UA118548C2 - Тетрагідро- та дигідроізохіноліни як інгібітори prmt5 та їх застосування - Google Patents

Тетрагідро- та дигідроізохіноліни як інгібітори prmt5 та їх застосування Download PDF

Info

Publication number
UA118548C2
UA118548C2 UAA201505700A UAA201505700A UA118548C2 UA 118548 C2 UA118548 C2 UA 118548C2 UA A201505700 A UAA201505700 A UA A201505700A UA A201505700 A UAA201505700 A UA A201505700A UA 118548 C2 UA118548 C2 UA 118548C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
compound according
alkyl
optionally substituted
formula
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
UAA201505700A
Other languages
English (en)
Inventor
Кеннет В. Данкан
Річард Чесворт
Пола Енн Боріак-Шодін
Майкл Джон Манчгоф
Лей Цзінь
Original Assignee
Епізайм, Інк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=49958717&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=UA118548(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Епізайм, Інк. filed Critical Епізайм, Інк.
Publication of UA118548C2 publication Critical patent/UA118548C2/uk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/498—Pyrazines or piperazines ortho- and peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinoxaline, phenazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/538—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/04—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
    • C12N9/10—Transferases (2.)
    • C12N9/1003—Transferases (2.) transferring one-carbon groups (2.1)
    • C12N9/1007—Methyltransferases (general) (2.1.1.)
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Abstract

В заявці описано сполуки формули (А), їх фармацевтично прийнятні солі і їх фармацевтичні композиції. Сполуки винаходу є придатними для інгібування активності PRMT5. Також описано способи з використанням сполук для лікування PRMT5-опосередкованих захворювань. EMBED ISISServer (A)

Description

(56) Перелік документів, взятих до уваги (56) Перелік документів, взятих до уваги експертизою: експертизою:
МО 2011/079236 Ат (ОМІМ ОНІО 5ТАТЕ НЕ5 ВЕСІБТАМ, СНЕМІСАЇ. АВ5БТААСТ5 5ЕВМІСЕ,
РОШМО (05); ВАІОССНІ КОВЕНТ (051; 1 СОГОМВИиЗ5, ОНІО, 05, 24.08.2011, Оаїабазе
СНЕМОСГ ОМ (05), 30.06.2011 ассезвіоп по. АМ1322579-97-4
ВЕСІБТАМ, СНЕМІСАЇ АВ5ТАКАСТ5 ЗЕНМІСЕ, ВЕСІБТАМ, СНЕМІСАЇ. АВ5БТААСТ5 5ЕВМІСЕ,
СОМИ, ОНІО, 5, 13.08.2012, Оатабазе СОЦОМВИЗВ, ОНІО, 5, 23.08.2011, Оатабазе ассезвіоп по. АМ 1390524-87-4,1390490-16-0, ассезвіоп по. АМ 1322145-39-0 1390364-38-1 ВЕСІБТАМ, СНЕМІСАЇ. АВ5БТААСТ5 5ЕВМІСЕ,
ВЕСІБТАМ, СНЕМІСАЇ АВ5ТАКАСТ5 5ЕВМІСЕ, СОГОМВИиЗ5, ОНІО, 05, 22.08.2011, Оаїабазе
СОГОМВИиЗ5, ОНІО, 05, 12.08.2012, Оаїабазе ассезвіоп по. АМ 1321571-71-4 ассезвіоп по. АМ 1390262-63-1, 1389804-10-7, ВЕСІБТАМ, СНЕМІСАЇ. АВ5БТААСТ5 5ЕВМІСЕ, 1389608-63-2, ВМ 1389477-08-0 СОГОМВИиЗ5, ОНІО, 05, 19.08.2011, Оаїабазе
ВЕСІБТАМ, СНЕМІСАЇ АВ5ТАКАСТ5 5ЕВМІСЕ, ассезвіоп по. АМ 1320022-45-4, 1320021-13-3
СОГОМВИиЗ5, ОНІО, 5, 10.08.2012, Оаїабазе ВЕСІБТАМ, СНЕМІСАЇ. АВ5БТААСТ5 5ЕНМІСЕ, ассезвіоп по. АМ 1389191-79-0, 1389186-88-2 СОГОМВИивБ, ОНІО, 5, 18.08.2011, Оагаразе
ВЕСІБТАМ, СНЕМІСАЇ АВ5ТАКАСТ5 5ЕВМІСЕ, ассезвіоп по. АМ 1319342-38-5
СОГОМВИиЗ5, ОНІО, 05, 12.08.2012, Оаїабазе ВЕСІБТАМ, СНЕМІСАЇ. АВ5БТААСТ5 5ЕВМІСЕ, ассезвіоп по. АМ 1389150-41-7, 1389143-93- СОГОМВИивБ, ОНІО, ОБ, 17.08.2011, Оагаразе 4,1389138-17-3, АВМ 1388976-86-0,1388976-44- ассезвіоп по. АМ 1319121-25-9, 1319002-83-9, 0,1388908-64-2 1318997-32-8, ВМ 1318913-98-2, 1318883-46-3
ВЕСІБТАМ, СНЕМІСАЇ АВ5ТАКАСТ5 5ЕВМІСЕ, ВЕСІБТАМ, СНЕМІСАЇ. АВ5БТААСТ5 5ЕВМІСЕ,
СОМИ, ОНІО, 5, 09.08.2012, Оатабазе СОГОМВИЗВ, ОНІО, 5, 16.08.2011, Оатабазе ассезвіоп по. АМ 1388701-97-0, 1388690-94-5, ассезвіоп по. АМ 1318644-07-3 1388642-81-6, ВМ 1388576-16-6, 1388555-08-5, ВЕСІБТАХМ, СНЕМІСАГ АВ5ТВАСТ5 1388432-00-5, 1388397-52-1, 1388369-92-3, ЗЕВМІСЕ, СОГОМВИ5, ОНІО, ОБ, 13.05.2010, 1388367-52-9 Раїгаразе ассевзіоп по. ВМ 1222970-06-0
ВЕСІБТАМ, СНЕМІСАЇ АВ5ТАКАСТ5 5ЕВМІСЕ,
СОМИ, ОНІО, 5, 08.08.2012, Оатабазе ассезвіоп по. АМ 1387845-06-8, 1387782-64-0
ВЕСІБТАМ, СНЕМІСАЇ АВ5ТАКАСТ5 5ЕВМІСЕ,
СОМИ, ОНІО, 5, 07.08.2012, Оатабазе ассезвіоп по. ВМ 1387456-55-4, 1387169-74-5, 1387110-73-7, ВМ 1387108-14-6
ВЕСІБТАМ, СНЕМІСАЇ АВ5ТАКАСТ5 5ЕВМІСЕ,
СОМИ, ОНІО, 5, 06.08.2012, Оатабазе ассезвіоп по. АМ 1386827-14-0, 1386608-97-4
ВЕСІБТАМ, СНЕМІСАЇ АВ5ТАКАСТ5 5ЕВМІСЕ,
СОМИ, ОНІО, 5, 03.08.2012, Оатабазе ассезвіоп по. ВМ 1386280-12-1, 1386280-07-4, 1386148-41-9, АМ 1386010-87-2 (54) ТЕТРАГІДРО- ТА ДИГІДРОІЗОХІНОЛІНИ ЯК ІНГІБІТОРИ РЕАМТ?5 ТА ІХ ЗАСТОСУВАННЯ (57) Реферат:
В заявці описано сполуки формули (А), їх фармацевтично прийнятні солі і їх фармацевтичні композиції. Сполуки винаходу є придатними для інгібування активності РАМТ5. Також описано способи з використанням сполук для лікування РАМТ5-опосередкованих захворювань. е5 вов' ва
Аг в 2 в 13 й (2 (А) ве вбв! в!
КИ УА поши вл щ "м я Ще я сх ве век їж х що й
ОВ битий ()
Споріднені заявки
ІО00О1) Дана заявка заявляє пріоритет згідно з 35 розділом кодексу США (0.5.0) 5 119(є) за попередніми заявками на патент США: серійний номер 61/745,485, поданою 21 грудня 2012, і серійний номер 61/790,525, поданою 15 березня 2013, повний зміст кожної з яких включено тут шляхом посилання.
Рівень техніки
Ї0002| Епігенетична регуляція експресії генів є важливим біологічним фактором продукування білків і клітинного диференціювання і відіграє важливу патогенетичну роль у ряді захворювань людини. 0003 Епігенетична регуляція включає в себе спадкові модифікації генетичного матеріалу без зміни його нуклеотидної послідовності. Як правило, епігенетична регуляція викликана селективною і оборотною модифікаціями (наприклад, метилювання) ДНК і білків (наприклад, гістонів), які контролюють конформаційний перехід між транскрипційно активними і неактивними станами хроматину. Цими ковалентними модифікаціями можна керувати з допомогою ферментів, таких як метилтрансферази (наприклад, РЕМТ5), багато з яких пов'язані з конкретними генетичними змінами, які можуть викликати захворювання у людини. 0004) Пов'язані із захворюваннями хроматин-модифікуючі ферменти, (наприклад, РКЕМТ5), відіграють важливу роль в таких захворюваннях, як проліферативні захворювання, порушення обміну речовин та захворювання крові. Таким чином, існує необхідність у розробці невеликих молекул, які здатні пригнічувати активність РЕМТ5.
Детальний опис деяких варіантів винаходу 0005) Аргінін-метилтрансфераза 5 білку (РЕМТ5) каталізує приєднання двох метильних груп до двох атомів о0:-гуанідинового нітрогену аргініну, в результаті чого відбувається Ф-Ма,
М'Є симетричне диметилування аргініну (5ОМА) цільового білку. Функції РЕМТ?5 в ядрі, а також у цитоплазмі, і її субстратах включають гістони, сплайсосомні білки, транскрипційні фактори (дивись, наприклад, Зип еї аіЇ., РМАЗ (2011), 108:20538-20543). РЕМТ5 в цілому функціонує як частина молекули білкового комплексу. Незважаючи на те, що білкові комплекси РЕМТ5 можуть містити різні компоненти, як правило, вони включають в себе білок МЕР5БО (метилосомний білок 50). Крім того, РЕМТ? діє у взаємодії із співфактором 5АМ (5-аденозилметіонін).
Зо ІЇ0006| РКМТ5 є привабливим об'єктом для модуляції, враховуючи його роль в регуляції різноманітних біологічних процесів. Було виявлено, що сполуки, описані в цій заявці, і їх фармацевтично прийнятні солі і композиції на їх основі, є придатними як інгібітори РЕМТ5.
І0007| Такі сполуки мають загальну формулу (А): во ія зі ГЕ шо ше ж шко вк нан: ШИ яв ЖК дет (А) або їх фармацевтично прийнятну сіль, де КЕ", ВУ, Ве, В", ВУ, Ах, В"2, В", п, І. і Аг є такими, як визначено в даному описі. 0008) У деяких варіантах втілення винаходу інгібітори РКЕМТ5 мають загальну формулу (|): во дев ре
А я е шк ра ж й я з: ЩО
Я ие () або їх фармацевтично прийнятну сіль, де ЕК", В», НЄ, В", В8, Ах, п, Ї і Аг є такими, як визначено в цьому описі.
І0009) У деяких варіантах втілення винаходу пропонуються фармацевтичні композиції, які містять описану тут сполуку (наприклад, сполуку формули (А), наприклад, формули (І)) або її фармацевтично прийнятну сіль, і, необов'язково, фармацевтично прийнятну допоміжну речовину. 0010) У деяких варіантах втілення винаходу описані тут сполуки пригнічують активність
РЕМТ»5. У деяких варіантах втілення винаходу пропонуються способи пригнічення РЕМТ»5, які включають контактування РЕМТ5 з ефективною кількістю сполуки формули (А), наприклад, формули (І), або її фармацевтично прийнятної солі. РКЕМТ5 може бути очищеною або сирою, і може бути присутньою в клітині, тканині, або суб'єкті. Таким чином, такі способи включають пригнічення активності РЕМТ5 як іп міїго, так і іп мімо. У деяких варіантах, РАЕМТ5 є РЕМТ5 дикого типу. У деяких варіантах втілення винаходу РЕМТ5 є надлишково експресованою. У деяких варіантах втілення винаходу РЕМТ»5 є мутантом. У деяких варіантах втілення винаходу
РЕМТ»5 знаходиться в клітині. У деяких варіантах втілення винаходу РЕМТ5 знаходиться в тварині, наприклад, людині. У деяких варіантах втілення винаходу РЕМТ5 знаходиться в суб'єкта, який чутливий до нормальних рівнів активності РКМТ5 внаслідок однієї або декількох мутацій, пов'язаних з субстратом РЕМТ5. У деяких варіантах втілення винаходу РЕМТ5 знаходиться в суб'єкта, відомого або такого що ідентифікується як такий, що має ненормальну активність РЕМТ5 (наприклад, надлишкова експресія). У деяких варіантах втілення винаходу запропонована сполука є селективною щодо РЕМТ5 в порівнянні 3 іншими метилтрансферазами. У деяких варіантах втілення винаходу запропонована сполука щонайменше приблизно 10-кратно селективна, щонайменше приблизно 20-кратно селективна, щонайменше приблизно 30-кратно селективна, щонайменше приблизно 40-кратно селективна, щонайменше приблизно 50-кратно селективна, щонайменше бО-кратно селективна, щонайменше приблизно 70-кратно селективна, щонайменше приблизно 80-кратно селективна, щонайменше приблизно 90-кратно селективна або щонайменше приблизно 100-кратно селективна по відношенню до одної чи декількох інших метилтрансфераз. 0011) У деяких варіантах втілення винаходу пропонуються способи зміни експресії генів в клітині, які включають контактування клітини з ефективною кількістю сполуки формули (А), наприклад, формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі, або її фармацевтичної композиції. У деяких варіантах втілення винаходу клітина в культурі знаходиться іп міго. У деяких варіантах втілення винаходу клітина знаходиться у тварини, наприклад, людини. 0012) У деяких варіантах втілення винаходу пропонуються способи зміни транскрипції в клітині, які включають контактування клітини з ефективною кількістю сполуки формули (А), наприклад, формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі, або її фармацевтичної композиції. У деяких варіантах втілення винаходу клітина в культурі знаходиться іп міго. У деяких варіантах здійснення клітина знаходиться у тварини, наприклад, людини.
ІЇ0013| У деяких варіантах втілення винаходу пропонуються способи лікування РЕМТ5- опосередкованого захворювання, що включають введення суб'єкту, який страждає РЕМТ5- опосередкованим захворюванням, ефективної кількості сполуки, описаної в цьому документі (наприклад, сполуки формули (А), наприклад, формули (І)) або її фармацевтично прийнятної
Зо солі, або її фармацевтичної композиції. У деяких варіантах втілення винаходу РЕМТ5- опосередоване захворювання - це проліферативне захворювання, порушення обміну речовин або захворювання крові. У деяких варіантах втілення винаходу описані тут сполуки є придатними для лікування раку. У деяких варіантах втілення винаходу описані тут сполуки є придатними для лікування гематопоетичного раку, раку легень, раку простати, меланоми або раку підшлункової залози. У деяких варіантах втілення винаходу описані тут сполуки є придатними для лікування гемоглобінопатії. У деяких варіантах втілення винаходу описані тут сполуки є придатними для лікування серповидно-клітинної анемії. У деяких варіантах втілення винаходу описані тут сполуки є придатними для лікування діабету або ожиріння. У деяких варіантах втілення винаходу запропоновані сполуки є придатними для лікування запальних і аутоїмунних захворювань. 0014) Сполуки, описані в цій заявці, також можуть бути використані для вивчення РЕМТ5 в біологічних і патологічних явищах, вивчення внутрішньоклітинних шляхів сигнальної трансдукції, опосередкованих РЕМТУЬ, і порівняльної оцінки нових інгібіторів РЕМТ5.
ІЇ0015| Дана заявка посилається на різні видані патенти, опубліковані патентні заявки, журнальні статі та інші публікації, які усі включені тут шляхом посилання.
І0016| Визначення специфічних функціональних груп і хімічних термінів описано більш детально нижче. Хімічні елементи ідентифікують відповідно до Періодичної таблиці елементів, версії СА5, НапароокК ої Спетізігу апа РПпузісх, 757 Еа., внутрішньої сторони обкладки, і конкретні функціональні групи, як правило, визначаються, як описано там. Крім того, загальні принципи органічної хімії, а також конкретні функціональні фрагменти і їх реакційноздатність описані в Тпотав 5оїтеїЇ, Огдапіс Спетівігу, Опімегейу 5сіеєпсе ВоокК5, Заийзаїйо, 1999; Зтійй та
Магси, Магсн5 Адумапсед Огдапіс Спетівігу, 5" Едйоп, дхопп УМіеу б бопв, Іпс., Мем/ МоїК, 2001;
Іатюск, Сотргепепвзіме Огдапіс Тгапеіоптайопе, МСН Рибіївпетге, Іпс., Мем МогК, 1989; та
Сатитегз, боте Модет Меїноаз ої Огдапіс Зупіпевів, З" Едйоп, Сатрбгідде Опімегейу Ргевв, Сатьгідде, 1987.
ЇО0О17| Сполуки, описані в цій заявці, можуть містити один або декілька асиметричних центрів, і таким чином можуть існувати в різних ізомерних формах, наприклад, енантіомери іМабо діастереомери. Наприклад, описані тут сполуки можуть бути у вигляді окремого енантіомера, діастереомера або геометричного ізомера, або можуть бути у вигляді суміші 60 стереоізомерів, в тому числі, рацемічної суміші та суміші, збагаченої одним або більше стереоізомерами. Ізомери можна виділити з суміші з допомогою методів, відомих фахівцям у даній галузі техніки, у тому числі з допомогою хіральної рідинної хроматографії високого тиску (НР'І С) та утворення і кристалізації хіральних солей; або бажані ізомери можуть бути отримані з допомогою асиметричного синтезу. Див., наприклад, дасдиез єї а), Епапітегв5, Насетаїев апа
Везоїшіоп5 (УМіПеу Іпівгзсіепсе, Мем/ МогїКк, 1981); УМіеп еї аї, Теманедтоп 33:2725 (1977); БЕїеї,
Зіегеоспетівігу ої Сагоп Сотроцпавз (Мсатгам/-НІіЇ, ММ, 1962); та УМПеп, Тарієз ої Везоїміпа
Адепів апа Оріїса! Незоїшіопе р. 268 (Е.І. Ейеї, Ед., Опім. ої Мопте ЮОате Ргез5, Моїге бате, ІМ 1972). Цей винахід додатково охоплює описані тут сполуки у вигляді окремих ізомерів, по суті вільних від інших ізомерів, а також, альтернативно, у вигляді сумішей різних ізомерів. 00181 Слід розуміти, що сполуки даного винаходу можуть бути представлені у вигляді різних таутомерів. Слід також розуміти, що коли сполуки мають таутомерні форми, передбачено включення всіх таутомерних форм в обсяг цього винаходу, і найменування будь-якої сполуки, описаної в цій заявці, не виключає будь-яку таутомерну форму. о Фн нм,
ОЇ ш--5
Шок "Пл вии щ щ піридин-Д1Н)-он шридин-2-ол
ІЇ0019| Якщо не вказано інше, структури, зображені тут, також включають сполуки, які відрізняються тільки присутністю одного або більше ізотопно збагачених атомів. Наприклад, сполуки, що мають дані структури, за винятком заміни гідрогену дейтерієм або тритієм, заміни 19Е на "ВЕ, або заміни карбону на "ЗС- або ""С-збагачений карбон, знаходяться в межах обсягу розкриття. Такі сполуки можуть бути використані, наприклад, в якості аналітичних засобів або зондів в біологічних аналізах.
І0020)| Термін "аліфатичний", як він використаний тут, включає як насичені, так і ненасичені, неароматичні, з прямим ланцюгом (тобто нерозгалужені), розгалужені, ациклічні і циклічні (тобто, карбоциклічні) вуглеводні. У деяких варіантах втілення винаходу аліфатична група необов'язково заміщена однією або декількома функціональними групами. Як буде зрозуміло будь-якому фахівцеві в даній галузі техніки, "аліфатичний" передбачає тут алкільні, алкенільні, алкінільні, циклоалкільні і циклоалкенільні групи.
ІЇ0021| Якщо використано діапазон значень у списку, він охоплює кожне значення і піддіапазон в межах діапазону. Наприклад, "Сі-є алкіл" охоплює Сі, Сг, Сз, Ся, Св, Св, Сі-в, Сів,
Сіл, Сі-з, Сі, Со-в, Сов, Со-4, Со-3, Сз-6, Сз-5, Сз-4, 4-6, Са-5 і Св-в-алкіл.
Зо І0022| Термін "алкіл" стосується радикалу з лінійною або розгалуженою насиченою гідрокарбоновою групою, що містить від 1 до 20 атомів карбону ("Сі-го алкіл"). У деяких варіантах втілення винаходу алкільна група містить від 1 до 10 атомів карбону ("Сі-о алкіл"). У деяких варіантах втілення винаходу алкільна група містить від 1 до 9 атомів карбону ("Сч1-9 алкіл"). У деяких варіантах втілення винаходу алкільна група містить від 1 до 8 атомів карбону ("Сі-в алкіл). У деяких варіантах втілення винаходу алкільна група містить від 1 до 7 атомів карбону ("С:-7 алкіл"). У деяких варіантах втілення винаходу алкільна група містить від 1 до 6 атомів карбону (С.-є алкіл). У деяких варіантах втілення винаходу алкільна група містить від 1 до 5 атомів карбону (С.:-5 алкіл). У деяких варіантах втілення винаходу алкільна група містить від 1 до 4 атомів карбону (С:-4 алкіл). У деяких варіантах втілення винаходу алкільна група містить від 1 до З атомів карбону (С.:-з алкіл). У деяких варіантах втілення винаходу алкільна група містить від 1 до 2 атомів карбону (Сі-2 алкіл). У деяких варіантах втілення винаходу алкільна група містить 1 атом карбону (С; алкіл). У деяких варіантах втілення винаходу алкільна група містить від 2 до 6 атомів карбону (Сг-є алкіл). Приклади Сі-є алкільних груп включають метил (Сі), етил (Сг), н-пропіл (Сз), ізопропіл (Сз), н-бутил (Са), трет-бутил (Са), втор-бутил (Са), ізобутил (Са), н-пентил (Св), З-пентаніл (Св), аміл (Св), неопентил (Св), З-метил-2-бутаніл (Сб), третинний аміл (Св) і н-гексил (Св). Додаткові приклади алкільних груп включають н-гептил (С), н-октил (Св) тощо. У деяких варіантах втілення винаходу в кожному випадку алкільна група є незалежно необов'язково заміщеною, наприклад, незаміщеною ("незаміщений алкіл") або заміщеною ("заміщений алкіл") одним або декількома замісниками. У деяких варіантах втілення винаходу алкільна група - незаміщений Сі-о алкіл (наприклад, -СНз). У деяких варіантах втілення винаходу алкільна група - заміщений С-ч-1о алкіл. 0023) У деяких варіантах втілення винаходу алкільна група заміщена одним або декількома атомами галогену. "Пергалогеналкіл" - заміщена алкільна група, як визначено тут, де всі атоми гідрогену незалежно заміщені галогеном, наприклад, флюором, бромом, хлором або йодом. У деяких варіантах втілення винаходу алкільний фрагмент має від 1 до 8 атомів карбону ("Сч1-в пергалогеналкіл"). У деяких варіантах втілення винаходу алкільний фрагмент має від 1 до 6 атомів карбону ("Сі пергалогеналкіл"). У деяких варіантах втілення винаходу алкільний фрагмент має від 1 до 4 атомів карбону ("С.:-4 пергалогеналкіл"). У деяких варіантах втілення винаходу алкільний фрагмент має від 1 до З атомів карбону ("С.і-з пергалогеналкіл"). У деяких варіантах втілення винаходу алкільний фрагмент має від 1 до 2 атомів карбону ("Сі-2 пергалогеналкіл"). У деяких варіантах втілення винаходу всі атоми гідрогену заміщені флюором.
У деяких варіантах втілення винаходу всі атоми гідрогену заміщені хлором. Приклади пергалогеналкільних груп включають - СЕз, -СЕ2СЕз, -«СЕ2СЕзСЕ», -ССів, -«СЕСІ», -«СЕ2СІ тощо.
І0024| Термін "алкеніл" стосується радикалу з нерозгалуженою або розгалуженою гідрокарбоновою групою, що містить від 2 до 20 атомів карбону, один або більше карбон- карбонових подвійних зв'язків і не містить потрійних зв'язків ("С2-го алкеніл"). У деяких варіантах втілення винаходу алкенільна група містить від 2 до 10 атомів карбону ("С2-іо алкеніл"). У деяких варіантах втілення винаходу алкенільна група містить від 2 до 9 атомів карбону ("Сг2-о алкеніл").
У деяких варіантах втілення винаходу алкенільна група має від 2 до 8 атомів карбону ("Сг-в алкеніл"). У деяких варіантах втілення винаходу алкенільна група має від 2 до 7 атомів карбону ("С2-7 алкеніл"). У деяких варіантах втілення винаходу алкенільна група має від 2 до 6 атомів карбону ("Сг алкеніл"). У деяких варіантах втілення винаходу алкенільна група має від 2 до 5 атомів карбону ("Сг алкеніл"). У деяких варіантах втілення винаходу алкенільна група має від 2 до 4 атомів карбону ("Сг-4 алкеніл"). У деяких варіантах втілення винаходу алкенільна група має від 2 до З атомів карбону ("Сгз алкеніл"). У деяких варіантах втілення винаходу алкенільна група має 2 атоми карбону ("С2 алкеніл"). Один або більше подвійних карбон-карбонових зв'язків можуть бути внутрішніми (як в 2-бутенілі) або кінцевими (як в 1-бутенілі). Приклади Сг-4 алкенільних груп включають етеніл (Сг), 1-пропеніл (Сз), 2-пропеніл (Сз), 1-бутеніл (Са), 2- бутеніл (Са), бутадієніл (Сі) тощо. Приклади Сг2-є алкенільних груп включають вищезгадані Сг-4 алкенільні групи, а також пентеніл (Со) пентадієніл (С5), гексеніл (Св) тощо. Додаткові приклади алкенілу включають гептеніл (С7), октеніл (Св), октатриєніл (Св) тощо. У деяких варіантах втілення винаходу в кожному випадку алкенільна група є незалежно необов'язково заміщеною, наприклад, незаміщеною ("незаміщений алкеніл") або заміщеною ("заміщений алкеніл") одним
Зо або декількома замісниками. В деяких варіантах втілення винаходу алкенільна група - незаміщений С»-о алкеніл. У деяких варіантах втілення винаходу алкенільна група - заміщений
Сг-іо алкеніл.
І0025| Термін "алкініл" стосується радикалу з нерозгалуженою або розгалуженою гідрокарбоновою групою, що має від 2 до 20 атомів карбону, один або більше потрійних карбон- карбонових зв'язків, і необов'язково один або декілька подвійних зв'язків ("Сг-го алкініл"). У деяких варіантах втілення винаходу алкінільна група має від 2 до 10 атомів карбону ("Сг-1о алкініл"). У деяких варіантах втілення винаходу алкінільна група має від 2 до 9 атомів карбону ("Сг.о алкініл"). У деяких варіантах втілення винаходу алкінільна група має від 2 до 8 атомів карбону ("Сг-в алкініл"). У деяких варіантах втілення винаходу алкінільна група має від 2 до 7 атомів карбону ("С2-7 алкініл"). У деяких варіантах втілення винаходу алкінільна група має від 2 до 6 атомів карбону ("Сг2-є алкініл"). У деяких варіантах втілення винаходу алкінільна група має від 2 до 5 атомів карбону ("Сг-5 алкініл"). У деяких варіантах втілення винаходу алкінільна група має від 2 до 4 атомів карбону ("Сг.4 алкініл"). У деяких варіантах втілення винаходу алкінільна група має від 2 до З атомів карбону ("Сг2-з алкініл"). У деяких варіантах втілення винаходу алкінільна група має 2 атоми карбону ("Сг алкініл"). Один або більше потрійних карбон- карбонових зв'язків можуть бути внутрішніми (як в 2-бутинілі) або кінцевими (як в 1-бутинілі).
Приклади Сг-4 алкінільних груп включають етиніл (Сг), 1-пропініл (Сз), 2-пропініл (Сз), 1-бутиніл (Са), 2-бутиніл (Са) тощо. Приклади Сг алкінільних груп включають вищезгадані Сг-4 алкінільні групи, а також пентиніл (Св), гексиніл (Св) тощо. Додаткові приклади алкінілу включають гептиніл (С7), октиніл (Св) тощо. У деяких варіантах втілення винаходу в кожному випадку алкінільна група є незалежно необов'язково заміщеною, наприклад, незаміщеною ("незаміщений алкініл") або заміщеною ("заміщений алкініл") одним або декількома замісниками. В деяких варіантах втілення винаходу алкінільна група - незаміщений Сг-то алкініл. У деяких варіантах втілення винаходу алкінільна група - заміщений Се-1о алкініл. (0026) "Карбоцикліл" або "карбоциклічний" стосуються радикалу з неароматичною циклічною гідрокарбоновою групою, що має від З до 14 атомів карбону в кільці ("Сз-і4 карбоцикліл") і не має гетероатомів в неароматичній кільцевій системі. У деяких варіантах втілення винаходу карбоциклільна група має від З до 10 атомів карбону в кільці ("Сз-о карбоцикліл"). У деяких варіантах втілення винаходу карбоциклільна група має від З до 8 атомів карбону в кільці ("Сз-в бо карбоцикліл"). У деяких варіантах втілення винаходу карбоциклільна група має від З до 6 атомів карбону в кільці ("Сзє карбоцикліл"). У деяких варіантах втілення винаходу карбоциклільна група має від З до 6 атомів карбону в кільці ("Сз-є карбоцикліл"). У деяких варіантах втілення винаходу карбоциклільна група має від 5 до 10 атомів карбону в кільці ("Св-о карбоцикліл").
Приклади Сз-є карбоциклільної групи включають, без обмеження, циклопропіл (Сз), циклопропеніл (Сз), циклобутил (Са), циклобутеніл (Са), циклопентил (Св), циклопентеніл (Св), циклогексил (Св), циклогексеніл (Св), циклогексадієніл (Сє) тощо. Приклади Сз-в карбоциклільних груп включають, без обмеження, вищезазначені Сз-є карбоциклільні групи, а також циклогептил (С7), циклогептеніл (С7), циклогептадієніл (С7), циклогептатриєніл (С7), циклооктил (Св), циклооктеніл (Св), біцикло(2.2.1|гептаніл (С7), біцикло|2.2.2|октаніл (Св) тощо. Приклади Сз-1о карбоциклільних груп включають, без обмеження, вищезазначені Сз-в карбоциклільні групи, а також циклононіл (Со), циклононеніл (Со), циклодецил (Сто), циклодеценіл (Со), октагідро-1 Н- інденіл (Со), декагідронафталеніл (Сто), спіро (4.5|деканіл (Сію) тощо. Як ілюструють вищенаведені приклади, в деяких варіантах втілення винаходу карбоциклільна група є або моноциклічною ("моноциклічний карбоцикліл"), або є конденсованою, містковою або спіро- конденсованою кільцевою системою, такою як біциклічна система ("біциклічний карбоцикліл") і може бути насиченою або може бути частково ненасиченою. "Карбоцикліл" також включає кільцеві системи, в яких карбоциклільне кільце, як визначено вище, конденсоване з одним або декількома арильними або гетероарильними групами, де точка приєднання знаходиться на карбоциклільному кільці, і в таких випадках, кількість атомів карбону продовжує позначати кількість атомів карбону в карбоциклічній системі. У деяких варіантах втілення винаходу в кожному випадку карбоциклільна група є незалежно необов'язково заміщеною, наприклад, незаміщеною ("незаміщений карбоцикліл") або заміщеною ("заміщений карбоцикліл") одним або декількома замісниками. У деяких варіантах втілення винаходу карбоциклільна група - незаміщений Сз-о карбоцикліл. У деяких варіантах втілення винаходу карбоциклільна група - заміщений Сз-іо карбоцикліл.
І0027| У деяких варіантах втілення винаходу "карбоцикліл" - моноциклічна насичена карбоциклільна група, що має від З до 14 атомів карбону в кільці ("Сз-і4 циклоалкіл"). У деяких варіантах втілення винаходу циклоалкільна група має від З до 10 атомів карбону в кільці ("Сз-10 циклоалкіл"). У деяких варіантах втілення винаходу циклоалкільна група має від З до 8 атомів
Зо карбону в кільці ("Сз-я циклоалкіл"). У деяких варіантах втілення винаходу циклоалкільна група має від З до 6 атомів карбону в кільці ("Сз-є циклоалкіл"). У деяких варіантах втілення винаходу циклоалкільна група має від 5 до б атомів карбону в кільці ("С5є циклоалкіл"). У деяких варіантах втілення винаходу циклоалкільна група має від 5 до 10 атомів карбону в кільці ("Св-10 циклоалкіл"). Приклади С5-є циклоалкільних груп включають циклопентил (Св) і циклогексил (Св).
Приклади Сз-є циклоалкільних груп включають вищезазначені Св5-є циклоалкілні групи, а також циклопропіл (Сз) і циклобутил (Сл). Приклади Сзв циклоалкільних груп включають вищезазначені Сз-є циклоалкілні групи, а також циклогептил (С7) і циклооктил (Св). У деяких варіантах втілення винаходу в кожному випадку циклоалкільна група є незалежно незаміщеною ("незаміщений циклоалкіл") або заміщеною ("заміщений циклоалкіл") одним або декількома замісниками. У деяких варіантах втілення винаходу циклоалкільна група - незаміщений Сз-10 циклоалкіл. У деяких варіантах втілення винаходу циклоалкільна група - заміщений Сз-1о циклоалкіл. (0028) Термін "гетероцикліл" або "гетероциклічний" стосується радикалу з 3- до 14-ч-ленною неароматичною кільцевою системою, що має атоми карбону в кільці і від 1 до 4 кільцевих гетероатома, де кожен гетероатом незалежно вибраний з нітрогену, оксигену і сульфуру ("3-14- членний гетероцикліл"). У деяких варіантах втілення винаходу гетероцикліл або гетероциклічний стосується радикалу з 3-10-членною неароматичною кільцевою системою, що має атоми карбону в кільці і 1-4 гетероатома в кільці, де кожен гетероатом незалежно вибраний з нітрогену, оксигену і сульфуру ("3-10 членний гетероцикліл"). У гетероциклільних групах, що містять один або більше атомів нітрогену, точкою приєднання може бути атом карбону або нітрогену, як дозволяє валентність. Гетероциклільна група може бути або моноциклічною ("моноциклічний гетероцикліл"), або конденсованою, містковою або спіро-конденсованою кільцевою системою, такою як біциклична система ("біциклічний гетероцикліл"), і може бути насиченою або може бути частково ненасиченою. Гетероциклільні кільцеві біцикличні системи можуть включати один або декілька гетероатомів в одному або обох кільцях. "Гетероцикліл" включає також кільцеві системи, в яких гетероциклільне кільце, як визначено вище, конденсоване з однією або декількома карбоциклільними групами, де точка приєднання знаходиться або на карбоциклільному або на гетероциклільному кільці, або кільцеві системи, де гетероциклільне кільце, як визначено вище, конденсоване з однією або більше арильною або бо гетероарильною групами, де точка приєднання знаходиться на гетероциклільному кільці, і в таких випадках, кількість членів кільця продовжує позначати кількість членів кільця в гетероциклільній кільцевій системі. У деяких варіантах втілення винаходу в кожному випадку гетероцикліл є незалежно необов'язково заміщеним, наприклад, незаміщеним ("незаміщений гетероцикліл") або заміщеним ("заміщений гетероцикліл") одним або декількома замісниками. У деяких варіантах втілення винаходу гетероциклільна група - незаміщений 3-10-членний гетероцикліл. У деяких варіантах втілення винаходу гетероциклільна група - заміщений 3-10- членний гетероцикліл.
ІЇ0029| У деяких варіантах втілення винаходу гетероциклільна група - 5-10-членна неароматична кільцева система з атомами карбону в кільці і 1-4 гетероатомами в кільці, де кожен гетероатом незалежно вибраний з нітрогену, оксигену і сульфуру ("5-10 членний гетероцикліл"). У деяких варіантах втілення винаходу гетероциклільна група - 5-8 членна неароматична кільцева система з атомами карбону в кільці і 1-4 гетероатомами, де кожен гетероатом незалежно вибраний з нітрогену, оксигену і сульфуру ("5-8-членний гетероцикл"). У деяких варіантах втілення винаходу гетероциклільна група є 5-6 членною неароматичною кільцевою системою з атомами карбону в кільці і 1-4 гетероатомами, де кожен гетероатом незалежно вибраний з нітрогену, оксигену і сульфуру ("5-6--ленний гетероцикл"). У деяких варіантах втілення винаходу 5-б--ленний гетероцикліл має 1-3 кільцевих гетероатома, незалежно вибраних з нітрогену, оксигену і сульфуру. У деяких варіантах втілення винаходу 5- б-членний гетероцикліл має 1-2 кільцевих гетероатома, незалежно вибраних з нітрогену, оксигену і сульфуру. У деяких варіантах втілення винаходу 5-6-членний гетероцикліл має один гетероатом в кільці, вибраний з нітрогену, оксигену і сульфуру.
І0ОЗ30| Приклади З-членних гетероциклільних груп, що містять один гетероатом, включають, без обмеження, азирдиніл, оксираніл і тіореніл. Приклади 4-членних гетероциклільних груп, що містять один гетероатом, включають, без обмеження, азетидиніл, оксетаніл, тіетаніл. Приклади
Б-членних гетероциклільних груп, що містять один гетероатом, включають, без обмеження, тетрагідрофураніл, дигідрофураніл, тетрагідротіофеніл, дигідротіофеніл, піролідиніл, дигідропірроліл і піроліл-2,5-діон. Приклади 5-членних гетероциклільних груп, що містять два гетероатоми, включають, без обмеження, діоксоланіл, оксасульфураніл, дисульфураніл і оксазолідин-2-он. Приклади 5-ч-ленних гетероциклільних груп, що містять три гетероатоми, включають, без обмеження, триазолініл, оксадіазолініл і тіадіазолініл. Приклади б-членних гетероциклільних груп, що містять один гетероатом, включають, без обмеження, піперидиніл, тетрагідропіраніл, дигідропіридиніл і тіаніл. Приклади б--ленних гетероциклільних груп, що містять два гетероатоми, включають, без обмеження, піперазиніл, морфолініл, дитіаніл і діоксаніл. Приклади б-ч-ленних гетероциклільних груп, що містять три гетероатоми, включають, без обмеження, триазинаніл, оксадіазинаніл, тіадіазинаніл, оксатіазинаніл і діоксазинаніл.
Приклади 7-членних гетероциклільних груп, що містять один гетероатом, включають, без обмеження, азепаніл, оксепаніл і тіепаніл. Приклади 8--ленних гетероциклільних груп, що містять один гетероатом, включають, без обмеження, азоканіл, оксеканіл і тіоканіл. Приклади 5- членних гетероциклільних груп, конденсованих з Сє арильним кільцем (також мають назву тут 5,6-біцикличне гетероциклічне кільце) включають, без обмеження, індолініл, ізоіндолініл, дигідробензофураніл, дигідробензотіеніл, бензоксазоліноніл тощо. Приклади б-членних гетероциклільних груп, конденсованих з арильним кільцем (також мають назву тут 6,6- біциклічне гетероциклічне кільце) включають, без обмеження, тетрагідрохінолініл, тетрагідроізохінолініл тощо.
І00311| Термін "арил" стосується радикалу з моноциклічною або поліциклічною (наприклад, біциклічною або трициклічною) 4п4-2 ароматичною кільцевою системою (наприклад, що мають 6, 10 або 14 п електронів спільних в циклічній групі), що має 6-14 атомів карбону в кільці і не має гетероатомів в ароматичній кільцевій системі ("Св-л4 арил"). У деяких варіантах втілення винаходу арильна група має шість атомів карбону в кільці ("Сє арил", наприклад, феніл). У деяких варіантах втілення винаходу арильна група має десять атомів карбону в кільці ("Со арил"; наприклад, нафтил, такий як 1-нафтил і 2-нафтил). У деяких варіантах втілення винаходу арильна група має чотирнадцять кільцевих атомів карбону ("С:« арил", наприклад, антрацил). "Арил" також включає кільцеві системи, в яких арильне кільце, як визначено вище, конденсоване з одним або декількома карбоциклільними або гетероциклільними групами, де радикал або точка приєднання знаходяться на арильному кільці, і в таких випадках, кількість атомів карбону продовжує позначити кількість атомів карбону в арильній кільцевій системі. У деяких варіантах втілення винаходу в кожному випадку арильна група є незалежно необов'язково заміщеною, наприклад, незаміщеною ("незаміщений арил") або заміщеною ("заміщений арил") одним або декількома замісниками. У деяких варіантах втілення винаходу арильна група - незаміщений Св-14 арил. У деяких варіантах втілення винаходу арильна група - заміщений Св-1і« арил.
І0032| Термін "гетероарил" стосується радикалу з 5-14--ленною моноциклічною або поліциклічною (наприклад, біциклічною або трициклічною) 4п-42 ароматичною кільцевою системою (наприклад, що мають 6 або 10 п електронів спільних в циклічному масиві), що мають атоми карбону в кільці і 1-4 кільцевих гетероатома в ароматичній кільцевій системі, де кожен гетероатом незалежно вибраний з нітрогену, оксигену і сульфуру ("5-14-членний гетероарил"). У деяких варіантах втілення винаходу гетероарил стосується радикалу з 5-10-членною моноциклічною або біцикличною 4пж-42 ароматичною кільцевою системою, яка має атоми карбону в кільці і 1-4 гетероатома в ароматичній кільцевій системі, де кожен гетероатом незалежно вибраний з нітрогену, оксигену і сульфуру ("5-10--ленний гетероарил").. У гетероарильних груп, що містять один або більше атомів нітрогену, точкою приєднання може бути атом карбону або нітрогену, як дозволяє валентність. Гетероарильні біциклічні системи можуть включати один або кілька гетероатомів в одному або обох кільцях. "Гетероарил" включає кільцеві системи, де гетероарильне кільце, як визначено вище, конденсоване з однією або декількома карбоциклільними або гетероциклільними групами, де точка приєднання знаходиться на гетероарильному кільці, і в таких випадках, кількість членів в кільці продовжує нумерацію кількості членів кільця в гетероарильній системі. "Гетероарил" також включає кільцеві системи, в яких гетероарильне кільце, як визначено вище, конденсоване з одним або декількома арильними групами, де місцем приєднання є або арильне або гетероарильне кільце, і в таких випадках, кількість членів кільця продовжує нумерацію членів кільця в конденсованій (арил/гетероарил) кільцевій системі. Біциклічні гетероарильні групи, в яких одне з кілець не містить гетероатома (наприклад, індоліл, хінолініл, карбазоліл тощо), точку приєднання можуть мати на будь кільці, наприклад, на кільці з гетероатомом (наприклад, 2-індоліл) або кільці, яке не містить гетероатом (наприклад, 5-індоліл). 0033) У деяких варіантах втілення винаходу гетероарильна група - 5-14-ч-ленна ароматична кільцева система, яка має кільцеві атоми карбону і 1-4 гетероатоми в ароматичній кільцевій системі, де кожен гетероатом незалежно вибраний з нітрогену, оксигену і сульфуру ("5-14- членний гетероарил"). У деяких варіантах втілення винаходу гетероарильна група - 5-10-ч-ленна
Зо ароматична кільцева система, яка має кільцеві атоми карбону і 1-4 гетероатома в ароматичній кільцевій системі, де кожен гетероатом незалежно вибраний з нітрогену, оксигену і сульфуру ("5-10-членний гетероарил"). У деяких варіантах втілення винаходу гетероарильна група - 5-8- членна ароматична кільцева система, яка має кільцеві атоми карбону і 1-4 гетероатом в ароматичній кільцевій системі, де кожен гетероатом незалежно вибраний з нітрогену, оксигену і сульфуру ("5-8--ленний гетероарил"). У деяких варіантах втілення винаходу гетероарильна група - 5-6--ленна ароматична кільцева система, яка має кільцеві атоми карбону і 1-4 гетероатоми в ароматичній кільцевій системі, де кожен гетероатом незалежно вибраний з нітрогену, оксигену і сульфуру ("5-б--ленний гетероарил"). У деяких варіантах втілення винаходу 5-6--ленний гетероарил має 1-3 кільцевих гетероатома, незалежно вибраних з нітрогену, оксигену і сульфуру. У деяких варіантах втілення винаходу 5-6-членний гетероарил має 1-2 кільцевих гетероатома, незалежно вибраних з нітрогену, оксигену і сульфуру. У деяких варіантах втілення винаходу 5-6б--ленний гетероарил має 1 гетероатом в кільці, вибраний з нітрогену, оксигену і сульфуру. У деяких варіантах втілення винаходу в кожному випадку гетероарильна група є незалежно необов'язково заміщеною, наприклад, незаміщеною ("незаміщений гетероарил") або заміщеною ("заміщений гетероарил") одним або декількома замісниками. У деяких варіантах втілення винаходу гетероарильна група - незаміщений 5-14- членний гетероарил. У деяких варіантах втілення винаходу гетероарильна група - заміщений 5- 14-членний гетероарил.
І0034)| Приклади 5-членних гетероарильних груп, що містять один гетероатом, включають, без обмеження, піроліл, фураніл і тіофеніл. Приклади 5-ч-ленних гетероарильних груп, що містять два гетероатоми, включають, без обмеження, імідазоліл, піразоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл і ізотіазоліл. Приклади 5-ч-ленних гетероарильних груп, що містять три гетероатоми, включають, без обмеження, триазоліл, оксадіазол і тіадіазол. Приклади 5-ч-ленних гетероарильних груп, що містять чотири гетероатома, включають, без обмеження, тетразоліл.
Приклади б-членних гетероарильних груп, що містять один гетероатом, включають, без обмеження, піридиніл. Приклади б-ч-ленних гетероарильних груп, що містять два гетероатоми, включають, без обмеження, піридазиніл, піримідиніл і піразиніл. Приклади б-членних гетероарильних груп, що містять три або чотири гетероатома, включають, без обмеження, триазиніл і тетразиніл, відповідно. Приклади 7-ч-ленних гетероарильних груп, що містять один 60 гетероатом, включають, без обмеження, азепиніл, оксепиніл і тієпиніл. Приклади 5,6-
біцикличних гетероарильних груп включають, без обмеження, індоліл, ізоіндоліл, індазоліл, бензотриазоліл, бензотіофеніл, ізобензотіофеніл, бензофураніл, бензоізофураніл, бензимідазоліл, бензоксазоліл, бензізоксазоліл, бензоксадіазоліл, бензтіазоліл, бензізотіазоліл, бензтіадіазоліл, індолізиніл і пуриніл. Приклади 6,6-біцикличних гетероарильних груп включають, без обмеження, нафтирідиніл, птерідиніл, хінолініл, ізохінолініл, циннолініл, хіноксалініл, фталазиніл і хіназолініл.
Ї0035| Терміни "конденсований" або "орто-конденсований" використовуються тут взаємозамінно і стосується двох кілець, які мають спільними два атоми і один зв'язок, наприклад, ве
Дня нафталін (0036) "Містковий" стосується циклічної системи, яка містить (1) головний містковий атом або групу атомів, які з'єднують дві або більше несуміжних позицій в тому ж кільці; або (2) головний містковий атом або групу атомів, які з'єднують дві або більше позицій різних кілець кільцевої системи, і, таким чином, не утворюють орто-конденсованого кільця, наприклад, ши і) і -Е або
Я У
І0037| "Спіро" або "спіро-конденсований" стосується групи атомів, які з'єднані з тим же атомом карбоциклічної або гетероциклічної кільцевої системи (гемінальне прикріплення), тим самим утворюючи кільце, наприклад, ж ТУ
М с Ст Х
Ф речи 25
ЛО ес
Спіро-конденсація на головному містковому атомі також передбачається. (0038) "Частково ненасичений" стосується групи, яка включає щонайменше один подвійний або потрійний зв'язок. Термін "частково ненасичений" охоплює кільця, що містять декілька сайтів ненасиченості, але не призначені, щоб включати ароматичні групи (наприклад, арильні або гетероарильні групи), як визначено в цьому описі. Крім того, "насичений" стосується групи, яка не містить подвійний або потрійний зв'язок, тобто, містить всі прості зв'язки.
І0039| У деяких варіантах втілення винаходу аліфатичні, алкільні, алкенільні, алкінільні, карбоциклільні, гетероциклільні, арильні і гетероарильні групи, як визначено тут, є необов'язково заміщеними (наприклад, "заміщена" або "незаміщена" аліфатична, "заміщена" або "незаміщена" алкільна, "заміщена" або "незаміщена" алкенільна, "заміщена" або
Зо "незаміщена" алкінільна, "заміщена" або "незаміщена" карбоціклільна, "заміщена" або "незаміщена" гетероциклільна, "заміщена" або "незаміщена" арильна або "заміщена" або "незаміщена" гетероарильна група). Загалом, термін "заміщений", передує йому термін "необов'язково" чи ні, означає, що принаймні один гідроген, присутній на групі (наприклад, атомі карбону або нітрогену) замінюється придатним замісником, наприклад, замісником, який при заміщенні призводить до стабільної сполуки, наприклад, сполуки, яка самовільно не зазнає перетворення, такого як перегрупування, циклізація, відщеплення чи іншої реакції. Якщо не вказано інше, "заміщена" група містить замісник в одному або більше заміщених позиціях групи, і коли більше ніж одне положення в будь-якій даній структурі є заміщеним, замісник є одним і тим самим або різними в кожному положенні. Термін "заміщений" передбачає заміщення усіма можливими замісниками органічних сполук, у тому числі будь-яким замісником, описаним тут, що призводить до утворення стабільної сполуки. Цей винахід передбачає будь-які і всі такі комбінації, щоб отримати стабільну сполуку. Для цілей даного опису, гетероатоми, такі як нітроген, можуть містити замісники гідрогену та/або будь-які придатні замісники, описані в цій заявці, які задовольняють валентності гетероатомів і призводять до утворення стабільної сполуки. 0040) Приклади замісників атому карбону включають, але не обмежуються ними, галоген, -
СМ, -МО», -Мз, -502Н, -5ОЗН, -ОН, -О82а, -ОМ(ВБ)», -М(ВЬ)», -М(В)зх-, -М(О Вес), -5Н, - зЗіНяа, -5582, -0(-0)Наа, -С002Н, -СНО, -С(ОНс)», -бО2Наа, -00(-0)Няа, -ОбОгная, -
С(-О)М(ВеЬ)», -О0(-О)М(ВБ)», -МАьЬС(-О)Наа, -МАРСО» аа, -МАрЬС(-О)М(АЬ)», -С(- МА) Ваа, -
С(-МАОАа, -00(-МАББ)Наа, -00(-МАРОНаа, /-06( - МА 5)М(В)», -00(-МА)М(ВАЕБ)», (-
МАрЬС(-МАЬ)М(АеЬ)», -0(-0)МАРЬ5О»Наа, -МАБОНяа, -502М(НЬ)», -502822, -5020888, -
ОБО», -5(-0)Н2а, -05(-0)Н2а, -51(822)з, -О51(822)з -С(-5)М(ВЬ)», -О0(-0)5822, -0(-5)5828, - 5О(-5)5Наа, -5051-0)582а, -00(-0)58528, -5:521-0)0Н28, -5121-0Н28, -Р(-О)2Наа, -ОР(-О)2Неа, -
РІ-О)3(В822)2, -ОР(-О)(Н2г2)2, -ОР(-ОХОВ с)», -Р(-О)2М(А)», -ОР(-О)2М(А)», -Р(І-ОХМАЄБ)», -
ОР(-О)Х(МАВ)», -МАРеР/-ОХО Ве)», -МАР(-ОХМАЬ)», -Р(Вес)», -Р(Вес)з, -ОР(Вег)2, -ОР(В ес)», - в(Вгг)2, -В(ОВгсе)», -ВНаЧ(ОВес), Сч-1о алкіл, С1і-1о пергалогеналкіл, Сг-іо алкеніл, Сч-1о алкініл, Сз-1о карбоцикліл, 3-14--ленний гетероцикл, Св-і4 арил і 5-14-ч-ленний гетероарил, де кожен алкіл, алкеніл, алкініл, карбоцикліл, гетероцикліл, арил і гетероарил незалежно заміщений 0, 1, 2, 3, 4 або 5 групами КеЯ; або два гемінальні атоми гідрогену на атомі карбону замінено групою 50, -5, ММ(КБ)»,
ММ АРЬС(-О)Наа, -ММАрЬС(-О)О Вага, -ММАРЬБ(-0О)2Наа, -МАРЬ або «Мосс; в кожному випадку Ка, незалежно, вибраний з Сі-о алкілу, Сі-о пергалогеналкілу, Сг-10 алкенілу, С2-о алкінілу, Сз-ло карбоциклілу, 3-14-членного гетероциклілу, Св арилу і 5-14- членного гетероарилу, або дві групи Кг з'єднані з утворенням 3-14-членного гетероциклільного або 5-14-ч-ленного гетероарильного кільця, де кожен алкіл, алкеніл, алкініл, карбоцикліл, гетероцикліл, арил і гетероарил незалежно заміщений 0, 1, 2, 3, 4 або 5 групами ва; в кожному випадку КР» є незалежно вибраним з гідрогену, -ОН, -ОН8а, -М(Вес)», -СМ, -
Ф(-0)внаа, -0(-О3М(Нег)», -б0О21Наа, -5021Н8а, -0(- МАО, -0(-МА)М(Нес)», -502М(Нес)», -
ЗО», -5020182с, - 501828, -0(-5)М(Нес)», -0(-0)585с, -0(-5)518сс, -Р(-О)2Наа, -Р(-О)(Наа)», -
РІ-О)2М(Ае)2, -Р(І-ОХМ Ас)», С1-іо алкілу, Сі-ло пергалогеналкілу, Сг2-іо алкенілу, Сг-іо алкінілу, Сз. то карбоциклілу, 3-14-членного гетероциклілу, Св-л4 арилу і 5-14-членного гетероарилу, або дві групи КР з'єднані з утворенням 3-14-членного гетероциклільного або 5-14-членного гетероарильного кільця, де кожен алкіл, алкеніл, алкініл, карбоцикліл, гетероцикліл, арил і гетероарил незалежно заміщений 0, 1, 2, 3, 4 або 5 групами 99; в кожному випадку Кс є незалежно вибраним з гідрогену, Сі-о алкілу, Сі-0о пергалогеналкілу, Со-о алкенілу, Со-о алкінілу, Сз-ло карбоциклілу, 3-14-членного гетероциклу,
Св-і4 арилу їі 5-14-членного гетероарилу, або дві групи Кс з'єднані з утворенням 3-14-членного гетероциклільного або 5-14-членного гетероарильного кільця, де кожен алкіл, алкеніл, алкініл, карбоцикліл, гетероцикліл, арил і гетероарил незалежно заміщений 0, 1, 2, 3, 4 або 5 групами
Да; в кожному випадку КЗ є незалежно вибраним з галогену, -СМ, -МО», -Мз, -502Н, -5ОЗН, -
ОН, -овег, -ОМ(АО», -М(В)2, -М(В)зих-, -М(ОВее)Ви, -5Н, -582е, -5558522, -0(-0)Нее, -СО2Н, -
СОовеє, -00(-0)Неє, -0бО»Нее, -6(-0)МЩ(ВО2, -ОС(-О)М(ВО», -МАС(-О)Нее, -МАЙСО»вее, -
МАС(-О)М(АУ», 0 -0(-МАДОН»еє, 0 -00(-МАДНА, -00(-МАДЩОВе, 0 -6(-МАОМ(АЙ», о--
ОоФі-МвУОМ(ВО», -МАС(-МАЗМ(ВЯ)2, МАО» ее, -502М(АЙ)2, -502Нее, -520220Н22, -И050»2Не2, - 5(-О)нее, -5(Нее)з, -О51(Нее)з, -С(-5)М(В)2, -С(-0)5822, -0(-5)5822, -50(-5)51822, -Р(-О)2ІНее, -РІ-ОО(Не2)2», -ОРІ-О)(Нег)», -ОРІ-ОХОНе2)», Сів алкілу, Сі-є пергалогеналкілу, С2-є алкенілу, Со- в алкінілу, Сз-ло карбоциклілу, 3-10-членного гетероциклілу, Свло арилу, 5-10-членного гетероарилу, де кожен алкіл, алкеніл, алкініл, карбоцикліл, гетероцикліл, арил і гетероарил незалежно заміщений 0, 1, 2, 3, 4 або 5 групами 995; або два гемінальні замісники Б можуть бути з'єднані з утворенням -О або -5; в кожному випадку Кее є незалежно вибраним з Сі-є алкілу, Сі- пергалогеналкілу, С2-6 алкенілу, Сов алкінілу, Сз-ло карбоциклілу, 3-10-ч-ленного гетероциклілу, Св-ло арилу, 3-10- членного гетероарилу, де кожен алкіл, алкеніл, алкініл, карбоцикліл, гетероцикліл, арил і гетероарил незалежно заміщений 0, 1, 2, 3, 4 або 5 групами 99; в кожному випадку ЕК" є незалежно вибраним з гідрогену, Сі-є алкілу, Сі-є пергалогеналкілу,
Сг-в алкенілу, Сг-в алкінілу, Сз-ло карбоциклілу, 3-10-членного гетероциклілу, Св-о арилу, 5-10- членного гетероарилу, або дві групи ЕР" з'єднані з утворенням 3-14-членного гетероциклільного або 5-14-ч-ленного гетероарильного кільця, де кожен алкіл, алкеніл, алкініл, карбоцикліл, гетероцикліл, арил і гетероарил незалежно заміщений 0, 1, 2, 3, 4 або 5 групами 99; в кожному випадку Ке9 є незалежно гідрогеном, -СМ, -МО», -Мз, -502Н, -БОзЗН, - ОН, -ОСі.6 алкіл, -ОМ(Сз-в алкіл)г, -М(Сч-є алкіл)», -М(Сч-вє алкіл)з"Х", -МН(Сз-в алкіл)2Х", -МНа(Ст-в алкіл)Х", -
МНаху, -ЩОС.в алкіл)(Сі-є алкіл), -ОН) (Св алкіл), -МН(ОН), -5Н, -50:1-6 алкіл, -55(С1-в алкіл), -
С(-О)(Сі-6 алкіл), -СО2Н, -СОз(Сі-в алкіл), -ОС(-О)(Сі-вє алкіл), -ОСО»(Сі-6 алкіл), -С(-О)МН», -
С(ЕОМ(С 6 алкіл)», - ОС(-О)МН(С в алкіл), -МНО(-О)(С зв алкіл), -М(Сі-є алкіл/С(-О)(Сі-в алкіл), -
МНСоОз(Сі-в алкіл), -МНС(-О)М(С..-в алкіл)г2, -МНС(-ОМН(С 6 алкіл), -МНС(-О)МН», -С(-МН)О (Ст -6 алкіл),-ОС(-МН) (Сз-в алкіл), -ОС(-МН)ОС в алкіл, -С(-МН)М(Сі-в алкіл)», -С(-МН)МН(С:-в алкіл), - (510) С(-МН)ІМН», -ОС(-МН)М(Сі- алкіл)», - ОС(МН)ІМНІ(С:і-є алкіл), -ОС(МН)МН», /--МНОС(МН)М(Сч-6 алкіл)», -МНО(-МН)МН», -МНЗОз(Сі-є алкіл), -5О02М(С1-є алкіл)г, -502МН(Сі-є алкіл), -502МН»2,- 5О»2С.-в алкіл, -5020С.-6 алкіл, -0О5О»2С.-в алкіл, -5О0С.-в алкіл, -51(С:1-є алкіл)з, -ОБІ(Сі-в алкіл)»з, -
С(-5)М(Сі- алкіл)», С(-5)МНІ(С:і-є алкіл), С(-5)МН», -С(-0)5(Сі-є алкіл), -С(-5)501-6 алкіл, -
ЗО(-5)501-6 алкіл, -Р(-О)2(Сі-в алкіл), -Р(-О)(С1-є алкіл)», -ОР(-О)(Сі-є алкіл)», -ОР(ОХОС 1-6 алкіл)»2, Сі-в алкіл, Сі-є пергалогеналкіл, Сго-є алкеніл, Со-в алкініл, Сз-о карбоцикліл, Св-о арил, 3- 10-ч-ленний гетероцикліл, 5-10-ч-ленний гетероарил, або два гемінальні замісники К99 можуть бути з'єднані з утворенням -О або -5; де Х' є протиіїоном.
Ї0041| "Протиїон" або "аніонний протиїон" -- негативно заряджена група, зв'язана з катіонною четвертинною аміногрупою, щоб підтримувати електронну нейтральність. Приклади протиїонів включають іони галогенідів (наприклад, Е", СГ, Ві, І), МОз, Сіог, ОН", НегРОг, Н5Ог, сульфонат-іони (наприклад, метансульфонат, трифлюорметансульфонат, п-толуолсульфонат, бензолсульфонат, 10-камфорсульфонат, нафталін-2-сульфонат, нафталін-1-сульфонова кислота-о-сульфонат, етан-1-сульфонова кислота-2-сульфонат тощо), та карбоксилат-іони (наприклад, ацетат, етаноат, пропаноат, бензоат, гліцерат, лактат, тартрат, гліколят тощо). 00421 "Гало" або "галоген" стосуються флюору (флюор, -Е), хлору (хлор, -СІ), брому (бром, -
Вг) або йоду (йод, -1).
Ї0043| Атоми нітрогену можуть бути заміщеними або незаміщеними, як дозволяє валентність, і включають первинні, вторинні, третинні і четвертинні атоми нітрогену. Приклади замісників атому нітрогену включають, але не обмежуються ними, гідроген, -ОН, -О1рН22, -
М(Вес)», -СМ, -0(-0)Наа, -0(-0)М(Нес)», -бОгная, -502Наа, -(0(-МАЬ)Ная, -(0(-МАеОяа, -
С(-МАс)М(Асе)», -502М(Нес)2, -502Не, -5020Не, -501Наа, -(5-5)М(Не)», -0(-0)58Н, - б(-5)5Нсє, -Р(-О)2Няяа, -РІ-О)(Наг)», -Р(-О)2М(Нег)», -Р(-О)(МАес)», Сі-ло алкіл, Сі-о пергалогеналкіл, Со-іо алкеніл, Сг-іо алкініл, Сз-о карбоцикліл, 3-14-членний гетероцикліл, Св-14 арил і 5-14-членний гетероарил, або дві групи Кес, приєднані до атома нітрогену, з'єднані з утворенням 3-14-членного гетероциклільного або 5-14-ч-ленного гетероарильного кільця, де кожен алкіл, алкеніл, алкініл, карбоцикліл, гетероцикліл, арил і гетероарил незалежно заміщений 0, 1, 2, 3, 4 або 5 групами ВЗ, і де аа, ІДББ, ІДсс і за є такими, як визначено вище.
І0044| У деяких варіантах втілення винаходу замісник, присутній на атомі нітрогену, є захисною групою нітрогену (також має назву амінозахисна група). Захисні групи нітрогену
Ко) включають, але не обмежуються ними, -ОН, -ОН22, -М(Вее)», -05(-0)82а, -0(-ОМ(Вес)», -60»Не2а, -502Н28а, -0(-МНее)наа, -0(- МОВ, -0(- МАМА)», -502М(Нее)», -50282, -5020135с, - зона, -(0(-5)М(Нес)», -0(-0)58се, -(04(-5)51852, С1-іо алкіл (наприклад, аралкіл, гетероаралкіл),
Сі-ло пергалогеналкіл, Сг-іо алкеніл, С2-іо алкініл, Сз-о карбоцикліл, 3-14-ч-ленний гетероцикліл,
Свля арил і 5-14-членний гетероарил, де кожен алкіл, алкеніл, алкініл, карбоцикліл, гетероцикліл, арил і гетероарил незалежно заміщений 0, 1, 2, 3, 4 або 5 групами Ра, і де Каа,
Де, дес, рда є такими, як визначено вище. Захисні групи нітрогену добре відомі в рівні техніки і включають такі групи, що детально описані в Ргоїесіїпд СгоиМирз іп Огдапіс зупіпезі5, ТМ/ Сгеепе і
РОМ М/шіїв, 3 Едйіоп, допп Уміеу 8. Зоп5, 1999, включеному тут шляхом посилання.
І0045| Амідні захисні групи нітрогену (наприклад, -С(-О)К22), включають, але не обмежуються ними, формамід, ацетамід, хлорацетамід, трихлорацетамід, трифлюорацетамід, фенілацетамід, З-фенілпропанамід, піколінамід, З-піридилкарбоксамід, похідне М- бензоїлфеніліланілу, бензамід, п-фенілбензамід, о-нітофенілацетамід, о-нітрофеноксіацетамід, ацетоацетамід, (М'-дитіобензилоксиацил аміно)ацетамід, 3-(п-гідроксифеніл)пропанамід, 3-(о- нітрофеніл)пропанамід, 2-метил-2-(о-нітрофенокси)пропанамід, 2-метил-2-(0- фенілазофенокси)пропанамід, 4-хлоробутанамід, З-метил-З-нітробутанамід, о-нітроцинамід, М- ацетилметіонін, о-нітробензамід і о-(бензоїлоксиметил) бензамід.
І0046| Карбаматні захисні групи нітрогену (наприклад, -С(-0)О22) включають, але не обмежуються ними, метилкарбамат, етилкарбамат, 9-флуоренілметил карбамат (Етос), 9-(2- сульфо)флуоренілметил карбамат, 9-(2,7-дибром)-флуореніл карбамат, 2,7-ди-трет-бутил-(9- (10,10-діоксо-10,10,10,10-тетрагідротіоксантил)|метил карбамат (0ВО-Ттос), 4-метоксифенацил карбамат (Рпепос), 2,2,2-трихлоретил карбамат (Тгос), 2-триметилсилілетил карбамат (Теос), 2- фенілетил карбамат (п7), 1-(1-адамантил)-і-метилетил карбамат (Адрос), 1,1-диметил-2- галоетил карбамат, 1,1-диметил-2,2-диброметил карбамат (08--ВОС), 1,1-диметил-2,2,2- трихлоретил карбамат (ТСВОС), 1-метил-1-(4-біфеніліл)у'етил карбамат (Врос), 1-(3,5-ди-трет- бутилфеніл)-1-метилетил карбамат (Витеос), 2-(2"- і 4-піридил)етил карбамат (Руос), 2-(М, М- дициклогексилкарбок самідо)етил карбамат, трет-бутил карбамат (ВОС), 1-адамантил карбамат (Адос), вініл карбамат (Мос), алліл карбамат (АїПос), 1-ізопропілалліл карбамат (Ірасос), циннаміл карбамат (Сос), 4-нітроциннаміл карбамат (Мос), 8-хіноліл карбамат, М-гідроксипіперідиніл карбамат, алкілдитіо карбамат, бензил карбамат (Ср7), п-метоксибензил карбамат (Мо?), п- 60 нітробензил карбамат, п-бромбензил карбамат, п-хлорбензил карбамат, 2,4-дихлорбензил карбамат, 4-метилсульфінілбензил карбамат (М57), 9У-антрилметил карбамат, дифенілметил карбамат, 2-метилтіоетил карбамат, 2-метилсульфонілетил карбамат, 2-(п- толуолсульфоніл)етил карбамат, (2-(1,3-дитіаніл/іметил карбамат (Отос), 4-метилтіофеніл карбамат (Мірс), 2,4-диметилтіофеніл карбамат (Втрс), 2-фосфоніоетил карбамат (Реос), 2- трифенілфосфоніоіїзопропіл карбамат (Ррос), 1,1-диметил-2-ціаноетил карбамат, м-хлор-п- ацилоксибензил карбамат, п-(дигідроксиборил)бензил карбамат, 5-бензізоксазолілметил карбамат, 2-(трифлюорметил)-6-хромонілметил карбамат (Тегос), м-нітрофеніл карбамат, 3,5- диметоксибензил карбамат, о-нітробензил карбамат, 3,4-диметокси-б6-нітробензил карбамат, феніл-(о-нітрофеніл)метил карбамат, трет-аміл карбамат, 5-бензил тіокарбамат, п-ціанобензил карбамат, циклобутил карбамат, циклогексил карбамат, циклопентил карбамат, циклопропілметил карбамат, п-децилоксибензил карбамат, 2,2-диметоксіацилвініл карбамат, о- (М.М-диметилкарбоксамідо)бензил карбамат, 1,1-диметил-3-(М,М-диметилкарбоксамідо)пропіл карбамат, 1,1-диметилпропініл карбамат, ди(2-піридил)уметил карбамат, 2-фуранілметил карбамат, 2-йодетил карбамат, ізобориніл карбамат, ізобутил карбамат, ізонікотиніл карбамат, п-(п'-метоксифенілазо)бензил карбамат, 1-метилциклобутил карбамат, 1-метилциклогексил карбамат, 1-метил-1-циклопропілметил карбамат, 1-метил-1-(3,5-диметоксифеніл)етил карбамат, 1-метил-1-(п-фенілазофеніл)етил карбамат, 1-метил-1-фенілетил карбамат, 1-метил- 1-(4-піридил)етил карбамат, феніл карбамат, п-(фенілазо)бензил карбамат, 2,4,6-три-трет- бутилфеніл карбамат, 4-(триметиламмонію)бензил карбамат, і 2,4,6-триметилбензил карбамат.
І0047| Сульфонамідні захисні групи нітрогену (наприклад, -5(20)2|822) включають, але не обмежуються ними, п-толуолсульфонамід (15), бензолсульфонамід, 2,3,б-триметил-4- метоксибензолсульфонамід (Міг), 2,4,6-тримеоксибензолсульфонамід (МІіб), 2,6б-диметил-4- метоксибензолсульфонамід (Ріте), 2,3,5,6-тетраметил-4-метоксибензолсульфонамід (Міє), 4- метоксибензолсульфонамід (МБ5), 2,4,6-триметилбензолсульфонамід (Мів), 2,6-диметокси-4- метилбензолсульфонамід (Мав), 2,2,5,7,8-пентаметилхроман-б-сульфонамід (Рітс), метансульфонамід (М5), В-триметилсилілетансульфонамід (5Е5), 9-антраценсульфонамід, 4- (48'-диметоксинафтилметил)бензолсульфонамід (ОММВ5), бензилсульфонамід, трифлюорметилсульфонамід і фенацилсульфонамід. 00481) Інші захисні групи нітрогену включають, але не обмежуються ними, фенотіазиніл-(10)-
Зо ацильну похідну, М'-п-толуолсульфоніламіноацильну похідну, М'-феніламінотісацильну похідну,
М-бензоїлфенілаланільну похідну, М-ацетилметіонінову похідну, 4,5-дифеніл-З-оксазолін-2-он,
М-фталімід, М-дитіасукцинімід (Ов), М-2,3-дифенілмалеїмід, М-2,5-диметилпірол, аддукт М- 1,1,4,4-тетраметилдисилілаза циклопентану (З5ТАВАБЕ), б5-заміщений 1,3-диметил-1,3,5- триазациклогексан-2-он, 5-заміщений 1,3-дибензил-1,3,5-триазациклогексан-2-он, 1-заміщений
З,5-динітро-4-піридон, М-метиламін, М-аліламін, М-(2-«(триметилсиліл)етокси|метиламін (ЗЕМ),
М-З-ацетоксипропіламін, М-(1-ізопропіл-4-нітро-2-оксо-3-піролін-3-іл)яамін, четвертинні амонієві солі, М-бензиламін, М-ди(4-метоксифеніл)метиламін, М-5-дибензосубериламін, М- трифенілметиламін (То, М-К4-метоксифеніл)дифенілметилі|амін (ММТ), М-9- фенілфлюореніламін (РНИЕ), М-2,7-дихлор-3-флюоренілметиленамін, М-фероценілметиламіно (Ест), М-2-піколіламіно М'-оксид, /М-1,1-диметилтіометиленамін, М-бензиліденамін, /М-п- метоксибензиліденамін, М-дифенілметиленамін, М-(2-піридил) мезитил|метиленамін, М-(М',М'- диметиламінометилен)амін, М, М'-ізопропілідендіамін, М-п-нітробензиліденамін, М- саліциліденамін, М-5-хлоросаліциліденамін, М-(5-хлор-2-гідроксифеніл)фенілметиленамін, -М- циклогексиліденамін, М-(5,5-диметил-3-оксо-1-циклогексеніл)амін, похідне М-борану, похідне М- дифенілборинової кислоти, М-І(феніл(пентаацилхром або вольфрам)ациліамін, М-хелат міді, М- хелат цинку, М-нітроамін, М-нітрозоамін, аміну М-оксид, дифенілфосфінамід (Орр), диметилтіофосфінамід (Мр), дифенілтіофосфінамід (Рр), діалкіл фосфорамідати, дибензил фосфорамідати, дифеніл фосфорамідати, бензолсульфенамід, о-нітробензолсульфенамід (Мр), 2,4-динітро бензолсульфенамід, пентахлоробензолсульфенамід, 2-нітро-4- метоксибензолсульфе намід, трифенілметилсульфенамід і З-нітропіридинсульфенамід (Мруб).
І0049| У деяких варіантах втілення винаходу замісник, присутній на атомі оксигену, є захисною групою оксигену (також має назву захисна група гідроксилу). Захисні групи оксигену включають, але не обмежуються ними, -Наа, -М(В»)», -0(-0)5888, -0(-0)Н2а, -С0О2рНа8, -
С(-О)М(АЬ)», -0(- МА), -0(-МАОНВаа, -0(-МАР)М(АЬ)», -5-0)Н8а, -5021Н8а, -51(В22) 3, -
Р(Вес)», -Р(Вес)з, -Р(-О)2Наа, -Р(-О)(ВНага)», -Р(-ОДО Вес)», -Р(-О)2М(АЬ)», і -Р(-ОХМАЬ)», де Ваз,
ВРь ї Все є такими, як визначено вище. Захисні групи оксигену добре відомі в рівні техніки і включають ті групи, які детально описані в Ргоїесіїпд Стоирв іп Огдапіс Зупіпевзів, ТМ Стеепе і
РОМ МУ/шів, 393 Еайіоп, допп Умїеу б 5опв5, 1999, включеної тут шляхом посилання.
ІЇ0050| Приклади захисних груп оксигену включають, але не обмежуються ними, метил, бо метоксилметил (МОМ), метилтіометил (МТМ), трет-бутилтіометил,
(фенілдиметилсиліл)метоксиметил (5МОМ), бензилоксиметил (ВОМ), п- метоксибензилоксиметил (РМВМ), (4-метоксифенокси)метил (р-АОМ), гваяколметил (СИМ), трет-бутоксиметил, 4-пентенілоксиметил (РОМ), силоксиметил, 2метоксіетоксиметил (МЕМ), 2,2,2-трихлоретоксиметил, біс-(2-хлоретокси)метил, 2-(триметилсиліл)етоксиметил. (ЗЕМОВ), тетрагідропіраніл (ТНР), 3-бромтетрагідропіраніл, тетрагідротіопіраніл, 1-метоксициклогексил, 4- метокситетрагідропіраніл (МТНР), 4-метокситетрагідротіопіраніл, 4-метокситетрагідротіопіранілу
З, 5-діоксид, 1-(2-хлор-4-метил)феніл|-4-метоксипіперідин-4-іл. (СТМР), 1 ,4-діоксан-2-іл, тетрагідрофураніл, тетрагідротіофураніл, 2,3,3а, 4,5,6,7,7а-октагідро-7,8,8-триметил-4,7- метанобензофуран-2-іл, 1-етоксіетил, 1-(2-хлоретоксі)етил, 1-метил-1-метоксіетил, 1-метил-1- бензилоксієтил, 1-метил-1-бензилокси-2-флюоретил, 2,2,2-трихлоретил, 2-триметилсилілетил, 2-(фенілселеніл)етил, трет-бутил, аліл, п-хлорфеніл, п-метоксифеніл, 2,4-динітрофеніл, бензил (Вп), п-метоксибензил, 3,4-диметоксибензил, о-нітробензил, п-нітробензил, п-галобензил, 2,6- дихлорбензил, п-ціанобензил, п-фенілбензил, 2-піколіл, 4-піколіл, З-метил-2-піколіл. М-оксидо, дифенілметил, п, п'-динітробензгідрил, 5-дибензосуберіл, трифенілметил, а- нафтилдифенілметил, п-метоксифенілдифенілметил, ди(п-метоксифеніл)фенілметил, три(п- метоксифеніл)метил, 4-(4"-бромфенацилоксифеніл) дифенілметил, 4,4,4"-трис(4,5- дихлорфталімідофеніл)метил, 4,4,4"-трис(левуліноіїлокси феніл) метил, 4,447- трис(бензоілоксифеніл)метил, 3-(імідазол-1-іл)біс(4"4"-диметокси феніл)метил, 1,1-біс(4- метоксифеніл)-1"-піренілметил, 9-антрил, 9-(9-феніл)ксантеніл, 9-(9-феніл-10-оксо)антрил, 1,3- бензодисульфуран-2г-іл, бензізотіазоліл 5,5-діоксид, триметилсиліл (ТМ5), триетилсиліл (ТЕ5), триїзопропілсиліл (ТІР5), диметилізопропілсиліл (ІРОМ5), діетилізопропілсиліл (ОЕЇІРБ), диметилтексилсиліл, трет-бутилдиметилсиліл (ТВОМ5), трет-бутилдифенілсиліл. (ТВОРБ), трибензилсиліл, три-п-ксилілсиліл, трифенілсиліл, дифенілметилсіліл (ОРМ5), трет- бутилметоксифенілсиліл (ТВМР), форміат, бензоілформіат, ацетат, хлорацетат, дихлорацетат, трихлорацетат, трифлюорацетат, метоксіацетат, трифенілметоксіацетат, феноксіацетат, п-хлорфеноксіацетат, З-фенілпропіонат, 4-оксопентаноат (левулінат), 4,4- (етилендитіо)пентаноат (левуліноілдитіоацетат), півалоат, адамантоат, кротонат, 4- метоксикротонат, бензоат, п-фенілбензоат, 2,4,6-триметилбензоат (мезітоат), трет-бутил карбонат (ВОС), алкіл метил карбонат, 9-флуоренілметил карбонат (Етос), алкіл етилкарбонат,
Зо алкіл 2,2,2--трихлоретил карбонат (Тгос), 2-(триметилсиліл)оетил карбонат (ТМ5ЕС), 2- (фенілсульфоніл)етил карбонат (Рвес), 2-(трифенілфосфоніо)етил карбонат (Реос), алкіл ізобутил карбонат, алкіл вініл карбонат алкіл аліл карбонат, алкіл п-нітрофеніл карбонат, алкіл бензил карбонат, алкіл п-метоксибензил карбонат, 3,4-диметоксибензил алкіл карбонат, алкіл о- нітробензил карбонат, алкіл п-нітробензил карбонат, алкіл 5-бензил тіокарбонат, 4-етокси-1- нафтил карбонат, метил дитіокарбонат, 2-іодбензоат, 4-азидобутират, 4-нітро-4- метилпентаноат, о-(дибромметил)бензоат, 2-формілбензолсульфонат, 2-(метилтіометоксі)етил, 4-(метилтіометокси)бутират, 2-(метилтіометоксиметил)бензоат, 2,6-дихлор-4- метилфеноксіацетат, 2,6-дихлор-4-(1,1,3,3-тетраметилбутил)феноксіацетат, 2,4-біс(1,1- диметилпропіл)/феноксіацетат, хлордифеніл ацетат, ізобутират, моносукциноат, (Е)-2-метил-2- бутеноат, о-(метоксіацил)бензоат, нафтоат, нітрат, алкіл М,М,М';М'-тетраметилфосфородіамідат, алкіл М-фенілкарбамат, борат, диметилфосфінотіоїлхлорид, алкіл-2,4-динітрофенілсульфенат, сульфат, метансульфонат (мезилат), бензилсульфонат і тозилат (15).
ІЇ0051| У деяких варіантах втілення винаходу замісник, присутній на атомі сульфуру, є захисною групою сульфуру (також має назву захисна група тіолу). Захисні групи сульфуру включають, але не обмежуються ними, -Наа, -М(ВЬ)», -0(-0)5Н8а, -(05-03Наа, -00О2Наа, -
С(-О)М(Веь)», -0(-МА)Наа, -0(-МАРОНаа, -0(- МА)», -5-0)Н2а, -502Н8а, -51(Вага2) 3, -
Р(Вес)», -Р(Вес)з, -Р(-О)2Наа, -Р(-О)(ВНага)», -Р(-ОДО Вес)», -Р(-О)2М(АЬ)», і -Р(-ОХМАЬ)», де Ваз,
ДРЬ ї Вес є такими, як визначено вище. Захисні групи сульфуру добре відомі в рівні техніки і включають ті, що детально описані в Ргоїесіїпд Стоирв5 іп Огдапіс Зупіпевзів5, ТММ Стеепе і РОМ
Мцїв, З Едйоп, допп Ул/ієу а бопв, 1999, включеної тут шляхом посилання.
І0052| В цьому описі, "відхідна група" або "С", це термін, відомий в рівні техніки, і стосується фрагмента молекули, який відходить з парою електронів при гетеролітичному розриві зв'язку, де фрагмент молекули - це аніон або нейтральна молекула. Дивись, наприклад, тій, Магсй Адумапсейд Огдапіс Спетівігу 6" ва. (501-502). Приклади відповідних відхідних груп включають, але не обмежуються ними, галогеніди (наприклад, хлорид, бромід або йодид), алкоксикарбонілокси, арилоксикарбонілокси, алкансульфоніл окси, аренсульфонілокси, алкілкарбонілокси (наприклад, ацетокси), арилкарбонілокси, арилокси, метокси, М,О- диметилгідроксиламіно, піксил, галогенформіати, -МО», триалкіламмонієві і арилиодонієві солі.
У деяких варіантах втілення винаходу відхідна група є складним ефіром сульфонової кислоти. В 60 деяких варіантах, складний ефір сульфонової кислоти включає формулу -О5О2ВНІС!, рдіс!
вибраний з групи, що включає необов'язково заміщений алкіл, необов'язково заміщений алкеніл, необов'язково заміщений гетероалкіл, необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений гетероарил, необов'язково заміщений арилалкіл, і необов'язково заміщений гетерарилалкіл. У деяких варіантах здійснення ВС! - заміщений або незаміщений С:-Св алкіл. У деяких варіантах втілення винаходу Б'Є! - метил. У деяких варіантах здійснення ВС! - -СЕз, У деяких варіантах здійснення Б'Є! - заміщений або незаміщений арил. У деяких варіантах здійснення ВС! - заміщений або незаміщений феніл. У деяких варіантах здійснення ВС! -;
Ра (Й з Ех Іі я ІІ б й м сет І й
І0053) В деяких варіантах втілення винаходу відхідною групою є толуолсульфонат (тозилат,
Т5), метансульфонат (мезилат, М5), п-бромбензолсульфоніл (брозилат, В5) або трифлюорметансульфонат (трифлат, ТО). У деяких випадках, відхідною групою є брозилат (п- бромбензолсульфоніл). У деяких випадках, відхідною групою є нозилат (2- нітробензолсульфоніл). У деяких варіантах втілення винаходу відхідною групою є сульфонат- вмісна група. У деяких варіантах втілення винаходу відхідною групою є тозилатна група.
Відхідною групою може бути також фосфіноксид (наприклад, утворений в ході реакції Міцунобу) або внутрішня відхідна група, така як епоксид або циклічний сульфат. 0054) Ці та інші приклади замісників більш детально описані в Детальному описі, Прикладах і Формулі винаходу. Даний винахід не передбачає обмежуватися якимось чином наведеним вище списком замісників. (0055) Термін "фармацевтично прийнятна сіль" стосується солей, які є, в рамках медичної оцінки, придатними для використання в контакті з тканинами людини та інших тварин без надмірної токсичності, роздратування, алергічної реакції і т. п., Її сумірні з розумним співвідношенням користь/ризик. Фармацевтично прийнятні солі добре відомі в даній галузі техніки. Наприклад, Вегде еї аі. детально описують фармацевтично прийнятні солі в ..
Ріпаптасешіса! Зсіеєпсев (1977) 66:1-19. Фармацевтично прийнятні солі описаних тут сполук включають ті, які отримані з відповідних неорганічних і органічних кислот і основ. Прикладами фармацевтично прийнятних, нетоксичних кислотно-адитивних солей є солі аміногруп, утворені взаємодією з неорганічними кислотами, такими як соляна кислота, бромистоводнева кислота, фосфорна кислота, сірчана кислота і хлорна кислота, або з органічними кислотами, такими як
Зо оцтова кислота, щавлева кислота, малеїнова кислота, винна кислота, лимонна кислота, бурштинова кислота або малонова кислота, або з допомогою інших методів, застосовуваних у даній галузі, таких як іонний обмін. Інші фармацевтично прийнятні солі включають адипат, альгінат, аскорбат, аспартат, бензолсульфонат, бензоат, бісульфат, борат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, цитрат, циклопентанпропіонат, диглюконат, додецилсульфат, етансульфонат, форміат, фумарат, глюкогептонат, гліцерофосфат, глюконат, гемісульфат, гептаноат, гексаноат, гідроіїодид, 2-гідроксі-етансульфонат, лактобіонат, лактат, лаурат, лаурилсульфат, малат, малеат, малонат, метансульфонат, 2-нафталінсульфонат, нікотинат, нітрат, олеат, оксалат, пальмітат, памоат, пектинат, персульфат, З-фенілпропіонат, фосфат, пікрат, півалат, пропіонат, стеарат, сукцинат, сульфат, тартрат, тіоціанат, п-толуолсульфонат, ундеканоат, валерат солі тощо. Солі, отримані з відповідних основ, включають солі лужних металів, лужноземельних металів, амонію і М'(С:1-4 алкільні) солі. Типові солі лужних або лужноземельних металів включають солі натрію, літію, калію, кальцію, магнію тощо. Крім того, фармацевтично прийнятні солі включають, за необхідності, четвертинні солі.
І0О56)| Термін "суб'єкт", щодо якого передбачено введення, включає, але не обмежується цим, людей (наприклад, чоловіка або жінку будь-якого віку, наприклад, дитячого суб'єкта (наприклад, немовля, дитину, підлітка) або дорослого суб'єкта (наприклад, молодих дорослих, середнього віку дорослих чи старших дорослих)) та/або інші нелюдські тварини, наприклад, ссавців, крім людини (наприклад, примати (наприклад, макак, макак-резус); комерційно важливі ссавці, такі як велика рогата худоба, свині, коні, вівці, кози, коти та/або собаки, птахи (наприклад, комерційно важливі птахи, такі як кури, качки, гуси та/або індички), гризуни (наприклад, щури та/або миші), рептилії, амфібії і риби. У деяких варіантах втілення винаходу тварина, яка не належить до людського роду, є ссавцем. Така тварина може бути чоловічої або жіночої статі на будь-якій стадії розвитку. Така тварина може бути трансгенною твариною.
І0057| Терміни "патологічний стан", "захворювання" і "розлад" використовуються тут взаємозамінно.
(0058) "Лікувати", "лікування", "обробка" охоплюють дію, яка відбувається в той час, як суб'єкт страждає від захворювання, яка зменшує тяжкість захворювання або гальмує або уповільнює прогресування захворювання ("терапевтичне лікування"). "Лікувати", "лікування", "обробка" також охоплюють дію, яка відбувається до того, як суб'єкт починає страждати від захворювання, і яка гальмує або зменшує тяжкість захворювання ("профілактичне лікування"). 0059) Термін "ефективна кількість" сполуки стосується кількості, достатньої, щоб викликати бажану біологічну реакцію, наприклад, лікування захворювання. Як буде зрозуміло фахівцям у даній галузі техніки, ефективні кількості сполуки, описаної в даному документі, можуть змінюватися в залежності від таких факторів, як бажаний біологічний результат, фармакокінетика сполуки, захворювання, що підлягає лікуванню, спосіб введення і вік і стан здоров'я суб'єкта. Ефективна кількість охоплює терапевтичне і профілактичне лікування. 0060) Термін "терапевтично ефективна кількість" сполуки означає кількість, достатню, щоб забезпечити терапевтичну користь у лікуванні захворювання або для відстрочення або зведення до мінімуму одного або декількох симптомів, пов'язаних із захворюванням.
Терапевтично ефективна кількість сполуки означає кількість терапевтичного агента, одного або в комбінації з іншими видами терапії, що забезпечує терапевтичний ефект при лікуванні захворювання. Термін "тгерапевтично ефективна кількість" може охоплювати кількість, яка покращує загальну терапію, знижує або уникає симптомів або причин захворювання або підсилює терапевтичну ефективність іншого терапевтичного агента.
І0061| "Профілактично ефективна кількість" сполуки означає кількість, достатню для запобігання захворювання або одного або декількох симптомів, пов'язаних із захворюванням, або запобігання його рецидиву. Профілактично ефективна кількість сполуки означає кількість терапевтичного агента, одного або в комбінації з іншими агентами, яка забезпечує профілактичну користь в профілактиці захворювання. Термін "профілактично ефективна кількість" може охоплювати кількість, яка покращує загальну профілактику або підсилює профілактичну ефективність іншого профілактичного засобу. 0062) В цьому описі термін "метилтрансфераза" представляє клас ферментів трансферази, які здатні переносити метильну групу з молекули-донора до молекули акцептора, наприклад, амінокислотний залишок білкової або нуклеїнової основи молекули ДНК. Метилтрансферази
Зо зазвичай використовують реакційну метильну групу, зв'язану з сіркою в 5-аденозил метіоніні (ЗАМ), в якості метильного донора. У деяких варіантах втілення винаходу описані тут метилтрансферази є метилтрансферазами білку. У деяких варіантах втілення винаходу описані тут метилтрансферази є гістон-метилтрансферазами. Гістон-метилтрансферази (НМТ) являють собою гістон-модифікуючі ферменти (у тому числі гістон-лізин М-метилтрансфераза і гістон- аргінін М-метил-трансфераза), які каталізують перенесення однієї або більше метильних груп до залишків лізину і аргініну гістонових білків. У деяких варіантах втілення винаходу описана тут метилтрансфераза є гістон-аргінін М-метилтрансферазою. 0063) Як в загальному описано вище, запропоновані тут сполуки є придатними в якості інгібіторів РЕМТ5. У деяких варіантах здійснення даний винахід стосується сполуки формули (А): ве вод ве т Ко
Ар, А Ї ді виз орні їй
Ь - (А) або її фармацевтично прийнятної солі, в якій: - - - - одинарний або подвійний зв'язок;
В": - гідроген, галоген або необов'язково заміщений С--залкіл;
В"З - гідроген, галоген, необов'язково заміщений С. -залкіл, -МАА' В або -ОВ';
ВА ї влАг кожен незалежно - гідроген, необов'язково заміщений С.і-залкіл, необов'язково заміщений ацил або захисна група нітрогену, або КА і Аг, взяті разом з проміжним атомом нітрогену, утворюють необов'язково заміщене 3-6-членне гетероциклільне кільце,
БО В - гідроген, В: або -С(О)ВЯУ, де ЕК: - необов'язково заміщений Св алкіл;
Г - -(Р)ЄС(О)-, -Ф(О)М(К)-, -«ЩРЕ)ІС(ОМ(К)-, -ЩК)С(ОО- або -«ОС(ОМ(К)-; кожен Е незалежно - гідроген або необов'язково заміщена С.-є аліфатична група;
Аг - моноциклічне або біцикличне ароматичне кільце, що має 0-4 гетероатоми, незалежно вибраних з нітрогену, оксигену і сульфуру, де Аг заміщений 0, 1, 2, 3, 4 або 5 групами БУ, як дозволяє валентність; або
Аг - моноциклічне або біцикличне гетероциклічне кільце, що має 1-4 гетероатоми, незалежно вибраних з нітрогену, оксигену і сульфуру, де Аг заміщений 0, 1, 2, 3, 4 або 5 групами КУ, як дозволяє валентність; кожен КУ незалежно вибраний з групи, що складається з галогену, -СМ, -МО», необов'язково Заміщеної аліфатичної групи, необов'язково заміщеного карбоциклілу, необов'язково заміщеного арилу, необов'язково заміщеного гетероциклілу, необов'язково заміщеного гетероарилу, -ОНА, -М(ВВ)»2, -«582, -С(-0)В8Я, -С(О)ОВХ, -С(0)5182, -С(О)М(ВАВ)2, -С(ОМ(АВІМ(ВВ) », -
ОС(О)ВЯ, -ОС(ОМ(ВВ)2, -МАВС(О)В, -МАВС(ОМ(ВВ)2,. -МАВС(О)М(АВ)М(АВ)2, -МАВС(ОЮВА, -
С(О)ВХ, -С(-МАВ)ВЯ, -С(-ММАВ)ВХ, -С(-МО ВВА, -С(-МАВ)М(АВ)», -«МАВС(-МАВ)АВ, -С(-5) ВХ, -
С(-5)М(ВВ)», -МАВС(-5)В8М, -(О)ВХ, -«05(0)282, -5О28, -МАВ5О»РУ, або - БО2М(ВВ)»; кожен КА незалежно вибраний з групи, що складається з гідрогену, необов'язково заміщеної аліфатичної групи, необов'язково заміщеного карбоциклілу, необов'язково заміщеного гетероциклілу, необов'язково заміщеного арилу, необов'язково заміщеного гетероарилу; кожен КУ незалежно вибраний з групи, що складається з гідрогену, необов'язково заміщеної аліфатичної групи, необов'язково заміщеного карбоциклілу, необов'язково заміщеного гетероциклілу, необов'язково заміщеного арилу, необов'язково заміщеного гетероарилу, або дві групи КЗ, взяті разом з їх проміжними атомами, утворюють необов'язково заміщене гетероциклічне кільце,
ВУ, НЯ, В" ї ВЗ незалежно являють собою гідроген, галоген або необов'язково заміщену аліфатичну групу; кожен Кх незалежно вибраний з групи, що складається з галогену, -СМ, необов'язково заміщеної аліфатичної групи, -ОР і -МЩ(В")2;
В' - гідроген або необов'язково заміщена аліфатична група; кожен К" незалежно - гідроген або необов'язково заміщена аліфатична група, або два К", взяті разом з їх проміжними атомами, утворюють гетероциклічне кільце; і п-0,1,2,3,4,5,6, 7, 8, 9 або 10, як дозволяє валентність. 0064) У деяких варіантах втілення винаходу запропоновані сполуки знаходяться у вигляді вільної основи. У деяких варіантах втілення винаходу запропоновані сполуки знаходяться у вигляді фармацевтично прийнятної солі, як правило, визначеної в описі. У деяких варіантах
Зо втілення винаходу запропонованою сполукою є її гідрохлоридна сіль. У деяких варіантах втілення винаходу запропонованою сполукою є її тартратна сіль. У деяких варіантах втілення винаходу запропонованою сполукою є її монотартратна сіль. У деяких варіантах втілення винаходу запропонованою сполукою є її бітартратна сіль.
Ї0065| У деяких варіантах втілення винаходу карбон, приєднаний до К':?, має (5)- стереохімію. У деяких варіантах втілення винаходу карбон, приєднаний до К"?, має (К)- стереохімію. У деяких варіантах втілення винаходу карбон, приєднаний до КЗ, має (5)- стереохімію. У деяких варіантах втілення винаходу карбон, приєднаний до КЗ, має (К)- стереохімію. 0066) Як правило, вказаний вище К': - гідроген, галоген або необов'язково заміщений С:-з алкіл. У деяких варіантах втілення винаходу К'? - гідроген. У деяких варіантах втілення винаходу КК? - необов'язково заміщений С:і-з алкіл, наприклад, необов'язково заміщений галогеном. У деяких варіантах втілення винаходу Б'? - необов'язково заміщений Салкіл, наприклад, метил або трифлюорметил. У деяких варіантах втілення винаходу Кг - необов'язково заміщений Сгалкіл, наприклад, етил. У деяких варіантах втілення винаходу Кг - необов'язково заміщений Сз-алкіл, наприклад, пропіл. У деяких варіантах втілення винаходу КК"? - флюор, за умови, що К"З не означає -ОВ!'. У деяких варіантах втілення винаходу К": - хлор, за умови, що К'"З не означає -ОВ'. У деяких варіантах здійснення КК": - бром, за умови, що КЗ не означає -ОЕВ'. У деяких варіантах втілення винаходу КК": - йод, за умови, що КЗ не означає -
ОВ".
І0067| Як правило, вказаний вище КЗ - гідроген, галоген, необов'язково заміщений С:-з алкіл, -МАВА'ВЛ2 або -ОВ!. У деяких варіантах втілення винаходу Б'З - гідроген. В деяких варіантах втілення винаходу КЗ - необов'язково заміщений С.-з алкіл, наприклад, необов'язково заміщений галогеном. У деяких варіантах втілення винаходу КЗ - необов'язково заміщений
С:алкіл, наприклад, метил або трифлюорметил. У деяких варіантах втілення винаходу КЗ - необов'язково заміщений Сгалкіл, наприклад, етил. У деяких варіантах втілення винаходу КЗ - необов'язково заміщений Сз-алкіл, наприклад, пропіл. У деяких варіантах втілення винаходу К'З - флюор. У деяких варіантах втілення винаходу КЗ - хлор. У деяких варіантах втілення винаходу КЗ - бром. У деяких варіантах втілення винаходу КЗ - йод. 0068) У деяких варіантах втілення винаходу К": і КЗ обидва - необов'язково заміщений Сч1-з 60 алкіл. У деяких варіантах втілення винаходу К":? - галоген, наприклад флюор, бром, хлор або йод, за умови, що КЗ не означає -ОВ'. У деяких варіантах втілення винаходу К"З - галоген, наприклад, флюор, бром, хлор або йод. У деяких варіантах втілення винаходу К"2 і КЗ обидва - галоген, наприклад, флюор, бром, хлор або йод. У деяких варіантах втілення винаходу К'2 - галоген, наприклад, флюор, бром, хлор або йод, і КЗ - необов'язково заміщений С.-з алкіл. У деяких варіантах втілення винаходу В'? - необов'язково заміщений С:-з алкіл і Б'"З - галоген, наприклад, флюор, бром, хлор або йод. У деяких варіантах втілення винаходу КЗ - -ОВ. У деяких варіантах здійснення КК"? - необов'язково заміщений Сі-з алкіл, і КЗ - -ОВ'. У деяких варіантах втілення винаходу К"2 - гідроген, і КЗ - -ОВ!. У деяких варіантах втілення винаходу
В": - гідроген, і КЗ являє необов'язково заміщений С.:-залкіл. У деяких варіантах втілення винаходу К": - необов'язково заміщений Сі-з алкіл і КЗ - гідроген. У деяких варіантах втілення винаходу К'2 - галоген, наприклад, флюор, бром, хлор або йод, і КЗ - гідроген. У деяких варіантах втілення винаходу МК": - гідроген, і КЗ - галоген, наприклад, флюор, бром, хлор або йод.
І0069| Наприклад, у деяких варіантах формули (А), в якій КЗ - гідроген, даний винахід передбачає сполуку формули (А-1): во вед де
Ага, У ї ! с Я хх а (з х
Кк ши (А-1) або її фармацевтично прийнятну сіль, де ЕЕ», Не, В", Не, Ах, ІВ», п, Ї. і Аг є такими, як описано тут.
І0070| У деяких варіантах формули (А), в якій К'2 - гідроген, даний винахід передбачає сполуку формули (А-2): во ев ве чу. ЧІ
Аг ще й М - ни УК ак доз ко з з. І Сн
Мій (4-2) або її фармацевтично прийнятну сіль, де Р», НЄ, В", НУ, Ах, В", п, І. і Аг є такими, як описано тут. 00711 У деяких варіантах формули (А), в якій К"2 і КЕ" обидва являють собою гідроген, даний винахід передбачає сполуку формули (А-3): кб ве
Аг р.р ду в ї най: ШИ ст а (А-3) або її фармацевтично прийнятну сіль, де К?, Не, В", А8, ВХ, п, І. і Аг є такими, як описано тут. 00721 У деяких варіантах формули (А), в якій КЗ - -ОВ', даний винахід передбачає сполуку формули (А-4): во вені ве
С ,
Аг, М І і
Зо а - (А-4) або її фармацевтично прийнятну сіль, де ЕК", А», НЄ, В", Ве, Ах, В», п, І їі Аг є такими, як описано тут. 00731 У деяких варіантах формули (А), в якій З - -ОВ', даний винахід передбачає сполуку формули (А-5): в Ебві де
Аг рі ; рови сне те й яв . і З х в'я у |. тт І осв
Кк ' (А-5)
або її фармацевтично прийнятну сіль, де ЕК", В», Не, В", В8, Ах, В'2, ВМ, В», п, Ї. і Аг є такими, як описано тут. 0074) У деяких варіантах формули (А), в якій К"2 - гідроген і КЗ - -ОВ', даний винахід передбачає сполуку формули (1): во во й
Аг, : дату й й ле пре. вх ов 7 ; но шо чЕ М () або її фармацевтично прийнятну сіль, де К", І», Ве, В", В8, ВХ, п, І. і Аг є такими, як описано тут. 0075) У деяких варіантах втілення винаходу запропонована сполука є сполукою формули (І- а): кб вд! ве й Я
Аг , і а ку ше: шо. Її т з м а х ; (І-а) або її фармацевтично прийнятною сіллю, де ЕК", В», Не, В", ВУ, Ах, п, Ї і Аг є такими, як описано тут. 0076) У деяких варіантах втілення винаходу запропонована сполука є сполукою формули (І-
Б):
Кб вбв! во
Аг. КА и зр жить (то
Од! о Е і т -к а (Іі) або її фармацевтично прийнятною сіллю, де В", А», Ве, В", ВВ, АХ, п, Ї ї Аг є такими, як описано тут.
І0077| У деяких варіантах втілення винаходу запропонована сполука є сполукою формули (І- с):
Ат о ча Ше
ВИ фе овВ' с Ж кс (І-с) або її фармацевтично прийнятною сіллю, де К", НУ, п, Г. і Аг є такими, як описано тут. 0078) У деяких варіантах втілення винаходу запропонована сполука є сполукою формули (А-6):
Аг. с Баня нт ве: кн: три | ять га я |-х | В - ' я (А-6) або її фармацевтично прийнятною сіллю, де Б", Ах, В", В'"У, п, І. і Аг є такими, як описано тут.
І0079)| У деяких варіантах втілення винаходу запропонована сполука є сполукою формули (1:
Аг і ле І Я я Е А ок ри. (3 або її фармацевтично прийнятною сіллю, де К", НУ, п, Г. і Аг є такими, як описано тут.
І0080) У деяких варіантах втілення винаходу запропонована сполука є сполукою формули (Г-а):
Ат. сн І я ш- кт и ше Бех
Щ си ТЕ (І-а) або її фармацевтично прийнятною сіллю, де КЕ", ВУ, п, І. і Аг є такими, як описано тут.
І0081) У деяких варіантах втілення винаходу запропонована сполука є сполукою формули (Г-Б):
Ат. р ня тету з їх
Ов! ча (м с . (І-Б) або її фармацевтично прийнятною сіллю, де В, ВУ, п, І. і Аг є такими, як описано тут. (0082) У деяких варіантах втілення винаходу запропонована сполука є сполукою формули (А-7): ї
КЕ де бриз ше р;
Ша. (А-7) або її фармацевтично прийнятною сіллю, де Ех, В"г, В", п ї Аг є такими, як описано тут. 0083) У деяких варіантах втілення винаходу запропонована сполука є сполукою формули (у: го й А дл ди : оче о Ще зо (І) або її фармацевтично прийнятною сіллю, де К"', НУ, п їі Аг є такими, як описано тут.
І0084) У деяких варіантах втілення винаходу запропонована сполука є сполукою формули (П-а): о р п, я. т А
Аг І-й ні ш: (З вв пот ща. (п-а) або її фармацевтично прийнятною сіллю, де В', ВУ, п і Аг є такими, як описано тут.
І0085) У деяких варіантах втілення винаходу запропонована сполука є сполукою формули (ПІ-Б): о
Е дв С Ч | ьо й питний (П-5) або її фармацевтично прийнятною сіллю, де К"', НУ, п їі Аг є такими, як описано тут.
І0086) У деяких варіантах втілення винаходу запропонована сполука є сполукою формули (А-8):
Ії я щу І,
Ше о Ин т (А-8) або її фармацевтично прийнятною сіллю, де В, В" і БУ є такими, як описано тут.
І0087| У деяких варіантах втілення винаходу запропонована сполука є сполукою формули (ПВ: о
Фе А т их (в І нан ПИ п. | -т, ІУ К У або її фармацевтично прийнятною сіллю, де КУ є таким, як описано тут.
0088) У деяких варіантах втілення винаходу запропонована сполука є сполукою формули (ШП-а): о
АЖ / т с з и я я "я в С мю С Шк Шк м нт
Ше 7 (Ша) або її фармацевтично прийнятною сіллю, де КУ є таким, як описано тут. 0089) У деяких варіантах втілення винаходу запропонована сполука є сполукою формули (ШПІ-Б): о що де Ж тре ! ке (вл г | "нії | й ш- зи (В) або її фармацевтично прийнятною сіллю, де КУ є таким, як описано тут.
І0090) У деяких варіантах втілення винаходу запропонована сполука є сполукою формули (А-9): о
М, Д шк : (ву НОоди? дз й: - : (А-9) або її фармацевтично прийнятною сіллю, де Кг, В'"З і КУ є такими, як описано тут.
І0091) У деяких варіантах втілення винаходу запропонована сполука є сполукою формули (А-9-а): о
М І у ДИ . тк пе ту й
АОС них Кк" ! о (А-9-а) або її фармацевтично прийнятною сіллю, де В" і БУ є такими, як описано тут.
І0092) У деяких варіантах втілення винаходу запропонована сполука є сполукою формули (А-9-Б): (8) п із на Ст в (А-9-Б) або її фармацевтично прийнятною сіллю, де КЗ і КУ є такими, як описано тут. 0093) У деяких варіантах втілення винаходу запропонована сполука є сполукою формули (А-9-с): о
М р в , ше Чим щ т - а: ча Ж (в Тчи г - М щі | | | шк " 7 (А-9-с) або її фармацевтично прийнятною сіллю, де КЗ ії КУ є такими, як описано тут. 0094) У деяких варіантах втілення винаходу запропонована сполука є сполукою формули (ІМ): о
М ; ра с
ОДУ тр (ве н б щ : 24 (М) або її фармацевтично прийнятною сіллю, де КУ є таким, як описано тут.
0095) У деяких варіантах втілення винаходу запропонована сполука є сполукою формули (ІМ-а): о
М. . : , впр у КО м я он ; ; що (Ім-а) або її фармацевтично прийнятною сіллю, де КУ є таким, як описано тут. 0096) У деяких варіантах втілення винаходу запропонована сполука є сполукою формули (ІМ-Б): о
М . | : рн, " Й і. -Я й й ан | І що. (ІМ-в) або її фармацевтично прийнятною сіллю, де КУ є таким, як описано тут.
І0097| У деяких варіантах формули (А) даний винахід передбачає сполуку формули (А-10): о ди. А ул ше: т і т (А-10) або її фармацевтично прийнятною сіллю, де Кг, В'"З і КУ є такими, як описано тут. 0098) У деяких варіантах формули (А) даний винахід передбачає сполуку формули (А-10-а): (8) 7: ше ше Бе (бунт Н ! ; ее (А-10-а) або її фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ і БУ є такими, як описано тут. 0099 У деяких варіантах формули (А) даний винахід передбачає сполуку формули (А-10-6): (8) шк: а ие а ме:
УНІ й д'з | ! -4 и (А-10-5) або її фармацевтично прийнятну сіль, де К"З і КУ є такими, як описано тут. 00100) У деяких варіантах формули (А) даний винахід передбачає сполуку формули (А-10- с): о як су туя " Її о 0- Ши ри г ще -о до (А-10-с) або її фармацевтично прийнятну сіль, де В": і БУ є такими, як описано тут. 00101) У деяких варіантах втілення винаходу запропонована сполука є сполукою формули (М): о т: и м ов п: (нут но 1 ба ше 1: ШИЯ Дт (у) або її фармацевтично прийнятною сіллю, де КУ є таким, як описано тут. 00102) У деяких варіантах втілення винаходу запропонована сполука є сполукою формули (М-а):
о (у Н 8 г я й н що ей 4 ДО (ма) або її фармацевтично прийнятною сіллю, де КУ є таким, як описано тут. 00103) У деяких варіантах втілення винаходу запропонована сполука є сполукою формули (М-Б): о щи Му втру й , (ун н -4 | " (М-Б) або її фармацевтично прийнятною сіллю, де КУ є таким, як описано тут. 00104) У деяких варіантах формули (А) даний винахід передбачає сполуку формули (А-11): о ( ! ) їх вя дія
Я М, Ко і -у " шо (А-11) або її фармацевтично прийнятну сіль, де К"2, В": і КУ є такими, як описано тут. 00105) У деяких варіантах формули (А) даний винахід передбачає сполуку формули (А-11- а):
Що - те (буки ме
Я М, І ща шо " - (А-11-а) або її фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ і БУ є такими, як описано тут. 00106) У деяких варіантах формули (А) даний винахід передбачає сполуку формули (А-11- р): (8)
ОЗ АХ учив зо шик дз що б- я «7 (А-11-В) або її фармацевтично прийнятну сіль, де К"З і КУ є такими, як описано тут.
І00107| У деяких варіантах формули (А) даний винахід передбачає сполуку формули (А-11- с): о ун А пре шт Ме долу тк ваш Ех (ти й в'я а зей й: и -Е ва (А-11-с) або її фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ і БУ є такими, як описано тут. 00108) У деяких варіантах втілення винаходу запропонована сполука є сполукою формули (МІ): о шт а нн, ла з тр ї я в Є с-4 | | (МІ) або її фармацевтично прийнятною сіллю, де КУ є таким, як описано тут.
І00109) У деяких варіантах втілення винаходу запропонована сполука є сполукою формули (МіІ-а):
о пд нн вн
М ШЕ г - (Ма) або її фармацевтично прийнятною сіллю, де КУ є таким, як описано тут. 00110) У деяких варіантах втілення винаходу запропонована сполука є сполукою формули (МІ-Б): о -Я (МІ-в) або її фармацевтично прийнятною сіллю, де КУ є таким, як описано тут. 00111) У деяких варіантах формули (А) даний винахід передбачає сполуку формули (А-12): о
М . , ду м" с " бут ; ( іс її р в'я дз я " ОО (А-12) або її фармацевтично прийнятну сіль, де КУ є таким, як описано тут. 00112) У деяких варіантах формули (А) даний винахід передбачає сполуку формули (А-12- а): (о. що, ри по а я (рення Я ! З ши: ШІ в'з | щи -ш би т (Да) або її фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ і БУ є такими, як описано тут. 00113) У деяких варіантах формули (А) даний винахід передбачає сполуку формули (А-12- р): (8) м. Ж рацрчу нк М" се м-н є З (ут Мода ОО шо бе т (АВ) або її фармацевтично прийнятну сіль, де К"З і КУ є такими, як описано тут. 00114) У деяких варіантах формули (А) даний винахід передбачає сполуку формули (А-12- с): о
М щ : : й
М в щ хе (в унее г. М дв !
Як - й Як й че " дО (А-12-с) або її фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ і БУ є такими, як описано тут. 00115) У деяких варіантах втілення винаходу запропонована сполука є сполукою формули (МІ):
Її
М : , - -
ОМ ту Ше а ї хе (ну н і ї-я в ІМ я ет
Кк ан щу (му або її фармацевтично прийнятною сіллю, де КУ є таким, як описано тут. 00116) У деяких варіантах втілення винаходу запропонована сполука є сполукою формули (Мі-а):
о
Ше ри ко ання ж ни в: и м п ще зе | і. 2 й
ОВ ОМ яй ще ти и (Ма) або її фармацевтично прийнятною сіллю, де КУ є таким, як описано тут. 00117) У деяких варіантах втілення винаходу запропонована сполука є сполукою формули (МП-Б): о шк Он - ще ит (МІВ) або її фармацевтично прийнятною сіллю, де КУ є таким, як описано тут. 00118) У деяких варіантах формули (А) даний винахід передбачає сполуку формули (А-13):
ЕФ: ші ба Я
ФМ дя» щ (о
Мод ни (ДЗ) або її фармацевтично прийнятну сіль, де К"2, В": і КУ є такими, як описано тут. 00119) У деяких варіантах формули (А) даний винахід передбачає сполуку формули (А-13- а):
Го. о ен нн ЦІ я - Я М ї ев (А-1 З-а) або її фармацевтично прийнятну сіль, де В": і БУ є такими, як описано тут. 00120) У деяких варіантах формули (А) даний винахід передбачає сполуку формули (А-13- р):
Го) в Ж и а поли ее (ву Нв | шу дек й я ВН й - стих -4 ти (АЗОВ) або її фармацевтично прийнятну сіль, де К"З і КУ є такими, як описано тут. 00121) У деяких варіантах формули (А) даний винахід передбачає сполуку формули (А-13- с): о ни и ме и ме дл Я дв
У -е ду (А-13-с) або її фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ і БУ є такими, як описано тут. 00122) У деяких варіантах втілення винаходу запропонована сполука є сполукою формули (МИ): (8) й М ее Ж тт й 5 я
Зб ще -й сит пити -я пит те (МІ) або її фармацевтично прийнятною сіллю, де КУ є таким, як описано тут. 00123) У деяких варіантах втілення винаходу запропонована сполука є сполукою формули (МПІ-а):
о пиши ше: а ав па ах зви Щи, " с пинте -е й с (МПІ-а) або її фармацевтично прийнятною сіллю, де КУ є таким, як описано тут. 00124) У деяких варіантах втілення винаходу запропонована сполука є сполукою формули (МПІ-Б): о би А СА - | І 7 (МПІ-Б) або її фармацевтично прийнятною сіллю, де КУ є таким, як описано тут. 00125) У деяких варіантах формули (А) даний винахід передбачає сполуку формули (А-14): о
М уча щу т с " бут сонсссов я Я чех ( іс М. - Я для в " (А-14) або її фармацевтично прийнятну сіль, де К"2, В": і КУ є такими, як описано тут. 00126) У деяких варіантах формули (А) даний винахід передбачає сполуку формули (А-14- а): (о. м. Ж рану дини а: п очи й Пн ен Щ оно и (дл) або її фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ і БУ є такими, як описано тут.
І00127| У деяких варіантах формули (А) даний винахід передбачає сполуку формули (А-14- р): (8)
М. , .
Кк -- і поле а я і : ;
СЯ урн Н Е. !
ЯМ в'я В. г ? й. (А-14-Б) або її фармацевтично прийнятну сіль, де К"З і КУ є такими, як описано тут. 00128) У деяких варіантах формули (А) даний винахід передбачає сполуку формули (А-14- с): 8) а: км : м че я ТИ
УМ віз й " я : (А-14-с) або її фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ і БУ є такими, як описано тут. 00129) У деяких варіантах втілення винаходу запропонована сполука є сполукою формули (ІХ): о
М ! , пило
Р рретенетух
БУМ. я он СА ший -4 и (х) або її фармацевтично прийнятною сіллю, де КУ є таким, як описано тут. 00130) У деяких варіантах втілення винаходу запропонована сполука є сполукою формули (ІХ-а):
о пр п мл ше бак вн С -- (Ха) або її фармацевтично прийнятною сіллю, де КУ є таким, як описано тут. 00131) У деяких варіантах втілення винаходу запропонована сполука є сполукою формули (ІХ-Б): о
М. . : ,
Коні в -К (Іїх-в) або її фармацевтично прийнятною сіллю, де КУ є таким, як описано тут. 00132) У деяких варіантах формули (А) даний винахід передбачає сполуку формули (А-15): о на с в а м (рий Н ді сриз я Ж»
М (А-15) або її фармацевтично прийнятну сіль, де КУ є таким, як описано тут. 00133) У деяких варіантах формули (А) даний винахід передбачає сполуку формули (А-15- а): о а С
Кий ге шт
М " (А-15-а) або її фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ і БУ є такими, як описано тут. 00134) У деяких варіантах формули (А) даний винахід передбачає сполуку формули (А-15- р): о пи: м: М М ся с до ВЗ - -
М і (А-15-Б6) або її фармацевтично прийнятна сіль, де КЗ і КУ є такими, як описано тут. 00135) У деяких варіантах формули (А) даний винахід передбачає сполуку формули (А-15- с): ї
Щ м' трон Кб (буре. М і Ї ща щі -о да АК
М т 7 (А-15-с) або її фармацевтично прийнятну сіль, де В" і КУ є такими, як описано тут. 00136) У деяких варіантах втілення винаходу запропонована сполука є сполукою формули 09:
Ї. тр итрс чо ІВ т сн | ! й ек щи а и
М вий ; со або її фармацевтично прийнятною сіллю, де КУ є таким, як описано тут.
І00137| У деяких варіантах втілення винаходу запропонована сполука є сполукою формули (Х-а):
а м ж рр де (кут Не
М (Х-а) або її фармацевтично прийнятною сіллю, де КУ є таким, як описано тут. 00138) У деяких варіантах втілення винаходу запропонована сполука є сполукою формули (Х-Б): о пз Є ля Я ОН ще тен ше
М ОО (хо) або її фармацевтично прийнятною сіллю, де КУ є таким, як описано тут. 00139) У деяких варіантах формули (А) даний винахід передбачає сполуку формули (А-16): о (урн | в'я сриЗ 0 1 ще . 2 (дв) або її фармацевтично прийнятну сіль, де К"2, В'"З і БУ є такими, як описано тут. 00140) У деяких варіантах формули (А) даний винахід передбачає сполуку формули (А-16- а):
Ї. им ве ак віз що І ще т (А-16-а) або її фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ і БУ є такими, як описано тут. 00141) У деяких варіантах формули (А) даний винахід передбачає сполуку формули (А-16- р): (8) (83) ча тт Ще без ще а М Ге . ще (А-16-5) або її фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ і КУ є такими, як описано тут. 00142) У деяких варіантах формули (А) даний винахід передбачає сполуку формули (А-16- с): о й ри ть ав ше чн пливе М Я У | Ді 0-3 о їх ря ц В пет - и (АЛ6-с) або її фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ і БУ є такими, як описано тут. 00143) У деяких варіантах втілення винаходу запропонована сполука є сполукою формули (ХІ): о ни а ваш я С З он ще ; Як або її фармацевтично прийнятною сіллю, де КУ є таким, як описано тут. 00144) У деяких варіантах втілення винаходу запропонована сполука є сполукою формули (Хі-а):
о ех ра ой а я пу (В) М Мей " : СГ пе | Ї . І їх3 М он І А ще ТЯ (Хіа) або її фармацевтично прийнятною сіллю, де КУ є таким, як описано тут. 00145) У деяких варіантах втілення винаходу запропонована сполука є сполукою формули (ХІ-Б): о ау ит тя ше | - (ре н щ
КК ем он ран що я (ХІ-В) або її фармацевтично прийнятною сіллю, де КУ є таким, як описано тут. 00146) У деяких варіантах формули (А) даний винахід передбачає сполуку формули (А-17): о
М ри я " я ен
Пр Ла обрих ! ! "д-8 МЕ М ія Кк 1 І я я (ДАТ) або її фармацевтично прийнятну сіль, де К"2, В": і КУ є такими, як описано тут.
І00147| У деяких варіантах формули (А) даний винахід передбачає сполуку формули (А-17- а):
Го.
М ри дет - у ми м М и и о ти ші нн ни ни ЦІ -Е би я (дата) або її фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ і БУ є такими, як описано тут. 00148) У деяких варіантах формули (А) даний винахід передбачає сполуку формули (А-17- р): (8) ис є дити ї ї з 0-3 КІ В З й й ; що УТ (АЛТВ) або її фармацевтично прийнятну сіль, де К"З і КУ є такими, як описано тут. 00149) У деяких варіантах формули (А) даний винахід передбачає сполуку формули (А-17- с): о «М. щ з : Як о ев МЛ я -- би (Дт) або її фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ і БУ є такими, як описано тут. 00150) У деяких варіантах втілення винаходу запропонована сполука є сполукою формули (ХІ)): о мо До Код тя 1? ще ! 0-3 ; ! - лем он зи и (Хі) або її фармацевтично прийнятною сіллю, де КУ є таким, як описано тут. 00151) У деяких варіантах втілення винаходу запропонована сполука є сполукою формули (ХІ-а):
о
Й й тегу пе а аа ут й ; ЩІ і; у ше Й ; но
Є ям он - ит (ХІ І-а) або її фармацевтично прийнятною сіллю, де КУ є таким, як описано тут. 00152) У деяких варіантах втілення винаходу запропонована сполука є сполукою формули (ХП-Б): о м. Ди ко я ЗК тре ке ий и (ХП-Б) або її фармацевтично прийнятною сіллю, де КУ є таким, як описано тут.
І00153| У деяких варіантах втілення винаходу --А-- Я - одинарний зв'язок. У деяких варіантах втілення винаходу --Я-Я- - подвійний зв'язок.
Ї00154| Як позначено в загальному вище, К' - гідроген, КУ, або -С(О)Б:, де В: - необов'язково заміщений С:і-є алкіл. У деяких варіантах втілення винаходу К' - гідроген. У деяких варіантах втілення винаходу ЕК" - необов'язково заміщений С.-є алкіл. У деяких варіантах втілення винаходу К' - незаміщений С:і-є алкіл. У деяких варіантах втілення винаходу К' - метил, етил або пропіл. У деяких варіантах втілення винаходу К' - -С(О)Б:, де В: - необов'язково заміщений С-6є алкіл. У деяких варіантах втілення винаходу ЕК - -С(О)КУ, де КЕ: - незаміщений С-є алкіл. У деяких варіантах втілення винаходу К"' - ацетил. 00155) Як позначено в загальному вище, КЕ, Не, В" ії Е8 незалежно - гідроген, галоген або необов'язково заміщена аліфатична група. У деяких варіантах втілення винаходу КЕ», Не, В" і 8 - гідроген. У деяких варіантах втілення винаходу МК, ІВ" і К8 є гідрогеном, і Ко - необов'язково заміщена аліфатична група. У деяких варіантах втілення винаходу Ке, В" і КУ є гідрогеном, і 5 - необов'язково заміщена С:-є аліфатична група. У деяких варіантах втілення винаходу Ке, В" і КЗ є гідрогеном, і КЕ» - необов'язково заміщена С:-з аліфатична група. У деяких варіантах втілення винаходу КЕ, В" і ЕЗ є гідрогеном, і Е? - метил. У деяких варіантах втілення винаходу Е-, В" і КЗ є гідрогеном, і Б - необов'язково заміщена аліфатична група. У деяких варіантах втілення винаходу Р», В" і 8 є гідрогеном, і Р5 - необов'язково заміщена С:-є аліфатична група. У деяких варіантах втілення винаходу КК", НВ' і К8 є гідрогеном, і КК? - необов'язково заміщена С:-з аліфатична група. У деяких варіантах втілення винаходу КУ, В" і КЗ є гідрогеном, і М - метил. У деяких варіантах втілення винаходу КУ, Не ї К8 є гідрогеном, і К" - необов'язково заміщена аліфатична група. У деяких варіантах втілення винаходу КК, НЯ ї КВ є гідрогеном, і КК" - необов'язково заміщена Сі-є аліфатична група. У деяких варіантах втілення винаходу ЕЕ», Не ії КВ
Зо є гідрогеном, і К" - необов'язково заміщена С:-з аліфатична група. У деяких варіантах втілення винаходу Е-, Не і З є гідрогеном, і КЕ" - метил. У деяких варіантах втілення винаходу Е-, Не і В" є гідрогеном, і Б - необов'язково заміщена аліфатична група. У деяких варіантах втілення винаходу Р», Не і В" є гідрогеном, і 28 - необов'язково заміщена С:-є аліфатична група. У деяких варіантах втілення винаходу КК, НЯ і В" є гідрогеном, і КЗ - необов'язково заміщена С:-з аліфатична група. У деяких варіантах втілення винаходу Р», Ве ії В" є гідрогеном, і КЗ - метил. У деяких варіантах втілення винаходу ЕК? - гідроген. У деяких варіантах втілення винаходу Е? - галоген. У деяких варіантах втілення винаходу К? - флюор. У деяких варіантах втілення винаходу К? - необов'язково заміщена Сі аліфатична група. У деяких варіантах втілення винаходу К? - необов'язково заміщена Сі-з аліфатична група. У деяких варіантах втілення винаходу КК? - метил. У деяких варіантах втілення винаходу Ке - гідроген. У деяких варіантах втілення винаходу Ке - галоген. У деяких варіантах втілення винаходу НЯ - флюор. У деяких варіантах втілення винаходу КУ - необов'язково заміщена Сі-є аліфатична група. У деяких варіантах втілення винаходу КК - необов'язково заміщена Сі-з аліфатична група. У деяких варіантах втілення винаходу К? - метил. У деяких варіантах втілення винаходу КЕ" - гідроген. У деяких варіантах втілення винаходу К' - галоген. У деяких варіантах втілення винаходу В" - флюор. У деяких варіантах втілення винаходу Б' - необов'язково заміщена Сі- аліфатична група. У деяких варіантах втілення винаходу КЕ" - необов'язково заміщена С.-з аліфатична група.
У деяких варіантах втілення винаходу КК" - метил. У деяких варіантах втілення винаходу К8 - гідроген. У деяких варіантах втілення винаходу КЗ - галоген. У деяких варіантах втілення винаходу КУ - флюор. У деяких варіантах втілення винаходу КЗ - необов'язково заміщена Сз-6 аліфатична група. У деяких варіантах втілення винаходу КЗ - необов'язково заміщена Сі-з аліфатична група. У деяких варіантах втілення винаходу КЗ - метил.
І00156| Як позначено в загальному вище, Г - -М(К)С(0)-, -С(О)М(К)-, -ЩРОС(ОМ(КО-, -
М(Д)С(О)О-, або -ОС(О)М(К)-, де К є таким, як описано тут. У деяких варіантах втілення винаходу Г. - -К)С(О)-. У деяких варіантах втілення винаходу Г. - -МНО(О)-. У деяких варіантах втілення винаходу Г. - -М(Сч-є алкіл)С(0)-. У деяких варіантах втілення винаходу Г. - -М(СНз)С(0)-.
У деяких варіантах втілення винаходу Г. - -Ч«О)М(К)-. У деяких варіантах втілення винаходу І - -
С(О)МН-. У деяких варіантах втілення винаходу ЇЇ. - - С(О)М(Сі-є алкіл)-. У деяких варіантах втілення винаходу Г. - -Ч(О)М(СНЗ)-. У деяких варіантах втілення винаходу Г. - -(К)С(О)М(К)-. У деяких варіантах втілення винаходу Г. - - МНС(О)МН-. У деяких варіантах втілення винаходу І - -
МНОС(О)М(К)-. У деяких варіантах втілення винаходу ЇЇ - -М(К)ОС(О)МН-. У деяких варіантах втілення винаходу ЇЇ - -М(СНз)С(О)М(К)-. У деяких варіантах втілення винаходу Ї - -
М(РОС(ОМ(СНз)-. У деяких варіантах втілення винаходу ЇЇ - -М(СНз)С(О)М(СНз)-. У деяких варіантах втілення винаходу ЇЇ - -М(К)С(0)О-. У деяких варіантах втілення винаходу І. - -
МНС(о)О-. У деяких варіантах втілення винаходу ГІ. - -М(С:-є алкіл)С(О)О-. У деяких варіантах втілення винаходу Г. - -Щ(СНз)С(О)0О-. У деяких варіантах втілення винаходу Г. - -ОС(О)М(К)-. У деяких варіантах втілення винаходу Ї - - ОС(О)МН-. У деяких варіантах втілення винаходу І - -
ОС(ОМ(С 1-6 алкіл)-. У деяких варіантах втілення винаходу Г. - -ОС(О)М(СНЗ)-.
І00157| Як позначено в загальному вище, кожен К незалежно - гідроген або необов'язково заміщена Сі-є аліфатична група. У деяких варіантах втілення винаходу К - гідроген. У деяких варіантах втілення винаходу К - необов'язково заміщена Сі аліфатична група. У деяких варіантах втілення винаходу К - заміщена Сі-є аліфатична група. У деяких варіантах втілення винаходу К - незаміщена Сі-є аліфатична група. У деяких варіантах втілення винаходу К - необов'язково заміщений Сі-є алкіл. У деяких варіантах втілення винаходу ЕК - заміщений Сі-6 алкіл. У деяких варіантах втілення винаходу К - незаміщений С:-є алкіл. У деяких варіантах втілення винаходу К - метил, етил або пропіл. 00158) Для уникнення плутанини, коли Аг іноді використовується для позначення елемента аргон, як він використаний тут, Аг означає моноциклічне або біциклічне ароматичне кільце, що має 0-4 гетероатоми, незалежно вибраних з нітрогену, оксигену і сульфуру, де Аг заміщений 0, 1, 2, 3, 4 або 5 групами КУ, як дозволяє валентність, а також різні їх варіанти, як описано тут, або
Аг - моноциклічне або біциклічне гетероциклічне кільце, що має 1-4 гетероатоми, незалежно вибраних з нітрогену, оксигену і сульфуру, де Аг заміщений 0, 1, 2, 3, 4 або 5 групами КУ, як дозволяє валентність, а також різні їх варіанти, як описано тут. У деяких варіантах втілення винаходу Аг є незаміщеним. У деяких варіантах втілення винаходу Аг заміщений однією або двома групами КУ. У деяких варіантах втілення винаходу Аг заміщений однією групою КУ. У деяких варіантах втілення винаходу Аг заміщений двома групами КУ. У деяких варіантах втілення винаходу Аг заміщений трьома групами КУ. У деяких варіантах втілення винаходу Аг заміщений чотирьома групами КУ. У деяких варіантах втілення винаходу Аг заміщений п'ятьома групами КУ. 00159) У деяких варіантах втілення винаходу Аг - феніл, заміщений 0, 1, 2, 3, 4 або 5 групами КУ. У деяких варіантах втілення винаходу Аг - феніл, заміщений однією або двома групами КУ. У деяких варіантах втілення винаходу Аг - незаміщений феніл. У деяких варіантах втілення винаходу Аг - феніл, заміщений однією групою КУ. У деяких варіантах втілення винаходу Аг - феніл, заміщений двома групами КУ. У деяких варіантах втілення винаходу Аг - феніл, заміщений трьома групами КУ. У деяких варіантах втілення винаходу Аг - феніл, заміщений чотирьома групами КУ. У деяких варіантах втілення винаходу Аг - феніл, заміщений п'ятьома групами КУ. 00160) У деяких варіантах втілення винаходу Аг - гетероарил, заміщений 0, 1, 2, 3, 4 або 5 групами КУ, як дозволяє валентність. У деяких варіантах втілення винаходу Аг - 5- або 6- членний гетероарил, що має 1-3 гетероатоми, незалежно вибраних з нітрогену, оксигену і сульфуру, і заміщений 0, 1, 2, З або 4 групами КУ. У деяких варіантах втілення винаходу Аг - незаміщений 5- або б-ч-ленний гетероарил, що має 1-3 гетероатоми, незалежно вибраних з нітрогену, оксигену і сульфуру. У деяких варіантах втілення винаходу Аг - 5- або б-ч-ленний гетероарил, що має 1-3 гетероатоми, незалежно вибраних з нітрогену, оксигену і сульфуру, і заміщений однією або двома групами КУ. У деяких варіантах втілення винаходу Аг - 5- або 6- членний гетероарил, що має 1-3 гетероатоми, незалежно вибраних з нітрогену, оксигену і сульфуру, і заміщений однією групою КУ. У деяких варіантах втілення винаходу Аг - 5--ленний гетероарил, що має 1-3 гетероатоми, незалежно вибраних з нітрогену, оксигену і сульфуру (наприклад, фураніл, тієніл, піроліл, оксазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, імідазоліл, піразоліл, 60 ізотіазоліл, триазоліл, оксадіазол, тіадіазол), і заміщений 0, 1, 2 або З групами КУ. У деяких варіантах втілення винаходу Аг - 6--ленний гетероарил, що має 1-3 атома нітрогену (наприклад, піридил, піримідил, піридазиніл, піразиніл, триазиніл), і заміщений 0, 1, 2, З або 4 групами КУ. У деяких варіантах втілення винаходу Аг - піридил, і заміщений 0, 1, 2, З або 4 групами КУ. У деяких варіантах втілення винаходу Аг - піридил, і заміщений однією групою КУ. У деяких варіантах втілення винаходу Аг - піридил, і заміщений двома групами КУ. У деяких варіантах втілення винаходу Аг - б-членний гетероарил, що має два атоми нітрогену (наприклад, піримідил, піридазиніл, піразиніл), і заміщений 0, 1, 2 або З групами КУ. У деяких варіантах втілення винаходу Аг - б-членний гетероарил, що має два атоми нітрогену (наприклад, піримідил, піридазиліл, піразиніл), і заміщений однією групою КУ. У деяких варіантах втілення винаходу Аг - 6--ленний гетероарил, що має два атоми нітрогену (наприклад, піримідил, піридазиніл, піразиніл) і заміщений двома групами КУ. 00161) У деяких варіантах втілення винаходу Аг - біциклічне ароматичне кільце, що має 0-4 гетероатоми, незалежно вибраних з нітрогену, оксигену і сульфуру, де Аг є заміщеним 0, 1, 2, З або 4 групами КУ. У деяких варіантах втілення винаходу Аг - 8- до 12-членне біциклічне ароматичне кільце, що має 0-4 гетероатоми, незалежно вибраних з нітрогену, оксигену і сульфуру, де Аг є заміщеним 0, 1, 2, З або 4 групами КУ. У деяких варіантах втілення винаходу
Аг - незаміщене біциклічне ароматичне кільце, що має 0-4 гетероатоми, незалежно вибраних з нітрогену, оксигену і сульфуру. У деяких варіантах втілення винаходу Аг - біциклічне ароматичне кільце, що має 0-4 гетероатоми, незалежно вибраних з нітрогену, оксигену і сульфуру, де Аг є заміщеним однією або двома групами КУ. У деяких варіантах втілення винаходу Аг - біциклічне ароматичне кільце, що має 0-4 гетероатоми, незалежно вибраних з нітрогену, оксигену і сульфуру, де Аг є заміщеним однією групою КУ. У деяких варіантах втілення винаходу Аг - біциклічне ароматичне кільце, що має 0-4 гетероатоми, незалежно вибраних з нітрогену, оксигену і сульфуру, де Аг є заміщеним двома групами КУ. У деяких варіантах втілення винаходу Аг - біциклічне ароматичне кільце, що має 0-4 гетероатоми, незалежно вибраних з нітрогену, оксигену і сульфуру, де Аг є заміщеним трьома групами КУ. У деяких варіантах втілення винаходу Аг - біциклічне ароматичне кільце, що має 0-4 гетероатоми, незалежно вибраних з нітрогену, оксигену і сульфуру, де Аг є заміщеним чотирьома групами КУ.
У деяких варіантах втілення винаходу Аг - біциклічне ароматичне кільце, що має 0-4
Зо гетероатоми, незалежно вибраних з нітрогену, оксигену і сульфуру, де Аг є заміщеним п'ятьома групами КУ. У деяких варіантах втілення винаходу Аг - нафталін, заміщений 0, 1, 2, 3, 4 або 5 групами КУ. 00162) У деяких варіантах втілення винаходу Аг - 8-10-членний біциклічний гетероарил, що має 1-4 гетероатоми, незалежно вибраних з нітрогену, оксигену і сульфуру, де Аг заміщений 0, 1,2, 3 або 4 групами КУ. У деяких варіантах втілення винаходу Аг - 9--ленний біциклічний гетероарил, що має 1-3 гетероатоми, незалежно вибраних з нітрогену, оксигену і сульфуру (наприклад, індоліл, ізоіндоліл, індазоліл, бензотриазоліл, бензотіофеніл, ізобензотіофеніл, бензофураніл, бензоізофураніл, бензимідазоліл, бензоксазоліл, бензізоксазоліл, бензоксадіазоліл, бензтіазоліл, бензізотіазоліл, бензтіадіазоліл, індолізініл), де Аг заміщений 0, 1, 2, 3, 4 або 5 групами КУ. У деяких варіантах втілення винаходу Аг - 10-членний біциклічний гетероарил, що має 1-3 гетероатоми, незалежно вибраних з нітрогену, оксигену і сульфуру (наприклад, нафтирідиніл, хінолініл, ізохінолініл, хіноксалініл, хіназолініл), де Аг заміщений 0, 1, 2, 3,4 або 5 групами КУ. У деяких варіантах втілення винаходу Аг вибраний з групи, що складається з хіноліну, бензимідазолу, бензопіразолу, хіноксаліну, тетрагідрохіноліну, тетрагідроізохіноліну, нафталіну, тетрагідронафталіну, 2,3З-дигідробензо|б1/1,4|діоксину, ізоїндолу, 2Н-бензо|(5ІП1,4оксазин-3(4Н)-ону, 3,4-дигідро-2Н-бензої|б1/11,4оксазину і хіноксалін- 2(1Н)-ону, де Аг заміщений 0, 1, 2, З або 4 групами КУ. У деяких варіантах втілення винаходу Аг - хінолін, де Аг заміщений 0, 1, 2, З або 4 групами КУ.
ІЇ00163| Як позначено в загальному вище, в деяких варіантах втілення винаходу Аг - моноциклічне або біциклічне гетероциклічне кільце, що має 1-4 гетероатоми, незалежно вибраних з нітрогену, оксигену і сульфуру, де Аг заміщений 0, 1, 2, 3, 4 або 5 групами КУ, як дозволяє валентність. У деяких варіантах втілення винаходу Аг - моноциклічне гетероциклічне кільце, наприклад, моноциклічне 5--ленне або 6б-членне гетероциклічне кільце, заміщене 0, 1, 2, 3, 4 або 5 групами КУ, як дозволяє валентність. У деяких варіантах втілення винаходу Аг - біциклічне гетероциклічне кільце, наприклад, 6,6-біциклічне або 5,6-біциклічне гетероциклічне кільце, заміщене 0, 1, 2, 3, 4 або 5 групами КУ, як дозволяє валентність. У деяких варіантах втілення винаходу Аг - 5,6-біцикличне гетероциклічне кільце, де точка приєднання знаходиться на б-членному кільці У деяких варіантах втілення винаходу, де Аг - 5,6-біциклічне гетероциклічне кільце, Аг - необов'язково заміщене дигідроімідазо піримідинільне кільце.
Зо
ІЇ00164| Як позначено в загальному вище, кожен КУ незалежно вибраний з групи, що складається з галогену, -СМ, -МО», необов'язково заміщеної аліфатичної групи, необов'язково заміщеного карбоциклілу, необов'язково заміщеного арилу, необов'язково заміщеного гетероциклілу, необов'язково заміщеного гетероарилу, -ОВ", -М(В8В)», -58Х, -С(-0)8М, -Ф(ООВУ, -Щ(0)585, -С(О)М(АВ)2, -«С(О)М(ВАВ)М(ВВ)», -ОС(О)ВЯ, -ОС(ОМ(ВВ)2, -МАВС(О)ВУ, -МАЗС(О)М(АВ)», -МАВС(О)М(АВІМ(ВВ)», -МАВС(О)ОВЯ, -5С(О)ВМ, -С(-МАВ)АЯ, -С(-ММАВ)АМ, -С(-МОВМВХ, -
С(-МАВІМВАВ)», -МАВС(-МАВ)АВ, -С(-5)8М, -С(-5)М(В8)2, -МАВО(-5)8М, -Б(О0)Н8М, -О5(0)28У, - 5О2гАЯ, -МАВ5О2ВУ, та -БО2М(ВВ)», де Р і 28 є такими, як визначено тут. 00165) У деяких варіантах втілення винаходу щонайменше один КУ - галоген. У деяких варіантах втілення винаходу щонайменше один КУ - флюор. У деяких варіантах втілення винаходу щонайменше один КУ - хлор. У деяких варіантах втілення винаходу щонайменше один
ВУ - -СМ. У деяких варіантах втілення винаходу щонайменше один КУ - -ОВМ, де КА - необов'язково заміщена аліфатична група. У деяких варіантах втілення винаходу щонайменше один КУ - -ОНМ, де МК"? - незаміщений С:і-є алкіл. У деяких варіантах втілення винаходу щонайменше один КУ - метокси, етокси або пропокси. У деяких варіантах втілення винаходу щонайменше один КУ - метокси. У деяких варіантах втілення винаходу щонайменше один КУ - -
ОВУ, де Е- - заміщений С.-є алкіл. У деяких варіантах втілення винаходу щонайменше один КУ - -ОСН.СНаМ(СНЗ)». У деяких варіантах втілення винаходу щонайменше один БУ - -ОВ», де КА - необов'язково заміщений гетероцикліл. У деяких варіантах втілення винаходу щонайменше один КУ - -ОВ", де КВК - необов'язково заміщений 4- до 7--ленний гетероцикліл, що має 1-2 гетероатоми, незалежно вибраних з нітрогену, оксигену і сульфуру. У деяких варіантах втілення винаходу щонайменше один КУ - -0О8ЯМ, де КА - оксетаніл, тетрагідрофураніл або тетрагідропіраніл. У деяких варіантах втілення винаходу щонайменше один КУ - -М(ВВ)», де кожен КЗ незалежно - гідроген, необов'язково заміщений алкіл, необов'язково заміщений гетероцикліл, необов'язково заміщений карбоцикліл або необов'язково заміщений арил. У деяких варіантах втілення винаходу щонайменше один БУ - -МНАВ, де кожен ЕК? незалежно - гідроген, необов'язково заміщений алкіл, необов'язково заміщений гетероцикліл, необов'язково заміщений карбоцикліл або необов'язково заміщений арил. У деяких варіантах втілення винаходу щонайменше один БУ - -Щ(СНз)АВ, де кожен БЕВЗ незалежно - гідроген, необов'язково
Зо заміщений алкіл, необов'язково заміщений гетероцикліл, необов'язково заміщений карбоцикліл або необов'язково заміщений арил. У деяких варіантах втілення винаходу щонайменше один КУ - -Щ(В8)», де кожен К? незалежно - гідроген або С..в алкіл. У деяких варіантах втілення винаходу щонайменше один КУ - -МНРАВ. У деяких варіантах втілення винаходу щонайменше один КУ - -
М(Сз-валкіл)г2, -МН(С-вє алкіл) або -МН». У деяких варіантах втілення винаходу щонайменше один
ВУ - -МНе. У деяких варіантах втілення винаходу щонайменше один КУ - -МНОСНз. У деяких варіантах втілення винаходу щонайменше один КУ - -М(СНз)». У деяких варіантах втілення винаходу щонайменше один КУ - М(ВВ)2, -МНАВ, або -М(СНз)АВ, де щонайменше один КЗ - - (необов'язково заміщений Сі-валкіл)-(Сівалкіл гетероцикліл). У деяких варіантах втілення винаходу щонайменше один ЕВ - -М(ВВ)2 або -МНЕАВ, де щонайменше один ЕКЗ - необов'язково заміщений гетероцикліл. У деяких варіантах втілення винаходу щонайменше один КУ - -М(ВВ)»2 або -МНЕВ, де щонайменше один ЕЗ - необов'язково заміщений 4- до 7-членний гетероцикліл, що має 1-2 гетероатоми, незалежно вибраних з нітрогену, оксигену і сульфуру. В деяких варіантах втілення винаходу щонайменше один КВ - -М(ВВ)» або -МНЕАВ, де щонайменше один
ВВ - оксетаніл, тетрагідропіраніл або тетрагідрофураніл. У деяких варіантах втілення винаходу щонайменше один К8 - -М(ВВ)» або -МНРАВ8, де щонайменше один КЗ - необов'язково заміщений піперидиніл або необов'язково заміщений піперазиніл.
ІЇ00166| У деяких варіантах втілення винаходу щонайменше один КУ - необов'язково заміщена аліфатична група. У деяких варіантах втілення винаходу щонайменше один КУ - заміщена аліфатична група. У деяких варіантах втілення винаходу щонайменше один КУ - незаміщена аліфатична група. У деяких варіантах втілення винаходу щонайменше один КУ - необов'язково заміщений С-вє алкіл. У деяких варіантах втілення винаходу щонайменше один КУ - незаміщений Сів алкіл. У деяких варіантах втілення винаходу щонайменше один КУ - заміщений С-вє алкіл. У деяких варіантах втілення винаходу щонайменше один КУ - метил, етил або пропіл. У деяких варіантах втілення винаходу щонайменше один КУ - метил. У деяких варіантах втілення винаходу щонайменше один КУ - -СЕз, СНЕ» або СНР. У деяких варіантах втілення винаходу щонайменше один КУ - Сі алкіл, заміщений арилом, гетероарилом або гетероциклілом. У деяких варіантах втілення винаходу щонайменше один КУ - бензил. У деяких варіантах втілення винаходу щонайменше один КУ - -(С1-ї алкілу-арил. У деяких варіантах втілення винаходу щонайменше один КУ - -(С.і-є алкіл)-гетероарил. У деяких варіантах втілення бо винаходу щонайменше один КУ - -(С1-4 алкіл)у-гетероцикліл. У деяких варіантах втілення винаходу щонайменше один КУ - -СНо-арил. У деяких варіантах втілення винаходу щонайменше один БУ - -СНо-гетероарил. У деяких варіантах втілення винаходу щонайменше один КУ - -СН»е- гетероцикліл. 00167) У деяких варіантах втілення винаходу щонайменше один РУ - -С(СО)М(Р8В)». У деяких варіантах втілення винаходу щонайменше один БУ - -С(О)МНЕВ. У деяких варіантах втілення винаходу щонайменше один КУ - -С(О)МН». У деяких варіантах втілення винаходу щонайменше один ВУ - -С(О)М(К8)2, де групи Р8, взяті разом з їх проміжними атомами, утворюють необов'язково заміщений 5- або б-ч-ленний гетероцикліл. У деяких варіантах втілення винаходу щонайменше один КУ - -С(О)М(К8)», де групи КВ, взяті разом з їх проміжними атомами, утворюють необов'язково заміщений морфолініл. 00168) У деяких варіантах втілення винаходу щонайменше один КУ - -502М(ВАВ)». У деяких варіантах втілення винаходу щонайменше один КУ - -502МНАВ. У деяких варіантах втілення винаходу щонайменше один КУ - -502МН». У деяких варіантах втілення винаходу щонайменше один КУ - -502М(ВВ)2, де жоден КВ не означає гідроген. У деяких варіантах втілення винаходу щонайменше один КУ - -5О2МНІ(Сі-є алкіл) або -502М(С:1-6 алкіл)». У деяких варіантах втілення винаходу щонайменше один КУ - -502М(СНз)». У деяких варіантах втілення винаходу щонайменше один КУ - -502М(АВ)2, де групи ЕБ8, взяті разом з їх проміжними атомами, утворюють необов'язково заміщений 5- або б-членний гетероцикліл. У деяких варіантах втілення винаходу щонайменше один КУ - -5О02-морфолініл. У деяких варіантах втілення винаходу щонайменше один КУ - -5О2-піперідиніл, -5О2-піперазиніл або -5О2-піперідиніл.
І00169| У деяких варіантах втілення винаходу щонайменше один КУ - -50282. У деяких варіантах втілення винаходу щонайменше один КУ - -50282, де КА - необов'язково заміщена аліфатична група. У деяких варіантах втілення винаходу щонайменше один КУ - - ЗО»з(Сі1-6 алкіл). У деяких варіантах втілення винаходу щонайменше один Ку - -502СНаз. У деяких варіантах втілення винаходу щонайменше один КУ - -С(О)КМ. У деяких варіантах втілення винаходу щонайменше один КУ - -С(О)БУ, де Б» - необов'язково заміщена аліфатична група. У деяких варіантах втілення винаходу щонайменше один КУ - С(О)(С:-в алкіл). У деяких варіантах втілення винаходу щонайменше один КУ - -С(О)СНз. 001701 У деяких варіантах втілення винаходу щонайменше один БУ - МАВС(О)Р. У деяких
Зо варіантах втілення винаходу щонайменше один БУ - -МНС(О)Б. У деяких варіантах втілення винаходу щонайменше один КУ - -МНС(О)(С:-є алкіл). У деяких варіантах втілення винаходу щонайменше один КУ - -ІНС(О)СН». 001711 У деяких варіантах втілення винаходу щонайменше один ВУ - -М(АВ)5О2НУ. У деяких варіантах втілення винаходу щонайменше один КУ - -МН5ЗО2НМ. У деяких варіантах втілення винаходу щонайменше один КУ - -М(С:і-є алкіл)у5О2НМ. У деяких варіантах втілення винаходу щонайменше один КУ - -МНЗО»(Сі-в алкіл) або -М(С:-є алкіл)5О5(Сі-в алкіл). У деяких варіантах втілення винаходу щонайменше один КУ - -МНОО»2СНз. У деяких варіантах втілення винаходу щонайменше один ВУ - -М(СНз)ЗО2СН»в.
І00172| У деяких варіантах втілення винаходу щонайменше один КУ - необов'язково заміщений гетероцикліл, необов'язково заміщений карбоцикліл, необов'язково заміщений арил або необов'язково заміщений гетероарил. У деяких варіантах втілення винаходу щонайменше один КУ - необов'язково заміщений 5- або б-ч-ленний гетероцикліл, що має 1-2 гетероатоми, незалежно вибраних з нітрогену, оксигену і сульфуру. У деяких варіантах втілення винаходу щонайменше один КУ - необов'язково заміщений 5--ленний гетероцикліл, що має один гетероатом, вибраний з нітрогену, оксигену і сульфуру. У деяких варіантах втілення винаходу щонайменше один КУ - необов'язково заміщений піролідиніл. У деяких варіантах втілення винаходу щонайменше один КУ - піроділиніл, гідроксипіролідиніл або метилпіролідиніл. У деяких варіантах втілення винаходу щонайменше один КУ - необов'язково заміщений б-членний гетероцикліл, що має 1-2 гетероатоми, незалежно вибраних з нітрогену, оксигену і сульфуру. У деяких варіантах втілення винаходу щонайменше один КУ - необов'язково заміщений б--ленний гетероцикліл, що має один з гетероатомів, вибраних з нітрогену, оксигену і сульфуру. У деяких варіантах втілення винаходу щонайменше один КУ - необов'язково заміщений піперидиніл. У деяких варіантах втілення винаходу щонайменше один КУ - необов'язково заміщений б--ленний гетероцикліл, що має два гетероатоми, незалежно вибраних з нітрогену, оксигену і сульфуру. У деяких варіантах втілення винаходу щонайменше один КУ - необов'язково заміщений піперидиніл, необов'язково заміщений піперазиніл або необов'язково заміщений морфолініл. У деяких варіантах втілення винаходу щонайменше один КУ - морфолініл, тетрагідропіраніл, піперидиніл, метилпіперидиніл, піперазиніл, метилпіперазиніл, ацетилпіперазиніл, метилсульфонілпіперазиніл, азиридиніл або метилазиридиніл. У деяких варіантах втілення бо винаходу щонайменше один КУ - необов'язково заміщений 5- або б--ленний гетероарил, що має
1-3 гетероатоми, незалежно вибраних з нітрогену, оксигену і сульфуру. У деяких варіантах втілення винаходу щонайменше один КУ - необов'язково заміщений 5-ч-ленний гетероарил, що має 1-3 гетероатоми, незалежно вибраних з нітрогену, оксигену і сульфуру. У деяких варіантах втілення винаходу щонайменше один КУ - необов'язково заміщений 5-ч-ленний гетероарил, що має один гетероатом, вибраний з нітрогену, оксигену і сульфуру. У деяких варіантах втілення винаходу щонайменше один КУ - необов'язково заміщений 5-ч-ленний гетероарил, що має два гетероатоми, незалежно вибраних з нітрогену, оксигену і сульфуру. У деяких варіантах втілення винаходу щонайменше один КУ - необов'язково заміщений б--ленний гетероарил, що має 1-3 атома нітрогену. У деяких варіантах втілення винаходу щонайменше один КУ - необов'язково заміщений піразоліл. У деяких варіантах втілення винаходу щонайменше один КУ - необов'язково заміщений імідазоліл. У деяких варіантах втілення винаходу щонайменше один
ВУ - необов'язково заміщений піридил. У деяких варіантах втілення винаходу щонайменше один
ВУ - необов'язково заміщений піримідил. У деяких варіантах втілення винаходу щонайменше один КУ - піразоліл, метилпіразоліл, імідазоліл або метилімідазіл.
Ї00173| У деяких варіантах втілення винаходу КУ - -ОНМ. У деяких варіантах втілення винаходу КУ - - ОВ", де Р» - необов'язково заміщений гетероцикліл. У деяких варіантах втілення винаходу КУ - -ОВ", де КА - необов'язково заміщений гетероарил. У деяких варіантах втілення винаходу КУ - -ОВУ, де ЕК" - необов'язково заміщений циклоалкіл. У деяких варіантах здійснення
ВУ - -М(АВ)». В деяких варіантах втілення винаходу НУ - -МНАВ. У деяких варіантах втілення винаходу БУ - -МНАВ, де БЕВЗ - необов'язково заміщений гетероцикліл. У деяких варіантах втілення винаходу РУ - -МНРЄ, де Р8 - необов'язково заміщений гетероарил. У деяких варіантах втілення винаходу ЕУ - -МНРВ, де ЕК - необов'язково заміщений циклоалкіл. У деяких варіантах втілення винаходу РУ - -М(ВАВ)», де один ЕВ є необов'язково заміщеним гетероциклілом, а інший
В8 є С..4 алкілом. У деяких варіантах втілення винаходу БУ - -М(В8)», де один ЕВ є необов'язково заміщеним гетероарилом, а інший РЕ є С.г алкілом. У деяких варіантах втілення винаходу КУ - -
М(ВВ)», де один ЕЗ є необов'язково заміщеним циклоалкілом, а інший Р є С..-4 алкілом. 00174) У деяких варіантах формули (А), коли Ї. - -С(О)М(К)-; В": - гідроген; і КЗ - гідроген або - ОВ:; тоді Аг є необов'язково заміщеним п'яти--ленним гетероарилом, необов'язково заміщеним п'яти-ч-ленним гетероциклілом, необов'язково заміщеним біцикличним ароматичним
Зо кільцем, необов'язково заміщеним біцикличним гетероциклічним кільцем або необов'язково заміщеним фенілом. У деяких варіантах формули (А), коли Г. - -ССОЖ(РО)-; В": - гідроген; і КЗ - гідроген або -ОВ:; тоді Аг є заміщеним шестичленним гетероарилом з щонайменше одним КУ в бета-положенні точки прикріплення до ГЇ. У деяких варіантах формули (А), коли Ї. - - СЧ(О)М(К-;
В"2 - гідроген; і К"З - гідроген або -ОВ;; тоді Аг є заміщеним шестичленним гетероарилом з щонайменше одним КУ в бета-положенні точки прикріплення до ГІ. У деяких варіантах формули (А), коли Г. - -С(СО)М(К)-; В" - гідроген; і КЗ - гідроген або -ОН;; і Аг - заміщений шестичленний гетероарил, тоді КУ не є галогеном (наприклад, Е або СІ) або необов'язково заміщеним алкілом.
У деяких варіантах формули (А), коли Г. - -С(О)М(В)-; В": - гідроген; і ВЗ - гідроген або -ОВ;; і Аг - заміщений шестичленний гетероарил, тоді КУ не є галогеном (наприклад, Е або СІ) або Сі-з алкілом (наприклад, метилом, етилом, н-пропілом або ізопропілом). У деяких варіантах формули (А), коли ЇЇ - -С(О)МН-; В"2 - гідроген; і ВЗ - гідроген або - ОВ; і Аг - заміщений шестичленний гетероарил, тоді КУ не є галогеном (наприклад, Е або СІ) або С.і-з алкілом (наприклад, метилом, етилом, н-пропілом або ізопропілом). У деяких варіантах формули (А), коли Її - -С(О)МН-; В"2 - гідроген; і КЗ - гідроген або -ОН; і Аг - заміщений шестичленний гетероарил, тоді КУ не є галогеном (наприклад, Е або СІ) або С:-з алкілом (наприклад, метилом, етилом, н-пропілом або ізопропілом). У деяких варіантах формули (А), коли Ї. - -С(О)М(К)-; В": - гідроген; і К"З - гідроген або -ОН;; і Аг - необов'язково заміщений піридин або піримідин, тоді КУ не є галогеном (наприклад, Е або СІ) або необовязково заміщеним алкілом. У деяких варіантах формули (А), коли Г. - -«С(ОХЖМ(В)-; В": - гідроген; і ВЗ - гідроген або -ОВ;; і А - необов'язково
БО заміщений піридин або піримідин, тоді КУ не є галогеном (наприклад, Е або СІ) або С:-з алкілом (наприклад, метилом, етилом, н-пропілом або ізопропілом). У деяких варіантах формули (А), коли Г - -С(ОЖ(РО-; В": - гідроген; і ВЗ - гідроген або -ОНВ;; і Аг - необов'язково заміщений піридин або піримідин, тоді КУ не є галогеном (наприклад, Е або СІ) або С.-з алкілом (наприклад, метилом, етилом, н-пропілом або ізопропілом). У деяких варіантах формули (А), коли Г. - -
С(СОМН-; ІН: - гідроген; і К"З - гідроген або -ОВ;; і Аг - необов'язково заміщений піридин або піримідин, тоді КУ не є галогеном (наприклад, Е або СІ) або С.-з алкілом (наприклад, метилом, етилом, н-пропілом або ізопропілом). У деяких варіантах формули (А), коли Г. - -«С(О)МН-; ІВ2 - гідроген; і КЗ - гідроген або -ОН; і Аг - необов'язково заміщений піридин або піримідин, тоді КУ не є галогеном (наприклад, Е або СІ) або С.-з алкілом (наприклад, метилом, етилом, н-пропілом 60 або ізопропілом). У деяких варіантах формули (А), коли І. - -С(О)М(К)-; В": - гідроген; і "З -
гідроген або -ОВ;; і Аг - необов'язково заміщений піридин або піримідин, тоді КУ не є галогеном (наприклад, Е або СІ) або С:із алкілом (наприклад, метилом, етилом, н-пропілом або ізопропілом). У деяких варіантах формули (А), коли Ї. - -С(О)МН-; В": - гідроген; і ВЗ - гідроген або -ОН; і Аг - необов'язково заміщений піридин або піримідин, тоді КУ не є галогеном (наприклад, Е або СІ) або С:із алкілом (наприклад, метилом, етилом, н-пропілом або ізопропілом). 00175) У деяких варіантах формули (А), коли Ї. - -С(О)М(К)-; В": - гідроген; і КЗ - гідроген або - ОВ;; і Аг - моноциклічний або біциклічний гетероарил, тоді Аг є заміщеним 1, 2, 3, 4 або 5
ВУ, як допускає валентність, і в кожному випадку КУ не є галогеном (наприклад, Е або СІ) або С.- з алкілом (наприклад, метилом), необов'язково заміщеним гетероарилом (наприклад, тіазолілом, ізоксазолілом або тіадіазолом), необов'язково заміщеним карбоциклілом або -
ЗО2М(АВ)2, де КЗ є таким, як в загальному визначено в даному описі. У деяких варіантах формули (А), коли Г. - -С(О)М(К)-; "2 - гідроген; і К"З - гідроген або -ОВ;; і Аг - моноциклічний гетероарил, тоді Аг є заміщеним 1, 2, 3, 4 або 5 КУ, як дозволяє валентність, і в кожному випадку
ВУ не є галогеном (наприклад, Е або СІ) або необов'язково заміщеним алкілом (наприклад, метилом або етилом). 00176) У деяких варіантах формули (А), коли Г. - -«С(О)М(К)-; В": - гідроген; і ВЗ - -ОВ:; і Аг - заміщений шестичленний гетероарил, тоді КУ не є галогеном (наприклад, Е або СІ) або необов'язково заміщеним алкілом. У деяких варіантах формули (А), коли ГГ - -С(О)М(К)-; В" - гідроген; і КЗ - -ОН. і Аг - заміщений шестичленний гетероарил, тоді КУ не є галогеном (наприклад, Е або СІ) або необов'язково заміщеним алкілом. У деяких варіантах здійснення формули (А), коли ГГ - -С(О)М(КО-; ІВ: -- гідроген; і КЗ - -ОВ;; і Аг - заміщений п'ятичленний гетероарил, тоді КУ не є галогеном (наприклад, Е або СІ) або необов'язково заміщеним алкілом.
У деяких варіантах формули (А), коли ЇЇ - -С(О)М(К)-; В ії ВЗ обидва - гідроген; і Аг - шестичленний гетероарил, тоді Аг є заміщеним 1, 2, 3, 4 або 5 КУ, як допускає валентність, і в кожному випадку КУ не є галогеном (наприклад, Е або СІ), необов'язково заміщеним алкілом або необов'язково заміщеним гетероарилом.
І00177| У деяких варіантах формули (І), коли Г. - -Ч«(О)М(К)-, тоді Аг не означає необов'язково заміщений п'ятичленний гетероарил, необов'язково заміщений п'ятичленний гетероцикліл,
Зо необов'язково заміщене біциклічне ароматичне кільце, необов'язково заміщене біциклічним гетероциклічне кільце або необов'язково заміщений феніл. У деяких варіантах формули (І), коли
І - -С(0)МН-, тоді Аг не означає необов'язково заміщений п'ятичленний гетероарил, необов'язково заміщений п'яти--ленний гетероцикліл, необов'язково заміщене біциклічне ароматичне кільце, необов'язково заміщене біциклічне гетероциклічне кільце або необов'язково заміщений феніл. У деяких варіантах формули (І), коли Г. - -ЧЧО)М(К)-, тоді Аг - шестичленний гетероарил з щонайменше одним КУ, заміщеним в бета-положенні точки прикріплення до Ї. У деяких варіантах формули (І), коли ЇЇ - С(О)М(К)- і А - гідроген, тоді Аг - шестичленний гетероарил з принаймні одним КУ, заміщеним в бета-положенні точки кріплення до І. 00178) У деяких варіантах формули (І), коли Г. - -ЧОКК)- і Аг є заміщеним шестичленним гетероарилом, тоді в кожному випадку КУ не є галогеном (наприклад, Е або СІ) або необов'язково заміщеним алкілом. У деяких варіантах формули (І), коли Її - С(СО)М(К)- і Аг є заміщеним шестичленним гетероарилом, тоді в кожному випадку КУ не є галогеном (наприклад,
Е або СІ) або С..-з алкілом (наприклад, метилом, етилом, н-пропілом або ізопропілом). У деяких варіантах втілення винаходу, коли Ї - С(О)МН- і Аг є заміщеним шестичленним гетероарилом, тоді в кожному випадку КУ не є галогеном (наприклад, Е або СІ) або С.і-з алкілом (наприклад, метилом, етилом, н-пропілом або ізопропілом). У деяких варіантах формули (А), коли Ї. - сС(ОМ(К- і - гідроген, тоді Аг є заміщеним піридином або піримідином і в кожному випадку КУ не є галогеном (наприклад, Е або СІ) або необов'язково заміщеним алкілом. У деяких варіантах формули (А), коли Г. - -С(О)М(К)- і Е! - гідроген, тоді Аг є заміщеним піридином або піримідином і в кожному випадку КУ не є галогеном (наприклад, Е або СІ) або С:-з алкілом (наприклад, метилом, етилом, н-пропілом або ізопропілом). У деяких варіантах формули (А), коли Ї. -
С(ОМН- і В! - гідроген, тоді Аг є заміщеним піридином або піримідином і в кожному випадку КУ не є галогеном (наприклад, Е або СІ) або С.-з алкілом (наприклад, метилом, етилом, н-пропілом або ізопропілом).
І00179| У деяких варіантах формули (І), коли ЇЇ - -С(О)М(К)- і Аг є моноциклічним або біциклічним гетероарилом, тоді Аг є заміщеним 1, 2, 3, 4 або 5 КУ, як дозволяє валентність, і в кожному випадку КУ не є галогеном (наприклад, Е або СІ) або необов'язково заміщеним алкілом.
У деяких варіантах формули (І), коли Г. - -ЧЧОМКК)- і Аг - шестичленний гетеросарил, тоді Аг є заміщеним 1, 2, 3, 4 або 5 КУ, як дозволяє валентність, і в кожному випадку КУ не є галогеном 60 (наприклад, Е або СІ) або необов'язково заміщеним алкілом. У деяких варіантах формули (1),
коли Г. - -С(О)МН- і Аг - шестичленний гетероарил, тоді Аг є заміщеним 1, 2, 3, 4 або 5 БУ, як дозволяє валентність, і в кожному випадку КУ не є галогеном або необов'язково заміщеним алкілом. У деяких варіантах формули (І), коли ГГ - -'ЧО)М(В)- і Аг - піридин або піримідин; тоді Аг є заміщеним 1, 2, 3, 4 або 5 КУ, як дозволяє валентність, і в кожному випадку КУ не є галогеном або необов'язково заміщеним алкілом. У деяких варіантах формули (І), коли Ї. - -С(О)УМН- і Аг - піридин або піримідин; тоді Аг є заміщеним 1, 2, 3, 4 або 5 БУ, як дозволяє валентність, і в кожному випадку КУ не є галогеном або необов'язково заміщеним алкілом. У деяких варіантах формули (І), коли Ї. - -С(СО)М(К)- і Аг - піримідин; тоді Аг є заміщеним 1, 2, 3, 4 або 5 ВУ, як дозволяє валентність, і в кожному випадку КУ не є галогеном або необов'язково заміщеним алкілом. У деяких варіантах формули (І), коли Г. - -ЧЧ(О)М(К)- і Аг - піридин, заміщений одним КУ,
ВУ не є галогеном або Сі-з-алкілом (наприклад, метилом, етилом, н- пропілом або ізопропілом).
У деяких варіантах формули (І), коли Г. - -Ч««О)М(К)- і Аг - піримідин, заміщений одним КУ, тоді КУ не є галогеном або необов'язково заміщеним алкілом (наприклад, метилом). У деяких варіантах формули (І), коли Г. - -ССОМК)- і Аг - піримідин, заміщений одним КУ, тоді КУ не є необов'язково заміщеним алкілом. У деяких варіантах формули (І), коли ЇГ - -С(О)М(К)- і Аг - піримідин, заміщений одним КУ, тоді КУ не є Сі-з алкілом. 00180) У деяких варіантах втілення винаходу Аг вибраний з групи, що складається з: щем ; й я пт -к се
ЕІ ї и ї І и й сни : дит Ж з М п. У, вх по біли о ещИ г Ве Є р ох ще нт з Мо в я да шо ще ся я і : шк дя Мч ве и Я ви дн їн шитсн
Роде ие Ох, от
А | і га !
М рай би не у бо ща пед и хх шт ш- а й на в ку и ик в в
ІЗ 7 ї І їх
НЕ - А «З Кк І - ш-щ Мод ня ре ше а | Ек м жа у
М соя мех сю в аея ЯМ. мк кю же Ї Ї ет Ш- Ууль ог ж те бек НІМ ща
В нях ІЙ Я ; як г и т и йо ах Зк : з нм не, а ж : не ; ний Ек НЕ ек | - а ; Щі ше ЯМ ва зе й и заоди ЖК, Я пам. й ЕТ ї Ж ло ЩІ Ті ой з в: Ї Т І
Ї Й МО ЕФ ко ЗО її ши о Ж в вкя
ЕВ) : їх Как Чех
ЩО : реа шини ом и . т ї й Й о дей - С ян. че пт т бух вм и | Ії Ши Зм нт зе у, поши пола
І | | - дО й лу з Її ї " : : і т Й а ї | ше Шан ее со гав шен Я Шк ою поту 2 нитян ра «и УКЯ й | ши Я Ач: т в я: и І: НЕ Я мн. Щи пиши и ле аль я ИН г
Я ї : Р Ї Н о у Ше Ї - БУ ! Й ший рома ня шо шин ЕФ ЕФ. юди
У х пох а ка М. М Шк:
ЕК Я -? т я м ж й і Шк г у я й Ї ч Є ії - зи т Шов ни Я ше , сн , сеше , Ше ,
їз
Шана ; : - ще ;
ІЗ 2 ! | - й два А
Я ши ЩІ В ут (З ї
Н м х ІЗ : г Ж Н ох «і пвтн й кас шк б ох, йенне р Мель ук І чо ера це р с а ЦЕ "М Й ит я ххх кі Ше й ше ве Вч 7 ІЗ ет КУ й у що Й ТЕ : Й і тр І і : :
Гіх : Н ; ї З Е
М я Кон « вай ь -о рей ие пох я з з з з
М
КИ З
З
М и і пою в Е
ІЙ с й Н д
ІЧ м. Я я " ве - -
ЖК м . Я пе, ки К ро р ї
НИ. ситна Мет аа па ЩІ В ви Ин я ; ге . в а М в: м с і о Ин ру і с І Е со ї х: ї ІІ про 3 ям г -7, вк ше І їх дини ї и АЙ І й ди -и й о Ши Ше з з з з з г - а Кк: ре их Й ! є Й шк се нь но ІТ и сін шен ту ж С сяк злих г с Ки ту Ся 7 шо ж - а хо мк 7 в як ш-о ХУ -
ІД г Ей яка а В а ; ик шк Бо ух ї 3 У 1 с ще б г. 7 В ди У ; Ка Ша ва М ще - тля ся Зк ния з з з ще М ди птн, М. БА ж дич. Ех я г кош: и жк до дя ди? ям я -
Ка Ти три я -е Ше бод ому х М
ІЗ ї ІЗ В с : с гу
І «7 їх й (Я ка я З о ва в Зк й чих Ф) з з з " я ? я
М. в А зо) (Ф) ; , -,
Е та в) . 00181) У деяких варіантах втілення винаходу Аг вибраний з групи, що складається з:
М в Н й шию ан Не син М. и Кк: мит Ко ска як -7 б шк и ше -7 що ще Вк х Се я с й ш- носа и де їз
З чш- о М бом г й х яя ї й М. ке 2, у і. -
І щи Шк: - п х. Зя де -Х шк ка х ми з з з
СІ ї : ї сесія п г ях боях дит р - - ой пий о ду щі Є; ше пн, М вх Мо зн о роя се
ЕВ: Її. Ше щи що т дек З с з їж й ї | п и і ГГ г І З Ї і Я
Ба дич, В т шк Е Е 3 х А й х вка а чан ще І ва З ї - З я тк - що я
М ек ре М ту
НН - Е ле їі з з з
А ча дик «М. а жи т Не йо и Сну т - Е Н : Ї і | са дб ля є х, ї Се
ОГО одне или им ел ви В | ої Її
Ша 2 Ше ; 1 В ВІ вас (В; й ї щ Е 3 В З
А а І НК М ся
Зеров вича я сли ши а ве
Зб
Н ї ее І чу пи, У Ко БЕН Газ от «ж я Сет ри ой Я, ж є Й ж дик пн Кз г м ве Ше їй
Її ту ех а НИ й бе дув р ль ті щі Зри
НІ Е і ї « й їх ; | ши ни ши ши ак ї г й ї Е І Е 3 3 пит ви й "в -? Оу й Ем ст. ; ; се Ше сх з
М
:
І В
М зла А Е шт х ни й ее шт ; о Ше ум, Зк гу й кованая : т кни о вкз о рих : м :
ІЗ ІЗ ж 3 : я ї ї- : / о т я Мини х З ї Щи й Я їЗ . М й - рен в : зе зу зе ке ох ще сей ми ай дай т КІ Я : ї в сах -т й во | 1 Н ь у з й Ше в з ХЕ , Ше т т з ух по Кене до я я о ме М. Шк о щи тн, ник -й дк тю ст м М і зай ще дит Ми й ТУ й тики і ну й В - У Шона я ее я имя Зоя га ї 1 їх Кз Сич сом. ота лк Й ІЗ ї | ї | з серби т, чу со З й 1 Н з Я 3 з ой Як о ій
Кк ек Ії : ї ГК ей й й ай р и ній сх Мо іч : і |! | ре - де
І їі лає ва я М зе ет тк, 7 т КК з Мой Май и їй з з тю, Ша ше Зо й з н є кл ве чо вч М. тв КД й М -
І Щ ГЯ Ук Й Й й де В, ще щі а и у ві | : Ї Ї гот пи ит хе
І І І ї І : ГУ й т ех Е- І ІЗ В: З ія вт ман: я ж чи. і ще т бок я Ши х ІК: В -
Не тод их я дних із кі з о я Й вра м з ее їм з ї ГК Ше р нн ще Н нн ра шн с. Ж « ц ри а Си я ї сх ние «1. дм, бр
Пе ИН і НН а ни а М 7 і Е З ци реч й з
ДН. тету щ
СИ кі КІ зд их що й Ом Ще и ко -. з и я ву а ни щі т, Ме ш- т и ; ї з з ;
З й Н ї
ІЗ КУ хх де - ка я я і е М « ж а и ко з ше песня Е Ка Ши ше ит, -к тел Ж те ай ре Я
ЗІ І 7 з ре ІЧ | а а: ие Ї Н Бо і ЩЕ хр і ї щ й Я І К і з І я У ! : Ей ння Її. Н оф ко ке в : : г ет ве
Ше ач ри Ясон Хм жк ек хх ай з ес т Е
Ех з з дит -М нших г чан я я А гї ія жк. х :ї ? кош я ож й :З зро стю м, ж ше З ча т | | Й ние т ва а а ев ля кан в | ШИ М з шт щи ї те я І І! : 1 ЩВ
Е і і щі В | 1 ЕХ ; аа нн и» "ще і й КУ ай фе а я ; сі с й ІЙ
Я з ї докт з : СХ : х ва з і Е с я 5 ро я ще. нях ч ши: з ро ци на п се Те
І що й . кОотчи и Її Е Кк 3 ї
В і Е Ї З :
І і І ї | Е : в ра ць ин с їх у я се ІК ей а і а : тая їз ге з с сив ж й ДЕ тей зах ї- х х ей а з : В у МЕ те ря ні М і Е Кк ба Ск х Е: і й ка ник Я Ку а ся Ком ря М і і ше завіт ит а их дн ше в) | с и ск М з ком й: і - Кз Е Е ; ! сво шин ок х ; Е В і в аа м нти Е Ме я ії
Ще ни и ол з ря ре са чи м па ех й М та ож з ї В ї й ї Н 3 дет, нижня У ше ге | Н Ї т -М в ня р. р ча г З ! с -е що й макс - я ! : Кос й Й и те -- ; М вай ек м щої ща 1 з і й шо ше й сь ре м й ро они тих реж й - а
Г | і Щ Її Е: Ге; о - ; Н : А з КЕ - дей Ще: о в: з | М | і ГК з й Ве КИТ щи а іх ее ре! сна ре : я и
З шле Зк дь шт г Ка й иа Яр її. є ди з ВМ Ї ї7 т
Он ; й х Ї ; і ї їх 3 с з дня їж 3 н ; ше ра У В. ке з С нн , шо М й Ше рих п 4 М п Н те гий за Я Ка ня ря т ря ФІ ; І РЕМ: я ще дит - : й : і : її ч-к ва пи ак і: я Н ЕЕ. го і ї Е скосу Я К же и ет ще МК. х х ІЗ 3 Е ду ни ї кн т в й Е Ї 3 І - М Її ї Н З т - іш Ох і : з Ши гу НК КЕ. З шо І Уд Где х її з пкт дже й
ІЗ з н Ї. Н х дока сей, пек. т стянку, Й с -- сн г дек, й к шх й р ее м о ав ре І їх Й й мк де т Ш-- т б и кре пре і Т чи БО о | то ! ! Е ; | | о о, . З Її шо ши САМО А в. й Мт й - й -х ше дже сти я Є Іа щ- З ж Зк й Си 7 вч зай й ди в вс й о ет «у Бо з Кже Й Ся
Н , ОЗ
З Фе Е й гЯ зо с й з г роя М. я Ми Зк я реч ся
Е - а тво Я я ех яке ши тк вела Жрай в. і зе щої ще ІК й ку бе : | ! КЕ і ! й У
Е ІЗ 5 Е: 1 ІЗ І роз КЕ ІЗ ІЗ з 1 : З я 59 кт І з Е с ж З по ня : що ин де З
Е ее паю вн т Зм яю й КУ й
КЗ з
Шк Крок, Н (З. ра не М ;
Кі шк мо Ден 5 і з й ; У В я мі Н
Е ї - х ще М. я ко М - « Е вишки я й Ки я ва де іє ї ех ху ши г хе мито Я в : 5 з Ж
М Ба : о
М ; як ! ІВ 1
Ї бив т В 1
Е з ес -т їх З а це Ю
Я з т б
Е , пие І ик - ит дн ит о я пластхо ше ях ма я з З ше і ех її "М - ня доле Я й су х і їй Н це п а чи
У Ї ІЧ ІЗ кі хх ее жи тк Я по - В Н К пік не: ще - Ди НН о: | с -к 1 ТО 5 й ше чай с й х ї НІ ЕЕ й ' Й др нний ї-. М ; ох й шк х тя ще: - Шк че НІ й йо з фею й т Меси я Ко тя а -е Ка же
Є ї М; ; сл ра і й і ! | Ві ви ванни
Я сш | Е М ! Е З кн ще її Я ч І ї І дим. й 2 М Ї ї Ж ой дян ї- М й з вай
Мт КА шт х роя « з р и в оомю пи х ке : пе в та и си й м ! т: не НМ у діт ре кадннан -щ-щ0
Ку 3 х " а -
Е--к хо ше . | М 2 жи я Ай но з ! Е!
Б Е й ча ан й З і
М чи ня ря ий
Н сяде пихи , м Кі че а , Н ит ли вч з ве бер убиті З оч по: ши р ан я : Е М З м С тк жу Вт
ІЗ ї І г і: З 7 сколи ТК
ІЗ ІЗ І о ї 3 о У б обо їх З і З і а ач ее й я і Е і чес пт, пон. ке
МО щи чу НН ДИ ти
М Що | ! . щ:
М Ки з М тки В ге І
ЕТ ще Ж ЦИ а реве у Ме ри Ше й ее й з тя дини од, й шк (В й І я їх дик я х ше а: а яз о, Ме б Й З неттвр в ЩІ я тих шт де т Й А І ГЕНИ я ; і В | | ;
В нм р Хе і Н х о ан кт з ка м й ІЗ
Са вн чн здо ше, ще І з с й три и т дж трке - де стали тат з дя
І і Шк нь со ра КУ й ви | ее ним СЯ і й Ди ен ще Мк 7 й йо ее: а У ОКА шу и ! ші | | мит діти дитя, кЕ ЩУ З кк і неве ри сб, йо ж Ку : й КІ з с жк с, ж я з с вай з Мн й «З модне З вало тн ой - 7 м ож й і г: ї дим в х Еш. ня з з ей з
Ех ро ех ср 5 и о 7 Зв сей муки Я х ні Е їх іч : Ко о кове
Ї | ! ; с а В и ;
А ! М ! о ре 3 : Е і у й оч ри й дл ., й Ж й Ї | : ! . в спр кни яке їх ї Е ; х
М Зк п ни ах й й ет я мах з СМ з дим ся ст, що ее У? щисттю до ня ори й аа
ШИ: ве ах я Н З з «8 ж я , : Ї о шк йо сля тн, ї | і зу ше ЕН о Що щі жк Б ях
Ї : ян Ж
ГЕ : :
МК кя . М І; ий норм ж а ж : тки тки с вий кг й жди" Ме з сх А : Й Щ з :
Н
Н
Н
Н щ : : о шен ян с те В : і рон а и МИ - І те Зх і с кв ех пить Чай х КЕ: ит о Гоа а ун и я я М ноша ШИ К й Ше вен в ем от мк що ї стелу Й М З те х й й
ШЕ Б- і ' і : БО
Н НЕ КІ, я Ї І Н | Е: й Не й У що а т х -й Її» хе : З М кі ка ні жд ст г теле т ; ї - я ме я «Р ре нт й в , ще п , ка ше ши ох й є з
АХ ре ная
Не т : Її Н чи : чЕ
Тк ик в тк, о ех пня г й ра ані я ра Ка я ай «Ху ке й ; ях - Й й ТУ к су их
Й п ши о рент чи и
Е Е Е | З Н Ї у і і;
ІЗ Е «Ї у ї ; У і «а ІЗ дити то ІЗ г. Ї 3 че їх соя КЕ. вч 3-й па ШИ Бал є я іх в с. ь: ой 5 соя -д си труть т; й , - їх я «ши М ; - з о- й х ( а ну ст 5 с ший о шт дм що кое ит У х а Ї З ото че: -- м. ; ; | з Е і ; А - Ж
В | : : Е - щи ан
Н Н кї і я и в Т що ей : А . й с - і о сх ше Ва т в ши ан и на ак нен «ФО, і
Кк те зх М ная чу В Мк в ї у дес і хай , нн | м Ме Я з з я. ще як Й ії Й р ач Кен я мя Й Же се а нн 000; ий ух й | Й х с о | Ї і о
І | І Е І ІЗ ї і Ї я і М ; і
ІЗ я " Е шо - СК Ка в тв о, я. и: 5. о ан на я вай у ке - с ке, с и в вс щ пот ду В з Б ще н з з деса ши Ко 5 ет - т же ккд шия Кк що о М ши ки я у кц й мен, о ри, шин ; . и ле в З Ми СМ о . І їх В ї. Не І: ; ша ач вич ЕК ; Н І
Ко шк Са дю в ка шк Б І5У ит й ; ж мес я Ук ви й Ше щоки
Е
Е
ІЗ
, н з ко З. тк а жк т з ко и пт Ся З ря
Нм т т ше нн а о 7 Е ЇЇ ; | і; чу. І І
Е Е с диня - -
К | ї В сен М ! І - вих дя да мк Вк « я У шк і й ія пе ри я 7 ей кт ня с вай вч Кий ІЗ й ; М т З з з меч, Фк кине ку в Я і й В р дже : е ай Ше що ой М : Н хх шк З г, ж й ке
Е : т ач я М в в ня Кл кт М ше Й я , ї Я ІН ШЕ сові т ч Ії пп А Н КЕ ї І Й ЕЕ і й я - до Е У ї ко ї у: 1
КД) й в щу х - У ежкнх З зо а ВМ -щ М пи Хннх М сей м н кі В
У, Я шк ЕІ пк, -к М - б п г НІ
І К- Ша и -- ті дач ве р дуи ці ща В як ши мах Ї і оте ше м На а о а
Ше й ї : : . М Мо по 5
Ши нні М. жо і І ГЕ : ях й о . Ме і
А а я в я У си
КЕ й М я з з з
Мт» м" ше х х як м Н Ї | ї
Ся Е; с м я жк нн М сем, М В с преси ра ЯЗ ст Хек ве я , ше ше в рий я й с Як Мини я ще я хх нс
Ї киш ше БО її Е г у Н М
Н нт й ч т, І ки
М хе Ше | М і-й «ДЕ | М ери
М . У кВ ох її З І М і Е Н і І щи, с - й о, й - сх очи - ди ср ай чий тер Ж на ви ой й ек низ,
ГУ к
М. М. чо , о , дя пкт кт ще с ли: са с авня ї Е Ж ІЗ с и,
Е ІЗ З Ї ка сл ; ! ! ; ОМ І ца, че ї - Ві ; Ен і ; Н снйй ай А - й и "кю ши с а о а Ше Кі - З ї ри в.
ІЗ сх а ча ко що с»
А -? де оон не че ї З и ; в, з гу Й сті т ул Й го з аз ян я дну ДЕ ве Кай ЧИЯ СЯ ра аея шк, й КО «7 чу я п ше: а ле а я Е й
Кк у ; | і Ме Ї ї І деннкв ет М Не де з Ко З що і Ко ! ж ! ї І Щі н І о кт ці иа / ат ков й Хе М ин ї ми з мя
НІ їм пе ша з о і. з з з в
Я н 4 ЦЕ
Б І очи ї - жі я ; а ко дек ІК шт щи з М, пи єди
Бе А г 5 ре а ки Ше «т, кл ча ди ок й - Є ї ї Е КЕ ГУ Ж т жк гч т м ДН ШЕ ше вм і Гі їх си Кана іх я ІЗ с . У, : Й х
За щи Ми ВМ нн Мая
СЕ : в шо " дн з з з ше З пт зе коми В з «у із й т г ц т Заг є ч ли з ін т аа бе Ше я Е - й и я
В ї в. ши ші
М м Я ре М А ве ек
Б ще ії. як й т ке а да рати Ь шия 7 ве й шо з з о пу (й КЕ ве й ши Ех Ж Е: де -е Шо ее т, ра дит Ще ас Не .
ГА НЕ ! й М М йо мав «7 і о ве де чи А Мо | і й С зи
Са ви й ди З ї з ІЗ зни ЕЕ ще і | І рон я ол ся ди а х з КУ
У хх жи "З т Ми шк я М й ЕК мч ше 0 БУ оо бе з з з о те яю шиттю м ЕК | а н .
МО я ше п и я
З клани и дв кот з-д В оо цми т поз ке ОО в нн ав НІ і НІ й М ! Н і чий М - і ж 4 З М в й М ЩУ М М і чули -ку шт Ууднжх Б шиї м ей бе з з з
. леї В Е х К з ден - ана во н с К г шк, Я йо їх
Я й й й де і: нави чи ей З з НУ ра ле и я вк : і Її ї Еш В і
Зі Ї шшшшш. ! | І слі "у й ях ї т вк є - ох ве ж С ще то п і а и З А з 7 з з рай у, м і є Ж У
Е Не Ше Е г Зх п о дя
Ї | ск І ИН Я у БО ши ! ши ши ш - З т шт Ай Ї І ії | В в М ії В ч ВЗ - шк ЕІ ій з в ще и й Мі Й шк ше ш-щх хї З - мин ї ан в.
Н шен «5 сяттю в; тека а Ця | Н І г пл а о в , і З ! рн Е ГЕН А М ше? ІЗ ик 2 ї З Ши їх оооия - я У і й З ун ей
Е--к нн Мой вк
Ах че ох
БЕ о , з
Ен й о , С сс в: г: й . ен тк, доня й мк
Н пен нев і ше чі щи. ше чи ни ех ще ле а ; і 4. З іх зх жду и Я шт я, З дже? ше - м о в й Мч» а ни ве з з
Ді з її ха н й з ї Ї пет ре а З. шт й кад РО м ху сля щей код и со а 7, Кі й ай я
Х Е К ІЗ ГУ Й ІЗ
И; У Ї і і щк : Ще з і ? ; й руш ев й КІ й ГКІ Шк данні ві ЩІ з
Б чле ше , Зо я ни сл , бін ,; шт ся ен Н 7 я сп : Ї ! сл М еще : о і А ї - р і ух і я р. рес В "у Що Шш- бе и А ІВ йо ш-ея в Й І 1 х І - в че м о Ві і й й я - т » В 1 й ря ве ень ї і й | с з ря зх ЗІ , рве й
Не от йо - : Й . Б | ! ня М Ї нн а ці: в Ши Ша І і І я ря вання -7 ше З я и! шо ше шк У | ших дит щй ваша
Кк Е: БУ т х
ЕЕ яти ЕІ ти М. ніх
Мити йг Б ди ; Ш- з й з с, реа ч
ОМ дн м ! М Не г 5 ї А В. сте зе Є М щи І | рАЧДІ ото зе з ми ши Де шок їх че - савн пит -о7 а я --ч беж ит ще; ші а Й о лже з, я" з я іс ше: ШИ ПВ т шу ! що і ЦІ. ї г с - В і шт, х Що. яї ен Ше чн я
Ше. нм нм битий з з з чо х дн дн іх: и жу, яке я Ох | І
Кий ї Її це і ко «Море й и сте . зе Я а м, ел ци и и ; ; Н Ї Кх че тю с Її В В У Ше ЇЇ ;
Е І ї Її КО ГЕ З ; І Х ща че 7 ЩІ і «з ше ака з - ск, ж око ан М ж шотМ чити ев З т, з з - ж ран у дн
Є Е "жк я са ення шоу гом м
КО рол и я її В) : і шк Ч. и каш ра ни нн в ха чу : ЕН ле и а о а Вей
З я КЕ Зах о м З як М їй що т чу; зд и
Є захи ; с ; з о ї
Її. ах реж яке й я жкі те соди саше м, дик сн ре Й М М й М 5 а а о а и З Е те мою п й : ер т З Е! о ие що т ІЗ пи : ре | | . ї ї ЩЕ їх Ше зу зу У
А і | ца ца а НН !
Я Шо з їх що ук че я я ВІ її В а ця ежя ж х шк В ще ; - я чо Не - ей з ; ик ; и й - й їз Н ее (ЧК; ши Ще Я: Й к , я ан я а ее її ння Її Шо бе дич, Її с е е зи и дня и в а: шен, 4. мА : І е знай оте ет в м и ан я : | ПО -5-моої НЕ М , ни Не ке ій ії г Ї й Н І ї г. й 3. дих ЇХ Я ЩІ ду Як: ік І Е З теши нщ М а ох М. шим НМ. я М. М з те ; жди ій . М я, і є ; Е а йо й М я Же вне шк, Що; че повне тих ЕІ дор х - й ти и кий тож 3 шин тре
ЕЕ Ї ІЗ | | Я Ї че ! І; 7 ча пет дн В х й І ї ІВ : ї- 4 С с ї ІЗ , ІЗ ЕЗ ї 3 Ї 7 ни ит о ще шими я Й в й ЯК
Й з М з й Й бен ; дит свй бе т ди у они ч : Є о й хх че ре. Е : Ес
З її | Я я м з М ні й ! В ; 2» ще М пт ож ре 3. шен ся
КУ й М у ная дк ие Ж Її з о мн в ож в й ше их що й й с їх я- й Ї х ї; й Є у М | | о і зх я З й В . і; Веде в оди о з з й ; й тк, го
В | го В. хх з
Є з ІН ї рих а!
ГКІ дет. РЕЯ ст ше Н іх ЯЩй а й «ий коди ЧИЯ «ам ско йо : х з. р а зи жи хх бод м шия тк ей її Ка нь Шу
ЖІ зх р Й х ЕТ х і 5 о т в ху
Е ТМ ! : | ем ! : :
Моя нн ї-ш і їх ' ша т вай Од ет и з ; и з
Мо -ї Б н ле бе х о пт. ЛЕ пк ий . ша а ом рази а а шк ! рент Ї з сю
В ся ї К- Ек: я У, Її СЕ З ней в ее і Ї | їй я Ще як і : ї і; ГУ ї : С їх х МЕМ ж Ки м : ІЗ
КО Е Ї і і ке ен Ве Я рено : ; под че пи од НИ ФО; чо; її ей Й они - ке й Б о й ; Ма , ей Й , й
БУ я м я Хор У з ГІ Я Є | я с виття. фе не сл Мр Бе Ї ро
Ух ща а ДИ я кдд див ке че -В шт во и тен вс М а че МА й З : о (у х кі г Я Я к І ї їх дитя шк і а ре а и шт, а
ЩЕ Минай беж ех -й ванни х Й ще вай ке, у я, нн и щи
М ціх а й , гі т о х пе Ми. с з . іх тя ше тре З рн - я й 5 Мреон 7 ї ; Кк ох р Щ а КО нн
КОШИК) и на БО Мо як хх МИ: НУ 1 ; і І о «їж. Шев й ра М. сш МА Її ! ше ме ее й бух рення оно ! Ї Е! І о Ше тку мк сх ей іі і І:
А М с т ІЧ соки І й о ї М. ше з т з й ;
зх г м | ни чи вай х ; ся х. - їй і 1 ї рен М Зно Е рен Мона о, з. І : рн пе» - ання ее ст А і! і кШИН. БЖ М. ем з-ої З ; ї В і і дих й дебіт М І ший й : К БО 7 ас , Е тя М ни ТО. з з о о ї - г й З Й вч ще В, 1 НЕ й ние, вин шт, т "М -7 М. х ів) | 1 НЕ | р зв т м є 59 з М В мі М Я Я й и и и ЧИ а й ї кт я ша я ані ж х-й ей ке -
М в ваш НН -- шт му кт ні н Ка У ва "о - Вени як ї в; КУ й з з з се 3 се з і га Й рат ри роса ся І КЕ 5 й й -щх Е і Е А Хе реа шк в и жк а І Н оче ка шкі З ше рі г у -ь о, КЕ і : я ГУ т ех ва
А Н і чо М сь ; Н 7 х І і гей ве М Ї І
М. - АНЯ т й Н ге й шк кдд а Се Ї. Шин
М ,; г. ще з з - «ши а М. их
М коту
ІЗ ; на її
ІЗ 33 з ення Ї
Е й т н ї Х х і
Ше ке Що че тка З - І. ук 5 т К яр кни вчи с У ще я ї маш ща ши их се гл ї У зн Й ! Е щі В щ Я
Я У Е 1 лалнжжннк
М шт я Ух -Ї їх. В х - й наш Ж Е
Й з и з Й з ї М. вик Ки й : о а ї я ї с
ОТ Мо У нщ, ех о. Ї | Ї і и М Е ра я кан ке КШ М. 0-М її В ! ве | : З три пд а ий " Її 3 з ІЗ І є Ше Б. 0-4 | ше | і - Й Зуб ної Ж с з щі Ко ше т Баки ра: я шт Бека
Б о М ши я ши з з т з
Сх
ЦЕ ЩІ н шт «В - км їе К м х й ше анна нач з - І5У Е х с ах а ШІ ве ав Я ра кеш "І ше і а ль и аб тро тю з З -1 ї НЕ Риш: :
ЯМ чия | і ЕВ -- я х ; щи вай ам я аз ре во НН ай ще х кт тх М Тдднт ох 4 от де Ах -е з о ЕВ БЕ з з з га
КІ З Кк
І М . І: М ще Шов еВ я Ї. ско, би дае М. А ШНЕ я З Моя ок : о ит ей в С --7 ее ин а ее ле г : : й ща ІЗ г с ; м - їх а шк м ес дню я рок їх Ко ее ж ве , і нон , ша я М вия ше ; д--
КІ У й х ц
Ки о ! - - і я р й я ША Й Б че Ку е и К с сх Як о й В д ; ра т аа я с я НМ Ще Бе ії ря о шк и леї кошт й м
ЩА) З З ? ях 1 " І й хі і хм ! ;
Уоошеї М ше син Ку м сне : ми ; ча М. ши
Щ т, М о, М и ,
Е ї (З в че
А ре ст дк з а р ме ду Ше «с ле М Й Я -х Ж Я І - М ї : : ? Кк ЩО й ше У, ех,
Е шт о я ше де
М м , Мей КУ з
Шерль: се ше : й яп и дп й ща Моя і я рнннннкі у ще пан що вол щи с нання Ї з ик ік ЯК Мо - н- І
У, їх й й я ей, ме : н , чо и в
Со ма Ка Ге: ? ЕІ І шей тва : е І:
ЕК В. рас | ' : їй си, Ше ЕК
Я х3 ких РЕ 7 в см ха шо ше ще ра ШИ ї сих
Ве о ви і | ! Н й: На 5. ня « ї я а: сх ка тт З : з т У ' ак а а і ї ї Й щ- й ; й Ї - В: зай Е; ра Н ВМ
І х ж Ву Ще я -х : вий пед сі Ми яю пн з й і ше м Шк: ОХ Н
ІЗ З і х хї мк й з Я а Зк М щі Е х ці Її З ст сина я ооошетх з. че чі 2 дясе щі сов: й з ж -ж мн ВЕ М о з о шк Я Шк й Її Ї ве га я о ; рр ви ши Не. є їх НВ ки
І у ші дя ц шли : Ї ман я т Ве а - тя - з : 7 і М й рр - и Чо | Ї | син се й як є п 3 З пед с НИ Ї т К ІЗ з м Зк т н Кі нку й 0 ей не о
Шия сяк 1 дб три . ! м В Н Е 5 ї я са Ї ен с ; Е ше ІЇ | ще, шо я ще й ч Як З у ет . ІЗ ВІ і р я че ах я ис І с ех є Мой та т с й Ба е Н Її й ди я
Й Н 4 ла ожило Ї ІЗ і ; з НЕ - У і
Еш. , М. й ку рак: й «і - мок. щих І и - ок ож ро ран лей Й з з є Ї ан и: тя Я с я 1 її А с - ох же - шен йо й и КО ни див яння я ; ; рочуи я 001 ри Т В Н (00182) У деяких варі й Щ та че М. и ріантах втілення вин й ей ат аходу Аг вибраний з групи, що . у ї шия л що складається з:
М А. ї ІЗ п ах КОМ мае: к 0. юри Моя | | м, ши чи Гах ет їн он жо окт ї Є; в Ше КЗ т
І го й з ї З ме М де Я « с ; У СО У -К сер в Бе н ! СД дн М А Ми ше М : ом ви М М. ее
З «пит ди Я я Бе . м і з й і Ї г Ї ви рай ре шо реч кох нн " пк ї 3 ї щ в я ЕЯ й оо б ,
Ж І ? | І 7 З з хе с Я ше ки по шдн щй і ЩЕ реж й з сн ий і тн м - Е г г ; ру я я Н и - щі а зеут дк у у з гаї я
Шня с з
Чі с Ше: З у й | й і : нн ви но пак а І ЗК ни Н ке шо дет
М а і ше МЕ За дно еще ; ше чий се і В. 1 ке ГК Її І шк ох Ж щі -4 і 1 й зе, ще Мо Ся ї Її Ї
У З А з пі кн ІЗ роя Меч ЗЕ Із | 7 ем з ке й ни зв вия Х м ЦІ вх з ге ша и я 4 ; М й
Ж ГКУ с Зк и ї ї гзйн доле 5 се х рен ся, Щи
Е | М 7 в ГІ ті сер ! Н Су ; М. се їх з
М Е вх: е ї ще Се а г й їй вит ве А 7 -Е фени М зе Хо в ї іЕ | Ж Не хх з
Кг ї Її НІ Зоо дет «4 пон на я Ні
То Мі ! БО Я НМ и же МИ М нан | Ся Шо бує з з з і Н Ши Й НН і Я З
Шо щи ке я й . ії» Ї й Г Ї са с п а р о о в в ко но і а у шишФолававшавав «Ї ма вежа я ; я М вч а Ми , вен за з з й М. м : , МОМ я а и на МИ Ве МИ са ну і; х щи й ! І - х ї
Он поки: ке м І п а ск : , щикося ШИЯ яЕЖ шк вод шиє Му се ке В о «де КУ М В г Шк тк йо АК з з з й шко жит ях сту є зр в» шт Же ще б ТУ но р ле вх
Н : ! | й | | : | | і Че и и Ша Я ве сек В «Мод р - на п Ка ве !
Ки ши вч; с са и ме що Зо жк що ся зад Ж що СЕ ди з з з дю, рес бок ке ден ня
Е Ї г Ї й шт 3 х І І ї- чо
Саки же мак де я я дич Її БЕ | Її Ї пк - як Ка Да ан кдд ди КЕ й р жання щу н з з з лою не ї ї
Ь і х ах й х ян ит і Ї фей з хх Ж фей зе хх ій В па чи у ГКУ В. й ! й В. Ї й м «Му их ші м а не в А о о ПД он а у
М ше К ше ай З. 7 й | | М -й з Й з з й з
В ЕВ: й : ща - що ренти о Во А А М'ЯЗ М м ат І і Її р я ММ : 1 : й ча Кк К х. я о, К.. ЩІ М І кої НІ. ка ди тент КВ в ше я рев я щи сл ав ак ЧИ ОН ! виш ШИ ТЕ Ши щи нт, ше в и Ї З ЧІ їз в пт і 2 М ММ Моя жи Мих з з з Й з щи о З ре ит ре ї Ве з м й ву я ї зи І | | | і ї З. ; ЗЕ сх 1 чи: Зеця о вав кт М зер си т М зар Ж з з т з ке ще з
Шия ри ре ну й ит в ї ГТ от г
М. чоло ля М В ди А М я о ет б т ду ук й зе ту Ме з з з : що ах сть
І Ж 7 - ї Е Не що те
В К; я КУ з Е г чи зи М и дин зе и ее и нн | Ї
Е Е 1. :
Ї | еще їч зро дюни и о з з з сет фр
А А реесвве ЩИ ет ть: ще ща й стю Же З шо в мя яти
Е Н п ее шк яти ри Її сен чі ди ша мин пр ня о г м шик ча - йо : | Й І й - ЗВ" я зер ме х я и ї й Не
М НМ. у и ї з з з з с ГІ фату А ож, ій ш- т з
М ШІ сумує : і І і | Е яку. й. М в х Н т нм кое ря М - . М ях М В й 2 ен х - НЯ рат я сс ні щі в Б Й я я їж ни п 7 т і М " хе М. ж
А зі щі вльшня и 7 чн
ЕЕ ї
Е о ЯК меню би ж ї их як Мих те ИН б че ас -щі т Ки че Е-у уж М. | Й ІД п-ий и ч М -4 7 Я
Ї --жхк пркннняй а і : 2 лев я в. Х щи - зт 0 М і к р сі о зе ке Е , й яд , дих
Е и
Ве ї о о м'я я т м'юв рак на М ша і ЦІ | І і | о вощ ще: КОЖ Кл А. щ й. бл-й Ах бе і 7 АК от, щщк в що от чі ї | ї і ї | о а к. і й і щ "м ше м - ев я Ша я витка м ше Ше р ве м ше шрящи ши Є шо. -і ши ши чан: м о Ж СА М А іх С. пн, М АЖ я
М М і М І
СА КО фею к я св
Мн тин ву : й М Ессе ве
ШИ ше ї І мо ре ши цс и пера а а я й т ШИ Й Її вн г г й о ж ( і и ви з ва і ї ; В
М я | М а Б а ж М зи од й о о о с мих і де | і нет кт я М - ї я і Зо Ж щі ї Щі ж си щ- 7 З 5 хви ! з і А, їх ї | І:
Мо. ши ше Кит
НЕ , М , м о о ра чия ре-ДИ пн з и Ше НИ м: ие с о сте ке і | КЕ Я у і | її Д мох
КА я ре оч й у м 5 оре ку Ї53 з ва "м коди Мак м ли С З
В Е К «М. я шої м М я и теру ше г.
КЕ М
- м І «ХМ ра о, я НАШИ МО Нав с - ЕК ЇЇ о я ї вс т у х -- Тжо --ї І й
Е кол М І 0. ! зи Моя ї я , М т щеїЯ Ї щ | ре ї век я я фронт 5 т М я ун Е шк - не Щі зе чі 1 ОЇ, КУ іє го де м: м
Е ї й ка В 1 ч и ї дит до У пк ее Я х. сені сл ве - уд ка у ак м я, пекннов, ше ще «т Би Ж
М , М , М
У т ; ши вени тая М м
НА осн й Ії ! ї її дб М цес Ж А один, -
У : : ї ак р Я АВ !
М Фе В (в ЧА 19 т Фе І не п КК Флх ІК он . што вх М н
Ск ще ор Ж ї у І. КД, чу я М ск й- М т Мк п й ОЦЯ тий, ше пише Ин
У Б " Ї : шення кв ЩЕ: З ГІ ня і Ї 1
ММ-М Ма ї Со и НИ я «ЩІ м й. У З я кож як ри м ше ри те уд зи ке дише ши еле ше не в о Кс п в
Її і ї я за ай - ве Ж. од пек ве нн ЧАШКИ Дан ев хну й
Ме МН А
Не М ше м се м ж гі ру вену і. Ї х ІК Ї х Її. й
ЕЕ: Ї Е тре с са: ча р а це вх п а ин
А б К М и М М г йо Ї й Не: фе й М лот. т Я ї зи Я і | ді ;
Еш ве Яка Не ча СХ сили ві її М ! но. ка ла «т В до зх . І т з. й З | - хі | - і і веде ен НН зму,
К. ше ях Ж еЕ ї М ий М Е в З - Бе
М | | :
ЕТ М ме я
Я Зедодит ! А о й ї З | Д М «ев і я ра ШИ МЕ сх пе ши: ши М На а пасе А В ше щи ; з Е і м гом ї Ж руч я З ї ЕЙ у Я ух «А А ей й ! ; і І | й Ма и де о ж м 3 Е Сі. х Тез Мр б М шк 4) я бе тлений М Й ві е : К - з й з м з М з пон тк -х
Кк й У ші ен чу сення ми й й Ї о - ! вот» І
Мк і м пиши ра й : преси 3 "., ди "М са м - ох
ПД з ШИ, дві и ші ШИ с ми меня А се кни ши ШИ ше ще Я. із й В Ї є у нн | ще ще ї я м я" нм. й М І; - з й з т з г з і Е ї я с; ЕЕ ев - Шк я ї | 9 Її ! м ме виб | пи ус нні я пт мм оот І лине ше о с и Є Кв. за битв Ай ка о соня ул щі «Кт ше о М вих ся т й й й , М ї о й Я жннь Що от "мн 9-3 о ач і шк ше г Їй В і | ее ме ї рон
М о м вч ч и 4 й "в ке М -е З оо, Я З. ге щи ві 4 каш а Ж ра м ще во: ШИ и по В В В НЕ С й | Ї
НМ ше З по и Сеня чн не і ; ря, мех В і
М В я "о ій поле А ше КУ Е Н М ох тд и ве м кт і ре ж сен . сін і і і Ши І и що я ран м ай ї А ве А Я Я КОМ Мох
В пн м на т і
С ; В ; В ; т М й ; ря я я мч т р, з ї дит ре ши а нев в в А, зи бу вить дних сю У й ж І Кн с ко ц чи шк кт зи ва й ! М , ї у - "М те М Що г о М те в се -кт7 "в те м ня ох мон р и м АД ние А тк
Н , М що М , со жк пр т Шо тА
Кі ї ши ше
І М ї : лк ре : я о
А, МО М о моз ок Ж сну дич Ви тя ї ще Її І. Гм ОН ТМ» отр м М ву я -Е : ; к М І: ся Її; | 7 й ! й й ще т т М ще що т ше з я М зд з ! з - з
Н В ту н Еж пе в т Е Ще
Я я с, сх Е 3 5 Чо
Ї й У у н зи з й о - ся нь М я в ш Ш її, в п 7 у жо й меч Но здо тв Кн г с З у Я дим - конс і щ АН в. "М б я вх Ж и М ко м о Як ве М Но Кі Її -к м , | , | , НК ,
не х це
А ГЕ їх ше й тн м зх чі Й
КА, її я; їх р а я ре ШКО і Н г тт х в и м А ми мн і і і їх З | нт з В ТЕ КО
Шк - Ре зни ее Мк: з ше І й ря й із ї Як. р 5
Ї | ї ши м скан и
НІ , (ФІ , н , М ,
З в, о : нт . нт ри мч х 4 - В 7 Шев М я т Її 7 шк мі я К В у я ка | у Ж Ж. Б у ще: Ж
Н н Н
М
Ге ший тує і: : Що мні ше наб Ма
І рин нн -к т БУ й ал КИ | 1 що тонн Сотвн зи
Кк. М ше М ше М - а м ще м Й Ї. р А Я Е рейку, М А на З У вик ча . У х. Її й Мой м-н М ІЗ я Фо м і ян т ШХ м з | з те и й М з о - з со ту є у ще вч С шт і г ле я А і гашея са -2 щі зи 7 4, ДН ЛК о
А ши Ще що шк Й в п і й бр; й що бю х Ж : ни ши , й З - шин дж М кт Мк мя Ще ке
ЕК: , а , ! , В , й о о
Ї і нен | | реа не ЕСтУНЙ м плн ї те ра ее, Г їх ш-- орі А шт Ме "в бл ще Ж і ша й в
В МН Н о 9 о м - у - В -- Я дже я ем не А щ м- "м шу я Ж. НЕ М си А, с ої, 1-2 «м я К.
М , М , ж. , о о о ші Е н вве : це риття А. тм вань у НИХ: вань ЧИ вт"м сиза ра, ть та, я А ш- при ни | - "м и як ! метри и м м і м ї
; мн ї М сх Ї ска
Е 7 хг 7 Я А пе
Ї М і ті і Й и т т 5 но Й М діт
СО А 27 охо тв зи ще пн ас ще: і т, г че мех. х ща "в - М ка ранки ех ше -
М І й й з х Ге ї пт пр , зт і Х. ої й Хе ках кт Й ни й М | Ш Моя ще и ря А ЯМ ра А 1 А Не : М у а о и п и и соди, і | | ЩЕ и
Нет І , і ;
Хе, "чн в ж ій М о і М те ШО НИ Но п ке: ща у чи ши КИ / не ше
І ЕІ га: осн зл в шо зу ра | де,
М хо М М и о ' | ; М
С | ака г З вх, хе К ев нь й ж р чі я й Н ні ма ши ше ши а: нн ня
М емо Стр са а ак ш- ще з. од ож, ак М С Її. й Гі
М і ж ві си г ж "М ма ща й их Е, ЧЕ з , н В ; С ; зр Ш-М
Н ! о ММ ноя дя М ї І и ик М й и рин наве ві
В і т ех тк т о сс М З М Її о К ех шле ши де щи вари не чи щие в Му М чі вн ся ХМ ет Кз
І І , н М й г: з
М Ге І ц йо і Ка су не х : ж ее ре т ш Мк п г зи т Ше - М т Ї МЕ т
З і НК Ї З х і Н Ї
ЧЕ і з г. г т І ЕІ ї я вну о чі СК нм зе зв Я Яка ри ке кт - -й Ні ши м
М й М о, що М м ою
І ї ря о. Зо 7 Я не ши меш і-ї і Ії ше о М - М Ши зе тв що Бей ву, , шен М т м шф ц мах НН Ян Я ши бной ШИ пила ел ОМ шен
Гз-У : ї ІЗ Моя і Ши ей Я а-4 ММ о ши -й ; дн чи м що м ре; ав ме авес уко Ка ит ко а з ша о в на я Кз
Ен" нка не торт, є Не. я з кад ча У Я | ІЇ ва п о о м. М я о, ММ Мо з ие: ,
М з б М. ен па шли и я ШИ
ОС Й : А вени и В ще - Кз в ХК А Їх ке "М Що М р м і З Ї Ї 'Я
В ке Я Бк Оля 2 й і бе НУ -ї цу ЩІ ге
Н з : з Ж з
Е ре Їй сит 7 Кк й ки пана ов ВІВ: й й а пе Ж
Р іч і і ї Ї о) ЦЯ ЯМ. денну
КЕ ї Е і | о І М Н Бо М їн те,
Шк) : 3 ї «ДЕ нь Ї же ЕН ї х о Ше я Ше яд с "М - сон й вх І З і І ле У ба 2 те вх м Ку - А Є й я ві
БЕ ; | ; У ди , но.
В й З р ще: М зт в Н о Не о Й | Ї Ї дити ен у А ак ша ШИ Не. с Е З ЧІ М - ще що й ий М З к . й : п ЕК 3 ФЕ. З : З. ех сн Чи Хм Мт М ж В г , -7 З ще ее , ач Хний , о в її о - Я «у їх шк Ко тий, Дт їн Я ек пе М й чеує 1 її ши а а и ЩЄ
ІЧ х Ме Я: - о Ма Н щ а
І ї - ох й н - ри ет Н
Му Х с. | і шини и дну Ше ре С. я М і М ЩЕ | й тр НІ СЯ ч я вч зе ї-е се І , гі: , р зе ще се ї че ІЗ ,
Н мі ре ця в пи ри о І ; й Ки з, М щ-щооши НА щі ся ж
НК. й В і . ЦЯ яр же роста з ХМ рак с пеки » кс в кова п іч шу В ІЗ ; йо це і сли чі і 1 ї ке ки ій : і? й хо є г м Й я ре й яти о рих око М до ; днк Го сен з
ЦЕ у о
ІЗ н | ци «В в А
Н Т дея Де щи яки ше М Ше я ця і З ї М. «7 й т о ве зе р у те - Ще М. - й М с 59 : З 1 І з х І що 7 й нех - би З з. - І у ди М и а з з пай и Я. Кр що со дитя ке нт, б К. х ( | ї ч з г. І о т ее тре це ян Ще под з : ІЗ І І Е І З й : т оо жи М НИ ре М г ач М хи | І - м щи М
І Н Но йо о з з - з
НН Н ста а я я і м я М. дет Ж о ре чай й с мит т Ж : | ; І! їй ! І Ї Ії
ОА ик Ми МАВ
У З т М ЗК чі оч щит бедрюх шт З З чи Х й мч сей Кк
Не гу: и КУ , | | Н ї н м пит в де тт «о Сак
КЕ х Е 1 Ся е і ї й З ї. я АК шу и ; З ! | М | Ї | Я хх ой о; з є ІЗ 3 У У Я І І рі ) В. це НМ че нн чи НИ, в ою ММ ! М | Н ща ес І І; на т о ; о !
К ; м н н й е км схо щи я: в Кай ан дитя ве зе дитннка й - ретуе а -Ш Ка г го ГО | ше
І і : І Й | ї. ЦЯ І я. ! -м - Ма Ки м Ма оси Май . 2 - : :
З ! Ї
М НЕ
Я ї ст, ч як си дитя ши М бе дити тн кання К В і нг Ди
ВОМ. тф-- Ма одини Ма уч чі сук о
Х ІЗ Бий тий ї га | З т М. ше М з з - ж тону ше ча ! 7 "м ие
В й і як ож І з : с і шко З ше М тт М. НЯ пот» ; те я ще ЇЖУ - Бест : в:
З 1 В ІЗ «В В) що Ї к ІЗ ї Маши М Ми
Ї Ї Ї
4 : ІЗ Е дея шу В й чо Я. ЗЕ г тв дно ЧА ра дит МН з ІЗ КІ У - м
Зк ки Й з Кк че я ке в ї ся р ши Мі чиє з М чо з Не на х й ЕХ ІЗ І х ! і : Н щі о з о з о з а з се мі шк Ж в соня зер й ї в і
Ше Мн М Жднет ; ск, ш а М ра КК: я ок Як ЇЖУ й ки га: А. й ння тре нт вт в те ІЗ ІЗ : ї ї хе ер рт
Е Я ві : Е ! ві
ВІ я ме бе У - ГУ дит А якух ше р ох М о Ї Ї
У ї М
І єв о з з з жк АВ ча ш- ях я- се я ре ІЙ сан вся ому у ою и и шк А. ку З М НИ що М че ж КЗ ко М -і з з Й з ї ї Е : й дк я Ач м | е ни що Гея М. ва я о рент под Кк ЇЇ р ХЛ жу ГО
З у 7 - хх й ї 5 ї ї меч ек : т нед п о о а на Мои хе; Ша М г м М в Ме зн з з у
Кл щ ре Чи нн ши ше ту ше кА чи пе ел чи ! Е . ; й М: но р Е Е т те т сг в й 5 м шк У У - зерух Зд М Фе М Е ян М о жк М хв й Фе й Же:
Е ж з з з н ит ве я й : І бе 59 Хай і М ту и м ї і ї н у, га ши ки я о ШЕ Я й -9 ша и: Ша ан
З і і М не А о шк М я М ше А м Ї д ЖК й я їх К - Їх ки т М за Мої і 6) Н з з з
Н | ї о
Е ї речо ше шнаш:шимашаи ин; : 3 І : І Ю 3 КО | Я текти ММ обои МВ Мб і | М з з Й з о Не о ї : М. ян ки Х
АХ, Й п к фс Ше их, й вича ре во ск т Б Ї ї З Її дном ще М - т мих ше ту В з | і ре я м "м й х і | те
Є | І ІЧ 1 а ву Ж У ІЗ ї ї ї
Ко дже и М М сук ; Ей Х В жі, й х Зв о | мет и
Й з 7
М у Зеи й Ге з з з
В м, М р Ви щи щі ота
Й . це й й з т в т: З м по ник пк ре з ЕФ х 1 ї 3 ІЧ у сет М о ЧИТИ й Бей я Я І З ї Я ий со ні пуб Маоох ит й в ; й В. ча хе - зе яки у і
Шия М ей А М ван Ве че и ри Мая ь : Мой ; | ; та
З ЦЕ з : р и в пл ої зо в, коневі Ї ЕЙ 4Ї
КЗ т, Її 1 3 я мА 00183) У деяких варіантах втілення винаходу Аг вибраний з групи, що складається з: : м ч, й т :
БЕ. о-ви шко б ж. ще жди В лені ЗИ шл-о ше: М ки ОТ вору с ; І і Ї НЕ Н 1 Н я дих ре ре К ко ря Би че во ав о, ж по и Мат Та з, а й я й чу У не - вк, ; я З їз
Н ше в ре кол М кто Кт їх КЗ ай же : ру с й ноз ї Уж т а о З ну ре Ше ни ях. ка ення Е й і Н І й Н з вай Е 3 5 : Н м Е жк, ко я Ко сей, Н ше З К Бо - «її а вн б ша ЗЕ Ви й М вч й А й з з з з з з : щи 5 : сх ся й : : «7 Ми ре Я я Ве
ІЗ 3 - 7 Сай шо ВК: ме небу й з : З З су я ко ЧИЯ ще а СИ « Р А : во нак ки а и идин НУ Ай і
У І ори з й син ще пак а я З і | | т М Я нд кр т ня. чо ие м і ; ей Вчи ТЕ І гас з з з з з ре Три КЗ вач во . км ви м ий, кн в М Й я о. а й вче У Ди се дин й чих
З о й ач ще, ши « син шт 0 о і р М ш-е-щ- Ви
МК, їй . ем и а Я : яко ун В вони ша ЧИЯ Е хо : я І:
Ов ЗД не АКА Е ра м тей ! з Як ща Бк с і и ко ж 1 бо - м -- з з з з з мин. Зре я ви «ду де аео ЛЕ слу я Оу п доми шани Щі
Її : і А А - тА 1 Н вини пес т нт я ее ання г кт « ск кри ткощ, шен се я в щ7 та я ток і к М : М Е
Е пе мм | і | і
З І й з | З МН У «М зи М б й ен Ше з з з з мк У й Вже у
Кк
Ї | К
ІЗ дич Се - 5 й й с вк вен Ш- мит, маше
І
«у х | Я
Ка мзй 3 я Зоо : І щ й ши зд з : І т, ль шк ва ше я
Е ї я йти Е ва нн Я | «І
Дай ше: - я ку З кт Не з з з ке ве ЧИ кий те - ІЗ ІЗ ро Я кт 3 ий с й я с в я вк ша оо Кз « як
З Ем н дк 7 йо як у я зу и
З ма М 7 сон Ку ми жо бе
З ; ся В р я Й 3 : : її в ЗУ ше сту, водна ДІ В ; і х тки с он Я м М д о ц рок М НЕ ї У рен Що я зи ви ий уви чк Б Шриа я М р
СЯ Кк є ні бо у з ск за й Я ен
У й
ЕВ г г У в я Б й; їк з шк оо ще ди, пре з 7 ши с . ;
Я ї й ям, би ит іс Б
ЧЕ Е п с с о Пд В я
Ки де ся, К
Її . пе а ай Е хро Ах. м ри шо ї : х Е | кова па і р аа | ! Дня їй
М ши, ої р ж во я реа " ее жд, ча а звик ша зжівх |! - ла й 1 іх на о М.
Ух 1 ІЗ шк с що й шк Си 1 У й че нн й су Я 1 : й ; пог й з вай с з - ; о з ІЗ КІ
Ша Тр й й т Ї ї е ї ж КО му пн, с, зх х. : Н Ми В й а ак а яке мен Мова и ї ї ї ІЗ ЗУ ІЗ г я т кл ВМ і ї НН в і ї з к я
ЕЯ нії : З Й ; нання й: я А, Н В Е Е й Мей - б дк й й М зе - ши у, Гм ! я ї а ей я а с і шк ще г ке: Й - ее, ке те ка и о ке кпк ; д д що ; Ї з й ; С Є чи МЕ ? Й ще г з шу » шо Ка з зх КЕ Се й а Ко з се : З шк и в їх. с нед ве т ше я й е : маш они ї Е Шан т і | ї | ко К; Ї : ща с я НЯ З ї КЕ ї ІЗ ї
ЕЯ не в око я м | І
Ше ря и с Шик ий ж ра а Й Н кн ця ра ц и о сети пед я нет, рон ДИ і; М в і х їх АМщА й Кк, " - М й з ий М - шк їз ж є. з -к г « ; -х Ми што ще ра и В сет з х м я ї ваш; ре нг Н г . | у ! : і Н : і Н н з. я | ІЗ Б ше - ринви но ЩІ по вим шко я
Ше ня п оте Хо | г ве я М ц ее я ра Щ є
Н з. о а с; -- М т г
Ще кс ї і Н й и М
Ї. Н |! зу і мі ; сх : су З
К; кох - ях я м Сай ЯМ Води 16 хх Е , НІ ---и не дв, й о о , : ; ЧМеБає ера : ж з 2 ,
Е оо я ї Ше і шу х І її Є хе 4 Е ой іч їй м ж З яка У й | | А х 7 зе р я нят М 3 -ї й й -уУ 5 є «ет 5 Ши й с с
І 1 З тниттй лук М Ше хх - Кк і . ! и ех ск ан - Гр. й І В - ГУ т ча ще сь | ше ршй щ я чу І що КЕ
М М Не АНЯ вич зд з пе жи ет, вон о ка з з бе ; и з с щ-ко щи жк КК
Ї уже я шк - Ак тю м зу А, ме, Я : М
РЕ дим ж ж в у Шк йо кет Ї і І ік ве ща Я а ие ШК, : ї. Р
Ка щу и у І за У : | у я в вик г У ї Е х А вм а ЧУ а
БечИ ! ! не М на
Ше гу ! М й і
Вр зл В :
Й ше і ще з ; и з х х
М. я- се я Ше г х чу ча ; шк - дм » о и є х х у яти ш- р Но ай да й ії х х р я Ви і: Я й Ше з х
В Щ Ї й щей ! | т ї
Е | Ї шо шк | | опо : ,
З! неї у х М Бра ме они, йо сис із у ге ве ка ки яр вия з ден, я 3 ди сне й щО т м й одадих й З уко ж сині тк ІН як ин не т Й Мо у, - не ; Ше Ши нших
Ї М | | м Е Е З | В ія Я
І. : ї : | Ту ! Е е ке В | і-пі
Ан в ще и Зни Ж, З - є хх, т они в рн я нет з к.я й а я з з з з з з ал ї . 1 к б Кк я зт акт, : : « | « нк м пк, ке хе. За се у мана є З коро ця ре че нд се А ме ди -- па ее ж х7 кож є во 7 є ех й й Е ще ; | : | т і ц ! й і ; і ч ». Мине шт Ше мае в: нт в я Яся шт ке шк, . - седан я як МЕ
Ше ек че чо зм і А жа "в о М щу т я гЯ : : ; : : : я і і ї ІЗ І ї ІЗ . І ІЗ не В М ї оо» ! Ух і
І Ї й ки зх Б і ше
ВУ. я ЯМ ММ уч я мив ди ши у ть о в маш з з з з з и се й зх ра ЧИЯ стю и В хо дн Мн м 3 ІЗ
ГА з . 3 ї в й ли У : !
М их 7 ей У я
Ь х - З З М ще, ие
Х о и ІЗ ІЗ М. ша ту -
Е с 3 І Ка Ка Мей ее ІЗ я ; М с і 3 пон Я З ІЗ шк Я я ний «т зе ї І І соц і в иа ї І І і : : зу ВЕ : І В в ша у Зрио б шийин | ЩЕ як ДН М ч дим их коня кн є ЕІ ІЗ се шт я шо ІЗ
М зон Жив з Мі й ц і и в М А - З Й : й ІЗ ІЗ шксту
М. Ї Ї її М ше р! Во
Ка ї їй ка, о м 3 І ІЗ обо, ОКУ я ет и он 3 яка не ше Ту че ни тат, нн ас 0, е Е і: сит пре ле й ше С со, ЧК ож о кі ее чн т « г Ши х - Ме Не: 1 Н я У ря « Н | ! й ОСИ ук ра щся ч- М
Цих і пана а Од пд т, шина . оче і т ех ше ие зер нини жк їх тий З І і: ї ї ГК те М «жу ї че т, І ї : 1 : і бою
Ї вч. Кк В Е : І Щі ї 15 й пана у и, Й Кк ї Н
Ме м ш- м отит ша я НМ и НМ. | Ще а а я Ен Її З : Н 1 ж с жд вай су м Кові . ! : | || Ї змо і : МТ Її и 1 І 1 х Е у. ї, ї 15 ! в ни М н бу ней М я їх (Я ! з з з т ЩО з з з
З вв й го ше Кк із
ЕІ яке ї Ей ке да Е
Н пи и лкееучічх гр ї й. пед Е ц В і щлх не що хе ще «М сля і ве аа б жа в и а ія. і х ї
З її | Н 5 от | :
Е НІ . вк К. х Ї вошкан, я
Мои й шен Н в ом чай
Сеня о о и ІЗ І М
ІЧ пк ее н | чу ; х, - та . 00184) У деяких варіантах втілення винаходу Аг вибраний з групи, що складається 3:
м ну че о ван Я яко бух Ох Мн ! ШЕ тк, «ни і тт і Й | Ще і х і | й ук я : шик : длакно ЇХ Зх Я
Ї Й! Мая М -щт М. ри в би "м жна вн Їй | ее МЕ: ! а зе ко
М ве ЯЕ НІ і З : СИ ши | ОЇ б
Н Я до и г що реа КЗ ше пос дня щоМ М кое
Ме; з Й 7 з й з й й з 7 й: з «
Мох Е я х й ух -5 Шен ди
М. АК | Ї Й | " а : хх су Кз ещєни тк, щ ї ке 1 я8- й ! ' тя, ай "В о й ей о, -ї я к
Я щу Її, І зе КУ ря М. с дних А : м І г а м х ка о хо Я ей р ЕФ. Н р пек ; М та : й 00185) У деяких варіантах втілення винаходу Аг вибраний з групи, що складається 3:
Е Ко и
М - ие ц ЕН р В у
Я ккмі З к- 5 І См в ю пл ри НМ х, жк, а ЦЯ с М нотку, Д в ци щ я о кове ся ше сл С и: ве не и, а С рн м МА» бий ше З м з з з з аури шен ки Нм
ЕЕ : « мн ди в Кв
НІ кї ев ие з реа З З
Є ж я т г 1 аз Й І З чи : й свй 1 ї 1 ІЗ ї
Ї ЩЕ ке; вич и їм с н ей о Й ких и й ші ва В М. ет Ки ТУ сан її " о не са щі. ій Ї (В у Ї ие й и х. я «Х Ії Банча і
ЕЙ ; | ; ре ит М нн , шт ше й в ха ,; у, Шо , яд і й дбпсатон їй : я ці вк М с і Н С ї К у М. - држ ну м сх сем ср М в Кя Ки дор й Мене ж й й с меш янв еоуйя щу гло і --К ї 77 : ср а В СИ ЕЕ : ї д-Я й см т ї ТЗ нах Ї С ОК шо ї х
З : ті сей не МАО ся шо 5 -- ЕФ) кю и Ге чик Щі чищЩе; -. ММ о , М , те , кс , щи , ск, й з
І Н м ет ве ча : - ро ай - З вух т ше б ук я Еф: т Є Шк ї их ху й ба м. я ОБО вве їх ті, на т. ай 1 сем СЯ 35
Ситі ер п а У-кн,
ДЯ вдетии пт Ї меч ц Е Шк ко Шк й га їх чи я їі о Ї д--й 5 -МН | | що
Ї ГК х Й х шк . тт, дж ; ей ; СА ; ет Я
З То ска зни чий й а ори
Є яв я її М І хом о зе у. тд г. С вії. Я Є 1 - у С ем я ча ї і І і зе сек шк Ж ден ту
ГАЙ і 2 Й ї во и на че я що х : В соня х - н ї З он. он. і: а сен Ке-чЧи мо ж вра шу г що те ! в саке
Н Є Е І г і Я, Ем щ С Би й. г м ЕК Ї о кое я ни щ вич сх пе оди ; ех мое Я с Я
Аа ме ет, Ь и -Щ-ЖШО-хй З ки: Ше Як Р ще 7 ве кв й К.М о Н Й й С І зн ЕН ї ень К а ке
І те-М н и х Мая й ї з з з з : Ка
Ме о р о
КЯ. Мен й ї Її щ ї ї " можу вк Я, се стю, е : з у ях Ї М зим че дв я ве щі щ-й їх под й че З ї- Вк нак й Сун І я 1 й ху ше
Й з з з
Ко чия пу ще; а ит пичк, пе ие ск ох й що ж- а, ко я й вреай сну БИ я саке їм г ден є г М | ЯМ Її ни Й В У
Н І ша ЩЕ З Е й 1 16); щі В. й -й ШЕ сш вч дит х Ь ли в що КИ с ен о и к Ше як -о их пет Я
В «кр ; В ЇЇ ; ї ! і : "М ет г Н ІЗ у І Ще ІЗ
ЕФ) Ї і Мн зон в й й НМ по ре ван: - -
Й з з й з Й з з най вм, Д І
ЩЕ ше М. я
З й вот шо ву як Я 1 ІЗ , І и, о тки не ОВ | . - м Е Що и її
З ик ЧЕ хх кб я у. -
І З в айва ВЕ. учні Те вне еще Мер тт, - ся С б Хі "м св її М ї в СЕ х є ще чн шк
ІН І ї я" Кк 1; х, Е д
М ; ше ; М ; доку ; др ; ра о М а дет ше м: ни стек и юр сани и ар; я ни пан и с НИ аа а нн Й ї ! хни ще хо х . я зх І А с
Б --К НО і: З, реж : ки сих дн м о й Її ри : жа Е ; я рн му КЕ пк я Хо й ре шт м м. я Не | ЕФ дж х І
Бе Х КИ ІЗ І; » їх ї Ззрит і м а ! в ши ши й ї й х г ї Н Кк; ро є; Ко ше нн а
Хол ходи вий Бена ЧО Кін ШК. пор ї В М' 0-й 0 5АМН о К О0АА-МН -И ху і шКХ й Ко
СО С і й вч чн ди з з з з з ав п й т чу ; м и я | Ї я Савки - ГЕ В Б шили дина, у ІЗ ; ше й Шк М Пуревх ож з у І, о ше шо ! РО же в их Тк Ж вен би ее АХ : шини сит тя е З ра -ї зу 2 ех -в ро я
Е ; пкт й У х ос В сит ноя 07 ше лиш: ве В би Шо й иа з з з з з соя с й сля п от Я Що це ї ї
Ей Ге ї- я Ху ибки же ще - свв щи й ще І мл ше ни ле и ИН и ї- -. ІЗ Я ; ІЗ г ех ра чан ше у з І й І | І ; : о КА 4 ; Н лок ча а -т7 М Зк ве шт як, ; - КЗ и КЕ рн: І ї ть
Я «о їй С - т Ше з | Й з М з М з О з я га роса чі ва Ко м ж й пи нд
Тртутту иекн о Го
Е ГУ кя Но й 3 3 З:
ДК | х « ї ук Ша чн хни со ни нь и вес г - й М т й М М й й я "м й тм, тк мі З Н го М 1 Мет
ГУ і й г Я т Ї ї є я те з я та Шо . 00186) У деяких варіантах втілення винаходу Аг вибраний з групи, що складається 3:
я зі НД й м м М р чИКЯ и на ДН як пи че ; рада ЧИН ЩІ и а М І тя у ків т йно "7 Кк 1 как
ДЕ ще) і « і ! ! в : ТА ях Е; Е ШІ я К ій 5 Ка «я
З Те оо - С ке ки ох Кий С м Ме ме У С, М. к в ра те, ї і і | | Й о І Щі Ж | й | ко 1 ноя шо ше чи ше з з з з га що шт пи и ЧИ ЧИ Ед е Ід с
М Ї Око «ко м о я с щі роя Ко о ши? раз
Її «| ЕЗ | "й | Ї и Кн й І їй В і І м М
Ї ше дат ММ я шани дк ве її з н з | з
Ся г 2 в Ком, ра ть Ї і пи ше ще ке Е їх. ЖЕ ши і шо - М пи и М Ї
КК. я Й ї щи. ; п св а «В. отр п В ША по ГІ сбкртти 0 Мой що те т 7 М ій с І і: з з з кт "в ром шк ; 3 им М і і ц -о
Т н ц ач к -М как із н не г ї | Ї М ь ї н
Ї З Й і , ня ху Е, щі ї - й Й Я в В ш- Хо М . ща ий ча й ор | оту М зе З шу
КО ЩО т м ГО Ши ши !
Ц ї м нет Мо Хе Ми г , КУ ре , Кк , їх та
КІ о и и В р
Об ш М. ех о М !
ІЇ00187| У деяких варіантах втілення винаходу Аг - 5,6-конденсована біциклічна гетероарильна кільцева система, така як одна з наступних: и дян, мк кити, дрон ва Ше ся Мер я поена с
Ї й 5 р ту (тем г т птн, . ї ; й | й НЕ хх НИ В І ща сли Ше ли НЄ ло ПИШИ и диво ща І 1 КЕ « 7 ї ій о ех ев а Ше З соя оса ще, по Є ее ний У жена то су ху в пердетх, ши сих, ай шу, шви ШО Є 17 о Свно Го Св су ще Ко Мао ий У ни ен и ві . "М У й з -в . зар . З сей І чи М .
ЩЕ
В ше шій нти еВ нт . ве ск, с лету стор шх Ії 1 Ше пот її ій У
Ї ри с рон і М м. ек М те їх мА « шен М М нн тю х з К) м». з х ща т пад ин В щі н а ки, Б І зх ще ш я я ЕІ дит ЩО ІЗ В. о й
МЕС дить, яд 7» ван Г ГЯй в й Вени М. й -- «й їх зай тн
І ощн 1 о обл Н ий п тек 0000 Мі шу М лиття М дж ннняй ' й
М ду бод пн Не: і к й І днини сх соди М пен ть ко птн, що я Оу ШИ: ДИН п ни | М Ме І ій ре | я кий тр та
І Но НЕ сн ет й
НІ я ші дЕтеру Ше і м ден -й З м , с н х й
Е , з ка С ж ; | РУШ М м -- ери, М са
Щ о ДН поса ож, ; Н їх й пов с шк ешеу, ї" є М Е Е г І. ке пн си ши - мі ни зар
ЩА ї Є є г і із що у тю й й З ї з й тк ся їх дея них й , дих, ме Ше пт Г що пн й рон ХУ Мох М зе І І х й дн шу дб кет, с ше и: я ФМ а ус ши се са Ома 00 ИЙ ! ГГ» і М ж ШК. ки ня дитя М ха 1. ща й Ох З СІК ще . х тем Коди М ей зи й : І а з х й я ве В - ет, " сх СД ритм От, М М шт х но Мр Ера у : г Н і щу пет 7 т фо, | МН іш М шві я бр А ї і: ї ГКУ Е З 7 й рей ох тв
Н ї : І М Ї В Ве рт меч М "
М о Ще один Ше ша х М " ї ї 1 є сок, вий т К к х Е ши ши ши пиши ше птн І й в- У ота чи н ре ме восвнтьй са Ор В с ОК нн, вари ши иш: н шш шш й й-й се: ния ; Ї Е М | у Ху и КО Ме анна
Н Її : Н т І В о Моя Де с
Н 1 РЕЯ Н Е, 3 п Моя СУ І М ; Я АЙ б ий М" І ? я
КК о зм" сх г я з я
М е Й гу ок З
Н | й не ни лей Ом, ; ЦЯ пе де КО, ши ши ши ши и шк ши м ов м - сх й г у СЯ К, -й -т, я
В Ії З ! з | Я ще ще теру еВ
Зі ШК й М о, я а є - о М ій І М з еВ Мо М ; з
В Я й
ГУ й . Й я І; в - -ТУ ні то ге не Ку сни М, Ор хх в нори ГО, 75 оон гор, шо ни ШЕ іо М. тя
І: ї ре і З У в ро кі ві - -к но г ше З
Ь Ай Е ре и щи я Й х
І чад те м -е ді Те Шо х й т їх тя ям ї тн я и й сеї я тя,
Ем с ж же нти СЯ, - У : Н щ с ин дося Г А | Ю ї З
Доу Ок ни ще Мох Ми дани щи и ще М дику т, Й й - ї в В; бод і І
Мову у я « і . ; лик. ск, ще р мит, ту, дитя урнЕт, Од, ОСТ І; ій М ЦІ м М. сни
Гей Кк т Я | З Її Е КЕ. о М пряжу М з реа ее и З
Ї М: ге ке М мав ТМ т »
Ми м а: в і нн, ?
Я х х й І Я покжнктм
Й В ох ай дей ; М есе сис ши ши:
М. «М на У Жерет ЇЙ Тов : і я: ни ех лот, У ! МН і І Фо уся
Ї Ко Я р. й с. ес р М Ж 1 Е кеА. х пах хх р Кк би зм" та М М я за ев ще М | " х з м СЯ х « х з з їх клей - а де он йо н Ша. кар ия І: І: У Г р й ЩО;
ЩІ шоу ШИ ШУ с Щк Ой Мн
Кор Й їй і и М. ие М ри м:
І І У М З й х сон Й М І М - й Ко Мо я Мо ий ЕВ) й - Кох мн М 7
Мо у М ! х "
М , Й
У
ДЕ нт дитя Фен лют шен ох в з ж
А якій й й й Е М ч А я І: і зх ІІ З в ки В тм ся К зм мона - х М. НК М ой ну
У Н 5 з У я плн реч Мн тних еще пн ше ше НИ м м НН нн ; пи ме м НН М шу ай од КИ пек у є ях ча ие що скх
М пен - м Ти тя о рн ній Ге Я у -ег ж щі че х я х я х а не пес шк МЕ - ТМ. Ше ме во ее я т Ше є т тей Я Ге на МУ берет 7 Ка МЕ тот, і Кк у : ! о і в Я З ї й Е уЕ 5 р |. ї 2
Су М. М Золя їм. М ем ої я М ні М Жди М. М ве о Мі з и х я т 2 ока як їх. х ох в, Й вика сю ре а сна зро, рот М ет, ее М юри, ї св у и й" і 1 І й є ки нн ел нн А ши щи: | ГУ бе М С М ки М ле Ме - и
І т т « я М з «ТЗ М шен М -о ОМ щих вот Отче, вору пане р тет ть
Ше М че их М зи М дк т чай М М -
М.М сш ер з рн
ЩО, й З Ї с Мр вит, М й з
І. Ко Кох С ю Я | р ї- че х Я У ле тя І У Хек т сн ШЕ ІН р м М Та
Й з з й з з з
М ск, ЦІ не МЕ кет не с па Що Й й гий Єр хх ЇХ Мей М є и дк є я Я ня х Ем. и х | м «де У,
М й ним ще ние МУ її М во М ШИ Ше дн ден ще он де ков ШО ОД М. еко б ей
Я х т -В З в зу 14 М т ев ЕК! я Шк ТА, ГК ве во мі
Я 1 М Іа » РЕ з Го 4 н ; в о с ен меті, м пол
Ї то Я ск й ше Ї св оте, ВЕН
І 5 : ІЗ ІВ З ї У ІЗ в У гама Щи ; у
Є шву ц як ОМ. шенні щи й ВН г МН зна т - ТМ и М М М с в соди 8, М М в 5 х з « У х 2 митну, я них : де х Ї З о сен В М Хе М па Кк - сек ЕЙ ек м -М ден ї Ж ї ІЗ хх НІ. я НІ Кк й в їх С
Н й і А « з Що: Кк у й І сх, я і | с Ка 7
Мч ем - г що чі "М М що ку У ШИ М я ем нн Я, М, Я , Н . Я, зі «дм. дет й со ше ми и ше м нт Мт му 1 , я : х | ех
М ІВ х М М М НІ. І я ві й Ї м од еч сн Мун й : 7 М. сб І ей я - дтеу ЕН НІ м їх М с. се і под тру щеня х з я х х з «ЗМ о еЦИКЯ рак ЧИ дн «З. АЙ па М п по ПИ п п ПИ о М, Мем, шо ши нм ни ни ни
З тА Ка рома х ШУ КИ |. се й і. Я, с ВЕ о ее а (ЩН ї ве т ча гу І в що сом С м
З З У х У з те ї мет Г; хх зе х ї рах ек М М - о» В, Ж ей М - М М м ше . м « М сл,
І з я Е кА З : хх ІЖ І ж ї І КЕ БЖ й Ко
Е Е г І і ж ся : і Й і хх ІЗ : а Ї : ху 3 дет я Ше я Не Дена й я сеА у; ї сні І -й й зо арт а М деку Метр не х г: « з х 2 бо м. ра ЩЕ як шле З ра я г а, Її р Є Ї ей Ше пн що Є ме ще
Ж і ій М я і З ! їм ЗД і ! М
М «ооо ду у М. єння і «я У диню І рн ев М 5 чт ЕІ кн М. всяке а ї з. в в. Ь. 2 яму позу М. пи се М, М ей, її м г шк ни и А Г в г
Мой сі окт Я бій р нь їх шок, я Се ші ваний -щЩ В М. дню зд то ни бе М є У т х х а і З ситу ни се се М я з М - ке я ї дні о Кун шт лат КГ ОК ж дк ! І У М Її з В ії Бе ЩО С ше У кур пу
ШИ щ. с м щи ШО Я; ши ше ШИ ШИ і ій р. ду, М М ж, Кі Е Еш кі М "м рей З о. че сей т ну Ж ше но гЯ т я - Б
Ше ситно, ст, вита ск жна, 59
Р ау, До я Кит мії бер, її со, - вим, М 7 я ХК т х г ТЕ і м тре й 7 У і їх га Ї. ж | ий й Що - Кк ОО І Ме оем с Мем Ма оМею о Мч. хе, АК ММК З. «Мод и ТМ М тим І ШИ
М 3 З З тА, Ву рив, ШИ п куркшм, са ве сс ие М рих, М ши чн М ши: ни о а п м осн пд ЧА - 6 я ї ха а С Хе Сщ Шо сон он, Ж ще оди Я -к Ми -М ге Не ві ах: М М я М з з 2 з х К м о ше т тем, що вчи м х ша Вк їй вен г ТЕ ї й Е К її Ех Є З и? Е ; ий я ї Кр 1 до й ІЗ й Ку Ї. "а Кк й х - й ї - с і М М Мак сх Чак І: оо М і іш, що і М З М- М см ж М з «дк І тм м щу й із В не і і по ЗД ож кос Ще но шви ново ние в ши; ж бе ов ви м м я не - М си -ій Бо А М их ве о «5 їм У «Мн
Б х Кі х Ку х
Е Й ; кре, Же усе бле: «13 м Б М ер, щі тео, в щі ска сої, У в м М пис тм, ит ее Я ой кон й рана и и Мо ня си щу Хр тури Стр х я х Б з з
Ї , й : нт дню й тм, а Ши ле и й и ноз КО ЧА ЕМ - ; ще ух 5 , де точкою приєднання може бути будь- який атом карбону або нітрогену, як дозволяє валентність, і кільця можуть бути заміщені 0, 1, 2, 3, 4 або 5 групами КУ, як дозволяє валентність. 00188) У деяких варіантах втілення винаходу Аг вибраний з групи, що складається 3: нт яка вони чи се : с Ще ша шен щі п м и со с НЕ сли са Со
ША НИМ НЄ | ІЙ сх ші З і |й о
Би а и те я «7 й те де ДИ Й М сн Ко у и КВ, Ж - - - що ий Кса яд жди Шк
В Кок я
К ср. У пу т лек киш ть щі тр
Є а чі й Ей яко : КЕ У о і ке ща Й : че пане Й 2, ве м Ше мое М Ша Мен ' їх жІбу
Н рек; пн В опт «ту мод ї Ї кеш не С ще С М лоі Мате М. дню
Од ще що Мт м я мм зм ох їж дб еуштях Мч летту ро Н ре чої чис й Кей хо . Е г ще ї- Г Ян з ре ЕВ Й Ї 8 п У Кк і. і БО Не ; -щш ПОТУ ШИ ЩО: Мо ошщА ШИ
Мою ни Ма Ше М Шен І Е 5-5. ГКУ стан ння г хх з Х шо ж-й г й щу й і ще ко З шк не -итя скл чи схе 7 м і ри ре р пт о ке «их ох посхрУ М, по й чи п ії І "М і ше І І М І - 1 ро ГА ек зе бедйсеві вл не ли нини а нн І: ; ай, мед пики поля пада но-йм ту і я ї ЧИ шов
ШЕ ие, Н ро сл ножЕА, М. ск уже, МУ ше 7 вх ї ї с - шо з ши ша но нишо жнива шо: г г, ЖК о м пе ! ке рей она и М ую м бе М с: І а ух сяк : ра Ще ех м ГІ ро Ши от, ШЕ мк
От ву, и АН: Шоста М т у Г наш шк г Я
Ї ій - Гі Тоді г ПА, у й в м ЕІ ДЯ - й : хх ї, КАЕя ЕЯ «У З, вія 7 я Ї Ко ? хх ща нь ря - Кору Мн щи «Ех Хе ння Фрі я щі
Кока й я; І щі в, З «у я кедах ет ех пд де сх щи шт сс вежа Я ШЕ ож, г г и сан | в й Бе же чт і й се бос їх їй уе че ! М Ї і М : . і Е з щі ТЕ 2 хх їх кн ще й Моя ши ее я и он Кох за ев Шо са зщ 5 тм ме КЕ М Не М І
Н ем. рок кт, З і п - в я ск,
Ме шк не нн ве Я ек бите, . ній б -Е М їх я М,
Е й Е Й В Н Н с сне. п й в шення я каву у шт од й т -- Шк т рен і
Моть жи Не і я й» я ай у х ї й -- кі мех ї вк ст і сля сбниМ ок, ше Ат ШК
Ей зу в: : оте Ся Я х ; Я с і ; ! Ї я І : х- І Ї йтЕ || І й | Ї Ж
Е Й ї : ЩІ и І їй я їй КА й З і щі
Б.Я Мо НИ рен ЩІ Бу сн пн я зу кві да зщ7 М "а М Бе щи М Ще м ві 4.
В
-щИ сті вс сти си ШИ з: ниви п зав Я Ме сне шк ех кох ОО В га Е ЩЕ х Н Є ІЗ ї мч Е У К. Ї ту пищани шишка шин Ко ши
ІК Ат М НІ ой сан М КУ не тей т «й че ще в в: і з : дом і з се не Кеті, в у 7 я рес но, . ен се, в с ве шин ш р: ик щ и п х М: ( ЩЕ 9 Х у и ЩО з Моя й : оон вол
М. ше ХУ НК - Бон й Й М зд М бе со І Фе у | і Фе ше , ох Шк з ї й свй. ся х жі й те чл Й й
Є у у х Сай че ток зе що - с. дбтжн саше і пав 7 ше вк Я: ва гот, се її ав г в ї З і зе ї ГО ї КЕ ї І ЕН Е Е - І Ї і І З
ІЗ ЖК і ї Є -- Їй Кк щУч К ши ще ві 0 дибня в й мері М бух М М Жди їх зі М ша 7 М ня в г -Е с г
Е з «М. кри Я те,
Що й Й ех Ше р М шк й і и тн Ас, х ! ко шині хо ІБ га я
Ф хи Е ї Кох М.Х тт ча і Ще» і Г ІА, ї. ЕД ла ї денне ІЗ я І ЩІ я Ж 1 ня Мн Ух ше ю, К; 1 р ше ие ЧИ пен Мо у і: с й м ша то м 5 М и ше
М ні '
Й роко Ше - ко є с се шт не Ж, Я,
Кк ва: м З ОТ дю т си у ТУ ТУ т в и я м Ши ді
Ї ЧИ. каї- З М. бнкр о НН Кн г Ган М. ши М. ще 2 Мо Мою МУ м За: "ву? - Щ н
М. щи ан В 7 Ї вки я Є
Й я якими, Й ЦИ ЧчНЙ ооо Й нн рон са НОТУ кону, арх че ши у |й еВ ть рин нин: Кі я
Ї І сх же ЯК М г Хі фен М. дня Трек
Ме М зв м маш М Й Може З їх: ет Й ножни Й н п НА щи: а: ши ЦИ он и Ше ни ШІ ке ж.
Мне: жан ПИШИ Ше я щи, "ши що п: ож І ях г: І й-й- ЕВ ит, 3 ру А. дню, о х Мі І жк
ДН Ще Я ін НИ: мМ и мо: м ре) з о й ой ов а й нн 4 вон ЩА я як сна -т ее , Дт са стєт ії акт, «М - М рес м Кт, КУ - - ч в є Т м
Бики ос ши и, де нен ЧЩЕЯ т ї7 я хін З Бл
В м Ей бух Же | Н ра ект І У у я 3: щ М й чі гЯ Га Мо и су г т. КІ Х ей х о ГУ и й й лин я : шк о ни ВИН М М ак й М
ДУ - хо цито, ше ши пу, ее, пеки ні ний, не в ай а К щі тре М ОТГ М т Сай А ї і О.М й
Ї М і М «М і М Ки Ма М і М зи Мн 000 жимі ти Баш МО од де Що хе ЯКУ кухни т тях я і
Щ з ме з почнк, з муч т
В ДК ЕЕ окиЙМ зу жо . косо Й о с Ва ГКУ мона ак на г ж й Ї ре ще зх їх ГУ НИ і. я Ка Н ЕХ е - ЖК у ви А М зе ня сам М ех одн ня бук - М з З вслішья ї й З с ух й
М М се р ен а У ші пкт, пре Ед У у їе Г БКЯ щи я чи « г меня ря
ТЕ ЕТ і деки Н ех Її, «ДК ІЙ ря У
І. М. я М М. ре «Ме Мои М ж ди Ж Хр Ян ро - ; , их ; м з і і ї Є і и з Її кни зве же Н лінь
І муж ями см Ї Ще ; дент ех десь, "М. Х м ку, «Я з ик МО МО : шк чи ШК М інш шо пд и о пд ни
Е ГУ Що й ! х » г ЦЗ Ко лм окр одн ! сли Ши ли ШИ: Мем тм --я М сн Ше т К Й КЕ з
М ї й ЕВ Нв з і ке НИ нти дн М. ден он
Ср М ху Ке ї Ше м В в М й й М Н Б. о ве і па ї ї ГІ ІЗ р ; ! т В ї А Ф у х К ока т І Ї г, Ії. даніх га - - ОД ЕК ни юр з ННЯ фах па ен М сюди М ГУ М ле 5 ее М ги «М ві Я
Р як
«4 у ес ню Мо м век «М. кі ИН; Ше Я КО ую М. ши ши чини Ше Ма
Ка І НИ ШК М ій 5 І ех І й я і ра беру - К -х Щи т Е з еВ Й М. ся ем к М « й ші З
Е ! . є і М " ЕВ: Щ Бк | це к чад ся свя Кай седл чу, х Ї пом де й ї май Кох Я я Мк ма ШИ м: НН я ее та «Мн ши ни ши м м о и не да й Анна І ут жи пені М жи -щ о чашка: М (З Моя - - Ко» гу я Ме, т ех й М, що 27 ку - М. її пк я М, їі ме ше І-І се
Ї | А 5 А м Й Й! М Що А А м я С й ув с З си В шк и ВИН с НВ п В о о ПИ
Ми ша Ми М ом ЗМ и кн
Ї ї А й | гі ІЙ ри г Т С Я г реа й Г ду ше и о и о НІ У я : шо х се СД Я и м'Ята "в і-й го "М щі ГЕ М мА - М АВ чл сен - чі 2 м парне шк ло мк ще й сади «рих що "Еж о ЖЕ р нт сн К ї свя кв -
Її еиу, й г Є г Ше і ре я М те ве мить, и М ша М. соя : І ще и ШК ЩЩЬ м: мя мое Мо дея Мов КЕ дт-в х ге ДЯ дис Є ож х 3 Кон
М і «Кур М. "Е ку що З ек їй шия КЕ рев, і гом 15 ; Оз І й Є Бош і ее
Хм пе ше рн і ій у а мая Шк М ев У Ше щи за зи хм ле рани: М і ач о ї І Що 1 мч і, М Зоре, ше ТЕ бори, ве ці и о мМ, ши: ша. я ТМ у г
ОЦ щи де НН Я НИ я а: Ми шт з
Ш- шинку Ж та М 5 М ех Ім и у М та я Га я з
Й М. о х ем о стае сь во Даня АЖ нен ни НИ зем шани вини ни че зол ов у Х г че який нак іютьлих й че : ; ічаканій и 4 шт, Ї же Е в зр що м нний, М чн М Ятрет, | о Шк а г ши МИ М БОМ ОМ СМ і» г -к -М ц м - -ІЯ Щ м - -М В У - з У «и ні В сові й: М в М К т КУ их М - М ж "М се КІ ТБ ї М ; ! В і рої ее у ДЕ се Че мон у М ом в т ЖЕ на кра ка і о А ЕД ня с й - М М со - М х з ЗМ ем пе ШЕ М «Темі ї ше ОО «Моя М ск «о прова В ор рови в ша нова и и пи о и ї. и ї ОК й Ма их шк Ма Ми о он кеш кан А Я ХМ і Зурия ну Фу ре ж ну ее М рей М бо ІМ ко | З М ТЯ де Ма бак ЕІ я М Ще х ян щ і; х А сом ММ МУ МЕ рем соб т,
М ТТ ЕЕ От аю й Годо Ко ямх |. ям гот 2-
Е Щщ С З Х Еш . КЕ. чу Кай і с но хи КЕ Я ку -З А М зе ЕЗІ - в оо ГКУ си ей се щ" В я щ тю я
М. М стол ск с ШІ їй т г М ех чудо х, й чи Я т т ц щ м М Е щи БМ й | М в-е - сю Я -й КУ ей Не -ї з Я -й сне я ще й ня х . б та хо, кожен з яких може бути заміщений 0, 1, 2, 3, 4 або 5 групами КУ, як дозволяє валентність. 00189) У деяких варіантах втілення винаходу Аг - необов'язково заміщений гетероцикліл (наприклад, необов'язково заміщений дигідроіїмідазо піримідинілу, вибраний з групи, що складається з:
ск ит й г аа МК,
Мер Мак на 0-Й в як Р де їх ї І
Не о Ся КУ -к В г 4 дн М «ши М я з «В шт чи Й бере
ЗЕ ; ож рик ЗЕ м Ж и соя м, Я
ОО МН Мор и З ши: шен ке то за Об, 00190) У деяких варіантах втілення винаходу Аг не означає будь-яку з наступних формул:
М. о а а ши и и Ти пвх ці же НЯ АК і І Є шк ШЕ «але те л де КУ є таким, як в загальному тут визначено.
Ї00191| Як позначено в загальному вище, кожен Кх незалежно вибраний з групи, що складається з галогену, -СМ, необов'язково заміщеної аліфатичної групи, -ОК і -М(В")». У деяких варіантах втілення винаходу щонайменше один Кх - галоген. У деяких варіантах втілення винаходу щонайменше один КХ - флюор. У деяких варіантах втілення винаходу щонайменше один КХх - -СМ. У деяких варіантах втілення винаходу щонайменше один Кх - необов'язково заміщена аліфатична група. У деяких варіантах втілення винаходу щонайменше один КхХ - необов'язково заміщений С-вє алкіл. У деяких варіантах втілення винаходу щонайменше один Кх - метил. У деяких варіантах втілення винаходу щонайменше один Ех - -СЕз. У деяких варіантах втілення винаходу щонайменше один Ех - -ОК або -М(В")». У деяких варіантах втілення винаходу КХ не означає -ОК або -М(В")». У деяких варіантах втілення винаходу щонайменше один ЕХ - -ОСН». У деяких варіантах втілення винаходу ЕХ не означає -ОСН»З. (00192) Як в цілому зрозуміло з наведеного вище опису, кільцева система: ву
Й тепхоокшаами 1 КК р рн, 20 . . . а щ - . . - це конденсована біциклічна кільцева система, тобто фенільне кільце, конденсоване з нітрогеновмісним кільцем, в якій точка приєднання до основного фрагмента знаходиться на нітрогені, і в якій конденсована біциклічна система необов'язково заміщена (ЕХ), де п і Ех мають значення, визначені в цьому описі. Як в цілому зрозуміло, кожен з атомів фенільного кільця і нітрогеновмісного кільця може бути незалежно необов'язково заміщеним КХ як дозволяє валентність. 00193) У деяких варіантах втілення винаходу конденсована біциклічна кільцева система необов'язково заміщена одним або більше Кх, за умови, що, коли нітрогенвмісне кільце заміщене в одному з положень альфа до нітрогену, Кх не означає -С(5О)БКХ, де КМ -
Зо необов'язково заміщена аліфатична група, необов'язково заміщений карбоцикліл, необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений гетероцикліл, необов'язково заміщений гетероарил, -ОВ", -М(ВВ)», або -5842, де КА і 28 є такими, як в загальному визначено в цьому описі. У деяких варіантах втілення винаходу нітрогеновмісне кільце не містить замісника
Ах. У деяких варіантах втілення винаходу тільки атоми фенільного кільця необов'язково заміщені одним або більше ЕХ.
ІЇ00194| У деяких варіантах втілення винаходу нітрогеновмісне кільце є необов'язково заміщеним, і конденсована біциклічна кільцева система має формулу:
Ку я Ко " ех х й | й щ | г (Фр
Е або ня ,
де Ех має значення, визначені в цьому описі, і п1 дорівнює 0, 1, 2, З або 4. 00195) Таким чином, будь-якому фахівцю у даній галузі очевидно, що група Ех може бути прикріплена в будь-якому місці на тетрагідроізохіноліновому або дигідроізохіноліновому кільці. У деяких варіантах втілення винаходу група ЕХ прикріплена до фенілу тетрагідроізохінолінового або дигідроіїзохінолінового кільця. У деяких варіантах втілення винаходу група ЕХ прикріплена до тетрагідропіридинової або дигідропіридинової частини тетрагідроізохінолінового або дигідроізохінолінового кільця. У деяких варіантах втілення винаходу групи КХ прикріплені як до фенільної частини, так і тетрагідропіридинової (або дигідропіридинової) частини тетрагідроіїзохінолінового (або дигідроізохінолінового) кільця. Дивись, наприклад, структури, зображені нижче:
Аг : ; пит , мВ; -е я тр ! ; ок Її, ця
БЕ ше
Аг, реч а чщ ств
А Тр І! а (вх) шрам ца я ; | ЗАМ Юа ту ка; з де Ов! чу ще ! кю це ов І ще т, ой з - ; та їн 00196) У деяких варіантах втілення винаходу запропонована сполука є сполукою формули (ХІМ):
А ше мае - хх ит
ХІМ або її фармацевтично прийнятною сіллю.
І00197| Як позначено в загальному вище, п означає 0,1,2,3,4, 5,6, 7, 8, 9 або 10. У деяких варіантах втілення винаходу п дорівнює 0. У деяких варіантах втілення винаходу п дорівнює 1.
У деяких варіантах втілення винаходу п дорівнює 2. 00198) У деяких варіантах втілення винаходу запропонована сполука є сполукою формули (ХМ), (ХМІ), (ХМІЇ), або (ХМ):
Ка о Го: що ку Я ве и ЧІ я Ж вела а Я ї Ше тА ме 7 КІ ше щ7 Ше М" й М гй й
Ь о ві гоже шо ЕНН -х з З см шику лий -Е Он шк чий М Я (ВУ СН вени нн
Ну ду
ХУ ХМ о а і СЯ дж пк, джу ст й реа Нх Й Я дич ни су в т З -к З М Б тро ЩІ ее у і Ї і | В | шк й ї х Е ї ;
М що ЕК й ОН щ шк ди ще Кран он б ши
Т чех | ду ей во
ХМ ХУ або її фармацевтично прийнятною сіллю, де кожен КУ для формули (ХМ), (ХМІ), (ХМІЇ) або (ХМІЇЇ) незалежно є таким, як визначено в цьому описі. 00199) У деяких варіантах формули (ХМ), (ХМІ), (ХМІЇ) або (ХМІ), слід розуміти, що, коли нітрогеновмісний гетероарильний фрагмент має тільки один замісник КУ, ВУ не означає галоген (наприклад, Е або СІ) або необов'язково заміщений алкіл. У деяких варіантах формули (ХМ),
Зо (ХМ), (ХМІІ) або (ХМІІ), коли нітрогеновмісний гетероарильний фрагмент має тільки один замісник КУ, ВУ не означає галоген (наприклад, Е або СІ) або С.-з алкіл (наприклад, метил, етил,
н-пропіл або ізопропіл)у. У деяких варіантах формули (ХМ), (ХМІ), (ХМІЇ) або (ХМІ), коли нітрогеновмісний гетероарил має тільки один замісник БУ, ВУ - -М(ВВ)2», де ЕВ є таким, як в загальному визначено в даному описі. У деяких варіантах формули (ХМ), (ХМІ), (ХМІЇІ) або (ХМ), коли нітрогеновмісний гетероарил має тільки один замісник РУ, ВУ - -М(В8)», і принаймні один ЕВ - необов'язково заміщений гетероцикліл. У деяких варіантах формули (ХМ), (ХМІ), (ХМІІ) або (ХМІ), коли нітрогеновмісний гетероарил має тільки один замісник РУ, ВУ - -ЧІНЕЗ, де ЕЗ є таким, як в загальному визначено в цьому описі. В деяких варіантах формули (ХМ), (ХМІ), (ХМІІ) або (ХМІІ), коли нітрогеновмісний гетероарил має тільки один замісник БУ, ВУ - -МНЕВ, де ВВ - необов'язково заміщений гетероцикліл. (00200) У деяких варіантах втілення винаходу запропонована сполука є сполукою формули (ХМ-а), (ХМІ-а), (ХМІІ-а) або (ХМІПІ-а): о о их ї й в в ше м ша пут не в ня оно Моя не бно Мо я
В в хХУ-а ХМІ-а а ї і и І й ОА й ща сте М ше ше М т Май зе й Ше ТЕ й
В в Н он ще ще. ее СЯ С ее ру во
ХМІ-а хМШ-а або її фармацевтично прийнятною сіллю, де КУ для формули (ХМ-а), (ХМІ-а), (ХМІІ-а) або (ХМПІ-а) є таким, як в загальному визначено в цьому описі. У деяких варіантах втілення винаходу, наприклад, для формули (ХмМ-а), (ХМІ-а), (ХМІІ-а) або (ХМІ-а), КУ - -ОВ», де КА - необов'язково заміщений алкіл, необов'язково заміщений карбоцикліл, необов'язково заміщений гетероцикліл, необов'язково заміщений арил або необов'язково заміщений гетероарил. У деяких варіантах втілення винаходу, наприклад, для формули (ХМ-а), (ХМІ-а), (ХМІП-а) або (ХМІ-а), КУ - -ОВМ, де КА - -(необов'язково заміщений алкіл)-(необов'язково заміщений карбоцикліл), -(необов'язково заміщений алкіл)-(необов'язково заміщений гетероцикліл) або -(необов'язково заміщений алкіл)-(необов'язково заміщений гетероарил). У деяких варіантах втілення винаходу, наприклад, для формули (ХУ-а), (ХМІ-а), (ХМІІ-а) або (ХМІПІ- а), ВУ - -ОВЯ, де КА - необов'язково заміщений гетероцикліл. У деяких варіантах втілення винаходу, наприклад, для формули (ХмМ-а), (ХМІ-а), (ХМІІ-а) або (ХМІ-а), КУ - -ОВ», де КА - необов'язково заміщений гетероарил. У деяких варіантах втілення винаходу, наприклад, для формули (Хм-а), (ХМІ-а), (ХМІ-а) або (ХМІ-а), КУ - -ОВМ, де ВА - необов'язково заміщений карбоцикліл. У деяких варіантах втілення винаходу, наприклад, для формули (ХМ-а), (ХМІ-а), (ХМІІ-а) або (ХМПІ-а), БУ - -(А8)», де ЕВ - гідроген, необов'язково заміщений алкіл, необов'язково
Зо заміщений карбоцикліл, необов'язково заміщений гетероцикліл, необов'язково заміщений арил або необов'язково заміщений гетероарил. У деяких варіантах втілення винаходу, наприклад, для формули (ХмМ-а), (ХМІ-а), (ХМІІ-а) або (ХМІП-а), КУ - -МНАВ. У деяких варіантах втілення винаходу, наприклад, для формули (ХмМ-а), (ХМІ-а), (ХМІІ-а) або (ХМІП-а), БУ - -МНАВ, де ВВ - необов'язково заміщений алкіл, необов'язково заміщений карбоцикліл, необов'язково заміщений гетероцикліл, необов'язково заміщений арил або необов'язково заміщений гетероарил. У деяких варіантах втілення винаходу, наприклад, для формули (ХМ-а), (ХМІ-а), (ХМІ-а) або (ХМПІ-а), БУ - -МНАВ, де ЕВ - -(необов'язково заміщений алкіл)-(необов'язково заміщений карбоцикліл)-, -(необов'язково заміщений алкіл)-(необов'язково заміщений гетероцикліл) - або -(необов'язково заміщений алкіл)-(необов'язково заміщений гетероарил)-. У деяких варіантах втілення винаходу, наприклад, для формули (ХУ-а), (ХМІ-а), (ХМІІ-а) або (ХМІІ- а), БУ - -МНАЄ, де ЕВ - необов'язково заміщений гетероцикліл. У деяких варіантах втілення винаходу, наприклад, для формули (ХмМ-а), (ХМІ-а), (ХМІІ-а) або (ХМПІ-а), БУ - -МНАВ, де В8 - необов'язково заміщений гетероарил. У деяких варіантах втілення винаходу, наприклад, для формули (ХмМ-а), (ХМІ-а), (ХМІ-а) або (ХМПІ-а), Бу - -МНАЄ, де РЕ8 - необов'язково заміщений циклоалкіл. У деяких варіантах втілення винаходу, наприклад, для формули (ХМ-а), (ХМІ-а),
(ХМІІ-а) або (ХМІПІ-а), КУ - -Щ(СНз)АВ. У деяких варіантах втілення винаходу, наприклад, для формули (ХУ-а), (ХМІ-а), (ХМІІ-а) або (ХМІП-а), КУ - -(СНз)РВ8, де КЗ - необов'язково заміщений алкіл, необов'язково заміщений карбоцикліл, необов'язково заміщений гетероцикліл, необов'язково заміщений арил або необов'язково заміщений гетероарил. У деяких варіантах втілення винаходу, наприклад, для формули (Хм-а), (ХМІ-а), (ХМІІ-а) або (ХМПІ-а), БУ - -Щ(СНз) ВВ, де 8 - -(необов'язково заміщений алкіл)-(необов'язково заміщений карбоцикліл)-, - (необов'язково заміщений алкіл)-(необов'язково заміщений гетероцикліл)- або -(необов'язково заміщений алкіл)-(необов'язково заміщений сгетероарил)-. У деяких варіантах втілення винаходу, наприклад, для формули (ХУ-а), (ХМІ-а), (ХМІІ-а) або (ХМПІ-а), КУ - -М(ВВ)», де один К? - необов'язково заміщений гетероцикліл, а інший КЗ - С:-4 алкіл. У деяких варіантах втілення винаходу, наприклад, для формули (Хм-а), (ХМІ-а), (ХМІІ-а) або (ХМІП-а), КУ - -М(ВАВ)», де один КВ - необов'язково заміщений гетероарил, а інший КЗ - Сі-4-алкіл. У деяких варіантах втілення винаходу, наприклад, для формули (Хм-а), (ХМІ-а), (ХМІІ-а) або (ХМІП-а), КУ - -М(ВАВ)», де один КВ - необов'язково заміщений циклоалкіл, а інший КВ - С. -« алкіл. 002011) У деяких варіантах формули (ХМ-а), в якій БУ - -Щ(ВВ)», запропонована сполука є сполукою формули (ХМ-а-1): о
Я км ке ше я і Н в а (ХМ-а-ї) або її фармацевтично прийнятною сіллю, де ЕЗ є таким, як визначено в загальному в цьому описі. У деяких варіантах втілення винаходу щонайменше один Р? - необов'язково заміщене карбоциклічне кільце або необов'язково заміщене гетероциклічне кільце, наприклад, 4- до 6- членне необов'язково заміщене карбоциклічне кільце або 4- до б-членне необов'язково заміщене гетероциклічне кільце. 00202) У деяких варіантах здійснення формули (ХМ-а-1), в якій щонайменше один Р8 - гідроген, запропонована сполука є сполукою формули (ХМ-а-г2): а ї Я ш--В) ра пе му Ї Б ; Н
М. І! ще я
НМ. "вв іх (ХМ-а-2) або її фармацевтичний прийнятною сіллю, де КУ є таким, як визначено в загальному в цьому описі. У деяких варіантах формули (ХмМ-а-2), ВВ - необов'язково заміщене карбоциклічне кільце або необов'язково заміщене гетероциклічне кільце. У деяких варіантах формули (ХМ-а-2),
ВВ - необов'язково заміщене карбоциклічне кільце або необов'язково заміщене гетероциклічне
Зо кільце, наприклад, 4- до б-членне необов'язково заміщене карбоциклічне кільце. У деяких варіантах формули (ХМ-а-2) ВВ - необов'язково заміщене карбоциклічне кільце або необов'язково заміщене гетероциклічне кільце, наприклад, 4- до б-членне необов'язково заміщене гетероциклічне кільце.
ІЇ00203| У деяких варіантах формули (ХМ-а-2), в якій КЗ - необов'язково заміщене гетероциклічне кільце, запропонована сполука є сполукою формули (Хм-а-3): о а АД м рт м рани й сп шини ШІ А
Що ша у МН а (ХМ-а-3) або її фармацевтично прийнятною сіллю, де а і б в кожному випадку незалежно означають 1 або 2, 1 Х - -С(ІВхс)2-, -0-, -5- або -МАХМ-, де в кожному випадку КХО незалежно - гідроген, необов'язково заміщений алкіл, необов'язково заміщений карбоцикліл, необов'язково заміщений гетероцикліл, необов'язково заміщений арил або необов'язково заміщений гетероарил; ЕХМ незалежно - гідроген, необов'язково заміщений алкіл, необов'язково заміщений карбоцикліл, необов'язково заміщений гетероцикліл, необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений сгетероарил, -С(-О)БХА або захисна група нітрогену; ВХ - необов'язково заміщений алкіл, необов'язково заміщений карбоцикліл, необов'язково Заміщений гетероцикліл, необов'язково заміщений арил або необов'язково заміщений гетероарил. У деяких варіантах втілення винаходу а і б обидва дорівнюють 1. У деяких варіантах втілення винаходу а і 5 обидва дорівнюють 2. У деяких варіантах втілення винаходу Х - -О-. У деяких варіантах здійснення Х - -МВХ"М-, де ХМ є таким, як в загальному визначено вище.
У деяких варіантах втілення винаходу Х - -МАХМ-, де ВЕХМ - необов'язково заміщений алкіл, -
С(О)КЖ або захисна група нітрогену. У деяких варіантах втілення винаходу Х - -МАХМ-, де ХМ - -СЕЕО)ВХА, де ВА - необов'язково заміщений алкіл або необов'язково заміщений карбоцикліл. У деяких варіантах втілення винаходу Х - -МАХМ-, де ЕХМ - -С(О)ВХА, де ЕХА - метил, етил, н- пропіл, ізо-пропіл, циклопропіл або циклобутил. У деяких варіантах втілення винаходу а і р кожен незалежно дорівнюють 1 або 2; і Х - -О- або -МАХМ-, де ЕХМ є таким, як в загальному визначено вище. У деяких варіантах втілення винаходу а і 5 кожен незалежно дорівнюють 1 або 251 Х - -О- або -МС(хО)В ХХ, де ВЕ є таким, як в загальному визначено вище. У деяких варіантах втілення винаходу а і Б обидва дорівнюють 1; і Х - -О- або -МАХМ-, де ЕХМ є таким, як в загальному визначено вище. У деяких варіантах втілення винаходу а і Юр обидва дорівнюють 1; і
Х - -0- або -МС(«О)К, де БЕХ є таким, як в загальному визначено вище. У деяких варіантах втілення винаходу а і Юр обидва дорівнюють 1; і Х - -0- або -МС(-О)СНз. В деяких варіантах втілення винаходу а і 5 обидва дорівнюють 1; і Х - -О-. У деяких варіантах втілення винаходу а і р обидва дорівнюють 2; і Х - -0- або -МС(-О)СН»з. У деяких варіантах втілення винаходуа і Б обидва дорівнюють 2; і Х - -1С(5О)СН».
І00204| У деяких варіантах формули (ХМ-а-3), в якій а і Б обидва дорівнюють 2, запропонована сполука є сполукою формули (Хм-а-4): о ур м Я дні Т. и ання
Су
Хо (ХМ-а-4) або її фармацевтично прийнятну сіль, де Х - -С(ВХС)», -0-, -5-, або -МАХМ -; в кожному випадку ЕХО незалежно - гідроген, необов'язково заміщений алкіл, необов'язково заміщений карбоцикліл, необов'язково заміщений гетероцикліл, необов'язково заміщений арил або
Зо необов'язково заміщений гетероарил; ЕХ" незалежно - гідроген, необов'язково заміщений алкіл, необов'язково заміщений карбоцикліл, необов'язково заміщений гетероцикліл, необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений гетероарил, -С(-О)К А або захисна група нітрогену;
ВХА - необов'язково заміщений алкіл, необов'язково заміщений карбоцикліл, необов'язково заміщений гетероцикліл, необов'язково заміщений арил або необов'язково заміщений гетероарил. У деяких варіантах втілення винаходу Х - -О-. У деяких варіантах втілення винаходу
Х - -МАХМ-, де ЕХМ є таким, як в загальному визначено вище. У деяких варіантах втілення винаходу Х - -МАХМ-, де ВЕХМ - необов'язково заміщений алкіл, -С(5О)БХА або захисна група нітрогену. У деяких варіантах втілення винаходу Х - -МАХМ-, де БХМ - -С(5О)ВХА, де ХА - необов'язково заміщений алкіл або необов'язково заміщений карбоцикліл. У деяких варіантах втілення винаходу Х - -МАХМ-, де ВЕХМ - -С(5О)БХ, де ВХ - метил, етил, н-пропіл, ізо-пропіл, циклопропіл або циклобутил. У деяких варіантах втілення винаходу Х - -МС(-О)СНз. 002051) У деяких варіантах формули (Хм-а-4), в якій Х - -МАХМ-, запропонована сполука є сполукою формули (ХМ-а-5): о
М. 4 нон о т ан ко дк (ХУ-а-5)
або її фармацевтично прийнятною сіллю, де ЕХМ незалежно - гідроген, необов'язково заміщений алкіл, необов'язково заміщений карбоцикліл, необов'язково заміщений гетероцикліл, необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений гетероарил, -С(5О)БХА або захисна група нітрогену; ЕХМ - необов'язково заміщений алкіл, необов'язково заміщений карбоцикліл, необов'язково заміщений гетероцикліл, необов'язково заміщений арил або необов'язково заміщений гетероарил. У деяких варіантах втілення винаходу ЕХ" - необов'язково заміщений алкіл, -С(5О)БХА або захисна група нітрогену. У деяких варіантах втілення винаходу ВХМ - -
С(«О ВМ, де ВХ - необов'язково заміщений алкіл або необов'язково заміщений карбоцикліл. У деяких варіантах втілення винаходу ЕХМ - -«С(5О)КХ, де ЕХА - метил, етил, н-пропіл, ізо-пропіл, циклопропіл або циклобутил. У деяких варіантах втілення винаходу КХМ - -С(5О)ВХА, де КХА - метил.
І00206| У деяких варіантах формули (ХМ-а-5), в якій -МАХМ- - -С(5О)ВХА, запропонована сполука є сполукою формули (ХМ-а-6): а
Я Н і і ; ї. чи бн М М я су би
А
Кк (ХМ-а-6) або її фармацевтично прийнятною сіллю, де БЕХА - необов'язково заміщений алкіл, необов'язково заміщений карбоцикліл, необов'язково заміщений гетероцикліл, необов'язково заміщений арил або необов'язково заміщений гетероарил. У деяких варіантах втілення винаходу ЕХА - необов'язково заміщений алкіл або необов'язково заміщений карбоцикліл. У деяких варіантах втілення винаходу БЕХА - метил, етил, н-пропіл, ізо-пропіл, циклопропіл або циклобутил. У деяких варіантах втілення винаходу ЕХ - метил. 00207) У деяких варіантах формули (ХМІІ-а), в якій БУ - -Щ(ВВ)», запропонована сполука є сполукою формули (ХМІІ-а-1): з а ще проь ! Н ! Е
Ше я Он ! р я «ще
А» (ХМ-а-1) або її фармацевтично прийнятною сіллю, де КЗ є таким, як визначено в загальному в цьому описі. У деяких варіантах втілення винаходу щонайменше один КУ - необов'язково заміщене карбоциклічне або необов'язково заміщене гетероциклічне кільце, наприклад, 4- до б--ленне необов'язково заміщене карбоциклічне кільце або 4- до б-ч-ленне необов'язково заміщене гетероциклічне кільце.
І00208| У деяких варіантах формули (ХМІІ-а-1), в якій щонайменше один КЗ - гідроген,
Зо запропонована сполука є сполукою формули (ХМІІ-а-2): о)
М. ий пт ;
Н 1
М нт Он Й є я
Не зв
Кк (ХМІІ-а-2) або її фармацевтично прийнятною сіллю, де КЗ - необов'язково заміщене карбоциклічне або необов'язково заміщене гетероциклічне кільце. У деяких варіантах формули (ХМ-а-2), ВВ - необов'язково заміщене карбоциклічне кільце, наприклад, 4- до б-членне необов'язково заміщене карбоциклічне кільце. У деяких варіантах формули (ХМ-а-2), ВВ - необов'язково заміщене гетероциклічне кільце, наприклад, 4- до б-членне необов'язково заміщене гетероциклічне кільце.
І00209| У деяких варіантах формули (ХМІІ-а-2), в якій ВЗ - необов'язково заміщене гетероциклічне кільце, запропонована сполука є сполукою формули (ХМІІ-а-3):
Ї
С КК
Н | !
Кв СЛ
У .МН їх « (ХМІІ-а-3) або її фармацевтично прийнятною сіллю, де в кожному випадку а і 5 незалежно дорівнюють 1 або 2, і Х - -С(ВХС);-, -0-, -5- або -МАХМ-, де в кожному випадку ЕХ незалежно - гідроген, необов'язково заміщений алкіл, необов'язково заміщений карбоцикліл, необов'язково Заміщений гетероцикліл, необов'язково заміщений арил або необов'язково заміщений гетероарил; ЕХМ незалежно - гідроген, необов'язково заміщений алкіл, необов'язково заміщений карбоцикліл, необов'язково заміщений гетероцикліл, необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений гетероарил, -С(5О)БХА або захисна група нітрогену; КА - необов'язково заміщений алкіл, необов'язково заміщений карбоцикліл, необов'язково заміщений гетероцикліл, необов'язково заміщений арил або необов'язково заміщений гетероарил. У деяких варіантах втілення винаходу а і Б обидва дорівнюють 1. У деяких варіантах втілення винаходу а і Б обидва дорівнюють 2. У деяких варіантах здійснення Х - -О-.
У деяких варіантах здійснення Х - -МАХ"М-, де ЕХМ є таким, як в загальному визначено вище. У деяких варіантах втілення винаходу Х - -МАХМ-, де ВЕХМ - необов'язково заміщений алкіл, - С(хО)ВХ, або захисна група нітрогену. У деяких варіантах втілення винаходу Х - -МАХМ-, де ВХМ - -ФЩ(ЕО)ВХ, де ВХ - необов'язково заміщений алкіл або необов'язково заміщений карбоцикліл.
У деяких варіантах втілення винаходу Х - -МАХМ-, де ЕХМ - -С(5О)ВХА, де БЕХА - метил, етил, н- пропіл, ізо-пропіл, циклопропіл або циклобутил. У деяких варіантах втілення винаходу а і р кожен незалежно дорівнюють 1 або 2; і Х - -О- або -МАХ"М-, де ЕХ" є таким, як визначено вище. У деяких варіантах втілення винаходу а і Б кожен незалежно дорівнюють 1 або 2; і Х - -О- або -
МС(-О)ВХ, де БЕХА є таким, як визначено в загальному вище. У деяких варіантах втілення винаходу а і Б обидва дорівнюють 1; і Х - -0- або -МАХМ-, де ЕХМ є таким, як визначено в загальному вище. У деяких варіантах втілення винаходу а і 5 обидва дорівнюють 1; і Х - -О- або -МС(-О)КХ, де БЕХА є таким, як визначено в загальному вище. У деяких варіантах втілення винаходу а і Б обидва дорівнюють 1; і Х - -0- або -МС(5О)СН»з. У деяких варіантах втілення винаходу а і Б обидва дорівнюють 1; і Х - -О-. У деяких варіантах втілення винаходу а і 5 обидва дорівнюють 2; і Х - -0- або -МС(-О)СН»з. У деяких варіантах втілення винаходу а і 5 обидва дорівнюють 2; і Х - -ІС(О)СН». 00210) У деяких варіантах формули (ХМІІ-а-3), в якій а ї Б дорівнюють 1, запропонована
Зо сполука є сполукою формули (ХМІІ-а-4):
Х бус м М он С АХ, «МН хї (ХМІІ-а-4) або її фармацевтично прийнятною сіллю, де Х - -С(В)С», -О-, -5- або -МАХМ-, де в кожному випадку ЕХО незалежно - гідроген, необов'язково заміщений алкіл, необов'язково заміщений карбоцикліл, необов'язково заміщений гетероцикліл, необов'язково заміщений арил або необов'язково заміщений гетероарил; ЕХ" незалежно - гідроген, необов'язково заміщений алкіл, необов'язково заміщений карбоцикліл, необов'язково заміщений гетероцикліл, необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений гетероарил, -С(-О)К А або захисна група нітрогену;
ВХА - необов'язково заміщений алкіл, необов'язково заміщений карбоцикліл, необов'язково заміщений гетероцикліл, необов'язково заміщений арил або необов'язково заміщений гетероарил. У деяких варіантах втілення винаходу Х - -О-. У деяких варіантах втілення винаходу
Х - -МАХМ-, де ЕХМ є таким, як в загальному визначено вище. У деяких варіантах втілення винаходу Х - -МАХМ-, де ЕХМ - необов'язково заміщений алкіл, -С(5О)БХА або захисна група нітрогену. В деяких варіантах втілення винаходу Х - -МАХМ-, де ВХМ - -С(хО)ВХА, де ВХ -- необов'язково заміщений алкіл або необов'язково заміщений карбоцикліл. У деяких варіантах втілення винаходу Х - -МАХМ-, де ВЕХМ - -С(5О)БХА, де ВА - метил, етил, н-пропіл, ізо-пропіл, циклопропіл або циклобутил. У деяких варіантах втілення винаходу Х - -МС(-О)СНз.
002111 У деяких варіантах формули (ХМІІ-а-4), в якій Х - -МАХМ-, запропонована сполука є сполукою формули (ХМІІ-а-5):
Х
М... п а ці
ОК
Ме і о: ШІ: с иМН
Ж
ХК з (ХМІІ-а-5) або її фармацевтично прийнятною сіллю, де РБХМ незалежно - гідроген, необов'язково заміщений алкіл, необов'язково заміщений карбоцикліл, необов'язково заміщений гетероцикліл, необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений гетероарил, -С(-О)КХА або захисна група нітрогену; ЕХМ - необов'язково заміщений алкіл, необов'язково заміщений карбоцикліл, необов'язково заміщений гетероцикліл, необов'язково заміщений арил або необов'язково заміщений гетероарил. У деяких варіантах втілення винаходу ЕХ" - необов'язково заміщений алкіл, -С(О)БХА або захисна група нітрогену. У деяких варіантах втілення винаходу ВХ - -
С(«О ВМ, де ВХ - необов'язково заміщений алкіл або необов'язково заміщений карбоцикліл. У деяких варіантах втілення винаходу ЕХ" - -С(5О)ВХ, де ВХА - метил, етил, н-пропіл, ізо-пропіл, циклопропіл або циклобутил. У деяких варіантах втілення винаходу ВХМ - -С(5О)ВХА, де ВХА - метил. 00212) У деяких варіантах формули (ХМІІ-а-5), в якій -МАХМ- - -С(-О)ВКХА, запропонована сполука є сполукою формули (ХМІІ-а-6): о ем у рт
М. он я р-н озимі ра (ХМІІ-а-6) або її фармацевтично прийнятною сіллю, де БЕХА - необов'язково заміщений алкіл, необов'язково заміщений карбоцикліл, необов'язково заміщений гетероцикліл, необов'язково заміщений арил або необов'язково заміщений гетероарил. У деяких варіантах втілення винаходу ЕХА - необов'язково заміщений алкіл або необов'язково заміщений карбоцикліл. У деяких варіантах втілення винаходу БЕХА - метил, етил, н-пропіл, ізо-пропіл, циклопропіл або циклобутил. У деяких варіантах втілення винаходу ВХ» - метил. 00213) У деяких варіантах формули (ХМІІ-а-4), в якій Х - -МАХМ-, запропонована сполука є сполукою формули (ХМІІ-а-7):
Со)
М тн ж
АН
"й (ХМІІ-а-7) або її фармацевтично прийнятною сіллю. 00214) У деяких варіантах формули (ХМІІ-а-3), в якій а і Б дорівнюють 2, запропонована сполука є сполукою формули (ХМІІ-а-8):
о
Ми он - г АМН х. : (ХМІІ-а-8) або її фармацевтично прийнятною сіллю, де Х - -С(ВХС)2-, -О-, -5- або -МАХМ-, де в кожному випадку КХЄ незалежно - гідроген, необов'язково заміщений алкіл, необов'язково заміщений карбоцикліл, необов'язково заміщений гетероцикліл, необов'язково заміщений арил або необов'язково заміщений гетероарил; ЕХ" незалежно - гідроген, необов'язково заміщений алкіл, необов'язково заміщений карбоцикліл, необов'язково заміщений гетероцикліл, необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений гетероарил, -С(-О)Б або захисна група нітрогену;
АХА - необов'язково заміщений алкіл, необов'язково заміщений карбоцикліл, необов'язково заміщений гетероцикліл, необов'язково заміщений арил або необов'язково заміщений гетероарил. У деяких варіантах втілення винаходу Х - -О-. У деяких варіантах втілення винаходу
Х - -МАХМ-, де ЕХМ є таким, як в загальному визначено вище. У деяких варіантах втілення винаходу Х - -МАХМ-, де ВЕХМ - необов'язково заміщений алкіл, -С(5О)БХА або захисна група нітрогену. У деяких варіантах втілення винаходу Х - -МАХМ-, де БХМ - -С(О)ВХА, де ВА - необов'язково заміщений алкіл або необов'язково заміщений карбоцикліл. У деяких варіантах втілення винаходу Х - - МАХМ-, де ВХМ - -С(5О)ВХА, де ВХА - метил, етил, н-пропіл, ізо-пропіл, циклопропіл або циклобутил. У деяких варіантах втілення винаходу Х - -МС(-О)СНз. 00215) У деяких варіантах формули (ХМІІ-а-8), в якій Х - -МАХ"-, запропонована сполука є сполукою формули (ХМІІ-а-9):
Ї м МН
СУХІ к (ХМІ!-а-9) або її фармацевтично прийнятною сіллю, де БЕХМ незалежно - гідроген, необов'язково заміщений алкіл, необов'язково заміщений карбоцикліл, необов'язково заміщений гетероцикліл, необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений гетероарил, -С(-О)КХА або захисна група нітрогену; КХА - необов'язково заміщений алкіл, необов'язково заміщений карбоцикліл, необов'язково заміщений гетероцикліл, необов'язково заміщений арил або необов'язково заміщений гетероарил. У деяких варіантах втілення винаходу ЕХ" - необов'язково заміщений алкіл, -С(О)ВЕХА або захисна група нітрогену. У деяких варіантах втілення винаходу ВХМ - -
С(О)ВМ, де ВА - необов'язково заміщений алкіл або необов'язково заміщений карбоцикліл. У деяких варіантах втілення винаходу ЕХ" - -С(5О)В ХХ, де ВХА - метил, етил, н-пропіл, ізо-пропіл, циклопропіл або циклобутил. У деяких варіантах втілення винаходу ВХ" - -С(5О)ВХА, де ВУХА -
Зо метил. 00216) У деяких варіантах формули (ХМІІ-а-9), в якій МАХМ- - -С(О)ВХА, запропонована сполука є сполукою формули (ХМІІ-а-10): о буру н і щ !
М. он У сн меті ВІН 8
УХА еЕ (ХМІ-а-10) або її фармацевтично прийнятною сіллю, де КА - гідроген, необов'язково заміщений алкіл, необов'язково заміщений карбоцикліл, необов'язково заміщений гетероцикліл, необов'язково заміщений арил або необов'язково заміщений гетероарил. У деяких варіантах втілення винаходу КЕХА - необов'язково заміщений алкіл або необов'язково заміщений карбоцикліл.. У деяких варіантах втілення винаходу ЕХ - метил, етил, н-пропіл, ізо-пропіл, циклопропіл або циклобутил. У деяких варіантах втілення винаходу ВХ» - метил.
І00217| У деяких варіантах втілення винаходу запропонована сполука є сполукою формули (ХМП-БВ): о пк ша м ХВ Он С щі
В в "ву БД; кан во (ХМІ-В) або її фармацевтично прийнятною сіллю, де в кожному випадку КУ є таким, як в загальному визначено в цьому описі.
ІЇ00218| У деяких варіантах формули (ХМІІ-Б), в якій щонайменше один БУ - -М(ВВ)», запропонована сполука є сполукою формули (ХМІІ-р-1): ше й кл ор о а
Оу г: В Я оз
В зт» ду СН ди й мАг» (ХМІІ-Ь-1) або її фармацевтично прийнятною сіллю, де БУ і в кожному випадку КЗ є такими, як в загальному визначено в цьому описі. У деяких варіантах втілення винаходу щонайменше один
ВВ - необов'язково заміщене карбоциклічне кільце або необов'язково заміщене гетероциклічне кільце, наприклад, 4- до б6-ч-ленне необов'язково заміщене карбоциклічне кільце або 4- до 6- членне необов'язково заміщене гетероциклічне кільце.
І00219| У деяких варіантах формули (ХМІІ-Б-1), в якій щонайменше один КЗ - гідроген, запропонована сполука є сполукою формули (ХМІІ-р-2): о
Як: пе а ше
Є рол й ОН і 1 - й "ВУ 1 й -
НМ. в (ХМ-Ь-2) або фармацевтично прийнятною сіллю, де БУ і ЕВ є такими, як в загальному визначено в цьому описі. У деяких варіантах втілення винаходу Е8 - необов'язково заміщене карбоциклічне кільце або необов'язково заміщене гетероциклічне кільце. У деяких варіантах формули (ХМ-а-2),
ВВ - необов'язково заміщене карбоциклічне кільце, наприклад, 4- до б-членне необов'язково заміщене карбоциклічне кільце. У деяких варіантах формули (ХМ-а-2), ВВ - необов'язково заміщене гетероциклічне кільце, наприклад, або 4- до б-членне необов'язково заміщене гетероциклічне кільце.
І00220| У деяких варіантах формули (ХМІІ-б-2), в якій КЗ - необов'язково заміщене гетероциклічне кільце, запропонована сполука є сполукою формули (ХМІІ-рБ-3): с; я г тя ув що те і - 1 З В
М Ба ОН ей и кА
Коо) в (ХМІІ-р-3) або її фармацевтично прийнятною сіллю, де в кожному випадку а і 5 незалежно дорівнюють 1 або 2, і Х - -С(ВХС)»-, -0-, -5- або -МАХМ-, де в кожному випадку ЕХ незалежно - гідроген, необов'язково заміщений алкіл, необов'язково заміщений карбоцикліл, необов'язково заміщений гетероцикліл, необов'язково заміщений арил або необов'язково заміщений гетероарил; ЕХМ незалежно - гідроген, необов'язково заміщений алкіл, необов'язково заміщений карбоцикліл, необов'язково заміщений гетероцикліл, необов'язково заміщений арил,
необов'язково заміщений гетероарил, -С(5О)БХА або захисна група нітрогену; ВХА - необов'язково заміщений алкіл, необов'язково заміщений карбоцикліл, необов'язково заміщений гетероцикліл, необов'язково заміщений арил або необов'язково заміщений гетероарил. У деяких варіантах втілення винаходу а і б обидва дорівнюють 1. У деяких варіантах втілення винаходу а і б дорівнюють 2. У деяких варіантах втілення винаходу Х - -О-. У деяких варіантах втілення винаходу Х - -МВХ"М.-, де ВХ" є таким, як визначено в загальному вище.
У деяких варіантах втілення винаходу Х - -МАХМ-, де ВХМ - необов'язково заміщений алкіл, -
С(«О В або захисна група нітрогену. У деяких варіантах втілення винаходу Х - -МАХМ-, де ВХМ - -СЕЕО)ВХА, де ВА - необов'язково заміщений алкіл або необов'язково заміщений карбоцикліл. У деяких варіантах втілення винаходу Х - -МАХМ-, де ВЕХМ - -С(О)ВХА, де ЕХА - метил, етил, н- пропіл, ізо-пропіл, циклопропіл або циклобутил. У деяких варіантах втілення винаходу а і р кожен незалежно дорівнюють 1 або 2; і Х - -О- або -МАХМ-, де ЕХМ є таким, як в загальному виначено вище. У деяких варіантах втілення винаходу а і 5 кожен незалежно дорівнюють 1 або 251 Х - -О- або -МС(-О)К, де КА є таким, як в загальному визначено вище. У деяких варіантах втілення винаходу а і Б обидва дорівнюють 1; і Х - -О- або -МАХМ-, де ЕХМ є таким, як в загальному визначено вище. У деяких варіантах втілення винаходу а і 5 обидва дорівнюють 1; і
Х - -0- або -МС(«О)К, де БЕХ є таким, як в загальному визначено вище. У деяких варіантах втілення винаходу а і Юр обидва дорівнюють 1; і Х - -0О- або -МС(-О)СН»з. У деяких варіантах втілення винаходу а і 5 обидва дорівнюють 1; і Х - -О-. У деяких варіантах втілення винаходу а і р обидва дорівнюють 2; і Х - -0- або -МС(-О)СН»з. У деяких варіантах втілення винаходуа і Б обидва дорівнюють 2; і Х - -1С(5О)СН». 00221) У деяких варіантах втілення винаходу запропонована сполука є сполукою формули (ХМУ-Б): о
У КА й в (ХУ-В) або її фармацевтично прийнятною сіллю, де кожен КУ є таким, як в загальному визначено в цьому описі.
І00222| У деяких варіантах формули (ХМ-5Б), в якій щонайменше один КУ - -М(ВВ)», запропонована сполука є сполукою формули (ХМ-Б-1):
Ме он СЛ
М» (ХМ-Б-1)
Зо або її фармацевтично прийнятною сіллю, де КУ і КУ є такими, як в загальному визначено в цьому описі. У деяких варіантах втілення винаходу щонайменше один Р8 - необов'язково заміщене карбоциклічне кільце або необов'язково заміщене гетероциклічне кільце, наприклад, 4- до б-ч-ленний необов'язково заміщене карбоциклічне кільце або 4- до б--ленне необов'язково заміщене гетероциклічне кільце.
І00223| У деяких варіантах формули (ХМ-Б-1), в якій щонайменше один КВ - гідроген, запропонована сполука є сполукою формули (ХМ-р-2): пу туту Що зе
А й ОН ще ко
НМ. ве (ХУ-6-2) або її фармацевтично прийнятною сіллю, де КУ і КВ є такими, як в загальному визначено в цьому описі. У деяких варіантах втілення винаходу КУ - необов'язково заміщене карбоциклічне або необов'язково заміщене гетероциклічне кільце. У деяких варіантах втілення винаходу К8 - необов'язково заміщене карбоциклічне кільце, наприклад, 4- до б-членне необов'язково заміщене карбоциклічне кільце. У деяких варіантах втілення винаходу КЗ - необов'язково заміщене гетероциклічне кільце, наприклад, або 4- до б-членне необов'язково заміщене гетероциклічне кільце.
І00224| У деяких варіантах формули (ХМ-р-2), в якій КЗ - необов'язково заміщене гетероциклічне кільце, запропонована сполука є сполукою формули (ХМ-р-3): о опе» ще ля М СЖж ха : (ХМ-р-3) або її фармацевтично прийнятною сіллю, де в кожному випадку а і 5 незалежно дорівнюють 1 або 2, і Х - -С(ІВхс)»2-, -0-, -5- або -МАХМ-, де в кожному випадку КС незалежно - гідроген, необов'язково заміщений алкіл, необов'язково заміщений карбоцикліл, необов'язково заміщений гетероцикліл, необов'язково заміщений арил або необов'язково заміщений гетероарил; ЕХМ незалежно - гідроген, необов'язково заміщений алкіл, необов'язково заміщений карбоцикліл, необов'язково заміщений гетероцикліл, необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений сгетероарил, -С(-О)БХА або захисна група нітрогену; ВХ - необов'язково заміщений алкіл, необов'язково заміщений карбоцикліл, необов'язково заміщений гетероцикліл, необов'язково заміщений арил або необов'язково заміщений гетероарил. У деяких варіантах втілення винаходу а і б обидва дорівнюють 1. У деяких варіантах втілення винаходу а і 5 дорівнюють 2. У деяких варіантах втілення винаходу Х - -О-. У деяких варіантах втілення винаходу Х - -МАХМ-, де ЕХМ є таким, як визначено в загальному вище.
У деяких варіантах втілення винаходу Х - -МАХМ-, де ВЕХМ - необов'язково заміщений алкіл, -
С(ЕО)В або захисна група нітрогену. У деяких варіантах втілення винаходу Х - -МАХМ-, де ХМ - -С(ЕО)К, де ВХ - необов'язково заміщений алкіл або необов'язково заміщений карбоцикліл. У деяких варіантах втілення винаходу Х - -МАХМ-, де ЕХМ - -С(О)ВХА, де ЕХА - метил, етил, н- пропіл, ізо-пропіл, циклопропіл або циклобутил. У деяких варіантах втілення винаходу а і, кожен незалежно, дорівнюють 1 або 2; і Х - О- або -МАХМ-, де ЕХМ є таким, як визначено в загальному вище. У деяких варіантах втілення винаходу а і Б кожен незалежно дорівнюють 1 або 2; і Х - -О- або -МС(хО)БХ, де РБХА є таким, як визначено в загальному вище. У деяких варіантах втілення винаходу а і Б обидва дорівнюють 1; і Х - -О- або -МАХ"М-, де ЕХМ є таким, як визначено в загальному вище. У деяких варіантах втілення винаходу а і б обидва дорівнюють 1; і Х - -О- або -МС(-О)В, де БЕХА є таким, як визначено в загальному вище. У деяких варіантах втілення винаходу а і Юр обидва дорівнюють 1; і Х - -0О- або -МС(-О)СН»з. У деяких варіантах втілення винаходу а і 5 обидва дорівнюють 1; і Х - -О-. У деяких варіантах втілення винаходу а і р обидва дорівнюють 2; і Х - -0- або -МС(-О)СН»з. У деяких варіантах втілення винаходуа і Б обидва дорівнюють 2; і Х - -1С(5О)СН». 00225) У деяких варіантах втілення винаходу запропонована сполука є сполукою формули (ХУ-с): а п: оту т З
Шк й вн С ЖД
Е (Хм-с) або її фармацевтично прийнятною сіллю, де в кожному випадку КУ є таким, як в загальному визначено в цьому описі.
І00226| У деяких варіантах формули (ХМ-с), в якій щонайменше один КУ - -М(ВВ)», запропонована сполука є сполукою формули (ХМ-с-1): ее а
Су кре ме Он Си ше
ЩА)» (ХУ-с-1) або її фармацевтично прийнятною сіллю, де КУ і ЕР? є такими, як в загальному визначено в цьому описі. У деяких варіантах втілення винаходу щонайменше один Р8 - необов'язково заміщене карбоциклічне або необов'язково заміщене гетероциклічне кільце, наприклад, 4- до 6- членне необов'язково заміщене карбоциклічне кільце або 4- до б-членне необов'язково заміщене гетероциклічне кільце.
І00227| У деяких варіантах формули (ХМ-с-1), в якій щонайменше один ЕВ - гідроген, запропонована сполука є сполукою формули (ХМ-с-2) а
М. ше й Он ко щи.
НМ. во (ХМ-с-2) або її фармацевтично прийнятною сіллю, де КУ і РЕ? є такими, як в загальному визначено в цьому описі. У деяких варіантах втілення винаходу КУ - необов'язково заміщене карбоциклічне кільце або необов'язково заміщене гетероциклічне кільце. У деяких варіантах втілення винаходу ВВ - необов'язково заміщене карбоциклічне кільце, наприклад, 4- до б-членне необов'язково заміщене карбоциклічне кільце. У деяких варіантах втілення винаходу КУ - необов'язково заміщене гетероциклічне кільце, наприклад, або 4- до б-ч-ленне необов'язково заміщене гетероциклічне кільце.
І00228| У деяких варіантах формули (ХМ-с-2), в якій КЗ - необов'язково заміщене гетероциклічне кільце, запропонована сполука є сполукою формули (ХМ-с-3): а ми Я бн С Д я
МН
: (ХМ-с-3) або її фармацевтично прийнятною сіллю, де в кожному випадку а і Б незалежно дорівнюють 1 або 2, і Х - -С(ІВхс)»2-, -0-, -5- або -МАХМ-, де в кожному випадку КС незалежно - гідроген, необов'язково заміщений алкіл, необов'язково заміщений карбоцикліл, необов'язково заміщений гетероцикліл, необов'язково заміщений арил або необов'язково заміщений гетероарил; ЕХМ незалежно - гідроген, необов'язково заміщений алкіл, необов'язково заміщений карбоцикліл, необов'язково заміщений гетероцикліл, необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений сгетероарил, -С(-О)БХА або захисна група нітрогену; ВА - необов'язково заміщений алкіл, необов'язково заміщений карбоцикліл, необов'язково заміщений гетероцикліл, необов'язково заміщений арил або необов'язково заміщений гетероарил. У деяких варіантах втілення винаходу а і б обидва дорівнюють 1. У деяких варіантах втілення винаходу а і 5 дорівнюють 2. У деяких варіантах втілення винаходу Х - -О-. У деяких варіантах втілення винаходу Х - -МАХМ-, де ЕХМ є таким, як визначено в загальному вище.
У деяких варіантах втілення винаходу Х - -МАХМ-, де ВЕХМ - необов'язково заміщений алкіл, - 0 С(О)КЖ або захисна група нітрогену. У деяких варіантах втілення винаходу Х - -МАХМ-, де ХМ - -СЕЕО)ВХА, де ВА - необов'язково заміщений алкіл або необов'язково заміщений карбоцикліл. У деяких варіантах втілення винаходу Х - -МАХМ-, де ВЕХМ - -С(О)ВХА, де ЕХА - метил, етил, н- пропіл, ізо-пропіл, циклопропіл або циклобутил. У деяких варіантах втілення винаходу а і р кожен незалежно дорівнюють 1 або 2; і Х - -О- або -МАХМ-, де ЕХМ є таким, як в загальному визначено вище. У деяких варіантах втілення винаходу а і 5 кожен незалежно дорівнюють 1 або 251 Х - -О- або -МС(хО)В ХХ, де ВЕ є таким, як в загальному визначено вище. У деяких варіантах втілення винаходу а і Б обидва дорівнюють 1; і Х - -О- або -МАХМ-, де ЕХМ є таким, як в загальному визначено вище. У деяких варіантах втілення винаходу а і 5 обидва дорівнюють 1; і
Х - -0- або -МС(-О)КХ, де ЕХ є таким, як в загальному визначено вище. У деяких варіантах втілення винаходу а і Юр обидва дорівнюють 1; і Х - -0О- або -МС(-О)СН»з. У деяких варіантах втілення винаходу а і 5 обидва дорівнюють 1; і Х - -О-. У деяких варіантах втілення винаходу а і р обидва дорівнюють 2; і Х - -0- або -МС(-О)СН»з. У деяких варіантах втілення винаходуа і Б обидва дорівнюють 2; і Х - -1С(5О)СН». 00229) У деяких варіантах втілення винаходу запропонована сполука є сполукою формули (ХМІІ-а-3):
о
М й ОН ання б. МН хАК а а (ХМІІ-а-3).
І00230| У деяких варіантах втілення винаходу запропонована сполука є гідрохлоридною сіллю сполуки формули (ХМІІ-а-3): о тай г ши и ши хе
МН
ХА а (ХМІІ-а-3). 00231) У деяких варіантах втілення винаходу, наприклад, для формули (А) і будь-якої з її підроду, наприклад, формули (ХМ), (ХМІ), (ХМІЇ), (ХМІІ), (ХМ-а), (ХМІ-а), (ХМІІ-а), (ХМІІ-В), (ХМПІ-а), (ХУ-5) або (ХМ-с), запропонована сполука знаходиться у вигляді вільної основи. У деяких варіантах втілення винаходу наприклад, для формули (ХМ), (ХМІ), (ХМІЇ), (ХМ), (ХМ-а), (ХМІ-а), (ХМІІ-а),. (ХМІІ-В), (ХМП-а), (ХУ-5) або (ХмМ-с), запропонована сполука знаходиться у вигляді фармацевтично прийнятної солі. У деяких варіантах втілення винаходу запропоновану фармацевтично прийнятну сіль отримують з соляної кислоти, бромистоводневої кислоти, фосфорної кислоти, сірчаної кислоти, хлорної кислоти, оцтової кислоти, щавлевої кислоти, малеїнової кислоти, винної кислоти, лимонної кислоти, янтарної кислоти або малонової кислоти. У деяких варіантах втілення винаходу запропонованою фармацевтично прийнятною сіллю є адипат, альгінат, аскорбат, аспартат, бензолсульфонат, бензоат, бісульфат, борат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, цитрат, циклопентанпропіонат, диглюконат, додецилсульфат, етансульфонат, форміат, фумарат, глюкогептонат, гліцерофосфат, глюконат, гемісульфат, гептаноат, гексаноат, гідроіїодид, 2-гідроксі-етансульфонат, лактобіонат, лактат, лаурат, лаурилсульфат, малат, малеат, малонат, метансульфонат, 2- нафталінсульфонат, нікотинат, нітрат, олеат, оксалат, пальмітат, памоат, пектинат, персульфат, З-фенілпропіонат, фосфат, пікрат, півалат, пропіонат, стеарат, сукцинат, сульфат, тартрат, тіоціанат, п- толуолсульфонат, ундеканоат або валерат. У деяких варіантах втілення винаходу запропонованою фармацевтично прийнятною сіллю є гідрохлорид. У деяких варіантах втілення винаходу запропонованою фармацевтично прийнятною сіллю є сіль винної кислоти. У деяких варіантах втілення винаходу запропонованою фармацевтично прийнятною сіллю є монотартратна сіль. У деяких варіантах втілення винаходу запропонованою фармацевтично прийнятною сіллю є бітартратна сіль. 00232) У деяких варіантах втілення винаходу запропонована сполука є сполукою одієї з наступних формул:
З
А речи т ше и ие ех ; У В 1 і ІВ ; -1 В і н і. і Ї зо М. сем М нання о й Ї ук щ- з У зв щи туя Шен ки Зо ши ши ше що шо ІЗ зн У ння он ня я нн о т: мих М м о М рве я яти З ши и ні в но п о ТВ з Вих т М ши со ан и т нини Яся Бе ай в а або і - - оп й -к ра ве а и з -4 М. ня ОН ан я
І00233| У деяких варіантах втілення винаходу запропонована сполука є гідрохлоридною сіллю сполуки однієї з наступних формул: о і Й рн рт. се в реж ня я в
З ЩЕ 1 г і З І й Я Я й кН. «і
М. ем що ш- ва а р: й пий -к сли -м кит р пкт ом ра стою ши нн м мн ни и и
Шо чо р НУ чия с зжт ве в: о
Н В сл а а и ол со ах ни ши ши ни ши ши о Ши яко ай м - ни ом в ра и о або о ве ие ту рт щ- ра - з і їв ше || : з М. лим он МК шия о . (00234) У деяких варіантах втілення винаходу запропонована сполука є тартратною сіллю сполуки однієї з наступних формул: о рних . и бо ді ра я шк ді - ше не каш ши шо
Манн ТШХ гм КЕ й ші
М М Сом ши нд й
АД т с по зи ване ро р ех пиши ми ше ше ше зр Ким он я о , н о р а аа ке те а жк с Я е жду М Є з сх ши ни ни в но п п ТИ з зи І - як м й Уч о або с - Мі | ж; що І 4 ній З хатки ОМ я й 00235) У деяких варіантах втілення винаходу запропонована сполука є монотартратною сіллю. У деяких варіантах втілення винаходу запропонована сполука є бітартратною сіллю. 00236) У деяких варіантах втілення винаходу, наприклад, для формули (А) і будь-якої з її підроду, наприклад, формули (ХМ), (ХМІ), (ХМІІ), (ХМ), (ХМ-а), (ХМІ-а), (ХМІ-а), (ХМІІ-5), (ХМПІ-а), (ХУ-5) або (ХМ-с), щонайменше один КУ - галоген. У деяких варіантах втілення винаходу щонайменше один КУ - флюор. У деяких варіантах втілення винаходу щонайменше один КУ - хпор. У деяких варіантах втілення винаходу щонайменше один КУ - -СМ.
І00237| У деяких варіантах втілення винаходу, наприклад, для формули (А) і будь-якої з її підроду, наприклад, формули (ХМ), (ХМІ), (ХМІІ), (ХМ), (ХМ-а), (ХМІ-а), (ХМІ-а), (ХМІІ-5), (ХМПІ-а), (ХУ-Б5) або (ХмМ-с), щонайменше один КУ - -ОВЯ, де КА - необов'язково заміщена аліфатична група. У деяких варіантах втілення винаходу КУ - -ОВУ, де КВ» - -(необов'язково заміщений алкіл)- (необов'язково заміщений карбоцикліл)-, -(необов'язково заміщений алкіл)-(необов'язково заміщений гетероцикліл)у- або -(необов'язково заміщений алкіл)-(необов'язково заміщений гетероарил)-. У деяких варіантах втілення винаходу щонайменше один БУ - -ОВМ, де КА - незаміщений С-вє алкіл. У деяких варіантах втілення винаходу щонайменше один КУ - метокси, етокси або пропокси. У деяких варіантах втілення винаходу щонайменше один КУ - метокси. У деяких варіантах втілення винаходу щонайменше один КУ - -ОРА, де КА - заміщений С.-ваалкіл. У деяких варіантах втілення винаходу щонайменше один Ку - -ОСНаСНоМ(СНз)г. У деяких варіантах втілення винаходу щонайменше один КУ - -ОВА, де КК» - необов'язково заміщений гетероцикліл. У деяких варіантах втілення винаходу щонайменше один КУ - -ОВА, де КА - необов'язково заміщений 4- до 7-ч-ленний гетероцикліл, що має 1-2 гетероатоми, незалежно вибраних з нітрогену, оксигену і сульфуру. У деяких варіантах втілення винаходу щонайменше один РУ - -ОВА, де К" - оксетаніл, тетрагідрофураніл або тетрагідропіраніл. У деяких варіантах втілення винаходу щонайменше один КУ - -ОВ", де ЕК" - необов'язково заміщений піперидиніл або необов'язково заміщений піперазиніл. У деяких варіантах втілення винаходу щонайменше один КУ - -ОВ", де КК" - необов'язково заміщений гетероцикліл. У деяких варіантах втілення винаходу щонайменше один КУ - -ОВ», де К" - необов'язково заміщений гетероарил. У деяких варіантах втілення винаходу щонайменше один КУ - -ОВА, де КК» - необов'язково заміщений
Зо циклоалкіл. (00238) У деяких варіантах втілення винаходу, наприклад, для формули (А) і будь-якої з її підроду, наприклад, для формули (ХМ), (ХМІ), (ХМІЇІ), (ХМ), (ХМ-а), (ХМІ-а), (ХМІ-а), (ХМІІ-Б), (ХМПІ-а), (ХМ-5Б) або (ХМ-с), щонайменше один БУ - -М(В8В)». У деяких варіантах втілення винаходу щонайменше, один КУ - -М(В8)», де кожен КЗ незалежно - гідроген, необов'язково заміщений алкіл, необов'язково заміщений гетероцикліл, необов'язково заміщений карбоцикліл або необов'язково заміщений арил. У деяких варіантах втілення винаходу щонайменше один КУ - -К(В8В)», де кожен ЕЗ незалежно - гідроген або С.-є алкіл. У деяких варіантах втілення винаходу щонайменше один КУ - -МНРАВ. У деяких варіантах втілення винаходу щонайменше один КУ - -
МНАВ, де кожен РБ8З незалежно - гідроген, необов'язково заміщений алкіл, необов'язково заміщений гетероцикліл, необов'язково заміщений карбоцикліл або необов'язково заміщений арил. У деяких варіантах втілення винаходу щонайменше один КУ - -М(Сі-є алкіл)», -МН(Сч1-6 алкіл) або -МН». У деяких варіантах втілення винаходу щонайменше один КУ - -МН»2. У деяких варіантах втілення винаходу щонайменше один КУ - -МНОСНз. У деяких варіантах втілення винаходу щонайменше один КУ - -М(СНвз)». У деяких варіантах втілення винаходу щонайменше один БУ - -М(СНз)АВ, де кожен БЕЗ незалежно - гідроген, необов'язково заміщений алкіл, необов'язково заміщений гетероцикліл, необов'язково заміщений карбоцикліл або необов'язково заміщений арил. У деяких варіантах втілення винаходу щонайменше один КУ - -
М(ВВ)», де кожен Р? незалежно - гідроген або С.-є алкіл. У деяких варіантах втілення винаходу щонайменше один РУ - -МНРАВ. У деяких варіантах втілення винаходу щонайменше один ВУ - -
М(Сз-в алкіл)», -МН(Сз-в алкіл) або -МН». У деяких варіантах втілення винаходу щонайменше один
ВУ - -МН». У деяких варіантах втілення винаходу щонайменше один КУ - -М(В8)», -МНАВ або -
М(СНЗз)А8, де щонайменше один Р - необов'язково заміщений гетероцикліл. У деяких варіантах втілення винаходу щонайменше один КВ - -М(ВВ)», -МНАВ або -М(СНз)АВ, де щонайменше один
ВВ - необов'язково заміщений 4- до 7-ч-ленний гетероцикліл, що має 1-2 гетероатоми, незалежно вибраних з нітрогену, оксигену і сульфуру. У деяких варіантах втілення винаходу щонайменше один БУ - -М(ВВ)2, -МНАВЗ або -М(СНз)АУ, де щонайменше один КВ - оксетаніл, тетрагідропіраніл або тетрагідрофураніл. У деяких варіантах втілення винаходу щонайменше один БУ - -М(ВВ)2, -МНА? або -М(СНз)ВВ, де щонайменше один КЗ - необов'язково заміщений піперидиніл або необов'язково заміщений піперазиніл. У деяких варіантах втілення винаходу щонайменше один РУ - -М(В8)», -МНАВ або -М(СНз) АВ, де щонайменше один ВЗ - -"(необов'язково заміщений Сі-є алкіл)-(Сіє алкіл гетероцикліл). У деяких варіантах втілення винаходу щонайменше один РУ - -М(В8В)», де один РЕ - необов'язково заміщений гетероцикліл, а інший ЕВ -
С..а« алкіл. У деяких варіантах втілення винаходу щонайменше один КУ - -М(В8)», де один ВВ - необов'язково заміщений гетероарил, а інший КВ - Сі-4 алкіл. У деяких варіантах втілення винаходу щонайменше один КУ - -М(ВВ)», де один КВ - необов'язково заміщений циклоалкіл, а інший КВ - С. алкіл. 00239) У деяких варіантах втілення винаходу, наприклад, для формули (А) і будь-якої з її підроду, наприклад, для формули (ХМ), (ХМІ), (ХМІЇІ), (ХМ), (ХМ-а), (ХМІ-а), (ХМІ-а), (ХМІІ-Б), (ХМПІ-а), (ХУ-Б) або (ХМ-с), щонайменше один КУ - необов'язково заміщена аліфатична група. В деяких варіантах втілення винаходу щонайменше один КУ - заміщена аліфатична група. У деяких варіантах втілення винаходу щонайменше один КУ - незаміщена аліфатична група. У деяких варіантах втілення винаходу щонайменше один КУ - необов'язково заміщений С--в алкіл.
У деяких варіантах втілення винаходу щонайменше один КУ - незаміщений С:-є алкіл. У деяких варіантах втілення винаходу щонайменше один КУ - заміщений С:-вє алкіл. У деяких варіантах втілення винаходу щонайменше один Ку - метил, етил, або пропіл. У деяких варіантах втілення винаходу щонайменше один КУ - метил. У деяких варіантах втілення винаходу щонайменше один КУ - -СЕз, СНЕг або СНР. У деяких варіантах втілення винаходу щонайменше один БУ - необов'язково заміщений С:-є алкіл, додатково заміщений необов'язково заміщеним арилом, гетероарилом або гетероциклілом. У деяких варіантах втілення винаходу щонайменше один КУ - бензил. У деяких варіантах втілення винаходу щонайменше один КУ - -(С:і- алкіл)- (необов'язково заміщений арил). У деяких варіантах втілення винаходу щонайменше один КУ - - (Сів алкіл)-(необов'язково заміщений гетероарил). У деяких варіантах втілення винаходу щонайменше один КУ - -(Сі.-є алкіл)-(необов'язково заміщений гетероцикліл). У деяких варіантах втілення винаходу щонайменше один КУ - -(Сіє алкілу-арил. У деяких варіантах втілення
Зо винаходу щонайменше один КУ - -(С:-в алкіл)-гетероарил. У деяких варіантах втілення винаходу щонайменше один КУ - -(Сі-є алкіл)-гетероцикліл. У деяких варіантах втілення винаходу щонайменше один КУ - -СНо-арил. У деяких варіантах втілення винаходу щонайменше один КУ - -СНо-гетероарил. У деяких варіантах втілення винаходу щонайменше один КУ - -СНе- гетероцикліл. (00240) У деяких варіантах втілення винаходу, наприклад, для формули (А) і будь-якої з її підроду, наприклад, для формули (ХМ), (ХМІ), (ХМІЇІ), (ХМ), (ХМ-а), (ХМІ-а), (ХМІ-а), (ХМІІ-Б), (ХМПІ-а), (ХУ-5) або (ХМ-с), щонайменше один БУ - -С(О)М(КУ)». У деяких варіантах втілення винаходу щонайменше один БУ - -С(О)МНЕВЗ. У деяких варіантах втілення винаходу щонайменше один КУ - -С(О)МН». В деяких варіантах втілення винаходу щонайменше один КУ - -
С(ОМ(28)2, де групи БЕЗ, взяті разом з їх проміжними атомами, утворюють необов'язково заміщений 5- до б-ч-ленний гетероцикліл. У деяких варіантах втілення винаходу щонайменше один ВУ - -С(О)М(Б8)2, де групи БЕЗ, взяті разом з їх проміжними атомами, утворюють необов'язково заміщений морфолініл. (00241) У деяких варіантах втілення винаходу, наприклад, для формули (А) і будь-якої з її підроду, наприклад, для формули (ХМ), (ХМІ), (ХМІЇІ), (ХМ), (ХМ-а), (ХМІ-а), (ХМІ-а), (ХМІІ-Б), (ХМПІ-а), (ХУ-Б) або (ХМ-с), щонайменше один КУ - -502М(ВВ)». У деяких варіантах втілення винаходу щонайменше один КУ - -:5О2МНРВ. У деяких варіантах втілення винаходу щонайменше один КУ - -5О2МН». У деяких варіантах втілення винаходу щонайменше один КУ - -502М(В8)», де жоден ЕВ не означає гідроген. У деяких варіантах втілення винаходу щонайменше один БУ - - 5ЗО2МНІ(С:і-6 алкілу або -502М(Сі1-є алкіл)». У деяких варіантах втілення винаходу щонайменше один РУ - -502М(СНЗз)». У деяких варіантах втілення винаходу щонайменше один ВУ - -502М(АВ8)», де групи ЕВ, взяті разом з їх проміжними атомами, утворюють необов'язково заміщений 5- або б-членний гетероцикліл. У деяких варіантах втілення винаходу щонайменше один КУ - -505- морфолініл. У деяких варіантах втілення винаходу щонайменше один КУ - -5О2-піперидиніл, - 5О2-піперазиніл або -5О2-піперидиніл. (00242) У деяких варіантах втілення винаходу, наприклад, для формули (А) і будь-якої з її підроду, наприклад, для формули (ХМ), (ХМІ), (ХМІЇІ), (ХМ), (ХМ-а), (ХМІ-а), (ХМІ-а), (ХМІІ-Б), (ХМП-а), (ХМ-Б) або (ХМ-с), щонайменше один КУ - -50282. У деяких варіантах втілення винаходу щонайменше один БУ - -50282, де ВА - необов'язково заміщена аліфатична група. У бо деяких варіантах втілення винаходу щонайменше один КУ - -505(С.1-в алкіл). У деяких варіантах втілення винаходу щонайменше один КУ - -502СНз. В деяких варіантах втілення винаходу щонайменше один РУ - -С(О)Р. У деяких варіантах втілення винаходу щонайменше один РУ - -
С(О)Б», де Вл - необов'язково заміщена аліфатична група. У деяких варіантах втілення винаходу щонайменше один КУ - -С(О)(Сі-є алкіл). У деяких варіантах втілення винаходу щонайменше один КУ - -С(О)СНз. 00243) У деяких варіантах втілення винаходу, наприклад, для формули (А) і будь-якої з її підроду, наприклад, для формули (ХМ), (ХМІ), (ХМІЇІ), (ХМ), (ХМ-а), (ХМІ-а), (ХМІ-а), (ХМІІ-Б), (ХМПІ-а), (ХМ-Б) або (ХМ-с), щонайменше один БУ - -(ВУ)С(О)Р. У деяких варіантах втілення винаходу щонайменше один КУ - -МНОС(О)КМ. У деяких варіантах втілення винаходу щонайменше один КУ - -МНС(О) (Св алкіл). У деяких варіантах втілення винаходу щонайменше один БУ - -ІЯНС(О)СН». (00244) У деяких варіантах втілення винаходу, наприклад, для формули (А) і будь-якої з її підроду, наприклад, для формули (ХМ), (ХМІ), (ХМІЇІ), (ХМ), (ХМ-а), (ХМІ-а), (ХМІ-а), (ХМІІ-Б), (ХМПІ-а), (ХМ-Б5) або (ХМ-с), щонайменше один БУ - -М(АВ)5О2ВУ. У деяких варіантах втілення винаходу щонайменше один ВУ - -МНБЗО2ВУ. У деяких варіантах втілення винаходу щонайменше один КУ - -М(Сі-валкіл)у5О2Аи. У деяких варіантах втілення винаходу щонайменше один РУ - -
МНЗО»(С:і-6 алкіл) або -М(Сі-є алкіл/у5О»(С:1- алкіл)у. У деяких варіантах втілення винаходу щонайменше один КУ - -ЧУНЗО»СН. У деяких варіантах втілення винаходу щонайменше один КУ - -Щ(СНз)5О2СН». (00245) У деяких варіантах втілення винаходу, наприклад, для формули (А) і будь-якої з її підроду, наприклад, для формули (ХМ), (ХМІ), (ХМІЇІ), (ХМ), (ХМ-а), (ХМІ-а), (ХМІ-а), (ХМІІ-Б), (ХМПІ-а), (ХУМ-Б) або (ХМ-с), щонайменше один КУ - необов'язково заміщений гетероцикліл, необов'язково заміщений карбоцикліл, необов'язково заміщений арил або необов'язково заміщений гетероарил. У деяких варіантах втілення винаходу щонайменше один КУ - необов'язково заміщений 5- або б-членний гетероцикліл, що має 1-2 гетероатоми, незалежно вибраних з нітрогену, оксигену і сульфуру. У деяких варіантах втілення винаходу щонайменше один КУ - необов'язково заміщений 5-членний гетероцикліл, що має один гетероатом, вибраний з нітрогену, оксигену і сульфуру. У деяких варіантах втілення винаходу щонайменше один КУ - необов'язково заміщений піролідиніл. У деяких варіантах втілення винаходу щонайменше один
ВУ - піролідиніл, гідроксипіролідиніл або метилпіролідиніл. У деяких варіантах втілення винаходу щонайменше один КУ - необов'язково заміщений б-членний гетероцикліл, що має 1-2 гетероатоми, незалежно вибраних з нітрогену, оксигену і сульфуру. У деяких варіантах втілення винаходу щонайменше один КУ - необов'язково заміщений б-ч-ленний гетероцикліл, що має один гетероатом, вибраний з нітрогену, оксигену і сульфуру. У деяких варіантах втілення винаходу щонайменше один КУ - необов'язково заміщений піперидиніл. У деяких варіантах втілення винаходу щонайменше один КУ - необов'язково заміщений б-ч-ленний гетероцикліл, що має два гетероатоми, незалежно вибраних з нітрогену, оксигену і сульфуру. У деяких варіантах втілення винаходу щонайменше один КУ - необов'язково заміщений піперидиніл, необов'язково заміщений піперазиніл або необов'язково заміщений морфолініл. У деяких варіантах втілення винаходу щонайменше один КУ - морфолініл, тетрагідропіраніл, піперидиніл, метилпіперидиніл, піперазиніл, метилпіперазин, ацетилпіперазиніл, метилсульфонілпіперазиніл, азиридиніл або метилазиридиніл. У деяких варіантах втілення винаходу щонайменше один КУ - необов'язково заміщений 5- або б-членний гетероарил, що має 1-3 гетероатоми, незалежно вибраних з нітрогену, оксигену і сульфуру. У деяких варіантах втілення винаходу щонайменше один КУ - необов'язково заміщений 5-ч-ленний гетероарил, що має 1-3 гетероатоми, незалежно вибраних з нітрогену, оксигену і сульфуру. У деяких варіантах втілення винаходу щонайменше один КУ - необов'язково заміщений 5-членний гетероарил, що має один гетероатом, вибраний з нітрогену, оксигену і сульфуру. У деяких варіантах втілення винаходу щонайменше один КУ - необов'язково заміщений 5--ленний гетероарил, що має два гетероатоми, незалежно вибраних з нітрогену, оксигену і сульфуру. У деяких варіантах втілення винаходу щонайменше один КУ - необов'язково заміщений б-ч-ленний гетероарил, що має 1-3 атома нітрогену. У деяких варіантах втілення винаходу щонайменше один КУ - необов'язково заміщений піразоліл. У деяких варіантах втілення винаходу щонайменше один КУ - необов'язково заміщений імідазоліл.
У деяких варіантах втілення винаходу щонайменше один КУ - необов'язково заміщений піридил.
У деяких варіантах втілення винаходу щонайменше один ВУ - необов'язково заміщений піримідил. У деяких варіантах втілення винаходу щонайменше один КУ являє піразоліл, метилпіразоліл, імідазоліл або метилімідазоліл.
І00246| Як в загальному позначено вище, КА" і БА? незалежно являють собою гідроген, заміщений або незаміщений С:-з алкіл, заміщений або незаміщений ацил або захисну групу бо нітрогену. У деяких варіантах втілення винаходу КА" - гідроген. У деяких варіантах втілення винаходу КЕ"! - заміщений або незаміщений С--з алкіл. У деяких варіантах втілення винаходу В"! - незаміщений С.-з алкіл. У деяких варіантах втілення винаходу В"! - метил, етил, н-пропіл або ізопропіл. У деяких варіантах втілення винаходу В"! - заміщений С.-з алкіл. У деяких варіантах втілення винаходу БА" - -СЕз, -СНЕ»2, -«СНаЕ або -СН(СЕз)СНз. У деяких варіантах втілення винаходу В" - заміщений або незаміщений ацил. У деяких варіантах втілення винаходу В - ацетил. У деяких варіантах втілення винаходу ЕВ" - захисна група нітрогену. У деяких варіантах втілення винаходу В"! - СНз5О»-. У деяких варіантах втілення винаходу 2 - гідроген. У деяких варіантах втілення винаходу Е"г - заміщенний або незаміщений С:-з алкіл. У деяких варіантах втілення винаходу Кг - незаміщений С:-з алкіл. У деяких варіантах втілення винаходу 2 - метил, етил, н-пропіл, або ізопропіл. У деяких варіантах втілення винаходу Кг - заміщений С:-з алкіл. У деяких варіантах втілення винаходу Ке - -СЕз, -СНЕ», -СНоЕ або -СН(СЕз)СН»з. У деяких варіантах втілення винаходу Кл - заміщений або незаміщений ацил. У деяких варіантах втілення винаходу К/2 - ацетил. У деяких варіантах втілення винаходу К/- - захисна група нітрогену. У деяких варіантах втілення винаходу КЛ2 - СНз5О»2-. У деяких варіантах втілення винаходу В" - гідроген, і 272 - гідроген. У деяких варіантах втілення винаходу ЕВ" - гідроген, і де - заміщений або незаміщений С:-з алкіл. У деяких варіантах втілення винаходу КА - гідроген, і Ве - метил, етил, н-пропіл або ізопропіл. У деяких варіантах втілення винаходу В"! - гідроген, і 22 - -СЕз, -СНЕ», -СНеЕ або -СН(СЕз)СНз. У деяких варіантах втілення винаходу В" - гідроген, і 2/2 - заміщений або незаміщений ацил. У деяких варіантах втілення винаходу В" - гідроген, і 2/2 - ацетил. У деяких варіантах втілення винаходу Р" - гідроген, і Бе -- захисна група нітрогену. В деяких варіантах втілення винаходу Р" - гідроген, і Кг - СН5БО-»-. У деяких варіантах втілення винаходу ЕК"! - заміщений або незаміщений С.-з алкіл, і Кг - заміщений або незаміщений С.-з алкіл. У деяких варіантах втілення винаходу К"! - заміщений або незаміщений
С..-з алкіл, і Кг - метил. У деяких варіантах втілення винаходу К"' - заміщений або незаміщений
Сіз алкіл, і Кг - етил. У деяких варіантах втілення винаходу К"! - заміщений або незаміщений
Сіз алкіл, і Бл? - н-пропіл. У деяких варіантах втілення винаходу КЛ - заміщений або незаміщений С.-з алкіл, і 72 - ізопропіл. У деяких варіантах втілення винаходу В" - заміщений або незаміщений С:і-з алкіл, і 2/2 - заміщений або незаміщений ацил. У деяких варіантах втілення винаходу В"! - заміщений або незаміщений С--з алкіл, і Бе - захисна група нітрогену. У деяких варіантах втілення винаходу В" - метил, і 2/2 - заміщений або незаміщений С:-з алкіл. У деяких варіантах втілення винаходу КА - метил, і Бе - метил. У деяких варіантах втілення винаходу ЕК"! - метил, і Кг - етил. У деяких варіантах втілення винаходу Б" - метил, і 72 - н- пропіл. У деяких варіантах втілення винаходу В" - метил, і 2 - ізопропіл. У деяких варіантах втілення винаходу КА - метил, і КЕ: - заміщений або незаміщений ацил. У деяких варіантах втілення винаходу КА! - метил, і КЛ2 - захисна група нітрогену. У деяких варіантах втілення винаходу В"! - етил, і 22 - заміщений або незаміщений С. -з алкіл. У деяких варіантах втілення винаходу РА! - етил, і Рг - метил. У деяких варіантах втілення винаходу Р" - етил, і Кг - етил.
У деяких варіантах втілення винаходу В" - етил, і 2 - н-пропіл. У деяких варіантах втілення винаходу В" - етил, і Ел2 - ізопропіл. У деяких варіантах втілення винаходу В"! - етил, і Ве - заміщений або незаміщений ацил. У деяких варіантах втілення винаходу БЕ" - етил, і ВА - захисна група нітрогену. У деяких варіантах втілення винаходу В"! - н-пропіл, і ВА! - заміщений або незаміщений С -з алкіл. У деяких варіантах втілення винаходу ВЕ"! - н-пропіл, і 2 - метил. У деяких варіантах втілення винаходу КА" - н-пропіл, і 22 - етил. У деяких варіантах втілення винаходу КА" - н-пропіл, і Кг - н-пропіл. У деяких варіантах втілення винаходу ЕК" - н-пропіл і де - ізопропіл. У деяких варіантах втілення винаходу КА - н-пропіл, і КА" - заміщений або незаміщений ацил. У деяких варіантах втілення винаходу ВА - н-пропіл і Рг - захисна група нітрогену. У деяких варіантах втілення винаходу БА - ізопропіл і Бл2 - заміщений або незаміщений С:-з алкіл. У деяких варіантах втілення винаходу К"" - ізопропіл і Бе - метил. У деяких варіантах здійснення В" - ізопропіл, а Бе - етил. У деяких варіантах здійснення В" - ізопропіл, і Бе - н-пропіл. У деяких варіантах втілення винаходу В" - ізопропіл, і Бе - ізопропіл.
У деяких варіантах втілення винаходу В" -- ізопропіл, і Б/2 - заміщений або незаміщений ацил.
У деяких варіантах втілення винаходу ЕВ" - ізопропіл, і 72 - захисна група нітрогену. В деяких варіантах, ВЕ"! - заміщений або незаміщений ацил, і 2/2 - заміщений або незаміщений С:-з алкіл.
У деяких варіантах втілення винаходу КА - захисна група нітрогену, і БЛ2 - заміщений або незаміщений С.-з алкіл. У деяких варіантах втілення винаходу К""' - захисна група нітрогену і Кг - метил. У деяких варіантах втілення винаходу БА! - захисна група нітрогену, і 2 - етил. У деяких варіантах втілення винаходу БА! - захисна група нітрогену, і ле - н-пропіл. У деяких варіантах втілення винаходу ЕВ"! - захисна група нітрогену, і 72 - ізопропіл. В деяких варіанти,
ВА - захисна група нітрогену, і Бе - захисна група нітрогену.
00247) Як в загальному позначено вище, БА! ї 272 можуть бути взяті разом з проміжним атомом нітрогену з утворенням заміщеного або незаміщеного 3-6б--ленного гетероциклічного кільця. У деяких варіантах втілення винаходу КА" і 72 можуть бути взяті разом з проміжним атомом нітрогену з утворенням заміщеного або незаміщеного азетидину. У деяких варіантах втілення винаходу БА і вл? можуть бути взяті разом з проміжним атомом нітрогену з утворенням заміщеного або незаміщеного піролідину. У деяких варіантах втілення винаходу В"! і ле можуть бути взяті разом з проміжним атомом нітрогену з утворенням заміщеного або незаміщеного піперидину. У деяких варіантах втілення винаходу КА" і 22 можуть бути взяті разом з проміжним атомом нітрогену з утворенням заміщеного або незаміщеного піперазину. У деяких варіантах втілення винаходу КА і Кл2 можуть бути взяті разом з проміжним атомом нітрогену з утворенням заміщеного або незаміщеного морфоліну. (00248) У деяких варіантах втілення винаходу запропонована сполука не є сполукою будь- якої з наступних формул: в сте Їх свое М Ті Її
СОС ль сті ен-сНІ- НН ши. ССь сн- ів снІ-МН- - тити Ії,
Е А аа НІ - пря сна- їв. свр- Хо -с пф у її мч ско- св осно Мо ех сит ве й й " ший - ц он ре «
Ї : т (СОС ст. звосв-як--И 7
М- сни - 5 О5 - СНІ -Щ- 05--О -
Її дня Ме сно хни М 5 пф | Ц М. - ЯК са - сх З сн І - Хх 5-5 Сай ш- сн 5 - сл -: сн5- ЩН-А- с х І У Е- - сно -свх З сх о - хе -ояу ме т к 5 х я пт І. ец У Т 5 че (С сюоіносю ян і з-д профе ин ен й й КІ н че й. кнВо-Е ща че Й д- 8 с
С св;-сВ-СН»-8- ще ся М дя ся. ва
І ІЙ І: ГГ р з М- кк
Мк У ш-- ї- снІ- ва
З й ор Й ОПН в пф чи свого СО пф сно Нв ин і1-БхЕ з яння о Її селян М. ЦІ
Отут М-- свазси Ся хх - ісНнг)3:-МБ- с А.
Бех -е ке ї -- Щі я | - | --А Я -е п ех 2-5З-Ш --А-МВ- існ2, Я - ж (х5 ЗВ--2-ш8- сн»: и ме --5- о в : п-
І шт-о Той
Кіа о---щн- сказ: ОО
НАС Бе З. сі малий
Фо 4 де - 0-2 - шв- скюз ОО з---ч8-4СН215-- КЗ
Іф ісв23)3-НН- ї. Ме х їх щ ен Не
Й Ше у о-- хв сно- с А - 5
Й І с СИМ -НО 4 і, З--8-(сН2)3:--М мав У О-и МН СНІЮ3--- ще й ; о Н о Її я 5
Сн Сутруяєче
Ї ( щі З--Мн-сн--5 З- Х - 55 7НІ3- - - - -: спе о З св в я 2 х їй ч і Си - 8 - -
М
С Й і в й 2--ЩН- ІС» І3--7 Ме
І00249| У деяких варіантах втілення винаходу запропонована сполука є сполукою, зазначеною в таблиці 14А, або її фармацевтично прийнятною сіллю.
Таблиця 1А
Приклади сполук
ІЇСМ5 (т/2
Сполука Мо Структура Точна маса по ) 1 з т ре яти р и 387,1947 388,2 шш шщ й Р теки рн С вія я де о й : Я сі її 2 дн я ще ек кри 390,2056 391,2 ї : з
СЯ АС
-Н і СО Ш- ря зе дк й род Ї Й реа б т, й соня
З с ай м и иа 310,1681 зи ши ши ше ши щи ве й С к т так, Й я йо ой о прин АЖ ше а и ан а 4 ТО м' с-м | в 310,1681 зи . І. М і !
Ї і І Хі Ї Е Ще: а Й а ше вай лав о ь як Ці Ка шиєтнь шт, да Шк
Ша Ззю ШЕ ша м сан й Шо 325,179 326,2
ММ і
СО я вет пит и Ех ри , ї-7 ; о в ли и пол В пове 325,179 326,2
М Ен ї і Ї
Вик я пити, ко З ес ї р вана ре ка меж, 7 ех ни м и и а 326,163 327,2 "ше шк
СО б у я нд її Ше З
М вся з в - Ш- - шр У -ч 387,1947 388,2 ше Он ШО йо З ТД я м" те о ц Й т реч І демо мит, а Я
Ши Ше Вій й. - т й М кош я хе 387, 1947 388,2 ши ші я СЯ ще ня п о
М Я нм
ПК, ве я Ж п а аа ня
Бу у т пом ЕК Оу 376,1899 377,2
М Зм й. я І: в р ня ра то; і, її МК реве Моне су р 11 м зок м к о В болю й я З26,1 63 З272 и і Ай он я я о не й ти - тв то
Н ; : З Й Е : 12 в дну Ї й 387,1947 388,2
М шен й й ро ци
Ше се зе
ІК й со ри о й нен, ех шим тич ее Шк
Мои ку т тт
ІК ге Я І З 13 Г А и, | 01 зв7иечт 388,2 ях КЗ Є Кк ку і я ри С 7 ОМ й 7 в нь ал о ї М й і. о тн, сто лем бо ою ов Дани о Де мів а 14 ит и ри и У, | 395,2209 396,2 ! і М . ; | ! ї У ва що Е і -й ше мн а я птн о ДІ 9 1 В ша ех ва р-р . с ан М ра ре 4232522 4242
Н | | го | і Ї І
ЗІ шкі з Н Й ох
А ом ва с дит й М Ши ро нь тя ж Кок 16 т ан я М й бе тв й ех 4092365 410,2 п ши ші шо ни ми а ТИ
В в ОВ ш- ті яд г а. Кг п а о а нь 17 о ле К-т в ес 311,1634 312,1
ІЧ ІЗ ім ї К ІЗ -- й СЯ Ш-щ ди к Кай г
ІЗ
ІЗ
: пит, ї кое дич. пен и я пе а п и а 18 вшити р и у, 311,1634 312,2 ; ЕІ ! ї Е . ! ! ж змо А шй йо й ча я ню, кб пу, :
Ї - о 19 шо ав Хот з ч - я ра 387,1947 388,2 : -3 І м : г ня Ся зе в сша г - о ша ще Ж се фа п о 387,1947 388,2
Ко 7 тя но ж "М я кютих М я я я 2 з з ! | М |! і
Ї | З 5
У кв кн Я Й
Й ом шо са
ЕВ. ел й Ше м а і я в ве 21 в ! ши ши ше Ї (1 звема09 390 ха 7 о рин СМ о р ок Мини
НньМ м: Й Й
ЕКЗ й ге;
С ся. нік Коль не дитя соя 7 й ож м ша ш- шк те с 22 ! ши ше ше | 1 853739 ЗБ
НОМ т й вени ОН жит у
Ї
Ша ки й А ше, ук Я кн ен г Яка ай ше ее ві це м 23 Ї | Ото Ї ТО 3671896 звви шт Зк я па ГУ ще ше
Я а о, д її м ши и и Ша А 24 я т и зв т туш, 0 403,1566 404 шк ши нище пи ШИ а ши ВН о тек се чл го ЕВ. 1 із
Ше син - аа р дети ро мом - І 1 М й м - ку ! -т ше 353,1 739 3542 о о и в шт ще ди у Ею; -к з М х иа Д ас я рова не 26 Мій ве: и м и а Зх 367,1896 368,2 ної
Іо; ди С зи ни
Ї
ТИ рі Шо ї р Ше Ше М ж В 27 от он ЩІ ще 403,1566 404,2 їк жо о воша ЧЕ) -чщХ | рен соша чя 28 ем ес К й в тво У | 397,2365 398,1 и ОВ нан я о дет о Кз г са дит, ситна я 29 ее ее й т ї и В и и а ке нт я ; 408, 252 5 409, 2
НИ ен ве р Он и Й ий о ша щит шт - у ва я дитя т
Зо г зи Й зр и тим 0 422,2682 423,2 ше ї ! : | і ря ня ом ще чо чо Її пит, йо Шах ша о рай -я ит ев б т й реж ок -
З1 й | ; іх | і І : 403,1566 404,2 ій Е З | Н : те ВАША ОВ І. меш лк ше чий ге: о о
НьМ че Кл Ї; - -дх ІЗ ж км о ши а а ях 32 - йо з вчи з муть | 38911409 390,1 ни ши ши ни о и 1 - у Сн - ка ш- де со де в І. сет пи, вна вит ве че м в кн я у п: а ше а ше 33 г | ! ГО 389,1409 390 ї пи й й я Е К КЗ в ія От щ- а ше яд
Кн дв (У
Сх К-Я ти о 34 я ев ца пн и а я 393,2416 3941 че Ш- че" м зе в ти сх , ,
М : ;
З пе ен ше ех ой Си
Н З о чн о си й мае я бю в де 3942369 395,2 суки
Ь - га З -4 а ЕЕ С я ет о мав т ій | Ї 36 в я серии р ти Же, | 408,2525 409,2 сх змі Е ї 4 в Ов дит й
Нм Шон (З й | І м нн и 37 - ши оо, й ше ня "в ня - 379,226 380,2
КЕ. Е ча ї | й
Біг ОН бий 2 І Н сенс ї ї ша Ше ШИ ра нь о Шия 38 нд и кр ри и, | 3932416 394,2 нин ни МИ с я? те я кн
Ж СІ А я нка ув а те шт я: сту ой й Швея дет м. реж 39 вишами ле ме ме м м а и Се, 384,2 н ши ще її 1 хх он Зоя те т
А ЕФ) че ШИ шк Моне я рт и м яти у ит | 4232522 4242 кЯ Н Кк; т ЗХ ра о зшят я Ок ца тям, ши Н із
ІЧ у 4 ТТ Ї 451,2835 452,3 м В Е те "ї М їй дей пед мит п зи т чи Зв й- о о чині с п и нм ен що ЩО ше Гак Е я - я че А щи 7 и я М М о ва а ня а ша а 42 и и в по о пове 379,226 802
З : Ь ші ши не вим ши - я Он би ей -
ІЗ. ЇЇ во: щи чаш ши ШІ я 43 г й оди Ше ай шЯй ет т б -- 4092365 41 02
ІЯ ї З КН. ІЗ ну
На й ж Он ди ся
М
Н ди, ЩІ роки Мк пет т ра ту 44 : т я Зі М 7 ви вк з б - 4092365 41 02 ! | : Н | | | . 3 ї Е з і | -3 меч р чн СЯ я Мая о
М й : НЕ щі м в М ра НКУ - ра -о и що а: ще с 395,2209 396,2 - Ї : "у й І
І : Ї ; В Т Е Ї А і Ї Її Н й Е Н - й Зно їі М -й не на а У щі де о 0 і Е ; рись ХХ мит І й р нь дет мб 46 Ф "м - о щи - я и а з я Ше ще - пий І с 423,21 58 42 42 : Її З : Н ! : І ! с; ТЯ и їх м ГЯ КІ ї щи в и НЯ меш я що во спину во т ше З ц я з 47 | Ї 437,2678 438,3 пк КК, ще В ще шк ше шк, аа же Б т зв я ою м я
Е Ши ІІ З вче 5 КЕ -4 2 Во от
Н
Н в Ям Г в я Шк ре 48 ут т ти т лит | 4102206 411,2 і | | Ї М | | І
В | ! -И | ЦІ к)
Ок чий и Он ди Й 1 КИ ! І шу Мом ХХ са о и ня 49 -е зе тя 7 чи ее 423,2522 4241 ; Ї Ї і М і Н І - І ї хі я ї 1 м
ГЯ з ад ГО Я З
ЗА
І дич А мн. реч роя же
Щ - ее, ЧИ. ж я ва дан 5О Гн - я в ше ти и хх 381,2052 382,2 і у М і ;
О--і М і оо х пек АК їх я д що и
51 Ід 5 7 с и ч
І оку ож ро ІН й аа
Сак | | зт ри й ай ; ї ооких и вн ще М ї нет "М йо ай а ; сн
Ї | В. . І о в | СИ шин й М г ня В
За в їх Я. т й я І 41 би кова чи:
Ї З Фени - с 1 ї дя і 1 НО пове ци я
В маше 53 ни це Ї М тео ит й і т с ІЗ | те З
Ох дже мк 3 о Ж ! 7,2678
В! о реч ре ЩЕ вай он А 38 З й | т --к ра щі ;
ІЗ нем, ж ше : 7 Й ит й н сн вн 1 Ї з 4 що их ї о пот | 37,2678
Є т хі Е рання - 4 бтроте | са 38,3
З й тм м й Н НН ВУ п, й ! М скл т шо ши ш
НН Її в ре | 231 8 реа МК ці зу в 4 і бли І й ї а | : вай у й КЕ ї ІЗ - ще мити ще че Е Ні: Ї м аж ре щи і ; ми ще бно І з ді ре М її -к р и ї 02318 г й г НК ше 56 : сни з ро І ан А 1 1 Е
Ї ї ро й я : : ми що хх ! В НИ Ше й : - зо ТВ : зх ї 1 ж : вн С Ї з о о ра -ї А кт ск уки. ши 392471 4 " -щ г 40,1 ча ех п х і й о нт а Е й в пи ще ут
Шин: Ї сич ки н М Ше ря ком і ; ше йо й ї Е ї й : що . | 7 427 7 ХЕ 1 Е 58 ре ЕВ тт м ні 211 а Ї й 428,2
З . са ї й | сне й з кі
Й Е 1 ІЗ щи ни | М ше о и і У - мит он І в 4 ь і Е 59 . 73 Ше ря , | 1 0, 2206 не не оч ж ши с Б і ді ?
І 7, вчи Ї , о || Е Даня ва Е ; х ще й а ри в ше і: : М рень ря оно Ї «| 4 су й ц ге а КЕ Е 08,2 41 З
Я т й т ій ни і нь щі УТ ІН и 40 9 | 1 ще | до - шт й В ; Іху дих де ша й і вл ших - і ср : Її с
Й т н с; р 409,2365
ШИ или вс 410,2 о | ей 3 , й с Н: у -к те - Гу З їх фу р ве - ІЖ ї "ві ши - ще ї ч м і он і БО 43 7 ща Н ; 8,2631 ет ДЕ 1392 з о ї Е в2 па а а а а і | ті й М пи Ме Ше 411,227 412,2 ; Н Ї І : о й М. і і у 5 дин ие о н м, п о нн 63 Мені Я ав я дитя, Бена я же вт -- їх з ке ка ча седокх й 7 і | |. Бе М у ше ее 411,227 412,2 і і Ї І Ї
ВЗ о ча Х Ї 1! щі
Зшити М пад ОН би в4 г Ко я «у й що -- бо Еч ве м ; і Що Й і
А ! || В, 1011 4азлоте Аді
М о он -- Моя о ! че -ї :
С м) і 65 яю я У и км ци а ни ня
Ї ! а ше ше не 428
З ; ї Н Н Й ї 0. ше дея й Е я в а в" дя ше З Ш- й и її ие Ше Х мет рн й 7 са: ас и м о В В НИ» мух
Ні кот 409296 ! г ни п ни 2365 мом о де ту н- ; Е я що ни я и ОН - р
М
Б
ЦО ря рань ож і в ее а са не 67 Ї сита не и Ши є
З ши шо ши ни А ЕС суя 440,2 й Шк ше: х Ко мя ня З я он р а о
І: ра ть я ни ка ца ин днк ший тут як ДЕ тери зві и
Ї Ї й отр ть 361,179 зв2и
Я 1 ї !
Й : ІЗ 1 ІЗ шию но Ок М о есе
Ше - дя ЗМ М рей б я
І зда пеия м. ж аа а а а в ав а портрет 397,2365 398,2 х ї З
М ди оно ЛЕ и За її в Ї 71 7 ее шк М Ше ай шою рон р рах Мк ї : те М зе КУ и ух 423,2522 4242 ! (о ! : ОО
Е Н Н 1 0. ще, | в ; М ш-й ет йони Он шани о й ла 72 тки и аю пи т три ри и ше ши ши ше ми 384,2
ЩО й ЕДИШЕ бе СЯ дити
М п. М м ях пи кн ан ка Шен ее 73 сш: п с о ши М чи а 410,2318 4111
А Ї ЦІ З о За нс ОВ би ! Ї в є «сах ел Ин в нь Шок 14 м а с о и пи а и 411,2
І : : ТЕ у ши ши п и п х я ІЧ КИ Х о ди й ве он Пи
М пи р х З І ке шк ре їй пон ан ав Й р, кан поь Ме 75 ї дих в я "Ж й "м з ш- 41 1 227 4121 он. ни ше
З й ЩО ї Е ді тА
В Меч КЕ. б в п г
Я ж Ж дим х я й на ж рак Ше 76 мо не о В т Ше в шо Б 411,227 д122 й - гу і АКооши
Об ши ше я нання їх ; нь - дае пов шт ше. кан ан - еще ши й ж до т м яд 77 бот ти тт тт ту | 4392471 440,2 ч і й я їі Мой
В ду Он нари
Ей х
У в ря Ще М о ШЕ и і м й шах - й вве : щі І ї їх її -х 78 Ї | | ши ши ши нн А УР та 428,2
Є Є і Я й ї КІ ше
І - шк в о Я НК шк р я М
Е
І ! ІН мч З ня У мин ря ен син 79 с я бе зв Ш-о "м Мей ех 4272271 428,2 . || г ние шин ни і з Я г. ї св мед
Ос ей ОН шщ- вач М я А ге у нт : я пи ах нет ян и и з и и и Ж | 395,2209 396,2 а і Ї Н В І Е Її Ї з з їм ! ; Н Я. А А дню зо ся Ваши: ен -- в ОМ шк ше ой т --
М Ї де З шт во ше, шин. а пит 81 ра си з яп шу Зв би ж я 7 у, 395,2209 396,2
У Її ІЗ м 2 К к - : нн ше ОН ша я їй ут А. ди, І ре дибех дина Ша
В2 Ко чи у т тв и ж 4102206 ди ши шини
А -х нини Яке - ше ка вчи Ваня СЯ вка ше а ан 3 пуття ХГ дит Ше ро Шеде 83 с: ме а и пола о пе 410,2206 ди ! : Н в : І ; є | гі г Е ї й били ОВО их
Іо
КЕ
ЦЕ роя ре мн ул мит ин вд ри а о зер на и а ва й Ї гот Ї З | 3751947 376
Ї й Н : ! а їх М Е і я 2 яти и их
НК
В
Кк пишеш рин а і и Ка о в нд 85 й ї; Т й Ї її пе: 362,1743 363,1
Я я ЕТ Он я ние ів)
АЛ вк ема Ба што дет ня
ІЙ Мч М тв оз шк Б виш З
Н : Ї І ; в вв З | | ниХ р те 7 во К я Не тем, ай й 406,2005 407,2 спек і у і ше, т я
ЩО) - у в Н
МО. у УМ С я ш а а ра і она в о ня 87 - Її зу сю тр тн 0 383,2209 зва ! і п з Он Би: що в і о : грряарочу 88 ше в В й и из
Ї ок 1 ; Ї ! 367,1896 368,1
Е в т КІ ї і -і и - -- 7 Он щи ра вай
НВ т го: вк шин Е - си я я - пд й кт Зм шт у те 2 ми Шу
З 1 ї зх ї ши шви ше шах зво -й й й М - їх З А ї ший в ви ох и ОМ ит ве іду
ЩЕ ре а дет р ян, й ше тю нет у Ї Ї М Ї м Ї й. 436,2838 437,2
Й м і й і де і : 3 я я ши ом и нс а ц . Н нах рен Дт шк -- рел и ач ра ва 91 5 Її ше ни ши в оон ОО, 4862301 487,2 хх В ня и СН я й Й ви я ная ша мое
З о - Шк ра щи ад а а 92 вірте тр тот авогвоє 491,3
Н ? З Н : ви Си ВН
Н і
В ГАЗ ра ци а ца а и я 93 ча Ще: ій її й т 7 ша Ме: 394,2369 395,2
Х ! ІЗ в Е і ші ! ! шк чи шо он СК ті
Й ЕФ) м М Ї реж ит, р ня я и З м нене т уч я й : | ж а т
КІ ІЗ А І Е нки я ние, | тро) 4082525 409,3 я в Он те А, в я и г що в й 95 ран, х з Жде шо о дич і я щи в о тнж, т ож а | : М ши ме ее 423,252 ; і : Це ті 2 о я роя р ї 1 З з 42 па ей ба Кен: у А т, | 7 | й
ГФ) ви се К де Й
КІ пня я Кай де лан: с ве й ме х Н І : їй МИ ех іч, шшшш ши ГО 309,2365 410 -- ррая т ен С х | ї й вах ше г. ай вай
Еш В пе а иа ям « ин а в в ви вн
Я Її В 1 В М: бен 0й-- ТЕ 1 М | | ОО 335,22
У дя ! и | і 209 396,2 ки и: М Ї у рий о -25
М веди рак ДА ! | о с "М т нан м я и
Е т 7 я кома в КМ он тро 4252315 че ее ся Я З ї 1 з 426 2 оно о КОС Ат вия ваша г й 32
Е х бот мтс ї де ка Ной й з « р ра: м ї : з пора х : й
С | М ! Ко : с 394,2256 395,2 ди С ц КЕ ї св / одини ий ї й м Да ж І 100 ГТ ан ня й | ! ї я ше ем роя р нд рак що о й й | Ії - і: т их Н
ОО в си и а и ан
Її ин в шт Й 451 2 о ще и 101 Хоч . еще нан а а ек ссан й й і и: І пан ЧИ ; чик; ї. і " | й о шо м Ї | 6,2838 437,2 нка г м. я з вий
Н Кк
Н
1 02 а тн м ее рак Ж а й и-ї слі и й о вия и и М ее х ик х Ц: З ! | Н 476 у А; : і е у Хр ом Б ря й 2393 4772 пани ня й І я Ша ля ик І. її 1 (0; | Е З : Ме 7» ла пек ! ї Ї ; ри ТУ пиши нн ши ни Тр ще м КМ 0,2995 451,3 тк тк г
М
104 ям се Ша А ее ен и 7» : | і От в дак а й І Н : ї Ії : 409,2965 А (0) 2 пит Ж он СО А ай а ; лк, диня Й 105 "в що з ней ше - ав нн ов ї Ц і М Ї ; Ї Й. 32522 4242 ня жк Є З Н З во зру - о ча й Не 2 дитя -- Ж 1 06 - КИ т нн ше чай - т ра ях,
З А і ; пе з рр рота» сна: а я С і В до ка Ал С ще ж ния я : вт зт І у 1 07 мі щ У й ша Зм я а як, р се в | ; | Б 451,2471 452,2 а ання он. й - тр ОМ а я о - ря а 108 р зар рано Ж миня ке уч а ВУ 1 з о с : З кош ЧИ о маш ва шщ | ши ше Ще 4872141 488,2 са щи об ач зни --- ї ха Ух ей ї в їн и
В; 109 ре З ее поз це а а на роя в : с ан: ши и и ши ше ши щу ми: ми п В ТО 491,2396 492,2 ва ан і х А о ча Хе он ния кит Ж мен пт ния пана а а о 110 | Ї В ШИ й і Е З : п ще й | | ; рин он СА сш 3771852 378,2 с ; че ба
У шен щи о
І: І я К Н 111 т ши У Зк Ди у м рови ца аа ї ех х се с ин 4 Ї Ї ШІ Ї і Ї тя 423,2522 4242 ли А он о М -й з а Ма й им Ж Ден б, дич м -у ПИ те м - Шш- мк, м рань - се 112 А | шу
НЕ он Мо ве нання 376,1899 3771 і я і й в Ї і коми дет
І. 1 1 З тю одну й Ж є ро т шт, ра
А ши виш ша що 452,2787 453,2
НО зе лай ОВ з А о ан
Ї дих - м ні с 1 1 4 г в жк Ше оси ан м я тик як, ит що
З Ї Ї В : й ОМ б М. в й | м я | З Н 466,2944 467,2
Го. нка З ЗЕ ОВ зо ме шт ще Ех кача чн пращ 7 ек ре НЕ їх -т - -ж т я ень : п 115 ЩІ | і Н Що і | | 4522787 453,2
На Кая Ак ОМ М. ї ши й рани - во » вч
В
ЕВ що ко ве пек, бо їх о ит ть, ою Ша ен о шк тлу ов ан нь 116 ї тм НИ хи Не «М : й 396,2161 397,1 ше ї н | і ! мк ту БА г Н К ший
Я. в зн я я о
Х.. Шан о я ре Ма пане Ше ол ним, 117 шк Щі М ж т її кі «7 й з ЩІ с 41 0,231 8 411 ЩІ 1 а ї в ІЗ ІЗ г Ор а с ОО я о - кає як рем ваше ще т, диня. нт 118 шу "М" т зт ти ту и у | 4242474 425,1 ! н | я і ; Ї : а ший ан КК шт с Шия ша іо; дк І 119 пан не шиштн, ра пит ак и М
Іти г г ї М т Ке зи ху 395,2209 396,2
З Н : і ї
ЧИ і до ї Ї і дек с Ме З й х
Мен и ан и й що; ! К 120 вк в; е- Ен ши ; в а и о що в ак м а м зх 408,2525 409,2 в : 1 ІУ : ; ІН і ши ши ше | Ї дня 5 я СЯ но с й и ща о й а ак ка а нн ан нн а 121 У т т ї ше ши ше: не 436,2474 437,2 ри Гм Е | ЧТ . е яні Фея ОМ зт я з Н Ї і ра ши щи а Ши І я 122 а у п СС й М слини че, пане 472,2144 473 рез Н ї 1-9 Н :
Йо г не пи що
НО - З я Он - ра в о її ;
ЕД І дина ЕМ. нт» ЇХ що ре ст пт ших ко Як с» им, Кк - й їх у -7 - 123 вт т ті зм" тр м т и 00 422,2682 423,2 : і : М Я ї :
Е 1 ІЗ М х к ІЗ
У ий м К Ге їх ц я еХ й вч Шо щ Он би - мо ноя - З то я щі дюн о свя нот й и т - ее Ще ве - вка Ей ся Ше
КІ З ї 5 ; ШУ 124 и ши ни и о о | Ї | авоовзі 451,3 вн ця шен ОН меня ве
І с их сх и
Ї
Го о ці кю и в ре ра ; сон она З ж т 125 нн шши шшш нн ши о А І | ! Ж | і ! З 486,2301 487,2 и ння ве в ни а іо й -е 7
В ок зх це ГВ м ; 126 вот Пи щі 1 Її и не: сви ах роя З І Ї А Го З й ве 4
Е зато ти 7 ще: он у | Я | 302556 491 е о о ак 1 й А дани дич ЇЇ 21 М З 7 Ше пон р ще й 43 З Й з М ІЗ 3 ит ше ОМ . ; й 450,2631 451,3 й чай и й
І)
Еш Є о с ьо : шо |у у й ; ра: дешве ч дит я пишна ши ши а ї : Ї і : хх т о АХ Н Що і Н Ї Н 490 ве й б Ж 2556 491,2
Я и ТИ
Н
1 29 Сл ти я рів ат й З а я ще м рен ря кт, ря ша ши пе ех ! Бо ! отр й он Є | | 395,2209 396,2
Кі х ву Е н зок ШЕ
Гура п о 130 хе Мо А ка М м а ре
ТЕ Я р з - ей "м ре са її І ї ї й я щи ши з 377,1852 378,2 ва о | | І ' в 3 о лий ; й и
З (4: ї ще КА Е 131 Кай зи те т, ри Моя дм
І Н і х Мих я Зм тя М ще ! г ШИ 5, | 4362838 457 рана щи. | . | е са де М У, ! - . с й й - й
Ге. 7 : 1 32 ше шк М я Шу К пече неон и и м ши ак х 1 ЕЕ І : В чи Ух чн ше т Со | 4222682 423,2 ди вн ше , їза з як -з М о - 133 ра Дн її ко ї г М ве зер вч б р іа я А чи рот тру ем
Е й | Н У 1 й Н й а ех ре ан | Її і 241 440,2 те я б, роз пай я я ДЕ в ї
КЕ
134 кон ці п чи ами я -- й сне в шо 7 зд ти сяйтнх, нет, і і ! М і М Оу 409,23 дня 1 ЕЕ Е Я З ІЗ Н з 65 4 о З їй Ки м і Ї Н ? пи оС АК в як Шерон й Кк 135 у я Є м ту ие ве сова чаша ов шим ре я Ї Н і Е ї лох йо т ши зро) 4372678 438 ви ЕН: | З и Щи нак рі т і-й я о
З : 136 ше рія
Дн Її си Кри р и В у В ї З Ж ; Еш; ІЙ І М і ЩІ : 437,2315 438.2 ей Он | ! | І їй зви шу ж аа ен і ре реа о Ж риття ре я ох 137 я-я 1 Г т 1 Й ДО) 4772239 478,3
КЗ се : ІЗ х ЕН ! й
Бе дн ди ок я
СУЯ 7
КЕ о
Ї не ян ка Бах ек, миття птн їй тм иа чи зах ки й а ЖИ т, - у к-й З чи шт 138 ч ! ШИ. У ше БОТР| 408,2525 409,3 : Н і і І Щ- она ж с шк СН щи 7 не
М о
Й
ІЗ вера пон о в а 139 в ї І Ї Ото Ї тро 4222682 423,2
Н Я : - ї Н У -щ кто шк ше я У ще - и нн ; Ні ! не а як, ри Ше и ен а й - яку с ах я вх кру жа ж о 140 Ї ше щі я т Ї тро| 450,2995 451,2
Е : І 7 й : : вчання ня см ши й я
ЕІ о о шк Ї
Ма кор в а В чо ле а 141 шт Ї то Ї З 486,2301 487,2 за З Н і М Н | З
С тн ра с й Ом м шу - и М тк тя Ше
Н о
Ії
НУ внМм7 я дент поши ох ке й с Те Бо У 142 | | І Ї В І | Ї | 396,2049 397,2 хм ІЗ : КЕ ше ї тики я й СЯ ве вче ;
М о
Ше шик Ноитч а Шия шток, 143 МО в и Ше М и ах 408,2525 409,3 шк Ї ши ние мин ши і, їЕ й К А в шу вн дя ОМ нан о і є ду, у миттю, ке ль пит,
Же, ай у ро о ко и ше я хх ж шк ни п по п м По с 410,2 о се у ка С я Ах й ши и зашити 5 ня ут Х а Ше си и 145 а сл и: м а Ши В 409,2365 402 пиши ши ни он п би ше нт у ОН - р х ще а і
Кон я, р Й слье ян ва 146 І ром й зоре | 3982206 399,2 з ! ше на НО жд чия с ко ті і реа й чу их Ге я й од о г ре на а нь аа це 147 ГО т рот ті сер) 451,2947 452,2 ! і ! Н | Н і і на ри вся п фея
"й
З ра йо птн саке рана 148 сл ами: ше Я Ме 300,1586 3152 м їх : ; Е хх й і ! Ї і ж зни а и
ГКУ щ ЇХ Ша са Ше шити 149 а: МИ М Я В Я, 314,1743 315 шо Ї М ! | Ї Е о Я З дн СОМ тя М-во -й и (9) о У дея тн ще пий ач 150 Ка: ши не ли ше ав 3141743 3151
Ух і Кок Е 1 Ї ж 4, Н 1: Ї - їх» Як шт ет вк щу СМ - й я о
ЩЕ її ук Шк Шах питна пижтяю, дитин, УТ 151 зе ше: Ше ше и та 340,1787 за
Кок -к ї Я ши
Мей м Ше Мао ій питну, вч як шу Мн рак дн я йо па аа я кт дк пн М, че й сих Мч їх Я ще ж 152 І : Ї Ї т Ї || ТО 4372678 438,3
Н - : ! А Ї Ще зе й он З р
ЇЖУ о н КЕ з ож, М ним М дит й Як я ве ай ен ш- а Тени З и ек ї І Я Я З і 153 ! | ! Ї "шин Ї | 437,2678 438,3 сер М І я ІЗ ІЗ -ї р ш-е Й мн м-н о гу г п З : як мн - шен дич. ши ке 154 одн ше Зщоий т - т ша кед Б 380,21 381,2 пиши ни они ши су он ми чий з ше сти Є не ко День г» 155 Г Т й ТТ М ши ше о 391,1896 392,2 ! й і і І . з 4 е ц А них
Шо Зо й ве ОМ бунт - о
Ї
156 а СОоєттре м ве ше ще 493,3053 494,2
М Б яти М ще ри он щей я й
М
Ї
Щ ра нн Шок в р ан нь о 157 Ії є т по КТ 7 зон ЩІ о 466,258 467,2 но тий сени З он ще я й о 158 о Я тн а тре Ки шо че й Б 4942893 495,3 дело чит Я о ес
Б п а я й зе у т па 159 ї ( " Г Я їх тов Ї з 493,3053 494,2
НЯ зи ти М з и он ше й а ! дрож М я не ах тк кто ра нс, 160 ДИ ШИ Х ши ши ши 452,2787 453,3 я дж Ми й я а рей ан - о и ши чи щи 1 61 ж З Ш-я я з й зи ї я 436,2838 437,2 я і . ЩІ М
У НК Б т і -і й й ша у Гук вчи ще ше о а З ин шк
ГЕ Ка дуже вони ЧИЯ ра дня Шо 162 --к ни и т "м ше вай ло» Ї я 473,1 984 4742
ОХ Ї : І Е Н
ШЕ чи, | ан 4 по в он С ДЖ т : ме мед шт» я ав о у 163 м" З т ЩІ ЗМ М Зв кое чн ех 42226582 423,3 ! | ш ; | ! і га іі і бе жк М ная у не се - й ки ех
М. й ес кох з га; 164 ще І шрешом ні: в ссання ве шт Ш- ях з реж не 443,1 879 4442 ноші шк ни и и дн ЕЕ ха ве о ен А и а І и 165 г рт ї зу | 4942893 495,2 ра рек еае Жди і он Си ча (В;
І ящ щши а ші І я 166 ї-ен-е -е р "км - т "м оту я хх я 38 зи 957 38 4, 1 ї ЧУ Е Е ; ІЧ й Мо -М п: ня йо ей й сич 3. сн Я тн де шин 167 шо Шо ЧЕ и троте бе. | 4232522 424,2 і Б ша й ни С ра й ї
Н ин ЩІ я шия шт а ах "в г г ЩІ ду тю т и ит | 4232522 424,2
Ой вся Он С щи - и ий с д-- р х ї У г х й М дя и 169 ана а а 399,227 400,2 не ра З м ва В ко я о
Ді ние і Не ІЗ Ї ІЗ и А Н З
М ЩО М Н о н в щі и о сан а а а пи я 170 От М - Я зичу 300,1586 301,1 м ши ним о нн кн я х Кошти
М- М он нан,
а 171 А. Кк шт . « ей і чи: чи: І ши І Ше: 814 чу ом УМ Ї Й 1743 315,1 х а нс о 1 72 а тю ря -к І
Ї і М зи й з» Ше ре жк пр аа со г Ї і | 24 ск - у ці нара «З 466 з 2 і 173 нання р й ц |! | Ї ОК т Мир ее і М ес т, НИ
Н Й моря І 480,3 о рез - Н 174 Ба г ве -к мед Ж чу . ; Дня ша а нь й ! шо до сно У Й ! чн с "3053 494,4 о 175 о не чщ; й І
Ї г че дя ак ра ще й
Ше нан В. й й Ї Н і г Ж - й о шли 00150792
Здт ' 0 9 5 0 8 з З г ки 176 НМ. ню ЯК, ре й і т зе тю ее ЧИ ве ся шк: | і н Ши ше ее: дя іш Її і і Н Що З ета що КМ 95,2209 396,2 й ней 1 77 й ес - ч пт ра х - БО сл а: чар о ше ПВ 409,2365 4 вул вн С ши 10,2 іс в а 178 ди риття
Н : М отих аб лм тери р 1 : ст і ее У че СЕ пе М | І 411 2522
Н скит вен а122
Е сх о но а С ож, ям я 179 м ші Ши М; ше ш-о ик н і : БО отри - А : Н Я
Н М и ОМ ЕІ : і
Н па ги | в в 443,1 879 Ада о я ай з її
Іо) їж 1 1во КА А ВЛ їй ча и МЕ вве з
ІЗ с С дит,
ЯМ ч і М 1 МО 410,243 й г Су Я, ї ї з сій зе он 1 о я12 ваше ан Ярі й й і; а
В ї 181 рр щі. ск У ск рана чу - в т Ті З Зв й ная р. шу Ше
Ух, І Е І ВУ пери М
Урни М ї н | і ОО д1о,243
З М а м ти РЕ зони Ж Шо ання ти 182 я- Її ТЕ ї 1 Й | Що 478,2304 479,3 ї мес ке АЇ І; 3 с й г Я Кі З
Й ях - Мода он З НЕТ
ТЕ о раль сій, шк Том, В вл а аа ник 183 г Ї т бе ч ІЙ Й Т У 411,2158 412,3 в щі ях і Ниш, ве ша ЗК й Я в Ук я о мит, не, ва ка - з к Ше ще Яке ши Я ев 184 т Т т ж Ше а а пи а 410,2318 411,3 о кт М - ри НЕ С ет с де
С. шен рих: ко Ша у Ї ча км ка тн ж 185 б Ї т и: же МСчИ хх 411,227 412,1
Мт ММ НЕК ри в реч г М ня А рок а ння 186 у сш: В ВТ ни що | х 411,2634 412,3 ? М -дх млн ня
Я 4 ія
Є Кк К де й ще мона Я д жк ди мо в ох, 187 ет й т та о ча Її й 380,2212 381,3
М о с и чн
ЯМ в о їх 188 рен чі в и со та ах 380,2212 381,2 із я її Ї !
Сі Е ! у; : те М он в щи
Я й ек нка, щ7 с» З
ГАМ ж в ж, У вин Х де міс, я нет 189 чт те ва тр зних 4172165 418,2
Ме ОН й по о 190 ен ет ча и а а 417,2165 ам8,3
Ї і З і о Її М:
М ди ан ще оса рад по о
І 4 в Ї їй р я НЕ: же я шт пе 191 зд и ри и сект ши би ех 4172165 418,2 ши ши ше | !
Мей он ще ще с; ме -М не чна а ща нь 192 т т й и и ах Оотох 4102318 411,3 ит Мод он «ще ще о
А ща Р. роя ря Ше дет а а 193 го В а ше и ше а 411,227 412,2 0. / М. М он Я ЯК вч з би
І рань шк сен ре ре й ее о ку г а М тих я як Мей М той Зх 194 ї ної Ї ГТ 521,3366 522,3 те тити би он -ча - й о краше аа Д ра ча чани 195 я т зт ти и те, | 4102318 411,2 і ши ії |. а і доня е:х НИ ек в Дей о й я ре ра а а р ак 196 У Аля до М в М ОО 437,2678 438,3 - і шини й и и См но ра што
Ц іо Як - г
Ів
Ї х у с ле о сон 197 ДИ: т ОО 4372315 438,2 ши шк зі й І и
К, киди чи Ми іо;
З зх. ЇЇ й зи жк ро
НЕ рен а я 7 б бе Зери 198 прот що М і М о 473,1984 4742 --М Й | Н їж З | | Н шен | і - що я І Що; хиба ви ан ша АЖ
Кк і Я й Шо це Я ра: нь шо ре 199 ви ФО 7 зросте 477,2239 478,3 шк А й бно Є Л що пк чу "кує ча и о зе і пк Її об а тю, ей Те уд м ре ШИ сон 200 мли т хи м: и ше ех 4092478 410,3 ши ши ни | ї
НМ Ми ВО шим, щи нт що що ск
Іа вх Митть ще до , лету й «М шен М мит. ре от вуж 201 М а с М о о о 395,2321 396,2 ши ши шин дн ою р НЕ - ян дн дк й сн о о ї миня Кох я ро ни НІШ вт 202 т я й Ще ЕН я М й в т 4242474 425,3 « т - У. па НМТ , я : т ж ска -Н а а с ран шко да А а ав ж я 203 Е й оте М Ї м о 492,2348 493,3 і. й шик ни зи ши 1 вини Мо ма ва в; ет шення т и то сш ен ут» в сх 204 51100 авво2ооз 489,3
ШУ й М нм С М са ше
Ка вач ее Й ви ей пня код мак
Іо);
й ки и і ге пе ння м роя и 205 в ни і о о Ї 1 аБаодод 453,3 та «М іх -? М. ой ОМ те мое пр о о шин й БАНІ: у клі, 206 й бу р г ше Ше: ие й й 4242587 425,2 ра зт й -Е їм он - ж щ- кт АК ро ще іч си, пкт я Коко лоту НИ ше а ше а 207 в ни р в и | аогодві 493,3 те НЯ - ра ІЗ - СЯ я кт з о г; дети й. оди М А пл аа аа я є те й я ей З т "М - во й 208 ши ни и | авговов 453,3
Мао ЩО ЕКЗ с - ГКУ твоя тк Он ак детотж шли
З - а ес ча о
Как Я а вико й рак а ння - Шк й пе ие ни М: и а о в по с С
Її ІЗ Й ІЗ
М ! | Н і | Ї у і М Н х і , Ї щі ння М нолаМ ОН зт ня ій Ех. дж ка т я Ко я Ус 210 х МТ в би т 7 в Ме м Ба ще Її о 438, 2379 439, З
КО і Ї і М Е І 1
КА М. лей ВН ит їж ЇЇ сн - М т, ну шк у ра б рану ре а 211 а гій Ї же ї ї М Ї сх 396,2161 397,1 ч шк і ши ШІ дення? й й і ї й рен я сон края го:
Ж ак «М хетн, м на тт рол Мо 212 7 не а В по о пана 423,2522 424,3 ная Те ше ОН шанс я й . ІН м, «М. ра се ня ання пе 213 «7 й її в и ме Шити т сх 423,2522 424,3 ! | ні : | ! а в ра в о м - ще шк Ди о о чи Я зок А ри о ання Мо 214 м - тр рі м т М їх Її ее 397,2478 398,2
М ж ОМ че ов де ра ці щи ни І І й й ч- їй У я , щ" тр не М: ж й 215 і ні | 14502631 451,3 тр ГКУ - р Е ня НК нн -й 2 а ! й ше я кох ж 3 се дк ко 216 о Її т зелитр один те жи ЯМ вні |. | 4862301 487,3
МУ ни вай вні к. Кий з ни, - ва о ях ях
ЇВ) о
М ЇЇ
217 Е рон ря я щ-- а тур д- х Е Щ В ь
Ме шк | Ї ши ша ше Ї З 490,2556 491,3 пикан їж яки к ший ді Н І
Пол ше пи вся 218 ШЕ Те т я дн вит чн
Е і М Н М йе й 361179 ! Е І М е : | ; , 362,1 кА я » хо Е І
Ху ра ЕЕ: щи я й й о рак ХК м. ее як 219 тету ке и их 37 ; І М : ше 5,1947 3761 пбкди и би КД - М ки ця
З я оон міт, у: дич 220 вай пе Вей Ше ї наша ра ав ше ук ш ши ши шин щі 361,179 362 їх кі : ї з ше их ! м і | Н Й
МО Я
6; 221 ний" ення Л Шо я питна пок ля. с и и М о иа
ОЇ в її |! вх 375,1947 3761 - й -
Її нов їй р 222 пк а А ея 1 ж
М - ет а та пе рн ї й п ни ши Щі 426,2267 4271 ха У -й є ' ІЗ ді я вия
Я
Ч і 223 шеине Од М ря -к д й т на п ло ше ка реве нем як пиши и ши ще су | 423,2634 4о4 ра чи я ОМ ща А о 224 Е я ран яти ве рено тури р віру уретевов ява»
ЕТ Тит и Мн ан й ш-й що з о я Я и Я тт не, ок 225 а Г | Т тр "м в ЗД чик Хох щи | ГО 4872253 488 3 дини ж ак НН , шт ух кт А х о
Що
М я М неья ет с р яко и ре 226 ще Коти а М а а а ноша
Кей кош м. Ц З й ! | | 2352 478,3 є й ія че ' тс, рей он ще Я 3 о о К тм І зно ж дим тт 227 шу Н. м и т КИ Зв з що ран г Хе 473, 2097 47 4, 2
БО і ! н і й Маю он щ не - о, ст хх К - де, С од нене пев я 228 Хот уд зт т ит, | 4372427 438,3 п І нн и нн о и нн ї днях Не Дедют Он дит а т, КІ п не шия я кає ее 229 то зр г тя Ї й 410,2318 411,3 нм Моти ОН ие
З у А щ Кан ше птн сен й Ше я ех Й 230 тот и пов мо па 397,2114 398,1 я кі
З М де М ОМ зн и ше я ре в, Ка т т, ди я 231 ка но -К З ем ди шт ВІ З 425,2427 426,1
Й | н І
Го ня М ние М СОМ ж ги
М І р М. ро я дин, птн щит ре 232 - о Ка я Ми Я Зк Щі й 425,2427 426,3 ви Мои | дк не а п чі чн а І 233 км й ше: Ле ати й Ще 397,2478 398,3
М ях поту ж ЧИН НЯ и би се а
Ве в чом нм, Х ко ль ЧИ пи 234 к ше м м и ли сх В 398,2318 399,3 ши ні ше щи
М я о: щи я ми» а 235 па оди бек» ит ру ва 423263 4 42 4,3 ї шк: її
М з: ня н
ЯМ, го а 236 панич ач ча чи 423,2634 424,3 пай т й й М т "ві х - с ж, й в ни пи
Мн СО ща я ьо г мно о 237 ке и и ов ав 423,2634 424,3 пн м и ЩО 1 ни й СН ди чн то о 7 Її 238 пи ут ин тури 04252427 426,3
РЕ. р Он ання рн -- Ше тн А. ро я ше ве а ше 239 яти |! рі М" т зни У | 4222682 423, шт М шт о я ОН ще тк. -ле
Кен Н іх А. в роя Кене мона ом 240 М рай ша "в" т та в й 349,179 350,1
АН Ї й
Нм ій ша єв; рос р ше и а ех ру | | я і | Ї 3501743 зві
М я Ш й йо КИ "в зе М ра М шк
Нм с
І ді а и пе аа т ри 242 м ТИ т й ї й ВІ з 350,1743 ЗБ ее Т й | Ї сан В ЕК мим и нки ще ще ша о 243 пане: и т Т Кк не 352,1787 353,2
Гой й СЯ ря вен о 2 А А ри ше ши тр вт» Пе 35 41 58 355 рити ОН щи ро не
МДЕ и М. А мон шик шен му 245 й зх ї тро Її хе 3в2,1743 зви
Е З - НІ би чн я Її ц і Е й , М м їй и: о че а ча я 246 - 7 Е1 Й Ї З 363,1947 364,1 ї ! (и і
М я ом в умань Бей 7 см са я ни й я дет ло Ин. роя 247 Г Ті ха ше а й З | 3642151 з65и
З є й Б. ї ЦЕ -ї
Скит ДИТ МН ді рн О
СУ
248 а и о о пох 366,1402 367 і ні | Ї : - сей СЯ зи, ше
Її : Бл он Я 7 Ше тю ав 57 ж 249 іс | "1 Її 4 368,1736 369 о МАМ сон ен те ї в! Ме в
ЩО ще о
Її доб я с Сльо ре Ж чу п у о а нь 250 дн Бе М Ї їв " 380,1736 381,1 й хо я 7 гяч й ЦІ. ре АК маш у бе Манн мА . кт ра и пн о че ц пи . пн 251 ТИ Єтр ши т й 3901943 зати тео о, 7 я Ж ам ще я
С
2 ра М ро ан Ж, Раш а ков о а : ТО і тов пе: 252 Ї СЯ 111 5073209 508,2 7 беуритя М б се о он ди т дл о 253 ее вит Ар тля Зк ї ше 452,2787 453,2 ни ни и и ш ще М по в СЯ ще ще що
І) я т и ЗВ ре шию М тн со 254 ГТ ТО автоввз 452,3 би ЕКЗ з ІК - й с водень рр 2
Н Ї
2 я М де - п фа аа ча 55 - ТВ мб ота | 4092478 410,3 дн Мо С ная о 256 ешне а то ши ож Ж п он дн є Ї о: ши на 412,2111 413,1 і : І. і і І А б Мо я о
Й ра: шк дух жк дення дя пкт дет 257 со, бок Ше ЩІ ер Тк не тв Щі Бе 474,2049 475,3
З ї Н М ; хі ї п Я гі 5 кочинниї Моя Он ще ний ень во Кано у з м а Кая кб 258 ши ше ши ши ше е 411,227 412,2 і | | і н | ! |; :
Е що «: с ЕК й
НМ М ДИ СЯ ий ше
М М доку я ою ма Да ан ав ра 259 ек з и ме ше ся 396,1
Удннняя ча ЩЕ ОМ ння г (9; рен рок раня Ж паца: нац
В ї 1 Е І і ; 3 х ! : я і ї ша нм й о р як вай боуй г ин ше М. си Х ав ше ок Ше 261 «7 ж т ее м моли ЗК р -е я 425,2427 426,3 нн 0. 7 М Си М ОН - ря с
-щ й о ЕВ
З - реве ж М БУ реж 3 я тм, ка Чень ку 262 й вл ТЕ І шо ї лот» Й хх 461,2097 462,3 і м і | І
М. шт я С й ще А ше й Ми ТД
У Е а 7 й рве де М тк Кая М тк, воль дит Кея еко 263 ТМ ше й й г г м ме а 475,2253 476,3 о і В і | !
М шт ви нин ще
Кия й й а
М ка р з Я я м, Д пт, ЖЖ, се ра 264 км о ес т нах 437,2791 438,3 "м чи Он - й і шт то Но,
КК А
265 ра ур зл и ит, | 439,2583 440,3
Мо ни
Бе це с
У дну М чо Ша о о Мая а Шан яку 266 ша: не о и ме а ше а: 436,2474 437,3
Я- і | Дн і Т са НІ ІЧ ї 1 й Усні шо й СН ц Мой ший дя ви її о и ше й ї о з Мел аа Ше ак з 267 --й ща ше ск аа т ту вл су 472,2144 473,3 5- Е ! М і нн ши не ши
НВ. Може ж. реж С ян зд г п нс на нн а а я 268 Шити ДИТ ві : М зи сх 472,2144 473,3 а і Ї |: їі 1 | Ї Й
Я дня з р с вен щи
ІВ)
М - в ри шко «Хнних р й ке ов а я
У я Її й у 269 зей М Ї М ) 349,179 350,2 ій ри М со ща я зді, о
К р а а ах пав ше 270 ий ОС М і М Ї с 349179 350 і Її Й: Я. Ї Й.
Ме сю ли ни а я
З я ще ять пи ше дич ден Здай в а пе а ся 271 и а м | М БО 350,163 351 й хх щі нн че Е І і йе-
Ев: їй ше ХК я ря я ше ек сни І М ПОТ 3 - Е : 272 щ "Ак щи 361,179 362,1 сх ОО ч; шк ди ка Що б дж ! Ї
І
М ке о
У ЖК ян ок ще дя ях 273 й І ЗТ т Ши ех Ї зе 367,1354 368 ке -7 ща Он ще - о рак ша М в са шин, ши о с нет 274 г й п ли т М Т й 368,1736 369,1 зр й Ся ш-щ рана де
З п з реа реж вт я 275 р ВІ отр | вх 379,2008 380,1
А, щ- Сі ще чу
НВ
Ж с ше я ма м и в ай р Ї 276 ЕХ ща я | Ї В. 383,1401 3842 б чуАнн зн ня чом (в п Н щ, Ши ЛЕ па аа я 277 з ій тя КІ Хе Ми зт т й 440,2424 4411 в ще НО ния в - кт п я, со рот, птн рен з я хе з Чи а у а я 278 «ЯНА, ТО Її 1 Ї 7 459,194 460,2
Же онко реа й жи не о її
А
«Р. Бде ок шк тт, дк вт
Дт за У с чи ци з й Ух 27 г. і | ! 423,227 424 9 - Ї в ій й Ї Й З, З
Т и ання о о
Н г пе ти а ци а 280 рн ті ж: а о ах 382,2117 З831 щі і | В Ї і те ди о нин и пи
Й Я т- с З Еш Шк Ше и о й ле ще НЕ ма День ве че 281 -е ТЕ тр зм 7 т "м 7 ее ш-- 396,2274 397,2 ще м М. чо М Сн ни. о - па ан а нн ЦЯ Ме 282 е Ї ши ше Ту "м: і З | 4642148 465 м і і У М вт тин М ши сон С ос о пан а на о о В В ана на й У т веЗ- 283 "ж мн ще ши НИ І ЦО) 46омвоз 461,2 хх т ша х г ій щу Й й й 4 кій А ра Мо шо М он ва ни ке а щ їн ра ге ок У й . п Ше туя ке Ше 284 «ИН ЇЇ но | Ор 4242223 425,3 й Ме М я М ОН ко ки, шк о о кає 3 ст ЛЯ ше» дян шин шт 285 ворот те т тро тру | 4932301 4941
Ям дини нище ще
Е р зи цих об х нчся БА З о ан те лю М ше ше М ян, ва 286 о, / ше шини ние |. 01 4892046 490,3 в ша ш- ши м Ман в т хх в) шк р ше бу М тр ач м реаль «ех 287 г Я | 4532376 454,3 з не кт М ня М сл и а а о о Я НК ча М Х чі рення о ня вон 288 от г Її Їй Й ї й Ї Ше: 4242474 425,3 и зо р Ви ще о шт Ко итх Д ра а а 289 в Е т ІЙ г її "М Т т Ї о 492,2348 493,3
У : ІЗ Е ї - у Н й ж Н -3
Е м, Я шк ще щи он ши ве
Не пане АК, Шон А. тю Я ша й рань я й й вн що М Ша М й не 290 в І Кон Р 011, 4882093 489,2
У, 2 той Б шк СЯ ди а ро че в) гу : о
Ж. шт з М ї- во о мае дин шиттю ковки 291 7 тю т- "в ВІ Ки й "м ве 439,2583 440,3
В ях Вих -- ва "в 1 о
М Її 292 Ше я зв и ЗК шк наш ше й я 4372791 438,3 ще ни на вими и
М я й оп бий в до
З а п ан пн о ана 293 а ес Її тм т й т з 436,2474 437,3 ри і | | М ! і : я хо ш-ї З НТ чи :
В... . ал реа ав реч ее Й и 294 ух т т М ї Ше 3501743 51
К ї | і Е ей А й Я ке я: ї і7 ня ан зи ние за т мс й тя р а Ще дит м оо ит
Е Н Е Н
295 й Ї з М |! Й 360,1838 361 меай - СН в шт шо
З НУ Й й ія
Ку
Но
Н ї І І
А чи тр я ст 296 м и Ін Ї й 367,1696 368,2 гй дн Он па ня жи Я
СК - --- х о
Я г ший т и хи м тур ее ше, ех 297 пн ни ши ОО, аввогов 489,3
З, ЯМ Мем ОН вк - о со: я про ОО ан кове а а 298 г т т я м т В 1 У 410,2318 411,1
ІК щу дей - МЕ дн вай я а
А в а нн о ни ін на ан 299 Пе І мото ї З- | 382,2005 З83и ч і НУ ї ! ; | :
ІЗ ІЖУ г. Е -ї
Кі -кі СВ я з ик
ЕВ; кове щи я Зо Ж р ав ная ум, 100) Е Е г Т ї ке М Т Ж ї Ще 491,2508 4921
Е зі нь» -о р я я он щ- до Меч до я а
Н Ї а т 7 М з и Зх тк, со ре я 301 а Ї ши ши ше Ї 1) автогвз 488,1 чи щі ня Сн ща чий -7 о о нн Ії ня М в - ше у, м ет і рад ке м раль а 302 ши ніш ни п и и и ШИ 452,3 ще М - шт і М -о пе ня що
Її ще їх -ї а п ря М о мав Ж ан я ра 303 я- Ї її Й ЩО | 4772352 478,1
КИ Кк о й щ і З
Е ТА нят нії с ОМ мая
КЕ я а У ра реа у - ше й Бе 304 І ниж ши но п шо По ПИ СТИ 453,3 т У чт Я шк (зві ря А
ГО
М. мух, ра ши а на ця 305 ща 7 зр Її Ше 351,1695 зво ся Он ще ся
Н
306 кл тр ок р ат У, | 3962161 397,2 нини М дея он воша о ї Ї -- Ж. м ре дин ск а ситу 307 - у Кк кати т зи же | 4242474 425 : М і ! ! б. р М ди, МН ан 308 ди и тв и ти и | 4102318 и ни ши м и ши сині М ра СЕ ш- т в шт Кк меми А я ве Ша нь 309 сш: М я ши Ше ее 425,2315 426,1 о З М я ЕЕ Он чн ин «В ро мене по ви а
З10 тк я т ї з ті щі Ії | 4092478 4103
М ! | Не і ші кі Й ядекнння шко в СЯ І кт ни
Се-у й х ц І: з
Кен ц 311 Кий пана в 413,2427 414,3
ММ Ой
Дб ке КИ Н й я» ів ци а ех 413,2427 301
З 2 х й бр нн зм ще дет "М - ди хх ; ;
НМ і: ї ї в Ії н ; ІЗ м-й очи й
А
313 сере щ- ше тез 4392583 4401
Об Мо ! ВОК бий о ї ї. - я дам ов я. пт шен питан 314 Зюубле ю тдии уи и т. | 3832321 384,1
М ще он ди о о : Я ї шк ша Щ дав де пи дит, ов у 315 бою ча й ее ча шк з" з в 425,2427 426,1 пншвишаш зи Із ан о тя дя ї. ще кет - А м. вав аве нь 316 в ше ес о иа 451,2195 452,3 в пиши и м
Е ще. ни я хоч ря пу п о шин пн 317 г -я - І "ві м ня м ме ЩІ, ех 361 . 79 3621 й ні ; |. ! я в «й с -щя ще до о дних нку А ритм о нь ан 318 Г ЩІ Ї К т т Й з 376,1787 377 нат ва ОН - ра ай
ТКУ як Ж. п а а сон 319 ш- ро ій Ї 428,0848 429 й ! : Е
КЕ У «У 5 К Н
Вр ри й Он ж й о н ІЇ зго на тис "м строю 369,2165 370,1 ще Щ ЗШ ще. й ще ОВО ий о ода ня ре Ж о а аа 321 тот І Ї роя Т М ї й 453,2628 4542
ШИН. шу и з с до вав С. вок я они ї яв Ше ною и с в ра ни м у 322 2 М шк ії зросту й з 498,2941 494,2 кош ще -кй нн щи а я С о і в нн 323 ти и з и и ми т | 4112158 412,3
Ци миши ну 1 о З т дя 2 он вач о 324 - ВІ т ит тр збо | 4242474 425 і рон ші б Мая Он ще ще. о
Я М
Е реа п ан ов а І и Ша 325 ер че Ві воля тм ту У, | 4062117 407,3 і Ї ц Мн і і Ї Ї х : ха й В ЩІ:
КМ сеї се Не ни зу б ще Ех 326 пече не В: В и а ше а 448,2587 449,3 лю ше ши нив м ши
Нео ОО ва :
СА
327 т г Ше п -е7 те - 376,1787 377,2 у кл Щ і і я Н - ва зн ОН ее поета й оно ке з | й ян ре ач ньо з28 ше в: и ше а ти ее 381,2052 382,2 воша ша ня он ще пе, о 329 пом І Ї МЕ: Ї В Ї У 4672784 468,2 кити он ку й не о
Кн ан цех ра а и а о 330 й Їй Ї З Г | х Ї Ї || т 499,2835 500,2 пи кита ди ся вання в; ж на а ра р по і а я 331 їй щн З й- Її М Ї М Ї Б 5002787 501,2
Б Фр М диня Он - ня н о х «М. ее А ро на На я тот Т тт Т й 332 і Мо ! бно МОЮ т 4102318 А111
Я ее ещж й о
М. я Х дн шим Ка шт 333 ши бек ТУ т Зх Ї б 394,2369 395,3 і. | ! М Ї :
Ши в шій ще мли й се зо кое я а а 334 а й зе т тр зд" В хе 3942369 395,3 к | ЕВ) ЕІ Е і х Ї БЖ | ї р ; і Й! нн М ня На нан їз
КАЛ нти и а а НН я 335 жи: ле В и ше НН т 408,2525 409,1 ши ши ши ни з М ши Іа Н вч ще я а со шо дикя не Ше тт 336 ек й Б щи й Зк Ме я 5 383,1957 3842 0-4 пили а Ї і я М «оди Та т шен
І00250| У деяких варіантах втілення винаходу запропонована сполука є сполукою, зазначеною в таблиці 18, або її фармацевтично прийнятною сіллю.
Таблиця 18
Приклади сполук
Сполука Точна ЇСМ5 т/2
Геележци ю ее шк нь т ї я ий 337 ре 7 3з87,2208 | 388,0
Бу г м Я шк й ІЗ 3 І
Шо Мо я ОН дн Ж
Ов но о 338 ну М ва що тр м 413,2063 4141
З що і у М 3 | Її Кх і і МОМ НЕ я в о
ХУ Яну січ г я хто й ка Ян сіно не,
З 40 шт з "М" би т й А те в й Ше: 454258 455,3 000 щ бок Є КА зді -ии прин ше Я: шах 395,2321 396,3 нки. В . і м Я, | 1 й й М чо ще в С о кт те рей 342 -й КЕ з " зр "м борт шк: 406,2117 407,3 чек Мо ше й ОН С дб ші ай жи 343 пере й те 403,2008 404,2 сш | М в - Щі ОМ ще ч- оо 344 Ї М зу бертв в 377,1739 378,2
Я те - й Сн Ся з ще ї 345 СВО раптова? | ло "в й ду я всей С вон ше !
Ї
З А 6 В (р зай я ї тр я с 437267 8 43 8,3 ще ча щ. Он М 2 в 9
М. Ко ! й а и нь 347 ше тр си тр т ще 4092365 | ОМ ан 7 Ж Он чо й ще.
Рея ї маш У рах ри - ва о 348 ши ши ши наш Ї 394,2369 395 пк що СК я вас, оз о и ва цес ії со ше "М кй ще 349 Шк йон М М я 465,274 466,3 вени
ГНН
Бач й
Ї
ЗБО тн че ше тез 381,2052 382,2 ни Он са Яоій их
У. 351 а у "М тую ше ех 397,2114 398,1
Й й М ве М й Ом С й ч 32 пане ше; тр ше: 385,2114 386,1 й нії їі
М щі ї ОВ рас
АХ
353 пря т М зум ще 398,243 399,1
М шо М й 9. н ШК
Н о я - тт М зо иа А шря дить у ин ХЕ 354 потр трон Кї а 4122587 зи ди шин ши ще.
С
355 Пан зр 381,2165 382,2
С. Кл: ШИ Ж ще с-і М а ОМ Ж й 356 Е ї кое ах перли 4772352 478,2 з км. Її ї НЕ Е І
Е я чи ще Бу М кодек, ме Не щи 357 май йо й р ЗМ т тр м бою, 42 42 474 4251 : ет їх Фе ! ОМ що я ; НІ што м поши, р р ца нн 358 є т т ї не ше 438,2631 439,2 зи ни чи ИН СК ше о 359 Кк. фр Я, с я шт с я в Че 4 2 2 4 й ї що ї Т М Кк М Т Щ 65, 35 66,3
Е Й М. ше Он -щ сови су в Ин А п 360 вт ї ог М Тов у зо 419,2209 420,3 панни: и ДН ув щи шк У р і Дн 361 н М Ві Мотря ті зро | 4332365 | 4343 ян су щщ й он ще ще а зво ПО 7 бром З у я і шк 451,2835 4521 ибзатттутт он шк ще най о кове Ж М бр М ке с 363 А А АН Б, 30 авзовов | вай : Я з ей за Май й и А бо те а 364 зн ори ох Крит и М де ше М: Я М С Ше 397,2114 398,2 0-о ни чи ШИЯ щи
Ям ем! вн КО М н о
І ве М чо Ж аа а і 365 гу во я й г В в'я ем - хо 397,2114 З98и х- мам М бно й яодих щі зе ко ши щще щО щ о Шя 366 ту сфор троте 383,1957 3842 й ШИ Ши: ще. :
І о щи СН в м "іх вх ання кош у ана Че 367 шк ме ше М нь М 383,1957 384,2 а-4 ою Ме ше що М че й М ОН М сне
Ї у ит» реж са Кн . пи Ше 368 в п т ро трж ті й 463,2471 464,3 що ст Я чия вав а ук Хр СН С ще
Го
І це а ча а 369 це ШИ "м З ї пе 477,2628 478,3
Тертя Р зер ве й І он п ання ї ро и ца и ци я 370 | по Ї рі М тром т се 4472522 448,3 ше й иттрут ку - я І ОН С ж ще о 371 ще па А, беебтмти 4372678 438,3 і | я і | ОО , , ї Н ЕВ гі Я В й: -ч шу со ку ж Он чн и
Ї ат с і "ві тром пай ех 372 її ні. шищ 4372678 438,3 , рак ше ян Бо) н й той нос
Бе Е іч Шо. в М и ри и 373 г й п що 4232522... 4243 - о яву я ек С ас і. о нь АК, роя и мо реко 374 | І І Ї ОЇ дововув | 4263 сет ге пит щи З он и ви ї я Ко
ШЕ о - М кож й тр ше 375 м я Он СА 463,2947 | 4643 -і
СЯ ної ре За но зві р со: «Ше ве 376 ни ши ! | ! 424,2587 425 з ЩО м ще : су як се -д ж Й нм я в ці и в 377 ен ши Й Ї й 4242587 425
К І. шо ІЕЕ. ви пеки 378 -и зр «7 йо М беру м ше ех 382,2005 383,1 о М - й дО д А ей
Шк й би оди
Н ГІ е М вже ре кава веж шт, т 379 ок ті Ї я 7 т 473,2097 ат й: г І жчнб КЕ мя чі ї он ат ни
У ї ниж Її сна дян» ж км и а ев т о ХО зво шк "ШИ 1 | 4372427 | 4382 тр ж М и в С ит я о 381 пи ут р м тертя сти о 392,1961 393,1
В ті -1 5 чи З ів в ве й дл. веде шт Моя реве пан ше мм, 382 є ї ша ши ше: Ї ся 403,2008 404,2
СЯ я М АС я о а р с в п по а а о а 383 уд й т ши 423,2522 4241 чи зт 7 З 7 С чи о руш зва | | Й ро Ї з, 397,2365 398,2 т М З т г у. я й Он ше я о ше жню, А дить шою, т ос 385 | й Її М ро | й 411,2522 412,3 ко зару Ж с Си о а ше, І лк сл Ша кх 386 ц Ї Що ло з М ВІ й 383,2209 384,3 я М зе фу й я Щі он о й що
Ї
387 оз бр "м трете 439,2471 440 шк й Ше 7 З ОН ще х. 2 388 - й ту мотром Ті са 409,2365 410,2 ум в котру в и І ом С дк щи о оц ца а и Ех ї и Я о 389 І Ї В ї Її Т ! 425,678 | 426 ма се т 3 ця С ноя ик я щи: м'с сно з, 390 М | ше ї | | ! 411,2522 412,2
З Мих шир чий Сн ще ще а
Зв н С мор й п 3972365 | 398,2 нан Фон ОН чо ще. ден ах кв, я я Ж, 392 Ї ні ШИ щи 397,2365 398,2 те вия яттрує в С я щ-е и
М нт о
С М. шт, А. ке і дет, поь што терту З 393 Ши повен СА 464,29 465,3 пи МН щ ше о ; КЕ і ст се » ст, т Но ту м ув т в бе м тез 394 ри ше 481,2801.| 4823 т сит ку п-ии ен) ат а ще їч зе Тї ра М тут м ЩЕ ех ше ше шк 469,1 395 Ше ОВК дя 468,2485 рун
І Ше й ов ет ри ви 396 Ї Т 1 Й Ї З 411,2522 412,2 р м стру т шк мк й С і ще Би ї ш-щ М ее т "М ше яю ша 397 ЇЇ н й, ШИ ще 5О6,3369. | 5072 мн шо - еще о р М я г
ШО
Ше М Ше Мсеови й ; ем ви ак М кл вес 398 ще ши ше ми ЩО 506,3005.) 507,3
М Вих к-- МН
Сі
М о ав щи ці і Чо. в о В з и т ав 399 ші ше ши ши ши 397,2114 | зви ше и ОН А й я о 400 шана: р б т 409,2478 410,2
НЕ і ! 7 Н ше Ї і м моя оно вся й й нд
АЖ
401 стр морсу 423,2634 424
М ! Е А В ше в и Є ва ЧИ аваи пе ех 402 р НИ І п и ще 491,2508 492,2
Е-х уч М. я о Ж ОН че
Е Е в 403 гер тр Й тр ее: 409,2478 410,3 пи р ше я ЩО - КІ носа М ання о я р мо ре а Ме 404 ши ше шк ЩЕ 3851306 | 386,0 сін ук он С ЖК
Здкуй
З м Ї ї-О У. т ше "м бр М р 405 нн ке нн ши ще дБ1и831 | 452
Ве ї НІВ: н Її ак іх мае | "в ши ск М «б 406 СТОЛ) аввовог | сабо
ТК и яке шк М. ем СОЯ ен, р о ше а чних зи и й: я я ЗК яю ни Ку 407 17 т 4802849.) 481 щи і ще Н зн ще й
КА ди пло нн а а в п се а а В ве м 4 ши ши 4 І 480,284 481,2 08 й що що М. ше н ча ци 80,2849 8 і а на а а зу М ж: 4 ше а ОВ 494, 495,2 09 ц у Мом М дн Ж 94,3005 95 1 410 ши ши ше я тртез 494,3005. 4952 ран й ше й М оси М СН С. р шо ї ! !
Її ще о 411 щи т я ше М я ях 4372791 438,2
М я Он й Шк я д12 я ми ситу тн Ще кох 40 3,2008 40 41
Ма Наш он щи Й ше а
См ту зр тв є ЩІ Щі 413 Мих он КК ай 478,3056 479,3
Сі аа о н в ї са о лик вик, ваша М в "М 7 т Б 414 М Й ом щи 466,2692 467,2 ї -- МН
Я
0е-Я -
В Ї б й м ве вах тн г ання М яти 415 І МОВО | аваовзв | 4532 ка ей т іх я М СЯ ван й рн ТІ чо що а в м я - т "Кк м ос 416 шу мн ин Ї СО | аБ2ов3в | 4532 ск и НН чи ; . о
В - Ж а а а ке іден че он жк и ви 417 АТАКИ В | авбовеа | авто п і Я я- М ще: М Ем мая а аю мит я з ва яв з ж ев я 418 мч ТО тро 478,2692 479,2 ке ОМ. і М. - Нв С Ж -е т ке кое тах тех да шк г ше що ЗЕ М ваш 492 2849 4932 ї ї ї х Я І : : з з
С М що М ще он С. я а о 420 три итк А ши ши ше 3842161 385,1 ї но й.
М я ЕВ; Н і на ей о
КЕ с Кен реве ЖД ве ка да и 421 Е наш з й В т Ше ше 452,2035 455,2
ЕВ М он С М но 422 -ит й За М бтрою Ши ше 401,1863 402,1
Об- : І ще Р Н ан М я ся - моль в ц Кк ко в те нт 423 | 7 п ро | з 4242587 425,2 я я їж с Я І С ще я
З
Я Я о т о шко, док кош меч : лм, на -- ме ша П ж 5 ше зд 424 Ан ші м о а а 466,2692.| 4672 й й ні М. с он ан о : о я А к о в о р о в и а 425 чн ша шу Її ЩО 4502379) 4512 те пе М. дм СОМ а Ей о 429 НАМ зи бер М те 327,1695 328,0 и ши Ши ; а
І ї
Ша й К я Мр р яю, з и 430 нн ши ши ше що Ї Й 466,3056 467,3 хни Куй ши ши ЦО,
ЯК
С х їй 431 т Х зиту "м бр Тез 393,1 913 39 41
СО ! З а І-й і І
Нм -4 5 їх ше ІЗ Е Й НК ще ня н Її 432 Ше нан а в на нс 407,207 408,1
Ши Т ІВ Н у | І; Е
НМ Мам ОН н Її 433 шо роту мотрм бен, 406,2117 407,2 нм-т Ми й Он Її нт
Н 9 ї-З- и а ни сх 434 М В я й. 1 Ї 396,2161 3971 т М лоді ди ве ие он я а 435 ру р зт м тез 382,2005 383,1 и нш щ шн
436 й в тре 3822005 З83и
З го / | А Н ТУ . в
Я бно 437 р-н й й а ши 4171568 418,0 ин щи нн:
М с лчячня 438 | гурт тер ши 438,2743 439,2
ЩЕ і Е і | і І яти Я й он СА о 439 ше не проте» 383,1957 384,2 як хв м 1 1 и
НК ще ОМ че кан а
КА їх фею дн ж їх п ви пе ше 440 ток ср трон у з 4382379 | 4391 ях М ж М т КЕ ! 7 ОМ щ щи ц -
Н
Е щи я - р тер м ра сповх 441 ї ши 507,2958 508,3 - МА їж зи ні о ше о
М че р меш а я ше ши ше ен щИ
МК ши сн С ж 442 Т 522,3067 523,2
Дн ке зи - і. М й р - тр М я, ее 443 Її " 509,2751 502 т-- М не и о щі М. нт, ра п ціа о ня 444 рот тт З 423,227 424,2 - у їш ІЗ де 1 ІЗ З
З я ЕТ а а я м я о н о
Ж пащк вч а р в 445 ва А р 478,2304 479,2
ЕЕ щ Щ М. й | он щі ря я щ Е ши ен рен тю ре са 446 КІ кі т і ше 478,2304 479,2
Е ш- -й Я С - з. з р. СН щи ее -й оз ЇЇ ше М з М ей в те був ше й 447 М ня М ен ще 467,2645 468,3 ру нм 448 ри в Ш ше щих 397,2114 398,1
Мою ом М и, "ШИ. (ЩЕ Що М. сем СЯ и ще. с 449 г Те р Я Ї ші 425,2427 426,2 0-й ШЕ в ДО , , ою хй б С АК р а я А по и ав й а 450 шани ше ши ше ше 4382379. 4394 з жом оон Ж а . Ї
Бі Мар сн ще 452,2536 453,2 ри МН о-і о 452 й мя В Ще Я й З 411,227 412,2 а ве си ОН ще ще. І І 9 бод М ей я М бути ди, ті Щі 453 Шо "ан М 4662805 4672 рин нк-
а54 у в тр тез 465,274 466,2 т ше Кат і, СК, о , ; о ї г н й питну и нт ра о ен У ви нь хе очи то М впли М з 4 с ! і ши ши ни шин
Й ко " в М й й вн ще 491,2896 492,3 а р-ни не М т В те 456 НК кам оон що дБолеяі | Би
Е АХ
Ге н ї ре М ше Мк "М т м шах 457 ще ен и шин 466,2692 467,2 рай ку
Н Ї че " зр "М тр М Ше ще 458 о В Би В ЗА СА 440,2536 ДА р.
М
Н с ит й зво М ри аа ча нь де па "Ну М й Щі 759 хе сн 45а2692 4552 пи
Змій
Що: бат з: т ЕІ з й о шк те Ї 769 й в От 4702642 | 4712 рун
Сі
Нм Ще о ий й ме котру, 461 М - й ан ще 4672645 468,2 -- МН 0-й
Ї и ? п З шк - Я дих с ри чі - ра вч ше 462 Іще ши» а ие МИ 523,2907 524,3 з нин що ще їв бий ки МН
З ні и .
Т Мт Ї с М. р и - М я ко нь пове
М. Мо Й о ди о «о
Ки ой й - МН
Гея й
З
9 ше й В. й 7 бери ЩЕ ве : 464 зн ни нн не 439,2583 440,2 що ен М зр ск ше бе, і : ; і : : 465 а поря нан от 413,2063 14 - що Ще о кон, тро 466 А Що А щи 494,3118 495,2
МН
Я нео р-н М зудте ча ша зм я ! Ще 467 нм. Мои ВН кий 440,2536 441,2 шк 02528 кове Я. ранея А чав фра ча ех ше ше п м и м Ши 468 СТ Я ЯР 11 а7огвов 480,2
Зо жи М. ка М. ши ОН нан я вк ше 2 ния о
469 | пуер й. р шо 479,2896 480,2 й кн Ме ОК ає
С
Я шк й й бу В зум ее ех 470 - ш- ши шк ії 5 і З 493,3053 494,2 и М. ше Н си щі ле ак з й М ший М ди "о
А | ше | / 7 493,3053 4942 ет шк мя М ий й Он щи 7 ра ШИЯ о на ЧАН а не Ше ти туту тех 472 га ! | | ій ; | 477274 478,2
Ше М вія М щі й он ХХ, а 473 ери шо тр Мои 383,1957 3841 я ! м М З ! Ї й
НО ої ях шше аннся лине вк а ща що 474 знан ши: ши 4922097 | 4932
Е - ЗЕ
Е сек Шк: ло ст еру вжи мем, реве Ша З 475 Кт т ще 425,2063. | 4262 й: й - ЕІ - Іо сю щи ву о о
Зм мое КМ и тр х - Мовна щі вав 476 й В Я Я вен М шив 469,2801 470,2 к пи с-/ по шк а де М з р ше г не 477 М щи и дн що 495,2958 496,3 рин с--і тм З о і ж І - т М с А У тн М а сс 478 | з Я щі 5О9,3114 510,3 м й Я вн ще
МН
Н те 3 сис ше ше: 479 щи ши ни Як ї | 5Б1,322 ББ2З
М -- он у ЖК ов -- МН я
С н гу
Я А НН - її З я ж тр ши т Ді 480 (й М.М н в в Ло 423,227 4242
А ой о ков сш МН МОЯ, ве 481 нн 4542805 4552 пий нм
ГГ Її
Зм ших ІЗ КІ і В по м ше " ї Ще се 482 м - ОН КМ ще 468,2961 469,3 рун ні
Ї шк те Й 77 З йо . ГКУ х М і са я, ва ме дочех в ле а аа по у 483 ї І 1 | ! 5ОВ8,291 5ОЗ,2
М. ше: | Ен: о ей нщеся «МН ту м о - ХК в Ка : о
См Шеай М че Х Ку бля В Ко 484 Т Т зн ше щі Б22,3067 523,3
Мо - ОН Шк ще
Кй ли тож
МН г
НМ ек ТМ ше о
Мо Є мом Й а ца я уж і их -- М й - ще де и, м чх 485 ші м шв н 534,8067 | 535,3
БК в ОН бо рун
ЩІ -- - М кання с м перу м тр 486 нн. й ши: ще щи 4262379. | 427и
Ні а
В х й Я. дин АХ о на нь аа те и тай Г5К ша В з де 487 не й дн 4, ШІ й 410,243 411,2
Ше Що бинт чи 4 ч о мя Зк зи Я вве Ме а м ше Ку 488 р Вр 4372427 | АЗВИ ак --й Мол ! он С ще: м ї
Ї Я М. нт о і ук ав ца реа ні 489 І 7 т 7 "Я ій Ї 7 451,2583 452 о ЧИ з Ме Ь он у си й ТЕ Кк я ОН шо о
Н
Я - саке Д реак ка чи де пити
А ше ше Ши ши Ше и Ше 490 ази ДА М В ші 449,2427 450 й Ме ния о о
К й 491 т чи ств т 397,2114 398,2 веб М сх У і си К ск, ж н а 492 р к в -й ще ям шитнк сво 397,2114 398,2 нин ши ши 1 шк М сл С ваш в н Її 493 р мс щщк ай ше ле 397,2114 398,2
НН) Ц ї ні, | ІЙ Ї
ШИ М си Он ваш З о ї Ї
Пи ЯМ на Б ч бер м я не: . 494 а- вн й, Ї А 426,2379 427,3 - а І зи зн ще че «с
М
Кі сви жу «М. М. -л ко ас ин ак мне ви шив 495 М й ОН ки 456,2485 457 ри МН о-/ ро я Ще З т В Кт М -- - ше м я «7 496 М А М дн Її - 525,3064 526,3 -е " а а рив
С-і о
А соди м
М. МО АК шишки
Сжреий ри он Ка ва тр й й ее 497 ші ше що 50О9,2751. | 502
М. ря І ІК шо кт и й лк ок - МН т о а м | А; В
ШК ХХ ну а ча ча ач кдд дон ай КЕ и се Ше 498 і ши ши шу ї Ше 5З35,2907 536,3 й ка І и ная ри
С й - з ГІ в УЖ. В Ма аа и а и не ше: М ме о п а: 499 Ї В з шин щи 54Б,242 546,3
Ще ОВО де дн ше й й 0-й т н ше о кова герц 5ОО ши ши ши ще Й | 508,3274 509,3
М - он в я -
ІЗ -е те
МН о.
НЕ а в: : ший М Б де М тр М пи
БОЇ нм. ц он й, 4122223. АЗИ
Я со Її пн ся
Ї я
Н З
«М. Кая Ж пен реа тм ле ше ши ше М Й 502 м; "вн С М 437,2539.| 438 и в о рекнх о Ка А и р и МУ 5ОЗ АК ЩІ З! у ї Що 451,2583 452,3 т ла в -е з в 4 ще щі ця їз
ГЖ ;
Канн в сн Хм р вер 7 Ян 504 | Я | ні й 465,274 466,3 ту М --х І-о ще СН ще й о й и Бач Див ет реа ка ння зе п-ва ; зр м,
БОБ шк и ше и Ше о еще 465,274 466,3 -й й Щі ІК и ам ша вч нн а ; дека М З я ре о о а ак
БОЄ ОКР ВГ) азот аз» - ж Ма М ОВО ния
Ї
83 в Я рен от -й ши о чис 5О7 я. - Її; й Ї і Ї, г 452,2536 453,2 мб» ї В Фрі Зі в: Бей й з Ганни ох дет" а а о ня шт км 503 ши ле дн м В Ту) | лвагвав | авБо к й м ее М СО Свт Хо а
В
- А г Е в я М и пуд шт х тя ча
Б11 пили ла ше ши ЩО) лвговао 493,2 ве ОН я
Ї ч о . М моя й | нсш ов СД я ро нн се св о ов я 513 ОВ В лзвовтя | лава» ж Шо т ГКУ сх. кі І Он бе рей ж н а вен шт» р мання а ниє 515 с М и ше шо що |й | 452,2536 453,2 го п М с ВТ вка й кт о : со
М А дяне а в ва в о оо о ЧЕ овассвя 517 м ши ми м Тр лбагва6)савбо м ММ ОН Ше вени сиве " ї т що рен пе в неон ре ря в 519 ц і. 7 г 1. ій | 492,2849 493,3 а ка То, що СА ай о
НА
521 р-ни -е тр що ше ше 397,21 14 39 8,2 та СЯ ШЕ ди ! шко як М учи М тут м ше с
Б22 НК ра Ан ще Х ше 438,2743 439,2
А я й дк не, нт мох
Б2З шк ами ак мот КІ і 397,2114 398,2 о М и М й В М де г
М ї еще М под р ХХ. на ка
БА с ! Я дні Ї | 4382379 | 4391 й Що з Я З І Б б ща ня о о "в ки ГК з хо т ї и тр я м сн І
БОБ | м : ОВО 483,2958.. 4843
МН
ЦЯ
О-4
Шк а і М І Л 3 ни оч и по в в 526 Мои! ОНКО шо 438,2379 439,2 -еи --ї
А
527 0 М. М н пн щ ри ко 439,2583 440,3 о "м не сл че ув тр " х тез
БоВ | М и ОН АК я 482,3118. 4832 рин нм.
Н гі
Ве тот їм ії сш М ше М Ще ще 529 не моих "ан, ДМ 425,2539 426,2 с н Ї рн рана а ше г й Тут ех Ка ач Па ще т, 7 дя о 5ЗО шк лу ше м М Ї | аваоввз | ваз зле о Їй М. ' зн Ся щи н а
ВІ Я
М ше Ж че ан а ре 531 ки че ше п ї Ї | аба23ая о авБ2 тут з шо М ще м и ця ще я о й 52 а 7 т ух г й; їИ тро що -7 і ШІ 467, 26 4 В 468, З ном Ж Май ен ся о шт ме М ве р шо с Ї ше ше 5ЗЗ ше и м Ї БО 481,2801 482,3 зали Му з: ши м
Н І ре М. екс А. а дав и о 534 г | роту» т сх 4242587 425,2 нм зт М дод й он Модний 535 ит в т ва 438,2743 439,2 їв. в А А, | Х.
Ше М ня М си -М ОМ и
ОО і
НН ї : р й: КЕ. ях М шк рн М ча ще . 536 пиши ши ши шо ЩО 466,2692 467,2 й Мо Ме ОВК а м о дню, М тд меш о А ет ше, ви ее 538 е чу ТО От м | ка 424,2587 425,2 ке ши ши щу
ТУ я КУ Б що де С. п вче м ГІ
БАО шк м зр ше В ех 438,2743 439,3
Н ЦІ ря і що ден шу, х яю ши
БА? пишну | | 466,2692| 467,3 йти М. М ги ші ий й й н а ря с. хх Ж дин у р де
БА а троте у М роя | з 397,2114 398,2 чне М з й ОВ ще щ
М. ох А щем на ща Ше 545 Пе м ки й т В шк 383,1957 3841 (й -й КІ й: й шк ЕЕ -Ї - Б ж т у тя а н І ре и М отри я ше 5БА6 о нн а нн не ни НО ЩО 480,2849 481,3 ту т Кк ся М ОН Си ой о 1
Н З
-н з ак тр м ке ЩІ 3..і ! Нє Ї 547 О- Мт Он я ще 454,2329 455,3 ше й 0-й 548 пр: шк и ши ше зв31957 | 3842 ме он ХХ у. -й но ше За Й н г ле Я т Е се а - - 549 й и т Я м -- тп ко З х аа у 409, 2 478 4 1 о, 2
НМ Ху й н он С ка ще. й в мне М, з й що я а о 5БО тот зр трм | Б 467,2896 468,2 з Є і Кк ши вч шо й йо
Н ЩІ раки спюртеця є ятки
БІ шин шо па щи 4512583 | 452,2 зи ше Аа дитя М рон Ж. я з М се вч пд р ца а ан іл р в я ї а М " М чо
ББо кі і пи ши | 1001 4922849 493,2 шк щ М он щи и шк М соди т ке бе ване Сех 553 КА І ї і Н Р і 1 ) 492,2849 493,3 шк я шк М дк В й ке, ще щ н 7 5БА 7ед кет М ит ек і с тр ві я Ше 401 ; 1885 402,2
М и М й А щ ей сиві ц ЕВ; вам І ща ра ШИ М. роя Ж. па а нн дек, 555 Ми чи ній Б Т Рі Т й 433,1784 4341 ох Е : мі я 1 ; |! о м нини ше
ББб тд зу рт 415,2042 416,2
МА вн С М п: ЧК М по а и 557 ша ши ше и ше ак 423,227 424,0 о щі ни не и
А пи і ци т г со
Мн З п щи зрив ше єм каш МЕ 558 М М. ЇЇ вк ТО | аббове2 | 0 ав7з т Ж осені В сх Н щі ке Й вея н о 5БВО т- зр тр м ре дет 411,227 412,3 тож в м Н зн ! І
ХЕ з по- й вай жи
НВ. 5бО зни ак й тр ш 4552533 456,0 й затори ГО с М т соя ще де шк т а зе тю тн ку 5бІ1 Її З 512,3111 5122
НК як ак гер т ! ! 4 і ;
Мом й ОМ ий ща зЗдит м вето Я 5в2 у о ві2,3111 | 5132 нн КЗ зд в у вон г ві ша їні І
М си ОВО я
Я Її 53 ї" ня зт : ще ши темі те 411,227 412,2 ! І | ! ; за ма М бно Є я АЖ о з и и Кри вд и 5БА ши ни ше М М й І з 452,2536 453,2 р М фибннй КЕ ще й ом жи й 565 ї-н щ шен в мор м а вх 381,2165 з822 шу дш ши шик ши шо ШИ ше ОН ди
ЩІ
ОО па пульт 56 |і Т 7 т 491,2896 492,2 ш- ев С и на в 567 СТ | левова | 4963 вк сх М за М Фон М ОН п 6 8 пт-еВи М ту ей тр я м шк ит М Ще 456 , 230 7 457 , З хі Е : Н Е Е і ; о ав М-я М щи М н зн Ах М. ще оз н ї дня соя т ши меню вавге ян Ж 569 З пи ни ши о но М СЕ 517,3 х ра и ни М М ОН ши - Га 570 т те ше ту ле т в Сай ції й 498,2777 499,3 ран и НК НН, М А де 571 ка ж м т К М в шт ж тр У Ще ше 452 з 253 (в 453 з 2 чи ши шия ня ух Ши йо че жан нич чи чи ще
БТ? ет ва з Зв що за» Її зе 452,2536 453,2 чи Й М ри Я МА н ще й ай
; ЕФ : з Її 573 ше зт зн не ся 3972114 398,2
З М хи М нн Її, ІЛ я я и дя ди те врияи ві н ку 574 шими ни м ше м не ще 438,2379 439,2 й щй От В пе ше М Й НА і: Б дини 575 р- Ек. зи» І" що ше ве пи 395,2321 396,2
Й о, М Е і шо щи Кз М М зн С. А. ще її 576 Грей М Еш нм ши де М І Ще А 39, 2 5 8 З 4 А о, З й м з. Її Е і ї 1 З ; зали яЯ ам Я он С ЖК
ВК ЇЇ
М А пе ша и я - ван ай не со пов 577 ши ди р В ТО | авзоввз 464,3 й т ЩІ ше Он Моя мс
Ге; ук со; й ні а и р ве ве а В ВЕ : ее 578 чи чн Щі т ї | ЇЇ 4632583 464,3
Ї й бе Као Ї ОМ я в 579 но! ше М з стру шк 4823005 483,3
І в. тк Мем Й ОН М я о н Е рн ія ит р я «три як 580 а 1011 0 4882гов | 4892 у т Я в - М їй В С -- хи хх т т ща н о 581 гла М ше ке ту ем з 470,2464 471 З о да ЧИ М - : З М. нм Е і й -й З чклий КУ г «М я ще ще. «й 1 в; у: Се тех пев, с ух 582 У. дк --а яТтЕ м щи з "м и 438,2379 4391
Кк М і Т І г Я |і Ї 7 дня М в в с чани ее Кз ся ше чі м фени осн ме та па Ще ек я, кт --х 583 они ши ше ше що 438,2379 | 4392 й у М з М з ЗИ км ях с
З шк -М те Мт р М и оте кл,
Й що К Ї ;З У ех 584 і В п ше. 1 шк ще 466,2692 467,3 -к ше М тки ей ІК хе ще сн ши ж х о 5ВБ г т т М т тм ВІ о 425,2427 426,2
НО вк М хр м | Он С щи
Дим «М. ко й. як ль ьо Ша 586 ре зу ур "к у й й ще 439,2583 440,3 - Ж, Ма он і ЛЯ н о т М сей Ж с в: я ни нн ши нн и 587 ши ше їн и, ої 480,2849 481,3 се ка в Ме СН ша ей
Н Її А 588 шана ту ши З 411,227 412,2
Сн Мам В зн ще :
ОЗ ран яку М хх ДОК ня я ож ть ю мов ше 589 пиши ши ше /щ 452,29 453,3 "м «я М й т СОН шо о ! гаї н ї пк аа М же рр щж З а в У а Шк 590 | пн ши ї | ЩЕ 466,2692 467,3 шини Мои он КАК я
ІЗ
Н о ше киш ши щи ЧШЯ ше
БО г мана пе а 4242587. | 4252 ь М ра М дея В Й тв кан я
Ка дім ешеея я пов цін а 5? г т " тр ле тро ВІ са 425,2427 426,2 роби Мои о000ОоН ще н З ран шк М зах ДЕ нд Ж ож ть ю вовна се 59З щ С ' і Ї | | 452,29 453,2
Ше би Ма М ОН дя ! їх ч І їх тя М хе са с ит тв, З ве сю 594 ше г ин ни І і ЩІ 466,2692 467,2 аа НН меня ї ря М. тн шк ри а ци 595 Ї | т ' т й в: 4242587 425,2 ь 3. ж М Єух М й СО ша я ма Ас А Ка ни пе ча г по м ие й 596 пи и ги ще 452,2536 453,2
МА шк Ши я ГКУ Фе? у ОВ соди н о ка ДЯ ДЕД А ран п у ши ши ше М В ЩО 466,2692.| 4672 їх І і Ці х | | : й ее ки ММ й Он що ща не ' й
Ї га т а рот зр тр тез 598 по май М дн СК я 480,2849 481,2
І о г гул ак з шт А тя и о се 599 пиши ши ши ше м о шу 5222955 5232
М ча ж М се, З ОВ ни ж їх и 7 Кк Е раки - о рт ще пит а ши ши ни ши шн щЩ 4512583. | 452,2 шк а М хх ей о дин о е а че т Ж в ня м вон со 601 пен ше ГТ я І Ї Ї . 452,2536 453,3
МОМ - птн Кк У й С я т що ся т н т
І тт то ту ! т тр в с во2 Гн 1 466,2692| 467,3 шк я т нн М й ко Ом беж ща но й. на тр Ще 6о3 Я-ММО й дн ще я 4542692 455,3 с я ч
НО о м ї щи 1 Ж по нн 604 де ше М: КИ Ше т с 397,2114 398,2 а- мом Й он С А шу ай сни ви : Ні і т Ж й рн УМ м Я Жуя ям А вс ту с ї ї й ї 605 чина ши шини щі 452,2536 | 453,3 бе М М ОН КК й ї ше де ей й с н У М бу М чер Ше ов це що ша ши шо 480,2849 481,3 т) 607 дае а й зим ТЕ Б 397,2114 398,2 г -- ї ; Ге В і І - Ма зн Ки ще.
АК и кам я дить, рел р ча не 608 пк Ін и и В ТО 438,2379 439,3 а «Я ї-щ т | 3 Її
Кі Кс и ОН а я
А А ше Й зер тм тез 4662692 467,3 ї й и Ши ж н о ро й ЯМ. ро Ж неон ик дю реко пиши ши ши що 4943005 | 495,3 бо туя Шк бан СА г: м о о
С. Но т ШЕ» -- М тр м ра а
М з й нн пн Ли 611 1 536,3111 537,3 ди МВ ща зи я т а
М ж сим тр а вся ка Я вн ща 612 й 549,3427 5БО,З нак Мн
ІЗ т 7М т З о в13 ке нн 5773377. | 5ТВА чи МН зи а с и ЯМ чт --7 і ше о яп сх ши ши ше шо ще о сек Яд МН пед 614 ІЙ ! 538,3268 539,3 (9) М ди, М. ших, ве ех ва шик, писк, ота ТЕ и ТК й и Ше 615 ши що с ши ние нем що ЩО 451,2583 452,2 о й о
М Ї
616 С ЩІ й м. Я ши 522,2955 523,3 си ч зак чаш М зи Н ОМ ще соя Й Й о х о -- З 617 пон Мар - сертвие сил 5О2,2362 5ОЗ,2 й не дв ПИ и й
За ОН й ЛА і Її раки ей чесне Ж ки ва ин 618 ї | От М Її | з 453,274 454,2
Ше ен ря Мо -М І он щ Ка Ко я ї
Кв Шеа си а тех
Ї вав С. я : вича ная я ди Ж 619 ши Ві мотров Т й 411,227 412,2
НМ сю М. ди ОН С ній й о в ЕІ ет жди (о; роя кова дих А. шк пава пов ень 620 г т т Ї м Її мо тв й 425,2427 426,3 -т М пт М чі | он щи ще 62 Ї п-е туту "м ши ше ще 4392332 440,3 622 Бош ер тром В 7 453,2488 4542
З зоні М Фе х ШИ ОМ че ще
М
Я я Ж с ! оса а п о т 623 Гу Мини си ше Ви М и т 4672645 | 4682 в ни ом С ЖД ей йо я Шок о те Ж. Коен Ж а о а я 624 й ТТ од тро Ті 7 439,2583 440,1 чи щини ке нн: Ше гоЗ чех йо те ще
Ган
М поет З Л в Ша роя М Ка ше 625 лк цих но й ще ще 398,2066 399,2
ЕН ан ни К р вд ни 626 пи Ме Я: Т Мотря Ї з 493,2301 494,2 ва 4 М ж і он че ве ноз т Ша - зрив І би че а св 627 си и М йц ще ХА 481,2689 482,1 о Ме н о
Не г си т п ше ще ши Ше 1 Я вві І. р ум ся я Аг ше че под в28 т ! 538,3268 539,2 и ря - КК вв р, м 629 ши щи ше ще 4242223 | 4252 то Й В. ж ши ше. о; но мет М. ее Кк - птн мин, то рень сн, а о Зо аея 630 ІЙ г м и В. з 4382743 | 439,2
Ше ві «б М зей он меч ша я
Н
ВУ ї Ї ре ие т Кос ца Ви а жи М 631 иа ш ши шишни ше 466,3056 4672 сни щи ШИ. л- о те тних ее й он Ша й в
Га н т м, роя ся рол Ж ов я п ан 632 киш ШІ ни ми ї ТІ 480,2849 481,2 ва де Мн С ен о ка і
Ї
63 4 щі й сот «ее од, ся Ше Ши: ще: З83 957 3842
Не го;
М - се Я тт, гине Ки ке
Ге я вай йони г р що г - ше М хх 635 и ши ши о 423,227 424,2 чині ши ши: не нем ШИ р: М мое г ся а
З рий зи Зо рак пев і че ке 636 екшн ши ши ши щи 4492427 | 4503 й т ше, Ви рях о 2 р- ср зе сов ск М ше бю М яю са 637 р м ние и 466,2692.| 467,3
М М ММ ОН
Ей і з їх
Це В 638 /х шк Те що З 477274 478,2 шк М ще щі й ія М и я о
Н гу дитя «В. ель АХ ов ен и ов 639 меш ак м а ме 484262 485,3 ! в. в А вві й ш як, с м не ІЗ І зд и н о й а; щи шо я пе тв ра ни в 640 з ши ши ше ши ще 530,2675 531,3
Й К- дикі чт І в Шк С чеки ви ях Ук їє о, м . ре Ї ук вт Ше і 641 -щВ ше ТЕ Ей з ч" Я "в -й чі з 447,194 4482 о М - й й Он ке ще
З й В З 0 дня, АВ рик А пров а ЧИ мен, 642 т тут тра 438,2379 439,1 жен м шин а
АХ й рон К Ь - рен с Бсв ч шк и 661 нини шин Ї З 4382743 | 4392 ех ра ща М я т С пошив
Н
Іза о - шк - в чи ре т Д й саке я а су 6б2 ни ших ши ши! | Її Ї 466,3056 467,3 р а и т НН п ес
М. «при А ня я АХ
Пе ей й - но и х ще Я Я Бе 663 шина ше ше що, Ї ! 438,2379 | 4392 тр Сн М шо В ? Син ще зо ! ї ; лис ли тр мли 664 Гн Ї. ! 466,2692 467,3 з М Ма ов С АК вав Кк мит Ж ев ак ри, АД
Е Ко р Я й т Че й Мч я з Ше 665 ши ши ши ше Я Т 465274 | 4663 зу Мо, й СУЯ и пд а т н ї не в в й тром но г 397,21 14 398,2 ин ке ши
М і
Ще 5: зе мя А М мо дж й р я й 667 І М ши ши що |! Ї 438,2379 4393 те Шок М ду С о є ся а в о ра М. о Ме в сь ная ее й г воші о: Ше І и 668 і Ї ше ши ие ЯК: | Т 466,2692 467,3 ке М шт Мо Шк Ок є 7 ж ік сет бтутм ян кт і ше ши и | 465,274 466,2 зр Мо ОО ниє а чн е са ЇМ - лани се м яю сови ах рак 670 Е ! ! ЇЇ в ї | І Ї 465,274 466,3 з шк М ОНА ше у ь а ї Е бот й ше тах 671 ЩО | В ен | Ї ! 480,2849 481,0 р ж Ме ОО оби м а дити я я те ши М я, ва зо ММ хх. Я ОН МА шя
У й ей с жк 672 ї З 538,3268 539,2
СЕ г о
М і «М с А ря о Дня ії 673 Пе ес п ром ТТ м 397,2114 398,2 нн
М я 4 с, дит, о пет кут а а с о п За є и: ЧЕ ес 674 ШИН Го Му Я ї І 438,2379 439,3 й МАМ ОВО о н о дя гу М сте щ ша щ 16 і ши ши ше и 6,2692 467,3
Шо З зі м в Я й ОВ ва скл «М. Мо вА, ло нь Не соя
Ган: Не сей - ецеия «оту 676 Ор тт в Її. й Т Й 4382379... 4393 й я ММ СЯ сни т 0 !
Нм з реа М ту ДЕ й Я. м Ши сл ах й м, г у і й х " У У 677 ше ни пи я І 7 | 466,2692 467,0 з пий М - М й С Ми я ! І о
С ж М Й т ув Ще ва з й в м, щі Ії Он С й Я м -е щих 678 й 5З6,3111 537,2 тн А
ЩІ
-- ін: ще о ї кт те є ї 1 НІ ї ми «тм, сс ва в же ле В тв с в сан ши ши ши що 679 в Оу 577,3377 578,3 мн В я М г : дети тр дет Шо м ши и ще м 68о щ- и я ки ї ! 4672533 468,3 зи тоди кт М й Я С че пи г) он
З і. ; 681 їх ЇМ зриту А. м бер тв ЩЕ Що 397, 2114 398, 2 й М ее м й Он М реа бе дк, н де Ї мук, ще о я т7 дини ше в зв в зх я а Ше ко ре 682 і Ї ши ше Її РО | 465,274 466,3 зи лаки й ЕК Же ай С ш- мину -
С ри ну се Й рада ме ня нт 683 ши ше ше Ї з 3972114 | 3982
Я вки М дн ка 7 ше а ; » щи чани о що ек й "М" т йо мод он М А ба .. 549,3427 5БО,З ака «МН г Т
Шщ-й ж і ке Дай н 9 : нан ВИ я трон , тез 685 що й щи. Ной ще щ 494,3005 495,2 о М ач ; о 686 вм ці мотром Т бл 396,2274 397,2 ее М. рони І СН в шк ей
М ще «ї р Шан М ее - от т не 687 ГТ моя, | |. ; 4522536 453,1 за На ОС АХ ня
Кі щ ше ит о ние ки ши: ши ше ще 688 ше ши пиши шу М 4512583 | 452 т М й З сх жк Ес ван мя
З
6589 нон а ше: М М М ше 410243 | ди
Ж : шк Е 7 ву Й КУ - я слннейї М с щ «их С ще ж т не ск
Га. о
М Бона Ж нетто дет дея пи а НН а и те сом т а а ши Ї 7 | 4382379... 4393 т рек ЕН 5 кит І 7 ке: зшж ще ни а в і а и; М Ж пов а и на ЧЕ я й Шо й М т ІЧ ЗІ а 691 шин ши ше Т ! 465,274 466,3 зр Ми - дя пане зр иа ше 692 ж ни ши с и ИН ІЩ | 465274 466,3 зу Ми ГКЕ ва я --
АХ а . й я ж Бе нитка шт шк со 693 ши ши ши ше и ше ше 411,227 412,2
С дж й ЕЕ ная є ит ХМ нак тя м аттнюк па ше нюх 694 пиши нини й | щі 465,274 466,1 з пи М с. и С я ей о и сти т дет о м тр м мав ссайк 695 ше ом а, у й Ї 465,274 466,3 ш М со М Ж С бер ай : нт зт Майя М т тр м мив й та щ- їм й, 1 й | 465,274 466,3 в шк Мои ній Ма ей
І00251| У деяких варіантах втілення винаходу запропонована сполука є сполукою, зазначеною в таблиці 1С, або її фармацевтично прийнятною сіллю.
Таблиця 1С
Приклади сполук 7 646 гати кн и ше ех 397,2114 398,1 а-/ в ВН лхні Ї 4 хи! Ї ше її 647 Ка ка й ке ви ня 4242587 425,2
ЩЕ і ше НН вні Ї і ня в Є М дон он ве С т 648 шини а тез 438,2743 439,2 ; Ї і Я. НН лвщі Е і ач ММ Бій аа
; ЕФ) 7 ве в щи зт ще а І 649 ЩІ і ж Я жі і 466,2692 467,2
ГЕЙ соди? и пря а ри ші ді т ше лем ен 650 ач. (не нище» ишИ ж а | 492,2849 493,2 ш- Ма Н й ЗМ що 00252) У деяких варіантах втілення винаходу пропонована сполука є сполукою, зазначеною в таблиці 10, або її фармацевтично прийнятною сіллю.
Таблиця 10
Приклади сполук н Її 651 т-ек й зу ше и ша 367,2008 368,2
КЗ меш м ще і є м Я, в
ГУ
Ре питна, Ж ши де. пеня кУЄТ» фс зе чж с, нь тм. и хх 652 ин ши що 408,2274 409,2 й й Мом т
СХ
"А реч шк сей с сть ра ху . 653 ши шшише І Ї | азвовв 437,3 зе Мо М.М чи. о
Н Е тю ще с ск А ом чи тем он я то 654 пиши ще | Ї Ї 1 аз5овза 436,3 зу шо Ми ше і 0
І00253| У деяких варіантах втілення винаходу запропонована сполука є сполукою, зазначеною в таблиці 1Е, або її фармацевтично прийнятною сіллю:
Таблиця 1:
Приклади сполук
МАН
(з
АЖ я же й с й з им ви кош м 655 они ши ше ши ші ТІ 426218 4272
Го: т 7 Шк й ше. май я м мо Й м пе : нт 656 і | В ї Б. | | й 454 2493 455,3 ту я ко ЇЖУ щу: КЕ мая ШЕ н І 6 57 Гей КУ ту я т м Ши х з тез З 81 21 65 З 82,2
О-ї кю щи що ще ще р що т ня ери тт» ве 658 ! Ї її їн Ї | | 001 4502743 451,3 зуб І5У ом ше я ей г я Її. фени и и р ви и 659 ВК ІД! Бе т Й Ї ЗК 422243 423,2 тр наші ЕІ в й ї ше ся я о ре В ні сли м а тем пит Е ва пиши шини ше 450,3 зуб М. ше ви я 697 - М че ки зм ше м ше 385,1914 386,0 ах і че ой ЗА Мая м ше ) ше 6о8 і ! | | пе і |. ї : 453,254 454,3 зу дай Ма г ав ще а
І00254| У деяких варіантах втілення винаходу запропонована сполука є сполукою, зазначеною в таблиці 1Е, або її фармацевтично прийнятною сіллю:
Таблиця 1
Приклади сполук
Сполука Мо Структура Точна маса СМ ту/г
МАН н ї й «М она й пи а а ці
Р коло ке ї7 ся их ок поши Ї | агзгзвз 4242 тр ше Ма ММ они ша М - ит З Ж ря тт, ке со
ОА Мото Ше 700 пиши ши ше | | | 45Ог743 451,3 в; тат ще У р МА Ен а чай о не а дк в ви пвх 701 ши ни шш ш шш у 11 451,2696 452,3 в Ечи Мах Ка ши вБешй
І00255| У деяких варіантах втілення винаходу запропонована сполука є сполукою, зазначеною в таблиці 105, або її фармацевтично прийнятною сіллю:
Таблиця 10
Приклади сполук
Структура г
Сг ше в ти т ни що 702 Е 4642900 ре шт Ме о я" що
М АК
Ша кх и шк, ся 703 Е 478,3056 рах й М ще г кох ех ше ше » и, ва
Я нщ і
М. ях НМ. Ше ще т в її 4922849 а щЬ к То т ех -й шк тт ни
Мо НИ еще м те ! а 528,2519 шт де Си
ЕЙ Т Кф
Е 4 І й М от
С ї у с и ше її Н А ші З і
Моде СКа отчий 76 Я 503,2508 ще ЩА
Ос ТЧ Зк
СВ шо А и оч р р а ее Ж й Ї НЕ М в Шк:
К | Я й ІН і | ;
М че НО чі ши ня 707 КЕ Н 546,2930 реа ст А АС (8) ж пе
ГЕ а в на в
М Ех - о - ще ж ня
Що і || 518,3369 ря МН я й щі ще АК я ре ж кт о "М - я М р Я Зх шини шище ще
Мо Мои 7 й щі 519,3322 ве: ва ща т шк н Ї Н
ЩА з Мк зо ие о реч я ше ра ча нео й ї ї З ї Е ху чо й й ММ ке ще Я ло | шщ- 520,3162 : тур Ме ше
ГК дих у шах кон наве у и м ни м - ЯК я й т й 490,3056 су є
Шо ЯМох о с: ве не В
М че я М З. Ст й 712 й іо 504,3213 ут и А -- 3 г Я ср М в о
Ле. вч дит ма а мед ей ши о есе
ШЕ "НИ М І З
У , ГИ 1 ІЗ ЩО
М м ше Не з в 7 с 713 І 465,2852 дичні зах ЩІ ж Ку в м сти м дов соку,
Мод М би нд 714 Ї 479,3009
Ме не й щ а ви в й | Я ев | 1
КЕ ще НМ. ши я
Ки Зде ТЯ 715 ГГ | 493,2801 сет ли М г йо й ВІ й М.
ку Не м м ся б
Й ше ОО щу и ши ше Кс Є ц зи ни
Ще і у 529,24 вк о
ЕЙ Т ЕВ
У М З
МО А ух ко ше: и ше и и й -Е СЕ й бю й 717 це 504,2461 зу ЩІ а г Ба: . ше М з ке ни А
Ще ін Г 547,2883 о ий А ЕС й Мо о -М. ро ци п ще
М Н я Е | І
Мей Мои
Ще ян | | 519,3322 дн ще
В т ве
Ї г й ше й ня зт З й ни е Її
Мо М С. ре ще ли 7 і щ 520,3274 шк ' чи у; КУ Гн зе Моя опи яти реак в я питне, се Жх . он їі
Мо - - щі К я 721 іш | ! 521,3114 ту - ЩА ше й ж а й ЩІ о "ж ї ка в м ше т, М мал я й В Я кі Ї . бе ие ше ве 722 Е у 491,3009 ря Ме А я г ЩІ
ГК
, В о п в о я вишня 723 | г; 505,3165 тн АН кі 00256) У деяких варіантах втілення винаходу запропонована сполука пригнічує РЕМТ5. У деяких варіантах втілення винаходу запропонована сполука пригнічує РЕМТ5 дикого типу. У деяких варіантах втілення винаходу запропонована сполука пригнічує мутантну РКЕМТ5. У деяких варіантах втілення винаходу запропонована сполука пригнічує РЕМТ»5, наприклад, як виміряно в аналізі, описаному тут. У деяких варіантах втілення винаходу РЕМТ»5 знаходиться в людини. У деяких варіантах втілення винаходу запропонована сполука пригнічує РАМТ5 при
ІСво, меншій або рівній 10 мкМ. У деяких варіантах втілення винаходу запропонована сполука пригнічує РЕМТ5 при ІСьо, меншій або рівній 17 мкМ. У деяких варіантах втілення винаходу запропонована сполука пригнічує РЕМТ5 при ІСво, меншій або рівній 0,1 мкМ. У деяких варіантах втілення винаходу запропонована сполука пригнічує РЕМТ5 в клітині при ЕсСрво, меншій або рівній 10 мкМ. У деяких варіантах втілення винаходу запропонована сполука пригнічує РЕМТ5 в клітині при ЕСво, меншій або рівній 1 мкМ. У деяких варіантах втілення винаходу запропонована сполука пригнічує РКЕМТ5 в клітині при ЕСзо, меншій або рівній 0,1
МКМ. У деяких варіантах втілення винаходу запропонована сполука пригнічує проліферацію клітин при ЄЕЕСво, меншій або рівній 10 мкМ. У деяких варіантах втілення винаходу запропонована сполука пригнічує проліферацію клітин при ЕСво, меншій або рівній 1 мкМ. У деяких варіантах втілення винаходу запропонована сполука пригнічує проліферацію клітин при
ЕСово, меншій або рівній 0,1 мкМ. У деяких варіантах втілення винаходу запропонована сполука є селективною щодо РКМТ» в порівнянні з іншими метилтрансферазами. У деяких варіантах втілення винаходу запропонована сполука є щонайменше приблизно 10-кратно селективною, щонайменше приблизно 20-кратно селективною, щонайменше приблизно З0-кратно селективною, щонайменше приблизно 40-кратно селективною, щонайменше приблизно 50- кратно селективною, щонайменше 6б0-кратно селективною, щонайменше приблизно 70-кратно селективною, щонайменше приблизно 80-кратно селективною, щонайменше приблизно 90- кратно селективною або щонайменше приблизно 100-кратно селективною щодо РКМТ5 в порівнянні з однією або кількома іншими метилтрансферазами.
І00257| Фахівцю в даній галузі зрозуміло, що РЕМТ5 може бути дикого типу РЕМТ5 або будь-яким мутантом або варіантом РКЕМТ5".
Зо 00258) У деяких варіантах втілення винаходу мутант або варіант РЕАМТ»5 містить одну або кілька мутацій (наприклад, консервативні заміни). У деяких варіантах втілення винаходу пропонується точковий мутант РКМТ»5. У деяких варіантах здійснення точковий мутант РЕМТ має амінокислотну послідовність зі ступенем гомології в амінокислотній послідовності зЗЕО ІЮ
МО:1 щонайменше приблизно 80 95, наприклад, щонайменше приблизно 85 95, щонайменше приблизно 90 956, щонайменше приблизно 95 95 або щонайменше приблизно 97 95. Крім того, пропонується білок, який має ступінь гомології в амінокислотній послідовності ЗЕО ІЮ МО:2 щонайменше приблизно 8095, наприклад, щонайменше приблизно 8595, щонайменше приблизно 90 95, щонайменше приблизно 95 95 або щонайменше приблизно 97 95.
І00259| У деяких варіантах втілення винаходу РКМТ5 є ізоформою А (ідентифікаційний номер в СепВапк МРООб6100) (ЗЕО ІЮ МО.:1):
МААМАУМасСАсС аЗАУЗЗаВОЇ МСУРЕЇІАОТІ САМАКОСЕОЕ І СМРМЕНРАЕ КАВЕРІОЕРАК
МАРОРОТАБЗО ШІ БаВОМУМТ 1 ІМОакКІЗРУ/Л АРОБКМЕКІВ АМ5ЗЕААМІОЕ І МЕСАМІ І Р
АРІІГРІМОЕЮО МТМ АВМ ТМ НІНТЯННОЗМ ЕМУМАМРІМАР ЕІ АООПЕМ АРТТНТЕЕМУ5
СЕЕКТМУМУУМН МЕВТІСОУБ5К ВІАМАЇ БІША ОСІ РОМНМІОА УМ СЕРІКАА! І РТІЕСТМК
КОЕРМІЗКМН ОВІЕВІЇКІ ЕМОРИТатТМ ННЗЕКЕРСВ5М ОМ ЕМІ5ОМ 0 АРРРМАМЕЇ Е
АКОУЕОМІО5 РІОРІМОМ'ЄЕ 5ОТУЕМЕРЕКО РІКУБОМООСА МКС ОВМР ЕЕЕКОТММОМ
ІММ аАСВОаР ІУМАбБІ ВААК ОАОВВІКІЕМА МЕКМРМАММТ ГЕМУУОБРЕЕМС 5ОУТУУ5БОоМ
ВЕММАРЕКАЮО ПУЕ Оа5Е АОМЕЇ5РЕСІ ОсСАОНРІКОО СУБІРСЕМТ5 РІ АРІББ5ОКІ.
УМЕМААСВЕК ОВОРЕАОРЕМ РМУУМВІНМЕН ОГ5ЗАРОРСЕТ ЕЗНРМАОРМІ ОММАМСТГЕР
РМЕММТМІНО РАСУРЕТМІ М О0ІІ5БІВРЕ ТНОРОМЕБМУЕ РІ ЕРІКОРІ ТУВЕСОТІСМ
АРУВСЗМЗКК УМ/УЕМАМТАР МОЗАІНМРТОа ВЗУТТІ.
І00260| У деяких варіантах втілення винаходу РКМТ5 є ізоформою В (ідентифікаційний номер в СепВапк МРО01034708) (ЗЕО ІЮ МО 2):
МАСРМЗОаТЕК СВІМІРЕКОСС РОРГСМРУЄН РАЕКАВЕРІОЕЄ РАКМАРОРОТ АЗОГИ зОаВО
ММПІМОаКІЗ РУІВРОБЗКМЕ КІВАМ5ЗЕААМ ОБ МЕСАМІ СІ РАНІРІМ ОБОМТМГ АВМ
ІГТМНІНТЯНН 554ЕММАМРІ МАРЕОІВО0БІ ІЕМАРТТНТЕ ЕМ5СЕЕКТУУМ У/МУНМЕВТІ Со
У5КАЇІАМАЇГ Е ІСАВІ РОМНМ ІОРМ/І СЕРІК ААЇ РТ ТМККОИавРМІ 5 КМНОВЕВІ. І КСЕМОРИТ
СТМННЗЕКЕР СБ5МІОМІ ЕМ 5ОМАРРРМАМ БЕ РАКОаМЕОМ ГО5РІОРІМО М'ЕБОТМЕМЕ
ЕКОРІКУБОМ ООАІМКСІЇО АМРЕЕЕКОТМ МОМІММІ АС ВОРІММАБІ А ААКОАОВВІК
ГМАМЕКМРМА ММТІГЕМУМОРЕ ЕМавБОМТММ5 БОМАЕММАРЕ КАОПМ5ЕЇ ЇЇ са5ЕАОМЕЇІ ЗР
ЕСІОСАОНЕР КОраУБІРОЕ УТ ГАРІБО ЗКІУМЕМВАС ВЕКОВОРЕАО ГЕМРУМУМУНВІ Н
МЕНОГЇЗАРОР СЕТЕЗ5НРМАО РМІОММАМСТ 1 ЕЕРМЕММТМ ІНСЕБАСМЕЕТ МІ МОБІТІ БІ
ВРЕТНЗРОМЕ БМ/ЕРІЕРІК ОРІТМАВЕСОТ ІСУВЕМУВСОМ ЗККУМУЕМАМ ТАРМОЗАЇІНМ
Ртанвзутіа.
І00261| У деяких варіантах втілення винаходу РКМТ5 є варіантом транскрипції 1 (ідентифікаційний номер в СепВапк ММ 006109).
І00262| Даний винахід стосується фармацевтичних композицій, що містять описану тут сполуку, наприклад, сполуку формули (А), наприклад, формули (І), або її фармацевтично прийнятну сіль, як описано тут, і необов'язково фармацевтично прийнятну допоміжну речовину.
Зо Як буде зрозуміло будь-якому фахівцеві в даній галузі техніки, описані тут сполуки або їх солі можуть бути представлені в різних формах, таких як аморфна, гідрати, сольвати або поліморфи. У деяких варіантах втілення винаходу запропонована композиція містить дві або більше сполук, описаних в цьому документі. У деяких варіантах втілення винаходу описана тут сполука або її фармацевтично прийнятна сіль, пропонуються в ефективній кількості в фармацевтичній композиції. У деяких варіантах втілення винаходу ефективна кількість є терапевтично ефективною кількістю. У деяких варіантах здійснення ефективна кількість є кількістю, ефективною для пригнічення РЕМТ5. У деяких варіантах втілення винаходу ефективна кількість є кількістю, ефективною для лікування опосередкованого РЕМТ5 захворювання. У деяких варіантах втілення винаходу ефективна кількість є профілактично ефективною кількістю. У деяких варіантах втілення винаходу ефективна кількість є кількістю, ефективною для запобігання опосередкованого РЕМТ5 захворювання.
І00263| У деяких варіантах здійснення запропоновані фармацевтичні композиції містять описану тут сполуку, наприклад, сполуку формули (А), наприклад, формули (І) або будь-яку з її підроду, наприклад формули (ХМ), (ХМІ), (ХМІЇ), (ХМ), (ХМ-а), (ХМІ-а), (ХМІІ-а), (ХМІІ-5), (ХМПІ-а), (ХУ-Б) або (ХУ-с), і, необов'язково, фармацевтично прийнятну допоміжну речовину, де сполука знаходиться у вигляді вільної основи. У деяких варіантах втілення винаходу запропоновані фармацевтичні композиції містять описану тут сполуку, наприклад, сполуку формули (А), наприклад, сполуку формули (А), наприклад, формули (І) або будь-яку з її підроду, наприклад формули (ХМ), (ХМІ), (ХМІЇ), (ХМІ!), (ХМ-а), (ХМІ-а), (ХМІІ-а), (ХМІІ-Б), (ХМПІ-а), (ХМ-Б) або (ХМ-с), і, необов'язково, фармацевтично прийнятну допоміжну речовину, де сполука знаходиться у вигляді фармацевтично прийнятної солі, в загальному визначеної тут. У деяких варіантах втілення винаходу запропоновані фармацевтичні композиції містять гідрохлорид описаної тут сполуки, і, необов'язково, фармацевтично прийнятну допоміжну речовину. У деяких варіантах втілення винаходу запропоновані фармацевтичні композиції містять сіль винної кислоти сполуки, описаної тут, і, необов'язково, фармацевтично прийнятну допоміжну речовину. У деяких варіантах здійснення запропоновані фармацевтичні композиції містять монотартратну сіль сполуки, описаної тут, і, необов'язково, фармацевтично прийнятну допоміжну речовину. У деяких варіантах втілення винаходу запропоновані фармацевтичні композиції містять бітартратну сіль сполуки, описаної тут, і, необов'язково, фармацевтично прийнятну допоміжну бо речовину. У деяких варіантах втілення винаходу запропоновані фармацевтичні композиції містять монотартратну сіль і бітартратну сіль сполуки, описаної тут, і, необов'язково, фармацевтично прийнятну допоміжну речовину. У деяких варіантах втілення винаходу запропоновані фармацевтичні композиції містять описану тут сполуку у вигляді вільної основи і фармацевтично прийнятної солі і, необов'язково, фармацевтично прийнятну допоміжну речовину.
І00264| У деяких варіантах втілення винаходу запропоновані фармацевтичні композиції містять сполуку однієї з наступних формул у вигляді вільної основи і, необов'язково, фармацевтично прийнятну допоміжну речовину:
А Йх реч ден, мо и р я з В: а й ні й Тед с, лиш ша слані ї що мам Н А я
М. и ся що ве і) раль не альо зику кл ан а ко пи І а и п ОВ Мо Я ши ша нм нн нн ди а и зр Мои МЕ. ом КАМ
Шо ! о реч - т м ЖК ре нь ром я пе и п Ме М ши ни ши БО
З шок Мн би о або х Ї -е М нн ж зе рен же З ке й ще сх
ІЙ і моде он ша ця о
І00265| У деяких варіантах втілення винаходу запропоновані фармацевтичні композиції містять сполуку однієї з наступних формул у вигляді фармацевтично прийнятної солі, як в загальному визначено тут, і, необов'язково, фармацевтично прийнятну допоміжну речовину: о ї пе, е а шин дих що ее и в о оч а ми я тов В чи че ди ши ши ши
Н І х | і і дн, г ЕЕ М От ни нд о м і яти шк ше а а т я з Му ще ОВ ще шк мя : , н г ра М яко меж й | чу - шим шк шиття ра ре я и й ва "В дя "М є Шк ях п ни ни о и о ни п
Пт ці -- - З ож -- рання я о або о г. як М зо Ж нення сл а нь ї Ше вок й Уч вені З а. й с
Шан 1 п Шк М - -тЯ С в рел ол о
І00266| У деяких варіантах втілення винаходу запропоновані фармацевтичні композиції містять гідрохлоридну сіль сполуки однієї з наступних формул і, необов'язково, фармацевтично прийнятну допоміжну речовину: а ря - ке Ж вч реа - воль ри --І ї Я І в Е Щ.
Мо лам С З и о н Є кктяю, 14. кох рен дет ач я у, г шва: ти тр 7 І я
І і н і
ОД В.М ан й ші т пи Ше пон си АД о !
Ї
Н і й я ГЕ чо, К «ви м ре те ст ши ши ши шк ще ку ри шк Мо й Сн з ре ее
Т ша й й й о або о в Ї рн К т п вх Ще тек ма ная їі З 59 Н І Н и ; ї й ; ї й й щі М. шк НО ши
І00267| У деяких варіантах втілення винаходу запропоновані фармацевтичні композиції містять тартратну сіль сполуки однієї з наступних формул і, необов'язково, фармацевтично прийнятну допоміжну речовину:
З а. нд -й зд м ди я са рен я ей "7 нь 7 щи А,
Калі ши у щу Н А т М моде М ОМ орав. ц о шо Моя й ра аа ач й -е т Ше з т вк - пі хх : і і н !
М ше кт В -е сть он щі ШК Мой о
Ці й раль а М, и ДЖ пл на нь а ну в - ту КУ ї КО я ке кам
ГО Он | І ще г шк В о С ші Шан - Я у. р- р Зк тр тн к у, ЯМ й, М й он | | и о (00268) У деяких варіантах втілення винаходу тартратна сіль є монотартратною сіллю. У деяких варіантах втілення винаходу тартратна сіль є бітартратною сіллю. У деяких варіантах здійснення запропоновані фармацевтичні композиції містить монотартратну сіль і бітартратну сіль, і, необов'язково, фармацевтично прийнятну допоміжну речовину.
І00269| Фармацевтично прийнятна допоміжна речовина включає будь-які і всі розчинники, розріджувачі або інші рідкі носії, дисперсії, суспензійні допоміжні речовини, поверхнево-активні речовини, ізотонічні агенти, загусники або емульгатори, консерванти, тверді зв'язувальні речовини, змащувальні речовини тощо, придатні для переважної бажаної лікарської форми.
Загальні положення щодо розробки та/або виробництва агентів фармацевтичних композицій можуть бути знайдені, наприклад, в Кетіпдіоп'є Рпагтасеціїса! бсіепсев, біхієєпій Едйіоп, Е.М.
Мапіп (Маск Рибіївпіпу Со., Еавіоп, Ра, 1980), і Ветіпдюп: Те 5сіпсеє апа Ргасіїсе ої Рнаптасу, 215 Едйіоп (Гірріпсой Матв 8 УМЇКіпв, 2005).
І00270| Фармацевтичні композиції, описані тут, можуть бути отримані будь-яким способом, відомим в даній галузі фармакології. Загалом, такі підготовчі методи включають етапи взяття описаної тут сполуки ("активний інгредієнт"), у поєднанні з носієм і/або одним або декількома іншими додатковими інгредієнтами, а потім, якщо це необхідно і/або бажано, обробку та/або упаковку продукту в бажані одно- або багаторазові дози.
І00271| Фармацевтичні композиції можуть бути виготовлені, упаковані і/або продаватися в об'ємі або одиничної разової дози, та/або у вигляді безлічі одиничних доз. Як використовується тут, термін "разова доза" означає кількість в окремих частинах фармацевтичної композиції, що містить задану кількість активного інгредієнта. Кількість активного інгредієнта в загальному дорівнює дозі активного інгредієнта, яку можна було б вводити суб'єкту, та/або зручній частині такої дози, такій як, наприклад, одна половина або третина такої дози.
І00272| Відносні кількості активного інгредієнта, фармацевтично прийнятної допоміжної речовини та/або будь-яких додаткових інгредієнтів в фармацевтичній композиції даного опису будуть змінюватись в залежності від ідентифікації, розміру і/або стану суб'єкта, що потребує лікування, а також в залежності від шляху, яким композиція буде введена. Як приклад, композиція може містити від 0,1 до 100 95 (мас./мас.) активного інгредієнта.
І00273| Фармацевтично прийнятні допоміжні речовини, використовувані при виробництві запропонованих фармацевтичних композицій, включають інертні розріджувачі, диспергуючі та/або гранулюючі агенти, поверхнево-активні речовини та/або емульгатори, здрібнювальні агенти, зв'язувальні агенти, консерванти, буферні агенти, змащувальні агенти та/або олії.
Допоміжні речовини, такі як олія какао і воски для супозиторіїв, фарбувальні агенти, покривальні
Зо агенти, підсолоджувачі, смакові та ароматизируючі агенти, також можуть бути присутні в композиції.
І00274| Приклади розріджувачів включають карбонат кальцію, карбонат натрію, фосфат кальцію, дикальцію фосфат, сульфат кальцію, гідрогенфосфат кальцію, фосфат натрію лактози, сахарозу, целюлозу, мікрокристалічну целюлозу, каолін, маніт, сорбіт, інозит, хлорид натрію, сухий крохмаль, кукурудзяний крохмаль, цукрову пудру і їх суміші.
І00275| Приклади гранулюючих та/або диспергуючих агентів включають картопляний крохмаль, кукурудзяний крохмаль, крохмаль тапіоки, натрію крохмаль гліколят, глини, альгінову кислоту, гуарову камедь, цитрусову м'якоть, агар, бентоніт, целюлозу і продукти з деревини, природну губку, катіон-обмінні смоли, карбонат кальцію, силікати, карбонат натрію, зшитий полі(вінілпіролідонукросповідон), натрію карбоксиметилкрохмаль (натрію крохмаль гліколят), карбоксиметилцелюлозу, зшиту натрієву сіль карбоксиметилцелюлози (кроскармелозу), метилцеллюлозу, попередньо желатинізований крохмаль (крохмаль 1500), мікрокристалічний крохмаль, нерозчинний у воді крохмаль, кальцію карбоксиметилцеллюлозу, алюмосилікат магнію (Уеедит), лаурилсульфат натрію, четвертинні амонієві сполуки, а також їх суміші.
І00276| Приклади поверхнево-активних речовин та/або емульгаторів включають природні емульгатори (наприклад, гуміарабік, агар, альгінова кислота, альгінат натрію, трагакант, хондрус, холестерин, ксантан, пектин, желатин, яєчний жовток, казеїн, ланолін, холестерин, віск і лецитин), колоїдні глини (наприклад, бентоніт (силікат алюмінію) і Меедит (силікат магнію алюмінію)), похідні довголанцюгових амінокислот, високомолекулярні спирти (наприклад, стеариловий спирт, цетиловий спирт, олеїловий спирт, триацетин моностеарат, етиленгліколь дистеарат, гліцерил моностеарат, пропіленгліколь моностеарат, полівініловий спирт), карбомери (наприклад, карбоксиполіметилен, поліакрилова кислота, полімер акрилової кислоти і карбоксивініловий полімер), карагенан, похідні целюлози (наприклад, натрійкарбоксиметилцелюлоза, порошок целюлози, гідроксиметилцелюлоза, гідроксипропілцелюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза, метилцелюлоза), складні ефіри сорбіту і жирних кислот (наприклад, поліоксіетиленсорбітан монолаурат (Тмееп 20), поліоксіетилен сорбітан (Тмееп 60), поліоксіетіленсорбітан моноолеат (Тмееп 80), сорбітан монопальмітат (Зрап 40), сорбітан моностеарат (5рап 60), сорбітан тристеарат (Зрап 65), гліцерил моноолеат, сорбітан моноолеат (Зрап 80)), поліоксіетгиленові ефіри (наприклад, поліоксіетилен бо моностеарат (Мугі 45), поліоксіетилен гідрогенізована рицинова олія, поліетоксильована рицинова олія, поліоксиметилен стеарат та Солютол), складні ефіри жирних кислот і сахарози, складні ефіри поліетиленгліколю і жирних кислот (наприклад, Стеторпог"М), поліоксіетиленові ефіри (наприклад, лауриловий ефір поліоксіетилену (Вгії 30)), полі(вініл-піролідон), діетиленгліколь-монолаурат, триетаноламін олеат, олеат натрію, олеат калію, етилолеат, олеїнова кислота, етиловий лаурат, лаурилсульфат натрію, Ріигопіс 68, Роіохатег 188, цетримонія бромід, хлорид цетилпіридинію, хлорид бензалконію, докузат натрію та/або їх суміші.
І00277| Приклади зв'язувальних агентів включають крохмаль (наприклад, кукурудзяний крохмаль і крохмальний клейстер), желатин, цукор (наприклад, сахарозу, глюкозу, декстрозу, декстрин, мелясу, лактозу, лактит, маніт і т. д.), природні і синтетичні смоли (наприклад, камедь, альгінат натрію, екстракт ірландського моху, камедь панвар, камедь гатті, слиз із лушпиння, карбоксиметилцелюлоза, метилцелюлоза, етилцелюлоза, гідроксіетилцеллюлоза, гідроксипропілцелюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза, метилцелюлоза, мікрокристалічна целюлоза, ацетат целюлози, полі(вінілліролідон), алюмосиликат магнію (Меедит), арабіногалактан модрини), альгінати, поліетиленоксид, поліетиленгліколь, неорганічні солі кальцію, кремнієва кислота, поліметакрилат, воски, вода, спирт, та/або їх суміші.
І00278| Приклади захисних речовин включають антиоксиданти, хелатуючі агенти, антимікробні захисні речовини, антигрибкові захисні речовини, спиртові захисні речовини, кислотні захисні речовини та інші захисні речовини.
І00279| Приклади антиоксидантів включають альфа-токоферол, аскорбінову кислоту, акорбіл пальмітат, бутильований гідроксіанізол, бутильований гідрокситолуол, монотіогліцерін, метабісульфіт калію, пропіонову кислоту, пропілгалат, аскорбат натрію, бісульфіт натрію, метабісульфіт натрію і сульфіт натрію. (00280) Приклади хелатуючих агентів включають етилендіамінтетраоцтову кислоту (ЕОТА) та її солі і гідрати (наприклад, едетат натрію, динатрію едетат, тринатрію едетат, динатрію кальцію едетат, дикалію едетат тощо), лимонну кислоту та їх солі і гідрати (наприклад, моногідрат лимонної кислоти), фумарову кислоту та її солі і гідрати, яблучну кислоту та її солі і гідрати, фосфорну кислоту і її солі і гідрати, і винну кислоти і її солі і гідрати. Приклади антимікробних захисних речовин включають хлорид бензалконію, хлорид бензетонію, бензиловий спирт, бронопол, цетримід, хлорид цетилпіридинію, хлоргексидин, хлорбутанол, хлоркрезол, крезол, хлорксиленол, етиловий спирт, гліцерин, гексетидин, імідосечовину, фенол, феноксієетанол, фенілетиловий спирт, фенілртуті нітрат, пропіленгліколь і тімеросал.
ІЇ00281| Приклади протигрибкових захисних речовин включають бутилпарабен, метилпарабен, етилпарабен, пропіллпарабен, бензойну кислоту, гідроксибензойну кислоту, бензоат калію, сорбат калію, бензоат натрію, пропіонат натрію і сорбінову кислоту.
І00282| Приклади спиртових захисних речовин включають етанол, поліетиленгліколь, фенол, фенольні сполуки, бісфенол, хлорбутанол, гідроксибензоат і фенілетиловий спирт.
Приклади кислотних захисних речовин включають вітамін А, вітамін С, вітамін Е, бета-каротин, лимонну кислоту, оцтову кислоту, дегідрооцтову кислоту, аскорбінову кислоту, сорбінову кислоту і фітинову кислоту.
І00283| Інші захисні речовини включають токоферол, токоферол ацетат, детероксим мезилат, цетримід, бутильований гідроксіанізол (ВНА), бутильований гідрокситолуенід (ВНТ), етилендіамін, лаурилсульфат натрію (515), лаурил етер сульфат натрію (5ІЕ5), бісульфіт натрію, метабісульфіт натрію, сульфіт калію, метабісульфіт калію, СіІудапі Ріи5, РПепопір, метилпарабен, Септаї 115, Сегтабеп Ії, Меоіопе, Сайп та Еихуї. У деяких варіантах втілення винаходу захисною речовиною є антиоксидант. В інших варіантах втілення винаходу захисна речовина - хелатуючий агент. (00284) Приклади буферних агентів включають цитратні буферні розчини, ацетатні буферні розчини, фосфатні буферні розчини, хлорид амонію, карбонат кальцію, хлорид кальцію, цитрат кальцію, глубіонат кальцію, глюцептат кальцію, глюконат кальцію, ЮО-глюконову кислоту, гліцерофосфат кальцію, лактат кальцію, пропіонову кислоту, левулінат кальцію, пентанову кислоту, двоосновний фосфат кальцію, фосфорну кислоту, трикальційфосфат, гідроксиду кальцію фосфат, ацетат калію, хлорид калію, глюконат калію, калієві суміші, двоосновний фосфат калію, одноосновний фосфат калію, суміші фосфату калію, ацетат натрію, бікарбонат натрію, хлорид натрію, цитрат натрію, лактат натрію, двоосновний фосфат натрію, одноосновний фосфат натрію, суміші фосфату натрію, трометамін, гідроксид магнію, гідроксид алюмінію, альгінову кислоту, апірогенну воду, ізотонічний сольовий розчин, розчин Рінгера, етиловий спирт і їх суміші.
І00285| Приклади змащувальних агентів включають стеарат магнію, стеарат кальцію, 60 стеаринову кислоту, діоксид кремнію, тальк, солод, гліцерил беганат, гідрогенізовані рослинні олії, поліетиленгліколь, бензоат натрію, ацетат натрію, хлорид натрію, лейцин, лаурилсульфат магнію, лаурилсульфат натрію та їх суміші.
І00286| Приклади натуральних олій включають олію мигдалю, абрикосових кісточок, авокадо, бабассу, бергамоту, насіння чорної смородини, огірочника, ялівця, ромашки, кміну, рапсу, карнауби, клещевини, кориці, какао-масла, кокосу, печінки тріски, кави, кукурудзи, насіння бавовни, ему, евкаліпту, примули вечірньої, риби, лляного насіння, гераніолу, гарбуза, виноградних кісточок, фундуку, ісопу, ізопропілміристату, жожоба, плодів лакового дерева, лавандину, лаванди, лимону, ліцеа кубеби, горіху макадамії, мальви, насіння манго, насіння піннику лугового, норки, мускатного горіху, оливок, апельсину, хоплостету, пальми, ядер кокосового горіха, персику, арахісу, маку, насіння гарбуза, рапсу, рисових висівок, розмарину, сафлори, сандалового дерева, саскуани, чабра, обліпихи, кунжуту, масло ши, силікону, сої, соняшнику, чайного дерева, будяка, цубакі, ветиверу, волоського горіха та зародків пшениці.
Приклади синтетичних олій включають, але не обмежуються ними, бутил стеарат, каприловий тригліцерид, каприновий тригліцерид, циклометикон, діетилсебацат, диметикон 360, ізопропілміристат, мінеральну олію, октилдодеканол, олеїловий спирт, силіконову олію та їх суміші.
І00287| Рідкі лікарські форми для перорального і парентерального введення включають фармацевтично прийнятні емульсії, мікроемульсії, розчини, суспензії, сиропи і еліксири. На додаток до активних інгредієнтів, рідкі лікарські форми можуть містити інертні розріджувачі, що зазвичай використовуються в даній галузі, такі як, наприклад, вода або інші розчинники, солюбілізуючі агенти та емульгатори, такі як етиловий спирт, ізопропіловий спирт, етилкарбонат, етилацетат, бензиловий спирт, бензилбензоат, пропіленгліколь, 1,3- бутиленгліколь, диметилформамід, олії (наприклад, бавовняна, арахісова, кукурудзяна, зародків, оливкова, рицинова і кунжутна олія), гліцерин, тетрагідрофуриловий спирт, поліетиленгліколі і складні ефіри жирних кислот і сорбіту та їх суміші. Крім інертних розріджувачів, оральні композиції можуть містити ад'юванти, такі як змочувальні агенти, емульгуючі та суспендуючі агенти, підсолоджувачі, смакові і ароматизуючі агенти. У деяких варіантах втілення винаходу для парентерального введення, описані тут сполуки змішують з солюбілізуючими агентами, такими як Стеторвпог"М, спирти, олії, модифіковані олії, гліколі,
Зо полісорбати, циклодекстрини, полімери та їх суміші. (00288) Препарати для ін'єкцій, наприклад стерильні водні або маслянисті суспензії для ін'єкцій, можуть бути отримані відповідно до відомого рівня техніки з використанням відповідних диспергуючих або змочувальних агентів і суспендуючих агентів. Стерильний ін'єкційний препарат може бути стерильним ін'єкційним розчином, суспензією або емульсією в нетоксичному парентерально прийнятному розріджувачі або розчиннику, наприклад, у вигляді розчину в 1,3-бутандіолі. Серед прийнятних носіїв і розчинників, які можуть бути використані, можна вказати воду, розчин Рінгера, О.5.Р. і ізотонічний розчин хлориду натрію. Крім того, стерильні нелеткі олії зазвичай використовують як розчинник або суспендуюче середовище. З цією метою можна використовувати будь-яку м'яку нелетку олію, в тому числі синтетичні моно- або дигліцериди. Крім того, в приготуванні ін'єційних препаратів використовуються жирні кислоти, такі як олеїнова кислота.
І00289| Препарати для ін'єкцій можуть бути стерилізовані, наприклад, фільтруванням через фільтр, що затримує бактерії, або включенням стерилізуючих агентів у вигляді стерильних твердих композицій, які можуть бути розчинені або дисперговані у стерильній воді або іншому стерильному середовищі для ін'єкцій перед використанням. 00290) Для того, щоб продовжити дію препарату, часто бажано уповільнити всмоктування препарату з підшкірної або внутрішньом'язової ін'єкції. Це може бути досягнуто шляхом використання рідкої суспензії кристалічного або аморфного матеріалу з низькою розчинністю у воді. Швидкість абсорбції лікарського засобу тоді залежить від швидкості його розчинення, яка, в свою чергу, може залежати від розміру кристалів і кристалічної форми. Як альтернатива, уповільнене всмоктування парентерально введеної лікарської форми досягається шляхом розчинення або суспендування лікарського засобу в масляному носії. 00291) Композиції для ректального або вагінального введення, як правило, являють собою супозиторії, які можуть бути отримані змішуванням описаних тут сполук з придатними недратівливими допоміжними речовинами або носіями, такими як олія какао, поліетиленгліколь або віск для супозиторіїв, які є твердими при кімнатній температурі, але рідкими при температурі тіла і, отже, плавляться в прямій кишці або вагінальній порожнині і вивільняють активний інгредієнт. (002921 Тверді лікарські форми для перорального введення включають капсули, таблетки, бо пігулки, порошки та гранули. В таких твердих лікарських формах активну речовину змішують з принаймні однією інертною, фармацевтично прийнятною допоміжною речовиною або носієм, таким як цитрат натрію або дикальційфосфат, та/або а) наповнювачем або сухим розріджувачем, таким як крохмалі, лактоза, сахароза, глюкоза, маніт і кремнієва кислота, б) зв'язувальними речовинами, такими як, наприклад, карбоксиметилцелюлоза, альгінати, желатин, полівінілпіролідон, сахароза та гуміарабік, с) зволожувачами, такими як гліцерин, г) дезінтегруючими агентами, такими як агар, карбонат кальцію, картопляний крохмаль або крохмаль з тапіоки, альгінова кислота, деякі силікати і карбонат натрію, д) уповільнювачами розчинення, такими як парафін, е) прискорювачами абсорбції, такими як четвертинні амонієві сполуки, 4) змочувальними речовинами, такими як, наприклад, цетиловий спирт і гліцерин моностеарат, з) абсорбентами, такими як каолін та бентонітова глина, та ї) змащувальними речовинами, такими як тальк, стеарат кальцію, стеарат магнію, тверді поліетиленгліколі, лаурилсульфат натрію і їх суміші. У разі капсул, таблеток і пілюль дозована форма може включати буферні агенти. (00293) Тверді композиції подібного типу можуть бути використані як наповнювачі в м'яких і твердих наповнених желатинових капсулах з використанням таких наповнювачів, як лактоза або молочний цукор, а також високомолекулярні поліетиленгліколі тощо. Тверді дозовані форми таблеток, драже, капсул, пігулок і гранул можуть бути отримані з покриттями і оболонками, такими як ентеросолюбільне покриття та інші покриття, добре відомі в галузі фармацевтичних препаратів. Вони можуть необов'язково містити контрастні речовини і можуть являти собою композицію, яка вивільняє активний інгредієнт(и) тільки або переважно в певній частині кишкового тракту, необов'язково, уповільненим чином. Приклади капсулюючих речовин, які можуть бути використані, включають полімерні речовини і воски. Тверді композиції подібного типу можуть бути використані як наповнювачі в м'яких і твердих наповнених желатинових капсулах з використанням таких допоміжних речовин, як лактоза або молочний цукор, а також високомолекулярні поліетиленгліколі тощо. (00294) Активний інгредієнт може бути в мікрокапсульованій формі з однією або декількома допоміжними речовинами, як зазначено вище. Тверді дозовані форми таблеток, драже, капсул, пігулок і гранул можуть бути виготовлені з покриттями і оболонками, такими як ентеросолюбільне покриття, покриття з контрольованим вивільненням та інші покриття, добре
Зо відомі в фармацевтичних препаратах. В таких твердих дозованих формах активний інгредієнт може бути змішаний з щонайменше одним інертним розріджувачем, таким як сахароза, лактоза або крохмаль. Такі лікарські форми можуть містити, що є звичайною практикою, відмінні від інертних розріджувачів додаткові речовини, наприклад, таблетуючі мастильні речовини та інші допоміжні засоби для таблетування, такі як стеарат магнію і мікрокристалічна целюлоза. У разі капсул, таблеток і пігулок, лікарські форми можуть містити буферні агенти. Вони можуть необов'язково містити контрастні речовини і можуть являти собою композицію, яка вивільняє активний інгредієнт(и) тільки або переважно в певній частині кишкового тракту, необов'язково, уповільненим чином. Приклади капсулюючих речовин, які можуть бути використані, включають полімерні речовини і воски. 002951 Лікарські форми для місцевого та/або трансдермального введення запропонованої сполуки можуть включати мазі, пасти, креми, лосьйони, гелі, порошки, розчини, спреї, інгалятори і/або пластирі. Як правило, активний інгредієнт змішують в стерильних умовах з фармацевтично прийнятним носієм і/або будь-якою бажаною захисною речовиною і/або буферами, за потреби. Крім того, даний винахід стосується застосування трансдермальних пластирів, які часто мають додаткову перевагу в забезпеченні контрольованої доставки активного інгредієнта до тіла. Такі лікарські форми можуть бути отримані, наприклад, шляхом розчинення і/або диспергування активного інгредієнта в придатному середовищі.
Альтернативно або додатково, швидкість можна регулювати шляхом або забезпечення мембрани з регульованою швидкістю і/або диспергуванням активного інгредієнта в полімерній матриці та/або гелі.
І00296| Відповідні пристрої для використання при введенні внутрішньошкірних фармацевтичних композицій, описаних тут, включають короткоголкові пристрої, такі як, описані в патентах США 4 886 499; 5 190 521; 5 328 483; 5 527 288; 4 270 537; 5 015 235; 5 141 49615 417 662. Внутрішньошкірні композиції можуть бути введені з допомогою пристроїв, які обмежують ефективну довжину проникнення голки в шкіру, такі як представлені в публікації РСТ
УМО 99/34850 та їх функціональних еквівалентів. Є придатними також пристрої для струменевого вливання, які доставляють рідкі вакцини в дерму через інжектор струменя рідини та/або з допомогою голки, яка проколює роговий шар і створює струмінь, який досягає дерми.
Пристрої для струменевого вливання описані, наприклад, в патентах США 5 480 381; 5 599 302; (510) 5 334 144; 5 993 412; 5 649 912; 5 569 189; 5 704 911; 5 383 851; 5 893 397; 5 466 220; 5 339 163;
312 335; 5 503 627; 5 064 413; 5 520 639; 4 596 556; 4 790 824; 4 941 880; 4 940 460; та публікації РСТ УМО 97/37705 та УМО 97/13537. Є придатними балістичні пристрої для введення порошку/частинок, які використовують стиснений газ для прискорення проходження вакцини у вигляді порошку через зовнішні шари шкіри в дерму. Альтернативно або додатково, звичайні 5 шприци можуть бути використані в класичному методі Манту з внутрішньошкірного введення.
І00297| Композиції, придатні для місцевого введення, включають, але не обмежуються ними, рідини та/або напіврідкі препарати, такі як мазі, лосьйони, емульсії масло-у-воді та/або вода-в- маслі, такі як креми, мазі та/або пасти, і/або розчини та/або суспензії. Композиції для місцевого введення можуть, наприклад, містити приблизно 1-10 95 (мас./мас.) активного інгредієнта, хоча концентрація активного інгредієнта може бути настільки високою, наскільки дозволяє розчинність активного інгредієнта в розчиннику. Композиції для місцевого введення можуть додатково містити один або більше додаткових інгредієнтів, описаних тут.
І00298| Запропонована фармацевтична композиція може бути виготовлена, упакована та/або продаватися у вигляді композиції, що придатна для введення в легені через ротову порожнину. Така композиція може включати сухі частинки, які містять активний інгредієнт, і які мають діаметр в інтервалі від приблизно 0,5 до приблизно 7 нм або від приблизно 1 до приблизно б нанометрів. Такі композиції можуть бути в зручній формі сухих порошків для введення з допомогою пристрою, що містить резервуар для сухого порошку, до якого може бути направлений потік пропелента для диспергування порошку, і/або з допомогою саморушійного контейнера розчинник/розпилюваний порошок, такого як пристрій, що містить активний інгредієнт, розчинений та/"або суспендований в низькокиплячому пропеленті в герметичному контейнері. Такі порошки містять частинки, де щонайменше 98 95 частинок по масі мають діаметр більше, ніж 0,5 нм і щонайменше 95 95 частинок за кількістю мають діаметр менший, ніж 7 нанометрів. Як альтернатива, щонайменше, 95 95 частинок по масі мають діаметр більш ніж 1 нанометр і щонайменше 90 95 частинок за кількістю мають діаметр менше 6 нм. Сухі порошкові композиції можуть містити твердий дрібний порошковий розріджувач, такий як цукор, і зручно представлені у вигляді одиничної дози.
І00299| Низькокиплячі пропеленти зазвичай включають рідкі пропеленти, що мають точку кипіння нижче 18,33 "С (65 "Е) при атмосферному тиску. Зазвичай пропелент може складати 50-
Зо 99,9 95 (мас./мас.) композиції, і активний інгредієнт може складати 0,1-2095 (мабс./мабс.) композиції. Пропелент може додатково містити додаткові інгредієнти, такі як рідка неіоногенна та/або тверда аніонна поверхнево-активна речовина та/або твердий розріджувач (який може мати розмір частинок такого ж порядку, як частинки, що включають активний інгредієнт).
ІЇ0О0300| Фармацевтичні композиції, розроблені для доставки до легенів, можуть забезпечувати активний інгредієнт у вигляді крапель розчину та/або суспензії. Такі композиції можуть бути виготовлені, упаковані ілабо продаватися у вигляді водних і/або розбавлених спиртових розчинів і/або суспензій, при необхідності стерильних, що містять активний інгредієнт і можуть бути легко введені з допомогою будь-якого пристрою розпилення і/або атомізації. Такі препарати можуть додатково містити один або більше додаткових інгредієнтів, включаючи, але не обмежуючись цим, ароматизуючий агент, такий як сахарин натрію, ефірна олія, буферний агент, поверхнево-активну речовину та/або захисну речовину, таку як метилгідроксибензоат.
Краплі, передбачені цим шляхом введення, можуть мати середній діаметр в інтервалі від приблизно 0,1 до приблизно 200 нанометрів. 00301) Композиції, описані тут як придатні для доставки до легенів, можуть бути використані для інтраназальної доставки фармацевтичної композиції. Інша композиція, придатна для інтраназального введення, - крупний порошок, що містить активний інгредієнт і має середній розмір частинок приблизно 0,2-500 мкм. Такий препарат вводять шляхом швидкої інгаляції через носовий прохід з порошкового контейнера, який притримують біля ніздрів.
І00302| Композиції для назального введення можуть містити, наприклад, від приблизно лише 0,1 95 (мас./мас.) і аж до 100 95 (мас./мас.) активного інгредієнта, і можуть містити один або більше додаткових описаних тут інгредієнтів. Запропонована фармацевтична композиція може бути виготовлена, упакована та/або продаватися у вигляді композиції для буккального введення. Такі препарати можуть бути, наприклад, у вигляді таблеток та/або пастилок, виготовлених з використанням традиційних методів, і можуть містити, наприклад, 0,1-20 95 (мас./мас.) активного інгредієнта, з балансом перорально розчинюваної і/або здатної до розкладання композиції і, необов'язково, одним або більше додаткових інгредієнтів, описаних тут. З іншого боку, препарати для буккального введення можуть містити порошок та/або аерозольний та/або дрібнодисперсійний розчин та/або суспензії, що містять активний інгредієнт.
Такі порошкові, аерозольні та/або аерозольні препарати, при розпиленні, можуть мати середній розмір частинок і/або розмір крапель в діапазоні від приблизно 0,1 до приблизно 200 нанометрів, і можуть додатково містити один або більше додаткових інгредієнтів, описаних тут.
І00303| Запропонована фармацевтична композиція може бути виготовлена, упакована та/або продаватися у вигляді композиції для очного введення. Такі препарати можуть бути, наприклад, у вигляді очних крапель і містити, наприклад, від 0,1/1,0 95 (мас./мас.) розчину, та/або суспензії активного інгредієнта у водному або олійному рідкому носії. Такі краплі можуть додатково містити буферні агенти, солі та/або один або більше інших додаткових інгредієнтів, описаних тут. Інші композиції для очного введення, які є придатними, включають такі композиції, що містять активний інгредієнт в микрокристалічній формі та/або в ліпосомному препараті.
Вушні краплі та/або очні краплі розглядають як такі, що входять в об'єм цього винаходу. 00304) Хоча опис запропонованих в цій заявці фармацевтичних композицій в основному стосується фармацевтичних композицій, які придатні для введення людині, буде зрозуміло фахівцю в даній галузі, що такі композиції, як правило, придатні для введення тваринам усіх видів. Модифікація фармацевтичних композицій, придатних для введення людині з метою надання композиції, придатної для введення різним тваринам, є добре вивченою, і фахівець ветеринарної фармакології може конструювати і/або виконувати таку модифікацію з допомогою звичайного експериментування. 00305) Сполуки, представлені тут, як правило, розроблені в одиничній дозованій формі для простоти введення і однорідності дозування. Слід розуміти, однак, що загальна добова доза запропонованих композицій буде визначатися лікарем в межах здорового медичного судження.
Конкретний терапевтично ефективний рівень дози для будь-якого конкретного суб'єкта чи організму буде залежати від різних факторів, у тому числі захворювання, розладу або стану, що підлягає лікуванню, і тяжкості захворювання; активності конкретного застосовуваного активного інгредієнта; конкретного використовуваного складу; віку, ваги тіла, загального стану здоров'я, статі і дієти суб'єкта; часу введення, шляху введення і швидкості екскреції конкретного використовуваного активного інгредієнта; тривалості лікування; препарату, що використовується в комбінації або спільно з конкретним активним інгредієнтом; і подібних факторів, добре відомих в галузі медицини. 00306) Сполуки їі композиції, представлені тут, можуть бути введені будь-яким шляхом, в
Зо тому числі ентерально (наприклад, орально), парентерально, внутрішньовенно, внутрішньом'язово, внутрішньоартеріально, інтрамедулярно, інтратекально, підшкірно, внутрішньошлуночково, трансдермально, інтрадермально, ректально, інтравагінально, внутрішньобрюшинно, місцево (у вигляді порошків, мазей, кремів і/або крапель), через слизову оболонку, назально, сублінгвально, буккально, під'язично; з допомогою інтратрахеального вливання, бронхіальної інстиляції та/або інгаляції; тал"або у вигляді перорального спрею, назального спрею та/або аерозолів. Зокрема, розглядаються шляхи перорального введення, внутрішньовенного введення (наприклад, системна внутрішньовенна ін'єкція), регіональне введення через кров'яну та/або лімфатичну систему та/або пряме введення уразливого сайту. В цілому найбільш придатний спосіб введення залежатиме від безлічі факторів, у тому числі від природи агента (наприклад, його стабільності в середовищі шлунково-кишкового тракту) та/або стану суб'єкта (наприклад, чи в змозі суб'єкт витримувати пероральне введення).
І00307| Точна кількість сполуки, необхідна для досягнення ефективної кількості, буде різнитися від суб'єкта до суб'єкта в залежності, наприклад, від виду, віку і загального стану суб'єкта, тяжкості побічних ефектів або розладів, характеристик конкретної сполуки (сполук), способу введення тощо. Бажана доза може бути доставлена в три рази на день, два рази на день, один раз на день, кожен день, кожен третій день, щотижня, кожні два тижні, кожні три тижні або кожні чотири тижні. У деяких варіантах втілення винаходу бажана доза може бути доставлена з використанням декількох введень (наприклад, два, три, чотири, п'ять, шість, сім, вісім, дев'ять, десять, одинадцять, дванадцять, тринадцять, чотирнадцять або більше введень). 00308) У деяких варіантах втілення винаходу ефективна кількість сполуки для введення один або кілька разів на день для дорослої людини в 70 кг може містити приблизно 0,0001 мг до приблизно 3000 мг, приблизно 0,0001 мг до приблизно 2000 мг, приблизно 0,0001 мг до приблизно 1000 мг, приблизно 0,001 мг до приблизно 1000 мг, приблизно 0,01 мг до приблизно 1000 мг, приблизно 0,1 мг до приблизно 1000 мг, приблизно 1 мг до приблизно 1000 мг, приблизно 1 мг до приблизно 100 мг, приблизно 10 мг до приблизно 1000 мг або приблизно 100 мг до приблизно 1000 мг сполуки на стандартну лікарську форму. 00309) У деяких варіантах втілення винаходу описана тут сполука може бути введена в дозах, достатніх для доставки, від приблизно 0,001 мг/кг до приблизно 1000 мг/кг, від приблизно 0,01 мг/кг до приблизно мг/кг, від приблизно 0,1 мг/кг до приблизно 40 мг/кг, від приблизно 0,5 60 мг/кг до приблизно 30 мг/кг, від приблизно 0,01 мг/кг до приблизно 10 мг/кг, від приблизно 0,1 мг/кг до приблизно 10 мг/кг, або від приблизно 1 мг/кг до приблизно 25 мг/кг маси тіла суб'єкта на добу, один або кілька разів на день, щоб отримати бажаний терапевтичний ефект. 00310) У деяких варіантах втілення винаходу описану тут сполуку вводять один або кілька разів на день, протягом декількох днів. У деяких варіантах втілення винаходу режим дозування продовжують протягом декількох днів, тижнів, місяців або років.
ІЇ00311| Слід розуміти, що описані тут діапазони визначаються методикою введення фармацевтичних препаратів дорослому. Кількість для введення, наприклад, дитині чи підлітку може бути визначена практикуючим лікарем або фахівцем у цій галузі техніки і може бути нижчою або такою ж, як для введення дорослому.
І00312| Слід також зазначити, що сполуки або композиції, які описані тут, можна вводити в комбінації з одним або більше додатковими терапевтично активними агентами. У деяких варіантах втілення винаходу сполуки або композиції, запропоновані тут, вводять в комбінації з одним або декількома додатковими терапевтично активними агентами, які підвищують їх біодоступність, знижують та/або модифікують їх метаболізм, пригнічують їх виведення та/або модифікують їх розподіл всередині тіла. Слід також мати на увазі, що застосована терапія може досягти бажаного ефекту для того ж захворювання та/або вона може дося!ти різних ефектів.
ІЇ00313| Сполуку або композицію можна вводити одночасно, до або після, з одним або більше додатковими терапевтично активними агентами. У деяких варіантах втілення винаходу додатковий терапевтично активний агент - сполуку формули (А), наприклад, формули (1). У деяких варіантах втілення винаходу додатковий терапевтично активний агент не є сполукою формули (А), наприклад, Формули (І). Загалом, кожен агент буде вводитися в дозі та/або на протязі часу, визначеного для цього агента. Додатково має бути зрозуміло, що додатковий терапевтично активний агент, використовуваний у цій комбінації, може бути введений разом в одній композиції або вводитися окремо в різних композиціях. Конкретна комбінація для використання в схемі прийому препарату буде враховувати сумісність запропонованої сполуки з додатковим терапевтично активним агентом та/або бажаний терапевтичний ефект, який має бути досягнутий. Загалом, можна очікувати, що додаткові терапевтично активні агенти, використовувані в комбінації, можна використовувати в кількостях, що не перевищують рівні, при яких вони використовуються окремо. У деяких варіантах втілення винаходу рівні,
Зо використані в комбінації, будуть нижчими, ніж рівні, використані окремо.
Ї00314| Приклади додаткових терапевтично активних агентів включають, але не обмежуються ними, невеликі органічні молекули, такі як лікарські сполуки (наприклад, сполуки, схвалені в США Управлінням по контролю за продуктами та ліками, передбачені в Кодексі федеральних постанов (СЕК)), пептиди, білки, вуглеводи, моносахариди, олігосахариди, полісахариди, нуклеопротеїди, мукопротеїни, ліпопротеїни, синтетичні поліпептиди або білки, малі молекули, зв'язані з білками, глікопротеїни, стероїди, нуклеїнові кислоти, ДНК, РНК, нуклеотиди, нуклеозиди, олігонуклеотиди, антисмислові олігонуклеотиди, ліпіди, гормони, вітаміни і клітини. 00315) Також даним винаходом охоплюються набори (наприклад, фармацевтичні пакети).
Передбачені набори можуть містити запропоновані фармацевтичні композиції або сполуки і контейнер (наприклад, флакон, ампулу, балон, шприц та/або упаковку з видавлюванням, або інший відповідний контейнер). У деяких варіантах втілення винаходу запропоновані набори можуть необов'язково додатково містити другий контейнер, що містить фармацевтичну допоміжну речовину для розведення або суспендування запропонованої фармацевтичної композиції або сполуки. У деяких варіантах втілення винаходу запропонована фармацевтична композиція або сполука містяться в контейнері, і другий контейнер об'єднаний, щоб сформувати одну дозу лікарської форми. У деяких варіантах втілення винаходу запропоновані набори додатково містять інструкції з використання. 00316) Сполуки і композиції, описані тут, в цілому є придатними для пригнічення РЕМТ5. У деяких варіантах втілення винаходу пропонуються способи лікування РЕМТ5-опосредованих захворювань у суб'єкта, які включають введення ефективної кількості описаної тут сполуки (наприклад, сполуки формули (А), наприклад, формули (І), або фармацевтично прийнятної солі), суб'єкту, що потребує лікування. У деяких варіантах втілення винаходу ефективна кількість є терапевтично ефективною кількістю. У деяких варіантах втілення винаходу ефективна кількість є профілактично ефективною кількістю. У деяких варіантах втілення винаходу суб'єкт страждає від РЕМТ5-опосередкованого захворювання. У деяких варіантах втілення винаходу суб'єкт є схильним до РЕМТ5-опосередкованого захворювання.
І00317| Як використовується тут, термін ""КМТ5-опосередковане захворювання" означає будь-яке захворювання, розлад або інший патологічний стан, в якому РЕМТУ», як відомо, грає 60 роль. Відповідно, в деяких варіантах втілення винаходу даний винахід стосується лікування або зменшення тяжкості одного або декількох захворювань, при яких РЕМТ»5, як відомо, відіграє важливу роль. 00318) У деяких варіантах втілення винаходу пропонується спосіб пригнічення РЕМТ5, що включає контактування РКМТ5 з ефективною кількістю описаної тут сполуки (наприклад, сполуки формули (А), наприклад, формули (І)), або її фармацевтично прийнятної солі. РЕМТ5 може бути очищеним або сирим, і може бути присутнім в клітині, тканині або суб'єкті. Таким чином, такі способи охоплюють пригнічення активності РЕМТ?»5 як іп міїго, так і іп мімо. У деяких варіантах втілення винаходу спосіб - спосіб іп міго, наприклад, такий як спосіб аналізу. Як буде зрозуміло будь-якому фахівцеві в даній галузі техніки, пригнічення РКМТ5 не обов'язково вимагає, щоб усі РЕМТ5 були захоплені інгібітором відразу. Приклади ступенів пригнічення
РЕМТ5 включають щонайменше 10 95 пригнічення, приблизно від 10 95 до приблизно 25 95 пригнічення, приблизно від 2595 до приблизно 5095 пригнічення, приблизно від 5095 до приблизно 75 95 пригнічення, щонайменше 50 95 пригнічення, щонайменше 75 95 пригнічення, приблизно 80 95 пригнічення, приблизно 90 95 пригнічення, і більше, ніж 90 95 пригнічення. 00319) У деяких варіантах втілення винаходу пропонується спосіб пригнічення активності
РЕМТ»5 у суб'єкта, який потребує цього, що включає введення суб'єкту ефективної кількості описаної тут сполуки (наприклад, сполуки формули (А), наприклад, формули (І)), або її фармацевтично прийнятної солі, або її фармацевтичної композиції. 00320) У деяких варіантах втілення винаходу пропонується спосіб зміни експресії генів в клітині, який включає контактування клітини з ефективною кількістю сполуки формули (А), наприклад, формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі. У деяких варіантах втілення винаходу клітина знаходиться в культурі іп міго. У деяких варіантах втілення винаходу клітина знаходиться у тварини, наприклад, людини. У деяких варіантах втілення винаходу клітина знаходиться у суб'єкта, що потребує лікування.
І00321| У деяких варіантах втілення винаходу пропонується спосіб зміни транскрипції в клітині, який включає контактування клітини з ефективною кількістю сполуки формули (А), наприклад, формули (І) або фармацевтично прийнятної солі. У деяких варіантах втілення винаходу клітина знаходиться в культурі іп міго. У деяких варіантах втілення винаходу клітина знаходиться у тварини, наприклад, людини. У деяких варіантах втілення винаходу клітина
Зо знаходиться у суб'єкта, що потребує лікування.
І00322| У деяких варіантах втілення винаходу пропонується спосіб вибору терапії для суб'єкта, що має захворювання, пов'язане з РЕМТ5-опосредованим розладом або мутацією, який включає етапи визначення наявності РЕМТ5-опосредованного розладу або генної мутації в геномі РЕМТ5 або та вибору терапії на основі наявності РЕМТ»5-опосередкованого захворювання або генної мутації в геномі РЕМТ5, який включає введення запропонованої сполуки. У деяких варіантах втілення винаходу захворюванням є рак. 00323) У деяких варіантах втілення винаходу пропонується спосіб лікування пацієнта, який потребує цього, що включає етапи визначення наявності РЕМТ»5-опосередкованого захорювання або генної мутації в геномі РЕМТ?5 і лікування суб'єкта, який потребує лікування, на основі наявності РЕМТ5-опосредкованного захворювання або генної мутації в геномі РКЕМТ5 з допомогою терапії що включає введення запропонованої сполуки. У деяких варіантах здійснення суб'єктом є хворий на рак. 00324) У деяких варіантах втілення винаходу запропоновані сполуки є придатними для лікування проліферативного захворювання, такого як рак, доброякісні пухлини, аутоїмунне захворювання або запальне захворювання. Наприклад, не будучи пов'язаними з будь-яким конкретним механізмом, було показано, що РЕМТ»5 бере участь у дизрегуляції цикліну О1 раку.
Збільшення активності РЕМТ5 сприяє ключовим процесам, пов'язаним з циклін 01-залежними новоутвореннями, у тому числі репресією СІ14, гіперекспресією СОТІ1 їі повторними реплікаціями ДНК. Крім того, скриті мутації ракових клітин людини, в Ерх4, ЕЗ лігазі цикліну 01, демонструють накопичення ядерного цикліну ОСІ ії підвищену активність РКЕМТ5. Дивись, наприклад, Аддагмаї! еї аїЇ., Сапсег СеїІ. (2010) 18(4): 329-40. Крім того, РЕМТ5 також були залучені в прискоренні руху клітинного циклу через (31 фазу і модуляції регуляторів 1; наприклад, РКЕМТ5 може викликати активацію циклін-залежної кінази (СОК) 4, СОКб і циклінів 01,02 ії Е1. Крім того, РЕМТ5 може викликати активацію сигнального шляху (РІЗКУАКТ фосфоінозитиду З-кінази. Дивись, наприклад, Ууеї еї аЇ., Сапсег 5сі. (2012) 103(9):1640-50.
РЕМТ»5, як повідомлялося, відіграє важливу роль в апоптозі завдяки метилуванню Е2гЕ-1.
Дивись, наприклад, Спо еї аі. ЕМВО 3. (2012) 31:1785-1797; 7Ппепод еї аї. Мої. СеїІ. (2013) 52:37- 51. РЕМТ5, як повідомлялося, є важливим регулятором сплайсингу і впливає на альтернативний сплайсинг "сенсорів" МРНК, що може призвести до дефектів в наступних бо явищах, таких як апоптоз. Дивись, наприклад, Велі еї аіІ., Сепе5 Ювєу. (2013) 27:1903-1916.
РЕМТУЬ, як повідомлялося, відіграє важливу роль в шляху КА5З-ЕКК. Дивись, наприклад, Апагем
Реге єї аї., сі бідпаї. (2011) бер 13; 4 (190)га58 дої: 10.1126/5сівідпаІ.2001936. РАМТ»5, як повідомлялося, впливає на цільові гени С/"ЕВРО шляхом взаємодії з комплексом посередника і, отже, впливає на клітинне диференціювання і запальну реакцію. Дивись, наприклад, Т5Мйі5иці єї а!., у. Віої. Спет. (2013) 288:20955-20965. РАМТУ», як було показано, метилює НОХАЗ, необхідні для експресії ЕГАМ протягом ЕС запальної реакції. Дивись, наприклад, Вапауораднуау 6ї аї.,
Мої. СеїІ. ВіоІ. (2012) 32:11202-1203. Таким чином, в деяких варіантах втілення винаходу пригнічення РАМТ5 запропонованою сполукою прийнятне при лікуванні наступного необмежуваного списку видів раку: раку молочної залози, раку стравоходу, раку сечового міхура, раку легені, раку кровотвірної системи, лімфоми, медулобластоми, аденокарциноми прямої кишки, аденокарциноми товстої кишки, раку шлунка, раку підшлункової залози, раку печінки, лімфоїдного кістозного раку, аденокарциноми легенів, плоскоклітинного раку голови і шиї, пухлини головного мозку, гепатоцелюлярної карциноми, нирково-клітинного раку, меланоми, олігодендрогліоми, карциноми головних клітин яєчника, раку яєчників і серозної цистаденокарциноми. Дивись, наприклад, Ра! еї а ЕМВО 4. (2007) 26:3558-3569 (лімфоми клітин мантії); Мапд єї аї., Мої. Сеї! Віої. (2008) 28:6262-77 (хронічний лімфоцитарний лейкоз (СЦПУ)); Тає єї а)ї., Мисівїс Асіаз Рез. (2011) 39:5424-5438.
І00325| У деяких варіантах втілення винаходу пригнічення РАМТ5 запропонованою сполукою прийнятне при лікуванні раку передміхурової залози і раку легенів, при яких, як було показано, РАМТ5 відіграють важливу роль. Дивись, наприклад, Си єї аіЇ., Р о5 Опе 2012, 7 (8):644033; Си єї аї., Віоспет. 4). (2012) 446: 35-241. У деяких варіантах втілення винаходу запропонована сполука є придатною для затримання настання, сповільнення прогресування або поліпшення симптомів раку. У деяких варіантах втілення винаходу запропоновану сполуку вводять в поєднанні з іншими сполуками, лікарськими або терапевтичним засобами для лікування раку.
І00326| У деяких варіантах втілення винаходу описані тут сполуки є придатними для лікування раку, включаючи, але не обмежуючись цим, акустичну неврому, аденокарциному, рак наднирників, рак анального каналу, ангіосаркому (наприклад, лімфангіосаркому, лімфангіоендотеліосаркому, гемангіосаркому), рак апендициту, доброякісну моноклональну
Зо гаммапатію, рак жовчних шляхів (наприклад, холангіокарциному), рак сечового міхура, рак молочної залози (наприклад, аденокарциному молочної залози, папиллярну карциному молочної залози, мамарний рак, медулярний рак молочної залози), рак мозку (наприклад, менінгіому; гліому, наприклад, астроцитому, олігодендрогліому; медуллобластому), рак бронхів, карциноїдну пухлину, рак шийки матки (наприклад, аденокарциному шийки матки), хоріокарціному, хордому, краніофарингіому, колоректальний рак (наприклад, рак товстої кишки, рак прямої кишки, аденокарциному ободової і прямої кишки), епітеліальний рак, епендимому, ендотеліосаркому (наприклад, саркому Капоши, множинну ідіопатичну геморагічну саркому), рак ендометрія (наприклад, рак матки, саркома матки), рак стравоходу (наприклад, аденокарциному стравоходу, аденокарциному Барретта), саркому Юінга, рак очей (наприклад, внутрішньоочну меланому, ретинобластому), сімейну гіпереозінофілію, рак жовчного міхура, рак шлунка (наприклад, аденокарциному шлунка), гастроінтестинальну стромальну пухлину (СІ5Т), рак голови і шиї (наприклад, плоскоклітинну карциному голови і шиї, рак порожнини рота (наприклад, плоскоклітинний рак ротової порожники (О055СС), рак горла (наприклад, рак гортані, рак глотки, рак носоглотки, рак ротоглотки)), гемопоетичні ракові захворювання (наприклад, лейкемію, таку як гострий лімфобластний лейкоз (АГ І) (наприклад, В-клітинний АГ ЇЇ, Т-клітинний
АГ), гострий мієлолейкоз (АМІ) (наприклад, В-клітинний АМІ., Т-клітинний АМІ), хронічний мієлолейкоз (СМІ) (наприклад, В-клітинний СМІ., Т-клітинний СМІ) ї хронічний лімфоцитарний лейкоз (СГ І) (наприклад, В-клітинний СіЇ, Т- клітинний СІ /); лімфому, таку як лімфома
Ходжкіна (НІ) (наприклад, В-клітинна НІ, Т-клітинна НІ) і неходжкінську лімфома (МНІ) (наприклад, В-клітинну МНІ, таку як дифузна велика клітинна лімфома (ОСІ) (наприклад, дифузна велика В-клітинна лімфома (0 ВСІ), фолікулярну лімфому, хронічний лімфоцитарний лейкоз/умалу лімфоцитарну лімфому (СІ /5113, мантійноклітинну лімфому (МС), В-клітинну лімфому маргінальної зони (наприклад, лімфому слизової лімфоїдної тканини (МА! Т), вузлову
В-клітинну лімфому маргінальної зони, В-клітинну лімфому маргінальної зони селезінки), первинно медіастинальну В-клітиннну лімфому, лімфому Беркітта, лімфоплазматичну лімфому (тобто, "макроглобулінемію Вальденстрема"), волохатий клітинний лейкоз (НС), імунобластну крупноклітинну лімфому, попередник В-клітин лімфобластну лімфому і лімфому основної центральної нервової системи (СМ); і Т-клітинну МН, таку як попередник Т-клітин лімфобластну лімфому/лейкоз, периферичну Т-клітинну лімфома (РТС) (наприклад, шкірну Т- бо клітинну лімфому (СТО) (наприклад, грибовидний мікоз, синдром Сезарі),
ангіоїммунобластомну Т-клітинну лімфому, екстранодальну НК-клітинну Т-клітинну лімфому, Т- клітинну лімфому ентеропатичного типу, підшкірну панікулітподібну Т-клітинну лімфому, анапластичну крепноклітинну лімфому); комбінації одного або більше лейкозу/лімфоми, як описано вище; і множинну мієлому (ММ)), хворобу важких ланцюгів (наприклад, захворювання альфа-ланцюгів, захворювання гамма-ланцюгів, захворювання мю-ланцюгів), гемангіобластому, запальні міофібробластичні пухлини, імуноцитний амілоїдоз, рак нирки (наприклад, нейробластому, так звану пухлину Вільмса, нирково-клітинний рак), рак печінки (наприклад, гепатоцелюлярний рак (НСС), злоякісну гепатому), рак легенів (наприклад, бронхогенну карциному, дрібноклітинний рак легенів (ЗСІ С), недрібноклітинний рак легенів (МЗС С), аденокарциному легенів), лейоміосаркому (ІМ5), мастоцитоз (наприклад, системний мастоцитоз), мієлодисплазійний синдром (МОБ), мезотеліому, мієлопроліферативний розлад (МРО) (наприклад, істинну поліцитемію (РМ), есенціальну тромбоцитемію (ЕТ), ідіопатичну мієлоїдну метаплазію (АММ) так званий мієлофіброз (МЕ), хронічний ідіопатичний миєлофіброз, хронічний мієлолейкоз (СМІ), хронічний нейтрофільний лейкоз (СМ), гіпереозінофільний синдром (НЕ5)), нейробластому, нейрофіброму (наприклад, нейрофіброматоз (МЕ) типу 1 або 2, шваноматоз), нейроендокринний рак (наприклад, гастроентеропанкреотичну нейроендокринну пухлину (СЗЕР-МЕТ), карциноїдну пухлину), остеосаркому, рак яєчників (наприклад, цистаденокарциному, ембріональну карциному яєчників, аденокарциному яєчників), папілярну аденокарциному, рак підшлункової залози (наприклад, аденокарциному підшлункової залози, внутрішньопротокову папілярну муцинозну неоплазію (ІРММ), інсулярні клітинні пухлини), рак статевого члена (наприклад, хвороба Педжета статевого члена і мошонки), пінеалому, примітивну нейроектодермальну пухлину (РМТ), рак передміхурової залози (наприклад, аденокарциному простати), рак прямої кишки, рабдоміосаркому, рак слинних залоз, рак шкіри (наприклад, плоскоклітинний рак (ЗСС), кератоакантому (КА), меланому, базально-клітинну карциному (ВСС)), дрібноклітинний рак кишечника (наприклад, рак апендициту), саркому м'яких тканин (наприклад, злоякісну фіброзну гістіоцитому (МЕН), ліпосаркому, злоякісну пухлину оболонки періферічних нервів (МРМ5Т), хондросаркому, фібросаркому, міксосаркому), рак сальних залоз, рак потових залоз, синовіома, рак яєчок (наприклад, семіному, ембріональну карциному яєчок), рак щитовидної залози (наприклад, папілярний рак щитовидної залози,
Зо папилярний щитовиднозалозний рак (РТС), медулярний рак щитовидної залози), рак уретри, рак піхви і рак вульви (наприклад, хворобу Педжета вульви).
І00327| У деяких варіантах втілення винаходу запропонована сполука є придатною для лікування метаболічного розладу, такого як діабет або ожиріння. Наприклад, не будучи пов'язаними з будь-яким конкретним механізмом, була підтверджена роль РЕМТ5 в адипогенезі. Пригнічення експресії РКМТ»5 в декількох моделях культур клітин для адипогенезу попереджало активацію адипогенних генів, в той час як надлишкова експресія РЕМТ5 посилювала експресію і диференціювання адипогенних генів. Дивись, наприклад, І еВіапс еї аї.,
Мої! Епаостіпої. (2012) 26:583-597. Крім того, було показано, що адипогенез відіграє ключову роль в етіології та прогресуванні діабету і ожиріння. Дивись, наприклад, Сатр еї аї., Тгепаб5 Мої
Меа. (2002) 8:442-447. Таким чином, в деяких варіантах втілення винаходу пригнічення РЕМТ5 з допомогою запропонованої сполуки є доцільним при лікуванні діабету та/або ожиріння.
І00328| У деяких варіантах втілення винаходу запропонована сполука є придатною для відстрочення настання, сповільнення прогресування або пом'якшення симптомів діабету. У деяких варіантах втілення винаходу діабетом є діабет 1-го типу. У деяких варіантах втілення винаходу діабетом є діабет 2-го типу. У деяких варіантах втілення винаходу запропонована сполука є придатною для відстрочення настання, сповільнення прогресування або пом'якшення симптомів ожиріння. У деяких варіантах втілення винаходу запропонована сполука є придатною для допомоги суб'єкту схуднути. У деяких варіантах втілення винаходу запропонована сполука може бути використана для лікування діабету та/або ожиріння в поєднанні з іншими сполуками, лікарськими або терапевтичними засобами, такими як метформін та інсулін.
І00329| У деяких варіантах втілення винаходу запропонована сполука є придатною для лікування захворювань крові, наприклад, гемоглобінопатії, наприклад, захворюванні серповидних клітин або р-таласемії. Наприклад, не будучи пов'язаними з будь-яким конкретним механізмом, відомо, що РЕМТ5 є репрессором експресії гена у-глобіну, і збільшення рівнів зародкового у-глобіну (НЬЕР) у зрілому віці пов'язані з симптоматичним зменшенням інтенсивності серповидно-клітинної анемії і р-таласемії. Дивись, наприклад, Хи єї аї.,
Наєтайіодіса. (2012) 97:1632-1640; НапкК еї аї. Віоса. (2010) 116:11585-1592. Таким чином, в деяких варіантах втілення винаходу пригнічення РАМТ?»5 з допомогою запропонованої сполуки є доцільним при лікуванні захворювань крові, наприклад, гемоглобінопатії, такої, як серповидно- бо клітинної анемія або р-таласемія.
І00330| У деяких варіантах втілення винаходу запропонована сполука є придатною для відстрочення настання, сповільнення прогресування або пом'якшення симптомів серповидно- клітинної анемії. У деяких варіантах, запропонована сполука є придатною для відстрочення настання, сповільнення прогресування або пом'якшення симптомів ДВ-таласемії. У деяких варіантах втілення винаходу запропонована сполука може бути використаною для лікування гемоглобінопатії, такої як серповидно клітинна анемія або р-таласемії, в поєднанні з іншими сполуками, лікувальними або терапевтичними засобами.
І00331| У деяких варіантах втілення винаходу запропонована сполука є придатною для лікування запальних і аутоімунних захворювань. Як повідомлялося, РКЕМТ5 активує сигнальний шлях МЕКВ шляхом метилування рб5. Як повідомлялося, РЕМТ»5 взаємодіє з рецептором смерті 4 і рецептором смерті 5, сприяючи ТКАЇЇ -індукованій активації інгібітору або КВ кінази (ІКК) і ядерного фактора-КВ (МЕ-КВ). Дивись, наприклад, Тапака єї а!., Мої. Сапсег. Вев. (2009) 7: 557- 569.; МУеї єї аї., Ргос. Маг. Асад. бсі. ОБА (2013) 110:13516-21.
І00332| Термін "запальне захворювання" стосується тих захворювань, розладів або станів, які характеризуються ознаками болю (запалення внаслідок генерування токсичних речовин і стимуляції нервів), підвищеної температури (жару внаслідок розширення сосудів), почервоніння (краснота внаслідок розширення сосудів і збільшення кровотоку), набряку (пухлини від надмірного припливу або обмеженого відтоку рідини), та/або втрати функції (функції голосових зв'язок, які можуть бути частковими або повними, тимчасовими або постійними. Запалення приймає різні форми і включає, але не обмежується ними, гостре, адгезивне, атрофічне, катаральне, хронічне, цирозне, дифузне, розсіяне, ексудативне, фібринозне, фіброзируюче, фокусне, гранулематозне, гіперпластичне, гіпертрофічне, інтерстиціальне, метастатичне, некротичне, облітеруюче, паренхиматозне, пластичне, продуктивне, проліферативне, псевдомембранозне, гнійне, склерозуюче, серозно-фібринозне, серозне, просте, чітке, підгостре, гнійне, токсичне, травматичне та/або виразкове запалення.
Ї00333| Приклади запальних захворювань включають, але не обмежуються ними, запалення, пов'язані з акне, анемію (наприклад, апластична анемія, гемолітична аутоїмунна анемія), астму, артериїт (наприклад, поліартериїт, скроневий артериїт, вузликовий періартериїт, синдром Такаясу), артрит (наприклад, кристалічний артрит, остеоартрит, псоріатичний артрит,
Зо подагричний артрит, реактивний артрит, ревматоїдний артрит і артрит Рейтера), хворобу
Бехтерева, амілоз, бічний аміотрофічний склероз, аутоїмунні захворювання, алергії і алергічні реакції, атеросклероз, бронхіти, бурсит, хронічний простатит, кон'юнктивіт, хвороба Шагаса, хронічна обструктивна хвороба легень, дерматоміозит, дивертикуліт, цукровий діабет (наприклад, діабет 1-го типу, діабет 2-го типу), стан шкіри (наприклад, псоріаз, екзема, опіки, дерматит, свербіж (короста)), ендометріоз, синдром Гієна-Барре, інфекція, ішемічна хвороба серця, хвороби Кавасакі, гломерулонефрит, гінгівіт, гіперчутливість, головні болі (наприклад, головні болі від мігрені, головні болі від напруження), кишкову непрохідність (наприклад, післяопераційна непрохідність кишечника і кишкова непрохідність при сепсисі), ідіопатичну тромбоцитопенічну пурпуру, інтерстиціальний цистит (синдром хворобливого сечового міхура), шлунково-кишкові розлади (наприклад, вибрані з виразки, регіонального ентериту, дивертикуліту, шлунково-кишкової кровотечі, еозинофільні шлунково-кишкові розлади (наприклад, еозинофільний езофагіт, еозинофільний гастрит, еозинофільний гастроентерит, еозинофільний коліт), гастрит, діарею, гастроезофагеальну рефлюксну хворобу (СОКО або її синонім СЕКО), запальне захворювання кишечника (ІВО) (наприклад, хвороба Крона, виразковий коліт, колагеновий коліт, лімфоцитарний коліт, ішемічний коліт, коліт витоку, синдром Бехчета, невизначений коліт) та синдром запального кишечника (ІВ5)), вовчак, розсіяний склероз, кільцевидну склеродермію, тяжку міастенію, ішемію міокарда, нефротичний синдром, пухирчатку звичайну, пернициозну анемію, пептичну виразку, поліміозит, первинний біліарний цироз печінки, нейрозапалення, пов'язане з порушенням мозку (наприклад, хвороба
Паркінсона, хвороба Хантінггона і хвороба Альцгеймера), простатит, хронічне запалення, пов'язане з черепно-мозковою травмою, запальні захворювання тазових органів, реперфузійне пошкодження, регіональний ентерит, ревматизм, системний червоний вовчак, склеродермія, прогресивний склероз, саркоїдоз, спондилоартопатію, синдром Шегрена, тиреоїдит, відторгнення трансплантата, тендиніт, травми або рани (наприклад, обмороження, хімічні подразники, токсини, рубці, опіки, фізичні травми), васкуліт, вітіліго і гранулематоз Вегенера. 00334) У деяких варіантах втілення винаходу запальне захворювання є гострим запальним захворюванням (наприклад, запаленням в результаті інфекції). У деяких варіантах втілення винаходу запальне захворювання є хронічним запальним захворюванням (наприклад, станом, викликаним астмою, артритом і запальним захворюванням кишечника). Сполуки також можуть бути придатними для лікування запалення, пов'язаного з травмою і незапальною міалгією.
Сполуки також можуть бути придатними для лікування запалення, пов'язаного з раком. 00335) Приклади аутоїмунних захворювань, включають, але не обмежуються ними, артрит (у тому числі ревматоїдний артрит, спондилоартопатія, подагричний артрит, дегенеративні захворювання суглобів, такі як остеоартрит, системний червоний вовчак, синдром Шегрена, анкілозуючий спондилоартрит, недиференційований спондилоартрит, хвороба Бехчета, гемолітичні аутоімунні анемії, розсіяний склероз, бічний аміотрофічний склероз, амілоз, гострий плечекістковий синдром, псоріатичний і ювенільний артрит), астму, атеросклероз, остеопороз, бронхіт, тендиніт, бурсит, стан шкіри (наприклад, псоріаз, екзему, опіки, дерматит, свербіж (короста)), енурез, еозинофільну хворобу, шлунково-кишкові розлади (наприклад, вибрані з виразки, регіонарного ентериту, дивертикуліту, шлунково-кишкової кровотечі, еозинофільні шлунково-кишкові розлади (наприклад, еозинофільний езофагіт, еозинофільний гастрит, еозинофільний гастроентерит, еозинофільний коліт), гастрит, діарею, гастроезофагеальну рефлюксну хворобу (ОКО або її синонім СЕКО), запальне захворювання кишечника (ІВО) (наприклад, хвороба Крона, виразковий коліт, колагеновий коліт, лімфоцитарний коліт, ішемічний коліт, коліт витоку, синдром Бехчета, невизначений коліт) та синдром запального кишечника (ІВ5)), і розлади, полегшені застосуванням гастропрокінетичного агента (наприклад, кишкова непрохідність, післяопераційний ілеус і непрохідність кишечника при сепсисі; гастроезофагеальна рефлюксна хвороба (ЗОМБО або її синонім СЕКО); еозинофільний езофагіт, парез шлунка, такий як діабетичний гастропарез; харчову нестерпність і харчову алергію та інші функціональні розлади кишечника, такі як невиразкова диспепсія (МОЮ) і несерцеві болі в грудях (МОСР, в тому числі реберний хондрит)).
І00336| У деяких варіантах втілення винаходу запропонована сполука є придатною для перепрограмування соматичної клітини, такого як перепрограмування соматичних клітин в стволових клітинах. Дивись, наприклад, Мадатаїзи еї аї., 9. ВіоїЇ Спет. (2011) 286:10641-10648.
У деяких варіантах втілення винаходу запропонована сполука є придатною для розвитку зародкових клітин, і, таким чином, передбачена доцільність застосування в таких галузях, як репродуктивні технології та регенеративна медицина. Дивись, наприклад, Апсеїїп еї аї., маї.
Сеї). Віо!. (2006) 8:623-630.
Зо І00337| У деяких варіантах втілення винаходу описані тут сполуки можуть бути отримані за способами, показаними на схемі 1. Сполука В може бути отримана шляхом рокриття кільця хіральної або рацемічної епоксидної групи. Цей проміжний аміноспирт може взаємодіяти з утворенням аміду з допомогою звичайної методики амідного сполучення, використовуючи карбонову кислоту А, в якій 2 - гідроген, або з допомогою амінування естеру проміжної сполуки
А, в якій 2 - необов'язково заміщена аліфатична група. Додаткове заміщення в кільці тетрагідроізохіноліна та/або кільці Аг може бути здійснено до або після реакції сполучення. о р ї
А дя , ше , де у Ве 7 он МОЖ
А в
Схема 1 00338) Аналогічні реакції може бути проведені з утворенням карбаматного або сечовинного зв'язку з використанням способів, відомих фахівцеві в даній галузі техніки. 00339) У деяких варіантах втілення винаходу такі сполучення можуть бути використані для одержання ключового проміжного продукту для подальшого синтезу, як показано, наприклад, на схемі 2.
рун ро о арт . о нм ДО. н о бно п рин ваш З кош Во, ЕМ доо» т, тут з ММ що ост пе бо й що З" й з
Н | нан НИ БО » попи он по я | І іх Я І
Ши ТНЕ ще ЕН МУ. ГІООС, ЗВ я оно ох
ТА осм ра ; о 0 о
Н ВІ ном Ї : рак с м м м Ммавнасм, Асон Ти чу кими ле ще
Ст Н он ща птн ий он Соя
Схема 2 (00340) В інших варіантах втілення винаходу стадія амідного сполучення є кінцевою стадією 5 синтезу, як показано на схемі 3. сно Кей, см З вн 9
Во ОВ корм й Ммаон - ЕМ на її хто нні Хр я бу зо інн нн НН зх оц я щи меонінго У - Шк и нлк ж чт М меч Її Бех он й ща гм о - йо ї я ех М меч ик Ще
ША н я ШИ І! и он А я
Схема З (00341) В деяких варіантах описаної тут сполуки, К"2 ії КЗ - амін. Необмежуючий приклад послідовності синтезу, використаної для отримання таких аналогів, запропоновано тут (дивись, наприклад, Схему 4). В цьому прикладі, спирт формули (2-1) окислюють в відповідних умовах 51, викликаючи перетворення в проміжний кетон формули (2-2). Кетон формули (2-2) може взаємодіяти з первинним або вторинним аміном у відповідних умовах 52, викликаючи відновне амінування, яке б дозволити одержати аміносполуку формули (2-3). сб мес с н де Вч во Я Я ее я
А й ки я, Й й Кк
Де ню су ще а І ; у ; 7 ри у р ше х т Я Же 5 Ви Ще сить, ке а че й її дит ак і (Ж-2)
Ак хи КЕ ур. 6 й -е ва 52 Ше ше ше ------ ик ї КВ г З ОН
В М се й реа ек рей
Не ВА свмша З що ай | мекв
ВО (2-3)
Схема 4
Ї00342| У деяких варіантах втілення винаходу реакцію окислення 51 проводять з використанням стехіометричного окислювача. У деяких варіантах втілення винаходу стехіометричним окислювачем є піридинійхлорхромат. У деяких варіантах втілення винаходу стехіометричним окислювачем є дихромат піридинію. У деяких варіантах втілення винаходу стехіометричним окислювачем є перйодат Десс-Мартіна. У деяких варіантах втілення винаходу стехіометричний окислювач готують іп 5йи. У деяких варіантах втілення винаходу стехіометричний окислювач готують іп 5йи з використанням комплексу триоксиду сульфуру і піридину і диметилсульфоксиду. У деяких варіантах втілення винаходу стехіометричний окислювач готують іп 5йи з використанням оксаліл хлориду і диметилсульфоксиду. У деяких варіантах втілення винаходу стехіометричний окислювач готують іп 5йи з використанням карбодімміду і диметилсульфоксиду. У деяких варіантах втілення винаходу стехіометричний окислювач готують іп 5йи з використанням М-хлорсукциніміду і диметилсульфіду. У деяких варіантах втілення винаходу реакцію окислення 51 каталізують. У деяких варіантах втілення винаходу каталізатором є (2,2,6,6-тетраметилпіперідин-1-іл)оксил. У деяких варіантах втілення винаходу каталізатором є комплекс рутенію. У деяких варіантах втілення винаходу каталізатором є комплекс паладію. У деяких варіантах втілення винаходу каталізатором є комплекс міді. Приклади стандартних методів і умов для окислення спирту, див. Ервзівїп еї аї.,
Спет. Вему. (1967) 67(3):247-260 і В.М. Тгозі ей. "Сотргепепвіме Огдапіс Зупіпевів", (1991), Мої. 7, р. 281-305.
ЇОО343| У деяких варіантах втілення винаходу як стадію окислення 51, так і стадію відновлювального амінування 52 проводять в одній посудині. У деяких варіантах втілення винаходу як стадію окислення 51, так і стадію відновлювального амінування 52 проводять з використанням того ж каталізатора. У деяких варіантах втілення винаходу каталізатором є комплекс родію. У деяких варіантах втілення винаходу каталізатором є комплекс рутенію. У деяких варіантах втілення винаходу каталізатором є комплекс іридію. 00344) У деяких варіантах втілення винаходу реакцію відновного амінування 52 проводять з використанням боргідриду. У деяких варіантах втілення винаходу реакцію відновного амінування 52 проводять з використанням боргідриду натрію. У деяких варіантах втілення винаходу реакцію відновного амінування 52 проводять з використанням ціаноборгідриду натрію.
У деяких варіантах втілення винаходу реакцію відновного амінування 52 проводять з використанням триацетоксиборгідриду натрію. У деяких варіантах втілення винаходу реакцію відновного амінування 52 проводять з використанням борану. У деяких варіантах втілення винаходу реакцію відновного амінування 52 проводять з використанням гідриду силілгідриду. У
Зо деяких варіантах втілення винаходу реакцію відновного амінування 52 проводять з використанням гідрогену. У деяких варіантах втілення винаходу реакцію відновного амінування 52 проводять у дві стадії, спочатку взаємодією кетону (2-2) з аміном з утворенням проміжного іміну, а потім відновленням проміжного іміну у відповідних умовах, щоб отримати сполуку формули (2-3). У деяких варіантах втілення винаходу умови реакції 52 включають додавання протонної кислоти. У деяких варіантах втілення винаходу умови реакції 52 включають додавання апротонної кислоти. У деяких варіантах втілення винаходу умови реакції 52 включають утворення іп 5йи відновлюючого агента. В деяких варіантах втілення винаходу умови реакції 52 включають каталізатор. У деяких варіантах втілення винаходу умови реакції 52 включають каталізатор з перехідного металу. У деяких варіантах втілення винаходу умови реакції 52 включають паладієвий або нікелевий каталізатор. У деяких варіантах втілення винаходу реакція відновного амінування 52 є стереоселективною. У деяких варіантах втілення винаходу стереоселективну реакцію відновного амінування 52 проводять у присутності хірального каталізатора. Приклади стандартних методів і умов для відновного амінування, див.
Соте? еї аї., Адм. 5упій. Саїйа!. (2002) 344 (10):1037-1057, і Арає!-Мадціа еї аї., У. Ог9у. Спет. (1996), 61:3849.
І00345| Альтернативна необмежуюча послідовність синтезу, що приводить до аналогів вищевказаних амінів, описана тут (див. схему 5). Гідроксильний залишок сполуки формули (2-4) може бути перетворений у відхідну групу у відповідних умовах 53, придатних для отримання сполуки формули (2-5). Відхідна група сполуки формули (2-5) може бути замінена аміном у відповідних умовах 54, придатних для отримання аміносполуки формули (2-6).
ве вед? до кв В
Аг, М ра де баки г р Я 4 ше зр тю, ій в ак У сх де 3 Чо т НУ ЖК й: ва
С на ку я ой | і; пишний ме укщих | й 2-9 (8) я в в
Са 84 ше ак ки стру
Ед дії М дя я ще 7
Ах Аг й в
ОК (Е-В)
Схема 5
І00346| У деяких варіантах втілення винаходу Гб в формулі (2-5) - галогенід. У деяких варіантах втілення винаходу І в формулі (2-5) - бром. У деяких варіантах втілення винаходу
ГО в формулі (2-5) є йодом. У деяких варіантах втілення винаходу б в формулі (2-5) - заміщений або незаміщений алкілсульфонат. У деяких варіантах втілення винаходу ЇЇ в формулі (2-5) - заміщений або незаміщений арилсульфонат. У деяких варіантах втілення винаходу ГО в формулі (2-5) - метилсульфонат. У деяких варіантах втілення винаходу ГО в формулі (А-5) - трифлюорметансульфонат. У деяких варіантах втілення винаходу І б в формулі (2-5) - толуолсульфонат. У деяких варіантах втілення винаходу Об в формулі (2-5) - нітробензолсульфонат. У деяких варіантах втілення винаходу, коли Ї в формулі (2-5) - галогенід, умови 53 включають фосфорилгалогенід. У деяких варіантах втілення винаходу, коли
ГО в формулі (2-5) - галогенід, умови 53 включають сульфурилгалогенід. У деяких варіантах втілення винаходу, коли 0 в формулі (2-5) - сульфонат, умови 53 включають сульфонілгалогенід. У деяких варіантах втілення винаходу, коли б в формулі (2-5) - сульфонат, умови 53 включають сульфоніл ангідрид. Приклади стандартних методів і умов для синтезу органогалогенідів або сульфонатних естерів дивись Іашеп5 еї аїЇ. Зупіпевів (2011) 2:342-346 або Магсошіїо еї аІ. Зупіпеві5 (2006) 16:2760-2766.
І00347| У деяких варіантах втілення винаходу умови 54 є нейтральними. У деяких варіантах втілення винаходу умови 54 включають додавання основи. У деяких варіантах умов 54, основа є неорганічною або органічною. У деяких варіантах умов 54, основа є неорганічною. У деяких варіантах умов 54, основа є органічною. У деяких варіантах умов 54, основою є ацетат металу, алкоксид, амід, амідин, карбонат, гідроксид, феноксид або фосфат. У деяких варіантах умов 54, основою є карбонат натрію, калію або цезію. У деяких варіантах умов 54, основою є бікарбонат натрію, калію або цезію. У деяких варіантах умов 54, основою є 1,1,3,3-тетраметилгуанідин, 1,4- діазабіцикло(|2.2.2|октан, 1,8-біс(ідиметиламіно)нафталін, 1,8-діазабіциклоундец-7-ен, аміак, діізопропіламін, імідазол, М,М-дізопропілетиламін, піперидин, піридин, піролідин або триетиламін. У деяких варіантах умов 54, розчинником є полярний протонний розчинник. У
Зо деяких варіантах умов 54, розчинником є полярний апротонний розчинник. У деяких варіантах умов 54, реакцію проводять за відсутності розчинника. У деяких варіантах втілення винаходу умови 54 включають каталізатор. У деяких варіантах умов 54, каталізатором є йодид. У деяких варіантах втілення винаходу як стадія 53, так і стадія перестановки 54, відбуваються в одній посудині. У деяких варіантах втілення винаходу гідроксильний залишок сполуки формули (2-4) перетворюють на відхідну групу іп 5йи. У деяких варіантах втілення винаходу гідроксильний залишок сполуки формули (2-4) перетворюють на відхідну групу іп 5йи з допомогою азодикарбоксилату і арил або алкіл фосфіну. Приклади стандартних методів і умов для синтезу амінів шляхом реакції алкілування дивись За/|майоге еї а!., Техзгапедгоп (2001) 57:7785-7811. 00348) Приклад шляху синтезу, що призводить до аналогів вищевказаних амінів, описаний тут (див. схема 6). В умовах 55, 2-5 взаємодіє з функціональною групою (ЕС) похідного, яка може бути потім перетворена на первинний амін. Приклади таких реакцій включають, але не обмежуються ними, утворення азиду (наприклад, через азид натрію, азид ТМ5 і т. д.) або фталіміду, або аналогічні захищені похідні амінів. В умовах 56, продукт від 55 може бути додатково відновлений до аміну (наприклад, шляхом каталітичного гідрування або реакції
Штаудінгера в присутності РРиз (азиду) або гідразину (фталіміду)). Цільовий аналог аміну може бути отриманий з допомогою відновного амінування з використанням умов 52, аналогічних описаним у схемі 4. Додаткові модифікації фрагмента Аг можуть бути здійснені, наприклад, ароматичними заміщеннями. во кв; в Б вбвТ во
КУ м с з що Ми х А я
А шт дит ою ра ши Бе 5 Ае - рн на не й Б й і | Ї пес епесстесее осо : і Еш я нин Є ! і ні я пет м Нщ і З -Й Що | пи п З САУ миши ся о рин й і-5і ве ябв? ве АКА
Е й Ж Дт. й кій ван УТ
Ат, дан й р ро а «2 я и м я я Б
Е ї М ЕН й: г 1 : пен щу і, і її кв: НИ М Ся Мо
Мих Сдует о даї "да: ит
А. (Е-5) ге ще
Схема 6
Ї00349| Інший приклад шляху синтезу, що веде до аналогів вищевказаних амінів, показано на схемі 7. дет о
Й яру ТО Й й й ще У Шк ие ес Ї МН ЕСН/ Зеайвй НМ ваш ВІ й
ЩІ 6-62 6 | - -- ' ' ЯЗ »к | - 52«й"ПИИ Я4.----- ---ЖВ І Н х й й Щ іо; оо ран т т о с - роя й
Етхх КЕ ТНК» ав меш ато тя й тв (СОСПУБА М Що т, ж у ЖК Їнінінінінінінінінінінінініпіпінінінінінінінінінінінік ай -х .. рука М - їх х. нал ї он во ил КІ - ЕБМОСМ
Ц що
Ге І о во а Чи нь рот тАМЛО Як м ра ин ро й У з и і т зм зе з ЕМО с ви и ті у ті хе с
Схема 7 00350) Інший приклад шляху синтезу, що веде до аналогів вищевказаних амінів, описаний на схемі 9. Фрагмент тетрагідроізохіноліна або дигідроізохіноліна сполучається із захищеним алкіленовим ланцюгом шляхом амінування або відновного амінуванням в умовах 58. Зняття захисту отриманого продукту з подальшою стандартною реакцією амідного сполучення (наприклад, як показано на схемі 1) дає аналог цільового аміну. Додаткові модифікації можуть бути проведені на фрагменті Аг реакціями, такими як ароматичні заміщення.
вк в'ят ке 87 ве в'нб во 5а не в'я? ве
Ку Ол кУлинь ран шу й Р ро шк Ро кн ин, речо з: Кк КАК «С ва
Кіз Ка» Каавч хх. ЯК ро ши ії ва ї ве в'ве рі В в'я в вка в ку
АвО К и ри п на п: Я Ше КАМ шу
Кох «де А і Й й ее ве ни ди М 2
Р х захисна трупа
Схема 8 00351) Інший приклад шляху синтезу, що веде до аналогів вищевказаних амінів, описаний на схемі 9.
І0ОоЗ52І де МН дет ем Вособ /ТНЕ вок аа Ср т тмнвос
ТОМ ММ сення ВО поло коиа | і ботан Моє КОМЕТИ М и
ЇЇ ТЕАлОСМ но
М. ий т пт і на Шо - он о ни ОН І
НЕ й я мк дев де жу Н поча ни чн
Пн ГО шо поро отв,
САМ м -- 32 -А:А---- -1 1
Й Е мн нини ВОР-ЯІОМЕЛТЕАНВТАЗА ОО о
Схема 9 00353) Інший приклад шляху синтезу, що веде до аналогів вищевказаних амінів, описаний на схемі 10. нати, Вос Вобм тм тю ПАТ ТНЕ й др три он Кол ТЕА;ОСМ вн Ж й нини Боснм т т Б я ьо Е зи
ТАМ ї о ша ши о о о Моя
Гайне х Ми З МОЯ дини их 2 Па о пане
Мой : Ше атіне/ ТЕА поз ту М т Без г о! ве кв я пе ак вн ї. - Тк х Ж ві я БК Ж ки МН РОН Во МОЯ ТЕАТОСМ й
З. ІФ
Схема 10
І00354| Інший приклад шляху синтезу, що веде до аналогів вищевказаних амінів, описаний на схемі 11. : нм коляд Кия т ноти Яд ноту отв Ся НОСИ з ше МОСТИ
Н рута! па Н ПМЕ ТЕДІВО У ! они ТЕАЇ СМ ! сора я мамі, ОМЕ ТАТ зу сф 1 М жи ром і І щи ще тНЕгНО і М 4 п о н о ту и он в Мая о)
Схема 11
Ї00355| Інший приклад шляху синтезу, що веде до аналогів вищезазначених амінів, описаний на схемі 12. Фрагмент тетрагідроізохіноліна або дигідроізохіноліна відповідним чином захищають на кінцевій групі Її в умовах 57 і далі алкілують в умовах 511 (наприклад, стандартне алкілування або реакція Міцунобу), щоб забезпечити цільовий аналог аміну. ві ов ви й ве
МОМ т он рн ше їх ОВ Р. р - а зи 5 В А а кт о об ШО Я ву я її Ї отв я оо БА ши ще ЩО , й де й во она я
Е-5І 58 во ов ве
Я А ша аа о
М МИ п пани 0 пентинх
ЙО кад
Кк маш
Схема 12
Ї00356| Інший приклад шляху синтезу, що веде до аналогів вищезазначених амінів, описаний на схемі 13.
Ши; п ве ав повна ки 22 вої. варте ман тне г мен оо вки я
В МО уд тт трі ро фронтів В їі оно МОМ о масмвно меоно НОТ оС Кая Б. СК о
С
Но месон вт їв вам Ше 5 ря; С АХ й
Схема 13
Ї00357| Інший приклад шляху синтезу, що веде до аналогів вищезазначених амінів, описаний на схемі 14.
отут и МН вс ВОМ ТЕА й «й вРА, ВОЗИ пак ок ЧИНИ плат рт жо ння 010 РИСІ МеОН КОТ
ВІ Є щ я о нки Мк а те МА
Її о
Об атсо : : к Ї ко о м -кх сх мн ОН вч Ак
НМ че пептнттнтнттнтннннннри м М ме м нн У Пд о т
ЩІ - КРИ ТНЕ У ЩІ с: і з що
Схема 14 сутки МН АФОГОСМАТЕА ра ще РЕА, ТВО С дит сстм па
ЩО пан М ОВ пп -Вввімеон | рн я но п о ше ні ЗЕ ІЙ щи и:
І - 7 У охо ко І мо Мн? ЕЮН що І - хе НИ нн а ши й На «НК МВ ВИ В
Ж КЕ ТНЕ У ща Й Її, Се
Схема 15
Приклади
ІЇ00358| Для того щоб описаний тут винахід міг бути краще зрозумілим, представлені наступні приклади. Слід розуміти, що ці приклади наведені тільки в ілюстративних цілях і не повинні тлумачитись як обмежуючі якимось чином даний винахід.
Способи синтезу
Сполука 1
М-(3-(3,4-дигідроізохінолін-2-(1Н)-іл)-2-гідроксипропіл)-3-(піридин-2-іл)бензамід 7 М о ру М ве Т ше м клю, 7 й -й Он М и ей
Стадія 1: метил 3-(піридин-2-іл)бензоат ей зро .
Ї00359| Суміш (3-(метоксикарбоніл)феніл/борної кислоти (500 мг, 2,78 ммоль), 2- бромпіридину (399 мг, 2,53 ммоль), К»СОз (1,0 г, 7,6 ммоль) і Ра(арросСіг (20 мг) в змішаному розчині діоксану (10 мл) і Н2гО (2,5 мл) перемішували при 120 "С протягом 30 хвилин при мікрохвильовому нагріванні. Каталізатор видаляли фільтрацією і фільтрат концентрували.
Залишок очищали з допомогою колонкової хроматографії з отриманням бажаного продукту (530 мг, вихід: 90 95), і його використовували безпосередньо на наступній стадії. | СМ5 (т/2): 214,1.
Стадія 2: 3-(піридин-2-іл)бензойна кислота ши т Б "ОВ ше
І00360| До розчину метил-3-(піридин-2-іл)/бензоату (300 мг, 1,40 ммоль) в Меон (3 мл) додавали водний Маон (1 мл, 0,4 М). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом
З год. Реакційний розчин концентрували і залишок розчиняли у воді та доводили рН до 5-6 з допомогою 2Н НС. Розчин екстрагували ЕЮОАс (3 х 20 мл) і об'єднані органічні шари
Зо концентрували з отриманням бажаного сирого продукту (450 мг, вихід 90 95), який використовували на наступній стадії без додаткового очищення. І СМ5 (пт/г2): 200,1 (М--1).
Стадія 3: М-(3-(3,4-дигідроізохінолін-2(1 Н)-іл)-2-гідроксипропіл)-3-(піридин-2-іл)бензамід хи ут А М ше М я са в
Ц М СВ І -
І00361| До розчину 3-(піридин-2-іл)ібензойної кислоти (200 мг, 1,00 ммоль) в ОСМ (6 мл) додавали ЕОСІ (383 мг, 2,00 ммоль), НОВІ (270 мг, 2 ммоль), ЕїЇзМ (303 мг, З ммоль) і 1-аміно-3- (3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)-ілупропан-2-ол (206 мг, 1,00 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 год. Реакційну суміш розбавляли водою (10 мл) і екстрагували ОСМ (З х 10 мл). Об'єднані органічні шари потім сушили і концентрували. Залишок очищали з допомогою препаративної НРІ С з одержанням продукту у вигляді солі мурашиної кислоти (70 мг, вихід 18 95). "Н-ЯМР (400 МГц, МеОбБб): 8.64 (а, У-4.8 Н2, 1Н), 8.46 (5, 1Н), 8.13 (а, у9-8.4 На, 1Н), 7.93-7.90 (т, ЗН), 7.60 (ад, 9-8.0 Не, 1Н), 7.40-7.37 (т, 1Н), 7.26-7.14 (т, АН), 4.44 (5, 2Н), 4.38 (Бг.5, 1Н), 3.57-3.56 (т, 4Н), 3.36-3.16 (т, 4Н). І СМ5 (т/г): 388.2 (М--1).
Сполука 2
М-(3-(3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)-іл)-2-гідроксипропіл)-3-(1-метил-1 Н-піразол-5-іл)бензамід
М-щ З я ви М ша ша ши чи.
Стадія 1: метил 3-(1-метил-1Н-піразол-5-іл)бензоат
Мем а
Є ек. как Ж ей
ШО ве
І00362| Суміш (3-(метоксикарбоніл)феніл)борної кислоти (270 мг, 1,5 ммоль), 5 бром-1- метил-1Н-піразолу (200 мг, 1,25 ммоль), К»СОз (518 мг, 3,75 ммоль) і Ра(аррОсі2 (10 мг) в змішаному розчині діоксану (8 мл) і Нг2О (2 мл) перемішували при 120 "С протягом 30 хвилин при мікрохвильовому нагріванні. Каталізатор відфільтровували і фільтрат концентрували. Потім залишок очищали з допомогою колонкової хроматографії з отриманням бажаного продукту у вигляді безбарвного масла (226 мг, вихід 60 95). Він був використаний безпосередньо на наступній стадії. Ї СМ5 (т/з2): 217,1.
Стадія 2: 3-(1-метил-1Н-піразол-5-іл)бензойна кислота ж о
Є, ре не Е й с І м Я г н вся 00363) До розчину метил 3-(1-метил-1Н-піразол-5-іл)бензоату (200 мг, 0,93 ммоль) в Меон (З мл) додавали водний Маон (1 мл, 0,4 М). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год. Реакційний розчин концентрували і залишок розчиняли у воді і рН доводили до 5-6 з допомогою 2Н НСЇ. Розчин екстрагували ЕТОАс (2 х 20 мл). Об'єднані органічні шари сушили їі концентрували з отриманням цільового неочищеного продукту, який використовували
Зо безпосередньо на наступній стадії. | СМ5 (пт/2): 203,1 (М--1).
Стадія 3: 0000 М-(3-(3,4-дигідроізохінолін-2(1 Н)-іл)-2-гідроксипропіл)-3-(1-метил-1Н-піразол-5- іл/бензамід
Ме о
МУ ї В хв 2 ри шк ше ай ше ех
Ї. ой нн о н ща
І00364| До розчину 3-(1-метил-1Н-піразол-5-іл)бензойної кислоти (130 мг, 0,64 ммоль) в
ОРСМ (6 мл) додавали ЕОСІ (245 мг, 1,28 ммоль), НОВІ (173 мг, 1,28 ммоль), ЕВМ (195 мг, 1,93 ммоль) і 1-аміно-3-(3,4-дигідроізохінолін-2-(1Н)-іл)упропан-2-ол (132 мг, 0,64 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 год. до завершення реакції, яке було засвідчене з допомогою ТІ С. Реакційний розчин потім розбавляли водою (10 мл) і екстрагували
ОСМ (2 х 10 мл), потім об'єднані органічні шари концентрували. Залишок очищали з допомогою препаративної НРІ С з одержанням бажаного продукту (60 мг, вихід 25 95). "Н-ЯМР (400 МГц,
Мео0б): 7.55 (5, 1Н), 7.52 (в, 1Н), 7.24-7.15 (т, ЗН), 6.85-6.73 (т, 4Н), 6.03 (в, 1Н), 4.22 (Бг.5, 1Н), 4.03-3.99 (т, 1Н), 3.45 (в, ЗН), 3.17-2.73 (т, 7Н). І СМ5 (т/з2): 391.2 (М-н1).
Сполука З (5)-М-(3-(3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)-іл)-2-гідроксипропіл)бензамід о г А берттвтть, я ой од
Стадія 1: (К)-2-(оксиран-2-ілметил)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін ал ши 00365) До розчину 1,2,3,4-тетрагідроізохіноліну (1 г, 7,52 ммоль) в Меон (40 мл) додавали
К»2бОз (5,19 г, 37.6 ммоль) під 0"С. Після перемішування протягом 30 хвилин, (К)-2- (хлорметил)оксиран (0,692 г, 7,52 ммоль) додавали в реакційну суміш. Потім суміш перемішували при 0 "С протягом ночі перед фільтрацією та промиванням твердого залишку
МеонН. Розчин концентрували і залишок очищали з допомогою колонкової сепарації з одержанням бажанної сполуки у вигляді безбарвного масла (70 95 чистоти). Цей сирий продукт використовували безпосередньо на наступній стадії. | СМ5 (т/з2): 190,1 (М--1).
Стадія 2: (5)-1-аміно-3-(3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)-іл)пропан-2-ол настрою он С ХА
І00366б| До розчину (К)-2-(оксиран-2-ілметил)-1,2,3,4-тетрагідроізохіноліну (200 мг, 5,2 ммоль) в ЕЮН (20 мл) додавали МНАОН (600 мг, 35,2 ммоль) при -78 "С. Реакційну суміш потім нагрівали і витримували при 100 "С протягом З год. в герметичній трубці. Реакційну суміш концентрували і неочищений продукт використовували на наступній стадії без додаткового очищення. ГСМ5 (пт/з2): 207,1 (М'1).
Стадія 3: (5)-М-(3-(3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)-іл)-2-гідроксипропіл)бензамід а че: А утеутних ех ! І й Зно і Ї я? й З итья
І00367| Розчин (5)-1-аміно-3-(3,4-дигідроізохінолін-2(1 Н)-ілупропан-2-олу (200 мг, 0,97 ммоль), бензойної кислоти (122,5 мг, 1,07 ммоль), НАТИ (387,6 мг, 1,02 ммоль) і ТЕА (196,1 мг, 1,94 ммоль) в ОСМ (20 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год. до завершення реакції. Потім реакційну суміш розбавляли водою і екстрагували ОСМ (20 мл х 2).
Об'єднані органічні шари сушили і концентрували з залишком, очищеним з допомогою препаративної НРІ С та сепарації ЕС з отриманням бажаної сполуки (55 мг, вихід 18 95). "Н- ЯМР (400 МГц, МеОб): 7.66 (а, 9У-8.0 Н?, 2Н), 7.36-7.34 (т, 1Н), 7.26 (й, 9-7.6 Н7, 2Н), 6.99-6.89 (т, 4Н), 4.01-3.96 (т, 1Н), 3.61 (в5, 2Н), 3.43-3.37 (т, 2Н), 2.77-2.72 (т, 4Н), 2.56-2.53 (т, 2Н).
І СМ5 (т/2): 311.1 (М-н1).
Сполука 8
М-(3-(3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)-іл)-2-гідроксипропіл)-3-(піридин-3-іл)бензамід б о бе а р во а ца й з ме; Зх М ех шин и и
Стадія 1: метил 3-(піридин-3-іл)бензоат
ЗМ. г
АК ль Х о
ІЇ00368| Суміш 3-(метоксикарбоніл/уфеніл)борної кислоти (600 мг, 3,33 ммоль), 3- бромпіридину (479 мг, 3,0 ммоль), КгеСОз (1,2 г, 9,0 ммоль) і Ра(аррОСіІ» (50 мг) в розчині діоксану (10 мл) і НгО (2,5 мл) перемішували при 120 "С протягом 30 хвилин з мікрохвильовим нагріванням в атмосфері М». Каталізатор потім фільтрували і фільтрат концентрували. Потім залишок очищали з допомогою колонкової хроматографії з отриманням бажаного продукту і використовували безпосередньо на наступній стадії (630 мг, вихід 90 Об).
Стадія 2: 3-(піридин-3-іл)/бензойна кислота в о - ї как Ж и менти
Ще!
ІЇ00369| До розчину метил 3-(піридин-З-іл)/бензоату (450 мг, 2,1 ммоль) в Меон (5 мл) додавали водний Маон (1,5 мл, 04 М). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год., потім реакційний розчин концентрували і одержаний залишок розчиняли у воді і доводили рН до 5-6 з допомогою 2Н НС. Органічний шар потім екстрагували з допомогою
ЕТЮОАсС і концентрували з отриманням цільового продукту, який використовували без додаткового очищення (600 мг, вихід 90 Фо). Ї ЄМ5 (т/2): 200,1 (М--1).
Стадія 3: М-(3-(3,4-дигідроізохінолін-2(1 Н)-іл)-2-гідроксипропіл)-3-(піридин-3-іл)бензамід
КК щ- А. ее КІ св ги, мит, неясно, веж Й ен т тр я є я он ї Ї - 1 о ди я и й ее
І00370| До розчину 3-(піридин-З-іл)бензойної кислоти (150 мг, 0,75 ммоль) в ОСМ (6 мл) додавали ЕОСІ (215 мг, 1,10 ммоль), НОВІ (148 мг, 1,10 ммоль), ЕВМ (228 мг, 2,25 ммоль) і 1- аміно-3-(3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)-ілупропан-2-ол (185 мг, 0,90 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 год. Реакційний розчин потім промивали водою і екстрагували ОСМ. Органічний шар концентрували, сушили і залишок очищали з допомогою препаративної НРС з одержанням вказаного в заголовку бажаного продукту (110 мг, вихід 34 95). "Н ЯМР (400 МГц, МеОб) 5 8.80 (а, 9-2.0 Н2, 1Н), 8.52 (ад, 9У1-4.8 Нл, 92-3.6 Н2, 1Н), 8.10 (5, 1Н), 8.09 (аа, 9У1-8.8 Н2, д2-1.6 Нл, 1Н), 7.83 (9, 9-7.6 Но, 1Н), 7.77 (а, 9-7.6 Н2, 1Н), 7.51-7.46 (т, 2Н), 7.06-6.95 (т, 4Н), 4.15-4.10 (т, 1Н), 3.69 (5, 2Н), 3.60-3.47 (т, 2Н), 2.85-2.79 (т, 4Н), 2.69-2.59 (т, 2Н). І СМ5 (т/2): 388.2 (М-н1).
Сполука 9
М-(3-(3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)-іл)-2-гідроксипропіл)-3-(піридин-4-іл)бензамід не о ва ше ши ме
М СН С. де
Стадія 1: метил 3-(піридин-4-іл)бензоат
Мт, З 4
І00371| Суміш (3-(метоксикарбоніл)феніл/борної кислоти (600 мг, 3,33 ммоль), 4- бромпіридину (583,5 мг, 3,0 ммоль), К»СОз (1,2 г, 9,0 ммоль) і Ра(арроОсСіІ2 (50 мг) в розчині діоксану (10 мл) і НгО (2,5 мл) перемішували при 120 "С протягом 30 хвилин з мікрохвильовим нагріванням. Каталізатор відфільтровували і фільтрат концентрували. Потім залишок очищали з
Зо допомогою колонкової хроматографії з одержанням бажаного продукту (630 мг, вихід 90 9).
Стадія 2: 3-(піридин-4-іл)бензойна кислота 5. ій кит Ж ей ї Й тр Кін:
І00372| До розчину метил 3-(піридин-4-іл)/бензоату (450 мг, 2,1 ммоль) в Меон (5 мл) додавали водний розчин Маон (1,5 мл, 0,4 М). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год. Реакційний розчин концентрували, потім залишок розчиняли у воді і доводили рН до 5-6 з допомогою 2Н НС. Після екстракції ЕІОАс, органічні шари сушили і концентрували з отриманням бажаного продукту (600 мг, вихід 90 95). Ї/СМ5 (т/2): 200,1 (М--1).
Стадія 3: М-(3-(3,4-дигідроізохінолін-2(1 Н)-іл)-2-гідроксипропіл)-3-(піридин-4-іл)бензамід нт о ак б М ве сх і що в ОВ ї, Ха
І00373| До розчину 3-(піридин-4-іл)/бензойної кислоти (300 мг, 1,5 ммоль) в ОСМ (6 мл) додавали ЕОСІ (430 мг, 2,20 ммоль), НОВІ (296 мг, 2,20 ммоль), ЕЇВМ (556 мг, 4,50 ммоль) і 1- аміно-3-(3,4-дигідроізохінолін-2(1Н) іл)/пропан-2-ол (370 мг, 1,80 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 год., потім реакційну суміш промивали водою і екстрагували ОСМ. Органічний шар сушили, концентрували і залишок очищали з допомогою препаративної НРІ С з одержанням бажаного продукту (230 мг, вихід 40 95). "Н ЯМР (400 МГц, меоб) б 8.54 (а, 9-4.0 Н?, 2Н), 8.16 (в, 1Н), 7.85-7.80 (т, 2Н), 7.64 (да 2-40 Н?, 2Н), 7.48 (аа, 9-7.6 Н2, 1Н), 7.03-6.95 (т, 4Н), 4.13 (рг.5, 1Н), 3.66 (5, 2Н), 3.60-3.48 (т, 2Н), 2.80-2.77 (т, 4Н), 10. 2.63-2.59 (т, 2Н). І СМ5 (т/2): 388.2 (М-н1).
Сполука 11 (8)-феніл (3-(3,4-дигідроізохінолін-2(1 Н)-іл)-2-гідроксипропіл)карбамат г о де чд Кай К М ше ши и в
В ан М я ! са
Стадія 1: (5)-2-(оксиран-2-ілметил)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін а: сли подався ів ен що
І00374| До розчину 1,2,3,4-тетрагідроізохіноліне (5 г, 7,52 ммоль) в ТНЕ (100 мл) додавали
КЕ (8,57 г, 150,4 ммоль) при 0 "С. (К)-оксиран-2-ілметил З-нітробензолсульфонат (10,7 г, 41,4 ммоль) додавали до реакційної суміші через 1 год. Розчин перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Тверду речовину видаляли фільтруванням і промивали ТНЕ. Потім розчин концентрували і залишок використовували на наступній стадії без додаткового очищення (11,3 г вихід 80 95). | СМ5 (т/2): 190.1 (М--1).
Стадія 2: (К)-1-аміно-3-(3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)-ілупропан-2-ол
Ан ви аа 00375) До розчину (5)-2-(оксиран-2-ілметил)-1,2,3,4-тетрагідроізохіноліну (2,2 г, 0,012 моль) в ЕЮН (30 мл), барботували МНз в розчин при -78 "С. Потім реакційну суміш герметично закривали і нагрівали при 80 "С протягом З год. Після засвідченого | СМ5 завершення реакції, суміш концентрували і неочищений продукт використовували на наступній стадії без додаткового очищення (2,2 г, вихід 90 95). | СМ5 (т/2): 207.1 (М--1).
Стадія 3: (К)-феніл (3-(3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)-іл)-2-гідроксипропілукарбамат зе а Ко М яти М ов ше зо Он на
І00376| До перемішуваного розчину (К)-1-аміно-3-(3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)-іл)упропан-2- олу (200 мг, 0,97 ммоль) в 15 мл сухого ОСМ додавали ТЕА (1 мл) і розчин охолоджували до 0 "С. Потім додавали по краплях до реакційної суміші феніл карбонохлоридат (151,3 мг, 1,02 ммоль) в ЮОСМ (10 мл) протягом 20 хвилин і потім розчин перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Потім розчин розбавляли водою, екстрагували ОСМ, органічний шар концентрували, очищали з допомогою препаративної НРІ С з одержанням продукту у вигляді солі мурашиної кислоти (125 мг, вихід 40 95). "Н ЯМР (400 МГц, МеОрБ) б 7.35 (аа, 9-7.6 Н2, 2Н), 7.31-7.18 (т, 5Н), 7.08 (й, 9-7.6 Не, 2Н), 4.33 (5, 2Н), 4.22-4.19 (т, 1Н), 3.48 (І, У-6.0 Н2, 2Н), 3.27-3.10 (т, 6Н). СМ5 (т/2): 327.2 (М-н1).
Сполука 12
М-(3-(3,4-дигідроізохінол-2(1Н)-іл)-2-гідроксипропіл)-2-(піридин-2-іл)бензамід з, т о опади М «пт м рел ва: сх
Стадія 1: 2-(піридин-2-іл)бензойна кислота
З ва: ще
І00377| Суміш 2-борбензойної кислоти (400 мг, 2,4 ммоль), 2-бромпіридину (416 мг, 2,6 ммоль), КгСОз (994 мг, 7,2 ммоль) і Ра(арр)СІ2 (20 мг) в діоксані (8 мл) і НО (2 мл) перемішували при 125 "С протягом 30 хв. при мікрохвильовому нагріванні в атмосфері М».
Каталізатор відфільтровували, і фільтрат підкислювали 2Н НСІ до рН 5-6. Розчин концентрували, і залишок розчиняли в Меогн і фільтрували. Фільтрат концентрували, а залишок очищали з допомогою препаративної ТС, отримуючи вказану в заголовку сполуку (205 мг, вихід 42,9 в). | СМ5 (т/зг): 200.0 (М--1).
Стадія 2: М-(3-(3,4-дигідроізохінолін-2(1 Н)-іл)-2-гідроксипропіл)-2-(піридин-2-іл)бензамід
ІЗ т а
Й ти ше и Ме
Ще й он щи 00378) До розчину 2-(піридин-2-іл/бензойної кислоти (150 мг, 0,75 ммоль) в ОСМ (6 мл) додавали ЕОСІ (215 мг, 1,1 ммоль), НОВІ (148 мг, 1,1 ммоль), ЕВМ (228 мг, 2,25 ммоль) і 1- аміно-3-(3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)-ілупропан-2-ол (185 мг, 0,9 ммоль). Суміш перемішували при 25 "С протягом 16 год. Реакційний розчин промивали водою і екстрагували ОСМ.
Органічний шар потім концентрували, і залишок очищали з допомогою препаративної НРІ С з одержанням бажаної сполуки (80 мг, вихід 27,5 95). "Н ЯМР (СОзО0, 400 МГц): б 8.60-8.53 (т, 1Н), 7.89-7.81 (т, 1Н), 7.63-7.51 (т, 4Н), 7.48-7.43 (т, 1Н), 7.39-7.32 (т, 1Н), 7.12-7.05 (т, ЗН), 7.05-6.98 (т, 1Н), 4.05-3.93 (т, 1Н), 3.73-3.63 (5, 2Н), 3.46-3.37 (т, 1Н), 3.31-3.23 (т, 1Н), 2.92- 2.75 (т, АН), 2.56 (5, 2Н). І СМ5 (т/л): 388.2 (М-н1).
Сполука 13
М-(3-(3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)-іл)-2-гідроксипропіл)-4-(піридин-2-іл)бензамід о ше ве и ше и ши о ешш що кі от нт -х вн чай
Ї зт Яся Шк сла
Стадія 1: 4-(піридин-2-іл)/бензойна кислота
Що ня М я
Її ще.
І00379| Суміш 4-борбензойної кислоти (200 мг, 1,2 ммоль), 2-бромпіридину (208 мг, 1,3 ммоль), КагСОз (497 мг, 3,6 ммоль) і Ра(арр)СІ2 (10 мг) в діоксані (4 мл) ії НО (1 мл) перемішували при 125"С протягом 30 хв з мікрохвильовим нагріванням в атмосфері М».
Зо Каталізатор відфільтровували, і фільтрат підкислювали 2Н НСІ до рН 5-6. Розчин концентрували, і залишок розчиняли в Месон і фільтрували. Фільтрат концентрували, а залишок очищали з допомогою препаративної ТС, отримуючи вказану в заголовку сполуку (100 мг, вихід 41,8 95). | СМ5 (т/2): 200,1 (М--1).
Стадія 2: М-(3-(3,4-дигідроізохінолін-2(І Н)-іл)-2-гідроксипропіл)-4-(піридин-2-іл)бензамід пи, Д. ше п А а ши
Ф б В т "о ее й х / щі Н т | Ї й.
М ней в їй й вай ве це 00380) До розчину 4-(піридин-2-іл)/бензойної кислоти (100 мг, 0,5 ммоль) в ОСМ (5 мл) додавали ЕОСІ (144 мг, 0,75 ммоль), НОВІ (101 мг, 0,75 ммоль), ЕМ (152 мг, 1,5 ммоль) і 1- аміно-3-(3,4-дигідроізохінолін-2(1Н) іл)упропан-2-ол (103 мг, 0,5 ммоль). Суміш перемішували при 2570 протягом 16 год. Реакційний розчин промивали водою і екстрагували ОСМ. Органічний шар концентрували, і залишок очищали з допомогою препаративної НРІС з одержанням бажаної сполуки (30 мг, вихід 15,5 95). "Н ЯМР (СОзО0, 400 МГц): б 8.70-8.60 (т, 1Н), 8.01-7.84 (т, 6Н), 7.45-7.36 (т, 1Н), 7.16-6.99 (т, 4Н), 4.20-4.10 (т, 1Н), 3.79 (5, 2Н), 3.62-3.46 (т, 2Н), 2.92 (5, 4Н), 2.78-2.65 (т, 2Н). І СМ5 (т/г): 388,2 (М--1).
Сполука 14
М-(3-(3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)-іл)-2-гідроксипропіл)-3-морфолінобензамід 2773 о ще ГБО в ши Те ще н пе і. й .
Стадія 1: 3-бром-ІМ-(3-(3,4-дигідроізохінолін-2(1 Н)-іл)-2-гідроксипропіл)бензамід о
Ще а М бултнм ше ех
Б. й ОН кв ще
І00381| До розчину З3-бромбензойної кислоти (200 мг, 1,0 ммоль) в ОСМ (8 мл) додавали
ЕїзМ (303 мг, 3,0 ммоль), ЕОСІ (383 мг, 2,0 ммоль), НОВІ (270 мг, 2,0 ммоль) і 1-аміно-3-(3,4- дигідроізохінолін-2(1Н)-іл)упропан-2-ол (247 мг, 1,2 ммоль). Суміш перемішували при 2570 протягом б год. Суміш обробляли водою і екстрагували ЕА. Органічний шар промивали
МансСоз, насиченим розчином солі, сушили над Ма»5О: і концентрували з одержанням бажанної сполуки, яку використовували на наступній стадії без додаткового очищення (300 мг, вихід 77 95). | СМ5 (т/з2): 390,1 (М--1).
Стадія 2: М-(3-(3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)-іл)-2-гідроксипропіл)-3-морфолінобензамід а о й М «пух. Ї гук дитя ре рога ще Кї Би "м Ку зді ті й хе ОМ ще ща.
І00382| Суміш 3-бром-М-(3-(3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)-іл)-2-гідроксипропіл)бензаміду (200 мг, 0,51 ммоль), морфоліну (44 мг, 0,51 ммоль), Рагз(ава)з (46 мг, 0,05 ммоль), ВІМАР (62 мг, 0,1 ммоль) і МасіВи (73 мг, 0,77 ммоль) в толуолі (6 мл) перемішували при нагріванні зі зворотним холодильником протягом 16 год. в атмосфері М». Реакційний розчин концентрували і залишок розчиняли в ЕА і фільтрували. Фільтрат концентрували, а залишок очищали з допомогою препаративної НРІ С з одержанням бажаної сполуки (15 мг, вихід 7,5 95). "ІН ЯМР (СОзО0, 400
Зо Мгц): 6 8.48 (рг5, 1Н), 7.42 (5, 1Н), 7.37-7.28 (т, 2Н), 7.27-7.19 (т, ЗН), 7.18-7.11 (т, 2Н), 4.31- 4.23 (т, 1Н), 4.19 (5, 2Н), 3.86 (ад, У-5.1, 4.8 Н2, 4Н), 3.61-3.44 (т, 2Н), 3.32-3.29 (т, 2Н), 3.25- 3.16 (т, 4Н), 3.14-2.97 (т, 4Н). І СМ5 (т/г): 396.2 (М.-1).
Сполука 15
М-(3-(3,4-дигідроізохінолін-2(1 Н)-іл)-2-гідроксипропіл)-3-((тетрагідро-2Н-піран-4- іл)аміно)метил)бензамід ал о ша ших М ту в шин ж за ща СЯ й о
Стадія 1: метил 3-((тетрагідро-2Н-піран-4-іл)аміно)метил)бензоат з о ще лк зх ті й Ше: А о -
ЩІ
Ве 00383) До розчину метил З-формілбензоату (492 мг, 3,0 ммоль) в Мен (10 мл) додавали тетрагідро-2Н-піран-4-аміну (303 мг, 3,0 ммоль) і АСОН (0,05 мл). Суміш перемішували при 25 С протягом 2 год. Додавали Мавнзсм (945 мг, 15,0 ммоль), і отриману суміш перемішували при 25"С протягом 16 год. Реакційний розчин концентрували і залишок розчиняли у воді і екстрагували ОСМ. Органічний шар концентрували, і залишок очищали з допомогою препаративної ТІ С, отримуючи бажаний продукт (500 мг, вихід 67 95). | СМ5 (т/з2): 250.1 (М-н1).
Стадія 2: метил-3-((трет-бутоксикарбоніл)(тетрагідро-2Н-піран-4-іллуаміно)-метил)бензоат
І о ша серии
Воє ве
І00384| До розчину метил 3-((тетрагідро-2Н-піран-4-іл)іаміно)думетил)бензоату (400 мг, 1,6 ммоль) в змішаному розчині ТНЕ (10 мл) і Н2гО (1 мл) додавали ВосгО (418 мг, 1,9 ммоль) і ЕМ (243 мг, 2,4 ммоль). Суміш перемішували при 25 "С протягом 16 год. Реакційний розчин концентрували, щоб видалити ТНЕ, і залишок розчиняли у воді і екстрагували ЕА. Органічний шар концентрували, і залишок очищали з допомогою колонкової хроматографії з одержанням бажаного продукту (550 мг, 98 95). СМ5 (т/з2): 350,1 (М--1).
Стадія 3: 3-«(трет-бутоксикарбоніл)(тетрагідро-2Н-піран-4-ілламіно)метил) бензойна кислота
І С, і кт ші ше а я ра г щ ше (00385) До розчину метил 3-((трет-бутоксикарбоніл) (тетрагідро-2Н-піран-4- іл)аміно)метил)бензоату (550 мг, 1,57 ммоль) в МеонН (5 мл) додавали водний Маон (2,0 мл, 4095 мас./мас) Суміш перемішували при 25"С протягом 4 год. Реакційний розчин концентрували, і залишок розчиняли у воді і рН доводили до 5-6 з допомогою 2Н НеСЇІ і екстрагували ЕА. Органічний шар концентрували з отриманням бажаного продукту (300 мг, вихід 57 95). | СМ5 (т/з2): 336,1 (М--1).
Стадія 4: трет-бутил 3-((3-(3,4-дигідроізохінолін-2(1 Н)-іл)-2- гідроксипропіл)укарбамоїл)бензил(тетрагідро-2Н-піран-4-ілукарбамат
З о ще. ек я ше М ше М ях, я
Во А он ща (0ОЗ386) До розчину 3-((трет-бутоксикарбоніл)(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)аміно) метил)бензойної кислоти (300 мг, 0,89 ммоль) в ОСМ (8 мл) додавали ЕОСІ (257 мг, 1,34 ммоль), НОВІ (181 мг, 1,34 ммоль), ЕївМ (270 мг, 2,67 ммоль) і 1-аміно-3-(3,4-дигідроізохінолін-
Зо 2(1Н)-іл)упропан-2-ол (183 мг, 0,89 ммоль). Суміш перемішували при 25 "С протягом 16 год.
Реакційний розчин промивали водою і екстрагували ОСМ. Органічний шар концентрували з одержанням бажаного продукту (350 мг, вихід 65 95). | СМ5 (т/2): 524,3 (М1).
Стадія 5: М-(3-(3,4-дигідроізохінолін-2(1 Н)-іл)-2-гідроксипропіл)-3-((тетрагідро2Н-піран-4- іл)аміно)метил)бензамід дн м з ятки с ще М а м тя тн, М з Ж й н Її я "он я (00387 До розчину трет-бутил 3-((3-(3,4-дигідроізохінолін-2(1 Н)-іл)-2- гідроксипропіл)карбамоїл)бензил(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)укарбамату (450 мг, сирого) в ДСМ (6 мл) додавали ТЕА (6 мл). Суміш перемішували при 25 "С протягом 16 год. Реакційний розчин концентрували і залишок очищали з допомогою препаративної НРІ С з одержанням бажаного продукту (200 мг, 54,9 95). "Н ЯМР (СОзО0, 400 МГц): б 8.08 (5, 1Н), 8.00-7.89 (т, 1Н), 7.81-7.68 (т, 1 Н), 7.58 (5, 1Н), 7.39-7.15 (т, 4Н), 4.75-4.47 (т, 2Н), 4.46-4.39 (т, 1Н), 4.34 (в, 2Н), 4.05 (аа,
9-11.6, 3.6 Н2, 2Н), 3.98-3.70 (рів, 1Н), 3.62-3.55 (т, 2Н), 3.55-3.45 (т, 4Н), 3.45-3.32 (т, 2Н), 3.32-3.06 (т, 2Н), 2.22-2.07 (т, 2Н), 1.89-1.72 (т, 2Н). І СМ5 (т/г2): 424,2 (М--1).
Сполука 16
М-(3-(3,4-дигідроізохінолін-2(1 Н)-іл)-2-гідроксипропіл)-3-(тетрагідро-2Н-піран-4- іл)аміно)бензамід : З
М г й т г М ту І В! й зр о ни щи
Стадія 1: 3-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)бензойна кислота ї ї м - М. м т ак є
Вас її М сон щи (00388) До розчину З3-амінобензойної кислоти (1,37 г, 10 ммоль) в суміші ТНЕ розчин (20 мл) і
НгО (2 мл) додавали ВосгО (2,18 г, 10 ммоль) і ЕВМ (1,52 г, 15 ммоль). Суміш перемішували при 25"С протягом 16 год. Реакційний розчин концентрували і залишок розчиняли у воді і екстрагували ЕА. Органічний шар концентрували з одержанням бажаного продукту (2,3 г, вихід 97 95). СМ5 (т/зг): 260,0 (М--23).
Стадія 2: трет-бутил (3-((3-(3,4-дигідроізохінолін-2(1 Н)-іл)-2- гідроксипропіл)укарбамоїл)феніл)карбамат
А ос? . - З Мотря бок й ОН т (00389) До розчину 3-((трет-бутоксикарбоніл)аміно)бензойної кислоти (2,5 г, 10,5 ммоль) в
ОРСМ (25 мл) додавали ЕОСІ (3,0 г, 15,7 ммоль), НОВІ (2,1 г, 15,7 ммоль), ЕВМ (2,1 г, 21 ммоль) і 1-аміно-3-(3,4-дигідроіїзохінолін-2(1Н)-іл)упропан-2-ол (2,2 г, 10,5 ммоль). Суміш перемішували при 25"С протягом 16 год. Реакційний розчин промивали водою, екстрагували ОСМ та органічну фазу концентрували, і залишок очищали з допомогою колонкової хроматографії з отриманням бажаного продукту (3,2 г, вихід 71 95). Ї/СМ5 (т/2): 426,3 (Мт).
Стадія 3: З-аміно-М-(3-(3,4-дигідроізохінолін-2(1 Н)-іл)-2-гідроксипропіл)бензамід о
Ко І он С в ще (00390) До розчину трет-бутил (3-((3-(3,4-дигідроізохінолін-2(1 Н)-іл)-2- гідроксипропіл)укарбамоїл)феніл)карбамату (500 мг, 1,18 ммоль) в ОСМ (5 мл) додавали ТЕА (5 мл). Суміш перемішували при 25 "С протягом 16 год. Реакційний розчин концентрували і залишок розчиняли у воді, рН доводили до 7-7,5 насиченим водним МанНсоз і екстрагували ЕА.
Органічний шар концентрували з одержанням бажаного продукту (360 мг, вихід 94 95). Сирий
Зо продукт використовували на наступній стадії без додаткового очищення. ЇСМ5 (т/7): 326,2 (Ма1).
Стадія 4: М-(3-(3,4-дигідроізохінолін-2(1 Н)-іл)-2-гідроксипропіл)-3-(тетрагідро 2Н-піран-4- іл)аміно)бензамід но. ї ше ге тез о ти 7 ще й он щі ий 003911) До розчину З-аміно-М-(3-(3,4-дигідроізохінолін-2(1 Н)-іл)-2-гідроксипропіл) бензаміду (325 мг, 1,0 ммоль) в МеонН (10 мл) додавали дигідро-2Н-піран-4(ЗН)-он (88 мг, 1,0 ммоль) і
АСОН (0,05 мл). Суміш перемішували при 25 "С протягом 2 год. Додавали МавнзсМм (630 мг, 10,0 ммоль), і отриману суміш перемішували при 25 "С протягом 16 год. Реакційний розчин концентрували і залишок розчиняли у воді, екстрагували ЕА. Органічний шар концентрували, і залишок очищали з допомогою препаративної НРІ С з одержанням бажаної сполуки (200 мг, вихід 48,9 95). "Н ЯМР (СОзО0, 400 МГц): б 8.44 (рів, 1Н), 7.32-7.20 (т, ЗН), 7.20-7.13 (т, 2Н), 7.13-7.09 (т, 1Н), 7.08-7.00 (т, 1Н), 6.86-6.77 (т, 1Н), 4.39 (в, 2Н), 4.35-4.25 (т, 1Н), 4.03-3.89 (т, 2Н), 3.63-3.40 (т, 7Н), 3.31-3.07 (т, 4Н), 2.06-1.92 (т, 2Н), 1.55-1.40 (т, 2Н). Ї СМ5 (ті/х): 410,2 (М-Н1).
Сполука 17
М-(3-(3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)-іл)-2-гідроксипропіл)піколінамід о з Ї хе ноя пес ям в ГИ те. М й й "м" Шй й щ р н он чи щи.
Стадія 1: М-(3-(3,4-дигідроіїзохінолін-2(1 Н)-іл)-2-гідроксипропіл)піколінамід о ! и т - М ше М я с в ше ОМ І ХА (003921) До розчину піколінової кислоти (100 мг, 0,81 ммоль) в ОСМ (10 мл), додавали ЕОСІ (187 мг, 0,97 ммоль) і НОВТ (132 мг, 0,98 ммоль) і перемішували при 25 "С протягом 0,5 год. перед тим, як додавали 1-аміно-3-(3,4-дигідроізохінолін-2 (1Н)-іл)упропан-2-ол (167 мг, 0,81 ммоль), і отриману суміш перемішували при 25 "С протягом 2 годин. Розчин концентрували у вакуумі і залишок очищали з допомогою препаративної НРІ С з одержанням бажаної сполуки (68 мг, вихід 26,9 95). "Н ЯМР (СОзО0, 400 МГц): б 8.61 (а, 9-3.9 Н2, 1Н), 8.49 (рів, 1Н), 8.10 (а, 9-7.8 НІ, 1Н), 8.01-7.92 (т, 1Н), 7.56 (аа, 9-5.1, 6.8 Н2, 1Н), 7.31-7.20 (т, ЗН), 7.19-7.13 (т, 1Н), 4.44-4.27 (т, ЗН), 3.66-3.47 (т, 4Н), 3.31-3.12 (т, 4Н). І СМ5 (т/2): 312,1 (М--1).
Сполука 21
М-(3-(3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)-іл)-2-гідроксипропіл)-4-сульфамоїлбензамід о всих ше ще М я т С з 0 я ані | Й. уза з и
Стадія 1: М-(3-(3,4-дигідроізохінолін-2(1 Н)-іл)-2-гідроксипропіл)-4-сульфамоїлбензамід о дер й ка аа и на я я М я М ОО що ть в А С. ЇЇ ще що їе 00393) Розчин 4-сульфамоїлбензойної кислоти (88,4 мг, 0,44 ммоль), НАТИи (182,4 мг, 0,48 ммоль) і ТЕА (48,48 мг, 0,48 ммоль) в ОСМ (10 мл) перемішували при 22" С протягом 10 хв.
Потім додавали 1-аміно-3-(3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)-іл)упропан-2-ол (100 мг, 0,48 ммоль) і розчин перемішували при 22 "С ще З години. Реакційну суміш розбавляли водою і екстрагували
ОСМ. Органічні шари об'єднували, сушили над безводним Ма»5О»:, фільтрували і концентрували. Залишок очищали з допомогою препаративної НРІС з одержанням бажаної сполуки (49,5 мг, вихід 29 95). "Н ЯМР (СОзО0р, 400 МГц): б 7.92 (5, 4Н), 7.16-7.09 (т, ЗН), 7.05- 7.02 (т, 1Н), 4.14-4.12 (т, 1Н), 3.77 (5, 2Н), 3.58-3.39 (т, 2Н), 2.94-2.91 (т, 2Н), 2.90-2.86 (т, 2Н), 2.75-2.66 (т, 2Н). І СМ5 (т/2): 390,1 (М--1).
Сполука 23 4-ацетамідо-М-(3-(3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)-іл)-2-гідроксипропіл)бензамід о
Го) шен М ше М з р ех ОН я ой
Зо Гі
Стадія 1: 4-ацетамідо-М-(3-(3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)-іл)-2-гідроксипропіл)бензамід о о виник ше и: Ме зх
А рити со щ й й ще гм:
І00394| Розчин 4-ацетамідобензойної кислоти (100 мг, 0,56 ммоль), НАТИ (234 мг, 0,62 ммоль) і ТЕА (63 мг, 0,62 ммоль) в ОСМ (10 мл) перемішували при 22 "С протягом 10 хв. Потім додавали 1-аміно-3-(3,4-дигідроізохінолін-2(1 Н)-іл)упропан-2-ол (116 мг, 0,56 ммоль) і розчин перемішували при 22 "С ще З години. Потім реакційну суміш розбавляли водою і екстрагували
ОСМ. Органічні шари об'єднували і сушили над безводним Ма»5О»:, фільтрували і концентрували і залишок очищали з допомогою препаративної НРІ С з одержанням бажаної сполуки (48,5 мг, вихід 24 95). "Н ЯМР (СОзО0, 400 МГц): б 7.77-7.72. (т, 2Н), 7.63-7.57 (т, 2Н), 7.17-7.08 (т, ЗН), 7.04 (й, 9-7.0 Н7, 1), 4.12 (1, 9У-6.0 Н7, 1Н), 3.75 (5, 2Н), 3.58-3.46 (т, 2Н), 2.92-2.85 (т, 4Н), 2.74-2.63 (т, 2Н), 2.16 (5, ЗН). І СМ5 (т/з2): 368,1 (М--1).
Сполука 28
М-(3-(3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)-іл)-2-гідроксипропіл)-3-(2-диметиламіно)етокси)бензамід
Еф: ох дев яю пиши вис ОН шт
Шк ші
Стадія 1: метил 3-(2-(диметиламіно)етокси)бензоат о ге: Ко й
І
Що т і 00395) До перемішуваної суміші метил З-гідроксибензоату (200 мг, 1,32 ммоль) і КгСОз (169 мг, 1,58 ммоль) в МесмМ (50 мл) додавали 2-хлор-М,М-диметилетанамін (137 мг, 1,58 ммоль).
Суміш перемішували при 60 С протягом 16 год. Реакційну суміш фільтрували і фільтрат концентрували з одержанням бажанної сполуки, яку використовували без додаткового очищення (300 мг, вихід 98 95). "Н-ЯМР (СОСІіз, 400 МГц): б 7.61-7.53 (т, 1Н), 7.53-7.47 (т, 1Н), 7.26-7.23 (т, 1Н), 7.06-7.04 (т, 1Н), 4.05 (ї, У-5.6 Н2, 2Н), 3.84 (5, ЗН), 2.69 (І, У-5.6 Не, 2Н), 2.28 (5, 6Н). СМ (т/2): 224,2 (М-н1).
Стадія 2: М-(3-(3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)-іл)-2-гідроксипропіл)-3-(2- диметиламіно)етокси)бензамід (о; ее - М ше м шах
ТЯ вн я й дин я нш !
І00396)| Суміш неочищеного метил 3-(2-(диметиламіно)етокси)бензоату (300 мг, 1,34 ммоль) і 1-аміно-3-(3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)-іл)упропан-2-олу (332 мг, 1,61 ммоль) в ЕН (2 мл) нагрівали при 120 "С в мікрохвильовому реакторі протягом З год. Після випарювання розчинника залишок очищали з допомогою препаративної НРІ С з одержанням бажаної сполуки (34 мг, вихід 6,4 95). "Н ЯМР (СОзО0, 400 МГц): б 7.43-7.42 (т, 1Н), 7.34-7.29 (т, 2Н), 7.12-7.10 (т, 4Н), 7.09-7.03 (т, 1Н), 4.20-4.10 (т, ЗН), 3.75 (рів, 2Н), 3.59-3.42 (т, 2Н), 2.95-2.85 (т, 4Н), 2.82-2.77 (т, 2Н), 2.72-2.65 (т, 2Н), 2.37 (5, 6Н). І СМ5 (т/з2): 398,1 (М--1).
Сполука 30
М-(3-(3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)-іл)-2-гідроксипропіл)-3-((4-метилпіперазин-1-
Коо) ілуметил)бензамід
А
«о шт ов ній емо ня ОВО и г М т и М У ще
Стадія 1: 3-(4-«трет-бутоксикарбоніл)піперазин-1-іл)уметил)бензойна кислота
ГУБ грон б гом я
Е- й
Во вай
І00397| Розчин З3-формілбензойної кислоти (300 мг, 1,83 ммоль) і трет-бутил піперазин-1- карбоксилату (340 мг, 1,83 ммоль) в МеонН (10 мл) перемішували при 27 "С протягом 1 год.
Потім додавали до розчину Мавнзсм (138 мг, 2,19 ммоль) і перемішували при 27 "С протягом 6 год. Розчин концентрували і залишок очищали на колонці з одержанням бажаного продукту (320 мг, вихід 50 95). Ї ЄМ5 (т/2): 321,2 (М.н1).
Стадія 2: трет-бутил 4-(3-((3-(3,4-дигідроізохінолін-2(1 Н)-іл)-2- гідроксипропіл)укарбамоїл)бензил)піперазин-1-карбоксилат о ет р яти М Ту, в С з тн Я
Кі
Воло 00398) Розчин 3-((4-(трет-бутоксикарбоніл)піперазин-1-іл)метил)бензойної кислоти (100 мг, 0,31 ммоль) і НАТИи (119 мг, 0,31 ммоль) в ОСМ (10 мл) перемішували при 28 "С протягом 30 хв.
Потім додавали 1-аміно-3-(3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)іл)упропан-2-ол (64,4 мг, 0,31 ммоль) і
ПІРЕА (48,4 мг, 0,38 ммоль) і отриманий розчин перемішували при 28 "С протягом 16 год.
Розчин концентрували і залишок очищали хроматографією з одержанням неочищеного зазначеного в заголовку продукту (150 мг, вихід 94 95). | СМ5 (іт/2): 509,2 (М'-1).
Стадія З: ІМ-(3-(3,4-дигідроізохінолін-2(1 Н)-іл)-2-гідроксипропіл)-3-(піперазин-1- ілметил)бензамід о ол м В мех щи М ом ща нм. (00399) Розчин трет-бутил-4-(3-((3-(3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)-іл)-2-гідроксипропіл) карбамоїл)бензил)піперазин-1-карбоксилату (160 мг, 0,314 ммоль) в ОСМ (2 мл) і ТЕА (2 мл) перемішували при 27 "С протягом 16 год. Розчин концентрували і залишок очищали з допомогою препаративної НРІ С з одержанням бажаного продукту (89 мг, вихід 69,0 95). "Н ЯМР (020, 400 МГц): б 7.66-7.56 (т, 2Н), 7.51-7.44 (т, 1Н), 7.44-7.37 (т, 1Н), 7.16-7.06 (т, ЗН), 7.02 (а, 9-7.3 Н2, 1Н), 4.11 (дип, У-5.9 Н7, 1Н), 3.73-3.60 (т, 2Н), 3.56-3.49 (т, 2Н), 3.49-3.42 (т, 1Н), 3.41-3.32 (т, 1Н), 2.86-2.75 (т, 8Н), 2.68-2.58 (т, 2Н), 2.56-2.32 (т, 4Н). І СМ5 (т/л): 409.2 (М.н1).
Стадія /4:0000М-(3-(3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)-іл)-2-гідроксипропіл)-3-(4-метилпіперазин-1- іл)уметил)бензамід
А
У ти Кр ни я ОВО ит т зм -т и (00400) Розчин ІМ-(3-(3,4-дигідроізохінолін-2(1 Н)-іл)-2-гідроксипропіл)-3-(піперазин-1- ілметил)бензаміду (78 мг, 0,19 ммоль) і розчин НСНО (0,5 мл) у МеоН (10 мл) перемішували при 27 "С протягом 1 год. Потім до розчину додавали МавНзоМ (14,5 мг, 0,23 ммоль) і перемішували при 27"С протягом 4 год. Розчин концентрували і залишок очищали хроматографією з одержанням бажаного продукту (14,1 мг, вихід 17,5 95). "Н ЯМР (СОзО0, 400
Мгц): 6 7.79 (5, 1Н), 7.70 (а, 9У-7.8 Н7, 1Н), 7.50 (а, 9-7.5 Н2, 1Н), 7.39-7.32 (т, 1Н), 7.20-7.07 (т,
ЗН), 7.06-6.98 (т, 1Н), 4.13 (дип, У-6.0 НІ, 1Н), 3.75 (5, 2Н), 3.63-3.44 (т, 4Н), 2.95-2.83 (т, 4Н), 2.78-2.62 (т, ЗН), 2.62-2.30 (т, 7Н), 2.28 (5, ЗН). І СМ5 (т/г2): 423,2 (М--1).
Сполука 34
М-(3-(3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)-іл)-2-гідроксипропіл)-(1-метилпіролідин-2-іл)бензамід о
Її шк Б її ше м тез не ОМ чи по тв
Мк
І00401| До розчину М-(3-(3,4-дигідроізохінолін-2(1 Н)-іл)-2-гідроксипропіл)-3-(піролідин-2- іл)бензаміду (20 мг, 0,13 ммоль) в Меон (20 мл) додавали НСНО (1 мл) і АСОН (0,05 мл).
Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин, після чого додавали МавВнНзСМ (200 мг, 3,22 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год. Розчинник видаляли і неочищений продукт очищали з допомогою препаративної НРІ С з одержанням бажаного продукту (8,5 мг, вихід 16,8 95). "Н ЯМР (СОзО00, 400 МГц): б 7.80 (рг5, 1Н), 7.67 (а, 9-7.6 Н7, 1Н), 7.52 (а, 9-7.6 Н7, 1Н), 7.35-7.41 (т, 1Н), 7.09- 7.15 (т, ЗН), 7.09-7.15 (т, 1Н), 7.02-7.08 (т, 1Н), 4.10-4.16 (т, 1Н), 3.73-3.81 (т, 2Н), 3.49-3.58 (т, 2Н), 3.20-3.28 (т, 1Н), 3.08-3.16 (т, 1Н), 2.84-2.97 (т, 4Н), 2.64-2.75 (т, 2Н), 2.33-2.40 (т, 1Н), 2.20-2.27 (т, 1Н), 2.16 (5, ЗН), 1.95-2.05 (т, 1Н), 1.77-1.93 (т, 2Н). І СМ5 (т/г2): 3941 (М--1).
Сполука 35
М-(3-(3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)-іл)-2-гідроксипропіл)-3-(піперазин-1-іл)бензамід
Нм о
МАМ. ток ач ям ра ох и дн ит во
Стадія 1: 3-(4-(трет-бутоксикарбоніл)піперазин-1-іл)бензойна кислота ос. щ7 й о
ЧІ - му АЖ он ше ве (00402) Суміш етил З-бромбензоату (500 мг, 2,33 ммоль), трет-бутил піперазин-1-карбокилат (433 мг, 2,33 ммоль) і МаСїВи (268 мг, 2,78 ммоль), Раз(ава)з (20 мг, 0,034 ммоль) і Хапірпоз (20
Зо мг, 0,034 ммоль) в безводному діоксані (10 мл) нагрівали до 110 "С протягом 10 год. Суміш концентрували і залишок розподіляли у воді, розчин доводили до рН-5 і екстрагували ОСМ.
Органічний шар промивали водою і насиченим розчином солі, сушили над безводним Маг5О5, фільтрували і концентрували з одержанням бажанної сполуки, яку використовували на наступній стадії (300 мг, вихід 42,2 90). Ї/СМ5 (т/2): 307,1 (М--1).
Стадія 2: трет-бутил 4-(3-(3-(3,4-дигідроізохінолін-2(1 Н)-іл)-2- гідроксипропілкарбамоїл)феніл)піперазин-1-карбоксилат
Боб. м ще о в М зе у Вк м ше м м Шах
Ї я й он С. ра -
Ї00403| Розчин 3-(4-(трет-бутоксикарбоніл)піперазин-1-іл/убензойної кислоти (300 мг, 1,0 ммоль) і НАТИи (381 мг, 1,0 ммоль) в ОСМ (10 мл) перемішували при 25 "С протягом 30 хв. Потім додавали 1-аміно-3-(3,4-дигідроізохінолін-2(1 Н)-іл)пропан-2-ол (200 мг, 1,0 ммоль) і ОІРЕА (259 мг, 2,00 ммоль) і отриманий розчин перемішували при 25"С протягом 16 год. Розчин концентрували і залишок очищали хроматографією з одержанням бажаного продукту (140 мг, вихід 28,8 95). | СМ (іт/л2): 495,2 (М--1).
Стадія 3: М-(3-(3,4-дигідроізохінолін-2(1 Н)-іл)-2-гідроксипропіл)-3-(піперазин-1-іл)бензамід мм о
М М з 7 бтутм ше ще он С (00404) До розчину трет-бутил 4-(3-(3-(3,4-дигідроізохінолін-2(1 Н)-іл)-2- гідроксипропілкарбамоїл)феніл)піперазин-1-карбоксилату (140 мг, 0,28 ммоль) в ОСМ (2 мл) додавали ТЕА (2 мл). Отриманий розчин перемішували при 27 "С протягом 4 год. Розчин концентрували і залишок очищали з допомогою препаративної НРІ С з одержанням бажаного продукту (64,0 мг, вихід 57 95). "Н ЯМР (СОзО0, 400 МГц):): б 7.47-7.38 (5, 1Н), 7.31-7.21 (т, 2Н), 7.19-7.08 (т, 4Н), 7.08-7.01 (т, 1Н), 4.13 (дип, У-6.0 Н2, 1Н), 3.77 (5, 2Н), 3.62-3.52 (т, 1Н), 3.51- 3.43 (т, 1Н), 3.31-3.19 (т, 4Н), 3.15-3.00 (т, 4Н), 2.98-2.83 (т, 4Н), 2.75-2.62 (т, 2Н). СМ5 (т/2): 395,2 (М-Н1).
Сполука 38
М-(3-(3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)-іл)-2-гідроксипропіл)-(1-метилпіролідин-3-іл)бензамід о у ие а ше а ОН ще я ра 7 х-м х
Стадія 1: трет-бутил 3-««трифлюорметил)сульфоніл)окси)-2,5-дигідро-1 Н-пірол-1- карбоксилат
ТО,
Гай -м 00405) Розчин трет-бутил 3-оксопіролідин-1-карбоксилату (5 г, 27,0 ммоль) в ТНЕ (50 мл) повільно додавали до перемішуваного розчину МаНМО5 (1М ТГФ, 32,4 мл, 32,4 ммоль) при - 78"Сб. Через 10 хв повільно додавали розчин М-феніл-О-(трифлюорметил)сульфоніл)-М- («трифлюорметил)сульфоніл)окси)гідроксиламіну (10,6 г, 29,7 ммоль) в ТНЕ (50 мл).
Перемішування при -78 "С продовжували протягом 30 хв і охолоджуючу баню видаляли.
Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1,5 год. Суміш
Зо охолоджували до 0 "С, гасили насиченим МанСОз і екстрагували МТВЕ. Органічний шар промивали 5 96 лимонною кислотою, 1 М Маон, Но, сольовим розчином, сушили над Маг250О54, концентрували і залишок очищали з допомогою колонкової рлеш-хроматографії з одержанням бажанної сполуки (1,5 г, вихід 17,4 9). "Н ЯМР (СОСІз, 400 МГц): а 5.77 (5, 1Н), 4.14-4.30 (т, 4Н), 1.48 (5, 9Н).
Стадія 2: трет-бутил 3-(3-(метоксикарбоніл)феніл)-2,5-дигідро-1 Н-пірол-1-карбоксилат ки су я ч
Ме
Вос (00406) До розчину трет-бутил 3-«((трифлюорметил)сульфоніл)окси)-2,5-дигідро-1Н-пірол-1- карбоксилату (300 мг, 0,95 ммоль) в діоксані (4 мл) і Н2О (1 мл) додавали метил 3-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)бензоат (298 мг, 1,13 ммоль), Ра(аррОСіІ» (66 мг, 0,09 ммоль) і К»2СОз (392 мг, 2,84 ммоль) при 27 "С. Суміш перемішували при 100 "С протягом 16 год.
Каталізатор відфільтровували, фільтрат концентрували і залишок очищали хроматографією з одержанням бажанної сполуки (213 мг, вихід 74,2 95). "Н ЯМР (СОсСіз, 400 МГц): 6 8.03 (а, 9У-19.6
На, 1Н), 7.94 (а, 90-7.8 Нл, 1Н), 7.55 (да, 9-15.7, 7.8 Но, 1Н), 7.38-7.45 (т, 1Н), 6.22 (а, У-16.4, 1.8
На, 1Н), 4.43-4.58 (т, 2Н), 4.24-4.38 (т, 2Н), 3.88-3.96 (т, ЗН), 1.51 (й, 9-7.9 Н2, 9Н).
Стадія 3: трет-бутил 3-(3-(метоксикарбоніл)феніл)піролідин-1-карбоксилат о ни що : Й т ще я я їі
Мем
ІЇ00407| До розчину трет-бутил 3-(3-(метоксикарбоніл)феніл)-2,5-дигідро-1Н-пірол-1- карбоксилату (213 мг, 0,7 ммоль) в МеонН (10 мл) додавали Ра/сС (20 мг). Суміш перемішували протягом 30 хв при 30 "С в атмосфері Не. Суміш фільтрували і фільтрат концентрували з одержанням бажанної сполуки, яку використовували на наступній стадії без додаткового очищення (210 мг, вихід 98,1 95). "Н ЯМР (СОсСіз, 400 МГц): б 7.88-7.97 (т, 2Н), 7.36-7.48 (т, 2Н), 3.92 (в, ЗН), 3.77-3.90 (т, 1Н), 3.53-3.72 (т, 1Н), 3.25-3.47 (т, ЗН), 2.29 (0, 9-5.27 ІН7, 1Н), 2.01 (аціп, У-10.2 Н7, 1Н), 1.42-1.55 (т, ТОН).
Стадія 4: 3-(1-(трет-бутоксикарбоніл)піролідин-3-іл)бензойна кислота з ши тон й ра й їх
Вос (00408) До розчину трет-бутил 3-(3-(метоксикарбоніл)феніл)піролідин-1-карбоксилату (210 мг, 0,7 ммоль) в ЕЮН (4 мл) додавали розчин Маон (56 мг, 1,4 ммоль) в НгО (1 мл) при 29 С.
Суміш перемішували протягом 30 хв при 29 "С. Суміш концентрували і залишок обробляли водою і екстрагували ЕА. Водний шар обробляли 2Н НСІ до рН.-З, екстрагували ЕА, і об'єднані органічні шари промивали насиченим розчином солі, сушили над Маг50О54 і концентрували з одержанням бажанної сполуки, яку використовували на наступній стадії без додаткового очищення (200 мг, вихід 98,0 Об).
Стадія 5: трет-бутил 3-(3-((3-(3,4-дигідроізохінолін-2(1 Н)-іл)-2- гідроксипропіл)укарбамоїл)феніл)піролідин-1-карбоксилат
З
Су му шо я он ще в ак ке
Вос
(00409) До розчину 3-(1-(трет-бутоксикарбоніл)піролідин-3-іл)бензойної кислоти (200 мг, 0,69 ммоль) в ОМЕ (4 мл) додавали ТЕА (208 мг, 2,06 ммоль), НОВІ (139 мг, 1,03 ммоль), ЕОСІ (197 мг, 1,03 ммоль) і 1-аміно-3-(3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)-іл)упропан-2-ол (170 мг, 0,82 ммоль) при 33 "С. Реакційну суміш перемішували протягом 16 год. при 31 "С. Суміш обробляли водою і екстрагували ЕА. Органічний шар промивали насиченим розчином солі, сушили над Маг25оОх і концентрували з одержанням бажанної сполуки, яку використовували на наступній стадії без додаткового очищення (300 мг, вихід 92 95).
Стадія 6: М-(3-(3,4-дигідроізохінолін-2(1 Н)-іл)-2-гідроксипропіл)-3-(піролідин-3-іл)бензамід о сх АХ ше а и ! і В Би і р й й -й и р кі х-кн (00410) До розчину трет-бутил 3-(3-((3-(3,4-дигідроізохінолін-2(1 Н)-іл)-2- гідроксипропіл)укарбамоїл)феніл)піролідин-1-карбоксилату (400 мг, 0,83 ммоль) в СНесСі» (5 мл) додавали ТЕА (1 мл) при 29"С. Суміш перемішували протягом 2 год. при 2970. Суміш концентрували і залишок очищали з допомогою препаративної НРІС з одержанням бажаної сполуки (79,1 мг, вихід 25,0 95). "Н ЯМР (СОзО0, 400 МГц): б 7.75-7.93 (т, 2Н), 7.45-7.62 (т, 2Н), 7.17-7.37 (т, 4Н), 4.45-4.74 (т, 2Н), 4.40 (да, 9-6.3, 3.3 Но, 1Н), 3.71-4.04 (т, 2Н), 3.49-3.70 (т,
БН), 3.35-3.49 (т, ЗН), 3.08-3.32 (т, ЗН), 2.52 (да, У-6.6, 4.2 Н7, 1Н), 2.09-2.27 (т, 1Н). СМ5 (т/2): 380,2 (М-Н1).
Стадія т. М-(3-(3,4-дигідроізохінолін-2(1 Н)-іл)-2-гідроксипропіл)-3-(1-метилпіролідин-3- іл)бензамід 9 ва ше М оз - ще Н к й ке х-- і:
І00411| До розчину М-(3-(3,4-дигідроізохінолін-2 (1Н)-іл)-2-гідроксипропіл)-3-(піролідин-3- іл)бензаміду (200 мг, 0,53 ммоль) в МеонН (4 мл) додавали НСНО (31,9 мг, 1,05 ммоль) і мавнзсм (66,1 мг, 1,05 ммоль) при 29 "С. Потім до суміші додавали АСОН (0,5 мл) при 29 "Сі перемішували протягом 16 год. Суміш очищали з допомогою препаративної НРІС з одержанням бажаної сполуки (29,6 мг, вихід 14,3 95). "Н ЯМР (СОзО0, 400 МГц): б 8.52 (рів, 2Н), 7.88 (5, 1Н), 7.78 (а, 9-7.7 ІН7, 1Н), 7.53-7.60 (т, 1Н), 7.43-7.52 (т, 1Н), 7.22-7.33 (т, ЗН), 7.15- 7.21 (т, 1Н), 4.36 (5, ЗН), 3.78 (рів, 2Н), 3.46-3.67 (т, 6Н), 3.41(рг5, 1Н), 3.07-3.19 (т, ЗН), 3.01 (5,
ЗН), 2.50-2.64 (т, 1Н), 2.19-2.34 (т, 1Н). І СМ5 (т/л): 394,2 (М--1).
Сполука 40
Зо М-(3-(3,4-дигідроізохінолін-2(1 Н)-іл)-2-гідроксипропіл)-2-метил-3-((тетрагідро-2Н-піран-4- іл)даміно)бензамід
Н ЕІ: ся Є М он СМ
Стадія 1: М-(3-(3,4-дигідроізохінолін-2(1 Н)-іл)-2-гідроксипропіл)-2-метил-З-нітробензамід бом. би м ше м яти с ех й он С
І00412| До розчину 2-метил-З-нітробензойної кислоти (1,0 г, 5,5 ммоль) в ОСМ (20 мл) додавали ЕОСІ (1,58 г, 8,25 ммоль), НОВІ (1,11 г, 8,25 ммоль), ЕВБМ (1,11 г, 11,0 ммоль) і 1- аміно-3-(3,4-дигідроізохінолін-2(1 Н)-іл)упропан-2-ол (1,36 г, 6,6 ммоль). Суміш перемішували при 2570 протягом 16 год. Реакційний розчин промивали водою і екстрагували ОСМ. Органічний шар концентрували і залишок очищали з допомогою колонкової хроматографії з одержанням бажаного продукту (1,6 г, 78,8 95). | СМ5 (пт/): 370,2 (М--1).
Стадія 2: З-аміно-М-(3-(3,4-дигідроізохінолін-2(1 Н)-іл)-2-гідроксипропіл)-2-метилбензамід ше на в пить М ЩІ ху
Ї - я ен ЄС Ж я
ІЇ00413| До розчину /- М-(3-(3,4-дигідроізохінолін-2(1 Н)-іл)-2-гідроксипропіл)-2-метил-3- нітробензаміду (1,6 г, 4,3 ммоль) в ЕН (15 мл) і НгО (15 мл) додавали порошок Ре (1,45 г, 25,8 ммоль) і МНАСІ (1,38 г, 25,8 ммоль). Суміш перемішували при 60 "С протягом 4 год. Реакційний розчин фільтрували і фільтрат концентрували, щоб видалити ЕН. Залишок розбавляли водою і екстрагували ОСМ. Органічний шар концентрували з отриманням бажаного продукту (1,4 г, вихід 95,9 95). Сирий продукт використовували на наступній стадії без додаткового очищення.
І СМ5 (т/2): 3401 (МН).
Стадія 3: М-(3-(3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)-іл)-2-гідроксипропіл)-2-метил-3-(тетрагідро-2 Н- піран-4-іл)уаміно)бензамід : С
Ос . т Й он С р щі о (00414) До розчину З-аміно-М-(3-(3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)-іл)-2-гідроксипропіл)-2- метилбензаміду (200 мг, 0,59 ммоль) в МеонН (8 мл) додавали АСОН (0,05 мл) і дигідро-2ІН- піран-4(ЗН)-он (118 мг, 1,18 ммоль). Суміш перемішували при 25 "С протягом 2 год. Додавали
МмавнзомМ (186 мг, 2,95 ммоль) і отриману суміш перемішували при 25 "С протягом 2 год.
Реакційний розчин концентрували і залишок промивали водою і екстрагували ЕА. Органічний шар концентрували, і залишок очищали з допомогою препаративної НРІС з одержанням бажаної сполуки (24 мг, вихід 9,6 95). "Н ЯМР (СОзО0, 400 МГц): 6 8.41 (5, 1Н), 7.35-7.23 (т, ЗН), 7.20 (а, 9-7.0 НІ, 1), 7.11 (1, 9Ю-7.8 Н2, 1Н), 6.81 (а, 2У-8.3 Н2, 1Н), 6.70 (а, 9-7.3 Н2, 1Н), 4.44 (5, 2Н), 4.33 (ріг, 1Н), 3.99 (а, 9-11.5 Н7, 2Н), 3.66-3.43 (т, 7Н), 3.38-3.16 (т, 4Н), 2.15 (в, ЗН), 2.01 (а, 9-12.8 Н7, 2Н), 1.63-1.48 (т, 2Н). СМ5 (т/лг): 424,2 (М--1).
Сполука 42
М-(3-(3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)-іл)-2-гідроксипропіл)-3-(піролідин-2-іл)бензамід с сх я ше и З 1 А Я он С
Кй ий че як г МН й
Стадія 1: трет-бутил 2-(3-((3-(3,4-дигідроізохінолін-2(1 Н)-іл)-2- гідроксипропіл)укарбамоїл)феніл)піролідин-1-карбоксилат ца
С т у шк рн М шо ще. і он че ще «Має ней 00415) Суміш сполуки 3-(1-(трет-бутоксикарбоніл)піролідин-2-іл)бензойної кислоти (100 мг, 0,34 ммоль), 1-аміно-3-(3,4-дигідроізохінолін-2(1Н) іл)пропан-2-олу (70 мг, 0,34 ммоль), ВОРСІ (100 мг, 0,41 ммоль) і ОІРЕА (1 мл) в ОСМ (10 мл) перемішували при 25 "С протягом 4 год.
Реакційну суміш розбавляли водою і екстрагували ОСМ. Об'єднані органічні шари промивали насиченим розчином солі, сушили над Ма250О5, концентрували і залишок очищали з допомогою препаративної ТС, отримуючи зазначений в заголовку продукт, який використовували безпосередньо на наступній стадії (150 мг, вихід 93 95). | СМ5 (т/з): 480,2 (М--1).
Стадія 2: М-(3-(3,4-дигідроізохінолін-2(1 Н)-іл)-2-гідроксипропіл)-3-(піролідин-2-іл)бензамід о
Св тт я га С щі Ша мк ссМмн й 00416) До розчину трет-бутил 2-(3-((3-(3,4-дигідроізохінолін-2(1 Н)-іл)-2- гідроксипропіл)укарбамоїл)феніл)піролідин-1-карбоксилату (100 мг, 0,11 ммоль) в ЕА (10 мл) додавали НСЇІ (1М в ЕА, 4 мл). Реакційну суміш перемішували при 25 "С протягом 16 год. Потім розчинник видаляли у вакуумі та неочищений продукт очищали з допомогою препаративної
НРІС з одержанням бажаної сполуки (39,4 мг, вихід 52 95). "Н ЯМР (СОзО0, 400 МГц): б 7.80 (рів, 1Н), 7.66 (й, 9-7. Нл, 1Н), 7.53 (й, 9У-7.6 Н2, 1Н), 7.32-7.43 (т, 1Н), 7.00-7.17 (т, 4Н), 4.05- 4.24 (т, 2Н), 3.73-3.81 (т, 2Н), 3.48-3.60 (т, 2Н), 3.17-3.27 (т, 1Н), 2.96-3.07 (т, 1Н), 2.81-2.95 (т, 4Н), 2.64-2.75 (т, 2Н), 2.20-2.32 (т, 1Н), 1.87-2.05 (т, 2Н), 1.70-1.84 (т, 1Н). Ї СМ5 (т/х): 380,2 (М.Н1).
Сполука 44 (5)-М-(3-(3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)-іл)-2-гідроксипропіл)-3-(тетрагідро-2Н-піран- іл)даміно)бензамід ! с
М тий зу А. ме а ше ше м м б щи. ОВ пит
Стадія 1: (К)-2-(оксиран-2-ілметил)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін
Пен сн «о що і Ж -й
І00417| До розчину 1,2,3,4-тетрагідроізохіноліну (10 г, 0,15 моль) в ТНЕ (100 мл) при 0" додавали КЕ (22 г, 0,3 ммоль) Через 1 год. додавали (5)-оксиран-2-ілметил 3- нітробензолсульфонат (21,4 г, 0,17 ммоль) і отриманий розчин перемішували при 227 протягом 16 год. Тверду речовину видаляли фільтруванням і промивали ТНЕ. Розчин концентрували і неочищену сполуку використовували на наступній стадії без додаткового очищення (15 г, вихід 53 95). | ЄМ5 (т/з2): 190,1 (М.-1).
Стадія 2: (5)-1-аміно-3-(3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)-іл)упропан-2-ол нат»,
І що 00418) До розчину (К)-2-(оксиран-2-ілметил)-1,2,3,4-тетрагідроізохіноліну (15 г, 0,08 моль) в етанолі (100 мл) при -78 "С повільно барботували МНз (г). Потім реакційну суміш герметично закривали і нагрівали при 80 "С протягом З год. Реакційну суміш концентрували і неочищений продукт використовували на наступній стадії без додаткового очищення (15 г, вихід 92 9б).
І СМ5 (т/2): 207 1 (Мт).
Зо Стадія 3: Метил 3-((трет-бутоксикарбоніл)аміно)бензоат й о ві Е «Мету яти
Воло Як
Її дет 00419) До розчину метил 3-амінобензоату (2,0 г, 13,2 ммоль) в ТНЕ (20 мл) додавали ЕМ (2,67 г, 26,4 ммоль) і ВосгО (3,16 г, 14,5 ммоль) при 0 "С. Суміш перемішували при 2570 протягом 16 год. Реакційний розчин концентрували, щоб видалити ТНЕ, і залишок промивали водою і екстрагували ЕА. Органічний шар концентрували, і залишок очищали з допомогою колонкової хроматографії з одержанням бажаного продукту (1,6 г, вихід 48,5 95). "Н-ЯМР (СбОзО0, 400 МГц): 6 8.12 (5, 1Н), 7.64-7.60 (т, 2Н), 7.37-7.33 (І, 9У-8Н2, 1Н), 3.89 (5, ЗН), 1.52 (5, 9Н). І СМ5 (т/2): 251,1 (М-н1).
Стадія А: (5)-трет-бутил(3-((3-(3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)-іл)-2- гідроксипропіл)карбамоїл)феніл)карбамат ос" г тм ше я / й ан Ок сей
І00420| Суміш метил 3-((трет-бутоксикарбоніл)аміно)бензоату (500 мг, 2 ммоль) і (5)-1- аміно-3-(3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)-іл/упропан-2-олу (618 мг, З ммоль) в ЕН (1 мл) нагрівали при 120 "С протягом З год. в мікрохвильовому реакторі в атмосфері М». Реакційний розчин концентрували і залишок очищали з допомогою колонкової хроматографії з одержанням бажаного продукту (500 мг, вихід 58,8 95). | СМ5 (пт/2): 426,2 (М'-1).
Стадія 5: (5)-3-аміно-М-(3-(3,4-дигідроізохінолін-2(1 Н)-іл)-2-гідроксипропіл)бензамід
Ні.
М КК. й М ше м ян 2 за ке М ен ща (004211 До розчину (5)-трет-бутил-(3-((3-(3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)-іл)-2-гідроксил пропіл)/укарбамоїл)феніл)карбамату (500 мг, 1,18 ммоль) в ОСМ (8 мл) додавали ТЕА (8 мл).
Суміш перемішували при 25"С протягом 16 год. Реакційний розчин концентрували з отриманням неочищеного зазначеного в заголовку продукту, який використовували без додаткового очищення (400 мг). Ї СМ5 (іт/2): 326,2 (М'-1).
Стадія 6: (5)-М-(3-(3,4-дигідроізохінолін-2(1 Н)-іл)-2-гідроксипропіл)-3-(тетрагідро-2Н-піран-4- іл)аміно)бензамід ; а
М яти, пу м тут ах б я п он ХА (004221 До розчину (5)-3-аміно-М-(3-(3,4-дигідроізохінолін-2(1 Н)-іл)-2-гідроксил пропіл)бензаміду (400 мг, 1,23 ммоль) в МеонН (8 мл) додавали АСОН (0,05 мл) і дигідро-2Н- піран-4(ЗН)-он (123 мг, 1,23 ммоль). Суміш перемішували при 25 "С протягом 2 год. Додавали мМавнзоМ (387 мг, 6,15 ммоль) і отриману суміш перемішували при 25 "С протягом 2 год.
Реакційний розчин концентрували, і залишок промивали водою і екстрагували ЕА. Органічний шар концентрували, і залишок очищали з допомогою препаративної НРІС з одержанням бажаної сполуки (160 мг, вихід 31,8 95). "Н ЯМР (СОзО0б, 400 МГц): б 7.94-7.76 (т, 2Н), 7.63-7.56 (т, 1Н), 7.56-7.49 (т, 1Н), 7.32-7.24 (т, ЗН), 7.21-7.15 (т, 1Н), 4.71-4.55 (т, 1Н), 4.52-4.28 (т, 2Н), 4.05-3.95 (т, 2Н), 3.92-3.70 (т, 2Н), 3.62-3.46 (т, ЗН), 3.46-3.33 (т, 4Н), 3.28-3.02 (т, 2Н), 1.99-1.85 (т, 2Н), 1.82-1.66 (т, 2Н). І СМ5 (т/л): 410,2 (М-н1).
Сполука 45
М-(3-(3,4-дигідроізохінолін-2(1 Н)-іл)-2-гідроксипропіл)-3-(тетрагідрофуран-3- іл)даміно)бензамід о бе І джу па чи ль я ши он КА
Ї : ноу МН
І
Стадія 1: 2-(оксиран-2-ілметил)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін пе ТИ т о С Х (00423) До розчину 1,2,3,4-тетрагідроізохіноліну (15 г, 0,11 моль) в МесМм (100 мл) додавали
КгСОз (30,7 г, 0,23 моль) при 0 "С. Через 1 год. до реакційної суміші додавали 2- (бромметил)оксиран (17 г, 0,12 моль). Розчин перемішували при 22 "С протягом 16 год., після чого тверду речовину відфільтровували і промивали МесСМ. Розчин концентрували і залишок використовували на наступній стадії без додаткового очищення (17 г, вихід 78 95). | СМ5 (т/л2): 190,1 (Мт).
Стадія 2: 1-аміно-3-(3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)-іл)упропан-2-ол на маш он кі шт х. т (00424| До розчину 2-(оксиран-2-ілметил)-1,2,3,4-тетрагідроізохіноліну (17 г, 0,09 моль) в
ЕЮН (300 мл) при -78 "С повільно барботували МНз (г). Потім реакційну суміш герметично закривали і нагрівали при 80 "С протягом З год. Реакційну суміш концентрували і неочищений продукт використовували на наступній стадії без додаткового очищення (18 г, вихід 96 9б).
І СМ5 (т/2): 207 1 (Мт).
Стадія 3: трет-бутил (3-((3-(3,4-дигідроізохінолін-2(1 Н)-іл)-2- гідроксипропіл)/укарбамоїл)феніл)карбамат
ЩА
Шоєт Зк ше мое, в ОН и од (00425) До розчину 3-((трет-бутоксикарбоніл)аміно)бензойної кислоти (2,5 г, 10,5 ммоль) в
ОРСМ (25 мл) додавали ЕОСІ (3,0 г, 15,7 ммоль), НОВІ (2,1 г, 15,7 ммоль), ЕЇЗМ (2,1 г, 21 ммоль) і 1-аміно-3-(3,4-дигідроіїзохінолін-2(1Н)-іл)упропан-2-ол (2,2 г, 10,5 ммоль). Суміш перемішували при 25"С протягом 16 год. Реакційний розчин промивали водою і екстрагували ОСМ.
Органічний шар концентрували, і залишок очищали з допомогою колонкової хроматографії з одержанням бажаного продукту (3,2 г, 71 90). | СМ5 (т/2): 426,3 (М--1)..
Стадія 5: З-аміно-М-(3-(3,4-дигідроізохінолін-2(1 Н)-іл)-2-гідроксипропіл)бензамід
Ей,
НЕК ні о шк: сти М з (00426) До розчину трет-бутил (3-((3-(3,4-дигідроізохінолін-2(1 Н)-іл)-2- гідроксипропіл)/укарбамоїл)феніл)карбамату (500 мг, 1,18 ммоль) в ОСМ (5 мл) додавали ТЕА (5 мл). Суміш перемішували при 25 "С протягом 16 год. Реакційний розчин концентрували і залишок розчиняли у воді, доводили рН до 7-7,5 насиченим водним Мансо», і екстрагували
ЕА. Органічний шар концентрували з одержанням бажаного продукту, який використовували на наступній стадії без додаткового очищення (450 мг). І СМ5 (іт/з2): 326,2 (М--1).
Стадія 6: ІМ-(3-(3,4-дигідроізохінолін-2(1 Н)-іл)-2-гідроксипропіл)-3-((тетрагідрофуран-3- іл)аміно)бензамід о а м би м Щ пк
І НИ С ц ща й ша екдие ен щи шт (00427) До розчину З3-аміно-М-(3-(3,4-дигідроізохінолін-2(1 Н)-іл)-2-гідроксипропіл) бензаміду (100 мг, 0,31 ммоль) в МеонН (5 мл) додавали АсСОН (0,05 мл) і дигідрофуран-3(2Н)-он (27 мг, 0,31 ммоль). Суміш перемішували при 22 "С протягом 2 год. Додавали МавнзсМм (98 мг, 1,55 ммоль) і отриману суміш перемішували при 22"С протягом 2 год. Реакційний розчин концентрували, і залишок промивали водою, екстрагували ЕА, органічний шар концентрували і залишок очищали з допомогою препаративної НРІС з одержанням бажаної сполуки (22 мг, вихід 18,0 95). "Н ЯМР (СОзО0, 400 МГц): б 7.14-6.95 (т, 7Н), 6.80-6.71 (т, 1Н), 4.14-4.03 (т, 2Н), 3.99-3.89 (т, 2Н), 3.87-3.78 (т, 1Н), 3.75-3.69 (т, 2Н), 3.67-3.61 (т, 1Н), 3.55-3.41 (т, 2Н), 2.91-2.79 (т, 4Н), 2.71-2.57 (т, 2Н), 2.32-2.19 (т, 1Н), 1.91-1.79 (т, 1Н). І СМ5 (т/л): 396,2 (М-н1).
Зо Сполука 46
М-(3-(3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)-іл)-2-гідроксипропіл)-3-(морфолін-4-карбоніл)бензамід
С ит» у щи ши шо щ нон що ще з
Стадія 1: метил 3-(морфолін-4-карбоніл)бензоат о бери - ЖК т с а! з. 00428) До розчину 3-(метоксикарбоніл)бензойної кислоти (200 мг, 1,11 ммоль) в ОСМ (10 мл) додавали морфолін (200 мг, 2,30 ммоль) і ТЕА (300 мг, 2,96 ммоль) і отриманий розчин перемішували протягом 10 хв при 20 "С. До суміші додавали НАТИ (500 мг, 1,31 ммоль) і реакційну суміш перемішували при 20 "С протягом 1 год. Суміш концентрували і залишок очищали з допомогою колонкової хроматографії з одержанням бажаного продукту (250 мг, вихід 90,5 90). Ї/СМ5 (т/2): 250,1 (Мт).
Стадія 2: 3-"«морфолін-4-карбоніл)бензойна кислота
НЕ о М й нй зон
І00429| До розчину метил метил-3-(морфолін-4-карбоніл)бензоату (300 мг, 1,11 ммоль) в
Меон (2 мл) і воді (2 мл) додавали ГіОН (100 мг, 2,38 ммоль) при 20 "С. Суміш нагрівали до 60 "С протягом 1 год. в атмосфері М». Реакційний розчин концентрували у вакуумі і розбавляли водою. Величину рН доводили до 4 з допомогою 2Н НСЇ і водний шар екстрагували ОСМ.
Органічний шар концентрували до сухого продукту і отримували вказаний в заголовку продукт, який використовували в наступній реакції без додаткового очищення (250 мг, вихід 96 95). Ї СМ5 (т/2): 236,2 (М--1).
Стадія З: ІМ-(3-(3,4-дигідроізохінолін-2(1 Н)-іл)-2-гідроксипропіл)-3-(морфолін-4- карбоніл)бензамід г млн Л пня см й а 7 її "М - т шт ем й те те се, - СО ще ся и М обо (00430) До розчину 3-(морфолін-4-карбоніл)бензойної кислоти (300 мг сирої, 0,48 ммоль) в
МесмМ (5 мл) додавали 1-аміно-3-(3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)-ілу-пропан-2-ол (100 мг, 0,49 ммоль) ії ТЕА (250 мг, 2,48 ммоль) і отриману суміш перемішували при 20 "С протягом 10 хв.
Додавали ВОРСІ (120 мг, 0,49 ммоль) і реакційну суміш перемішували при 20 "С протягом 1 год.
Після випарювання розчинника залишок очищали з допомогою препаративної НРІС з одержанням бажаної сполуки (15,2 мг, вихід 7,5 95). "Н ЯМР (СОзО0, 400 МГц): б 7.85-7.94 (т, 2Н), 7.60 (а, 9У-7.8 Н2, 1Н), 7.50 (ї, 9У-7.7 Н7, 1Н), 7.08-7.16 (т, ЗН), 7.01-7.07 (т, 1Н), 4.14 (дип, 9-6.0 Не, 1Н), 3.76 (5, 6Н), 3.54-3.68 (т, ЗН), 3.47 (аа, У-6.8, 13.6 Н2, ЗН), 2.80-2.98 (т, 4Н), 2.63- 2.74 (т, 2Н). І СМ5 (т/г): 424,2 (М-1).
Сполука 49
Зо М-(3-(3,4-дигідроізохінолін-2(1 Н)-іл)-2-гідроксипропіл)-3-(метил(тетрагідро-2Н-піран-4- іл)даміно)бензамід ! Ї ти й "М ше В ве б Ї Я й СН С ще.
Стадія 1. трет-бутил-(3-((3-(3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)-іл)-2- гідроксипропіл)/укарбамоїл)феніл)карбамат ост и к.е а ше бен Ж 00431) До розчину 3-((трет-бутоксикарбоніл)аміно)бензойної кислоти (2,5 г, 10,5 ммоль) в
ОРСМ (25 мл) додавали ЕОСІ (3,0 г, 15,7 ммоль), НОВІ (2,1 г, 15,7 ммоль), ЕЇЗМ (2,1 г, 21 ммоль) і 1-аміно-3-(3,4-дигідроіїзохінолін-2(1Н)-іл)упропан-2-ол (2,2 г, 10,5 ммоль). Суміш перемішували при 25"С протягом 16 год. Реакційний розчин промивали водою і екстрагували ОСМ.
Органічний шар концентрували, і залишок очищали з допомогою колонкової хроматографії з одержанням бажаного продукту (3,2 г, вихід 71 905). | СМ5 (пт/2): 426,3 (М--1).
Стадія 2. З-аміно-М-(3-(3,4-дигідроізохінолін-2(1 Н)-іл)-2-гідроксипропіл)бензамід
Ей,
НО гру ше М Ще ту :
Є ПАК ще ще: (004321 До розчину трет-бутил (3-((3-(3,4-дигідроізохінолін-2(1 Н)-іл)-2- гідроксипропіл)укарбамоїл)феніл)карбамату (500 мг, 1,18 ммоль) в ОСМ (5 мл) додавали ТЕА (5 мл). Суміш перемішували при 25"С протягом 16 год. Реакційний розчин концентрували і залишок розчиняли у воді, рН доводили до 7-7,5 насиченим водним Мансоз і екстрагували ЕА.
Органічний шар концентрували з одержанням бажаного продукту, який використовували на наступній стадії без додаткового очищення (450 мг, сирий продукт). | СМ5 (т/2): 326,2 (М--1).
Стадія 3. 00/00 М-(3-(3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)-іл)-2-гідроксипропіл)-3-(метил(тетрагідро-2Н- піран-4-іл)уаміно)бензамід
І Ї
-а М. сн а а а І
ГО ї еисрття Т й б а. І СН С що.
І00433| До розчину М-(3-(3,4-дигідроіїзохінолін-2(1 Н)-іл)-2-гідроксипропіл)-3-(тетрагідро-2Н- піран-4-іллуаміно)бензаміду (300 мг, 0,73 ммоль) в Мен (6 мл) додавали АСОН (0,05 мл) і НСНО (548 мг, 7,3 ммоль, 40 9о мас./мас.). Суміш перемішували при 20 "С протягом 2 год. Додавали
МмавнзомМ (276 мг, 4,38 ммоль) і отриману суміш перемішували при 20 "С протягом 16 год.
Реакційний розчин концентрували, залишок промивали водою і екстрагували ЕА. Органічний шар концентрували, і залишок очищали з допомогою препаративної НРІС з одержанням бажаної сполуки (105 мг, вихід 33,9 95). "Н ЯМР (СОзО0б, 400 МГц): б 7.37-7.29 (т, 1Н), 7.23-7.17 (т, 1Н), 7.17-6.97 (т, 6Н), 4.18-4.08 (т, 1Н), 4.07-3.90 (т, ЗН), 3.80-3.68 (т, 2Н), 3.62-3.51 (т,
ЗН), 3.51-3.43 (т, 1Н), 2.99-2.79 (т, 7Н), 2.75-2.58 (т, 2Н), 1.94-1.79 (т, 2Н), 1.72-1.59 (т, 2Н).
І СМ5 (т/г2): 4241 (М-Н1).
Сполука 50
Зо М-(3-(3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)-іл)-2-гідроксипропіл)-3-(оксетан-3-іламіно)бензамід
С. бу ше ше: он СА ре 0-у
Стадія 1: ІМ-(3-(3,4-дигідроізохінолін-2(1 Н)-іл)-2-гідроксипропіл)-3-(оксетан-3- іламіно)бензамід о ші Ж М шо «Тени Же
Зк кт сон щи до
МН
2-4 (00434) До розчину З-аміно-М-(3-(3,4-дигідроізохінолін-2(1 Н)-іл)-2-гідроксипропіл) бензаміду (100 мг, 0,91 ммоль) в Мен (5 мл) додавали АСОН (0,05 мл) і оксетан-3-он (22 мг, 0,31 ммоль).
Суміш перемішували при 22 С протягом 2 год. Додавали МавнНзомМ (98 мг, 1,55 ммоль), і отриману суміш перемішували при 22 "С протягом 2 год. Реакційний розчин концентрували,
залишок промивали водою, екстрагували ЕА, органічний шар концентрували і залишок очищали з допомогою препаративної НРІ С з одержанням бажаної сполуки (17 мг, вихід 14,4 95). "Н ЯМР (СбОз00, 400 МГц): б 7.17-6.97 (т, 6Н), 6.96-6.88 (т, 1Н), 6.72-6.62 (т, 1Н), 5.03-4.95 (т, 2Н), 4.67-4.59 (т, 1Н), 4.59-4.49 (т, 2Н), 4.15-4.04 (т, 1Н), 3.80-3.69 (т, 2Н), 3.56-3.40 (т, 2Н), 2.96- 2.79 (т, 4Н), 2.73-2.58 (т, 2Н). І СМ5 (т/г): 382.2 (М--1).
Сполука 51
М-(3-(3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)-іл)-2-гідроксипропіл)-3-(іморфолінометил)бензамід о ш ше а М - ше сх и Но вн ще - т м т 0.
Стадія 1: метил 3-(морфолінометил)бензоат о йтря сх р. т 00435) До розчину метил 3-формілбензоату (100 мг, 0,61 ммоль) в МеонН (5 мл) додавали морфолін (100 мг, 1,15 ммоль) і отриману суміш перемішували протягом 10 хв при 20 "С. До суміші додавали Мавнзсм (100 мг, 1,59 ммоль) і реакційну суміш перемішували протягом 30 хв при 20"С. Розчин концентрували і залишок очищали з допомогою препаративної ТС з одержанням бажанної сполуки (130 г, вихід 90,9 95). "Н ЯМР (СОзО0, 400 МГц): б 7.98-8.05 (т, 1Н), 7.92 (19, 9-1.4, 7.7 Но, 1Н), 7.57-7.62 (т, 1Н), 7.37-7.53 (т, 1Н), 3.90 (5, ЗН), 3.66-3.71 (т,
АН), 3.57 (5, 2Н), 2.41-2.49 (т, АН).
Стадія 2: 3--морфолінометил)бензойна кислота з туо щ й чу т ще (00436) До розчину метил 3-(морфолінометил)бензоату (150 мг, 0,64 ммоль) в Меон (2 мл) і воді (2 мл) додавали ГіІОН (55 мг, 1,31 ммоль) при 20 "С. Суміш нагрівали до 60 "С протягом 1 год. Реакційний розчин концентрували і очищали з допомогою препаративної НРІС з одержанням бажаної сполуки (60 мг, вихід 42,5 90). | СМ5 (пт/2): 222 (М--1).
Стадія 3: М-(3-(3,4-дигідроізохінолін-2(1 Н)-іл)-2-гідроксипропіл)-3-(морфолінометил)бензамід а
М! нею ше й на М ЩІ 7 М -
Ме ще
І00437| До розчину 3-(морфолінометил)бензойної кислоти (60 мг, 0,27 ммоль) в Месм (З мл) додавали 1-аміно-3-(3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)-іл)упропан-2-ол (60 мг, 0,29 ммоль), ТЕА (70 мг, 0,69 ммоль) і отриману суміш перемішували при 20 "С протягом 10 хв. Додавали ВОРСІ (70 мг, 0,28 ммоль) і реакційну суміш перемішували при 20 "С протягом 16 год. Реакційний розчин
Зо концентрували і залишок очищали з допомогою препаративної НРІ С з одержанням бажаної сполуки (4 мг, вихід 3,6 95). "Н ЯМР (СОзО0, 400 МГц): 6 7.77 (5, 1Н), 7.68 (й, У-7.8 Нл, 1Н), 7.50 (а, 9-7.7 Но, 1Н), 7.35 (Ї, 9У-7.7 ІН7, 1Н), 7.07-7.14 (т, ЗН), 7.00-7.06 (т, 1Н), 4.11 (дип, 9У-6.0 Не,
1Н), 3.75 (5, 2Н), 3.64-3.72 (т, 4Н), 3.43-3.59 (т, 4Н), 2.83-2.93 (т, 4Н), 2.61-2.74 (т, 2Н), 2.44 (рів, 4Н). І СМ5 (т/г2): 410,1 (М--1).
Сполука 52
М-(3-(3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)-іл)-2-гідроксипропіл)-3-(1-(тетрагідро-2Н-піран-4- іл)етил)аміно)бензамід я У.
ОО ши у М зу и би ев ше ще ! ще Н он ще У.
Стадія 1: М-(3-(3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)-іл)-2-гідроксипропіл)-3-((1-(тетрагідро-2Н-піран-4- іл)етил)аміно)бензамід ме те в І ше шк а кивИ ЛВ Я
Н ще Ь З З й ще ще до (00438) Розчин З-аміно-М-(3-(3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)-іл)-2-гідроксипропіл) бензаміду (130 мг, 0,4 ммоль), 1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етанону (52 мг, 0,4 ммоль) і АСОН (0,1 мл) в Меон (10 мл). Суміш перемішували при 22 "С протягом 1 год., а потім додавали Мавнзсм (76 мг, 1,2 ммоль). Суміш перемішували при 22 "С протягом 4 год. Реакційну суміш концентрували і гасили водою. Отриманий розчин екстрагували з допомогою ЮОСМ, об'єднані органічні шари концентрували, а залишок очищали з допомогою препаративної ТС з одержанням бажаної сполуки (14,0 мг, вихід 8 95). "Н ЯМР (СОзО0, 400 МГц): б 6.90-7.07 (т, 6Н), 6.81 (а, 9-7.5 Н2, 1Н), 6.64 (а, У-8.03 Н7, 1Н), 3.98-4.04 (т, 1Н), 3.87 (а, 9У-11.3 Н2, 2Н), 3.70 (в, 2Н), 3.28-3.45 (т,
БН), 2.82 (рів, 4Н), 2.56-2.65 (т, 2Н), 1.70 (а, 9-13.8 НІ, 1Н), 1.57 (рів, 1Н), 1.17-1.37 (т, ЗН), 1.04 (а, 9-6.3 Н7, ЗН). І СМ5 (т/2): 438,3 (М--1).
Сполука 53
М-(3-(3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)-іл)-2-гідроксипропіл)-3-(2,2-диметилтетрагідро-2Н-піран-4- іл)даміно)бензамід : о , НЕ її шиття Но не й М ре м ти З 1. чо ся СИ С. я и
Стадія 1: 0 М-(3-(3,4-дигідроізохінолін-2(1 Н)-іл)-2-гідроксипропіл)-3-(2,2-диметилтетрагідро- 2Н-піран-4-іл)аміно)бензамід н гі ши щи пе Ди Ши ЦО й о з Хе ем" й "М: чо з бо щи й он щи ще 00439) Розчин З-аміно-М-(3-(3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)-іл)-2-гідроксипропіл) бензаміду (130 мг, 0,4 ммоль), 2,2-диметилдигідро-2Н-піран-4(ЗН)-нону (52 мг, 0,4 ммоль) і АСОН (0,1 мл) в
Меон (10 мл). Суміш перемішували при 22 "С протягом 12 год., а потім додавали Мавнзом (76
Зо мг, 1,2 ммоль) і отриману суміш перемішували при 22 "С протягом 2 год. Реакційну суміш концентрували і гасили водою. Водну суміш екстрагували ЮСМ, об'єднані органічні шари концентрували, а залишок очищали з допомогою препаративної НРІ С з одержанням бажаної сполуки (5,5 мг, вихід 3,1 95). "Н ЯМР (СОзО0, 400 МГц): б 8.42 (рів, 1Н) 7.00-7.33 (т, 7Н) 6.84 (а, 9-7.8 Н2, 1Н) 4.21-4.41 (т, ЗН) 3.40-3.92 (т, 8Н) 3.11-3.20 (т, ЗН) 1.91-2.07 (т, 2Н) 1.18-1.44 (т, 8Н). І СМ5 (т/г): 438,3 (М--1).
Сполука 54
М-(3-(3,4-дигідроізохінолін-2(1 Н)-іл)-2-гідроксипропіл)-5-(тетрагідро-2Н-піран-4- іл)аміно)нікотинамід м ї би м чеки М ту мо о ще ї ще. й СО щі -
Стадія 1. 5-бром-ІМ-(3-(3,4-дигідроізохінолін-2(1 Н)-іл)-2-гідроксипропіл)нікотинамід
Ге:
Всю Д ваш а
Кї й ій М й М т Б ж ни ши (00440| Розчин 1-аміно-3-(3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)-іл)упропан-2-олу (326 мг, 1,58 ммоль), 5- бромнікотинової кислоти (300 мг, 1,5 ммоль), НАТО (627 мг, 1,65 ммоль) і ТЕА (181,8 мг, 1,8 ммоль) в ОСМ (15 мл) перемішували при 22 "С протягом 2 год., після чого реакційну суміш розбавляли водою і екстрагували ЮОСМ. Об'єднані органічні шари сушили і концентрували і залишок очищали з допомогою колонкової хроматографії з одержанням бажанної сполуки, яку використовували на наступній стадії без додаткового очищення (200 мг, вихід 34 95). | СМ5 (т/2): 390/392 (Ма-1/М 2).
Стадія 2: М-(3-(3,4-дигідроізохінолін-2(1 Н)-іл)-2-гідроксипропіл)-5-((тетрагідро-2Н-піран-4- іл)аміно)нікотинамід
ЕД
М її ев ей, шеея р ве а т чн шши ши ше о вий ся М -о І ОВ С я кош (004411 До розчину 5-бром-ІМ-(3-(3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)-іл)-2-гідроксипропіл) нікотинаміду (100 мг, 0,26 ммоль) в діоксані (10 мл) додавали тетрагідро-2Н-піран-4-амін (39,4 мг, 0,29 ммоль), Раг(ава)з (20 мг, 0,02 ммоль), МаСіВи (24 мг, 0,52 ммоль) і ВІМАР (26 мг, 0,04 ммоль). Реакційну суміш нагрівали при 110 С протягом б год. в атмосфері Мо. Суміш концентрували і залишок розчиняли в ЕА, промивали водою, органічний шар збирали, сушили, а залишок очищали з допомогою препаративної НРІ С з одержанням бажаної сполуки (25,9 мг, вихід 24 96). "Н ЯМР (СОз0О0, 400 МГц): б 8.17 (а, 9-1.5 Н2, 1Н), 8.05 (а, 9-2.5 Н2, 1Н), 7.43-7.35 (т, 1Н), 7.13-7.06 (т, ЗН), 7.04-6.99 (т, 1Н), 4.17-4.07 (т, 1Н), 4.02-3.93 (т, 2Н), 3.73 (в, 2Н), 3.63-3.50 (т, 4Н), 3.41 (аа, 9-6.8, 13.6 Н2, 1Н), 2.94-2.82 (т, 4Н), 2.70-2.57 (т, 2Н), 2.03-1.93 (т, 2Н), 1.57-1.45 (т, 2Н). СМ5 (т/з2): 411,1 (М-н1).
Сполука 55
М-(3-(3,4-дигідроізохінолін-2(1 Н)-іл)-2-гідроксипропіл)-4-((тетрагідро-2Н-піран-4- іл)аміно)піколінамід ли ЕЕ ша ек у беру ра пд 022 а» Й он Її /Щ 2 5 с ке щи я ІЗ л ди Сема
Стадія 1: метил 4-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)аміно)піколінат
НЕ о ї - пт Еш "щ о- а ще Ко М (00442) Розчин сполуки метил-4-хлорпіколінат (100 мг, 0,59 ммоль), тетрагідро-2Н-піран-4- амін гідрохлорид (121 мг, 0,88 ммоль), С52СОз (762 мг, 2,34 ммоль), Раг(аба)з (54 мг, 0,059
Зо ммоль) і ХРіоз (28 мг, 0,06 ммоль) в толуолі (10 мл) перемішували і нагрівали при 110 7С в атмосфері Ма протягом 16 год. Каталізатор відфільтровували і фільтрат промивали БЕА, концентрували у вакуумі і залишок очищали з допомогою препаративної ТС з одержанням бажаного продукту (50 мг, вихід 36,2 Ос). | СМ5 (т/2): 237,2 (М-А1).
Стадія 2: М-(3-(3,4-дигідроізохінолін-2(1 Н)-іл)-2-гідроксипропіл)-4-((тетрагідро-2Н-піран-4- іл)аміно)піколінамід
Е ши М те ол М ше М кое ее,
СГ ЩІ ЛА ше пов щ НК Ша
І00443| Розчин сполуки метил 4-((тетрагідро-2Н-піран-4-іллуаміно)піколинат (50 мг, 0,21 ммоль) і 1-аміно-3-(3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)-іл)упропан-2-ол (44 мг, 0,21 ммоль) в Мен (2 мл) перемішували при 100 "С в умовах мікрохвильового нагрівання протягом З год. Реакційну суміш очищали з допомогою препаративної НРС з одержанням бажаної сполуки (29,9 мг, вихід 34,4 ув). "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб): 6 7.95 (а, 9-5.6 НІ, 1Н), 7.26 (а, 9-2.4 Но, 1Н), 7.13-7.05 (т,
ЗН), 7.03-6.98 (т, 1Н), 6.62 (ад, 9-2.4, 5.6 Н7, 1Н), 4.07 (дип, 9У-6.0 Не, 1Н), 4.01-3.93 (т, 2Н), 3.72 (в, 2Н), 3.66-3.60 (т, 1Н), 3.60-3.57 (т, 1Н), 3.57-3.52 (т, 2Н), 3.49-3.42 (т, 1Н), 2.95-2.89
(т, 2Н), 2.87-2.81 (т, 2Н), 2.65 (а, 9-6.0 Н7, 2Н), 1.97 (а, 9-12.8 Н?, 2Н), 1.59-1.47 (т, 2Н). І СМ5 (т/2): 411,1 (М-Н1).
Сполука 57
М-(3-(3,4-дигідроїзохінолін-2(1 Н)-іл)-2-гідроксипропіл)-2-флюор-5-((тетрагідро-2Н-піран-4- іл)даміно)бензамід ра - С мн, й ше шт Уттетя м
Зоди оте нд А
Стадія 1: 5-аміно-М-(3-(3,4-дигідроізохінолін-2(1 Н)-іл)-2-гідроксипропіл)-2-флюорбензамід о
НОМ р : сте я . ше бешия -Е Он ще ще (00444) Розчин 5-аміно-2-флюорбензойної кислоти (200 мг, 1,29 ммоль) і НАТИ (490 мг, 1,29 ммоль) в ОСМ (15 мл) перемішували при 17 "С протягом 30 хв. Потім додавали 1-аміно-3-(3,4- дигідроізохінолін-2 (1Н)-іл)упропан-2-ол (265 мг, 1,29 ммоль) і СІРЕА (333 мг, 2,58 ммоль) і отриманий розчин перемішували на 17 "С протягом 16 год. Розчин концентрували і залишок очищали з допомогою колонкової хроматографії з отриманням бажаного продукту (372 мг, вихід 84 об).
Стадія 2: М-(3-(3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)-іл)-2-гідроксипропіл)-2-флюор-5-(тетрагідро-2 Н- піран-4-іл)уаміно)бензамід н о маше ре ке пев т су дя ре щи на чо І Її. н Це С. Х що (00445) Розчин 5-аміно-М-(3-(3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)-іл)-2-гідроксипропіл)-2- флюорбензаміду (372 мг, 1,08 ммоль), дигідро-2Н-піран-4(ЗН)-ону (108 мг, 1,08 ммоль) і АСОН (0,05 мл) в МеонН (20 мл) перемішували при 17 "С протягом 2 год. Потім додавали МавнзомМ (109 мг, 1,63 ммоль) і отриманий розчин перемішували при 17 "С протягом 4 год. Розчин концентрували і залишок очищали з допомогою колонкової хроматографії з одержанням бажаного продукту (121,5 мг, вихід 17,5 95). "Н ЯМР (СОзО0, 400 МГц): б 7.16-7.07 (т, ЗН), 7.03 (ад, 9У-2.9, 5.9 Н2, 2Н), 6.95 (аа, 9-8.9, 10.7 Н7, 1Н), 6.79 (9, 9У-3.6, 8.8 Н2, 1Н), 4.11 (дшіп, У-6.0
На, 1Н), 3.98 (а, 9-11.5 Н2, 2Н), 3.80-3.69 (т, 2Н), 3.64-3.40 (т, 5Н), 2.98-2.81 (т, 4Н), 2.72-2.60 (т, 2Н), 1.99 (а, 2-12.8 Но, 2Н), 1.56-1.39 (т, 2Н). І СМ5 (т/2): 428,2 (М--1).
Сполука 58
М-(3-(3,4-дигідроізохінолін-2(1 Н)-іл)-2-гідроксипропіл)-4-((тетрагідро-2Н-піран-4- іл)окси)бензамід
Ї пр и В п ву, ва ше щи
Зо би ру | вас
Стадія 1: метил 4-((тетрагідро-2Н-піран-4-ілуокси)бензоат а о шк а о 7
М де я ме (00446) До розчину етил 4-гідроксибензоату (500 мг, 3,0 ммоль), тетрагідро-2Н-піран-4-олу (307,3 мг, 3,0 ммоль) і РРІз (944 мг, 3,6 ммоль) в ТНЕ (15 мл) додавали ОЕАО (627 мг, 3,6 ммоль) при 0 "С. Суміш нагрівали до 21 "С і перемішували протягом 16 год. Суміш обробляли водою і органічний шар промивали насиченим розчином солі, сушили над Ма»5О», концентрували і залишок очищали з допомогою колонкової хроматографії з одержанням бажанної сполуки (320 мг, вихід 45 95). "Н ЯМР (СОСіз, 400 МГц): б 7.92 (а, 9У-8.9 Н7, 1Н), 6.75- 6.94 (т, 1Н), 4.44-4.59 (т, 1Н), 4.28 (0, 9-7.2 Н7, 2Н), 3.83-4.00 (т, 2Н), 3.46-3.60 (т, 2Н), 1.88- 2.05 (т, 2Н), 1.67-1.83 (т, 2Н), 1.91 (1, 9-7.2 Н2, ЗН).
Стадія 2: 4-((тетрагідро-2Н-піран-4-іл)уокси)бензойна кислота ал р зон і ря її Ай (00447) До розчину метил-4-((тетрагідро-2Н-піран-4-іл)уокси)бензоату (400 мг, 1,6 ммоль) в
Меон (10 мл) додавали розчин Маон (128 мг, 3,2 ммоль) в НгО (4 мл) при 22 7С. Суміш перемішували при 50 "С протягом 4 год. Суміш концентрували і залишок обробляли водою і екстрагували ЕА. Водний шар обробляли 2Н НСЇІ до рН-3. Потім водний шар екстрагували ЕА.
Органічний шар промивали насиченим розчином солі, сушили над Маг50О»54 і концентрували з одержанням бажаного продукту, який використовували на наступній стадії без додаткового очищення (350 мг, вихід 98,6 95). "Н ЯМР (СОСіз, 400 МГц): б 8.08 (а, У-8.9 Н7, 2Н), 6.98 (а, 2-8.9
Не, 2Н), 4.64 (й, 9-7.7, 3.8 Н2, 1Н), 3.95-4.09 (т, 2Н), 3.64 (даа, У-11.6, 8.2, 3.3 Н2, 2Н), 2.01-2.13 (т, 2Н), 1.78-1.93 (т, 2Н).
Стадія З: М-(3-(3,4-дигідроізохінолін-2(1 Н)-іл)-2-гідроксипропіл)-4-((тетрагідро-2Н-піран-4- іл)окси)бензамід о дит а М ель тем шк я ша шен ши о т зе - ей З Е зни в (00448) До розчину 4-((тетрагідро-2Н-піран-4-іл/уокси)бензойної кислоти (150 мг, 0,67 ммоль) в ОМЕ (4 мл) додавали ОІЕА (260 мг, 2,01 ммоль), НАТИи (384 мг, 1,01 ммоль) і 1-аміно-3-(3,4- дигідроізохінолін-2(1 Н)-іл)упропан-2-ол (170 мг, 0,81 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 22 7С протягом 16 год. Суміш обробляли водою і екстрагували ЕА. Органічний шар промивали насиченим розчином солі, сушили над Ма»5О», концентрували і залишок очищали з допомогою препаративної НРІ С з одержанням бажаної сполуки (206,1 мг, вихід 74,9 95). "Н ЯМР (СОз00, 400 МГц): б 7.84 (а, 9У-8.8 Н2, 2Н), 7.26-7.37 (т, ЗН), 7.19-7.25 (т, 1Н), 7.05 (а, 9У-8.8 Не, 2Н), 4.59-4.74 (т, 2Н), 4.31-4.49 (т, 2Н), 3.93-4.01 (т, 2Н), 3.86 (рів, 1Н), 3.63 (дада, 9У-11.7, 8.8, 3.0
Не, 2Н), 3.53 (да, 9У-14.0, 5.7 Н2, ЗН), 3.37-3.44 (т, 1Н), 3.11-3.32 (т, ЗН), 2.02-2.12 (т, 2Н), 1.69- 1.81 (т, 2Н). І СМ5 (т/лг): 411,2 (М-1).
Сполука 166 (5)-М-(3-(3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)-іл)-2-гідроксипропіл)-6-(оксетан-3-іламіно)піримідин-4- карбоксамід
Я вай М, и я у
І ши ше ше ЩО
М де он ан
Ан й 0-4
Стадія 1: б-гідроксипіримідин-4-карбонова кислота он
С
Ек
Зо (00449) До розчину натрію (2)-1,4-діетокси-1,4-діоксобут-2-ен-2-олату (55,0 г, 262 ммоль) в
НгО (500 мл) додавали ацетат формімідаміду (27,3 г, 262 ммоль) і Маон (10,5 г). Після того, отриману суміш перемішували при 25 "С протягом 16 год., потім концентрували і потім підкислювали додаванням водної НСІ (13) до рН-ї. Отриману тверду речовину збирали фільтруванням, промивали НгО і етером з отриманням б-гідроксипіримідин-4-карбонової кислоти (6,0 г, вихід: 16,3 95). "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) б 12.89 (5, 1Н), 8.24 (5, 1Н), 6.83 (5, 1Н).
Стадія 2: б-хлорпіримідин-4-карбонова кислота мот» ся нон
00450) До розчину б-гідроксипіримідин-4-карбонової кислоти (6,0 г, 42,8 ммоль) в ЕІОАс (90 мл) додавали по краплям (СОСІ)» (12 мл) з наступним додаванням кількох крапель ОМЕ. Суміш перемішували при 75 "С протягом З год., а потім при 25"С протягом 16 год. Розчинник випарювали з одержанням неочищеної б-хлорпіримідин-4-карбонової кислоти (6,3 г, вихід: 92,9 96). "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) 6 8,31 (5, 1Н), 6,88 (5, 1Н).
Стадія 3: б-хлорпіримідин-4-карбоніл хлорид мом сі шен о
І00451| Краплю ОЮОМЕ додавали до перемішуваного розчину б-хлорпіримідин-4-карбонової кислоти (5,5 г, 34,7 ммоль) і (СОСІ)2 (12 мл) в ОСМ (100 мл). Суміш перемішували при 2570 протягом 2 год. Розчинник випарювали при зниженому тиску з одержанням неочищеного 6- хлорпіримідин-4-карбоніл хлориду (6,0 г, вихід: 97,7 95). "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) 6 9,20 (5, 1Н), 8,10 (5, 1Н).
Стадія 4: (5)-6-хлор-М-(3-(3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)-іл)-2-гідроксипропіл)піримідин-4- карбоксамід р. бик о а по
І ши ше ши ЩО х до і; й ди в с
ІЇ00452| До перемішуваного та охолодженого (0) розчину (5)-1-аміно-3-(3,4- дигідроксіїзохінолін-2(1Н)-ілупропан-2-олу (7,15 г, 34,7 ммоль) і ЕМ (14,0 г, 138,8 ммоль) в ОСМ (100 мл) додавали б-хлорпіримідин-4-карбоніл хлорид (5,5 г, 34,7 ммоль). Після того, отриману суміш перемішували при 25 "С протягом 16 год., після чого Ї/СМ5 показало завершення реакції.
Розчинник випарювали і залишок очищали флеш-хроматографією з одержанням (5)-6-хлор-М- (3-(3,4-дигідроіїзохінолін-2(1Н)-іл)-2-гідроксипропіл)піримідин-4-карбоксаміду (7,2 г, вихід: 60 95).
ІЇСМ5 (т/2): 347,0 (МАНІ.
Стадія 5: (5)-ІМ-(3-(3,4-дигідроксіїзохінолін-2(1 Н)-іл)-2-гідроксипропіл)-6-(оксетан-3- іламіно)піримідин-4-карбоксамід я й; яв горя З
Ми с й р пиши
МН
Іл 4 (00453) До розчину (5)-6-хлор-ІМ-(3-(3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)-іл)-2-гідроксипропіл) піримідин-4-карбоксаміду (347 мг, 1 ммоль) в іІ-РГОН (5 мл) додавали оксетан-3-амін (73,1 мг, 1 ммоль) і ОІРЕА (129 мг, 1 ммоль). Отриману суміш перемішували при 110 "С протягом 16 годин, після чого ЇСМ5 показало завершення реакції. Після випарювання розчинника залишок
Зо очищали з допомогою препаративної НРІГС з одержанням цільової сполуки (5)-М-(3-(3,4- дигідроксіїзохінолін-2(1 Н)-іл)-2-гідроксипропіл)-6-(оксетан-3-іламіно) піримідин-4-карбоксамід (62,5 мг, вихід: 16,3 95). "Н ЯМР (400 МГц, МеОО-аз) б 8.24 (в, 1Н), 7.15-7.05 (т, 4Н), 7.02-6.98 (т, 1Н), 5.09 (5, 1Н), 4.95 (і, 9-6.68 Н2, 2Н), 4.59 (і, 9У-6.3 Н2, 2Н), 4.10-4.03 (т, 1Н), 3.72 (в, 2Н), 3.56-3.46 (т, 2Н), 2.96-2.91 (т, 2Н), 2.87-2.80 (т, 2Н), 2.65 (0, 9У-6.3 Н7, 2Н). І! СМ5 (т/л): 384.1
ІМ-ААНІ".
Сполука 166 (5)-М-(3-(3,4-дигідроксиізохінолін-2(1 Н)-іл)-2-гідроксипропіл)-6-(оксетан-З-іламіно)піримідин- 4-карбоксамід ше ме: и Ве а М о М. в Ж (00454) До розчину 1,2,3,4-тетрагідроізохіноліну (400 г, 6 моль) в ТНЕ (4000 мл) додавали КЕ (880 г, 9 моль) і (5)-оксиран-2-ілметил З-нітробензолсульфонат (856 г, 6.8 моль) при 0 "С. Після завершення додавання, отриману суміш перемішували при 20 "С протягом 16 год., потім фільтрували. Фільтрат концентрували у вакуумі з отриманням бажаного продукту (400 г,
сирого), який використовували на наступній стадії без подальшого очищення. І СМ5 (іп/2): 190,1 (Ма1).
Стадія 2: (5)-1-аміно-3-(3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)-іл)упропан-2-ол нат, (00455) Розчин (К)-2-(оксиран-2-ілметил)-1,2,3,4-тетрагідроіїзохіноліну (80 г, 0.42 моль) в
МНз/БОН (10000 мл) герметизували і перемішували при 80 "С протягом З год. Після завершення реакції реакційну суміш концентрували у вакуумі. Десять паралельних партій потім об'єднували і залишок очищали на розділювальній колонці з отриманням бажаного продукту (480 г, вихід 55 95), який використовували на наступній стадії без подальшого очищення. "Н ЯМР (400 МГц, МеОр) б 7.17-7.08 (т, З Н), 7.07-7.02 (т, 1 Н), 3.92-3.84 (т, 1 Н), 3.77-3.68 (т, 2 Н), 2.97-2.90 (т, 2 Н), 2.88-2.83 (т, 2 Н), 2.82-2.76 (т, 1 Н), 2.67-2.60 (т, 1 Н), 2.60-2.55 (т, 2 Н).
І СМ5 (т/2): 207 1 (Мт).
Стадія 3: б-хлорпіримідин-4-карбоніл хлорид мом с р -а о (00456) До перемішуваної суміші б-гідроксипіримідин-4-карбонової кислоти (25 г, 0,18 моль) в ЕА (300 мл) додавали оксалілхлорид (113 г, 0.89 моль) по краплях. Суміш перемішували при 20"С протягом 0,5 год., а потім додавали до суміші ОМЕ (2 мл). Отриману суміш потім перемішували при 80 "С протягом 16 годин. Суміш далі концентрували при зниженому тиску з одержанням неочищеного продукту у вигляді чорної твердої речовини, яку використовували на наступній стадії без додаткового очищення. Шістнадцять партій були проведені паралельно і загальна маса одежаного неочищеного продукту становила 480 г.
Стадія 4:00 (5)-6-хлор-М-(3-(3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)-іл)-2-гідроксипропіл) піримідин-4- карбоксамід о с зи тр М Щ ше: я нм ши Ши (00457| До перемішуваної суміші (5)-1-аміно-3-(3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)-іл)упропан-2-олу (30 г, 0.146 моль) і ЕВМ (21.6 г 0,21 моль) в ОСМ (400 мл) додавали б-хлорпіримідин-4-карбоніл хлорид (30 г сирого продукту в 200 мл ЮСМ) по краплях при -60 "С протягом 1 год. Після додавання суміш нагрівали повільно до 10 "С, і перемішування продовжували протягом 1 год.
Суміш гасили додаванням води і шари розділяли. Органічну фазу концентрували при
Зо зниженому тиску. Залишок очищали шляхом флеш-хроматографії (ЕА-ОСМ: мМеон-т10:1), отримуючи вказану в заголовку сполуку. Шістнадцять партій були проведені паралельно і загальна маса одержаного неочищеного продукту становила 409 г, вихід: 38 95 у вигляді жовтої твердої речовини. І СМ5 (т/2): 347,2 МАНІ; "Н ЯМР (400 МГц, МеО0О-а4) б 8.73 (а, У-1.0 Нз, 1Н), 8.07 (9, 9-1.1 Н2, 1Н), 7.17-7.06 (т, ЗН), 7.00 (а, 9-7.3 НІ, 1Н), 5.51 (5, 1Н), 4.12 (д, 9-6.0 Н2, 1Н), 3.74 (5, 2Н), 3.64-3.53 (т, 2Н), 2.94 (д, 9-5.7 Н2, 2Н), 2.92-2.81 (т, 2Н), 2.78-2.64 (т, 2Н).
Стадія 5: (5)-М-(3-(3,4-дигідроізохінолін-2(1 Н)-іл)-2-гідроксипропіл)-6-(оксетан-3- іламіно)піримідин-4-карбоксамід
Мо о кош а я (00458) Суміш (5)-6-хлор-М-(3-(3,4-дигідроізохінолін-2(1 Н)-іл)-2-гідроксипропіл) піримідин-4- карбоксаміду (45 г, 129 ммоль) і оксетан-3-аміну (9,5 г, 129 ммоль), ЕВМ (15,7 г, 155 ммоль) в і-
РГОН (150 мл) перемішували при 60 "С протягом 16 год., після чого | СМ5 показало завершення реакції. Суміш концентрували і залишок очищали з допомогою флеш-хроматографії (ОСМ:
Меоне-10:1) з отриманням неочищеного продукту. Дев'ять партій були проведені паралельно і одержали об'єднаний неочищений продукт, який потім перекрісталізовували з допомогою
МеОнН/НгО з отриманням 101 г (вихід: 22,6 95) продукту у вигляді білої твердої речовини. "Н
ЯМР (400 МГц, МеО0О-аз4) б 8.29-8.22 (т, 1 Н), 7.17-7.06 (т, 4 Н), 7.06-6.99 (т, 1 Н), 5.11 (ру. 5., 1
Н), 4.97 (І, 9У-6.8 Н2, 2 Н), 4.61 (1, 9-6.3 Н7, 2 Н), 4.09 (дип, У-6.0 Не, 1 Н), 3.73 (5, 2 Н), 3.62-3.45 (т, 2 Н), 2.98-2.91 (т, 2 Н), 2.91-2.79 (т, 2 Н), 2.67 (а, 9У-6.1 Н7, 2 НІ СМ5 (т/): 384,2 (МАНІ.
Сполука 84
М-(3-(3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)-іл)-2-гідроксипропіл)-2-метилхінолін-6-карбоксамід о ан ше и а ре А й он що
Стадія 1: 2-(оксиран-2-ілметил)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін пи и а
Я НИ: о г Ж ще (00459| До перемішуваного розчину 1,2,3,4-тетрагідроізохіноліну (15 г, 0,11 моль) в МесМ (100 мл) при 0"С додавали К»СОз (30,7 г, 0,23 моль), а потім повільно додавали 2- (бромметил)оксиран (17 г, 0,12 моль) протягом 1 год. Після додавання розчин перемішували при 21 "С протягом 12 год. Отриману тверду речовину видаляли фільтруванням і промивали
Месм і об'єднаний органічний фільтрат концентрували при зниженому тиску з одержанням неочищеного продукту. Цей залишок використовували на наступній стадії без подальшого очищення (17 г, вихід: 78 90). | СМ5 (т/2): 190,1 (М'-1).
Стадія 2: 1-аміно-3-(3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)-іл)упропан-2-ол
НОМ ше М ше вн Ся
І00460| МНз барботували в перемішуваний і охолоджений (-787С) розчин 2-(оксиран-2- ілметил)-1,2,3,4-тетрагідроізохіноліну (17 г, 0,09 моль) в ЕЮН (300 мл). Після насичення, реакційну суміш герметично закривали і нагрівали при 80 "С протягом З год. Після того, як
ІЇСМ5 вказувало на завершення реакції, реакційну суміш концентрували і неочищений продукт використовували на наступній стадії без додаткового очищення (18 г, вихід 96 95). | СМ5 (т/л2): 207 1 (Мт).
Стадія 3: М-(3-(3,4-дигідроізохінолін-2(1 Н)-іл)-2-гідроксипропіл)-2-метилхінолін-6-карбоксамід о дод М им М я ва ди о Адя (00461) До розчину 2-метилхінолін-б-карбонової кислоти (100 мг, 0,535 ммоль) в ОСМ (20 мл) додавали НАТИ (244 мг, 0,642 ммоль) і ТЕА (162 мг, 1,604 ммоль). Суміш перемішували при 157С протягом 30 хвилин, перш ніж додавали 1-аміно-3-(3,4-дигідро-ізохінолін-2(1Н)-іл)пропан- 2-ол (110 мг, 0,535 ммоль). Отриману суміш перемішували протягом ще 16 год. при 15 "С, після чого | СМ5 показало завершення реакції. Суміш концентрували і залишок очищали з допомогою препаративної НРС з одержанням бажаної сполуки (106,2 мг, 53 95). "Н ЯМР (400 МГЦ, метанол-да) б - 8.32 (й, 9У-1.9 Н7, 1Н), 8.14 (а, 9-8.4 Н7, 1Н), 8.09 (ад, 9-21, 8.8 НІ, 1Н), 7.93 (а, 9-8.8 Н2, 1), 7.49 (а, 9У-8.4 Н7, 1Н), 7.16-7.08 (т, ЗН), 7.08-7.03 (т, 1Н), 4.18 (дип, 9-6.1 Н2г,
Зо 1Н), 3.79 (5, 2Н), 3.59 (а, 9-5.8 Н7, 2Н), 2.94-2.88 (т, 4Н), 2.79-2.68 (т, 5Н). Ї СМ5 (т/г2): 376,0 (М-н1).
Сполука 219 (8)-М-(3-(3,4-дигідроізохінолін-2 (1Н)-іл)-2-гідроксипропіл)-2-метилхінолін-6-карбоксамід о ще ше ше: і
А ки сн СК (00462) До розчину 2-метилхінолін-б-карбонової кислоти (200 мг, 1.070 ммоль) в ОСМ (30 мл), додавали НАТИи (489 мг, 1,283 ммоль) і ТЕА (324 мг, 3,208 ммоль). Розчин перемішували при 15"С протягом 30 хвилин перед додаванням (К)-1-аміно-3-(3,4-дигідроізохінолін-2(1 Н)- іл)упропан-2-олу (264 мг, 1,283 ммоль). Отриманий розчин перемішували протягом ще 16 год. при 15 "С, поки реакція не завершиться за аналізом ЇСМ5. Потім суміш концентрували у вакуумі з отриманням неочищеної речовини, яку очищали з допомогою препаративної НРІ С з одержанням бажаної сполуки (118 мг, 29 95). "Н ЯМР (400 МГц, метанол-а4) б 8.33 (й, 9-1.9 Н2, 1Н), 8.15 (а, 9-8.5 Н2, 1Н), 8.09 (аа, У-2.1, 8.8 Н2, 1Н), 7.93 (а, 9У-8.8 Н7, 1Н), 7.49 (а, 9У-8.4 Н?2, 1Н), 7.15-7.05 (т, 4Н), 4.18 (дпіп, 9У-6.1 Н2, 1Н), 3.79 (в, 2Н), 3.63-3.55 (т, 2Н), 2.95-2.90 (т, 4Н), 2.76 (в, ЗН), 2.76-2.68 (т, 2Н). І СМ5 (т/2): 376,1 (МАНІ
Сполука 221 (5)-М-(3-(3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)-іл)-2-гідроксипропіл)-2-метилхінолін-6-карбоксамід о ан В ще М нь, нку п ще шо и ЩО яд Ноя 00463) До розчину 2-метилхінолін-6-карбонової кислоти (1 г, 5,35 ммоль) в ОСМ (100 мл), додавали НАТИ (2,44 г, 6,42 ммоль) і ТЕА (1620 мг, 16,043 ммоль). Розчин перемішували при 15"С протягом 30 хвилин, перш ніж додавали (5)-1-аміно-3-(3,4-дигідро-ізохінолін-2(1Н)- іл)упропан-2-ол (1,76 г, 8,55 ммоль). Отриманий розчин перемішували протягом 16 год. при 1570 до тих пір, поки аналіз | СМ5 не показав, що реакція завершена. Потім суміш концентрували у вакуумі і залишок очищали з допомогою препаративної НРІ С з одержанням бажаної сполуки (502,1 мг, 25 95). "Н ЯМР (400 МГц, метанол-а») а 8.31 (Бу. 5., 1Н), 8.08 (а, 9-8.8 Н7, 1Н), 8.12 (а, у9-8.4 Н7, 1Н), 7.91 (а, 9-8.8 Н2, 1Н), 7.47 (9, 9-8.3 НІ, 1Н), 7.17-7.03 (т, 4Н), 4.23-4.11 (т, 1Н), 3.78 (рг. 5., 2Н), 3.59 (а, 9-5.5 Н7, 2Н), 2.91 (ру. в., 4Н), 2.78-2.69 (т, 5Н). І! СМ5 (т/2): 376,1
ІМ-АНІ".
Сполука 208 (5)-6-(1-ацетилпіперидин-4-іл)аміно)-М-(3-(3,4-дигідроїзохінолін-2(1Н)-іл)-2- гідроксипропіл)піримідин-4-карбоксамід н о щі Щі М и трун ше ту і я М.М Що с й с де
Стадія 1: трет-бутил (1-ацетилпіперидин-4-ілукарбамат
М ще о - Я і
І00464| До розчину трет-бутил піперидин-4-ілкарбамату (200 г, 1 моль) і Е6БМ (150 г, 1,5 моль) в ЮСМ (3000 мл) додавали по краплях АсгО (102 г, 1 моль) протягом 1 год., а температуру підтримували на 0 "С. Після додавання суміш перемішували при 0 "С протягом ще 2 год., після чого дані ТІ С показали завершення реакції. Розчин гасили додаванням води (1 л).
Органічну фазу збирали і промивали насиченим водним розчином МаНСоОз (1 л), сушили (Маг2504) і концентрували з отриманням неочищеного продукту. Чотири партії були проведені паралельно і загальна маса сирого продукту становила 670 г. Цей сирий продукт використовували безпосередньо на наступній стадії. | СМ5 (пт/2): 243,1 (М--1).
Стадія 2: 1-(4-амінопіперидин-1-іл)етанону гідрохлорид ри: с зл - і (00465) До розчину трет-бутил (1-ацетилпіперидин-4-ілукарбамату (330 г, 1,36 моль) в МЕОН (1000 мл) додавали НСІ/МеонН (4М, 300 мл) протягом 30 хв з підтримуванням температури на
Зо рівні 0 "С. Після додавання суміш перемішували при 0 "С протягом ще 2 год. і потім концентрували з отриманням сирого продукту. Дві партії були проведені паралельно і загальна маса неочищеного продукту становила 310 г. Цей сирий продукт використовували на наступній стадії без додаткового очищення. "Н ЯМР (400 МГц, 020) б 4.35 (аа, 9-2.0, 12.0 Нз, 1 Н), 3.98- 3.85 (т, 1 Н), 3.44-3.30 (т, 1 Н), 3.18-3.05 (т, 1 Н), 2.75-2.58 (т, 1 Н), 2.06-1.92 (т, 5 Н), 1.61- 1.31 (т, 2 Н); 1 СМ5 (т/2): 143,1 (М-н1).
Стадія 3: б-хлорпіримідин-4-карбоніл хлорид с шен о (00466) До перемішуваної суміші б-гідроксипіримідин-4-карбонової кислоти (300 г, 2,14 моль) в ЕА (3000 мл), додавали повільно по краплях оксалілдихлорид (1356 г, 10,68 моль) з підтримуванням температури реакційної суміші нижче 30 "С. Після додавання суміш перемішували при 20 "С протягом 30 хв, а потім додавали до суміші 2 мл ОМЕ. Потім суміш перемішували при 80 "С протягом 16 годин і концентрували з отриманням неочищеного продукту у вигляді чорної твердої речовини. Три партії були проведені паралельно і загальна маса сирого продукту становила 787 г. Цей сирий продукт використовували безпосередньо на наступній стадії.
Стадія 4: (5)-6-хлор-М-(3-(3,4-дигідроізохінолін-2(1Н) -іл)-2-гідроксипропіл) піримідин-4- карбоксамід сх - ин
Б но с ше шк птн М ий о
І(00467| До перемішуваної суміші (5)-1-аміно-3-(3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)-іл)упропан-2-олу (247 г, 1,20 моль) і ТЕА (250, 2.55 в ОСМ (3500 мл) повільно додавали б-хлорпіримідин-4- карбоніл хлорид (190 г в 100 мл ЮОСМ) при -60 "С протягом 1 год. Після того, суміш залишали нагріватися до 10 "С. Перемішування продовжували протягом 1 год., після чого дані ТІ С показали, що реакція була завершена. Реакцію гасили додаванням води (1,5 л). Органічну фазу збирали, сушили (Ма»5О4) і випарювали. Залишок очищали з допомогою флеш-хроматографії (ЕФАС-ОСМ: Меона-10:1) з отриманням бажаного продукту у вигляді блідо-жовтої твердої речовини. Чотири партії були проведені паралельно і загальна маса одержаного неочищеного продукту становила 800 г з виходом 49 95. "Н ЯМР (400 МГц, МеОО-аз) б 8.73 (а, У-1.0 НІ, 1 Н), 8.07 (0, 9-1.0 НІ, 1 Н), 7.17-7.06 (т, З Н), 7.00 (а, 9У-7.0 Нл, 1 Н), 4.12 (д, 9-6.0 НА, 1 Н), 3.74 (5,2
Н), 3.64-3.53 (т, 2 Н), 2.94 (ад, 9-5.5 Нл, 2 Н), 2.92-2.81 (т, 2 Н), 2.78-2.64 (т, 2 Н); І СМ5 (т/г): 347,2 |МАНГ.
Стадія 5: (5)-6-(1-ацетилпіперидин-4-іл)аміно)-М-(3-(3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)-іл)-2- гідроксипропіл)піримідин-4-карбоксамід р М б М ях м І о Н С
СА М А як, К с их М пкт ще ї ї о (00468) Розчин (5)-6-хлор-М-(3-(3,4-дигідроізохінолін-2(1 Н)-іл)-2-гідроксипропіл) піримідин-4- карбоксаміду (190 г, 0,55 ммоль) і 1-(4-амінопіперідин-1-іл)етанону (78 г), ЕВМ (100 г, 1 моль) в і-
РОН (2000 мл) перемішували при 60 "С протягом 16 год., після чого ЇСМ5 показала завершення перетворення. Суміш концентрували і залишок очищали з допомогою флеш- хроматографії з отриманням сирого продукту. Чотири партії були проведені паралельно і
Зо загальна маса сирого продукту становила 482 г. Цей сирий продукт додатково очищали з допомогою препаративної НРІ С з одержанням бажаної сполуки (325 г, 298 95 чистоти, у вигляді вільної основи). "Н ЯМР (400 МГц, МеОО-а4) 8.26 (в, 1Н), 7.15-7.02 (т, 5Н), 4.46 (т, 1Н), 4.15- 4.07 (т, 2Н), 3.88 (т, 1Н), 3.74 (5, 2Н), 3.53 (т, 2Н), 3.33 (т, 1Н), 2.95-2.86 (т, 5Н), 2.68 (т, 2Н), 2.14-2.01 (т, 5Н), 1.48-1.42 (т, 2Н); І СМ5 (т/г): 453,3 (МАНІ.
Стадія б: (5)-6-(1-ацетилпіперидин-4-іл)аміно)-М-(3-(3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)-іл)-2- гідроксипропіл) піримідин-4-карбоксаміду гідрохлорид
Х пд нач що дит км,
НИ: Ше: ОВ і: ШЕ В ша ши щщ ит я й й и й ни і (00469) Вільну основу розчиняли в ОСМ (100 мл) і додавали по краплях до перемішуваного та охолодженого розчину НСІ (бН в ЕТОАсС, 1 л) при -30 "С. Перемішування при -30 "С продовжували протягом ще 1 год. і отриманий осад збирали фільтруванням. Тверду речовину промивали ОСМ і ЕІОАс, сушили з отриманням солі НСІ цільової сполуки (301,4 г, вихід: 30,2 Уо) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, 020) 56 8.59 (в, 1 Н), 7.30-7.17 (т, З Н), 7.17- 7.07 (т, 2 Н), 4.55 (да, 2-6.4, 15.4 Н7, 1 Н), 4.43-4.19 (т, 4 Н), 3.88 (0, 9-13.8 Н7, 1 Н), 3.82-3.72 (т, 1 Н), 3.52-3.33 (т, 4 Н), 3.31-3.08 (т, 4 Н), 2.86 (1, 9У-11.6 Но, 1Н), 2.11-1.94 (т, 5 Н), 1.67-1.40 (т, 2 НІ СМ5 (т/л): 453,2 (МАНІ.
Сполука 254 мая Я пе ца а ца ча ши ши ше и Ї й
ОМ Мо он АК я (5)-2-(1-ацетилпіперидин-4-іл)аміно)-М-(3-(3,4-дигідроїзохінолін-2(1Н)-іл)-2- гідроксипропіл)ізонікотинамід
Стадія 1: метил 2-((1-(трет-бутоксикарбоніл)піперидин-4-іл)аміно)ізонікотинат
ЩО) п я
М М
Н
(00470) Суміш метил 2-бромізонікотинату (160 г, 0,69 моль) і трет-бутил 4-аміно-піперидин-1- карбоксилату (200 г, 1,0 моль), Раз(абва)з (8 г, 5 95 мас.) Хапірпоз (8 г, 5 95 мас.), С520Оз (326 г, 1,0 моль) в діоксані (2500 мл) перемішували при 80 "С в атмосфері Ме протягом 16 год. Після завершення реакції, суміш концентрували і залишок розчиняли у воді (800 мл) і екстрагували
ОСМ (1000 мл х 3). Об'єднані органічні шари сушили і концентрували. Залишок очищали флеш- хроматографією з отриманням продукту. Дев'ять партій проводили паралельно і загальна маса одержаного об'єднаного продукту становила 700 г, вихід: 33,4 95. "Н ЯМР (400 МГц, СОСіз) б 8.19 (й, 9-5.2 Н2, 1 Н), 7.08 (а, 9-5.2 Н7, 1 Н), 6.96 (5, 1 Н), 4.62 (й, 9-8.0 Н7, 1 Н), 4.05 (Бг. 5.2
Н), 3.92 (5, З Н), 2.97 (ї, 9-12.0 Н7, 2 Н), 2.11-1.97 (т, 2 Н), 1.48 (5, 9 Н), 1.42-1.35 (т, 2 Н). І. СМ5 (т/2): 336,1 (М-Н1).
Стадія 2: 2-(1-(трет-бутоксикарбоніл)піперидин-4-іл)аміно)ізонікотинова кислота б ше
У Є м Є в м ем - ще і н
І00471| До розчину метил 2-((1-(трет-бутоксикарбоніл)піперидин-4-іл)аміно) ізонікотинату (230г, 0,69 моль) в Меон (1500 мл) додавали водний розчин Маон (56 г, в 200 мл води) протягом 20 хв при 0 "С. Після того, суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год. МеОН видаляли при зниженому тиску і водний розчин потім доводили до рн-б подкисленням шляхом додавання 4Н НС. Отриманий осад збирали фільтруванням, промивали водою і сушили з отриманням неочищеного продукту. Три партії були проведені паралельно і загальна маса одержаного об'єднаного продукту становила 590 г, вихід: 89,4 95. Цей сирий продукт використовували на наступній стадії без додаткового очищення. ЇСМ5 (т/7): 3222 (М-.н1).
Стадія З: (5)-трет-бутил 4-((4-((3-(3,4-дигідроізохінолін-2(1 Н)-іл)-2-гідроксипропіл) карбамоїл)піридин-2-іл)яаміно)піперидин-1-карбоксилат що
Н Щ гр М в й я ці ша Яке щ7 Тез ші ши нм вон Ми он СК я
Зо 00472) До розчину 2-(1-(трет-бутоксикарбоніл)піперидин-4-іл)аміно)ізонікотинової кислоти (150 г, 0,47 моль) в ОСМ (1500 мл) додавали НАТИ (178 г, 0,47 моль) і ТЕА (47 г, 0.47 моль) при 20 "С, потім суміш перемішували при цій температурі 2 год. Додавали до розчину (5)-1-аміно-3- (3,4-дигідроізохінолін-2(1 Н)-ілупропан-2-ол (113 г, 0,55 моль), і суміш перемішували при 20 "С ще 16 год., після чого ТШХ показувало завершення реакції. Суміш промивали водою (200 мл) і об'єднані органічні фази сушили і концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (ЕФАСс-ОСМ: Меон-10:1), отримуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді жовтуватого масла. Чотири партії були проведені паралельно і загальна маса одержаного об'єднаного продукту становила 510 г, вихід: 53,2 95. | СМ5 (т/лг): 510,2 МАНІ.
Стадія 4: (5)-М-(3-(3,4-дигідроізохінолін-2-(1 Н)-іл)-2-гідроксипропіл)-2-(піперидин-4- іламіно)ізонікотинаміду гідрохлорид ні т
Ше рим ші ре З шт у з
НМ ми М. ще Й шн ще : що (00473) Суміш (5)-трет-бутил-4-((4-((3-(3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)-іл)-2-гідроксипропіл) карбамоїл)піридин-2-ілламіно)упіперидин-1-карбоксилату (510 г, 1,0 моль) в ЮОСМ (1000 мл) повільно по краплях додавали в перемішуваний і охолоджений (-30 "С) розчин НСІ (4М в ЕОАСс, 2000 мл). Після додавання суміш перемішували при -30 "С протягом 30 хв. Отриману тверду речовину потім збирали фільтрацією, промивали ЮСМ і сушили при зниженому тиску з одержанням бажаної сполуки (350 г вихід: 85,4 95, сіль НСІ) у вигляді білої твердої речовини.
ІЇСМ5 (т/г): 410,2 МАНІ".
Стадія 5: (5)-2-(1-ацетилпіперидин-4-іл)аміно)-М-(3-(3,4-дигідроіїзохінолін-2(1 Н)-іл)-2- гідроксипропіл)ізонікотинамід ; 9 шк ви ек М бтун Ще в - ж М ОН щк и (00474) До перемішуваної суміші (5)-М-(3-(3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)-іл)-2-гідроксипропіл)-2- (піперидин-4-іламіно)ізонікотинаміду (70 г) і ЕВМ (40 г) в ДХМ (2000 мл) додавали по краплях
АсгО (17 г) протягом 1 год. при 0 "С. Після додавання суміш нагрівали до 20 "С і перемішування продовжували протягом ще 1 год., після чого дані ТІ С показали, що реакція була завершена.
Реакційну суміш промивали водою (500 мл), і органічну фазу сушили і концентрували. Залишок потім очищали флеш-хроматографією (ЕФАС-ОЮСМ: Меон-10:1) з отриманням неочищеного продукту. П'ять партій були проведені паралельно і загальна маса одержаного об'єднаного неочищеного продукту становила 400 г. Цей сирий продукт додатково очищали препаративною
НРІ С з одержанням чистого продукту (310 г, »98 95 чистоти, у вигляді вільної основи). "Н ЯМР (400 МГц, МеОО-а») 7.94-7.92 (а, 7.0Ня, 1Н), 7.14-7.05 (т, 4Н), 6.87 (в, 1Н), 6.76-6.74 (т, 1Н), 4.даА (т, 1Н), 4.10 (т, 1Н), 3.96-3.94 (т, 2Н), 3.75 (5, 2Н), 3.52 (т, 2Н), 3.33-3.32 (т, 1Н), 2.92-2.86 (т, 5Н), 2.67 (т, 2Н), 2.13-2.00 (т, 5Н), 1.44-1.37 (т, 2Н); І СМ5 (т/л): 452,3 МАНІ".
Стадія б: (5)-2-((1-ацетилпіперидин-4-іл)аміно)-М-(3-(3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)-іл)-2- гідроксипропіл)ізонікотинаміду гідрохлорид й о т зЕз г ня зум З и й. я рай М. шт н ОН М, Коже (00475) Вільну онову розчиняли в ОСМ (100 мл) і додавали по краплях до перемішуваного та охолодженого розчину НСІ (бН в ЕТОАс, 1 л) при -30 "С. Перемішування при -30 "С продовжували протягом ще 1 год. і отриманий осад збирали фільтруванням. Тверду речовину
Зо промивали ОСМ і Ес, сушили з отриманням НСІ солі продукту (302,2 г, вихід: 78,0 90) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, МеО0О-а») б 8.00 (а, 9У-6.8 Н7, 1 Н), 7.64 (ру. 5., 1 Н), 7.36-7.18 (т, 5 Н), 4.70 (а, 9-15.4 Н7, 1 Н), 4.60-4.39 (т, З Н), 4.19 (рг. 5., 1 Н), 4.11 (а, 9-13.2 Н2, 1 Н), 3.98-3.85 (т, 1 Н), 3.63-3.47 (т, 5 Н), 3.43-3.25 (т, З Н), 3.25-3.11 (т, 2 Н), 2.33 (5, З Н), 2.22 (І 9-15.2 Нл, 2 Н), 1.85-1.61 (т, 2 НІ. СМ5 (т/г): 452,2 МАНІ.
Сполука 284 (5)-6-(1-ацетилазетидин-3-іл)аміно)-М-(3-(3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)-іл)-2- гідроксипропіл)піримідин-4-карбоксамід 2 х ря А нь ра Мав реа гу Вр тр о й М З 4 мі Щ х М н ЕН НН Мих ня -й
Стадія 1: трет-бутил (1-ацетилазетидин-3-іл)укарбамат ї
Оу і (00476) До розчину трет-бутил азетидин-3-ілкарбамату (100 г, 0,58 моль) і ЕБМ (88 г, 0,87 моль) в ОСМ (1500 мл) додавали по краплях Ас2гО (59,6 г, 0,88 моль) при 0 "С. Потім суміш перемішували при 0 "С протягом 2 год., після чого ТІ С показувало завершення реакції. Реакцію гасили додаванням води (1000 мл) і потім перемішували при 20 "С протягом 30 хв. Органічну фазу відокремлювали, сушили (Ма»5О4) і концентрували з отриманням неочищеного продукту.
Сім партій були проведені паралельно і загальна маса одержаного об'єднаного неочищеного продукту становила 530 г. Цей сирий продукт використовували на наступній стадії без додаткового очищення. І СМ5 (іт/2): 215,1 (М--1).
Стадія 2: 1-(З-аміноазетидин-1-іл)уетанон
МН
І00477| До розчину трет-бутил (1-ацетилазетидин-3-іл/укарбамату (250 г) в МеонН (1000 мл) повільно додавали НСІ/Меон (4М, 300 мл) при температурі 0 "С. Після додавання суміш перемішували при 0 "С протягом 6 год. Суміш потім концентрували при зниженому тиску з одержанням неочищеного продукту у вигляді білої твердої речовини. Дві партії були проведені паралельно і загальна маса об'єднаного неочищеного продукту становила 186 г. Цей сирий продукт використовували на наступній стадії без додаткового очищення. "Н ЯМР (400 МГц,
ДМСО-ав) б 4.58-4.49 (т, 1 Н), 4.35-4.19 (т, 2 Н), 4.19-4.08 (т, 1 Н), 3.97 (дай, 9-42, 11.2 НІ, 1 Н), 1.83 (5, З НИ; І СМ5 (т/л): 115,1 (М-н1).
Стадія 3: б-хлорпіримідин-4-карбоніл хлорид мм ие в
Ще мо т а (00478) До перемішуваної суміші б-гідроксипіримідин-4-карбонової кислоти (75 г, 0.54 моль) в ЕЮАс (300 мл) додавали повільно по краплях оксалілдихлорид (226 г, 1,79 моль) з підтримуванням температури нижче 30 "С. Після додавання суміш перемішували при 207 протягом 30 хв, а потім додавали до суміші ОМЕ (2 мл). Потім суміш перемішували при 80 С протягом 16 годин і концентрували з отриманням неочищеного продукту у вигляді чорної твердої речовини. Шістнадцять партії проводили паралельно і загальна маса об'єднаного неочищеного продукту становила 1035 г. Цей сирий продукт використовували безпосередньо на наступній стадії.
Зо Стадія 4:00 (5)-6-хлор-М-(3-(3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)-іл)-2-гідроксипропіл) піримідин-4- карбоксамід бе ОН ок рин з а м а а о (00479| До перемішуваної суміші (5)-1-аміно-3-(3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)-іл)упропан-2-олу (300 г, 1.46 моль) і ТЕА (300 г, З моль) в ОСМ (4 л) повільно додавали б-хлорпіримідин-4- карбоніл хлорид (250 г в 2 л ОСМ) при -60 "С протягом 1 год. Після завершення додавання, суміш залишали нагріватися до 10 С. Перемішування продовжували протягом 1 год., після чого дані ТС показали, що реакція була завершена. Реакцію гасили додаванням води (2 л).
Органічну фазу збирали, сушили (Маг5О04) і випарювали. Залишок очищали шляхом флеш- хроматографії (ЕЮАХсС-ОСМ:Меон 10:1) з отриманням бажаного продукту у вигляді блідо-жовтої твердої речовини. Чотири партії були проведені паралельно і загальна маса об'єднаного неочищеного продукту становила 970 г, вихід: 49 95. "Н ЯМР (400 МГц, МеО0О-а») 6 8.73 (а, У-1.0
Не, 1 Н), 8.07 (а, 9-1.2 Н2, 1 Н), 7.17-7.06 (т, З Н), 7.00 (а, 9-7.2 Н7, 1 Н), 5.51 (5, 1 Н), 4.12 (9, 9-6.0 НА, 1 Н), 3.74 (5, 2 Н), 3.64-3.53 (т, 2 Н), 2.94 (д, 9-5.6 Не, 2 Н), 2.92-2.81 (т, 2 Н), 2.78- 2.64 (т, 2 Н); 1 СМ5 (т/г): 347,2 (МАНІ.
Стадія 5: (5)-6-(1-ацетилазетидин-3-іл)аміно)-М-(3-(3,4-дигідроіїзохінолін-2(1 Н)-іл)-2- гідроксипропіл)піримідин-4-карбоксамід
І п ка те, нео ен в ст Ен ї М зи те М з ня (004801 До розчину (5)-6-хлор-ІМ-(3-(3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)-іл)-2-гідроксипропіл) піримідин-4-карбоксаміду (240 г, 0,69 моль) в і-РгоОнН (2,5 л) додавали 1-(3-аміноазетидин- 1- іл)етанон (120 г) і ТЕА (100 г). Після того, розчин нагрівали при 60 "С протягом 16 год., після чого ГСМ5 показувало завершення реакції. Суміш концентрували і залишок очищали з допомогою флеш-хроматографії з отриманням неочищеного продукту. Чотири партії були проведені паралельно і загальна маса об'єднаного неочищеного продукту становила 420 г, 9095 чистоти. Цей сирий продукт додатково очищали з допомогою препаративної НРІ С з одержанням бажаної сполуки (330 г, »98 95 чистоти, у вигляді вільної основи). "Н ЯМР (400 МГЦ,
Мео0-аз4) 8.27 (в, 1Н), 7.12-6.98 (т, 5Н), 4.71 (в, 1Н), 4.54 (т, 1Н), 4.32 (т, 1Н), 4.06 (т, 2Н), 3.88 (т, 1Н), 3.70 (в, 2Н), 3.53-3.50 (т, 2Н), 2.91-2.83 (т, 4Н), 2.65 (т, 2Н), 1.88 (5, ЗН); І СМ5 (т/з): 425,2 |МААНЕГ.
Стадія б: (5)-6-(1-ацетилазетидин-3-іл)аміно)-М-(3-(3,4-дигідроізохінолін-2(1 Н)-іл)-2- гідроксипропіл)піримідин-4-карбоксаміду гідрохлорид
ЕВ,
Д р зно ит а М сзету М орав. М дн Я й о
І00481| Вільну основу розчиняли в ОСМ (100 мл) і додавали по краплях до перемішуваного та охолодженого розчину НСІ (бН в ЕТОАсС, 1 л) при -30 "С. Перемішування при -30 "С продовжували протягом ще 1 год. і отриманий осад збирали фільтруванням. Тверду речовину промивали ОСМ і ЕІОАс, сушили з отриманням НСеСЇІ солі продукту (301 г, вихід: 26 95) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, 020) б 8.65 (в, 1 Н), 7.30-7.19 (т, 4 Н), 7.13 (а, 9У-7.5
На, 1 Н), 4.95-4.85 (т, 1 Н), 4.63-4.50 (т, 2 Н), 4.41-4.28 (т, З Н), 4.22 (ад, 9-48, 9.2 Н2, 1 Н), 3.97 (аа, 2-4.6, 10.0 Н7, 1 Н), 3.77 (а, 9-5.6, 11.3 НІ, 1 Н), 3.53-3.35 (т, 4 Н), 3.34-3.26 (т, 1 Н), 3.22-3.04 (т, 2 Н), 1.87-1.79 (т, З Н); І. СМ5 (т/лг): 425,2 МАНІ.
Умови І С-М5
Метод А (І СМ5-В (0-6ОАВ ЕІ 50 2МІМ))
І00482| Експерименти проводили на Адііепі 1200 НРІ С (з детектором РОА ії детектором
ЕГ/50О) з допомогою мас-спектрометра Адіепі 6100 М50О з використанням Е5бІ як джерела іонізації і з використанням колонки Хіїтаїє ТМ-С18 3072,1 мм і швидкості потоку 0,8 мл/хв. Час архівування: 2 хв, довжина хвилі: ШМ220, температура печі: 50 "С. Використовували градієнт розчинників, починаючи з 10095 води, що містить 0,03890 ТРА (розчинник А), і 090 ацетонітрилу, що містить 0,02 9о ТЕА (розчинник В), а потім градієнтом до 40 95 розчинника А і 60 95 розчинника В протягом наступних 0,9 хвилин. Це підтримували протягом 0,6 хвилин перед поверненням до 100 95 розчинника протягом наступних 0,5 хвилин. Загальний час виконання складав 2 хв.
Метод В (І СМ5-0 (10-80 АВ)) (00483) Експерименти проводили на ЗНІМАЮ2И 20А НРІ С (з детектором РОА) з допомогою мас-спектрометра ЗНІМАЮ2О 2010ЕМ М5О з використанням Е5І як джерела іонізації і з використанням Хійпаїє ТМ-С18 30721 мм колонки і швидкості потоку 1,2 мл/хв.
Використовували градієнт розчинників, починаючи з 90 95 води, що містила 0,038 95 ТЕА (розчинник А), і 10 95 ацетонітрилу, що містив 0,02 95 ТЕА (розчинник В), а потім градієнтом до 2095 розчинника А і 80 о розчинника В протягом наступних 0,9 хвилин. Це підтримували протягом 0,6 хвилин перед поверненням до 90 95 розчинника А і 10 95 розчинника В протягом наступних 0,5 хвилин. Загальний час виконання складав 2 хв.
Метод С (ІСМ5-Е (5-95АВ 220 і 254 нм)) (00484) Експерименти проводили на ЗНІМАЮ2И 20А НРІ С (з детектором РОА) з допомогою мас-спектрометра ЗНІМАЮ2О 2010ЕМ М5О з використанням Е5І як джерела іонізації і з використанням колонки Мегк КР-18е 2725 мм і швидкості потоку 1,5 мл/хв. Використовували градієнт розчинників, починаючи з 95 95 води, що містить 0,038 95 ТЕА (розчинник А), | 5 95 ацетонітрилу, що містить 0,02 95 ТЕА (розчинник В), а потім градієнтом до 5 95 розчинника А і
95 95 розчинника В протягом наступних 0,7 хвилин. Це підтримували протягом 0,4 хвилин перед поверненням до 9595 розчинника А і 595 розчинника В протягом наступних 0,4 хвилини.
Загальний час виконання складав 1,5 хв.
Метод Ю (СМ 5 (0-30 АВ)) 00485) Експерименти проводили на ЗНІМАЮ2И 20А НРІС (з детектором РОА) з допомогою мас-спектрометра ЗНІМАЮ2О 2010ЕМ М5О з використанням Е5І як джерела іонізації і з використанням колонки Хійпаге ТМ-С18 302,1 мм і швидкості потоку 1,2 мл/хв.
Використовували градієнт розчинників, починаючи з 10095 води, що містить 0,038 95 ТЕА (розчинник А), і 0 95 ацетонітрилу, що містить 0,02 95 ТЕА (розчинник В), а потім градієнтом до 7095 розчинника А і 30 95 розчинника В протягом наступних 0,9 хвилин. Це підтримували протягом 0,6 хвилин перед поверненням до 100 95 розчинника протягом наступних 0,5 хвилини.
Загальний час виконання складав 2 хв.
Загальні умови НРІ С (кислі)
Рухома фаза А: 4л НгО/1,5 мл ТЕА; Мобільна фаза В: 4 л АСМ/0,75 мл ТЕА
Колонка: НРІ С-0: Іппомаїіоп С18 ОРІ С СоЇштп 2.1 х 30 мм, 2.6 мкм
НРІ С-Е: Хіїтаїйе С18 2.1730 мм"З мкм
НРІ С-Н: Іппомайоп С18 ОРІ С СоїЇштп 2.1 х 30 мм, 2.6 мкм
Температура колонки: 50 "С; Довжина хвилі: 220 нм2254 нма215 нм
Загальні умови НРІ С (основні)
Рухома фаза А: 4л НгО/2 мл МНАОН; Мобільна фаза В: Ацетонітрил
Колонка: НРІ С-В: ХВгідде С18 2.1750 мм, 5 мкм
НРІ С-С: Хопаде впівід ВР18 2.1750 мм, 5 мкм
Температура колонки: 30 "С; Довжина хвилі: 220 нма254 нма215 нм
Загальні умови ВЕРХ (нейтральні)
Рухома фаза А: НгО; Мобільна фаза В: Ацетонітрил
Колонка: НРІ С-В: ХВгідде С18 2.175 0 мм, 5 мкм
НРІ С-С: Хопаде впівід ВР18 2.1750 мм, 5 мкм
Температура колонки: 30 "С; Довжина хвилі: 220 нм2254 нма215 нм
Метод А (0-ЗОАВ бМІМ)
Швидкість потоку: 0,8 мл/хв.
Градієнт: 095 В до 3095 В за 4,2 хв, утримуючи 3095 В протягом 1 хв, 30905 В до 095 протягом 0,01 хв, утримуючи 0 95 В протягом 1,09 хв, а потім завершення.
Метод В (0-60АВ бМІМ)
Швидкість потоку: 0,8 мл/хв.
Градієнт: 0 95 В до 30 95 В за 4,2 хв, утримуючи 60 95 В протягом 1 хв, 6095 В до 0 95 В протягом 0,01 хв, утримуючи 0 95 В протягом 1,09 хв, а потім завершення.
Метод С (10-ВОАВ 6МІМ)
Швидкість потоку: 0,8 мл/хв.
Градієнт: 10 95 В до 80 95 В за 43,2 хв, утримуючи 80 95 В протягом 1 хв, 80 95 В до 10 95 В протягом 0,01 хв, утримуючи 10 95 В протягом 1,09 хв, а потім завершення.
Умови хіральної НРІ С:
Метод А (0-Н):
Колонка: СпігаІсе! 0О-Н 250х4.6 мм внутрішній діаметр, 5 мкм
Рухома фаза: А/В-90/10, А: гексан з 0,1 95 ОЕА, В: Етанол
Швидкість потоку: 0,5 мл/хв.
Довжина хвилі: 220 нм
Метод В (00-Н):
Колонка: СпігаІсеІ ОБ-Н 250х4.6 мм внутрішній діаметр, 5 мкм
Рухома фаза: А/В-90/10, А: гексан з 0,1 95 ОЕА, В: Етанол
Швидкість потоку: 0,5 мл/хв.
Довжина хвилі: 220 нм
Метод С (А0-Н):
Колонка: СпігаІрак А0Б-Н 250х4.6 мм внутрішній діаметр, 5 мкм
Рухома фаза: А/8-90/10, А: гексан з 0,1 95 ОЕА, В: Етанол
Швидкість потоку: 0,5 мл/хв
Довжина хвилі: 220 нм
Метод О (АБ-Н):
Колонка: СпігаІрак 0-Н 250 х 4,6 мм внутрішній діаметр, 5 мкм
Рухома фаза: А/8-90/10, А: гексан з 0,1 95 ОЕА, В: Етанол 60 Швидкість потоку: 0,5 мл/хв
Довжина хвилі: 220 нм
Біологічні аналізи
Біохімічний аналіз РАМТ5 (00486) Загальні матеріали. 5-аденозилметіонін (ЗАМ), 5-аденозилгомоцистеїн (ЗАН), біцин,
КСІ, Тжееп20, диметилсульфоксид (ДМСО), желатин бичачої шкіри (855) і розчин трис(2- карбоксіетил/фосфін гідрохлориду (ТСЕР) були придбані у бідта-АїЇдгісй з найвищим рівнем можливої чистоти. "Н-ЗАМ був придбаний в Атегісап Каайіоіабеей СПпетісаіїє з питомою активністю 80 Сі/ммоль. 384-лункові планшети з покриттям із стрептавідину (РіазПпріасгез) були придбані в РегкіпЕІптег.
І00487| Субстрати. Типовий пептид з 1-15 залишків людського гістону Ні синтезували в умовах, подібних до С-кінцевих лінкерів і С-кінцевих амідних блокуючих груп відповідно до засад біохімії 21-го століття. Пептид очищали високоефективною рідинною хроматографією високої якості (НРІ С) до більш ніж 95 95-ної чистоти і ідентифікували з допомогою рідинної хроматографії з мас-спектрометрією (І С-М5). Послідовність була Ас-5с;всакКкаська! ска ГК-
БіоЦамід (5ЕО ІО МО:3.).
І00488| Молекулярна біологія: Повнорозмірний людський РЕМТ5 (ММ 006109.3) клон варіанту транскрипції 1 ампліфікували з бібліотеки кКДНК головного мозку, що включає фланкуючу послідовністьб", яка кодує ГГ АС- маркер (МОМКОБООК) (ЗЕО ІЮО МО:4), об'єднаний безпосередньо з АЇїа 2 РЕМТ5. Повнорозмірний людський МЕРБО (ММ 024102) клон ампліфікували з людської бібліотеки кДНК насінників, що включає послідовністьб", що кодує 6- гістидин тег (МНННННН) (ЗЕО ІЮО МО: 5), об'єднаний безпосередньо з Агд 2 МЕР5БО.
Ампліфіковані гени субклонували в РЕМТЕ/0О/ТРВ (Ге ТесппоЇодіе5) і згодом переміщували шляхом рекомбінації (заїеул«ау"М ацш х ант в вектор бакуловірусної експресії РОЕ5Т8 (Гіїе
Тесппоодіев). (00489) Експресія білку. Рекомбінантний бакуловірус та бакуловірус-інфіковані клітини комах (ВПС) були отримані відповідно до комплекту інструкцій Вас-ю-Вас (І їе Тесппоїіодіє5) і УМазйко 2006, відповідно. Надекспресію білку було досягнуто шляхом зараження зростаючої в геометричній прогресії культури клітин Зродорієега Іїгидірегаа (5Е9) в 1.2 х 10бсейПй/мл з 5000- кратним розведенням ВІЇС. Зараження проводили при 27 С протягом 72 годин, збирали
Зо центрифугуванням і зберігали при -80 "С для очищення.
І00490| Очищення білку. Експресований повнорозмірний людський білковий комплекс РіІад-
РАМТ5/6Ніз-МеР5О очищали від клітинної пасти з допомогою агарозафінної хроматографії
МІМТА після п'яти годин врівноваження смоли з буфером, що містить 50 мМ Тріс-НСЇ, рн 8,0, 25
ММ Масі, 1 мМ ТСЕР і при 4 "С, щоб звести до мінімуму адсорбцію домішок тубуліна смолою.
Над-РАМТ5/6Ніз-МеР50О елюювали 300 мМ імідазолом в тому ж самому буфері. Чистота відновленого білку становила 87 95. Посилання: УМавіїко, О.У. апа 5.Е. І еє: "ТІР5: Шепевзв5 іптесієд-сеїІ5 ргезегмаїйоп апа зсаІе-ир" Віоргосев5 .)., 5 (2006), рр. 29-32.
І00491| Прогнозована трансляція:
Над-РАМТ?5 (5ЕО ІО МО.:6)
МОУКООрОКА АМАУМаСАСОСВ НУЗЗаВОЇ МО УРЕІАОТІ ЧА МАКОСЕОРІ С МРМЕНРАЕКА
ЕРІОЕРАКМА РЕРОТАБО І За ВОМ МаКІ ЗРУ/ЛІАР О5КУЕКІВВАМ 5ЕААМІ ОБ М
ЕСАМІ СІ РАЄ ГГ РІМОЕОМТ МГ АВУСТМНІ НТаннеЗМеЕМ МАУРІ МАРЕО І ВООПЕМАР
ТТНТЕЕУБає ЕКТУМУ/МУНМЕ ВТІ СУКНА АМАЇ ЕІСАОЇ РОМНМІОВМ/. СЕРІКАА Р
Т9ІРСТМККа ЕРМІ БКМНОВ ПЕВ КГЕМ ОБПТатТМНН 5ЕКЕРСБЗМІ О МІ ЕМІ 5ОМАР
РРМАМЕГЕРАК СМЕОМГО5РІ. ОРІ МОМІЕБО ТМЕМЕЕКОРІ КУБОМООСАІМ КСІПГОВМРЕЕ
ЕКОТММОМІ М МІ ФАСВОаРІ М МАБІ ВААКОА ОВВІКІ МАМЕ КМРМАММТІ Е ММОРЕЕМУС,аЗО
МТУМ55ОМАЕ УУМАРЕКАОІЇ МЗЕГ Г Я5ЗЕАО МЕЇ ЗРЕСІ ОС АОНЕРІ КОрИаМ 5ІРСЕМТОНЕ.
АРІБЗЗКІ УМ ЕМААСВЕКОВ ОРЕАОРЕМРУ УМВІ НМЕНОЇ. БАРОРСЕТЕ5 НРМАОРМІОМ
МАМСТГЕЕРРМ ЕММТМІНОагА СМЕЕТМІ МОБ ІТ ЗІВРЕТН 5РОМЕБЗМУЕРІ І ЕРІКОРІТМ
ВЕСОТІСУВЕ М/АСЗМЗККУМ МЕМЖМАМТАРУСЄС ЗАІНМРТОаН5 УТІСІ бНіз-МЕРБО (5ЕО І МО.:7)
МННННННАКЕ ТРРРІ МРРАА ВЕМ/МІ РРМАР АСМЕНОЇ ЕАА АУВЗОСАЦІ сАББІ Зам
АБ МІ ЕКОР СААРМЕСЕСЗ АЯМОТЕАСМА ОЇ ТМУМСИЕНВИІ І МАБОБСОАМЕ І МЕ ОЕМЕТІ.
ІМЗАКЕСКУЕН О0ІМЗТУБМІ 55БаТОДУБав КОІСІКУМОЇ АСОМУМІ 55778 АНАДОМТСМА
АБРНКОЗУН 5С5ЕОМАШ МОТАСРКРАБ ОІБСЗАРИМІ. РТЗІ АМНРОО 5ЕМЕМБгарЕМ
СТУ5І МОТК5 ТЗСМІ 5БАМН БОСМУТИІ МЕ5 РНЗУРНЕЇ АБІ ЗЕОС5БІ АМІ О 551 5БЕЇ ЕН5О
АНАРЕМАВАТ М5РІ МН СТ ТМЕОМ ОНОУМН НУМУРТЕРІ РА РАРАБМТЕ
І00492| Загальний порядок проведення аналізу фермента РАМТ5/МЕРБО на пептидних субстратах. Усі аналізи проводили в буфері, що складався з 20 мМ біцину (рН - 7,6), 1 мМ 60 ТСЕР, 0,005 95 В5О, і 0,002 95 Тиу'ееп 20, підготовленому на день використання. Проби сполуки в 100 595 ЮОМ5О (1 мкл) наносили в поліпропіленові 384-лункові планшети з М-подібним дном (Сгеіпег) з використанням Ріафета(е Ріи5, оснащеного 384-канальною головкою (Пегто зсіепіййс). ОМ5БО (1 мкл) додавали до колонок 11, 12, 23, 24, ряди А-Н для контролю максимального сигналу і 1 мкл 5АН, відомий продукт і інгібітор РКЕМТ5/МЕР5БО, додавали в колонки 11, 12, 23, 24, ряди І-Р для контролю мінімального сигналу. Коктейль (40 мкл), що містив фермент і пептид РЕМТ5/МЕР5БО, додавали з допомогою Мийідгор Сотрбі (Тпепгто-
Еізпег). Сполуки інкубували з РЕМТ5/МЕР5БО протягом 30 хв при 25 градусах Цельсія, потім додавали коктейль (10 мкл), що містив "Н-5АМ, щоб ініціювати реакцію (кінцевий об'єм - 51 мкл). Кінцеві концентрації компонентів були наступними: РЕМТ5/МЕРБО - 4 нМ, ЗН-АМ-75 нМ, пептид - 40 нМ, ЗАН в контрольних лунках мінімального сигналу - 100 мкМ, і концентрація
ОМ5О складала 1 95. Аналізи зупиняли додаванням нерадіоактивного ЗАМ (10 мкл) до кінцевої концентрації 600 мкМ, яку розбавляли ЗН-5АМ до рівня, коли його включення в пептидний субстрат більше не виявлялося. 50 мкл реакційного середовища в поліпропіленових 384- лункових планшетах потім переносили в 384-лунковий Ріазпріаїе і біотинільованим пептидам давали зв'язатися з поверхнею стрептавидину протягом принаймні 1 год. перед тим, як промивали три рази 0,1 965 Тмееп 20 в машині для миття планшетів Віоїек ЕІ х405. Планшети потім читали в планшет-рідері РегкіпЕіІтег ТорСойпі для вимірювання кількості "Н-міченого пептиду, зв'язаного з поверхнею РіІазпріаїє, вимірюваної як число розпадів за хвилину (дрт) або, альтернативно, вказаного як імпульсів за хвилину (сріт). розрахунок 95 пригнічення 7 у ко ей: ,х
Збіпй я 100 -- (рен с есе | х 100 фтолах 7 т» 4 де дрт - число розпадів за хвилину, стра - сигнал в аналізованій лунці, а тіп і тах означають відповідні мінімальні і максимальні сигнали
Чотирьох-параметричне визначення ІСво (Тор - Вомот)
Кк ех ЙПоот рн нан (1 гія ни сверрічевпе
Бо де ор (верх) і бойот (низ) зазвичай можуть коливатися, але можуть бути встановлені як 100 або 0 відповідно в З-параметричному визначенні. Ній Соейісіепі зазвичай коливається, але також може бути встановлений як 1 в З-параметричному визначенні. У означає 95 пригнічення, а
Х означає концентрацію сполуки.
Зо Аналіз метилювання 2-138 00493) Суспензії клітин 272-138 були придбані у АТСС (Атегісап Туре Сийите СоППесійп,
Мапаззазх, МА) Середовище ВРМІ/Сішатах, пеніцилін-стрептоміцин, термоінактивована фетальна бичача сироватка і О-РВ5, були придбані в Ге Тесппоіодієх, Гранд-Айленд, Нью-
Йорк, США. Блокуючий буфер Оадувзвеу, 800СУУ козине антикроляче антитіло ІДС (НІ, і інфрачервоний сканер Гісог Одуззеу були придбані у Гісог Віозсіепсез, Лінкольн, Небраска,
США. Антитіло симетричного ди-метиларгініну було придбане у ЕМО МійПіроге, ВіПегіса,
Массачусетс, США. 16 95 параформальдегід був придбаний у ЕІесігоп Містозсору Зсієпсев,
Гатфілд, РА, США. (00494) Суспензії клітин 2-138 витримували в середовищі росту (АРМІ 1640, доповненому 1095 об/об інактивованою нагріванням фетальною бичачою сироваткою і 100 одиниць/мл пеніциліну-стрептоміцину) і культивували при 37 "С в атмосфері 5 95 СО». 00495) Обробка клітин, Іп СеїЇ М/евіет (ІСМУ), для визначення вмісту симетричного ди-метил аргініну і ДНК. Клітини 272-138 висівали в середовищі для аналізу в концентрації 50000 клітин на мл в 384-лунковому клітинному культуральному планшеті з 50 мкл на лунку. Сполуку (100 нл) з 384-лункового вихідного планшету додавали безпосередньо до 384-лункового клітинного планшету. Планшети інкубували при 37 "С, 595 СО» протягом 96 годин. Після чотирьох днів інкубації 40 мкл клітин з інкубованих планшетів додавали до покритих полі-О-лізином 384- лункових культуральних планшетів (ВО Віозсіепсе5 356697). Планшети інкубували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин, потім інкубували при 37 "С, 5 95 СО» протягом 5 годин. Після інкубації до кожної пластини додавали 40 мкл на лунку 8 95 параформальдегіду в РВ5 (16 95 параформальдегід розбавляли до 895 в РВ5) і інкубували протягом 30 хвилин. Планшети переміщали в машину для миття планшетів ВіобФек 405 і промивали 5 разів 100 мкл промивного буфера на лунку (1Х РВ5 з 0,1 95 Піюп Х-100 (об./о06.)). Далі додавали до кожного планшету 30 мкл на лунку блокуючого буферу Одуззеу і інкубували 1 годину при кімнатній температурі.
Блокуючий буфер видаляли і додавали 20 мкл на лунку первинного антитіла (симетричний ди-
метил аргінін розводили 1:100 в буфері Одуєзеу з 0,195 Тмееп 20 (об./06.)) та планшети інкубували протягом ночі (16 годин) при 4 "С. Планшети промивали 5 разів 100 мкл на лунку промивного буфера. Потім додавали 20 мкл на лунку вторинного антитіла (1:200 800СМ/ козиного антикролячого антитіла Ідс (На), 1:1000 ОКАОЗБ (Віовіайиз Ійтпіеа) в буфері Одуззеу з 0,1 956 Тмееп 20 (об./об.)) і інкубували протягом 1 години при кімнатній температурі. Планшети промивали 5 разів 100 мкл на лунку промивного буфера, потім 1 раз з допомогою 100 мкл води на лунку. Планшетам давали висохнути при кімнатній температурі, потім відображали на машині Одуззеу ГІ ісог, яка вимірює інтегральну інтенсивність при довжинах хвиль 700 нм і 800 нм. Обидва канали 700 і 800 були відскановані.
І00496| Розрахунки: По-перше, визначали співвідношення для кожної лунки наступним чином: значення симетричного днметия аргініну при ЦО нм звачення ПНО при 700 нм
І00497| Кожен планшет включав чотирнадцять контрольних лунок, оброблених тільки ОМ5О (мінімальне пригнічення), а також чотирнадцять контрольних лунок для максимального пригнічення, оброблених З мкМ еталонної сполуки (супутні лунки). Розраховували середні значення співвідношень для кожного контрольного типу і використовували для визначення відсотка пригнічення для кожної досліджуваної лунки в планшеті. Еталонну сполуку послідовно розбавляли трикратно в ОМ5О для загальних дев'яти концентрацій випробувань, починаючи з З
МКМ. Визначали відсоток пригнічення і отримували криві Со з використанням трьох лунок на концентрацію сполуки.
Відсоток пригніченнях | со (он нка м тв ев тт евекстенисни є 100) їспівнідесня міні нив ени) я ссупутееред співвід ня) 2 і
Аналіз проліферації 2-138 00498) Суспензії клітин 272-138 були придбані у АТСС (Атегісап Туре Сийите СоППесійп,
Мапаззазх, МА) Середовище ВРМІ/Сішатах, пеніцилін-стрептоміцин, термоінактивована фетальна бичача сироватка, були придбані в І їє Тесппоіодієв, Гранд-Айленд, Нью-Йорк, США. 384-лункові планшети з поліпропілену з М-подібним дном були придбані у Стгеїпег Віо-Опе,
Монро, штат Північна Кароліна, США. Культуральні 384-лункові білі непрозорі планшети були придбані у РеїЖіп ЕІтег, Вальтам, МА, США. Се-Тег СіоФ був придбаний у Рготеда
Зо Согрогаїоп, Мадізоп, МІ, США. Планшетний рідер 5ресігаМах М5 був придбаний у Моїіесшіаг
Оемісез ГІ С, Саннівейл, штат Каліфорнія, США. (004991 Суспензії клітин 2-138 витримували в середовищі росту (КРМІ 1640, доповненому 10 95 об/об інактивованою нагріванням фетальною бичачою сироваткою, і культивували при 37 "С в атмосфері 595 СО». В умовах аналізу клітини інкубували в середовищі для аналізу (КРМІ 1640, доповненому 1095 об/о0б інактивованою нагріванням фетальною бичачою сироваткою і 100 одиниць/мл пеніциліну-стрептоміцину) при 37 "С в атмосфері 5 95 СО». 00500) Для оцінки впливу сполук на проліферацію клітинної лінії 2-138, експоненціально зростаючі клітини висівали в 384-лункових білих непрозорих планшетах при щільності 10000 клітин/мл в кінцевому об'ємі 50 мкл досліджуваного середовища. Планшет з вихідною сполукою готували шляхом виконання в трьох примірниках дев'ятиточечних З3-кратних серійних розведень в ЮМ5О, починаючи з 10 мМ (кінцева верхня концентрація сполуки в аналізі становила 20 мкМ і вміст ОМ5О складав 0,2 95). 100 нл аліквоту сполуки з планшету додавали в її відповідну лунку в клітинному планшеті. Контроль пригнічення 100 95 складався з клітин, оброблених 200 нм кінцевої концентрації стауроспоріну і контроль пригнічення 0 95 складався з оброблених ОМ5О клітин. Після додавання сполуки аналітичні планшети інкубували протягом 5 днів при температурі 37 "С, 595 СО», відносна вологість » 90 95. Життєздатність клітин вимірювали кількісним визначенням АТФ, присутньої в культурах клітин, додаючи 35 мкл реагенту Сеї! Тег
СіоФ до клітинних планшетів. Люмінісценція була прочитана в мікропланшетному рідері
ЗресігаМах М5. Концентрація сполуки, що пригнічує життєздатність клітин на 50 95, була визначена з використанням 4-параметричних нормованих кривих доза-відповідь.
І0О501| Результати для деяких сполук, описаних тут, наведені в таблиці 2.
Таблиця 2
Результати біологічного аналізу 4. 51 Гв'1111111в111Г11г1 61 Гсн- нини нини 81Г1А1111111111111111С1СА1111111 11 81ГА1111111111111111ССА1111111 111 ши си о я ПО ЗО ПО с
Ас 12 Гв',1111111с611111111г 8 ГАГА 111 в'1 27141Г111А111111111711111111111в1111ї1111111сс7с нини: шишки» пиши 2161 Г111ГА1111111111111111111А11111111 111 в'1 2Гв'11111в' 11111 нини и : зи ПО : Я ПО з ПО 2181 ГА111111111111111В1111Ї116сСс1 201 Г111СА1111111111111111111А1111111 11 в'1 1 Гв',11711111в'11Г111г ннниллишннни нини ж нин шиншили 23 111в'171171111111в1111111и1 2241 11111111А111111111111111111Вв11111ї11111сс7с 25 1111в'1111111611111111г 2261 111111111в'11111111111111в811111ї1110с1 у нини жили 281 11111111А111111111111111111Вв1111ї116сСс1 2281 11111111А11111111111111111Вв11111ї1111сс7с 2801 Г111А111111111111111Вв11111ї11111сс7с7с 11 Гв'111711111111в1111171ї1110с1 у 282 11111в'111111111Вв111г1г1 нини ит 77841 1111111А111111111111111111Вв11111ї1116с1 нини лннининнн нини ши нини сннининшнн шишки лиш 2871 1111А11111111111Вв111Г11г нини сннининшнн нини ши 881 Г1в'111111161111111111и а 111в',11711111с611111111 43 111111в',7717771111111111в1111171ї11111111с7с 27441 1111А111111111111111-1111111111в' 45 11111111А1111111111111111Вв11111111-1 4611-11 4 1в',11711111в'1 1111-11 481 1111в'717711111111111в1111ї11111-1 2498 111в',11711111-1111111111- 501 Гв'111111-11111111- 611 Гв'111111-111111111-
Ї111111в'1ї111111-1111111111-
ших ви ПИ : ЗНЯ ПИ НЯ ПО 54 1111111 А1111111171111111111-11111- 255. | А 17111111 25611118 пиши тіл и : НЯ ПИ НЯ ПО 58111111 А1111111171111111111-11111111- 258 | 117 А 71117111 А11111 111 в 6017 1111111111в111111711111111111в111117111111111с 611 1в'11711111111в1171111111- 62111111 А111111117111111111111в1 1110 68 | 77 А 717 А ЇЇ в 64111111 А111111117111111111111в1111111с 7766 | 77 А 77111118 1 671 1111111111в'11171111111111в'1 111110 68111111 А1111111117111111111111А111111111111111с ши: пиши ПИ : ЗИ ПИ с НЯ ПО о и в'1111111111в' 1 111111с 272. |11111111111в'171111111111с6111111111- 274 | 1117 А 11117111 А11111 111 в 2755 | в Щ ЩщЩГЇ в'' | - 276. | 7777771117в'/111117117111111111в'171111111- 77 |1111111А111111111711111111111в' 1 111111с 2718 | А 7777717 17771117 А11111 1111 в' 2798 | 7771717 А 77711711 А111111 1111 в' 801 11111111 А1111111117111111111111А1111111 1111 в' нших ПО СЯ ПО : НЯ ПО о З 88 | 111717 А 11117171 А111 111 в' 88 Ї1111111117в'11111711111111111в'117111111111- ши: ПИ : НЯ ПО: ТОНЯ ПО ТО ни: ПИ : ЗНЯ ПО НЯ ПО 87111161 -1111111- ши: ВИ ПИ : ЗНЯ ПО: ТОНЯ ПО о ши: пи ПИ : НЯ ПИ : ТОНЯ ПО о ши ши п ОМ ПН : ЗОЛЯ ПО ТО ши хви ПИ : ЗНЯ ПО с НЯ ПО о 84 | 11111171 А111111117111111111111в811 1110 ши хи ПИ : НЯ ПИ : ТОНЯ ПО о З ши и п ОМ ПО НЯ ПОН о З ни пиши п Ол ПИ : ЗОЛЯ ПО о З 898 | 1117 А77111717111111117117А1111111 11111111 ли 1 11111111 А1111111117111111111111А11111111 1116 2709 | 77777177 А7777117171 11111111 А111111 11116 2706 | 77777717 А111111711711111111117117А1111111 11111 в' 2707 11111111 А11111111117111111111111А11111111 1111 в' с 2708 | 7777 А 77777717 17711111 А111111 1111 в' 709. | 777 А 77777171 А111117 1111 в'1 т СА111111111Г1111111в1111111с ни и Я : НЯ ПИ с НЯ ПО о 8 1111111 А111111111711111111111в'1 11110 774 | 77117171 А11111117171171111111111в' 10 75 11111111 А11111111711111111111в'1 1111111 2767 11111в'1171ї11111111в'1 1111111 2 вв 1111111 281 11111111 А111111111711111111111в1 111111 798 17111111 А1111111117111111111111в1111111111с ни ет Я ПО : ТОНЯ ПО о З нен Я ПО НЯ ПОЛО: ЗА 7122 | А 7777717 17717171 А11111 1111 в' 7123. | А 7777717 1771111111111в'/11111с 07125. | А 77777 17777111 А11111 1111 в' 27180 | 7777 А 77777717 ї17711111111171в 110
ЛЯ 11111111 А1111111117111111111111в11111111с 7182 | А 7777717 177111111111в1111111с 777184. | А 7/7 ї177771111111в' 1110 271856. | А 77777717 17777111 А11111 11116 777188. | 77 А 7777717 177711111111в 110 них лн я ПН : ТОНЯ ПОЛ ТО 27148 | 777711117в'171 17111161 27498 Ї11111в'1171ї11111111111с61111111и 7150 Ї77771111117в11111111711111111111в11 1111111
М 111в'171ї11111111в' 1111111 7152 | 771 7А7777117171171111111717117А1111111 1111 в' 271588 | 71717 А 77777171 17111111 А111 111 в' 77154 | 7777 А 7777717 1777111111111в/1111с 27155... | 777717178111111711111111116111111и 27156 ЇЇ А1111111117111111111111в11111111111с 22157 Ї1111111в'1171111111с6111111111и 27158 11111111 А1111111171111111111-111111и 27158 | 17771171 А111111117111111111111в11111 1111111 ло 17777711 А111111117111111111111в1 111110 271656. | 77 А 77777717 177711111111в1 11111 77166 | 777 А 77777711 А111111 1111 в' 27167 11111111 А1111111117111111111111А11111111 1111 в' 77168 | 777 А 77777711 А117 1111 в' 71698 ЇЇ 77711171 А111111111711111111111в111111111с
21779 Ї1111в'171ї111111111в'1 1111111 т р11А11111111711111111111в'111111с 775. | 717 А777771711777711111111в'/ 1 11с лю | 77777777 А777711717ї11111111111В81111 11116
ЛГ А1111111117111111111111в111111111с 86 ЇЇ 7777777 А1171111171111111111111в111111111111с 27187 | 77771111 А111111117111111111111А11111111 1111 в' 2789 ЇЇ 77777117 А11111111711111111117117А1111111 11111 в1 ло 77777111 А1111111117111111111111А11111111 11111 в' ли 11111111А1111111117111111111111А11111111 1111 в' 7182 | 777777 А77777717171 17111111 А1111111 1111 в' 788 11111171 А111111117111111111111А1111111 1111 в' 27184 | 77777177 А7777777171171111111111в111111с л86 ЇЇ 77771717 А111111117111111111111в11 11110 27187 11111111 А1111111117111111111111А11111111 1111 в' 27188 11111111 А1111111117111111111111А1111111 1111 в' 200 | 11177171 А111111117111111111111в11 1116 нити Я ПН : ЗОЛЯ ПО о З 7203 | А 77777717 17771711 А111111 1111 в' 777204 | А 7777717 17771711 А11111 1111 в' с 2205 | 77 7А 77777717 17771711 А1111 1111 в' 72206 | 77777177 А77771717171111111111в11 111111 2207 | 117 А 7777717 17711111 А111111 1111 в' 77209 | А 77777717 17711111 А111111 11110 220 71111111 А1111111117111111111111А1111111 1111 в' 242 | 71117 А71117171177111111717117А111111 1111 в' 2213. | 111717 А 77717171 А11111 111 в' ние а Я ПО НЯ ПО: ЗА 27 | А11111111171111111111111А111111 111 в 7218 | 11711717 А11111117111111111111в1 1110 нн ни : ЗОН ПОЛ ПО 77220 | А 7777717 17717171 А111111 1111 в' 2 | 11111117 А11111111711711111111111А11111 111 в' 222 | 7 7А111717111111111111в1 111111 7771224 | А 77717 17717117 А111111 1111 в' 77228 | А 77777717 17717171 А111111 1111 в' 227 | 11111717 А1111111171111111117111А111111111в
7772288 | А 7777 17771111 А111111 1111 в' 77280 | А 77777717 17771711 А111111 1111 в' 77282 | в /7777717ї11111111111в111111111с 77283. | А 7777717 177111111111в1111111с 772856. | А 7777717 1771111111111в11 1111 772886 | А 77777717 1777111111111в11111111с 777288 | А 7777717 1777111111111в 1110 20. | 777711117в'71ї17111111111в' 11111
М | А111111111711111111111в'11111с 2 | 71 7А 11717 171111111111в1|111111с 77283. | А 777717 177111111111в/111с 7771244 | А 7/7 171111111111в'/ |111с 772456. | А 777 177111111111в/ 1110 7771248 | А 77777717 1777111111111в1111111с
М | 11111717 А1111111171111111111111в'|1111с 7772488 | А 7777717 1777111111111в/1111111с 772498 | А 777717 171111111111в/ 1110 252 | 77 А 77771717 1711111111111в111111111с 7725885. | А 7777 17711111111171в1111111с 772588. | А 77777717 17711111 110 2258 | 7 А 77717 171111111111в1 11111 280 | А111111117111111111111в1 1111111 7282 | А 77777717 17717171 А111111 1111 в' 7286 | 7 А 77777717 17711111111171в111 111111 777286 | 77 А7777777171177717171171717117А111111 1111 в' 2287 | 11111717 А1111111711711111111711А111111 1111 в' 777288 | А 77777111 А111111 1111 в' ни т с НЯ ПОН ПО г | А1111111117111111111111в' 1 11111с 213. | А 777 171111111111в/1111111с 7214 | 1 7А 77717 171111111111в'/ |111с 215 | 7 777717111111111111в1111с 1218 | А 7777717 1771111111111в/1111111с 77218. | А 77777 17771111 А111111 1111 в' 280 | А111111117111111111111А111111 1111 в' с нини т ПИ : ЗОН ПО ТО 2288 | 7777 А77777717117777171111717117А111111 1111 в' 2856 | 7777в' їв ЇЇ с
287 | 11111111А1111111171Ї11111111А11111 ЇВ 777288. | 777711 А171Ї7771777117171А11111 11111111 в'щ ши п и т о : ЗОЛЯ ОО з ПО 72982 | А Ї77717711171ТА11111 ЇВ 77294 | 777777177в'1ї177777111711в'1ї|111111с 7296 | 1117771171А1111171Ї7111111171А111111 11111111 в'щ 77298. | 11111171 А1111111171Ї1111111171А111111 11111111 в'щ 777299. | 11771171 А1171Ї7711111111в'1 11111110 в 11111111ГА111111111171Ї11111111А111111 11111111 в'/щ 808 Ї77777711111в'71 їв |11111111с 806 | 77771 А171Ї777177711171А11111 11111111 в'щ 807 | 1111111111А11111111171Ї11111111А111111 11111111 в'щ п т: Я ПО ЗОЛЯ КОН ОО п ТЕ ЛЯ ПО ОО КОН УА 81 |Ї77711111в'/11717711111111в' |111111111с 77814 |Ї1111ГА11111111171Ї111111111А11111 11111110 ни тс а По СО ПО УА 81 ГГГА11111111171Ї111111111А111111 11111111 в'/ 818 ГАЇ в'1 111111111с1 820 | 777711 А1Ї77111111111в'1 |1111111111с в |1111111ГА111111111171Ї111111111А111111 ЇВ 7822 | СА Ї771111111171ТА111111 ЇВ 823 | 777711 А171Ї77111111171А111 11111111 в'щ 77778244 | А Ї77777711171ТА1111171 ЇВ 825. | СА Ї777777711171ТА11111 11111111 в'щ 778286 | 7771 А171Ї771117711171А11111 11111111 в'щ 827 |111111111в'17ї11111в'1 111111 777829 | А Ї7777177711171А11111 ЇВ них: нин ши т п СО ОО ЗАЛ 836 ЇЇ 11771111в'771717711111111в' 7837 |Ї1111111111ГА11111111Ї11111111С1А11111 11111111 в' 83881161 840 Ї71111в'/17177111111111в' 1111111 7844 | 7117в'/17 Ї177771111в111177111171177777771711171с
778456. | А 77777 17777111 А11111 1111 в' с 77846 | А 7777777 17771711 А111111 1111 в' 847 | 11111117 А11111111711111111111711А1111111 1111 в' 77848 | А 77777717 17771711 А111111 11111 в' 8560 | 77777 А777777171711111117117А111111 1111 в'1 81 11111111 А1111111117111111111111А1111111 1111 в' ни пи и : НЯ ПО НЯ ПОЛО о З 7858. | Й 7А77777171777111111171811 119 пи СИ Я : ЗОН ПОН СОНЯ ПООО ни Тл ПИ : НЯ ПО НЯ ПО З 2858. | .....71171611111в 11 728568 | 7777 А77777717111111111171В81111 111111 860 | 11111178 11111171ї11111111117А111111111111111с1 пи С ПИ : ЗНЯВ ООН ПОООН ЗЯ 8620 | В 77777111 А1111111 111111 в1 77864 | в '77ї1111111111в1 1111 77866 | А.А 1111 в 77866 | 778 77711717ї111111111В81111 1111 867 | 11111117 11111171ї11111111111в11 11110 0872 | А 77777717 17711717 А111111 1111 в' 08755. | А 77717771 А11111 1111 в' 877 11111111 А1111111117111111111111в11111111с 28801117 А11111111171111111111117А1111111 11111 в1 882 | 77 7А777777717 17111111 А1111111111111вСС 28871111 А1111111117111111111111А1111111 1111 в' 41 11111171 А1111111117111111111111в'111111с
77404 | А 7777 177711111111в'/ 1110 4056. | А 777777 17771711 А11111 1111 в' ни хи Я ПО НЯ ПО: ЗАЛ 2 | 1117711171-11А 1 в ЇЩ ( 7423 | А 777 177111111111в'/ 1110 171424 | А 77717 17717171 А111111 111 в' 17428 | в їв | 0 ( 480 | 77777177 А711171711111111111в1111111с 77484 | А 7/7 17777717 А1 111 в' с 774856. | А 77717777 А111 1111 в' 77488 | А 7777717 17777111111171в1111111с 774898 | А 7777 17771111111171в1 1110 440 | 77117 А11117171177111111171711А111111 1111 в' 42 | А 771717 17171711 А1111111 1111 в' 444 | А 111717 17717111 А11111 1411 в 7449 | А 7777717 17717171 А111111 1111 в' с 74560 | А 77777717 17777111 А11111 1111 в' 4 | А1111111171111111111111А111111 1111 в' 7458 | А 77777 17771711 А111111 1111 в' 774588 | А 7/7 1711111111171- 11 А 74556... | 7 А77171711777111111717171- 11 А 74556. | А 7777171777171711717111в 1 в'
171466, | А 77771177 А1711 1.11 в' 714660 | А 777771717777111111718117 1111 7467 | А 77777717 177771111111171в/ 11 в' 43 | 77в'71 17111111 44 | 1 7А 771717 17711111 А11111 1411 в 415 | 1 7А7771717117717171711171717117А111111 1111 в' 4186 | 7117 А771117171177111111171711А111111 1111 в' 418 | 117 А1111117117111111171711А11111111111111- 7480 | 7777177 А77777717 17111111 А11111 1111 в'
Я 11111171 А111111117111111111111в1111111с 482 | А 77777717 177111111111в11111111с 7485. | А 77717771 111с 77174880 | А 777771717777111111171В81111111с 7487 | 777177 А777771711771111111111в1111с ши и СЯ ПО НЯ ПОН ЗА 493 | 11111176 - 777484 | А 7777 17777711 А11111 1111 в' с 74856. | А 77717777 А711 1.11 в' 77488 | А 77777717 17777111 А11 1111 в' 2500 | 77777177 А7777771717 11111118 111190 11111111 А1111111117111111111111В1111111111111с 0502 | 7 7А 77777717 171111111111В81111111111111с 2505 | 77777 А777777717 17111111 А1111111 11111 в1 2506 | 77777177 А177111711711111111117117А1111111 111111 в1С 2507 | 77771717 А771111711111111117117А1111111 1111 в' 513 11111111 А111111117111111111111А11111111 1111 в' 515 11111111 А1111111171111111111711А1111111 1111 в' 57 111111 А111111117111111111111А11111111 1111 в' 2518 ЇЇ 11111171 А1111111171111111111711А1111111 11111 в' 5 11111171 А1111111171111111111А111111 1111 в' 77524 | в ї11111111111в' 1 ДФ ( 0525. | А 77771771 А111111 1111 в' 0588 | 7 7А 77777717 17717111 А111111 1111 в'1 527 | 11111717 А1111117117111111117117А11111 1111 в' 75288 | 77777 А 7777171 171111111171в/1 111 в
775288 | 7 7А 77777 1771111111171в111 111 в' 11111111 А111111117111111111111А1111111 1111 в' 0582 | А 77777717 17711711 А1111111 11111 в' 7584 | В 77171111 1 5856. | Й.В 7ї1111в її а г гФ 775886 | 7 7А 77777171 А11111 1111 в 52 | 7 7711171ї11111111111в1 1 7544 | А 7777717 17717171 А111111 1111 в' 2548 | 7777777в'/1171ї11111111111в11111171111а 549 | 7777 7А7777717 ї111111111111в1 11 5562 | 7 А 77777717 17111117 А11111111111в 558. | Й. 7А7771177711111118 1 а 6 щ 7554 | А 77777717 17771717 А11111 1111 в' пи: ПИ СЯ ПОН: ТОЛЯ ПОЛО З 78556. |... А77771171171111111117117А1111111 11111 вС 7558... |... А77777717117711111717117А111111 1111 в 255698 | 77777 А777717171111111117117А111111 1111 вСС 25860 | 711717 А7771717171111111117117А111111 1111 в1С 581 11111111 А1111111117111111111111А1111111 11111 в'1 582 | 7 7А777777717 17717171 А1111111 111111 вСС 7568. | А.А 111 в С 77584 | А 77777171 А111111 1111 в' 758656. | Й... 7А...77177171717171717117А11111 1111 в 5687 | 11111717 А11111111711111111117117А111111 1111 в1 77568. | 77 А777771717111111117181111 11111 27588. | 77 А777771717711111717117А111111 11111 8в С 572 | А 7777717 17717111 А11111 1111 в' 553 | 7777717в/1111171ї11111111111в 1 2579 | 77771717 А771111711111111117117А111111 1111 в' 25801117 А11111111711111111111В8111 11 51111111 А111111117111111111111в11 11 585... | Й.
А7777717177111171717117А111111 1111 в пи: НИ ПИ ЗНЯВ: ТОЛЯ ПОООН ЗЯ 580 ЇЇ А1111111171Ї11111111711А111111171Ї1111в'
582 | 777 А777777171177111111717117А1111111 1111 в 2588 | 1111717 А11111711111111117117А111111 1111 в1 7584 | 7777 А 77777717 17711117 А111111 1111 в' ниши: л П Я ПО НЯ ПОН ЗА 600 11111117 А11111111171111111111711А11111111 11111111 в 11111111 А1111111117111111111111А11111111 11111 в'1 602 | 77 А 77777717 17711111 А111111 1111 в1
Пи: ПИ . ЗНО ПОН ООН КОН З 7604 | 7777 А 7777717 1771111111171в8111711111с 605. | Ю.В 7711118 1 а г ФЩ ( 606 ЇЇ 77777117 11111117ї1111111111в1111 11 608 ЇЇ 77771117в11111171ї111111111в111111171 111 609 ЇЇ 7711117в11111171ї11111111171єЕ111111171111а 863 11111111 А1111111117111111111111А11111111 1111 в' 67 111в'1111111є1111111711111а 869 ЇЇ 11111171 А111111117111111111111в1111 11110 620 | 7777177 А7777717ї11111111111в111 1110 6283 | 777 А71717 11111111 -1190 625 | 78771711 -1 а 7628 | 77777 /7711717ї1111111111в111111111с 77628 | 77 А 77777717 17711111111171В811111 111111 60 | А її в | а 61111111 А111111117111111111111в1 11 682 | А 77777717 17771711 А111111 1111 в' 7684 | в 'Гю | є | а '- 7687 | А 77777111 А11111 1111 в' 60 | 777177 А 77777711 А111111 1111 в' 642 | 77771 7А77771717 17711117 А111111 1111 в' 646 | 777777 111171171ї1111111111в111 1111 пи: :1 НИ ПНЯ : ЗНО ПО ООН КОХ є ТОНЯ 7652 | А 777777/7Ї171111111171в1 111
7655.Й.ЙДЩГ(| юю в' Ї! в ЇЇ а 77656. Ї 1 в'ю/ Ї в | а г Ф 777658. | 11 А717 ГА 11111 в'1 77765698, ЇЇ 11 А7717 ГА 11111 в'1 7660 Ї111111117171ГА111171 ГА 11111 в'1 661 Ї11111111ГА111111171 ГА 11111 в'1 662 | 1117777171711ГА1171Ї1111111711А1111111 11111 ВвВ'/1 7776680 | 77 А17 ГА 17111 в'1 77176640 | 7777177 А171 ГА 1111 в'1 77766600 ЇЇ в г юЩщЩ ЇЇ 9 в'''''Їб ЇЇ а "'З 77667 ЇЇ 1777771111в'7 ГЇ711111171А11111111111111с71 7776698 | 7777 А 7 ГА 17111 в'ш 60 Г1111ГА11111171 ГА 11111 вВ'/ 655 | 111111111ГА111111171Ї11111111А1111111 11111 в' 648 Ї711111111ГА11111171 ГА 11111 вВ'//1 679 Ї111111111ГА111111 ГА 11111 в'1 вв ГГ 681 Г111в'17Г11111111в' 11177 7682 Ї11111111А1171 ГА 11111 в' 688 Її 11771111в'7 Г77711717111в' 1 сг 7684 | 11777171 А7777171 ГА 11111 вВ'//1 76856... | А 77777171 А1 177711 в'щ 777687 | 11111111А171 ГА 11111 вВ'// 7688 Ї11111111А7777171 ГА 177111 в'ш 76898 | 111117171А77171 ЇВ 1 с 7690 Г11111111в'7Г711111111в' 11 сг 77692 111111111в'7Г7777111111вВ' 117 7698 Ї111111111А1111171 ГА 11111 в'1 7776940 | 117711 А7171 ГА 11111 в'1 п: ПО ОО ПОЛОН ООН КО 77696 Її 111716111111111171С1111вВ'1111111- 69711161 699 ГВС
ПИ ТИНИ ПОО ПОЛООООООООООООНННННЯ КОс 7 ЇВ 17111111
В таблиці 2 "А" означає ІСво або ЕСхо «0,100 мкМ, "В" означає ІСсо або ЕСхо 0,101 - 1,000
МКМ, "С" означає ІСво або ЕСво 1,001 - 10,000 мкМ, "О" означає ІСво або ЕСво 10,001 - 50 мкМ, і "Е" означає ІСво або ЕСво »50 мкМ, "--"'означає відсутність даних, "Е" означає ІСво або ЕСво »1 мкм, "а" означає ІСво або ЕСво »5 мкМ, """ означає ІСво або ЕСво 210 мкМ, "є" означає ІСво або
ЕСвхо »20 мкм.
Інші варіанти здійснення
І00502| Вищенаведена інформація стосувалася опису деяких необмежуючих варіантів здійснення даного винаходу. Фахівцям у даній галузі техніки буде зрозуміло, що різні зміни і модифікації в цьому описі можуть бути здійснені без відступу від суті або обсягу цього винаходу, який визначено у формулі винаходу.
ПЕРЕЛІК ПОСЛІДОВНОСТЕЙ
«110» Епізайм, інк.
Данкан Кеннет В,
Чес ворт Річард
Боріяк-«Шодім Пола Е.
Манчгоф Майкл Д.
Цзінь» Лей «120» ТЕТРАПДРО- ТА ДИГІДРОЯЗОХІНОЛІНИ ЯК ІНГІБІТОРИ РЕМТ5 ТА їх
ЗАСТОСУВАННЯ
«1302 ОБО 7000200 «1402 РСОТОВБ2ОТ3077235 «14із 2015-12-20 «1502 Це 61/790,525 «1515 2013-03-15 «1505 5 617745, 485 «1512 2012-12-21 «160» 7 «1702 Рас(епіна увевіоп 3.5 «я» 1 «112 837 «2182 РИТ «ета» Людина «002 1
Меї Аїв Ав Меї Аа Уа Су Сну Аа Сіу СУ Зег Аго Маї Вег Вег
СМу Ага Авр Гец Авп Су Уві Рто Бо Пе Ада Авро Тег ви Су Аа еВ ЗО
Уа Ага уз Сів Су Ре Авр Ре ес Су Меї Рго Ма! Не Нів Рго
Аг не цув Агу Сіш Ре Пе Сіп СІЮ Рго Аа ув Аяп Агуо бто Су 5о0 55 во
Рго Зіп ТА Аго бегт Авріені ви ви Зег Су Агу Авр Ттр Авп Тв
БЕ 70 75 Во ей Пе ма! Лу ує бе Бег Рго Тр Це Аг Рго Авр бю Гуз Уді 85 що 95 сін Гуз Не Агу Агу Авп Бег бін Аа Ав Ме Сец ій Си Сей Ав 100 105 110
Рпе су Аів Тут Се Сну Цей Рго Аа Рпе без Сей Рго Ге Ав си 115 120 125
С Акр Авп Тит Авл Гец Ав Аго Ма Гео ТП Авп Нів Не Ні ТНг 130 135 140
Су Нів Ні бБег Заг Ме Ра Тео Меї Ага Уа! Рго без МУаї Аа Рг 145 150 155 160
Ой Авр ей Агу Авр Авр Пе Пе бо Авп Аа Бгто Тйг Твг нів Тег 165 179 175
Св сін Туг бег Су Сію СІ був ТТН Ттр Ме! Тер Тр Мі Авп Ре 180 185 190
Ага Твгі ву Суз Авр Туг Зег Су Аго Не Ага Мві Аа цви (3 Не
195 200 205
Су Аа Дер ви Рго бег Ази Ні Уві Це Азр Аг Тр ви Су Со 218 2158 Ко го Пе ув Аа Аа Не ви то Тиг Зег Це Рпе Сей ТНг Авп ув
За 230 235 240
Кув СЛУ Рпйе Ріо Уві Кец бЗеї був Ме Нів СЯ Аг Гей Пе Рне Аго 245 250 255
Геціец сув Гео Со Ма! б Ре бе Не Тег му Тит Ав Нів Ніх 250 255 270
Зег Со був СЛ Ре Су бег Туг б ви іп Тугі ви Сі Тут ви Баг 215 20 -85 іп Ав Аг Ро Рго Рго Авп Ліа Туг Сію Сец Ре Аа ув Су Туг 2590 295 Зоо
С Азр Ту? сви іп Зег Ро Сей Сн Рго без Ме! Авр Авп Ген Со
ЗО Зо 3і5 320 ще іп т Тут Сто Уві ве Спи ув Аво Рів Пе ув Тут Зег ій 325 ЗО 335
Туг Сп іп Ага Це Тугі ув бує бви Се Ар Аг У ега и с
З40 345 зЗ5О0
Осі уз Авр Тит Авп Уві Сіпй Уа бе Ме Уві беи Су Аа Сну Аг
За чо з55
Су Рго виш Ма! Авп Айва Бег ГЦ еи Аг Аа Аа Гуз ій Аа Авр Лід 70 375 зво
Аг Ме ув бе Туг Аа ма! Спо уз Абп Рго Акп Ав Ма! мате
ЗБ 390 395 400
Кей сш Авп Тр бій Ре Си і Тр у Заг бій Ма! Тег Уві Ма! 405 410 158 бБег Бег Ар Маг Аг сін Ттр Уві Аа Рго Сі) Гуз Ага Ар Не Пе 420 4258 430
Уа Зег ів ей ец Зіу Баг Рпе А!в Авр Авп Зв ви Зег Бгто СИ 435 440 443
Сувзіеци Азр Су Ага Зі Нів Рв ви дуг Авр Азр Су Уві Зег Пе 450 455 480
Рго су Сім Тук Тит Баг Рв ву Аа Бгто Це Зег Бе бег Гуз Ге 485 470 475 480
Туг Авт О01ю Ма! Аг Аа Суз Ага Ов Гуз Авр Аго Авр то Спи Дів 485 490 498
Сій Рне Слу Ме! Рго Туг Ма! Маі Ага бе Ні Авп Ре Нів бів і є
БО 505 во же Ага Рго біп Рго був РНе Тйг Ре Заг Нів Рго Авп Ага Авр Рго 515 520 5
Ме! Не Авр Ап Авп Аго Тут Сув Тиг Ге Сів Ре Рго Уві іо Ма 530 535 540
Авп ТАг Уа! Сеи Ні Су Рпе Аза Чу ТугРнае о Те Ма беу Туг 545 55 555 580 іп Аво Пе Тр ви Бег Пе Ага го ій Те Ні Бег Рго СЛУ Ме! 585 570 575
Рвпе Зег Ттр Ре Рго Пе бе Ре Рго Пе Гує Са го Це Тв Уа!
5ВО 5В5 50
Аг Сім СПУ іп Тнг Пе Сув Уві Аго Ре Тто Агу Суз Заг Авп баг 595 БОЮ ОБ
Муз був ма! Ттр Туг СИЧ Тр. Аа Уаї Тнг Аза Рго Ма Сує Баг Ав бі 6515 6520
Не Ніз Азп.'Рго Тит Сну Аг Вег Тут Тег Ме Сіу че 6525 ЗО 835 «102 «11» 820 «2122 РЕТ «іа» Людина «0» 2
Меї Ага Су Рго Авп Заг Су Тг ію був Су Аг Сео Мане Рго 1 Ні 10 15
Сім був Ст Оу Рне Дер Ре Сей Сув Меї Рго Ма! Рпе Нів Ро Ага пе ув Аг Со Ре Пе Оп Оіш Ро Ага сув Авп Аг Рів Су Рго
Сів ТНгАго Зег Авр Гео бер Се Зег Су Аго Авр Тр Авп Тигр ей
БО 55 8)
Не маі сту Гуз Сец бег Рго Ттр Це Агу Рго Авр. бег Гуз Уві сно бо 70 75 во
Гув Пе Ага Аг Авп бег Си Аза Аа Мей Гео Са ІМ ец Авп Ре 85 9о 55
Су Ага Тут Сей Зіу Мем. Рго Аа пе Ге ви Рго ГЦ еи Авп Сів Сцу 700 105 116
Авр Ава Твг Авп ви Аа Аг Маг Се Те Аво нів Не Ніх Тнг Сну 115 120 125
Ні Нів Хег бет Меї Ріпе Тто Меї Ага маї Рго меи Уві Аа го Сн 130 135 140
Авр Ге Агу Авр Ав Пе Пе Си Авп Аа Рго Тс ТНе Нів ТВгГ З 145 150 155 160
Си Туг Зег СУ и Спо ув Тиг Тер Ме! Тго Ттр Нів Авп Ре Ага 185 170 178
Тит еу Сув Авр Туг Бег (ух Аго Не А! Ма! Аа Ге (зін Не Су 180 185 то
Аа Авр бец Рго Зег Авп Ніз Ма! Не Авр Аку Тр Сей ЗУ Сів Рго 195 00 205
Не (ув Аа Аа Це бец Рто Твг Баг Пе Рне ви Тв Азп ув Сук 210 215 РО
Су Рпе Рго Маї мец бог Сує Меї Ніє бів Ага цец Пе Ре Ага йеи 225 230 235 240 ви уві ви Си Ма! Сів Рів Пе Пе Тне Лу Тиг Авп Нів Ніз бег 245 250 285 бій ув біс Ре був бег Туг Гей ій Тугі ви Січ Тугі ви Заг дій 250 2655 270
Аа Ага Рго Рго Рго Ава Ага Тут СЗін Сем Рне Ага Цув СУ Ту Сни 275 280 285
Авр Туг Гец Сів Зег Рго во ів Рго ви Меї Дер Авп і.во Си Зег 290 295 З00 сів Тит Тут Сів Ма Ре Сію (ув Ар Рго Це ув Туг Зег Вів Туг 305 КН) 5 320
Сай біп Ага Че Туг був Суб і ви беви Авр Ага Ма! Его Сі СИ Спи 325 330 335
Гу Ар Ти Аєп Ма! Сіп Уа! беи Меї МУаї І ец Зіу Дів Су Аг сіу 340 345 за
Рто Гей Узі Авп Аа Бег ви Аго Ага Ага МСух Сіп Аа Ар Ага Аг
З55 ЗО 365
Це ув Сец Туг Ага Май СО ув Авп Рго Авп Айва Ма Уві Тг во 370 378 80
Сід Ави Тр бій бе спи Си Ттр Зіу Бег Ома Уві ТНг Маї Уа бег
З85 За0 395 0
Зег Авр Ме Аг СТИ Тер Май Ага Рто Со С ув Аа Авр Не Це Ма! 405 410 15 бек ви ецу СТУ Зег Ре Аа Авр Азп СЗіц ви Зег Рго Зію Сув 420 425 430
Її ви Авр Сіу Аіа Сів Нів Ре І.ви (ув Авр Авр Оу Ма! Вег Не Рго 435 А 445
Оу Вів Туг Тег Зег Ре Геи Айва Рго Пе Заг Заг Зег ув Г ец Тут
АБО 455 480
Авп бів Уа! Аг Аа Сув Ат Си ЇЇ ув Авр Агу Авр бго Сід Ав (іп 4855 470 475 4во вне Сн Меї Рго Тут Ма! Ма! Агу беи Нів Авп РНе Ні Стій Сей Зег 485 490 95
Аа Рго Сів Рго Сув ве Тнг Ре Зег Нів Рго Авп Аго Авр Рго Меї
ОВ 5О5 о
Ме Ар Авп Авєп Ага Туг був Тиг бе іш Ре Рго Маї Ст Ма! Авп 515 БО 528
ТНг Уа! ме Ні С)у РНе Ага Су Туг Ре Сію ТАг Ма! Мец Туг сів 530 535 540 дер Ме Тиг Ме бег Пе Аго Рго Сів Тиг Ні баг Рго Сіу Меї РНе ща 550 Боб 560
Заг Тр Ре Рго Не (ем Рпе Рго Пе Гу Зів Рго Це Тнг Ма! Ага 568 570 575
Сіь біу Сип Тиг Пе Сув Маі Аг Рне Ттр Аг був Вег Авп бег Гу 58О0 555 50
Мув Ма! Ттр Туг Си Ттр Аа Ма! Тиг Ав Рго Уа Сув бЗег Аа (Пе 5О5 во во
Нів Авп Рго Тр Оу Агу Зег Туг Трг Пе Су Ген від 615 620 «10» З «2112 їВ «біз РЕТ «13» Цітучна послідовність «а» «йид» Синтетичний поліпептид ка0О» З
Чег Сну Ага Му Сує СНУ Су був Сіу Сеио Оу Гуз СНУ Су Айва ГГ ув 1 5 19 15 «10» 4 «й1і» 9 «вій» РАТ «21325 Штучна послідовність «аа «фа3» Синтетичний попіпентид «400» 4
Ме! Авр Тут Суз Авр Авр Авр Авр Сув
З 5 «2102 5 «11» 7 «19» РКТ «13» Штучна послідовність «пах «ДаЗ» Синтетичний поліпептид «400» 5
Меї Нів Ні Нів Ні Нів Нів 1 5 «100» в «ії» 845 «122 РЕТ ке13» Штучна послідовність «ве»
«232 Синтетичний поліпептид «400» 8
Ме: Аєр Тут (ув Авр Авр Авр Авр Гуз Ав Аа Меї Аз Ма! Су СУ 1 5 10 15
Аа Су СЯу баг Аг Ма! Зег Зег Су Аг Авр ец Авп Суз Ма! Рго 85 Зо
Сію Не Аз Аяр ТП Ге Су Аа Уві Ав бух іп (у Ре Авр Рне
Їеи Сув Мей Рго Маі Ре Нів Рго Агу Не І ув Ага Ст Бе Пе СИ бо
Су Ого Ада Гу Азп Аго Бгто у Бгто Сип Тит Аго Зег Авр Ге Ге 55 70 78 во
Ге Зег Су Аго Авр Ттр Авп Твг Сеш Не Ма! су Муз Цей Бег Рго 85 що 95
Тір Не Аго Рг Авр Зег Гу Уві СЛи Сув Не Аго Аго Авп бег Сп 100 305 115
Аа Аа Ме бе ій Зв бе Ав пе Оу Аа Тут ей Су Сец Рго
В 120 125
Аа Рне ей Геи Рів Ген Ази бій Сію Азо Авп Тнг Ав І в Ава Ага 130 158 140
Ма ей Тиг Ав Нів Не Нів Ти Су Нів Ніз Зет бег Мея Рне Ттр 145 50 155 160
Меї Агу Ма! Рго І ги Уа! Аза Рго біц Азр Іви Аг Ар Авр Не Не 155 170 175
Си Авп Аа Рго Тит Тег Ні Те іш сію Тут БВег іу СО С ув 180 185 190
Тниг Ттр Меї Тер Тер Нів Авп Рне Аг Тиг ец Сув Аєр Туг Бег ув 195 200 205
Ага Ме Аа Ма! Аа бец Сію Не Сну Аа Азр Сецч Рго Зег Авп Нів 219 215 220 ма йе Аво Ага Ттр Ге у Спи его Пе ув Ага Аа Не Сей Ро 225 230 235 240
Твг бег Пе Рпе Цеу Тпг Авп був Гуз Су РНе Рго Уа! Сец Бег | ув 245 250 255
Меї Нів Сіпй Аг і ви Пе Рне Агу Сен Гей Гуз Ген си Маї бій Рне 250 2655 270
Це Пе Твг сту Та Авп Нів Нів бег Сів І уз Січ РНе Сув Бег Туг 275 280 285
Гей бів Туг Се і ТукгСец Зег Сп Ази Агу го Рго Ро Авп Ав 2980 295 ЗО
ТугОіш ви Рне Аа Гуз СЛу Тут Сі Авр ТугГеи біп бег Рго ви 305 за 315 320
СЗіп Ро Гви Меї Азр Авп Сей Си Зег іп Тіг Туг Сі Маї РНе Сі 325 З30 335
Гуз Аєер Рго Пе ув Тут Зег іп Туг Сів Сп Аа Не Туг ув Сув 340 48 350
Ген еи Авр Аго Ма! Рго Он біс Со Гуз Авр Тг Авп ма! Сіп Уа! 355 360 365
Гео Ме Маг ец СУ Аа Сіу Агу СіуУ Рго Сей Уві Авєп Аа Зегі ви а70 375 зво
Аг Аа Аа Муз іп Ага Авр Ага Ага Не Суб Сеи Туг Аа Уаї Сі 385 390. 395 400
Гуз Авпі го Ази Аа уві мат її ву бю Ав Ттр бів Ре ів 0 «95 Аа 415
Тер Оу бег іп Ма! Ті? УарМаї Бег Зег Азр Ме! Аго Си Тр Уві 4д0 425 430
Аа Рго бій Кув Аа Авр Пе Пе Ма! Зекоі бец ей Су Вег Ре 435 «40 445
Ага Авр Авп Зм Гец Заг Рго бін Сув мец Авр ЗУ Ага ій Ніз Не 450 455 450
Гец ув Авр Ар Су Ма! Бег Пе Рго Спу Су Туг Тиг Зег Не ви 465 470 475 аво
Аа Рго Пе Зег Зег Зег був беи Тут Авп Сів УагГгАгу Аа Суз Агу 485 490 495
См Сує Ар Аго Авр Рго Со Аа Сів Ре Сію Ме Рго Туг Ма! Ма! 500 БОБ о
Агу Геи Нів Авп Ре Нів біп Геи бБег Ага Рго Сп Рго Суг Ре ТНг 5? 5
Рне бег Нів Рго Авл Аг Авр Рго Мей Пе Авр Ап Авп Аго Тут Сув 530 535 50
ТЕГ Сеци Су Ре Рго Ма Зі Ма Ави Тиг Уа ви Нів ЗУ Рне Аа 545 550 558 5ВО іу ТусРпе сш Те маг уец Тут Сп Авр йе Тнг і ви Зег Це Агу 555 570 575
Вго Спи Тег ів Бег Рго Су Ме не Заг Тер Ре бо Це ви Ре 580 585 59
Рго Ме був іп Рго Це Твго Уа! Ага іш Су сій Тв Це Суз Уа!
БОЮ БОБ
Ага Рне Тгр Ага Сув Зег Авт Зег Сув С уе Уві Тер Тут Мц Тр Аа 610 615 620
Уа! Тнг Ага Рго Уві Сух Зег Аз Пе Ніє Ап Ро ТНг біу Аг бег вав 6530 635 бай
Тук Тег Пе Зіу сеу 45 «102 7 «Ві» ЗАВ «ай» РЕТ «132 Штучна послідовність «Вей» кре» Синтетичний поліпептид «40057
Маї Нів Нів Нів Нів Ніє Ні Агу ув Сів ТНг Ро Рго Рго Сец Уаї 1 5 10 15
Рго Рго Ага Ав Агу Сію Тр Авп ви Рго Ето Авп Аа Рго Аа Суз
Зо
Мей сій Ага сій бе Сі Кіз Аа Аг Туг Аго Зег Авр Су Айва Гей
Геи Се Су Ага Бег Бег і. еи бег Су Ага Суз Тр Аа Су Зегі ву
Бо 55 БО
Ттр ви Рне Суз Азр Ро Сух Аа Аа Рго Авп со Сіу Ре Су Заг 65 70 75 во
Ага ЗІу Ма! Вів Тег Сів Ага Су Маї Аа Авр Геи Тнг Ттр маг оу 85 80 55
ОО Аг СУ Ме Се Ма! Аіа Зег Авзр Вег Сіу Аіа Уа! Сію цей Ттр 100 105 10
Сію Геу Авр бір Авп Сію Тіт Те Це Уа! Зег ув Рне Сув Гуз Туг 115 120 125
См Ні Ар Авр Пе Уа! Бег Твг Уві бег Ма! І ец бег бег Су Тит 130 135 140 іп Аа Ма! Зег СІу Зегі уз Авр Не Суз Пе ув Уа! Тер Авр Сец 145 150 155 1650
Аа біп іп" Уа! Ма) Сец Беї бег Тут Агу Аа Нів АЛіа Аа Сп Ма! 165 170 175
ТАг Су Ма! Ага Аа бег Рго Нів і уз Авр Зег Уа! Ре Ген Зег Су 180 185 193 бег Сі Авр Авп Агу Ме Сец Сей Тер Авр Ті Агу Сув Ріго ув Ро 195 200 205
Аа бег Сп" Не Зіу буз бег Ага Рго Су Тут Се Рго Ті Зег Геи 2 915 220
Аїа Тер Ніє Рго іп сій Зег Сн Ма! Рпе Уа! Бе Сіу Авр Зі Ав
2725 230 235 240
СІу Тиг Уа! Бегіеи Ма Авр Тит ув Бег Тіт бБег Суб Май ви Зег 245 250 255
БЗег Аа Уа! Ні Зег Зіп Сув Ма! Тиг Сі ви Узі еле бег Рг Нів 260 205 ТО
Зег Ма! Рго Рре (ву Аїа Зег і ви Зег Січ Авр Сух Заг ви Аія Уві
В ва 2ва
Авр Бег Зег І ей Бег Сн (ви Ре Аго Вег бій Ада Ні Аг Ар «90 295 З00
Ре Маї Аго Авр Аїа Ті Ттр бег Рго їв Ав Ні Бегі є і ви Те 305 10 Зі 320
Тиг Уа) слу Тер Авр Нів Сбіп Ма Ма! Ні Ні Уві Уа! Рго ТА ОМ 325 З30 335
Рго беи Рго Аа то сну Рго Аа Зег Ма! Таг і

Claims (121)

340 345 ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Сполука формули (І) я? ру і к У я В ро и Ше ше Ж ве р | з МЕТИ зу ; й ж Ов! і. ж шу - Я ів а ни або її фармацевтично прийнятна сіль, в якій: пхлхгл - одинарний або подвійний зв'язок; В - гідроген, В: або -С(О)НУ, де В: - необов'язково заміщений Сі-валкіл; ГГ - -КА)С(О)-, -ОФ(О)М(В)-, -Щ(А)С(О)О- або -ОС(ОМ(В)-; кожен В незалежно - гідроген або необов'язково заміщена С:-валіфатична група; Аг - моноциклічне або біцикличне ароматичне кільце, яке має 0-4 гетероатоми, незалежно вибрані з нітрогену, оксигену і сульфуру, де Аг є заміщеним 0, 1, 2, 3, 4 або 5 групами ВУ, як дозволяє валентність; або кожен НКУ незалежно вибрано з групи, що складається з галогену, -СМ, -МО», необов'язково заміщеної аліфатичної групи, необов'язково заміщеного карбоциклілу, необов'язково заміщеного арилу, необов'язково заміщеного гетероциклілу, необов'язково заміщеного гетероарилу, -ОВАЯ, -М(ВВ)», -5АХ, -С(-0)ВА, -(О)ОВА, -С(О)5АХ, -«С(О)М(ВВ)», -С(О)М(АВ)ІМ(ВВ) 2, - ОоС(О)ВЯ, -ОС(О)М(ВВ)2, -МАВС(О)ВЯ, -МАВС(О)М(ВАВ)», -МАВС(ОМ(ВВІМ(ВВ)», -МАВС(ООВА, - БОС(О)ВА, -С(-МАВ)ВА, -С(-ММАВ)ВЯ, -С(-МОВА)ВЯ, -С(-МАВ)М(ВВ)», -МАВС(-МАВ)АВ, -С(-5) ВАХ, - С(-5)М(ВВ)», -МАВС(-5)8М, -Б(О)В8Х, -«05(0)282, -Б5О2ВА, -МАВ5О» В» або -502М(АВ)»;
кожен ВА незалежно вибрано з групи, що складається з гідрогену, необов'язково заміщеної аліфатичної групи, необов'язково заміщеного карбоциклілу, необов'язково заміщеного гетероциклілу, необов'язково заміщеного арилу, необов'язково заміщеного гетероарилу;
кожен ВЗ незалежно вибрано з групи, що складається з гідрогену, необов'язково заміщеної аліфатичної групи, необов'язково заміщеного карбоциклілу, необов'язково заміщеного гетероциклілу, необов'язково заміщеного арилу, необов'язково заміщеного гетероарилу, або дві групи ВВ, взяті разом з їх проміжними атомами, утворюють необов'язково заміщене гетероциклічне кільце,
В», Ве, ВД" ії ВЗ незалежно - гідроген, галоген або необов'язково заміщена аліфатична група;
кожен Ах незалежно вибрано з групи, що складається з галогену, -СМ, необов'язково заміщеної аліфатичної групи, -ОВ' ії -«М(А")2;
В' - гідроген або необов'язково заміщена аліфатична група;
кожен В" незалежно - гідроген або необов'язково заміщена аліфатична група, або два В", взяті разом з їх проміжними атомами, утворюють гетероциклічне кільце; і п-0,1,2,3,4, 5, 6, 7, 8, 9 або 10, як дозволяє валентність; де, якщо не вказано інше,
"гетероцикліл" або "гетероциклічний" стосується радикала з 3-10-членною неароматичною кільцевою системою, яка має атоми карбону в кільці і 1-4 гетероатоми в кільці, де кожен гетероатом незалежно вибрано з нітрогену, оксигену і сульфуру;
"карбоцикліл" або "карбоциклічний" стосується радикала з неароматичною циклічною вуглеводневою групою, що має 3-10 атомів карбону в кільці і не має гетероатомів в неароматичній кільцевій системі;
"арил" стосується радикала з моноциклічною або поліциклічною ароматичною кільцевою системою, яка має 6-14 атомів карбону в кільці і не має гетероатомів в ароматичній кільцевій системі; і "гетероарил" стосується радикала з 5-10-членною моноциклічною або біциклічною 4п-2 ароматичною кільцевою системою, яка має атоми карбону в кільці і 1-4 гетероатоми в кільці в ароматичній кільцевій системі, де кожен гетероатом незалежно вибрано з нітрогену, оксигену і сульфуру; де
Зо необов'язкові замісники для атома карбону вибирають з групи, що містить галоген, -СМ, -МО», - Мз, -5О2Н, -5ОЗН, -ОН, -ОВа, -ОМ(ВБ)», -М(ВБ)», -М(АБ)зяХ, -Щ(ОНВес)Ве», -5Н, -582а, -Б5І, - сб(-0)Нна, -СО2Н, -СНО, -б(ОНес)», -бОгна, -00(-0)Н8аа, -ОбОгНаа, -С(-О)М(ВЬ)», - ОоС(-О)М(АЬ)», -МАрЬС(-О)Нга, -МАРЬСО»Нга, МАРЬО(-О)М(АЬ)», -С(-МА)Наа, -С(-МАОВаа, - ОоС(-МА)Ная, -ОС(-МАОВаа, -С(-МА)М(ВЬЬ)», -ОС(-МА)М(А)», -МАРЬС(-МА)М(ВЬ)», -
С(-О)МАРЬБО»ваа, -МАБОНяа, -502М(Нь)», -502Наа, -5020Наа, -О0502Наа, -5(-0)Няа, - Оо5(-О0)Наа, -51(Наа)з, -О5І(Наа)з-С(-5)М(ВЬ)», -0(-0)5188а, -С(-5)5Н8а, -50(-5)5Н28, -5024(-0)5188а, -00(-0)5Н888, -52(-0)ОН8а, -52(-0)Наа, -Р(-О)2Наа, -ОР(-О)2Наа, -Р(-О0)(Н22)», -ОР(-О)(В28)», - ОР(-ОХОоАе)», -Р(-О)2М(АБ)», -ОР(-О)2М(АЄВ)», -Р(-ОХМАЄБ)», -ОР(-ОХ(МАВ)», - МАР(-ОХО Ве)», -МАРОР(-ОХМАЬ)», -Р(Вес)», -Р(ІДее)з, -ОР(Вес)», -ОР(Вес)з, -В(Н22)2», -В(О Вес)», -
ВАВ), Сі-лоалкіл, Сі-опергалогеналкіл, Сг-оалкеніл, Сг-осалкініл, Сзлокарбоцикліл, 3-14- членний гетероцикл, Св-«арил і 5-14--ленний гетероарил, де кожен алкіл, алкеніл, алкініл, карбоцикліл, гетероцикліл, арил і гетероарил незалежно заміщений 0, 1, 2, 3, 4 або 5 групами дея: або два гемінальні атоми гідрогену на атомі карбону замінено групою 0, -5, -ММ(Ве»)», ММ АРЬС(-О)Наа, -ММАРЬС(-О)ОНага, -ММАРЬБ(-0О)2Наа, -МАР» або -МО Вес;
необов'язкові замісники для атома нітрогену вибирають з групи, що містить гідроген, -ОН, -Ораа, -М(Нес)», -СМ, -0(-0)Наа, -С(-0О)М(Нес)», -бО2Наа, -502Ная, -С(-МАБ)Ная, -С(-МАОВва, - С(-МАсс)М(Аес)», -502М(Нес)», -502Нес, -50201Нсс, -50 аа, -С(-53)М(Нес)», -0(-0)5185с, -С(-5) 5135, - Р(І-О)»Наа, -Р(-О)(Н82а)2, -Р(-О)2М(Не)», -Р(І-ОУМАс)», Сі-лоалкіл, Сі-лопергалогеналкіл, Се. тоалкеніл, Сг-салкініл, Сз-окарбоцикліл, 3-14-членний гетероцикліл, Св-4арил і 5-14-членний гетероарил, або дві групи Не, приєднані до атома нітрогену, з'єднані з утворенням 3-14- членного гетероциклільного або 5-14-членного гетероарильного кільця, де кожен алкіл, алкеніл, алкініл, карбоцикліл, гетероцикліл, арил і гетероарил незалежно заміщений 0, 1, 2, 3, 4 або 5 групами Ва;
в кожному випадку ІНеа, незалежно, вибраний з Сч-оалкілу, Сі-опергалогеналкілу, Сг-оалкенілу,
Сг-оалкінілу, Сз-окарбоциклілу, 3-14-членного гетероциклілу, Св-л4арилу і 5-14-членного гетероарилу, або дві групи Ваг з'єднані з утворенням 3-14-членного гетероциклільного або 5-14- членного гетероарильного кільця, де кожен алкіл, алкеніл, алкініл, карбоцикліл, гетероцикліл, арил і гетероарил незалежно заміщений 0, 1, 2, 3, 4 або 5 групами Не;
в кожному випадку ЕР» є незалежно вибраним з гідрогену, -ОН, -ОВ2а, -М(Нес)», -СМ, -С(-0)82а, -
(510) С(-О)М(Аес)», -6О»Наа, -5О2Наа, -С(- МАО вВаа, -С(- МАМ (Нес)», -5БО2М(Нес)», -БО»г ес, - 5020182, -
зона, -0(-5)М(Нес)», -0(-0)5Н5, -0(-5)58ес, -Р(-О)»2Наа, -Р(-ОуНеа)», -Р(-О)2М(Нес)», - РІ-ОХМА с)», Сі-лоалкілу, Сілопергалогеналкілу, Сг-салкенілу, Сг-салкінілу, Сзлокарбоциклілу, 3- 14-членного гетероциклілу, Св-4арилу і 5-14-членного гетероарилу, або дві групи ВР» з'єднані з утворенням 3-14-ч-ленного гетероциклільного або 5-14-ч-ленного гетероарильного кільця, де кожен алкіл, алкеніл, алкініл, карбоцикліл, гетероцикліл, арил і гетероарил незалежно заміщений 0, 1, 2, 3, 4 або 5 групами Ва; в кожному випадку Не: є незалежно вибраним з гідрогену, С:і-іосалкілу, Сі-опергалогеналкілу, Со- тоалкенілу, Сг-салкінілу, Сз-окарбоциклілу, 3-14-членного гетероциклу, Св-л4арилу і 5-14- членного гетероарилу, або дві групи Вес з'єднані з утворенням 3-14-ч-ленного гетероциклільного або 5-14-ч-ленного гетероарильного кільця, де кожен алкіл, алкеніл, алкініл, карбоцикліл, гетероцикліл, арил і гетероарил незалежно заміщений 0, 1, 2, 3, 4 або 5 групами Ве; в кожному випадку НЯЗ є незалежно вибраним з галогену, -СМ, -МО», -Мз, -502Н, -50зН, -ОН, - Овее, -ОМ(АЙ)», -МЩ(ВО», -М(А)зх, -ЩО Ве), -5Н, -5822, -55852, -0(-0)Нее, -СО2Н, -СО»не», - ОоФ(-0)нВее, -ЮСбО» ее, -С(-О)М(ВО», -ОС(-О)М(ВЯ)», -МАИС(-О) ее, -«МАИСО»Вег, -«МАИС(-О)М(АЙ)», -С(-Мво ее, -ОС(-МАВег, -осС(-МчАДЗОвег, -Ф(-МВУМ(В)», -оОС(-МВОМ(ВО», - МмАС(-МАМ(ВИ)», -МАЙ5О» ее, -502М(ВИ)2, -5О2Нег, -Б5БОгОВег, -0О50О2Нее, -5(-0)Нег, -5БІ(Ве2)», - О5Бі(Нее)з, -С(-5)М(АЙ)2, -б(-0)5822, -0(-5)5852, -50(-5)5Н82, -Р(-О)2Неє, -Р(-О)(Ве2)», - ОР(-О)(Не2)», -ОР(-О)(О Не)», Сі-валкілу, Сі-пергалогеналкілу, Сг-валкенілу, Сг-валкінілу, Сз- токарбоциклілу, 3-10-членного гетероциклілу, Св-оарилу, 5-10-членного гетероарилу, де кожен алкіл, алкеніл, алкініл, карбоцикліл, гетероцикліл, арил і гетероарил незалежно заміщений 0, 1, 2, 3, 4 або 5 групами Нз»95; або два гемінальні замісники НЯ можуть бути з'єднані з утворенням БО або -5; в кожному випадку Не є незалежно вибраним з С:-валкілу, Сі-пергалогеналкілу, Сгвалкенілу, Сг-валкінілу, Сз-окарбоциклілу, 3-10-ч-ленного гетероциклілу, Свє-лоарилу, 3-10-членного гетероарилу, де кожен алкіл, алкеніл, алкініл, карбоцикліл, гетероцикліл, арил і гетероарил незалежно заміщений 0, 1, 2, 3, 4 або 5 групами Нео; в кожному випадку В" є незалежно вибраним з гідрогену, С:-валкілу, Сі-єпергалогеналкілу, Со- валкенілу, Сег-валкінілу, Сз-локарбоциклілу, 3-10-членного гетероциклілу, Свлоарилу, 5-10- членного гетероарилу, або дві групи В" з'єднані з утворенням 3-14-членного гетероциклільного або 5-14-ч-ленного гетероарильного кільця, де кожен алкіл, алкеніл, алкініл, карбоцикліл, гетероцикліл, арил і гетероарил незалежно заміщений 0, 1, 2, 3, 4 або 5 групами Нео; в кожному випадку ІНез є незалежно галогеном, -СМ, -МО», -Мз, -«502Н, -50зН, -ОН, -ОС: валкіл, - ОМ(Сз-валкіл)г, -М(С:-валкіл)2, -М(С:-валкіл)з"Х", -МН(Сі-валкіл)» ХУ, -МНа(Сі-валкілу ХУ, -МНа Ху, - М(ОсСі-валкіл)(С:і-валкіл), -М(ОН)(С:і-валкіл), -МН(ОН), -5Н, -5Сі-валкілом, -55(С:-валкіл), - 0 Фб(-О)(Сі-валкіл), -СО2Н, -СО»5(Сі-валкіл),, -ОС(-О)(С:-валкіл), -ОСО»(Сзі-валкіл), -С(-О)МН», - С(-О)М(Сі-валкіл)г,ї -ОС(-О)МН(Сз-валкіл),, -«МНО(-О)(Сзі-валкіл), -М(С:-валкіл/С(-О)(Сі-валкіл), - МНОоО:(Сі-валкіл),, -МНО(-О)М(Сз-валкіл)г,, -МНО(-О)МН(Сз-валкіл),, -«МНС(-О)МН», -С(-МН)Ю(С- валкіл), -ОС(-МН)(С:-валкіл), -ОС(-МН)ОС: валкілом, -С(-МН)М(С:-валкіл)», -С(-МН)МН(С:-валкіл), -С(-МН)МН», -ОС(-МН)М(Сз -валкіл)г, -ОС(МН)ІМН(С: -валкіл), -ОС(МНІМН», -МНО(МН)М(Сз -валкіл)», -МНО(-МН)МН», -МНБЗО:»(Сі-валкіл), -502М(Сі-валкіл)2, -5О2МНІ(Сі-валкіл), -502МН», -50201- валкілом, -5020С.1-валкілом, -0О50О»2С:-валкілом, -5ОС.-валкілом, -5і(С:-валкіл)з, -О5І(Сі-валкіл)»з, - С(-5)М(Сі-валкіл)г, С(-5)МН(С:-валкілу, С(-5)МНг, -С(-0)5(С:-валкіл), -С(-5)5С:-валкілом, - ЗО(-5)51:-валкілом, -Р(-О)»(Сі-валкіл), -Р(-О)Х(Сі-валкіл)», -ОР(-О)(С:-валкіл)», -ОР(-О)(ОС.- валкіл)г, Сі-галкілом, Сі-єпергалогеналкілом, Сг-єалкенілом, Сг-вєалкінілом, Сз-окарбоциклілом, Св- тоарилом, 3-10-ч-ленним гетероциклілом, 5-10--ленним гетероарилом, або два гемінальні замісники Не можуть бути з'єднані з утворенням -О або -5; де Х: є протиіїоном.
2. Сполука за п. 1 формули (І-а) в'я но но и Аг ша ет Шити й й Що дя. ших шин нні о М дет Ада га або її фармацевтично прийнятна сіль.
3. Сполука за п. 1 формули (1-5) вв! в? 2 Ж Аг м К Ве і де рок і от ов, ко Ши с б І-6 або її фармацевтично прийнятна сіль.
4. Сполука за п. 1 формули (Г) Аг и а и Ша ою 0 и ТТ г або її фармацевтично прийнятна сіль.
5. Сполука за п. 4 формули (1-а) А шо І: ва вен б ех СЕ дню ши ша Фу; о а в - ок й т г-а або її фармацевтично прийнятна сіль.
6. Сполука за п. 4 формули (1-5)
т. Клея ши, Ше ро п и ше б СОЯ , ми би "В або її фармацевтично прийнятна сіль.
7. Сполука за будь-яким з пп. 1-6, в якій І. - - О)М(В)-.
8. Сполука за будь-яким з пп. 1-6, в якій Г. - --НС(О)МН-.
9. Сполука за будь-яким з пп. 1-6, в якій І - -ОС(О)МН-.
10. Сполука за п. 1 формули (І) о Ак оо ме айви мире ех Н І Шин шию, пт Ї або її фармацевтично прийнятна сіль.
11. Сполука за п. 10 формули (ІІ-а) С Аг т на М яти беви т з мн нн нн ші 3 У ря сок ць. па або її фармацевтично прийнятна сіль.
12. Сполука за п. 10 формули (1І-5) о А ях М ше ою шк ше й НО нев ОКА ших що М П-о або її фармацевтично прийнятна сіль.
13. Сполука за будь-яким з пп. 1-12, в якій В' - гідроген.
14. Сполука за будь-яким з пп. 1-13, в якій п - 0.
15. Сполука за будь-яким з пп. 1-13, в якій п - 1.
16. Сполука за будь-яким з пп. 1-13, в якій п - 2.
17. Сполука за будь-яким з пп. 1-16, в якій Аг - феніл.
18. Сполука за будь-яким з пп. 1-16, в якій Аг - гетероарил.
19. Сполука за п. 18, в якій Аг - 5-6--ленний гетероарил, що має 1-3 гетероатоми, незалежно Зо вибрані з нітрогену, оксигену та сульфуру.
20. Сполука за п. 19, в якій Аг - піридил.
21. Сполука за будь-яким з пп. 1-20, в якій Аг є незаміщеним.
22. Сполука за будь-яким з пп. 1-20, в якій Аг є заміщеним 1 або 2 групами ВУ.
23. Сполука за п. 22, в якій Аг є заміщеним однією групою ВУ.
24. Сполука за п. 1 формули (І)
Го; / г ся й зм ет я и ру они НН НИ НИ и М о А ін М и ц або її фармацевтично прийнятна сіль.
25. Сполука за п. 24 формули (ПІ-а) ГФІ я в а ех ку К ІЗ 2 ї ! Н чи я На ни Ї й но ей ЕІ в и п -а або її фармацевтично прийнятна сіль.
26. Сполука за п. 24 формули (ПІ-Б) вк они ше В ше ше ее ши ни ни У ШИ я 7 я Он би Ш-о або її фармацевтично прийнятна сіль.
27. Сполука за п. 1 формули (ІМ) З Я - М Шк а а рн вет, хх пн: нн и м и (рення і н Н ! І і ва ий м ши че ди ве ин ІМ або її фармацевтично прийнятна сіль.
28. Сполука за п. 1 формули (ІМ-а) ОЗ с Й ка М т ха а: й «де Я Я в Д ОК и С Комо ше ве Б ак в м-а або її фармацевтично прийнятна сіль.
29. Сполука за п. 1 формули (ІМ-Б) ,е - М А по а в: ек яр, я К де сан: зт я М Ь або її фармацевтично прийнятна сіль.
30. Сполука за п. 1 формули (М): Кк ру ми, реж саке ши м ей Бай зм т Зв о 7 й мили ши ШИН щи й- С ше Он р я ж в М або її фармацевтично прийнятна сіль.
31. Сполука за п. 1 формули (М-а)
ї М ех р М ше ре М «Те ху очи ШИ Ин ШІ ЩО ЩО Ши он би ДЕ Уа або її фармацевтично прийнятна сіль.
32. Сполука за п. 1 формули (М-Б) о ще ра р я о ех па ви тр Ше а: дя шт сш ще. дих й и У-6 або її фармацевтично прийнятна сіль.
33. Сполука за п. 1 формули (МІ) о НЕ рони а а На ек ШО о в ме хи нин нин ЩА Моя Кон М або її фармацевтично прийнятна сіль.
34. Сполука за п. 1 формули (Мі-а) о я «и ХК ту с а ная ек 85 а й Шк С ох ни соня ван т т Мі-а або її фармацевтично прийнятна сіль.
35. Сполука за п. 1 формули (МІ-Б) ач че - БО ень: Шк я дея я І яКАБ ЗО Тр ТО (ве Н шини ЯМ ОН Ше я ше ди а й о або її фармацевтично прийнятна сіль.
36. Сполука за п. 1 формули (МІЇ) о М Й хх Ше ре - нак в шк: а ше а ее й / А | і ол ан ав си або її фармацевтично прийнятна сіль.
37. Сполука за п. 1 формули (МіІ-а) Й «З ХК ши ее ше й те М у щ7 з М в. КУ я вн 3 4 -й СЬ о ї- не я о би дя Мі-а або її фармацевтично прийнятна сіль.
38. Сполука за п. 1 формули (МІІ-Б)
Ге -т Ми р М она кит М щ о сх фан ні | ші и су сек МІ-Ь або її фармацевтично прийнятна сіль.
39. Сполука за п. 1 формули (МІП!) о м Не - я м тм ок, кт, М ши ех (ву Би! Мод дя МП або її фармацевтично прийнятна сіль.
40. Сполука за п. 1 формули (МПІ-а) о її. М я й роя М я ах М ша Фо н З | і ша ЕЕ он бо МШ-а або її фармацевтично прийнятна сіль.
41. Сполука за п. 1 формули (МПІ-Б) м" А ух се ше ши Ша а дь або її фармацевтично прийнятна сіль.
42. Сполука за п. 1 формули (ІХ) 7 З ШО вн ши ши Ну М ши с Зрят мя де ІХ або її фармацевтично прийнятна сіль.
43. Сполука за п. 1 формули (ІХ-а) - 7 т ри б не ре ач ее пи НН п а и (рен Н : Х Н її М уе НІ у ши щі кт й ск І Хх- а або її фармацевтично прийнятна сіль.
44. Сполука за п. 1 формули (ІХ-Б) го «М Х ща ша я кеш: Не а а и очне ШИ ШИ: и пи и Ше Мо с Он в ше й ІЇХ-б або її фармацевтично прийнятна сіль.
45. Сполука за п. 1 формули (Х)
о я яри и от сне НЕ ши ши ші Не ше Ен ке и ! Хх або її фармацевтично прийнятна сіль.
46. Сполука за п. 1 формули (Х-а) Ї ке КІ жк, яз ке м ГТ й ка Ж йо шк Ши й 7 хе он НИ НН пи ШИ Ко ше ще. зд он й и ' Х-а або її фармацевтично прийнятна сіль.
47. Сполука за п. 1 формули (Х-Б) Ї м ий оз м овеча м ях я полин й нин и ЩА ЩО -- Бей Оп | пий в х-р або її фармацевтично прийнятна сіль.
48. Сполука за п. 1 формули (ХІ) о у М ее - М яти М п, я НОУУ у ення Ї Н Я і ме М й зи й Ї щі ен ма ее і: 7 ХІ або її фармацевтично прийнятна сіль.
49. Сполука за п. 1 формули (ХіІ-а) о ск т кт щит ке а м ж 7 б йти би сх соя НВ НИ В МК -М ОМ она Пе шк ОТЕИ - о че те ХІ-а або її фармацевтично прийнятна сіль.
50. Сполука за п. 1 формули (ХІ-Б) У Ку Кк на нь а ше в: м на м В ее и нин нн га и М С ви ви ХІ-б або її фармацевтично прийнятна сіль.
51. Сполука за п. 1 формули (ХІЇ) ГЙ Ї м ше їй їй ше 7 ще 7 Зв ше Ме - - у сон ШИ НИ В и І щ-3 у с и я і ХІЇ або її фармацевтично прийнятна сіль.
52. Сполука за п. 1 формули (ХІІ-а)
о . ж В й Д и од саья ж Ше ши: ви ше а ше: учи в ни ни и ШО в оши вин ОА з а хії-а або її фармацевтично прийнятна сіль.
53. Сполука за п. 1 формули (ХІІ-Б) а Ок з Ж и а сон НИ В НИ 03 я Он в я и ХІІ-Ь або її фармацевтично прийнятна сіль.
54. Сполука за п. 1 формули (ХІЇЇ)
Ї
Я. м Сай сани п ня оду ту та й ве шт ОН зи ШЕ хи або її фармацевтично прийнятна сіль.
55. Сполука за п. 1 формули (ХІІ-а) (І 2-7 М ря М о и у М єди ее ни и ЩО ! Ко ди т ах дибки не о хцра або її фармацевтично прийнятна сіль.
56. Сполука за п. 1 формули (ХПІ-Б) о 7 Му ж о М т ї рам М що сит ем ША А ва | а І-3 ше ще і ї о шк я 7 ХП-Ь або її фармацевтично прийнятна сіль.
57. Сполука за п. 1 формули (ХУ) гра о (Ка я ІЧ а Да ех, пот кова ав и ну пи ши ше ие ШИ й оно яя У К ХУ або її фармацевтично прийнятна сіль.
58. Сполука за п. 1 формули (ХМІ) ї КУ ж Ще щ 7 У кт ши тк ше де ши: м ЗВ З ЕЕ У К МИ або її фармацевтично прийнятна сіль.
59. Сполука за п. 1 формули (ХМІЇ)
х ли ши п Би т уще і, Н ! М ЖК СВ М вай кндЕ ва У ХМ або її фармацевтично прийнятна сіль.
60. Сполука за п. 1 формули (ХМІЇЇ) са А ск я, ї 5 Кая то, св М зу М в'я МИ й Ві і-й -ї 2 Н С | АХ ре оз в ба У в ХМ або її фармацевтично прийнятна сіль.
61. Сполука за п. 1 формули (ХМ-а) о ; ; а Ж М ма т М я но шо ше шу Ї Мо о ше ще що зу й хм-а або її фармацевтично прийнятна сіль.
62. Сполука за п. 1 формули (ХМІ-а)
ї. жу й Кай «А и реве кан ЗЕ ОН АК у К ХМІ-а або її фармацевтично прийнятна сіль.
63. Сполука за п. 1 формули (ХМІІ-а) ї М вк и скати мя оно Ко я в хМ-а або її фармацевтично прийнятна сіль.
64. Сполука за п. 1 формули (ХМПІ-а) це: ся Ж пт і ин, вва у М В В Ї М Ох, КА вн М А я а У Кк ХМУП-а або її фармацевтично прийнятна сіль.
65. Сполука за п. 1 формули (ХМ-Б)
о у па А ден МВ ши я ва я ше "М -- ТТ - Ж йо я ве пиши ни иш щи Моя ОМ ан І вк хМ-р або її фармацевтично прийнятна сіль.
66. Сполука за будь-яким з пп. 1-20 і 22-65, в якій щонайменше один ВУ - гетероарил або гетероцикліл.
67. Сполука за п. 6б, в якій щонайменше один НУ - 5-б--ленний гетероарил, що має 1-3 гетероатоми, незалежно вибрані з нітрогену, оксигену і сульфуру.
68. Сполука за п. 67, в якій щонайменше один ВУ - б-ч-ленний гетероарил, що має 1-3 атоми нітрогену.
69. Сполука за п. 68, в якій щонайменше один ВУ - піридил.
70. Сполука за п. 6/7, в якій щонайменше один НУ - 5-членний гетероарил, що має 1-3 гетероатоми, незалежно вибрані з нітрогену, оксигену і сульфуру.
71. Сполука за п. 70, в якій щонайменше один ВУ - необов'язково заміщений піразол.
72. Сполука за п. 70, в якій щонайменше один ВУ - пірол.
73. Сполука за п. 6б, в якій щонайменше один НУ - 5-б-ч-ленний гетероцикліл, що має 1-2 гетероатоми, незалежно вибрані з нітрогену, оксигену і сульфуру.
74. Сполука за п. 73, в якій щонайменше один НУ - 5-членний гетероцикліл, що має один гетероатом, вибраний з нітрогену, оксигену і сульфуру.
75. Сполука за п. 74, в якій щонайменше один ВУ - необов'язково заміщений піролідин.
76. Сполука за п. 73, в якій щонайменше один НУ - б--ленний гетероцикліл, що має 1-2 гетероатоми, незалежно вибрані з нітрогену, оксигену і сульфуру.
71. Сполука за п. 76, в якій щонайменше один ВУ - необов'язково заміщений піперазин.
78. Сполука за п. 76, в якій щонайменше один ВУ - морфолін.
79. Сполука за будь-яким з пп. 1-20 і 22-65, в якій щонайменше один НУ - необов'язково заміщена аліфатична група.
80. Сполука за п. 79, в якій щонайменше один ВУ - необов'язково заміщений С-ч-валкіл.
81. Сполука за п. 80, в якій щонайменше один ВУ - С:-валкіл, заміщений арилом, гетероарилом або гетероциклілом.
82. Сполука за п. 81, в якій щонайменше один ВУ - -СНо-арил, -СНо-гетероарил або -СНео- гетероцикліл. Ко)
83. Сполука за будь-яким з пп. 1-20 і 22-65, в якій щонайменше один ВУ - -М(ВВ)».
84. Сполука за п. 83, в якій один В? - необов'язково заміщений гетероцикліл, а інший ВВ - С.- 4алкіл.
85. Сполука за п. 83, в якій один ВВ - необов'язково заміщений гетероарил, а інший ВВ - С.- 4алкіл.
86. Сполука за п. 83, в якій один В? - необов'язково заміщений циклоалкіл, а інший ВВ - С. 4алкіл.
87. Сполука за п. 83, в якій щонайменше один ВУ - -ЧНЕАВ.
88. Сполука за п. 87, в якій ВВ - необов'язково заміщений гетероцикліл.
89. Сполука за п. 87, в якій ВВ - необов'язково заміщений гетероарил.
90. Сполука за п. 87, в якій ВВ - необов'язково заміщений циклоалкіл.
91. Сполука за будь-яким з пп. 1-20 і 22-65, в якій щонайменше один ВУ - -502М(А8)».
92. Сполука за п. 91, в якій щонайменше один ВУ - -5О2МНАВ.
93. Сполука за п. 92, в якій щонайменше один ВУ - -«5О2МН».
94. Сполука за будь-яким з пп. 1-20 і 22-65, в якій щонайменше один ВУ - -(О)М(АВ)».
95. Сполука за п. 94, в якій щонайменше один ВУ - -«С(ХО)МНАВ.
96. Сполука за п. 95, в якій щонайменше один ВУ - -С(О)МН».
97. Сполука за будь-яким з пп. 1-20 і 22-65, в якій щонайменше один ВУ - -МАВС(О)ВХ.
98. Сполука за п. 97, в якій щонайменше один ВУ - -МНС(О)ВУ.
99. Сполука за п. 98, в якій щонайменше один ВУ - -МНС(О)СН». БО
100. Сполука за будь-яким з пп. 1-20 і 22-65, в якій щонайменше один ВУ - -ХВЗ502НА.
101. Сполука за п. 100, в якій щонайменше один ВУ - -МН5ОО»ВУ.
102. Сполука за п. 101, в якій щонайменше один ВУ - -МНЗО»СН».
103. Сполука за будь-яким з пп. 1-20 і 22-65, в якій щонайменше один ВУ - -ОВА.
104. Сполука за п. 103, в якій ВА - необов'язково заміщений гетероцикліл.
105. Сполука за п. 103, в якій ВА - необов'язково заміщений гетероарил.
106. Сполука за п. 103, в якій ВА - необов'язково заміщений циклоалкіл.
107. Сполука за будь-яким з пп. 1-16, в якій Аг вибрано з групи, що складається з: ря й - хи ТА. й те М 7-е М є ї й ше шк От шк м ї ІЗ у ї ї Н о КУ ще як я Ко 3 ГИ ху ЕН Й м и мк ко она о я аве ре бе Аня от й веж тд хи у й ин -е ши Ми В, М дн у ! | Я Я | ме ; і Ї ! і | ! КУ хі Ж Ж г. Кк Кк Кк шкі НН ц. ї м вени Баки ін ет о че ; ди ; шо ; Ше ; Ки г; ІЗ Н гл лу Ми - ж І і НК ку ЯМ ит я Мо м, м их ї Н ї вч ве Ух, мету чу УТ реа ху : Н ї Ко що ви М я ве я хх ре М і І | ! | ! Я я Ї У Н ? Х. ик як ря З сих У : аа Ме ЗУ я у МОУ і м Ї й А Кояжке : | ши вия Й і 1 х Ко 7 їх у ч . Н М и ди М ле Гай я Й Й й я з Н сх й яке і і : М г а М ут я р: ще Кх при не к. ох я р Н НІ г буди бо пас т п о с аа сх Є в; НЕ і ї НЯ Ме і НН і МА моя Ам М - Ж! В і і | ЦІ ; ше ан сне а З «ї о ней Во т ій ни є ня АХ Й ку , в их я го ІФ; » Є З з н що дих Мо як Н ій ка а нн пн а, Н НН к Й го. се а нн о о НН а Я -ч З її ! К Е і ВО тор а НА проф я сів а й ші З Коош-х ке ц і и | й і хи а Зв" вч ди спа М -лй Мо ошн Ш
І. Н з ве НІ в з й х І м, о, А - ко Не -к СУ щ щ д СУ о - якшо Ж в хх Ву Зедк вч ки и К- ши в Куй, и ти че Ху з НА ух У сь р ГЕ НИ Ї й Її: т і ; Й НН 7 І і с й ї НН о ве я М не ' а з я кана печеня ц Я ту ММ Во 5 і ау Є Е . | і і ЕЙ І й У: Б и ЧК З «М. шк. Ме М АК ше я ї і я бо в ання су ве ух се ни х Н ней : У ! Н НН АЕТ т пе МН. і | Ї | і ІН й й . КО в КА Ши АХ АД АД дя Оу з ' , , да « о х ас
Не. : : бен к- і і й і сл - - у схо Н 4 т і- с г ї а - й кое оч їм м а а хе ке Ж, шко "М и ОВ, -е й в ЗК У ди ки ее М | ; 3 ї і ЩІ В - Я яко Мой | и АД ее ЩЕ ее Кок у, ту 5 ах з ьо НЕ і У и 1 1 НН Н із Ко: ва КМ ее ке з о ЕЙ З ще Н і і | яотММ і і Е і й і й оч що їх 3 К ЗУ и ї я : ро: сю Я Н і Н лих М: не Меса з ; : : у і . і і ЗК схо и - Ме ях М ї й ше Зо сп й і же з х ши ; ; Н ї | з я з НЯ Н з ще ще в о й щі і кущ я я х із мае 7 я в ик Й з ї і Ін Ї КЗ Ту ї сту Пи НВ о во и Ми ї В ! х : р ! роту а ик от чих ще ШИ хі НЕ 5. НЕ ! : ЕН с ши ни ни в НИ Ши и ШИ НИ ЩА : Я ак е А , в т да з : тк де ск р : У щ а а Є до є че і 5 в У з у У ра ре шт Ух і шт М. Хо бу и :. Н НУ Н Н ї і; КЕ» т зо у ке каша я о | : Н і | і Н : ІЧ ро? ОТ чи Кут Е у й , : і : ЕН Н Я : 1: Пот ще од 0. - Ной З ІН ні і і ЕН і - ек КК ке Я 3 ; : щі ; ит ее , що ри ШИ як ши х тя ще моя о т й ї ї к е шо д- З яд У и з і , Її кй вач би Бех ня ц. ша щи в НН М и Е й п ти ото ; го м. : со с ка - я вежі і НУ і ш-т й З М я о, -х ; й ; : В і ! і ; : Не Ко ши х що бу щу СИ ; ай Н х ж т о я : Ше : й Н і ї о й . а и А ас кА З тат тю ть о і і ху Є х ї і НН і ) ; а і Е щ ОД ще. ее о Е : У ГУ о ї шик рас ре З ди КІ 59 У са же х Зушх п и ча м кн а о о о а мя І і : ие у й о ІНН а чи іх і Е ! ! ! Ї і : ще щи. ;
р. Я й у з. у З а ай ванн С. Й М з ох 7 ра й одх ние Ше , ія М ай М ЕІ і І я рок Еш. кох, ше м м ритм аа Це ав: нн а НН о я в НН і ; | ! " ї ! і : ГЕ ; в А А | і х З і З ма коша чо и У ї і: У кКХух 7 є ; де гу і ; і во ук й г о «а о й М. Хм а ти х ств Ше І 4 , ся ей дя , 4 Е М , ; му ра нет о а В ; і і | З ро до, фо М х і - | нео ки й жи ро я М Зк М й Кове Я, де бу ди ря : Н ї і сі й : Е т зо о й ще м : ! Е і : ї ї и ке и? г Її В ї р Но ши ще ї .' с не ях че в со Кия І М з и ше о я М ди з ха ЗА
М.В Н ! я я З кі ; М ух У де че до г 5 дитх ку МЕ їй ще ж до, вич М. М ки ана а а чн Ух З і ї ; в шк а п Фев ЕЙ м Ки у і З ї ї НЕ і і і і | і Е ' ! | ! ' Н Ї В і і 5 і пи М й : і І 8: зн Й Си зх х пкт Ж, де м же ок Мей иа ня М ве в х и Ми о з і сова А х Е Шкои дик о го о м рань В | з х В - ве Те з І Н ан кі о ще мя тю сте ще ! | Ї р М. ж и а в : А з ілі т НЕ : у й вед су дей і ї : : : і че М кс м Н Н Аля Кк і з од щи А й , рей дан У нс н ще хм ша
«У не ДИ ть СИ й Осо туя , з Н Н : І: ня мук, то шк р шк, се и З і З і В по і в я и Зм ом -х ОО, в й ше Е ї ЕН ва Тя : х ій п р ши Аня Я і і : : Н Н их т й Кі у : Н Н у ши Ше ни зх В ка А за ме ва а да б вия Ман ,; ГІ « К т У 3 ожня су во н й ц « і щі | з хи, ої. ото, З х х ее и У ШАХ Мак М, шк рах ще ней б М - а хх ть я я Шо У ше ше бух бурь а о нт ш-я ! 5! її З її ї А і НЕ ЩЕ НЕ ; НЕ щ гу й х Н Н КУ Сі 1 їх ке з: не шк до Мини а дм ве вч ве й вом я ; йо вч ; а з : г Н Й Н ї з її Я ке ЩО уд Не у ке у а М канон Кз а де й М ц їм кс г й ко й Зоя Ше й т т х пл ли а ь і Н Н Е т сиву ї щі : ще | АК і я н У Ко ВШ. х У Іде ЦИ ее ОШШ Ше кое детех ек бе ех о ре ї зи и хо й , я , -х ве ; ш Н , М | я М у сла дя ин Ше Ж ка бок бу ії с ОТЖЕ ех ту Н і | р вих ко еВ і і | - М і Н і ЕК 7 З ки й У х ї 1 СУ ' : Й х 1 ЇХ. ще со не й і Н Кон нн о нн ше ! | ЩІ Хо А км й й х й з Й о ке кове ай « БЕ же м й х й К т : я ях У» І щ: а м ху ме а ке ЧИ мих Ач о в о 7 с Ки б-ка м" че и щих ор з я 3 ху І Я хе Н Н У Н : Н ! Й К Ка ще, і А НК аку ї. я як дих з оон каша ди вч а с и у Кон о прое чи а иа вся б г че , ді "Чу шо ; ке Гу вх , У се брак У Се Я КИ де х ри що ві ? жи я ! срок « ди я За Н Е ТК, м рова дїт» хі ея Ка Й кое у ; - Б: здо вч тк и ди С а яю М и ше отри К Х Н : У М ж т Н ї 1 г9) і Н «Ох КІ : : і сі х і Е З р Е нд Може реле шк шк і с р ов У ди бе ту й в ; щит ; в ч ва ; нн щч лкх хх мая ве о З я в де ок а ря сл ше с НЕ І й З ! : НИ Ії ШІ 1 ї ІН | М і» і ЗЕ С са й Я М хх вва дк зе о сх чай о затоу НО і. 7 й ;
зе. дим ди мит У но ме че дити а З г г М Гі ь І ІЗ к о кеш Ук | і г же со ся дя Я х т я щ" п й ки й М х ж в М и х | і Н ро ния че ва Іі Я і НЕ : У т ЩІ Н ка Моя З ді а ай Ах я гг вся пд пекдих , 3 В з ко, о КОТ М: ї х ї ху : Н Е Н . келшшни я ; шко я і і М їх. Й Й ц : рани ше си и вся ра ж о ШЕ - - я с ща ва нь я ; з ї у че ще шк Я п но о о и п В І В ВО й У 3 х ; : Н ; З їж, і х Ю я І З одне й х доли й І , дних я о , хи вони ; о ї о ї ; Кк : - Ке щу МЕ ї ди. Че дк З т. рай ху вва М ки А, у і і чи М Мои я ня рай ви ас я ан ан в нн а не В КО М ! Її ем ! і | і я ; І ; : Н і Н А у; х і В Н се і і. Н 3 В : Кк. ще М че ее зе Кк йо Я є; диня З 7 і а джин я - , шк М ь- ци вени 7
У си кт, ї- З й са ху Ка Зк Ме як у са я М яка т о р Ка ке Ї : кс: Я Її | В 7 | ОО з і Я У Я Н мм, не М Н Н Щ хх М. с НК я | Е я М Ш- ра ки й А ОЗ с Й ки З ай г йо с орав ну « За иа ЩІ і У - М АД зі Н ї Ж - Й Е Н Н Н а: реч М Е Н і - ї каш ех ди о, а. и а КЕ б жд -- Сай ; мя Е р я хх шк їх КЯ хх ул М 1 и ие ах Коня Ка да и ку п Шк М й: й В ки У о - я до ок ши м і КЕ | | | і й; | Й ск ОМ ра й Н І І 7 Е сон з роя са Е А я Я і | і шити В шк ие ї б, К. - У 4 ме 7. мо стер у ше М М | У А ; ; Е Ко Н | , олся В мм з м х аа я що Ще жк й шк й » Ї чу т; ех с У у зе Я днЕх ь рі р наве АК, Шоя Вих Н | 1 і ї ши і Ї ї і Ух | їх ке тк Мк те У ї Н Н ЯМ М хе | і І і Е ях й Книай тва и ї Н я ке А й ; АД. оз Я: їх.
ЩЕ Й «Ух ; ч дм « я дим» кт ра ж ще во ших ца х о КА: ху т с. о т з плоаннх М ї и Ух Кз де ваних в ре ад ра КИ Е і ї і 7 нн ї ри й З ХХ Кі ай ий вия хо і і.
НЕ й х і НН я не Н г НЕ пен о Не ях НИ є й : Н НЯ в -7 : дання з Ве й хх Що Т ЕН важ з Хдяии хх шк - ак Н й ай з еще, их що е ж тк кВ сх о сй й й а я ож - ше й Н Ю слуиих що - он Й «бу мих - Я М т Ї У не : нон З М Тв а ше Ту бе ж хі і | : Е ! Н М В! по ску Ж слі З ї І Н : Н НИ Е Ка У лення я КЕ й й і | | Е - дит Н ай беж ох ко Ш-щ-ч як а де ре М де при ї Н сло Е йо ї М сяк н М з ї их й ї ! я й з ще хика «і гу й о й х м й я? З щі У М «т а в ех дя й ит ех Коакчесй реч й хі ї са 2 с о ко я от йо де ; ї Н у ГУ се Кок Ка в литу Бо ня Б ! о ши не ни Сн А М | | | : го З вив чини ! х, і Е і І; й їй Ж у а ре А, ет з сб ан З Н з щі В ша Ше Ко -х М - УК, с у ,; « г СХ Мн НА з шк Гея й Ср о я ГА: : ве: М шу у Н з с ЧА я пише Я - і Н і ди ра ж м м Е км. й гук що ня йо С Б і І | і рос бе М кова ай с З шк й Я З 1 й ї Н 1 т 3 : В ; Н Н и о Що ром Ку ї 1 | Н соя ди я ши ши ; коди ли Ж ; ' ще вче ся 7 К ке з У сх сан м. я Я ак кт жк Ук, Б них и рве чо й Ух х чу з роя й Її роко Ї ж М В; є за и з не і і сте Ку х і Н Е Н | Е НН Н ї і і Н. к ск дк ії. й : | Н і ХУ в їн. и це аа и ак М й ї й ша чати і нд Ко як з К ск Бе ке по и ца своя и Її Та: й н а че ве ах , ін М и М ; о-- ши я В і з є ме: но х | а реа З ї м с о 7 коли й м к, і | : чи а, Ї М чату ЕЙ Не : й вс і і Я НЕ Де обо ий й ЗШ у і ! й рома а Ат і З ро чн ЩЕ й їх ЕХ. я М Н 1 с Зеук ух о в я Я Гх ! Ж М бони ий и М ; ще і й ди « Не '
Ї Ку й - -Е ск о я реве осли реа ее ни іх - ЕФ АК ни й ж З Не ОО М | ї Ї : ! | у ї Н Н ? Я З Ум са ї у 5 х ко Я док ди кв у ще В ке й он ; Ше о че вн. ; ан я Ї М 7 По» і й І і : З ГУ ее хр В 4 в Ше я я р ря де і і й оса зи на Я ай Кк и Кк зв и аа У НЯ Ж Ти У У ук Я Ї М зе У ту -М ! і ! Н Н ! ї | ! ! і х Ї їх і х «4 КЕ зу я Жди ей кош Ок сш, В - у , їх ії У УА дит сиву сх СМТ їх : 4 ч ЕЕ К Ка а Мк х ке ие г Ми дує о з , шко ин би в В, ро п кує о г ВУ с я и я ви це Я І Й В | Її ї г ши ши ! 1 ши ще ще і М й щи ху в АДЕ и Ми те з ка Ко а ЩИ па о ї п: мала м з м з , бод Ше йече дк жк шк нтЖк, і Гой ки й р хх її - г о Гн ФК | п п А, м ий а і | ! У зщ вай за р Си З до З Ух си сх КУ т оо в ще М А М 1 н , в : Сеня ; Е х що; са ре - ик пе а ее Ух ке ч Б о У ов нь А чек М а ТМ ЕФ); х «ув ТМ Й ! й фе ви и ще но тн : А НЕ хі ! Е й Ма Н ХУ К- в Кей о на ї: М щь З зо ГБ. ще й кни тд Мне ї й ; в: и ЧИЯ наш а в НН НН В в в с З ких о, в бу сх 1 ї ї її і НЕ н г й М у, ве / с - - 5 ж шк Ку оте не - и Ше ж о ск Ше оду ; ; ; В й й ся . - им сь Де а: ЧИ я зр роя ни ву й з ня. нд ре су В Х й 15 » ії ; Й Н В Я я о ні Швея иа Ох х ї ій т Ко УМ, Шк ще вол сл и м ад биту ся ва м М Шк ай
Но. о , ; ко при аа: в - щу ГІ пе Я хх ну пт Ж Мои З ! Ей М т пев м М з дк Ох ря и і боту сти що я ї : Н Н ї -ч - ва не т ве ря се У і У Н І в ше ше Он в и ща Й й х НУ ча - фани : ЕІ , й й з М з : є М Как М ч ; дике ко ць ч й 'ЯЩИ НН й -- ох ря АХ, а У щі а З рясні Н Н нт бери ее ве яки ей ду, Я х Ї К 4 і | Е : КО ОК доня У дян? М. М. | і Е зе Н НЕ У Я лання меми З й ц й х Н . М х М й х й ча й кодек му р . й Е : дих оди з Е Е з ! Ах М к н ху 2 ї К- ї схе би г рел при й й ке ни ЦИ: М оф І Ом а аа я в в ра тя ГБ й в йо іч сш зу і Щі ї і що | не Ї їй і і Її ї 1 ; | і Кі ЖЕ хі х ноя Сей К сл
В. М. Му ман 5 ве У й , -У м, Но є і МО Я: я Ху м Ін о; ЯКО ОМ. им и и ! шк и М Ше дО ой Ме М кое Ж дах МК М щ о НЕ | ї Н т У М шо й й М ко ий : М. ше і 4 м ОАЕ : Ж нн пит дет кро - Ша й М є У п : о ГБ: но здає сани ет ший во и ши рису і шли ши щ. ' ОО | | щі» ! і | г Е Е н ІН НН ! о и і, - ем Я ТУ сх ій ке. й і о Н НЯ З і т М - чеки ва ж са т я - б Моди ! Бай з З ває ; вия . Кя в Н М: ГО х я" у й Хо рей о й я ії 1 її з В г ва т М Ка ще ке з і і х Є; ї : х рана с. С ЩЕ ення і і уч ; че хх ке ах що ниК, Й КУ, і у х М Н ї І са й о - й й ІЗ Ї с дк ро ак ще і 1 Н в п І и и ше я ; ві їх сих дн ох ен с - ї й р ЕВ сля кт чу Кк т ; Х долині У й . її Я ж т ве кя х ї с дра их М у НЕ Р Же с ям ру ас М А З скотч щи НЯ і х Я | ге я іх ре я а де й - кос шику Ти Колкснн 3 І З ї чу а я НІ й у ве к. 3 же Н і і ЕМ те, ден Шон й і ! і
ЕВ. ц , яблру, ня ши М. й " си ск ; ки пд ла ие и я Ша Кая ше м я м ТМ ра А Ї А Шок и в г я ой тек й Ходив, Кк т й шк ХУ, а І ї ї у де Н ї М 5 чик | | ше і і І! І -3 Ман М М. М я щи Ше Коти ери Е ко Моя ще , й у ЕВ: ; ач Же: чя МА Кая х т са ня хр у З о ! І І р не реч о н ; : і нет тя ж Ух и я ДЯ, В вл а я ЩО - | с а а що й й пу нт ко ай КУ А й | і ї 5 їЗ ху и ЕТ, ! | Не і й ; о йно М М. З Є ой ки Й НЕ са й ре ах Коля й зЗЩУ й І м й т с М їх вх м й Я У я я і і | | | і Ки Мо і ! | явки НМ ОО са 3 мА й пд ше и | ! Її би ше й о сх ії й М пи Й Ме 5 і Не - НІ н , вон М що Ка М Я з МН Це я : х ; М -щ- ї У яки М. Ху» Же яти Ме и Ж Ще ж Ех шкк ж ке а Ше п на в ее мл ше | ше нн 2 х і Щй Кк Н НИ ї ї Е ї Й он М «В Хниня м шт І Е Н : и і МК ; б зву А ; : : Н Ї : у ек, т ше не М -к з. ще Ухух йЕся яко т бу ра її» пе ця у х нм : и Ї п її 7 Й Ї БО 1 Н ; Н ї 1 і і | ї ї- У ко ьо А Кк с -ї | іч Н Й і де Е ї ї де й ше я НК ри я. ем й сей о а Мох Ка же ши ди я Зв ня чех, ; ; , ї жу ди й» я й т я. о я ох ни н о, Ї Ї І - М « ц Е і ее і су й ій А я Я же Не вч ная що ша ни Е і Н Х Ка схе з Ж З ака А Н Ї Кй о
НК. ХА с А ! і Її о дили М М ши В і І:
х с. ще Млини ХЕ. І ' КЕ таку жи оса М, т М. же во рей их х
КЕ щі де, с й « Ме , дих ке шо ЯМУ з пи с Е т бе ет Ше с ча - п; з т м зе х й і с я пух - мі і ї НЕ
Е. ! і | Не й і | и шах в : Ії : Е-ж У Ї М і се й й Зі ЩІ й х днини т 7 ни М яд 6 х ду дк Ж КЕ й ї Н : щих, М вх з ; с хх а -ї Н ї МЕ ЕЕ і | : хм, У Ех К М жі я ро б кон я ня г З ех й ї ії з Тк ся і с А М і Го: у 7 ек реа ре і Е х Й я М пу й гу кА рай ох ой т й з сла я М. ден их я-ж ту са 5 ЕН. н з М г й і Н : її е нт и ; х з . дян Кк ди м Сея з и м. Шк ее Б А - КО нин и ШИ! вка ча Дт, ей Ук ок УНН Н і НУ де В і БО Ки М й у її я Кт ї Н НЕ ! ран Маші чи ши ще я ва : т Мо - хх й , во «А ее х У с М их о тк У ж ке М. же ур Ї М М ! |! БО « не В Н Її і ї : ї - Б: - що ц м. пив се ня М - Як С 7 б ї АД М
7. ах и ! НК те ж те М з З их | Її ! - т з ; « й і ; з М ма сни о реве х й 1 М ех Н Н ці х й й зд 1 Н і - в «М вух Се н | М : ! , по а і В ки : ня А хр М ран чу зд Її Ше , 4 Й Куй М є М 5 і пд х вок ік де ' ї й: я ря се ! н Ї о 27 тео щи Н Н я і А ще п І їх Ей ; - і Н ; о ов З ще дк ж А ох, дк к а Й - хх Н г ЇЙ Я сля я ори о ох рон очи я В. Кк бу
НІ. ЕН її Ї й ни У ши ри ХХ КЕ М З В : НІ : і ї я Мои щі -і Н Н Н | НН З я , А ВО М Я г ! к щі 5 ве они рай о Бен ун ща , м од Ка х пе зу, з г ї і Щ ще о кра о Ж НИ и З В: а тро ит т Же ДОЗ о / с а ие ОН І вн й: х її 3 і хо | і АК Н Н Н НН ЯМА М о, няня шоя щи Я що ко я Е яеай й пом ов и и у й О и І ЕЕ Й ей ; вас З - і й І з ль йо і их г
М--. ештнх ей ше и В Ох ПО ч дж, ІЗ шк У сх це ї, І я хай АЙ І мя ну ПАШ М. Зари М ТА й іх й кт в дО их їх я З ї ан у нед Ка з ери - ен : й оуту пиши ТО М Я ї і Н , й НН ; Й х. ля хх т ех не й о шк Б ее КЕ че Е о Е сен У У фени ще со ук - й ; ї - : Ко : чай й Я ке , й кю дич шк, ме р - е а г 7 М щ й. й и ій рок аа Ще ї і : І і 7 І я й : і Н ІЗ і їх - з су М Н Я ї у кн с КЕ т ще й чули ад : Ь - х ї ЕВ 1 М де рос дих я ек шк д й ц ще ий У М 7 С ві на" це а в З у ї в. ве І : че 5 пе і Н ни дж в дя о Р НН і Н у ран МД т : НЕ в шин ей шим ге -К у ще ОТ І й 1. р оч ДН а кс і Н рожа рей ек й М М ж х і Я ! х них ; х що о Н Н ан Мах я . их 3 шим х лот» й ще з З 1 зи я Н й НУ ранця і й о Шк го Р "ЕЕ -М йо т ня вх щ й зок По І Е че о щи р і ії : К; до ук, м й у : Н і | че шах ск ді Н дн Моск НЕ с я і дош ЖК ! Ї ! іс нм у ша -х ДЕ, НН й ще Е : шк З ши Гах 7 о х : і Н ї ше і а : с
К. Я і шум УТ З нн Н і ї вини в Кай и й ко Неї з і і ще ие: х іх М ; М я -- Е | т М Дт» що в й зб ШИ Ше в Мм' а и Коба ч- я А ши ше и ; ди у М. ит С Я Е дит Р ї па нан 5 й і ре я хх В 7 и ше лк чек В а ще . | з З Її Я З з че хи хх У й і я М : Ї ей з, й М -к ся ГУ тю 1 й Н ї й о чай ль ку КЗ ч ї І вай з Ат ї ща гжН ї в КО Ж : щи -о Ми - М. й о й Мох ши чи к н о, Ї Ї і х.. й три м З ї 2 Шк й че Шини Бе в М чек яких я й м І т й Шк і і ! ою н ся А Ух й ї Не Манн х не "ИЙ суч А - ета Бо й , пеня ск Й В - 1 ен в Ж ай цу х Н і а н з 0 дж іх Е і ї : я й Ше т-м а мо з у в сода осн Зх ра Зх де у хни , Й ї ! т пе я- У р су Н Ї З й : Ї й : ; я ; ! ЕВ; М дани ЕЕ Н і й й хх ; Ї ул у З що | Н ши ни МН ОО і с - ва К в с хх З - 5 ще х бод хна Е и зн М й з У У К І Не і щур о щ , Лосовой й ї я В ре що З г их Ко ' Шо ДЗ щі т рення я хх і ; ДЕ і Ї мує м Х у --МН , Я уже ч ї | чу і ОТ че ре пен і й х БА І о з Я У ї ; ! що, Ж ит а я! н Сита» Ж ; ай М ие о і Й ше ЗДА: ї и | Кн; ЯМ р У ; шин ж ня а шк : й чи ж ух ї ї А шк дя Во Ї она ух КИ чи У у ще м м М штук нм і им га. ма д БАКУ ! і й я М Ме «о фр З ку ре У со ; От сен МУ сих МН В 1 ие ! ! й Ша і ! Кк. Н пен зх 5 З рен З ке Ди ша ше Ши Й коні її ХУ ки дю М. Н ї з, М і НУ Е й Її тех ЖЕ би тей Н 1 Ми я " і п М Кк - З ї Й ! кон я ху М. ле ди щі ся ; З Кк я фу ан уко кі ех М ї М й. М й т ан шк ХУх К 9; 1 ше ПО в Й З а щи. 1. М і і ! | х і В вен с 7 -к, й М кое ди - к й шк їх ух я М М т м се ; 7 Е ОВ Ь що Ши ше ня ди ди А в. й б со ча Шоль ка Кай Ма щи м. ро о ' - ЧК на КІ ї пон Кк с шк ме Ку ях сих з І Е их в На: | Н вина зо В НІЙ ке ще и І рин і хе. й і ; : Ко - У ще і ж ї тоди З а : - М Кк Я о М Кай я ошя да Неай ж така о х М І: М М й в Шо ЩО ЕК З з Бе Еш З ; ! й Мои ей ча
5.
ня я І. закани ю ; з М оч М. ик Е | н пн п з і Н уп ОЇ, шк анья «В кт Я ше г) х я х ї и тоди ка й - вк у. ро о - ре де ї х ; ко ї я жк з
! -. с Ше : У у І і Кент г Ки є х Ї : Н К Ше М ший х, і шо Ка В Ши ; КК ке В ях у ! о і ! р К ї ї пече м тю ; м ї по А и М. ше ей бу кі? - щи ' : каш З і і о ; ди Би М , М ; плеч «М. пн т, У М м Наш ай -х ря се. я «М. Ул З ше Я п і и М МТ ут с В й ВК. Е | ! - х де ре у М їх Н жк а ан ще М Є ; ' М т- о г Мк ей й у ЦІ сх З й я з з а. Її дики, М. ше Шия кВ и , М З Ка ол би ше и Мои Н і НН : де Н В Ох ве ких і і Н ї Я : Н І ма М я й як бе х х Ї | ї й дих очей вний ВИ: дюн р дей ЕК , у дя з х. М м их 9 ж Ї Щ 7 ЗІ т» ши МОХ Мом В. рони ку : ! З ВН ІІ Я й часи вена і Кв їм Мо ї З ї ІЗ з жи ех ди че М І і Й ЕФ) Я ква ние С й хі ри С І й ' йони Мей ох Он т я ке У є Х р; К ко у з де с ее ак ах х ке Кай алея рин о НН а ме х У і Сак З сля й 2 зх
0. Ну х ц я ї ї і: «Т. У Є, щих іч М. дну, ме М в ки й гей зон шо ох с Ух М РИ а й ; В Н н Ж пі М К- сх і з пане м о; М М зу 1 й у ї що й и Н ! Ди ШИ: н ши ше ж едианай З х кт, й о ' М в ях я де о М ще че М. СЕ к і ул Ж й и Су в я» ши ша ше ; І Е Я і Е А г -ї ук юне ВИ А к з х : пд м реа шк ВЕ ХХ Кл а Аа поса Фе МО едх ня , хх й беж Кт АХ мя оддллжкикій Я М й З ' ВО се ск Я й і; роя ка -к Ме і ви й бою и ух КЕ ху ик аз сек 5. дк с х. ' і щи Я ча ра ока я ! і рі Ї і ПЕ ШЕ ІН ше а: на: г сей : ча и Ак ше а і ! і : т ЕВ) и ги чай й В - ой . Н о,
її. е дет х шк є Й п С й аа ле Мо ни А ще ; і Ї |" і х Н ї меж х ДИМ од і і і і ее Р п и НІ ї дух Її Н Я сх ; у і є; Я ? Н ? -е ду ' я ди є -Х х я ки тк пк ; ня М Мо ий
КО а щит, ие кошт ше ИН че дих зр Щ- май и ес Кй КУ т Ш тра Ї у і ! і : Ц і ща я Мих дн ВХ й де во ту йе , дух дж тур я , то а ша ча в Канни Ше щ зЗу ж и М сне нь ше рен ян Код І ше ши же и ДН : й Коди шо Шк й й де бек А Й : - Хе ди "у Туя , Мн т М ЗАДЕТ , К «6. мих тр ох 35. ри -е ме 7е Сай - не в о бр а ши ша ше що че М й кит М са Е Й х
108. Сполука за п. 1, яку вибрано з групи, що складається зі сполук, зазначених в Таблиці ТА.
109. Сполука за п. 1 формули в; н ї ! ут М Шо я Ху ре - М ре ай -ч М ея че З и ни и | ши щи ти В. сем ОК и ЩІ а або її фармацевтично прийнятна сіль.
110. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за будь-яким з пп. 1-109 або її фармацевтично прийнятну сіль та фармацевтично прийнятну допоміжну речовину.
111. Спосіб лікування або попередження РРМТ»5-опосередкованого захворювання, який включає введення суб'єкту, що потребує цього, терапевтично ефективної кількості сполуки за будь-яким з пп. 1-109 або її фармацевтично прийнятної солі або фармацевтичної композиції за п. 110.
112. Спосіб за п. 111, в якому захворюванням є проліферативне захворювання.
113. Спосіб за п. 112, в якому захворюванням є рак.
114. Спосіб за п. 113, в якому рак - гематопоетичний рак, рак легенів, рак простати, меланома або рак підшлункової залози.
115. Спосіб за п. 111, в якому захворюванням є метаболічний розлад.
116. Спосіб за п. 115, в якому метаболічним розладом є діабет.
117. Спосіб за п. 115, в якому метаболічним розладом є ожиріння.
118. Спосіб за п. 111, в якому захворюванням є захворювання крові.
119. Спосіб за п. 118, в якому захворюванням є гемоглобінопатія.
120. Спосіб за п. 119, в якому захворюванням є серпоподібноклітинна анемія.
121. Спосіб за п. 119, в якому захворюванням є р-таласемія.
UAA201505700A 2012-12-21 2013-12-20 Тетрагідро- та дигідроізохіноліни як інгібітори prmt5 та їх застосування UA118548C2 (uk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261745485P 2012-12-21 2012-12-21
US201361790525P 2013-03-15 2013-03-15
PCT/US2013/077235 WO2014100719A2 (en) 2012-12-21 2013-12-20 Prmt5 inhibitors and uses thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA118548C2 true UA118548C2 (uk) 2019-02-11

Family

ID=49958717

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201505700A UA118548C2 (uk) 2012-12-21 2013-12-20 Тетрагідро- та дигідроізохіноліни як інгібітори prmt5 та їх застосування

Country Status (30)

Country Link
US (10) US8993555B2 (uk)
EP (3) EP4219465A3 (uk)
JP (1) JP6678455B2 (uk)
KR (2) KR102173874B1 (uk)
CN (1) CN105452226B (uk)
AU (1) AU2018202150B2 (uk)
BR (1) BR112015014590B1 (uk)
CA (1) CA2894228C (uk)
CL (1) CL2015001790A1 (uk)
CR (1) CR20150371A (uk)
CY (1) CY1121625T1 (uk)
DK (1) DK2935222T3 (uk)
DO (1) DOP2015000158A (uk)
EA (1) EA027908B1 (uk)
ES (1) ES2701069T3 (uk)
HK (1) HK1212690A1 (uk)
HR (1) HRP20182037T1 (uk)
HU (1) HUE040323T2 (uk)
IL (3) IL239296B (uk)
LT (1) LT2935222T (uk)
MX (1) MX2015008052A (uk)
PE (1) PE20151501A1 (uk)
PH (2) PH12015501351A1 (uk)
PL (1) PL2935222T3 (uk)
PT (1) PT2935222T (uk)
RS (1) RS58040B1 (uk)
SI (1) SI2935222T1 (uk)
UA (1) UA118548C2 (uk)
WO (1) WO2014100719A2 (uk)
ZA (1) ZA201505212B (uk)

Families Citing this family (111)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012170904A2 (en) * 2011-06-10 2012-12-13 Bytemobile, Inc. Adaptive bitrate management on progressive download with indexed media files
TWI568722B (zh) 2012-06-15 2017-02-01 葛蘭馬克製藥公司 作爲ｍＰＧＥＳ－１抑制劑之三唑酮化合物
JP2016505000A (ja) 2012-12-21 2016-02-18 エピザイム，インコーポレイティド Ｐｒｍｔ５阻害剤およびその使用
EA201590943A1 (ru) 2012-12-21 2016-01-29 Алиос Биофарма, Инк. Замещенные нуклеозиды, нуклеотиды и их аналоги
JP6678455B2 (ja) 2012-12-21 2020-04-08 エピザイム，インコーポレイティド Ｐｒｍｔ５阻害剤およびその使用
JP2016505597A (ja) 2012-12-21 2016-02-25 エピザイム，インコーポレイティド Ｐｒｍｔ５阻害剤およびその使用
EP2935241A1 (en) 2012-12-21 2015-10-28 Epizyme, Inc. Prmt5 inhibitors and uses thereof
CA2894130A1 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Epizyme, Inc. Prmt5 inhibitors containing a dihydro- or tetrahydroisoquinoline and uses thereof
UA111305C2 (uk) 2012-12-21 2016-04-11 Пфайзер Інк. Конденсовані лактами арилу та гетероарилу
EP2943485B1 (en) 2013-01-14 2017-09-20 Incyte Holdings Corporation Bicyclic aromatic carboxamide compounds useful as pim kinase inhibitors
EP2945939B1 (en) 2013-01-15 2020-03-04 Incyte Holdings Corporation Thiazolecarboxamides and pyridinecarboxamide compounds useful as pim kinase inhibitors
WO2014153172A1 (en) 2013-03-14 2014-09-25 Epizyme, Inc. Pyrazole derivatives as prmt1 inhibitors and uses thereof
US9120757B2 (en) 2013-03-14 2015-09-01 Epizyme, Inc. Arginine methyltransferase inhibitors and uses thereof
EP2970181B1 (en) 2013-03-14 2017-06-07 Epizyme, Inc. Arginine methyltransferase inhibitors and uses thereof
WO2014153214A1 (en) 2013-03-14 2014-09-25 Epizyme, Inc. Arginine methyl transferase inhibtors and uses thereof
US9346761B2 (en) 2013-03-14 2016-05-24 Epizyme, Inc. Arginine methyltransferase inhibitors and uses thereof
US9023883B2 (en) 2013-03-14 2015-05-05 Epizyme, Inc. PRMT1 inhibitors and uses thereof
US9765035B2 (en) 2013-03-14 2017-09-19 Epizyme, Inc. Arginine methyltransferase inhibitors and uses thereof
BR112015022785A2 (pt) 2013-03-14 2017-07-18 Epizyme Inc composto; composição farmacêutica; kit ou artigo farmacêutico embalado; método de inibição de uma arginina metil transferase (rmt); método de modulação da expressão genética; método de modulação da transcrição; e método de tratamento de um distúrbio mediado por rmt
EA201591532A1 (ru) 2013-03-15 2016-03-31 Эпизим, Инк. Ингибиторы carm1 и их применение
EP2970266B1 (en) 2013-03-15 2018-01-31 Epizyme, Inc. 1-phenoxy-3-(alkylamino)-propan-2-ol derivatives as carm1 inhibitors and uses thereof
US9346802B2 (en) 2013-03-15 2016-05-24 Epizyme, Inc. CARM1 inhibitors and uses thereof
MX2016002367A (es) 2013-08-23 2016-10-28 Incyte Corp Compuestos de carboxamida de furo y tienopiridina utiles como inhibidores de cinasas pim.
LT3157915T (lt) 2014-06-17 2019-04-25 Pfizer Inc. Pakeistieji dihidroizochinolino junginiai
WO2015198229A1 (en) 2014-06-25 2015-12-30 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Crystalline salts of (s)-6-((1-acetylpiperidin-4-yl)amino)-n-(3-(3,4-dihydroisoquinolin-2(1h)-yl)-2-hydroxypropyl)pyrimidine-4-carboxamide
US20170198006A1 (en) * 2014-06-25 2017-07-13 Epizyme, Inc. Prmt5 inhibitors and uses thereof
WO2015200677A2 (en) * 2014-06-25 2015-12-30 Epizyme, Inc. Prmt5 inhibitors and uses thereof
US9580418B2 (en) 2014-07-14 2017-02-28 Incyte Corporation Bicyclic aromatic carboxamide compounds useful as Pim kinase inhibitors
US9822124B2 (en) 2014-07-14 2017-11-21 Incyte Corporation Bicyclic heteroaromatic carboxamide compounds useful as Pim kinase inhibitors
CA2953572A1 (en) * 2014-08-04 2016-02-11 Epizyme, Inc. Prmt5 inhibitors and uses thereof
US10005792B2 (en) 2014-09-03 2018-06-26 Ctxt Pty. Ltd. Aminoindane-, aminotetrahydronaphthalene- and aminobenzocyclobutane-derived PRMT5-inhibitors
US10494376B2 (en) 2014-09-03 2019-12-03 Ctxt Pty. Ltd. Tetrahydroisoquinoline derived PRMT5-inhibitors
GB201415573D0 (en) * 2014-09-03 2014-10-15 Cancer Therapeutics Crc Pty Ltd Compounds
EP3191592A1 (en) 2014-09-11 2017-07-19 Novartis AG Inhibition of prmt5 to treat mtap-deficiency-related diseases
US10479997B2 (en) 2014-12-01 2019-11-19 Novartis Ag Compositions and methods for diagnosis and treatment of prostate cancer
AR104326A1 (es) 2015-05-04 2017-07-12 Lilly Co Eli Compuestos nucleósidos 5-sustituidos
WO2016196244A1 (en) 2015-05-29 2016-12-08 Incyte Corporation Pyridineamine compounds useful as pim kinase inhibitors
TW202321249A (zh) 2015-08-26 2023-06-01 比利時商健生藥品公司 使用作為ｐｒｍｔ５抑制劑之新穎經６－６雙環芳香環取代之核苷類似物
AR105967A1 (es) 2015-09-09 2017-11-29 Incyte Corp Sales de un inhibidor de pim quinasa
TW201718546A (zh) 2015-10-02 2017-06-01 英塞特公司 適用作pim激酶抑制劑之雜環化合物
CN105497034B (zh) * 2015-12-08 2018-08-07 暨南大学 一种通过靶向prmt5抑制骨肉瘤生长的组合物及其制备方法
GB201604029D0 (en) 2016-03-09 2016-04-20 Ctxt Pty Ltd Compounds
GB201604031D0 (en) * 2016-03-09 2016-04-20 Ctxt Pty Ltd Compounds
GB201604027D0 (en) 2016-03-09 2016-04-20 Ctxt Pty Ltd Compounds
GB201604020D0 (en) * 2016-03-09 2016-04-20 Ctxt Pty Ltd Compounds
GB201604030D0 (en) 2016-03-09 2016-04-20 Ctxt Pty Ltd Compounds
GB201604022D0 (en) 2016-03-09 2016-04-20 Ctxt Pty Ltd Compounds
EA201892031A1 (ru) 2016-03-10 2019-02-28 Янссен Фармацевтика Нв Замещенные аналоги нуклеозидов для применения в качестве ингибиторов prmt5
CA3016096C (en) 2016-03-10 2023-10-17 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted nucleoside analogues for use as prmt5 inhibitors
CA2969295A1 (en) * 2016-06-06 2017-12-06 Pfizer Inc. Substituted carbonucleoside derivatives, and use thereof as a prmt5 inhibitor
WO2018049214A1 (en) 2016-09-09 2018-03-15 Incyte Corporation Pyrazolopyridine derivatives as hpk1 modulators and uses thereof for the treatment of cancer
KR102493364B1 (ko) 2016-09-14 2023-01-27 얀센 파마슈티카 엔.브이. Menin-mll 상호작용의 융합 바이사이클릭 억제제
MX2019002962A (es) 2016-09-14 2019-07-04 Janssen Pharmaceutica Nv Inhibidores espirobiciclicos de la interaccion de menina-mll.
CN109803971B (zh) 2016-10-03 2022-10-28 詹森药业有限公司 用作prmt5抑制剂的单环和双环系统取代的卡巴核苷类似物
WO2018065365A1 (en) 2016-10-03 2018-04-12 Janssen Pharmaceutica Nv Novel monocyclic and bicyclic ring system substituted carbanucleoside analogues for use as prmt5 inhibitors
SG11201903483VA (en) 2016-10-28 2019-05-30 Icahn School Med Mount Sinai Compositions and methods for treating ezh2-mediated cancer
AU2017367300A1 (en) * 2016-12-01 2019-06-13 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Combination therapy
BR112019011350A2 (pt) * 2016-12-01 2019-10-22 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd terapia de combinação
US11541051B2 (en) 2016-12-08 2023-01-03 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Compositions and methods for treating CDK4/6-mediated cancer
CA3044739A1 (en) 2016-12-15 2018-06-21 Janssen Pharmaceutica Nv Azepane inhibitors of menin-mll interaction
EA201992026A1 (ru) 2017-02-27 2020-01-24 Янссен Фармацевтика Нв Применение биомаркеров при идентификации пациентов, имеющих рак, которые будут характеризоваться наличием восприимчивости к лечению ингибитором prmt5
CN108570059B (zh) * 2017-03-09 2022-02-08 中国科学院上海药物研究所 一种具有prmt5抑制活性的化合物及其制备和应用
GB201704327D0 (en) * 2017-03-17 2017-05-03 Argonaut Therapeutics Ltd Compounds
MA49840A (fr) * 2017-08-09 2020-06-17 Prelude Therapeutics Inc Inhibiteurs sélectifs de la protéine arginine méthyltransférase 5 (prmt5)
BR112020005489A2 (pt) 2017-09-22 2020-09-24 Jubilant Epipad Llc, composto da fórmula (i), composto de fórmula (ii), composto de fórmula (iii), processo de preparação de compostos de fórmula (i), processo de preparação de compostos de fórmula (ii), processo de preparação de compostos de fórmula (iii), composição farmacêutica, método para inibir uma ou mais famílias pad em uma célula, método para tratar uma afeção mediada por um ou mais pads, utilização do composto, método para o tratamento e/ou prevenção de uma afeção mediada por um ou mais distúrbios da família pad, método para o tratamento de artrite reumatoide e método de tratamento de câncer
ES2941512T3 (es) 2017-10-18 2023-05-23 Jubilant Epipad LLC Compuestos de imidazo-piridina como inhibidores de PAD
CN111386265A (zh) 2017-11-06 2020-07-07 朱比连特普罗德尔有限责任公司 作为pd1/pd-l1活化的抑制剂的嘧啶衍生物
US10947234B2 (en) * 2017-11-08 2021-03-16 Merck Sharp & Dohme Corp. PRMT5 inhibitors
KR20200092346A (ko) * 2017-11-24 2020-08-03 주빌런트 에피스크라이브 엘엘씨 Prmt5 억제제로서의 헤테로사이클릭 화합물
MX2020005944A (es) 2017-12-08 2020-08-24 Janssen Pharmaceutica Nv Analogos espirobiciclicos novedosos.
AR113922A1 (es) 2017-12-08 2020-07-01 Incyte Corp Terapia de combinación de dosis baja para el tratamiento de neoplasias mieloproliferativas
ES2927860T3 (es) 2017-12-13 2022-11-11 Lupin Ltd Compuestos heterocíclicos bicíclicos sustituidos como inhibidores de PRMT5
US11396517B1 (en) 2017-12-20 2022-07-26 Janssen Pharmaceutica Nv Exo-aza spiro inhibitors of menin-MLL interaction
WO2019165189A1 (en) * 2018-02-22 2019-08-29 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Protein arginine methyltransferase 5 (prmt5) degradation / disruption compounds and methods of use
AU2019231689A1 (en) 2018-03-06 2020-09-24 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Serine threonine kinase (AKT) degradation / disruption compounds and methods of use
WO2019173804A1 (en) 2018-03-09 2019-09-12 Pharmablock Sciences (Nanjing), Inc. Inhibitors of protein arginine methyltransferase 5 (prmt5), pharmaceutical products thereof, and methods thereof
SG11202008950PA (en) 2018-03-13 2020-10-29 Jubilant Prodel LLC Bicyclic compounds as inhibitors of pd1/pd-l1 interaction/activation
US11365205B2 (en) 2018-03-22 2022-06-21 Aurigene Discovery Technologies Limited Imidazolidin-2-one compounds as PRMT5 modulators
EP3768671A4 (en) * 2018-03-22 2021-11-24 Aurigene Discovery Technologies Limited IMIDAZOLIDINE-2-ONE DERIVATIVES SUBSTITUTED AS PRMT5 INHIBITORS
WO2019219805A1 (en) 2018-05-16 2019-11-21 Ctxone Pty Ltd Combination therapy
US11077101B1 (en) * 2018-07-18 2021-08-03 Tango Therapeutics, Inc. Compounds and methods of use
US10899755B2 (en) 2018-08-08 2021-01-26 Incyte Corporation Benzothiazole compounds and uses thereof
WO2020094712A1 (en) * 2018-11-08 2020-05-14 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Combination of prmt5 inhibitors and bcl-2 inhibitors
CN113330009B (zh) * 2019-03-12 2024-02-09 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 氮杂环化合物、其制备方法及用途
US20230212143A9 (en) * 2019-03-29 2023-07-06 University Of Florida Research Foundation, Incorporated Prmt5 inhibitor compounds
CN111825656B (zh) * 2019-04-15 2023-03-31 南京药石科技股份有限公司 蛋白质精氨酸甲基转移酶5(prmt5)的抑制剂、其药学产品及其方法
TW202112375A (zh) 2019-06-06 2021-04-01 比利時商健生藥品公司 使用ｐｒｍｔ５抑制劑治療癌症之方法
FI3980417T3 (fi) 2019-06-10 2023-12-28 Lupin Ltd Prmt5:n estäjiä
PE20220433A1 (es) 2019-06-12 2022-03-29 Janssen Pharmaceutica Nv Intermedios espirobiciclicos novedosos
JP2022539556A (ja) 2019-06-28 2022-09-12 エイエルエス・セラピー・デベロップメント・インスティテュート ジペプチドリピートタンパク質の阻害
CN110585434B (zh) * 2019-10-11 2021-04-09 山东大学 Prmt5抑制剂在抗病毒中的应用
US20240116918A1 (en) 2019-10-12 2024-04-11 Nanjing Sanhome Pharmaceutical Co., Ltd. Substituted tricyclic compound as prmt5 inhibitor and use thereof
EP4048270A1 (en) 2019-10-22 2022-08-31 Lupin Limited Pharmaceutical combination of prmt5 inhibitors
CN112778275B (zh) * 2019-11-11 2023-05-12 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 金刚烷基prmt5抑制剂及其应用
CN110950841A (zh) * 2019-11-22 2020-04-03 济南大学 一类新型三唑类化合物的合成及应用
CN111018832A (zh) * 2019-11-26 2020-04-17 济南大学 一类含有四氢异喹啉结构的咪唑酮类化合物的制备及应用
MX2022006735A (es) 2019-12-03 2022-07-21 Lupin Ltd Análogos de nucleósidos sustituidos como inhibidores de la prmt5.
KR102514245B1 (ko) * 2019-12-03 2023-03-29 한양대학교 에리카산학협력단 단백질 인산화 효소 저해 활성을 갖는 신규한 피라졸 유도체 및 이의 용도
EP4076459A4 (en) * 2019-12-17 2023-12-20 Merck Sharp & Dohme LLC PRMT5 INHIBITORS
CA3160153A1 (en) * 2019-12-17 2021-06-24 Michelle Machacek Prmt5 inhibitors
CN113045543B (zh) * 2019-12-26 2023-05-12 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 一种prmt5抑制剂及其应用
US20230183206A1 (en) 2020-06-02 2023-06-15 Cspc Zhongqi Pharmaceutical Technology (Shijiazhuang) Co., Ltd. 3,4-dihydroisoquinoline compound and use thereof
CN113754541A (zh) * 2020-06-02 2021-12-07 深圳湾实验室 靶向eb病毒核抗原蛋白的小分子抑制剂、制备方法及其应用
CN111592522B (zh) * 2020-06-17 2022-09-09 郑州大学 一种精氨酸甲基化转移酶5小分子抑制剂及其制备方法和用途
JP2023536589A (ja) 2020-07-31 2023-08-28 タンゴ セラピューティクス， インコーポレイテッド Ｍｔａｐ欠損及び／またはｍｔａ蓄積癌の治療に有用なピペリジン－１－イル－ｎ－ピリジン－３－イル－２－オキソアセトアミド誘導体
WO2022048631A1 (zh) 2020-09-04 2022-03-10 上海翊石医药科技有限公司 一种具有抗肿瘤活性的化合物及其用途
CN116134034A (zh) 2020-09-22 2023-05-16 南京明德新药研发有限公司 四氢异喹啉衍生物及其应用
EP4339193A1 (en) 2021-05-13 2024-03-20 Innovstone Therapeutics Limited Compound having anti-tumor activity and use thereof
GB202117230D0 (en) 2021-11-29 2022-01-12 Argonaut Therapeutics Ltd Peptide vaccine
CN116867491A (zh) * 2021-12-08 2023-10-10 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 3,4-二氢异喹啉类化合物的盐及其应用
GB202203588D0 (en) 2022-03-15 2022-04-27 Argonaut Therapeutics Ltd Cancer diagnostic

Family Cites Families (183)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE63776C (de) A. RUPERT, Eisenbahn - Werkmeister, in Köln - Nippes, Escherstrafse 14 Verfahren und Vorrichtung eiserne Rohrwände mit Messing zu überziehen
DD68906A (uk)
GB1374366A (en) 1972-07-21 1974-11-20 Science Union & Cie Propanol derivatives and a process for their preparation
DE2361390A1 (de) * 1973-12-10 1975-06-19 Merck Patent Gmbh Isochinolinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
US4022776A (en) 1974-01-31 1977-05-10 Otsuka Pharmaceutical Company Limited 5-[1-Hydroxy-2-(substituted-amino)]ethyl-8-hydroxycarbostyril derivatives
CA1072359A (en) 1974-10-08 1980-02-26 Hiroyuki Konishi Method for controlling the growth of plants
HU179951B (en) 1979-10-11 1983-01-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for preparing 1,2,4-oxadiazolin-5-one derivatives and pharmaceutical compositions containing thereof
US4270537A (en) 1979-11-19 1981-06-02 Romaine Richard A Automatic hypodermic syringe
ES523288A0 (es) 1982-06-16 1984-10-01 May & Baker Ltd Procedimiento para preparar un derivado de pirazolpiridina.
DE3303344A1 (de) 1983-02-02 1984-08-02 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur herstellung von n-alkylierten aminosaeuren und deren estern
US4684459A (en) 1985-11-29 1987-08-04 The Dow Chemical Company Collector compositions for the froth flotation of mineral values
US4596556A (en) 1985-03-25 1986-06-24 Bioject, Inc. Hypodermic injection apparatus
JPH07100688B2 (ja) * 1986-02-12 1995-11-01 大日本製薬株式会社 環状アミン誘導体
DE3631013A1 (de) * 1986-09-12 1988-03-24 Thomae Gmbh Dr K Neue naphthylderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
DE3640641A1 (de) 1986-11-28 1988-07-14 Thomae Gmbh Dr K Neue heteroaromatische aminderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
CA1283827C (en) 1986-12-18 1991-05-07 Giorgio Cirelli Appliance for injection of liquid formulations
GB8704027D0 (en) 1987-02-20 1987-03-25 Owen Mumford Ltd Syringe needle combination
US4746655A (en) 1987-06-10 1988-05-24 A. H. Robins Company, Incorporated Fused aromatic-spiropiperidine oxazepinones(and thiones)
US4941880A (en) 1987-06-19 1990-07-17 Bioject, Inc. Pre-filled ampule and non-invasive hypodermic injection device assembly
US4790824A (en) 1987-06-19 1988-12-13 Bioject, Inc. Non-invasive hypodermic injection device
US4940460A (en) 1987-06-19 1990-07-10 Bioject, Inc. Patient-fillable and non-invasive hypodermic injection device assembly
DE3804793A1 (de) 1988-02-16 1989-08-24 Hoechst Ag Renin-hemmende aminosaeurederivate
US5339163A (en) 1988-03-16 1994-08-16 Canon Kabushiki Kaisha Automatic exposure control device using plural image plane detection areas
FR2638359A1 (fr) 1988-11-03 1990-05-04 Tino Dalto Guide de seringue avec reglage de la profondeur de penetration de l'aiguille dans la peau
DE3839126A1 (de) 1988-11-19 1990-05-23 Hoechst Ag Renin-hemmende harnstoffderivate von dipeptiden, verfahren zu deren herstellung, diese enthaltende mittel und ihre verwendung
US5776963A (en) 1989-05-19 1998-07-07 Hoechst Marion Roussel, Inc. 3-(heteroaryl)-1- (2,3-dihydro-1h-isoindol-2-yl)alkyl!pyrrolidines and 3-(heteroaryl)-1- (2,3-dihydro-1h-indol-1-yl)alkyl!pyrrolidines and related compounds and their therapeutic untility
US5064413A (en) 1989-11-09 1991-11-12 Bioject, Inc. Needleless hypodermic injection device
US5312335A (en) 1989-11-09 1994-05-17 Bioject Inc. Needleless hypodermic injection device
GB9005318D0 (en) 1990-03-09 1990-05-02 Isis Innovation Antiarrhythmic agents
US5190521A (en) 1990-08-22 1993-03-02 Tecnol Medical Products, Inc. Apparatus and method for raising a skin wheal and anesthetizing skin
US5527288A (en) 1990-12-13 1996-06-18 Elan Medical Technologies Limited Intradermal drug delivery device and method for intradermal delivery of drugs
WO1993001174A1 (en) 1991-07-08 1993-01-21 Glaxo Group Limited Thiazolidine derivatives and their use as anti-viral compounds
GB9118204D0 (en) 1991-08-23 1991-10-09 Weston Terence E Needle-less injector
SE9102652D0 (sv) 1991-09-13 1991-09-13 Kabi Pharmacia Ab Injection needle arrangement
US5328483A (en) 1992-02-27 1994-07-12 Jacoby Richard M Intradermal injection device with medication and needle guard
DK0649410T3 (da) 1992-07-10 1997-09-15 Glaxo Lab Sa Anilidderivater.
US5383851A (en) 1992-07-24 1995-01-24 Bioject Inc. Needleless hypodermic injection device
US5514694A (en) 1992-09-21 1996-05-07 Georgia Tech Research Corp Peptidyl ketoamides
US5569189A (en) 1992-09-28 1996-10-29 Equidyne Systems, Inc. hypodermic jet injector
US5294621A (en) 1992-10-07 1994-03-15 Ortho Pharmaceutical Corporation Thieno tetrahydropyridines useful as class III antiarrhythmic agents
US5334144A (en) 1992-10-30 1994-08-02 Becton, Dickinson And Company Single use disposable needleless injector
GB9402807D0 (en) * 1994-02-14 1994-04-06 Xenova Ltd Pharmaceutical compounds
WO1995024176A1 (en) 1994-03-07 1995-09-14 Bioject, Inc. Ampule filling device
US5466220A (en) 1994-03-08 1995-11-14 Bioject, Inc. Drug vial mixing and transfer device
US5599302A (en) 1995-01-09 1997-02-04 Medi-Ject Corporation Medical injection system and method, gas spring thereof and launching device using gas spring
US5693847A (en) 1995-04-19 1997-12-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heteroatom functionalized α-methyl ketones
US5730723A (en) 1995-10-10 1998-03-24 Visionary Medical Products Corporation, Inc. Gas pressured needle-less injection device and method
US5554621A (en) * 1995-06-07 1996-09-10 Bristol-Myers Squibb Company Dihydropyridine NPY antagonists: nitrogen heterocyclic derivatives
US6130217A (en) 1995-09-20 2000-10-10 Pfizer Inc Compounds enhancing antitumor activity of other cytotoxic agents
US5893397A (en) 1996-01-12 1999-04-13 Bioject Inc. Medication vial/syringe liquid-transfer apparatus
SE9600769D0 (sv) 1996-02-28 1996-02-28 Astra Ab Compounds useful as analgesic
GB9607549D0 (en) 1996-04-11 1996-06-12 Weston Medical Ltd Spring-powered dispensing device
GB9717576D0 (en) 1997-08-19 1997-10-22 Xenova Ltd Pharmaceutical compounds
US5874449A (en) 1996-12-31 1999-02-23 Gpi Nil Holdings, Inc. N-linked sulfonamides of heterocyclic thioesters
US5993412A (en) 1997-05-19 1999-11-30 Bioject, Inc. Injection apparatus
IT1298087B1 (it) 1998-01-08 1999-12-20 Fiderm S R L Dispositivo per il controllo della profondita' di penetrazione di un ago, in particolare applicabile ad una siringa per iniezioni
US20020169101A1 (en) 1999-05-10 2002-11-14 Gonzalez Maria Isabel Treatment of sexual dysfunction
CN1370170A (zh) * 1999-05-25 2002-09-18 宾夕法尼亚州研究基金会 Dna甲基转移酶抑制剂
ATE247110T1 (de) 1999-09-14 2003-08-15 Aventis Pharma Inc Benzisoxazolyl-, pyridoisoxazolyl- und benzthienyl-phenoxy derivate als d4 antagonisten
US7125903B1 (en) 1999-09-14 2006-10-24 Aventis Pharmaceuticals Inc. Thienoisoxazolyl-and thienylpyrrazolyl-phenoxy substituted propyl derivatives useful as D4 antagonists
HUP0203526A3 (en) 1999-09-14 2004-12-28 Aventis Pharmaceuticals Inc Br Thienoisoxazolyl- and thienylpyrrazolyl-phenoxy substituted propyl derivatives useful as d4 antagonists, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US7253165B2 (en) 1999-09-14 2007-08-07 Aventis Pharmaceuticals Inc. Benzisoxazolyl-, pyridoisoxazolyl-and benzthienyl-phenoxy derivatives useful as D4 antagonists
HU227811B1 (en) 2000-03-14 2012-03-28 Actelion Pharmaceuticals Ltd 1,2,3,4-tetrahydroisquinoline derivatives, pharmaceutical compositions containing them and their preparation processes
WO2002014277A1 (fr) 2000-08-10 2002-02-21 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Composes de biphenylcarboxamidoisoindoline, procedes de preparation de ceux-ci et produits intermediaires destines a la synthese de ceux-ci
NZ527276A (en) * 2001-03-27 2004-11-26 Actelion Pharmaceuticals Ltd 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline derivatives as urotensin II receptor antagonists
OA12698A (en) 2001-07-11 2006-06-22 Elan Pharm Inc N-(3-amino-2-hydroxy-propyl)substituted alkylamidecompounds.
MXPA04001773A (es) 2001-08-27 2004-05-31 Arpida Ag Derivados de 6,7-dihidroxitetrahidroisquinolinas 3-sustituidas parta uso como agentes antibacterianos.
TWI259081B (en) 2001-10-26 2006-08-01 Sugen Inc Treatment of acute myeloid leukemia with indolinone compounds
SE0103644D0 (sv) 2001-11-01 2001-11-01 Astrazeneca Ab Therapeutic isoquinoline compounds
CA2466284A1 (en) 2001-11-08 2003-05-15 Elan Pharmaceuticals, Inc. N, n'-substituted-1,3-diamino-2-hydroxypropane derivatives
US7338969B2 (en) 2002-03-08 2008-03-04 Quonova, Llc Modulation of pathogenicity
US7335779B2 (en) 2002-03-08 2008-02-26 Quonova, Llc Modulation of pathogenicity
US7423067B2 (en) 2002-03-26 2008-09-09 Merck & Co., Inc. Diphenyl cyclopentyl amides as cannabinoid-1 receptor inverse agonists
JP2005527586A (ja) 2002-04-05 2005-09-15 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド 置換アリールアミド
US8013014B2 (en) 2002-07-05 2011-09-06 Georgia Tech Research Corporation Aza-peptide epoxides
BR0306309A (pt) 2002-09-09 2004-10-19 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de 1,3,8-triazaespiro[4.5]decan-4-ona substituìda com hidroxialquila úteis para o tratamento de distúrbios mediados pelo receptor orl-1
SE0300010D0 (sv) 2003-01-07 2003-01-07 Astrazeneca Ab Novel Compounds
US7265122B2 (en) 2003-02-28 2007-09-04 Encysive Pharmaceuticals, Inc. Pyridine, pyrimidine, quinoline, quinazoline, and naphthalene urotensin-II receptor antagonists
WO2004078731A1 (fr) * 2003-03-06 2004-09-16 'chemical Diversity Research Institute', Ltd. Acides quinoline-carboxyliques et leurs derives et bibliotheque focalisee
US7408008B2 (en) 2003-12-09 2008-08-05 Janssen Pharmaceutica, N.V. Method of producing highly functionalized 1,3-diamino-propan-2-ols from solid support
US20070185152A1 (en) 2004-03-02 2007-08-09 Smithkline Beecham Corporation Inhibitors of akt activity
EP1735293A2 (en) 2004-03-09 2006-12-27 Elan Pharmaceuticals, Inc. Substituted hydroxyethylamine aspartyl protease inhibitors
RU2266906C1 (ru) * 2004-04-29 2005-12-27 Общество с ограниченной ответственностью "Исследовательский Институт Химического Разнообразия" (ООО "Исследовательский Институт Химического Разнообразия") Анелированные карбамоилазагетероциклы, способы их получения (варианты), фармацевтическая композиция, фокусированная библиотека
WO2005118543A1 (ja) 2004-06-03 2005-12-15 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. キナーゼ阻害薬およびその用途
US8071624B2 (en) 2004-06-24 2011-12-06 Incyte Corporation N-substituted piperidines and their use as pharmaceuticals
US20060009510A1 (en) 2004-07-09 2006-01-12 Pharmacia & Upjohn Company Llc Method of synthesizing indolinone compounds
JP2008007405A (ja) * 2004-12-07 2008-01-17 Takeda Chem Ind Ltd カルボキサミド誘導体
US20100190788A1 (en) 2005-07-11 2010-07-29 Olivier Defert Amide derivatives as kinase inhitors
ES2426345T3 (es) 2005-07-20 2013-10-22 Eli Lilly And Company Compuesto unidos en posición 1-amino
GB0516723D0 (en) 2005-08-15 2005-09-21 Novartis Ag Organic compounds
WO2007048042A2 (en) 2005-10-21 2007-04-26 University Of Alabama At Birmingham Small molecule inhibitors of hiv-1 capsid assembly
BRPI0708337A2 (pt) 2006-02-28 2011-05-24 Helicon Therapeutics Inc pipirazinas terapêutica como inibidores pde4
WO2007109172A2 (en) 2006-03-16 2007-09-27 Renovis, Inc. Bicycloheteroaryl compounds as p2x7 modulators and uses thereof
JP2009536028A (ja) 2006-05-05 2009-10-08 ケンブリッジ エンタープライズ リミテッド 遺伝子発現制御用のエピジェネティック調節複合体
WO2008063842A2 (en) 2006-11-02 2008-05-29 Aestus Therapeutics, Inc. Methods of treating neuropathic pain with agonists of ppar-gamma
CN101012223A (zh) 2006-11-13 2007-08-08 西安新安医药科技有限公司 用于治疗的奥硝唑衍生物、制备方法及用途
JP5542445B2 (ja) 2006-12-04 2014-07-09 江▲蘇▼先声▲薬▼物研究有限公司 ３−ピロロシクロへキシリデン−２−ジヒドロインドリノン誘導体およびその用途
CN101157929B (zh) * 2007-02-02 2012-05-23 中国科学院上海有机化学研究所 番红霉素的生物合成基因簇
US20090099157A1 (en) 2007-02-15 2009-04-16 Ameriks Michael K Tetrahydro-pyrazolo-pyridine thioether modulators of cathepsin s
WO2008104077A1 (en) 2007-02-28 2008-09-04 Methylgene Inc. Small molecule inhibitors of protein arginine methyltransferases (prmts)
EP2143714B1 (en) * 2007-04-04 2013-06-05 Kowa Company, Ltd. Tetrahydroisoquinoline compound
DE102007020492A1 (de) 2007-04-30 2008-11-06 Grünenthal GmbH Substituierte Sulfonamid-Derivate
WO2008145398A1 (en) 2007-06-01 2008-12-04 Pfizer Italia S.R.L. 4-arylpyrrole substituted 2-indoline derivatives active as protein kinase inhibitors
CN101784673B (zh) 2007-06-07 2013-03-27 西蒙斯单倍体有限公司 外遗传方法
EP2167138A2 (en) 2007-06-08 2010-03-31 Asuragen, INC. Mir-34 regulated genes and pathways as targets for therapeutic intervention
EP2014651A1 (en) 2007-07-12 2009-01-14 Exonhit Therapeutics SA Compounds and methods for modulating Rho GTPases
RU2345996C1 (ru) * 2007-07-17 2009-02-10 Андрей Александрович Иващенко Аннелированные азагетероциклические амиды, включающие пиримидиновый фрагмент, способ их получения и применения
NZ562237A (en) 2007-10-05 2011-02-25 Pacific Edge Biotechnology Ltd Proliferation signature and prognosis for gastrointestinal cancer
US20090093493A1 (en) 2007-10-09 2009-04-09 Francesco Berardi 1-phenylalcoxy-2-beta-phenylethyl derivatives as p-glycoprotein (p-gp) inhibitors useful in drug resistance events
US8076516B2 (en) 2007-11-01 2011-12-13 Acucela, Inc. Amine derivative compounds for treating ophthalmic diseases and disorders
US8722851B2 (en) 2007-11-02 2014-05-13 Pain Therapeutics, Inc. Analgesia with minimal tolerance and dependence by a mu opioid receptor agonist that also binds filamin A
US8642660B2 (en) 2007-12-21 2014-02-04 The University Of Rochester Method for altering the lifespan of eukaryotic organisms
RU2371444C1 (ru) * 2008-01-24 2009-10-27 Андрей Александрович Иващенко ФУРО- И ТИЕНО[2,3-b]-ХИНОЛИН-2-КАРБОКСАМИДЫ, СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНАЯ АКТИВНОСТЬ
WO2009126782A1 (en) 2008-04-11 2009-10-15 High Point Pharmaceuticals, Llc Histamine h3 receptor ligands
US8791135B2 (en) 2008-07-01 2014-07-29 Purdue Research Foundation Nonpeptide HIV-1 protease inhibitors
FR2933977B1 (fr) * 2008-07-18 2013-04-26 Centre Nat Rech Scient Derives heterocycliques utiles dans le traitement des maladies neurodegeneratives
MY153738A (en) 2008-09-05 2015-03-13 Acucela Inc Sulphur-linked compounds for treating ophthalmic diseases and disorders.
TWI486326B (zh) 2008-10-22 2015-06-01 Acucela Inc 用於治療眼疾和眼病變之連接氮之化合物
WO2010057101A2 (en) 2008-11-17 2010-05-20 Schering Corporation Compounds useful as hiv blockers
SG174389A1 (en) 2009-03-17 2011-10-28 Daiichi Sankyo Co Ltd Amide derivative
US8309547B2 (en) 2009-04-28 2012-11-13 Apotex Pharmachem Inc. Processes for the preparation of rivaroxaban and intermediates thereof
CN102573473B (zh) 2009-06-09 2015-05-27 加利福尼亚资本权益有限责任公司 用作hedgehog 信号转导抑制剂的异喹啉、喹啉和喹唑啉衍生物
US9163330B2 (en) 2009-07-13 2015-10-20 President And Fellows Of Harvard College Bifunctional stapled polypeptides and uses thereof
US9044432B2 (en) 2009-12-22 2015-06-02 Ohio State Innovation Foundation Compositions and methods for cancer detection and treatment
GB0922332D0 (en) 2009-12-22 2010-02-03 Isis Innovation Method of treatment and screening method
EP2357176A1 (en) * 2010-01-15 2011-08-17 Hybrigenics S.A. Amidoacridine derivatives useful as selective inhibitors of ubiquitin specific protease 7
US8247436B2 (en) 2010-03-19 2012-08-21 Novartis Ag Pyridine and pyrazine derivative for the treatment of CF
TWI513694B (zh) 2010-05-11 2015-12-21 Amgen Inc 抑制間變性淋巴瘤激酶的嘧啶化合物
JOP20190250A1 (ar) 2010-07-14 2017-06-16 Regeneron Pharma صيغ مستقرة تحتوي على الأجسام المضادة لمضاد عامل نمو الأعصاب
WO2012051692A1 (en) 2010-10-18 2012-04-26 Apotex Pharmachem Inc. Processes for the preparation of rivaroxaban and intermediates thereof
US9732128B2 (en) 2010-10-22 2017-08-15 Biotime, Inc. Methods of modifying transcriptional regulatory networks in stem cells
US9029343B2 (en) 2010-12-03 2015-05-12 Epizyme, Inc. Modulators of histone methyltransferase, and methods of use thereof
KR20130124959A (ko) 2010-12-03 2013-11-15 에피자임, 인코포레이티드 히스톤 메틸전달효소의 7-데아자퓨린 조절제 및 그의 사용방법
EP2689024B1 (en) 2011-03-25 2016-01-13 Almac Sciences (Scotland) Limited Enzyme assays
MX2013012183A (es) 2011-04-28 2014-05-27 Sloan Kettering Inst Cancer Terapia de combinacion de hsp90.
AU2012282903A1 (en) 2011-07-08 2014-02-13 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Uses of labeled HSP90 inhibitors
WO2013038378A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine amide derivatives
WO2013038381A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine/pyrazine amide derivatives
CA2850930A1 (en) 2011-10-03 2013-04-11 Celmatix, Inc. Methods and devices for assessing risk to a putative offspring of developing a condition
TWI577671B (zh) 2011-11-14 2017-04-11 Sunshine Lake Pharma Co Ltd Aminoquinazoline derivatives and salts thereof and methods of use thereof
WO2013098416A2 (fr) 2011-12-30 2013-07-04 Ecole Nationale Superieure De Chimie De Clermont Ferrand Composes anti-douleur
AU2013245406B2 (en) 2012-04-03 2017-07-20 Reneuron Limited Stem cell microparticles
EP2872899B1 (en) 2012-07-13 2018-07-11 Pain Therapeutics, Inc. Alzheimer's disease assay in a living patient
CN104703609B (zh) 2012-07-19 2019-02-19 兰诺龙有限公司 干细胞微粒
AU2013324696B2 (en) 2012-09-25 2017-09-14 Merck Patent Gmbh Alpha hydroxy amides
NZ706836A (en) 2012-10-15 2019-02-22 Epizyme Inc Methods of treating cancer
WO2014085461A1 (en) 2012-11-29 2014-06-05 The Penn State Research Foundation Photodynamic dhsip anticancer therapeutic and immunomodulator
JP2016505000A (ja) 2012-12-21 2016-02-18 エピザイム，インコーポレイティド Ｐｒｍｔ５阻害剤およびその使用
CA2894130A1 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Epizyme, Inc. Prmt5 inhibitors containing a dihydro- or tetrahydroisoquinoline and uses thereof
JP2016511744A (ja) 2012-12-21 2016-04-21 エピザイム，インコーポレイティド Ｐｒｍｔ５を阻害する方法
EP2935241A1 (en) 2012-12-21 2015-10-28 Epizyme, Inc. Prmt5 inhibitors and uses thereof
JP6678455B2 (ja) 2012-12-21 2020-04-08 エピザイム，インコーポレイティド Ｐｒｍｔ５阻害剤およびその使用
JP2016505597A (ja) 2012-12-21 2016-02-25 エピザイム，インコーポレイティド Ｐｒｍｔ５阻害剤およびその使用
BR112015022785A2 (pt) 2013-03-14 2017-07-18 Epizyme Inc composto; composição farmacêutica; kit ou artigo farmacêutico embalado; método de inibição de uma arginina metil transferase (rmt); método de modulação da expressão genética; método de modulação da transcrição; e método de tratamento de um distúrbio mediado por rmt
WO2014153214A1 (en) 2013-03-14 2014-09-25 Epizyme, Inc. Arginine methyl transferase inhibtors and uses thereof
US20160031839A1 (en) 2013-03-14 2016-02-04 Epizyme, Inc. Arginine methyltransferase inhibitors and uses thereof
US9765035B2 (en) 2013-03-14 2017-09-19 Epizyme, Inc. Arginine methyltransferase inhibitors and uses thereof
US9120757B2 (en) 2013-03-14 2015-09-01 Epizyme, Inc. Arginine methyltransferase inhibitors and uses thereof
EP2970181B1 (en) 2013-03-14 2017-06-07 Epizyme, Inc. Arginine methyltransferase inhibitors and uses thereof
US9346761B2 (en) 2013-03-14 2016-05-24 Epizyme, Inc. Arginine methyltransferase inhibitors and uses thereof
WO2014153172A1 (en) 2013-03-14 2014-09-25 Epizyme, Inc. Pyrazole derivatives as prmt1 inhibitors and uses thereof
US9023883B2 (en) 2013-03-14 2015-05-05 Epizyme, Inc. PRMT1 inhibitors and uses thereof
EP2970134B1 (en) 2013-03-14 2018-02-28 Epizyme, Inc. Pyrazole derivatives as prmt1 inhibitors and uses thereof
US9346802B2 (en) 2013-03-15 2016-05-24 Epizyme, Inc. CARM1 inhibitors and uses thereof
EP2970266B1 (en) 2013-03-15 2018-01-31 Epizyme, Inc. 1-phenoxy-3-(alkylamino)-propan-2-ol derivatives as carm1 inhibitors and uses thereof
EA201591532A1 (ru) 2013-03-15 2016-03-31 Эпизим, Инк. Ингибиторы carm1 и их применение
WO2014177596A1 (en) 2013-05-03 2014-11-06 F. Hoffmann-La Roche Ag Neurogenesis-stimulating isoquinoline derivatives
WO2015198229A1 (en) 2014-06-25 2015-12-30 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Crystalline salts of (s)-6-((1-acetylpiperidin-4-yl)amino)-n-(3-(3,4-dihydroisoquinolin-2(1h)-yl)-2-hydroxypropyl)pyrimidine-4-carboxamide
WO2015200677A2 (en) 2014-06-25 2015-12-30 Epizyme, Inc. Prmt5 inhibitors and uses thereof
US20170198006A1 (en) 2014-06-25 2017-07-13 Epizyme, Inc. Prmt5 inhibitors and uses thereof
CA2953572A1 (en) 2014-08-04 2016-02-11 Epizyme, Inc. Prmt5 inhibitors and uses thereof
WO2016044641A2 (en) 2014-09-17 2016-03-24 Epizyme, Inc. Carm1 inhibitors and uses thereof
WO2016044650A1 (en) 2014-09-17 2016-03-24 Epizyme, Inc. Carm1 inhibitors and uses thereof
WO2016044585A1 (en) 2014-09-17 2016-03-24 Epizyme, Inc. Arginine methyltransferase inhibitors and uses thereof
US20170283400A1 (en) 2014-09-17 2017-10-05 Epizyme, Inc. Arginine methyltransferase inhibitors and uses thereof
EP3194398A4 (en) 2014-09-17 2018-02-21 Epizyme, Inc. Salts, co-crystals, amorphous forms, and crystalline forms of a co-activator-associated arginine methyltransferase 1 (carm1) inhibitor
WO2016044626A1 (en) 2014-09-17 2016-03-24 Epizyme, Inc. Arginine methyltransferase inhibitors and uses thereof
WO2016044604A1 (en) 2014-09-17 2016-03-24 Epizyme, Inc. Carm1 inhibitors and uses thereof
WO2016044576A1 (en) 2014-09-17 2016-03-24 Epizyme, Inc. Salts, co-crystals, amorphous forms, and crystalline forms of an arginine methyltransferase inhibitor
KR20170117479A (ko) 2015-02-11 2017-10-23 바실리어 파마슈티카 인터내셔널 리미티드 치환된 모노- 및 폴리아자나프탈렌 유도체 및 이의 용도
WO2017136699A1 (en) 2016-02-05 2017-08-10 Epizyme, Inc Arginine methyltransferase inhibitors and uses thereof
AR108326A1 (es) 2016-04-27 2018-08-08 Samumed Llc Isoquinolin-3-il carboxamidas y preparación y uso de las mismas
GB201704476D0 (en) 2017-03-21 2017-05-03 Antabio Sas Chemical compounds

Also Published As

Publication number Publication date
KR102173874B1 (ko) 2020-11-05
US20140329794A1 (en) 2014-11-06
DOP2015000158A (es) 2015-11-30
US9604930B2 (en) 2017-03-28
PE20151501A1 (es) 2015-11-08
CA2894228A1 (en) 2014-06-26
PT2935222T (pt) 2018-12-10
US20170027935A1 (en) 2017-02-02
CL2015001790A1 (es) 2015-09-21
HRP20182037T1 (hr) 2019-02-08
AU2018202150B2 (en) 2019-07-11
US20210308121A1 (en) 2021-10-07
RS58040B1 (sr) 2019-02-28
US8993555B2 (en) 2015-03-31
US20180303822A1 (en) 2018-10-25
IL267364A (en) 2019-08-29
PH12015501351B1 (en) 2015-09-07
WO2014100719A3 (en) 2014-08-14
AU2018202150A1 (en) 2018-04-19
US20190343826A1 (en) 2019-11-14
WO2014100719A2 (en) 2014-06-26
SI2935222T1 (sl) 2019-02-28
KR20190109573A (ko) 2019-09-25
EP4219465A2 (en) 2023-08-02
US20150344434A1 (en) 2015-12-03
EA027908B1 (ru) 2017-09-29
IL239296B (en) 2018-10-31
US10307413B2 (en) 2019-06-04
IL239296A0 (en) 2015-07-30
CN105452226A (zh) 2016-03-30
US20170334861A1 (en) 2017-11-23
IL260876B (en) 2019-07-31
PH12015501351A1 (en) 2015-09-07
CY1121625T1 (el) 2020-07-31
US9675614B2 (en) 2017-06-13
US20180098987A1 (en) 2018-04-12
EP2935222B1 (en) 2018-09-05
EP4219465A3 (en) 2023-09-27
KR20150112953A (ko) 2015-10-07
MX2015008052A (es) 2016-08-18
US10980794B2 (en) 2021-04-20
EP2935222A2 (en) 2015-10-28
JP6678455B2 (ja) 2020-04-08
LT2935222T (lt) 2018-12-27
PL2935222T3 (pl) 2019-02-28
BR112015014590A2 (pt) 2017-11-21
PH12019500163A1 (en) 2020-11-16
US20200022973A1 (en) 2020-01-23
US9365519B2 (en) 2016-06-14
EP3498701A1 (en) 2019-06-19
HK1212690A1 (zh) 2016-06-17
JP2016505596A (ja) 2016-02-25
HUE040323T2 (hu) 2019-02-28
CA2894228C (en) 2021-08-17
CR20150371A (es) 2015-11-09
EP3498701B1 (en) 2023-02-22
EA201590975A1 (ru) 2016-01-29
KR102024417B1 (ko) 2019-11-07
US10391089B2 (en) 2019-08-27
BR112015014590B1 (pt) 2022-12-20
CN105452226B (zh) 2017-09-12
ES2701069T3 (es) 2019-02-20
DK2935222T3 (en) 2019-01-07
ZA201505212B (en) 2016-10-26
US20150252031A1 (en) 2015-09-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA118548C2 (uk) Тетрагідро- та дигідроізохіноліни як інгібітори prmt5 та їх застосування
EP2935243B1 (en) Prmt5 inhibitors containing a dihydro- or tetrahydroisoquinoline and uses thereof
ES2709480T3 (es) Análogos de cortistatina y síntesis y usos de los mismos
EP2970181B1 (en) Arginine methyltransferase inhibitors and uses thereof
CN105228982B (zh) 用于治疗过度增殖性病症的3‑乙酰基氨基‑1‑(苯基‑杂芳基‑氨基羰基或苯基‑杂芳基‑羰基氨基)苯衍生物
UA123010C2 (uk) Модулятори сот та способи їх застосування
EA024293B1 (ru) СОЕДИНЕНИЯ И КОМПОЗИЦИИ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ с-kit КИНАЗЫ
UA105758C2 (uk) 5-членні гетероциклічні аміди та споріднені сполуки
CN109384782A (zh) 取代五元并六元杂环类化合物、其制备方法、药物组合及其用途
AU2013364163A1 (en) Teatrahydro- and dihydro-isoquinoline PRMT5 inhibitors and uses thereof
AU2013364033A1 (en) PRMT5 inhibitors containing a dihydro- or tetrahydroisoquinoline and uses thereof