JP2020531440A - 活性酸素種スカベンジャー誘導体の調製および使用 - Google Patents

活性酸素種スカベンジャー誘導体の調製および使用 Download PDF

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Abstract

対象におけるフェロトーシスを調節するように機能することができる特定のキノン誘導体を含む式（Ｉ）ａまたは（Ｉ）ｂの化合物：
【化１】
Figure 2020531440

および対応する医薬組成物。これらの化合物および医薬組成物の調製ならびに細胞における活性酸素種（ＲＯＳ）を減少させ、かつ特定の関連する障害または疾患を予防、治療、改善するための薬の製造におけるそれらの潜在的な使用も本明細書に開示されている。
【選択図】

Description

本発明は、酸化ストレスに関連する疾患、発育遅延および症状の治療または抑制に有用な組成物および方法を提供する。より具体的には、本組成物および方法は、有効量のフェロトーシスモジュレーターである化合物を投与することを含む。
局在化ＲＯＳ（活性酸素種）は真核細胞の生物学的代謝および発達に非常に重大であり、過剰な非抑制的ＲＯＳフラックスは細胞機能障害および／または細胞死を引き起こす（例えば、総説：２０１７年７月７日にアクセスしたｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｐｍｃ／ａｒｔｉｃｌｅｓ／ＰＭＣ３４８４３７４／ｐｄｆ／ｎｉｈｍｓ４１２４６３．ｐｄｆおよびｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｓｃｉｅｎｃｅｄｉｒｅｃｔ．ｃｏｍ／ｓｃｉｅｎｃｅ／ａｒｔｉｃｌｅ／ｐｉｉ／Ｓ０００６２９１Ｘ１６３１７７１５）。
２０１２年に紹介されて以来、フェロトーシスは最終的に非アポトーシス性細胞死を引き起こす過剰なＲＯＳフラックス（特にミトコンドリアにおいて）の主要な機構経路として登場した（例えば、総説：２０１７年７月７日にアクセスしたｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｐｍｃ／ａｒｔｉｃｌｅｓ／ＰＭＣ４７６４３８４／およびｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｐｍｃ／ａｒｔｉｃｌｅｓ／ＰＭＣ５０７２４４８／）。フェロトーシスにおける主要な要素として、グルタチオンペルオキシダーゼ４（ＧＰｘ４）活性の喪失により致死的な過剰なＲＯＳを可能にし、次いでそれにより酸化ストレスによって細胞破壊（例えば、その膜の多価不飽和リン脂質の過酸化）を引き起こす（２０１７年７月７日にアクセスしたｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｐｍｃ／ａｒｔｉｃｌｅｓ／ＰＭＣ５００３２６１／）。ＧＰｘ４はＲＯＳを除去するための重要な補助因子としてグルタチオン（ＧＳＨ）を使用するので、ＧＳＨ産生の欠損は、（例えば、エラスチンおよび過剰なグルタミン酸などの公知の小化合物による）その「上流の」Ｘｃ−系の誘導の遮断（シスチン・グルタミン酸抗トランスポーター）により生じ得る。他方で、フェロトーシスによる過剰なＲＯＳフラックスの誘導は特定の癌細胞を死滅させることができる（例えば、総説：２０１７年７月７日にアクセスしたｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｐｍｃ／ａｒｔｉｃｌｅｓ／ＰＭＣ５３４５６２２／ｐｄｆ／ＪＣＭＭ−２１−６４８．ｐｄｆ）。
上記総説ならびにそれらの抗フェロトーシス作用機序に起因し得るいくつかの他の阻害剤（例えば、フェロスタチン：米国特許出願公開第２０１６／０２９７７４８号および国際公開第２０１３／１５２０３９号）、ＭｉｔｏＱなどのキノン（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｄｉｓｃｏｖｅｒｙｍｅｄｉｃｉｎｅ．ｃｏｍ／Ｒｏｂｉｎ−Ａ−Ｊ−Ｓｍｉｔｈ／２０１１／０２／０７／ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａ−ｔａｒｇｅｔｅｄ−ａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔｓ−ａｓ−ｔｈｅｒａｐｉｅｓ／）、ＳＳ−３１などの小ペプチド（２０１７年７月７日にアクセスしたｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｐｍｃ／ａｒｔｉｃｌｅｓ／ＰＭＣ４２６７６８８／および国際公開第２００４０７００５４（Ａ２）号）、ＸＪＢ−５−１３１およびＪＰ４−０３９類似体などの窒素酸化物（２０１７年７月７日にアクセスしたｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｐｍｃ／ａｒｔｉｃｌｅｓ／ＰＭＣ５０４３４４２／ｐｄｆ／ｏｃ６ｂ００１９９．ｐｄｆおよび国際公開第２０１２１１２８５１（Ａ２）号）に関する参考文献に基づく。ＸＪＢ−５−１３１もフェロトーシス阻害用途に適用されたことがあり、ここではそれは、フェロトーシスにおけるミトコンドリア内脂質過酸化反応において重要な役割を担う。また、参照化合物フェロスタチン−１およびＸＪＢ−５−１３１は同様の作用機序を共有する場合があったり、あるいはその両化合物は同じシグナル伝達経路に影響したりする。フェロトーシスは、非中枢神経系（非ＣＮＳ）またはＣＮＳに関与するものとして広くグループ化された様々な周知の疾患に関連づけることができる。
非ＣＮＳ：心血管系疾患（例えば、アテローム性動脈硬化症、高血圧性心筋症、鬱血性心不全、脳卒中など）、代謝性疾患（例えば、糖尿病および神経障害や高脂血症などのその関連する合併症など）、泌尿器系疾患（例えば、急性腎障害（ＡＫＩ））、年齢関連疾患（例えば、骨格筋萎縮および萎縮型加齢黄斑変性症（Ｄｒｙ−ＡＭＤ）、２０１７年７月１７日にアクセスしたｈｔｔｐｓ：／／ｅｎ．ｍ．ｗｉｋｉｐｅｄｉａ．ｏｒｇ／ｗｉｋｉ／Ｍａｃｕｌａｒ ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ）、ならびに外傷（例えば、放射線傷害、誘発性横紋筋融解症、外傷性脳損傷、大手術など）。ＡＫＩの場合（２０１７年７月７日にアクセスしたｈｔｔｐｓ：／／ｅｎ．ｍ．ｗｉｋｉｐｅｄｉａ．ｏｒｇ／ｗｉｋｉ／Ａｃｕｔｅ＿ｋｉｄｎｅｙ＿ｉｎｊｕｒｙ）、米国ＦＤＡは現在のところ特に集中治療室に入院している米国患者の約３０％を冒しているこの疾患を特異的に治癒させるための薬物をまだ認可していない。ＡＫＩが残念なことに後期／慢性期に進行した場合、血液透析および最終的に腎臓置換が主要な残りの治療選択肢となる。
ＣＮＳ：神経運動系疾患（例えば、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、てんかんなど）および認知障害（例えばアルツハイマー病（例えば、２０１７年７月７日にアクセスしたｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｐｍｃ／ａｒｔｉｃｌｅｓ／ＰＭＣ４６７９９３０／ｐｄｆ／ｆｎｉｎｓ−０９−００４６９．ｐｄｆ））。世界的に５千万人超の人々を冒しているてんかんの場合、無視できない数（２０〜３０％）の患者が２０種超の現在認可されている薬物に抵抗性がある（を持つようになる）（例えば、２０１７年７月７日にアクセスしたｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｐｍｃ／ａｒｔｉｃｌｅｓ／ＰＭＣ５０６８４７３／ｐｄｆ／ｎｄｔ−１２−２６０５．ｐｄｆ）。疑いの余地なく、継続中の研究は、フェロトーシスが２０１２年に紹介されてから、恐らくそれに起因するより多くの疾患をより多くのフェロトーシス阻害剤と結びつけるであろう。従ってＡＫＩおよびてんかんによって例示されるように将来フェロトーシスに関連づけられるいくつかの他の疾患も、より良好な（恐らく新規な）薬物を緊急に必要としている。
以下は本発明のいくつかの態様の単に概要であり、それらに限定されない。本明細書の全ての参考文献はそれら全体が参照により本明細書に組み込まれる。本明細書の開示が引用と異なる場合は、本明細書の開示が優先される。本発明は、対象におけるフェロトーシスを調節し、かつ特定のキノン誘導体を含む化合物および医薬組成物、それらの調製ならびに対応する医薬組成物を提供する。本発明の化合物および／または医薬組成物は、患者における特定の障害または疾患を予防、治療、改善するための薬の製造において潜在的に使用することができる。
本発明の一態様は、以下の式（Ｉ）ａまたは（Ｉ）ｂの化合物：
Figure 2020531440
 （式中、
ｚは０または１であり、
Ｌは存在しないか、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシル、シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルヘテロシクロアルキル、アリール、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアリール、ヘテロアリールおよびＣ１〜Ｃ１０アルキルヘテロアリールからなる群から選択され、ここでは前記シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは約３〜約７個の環炭素を有し、かつ前記アリールまたはヘテロアリールは約５〜約１０個の環炭素を有し、
Ｑは以下：
Figure 2020531440
 からなる群から選択され、
式中、
ｎは０〜１０から選択される整数であり、
Ｒ１またはＲ２はＨまたはＣＨ３であり、
Ｒ３またはＲ４はＨまたはＣ１〜Ｃ５アルキルであり、
Ｗは存在しないかＯまたはＳであり、かつ
ｉ）Ｗが存在しない場合、Ｒ３およびＲ４は任意に以下の構造：
Figure 2020531440
 を一緒に形成することができ、
ｉｉ）ＷがＯである場合、ＯＲ３およびＯＲ４は任意に以下の構造：
Figure 2020531440
 を一緒に形成することができ、
ＰＥＰは以下の構造：
Figure 2020531440
 を有するペプチジル部分であり、
式中、
＊の印は（Ｓ）もしくは（Ｒ）配置のいずれかのキラル中心を示し、かつｍは０〜１０から選択される整数であり、
Ｘ１はＨ、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒｍ、−（ＳＯ）−Ｏ−Ｒｍ、−（ＳＯ２）−Ｏ−Ｒｍ、−（ＳＯ２）−Ｎ−（Ｒｍ）２および−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ−（Ｒｍ）２からなる群から選択され、ここではＲｍはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルヘテロシクロアルキル、アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアリール、ヘテロアリールおよびＣ１〜Ｃ６アルキルヘテロアリールであり、ここでは前記シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは約３〜約７個の環炭素を有し、かつ前記アリールまたはヘテロアリールは約５〜約１０個の環炭素を有し、
Ｘ２、Ｘ３またはＸ４は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アルケニル、アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキルヘテロアリールからなる群から選択され、ここでは前記アリールまたはヘテロアリールは５〜６個の環炭素を有し、
Ａは存在しないか、それぞれがＤもしくはＬ配置のいずれであってもよいＡｌａ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｈｅ、Ｍｅｔ、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ｔｙｒ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ａｓｐ、ＧｌｕおよびＶａｌからなる群から選択され、ここでは当該アミノ残基は保護されていないか、ＣｂｚおよびＦｍｏｃからなる群から選択される保護基によって保護されており、
Ｇは存在しないか、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２−、−ＳＯ−および−ＳＯ２−からなる群から選択される）
その薬学的に許容される塩および個々の鏡像異性体またはジアステレオマーの提供である。
本発明のさらなる態様は、ＰＥＰが好ましくは、
Figure 2020531440
 （式中、
＊の印は（Ｓ）もしくは（Ｒ）配置のいずれであってもよいキラル中心を示し、
Ｘ１はＨ、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒｍ、−（ＳＯ）−Ｏ−Ｒｍ、−（ＳＯ２）−Ｏ−Ｒｍ、−（ＳＯ２）−Ｎ−（Ｒｍ）２および−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ−（Ｒｍ）２からなる群から選択され、ここではＲｍはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルヘテロシクロアルキル、アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアリール、ヘテロアリールおよびＣ１〜Ｃ６アルキルヘテロアリールであり、ここでは前記シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは約３〜約７個の環炭素を有し、かつ前記アリールまたはヘテロアリールは約５〜約１０個の環炭素を有し、
Ｘ２、Ｘ３またはＸ４は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アルケニル、アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキルヘテロアリールからなる群から選択され、ここでは前記アリールまたはヘテロアリールは５〜６個の環炭素を有する）
である上記式（Ｉ）ａまたは（Ｉ）ｂの化合物の提供である。
Ａは存在しないか、それぞれがＤもしくはＬ配置のいずれであってもよいＡｌａ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｈｅ、Ｍｅｔ、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ｔｙｒ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ａｓｐ、ＧｌｕおよびＶａｌからなる群から選択され、ここでは当該アミノ残基は保護されていないか、ＣｂｚおよびＦｍｏｃからなる群から選択される保護基によって保護されている。
さらなる態様では、本発明は、それぞれが有効量の式（Ｉ）ａまたは（Ｉ）ｂの化合物あるいは式（Ｉ）ａまたは（Ｉ）ｂの化合物の薬学的に許容される塩ならびにその個々の鏡像異性体およびジアステレオマーのうちの少なくとも１つを含む医薬組成物に関する。本発明に係る医薬組成物は、少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤、担体、アジュバント、溶媒、支持体またはそれらの組み合わせをさらに含んでいてもよく、かつ治療的有効量の１種以上の任意の補助活性成分をさらに含んでいてもよい。
本発明のさらに別の態様では、式（Ｉ）ａまたは（Ｉ）ｂの化合物あるいは式（Ｉ）ａまたは（Ｉ）ｂの化合物の薬学的に許容される塩ならびにその個々の鏡像異性体およびジアステレオマーはフェロトーシスモジュレーターとして有用である。従って本発明は、細胞内の活性酸素種（ＲＯＳ）を減少させるための方法で使用される薬の製造における有効量の上記式（Ｉ）ａまたは（Ｉ）ｂの化合物あるいは式（Ｉ）ａまたは（Ｉ）ｂの化合物の薬学的に許容される塩ならびにその個々の鏡像異性体およびジアステレオマーのうちの少なくとも１つの使用であって、細胞を有効量のフェロトーシスモジュレーターとしての前記化合物と接触させることを含む使用に関する。
本発明のさらに別の態様では、対象におけるフェロトーシスを調節するための方法であって、対象を有効量の式（Ｉ）ａまたは（Ｉ）ｂの化合物あるいは式（Ｉ）ａまたは（Ｉ）ｂの化合物の薬学的に許容される塩ならびにその個々の鏡像異性体およびジアステレオマーのうちの少なくとも１つ、および少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤、担体、アジュバント、溶媒、支持体またはそれらの組み合わせ、およびさらなる治療的有効量の１種以上の任意の補助活性成分に曝露することを含む方法に関する。
本発明の別の態様は、患者における酸化ストレス関連障害または疾患を予防、治療または緩和するための薬の製造における、それぞれが有効量の式（Ｉ）ａまたは（Ｉ）ｂの化合物あるいは式（Ｉ）ａまたは（Ｉ）ｂの化合物の薬学的に許容される塩ならびにその個々の鏡像異性体およびジアステレオマーのうちの少なくとも１つと、少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤、担体、アジュバント、溶媒、支持体またはそれらの組み合わせと、さらなる治療的有効量の１種以上の任意の補助活性成分とを含む医薬組成物の使用であって、治療的有効量のフェロトーシスモジュレーターとしての前記化合物または前記医薬組成物を投与することによる使用に関する。
さらに別の態様では、本発明は、それぞれが有効量の式（Ｉ）ａまたは（Ｉ）ｂの化合物あるいは式（Ｉ）ａまたは（Ｉ）ｂの化合物の薬学的に許容される塩ならびにその個々の鏡像異性体およびジアステレオマーのうちの少なくとも１つと、少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤、担体、アジュバント、溶媒、支持体またはそれらの組み合わせと、さらなる治療的有効量の１種以上の任意の補助活性成分とを含む治療的有効量の上記医薬組成物を患者に投与することにより前記患者における特定のフェロトーシスプロセスを調節することにより、患者における酸化ストレス関連障害または疾患を予防、治療または緩和するための方法に関する。
さらに別の態様では、本発明は、式（Ｉ）ａまたは（Ｉ）ｂの化合物およびその薬学的に許容される塩の調製方法に関する。
本発明の化合物、医薬組成物および方法の特定の実施形態では、式（Ｉ）ａまたは（Ｉ）ｂの化合物は、以下の詳細な説明において記載または例示されている化学種から選択される化合物であるかそのような化合物の薬学的に許容される塩である。
別の好ましい実施形態では、本発明は、それぞれが有効量の式（Ｉ）ａまたは（Ｉ）ｂの化合物あるいは式（Ｉ）ａまたは（Ｉ）ｂの化合物の薬学的に許容される塩、およびそのさらなる個々の鏡像異性体およびジアステレオマーのうちの少なくとも１つを含む医薬組成物の調製方法に関する。上述のとおり、本発明に係る医薬組成物は、少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤、担体、アジュバント、溶媒、支持体またはそれらの組み合わせをさらに含んでいてもよく、かつ治療的有効量の１種以上の任意の補助活性成分をさらに含んでいてもよい。
一定用量として製剤化する場合、そのような組み合わせ製品は、本明細書に記載されている（または当業者に公知の）用量範囲内の本発明の化合物およびその用量範囲内の他の薬学的に活性な薬剤または治療薬を用いる。例えば、ＣＤＣ２阻害剤のオロモウシン（ｏｌｏｍｕｃｉｎｅ）はアポトーシスを誘導する公知の細胞毒性薬と相乗的に作用することが分かっている（Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｓｃｉ．，（１９９５）１０８，２８９７）。また本発明の化合物は、組み合わせ製剤が不適当である場合に公知の抗癌薬または細胞毒性薬と連続的に投与してもよい。任意の組み合わせ治療において、本発明は投与順序において限定されず、式（Ｉ）ａまたは（Ｉ）ｂの化合物を公知の抗癌薬または細胞毒性薬の投与の前または後のいずれかで投与してもよい。例えば、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤フラボピリドールの細胞障害活性は抗癌剤との投与順序によって影響を受ける（Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，（１９９７）５７，３３７５）。そのような技術は当業者ならびに担当医の技能の範囲内である。
上記方法のいずれかを、流体（水など）、ループ利尿薬、ロイコボリンおよびフルオロウラシルなどの化学療法剤または抗悪性腫瘍剤のうちの１つ以上、および補助化学療法剤（フィルグラスチムおよびエリスロポエチンなど）、あるいは上記のうちの任意の組み合わせの投与によって増強してもよい。
さらに別の実施形態は、それを必要とする対象（例えばヒト）に本発明の医薬製剤を投与することによる当該対象に本発明の化合物を投与するための方法である。
さらに別の実施形態は、少なくとも１種の薬学的に許容される本発明の化合物および任意に１種以上の薬学的に許容される添加剤または賦形剤を混合することによる本発明の医薬製剤の調製方法である。
医薬組成物を本発明によって記載されている化合物から調製するための不活性な薬学的に許容される担体は、固体または液体のいずれであってもよい。固体形態の製剤としては、粉末剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤、ビーズ剤、カシェ剤および坐剤が挙げられる。粉末剤および錠剤は約５〜約９５％の活性成分からなっていてもよい。好適な固体担体は当該技術分野で公知であり、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖またはラクトースである。錠剤、粉末剤、カシェ剤およびカプセル剤は、経口投与に適した固体剤形として使用することができる。各種組成物のための薬学的に許容される担体および製造方法の例は、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ（ｅｄ．），レミントンの製薬科学（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ），第１８版，（１９９０），Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａにおいて確認することができる。
液体形態の製剤としては、溶液、懸濁液および乳濁液が挙げられる。一例として、非経口注射のための水または水−プロピレングリコール溶液、あるいは経口溶液、懸濁液および乳濁液のための甘味料および乳白剤の添加が挙げられる。液体形態の製剤としては鼻腔内投与のための溶液も挙げられる。
吸入に適したエアロゾル製剤としては溶液および粉末形態の固体が挙げられ、これらは不活性な圧縮ガス、例えば窒素などの薬学的に許容される担体との組み合わせであってもよい。
経口または非経口投与のいずれかのために使用直前に液体形態の製剤に変換することが意図されている固体形態の製剤も含まれる。そのような液体形態としては溶液、懸濁液および乳濁液が挙げられる。
また本発明の化合物は経皮的に送達可能であってもよい。経皮組成物はクリーム、ローション、エアロゾルおよび／または乳濁液の形態をなしていてもよく、この目的のために当該技術分野において従来法であるように、マトリックスまたはリザーバ型の経皮パッチに含めることができる。
また本発明の化合物は皮下に送達してもよい。
好ましくは、本化合物を経口または静脈内投与するか、点眼薬または硝子体内注射により投与する。
好ましくは、本医薬製剤は単位剤形である。そのような形態では、当該製剤は適当な量（例えば、所望の目的を達成するための有効量）の活性成分を含有する好適にサイズ決めされた単位用量に細分されている。
用いられる実際の投与量は、患者の要求および治療されている病気の重症度に応じて変更してもよい。特定の状況のための適切な投与計画の決定は当業者の技量の範囲内である。都合上、総１日投与量を必要に応じて分割して１日の間に数回に分けて投与してもよい。本発明の化合物および／またはその薬学的に許容される塩の投与の量および頻度は、患者の年齢、状態および体格ならびに治療されている症状の重症度などの因子を考慮して主治医の判断に従って調整される。
本明細書に開示されている任意の実施形態は、それらが本発明の異なる態様の下に記載されているとしても互いに矛盾しない限り他の実施形態と組み合わせることができる。また一実施形態における任意の技術的特徴は、それらが本発明の異なる態様の下に記載されているとしても互いに矛盾しない限り、他の実施形態における対応する技術的特徴に適用することができる。
上記は単に本明細書に開示されている特定の態様を要約したものであり、本発明を全く限定するものではない。本発明のこれらの態様および他の態様ならびにさらなる実施形態、特徴および利点は、以下の詳細な説明から、そして本発明の実施を通して明らかになるであろう。
簡潔のために、特許および特許出願を含む本明細書で引用されている刊行物の開示は、それら全体が参照により本明細書に組み込まれる。
大部分の化学名は本明細書ではＩＵＰＡＣ命名法を用いて生成した。いくつかの化学名は異なる命名法を用いて生成したものであるか、当該技術分野で知られている別の名前または商品名である。名前と構造との間で矛盾がある場合、構造を優先する。
定義および一般用語
次に、その例が付随する構造および式で図示されている本発明の特定の実施形態を詳細に参照する。本発明は特許請求の範囲によって定められているように、本発明の範囲に含めることができる全ての代替形態、修正形態および均等物を包含することを意図している。当業者であれば、本発明の実施において使用することができる本明細書に記載されているものと同様または同等の多くの方法および材料を認識しているであろう。本発明は決して本明細書に記載されている方法および材料に限定されない。限定されるものではないが定義されている用語、用語の用法または記載されている技術などについて、組み込まれている文献、特許および同様の資料のうちの１つ以上が本出願とは異なっていたり矛盾していたりする場合、本出願を優先する。
明確性のために別個の実施形態の文脈に記載されている本発明の特定の特徴は単一の実施形態において組み合わせとしても提供できることがさらに理解される。逆に、簡潔のために単一の実施形態の文脈に記載されている本発明の様々な特徴は、別々または任意の好適な部分的な組み合わせで提供することもできる。
特に定義しない限り、本明細書で使用される全ての技術および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般に理解される意味と同じ意味を有する。本明細書で参照される全ての特許および刊行物はそれら全体が参照によって組み込まれる。
特に記載しない限り、本明細書で使用される以下の定義を適用するものとする。本発明の目的ために、化学元素は元素周期表、ＣＡＳ版および化学・物理学ハンドブック（第７５版、１９９４年）に従って特定される。さらに、有機化学の一般的な原理は“有機化学（Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）”，Ｔｈｏｍａｓ Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９および“マーチの上級有機化学（Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）”，Ｍｉｃｈａｅｌ Ｂ．ＳｍｉｔｈおよびＪｅｒｒｙ Ｍａｒｃｈ著，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ニューヨーク：２００７に記載されており、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれている。
上で使用されているように本開示全体を通して、以下の用語は特に記載しない限り以下の意味を有すると理解されるものとする。定義がない場合、当業者に知られている従来の定義を優先する。本明細書に提供されている定義が任意の引用されている刊行物に提供されている定義と矛盾したり異なっていたりする場合、本明細書に提供されている定義を優先する。
本明細書で使用される「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「含む（含有する）（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」および「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語は、それらのオープンな非限定的な意味で使用されている。
本明細書で使用される「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」および「前記（その）（ｔｈｅ）」という単数形は、文脈が明らかにそうでないことを示していない限り複数の指示対象を含む。
より簡潔な説明を提供するために、本明細書において与えられている定量的表現のいくつかは「約」という用語で修飾されていない。当然ながら、「約」という用語が明示的に使用されているか否かに関わらず、本明細書において与えられている全ての量は実際の所与の値を指すように意図されており、それはそのような所与の値を得るための実験および／または測定条件に起因する同等値および近似値を含む当該技術分野における通常の技量に基づいて合理的に推測されるそのような所与の値の近似値も指すように意図されている。収率が割合として与えられている場合はいつでも、そのような収率は、その収率が特定の化学量論的条件下で得ることができる同じ実体の最大量に対して与えられる実体の質量を指す。割合とした与えられる濃度は異なるように示されていない限り質量比を指す。
化学的定義
本明細書で使用される「アルキル」は、１〜１２個の炭素原子を有する飽和の直鎖状もしくは分岐鎖状炭化水素基を指す。代表的なアルキル基としては、限定されるものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、２−メチル−１−プロピル、２−メチル−２−プロピル、２−メチル−１−ブチル、３−メチル−１−ブチル、２−メチル−３−ブチル、２，２−ジメチル−１−プロピル、２−メチル−１−ペンチル、３−メチル−１−ペンチル、４−メチル−１−ペンチル、２−メチル−２−ペンチル、３−メチル−２−ペンチル、４−メチル−２−ペンチル、２，２−ジメチル−１−ブチル、３，３−ジメチル−１−ブチル、２−エチル−１−ブチル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチルおよびｎ−ヘキシルなど、ならびにヘプチルおよびオクチルなどのより長いアルキル基が挙げられる。本明細書で使用される「低級アルキル」は１〜６個の炭素原子を有するアルキルを意味する。
本明細書で使用される「アルキルアミノ」という用語は、アミノ基の１個の水素原子が本明細書に定義されているアルキル基で置換されている本明細書に定義されているアミノ基を意味する。アミノアルキル基は、一般式：−ＮＨ−アルキルによって定義することができる。この一般式は、一般式：−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ１０アルキルおよび−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルの基を含む。アミノアルキル基の例としては、限定されるものではないが、アミノメチル、アミノエチル、アミノプロピル、アミノブチルが挙げられる。
本明細書で使用される「アルコキシ」という用語は−Ｏ−（アルキル）を含み、式中、アルキルは上に定義したとおりである。
本明細書で使用される「アルコキシアルキル」は−（アルキレニル）−Ｏ−（アルキル）を意味し、式中、各「アルキル」は独立して上に定義したアルキル基である。
本明細書で使用される「アミノ」という用語は−ＮＨ２基を指す。
「アリール」は、単環式、二環式もしくは三環式芳香族基を意味し、ここではこれらの基の全ての環は芳香族である。二環式もしくは三環式系では、個々の芳香族環は互いに縮合されている。例示的なアリール基としては、限定されるものではないが、フェニル、ナフタレンおよびアントラセンが挙げられる。
本明細書で使用される「アリールオキシ」は−Ｏ−（アリール）基を指し、式中、アリールは上に定義したとおりである。
本明細書で使用される「アリールアルキル」は−（アルキレニル）−（アリール）基を指し、式中、アルキレニルおよびアリールは上に定義したとおりである。アリールアルキルの非限定的な例は低級アルキル基を含む。好適なアリールアルキル基の非限定的な例としては、ベンジル、２−フェネチルおよびナフタレニルメチルが挙げられる。
本明細書で使用される「アリールアルコキシ」は、−Ｏ−（アルキレニル）−アリール基を指し、式中、アルキレニルおよびアリールは上に定義したとおりである。
本明細書で使用される「重水素」「重水素化」という用語は、１つの陽子および１つの中性子を有する水素の安定な同位体であること、およびそれにより置換されていることを意味する。
本明細書で使用される「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を指す。「ハロ」という用語は、クロロ、フルオロ、ブロモまたはヨードを表す。
「ハロアルキル」という用語は、アルキル基の水素原子の１つ以上、例えば１つ、２つまたは３つがハロゲン原子、例えばフルオロ、ブロモまたはクロロ、特にフルオロで置換されている上に定義したアルキル基を意味する。ハロアルキルの例としては、限定されるものではないが、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、モノフルオロエチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、モノフルオロプロピル、ジフルオロプロピルまたはトリフルオロプロピル、例えば、３，３，３−トリフルオロプロピル、２−フルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ブロモエチルまたはクロロエチルが挙げられる。同様に「フルオロアルキル」という用語は、１つ以上、例えば１つ、２つまたは３つのフッ素原子で置換された上に定義したアルキル基を指す。
本明細書で使用される「ハロアルコキシ」という用語は−Ｏ−（ハロアルキル）基を指し、式中、ハロアルキルは上に定義したとおりである。例示的なハロアルコキシ基は、ブロモエトキシ、クロロエトキシ、トリフルオロメトキシおよび２，２，２−トリフルオロエトキシである。
「ヒドロキシ」という用語は−ＯＨ基を意味する。
「ヒドロキシアルキル」という用語は、少なくとも１つヒドロキシ基、例えば１つ、２つまたは３つのヒドロキシ基で置換されたアルキル基を意味する。ヒドロキシアルキル基のアルキル部分は、分子の残りの部分への結合点を提供する。ヒドロキシアルキル基の例としては、限定されるものではないが、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシイソプロピルおよび１，４−ジヒドロキシブチルなどが挙げられる。
「オキソ」という用語は＝Ｏ基を意味し、かつ炭素原子または硫黄原子に結合されていてもよい。「Ｎ−オキシド」という用語は窒素原子の酸化された形態を指す。
本明細書で使用される「シクロアルキル」という用語は、３〜１２個の環炭素原子を有する飽和もしくは部分飽和の単環式、縮合多環式、架橋多環式またはスピロ多環式の炭素環を指す。シクロアルキル基の非限定的なカテゴリは、３〜６個の炭素原子を有する飽和もしくは部分飽和の単環式炭素環である。シクロアルキル基の実例としては、限定されるものではないが、以下の部分が挙げられる。
Figure 2020531440
「シクロアルコキシ」という用語は−Ｏ−（シクロアルキル）基を指す。
本明細書で使用される「ヘテロアリール」という用語は、炭素、酸素、窒素、セレンおよび硫黄から選択される３〜１５個の環原子を有する単環式もしくは縮合多環式芳香族複素環を指す。好適なヘテロアリール基は、ピリリウムなどの芳香族にするために荷電しなければならない環系を含まない。いくつかの好適な５員環のヘテロアリール環（単環式ヘテロアリールまたは多環式ヘテロアリールの一部として）は、１つの酸素、硫黄または窒素原子、１つの窒素＋１つの酸素または硫黄、あるいは２つ、３つまたは４つの窒素原子を有する。いくつかの好適な６員環のヘテロアリール環（単環式ヘテロアリールまたは多環式ヘテロアリールの一部として）は、１つ、２つまたは３つの窒素原子を有する。ヘテロアリール基の例としては、限定されるものではないが、ピリジニル、イミダゾリル、イミダゾピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニルおよびフロピリジニルが挙げられる。
当業者であれば、上に列挙または図示されているヘテロアリールおよびシクロアルキル基の化学種は網羅的なものではなく、これらの定義されている用語の範囲内のさらなる化学種も選択できることを認識しているであろう。
本明細書に記載されているように、本明細書に開示されている化合物は、１つ以上の置換基または例示されているように本発明の特定のクラス、サブクラスおよび化学種で任意に置換されていてもよい。
本明細書で使用される「置換されている」という用語は、特定の基または部分が１つ以上の好適な置換基を有することを意味する。本明細書で使用される「置換されていない」という用語は、特定の基が置換基を有しないことを意味する。本明細書で使用される「任意に置換されている」という用語は、特定の基が置換されていないか特定の数の置換基で置換されていることを意味する。「置換されている」という用語が構造系について記述するために使用されている場合、その置換は当該系上の任意の原子価許容位置（ｖａｌｅｎｃｙ−ａｌｌｏｗｅｄ ｐｏｓｉｔｉｏｎ）で生じることが意図されている。
本明細書で使用される「１つ以上の置換基」という表現は、当該系上の任意の原子価許容位置で生じ得る１つから最大可能数までの置換を意味する。特定の実施形態では、１つ以上の置換基は１つ、２つ、３つ、４つまたは５つの置換基を意味する。別の実施形態では、１つ以上の置換基は１つ、２つまたは３つの置換基を意味する。
満たされていない原子価と共に本明細書において表されている任意の原子は、その原子価を満たすのに十分な数の水素原子を有するものとみなす。
任意の変数（例えば、アルキル、アルキレニル、ヘテロアリール、Ｒ１、Ｒ２またはＲａ）が本明細書に提供されている任意の式または説明において２つ以上の場所で現れる場合、各出現に対するその変数の定義は全ての他の出現におけるその定義とは無関係である。
本明細書で使用される数値範囲は連続的な整数を含むことが意図されている。例えば、「０から４まで」または「０〜４」として表されている範囲は０、１、２、３および４を含み、「１０〜２０％」として表されている範囲は１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％および２０％を含む。同様に、数値範囲はその間の連続的な分数も含むことが意図されている。例えば、「１〜２％」として表されている範囲は１．０％、１．１％、１．２％、１．３％、１．４％、１．５％、１．６％、１．７％、１．８％、１．９％および２．０％を含む。
多官能性部分が示されている場合、コアへの結合点は線またはハイフンによって示されている。例えばアリールオキシ−は、酸素原子がコア分子への結合点であると共にアリールがその酸素原子に結合されている部分を指す。
さらなる定義
本明細書で使用される「対象」という用語は哺乳類および非哺乳類を包含する。哺乳類の例としては、限定されるものではないが、ヒト、チンパンジーおよび他の類人猿およびサル種などの非ヒト霊長類、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタなどの家畜、ウサギ、イヌおよびネコなどの家庭用動物、ならびにラット、マウスおよびモルモットなどの齧歯類を含む実験動物などの哺乳類クラスの任意のメンバーが挙げられる。非哺乳類の例としては、限定されるものではないが鳥および魚などが挙げられる。本発明の一実施形態では、哺乳類はヒトである。
「患者」はヒトおよび動物の両方を含む。
「阻害剤」という用語は、特定の生物活性を遮断するかそれ以外の方法で妨害する化合物、薬物、酵素活性化剤またはホルモンなどの分子を指す。
「モジュレーター」という用語は、所与のタンパク質、受容体および／またはイオンチャネルの活性を増加または減少させるかそれ以外の方法でそれに影響を与える本発明の化合物などの分子を指す。
「有効量」または「治療的有効量」という用語は、所望の生物学的結果を与えるのに十分な薬剤の量を指す。その結果は疾患または病状の徴候、症状または原因の減少および／または緩和、あるいは生体系の任意の他の所望の変化であってもよい。例えば、治療的使用のための「有効量」は、疾患状態、症状または病状における臨床的に関連する変化を与えるのに必要な化合物または当該化合物を含む組成物の量である。任意の個々の事例における適当な「有効」量は日常的な実験法を用いて当業者によって決定してもよい。従って、「有効量」という表現は一般に、活性物質が治療的に所望の効果を有する量を指す。
本明細書で使用される「治療する」または「治療」という用語は、「予防的」および「治癒的」治療の両方を包含する。「予防的」治療は、疾患、疾患症状または病状の発生を引き延ばすこと、現れ得る症状を抑制すること、あるいは疾患または症状の発生または再発のリスクを低下させることを示すことが意図されている。「治癒的」治療は、既存の疾患、症状または状態の重症度を低下させること、またはそれらの悪化を抑制することを含む。従って治療は、既存の疾患症状の悪化を改善または予防すること、さらなる症状が生じるのを予防すること、症状の根底にある代謝の原因を改善または予防すること、障害または疾患を阻害すること、例えば、障害または疾患の発生を抑止すること、障害または疾患を軽減すること、障害または疾患の緩解を引き起こすこと、疾患または障害によって引き起こされる状態を軽減すること、あるいは疾患または障害の症状を止めること含む。
本明細書で使用される「化合物の投与」および「化合物を投与する」という用語は、本発明の化合物、化合物を含む医薬組成物または本発明の化合物のプロドラッグをそれを必要とする個体に提供することを意味すると理解されるべきである。非限定的な技術分野の当業者であれば有効量の本発明の化合物を用いて関連疾患または障害に現在罹患している患者を治療するか、当該疾患または障害に罹患している患者を予防的に治療することができるものと認識される。
本明細書で使用される「組成物」という用語は、特定の量で特定の成分を含む生成物、ならびに特定の量の特定の成分の組み合わせから直接または間接的に得られる任意の生成物を包含することが意図されている。医薬組成物に関するそのような用語は、活性成分および担体を構成する不活性成分を含む生成物、ならびに任意の２種以上の成分の組み合わせ、複合体形成または凝集あるいは１種以上の成分の解離を引き起こすような他の種類の反応または相互作用により直接または間接的に得られる任意の生成物を包含することが意図されている。従って本発明の医薬組成物は、本発明の化合物と薬学的に許容される担体との混合によって調製される任意の組成物を包含する。
さらなる化学的説明
本明細書において与えられている任意の式は、構造式によって示されている構造を有する化合物ならびに特定の変形または形態を表すことが意図されている。例えば、本明細書において与えられている任意の式の化合物は不斉中心すなわちキラル中心を有していてもよく、従って異なる立体異性体で存在してもよい。一般式の化合物の光学異性体、鏡像異性体およびジアステレオマーを含む全ての立体異性体ならびにそれらの混合物は当該式の範囲内に含まれるとみなされる。さらに特定の構造は幾何異性体（すなわち、シスおよびトランス異性体）、互変異性体またはアトロプ異性体として存在してもよい。全てのそのような異性体およびそれらの混合物は本明細書において本発明の一部として企図されている。従って本明細書において与えられている任意の式は、ラセミ体、１つ以上の鏡像異性型、１つ以上のジアステレオマー型、１つ以上の互変異性型またはアトロプ異性型およびそれらの混合物を表すことが意図されている。
「立体異性体」は、同一の化学組成を有するが、空間における原子または基の配置に関して異なる化合物を指す。立体異性体としては、鏡像異性体、ジアステレオマー、配座異性体（回転異性体）、幾何（シス／トランス）異性体、アトロプ異性体などが挙げられる。
「キラル」は、鏡像相手と重ね合わせることができないという特性を有する分子を指し、「アキラル」という用語は、それらの鏡像相手に重ね合わせることができる分子を指す。
「鏡像異性体」は互いに重ね合わせることができない鏡像である化合物の２種類の立体異性体を指す。
「ジアステレオマー」は、２つ以上のキラル中心を有し、かつそれらの分子が互いに鏡像でない立体異性体を指す。ジアステレオマーは異なる物理的性質、例えば、融点、沸点、スペクトル特性または生物活性を有する。ジアステレオマーの混合物は、電気泳動などの高解像度解析手順およびＨＰＬＣなどのクロマトグラフィにより分離してもよい。
本明細書で使用される立体化学的定義および規定は一般に、Ｓ．Ｐ．Ｐａｒｋｅｒ，Ｅｄ．，マグロウヒル化学用語辞典（ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｅｒｍｓ）（１９８４）ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ Ｂｏｏｋ Ｃｏｍｐａｎｙ，ニューヨークならびにＥｌｉｅｌ，Ｅ．およびＷｉｌｅｎ，Ｓ．，「有機化合物の立体化学（Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ）」，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，ニューヨーク，１９９４に従っている。
多くの有機化合物は光学活性型で存在し、すなわち偏光面を回転するための能力を有する。光学活性化合物について記述する際は、そのキラル中心の周りの分子の絶対配置を示すために接頭辞ＤおよびＬまたはＲおよびＳが使用される。接頭辞ｄおよびｌまたは（＋）および（−）は当該化合物による偏光面の回転の符号を示すために用いられ、この場合、（−）またはｌは当該化合物が左旋性であることを意味する。（＋）またはｄが接頭辞として付された化合物は右旋性である。特定の立体異性体を鏡像異性体と呼ぶことがあり、そのような立体異性体の混合物を鏡像異性体混合物と呼ぶ。鏡像異性体の５０：５０混合物をラセミ混合物またはラセミ体と呼び、これは化学反応またはプロセスにおいて立体選択または立体特異性が存在しない場合に生じ得る。
本明細書に開示されている化合物のあらゆる不斉原子（例えば炭素など）は、ラセミ体または鏡像異性的に濃縮された、例えば（Ｒ）、（Ｓ）もしくは（Ｒ，Ｓ）配置であってもよい。特定の実施形態では、各不斉原子は、（Ｒ）もしくは（Ｓ）配置において少なくとも５０％の鏡像体過剰率、少なくとも６０％の鏡像体過剰率、少なくとも７０％の鏡像体過剰率、少なくともの８０％鏡像体過剰率、少なくとも９０％の鏡像体過剰率、少なくとも９５％の鏡像体過剰率または少なくとも９９％の鏡像体過剰率を有する。
出発物質および手順の選択に応じて、本化合物は、不斉炭素原子の数に応じて可能な立体異性体のうちの１つの形態またはラセミ体やジアステレオマー混合物などのそれらの混合物として存在することができる。光学活性な（Ｒ）および（Ｓ）異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬を用いて調製しても従来の技術を用いて分割してもよい。本化合物が二重結合を含む場合、その置換基はＥもしくはＺ配置であってもよい。本化合物が二置換シクロアルキルを含む場合、シクロアルキル置換基は同じシクロアルキル骨格の別の置換基に対してシスもしくはトランス配置を有していてもよい。
立体異性体の任意の生じる混合物は、例えばクロマトグラフィおよび／または分別結晶により、成分の物理化学的相違に基づいて純粋または実質的に純粋な幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオマーに分離することができる。最終生成物または中間体の任意の生じるラセミ体を当業者に公知の方法、例えばそのジアステレオマー塩の分離によって光学的対掌体に分割することができる。ラセミ生成物をキラルクロマトグラフィ、例えばキラル吸着剤を用いる高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）によって分割することもできる。好ましい鏡像異性体は不斉合成によって調製することもできる。例えば、Ｊａｃｑｕｅｓら，鏡像異性体、ラセミ体および分割（Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ）（Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，ニューヨーク，１９８１）、不斉合成の原理（Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）（２ｎｄ Ｅｄ．Ｒｏｂｅｒｔ Ｅ．Ｇａｗｌｅｙ，Ｊｅｆｆｒｅｙ Ａｕｂｅ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ｏｘｆｏｒｄ，ＵＫ，２０１２）、Ｅｌｉｅｌ，Ｅ．Ｌ．炭素化合物の立体化学（Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ）（ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，ＮＹ，１９６２）、Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．Ｈ．分割剤および光学分割の表（Ｔａｂｌｅｓ ｏｆ Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｏｐｔｉｃａｌ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ）ｐ．２６８（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，Ｅｄ．，Ｕｎｉｖ．ｏｆ Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ，ＩＮ １９７２）、キラル分離技術：実践的アプローチ（Ｃｈｉｒａｌ Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ：Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ）（Ｓｕｂｒａｍａｎｉａｎ，Ｇ．Ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ Ｖｅｒｌａｇ ＧｍｂＨ＆Ｃｏ．ＫＧａＡ，ワインハイム，ドイツ，２００７）を参照されたい。
ジアステレオマー混合物は、例えばクロマトグラフィおよび／または分別結晶などの当業者に周知の方法により、それらの物理的化学的相違に基づいてそれらの個々のジアステレオマーに分離してもよい。鏡像異性体は、適当な光学活性化合物との反応によって鏡像異性混合物をジアステレオマー混合物に変換し（例えば、キラルアルコールまたはモッシャーの酸塩化物などの不斉補助剤、あるいはジアステレオマー塩の混合物の形成）、ジアステレオマーを分離し、かつ個々のジアステレオマーを対応する純粋な鏡像異性体に変換すること（例えば加水分解または脱塩すること）によって分離してもよい。またキラルＨＰＬＣカラムを使用して鏡像異性体を分離してもよい。
本発明の化合物は薬学的に許容される塩を形成することができ、これも本発明の範囲内である。「薬学的に許容される塩」とは、非毒性であり、生理学的に許容可能であり、それが製剤化される医薬組成物に適合可能であり、かつそれ以外に製剤および／または対象への投与に適している式（Ｉ）ａまたは（Ｉ）ｂの化合物の遊離酸または遊離塩基の塩を指す。本明細書における化合物の言及は、特に記載しない限り前記化合物の薬学的に許容される塩の言及を含むものと理解される。
化合物の塩は、無機酸および／または有機酸と共に形成される酸性塩ならびに無機塩基および／または有機塩基と共に形成される塩基性塩を含む。また所与の化合物が、限定されるものではないがピリジンまたはイミダゾールなどの塩基性部分および限定されるものではないがカルボン酸などの酸性部分の両方を含む場合、当業者であれば、当該化合物は双性イオン（「分子内塩」）として存在する場合があり、そのような塩は本明細書で使用される「塩」という用語の中に含まれることを認識しているであろう。本発明の化合物の塩は、例えば塩が沈殿するような媒体または水性媒体中で化合物を当量などの好適な量の酸または塩基と反応させた後に凍結乾燥することによって調製してもよい。
例示的な塩としては、限定されるものではないが、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチジン酸塩（ｇｅｎｔｉｓｉｎａｔｅ）、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩（「メシル酸塩」）、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびパモ酸塩（すなわち、１，１’−メチレン−ビス（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸塩））が挙げられる。薬学的に許容される塩は、酢酸イオン、コハク酸イオンまたは他の対イオンなどの別の分子の包含を伴ってもよい。これらの対イオンは、親化合物上の電荷を安定化させる任意の有機もしくは無機部分であってもよい。さらに薬学的に許容される塩は、その構造中に２つ以上の電荷を帯びた原子を有していてもよい。複数の電荷を帯びた原子が薬学的に許容される塩の一部である例は複数の対イオンを有することができる。故に、薬学的に許容される塩は１つ以上の電荷を帯びた原子および／または１つ以上の対イオンを有することができる。
例示的な酸付加塩としては、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水素塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩およびトルエンスルホン酸塩（トシル酸塩としても知られている）などが挙げられる。
例示的な塩基性塩としては、アンモニウム塩、ナトリウム、リチウムおよびカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウムおよびマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミン、ｔｅｒｔ−ブチルアミンなどの有機塩基（例えば有機アミン）との塩、およびアルギニンおよびリジンなどのアミノ酸との塩が挙げられる。塩基性窒素含有基は、低級ハロゲン化アルキル（例えば、塩化、臭化およびヨウ化メチル、塩化、臭化およびヨウ化エチル、塩化、臭化およびヨウ化ブチル）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、ジエチルおよびジブチル）、長鎖ハロゲン化物（例えば、塩化、臭化およびヨウ化デシル、塩化、臭化およびヨウ化ラウリル、塩化、臭化およびヨウ化ステアリル）、ハロゲン化アラルキル（例えば、臭化ベンジルおよびフェネチル）およびそれ以外などの薬剤により四級化されていてもよい。
さらに、一般に医薬化合物からの薬学的に有用な塩の形成に適しているとみなされる酸および塩基については、例えば、Ｐ．Ｓｔａｈｌら，Ｃａｍｉｌｌｅ Ｇ．（ｅｄｓ．）医薬塩のハンドブック：性質、選択および使用（Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ．Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ）．（２００２）チューリッヒ：Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、Ｓ．Ｂｅｒｇｅら，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６（１）１−１９；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊ．ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）３３ ２０１−２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎら，Ｔｈｅ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６），Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，ニューヨーク；およびＴｈｅ Ｏｒａｎｇｅ Ｂｏｏｋ（食品医薬品局，メリーランド州，ＦＤＡから入手可能）によって考察されている。これらの開示内容はその参照により本明細書に組み込まれる。
さらに、本明細書に記載されている任意の化合物は、そのような形態が明示的に列挙されていないとしても、そのような化合物の任意の非溶媒和形態、水和物、溶媒和物または多形およびそれらの混合物を指すことが意図されている。「溶媒和物」は、本発明の化合物と１つ以上の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合は水素結合などの様々な程度のイオンおよび共有結合を含む。場合によっては、溶媒和物は、例えば１つ以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に組み込まれている場合には単離することができる。「溶媒和物」は溶液相および単離可能な溶媒和物の両方を包含する。好適な溶媒和物としては、水およびエタノールなどの薬学的に許容される溶媒と共に形成されるものが挙げられる。いくつかの実施形態では、溶媒は水であり、溶媒和物は水和物である。
１種以上の本発明の化合物を任意に溶媒和物に変換させてもよい。溶媒和物の調製のための方法は一般に公知である。従って、例えば、Ｍ．Ｃａｉｒａら，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉ．，９３（３），６０１−６１１（２００４）は、酢酸エチル中の抗真菌性フルコナゾールならびに水からの溶媒和物の調製について記載している。溶媒和物、半溶媒和物（ｈｅｍｉｓｏｌｖａｔｅ）および水和物などの同様の調製については、Ｅ．Ｃ．ｖａｎ Ｔｏｎｄｅｒら，ＡＡＰＳ ＰｈａｒｍＳｃｉＴｅｃｈ．，５（１），論文１２（２００４）およびＡ．Ｌ．Ｂｉｎｇｈａｍら，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，６０３−６０４（２００１）によって記載されている。典型的な非限定的プロセスでは、本発明の化合物を周囲温度よりも高い温度の好適な量の溶媒（有機溶媒または水あるいはそれらの混合物）に溶解し、かつその溶液を結晶を形成するのに十分な速度で冷却し、次いでこれを標準的な方法によって単離する。例えば、赤外線分光法などの解析技術は、溶媒和物（または水和物）としての結晶中の溶媒（または水）の存在を示す。
本発明は、式（Ｉ）ａまたは（Ｉ）ｂの化合物の薬学的に活性な代謝産物、および本発明の方法におけるそのような代謝産物の使用にも関する。「薬学的に活性な代謝産物」は、式（Ｉ）ａまたは（Ｉ）ｂの化合物またはその塩の体内での代謝の薬理学的に活性な産物を意味する。化合物の活性な代謝産物は、当該技術分野において公知または利用可能な日常的な技術を用いて決定してもよい。例えば、Ｂｅｒｔｏｌｉｎｉら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９７，４０，２０１１−２０１６；Ｓｈａｎら，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９９７，８６（７），７６５−７６７；Ｂａｇｓｈａｗｅ，Ｄｒｕｇ Ｄｅｖ．Ｒｅｓ．１９９５，３４，２２０−２３０；Ｂｏｄｏｒ，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ Ｒｅｓ．１９８４，１３，２５５−３３１；Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，プロドラッグの設計（Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ）（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｐｒｅｓｓ，１９８５）；およびＬａｒｓｅｎ，プロドラッグの設計および適用（Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ），薬物の設計および開発（Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ）（Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎら，ｅｄｓ．，Ｈａｒｗｏｏｄ Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９９１）を参照されたい。
本明細書において与えられている任意の式は、本化合物の非標識形態ならびに同位体標識された形態を表すことも意図されている。同位体標識された化合物は、１つ以上の原子が選択された原子質量または質量数を有する原子で置き換えられていること以外は本明細書において与えられている式によって示されている構造を有する。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例としては、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌおよび１２５Ｉなどの水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、塩素およびヨウ素それぞれの同位体が挙げられる。そのような同位体標識された化合物は、代謝研究（例えば１４Ｃを用いる）、反応速度研究（例えば２Ｈまたは３Ｈを用いる）、検出もしくはイメージング技術［薬物もしくは基質組織分布アッセイを含むポジトロン断層法（ＰＥＴ）または単一光子放射断層撮影（ＳＰＥＣＴ）など］、あるいは患者の放射線治療において有用である。特に、１８Ｆもしくは１１Ｃ標識された化合物は特にＰＥＴもしくはＳＰＥＣＴ研究に適し得る。さらに、重水素（すなわち２Ｈ）などのより重い同位体との置換は、より大きな代謝的安定性から得られる特定の治療上の利点、例えばインビボ半減期の増加または投与量要求の減少を提供することができる。本発明の同位体標識された化合物は一般に、同位体で標識されていない試薬の代わりに容易に入手可能な同位体標識された試薬を使用することによって、以下に記載されているスキームまたは実施例および調製において開示されている手順を実施することによって調製することができる。
本明細書に記載されている化合物に関する「塩」、「溶媒和物」および「多形」などの用語の使用は、本発明の化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、アトロプ異性体およびラセミ体の塩、溶媒和物および多形形態にも同等に適用することが意図されている。
略語：
ＥＡ 酢酸エチル
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＢＡＦ フッ化テトラブチルアンモニウム
ＰＥ 石油エーテル
ｉ−ＰｒＯＨ イソプロパノール
ＰｉｖＣｌ 塩化ピバロイル
ＴＥＡ トリエチルアミン
ＤＩＥＡ Ｎ−エチルジイソプロピルアミン
ｎ−ＢｕＬｉ ｎ−ブチルリチウム
（Ｂｏｃ）２Ｏ 二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル
ＨＭＤＳ ヘキサメチルジシラジド
ＢｎＢｒ 臭化ベンジル
ＨＡＴＵ Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスファート
４−ＡＴ （２，２，６，６−テトラメチル−１−オキシ−４−ピペリジニル）アミン
ＭＴＢＥ メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル
ＫＨＭＤＳ カリウムビス（トリメチルシリル）アミド
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
Ｔ３Ｐ ２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスホリナン−２，４，６−トリオキシド
ＤＩＡＤ アゾジカルボン酸ジイソプロピル
ｍ−ＣＰＢＡ ｍ−クロロ過安息香酸
ＣｂｚＣｌ クロロギ酸ベンジル
Ｃｂｚ カルボベンジル
Ｆｍｏｃ ９−フルオレニルメトキシカルボニル
Ｂｏｃ ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
Ｂｎ ベンジル
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド
ＤＭＡＰ ４−（ジメチルアミノ）ピリジン
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＤＢＵ １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
ＣＡＮ 硝酸セリウムアンモニウム
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィ
Ｊ 結合定数（ＮＭＲにおいて）
ｍｉｎ 分
ｈ 時間
ＮＭＲ 核磁気共鳴
ｐｒｅｐ 分取
ｔ−Ｂｕ ｔｅｒｔ−ブチル
ｉＰｒ イソプロピル
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィ
Ａｌａ アラニン
Ｌｅｕ アルギニン
Ｉｌｅ イソロイシン
Ｐｈｅ フェニルアラニン
Ｍｅｔ メチオニン
Ｐｒｏ プロリン
Ｇｌｙ グリシン
Ｓｅｒ セリン
Ｔｈｒ トレオニン
Ｃｙｓ システイン
Ｔｙｒ チロシン
Ａｓｎ アスパラギン
Ｇｌｎ グルタミン
Ｈｉｓ ヒスチジン
Ｌｙｓ リジン
Ａｒｇ アルギニン
Ａｓｐ アスパラギン酸
Ｇｌｕ グルタミン酸
本発明の化合物の説明
本発明は、特定の分子およびその薬学的に許容される塩または異性体に関する。本発明はさらに、異常なグルタミン酸伝達を調節するのに有用な分子およびその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルまたは異性体に関する。
本発明は、本明細書に記載されている化合物およびその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルまたは異性体、ならびに１種以上の本明細書に記載されている化合物およびその薬学的に許容される塩または異性体を含む医薬組成物に関する。本発明の一態様は、式（Ｉ）ａまたは（Ｉ）ｂの化合物：
Figure 2020531440
 （式中、
ｚは０または１であり、
Ｌは存在しないか、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシル、シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルヘテロシクロアルキル、アリール、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアリール、ヘテロアリールおよびＣ１〜Ｃ１０アルキルヘテロアリールからなる群から選択され、ここでは前記シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは約３〜約７個の環炭素を有し、かつ前記アリールまたはヘテロアリールは約５〜約１０個の環炭素を有し、
Ｑは以下：
Figure 2020531440
 からなる群から選択され、
式中、
ｎは０〜１０から選択される整数であり、
Ｒ１またはＲ２はＨまたはＣＨ３であり、
Ｒ３またはＲ４はＨまたはＣ１〜Ｃ５アルキルであり、
Ｗは存在しないかＯまたはＳであり、かつ
ｉ）Ｗが存在しない場合、Ｒ３およびＲ４は任意に以下の構造：
Figure 2020531440
 を一緒に形成することができ、
ｉｉ）ＷがＯである場合、ＯＲ３およびＯＲ４は任意に以下の構造：
Figure 2020531440
 を一緒に形成することができ、
ＰＥＰは以下のペプチジル構造：
Figure 2020531440
 を有する部分であり、
式中、
＊の印は（Ｓ）もしくは（Ｒ）配置のいずれであってもよいキラル中心を示し、かつｍは０〜１０から選択される整数であり、
Ｘ１はＨ、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒｍ、−（ＳＯ）−Ｏ−Ｒｍ、−（ＳＯ２）−Ｏ−Ｒｍ、−（ＳＯ２）−Ｎ−（Ｒｍ）２および−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ−（Ｒｍ）２からなる群から選択され、ここではＲｍはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルヘテロシクロアルキル、アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアリール、ヘテロアリールおよびＣ１〜Ｃ６アルキルヘテロアリールであり、ここでは前記シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは約３〜約７個の環炭素を有し、かつ前記アリールまたはヘテロアリールは約５〜約１０個の環炭素を有し、
Ｘ２、Ｘ３またはＸ４は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アルケニル、アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキルヘテロアリールからなる群から選択され、ここでは前記アリールまたはヘテロアリールは５〜６個の環炭素を有し、
Ａは存在しないか、それぞれがＤもしくはＬ配置のいずれであってもよいＡｌａ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｈｅ、Ｍｅｔ、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ｔｙｒ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ａｓｐ、ＧｌｕおよびＶａｌからなる群から選択され、ここでは当該アミノ残基は保護されていないかＣｂｚおよびＦｍｏｃからなる群から選択される保護基によって保護されており、
Ｇは存在しないか、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２−、−ＳＯ−および−ＳＯ２−からなる群から選択される）、
その薬学的に許容される塩ならびにその個々の鏡像異性体およびジアステレオマーを有する、哺乳類におけるグルタミン酸伝達を調節するための化合物、組成物、キットおよび解毒薬の提供である。
化合物が一般式（Ｉ）ａまたは（Ｉ）ｂを有するいくつかの実施形態では、Ｌは約１〜約１０個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分岐鎖状アルキルである。
化合物が一般式（Ｉ）ａまたは（Ｉ）ｂを有するいくつかの実施形態では、Ｌは約５〜約１０個の環炭素原子を有する置換もしくは非置換の単環式もしくは二環式アリール、または約５〜約１０個の環炭素原子を有するＣ１〜Ｃ１０アルキルアリールである。
化合物が一般式（Ｉ）ａまたは（Ｉ）ｂを有するいくつかの実施形態では、Ｌは約５〜約１０個の炭素もしくはヘテロ環原子を有する置換もしくは非置換の単環式もしくは二環式ヘテロアリール、または約５〜約１０個の環炭素もしくはヘテロ環原子を有するＣ１〜Ｃ１０アルキルアリールであり、ここではヘテロ原子はＯ、ＮおよびＳを含み、かつ好ましくはＬは置換もしくは非置換ピリジンである。
他の実施形態では、Ｇが存在しないか、好ましくは−ＮＨＣ＝Ｏ−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏまたは−ＮＨＳＯ２−である一般式（Ｉ）ａまたは（Ｉ）ｂを有する化合物が提供される。
さらに他の実施形態では、Ｗが存在しないかＯまたはＳである一般式（Ｉ）ａまたは（Ｉ）ｂを有する化合物が提供される。
化合物が一般式（Ｉ）ａまたは（Ｉ）ｂを有するなおさらに他の実施形態では、ＰＥＰは好ましくは、
Figure 2020531440
 （式中、
＊の印は（Ｓ）もしくは（Ｒ）配置のいずれであってもよいキラル中心を示し、
Ｘ１は水素であるか、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒｍ、−（ＳＯ）−Ｏ−Ｒｍ、−（ＳＯ２）−Ｏ−Ｒｍ、−（ＳＯ２）−Ｎ−（Ｒｍ）２および−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ−（Ｒｍ）２からなる群から選択され、ここではＲｍはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルヘテロシクロアルキル、アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアリール、ヘテロアリールおよびＣ１〜Ｃ６アルキルヘテロアリールであり、ここでは前記シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは約３〜約７個の環炭素を有し、かつ前記アリールまたはヘテロアリールは約５〜約１０個の環炭素を有し、
Ｘ２、Ｘ３またはＸ４は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アルケニル、アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキルヘテロアリールからなる群から選択され、ここでは前記アリールまたはヘテロアリールは５〜６個の環炭素を有し、
Ａは存在しないか、それぞれがＤもしくはＬ配置のいずれであってもよいＡｌａ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｈｅ、Ｍｅｔ、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ｔｙｒ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ａｓｐ、ＧｌｕおよびＶａｌからなる群から選択され、ここでは当該アミノ残基は保護されていないかＣｂｚおよびＦｍｏｃからなる群から選択される保護基によって保護されている）
である。
本発明の別の実施形態は、様々な部分が独立して選択され、Ａが好ましくは存在しないかバリンである化合物の提供である。
本発明のさらに別の実施形態は、様々な部分が独立して選択され、Ｘ１が好ましくは存在しないか、Ｅｔ−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、ｉ−Ｐｒ−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、ｔ−Ｂｕ−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−またはシクロプロピル−ＣＨ２−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−からなる群から選択される化合物の提供である。
本発明のさらに別の実施形態は、様々な部分が独立して選択され、Ｘ２が好ましくはｉ−プロピル−ＣＨ２−、シクロプロピル−ＣＨ２−、シクロペンチル−ＣＨ２−またはアダマンチル−ＣＨ２−からなる群から選択される化合物の提供である。
本発明のさらに別の実施形態は、様々な部分が独立して選択され、Ｘ３が好ましくはＰｈ−ＣＨ２−またはＰｙｒ−ＣＨ２−からなる群から選択される化合物の提供である。
本発明のさらに別の実施形態は、様々な部分が独立して選択され、Ｘ４が好ましくはｉ−プロピル−ＣＨ２−、シクロプロピル−ＣＨ２−またはシクロペンチル−ＣＨ２−からなる群から選択される化合物の提供である。
本発明のさらに別の実施形態は、様々な部分が独立して選択され、Ａが存在せず、Ｘ１がｔ−Ｂｕ−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−であり、Ｘ２がｉ−プロピル−ＣＨ２−であり、Ｘ３がＰｈ−ＣＨ２−であり、Ｘ４がｉ−プロピル−ＣＨ２−である化合物の提供である。
本発明のさらに別の実施形態は、様々な部分が独立して選択され、Ａが存在せず、Ｘ１がシクロプロピル−ＣＨ２−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−であり、Ｘ２がｉ−プロピル−ＣＨ２−であり、Ｘ３がＰｈ−ＣＨ２−であり、Ｘ４がｉ−プロピル−ＣＨ２−である化合物の提供である。
本発明のさらに別の実施形態は、様々な部分が独立して選択され、Ａが存在せず、Ｘ１がエチル−ＣＨ２−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−であり、Ｘ２がｉ−プロピル−ＣＨ２−であり、Ｘ３がＰｈ−ＣＨ２−であり、Ｘ４がｉ−プロピル−ＣＨ２−である化合物の提供である。
本発明のさらに別の実施形態は、様々な部分が独立して選択され、Ａが存在せず、Ｘ１がｔ−Ｂｕ−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−であり、Ｘ２がｉ−プロピル−ＣＨ２−であり、Ｘ３がＰｈ−ＣＨ２−であり、Ｘ４がシクロプロピル−ＣＨ２−である化合物の提供である。
本発明のさらに別の実施形態は、様々な部分が独立して選択され、Ａが存在せず、Ｘ１がｔ−Ｂｕ−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−であり、Ｘ２がｉ−プロピル−ＣＨ２−であり、Ｘ３がＰｈ−ＣＨ２−であり、Ｘ４がシクロペンチル−ＣＨ２−である化合物の提供である。
本発明のさらに別の実施形態は、様々な部分が独立して選択され、Ａが存在せず、Ｘ１がｔ−Ｂｕ−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−であり、Ｘ２がアダマンチル−ＣＨ２−であり、Ｘ３がＰｈ−ＣＨ２−であり、Ｘ４がｉ−プロピル−ＣＨ２−である化合物の提供である。
本発明のさらに別の実施形態は、様々な部分が独立して選択され、Ａがバリンであり、Ｘ１がｔ−Ｂｕ−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−であり、Ｘ２がｉ−プロピル−ＣＨ２−であり、Ｘ３がＰｈ−ＣＨ２−であり、Ｘ４がｉ−プロピル−ＣＨ２−である化合物の提供である。
本発明のさらに別の実施形態は、様々な部分が独立して選択され、Ａがバリンであり、Ｘ１がシクロプロピル−ＣＨ２−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−であり、Ｘ２がｉ−プロピル−ＣＨ２−であり、Ｘ３がＰｈ−ＣＨ２−であり、Ｘ４がｉ−プロピル−ＣＨ２−である化合物の提供である。
本発明のさらに別の実施形態は、様々な部分が独立して選択され、Ａがバリンであり、Ｘ１がシクロプロピル−ＣＨ２−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−であり、Ｘ２がｉ−プロピル−ＣＨ２−であり、Ｘ３がＰｈ−ＣＨ２−であり、Ｘ４がシクロプロピル−ＣＨ２−である化合物の提供である。
本発明のさらに別の実施形態は、様々な部分が独立して選択され、Ａがバリンであり、Ｘ１がシクロプロピル−ＣＨ２−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−であり、Ｘ２がｉ−プロピル−ＣＨ２−であり、Ｘ３がＰｈ−ＣＨ２−であり、Ｘ４がシクロペンチル−ＣＨ２−である化合物の提供である。
本発明のさらに別の実施形態は、様々な部分が独立して選択され、Ａがバリンであり、Ｘ１がｔ−Ｂｕ−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−であり、Ｘ２がアダマンチル−ＣＨ２−であり、Ｘ３がＰｈ−ＣＨ２−であり、Ｘ４がｉ−プロピル−ＣＨ２−である化合物の提供である。
特定の実施形態では、式（Ｉ）ａまたは（Ｉ）ｂの化合物は、
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からなる化合物群、その薬学的に許容される塩によってさらに例示される。
本発明の態様は本明細書に開示されている化合物に関する。
本発明の態様は、フェロトーシスのモジュレーターであるかそれになり得る化合物に関する。
本発明の態様は、腫瘍の治療、予防、阻害または除去において使用される薬の調製のための本明細書に開示されている化合物の使用に関する。
本発明の態様は、患者におけるフェロトーシスを調節することによる前記患者における障害または疾患または病状の治療、予防、阻害または除去において使用される薬の調製のためのフェロトーシスのモジュレーターとしての本明細書に開示されている化合物の使用に関する。
本発明は、本発明の化合物の１つ以上の合成方法についても記載している。
本発明は、本発明の化合物の１つ以上の使用についても記載している。
本発明は、補助的薬剤を含む本発明の化合物の１つ以上の使用についても記載している。
本発明は、本発明の化合物を含む様々な医薬組成物の１つ以上の調製方法についても記載している。
本発明は、患者におけるフェロトーシスを調節することによる前記患者における障害または疾患または病状の治療、予防、阻害または除去において使用される薬の調製のための本発明の様々な医薬組成物の１つ以上の使用についても記載している。
本発明の化合物の医薬組成物ならびに調製および投与
本発明は、本発明の化合物、例えば実施例の化合物を含む医薬組成物を提供する。本発明の具体例によれば、本医薬組成物は、薬学的に許容される賦形剤、担体、アジュバント、溶媒およびそれらの組み合わせをさらに含むことができる。
本発明は、任意に１種以上の補助的治療用活性薬剤と共に本発明の化合物を含有する安全かつ有効な量の医薬組成物を投与することを含む、疾患または障害を治療、予防または改善する方法を提供する。本明細書に開示されている医薬組成物の本化合物の量は、生体試料および患者におけるフェロトーシスを調節するために有効に検出することができる量を指す。活性成分は、当該投与経路および当該治療持続期間でそのような治療を必要とする対象に最適な薬効（所望の治療効果に限定されない）を提供する投与量で投与してもよい。投与量は、疾患の性質および重症度、患者の体重、その時に患者が従っている特別食、併用薬、および当業者が認識している他の因子に応じて患者ごとに異なる。
用いられる実際の投与量は患者の要求および治療されている病気の重症度に応じて変更してもよい。特定の状況のための適切な投与計画の決定は当業者の技量の範囲内である。都合上、総１日投与量を必要に応じて分割して１日の間に数回に分けて投与してもよい。本発明の化合物および／またはその薬学的に許容される塩の投与の量および頻度は、患者の年齢、状態および体格ならびに治療されている症状の重症度などの因子を考慮して主治医の判断に従って調整される。
当然のことながら本発明の化合物のいくつかは、治療のために遊離型で、あるいは適当な場合にはその薬学的に許容される誘導体またはプロドラッグとして存在することできる。薬学的に許容される誘導体としては、薬学的に許容される塩、エステル、そのようなエステルの塩、あるいはそれを必要とする患者に投与すると別途本明細書に記載されている化合物またはその治療的に有効な代謝産物または残基を直接または間接的に提供する任意の他の付加体または誘導体が挙げられる。
本発明の医薬組成物は、安全かつ有効な量の本明細書に開示されている式（Ｉ）ａまたは（Ｉ）ｂの化合物を抽出し、次いで粉末剤またはシロップ剤などにより患者に与えることができるバルク形態で調製および包装してもよい。一般に、異常なグルタミン酸伝達の有効な調節を得るために０．０００１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重／日の投与量レベルを患者に投与する。あるいは、本発明の医薬組成物を、各物理的に別個の単位が安全かつ有効な量の本明細書に開示されている式（Ｉ）ａまたは（Ｉ）ｂの化合物を含有する単位剤形で調製および包装してもよい。
本発明の医薬組成物が本発明の化合物に加えて１種以上の他の活性成分も含有する場合、本発明の化合物と第２の活性成分との重量比は変更してよく、かつ各成分の有効な用量によって決まってもよい。従って、例えば本発明の化合物が別の薬剤と組み合わせられている場合、本発明の化合物と他の薬剤との重量比は一般に、約２００：１〜１：２００などの約１０００：１〜約１：１０００の範囲である。本発明の化合物と他の活性成分との組み合わせは一般に上記範囲内であるが、いずれの場合も、その組み合わせ中の各活性成分の有効な用量を使用すべきである。
本明細書で使用される「薬学的に許容される賦形剤」は、本医薬組成物に形またはコンシステンシーを与えることに関与する薬学的に許容される材料、組成物または媒体を意味する。各賦形剤は混合された場合に本医薬組成物の他の成分と適合可能なものでなければならず、さもなくば、その相互作用により患者に投与された場合に本発明の化合物の有効性が実質的に低下し、かつ薬学的に許容されない組成物が生じる。また各賦形剤は当然ながら、それを薬学的に許容なものにさせるのに十分に高い純度を有するものでなければならない。
好適な薬学的に許容される賦形剤は選択される特定の剤形によって異なる。また好適な薬学的に許容される賦形剤は、本組成物において果たすことができる特定の機能のために選択してもよい。例えば、特定の薬学的に許容される賦形剤は均一な剤形の生産を容易にするそれらの能力のために選択してもよい。特定の薬学的に許容される賦形剤は、安定な剤形の生産を容易にするそれらの能力のために選択してもよい。特定の薬学的に許容される賦形剤は、患者に投与されるとある器官すなわち体の一部から別の器官すなわち体の一部へと本発明の化合物を運ぶすなわち輸送するのを容易にするそれらの能力のために選択してもよい。特定の薬学的に許容される賦形剤は、患者の服薬遵守を高めるそれらの能力のために選択してもよい。
好適な薬学的に許容される賦形剤としては、以下の種類の賦形剤：希釈液、充填剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動促進剤、造粒剤、被覆剤、湿潤剤、溶媒、共溶媒、懸濁化剤、乳化剤、甘味料、着香料、フレーバーマスキング剤、着色料、固化防止剤、保湿剤、キレート剤、可塑剤、増粘剤（ｖｉｓｃｏｓｉｔｙ ｉｎｃｒｅａｓｉｎｇ ａｇｅｎｔ）、抗酸化剤、防腐剤、安定化剤、界面活性剤および緩衝剤が挙げられる。当業者であれば、特定の薬学的に許容される賦形剤が２つ以上の機能を担うことができ、かつその賦形剤がどの位の量で当該製剤中に存在するか、および他の成分が当該製剤中に存在するかに応じて他の機能を担うことができることを理解するであろう。
当業者は、本発明に使用するための適当な量の好適な薬学的に許容される賦形剤を自身で選択することができる知識および技量を有する。また薬学的に許容される賦形剤について記載している当業者に利用可能な情報提供源が存在し、これは好適な薬学的に許容される賦形剤を選択する際に有用になり得る。例としては、レミントンの製薬科学（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ）、医薬品添加物のハンドブック（Ｔｈｅ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｄｄｉｔｉｖｅｓ）（Ｇｏｗｅｒ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｌｉｍｉｔｅｄ）、および医薬品賦形剤のハンドブック（Ｔｈｅ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ）（ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ）が挙げられる。
レミントン：薬学の科学と実務（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ），第２１版，２００５，ｅｄ．Ｄ．Ｂ．Ｔｒｏｙ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，フィラデルフィア、および製薬技術の百科事典（Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ），ｅｄｓ．Ｊ．ＳｗａｒｂｒｉｃｋおよびＪ．Ｃ．Ｂｏｙｌａｎ，１９８８−１９９９，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，ニューヨーク（それらの各内容が参照により本明細書に組み込まれる）には、薬学的に許容される組成物を製剤化するのに使用される各種担体およびその調製のための公知の技術が開示されている。あらゆる望ましくない生物学的作用を生じさせたり、それ以外に薬学的に許容される組成物の任意の他の成分と有害な方法で相互作用したりすることなどによって任意の従来の担体媒体が本発明の化合物と適合不可能である場合を除き、その使用は本発明の範囲内であることが企図されている。
本発明の医薬組成物は当業者に公知の技術および方法を用いて調製される。当該技術分野においてよく使用される方法のいくつかは、レミントンの製薬科学（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ）に記載されている。
従って本発明の別の態様は医薬組成物を調製するための方法に関する。本医薬組成物は、本明細書に開示されている化合物と薬学的に許容される賦形剤、担体、アジュバント、媒体またはそれらの組み合わせとを含有し、本方法は各種成分を混合することを含む。本明細書に開示されている化合物を含有する医薬組成物は、例えば正常な周囲温度および圧力で調製することができる。
本発明の化合物は典型的に、所望の投与経路によって患者に投与するのに適した剤形に製剤化する。例えば、剤形としては、（１）錠剤、カプセル剤、カプレット剤、丸剤、トローチ剤、粉末剤、シロップ剤、エリキシル剤、懸濁液、溶液、乳濁液、小袋剤およびカシェ剤などの経口投与、（２）再構成のための無菌溶液、懸濁液および粉末剤などの非経口投与、（３）経皮パッチなどの経皮投与、（４）坐剤などの直腸内投与、（５）エアロゾル、溶液および乾燥粉末剤などの吸入投与、および（６）クリーム剤、軟膏剤、ローション剤、溶液剤、ペースト剤、スプレー剤、泡剤およびゲル剤などの局所投与に適したものが挙げられる。
本明細書に提供されている医薬組成物は、圧縮錠剤、湿製錠剤、チュアブルトローチ剤、速溶性錠剤、多重圧縮錠剤、または腸溶コーティング錠剤、糖衣もしくはフィルムコート錠剤として提供してもよい。腸溶性錠剤は、胃酸の作用には抵抗するが腸で溶解または崩壊し、このようにして活性成分を胃の酸性環境から保護する物質でコーティングされた圧縮錠剤である。腸溶コーティングとしては、限定されるものではないが、脂肪酸、脂肪、サリチル酸フェニル、ワックス、セラック、アンモニア処理セラック（ａｍｍｏｎｉａｔｅｄ ｓｈｅｌｌａｃ）、および酢酸フタル酸セルロースが挙げられる。糖衣錠剤は糖コーティングによって取り囲まれた圧縮錠剤であり、これは不快な味または匂いを覆い隠し、かつ錠剤を酸化から保護するのに有利であり得る。フィルムコート錠剤は水溶性材料の薄層またはフィルムで覆われた圧縮錠剤である。フィルムコーティングとしては、限定されるものではないが、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、ポリエチレングリコール４０００および酢酸フタル酸セルロースが挙げられる。フィルムコーティングは糖コーティングと同じ一般的な特性を与える。多重圧縮錠剤は、層状錠剤およびプレスもしくはドライコーティングされた錠剤などの２回以上の圧縮サイクルによって製造される圧縮錠剤である。
錠剤剤形は、粉末、結晶もしくは顆粒形態の活性成分のみから、あるいは結合剤、崩壊剤、制御放出ポリマー、滑沢剤、希釈液および／または着色料などの本明細書に記載されている１種以上の担体または賦形剤と組み合わせて調製してもよい。着香料および甘味料は咀嚼錠およびトローチ剤の形成において特に有用である。
本明細書に提供されている医薬組成物は、ゼラチン、メチルセルロース、澱粉またはアルギン酸カルシウムから製造することができる軟もしくは硬カプセル剤として提供してもよい。乾燥充填カプセル剤（ＤＦＣ）としても知られている硬ゼラチンカプセル剤は、一方を他方の上に被せて、このようにして活性成分を完全に取り囲む２つのセクションからなる。軟カプセル剤（ＳＥＣ）は、グリセリン、ソルビトールまたは同様のポリオールの添加によって可塑化されるゼラチンシェルなどの柔軟な球状シェルである。軟ゼラチンシェルは微生物の増殖を防止するために防腐剤を含有していてもよい。好適な防腐剤は、メチルパラベン、プロピルパラベンおよびアスコルビン酸などの本明細書に記載されているようなものである。本明細書に提供されている液体、半固体および固体剤形はカプセルに封入されていてもよい。好適な液体および半固体剤形としては、炭酸プロピレン、植物油またはトリグリセリドの溶液および懸濁液が挙げられる。そのような溶液を含有するカプセルは、米国特許第４，３２８，２４５号、第４，４０９，２３９号および第４，４１０，５４５号に記載されているように調製することができる。またこれらのカプセルは、活性成分の溶解を変更または維持するために当業者によって知られているようにコーティングされていてもよい。
本明細書に提供されている医薬組成物は、乳濁液、溶液、懸濁液、エリキシル剤およびシロップ剤などの液体および半固体剤形で提供してもよい。乳濁液は、一方の液体が小さい小球の形態で他方の液体全体に分散されている二相系であり、これは水中油型または油中水型であってもよい。乳濁液は薬学的に許容される非水性液体または溶媒、乳化剤および防腐剤を含んでいてもよい。懸濁液は薬学的に許容される懸濁化剤および防腐剤を含んでいてもよい。水性アルコール溶液は、低級アルキルアルデヒドのジ（低級アルキル）アセタール、例えばアセトアルデヒドジエチルアセタールなどの薬学的に許容されるアセタールならびにプロピレングリコールおよびエタノールなどの１つ以上のヒドロキシ基を有する水混和性溶媒を含んでいてもよい。エリキシル剤は透明な甘い水アルコール溶液である。シロップ剤は濃縮された糖（例えばスクロース）の水溶液であり、防腐剤も含有していてもよい。液体剤形の場合、例えばポリエチレングリコール溶液は、投与のために好都合に測定される十分な量の薬学的に許容される液体担体、例えば水で希釈されていてもよい。
他の有用な液体および半固体剤形としては、限定されるものではないが、本明細書に提供されている活性成分と、ジアルキル化モノもしくはポリアルキレングリコール、例えば、１，２−ジメトキシメタン、ダイグライム、トリグライム、テトラグライム、ポリエチレングリコール−３５０−ジメチルエーテル、ポリエチレングリコール−５５０−ジメチルエーテル、ポリエチレングリコール−７５０−ジメチルエーテルとを含有するものが挙げられ、ここでは、３５０、５５０および７５０はポリエチレングリコールのおよその平均分子量を指す。これらの製剤は、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、没食子酸プロピル、ビタミンＥ、ヒドロキノン、ヒドロキシクマリン、エタノールアミン、レシチン、ケファリン、アスコルビン酸、リンゴ酸、ソルビトール、リン酸、亜硫酸水素塩、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオジプロピオン酸およびそのエステルならびにジチオカルバミン酸塩などの１種以上の抗酸化剤をさらに含んでいてもよい。
適当な場合には、経口投与のための用量単位製剤をマイクロカプセル化することができる。当該製剤は、例えば粒子状材料をポリマーまたはワックスなどでコーティングするかそれらの中に埋め込むことによって、その遊離を延長または維持するように調製することもできる。
また経口投与のための本明細書に提供されている医薬組成物は、リポソーム、ミセル、マイクロスフェアまたはナノ系の形態で提供してもよい。ミセル剤形は、米国特許第６，３５０，４５８号に記載されているように調製することができる。
本明細書に提供されている医薬組成物は、液体剤形に再構成される非発泡性もしくは発泡性顆粒剤および粉末剤として提供してもよい。非発泡性顆粒剤または粉末剤中に使用される薬学的に許容される担体および賦形剤は希釈液、甘味料および湿潤剤を含んでもよい。発泡性顆粒剤または粉末剤中に使用される薬学的に許容される担体および賦形剤は有機酸および二酸化炭素源を含んでもよい。
着色料および着香料は上記剤形の全てに使用することができる。
本明細書に開示されている化合物は、標的化薬担体としての可溶性ポリマーに結合させることができる。そのようなポリマーは、パルミトイルラジカルで置換されたポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノール（ｐｏｌｙｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌａｓｐａｒｔａｍｉｄｏｐｈｅｎｏｌ）またはポリエチレンオキシドポリリジンを包含してもよい。本化合物は、薬の制御放出を達成するのに適した生分解性ポリマーのクラス、例えばポリ乳酸、ポリイプシロン−カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロキシピラン、ポリシアノアクリレートおよびヒドロゲルの架橋もしくは両親媒性ブロックコポリマーにさらに結合されていてもよい。
本明細書に提供されている医薬組成物は、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的化放出およびプログラム放出形態などの、即時放出もしくは調節放出剤形として製剤化してもよい。
本明細書に提供されている医薬組成物は、所望の治療作用に影響を与えない他の活性成分または所望の作用を補う物質と共製剤化してもよい。
本明細書に提供されている医薬組成物は、局所もしくは全身投与のために注射、注入または埋め込みによって非経口で投与してもよい。本明細書で使用される非経口投与としては、静脈内、動脈内、腹膜内、クモ膜下腔内、心室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、滑液嚢内および皮下投与が挙げられる。
本明細書に提供されている医薬組成物は、注射の前に液体に溶解または懸濁するのに適した、溶液、懸濁液、乳濁液、ミセル、リポソーム、マイクロスフェア、ナノ系および固体形態などの非経口投与に適した任意の剤形で製剤化してもよい。そのような剤形は、薬学の当業者に公知の従来の方法に従って調製することができる（レミントン：薬学の科学と実務（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ），上記を参照）。
非経口投与を目的とした医薬組成物は、限定されるものではないが、水性媒体、水混和性媒体、非水性媒体、微生物の増殖に対する抗菌剤または防腐剤、安定化剤、溶解性増強剤（ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ ｅｎｈａｎｃｅｒ）、等張剤、緩衝剤、抗酸化剤、局所麻酔剤、懸濁剤および分散剤、湿潤剤または乳化剤、錯化剤、金属イオン封鎖剤またはキレート剤、凍結防止剤、凍結乾燥保護剤（ｌｙｏｐｒｏｔｅｃｔａｎｔ）、増粘剤、ｐＨ調整剤および不活性ガスなどの１種以上の薬学的に許容される担体および賦形剤を含んでいてもよい。
好適な水性媒体としては、限定されるものではないが、水、食塩水、生理食塩水またはリン酸緩衝理食塩水（ＰＢＳ）、塩化ナトリウム注射、リンゲル液、等張性デキストロース注射、滅菌水注射液（ｓｔｅｒｉｌｅ ｗａｔｅｒ ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ）、デキストロースおよび乳酸加リンゲル液が挙げられる。非水性媒体としては、限定されるものではないが、植物由来の不揮発性油、ヒマシ油、トウモロコシ油、綿実油、オリーブ油、落花生油、ハッカ油、サフラワー油、胡麻油、大豆油、水添植物油、水添大豆油、およびヤシ油の中鎖トリグリセリド、およびパーム核油が挙げられる。水混和性媒体としては、限定されるものではないが、エタノール、１，３−ブタンジオール、液体ポリエチレングリコール（例えば、ポリエチレングリコール３００およびポリエチレングリコール４００）、プロピレングリコール、グリセリン、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドおよびジメチルスルホキシドが挙げられる。
好適な抗菌剤または防腐剤としては、限定されるものではないが、フェノール、クレゾール、水銀剤、ベンジルアルコール、クロロブタノール、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルおよびプロピル、チメロサール、塩化ベンザルコニウム（例えば、塩化ベンゼトニウム）、メチルおよびプロピルパラベンならびにソルビン酸が挙げられる。好適な等張剤としては、限定されるものではないが、塩化ナトリウム、グリセリンおよびデキストロースが挙げられる。好適な緩衝剤としては、限定されるものではないが、リン酸塩およびクエン酸塩が挙げられる。好適な抗酸化剤は亜硫酸水素塩およびメタ重亜硫酸ナトリウムなどの本明細書に記載されているものである。好適な局所麻酔剤としては、限定されるものではないが、プロカイン塩酸塩が挙げられる。好適な懸濁剤および分散剤は、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポリビニルピロリドンなどの本明細書に記載されているものである。好適な乳化剤としては、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート８０およびトリエタノールアミンオレアートなどの本明細書に記載されているものが挙げられる。好適な金属イオン封鎖剤またはキレート剤としては、限定されるものではないが、ＥＤＴＡが挙げられる。好適なｐＨ調整剤としては、限定されるものではないが、水酸化ナトリウム、塩酸、クエン酸および乳酸が挙げられる。好適な錯化剤としては、限定されるものではないが、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンおよびスルホブチルエーテル７−β−シクロデキストリン（ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）、ＣｙＤｅｘ社、カンザス州レネクサ）などのシクロデキストリンが挙げられる。
本明細書に提供されている医薬組成物は、単回もしくは複数回用量投与のために製剤化してもよい。単回剤形はアンプル、バイアルまたは注射器に包装する。複数回用量非経口製剤は、静菌もしくは静真菌濃度で抗菌剤を含有していてなければならない。全ての非経口製剤は、当該技術分野において公知かつ実践されているように無菌でなければならない。
一実施形態では、本医薬組成物はすぐに使用できる無菌溶液として提供される。別の実施形態では、本医薬組成物は、使用前に無菌媒体で再構成される凍結乾燥粉末剤および皮下注射用錠剤などの無菌の乾燥可溶性製品として提供される。さらに別の実施形態では、本医薬組成物はすぐに使用できる無菌懸濁液として提供される。さらに別の実施形態では、本医薬組成物は使用前に媒体で再構成される無菌の乾燥不溶性製品として提供される。さらに別の実施形態では、本医薬組成物はすぐに使用できる無菌乳濁液として提供される。
本医薬組成物は、埋込みデポ（ｉｍｐｌａｎｔｅｄ ｄｅｐｏｔ）として投与するための懸濁液、固体、半固体または揺変性液体として製剤化してもよい。一実施形態では、本明細書に提供されている医薬組成物は、体液中では不溶性であるが本医薬組成物中の活性成分をそこから拡散させることができる外側ポリマー膜によって取り囲まれた固体の内側マトリックスに分散されている。
好適な内側マトリックスとしては、ポリメタクリル酸メチル、ポリメタクリル酸ブチル、可塑化もしくは非可塑化ポリ塩化ビニル、可塑化ナイロン、可塑化ポリエチレンテレフタレート、天然ゴム、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン、ポリエチレン、エチレン−酢酸ビニルコポリマー、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、シリコーンカーボネートコポリマー、アクリル酸およびメタクリル酸エステルのヒドロゲルなどの親水性ポリマー、コラーゲン、架橋ポリビニルアルコール、および架橋部分加水分解ポリ酢酸ビニルが挙げられる。
好適な外側ポリマー膜としては、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン／プロピレンコポリマー、エチレン／アクリル酸エチルコポリマー、エチレン／酢酸ビニルコポリマー、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、ネオプレンゴム、塩素化ポリエチレン、ポリ塩化ビニル、酢酸ビニル、塩化ビニリデン、エチレンおよびプロピレンとの塩化ビニルコポリマー、アイオノマーポリエチレンテレフタレート、ブチルゴム、エピクロロヒドリンゴム、エチレン／ビニルアルコールコポリマー、エチレン／酢酸ビニル／ビニルアルコールターポリマー、およびエチレン／ビニルオキシエタノールコポリマーが挙げられる。
他の態様では、本発明の医薬組成物は、例えば乾燥粉末、エアロゾル、懸濁液または溶液組成物として吸入による患者への投与に適した剤形に調製される。一実施形態では、本発明は乾燥粉末剤として吸入による患者への投与に適した剤形に関する。一実施形態では、本発明は、乾燥粉末剤として吸入による患者への投与に適した剤形に関する。吸入による肺への送達のための乾燥粉末組成物は典型的に、微粉化粉末剤としての１種以上の薬学的に許容される賦形剤と共に微粉化粉末剤としての本明細書に開示されている化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。特に乾燥粉末剤中に使用するのに適した薬学的に許容される賦形剤は当業者に公知であり、ラクトース、澱粉、マンニトールならびに単糖、二糖および多糖が挙げられる。微粉化粉末剤は例えば微粒子化や粉砕によって調製してもよい。一般に、サイズ減少（例えば微粉化）化合物は、約１〜約１０ミクロンのＤ５０値（例えば、レーザー回折を用いて測定した場合）によって定めることができる。
エアロゾルは、本明細書に開示されている化合物またはその薬学的に許容される塩を液化噴射剤に懸濁または溶解させることによって形成してもよい。好適な噴射剤としては、ハロカーボン、炭化水素および他の液化ガスが挙げられる。代表的な噴射剤としては、トリクロロフルオロメタン（噴射剤１１）、ジクロロフルオロメタン（噴射剤１２）、ジクロロテトラフルオロエタン（噴射剤１１４）、テトラフルオロエタン（ＨＦＡ−１３４ａ）、１，１−ジフルオロエタン（ＨＦＡ−１５２ａ）、ジフルオロメタン（ＨＦＡ−３２）、ペンタフルオロエタン（ＨＦＡ−１２）、ヘプタフルオロプロパン（ＨＦＡ−２２７ａ）、パーフルオロプロパン、パーフルオロブタン、パーフルオロペンタン、ブタン、イソブタンおよびペンタンが挙げられる。式（Ｉ）ａまたは（Ｉ）ｂの化合物またはその薬学的に許容される塩を含むエアロゾルは典型的に、定量噴霧式吸入器（ＭＤＩ）により患者に投与する。そのような装置は当業者に公知である。
エアロゾルは、界面活性剤、滑沢剤、共溶媒および当該製剤の物理的安定性を高めるか、弁性能を高めるか、溶解性を高めるか、あるいは味を改善するための他の賦形剤などの典型的にＭＤＩで使用されるさらなる薬学的に許容される賦形剤を含有していてもよい。
経皮投与に適した医薬組成物は、長期間にわたって患者の表皮と密接させたままにすることを目的とした別個のパッチとして提供してもよい。例えば活性成分は、一般にＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，３（６），３１８（１９８６）に記載されているようにイオン導入法によってパッチから送達してもよい。
局所投与に適した医薬組成物は、軟膏剤、クリーム剤、懸濁液剤、ローション剤、粉末剤、溶液剤、ペースト剤、ゲル剤、スプレー剤、エアロゾル剤または油剤として製剤化してもよい。軟膏剤、クリーム剤およびゲル剤は、例えば好適な増粘剤および／またはゲル化剤および／または溶媒の添加により水性もしくは油性基剤と共に製剤化してもよい。従ってそのような基剤としては、例えば水および／または液体パラフィンまたはラッカセイ油もしくはヒマシ油などの植物油などの油、あるいはポリエチレングリコールなどの溶媒が挙げられる。上記基剤の性質に従って使用することができる増粘剤およびゲル化剤としては、軟パラフィン、ステアリン酸アルミニウム、セトステアリルアルコール、ポリエチレングリコール、羊毛脂、蜜蝋、カルボキシポリメチレンおよびセルロース誘導体、および／またはモノステアリン酸グリセリルおよび／または非イオン性乳化剤が挙げられる。
ローション剤は水性もしくは油性基剤と共に製剤化してもよく、一般に１種以上の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁化剤または増粘剤も含有している。
外用のための粉末剤は、あらゆる好適な粉末基剤、例えばタルク、ラクトースまたは澱粉の助けを借りて形成してもよい。滴剤は１種以上の分散剤、可溶化剤、懸濁化剤または防腐剤も含む水性もしくは非水性基剤と共に製剤化してもよい。
局所製剤は、患部への１日当たり１回以上の塗布により投与してもよく、有利には皮膚領域上に密封包帯を使用してもよい。粘着性レザバーシステムを介して連続的もしくは持続的送達を達成してもよい。
本発明の化合物および組成物の使用
本明細書に開示されている本発明の化合物または医薬組成物は、生体試料におけるフェロトーシスまたは対象における関連する障害または疾患を調節するために有効に検出することができる量で使用することができる。そのような使用としては、対象における障害または疾患を治療、予防、改善または軽減するための薬ならびにフェロトーシスを調節するための他の薬の製造における使用が挙げられ、本発明の化合物は、優れた薬物動態学的および薬力学的特性ならびにより少ない有毒な副作用を有する。
具体的には、本発明の組成物の化合物の量は、生体試料におけるフェロトーシスまたは対象における関連する障害または疾患を有効かつ検出可能に調節することが分かっている量であってもよい。本発明の化合物または医薬組成物は、患者におけるフェロトーシスに関連する疾患を予防、治療または緩和するために使用してもよい。
一実施形態では、本明細書に開示されている治療法は、安全かつ有効な量の本発明の化合物または本発明の化合物を含有する医薬組成物を必要とする患者に投与することを含む。本明細書に開示されている各例は、安全かつ有効な量の本発明の化合物または本発明の化合物を含有する医薬組成物を必要とする患者に投与することを含む上記疾患を治療する方法を含む。
一実施形態では、本発明の化合物またはその医薬組成物は、全身投与および局所投与の両方を含む任意の好適な投与経路によって投与してもよい。全身投与としては、経口投与、非経口投与、経皮投与および直腸内投与が挙げられる。非経口投与とは腸内または経皮以外の投与経路を指し、典型的には注射または注入によるものである。非経口投与としては静脈内、筋肉内および皮下注射または注入が挙げられる。局所投与としては皮膚への塗布ならびに眼内、膣内、吸入および鼻腔内投与が挙げられる。一実施形態では、本発明の化合物またはその医薬組成物を経口で投与してもよい。別の実施形態では、本発明の化合物またはその医薬組成物を吸入によって投与してもよい。さらなる実施形態では、本発明の化合物またはその医薬組成物を鼻腔内に投与してもよい。
一実施形態では、本発明の化合物またはその医薬組成物を１回投与しても、複数回用量が所与の期間にわたって様々な時間間隔で投与される投与計画に従って投与してもよい。例えば用量を１日１回、２回、３回または４回投与してもよい。一実施形態では、用量を１日１回投与する。さらなる実施形態では、用量を１日２回投与する。用量を所望の治療効果が達成されるまで、あるいは無期限に所望の治療効果を維持するために投与してもよい。本発明の化合物またはその医薬組成物のための好適な投与計画はその吸収、分布ならびに代謝および排出半減期などのその化合物の薬物動態学的特性によって決まり、それらは当業者によって決定することができる。また本発明の化合物またはその医薬組成物のための好適な投与計画（そのような投与計画が行われる持続期間を含む）は、治療されている疾患、治療されている疾患の重症度、治療されている患者の年齢および身体的状態、治療される患者の病歴、併用療法の性質、所望の治療効果ならびに当業者の知識および専門知識の範囲内の同様の因子によって決まる。好適な投与計画は、投与計画に対する個々の患者の寛容性を考慮したり個々の患者の必要性の変化に伴って時間と共に調整を必要としたりすることがあることが、そのような当業者によってさらに理解されるであろう。
本発明の化合物は１種以上の他の治療薬と同時に、あるいはその前または後に投与してもよい。本発明の化合物は同じまたは異なる投与経路によって別々に、あるいは他の薬剤と同じ医薬組成物に入れて一緒に投与してもよい。
本発明の医薬組成物または組み合わせは、約５０〜７０ｋｇの対象に対して約１〜１０００ｍｇの活性成分、好ましくは約１〜５００ｍｇまたは約１〜２５０ｍｇまたは約１〜１５０ｍｇまたは約０．５〜１００ｍｇまたは約１〜５０ｍｇの活性成分を含む単位剤形であってもよい。本化合物、本医薬組成物またはそれらの組み合わせの治療的に有効な投与量は、対象の生物種、体重、年齢および個々の状態、治療されている障害もしくは疾患またはその重症度によって決まる。通常の技量を有する医師、臨床医または獣医は、障害または疾患を予防または治療するかその進行を阻害するのに必要な活性成分のそれぞれの有効量を容易に決定することができる。
上に引用されている投与特性は、有利には哺乳類、例えばマウス、ラット、イヌ、サルなどの非ヒト霊長類またはその単離された臓器、組織および調製物を用いるインビトロおよびインビボ試験と相関させることができる。本発明の化合物は、インビトロで溶液、例えば好ましくは水溶液の形態で投与することができ、かつインビボで例えば懸濁液または水溶液として局所、吸入、経腸または非経口、有利には静脈内投与することができる。
一実施形態では、本明細書に開示されている化合物の治療的に有効な投与量は１日約０．１ｍｇ〜約１，０００ｍｇである。本医薬組成物は約０．１ｍｇ〜約１，０００ｍｇの本化合物の投与量を提供すべきである。特殊な実施形態では、医薬単位剤形は、単位剤形当たり約１ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約５００ｍｇ、約２０ｍｇ〜約２００ｍｇ、約２５ｍｇ〜約１００ｍｇまたは約３０ｍｇ〜約６０ｍｇの活性成分または必須成分の組み合わせを提供するように調製される。特殊な実施形態では、医薬単位剤形は、約１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２５０ｍｇ、５００ｍｇ、１０００ｍｇの活性成分を提供するように調製される。
本発明の好ましい実施形態
一般的な合成手順
以下の実施例は本発明をより十分に理解することができるように提供されている。但し当然のことながら、これらの実施形態は単に本発明を実施する方法を提供するものであり、本発明はこれらの実施形態に限定されない。
一般に、本明細書に開示されている化合物は本明細書に記載されている方法によって調製してもよく、その中の置換基は、さらなる記載がない限り、上記式（Ｉ）ａまたは（Ｉ）ｂについて定義したとおりである。以下の非限定的なスキームおよび実施例は、本発明をさらに例示するために提供されている。
当該技術分野の専門家であれば、記載されている化学反応を本明細書に開示されている多くの他の化合物を調製するために容易に改変し得ること、および本明細書に開示されている化合物を調製するための他の方法は本明細書に開示されている範囲内であるとみなされることを認識しているであろう。当業者であれば、以下の実施例によって実証されているように出発物質を変更し、かつさらなる工程を用いて本発明によって包含される化合物を生成し得ることを認識しているであろう。場合によっては、特定の反応性官能基の保護が上記変換のうちのいくつかを達成するために必要な場合がある。一般に、保護基のそのような必要性ならびにそのような基を結合および除去するのに必要な条件は有機合成の当業者には明らかであろう。例えば、本発明に係る例示されていない化合物の合成は、妨害する基を適当に保護すること、記載されているもの以外の当該技術分野で知られている他の好適な試薬を利用すること、および／または反応条件の日常的な変更を行うことによる当業者に明らかな変更によって上手く行ってもよい。あるいは、公知の反応条件または本発明において開示されている反応は、本明細書に開示されている他の化合物を調製するための適用性を有するものとして認識されるであろう。
以下に記載されている実施例では、特に記載しない限り全ての温度は摂氏で示されている。試薬はＡｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ社、Ａｒｃｏ Ｃｈｅｍｉｃａｌ社およびＡｌｆａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ社などの商用業者から購入したものであり、特に記載しない限りさらに精製することなく使用した。
化合物の調製
その塩、エステル、水和物または溶媒和物を含む本発明の化合物は、任意の公知の有機合成技術を用いて調製することができ、かつ数多くの可能な合成経路のうちのいずれかに従って合成することができる。
本発明の化合物を調製するための反応は、有機合成の当業者によって容易に選択することができる好適な溶媒中で行うことができる。好適な溶媒は、反応が行われる温度、例えば溶媒の凍結温度から溶媒の沸点までの範囲であってもよい温度で、出発物質（反応物）、中間体または製品と実質的に反応しないものであればよい。所与の反応を１種の溶媒または２種以上の溶媒の混合物中で行うことができる。特定の反応工程に応じて、特定の反応工程のための好適な溶媒は当業者によって選択することができる。
反応は当該技術分野で知られている任意の好適な方法に従って監視することができる。例えば生成物の形成は、核磁気共鳴分光法（例えば１Ｈまたは１３Ｃ）、赤外線分光法、分光測色法（例えば紫外可視）、質量分析などの分光学的手段、または高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）、液体クロマトグラフィ−質量分光法（ＬＣＭＳ）または薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）などのクロマトグラフ法によって監視することができる。化合物は当業者によって、高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）（“分取ＬＣ−ＭＳ精製：改良された化合物特異的方法の最適化（Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ ＬＣ−ＭＳ Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ：Ｉｍｐｒｏｖｅｄ Ｃｏｍｐｏｕｎｄ Ｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｍｅｔｈｏｄ Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ）”Ｋａｒｌ Ｆ．Ｂｌｏｍ，Ｂｒｉａｎ Ｇｌａｓｓ，Ｒｉｃｈａｒｄ Ｓｐａｒｋｓ，Ａｎｄｒｅｗ Ｐ．Ｃｏｍｂｓ Ｊ．Ｃｏｍｂｉ．Ｃｈｅｍ．２００４，６（６），８７４−８８３、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる）およびシリカゲルを用いる大気圧カラムクロマトグラフィなどの様々な方法で精製することができる。
本発明の化合物は、以下に記載されている方法を有機合成化学の技術分野で知られている合成法または当業者によって理解されているその変形と共に用いて合成することができる。好ましい方法としては、限定されるものではないが、以下に記載されている方法が挙げられる。具体的には、式（Ｉ）ａまたは（Ｉ）ｂの本発明の化合物を以下に列挙されている例示的な一般的な合成スキームに概説されている工程に従って合成することができ、合成スキームに含められている反応物または反応物の化学基のための略語は実施例に定義されている。
スキーム１：以下の反応順序を使用して構造Ａ１およびＡ２の化合物を合成する。
Figure 2020531440
構造Ａ１への合成は、参考文献（１，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ，２００５，１２７，１２４６０−１２４６１；２，Ｏｒｇａｎｉｃ Ｌｅｔｔｅｒ，２０１１，１３，２３１８−２３２１；Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０１０，７５，９４１−９４４）に開示されている関連する手順に従って行うことができるが、これらの開示されている手順に限定されない。スルホンアミド誘導体１をＣｐ２ＺｒＨＣｌの存在下で化合物２と縮合させて鏡像異性体化合物３を得、これを保護基からさらに除去し、かつ酸化させて酸化合物４にした。Ｅｖａｎｓの不斉補助剤の助けを借りて、別のキラル中心を化合物４に追加して構造Ａ１を得た。
構造Ａ２への合成も、参考文献（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０１２，７７，６３５８−６３６４；Ｏｒｇａｎｉｃ Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ＆Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ２０１０，１４，４４１−４５８；Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９４，５９，１１３９−１１４８）に開示されている関連する手順に従う他の合成経路に従って行うことができるが、これらの開示されている手順に限定されない。Ｅｖａｎｓの不斉補助剤の助けを借りて化合物５にキラル中心を追加して化合物６にし、これをさらに酸化させてアルデヒド７にした。ジュリアオレフィン化反応の機序により化合物７を化合物８と縮合させて化合物９を得、これをさらに酸化させて構造Ａ２にした。
スキーム２：以下の反応順序を使用して構造Ｂの化合物を合成する。
Figure 2020531440
構造Ｂへの合成は、参考文献（Ｂｕｌｌｅｔｉｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｊａｐａｎ，１９９３，６６，３１１３−３１１５；米国特許第７５２８１７４Ｂ２号）に開示されている関連する手順に従って行うことができるが、これらの開示されている手順に限定されない。
スキーム３：以下の反応順序を使用して構造Ｃの化合物を合成する。
Figure 2020531440
構造Ｃへの合成は、参考文献（ＡＣＳ Ｃｅｎｔｒａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，２０１６，２（９），ｐｐ ６５３−６５９；Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９８６，９５９−９７１；Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９８４，２７，６８４−６９１）に開示されている関連する手順に従って行うことができるが、これらの開示されている手順に限定されない。
スキーム４：以下の反応順序を使用して構造Ｄの化合物を合成する。
Figure 2020531440
構造Ｄへの合成は、参考文献（米国特許出願公開第２００７１６１５７３Ａ１号；米国特許出願公開第２００９０４２８０８Ａ１号；Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９８４，２７，１３５１−１３５４）に開示されている関連する手順に従って行うことができるが、これらの開示されている手順に限定されない。
スキーム５：以下の反応順序を使用して構造Ｅの化合物を合成する。
Figure 2020531440
構造Ｅへの合成は、参考文献（米国特許出願公開第２００７１６１５７３Ａ１号；米国特許出願公開第２００９０４２８０８Ａ１号；Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ，２００５，１２７，５７４２−５７４３；Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００４，６９，７８５１−７８５９）に開示されている関連する手順に従って行うことができるが、これらの開示されている手順に限定されない。
スキーム６：ＡのＰＥＰ（定義を参照）がバリンである場合、以下の反応順序を使用して構造Ｆの化合物を合成する。
Figure 2020531440
構造Ｆへの合成は、参考文献（米国特許出願公開第２００７１６１５７３Ａ１号；Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ，２００５，１２７，５７４２−５７４３；Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｅｐｔｉｄｅ ａｎｄ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１９９６；４７，４６０−４６６）に開示されている関連する手順に従って行うことができるが、これらの開示されている手順に限定されない。
スキーム７：ＡのＰＥＰがバリンである場合、以下の反応順序を使用して構造Ｈの化合物を合成する。
Figure 2020531440
構造Ｈへの合成は、参考文献（米国特許出願公開第２００７１６１５７３Ａ１号；Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，２００７，３２０，１０５０−１０６０）に開示されている関連する手順に従って行うことができるが、これらの開示されている手順に限定されない。
例示的な化合物の調製および特性評価
本開示に包含される化合物は異なるスキームにより調製してもよい。各種スキームによるそれらの例示的な化合物の詳細な調製プロセスが以下に記載されており、特性評価の結果も列挙されている。
特に記載しない限り、全ての試薬を商用業者から購入し、さらに精製することなく使用した。必要に応じて標準的な方法による溶媒の乾燥を用いた。薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）のために使用したプレートは、Ｅ．Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０Ｆ２５４（０．２４ｎｍの厚さ）がその上に予めコーティングされたアルミニウムプレートであり、次いでこれをＵＶ光（３６５ｎｍおよび２５４ｎｍ）または５％のドデカモリブドリン酸（ｄｏｄｅｃａｍｏｌｙｂｄｏｐｈｏｓｐｈｏｒｉｃ ａｃｉｄ）のエタノール溶液による染色により可視化し、その後加熱した。商用業者からのシリカゲル（２００〜４００メッシュ）を用いてカラムクロマトグラフィを行った。１Ｈ ＮＭＲスペクトルを室温でＡｇｉｌｅｎｔ ４００−ＭＲ ＮＭＲ分光計（１Ｈのために４００．００ＭＨｚ）で記録した。１Ｈ ＮＭＲのための基準として溶媒シグナルを使用した（ＣＤＣｌ３、７．２６ｐｐｍ；ＣＤ３ＯＤ、３．３１ｐｐｍ；ＤＭＳＯ−ｄ６、２．５０ｐｐｍ；Ｄ２Ｏ、４．７９ｐｐｍ）。多重度を説明するために以下のＮＭＲの頭字語および略語を使用した：ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｂｒ．ｓ．＝幅広い一重線、ｄｄ＝二重の二重線、ｔｄ＝三重の二重線、ｄｔ＝二重の三重線、ｄｑ＝二重の四重線、ｍ＝多重線。
なお、以下に詳細に記載されている本発明の実施形態は、本発明を説明するための例示にすぎず、本発明の範囲を限定するものとして解釈されない。具体的な技術または条件を含まない実施例は、当該技術分野の文書中の技術または条件あるいは製品の説明書に従って実施することができる。製造業者名のない試薬または機器は従来の購入により入手可能である。当業者であれば、以下の実施例によって実証されているように出発物質を変更し、かつさらなる工程を用いて本発明によって包含される化合物を生成し得ることを認識しているであろう。
Figure 2020531440
実施例１：（（４Ｓ，７Ｓ，Ｅ）−７−ベンジル−８−（（Ｓ）−２−（（（Ｓ）−６−（３−（４，５−ジメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエン−１−イル）プロパンアミド）−１−（イソプロピルアミノ）−１−オキソヘキサン−２−イル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−２−メチル−８−オキソオクタ−５−エン−４−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｉ）、
Ｎ−［（４Ｓ，５Ｅ，７Ｓ）−７−ベンジル−８−［（２Ｓ）−２−｛［（１Ｓ）−５−（｛［３−（４，５−ジメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエン−１−イル）プロポキシ］カルボニル｝アミノ）−１−［（プロパン−２−イル）カルバモイル］ペンチル］カルバモイル｝ピロリジン−１−イル］−２−メチル−８−オキソオクタ−５−エン−４−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＩＩ）
Ｎ−［（４Ｓ，５Ｅ，７Ｓ）−７−ベンジル−８−［（２Ｓ）−２−｛［（１Ｓ）−５−［（｛［１０−（４，５−ジメトキシ−２−メチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエン−１−イル）デシル］オキシ｝カルボニル）アミノ］−１−［（プロパン−２−イル）カルバモイル］ペンチル］カルバモイル｝ピロリジン−１−イル］−２−メチル−８−オキソオクタ−５−エン−４−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＩＩＩ）
Figure 2020531440
工程１：（６−（イソプロピルアミノ）−６−オキソヘキサン−１，５−ジイル）ジカルバミン酸（Ｓ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチルｔｅｒｔ−ブチル（５２）の合成
化合物５１（５００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）およびプロパン−２−アミン（７６ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液にＴ３Ｐ（７１４ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１６５ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を放置して２５℃に温め、１６時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）で失活させ、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を（５％）ＮａＨＣＯ３水溶液、ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ、１Ｍ）、食塩水（３×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。残留物を真空下で濃縮して生成物５２（４８０ｍｇ、８８％）を白色の泡として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ＋］＝４９６．２。
工程２：（５−アミノ−６−（イソプロピルアミノ）−６−オキソヘキシル）カルバミン酸（Ｓ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（５３）の合成
化合物５２（４８０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）の塩酸メタノール（１０ｍＬ、３Ｍ）溶液を２５℃で２時間撹拌し、次いで溶媒を真空下で除去して生成物５３（３８４ｍｇ、１００％）を白色の泡として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ＋］＝３９６．１。
工程３：２−（（（Ｒ）−６−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−１−（イソプロピルアミノ）−１−オキソヘキサン−２−イル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（５４）の合成
化合物５３（３８４ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸（２４３ｍｇ、１．１．１３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液にＴ３Ｐ（７２０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１４６ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を放置して２５℃に温め、１６時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）で失活させ、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を（５％）ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）、ＨＣｌ水溶液（２×１０ｍＬ、１Ｍ）、飽和食塩水（３×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機層を真空下で濃縮して生成物５４（５３０ｍｇ、８７％）を白色の泡として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ＋］＝５９３．４。
工程４：（（Ｓ）−６−（イソプロピルアミノ）−６−オキソ−５−（（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボキサミド）ヘキシル）カルバミン酸（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（５５）の合成
化合物５４（２５０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の塩酸メタノール（１０ｍＬ、３Ｍ）溶液を２５℃で２時間撹拌し、次いで真空下で濃縮して生成物５５（２０７ｍｇ、１００％）を白色の泡として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ＋］＝４９３．３。
工程５：Ｎ−［（５Ｓ）−５−｛［（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，３Ｅ，５Ｓ）−２−ベンジル−５−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−７−メチルオクタ−３−エノイル］ピロリジン−２−イル］ホルムアミド｝−５−［プロパン−２−イル）カルバモイル］ペンチル］カルバミン酸（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（５６）の合成
化合物５５（２０７ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）および（２Ｓ，５Ｓ，Ｅ）−２−ベンジル−５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−７−メチルオクタ−３−エン酸（７０、構造Ａ１（Ｘ３＝ベンジル）、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ，２００５，１２７，１２４６０−１２４６１；２，およびＯｒｇａｎｉｃ Ｌｅｔｔｅｒ，２０１１，１３，２３１８−２３２１から合成した）（１７７ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液にＴ３Ｐ（３４０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１０６ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を放置して２５℃に温め、１６時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）で失活させ、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層をＨＣｌ水溶液（２×１０ｍＬ、１Ｍ）、飽和食塩水（３×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機層を真空下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３：１〜１：１）で精製して生成物５６（３０８ｍｇ、８９％）を白色の泡として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ＋］＝８３６．５。
工程６：（（４Ｓ，７Ｓ，Ｅ）−８−（（Ｓ）−２−（（（Ｓ）−６−アミノ−１−（イソプロピルアミノ）−１−オキソヘキサン−２−イル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−７−ベンジル−２−メチル−８−オキソオクタ−５−エン−４−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５７）の合成
化合物５６（３０８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）溶液にＤＢＵ（１６４ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を２５℃で添加し、混合物を３０分間撹拌した。次いで溶媒を真空下で濃縮して生成物５７（２２５ｍｇ、１００％）を黄色の油として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ＋］＝４９３．３。
工程７：１，４−ジメトキシ−２，３，５−トリメチルベンゼン（５９）の合成
化合物５８（１０ｇ、６６ｍｍｏｌ）のアセトン（１００ｍＬ）溶液にＭｅ２ＳＯ４（２１．０ｇ、１６５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３６．０ｇ、２６４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で１６時間撹拌した後に真空下で濃縮した。飽和食塩水（２００ｍＬ）をフラスコに添加し、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２０：１〜１０：１）に供して生成物５９（７．２ｇ、６１％）を白色の固体として得た。
工程８：２，５−ジメトキシ−３，４，６−トリメチルベンズアルデヒド（６０）の合成
化合物５９（７．２ｇ、４０ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（５０ｍＬ）に溶解し、次いで上記溶液にヘキサミン（６．２ｇ、４４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を乾燥条件下で２時間還流させた。ＴＦＡの溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解し、有機溶液を水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機層を真空下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２０：１〜１０：１）に供して生成物６０（４．５ｇ、５４％）を白色の固体として得た。
工程９：３−（２，５−ジメトキシ−３，４，６−トリメチルフェニル）アクリル酸エチル（６１）の合成
２−（ジエトキシホスホリル）酢酸エチル（３．４ｇ、１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液にＮａＨ（６００ｍｇ、１５ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を０℃で１５分間撹拌した後に化合物６０（２．１ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を添加した。反応混合物を１時間撹拌し、次いで水（４０ｍＬ）で失活させ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機層を真空下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２０：１〜１０：１）に供して生成物６１（２．２ｇ、７９％）を白色の固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ＋］＝２７８．９。
工程１０：３−（２，５−ジメトキシ−３，４，６−トリメチルフェニル）プロパン酸エチル（６２）の合成
化合物６１（２．２ｇ、７．９ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶解し、次いで上記溶液にＰｄ／Ｃ（５０ｍｇ、１０％ｗ／ｗ）を添加した。反応混合物を水素雰囲気下室温で２時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して生成物６２（２．２ｇ、１００％）を黄色の油として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．１７−３．１４（ｄｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），２．９３−２．９５（ｍ，２Ｈ），２．４６−２．４９（ｍ，２Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｓ，６Ｈ），２．２５−２．２８（ｔ，Ｊ＝４．０，８．０Ｈｚ，３Ｈ）。
工程１１：３−（２，５−ジメトキシ−３，４，６−トリメチルフェニル）プロパン−１−オール（６３）の合成
化合物６２（５００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解した後、得られた溶液にＬｉＡｌＨ４（８０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで水（０．８１ｍＬ）、ＮａＯＨ水溶液（０．８１ｍＬ、１０％）および水（０．８１ｍＬ）で連続的に失活させた。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。混合物を１０分間撹拌し、濾過し、濾液を真空下で濃縮して生成物６３（３２０ｍｇ、７５％）を黄色の油として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ＋］＝２３８．９。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．６８（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．４９（ｓ，２Ｈ），２．７６−２．７１（ｍ，３Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｓ，６Ｈ），１．７６−１．７４（ｍ，２Ｈ）。
工程１２：２−（３−ヒドロキシプロピル）−３，５，６−トリメチルシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン（６４）の合成
化合物６３（３２０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を水（５ｍＬ）で希釈し、過剰な硝酸セリウムアンモニウム（ＣＡＮ）（１．４ｇ、２．６ｍｍｏｌ）の水（５ｍＬ）溶液を０℃で添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。ＴＨＦを真空下で除去し、粗製混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で３回抽出した。水洗浄によりｐＨ７．０〜７．４に達するまで有機層を飽和食塩水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５：１〜２：１）で精製して生成物６４（２１０ｍｇ、７８％）を黄色の固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ＋］＝２０８．９。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．５８−３．５６（ｍ，２Ｈ），２．６０−２．５７（ｍ，２Ｈ），２．１２（ｓ，１Ｈ），２．０４−２．０１（ｍ，９Ｈ），１．７０−１．６７（ｍ，２Ｈ）。
工程１３：カルボノクロリド酸３−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエン−１−イル）プロピル（６５）の合成
炭酸ビス（トリクロロメチル）（３２４ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）溶液にピリジン（１００ｍｇ、１５ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、３０分間撹拌した。次いで化合物６４（２００ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）のトルエン（２ｍＬ）溶液を添加し、次いで反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機層を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２０：１〜１０：１）に供して生成物６５（１４０ｍｇ、６１％）を赤色の油として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ＋］＝２７１．２。
工程１４：３−（２，５−ジメトキシ−３，４，６−トリメチルフェニル）プロパン酸（６６）の合成
化合物６２（５００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（４．０／１．０ｍＬ）溶液をＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１５２ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ、０．５ｍＬの水の中）で処理した。反応混合物を２５℃で２時間撹拌し、次いで溶媒を真空下で除去し、得られた混合物をｐＨが３になるまでＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）およびＨＣｌ水溶液（１Ｍ）でトリチュレートした。有機相を水相から分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を飽和食塩水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して生成物６６（４３０ｍｇ、９５％）を得、これを精製することなく次の工程で使用した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ＋］＝２５２．９。
工程１５：３−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエン−１−イル）プロパン酸（６７）の合成
化合物６６（４３０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）溶液を水（２ｍＬ）で希釈し、過剰な硝酸セリウムアンモニウム（ＣＡＮ、１．９ｇ、３．４ｍｍｏｌ）の水（５ｍＬ）溶液を０℃で添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。ＴＨＦを真空下で除去し、粗製混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で３回抽出した。水洗浄によりｐＨが約７．０に達するまで１つにまとめた有機層を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５：１〜２：１）で精製して生成物６７（３００ｍｇ、８０％）を赤色の油として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ＋］＝２２３．３。
工程１６：（（４Ｓ，７Ｓ，Ｅ）−７−ベンジル−８−（（Ｓ）−２−（（（Ｓ）−６−（３−（４，５−ジメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエン−１−イル）プロパンアミド）−１−（イソプロピルアミノ）−１−オキソヘキサン−２−イル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−２−メチル−８−オキソオクタ−５−エン−４−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｉ）の合成
化合物５７（１５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）および６７（５９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液にＴ３Ｐ（１９８ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（４０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を放置して２５℃に温め、２時間を撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で失活させ、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を（５％）ＮａＨＣＯ３水溶液、飽和食塩水（３×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。減圧濃縮後に、残留物をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（Ｖｅｎｕｓｉｌ ＸＢＰ Ｃ１８（５μｍ、３０×２５０ｍｍ）、溶離液中に０．１％ＨＣｌ）で精製して生成物Ｉ（４０ｍｇ、２０％）を黄色の固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ＋］＝８３２．５。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２４−７．１２（ｍ，５Ｈ），６．７４−６．７３（ｍ，１Ｈ），６．３２−６．３９（ｍ，２Ｈ），５．４１−５．５５（ｍ，２Ｈ），５．０６（ｓ，１Ｈ），４．３９−４．４１（ｍ，２Ｈ），４．０６−４．０８（ｍ，２Ｈ），３．１９−３．３９（ｍ，６Ｈ），２．７６−２．７９（ｍ，３Ｈ），２．２８−２．２９（ｍ，２Ｈ），１．１８−２．０５（ｍ，３７Ｈ），０．８５−０．８７（ｍ，６Ｈ）。
工程１７：Ｎ−［（４Ｓ，５Ｅ，７Ｓ）−７−ベンジル−８−［（２Ｓ）−２−｛［（１Ｓ）−５−（｛［３−（４，５−ジメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエン−１−イル）プロポキシ］カルボニル｝アミノ）−１−［（プロパン−２−イル）カルバモイル］ペンチル］カルバモイル｝ピロリジン−１−イル］−２−メチル−８−オキソオクタ−５−エン−４−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＩＩ）の合成
化合物５７（３２０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）および化合物６５（１６５ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液にＤＩＥＡ（７９ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を放置して２５℃に温め、２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）で失活させ、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を飽和食塩水（３×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。残留物を減圧濃縮した後にｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（Ｖｅｎｕｓｉｌ ＸＢＰ Ｃ１８（５μｍ、３０×２５０ｍｍ）、溶離液中に０．１％ＨＣｌ）で精製して生成物ＩＩ（７０ｍｇ、１６％）を黄色の固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ＋］＝８６２．６。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２４−７．１２（ｍ，５Ｈ），６．８−６．７０（ｍ，１Ｈ），６．２５−６．２６（ｍ，１Ｈ），５．３９−５．５７（ｍ，２Ｈ），５．０３（ｓ，１Ｈ），４．４０−４．４１（ｍ，２Ｈ），４．０１−４．０７（ｍ，３Ｈ），３．１１−３．３８（ｍ，５Ｈ），２．５０−２．５４（ｍ，２Ｈ），１．１７−２．００（ｍ，４３Ｈ），０．８４−０．８７（ｍ，６Ｈ）。
工程１７：Ｎ−［（４Ｓ，５Ｅ，７Ｓ）−７−ベンジル−８−［（２Ｓ）−２−｛［（１Ｓ）−５−［（｛［１０−（４，５−ジメトキシ−２−メチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエン−１−イル）デシル］オキシ｝カルボニル）アミノ］−１−［（プロパン−２−イル）カルバモイル］ペンチル］カルバモイル｝ピロリジン−１−イル］−２−メチル−８−オキソオクタ−５−エン−４−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＩＩＩ）の合成
化合物５７（１１０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）および化合物６９（７７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、化合物６５と類似した方法によって合成）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液にＤＩＥＡ（４７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を放置して２５℃に温め、２時間を撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）で失活させ、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を飽和食塩水（３×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。残留物を減圧濃縮した後にｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（Ｖｅｎｕｓｉｌ ＸＢＰ Ｃ１８（５μｍ、３０×２５０ｍｍ）、溶離液中に０．１％ＨＣｌ）で精製して生成物ＩＩＩ（４０ｍｇ、２２％）を黄色の固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ＋］＝９９２．７。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２４−７．１２（ｍ，５Ｈ），６．７１−６．６９（ｍ，１Ｈ），６．３０−６．２８（ｍ，１Ｈ），５．５８−５．５７（ｍ，１Ｈ），５．４４−５．３９（ｍ，１Ｈ），５．０７（ｓ，１Ｈ），４．４１−４．４０（ｍ，２Ｈ），４．０７−３．９７（ｍ，９Ｈ），３．３８−３．１１（ｍ，６Ｈ），２．７２−２．６８（ｍ，２Ｈ），２．４４−２．４３（ｍ，２Ｈ），２．０２−１．１７（ｍ，５０Ｈ），０．８６−０．８４（ｍ，６Ｈ）。
実施例２：（（４Ｓ，７Ｓ，Ｅ）−７−ベンジル−８−（（Ｓ）−２−（（（Ｓ）−６−（３−（４，５−ジメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエン−１−イル）プロパンアミド）−１−（イソプロピルアミノ）−１−オキソヘキサン−２−イル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−２−メチル−８−オキソオクタ−５−エン−４−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＩＶ）およびＮ−［（４Ｓ，５Ｅ，７Ｓ）−７−ベンジル−８−［（２Ｓ）−２−｛［（１Ｓ）−５−（｛［３−（４，５−ジメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエン−１−イル）プロポキシ］カルボニル｝アミノ）−１−［（プロパン−２−イル）カルバモイル］ペンチル］カルバモイル｝ピロリジン−１−イル］−２−メチル−８−オキソオクタ−５−エン−４−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｖ）の合成
Figure 2020531440
工程１：１，４−ジメトキシ−２，３−ジメチルベンゼン（７２）の合成
化合物７１（５ｇ、３６．２ｍｍｏｌ）のアセトン（１００ｍＬ）溶液にＭｅ２ＳＯ４（１８．２ｇ、１４４．８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２５ｇ、１８１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で１６時間撹拌した後に、次いで溶媒を真空下で濃縮した。飽和食塩水（２００ｍＬ）をフラスコに添加し、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２０：１〜１０：１）に供して生成物７２（５．５ｇ、９２％）を白色の固体として得た。
工程２：２，５−ジメトキシ−３，４−ジメチルベンズアルデヒド（７３）の合成
化合物７２（５ｇ、３０．１ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（５０ｍＬ）に溶解し、得られた溶液にヘキサミン（４．７ｇ、３３．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を乾燥条件下で２時間還流させた。ＴＦＡを減圧下で蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解した。得られた有機溶液を水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒有機相を真空下で蒸発濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２０：１〜１０：１）に供して生成物７３（３．１ｇ、５３％）を白色の固体として得た。
工程３：３−（２，５−ジメトキシ−３，４−ジメチルフェニル）アクリル酸エチル（７４）の合成
２−（ジエトキシホスホリル）酢酸エチル（３．１ｇ、１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液にＮａＨ（６６０ｍｇ、１６ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を０℃で１５分間撹拌し、次いで７３（２．２ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を添加した。反応混合物を１０分間撹拌し、水（４０ｍＬ）を添加し、その結果生じたものをＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（２×５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機層中の溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２０：１〜１０：１）に供して生成物７４（３．４ｇ、８１％）を白色の固体として得た。
工程４：３−（２，５−ジメトキシ−３，４−ジメチルフェニル）プロパン酸エチル（７５）の合成
化合物７４（３．４ｇ、７．９ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶解し、次いで上記溶液にＰｄ／Ｃ（５０ｍｇ、１０％ｗ／ｗ）を添加した。反応混合物を水素雰囲気下室温で２時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して生成物７５（３．４ｇ、１００％）を黄色の油として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ＋］＝２６６．９。
工程５：３−（２，５−ジメトキシ−３，４−ジメチルフェニル）プロパン−１−オール（７６）の合成
化合物７５（５００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、次いで得られた溶液にＬｉＡｌＨ４（８０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで水（０．８１ｍＬ）、ＮａＯＨ水溶液（０．８１ｍＬ、１０％）および水（０．８１ｍＬ）で連続的に失活させた。混合物を添加し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。混合物を１０分間撹拌し、濾過し、濾液を真空下で濃縮して生成物７６（３５０ｍｇ、８２％）を黄色の油として得た。
工程６：５−（３−ヒドロキシプロピル）−２，３−ジメチルシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン（７７）の合成
化合物７６（３５０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を水（５ｍＬ）で希釈し、過剰な硝酸セリウムアンモニウム（ＣＡＮ、１．８ｇ、３．２ｍｍｏｌ）の水（５ｍＬ）溶液を０℃で添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣで監視した。完了後、ＴＨＦを真空下で除去し、粗製混合物をＥｔＯＡｃで３回（３×２０ｍＬ）抽出した。１つにまとめた有機層を飽和食塩水で洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５：１〜２：１）で精製して生成物７７（２１０ｍｇ、６８％）を黄色の固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ＋］＝１９４．８。
工程７：カルボノクロリド酸３−（４，５−ジメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエン−１−イル）プロピル（７８）の合成
炭酸ビス（トリクロロメチル）（２１０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）溶液にピリジン（１００ｍｇ、１５ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、３０分間撹拌した。次いで反応混合物に化合物７（２００ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）のトルエン（２ｍＬ）溶液を０℃で添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、水（４０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機層を真空下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２０：１〜１０：１）に供して生成物７８（１４０ｍｇ、５０％）を赤色の油として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ＋］＝２５６．８。
工程８：３−（２，５−ジメトキシ−３，４−ジメチルフェニル）プロパン酸（７９）の合成
化合物７５（５００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（４．０／１．０ｍＬ）溶液を０℃のＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１５２ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ、０．５ｍＬの水の中）で処理した。次いで反応混合物を２５℃で２時間撹拌し、溶媒を真空下で濃縮し、得られた混合物をｐＨが３になるまでＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）およびＨＣｌ水溶液（１Ｍ）でトリチュレートした。有機相を水相から分離した。水相をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出し、１つにまとめた有機層を飽和食塩水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して生成物７９（３８０ｍｇ、８４％）を得、これを精製することなく次の工程で粗製のまま使用し続けた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ＋］＝２３８．９。
工程９：３−（４，５−ジメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエン−１−イル）プロパン酸（８０）の合成
化合物７９（３８０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）溶液を水（２ｍＬ）で希釈し、過剰な硝酸セリウムアンモニウム（ＣＡＮ）（１．９ｇ、３．４ｍｍｏｌ）の水（５ｍＬ）溶液を０℃で添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣで監視した。完了後、ＴＨＦを真空下で除去し、粗製の残留物をＥｔＯＡｃで３回（３×２０ｍＬ）抽出した。１つにまとめた有機層を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５：１〜２：１）で精製して生成物８０（１１０ｍｇ、３３％）を赤色の油として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ＋］＝２０８．８。
工程１０：（（４Ｓ，７Ｓ，Ｅ）−７−ベンジル−８−（（Ｓ）−２−（（（Ｓ）−６−（３−（４，５−ジメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエン−１−イル）プロパンアミド）−１−（イソプロピルアミノ）−１−オキソヘキサン−２−イル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−２−メチル−８−オキソオクタ−５−エン−４−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＩＶ）の合成
化合物５７（１５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）および化合物８０（５４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液にＴ３Ｐ（１９８ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（４０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を放置して２５℃に温め、２時間を撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）で失活させ、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を（５％）ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）、食塩水（３×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。残留物を減圧下で蒸発させ、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（Ｖｅｎｕｓｉｌ ＸＢＰ Ｃ１８（５μｍ、３０×２５０ｍｍ）、溶離液中に０．１％ＨＣｌ）で精製して生成物ＩＶ（４２ｍｇ、２１％）を黄色の固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ＋］＝８１８．６。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２４−７．００（ｍ，６Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），６．３３−６．３１（ｍ，１Ｈ），５．６２−５．５６（ｍ，１Ｈ），５．４４−５．４１（ｍ，１Ｈ），４．８０（ｓ，１Ｈ），４．４２−４．４０（ｍ，２Ｈ），４．０８−４．０５（ｍ，２Ｈ），３．４１−３．０７（ｍ，５Ｈ），２．７７−２．４１（ｍ，３Ｈ），２．０７−１．１７（ｍ，３７Ｈ），０．８８−０．８６（ｍ，６Ｈ）。
工程２：Ｎ−［（４Ｓ，５Ｅ，７Ｓ）−７−ベンジル−８−［（２Ｓ）−２−｛［（１Ｓ）−５−（｛［３−（４，５−ジメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエン−１−イル）プロポキシ］カルボニル｝アミノ）−１−［（プロパン−２−イル）カルバモイル］ペンチル］カルバモイル｝ピロリジン−１−イル］−２−メチル−８−オキソオクタ−５−エン−４−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｖ）の合成
化合物６７（３２０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）および化合物８８（１５６ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液にＤＩＥＡ（７９ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を放置して２５℃に温め、２時間を撹拌した。反応混合物を飽和のＮＨ４Ｃｌ溶液で失活させ、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を食塩水（３×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。残留物を真空下で濃縮し、ｐｒｅ−ＨＰＬＣ（Ｖｅｎｕｓｉｌ ＸＢＰ Ｃ１８（５μｍ、３０×２５０ｍｍ）、溶離液中に０．１％ＨＣｌ）で精製して生成物Ｖ（４５ｍｇ、１０％）を黄色の固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ＋］＝８４８．５。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２４−７．１３（ｍ，５Ｈ），６．７７−６．４８（ｍ，２Ｈ），５．６２−５．５６（ｍ，１Ｈ），５．４４−５．４１（ｍ，１Ｈ），５．３９−５．２０（ｍ，１Ｈ），４．４１−４．３３（ｍ，２Ｈ），４．０８−４．０５（ｍ，３Ｈ），３．７３−３．１１（ｍ，７Ｈ），２．７９−２．４７（ｍ，２Ｈ），２．０１−１．１７（ｍ，３９Ｈ），０．８７−０．８５（ｍ，６Ｈ）。
実施例３：（（４Ｓ，７Ｓ，Ｅ）−７−ベンジル−８−（（Ｓ）−２−（（（Ｓ）−１−（イソプロピルアミノ）−１−オキソ−６−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエン−１−イル）ヘキサン−２−イル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−２−メチル−８−オキソオクタ−５−エン−４−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＶＩ）
Figure 2020531440
工程１：５−オキソピロリジン−１，２−ジカルボン酸（Ｓ）−１−ベンジル２−ｔｅｒｔ−ブチル（９２）の合成
化合物９１（１ｇ、５．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液にＮａＨ（２３８ｍｇ、５．９５ｍｍｏｌ、油の中に６０％）を添加し、次いで混合物を２５℃で３０分間撹拌し、その後に上記混合物にＣｂｚＣｌ（１．０２ｇ、５．９５ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌をさらに２０時間続けた。この溶液を真空下で濃縮し、残留物に飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、かつ真空下で濃縮した。粗製生成物をシリカゲルカラム（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３：１）で精製して表題化合物９２（１ｇ、５８％）を無色の油として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ＋］＝３１９．９。
工程２：２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−５−ヒドロキシ吉草酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（９３）の合成
化合物９２（１ｇ、３．１３ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中のＫＨ２ＰＯ４（３．２ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ（５ｍＬ）の溶液にＮａＢＨ４（８９３ｍｇ、２３．５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で１時間撹拌し、次いで有機溶液を真空下で濃縮した。残留物にＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を添加し、Ｈ２Ｏ（３×５０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して表題化合物９３（１ｇ、１００％）無色の油として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ＋］＝３２４．０。
工程３：５−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルチオ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）吉草酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（９４）の合成
化合物９３（１ｇ、３．１３ｍｍｏｌ）、ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−チオール（６２０ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）、Ｐｈ３Ｐ（９６９ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液にＤＩＡＤ（７４７ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この混合物を０℃で３時間撹拌し、次いで有機溶液を真空下で濃縮した。残留物にＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を添加し、Ｈ２Ｏ（３×５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を濃縮し、シリカゲルカラム（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５：１）で精製して表題化合物９４（１．３３ｇ、９０％）を無色の油として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ＋］＝４７３．１。
工程４：５−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルスルホニル）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）吉草酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（９５）の合成
化合物９４（１．３３ｇ、２．８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）溶液にｍ−ＣＰＢＡ（１．０７ｇ、６．２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で１時間撹拌し、次いで有機溶液を真空下で濃縮した。残留物にＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を添加し、２ＮのＮａ２ＣＯ３の水溶液（３×５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５：１）で精製して表題化合物９５（９３０ｍｇ、６６％）を無色の油として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ＋］＝５０５．１。
工程５：２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−６−（２，５−ジメトキシ−３，４，６−トリメチルフェニル）ヘキサ−５−エン酸（Ｓ，Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル（９６）の合成
化合物９５（９３０ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液にＫＨＭＤＳ（６．１ｍＬ、６．１ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）をＮ２雰囲気下−７８℃で添加した。この混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、次いで２，５−ジメトキシ−３，４，６−トリメチルベンズアルデヒド（３８４ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を添加し、−７８℃で３時間撹拌し、次いで０℃まで温め、さらに０．５時間撹拌した。この混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で失活させ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機相を食塩水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５：１）で精製して表題化合物９６（４４３ｍｇ、４８％）を橙黄色の油として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ＋］＝４９８．２。
工程６：（Ｓ，Ｚ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−６−（２，５−ジメトキシ−３，４，６−トリメチルフェニル）ヘキサ−５−エン酸（９７）の合成
化合物９６（４４３ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）溶液にＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。この混合物を２５℃で１８時間撹拌し、次いで真空下で濃縮して表題化合物９７（３９３ｍｇ、１００％）を黄色の固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ＋］＝４４２．０。
工程７：（６−（２，５−ジメトキシ−３，４，６−トリメチルフェニル）−１−（イソプロピルアミノ）−１−オキソヘキサ−５−エン−２−イル）カルバミン酸（Ｓ，Ｚ）−ベンジル（９８）の合成
化合物９７（３９３ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、プロパン−２−アミン（１５８ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（３４４ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液にＴ３Ｐ（７３６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で１２時間撹拌し、次いで有機溶液を真空下で濃縮した。残留物にＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を添加し、Ｈ２Ｏ（３×５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を回収し、真空下で濃縮して表題化合物９８（４３０ｍｇ、１００％）を黄色の固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ＋］＝４８３．１。
工程８：（Ｓ）−２−アミノ−６−（２，５−ジメトキシ−３，４，６−トリメチルフェニル）−Ｎ−イソプロピルヘキサンアミド（９９）の合成
化合物９８（４３０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液にＰｄ／Ｃ（５０ｍｇ、１０％）を添加した。この混合物をＨ２雰囲気下２５℃で１２時間撹拌し、濾過し、固体をＭｅＯＨ（５ｍＬ）で洗浄した。有機濾液を１つにまとめ、真空下で濃縮して表題化合物９９（３１１ｍｇ、１００％）を黄色の固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ＋］＝３５１．０。
工程９：（６−（２，５−ジメトキシ−３，４，６−トリメチルフェニル）−１−（イソプロピルアミノ）−１−オキソヘキサン−２−イル）カルバミン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルの合成（１００）
化合物９９（３１１ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１８０ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）溶液にＢｏｃ２Ｏ（２１５ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で３時間撹拌し、次いで有機溶液を濃縮した。残留物にＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を添加し、Ｈ２Ｏ（３×５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を回収し、濃縮して表題化合物１００（４０１ｍｇ、１００％）を黄色の固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ＋］＝４５１．２。
工程１０：（１−（イソプロピルアミノ）−１−オキソ−６−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエン−１−イル）ヘキサン−２−イル）カルバミン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１０１）の合成
化合物１００（４０１ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）溶液にＣＡＮ（９７５ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で３時間撹拌し、次いで有機溶液を真空下で濃縮した。残留物にＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を添加し、Ｈ２Ｏ（３×５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３：１）で精製して表題化合物１０１（１０４ｍｇ、２８％）を黄色の固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ＋］＝４２１．１。
工程１１：（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−イソプロピル−６−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエン−１−イル）ヘキサンアミド（１０２）の合成
化合物１０１（１０４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）溶液に塩酸メタノール（５ｍＬ、３Ｍ）を添加し、次いでこの混合物を２５℃で１時間撹拌した。有機溶液を真空下で濃縮して表題化合物１０２（７９ｍｇ、１００％）を黄色の固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ＋］＝３２１．０。
工程１２：２−（（（Ｓ）−１−（イソプロピルアミノ）−１−オキソ−６−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエン−１−イル）ヘキサン−２−イル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１０３）の合成
化合物１０２（７９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸（８１ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（９７ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液にＴ３Ｐ（２０６ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で１２時間撹拌し、次いでこの混合物を真空下で濃縮した。残留物にＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を添加し、Ｈ２Ｏ（３×５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を回収し、真空下で濃縮して表題化合物１０３（１２９ｍｇ、１００％）を黄色の固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ＋］＝５１０．２。
工程１３：（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（イソプロピルアミノ）−１−オキソ−６−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエン−１−イル）ヘキサン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキサミドの合成（１０４）
化合物１０３（１２９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）に塩酸メタノール（３ｍＬ、３Ｍ）およびＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）を添加し、次いでこの混合物を２５℃で１時間撹拌した。有機溶液を真空下で濃縮して表題化合物１０４（１０４ｍｇ、１００％）を黄色の固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ＋］＝４１８．１。
工程１４：（（４Ｓ，７Ｓ，Ｅ）−７−ベンジル−８−（（Ｓ）−２−（（（Ｓ）−１−（イソプロピルアミノ）−１−オキソ−６−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエン−１−イル）ヘキサン−２−イル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−２−メチル−８−オキソオクタ−５−エン−４−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＶＩ）の合成
化合物１０４（１０４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、（２Ｓ，５Ｓ，Ｅ）−２−ベンジル−５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−７−メチルオクタ−３−エン酸（７０、９０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（９７ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液にＴ３Ｐ（２０６ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で２時間撹拌し、真空下で濃縮した。残留物にＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を添加し、Ｈ２Ｏ（３×５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を濃縮し、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（Ｄｕｒａｓｈｅｌｌ Ｃ１８（１０μｍ、３０×２５０ｍｍ）、溶離液中０．５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）で精製して表題化合物ＶＩ（５２ｍｇ、２７％）を黄色の固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ＋］＝７６１．５。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２６−７．２４（ｍ，２Ｈ），７．１４−７．１３（ｍ，２Ｈ），６．６４（ｄ，１Ｈ），６．３７（ｄ，１Ｈ），５．６１−５．５７（ｍ，１Ｈ），５．４６−５．４３（ｍ，１Ｈ），５．２４（ｄ，１Ｈ），４．４２（ｓ，１Ｈ），４．３２（ｓ，１Ｈ），４．０８−４．０６（ｍ，２Ｈ），３．５６（ｓ，１Ｈ），３．３８−３．３７（ｍ，１Ｈ），３．２３−３．２２（ｍ，１Ｈ），３．１６−３．１２（ｍ，１Ｈ），２．７８−２．７５（ｍ，１Ｈ），２．４４−２．３９（ｍ，２Ｈ），１．９８−１．８５（ｍ，１６Ｈ），１．５０（ｓ，１Ｈ），１．４１−１．２４（ｍ，１２Ｈ），１．２１−１．１８（ｍ，８Ｈ），０．８６−０．８３（ｍ，６Ｈ）。
実施例４：（（４Ｓ，７Ｓ，Ｅ）−７−ベンジル−８−（（Ｓ）−２−（（（Ｓ）−１−（イソプロピルアミノ）−１−オキソ−６−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエン−１−イル）ヘキサン−２−イル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−２−メチル−８−オキソオクタ−５−エン−４−イル）カルバミン酸エチル（ＶＩＩ）
Figure 2020531440
工程１：（Ｓ）−１−（（２Ｓ，５Ｓ，Ｅ）−５−アミノ−２−ベンジル−７−メチルオクタ−３−エノイル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（イソプロピルアミノ）−１−オキソ−６−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエン−１−イル）ヘキサン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド（１０８）の合成
５０ｍＬの一口フラスコに化合物ＶＩ（１５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）および塩酸メタノール（５ｍＬ、３Ｎ）を添加し、次いでこの混合物を２５℃で１時間撹拌した。有機溶液を真空下で濃縮して表題化合物１０８（１３ｍｇ、１００％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ＋］＝６６１．３。
工程２：（（４Ｓ，７Ｓ，Ｅ）−７−ベンジル−８−（（Ｓ）−２−（（（Ｓ）−１−（イソプロピルアミノ）−１−オキソ−６−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエン−１−イル）ヘキサン−２−イル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−２−メチル−８−オキソオクタ−５−エン−４−イル）カルバミン酸エチル（ＶＩＩ）の合成
１０８（１３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液にクロロギ酸エチル（２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加し、次いで反応混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。この混合物にＤＣＭ（５０ｍＬ）を添加し、Ｈ２Ｏ（３×５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を真空下で濃縮し、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（Ｄｕｒａｓｈｅｌｌ Ｃ１８（１０μｍ、３０×２５０ｍｍ）、溶離液中０．５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）で精製して表題化合物ＶＩＩ（９ｍｇ、６０％）を黄色の固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ＋］＝７３３．４。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２３−７．１３（ｍ，５Ｈ），５．６３−５．５７（ｍ，１Ｈ），５．４３−５．３３（ｍ，２Ｈ），４．４４−４．３３（ｍ，１Ｈ），４．１４−４．０４（ｍ，３Ｈ），３．５６−３．１２（ｍ，４Ｈ），２．７９−２．７４（ｍ，１Ｈ），２．４５−２．３８（ｍ，１Ｈ），２．０８−２．０１（ｍ，１Ｈ），１．９９（ｓ，９Ｈ），１．９４−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．５２−１．１５（ｍ，２４Ｈ），０．８７−０．８４（ｍ，６Ｈ）。
実施例５：Ｎ−［（４Ｓ，５Ｅ，７Ｓ）−７−ベンジル−８−［（２Ｓ）−２−｛［（１Ｓ）−１−｛［（１Ｓ）−４−（｛［３−（２，５−ジメトキシ−３，４，６−トリメチルフェニル）プロポキシ］カルボニル｝アミノ）−１−［（プロパン−２−イル）カルバモイル］ブチル］カルバモイル｝−２−メチルプロピル］カルバモイル｝ピロリジン−１−イル］−２−メチル−８−オキソオクタ−５−エン−４−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＶＩＩＩ）
Figure 2020531440
工程１：Ｎ−［（４Ｓ，５Ｅ，７Ｓ）−７−ベンジル−８−［（２Ｓ）−２−｛［（１Ｓ）−１−｛［（１Ｓ）−４−（｛［３−（２，５−ジメトキシ−３，４，６−トリメチルフェニル）プロポキシ］カルボニル｝アミノ）−１−［（プロパン−２−イル）カルバモイル］−ブチル］カルバモイル｝−２−メチルプロピル］カルバモイル｝ピロリジン−１−イル］−２−メチル−８−オキソオクタ−５−エン−４−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＶＩＩＩ）の合成
５６（１６０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液にＤＢＵ（１３０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で１５分間撹拌し、次いでカルボノクロリド酸３−（２，５−ジメトキシ−３，４，６−トリメチルフェニル）プロピル（１１０、５６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を２５℃で３０分間撹拌した。この混合物にＤＣＭ（５０ｍＬ）を添加し、Ｈ２Ｏ（３×５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を真空下で濃縮し、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（Ｄｕｒａｓｈｅｌｌ Ｃ１８（１０μｍ、３０×２５０ｍｍ）、溶離液中０．５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）で精製して表題化合物ＶＩＩＩ（２０ｍｇ、１２％）を白色の固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ＋］＝９７７．７。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２３−７．１３（ｍ，５Ｈ），６．８２（ｄ，１Ｈ），６．５３（ｄ，１Ｈ），５．６３−５．３４（ｍ，２Ｈ），４．９０−４．６９（ｍ，１Ｈ），４．４２−４．０３（ｍ，６Ｈ），３．６２（ｓ，６Ｈ），３．６０−３．１４（ｍ，６Ｈ），２．７６−２．６２（ｍ，３Ｈ），２．３０−２．２６（ｍ，１Ｈ），２．１６（ｓ，９Ｈ），２．０４−０．８４（ｍ，４３Ｈ）。
実施例６：Ｎ−［（４Ｓ，５Ｅ，７Ｓ）−７−ベンジル−２−メチル−８−オキソ−８−［（２Ｓ）−２−｛［（１Ｓ）−１−［（プロパン−２−イル）カルバモイル］−５−（｛［３−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエン−１−イル）プロポキシ］カルボニル｝アミノ）ペンチル］カルバモイル｝ピロリジン−１−イル］オクタ−５−エン−４−イル］カルバミン酸シクロプロピルメチル（ＩＸ）
Figure 2020531440
工程１：カルボノクロリド酸シクロプロピルメチル（１１２）の合成
炭酸ビス（トリクロロメチル）（１０．６ｇ、３６．１ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍＬ）溶液にピリジン（２．６ｇ、３３．４ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、この混合物を３０分間撹拌した。次いで１１１（２．０ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）溶液を添加した。反応混合物を３０分間撹拌し、水（４０ｍＬ）を添加し、ＥＡ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２０：１〜１０：１）に供して表題化合物１１２（２．９ｇ、７８％）を油として得た。
工程２：（（Ｓ）−５−（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，５Ｓ，Ｅ）−５−アミノ−２−ベンジル−７−メチルオクタ−３−エノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド）−６−（イソプロピルアミノ）−６−オキソヘキシル）カルバミン酸３−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエン−１−イル）プロピル（１１３）の合成
化合物ＩＶ（２０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の塩酸メタノール（５ｍＬ、４Ｎ）溶液を２５℃で２時間撹拌し、次いで溶媒を真空下で濃縮して表題生成物１１３（１５ｍｇ、１００％）を白色の泡として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ＋］＝７６２．４。
工程３：Ｎ−［（４Ｓ，５Ｅ，７Ｓ）−７−ベンジル−２−メチル−８−オキソ−８−［（２Ｓ）−２−｛［（１Ｓ）−１−［（プロパン−２−イル）カルバモイル］−５−（｛［３−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエン−１−イル）プロポキシ］カルボニル｝アミノ）ペンチル］カルバモイル｝ピロリジン−１−イル］オクタ−５−エン−４−イル］カルバミン酸シクロプロピルメチル（ＩＸ）の合成
化合物１１３（１５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）および化合物１１２（４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液にＤＩＥＡ（５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を放置して２５℃に温め、２時間を撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１０ｍＬ）で失活させ、ＥＡ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。残留物を減圧濃縮し、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（Ｄｕｒａｓｈｅｌｌ Ｃ１８（１０μｍ、３０×２５０ｍｍ）、溶離液中０．１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）で精製して生成物ＩＸ（９ｍｇ、５３％）を黄色の固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ＋］＝８６０．６。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２３−７．１３（ｍ，５Ｈ），６．７８−６．７６（ｍ，１Ｈ），６．３０−６．２９（ｍ，１Ｈ），５．６０−５．３３（ｍ，２Ｈ），４．４２−３．８１（ｓ，４Ｈ），３．５８−３．１３（ｍ，４Ｈ），２．７２−２．６８（ｍ，１Ｈ），２．５５−２．５３（ｍ，１Ｈ），２．０１−１．８３（ｍ，４０Ｈ），０．８８−０．８６（ｍ，６Ｈ），０．５４２−０．５２（ｍ，２Ｈ），０．２５−０．２４（ｍ，２Ｈ）。
実施例７：（（４Ｓ，７Ｓ，Ｅ）−７−ベンジル−８−（（Ｓ）−２−（（（Ｓ）−１−（イソプロピルアミノ）−１−オキソ−３−（４−（３−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエン−１−イル）プロポキシ）フェニル）プロパン−２−イル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−２−メチル−８−オキソオクタ−５−エン−４−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｘ）
Figure 2020531440
工程１：（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸（１２２）の合成
化合物１２１（２．０ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）のジオキサン／Ｈ２Ｏ（２０／１０ｍＬ）溶液にＮａ２ＣＯ３（３．５ｇ、３３．０ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ２Ｏ（３．５ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を放置して２５℃に温め、１６時間撹拌し、次いで真空下で除去した。この混合物に水（２０ｍＬ）を添加し、ＥＡ（１０ｍＬ）で抽出した。水層にｐＨが２〜３になるまでＨＣｌ（４Ｍ水溶液）を添加し、ＥＡ（３×１０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して表題生成物１２２（２．８ｇ、９０％）を黄色の固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ＋］＝２８１．９。
工程２：（３−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（イソプロピルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバミン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１２３）の合成
化合物１２２（２．８ｇ、９．９ｍｍｏｌ）およびプロパン−２−アミン（０．８８ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液にＤＩＥＡ（２．６ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、Ｔ３Ｐ（ＥＡ中５０％、９．４ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、反応混合物を放置して２５℃に温め、１８時間撹拌した。反応混合物を５％Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）で洗浄し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留している半固体を真空乾燥して固体生成物１２３（２．８ｇ、８８％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ＋］＝３２２．９。
工程３：４−メチルベンゼンスルホン酸３−（２，５−ジメトキシ−３，４，６−トリメチルフェニル）プロピル（１２９）の合成
化合物１１０（３．０ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に塩化トシル（２．８７ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を０℃で１０分間撹拌した。次いで、この混合物にＤＩＥＡ（１．９ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、反応混合物を２５℃で５時間撹拌し、ＴＬＣを使用して反応の進行を監視した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で失活させ、ＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を５％ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）、飽和食塩水（３×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空下で濃縮してを油生成物１２９（３．０ｇ、収率６０％、純度８０％）を得た。
工程４：（３−（４−（３−（２，５−ジメトキシ−３，４，６−トリメチルフェニル）プロポキシ）フェニル）−１−（イソプロピルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバミン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１２４）の合成
化合物１２３（０．５ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）溶液にＫ２ＣＯ３（６５０ｍｇ、４．６８ｍｍｏｌ）および４−メチルベンゼンスルホン酸３−（２，５−ジメトキシ−３，４，６−トリメチルフェニル）プロピル（１２９、７３３ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を１００℃で添加した。反応混合物を１６時間撹拌し、次いで水を添加し、この混合物をＥＡ（２×１０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた層を食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０：１〜２：１）に供して表題生成物１２４（３５０ｍｇ、４１％）を油として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ＋］＝５４３．２。
工程５：（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（３−（２，５−ジメトキシ−３，４，６−トリメチルフェニル）プロポキシ）フェニル）−Ｎ−イソプロピルプロパンアミド（１２５）の合成
化合物１２４（３５０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の塩酸メタノール（１０ｍＬ、４Ｍ）溶液を２５℃で２時間撹拌し、次いで溶媒を真空下で濃縮して表題生成物１２５（２８３ｍｇ、１００％）を油として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ＋］＝４４３．２。
工程６：２−（（（Ｓ）−３−（４−（３−（２，５−ジメトキシ−３，４，６−トリメチルフェニル）プロポキシ）フェニル）−１−（イソプロピルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１２６）の合成
化合物１２５（２８３ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸（７０）（１６５ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液にＤＩＥＡ（２４８ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（ＥＡ中５０％、９．４ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）を０℃で滴下し、反応混合物を放置して２５℃に温め、１６時間撹拌した。反応混合物を５％Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）および水（４０ｍＬ）で洗浄し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して固体生成物１２６（２９０ｍｇ、７１％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ＋］＝６４０．３。
工程７：２−（（（Ｓ）−１−（イソプロピルアミノ）−１−オキソ−３−（４−（３−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエン−１−イル）プロポキシ）フェニル）プロパン−２−イル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１２７）の合成
化合物１２６（２９０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）溶液を水（２ｍＬ）で希釈し、過剰な硝酸セリウムアンモニウム（ＣＡＮ）（５４３ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）の水（５ｍＬ）溶液を０℃で添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣで監視した。完了後、ＴＨＦを真空下で除去し、粗製混合物をＥＡで３回（３×２０ｍＬ）抽出した。１つにまとめた有機層を食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５：１〜２：１）で精製して表題生成物１２７（１６０ｍｇ、５８％）を黄色の油として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ＋］＝６１０．２。
工程８：（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（イソプロピルアミノ）−１−オキソ−３−（４−（３−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエン−１−イル）プロポキシ）フェニル）プロパン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド（１２８）の合成
化合物１２７（１６０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の塩酸メタノール（１０ｍＬ、４Ｍ）溶液を２５℃で２時間撹拌し、次いで濃縮して表題生成物１２８（１３２ｍｇ、１００％）を油として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ＋］＝５１０．１。
工程９：（（４Ｓ，７Ｓ，Ｅ）−７−ベンジル−８−（（Ｓ）−２−（（（Ｓ）−１−（イソプロピルアミノ）−１−オキソ−３−（４−（３−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエン−１−イル）プロポキシ）フェニル）プロパン−２−イル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−２−メチル−８−オキソオクタ−５−エン−４−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｘ）の合成
化合物１２８（１３２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）および（２Ｓ，５Ｓ，Ｅ）−２−ベンジル−５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−７−メチルオクタ−３−エン酸（７０、１１３ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液にＤＩＥＡ（７４ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（ＥＡ中５０％、２４８ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を放置して２５℃に温め、１６時間撹拌した。反応混合物を５％Ｎａ２ＣＯ３（１０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）で洗浄し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をｐｒｅ−ＨＰＬＣ（Ｄｕｒａｓｈｅｌｌ Ｃ１８（１０μｍ、３０×２５０ｍｍ）、溶離液中０．１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）で精製して黄色の固体生成物Ｘ（４２ｍｇ、１９％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ＋］＝８５３．４。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２４−７．０６（ｍ，７Ｈ），６．７６−６．６２（ｍ，２Ｈ），５．６６９−５．３１（ｍ，３Ｈ），４．４３−４．３９（ｍ，２Ｈ），４．１５−３．８８（ｓ，３Ｈ），３．４５−３．３４（ｍ，２Ｈ），３．１４−３．０９（ｍ，２Ｈ），２．９５−２．９０（ｍ，２Ｈ），２．７２−２．６３（ｍ，２Ｈ），２．００−０．８７（ｍ，４３Ｈ）。
実施例８：Ｎ−［（４Ｓ，５Ｅ，７Ｓ）−７−ベンジル−２−メチル−８−［（２Ｓ）−２−｛［（１Ｓ）−２−メチル−１−｛［（１Ｓ）−１−［（プロパン−２−イル）カルバモイル］−４−（｛［３−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエン−１−イル）プロポキシ］カルボニル｝アミノ）ブチル］カルバモイル｝プロピル］カルバモイル｝ピロリジン−１−イル］−８−オキソオクタ−５−エン−４−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＸＩ）
Figure 2020531440
工程１：（３−（２，５−ジメトキシ−３，４，６−トリメチルフェニル）プロピル）（５−（イソプロピルアミノ）−５−オキソペンタン−１，４−ジイル）ジカルバミン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１３３）の合成
５２（５００ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液にＤＢＵ（７６８ｍｇ、５．０５ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を３０分間撹拌し、放置して２５℃まで温め、次いで化合物１１０（３６４ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２９１ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、この混合物に水（２０ｍＬ）を添加し、ＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５：１〜２：１）で精製して表題生成物１３３（４２０ｍｇ、７７％）を黄色の固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ＋］＝５３８．２。
工程２：（４−アミノ−５−（イソプロピルアミノ）−５−オキソペンチル）カルバミン酸（Ｓ）−３−（２，５−ジメトキシ−３，４，６−トリメチルフェニル）プロピル（１３４）の合成
化合物１３３（４２０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の塩酸メタノール（１０ｍＬ、４Ｍ）溶液を２５℃で２時間撹拌し、次いで溶媒を真空下で濃縮して表題生成物１３４（３４１ｍｇ、１００％）を油として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ＋］＝４３８．２。
工程３：（４−アミノ−５−（イソプロピルアミノ）−５−オキソペンチル）カルバミン酸（Ｓ）−３−（２，５−ジメトキシ−３，４，６−トリメチルフェニル）プロピル（１３５）の合成
化合物１３４（４２０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタン酸（２０３ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、ＤＩＥＡ（２２１ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（ＥＡ中５０％、７４４ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を放置して２５℃に温め、１６時間撹拌した。反応混合物を５％Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）で洗浄し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して固体生成物１３５（４２０ｇ、８５％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ＋］＝６３７．２。
工程４：（（Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタンアミド）−５−（イソプロピルアミノ）−５−オキソペンチル）カルバミン酸３−（２，５−ジメトキシ−３，４，６−トリメチルフェニル）プロピル（１３６）の合成
１３５（４２０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の塩酸メタノール（１０ｍＬ、４Ｍ）溶液を２５℃で２時間撹拌し、次いで真空下で濃縮して表題化合物１３６（３５４ｍｇ、１００％）を油として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ＋］＝５３７．３。
工程５：２−（（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−５−（（（３−（２，５−ジメトキシ−３，４，６−トリメチルフェニル）プロポキシ）カルボニル）アミノ）−１−（イソプロピルアミノ）−１−オキソペンタン−２−イル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１３７）の合成
化合物１３６（３５４ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタン酸（２１２ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、ＤＩＥＡ（１８７ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（ＥＡ中５０％、６３０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を放置して２５℃に温め、１６時間撹拌した。反応混合物を５％Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）で洗浄し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して固体生成物１３７（３５０ｍｇ、７２％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ＋］＝７３４．３。
工程６：２−（（（２Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−１−（イソプロピルアミノ）−１−オキソ−５−（（（３−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１−エン−１−イル）プロポキシ）カルボニル）アミノ）ペンタン−２−イル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボン酸（２Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１３８）の合成
化合物１３８（３５０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）溶液を水（２ｍＬ）で希釈し、過剰な硝酸セリウムアンモニウム（ＣＡＮ）（５８０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の水（５ｍＬ）溶液を０℃で添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣで監視した。完了後、ＴＨＦ溶媒を真空下で除去し、粗製混合物をＥＡで３回（３×２０ｍＬ）抽出した。有機抽出物を食塩水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５：１〜２：１）で精製して表題生成物１３８（１９０ｍｇ、５６％）を黄色の油として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ＋］＝７０４．４。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１３−６．５６（ｍ，３Ｈ），５．０３（ｓ，１Ｈ），４．４４−３．９９（ｍ，６Ｈ），３．７５−３．４４（ｍ，５Ｈ），２．５４−０．８８（ｍ，４４Ｈ）。
工程７：（（Ｓ）−５−（イソプロピルアミノ）−４−（（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボキサミド）ブタンアミド）−５−オキソペンチル）カルバミン酸３−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエン−１−イル）プロピル（１３９）の合成
化合物１３８（１９０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の塩酸メタノール（１０ｍＬ、４Ｍ）溶液を２５℃で２時間撹拌し、次いで真空下で濃縮して表題生成物１３８（１６２ｍｇ、１００％）を油として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ＋］＝６０４．３。
工程８：Ｎ−［（４Ｓ，５Ｅ，７Ｓ）−７−ベンジル−２−メチル−８−［（２Ｓ）−２−｛［（１Ｓ）−２−メチル−１−｛［（１Ｓ）−１−［（プロパン−２−イル）カルバモイル］−４−（｛［３−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエン−１−イル）プロポキシ］カルボニル｝アミノ）ブチル］カルバモイル｝プロピル］カルバモイル｝ピロリジン−１−イル］−８−オキソオクタ−５−エン−４−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＸＩ）の合成
化合物１３９（１６２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）および（２Ｓ，５Ｓ，Ｅ）−２−ベンジル−５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−７−メチルオクタ−３−エン酸（７０、１１３ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液にＤＩＥＡ（７４ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、Ｔ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０％、２４８ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）をゆっくりと０℃で添加し、反応混合物を放置して２５℃まで温め、１６時間撹拌した。反応混合物を５％Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）で洗浄し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（Ｄｕｒａｓｈｅｌｌ Ｃ１８（１０μｍ、３０×２５０ｍｍ）、溶離液中０．１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）で精製して黄色の固体生成物ＸＩ（４５ｍｇ、１８％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ＋］＝９４７．６。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．２４−７．１３（ｍ，５Ｈ），６．７９−６．３３（ｍ，２Ｈ），５．６３−５．２７（ｍ，３Ｈ），４．７９−４．０３（ｍ，６Ｈ），３．５７−２．５０（ｍ，７Ｈ），２．００−０．８５（ｍ，５５Ｈ）。
実施例９：Ｎ−［（４Ｓ）−４−｛［（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，３Ｅ，５Ｓ）−２−ベンジル−５−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−７−メチルオクタ−３−エノイル］ピロリジン−２−イル］ホルムアミド｝−４−（シクロプロピルカルバモイル）ブチル］カルバミン酸３−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエン−１−イル）プロピル（ＸＩＩ）
Figure 2020531440
工程１：（５−（シクロプロピルアミノ）−５−オキソペンタン−１，４−ジイル）ジカルバミン酸（Ｓ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチルｔｅｒｔ−ブチル（１４２）の合成
化合物１４１（０．５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびシクロプロピルアミン（９４ｇ、１．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、ＤＩＥＡ（２２０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）、Ｔ３Ｐ（ＥＡ中５０％、１．１ｇ、１．７ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を放置して２５℃に温め、１６時間撹拌した。反応混合物を５％Ｎａ２ＣＯ３水溶液および水で洗浄し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して固体生成物１４２（４８０ｍｇ、８９％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ＋］＝４９４．２。
工程２：（４−アミノ−５−（シクロプロピルアミノ）−５−オキソペンチル）カルバミン酸（Ｓ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（１４３）の合成
化合物１４２（４８０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）の塩酸メタノール（１０ｍＬ、４Ｍ）溶液を２５℃で２時間撹拌し、次いで真空下で濃縮して生成物１４３（３８５ｍｇ、１００％）を油として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ＋］＝３９４．０。
工程３：２−（（（Ｓ）−５−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−１−（シクロプロピルアミノ）−１−オキソペンタン−２−イル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１４４）の合成
化合物１４３（３８５ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸（３１６ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液にＤＩＥＡ（２７８ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）、Ｔ３Ｐ（ＥＡ中５０％、９３４ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を放置して２５℃に温め、１６時間撹拌した。反応混合物を５％Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して固体生成物１４４（３９０ｍｇ、６８％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ＋］＝５９１．２。
工程４：２−（（（Ｓ）−１−（シクロプロピルアミノ）−５−（（（３−（２，５−ジメトキシ−３，４，６−トリメチルフェニル）プロポキシ）カルボニル）アミノ）−１−オキソペンタン−２−イル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１４６）の合成
化合物１４４（３９０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液にＤＢＵ（５１０ｍｇ、３．３５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を放置して２５℃に温め、３０分間撹拌し、次いで化合物１１０（２４０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１１０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物に水を添加し、この混合物をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた層を食塩水（３×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をカラム（シリカゲル、ＰＥ／ＥＡ＝３：１〜１：１）で精製して生成物１４６を得た（３４０ｍｇ、７５％）を黄色の固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ＋］＝６３３．４。
工程５：２−（（（Ｓ）−１−（シクロプロピルアミノ）−１−オキソ−５−（（（３−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエン−１−イル）プロポキシ）カルボニル）アミノ）ペンタン−２−イル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１４７）の合成
化合物１４６（３４０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）溶液を水（２ｍＬ）で希釈し、過剰な硝酸セリウムアンモニウム（ＣＡＮ）（６０２ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の水（５ｍＬ）溶液を０℃で添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣで監視した。完了後、ＴＨＦを真空下で除去し、粗製混合物をＥＡで３回（３×２０ｍＬ）抽出した。有機抽出物を食塩水（３×２０ｍＬ）で洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＰＥ／ＥＡ＝３：１〜１：１）で精製して生成物１４７（１８０ｍｇ、４４％）を黄色の油として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ＋］＝６０３．２。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２６−６．７７（ｍ，２Ｈ），４．９３（ｓ，１Ｈ），４．４４−４．１０（ｍ，４Ｈ），３．６６−３．６３（ｍ，６Ｈ），３．４９−３．３．４５（ｍ，４Ｈ），２．６８−２．６４（ｍ，３Ｈ），２．２０−１．２５（ｍ，２８Ｈ），０．７２−０．５３（ｍ，４Ｈ）。
工程６：（（Ｓ）−５−（シクロプロピルアミノ）−５−オキソ−４−（（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボキサミド）ペンチル）カルバミン酸３−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエン−１−イル）プロピル（１４８）の合成
化合物１４７（１８０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の塩酸メタノール（１０ｍＬ、４Ｍ）溶液を２５℃で２時間撹拌し、次いで溶媒を真空下で濃縮して生成物１４８（１１０ｍｇ、１００％）を油として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ＋］＝５０３．２。
工程７：Ｎ−［（４Ｓ）−４−｛［（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，３Ｅ，５Ｓ）−２−ベンジル−５−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−７−メチルオクタ−３−エノイル］ピロリジン−２−イル］ホルムアミド｝−４−（シクロプロピルカルバモイル）ブチル］カルバミン酸３−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエン−１−イル）プロピル（ＸＩＩ）の合成
化合物１４８（１１０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）および（２Ｓ，５Ｓ，Ｅ）−２−ベンジル−５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−７−メチルオクタ−３−エン酸（７０、９５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、ＤＩＥＡ（６２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、Ｔ３Ｐ（ＥＡ中５０％、２１０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を放置して２５℃に温め、１６時間撹拌した。反応混合物を５％Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）で洗浄し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（Ｄｕｒａｓｈｅｌｌ Ｃ１８（１０μｍ、３０×２５０ｍｍ）、溶離液中０．１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）で精製して黄色の固体生成物ＸＩＩ（１５ｍｇ、８％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ＋］＝８４６．５。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２５−７．０９（ｍ，８Ｈ），５．６１−５．２７（ｍ，３Ｈ），４．３３（ｓ，２Ｈ），４．０２（ｓ，２Ｈ），３．６０−２．７５（ｍ，１２Ｈ），１．９８−０．５８（ｍ，３９Ｈ）。
実施例１０
フェロトーシスアッセイによる一次スクリーニング
細胞株および培地：ＨＴ−１０８０（線維肉腫）細胞をアメリカ培養細胞系統保存機関から得た。細胞をＥＭＥＭ培地、１０％熱不活性化ＦＢＳおよびペニシリン−ストレプトマイシン混合物（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）中で増殖させた。細胞を組織培養インキュベータにおいて３７℃で５％ＣＯ２中に維持した。
細胞生存率アッセイ。１ウェル当たり１０，０００個のＨＴ−１０８０細胞を黒色および透明の底を有する９６ウェルプレート（Ｃａｔ＃Ｃｏｒｎｉｎｇ３９０４）内に１９５μＬの増殖培地と共に播種し、細胞を放置して一晩接着させた。翌日、試験化合物を４００μＭのエラスチンを含有する培地を用いて２倍希釈で１２点まで希釈する。５μＬの化合物溶液を３連のウェル内の増殖培地の中に移す。３０時間後、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）発光細胞生存率アッセイ試薬（Ｃａｔ＃、Ｐｒｏｍｅｇａ Ｇ８０８１）を添加して製造プロトコルに従ってＨＴ−１０８０細胞の生存率を測定する。簡単に言うと、１００μＬの培地を吸引し、かつ５０μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）発光試薬を各ウェルに添加して３０分間室温でインキュベートして発光シグナルを安定化させる。これらのプレートを密閉して１，０００ｒｐｍで１分間遠心分離して気泡を除去する。これらのプレートをオービタルシェーカーで１分間振盪させる。ＥｎＳｐｉｒｅマルチモードプレートリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ社）を用いてこのプレートを読み取って発光シグナルを検出する。残存活性率（％）を使用してＨＴ−１０８０細胞においてエラスチンによって誘導されるフェロトーシスを評価して以下の式で表す。
残存活性率（％）＝１００×［（試料−バックグラウンド平均）／（媒体−バックグラウンド平均）］
試料：試験化合物からの読み取り
媒体：媒体試料からの読み取り
バックグラウンド：エラスチンのみで処理したものからの読み取り
用量反応曲線は、３連からの平均残存活性率（％）についてＸＬＦｉｔ（Ｅｘｃｅｌアドインソフトウェア）における非線形回帰分析（方程式２０１）を用いてグラフ化し、次いでＥＣ５０値を計算する。この抗フェロトーシスアッセイでは、フェロスタチン−１およびＸＪＢ−５−１３１を参照として含める。判定基準は歴史的結果に基づいて設定した（対数目盛において平均±２．５８＊ＳＤ、Ｚ’＞０．５）。
Figure 2020531440
実施例１１
アポトーシスアッセイ
細胞株および培地。３Ｔ３−Ｌ１細胞をアメリカ培養細胞系統保存機関から得た。細胞をＤＭＥＭ完全培地、１０％ＦＢＳおよびペニシリン−ストレプトマイシン混合物（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）中で増殖させた。細胞を組織培養インキュベータにおいて３７℃で５％ＣＯ２中に維持した。
アポトーシスアッセイ。カスパーゼ−３および−７に対して選択的であることが分かっているＰｒｏｍｅｇａ社のＣａｓｐａｓｅ−Ｇｌｏ（登録商標）３／７はＤＥＶＤ配列を含む発光基質を使用する。本発明者らはこのアッセイを使用して本発明らの化合物をアポトーシス阻害についてスクリーニングした。簡単に言うと、３８４ウェルプレート内の１つのウェル当たり４０μＬの３０００ ３Ｔ３−Ｌ１細胞を播種し、細胞を放置して一晩接着させた。翌日、アポトーシス誘導剤としてのアクチノマイシンＤを１００μＭのＤＭＳＯストック溶液に調製する。試験化合物を１０ｍＭのＤＭＳＯストック溶液に調製する。当該化合物をＤＭＳＯによる３倍希釈によって１０点まで段階希釈する。音響流体移動を用いて連続濃度の４０ｎＬのストック溶液を３連のウェルの中に移することにより３Ｔ３−Ｌ１細胞を試験化合物で前処理し、２時間インキュベートする。次いで、音響流体移動を用いて４０ｎＬの１００μＭアクチノマイシンＤ（最終濃度は１００ｎＭである）を指定されたウェルの中に移す。アッセイプレートを３７℃、５％ＣＯ２、９５％湿度のインキュベータにおいて４８時間インキュベートする。カスパーゼアッセイのために、２０μＬ／ウェルのＣａｓｐａｓｅ−Ｇｌｏ（登録商標）３／７試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ社）を試験ウェルの中に添加する。室温で３０分間インキュベートして発光シグナルを安定化させる。ＥｎＳｐｉｒｅマルチモードプレートリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ社）を用いてプレートを読み取る。ＸＬＦｉｔ（Ｅｘｃｅｌアドインソフトウェア）からの方程式２０１：ｙ＝（Ａ＋（（Ｂ−Ａ）／（１＋（（ｘ／Ｃ）＾Ｄ））））
（式中、
Ａ：媒体試料の平均値
Ｂ：１００ｎＭのＡｃＤで処置した細胞の平均値
Ｃ：ＥＣ５０
Ｄ：勾配
を用いてＥＣ５０値を計算する。Ｚ’値を使用してスクリーニングアッセイ性能を表した。Ｚ’値は全ての試験プレートにおいて＞０．５であり、これはアッセイが適格であり、ＩＣ５０値が全ての試験された化合物のために信頼できることを示した。
Figure 2020531440
実施例１２：化合物を評価するための脂質ＲＯＳアッセイ
ＤＣＦＤＡ−Ａｂｃａｍ社からの細胞活性酸素種検出アッセイキット（Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｒｅａｃｔｉｖｅ Ｏｘｙｇｅｎ Ｓｐｅｃｉｅｓ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ）（ａｂ１１３８５１）を使用してエラスチンによって誘導されるＨＴ−１０８０細胞における細胞の（脂質）ＲＯＳを検出した。
ＤＣＦＤＡ−細胞ＲＯＳ検出アッセイキット（ａｂ１１３８５１）は、細胞内でのヒドロキシル、ペルオキシルおよび他の活性酸素種（ＲＯＳ）活性を測定する蛍光色素である、細胞透過性試薬２’，７’−ジクロロフルオレシンジアセテート（ＤＣＦＤＡ）を使用する。細胞内への拡散後に、ＤＣＦＤＡを細胞のエステラーゼによって脱アセチル化して非蛍光化合物にし、これを後でＲＯＳによって酸化させて２’，７’−ジクロロフルオレセイン（ＤＣＦ）にする。ＤＣＦは蛍光分光法によって検出することができる高度に蛍光性の化合物であり、その最大励起および発光スペクトルはそれぞれ４９５ｎｍおよび５２９ｎｍである。
脂質ＲＯＳアッセイ。２５０００ ＨＴ−１０８０細胞を黒色および透明の底を有する９６ウェルプレートに播種し、ＨＴ−１０８０細胞を一晩接着させる。翌日、この細胞を細胞毒性薬（エラスチン、５０μＭ）で処理し、試験化合物（１０点、３倍段階希釈）と共に２４時間インキュベートする。細胞を１×ＰＢＳで洗浄し、製造プロトコル（Ａｂ１１３８５１）に従って３７℃のインキュベータにおいて細胞をＤＣＦＤＡ試薬で３０〜４５分間染色する。ＥｎＳｐｉｒｅマルチモードプレートリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ社）を用いてアッセイプレートにおける蛍光を測定する（Ｅｘ／Ｅｍ＝４８５／５３５ｎＭ）。ＲＯＳの変化をバックグラウンド除去後の対照の割合として決定する。２連からの平均ＲＯＳ率（％）の変化についての用量反応曲線をＸＬＦｉｔソフトウェアにおける非線形回帰分析を用いてグラフ化し、ＥＣ５０値を計算した。またＦＬ１チャネル（緑色の蛍光）を用いるフローサイトメトリーまたは蛍光顕微鏡法によって脂質ＲＯＳを測定することもできる。蛍光は、緑色の蛍光にとって適当な励起および発光波長を用いることによって検出することができる。
実施例化合物を使用して脂質ＲＯＳアッセイに対する阻害能力を試験し、実施例のほとんどが１ｍＭ未満のＩＣ５０により脂質ＲＯＳに対する阻害能力を有する。
実施例１３ａ：虚血再灌流（ＩＲ）誘発性急性腎障害（ＡＫＩ）動物モデル
マウスに５％抱水クロラール（４００ｍｇ／ｋｇの５％抱水クロラール）を麻酔した。左および右腎茎の両方の周りに非外傷性微小血管クランプを適用することによって両側性腎虚血を誘導させた。腎臓の白化によって虚血を確認した。３０分間の虚血後に、クランプを除去し、目視で再灌流を確認した。偽手術した動物は虚血に供しなかった。虚血時間の間、これらの動物に腹膜内に注入される正常生理食塩水で水分補給を続け、体温を維持するために加温パッドの上に維持させた。
動物を偽手術した群、生理食塩水を与えたＩＲ群または被験物質（５．０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ）を与えたＩＲ群にランダムに割り当てた。虚血開始の２時間前、再灌流の開始時および再灌流から２時間後に治療薬を皮下に投与した。２４時間後に血清および尿試料を採取し、分析まで−２０℃で貯蔵した。酸化マーカーの評価ならびに光および電子顕微鏡法による組織病理学のために再灌流の開始から２４時間後の異なる時間に腎臓を採取した。
実施例化合物の効果は、クレアチニンおよびＢＵＮを正常な機能レベルまで減少させるだけでなく、腎ＩＲにおける腎臓の組織学的損傷に対する保護を示した。
実施例１３ｂ：葉酸誘発性急性腎障害（ＡＫＩ）動物モデル
マウスを４つの群、すなわち偽対照、以下の亜群：被験物質１治療群、被験物質２治療群を含む葉酸治療群ならびにＤＭＳＯ（媒体対照）群に分けた。マウスに被験物質１、被験物質２またはＤＭＳＯ（媒体）をＦＡ注射の３０分前に腹膜内投与した。３つの葉酸治療群に０．３ｍｏｌ／Ｌの重炭酸ナトリウム中に２５０ｍｇ／ｋｇのＦＡ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社、ミズーリ州セントルイス）の単回腹膜内注射を施した。治療から４８時間に動物を屠殺した。
安楽死の際に血漿試料を採取した。腎臓を取り出す前に冷たい生理食塩水でｉｎ ｓｉｔｕ灌流した。一方の腎臓はＲＮＡおよびタンパク質研究のために液体窒素中で瞬間凍結させ、他方は組織病理学分析の記録のために固定してパラフィン包埋した。
実施例化合物の効果は、クレアチニンおよびＢＵＮを正常な機能まで減少させること、ならびに媒体対照と比較して少ない損傷を有する腎臓によってＦＡ誘導ＡＫＩモデルにおける有効性を示した。分子シグナル経路から、実施例化合物は、腎臓の炎症に関連するＲＩＰＫ３およびＭＬＫＬの発現を有効に減少させることができる。
最後に、本発明を実施するための他の方法が存在することに留意されたい。従って、本発明の実施形態は実施例として記載されているが、本発明は記載されている内容に限定されず、本発明または特許請求の範囲に追加されている均等物の範囲内でさらなる修正が可能である。
本明細書において引用されている全ての刊行物または特許は参照によって本発明に組み込まれる。
本明細書全体における「一実施形態（ａｎ ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ）」、「いくつかの実施形態」、「一実施形態（ｏｎｅ ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ）」、「別の例」、「一例」、「具体例」または「いくつかの例」という言及は、実施形態または実施例に関連して記載されている特定の特徴、構造、材料または特性が本開示の少なくとも１つの実施形態または実施例に含まれていることを意味する。従って、本明細書全体における様々な場所での「いくつかの実施形態では」、「一実施形態では（ｉｎ ｏｎｅ ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ）」、「一実施形態では（ｉｎ ａｎ ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ）」、「別の例では」、「一例では」、「具体例では」または「いくつかの例では」などの語句の出現は必ずしも本開示の同じ実施形態または実施例を指していない。さらに特定の特徴、構造、材料または特性は１種以上の実施形態または実施例において任意の好適な方法で組み合わせてもよい。
説明のための実施形態が図示および記載されているが、上記実施形態は本開示を限定するものとして解釈することはできず、本開示の趣旨、原理および範囲から逸脱することなく実施形態において変形、代替および修正が可能であることが当業者によって理解されるであろう。

Claims (32)

  1. 式（Ｉ）ａまたは（Ｉ）ｂの化合物：
    Figure 2020531440
     ｚは０または１であり、
    Ｌは存在しないか、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシル、シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルヘテロシクロアルキル、アリール、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアリール、ヘテロアリールおよびＣ１〜Ｃ１０アルキルヘテロアリールからなる群から選択され、ここでは前記シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは約３〜約７個の環炭素を有し、かつ前記アリールまたはヘテロアリールは約５〜約１０個の環炭素を有し、
    Ｑは以下：
    Figure 2020531440
     からなる群から選択され、
    式中、
    ｎは０〜１０から選択される整数であり、
    Ｒ１またはＲ２はＨまたはＣＨ３であり、
    Ｒ３またはＲ４はＨまたはＣ１〜Ｃ５アルキルであり、
    Ｗは存在しないかＯまたはＳであり、かつ
    ｉ）Ｗが存在しない場合、Ｒ３およびＲ４は任意に以下の構造：
    Figure 2020531440
     を一緒に形成し、
    ｉｉ）ＷがＯである場合、ＯＲ３およびＯＲ４は任意に以下の構造：
    Figure 2020531440
     を一緒に形成し、
    ＰＥＰは以下の構造：
    Figure 2020531440
     を有するペプチジル部分であり、
    式中、
    ＊の印は（Ｓ）もしくは（Ｒ）配置のいずれかのキラル中心を示し、かつｍは０〜１０から選択される整数であり、
    Ｘ１はＨ、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒｍ、−（ＳＯ）−Ｏ−Ｒｍ、−（ＳＯ２）−Ｏ−Ｒｍ、−（ＳＯ２）−Ｎ−（Ｒｍ）２および−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ−（Ｒｍ）２からなる群から選択され、ここではＲｍはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルヘテロシクロアルキル、アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアリール、ヘテロアリールおよびＣ１〜Ｃ６アルキルヘテロアリールであり、ここでは前記シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは約３〜約７個の環炭素を有し、かつ前記アリールまたはヘテロアリールは約５〜約１０個の環炭素を有し、
    Ｘ２、Ｘ３またはＸ４は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アルケニル、アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキルヘテロアリールからなる群から選択され、ここでは前記アリールまたはヘテロアリールは５〜６個の環炭素を有し、
    Ａは存在しないか、それぞれがＤもしくはＬ配置のいずれであってもよいＡｌａ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｈｅ、Ｍｅｔ、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ｔｙｒ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ａｓｐ、ＧｌｕおよびＶａｌからなる群から選択され、ここでは前記アミノ残基は保護されていないか、ＣｂｚおよびＦｍｏｃからなる群から選択される保護基によって保護されており、
    Ｇは存在しないか、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２−、−ＳＯ−および−ＳＯ２−からなる群から選択される）、
    その薬学的に許容される塩、およびその個々の鏡像異性体またはジアステレオマー。
  2. Ｌは１〜１０個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分岐鎖状アルキルである、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｌは約５〜約１０個の炭素原子を有する置換もしくは非置換の単環式もしくは二環式アリールであるか、約５〜約１０個の環炭素原子を有するＣ１〜Ｃ１０アルキルアリールである、請求項１に記載の化合物。
  4. Ｌは約５〜約１０個の炭素もしくはヘテロ環原子を有する置換もしくは非置換の単環式もしくは二環式ヘテロアリール、または約５〜約１０個の環炭素もしくはヘテロ環原子を有するＣ１〜Ｃ１０アルキルアリールであり、ここではヘテロ原子はＯ、ＮおよびＳを含み、かつ好ましくはＬは置換もしくは非置換ピリジンである、請求項１に記載の化合物。
  5. Ｇは存在せず、好ましくは、Ｇは−ＮＨＣ＝Ｏ−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−または−ＮＨＳＯ２−である、請求項１に記載の化合物。
  6. Ｑは、
    Figure 2020531440
     （式中、Ｗが存在しないかＯまたはＳである）
    である、請求項１に記載の化合物。
  7. ＰＥＰは、
    Figure 2020531440
     （式中、
    ＊の印は（Ｓ）もしくは（Ｒ）配置のいずれであってもよいキラル中心を示し、
    Ｘ１は水素であるか、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒｍ、−（ＳＯ）−Ｏ−Ｒｍ、−（ＳＯ２）−Ｏ−Ｒｍ、−（ＳＯ２）−Ｎ−（Ｒｍ）２および−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ−（Ｒｍ）２からなる群から選択され、ここではＲｍはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルヘテロシクロアルキル、アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアリール、ヘテロアリールおよびＣ１〜Ｃ６アルキルヘテロアリールであり、ここでは前記シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは約３〜約７個の環炭素を有し、かつ前記アリールまたはヘテロアリールは約５〜約１０個の環炭素を有し、
    Ｘ２、Ｘ３またはＸ４は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アルケニル、アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキルヘテロアリールからなる群から選択され、ここでは前記アリールまたはヘテロアリールは５〜６個の環炭素を有し、
    Ａは存在しないか、それぞれがＤもしくはＬ配置のいずれであってもよいＡｌａ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｈｅ、Ｍｅｔ、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ｔｙｒ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ａｓｐ、ＧｌｕおよびＶａｌからなる群から選択され、ここでは前記アミノ残基は保護されていないか、ＣｂｚおよびＦｍｏｃからなる群から選択される保護基によって保護されている）
    である、請求項１に記載の化合物。
  8. Ａは存在しないかバリンである、請求項７に記載の化合物。
  9. Ｘ１は存在しないか、Ｅｔ−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、ｉ−Ｐｒ−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、ｔ−Ｂｕ−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−またはシクロプロピル−ＣＨ２−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−からなる群から選択される、請求項７に記載の化合物。
  10. Ｘ２はｉ−プロピル−ＣＨ２−、シクロプロピル−ＣＨ２−、シクロペンチル−ＣＨ２−またはアダマンチル−ＣＨ２−からなる群から選択される、請求項７に記載の化合物。
  11. Ｘ３はＰｈ−ＣＨ２−またはＰｙｒ−ＣＨ２−からなる群から選択される、請求項７に記載の化合物。
  12. Ｘ４はｉ−プロピル−ＣＨ２−、シクロプロピル−ＣＨ２−またはシクロペンチル−ＣＨ２−からなる群から選択される、請求項７に記載の化合物。
  13. Ａは存在せず、Ｘ１はｔ−Ｂｕ−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−であり、Ｘ２はｉ−プロピル−ＣＨ２−であり、Ｘ３はＰｈ−ＣＨ２−であり、Ｘ４はｉ−プロピル−ＣＨ２−である、請求項７に記載の化合物。
  14. Ａは存在せず、Ｘ１はシクロプロピル−ＣＨ２−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−であり、Ｘ２はｉ−プロピル−ＣＨ２−であり、Ｘ３はＰｈ−ＣＨ２−であり、Ｘ４はｉ−プロピル−ＣＨ２−である、請求項７に記載の化合物。
  15. Ａは存在せず、Ｘ１はエチル−ＣＨ２−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−であり、Ｘ２はｉ−プロピル−ＣＨ２−であり、Ｘ３はＰｈ−ＣＨ２−であり、Ｘ４はｉ−プロピル−ＣＨ２−である、請求項７に記載の化合物。
  16. Ａは存在せず、Ｘ１はｔ−Ｂｕ−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−であり、Ｘ２はｉ−プロピル−ＣＨ２−であり、Ｘ３はＰｈ−ＣＨ２−であり、Ｘ４はシクロプロピル−ＣＨ２−である、請求項７に記載の化合物。
  17. Ａは存在せず、Ｘ１はｔ−Ｂｕ−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−であり、Ｘ２はｉ−プロピル−ＣＨ２−であり、Ｘ３はＰｈ−ＣＨ２−であり、Ｘ４はシクロペンチル−ＣＨ２−である、請求項７に記載の化合物。
  18. Ａは存在せず、Ｘ１はｔ−Ｂｕ−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−であり、Ｘ２はアダマンチル−ＣＨ２−であり、Ｘ３はＰｈ−ＣＨ２−であり、Ｘ４はｉ−プロピル−ＣＨ２−である、請求項７に記載の化合物。
  19. Ａはバリンであり、Ｘ１はｔ−Ｂｕ−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−であり、Ｘ２はｉ−プロピル−ＣＨ２−であり、Ｘ３はＰｈ−ＣＨ２−であり、Ｘ４はｉ−プロピル−ＣＨ２−である、請求項７に記載の化合物。
  20. Ａはバリンであり、Ｘ１はシクロプロピル−ＣＨ２−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−であり、Ｘ２はｉ−プロピル−ＣＨ２−であり、Ｘ３はＰｈ−ＣＨ２−であり、Ｘ４はｉ−プロピル−ＣＨ２−である、請求項７に記載の化合物。
  21. Ａはバリンであり、Ｘ１はシクロプロピル−ＣＨ２−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−であり、Ｘ２はｉ−プロピル−ＣＨ２−であり、Ｘ３はＰｈ−ＣＨ２−であり、Ｘ４はシクロプロピル−ＣＨ２−である、請求項７に記載の化合物。
  22. Ａはバリンであり、Ｘ１はシクロプロピル−ＣＨ２−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−であり、Ｘ２はｉ−プロピル−ＣＨ２−であり、Ｘ３はＰｈ−ＣＨ２−であり、Ｘ４はシクロペンチル−ＣＨ２−である、請求項７に記載の化合物。
  23. Ａはバリンであり、Ｘ１はｔ−Ｂｕ−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−であり、Ｘ２はアダマンチル−ＣＨ２−であり、Ｘ３はＰｈ−ＣＨ２−であり、Ｘ４はｉ−プロピル−ＣＨ２−である、請求項７に記載の化合物。
  24. 以下：
    Figure 2020531440
    Figure 2020531440
    Figure 2020531440
    Figure 2020531440
    Figure 2020531440
    Figure 2020531440
    Figure 2020531440
    Figure 2020531440
    Figure 2020531440
    からなる群から選択される化合物またはその薬学的に許容される塩。
  25. 治療的有効量の少なくとも１種の特許請求の範囲１〜２４のいずれか１項に記載の化合物を含む医薬組成物。
  26. 薬学的に許容される賦形剤、担体、アジュバント、溶媒、支持体またはそれらの組み合わせをさらに含む、請求項２５に記載の医薬組成物。
  27. 治療的有効量の１種以上の任意の補助活性成分をさらに含む、請求項２５に記載の医薬組成物。
  28. 細胞における活性酸素種を減少させるための薬の製造における請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物または請求項２５〜２７のいずれか１項に記載の医薬組成物の使用。
  29. 細胞における活性酸素種を減少させることは細胞を有効量の前記化合物または前記医薬組成物に接触させることを含む、請求項２８に記載の使用。
  30. 患者における酸化ストレス関連障害または疾患を予防、治療または緩和するための薬の製造における請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物または請求項２５〜２７のいずれか１項に記載の医薬組成物の使用。
  31. 治療的有効量の前記化合物または前記医薬組成物を投与することを含む、酸化ストレス関連障害または疾患を予防、治療または緩和するための請求項３０に記載の使用。
  32. それを必要とする患者に治療的有効量の請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物または請求項２５〜２７のいずれか１項に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記患者における障害または疾患を予防、治療または緩和するための方法。
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