JP6263269B2 - キナーゼ阻害剤及びその使用 - Google Patents
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Description
A1及びA2は各々窒素から独立して選択され、
R1はC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、又はQ1で任意に置換される3員〜8員のシクロアルキル(ここで、Q1はC1〜6アルキル又はC1〜6アルコキシから選択される)から選択され、
R2はC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、シアノ、カルバモイル、又はC1〜6アルキルカルボニルアミノから選択され、
R3及びR5は各々ハロゲン又は水素から独立して選択され、R3及びR5の少なくとも一方がハロゲンであり、
R4は3員〜8員のヘテロシクリル、6員〜14員の縮合ヘテロシクリル、5員〜8員のヘテロアリール、6員〜14員の縮合ヘテロアリール、フェニル、ナフチル、6員〜12員の架橋ヘテロシクリル、又は6員〜12員のスピロヘテロシクリルから選択され、その各々がQ2で任意に置換され、
Q2はアミノ、ヒドロキシル、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルスルホニル、C1〜6アルキルスルホニルアミノ、若しくはジ−C1〜6アルキルアミノから選択されるか、又はC1〜6アルキル、3員〜8員のシクロアルキル、3員〜8員のヘテロシクリル、若しくは6員〜9員の架橋ヘテロシクリルから選択され、各々が置換基で任意に置換され、上記置換基はアミノ、ヒドロキシル、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルアミノ、ジ−C1〜6アルキルアミノ、C1〜6アルキルスルホニル、3員〜8員のヘテロシクリル、又は3員〜8員のシクロアルキルから選択され、
nは0、1、2、3、4、又は5から選択される、
式(I’)の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、若しくは溶媒和物、又はそれらの立体異性体。
R1はC1〜4アルキル又はC1〜4アルコキシから選択され、
R2はC1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、シアノ、カルバモイル、又はC1〜4アルキルカルボニルアミノから選択され、
R3及びR5は各々ハロゲンから独立して選択され、
R4はQ2で任意に置換される5員〜6員の含窒素ヘテロシクリルから選択され、上記「5員〜6員の含窒素ヘテロシクリル」が好ましくは「6員の含窒素ヘテロシクリル」であり、
Q2はアミノ、ヒドロキシル、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、C1〜4アルコキシ若しくはジ−C1〜4アルキルアミノから選択されるか、又はC1〜4アルキル、3員〜6員のシクロアルキル若しくは3員〜6員のヘテロシクリルから選択され、各々が置換基で任意に置換され、上記置換基はアミノ、ヒドロキシル、ハロゲン、トリフルオロメチル、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルアミノ、ジ−C1〜4アルキルアミノ、又は3員〜6員のシクロアルキルから選択され、
nは0から選択される、
解決策1に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、若しくは溶媒和物、又はそれらの立体異性体。
R1はC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、又はQ1で任意に置換される3員〜8員のシクロアルキル(ここで、Q1はC1〜6アルキル又はC1〜6アルコキシから選択される)から選択され、
R2はC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、シアノ、カルバモイル、又はC1〜6アルキルカルボニルアミノから選択され、
R3及びR5は各々ハロゲン又は水素から独立して選択され、R3及びR5の少なくとも一方がハロゲンであり、
R4は3員〜8員のヘテロシクリル、6員〜14員の縮合ヘテロシクリル、5員〜8員のヘテロアリール、6員〜14員の縮合ヘテロアリール、フェニル、ナフチル、6員〜12員の架橋ヘテロシクリル、又は6員〜12員のスピロヘテロシクリルから選択され、その各々がQ2で任意に置換され、Q2はアミノ、ヒドロキシル、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、3員〜8員のヘテロシクリル、又は6員〜9員の架橋ヘテロシクリルから選択される)の構造を有する、解決策1に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、若しくは溶媒和物、又はそれらの立体異性体。
R1はC1〜4アルキル又はC1〜4アルコキシから選択され、
R2はC1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、シアノ、カルバモイル、又はC1〜4アルキルカルボニルアミノから選択され、
R3及びR5は各々ハロゲンから独立して選択され、
R4は5員〜7員のヘテロシクリル、6員〜11員の縮合ヘテロシクリル、6員〜11員の架橋ヘテロシクリル、又は6員〜11員のスピロヘテロシクリルから選択され、その各々がQ2で任意に置換され、Q2はアミノ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、シアノ、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、5員〜6員のヘテロシクリル、又は7員〜9員の架橋ヘテロシクリルから選択される、解決策4に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、若しくは溶媒和物、又はそれらの立体異性体。
R1はイソプロピルであり、
R2はメチル、メトキシ、シアノ、カルバモイル、又はアセチルアミノから選択され、
R3及びR5は各々独立してFであり、
R4はQ2で任意に置換される5員〜6員のヘテロシクリルから選択され、Q2はアミノ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、シアノ、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、6員のヘテロシクリル、又は8員の架橋ヘテロシクリルから選択される、
解決策5に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、若しくは溶媒和物、又はそれらの立体異性体。
R4はQ2で任意に置換される5員〜6員の含窒素ヘテロシクリルから選択され、
上記5員〜6員の含窒素ヘテロシクリルは窒素原子を介して式(I)のメチレンに連結され、
Q2はアミノ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、シアノ、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、又は8員の含窒素架橋ヘテロシクリルから選択され、
上記5員〜6員の含窒素ヘテロシクリルは好ましくは1個〜2個の窒素原子を含有する5員〜6員の含窒素ヘテロシクリルである、
解決策6に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、若しくは溶媒和物、又はそれらの立体異性体。
R1はイソプロピルであり、
R2はメチル、メトキシ、シアノ、カルバモイル、又はアセチルアミノから選択され、
R3及びR5は各々独立してFであり、
R4はQ2で任意に置換される7員〜9員の架橋ヘテロシクリルから選択され、Q2はアミノ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、シアノ、C1〜4アルキル、6員のヘテロシクリル、又は8員の架橋ヘテロシクリルから選択される、
解決策5に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、若しくは溶媒和物、又はそれらの立体異性体。
R4はQ2で任意に置換される7員〜9員の含窒素架橋ヘテロシクリルから選択され、
上記7員〜9員の含窒素架橋ヘテロシクリルは窒素原子を介して式(I)のメチレンに連結され、
Q2はアミノ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、シアノ、C1〜4アルキル、又は6員の含窒素ヘテロシクリルから選択され、
上記7員〜9員の含窒素架橋ヘテロシクリルは好ましくは1個〜2個の窒素原子を含有する7員〜9員の含窒素架橋ヘテロシクリルである、
解決策9に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、若しくは溶媒和物、又はそれらの立体異性体。
R1はイソプロピルであり、
R2はメチル、メトキシ、シアノ、カルバモイル、又はアセチルアミノから選択され、
R3及びR5は各々Fであり、
R4はQ2で任意に置換される6員〜10員の縮合ヘテロシクリルから選択され、Q2はアミノ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、シアノ、C1〜4アルキル、6員のヘテロシクリル、又は8員の架橋ヘテロシクリルから選択される、
解決策5に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、若しくは溶媒和物、又はそれらの立体異性体。
R4は1個、2個、又は3個の同一の又は異なったヘテロ原子を含有し、Q2で任意に置換される6員〜10員の含窒素縮合ヘテロシクリルから選択され、上記ヘテロ原子は好ましくは窒素原子及び酸素原子から選択され、少なくとも1個の窒素原子を含有し、上記6員〜10員の縮合ヘテロシクリルは窒素原子を介して式(I)のメチレンに連結され、Q2はアミノ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、シアノ、又はC1〜4アルキルから選択される、解決策12に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、若しくは溶媒和物、又はそれらの立体異性体。
R1はイソプロピルであり、
R2はメチル、メトキシ、シアノ、カルバモイル、又はアセチルアミノから選択され、
R3及びR5は各々Fであり、
R4はQ2で任意に置換される7員〜11員のスピロヘテロシクリルから選択され、Q2はアミノ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、シアノ、C1〜4アルキル、6員のヘテロシクリル、又は8員の架橋ヘテロシクリルから選択される、
解決策5に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、若しくは溶媒和物、又はそれらの立体異性体。
R4はQ2で任意に置換される7員〜11員の含窒素スピロヘテロシクリルから選択され、
上記7員〜11員の含窒素スピロヘテロシクリルは窒素原子を介して式(I)のメチレンに連結され、
Q2はアミノ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、シアノ又はC1〜4アルキルから選択され、
上記7員〜11員の含窒素スピロヘテロシクリルは好ましくは1個〜2個の窒素原子を含有する7員〜11員の含窒素スピロヘテロシクリルである、
解決策15に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、エステル若しくは溶媒和物、又はそれらの立体異性体。
本出願の明細書及び特許請求の範囲では、上記化合物はそれらの式に従って名づけられ、同じ化合物に対する名称及び式が互いに一致しない場合には、その式が優先される。
1. 中間体1の調製
原材料1及び有機塩基を有機溶媒に溶解し、原材料2を低温で徐々に滴下して加える。撹拌しながら反応を実施する。反応後、反応混合物を抽出し、有機相を乾燥し、濃縮して中間体1を得る。有機溶媒はDCM又は1,4−ジオキサンであることが好ましく、有機塩基はトリエチルアミンであることが好ましい。
中間体1、原材料3及び有機塩基を有機溶媒に溶解し、オキシ塩化リンを滴下して加える。反応後、塩基を添加して反応混合物のpHを中性に調整する。得られた混合物を抽出し、分離した有機相を乾燥して濃縮し、中間体2を得る。有機溶媒はDCM又は1,2−ジクロロエタンであることが好ましく、有機塩基はトリエチルアミンであることが好ましい。
中間体2を有機溶媒に溶解し、カリウムtert−ブトキシドを添加する。得られた混合物を100℃まで加熱し、2時間反応させる。反応後、水を添加して反応をクエンチする。反応混合物を抽出し、有機相を乾燥して濃縮する。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーに供し、中間体3を得る。有機溶媒はDCMであることが好ましい。
中間体3及びホウ酸ピナコールを有機溶媒に溶解し、二酢酸パラジウム、トリシクロへキシルリン(phosphorus tricyclohexyl)及び酢酸カリウムを添加する。窒素ガスの保護の下、加熱しながら反応を実施する。反応後、水及び有機溶媒を添加して反応混合物を抽出する。有機相を乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって分離して中間体4を得る。有機溶媒はDMF又は1,4−ジオキサンであることが好ましい。
原材料4及び中間体4を有機溶媒に溶解し、無機塩基及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムを添加する。窒素ガスの保護の下、加熱しながら反応を実施する。反応後、水を添加する。反応混合物を抽出し、有機相を乾燥して濃縮する。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーによって分離し、中間体5を得る。有機溶媒は1,4−ジオキサン又はDMFであることが好ましい。
原材料5を有機溶媒に溶解し、過酸化ベンゾイル及びNBSを添加する。加熱しながら反応を実施する。反応後、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮する。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーによって分離し、中間体6を得る。有機溶媒は四塩化炭素であることが好ましい。
中間体6及び原材料6を有機溶媒に溶解し、無機塩基を添加する。室温で反応を実施する。反応後、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、残渣をカラムクロマトグラフィーによって分離し、中間体7を得る。有機溶媒はアセトニトリルであることが好ましい。
中間体5及び中間体7を有機溶媒に溶解し、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム、2−ジシクロへキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル、及び炭酸セシウムを添加する。窒素ガスの保護の下、加熱しながら反応を実施する。反応後、水を添加する。反応混合物を抽出し、有機相を乾燥して濃縮する。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーによって分離し、式(I’)の化合物を得る。有機溶媒は1,4−ジオキサン又はDMFが好ましい。
従来技術と比較して、本発明の技術的解決策は以下の利点を有する。
(1) 本発明による式(I’)若しくは式(I)の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、若しくは溶媒和物、又はそれらの立体異性体は、優れたCDK4/6キナーゼを阻害する活性を有する。
(2) 本発明による式(I’)若しくは式(I)の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、若しくは溶媒和物、又はそれらの立体異性体は、良好な生体内安定性、より長期間持続する効果、及び高いバイオアベイラビリティを呈する。
(3) 本発明による式(I’)若しくは式(I)の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、若しくは溶媒和物、又はそれらの立体異性体は、良好な血液脳関門透過性を呈し、CDK阻害剤による脳癌治療を可能とする。
(4) 本発明による式(I’)若しくは式(I)の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、若しくは溶媒和物、又はそれらの立体異性体は、低毒性、良好な薬剤耐性、及び高い安全性を呈する。
本発明を更に説明するが、以下の実施形態に限定されるものではない。当業者は、本発明の教示に基づいて、本発明の基本的な考え及び範囲から逸脱することなく様々な変更又は改善を行うことができる。
本発明による化合物の有利な活性及び有益な技術的効果を示すため、本発明による化合物の一部に対して例示される実験を提供する。しかしながら、以下の実験は、解説目的で提供されるに過ぎず、本発明の範囲を限定するものではないことを理解されたい。当業者は、本明細書の教示に基づいて、本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく本発明の技術的解決策に対して様々な変更又は改良を行うことができる。
試験化合物:本発明の化合物1、化合物13及び化合物14であって、その化学名、構造及び作製方法を作製例に見ることができる。
1. キナーゼに対する1倍バッファーの作製
1)CDK4キナーゼに対する1倍バッファーの作製
1000mM HEPES(pH7.5)を含有する800μLのストック溶液と、10%Triton X−100を含有する40μLのストック溶液を39160μLの超純水に添加し、得られた混合物を均一に混合した。
2)CDK6キナーゼに対する1倍バッファーの作製
1000mM HEPES(pH7.5)を含有する50mLのストック溶液と、30%Brij 35を含有する50μLのストック溶液を949.95mLの超純水に添加し、得られた混合物を均一に混合した。
4%のCoating試薬#3(Caliper装置で使用される12シッパーチップ(12-sipper chip)により提供される)を含有する25mLのストック溶液、1000mM HEPES(pH7.5)を含有する50mLのストック溶液、0.5M EDTAを含有する50mLのストック溶液、及び30%のBrij−35を含有する0.25mLのストック溶液を374.75mLの超純水に添加し、得られた混合物を均一に混合した。
1)2.5倍CDK4/D3キナーゼ溶液の作製
7μLのCDK4/D3酵素溶液、及び1M DTTを含有する9μLのストック溶液を1784μLの1倍CDK4キナーゼバッファーに添加し、得られた混合物を均一に混合した。
2)2.5倍CDK6/D3キナーゼ溶液の作製
18μLのCDK6/D3酵素溶液、及び1M DTTを含有する14μLのストック溶液を2768μLの1倍CDK6キナーゼバッファーに添加し、得られた混合物を均一に混合した。
1)2.5倍CDK4/D3ポリペプチド溶液の作製
100mM ATPを含有する10μLのストック溶液、1M MgCl2を含有する45μLのストック溶液、及び45μLのFAMタグ付ポリペプチド8を1700μLの1倍CDK4キナーゼバッファーに添加し、得られた混合物を均一に混合した。
2)2.5倍CDK6/D3ポリペプチド溶液の作製
100mM ATPを含有する23μLのストック溶液、1M MgCl2を含有する75μLのストック溶液、及び75μLのFAMタグ付ポリペプチド8を2827μLの1倍CDK6キナーゼバッファーに添加し、得られた混合物を均一に混合した。
10mMの試験化合物を含有するDMSO溶液をDMSOで希釈して、50μMの試験化合物を含有する溶液にした(これをストック溶液として使用した)。上記ストック溶液をDMSOによる4倍の段階希釈に供して、それぞれ12.5μM、3.125μM、0.78μM、0.195μM、0.0488μM、12.2nM、3nM、0.76nM、及び0.19nMの試験化合物を含有する溶液を作製し、それらの各々を1倍キナーゼバッファーで10倍に希釈して5倍化合物溶液を作製した。
1)5μLの5倍試験化合物溶液及び10μLの2.5倍キナーゼ溶液を384ウェルプレートの対応するウェルに添加し、室温で10分間インキュベートした。
2)対応するウェルに対して、10μLの2.5倍ポリペプチド溶液を添加して酵素反応を開始し、インキュベーションを28℃で5時間行った。
対応するウェルに対して、25μLの停止溶液を添加して反応を停止した。
阻害率=(最大値−試料値)/(最大値−最小値)×100
式中、最大値:試験化合物を添加しない陽性対照、最小値:酵素を添加しない陰性対照。
試験化合物:本発明の化合物であって、その化学名、式及び作製方法を作製例に見ることができる。
1倍洗浄液の作製
ストック溶液として20倍の洗浄液を超純水で希釈し、1倍液を作製した。
100倍BrdU検出抗体ストック溶液を検出抗体希釈剤で希釈して1倍検出抗体溶液を作製した。
HRP標識抗マウスIgG抗体の100倍ストック溶液をHRP標識抗体希釈剤で希釈して1倍HRP標識二次抗体溶液を作製した。
1000倍BrdUストック溶液を対応する培地で希釈して10倍BrdU溶液を作製した。
試験化合物ストック溶液の作製:100%DMSOを使用して試験化合物の10mMのストック溶液を作製した。
MDA−MB−435S培地:L−15+10%FBS+0.01mg/mLインスリン
MCF−7培地:DMEM+10%FBS+0.01mg/mLインスリン
U87MG培地:MEM+10%FBS
(1) 80%のコンフルエンスまで成長させた(指数増殖期における)細胞をパンクレアチンで消化し、遠心分離を行って細胞を収集した。MDA−MB−435S細胞及びU87MG細胞をFBS不含培養培地に再懸濁し、計数し、96ウェルプレートに播種した。MDA−MB−435S細胞を3000細胞/ウェル/81μLで播種した。U87MG細胞を4000細胞/ウェル/81μLで播種した。1%FBSを含有する培養培地にMCF−7細胞を再懸濁し、計数し、96ウェルプレートに4000細胞/ウェル/82μLで播種した。プレートを37℃の細胞インキュベーターに入れた。
(2) 24時間の培養後、10%の最終FBS濃度に達するように、FBS(9μL)をMDA−MB−435S及びU87MGの各細胞ウェルに添加し、8μLのFBSをMCF−7細胞の各ウェルに添加した。
(3) 各ウェルに対して、種々の濃度の10倍試験化合物(10μL)を添加して、1群当たり3つの反復ウェル(3 repeated wells/groups)で試験化合物をそれぞれ10μM、2.5μM、625nM、156nM、39nM、9.8nM、及び2.5nMの最終濃度とし、その細胞を37℃で72時間培養した。
溶媒対照:0.1%DMSO
ブランク対照:細胞を添加しない培養培地
正常細胞対照:いかなる処理も行わない正常細胞
(4) 各ウェルに対して、10倍のBrdU溶液(10μL)を添加し、インキュベーターで4時間のインキュベーションの後、培養培地を廃棄した。
(5) 各ウェルに対して、固定/変性溶液(10μL)を添加し、室温で30分間のインキュベーションの後その溶液を廃棄した。
(6) 各ウェルに対して、1倍検出抗体溶液(100μL)を添加し、1時間のインキュベーションの後その溶液を廃棄し、ウェルを200μL/ウェルの1倍洗浄液で3回洗浄した。
(7) 各ウェルに対して、1倍HRP標識二次抗体溶液(100μL)を添加し、室温で30分間インキュベーションした後に溶液を廃棄し、ウェルを200μL/ウェルの1倍洗浄液で3回洗浄した。
(8) 各ウェルに対して、TMB基質溶液(100μL)を添加し、室温で30分間インキュベーションを行った。
(9) 各ウェルに対して、停止溶液(100μL)を添加し、450nmのOD値をELISA装置によって測定した。
1)細胞生存率(%)=(OD試験化合物−ODブランク対照)/(OD正常細胞対照−ODブランク対照)×100%
ODブランク対照:ブランク対照値、OD正常細胞対照:正常細胞対照値
2)GraphPad Prism 5ソフトウェアによって上記データを処理し、曲線及びIC50値を得た。実験結果を表2に示す。
試験化合物:本発明の化合物の一部であって、本発明者らによって作製され、化合物名、及びそれらの作製方法をそれらの化合物の作製例に見ることができる。
ブランク溶媒1の作製
MC(メチルセルロース)(500mg)及びSDS(ドデシル硫酸ナトリウム)(100mg)を計量し、均一に混合し、水(100mL)を添加した。得られた混合物を粉砕し、ボルテックスにより均一に混合して0.5%MC+0.1%SDS溶液を得た。
pH5.0バッファーの作製:リン酸二水素ナトリウム二水和物(1.56g)を計量し、精製水に添加して50mLの溶液を作製し、水酸化ナトリウム溶液を使用してpH5.0に調整した。
0.1%Tween 80+2%HPC:HPC(ヒドロキシプロピルセルロース)(20g)を計量し、撹拌しながら精製水(1000mL)に徐々に添加した後、Tween 80(1mL)を添加し、得られた混合物を透明な溶液が得られるまで撹拌した。
(1)対照薬剤(12.18mg)を計量し、通常の生理食塩水(9.529mL)を添加した。超音波を利用して得られた混合物を溶解した。ボルテックスにより均一に混合して1mg/mLの無色透明の溶液1を作製し、これをヌードマウスに対するIV投与用対照薬剤の液体1として使用した。
(2)対照薬剤(13.12mg)を計量し、ブランク溶媒1(10.265mL)を添加した。得られた混合物を粉砕し、均一に懸濁して1mg/mLの均一溶液2を得て、これをヌードマウスに対するPO投与用対照薬剤の液体2として使用した。
(1)化合物1(5.79mg)を計量し、DMF(N,N−ジメチルホルムアミド)(0.556mL)を添加した。超音波を利用して得られた混合物を溶解した後、通常の生理食塩水(4.999mL)を添加し、得られた混合物をボルテックスにより均一に混合して透明な溶液を得て、これをヌードマウスに対するIV投与用化合物1の液体1として使用した。
(2)化合物1(12.20mg)を計量し、ブランク溶媒1(11.706mL)を添加した。得られた混合物を粉砕し、均一に懸濁して1mg/mLの均一溶液を作製し、これをヌードマウスに対するPO投与用化合物1の液体2として使用した。
(3)化合物1(84.63mg)を計量し、ブランク溶媒1(8.120mL)を添加した。得られた混合物を粉砕し、均一に懸濁して10mg/mLの均一溶液を作製し、これをヌードマウスに対するPO投与用化合物1の液体3として使用した。
(1)化合物6−1(2.01mg)を計量し、ブランク溶液2(3.928mL)を添加した。超音波を利用して得られた混合物を溶解した。ボルテックスにより均一に混合して0.5mg/mLの均一溶液を作製し、これをヌードマウスに対するIV投与用化合物6−1の液体1として使用した。
(2)化合物6−1(5.11mg)を計量し、ブランク溶液3(4.951mL)を添加した。得られた混合物を組織粉砕機において1000r/分で均一に粉砕し、この粉砕液を遠心管に移し、ボルテックスにより均一に混合して1mg/mLの均一溶液を作製し、これを10mg/kgでヌードマウスに対するPO投与用化合物6−1の液体2として使用した。
(3)化合物6−1(51.10mg)を計量し、ブランク溶媒3(1.496mL)を添加した。得られた混合物を組織粉砕機において1000r/分で均一に粉砕し、この粉砕液を遠心管に移し、上記溶媒(1mL)を添加して組織粉砕機を洗浄した。その溶媒を洗浄後に遠心管に移した。得られた混合物をボルテックスによって均一に混合し、20mg/mLの均一溶液を作製し、これを200mg/kgでヌードマウスに対するPO投与用化合物6−1の液体3として使用した。
投与:
下記表に挙げられる方法によって試験化合物を投与する。
採取時間点:
対照薬剤/化合物1、IV投与群:投与前、投与後0.083時間、0.25時間、0.5時間、1時間、2時間、4時間、6時間、8時間、24時間、及び30時間;PO投与群(10mg/kg):投与前、投与後0.167時間、0.5時間、1時間、2時間、4時間、6時間、8時間、24時間、及び30時間。
化合物1、PO投与群(100mg/kg):投与後0.167時間、0.5時間、1時間、2時間、4時間、6時間、8時間、24時間、30時間、及び48時間。
化合物6−1、IV投与群(2.5mg/kg)及びPO投与群(10mg/kg):投与後0.083時間、0.25時間、0.5時間、1時間、2時間、4時間、6時間、8時間、及び24時間。化合物6−1、PO投与群(100mg/kg):投与後0.083時間、0.25時間、0.5時間、1時間、2時間、4時間、6時間、8時間、24時間、30時間、48時間。
対照薬剤/化合物1:各時間点で300μLの全血を内眼角(intraocular canthus)から採取し、高速遠心分離機において8000r/分で6分間遠心分離を行って血漿を分離した。その血漿を−80℃の冷蔵庫で保存した。化合物6−1:60μLの全血を各時間点で内眼角から採取し、抗凝固剤K2EDTAを含む抗凝固チューブに入れ、血液試料を8000r/分で6分間遠心分離を行って血漿試料を得た。
対照薬剤及び化合物1の血漿試料をタンパク質の沈殿によって分析した。50μLの血漿に200μLの内部標準(500ng/mLワーファリンを含むアセトニトリル溶液)を添加した。得られた混合物を1500r/分で3分間ボルテックスし、13000r/分で5分間遠心分離した。100μLの上清に400μLの水を添加し、得られた混合物をボルテックスにより均一に混合し、LC−MS/MSにより分析した。
試験化合物:本発明の化合物1であって、本発明者らによって作製され、その化学名及び作製方法を作製例に見ることができる。
対照薬剤:LY2835219であって、本発明者らによって作製され(作製方法については中国特許出願公開第102264725号明細書を参照されたい)、その式を背景技術に見ることができる。
試験動物:雄性SDラット、各試験化合物で各投与用量当たりラット3匹、体重:ラット1匹当たり200g〜240g。
溶媒pH4.0バッファーの作製:クエン酸(21g)を水に溶解し、最終容量1000mLまで水を添加して溶液Aを得て、これを更なる使用のため保存した。リン酸水素二ナトリウム(71.63g)を水に溶解し、最終容量1000mLまで水を添加して溶液Bを得て、これを更なる使用のため保存した。上記溶液A(614.5mL)を上記溶液B(385.5mL)と振蕩しながら均一に混合し、溶媒pH4.0バッファーを得た。
(1)溶媒pH4.0バッファーを溶媒として使用し、1.5mg/mLの濃度で対照薬剤LY2835219の溶液1を作製した。
(2)溶媒pH4.0バッファーを溶媒として使用し、4.5mg/mLの濃度で対照薬剤LY2835219の溶液2を作製した。
(3)溶媒pH4.0バッファーを溶媒として使用し、13.5mg/mLの濃度で対照薬剤LY2835219の溶液3を作製した。
(1)溶媒pH4.0バッファーを溶媒として使用し、13.5mg/mLの濃度で化合物1の溶液4を作製した。
(2)上記均一な溶液4(4mL)を溶媒pH4.0バッファーで希釈して4.5mg/mLの濃度で化合物1の溶液5を作製した。
(3)上記均一な溶液4(1.4mL)を溶媒pH4.0バッファーで希釈して1.5mg/mLの濃度で化合物1の溶液6を作製した。
投与:
下記表に挙げられる方法によって試験化合物を投与する。
対照薬剤:
採取時間点:PO群(15mg/kg)に対して、投与後0.167時間、0.5時間、1時間、2時間、4時間、6時間、8時間、24時間、30時間、及び48時間。PO群(45mg/kg)に対して、投与後0.167時間、0.5時間、1時間、2時間、4時間、6時間、8時間、24時間、30時間、48時間、56時間、及び72時間。PO群(135mg/kg)に対して、投与後0.167時間、0.5時間、1時間、2時間、4時間、6時間、8時間、24時間、30時間、48時間、56時間、72時間、96時間、及び102時間。
採取時間点:PO群(15mg/kg)に対して、投与後0.167時間、0.5時間、1時間、2時間、4時間、6時間、8時間、24時間、30時間、及び48時間。PO群(45mg/kg)に対して、投与後0.167時間、0.5時間、1時間、2時間、4時間、6時間、8時間、24時間、30時間、及び48時間。PO群(135mg/kg)に対して、投与後0.167時間、0.5時間、1時間、2時間、4時間、6時間、8時間、24時間、30時間、48時間、56時間、72時間、及び96時間。
対照薬剤及び化合物1の血漿試料をタンパク質の沈殿によって分析した。30μLの血漿に200μLの内部標準(中国特許出願公開第101001857号明細書の方法を参照して作製された、式:
試験化合物:本発明の化合物1であって、その化学名及び作製方法を作製例に見ることができる。
対照薬剤:LY2835219であって、その式を背景技術に見ることができ、本発明者らによって作製された(作製方法については中国特許出願公開第102264725号明細書を参照されたい)。
0.5%MC及び0.1%SDSを含有するブランク溶媒の作製:MC(2g)を計量し、超純水(350mL)を添加することによって溶解した。その後、SDS(0.4g)を添加し、容量を400mLに設定した。よく混合した後、得られた混合物を0.22μmのフィルターによって濾過して細菌を除去し、分包し(subpackaged)、4℃で保存してブランク溶媒を得た。
細胞培養:
COLO205癌細胞を不活性化した10%ウシ胎児血清、100U/mLペニシリン、100μg/mLストレプトマイシン、及び2mMグルタミンを含有するRPMI−1640培地において、37℃、5%CO2のインキュベーターで培養した。細胞培養の初期濃度は5×105細胞/mLであり、3日毎又は4日毎に細胞を他のボトルに移し、継代した。指数増殖期の腫瘍細胞をin vivo腫瘍播種に使用した。
PBS中に懸濁したCOLO205腫瘍細胞を1×107細胞/0.1mLで実験動物の胸部右側の皮下に播種し、腫瘍が800mm3〜1000mm3の体積まで成長した時にその動物を屠殺した。無菌状態で腫瘍を剥がし、壊死組織を摘除した。よく成長した腫瘍組織を選択した。腫瘍細胞を単離し、初代培養及び増殖に供した後、動物の皮下に播種した。この方法によりマウスにおいて腫瘍細胞を2世代継代し、初代培養細胞を実験動物の胸部右側の皮下に1匹の動物当たり5×106細胞/0.1mLで播種した。腫瘍が約100mm3の体積まで成長した時に、動物を分類し、投与した。経口投与に関し、投与容量は動物の体重10g当たり0.1mLである。
下記表に挙げられる方法によって試験化合物を投与する。
B群(番号5〜8):4時間、8時間、及び24時間に血液を採取し、24時間の採血の後にマウスを屠殺した。
対照薬剤及び化合物1の血漿試料をタンパク質の沈殿によって分析した。50μLの血漿に150μLの内部標準(50ng/mLのデキサメタゾンを含むアセトニトリル溶液)を添加した。得られた混合物を1500r/分で3分間ボルテックスし、4000r/分で20分間遠心分離した。100μLの上清に100μLの水を添加した。得られた混合物をボルテックスによって均一に混合し、LC−MS/MSにより分析した。
試験化合物:本発明の化合物であって、本発明者らによって作製され、その化学名及び作製方法を作製例に見ることができる。
対照薬剤:LY2835219であって、その式を背景技術に見ることができ、本発明者らによって作製された(作製方法については中国特許出願公開第102264725号明細書を参照されたい)。
試験動物:雄性SDラット、各時間点で各試験化合物当たりラット3匹、体重:ラット1匹当たり250g〜300g。
溶媒(0.5%MC(メチルセルロース)+0.1%SDS(ドデシル硫酸ナトリウム)溶液)の作製:MC(500mg)及びSDS(100mg)を均一に混合し、水(100mL)を添加した。得られた混合物を粉砕し、ボルテックスにより均一に混合した。
化合物1(111.52mg)を計量し、溶媒(35.39mL)を添加した。得られた混合物を粉砕して均一に懸濁し、均一溶液2を得た。その溶液をラットに対する化合物1のPO投与用の液体として使用した。
投与:
下記表に挙げられる方法によって試験化合物を投与する。
対照薬剤及び化合物1を別々にPO投与した後、2時間、4時間、24時間及び48時間に心臓穿刺によって血液を採取した。約8mlの全血を採取し、K2EDTA抗凝固剤を含有する遠心管に入れた。また、脳脊髄液及び脳組織を同時に、各時間点でラット3匹から採取した。採取した全血を高速遠心分離機において4℃にて3000r/分で10分間遠心分離して血漿を分離した。その血漿を−80℃の冷蔵庫で保存した。試料の採取の後、血漿、脳組織及び脳脊髄液中の対照薬剤及び化合物1の濃度をそれぞれ特定した。
対照薬剤及び化合物1の血漿試料をタンパク質の沈殿によって分析した。試験試料を冷蔵庫(−80℃)から取り出し、室温で解凍した後、3分間ボルテックスを行った。30μLの血漿に200μLの内部標準(25ng/mLのPD0332991を含有するアセトニトリル溶液)を添加した。得られた混合物を1500r/分で10分間ボルテックスして、4000r/分で20分間遠心分離した。100μLの上清に100μLの水を添加した。得られた混合物をボルテックスにより均一に混合し、LC−MS/MSにより分析した。
対照薬剤及び化合物1に対する脳組織及び脳脊髄液の試料をタンパク質の沈殿によって分析した。試験試料を冷蔵庫(−80℃)から取り出し、室温で解凍した後、3分間ボルテックスを行った。20μLのホモジェナイズした脳組織試料に200μLの内部標準(40ng/mLのデキストロメトルファン及び50ng/mLのデキストロファンを含有する1:1のメタノールと水との溶液)を添加した。得られた混合物を1500r/分で3分間ボルテックスし、4℃にて4000gで5分間遠心分離した。100μLの上清に50μLの0.1%ギ酸−水を添加した。得られた混合物をボルテックスにより均一に混合してLC−MS/MSにより分析した。脳脊髄液試料をホモジェナイズした脳組織試料と同じ方法で処理した。
試験化合物:本発明の化合物であって、本発明者らによって作製され、その化学名及び作製方法を作製例に見ることができる。
対照薬剤:LY2835219であって、その式を背景技術に見ることができ、本発明者らによって作製された(作製方法については中国特許出願公開第102264725号明細書を参照されたい)。
0.5%MCを含有する溶媒の作製:適切な量のMCを所与の容量の超純水に溶解した。得られた混合物を均一に混合し、0.5%MCを含有する溶媒1を得た。
細胞培養:
ATCCからのU87MG細胞を、10%ウシ胎児血清を含有するMEM培地で培養し、従来の方法によってEDTAを含有するトリプシンで細胞を消化し、その細胞を毎週2世代継代し、37℃、5%CO2のインキュベーターで継続培養した。
指数増殖期の腫瘍細胞を収集した。U87MG細胞を1:1の比率のPBSとマトリゲルで5×107/mLの濃度まで調整した。1mLシリンジを用いる注射によって0.1mLの細胞懸濁液を各マウスの右背部の皮下に播種した。腫瘍体積を観察して測定し、U87MGの平均腫瘍体積は播種8日後で約200mm3に達した。腫瘍を持つマウスを分類し、体重10g当たり0.1mLの用量の試験化合物の経口投与により処理した。
下記表に挙げられる方法によって試験化合物を投与する。
B群(番号4〜6):投与の15分、4時間、及び6時間後に血液を採取し、6時間の採血の後にマウスを屠殺した。
C群(番号7〜9):投与の30分、10時間、及び24時間後に血液を採取し、24時間の採血の後にマウスを屠殺した。
対照薬剤及び化合物1の血漿試料をタンパク質の沈殿によって分析した。30μLの血漿を96ディープウェルプレートに添加し、200μLの内部標準(25ng/mLのPD0332991を含むアセトニトリル溶液)を添加した。得られた混合物を1500r/分で3分間ボルテックスし、4000r/分で20分間遠心分離した。100μLの上清に100μLの水を添加した。得られた混合物をボルテックスによって均一に混合し、LC−MS/MSにより分析した。
本発明による化合物の一部に対して、例示的な作製スキームを提供する。しかしながら、以下の実験は、本発明の範囲を限定するのではなく、単に本発明を説明する目的に対して提供されると理解される。当業者は、本明細書に含まれる教示に基づいて本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく本発明の技術的な解決策に対して様々な変更又は改良を行うことができる。
1H−NMR(400MHz,MeOD−d4):δ:8.56(d,J=6.4Hz,1H)、8.49(s,2H)、8.26(d,J=2.4Hz,1H)、7.79(s,1H)、7.27(d,J=11.6Hz,1H)、3.50(s,2H)、2.69(s,3H)、2.38〜2.64(m,10H)、1.70(d,J=7.2Hz,6H)、1.11(t,J=7.2Hz,3H)。
1H−NMR(400MHz,MeOD−d4) δ:8.53(d,J=6.0Hz,1H)、8.50(s,2H)、8.27(d,J=2.4Hz,1H)、7.79(s,1H)、7.27(d,J=11.2Hz,1H)、3.68(s,2H)、3.21〜3.22(m,4H)、2.80〜3.00(m,4H)、2.69(s,3H)、2.63(s,3H)、1.90〜2.00(m,4H)、1.70(d,J=6.8Hz,6H)。
1H−NMR(400MHz,MeOD−d4) δ:8.67(s,2H)、8.56(d,J=6.0Hz,1H)、8.31(d,J=2.4Hz,1H)、7.77(s,1H)、7.23(d,J=11.6Hz,1H)、4.00〜4.11(m,6H)、3.00〜3.19(m,4H)、2.96(s,3H)、2.69(s,3H)、2.11〜2.21(m,4H)、1.69(d,J=6.8Hz,6H)。
1H−NMR(400MHz,CD3OD−d4) δ:8.54(d,J=6.0Hz,1H)、8.46(s,2H)、8.26(d,J=2.4Hz,1H)、7.79(s,1H)、7.27(d,J=11.2Hz,1H)、4.84〜4.85(m,1H)、3.54(s,6H)、3.39(s,4H)、2.69(s,3H)、2.41(s,3H)、1.69(d,J=6.8Hz,6H)。
1H−NMR(400MHz,CD3OD−d4) δ:8.54(d,J=6.0Hz,1H)、8.49(s,2H)、8.26(d,J=2.4Hz,1H)、7.79(s,1H)、7.28(d,J=11.6Hz,1H)、3.53(s,2H)、2.98〜3.07(m,4H)、2.71〜2.68(m,6H)、2.50〜2.52(m,4H)、1.66〜1.71(m,9H)、1.61〜1.65(m,5H)。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6) δ:10.03(s,1H)、8.45(s,2H)、8.43(d,J=6.4Hz,1H)、8.36(s,1H)、7.75(s,1H)、7.23(d,J=11.6Hz,1H)、4.80〜4.83(m,1H)、3.34〜3.49(m,6H)、2.66(brs.,4H)、2.61(s,3H)、2.35(brs.,5H)、1.57(d,J=6.8Hz,6H)。
1H−NMR(400MHz,CDCl3) δ:8.64(d,J=6.0Hz,1H)、8.48〜8.47(m,3H)、8.29(d,J=2.4Hz,1H)、7.64(t,J=1.2Hz,1H)、7.25(d,J=9.6Hz,1H)、4.70〜4.74(m,1H)、3.57(s,2H)、3.40(brs,2H)、3.07(s,2H)、2.64〜2.69(m,10H)、2.40〜2.48(m,2H)、1.69(d,J=6.8Hz,6H)。
1H−NMR(400MHz,CDCl3) δ:8.64(d,J=5.6Hz,2H)、8.44(s,2H)、8.29(d,J=2.0Hz,1H)、8.24(s,1H)、8.06(s,1H)、7.63(s,1H)、7.24〜7.26(m,1H)、4.70〜4.73(m,1H)、3.55(s,2H)、2.90〜3.05(m,2H)、2.80〜2.87(m,2H)、2.69(s,3H)、2.45〜2.60(m,6H)、2.25〜2.35(m,2H)、1.68(d,J=8.4Hz,6H)、1.15〜1.18(m,3H)。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6) δ:10.02(s,1H)、8.44〜8.42(m,3H)、8.35(s,1H)、7.75(s,1H)、7.23(d,J=11.6Hz,1H)、4.79〜4.83(m,1H)、3.79(s,1H)、3.16〜3.60(m,6H)、3.15(m,1H)、2.91〜2.95(m,1H)、2.80〜2.85(m,1H)、2.73〜2.69(m,1H)、2.54〜2.65(m,5H)、1.57(d,J=6.8Hz,6H)。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6) δ:10.04(s,1H)、8.43(d,J=6.0Hz,1H)、8.39(s,2H)、8.35(d,J=2.0Hz,1H)、7.75(s,1H)、7.23(d,J=11.6Hz,1H)、4.78〜4.85(m,1H)、3.46(s,2H)、2.87(d,J=8.8Hz,2H)、2.62(s,3H)、2.55(s,1H)、2.33(d,J=8.4Hz,2H)、1.57〜1.60(m,8H)。
1H−NMR(400MHz,CDCl3) δ:8.63〜8.66(m,2H)、8.44(s,2H)、8.29(d,J=2.0Hz,1H)、7.62(s,1H)、7.26(d,J=8.0Hz,1H)、4.70〜4.73(m,1H)、3.84(dd,J1=2.8Hz,J2=11.2Hz,1H)、3.62〜3.63(m,1H)、3.47〜3.48(m,2H)、3.20〜3.21(m,1H)、2.86〜3.02(m,4H)、2.68(s,3H)、2.35〜2.40(m,1H)、2.11〜2.12(m,1H)、1.94〜2.01(m,1H)、1.68(d,J=10.8Hz,6H)、1.66〜1.63(m,1H)、1.55〜1.45(m,1H)。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6) δ:10.01(s,1H)、8.43〜8.42(m,3H)、8.35(d,J=2.0Hz,1H)、7.75(s,1H)、7.23(d,J=11.6Hz,1H)、4.79〜4.83(m,1H)、4.10〜4.17(m,2H)、3.44〜3.49(m,2H)、2.81〜2.87(m,2H)、2.65(s,3H)、2.22〜2.24(m,2H)、1.99〜2.06(m,3H)、1.74〜1.76(m,2H)、1.67〜1.73(m,5H)、1.56〜1.58(m,6H)、1.36〜1.38(m,2H)。
1H−NMR(400MHz,CDCl3) δ:8.66(d,J=6.0Hz,1H)、8.36〜8.52(m,3H)、8.28(s,1H)、7.64(s,1H)、7.27(d,J=8.0Hz,1H)、4.70〜4.74(m,1H)、3.71(s,4H)、2.69(s,5H)、2.34〜2.42(m,6H)、2.10〜2.15(m,3H)、1.68〜1.79(m,8H)、1.05〜1.30(m,4H)。
1H−NMR(400MHz,CDCl3) δ:9.48(brs.,1H)、8.67(d,J=6.0Hz,1H)、8.62(s,2H)、8.38(d,J=2.4Hz,1H)、7.62(s,1H)、7.25(d,J=13.2Hz,1H)、4.67〜4.74(m,1H)、3.72(s,4H)、3.60(s,2H)、3.36(s,2H)、2.66(s,3H)、2.55(brs,5H)、2.05〜2.07(m,2H)、1.84〜1.82(m,2H)、1.67〜1.68(m,10H)。
1H−NMR(400MHz,MeOD−d4) δ:8.54〜8.58(m,3H)、8.27(d,J=2.0Hz,1H)、7.80(s,1H)、7.26(d,J=11.6Hz,1H)、4.84〜4.88(m,1H)、3.37〜3.60(m,3H)、3.00〜3.21(m,4H)、2.69(s,3H)、2.25〜2.35(m,2H)、1.85〜2.05(m,2H)、1.67〜1.71(m,6H)、1.22〜1.35(m,2H)、1.16〜1.20(m,4H)。
1H−NMR(400MHz,MeOD−d4) δ:8.53(d,J=6.0Hz,1H)、8.50(s,2H)、8.27(d,J=2.4Hz,1H)、7.79(s,1H)、7.26(d,J=11.2Hz,1H)、4.60(s,1H)、3.95〜4.02(m,2H)、3.59(s,2H)、3.00〜3.12(m,2H)、2.92(d,J=12.8Hz,2H)、2.69(s,3H)、2.59(d,J=12.8Hz,2H)、2.11〜2.16(m,4H)、1.69(d,J=6.8Hz,6H)、1.31〜1.35(m,3H)。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6) δ:10.03(s,1H)、8.42〜8.47(m,3H)、8.35(d,J=2.0Hz,1H)、7.75(s,1H)、7.23(d,J=11.6Hz,1H)、4.78〜4.85(m,1H)、3.34(s,2H)、2.62〜2.66(m,7H)、2.20〜2.31(m,5H)、1.58(d,J=6.8Hz,6H)。
1H−NMR(400MHz,MeOD−d4) δ:8.77(d,J=6.0Hz,1H)、8.53(s,1H)、8.31(d,J=2.8Hz,1H)、8.27(s,1H)、7.81(s,1H)、7.30(d,J=11.2Hz,1H)、4.86〜4.93(m,1H)、3.16〜3.18(m,4H)、3.04〜3.06(m,4H)、2.69(s,3H)、1.70(d,J=6.8Hz,6H)。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6) δ:9.66(s,1H)、8.36(d,J=6Hz,1H)、8.29〜8.31(m,3H)、7.73(s,1H)、7.20(d,J=11.6Hz,1H)、4.79〜4.83(m,1H)、3.07〜3.10(m,4H)、2.61(s,3H)、2.43〜2.46(m,4H)、2.20(s,3H)、1.57(d,J=6.8Hz,6H)。
1H−NMR(400MHz,MeOD−d4) δ:8.46(d,J=5.2Hz,1H)、8.34(s,2H)、8.22(s,1H)、7.78(s,1H)、7.25(d,J=11.2Hz,1H)、4.55〜4.62(m,1H)、3.20〜3.28(m,4H)、2.80〜2.91(m,4H)、2.72〜2.75(m,2H)、2.68(s,3H)、1.69(d,J=6.8Hz,6H)、1.22(t,J=7.2Hz,3H)。
1H−NMR(400MHz,MeOD) δ:8.47(m,J=6.4Hz,1H)、8.30(s,2H)、8.20(d,J=2.4Hz,1H)、7.77(s,1H)、7.26(d,J=8.0Hz,1H)、4.72(t,J=6.4Hz,2H)、4.59〜4.64(m,3H)、3.50〜3.55(m,1H)、3.19(t,J=4.8Hz,4H)、2.68(s,3H)、2.52(t,J=4.8Hz,4H)、1.68(d,J=6.8Hz,6H)。
1H−NMR(400MHz,MeOD) δ:8.46(d,J=6.0Hz,1H)、8.34(s,2H)、8.21(d,J=2.4Hz,1H)、7.77(s,1H)、7.25(d,J=11.6Hz,1H)、4.57(s,1H)、3.71〜3.76(m,2H)、2.96〜3.11(m,1H)、2.77〜2.83(m,2H)、2.72(s,6H)、2.68(s,3H)、2.11〜2.14(m,2H)、1.78〜1.82(m,2H)、1.69(d,J=6.8Hz,6H)。
1H−NMR(400MHz,MeOD) δ:8.41(s,1H)、8.09〜8.20(m,3H)、7.74(s,1H)、7.17〜7.19(m,1H)、4.89〜4.91(m,1H)、2.95〜3.15(m,4H)、2.68(s,3H)、2.52〜2.68(m,4H)、2.26〜2.29(m,2H)、1.67(d,J=6.8Hz,6H)、1.29〜1.31(m,1H)、0.55〜0.57(m,2H)、0.21〜0.29(m,2H)。
1H−NMR(400MHz,MeOD−d4) δ:8.51〜8.54(m,3H)、8.28(d,J=2.4Hz,1H)、7.80(s,1H)、7.27(d,J=11.2Hz,1H)、4.85〜4.95(m,1H)、4.12〜4.18(m,1H)、3.58(s,2H)、3.35〜3.42(m,1H)、3.16〜3.27(m,1H)、3.08〜3.15(m,1H)、2.96〜3.05(m,1H)、2.77〜2.83(m,1H)、2.69(s,3H)、2.40〜2.55(m,2H)、2.15〜2.28(m,1H)、1.85〜1.95(m,1H)、1.69(d,J=7.2Hz,6H)。
1H−NMR(400MHz,CDCl3) δ:9.31(s,1H)、8.66(d,J=6.0Hz,1H)、8.55(s,2H)、8.37(d,J=2.0Hz,1H)、7.63(s,1H)、7.24〜7.26(m,1H)、4.65〜4.75(m,1H)、3.71(s,2H)、3.22〜3.25(m,1H)、2.84〜2.94(m,3H)、2.68〜2.72(m,6H)、2.39〜2.48(m,1H)、1.58〜1.73(m,11H)。
1H−NMR(400MHz,CDCl3) δ:10.30(s,1H)、8.69(d,J=6.0Hz,1H)、8.62(s,2H)、8.49(d,J=2.4Hz,1H)、7.64(s,1H)、7.25(d,J=10.8Hz,1H)、4.68〜4.75(m,1H)、3.81〜3.92(m,2H)、3.27〜3.41(m,3H)、3.09(d,J=13.6Hz,1H)、2.92(s,1H)、2.84(d,J=10.8Hz,1H)、2.68(s,3H)、2.48〜2.55(m,1H)、1.95〜2.01(m,1H)、1.48〜1.72(m,10H)。
1H−NMR(400MHz,MeOD−d4) δ:8.54(d,J=6.4Hz,1H)、8.52(s,2H)、8.27(d,J=2.4Hz,1H)、7.78(s,1H)、7.24(d,J=11.2Hz,1H)、4.87〜4.92(m,1H)、3.76(d,J=13.2Hz,1H)、3.38〜3.47(m,3H)、3.35(s,3H)、3.18(d,J=14.0Hz,1H)、2.91〜3.07(m,3H)、2.84〜2.88(m,1H)、2.48〜2.52(m,1H)、2.17〜2.21(m,1H)、2.01〜2.07(m,1H)、1.69(d,J=6.8Hz,6H)。
1H−NMR(400MHz,MeOD−d4) δ:8.55(d,J=6.4Hz,1H)、8.52(s,2H)、8.25(d,J=2.4Hz,1H)、7.79(s,1H)、7.27(d,J=11.6Hz,1H)、4.85〜4.89(m,1H)、3.68(d,J=12.8Hz,1H)、3.39(d,J=13.2Hz,1H)、3.23〜3.28(m,1H)、2.91〜2.93(m,2H)、2.78(d,J=12.4Hz,2H)、2.69(s,3H)、2.27(s,3H)、2.17〜2.25(m,1H)、1.96〜2.02(m,3H)、1.88〜1.95(m,1H)、1.69(d,J=7.2Hz,6H)。
1H−NMR(400MHz,CDCl3) δ:8.64(d,J=6.0Hz,1H)、8.44(s,2H)、8.23(d,J=2.4Hz,1H)、7.96(s,1H)、7.63(s,1H)、7.26〜7.29(m,1H)、4.68〜4.83(m,1H)、3.60〜3.63(m,1H)、3.31〜3.40(m,1H)、2.95〜3.09(m,3H)、2.83〜2.93(m,1H)、2.75〜2.80(m,1H)、2.69(s,3H)、2.60〜2.65(m,1H)、2.20〜2.40(m,2H)、1.85〜2.05(m,2H)、1.69(d,J=6.8Hz,6H)。
1H−NMR(400MHz,MeOD−d4) δ:8.55(d,J=6.0Hz,1H)、8.52(s,2H)、8.27(d,J=2.4Hz,1H)、7.78(s,1H)、7.25(d,J=11.2Hz,1H)、4.86〜4.92(m,1H)、3.68(d,J=13.2Hz,1H)、3.37(d,J=13.2Hz,1H)、3.27〜3.31(m,1H)、2.89〜2.95(m,2H)、2.85(d,J=11.6Hz,2H)、2.68(s,3H)、2.33(s,3H)、2.23〜2.25(m,1H)、2.01〜2.07(m,5H)、1.69(d,J=6.8Hz,6H)。
1H−NMR(400MHz,MeOD) δ:8.52(brs,3H)、8.27(brs,1H)、7.79(brs,1H)、7.27(brs,1H)、4.60〜4.68(m,1H)、3.73〜3.81(m,1H)、3.43〜3.46(m,1H)、3.06〜3.14(m,3H)、2.90〜3.03(m,2H)、2.68〜2.73(m,4H)、2.19(m,1H)、1.82〜1.85(m,1H)、1.69(s,6H)、0.80〜0.90(m,2H)。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6) δ:10.07(s,1H)、9.08(brs,1H)、8.46(s,2H)、8.42(d,J=6.0Hz,1H)、8.35(d,J=1.6Hz,1H)、7.75(s,1H)、7.23(d,J=11.6Hz,1H)、4.77〜4.85(m,1H)、3.62(d,J=12.8Hz,1H)、3.14(d,J=5.2Hz,1H)、2.93〜3.08(m,6H)、2.62(s,3H)、2.54(d,J=6.4Hz,1H)、1.72〜1.79(m,1H)、1.57(d,J=7.2Hz,6H)、1.47〜1.56(m,1H)、1.15〜1.29(m,4H)。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6) δ:10.04(s,1H)、8.58(s,2H)、8.44(d,J=6.0Hz,1H)、8.36(d,J=2.4Hz,1H)、7.75(s,1H)、7.22(d,J=11.2Hz,1H)、4.81〜4.86(m,1H)、4.62〜4.67(m,1H)、3.87〜3.92(m,1H)、3.74(d,J=14.0Hz,1H)、3.63(d,J=13.6Hz,1H)、3.49〜3.55(m,2H)、3.18〜3.21(m,1H)、3.05〜3.11(m,1H)、2.96(d,J=8.0Hz,1H)、2.62(s,3H)、2.11〜2.19(m,2H)、1.57(d,J=7.2Hz,6H)。
1H−NMR(400MHz,MeOD) δ:8.60(s,2H)、8.55(d,J=6.0Hz,1H)、8.26(d,J=2.4Hz,1H)、7.79(s,1H)、7.26(d,J=11.2Hz,1H)、4.90〜4.93(m,1H)、4.62〜4.71(m,1H)、3.91〜3.98(m,1H)、3.82(d,J=13.6Hz,1H)、3.63(d,J=13.6Hz,1H)、3.23〜3.25(m,1H)、3.04〜3.06(m,1H)、2.88(brs,3H)、2.69(s,3H)、2.35〜2.38(m,1H)、2.18〜2.26(m,2H)、2.02〜2.04(m,1H)、1.69(d,J=7.2Hz,6H)。
1H−NMR(400MHz,CDCl3) δ:8.60(s,2H)、8.55(d,J=6.0Hz,1H)、8.27(d,J=2.0Hz,1H)、7.79(s,1H)、7.27(d,J=11.2Hz,1H)、4.56〜4.61(m,1H)、3.91(t,J=9.6Hz,1H)、3.75(q,J=12.4Hz,2H)、3.52〜3.62(m,1H)、3.12〜3.26(m,2H)、3.01(d,J=10.0Hz,1H)、2.68(s,3H)、2.22〜2.35(m,1H)、2.15〜2.22(m,1H)、1.89(s,1H)、1.69(d,J=10.0Hz,6H)。
1H−NMR(400MHz,MeOD) δ:8.59(s,2H)、8.56(d,J=6.0Hz,2H)、8.28(d,J=2.4Hz,1H)、7.77(s,1H)、7.23(d,J=11.6Hz,1H)、4.25〜4.27(m,1H)、3.71〜3.74(m,3H)、3.64〜3.69(m,1H)、3.23〜3.30(m,2H)、3.06〜3.15(m,1H)、2.93〜2.98(m,1H)、2.68(s,3H)、2.56(s,3H)、2.13〜2.19(m,2H)、1.68(d,J=8.4Hz,6H)。
Claims (28)
- 式(I’)の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、若しくは溶媒和物、又はそれらの立体異性体であって、
A1及びA2は窒素から独立して選択され、
R1はC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、又はQ1で任意に置換される3員〜8員のシクロアルキル(ここで、Q1はC1〜6アルキル又はC1〜6アルコキシから選択される)から選択され、
R2はC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、シアノ、カルバモイル、又はC1〜6アルキルカルボニルアミノから選択され、
R3及びR5はハロゲン又は水素から独立して選択され、R3及びR5の少なくとも一方がハロゲンであり、
R4は3員〜8員のヘテロシクリル、6員〜14員の縮合ヘテロシクリル、5員〜8員のヘテロアリール、6員〜14員の縮合ヘテロアリール、フェニル、ナフチル、6員〜12員の架橋ヘテロシクリル、又は6員〜12員のスピロヘテロシクリルから選択され、その各々がQ2で任意に置換され、
Q2はアミノ、ヒドロキシル、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルスルホニル、C1〜6アルキルスルホニルアミノ、若しくはジ−C1〜6アルキルアミノから選択されるか、又はC1〜6アルキル、3員〜8員のシクロアルキル、3員〜8員のヘテロシクリル、若しくは6員〜9員の架橋ヘテロシクリルから選択され、各々が置換基で任意に置換され、前記置換基はアミノ、ヒドロキシル、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルアミノ、ジ−C1〜6アルキルアミノ、C1〜6アルキルスルホニル、3員〜8員のヘテロシクリル、又は3員〜8員のシクロアルキルから選択され、
nは0、1、2、3、4、又は5から選択される、
式(I’)の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、若しくは溶媒和物、又はそれらの立体異性体。 - A1及びA2は窒素から独立して選択され、
R1はC1〜4アルキル又はC1〜4アルコキシから選択され、
R2はC1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、シアノ、カルバモイル、又はC1〜4アルキルカルボニルアミノから選択され、
R3及びR5はハロゲンから独立して選択され、
R4はQ2で任意に置換される5員〜6員の含窒素ヘテロシクリルから選択され、
Q 2はアミノ、ヒドロキシル、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、C1〜4アルコキシ若しくはジ−C1〜4アルキルアミノから選択されるか、又はC1〜4アルキル、3員〜6員のシクロアルキル若しくは3員〜6員のヘテロシクリルから選択され、各々が置換基で任意に置換され、前記置換基はアミノ、ヒドロキシル、ハロゲン、トリフルオロメチル、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルアミノ、ジ−C1〜4アルキルアミノ、又は3員〜6員のシクロアルキルから選択され、nは0から選択される、
請求項1に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、若しくは溶媒和物、又はそれらの立体異性体。 - 前記5員〜6員の含窒素ヘテロシクリルが6員の含窒素ヘテロシクリルである、請求項2に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、若しくは溶媒和物、又はそれらの立体異性体。
- 前記化合物が式(I):
R1はC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、又はQ1で任意に置換される3員〜8員のシクロアルキル(ここで、Q1はC1〜6アルキル又はC1〜6アルコキシから選択される)から選択され、
R2はC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、シアノ、カルバモイル、又はC1〜6アルキルカルボニルアミノから選択され、
R3及びR5はハロゲン又は水素から独立して選択され、R3及びR5の少なくとも一方がハロゲンであり、
R4は3員〜8員のヘテロシクリル、6員〜14員の縮合ヘテロシクリル、5員〜8員のヘテロアリール、6員〜14員の縮合ヘテロアリール、フェニル、ナフチル、6員〜12員の架橋ヘテロシクリル、又は6員〜12員のスピロヘテロシクリルから選択され、その各々がQ2で任意に置換され、Q2はアミノ、ヒドロキシル、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、3員〜8員のヘテロシクリル、又は6員〜9員の架橋ヘテロシクリルから選択される)の構造を有する、請求項1に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、若しくは溶媒和物、又はそれらの立体異性体。 - A1及びA2は窒素から独立して選択され、
R1はC1〜4アルキル又はC1〜4アルコキシから選択され、
R2はC1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、シアノ、カルバモイル、又はC1〜4アルキルカルボニルアミノから選択され、
R3及びR5はハロゲンから独立して選択され、
R4は5員〜7員のヘテロシクリル、6員〜11員の縮合ヘテロシクリル、6員〜11員の架橋ヘテロシクリル、又は6員〜11員のスピロヘテロシクリルから選択され、その各々がQ2で任意に置換され、Q2はアミノ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、シアノ、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、5員〜6員のヘテロシクリル、又は7員〜9員の架橋ヘテロシクリルから選択される、請求項5に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、若しくは溶媒和物、又はそれらの立体異性体。 - A1及びA2は窒素から独立して選択され、
R1はイソプロピルから選択され、
R2はメチル、メトキシ、シアノ、カルバモイル、又はアセチルアミノから選択され、
R3及びR5は各々Fであり、
R4はQ2で任意に置換される5員〜6員のヘテロシクリルから選択され、Q2はアミノ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、シアノ、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、6員のヘテロシクリル、又は8員の架橋ヘテロシクリルから選択される、
請求項6に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、若しくは溶媒和物、又はそれらの立体異性体。 - R2はメチルから選択され、
R4はQ2で任意に置換される5員〜6員の含窒素ヘテロシクリルから選択され、
前記5員〜6員の含窒素ヘテロシクリルは窒素原子を介して式(I)のメチレンに連結され、
Q2はアミノ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、シアノ、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、又は8員の含窒素架橋ヘテロシクリルから選択される、
請求項7に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、若しくは溶媒和物、又はそれらの立体異性体。 - 前記5員〜6員の含窒素ヘテロシクリルは1個〜2個の窒素原子を含有する5員〜6員の含窒素ヘテロシクリルである、請求項8に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、若しくは溶媒和物、又はそれらの立体異性体。
- A1及びA2は窒素から独立して選択され、
R1はイソプロピルから選択され、
R2はメチル、メトキシ、シアノ、カルバモイル、又はアセチルアミノから選択され、
R3及びR5は各々Fであり、
R4はQ2で任意に置換される7員〜9員の架橋ヘテロシクリルから選択され、Q2はアミノ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、シアノ、C1〜4アルキル、6員のヘテロシクリル、又は8員の架橋ヘテロシクリルから選択される、
請求項6に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、若しくは溶媒和物、又はそれらの立体異性体。 - R2はメチルから選択され、
R4はQ2で任意に置換される7員〜9員の含窒素架橋ヘテロシクリルから選択され、
前記7員〜9員の含窒素架橋ヘテロシクリルは窒素原子を介して式(I)のメチレンに連結され、
Q2はアミノ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、シアノ、C1〜4アルキル、又は6員の含窒素ヘテロシクリルから選択される、
請求項11に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、若しくは溶媒和物、又はそれらの立体異性体。 - 前記7員〜9員の含窒素架橋ヘテロシクリルは1個〜2個の窒素原子を含有する7員〜9員の含窒素架橋ヘテロシクリルである、請求項12に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、若しくは溶媒和物、又はそれらの立体異性体。
- A1及びA2は窒素から独立して選択され、
R1はイソプロピルから選択され、
R2はメチル、メトキシ、シアノ、カルバモイル、又はアセチルアミノから選択され、
R3及びR5は各々Fであり、
R4はQ2で任意に置換される6員〜10員の縮合ヘテロシクリルから選択され、Q2はアミノ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、シアノ、C1〜4アルキル、6員のヘテロシクリル、又は8員の架橋ヘテロシクリルから選択される、
請求項6に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、若しくは溶媒和物、又はそれらの立体異性体。 - R2はメチルから選択され、
R4は1個、2個、又は3個の同一の又は異なったヘテロ原子を含有し、Q2で任意に置換される6員〜10員の縮合ヘテロシクリルから選択され、Q2はアミノ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、シアノ、又はC1〜4アルキルから選択される、請求項15に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、若しくは溶媒和物、又はそれらの立体異性体。 - 前記ヘテロ原子は窒素原子及び酸素原子から選択され、少なくとも1個の窒素原子を含有し、前記6員〜10員の縮合ヘテロシクリルは窒素原子を介して式(I)のメチレンに連結される、請求項16に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、若しくは溶媒和物、又はそれらの立体異性体。
- A1及びA2は窒素から独立して選択され、
R1はイソプロピルから選択され、
R2はメチル、メトキシ、シアノ、カルバモイル、又はアセチルアミノから選択され、
R3及びR5は各々Fであり、
R4はQ2で任意に置換される7員〜11員のスピロヘテロシクリルから選択され、Q2はアミノ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、シアノ、C1〜4アルキル、6員のヘテロシクリル、又は8員の架橋ヘテロシクリルから選択される、
請求項6に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、若しくは溶媒和物、又はそれらの立体異性体。 - R2はメチルから選択され、
R4はQ2で任意に置換される7員〜11員の含窒素スピロヘテロシクリルから選択され、
前記7員〜11員の含窒素スピロヘテロシクリルは窒素原子を介して式(I)のメチレンに連結され、Q2はアミノ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、シアノ又はC1〜4アルキルから選択される、
請求項19に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、若しくは溶媒和物、又はそれらの立体異性体。 - 前記7員〜11員の含窒素スピロヘテロシクリルは1個〜2個の窒素原子を含有する7員〜11員の含窒素スピロヘテロシクリルである、請求項20に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、若しくは溶媒和物、又はそれらの立体異性体。
- 請求項1〜23のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、若しくは溶媒和物、又はそれらの立体異性体と、任意に1又は複数の薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物。
- 1又は複数の追加の抗腫瘍剤及び/又は免疫抑制剤を更に含む、請求項24に記載の医薬組成物。
- 前記追加の抗腫瘍剤及び/又は免疫抑制剤が、メトトレキサート、カペシタビン、ゲムシタビン、ドキシフルリジン、ペメトレキセド二ナトリウム、パゾパニブ、イマチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、ゲフィチニブ、バンデタニブ、ハーセプチン、ベバシズマブ、リツキシマブ、トラスツズマブ、パクリタキセル、ビノレルビン、ドセタキセル、ドキソルビシン、ヒドロキシカンプトテシン、マイトマイシン、エピルビシン、ピラルビシン、ブレオマイシン、レトロゾール、タモキシフェン、フルベストラント、トリプトレリン、フルタミド、リュープロレリン、アナストロゾール、イホスファミド、ブスルファン、シクロホスファミド、カルムスチン、ニムスチン、セムスチン、メクロレタミン、メルファラン、クロラムブシル、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン、ロバプラチン、トポテカン、カンプトテシン、トポテカン、エベロリムス、シロリムス、テムシロリムス、6−メルカプトプリン、6−チオグアニン、アザチオプリン、アクチノマイシンD、ダウノルビシン、アドリアマイシン、ミトキサントロン、ブレオマイシン、ミトラマイシン及びアミノグルテチミドの1又は複数から選択される、請求項25に記載の医薬組成物。
- 被験体においてCDK4/6キナーゼによって媒介される癌関連疾患を治療及び/又は予防する医薬の製造における、請求項1〜23のいずれか一項に記載の化合物、その薬学的に許容可能な塩、若しくは溶媒和物、又はそれらの立体異性体の使用。
- 前記癌関連疾患が、脳腫瘍、肺癌、扁平上皮癌、膀胱癌、胃癌、卵巣癌、腹膜癌、膵臓癌、乳癌、頭頸部癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、直腸癌、肝臓癌、腎臓癌、食道腺癌、食道扁平上皮癌、前立腺癌、女性生殖管癌、上皮内癌、リンパ腫、神経線維腫、甲状腺癌、骨癌、皮膚癌、脳癌、結腸癌、精巣癌、消化管間質腫瘍、前立腺腫瘍、肥満細胞腫、多発性骨髄腫、黒色腫、神経膠腫、又は肉腫から選択される、請求項27に記載の使用。
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