CN116903610A - 杂环稠合的吡啶类化合物及其药物组合物和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种下式I所示的杂环稠合的吡啶类化合物及其药物组合物和用途。所述杂环稠合的吡啶类化合物为CBP/P300抑制剂，有望成为制备治疗CBP/P300介导的疾病的药物，包括但不限于癌症、代谢类疾病、神经类疾病和/或炎症。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域，更具体而言，本发明涉及一类杂环稠合的吡啶类化合物及其药物组合物和用途。所述杂环稠合的吡啶类化合物为CBP/P300抑制剂，可用于制备治疗CBP/P300介导的疾病的药物。
背景技术
CBP/P300是一种赖氨酸乙酰转移酶，可催化乙酰基从乙酰辅酶A(Acetyl-CoA)转移到组蛋白和其他蛋白的赖氨酸侧链。P300是一个含多个结构域的蛋白，可与包括许多DNA结合的转录因子在内的多个蛋白结合。CBP是P300的旁系同源蛋白。P300和CBP具有高度的同源性，其氨基酸序列和功能相似，因此被称为CBP/P300。
CBP/P300催化的乙酰化对基因活化是至关重要的。在晚期癌症中观察到P300过表达或不同程度上的基因突变，如前列腺癌、乳腺癌等。因此CBP/P300已经成为一个重要的潜在药用靶点，国内外许多制药大公司，都相继研发CBP/P300抑制剂。
目前在研的CBP/P300抑制剂根据其作用的结构域不同，主要分为两类。一类作用于组蛋白乙酰转移酶结构域(HAT)，即乙酰辅酶A竞争结合的催化活性位点，代表性化合物为A-485；另一类作用于溴区结构域(Bromo domain)，即识别乙酰基的区域，代表性化合物为CCS1477、FT7051和GNE-781等。
尽管CBP/P300抑制剂取得了一定的进展，但仍然没有表现出足够安全性和疗效的CBP/P300抑制剂获得监管部门的批准。因此制药企业需要持续努力，开发新的CBP/P300抑制剂。
发明内容
本发明的目的在于提供一种杂环稠合的吡啶类化合物或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、顺反异构体、溶剂化物、多晶型物、氘代物。
本发明的另一目的是提供一种包含所述的杂环稠合的吡啶类化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。
本发明的另一目的是提供所述杂环稠合的吡啶类化合物或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、顺反异构体、溶剂化物、多晶型物、氘代物或者含有所述杂环稠合的吡啶类化合物或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、顺反异构体、溶剂化物、多晶型物、氘代物的组合物在制备抗肿瘤药物、代谢类药物、神经类药物和抗炎症药物中的应用。
本发明第一方面，提供一种式I所示的化合物、其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、顺反异构体、溶剂化物、多晶型物、氘代物或其组合，
其中，
R1选自以下基团：
B为任选取代的5-10元芳基、任选取代的5-8元杂芳基；其中B中所述的任选取代的取代基选自：氢、卤素、羧基、氰基、任选取代的C1-C3烷基、任选取代的C1-C3烷氧基、任选取代的5-10元芳基、任选取代的5-8元杂芳基、任选取代的3-8元饱和或部分饱和碳环基、任选取代的饱和或部分饱和3-12元杂环基、任选取代的-C(O)O-(C1-C3烷基)、-NRB’RB”、-C(O)(NRB’RB”)、硼酸基、任选取代的C2-C4烯基、任选取代的C2-C4炔基、任选取代的C1-C3烷基砜基、任选取代的C1-C3烷基亚砜基和任选取代的C1-C3烷基硫基；其中，RB’、RB”各自独立地选自H、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的3-8元碳环基和任选取代的4-8元杂环基，或RB’和RB”与相连的N一起形成任选取代的4-8元杂环基；
Y2为-O-、-S-、-NR7-、-(CR’R”)-或者-(CR’R”-CR”’R””)-；
Y3为-(CR’R”)-或者-(CR’R”-CR”’R””)-；
Y4为不存在、-(CR’R”)-或者-(CR’R”-CR”’R””)-；
Y5为不存在、-O-、-S-、-NR7-或者-(CR’R”)-；
每个R’各自独立地是氢、卤素、氧代、C1-C3烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、氰基、-C(O)OR6’、-OC(O)R6’、-C(O)R6’、-CONR6’R6”、-OR6’、-NR6’R6”；其中所述C1-C3烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基可任选被氧代、氰基、卤素取代；
每个R”各自独立地是氢、卤素、氧代、C1-C3烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、氰基、-C(O)OR6’、-OC(O)R6’、-C(O)R6’、-CONR6’R6”、-OR6’、-NR6’R6”；其中所述C1-C3烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基可任选被氧代、氰基、卤素取代；
每个R”’各自独立地是氢、卤素、氧代、C1-C3烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、氰基、-C(O)OR6’、-OC(O)R6’、-C(O)R6’、-CONR6’R6”、-OR6’、-NR6’R6”；其中所述C1-C3烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基可任选被氧代、氰基、卤素取代；
每个R””各自独立地是氢、卤素、氧代、C1-C3烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、氰基、-C(O)OR6’、-OC(O)R6’、-C(O)R6’、-CONR6’R6”、-OR6’、-NR6’R6”；其中所述C1-C3烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基可任选被氧代、氰基、卤素取代；
R5、R6’、R6”和R7各自独立地是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C3-C6碳环基；
L为-NR8-、-O-、-S-；其中R8为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C3-C6碳环基；
R2为任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的3-8元碳环基或任选取代的3-12元杂环基；其中R2中所述的任选取代的取代基选自：氢、氧代、卤素、氰基、羟基、羧基、氨基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C6碳环基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷胺基、(C1-C4烷基)2胺基和C1-C4烷氧基羰基；
R3为氰基或-CR3’R3”-N(RN’RN”)；
R3’和R3”分别独立地是氢、C1-C3烷基，或者R3’和R3”与相连的碳形成亚环丙基；
RN’和RN”分别独立地是氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6酰基、任选取代的C1-C6亚磺酰基、任选取代的C1-C6磺酰基、任选取代的5-10元芳基、任选取代的5-10元杂芳基、任选取代的3-8元饱和或部分饱和的碳环基或任选取代的饱和或部分饱和的3-12元杂环基，或者RN’和RN”与相连的N一起形成任选取代的4-8元杂环基；其中所述的任选取代的取代基选自：氢、卤素、羧基、氰基、羟基、任选取代的C1-C3烷基、任选取代的C2-C4烯基、任选取代的C2-C4炔基、任选取代的C1-C3烷氧基、任选取代的C1-C3烷基砜基、任选取代的C1-C3烷基亚砜基、任选取代的C1-C3烷基硫基、任选取代的-C(O)O-(C1-C3烷基)、-NRC’RC”、-C(O)(NRC’RC”)、任选取代的5-10元芳基、任选取代的5-8元杂芳基、任选取代的3-8元饱和或部分饱和碳环基或任选取代的饱和或部分饱和3-12元杂环基；其中，RC’、RC”各自独立地选自H、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的3-8元碳环基和任选取代的4-8元杂环基，或RC’和RC”与相连的N一起形成任选取代的4-8元杂环基；
R4是-C(O)-Re、-C(O)-NReRf、-C(O)-ORe、-S(O)–NReRf、-S(O)2–NReRf、-S(O)-Re或-S(O)2-Re；其中Re和Rf各自独立地是氢、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基或C3-C6碳环基；其中C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基和C3-C6碳环基各自独立地任选被选自氧代、卤素、氨基、羟基、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基和C1-C3烷氧基的一个或多个基团取代；
Ra、Rb、Rc和Rd各自独立地是氢、卤素、氧代、C1-C3烷基、氰基、三氟甲基、二氟甲基、单氟甲基、三氟乙基或环丙基；
Y1是-(CRgRh)-或者-(CRgRh-CRiRj)-；
Rg、Rh、Ri和Rj各自独立地是氢、卤素、氧代、C1-C3烷基、氰基、三氟甲基、二氟甲基、单氟甲基、三氟乙基或环丙基。
在一优选例中，R1选自以下基团：
其中，B为任选取代的5-10元芳基、任选取代的5-8元杂芳基；其中B中所述的任选取代的取代基选自：氢、卤素、羧基、氰基、任选取代的C1-C3烷基、任选取代的C1-C3烷氧基、任选取代的5-10元芳基、任选取代的5-8元杂芳基、任选取代的3-8元饱和或部分饱和碳环基、任选取代的饱和或部分饱和3-12元杂环基、任选取代的-C(O)O-(C1-C3烷基)、-NRB’RB”、-C(O)(NRB’RB”)、硼酸基、任选取代的C2-C4烯基、任选取代的C2-C4炔基、任选取代的C1-C3烷基砜基、任选取代的C1-C3烷基亚砜基和任选取代的C1-C3烷基硫基；其中，RB’、RB”各自独立地选自H、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的3-8元碳环基和任选取代的4-8元杂环基，或RB’和RB”与相连的N一起形成任选取代的4-8元杂环基；
Y2为-O-、-S-、-NR7-、-(CR’R”)-或者-(CR’R”-CR”’R””)-；
Y3为-(CR’R”)-或者-(CR’R”-CR”’R””)-；
Y4为不存在、-(CR’R”)-或者-(CR’R”-CR”’R””)-；
Y5为不存在、-O-、-S-、-NR7-或者-(CR’R”)-；
每个R’各自独立地是氢、卤素、氧代、C1-C3烷基、氰基；
每个R”各自独立地是氢、卤素、氧代、C1-C3烷基、氰基；
每个R”’各自独立地是氢、卤素、氧代、C1-C3烷基、氰基；
每个R””各自独立地是氢、卤素、氧代、C1-C3烷基、氰基；
R5和R7各自独立地是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C3-C6碳环基；
L为-NR8-、-O-、-S-；其中R8为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C3-C6碳环基；
R2为任选取代的3-8元碳环基或任选取代的3-12元杂环基；其中R2中所述的任选取代的取代基选自：氢、氧代、卤素、氰基、羟基、羧基、氨基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C6碳环基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷胺基、(C1-C4烷基)2胺基和C1-C4烷氧基羰基；
R3为氰基或-CR3’R3”-N(RN’RN”)；
R3’和R3”分别独立地是氢、C1-C3烷基，或者R3’和R3”与相连的碳形成亚环丙基；
RN’和RN”分别独立地是氢、C1-C3烷基或卤素取代的C1-C3烷基；
R4是-C(O)-Re、-C(O)-NReRf或者-C(O)-ORe；其中Re和Rf各自独立地是氢、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基或C3-C6碳环基；其中C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基和C3-C6碳环基各自独立地任选被选自氧代、卤素、氨基、羟基、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基和C1-C3烷氧基的一个或多个基团取代；
Ra、Rb、Rc和Rd各自独立地是氢、卤素、氧代、C1-C3烷基、氰基、三氟甲基、二氟甲基、单氟甲基、三氟乙基或环丙基；
Y1是-(CRgRh)-或-(CRgRh-CRiRj)-；
Rg、Rh、Ri和Rj各自独立地是氢、卤素、氧代、C1-C3烷基、氰基、三氟甲基、二氟甲基、单氟甲基、三氟乙基或环丙基。
在另一优选例中，R1选自以下基团：
其中，n为取代基R9的数目，选自：1、2和3；
每个R9各自独立地是氢、卤素、羧基、氰基、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基、任选取代的5-10元芳基或任选取代的5-8元杂芳基；
Y2为-O-、-S-、-NR7-、-(CR’R”)-或者-(CR’R”-CR”’R””)-；
Y3为-(CR’R”)-或者-(CR’R”-CR”’R””)-；
Y4为不存在、-(CR’R”)-或者-(CR’R”-CR”’R””)-；
Y5为不存在、-O-、-S-、-NR7-或者-(CR’R”)-；
R5和R7是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C3-C6碳环基；
每个R’各自独立地是氢、卤素、氧代、C1-C3烷基、氰基；
每个R”各自独立地是氢、卤素、氧代、C1-C3烷基、氰基；
每个R”’各自独立地是氢、卤素、氧代、C1-C3烷基、氰基；
每个R””各自独立地是氢、卤素、氧代、C1-C3烷基、氰基。
在另一优选例中，L为-NH-或者-O-。
在另一优选例中，R2为任选取代的3-8元碳环基或任选取代的3-8元杂环基；其中R2中所述的任选取代的取代基选自：氢、氧代、卤素、氰基、羟基、羧基、氨基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷胺基、(C1-C4烷基)2胺基和C1-C4烷氧基羰基；优选地，R2为
在另一优选例中，R3为氰基或-CR3’R3”-N(RN’RN”)；R3’和R3”是氢；RN’和RN”分别独立地是氢、C1-C3烷基或卤素取代的C1-C3烷基。
在另一优选例中，R4是-C(O)-Re、-C(O)-NReRf或者-C(O)-ORe，其中Re和Rf各自独立地是氢、C1-C4烷基或者C3-C6碳环基；优选地，R4为-COMe、-CONHMe或者-CO2Me。
在另一优选例中，Y1为-CH2-或者-CH2CH2-。
在另一优选例中，Ra、Rb、Rc和Rd各自独立地是氢、氧代或C1-C3烷基；优选地，Ra、Rb、Rc和Rd是氢。
在另一优选例中，所述式I所示的化合物选自下列化合物：
本发明的化合物可以按照实施例中的合成方法或与其类似的方法制备。
本发明的第二方面，提供了一种药物组合物，所述的药物组合物包括：
(1)治疗有效量的选自上述的式I所示的的化合物、其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、顺反异构体、溶剂化物、多晶型物、氘代物中的一种或多种作为活性成分；和
(2)药学上可接受的载体。
本发明第三方面，提供选自如上所述的式I所示的化合物、其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、顺反异构体、溶剂化物、多晶型物、氘代物的一种或多种或其药物组合物用于制备治疗CBP/P300介导的疾病的药物的用途。
本发明还提供选自如上所述的式I所示的化合物、其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、顺反异构体、溶剂化物、多晶型物、氘代物的一种或多种或其药物组合物，其用于治疗CBP/P300介导的疾病。
本发明还提供治疗CBP/P300介导的疾病的方法，所述方法包括向需要该治疗的对象给药选自如上所述的式I所示的化合物、其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、顺反异构体、溶剂化物、多晶型物、氘代物的一种或多种或其药物组合物。
其中所述的CBP/P300介导的疾病包括但不限于癌症、代谢类疾病、神经类疾病和/或炎症；优选地，所述癌症为前列腺癌、白血病、淋巴瘤、乳腺癌或多发性骨髓瘤。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
术语说明
除非另外定义，否则本文中所用的全部技术与科学术语均具有如本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
如本文所用，在提到具体列举的数值中使用时，术语“约”意指该值可以从列举的值变动不多于1％。例如，如本文所用，表述“约100”包括99和101和之间的全部值(例如，99.1、99.2、99.3、99.4等)。
如本文所用，术语“含有”或“包括(包含)”可以是开放式、半封闭式和封闭式的。换言之，所述术语也包括“基本上由…构成”、或“由…构成”。
基团定义
可在参考文献(包括Carey and Sundberg"ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4THED."Vols.A(2000)and B(2001),Plenum Press,New York)中找到对标准化学术语的定义。除非另有说明，否则采用本领域技术范围内的常规方法，如质谱、NMR、IR和UV/VIS光谱法和药理学方法。除非提出具体定义，否则本文在分析化学、有机合成化学以及药物和药物化学的有关描述中采用的术语是本领域已知的。可在化学合成、化学分析、药物制备、制剂和递送，以及对患者的治疗中使用标准技术。例如，可利用厂商对试剂盒的使用说明，或者按照本领域公知的方式或本发明的说明来实施反应和进行纯化。通常可根据本说明书中引用和讨论的多个概要性和较具体的文献中的描述，按照本领域熟知的常规方法实施上述技术和方法。在本说明书中，可由本领域技术人员选择基团及其取代基以提供稳定的结构部分和化合物。
当通过从左向右书写的常规化学式描述取代基时，该取代基也同样包括从右向左书写结构式时所得到的在化学上等同的取代基。举例而言，-CH2O-等同于-OCH2-。
本文所用的章节标题仅用于组织文章的目的，而不应被解释为对所述主题的限制。本申请中引用的所有文献或文献部分包括但不限于专利、专利申请、文章、书籍、操作手册和论文，均通过引用方式整体并入本文。
在本文中定义的某些化学基团前面通过简化符号来表示该基团中存在的碳原子总数。例如，C1-C6烷基是指具有总共1至6个碳原子的如下文所定义的烷基。简化符号中的碳原子总数不包括可能存在于所述基团的取代基中的碳。
除前述以外，当用于本申请的说明书及权利要求书中时，除非另外特别指明，否则以下术语具有如下所示的含义。
在本申请中，术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
“羟基”是指-OH基团。
“羟基烷基”是指被羟基(-OH)取代的如下文所定义的烷基。
“羰基”是指-C(＝O)-基团。
“硝基”是指-NO2。
“氰基”是指-CN。
“氨基”是指-NH2。
“氧代”是指＝O基团。
“取代的氨基”是指被一个或两个如下文所定义的烷基、烷基羰基、芳烷基、杂芳烷基取代的氨基，例如，单烷基氨基、二烷基氨基、烷基酰氨基、芳烷基氨基、杂芳烷基氨基。
“羧基”是指-COOH。
在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分(例如用在卤素取代的烷基等基团中)，术语“烷基”是指完全饱和的直链或支链的烃链基，仅由碳原子和氢原子组成、具有例如1至12个(优选为1至8个，更优选为1至6个)碳原子，且通过单键与分子的其余部分连接，例如包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、正己基、庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、辛基、壬基和癸基等。就本发明而言，术语“烷基”指含有1至6个碳原子的烷基。
在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分，术语“烯基”意指仅由碳原子和氢原子组成、含有至少一个双键、具有例如2至14个(优选为2至10个，更优选为2至6个)碳原子且通过单键与分子的其余部分连接的直链或支链的烃链基团，例如但不限于乙烯基、丙烯基、烯丙基、丁-1-烯基、丁-2-烯基、戊-1-烯基、戊-1,4-二烯基等。
在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分，术语“炔基”意指仅由碳原子和氢原子组成、含有至少一个碳-碳三键、具有例如2至14个(优选为2至10个，更优选为2至6个)碳原子且通过单键与分子的其余部分连接的直链或支链的烃链基团，例如但不限于乙炔基、1-丙炔基、1-丁炔基、庚炔基、辛炔基等。
在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分，术语“碳环基”意指仅由碳原子和氢原子组成的稳定的非芳香族单环或多环烃基，其可包括稠合环体系、桥环体系或螺环体系，具有3至15个碳原子，优选具有3至10个碳原子，更优选具有3至8个碳原子，且其为饱和或不饱和并可经由任何适宜的碳原子通过单键与分子的其余部分连接。除非本说明书中另外特别指明，碳环基中的碳原子可以任选地被氧化。碳环基的实例包括但不限于环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等；环烯基，例如环戊烯基、环己烯基、环己二烯基、1H-茚基、2,3-二氢化茚基、1,2,3,4-四氢-萘基、5,6,7,8-四氢-萘基、8,9-二氢-7H-苯并环庚烯-6-基、6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚烯基、5,6,7,8,9,10-六氢-苯并环辛烯基、芴基、二环[2.2.1]庚基、7,7-二甲基-二环[2.2.1]庚基、二环[2.2.1]庚烯基、二环[2.2.2]辛基、二环[3.1.1]庚基、二环[3.2.1]辛基、二环[2.2.2]辛烯基、二环[3.2.1]辛烯基、金刚烷基、八氢-4,7-亚甲基-1H-茚基和八氢-2,5-亚甲基-并环戊二烯基等。
在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分，术语“杂环基”意指由2至14个碳原子以及1至6个选自氮、磷、氧和硫的杂原子组成的稳定的3元至20元非芳香族环状基团。除非本说明书中另外特别指明，否则杂环基可以为单环、双环、三环或更多环的环体系，其可包括稠合环体系、桥环体系或螺环体系；其杂环基中的氮、碳或硫原子可任选地被氧化；氮原子可任选地被季铵化；且杂环基可为部分或完全饱和。杂环基可以经由碳原子或者杂原子并通过单键与分子其余部分连接。在包含稠环的杂环基中，一个或多个环可以是下文所定义的芳基或杂芳基，条件是与分子其余部分的连接点为非芳香族环原子。就本发明的目的而言，杂环基优选为包含1至3个选自氮、氧和硫的杂原子的稳定的3元至12元非芳香性单环、双环、桥环或螺环基团，更优选为包含1至3个选自氮、氧和硫的杂原子的稳定的4元至8元非芳香性单环、双环、桥环或螺环基团。杂环基的实例包括但不限于：吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、高哌嗪基、哌啶基、硫代吗啉基、2,7-二氮杂-螺[3.5]壬烷-7-基、2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚烷-6-基、2,5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-基、氮杂环丁烷基、吡喃基、四氢吡喃基、噻喃基、四氢呋喃基、噁嗪基、二氧环戊基、四氢异喹啉基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、喹嗪基、噻唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、二氢吲哚基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、吡唑啉基、吡唑烷基、邻苯二甲酰亚氨基等。
在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分，术语“芳基”意指具有6至18个碳原子(优选具有6至10个碳原子)的共轭烃环体系基团。就本发明的目的而言，芳基可以为单环、双环、三环或更多环的环体系，还可以与上文所定义的碳环基或杂环基稠合，条件是芳基经由芳香环上的原子通过单键与分子的其余部分连接。芳基的实例包括但不限于苯基、萘基、蒽基、菲基、芴基、2,3-二氢-1H-异吲哚基、2-苯并噁唑啉酮、2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮-7-基等。
在本申请中，术语“芳基烷基”是指被上文所定义的芳基所取代的上文所定义的烷基。
在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分，术语“杂芳基”意指环内具有1至15个碳原子(优选具有1至10个碳原子)和1至6个选自氮、氧和硫的杂原子的5元至16元共轭环系基团。除非本说明书中另外特别指明，否则杂芳基可为单环、双环、三环或更多环的环体系，还可以与上文所定义的碳环基或杂环基稠合，条件是杂芳基经由芳香环上的原子通过单键与分子的其余部分连接。杂芳基中的氮、碳或硫原子可任选地被氧化；氮原子可任选地被季铵化。就本发明的目的而言，杂芳基优选为包含1至5个选自氮、氧和硫的杂原子的稳定的5元至12元芳香性基团，更优选为包含1至4个选自氮、氧和硫的杂原子的稳定的5元至10元芳香性基团或者包含1至3个选自氮、氧和硫的杂原子的5元至6元芳香性基团。杂芳基的实例包括但不限于噻吩基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、噁二唑基、异噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、吲哚基、呋喃基、吡咯基、三唑基、四唑基、三嗪基、吲嗪基、异吲哚基、吲唑基、异吲唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、二氮萘基、萘啶基、喹噁啉基、蝶啶基、咔唑基、咔啉基、菲啶基、菲咯啉基、吖啶基、吩嗪基、异噻唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、噁三唑基、噌啉基、喹唑啉基、-中氮茚基、邻二氮杂菲基、异噁唑基、吩噁嗪基、吩噻嗪基、4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩基、萘并吡啶基、[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪、[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪、[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶、[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶、咪唑并[1,2-a]吡啶、咪唑并[1,2-b]哒嗪、咪唑并[1,2-a]吡嗪等。
在本申请中，术语“杂芳基烷基”是指被上文所定义的杂芳基所取代的上文所定义的烷基。
在本申请中，术语“烷氧基”指由一个烷基和一个氧原子构成且通过氧与分子其余部分连接的基团。
在本申请中，术语“烷基硫基”指由一个烷基和一个硫原子构成且通过硫与分子其余部分连接的基团。
在本申请中，“任选取代的”表示基团被取代或未被取代，且该描述同时包括被取代的基团与未被取代的基团。例如，“任选取代的芳基”表示芳基被取代或未被取代，且该描述同时包括被取代的芳基与未被取代的芳基。在没有明确列出取代基的情况下，本文所用的术语“任选取代的”意指给定的原子或基团上的一个或多个氢原子未被取代或者独立地被一个或多个、例如1、2、3或4个取代基取代，所述取代基独立地选自：氘(D)、卤素、-OH、氧代(＝O)、巯基、氰基、-CD3、-C1-C6烷基(优选-C1-3烷基)、C2-C6烯基、C2-C6炔基、碳环基(优选3-8元碳环基)、芳基、杂环基(优选3-8元杂环基)、杂芳基、芳基-C1-C6烷基-、杂芳基-C1-C6烷基-、C1-C6卤代烷基-、-OC1-C6烷基(优选-OC1-C3烷基)、-OC2-C6烯基、-OC1-C6烷基苯基、-C1-C6烷基-OH(优选-C1-C4烷基-OH)、-C1-C6烷基-SH、-C1-C6烷基-O-C1-C6烷基、-OC1-C6卤代烷基、-NH2、-C1-C6烷基-NH2(优选-C1-C3烷基-NH2)、-N(C1-C6烷基)2(优选-N(C1-C3烷基)2)、-NH(C1-C6烷基)(优选-NH(C1-C3烷基))、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基苯基)、-NH(C1-C6烷基苯基)、硝基、-C(O)-OH、-C(O)OC1-C6烷基(优选-C(O)OC1-C3烷基)、-CONRiRii(其中Ri和Rii是H、D和C1-6烷基，优选C1-3烷基)、-NHC(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)(苯基)、-N(C1-C6烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)(苯基)、-C(O)C1-C6烷基、-C(O)杂芳基(优选-C(O)-5-7元杂芳基)、-C(O)C1-C6烷基苯基、-C(O)C1-C6卤代烷基、-OC(O)C1-C6烷基(优选-OC(O)C1-C3烷基)、-S(O)2-C1-C6烷基、-S(O)-C1-C6烷基、-S(O)2-苯基、-S(O)2-C1-C6卤代烷基、-S(O)2NH2、-S(O)2NH(C1-C6烷基)、-S(O)2NH(苯基)、-NHS(O)2(C1-C6烷基)、-NHS(O)2(苯基)和-NHS(O)2(C1-C6卤代烷基)，其中所述的烷基、碳环基、苯基、芳基、杂环基和杂芳基中的每一个任选被一个或多个选自以下的取代基进一步取代：卤素、-OH、-NH2、碳环基、3-8元杂环基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基-、-OC1-C4烷基、-C1-C4烷基-OH、-C1-C4烷基-O-C1-C4烷基、-OC1-C4卤代烷基、氰基、硝基、-C(O)-OH、-C(O)OC1-C6烷基、-CON(C1-C6烷基)2、-CONH(C1-C6烷基)、-CONH2、-NHC(O)(C1-C6烷基)、-NH(C1-C6烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-SO2(C1-C6烷基)、-SO2(苯基)、-SO2(C1-C6卤代烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C6烷基)、-SO2NH(苯基)、-NHSO2(C1-C6烷基)、-NHSO2(苯基)和-NHSO2(C1-C6卤代烷基)。当一个原子或基团被多个取代基取代时，所述取代基可以相同或不同。本文所用术语“部分”、“结构部分”、“化学部分”、“基团”、“化学基团”是指分子中的特定片段或官能团。化学部分通常被认为是嵌入或附加到分子上的化学实体。
“立体异构体”是指由相同原子组成，通过相同的键键合，但具有不同三维结构的化合物。本发明将涵盖各种立体异构体及其混合物。
当本发明的化合物中含有烯双键时，除非另有说明，否则本发明的化合物旨在包含E-和Z-几何异构体。
“互变异构体”是指质子从分子的一个原子转移至相同分子的另一个原子而形成的异构体。本发明的化合物的所有互变异构形式也将包含在本发明的范围内。
本发明的化合物或其药学上可接受的盐可能含有一个或多个手性碳原子，且因此可产生对映异构体、非对映异构体及其它立体异构形式。每个手性碳原子可以基于立体化学而被定义为(R)-或(S)-。本发明旨在包括所有可能的异构体，以及其外消旋体和光学纯形式。本发明的化合物的制备可以选择外消旋体、非对映异构体或对映异构体作为原料或中间体。光学活性的异构体可以使用手性合成子或手性试剂来制备，或者使用常规技术进行拆分，例如采用结晶以及手性色谱等方法。
制备/分离个别异构体的常规技术包括由合适的光学纯前体的手性合成，或者使用例如手性高效液相色谱法拆分外消旋体(或盐或衍生物的外消旋体)，例如可参见GeraldGübitz and Martin G.Schmid(Eds.),Chiral Separations,Methods and Protocols,Methods in Molecular Biology,Vol.243,2004；A.M.Stalcup,Chiral Separations,Annu.Rev.Anal.Chem.3:341-63,2010；Fumiss et al.(eds.),VOGEL’S ENCYCLOPEDIA OFPRACTICAL ORGANIC CHEMISTRY 5.sup.TH ED.,Longman Scientific and TechnicalLtd.,Essex,1991,809-816；Heller,Acc.Chem.Res.1990,23,128。
在本申请中，术语“药学上可接受的盐”包括药学上可接受的酸加成盐和药学上可接受的碱加成盐。
“药学上可接受的酸加成盐”是指能够保留游离碱的生物有效性而无其它副作用的，与无机酸或有机酸所形成的盐。无机酸盐包括但不限于盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐等；有机酸盐包括但不限于甲酸盐、乙酸盐、2,2-二氯乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、己酸盐、辛酸盐、癸酸盐、十一碳烯酸盐、乙醇酸盐、葡糖酸盐、乳酸盐、癸二酸盐、己二酸盐、戊二酸盐、丙二酸盐、草酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、油酸盐、肉桂酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、谷氨酸盐、焦谷氨酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、水杨酸盐、4-氨基水杨酸盐、萘二磺酸盐等。这些盐可通过本专业已知的方法制备。
“药学上可接受的碱加成盐”是指能够保持游离酸的生物有效性而无其它副作用的、与无机碱或有机碱所形成的盐。衍生自无机碱的盐包括但不限于钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、镁盐、铁盐、锌盐、铜盐、锰盐、铝盐等。优选的无机盐为铵盐、钠盐、钾盐、钙盐及镁盐。衍生自有机碱的盐包括但不限于以下的盐：伯胺类、仲胺类及叔胺类，被取代的胺类，包括天然的被取代胺类、环状胺类及碱性离子交换树脂，例如氨、异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二甲基乙醇胺、2-二甲氨基乙醇、2-二乙氨基乙醇、二环己胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡萄糖胺、甲基葡萄糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、聚胺树脂等。优选的有机碱包括异丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二环己基胺、胆碱及咖啡因。这些盐可通过本专业已知的方法制备。
在本申请中，“药物组合物”是指本发明化合物与本领域通常接受的用于将生物活性化合物输送至哺乳动物(例如人)的介质的制剂。该介质包括药学上可接受的载体。药物组合物的目的是促进生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
本文所用术语“药学上可接受的”是指不影响本发明化合物的生物活性或性质的物质(如载体或稀释剂)，并且相对无毒，即该物质可施用于个体而不造成不良的生物反应或以不良方式与组合物中包含的任意组分相互作用。
在本申请中，“药学上可接受的赋形剂”包括但不限于任何被相关的政府管理部门许可为可接受供人类或家畜使用的佐剂、载体、赋形剂、助流剂、增甜剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、矫味剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、助悬剂、稳定剂、等渗剂、溶剂或乳化剂。
本发明所述“肿瘤”包括但不限于神经胶质瘤、肉瘤、黑色素瘤、关节软骨瘤、胆管瘤、白血病、胃肠间质瘤、组织细胞性淋巴瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、胰腺癌、肺鳞癌、肺腺癌、乳腺癌、前列腺癌、肝癌、皮肤癌、上皮细胞癌、宫颈癌、卵巢癌、肠癌、鼻咽癌、脑癌、骨癌、食道癌、黑色素瘤、肾癌、口腔癌等疾病。
本文所用术语“预防的”、“预防”和“防止”包括使病患减少疾病或病症的发生或恶化的可能性。
本文所用的术语“治疗”和其它类似的同义词包括以下含义：
(i)预防疾病或病症在哺乳动物中出现，特别是当这类哺乳动物易患有该疾病或病症，但尚未被诊断为已患有该疾病或病症时；
(ii)抑制疾病或病症，即遏制其发展；
(iii)缓解疾病或病症，即，使该疾病或病症的状态消退；或者
(iv)减轻该疾病或病症所造成的症状。
本文所使用术语“有效量”、“治疗有效量”或“药学有效量”是指服用后足以在某种程度上缓解所治疗的疾病或病症的一个或多个症状的至少一种药剂或化合物的量。其结果可以为迹象、症状或病因的消减和/或缓解，或生物系统的任何其它所需变化。例如，用于治疗的“有效量”是在临床上提供显著的病症缓解效果所需的包含本文公开化合物的组合物的量。可使用诸如剂量递增试验的技术测定适合于任意个体病例中的有效量。
本文所用术语“服用”、“施用”、“给药”等是指能够将化合物或组合物递送到进行生物作用的所需位点的方法。这些方法包括但不限于口服途径、经十二指肠途径、胃肠外注射(包括静脉内、皮下、腹膜内、肌内、动脉内注射或输注)、局部给药和经直肠给药。本领域技术人员熟知可用于本文所述化合物和方法的施用技术，例如在Goodman and Gilman,ThePharmacological Basis of Therapeutics,current ed.；Pergamon；and Remington’s,Pharmaceutical Sciences(current edition),Mack Publishing Co.,Easton,Pa中讨论的那些。在优选的实施方案中，本文讨论的化合物和组合物通过口服施用。
本文所使用术语“药物组合”、“药物联用”、“联合用药”、“施用其它治疗”、“施用其它治疗剂”等是指通过混合或组合不止一种活性成分而获得的药物治疗，其包括活性成分的固定和不固定组合。术语“固定组合”是指以单个实体或单个剂型的形式向患者同时施用至少一种本文所述的化合物和至少一种协同药剂。术语“不固定组合”是指以单独实体的形式向患者同时施用、合用或以可变的间隔时间顺次施用至少一种本文所述的化合物和至少一种协同制剂。这些也应用到鸡尾酒疗法中，例如施用三种或更多种活性成分。
本领域技术人员还应当理解，在下文所述的方法中，中间体化合物官能团可能需要由适当的保护基保护。这样的官能团包括羟基、氨基、巯基及羧酸。合适的羟基保护基包括三烷基甲硅烷基或二芳基烷基甲硅烷基(例如叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基或三甲基甲硅烷基)、四氢吡喃基、苄基等。合适的氨基、脒基及胍基的保护基包括叔丁氧羰基、苄氧羰基等。合适的巯基保护基包括-C(O)-R”(其中R”为烷基、芳基或芳烷基)、对甲氧基苄基、三苯甲基等。合适的羧基保护基包括烷基、芳基或芳烷基酯类。
保护基可根据本领域技术人员已知的和如本文所述的标准技术来引入和除去。保护基的使用详述于Greene,T.W.与P.G.M.Wuts,Protective Groups in OrganiSynthesis,(1999),4th Ed.,Wiley中。保护基还可为聚合物树脂。
有益效果
1.提供了一种结构新颖的如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、顺反异构体、溶剂化物、多晶型物、氘代物及其药物组合物。
2.所述化合物具有CBP/P300抑制活性，可以用于预防和治疗CBP/P300介导的疾病。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数是重量百分比和重量份数。
以下实施例中所用的实验材料和试剂如无特别说明均可从市售渠道获得。
各实施例中,1H NMR由BRUKER AVANCE NEO 400MHz型核磁共振仪记录,化学位移以δ(ppm)表示；液质联用(LCMS)由Shimadzu LC-20AD,SIL-20A,CTO-20AC,SPD-M20A,CBM-20A,LCMS-2020型质谱仪记录；制备HPLC分离使用Gilson-281型号液相色谱仪。
中间体的制备
1、中间体A的制备
中间体A合成路线如下所示：
(1)将化合物A-1(5.00g,22.7mmol),化合物A-2(5.67g,27.3mmol),碳酸钾(6.28g,45.5mmol)和[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(1.86g,2.27mmol)溶于二氧六环(50.0mL)和水(10.0mL)。反应液在氮气保护下100℃搅拌12小时。将反应液过滤后加入水(10.0mL),用二氯甲烷(15.0mL×2)萃取。合并有机相用饱和食盐水(10.0mL×1)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤并减压浓缩。粗品经硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯＝1:0至0:1)分离得到化合物A-3。
MS-ESI[M+H]+,计算值222,实测值222。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.06(dd,J＝6.8,2.4Hz,1H),7.71(s,1H),7.61-7.67(m,2H),7.20-7.25(m,1H),3.93(s,3H)。
(2)将化合物A-3(4.30g,19.4mmol),钯碳(500mg,钯含量10％)溶于甲醇(10.0mL)。反应液在氢气氛(15psi)下25℃搅拌12小时。将反应液过滤后减压浓缩得到中间体A。
MS-ESI[M+H]+,计算值192,实测值192。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.66(s,1H),7.50(s,1H),6.96(dd,J＝10.8,8.4Hz,1H),6.87(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),6.77(ddd,J＝8.4,4.4,2.2Hz,1H),3.92(s,3H),3.74(br s,2H)。
2、中间体B的制备
中间体B合成路线如下所示：
(1)将化合物B-1(100g,383mmol),化合物B-2(32.2g,383mmol)和氢氧化钠(1.53g,38.3mmol)溶于甲醇(300mL)。反应液在氮气保护下25℃搅拌1小时,随后升温至80℃继续搅拌16小时。将反应液减压浓缩除去甲醇,加入水(200mL),用浓盐酸调节pH值到4。析出的固体过滤后用甲醇(50℃,100mL)重结晶得到化合物B-3。
MS-ESI[M+H]+,计算值282,实测值282。
(2)将化合物B-3(5.00g,17.8mmol)溶于三氯氧磷(40.0mL),反应液在180℃搅拌2.5小时。将反应液减压浓缩除去三氯氧磷得到中间体B，直接用于下一步反应。
3、中间体C的制备
中间体C合成路线如下所示：
(1)将化合物C-1(3.00g,13.6mmol),化合物C-2(3.40g,16.4mmol),碳酸钾(3.77g,27.3mmol)和[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(998mg,1.36mmol)溶于二氧六环(24.0mL)和水(6.0mL)。反应液在氮气保护下80℃搅拌16小时。将反应液过滤后加入乙酸乙酯(100mL)萃取。有机相用水(100mL×1)和饱和食盐水(100mL×2)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤并减压浓缩。粗品经硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯＝1:0至0:1)分离得到化合物C-3。
MS-ESI[M+H]+,计算值222,实测值222。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.18(s,1H),8.10(t,J＝8.4Hz,1H),7.98(d,J＝0.4Hz,1H),7.61(dd,J＝12.8,1.6Hz,1H),7.56(ddd,J＝8.4,1.6,0.8Hz,1H),3.95(s,3H)。
(2)将化合物C-3(2.67g,12.1mmol),钯碳(500mg,钯含量10％)溶于甲醇(30.0mL)。反应液在氢气氛(15psi)下25℃搅拌6小时，然后过滤。滤液减压浓缩得到中间体C。
MS-ESI[M+H]+,计算值192,实测值192。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.93(s,1H),7.70(d,J＝0.8Hz,1H),7.19(dd,J＝12.8,1.6Hz,1H),7.07(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),6.73(dd,J＝9.6,8.4Hz,1H),5.05(s,2H),3.81(s,3H)。
中间体D合成路线如下所示：
(1)将化合物D-1(1.00g,3.20mmol),化合物D-2(800mg,3.84mmol),碳酸钾(885mg,6.41mmol)和[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(261mg,320μmol)溶于二氧六环(10.0mL)和水(2.0mL)。反应液在氮气保护下100℃搅拌6小时。将反应液过滤后加入饱和食盐水(50mL×1)和乙酸乙酯(100mL)萃取。有机相用饱和食盐水(50mL×2)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤并减压浓缩。粗品经硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯＝1:0至1:1)分离得到化合物D-3。
MS-ESI[M+H]+,计算值314,实测值314。
(2)将化合物D-3(400mg,1.28mmol)溶于盐酸/二氧六环溶液(3.0mL)和二氯甲烷(10.0mL)。反应液在氮气保护下25℃搅拌1小时，滤液减压浓缩得到中间体D。
MS-ESI[M+H]+,计算值214,实测值214。
实施例1化合物1的合成
化合物1合成路线如下所示
(1)向中间体B(500mg,1.57mmol),中间体A(301mg,1.57mmol)的正丁醇(20.0mL)溶液中加入浓盐酸(12mmol/L,2.33mL)。反应液在140℃下搅拌168小时，然后减压浓缩。粗品经制备高效液相色谱法(Xtimate C18,150mm×40mm 10μm,A:水(0.225％甲酸)；B:乙腈,20％-50％:10分钟)分离得到化合物1-1。
MS-ESI[M+H]+,计算值473,实测值473。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.89(s,1H),8.10(s,1H),7.82(s,1H),7.43-7.52(m,2H),7.34-7.41(m,4H),7.23-7.30(m,2H),3.85(s,3H),3.77(s,2H),3.49(br s,2H),2.86(br s,2H),2.75(br s,2H)。
(2)将化合物1-1(157mg,332μmol),化合物1-2(58.4mg,663μmol),碳酸铯(325mg,998μmol)和甲磺酸(2-二环己基膦基-2,6-二异丙氧基-1,1-联苯基)(2-氨基-1,1-联苯-2-基)钯(55.6mg,66.5μmol)溶于二氧六环(10.0mL)。反应液在氮气保护下110℃搅拌3小时，然后加入乙酸乙酯(20.0mL)稀释，用水(20.0mL×1)和饱和食盐水(20.0mL×2)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤并减压浓缩。粗品经硅胶柱层析法(二氯甲烷/甲醇＝1:0至19:1)分离得到化合物1-3。
MS-ESI[M+H]+,计算值525,实测值525。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.04(dd,J＝7.6,2.0Hz,1H),7.65(s,1H),7.52-7.54(m,1H),7.32-7.40(m,5H),7.08-7.15(m,2H),6.20(d,J＝2.8Hz,1H),5.35-5.43(m,1H),3.94(s,3H),3.78-3.84(m,4H),3.44(s,2H),2.96(t,J＝5.6Hz,2H),2.76-2.82(m,2H),2.08-2.17(m,2H),1.17(d,J＝6.0Hz,1H),1.01(d,J＝6.0Hz,1H)。
(3)将化合物1-3(60.0mg,114μmol),钯碳(50.0mg,钯含量10％)加入四氢呋喃(5.0mL)。反应液在氢气氛(15psi)下25℃搅拌16小时，然后过滤。滤液减压浓缩得到化合物1-4。
MS-ESI[M+H]+,计算值435,实测值435。
(4)向化合物1-4(65.0mg,150μmol)的二氯甲烷(3.0mL)溶液中加入三乙胺(45.4mg,449μmol)和乙酸酐(30.6mg,300μmol)。反应液在25℃下搅拌2小时，加入二氯甲烷(20.0mL)稀释，然后用水(20.0mL×1)和饱和食盐水(20.0mL×2)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤并减压浓缩。粗品经制备高效液相色谱法(Phenomenex luna C18,100mm×40mm 3μm,A:水(0.225％甲酸)；B:乙腈,28％-58％:10分钟)分离得到化合物1的甲酸盐两个阻转异构体的混合物。
阻转异构体1：
MS-ESI[M+H]+,计算值477,实测值477。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.87-7.97(m,1H),7.78(s,1H),7.55-7.66(m,1H),7.39-7.49(m,1H),7.16-7.23(m,1H),5.15(td,J＝5.2,2.8Hz,1H),4.60(s,2H),3.92(s,3H),3.79-3.88(m,3H),3.68-3.74(m,2H),3.64(d,J＝4.8Hz,1H),2.97(t,J＝5.6Hz,2H),2.25(s,3H),1.96-2.07(m,2H)。
阻转异构体2：
MS-ESI[M+H]+,计算值477,实测值477。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.87-7.97(m,1H),7.78(s,1H),7.55-7.66(m,1H),7.39-7.49(m,1H),7.16-7.23(m,1H),5.15(td,J＝5.2,2.8Hz,1H),4.59(s,2H),3.92(s,3H),3.79-3.88(m,3H),3.68-3.74(m,2H),3.61(d,J＝4.8Hz,1H),2.86(t,J＝5.6Hz,2H),2.25(s,3H),1.96-2.07(m,2H)。
实施例2化合物2的合成
化合物2合成路线如下所示
(1)向中间体B(500mg,1.57mmol),中间体C(301mg,1.57mmol)的正丁醇(20.0mL)溶液中加入浓盐酸(12mmol/L,0.5mL)。反应液在150℃下搅拌180小时，然后过滤。滤饼得到粗品化合物2-1。
MS-ESI[M+H]+,计算值473,实测值473。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.99-8.03(m,1H),7.82-7.88(m,1H),7.59-7.66(m,2H),7.52-7.58(m,3H),7.35-7.43(m,3H),4.56-4.62(m,2H),4.25-4.35(m,2H),3.91-3.97(m,3H),3.45-3.74(m,2H),3.22-3.29(m,2H)。
(2)将化合物2-1(280mg,592μmol),化合物2-2(104mg,1.18mmol),碳酸铯(386mg,1.18mmol)和甲磺酸(2-二环己基膦基-2,6-二异丙氧基-1,1-联苯基)(2-氨基-1,1-联苯-2-基)钯(99.0mg,118μmol)溶于二氧六环(5.0mL)。反应液在氮气保护下110℃搅拌5小时，然后加入水(5.0mL),用二氯甲烷(20.0mL×2)萃取。合并有机相用饱和食盐水(5.0mL×2)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤并减压浓缩。粗品经硅胶柱层析法(二氯甲烷/甲醇＝100:1至10:1)分离得到化合物2-3。
MS-ESI[M+H]+,计算值525,实测值525。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.89-7.98(m,1H),7.70-7.77(m,1H),7.60(s,1H),7.31-7.46(m,5H),7.19-7.25(m,2H),3.80-4.04(m,10H),3.40-3.54(m,2H),2.93-3.03(m,2H),2.81(br d,J＝5.2Hz,2H),2.15-2.26(m,2H)。
(3)将化合物2-3(35.0mg,66.7μmol),钯碳(50.0mg,钯含量10％)加入四氢呋喃(5.0mL)。反应液在氢气氛(15psi)下25℃搅拌5小时，然后过滤。滤液减压浓缩得到化合物2-4。
MS-ESI[M+H]+,计算值435,实测值435。
(4)向化合物2-4(28.0mg,64.5μmol)的二氯甲烷(2.0mL)溶液中加入三乙胺(13.0mg,129μmol)和乙酸酐(13.2mg,129μmol)。反应液在25℃下搅拌0.5小时，然后加入水(2.0mL),用二氯甲烷(5.0mL×2)萃取。合并有机相用无水硫酸钠干燥,过滤并减压浓缩。粗品经制备高效液相色谱法(Phenomenex luna C18,100mm×40mm 3μm,A:水(0.225％甲酸)；B:乙腈,27％-57％:8分钟)分离得到化合物2的甲酸盐。
MS-ESI[M+H]+,计算值477,实测值477。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.01(d,J＝2.4Hz,1H),7.85(s,1H),7.37-7.47(m,3H),4.55-4.60(m,3H),3.93(s,3H),3.67-3.91(m,6H),2.83-3.02(m,2H),2.25(d,J＝6.8Hz,3H),1.99-2.12(m,2H)。
实施例3化合物3的合成
化合物3合成路线如下所示
(1)将化合物1-1(80.0mg,169μmol),化合物3-1(25.0mg,337μmol),碳酸铯(166mg,509μmol)和甲磺酸(2-二环己基膦基-2,6-二异丙氧基-1,1-联苯基)(2-氨基-1,1-联苯-2-基)钯(28.3mg,33.8μmol)溶于二氧六环(5.0mL)。反应液在氮气保护下110℃搅拌12小时，加入乙酸乙酯(20.0mL)稀释，然后用水(20.0mL×1)和饱和食盐水(20.0mL×2)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤并减压浓缩。粗品经硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯＝1:0至19:1)分离得到化合物3-2。
MS-ESI[M+H]+,计算值511,实测值511。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.95(s,1H),7.80(s,1H),7.51(dd,J＝7.2,2.4Hz,1H),7.42-7.48(m,3H),7.37(t,J＝7.2Hz,2H),7.31(d,J＝7.2Hz,1H),7.19(dd,J＝10.0,8.4Hz,1H),5.19-5.27(m,2H),4.54(s,1H),3.93(s,3H),3.82(s,2H),3.54(s,2H),3.47-3.50(m,1H),3.13(t,J＝1.6Hz,1H),2.88-2.92(m,2H),2.79-2.82(m,2H)。
(2)将化合物3-2(50.0mg,97.9μmol),钯碳(50.0mg,钯含量10％)加入四氢呋喃(5.0mL)。反应液在氢气氛(15psi)下25℃搅拌12小时，然后过滤。滤液减压浓缩得到化合物3-3。
MS-ESI[M+H]+,计算值421,实测值421。
(3)向化合物3-3(40.0mg,95.1μmol)的二氯甲烷(3.0mL)溶液中加入三乙胺(28.9mg,286μmol)和乙酸酐(19.4mg,190μmol)。反应液在25℃下搅拌2小时，加入二氯甲烷(20.0mL)稀释，然后用水(20.0mL×1)和饱和食盐水(20.0mL×2)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤并减压浓缩。粗品经制备高效液相色谱法(Phenomenex luna C18,100mm×40mm 3μm,A:水(0.225％甲酸)；B:乙腈,22％-52％:8分钟)分离得到化合物3的甲酸盐2个阻转异构体的混合物。
阻转异构体1：
MS-ESI[M+H]+,计算值463,实测值463。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.96(s,1H),7.81(s,1H),7.51-7.57(m,1H),7.46-7.51(m,1H),7.17-7.25(m,1H),5.23(m,1H),4.59-4.61(m,2H),4.56(d,J＝7.6Hz,2H),4.52-4.54(m,2H),3.93(s,3H),3.81-3.89(m,2H),3.90(t,J＝5.8Hz,2H),2.28(s,3H)。
阻转异构体2：
MS-ESI[M+H]+,计算值463,实测值463。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.96(s,1H),7.81(s,1H),7.51-7.57(m,1H),7.46-7.51(m,1H),7.17-7.25(m,1H),5.23(m,1H),4.59-4.61(m,2H),4.56(d,J＝7.6Hz,2H),4.52-4.54(m,2H),3.93(s,3H),3.81-3.89(m,2H),3.01(t,J＝5.8Hz,2H),2.26(s,3H)。
实施例4化合物4的合成
化合物4合成路线如下所示
(1)向中间体B(451mg,1.42mmol),化合物4-1(240mg,1.42mmol)的正丁醇(30.0mL)溶液中加入浓盐酸(12mmol/L,0.3mL)。反应液在150℃下搅拌120小时，然后加入水(30.0mL),用乙酸乙酯(30.0mL×2)萃取。合并有机相用饱和食盐水(30.0mL×2)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤并减压浓缩。粗品经硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯＝1:0至0:1)分离得到粗品化合物4-2。
MS-ESI[M+H]+,计算值451,实测值451。
(2)将化合物4-2(100mg,222μmol),化合物4-3(32.9mg,444μmol),碳酸铯(217mg,666μmol)和甲磺酸(2-二环己基膦基-2,6-二异丙氧基-1,1-联苯基)(2-氨基-1,1-联苯-2-基)钯(18.6mg,22.2μmol)溶于二氧六环(5.0mL)。反应液在氮气保护下110℃搅拌12小时，然后加入水(30.0mL),用乙酸乙酯(30.0mL×2)萃取。合并有机相用饱和食盐水(30.0mL×1)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤并减压浓缩。粗品经硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯＝1:0至0:1)分离得到化合物4-4。
MS-ESI[M+H]+,计算值489,实测值489。
(3)将化合物4-4(87.0mg,178μmol),钯碳(10.0mg,钯含量10％)加入四氢呋喃(5.0mL)。反应液在氢气氛(15psi)下25℃搅拌2小时，然后过滤。滤液减压浓缩得到化合物4-5。
(4)向化合物4-5(70.0mg,176μmol)的二氯甲烷(5.0mL)溶液中加入三乙胺(17.8mg,176μmol)和乙酸酐(44.8mg,439μmol)。反应液在25℃下搅拌2小时，然后加入水(40.0mL),用二氯甲烷(30.0mL×2)萃取。合并有机相用饱和食盐水(30.0mL×2)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤并减压浓缩。粗品经制备高效液相色谱法(Xtimate C18,100mm×30mm 10μm,A:水(0.225％甲酸)；B:乙腈,35％-65％:10分钟)分离得到化合物4的甲酸盐。
MS-ESI[M+H]+,计算值441,实测值441。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.29-7.39(m,1H),6.97-7.11(m,1H),5.71-5.67(m,1H),5.61-5.53(m,1H),4.69-4.76(m,2H),4.54-4.33(m,2H),3.73-3.84(m,2H),2.89-3.08(m,3H),2.75-2.88(m,1H),2.54-2.66(m,1H),2.17-2.20(m,3H),2.01-2.13(m,1H)。
实施例5化合物5的合成
化合物5合成路线如下所示
(1)将化合物4-2(100.0mg,222μmol),化合物5-1(39.1mg,444μmol),碳酸铯(217mg,666μmol)和甲磺酸(2-二环己基膦基-2,6-二异丙氧基-1,1-联苯基)(2-氨基-1,1-联苯-2-基)钯(37.1mg,44.4μmol)溶于二氧六环(5.0mL)。反应液在氮气保护下110℃搅拌12小时，加入乙酸乙酯(60.0mL)稀释，然后用水(50.0mL×1)和饱和食盐水(30.0mL×3)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤并减压浓缩。粗品经硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯＝2:1)分离得到化合物5-2。
MS-ESI[M+H]+,计算值503,实测值503。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.32-7.45(m,4H),7.27-7.31(m,1H),6.95-7.06(m,2H),5.61(m,1H),5.42-5.49(m,1H),4.53(br dd,J＝7.2,3.6Hz,1H),4.01-4.09(m,1H),3.93-4.01(m,1H),3.85-3.92(m,2H),3.72(s,2H),3.24(s,2H),2.93-3.01(m,1H),2.82-2.91(m,2H),2.70-2.78(m,2H),2.61-2.70(m,1H),2.14-2.22(m,2H),1.86-1.97(m,1H)。
(2)将化合物5-2(30.0mg,59.7μmol),钯碳(50.0mg,钯含量10％)加入四氢呋喃(5.0mL)。反应液在氢气氛(15psi)下25℃搅拌12小时，然后过滤。滤液减压浓缩得到化合物5-3。
MS-ESI[M+H]+,计算值413,实测值413。
(3)向化合物5-3(24.0mg,58.1μmol)的二氯甲烷(3.0mL)溶液中加入三乙胺(5.89mg,58.1μmol)和乙酸酐(11.9mg,116μmol)。反应液在25℃下搅拌1小时，加入二氯甲烷(50.0mL)稀释,然后用饱和食盐水(30.0mL×3)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤并减压浓缩。粗品经制备高效液相色谱法(Xtimate C18,100mm×30mm 10μm,A:水(0.225％甲酸)；B:乙腈,35％-65％:10分钟)分离得到化合物5的甲酸盐。
MS-ESI[M+H]+,计算值455,实测值455。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ6.96-7.18(m,2H),5.77(dt,J＝14.2,7.1Hz,1H),5.51(m,1H),4.31-4.43(m,2H),3.92-4.00(m,2H),3.83-3.91(m,2H),3.75-3.83(m,2H),2.97-3.07(m,1H),2.77-2.94(m,3H),2.57-2.70(m,1H),2.09-2.28(m,6H)。
实施例6化合物6的合成
化合物6合成路线如下所示
(1)向中间体B(270mg,848μmol),化合物D(180mg,848μmol)的正丁醇(10.0mL)溶液中加入浓盐酸(12mol/L,70μL)。反应液在氮气保护下140℃下搅拌16小时,然后加入饱和食盐水(50.0mL),用乙酸乙酯(50.0mL×2)萃取。合并有机相用饱和食盐水
(50.0mL×2)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤并减压浓缩。粗品经硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯＝1:0至0:1)分离得到粗品化合物6-1。
MS-ESI[M+H]+,计算值495,实测值495。
(2)将化合物6-1(30mg,60.6μmol),化合物6-2(8.98mg,121μmol),碳酸铯(59.2mg,181μmol)和甲磺酸(2-二环己基膦基-2,6-二异丙氧基-1,1-联苯基)(2-氨基-1,1-联苯-2-基)钯(10.1mg,12.1μmol)溶于二氧六环(5.0mL)。反应液在氮气保护下110℃搅拌3小时,然后加入饱和食盐水(20.0mL),用乙酸乙酯(30.0mL×2)萃取。合并有机相用饱和食盐水(10.0mL×2)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤并减压浓缩。粗品经硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯＝1/2)分离得到化合物6-3。
MS-ESI[M+H]+,计算值533,实测值533。
(3)将化合物6-3(18.0mg,33.7μmol),钯碳(30.0mg,钯含量10％)加入四氢呋喃(1.0mL)。反应液在氢气氛(15psi)下25℃搅拌2小时,然后过滤。滤液减压浓缩得到化合物6-4。
(4)向化合物6-4(15.0mg,33.9μmol)的二氯甲烷(3.0mL)溶液中加入三乙胺(3.40mg,33.9μmol)和乙酸酐(6.90mg,67.7μmol)。反应液在25℃下搅拌1小时,然后加入饱和食盐水(10.0mL),用乙酸乙酯(40.0mL×1)萃取。合并有机相用饱和食盐水(10.0mL×2)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤并减压浓缩。粗品经制备高效液相色谱法(Xtimate C18,100mm×30mm 3μm,A:水(0.225％甲酸)；B:乙腈,30％-60％:8分钟)分离得到化合物6的甲酸盐。
MS-ESI[M+H]+,计算值485,实测值485。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.86-7.90(m,1H),7.72-7.77(m,1H),7.37-7.44(m,1H),7.20-7.28(m,1H),6.49-6.58(m,1H),5.61-5.71(m,1H),4.92-5.01(m,3H),4.75-4.79(m,2H),4.05-4.14(m,2H),3.89-3.93(m,3H),3.72-3.79(m,4H),2.98-3.12(m,2H),2.86-2.92(m,2H),2.08-2.12(m,3H),1.81-1.84(m,1H)。
实施例7化合物7的合成
化合物7合成路线如下所示
向化合物5-3(17.0mg,41.2μmol)的二氯甲烷(3.0mL)溶液中加入三乙胺(12.5mg,123μmol)和化合物7-1(7.71mg,82.4μmol)。反应液在0℃下搅拌2小时,加入水(5.0mL)淬灭反应,用二氯甲烷(20.0mL)萃取,然后用饱和食盐水(10.0mL×3)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤并减压浓缩。粗品经制备高效液相色谱法(Xtimate C18,100mm×30mm 10μm,A:水(0.225％甲酸)；B:乙腈,50％-80％:10分钟)分离得到化合物7的甲酸盐。
MS-ESI[M+H]+,计算值470,实测值470。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.07-7.19(m,2H),5.52-5.75(m,1H),5.49-5.54(m,1H),4.17-4.32(m,2H),3.93-3.97(m,2H),3.86-3.92(m,2H),3.61-3.64(m,2H),3.07(s,1H),2.98-3.05(m,1H),2.89-2.93(m,1H),2.80-2.83(m,1H),2.74-2.78(m,3H),2.60-2.70(m,1H),2.21-2.25(m,1H),2.06-2.17(m,2H)。
实施例8化合物8的合成
化合物8合成路线如下所示
向化合物5-3(17.0mg,41.2μmol)的二氯甲烷(3.0mL)溶液中加入三乙胺(12.5mg,123μmol)和氯甲酸甲酯(100mg,1.06mmol)。反应液在0℃下搅拌1小时,加入水(5.0mL)淬灭反应,用乙酸乙酯(20.0mL)萃取,然后用饱和食盐水(10.0mL×3)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤并减压浓缩。粗品经制备高效液相色谱法(Xtimate C18,100mm×30mm 10μm,A:水(0.225％甲酸)；B:乙腈,60％-90％:10分钟)分离得到化合物8的甲酸盐。
MS-ESI[M+H]+,计算值471,实测值471。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.04-7.17(m,2H),5.75(t,J＝7.6Hz,1H),5.48-5.53(m,1H),4.30(s,2H),3.92-3.97(m,4H),3.74(s,3H),3.69-3.71(m,2H),3.00-3.08(m,1H),2.86-2.95(m,1H),2.84(t,J＝4.8Hz,2H),2.56-2.68(m,1H),2.13-2.16(m,3H)。
实施例9化合物9的合成
化合物9合成路线如下所示
向化合物5(50.0mg,110μmol)的四氢呋喃(5.0mL)溶液中加入雷尼镍(100mg,1.17mmol)和浓氨水(0.5mL)。反应液在氢气氛中25℃下搅拌2小时,反应液过滤,无水硫酸钠干燥,过滤并减压浓缩。粗品经制备高效液相色谱法(C18-6,100mm×30mm 5μm,A:水(0.225％甲酸)；B:乙腈,0％-60％:15分钟)分离得到化合物9的甲酸盐。
MS-ESI[M+H-NH2]+,计算值442,实测值442。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.31-7.42(m,1H),7.01-7.24(m,1H),6.44-6.55(m,1H),5.51-5.73(m,1H),5.33(s,1H),4.21-4.36(m,2H),3.80-3.84(m,3H),3.73-3.77(m,5H),2.88-2.92(m,1H),2.50-2.73(m,4H),1.95-2.17(m,6H)。
实施例10化合物10的合成
化合物10合成路线如下所示
向化合物5(80.0mg,176μmol)的四氢呋喃(8.0mL)溶液中加入雷尼镍(15.1mg,176μmol)和乙酸酐(21.5mg,211μmol)。反应液在氢气氛中25℃下搅拌13小时,反应液过滤,无水硫酸钠干燥,过滤并减压浓缩。粗品经制备高效液相色谱法(Xtimate C18,100mm×30mm10μm,A:水(0.225％甲酸)；B:乙腈,35％-65％:10分钟)分离得到化合物10的甲酸盐。
MS-ESI[M+H]+,计算值501,实测值501。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.04-7.15(m,2H),5.62-5.69(m,1H),5.42-5.46(m,1H),4.36-4.38(m,2H),4.26-4.28(m,2H),3.84-3.90(m,4H),3.72-3.75(m,2H),2.91-3.12(m,1H),2.88-2.92(m,2H),2.76-2.85(m,1H),2.58-2.65(m,1H),2.18(d,J＝6.4Hz,3H),2.03-2.17(m,3H),1.91(d,J＝2.4Hz,3H)。
试验例1
化合物对p300蛋白抑制作用的测定(AlphaLISA方法)：
1、实验原理：利用AlphaLISA方法检测化合物对p300结合活性的抑制作用。
2、实验材料：P300蛋白购自Active Motif公司(货号31372)；384孔透明底白色细胞培养板购自PerkinElmer公司(货号6007270)；Histone H3(21-44)多肽购自GL China(货号629558)；离心机购自Eppenddorf公司(货号5430)；酶标仪EnVision购自PerkinElmer公司；声波移液系统购自Labcyte(货号Echo550)；
3、实验方法：化合物测试终浓度为10μmol/L起始,3倍稀释,设置10个梯度浓度,每个浓度设置复孔检测。使用超声波移液仪器Echo 550向384孔反应板中转移10nL的1000倍终浓度化合物,加入5μL体积的2倍终浓度p300溶液,室温预孵育15分钟(阴性控制孔含5μL缓冲液(50mM 3-(N-吗啡啉)丙磺酸(MOPS),pH 7.4,50mM氟化钠,50μM 3-[3-(胆酰胺丙基)二甲氨基]丙磺酸内盐(CHAPS)和0.1mg/mL牛血清白蛋白)和10nL 100％DMSO)；阳性控制孔含5μL的2倍终浓度p300溶液和10nL 100％DMSO。加入5μL体积的2倍终浓度多肽溶液起始反应,室温反应60分钟。加入15μL检测液,室温反应60分钟。
4、数据处理：
使用EnVision读取数值,并用Graphpad软件计算化合物的IC50。其中A代表IC50<100nM,B代表100nM<IC50<1000nM,C代表IC50>1000nM；
具体测试结果如表1所示：
表1
| 测试化合物 | IC50(nM) |
| 实施例1的甲酸盐 | B |
| 实施例2的甲酸盐 | B |
| 实施例3的甲酸盐 | B |
| 实施例4的甲酸盐 | B |
| 实施例5的甲酸盐 | B |
由表1测试数据可知，本发明所述式I所示化合物对p300蛋白具有较佳的抑制作用，具有用于制备治疗和预防白血病药物的潜力。
试验例2
化合物对p300蛋白抑制作用的测定(HTRF方法)：
1、实验原理：利用HTRF方法检测化合物对p300结合活性的抑制作用。
2、实验材料：P300蛋白购自Reaction Biology Corp(货号RD-11-263)；384孔透明底白色细胞培养板购自PerkinElmer公司(货号6007270)；Peptide(S2)购自GL China(货号629558)；EPIgeneous Binding Domain kit B试剂盒购自Cisbio公司(货号62BDBPEH)；
3、实验方法：化合物测试终浓度为10μmol/L起始,3倍稀释,设置10个梯度浓度,每个浓度设置复孔检测。使用超声波移液仪器Echo 550向384孔反应板中转移20nL的1000倍终浓度化合物,加入5μL体积的10nmol/L浓度的p300溶液,1000转离心1分钟,室温预孵育15分钟,加入5μL体积的160nmol/L浓度的多肽溶液,1000转离心1分钟,再加入10μL HTRF检测试剂((MAb Anti GST-Eu cryptate,10nmol/L SA-XL-665),1000转离心1分钟室温孵育60分钟。
4、数据处理：
使用EnVision读取数值,并用Graphpad软件计算化合物的IC50。其中A代表IC50<100nM,B代表100nM<IC50<1000nM,C代表IC50>1000nM；
具体测试结果如表2所示：
表2
| 测试化合物 | IC50(nM) |
| 实施例6的甲酸盐 | D |
| 实施例7的甲酸盐 | A |
| 实施例8的甲酸盐 | A |
| 实施例9的甲酸盐 | B |
| 实施例10的甲酸盐 | A |
由表2测试数据可知，本发明所述式I所示化合物对p300蛋白具有较佳的抑制作用，具有用于制备治疗和预防白血病药物的潜力。
申请人声明，本发明通过上述实施例来说明所述杂环稠合的吡啶类化合物、包含其药物组合物及其应用，但本发明并不局限于上述实施例，即不意味着本发明必须依赖上述实施例才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。
Claims (13)
1.一种式I所示的化合物、其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、顺反异构体、溶剂化物、多晶型物、氘代物或其组合，
其中，
R1选自以下基团：
B为任选取代的5-10元芳基、任选取代的5-8元杂芳基；其中B中所述的任选取代的取代基选自：氢、卤素、羧基、氰基、任选取代的C1-C3烷基、任选取代的C1-C3烷氧基、任选取代的5-10元芳基、任选取代的5-8元杂芳基、任选取代的3-8元饱和或部分饱和碳环基、任选取代的饱和或部分饱和3-12元杂环基、任选取代的-C(O)O-(C1-C3烷基)、-NRB’RB”、-C(O)(NRB’RB”)、硼酸基、任选取代的C2-C4烯基、任选取代的C2-C4炔基、任选取代的C1-C3烷基砜基、任选取代的C1-C3烷基亚砜基和任选取代的C1-C3烷基硫基；其中，RB’、RB”各自独立地选自H、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的3-8元碳环基和任选取代的4-8元杂环基，或RB’和RB”与相连的N一起形成任选取代的4-8元杂环基；
Y2为-O-、-S-、-NR7-、-(CR’R”)-或者-(CR’R”-CR”’R””)-；
Y3为-(CR’R”)-或者-(CR’R”-CR”’R””)-；
Y4为不存在、-(CR’R”)-或者-(CR’R”-CR”’R””)-；
Y5为不存在、-O-、-S-、-NR7-或者-(CR’R”)-；
每个R’各自独立地是氢、卤素、氧代、C1-C3烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、氰基、-C(O)OR6’、-OC(O)R6’、-C(O)R6’、-CONR6’R6”、-OR6’、-NR6’R6”；其中所述C1-C3烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基可任选被氧代、氰基、卤素取代；
每个R”各自独立地是氢、卤素、氧代、C1-C3烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、氰基、-C(O)OR6’、-OC(O)R6’、-C(O)R6’、-CONR6’R6”、-OR6’、-NR6’R6”；其中所述C1-C3烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基可任选被氧代、氰基、卤素取代；
每个R”’各自独立地是氢、卤素、氧代、C1-C3烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、氰基、-C(O)OR6’、-OC(O)R6’、-C(O)R6’、-CONR6’R6”、-OR6’、-NR6’R6”；其中所述C1-C3烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基可任选被氧代、氰基、卤素取代；
每个R””各自独立地是氢、卤素、氧代、C1-C3烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、氰基、-C(O)OR6’、-OC(O)R6’、-C(O)R6’、-CONR6’R6”、-OR6’、-NR6’R6”；其中所述C1-C3烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基可任选被氧代、氰基、卤素取代；
R5、R6’、R6”和R7各自独立地是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C3-C6碳环基；
L为-NR8-、-O-、-S-；其中R8为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C3-C6碳环基；
R2为任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的3-8元碳环基或任选取代的3-12元杂环基；其中R2中所述的任选取代的取代基选自：氢、氧代、卤素、氰基、羟基、羧基、氨基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C6碳环基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷胺基、(C1-C4烷基)2胺基和C1-C4烷氧基羰基；
R3为氰基或-CR3’R3”-N(RN’RN”)；
R3’和R3”分别独立地是氢、C1-C3烷基，或者R3’和R3”与相连的碳形成亚环丙基；
RN’和RN”分别独立地是氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6酰基、任选取代的C1-C6亚磺酰基、任选取代的C1-C6磺酰基、任选取代的5-10元芳基、任选取代的5-10元杂芳基、任选取代的3-8元饱和或部分饱和的碳环基或任选取代的饱和或部分饱和的3-12元杂环基，或者RN’和RN”与相连的N一起形成任选取代的4-8元杂环基；其中所述的任选取代的取代基选自：氢、卤素、羧基、氰基、羟基、任选取代的C1-C3烷基、任选取代的C2-C4烯基、任选取代的C2-C4炔基、任选取代的C1-C3烷氧基、任选取代的C1-C3烷基砜基、任选取代的C1-C3烷基亚砜基、任选取代的C1-C3烷基硫基、任选取代的-C(O)O-(C1-C3烷基)、-NRC’RC”、-C(O)(NRC’RC”)、任选取代的5-10元芳基、任选取代的5-8元杂芳基、任选取代的3-8元饱和或部分饱和碳环基和任选取代的饱和或部分饱和3-12元杂环基；其中，RC’、RC”各自独立地选自H、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的3-8元碳环基和任选取代的4-8元杂环基，或RC’和RC”与相连的N形成任选取代的4-8元杂环基；
R4是-C(O)-Re、-C(O)-NReRf、-C(O)-ORe、-S(O)–NReRf、-S(O)2–NReRf、-S(O)-Re或-S(O)2-Re；其中Re和Rf各自独立地是氢、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基或C3-C6碳环基；其中C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基和C3-C6碳环基各自独立地任选被选自氧代、卤素、氨基、羟基、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基和C1-C3烷氧基的一个或多个基团取代；
Ra、Rb、Rc和Rd各自独立地是氢、卤素、氧代、C1-C3烷基、氰基、三氟甲基、二氟甲基、单氟甲基、三氟乙基或环丙基；
Y1是-(CRgRh)-或者-(CRgRh-CRiRj)-；
Rg、Rh、Ri和Rj各自独立地是氢、卤素、氧代、C1-C3烷基、氰基、三氟甲基、二氟甲基、单氟甲基、三氟乙基或环丙基。
2.如权利要求1所述的化合物，其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、顺反异构体、溶剂化物、多晶型物、氘代物或其组合，其特征在于，R1选自以下基团：
其中，B为任选取代的5-10元芳基、任选取代的5-8元杂芳基；其中B中所述的任选取代的取代基选自：氢、卤素、羧基、氰基、任选取代的C1-C3烷基、任选取代的C1-C3烷氧基、任选取代的5-10元芳基、任选取代的5-8元杂芳基、任选取代的3-8元饱和或部分饱和碳环基、任选取代的饱和或部分饱和3-12元杂环基、任选取代的-C(O)O-(C1-C3烷基)、-NRB’RB”、-C(O)(NRB’RB”)、硼酸基、任选取代的C2-C4烯基、任选取代的C2-C4炔基、任选取代的C1-C3烷基砜基、任选取代的C1-C3烷基亚砜基和任选取代的C1-C3烷基硫基；
其中，RB’、RB”各自独立地选自H、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的3-8元碳环基和任选取代的4-8元杂环基，或RB’和RB”与相连的N一起形成任选取代的4-8元杂环基；
Y2为-O-、-S-、-NR7-、-(CR’R”)-或者-(CR’R”-CR”’R””)-；
Y3为-(CR’R”)-或者-(CR’R”-CR”’R””)-；
Y4为不存在、-(CR’R”)-或者-(CR’R”-CR”’R””)-；
Y5为不存在、-O-、-S-、-NR7-或者-(CR’R”)-；
每个R’各自独立地是氢、卤素、氧代、C1-C3烷基、氰基；
每个R”各自独立地是氢、卤素、氧代、C1-C3烷基、氰基；
每个R”’各自独立地是氢、卤素、氧代、C1-C3烷基、氰基；
每个R””各自独立地是氢、卤素、氧代、C1-C3烷基、氰基；
R5和R7各自独立地是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C3-C6碳环基；
L为-NR8-、-O-、-S-；其中R8为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C3-C6碳环基；
R2为任选取代的3-8元碳环基或任选取代的3-12元杂环基；其中R2中所述的任选取代的取代基选自：氢、氧代、卤素、氰基、羟基、羧基、氨基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C6碳环基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷胺基、(C1-C4烷基)2胺基和C1-C4烷氧基羰基；
R3为氰基或-CR3’R3”-N(RN’RN”)；
R3’和R3”分别独立地是氢、C1-C3烷基，或者R3’和R3”与相连的碳形成亚环丙基；
RN’和RN”分别独立地是氢、C1-C3烷基或卤素取代的C1-C3烷基；
R4是-C(O)-Re、-C(O)-NReRf或者-C(O)-ORe；其中Re和Rf各自独立地是氢、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基或C3-C6碳环基；其中C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基和C3-C6碳环基各自独立地任选被选自氧代、卤素、氨基、羟基、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基和C1-C3烷氧基的一个或多个基团取代；
Ra、Rb、Rc和Rd各自独立地是氢、卤素、氧代、C1-C3烷基、氰基、三氟甲基、二氟甲基、单氟甲基、三氟乙基或环丙基；
Y1是-(CRgRh)-或-(CRgRh-CRiRj)-；
Rg、Rh、Ri和Rj各自独立地是氢、卤素、氧代、C1-C3烷基、氰基、三氟甲基、二氟甲基、单氟甲基、三氟乙基或环丙基。
3.如权利要求1或2所述的化合物，其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、顺反异构体、溶剂化物、多晶型物、氘代物或其组合，其特征在于，R1选自以下基团：
其中，
n为取代基R9的数目，选自：1、2和3；
每个R9各自独立地是氢、卤素、羧基、氰基、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基、任选取代的5-10元芳基或任选取代的5-8元杂芳基；；
Y2为-O-、-S-、-NR7-、-(CR’R”)-或者-(CR’R”-CR”’R””)-；
Y3为-(CR’R”)-或者-(CR’R”-CR”’R””)-；
Y4为不存在、-(CR’R”)-或者-(CR’R”-CR”’R””)-；
Y5为不存在、-O-、-S-、-NR7-或者-(CR’R”)-；
R5和R7是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C3-C6碳环基；
每个R’各自独立地是氢、卤素、氧代、C1-C3烷基、氰基；
每个R”各自独立地是氢、卤素、氧代、C1-C3烷基、氰基；
每个R”’各自独立地是氢、卤素、氧代、C1-C3烷基、氰基；
每个R””各自独立地是氢、卤素、氧代、C1-C3烷基、氰基。
4.如权利要求1或2所述的化合物，其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、顺反异构体、溶剂化物、多晶型物、氘代物或其组合，其特征在于，L为-NH-或者-O-。
5.如权利要求1或2所述的化合物，其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、顺反异构体、溶剂化物、多晶型物、氘代物或其组合，其特征在于，R2为任选取代的3-8元碳环基或任选取代的3-8元杂环基；其中R2中所述的任选取代的取代基选自：氢、氧代、卤素、氰基、羟基、羧基、氨基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷胺基、(C1-C4烷基)2胺基和C1-C4烷氧基羰基；优选地，R2为
6.如权利要求1或2所述的化合物，其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、顺反异构体、溶剂化物、多晶型物、氘代物或其组合，其特征在于，R3为氰基或-CR3’R3”-N(RN’RN”)；
R3’和R3”是氢；
RN’和RN”分别独立地是氢、C1-C3烷基或卤素取代的C1-C3烷基。
7.如权利要求1或2所述的化合物，其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、顺反异构体、溶剂化物、多晶型物、氘代物或其组合，其特征在于，R4是-C(O)-Re、-C(O)-NReRf或者-C(O)-ORe，其中Re和Rf各自独立地是氢、C1-C4烷基或者C3-C6碳环基；优选地，R4为-COMe、-CONHMe或者-CO2Me。
8.如权利要求1或2所述的化合物，其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、顺反异构体、溶剂化物、多晶型物、氘代物或其组合，其特征在于，Y1为-CH2-或者-CH2CH2-。
9.如权利要求1或2所述的化合物，其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、顺反异构体、溶剂化物、多晶型物、氘代物或其组合，其特征在于，Ra、Rb、Rc和Rd各自独立地是氢、氧代或C1-C3烷基；优选地，Ra、Rb、Rc和Rd是氢。
10.如权利要求1所述的化合物，其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、顺反异构体、溶剂化物、多晶型物、氘代物或其组合，其中所述化合物选自下列化合物：
11.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括：
(1)治疗有效量的选自权利要求1～10中任意一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、顺反异构体、溶剂化物、多晶型物、氘代物中的一种或多种作为活性成分；和
(2)药学上可接受的载体。
12.选自权利要求1～10中任意一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、顺反异构体、溶剂化物、多晶型物、氘代物中的一种或多种或权利要求12所述的药物组合物用于制备治疗CBP/P300介导的疾病的药物的用途。
13.如权利要求12所述的用途，其中所述的CBP/P300介导的疾病包括癌症、代谢类疾病、神经类疾病和/或炎症；优选地，所述癌症为前列腺癌、白血病、淋巴瘤、乳腺癌或多发性骨髓瘤。
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