JP2019537585A - Ｅｚｈ２媒介性がんを治療するための組成物および方法 - Google Patents

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Abstract

ＥＺＨ２を選択的に分解する／崩壊させる二価化合物を設計するための方法、ならびにＥＺＨ２媒介性がんを治療するためにそのような分解物質／崩壊物質を使用する組成物および方法が提供される。

Description

技術分野
本開示は、ｚｅｓｔｅホモログ２のエンハンサー（ＥＺＨ２）を選択的に分解する／崩壊させる１つまたは複数の二価化合物を、ＥＺＨ２媒介性がんの治療のために対象に投与するための組成物および方法、ならびにそのような分解物質／崩壊物質を設計するための方法に関する。
発明の背景
ＥＺＨ２（ｚｅｓｔｅホモログ２のエンハンサー）は、ヒストンＨ３リジン２７（Ｈ３Ｋ２７）のメチル化を触媒するポリコーム抑制複合体２（ＰＲＣ２）の主要な触媒サブユニットである（Cao et al., 2002、Czermin et al., 2002、Kuzmichev et al., 2002、Muller et al., 2002）。Ｈ３Ｋ２７のトリメチル化（Ｈ３Ｋ２７ｍｅ３）は、遺伝子発現、分化および発生を調節する転写抑制的なエピジェネティックマークである。ＥＺＨ２、他のＰＲＣ２成分（例えば、ＥＥＤおよびＳＵＺ１２）および／またはＨ３Ｋ２７トリメチル化の異常調節は、若干数のがんに関連するとされてきた。例えば、ＥＺＨ２は、前立腺がん、乳がん、骨髄腫およびリンパ腫を含む広範囲のがんにおいて過剰発現される。高いＥＺＨ２発現は、予後不良と相関する（Bachmann et al., 2006、Bodor et al., 2011、Bracken et al., 2003、Kim and Roberts, 2016、Kleer et al., 2003、Morin et al., 2010、Sauvageau and Sauvageau, 2010、Varambally et al., 2002）。ＰＲＣ２によって触媒されるＨ３Ｋ２７の過剰トリメチル化は、びまん性（diffused）大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）および悪性ラブドイド腫瘍（ＭＲＴ）を含むがんの腫瘍形成および進行を推進する（Majer et al., 2012、McCabe et al., 2012a、Sneeringer et al., 2010）。故に、ＥＺＨ２の薬理学的阻害は、これらのがんを治療するための標的療法として追求されてきた。実際に、ＥＺＨ２のメチルトランスフェラーゼ活性を有効に阻害するＥＺＨ２阻害剤は、ＤＬＢＣＬおよびＭＲＴ細胞ならびに動物モデルにおいて強固な抗増殖活性を表示する（Kaniskan et al., 2017、Wang et al., 2015、Xu et al., 2015）。本出願の発明者らによって開発された経口バイオアベイラブルな阻害剤であるＵＮＣ１９９９を含む若干数のＥＺＨ２阻害剤が報告されている（Bradley et al., 2014、Brooun et al., 2016、Campbell et al., 2015、Gao et al., 2016、Garapaty-Rao et al., 2013、Gehling et al., 2015、Kaniskan et al., 2017、Knutson et al., 2013、Knutson et al., 2012、Konze et al., 2013、Kung et al., 2016、McCabe et al., 2012b、Qi et al., 2012、Song et al., 2016、Verma et al., 2012、Yang et al., 2016）。それらの中でも、ＥＰＺ−６４３８、ＧＳＫ１２６、ＣＰＩ−１２０５およびＰＦ−０６８２１４９７は、リンパ腫およびＭＲＴのいくつかのサブタイプの治療のための第Ｉ／ＩＩ相臨床試験に入っている。
乳がん（ＢＣ）は、最も高い罹患率（４３．３／１００，０００）を有し、北米における女性のがん死亡の主な原因（１４．９％）の１つである（Stewart and Wild, 2014）。エストロゲン受容体（ＥＲ）、プロゲステロン受容体（ＰＲ）およびヒト上皮成長因子受容体２（ＨＥＲ２）を欠くＢＣのサブタイプであるトリプルネガティブ乳がん（ＴＮＢＣ）は、すべてのＢＣの約１２〜２０％に相当する。ＴＮＢＣは、予後不良、高い再発および低い生存率を有する（Lin et al., 2012）。現在、ＴＮＢＣ患者のかなりの割合を治療するための有効な療法はなく、アンメットメディカルニーズを強調している（Gluz et al., 2009）。
ＥＺＨ２の過剰発現は、乳がん発生および進行の大きな要因として同定されてきた（Bachmann et al., 2006、Bracken et al., 2003、Chang et al., 2011、Holm et al., 2012、Fujii et al., 2011、Gonzalez et al., 2014、Kleer et al., 2003、Mahara et al., 2016）。ＥＺＨ２は、腫瘍および転移抑制因子ＲＫＩＰ（Ｒａｆ−１キナーゼ阻害剤タンパク質）（Ren et al., 2012）、腫瘍抑制因子ＫＬＦ２（クルッペル様因子）（Taniguchi et al., 2012）、フォークヘッドボックス転写因子ＦＯＸＣ１（Du et al., 2012）ならびに腫瘍抑制因子ＲＵＮＸ３（Ｒｕｎｔ関連転写因子３）（Fujii et al., 2008）を下方調節することが示されている。ＲＮＡ干渉を介するＥＺＨ２のノックダウンは、乳がん細胞の増殖をブロックする（Fujii et al., 2008、Gonzalez et al., 2008）。しかしながら、ＥＺＨ２タンパク質レベルに影響を及ぼさない現在のＥＺＨ２阻害剤は、ＥＺＨ２の酵素活性を有効に阻害するにもかかわらず、ＥＺＨ２過剰発現を伴う乳がん細胞の成長を阻害する上では無効である。したがって、ＥＺＨ２／ＰＲＣ２の触媒活性ではなく、ＥＺＨ２の過剰発現が、乳がん進行にとって重大である。
要旨
本開示は、概して、ＥＺＨ２を選択的に分解する／崩壊させる二価化合物（「ＥＺＨ２分解物質／崩壊物質」）、ならびに、ＥＺＨ２分解物質／崩壊物質による、同じ種および組織型の野生型組織と比べてＥＺＨ２を過剰発現するがんを含むがこれらに限定されないＥＺＨ２媒介性がんの治療のための方法に関する。理論に縛られることを望むものではないが、本明細書において開示されているＥＺＨ２分解物質／崩壊物質は、二重機能（酵素阻害プラスタンパク質分解／崩壊）を有することから、ここで開示／特許請求されている二価化合物は、ＥＺＨ２の酵素活性を阻害するがＥＺＨ２タンパク質レベルに影響を及ぼさない、現在のＥＺＨ２阻害剤よりも有意により有効な治療剤である可能性がある。本開示は、本明細書において記述されている通りのＥＺＨ２分解物質／崩壊物質を同定するための方法をさらに提供する。
より具体的には、本文書は、分解／崩壊タグとコンジュゲートしているＥＺＨ２リガンドを含む二価化合物を提供する。ＥＺＨ２リガンドは、ＥＺＨ２阻害剤であってもよい。ＥＺＨ２リガンドは、例えば、ＵＮＣ１９９９、ＥＰＺ００５６８７、ＥＰＺ−６４３８、ＧＳＫ１２６、ＥＩ１、ＣＰＩ−１２０５、ＧＳＫ３４３、ＣＰＩ−３６０、ＥＰＺ０１１９８９、Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−６−（６−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド（「化合物２４」）（例えば、Yang et al., 2016を参照）、３−クロロ−４−（２−シアノ−３−（ピリダジン−４−イル）フェノキシ）−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド（「化合物３」）（例えば、Garapaty-Rao et al., 2013を参照）、５，８−ジクロロ−２−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（「化合物３１」）（例えば、Kung et al., 2016を参照）、ＺＬＤ１０３９、ＰＦ−０６８２１４９７およびＪＱＥＺ５、ならびにそれらの類似体を含むことができる。分解／崩壊タグは、ユビキチンリガーゼ（例えば、セレブロンＥ３リガーゼまたはＶＨＬＥ３リガーゼ等のＥ３リガーゼ）と結合し、かつ／またはＥＺＨ２タンパク質ミスフォールディングを模倣することができる。分解／崩壊タグは、大きいかつ／または疎水性基を含むことができる。分解／崩壊タグは、例えば、アダマンタン、１−（（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルフィニル）ノナン、ポマリドマイド、サリドマイド、レナリドマイド、ＶＨＬ−１、およびそれらの類似体を含むことができる。
上述した二価化合物のいずれかにおいて、ＥＺＨ２リガンドは、リンカーを介して分解／崩壊タグとコンジュゲートすることができる。リンカーは、例えば、非環式または環式の飽和または不飽和炭素、エチレングリコール、アミド、アミノ、エーテルまたはカルボニル含有基を含むことができる。リンカーは、例えば、式Ｉ〜ＸＩＶ：
の１つまたは複数を含むことができる。
Ｒは、独立して、−ＣＨ２−；−ＣＦ２−；−ＣＨ（Ｃ１〜３アルキル）−；−Ｃ（Ｃ１〜３アルキル）（Ｃ１〜３アルキル）−；−ＣＨ＝ＣＨ−；−Ｃ（Ｃ１〜３アルキル）＝Ｃ（Ｃ１〜３アルキル）−；−Ｃ≡Ｃ−；−Ｏ−；−ＮＨ−；−Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）−；−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）−；
ヘテロ原子（−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）−、Ｏ）を持つまたは持たない３〜１３員環、縮合環、架橋環またはスピロ環である。
Ｒ基の少数の例：
上述した二価化合物のいずれかは、例えば、ＡＭ１６−１０Ａ、ＡＭ１６−１１Ａ、ＡＭ１６−３７Ａ、ＡＭ１６−３８Ａ、ＸＹ０１９−４３、ＸＹ０１９−４４、ＸＹ０１９−０７９、ＸＹ０１９−０８０、ＡＭ１６−９１Ａ、ＡＭ１６−９２Ａ、ＡＭ１６−９３Ａ、ＡＭ１６−９７Ａ、ＡＭ１６−１００Ａ、ＡＭ１６−１０１Ａ、ＡＭ１６−１０２Ａ、ＡＭ１６−１０５Ａ、ＡＭ１６−１０６Ａ、ＸＹ０１２−１２０、ＡＭ２９−２１Ａ、ＡＭ２９−２２Ａ、ＡＭ２９−３２Ａ、ＡＭ２９−３３Ａ、ＡＭ１６−１０３Ａ、ＡＭ２９−１８２Ａ、ＡＭ２９−５５Ａ、ＡＭ２９−１５１Ａ、ＡＭ２９−１５２Ａ、ＡＭ２９−１３７Ａ、ＡＭ２９−１５３Ａ、ＡＭ２９−１３８Ａ、ＡＭ２９−１５４Ａ、ＡＭ２９−１３９Ａ、ＡＭ２９−１５５Ａ、ＡＭ２９−１７０Ａ、ＡＭ２９−１５６Ａ、ＡＭ２９−１７１Ａ、ＡＭ２９−１５７Ａ、ＡＭ２９−１７２Ａ、ＡＭ２９−１７３Ａ、ＡＭ１６−７９Ａ、ＡＭ２９−１７７Ａ、ＡＭ２９−１４１Ａ、ＡＭ２９−１７８Ａ、ＡＭ２９−１４２Ａ、ＡＭ２９−１７９Ａ、ＡＭ２９−１４３Ａ、ＡＭ２９−１８０Ａ、ＡＭ２９−１４４Ａ、ＡＭ２９−１４５Ａ、ＡＭ２９−１８１Ａ、ＡＭ４１−１６Ａ、ＡＭ４１−１７Ａ、ＡＭ４１−１８Ａ、ＸＹ０１２−１５７、ＸＦ０３４−１６４Ａ、ＸＦ０３４−１６５Ａ、ＸＦ０３４−１６６Ａ、ＸＦ０３４−１６７Ａ、ＸＦ０３４−１６８Ａ、ＸＹ０１９−０４１、ＸＦ０３４−１６９Ａ、ＸＦ０３４−１７０Ａ、ＸＦ０３４−１７１Ａ、ＣＺ４０−１０、ＣＺ４０−０９、ＣＺ４０−１１、ＸＹ０１９−０７７、ＸＹ０１９−０８３、ＸＹ０１９−０８４、ＸＦ０３４−１７２Ａ、ＸＦ０３４−１７３Ａ、ＸＦ０３４−１７４Ａ、ＸＦ０３４−１７５Ａ、ＸＦ０３４−１７６Ａ、ＸＦ０３４−１７７Ａ、ＹＳ３６−４８、ＹＳ３６−４９、ＹＳ３６−５０、ＹＳ３６−５１、ＹＳ３６−５２、ＹＳ３６−５３、ＹＳ３６−５４、ＹＳ３６−５５、ＹＳ３６−５６、ＹＳ３６−５７、ＹＳ３６−５８、ＹＳ３６−５９、ＸＹ０２８−０８６、ＣＺ４０−７２、ＣＺ４０−７３、ＣＺ４０−７５、ＣＺ４０−１４９、ＣＺ４０−７４、ＣＺ４０−１３１、ＡＭ４１−３６Ａ、ＡＭ４１−３７Ａ、ＡＭ４１−３９Ａ、ＡＭ４１−４１Ａ、ＡＭ４１−３８Ａ、ＡＭ４１−４０Ａ、ＸＦ０４２−８４、ＸＦ０４２−８５、ＸＦ０４２−９５、ＸＦ０４２−１３２、ＸＦ０４２−８６、ＸＦ０４２−９４、ＸＦ０４２−８９、ＸＦ０４２−９０、ＸＦ０４２−９３、ＸＦ０４２−１３３、ＸＦ０４２−９１、およびＸＦ０４２−９２を含むことができる。
本文書の別の態様は二価化合物であり、これは、例えば、ＡＭ１６−１０Ａ、ＡＭ１６−１１Ａ、ＡＭ１６−３７Ａ、ＡＭ１６−３８Ａ、ＸＹ０１９−４３、ＸＹ０１９−４４、ＸＹ０１９−０７９、ＸＹ０１９−０８０、ＡＭ１６−９１Ａ、ＡＭ１６−９２Ａ、ＡＭ１６−９３Ａ、ＡＭ１６−９７Ａ、ＡＭ１６−１００Ａ、ＡＭ１６−１０１Ａ、ＡＭ１６−１０２Ａ、ＡＭ１６−１０５Ａ、ＡＭ１６−１０６Ａ、ＸＹ０１２−１２０、ＡＭ２９−２１Ａ、ＡＭ２９−２２Ａ、ＡＭ２９−３２Ａ、ＡＭ２９−３３Ａ、ＡＭ１６−１０３Ａ、ＡＭ２９−１８２Ａ、ＡＭ２９−５５Ａ、ＡＭ２９−１５１Ａ、ＡＭ２９−１５２Ａ、ＡＭ２９−１３７Ａ、ＡＭ２９−１５３Ａ、ＡＭ２９−１３８Ａ、ＡＭ２９−１５４Ａ、ＡＭ２９−１３９Ａ、ＡＭ２９−１５５Ａ、ＡＭ２９−１７０Ａ、ＡＭ２９−１５６Ａ、ＡＭ２９−１７１Ａ、ＡＭ２９−１５７Ａ、ＡＭ２９−１７２Ａ、ＡＭ２９−１７３Ａ、ＡＭ１６−７９Ａ、ＡＭ２９−１７７Ａ、ＡＭ２９−１４１Ａ、ＡＭ２９−１７８Ａ、ＡＭ２９−１４２Ａ、ＡＭ２９−１７９Ａ、ＡＭ２９−１４３Ａ、ＡＭ２９−１８０Ａ、ＡＭ２９−１４４Ａ、ＡＭ２９−１４５Ａ、ＡＭ２９−１８１Ａ、ＡＭ４１−１６Ａ、ＡＭ４１−１７Ａ、ＡＭ４１−１８Ａ、ＸＹ０１２−１５７、ＸＦ０３４−１６４Ａ、ＸＦ０３４−１６５Ａ、ＸＦ０３４−１６６Ａ、ＸＦ０３４−１６７Ａ、ＸＦ０３４−１６８Ａ、ＸＹ０１９−０４１、ＸＦ０３４−１６９Ａ、ＸＦ０３４−１７０Ａ、ＸＦ０３４−１７１Ａ、ＣＺ４０−１０、ＣＺ４０−０９、ＣＺ４０−１１、ＸＹ０１９−０７７、ＸＹ０１９−０８３、ＸＹ０１９−０８４、ＸＦ０３４−１７２Ａ、ＸＦ０３４−１７３Ａ、ＸＦ０３４−１７４Ａ、ＸＦ０３４−１７５Ａ、ＸＦ０３４−１７６Ａ、ＸＦ０３４−１７７Ａ、ＹＳ３６−４８、ＹＳ３６−４９、ＹＳ３６−５０、ＹＳ３６−５１、ＹＳ３６−５２、ＹＳ３６−５３、ＹＳ３６−５４、ＹＳ３６−５５、ＹＳ３６−５６、ＹＳ３６−５７、ＹＳ３６−５８、ＹＳ３６−５９、ＸＹ０２８−０８６、ＣＺ４０−７２、ＣＺ４０−７３、ＣＺ４０−７５、ＣＺ４０−１４９、ＣＺ４０−７４、ＣＺ４０−１３１、ＡＭ４１−３６Ａ、ＡＭ４１−３７Ａ、ＡＭ４１−３９Ａ、ＡＭ４１−４１Ａ、ＡＭ４１−３８Ａ、ＡＭ４１−４０Ａ、ＸＦ０４２−８４、ＸＦ０４２−８５、ＸＦ０４２−９５、ＸＦ０４２−１３２、ＸＦ０４２−８６、ＸＦ０４２−９４、ＸＦ０４２−８９、ＸＦ０４２−９０、ＸＦ０４２−９３、ＸＦ０４２−１３３、ＸＦ０４２−９１、およびＸＦ０４２−９２を含むことができる。
ＥＺＨ２媒介性がんを治療する方法であって、ＥＺＨ２媒介性がんを持つ、それを必要とする対象において、分解／崩壊タグとコンジュゲートしているＥＺＨ２リガンドを含む二価化合物を対象に投与するステップを含む方法も、本文書によって提供される。ＥＺＨ２媒介性がんは、同じ種および組織型の野生型組織と比べてＥＺＨ２を過剰発現することができる。ＥＺＨ２媒介性がんは、過剰トリメチル化Ｈ３Ｋ２７を発現することができる。二価化合物は、例えば、ＡＭ１６−１０Ａ、ＡＭ１６−１１Ａ、ＡＭ１６−３７Ａ、ＡＭ１６−３８Ａ、ＸＹ０１９−４３、ＸＹ０１９−４４、ＸＹ０１９−０７９、ＸＹ０１９−０８０、ＡＭ１６−９１Ａ、ＡＭ１６−９２Ａ、ＡＭ１６−９３Ａ、ＡＭ１６−９７Ａ、ＡＭ１６−１００Ａ、ＡＭ１６−１０１Ａ、ＡＭ１６−１０２Ａ、ＡＭ１６−１０５Ａ、ＡＭ１６−１０６Ａ、ＸＹ０１２−１２０、ＡＭ２９−２１Ａ、ＡＭ２９−２２Ａ、ＡＭ２９−３２Ａ、ＡＭ２９−３３Ａ、ＡＭ１６−１０３Ａ、ＡＭ２９−１８２Ａ、ＡＭ２９−５５Ａ、ＡＭ２９−１５１Ａ、ＡＭ２９−１５２Ａ、ＡＭ２９−１３７Ａ、ＡＭ２９−１５３Ａ、ＡＭ２９−１３８Ａ、ＡＭ２９−１５４Ａ、ＡＭ２９−１３９Ａ、ＡＭ２９−１５５Ａ、ＡＭ２９−１７０Ａ、ＡＭ２９−１５６Ａ、ＡＭ２９−１７１Ａ、ＡＭ２９−１５７Ａ、ＡＭ２９−１７２Ａ、ＡＭ２９−１７３Ａ、ＡＭ１６−７９Ａ、ＡＭ２９−１７７Ａ、ＡＭ２９−１４１Ａ、ＡＭ２９−１７８Ａ、ＡＭ２９−１４２Ａ、ＡＭ２９−１７９Ａ、ＡＭ２９−１４３Ａ、ＡＭ２９−１８０Ａ、ＡＭ２９−１４４Ａ、ＡＭ２９−１４５Ａ、ＡＭ２９−１８１Ａ、ＡＭ４１−１６Ａ、ＡＭ４１−１７Ａ、ＡＭ４１−１８Ａ、ＸＹ０１２−１５７、ＸＦ０３４−１６４Ａ、ＸＦ０３４−１６５Ａ、ＸＦ０３４−１６６Ａ、ＸＦ０３４−１６７Ａ、ＸＦ０３４−１６８Ａ、ＸＹ０１９−０４１、ＸＦ０３４−１６９Ａ、ＸＦ０３４−１７０Ａ、ＸＦ０３４−１７１Ａ、ＣＺ４０−１０、ＣＺ４０−０９、ＣＺ４０−１１、ＸＹ０１９−０７７、ＸＹ０１９−０８３、ＸＹ０１９−０８４、ＸＦ０３４−１７２Ａ、ＸＦ０３４−１７３Ａ、ＸＦ０３４−１７４Ａ、ＸＦ０３４−１７５Ａ、ＸＦ０３４−１７６Ａ、ＸＦ０３４−１７７Ａ、ＹＳ３６−４８、ＹＳ３６−４９、ＹＳ３６−５０、ＹＳ３６−５１、ＹＳ３６−５２、ＹＳ３６−５３、ＹＳ３６−５４、ＹＳ３６−５５、ＹＳ３６−５６、ＹＳ３６−５７、ＹＳ３６−５８、ＹＳ３６−５９、ＸＹ０２８−０８６、ＣＺ４０−７２、ＣＺ４０−７３、ＣＺ４０−７５、ＣＺ４０−１４９、ＣＺ４０−７４、ＣＺ４０−１３１、ＡＭ４１−３６Ａ、ＡＭ４１−３７Ａ、ＡＭ４１−３９Ａ、ＡＭ４１−４１Ａ、ＡＭ４１−３８Ａ、ＡＭ４１−４０Ａ、ＸＦ０４２−８４、ＸＦ０４２−８５、ＸＦ０４２−９５、ＸＦ０４２−１３２、ＸＦ０４２−８６、ＸＦ０４２−９４、ＸＦ０４２−８９、ＸＦ０４２−９０、ＸＦ０４２−９３、ＸＦ０４２−１３３、ＸＦ０４２−９１、およびＸＦ０４２−９２を含むことができる。
上述した方法のいずれかにおいて、二価化合物は、対象に、経口的に、非経口的に、皮内に、皮下に、局所的にまたは経直腸的に投与され得る。
上述した方法のいずれかは、がんを治療するための１つまたは複数の追加の治療レジメンで対象を治療するステップをさらに含むことができる。がんを治療するための追加の治療レジメンは、例えば、手術、化学療法、放射線療法（例えば、イオン化放射線または紫外線）、ホルモン療法または免疫療法（例えば、抗体療法）を含むことができる。例えば、１つまたは複数の二価化合物は、対象に、有効量の少なくとも１つの確立された化学療法剤（例えば、アクチノマイシンＤ、シクロホスファミド、ドキソルビシン、エトポシドおよび／またはパクリタキセル）と併せて投与され得る。
上述した方法のいずれかにおいて、ＥＺＨ２媒介性がんは、乳がん（例えば、トリプルネガティブ乳がん）、膠芽細胞腫、前立腺がん、子宮がん、卵巣がん、膵臓がん、黒色腫、腎細胞癌、膀胱がん、結腸直腸がん、リンパ腫、白血病、悪性ラブドイド腫瘍および口腔咽頭がんを含むことができる。
上述した方法のいずれかにおいて、ＥＺＨ２媒介性がんは、再発がんを含むことができる。
上述した方法のいずれかにおいて、ＥＺＨ２媒介性がんは、１つまたは複数の過去の治療（例えば、手術、化学療法、放射線療法、ホルモン療法または免疫療法）に対して不応性である（ことが公知である、予測される、またはそうであると決定される）ことがある。
その上、本文書は、ＥＺＨ２の分解／崩壊を媒介する二価化合物を同定することを追加で提供し、方法は、
分解／崩壊タグとコンジュゲートしているＥＺＨ２リガンドを含む二価試験化合物を提供するステップと、
二価試験化合物を、ユビキチンリガーゼおよびＥＺＨ２を含む細胞と接触させるステップと、
細胞中でＥＺＨ２レベルが減少するか否かを決定するステップと、
細胞中でＥＺＨ２レベルが減少する場合、二価試験化合物を、ＥＺＨ２の低減を媒介する二価化合物として同定するステップと
を含む。細胞は、がん細胞（例えば、ＥＺＨ２媒介性がん細胞）であってもよい。
本明細書において使用される場合、用語「約」および「およそ」は、所与の値または状態のプラスまたはマイナス１０％以内、好ましくは前記値または状態のプラスまたはマイナス５％以内であるとして定義される。
別段の定義がない限り、本明細書において使用されるすべての技術的および科学的用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般に理解されているのと同じ意味を有する。本発明において使用するための方法および材料が本明細書において記述されているが、当技術分野において公知である他の好適な方法および材料を使用することもできる。材料、方法および例は、例証にすぎず、限定を意図されていない。本明細書において言及される、すべての公報、特許出願、特許、配列、データベースエントリおよび他の参考文献は、参照によりその全体が組み込まれる。矛盾する場合、定義を含めて、本明細書が優先する。
本発明の他の特色および利点は、下記の詳細な記述および図から、ならびに請求項から、明らかになるであろう。
本開示において記述されている通りの二価化合物の例示的な構造を描写する図である。サリドマイド／ポマリドマイドベースのＥＺＨ２分解物質／崩壊物質および例示的なリンカー１〜４。 ＶＨＬ−１ベースのＥＺＨ２分解物質／崩壊物質および例示的なリンカー５〜７の例示的な構造を描写する図である。 アダマンタンベースのＥＺＨ２分解物質／崩壊物質の例示的な構造を描写する図である。 ＭＣＦ−７細胞に関してＡＭ１６−１０ＡについてのＧＩ５０を描写するグラフである。 ＭＤＡ−ＭＢ−４６８細胞に関してＡＭ１６−１０ＡについてのＧＩ５０を描写するグラフである。 ＨＣＣ１１８７細胞に関してＡＭ１６−１０ＡについてのＧＩ５０を描写するグラフである。 ＨＣＣ１１７０細胞に関してＡＭ１６−１０ＡについてのＧＩ５０を描写するグラフである。 ＨＣＣ１１８７細胞に関してＡＭ１６−１１ＡについてのＧＩ５０を描写するグラフである。 ＨＣＣ１１８７細胞に関してＡＭ１６−３７ＡについてのＧＩ５０を描写するグラフである。 ＨＣＣ１１８７細胞に関してＡＭ１６−３８ＡについてのＧＩ５０を描写するグラフである。 ＭＣＦ−７細胞に関してＸＹ０１９−４３についてのＧＩ５０を描写するグラフである。 ＭＣＦ−７およびＭＣＦ−１０Ａ（対照）細胞に関してＸＹ０１９−４３についてのＧＩ５０を描写するグラフである。 ＭＤＡ−ＭＢ−４６８細胞に関してＸＹ０１９−４３についてのＧＩ５０を描写するグラフである。 ＨＣＣ１１８７細胞に関してＸＹ０１９−４３についてのＧＩ５０を描写するグラフである。 ＢＴ５４９細胞に関してＸＹ０１９−４３についてのＧＩ５０を描写するグラフである。 ＨＣＣ１９５４細胞に関してＸＹ０１９−４３についてのＧＩ５０を描写するグラフである。 ＨＣＣ１１８７細胞に関してＸＹ０１９−４４についてのＧＩ５０を描写するグラフである。 ＭＣＦ−７細胞に関してＡＭ１６−９２ＡについてのＧＩ５０を描写するグラフである。 ＨＣＣ１１８７細胞に関してＡＭ１６−９２ＡについてのＧＩ５０を描写するグラフである。 ＨＣＣ１１８７細胞に関してＡＭ１６−９３ＡについてのＧＩ５０を描写するグラフである。 ＨＣＣ１１８７細胞に関してＡＭ１６−９７ＡについてのＧＩ５０を描写するグラフである。 ＭＣＦ−７細胞に関してＡＭ１６−１０１ＡについてのＧＩ５０を描写するグラフである。 ＭＤＡ−ＭＢ−４６８細胞に関してＡＭ１６−１０１ＡについてのＧＩ５０を描写するグラフである。 ＭＣＦ−７細胞に関してＡＭ１６−１０５ＡについてのＧＩ５０を描写するグラフである。 ＨＣＣ１１８７細胞に関してＡＭ１６−１０５ＡについてのＧＩ５０を描写するグラフである。 ＨＣＣ１１８７細胞に関してＡＭ１６−１０６ＡについてのＧＩ５０を描写するグラフである。 ＭＣＦ−７細胞に関してＡＭ２９−２１ＡについてのＧＩ５０を描写するグラフである。 ＭＤＡ−ＭＢ−４６８細胞に関してＡＭ２９−２１ＡについてのＧＩ５０を描写するグラフである。 ＭＣＦ−７細胞に関してＡＭ２９−２２ＡについてのＧＩ５０を描写するグラフである。 ＭＤＡ−ＭＢ−４６８細胞に関してＡＭ２９−２２ＡについてのＧＩ５０を描写するグラフである。 ＭＣＦ−７細胞に関してＡＭ２９−３３ＡについてのＧＩ５０を描写するグラフである。 ＭＤＡ−ＭＢ−４６８細胞に関してＡＭ２９−３３ＡについてのＧＩ５０を描写するグラフである。 ＭＤＡ−ＭＢ−４６８細胞に関してＡＭ１６−１０３ＡについてのＧＩ５０を描写するグラフである。 ＢＴ５４９細胞に関してＡＭ１６−１０３ＡについてのＧＩ５０を描写するグラフである。 ＨＣＣ１９５４細胞に関してＡＭ１６−１０３ＡについてのＧＩ５０を描写するグラフである。 ＭＤＡ−ＭＢ−４６８細胞に関してＡＭ２９−１８２ＡについてのＧＩ５０を描写するグラフである。 ＢＴ５４９細胞に関してＡＭ２９−１８２ＡについてのＧＩ５０を描写するグラフである。 ＨＣＣ１９５４細胞に関してＡＭ２９−１８２ＡについてのＧＩ５０を描写するグラフである。 ＭＤＡ−ＭＢ−４６８細胞に関してＡＭ２９−１７７ＡについてのＧＩ５０を描写するグラフである。 ＭＤＡ−ＭＢ−４６８細胞に関してＸＹ０２８−０８６についてのＧＩ５０を描写するグラフである。 ＭＤＡ−ＭＢ−４６８細胞に関してＣＺ４０−７５についてのＧＩ５０を描写するグラフである。 ＭＤＡ−ＭＢ−４６８細胞に関してＣＺ４０−１４９についてのＧＩ５０を描写するグラフである。 ＭＤＡ−ＭＢ−４６８細胞に関してＣＺ４０−１３１についてのＧＩ５０を描写するグラフである。 ＭＤＡ−ＭＢ−４６８細胞に関してＡＭ４１−４１ＡについてのＧＩ５０を描写するグラフである。 ＭＤＡ−ＭＢ−４６８細胞に関してＸＦ０４２−９５についてのＧＩ５０を描写するグラフである。 ＭＤＡ−ＭＢ−４６８細胞に関してＸＦ０４２−９０についてのＧＩ５０を描写するグラフである。 ＭＤＡ−ＭＢ−４６８細胞に関してＸＦ０４２−９３についてのＧＩ５０を描写するグラフである。 ＭＤＡ−ＭＢ−４６８細胞に関してＸＦ０４２−１３３についてのＧＩ５０を描写するグラフである。 ＭＤＡ−ＭＢ−４６８細胞に関してＸＦ０４２−９２についてのＧＩ５０を描写するグラフである。 １μＭ ＡＭ１６−１０Ａ、ＵＮＣ１９９９（陰性対照）またはＤＭＳＯで処理したＭＣＦ−７細胞におけるＥＺＨ２（２日処理）およびＨ３Ｋ２７ｍｅ３（１日処理）レベルを示すウエスタンブロット結果を描写するグラフである。 ２．５もしくは５μＭ ＸＹ０１９−４３、ＡＭ２９−１８２ＡまたはＤＭＳＯで２日間にわたって処理したＭＤＡ−ＭＢ−４６８細胞におけるＥＺＨ２およびＨ３Ｋ２７ｍｅ３レベルを示すウエスタンブロットである。 種々の濃度のＡＭ２９−１７７ＡまたはＤＭＳＯで２日間にわたって処理したＭＤＡ−ＭＢ−４６８細胞におけるＥＺＨ２およびＨ３Ｋ２７ｍｅ３レベルを示すウエスタンブロットである。 種々の濃度のＸＹ０１９−４３、ＵＮＣ１９９９（陰性対照）またはＤＭＳＯで１日間にわたって処理したＭＤＡ−ＭＢ−４６８細胞におけるＥＺＨ２およびＨ３Ｋ２７ｍｅ３レベルを示すウエスタンブロットである。 １μＭ ＡＭ１６−１０Ａ、ＵＮＣ１９９９（陰性対照）またはＤＭＳＯで種々の時間（時）にわたって処理したＨＣＣ１１８７細胞におけるＥＺＨ２およびＨ３Ｋ２７ｍｅ３レベルを示すウエスタンブロットである。 ＰＲＣ２−ＥＺＨ２に関してＡＭ１６−１０ＡのインビトロＩＣ５０を描写するグラフである。 ＰＲＣ２−ＥＺＨ２に関してＸＹ０１９−４３のインビトロＩＣ５０を描写するグラフである。 ＰＲＣ２−ＥＺＨ２に関してＡＭ１６−１０１ＡのインビトロＩＣ５０を描写するグラフである。
詳細な説明
本開示は、ＥＺＨ２を選択的に分解する／崩壊させる新規二価化合物（「ＥＺＨ２分解物質／崩壊物質」）が、ＴＮＢＣを含むがこれに限定されないＥＺＨ２媒介性がんの治療において有用であるという発見に、一部分において、基づく。下記の例において論じられる通り、本開示は、新規ＥＺＨ２分解物質／崩壊物質の具体例を提供する。異なる腫瘍細胞株の増殖に対する例示的な分解物質／崩壊物質の効果を検査した。ＥＺＨ２およびＨ３Ｋ２７ｍｅ３タンパク質レベルならびにＰＲＣ２−ＥＺＨ２複合体の酵素活性に対する例示的な分解物質／崩壊物質の効果も審査した。この新規治療的アプローチは、特にＴＮＢＣのための標準ケアが主として化学療法および放射線であることから、有益となり得る。加えて、理論に縛られることを望むものではないが、本明細書において開示されているＥＺＨ２分解物質／崩壊物質は、二重機能（酵素阻害プラスタンパク分解／崩壊）を有することから、ＥＺＨ２の酵素活性を阻害するがＥＺＨ２タンパク質レベルに影響を及ぼさない、他のＥＺＨ２媒介性がんを治療するための現在のＥＺＨ２阻害剤よりも有意により有効となり得る。
ＵＮＣ１９９９、ＥＰＺ００５６８７、ＥＰＺ−６４３８、ＧＳＫ１２６、ＥＩ１、ＣＰＩ−１２０５、ＧＳＫ３４３、ＣＰＩ−３６０、ＥＰＺ０１１９８９、化合物２４、化合物３、化合物３１、ＺＬＤ１０３９、ＰＦ−０６８２１４９７およびＪＱＥＺ５を含む若干数の選択的ＥＺＨ２阻害剤が発見されている（Bradley et al., 2014、Brooun et al., 2016、Campbell et al., 2015、Gao et al., 2016、Garapaty-Rao et al., 2013、Gehling et al., 2015、Kaniskan et al., 2017、Knutson et al., 2013、Knutson et al., 2012、Konze et al., 2013、Kung et al., 2016、McCabe et al., 2012b、Qi et al., 2012、Song et al., 2016、Verma et al., 2012、Yang et al., 2016）。これらの阻害剤のいくつか（例えば、ＥＰＺ−６４３８、ＧＳＫ１２６、ＣＰＩ−１２０５およびＰＦ−０６８２１４９７）は、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）および悪性ラブドイド腫瘍（ＭＲＴ）を治療するための臨床試験中である。しかしながら、これらの阻害剤は、主にこれらの化合物がＥＺＨ２のメチルトランスフェラーゼ活性を阻害するのみでＥＺＨ２タンパク質レベルを変化させないことから、乳がんおよび前立腺がんを治療する上で非常に限られた成功を呈してきた。選択的ＥＺＨ２阻害剤の代表例を以下に提供する。
前述した通り、公知のＥＺＨ２阻害剤（Bradley et al., 2014、Brooun et al., 2016、Campbell et al., 2015、Gao et al., 2016、Garapaty-Rao et al., 2013、Gehling et al., 2015、Kaniskan et al., 2017、Knutson et al., 2013、Knutson et al., 2012、Konze et al., 2013、Kung et al., 2016、McCabe et al., 2012b、Qi et al., 2012、Song et al., 2016、Verma et al., 2012、Yang et al., 2016）は、ＰＲＣ２−ＥＺＨ２の触媒活性を阻害するが、ＥＺＨ２タンパク質レベルを変化させない。ここでは、異なるアプローチがとられた：ＥＺＨ２リガンドまたは標的化部分（例えば、ＵＮＣ１９９９または化合物２４等のＥＺＨ２阻害剤）を、ユビキチンリガーゼ（例えば、Ｅ３リガーゼ）結合部分（例えば、サリドマイドまたはＶＨＬ−１）または疎水性基（例えば、アダマンタン）と連結させて、二価化合物を生み出した。これらの二価阻害剤（ＥＺＨ２分解物質／崩壊物質）は、ユビキチン化機構をＥＺＨ２に動員して、ユビキチン−プロテアソーム経路を介してＥＺＨ２の選択的分解につながり、かつ／またはＥＺＨ２タンパク質ミスフォールディングならびにその後のプロテアソームにおける分解もしくは機能喪失を模倣する。したがって、これらの分解物質／崩壊物質は、乳がん（ＴＮＢＣを含む）、前立腺がんおよび他のがんを治療するための有効な治療剤であることができ、一方、現在のＥＺＨ２阻害剤は無効である。加えて、これらのＥＺＨ２分解物質／崩壊物質は、例えば、ＥＺＨ２阻害剤が有効である場合、ＤＬＢＣＢ、ＦＬおよびＭＲＴを含むそれらのＥＺＨ２媒介性がんの治療に、ＥＺＨ２阻害剤よりも有効である可能性がある。
したがって、一部の態様において、本開示は、分解／崩壊タグとコンジュゲートしているｚｅｓｔｅホモログ２のエンハンサー（ＥＺＨ２）リガンド（または標的化部分）を含む、本明細書において「ＥＺＨ２分解物質／崩壊物質」と称される二価化合物を提供する。分解／崩壊タグとのＥＺＨ２リガンドの連結は、直接、またはリンカーを介して間接であってもよい。
本明細書において使用される場合、用語「ｚｅｓｔｅホモログ２のエンハンサーリガンド」または「ＥＺＨ２リガンド」は、ＥＺＨ２と会合するおよび／または結合する化合物を指す。ＥＺＨ２リガンドは、例えば、ＥＺＨ２と結合するおよび／またはＥＺＨ２のメチルトランスフェラーゼ酵素活性に干渉することができる、小分子化合物（すなわち、約１．５キロダルトン（ｋＤａ）未満の分子量の分子）、ペプチドまたは抗体もしくはそのフラグメントであってもよい。
ＥＺＨ２リガンドは、ＥＺＨ２阻害剤であってもよく、これは、ＥＺＨ２のメチルトランスフェラーゼ酵素活性に干渉することができる。本明細書において使用される場合、「阻害剤」は、生理的、化学的または酵素的作用または機能を、制限する、遅滞させるまたは別様にその阻害を引き起こす、作用物質を指す。阻害剤は、酵素活性における少なくとも５％の減少を引き起こし得る。阻害剤は、遺伝子またはタンパク質の、発現、転写または翻訳を防止するまたは低減させる、薬物、化合物または作用物質も指す場合がある。阻害剤は、例えば別のタンパク質または受容体と結合するおよび／またはそれを活性化する／不活性化することによって、タンパク質の機能を低減させ得るまたは防止し得る。一部の態様において、本開示のＥＺＨ２阻害剤は、例えば、ＵＮＣ１９９９、ＥＰＺ００５６８７、ＥＰＺ−６４３８、ＧＳＫ１２６、ＥＩ１、ＣＰＩ−１２０５、ＧＳＫ３４３、ＣＰＩ−３６０、ＥＰＺ０１１９８９、化合物２４、化合物３、化合物３１、ＺＬＤ１０３９、ＰＦ−０６８２１４９７、ＪＱＥＺ５、およびそれらの類似体を含む。
本明細書において使用される場合、用語「分解／崩壊タグ」は、対応するユビキチン化機構のＥＨＺ２／ＰＲＣ２複合体への動員のためにユビキチンリガーゼと会合／結合する、またはＥＺＨ２タンパク質ミスフォールディングならびにその後のプロテアソームにおける分解もしくは機能喪失を模倣する部分を指す。１つまたは複数の分解／崩壊タグを、ＥＺＨ２リガンドの溶媒曝露部に導入して、ＥＺＨ２分解物質／崩壊物質を作製することができる。そのようなタグを含有するＥＺＨ２分解物質／崩壊物質の例示的な構造を、図１〜３において例証する。
例えば、ＰＲＣ２結晶構造におけるＵＮＣ１９９９およびその近い類似体のドッキングモデル（Brooun et al., 2016、Jiao and Liu, 2015、Justin et al., 2016）は、ＵＮＣ１９９９およびその類似体の２つの領域が溶媒曝露されており、故に、ＥＺＨ２と結合する阻害剤の能力に干渉することなく分解／崩壊タグを導入するための好適な機会が得られることを示す。これらの領域は、ピペラジン部（図１〜３において赤色でマークされている）およびイソプロピル基（図１〜３において青色でマークされている）である。構造活性相関（ＳＡＲ）研究は、これらの２つの部を修飾することが、ＥＺＨ２への分子の効力に対して無視できる程度の効果をもたらすことを示した（Konze et al., 2013、Yang et al., 2016）。
一部の態様において、本開示の分解／崩壊タグは、例えば、免疫調節薬（例えば、サリドマイド、ポマリドマイドおよびレナリドマイド）、ＶＨＬ−１、大きい疎水性基（例えば、アダマンタンおよび１−（（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルフィニル）ノナン）、およびそれらの類似体を含む。サリドマイドおよびポマリドマイド等の免疫調節薬（図１に示されている構造）は、カリン−ＲＩＮＧユビキチンリガーゼ（ＣＲＬ）複合体の成分であるセレブロン（ＣＲＢＮまたはＣＲＬ４ＣＲＢＮ）と結合する（Bondeson et al., 2015、Chamberlain et al., 2014、Fischer et al., 2014、Ito et al., 2010、Winter et al., 2015）。ＶＨＬ−１（図２に示されている構造）、ヒドロキシプロリン含有リガンドは、別のＣＲＬ複合体の成分であるフォン（van）・ヒッペル・リンドウタンパク質（ＶＨＬまたはＣＲＬ２ＶＨＬ）と結合する（Bondeson et al., 2015、Buckley et al., 2012a、Buckley et al., 2012b、Galdeano et al., 2014、Zengerle et al., 2015）。大きい疎水性基（例えば、アダマンタン）は、タンパク質ミスフォールディングを模倣して、プロテアソームによる標的タンパク質の分解につながる（Buckley and Crews, 2014）。
本明細書において使用される場合、「リンカー」は、２つの別個の実体を互いに結合する（すなわち、架橋させる）、結合、分子または分子群である。リンカーは、２つの実体の最適な間隔を提供することができる。用語「リンカー」は、一部の態様において、ＥＺＨ２リガンドを分解／崩壊タグと架橋させる任意の作用物質または分子を指す。当業者ならば、本開示の二価化合物の機能に必要ではないＥＺＨ２リガンドおよび／または分解／崩壊タグ上の部位は、リンカーに結合するための理想的な部位であり、ただし、リンカーは、本開示のコンジュゲートに結合すると、二価化合物の機能、すなわち、ＥＺＨ２を標的化し、ユビキチンリガーゼを動員するまたはタンパク質ミスフォールディングを模倣する能力に、干渉しないことを認識する。リンカーの長さは、分解物質／崩壊物質の分子量を最小化し、Ｅ３リガーゼによるＥＺＨ２のあらゆる立体的干渉を回避し、かつ／またはＥＺＨ２タンパク質ミスフォールディングの模倣を増強するように、疎水性タグによって同時に調整することができる。
例示的なリンカーは、以下の式Ｉ〜ＸＩＶのリンカー：
を含むがこれらに限定されない。
Ｒは、独立して、−ＣＨ２−；−ＣＦ２−；−ＣＨ（Ｃ１〜３アルキル）−；−Ｃ（Ｃ１〜３アルキル）（Ｃ１〜３アルキル）−；−ＣＨ＝ＣＨ−；−Ｃ（Ｃ１〜３アルキル）＝Ｃ（Ｃ１〜３アルキル）−；−Ｃ≡Ｃ−；−Ｏ−；−ＮＨ−；−Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）−；−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）−；
ヘテロ原子（−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）−、Ｏ）を持つまたは持たない３〜１３員環、縮合環、架橋環またはスピロ環である。
Ｒ基の少数の例：
一部の態様において、ＥＺＨ２分解物質／崩壊物質は、以下に示す通りの形態「Ｘ−リンカー−Ｙ」：
［式中、Ｘは、分解／崩壊タグ（例えば、アダマンタン）を含み、Ｙは、ＥＺＨ２リガンド（例えば、ＥＺＨ２阻害剤）を含む］
を有する。例示的な分解／崩壊タグ（Ｘ）および例示的なＥＺＨ２リガンド（Ｙ）は、上述されており、また以下に例証する：
Ｘは、
を含むがこれらに限定されない。
Ｙは、
を含むがこれらに限定されない。
本明細書において記述されている原理および方法を使用して開発された新規ＥＺＨ２分解物質／崩壊物質を、表１に示す。本明細書において開示されている原理および方法を使用して、追加のＥＺＨ２分解物質／崩壊物質を開発することもできる。例えば、他のリンカー、他の分解／崩壊物質タグおよび／または他のＥＺＨ２リガンドを合成し、試験することができる。一部の例示的な化合物を、表１に続く図に示す。
追加の例示的な化合物（Ｉ）
追加の例示的な化合物（ＩＩ）
基＝図「追加の例示的な化合物（Ｉ）」において出現する基Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤまたはＦ
以下の各構造は、阻害剤のバリアントおよび各基のバリアントの組合せを表す（図「追加の例示的な化合物（Ｉ）」においておよび現在の図「追加の例示的な化合物（ＩＩ）」において例証されている通り）
ＥＺＨ２分解物質／崩壊物質の阻害活性は、当技術分野において公知のＥＺＨ２生化学的アッセイによって評価することができ（Konze et al., 2013、Yang et al., 2016）、例えば、実施例１１５を参照されたい。ＥＺＨ２に対するそれらの結合親和性は、当技術分野において公知の標準的な生物物理学的アッセイ（例えば、ＩＴＣ、ＳＰＲ）を使用して評価することができる。細胞アッセイ（例えば、実施例１１３および１１４において描写されている通り）を使用して、ＥＺＨ２分解／崩壊を誘発する、Ｈ３Ｋ２７ｍｅ３マークを低減させる、および／またはがん細胞増殖を阻害する、化合物の能力を評価することができる。これらのステップのいずれかまたはすべてにおいて使用するために好適なアッセイは、当技術分野において公知であり、例えば、ウエスタンブロッティングおよびＭＴＴを含む。これらのステップのいずれかまたはすべてにおいて使用するために好適な細胞株は、当技術分野において公知であり、例えば、ＨＣＣ７０、ＨＣＣ１１７０、ＨＣＣ１１８７、ＭＤＡ−ＭＢ−４６８、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１、ＭＣＦ−７、ＢＴ５４９、ＨＣＣ１９５４、ＨｅＬａ Ｓ３、ＨＥＫ ２９３、Ｕ２ＯＳおよびＨＦＦ細胞を含む。
非限定的な例として、詳細な合成プロトコールを、具体的な例示的なＥＺＨ２分解物質／崩壊物質についての以下の実施例に示す。
ある特定の態様において、本明細書において記述されている組成物および方法は、本明細書において記述されている方法によって活性原料として同定される化合物を含む医薬組成物および医薬の製造および使用を含む。医薬組成物自体も含まれる。
一部の事例において、本明細書において開示されている組成物は、がんの治療に使用される、他の化合物、薬物および／または作用物質を含むことができる。例えば、一部の事例において、本明細書において開示されている治療用組成物を、１つまたは複数の（例えば、１、２、３、４、５つまたは１０未満の）化合物と組み合わせることができる。
一部の事例において、本明細書において開示されている組成物は、ＡＭ１６−１０Ａ、ＸＹ０１９−４３、ＡＭ２９−１８２Ａ、ＡＭ１９−１７７Ａ、ＡＭ１６−１０３Ａ、ＣＺ４０−７５、ＣＺ４０−１４９、ＡＭ４１−４１Ａ、ＸＦ０４２−９５、ＸＦ０４２−９３、ＸＦ０４２−１３３、ＸＹ０２８−０８６、ＣＺ４０−１３１およびＸＦ０４２−９２等のＥＺＨ２分解物質／崩壊物質を含むことができる。
ＥＺＨ２分解物質／崩壊物質は、ＷＴ、正常または非腫瘍細胞と比較して、ＥＺＨ２媒介性がん細胞（例えば、ＴＮＢＣ細胞）に選択的に影響を及ぼすことができ（すなわち、ＥＺＨ２媒介性がん細胞を死滅させるまたはその成長を阻害することができ、一方、ＷＴ、正常または非腫瘍細胞を溶解させるまたはその成長を阻害する比較的低い能力も有する、分解物質／崩壊物質）、例えば、１つまたは複数のＥＺＨ２媒介性がん細胞に関して、１つまたは複数のＷＴ、正常または非腫瘍細胞、例えば、ＥＺＨ２媒介性がん細胞と同じ種および組織型のＷＴ、正常または非腫瘍細胞に関するそのＧＩ５０の１．５分の１未満、２分の１未満、２．５分の１未満、３分の１未満、４分の１未満、５分の１未満、６分の１未満、７分の１未満、８分の１未満、９分の１未満、１０分の１未満、１５分の１未満、または２０分の１未満のＧＩ５０を有することができる。
本明細書において開示されているＥＺＨ２分解物質／崩壊物質の１つまたは複数を、医薬組成物としてまたはその中で使用するために製剤化することができる。そのような組成物は、任意の経路、例えば食品医薬品局（ＦＤＡ）によって承認されている任意の経路を介して、製剤化し、対象への投与に適応させることができる。例示的な方法は、ＦＤＡデータ標準マニュアル（ＤＳＭ）（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／Ｄｒｕｇｓ／ＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔＡｐｐｒｏｖａｌＰｒｏｃｅｓｓ／ＦｏｒｍｓＳｕｂｍｉｓｓｉｏｎＲｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｓ／ＥｌｅｃｔｒｏｎｉｃＳｕｂｍｉｓｓｉｏｎｓ／ＤａｔａＳｔａｎｄａｒｄｓＭａｎｕａｌｍｏｎｏｇｒａｐｈｓで入手可能）において記述されている。医薬組成物は、経口、非経口または経皮送達のために製剤化されてよい。本発明の化合物を、他の医薬作用物質と組み合わせてもよい。
本明細書において開示されている医薬組成物は、例えば、経口的に、非経口的に、吸入スプレーもしくはネブライザーによって、局所的に、経直腸的に、鼻内に、頬側に、経膣的に、埋込みレザバーを介して、注射によって（例えば、静脈内に、動脈内に、真皮下に、腹腔内に、筋肉内におよび／または皮下に）、眼科用調製物で、または経粘膜投与を介して、投与され得る。好適な投薬量（dosage）は、体重１ｋｇ当たり約０．００１から約１００ｍｇの範囲であってよく、または特定の薬物の要件に従うものであってよい。本発明の医薬組成物は、任意の従来の非毒性の薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルを含有することができる。一部の事例において、製剤のｐＨを、薬学的に許容される酸、塩基または緩衝液で調整して、製剤化された化合物またはその送達形態の安定性を増強することができる。用語「非経口」は、本明細書において使用される場合、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、動脈内、滑膜内、胸骨内、くも膜下腔内、病巣内および頭蓋内注射または注入技術を含む。代替としてまたは加えて、本発明は、ＦＤＡ ＤＳＭにおいて記述されている通りの方法のいずれかに従って投与されてよい。
医薬組成物は、典型的には、薬学的に許容される担体を含む。用語「薬学的に許容される担体またはアジュバント」は、本発明の化合物と一緒に患者に投与されてよい担体またはアジュバントを指し、これは、その薬理学的活性を破壊せず、治療量の化合物を送達するために十分な用量で投与される場合、非毒性である。本明細書において使用される場合、「薬学的に許容される担体」という言葉は、薬学的投与と適合する、生理食塩水、溶媒、分散媒、コーティング、抗菌および抗真菌剤、等張および吸収遅延剤等を含む。
本明細書において使用される場合、「薬学的に許容される」という語句は、ヒトに投与された場合に、概して生理学的に忍容されると考えられ、典型的には、胃の不調、目まい等のアレルギー性または同様の有害反応を生成しない分子実体および組成物を指す。本明細書において使用される場合、用語「薬学的に許容される誘導体」は、レシピエントへの投与時に、本明細書において記述されている化合物、またはその活性代謝物もしくは残留物を（直接的にまたは間接的に）提供することができる、本明細書において記述されているアトバコン関連化合物の、任意の薬学的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグ、例えば、エステルを意味する。そのような誘導体は、必要以上の実験をすることなく、当業者に認識可能である。それにもかかわらず、Burger’s Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 5th Edition, Vol 1: Principles and Practiceの教示を参照し、これは、そのような誘導体について教示する程度まで、参照により本明細書に組み込まれる。薬学的に許容される誘導体は、塩、溶媒和物、エステル、カルバメートおよび／またはリン酸エステルを含む。
一部の事例において、製剤のｐＨを、薬学的に許容される酸、塩基または緩衝液で調整して、製剤化された化合物またはその送達形態の安定性を増強することができる。非経口という用語は、本明細書において使用される場合、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、動脈内、滑膜内、胸骨内、くも膜下腔内、病巣内および頭蓋内注射または注入技術を含む。
医薬組成物は、典型的には、その意図されている投与経路と適合するように製剤化される。投与経路の例は、非経口、例えば、静脈内、皮内、皮下、経口（例えば、吸入）、経皮（局所）、経粘膜および経直腸投与を含む。
本明細書において使用される場合、本明細書において開示されているＥＺＨ２分解物質／崩壊物質は、薬学的に許容される誘導体またはそのプロドラッグを含むと定義される。「薬学的に許容される誘導体またはプロドラッグ」は、レシピエントへの投与時に、本発明の化合物を（直接的にまたは間接的に）提供することができる、本明細書において開示されている化合物または作用物質の、任意の薬学的に許容される塩、エステル、エステルの塩、または他の誘導体を意味する。特に好都合な誘導体およびプロドラッグは、そのような化合物が哺乳動物に（例えば、経口投与された化合物をより容易に血液中に吸収させることによって）投与された場合に本明細書において開示されている化合物のバイオアベイラビリティを増大させるもの、または、生物学的区画（例えば、脳またはリンパ系）への親化合物の送達を、親種と比べて増強するものである。好ましいプロドラッグは、水溶解度または胃腸膜を通る能動輸送を増強する基が本明細書において記述されている式の構造に付加される、誘導体を含む。
本明細書において開示されているＥＺＨ２分解物質／崩壊物質は、純粋なエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性ラセミ体、ジアステレオ異性ラセミ体の混合物ならびにそのメソ形態および薬学的に許容される塩、溶媒錯体、形態学的形態または重水素化誘導体を含む。
一部の事例において、医薬組成物は、有効量の１つまたは複数のＥＺＨ２分解物質／崩壊物質を含むことができる。用語「有効量」および「治療するために有効な」は、本明細書において使用される場合、意図されている効果または生理学的転帰（例えば、細胞成長、細胞増殖またはがんの治療または予防）を引き起こすためにその投与の文脈内で有効である、一定期間にわたって利用される（急性または慢性投与および周期的または持続的投与を含む）本明細書において記述されている１つまたは複数の化合物または医薬組成物の量または濃度を指す。
一部の態様において、本開示は、下記の方法において本明細書において開示されている医薬組成物（以下で「Ｘ」として示される）を含む、ＥＺＨ２分解物質／崩壊物質を含む組成物を使用するための方法を提供する。
本明細書において開示されている１つまたは複数の疾患または状態（例えば、下記の例において「Ｙ」と称される、神経変性疾患）の治療において医薬（medicament）として使用するための物質Ｘ。Ｙの治療用医薬の製造のための物質Ｘの使用；およびＹの治療において使用するための物質Ｘ。
一部の事例において、本明細書において開示されている治療用組成物を、米国での販売、米国への輸入および／または米国からの輸出用に製剤化することができる。
医薬組成物を、投与の説明書と一緒に、コンテナ、パックまたはディスペンサーに含むことができる。
本明細書における方法は、所望のまたは記載されている効果を実現するための、有効量の化合物の投与または化合物組成を企図している。典型的には、本発明の医薬組成物は、１日当たり約１から約６回、または代替として、持続注入として投与されることになる。そのような投与を、慢性または急性療法として使用することができる。単一剤形（single dosage form）を生成するために担体材料と組み合わせられてよい活性原料の量は、治療される宿主および特定の投与モードに応じて変動することになる。典型的な調製物は、約５％から約９５％の活性化合物（ｗ／ｗ）を含有することになる。代替として、そのような調製物は、約２０％から約８０％の活性化合物を含有することができる。
一部の態様において、ＥＺＨ２分解物質／崩壊物質の有効用量は、例えば、約０．００００１、０．０００１、０．００１、０．０１、０．０２、０．０３、０．０４、０．０５、０．０６、０．０７、０．０８、０．０９、０．１、０．１５、０．２、０．２５、０．３、０．３５、０．４、０．４５、０．５、０．５５、０．６、０．６５、０．７、０．７５、０．８、０．８５、０．９、０．９５、１、１．２５、１．５、１．７５、２、２．５、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００、１０００、２５００、５０００または１００００ｍｇ／ｋｇ／日を含むことができるがこれらに限定されない。
本発明の医薬組成物は、１つまたは複数のＥＺＨ２分解物質／崩壊物質ならびに任意の薬学的に許容される担体および／またはビヒクルを含むことができる。一部の事例において、医薬品は、１つまたは複数の追加の治療剤を、疾患または疾患の症状のモジュレーションを実現するために有効な量で、さらに含むことができる。そのような追加の治療剤は、当技術分野において公知である従来の化学療法剤を含んでよい。共投与される場合、本明細書において開示されているＥＺＨ２分解物質／崩壊物質は、機構的に相加的または相乗的な治療効果を生成するために、従来の化学療法剤と併せて動作することができる。
本発明の組成物が、本明細書において記述されている式の化合物および１つまたは複数の追加の治療または予防剤の組合せを含む場合、化合物および追加の作用物質のいずれも、単独療法レジメンにおいて通常投与される投薬量の約１から１００％の間、およびより好ましくは約５から９５％の間の投薬量レベルで存在すべきである。追加の作用物質は、本発明の化合物とは別個に、複数回用量レジメンの一部として、投与されてよい。代替として、それらの作用物質は、単一組成物中で本発明の化合物と一緒に混合された、単一剤形の一部であってよい。
本発明の医薬組成物において使用されてよい、薬学的に許容される担体、アジュバントおよびビヒクルは、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、自己乳化性薬物送達系（ＳＥＤＤＳ）、例えばｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコール１０００コハク酸塩、医薬品剤形において使用される界面活性剤、例えばＴｗｅｅｎ（登録商標）または他の同様のポリマー性送達マトリックス、血清タンパク質、例えばヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えばリン酸塩、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えば硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂を含むがこれらに限定されない。α−、β−およびγ−シクロデキストリン等のシクロデキストリンが、本明細書において記述されている式の化合物の送達を増強するために有利に使用されていてもよい。
医薬組成物は、注射用の溶液または粉末の形態であってもよい。そのような組成物は、当技術分野において公知の技術に従い、好適な分散剤または湿潤剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０等）および懸濁化剤を使用して製剤化されてよい。無菌注射用調製物は、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液のような、非毒性の非経口的に許容される賦形剤または溶媒中の無菌注射用溶液または懸濁液であってもよい。許容されるビヒクルおよび溶媒の中でも用いられてよいのは、マンニトール、水、リンゲル液および等張塩化ナトリウム溶液である。加えて、溶媒または懸濁媒として、無菌固定油が慣例的に用いられる。この目的のために、合成モノ−またはジグリセリドを含む任意の無刺激性固定油が用いられてよい。オレイン酸等の脂肪酸およびそのグリセリド誘導体は、オリーブ油またはヒマシ油等の天然の薬学的に許容される油と同様に、注射液の調製において、とりわけそれらのポリオキシエチル化バージョンで、有用である。これらの油溶液または懸濁液は、長鎖アルコール賦形剤または分散剤、あるいはカルボキシルメチルセルロースまたは乳剤およびもしくは懸濁剤等の薬学的に許容される剤形の製剤において一般に使用される同様の分散剤を含有してもよい。Ｔｗｅｅｎ（登録商標）、Ｓｐａｎ（商標）等の他の一般に使用される界面活性剤、ならびに／または、薬学的に許容される固体、液体もしくは他の剤形の製造において一般に使用される他の同様の乳化剤もしくはバイオアベイラビリティエンハンサーを、製剤の目的のために使用してもよい。
医薬組成物は、カプセル剤、錠剤、乳剤、ならびに水性懸濁液、分散液および溶液を含むがこれらに限定されない、任意の経口的に許容される剤形で経口投与され得る。経口使用のための錠剤の事例において、一般に使用される担体は、ラクトースおよびコーンスターチを含む。ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤も典型的には添加される。カプセル剤形態での経口投与では、有用な賦形剤は、ラクトースおよび乾燥コーンスターチを含む。水性懸濁液および／または乳剤が経口的に投与される場合、油性相に懸濁または溶解されていてよい活性原料を、乳化および／または懸濁化剤と組み合わせる。所望ならば、ある特定の甘味および／または香味および／または着色剤を添加してよい。
本発明の医薬組成物を、経直腸投与のための坐剤の形態で投与してもよい。これらの組成物は、本発明の化合物を、室温では固体であるが直腸温では液体であり、したがって直腸内で溶融して活性成分を放出する、好適な非刺激性添加剤と混合することによって、調製することができる。そのような材料は、ココアバター、ミツロウおよびポリエチレングリコールを含むがこれらに限定されない。
代替としてまたは加えて、医薬組成物を、鼻エアゾールまたは吸入によって投与することができる。そのような組成物は、医薬製剤の技術分野において周知の技術に従って調製され、ベンジルアルコールもしくは他の好適な保存剤、バイオアベイラビリティを増強するための吸収促進剤、フルオロカーボン、および／または当技術分野において公知である他の可溶化もしくは分散剤を用いて、生理食塩水中溶液として調製されてよい。
本開示のＥＺＨ２分解物質／崩壊物質の薬学的に許容される塩は、例えば、薬学的に許容される無機および有機酸および塩基に由来するものを含む。好適な酸塩の例は、酢酸塩、アジピン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、パルモ酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフルオロメチルスルホン酸塩およびウンデカン酸塩を含む。適切な塩基に由来する塩は、例えば、アルカリ金属（例えば、ナトリウム）、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）、アンモニウムおよびＮ−（アルキル）４＋塩を含む。本発明は、本明細書において開示されている分解物質の任意の塩基性窒素含有基の四級化も想定している。水または油溶性または分散性生成物は、そのような四級化によって取得することができる。
本明細書において記述されている方法は、ＥＺＨ２媒介性がんに関連する障害の治療のための方法であって、治療有効量の本明細書において記述されている通りのＥＺＨ２分解物質／崩壊物質を、そのような治療を必要とするまたは必要とすると決定された対象（例えば、哺乳類対象、例えば、ヒト対象）に投与するステップを含む方法を含む。
一部の事例において、方法は、状態または疾患を有するまたは有していたヒト対象の選択を含むことができる。一部の事例において、好適な対象は、例えば、状態または疾患を有するまたは有していたが疾患またはその態様を解決し、低減した疾患の症状（例えば、同じ状態または疾患を持つ他の対象（例えば、対象の大部分）と比べて）を提示している、ならびに／あるいは、例えば無症候性の状態（例えば、同じ状態または疾患を持つ他の対象（例えば、対象の大部分）と比べて）で、状態または疾患を持ち、長期間にわたって生存している（例えば、同じ状態または疾患を持つ他の対象（例えば、対象の大部分）と比べて）、対象を含む。
用語「治療する」、「治療すること」または「治療」は、本明細書において使用される場合、対象が罹患している疾患または状態を、部分的または完全に、緩和する、阻害する、軽快させるおよび／または軽減することを指す。これは、疾患または障害（例えば、がん）の症状の１つまたは複数が、軽快する、または別様に有益に変化する、任意の様式を意味する。本明細書において使用される場合、特定の障害（例えば、がん）の症状の軽快は、本発明の組成物および方法による治療に起因し得るまたは関連し得る、永続的または一時的、持続性または一過性であるかにかかわらず、任意の低下を指す。一部の態様において、治療は、例えば、治療前の腫瘍細胞の数と比べて、腫瘍細胞の数の減少（例えば、対象における）；治療前の腫瘍細胞の生存と比べて、腫瘍細胞の生存（例えば、平均（average/mean）生存）の減少（例えば、対象における）；ならびに／または、治療前の対象の症状と比べて、対象における１つもしくは複数の腫瘍に関連する１つもしくは複数の症状の低減を、促進するまたはもたらすことができる。
本明細書において使用される場合、用語「がんを治療すること」は、本明細書において記述されている分解物質／崩壊物質（例えば、ＥＺＨ２分解物質／崩壊物質）の存在下で、腫瘍の成長速度、および／または腫瘍のサイズ、および／または局所もしくは遠位腫瘍転移の速度、および／または対象における全身腫瘍組織量の、部分的または完全な減少、ならびに／あるいは腫瘍生存の任意の減少を引き起こすことを意味する。
本明細書において使用される場合、対象において、用語「疾患を予防すること」（例えば、がんを予防すること）は、例えば、患者または患者の医師によって、例えば、疾患の１つまたは複数の症状が出現するまたは検出可能となる前に、対象におけるそれらの発生を停止させることを意味する。好ましくは、疾患（例えば、がん）は、全く発生せず、すなわち、疾患の症状は検出不可能である。しかしながら、これは、疾患の１つまたは複数の症状の発生の遅延または減速をもたらすこともできる。代替としてまたは加えて、これは、１つまたは複数のその後に発生する症状の重症度の減少をもたらすことができる。
ＥＺＨ２分解物質／崩壊物質で治療することができる例示的なＥＺＨ２媒介性がんは、例えば、ＩＮＩ１陰性腫瘍、リンパ腫（びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）および非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）を含む）、悪性ラブドイド腫瘍、多発性骨髄腫、再発／不応性滑膜肉腫、乳がん（ＴＮＢＣを含む）、前立腺がん、他の固形腫瘍、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、副腎皮質癌、ＡＩＤＳ関連がん、肛門がん、星細胞腫、小児小脳がん、基底細胞癌、皮膚がん（非黒色腫）、胆管がん、膀胱がん、骨がん、骨肉腫／悪性線維性組織球腫、脳幹神経膠腫、脳腫瘍、小脳星細胞腫、大脳星細胞腫／悪性神経膠腫、上衣腫、髄芽腫、上原始神経外胚葉性腫瘍、視経路および視床下部神経膠腫、気管支腺腫／カルチノイド、バーキットリンパ腫、カルチノイド腫瘍、中枢神経系リンパ腫、子宮頸がん、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄増殖性障害、結腸がん、結腸直腸がん、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、子宮内膜がん、食道がん、黒色腫、網膜芽細胞腫、胆嚢がん、消化管カルチノイド腫瘍、胚細胞腫瘍、有毛細胞白血病、頭頸部がん、肝細胞（肝臓）がん、ホジキンリンパ腫、下咽頭がん、島細胞癌、カポジ肉腫、腎臓（腎細胞）がん、喉頭がん、口唇および口腔がん、肺がん（小細胞および非小細胞）、メルケル細胞癌、中皮腫、多発性内分泌腫瘍症候群、多発性骨髄腫／形質細胞腫 菌状息肉症、骨髄異形成症候群、骨髄性白血病、骨髄増殖性障害、鼻腔および副鼻腔がん、鼻咽腔がん、神経芽細胞腫、口腔咽頭がん、卵巣がん、膵臓がん、副甲状腺がん、陰茎がん、神経外胚葉性腫瘍、下垂体部腫瘍、胸膜肺芽腫、直腸がん、横紋筋肉腫、唾液腺がん、ユーイング肉腫、軟部組織肉腫、子宮肉腫、セザリー症候群、小腸がん、扁平上皮細胞癌、頸部扁平上皮がん、胃（stomach）（胃（gastric））がん、精巣がん、胸腺腫、胸腺癌、甲状腺がん、移行細胞がん、絨毛腫瘍、尿道がん、子宮がん、膣がん、外陰がん、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症ならびにウィルムス腫瘍を含む。
用語「予防する」、「予防すること」および「予防」は、本明細書において使用される場合、疾患の出現の減少、または対象において疾患もしくはその関連症状を獲得するリスクの減少を指すものとする。予防は、完全なもの、例えば、対象における疾患または病的細胞の完全欠損であってよい。予防は、対象における疾患または病的細胞の出現が、本発明なしの場合に出現したであろうものよりも少ないような、部分的なものであってもよい。
用語「対象」は、本明細書において使用される場合、任意の動物を指す。一部の事例において、対象は、哺乳動物である。一部の事例において、用語「対象」は、本明細書において使用される場合、ヒト（例えば、男性、女性または子ども）を指す。
一部の事例において、対象選択は、対象（例えば、候補対象）から試料を取得すること、および対象が選択に好適であることの兆候について試料を試験することを含むことができる。一部の事例において、対象は、例えば、医療専門家によって、状態または疾患を有していたまたは有していると確認または同定され得る。一部の事例において、状態または疾患に対する陽性免疫応答の呈示は、患者記録、家族歴、および／または陽性免疫応答の兆候を検出することから行うことができる。一部の事例において、複数の当事者が対象選択に含まれ得る。例えば、第一の当事者は候補対象からの試料を含有することができ、第二の当事者は試料を試験することができる。一部の事例において、対象は、開業医（例えば、一般開業医）によって選択および／または参照され得る。一部の事例において、対象選択は、選択された対象から試料を取得すること、ならびに試料を保管することおよび／または本明細書において開示されている方法において使用することを含むことができる。試料は、例えば、細胞または細胞の個体群を含むことができる。
概して、方法は、対象を選択するステップと、対象に、有効量の本明細書において記述されているＥＺＨ２分解物質／崩壊物質の１つまたは複数を、例えば医薬組成物中でまたは医薬組成物として投与するステップと、がんの防御または治療のために必要とされ、例えば、経口的に、静脈内にまたは局所的に投与され得るとき、場合により投与を繰り返すステップと、を含む。
任意の特定の患者のための具体的な投薬量および治療レジメンは、用いられる具体的な化合物の活性、年齢、体重、全体的健康状態、性別、食生活、投与時間、排泄速度、薬物の組合せ、疾患、状態または症状の重症度および経過、疾患、状態または症状に対する患者の素因、ならびに治療医師の判断を含む、多様な要因によって決まることになる。
一部の事例において、治療方法は、対象が罹患している疾患または状態（例えば、ＥＺＨ２媒介性がん、例えば、ＴＮＢＣを含む乳がん）の防御または治療のために必要とされるとき、単回投与、複数回投与および繰り返し投与を含むことができる。一部の事例において、治療方法は、治療前、治療中、および／または治療後に、対象における疾患のレベルを評価するステップを含むことができる。一部の事例において、治療は、対象における疾患のレベルの減少が検出されるまで、続けることができる。
用語「投与する」、「投与すること」または「投与」は、本明細書において使用される場合、形態にかかわらず、本発明の薬物を、埋め込む、吸収する、摂取する、注射するまたは吸入することを指す。一部の事例において、本明細書において開示されている化合物の１つまたは複数を、対象に局所的に（例えば、鼻内に）および／または経口的に投与することができる。例えば、本明細書における方法は、所望のまたは記載されている効果を実現するための、有効量の化合物の投与または化合物組成を含む。任意の特定の患者のための具体的な投薬量および治療レジメンは、用いられる具体的な化合物の活性、年齢、体重、全体的健康状態、性別、食生活、投与時間、排泄速度、薬物の組合せ、疾患、状態または症状の重症度および経過、疾患、状態または症状に対する患者の素因、ならびに治療医師の判断を含む、多様な要因によって決まることになる。投与後、対象を審査して、その疾患のレベルを検出する、評価するまたは決定することができる。一部の事例において、治療は、対象における疾患のレベルの変化（例えば、低減）が検出されるまで、続けることができる。
患者の状態の改善（例えば、対象における疾患のレベルの変化（例えば、減少））時に、必要ならば、維持用量の、本発明の化合物、組成物または組合せを投与してよい。その後、投薬量もしくは投与の頻度、または両方を、症状の関数として、改善された状態が保持されるレベルに低減させてよい。しかしながら、患者は、疾患の症状のあらゆる再発に基づいて長期的に間欠的治療を必要とする場合がある。
有効量を、１または複数回の、投与、適用または投薬量で投与することができる。治療化合物の治療有効量（すなわち、有効投薬量）は、選択される治療化合物によって決まる。組成物は、１日おきに１回を含む、１日当たり１または複数回から１週間当たり１または複数回、１つを投与することができる。当業者ならば、ある特定の要因は、疾患または障害の重症度、過去の治療、対象の全体的健康および／または年齢、ならびに存在する他の疾患を含むがこれらに限定されない、対象を有効に治療するために必要とされる投薬量およびタイミングに影響する場合があることが分かるであろう。
その上、治療有効量の本明細書において記述されている治療化合物による対象の治療は、単一の治療または一連の治療を含むことができる。例えば、有効量を少なくとも１回投与することができる。患者の状態の改善時に、必要ならば、維持用量の、本発明の化合物、組成物または組合せを投与してよい。その後、投薬量もしくは投与の頻度、または両方を、症状の関数として、改善された状態が保持されるレベルに低減させてよい。しかしながら、患者は、疾患の症状のあらゆる再発に基づいて長期的に間欠的治療を必要とする場合がある。
方法
ＨＰＬＣ：すべての化合物についてのＨＰＬＣスペクトルは、ＤＡＤ検出器付きのＡｇｉｌｅｎｔ（商標）１２００シリーズシステムを使用して獲得した。クロマトグラフィーは、０．１％ギ酸を含有する水を溶媒Ａとしておよび０．１％ギ酸を含有するアセトニトリルを溶媒Ｂとして用いる、２．１×１５０ｍｍ Ｚｏｒｂａｘ（商標）３００ＳＢ−Ｃ１８ ５μｍカラムで、０．４ｍｌ／分の流速にて実施した。勾配プログラムは、次の通りであった：１％Ｂ（０〜１分）、１〜９９％Ｂ（１〜４分）および９９％Ｂ（４〜８分）。高分解能質量スペクトル（ＨＲＭＳ）データは、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）源付きのＡｇｉｌｅｎｔ（商標）Ｇ１９６９Ａ ＡＰＩ−ＴＯＦを使用して、正イオンモードで獲得した。核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、プロトンについては６００ＭＨｚ（１Ｈ ＮＭＲ）および炭素については１５０ＭＨｚ（１３Ｃ ＮＭＲ）を用い、Ｂｒｕｋｅｒ（登録商標）ＤＲＸ−６００分析計で獲得した；化学シフトは（δ）で報告される。分取ＨＰＬＣは、２５４ｎｍに設定したＵＶ検出器付きのＡｇｉｌｅｎｔ（商標）Ｐｒｅｐ １２００シリーズで実施した。試料を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（商標）ＬＵＮＡ（登録商標）７５×３０ｍｍ、５μｍ、Ｃ１８カラムに室温で注射した。流速は、４０ｍｌ／分であった。線形勾配は、Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡを加えたもの）（Ｂ）中１０％（または５０％）のＭｅＯＨ（Ａ）から１００％のＭｅＯＨ（Ａ）で使用した。ＨＰＬＣを使用して、標的化合物の純度を確立した。上述したＨＰＬＣ方法を使用すると、すべての最終化合物が９５％超の純度を有していた。
[実施例１]
ＡＭ１６−１０Ａの合成
中間体１（３８５ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）およびＮ−Ｂｏｃ−２−アミノアセトアルデヒド（１９１ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ（登録商標）、４７２６５４番）を、ＤＭＦ（５．０ｍＬ）および酢酸（０．５ｍＬ）に溶解した。溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２５４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。室温で終夜撹拌した後、混合物を濾過し、逆相ＩＳＣＯ（商標）（１０％〜１００％メタノール／Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡ）によって精製して、化合物ｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−（５−（１−イソプロピル−４−（（（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）カルバメート２，２，２−トリフルオロアセテートを生じさせた。取得された中間体をＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（５．０ｍＬ）で室温にて処理した。室温で終夜撹拌した後、混合物を濃縮し、逆相ＩＳＣＯ（商標）によって精製して、中間体２（２ステップで３０２ｍｇ、７３％）を生じさせた。中間体２（１００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（１−ヒドロキシ−７−アザベンゾ−トリアゾール）（３１ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）および１−アダマンタン酢酸（３５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ（登録商標）、１２７２７２番）をＤＭＳＯ（２．０ｍＬ）に溶解した。溶液に、ＮＭＭ（６６μＬ、０．６０ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（４３ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を引き続き室温で添加した。室温で終夜撹拌した後、混合物を真空下で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（１０％〜１００％メタノール／Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡ）によって精製して、ＡＭ１６−１０ＡをＴＦＡ塩形態の白色固体（７５ｍｇ、５８％）として生じさせた。
[実施例２]
ＡＭ１６−１１Ａの合成
ＡＭ１６−１１Ａは、中間体２（９２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（２７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、３−（１−アダマンチル）プロパン酸（３３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、Ｍａｔｒｉｘ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（商標）、０３８１５５番）、ＮＭＭ（５７μＬ、０．５２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（３９ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（２．０ｍＬ）から、ＡＭ１６−１０Ａを調製するための手順に従って合成した。ＡＭ１６−１１Ａは、ＴＦＡ塩形態の白色固体（５８ｍｇ、５１％）として取得された。
[実施例３]
ＡＭ１６−３７Ａの合成
ＡＭ１６−３７Ａは、中間体１（１００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（３３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、１−アダマンタン酢酸（３８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（７１μＬ、０．６４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（４６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（２．０ｍＬ）から、ＡＭ１６−１０Ａを調製するための手順に従って合成した。ＡＭ１６−３７Ａは、黄色固体（７３ｍｇ、６５％）として取得された。
[実施例４]
ＡＭ１６−３８Ａの合成
ＡＭ１６−３８Ａは、中間体１（１００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（３３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、１−アダマンタン酢酸（３８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（７１μＬ、０．６４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（４６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（２．０ｍＬ）から、ＡＭ１６−１０Ａを調製するための手順に従って合成した。ＡＭ１６−３８Ａは、褐色固体（６９ｍｇ、６０％）として取得された。
[実施例５]
ＸＹ０１９−４３の合成
中間体３（８０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解した。溶液に、ブロモアセトニトリル（２１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（６６ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を添加した。室温で終夜撹拌した後、反応混合物を濾過し、濃縮した。残留物を、メタノール（３０ｍＬ）およびアンモニア溶液（５．０ｍＬ、メタノール中７Ｍ）に溶解した。溶液に、Ｒａｎｅｙ（登録商標）ニッケル（５０ｍｇ）を添加した。内容物をパージし、水素（バルーン圧）下に終夜保った後、濾過し、真空下で濃縮した。残留物の半分をＤＭＳＯ（３．０ｍＬ）に溶解した。溶液に、ＮＭＭ（２４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、１−アダマンタン酢酸（１９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（１６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（２３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で終夜撹拌させた。反応の進行をＬＣ−ＭＳによってモニターした。粗生成物を濾過し、分取ＨＰＬＣによって精製して、ＸＹ０１９−４３をＴＦＡ塩形態の固体（１０ｍｇ、１７％）として産出した。
[実施例６]
ＸＹ０１９−４４の合成
ＸＹ０１９−４４（１２ｍｇ、２１％）は、ＸＹ０１９−４３を調製するための手順に従って合成した。
[実施例７]
ＸＹ０１９−０７９の合成
６−ブロモ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド（２９４ｍｇ、０．７０７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（２６２ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（２０７ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を、フラスコ中の１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）および水（５．０ｍＬ）に溶解した。溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（３０ｍｇ、１０％ｗｔ）を、アルゴン雰囲気下、室温で添加した。混合物を８０℃で終夜加熱した後、室温に冷却した。粗中間体を濾過し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜１００％ＭｅＯＨ）によって精製して、中間体４（３２０ｍｇ、８７％）を産出した。ＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：５２０．２。ジオキサン（５．０ｍＬ）およびメタノール（５．０ｍＬ）中の中間体４（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化水素（１．０ｍＬ、ジオキサン中４Ｍ）を滴下添加した。得られた溶液を室温で２時間にわたって撹拌した後、真空下で濃縮した。得られた残留物をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解した。溶液に、炭酸カリウム（１００ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）およびブロモアセトニトリル（３０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で終夜撹拌した後、反応混合物を濾過し、濃縮した。取得された粗中間体を、メタノール（３０ｍＬ）およびメタノール中アンモニア（７Ｍ、５．０ｍＬ）に溶解した。溶液に、Ｒａｎｅｙ（登録商標）ニッケル（２０％ｗｔ）を触媒量で添加した。反応混合物をパージし、水素（バルーン圧）下で終夜撹拌した。反応を、ＬＣ−ＭＳを介してモニターした。完了したら、反応混合物を濾過し、真空下で濃縮した。取得された粗中間体を、ＤＭＳＯ（３．０ｍＬ）に溶解した。溶液に、ＮＭＭ（３５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、１−アダマンタン酢酸（２７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（２４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（３３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で終夜撹拌させた。反応の進行をＬＣ−ＭＳによってモニターした。粗生成物を濾過し、分取ＨＰＬＣによって精製して、ＸＹ０１９−０７９を固体（１５ｍｇ、２０％）として産出した。
[実施例８]
ＸＹ０１９−０８０の合成
ジオキサン（５．０ｍＬ）およびメタノール（５．０ｍＬ）中の中間体４（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化水素（１．０ｍＬ、ジオキサン中４Ｍ）を滴下添加した。混合物を室温で２時間にわたって撹拌した後、真空下で濃縮した。得られた残留物をＤＭＳＯ（３．０ｍＬ）に溶解した。溶液に、ＮＭＭ（７０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、１４−アジド−３，６，９，１２−テトラオキサテトラデカン酸（３８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（２４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（３３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で終夜撹拌した。反応の進行をＬＣ−ＭＳによってモニターした。粗中間体を濾過し、分取ＨＰＬＣによって精製して、中間体５（３７ｍｇ、４７％）を産出した。
中間体５（３７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を、メタノール（３０ｍＬ）およびアンモニア溶液（５．０ｍＬ、メタノール中７Ｍ）に溶解した。溶液に、Ｒａｎｅｙ（登録商標）ニッケル（２０％ｗｔ）を触媒量で添加した。反応混合物をパージし、水素（バルーン圧）下で終夜撹拌した。反応を、ＬＣ−ＭＳを介してモニターした。完了したら、反応混合物を濾過し、真空下で濃縮した。得られた残留物をＤＭＳＯ（３．０ｍＬ）に溶解した。溶液に、ＮＭＭ（１５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、１−アダマンタン酢酸（１２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（１０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（１４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応の進行をＬＣ−ＭＳによってモニターした。粗生成物を濾過し、分取ＨＰＬＣによって精製して、ＸＹ０１９−０８０を固体（４．５ｍｇ、２０％）として産出した。
[実施例９]
ＡＭ１６−９１Ａの合成
１−アダマンタンエタノール（１．０グラム、５．６ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ（登録商標）、１８８１１５番）をＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶解した。溶液に、デス・マーチンペルヨージナン（５．０ｍＬ）を０℃で添加した。室温で終夜撹拌した後、混合物をＩＳＣＯ（商標）によって精製して、中間体６（７８０ｍｇ、７９％）を生じさせた。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 9.86 (t, J = 3.2 Hz, 1H), 2.12 (d, J = 3.2 Hz, 2H), 1.98 (brs, 3H), 1.67 - 1.64 (m, 12H).中間体３（１００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）および中間体６（３５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３．０ｍＬ）およびメタノール（３．０ｍＬ）に溶解した。溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。室温で終夜撹拌した後、混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣによって精製して、ＡＭ１６−９１ＡをＴＦＡ塩形態の黄色固体（９９ｍｇ、８０％）として生じさせた。
[実施例１０]
ＡＭ１６−９２Ａの合成
ＡＭ１６−９２Ａは、中間体３（１００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（３３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、１−アダマンタン酢酸（３８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（７１μＬ、０．６４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（４６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（２．０ｍＬ）から、ＡＭ１６−１０Ａを調製するための手順に従って合成した。ＡＭ１６−９２Ａは、ＴＦＡ塩形態の白色固体（７７ｍｇ、６１％）として取得された。
[実施例１１]
ＡＭ１６−９３Ａの合成
ＡＭ１６−９３Ａは、中間体３（１００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（３３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、３−（１−アダマンチル）プロパン酸（４２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（７１μＬ、０．６４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（４６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（２．０ｍＬ）から、ＡＭ１６−１０Ａを調製するための手順に従って合成した。ＡＭ１６−９３Ａは、ＴＦＡ塩形態の緑色固体（８５ｍｇ、６６％）として取得された。
[実施例１２]
ＡＭ１６−９７Ａの合成
ＡＭ１６−９７Ａは、中間体３（６７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（２３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、（２Ｒ）−４−（（１ｒ，３Ｓ）−アダマンタン−１−イル）−２−メチルブタン酸（２５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（４９μＬ、０．４４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（３３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（２．０ｍＬ）から、ＡＭ１６−１０Ａを調製するための手順に従って合成した。（２Ｒ）−４−（（１ｒ，３Ｓ）−アダマンタン−１−イル）−２−メチルブタン酸は、これまでに報告された手順（Neklesa et al., 2011）に従って合成した。ＡＭ１６−９７Ａは、ＴＦＡ塩形態の褐色固体（５８ｍｇ、６３％）として取得された。
[実施例１３]
ＡＭ１６−１００Ａの合成
ＡＭ１６−１００Ａは、中間体３（７５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（２５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、１−アダマンタンカルボン酸（２７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ（登録商標）、１０６３９９番）、ＮＭＭ（５３μＬ、０．４８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（３５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）から、ＡＭ１６−１０Ａを調製するための手順に従って合成した。ＡＭ１６−１００Ａは、ＴＦＡ塩形態の褐色固体（９２ｍｇ、９９％）として取得された。
[実施例１４]
ＡＭ１６−１０１Ａの合成
中間体３（９６３ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）およびＮ−Ｂｏｃ−２−アミノアセトアルデヒド（７５０ｍｇ、４．７ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）およびメタノール（１０ｍＬ）に溶解した。溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．３グラム、６．３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。室温で終夜撹拌した後、混合物を逆相ＩＳＣＯ（商標）（１０％〜１００％メタノール／Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡ）によって精製して、化合物ｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−（５−（４−（（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）カルバメート（１．１グラム）を生じさせた。取得された中間体をＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（５．０ｍＬ）で室温にて処理した。室温で終夜撹拌した後、混合物を逆相ＩＳＣＯ（商標）によって精製して、中間体７（２ステップで７５０ｍｇ、７２％）を生じさせた。ＡＭ１６−１０１Ａは、中間体７（７５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（２３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、１−アダマンタンカルボン酸（２５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（５１μＬ、０．４６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（３３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）から、ＡＭ１６−１０Ａを調製するための手順に従って合成した。ＡＭ１６−１０１Ａは、ＴＦＡ塩形態のオフホワイトの固体（８０ｍｇ、８６％）として取得された。
[実施例１５]
ＡＭ１６−１０２Ａの合成
中間体３（２５０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル（３−オキソプロピル）カルバメート（１０６ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ、ＡｓｔａＴｅｃｈ、７１６９０番）を、ＤＣＭ（２．０ｍＬ）およびメタノール（２．０ｍＬ）に溶解した。溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２６１ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。室温で終夜撹拌した後、混合物を逆相ＩＳＣＯ（商標）（１０％〜１００％メタノール／Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡ）によって精製して、化合物ｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−（５−（４−（（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）カルバメートを生じさせた。取得された中間体をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１．７ｍＬ）で室温にて処理した。室温で終夜撹拌した後、混合物を逆相ＩＳＣＯ（商標）によって精製して、中間体８（２ステップで２３３ｍｇ、８５％）を生じさせた。ＡＭ１６−１０２Ａは、中間体８（１１６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（３５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、１−アダマンタン酢酸（４１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（７５μＬ、０．６８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）から、ＡＭ１６−１０Ａを調製するための手順に従って合成した。ＡＭ１６−１０２Ａは、ＴＦＡ塩形態の白色固体（１０１ｍｇ、７０％）として取得された。
[実施例１６]
ＡＭ１６−１０５Ａの合成
ＡＭ１６−１０５Ａは、中間体７（１００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（３１ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、（２Ｒ）−４−（（１ｒ，３Ｓ）−アダマンタン−１−イル）−２−メチルブタン酸（３６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（６６μＬ、０．６０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（４４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）から、ＡＭ１６−１０Ａを調製するための手順に従って合成した。ＡＭ１６−１０５Ａは、ＴＦＡ塩形態の白色固体（１０２ｍｇ、７７％）として取得された。
[実施例１７]
ＡＭ１６−１０６Ａの合成
ＡＭ１６−１０６Ａは、中間体８（１００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（３１ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、（２Ｒ）−４−（（１ｒ，３Ｓ）−アダマンタン−１−イル）−２−メチルブタン酸（３６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（６６μＬ、０．６０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（４４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）から、ＡＭ１６−１０Ａを調製するための手順に従って合成した。ＡＭ１６−１０６Ａは、ＴＦＡ塩形態の固体（１０１ｍｇ、７６％）として取得された。
[実施例１８]
ＸＹ０１２−１２０の合成
アセトニトリル（１００ｍＬ）中のメチル６−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキシレート（１．０ｇ、３．９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（２．６ｇ、７．８ｍｍｏｌ）およびブロモアセトニトリル（０．７１ｇ、５．９ｍｍｏｌ）を引き続き添加した。そして反応混合物を６０℃で３０分間にわたって撹拌した。完了したら、混合物を濾過し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜２０％酢酸エチル）によって精製して、中間体９（０．２４ｇ、２１％）を産出した。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.56 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.04 (s, 3H).ＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２９３．９／２９５．９。中間体９（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、（６−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ボロン酸（９４ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）および水（５．０ｍＬ）に溶解した。得られた溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（２０ｍｇ、２０％ｗｔ）を、アルゴン雰囲気下、室温で添加した。混合物を８０℃で終夜加熱した。室温に冷却した後、混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜１５％ＭｅＯＨ）によって精製して、中間体１０（１３０ｍｇ、９１％）を産出した。
メタノール（３０ｍＬ）中の中間体１０（１１０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｒａｎｅｙ（登録商標）ニッケル（２０％ｗｔ）を触媒量で添加した。反応混合物をパージし、水素（バルーン圧）下で終夜撹拌した。反応を、ＬＣ−ＭＳを介してモニターした。完了したら、反応混合物を濾過し、真空下で濃縮した。得られた残留物の半分をＤＭＳＯ（３．０ｍＬ）に溶解した。溶液に、ＮＭＭ（４０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、１−アダマンタン酢酸（２８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（２７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、およびＥＤＣＩ（３８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で終夜撹拌した。反応の進行をＬＣ−ＭＳによってモニターした。粗中間体を濾過し、分取ＨＰＬＣによって精製して、中間体１１を固体（１７ｍｇ、２１％）として産出した。
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（８．０ｍＬ／２．０ｍＬ）中の中間体１１（１７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（４．０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加した。そして得られた混合物を室温で終夜撹拌した。出発材料の消失をＴＬＣによって確認した。次いで、反応混合物を真空下で濃縮し、得られた残留物をＤＭＳＯ（２．０ｍＬ）に溶解した。溶液に、３−（アミノメチル）−４，６−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（７．０ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（９．０ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（６．０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（８．０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で終夜撹拌させた。反応の進行をＬＣ−ＭＳによってモニターした。粗生成物を濾過し、分取ＨＰＬＣによって精製して、ＸＹ０１２−１２０をＴＦＡ塩形態の固体（１２ｍｇ、５７％）として産出した。
[実施例１９]
ＡＭ２９−２１Ａの合成
ＡＭ２９−２１Ａは、中間体５（８０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（１９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、３，５−ジメチルアダマンタン−１−酢酸（２５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ（登録商標）、６７９９７６番）、ＮＭＭ（４０μＬ、０．３６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（１．０ｍＬ）から、ＡＭ１６−１０Ａを調製するための手順に従って合成した。ＡＭ２９−２１Ａは、ＴＦＡ塩形態のオフホワイトの固体（５８ｍｇ、７４％）として取得された。
[実施例２０]
ＡＭ２９−２２Ａの合成
ＡＭ２９−２２Ａは、中間体５（８０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（１９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、３，５−ジメチルアダマンタン−１−カルボン酸（２３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ（登録商標）、６７９９８４番）、ＮＭＭ（４０μＬ、０．３６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（１．０ｍＬ）から、ＡＭ１６−１０Ａを調製するための手順に従って合成した。ＡＭ２９−２２Ａは、ＴＦＡ塩形態のオフホワイトの固体（６７ｍｇ、８７％）として取得された。
[実施例２１]
ＡＭ２９−３２Ａの合成
中間体３（１００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびメチル３−ブロモプロピオネート（４１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ（登録商標）、６７９９８４番）を、ＤＭＦ（１．０ｍＬ）に溶解した。溶液に、炭酸セシウム（１０５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。室温で終夜撹拌した後、混合物に、水酸化ナトリウム溶液（０．５ｍＬ、３Ｍ）およびメタノール（２．０ｍＬ）を添加した。室温でさらに２時間にわたって撹拌した後、混合物を真空下で濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して、中間体１２をＴＦＡ塩（１１０ｍｇ、９９％）として生じさせた。ＡＭ２９−３２Ａは、中間体１２（５５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（１７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、アマンタジン塩酸塩（１９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ（登録商標）、Ａ１２６０番）、ＮＭＭ（３５μＬ、０．３２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（１．０ｍＬ）から、ＡＭ１６−１０Ａを調製するための手順に従って合成した。ＡＭ２９−３２Ａは、ＴＦＡ塩形態のオフホワイトの固体（１８ｍｇ、２７％）として取得された。
[実施例２２]
ＡＭ２９−３３Ａの合成
ＡＭ２９−３３Ａは、中間体１２（５５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（１７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、１−アダマンタンメチルアミン（１６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、Ａｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ、１７７４２００１０番）、ＮＭＭ（３５μＬ、０．３２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（１．０ｍＬ）から、ＡＭ１６−１０Ａを調製するための手順に従って合成した。ＡＭ２９−３３Ａは、ＴＦＡ塩形態のオフホワイトの固体（６０ｍｇ、９０％）として取得された。
[実施例２３]
ＡＭ１６−１０３Ａの合成
中間体７（６０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）および中間体６（４８ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１．５ｍＬ）およびメタノール（１．５ｍＬ）に溶解した。溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。室温で終夜撹拌した後、混合物を分取ＨＰＬＣによって精製して、ＡＭ１６−１０３ＡをＴＦＡ塩形態の黄色固体（５９ｍｇ、８０％）として生じさせた。
[実施例２４]
ＡＭ２９−１８２Ａの合成
ＡＭ２９−１８２Ａは、中間体７（３０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（９ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、２−（アダマンタン−２−イル）酢酸（１１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（２０μＬ、０．１８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１４ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（１．０ｍＬ）から、ＸＹ０１９−４３を調製するための手順に従って合成した。ＡＭ２９−１８２は、ＴＦＡ塩形態の白色固体（２７ｍｇ、７２％）として取得された。
[実施例２５]
ＡＭ２９−５５Ａの合成
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンタン−１−チオール（１．３ｇ、６．８ｍｍｏｌ）および１０−ブロモデカン酸（１．４ｇ、５．７ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（１８％、２０ｍＬ）を滴下添加した。反応混合物を９０℃で４時間にわたって撹拌した。完了したら、塩酸溶液を使用して、反応混合物のｐＨ値を６未満に調整した。ＤＣＭで抽出後、有機層を真空下で濃縮した。残留物を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）に溶解した。得られた溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム（０．５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を小分けにして０℃で添加した。室温で終夜撹拌した後、塩酸溶液を使用して、反応混合物のｐＨ値を５未満に調整した。ＤＣＭで抽出および真空下で濃縮後、粗中間体１３が取得され、さらに精製することなく次のステップに使用した。ＡＭ２９−５５Ａは、中間体２（６０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（１７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、中間体１３（３１ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（４４μＬ、０．４０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１．０ｍＬ）から、ＡＭ１６−１０Ａを調製するための手順に従って合成した。ＡＭ２９−５５Ａは、ＴＦＡ塩形態の黄色固体（２２ｍｇ、２７％）として取得された。
[実施例２６]
ＡＭ２９−１５１Ａの合成
中間体７（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート）（１１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）および（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）グリシン（６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１．０ｍＬ）に溶解した。溶液に、ＤＩＰＥＡ（１１μＬ、０．０６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。室温で終夜撹拌した後、混合物を分取ＨＰＬＣ（１０％〜１００％メタノール／Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡ）によって精製して、ＡＭ２９−１５１ＡをＴＦＡ塩形態の黄色固体（１１ｍｇ、７３％）として生じさせた。
[実施例２７]
ＡＭ２９−１５２Ａの合成
ＡＭ２９−１５２Ａは、中間体７（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、３−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）プロパン酸（６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１１μＬ、０．０６ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１．０ｍＬ）から、ＡＭ２９−１５１Ａを調製するための手順に従って合成した。ＡＭ２９−１５２Ａは、ＴＦＡ塩形態の黄色固体（９．６ｍｇ、６５％）として取得された。
[実施例２８]
ＡＭ２９−１３７Ａの合成
ＡＭ２９−１３７Ａは、中間体１２（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、４−（（２−アミノエチル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１１μＬ、０．０６ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１．０ｍＬ）から、ＡＭ２９−１５１Ａを調製するための手順に従って合成した。ＡＭ２９−１３７Ａは、ＴＦＡ塩形態の黄色固体（１１ｍｇ、７５％）として取得された。
[実施例２９]
ＡＭ２９−１５３Ａの合成
ＡＭ２９−１５３Ａは、中間体７（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、４−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）ブタン酸（６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１１μＬ、０．０６ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１．０ｍＬ）から、ＡＭ２９−１５１Ａを調製するための手順に従って合成した。ＡＭ２９−１５３Ａは、ＴＦＡ塩形態の黄色固体（１１ｍｇ、７８％）として取得された。
[実施例３０]
ＡＭ２９−１３８Ａの合成
ＡＭ２９−１３８Ａは、中間体１２（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、４−（（３−アミノプロピル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１１μＬ、０．０６ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１．０ｍＬ）から、ＡＭ２９−１５１Ａを調製するための手順に従って合成した。ＡＭ２９−１３８Ａは、ＴＦＡ塩形態の黄色固体（１４ｍｇ、９６％）として取得された。
[実施例３１]
ＡＭ２９−１５４Ａの合成
ＡＭ２９−１５４Ａは、中間体７（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、５−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）ペンタン酸（７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１１μＬ、０．０６ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１．０ｍＬ）から、ＡＭ２９−１５１Ａを調製するための手順に従って合成した。ＡＭ２９−１５４Ａは、ＴＦＡ塩形態の黄色固体（１２ｍｇ、８２％）として取得された。
[実施例３２]
ＡＭ２９−１３９Ａの合成
ＡＭ２９−１３９Ａは、中間体１２（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、４−（（４−アミノブチル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１１μＬ、０．０６ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１．０ｍＬ）から、ＡＭ２９−１５１Ａを調製するための手順に従って合成した。ＡＭ２９−１３９Ａは、ＴＦＡ塩形態の黄色固体（９．８ｍｇ、６６％）として取得された。
[実施例３３]
ＡＭ２９−１５５Ａの合成
ＡＭ２９−１５５Ａは、中間体７（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、６−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）ヘキサン酸（７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１１μＬ、０．０６ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１．０ｍＬ）から、ＡＭ２９−１５１Ａを調製するための手順に従って合成した。ＡＭ２９−１５５Ａは、ＴＦＡ塩形態の黄色固体（１２ｍｇ、７６％）として取得された。
[実施例３４]
ＡＭ２９−１７０Ａの合成
ＡＭ２９−１７０Ａは、中間体１２（２０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、４−（（５−アミノペンチル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（１７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２０μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１．０ｍＬ）から、ＡＭ２９−１５１Ａを調製するための手順に従って合成した。ＡＭ２９−１７０Ａは、ＴＦＡ塩形態の黄色固体（２０ｍｇ、６４％）として取得された。
[実施例３５]
ＡＭ２９−１５６Ａの合成
ＡＭ２９−１５６Ａは、中間体７（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、７−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）ヘプタン酸（７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１１μＬ、０．０６ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１．０ｍＬ）から、ＡＭ２９−１５１Ａを調製するための手順に従って合成した。ＡＭ２９−１５６Ａは、ＴＦＡ塩形態の黄色固体（１３ｍｇ、８３％）として取得された。
[実施例３６]
ＡＭ２９−１７１Ａの合成
ＡＭ２９−１７１Ａは、中間体１２（２０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、４−（（６−アミノヘキシル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（１７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２０μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１．０ｍＬ）から、ＡＭ２９−１５１Ａを調製するための手順に従って合成した。ＡＭ２９−１７１Ａは、ＴＦＡ塩形態の黄色固体（２０ｍｇ、６６％）として取得された。
[実施例３７]
ＡＭ２９−１５７Ａの合成
ＡＭ２９−１５７Ａは、中間体７（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、８−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）オクタン酸（８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１１μＬ、０．０６ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１．０ｍＬ）から、ＡＭ２９−１５１Ａを調製するための手順に従って合成した。ＡＭ２９−１５７Ａは、ＴＦＡ塩形態の黄色固体（１１ｍｇ、６７％）として取得された。
[実施例３８]
ＡＭ２９−１７２Ａの合成
ＡＭ２９−１７２Ａは、中間体１２（２０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、４−（（７−アミノヘプチル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（１８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２０μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１．０ｍＬ）から、ＡＭ２９−１５１Ａを調製するための手順に従って合成した。ＡＭ２９−１７２Ａは、ＴＦＡ塩形態の黄色固体（２３ｍｇ、７３％）として取得された。
[実施例３９]
ＡＭ２９−１７３Ａの合成
ＡＭ２９−１７３Ａは、中間体１２（２０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、４−（（８−アミノオクチル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（１８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２０μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１．０ｍＬ）から、ＡＭ２９−１５１Ａを調製するための手順に従って合成した。ＡＭ２９−１７３Ａは、ＴＦＡ塩形態の黄色固体（２６ｍｇ、８２％）として取得された。
[実施例４０]
ＡＭ１６−７９Ａの合成
中間体１４は、中間体２（１１０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（３３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、２，２−ジメチル−４−オキソ−３，８，１１，１４−テトラオキサ−５−アザヘプタデカン−１７−オイック酸（６２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、Ｂｒｏａｄｐｈａｒｍ、ＢＰ−２１６５６）、ＮＭＭ（７１μＬ、０．６４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（４６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（２．０ｍＬ）から、ＡＭ１６−１０Ａを調製するための手順に従って合成した。中間体１４をＤＣＭ（２．０ｍＬ）に溶解し、溶液に、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を室温で添加した。室温で１時間にわたって撹拌した後、混合物を濃縮し、重炭酸ナトリウム溶液で塩基性化し、ＤＣＭで抽出した。有機相を真空下で濃縮し、ＩＳＣＯ（商標）シリカゲルカラム（ＤＣＭ中０〜２０％ＭｅＯＨ）によって精製して、化合物６−（６−（４−（１−アミノ−１２−オキソ−３，６，９−トリオキサ−１３−アザペンタデカン−１５−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−Ｎ−（（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミドを生じさせた。この化合物を無水ＤＭＦ（２．０ｍＬ）に溶解した。得られた溶液に、ＤＩＰＥＡ（５６μＬ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加した。９０℃で終夜撹拌した後、混合物を真空下で濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して、ＡＭ１６−７９ＡをＴＦＡ塩形態の黄色固体（３ステップで３０ｍｇ、１６％）として生じさせた。
[実施例４１]
ＡＭ２９−１７７Ａの合成
ＡＭ２９−１７７Ａは、中間体７（２０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、３−（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）エトキシ）プロパン酸（１４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２１μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１．０ｍＬ）から、ＡＭ２９−１５１Ａを調製するための手順に従って合成した。ＡＭ２９−１７７Ａは、ＴＦＡ塩形態の黄色固体（３０ｍｇ、９５％）として取得された。
[実施例４２]
ＡＭ２９−１４１Ａの合成
ＡＭ２９−１４１Ａは、中間体１２（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、４−（（２−（２−アミノエトキシ）エチル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１１μＬ、０．０６ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１．０ｍＬ）から、ＡＭ２９−１５１Ａを調製するための手順に従って合成した。ＡＭ２９−１４１Ａは、ＴＦＡ塩形態の黄色液体（４．８ｍｇ、３２％）として取得された。
[実施例４３]
ＡＭ２９−１７８Ａの合成
ＡＭ２９−１７８Ａは、中間体７（２０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、３−（２−（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）プロパン酸（１６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２１μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１．０ｍＬ）から、ＡＭ２９−１５１Ａを調製するための手順に従って合成した。ＡＭ２９−１７８Ａは、ＴＦＡ塩形態の黄色固体（２７ｍｇ、８５％）として取得された。
[実施例４４]
ＡＭ２９−１４２Ａの合成
ＡＭ２９−１４２Ａは、中間体１２（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、４−（（２−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）エチル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１１μＬ、０．０６ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１．０ｍＬ）から、ＡＭ２９−１５１Ａを調製するための手順に従って合成した。ＡＭ２９−１４２Ａは、ＴＦＡ塩形態の褐色液体（４ｍｇ、２５％）として取得された。
[実施例４５]
ＡＭ２９−１７９Ａの合成
ＡＭ２９−１７９Ａは、中間体７（２０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、３−（２−（２−（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）プロパン酸（１８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２１μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１．０ｍＬ）から、ＡＭ２９−１５１Ａを調製するための手順に従って合成した。ＡＭ２９−１７９Ａは、ＴＦＡ塩形態の黄色固体（２６ｍｇ、７８％）として取得された。
[実施例４６]
ＡＭ２９−１４３Ａの合成
ＡＭ２９−１４３Ａは、中間体１２（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、４−（（２−（２−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（９ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１１μＬ、０．０６ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１．０ｍＬ）から、ＡＭ２９−１５１Ａを調製するための手順に従って合成した。ＡＭ２９−１４３Ａは、ＴＦＡ塩形態の褐色液体（１１ｍｇ、６７％）として取得された。
[実施例４７]
ＡＭ２９−１８０Ａの合成
ＡＭ２９−１８０Ａは、中間体７（２０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、１−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）−３，６，９，１２−テトラオキサペンタデカン−１５−オイック酸（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２１μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１．０ｍＬ）から、ＡＭ２９−１５１Ａを調製するための手順に従って合成した。ＡＭ２９−１８０Ａは、ＴＦＡ塩形態の黄色固体（３１ｍｇ、９０％）として取得された。
[実施例４８]
ＡＭ２９−１４４Ａの合成
ＡＭ２９−１４４Ａは、中間体１２（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、４−（（１４−アミノ−３，６，９，１２−テトラオキサテトラデシル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１１μＬ、０．０６ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１．０ｍＬ）から、ＡＭ２９−１５１Ａを調製するための手順に従って合成した。ＡＭ２９−１４４Ａは、ＴＦＡ塩形態の黄色固体（９ｍｇ、５３％）として取得された。
[実施例４９]
ＡＭ２９−１４５Ａの合成
ＡＭ２９−１４５Ａは、中間体１２（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、４−（（１７−アミノ−３，６，９，１２，１５−ペンタオキサヘプタデシル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（１１ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１１μＬ、０．０６ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１．０ｍＬ）から、ＡＭ２９−１５１Ａを調製するための手順に従って合成した。ＡＭ２９−１４５Ａは、ＴＦＡ塩形態の黄色液体（１２ｍｇ、７０％）として取得された。
[実施例５０]
ＡＭ２９−１８１Ａの合成
ＡＭ２９−１８１Ａは、中間体７（２０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、１−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）−３，６，９，１２，１５−ペンタオキサオクタデカン−１８−オイック酸（２１ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２１μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１．０ｍＬ）から、ＡＭ２９−１５１Ａを調製するための手順に従って合成した。ＡＭ２９−１８１Ａは、ＴＦＡ塩形態の黄色固体（９ｍｇ、２５％）として取得された。
[実施例５１]
ＡＭ４１−１６Ａの合成
ＡＭ４１−１６Ａは、中間体７（１８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、１−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）−３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４−オクタオキサヘプタコサン−２７−オイック酸（１９ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１９μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１．０ｍＬ）から、ＡＭ２９−１５１Ａを調製するための手順に従って合成した。ＡＭ４１−１６Ａは、ＴＦＡ塩形態の黄色液体（３１ｍｇ、８６％）として取得された。
[実施例５２]
ＡＭ４１−１７Ａの合成
ＡＭ４１−１７Ａは、中間体７（１８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、１−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）−３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７，３０−デカオキサトリトリアコンタン−３３−オイック酸（１９ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１７μＬ、０．１０ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１．０ｍＬ）から、ＡＭ２９−１５１Ａを調製するための手順に従って合成した。ＡＭ４１−１７Ａは、ＴＦＡ塩形態の黄色液体（２７ｍｇ、７９％）として取得された。
[実施例５３]
ＡＭ４１−１８Ａの合成
ＡＭ４１−１８Ａは、中間体７（１８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、１−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）−３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７，３０，３３，３６−ドデカオキサノナトリアコンタン−３９−オイック酸（１６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１３μＬ、０．０７ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１．０ｍＬ）から、ＡＭ２９−１５１Ａを調製するための手順に従って合成した。ＡＭ４１−１８Ａは、ＴＦＡ塩形態の黄色液体（１８ｍｇ、６６％）として取得された。
[実施例５４]
ＸＹ０１２−１５７の合成
ＤＭＳＯ（２．０ｍＬ）中の中間体１（４５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＭＭ（２６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、８−メトキシ−８−オキソオクタン酸（１９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（１７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（２５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で終夜撹拌させた。反応の進行をＬＣ−ＭＳによってモニターした。完了したら、混合物を真空下で濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して、中間体１５（３５ｍｇ、５８％）を固体として生じさせた。ＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：６９８．３。ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ／５．０ｍＬ）中の中間体１５（３５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化リチウム（６．０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で終夜撹拌した。反応の進行をＬＣ−ＭＳによってモニターした。完了したら、反応混合物を真空下で濃縮し、得られた残留物をＤＭＳＯ（２．０ｍＬ）に溶解した。溶液に、ＮＭＭ（２３ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ＶＨＬ−１（３５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（１０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（１４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で終夜撹拌させた。反応の進行をＬＣ−ＭＳによってモニターした。完了したら、混合物を真空下で濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して、ＸＹ０１２−１５７（１１ｍｇ、２０％）を固体として生じさせた。
[実施例５５]
ＸＦ０３４−１６４Ａの合成
中間体７（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（３．７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）およびＶＨＬ−ＰＥＧ１−ＣＨ２ＣＯＯＨ（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（１．０ｍＬ）に溶解した。溶液に、ＮＭＭ（５．３μＬ、０．０６ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（４．３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を引き続き室温で添加した。室温で終夜撹拌した後、混合物を分取ＨＰＬＣ（１０％〜１００％メタノール／Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡ）によって精製して、ＸＦ０３４−１６４ＡをＴＦＡ塩形態の白色固体（１４ｍｇ、７２％）として生じさせた。
[実施例５６]
ＸＦ０３４−１６５Ａの合成
ＸＦ０３４−１６５Ａは、中間体７（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（３．７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ＶＨＬ−ＰＥＧ１−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ（１０．６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（５．３μＬ、０．０６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（４．３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（１．０ｍＬ）から、ＸＦ０３４−１６４Ａを調製するための手順に従って合成した。ＸＦ０３４−１６５Ａは、ＴＦＡ塩形態の白色固体（２０ｍｇ、９８％）として取得された。
[実施例５７]
ＸＦ０３４−１６６Ａの合成
ＸＦ０３４−１６６Ａは、中間体７（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（３．７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ＶＨＬ−ＰＥＧ２−ＣＨ２ＣＯＯＨ（１０．９ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（５．３μＬ、０．０６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（４．３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（１．０ｍＬ）から、ＸＦ０３４−１６４Ａを調製するための手順に従って合成した。ＸＦ０３４−１６６Ａは、ＴＦＡ塩形態の白色固体（１６ｍｇ、７７％）として取得された。
[実施例５８]
ＸＦ０３４−１６７Ａの合成
ＸＦ０３４−１６７Ａは、中間体７（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（３．７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ＶＨＬ−ＰＥＧ２−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ（１１．４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（５．３μＬ、０．０６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（４．３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（１．０ｍＬ）から、ＸＦ０３４−１６４Ａを調製するための手順に従って合成した。ＸＦ０３４−１６７Ａは、ＴＦＡ塩形態の白色固体（１６ｍｇ、７４％）として取得された。
[実施例５９]
ＸＦ０３４−１６８Ａの合成
ＸＦ０３４−１６８Ａは、中間体７（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（３．７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ＶＨＬ−ＰＥＧ３−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ（１２．２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（５．３μＬ、０．０５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（４．３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（１．０ｍＬ）から、ＸＦ０３４−１６４Ａを調製するための手順に従って合成した。ＸＦ０３４−１６８Ａは、ＴＦＡ塩形態の白色固体（１３ｍｇ、５８％）として取得された。
[実施例６０]
ＸＹ０１９−０４１の合成
ＤＭＳＯ（５．０ｍＬ）中の中間体３（８０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＭＭ（４８ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、２，２’−（（オキシビス（エタン−２，１−ジイル））ビス（オキシ））二酢酸（７６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（３３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（４６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で終夜撹拌させた。反応の進行をＬＣ−ＭＳによってモニターした。完了したら、混合物を真空下で濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して、中間体１６（７６ｍｇ、６７％）を生じさせた。ＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋：７０４．３。ＤＭＳＯ（２．０ｍＬ）中の中間体１６（５０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＭＭ（２１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ＶＨＬ−１（４０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（１５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（２０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で終夜撹拌させた。反応の進行をＬＣ−ＭＳによってモニターした。完了したら、混合物を真空下で濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して、ＸＹ０１９−０４１（４０ｍｇ、５０％）を固体として生じさせた。
[実施例６１]
ＸＦ０３４−１６９Ａの合成
ＸＦ０３４−１６９Ａは、中間体７（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（３．７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ＶＨＬ−ＰＥＧ４−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ（１３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（５．３μＬ、０．０６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（４．３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（１．０ｍＬ）から、ＸＦ０３４−１６４Ａを調製するための手順に従って合成した。ＸＦ０３４−１６９Ａは、ＴＦＡ塩形態の白色固体（２０ｍｇ、９０％）として取得された。
[実施例６２]
ＸＦ０３４−１７０Ａの合成
ＸＦ０３４−１７０Ａは、中間体７（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（３．７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ＶＨＬ−ＰＥＧ５−ＣＨ２ＣＯＯＨ（１３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（５．３μＬ、０．０６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（４．３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（１．０ｍＬ）から、ＸＦ０３４−１６４Ａを調製するための手順に従って合成した。ＸＦ０３４−１７０Ａは、ＴＦＡ塩形態の白色固体（１７ｍｇ、７６％）として取得された。
[実施例６３]
ＸＦ０３４−１７１Ａの合成
ＸＦ０３４−１７１Ａは、中間体３（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（３．７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ＶＨＬ−ＰＥＧ５−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ（１４ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（５．３μＬ、０．０６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（４．３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（１．０ｍＬ）から、ＸＦ０３４−１６４Ａを調製するための手順に従って合成した。ＸＦ０３４−１７１Ａは、ＴＦＡ塩形態の白色固体（１８ｍｇ、７７％）として取得された。
[実施例６４]
ＣＺ４０−１０の合成
ＣＺ４０−１０は、ＮＨ２−ＰＥＧ８−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯｔＢｕとの反応により、ＣＺ４０−０９を調製するための手順に従って合成した。
[実施例６５]
ＣＺ４０−０９の合成
ＤＭＳＯ（１．０ｍＬ）中のＮＨ２−ＰＥＧ１０−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯｔＢｕ（５８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）および中間体１２（６９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＯＡｔ（２１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（４４μＬ、０．４０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。終夜撹拌した後、反応混合物を分取（prepared）ＨＰＬＣによって精製して、中間体１７（１１０ｍｇ、９９％）を黄色油として得た。
中間体１７（１１０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２．０ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（２．０ｍＬ）で室温にて２時間にわたって処理した。混合物を濃縮し、乾燥させた。残留物をＤＭＳＯ（１．０ｍＬ）に溶解した。（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド（４３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（２１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（８８μＬ、０．８０ｍｍｏｌ）を、溶液に室温で続いて添加した。終夜撹拌した後、反応混合物を分取ＨＰＬＣによって精製して、ＣＺ４０−０９（１２０ｍｇ、８０％）をＴＦＡ塩形態の白色固体として生じさせた。
[実施例６６]
ＣＺ４０−１１の合成
ＣＺ４０−１１は、ＮＨ２−ＰＥＧ１２−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯｔＢｕとの反応により、ＣＺ４０−０９を調製するための手順に従って合成した。
[実施例６７]
ＸＹ０１９−０７７の合成
ＸＹ０１９−０７７（２０ｍｇ、４３％）は、中間体１８から、ＸＹ０１９−０４１を調製するための手順に従って合成した。
[実施例６８]
ＸＹ０１９−０８３の合成
ＤＭＳＯ（３．０ｍＬ）中の中間体２０（２２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＭＭ（１０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）エトキシ）プロパノエート（１３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（６．４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（４６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で終夜撹拌させた。反応の進行をＬＣ−ＭＳによってモニターした。完了したら、混合物を真空下で濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して、中間体２１（２１ｍｇ、７０％）を生じさせた。ギ酸（５．０ｍＬ）中の中間体２１（２１ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で終夜撹拌した。反応の進行をＬＣ−ＭＳによってモニターした。完了したら、反応物を真空下で濃縮し、得られた残留物をＤＭＳＯ（２．０ｍＬ）に溶解した。得られた溶液に、ＶＨＬ−１（１３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（１４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（４．６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（６．５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌させた。反応の進行をＬＣ−ＭＳによってモニターした。完了したら、混合物を真空下で濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して、ＸＹ０１９−０８３（４．５ｍｇ、１６％）を固体として生じさせた。
[実施例６９]
ＸＹ０１９−０８４の合成
ＸＹ０１９−０８４（２０ｍｇ、４９％）は、中間体１６から、ＸＹ０１９−０８３を調製するための手順に従って合成した。
[実施例７０]
ＸＦ０３４−１７２Ａの合成
ＸＦ０３４−１７２Ａは、中間体７（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（３．７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ＶＨＬ−Ｃ２−ＣＯＯＨ（９．８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（５．３μＬ、０．０６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（４．３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（１．０ｍＬ）から、ＸＦ０３４−１６４Ａを調製するための手順に従って合成した。ＸＦ０３４−１７２Ａは、ＴＦＡ塩形態の白色固体（１０ｍｇ、５１％）として取得された。
[実施例７１]
ＸＦ０３４−１７３Ａの合成
ＸＦ０３４−１７３Ａは、中間体７（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（３．７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ＶＨＬ−Ｃ３−ＣＯＯＨ（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（５．３μＬ、０．０６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（４．３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（１．０ｍＬ）から、ＸＦ０３４−１６４Ａを調製するための手順に従って合成した。ＸＦ０３４−１７３Ａは、ＴＦＡ塩形態の白色固体（１４ｍｇ、７０％）として取得された。
[実施例７２]
ＸＦ０３４−１７４Ａの合成
ＸＦ０３４−１７４Ａは、中間体７（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（３．７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ＶＨＬ−Ｃ４−ＣＯＯＨ（１１ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（５．３μＬ、０．０６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（４．３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（１．０ｍＬ）から、ＸＦ０３４−１６４Ａを調製するための手順に従って合成した。ＸＦ０３４−１７４Ａは、ＴＦＡ塩形態の白色固体（１４ｍｇ、７２％）として取得された。
[実施例７３]
ＸＦ０３４−１７５Ａの合成
ＸＦ０３４−１７５Ａは、中間体７（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（３．７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ＶＨＬ−Ｃ５−ＣＯＯＨ（１１ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（５．３μＬ、０．０６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（４．３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（１．０ｍＬ）から、ＸＦ０３４−１６４Ａを調製するための手順に従って合成した。ＸＦ０３４−１７５Ａは、ＴＦＡ塩形態の白色固体（１７ｍｇ、８３％）として取得された。
[実施例７４]
ＸＦ０３４−１７６Ａの合成
ＸＦ０３４−１７６Ａは、中間体７（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（３．７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ＶＨＬ−Ｃ６−ＣＯＯＨ（１１ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（５．３μＬ、０．０６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（４．３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（１．０ｍＬ）から、ＸＦ０３４−１６４Ａを調製するための手順に従って合成した。ＸＦ０３４−１７６Ａは、ＴＦＡ塩形態の白色固体（１２ｍｇ、６１％）として取得された。
[実施例７５]
ＸＦ０３４−１７７Ａの合成
ＸＦ０３４−１７７Ａは、中間体７（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（３．７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ＶＨＬ−Ｃ９−ＣＯＯＨ（１２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（５．３μＬ、０．０６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（４．３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（１．０ｍＬ）から、ＸＦ０３４−１６４Ａを調製するための手順に従って合成した。ＸＦ０３４−１７７Ａは、ＴＦＡ塩形態の白色固体（９ｍｇ、４１％）として取得された。
[実施例７６]
ＹＳ３６−４８の合成
中間体２２（１０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（４．３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）および中間体７（１０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（１．０ｍＬ）に溶解した。溶液に、ＮＭＭ（１４μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（６．１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を引き続き室温で添加した。室温で終夜撹拌した後、混合物を分取ＨＰＬＣ（１０％〜１００％メタノール／Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡ）によって精製して、ＹＳ３６−４８をＴＦＡ塩形態の白色固体（１０ｍｇ、６２％）として生じさせた。
[実施例７７]
ＹＳ３６−４９の合成
ＹＳ３６−４９は、中間体２３（１０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（４．３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、中間体７（１０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（１４μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（６．１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（１．０ｍＬ）から、ＹＳ３６−４８を調製するための手順に従って合成した。ＹＳ３６−４９は、ＴＦＡ塩形態の白色固体（１１ｍｇ、６５％）として取得された。
[実施例７８]
ＹＳ３６−５０の合成
ＹＳ３６−５０は、中間体２４（１０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（４．３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、中間体７（１０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（１４μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（６．１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（１．０ｍＬ）から、ＹＳ３６−４８を調製するための手順に従って合成した。ＹＳ３６−５０は、ＴＦＡ塩形態の白色固体（８ｍｇ、４６％）として取得された。
[実施例７９]
ＹＳ３６−５１の合成
ＹＳ３６−５１は、中間体２５（１０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（４．３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、中間体７（１０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（１４μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（６．１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（１．０ｍＬ）から、ＹＳ３６−４８を調製するための手順に従って合成した。ＹＳ３６−５１は、ＴＦＡ塩形態の白色固体（９ｍｇ、６０％）として取得された。
[実施例８０]
ＹＳ３６−５２の合成
ＹＳ３６−５２は、中間体２６（１０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（４．３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、中間体７（１０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（１４μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（６．１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（１．０ｍＬ）から、ＹＳ３６−４８を調製するための手順に従って合成した。ＹＳ３６−５２は、ＴＦＡ塩形態の白色固体（１３ｍｇ、８５％）として取得された。
[実施例８１]
ＹＳ３６−５３の合成
ＹＳ３６−５３は、中間体２７（１０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（４．３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、中間体７（１０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（１４μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（６．１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（１．０ｍＬ）から、ＹＳ３６−４８を調製するための手順に従って合成した。ＹＳ３６−５３は、ＴＦＡ塩形態の白色固体（１５ｍｇ、９６％）として取得された。
[実施例８２]
ＹＳ３６−５４の合成
ＹＳ３６−５４は、中間体２８（１０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（４．３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、中間体７（１０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（１４μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（６．１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（１．０ｍＬ）から、ＹＳ３６−４８を調製するための手順に従って合成した。ＹＳ３６−５４は、ＴＦＡ塩形態の白色固体（１０ｍｇ、６０％）として取得された。
[実施例８３]
ＹＳ３６−５５の合成
ＹＳ３６−５５は、中間体２９（１０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（４．３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、中間体７（１０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（１４μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（６．１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（１．０ｍＬ）から、ＹＳ３６−４８を調製するための手順に従って合成した。ＹＳ３６−５５は、ＴＦＡ塩形態の白色固体（９ｍｇ、５９％）として取得された。
[実施例８４]
ＹＳ３６−５６の合成
ＹＳ３６−５６は、中間体３０（１０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（４．３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、中間体７（１０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（１４μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（６．１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（１．０ｍＬ）から、ＹＳ３６−４８を調製するための手順に従って合成した。ＹＳ３６−５６は、ＴＦＡ塩形態の白色固体（９ｍｇ、５８％）として取得された。
[実施例８５]
ＹＳ３６−５７の合成
ＹＳ３６−５７は、中間体３１（１０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（４．３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、中間体７（１０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（１４μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（６．１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（１．０ｍＬ）から、ＹＳ３６−４８を調製するための手順に従って合成した。ＹＳ３６−５７は、ＴＦＡ塩形態の白色固体（９ｍｇ、５８％）として取得された。
[実施例８６]
ＹＳ３６−５８の合成
ＹＳ３６−５８は、中間体３２（１０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（４．３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、中間体７（１０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（１４μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（６．１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（１．０ｍＬ）から、ＹＳ３６−４８を調製するための手順に従って合成した。ＹＳ３６−５８は、ＴＦＡ塩形態の白色固体（１１ｍｇ、７０％）として取得された。
[実施例８７]
ＹＳ３６−５９の合成
ＹＳ３６−５９は、中間体３３（１０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（４．３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、中間体７（１０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（１４μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（６．１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（１．０ｍＬ）から、ＹＳ３６−４８を調製するための手順に従って合成した。ＹＳ３６−５９は、ＴＦＡ塩形態の白色固体（１２ｍｇ、７６％）として取得された。
[実施例８８]
ＸＹ０２８−０８６の合成
中間体３４（２０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、中間体７（１５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１６μＬ、０．０９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（１．０ｍＬ）に溶解した。溶液に、ＨＡＴＵ（１７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。室温で終夜撹拌した後、混合物を分取ＨＰＬＣ（１０％〜１００％メタノール／Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡ）によって精製して、ＸＹ０２８−０８６をＴＦＡ塩形態の白色固体として生じさせた。
[実施例８９]
ＣＺ４０−７２の合成
中間体３９は、メチル３−アミノ−５−ブロモ−２−メチルベンゾエートから、国際公開第２０１２１４２５０４号パンフレットに従って合成した。
中間体３９（２２８ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）およびＮ−Ｂｏｃ−２−アミノアセトアルデヒド（９６ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（４．０ｍＬ）およびメタノール（２．０ｍＬ）に溶解した。溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２５４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。室温で終夜撹拌した後、混合物を水でクエンチし、ＤＣＭ（１０ｍＬで３回）で抽出し、乾燥させ、ＩＳＣＯ（商標）（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１から１０：１）によって精製して、中間体４０（８５ｍｇ、３０％）を白色固体として生じさせた。
中間体４０（８５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１．０ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）で室温にて２時間にわたって処理した。混合物を濃縮し、乾燥させて、ＴＦＡ塩形態の粗中間体４１を得た。この生成物を、さらに精製することなく次のステップにおいて直接使用した。
中間体４１（１４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１．０ｍＬ）に溶解した。１−アダマンタン酢酸（４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（１１μＬ、０．０９ｍｍｏｌ）を、溶液に室温で続いて添加した。終夜撹拌した後、反応混合物を分取ＨＰＬＣによって精製して、ＣＺ４０−７２（１１ｍｇ、７５％）をＴＦＡ塩形態の白色固体として生じさせた。
[実施例９０]
ＣＺ４０−７３の合成
中間体４１（１４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１．０ｍＬ）に溶解した。２−アダマンタン酢酸（４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（１１μＬ、０．０９ｍｍｏｌ）を、溶液に室温で続いて添加した。終夜撹拌した後、反応混合物を分取ＨＰＬＣによって精製して、ＣＺ４０−７３（１０ｍｇ、６８％）をＴＦＡ塩形態の白色固体として生じさせた。
[実施例９１]
ＣＺ４０−７５の合成
中間体４１（１４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）および中間体６（１２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（４．０ｍＬ）およびメタノール（２．０ｍＬ）に溶解した。溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。室温で終夜撹拌した後、混合物を水でクエンチし、ＤＣＭ（１０ｍＬで３回）で抽出し、乾燥させ、分取ＨＰＬＣによって精製して、ＣＺ４０−７５（１２ｍｇ、７７％）をＴＦＡ塩形態の白色固体として生じさせた。
[実施例９２]
ＣＺ４０−１４９の合成
中間体４１（１４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）および中間体６（４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２．０ｍＬ）およびメタノール（１．０ｍＬ）に溶解した。溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。室温で終夜撹拌した後、混合物を水でクエンチし、ＤＣＭ（１０ｍＬで３回）で抽出し、乾燥させ、分取ＨＰＬＣによって精製して、ＣＺ４０−１４９（８ｍｇ、５１％）をＴＦＡ塩形態の白色固体として生じさせた。
[実施例９３]
ＣＺ４０−７４の合成
中間体４１（１４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１．０ｍＬ）に溶解した。３−（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）エトキシ）プロパン酸（８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（１１μＬ、０．０９ｍｍｏｌ）を、溶液に室温で続いて添加した。終夜撹拌した後、反応混合物を分取ＨＰＬＣによって精製して、ＣＺ４０−７４（５ｍｇ、２８％）をＴＦＡ塩形態の黄色固体として生じさせた。
[実施例９４]
ＣＺ４０−１３１の合成
中間体４１（１４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１．０ｍＬ）に溶解した。中間体３４（１６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（１１μＬ、０．０９ｍｍｏｌ）を、溶液に室温で続いて添加した。終夜撹拌した後、反応混合物を分取ＨＰＬＣによって精製して、ＣＺ４０−３１（１４ｍｇ、４７％）をＴＦＡ塩形態の白色固体として生じさせた。
[実施例９５]
ＡＭ４１−３６Ａの合成
中間体４７（２０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、１−アダマンタン酢酸（７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（１．０ｍＬ）に溶解した。溶液に、ＮＭＭ（１４μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。室温で終夜撹拌した後、混合物を分取ＨＰＬＣ（１０％〜１００％メタノール／Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡ）によって精製して、ＡＭ４１−３６ＡをＴＦＡ塩形態のオフホワイトの固体（２５ｍｇ、１００％）として生じさせた。
[実施例９６]
ＡＭ４１−３７Ａの合成
ＡＭ４１−３７Ａは、ＡＭ４１−３５Ａ（２０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、２−（アダマンタン−２−イル）酢酸（７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（１４μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（１．０ｍＬ）から、ＡＭ４１−３６Ａを調製するための手順に従って合成した。ＡＭ４１−３７Ａは、ＴＦＡ塩形態のオフホワイトの固体（２１ｍｇ、８３％）として取得された。
[実施例９７]
ＡＭ４１−３９Ａの合成
ＡＭ４１−３９Ａは、ＡＭ４１−３５Ａ（２０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、中間体６（１６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（０．５ｍＬ）およびメタノール（０．５ｍＬ）から、ＡＭ１６−１０３Ａを調製するための手順に従って合成した。ＡＭ４１−３９Ａは、白色固体（６ｍｇ、２４％）として取得された。
[実施例９８]
ＡＭ４１−４１Ａの合成
ＡＭ４１−４１Ａは、ＡＭ４１−３５Ａ（２０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、中間体６（５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（０．５ｍＬ）およびメタノール（０．５ｍＬ）から、ＡＭ１６−１０３Ａを調製するための手順に従って合成した。ＡＭ４１−４１Ａは、白色固体（１０ｍｇ、４６％）として取得された。
[実施例９９]
ＡＭ４１−３８Ａの合成
ＡＭ４１−３８Ａは、ＡＭ４１−３５Ａ（２０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、３−（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）エトキシ）プロパン酸（１４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２１μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１．０ｍＬ）から、ＡＭ２９−１５１Ａを調製するための手順に従って合成した。ＡＭ４１−３８Ａは、ＴＦＡ塩形態の黄色固体（１６ｍｇ、５１％）として取得された。
[実施例１００]
ＡＭ４１−４０Ａの合成
ＡＭ４１−４０Ａは、ＸＹ０２８−０８６を調製するための手順に従って合成した。ＡＭ４１−４０Ａは、ＴＦＡ塩形態のオフホワイトの固体（１５ｍｇ、４４％）として取得された。
[実施例１０１]
ＸＦ０４２−８４の合成
中間体４８は、J. Med. Chem. 2016, 59, 9928-9941において公開されている手順に従って合成した。中間体４８（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（８．６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）および１−アダマンタン酢酸（８．１ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（１．０ｍＬ）に溶解した。溶液に、ＮＭＭ（１４μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（１２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を引き続き室温で添加した。室温で終夜撹拌した後、混合物を分取ＨＰＬＣ（１０％〜１００％メタノール／Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡ）によって精製して、ＸＦ０４２−８４をＴＦＡ塩形態の白色固体（２８ｍｇ、９８％）として生じさせた。
[実施例１０２]
ＸＦ０４２−８５の合成
ＸＦ０４２−８５は、中間体４８（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（８．６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、２−アダマンタン酢酸（８．１ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（１４μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（１．０ｍＬ）から、ＸＦ０４２−８４を調製するための手順に従って合成した。ＸＦ０４２−８５は、ＴＦＡ塩形態の白色固体（２４ｍｇ、８５％）として取得された。
[実施例１０３]
ＸＦ０４２−９５の合成
中間体４８（２５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）および中間体６（２８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解した。溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。室温で終夜撹拌した後、混合物を蒸発させ、ＩＳＣＯ（商標）によって精製して、ＸＦ０４２−９５を白色固体（８．９ｍｇ、２７％）として生じさせた。
[実施例１０４]
ＸＦ０４２−１３２の合成
ＸＦ０４２−１３２は、中間体４８（１５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）および中間体６（５．８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）から、ＸＦ０４２−９５を調製するための手順に従って合成した。ＸＦ０４２−１３２は、白色固体（８．２ｍｇ、９８％）として取得された。
[実施例１０５]
ＸＦ０４２−８６の合成
ＸＦ０４２−８６は、中間体４８（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（８．６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、３−（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）エトキシ）プロパン酸（１６．２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（１４μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（１．０ｍＬ）から、ＸＦ０４２−８４を調製するための手順に従って合成した。ＸＦ０４２−８６は、ＴＦＡ塩形態の黄色固体（２９ｍｇ、８２％）として取得された。
[実施例１０６]
ＸＦ０４２−９４の合成
ＸＦ０４２−９４は、中間体４８（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（４．１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、中間体３４（１９ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（６．５μＬ、０．０６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（５．８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（１．０ｍＬ）から、ＸＦ０４２−８４を調製するための手順に従って合成した。ＸＦ０４２−９４は、ＴＦＡ塩形態の白色固体（２２ｍｇ、８１％）として取得された。
[実施例１０７]
ＸＦ０４２−８９の合成
ＸＦ０４２−８９は、中間体４９（２１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（８．７ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、１−アダマンタン酢酸（８．７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（１５μＬ、０．１４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１４ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（１．０ｍＬ）から、ＸＦ０４２−８４を調製するための手順に従って合成した。ＸＦ０４２−８９は、ＴＦＡ塩形態の白色固体（２０ｍｇ、７１％）として取得された。
[実施例１０８]
ＸＦ０４２−９０の合成
ＸＦ０４２−９０は、中間体２（２１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（８．７ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、２−アダマンタン酢酸（８．７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（１５μＬ、０．１４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１３．５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（１．０ｍＬ）から、ＸＦ０４２−８４を調製するための手順に従って合成した。ＸＦ０４２−９０は、ＴＦＡ塩形態の白色固体（２４ｍｇ、８３％）として取得された。
[実施例１０９]
ＸＦ０４２−９３の合成
ＸＦ０４２−９３は、中間体４９（２９ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）および中間体６（３３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）から、ＸＦ０４２−９５を調製するための手順に従って合成した。ＸＦ０４２−９３は、白色固体（１０ｍｇ、２６％）として取得された。
[実施例１１０]
ＸＦ０４２−１３３の合成
ＸＦ０４２−１３３は、中間体４９（１５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）および中間体６（５．８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）から、ＸＦ０４２−９５を調製するための手順に従って合成した。ＸＦ０４２−１３３は、白色固体（１６．３ｍｇ、８７％）として取得された。
[実施例１１１]
ＸＦ０４２−９１の合成
ＸＦ０４２−９１は、中間体４９（２１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（９．２ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、３−（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）エトキシ）プロパン酸（１８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（１５μＬ、０．１４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（１．０ｍＬ）から、ＸＦ０４２−８４を調製するための手順に従って合成した。ＸＦ０４２−９１は、ＴＦＡ塩形態の黄色固体（３３ｍｇ、８９％）として取得された。
[実施例１１２]
ＸＦ０４２−９２の合成
ＸＦ０４２−９２は、中間体４９（１１ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（４．５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、中間体３４（２１ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（７．２μＬ、０．０７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（６．３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（１．０ｍＬ）から、ＸＦ０４２−８４を調製するための手順に従って合成した。ＸＦ０４２−９２は、ＴＦＡ塩形態の白色固体（１９ｍｇ、６０％）として取得された。
[実施例１１３]
増殖アッセイ
１〜３×１０３個の細胞を、９６ウェルプレートに２連で播種し、示されている化合物濃度で処理した。３７℃および５％ＣＯ２で動作される細胞培養インキュベーターに入れたＩｎｃｕＣｙｔｅ（登録商標）ライブセルイメージングシステム（Ｅｓｓｅｎ ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅ（商標）、Ａｎｎ Ａｒｂｏｒ、ＭＩ）を使用して、細胞をモニターした。位相差画像に由来する計算を使用して、細胞集密を決定した。細胞増殖の最大阻害の５０％を表す濃度（ＧＩ５０）値は、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ（登録商標）ｖ５を使用して標準的な４パラメーターロジスティックに当てはめることによって決定した。結果を表２および３に提供する。種々のがん細胞株についてここで記述される選択ＥＺＨ２分解物質／崩壊物質のＧＩ５０を描写するグラフを、図４〜４９に示す。
[実施例１１４]
ウエスタンブロットアッセイ
およそ１×１０４個の細胞を、６ウェルプレート中に平板培養し、示されている濃度の化合物で、示されている時間にわたって処理した。Ｌａｅｍｍｌｉ緩衝液を使用してタンパク質溶解物を調製し、ブラッドフォードアッセイを使用してタンパク質溶解物の濃度を決定した。試料１つ当たり平均１０〜２０μｇのタンパク質を、４〜２０％トリス−グリシンポリアクリルアミドゲルまたはＮｕＰＡＧＥ（商標）４〜１２％ビス−トリスタンパク質ゲル上で分析した。ＥＺＨ２（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ（登録商標）５２４６番）、Ｈ３Ｋ２７ｍｅ３（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ（商標）０７−４４９番）、ビンキュリン（Ｓｉｇｍａ（登録商標）Ｖ９１３１番）、Ｈ３（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ（登録商標）４４９９Ｓ番）またはβ−アクチン（Ｓｉｇｍａ（登録商標）Ａ４７００番）一次抗体を、製造業者の説明書に従って使用した。
１μＭのＸＹ０１９−４３またはＵＮＣ１９９９（陰性対照）で処理したＭＣＦ−７細胞中における細胞のＥＺＨ２およびＨ３Ｋ２７ｍｅ３レベルを、図５０に示す。種々の時点について、種々の濃度の、ＸＹ０１９−４３、ＡＭ１９−１８２Ａ、ＡＭ２９−１７７またはＵＮＣ１９９９（陰性対照）で処理したＭＤＡ−ＭＢ−４６８細胞中における細胞のＥＺＨ２およびＨ３Ｋ２７ｍｅ３レベルを、図５１〜５３に示す。加えて、種々の時点について、１μＭ ＡＭ１６−１０ＡまたはＵＮＣ１９９９（陰性対照）で処理したＨＣＣ１１８７細胞中における細胞のＥＺＨ２およびＨ３Ｋ２７ｍｅ３レベルを、図５４に示す。
[実施例１１５]
生化学的アッセイ
メチルトランスフェラーゼ活性アッセイは、ＥＺＨ２／ＰＲＣ２ ５成分複合体について、シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）を使用して、Ｓ−アデノシルメチオニン（３Ｈ−ＳＡＭ）からビオチン化ペプチド基質へのトリチウム標識されたメチル基の組み込みをモニターすることによって実施した。化合物をＤＭＳＯに、１０ｍＭのストック濃度まで溶解した。化合物を、１０用量ＩＣ５０モードで、３倍連続希釈を用い、２連で、１０μＭにて試験した。反応は、１μＭ ＳＡＭおよび５μＭヒストンＨ３で行った。ＡＭ１６−１０Ａ、ＸＹ０１９−４３およびＡＭ１６−１０１Ａについての結果を、図５５〜５７に示す。
他の実施形態
本発明をその詳細な記述と併せて記述してきたが、前述の記述は、本発明の範囲を限定するのではなく例証するように意図されており、これは、添付の請求項の範囲によって定義されることを理解されたい。他の態様、利点および修正は、下記の請求項の範囲内である。

Claims (29)

  1. 分解／崩壊タグとコンジュゲートしているｚｅｓｔｅホモログ２のエンハンサー（ＥＺＨ２）リガンドを含む二価化合物。
  2. 前記ＥＺＨ２リガンドが、ＥＺＨ２阻害剤である、請求項１に記載の二価化合物。
  3. 前記ＥＺＨ２リガンドが、ＵＮＣ１９９９、ＥＰＺ００５６８７、ＥＰＺ−６４３８、ＧＳＫ１２６、ＥＩ１、ＣＰＩ−１２０５、ＧＳＫ３４３、ＣＰＩ−３６０、ＥＰＺ０１１９８９、化合物２４、化合物３、化合物３１、ＺＬＤ１０３９、ＰＦ−０６８２１４９７、ＪＱＥＺ５、およびそれらの類似体からなる群から選択される、請求項２に記載の二価化合物。
  4. 前記分解／崩壊タグが、アダマンタン、１−（（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルフィニル）ノナン、ポマリドマイド、サリドマイド、レナリドマイド、ＶＨＬ−１、およびそれらの類似体からなる群から選択される、請求項１から３のいずれか一項に記載の二価化合物。
  5. 前記分解／崩壊タグが、ユビキチンリガーゼと結合する、またはＥＺＨ２タンパク質ミスフォールディングを模倣する、請求項１から４のいずれか一項に記載の二価化合物。
  6. 前記ユビキチンリガーゼが、Ｅ３リガーゼである、請求項５に記載の二価化合物。
  7. 前記Ｅ３リガーゼが、セレブロンＥ３リガーゼおよびＶＨＬＥ３リガーゼからなる群から選択される、請求項６に記載の二価化合物。
  8. ＥＺＨ２タンパク質ミスフォールディングを模倣する前記分解／崩壊タグが、疎水性基を含む、請求項５に記載の二価化合物。
  9. 前記ＥＺＨ２リガンドが、リンカーを介して前記分解／崩壊タグとコンジュゲートしている、請求項１から８のいずれか一項に記載の二価化合物。
  10. 前記リンカーが、非環式または環式の飽和または不飽和炭素、エチレングリコール、アミド、アミノ、エーテルまたはカルボニル含有基を含む、請求項９に記載の二価化合物。
  11. 前記リンカーが、
    からなる群から選択される、請求項９または１０に記載の二価化合物。
  12. 前記リンカーが、
    ［式中、Ｒは、独立して、−ＣＨ２−；−ＣＦ２−；−ＣＨ（Ｃ１〜３アルキル）−；−Ｃ（Ｃ１〜３アルキル）（Ｃ１〜３アルキル）−；
    −ＣＨ＝ＣＨ−；−Ｃ（Ｃ１〜３アルキル）＝Ｃ（Ｃ１〜３アルキル）−；−Ｃ≡Ｃ−；−Ｏ−；−ＮＨ−；−Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）−；−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）−；または、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）−および−Ｏ−からなる群から選択される１つもしくは複数のヘテロ原子を持つまたは持たない３〜１３員環、縮合環、架橋環もしくはスピロ環であり、
    ＸおよびＹは、独立して、ＯまたはＨ２であり、
    ｍおよびｎは、独立して、０〜１５である］
    である、請求項９または１０に記載の二価化合物。
  13. Ｒが、
    ［式中、Ｘ’およびＹ’は、独立して、ＮまたはＣＨであり、ｍ、ｎ、ｏおよびｐは、独立して、０〜５である］
    からなる群、または
    ［式中、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは、独立して、ＣＨ、Ｃ（Ｃ１〜３アルキル）またはＮである］
    および
    ［式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤおよびＥは、独立して、ＣＨ、Ｃ（Ｃ１〜３アルキル）、Ｎ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）、ＯまたはＳである］
    からなる群から選択される、請求項１２に記載の二価化合物。
  14. 前記二価化合物が、ＡＭ１６−１０Ａ、ＡＭ１６−１１Ａ、ＡＭ１６−３７Ａ、ＡＭ１６−３８Ａ、ＸＹ０１９−４３、ＸＹ０１９−４４、ＸＹ０１９−０７９、ＸＹ０１９−０８０、ＡＭ１６−９１Ａ、ＡＭ１６−９２Ａ、ＡＭ１６−９３Ａ、ＡＭ１６−９７Ａ、ＡＭ１６−１００Ａ、ＡＭ１６−１０１Ａ、ＡＭ１６−１０２Ａ、ＡＭ１６−１０５Ａ、ＡＭ１６−１０６Ａ、ＸＹ０１２−１２０、ＡＭ２９−２１Ａ、ＡＭ２９−２２Ａ、ＡＭ２９−３２Ａ、ＡＭ２９−３３Ａ、ＡＭ１６−１０３Ａ、ＡＭ２９−１８２Ａ、ＡＭ２９−５５Ａ、ＡＭ２９−１５１Ａ、ＡＭ２９−１５２Ａ、ＡＭ２９−１３７Ａ、ＡＭ２９−１５３Ａ、ＡＭ２９−１３８Ａ、ＡＭ２９−１５４Ａ、ＡＭ２９−１３９Ａ、ＡＭ２９−１５５Ａ、ＡＭ２９−１７０Ａ、ＡＭ２９−１５６Ａ、ＡＭ２９−１７１Ａ、ＡＭ２９−１５７Ａ、ＡＭ２９−１７２Ａ、ＡＭ２９−１７３Ａ、ＡＭ１６−７９Ａ、ＡＭ２９−１７７Ａ、ＡＭ２９−１４１Ａ、ＡＭ２９−１７８Ａ、ＡＭ２９−１４２Ａ、ＡＭ２９−１７９Ａ、ＡＭ２９−１４３Ａ、ＡＭ２９−１８０Ａ、ＡＭ２９−１４４Ａ、ＡＭ２９−１４５Ａ、ＡＭ２９−１８１Ａ、ＡＭ４１−１６Ａ、ＡＭ４１−１７Ａ、ＡＭ４１−１８Ａ、ＸＹ０１２−１５７、ＸＦ０３４−１６４Ａ、ＸＦ０３４−１６５Ａ、ＸＦ０３４−１６６Ａ、ＸＦ０３４−１６７Ａ、ＸＦ０３４−１６８Ａ、ＸＹ０１９−０４１、ＸＦ０３４−１６９Ａ、ＸＦ０３４−１７０Ａ、ＸＦ０３４−１７１Ａ、ＣＺ４０−１０、ＣＺ４０−０９、ＣＺ４０−１１、ＸＹ０１９−０７７、ＸＹ０１９−０８３、ＸＹ０１９−０８４、ＸＦ０３４−１７２Ａ、ＸＦ０３４−１７３Ａ、ＸＦ０３４−１７４Ａ、ＸＦ０３４−１７５Ａ、ＸＦ０３４−１７６Ａ、ＸＦ０３４−１７７Ａ、ＹＳ３６−４８、ＹＳ３６−４９、ＹＳ３６−５０、ＹＳ３６−５１、ＹＳ３６−５２、ＹＳ３６−５３、ＹＳ３６−５４、ＹＳ３６−５５、ＹＳ３６−５６、ＹＳ３６−５７、ＹＳ３６−５８、ＹＳ３６−５９、ＸＹ０２８−０８６、ＣＺ４０−７２、ＣＺ４０−７３、ＣＺ４０−７５、ＣＺ４０−１４９、ＣＺ４０−７４、ＣＺ４０−１３１、ＡＭ４１−３６Ａ、ＡＭ４１−３７Ａ、ＡＭ４１−３９Ａ、ＡＭ４１−４１Ａ、ＡＭ４１−３８Ａ、ＡＭ４１−４０Ａ、ＸＦ０４２−８４、ＸＦ０４２−８５、ＸＦ０４２−９５、ＸＦ０４２−１３２、ＸＦ０４２−８６、ＸＦ０４２−９４、ＸＦ０４２−８９、ＸＦ０４２−９０、ＸＦ０４２−９３、ＸＦ０４２−１３３、ＸＦ０４２−９１、およびＸＦ０４２−９２からなる群から選択される、請求項１から１３のいずれかに記載の二価化合物。
  15. ＡＭ１６−１０Ａ、ＡＭ１６−１１Ａ、ＡＭ１６−３７Ａ、ＡＭ１６−３８Ａ、ＸＹ０１９−４３、ＸＹ０１９−４４、ＸＹ０１９−０７９、ＸＹ０１９−０８０、ＡＭ１６−９１Ａ、ＡＭ１６−９２Ａ、ＡＭ１６−９３Ａ、ＡＭ１６−９７Ａ、ＡＭ１６−１００Ａ、ＡＭ１６−１０１Ａ、ＡＭ１６−１０２Ａ、ＡＭ１６−１０５Ａ、ＡＭ１６−１０６Ａ、ＸＹ０１２−１２０、ＡＭ２９−２１Ａ、ＡＭ２９−２２Ａ、ＡＭ２９−３２Ａ、ＡＭ２９−３３Ａ、ＡＭ１６−１０３Ａ、ＡＭ２９−１８２Ａ、ＡＭ２９−５５Ａ、ＡＭ２９−１５１Ａ、ＡＭ２９−１５２Ａ、ＡＭ２９−１３７Ａ、ＡＭ２９−１５３Ａ、ＡＭ２９−１３８Ａ、ＡＭ２９−１５４Ａ、ＡＭ２９−１３９Ａ、ＡＭ２９−１５５Ａ、ＡＭ２９−１７０Ａ、ＡＭ２９−１５６Ａ、ＡＭ２９−１７１Ａ、ＡＭ２９−１５７Ａ、ＡＭ２９−１７２Ａ、ＡＭ２９−１７３Ａ、ＡＭ１６−７９Ａ、ＡＭ２９−１７７Ａ、ＡＭ２９−１４１Ａ、ＡＭ２９−１７８Ａ、ＡＭ２９−１４２Ａ、ＡＭ２９−１７９Ａ、ＡＭ２９−１４３Ａ、ＡＭ２９−１８０Ａ、ＡＭ２９−１４４Ａ、ＡＭ２９−１４５Ａ、ＡＭ２９−１８１Ａ、ＡＭ４１−１６Ａ、ＡＭ４１−１７Ａ、ＡＭ４１−１８Ａ、ＸＹ０１２−１５７、ＸＦ０３４−１６４Ａ、ＸＦ０３４−１６５Ａ、ＸＦ０３４−１６６Ａ、ＸＦ０３４−１６７Ａ、ＸＦ０３４−１６８Ａ、ＸＹ０１９−０４１、ＸＦ０３４−１６９Ａ、ＸＦ０３４−１７０Ａ、ＸＦ０３４−１７１Ａ、ＣＺ４０−１０、ＣＺ４０−０９、ＣＺ４０−１１、ＸＹ０１９−０７７、ＸＹ０１９−０８３、ＸＹ０１９−０８４、ＸＦ０３４−１７２Ａ、ＸＦ０３４−１７３Ａ、ＸＦ０３４−１７４Ａ、ＸＦ０３４−１７５Ａ、ＸＦ０３４−１７６Ａ、ＸＦ０３４−１７７Ａ、ＹＳ３６−４８、ＹＳ３６−４９、ＹＳ３６−５０、ＹＳ３６−５１、ＹＳ３６−５２、ＹＳ３６−５３、ＹＳ３６−５４、ＹＳ３６−５５、ＹＳ３６−５６、ＹＳ３６−５７、ＹＳ３６−５８、ＹＳ３６−５９、ＸＹ０２８−０８６、ＣＺ４０−７２、ＣＺ４０−７３、ＣＺ４０−７５、ＣＺ４０−１４９、ＣＺ４０−７４、ＣＺ４０−１３１、ＡＭ４１−３６Ａ、ＡＭ４１−３７Ａ、ＡＭ４１−３９Ａ、ＡＭ４１−４１Ａ、ＡＭ４１−３８Ａ、ＡＭ４１−４０Ａ、ＸＦ０４２−８４、ＸＦ０４２−８５、ＸＦ０４２−９５、ＸＦ０４２−１３２、ＸＦ０４２−８６、ＸＦ０４２−９４、ＸＦ０４２−８９、ＸＦ０４２−９０、ＸＦ０４２−９３、ＸＦ０４２−１３３、ＸＦ０４２−９１、およびＸＦ０４２−９２からなる群から選択される二価化合物。
  16. ｚｅｓｔｅホモログ２のエンハンサー（ＥＺＨ２）媒介性がんを治療する方法であって、ＥＺＨ２媒介性がんを持つ、それを必要とする対象において、分解／崩壊タグとコンジュゲートしているｚｅｓｔｅホモログ２のエンハンサー（ＥＺＨ２）リガンドを含む二価化合物を対象に投与するステップを含む、方法。
  17. 前記ＥＺＨ２媒介性がんが、同じ種および組織型の野生型組織と比べてＥＺＨ２を過剰発現する、請求項１６に記載の方法。
  18. 前記ＥＺＨ２媒介性がんが、過剰トリメチル化Ｈ３Ｋ２７を含む、請求項１６または１７に記載の方法。
  19. 前記少なくとも１つの二価化合物が、ＡＭ１６−１０Ａ、ＡＭ１６−１１Ａ、ＡＭ１６−３７Ａ、ＡＭ１６−３８Ａ、ＸＹ０１９−４３、ＸＹ０１９−４４、ＸＹ０１９−０７９、ＸＹ０１９−０８０、ＡＭ１６−９１Ａ、ＡＭ１６−９２Ａ、ＡＭ１６−９３Ａ、ＡＭ１６−９７Ａ、ＡＭ１６−１００Ａ、ＡＭ１６−１０１Ａ、ＡＭ１６−１０２Ａ、ＡＭ１６−１０５Ａ、ＡＭ１６−１０６Ａ、ＸＹ０１２−１２０、ＡＭ２９−２１Ａ、ＡＭ２９−２２Ａ、ＡＭ２９−３２Ａ、ＡＭ２９−３３Ａ、ＡＭ１６−１０３Ａ、ＡＭ２９−１８２Ａ、ＡＭ２９−５５Ａ、ＡＭ２９−１５１Ａ、ＡＭ２９−１５２Ａ、ＡＭ２９−１３７Ａ、ＡＭ２９−１５３Ａ、ＡＭ２９−１３８Ａ、ＡＭ２９−１５４Ａ、ＡＭ２９−１３９Ａ、ＡＭ２９−１５５Ａ、ＡＭ２９−１７０Ａ、ＡＭ２９−１５６Ａ、ＡＭ２９−１７１Ａ、ＡＭ２９−１５７Ａ、ＡＭ２９−１７２Ａ、ＡＭ２９−１７３Ａ、ＡＭ１６−７９Ａ、ＡＭ２９−１７７Ａ、ＡＭ２９−１４１Ａ、ＡＭ２９−１７８Ａ、ＡＭ２９−１４２Ａ、ＡＭ２９−１７９Ａ、ＡＭ２９−１４３Ａ、ＡＭ２９−１８０Ａ、ＡＭ２９−１４４Ａ、ＡＭ２９−１４５Ａ、ＡＭ２９−１８１Ａ、ＡＭ４１−１６Ａ、ＡＭ４１−１７Ａ、ＡＭ４１−１８Ａ、ＸＹ０１２−１５７、ＸＦ０３４−１６４Ａ、ＸＦ０３４−１６５Ａ、ＸＦ０３４−１６６Ａ、ＸＦ０３４−１６７Ａ、ＸＦ０３４−１６８Ａ、ＸＹ０１９−０４１、ＸＦ０３４−１６９Ａ、ＸＦ０３４−１７０Ａ、ＸＦ０３４−１７１Ａ、ＣＺ４０−１０、ＣＺ４０−０９、ＣＺ４０−１１、ＸＹ０１９−０７７、ＸＹ０１９−０８３、ＸＹ０１９−０８４、ＸＦ０３４−１７２Ａ、ＸＦ０３４−１７３Ａ、ＸＦ０３４−１７４Ａ、ＸＦ０３４−１７５Ａ、ＸＦ０３４−１７６Ａ、ＸＦ０３４−１７７Ａ、ＹＳ３６−４８、ＹＳ３６−４９、ＹＳ３６−５０、ＹＳ３６−５１、ＹＳ３６−５２、ＹＳ３６−５３、ＹＳ３６−５４、ＹＳ３６−５５、ＹＳ３６−５６、ＹＳ３６−５７、ＹＳ３６−５８、ＹＳ３６−５９、ＸＹ０２８−０８６、ＣＺ４０−７２、ＣＺ４０−７３、ＣＺ４０−７５、ＣＺ４０−１４９、ＣＺ４０−７４、ＣＺ４０−１３１、ＡＭ４１−３６Ａ、ＡＭ４１−３７Ａ、ＡＭ４１−３９Ａ、ＡＭ４１−４１Ａ、ＡＭ４１−３８Ａ、ＡＭ４１−４０Ａ、ＸＦ０４２−８４、ＸＦ０４２−８５、ＸＦ０４２−９５、ＸＦ０４２−１３２、ＸＦ０４２−８６、ＸＦ０４２−９４、ＸＦ０４２−８９、ＸＦ０４２−９０、ＸＦ０４２−９３、ＸＦ０４２−１３３、ＸＦ０４２−９１、およびＸＦ０４２−９２からなる群から選択される、請求項１６から１８のいずれかに記載の方法。
  20. 前記少なくとも１つの二価化合物が、経口的に、非経口的に、皮内に、皮下に、局所的にまたは経直腸的に投与される、請求項１６から１９のいずれかに記載の方法。
  21. がんを治療するための１つまたは複数の追加の治療レジメンで前記対象を治療するステップをさらに含む、請求項１６から２０のいずれかに記載の方法。
  22. 前記１つまたは複数の追加の治療レジメンが、手術、化学療法、放射線療法、ホルモン療法および免疫療法からなる群から選択される、請求項２１に記載の方法。
  23. 前記ＥＺＨ２媒介性がんが、乳がん、膠芽細胞腫、前立腺がん、子宮がん、卵巣がん、膵臓がん、黒色腫、腎細胞癌、膀胱がん、結腸直腸がん、リンパ腫、白血病、悪性ラブドイド腫瘍および口腔咽頭がんからなる群から選択される、請求項１６から２２のいずれかに記載の方法
  24. 前記乳がんが、トリプルネガティブ乳がん（ＴＮＢＣ）である、請求項２３に記載の方法。
  25. 前記ＥＺＨ２媒介性がんが、再発がんである、請求項１６から２４のいずれかに記載の方法。
  26. 前記ＥＺＨ２媒介性がんが、１つまたは複数の過去の治療に対して不応性である、請求項１６から２５のいずれかに記載の方法。
  27. ＥＺＨ２の分解／崩壊を媒介する二価化合物を同定するための方法であって、
    分解／崩壊タグとコンジュゲートしているＥＺＨ２リガンドを含む二価試験化合物を提供するステップと、
    前記二価試験化合物を、ユビキチンリガーゼおよびＥＺＨ２を含む細胞と接触させるステップと、
    前記細胞中でＥＺＨ２レベルが減少するか否かを決定するステップと、
    前記細胞中でＥＺＨ２レベルが減少する場合、前記二価試験化合物を、ＥＺＨ２の低減を媒介する二価化合物として同定するステップと
    を含む、方法。
  28. 前記細胞が、がん細胞である、請求項２７に記載の方法。
  29. 前記がん細胞が、ＥＺＨ２媒介性がん細胞である、請求項２８に記載の方法。
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