CN117645604A - 用作cdk4激酶抑制剂的化合物及其应用 - Google Patents

用作cdk4激酶抑制剂的化合物及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及用作CDK4激酶抑制剂的化合物及其应用。具体地，本发明化合物具有式I所示结构，其中各基团和取代基的定义如说明书中所述。本发明的化合物可用作细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)的抑制剂，用于增殖性疾病(如癌症)的治疗或预防，尤其是用于调节和治疗细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)的异常活性所导致的相关疾病。

Description

用作CDK4激酶抑制剂的化合物及其应用
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及用作CDK4激酶抑制剂的化合物，及其在调节CDK4激酶活性或治疗CDK4相关疾病，尤其是癌症方面的应用。
背景技术
细胞周期蛋白依赖性激酶CDKs(Cyclin-dependent kinases)属于丝氨酸/苏氨酸激酶家族，其通过与相应的细胞周期蛋白(Cyclins)结合形成活性的二聚体复合物发挥生理功能，引起细胞的生长和增殖。目前已发现20多种CDKs，按照其功能分为两大类：调控细胞周期的CDKs和调控细胞转录的CDKs，其中CDKs 1-6和14-18参与细胞周期的调控，CDKs7-13和19-20参与细胞的转录调控。现在已经证明CDK抑制剂可以用于癌症的治疗。
CDK4和CDK6与Cyclin D结合后参与调节细胞周期从G1到S期。据报道，CyclinD-CDK4/6-Rb通路的异常与内分泌疗法的耐药进展相关。目前，已经有多种CDK4/6抑制剂，如palbociclib、ribociclib、abemaciclib等获批上市，跟内分泌疗法联合用于治疗激素受体(HR)阳性、人表皮生长因子2(HER2)阴性的晚期或转移性乳腺癌的治疗。但是，在使用CDK4/6抑制剂治疗过程中经常出现中性粒细胞减少等血液学毒性和/或胃肠道的毒副作用，从而导致停药或间隙性给药，严重影响药物的疗效和依从性。目前，有研究数据显示，细胞周期蛋白D3-CDK6的活性可能与这些副作用有关。鉴于目前CDK4/6双靶点抑制剂具有的毒副作用的情况，开发一个选择性的CDK4抑制剂，可能会有更好的安全性和疗效。
发明内容
本发明提供了一种新的具有CDK4激酶抑制活性的、具有更好药效学、药代动力学性能的化合物。
本发明的第一方面，提供了一种用作CDK4激酶抑制剂的化合物，所述化合物为式I化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素化合物或前药，
其中：
X1选自下组：N、CR3；
R1选自下组：H、CF3、F、Cl、Br、甲基、乙基、异丙基、环丙基；
R2选自下组：H、F、Cl、Br、CF3、CF2H、NH2、甲基；
或者R1和R2与其所连接的C共同形成含2个N的5元杂芳基；
R3选自下组：H、CF3、F、Cl、Br、甲基、氰基；
环A选自下组： 其中，X2为O或NR；
X2-1选自下组：N、CR11；
环B选自下组：
其中，各R4独立地选自下组：H、氰基、卤素、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基、-C(O)NR9R10、取代或未取代的-NRmRn，
各R5、R6各自独立地选自下组：H、卤素、羟基、氨基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或者未取代的苯基、取代或未取代的C1-6烷氧基、取代或未取代的-NRmRn；
R7、R11各自独立地选自下组：H、取代或未取代的C1-6烷基；
R8选自下组：H、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、-NRmRn、卤代-NRmRn、氰基、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C3-6环烷基、-C(O)NR9R10；
各R9、R10各自独立地选自下组：H、卤素、羟基、氨基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或者未取代的苯基、-C(O)R12、-C(O)OR13；或者R9与R10与所连接的N形成取代或未取代的5-7元的杂环；或者R9或R10中的任一个与R5形成5-7元的环；
各R14各自独立地选自下组：H、卤素、羟基、氨基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或者未取代的苯基、氧代基；或者连接于同一个C上的2个R14与其所连接的C一起形成C3-C6环烷基；
或者R4与R5与其所连接的C形成含1、2或3个选自N、O、S的杂原子的5-7元杂环；
R12、R13各自独立地选自下组：H、取代或未取代C1-6烷基、取代或未取代C3-6环烷基；
各R和R’各自独立地选自下组：H、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤代C3-C6环烷基、苯基；
R4、R5、R6、R9、R10和R14中所述的取代各自独立地是指被选自下组的1、2或3个取代基取代：氘、卤素、羟基、氨基、-N-(C1-C6烷基)2、C1-C6烷氧基、苯基、氰基；
各Rm选自下组：H、C1-6烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基、含1、2或3个选自N、O、S的杂原子的6-10元杂芳基；
各Rn为C1-6烷基；
或者Rm和Rn与其连接的N原子一起形成3-10元含N单环或双环杂环基；
各m、n、p各自独立地选自下组：0、1、2、3、4、5；
其中，当环A为时，环B选自下组：/>
在另一优选例中，X1选自下组：N、CR3；
R1选自下组：H、CF3、F、Cl、Br、甲基、乙基、异丙基、环丙基；
R2选自下组：H、CF3、F、Cl、Br、甲基；
R3选自下组：H、CF3、F、Cl、Br、甲基、氰基；
环A选自下组： 其中，
X2-1选自下组：N、CR11；
R4选自下组：H、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C3-6环烷基、-C(O)NR9R10、取代或未取代的-NRmRn；
各R5独立地选自下组：H、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C1-6烷氧基、取代或未取代的C3-6环烷基、取代或未取代的-NRmRn；
各R6分别独立地选自下组：卤素、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C3-6环烷基；
R7、R11各自独立地选自下组：H、取代或未取代的C1-6烷基；
R8选自下组：H、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、-NRmRn、卤代-NRmRn、氰基、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C3-6环烷基、-C(O)NR9R10；
各R9和R10各自独立地选自下组：H、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C3-6环烷基、-C(O)R12、-C(O)OR13；或者R9与R10与所连接的N形成取代或未取代的5-7元的杂环；或者R9或R10中的任一个与R5形成5-7元的环；
或者R4与R5与其所连接的C形成含1、2或3个选自N、O、S的杂原子的5-7元杂环；
R12、R13各自独立地选自下组：H、取代或未取代C1-6烷基、取代或未取代C3-6环烷基；
所述“取代”各自独立地是指被选自下组的1、2、3或4个取代基取代：氘、卤素、羟基、氨基、-NRmRn、C1-6烷氧基；
各Rm选自下组：H、C1-6烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基、含1、2或3个选自N、O、S的杂原子的6-10元杂芳基；
各Rn为C1-6烷基；
各m、n各自独立地选自下组：0、1、2、3、4、5；
环B选自下组：
其中，当环A为时，环B选自下组：/>
本发明的第二方面，提供了一种用作CDK4激酶抑制剂的化合物，所述化合物为式Ⅱ化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素化合物或前药，
其中：
X1选自下组：N、CR3；
R1选自下组：H、CF3、F、Cl、Br、甲基、乙基、异丙基、环丙基；
R2选自下组：H、F、CF3、CF2H、NH2、甲基；
或者R1和R2与其所连接的C共同形成含2个N的5元杂芳基；
R3选自下组：H、CF3、F、Cl、Br、甲基、氰基；
环A选自下组： 其中，X2为O或NR；
环B选自下组：
其中，各R4独立地选自下组：H、氰基、卤素、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基；
各R5、R6、R9、R10和R14各自独立地选自下组：H、卤素、羟基、氨基、 氧代基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或者未取代的苯基、取代或未取代的C1-6烷氧基、取代或未取代的-NRmRn；或者连接于同一个C上的2个R14与其所连接的C一起形成C3-C6环烷基；
或者R9、R10与其连接的N一起形成
或者环A为时，R4与R5与其所连接的环形成含1、2或3个选自N、O、S的杂原子的5-7元杂环；
各R和R’各自独立地选自下组：H、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤代C3-C6环烷基、苯基；
各Rm选自下组：H、C1-6烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基、含1、2或3个选自N、O、S的杂原子的6-10元杂芳基；
各Rn为C1-6烷基；
R4、R5、R6、R9、R10和R14中所述的取代各自独立地是指被选自下组的1、2或3个取代基取代：氘、卤素、羟基、氨基、-N-(C1-C6烷基)2、C1-C6烷氧基、苯基、氰基；
各m、n、p各自独立地选自下组：0、1、2、3、4。
在另一优选例中，
R1选自下组：H、CF3、F、Cl、Br、甲基、乙基、异丙基、环丙基；
R2选自下组：H、F、CF3、CF2H、NH2、甲基；
环A选自下组： />
环B选自下组：
其中，
各R5、R6、R9、R10和R14各自独立地选自下组：H、卤素、羟基、氨基、 取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或者未取代的苯基；/>
或者R9、R10与其连接的N一起形成
R和R’各自独立地选自下组：H、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤代C3-C6环烷基、苯基；
R4、R5、R6、R9、R10和R14中所述的取代各自独立地是指被选自下组的1、2或3个取代基取代：氘、卤素、羟基、氨基、-N-(C1-C6烷基)2、C1-C6烷氧基、苯基、氰基；
各m、n、p各自独立地选自下组：0、1、2、3、4。
在另一优选例中，
R1选自下组：Cl、Br；
R2为H；
环A选自下组：
环B选自下组：
其中，
各R5、R6、R9、R10和R14各自独立地选自下组：H、卤素、羟基、氨基、 取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或者未取代的苯基；
或者R9、R10与其连接的N一起形成
R和R’各自独立地选自下组：H、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤代C3-C6环烷基、苯基；
R5、R6、R9、R10和R14中所述的取代各自独立地是指被选自下组的1、2或3个取代基取代：氘、卤素、羟基、氨基、-N-(C1-C6烷基)2、C1-C6烷氧基、苯基、氰基；
各m、n、p各自独立地选自下组：0、1、2、3、4。
在另一优选例中，
R1和R2与其所连接的C共同形成含2个N的5元杂芳基；
环A选自下组：
环B选自下组： />
其中，各R4独立地选自下组：H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基；
各R5、R6、R9、R10和R14各自独立地选自下组：H、卤素、羟基、氨基、 取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或者未取代的苯基；
R和R’各自独立地选自下组：H、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤代C3-C6环烷基、苯基；
R4、R5、R6、R9、R10和R14中所述的取代各自独立地是指被选自下组的1、2或3个取代基取代：氘、卤素、羟基、氨基、-N-(C1-C6烷基)2、C1-C6烷氧基、苯基、氰基；
各m、n、p各自独立地选自下组：0、1、2、3、4。
在另一优选例中，
具有如下结构：/>/>
X选自下组：N、CR3；
R3选自下组：H、CF3、F、Cl、Br、甲基、氰基。
本发明的第三方面，提供了一种用作CDK4激酶抑制剂的化合物，所述化合物为式I化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素化合物或前药，
其中：
X1选自下组：N、CR3；
R1选自下组：H、CF3、F、Cl、Br、甲基、乙基、异丙基、环丙基；
R2选自下组：H、F、CF3、CF2H、NH2、甲基；
或者R1和R2与其所连接的C共同形成含2个N的5元杂芳基；
R3选自下组：H、CF3、F、Cl、Br、甲基、氰基；
环A选自下组：
其中，X2为O或NR；
环B选自下组：/>
其中，各R4独立地选自下组：H、氰基、卤素、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基，
各R5、R6、R9、R10和R14各自独立地选自下组：H、卤素、羟基、氨基、 取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或者未取代的苯基；/>
或者R9、R10与其连接的N一起形成
各R和R’各自独立地选自下组：H、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤代C3-C6环烷基、苯基；
R4、R5、R6、R9、R10和R14中所述的取代各自独立地是指被选自下组的1、2或3个取代基取代：氘、卤素、羟基、氨基、-N-(C1-C6烷基)2、C1-C6烷氧基、苯基、氰基；
各m、n、p各自独立地选自下组：0、1、2、3、4。
在另一优选例中，
R1选自下组：H、CF3、F、Cl、Br、甲基、乙基、异丙基、环丙基；
R2选自下组：H、F、CF3、CF2H、NH2、甲基；
环A选自下组：
环B选自下组： />
其中，各R4独立地选自下组：H、氰基、卤素、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基，
各R5、R6、R9、R10和R14各自独立地选自下组：H、卤素、羟基、氨基、 取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或者未取代的苯基；
或者R9、R10与其连接的N一起形成
R和R’各自独立地选自下组：H、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤代C3-C6环烷基、苯基；
R4、R5、R6、R9、R10和R14中所述的取代各自独立地是指被选自下组的1、2或3个取代基取代：氘、卤素、羟基、氨基、-N-(C1-C6烷基)2、C1-C6烷氧基、苯基、氰基；
各m、n、p各自独立地选自下组：0、1、2、3、4。
在另一优选例中，
R1选自下组：CF3、F、Cl、Br；
R2为H；
环A选自下组： />
环B选自下组：
其中，各R4独立地选自下组：H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基，
各R5、R6、R9、R10和R14各自独立地选自下组：H、卤素、羟基、氨基、 取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或者未取代的苯基；
或者R9、R10与其连接的N一起形成
R和R’各自独立地选自下组：H、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤代C3-C6环烷基、苯基；
R4、R5、R6、R9、R10和R14中所述的取代各自独立地是指被选自下组的1、2或3个取代基取代：氘、卤素、羟基、氨基、-N-(C1-C6烷基)2、C1-C6烷氧基、苯基、氰基；
各m、n、p各自独立地选自下组：0、1、2、3、4。
在另一优选例中，
R1和R2与其所连接的C共同形成含2个N的5元杂芳基；
环A选自下组：
环B选自下组：
其中，各R4独立地选自下组：H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基，
各R5、R6、R9、R10和R14各自独立地选自下组：H、卤素、羟基、氨基、/>取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或者未取代的苯基；
R和R’各自独立地选自下组：H、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤代C3-C6环烷基、苯基；
R4、R5、R6、R9、R10和R14中所述的取代各自独立地是指被选自下组的1、2或3个取代基取代：氘、卤素、羟基、氨基、-N-(C1-C6烷基)2、C1-C6烷氧基、苯基、氰基；
各m、n、p各自独立地选自下组：0、1、2、3、4。
在另一优选例中，
具有如下结构：/>
X选自下组：N、CR3；
R3选自下组：H、CF3、F、Cl、Br、甲基、氰基。
在另一优选例中，所述化合物选自下组：
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
本发明的第四方面，提供了一种用作CDK4激酶抑制剂的化合物，所述化合物为式I化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素化合物或前药，
其中：
X1选自下组：N、CR3；
R1选自下组：H、CF3、F、Cl、Br、甲基、乙基、异丙基、环丙基；
R2选自下组：H、CF3、F、Cl、Br、甲基；
R3选自下组：H、CF3、F、Cl、Br、甲基、氰基；
环A选自下组： 其中，
X2-1选自下组：N、CR11；
R4选自下组：H、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C3-6环烷基、-C(O)NR9R10、取代或未取代的-NRmRn、取代或未取代的-NRaRb；
各R5独立地选自下组：H、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C1-6烷氧基、取代或未取代的C3-6环烷基、取代或未取代的-NRaRb、取代或未取代的-NRmRn；
各R6分别独立地选自下组：卤素、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C3-6环烷基；
R7、R11各自独立地选自下组：H、取代或未取代的C1-6烷基；
R8选自下组：H、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、-NRmRn、卤代-NRmRn、氰基、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C3-6环烷基、-C(O)NR9R10；
各R9和R10各自独立地选自下组：H、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C3-6环烷基、-C(O)R12、-C(O)OR13；或者R9与R10与所连接的N形成取代或未取代的5-7元的杂环；或者R9或R10中的任一个与R5形成5-7元的环；
或者R4与R5与其所连接的C形成含1、2或3个选自N、O、S的杂原子的5-7元杂环；
R12、R13各自独立地选自下组：H、取代或未取代C1-6烷基、取代或未取代C3-6环烷基；
所述“取代”各自独立地是指被选自下组的1、2、3或4个取代基取代：氘、卤素、羟基、氨基、-NRmRn、C1-6烷氧基；
各Rm选自下组：H、C1-6烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基、含1、2或3个选自N、O、S的杂原子的6-10元杂芳基；
各Rn为C1-6烷基；
各Ra选自下组：H、C1-6烷基、C3-6环烷基；
各Rb为C3-6环烷基；
或者Ra和Rb与其连接的N原子一起形成3-10元含N单环或双环杂环基；
各m、n各自独立地选自下组：0、1、2、3、4、5；
环B选自下组： />
其中，当环A为时，环B选自下组：/>
在另一优选例中，
环A选自下组： />
环B选自下组：
其中，X2-1、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、m、n如上文所定义。
在另一优选例中，
环A选自下组：
环B选自下组：
其中，R4、R5、R6、R9、R10、m、n如上文所定义。
在另一优选例中，
环A选自下组：/>
环B选自下组：
其中，R5、R6、R9、R10、m如上文所定义。
在另一优选例中，所述化合物选自下组：
/>
/>
/>
/>
在另一优选例中，所述药学上可接受的盐为无机酸盐或有机酸盐。
在另一优选例中，所述无机酸盐选自下组：盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、酸式磷酸盐。
在另一优选例中，所述有机酸盐选自下组：甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、丙酮酸盐、羟乙酸盐、乙二酸盐、丙二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、水杨酸盐、苦味酸盐、谷氨酸盐、抗坏血酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐。
本发明的第五方面，提供了一种药物组合物，含有安全有效量的本发明第一方面所述的化合物，以及药学上可接受的载体。
本发明的第六方面，提供了一种本发明第一方面所述的化合物的用途，用于制备用作CDK4激酶抑制剂的药物。
本发明的第七方面，提供了一种本发明第一方面所述的化合物的用途，用于制备用于调节CDK4激酶活性或治疗CDK4相关疾病的药物。
在另一优选例中，所述CDK4相关疾病选自下组：炎症、癌症、心血管疾病、感染、免疫性疾病、代谢性疾病。
在另一优选例中，所述癌症选自下组：肺癌、乳腺癌、前列腺癌、结直肠癌、肝癌、胰腺癌、卵巢癌、白血病、神经母细胞瘤、胃癌、肾癌、食管癌、子宫癌。
在另一优选例中，所述炎症选自下组：皮炎、角膜炎、结膜炎、前列腺炎、肝炎、肠炎。
在另一优选例中，所述感染选自下组：细菌感染、病毒感染。
在另一优选例中，所述细菌感染选自下组：革兰氏阳性菌感染、革兰氏阴性菌感染、支原体感染、真菌感染。
在另一优选例中，所述病毒感染选自下组：冠状病毒感染、甲型流感、乙型流感、禽流感。
在另一优选例中，所述免疫性疾病选自下组：系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、硬皮症、溃疡性结肠炎。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
具体实施方式
本发明人经过广泛而深入的研究，意外地发现了一类具有较好的CDK4激酶抑制活性的化合物。此外，所述化合物对CDK4激酶具有优异的抑制活性和选择性，并且具有更好药效学/药代动力学性能。在此基础上，完成了本发明。
术语
除非特别说明，否则在本申请中(包括说明书和权利要求书)所用的以下术语具有下面所给出的定义。
当通过从左向右书写的常规化学式描述取代基时，该取代基也同样包括从右向左书写结构式时所得到的在化学上等同的取代基。举例而言，-CH2O-等同于-OCH2-。
“烷基(单独或作为其他基团的一部分)”指的是仅由碳和氢原子组成的含有1至12个碳原子的单价直链或支链饱和烃基团。烷基优先选地为C1-C6烷基(即包含1、2、3、4、5或6个碳原子)。烷基基团的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、正己基、辛基、十二烷基等。本申请中，烷基还意在包含取代烷基，即烷基中的一个或多个位置被取代，尤其是1-4个取代基，可在任何位置上取代。“卤代烷基”指的是其中一个或多个氢被相同或不同的卤素代替的本文所定义的烷基。卤代烷基的实例包括-CH2Cl、-CH2CF3、-CH2CCl3、全氟烷基(例如，-CF3)等。
“亚烷基”是指烷基的二价基团，例如-CH2-、-CH2CH2-和-CH2CH2CH2-。
“烷氧基(单独或作为其他基团的一部分)”是指其上连接有氧基的烷基，其具有烷基O-结构，其中，烷基具有如上所述的定义优选地，烷氧基为C1～C6烷氧基。烷氧基包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、叔丁氧基等。“卤代烷氧基”指的是式-OR基团，其中R是本文所定义的卤代烷基基团。卤代烷氧基基团的实例包括但不限于三氟甲氧基、二氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基等。
“硫代烷基”是指烷基中的碳被S、S(O)或S(O)2所取代。
“烯基(单独或作为其他基团的一部分)”是指含有至少一个双键的脂族基团，通常具有为2至20个碳原子。本发明中，“C2-C6烯基”是指含有2、3、4、5或6个碳原子的烯基。烯基包括但不限于例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、1-甲基-2-丁烯-1-基等。本发明中，烯基包括取代的烯基。
“亚烯基”是指具有两个连接点的烯基。例如，“亚乙烯基”表示基团-CH＝CH-。亚烯基也可是未取代的形式或具有一个或多个取代基的取代形式。
“炔基(单独或作为其他基团的一部分)”是指含有2个以上碳原子且特征为具有一个或多个三键的直链或支链烃链，通常具有为2至20个碳原子。本发明中，“C2-6炔基”是指具有2、3、4、5或6个碳原子的炔基。炔基包括但不限于是乙炔基、炔丙基和3-己炔基。三键碳中的一个可以任选地为炔基取代基的连接点。本发明中，炔基还包括取代炔基。
“亚炔基”是指具有两个连接点的炔基。例如“亚乙炔基”表示基团：-C≡C-。亚炔基也可是未取代的形式或具有一个或多个取代基的取代形式。
“脂族基团”是指直链、支链或环状烃基，包括饱和及不饱和基团，如烷基、烯基和炔基。
“芳环系统”是指单环、双环或多环烃环系统，其中至少一个环是芳族的。
“芳基(单独或作为其他基团的一部分)”是指芳环系统的一价基团。代表性芳基包括全芳环系统，如苯基、萘基和蒽基；及其中芳族碳环与一个或多个非芳族碳环稠合的环系统，如茚满基、邻苯二甲酰亚胺基、萘基亚胺基或四氢萘基等等。本发明中，芳基优选地为C6-C12芳基。本发明中，芳基还意在包含取代芳基。
“芳基烷基”或“芳烷基”是指其中烷基氢原子被芳基取代的烷基部分。芳烷基包括其中一个或以上氢原子被芳基取代的基团，芳基和烷基具有如上所述的定义。“芳基烷基”或“芳烷基”的实例包括苄基、2-苯基乙基、3-苯基丙基、9-芴基、二苯甲基和三苯甲基等。
“芳氧基”是指-O-(芳基)，其中芳基部分如本文所定义。
“杂烷基”是指被取代的烷基，其具有一个或多个选自除碳以外的原子的骨架链原子，例如，氧、氮、硫、磷或其组合。可以给出数值范围，例如，C1-C6杂烷基是指链中的碳数目，其包括1至6个碳原子。例如-CH2OCH2CH3基团被称为“C3”杂烷基。与分子其余部分的连接可以通过杂烷基链中的杂原子或碳。“杂亚烷基”是指任选被取代的二价烷基，其具有一个或多个选自除碳以外的原子的骨架链原子，例如，氧、氮、硫、磷或其组合。
“碳环系统”是指单环、二环或多环烃环系统，其中每个环是完全饱和的或含有一个或多个不饱和单元，但其中环都不是芳族的。
“碳环基”是指碳环系统的一价基团。例如包括环烷基(环戊基、环丁基、环丙基、环己基等)和环烯基(例如，环戊烯基、环己烯基、环戊二烯基等)。
“环烷基”指的是由单-或二环组成的单价饱和碳环基团，其具有3-12个、优选3-10个、更优选3-8个环原子。环烷基可以任选地被一个或多个取代基所取代，其中各取代基独立地为羟基、烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基。环烷基基团的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。
“环烷氧基”指的是式-OR基团，其中R为如本文所定义的环烷基。示例性的环烷基氧基包括环丙基氧基、环丁基氧基、环戊基氧基、环己基氧基等。“环烷基烷基”是指其中环烷基和烷基如本文所公开的-(环烷基)-烷基。“环烷基烷基”通过环烷基与母体分子结构键合。
“杂芳环系统”是指单环(如5或6元)、双环(6-12元)或多环系统，其中至少一个环既为芳族的又包含至少一个杂原子(例如，N、O或S)；且其中其它环都不是杂环基(如下所定义)。在某些情况下，作为芳族的且包含杂原子的环在所述环中含有1、2、3或4个环杂原子。其至少有一个环是杂芳族的，其余环可以是饱和、部分不饱和或完全不饱和环。
“杂芳基”指的是5至12个环原子的单环(如5或6元)、二环(如8-10元)或三环基团，其含有至少1个包含1、2或3个选自N、O或S的环杂原子、剩余的环原子是C的芳环，应当清楚地是，杂芳基的连接点应当位于芳环上。杂芳基基团的实例包括但不限于：咪唑基、唑基、异/>唑基、噻唑基、异噻唑基、/>二唑基、噻二唑基、吡嗪基、噻吩基、呋喃基、吡喃基、吡啶基、吡咯基、吡唑基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻喃基、苯并咪唑基、苯并/>唑基、苯并/>二唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并吡喃基、吲哚基、异吲哚基、三唑基、三嗪基、喹喔啉基、嘌呤基、喹唑啉基、喹嗪基、萘啶基、蝶啶基、咔唑基、氮杂/>基、二氮杂/>基、吖啶基等。亚杂芳基是指具有两个连接位点的杂芳基。
“杂环系统”是指单环、双环和多环系统，其中至少一个环是饱和的或部分不饱和的(但非芳族的)且该环包含至少一个杂原子。杂环系统可连接至任何杂原子或碳原子处的侧基，这产生了稳定的结构并且任一环原子可任选地被取代。
“杂环基”是指杂环系统的一价基团，通常指稳定的单环(如3-8元，即3元、4元、5元、6元、7元或8元)或二环(如5-12元，即5元、6元、7元、8元、9元、10元、11元或12元)或元多环(如7-14元，即7元、8元、9元、10元、11元、12元、13元或14)，包括稠环、螺环和/或桥环结构，其为饱和的、部分不饱和的，且其含有碳原子和1个、2个、3个或4个独立地选自N、O和S的杂原子。代表性杂环基包括以下环系统，其中(1)每个环为非芳族的且至少一个环包含杂原子，例如，四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、哌啶基、吡咯啉基、十氢喹啉基、噁唑烷基、哌嗪基、二噁烷基、二氧戊环基、二吖庚因基、噁吖庚因基、噻吖庚因基、吗啉基和奎宁环基；(2)至少一个环是非芳族的且包含杂原子并且至少一个其它环是芳族碳环，例如，1,2,3,4-四氢喹啉基、1,2,3,4-四氢异喹啉基；及(3)至少一个环是非芳族的且包含杂原子并且至少一个其它环是芳族的且包含杂原子，例如，3,4-二氢-1H-吡喃并[4,3-c]吡啶和1,2,3,4-四氢-2,6-二氮杂萘。亚杂环基是指具有两个连接位点的杂环基。本发明中，优选地亚杂环基为双环，其中一个环为杂芳基，且通过杂芳基与通式中的其他部分相连。本发明中，优选地亚杂环基为5-6元单环亚杂环基或8-10元双环亚杂环基。
“杂环基烷基”是指被杂环基取代的烷基，其中，杂环基和烷基的定义如上所述。
“烷胺基”是指具有烷基-NR-结构的基团，其中，R为H、或如上所述的烷基、环烷基、芳基、杂芳基等。
“环烷胺基”指的是式-NRaRb基团，其中，Ra为H、如本文所定义的烷基或如本文所定义的环烷基，Rb为如本文所定义的环烷基，或者Ra和Rb与其连接的N原子一起形成3-10元含N单环或双环杂环基，如四氢吡咯基。如本发明所用，C3～C8环烷胺基是指含有3-8个碳原子的胺基。
在本发明中，“酯基”是指具有-C(O)-O-R或R-C(O)-O-结构，其中，R独立地代表氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基，如上文所定义。
在本发明中，术语“酰胺基”是指带有结构-CONRR'的基团，其中，R和R'可以独立地代表氢、烷基或取代的烷基、环烷基或取代的环烷基、芳基或取代的芳基、杂环或取代的杂环，如上文所定义。R和R'在二烷基胺片段中可以相同或不同。
在本发明中，术语“磺酰胺基”是指带有结构-SO2NRR'的基团，其中R和R'可以独立地代表氢、烷基或取代的烷基、环烷基或取代的环烷基、芳基或取代的芳基、杂环或取代的杂环，如上文所定义。R和R'在二烷基胺片段中可以相同或不同。
“酮羰基”是指R-C(＝O)-，其中R为如上所述的烷基、环烷基等。
当取代基为非末端取代基时，其为相应基团的亚基，例如烷基对应于亚烷基、环烷基对应亚环烷基、杂环基对亚杂环基、烷氧基对应亚烷氧基等。
在本发明中，上述的烷基、烷氧基、环烷基、杂烷基、芳基、杂芳基、环杂烷基、烯基、炔烃、杂环、杂环基等中各基团可以是取代的或未取代的。
本发明中，术语“取代”指特定的基团上的一个或多个氢原子被特定的取代基所取代。特定的取代基为在前文中相应描述的取代基，或各实施例中所出现的取代基。除非特别说明，某个取代的基团可以在该基团的任何可取代的位点上具有一个选自特定组的取代基，所述的取代基在各个位置上可以是相同或不同的。本领域技术人员应理解，本发明所预期的取代基的组合是那些稳定的或化学上可实现的组合。典型的取代包括但不限于一个或多个以下基团：如氢、氘、卤素(例如，单卤素取代基或多卤素取代基，后者如三氟甲基或包含Cl3的烷基)、氰基、硝基、氧代(如＝O)、三氟甲基、三氟甲氧基、环烷基、烯基、炔基、杂环、芳环、ORa、SRa、S(＝O)Re、S(＝O)2Re、P(＝O)2Re、S(＝O)2ORe，P(＝O)2ORe、NRbRc、NRbS(＝O)2Re、NRbP(＝O)2Re、S(＝O)2NRbRc、P(＝O)2NRbRc、C(＝O)ORd、C(＝O)Ra、C(＝O)NRbRc、OC(＝O)Ra、OC(＝O)NRbRc、NRbC(＝O)ORe、NRdC(＝O)NRbRc、NRdS(＝O)2NRbRc、NRdP(＝O)2NRbRc、NRbC(＝O)Ra、或NRbP(＝O)2Re，其中，Ra可以独立表示氢、氘、烷基、环烷基、烯基、炔基、杂环或芳环，Rb、Rc和Rd可以独立表示氢、氘、烷基、环烷基、杂环或芳环，或者Rb和Rc与N原子一起可以形成杂环；Re可以独立表示氢、烷基、环烷基、烯基、炔基、杂环或芳环。上述典型的取代基，如烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、杂环或芳环可以任选取代。所述取代基例如(但并不限于)：卤素、羟基、氰基、羧基(-COOH)、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、3-12元杂环基、芳基、杂芳基、C1-C8醛基、C2-C10酰基、C2-C10酯基、胺基、C1-C6烷氧基、C1-C10磺酰基、及C1-C6脲基等。
“氰基”是指-CN基团。
“硝基”是指-NO2。
“羟基”是指-OH。
“氨基”是指-NH2或RNH-，其中R为酮羰基、磺酰基、磺酰胺基、Ra-C(＝O)-、RaRbN-C(＝O)-等，其中Ra和Rb为烷基、环烷基、芳基或杂芳基等。
“卤素(卤代)”是指任何卤素的基团，例如，-F、-Cl、-Br或-I。
“氘代物”指的是化合物中一个氢原子(H)或多个氢原子(H)被氘原子(D)取代后所得到的化合物。
在本发明中，术语“多个”独立指2、3、4、5个。
活性成分
如本文所用，术语“本发明的化合物”或“本发明的活性成分”可互换使用，指式I化合物、或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、同位素化合物(如氘代化合物)或前药。该术语还包括外消旋体、光学异构体。
所述的式I化合物具有如下结构：
其中各基团的定义如上所述。
本发明中的化合物可能形成的盐也是属于本发明的范围。除非另有说明，本发明中的化合物被理解为包括其盐类。在此使用的术语“盐”，指用无机或有机酸和碱形成酸式或碱式的盐。此外，当本发明中的化合物含一个碱性片段时，它包括但不限于吡啶或咪唑，含一个酸性片段时，包括但不限于羧酸，可能形成的两性离子(“内盐”)包含在术语“盐”的范围内。药学上可接受的(即无毒，生理可接受的)盐是首选，虽然其他盐类也有用，例如可以用在制备过程中的分离或纯化步骤。本发明的化合物可能形成盐，例如，化合物I与一定量如等当量的酸或碱反应，在介质中盐析出来，或在水溶液中冷冻干燥得来。
本发明中的化合物含有的碱性片段，包括但不限于胺或吡啶或咪唑环，可能会和有机或无机酸形成盐。可以成盐的典型的酸包括醋酸盐(如用醋酸或三卤代醋酸，如三氟乙酸)、己二酸盐、藻朊酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二甘醇酸盐、十二烷基硫酸盐、乙烷磺酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、羟基乙磺酸盐(如，2-羟基乙磺酸盐)、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、萘磺酸盐(如，2-萘磺酸盐)、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、苯丙酸盐(如3-苯丙酸盐)、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐，水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐(如与硫酸形成的)、磺酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐如对甲苯磺酸盐、十二烷酸盐等等。
本发明的某些化合物可能含有的酸性片段，包括但不限于羧酸，可能会和各种有机或无机碱形成盐。典型的碱形成的盐包括铵盐、碱金属盐如钠、锂、钾盐，碱土金属盐如钙、镁盐和有机碱形成的盐(如有机胺)，如苄星、二环已基胺、海巴胺(与N,N-二(去氢枞基)乙二胺形成的盐)、N-甲基-D-葡糖胺、N-甲基-D-葡糖酰胺、叔丁基胺，以及和氨基酸如精氨酸、赖氨酸等等形成的盐。碱性含氮基团可以与卤化物季铵盐，如小分子烷基卤化物(如甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物及碘化物)，二烷基硫酸盐(如，硫酸二甲酯、二乙酯，二丁酯和二戊酯)，长链卤化物(如癸基、十二烷基、十四烷基和十四烷基的氯化物、溴化物及碘化物)，芳烷基卤化物(如苄基和苯基溴化物)等等。
本发明中化合物的前药及溶剂合物(或溶剂化物)也在涵盖的范围之内。
此处术语“前药”是指一种化合物，在治疗相关疾病时，经过代谢或化学过程的化学转化而产生本发明中的化合物、盐、或溶剂合物。本发明的化合物包括溶剂合物，如水合物。
本发明中的化合物、盐或溶剂合物，可能存在的互变异构形式(例如酰胺和亚胺醚)。所有这些互变异构体都是本发明的一部分。
所有化合物的立体异构体(例如，那些由于对各种取代可能存在的不对称碳原子)，包括其对映体形式和非对映形式，都属于本发明的设想范围。本发明中的化合物独立的立体异构体可能不与其他异构体同时存在(例如，作为一个纯的或者实质上是纯的光学异构体具有特殊的活性)，或者也可能是混合物，如消旋体，或与所有其他立体异构体或其中的一部分形成的混合物。本发明的手性中心有S或R两种构型，由理论与应用化学国际联合会(IUPAC)1974年建议定义。外消旋形式可通过物理方法解决，例如分步结晶，或通过衍生为非对映异构体分离结晶，或通过手性柱色谱法分离。单个的光学异构体可通过合适的方法由外消旋体得到，包括但不限于传统的方法，例如与光学活性酸成盐后再结晶。
本发明中的化合物，依次通过制备、分离纯化获得的该化合物其重量含量等于或大于90％，例如，等于或大于95％，等于或大于99％(“非常纯”的化合物)，在正文描述列出。此处这种“非常纯”本发明的化合物也作为本发明的一部分。
本发明的化合物所有的构型异构体都在涵盖的范围之内，无论是混合物、纯的或非常纯的形式。在本发明化合物的定义包含顺式(Z)和返式(E)两种烯烃异构体，以及碳环和杂环的顺式和反式异构体。
在整个说明书中，基团和取代基可以被选择以提供稳定的片段和化合物。
特定官能团和化学术语定义都详细介绍如下。对本发明来说，化学元素与Periodic Table of the Elements，CAS version，Handbook of Chemistry and Physics，75th Ed.中定义的一致。特定官能团的定义也在其中描述。此外，有机化学的基本原则以及特定官能团和反应性在“Organic Chemistry”，Thomas Sorrell，University ScienceBooks，Sausalito:1999，也有说明，其全部内容纳入参考文献之列。
本发明的某些化合物可能存在于特定的几何或立体异构体形式。本发明涵盖所有的化合物，包括其顺式和反式异构体、R和S对映异构体、非对映体、(D)型异构体、(L)型异构体、外消旋混合物和其它混合物。另外不对称碳原子可表示取代基，如烷基。所有异构体以及它们的混合物，都包涵在本发明中。
按照本发明，同分异构体的混合物含有异构体的比率可以是多样的。例如，在只有两个异构体的混合物可以有以下组合：50:50，60:40，70:30，80:20，90:10，95:5，96:4，97:3，98:2，99:1，或100:0，异构体的所有比率都在本发明范围之内。本专业内一般技术人员容易理解的类似的比率，及为更复杂的异构体的混合物的比率也在本发明范围之内。
本发明还包括同位素标记的化合物，等同于原始化合物在此公开。不过实际上对一个或更多的原子被与其原子量或质量序数不同的原子取代通常会出现。可以列为本发明的化合物同位素的例子包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯同位素，分别如2H、3H、13C、11C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。本发明中的化合物，或对映体，非对映体，异构体，或药学上可接受的盐或溶剂化物，其中含有上述化合物的同位素或其他同位素原子都在本发明的范围之内。本发明中某些同位素标记化合物，例如3H和14C的放射性同位素也在其中，在药物和底物的组织分布实验中是有用的。氚，即3H和碳-14，即14C，它们的制备和检测比较容易。是同位素中的首选。此外，较重同位素取代如氘，即2H，由于其很好的代谢稳定性在某些疗法中有优势，例如在体内增加半衰期或减少用量，因此，在某些情况下可以优先考虑。同位素标记的化合物可以用一般的方法，通过用易得的同位素标记试剂替换为非同位素的试剂，用批露在示例中的方案可以制备。
如果要设计一个本发明的化合物特定的对映体的合成，它可以不对称合成制备，或用手性辅剂衍生化，将所产生的非对映混合物分离，再除去手性辅剂而得到纯的对映体。另外，如果分子中含有一个碱性官能团，如氨基酸，或酸性官能团，如羧基，可以用合适的光学活性的酸或碱的与之形成非对映异构体盐，再通过分离结晶或色谱等常规手段分离，然后就得到了纯的对映体。
如本文所述，本发明中的化合物可与任何数量取代基或官能团取而扩大其包涵范围。通常，术语“取代”不论在术语“可选”前面或后面出现，在本发明配方中包括取代基的通式，是指用指定结构取代基，代替氢自由基。当特定结构中的多个在位置被多个特定的取代基取代时，取代基每一个位置可以是相同或不同。本文中所使用的术语“取代”包括所有允许有机化合物取代。从广义上讲，允许的取代基包括非环状的、环状的、支链的非支链的、碳环的和杂环的，芳环的和非芳环的有机化合物。在本发明中，如杂原子氮可以有氢取代基或任何允许的上文所述的有机化合物来补充其价态。此外，本发明是无意以任何方式限制允许取代有机化合物。本发明认为取代基和可变基团的组合在以稳定化合物形式在疾病的治疗上是很好的。此处术语“稳定”是指具有稳定的化合物，在足够长的时间内检测足以维持化合物结构的完整性，最好是在足够长的时间内都在效，本文在此用于上述目的。
本申请所涉及的化合物及其药学可接受的盐的代谢产物，以及可以在体内转变为本申请所涉及的化合物及其药学可接受的盐的结构的前药，也包含在本申请的权利要求中。
在另一优选例中，所述的化合物中，环A、环B、R1、R2、X1中任一个分别为所述具体化合物中所对应的基团。
制备方法
以下方案和实例中描述了制备式I的化合物的方法。原料和中间体从商业来源购买，由已知步骤制备，或以其他方式说明。在某些情况下，可以改变执行反应方案的步骤的顺序，以促进反应或避免不需要的副反应产物。
下面更具体地描述本发明式I结构化合物的制备方法，但这些具体方法不对本发明构成任何限制。本发明化合物还可以任选将在本说明书中描述的或本领域已知的各种合成方法组合起来而方便的制得，这样的组合可由本发明所属领域的技术人员容易的进行。
通常，在制备流程中，各反应通常惰性气体保护下，适当溶剂中，在0到150℃下进行，反应时间通常为2-24小时。
优选地制备方法如下：
第一步：在溶剂(如1,2-二氯乙烷、二氧六环、四氢呋喃)中，通过钯催化偶联或亲核取代反应，SM1和M1或M2于70-120度反应生成SM2；
第二步：在惰性溶剂(如DMF、二氧六环、乙二醇二甲醚、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃等)中，碱性(如二异丙基乙胺、乙酸钾、DBU、LiHDMS等)条件下或者是催化剂和配体(如Pd(PPh3)4、Pd2(dba)3\t-BuXphos等)存在下，M3与SM2反应生成T(即式I化合物)。
上述各式中，环A、环B、R1、R2、X1的定义如上所述。
如无特别说明，上述起始原料均可通过商业途径购买或按照已报道的文献合成。
药物组合物和施用方法
本发明所述的药物组合物用于预防和/或治疗以下疾病：炎症、癌症、心血管疾病、感染、免疫性疾病、代谢性疾病。
通式I所述化合物可以与已知的治疗或改进相似病状的其他药物联用。联合给药时，原来药物的给药方式和剂量可以保持不变，而同时或随后服用式I的化合物。当式I化合物与其它一种或几种药物同时服用时，可以优选使用同时含有一种或几种已知药物和式I化合物的药用组合物。药物联用也包括在重叠的时间段服用式I化合物与其它一种或几种已知药物。当式I化合物与其它一种或几种药物进行药物联用时，式I化合物或已知药物的剂量可能比它们单独用药的剂量低。
可以与通式I所述化合物进行药物联用的药物或活性成分包括但不局限为：PD-1抑制剂(如纳武单抗、派姆单抗、JS-001、SHR-120、BGB-A317、IBI-308、GLS-010、GB-226、STW204、HX008、HLX10、BAT1306、AK105、LZM 009或上述药物的生物类似药等)、PD-L1抑制剂(如德瓦鲁单抗、阿特珠单抗、CS1001、KN035、HLX20、SHR-1316、BGB-A333、JS003、CS1003、KL-A167、F 520、GR1405、MSB2311或上述药物的生物类似药等)、CD20抗体(如利妥昔单抗、奥滨尤妥珠单抗、奥法木单抗、托西莫单抗、替伊莫单抗等)、CD47抗体(如Hu5F9-G4、CC-90002、TTI-621、TTI-622、OSE-172、SRF-231、ALX-148、NI-1701、SHR-1603、IBI188、IMM01)、ALK抑制剂(如色瑞替尼、艾乐替尼、布加替尼、劳拉替尼、奥卡替尼)、PI3K抑制剂(如艾代拉里斯、Dactolisib、Taselisib、Buparlisib等)、BTK抑制剂(如依鲁替尼、Tirabrutinib、Acalabrutinib等)、EGFR抑制剂(如阿法替尼、吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、达克替尼、埃克替尼、卡奈替尼等)、VEGFR抑制剂(如索拉非尼、帕唑帕尼、瑞伐替尼、卡博替尼、舒尼替尼、多纳非尼等)、HDAC抑制剂(如Givinostat、Droxinostat、恩替诺特、达西司特、泰克地那林等)、MEK抑制剂(如司美替尼(AZD6244)、曲美替尼(GSK1120212)、PD0325901、U0126、AS-703026、PD184352(CI-1040)等)、Akt抑制剂(如MK-2206、Ipatasertib、Capivasertib、Afuresertib、Uprosertib等)、mTOR抑制剂(如Vistusertib等)、SHP2抑制剂(如RMC-4630、JAB-3068、TNO155等)、IGF-1R抑制剂(如Ceritinib、奥卡替尼、linsitinib、BMS-754807、GSK1838705A等)、ER拮抗剂或降解剂(如他莫昔芬、氟维司群等)、芳香化酶抑制剂(如来曲唑等)、BCL2或BCL-XL抑制剂(如ABT-199、ABT-263等)、Hedgehog抑制剂(如vismodegib、cyclopamine等)、化疗药物(如cisplatin、etoposide、topotecan等)、PARP抑制剂(如Olaparib、Veliparib、Rucaparib等)、ATR/ATM抑制剂(如Ceralasertib、Berzosertib等)或其组合。
本发明药物组合物的剂型包括(但并不限于)：注射剂、片剂、胶囊剂、气雾剂、栓剂、膜剂、滴丸剂、外用擦剂、控释型或缓释型或纳米制剂。
本发明的药物组合物包含安全有效量范围内的本发明化合物或其药理上可接受的盐及药理上可以接受的赋形剂或载体。其中“安全有效量”指的是：化合物的量足以明显改善病情，而不至于产生严重的副作用。通常，药物组合物含有1-2000mg本发明化合物/剂，更佳地，含有10-1000mg本发明化合物/剂。较佳地，所述的“一剂”为一个胶囊或药片。
“药学上可以接受的载体”指的是：一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质，它们适合于人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”在此指的是组合物中各组份能和本发明的化合物以及它们之间相互掺和，而不明显降低化合物的药效。药学上可以接受的载体部分例子有纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等)、明胶、滑石、固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)、硫酸钙、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化剂(如)、润湿剂(如十二烷基硫酸钠)、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、无热原水等。
本发明化合物或药物组合物的施用方式没有特别限制，代表性的施用方式包括(但并不限于)：口服、瘤内、直肠、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)、和局部给药。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，活性化合物与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合：(a)填料或增容剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(c)保湿剂，例如，甘油；(d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、和碳酸钠；(e)缓溶剂，例如石蜡；(f)吸收加速剂，例如，季胺化合物；(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸附剂，例如，高岭土；和(i)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也可包含缓冲剂。
固体剂型如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材制备，如肠衣和其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂，并且，这种组合物中活性化合物或化合物的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。必要时，活性化合物也可与上述赋形剂中的一种或多种形成微胶囊形式。
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。除了活性化合物外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例知，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。
除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。
除了活性化合物外，悬浮液可包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。
用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。
用于局部给药的本发明化合物的剂型包括软膏剂、散剂、贴剂、喷射剂和吸入剂。活性成分在无菌条件下与生理上可接受的载体及任何防腐剂、缓冲剂，或必要时可能需要的推进剂一起混合。
本发明治疗方法可以单独施用，或者与其它治疗手段或者治疗药物联用。
使用药物组合物时，是将安全有效量的本发明化合物适用于需要治疗的哺乳动物(如人)，其中施用时剂量为药学上认为的有效给药剂量，对于60kg体重的人而言，日给药剂量通常为1～2000mg，优选50～1000mg。当然，具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的。
本发明还提供了一种药物组合物的制备方法，包括步骤：将药学上可接受的载体与本发明所述式I化合物或其晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物进行混合，从而形成药物组合物。
本发明还提供了一种治疗方法，它包括步骤：给需要治疗的对象施用本发明中所述式I化合物，或其晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，或施用本发明所述的药物组合物，用于抑制CDK4。
与现有技术相比，本发明具有以下主要优点：
(1)本发明化合物对CDK4激酶具有优良的抑制能力和选择性；
(2)本发明化合物具有更低的毒副作用；
(3)本发明化合物具有更好的药效学、药代动力学性能。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件如Sambrook等人，分子克隆：实验室手册(New York:Cold Spring Harbor LaboratoryPress,1989)中所述的条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
实施例A1
本发明化合物TA-1的合成：
合成路线如下：
实验过程如下：
第一步：
氮气条件下，将SM 1(200mg,1.0e.q.)加入到25mL三口瓶中，溶清于5mL超干DMF，置于冰水浴下，往三口瓶中加入NaH(32.5mg,2.0e.q.)，搅拌半小时后加入2-碘丙烷(138.2mg,2.0e.q.)，之后升温至80℃反应。TLC显示反应结束后，冷却至室温，用饱和NaCl溶液和EA萃取分液，有机相再用水萃取分液，收集有机相，用无水硫酸钠干燥，浓缩之后经硅胶柱层析分离提纯，得到100mg化合物SM 2,产率为42.9％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.05(t,J＝4.0Hz,1H),7.01(dd,J＝8.0,4.0Hz,1H),4.62(p,J＝8.0Hz,1H),4.54(s,2H),1.55(d,J＝8.0Hz,6H).
第二步：
氮气条件下，将SM 2(100mg,1.0e.q.)加入到10mL反应支管中，溶清于超干THF中，加入硼烷四氢呋喃溶液(1.56ml,5.0e.q.)，升温至70℃回流反应。TLC显示反应结束后，冷却至室温，用适量冰水淬灭。反应体系用饱和NH4Cl溶液和EA萃取分液，无水硫酸钠干燥有机相，浓缩之后经硅胶柱层析分离提纯得到82mg化合物SM 3，产率为86.3％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ6.64(s,J＝4.0Hz,1H),6.58(dd,J＝8.0,4.0Hz,1H),4.27–4.21(m,2H),3.99(m,1H),3.25(t,J＝4.0Hz,2H),1.18(d,J＝8.0Hz,6H).
第三步：
氮气条件下，依次将SM 3(82mg,1.0e.q.)，B2Pin2(98.7mg,1.3e.q.)，Pd(dppf)Cl2(10.9mg,0.05e.q.)和KOAc(88.0mg,3.0e.q.)加入到10mL反应支管中，加入1,4-Dioxane，置换氮气，升温至回流反应。反应结束后，冷却至室温。经乙酸乙酯和水萃取分液，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩之后经硅胶柱层析分离提纯，得到50mg化合物SM 4，产率为52.0％，LCMS：[M+H]+＝322.4。
第四步：
依次将化合物SM 4(265mg,1.0e.q.)，2,4,5-三氯嘧啶(196.7mg,1.3e.q.)，Pd(PPh3)4(95.0mg,0.1e.q.)，碳酸钠(262.4mg,3.0e.q.)加入到25mL三口瓶中后，加入12mL1,4-dioxane/H2O混合溶剂(v:v＝3:1),置换氮气三次之后升温至回流反应。反应结束后，冷却至室温，用EA和水萃取分液，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩之后经硅胶柱层析分离提纯得到130mg化合物SM 5，LCMS：[M+H]+＝342.1，产率46％。
第五步：
依次将化合物SM 5(160mg,1.0e.q.),(3s,4r)-4-氨基恶烷-3-醇盐酸(93.4mg,1.3e.q.)和DIPEA(211.6mg,3.5e.q.)加入到3.0mL DMSO溶剂中，氮气保护下升温至90℃。反应结束后，冷却至室温，依次用饱和氯化钠溶液，水和EA萃取分液，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩之后经硅胶柱层析分离提纯，得到75mg目标化合物TA-1，产率为38％，HPLC纯度为99.4％，LCMS：[M+H]+＝423.2。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.26(s,1H),7.00(d,J＝4.0Hz,1H),6.97(dd,J＝12.0,4.0Hz,1H),5.22(d,J＝8.0Hz,1H),4.99(s,1H),4.43–4.28(m,2H),4.05(dd,J＝12.0,4.0Hz,1H),4.01–3.95(m,1H),3.86–3.77(m,1H),3.68–3.56(m,1H),3.45(td,J＝12.0,4.0Hz,1H),3.29(t,J＝4.0,2H),3.17(t,J＝8.0Hz,1H),2.02(d,J＝12.0Hz,1H),1.76–1.64(m,2H),1.21(dd,J＝8.0,4.0sHz,6H).
参照实施例A1的合成方法，合成了如下化合物：
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实施例A2
本发明化合物TA-20的合成：
合成路线如下：
实验过程如下：
1、化合物SM2的合成
氮气条件下，将化合物SM 1(5.97g,1.0e.q.)溶清于120mL DCM中，冰水浴降温，依次加入丙酮(10.4mL,4.5e.q.)和冰醋酸(9mL,5.0e.q.)，保温反应0.5小时后再分批加入醋酸硼氢化钠(26.6g,4.0e.q.)，加料结束后移至室温反应。反应结束后，加入适量氯化铵溶液淬灭，经EA和水萃取分液，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩之后经硅胶柱层析分离提纯得到2.8g的化合物SM 2，产率为38.4％。
2、化合物SM3的合成:
氮气条件下，依次往15mL二氯甲烷溶剂中加入化合物SM 2(1.48g,e.q.)和吡啶(1.01g,2.0e.q.)，置于冰水浴中搅拌十分钟，缓慢滴加异丁酰氯(2.05g,e.q.)，滴加结束后升温至50℃反应。反应结束后，用乙酸乙酯和水萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩之后经硅胶柱层析分离提纯得,1.62g化合物SM 3，产率为83.9％。
3、化合物SM4的合成:
氮气条件下，往25mL三口瓶中依次加入化合物SM 3(95mg,e.q.)，联硼酸频那醇酯(159.6mg,2.0e.q.)，Pd(dppf)Cl2(11.5mg,0.05e.q.)和乙酸钾(92.5mg,3.0e.q.)，然后加入5mL超干1,4-二氧六环，置换氮气三次，升温至回流反应。反应结束后，冷却至室温，用乙酸乙酯和水萃取分液，有机相用无水硫酸钠干燥，之后浓缩，得到含有化合物SM 4的粗品，直接投下一步，LCMS：[M+H]+＝350.2。
4、化合物SM5的合成:
往25mL三口瓶中依次加入化合物SM 4粗品(110mg,1.0e.q.)，2,4,5-三氯嘧啶(81.7mg,1.3e.q.)，Pd(PPh3)4(39.6mg,0.1e.q.)和碳酸钠(109.0mg,e.q.)，再加入8mL 1,4-二氧六环和水的混合溶剂(v:v＝3:1)，置换氮气三次，升温至回流反应。反应结束后，冷却至室温，反应液经乙酸乙酯和水萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩之后经硅胶柱层析分离提纯得到43mg的化合物SM 5,LCMS：[M+H]+＝370.0。
5、化合物TA-20的合成:
依次将化合物SM 5(43mg,1.0e.q.),(3s,4r)-4-氨基恶烷-3-醇盐酸(23.2mg,1.3e.q.)和DIPEA(52.5mg,3.5e.q.)加入到3.0mL DMSO溶剂中，氮气保护下升温至90℃。反应结束后，冷却至室温，依次用饱和氯化钠溶液，水和EA萃取分液，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩之后经硅胶柱层析分离提纯，得到25mg目标化合物TA-20，产率为47.9％，HPLC纯度为99.4％，LCMS：[M+H]+＝451.10。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.35(s,1H),7.55(d,J＝8.0Hz,1H),7.37(s,1H),6.97(dt,J＝8.0,2.2Hz,1H),5.30(d,J＝6.3Hz,1H),5.03(p,J＝6.8Hz,1H),4.34(s,1H),4.05(dd,J＝11.4,4.9Hz,1H),4.02–3.93(m,1H),3.87(tt,J＝11.2,5.8Hz,1H),3.63(tt,J＝9.0,4.2Hz,1H),3.46(td,J＝11.9,2.3Hz,1H),3.18(t,J＝10.6Hz,1H),2.38–2.24(m,1H),2.13–2.00(m,1H),1.72(td,J＝12.1,4.8Hz,1H),1.08(dd,J＝7.0,4.3Hz,6H),1.02(dd,J＝6.6,2.8Hz,6H).
参照实施例A2的合成方法，合成如下化合物：
实施例A3
本发明合成的化合物TA-22：
合成路线如下：
实验过程如下：
1、化合物SM2的合成:
氮气条件下，往干燥的50mL三口瓶中加入对溴苯甲醚SM 1(2.0g,1.0e.q.)，加入20mL1,2-二氯乙烷溶清，置于冰水浴，温度稳定后依次加入异丁酰氯(1.72g,1.5e.q.)和无水三氯化铝(2.84g,2.0e.q.)。恢复至室温，并加热升温至回流温度。经液相色谱中控，原料反应完全后，冷却至室温，缓慢倒入冰水中淬灭，并用二氯乙烷萃取分液，有机相经无水硫酸钠干燥，减压浓缩后，柱层析分离提纯，得到2.0g淡黄色油状液体SM 2,产率为79％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ12.43(s,1H),7.88(d,J＝2.4Hz,1H),7.54(dd,J＝8.0,2.4Hz,1H),6.91(d,J＝8.0Hz,1H),3.54(m,J＝8.0Hz,1H),1.25(d,J＝8.0Hz,6H).
2、化合物SM3的合成:
氮气条件下，化合物SM 2(2.5g,1.0e.q.)溶清于35mL丙酮溶剂中，依次加入溴乙酸乙酯(3.4mL,3.0e.q.)和碳酸钾(4.26g,3.0e.q.)，室温反应。TLC中控显示原料消失后，结束反应。减压抽滤，滤饼用适量乙酸乙酯洗涤，加水萃取分液，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后经硅胶柱层析分离提纯得到2.16g化合物SM 3,[M+H]+＝330.9，[M+Na]+＝350.9，产率为80％。
3、化合物SM4的合成：
氮气条件下，化合物SM 3(2.16g,1.0e.q.)置于50ml三口瓶中，加入碳酸钠(2.08g,3.0e.q.)的水溶液，90℃反应3h。TLC中控显示原料消失后，结束反应。冷却至室温，在冰水浴的条件下用1M HCl淬灭，并调PH至3～4。加入适量乙酸乙酯萃取分液，有机相经无水硫酸钠干燥后浓缩，得到1.85g淡黄色固体SM 4，[M+H]+＝303.1，[M+Na]+＝325.1产率为94％。
4、化合物SM5的合成:
氮气条件下，化合物SM 4(1.8g,1.0e.q.)溶于18ml醋酸酐中，加入醋酸钠(2.7g,5.5e.q.)，置换氮气三次，140℃反应过夜。TLC中控显示原料消失后，结束反应并冷却到室温。适量乙酸乙酯和水萃取分液，有机相经无水硫酸钠干燥后浓缩，柱层析分离提纯，得到1.01g无色油状的化合物SM 5，产率为71.1％。
5、化合物SM6的合成：
氮气条件下，化合物SM 5(200mg,1.0e.q.)溶于2ml二氧六环中，依次加入联硼酸频哪醇酯(430mg,2.0e.q.)、Pd(dppf)Cl2(31mg,0.05e.q.)、KOAc(250mg,3.0e.q.)，抽换氮气三次，80℃反应过夜。TLC中控显示原料消失后，结束反应并冷却到室温。适量乙酸乙酯和水萃取分液，有机相经无水硫酸钠干燥后浓缩，直接投下一步。
6、化合物SM7的合成：
氮气条件下，化合物SM 6(crude 240mg,1.0e.q.)溶于二氧六环/水(10V:2V)中，依次加入2,4,5-三氯嘧啶(230mg,1.5e.q.)、Pd(pph3)4(97mg,0.1e.q.)、碳酸钠(267mg,3.0e.q.)，抽换氮气三次，90℃反应4h。TLC中控显示原料消失后，结束反应并冷却到室温。适量乙酸乙酯和水萃取分液，有机相经无水硫酸钠干燥后浓缩，柱层析分离提纯，得到180mg无色油状化合物SM 7，产率为70％。
7、化合物TA-22的合成：
氮气条件下，化合物SM 7(180mg,1.0e.q.)溶于2ml DMSO中，加入(3S,4R)-4-氨基氧杂环己-3-醇盐酸盐(135mg,1.5e.q.)、DIPEA(0.4ml,3.5e.q.)，80℃反应过夜。TLC中控显示原料消失后，结束反应并冷却到室温。适量乙酸乙酯和水萃取分液，有机相用饱和食盐水洗涤两次后经无水硫酸钠干燥，减压浓缩，经厚制备板纯化得到54mg淡黄色固体化合物TA-22,[M+H]+＝388.2，产率为23.9％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.31(s,1H),8.04(d,J＝2.0Hz,1H),7.69(dd,J＝8.6,1.8Hz,1H),7.54(d,J＝8.0Hz,1H),7.43(s,1H),5.31(d,J＝4.0Hz,1H),5.08(s,1H),4.05(dd,J＝12.0,4.0Hz,1H),3.98(dd,J＝12.0,4.0Hz,1H),3.89–3.75(m,1H),3.62(td,J＝8.0,4.0Hz,1H),3.44(td,J＝12.0,2.0Hz,1H),3.25–3.05(m,2H),2.03(dt,J＝12.0,4.0Hz,1H),1.74–1.67(m,1H),1.38(d,J＝8.0Hz,6H).
参照实施例A3的合成方法，合成如下化合物：
实施例A4
本发明化合物TA-24的合成：
合成路线如下：
实验过程如下：
1、化合物SM2的合成:
氮气条件下，将4-甲基-2-酮基戊酸钙(5g,1.0e.q.)加入到250mL三口瓶中，缓慢加入冰醋酸(100mL),搅拌过程中加入三溴吡啶鎓(13.4g,2.5e.q.)，室温反应。反应结束后，减压浓缩除去大部分的醋酸溶剂，然后用适量的水和EA进行萃取分液，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤过后减压浓缩有机相，得到SM 2的粗品，直接投下一步。
2、化合物SM3的合成:
将上一步得到的SM 2粗品(9.0g)溶清于无水乙醇中，往乙醇溶液中缓慢滴加浓硫酸(1.78mL,1.0e.q.)，氮气保护下升温至回流反应。反应结束后，冷却至室温，直接往反应体系中缓慢加碳酸氢钠固体，调节pH至7左右。减压浓缩除去大部分溶剂，然后用EA和水进行萃取分液，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩除去有机溶剂，然后经硅胶柱层析分离提纯得到4.1g的化合物SM 3，两步反应产率为52％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ4.85(d,J＝8.0Hz,1H),4.37(q,J＝8.0Hz,2H),2.49–2.26(m,1H),1.39(t,J＝8.0Hz,3H),1.14(d,J＝4.0Hz,3H),1.05(d,J＝4.0Hz,3H).
3、化合物SM4的合成:
将化合物SM 3(4.0g,1.0e.q.)溶清于超干1,4-二氧六环溶剂(80mL)，依次加入2-氨基-5-溴吡啶(2.9g,1.0e.q.)和碳酸氢钠固体(2.8g,2.8e.q.),升温至回流反应。反应结束后，冷却至室温，反应液用饱和氯化铵溶液和EA进行萃取分液，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤过后减压浓缩除去溶剂，经硅胶柱层析分离提纯得到1.7g的化合物SM 4，产率为32.4％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.29(d,J＝4.0Hz,1H),7.57(dd,J＝8.0,4.0Hz,1H),4.45(q,J＝7.1Hz,2H),4.28(m,1H),1.48(d,J＝8.0Hz,6H),1.44(d,J＝8.0Hz,3H).
4、化合物SM5的合成:
氮气条件下，将化合物SM 4(1.7g,1.0e.q.)溶清于超干四氢呋喃(35mL)，置于冰水浴条件中，控温缓慢滴加3.0M的MeMgBr溶液(9.1mL,5.0e.q.)。滴加结束后，自然升温至室温反应。反应结束后，冰水浴条件下用饱和氯化铵淬灭过量的格氏试剂，EA萃取分液，用无水硫酸钠干燥，抽滤过后减压浓缩除去溶剂，经硅胶柱层析分离提纯得到0.8g的化合物SM 5，产率为49.4％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.25(dd,J＝1.8,0.9Hz,1H),7.45(dd,J＝9.5,0.9Hz,1H),7.16(dd,J＝9.5,1.8Hz,1H),3.93(hept,J＝7.4Hz,1H),1.64(s,7H),1.45(d,J＝7.4Hz,6H).
5、化合物SM6的合成:
氮气保护下，依次往干燥的三口烧瓶中加入化合物SM 5(0.8g,1.0e.q.)，联硼酸频那醇酯(1.4g,2.0e.q.)，Pd(dppf)Cl2(98.5mg,0.05e.q.)和醋酸钾(0.8g,3.0e.q.)，加入超干1,4-二氧六环溶剂(20mL)，升温至回流反应。反应结束后，冷却至室温，用Ea和水萃取分液，用无水硫酸钠干燥，抽滤过后减压浓缩得到含有SM 6的粗品。
6、化合物SM7的合成:
氮气保护下，依次往干燥的三口烧瓶中加入化合物SM 6(理论值：0.93g,1.0e.q.)，Pd(PPh3)4(0.31g,0.1e.q.),2,4-二氯-5-氟嘧啶(0.58g,1.3e.q.)和碳酸钠(0.86g,3.0e.q.),加入超干1,4-二氧六环溶剂和水的混合溶剂(26mL,v/v＝10:3)，升温至回流反应。反应结束后，冷却至室温，用Ea和水萃取分液，用无水硫酸钠干燥，抽滤过后减压浓缩得到0.4g化合物SM 7，两步产率为41％，LCMS：[M+H]+＝366.2。
7、化合物TA-24的合成:
依次将化合物SM 7(0.4g,1.0e.q.),(3s,4r)-4-氨基恶烷-3-醇盐酸(0.34g,2.0e.q.)和DIPEA(0.8mL,4.0e.q.)加入到8.0mL DMSO溶剂中，氮气保护下升温至90℃。反应结束后，冷却至室温，依次用饱和氯化钠溶液，水和EA萃取分液，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩之后经硅胶柱层析分离提纯，得到120mg化合物TA-24，产率为24.5％，HPLC纯度为96.5％，LCMS：[M+H]+＝430.2。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.03(s,1H),8.24(d,J＝3.8Hz,1H),7.84(d,J＝9.5Hz,1H),7.62(d,J＝9.5Hz,1H),5.25(d,J＝6.3Hz,1H),4.09(dd,J＝11.4,4.9Hz,1H),4.04–3.97(m,2H),3.88(tt,J＝11.0,5.5Hz,1H),3.66(td,J＝9.5,4.9Hz,2H),3.49(td,J＝11.8,2.3Hz,1H),3.23(dd,J＝11.4,9.8Hz,1H),2.17–2.06(m,1H),1.73(dd,J＝8.6,3.9Hz,2H),1.68(s,6H),1.51(dd,J＝7.4,2.2Hz,6H).
参照实施例A4的合成方法，合成如下化合物：
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实施例A5
本发明化合物TA-30的合成：
合成路线如下：
实验过程如下：
1、化合物SM2的合成:
氮气条件下，将化合物SM 1(0.9g,1.0e.q.)溶清与超干DMF溶剂中，置于冰水浴条件下，分批加入氢化钠固体粉末(0.18g,1.1e.q.)，控温反应十五分钟，加入碘甲烷(0.64g,1.1e.q.)，滴加结束后自然升温反应，反应结束后，加入冰水淬灭，EA萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤过后经减压浓缩，柱层析分离提纯得到化合物SM 2(0.85g,89％)。
2、化合物SM3的合成:
氮气条件下，将化合物SM 2(0.85g,1.0e.q.)溶清于乙酸乙酯溶剂中，加入4.0M的盐酸二氧六环溶液(9mL,10.0e.q.)，室温反应。反应结束后，直接减压浓缩投下一步。
3、化合物SM4的合成:
依次化合物SM 3(0.49g,1.0e.q.)，2,4,5-三氯嘧啶(0.67g,1.0e.q.)和DIPEA(1.9g,4.0e.q.)加入到异丙醇溶剂中，升温至80℃反应，反应结束后，冷却至室温，EA和水进行萃取分液，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤过后经减压浓缩，柱层析分离提纯得到化合物SM 4(0.9g,59.4％)，LCMS：[M+H]+＝280.0。
4、化合物TA-30的合成:
氮气条件下，将化合物SM 4(0.1g,1.0e.q.)，(3s,4r)-4-氨基恶烷-3-醇盐酸(0.083g,1.5e.q.)和DIPEA(0.12g,2.5e.q.)加入到DMSO溶剂中，升温至90℃反应，反应结束后，冷却至室温，依次用饱和食盐水、水和EA萃取分液，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤过后经减压浓缩，柱层析分离提纯得到化合物TA-30(56mg,43.4％)，LCMS：[M+H]+＝361.2，HPLC纯度为99.5％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.85(d,J＝2.0Hz,1H),5.02(s,1H),4.80(ddd,J＝47.7,7.2,3.8Hz,1H),4.28–4.12(m,1H),4.04(dd,J＝11.4,5.0Hz,1H),4.01–3.85(m,2H),3.70(dq,J＝7.4,5.0,3.7Hz,2H),3.57(dd,J＝9.6,5.0Hz,3H),3.49–3.45(m,3H),3.45–3.28(m,2H),3.15(dd,J＝11.4,9.8Hz,1H),2.12–2.03(m,1H),2.00–1.90(m,1H),1.89–1.74(m,1H),1.66(qd,J＝12.1,4.8Hz,1H).
参照实施例A5的合成方法，合成如下化合物：
实施例A6
本发明化合物TA-32的合成：
合成路线如下：
实验过程如下：
1、化合物SM2的合成：
将SM 1(20.0g,1.0e.q.)加入1000ml三口瓶中，加入DCM(500ml,25V)溶解后，使用液氮降温至-78℃，加入DIPEA(110.82ml,5.3e.q.),搅拌10min后缓慢加入Tf2O(25.83ml,1.2e.q.),随后升至室温。TLC显示无原料剩余，反应结束。将装置放入冰水浴中，向反应体系中缓慢加入水(250ml)淬灭，用DCM萃取后分液，有机相用5％柠檬酸水溶液洗涤两次后浓缩，经硅胶柱层析分离提纯得到35.58g淡黄色油状物SM 2，LCMS:[M+H]+＝289,产率为96.4％。
2、化合物SM3的合成：
将CuI(1.54g,0.066e.q.)和Pd(pph3)Cl2(1.72g,0.02e.q.)加入1000ml三口瓶中，N2保护下加入SM 2(35.32g,1.0e.q.)的THF溶液,随后加入三甲基硅基乙炔(26.0ml,1.5e.q.)和三乙胺(49.22ml,2.89e.q.)和的THF溶液，共加入THF 500ml，，置换氮气三次，室温反应。TLC显示无原料剩余，反应结束。饱和NH4Cl水溶液和乙酸乙酯萃取，有机相干燥浓缩后，经硅胶柱层析分离提纯得到30.66g褐色油状物SM 3，产率为95％。
3、化合物SM4的合成：
将SM 3(30.66g,1.0e.q.)溶于THF/MEOH(600ml,10V:10V)中，加入1000ml三口瓶，加入1M氢氧化锂水溶液(10.9g,2.0e.q.),氮气保护下50℃反应。TLC显示无原料剩余，反应结束，冷却至室温。体系经过一定程度的浓缩后，乙酸乙酯和水萃取，保留水相，水相用2M的HCl调节PH至酸性，乙酸乙酯萃取后有机相干燥浓缩，得到15.3g橙黄色固体SM 4，产率为86.6％。
4、化合物SM5的合成:
将SM 4(15.3g,1.0e.q.)、NH4Cl(30.04g,5.0e.q.)、HATU(64.07g，1.5e.q.)加入1000ml三口瓶中，加入1,4-Dioxane(300ml)，加入DIPEA(58.7ml,3.0e.q.),氮气保护下室温反应。TLC显示无原料剩余，反应结束。体系经硅藻土抽滤，适量DCM洗涤滤饼，DCM和水萃取，有机相干燥浓缩，经硅胶柱层析分离提纯得到18.7g黄色固体SM 5，LCMS：[M+H]+＝136.00,产率为95％。
5、化合物SM6的合成:
将SM 5(18.6g,1.0e.q.)加入2000ml三口瓶中，加入2.0M的二甲胺的乙醇溶液(688ml，10.0e.q.)，氮气保护下，缓慢升温至80℃，反应前期产生大量气体，可适当降温或加大冷凝水流。TLC显示无原料剩余，反应结束，冷却至室温。体系直接浓缩，经硅胶柱层析分离提纯得到13.6g黄褐色固体SM 6，LCMS：[M+H]+＝136.30,产率为73％。
6、化合物SM7的合成:
将SM6(520mg,1.0e.q.)加入50ml的三口瓶中，加入DMF(10ml)溶清，氮气置换3次后，冰水浴降温至0℃，分批加入含量为60％的NaH(313mg，1.2e.q.)，0℃反应30min，氮气保护的条件下，缓慢向体系中加入CH3I(0.292ml,1.2e.q.),随后自然回温至室温反应。TLC显示无原料剩余，反应结束，向体系中加入冰水淬灭反应。适量乙酸乙酯和水萃取，有机相干燥浓缩，经硅胶柱层析分离提纯得344mg白色固体SM7，LCMS：[M+H]+＝150.30，产率为59.9％。
7、化合物SM8的合成:
将SM 7(344mg,1.0e.q.)加入100mg单口瓶中，加入10mlACN溶清后加入NBS(493mg,1.2e.q.),氮气保护下室温反应。TLC显示无原料剩余，反应结束。乙酸乙酯和水萃取，有机相干燥浓缩，经硅胶柱层析分离提纯得到400mg白色固体SM 8，LCMS：[M+H]+＝150.30，产率为76.2％。
8、化合物SM9的合成:
将SM 8(400mg,1.0e.q.)、联硼酸频那醇酯(950mg,2.0e.q.)、Pd(dppf)Cl2(68mg,0.05e.q.)、KOAc(550mg,3.0e.q.)依次加入100ml三口瓶中，置换氮气3次后加入1,4-Dioxane(10ml),升温至90℃反应。TLC显示无原料剩余，反应结束，冷却至室温。乙酸乙酯和水萃取，有机相干燥浓缩，经硅胶柱层析分离提纯得到150mg白色固体SM 9，LCMS：[M+H]+＝276.5，产率为29％。
9、化合物SM10的合成:
将SM9(150mg,1.0e.q.)加入50ml三口瓶中，加入1,4-Dioxane/H2O(10V:3V)，加入碳酸钠(174mg,3.0e.q.)、2,4,5-三氯嘧啶(0.082ml,1.3e.q.)，氮气置换3次，加入Pd(pph3)4(63mg,0.1e.q.),氮气置换3次，升温至100℃反应3h。TLC显示无原料剩余，反应结束，冷却至室温。乙酸乙酯和水萃取，有机相干燥浓缩，经硅胶柱层析分离提纯得到60mg白色固体SM10，LCMS：[M+H]+＝298.5，产率为37.3％。
10、化合物TA-32的合成:
将SM10(60mg,1.0e.q.)用DMSO(2ml)溶清，加入(3S,4R)-4-氨基氧杂环己-3-醇盐酸盐(47mg,1.5e.q.),加入DIPEA(0.145ml，4.0e.q.)，氮气保护下，升温至90℃反应。TLC显示无原料剩余，反应结束，冷却至室温。乙酸乙酯和水萃取，有机相干燥浓缩，经硅胶柱层析分离提纯得到37mg白色固体TA-32，LC-MS：[M+H]+＝377.0，产率为44％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.27(s,1H),7.53(s,1H),4.05(dd,J＝12.0,4.0Hz,1H),4.00–3.94(m,1H),3.86–3.77(m,1H),3.64(t,J＝8.0Hz,2H),3.60(s,3H),3.46(td,J＝12.0,2.4Hz,1H),3.18(dd,J＝12.0,8.0Hz,1H),2.96(m,1H),2.88(t,J＝8.0Hz,3H).
实施例A7
本发明合成的化合物TA-33：
合成路线如下：
实验过程如下：
1、化合物SM7的合成：
将SM6(5g,1.0e.q.)(参考合成路线1，Step1-Step5)加入250ml三口瓶中，加入50ml醋酸溶清，加入液溴(2.35ml,1.2e.q.)，氮气条件下室温反应2h。TLC显示无原料剩余，反应结束。减压浓缩后经硅胶柱层析分离提纯，得到7.25g黄色固体SM7，LCMS：[M+H]+＝213.9/216.1，产率91.5％。
2、化合物SM8的合成：
将SM7(5g，1.0e.q.)加入250ml三口瓶中，加入碳酸银(9.0g,1.4e.q.),加入150ml二氯甲烷，抽换氮气三次，加入碘甲烷(15ml,10e.q.),37℃反应3h。TLC显示无原料剩余，反应结束，冷却至室温。体系经硅藻土抽滤，滤饼用适量二氯甲烷洗涤，滤液减压浓缩后经硅胶柱层析分离提纯，得到3.47g白色固体SM8，产率为65％。
3、化合物SM9的合成:
将SM8(3.0g,1.0e.q.)、联硼酸频那醇酯(8.34g,2.5e.q.)、Pd(dppf)Cl2(480mg,0.05e.q.)、KOAc(3.9g,3.0e.q.)依次加入100ml三口瓶中，抽换氮气3次后加入1,4-Dioxane(40ml),升温至90℃反应。TLC显示无原料剩余，反应结束，冷却至室温。乙酸乙酯和水萃取，有机相干燥浓缩，经硅胶柱层析分离提纯得到3.9g白色固体SM9，LCMS：[M+H]+＝276.00，产率为100％。
4、化合物SM10的合成：
将SM9(350mg,1.0e.q.)加入50ml三口瓶中，加入1,4-Dioxane/H2O(10V:3V)，加入碳酸钠(405mg,3.0e.q.)、2,4,5-三氯嘧啶(0.19ml,1.3e.q.)，氮气置换3次，加入Pd(pph3)4(147mg,0.1e.q.),氮气置换3次，升温至100℃反应3h。TLC显示无原料剩余，反应结束，冷却至室温。乙酸乙酯和水萃取，有机相干燥浓缩，经硅胶柱层析分离提纯得到100mg白色固体SM10，LCMS：[M+H]+＝295.9/297.9，产率为26.6％。
5、化合物TA-33的合成：
将SM10(100mg,1.0e.q.)用DMSO(2ml)溶清，加入(3S,4R)-4-氨基氧杂环己-3-醇盐酸盐(78mg,1.5e.q.),加入DIPEA(0.24ml，4.0e.q.)，氮气保护下，升温至90℃反应过夜。TLC显示无原料剩余，反应结束，冷却至室温。乙酸乙酯和水萃取，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤两次后经无水硫酸钠干燥，浓缩后经硅胶柱层析分离提纯得到68mg白色固体TA-33，LCMS：[M+H]+＝377.10，产率为53.5％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.29(s,1H),8.15(s,1H),5.35–5.22(m,1H),4.81(m,1H),4.01(m,5H),3.79(m,1H),3.60(m,1H),3.44(t,J＝12.0Hz,1H),3.15(t,J＝8.0Hz,1H),2.99(m,2H),2.89(d,J＝4.0Hz,3H),2.18–2.07(m,2H),2.06–1.98(m,1H).
参照实施例A6和实施例A7的合成方法，合成如下化合物：
/>
/>
实施例A8
本发明化合物TA-39的合成：
实验过程如下：
在氮气条件下，将5-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]吡啶-2-胺(100mg,1.0e.q.)溶清于3mL的四氢呋喃溶剂中，置于冰水浴中降温至0℃，缓慢加入1.0M的LiHDMS的四氢呋喃溶液(0.73mL,1.5e.q.)，保温反应半小时后加入化合物SM 1，继续保温反应半小时。TLC监测反应结束后，加入适量冰水淬灭用乙酸乙酯和水萃取分液，有机相用无水硫酸钠干燥，经抽滤后，浓缩有机相，经硅胶柱层析分离提纯得到50mg化合物TA-39，LCMS：[M+H]+＝450.5，HPLC纯度为98.31％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.12(d,J＝12.0Hz,1H),8.10(d,J＝1.6Hz,1H),7.56(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.36(d,J＝12.0Hz,1H),6.83(d,J＝8.0Hz,1H),4.78(dt,J＝48.0,4.0Hz,1H),4.21–4.07(m,1H),3.92(brs,1H),3.60(m,2H),3.49(s,2H),3.46(s,3H),3.44–3.35(m,1H),2.83(s,4H),2.69(s,4H),2.55(s,3H),2.03(m,1H),1.88–1.79(m,1H).
参照实施例A8的合成方法，合成如下化合物：
实施例A9
本发明化合物TA-32的合成：
合成路线如下：
实验过程如下：
第一步：
将SM 1(20.0g,1.0e.q.)加入1000ml三口瓶中，加入DCM(500ml,25V)溶解后，使用液氮降温至-78℃，加入DIPEA(110.82ml,5.3e.q.),搅拌10min后缓慢加入Tf2O(25.83ml,1.2e.q.),随后升至室温。TLC显示无原料剩余，反应结束。将装置放入冰水浴中，向反应体系中缓慢加入水(250ml)淬灭，用DCM萃取后分液，有机相用5％柠檬酸水溶液洗涤两次后浓缩，经硅胶柱层析分离提纯得到35.58g淡黄色油状物SM 2，LCMS:[M+H]+＝289,产率为96.4％。
第二步：
将CuI(1.54g,0.066e.q.)和Pd(pph3)Cl2(1.72g,0.02e.q.)加入1000ml三口瓶中，N2保护下加入SM 2(35.32g,1.0e.q.)的THF溶液,随后加入三甲基硅基乙炔(26.0ml,1.5e.q.)和三乙胺(49.22ml,2.89e.q.)和的THF溶液，共加入THF 500ml，，置换氮气三次，室温反应。TLC显示无原料剩余，反应结束。饱和NH4Cl水溶液和乙酸乙酯萃取，有机相干燥浓缩后，经硅胶柱层析分离提纯得到30.66g褐色油状物SM 3，产率为95％。
第三步：
将SM 3(30.66g,1.0e.q.)溶于THF/MEOH(600ml,10V:10V)中，加入1000ml三口瓶，加入1M氢氧化锂水溶液(10.9g,2.0e.q.),氮气保护下50℃反应。TLC显示无原料剩余，反应结束，冷却至室温。体系经过一定程度的浓缩后，乙酸乙酯和水萃取，保留水相，水相用2M的HCl调节PH至酸性，乙酸乙酯萃取后有机相干燥浓缩，得到15.3g橙黄色固体SM 4，产率为86.6％。
第四步:
将SM 4(15.3g,1.0e.q.)、NH4Cl(30.04g,5.0e.q.)、HATU(64.07g，1.5e.q.)加入1000ml三口瓶中，加入1,4-Dioxane(300ml)，加入DIPEA(58.7ml,3.0e.q.),氮气保护下室温反应。TLC显示无原料剩余，反应结束。体系经硅藻土抽滤，适量DCM洗涤滤饼，DCM和水萃取，有机相干燥浓缩，经硅胶柱层析分离提纯得到18.7g黄色固体SM 5，LCMS：[M+H]+＝136.00,产率为95％。
第五步:
将SM 5(18.6g,1.0e.q.)加入2000ml三口瓶中，加入2.0M的二甲胺的乙醇溶液(688ml，10.0e.q.)，氮气保护下，缓慢升温至80℃，反应前期产生大量气体，可适当降温或加大冷凝水流。TLC显示无原料剩余，反应结束，冷却至室温。体系直接浓缩，经硅胶柱层析分离提纯得到13.6g黄褐色固体SM 6，LCMS：[M+H]+＝136.30,产率为73％。
第六步:
将SM 6(520mg,1.0e.q.)加入50mL的三口瓶中，加入DMF(10ml)溶清，氮气置换3次后，冰水浴降温至0℃，分批加入含量为60％的NaH(313mg,1.2e.q.)，0℃反应30分钟，氮气保护的条件下，缓慢向体系中加入CH3I(0.292ml,1.2e.q.),随后自然回温至室温反应。TLC显示无原料剩余，反应结束，向体系中加入冰水淬灭反应。适量乙酸乙酯和水萃取，有机相干燥浓缩，经硅胶柱层析分离提纯得344mg白色固体SM 7，LCMS：[M+H]+＝150.30，产率为59.9％。
第七步:
将SM 7(344mg,1.0e.q.)加入100mg单口瓶中，加入10mL乙腈溶剂溶清后加入NBS(493mg,1.2e.q.),氮气保护下室温反应。TLC显示无原料剩余，反应结束。乙酸乙酯和水萃取，有机相干燥浓缩，经硅胶柱层析分离提纯得到400mg白色固体SM 8，LCMS：[M+H]+＝150.30，产率为76.2％。
第八步:
将SM 8(400mg,1.0e.q.)、联硼酸频那醇酯(950mg,2.0e.q.)、Pd(dppf)Cl2(68mg,0.05e.q.)、KOAc(550mg,3.0e.q.)依次加入100mL三口瓶中，置换氮气3次后加入1,4-Dioxane(10ml),升温至90℃反应。TLC显示无原料剩余，反应结束，冷却至室温。乙酸乙酯和水萃取，有机相干燥浓缩，经硅胶柱层析分离提纯得到150mg白色固体SM 9，LCMS：[M+H]+＝276.5，产率为29％。
第九步:
将SM 9(150mg,1.0e.q.)加入50mL三口瓶中，加入1,4-Dioxane和H2O(10V:3V)，加入碳酸钠(174mg,3.0e.q.)、2,4,5-三氯嘧啶(0.082mL,1.3e.q.)，氮气置换3次，加入Pd(pph3)4(63mg,0.1e.q.),氮气置换3次，升温至100℃反应3小时。TLC显示无原料剩余，反应结束，冷却至室温。乙酸乙酯和水萃取，有机相干燥浓缩，经硅胶柱层析分离提纯得到60mg白色固体SM 10，LCMS：[M+H]+＝298.5，产率为37.3％。
第十步:
将SM 10(60mg,1.0e.q.)用DMSO(2ml)溶清，加入(3S,4R)-4-氨基氧杂环己-3-醇盐酸盐(47mg,1.5e.q.),加入DIPEA(0.145mL,4.0e.q.)，氮气保护下，升温至90℃反应。TLC显示无原料剩余，反应结束，冷却至室温。乙酸乙酯和水萃取，有机相干燥浓缩，经硅胶柱层析分离提纯得到37mg白色固体TA-32，LC-MS：[M+H]+＝377.0，产率为44％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.27(s,1H),7.53(s,1H),4.05(dd,J＝12.0,4.0Hz,1H),4.00–3.94(m,1H),3.86–3.77(m,1H),3.64(t,J＝8.0Hz,2H),3.60(s,3H),3.46(td,J＝12.0,2.4Hz,1H),3.18(dd,J＝12.0,8.0Hz,1H),2.96(m,1H),2.88(t,J＝8.0Hz,3H).
实施例B1
本发明化合物TB-1的合成：
合成路线如下：
实验过程如下：
Step 1:
将化合物SM 1(1.0g,1.0e.q.)溶清于超干四氢呋喃溶剂中，置于冰水浴中降温，加入碳酸铯固体(1.37g,1.0e.q.)，搅拌条件下滴加异丙胺(0.25g,1.0e.q.)。滴加结束后自然升温反应，TLC监控反应结束后，抽滤除去固体，滤饼用适量EA洗涤，加水萃取分液，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤过后经减压浓缩，柱层析分离提纯得到黄色固体SM 2(750mg,64.7％)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ6.76(t,J＝1.9Hz,1H),6.57(dd,J＝10.9,2.0Hz,1H),3.73(dq,J＝13.0,6.5Hz,1H),1.31(d,J＝6.3Hz,6H).
Step 2:
将化合物SM 2(0.75g,1.0e.q.)溶于无水乙醇和水的混合溶剂中(v:v＝4:1)，依次加入铁粉(0.91g,6.0e.q.)和氯化铵固体(0.29g,2.0e.q.)，升温至90℃反应。反应结束后，减压浓缩除去大部分溶剂，用饱和碳酸氢钠溶液和EA进行萃取分液，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤过后经减压浓缩，柱层析分离提纯得到化合物SM 3(0.5g,74.7％)
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ6.64(dd,J＝9.4,2.1Hz,1H),6.53(t,J＝1.8Hz,1H),3.56(p,J＝6.3Hz,1H),3.50(s,1H),3.15(s,2H),1.23(d,J＝6.2Hz,6H).
Step 3:
将化合物SM 3(1.3g,1.0e.q.)和CDI(2.2g,2.5e.q.)依次溶清于超干DMF溶剂中，升温至110℃反应，TLC监控反应结束后，冷却至室温，用EA和水进行萃取分液，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤过后经减压浓缩，柱层析分离提纯得到化合物SM 4(1.2g,83.3％)
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.82(s,1H),7.08(s,1H),7.02(dd,J＝8.0,4.0Hz,1H),4.70(m,1H),1.53(d,J＝8.0Hz,6H).
Step 4:
将化合物SM 4(1.2g,1.0e.q.)溶清于干燥甲苯中，加入三氯氧磷(7.1g,1.0e.q.)，升温至90℃反应两天，反应结束后，冷却至室温，倒入冰水中淬灭，EA萃取分液，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤过后经减压浓缩，柱层析分离提纯得到化合物SM 5(1.2g,94％)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.45(d,J＝2.0Hz,1H),7.14(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),4.88(m,1H),1.64(d,J＝8.0Hz,6H).
Step 5:
将化合物SM 5(1.23g,1.0e.q.)溶清于超干DMF中，依次加入盐酸二甲胺(3.5g,10.0e.q.)和三乙胺(8.8g,20.0e.q.)，升温至110℃反应。反应结束后冷却至室温，用EA和水进行萃取分液，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤过后经减压浓缩，柱层析分离提纯得到化合物SM 6(1.2g,94.5％)，LCMS：[M+H]+＝299.9,301.8。
Step 6:
氮气保护下，将化合物SM 6(0.27g,1.0e.q.)，联硼酸频那醇酯(0.46g,2.0e.q.)，Pd(dppf)Cl2(33mg,0.05e.q.)和醋酸钾(0.26g,3.0e.q.)依次加入到干燥的50mL三口瓶中，氮气置换三次，加入超干1,4-二氧六环溶剂，升温至回流反应，反应结束后，冷却至室温，Ea和水进行萃取分液，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤过后经减压浓缩，柱层析分离提纯得到化合物SM 7(0.3g,97％),LCMS：[M+H]+＝348.3。
Step 7:
氮气保护下，依次将化合物SM 7(0.39g,1.0e.q.),2,4,5-三氯嘧啶(0.27g,1.3e.q.)，四三苯基膦钯(0.13g,0.1e.q.)和碳酸钠固体(0.36g,3.0e.q.)加入到50mL三口瓶中，加入1,4-二氧六环和水的混合物(v:v＝10:3)，氮气置换三次，升温至回流，反应结束后，冷却至室温，Ea和水进行萃取分液，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤过后经减压浓缩，柱层析分离提纯得到化合物SM 8(0.2g,49％)，LCMS：[M+H]+＝368.2。
Step 8:
氮气条件下，依次将化合物SM 8(0.17g,1.0e.q.)，(3s,4r)-4-氨基恶烷-3-醇盐酸(0.14g,2.0e.q.)和DIPEA(0.24g,4.0e.q.)加入到DMSO溶剂中，升温至90℃反应，反应结束后，冷却至室温，依次用饱和食盐水、水和EA萃取分液，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤过后经减压浓缩，柱层析分离提纯得到化合物TB-1(90mg,43.3％)，HPLC纯度为99.7％，LCMS：[M+H]+＝449.4。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.30(s,1H),7.71(d,J＝1.4Hz,1H),7.41(dd,J＝11.4,1.4Hz,1H),5.29(d,J＝6.0Hz,1H),4.98(s,1H),4.68(h,J＝7.0Hz,1H),4.02(ddd,J＝27.1,11.7,4.7Hz,2H),3.92–3.77(m,1H),3.63(td,J＝9.5,4.9Hz,1H),3.46(td,J＝11.9,2.2Hz,1H),3.17(dd,J＝11.4,9.8Hz,1H),2.98(s,6H),2.07(s,1H),1.62(dd,J＝7.0,1.9Hz,6H).
参照实施例B1的合成方法，合成了如下化合物：
/>
/>
/>
/>
实施例B2
本发明化合物TB-16的合成：
合成路线如下：
实验过程如下：
化合物TB-16的合成
氮气保护下，将5-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]吡啶-2-胺(180mg,1.5e.q.)溶清于4mL四氢呋喃超干溶剂,置于冰水浴中，滴加1M浓度的LiHDMS的四氢呋喃溶液(0.81mL,1.5e.q.)，冰水浴反应半小时，再加入化合物SM 1(100mg,1.0e.q.)，保温反应。反应结束后，Ea和水进行萃取分液，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤过后经减压浓缩，经制备分离提纯后得到120mg化合物TB-16，HPLC纯度为98.14％，产率为82.0％，LCMS：[M+H]+＝552.5。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.53(s,1H),8.47(s,1H),8.36–8.32(d,J＝8.0Hz,1H),8.21(d,J＝4.0Hz,1H),7.80(d,J＝1.6Hz,1H),7.57(dd,J＝8.0,4.0Hz,1H),7.48(dd,J＝12.0,1.6Hz,1H),4.65(p,J＝8.0Hz,1H),3.48(s,2H),2.94(s,6H),2.73(m,8H),1.58(d,J＝8.0Hz,6H),1.25(t,J＝6Hz,3H),1.19(m,2H).
参照实施例B2的合成方法，合成如下化合物：
/>
实施例B3
本发明化合物TB-23的合成：
合成路线如下：
实验过程如下：
Step 1:
将化合物SM 1(1.5g,1.0e.q.)溶清于氨水和甲醇的混合溶剂(45mL,v:v＝2:1)，在密封高压釜中升温至110℃反应24小时。反应结束后，冷却至室温，减压浓缩反应溶剂，直接经硅胶柱层析分离提纯得到1.1g的化合物SM 2,产率为78.6％，LCMS：[M+H]+＝272.0,274.0。
Step 2:
冰水浴下，将化合物SM 2(170mg,1.0e.q.)溶清于2mL超干THF溶剂，然后依次加入三乙胺(316mg,5.0e.q.)和4-氯丁酰氯(221mg,2.5e.q.)，保持冰水浴反应，待反应结束后用EA和水萃取分液，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液经减压浓缩之后，用硅胶柱层析分离提纯，得到180mg化合物SM 3，产率为76.6％，LCMS：[M+H]+＝376.1,378.1。
Step 3:
冰水浴条件下，将化合物SM 3(1.1g,1.0e.q.)溶清于22mL超干DMF溶剂中，再加入NaOH固体(0.21g,1.8e.q.)，保持冰浴搅拌反应。反应结束后，用饱和氯化铵和EA萃取分液，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液经减压浓缩之后，用硅胶柱层析分离提纯，得到340mg化合物SM 4，产率为34％，LCMS：[M+H]+＝340.1,342.1。
Step 4:
氮气保护下，将化合物SM 4(360mg,1.0e.q.)，联硼酸频那醇酯(537mg,2.0e.q.)，Pd(dppf)Cl2(38.7mg,0.05e.q.)和醋酸钾(311mg,3.0e.q.)依次加入到干燥的50mL三口瓶中，氮气置换三次，加入超干1,4-二氧六环溶剂，升温至回流反应，反应结束后，冷却至室温，Ea和水进行萃取分液，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤过后经减压浓缩，柱层析分离提纯得到化合物SM 5(310mg,75.6％),LCMS：[M+H]+＝388.3。
Step 5:
氮气保护下，依次将化合物SM 5(310mg,1.0e.q.),2,4,5-三氯嘧啶(200mg,1.5e.q.)，四三苯基膦钯(92.5mg,0.1e.q.)和碳酸钠固体(254.5mg,3.0e.q.)加入到50mL三口瓶中，加入13mL的1,4-二氧六环和水的混合物(v:v＝10:3)，氮气置换三次，升温至回流，反应结束后，冷却至室温，Ea和水进行萃取分液，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤过后经减压浓缩，柱层析分离提纯得到化合物SM 6(240mg,73.6％)，LCMS：[M+H]+＝408.1。
Step 6:
在氮气条件下，依次将化合物SM 6(180mg,1.0e.q.)，(3s,4r)-4-氨基恶烷-3-醇盐酸(102mg,1.5e.q.)和DIPEA(228mg,4.0e.q.)加入到3mL的DMSO溶剂中，升温至90℃反应，反应结束后，冷却至室温，依次用饱和食盐水、水和EA萃取分液，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤过后经减压浓缩，柱层析分离提纯得到化合物TB-23(120mg,56.0％)，HPLC纯度为96.75％，LCMS：[M+H]+＝489.4。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.32(s,1H),7.88(d,J＝1.2Hz,1H),7.45(dd,J＝12.0,1.2Hz,1H),5.33(d,J＝8.0Hz,1H),4.82(s,1H),4.61(m,1H),4.11(t,J＝8.0Hz,3H),4.05(dd,J＝12.0,4.0Hz,1H),3.98(dd,J＝12.0,4.0Hz,1H),3.92–3.79(m,1H),3.63(td,J＝8.0,4.0Hz,1H),3.46(td,J＝12.0,2.0Hz,1H),3.17(t,J＝8.0,1H),2.63(t,J＝8.0Hz,2H),2.32(p,J＝8.0Hz,2H),1.78–1.69(m,2H),1.68(d,J＝8.0Hz,6H).
参照实施例B3的合成方法，合成了如下化合物：
实施例B4
本发明化合物TB-36的合成：
合成路线如下：
实验过程如下：
Step 1:
氮气保护下，往25mL三口瓶中加入Int-1(200mg,1.0e.q.)，N-甲基-3-氨基苯磺酰胺(136.0mg,1.5e.q.)，碳酸铯(476.5mg,3.0e.q.)和Xantphos Pd G2催化剂(21.6mg,0.05e.q.)，再加入10mL超干的1,4-dioxane溶剂，氮气置换三次后，开始升温至回流反应。反应结束后，冷却至室温，用Ea和水对体系进行萃取分液，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤后减压浓缩有机相，使用制备色谱进行异构体的分离，得到化合物TB-36(20mg,7.3％)，HPLC纯度为97.18％，LCMS：[M+H]+＝561.0。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.51(s,1H),8.25(t,J＝2.0Hz,1H),8.03(d,J＝1.3Hz,1H),7.84(d,J＝8.3Hz,1H),7.62-7.43(m,4H),4.79(p,J＝6.9Hz,1H),4.66(t,J＝7.7Hz,2H),4.51(q,J＝5.4Hz,1H),4.40(t,J＝7.7Hz,2H),2.69(d,J＝5.4Hz,3H),1.72(d,J＝6.9Hz,6H).
参照实施例B4的合成方法，合成了如下化合物：
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实施例B5
本发明化合物TB-40的合成：
合成路线如下：
实验过程如下：
Step 1:
将化合物SM 1(5.0g,1.0e.q.)溶清于超干四氢呋喃溶剂，置于冰水浴中，加入碳酸铯固体(17.1g,2.5e.q.)，搅拌条件下加入3-氯丙胺盐酸盐(2.7g,1.0e.q.)。加料结束后自然升至室温反应。TLC监控反应结束后，抽滤除去固体，滤饼用适量EA洗涤，加水萃取分液，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤过后经减压浓缩，柱层析分离提纯得到黄色固体SM 2(4.7g,71.9％)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.35(s,1H),6.81(t,J＝2.0Hz,1H),6.64(dd,J＝12.0,2.0Hz,1H),3.67(t,J＝4.0Hz,2H),3.46(q,J＝8.0Hz,2H),2.16(p,J＝8.0Hz,H).
Step 2:
将化合物SM 2(4.3g,1.0e.q.)溶于甲醇和水的混合溶剂中(v:v＝4:1)，加入铁粉(3.9g,5.0e.q.)和氯化铵固体(1.5g,2.0e.q.)，升温至回流反应。TLC监控，反应结束后，冷却至室温，抽滤，滤饼用适量EA洗涤，滤液通过减压浓缩除去大部分溶剂，用饱和碳酸氢钠溶液和EA进行萃取分液，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤过后经减压浓缩，柱层析分离提纯得到化合物SM 3(2.0g,51.4％)。
Step 3:
将化合物SM 3(1.3g,1.0e.q.)和CDI(2.2g,2.5e.q.)依次溶清于超干DMF溶剂中，升温至90℃反应，TLC监控反应结束后，冷却至室温，用EA和水进行萃取分液，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤过后经减压浓缩，柱层析分离提纯得到化合物SM 4(1.2g,83.3％)。
Step 4:
将化合物SM 4(4.0g,1.0e.q.)溶清于干燥甲苯中，加入三氯氧磷(36mL,30.0e.q.)，升温至回流反应两天。TLC监控，反应结束后，冷却至室温，倒入冰水中淬灭，EA萃取分液，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤过后经减压浓缩，柱层析分离提纯得到化合物SM5(137mg,24.9％),LCMS：[M+H]+＝325.3,327.3。
Step 5:
将化合物SM 5(1.25g,1.0e.q.)加入到60mL的30％甲胺乙醇溶液中,升温至60℃反应，反应结束后，冷却至室温，减压浓缩除去大部分的溶剂，用饱和食盐水和EA萃取分液，有机相经无水硫酸钠干燥后，抽滤，浓缩有机相，经硅胶柱层析分离提纯，即得到化合物SM6(500mg,48.9％)
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ6.98(dd,J＝10.0,1.7Hz,1H),6.93(d,J＝1.7Hz,1H),3.93(t,J＝6.2Hz,2H),3.48-3.31(m,2H),3.22(s,3H),2.26(p,J＝6.0Hz,2H).
Step 6:
氮气保护下，将化合物SM 6(0.26g,1.0e.q.)，联硼酸频那醇酯(0.46g,2.0e.q.)，Pd(dppf)Cl2(34mg,0.05e.q.)和醋酸钾(0.27g,3.0e.q.)依次加入到干燥的50mL三口瓶中，氮气置换三次，加入超干1,4-二氧六环溶剂，升温至回流反应。TLC监控，反应结束后，冷却至室温，Ea和水进行萃取分液，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤过后经减压浓缩，柱层析分离提纯得到化合物Int-1(0.21g,69.3％),LCMS：[M+H]+＝332.6。
Step 7:
氮气保护下，依次将化合物Int-1(0.21g,1.0e.q.),2,4,5-三氯嘧啶(0.21g,2.0e.q.)，四三苯基膦钯(71.5mg,0.1e.q.)和碳酸钠固体(0.2g,3.0e.q.)加入到50mL三口瓶中，加入1,4-二氧六环和水的混合物(v:v＝10:3)，氮气置换三次，升温至回流反应。TLC监控，反应结束后，冷却至室温，Ea和水进行萃取分液，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤过后经减压浓缩，柱层析分离提纯得到化合物Int-2(0.13g,59.2％)，LCMS：[M+H]+＝352.5。
Step 8:
氮气条件下，依次将化合物Int-2(100mg,1.0e.q.)，(3s,4r)-4-氨基恶烷-3-醇盐酸(87.2mg,2.0e.q.)和DIPEA(0.2mL,4.0e.q.)加入到DMSO溶剂中，升温至90℃反应。反应结束后，冷却至室温，依次用饱和食盐水、水和EA萃取分液，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤过后经减压浓缩，经制备液相分离提纯得到化合物TB-40(50mg,40.7％),HPLC纯度为91.7％，LCMS：[M+H]+＝433.4。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.25(s,1H),7.42(dd,J＝11.8,1.2Hz,1H),7.32(d,J＝1.2Hz,1H),5.27(d,J＝6.0Hz,1H),5.12(s,1H),4.05(m,2H),4.00(t,J＝6.0Hz,2H),3.89–3.77(m,1H),3.62(td,J＝9.6,4.8Hz,1H),3.50–3.43(m,1H),3.42(t,J＝5.6Hz,2H),3.26(s,3H),3.24–3.14(m,1H),2.28(p,J＝5.8Hz,2H),2.09–1.98(m,1H),1.70–1.64(m,1H).
参照实施例B5的合成方法，合成了如下化合物：
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/>
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实施例B6
本发明合成的化合物：
实验过程如下：
化合物TB-98的合成
合成路线如下：
实验过程如下：
第一步:
将化合物SM 1(7.7g,1.0e.q.)溶清于超干四氢呋喃溶剂，置于冰水浴中，加入碳酸铯固体(31.8g,3.0e.q.)，搅拌条件下加入(S)-3-氨基丁酸甲基酯盐酸盐(5.0g,1.0e.q.)。加料结束后自然升至室温反应。TLC监控反应结束后，抽滤除去固体，滤饼用适量EA洗涤，加水萃取分液，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤过后经减压浓缩，柱层析分离提纯得到黄色固体SM 2(6.7g,61.5％),LCMS：[M+H]+＝335.2,337.2。
第二步:
将化合物SM 2(6.7g,1.0e.q.)溶于甲醇和水的混合溶剂中(v:v＝4:1)，加入铁粉(6.7g,6.0e.q.)和氯化铵固体(2.1g,2.0e.q.)，升温至回流反应。TLC监控，反应结束后，冷却至室温，抽滤，滤饼用适量EA洗涤，滤液通过减压浓缩除去大部分溶剂，用饱和碳酸氢钠溶液和EA进行萃取分液，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤过后经减压浓缩，柱层析分离提纯得到化合物SM 3(5.5g,90.0％),LCMS：[M+H]+＝305.1,307.1。
第三步:
将化合物SM 3(5.5g,1.0e.q.)和CDI(4.4g,1.5e.q.)依次溶清于超干DMF溶剂中，升温至50℃反应，TLC监控反应结束后，冷却至室温，用EA和水进行萃取分液，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤过后经减压浓缩，柱层析分离提纯得到化合物SM 4(5.4g,90.4％),LCMS：[M+H]+＝331.2,333.1。
第四步:
将化合物SM 4(5.4g,1.0e.q.)溶于三氯氧磷(18.2mL,12.0e.q.)，升温至100℃反应12小时。TLC监控，反应结束后，冷却至室温，倒入冰水中淬灭，EA萃取分液，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤过后经减压浓缩，柱层析分离提纯得到化合物SM 5(5.2g,91.2％),LCMS：[M+H]+＝349.0,351.1。
第五步:
将化合物SM 5(1.9g,1.0e.q.)加入到50mL的30％甲胺乙醇溶液中,保持冰水浴反应。反应结束后，减压浓缩除去大部分的溶剂，用饱和食盐水和EA萃取分液，有机相经无水硫酸钠干燥后，抽滤，浓缩有机相，经硅胶柱层析分离提纯，即得到化合物SM 6(1.7g,89.4％),LCMS：[M+H]+＝348.1,350.1。
第六步：
将化合物SM 6(1.5g,1.0e.q.)溶清于50mL超干四氢呋喃溶剂中，冰水浴冷却，分批加入60％的NaH粉末，加料完成后，保温反应3小时。反应结束后，冷却至0℃，加入适量冰水淬灭，用饱和食盐水和EA萃取分液，有机相经无水硫酸钠干燥后，抽滤，浓缩有机相，经硅胶柱层析分离提纯，即得到化合物SM 7(811mg,60.5％),LCMS：[M+H]+＝312.1,314.0。
第七步:
氮气保护下，将化合物SM 7(811mg,1.0e.q.)，联硼酸频那醇酯(1.32g,2.0e.q.)，Pd(dppf)Cl2(95.1mg,0.05e.q.)和醋酸钾(764.7mg,3.0e.q.)依次加入到干燥的50mL三口瓶中，氮气置换三次，加入超干1,4-二氧六环溶剂，升温至回流反应。TLC监控，反应结束后，冷却至室温，Ea和水进行萃取分液，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤过后经减压浓缩，柱层析分离提纯得到化合物SM 8(890mg,95.4％),LCMS：[M+H]+＝360.3。
第七步:
氮气保护下，依次将化合物SM 8(150mg,1.0e.q.),2,4,5-三氯嘧啶(115mg,1.5e.q.)，四三苯基膦钯(48.3mg,0.1e.q.)和碳酸钠固体(66.4mg,1.5e.q.)加入到50mL三口瓶中，加入1,4-二氧六环和水的混合物(v:v＝10:3)，氮气置换三次，升温至回流反应。TLC监控，反应结束后，冷却至室温，EA和水进行萃取分液，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤过后经减压浓缩，柱层析分离提纯得到化合物SM 9(120mg,75.5％)，LCMS：[M+H]+＝380.1。
第八步:
氮气条件下，依次将化合物SM 9(150mg,1.0e.q.)，(3s,4r)-4-氨基恶烷-3-醇盐酸(121.2mg,2.0e.q.)和DIPEA(0.28mL,4.0e.q.)加入到NMP溶剂中，升温至90℃反应。反应结束后，冷却至室温，依次用饱和食盐水、水和EA萃取分液，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤过后经减压浓缩，经制备液相分离提纯得到化合物TB-98(76mg,40.7％),HPLC纯度为99.38％，LCMS：[M+H]+＝461.3。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.32(s,1H),7.53(s,1H),7.48(d,J＝11.4Hz,1H),5.32(d,J＝6.0Hz,1H),4.75(p,J＝6.9Hz,1H),4.05(dd,J＝11.5,5.0Hz,1H),3.99(dd,J＝11.7,4.1Hz,1H),3.90–3.80(m,1H),3.67(dt,J＝8.5,4.5Hz,1H),3.63(d,J＝4.9Hz,1H),3.60(s,3H),3.46(ddd,J＝14.1,9.8,2.2Hz,2H),3.27–3.14(m,2H),2.11–1.99(m,1H),1.76–1.69(m,1H),1.47(d,J＝6.7Hz,3H).
参照实施例B6的合成方法，合成了如下化合物：
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试验例1酶活性试验
下面对上述实施例部分化合物及对比例进行生物活性测试实验。
生物活性测试实验过程如下：
1、激酶活性测试：
受试化合物进行CDK4、CDK6激酶IC50值检测。
(一)试剂信息
(二)设备信息
设备 品牌 货号
Incubator Thermo Scientific -
Shaker QILINBEIER -
EZ Reader PerkinElmer 122919
Liquid Handler Labcyte Inc. Echo 550
Liquid Handler TECAN EVO200
(三)研究设计
(1)化合物准备：
①将受试化合物配成0.5mM的DMSO溶液，同时将阳性对照药物Palbociclib(帕博西林)也配成0.5mM的DMSO溶液。
②三倍稀释，得到10个不同浓度的化合物溶液。
(2)进行酶测定：
①如下所示，制备包含酶、底物和辅助因子的1.3x酶溶液。
②将15μL的1.3x酶溶液加入到每一个孔中，室温下孵育30分钟。
③加入5μL的4x ATP溶液开始反应，每一个测试孔中均包含列表中的成分，并且最终体积为20μL。
④孵育150分钟，然后加入75μL的缓冲液(含有0.5M EDTA)停止反应。
⑤用EZ读取每一个测试孔的数据进行分析。
(3)数据分析：
根据下面公式，使用读取转换率(concersion ratio(CR))计算抑制百分比：
使用DMSO处理的孔作为阳性对照(positive control)，不加酶的孔作为阴性对照(negative control)。
％(抑制百分比)＝100-100*((CRPC-CRSample)/(CRPC-CRNC))。
通过上述检测，得到受试样品对CDK4、CDK6激酶的抑制活性IC50(nM)值如表1所示。
表1
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从表1可知，通过体外生物活性筛选，以Palbociclib为对照品，本发明所合成的化合物对CDK4激酶均有很好的抑制能力，并且，本发明所合成的化合物对CDK4与CDK6的激酶活性有非常好的选择性，这样将有很大可能减少由于对CDK6的抑制导致的血液学等副作用。因此，本发明所合成的化合物有望进一步开发成为用于调节CDK4激酶活性或治疗CDK4相关疾病方面的药物。
试验例2细胞抗增殖实验
一、实验材料和设备：
人乳腺癌细胞MCF-7,卵巢癌细胞A2780，人套细胞淋巴瘤细胞JEKO-1。DMEM培养基(Bio-Channel)，DMSO(二甲基亚砜),MTT(噻唑蓝)，0.25％EDTA-Tripsin(胰酶消化液),1xPBS(磷酸盐缓冲液，PH7.2)，96孔板(Corning),胎牛血清(FBS)，10,000U/mL青霉素-G/链霉素,高速冷冻离心机(EPPENDORF 5810R)，酶联免疫检测仪(Tecan Spark)。
二、实验准备：
1、细胞铺板
A)肿瘤细胞在37℃，5％CO2及饱和湿度的条件下，在DMEM(高糖，含10％FBS和100U/mL青霉素-G/链霉素)中培养至80-90％密集度。
B)去除10cm培养皿中的培养基；
C)用10ml 1xPBS润洗细胞一遍；
D)加4ml 0.25％EDTA-Tripsin放入37℃，5％CO2培养箱胰酶消化5分钟，转移到15ml离心管，200g离心5分钟，弃上清得到细胞沉淀；
E)用4ml DMEM培养基重悬，计数并调整到50,000细胞/ml。
F)将细胞悬液加入96孔板每孔体积100μL，在37℃,5％CO2培养箱中培养过夜。
2、化合物处理
化合物稀释
A)配制受测化合物梯度稀释溶液：将测试化合物配置成1mM储液。然后用1.5μl储液溶解于1.5ml无DMSO培养液中，再以0.1％DMSO培养液进行3倍连续梯度稀释，共9个浓度，稀释后化合物浓度如下：
333.33nM，111.11nM，37.03nM，12.35nM，4.15nM，1.37nM，0.46nM，0.15nM
B)充分混匀后分别取100μL培养化合物溶液替代细胞培养板中的培养液，每个浓度4个复孔；
C)将细胞转移至培养箱孵育5天。
3、MTT检测
A)取出细胞培养板在生物安全柜中加入5mg/ml MTT 10μL；
B)把细胞培养板放回培养箱继续孵育3小时；
C)取出细胞培养板去除培养液，加入异丙醇(含0.4mM HCl，0.1％NP-40)100μL，室温摇床30分钟；
D)在TECAN酶联免疫检测仪上选择570nm波长测定吸光度值。
4、数据分析
使用如下公式计算存率(％Cell Viability):
％Cell Viability＝100％×(Lum_Sample-Lum_LC)/(Lum_HC-Lum_LC)
Lum_HC:0.1％DMSO对照组细胞读数
Lum_Sample:加入化合物的细胞读数
Lum_LC:空白培养基读数
通过GraphPad Prism 8软件进行曲线拟合得到IC50数值(单位nM)如表2所示，其中A/B/C所代表的含义如下：A≤500nM，500nM＜B≤2000nM，C＞2000nM。
表2
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从表2可知，通过体外生物活性筛选，本发明所合成的化合物对人乳腺癌细胞MCF-7,卵巢癌细胞A2780，人套细胞淋巴瘤细胞JEKO-1均有很好的抑制能力。
试验例3临床前大鼠药代动力学试验
一、实验材料和设备：
健康成年SD大鼠，雄性，6-8周龄，体重200-300克。EDTA-Na2抗凝剂。分析天平、动物体重秤、磁力搅拌器、冷冻离心机、单道手动移液器等。
二、实验过程：
1、药物配制
精密称量约10mg的待测样品，加入换算后5％的DMSO溶解，再加入百分之10的solutol HS-15和85％的生理盐水，超声，涡旋混匀，获得浓度为1mg/mL的溶液；临用前新鲜配制。
吸取0.2mL样品于1.5mL离心管中，于-80℃保存，用于给药溶液浓度分析。
2、动物准备
动物饲养于大鼠笼中，于试验前一天开始禁食(不少于10h)，但不禁水；试验当天分别称重、并于尾部进行标记。给药前分别采集空白血。采血方式采用尾静脉取血。
3、给药
给药途径：灌胃(p.o.)
给药剂量：10mg/kg
给药体积：10mL/kg
操作流程：用带防咬手套的左手将大鼠捉拿，使其直立，将16号灌胃针从口中喉咙处伸入，试探能感受到无明显阻力的情况下进针，再将药物注射入胃中即可。
4、样品采集
受试动物分别于给药前及给药后0.5h,1h,2h,4h,6h,8h，12h，24h采集全血0.1ml于EDTA-Na2抗凝管中，上下颠倒3-4次混匀，于4℃ 10000g离心5min分离血浆，于-80℃保存待测。采血方式采用尾静脉取血。
具体操作，将大鼠于固定器上固定，使其尾部能够完整暴露，用酒精擦拭大鼠尾部，使其表面皮肤吸收酒精，达到静脉舒张明显的效果，从两侧挑选合适的静脉，在离尾尖大约三分之一处进针。注射器采用胰岛素注射器，针头斜面向上进针，感觉到刺破皮肤后立马平行，能感受到针头在静脉当中滑动阻力小，注射器中有回血。即已进入静脉当中，抽取约0.1-0.2ml的全血。拔出针头后按压止血。
三、样品分析：
标准曲线的配制：分别吸取大鼠空白血浆25μL于离心管中，加入25μL配制好的标准系列溶液(甲醇配制)，再加入200μL内标溶液(甲醇配制)，涡旋混匀2min，于4℃，10000g离心10min。
未知血浆样品处理：分别吸取大鼠含药血浆25μL，依次加入25μL甲醇和200μL内标溶液，涡旋混匀2min，于4℃，10000g离心10min。取上清液进行LC/MS/MS检测。
四、数据处理
利用Shimadzu液相和Triple Quad TM 6500+AB质谱建立待测化合物的定量检测方法。对血浆中的原形药物浓度进行测定。绘制血药浓度-时间曲线，采用winnonlinPhoenix软件中的非房室模型计算主要药动学参数，详细数据见表3。
表3
从表3可知，通过PK测试筛选，本发明所合成的化合物均有很好的药代动力学性质。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (10)

1.一种用作CDK4激酶抑制剂的化合物，其特征在于，所述化合物为式I化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素化合物或前药，
其中：
X1选自下组：N、CR3；
R1选自下组：H、CF3、F、Cl、Br、甲基、乙基、异丙基、环丙基；
R2选自下组：H、F、Cl、Br、CF3、CF2H、NH2、甲基；
或者R1和R2与其所连接的C共同形成含2个N的5元杂芳基；
R3选自下组：H、CF3、F、Cl、Br、甲基、氰基；
环A选自下组：
为O或NR；
X2-1选自下组：N、CR11；
环B选自下组：
其中，各R4独立地选自下组：H、氰基、卤素、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基、-C(O)NR9R10、取代或未取代的-NRmRn，
各R5、R6各自独立地选自下组：H、卤素、羟基、氨基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或者未取代的苯基、取代或未取代的C1-6烷氧基、取代或未取代的-NRmRn；
R7、R11各自独立地选自下组：H、取代或未取代的C1-6烷基；
R8选自下组：H、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、-NRmRn、卤代-NRmRn、氰基、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C3-6环烷基、-C(O)NR9R10；
各R9、R10各自独立地选自下组：H、卤素、羟基、氨基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或者未取代的苯基、-C(O)R12、-C(O)OR13；或者R9与R10与所连接的N形成取代或未取代的5-7元的杂环；或者R9或R10中的任一个与R5形成5-7元的环；
各R14各自独立地选自下组：H、卤素、羟基、氨基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或者未取代的苯基、氧代基；或者连接于同一个C上的2个R14与其所连接的C一起形成C3-C6环烷基；
或者R4与R5与其所连接的C形成含1、2或3个选自N、O、S的杂原子的5-7元杂环；
R12、R13各自独立地选自下组：H、取代或未取代C1-6烷基、取代或未取代C3-6环烷基；
各R和R’各自独立地选自下组：H、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤代C3-C6环烷基、苯基；
R4、R5、R6、R9、R10和R14中所述的取代各自独立地是指被选自下组的1、2或3个取代基取代：氘、卤素、羟基、氨基、-N-(C1-C6烷基)2、C1-C6烷氧基、苯基、氰基；
各Rm选自下组：H、C1-6烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基、含1、2或3个选自N、O、S的杂原子的6-10元杂芳基；
各Rn为C1-6烷基；
或者Rm和Rn与其连接的N原子一起形成3-10元含N单环或双环杂环基；
各m、n、p各自独立地选自下组：0、1、2、3、4、5；
其中，当环A为时，环B选自下组：/>
2.如权利要求1所述化合物，其特征在于，X1选自下组：N、CR3；
R1选自下组：H、CF3、F、Cl、Br、甲基、乙基、异丙基、环丙基；
R2选自下组：H、CF3、F、Cl、Br、甲基；
R3选自下组：H、CF3、F、Cl、Br、甲基、氰基；
环A选自下组：
其中，
X2-1选自下组：N、CR11；
R4选自下组：H、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C3-6环烷基、-C(O)NR9R10、取代或未取代的-NRmRn；
各R5独立地选自下组：H、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C1-6烷氧基、取代或未取代的C3-6环烷基、取代或未取代的-NRmRn；
各R6分别独立地选自下组：卤素、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C3-6环烷基；
R7、R11各自独立地选自下组：H、取代或未取代的C1-6烷基；
R8选自下组：H、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、-NRmRn、卤代-NRmRn、氰基、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C3-6环烷基、-C(O)NR9R10；
各R9和R10各自独立地选自下组：H、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C3-6环烷基、-C(O)R12、-C(O)OR13；或者R9与R10与所连接的N形成取代或未取代的5-7元的杂环；或者R9或R10中的任一个与R5形成5-7元的环；
或者R4与R5与其所连接的C形成含1、2或3个选自N、O、S的杂原子的5-7元杂环；
R12、R13各自独立地选自下组：H、取代或未取代C1-6烷基、取代或未取代C3-6环烷基；
所述“取代”各自独立地是指被选自下组的1、2、3或4个取代基取代：氘、卤素、羟基、氨基、-NRmRn、C1-6烷氧基；
各Rm选自下组：H、C1-6烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基、含1、2或3个选自N、O、S的杂原子的6-10元杂芳基；
各Rn为C1-6烷基；
各m、n各自独立地选自下组：0、1、2、3、4、5；
环B选自下组：
其中，当环A为时，环B选自下组：/>
3.一种用作CDK4激酶抑制剂的化合物，其特征在于，所述化合物为式Ⅱ化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素化合物或前药，
其中：
X1选自下组：N、CR3；
R1选自下组：H、CF3、F、Cl、Br、甲基、乙基、异丙基、环丙基；
R2选自下组：H、F、CF3、CF2H、NH2、甲基；
或者R1和R2与其所连接的C共同形成含2个N的5元杂芳基；
R3选自下组：H、CF3、F、Cl、Br、甲基、氰基；
环A选自下组： 其中，X2为O或NR；
环B选自下组：
其中，各R4独立地选自下组：H、氰基、卤素、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基；
各R5、R6、R9、R10和R14各自独立地选自下组：H、卤素、羟基、氨基、 氧代基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或者未取代的苯基、取代或未取代的C1-6烷氧基、取代或未取代的-NRmRn；或者连接于同一个C上的2个R14与其所连接的C一起形成C3-C6环烷基；
或者R9、R10与其连接的N一起形成
或者环A为时，R4与R5与其所连接的环形成含1、2或3个选自N、O、S的杂原子的5-7元杂环；
各R和R’各自独立地选自下组：H、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤代C3-C6环烷基、苯基；
各Rm选自下组：H、C1-6烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基、含1、2或3个选自N、O、S的杂原子的6-10元杂芳基；
各Rn为C1-6烷基；
R4、R5、R6、R9、R10和R14中所述的取代各自独立地是指被选自下组的1、2或3个取代基取代：氘、卤素、羟基、氨基、-N-(C1-C6烷基)2、C1-C6烷氧基、苯基、氰基；
各m、n、p各自独立地选自下组：0、1、2、3、4。
4.如权利要求3所述的化合物，其特征在于，
R1选自下组：H、CF3、F、Cl、Br、甲基、乙基、异丙基、环丙基；
R2选自下组：H、F、CF3、CF2H、NH2、甲基；
环A选自下组：
环B选自下组：
各R5、R6、R9、R10和R14各自独立地选自下组：H、卤素、羟基、氨基、 取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或者未取代的苯基；
或者R9、R10与其连接的N一起形成
R和R’各自独立地选自下组：H、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤代C3-C6环烷基、苯基；
R4、R5、R6、R9、R10和R14中所述的取代各自独立地是指被选自下组的1、2或3个取代基取代：氘、卤素、羟基、氨基、-N-(C1-C6烷基)2、C1-C6烷氧基、苯基、氰基；
各m、n、p各自独立地选自下组：0、1、2、3、4。
5.如权利要求3所述的化合物，其特征在于，
R1选自下组：Cl、Br；
R2为H；
环A选自下组：
环B选自下组：
其中，
各R5、R6、R9、R10和R14各自独立地选自下组：H、卤素、羟基、氨基/>取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或者未取代的苯基；
或者R9、R10与其连接的N一起形成
R和R’各自独立地选自下组：H、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤代C3-C6环烷基、苯基；
R5、R6、R9、R10和R14中所述的取代各自独立地是指被选自下组的1、2或3个取代基取代：氘、卤素、羟基、氨基、-N-(C1-C6烷基)2、C1-C6烷氧基、苯基、氰基；
各m、n、p各自独立地选自下组：0、1、2、3、4。
6.如权利要求3所述的化合物，其特征在于，
R1和R2与其所连接的C共同形成含2个N的5元杂芳基；
环A选自下组：
环B选自下组：
/>
其中，各R4独立地选自下组：H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基；
各R5、R6、R9、R10和R14各自独立地选自下组：H、卤素、羟基、氨基、 取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或者未取代的苯基；
R和R’各自独立地选自下组：H、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤代C3-C6环烷基、苯基；
R4、R5、R6、R9、R10和R14中所述的取代各自独立地是指被选自下组的1、2或3个取代基取代：氘、卤素、羟基、氨基、-N-(C1-C6烷基)2、C1-C6烷氧基、苯基、氰基；
各m、n、p各自独立地选自下组：0、1、2、3、4。
7.如权利要求6所述的化合物，其特征在于，
具有如下结构：/>
X选自下组：N、CR3；
R3选自下组：H、CF3、F、Cl、Br、甲基、氰基。
8.一种用作CDK4激酶抑制剂的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素化合物或前药，其特征在于，所述化合物选自下组：
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
9.一种药物组合物，其特征在于，含有安全有效量的权利要求1-8任一所述的化合物，以及药学上可接受的载体。
10.一种权利要求1-8任一所述的化合物的用途，其特征在于，用于制备用于调节CDK4激酶活性或治疗CDK4相关疾病的药物,所述疾病选自下组：炎症、癌症、心血管疾病、感染、免疫性疾病、代谢性疾病。
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