BR112020005489A2 - composto da fórmula (i), composto de fórmula (ii), composto de fórmula (iii), processo de preparação de compostos de fórmula (i), processo de preparação de compostos de fórmula (ii), processo de preparação de compostos de fórmula (iii), composição farmacêutica, método para inibir uma ou mais famílias pad em uma célula, método para tratar uma afeção mediada por um ou mais pads, utilização do composto, método para o tratamento e/ou prevenção de uma afeção mediada por um ou mais distúrbios da família pad, método para o tratamento de artrite reumatoide e método de tratamento de câncer - Google Patents

composto da fórmula (i), composto de fórmula (ii), composto de fórmula (iii), processo de preparação de compostos de fórmula (i), processo de preparação de compostos de fórmula (ii), processo de preparação de compostos de fórmula (iii), composição farmacêutica, método para inibir uma ou mais famílias pad em uma célula, método para tratar uma afeção mediada por um ou mais pads, utilização do composto, método para o tratamento e/ou prevenção de uma afeção mediada por um ou mais distúrbios da família pad, método para o tratamento de artrite reumatoide e método de tratamento de câncer Download PDF

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Abstract

Os compostos heterocíclicos de Fórmula (I), (II) e (III) são descritos aqui juntamente com seus polimorfos, estereoisômeros, pró-fármacos, solvatos, co-cristais, intermediários, sais farmaceuticamente aceitáveis e seus metabolitos. Os compostos aqui descritos, seus polimorfos, estereoisômeros, pró-fármacos, solvatos, co-cristais, intermediários, sais farmaceuticamente aceitáveis e seus metabolitos são inibidores de PAD4 e podem ser úteis no tratamento de vários distúrbios, por exemplo, artrite reumatoide, vasculite, lúpus eritematoso sistêmico, lúpus cutânea eritematoso, colite ulcerosa, câncer, fibrose cística, asma, esclerose múltipla e psoríase.

Description

COMPOSTO DA FÓRMULA (I), COMPOSTO DE FÓRMULA (II), COMPOSTO DE FÓRMULA (III), PROCESSO DE PREPARAÇÃO DE COMPOSTOS DE FÓRMULA (I), PROCESSO DE PREPARAÇÃO DE COMPOSTOS DE FÓRMULA (II), PROCESSO DE PREPARAÇÃO DE COMPOSTOS DE FÓRMULA (III), COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, MÉTODO PARA INIBIR UMA OU MAIS FAMÍLIAS PAD EM UMA CÉLULA, MÉTODO PARA TRATAR UMA AFEÇÃO MEDIADA POR UM OU MAIS PADS, UTILIZAÇÃO DO COMPOSTO, MÉTODO PARA O TRATAMENTO E/OU PREVENÇÃO DE UMA AFEÇÃO MEDIADA POR UM OU MAIS DISTÚRBIOS DA FAMÍLIA PAD, MÉTODO PARA O TRATAMENTO DE ARTRITE REUMATOIDE E MÉTODO DE TRATAMENTO DE CÂNCER ÁREA TÉCNICA DA INVENÇÃO
[0001] A presente divulgação é direcionada a novos compostos heterocíclicos de Fórmula (I), (II) e (III) junto com seus polimorfos, estereoisômeros, pró-fármacos, solvatos, co-cristais, intermediários, sais farmaceuticamente aceitáveis e seus metabolitos que atuam como inibidores de PAD4.
. Fórmula (I) Fórmula (II) Fórmula (III) O processo para a preparação dos compostos heterocíclicos acima mencionados de Fórmula (I), (II) e (III), seus polimorfos, estereoisômeros, pró-fármacos, solvatos, co- cristais, intermediários, sais farmaceuticamente aceitáveis, composições farmacêuticas e metabolitos, também são aqui descritos que são úteis na preparação de tais compostos.
[0002] Os compostos aqui descritos são inibidores de PAD4 e podem ser úteis no tratamento de várias distúrbios,
por exemplo, artrite reumatoide, vasculite, lúpus eritematoso sistêmico, lúpus cutânea eritematoso, colite ulcerosa, câncer, fibrose cística, asma, esclerose múltipla e psoríase.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[0003] A PAD (proteína arginina desiminase) consiste numa família de enzimas que convertem arginina- peptidil em citrulina peptidil. O processo para esta conversão é conhecido como citrulinação (J. E. Jones, et al. Curr. Opin. Drug Discov. Devel., 2009, 12, 616-627). Existem cinco isozimas da família PAD encontradas em mamíferos, viz. PAD1, PAD2, PAD3, PAD4 e PAD6. A sequência de aminoácidos dessas isozimas partilha uma similaridade de sequência de 70 a 95% com os mamíferos. A citrulinação, que é uma modificação pós- traducional da arginina em citrulina pelas enzimas intimamente relacionadas da família PAD, afeta numerosos processos fisiológicos e patológicos.
[0004] A citrulinação tem sido implicada em várias doenças, por exemplo, diferenciação celular (K. Nakashima et al., J. Biol. Chem., 1999, 274, 27786-27792), pluripotência de células-tronco (M. A. Christophorou et al., Nature, 2014, 507, 104-108), apoptose (G. Y. Liu, Apoptose, 2006, 11, 183-196), formação de redes extracelulares a partir dos neutrófilos (NET) (Y. Wang et al., J. Cell Biol., 2009, 184, 205-213), regulação da transcrição (P. Li et al., Mol. Cell Biol., 2008, 28, 4745-4758), processamento de antígenos em autofagia (J. M. Ireland et al., J. Exp. Med., 2011, 208, 2625-2632), inflamação (D. Makrygiannakis et al., Ann. Rheum. Dis., 2006, 65, 1219-1222), a cornificação da pele (E. Candi et al., Nat. Rev. Mol. Cell Biol., 2005, 6, 328-340), desmielinização na esclerose múltipla (F. G. Mastronardi et al., J. Neurosci., 2006, 26, 11387-11396), regulação de quimiocinas (T. Loos et al., Blood, 2008, 112, 2648-2656), reparação de lesão medular (S. Lange et al., Dev. Biol., 2011, 355, 205-214) e vários processos celulares normais.
[0005] O papel da PAD na patogênese de muitas doenças tornou-se cada vez mais evidente, pois as enzimas que catalisam a citrulinação também produzem autoanticorpos que reconhecem as proteínas citrulinadas. A introdução da citrulina, resultante da atividade da PAD, altera a estrutura e a função das proteínas. Nos níveis de atividade fisiológica, as PADs regulam muitas vias de sinalização celular, como diferenciação celular, apoptose e transcrição de genes (György et al., Int. J. Biochem. Cell Biol., 2006, 38, 1662-1677). Ao longo da última década, está se tornando cada vez mais aparente que a atividade aberrante da PAD está envolvida em muitas doenças inflamatórias humanas, tal como artrite reumatoide (AR), doença de Alzheimer e esclerose múltipla (N. K. Acharya, J. Autoimmun., 2012, 38 369-380).
[0006] PAD4 também tem sido conhecida para a desaminação ou citrulinação de uma variedade de proteínas, tanto in vitro e in vivo, com consequências da resposta funcional diversificada em uma variedade de doenças, tais como, artrite reumatoide AR), as doenças com contribuições neutrofílica para a patogênese (por exemplo, vasculite, lúpus eritematoso sistêmico, colite ulcerativa), juntamente com indicações oncológicas (J. E. Jones, et al. Curr. Opin. Drug Discov. Devel., 2009, 12, 616-627). Verificou-se que a PAD4 está envolvida na formação de redes extracelulares a partir de neutrófilos (NETs) e, mais especificamente, na citrulinação de histonas que ocorre durante a NETosis (J. Cedervall, A.-K.
Olsson, Oncoscience, 2015, 2 (11), 900-901). Assim, a enzima PAD4 está ligada a doenças caracterizadas por níveis anormais de redes extracelulares a partir de neutrófilos (NETs). O papel proposto da PAD4 na NETosis é pertinente para a artrite reumatoide (AR), pois as NETs são deficientes na ausência de PAD4 e a PAD4 é liberada extracelularmente nas articulações da AR, provavelmente devido ao estado patológico dos neutrófilos da AR.
[0007] Considerando o fato de que as NETs estão implicadas em muitas doenças, o potencial terapêutico dos medicamentos inibidores da PAD seria significativo. Os inibidores de PAD4 também podem ter uma aplicabilidade mais ampla como ferramentas e terapêuticas para doenças humanas através de mecanismos epigenéticos.
[0008] Na literatura, são conhecidos vários inibidores de PAD que são seletivos para PAD4 (H. D. Lewis et al., Nature Chemical Biology, 2015, 11, 189-191). Alguns desses compostos são cloro-amidina, fluoro-cloridina e seus análogos relacionados atuam como inibidores baseados em mecanismo que inativam irreversivelmente a PAD4 e outras isozimas da PAD. Os compostos inibidores de PAD4 têm utilidade contra a artrite reumatoide (AR). PAD4, detectada no tecido sinovial, foi considerada responsável pela citrulinação de uma variedade de proteínas articulares. Estes substratos proteicos citrulinados produzem anticorpos anti-citrulinados que são responsáveis pela patogênese da doença (Y. Kochi et al., Ann. Rheum. Dis., 2011, 70, 512-515).
[0009] Os inibidores PAD4 também têm sido conhecidos para aliviar a atividade patológica em uma variedade de doenças. Alguns estudos específicos mostram que o mecanismo de defesa dos neutrófilos para eliminar patógenos, também conhecido como formação de NET, está associado à citrulinação de histonas (I. Neeli et al., J. Immunol., 2008, 180, 1895- 1902). Portanto, os compostos inibidores de PAD4 podem ser utilizados em lesões e patologias de doenças nas quais ocorre a formação de NET nos tecidos. Além disso, os inibidores de PAD4 têm maior aplicabilidade em doenças neutrofílicas.
[00010] US20170105971 divulga s o alívio, tratamento e/ou prevenção de doenças autoimunes, tais como, artrite reumatoide, osteoartrite e artralgia, utilizando amidinas como compostos inibidores de PAD. Outro pedido US20050159334 também discute o tratamento da artrite reumatoide (AR) com a administração de inibidor de PAD adequado.
[00011] O composto cloro-amidina inibidor de PAD tem sido amplamente estudado para demonstrar sua eficácia em vários modelos de doenças animais como artrite induzida por colágeno (V. C. Willis et al., J. Immunol., 2011, 186(7), 4396- 4404), colite experimental induzida por sulfato de sódio de dextrano (DSS) (A. A. Chumanevich et al., Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol., 2011, 300 (6), G929-G938), aterosclerose em camundongos MRL/lpr propenso a lúpus e trombose arterial (J. S. Knight et al., Circ. Res., 2014, 114(6), 947-956), reparação de lesão medular (S. Lange et al., Dev. Biol., 2011, 355(2), 205-214) e encefalomielite autoimune experimental (EAE). O estudo sobre a colite por DSS demonstrou que a cloro-amidina promove apoptose in vitro e in vivo de células inflamatórias, indicando a eficácia dos inibidores da PAD4 no tratamento de doenças inflamatórias.
[00012] A PAD4 é predominantemente expressa em granulócitos e está fortemente ligada a diversas doenças. Em múltiplos tumores, a PAD4 é sobre-expressa, afetando a função p53 e as vias a jusante. A ligação do cálcio a PAD promove a conformação bioativa, aumentando a atividade da PAD4 em dez mil vezes.
[00013] Slack et al. demonstraram o uso de inibidores de PAD4 no tratamento de cânceres (J. L. Slack et al., Cellular and Molecular Life Sciences, 2011, 68(4), 709- 720). A sobre-expressão de PAD4 já tinha sido demonstrada em vários cânceres (X. Chang et al., BMC Cancer, 2009, 9, 40). Sugere-se que os inibidores de PAD4 também tenham um papel antiproliferativo. Resíduos de arginina em desiminases PAD4 em histonas nos promotores de genes alvo p53, tal como p21, que estão envolvidos na paragem do ciclo celular e indução de apoptose (P. Li et al., Molecular & Cell Biology, 2008, 28 (15), 4745-4758).
[00014] A inibição da PAD é uma estratégia viável para o tratamento de inúmeras doenças mencionadas acima. O uso de inibidores de PAD em várias outras doenças em que a atividade desregulada de PAD está implicada precisa ser explorada. Embora não tenha sido estabelecido um papel definitivo para a atividade desregulada da PAD nessas doenças, um vínculo direto é plausível. No entanto, permanece uma necessidade não atendida de identificar e desenvolver inibidores de PAD4 que possam tratar com eficácia os distúrbios mediados por PAD4.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[00015] A presente divulgação divulga um composto de Fórmula (I)
Fórmula (I) seus polimorfos, estereoisômeros, pró-fármacos, solvatos, co-cristais, intermediários, sais farmaceuticamente aceitáveis e seus metabolitos, em que X é selecionado a partir de O ou S; Y é selecionado a partir de O, N, S, S(O), SO2 ou C; Z é selecionado a partir de N ou CR17; A é selecionado a partir de N ou CR1; B é selecionado a partir de N ou CR2; n é 0-2; R1 e R2 são independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em hidrogênio, hidroxila, ciano, halogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C1-6 acilamino, C1-6 alquilamino, C5-6 arila e C1-6 heteroarila, em que C1-6 alcóxi e C1-6 haloalcóxi, é opcionalmente substituído com um ou mais dos grupos selecionados a partir de hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 alquil-hidróxi, ciano e hidroxila; R3 está ausente ou é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila, C1-6 alquilamino, C1-6 haloalquila, C(O)C1-6 alquila, C(O)C1-6 haloalquila, C(O)NR18, C(O)C1-6 alquilamino, SO2C1-6 alquila, SO2C1-6 haloalquila, SO2C3-6 cicloalquila, SO2NR18, SO2NC1-6 alquilamino, C5-6 arila, C1-6 heteroarila, C(O)C5-6 arila, C(O)C1-6 heteroarila, SO2C5-6 arila e SO2C1-6 heteroarila, em que C1-6 alquila, (CO)C1-6 alquila, C(O)C1-6 haloalquila, SO2C5-6 arila e
SO2C1-6 alquila, é opcionalmente substituída com C1-6 alcóxi, halogênio, C5-6 arila e C1-6 heteroarila; R10 é hidrogênio; R11 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila, C1-6 alquilamino C1-6 haloalquila, C(O)C1-6 alquila, C(O)C1-6 haloalquila, C(O)NR18, C(O)C1-6 alquilamino, SO2C1-6 alquila, SO2C1-6 haloalquila, SO2C3-6 cicloalquila, SO2NR18, SO2NC1-6 alquilamino, C5-6 arila, C1-6 heteroarila, C(O)C5-6 arila, C(O)C1-6 heteroarila, SO2C5-6 arila,e SO2C1-6 heteroarila, em que C1-6 alquila, (CO)C1-6 alquila, C(O)C1-6 haloalquila, SO2C5-6 arila e SO2C1-6 alquila, é opcionalmente substituída com C1-6 alcóxi, halogênio, C5-6 arila e C1-6 heteroarila; e anel heterocíclico saturado monocíclico ou bicíclico de 5 a 10 membros com 1-3 heteroátomos selecionados dentre N, S ou O, ou R10 e R11 podem ser tomados juntos para formar um anel heterocíclico monocíclico ou bicíclico saturado ou não saturado de 5 a 10 membros, em que o anel heterocíclico monocíclico ou bicíclico saturado ou não saturado de 5 a 10 membros é opcionalmente substituído com os substituintes selecionados do grupo consistindo em amino, C1-6 alquilamino, C1-6 acilamino, -NHC(NH)CH2Cl, NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)2, C1-6 alquila, halogênio, C1-6 alcóxi e hidroxila; R12, R13, R14 e R15 são independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alquilamino, C5-6 arila e C1-6 heteroarila; ou R12 e R13 podem ser tomados em conjunto para formar =O ou =S; ou R14 e R15 podem ser tomados em conjunto para formar =O ou =S; R16 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, arila monocíclica ou bicíclica de 5 a 10 membros e heteroarila monocíclica ou bicíclica de 5 a 10 membros com 1-5 heteroátomos selecionados dentre N, S ou O, em que arila monocíclica ou bicíclica de 5 a 10 membros e heteroarila monocíclica ou bicíclica de 5 a 10 membros são opcionalmente substituídas por 1-5 substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em hidroxila, ciano, halogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C3-6 cicloalquila, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C1-6 acilamino, C1-6 alquilamino, C5-6 arila, C1-6 alquil-C5-6 arila, C2-6 alquenil- C5-6 arila, C1-6 heterociclila, C1-6 alquil- C1-6 heterociclila, C1-6 heteroarila, e C1-6 alquil- C1-6 heteroarila, em que C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C3-6 cicloalquila, C5-6 arila, C1-6 alquil-C5-6 arila, C1-6 heteroarila, C1-6 alquil- C1-6 heteroarila e C1-6 alquil-C1-6 heterociclila é opcionalmente substituída com um ou mais dos grupos selecionados entre hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C3-8 cicloalquila, C1-6 heteroarila, halogênio, hidroxila, -CH2OH, -COOH e ciano; R17 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, hidroxila, ciano, halogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C1-6 acilamino, C1-6 alquilamino, C5-6 arila e C1-6 heteroarila, em que C1-6 alcóxi e C1-6 haloalcóxi, é opcionalmente substituída com um ou mais dos grupos selecionados entre hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 alquil-hidróxi, ciano e hidroxila; e R18 é selecionado independentemente do grupo que consiste em hidrogênio, C1-6 alquila e suas combinações.
[00016] A presente divulgação também divulga um composto de Fórmula (II)
Fórmula (II) seus polimorfos, estereoisômeros, pró-fármacos, solvatos, co-cristais, intermediários, sais farmaceuticamente aceitáveis e seus metabolitos, em que X é selecionado a partir de O ou S; Y é selecionado a partir de O, N, S, S(O), SO2 ou C; Z é selecionado a partir de N ou CR17; A é selecionado a partir de N ou CR1; B é selecionado a partir de N ou CR2; D é selecionado a partir de N ou CR5; E é selecionado a partir de N ou CR6; F é selecionado a partir de N ou CR7; G é selecionado a partir de N ou CR8; n é 0-2; R1, R2, R5, R6, R7, R8 e R9 são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, hidroxila, ciano, halogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C1-6 acilamino, C1-6 alquilamino, C5-6 arila e C1-6 heteroarila, em que C1-6 alcóxi e C1-6 haloalcóxi, é opcionalmente substituído por um ou mais dos grupos selecionados dentre hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 alquil-hidróxi, ciano e hidroxila; R3 está ausente ou é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila, C1-6 alquilamino, C1-6 haloalquila, C(O)C1-6 alquila, C(O)C1-6 haloalquila, C(O)NR18, C(O)C1-6 alquilamino, SO2C1-6 alquila, SO2C1-6 haloalquila, SO2C3-6 cicloalquila, SO2NR18, SO2NC1-6 alquilamino, C5-6 arila, C1-6 heteroarila, C(O)C5-6 arila, C(O)C1-6 heteroarila, SO2C5-6 arila e SO2C1-6 heteroarila, em que C1-6 alquila, (CO)C1-6 alquila, C(O)C1-6 haloalquila, SO2C5-6 arila e SO2C1-6 alquila, é opcionalmente substituída por C1-6 alcóxi, halogênio, C5-6 arila e C1-6 heteroarila; R4 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi, C3-6 cicloalquila, C(O)C1-6 alquila, C(O)C1-6 haloalquila, C(O)NR18, C(O)C1-6 alquilamino, SO2C1-6 alquila, SO2C1-6 haloalquila, SO2NR18, SO2NC1-6 alquilamino, C5-6 arila, C1-6 alquil-C5-6 arila, C1-6 heterociclila, C1-6 alquil-C1-6 heterociclila, C1-6 heteroarila, C1-6 alquil-C1-6 heteroarila, C(O)C5-6 arila, C(O)C1-6 heteroarila, SO2C5-6 arila e SO2C1-6 heteroarila, em que C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C3-6 cicloalquila, C5-6 arila, C1-6 alquil-C5-6 arila, C1-6 heterociclila, C1-6 alquil- C1-6 heterociclila, C1-6 heteroarila, C1-6 alquil-C1-6 heteroarila, (CO)C1-6 alquila, C(O)C1-6 haloalquila e SO2C1-6 alquila, é opcionalmente substituída por um ou mais grupos selecionados de hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C3-8 cicloalquila, C5-6 arila, C1-6 heteroarila, halogênio, hidroxila, -CH2OH, -COOH e ciano; R10 é hidrogênio; R11 é selecionado a partir do grupo consistindo em C1-6 alquilamino e anel heterocíclico saturado monocíclico ou bicíclico de 5 a 10 membros com 1-3 heteroátomos selecionados dentre N, S ou O, ou R10 e R11 podem ser tomados juntos para formar um anel monocíclico ou bicíclico saturado ou heterocíclico insaturado de 5 a 10 membros, em que o anel monocíclico ou bicíclico saturado ou heterocíclico insaturado de 5 a 10 membros é opcionalmente substituído por os substituintes selecionados do grupo que consiste em amino, C1-6 alquilamino, C1-6 acilamino, -NHC(NH)CH2Cl, NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)2, C1-6 alquila, halogênio, C1-6 alcóxi e hidroxila; R17 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, hidroxila, ciano, halogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C1-6 acilamino, C1-6 alquilamino, C5-6 arila e C1-6 heteroarila, em que C1-6 alcóxi e C1-6 haloalcóxi, são opcionalmente substituídos por um ou mais dos grupos selecionados dentre hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 alquil-hidróxi, ciano e hidroxila; e R18 é selecionado independentemente do grupo que consiste em hidrogênio, C1-6 alquila e suas combinações.
[00017] A presente divulgação divulga ainda um composto de Fórmula (III) Fórmula (III) seus polimorfos, estereoisômeros, pró-fármacos, solvatos, co-cristais, intermediários, sais farmaceuticamente aceitáveis e seus metabolitos, em que X é selecionado a partir de O ou S; Y é selecionado a partir de O, N, S, S(O), SO2 ou C; Z é selecionado a partir de N ou CR17; n é 0-2; R1, R2, R5, R6, R7, R8 e R9 são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, hidroxila, ciano, halogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C1-6 acilamino, C1-6 alquilamino, C5-6 arila, C2-6 alquenila- C5-6 arila e C1-6 heteroarila, em que C1-6 alcóxi e C1-6 haloalcóxi, é opcionalmente substituído por um ou mais dos grupos selecionados entre hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 alquil-hidróxi, ciano e hidroxila; R3 está ausente ou é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila, C1-6 alquilamino, C1-6 haloalquila, C(O)C1-6 alquila, C(O)C1-6 haloalquila,
C(O)NR18, C(O)C1-6 alquilamino, SO2C1-6 alquila, SO2C1-6 haloalquila, SO2C3-6 cicloalquila, SO2NR18, SO2NC1-6 alquilamino, C5-6 arila, C1-6 heteroarila, C(O)C5-6 arila, C(O)C1-6 heteroarila, SO2C5-6 arila e SO2C1-6 heteroarila, em que C1-6 alquila, (CO)C1-6 alquila, C(O)C1-6 haloalquila, SO2C5-6 arila e SO2C1-6 alquila, é opcionalmente substituída por C1-6 alcóxi, halogênio, C5-6 arila e C1-6 heteroarila; R4 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi, C3-6 cicloalquila, C(O)C1-6 alquila, C(O)C1-6 haloalquila, C(O)NR18, C(O)C1-6 alquilamino, SO2C1-6 alquila, SO2C1-6 haloalquila, SO2NR18, SO2NC1-6 alquilamino, C5-6 arila, C1-6 alquil-C5-6 arila, C1-6 heterociclila, C1-6 alquil-C1-6 heterociclila, C1-6 heteroarila, C1-6 alquil-C1-6 heteroarila, C(O)C5-6 arila, C(O)C1-6 heteroarila, SO2C5-6 arila e SO2C1-6 heteroarila, em que C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C3-6 cicloalquila, C5-6 arila, C1-6 alquil-C5-6 arila, C1-6 heterociclila, C1-6 alquil- C1-6 heterociclila, C1-6 heteroarila, C1-6 alquil-C1-6 heteroarila, (CO)C1-6 alquila, C(O)C1-6 haloalquila e SO2C1-6 alquila, é opcionalmente substituída por um ou mais dos grupos selecionados entre hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C3-8 cicloalquila, C5-6 arila, C1-6 heteroarila, halogênio, hidroxila, CH2OH, COOH e ciano; R10 é hidrogênio; R11 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila, C1-6 alquilamino, C1-6 haloalquila, C(O)C1-6 alquila, C(O)C1-6 haloalquila, C(O)NR18, C(O)C1-6 alquilamino, SO2C1-6 alquila, SO2C1-6 haloalquila, SO2C3-6 cicloalquila, SO2NR18, SO2NC1-6 alquilamino, C5-6 arila, C1-6 heteroarila, C(O)C5-6 arila, C(O)C1-6 heteroarila, SO2C5-6 arila e SO2C1-6 heteroarila, em que C1-6 alquila, (CO)C1-6 alquila, C(O)C1-6 haloalquila, SO2C5-6 arila e SO2C1-6 alquila, é opcionalmente substituída por C1-6 alcóxi, halogênio, C5-6 arila e C1-6 heteroarila; e anel heterocíclico saturado monocíclico ou bicíclico de 5 a 10 membros com 1-3 heteroátomos selecionados dentre N, S ou O, ou R10 e R11 podem ser tomados juntos para formar um anel heterocíclico monocíclico ou bicíclico saturado ou não saturado de 5 a 10 membros, em que o anel heterocíclico monocíclico ou bicíclico saturado ou não saturado de 5 a 10 membros é opcionalmente substituído por os substituintes selecionados do grupo que consiste em amino, C1-6 alquilamino, C1-6 acilamino, -NHC(NH)CH2Cl, - NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)2, C1-6 alquila, halogênio, C1-6 alcóxi e hidroxila; R17 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, hidroxila, ciano, halogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C1-6 acilamino, C1-6 alquilamino, C5-6 arila e C1-6 heteroarila, em que C1-6 alcóxi, e C1-6 haloalcóxi, é opcionalmente substituída por um ou mais dos grupos selecionados entre hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 alquil-hidróxi, ciano e hidroxila; e R18 é independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1-6 alquila e suas combinações.
[00018] A presente divulgação descreve ainda o processo de preparação de compostos de Fórmula (I), Fórmula (II) e Fórmula (III) ou seus polimorfos, estereoisômeros, pró- fármacos, solvatos, co-cristais, intermediários, sais farmaceuticamente aceitáveis e seus metabolitos.
[00019] A presente divulgação divulga ainda uma composição farmacêutica compreendendo um composto de Fórmula (I), Fórmula (II) e Fórmula (III) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, juntamente com um transportador farmaceuticamente aceitável, opcionalmente em combinação com um ou mais outras composições farmacêuticas.
[00020] A presente divulgação divulga ainda um método para inibir uma ou mais famílias de PAD em uma célula com uma quantidade eficaz do composto da presente divulgação.
[00021] A presente invenção descreve ainda um método de tratamento de uma afeção mediada por uma ou mais PAD's, o método compreendendo a administração a um sujeito que sofre de uma afeção mediada por uma ou mais famílias de PAD, uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de Fórmula (I), Fórmula (II) e Fórmula (III) ou a composição farmacêutica da presente divulgação com outros agentes clinicamente relevantes ou agentes biológicos para um sujeito em necessidade.
[00022] A presente divulgação divulga ainda um composto de Fórmula (I), Fórmula (II) e Fórmula (III) usado para o tratamento de artrite reumatoide, vasculite, lúpus eritematoso sistêmico, colite ulcerativa, câncer, fibrose cística, asma, lúpus cutâneo eritematoso e psoríase.
[00023] Estas e outras características, aspectos e vantagens da presente matéria técnica serão melhor compreendidos com referência à descrição a seguir. Este resumo é fornecido para introduzir uma seleção de conceitos de forma simplificada. Este resumo não se destina a identificar as principais características ou os aspectos essenciais da divulgação, nem a limitar o escopo da matéria técnica.
DESCRIÇÃO DETALHADA
[00024] Os peritos na técnica estarão cientes de que a presente divulgação está sujeita a variações e modificações diferentes daquelas especificamente descritas.
Deve ser entendido que a presente divulgação inclui todas essas variações e modificações. A divulgação também inclui todas as etapas, características, composições e compostos referidos ou indicados nesta especificação, individual ou coletivamente, e toda e qualquer combinação de uma ou mais dessas etapas ou características. Definições
[00025] Por conveniência, antes da descrição adicional da presente divulgação, certos termos aplicados na especificação e exemplos são coletados aqui. Estas definições devem ser lidas à luz do restante da divulgação e entendidas como uma pessoa versada na técnica. Os termos aqui utilizados têm os significados reconhecidos e conhecidos dos peritos na técnica, no entanto, por conveniência e completude, termos específicos e seus significados são estabelecidos abaixo.
[00026] Os artigos "um", "uma" e "a", "o" são utilizados para se referir a um ou a mais do que um (ou seja, a pelo menos um) do objeto gramatical do artigo.
[00027] Ao longo da descrição e das reivindicações a seguir, salvo se o contexto exigir o contrário, a expressão “compreender”, e variações como “compreende” e “compreendendo”, será entendida como implicando a inclusão de número inteiro declarado ou etapa ou grupo de números inteiros, mas não excluindo qualquer outro número inteiro ou etapa ou grupo de números inteiros ou etapas.
[00028] O termo "incluindo" é usado para significar "incluindo, mas não limitado a". "Incluindo" e "incluindo, mas não limitado a" são usados de forma intercambiável.
[00029] Nas fórmulas estruturais apresentadas neste documento e ao longo da presente divulgação, os termos a seguir foram indicados com significado, a menos que especificamente indicado de outra forma.
[00030] Além disso, o composto de Fórmula (I), Fórmula (II), e Fórmula (III) podem ser os seus derivados, análogos, estereoisômeros, diastereoisômeros, isômeros geométricos, polimorfos, solvatos, co-cristais, intermediários, metabolitos, pró-fármacos ou sais e composições farmaceuticamente aceitáveis.
[00031] Os compostos de acordo com a Fórmula (I), Fórmula (II) e Fórmula (III) contêm um ou mais centros assimétricos (também chamados de centros quirais) e podem, portanto, existir como enantiômeros, diastereoisômeros ou outras formas estereoisoméricas, ou como suas misturas. Centros quirais, tal como átomos de carbono quirais, também podem estar presentes em um substituinte, como um grupo alquila. Quando a estereoquímica de um centro quiral presente na Fórmula (I), Fórmula (II) e Fórmula (III), ou em qualquer estrutura química ilustrada aqui, não for especificada, a estrutura deve abranger qualquer estereoisômero e todas as suas misturas. Assim, compostos de acordo com a Fórmula (I), Fórmula (II) e Fórmula (III) contendo um ou mais centros quirais podem ser usados como modificações racêmicas, incluindo misturas racêmicas e racematos, misturas enantiomericamente enriquecidas ou como estereoisômeros individuais enantiomericamente puros.
[00032] Os estereoisômeros individuais de um composto de acordo com a Fórmula (I), Fórmula (II) e Fórmula (III) que contêm um ou mais centros assimétricos podem ser resolvidos por métodos conhecidos pelos peritos na técnica. Por exemplo, essa resolução pode ser realizada (1) por formação de sais diastereoisoméricos, complexos ou outros derivados; (2) por reação seletiva com um reagente específico de estereoisômero, por exemplo, por oxidação ou redução enzimática; ou (3) por cromatografia gás-líquido ou líquida em um ambiente quiral, por exemplo, em um suporte quiral, tal como sílica com um ligante quiral ligado ou na presença de um solvente quiral. Será apreciado que, onde o estereoisômero desejado é convertido em outra entidade química por um dos procedimentos de separação descritos acima, uma etapa adicional é necessária para liberar a forma desejada.
[00033] Alternativamente, estereoisômeros específicos podem ser sintetizados por síntese assimétrica, utilizando reagentes, substratos, catalisadores ou solventes oticamente ativos, ou convertendo um enantiômero no outro por transformação assimétrica.
[00034] Deve ser entendido que as referências aqui feitas aos compostos de Fórmula (I), Fórmula (II) e Fórmula (III) e seus sais abrangem os compostos de Fórmula (I), Fórmula (II) e Fórmula (III) como bases livres, ou como seus sais, por exemplo, como seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Assim, em uma modalidade, a divulgação é direcionada aos compostos de Fórmula (I), Fórmula (II) e Fórmula (III) como base livre. Em outra modalidade, a divulgação é direcionada aos compostos de Fórmula (I), Fórmula (II) e Fórmula (III) e seus sais. Em uma modalidade adicional, a divulgação é direcionada aos compostos de Fórmula (I), Fórmula (II) e Fórmula (III) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
[00035] Deve compreender-se que os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de acordo com a Fórmula (I, II e III) podem ser preparados. De fato, em certas modalidades da divulgação, os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de acordo com a Fórmula (I), Fórmula (II) e Fórmula (III) podem ser preferidos sobre a respetiva base livre, porque tais sais conferem maior estabilidade ou solubilidade à molécula, facilitando assim a formulação em uma forma de dosagem. Por conseguinte, a divulgação é ainda direcionada aos compostos de Fórmula (I), Fórmula (II) e Fórmula (III) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
[00036] "Excesso enantiomérico" (ee) é o excesso de um enantiômero sobre o outro expresso como percentagem. Em uma modificação racêmica, como os dois enantiômeros estão presentes em quantidades iguais, o excesso enantiomérico é zero (0% ee). No entanto, se um enantiômero for enriquecido de modo a constituir 95% do produto, o excesso enantiomérico será de 90% ee (a quantidade do enantiômero enriquecido, 95%, menos a quantidade do outro enantiômero, 5%).
[00037] "Enriquecido enantiomericamente" se refere a produtos cujo excesso enantiomérico (ee) é maior que zero. Por exemplo, 'enriquecido enantiomericamente' se refere a produtos cujo excesso enantiomérico é superior a 50% ee, superior a 75% ee e superior a 90% ee. ‘Enantiomericamente puro’ se refere a produtos cujo excesso enantiomérico é igual ou superior a 99%.
[00038] Incluídos no escopo dos 'compostos da divulgação' estão todos os solvatos (incluindo hidratos), complexos, polimorfos, pró-fármacos, derivados radiomarcados e estereoisômeros dos compostos de Fórmula (I), Fórmula (II) e Fórmula (III) e seus sais.
[00039] Os compostos da divulgação podem existir na forma sólida ou líquida. No estado sólido, os compostos da divulgação podem existir na forma cristalina ou não cristalina, ou como uma mistura dos mesmos. Para compostos da divulgação que estão na forma cristalina, o perito na técnica apreciará que solvatos farmaceuticamente aceitáveis podem ser formados, em que moléculas de solvente são incorporadas na estrutura cristalina durante a cristalização. Os solvatos podem envolver solventes não aquosos, como etanol, álcool isopropílico, N,N- dimetilsulfóxido (DMSO), ácido acético, etanolamina e acetato de etila, ou podem envolver água como solvente incorporado na estrutura cristalina. Os solvatos em que a água é o solvente que é incorporado na rede cristalina são normalmente referidos como 'hidratos'. Os hidratos incluem hidratos estequiométricos, bem como composições contendo quantidades variáveis de água. A divulgação inclui todos esses solvatos.
[00040] Será ainda apreciado que certos compostos da divulgação que existem na forma cristalina, incluindo os seus vários solvatos, podem exibir polimorfismo (isto é, a capacidade de ocorrer em diferentes estruturas cristalinas). Essas diferentes formas cristalinas são normalmente conhecidas como 'polimorfos'. A divulgação inclui esses polimorfos. Os polimorfos têm a mesma composição química, mas diferem no empacotamento, no arranjo geométrico e em outras propriedades descritivas do estado sólido cristalino. Os polimorfos, portanto, podem ter propriedades físicas diferentes, como propriedades de forma, densidade, dureza, deformabilidade, estabilidade e dissolução. Os polimorfos normalmente exibem diferentes pontos de fusão, espetros de IV e padrões de difração de pó de raios-X, que podem ser usados para identificação. Será apreciado que diferentes polimorfos podem ser produzidos, por exemplo, alterando ou ajustando as condições de reação ou reagentes, utilizados na fabricação do composto. Por exemplo, mudanças de temperatura, pressão ou solvente podem resultar em polimorfos. Além disso, um polimorfo pode se converter espontaneamente em outro polimorfo sob certas condições.
[00041] A divulgação também inclui compostos marcados isotopicamente, que são idênticos aos compostos de Fórmula (I, II e III) e seus sais, mas pelo fato de que um ou mais átomos são substituídos por um átomo com massa atômica ou número de massa diferente da massa atômica ou número de massa mais comumente encontrado na natureza. Exemplos de isótopos que podem ser incorporados nos compostos da divulgação incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio e flúor, tais como 3H, 11C, 14C e 18F.
[00042] O termo "co-cristais" se refere a sólidos que são materiais cristalinos de fase única constituídos por dois ou mais diferentes compostos moleculares e/ou iônicos geralmente numa proporção estequiométrica, que não são nem solvatos nem sais simples.
[00043] O termo "substituído" em referência a um grupo indica que um átomo de hidrogênio ligado a um átomo membro dentro de um grupo é substituído. Deve-se entender que o termo 'substituído' inclui a disposição implícita de que essa substituição esteja de acordo com a valência permitida do átomo substituído e do substituinte e que a substituição resulte em um composto estável (isto é, um que não sofra transformação espontânea, tal como rearranjo, ciclização ou eliminação). Em certas modalidades, um único átomo pode ser substituído por mais de um substituinte, desde que essa substituição esteja de acordo com a valência permitida do átomo. Substituintes adequados são aqui definidos para cada grupo substituído ou opcionalmente substituído.
[00044] O termo "polimorfos" se refere a formas cristalinas da mesma molécula, e diferentes polimorfos podem ter propriedades físicas diferentes, como, por exemplo, temperaturas de fusão, calor de fusão, solubilidades, taxas de dissolução e/ou espetros vibracionais como resultado do arranjo ou conformação das moléculas na rede cristalina.
[00045] O termo "pró-fármacos" se refere ao precursor do composto de Fórmula (I, II e III) que na administração sofre uma conversão química por processos metabólicos antes de se tornarem substâncias farmacologicamente ativas. Em geral, esses pró-fármacos serão derivados funcionais de um composto da divulgação, que são prontamente conversíveis in vivo em um composto da divulgação.
[00046] O termo "alquila" se refere a uma cadeia de hidrocarboneto saturada com o número especificado de átomos de carbono. Por exemplo, que não estão limitados, C1-6 alquila se refere a um grupo alquila com 1 a 6 átomos de carbono ou 1 a 3 átomos de carbono. Grupos alquila podem ser grupos de cadeias lineares ou ramificadas. Grupos alquila ramificados representativos têm um, dois ou três ramos. Grupos alquila preferidos incluem, sem limitação, metila, etila, n-propila, isopropila, butila e isobutila.
[00047] O termo "C(O)alquila" se refere a um grupo alquila como definido acima, ligado via ligação carbonil ao restante da molécula. Por exemplo, C(O)C1-6 alquila se refere a um grupo alquila com 1 a 6 átomos de carbono ou 1 a 3 átomos de carbono ligados por ligação carbonil ao restante da molécula. Grupos C(O) alquila preferidos incluem, sem limitação, -C(O)CH3, -C(O)CH2CH3 e semelhantes.
[00048] O termo "SO2 alquila" se refere a um grupo alquila como definido acima ligado através de ligação de sulfonil ao restante da molécula. Por exemplo, SO2C1-6 alquila se refere a um grupo alquila que possui entre 1 - 6 átomos de carbono, ou 1 - 3 átomos de carbono ligados através de ligação de sulfonil ao restante da molécula. Grupos SO2 alquila preferidos incluem, sem limitação, -SO2CH3, -SO2CH2CH3 e semelhantes.
[00049] O termo "alcóxi" se refere a um grupo alquila ligado por meio de uma ligação de oxigênio ao restante da molécula. Por exemplo, C1-6 alcóxi se refere a um grupo alquila com 1 a 6 átomos de carbono ou 1 a 3 átomos de carbono ligados por meio de uma ligação de oxigênio ao restante da molécula. Os grupos alcóxi preferidos incluem, sem limitação, –OCH3 (metóxi), –OC2H5 (etóxi) e semelhantes.
[00050] O termo "alquilamino" se refere a um grupo alquila como definido acima, ligado por ligação amino ao restante da molécula. Por exemplo, C1-6 alquilamino se refere a um grupo alquila com 1 a 6 átomos de carbono ou 1 a 3 átomos de carbono ligados por meio de uma ligação de amino ao restante da molécula. Grupos alquilamino preferidos incluem, sem limitação, -NHCH3, -N(CH3)2 e semelhantes.
[00051] O termo "C(O)NR" se refere a um grupo alquilamino como definido acima, ligado via ligação carbonil ao restante da molécula. Grupos C(O)NR preferidos incluem, C(O)NCH3, C(O)NCH2CH3 e semelhantes.
[00052] O termo "SO2NR" se refere a um grupo alquilamino como definido acima ligado através de uma ligação de sulfonil ao restante da molécula. Grupos SO2NR preferidos incluem, SO2NCH3, SO2NCH2CH3 e semelhantes.
[00053] O termo "C(O)alquilamino" se refere a um grupo alquilamino como definido acima, ligado via ligação carbonil ao restante da molécula. Por exemplo, C(O)C1-6 alquilamino se refere a um grupo alquilamino com 1 a 6 átomos de carbono ou 1 a 3 átomos de carbono ligados por ligação carbonil ao restante da molécula. Grupos C(O) alquilamino preferidos incluem, sem limitação, -C(O)NHCH3, -C(O)N(CH3)2 e semelhantes.
[00054] O termo "SO2 alquilamino" se refere grupo alquilamino como definido acima ligado através de ligação de sulfonil ao restante da molécula. Por exemplo, SO2C1-6 alquilamino se refere a um grupo alquilamino que possui entre 1 - 6 átomos de carbono, ou 1 - 3 átomos de carbono ligados através de ligação de sulfonil ao restante da molécula. Grupos SO2 alquilamino preferidos incluem, sem limitação, -SO2NHCH3, - SO2N(CH3)2 e semelhantes.
[00055] O termo "acilamino" se refere a um grupo acil ligado por meio de ligação de amino ao restante da molécula. Por exemplo, C1-6 acilamino se refere a um grupo acil com 1 a 6 átomos de carbono ou 1 a 3 átomos de carbono ligados por meio de uma ligação de amino ao restante da molécula. Grupos acilamino preferidos incluem, sem limitação, - (CO)NHCH3, -(CO)N (CH3)2 e semelhantes.
[00056] O termo "haloalquila" se refere a um grupo alquila como definido acima, ligado por ligação halo ao restante da molécula. Por exemplo, C1-6 haloalquila se refere a um grupo alquila com 1 a 6 átomos de carbono ou 1 a 3 átomos de carbono ligados por meio de uma ligação de halo ao restante da molécula. Grupos haloalquila preferidos incluem, sem limitação, -CH2Cl, -CHCl2 e semelhantes.
[00057] O termo "C(O) haloalquila " se refere a um grupo haloalquila como definido acima, ligado via ligação carbonil ao restante da molécula. Por exemplo, C(O)C1-6 haloalquila se refere a um grupo haloalquila com 1 a 6 átomos de carbono ou 1 a 3 átomos de carbono ligados por ligação carbonil ao restante da molécula. Grupos C(O) haloalquila preferidos incluem, sem limitação, -(CO)CH2Cl, -C(O)CHCl2 e semelhantes.
[00058] O termo "SO2 haloalquila " se refere grupo haloalquila como definido acima ligado através de ligação de sulfonil ao restante da molécula. Por exemplo, SO2C1-6 haloalquila se refere a um grupo haloalquila que possui entre 1 - 6 átomos de carbono, ou 1 - 3 átomos de carbono ligados através de ligação de sulfonil ao restante da molécula. Grupos SO2 haloalquila preferidos incluem, sem limitação, -SO2CH2Cl, - SO2CHCl2 e semelhantes.
[00059] O termo "haloalcóxi" se refere a um grupo alcóxi como definido acima, ligado via ligação de oxigênio do grupo haloalcóxi ao restante da molécula Por exemplo, C1-6 haloalcóxi se refere a um grupo alcóxi com 1 a 6 átomos de carbono ou 1 a 3 átomos de carbono ligados por meio de uma ligação de oxigênio ao restante da molécula. Grupos haloalcóxi preferidos incluem, sem limitação, -OCH2Cl, -OCHCl2 e semelhantes.
[00060] O termo "halogênio" se refere-se a um radical halogênio, por exemplo, flúor, cloro, bromo ou iodo. "Haloalquila" se refere a um grupo alquila, como aqui definido anteriormente, no qual pelo menos um dos átomos de hidrogênio foi substituído por um radical de halogênio. "C1-6 haloalquila" se refere a um grupo C1-6 alquila em que pelo menos um dos átomos de hidrogênio foi substituído com um radical halogênio. Um exemplo de 'haloalquila' é trifluorometila ou 2,2,2- trifluoroetila.
[00061] O termo "cicloalquila" se refere a um anel de hidrocarboneto saturado com o número especificado de átomos de carbono. Por exemplo, que não estão limitados, C3-6 cicloalquila se refere a um grupo cicloalquila tendo 3 a 6 átomos membros ou 3 átomos membros. Grupos cicloalquila preferidos incluem, sem limitação, grupos ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila e semelhantes.
[00062] O termo "SO2C3-6 cicloalquila" se refere a um grupo cicloalquila, tal como definido antes, ligado através de ligação de sulfonil ao restante da molécula. Por exemplo, SO2C3-6 cicloalquila se refere a um grupo cicloalquila que possui entre 3 - 6 átomos de carbono ligados através de ligação de sulfonil ao restante da molécula. Grupos SO2 cicloalquila preferidos incluem, sem limitação, -SO2C3 cicloalquila e semelhantes.
[00063] O termo "arila" se refere a um anel aromático tendo o número especificado de átomos de carbono. Por exemplo, C5-6 arila se refere a um grupo arila tendo 5 a 6 átomos membros ou 6 átomos membros. Grupos arila preferidos incluem, sem limitação, fenila e semelhantes.
[00064] O termo "C(O) arila" se refere a um grupo arila como definido acima, ligado via ligação carbonil ao restante da molécula. Por exemplo, C(O)C5-6 arila se refere a um grupo arila com 5 a 6 átomos de carbono ligados por ligação carbonil ao restante da molécula. Grupos C(O) arila preferidos incluem, sem limitação, -C(O) C6H5, -C(O) C5H5 e semelhantes.
[00065] O termo "SO2 arila" se refere grupo arila como definido acima ligado através de ligação de sulfonil ao restante da molécula. Por exemplo, SO2C5-6 arila se refere a um grupo arila que possui entre 5 - 6 átomos de carbono ligados através de ligação de sulfonil ao restante da molécula. Grupos SO2 arila preferidos incluem, sem limitação, -SO2 C6H5, -SO2 C5H5 e semelhantes.
[00066] O termo "heteroarila" se refere a anéis aromáticos contendo de 1 a 5 heteroátomos no anel. Os grupos "heteroarila" podem ser substituídos por um ou um ou mais substituintes, se assim definido aqui. Os anéis "C1-6 heteroarila" tendo 1 ou 6 carbono como átomos membro. A "heteroarila" inclui piridinila, tetrazolila e pirazolila. "Heteroátomo" se refere a um átomo de nitrogênio, enxofre ou oxigênio, por exemplo, um átomo de nitrogênio ou um átomo de oxigênio.
[00067] O termo "C(O) heteroarila" se refere a um grupo heteroarila como definido acima, ligado via ligação carbonil ao restante da molécula. Por exemplo, C(O)C1-6 heteroarila se refere a um grupo alquila com 1 a 6 átomos de carbono ligados por ligação carbonil ao restante da molécula.
Grupos C(O) heteroarila preferidos incluem, sem limitação, - C(O)piridinila, -C(O)pirazolila e semelhantes.
[00068] O termo "SO2 heteroarila" se refere grupo arila como definido acima ligado através de ligação de sulfonil ao resto da molécula. Por exemplo, SO2C1-6 heteroarila se refere a um grupo arila que possui entre 1 - 6 átomos de carbono ligados através de ligação de sulfonil ao restante da molécula. Grupos SO2 heteroarila preferidos incluem, sem limitação, -SO2 piridinila, -SO2 pirazolila e semelhantes.
[00069] O termo "heterocíclico" e "heterociclila" se refere a anéis alifáticos monocíclicos saturados ou insaturados contendo 5, 6 ou 7 membros do anel, incluindo 1 a 5 heteroátomos ou a anéis alifáticos bicíclicos saturados ou insaturados, contendo 5, 6 ou 7 membros do anel cada um incluindo 1 -5 heteroátomos. Em certas modalidades, os grupos 'heterociclila' são saturados. Em outras modalidades, os grupos 'heterociclila' são insaturados. Grupos 'heterociclila' contendo mais do que um heteroátomo podem conter heteroátomos diferentes. Grupos 'heterociclila' podem ser substituídos com um ou mais substituintes, como aqui definido. 'Heterociclila' inclui piperidinila, tetra-hidropiranila, azepinila, oxazepinila, azabiciclo[3.1.0]hexanila.
[00070] A frase "farmaceuticamente aceitável” se refere aos compostos, materiais, composições e formas de dosagem que são, dentro do escopo de um julgamento médico adequado, adequados para uso em contato com tecidos de seres humanos e animais sem toxicidade excessiva, irritação, ou outro problema ou complicação, compatível com uma relação benefício/risco razoável.
[00071] Como aqui utilizado, o termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" se refere a sais que retêm a atividade biológica desejada do composto em questão e exibem efeitos toxicológicos mínimos indesejados. Estes sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser preparados in situ durante o isolamento e purificação finais do composto, ou reagindo separadamente o composto purificado na sua forma de base livre com um ácido adequado. O sal farmaceuticamente aceitável selecionado derivado de bases inorgânicas, tais como Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn e Mn; sais de bases orgânicas, tais como N,N'-diacetiletilenodiamina, glucamina, trietilamina, colina, diciclo-hexilamina, benzilamina, trialquilamina, tiamina, guanidina, dietanolamina, α- feniletilamina, piperidina, morfolina, piridina, hidroxietilpirrolidina, hidroxietilpiperidina, amônio, sais de amônio substituídos, sais de alumínio e semelhantes. Os sais também incluem sais de aminoácidos, tais como glicina, alanina, cistina, cisteína, lisina, arginina, fenilalanina e guanidina. Os sais podem incluir, quando apropriado, sais de adição de ácido, que são sulfatos, nitratos, fosfatos, percloratos, boratos, hidro-halogenetos, acetatos, tartaratos, maleatos, citratos, succinatos, palmoatos, metanossulfonatos, tosilatos, benzoatos, salicilatos, hidroxinaftatoatos, benzenossulfonatos, ascorbatos, glicerofosfatos, cetoglutaratos.
[00072] Sais e solvatos tendo contraíons não farmaceuticamente aceitáveis ou solventes associados estão dentro do escopo da presente divulgação, por exemplo, para uso como intermediários na preparação de outros compostos de Fórmula (I), Fórmula (II), e Fórmula (III) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Assim, uma modalidade da divulgação abrange os compostos de Fórmula (I), Fórmula (II) e Fórmula (III) e seus sais. Os compostos de acordo com a Fórmula (I), Fórmula (II) e Fórmula (III) contêm um grupo funcional básico e são, portanto, capazes de formar sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis por tratamento com um ácido adequado. Ácidos adequados incluem ácidos inorgânicos farmaceuticamente aceitáveis e ácidos orgânicos farmaceuticamente aceitáveis. Os sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis representativos incluem cloridrato, bromidrato, nitrato, metilnitrato, sulfato, bissulfato, sulfamato, fosfato, acetato, hidroxiacetato, acetato de fenila, propilato, butirato, iso-butirato, valerato, maleato, hidroximaleato, acrilato, fumarato, malato, tartrato, citrato, salicilato, glicolato, lactato, heptanoato, ftalato, oxalato, succinato, benzoato, o-acetoxibenzoato, clorobenzoato, metilbenzoato, dinitrobenzoato, hidroxibenzoato, metóxibenzoato, naftoato, hidroxinaftatoato, mandelato, tanato, formato, estearato, ascorbato, palmitato, oleato, piruvato, pamoato, malonato, laurato, glutarato, glutamato, estolato, metanossulfonato (mesilato), etanossulfonato (esilato), 2-hidroxietanossulfonato, benzenossulfonato (bensilato), aminobenzenossulfonato, p- toluenossulfonato (tosilato) e naftaleno-2-sulfonato.
[00073] O termo "inibidor PAD" ou "inibidor de PAD" é usado para identificar um composto, capaz de interagir com as redes extracelulares a partir de neutrófilos (NETs) e, mais especificamente, na citrulinação de histonas que ocorre durante a NETosis. Inibir a atividade enzimática de PAD4 significa reduzir a capacidade da enzima PAD4 de modo a inibir a formação de citrulina através do processo de citrulinação. De preferência, essa inibição é específica da enzima PAD4.
[00074] Um termo uma vez descrito, o mesmo significado se aplica a ele ao longo de toda a patente.
[00075] A utilidade dos inibidores de PAD4 é vasta, conforme descrito na seção anterior. No entanto, a identificação e desenvolvimento de compostos inibidores de PAD4 ainda permanece um problema, apesar de sua grande utilidade. Portanto, são necessários novos compostos inibidores de PAD4 que tratam distúrbios mediados por PAD4.
[00076] Em uma modalidade da presente divulgação, é fornecido um composto de Fórmula (I) ou seus polimorfos, estereoisômeros, pró-fármacos, solvatos, co-cristais, intermediários, sais farmaceuticamente aceitáveis e seus metabolitos, em que Fórmula (I) X é selecionado a partir de O ou S; Y é selecionado a partir de O, N, S, S(O), SO2 ou C; Z é selecionado a partir de N ou CR17; A é selecionado a partir de N ou CR1; B é selecionado a partir de N ou CR2; n é 0-2; R1, e R2 são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, hidroxila, ciano, halogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C1-6 acilamino, C1-6 alquilamino, C5-6 arila, e C1-6 heteroarila, em que C1-6 alcóxi, e C1-6 haloalcóxi, é opcionalmente substituído por um ou mais dos grupos selecionados dentre hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 alquil-hidróxi, ciano e hidroxila; R3 está ausente ou é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila, C1-6 alquilamino, C1-6 haloalquila, C(O)C1-6 alquila, C(O)C1-6 haloalquila, C(O)NR18, C(O)C1-6 alquilamino, SO2C1-6 alquila, SO2C1-6 haloalquila, SO2C3-6 cicloalquila, SO2NR18, SO2NC1-6 alquilamino, C5-6 arila, C1-6 heteroarila, C(O)C5-6 arila, C(O)C1-6 heteroarila, SO2C5-6 arila, e SO2C1-6 heteroarila, em que C1-6 alquila, (CO)C1-6 alquila, C(O)C1-6 haloalquila, SO2C5-6 arila, e SO2C1-6 alquila, é opcionalmente substituída com C1-6 alcóxi, halogênio, C5-6 arila, e C1-6 heteroarila; R10 é hidrogênio; R11 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila, C1-6 alquilamino C1-6 haloalquila, C(O)C1-6 alquila, C(O)C1-6 haloalquila, C(O)NR18, C(O)C1-6 alquilamino, SO2C1-6 alquila, SO2C1-6 haloalquila, SO2C3-6 cicloalquila, SO2NR18, SO2NC1-6 alquilamino, C5-6 arila, C1-6 heteroarila, C(O)C5-6 arila, C(O)C1-6 heteroarila, SO2C5-6 arila, e SO2C1-6 heteroarila, em que C1-6 alquila, (CO)C1-6 alquila, C(O)C1-6 haloalquila, SO2C5-6 arila, e SO2C1-6 alquila, é opcionalmente substituída com C1-6 alcóxi, halogênio, C5-6 arila, e C1-6 heteroarila; e anel heterocíclico saturado monocíclico ou bicíclico de 5 a 10 membros com 1-3 heteroátomos selecionados dentre N, S ou O, ou R10 e R11 podem ser tomados juntos para formar um anel heterocíclico monocíclico ou bicíclico saturado ou não saturado de 5 a 10 membros, em que o anel heterocíclico monocíclico ou bicíclico saturado ou não saturado de 5 a 10 membros é opcionalmente substituído com os substituintes selecionados do grupo que consiste em amino, C1-6 alquilamino, C1-6 acilamino, -NHC(NH)CH2Cl, NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)2, C1-6 alquila, halogênio, C1-6 alcóxi e hidroxila; R12, R13, R14, e R15 são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alquilamino, C5-6 arila, e C1-6 heteroarila; ou R12 e R13 podem ser tomados juntos para formar =O ou =S; ou R14 e R15 podem ser tomados juntos para formar =O ou =S; R16 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, arila monocíclica ou bicíclica de 5 a 10 membros e heteroarila monocíclica ou bicíclica de 5 a 10 membros com 1-5 heteroátomos selecionados dentre N, S ou O, em que arila monocíclica ou bicíclica de 5 a 10 membros e heteroarila monocíclica ou bicíclica de 5 a 10 membros são opcionalmente substituídas por 1-5 substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em hidroxila, ciano, halogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C3-6 cicloalquila, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C1-6 acilamino, C1-6 alquilamino, C5-6 arila, C1-6 alquil-C5-6 arila, C2-6 alquenil- C5-6 arila, C1-6 heterociclila, C1-6 alquil-C1-6 heterociclila, C1-6 heteroarila, e C1-6 alquil- C1-6 heteroarila, em que C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C3-6 cicloalquila, C5-6 arila, C1-6 alquil- C5-6 arila, C1-6 heteroarila, C1-6 alquil-C1-6 heteroarila, e C1-6 alquil-C1-6 heterociclila é opcionalmente substituída por um ou mais dos grupos selecionados dentre hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C3-8 cicloalquila, C1-6 heteroarila, halogênio, hidroxila, -CH2OH, -COOH, e ciano; R17 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, hidroxila, ciano, halogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C1-6 acilamino, C1-6 alquilamino, C5-6 arila, e C1-6 heteroarila, em que C1-6 alcóxi, e C1-6 haloalcóxi, é opcionalmente substituído por um ou mais dos grupos selecionados dentre hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 alquil-hidróxi, ciano e hidroxila; e R18 é selecionado independentemente do grupo que consiste em hidrogênio, C1-6 alquila, e suas combinações.
[00077] Em uma modalidade da presente divulgação, é fornecido um composto de Fórmula (I) como descrito aqui, em que X é; Y é selecionado a partir de O, N, S, S(O), SO2 ou C; Z é selecionado a partir de N ou CR17; A é selecionado a partir de N ou CR1; B é selecionado a partir de N ou CR2; n é 0-2; R1, e R2são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, hidroxila, ciano, halogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C1-6 acilamino, C1-6 alquilamino, C5-6 arila, e C1-6 heteroarila, em que C1-6 alcóxi, e C1-6 haloalcóxi, é opcionalmente substituído por um ou mais dos grupos selecionados dentre hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 alquil-hidróxi, ciano e hidroxila; R3 está ausente ou é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila, C1-6 alquilamino, C1-6 haloalquila, C(O)C1-6 alquila, C(O)C1-6 haloalquila, C(O)NR18, C(O)C1-6 alquilamino, SO2C1-6 alquila, SO2C1-6 haloalquila, SO2C3-6 cicloalquila, SO2NR18, SO2NC1-6 alquilamino, C5-6 arila, C1-6 heteroarila, C(O)C5-6 arila, C(O)C1-6 heteroarila, SO2C5-6 arila, e SO2C1-6 heteroarila, em que C1-6 alquila, (CO)C1-6 alquila, C(O)C1-6 haloalquila, SO2C5-6 arila, e SO2C1-6 alquila, é opcionalmente substituída com C1-6 alcóxi, halogênio, C5-6 arila, e C1-6 heteroarila; R10 é hidrogênio; R11 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila, C1-6 alquilamino C1-6 haloalquila, C(O)C1-6 alquila, C(O)C1-6 haloalquila, C(O)NR18, C(O)C1-6 alquilamino,
SO2C1-6 alquila, SO2C1-6 haloalquila, SO2C3-6 cicloalquila, SO2NR18, SO2NC1-6 alquilamino, C5-6 arila, C1-6 heteroarila, C(O)C5-6 arila, C(O)C1-6 heteroarila, SO2C5-6 arila, e SO2C1-6 heteroarila, em que C1-6 alquila, (CO)C1-6 alquila, C(O)C1-6 haloalquila, SO2C5-6 arila, e SO2C1-6 alquila, é opcionalmente substituída com C1-6 alcóxi, halogênio, C5-6 arila, e C1-6 heteroarila; e anel heterocíclico saturado monocíclico ou bicíclico de 5 a 10 membros com 1-3 heteroátomos selecionados dentre N, S ou O, ou R10 e R11 podem ser tomados em conjunto para formar a um anel heterocíclico monocíclico ou bicíclico saturado ou insaturado de 5 a 10 membros, em que o anel heterocíclico monocíclico ou bicíclico saturado ou não saturado de 5 a 10 membros é opcionalmente substituída com os substituintes selecionados do grupo consistindo em amino, C1-6 alquilamino, C1-6 acilamino, -NHC(NH)CH2Cl, NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)2, C1-6 alquila, halogênio, C1-6 alcóxi e hidroxila; R12, R13, R14, e R15são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alquilamino, C5-6 arila, e C1-6 heteroarila; ou R12 e R13 podem ser tomados em conjunto para formar =O ou =S; ou R14 e R15 podem ser tomados em conjunto para formar =O ou =S; R16 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, arila monocíclica ou bicíclica com 5 a 10 membros, e heteroarila monocíclica ou bicíclica de 5 a 10 membros com 1- 5 heteroátomos selecionados dentre N, S ou O, em que arila monocíclica ou bicíclica com 5 a 10 membros, e heteroarila monocíclica ou bicíclica de 5 a 10 membros são opcionalmente substituídas com 1-5 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, ciano, halogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C3-6 cicloalquila, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C1-6 acilamino, C1-6 alquilamino, C5-6 arila, C1-6 alquil-C5-6 arila, C2-6 alquenil- C5-6 arila, C1-6 heterociclila, C1-6 alquil-C1-6 heterociclila, C1-6 heteroarila, e C1-6 alquil- C1-6 heteroarila, em que C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C3-6 cicloalquila, C5-6 arila, C1-6 alquil-C5-6 arila, C1-6 heteroarila, C1-6 alquil-C1-6 heteroarila, e C1-6 alquil-C1-6 heterociclila é opcionalmente substituído por um ou mais dos grupos selecionados dentre hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C3-8 cicloalquila, C1-6 heteroarila, halogênio, hidroxila, -CH2OH, -COOH, e ciano; R17 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, hidroxila, ciano, halogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C1-6 acilamino, C1-6 alquilamino, C5-6 arila, e C1-6 heteroarila, em que C1-6 alcóxi, e C1-6 haloalcóxi, é opcionalmente substituído por um ou mais dos grupos selecionados dentre hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 alquil-hidróxi, ciano e hidroxila; e R18 é independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1-6 alquila, e suas combinações.
[00078] Em uma modalidade da presente divulgação, é fornecido um composto de Fórmula (I) como descrito aqui, em que X é S; Y é selecionado a partir de O, N, S, S(O), SO2 ou C; Z é selecionado a partir de N ou CR17; A é selecionado a partir de N ou CR1; B é selecionado a partir de N ou CR2; n é 0-2; R1, e R2são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, hidroxila, ciano, halogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C1-6 acilamino, C1-6 alquilamino, C5-6 arila, e C1-6 heteroarila, em que C1-6 alcóxi, e C1-6 haloalcóxi, é opcionalmente substituído por um ou mais dos grupos selecionados dentre hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 alquil-hidróxi,
ciano e hidroxila; R3 está ausente ou é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila, C1-6 alquilamino, C1-6 haloalquila, C(O)C1-6 alquila, C(O)C1-6 haloalquila, C(O)NR18, C(O)C1-6 alquilamino, SO2C1-6 alquila, SO2C1-6 haloalquila, SO2C3-6 cicloalquila, SO2NR18, SO2NC1-6 alquilamino, C5-6 arila, C1-6 heteroarila, C(O)C5-6 arila, C(O)C1-6 heteroarila, SO2C5-6 arila, e SO2C1-6 heteroarila, em que C1-6 alquila, (CO)C1-6 alquila, C(O)C1-6 haloalquila, SO2C5-6 arila, e SO2C1-6 alquila, é opcionalmente substituída com C1-6 alcóxi, halogênio, C5-6 arila, e C1-6 heteroarila; R10 é hidrogênio; R11 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila, C1-6 alquilamino C1-6 haloalquila, C(O)C1-6 alquila, C(O)C1-6 haloalquila, C(O)NR18, C(O)C1-6 alquilamino, SO2C1-6 alquila, SO2C1-6 haloalquila, SO2C3-6 cicloalquila, SO2NR18, SO2NC1-6 alquilamino, C5-6 arila, C1-6 heteroarila, C(O)C5-6 arila, C(O)C1-6 heteroarila, SO2C5-6 arila, e SO2C1-6 heteroarila, em que C1-6 alquila, (CO)C1-6 alquila, C(O)C1-6 haloalquila, SO2C5-6 arila, e SO2C1-6 alquila, é opcionalmente substituída com C1-6 alcóxi, halogênio, C5-6 arila, e C1-6 heteroarila; e anel heterocíclico saturado monocíclico ou bicíclico de 5 a 10 membros com 1-3 heteroátomos selecionados dentre N, S ou O, ou R10 e R11 podem ser tomados em conjunto para formar a um anel heterocíclico monocíclico ou bicíclico saturado ou insaturado de 5 a 10 membros, em que o anel heterocíclico monocíclico ou bicíclico saturado ou não saturado de 5 a 10 membrosé opcionalmente substituída com os substituintes selecionados do grupo consistindo em amino, C1-6 alquilamino, C1-6 acilamino, -NHC(NH)CH2Cl, NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)2, C1-6 alquila, halogênio, C1-6 alcóxi e hidroxila; R12, R13, R14, e R15são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alquilamino, C5-6 arila, e C1-6 heteroarila; ou R12 e R13 podem ser tomados em conjunto para formar =O ou =S; ou R14 e R15 podem ser tomados em conjunto para formar =O ou =S; R16 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, arila monocíclica ou bicíclica com 5 a 10 membros, e heteroarila monocíclica ou bicíclica de 5 a 10 membros com 1- 5 heteroátomos selecionados dentre N, S ou O, em que arila monocíclica ou bicíclica com 5 a 10 membros, e heteroarila monocíclica ou bicíclica de 5 a 10 membros são opcionalmente substituídas com 1-5 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, ciano, halogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C3-6 cicloalquila, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C1-6 acilamino, C1-6 alquilamino, C5-6 arila, C1-6 alquil-C5-6 arila, C2-6 alquenil- C5-6 arila, C1-6 heterociclila, C1-6 alquil-C1-6 heterociclila, C1-6 heteroarila, e C1-6 alquil- C1-6 heteroarila, em que C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C3-6 cicloalquila, C5-6 arila, C1-6 alquil-C5-6 arila, C1-6 heteroarila, C1-6 alquil-C1-6 heteroarila, e C1-6 alquil-C1-6 heterociclila é opcionalmente substituído por um ou mais dos grupos selecionados dentre hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C3-8 cicloalquila, C1-6 heteroarila, halogênio, hidroxila, -CH2OH, -COOH, e ciano; R17 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, hidroxila, ciano, halogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C1-6 acilamino, C1-6 alquilamino, C5-6 arila, e C1-6 heteroarila, em que C1-6 alcóxi, e C1-6 haloalcóxi, é opcionalmente substituído por um ou mais dos grupos selecionados dentre hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 alquil-hidróxi, ciano e hidroxila; e R18 é independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1-6 alquila, e suas combinações.
[00079]
[00080] Em uma modalidade da presente divulgação, é fornecido um composto de Fórmula (I) como descrito aqui, em que X é O ou S; Y é selecionado a partir de O ou N; Z é selecionado a partir de N ou CR17; A é selecionado a partir de N ou CR1; B é selecionado a partir de N ou CR2; n é 0-2; R1, e R2são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, hidroxila, ciano, halogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C1-6 acilamino, C1-6 alquilamino, C5-6 arila, e C1-6 heteroarila, em que C1-6 alcóxi, e C1-6 haloalcóxi, é opcionalmente substituído por um ou mais dos grupos selecionados dentre hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 alquil-hidróxi, ciano e hidroxila; R3 está ausente ou é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila, C1-6 alquilamino, C1-6 haloalquila, C(O)C1-6 alquila, C(O)C1-6 haloalquila, C(O)NR18, C(O)C1-6 alquilamino, SO2C1-6 alquila, SO2C1-6 haloalquila, SO2C3-6 cicloalquila, SO2NR18, SO2NC1-6 alquilamino, C5-6 arila, C1-6 heteroarila, C(O)C5-6 arila, C(O)C1-6 heteroarila, SO2C5-6 arila, e SO2C1-6 heteroarila, em que C1-6 alquila, (CO)C1-6 alquila, C(O)C1-6 haloalquila, SO2C5-6 arila, e SO2C1-6 alquila, é opcionalmente substituída com C1-6 alcóxi, halogênio, C5-6 arila, e C1-6 heteroarila; R10 é hidrogênio; R11 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila, C1-6 alquilamino C1-6 haloalquila, C(O)C1-6 alquila, C(O)C1-6 haloalquila, C(O)NR18, C(O)C1-6 alquilamino, SO2C1-6 alquila, SO2C1-6 haloalquila, SO2C3-6 cicloalquila, SO2NR18, SO2NC1-6 alquilamino, C5-6 arila, C1-6 heteroarila,
C(O)C5-6 arila, C(O)C1-6 heteroarila, SO2C5-6 arila, e SO2C1-6 heteroarila, em que C1-6 alquila, (CO)C1-6 alquila, C(O)C1-6 haloalquila, SO2C5-6 arila, e SO2C1-6 alquila, é opcionalmente substituída com C1-6 alcóxi, halogênio, C5-6 arila, e C1-6 heteroarila; e anel heterocíclico saturado monocíclico ou bicíclico de 5 a 10 membros com 1-3 heteroátomos selecionados dentre N, S ou O, ou R10 e R11 podem ser tomados em conjunto para formar a um anel heterocíclico monocíclico ou bicíclico saturado ou insaturado de 5 a 10 membros, em que o anel heterocíclico monocíclico ou bicíclico saturado ou não saturado de 5 a 10 membros é opcionalmente substituído com os substituintes selecionados do grupo consistindo em amino, C1-6 alquilamino, C1-6 acilamino, -NHC(NH)CH2Cl, NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)2, C1-6 alquila, halogênio, C1-6 alcóxi e hidroxila; R12, R13, R14, e R15são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alquilamino, C5-6 arila, e C1-6 heteroarila; ou R12 e R13 podem ser tomados em conjunto para formar =O ou =S; ou R14 e R15 podem ser tomados em conjunto para formar =O ou =S; R16 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, arila monocíclica ou bicíclica com 5 a 10 membros, e heteroarila monocíclica ou bicíclica de 5 a 10 membros com 1- 5 heteroátomos selecionados dentre N, S ou O, em que arila monocíclica ou bicíclica com 5 a 10 membros, e heteroarila monocíclica ou bicíclica de 5 a 10 membros são opcionalmente substituídas com 1-5 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, ciano, halogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C3-6 cicloalquila, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C1-6 acilamino, C1-6 alquilamino, C5-6 arila, C1-6 alquil-C5-6 arila, C2-6 alquenil- C5-6 arila, C1-6 heterociclila, C1-6 alquil-C1-6 heterociclila, C1-6 heteroarila, e C1-6 alquil- C1-6 heteroarila, em que C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C3-6 cicloalquila, C5-6 arila, C1-6 alquil-C5-6 arila, C1-6 heteroarila, C1-6 alquil-C1-6 heteroarila, e C1-6 alquil-C1-6 heterociclila é opcionalmente substituído por um ou mais dos grupos selecionados dentre hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C3-8 cicloalquila, C1-6 heteroarila, halogênio, hidroxila, -CH2OH, -COOH, e ciano; R17 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, hidroxila, ciano, halogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C1-6 acilamino, C1-6 alquilamino, C5-6 arila, e C1-6 heteroarila, em que C1-6 alcóxi, e C1-6 haloalcóxi, é opcionalmente substituído por um ou mais dos grupos selecionados dentre hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 alquil-hidróxi, ciano e hidroxila; e R18 é independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1-6 alquila, e suas combinações.
[00081] Em uma modalidade da presente divulgação, é fornecido um composto de Fórmula (I) como descrito aqui, em que X é O ou S; Y é O; Z é selecionado a partir de N ou CR17; A é selecionado a partir de N ou CR1; B é selecionado a partir de N ou CR2; n é 0-2; R1, e R2 são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, hidroxila, ciano, halogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C1-6 acilamino, C1-6 alquilamino, C5-6 arila, e C1-6 heteroarila, em que C1-6 alcóxi, e C1-6 haloalcóxi, é opcionalmente substituído com um ou mais dos grupos selecionados dentre hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 alquil-hidróxi, ciano e hidroxila; R3 está ausente ou é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila, C1-6 alquilamino,
C1-6 haloalquila, C(O)C1-6 alquila, C(O)C1-6 haloalquila, C(O)NR18, C(O)C1-6 alquilamino, SO2C1-6 alquila, SO2C1-6 haloalquila, SO2C3-6 cicloalquila, SO2NR18, SO2NC1-6 alquilamino, C5-6 arila, C1-6 heteroarila, C(O)C5-6 arila, C(O)C1-6 heteroarila, SO2C5-6 arila, e SO2C1-6 heteroarila, em que C1-6 alquila, (CO)C1-6 alquila, C(O)C1-6 haloalquila, SO2C5-6 arila, e SO2C1-6 alquila, é opcionalmente substituída com C1-6 alcóxi, halogênio, C5-6 arila, e C1-6 heteroarila; R10 é hidrogênio; R11 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila, C1-6 alquilamino C1-6 haloalquila, C(O)C1-6 alquila, C(O)C1-6 haloalquila, C(O)NR18, C(O)C1-6 alquilamino, SO2C1-6 alquila, SO2C1-6 haloalquila, SO2C3-6 cicloalquila, SO2NR18, SO2NC1-6 alquilamino, C5-6 arila, C1-6 heteroarila, C(O)C5-6 arila, C(O)C1-6 heteroarila, SO2C5-6 arila, e SO2C1-6 heteroarila, em que C1-6 alquila, (CO)C1-6 alquila, C(O)C1-6 haloalquila, SO2C5-6 arila, e SO2C1-6 alquila, é opcionalmente substituída com C1-6 alcóxi, halogênio, C5-6 arila, e C1-6 heteroarila; e anel heterocíclico saturado monocíclico ou bicíclico de 5 a 10 membros com 1-3 heteroátomos selecionados dentre N, S ou O, ou R10 e R11 podem ser tomados em conjunto para formar um anel heterocíclico monocíclico ou bicíclico saturado ou não saturado de 5 a 10 membros, em que o anel heterocíclico monocíclico ou bicíclico saturado ou não saturado de 5 a 10 membros é opcionalmente substituído com os substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em amino, C1-6 alquilamino, C1-6 acilamino, -NHC(NH)CH2Cl, NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)2, C1-6 alquila, halogênio, C1-6 alcóxi e hidroxila; R12, R13, R14, e R15 são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alquilamino, C5-6 arila, e C1-6 heteroarila;
ou R12 e R13 podem ser tomados em conjunto para formar =O ou =S; ou R14 e R15 podem ser tomados em conjunto para formar =O ou =S; R16 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, arila monocíclica ou bicíclica com 5-10 membros, e heteroarila monocíclica ou bicíclica com 5-10 membros com 1- 5 heteroátomos selecionados dentre N, S ou O, em que arila monocíclica ou bicíclica de 5 a 10 membros, e heteroarila monocíclica ou bicíclica de 5 a 10 membros são opcionalmente substituídas com 1-5 substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em hidroxila, ciano, halogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C3-6 cicloalquila, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C1-6 acilamino, C1-6 alquilamino, C5-6 arila, C1-6 alquil-C5-6 arila, C2-6 alquenil- C5-6 arila, C1-6 heterociclila, C1-6 alquil- C1-6 heterociclila, C1-6 heteroarila, e C1-6 alquil- C1-6 heteroarila, em que C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C3-6 cicloalquila, C5-6 arila, C1-6 alquil-C5-6 arila, C1-6 heteroarila, C1-6 alquil- C1-6 heteroarila, e C1-6 alquil-C1-6 heterociclila é opcionalmente substituído com um ou mais dos grupos selecionados dentre hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C3-8 cicloalquila, C1-6 heteroarila, halogênio, hidroxila, -CH2OH, - COOH, e ciano; R17 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, hidroxila, ciano, halogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C1-6 acilamino, C1-6 alquilamino, C5-6 arila, e C1-6 heteroarila, em que C1-6 alcóxi, e C1-6 haloalcóxi, é opcionalmente substituído com um ou mais dos grupos selecionados dentre hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 alquil-hidróxi, ciano e hidroxila; e R18 é independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, C1-6 alquila, e suas combinações.
[00082] Em uma modalidade da presente divulgação, é fornecido um composto de Fórmula (I) como descrito aqui, em que X é O ou S; Y é N; Z é selecionado a partir de N ou CR17; A é selecionado a partir de N ou CR1; B é selecionado a partir de N ou CR2; n é 0-2; R1, e R2 são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, hidroxila, ciano, halogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C1-6 acilamino, C1-6 alquilamino, C5-6 arila, e C1-6 heteroarila, em que C1-6 alcóxi, e C1-6 haloalcóxi, é opcionalmente substituído com um ou mais dos grupos selecionados dentre hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 alquil-hidróxi, ciano e hidroxila; R3 está ausente ou é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila, C1-6 alquilamino, C1-6 haloalquila, C(O)C1-6 alquila, C(O)C1-6 haloalquila, C(O)NR18, C(O)C1-6 alquilamino, SO2C1-6 alquila, SO2C1-6 haloalquila, SO2C3-6 cicloalquila, SO2NR18, SO2NC1-6 alquilamino, C5-6 arila, C1-6 heteroarila, C(O)C5-6 arila, C(O)C1-6 heteroarila, SO2C5-6 arila, e SO2C1-6 heteroarila, em que C1-6 alquila, (CO)C1-6 alquila, C(O)C1-6 haloalquila, SO2C5-6 arila, e SO2C1-6 alquila, é opcionalmente substituída com C1-6 alcóxi, halogênio, C5-6 arila, e C1-6 heteroarila; R10 é hidrogênio; R11 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila, C1-6 alquilamino C1-6 haloalquila, C(O)C1-6 alquila, C(O)C1-6 haloalquila, C(O)NR18, C(O)C1-6 alquilamino, SO2C1-6 alquila, SO2C1-6 haloalquila, SO2C3-6 cicloalquila, SO2NR18, SO2NC1-6 alquilamino, C5-6 arila, C1-6 heteroarila, C(O)C5-6 arila, C(O)C1-6 heteroarila, SO2C5-6 arila, e SO2C1-6 heteroarila, em que C1-6 alquila, (CO)C1-6 alquila, C(O)C1-6 haloalquila, SO2C5-6 arila, e SO2C1-6 alquila, é opcionalmente substituída com C1-6 alcóxi, halogênio, C5-6 arila, e C1-6 heteroarila; e anel heterocíclico saturado monocíclico ou bicíclico de 5 a 10 membros com 1-3 heteroátomos selecionados dentre N, S ou O, ou R10 e R11 podem ser tomados em conjunto para formar um anel heterocíclico monocíclico ou bicíclico saturado ou não saturado de 5 a 10 membros, em que o anel heterocíclico monocíclico ou bicíclico saturado ou não saturado de 5 a 10 membros é opcionalmente substituído com os substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em amino, C1-6 alquilamino, C1-6 acilamino, -NHC(NH)CH2Cl, NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)2, C1-6 alquila, halogênio, C1-6 alcóxi e hidroxila; R12, R13, R14, e R15 são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alquilamino, C5-6 arila, e C1-6 heteroarila; ou R12 e R13 podem ser tomados em conjunto para formar =O ou =S; ou R14 e R15 podem ser tomados em conjunto para formar =O ou =S; R16 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, arila monocíclica ou bicíclica com 5-10 membros, e heteroarila monocíclica ou bicíclica com 5-10 membros com 1- 5 heteroátomos selecionados dentre N, S ou O, em que arila monocíclica ou bicíclica de 5 a 10 membros, e heteroarila monocíclica ou bicíclica de 5 a 10 membros são opcionalmente substituídas com 1-5 substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em hidroxila, ciano, halogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C3-6 cicloalquila, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C1-6 acilamino, C1-6 alquilamino, C5-6 arila, C1-6 alquil-C5-6 arila, C2-6 alquenil- C5-6 arila, C1-6 heterociclila, C1-6 alquil- C1-6 heterociclila, C1-6 heteroarila, e C1-6 alquil- C1-6 heteroarila, em que C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C3-6 cicloalquila, C5-6 arila, C1-6 alquil-C5-6 arila, C1-6 heteroarila, C1-6 alquil-
C1-6 heteroarila, e C1-6 alquil-C1-6 heterociclila é opcionalmente substituído com um ou mais dos grupos selecionados dentre hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C3-8 cicloalquila, C1-6 heteroarila, halogênio, hidroxila, -CH2OH, - COOH, e ciano; R17 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, hidroxila, ciano, halogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C1-6 acilamino, C1-6 alquilamino, C5-6 arila, e C1-6 heteroarila, em que C1-6 alcóxi, e C1-6 haloalcóxi, é opcionalmente substituído com um ou mais dos grupos selecionados dentre hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 alquil-hidróxi, ciano e hidroxila; e R18 é independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, C1-6 alquila, e suas combinações.
[00083] Em uma modalidade da presente divulgação, é fornecido um composto de Fórmula (I) como descrito aqui, em que X é O ou S; Y é selecionado a partir de O, N, S, S(O), SO2 ou C; Z é N; A é selecionado a partir de N ou CR1; B é selecionado a partir de N ou CR2; n é 0-2; R1, e R2 são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, hidroxila, ciano, halogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C1-6 acilamino, C1-6 alquilamino, C5-6 arila, e C1-6 heteroarila, em que C1-6 alcóxi, e C1-6 haloalcóxi, é opcionalmente substituído com um ou mais dos grupos selecionados dentre hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 alquil-hidróxi, ciano e hidroxila; R3 está ausente ou é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila, C1-6 alquilamino, C1-6 haloalquila, C(O)C1-6 alquila, C(O)C1-6 haloalquila, C(O)NR18, C(O)C1-6 alquilamino, SO2C1-6 alquila, SO2C1-6 haloalquila, SO2C3-6 cicloalquila, SO2NR18, SO2NC1-6 alquilamino, C5-6 arila, C1-6 heteroarila, C(O)C5-6 arila, C(O)C1-6 heteroarila, SO2C5-6 arila, e SO2C1-6 heteroarila, em que C1-6 alquila, (CO)C1-6 alquila, C(O)C1-6 haloalquila, SO2C5-6 arila, e SO2C1-6 alquila, é opcionalmente substituída com C1-6 alcóxi, halogênio, C5-6 arila, e C1-6 heteroarila; R10 é hidrogênio; R11 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila, C1-6 alquilamino C1-6 haloalquila, C(O)C1-6 alquila, C(O)C1-6 haloalquila, C(O)NR18, C(O)C1-6 alquilamino, SO2C1-6 alquila, SO2C1-6 haloalquila, SO2C3-6 cicloalquila, SO2NR18, SO2NC1-6 alquilamino, C5-6 arila, C1-6 heteroarila, C(O)C5-6 arila, C(O)C1-6 heteroarila, SO2C5-6 arila, e SO2C1-6 heteroarila, em que C1-6 alquila, (CO)C1-6 alquila, C(O)C1-6 haloalquila, SO2C5-6 arila, e SO2C1-6 alquila, é opcionalmente substituída com C1-6 alcóxi, halogênio, C5-6 arila, e C1-6 heteroarila; e anel heterocíclico saturado monocíclico ou bicíclico de 5 a 10 membros com 1-3 heteroátomos selecionados dentre N, S ou O, ou R10 e R11 podem ser tomados em conjunto para formar um anel heterocíclico monocíclico ou bicíclico saturado ou não saturado de 5 a 10 membros, em que o anel heterocíclico monocíclico ou bicíclico saturado ou não saturado de 5 a 10 membros é opcionalmente substituído com os substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em amino, C1-6 alquilamino, C1-6 acilamino, -NHC(NH)CH2Cl, NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)2, C1-6 alquila, halogênio, C1-6 alcóxi e hidroxila; R12, R13, R14, e R15 são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alquilamino, C5-6 arila, e C1-6 heteroarila; ou R12 e R13 podem ser tomados em conjunto para formar =O ou =S; ou R14 e R15 podem ser tomados em conjunto para formar =O ou =S; R16 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, arila monocíclica ou bicíclica com 5-10 membros, e heteroarila monocíclica ou bicíclica com 5-10 membros com 1- 5 heteroátomos selecionados dentre N, S ou O, em que arila monocíclica ou bicíclica de 5 a 10 membros, e heteroarila monocíclica ou bicíclica de 5 a 10 membros são opcionalmente substituídas com 1-5 substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em hidroxila, ciano, halogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C3-6 cicloalquila, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C1-6 acilamino, C1-6 alquilamino, C5-6 arila, C1-6 alquil-C5-6 arila, C2-6 alquenil- C5-6 arila, C1-6 heterociclila, C1-6 alquil- C1-6 heterociclila, C1-6 heteroarila, e C1-6 alquil- C1-6 heteroarila, em que C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C3-6 cicloalquila, C5-6 arila, C1-6 alquil-C5-6 arila, C1-6 heteroarila, C1-6 alquil- C1-6 heteroarila, e C1-6 alquil-C1-6 heterociclila é opcionalmente substituído com um ou mais dos grupos selecionados dentre hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C3-8 cicloalquila, C1-6 heteroarila, halogênio, hidroxila, -CH2OH, - COOH, e ciano; e R18 é independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, C1-6 alquila, e suas combinações.
[00084] Em uma modalidade da presente divulgação, é fornecido um composto de Fórmula (I) como descrito aqui, em que X é O ou S; Y é selecionado a partir de O, N, S, S(O), SO2 ou C; Z é selecionado a partir de N ou CR17; A é CR1; B é selecionado a partir de N ou CR2; n é 0-2; R1, e R2 são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, hidroxila, ciano, halogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C1-6 acilamino, C1-6 alquilamino, C5-6 arila, e C1-6 heteroarila, em que C1-6 alcóxi, e C1-6 haloalcóxi, é opcionalmente substituído com um ou mais dos grupos selecionados dentre hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 alquil-hidróxi, ciano e hidroxila; R3 está ausente ou é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila, C1-6 alquilamino, C1-6 haloalquila, C(O)C1-6 alquila, C(O)C1-6 haloalquila, C(O)NR18, C(O)C1-6 alquilamino, SO2C1-6 alquila, SO2C1-6 haloalquila, SO2C3-6 cicloalquila, SO2NR18, SO2NC1-6 alquilamino, C5-6 arila, C1-6 heteroarila, C(O)C5-6 arila, C(O)C1-6 heteroarila, SO2C5-6 arila, e SO2C1-6 heteroarila, em que C1-6 alquila, (CO)C1-6 alquila, C(O)C1-6 haloalquila, SO2C5-6 arila, e SO2C1-6 alquila, é opcionalmente substituída com C1-6 alcóxi, halogênio, C5-6 arila, e C1-6 heteroarila; R10 é hidrogênio; R11 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila, C1-6 alquilamino C1-6 haloalquila, C(O)C1-6 alquila, C(O)C1-6 haloalquila, C(O)NR18, C(O)C1-6 alquilamino, SO2C1-6 alquila, SO2C1-6 haloalquila, SO2C3-6 cicloalquila, SO2NR18, SO2NC1-6 alquilamino, C5-6 arila, C1-6 heteroarila, C(O)C5-6 arila, C(O)C1-6 heteroarila, SO2C5-6 arila, e SO2C1-6 heteroarila, em que C1-6 alquila, (CO)C1-6 alquila, C(O)C1-6 haloalquila, SO2C5-6 arila, e SO2C1-6 alquila, é opcionalmente substituída com C1-6 alcóxi, halogênio, C5-6 arila, e C1-6 heteroarila; e anel heterocíclico saturado monocíclico ou bicíclico de 5 a 10 membros com 1-3 heteroátomos selecionados dentre N, S ou O, ou R10 e R11 podem ser tomados em conjunto para formar um anel heterocíclico monocíclico ou bicíclico saturado ou não saturado de 5 a 10 membros, em que o anel heterocíclico monocíclico ou bicíclico saturado ou não saturado de 5 a 10 membros é opcionalmente substituído com os substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em amino, C1-6 alquilamino, C1-6 acilamino, -NHC(NH)CH2Cl, NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)2, C1-6 alquila, halogênio, C1-6 alcóxi e hidroxila; R12, R13, R14, e R15 são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alquilamino, C5-6 arila, e C1-6 heteroarila; ou R12 e R13 podem ser tomados em conjunto para formar =O ou =S; ou R14 e R15 podem ser tomados em conjunto para formar =O ou =S; R16 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, arila monocíclica ou bicíclica com 5-10 membros, e heteroarila monocíclica ou bicíclica com 5-10 membros com 1- 5 heteroátomos selecionados dentre N, S ou O, em que arila monocíclica ou bicíclica de 5 a 10 membros, e heteroarila monocíclica ou bicíclica de 5 a 10 membros são opcionalmente substituídas com 1-5 substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em hidroxila, ciano, halogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C3-6 cicloalquila, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C1-6 acilamino, C1-6 alquilamino, C5-6 arila, C1-6 alquil-C5-6 arila, C2-6 alquenil- C5-6 arila, C1-6 heterociclila, C1-6 alquil- C1-6 heterociclila, C1-6 heteroarila, e C1-6 alquil- C1-6 heteroarila, em que C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C3-6 cicloalquila, C5-6 arila, C1-6 alquil-C5-6 arila, C1-6 heteroarila, C1-6 alquil- C1-6 heteroarila, e C1-6 alquil-C1-6 heterociclila é opcionalmente substituído com um ou mais dos grupos selecionados dentre hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C3-8 cicloalquila, C1-6 heteroarila, halogênio, hidroxila, -CH2OH, - COOH, e ciano; R17 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, hidroxila, ciano, halogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C1-6 acilamino, C1-6 alquilamino, C5-6 arila, e C1-6 heteroarila, em que C1-6 alcóxi, e C1-6 haloalcóxi, é opcionalmente substituído com um ou mais dos grupos selecionados dentre hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 alquil-hidróxi, ciano e hidroxila; e R18 é independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, C1-6 alquila, e suas combinações.
[00085] Em uma modalidade da presente divulgação, é fornecido um composto de Fórmula (I) como descrito aqui, em que X é O ou S; Y é selecionado a partir de O, N, S, S(O), SO2 ou C; Z é selecionado a partir de N ou CR17; A é selecionado a partir de N ou CR1; B é CR2; n é 0-2; R1, e R2 são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, hidroxila, ciano, halogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C1-6 acilamino, C1-6 alquilamino, C5-6 arila, e C1-6 heteroarila, em que C1-6 alcóxi, e C1-6 haloalcóxi, é opcionalmente substituído com um ou mais dos grupos selecionados dentre hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 alquil-hidróxi, ciano e hidroxila; R3 está ausente ou é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila, C1-6 alquilamino, C1-6 haloalquila, C(O)C1-6 alquila, C(O)C1-6 haloalquila, C(O)NR18, C(O)C1-6 alquilamino, SO2C1-6 alquila, SO2C1-6 haloalquila, SO2C3-6 cicloalquila, SO2NR18, SO2NC1-6 alquilamino, C5-6 arila, C1-6 heteroarila, C(O)C5-6 arila, C(O)C1-6 heteroarila, SO2C5-6 arila, e SO2C1-6 heteroarila, em que C1-6 alquila, (CO)C1-6 alquila, C(O)C1-6 haloalquila, SO2C5-6 arila, e SO2C1-6 alquila, é opcionalmente substituída com C1-6 alcóxi, halogênio, C5-6 arila, e C1-6 heteroarila; R10 é hidrogênio; R11 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila, C1-6 alquilamino C1-6 haloalquila, C(O)C1-6 alquila, C(O)C1-6 haloalquila, C(O)NR18, C(O)C1-6 alquilamino, SO2C1-6 alquila, SO2C1-6 haloalquila, SO2C3-6 cicloalquila, SO2NR18, SO2NC1-6 alquilamino, C5-6 arila, C1-6 heteroarila, C(O)C5-6 arila, C(O)C1-6 heteroarila, SO2C5-6 arila,
e SO2C1-6 heteroarila, em que C1-6 alquila, (CO)C1-6 alquila, C(O)C1-6 haloalquila, SO2C5-6 arila, e SO2C1-6 alquila, é opcionalmente substituída com C1-6 alcóxi, halogênio, C5-6 arila, e C1-6 heteroarila; e anel heterocíclico saturado monocíclico ou bicíclico de 5 a 10 membros com 1-3 heteroátomos selecionados dentre N, S ou O, ou R10 e R11 podem ser tomados em conjunto para formar um anel heterocíclico monocíclico ou bicíclico saturado ou não saturado de 5 a 10 membros, em que o anel heterocíclico monocíclico ou bicíclico saturado ou não saturado de 5 a 10 membros é opcionalmente substituído com os substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em amino, C1-6 alquilamino, C1-6 acilamino, -NHC(NH)CH2Cl, NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)2, C1-6 alquila, halogênio, C1-6 alcóxi e hidroxila; R12, R13, R14, e R15 são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alquilamino, C5-6 arila, e C1-6 heteroarila; ou R12 e R13 podem ser tomados em conjunto para formar =O ou =S; ou R14 e R15 podem ser tomados em conjunto para formar =O ou =S; R16 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, arila monocíclica ou bicíclica com 5-10 membros, e heteroarila monocíclica ou bicíclica com 5-10 membros com 1- 5 heteroátomos selecionados dentre N, S ou O, em que arila monocíclica ou bicíclica de 5 a 10 membros, e heteroarila monocíclica ou bicíclica de 5 a 10 membros são opcionalmente substituídas com 1-5 substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em hidroxila, ciano, halogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C3-6 cicloalquila, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C1-6 acilamino, C1-6 alquilamino, C5-6 arila, C1-6 alquil-C5-6 arila, C2-6 alquenil- C5-6 arila, C1-6 heterociclila, C1-6 alquil- C1-6 heterociclila, C1-6 heteroarila, e C1-6 alquil- C1-6 heteroarila, em que C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C3-6 cicloalquila, C5-6 arila, C1-6 alquil-C5-6 arila, C1-6 heteroarila, C1-6 alquil- C1-6 heteroarila, e C1-6 alquil-C1-6 heterociclila é opcionalmente substituído com um ou mais dos grupos selecionados dentre hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C3-8 cicloalquila, C1-6 heteroarila, halogênio, hidroxila, -CH2OH, - COOH, e ciano; R17 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, hidroxila, ciano, halogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C1-6 acilamino, C1-6 alquilamino, C5-6 arila, e C1-6 heteroarila, em que C1-6 alcóxi, e C1-6 haloalcóxi, é opcionalmente substituído com um ou mais dos grupos selecionados dentre hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 alquil-hidróxi, ciano e hidroxila; e R18 é independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, C1-6 alquila, e suas combinações.
[00086] Em uma modalidade da presente divulgação, é fornecido um composto de Fórmula (I) como descrito aqui, em que X é O ou S; Y é selecionado a partir de O, N, S, S(O), SO2 ou C; Z é selecionado a partir de N ou CR17; A é selecionado a partir de N ou CR1; B é selecionado a partir de N ou CR2; n é 0; R1, e R2 são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, hidroxila, ciano, halogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C1-6 acilamino, C1-6 alquilamino, C5-6 arila, e C1-6 heteroarila, em que C1-6 alcóxi, e C1-6 haloalcóxi, é opcionalmente substituído com um ou mais dos grupos selecionados dentre hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 alquil-hidróxi, ciano e hidroxila; R3 está ausente ou é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila, C1-6 alquilamino, C1-6 haloalquila, C(O)C1-6 alquila, C(O)C1-6 haloalquila, C(O)NR18, C(O)C1-6 alquilamino, SO2C1-6 alquila, SO2C1-6 haloalquila, SO2C3-6 cicloalquila, SO2NR18, SO2NC1-6 alquilamino, C5-6 arila, C1-6 heteroarila, C(O)C5-6 arila, C(O)C1-6 heteroarila, SO2C5-6 arila, e SO2C1-6 heteroarila, em que C1-6 alquila, (CO)C1-6 alquila, C(O)C1-6 haloalquila, SO2C5-6 arila, e SO2C1-6 alquila, é opcionalmente substituída com C1-6 alcóxi, halogênio, C5-6 arila, e C1-6 heteroarila; R10 é hidrogênio; R11 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila, C1-6 alquilamino C1-6 haloalquila, C(O)C1-6 alquila, C(O)C1-6 haloalquila, C(O)NR18, C(O)C1-6 alquilamino, SO2C1-6 alquila, SO2C1-6 haloalquila, SO2C3-6 cicloalquila, SO2NR18, SO2NC1-6 alquilamino, C5-6 arila, C1-6 heteroarila, C(O)C5-6 arila, C(O)C1-6 heteroarila, SO2C5-6 arila, e SO2C1-6 heteroarila, em que C1-6 alquila, (CO)C1-6 alquila, C(O)C1-6 haloalquila, SO2C5-6 arila, e SO2C1-6 alquila, é opcionalmente substituída com C1-6 alcóxi, halogênio, C5-6 arila, e C1-6 heteroarila; e anel heterocíclico saturado monocíclico ou bicíclico de 5 a 10 membros com 1-3 heteroátomos selecionados dentre N, S ou O, ou R10 e R11 podem ser tomados em conjunto para formar um anel heterocíclico monocíclico ou bicíclico saturado ou não saturado de 5 a 10 membros, em que o anel heterocíclico monocíclico ou bicíclico saturado ou não saturado de 5 a 10 membros é opcionalmente substituído com os substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em amino, C1-6 alquilamino, C1-6 acilamino, -NHC(NH)CH2Cl, NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)2, C1-6 alquila, halogênio, C1-6 alcóxi e hidroxila; R12, R13, R14, e R15 são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alquilamino, C5-6 arila, e C1-6 heteroarila;
ou R12 e R13 podem ser tomados em conjunto para formar =O ou =S; ou R14 e R15 podem ser tomados em conjunto para formar =O ou =S; R16 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, arila monocíclica ou bicíclica com 5-10 membros, e heteroarila monocíclica ou bicíclica com 5-10 membros com 1- 5 heteroátomos selecionados dentre N, S ou O, em que arila monocíclica ou bicíclica de 5 a 10 membros, e heteroarila monocíclica ou bicíclica de 5 a 10 membros são opcionalmente substituídas com 1-5 substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em hidroxila, ciano, halogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C3-6 cicloalquila, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C1-6 acilamino, C1-6 alquilamino, C5-6 arila, C1-6 alquil-C5-6 arila, C2-6 alquenil- C5-6 arila, C1-6 heterociclila, C1-6 alquil- C1-6 heterociclila, C1-6 heteroarila, e C1-6 alquil- C1-6 heteroarila, em que C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C3-6 cicloalquila, C5-6 arila, C1-6 alquil-C5-6 arila, C1-6 heteroarila, C1-6 alquil- C1-6 heteroarila, e C1-6 alquil-C1-6 heterociclila é opcionalmente substituído com um ou mais dos grupos selecionados dentre hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C3-8 cicloalquila, C1-6 heteroarila, halogênio, hidroxila, -CH2OH, - COOH, e ciano; R17 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, hidroxila, ciano, halogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C1-6 acilamino, C1-6 alquilamino, C5-6 arila, e C1-6 heteroarila, em que C1-6 alcóxi, e C1-6 haloalcóxi, é opcionalmente substituído com um ou mais dos grupos selecionados dentre hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 alquil-hidróxi, ciano e hidroxila; e R18 é independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, C1-6 alquila, e suas combinações.
[00087] Em uma modalidade da presente divulgação, é fornecido um composto de Fórmula (I) como descrito aqui, em que X é O ou S; Y é selecionado a partir de O, N, S, S(O), SO2 ou C; Z é selecionado a partir de N ou CR17; A é selecionado a partir de N ou CR1; B é selecionado a partir de N ou CR2; n é 1; R1, e R2 são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, hidroxila, ciano, halogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C1-6 acilamino, C1-6 alquilamino, C5-6 arila, e C1-6 heteroarila, em que C1-6 alcóxi, e C1-6 haloalcóxi, é opcionalmente substituído por um ou mais dos grupos selecionados dentre hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 alquil-hidróxi, ciano e hidroxila; R3 está ausente ou é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila, C1-6 alquilamino, C1-6 haloalquila, C(O)C1-6 alquila, C(O)C1-6 haloalquila, C(O)NR18, C(O)C1-6 alquilamino, SO2C1-6 alquila, SO2C1-6 haloalquila, SO2C3-6 cicloalquila, SO2NR18, SO2NC1-6 alquilamino, C5-6 arila, C1-6 heteroarila, C(O)C5-6 arila, C(O)C1-6 heteroarila, SO2C5-6 arila, e SO2C1-6 heteroarila, em que C1-6 alquila, (CO)C1-6 alquila, C(O)C1-6 haloalquila, SO2C5-6 arila, e SO2C1-6 alquila, é opcionalmente substituído com C1-6 alcóxi, halogênio, C5-6 arila, e C1-6 heteroarila; R10 é hidrogênio; R11 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila, C1-6 alquilamino C1-6 haloalquila, C(O)C1-6 alquila, C(O)C1-6 haloalquila, C(O)NR18, C(O)C1-6 alquilamino, SO2C1-6 alquila, SO2C1-6 haloalquila, SO2C3-6 cicloalquila, SO2NR18, SO2NC1-6 alquilamino, C5-6 arila, C1-6 heteroarila, C(O)C5-6 arila, C(O)C1-6 heteroarila, SO2C5-6 arila, e SO2C1-6 heteroarila, em que C1-6 alquila, (CO)C1-6 alquila, C(O)C1-6 haloalquila, SO2C5-6 arila, e SO2C1-6 alquila, é opcionalmente substituído com C1-6 alcóxi, halogênio, C5-6 arila, e C1-6 heteroarila; e anel heterocíclico saturado monocíclico ou bicíclico de 5 a 10 membros com 1-3 heteroátomos selecionados dentre N, S ou O, ou R10 e R11 podem ser tomados em conjunto para formar um anel heterocíclico monocíclico ou bicíclico saturado ou não saturado de 5 a 10 membros, em que o anel heterocíclico monocíclico ou bicíclico saturado ou não saturado de 5 a 10 membros é opcionalmente substituído com os substituintes selecionados do grupo consistindo em amino, C1-6 alquilamino, C1-6 acilamino, -NHC(NH)CH2Cl, NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)2, C1-6 alquila, halogênio, C1-6 alcóxi e hidroxila; R12, R13, R14, e R15 são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alquilamino, C5-6 arila, e C1-6 heteroarila; ou R12 e R13 podem ser tomados em conjunto para formar =O ou =S; ou R14 e R15 podem ser tomados em conjunto para formar =O ou =S; R16 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, arila monocíclica ou bicíclica de 5-10 membros, e heteroarila monocíclica ou bicíclica de 5-10 membros com 1-5 heteroátomos selecionados de N, S ou O, em que arila monocíclica ou bicíclica de 5 a 10 membros, e heteroarila monocíclica ou bicíclica de 5 a 10 membros são opcionalmente substituídas por 1-5 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, ciano, halogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C3-6 cicloalquila, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C1-6 acilamino, C1-6 alquilamino, C5-6 arila, C1-6 alquil-C5-6 arila, C2-6 alquenil- C5-6 arila, C1-6 heterociclila, C1-6 alquil-C1-6 heterociclila, C1-6 heteroarila, e C1-6 alquil- C1-6 heteroarila, em que C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C3-6 cicloalquila, C5-6 arila, C1-6 alquil-C5-6 arila, C1-6 heteroarila, C1-6 alquil-C1-6 heteroarila, e C1-6 alquil-C1-6 heterociclila é opcionalmente substituído por um ou mais dos grupos selecionados dentre hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C3-8 cicloalquila, C1-6 heteroarila, halogênio, hidroxila, -CH2OH, -COOH, e ciano; R17 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, hidroxila, ciano, halogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C1-6 acilamino, C1-6 alquilamino, C5-6 arila, e C1-6 heteroarila, em que C1-6 alcóxi, e C1-6 haloalcóxi, é opcionalmente substituído por um ou mais dos grupos selecionados dentre hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 alquil-hidróxi, ciano e hidroxila; e R18 é independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, C1-6 alquila, e suas combinações.
[00088] Em uma modalidade da presente divulgação, é fornecido um composto de Fórmula (I) como descrito aqui, em que X é O ou S; Y é selecionado a partir de O, N, S, S(O), SO2 ou C; Z é selecionado a partir de N ou CR17; A é selecionado a partir de N ou CR1; B é selecionado a partir de N ou CR2; n é 0-2; R1, e R2 são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, hidroxila, ciano, halogênio, e C1-4 alquila; R3 está ausente ou é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila, C1-6 alquilamino, C1-6 haloalquila, C(O)C1-6 alquila, C(O)C1-6 haloalquila, C(O)NR18, C(O)C1-6 alquilamino, SO2C1-6 alquila, SO2C1-6 haloalquila, SO2C3-6 cicloalquila, SO2NR18, SO2NC1-6 alquilamino, C5-6 arila, C1-6 heteroarila, C(O)C5-6 arila, C(O)C1-6 heteroarila, SO2C5-6 arila, e SO2C1-6 heteroarila, em que C1-6 alquila, (CO)C1-6 alquila, C(O)C1-6 haloalquila, SO2C5-6 arila, e SO2C1-6 alquila, é opcionalmente substituído com C1-6 alcóxi,
halogênio, C5-6 arila, e C1-6 heteroarila; R10 é hidrogênio; R11 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila, C1-6 alquilamino C1-6 haloalquila, C(O)C1-6 alquila, C(O)C1-6 haloalquila, C(O)NR18, C(O)C1-6 alquilamino, SO2C1-6 alquila, SO2C1-6 haloalquila, SO2C3-6 cicloalquila, SO2NR18, SO2NC1-6 alquilamino, C5-6 arila, C1-6 heteroarila, C(O)C5-6 arila, C(O)C1-6 heteroarila, SO2C5-6 arila, e SO2C1-6 heteroarila, em que C1-6 alquila, (CO)C1-6 alquila, C(O)C1-6 haloalquila, SO2C5-6 arila, e SO2C1-6 alquila, é opcionalmente substituído com C1-6 alcóxi, halogênio, C5-6 arila, e C1-6 heteroarila; e anel heterocíclico saturado monocíclico ou bicíclico de 5 a 10 membros com 1-3 heteroátomos selecionados dentre N, S ou O, ou R10 e R11 podem ser tomados em conjunto para formar um anel heterocíclico monocíclico ou bicíclico saturado ou não saturado de 5 a 10 membros, em que o anel heterocíclico monocíclico ou bicíclico saturado ou não saturado de 5 a 10 membros é opcionalmente substituído com os substituintes selecionados do grupo consistindo em amino, C1-6 alquilamino, C1-6 acilamino, -NHC(NH)CH2Cl, NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)2, C1-6 alquila, halogênio, C1-6 alcóxi e hidroxila; R12, R13, R14, e R15 são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alquilamino, C5-6 arila, e C1-6 heteroarila; ou R12 e R13 podem ser tomados em conjunto para formar =O ou =S; ou R14 e R15 podem ser tomados em conjunto para formar =O ou =S; R16 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, arila monocíclica ou bicíclica de 5-10 membros, e heteroarila monocíclica ou bicíclica de 5-10 membros com 1-5 heteroátomos selecionados de N, S ou O, em que arila monocíclica ou bicíclica de 5 a 10 membros, e heteroarila monocíclica ou bicíclica de 5 a 10 membros são opcionalmente substituídas por 1-5 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, ciano, halogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C3-6 cicloalquila, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C1-6 acilamino, C1-6 alquilamino, C5-6 arila, C1-6 alquil-C5-6 arila, C2-6 alquenil- C5-6 arila, C1-6 heterociclila, C1-6 alquil-C1-6 heterociclila, C1-6 heteroarila, e C1-6 alquil- C1-6 heteroarila, em que C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C3-6 cicloalquila, C5-6 arila, C1-6 alquil-C5-6 arila, C1-6 heteroarila, C1-6 alquil-C1-6 heteroarila, e C1-6 alquil-C1-6 heterociclila é opcionalmente substituído por um ou mais dos grupos selecionados dentre hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C3-8 cicloalquila, C1-6 heteroarila, halogênio, hidroxila, -CH2OH, -COOH, e ciano; R17 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, hidroxila, ciano, halogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C1-6 acilamino, C1-6 alquilamino, C5-6 arila, e C1-6 heteroarila, em que C1-6 alcóxi, e C1-6 haloalcóxi, é opcionalmente substituído por um ou mais dos grupos selecionados dentre hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 alquil-hidróxi, ciano e hidroxila; e R18 é independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, C1-6 alquila, e suas combinações.
[00089] Em uma modalidade da presente divulgação, é fornecido um composto de Fórmula (I) como descrito aqui, em que X é O ou S; Y é selecionado a partir de O, N, S, S(O), SO2 ou C; Z é selecionado a partir de N ou CR17; A é selecionado a partir de N ou CR1; B é selecionado a partir de N ou CR2; n é 0-2; R1, e R2 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio; R3 está ausente ou é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila, C1-6 alquilamino, C1-6 haloalquila, C(O)C1-6 alquila, C(O)C1-6 haloalquila, C(O)NR18, C(O)C1-6 alquilamino, SO2C1-6 alquila, SO2C1-6 haloalquila, SO2C3-6 cicloalquila, SO2NR18, SO2NC1-6 alquilamino, C5-6 arila, C1-6 heteroarila, C(O)C5-6 arila, C(O)C1-6 heteroarila, SO2C5-6 arila, e SO2C1-6 heteroarila, em que C1-6 alquila, (CO)C1-6 alquila, C(O)C1-6 haloalquila, SO2C5-6 arila, e SO2C1-6 alquila, é opcionalmente substituído com C1-6 alcóxi, halogênio, C5-6 arila, e C1-6 heteroarila; R10 é hidrogênio; R11 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila, C1-6 alquilamino C1-6 haloalquila, C(O)C1-6 alquila, C(O)C1-6 haloalquila, C(O)NR18, C(O)C1-6 alquilamino, SO2C1-6 alquila, SO2C1-6 haloalquila, SO2C3-6 cicloalquila, SO2NR18, SO2NC1-6 alquilamino, C5-6 arila, C1-6 heteroarila, C(O)C5-6 arila, C(O)C1-6 heteroarila, SO2C5-6 arila, e SO2C1-6 heteroarila, em que C1-6 alquila, (CO)C1-6 alquila, C(O)C1-6 haloalquila, SO2C5-6 arila, e SO2C1-6 alquila, é opcionalmente substituído com C1-6 alcóxi, halogênio, C5-6 arila, e C1-6 heteroarila; e anel heterocíclico saturado monocíclico ou bicíclico de 5 a 10 membros com 1-3 heteroátomos selecionados dentre N, S ou O, ou R10 e R11 podem ser tomados em conjunto para formar um anel heterocíclico monocíclico ou bicíclico saturado ou não saturado de 5 a 10 membros, em que o anel heterocíclico monocíclico ou bicíclico saturado ou não saturado de 5 a 10 membros é opcionalmente substituído com os substituintes selecionados do grupo consistindo em amino, C1-6 alquilamino, C1-6 acilamino, -NHC(NH)CH2Cl, NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)2, C1-6 alquila, halogênio, C1-6 alcóxi e hidroxila; R12, R13, R14, e R15 são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alquilamino, C5-6 arila, e C1-6 heteroarila;
ou R12 e R13 podem ser tomados em conjunto para formar =O ou =S; ou R14 e R15 podem ser tomados em conjunto para formar =O ou =S; R16 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, arila monocíclica ou bicíclica de 5-10 membros, e heteroarila monocíclica ou bicíclica de 5-10 membros com 1-5 heteroátomos selecionados de N, S ou O, em que arila monocíclica ou bicíclica de 5 a 10 membros, e heteroarila monocíclica ou bicíclica de 5 a 10 membros são opcionalmente substituídas por 1-5 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, ciano, halogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C3-6 cicloalquila, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C1-6 acilamino, C1-6 alquilamino, C5-6 arila, C1-6 alquil-C5-6 arila, C2-6 alquenil- C5-6 arila, C1-6 heterociclila, C1-6 alquil-C1-6 heterociclila, C1-6 heteroarila, e C1-6 alquil- C1-6 heteroarila, em que C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C3-6 cicloalquila, C5-6 arila, C1-6 alquil-C5-6 arila, C1-6 heteroarila, C1-6 alquil-C1-6 heteroarila, e C1-6 alquil-C1-6 heterociclila é opcionalmente substituído por um ou mais dos grupos selecionados dentre hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C3-8 cicloalquila, C1-6 heteroarila, halogênio, hidroxila, -CH2OH, -COOH, e ciano; R17 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, hidroxila, ciano, halogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C1-6 acilamino, C1-6 alquilamino, C5-6 arila, e C1-6 heteroarila, em que C1-6 alcóxi, e C1-6 haloalcóxi, é opcionalmente substituído por um ou mais dos grupos selecionados dentre hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 alquil-hidróxi, ciano e hidroxila; e R18 é independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, C1-6 alquila, e suas combinações.
[00090] Em uma modalidade da presente divulgação, é fornecido um composto de Fórmula (I) como descrito aqui, em que X é O ou S; Y é selecionado a partir de O, N, S, S(O), SO2 ou C; Z é selecionado a partir de N ou CR17; A é selecionado a partir de N ou CR1; B é selecionado a partir de N ou CR2; n é 0-2; R1, e R2 são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, hidroxila, ciano, halogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C1-6 acilamino, C1-6 alquilamino, C5-6 arila, e C1-6 heteroarila, em que C1-6 alcóxi, e C1-6 haloalcóxi, é opcionalmente substituído por um ou mais dos grupos selecionados dentre hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 alquil-hidróxi, ciano e hidroxila; R3 está ausente ou é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, C1-4 alquila, C3-5 cicloalquila, C1-4 alquilamino, C1-4 haloalquila, C(O)C1-4 alquila, C(O)C1-4 haloalquila, C(O)NR18, C(O)C1-4 alquilamino, SO2C1-4 alquila, SO2C1-4 haloalquila, SO2C3-6 cicloalquila, SO2NR18, SO2NC1-4 alquilamino, C5-6 arila, C1-6 heteroarila, C(O)C5-6 arila, C(O)C1-6 heteroarila, SO2C5-6 arila, e SO2C1-6 heteroarila, em que C1-4 alquila, (CO)C1-4 alquila, C(O)C1-4 haloalquila, SO2C5-6 arila, e SO2C1-6 alquila, é opcionalmente substituído com C1-4 alcóxi, halogênio, C5-6 arila, e C1-6 heteroarila; R10 é hidrogênio; R11 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila, C1-6 alquilamino C1-6 haloalquila, C(O)C1-6 alquila, C(O)C1-6 haloalquila, C(O)NR18, C(O)C1-6 alquilamino, SO2C1-6 alquila, SO2C1-6 haloalquila, SO2C3-6 cicloalquila, SO2NR18, SO2NC1-6 alquilamino, C5-6 arila, C1-6 heteroarila, C(O)C5-6 arila, C(O)C1-6 heteroarila, SO2C5-6 arila, e SO2C1-6 heteroarila, em que C1-6 alquila, (CO)C1-6 alquila, C(O)C1-6 haloalquila, SO2C5-6 arila, e SO2C1-6 alquila, é opcionalmente substituído com C1-6 alcóxi, halogênio, C5-6 arila, e C1-6 heteroarila; e anel heterocíclico saturado monocíclico ou bicíclico de 5 a 10 membros com 1-3 heteroátomos selecionados dentre N, S ou O, ou R10 e R11 podem ser tomados em conjunto para formar um anel heterocíclico monocíclico ou bicíclico saturado ou não saturado de 5 a 10 membros, em que o anel heterocíclico monocíclico ou bicíclico saturado ou não saturado de 5 a 10 membros é opcionalmente substituído com os substituintes selecionados do grupo consistindo em amino, C1-6 alquilamino, C1-6 acilamino, -NHC(NH)CH2Cl, NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)2, C1-6 alquila, halogênio, C1-6 alcóxi e hidroxila; R12, R13, R14, e R15 são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alquilamino, C5-6 arila, e C1-6 heteroarila; ou R12 e R13 podem ser tomados em conjunto para formar =O ou =S; ou R14 e R15 podem ser tomados em conjunto para formar =O ou =S; R16 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, arila monocíclica ou bicíclica de 5-10 membros, e heteroarila monocíclica ou bicíclica de 5-10 membros com 1-5 heteroátomos selecionados de N, S ou O, em que arila monocíclica ou bicíclica de 5 a 10 membros, e heteroarila monocíclica ou bicíclica de 5 a 10 membros são opcionalmente substituídas por 1-5 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, ciano, halogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C3-6 cicloalquila, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C1-6 acilamino, C1-6 alquilamino, C5-6 arila, C1-6 alquil-C5-6 arila, C2-6 alquenil- C5-6 arila, C1-6 heterociclila, C1-6 alquil-C1-6 heterociclila, C1-6 heteroarila, e C1-6 alquil- C1-6 heteroarila, em que C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C3-6 cicloalquila, C5-6 arila, C1-6 alquil-C5-6 arila, C1-6 heteroarila, C1-6 alquil-C1-6 heteroarila, e C1-6 alquil-C1-6 heterociclila é opcionalmente substituído por um ou mais dos grupos selecionados dentre hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C3-8 cicloalquila, C1-6 heteroarila, halogênio, hidroxila, -CH2OH, -COOH, e ciano; R17 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, hidroxila, ciano, halogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C1-6 acilamino, C1-6 alquilamino, C5-6 arila, e C1-6 heteroarila, em que C1-6 alcóxi, e C1-6 haloalcóxi, é opcionalmente substituído por um ou mais dos grupos selecionados dentre hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 alquil-hidróxi, ciano e hidroxila; e R18 é independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, C1-6 alquila, e suas combinações.
[00091] Em uma modalidade da presente divulgação, é fornecido um composto de Fórmula (I) como descrito aqui, em que X é O ou S; Y é selecionado a partir de O ou S; Z é selecionado a partir de N ou CR17; A é selecionado a partir de N ou CR1; B é selecionado a partir de N ou CR2; n é 0-2; R1, e R2 são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, hidroxila, ciano, halogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C1-6 acilamino, C1-6 alquilamino, C5-6 arila, e C1-6 heteroarila, em que C1-6 alcóxi, e C1-6 haloalcóxi, é opcionalmente substituído por um ou mais dos grupos selecionados dentre hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 alquil-hidróxi, ciano e hidroxila; R3 está ausente; R10 é hidrogênio; R11 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila, C1-6 alquilamino C1-6 haloalquila, C(O)C1-6 alquila, C(O)C1-6 haloalquila, C(O)NR18, C(O)C1-6 alquilamino,
SO2C1-6 alquila, SO2C1-6 haloalquila, SO2C3-6 cicloalquila, SO2NR18, SO2NC1-6 alquilamino, C5-6 arila, C1-6 heteroarila, C(O)C5-6 arila, C(O)C1-6 heteroarila, SO2C5-6 arila, e SO2C1-6 heteroarila, em que C1-6 alquila, (CO)C1-6 alquila, C(O)C1-6 haloalquila, SO2C5-6 arila, e SO2C1-6 alquila, é opcionalmente substituído com C1-6 alcóxi, halogênio, C5-6 arila, e C1-6 heteroarila; e anel heterocíclico saturado monocíclico ou bicíclico de 5 a 10 membros com 1-3 heteroátomos selecionados dentre N, S ou O, ou R10 e R11 podem ser tomados em conjunto para formar um anel heterocíclico monocíclico ou bicíclico saturado ou não saturado de 5 a 10 membros, em que o anel heterocíclico monocíclico ou bicíclico saturado ou não saturado de 5 a 10 membros é opcionalmente substituído com os substituintes selecionados do grupo consistindo em amino, C1-6 alquilamino, C1-6 acilamino, -NHC(NH)CH2Cl, NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)2, C1-6 alquila, halogênio, C1-6 alcóxi e hidroxila; R12, R13, R14, e R15 são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alquilamino, C5-6 arila, e C1-6 heteroarila; ou R12 e R13 podem ser tomados em conjunto para formar =O ou =S; ou R14 e R15 podem ser tomados em conjunto para formar =O ou =S; R16 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, arila monocíclica ou bicíclica de 5-10 membros, e heteroarila monocíclica ou bicíclica de 5-10 membros com 1-5 heteroátomos selecionados de N, S ou O, em que arila monocíclica ou bicíclica de 5 a 10 membros, e heteroarila monocíclica ou bicíclica de 5 a 10 membros são opcionalmente substituídas por 1-5 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, ciano, halogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C3-6 cicloalquila, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C1-6 acilamino, C1-6 alquilamino,
C5-6 arila, C1-6 alquil-C5-6 arila, C2-6 alquenil- C5-6 arila, C1-6 heterociclila, C1-6 alquil-C1-6 heterociclila, C1-6 heteroarila, e C1-6 alquil- C1-6 heteroarila, em que C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C3-6 cicloalquila, C5-6 arila, C1-6 alquil-C5-6 arila, C1-6 heteroarila, C1-6 alquil-C1-6 heteroarila, e C1-6 alquil-C1-6 heterociclila é opcionalmente substituído por um ou mais dos grupos selecionados dentre hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C3-8 cicloalquila, C1-6 heteroarila, halogênio, hidroxila, -CH2OH, -COOH, e ciano; R17 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, hidroxila, ciano, halogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C1-6 acilamino, C1-6 alquilamino, C5-6 arila, e C1-6 heteroarila, em que C1-6 alcóxi, e C1-6 haloalcóxi, é opcionalmente substituído por um ou mais dos grupos selecionados dentre hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 alquil-hidróxi, ciano e hidroxila; e R18 é independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, C1-6 alquila, e suas combinações.
[00092] Em uma modalidade da presente divulgação, é fornecido um composto de Fórmula (I) como descrito aqui, em que X é O ou S; Y é selecionado a partir de O, N, S, S(O), SO2 ou C; Z é selecionado a partir de N ou CR17; A é selecionado a partir de N ou CR1; B é selecionado a partir de N ou CR2; n é 0-2; R1, e R2 são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, hidroxila, ciano, halogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C1-6 acilamino, C1-6 alquilamino, C5-6 arila, e C1-6 heteroarila, em que C1-6 alcóxi, e C1-6 haloalcóxi, é opcionalmente substituído por um ou mais dos grupos selecionados dentre hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 alquil-hidróxi,
ciano e hidroxila; R3 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, C1-4 alquila, C3-5 cicloalquila, C1-4 alquilamino, C1-4 haloalquila, C(O)C1-4 alquila, C(O)C1-4 haloalquila, C(O)NR18, C(O)C1-4 alquilamino, SO2C1-4 alquila, SO2C1-4 haloalquila, SO2C3-6 cicloalquila, SO2NR18, SO2NC1-4 alquilamino, C5-6 arila, C1-6 heteroarila, C(O)C5-6 arila, C(O)C1-6 heteroarila, SO2C5-6 arila, e SO2C1-6 heteroarila, em que C1-4 alquila, (CO)C1-4 alquila, C(O)C1-4 haloalquila, SO2C5-6 arila, e SO2C1-6 alquila, é opcionalmente substituído com C1-4 alcóxi, halogênio, C5-6 arila, e C1-6 heteroarila; R10 é hidrogênio; R11 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila, C1-6 alquilamino C1-6 haloalquila, C(O)C1-6 alquila, C(O)C1-6 haloalquila, C(O)NR18, C(O)C1-6 alquilamino, SO2C1-6 alquila, SO2C1-6 haloalquila, SO2C3-6 cicloalquila, SO2NR18, SO2NC1-6 alquilamino, C5-6 arila, C1-6 heteroarila, C(O)C5-6 arila, C(O)C1-6 heteroarila, SO2C5-6 arila, e SO2C1-6 heteroarila, em que C1-6 alquila, (CO)C1-6 alquila, C(O)C1-6 haloalquila, SO2C5-6 arila, e SO2C1-6 alquila, é opcionalmente substituído com C1-6 alcóxi, halogênio, C5-6 arila, e C1-6 heteroarila; e anel heterocíclico saturado monocíclico ou bicíclico de 5 a 10 membros com 1-3 heteroátomos selecionados dentre N, S ou O, ou R10 e R11 podem ser tomados em conjunto para formar um anel heterocíclico monocíclico ou bicíclico saturado ou não saturado de 5 a 10 membros, em que o anel heterocíclico monocíclico ou bicíclico saturado ou não saturado de 5 a 10 membros é opcionalmente substituído com os substituintes selecionados do grupo consistindo em amino, C1-6 alquilamino, C1-6 acilamino, -NHC(NH)CH2Cl, NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)2, C1-6 alquila, halogênio, C1-6 alcóxi e hidroxila; R12, R13, R14, e R15 são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alquilamino, C5-6 arila, e C1-6 heteroarila; ou R12 e R13 podem ser tomados em conjunto para formar =O ou =S; ou R14 e R15 podem ser tomados em conjunto para formar =O ou =S; R16 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, arila monocíclica ou bicíclica de 5-10 membros, e heteroarila monocíclica ou bicíclica de 5-10 membros com 1-5 heteroátomos selecionados de N, S ou O, em que arila monocíclica ou bicíclica de 5 a 10 membros, e heteroarila monocíclica ou bicíclica de 5 a 10 membros são opcionalmente substituídas por 1-5 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, ciano, halogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C3-6 cicloalquila, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C1-6 acilamino, C1-6 alquilamino, C5-6 arila, C1-6 alquil-C5-6 arila, C2-6 alquenil- C5-6 arila, C1-6 heterociclila, C1-6 alquil-C1-6 heterociclila, C1-6 heteroarila, e C1-6 alquil- C1-6 heteroarila, em que C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C3-6 cicloalquila, C5-6 arila, C1-6 alquil-C5-6 arila, C1-6 heteroarila, C1-6 alquil-C1-6 heteroarila, e C1-6 alquil-C1-6 heterociclila é opcionalmente substituído por um ou mais dos grupos selecionados dentre hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C3-8 cicloalquila, C1-6 heteroarila, halogênio, hidroxila, -CH2OH, -COOH, e ciano; R17 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, hidroxila, ciano, halogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C1-6 acilamino, C1-6 alquilamino, C5-6 arila, e C1-6 heteroarila, em que C1-6 alcóxi, e C1-6 haloalcóxi, é opcionalmente substituído por um ou mais dos grupos selecionados dentre hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 alquil-hidróxi, ciano e hidroxila; e R18 é independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, C1-6 alquila, e suas combinações.
[00093] Em uma modalidade da presente divulgação, é fornecido um composto de Fórmula (I) como descrito aqui, em que X é O ou S; Y é selecionado a partir de O, N, S, S(O), SO2 ou C; Z é selecionado a partir de N ou CR17; A é selecionado a partir de N ou CR1; B é selecionado a partir de N ou CR2; n é 0-2; R1, e R2 são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, hidroxila, ciano, halogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C1-6 acilamino, C1-6 alquilamino, C5-6 arila, e C1-6 heteroarila, em que C1-6 alcóxi, e C1-6 haloalcóxi, é opcionalmente substituído por um ou mais dos grupos selecionados dentre hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 alquil-hidróxi, ciano e hidroxila; R3 está ausente ou é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila, C1-6 alquilamino, C1-6 haloalquila, C(O)C1-6 alquila, C(O)C1-6 haloalquila, C(O)NR18, C(O)C1-6 alquilamino, SO2C1-6 alquila, SO2C1-6 haloalquila, SO2C3-6 cicloalquila, SO2NR18, SO2NC1-6 alquilamino, C5-6 arila, C1-6 heteroarila, C(O)C5-6 arila, C(O)C1-6 heteroarila, SO2C5-6 arila, e SO2C1-6 heteroarila, em que C1-6 alquila, (CO)C1-6 alquila, C(O)C1-6 haloalquila, SO2C5-6 arila, e SO2C1-6 alquila, é opcionalmente substituído com C1-6 alcóxi, C5-6 arila, e C1-6 heteroarila; R10 e R11 são tomados em conjunto para formar um anel heterocíclico monocíclico ou bicíclico saturado ou não saturado de 5 a 10 membros, em que o anel heterocíclico monocíclico ou bicíclico saturado ou não saturado de 5 a 10 membros é opcionalmente substituído com os substituintes selecionados do grupo consistindo em amino, C1-6 alquilamino, C1-6 acilamino, -
NHC(NH)CH2Cl, -NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)2, C1-6 alquila, halogênio, C1-6 alcóxi e hidroxila; R12, R13, R14, e R15 são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alquilamino, C5-6 arila, e C1-6 heteroarila; ou R12 e R13 podem ser tomados em conjunto para formar =O ou =S; ou R14 e R15 podem ser tomados em conjunto para formar =O ou =S; R16 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, arila monocíclica ou bicíclica de 5-10 membros, e heteroarila monocíclica ou bicíclica de 5-10 membros com 1-5 heteroátomos selecionados de N, S ou O, em que arila monocíclica ou bicíclica de 5 a 10 membros, e heteroarila monocíclica ou bicíclica de 5 a 10 membros são opcionalmente substituídas por 1-5 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, ciano, halogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C3-6 cicloalquila, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C1-6 acilamino, C1-6 alquilamino, C5-6 arila, C1-6 alquil-C5-6 arila, C2-6 alquenil- C5-6 arila, C1-6 heterociclila, C1-6 alquil-C1-6 heterociclila, C1-6 heteroarila, e C1-6 alquil- C1-6 heteroarila, em que C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C3-6 cicloalquila, C5-6 arila, C1-6 alquil-C5-6 arila, C1-6 heteroarila, C1-6 alquil-C1-6 heteroarila, e C1-6 alquil-C1-6 heterociclila é opcionalmente substituído por um ou mais dos grupos selecionados dentre hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C3-8 cicloalquila, C1-6 heteroarila, halogênio, hidroxila, -CH2OH, -COOH, e ciano; R17 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, hidroxila, ciano, halogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C1-6 acilamino, C1-6 alquilamino, C5-6 arila, e C1-6 heteroarila, em que C1-6 alcóxi, e C1-6 haloalcóxi, é opcionalmente substituído por um ou mais dos grupos selecionados dentre hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 alquil-hidróxi, ciano e hidroxila; e R18 é independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, C1-6 alquila, e suas combinações.
[00094] Em uma modalidade da presente divulgação, é fornecido um composto de Fórmula (I) como descrito aqui, em que X é O ou S; Y é selecionado a partir de O, N, S, S(O), SO2 ou C; Z é selecionado a partir de N ou CR17; A é selecionado a partir de N ou CR1; B é selecionado a partir de N ou CR2; n é 0-2; R1, e R2 são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, hidroxila, ciano, halogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C1-6 acilamino, C1-6 alquilamino, C5-6 arila, e C1-6 heteroarila, em que C1-6 alcóxi, e C1-6 haloalcóxi, é opcionalmente substituído por um ou mais dos grupos selecionados dentre hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 alquil-hidróxi, ciano e hidroxila; R3 está ausente ou é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila, C1-6 alquilamino, C1-6 haloalquila, C(O)C1-6 alquila, C(O)C1-6 haloalquila, C(O)NR18, C(O)C1-6 alquilamino, SO2C1-6 alquila, SO2C1-6 haloalquila, SO2C3-6 cicloalquila, SO2NR18, SO2NC1-6 alquilamino, C5-6 arila, C1-6 heteroarila, C(O)C5-6 arila, C(O)C1-6 heteroarila, SO2C5-6 arila, e SO2C1-6 heteroarila, em que C1-6 alquila, (CO)C1-6 alquila, C(O)C1-6 haloalquila, SO2C5-6 arila, e SO2C1-6 alquila, e SO2C1-6 alquila, é opcionalmente substituído com C1-6 alcóxi, halogênio, C5-6 arila, e C1-6 heteroarila; R10 é hidrogênio; R11 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila, C1-6 alquilamino C1-6 haloalquila, C(O)C1-6 alquila, C(O)C1-6 haloalquila, C(O)NR18, C(O)C1-6 alquilamino, SO2C1-6 alquila, SO2C1-6 haloalquila, SO2C3-6 cicloalquila,
SO2NR18, SO2NC1-6 alquilamino, C5-6 arila, C1-6 heteroarila, C(O)C5-6 arila, C(O)C1-6 heteroarila, SO2C5-6 arila, e SO2C1-6 heteroarila, em que C1-6 alquila, (CO)C1-6 alquila, C(O)C1-6 haloalquila, SO2C5-6 arila, e SO2C1-6 alquila, é opcionalmente substituído com C1-6 alcóxi, halogênio, C5-6 arila, e C1-6 heteroarila; e anel heterocíclico saturado monocíclico ou bicíclico de 5 a 10 membros com 1-3 heteroátomos selecionados dentre N, S ou O, ou R10 e R11 podem ser tomados em conjunto para formar um anel heterocíclico monocíclico ou bicíclico saturado ou não saturado de 5 a 10 membros, em que o anel heterocíclico monocíclico ou bicíclico saturado ou não saturado de 5 a 10 membros é opcionalmente substituído com os substituintes selecionados do grupo consistindo em amino, C1-6 alquilamino, C1-6 acilamino, -NHC(NH)CH2Cl, NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)2, C1-6 alquila, halogênio, C1-6 alcóxi e hidroxila; R12, R13, R14, e R15 são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, C1-4 alquilamino, C5-6 arila, e C1-6 heteroarila; R16 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, arila monocíclica ou bicíclica de 5-10 membros, e heteroarila monocíclica ou bicíclica de 5-10 membros com 1-5 heteroátomos selecionados de N, S ou O, em que arila monocíclica ou bicíclica de 5 a 10 membros, e heteroarila monocíclica ou bicíclica de 5 a 10 membros são opcionalmente substituídas por 1-5 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, ciano, halogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C3-6 cicloalquila, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C1-6 acilamino, C1-6 alquilamino, C5-6 arila, C1-6 alquil-C5-6 arila, C2-6 alquenil- C5-6 arila, C1-6 heterociclila, C1-6 alquil-C1-6 heterociclila, C1-6 heteroarila, e C1-6 alquil- C1-6 heteroarila, em que C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C3-6 cicloalquila, C5-6 arila,
C1-6 alquil-C5-6 arila, C1-6 heteroarila, C1-6 alquil-C1-6 heteroarila, e C1-6 alquil-C1-6 heterociclila é opcionalmente substituído por um ou mais dos grupos selecionados dentre hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C3-8 cicloalquila, C1-6 heteroarila, halogênio, hidroxila, -CH2OH, -COOH, e ciano; R17 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, hidroxila, ciano, halogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C1-6 acilamino, C1-6 alquilamino, C5-6 arila, e C1-6 heteroarila, em que C1-6 alcóxi, e C1-6 haloalcóxi, é opcionalmente substituído por um ou mais dos grupos selecionados dentre hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 alquil-hidróxi, ciano e hidroxila; e R18 é independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, C1-6 alquila, e suas combinações.
[00095] Em uma modalidade da presente divulgação, é fornecido um composto de Fórmula (I) como descrito aqui, em que X é O ou S; Y é selecionado a partir de O, N, S, S(O), SO2 ou C; Z é selecionado a partir de N ou CR17; A é selecionado a partir de N ou CR1; B é selecionado a partir de N ou CR2; n é 0-2; R1, e R2 são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, hidroxila, ciano, halogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C1-6 acilamino, C1-6 alquilamino, C5-6 arila, e C1-6 heteroarila, em que C1-6 alcóxi, e C1-6 haloalcóxi, é opcionalmente substituído por um ou mais dos grupos selecionados dentre hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 alquil-hidróxi, ciano e hidroxila; R3 está ausente ou é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila, C1-6 alquilamino, C1-6 haloalquila, C(O)C1-6 alquila, C(O)C1-6 haloalquila, C(O)NR18, C(O)C1-6 alquilamino,
SO2C1-6 alquila, SO2C1-6 haloalquila, SO2C3-6 cicloalquila, SO2NR18, SO2NC1-6 alquilamino, C5-6 arila, C1-6 heteroarila, C(O)C5-6 arila, C(O)C1-6 heteroarila, SO2C5-6 arila, e SO2C1-6 heteroarila, em que C1-6 alquila, (CO)C1-6 alquila, C(O)C1-6 haloalquila, SO2C5-6 arila, e SO2C1-6 alquila, é opcionalmente substituído com C1-6 alcóxi, halogênio, C5-6 arila, e C1-6 heteroarila; R10 é hidrogênio; R11 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila, C1-6 alquilamino C1-6 haloalquila, C(O)C1-6 alquila, C(O)C1-6 haloalquila, C(O)NR18, C(O)C1-6 alquilamino, SO2C1-6 alquila, SO2C1-6 haloalquila, SO2C3-6 cicloalquila, SO2NR18, SO2NC1-6 alquilamino, C5-6 arila, C1-6 heteroarila, C(O)C5-6 arila, C(O)C1-6 heteroarila, SO2C5-6 arila, e SO2C1-6 heteroarila, em que C1-6 alquila, (CO)C1-6 alquila, C(O)C1-6 haloalquila, SO2C5-6 arila, e SO2C1-6 alquila, é opcionalmente substituído com C1-6 alcóxi, halogênio, C5-6 arila, e C1-6 heteroarila; e anel heterocíclico saturado monocíclico ou bicíclico de 5 a 10 membros com 1-3 heteroátomos selecionados dentre N, S ou O, ou R10 e R11 podem ser tomados em conjunto para formar um anel heterocíclico monocíclico ou bicíclico saturado ou não saturado de 5 a 10 membros, em que o anel heterocíclico monocíclico ou bicíclico saturado ou não saturado de 5 a 10 membros é opcionalmente substituído com os substituintes selecionados do grupo consistindo em amino, C1-6 alquilamino, C1-6 acilamino, -NHC(NH)CH2Cl, NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)2, C1-6 alquila, halogênio, C1-6 alcóxi e hidroxila; R12, R13, R14, e R15 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, e C1-4 alquila; R16 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, arila monocíclica ou bicíclica de 5-10 membros, e heteroarila monocíclica ou bicíclica de 5-10 membros com 1-
5 heteroátomos selecionados de N, S ou O, em que arila monocíclica ou bicíclica de 5 a 10 membros, e heteroarila monocíclica ou bicíclica de 5 a 10 membros são opcionalmente substituídas por 1-5 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, ciano, halogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C3-6 cicloalquila, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C1-6 acilamino, C1-6 alquilamino, C5-6 arila, C1-6 alquil-C5-6 arila, C2-6 alquenil- C5-6 arila, C1-6 heterociclila, C1-6 alquil-C1-6 heterociclila, C1-6 heteroarila, e C1-6 alquil- C1-6 heteroarila, em que C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C3-6 cicloalquila, C5-6 arila, C1-6 alquil-C5-6 arila, C1-6 heteroarila, C1-6 alquil-C1-6 heteroarila, e C1-6 alquil-C1-6 heterociclila é opcionalmente substituído por um ou mais dos grupos selecionados dentre hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C3-8 cicloalquila, C1-6 heteroarila, halogênio, hidroxila, -CH2OH, -COOH, e ciano; R17 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, hidroxila, ciano, halogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C1-6 acilamino, C1-6 alquilamino, C5-6 arila, e C1-6 heteroarila, em que C1-6 alcóxi, e C1-6 haloalcóxi, é opcionalmente substituído por um ou mais dos grupos selecionados dentre hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 alquil-hidróxi, ciano e hidroxila; e R18 é independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, C1-6 alquila, e suas combinações.
[00096] Em uma modalidade da presente divulgação, é fornecido um composto de Fórmula (I) como descrito aqui, em que X é O ou S; Y é selecionado a partir de O, N, S, S(O), SO2 ou C; Z é selecionado a partir de N ou CR17; A é selecionado a partir de N ou CR1; B é selecionado a partir de N ou CR2; n é 0-2; R1, e R2 são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, hidroxila, ciano, halogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C1-6 acilamino, C1-6 alquilamino, C5-6 arila, e C1-6 heteroarila, em que C1-6 alcóxi, e C1-6 haloalcóxi, é opcionalmente substituído por um ou mais dos grupos selecionados dentre hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 alquil-hidróxi, ciano e hidroxila; R3 está ausente ou é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila, C1-6 alquilamino, C1-6 haloalquila, C(O)C1-6 alquila, C(O)C1-6 haloalquila, C(O)NR18, C(O)C1-6 alquilamino, SO2C1-6 alquila, SO2C1-6 haloalquila, SO2C3-6 cicloalquila, SO2NR18, SO2NC1-6 alquilamino, C5-6 arila, C1-6 heteroarila, C(O)C5-6 arila, C(O)C1-6 heteroarila, SO2C5-6 arila, e SO2C1-6 heteroarila, em que C1-6 alquila, (CO)C1-6 alquila, C(O)C1-6 haloalquila, SO2C5-6 arila, e SO2C1-6 alquila, é opcionalmente substituído com C1-6 alcóxi, halogênio, C5-6 arila, e C1-6 heteroarila; R10 é hidrogênio; R11 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila, C1-6 alquilamino C1-6 haloalquila, C(O)C1-6 alquila, C(O)C1-6 haloalquila, C(O)NR18, C(O)C1-6 alquilamino, SO2C1-6 alquila, SO2C1-6 haloalquila, SO2C3-6 cicloalquila, SO2NR18, SO2NC1-6 alquilamino, C5-6 arila, C1-6 heteroarila, C(O)C5-6 arila, C(O)C1-6 heteroarila, SO2C5-6 arila, e SO2C1-6 heteroarila, em que C1-6 alquila, (CO)C1-6 alquila, C(O)C1-6 haloalquila, SO2C5-6 arila, e SO2C1-6 alquila, é opcionalmente substituído com C1-6 alcóxi, halogênio, C5-6 arila, e C1-6 heteroarila; e anel heterocíclico saturado monocíclico ou bicíclico de 5 a 10 membros com 1-3 heteroátomos selecionados dentre N, S ou O, ou R10 e R11 podem ser tomados em conjunto para formar um anel heterocíclico monocíclico ou bicíclico saturado ou não saturado de 5 a 10 membros, em que o anel heterocíclico monocíclico ou bicíclico saturado ou não saturado de 5 a 10 membros é opcionalmente substituído com os substituintes selecionados do grupo consistindo em amino, C1-6 alquilamino, C1-6 acilamino, -NHC(NH)CH2Cl, NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)2, C1-6 alquila, halogênio, C1-6 alcóxi e hidroxila; R12, R13, R14, e R15 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio; R16 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, arila monocíclica ou bicíclica de 5-10 membros, e heteroarila monocíclica ou bicíclica de 5-10 membros com 1-5 heteroátomos selecionados de N, S ou O, em que arila monocíclica ou bicíclica de 5 a 10 membros, e heteroarila monocíclica ou bicíclica de 5 a 10 membros são opcionalmente substituídas por 1-5 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, ciano, halogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C3-6 cicloalquila, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C1-6 acilamino, C1-6 alquilamino, C5-6 arila, C1-6 alquil-C5-6 arila, C2-6 alquenil- C5-6 arila, C1-6 heterociclila, C1-6 alquil-C1-6 heterociclila, C1-6 heteroarila, e C1-6 alquil- C1-6 heteroarila, em que C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C3-6 cicloalquila, C5-6 arila, C1-6 alquil- C5-6 arila, C1-6 heteroarila, C1-6 alquil-C1-6 heteroarila, e C1-6 alquil-C1-6 heterociclila é opcionalmente substituído por um ou mais dos grupos selecionados dentre hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C3-8 cicloalquila, C1-6 heteroarila, halogênio, hidroxila, -CH2OH, -COOH, e ciano; R17 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, hidroxila, ciano, halogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C1-6 acilamino, C1-6 alquilamino, C5-6 arila, e C1-6 heteroarila, em que C1-6 alcóxi, e C1-6 haloalcóxi, é opcionalmente substituído por um ou mais dos grupos selecionados dentre hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 alquil-hidróxi, ciano e hidroxila; e R18 é independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, C1-6 alquila, e suas combinações.
[00097] Em uma modalidade da presente divulgação, é fornecido um composto de Fórmula (I) como descrito aqui, em que X é O ou S; Y é selecionado a partir de O, N, S, S(O), SO2 ou C; Z é selecionado a partir de N ou CR17; A é selecionado a partir de N ou CR1; B é selecionado a partir de N ou CR2; n é 0-2; R1, e R2 são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, hidroxila, ciano, halogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C1-6 acilamino, C1-6 alquilamino, C5-6 arila, e C1-6 heteroarila, em que C1-6 alcóxi, e C1-6 haloalcóxi, é opcionalmente substituído por um ou mais dos grupos selecionados dentre hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 alquil-hidróxi, ciano e hidroxila; R3 está ausente ou é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila, C1-6 alquilamino, C1-6 haloalquila, C(O)C1-6 alquila, C(O)C1-6 haloalquila, C(O)NR18, C(O)C1-6 alquilamino, SO2C1-6 alquila, SO2C1-6 haloalquila, SO2C3-6 cicloalquila, SO2NR18, SO2NC1-6 alquilamino, C5-6 arila, C1-6 heteroarila, C(O)C5-6 arila, C(O)C1-6 heteroarila, SO2C5-6 arila, e SO2C1-6 heteroarila, em que C1-6 alquila, (CO)C1-6 alquila, C(O)C1-6 haloalquila, SO2C5-6 arila, e SO2C1-6 alquila, é opcionalmente substituído com C1-6 alcóxi, halogênio, C5-6 arila, e C1-6 heteroarila; R10 é hidrogênio; R11 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila, C1-6 alquilamino C1-6 haloalquila, C(O)C1-6 alquila, C(O)C1-6 haloalquila, C(O)NR18, C(O)C1-6 alquilamino,
SO2C1-6 alquila, SO2C1-6 haloalquila, SO2C3-6 cicloalquila, SO2NR18, SO2NC1-6 alquilamino, C5-6 arila, C1-6 heteroarila, C(O)C5-6 arila, C(O)C1-6 heteroarila, SO2C5-6 arila, e SO2C1-6 heteroarila, em que C1-6 alquila, (CO)C1-6 alquila, C(O)C1-6 haloalquila, SO2C5-6 arila, e SO2C1-6 alquila, é opcionalmente substituído com C1-6 alcóxi, halogênio, C5-6 arila, e C1-6 heteroarila; e anel heterocíclico saturado monocíclico ou bicíclico de 5 a 10 membros com 1-3 heteroátomos selecionados dentre N, S ou O, ou R10 e R11 podem ser tomados em conjunto para formar um anel heterocíclico monocíclico ou bicíclico saturado ou não saturado de 5 a 10 membros, em que o anel heterocíclico monocíclico ou bicíclico saturado ou não saturado de 5 a 10 membros é opcionalmente substituído com os substituintes selecionados do grupo consistindo em amino, C1-6 alquilamino, C1-6 acilamino, -NHC(NH)CH2Cl, NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)2, C1-6 alquila, halogênio, C1-6 alcóxi e hidroxila; R12, R13, R14, e R15 são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alquilamino, C5-6 arila, e C1-6 heteroarila; ou R12 e R13 podem ser tomados em conjunto para formar =O ou =S; ou R14 e R15 podem ser tomados em conjunto para formar =O ou =S; R16 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, arila bicíclica de 5-10 membros, heteroarila bicíclica de 5-10 membros com 1-2 heteroátomos selecionados de N ou S, em que arila bicíclica de 5-10 membros, e heteroarila bicíclica de 5-10 membros são opcionalmente substituídas por 1-3 substituintes selecionados do grupo consistindo em halogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C5-6 arila, C1-6 alquil- C5-6 arila, C2-6 alquenil- C5-6 arila, C1-6 heterociclila, C1-6 alquil- C1-6 heterociclila,C1-6 heteroarila, e C1-6 alquil- C1-6 heteroarila,
em que C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C5-6 arila, C1-6 alquil- C5-6 arila, C1-6 heteroarila, C1-6 alquil- C1-6 heteroarila, e C1-6 alquil- C1-6 heterociclila é opcionalmente substituído por um ou mais dos grupos selecionados dentre hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C3-8 cicloalquila, C1-6 heteroarila, halogênio, hidroxila, -COOH, e ciano; R17 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, hidroxila, ciano, halogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C1-6 acilamino, C1-6 alquilamino, C5-6 arila, e C1-6 heteroarila, em que C1-6 alcóxi, e C1-6 haloalcóxi, é opcionalmente substituído por um ou mais dos grupos selecionados dentre hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 alquil-hidróxi, ciano e hidroxila; e R18 é independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, C1-6 alquila, e suas combinações.
[00098] Em uma modalidade da presente divulgação, é fornecido um composto de Fórmula (I) como descrito aqui, em que X é O; Y é O ou N; Z é selecionado a partir de N ou CR17; A é selecionado a partir de N ou CR1; B é selecionado a partir de N ou CR2; n é 0-2; R1, e R2 são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, hidroxila, ciano, halogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C1-6 acilamino, C1-6 alquilamino, C5-6 arila, e C1-6 heteroarila, em que C1-6 alcóxi, e C1-6 haloalcóxi, é opcionalmente substituído por um ou mais dos grupos selecionados dentre hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 alquil-hidróxi, ciano e hidroxila; R3 está ausente ou é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila, C1-6 alquilamino, C1-6 haloalquila, C(O)C1-6 alquila, C(O)C1-6 haloalquila,
C(O)NR18, C(O)C1-6 alquilamino, SO2C1-6 alquila, SO2C1-6 haloalquila, SO2C3-6 cicloalquila, SO2NR18, SO2NC1-6 alquilamino, C5-6 arila, C1-6 heteroarila, C(O)C5-6 arila, C(O)C1-6 heteroarila, SO2C5-6 arila, e SO2C1-6 heteroarila, em que C1-6 alquila, (CO)C1-6 alquila, C(O)C1-6 haloalquila, SO2C5-6 arila, e SO2C1-6 alquila, é opcionalmente substituído com C1-6 alcóxi, halogênio, C5-6 arila, e C1-6 heteroarila; R10 é hidrogênio; R11 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila, C1-6 alquilamino C1-6 haloalquila, C(O)C1-6 alquila, C(O)C1-6 haloalquila, C(O)NR18, C(O)C1-6 alquilamino, SO2C1-6 alquila, SO2C1-6 haloalquila, SO2C3-6 cicloalquila, SO2NR18, SO2NC1-6 alquilamino, C5-6 arila, C1-6 heteroarila, C(O)C5-6 arila, C(O)C1-6 heteroarila, SO2C5-6 arila, e SO2C1-6 heteroarila, em que C1-6 alquila, (CO)C1-6 alquila, C(O)C1-6 haloalquila, SO2C5-6 arila, e SO2C1-6 alquila, é opcionalmente substituído com C1-6 alcóxi, halogênio, C5-6 arila, e C1-6 heteroarila; e anel heterocíclico saturado monocíclico ou bicíclico de 5 a 10 membros com 1-3 heteroátomos selecionados dentre N, S ou O, ou R10 e R11 podem ser tomados em conjunto para formar um anel heterocíclico monocíclico ou bicíclico saturado ou não saturado de 5 a 10 membros, em que o anel heterocíclico monocíclico ou bicíclico saturado ou não saturado de 5 a 10 membros é opcionalmente substituído com os substituintes selecionados do grupo consistindo em amino, C1-6 alquilamino, C1-6 acilamino, -NHC(NH)CH2Cl, NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)2, C1-6 alquila, halogênio, C1-6 alcóxi e hidroxila; R12, R13, R14, e R15 são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alquilamino, C5-6 arila, e C1-6 heteroarila; ou R12 e R13 podem ser tomados em conjunto para formar =O ou =S; ou R14 e R15 podem ser tomados em conjunto para formar =O ou =S; R16 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, arila monocíclica ou bicíclica de 5-10 membros, e heteroarila monocíclica ou bicíclica de 5-10 membros com 1-5 heteroátomos selecionados de N, S ou O, em que arila monocíclica ou bicíclica de 5 a 10 membros, e heteroarila monocíclica ou bicíclica de 5 a 10 membros são opcionalmente substituídas por 1-5 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, ciano, halogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C3-6 cicloalquila, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C1-6 acilamino, C1-6 alquilamino, C5-6 arila, C1-6 alquil-C5-6 arila, C2-6 alquenil- C5-6 arila, C1-6 heterociclila, C1-6 alquil-C1-6 heterociclila, C1-6 heteroarila, e C1-6 alquil- C1-6 heteroarila, em que C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C3-6 cicloalquila, C5-6 arila, C1-6 alquil-C5-6 arila, C1-6 heteroarila, C1-6 alquil-C1-6 heteroarila, e C1-6 alquil-C1-6 heterociclila é opcionalmente substituído por um ou mais dos grupos selecionados dentre hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C3-8 cicloalquila, C1-6 heteroarila, halogênio, hidroxila, -CH2OH, -COOH, e ciano; R17 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, hidroxila, ciano, halogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C1-6 acilamino, C1-6 alquilamino, C5-6 arila, e C1-6 heteroarila, em que C1-6 alcóxi, e C1-6 haloalcóxi, é opcionalmente substituído por um ou mais dos grupos selecionados dentre hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 alquil-hidróxi, ciano e hidroxila; e R18 é independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, C1-6 alquila, e suas combinações.
[00099] Em uma modalidade da presente divulgação, é fornecido um composto de Fórmula (I) como descrito aqui, em que X é S; Y é O ou N; Z é selecionado a partir de N ou CR17; A é selecionado a partir de N ou CR1; B é selecionado a partir de N ou CR2; n é 0-2; R1, e R2 são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, hidroxila, ciano, halogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C1-6 acilamino, C1-6 alquilamino, C5-6 arila, e C1-6 heteroarila, em que C1-6 alcóxi, e C1-6 haloalcóxi, é opcionalmente substituído por um ou mais dos grupos selecionados dentre hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 alquil-hidróxi, ciano e hidroxila; R3 está ausente ou é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila, C1-6 alquilamino, C1-6 haloalquila, C(O)C1-6 alquila, C(O)C1-6 haloalquila, C(O)NR18, C(O)C1-6 alquilamino, SO2C1-6 alquila, SO2C1-6 haloalquila, SO2C3-6 cicloalquila, SO2NR18, SO2NC1-6 alquilamino, C5-6 arila, C1-6 heteroarila, C(O)C5-6 arila, C(O)C1-6 heteroarila, SO2C5-6 arila, e SO2C1-6 heteroarila, em que C1-6 alquila, (CO)C1-6 alquila, C(O)C1-6 haloalquila, SO2C5-6 arila, e SO2C1-6 alquila, é opcionalmente substituído com C1-6 alcóxi, halogênio, C5-6 arila, e C1-6 heteroarila; R10 é hidrogênio; R11 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila, C1-6 alquilamino C1-6 haloalquila, C(O)C1-6 alquila, C(O)C1-6 haloalquila, C(O)NR18, C(O)C1-6 alquilamino, SO2C1-6 alquila, SO2C1-6 haloalquila, SO2C3-6 cicloalquila, SO2NR18, SO2NC1-6 alquilamino, C5-6 arila, C1-6 heteroarila, C(O)C5-6 arila, C(O)C1-6 heteroarila, SO2C5-6 arila, e SO2C1-6 heteroarila, em que C1-6 alquila, (CO)C1-6 alquila, C(O)C1-6 haloalquila, SO2C5-6 arila, e SO2C1-6 alquila, é opcionalmente substituído com C1-6 alcóxi, halogênio, C5-6 arila, e C1-6 heteroarila; e anel heterocíclico saturado monocíclico ou bicíclico de 5 a 10 membros com 1-3 heteroátomos selecionados dentre N, S ou O, ou R10 e R11 podem ser tomados em conjunto para formar um anel heterocíclico monocíclico ou bicíclico saturado ou não saturado de 5 a 10 membros, em que o anel heterocíclico monocíclico ou bicíclico saturado ou não saturado de 5 a 10 membros é opcionalmente substituído com os substituintes selecionados do grupo consistindo em amino, C1-6 alquilamino, C1-6 acilamino, -NHC(NH)CH2Cl, NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)2, C1-6 alquila, halogênio, C1-6 alcóxi e hidroxila; R12, R13, R14, e R15 são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alquilamino, C5-6 arila, e C1-6 heteroarila; ou R12 e R13 podem ser tomados em conjunto para formar =O ou =S; ou R14 e R15 podem ser tomados em conjunto para formar =O ou =S; R16 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, arila monocíclica ou bicíclica de 5-10 membros, e heteroarila monocíclica ou bicíclica de 5-10 membros com 1-5 heteroátomos selecionados de N, S ou O, em que arila monocíclica ou bicíclica de 5 a 10 membros, e heteroarila monocíclica ou bicíclica de 5 a 10 membros são opcionalmente substituídas por 1-5 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, ciano, halogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C3-6 cicloalquila, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C1-6 acilamino, C1-6 alquilamino, C5-6 arila, C1-6 alquil-C5-6 arila, C2-6 alquenil- C5-6 arila, C1-6 heterociclila, C1-6 alquil-C1-6 heterociclila, C1-6 heteroarila, e C1-6 alquil- C1-6 heteroarila, em que C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C3-6 cicloalquila, C5-6 arila, C1-6 alquil-C5-6 arila, C1-6 heteroarila, C1-6 alquil-C1-6 heteroarila, e C1-6 alquil-C1-6 heterociclila é opcionalmente substituído por um ou mais dos grupos selecionados dentre hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C3-8 cicloalquila, C1-6 heteroarila, halogênio, hidroxila, -CH2OH, -COOH, e ciano; R17 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, hidroxila, ciano, halogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C1-6 acilamino, C1-6 alquilamino, C5-6 arila, e C1-6 heteroarila, em que C1-6 alcóxi, e C1-6 haloalcóxi, é opcionalmente substituído por um ou mais dos grupos selecionados dentre hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 alquil-hidróxi, ciano e hidroxila; e R18 é independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, C1-6 alquila, e suas combinações.
[000100] Em uma modalidade da presente divulgação, é fornecido um composto de Fórmula (I) como descrito aqui, em que X é O ou S; Y é selecionado a partir de O ou N; Z é N; A é selecionado a partir de N ou CR1; B é selecionado a partir de N ou CR2; n é 0-2; R1, e R2 são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, hidroxila, ciano, halogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C1-6 acilamino, C1-6 alquilamino, C5-6 arila, e C1-6 heteroarila, em que C1-6 alcóxi, e C1-6 haloalcóxi, é opcionalmente substituído por um ou mais dos grupos selecionados dentre hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 alquil-hidróxi, ciano e hidroxila; R3 está ausente ou é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila, C1-6 alquilamino, C1-6 haloalquila, C(O)C1-6 alquila, C(O)C1-6 haloalquila, C(O)NR18, C(O)C1-6 alquilamino, SO2C1-6 alquila, SO2C1-6 haloalquila, SO2C3-6 cicloalquila, SO2NR18, SO2NC1-6 alquilamino, C5-6 arila, C1-6 heteroarila, C(O)C5-6 arila, C(O)C1-6 heteroarila, SO2C5-6 arila, e SO2C1-6 heteroarila, em que C1-6 alquila, (CO)C1-6 alquila, C(O)C1-6 haloalquila, SO2C5-6 arila, e SO2C1-6 alquila, é opcionalmente substituído com C1-6 alcóxi, halogênio, C5-6 arila, e C1-6 heteroarila; R10 é hidrogênio; R11 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila, C1-6 alquilamino C1-6 haloalquila, C(O)C1-6 alquila, C(O)C1-6 haloalquila, C(O)NR18, C(O)C1-6 alquilamino, SO2C1-6 alquila, SO2C1-6 haloalquila, SO2C3-6 cicloalquila, SO2NR18, SO2NC1-6 alquilamino, C5-6 arila, C1-6 heteroarila, C(O)C5-6 arila, C(O)C1-6 heteroarila, SO2C5-6 arila, e SO2C1-6 heteroarila, em que C1-6 alquila, (CO)C1-6 alquila, C(O)C1-6 haloalquila, SO2C5-6 arila, e SO2C1-6 alquila, é opcionalmente substituído com C1-6 alcóxi, halogênio, C5-6 arila, e C1-6 heteroarila; e anel heterocíclico saturado monocíclico ou bicíclico de 5 a 10 membros com 1-3 heteroátomos selecionados dentre N, S ou O, ou R10 e R11 podem ser tomados em conjunto para formar um anel heterocíclico monocíclico ou bicíclico saturado ou não saturado de 5 a 10 membros, em que o anel heterocíclico monocíclico ou bicíclico saturado ou não saturado de 5 a 10 membros é opcionalmente substituído com os substituintes selecionados do grupo consistindo em amino, C1-6 alquilamino, C1-6 acilamino, -NHC(NH)CH2Cl, NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)2, C1-6 alquila, halogênio, C1-6 alcóxi e hidroxila; R12, R13, R14, e R15 são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alquilamino, C5-6 arila, e C1-6 heteroarila; ou R12 e R13 podem ser tomados em conjunto para formar =O ou =S; ou R14 e R15 podem ser tomados em conjunto para formar =O ou =S; R16 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, arila monocíclica ou bicíclica de 5-10 membros, e heteroarila monocíclica ou bicíclica de 5-10 membros com 1-5 heteroátomos selecionados de
N, S ou O, em que arila monocíclica ou bicíclica de 5 a 10 membros, e heteroarila monocíclica ou bicíclica de 5 a 10 membros são opcionalmente substituídas por 1-5 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, ciano, halogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C3-6 cicloalquila, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C1-6 acilamino, C1-6 alquilamino, C5-6 arila, C1-6 alquil-C5-6 arila, C2-6 alquenil- C5-6 arila, C1-6 heterociclila, C1-6 alquil-C1-6 heterociclila, C1-6 heteroarila, e C1-6 alquil- C1-6 heteroarila, em que C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C3-6 cicloalquila, C5-6 arila, C1-6 alquil-C5-6 arila, C1-6 heteroarila, C1-6 alquil-C1-6 heteroarila, e C1-6 alquil-C1-6 heterociclila é opcionalmente substituído por um ou mais dos grupos selecionados dentre hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C3-8 cicloalquila, C1-6 heteroarila, halogênio, hidroxila, -CH2OH, -COOH, e ciano; e R18 é independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, C1-6 alquila, e suas combinações.
[000101] Em uma modalidade da presente divulgação, é fornecido um composto de Fórmula (I) como descrito aqui, em que X é O; Y é selecionado a partir de O ou N; Z é N; A é CR1; B é CR2; n é 0-2; R1, e R2 são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, hidroxila, ciano, halogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C1-6 acilamino, C1-6 alquilamino, C5-6 arila, e C1-6 heteroarila, em que C1-6 alcóxi, e C1-6 haloalcóxi, é opcionalmente substituído por um ou mais dos grupos selecionados dentre hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 alquil-hidróxi, ciano e hidroxila; R3 está ausente ou é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila, C1-6 alquilamino,
C1-6 haloalquila, C(O)C1-6 alquila, C(O)C1-6 haloalquila, C(O)NR18, C(O)C1-6 alquilamino, SO2C1-6 alquila, SO2C1-6 haloalquila, SO2C3-6 cicloalquila, SO2NR18, SO2NC1-6 alquilamino, C5-6 arila, C1-6 heteroarila, C(O)C5-6 arila, C(O)C1-6 heteroarila, SO2C5-6 arila, e SO2C1-6 heteroarila, em que C1-6 alquila, (CO)C1-6 alquila, C(O)C1-6 haloalquila, SO2C5-6 arila, e SO2C1-6 alquila, é opcionalmente substituído com C1-6 alcóxi, halogênio, C5-6 arila, e C1-6 heteroarila; R10 é hidrogênio; R11 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila, C1-6 alquilamino C1-6 haloalquila, C(O)C1-6 alquila, C(O)C1-6 haloalquila, C(O)NR18, C(O)C1-6 alquilamino, SO2C1-6 alquila, SO2C1-6 haloalquila, SO2C3-6 cicloalquila, SO2NR18, SO2NC1-6 alquilamino, C5-6 arila, C1-6 heteroarila, C(O)C5-6 arila, C(O)C1-6 heteroarila, SO2C5-6 arila, e SO2C1-6 heteroarila, em que C1-6 alquila, (CO)C1-6 alquila, C(O)C1-6 haloalquila, SO2C5-6 arila, e SO2C1-6 alquila, é opcionalmente substituído com C1-6 alcóxi, halogênio, C5-6 arila, e C1-6 heteroarila; e anel heterocíclico saturado monocíclico ou bicíclico de 5 a 10 membros com 1-3 heteroátomos selecionados dentre N, S ou O, ou R10 e R11 podem ser tomados em conjunto para formar um anel heterocíclico monocíclico ou bicíclico saturado ou não saturado de 5 a 10 membros, em que o anel heterocíclico monocíclico ou bicíclico saturado ou não saturado de 5 a 10 membros é opcionalmente substituído com os substituintes selecionados do grupo consistindo em amino, C1-6 alquilamino, C1-6 acilamino, -NHC(NH)CH2Cl, NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)2, C1-6 alquila, halogênio, C1-6 alcóxi e hidroxila; R12, R13, R14, e R15 são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alquilamino, C5-6 arila, e C1-6 heteroarila; ou R12 e R13 podem ser tomados em conjunto para formar =O ou =S; ou R14 e R15 podem ser tomados em conjunto para formar =O ou =S; R16 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, arila monocíclica ou bicíclica de 5-10 membros, e heteroarila monocíclica ou bicíclica de 5-10 membros com 1-5 heteroátomos selecionados de N, S ou O, em que arila monocíclica ou bicíclica de 5 a 10 membros, e heteroarila monocíclica ou bicíclica de 5 a 10 membros são opcionalmente substituídas por 1-5 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, ciano, halogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C3-6 cicloalquila, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C1-6 acilamino, C1-6 alquilamino, C5-6 arila, C1-6 alquil-C5-6 arila, C2-6 alquenil- C5-6 arila, C1-6 heterociclila, C1-6 alquil-C1-6 heterociclila, C1-6 heteroarila, e C1-6 alquil- C1-6 heteroarila, em que C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C3-6 cicloalquila, C5-6 arila, C1-6 alquil-C5-6 arila, C1-6 heteroarila, C1-6 alquil-C1-6 heteroarila, e C1-6 alquil-C1-6 heterociclila é opcionalmente substituído por um ou mais dos grupos selecionados dentre hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C3-8 cicloalquila, C1-6 heteroarila, halogênio, hidroxila, -CH2OH, -COOH, e ciano; e R18 é independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, C1-6 alquila, e suas combinações.
[000102] Em uma modalidade da presente divulgação, é fornecido um composto de Fórmula (I) como descrito aqui, em que X é O ou S; Y é selecionado a partir de O ou N; Z é N; A é CR1; B é CR2; n é 0-1; R1, e R2 são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, hidroxila, ciano, halogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C1-6 acilamino, C1-6 alquilamino, C5-6 arila, e C1-6 heteroarila, em que C1-6 alcóxi, e C1-6 haloalcóxi, é opcionalmente substituído por um ou mais dos grupos selecionados dentre hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 alquil-hidróxi, ciano e hidroxila; R3 está ausente ou é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila, C1-6 alquilamino, C1-6 haloalquila, C(O)C1-6 alquila, C(O)C1-6 haloalquila, C(O)NR18, C(O)C1-6 alquilamino, SO2C1-6 alquila, SO2C1-6 haloalquila, SO2C3-6 cicloalquila, SO2NR18, SO2NC1-6 alquilamino, C5-6 arila, C1-6 heteroarila, C(O)C5-6 arila, C(O)C1-6 heteroarila, SO2C5-6 arila, e SO2C1-6 heteroarila, em que C1-6 alquila, (CO)C1-6 alquila, C(O)C1-6 haloalquila, SO2C5-6 arila, e SO2C1-6 alquila, é opcionalmente substituído com C1-6 alcóxi, halogênio, C5-6 arila, e C1-6 heteroarila; R10 é hidrogênio; R11 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila, C1-6 alquilamino C1-6 haloalquila, C(O)C1-6 alquila, C(O)C1-6 haloalquila, C(O)NR18, C(O)C1-6 alquilamino, SO2C1-6 alquila, SO2C1-6 haloalquila, SO2C3-6 cicloalquila, SO2NR18, SO2NC1-6 alquilamino, C5-6 arila, C1-6 heteroarila, C(O)C5-6 arila, C(O)C1-6 heteroarila, SO2C5-6 arila, e SO2C1-6 heteroarila, em que C1-6 alquila, (CO)C1-6 alquila, C(O)C1-6 haloalquila, SO2C5-6 arila, e SO2C1-6 alquila, é opcionalmente substituído com C1-6 alcóxi, halogênio, C5-6 arila, e C1-6 heteroarila; e anel heterocíclico saturado monocíclico ou bicíclico de 5 a 10 membros com 1-3 heteroátomos selecionados dentre N, S ou O, ou R10 e R11 podem ser tomados em conjunto para formar um anel heterocíclico monocíclico ou bicíclico saturado ou não saturado de 5 a 10 membros, em que o anel heterocíclico monocíclico ou bicíclico saturado ou não saturado de 5 a 10 membros é opcionalmente substituído com os substituintes selecionados do grupo consistindo em amino, C1-6 alquilamino,
C1-6 acilamino, -NHC(NH)CH2Cl, NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)2, C1-6 alquila, halogênio, C1-6 alcóxi e hidroxila; R12, R13, R14, e R15 são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alquilamino, C5-6 arila, e C1-6 heteroarila; ou R12 e R13 podem ser tomados em conjunto para formar =O ou =S; ou R14 e R15 podem ser tomados em conjunto para formar =O ou =S; R16 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, arila monocíclica ou bicíclica de 5-10 membros, e heteroarila monocíclica ou bicíclica de 5-10 membros com 1-5 heteroátomos selecionados de N, S ou O, em que arila monocíclica ou bicíclica de 5 a 10 membros, e heteroarila monocíclica ou bicíclica de 5 a 10 membros são opcionalmente substituídas por 1-5 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, ciano, halogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C3-6 cicloalquila, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C1-6 acilamino, C1-6 alquilamino, C5-6 arila, C1-6 alquil-C5-6 arila, C2-6 alquenil- C5-6 arila, C1-6 heterociclila, C1-6 alquil-C1-6 heterociclila, C1-6 heteroarila, e C1-6 alquil- C1-6 heteroarila, em que C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C3-6 cicloalquila, C5-6 arila, C1-6 alquil-C5-6 arila, C1-6 heteroarila, C1-6 alquil-C1-6 heteroarila, e C1-6 alquil-C1-6 heterociclila é opcionalmente substituído por um ou mais dos grupos selecionados dentre hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C3-8 cicloalquila, C1-6 heteroarila, halogênio, hidroxila, -CH2OH, -COOH, e ciano; e R18 é independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, C1-6 alquila, e suas combinações.
[000103] Em uma modalidade da presente divulgação, é fornecido um composto de Fórmula (I) como descrito aqui, em que X é O; Y é selecionado a partir de O ou N; Z é N; A é CR1;
B é CR2; n é 0; R1, e R2 são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, hidroxila, ciano, halogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C1-6 acilamino, C1-6 alquilamino, C5-6 arila, e C1-6 heteroarila, em que C1-6 alcóxi, e C1-6 haloalcóxi, é opcionalmente substituído por um ou mais dos grupos selecionados dentre hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 alquil-hidróxi, ciano e hidroxila; R3 está ausente ou é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila, C1-6 alquilamino, C1-6 haloalquila, C(O)C1-6 alquila, C(O)C1-6 haloalquila, C(O)NR18, C(O)C1-6 alquilamino, SO2C1-6 alquila, SO2C1-6 haloalquila, SO2C3-6 cicloalquila, SO2NR18, SO2NC1-6 alquilamino, C5-6 arila, C1-6 heteroarila, C(O)C5-6 arila, C(O)C1-6 heteroarila, SO2C5-6 arila, e SO2C1-6 heteroarila, em que C1-6 alquila, (CO)C1-6 alquila, C(O)C1-6 haloalquila, SO2C5-6 arila, e SO2C1-6 alquila, é opcionalmente substituída com C1-6 alcóxi, halogênio, C5-6 arila, e C1-6 heteroarila; R10 é hidrogênio; R11 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila, C1-6 alquilamino C1-6 haloalquila, C(O)C1-6 alquila, C(O)C1-6 haloalquila, C(O)NR18, C(O)C1-6 alquilamino, SO2C1-6 alquila, SO2C1-6 haloalquila, SO2C3-6 cicloalquila, SO2NR18, SO2NC1-6 alquilamino, C5-6 arila, C1-6 heteroarila, C(O)C5-6 arila, C(O)C1-6 heteroarila, SO2C5-6 arila, e SO2C1-6 heteroarila, em que C1-6 alquila, (CO)C1-6 alquila, C(O)C1-6 haloalquila, SO2C5-6 arila, e SO2C1-6 alquila, é opcionalmente substituída com C1-6 alcóxi, halogênio, C5-6 arila, e C1-6 heteroarila; e anel heterocíclico saturado monocíclico ou bicíclico de 5 a 10 membros com 1-3 heteroátomos selecionados dentre N, S ou O, ou R10 e R11 podem ser tomados em conjunto para formar um anel heterocíclico monocíclico ou bicíclico saturado ou não saturado de 5 a 10 membros, em que o anel heterocíclico monocíclico ou bicíclico saturado ou não saturado de 5 a 10 membros é opcionalmente substituído com os substituintes selecionados do grupo consistindo em amino, C1-6 alquilamino, C1-6 acilamino, -NHC(NH)CH2Cl, NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)2, C1-6 alquila, halogênio, C1-6 alcóxi e hidroxila; R12, R13, R14, e R15 são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alquilamino, C5-6 arila, e C1-6 heteroarila; ou R12 e R13 podem ser tomados em conjunto para formar =O ou =S; ou R14 e R15 podem ser tomados em conjunto para formar =O ou =S; R16 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, arila monocíclica ou bicíclica de 5-10 membros, e heteroarila monocíclica ou bicíclica de 5-10 membros com 1-5 heteroátomos selecionados de N, S ou O, em que arila monocíclica ou bicíclica de 5 a 10 membros, e heteroarila monocíclica ou bicíclica de 5 a 10 membros são opcionalmente substituídas por 1-5 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, ciano, halogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C3-6 cicloalquila, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C1-6 acilamino, C1-6 alquilamino, C5-6 arila, C1-6 alquil-C5-6 arila, C2-6 alquenil- C5-6 arila, C1-6 heterociclila, C1-6 alquil-C1-6 heterociclila, C1-6 heteroarila, e C1-6 alquil- C1-6 heteroarila, em que C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C3-6 cicloalquila, C5-6 arila, C1-6 alquil-C5-6 arila, C1-6 heteroarila, C1-6 alquil-C1-6 heteroarila, e C1-6 alquil-C1-6 heterociclila é opcionalmente substituída por um ou mais dos grupos selecionados dentre hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C3-8 cicloalquila, C1-6 heteroarila, halogênio, hidroxila, -CH2OH, -COOH, e ciano; e R18 é independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, C1-6 alquila, e suas combinações.
[000104] Em uma modalidade da presente divulgação, é fornecido um composto de Fórmula (I) como descrito aqui, em que X é O; Y é O ou N; Z é N; A é CR1; B é CR2; n é 1; R1, e R2 são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, hidroxila, ciano, halogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C1-6 acilamino, C1-6 alquilamino, C5-6 arila, e C1-6 heteroarila, em que C1-6 alcóxi, e C1-6 haloalcóxi, é opcionalmente substituído por um ou mais dos grupos selecionados dentre hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 alquil-hidróxi, ciano e hidroxila; R3 está ausente ou é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila, C1-6 alquilamino, C1-6 haloalquila, C(O)C1-6 alquila, C(O)C1-6 haloalquila, C(O)NR18, C(O)C1-6 alquilamino, SO2C1-6 alquila, SO2C1-6 haloalquila, SO2C3-6 cicloalquila, SO2NR18, SO2NC1-6 alquilamino, C5-6 arila, C1-6 heteroarila, C(O)C5-6 arila, C(O)C1-6 heteroarila, SO2C5-6 arila, e SO2C1-6 heteroarila, em que C1-6 alquila, (CO)C1-6 alquila, C(O)C1-6 haloalquila, SO2C5-6 arila, e SO2C1-6 alquila, é opcionalmente substituído com C1-6 alcóxi, halogênio, C5-6 arila, e C1-6 heteroarila; R10 é hidrogênio; R11 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila, C1-6 alquilamino C1-6 haloalquila, C(O)C1-6 alquila, C(O)C1-6 haloalquila, C(O)NR18, C(O)C1-6 alquilamino, SO2C1-6 alquila, SO2C1-6 haloalquila, SO2C3-6 cicloalquila, SO2NR18, SO2NC1-6 alquilamino, C5-6 arila, C1-6 heteroarila, C(O)C5-6 arila, C(O)C1-6 heteroarila, SO2C5-6 arila, e SO2C1-6 heteroarila, em que C1-6 alquila, (CO)C1-6 alquila, C(O)C1-6 haloalquila, SO2C5-6 arila, e SO2C1-6 alquila, é opcionalmente substituído com C1-6 alcóxi, halogênio, C5-6 arila, e C1-6 heteroarila; e anel heterocíclico saturado monocíclico ou bicíclico de 5 a 10 membros com 1-3 heteroátomos selecionados dentre N, S ou O, ou R10 e R11 podem ser tomados em conjunto para formar um anel heterocíclico monocíclico ou bicíclico saturado ou não saturado de 5 a 10 membros, em que o anel heterocíclico monocíclico ou bicíclico saturado ou não saturado de 5 a 10 membros é opcionalmente substituído com os substituintes selecionados do grupo consistindo em amino, C1-6 alquilamino, C1-6 acilamino, -NHC(NH)CH2Cl, NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)2, C1-6 alquila, halogênio, C1-6 alcóxi e hidroxila; R12, R13, R14, e R15 são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alquilamino, C5-6 arila, e C1-6 heteroarila; ou R12 e R13 podem ser tomados em conjunto para formar =O ou =S; ou R14 e R15 podem ser tomados em conjunto para formar =O ou =S; R16 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, arila monocíclica ou bicíclica de 5-10 membros, e heteroarila monocíclica ou bicíclica de 5-10 membros com 1-5 heteroátomos selecionados de N, S ou O, em que arila monocíclica ou bicíclica de 5 a 10 membros, e heteroarila monocíclica ou bicíclica de 5 a 10 membros são opcionalmente substituídas por 1-5 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, ciano, halogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C3-6 cicloalquila, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C1-6 acilamino, C1-6 alquilamino, C5-6 arila, C1-6 alquil-C5-6 arila, C2-6 alquenil- C5-6 arila, C1-6 heterociclila, C1-6 alquil-C1-6 heterociclila, C1-6 heteroarila, e C1-6 alquil- C1-6 heteroarila, em que C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C3-6 cicloalquila, C5-6 arila, C1-6 alquil-C5-6 arila, C1-6 heteroarila, C1-6 alquil-C1-6 heteroarila, e C1-6 alquil-C1-6 heterociclila é opcionalmente substituída por um ou mais dos grupos selecionados dentre hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C3-8 cicloalquila, C1-6 heteroarila, halogênio, hidroxila, -CH2OH, -COOH, e ciano; e R18 é independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, C1-6 alquila, e suas combinações.
[000105] Em uma modalidade da presente divulgação, é fornecido um composto de Fórmula (I) como descrito aqui, em que X é O ou S; Y é O ou N; Z é N; A é CR1; B é CR2; n é 0-1; R1, e R2 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio; R3 está ausente ou é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila, C1-6 alquilamino, C1-6 haloalquila, C(O)C1-6 alquila, C(O)C1-6 haloalquila, C(O)NR18, C(O)C1-6 alquilamino, SO2C1-6 alquila, SO2C1-6 haloalquila, SO2C3-6 cicloalquila, SO2NR18, SO2NC1-6 alquilamino, C5-6 arila, C1-6 heteroarila, C(O)C5-6 arila, C(O)C1-6 heteroarila, SO2C5-6 arila, e SO2C1-6 heteroarila, em que C1-6 alquila, (CO)C1-6 alquila, C(O)C1-6 haloalquila, SO2C5-6 arila, e SO2C1-6 alquila, é opcionalmente substituído com C1-6 alcóxi, halogênio, C5-6 arila, e C1-6 heteroarila; R10 é hidrogênio; R11 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila, C1-6 alquilamino C1-6 haloalquila, C(O)C1-6 alquila, C(O)C1-6 haloalquila, C(O)NR18, C(O)C1-6 alquilamino, SO2C1-6 alquila, SO2C1-6 haloalquila, SO2C3-6 cicloalquila, SO2NR18, SO2NC1-6 alquilamino, C5-6 arila, C1-6 heteroarila, C(O)C5-6 arila, C(O)C1-6 heteroarila, SO2C5-6 arila, e SO2C1-6 heteroarila, em que C1-6 alquila, (CO)C1-6 alquila, C(O)C1-6 haloalquila, SO2C5-6 arila, e SO2C1-6 alquila, é opcionalmente substituído com C1-6 alcóxi, halogênio, C5-6 arila, e C1-6 heteroarila; e anel heterocíclico saturado monocíclico ou bicíclico de 5 a 10 membros com 1-3 heteroátomos selecionados dentre N, S ou O, ou R10 e R11 podem ser tomados em conjunto para formar um anel heterocíclico monocíclico ou bicíclico saturado ou não saturado de 5 a 10 membros, em que o anel heterocíclico monocíclico ou bicíclico saturado ou não saturado de 5 a 10 membros é opcionalmente substituído com os substituintes selecionados do grupo consistindo em amino, C1-6 alquilamino, C1-6 acilamino, -NHC(NH)CH2Cl, NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)2, C1-6 alquila, halogênio, C1-6 alcóxi e hidroxila; R12, R13, R14, e R15 são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alquilamino, C5-6 arila, e C1-6 heteroarila; ou R12 e R13 podem ser tomados em conjunto para formar =O ou =S; ou R14 e R15 podem ser tomados em conjunto para formar =O ou =S; R16 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, arila monocíclica ou bicíclica de 5-10 membros, e heteroarila monocíclica ou bicíclica de 5-10 membros com 1-5 heteroátomos selecionados de N, S ou O, em que arila monocíclica ou bicíclica de 5 a 10 membros, e heteroarila monocíclica ou bicíclica de 5 a 10 membros são opcionalmente substituídas por 1-5 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, ciano, halogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C3-6 cicloalquila, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C1-6 acilamino, C1-6 alquilamino, C5-6 arila, C1-6 alquil-C5-6 arila, C2-6 alquenil- C5-6 arila, C1-6 heterociclila, C1-6 alquil-C1-6 heterociclila, C1-6 heteroarila, e C1-6 alquil- C1-6 heteroarila, em que C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C3-6 cicloalquila, C5-6 arila, C1-6 alquil-C5-6 arila, C1-6 heteroarila, C1-6 alquil-C1-6 heteroarila, e C1-6 alquil-C1-6 heterociclila é opcionalmente substituída por um ou mais dos grupos selecionados dentre hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C3-8 cicloalquila, C1-6 heteroarila, halogênio, hidroxila, -CH2OH, -COOH, e ciano; e R18 é independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, C1-6 alquila, e suas combinações.
[000106] Em uma modalidade da presente divulgação, é fornecido um composto de Fórmula (I) como descrito aqui, em que X é O ou S; Y é O ou N; Z é N; A é CR1; B é CR2; n é 0-1; R1, e R2 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio; R3 está ausente ou é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, C1-4 alquila, C(O)C1-4 alquila, C3-6 cicloalquila, SO2C3-6 cicloalquila, SO2C5-6 arila, e SO2C1-6 alquila, em que C1-4 alquila, SO2C5-6 arila, e SO2C1-6 alquila, é opcionalmente substituído com C1-6 alcóxi, halogênio, C5-6 arila, e C1-6 heteroarila; R10 é hidrogênio; R11 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila, C1-6 alquilamino C1-6 haloalquila, C(O)C1-6 alquila, C(O)C1-6 haloalquila, C(O)NR18, C(O)C1-6 alquilamino, SO2C1-6 alquila, SO2C1-6 haloalquila, SO2C3-6 cicloalquila, SO2NR18, SO2NC1-6 alquilamino, C5-6 arila, C1-6 heteroarila, C(O)C5-6 arila, C(O)C1-6 heteroarila, SO2C5-6 arila, e SO2C1-6 heteroarila, em que C1-6 alquila, (CO)C1-6 alquila, C(O)C1-6 haloalquila, SO2C5-6 arila, e SO2C1-6 alquila, é opcionalmente substituído com C1-6 alcóxi, halogênio, C5-6 arila, e C1-6 heteroarila; e anel heterocíclico saturado monocíclico ou bicíclico de 5 a 10 membros com 1-3 heteroátomos selecionados dentre N, S ou O, ou R10 e R11 podem ser tomados em conjunto para formar um anel heterocíclico monocíclico ou bicíclico saturado ou não saturado de 5 a 10 membros, em que o anel heterocíclico monocíclico ou bicíclico saturado ou não saturado de 5 a 10 membros é opcionalmente substituído com os substituintes selecionados do grupo consistindo em amino, C1-6 alquilamino, C1-6 acilamino, -NHC(NH)CH2Cl, NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)2, C1-6 alquila, halogênio, C1-6 alcóxi e hidroxila; R12, R13, R14, e R15 são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alquilamino, C5-6 arila, e C1-6 heteroarila; ou R12 e R13 podem ser tomados em conjunto para formar =O ou =S; ou R14 e R15 podem ser tomados em conjunto para formar =O ou =S; e R16 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, arila monocíclica ou bicíclica de 5-10 membros, e heteroarila monocíclica ou bicíclica de 5-10 membros com 1-5 heteroátomos selecionados de N, S ou O, em que arila monocíclica ou bicíclica de 5 a 10 membros, e heteroarila monocíclica ou bicíclica de 5 a 10 membros são opcionalmente substituídas por 1-5 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, ciano, halogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C3-6 cicloalquila, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C1-6 acilamino, C1-6 alquilamino, C5-6 arila, C1-6 alquil-C5-6 arila, C2-6 alquenil- C5-6 arila, C1-6 heterociclila, C1-6 alquil-C1-6 heterociclila, C1-6 heteroarila, e C1-6 alquil- C1-6 heteroarila, em que C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C3-6 cicloalquila, C5-6 arila, C1-6 alquil-C5-6 arila, C1-6 heteroarila, C1-6 alquil-C1-6 heteroarila, e C1-6 alquil-C1-6 heterociclila é opcionalmente substituída por um ou mais dos grupos selecionados dentre hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C3-8 cicloalquila, C1-6 heteroarila, halogênio, hidroxila, -CH2OH, -COOH, e ciano.
[000107] Em uma modalidade da presente divulgação, é fornecido um composto de Fórmula (I) como descrito aqui, em que X é O ou S; Y é O ou N; Z é N; A é CR1; B é CR2; n é 0-1; R1, e R2 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio; R3 está ausente ou é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, C1-4 alquila, C3-6 cicloalquila, C(O)C1-4 alquila, SO2C3-6 cicloalquila, SO2C5-6 arila, e SO2C1-6 alquila, em que C1-4 alquila, SO2C5-6 arila, e SO2C1-6 alquila, é opcionalmente substituído com C1-6 alcóxi, halogênio, C5-6 arila, e C1-6 heteroarila; R10 e R11 são tomados em conjunto para formar um anel heterocíclico saturado monocíclico de 5-6 membros, em que o anel heterocíclico saturado monocíclico de 5-6 membros é opcionalmente substituído com os substituintes selecionados do grupo consistindo em amino, C1-6 alquilamino, e NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)2; R12, R13, R14, e R15 são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alquilamino, C5-6 arila, e C1-6 heteroarila; ou R12 e R13 podem ser tomados em conjunto para formar =O ou =S; ou R14 e R15 podem ser tomados em conjunto para formar =O ou =S; e R16 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, arila monocíclica ou bicíclica de 5-10 membros, e heteroarila monocíclica ou bicíclica de 5-10 membros com 1-5 heteroátomos selecionados de N, S ou O, em que arila monocíclica ou bicíclica de 5 a 10 membros, e heteroarila monocíclica ou bicíclica de 5 a 10 membros são opcionalmente substituídas por 1-5 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, ciano, halogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C3-6 cicloalquila, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C1-6 acilamino, C1-6 alquilamino, C5-6 arila, C1-6 alquil-C5-6 arila, C2-6 alquenil- C5-6 arila, C1-6 heterociclila, C1-6 alquil-C1-6 heterociclila, C1-6 heteroarila, e C1-6 alquil- C1-6 heteroarila, em que C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C3-6 cicloalquila, C5-6 arila, C1-6 alquil-C5-6 arila, C1-6 heteroarila, C1-6 alquil-C1-6 heteroarila, e C1-6 alquil-C1-6 heterociclila é opcionalmente substituída por um ou mais dos grupos selecionados dentre hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C3-8 cicloalquila, C1-6 heteroarila, halogênio, hidroxila, -CH2OH, -COOH, e ciano.
[000108] Em uma modalidade da presente divulgação, é fornecido um composto de Fórmula (I) como descrito aqui, em que X é O ou S; Y é O ou N; Z é N; A é CR1; B é CR2; n é 0-1; R1, e R2 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio; R3 está ausente ou é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, C1-4 alquila, C3-6 cicloalquila, C(O)C1-4 alquila, SO2C3-6 cicloalquila, SO2C5-6 arila, e SO2C1-6 alquila, em que C1-4 alquila, SO2C5-6 arila, e SO2C1-6 alquila, é opcionalmente substituído com C1-6 alcóxi, halogênio, C5-6 arila, e C1-6 heteroarila; R10 e R11 são tomados em conjunto para formar um anel heterocíclico saturado monocíclico de 5-6 membros, em que o anel heterocíclico saturado monocíclico de 5-6 membros é opcionalmente substituído com os substituintes selecionados do grupo consistindo em amino, C1-6 alquilamino, e NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)2,; R12, R13, R14, e R15 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, e C1-6 alquila; e R16 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, arila monocíclica ou bicíclica de 5-10 membros, e heteroarila monocíclica ou bicíclica de 5-10 membros com 1-5 heteroátomos selecionados de N, S ou O, em que arila monocíclica ou bicíclica de 5 a 10 membros, e heteroarila monocíclica ou bicíclica de 5 a 10 membros são opcionalmente substituídas por 1-5 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, ciano, halogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C3-6 cicloalquila, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C1-6 acilamino, C1-6 alquilamino, C5-6 arila, C1-6 alquil-C5-6 arila,
C2-6 alquenil- C5-6 arila, C1-6 heterociclila, C1-6 alquil-C1-6 heterociclila, C1-6 heteroarila, e C1-6 alquil- C1-6 heteroarila, em que C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C3-6 cicloalquila, C5-6 arila, C1-6 alquil-C5-6 arila, C1-6 heteroarila, C1-6 alquil-C1-6 heteroarila, e C1-6 alquil-C1-6 heterociclila é opcionalmente substituída por um ou mais dos grupos selecionados dentre hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C3-8 cicloalquila, C1-6 heteroarila, halogênio, hidroxila, -CH2OH, -COOH, e ciano.
[000109] Em uma modalidade da presente divulgação, é fornecido um composto de Fórmula (I) como descrito aqui, em que X é O; Y é O ou N; Z é N; A é CR1; B é CR2; n é 0-1; R1, e R2 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio; R3 está ausente ou é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, C1-4 alquila, C3-6 cicloalquila, C(O)C1-6 alquila, SO2C3-6 cicloalquila, SO2C5-6 arila, e SO2C1-6 alquila, em que C1-4 alquila, SO2C5-6 arila, e SO2C1-6 alquila, é opcionalmente substituído com C1-6 alcóxi, halogênio, C5-6 arila, e C1-6 heteroarila; R10 e R11 são tomados em conjunto para formar um anel heterocíclico saturado monocíclico de 5-6 membros, em que o anel heterocíclico saturado monocíclico de 5-6 membros é opcionalmente substituído com os substituintes selecionados do grupo consistindo em amino, C1-6 alquilamino, e NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)2; R12, R13, R14, e R15 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, e C1-6 alquila; R16 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, arila bicíclica de 5-10 membros, heteroarila bicíclica de 5-10 membros com 1-2 heteroátomos selecionados de N ou S, em que arila bicíclica de 5-10 membros, e heteroarila bicíclica de 5- 10 membros são opcionalmente substituídas por 1-3 substituintes selecionados do grupo consistindo em halogênio,
C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C5-6 arila, C1-6 alquil- C5-6 arila, C2-6 alquenil- C5-6 arila, C1-6 heterociclila, C1-6 alquil- C1-6 heterociclila,C1-6 heteroarila, e C1-6 alquil- C1-6 heteroarila, em que C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C5-6 arila, C1-6 alquil- C5-6 arila, C1-6 heteroarila, C1-6 alquil- C1-6 heteroarila, e C1-6 alquil- C1-6 heterociclila é opcionalmente substituído por um ou mais dos grupos selecionados dentre hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C3-8 cicloalquila, C1-6 heteroarila, halogênio, hidroxila, -COOH, e ciano.
[000110] Em uma modalidade da presente divulgação, é fornecido um composto de Fórmula (I) como descrito aqui, em que X é selecionado a partir de O ou S; Y é selecionado a partir de O, N, S, S(O), SO2 ou C; Z é selecionado a partir de N ou CR17; A é selecionado a partir de N ou CR1; B é selecionado a partir de N ou CR2; n é 0-1; R1, e R2 são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, hidroxila, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, e C1-6 haloalcóxi, em que C1-6 alcóxi, e C1-6 haloalcóxi, é opcionalmente substituído por um ou mais dos grupos selecionados dentre hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 alquil-hidróxi, ciano e hidroxila; R3 está ausente ou é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila, C1-6 alquilamino, C1-6 haloalquila, C(O)C1-6 alquila, C(O)C1-6 haloalquila, C(O)NR18, C(O)C1-6 alquilamino, SO2C1-6 alquila, SO2C1-6 haloalquila, SO2C3-6 cicloalquila, SO2NR18, SO2NC1-6 alquilamino, C5-6 arila, C1-6 heteroarila, C(O)C5-6 arila, C(O)C1-6 heteroarila, SO2C5-6 arila, e SO2C1-6 heteroarila, em que C1-6 alquila, (CO)C1-6 alquila, C(O)C1-6 haloalquila, SO2C5-6 arila, e SO2C1-6 alquila, é opcionalmente substituído com C1-6 alcóxi, halogênio, C5-6 arila, e C1-6 heteroarila; R10 é hidrogênio; R11 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila, C1-6 alquilamino C1-6 haloalquila, C(O)C1-6 alquila, C(O)C1-6 haloalquila, C(O)NR18, C(O)C1-6 alquilamino, SO2C1-6 alquila, SO2C1-6 haloalquila, SO2C3-6 cicloalquila, SO2NR18, SO2NC1-6 alquilamino, C5-6 arila, C1-6 heteroarila, C(O)C5-6 arila, C(O)C1-6 heteroarila, SO2C5-6 arila, e SO2C1-6 heteroarila, em que C1-6 alquila, (CO)C1-6 alquila, C(O)C1-6 haloalquila, SO2C5-6 arila, e SO2C1-6 alquila, é opcionalmente substituído com C1-6 alcóxi, halogênio, C5-6 arila, e C1-6 heteroarila; e anel heterocíclico saturado monocíclico ou bicíclico de 5 a 10 membros com 1-3 heteroátomos selecionados dentre N, S ou O, ou R10 e R11 podem ser tomados em conjunto para formar um anel heterocíclico monocíclico ou bicíclico saturado ou não saturado de 5 a 10 membros, em que o anel heterocíclico monocíclico ou bicíclico saturado ou não saturado de 5 a 10 membros é opcionalmente substituído com os substituintes selecionados do grupo consistindo em amino, C1-6 alquilamino, C1-6 acilamino, -NHC(NH)CH2Cl, -NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)2, C1-6 alquila, halogênio, C1-6 alcóxi e hidroxila; R12, R13, R14, e R15 são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alquilamino, C5-6 arila, e C1-6 heteroarila; ou R12 e R13 podem ser tomados em conjunto para formar =O ou =S; ou R14 e R15 podem ser tomados em conjunto para formar =O ou =S; R16 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, arila monocíclica ou bicíclica de 5-10 membros, e heteroarila monocíclica ou bicíclica de 5-10 membros com 1-5 heteroátomos selecionados de N, S ou O, em que arila monocíclica ou bicíclica de 5 a 10 membros, e heteroarila monocíclica ou bicíclica de 5 a 10 membros são opcionalmente substituídas por 1-5 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, ciano, halogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C3-6 cicloalquila, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C1-6 acilamino, C1-6 alquilamino, C5-6 arila, C1-6 alquil-C5-6 arila, C2-6 alquenil- C5-6 arila, C1-6 heterociclila, C1-6 alquil-C1-6 heterociclila, C1-6 heteroarila, e C1-6 alquil- C1-6 heteroarila, em que C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C3-6 cicloalquila, C5-6 arila, C1-6 alquil-C5-6 arila, C1-6 heteroarila, C1-6 alquil-C1-6 heteroarila, e C1-6 alquil-C1-6 heterociclila é opcionalmente substituído por um ou mais dos grupos selecionados dentre hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C3-8 cicloalquila, C1-6 heteroarila, halogênio, hidroxila, -CH2OH, -COOH, e ciano; R17 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, hidroxila, ciano, halogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C1-6 acilamino, C1-6 alquilamino, C5-6 arila, e C1-6 heteroarila, em que C1-6 alcóxi, e C1-6 haloalcóxi, é opcionalmente substituído por um ou mais dos grupos selecionados dentre hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 alquil-hidróxi, ciano e hidroxila; e R18 é independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, C1-6 alquila, e suas combinações.
[000111] Em uma modalidade da presente divulgação, é fornecido um composto de Fórmula (I) como descrito aqui, em que X é selecionado a partir de O ou S; Y é selecionado a partir de O, N, S, S(O), SO2 ou C; Z é selecionado a partir de N ou CR17; A é selecionado a partir de N ou CR1; B é selecionado a partir de N ou CR2; n é 0-2; R1, e R2 são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, hidroxila, ciano, halogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila,
C1-6 haloalcóxi, C1-6 acilamino, C1-6 alquilamino, C5-6 arila, e C1-6 heteroarila, em que C1-6 alcóxi, e C1-6 haloalcóxi, é opcionalmente substituído por um ou mais dos grupos selecionados dentre hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 alquil-hidróxi, ciano e hidroxila; R3 está ausente ou é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila, C1-6 alquilamino, C(O)C1-6 alquila, C(O)NR18, C(O)C1-6 alquilamino, SO2C1-6 alquila, SO2C3-6 cicloalquila, SO2NR18, SO2NC1-6 alquilamino, C5-6 arila, C1-6 heteroarila, C(O)C5-6 arila, C(O)C1-6 heteroarila, SO2C5-6 arila, e SO2C1-6 heteroarila, em que C1-6 alquila, (CO)C1-6 alquila, SO2C5-6 arila, e SO2C1-6 alquila, é opcionalmente substituído com C1-6 alcóxi, halogênio, C5-6 arila, e C1-6 heteroarila; R10 e R11 são tomados em conjunto para formar um anel heterocíclico monocíclico ou bicíclico saturado ou insaturado de 5 a 10 membros, em que o anel heterocíclico monocíclico ou bicíclico saturado ou não saturado de 5 a 10 membros é opcionalmente substituído com os substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em amino, C2-4 alquilamino, C2-4 acilamino, -NHC(NH)CH2Cl, - NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)2, C2-4 alquila, halogênio, C2-4 alcóxi e hidroxila; R12, R13, R14, e R15 são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alquilamino, C5-6 arila, e C1-6 heteroarila; ou R12 e R13 podem ser tomados em conjunto para formar =O ou =S; ou R14 e R15 podem ser tomados em conjunto para formar =O ou =S; R16 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, arila monocíclica ou bicíclica de 5-10 membros, e heteroarila monocíclica ou bicíclica de 5-10 membros com 1-5 heteroátomos selecionados de N, S ou O, em que arila monocíclica ou bicíclica de 5 a 10 membros, e heteroarila monocíclica ou bicíclica de 5 a 10 membros são opcionalmente substituídas por 1-5 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, ciano, halogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C3-6 cicloalquila, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C1-6 acilamino, C1-6 alquilamino, C5-6 arila, C1-6 alquil-C5-6 arila, C2-6 alquenil- C5-6 arila, C1-6 heterociclila, C1-6 alquil-C1-6 heterociclila, C1-6 heteroarila, e C1-6 alquil- C1-6 heteroarila, em que C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C3-6 cicloalquila, C5-6 arila, C1-6 alquil-C5-6 arila, C1-6 heteroarila, C1-6 alquil-C1-6 heteroarila, e C1-6 alquil-C1-6 heterociclila é opcionalmente substituído por um ou mais dos grupos selecionados dentre hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C3-8 cicloalquila, C1-6 heteroarila, halogênio, hidroxila, -CH2OH, -COOH, e ciano; R17 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, hidroxila, ciano, halogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C1-6 acilamino, C1-6 alquilamino, C5-6 arila, e C1-6 heteroarila, em que C1-6 alcóxi, e C1-6 haloalcóxi, é opcionalmente substituído por um ou mais dos grupos selecionados dentre hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 alquil-hidróxi, ciano e hidroxila; e R18 é independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, C1-6 alquila, e suas combinações.
[000112] Em uma modalidade da presente divulgação, é fornecido um composto de Fórmula (I) como descrito aqui, em que X é selecionado a partir de O ou S; Y é selecionado a partir de O, N, S, S(O), SO2 ou C; Z é selecionado a partir de N ou CR17; A é selecionado a partir de N ou CR1; B é selecionado a partir de N ou CR2; n é 0-1; R1, e R2 são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, hidroxila,
C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, e C1-6 haloalcóxi, em que C1-6 alcóxi, e C1-6 haloalcóxi, é opcionalmente substituído por um ou mais dos grupos selecionados dentre hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 alquil-hidróxi, ciano e hidroxila; R3 está ausente ou é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila, C1-6 alquilamino, C1-6 haloalquila, C(O)C1-6 alquila, C(O)C1-6 haloalquila, C(O)NR18, C(O)C1-6 alquilamino, SO2C1-6 alquila, SO2C1-6 haloalquila, SO2C3-6 cicloalquila, SO2NR18, SO2NC1-6 alquilamino, C5-6 arila, C1-6 heteroarila, C(O)C5-6 arila, C(O)C1-6 heteroarila, SO2C5-6 arila, e SO2C1-6 heteroarila em que C1-6 alquila, (CO)C1-6 alquila, C(O)C1-6 haloalquila, SO2C5-6 arila, e SO2C1-6 alquila, é opcionalmente substituído com C1-6 alcóxi, halogênio, C5-6 arila, e C1-6 heteroarila; R10 e R11 são tomados em conjunto para formar um anel heterocíclico monocíclico ou bicíclico saturado ou não saturado de 5 a 10 membros, em que o anel heterocíclico monocíclico ou bicíclico saturado ou não saturado de 5 a 10 membros é opcionalmente substituído com os substituintes selecionados a partir do grupo consistindo em amino, C2-4 alquilamino, C2-4 acilamino, -NHC(NH)CH2Cl, -NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)2, C2-4 alquila, halogênio, C2-4 alcóxi e hidroxila; R12 e R13 podem ser tomados em conjunto para formar =O ou =S; ou R14 e R15 podem ser tomados em conjunto para formar =O ou =S; R16 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, arila monocíclica ou bicíclica de 5-10 membros, e heteroarila monocíclica ou bicíclica de 5-10 membros com 1-5 heteroátomos selecionados de N, S ou O, em que arila monocíclica ou bicíclica de 5 a 10 membros, e heteroarila monocíclica ou bicíclica de 5 a 10 membros são opcionalmente substituídas por 1-5 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, ciano, halogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C3-6 cicloalquila, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C1-6 acilamino, C1-6 alquilamino, C5-6 arila, C1-6 alquil-C5-6 arila, C2-6 alquenil- C5-6 arila, C1-6 heterociclila, C1-6 alquil-C1-6 heterociclila, C1-6 heteroarila, e C1-6 alquil- C1-6 heteroarila, em que C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C3-6 cicloalquila, C5-6 arila, C1-6 alquil-C5-6 arila, C1-6 heteroarila, C1-6 alquil-C1-6 heteroarila, e C1-6 alquil-C1-6 heterociclila é opcionalmente substituído por um ou mais dos grupos selecionados dentre hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C3-8 cicloalquila, C1-6 heteroarila, halogênio, hidroxila, -CH2OH, -COOH, e ciano; R17 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, hidroxila, ciano, halogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, e C1-6 haloalcóxi, em que C1-6 alcóxi, e C1-6 haloalcóxi, é opcionalmente substituído por um ou mais dos grupos selecionados dentre hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 alquil-hidróxi, ciano e hidroxila; e R18 é independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, C1-6 alquila, e suas combinações.
[000113] Em uma modalidade da presente divulgação, é fornecido um composto de Fórmula (I) como descrito aqui, em que X é O ou S; Y é selecionado a partir de O, N, S, S(O), SO2 ou C; Z é selecionado a partir de N ou CR17; A é CR1; B é CR2; n é 0-1; R1, e R2 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio; R3 está ausente ou é selecionado a partir de hidrogênio, C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila, C(O)C1-6 alquila, SO2C3-6 cicloalquila, SO2C5-6 arila, e SO2C1-6 alquila, em que SO2C1-6 alquil é opcionalmente substituído com C1-6 alcóxi, halogênio, C5-6 arila, e C1-6 heteroarila; R10 e R11 são tomados em conjunto para formar um anel heterocíclico saturado monocíclico de 5-6 membros, em que o anel heterocíclico saturado monocíclico de 5-6 membros é opcionalmente substituído pelos substituintes selecionados a partir de amino, NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)2, ou C1-6 alquilamino; R12, R13, R14, e R15 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio ou C1-6 alquila; ou R12 e R13 podem ser tomados em conjunto para formar =O ou =S; ou R14 e R15 podem ser tomados em conjunto para formar =O ou =S; R16 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, arila bicíclica de 5-10 membros, heteroarila bicíclica de 5-10 membros com 1-2 heteroátomos selecionados de N ou S, em que arila bicíclica de 5-10 membros, e heteroarila bicíclica de 5-10 membros são opcionalmente substituídas por 1-3 substituintes selecionados do grupo consistindo em halogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C5-6 arila, C1-6 alquil- C5-6 arila, C2-6 alquenil- C5-6 arila, C1-6 heterociclila, C1-6 alquil- C1-6 heterociclila,C1-6 heteroarila, e C1-6 alquil- C1-6 heteroarila, em que C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C5-6 arila, C1-6 alquil- C5-6 arila, C1-6 heteroarila, C1-6 alquil- C1-6 heteroarila, e C1-6 alquil- C1-6 heterociclila é opcionalmente substituído por um ou mais dos grupos selecionados dentre hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C3-8 cicloalquila, C1-6 heteroarila, halogênio, hidroxila, -COOH, e ciano; R17 é selecionado a partir de hidrogênio, ou C1-6 alquila; e R18 é independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, C1-6 alquila, e suas combinações.
[000114] Em uma modalidade da presente divulgação, é fornecido um composto de Fórmula (II) seus polimorfos, estereoisômeros, pró-fármacos, solvatos, co-cristais,
intermediários, sais farmaceuticamente aceitáveis e seus metabolitos, em que
Fórmula (II) X é selecionado a partir de O ou S; Y é selecionado a partir de O, N, S, S(O), SO2 ou C; Z é selecionado a partir de N ou CR17; A é selecionado a partir de N ou CR1; B é selecionado a partir de N ou CR2; D é selecionado a partir de N ou CR5; E é selecionado a partir de N ou CR6; F é selecionado a partir de N ou CR7; G é selecionado a partir de N ou CR8; n é 0-2; R1, R2, R5, R6, R7, R8 e R9 são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, hidroxila, ciano, halogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C1-6 acilamino, C1-6 alquilamino, C5-6 arila e C1-6 heteroarila, em que C1-6 alcóxi e C1-6 haloalcóxi, é opcionalmente substituído por um ou mais dos grupos selecionados dentre hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 alquil-hidróxi, ciano e hidroxila; R3 está ausente ou é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila, C1-6 alquilamino, C1-6 haloalquila, C(O)C1-6 alquila, C(O)C1-6 haloalquila, C(O)NR18, C(O)C1-6 alquilamino, SO2C1-6 alquila, SO2C1-6 haloalquila, SO2C3-6 cicloalquila, SO2NR18, SO2NC1-6 alquilamino, C5-6 arila, C1-6 heteroarila, C(O)C5-6 arila, C(O)C1-6 heteroarila, SO2C5-6 arila e SO2C1-6 heteroarila, em que C1-6 alquila, (CO)C1-6 alquila, C(O)C1-6 haloalquila, SO2C5-6 arila e SO2C1-6 alquila, é opcionalmente substituída por C1-6 alcóxi, halogênio, C5-6 arila e C1-6 heteroarila; R4 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi, C3-6 cicloalquila, C(O)C1-6 alquila, C(O)C1-6 haloalquila, C(O)NR18, C(O)C1-6 alquilamino, SO2C1-6 alquila, SO2C1-6 haloalquila, SO2NR18, SO2NC1-6 alquilamino, C5-6 arila, C1-6 alquil-C5-6 arila, C1-6 heterociclila, C1-6 alquil-C1-6 heterociclila, C1-6 heteroarila, C1-6 alquil-C1-6 heteroarila, C(O)C5-6 arila, C(O)C1-6 heteroarila, SO2C5-6 arila e SO2C1-6 heteroarila, em que C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C3-6 cicloalquila, C5-6 arila, C1-6 alquil-C5-6 arila, C1-6 heterociclila, C1-6 alquil- C1-6 heterociclila, C1-6 heteroarila, C1-6 alquil-C1-6 heteroarila, (CO)C1-6 alquila, C(O)C1-6 haloalquila e SO2C1-6 alquila, é opcionalmente substituída por um ou mais grupos selecionados de hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C3-8 cicloalquila, C5-6 arila, C1-6 heteroarila, halogênio, hidroxila, -CH2OH, -COOH e ciano; R10 é hidrogênio; R11 é selecionado a partir do grupo consistindo em C1-6 alquilamino e anel heterocíclico saturado monocíclico ou bicíclico de 5 a 10 membros com 1-3 heteroátomos selecionados dentre N, S ou O, ou R10 e R11 podem ser tomados juntos para formar um anel monocíclico ou bicíclico saturado ou heterocíclico insaturado de 5 a 10 membros, em que o anel monocíclico ou bicíclico saturado ou heterocíclico insaturado de 5 a 10 membros é opcionalmente substituído por os substituintes selecionados do grupo que consiste em amino, C1-6 alquilamino, C1-6 acilamino, -NHC(NH)CH2Cl, NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)2, C1-6 alquila, halogênio, C1-6 alcóxi e hidroxila; R17 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, hidroxila, ciano, halogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C1-6 acilamino, C1-6 alquilamino, C5-6 arila e C1-6 heteroarila, em que C1-6 alcóxi e C1-6 haloalcóxi, são opcionalmente substituídos por um ou mais dos grupos selecionados dentre hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 alquil-hidróxi, ciano e hidroxila; e R18 é selecionado independentemente do grupo que consiste em hidrogênio, C1-6 alquila e suas combinações.
[000115] Em uma modalidade da presente divulgação, é fornecido um composto de Fórmula (II) como descrito aqui, em que X é selecionado a partir de O ou S; Y é selecionado a partir de O, N, S, S(O), SO2 ou C; Z é selecionado a partir de N ou CR17; A é selecionado a partir de N ou CR1; B é selecionado a partir de N ou CR2; D é selecionado a partir de N ou CR5; E é selecionado a partir de N ou CR6; F é selecionado a partir de N ou CR7; G é selecionado a partir de N ou CR8; n é 1-2; R1, R2, R8, e R9 são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, hidroxila, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, e C1-6 haloalcóxi, em que C1-6 alcóxi, e C1-6 haloalcóxi, é opcionalmente substituído por um ou mais dos grupos selecionados dentre hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 alquil-hidróxi, ciano e hidroxila; R5, R6, e R7 são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, hidroxila, ciano, halogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C1-6 acilamino, C1-6 alquilamino, C5-6 arila, C2-6 alquenil-C5-6 arila, e C1-6 heteroarila, em que C1-6 alcóxi, e C1-6 haloalcóxi, é opcionalmente substituído por um ou mais dos grupos selecionados dentre hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 alquil-hidróxi, ciano e hidroxila; R3 está ausente ou é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila, C1-6 alquilamino, C1-6 haloalquila, C(O)C1-6 alquila, C(O)C1-6 haloalquila, C(O)NR18, C(O)C1-6 alquilamino, SO2C1-6 alquila, SO2C1-6 haloalquila, SO2C3-6 cicloalquila, SO2NR18, SO2NC1-6 alquilamino, C5-6 arila, C1-6 heteroarila, C(O)C5-6 arila, C(O)C1-6 heteroarila, SO2C5-6 arila, e SO2C1-6 heteroarila, em que C1-6 alquila, (CO)C1-6 alquila, C(O)C1-6 haloalquila, SO2C5-6 arila, e SO2C1-6 alquila, é opcionalmente substituído com C1-6 alcóxi, halogênio, C5-6 arila, e C1-6 heteroarila; R4 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi, C3-6 cicloalquila, C(O)C1-6 alquila, C(O)C1-6 haloalquila, C(O)NR18, C(O)C1-6 alquilamino, SO2C1-6 alquila, SO2C1-6 haloalquila, SO2NR18, SO2NC1-6 alquilamino, C5-6 arila, C1-6 alquil-C5-6 arila, C1-6 heterociclila, C1-6 alquil-C1-6 heterociclila, C1-6 heteroarila, C1-6 alquil-C1-6 heteroarila, C(O)C5-6 arila, C(O)C1-6 heteroarila, SO2C5-6 arila, e SO2C1-6 heteroarila, em que C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C3-6 cicloalquila, C5-6 arila, C1-6 heteroarila, C1-6 alquil-C5-6 arila, C1-6 heterociclila, C1-6 alquil-C1-6 heterociclila, C1-6 alquil-C1-6 heteroarila, (CO)C1-6 alquila, C(O)C1-6 haloalquila, e SO2C1-6 alquila, é opcionalmente substituído com um ou mais grupos selecionados a partir de hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C3-8 cicloalquila, C5-6 arila, C1-6 heteroarila, halogênio, hidroxila, -CH2OH, COOH, e ciano; R10 é hidrogênio; R11 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila, C1-6 alquilamino, C1-6 haloalquila, C(O)C1-6 alquila, C(O)C1-6 haloalquila, C(O)NR18, C(O)C1-6 alquilamino, SO2C1-6 alquila, SO2C1-6 haloalquila, SO2C3-6 cicloalquila, SO2NR18, SO2NC1-6 alquilamino, C5-6 arila, C1-6 heteroarila, C(O)C5-6 arila, C(O)C1-6 heteroarila, SO2C5-6 arila, e SO2C1-6 heteroarila, em que C1-6 alquila, (CO)C1-6 alquila, C(O)C1-6 haloalquila, SO2C5-6 arila, e SO2C1-6 alquila, é opcionalmente substituído com C1-6 alcóxi, halogênio, C5-6 arila, e C1-6 heteroarila; e anel heterocíclico saturado monocíclico ou bicíclico de 5 a 10 membros com 1-3 heteroátomos selecionados dentre N, S ou O, ou R10 e R11 podem ser tomados em conjunto para formar um anel heterocíclico monocíclico ou bicíclico saturado ou não saturado de 5 a 10 membros, em que o anel heterocíclico monocíclico ou bicíclico saturado ou não saturado de 5 a 10 membros é opcionalmente substituído com os substituintes selecionados do grupo consistindo em amino, C1-6 alquilamino, C1-6 acilamino, -NHC(NH)CH2Cl, NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)2, C1-6 alquila, halogênio, C1-6 alcóxi e hidroxila; R17 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, hidroxila, ciano, halogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C1-6 acilamino, C1-6 alquilamino, C5-6 arila, e C1-6 heteroarila, em que C1-6 alcóxi, e C1-6 haloalcóxi, é opcionalmente substituído por um ou mais dos grupos selecionados dentre hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 alquil-hidróxi, ciano e hidroxila; e R18 é independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, C1-6 alquila, e suas combinações.
[000116] Em uma modalidade da presente divulgação, é fornecido um composto de Fórmula (II) como descrito aqui, em que X é selecionado a partir de O ou S; Y é selecionado a partir de O, N, S, S(O), SO2 ou C; Z é selecionado a partir de N ou CR17; A é selecionado a partir de N ou CR1; B é selecionado a partir de N ou CR2; D é selecionado a partir de N ou CR5; E é selecionado a partir de N ou CR6; F é selecionado a partir de N ou CR7; G é selecionado a partir de N ou CR8; n é 0-2; R1, R2, R8, e R9 são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, hidroxila, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, e C1-6 haloalcóxi, em que C1-6 alcóxi, e C1-6 haloalcóxi, é opcionalmente substituído por um ou mais dos grupos selecionados dentre hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 alquil-hidróxi, ciano e hidroxila; R5, R6, e R7 são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, hidroxila, ciano, halogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C1-6 acilamino, C1-6 alquilamino, C5-6 arila, C2-6 alquenil-C5-6 arila, e C1-6 heteroarila, em que C1-6 alcóxi, e C1-6 haloalcóxi, é opcionalmente substituído por um ou mais dos grupos selecionados dentre hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 alquil-hidróxi, ciano e hidroxila; R3 está ausente ou é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila, C1-6 alquilamino, C1-6 haloalquila, C(O)C1-6 alquila, C(O)C1-6 haloalquila, C(O)NR18, C(O)C1-6 alquilamino, SO2C1-6 alquila, SO2C1-6 haloalquila, SO2C3-6 cicloalquila, SO2NR18, SO2NC1-6 alquilamino, C5-6 arila, C1-6 heteroarila, C(O)C5-6 arila, C(O)C1-6 heteroarila, SO2C5-6 arila, e SO2C1-6 heteroarila, em que C1-6 alquila, (CO)C1-6 alquila, C(O)C1-6 haloalquila, SO2C5-6 arila, e SO2C1-6 alquila, é opcionalmente substituído com C1-6 alcóxi, halogênio, C5-6 arila, e C1-6 heteroarila; R4 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi, C3-6 cicloalquila, C(O)C1-6 alquila, C(O)C1-6 haloalquila, C(O)NR18, C(O)C1-6 alquilamino, SO2C1-6 alquila, SO2C1-6 haloalquila, SO2NR18, SO2NC1-6 alquilamino, C5-6 arila, C1-6 alquil-C5-6 arila, C1-6 heterociclila, C1-6 alquil-C1-6 heterociclila, C1-6 heteroarila, C1-6 alquil-C1-6 heteroarila, C(O)C5-6 arila, C(O)C1-6 heteroarila, SO2C5-6 arila, e SO2C1-6 heteroarila, em que C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C3-6 cicloalquila, C5-6 arila, C1-6 heteroarila, C1-6 alquil-C5-6 arila, C1-6 heterociclila, C1-6 alquil-C1-6 heterociclila, C1-6 alquil-C1-6 heteroarila, (CO)C1-6 alquila, C(O)C1-6 haloalquila, e SO2C1-6 alquila, é opcionalmente substituído com um ou mais grupos selecionados a partir de hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C3-8 cicloalquila, C5-6 arila, C1-6 heteroarila, halogênio, hidroxila, -CH2OH, COOH, e ciano; R10 é hidrogênio; R11 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila, C1-6 alquilamino, C1-6 haloalquila, C(O)C1-6 alquila, C(O)C1-6 haloalquila, C(O)NR18, C(O)C1-6 alquilamino, SO2C1-6 alquila, SO2C1-6 haloalquila, SO2C3-6 cicloalquila, SO2NR18, SO2NC1-6 alquilamino, C5-6 arila, C1-6 heteroarila, C(O)C5-6 arila, C(O)C1-6 heteroarila, SO2C5-6 arila, e SO2C1-6 heteroarila, em que C1-6 alquila, (CO)C1-6 alquila, C(O)C1-6 haloalquila, SO2C5-6 arila, e SO2C1-6 alquila, é opcionalmente substituído com C1-6 alcóxi, halogênio, C5-6 arila, e C1-6 heteroarila; e anel heterocíclico saturado monocíclico ou bicíclico de 5 a 10 membros com 1-3 heteroátomos selecionados dentre N, S ou O, ou R10 e R11 podem ser tomados em conjunto para formar um anel heterocíclico monocíclico ou bicíclico saturado ou não saturado de 5 a 10 membros, em que o anel heterocíclico monocíclico ou bicíclico saturado ou não saturado de 5 a 10 membros é opcionalmente substituído com os substituintes selecionados do grupo consistindo em amino, C1-6 alquilamino, C1-6 acilamino, -NHC(NH)CH2Cl, NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)2, C1-6 alquila, halogênio, C1-6 alcóxi e hidroxila; R17 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, hidroxila, ciano, halogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C1-6 acilamino, C1-6 alquilamino, C5-6 arila, e C1-6 heteroarila, em que C1-6 alcóxi, e C1-6 haloalcóxi, é opcionalmente substituído por um ou mais dos grupos selecionados dentre hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 alquil-hidróxi, ciano e hidroxila; e R18 é independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, C1-6 alquila, e suas combinações.
[000117] Em uma modalidade da presente divulgação, é fornecido um composto de Fórmula (II) como descrito aqui, em que X é selecionado a partir de O ou S; Y é selecionado a partir de O, N, S, S(O), SO2 ou C; Z é selecionado a partir de N ou CR17; A é CR1; B é CR2; D é selecionado a partir de N ou CR5; E é CR6; F é CR7; G é CR8; n é 0-2; R1, R2, R5, R6, R7, R8, e R9 são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, hidroxila, ciano, halogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C1-6 acilamino, C1-6 alquilamino, C5-6 arila, C2-6 alquenil-C5-6 arila, e C1-6 heteroarila, em que C1-6 alcóxi, e C1-6 haloalcóxi, é opcionalmente substituído por um ou mais dos grupos selecionados dentre hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 alquil-hidróxi, ciano e hidroxila; R3 está ausente ou é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila, C1-6 alquilamino, C1-6 haloalquila, C(O)C1-6 alquila, C(O)C1-6 haloalquila, C(O)NR18, C(O)C1-6 alquilamino, SO2C1-6 alquila, SO2C1-6 haloalquila, SO2C3-6 cicloalquila, SO2NR18, SO2NC1-6 alquilamino, C5-6 arila, C1-6 heteroarila, C(O)C5-6 arila, C(O)C1-6 heteroarila, SO2C5-6 arila, e SO2C1-6 heteroarila, em que C1-6 alquila, (CO)C1-6 alquila, C(O)C1-6 haloalquila, SO2C5-6 arila, e SO2C1-6 alquila,
é opcionalmente substituído com C1-6 alcóxi, halogênio, C5-6 arila, e C1-6 heteroarila; R4 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi, C3-6 cicloalquila, C(O)C1-6 alquila, C(O)C1-6 haloalquila, C(O)NR18, C(O)C1-6 alquilamino, SO2C1-6 alquila, SO2C1-6 haloalquila, SO2NR18, SO2NC1-6 alquilamino, C5-6 arila, C1-6 alquil-C5-6 arila, C1-6 heterociclila, C1-6 alquil-C1-6 heterociclila, C1-6 heteroarila, C1-6 alquil-C1-6 heteroarila, C(O)C5-6 arila, C(O)C1-6 heteroarila, SO2C5-6 arila, e SO2C1-6 heteroarila, em que C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C3-6 cicloalquila, C5-6 arila, C1-6 heteroarila, C1-6 alquil-C5-6 arila, C1-6 heterociclila, C1-6 alquil-C1-6 heterociclila, C1-6 alquil-C1-6 heteroarila, (CO)C1-6 alquila, C(O)C1-6 haloalquila, e SO2C1-6 alquila, é opcionalmente substituída com um ou mais grupos selecionados a partir de hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C3-8 cicloalquila, C5-6 arila, C1-6 heteroarila, halogênio, hidroxila, -CH2OH, COOH, e ciano; R10 e R11 são tomados juntos para formar um anel heterocíclico monocíclico ou bicíclico saturado ou insaturado de 5 a 10 membros, em que o anel heterocíclico monocíclico ou bicíclico saturado ou não saturado de 5 a 10 membros é opcionalmente substituído com os substituintes selecionados do grupo que consiste em amino, C2-4 alquilamino, C2-4 acilamino, -NHC(NH)CH2Cl, NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)2, C2-4 alquila, halogênio, C2-4 alcóxi e hidroxila; R17 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, hidroxila, ciano, halogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C1-6 acilamino, C1-6 alquilamino, C5-6 arila, e C1-6 heteroarila, em que C1-6 alcóxi, e C1-6 haloalcóxi, é opcionalmente substituído por um ou mais dos grupos selecionados dentre hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 alquil-hidróxi, ciano e hidroxila; e R18 é independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, C1-6 alquila, e suas combinações.
[000118] Em uma modalidade da presente divulgação, é fornecido um composto de Fórmula (II) como descrito aqui, em que X é O; Y é selecionado a partir de O, ou N; Z é N; A é CR1; B é CR2; D é selecionado a partir de N ou CR5; E é CR6; F é CR7; G é CR8; n é 1-2; R1, R2, R8, e R9 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio ou halogênio; R5, R6, e R7 são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, C1 alquila, C1 alcóxi, C2-6 alquenil-C5-6 arila, e C1-6 heteroarila; R3 está ausente ou é selecionado a partir de hidrogênio, C1-6 alquila, C(O)C1-6 alquila, SO2C3-6 cicloalquila, C3-6 cicloalquila, e SO2C1-6 alquila, SO2C5-6 arila, e SO2C1-6 alquila, em que SO2C1-6 alquila, e SO2C5-6 arila é opcionalmente substituído com C1-6 alcóxi, halogênio, C5-6 arila, e C1-6 heteroarila; R4 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 alquil-C5-6 arila, C1-6 alquil-C1-6 heterociclila, e C1-6 alquil-C1-6 heteroarila, em que C1-6 alquila, C1-6 alquil-C5-6 arila, C1-6 alquil-C1-6 heterociclila, e C1-6 alquil-C1-6 heteroarila, é opcionalmente substituído com um ou mais grupos selecionados a partir de hidrogênio, halogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C3-8 cicloalquila, C5-6 arila, C1-6 heteroarila, hidroxila, -CH2OH, COOH, e halogênio; R10 e R11 são tomados em conjunto para formar um anel heterocíclico saturado monocíclico de 5-6 membros, em que o anel heterocíclico saturado monocíclico de 5-6 membros é opcionalmente substituído pelos substituintes selecionados a partir de amino, C1-6 alquilamino ou NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)2; e
R18 é independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, C1-6 alquila, e suas combinações.
[000119] Em uma modalidade da presente divulgação, é fornecido um composto de Fórmula (III) seus polimorfos, estereoisômeros, pró-fármacos, solvatos, co-cristais, intermediários, sais farmaceuticamente aceitáveis e seus metabolitos, em que Fórmula (III) X é selecionado a partir de O ou S; Y é selecionado a partir de O, N, S, S(O), SO2 ou C; Z é selecionado a partir de N ou CR17; n é 0-2; R1, R2, R5, R6, R7, R8 e R9 são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, hidroxila, ciano, halogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C1-6 acilamino, C1-6 alquilamino, C5-6 arila, C2-6 alquenila- C5-6 arila e C1-6 heteroarila, em que C1-6 alcóxi e C1-6 haloalcóxi, é opcionalmente substituído por um ou mais dos grupos selecionados entre hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 alquil-hidróxi, ciano e hidroxila; R3 está ausente ou é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila, C1-6 alquilamino, C1-6 haloalquila, C(O)C1-6 alquila, C(O)C1-6 haloalquila, C(O)NR18, C(O)C1-6 alquilamino, SO2C1-6 alquila, SO2C1-6 haloalquila, SO2C3-6 cicloalquila, SO2NR18, SO2NC1-6 alquilamino,
C5-6 arila, C1-6 heteroarila, C(O)C5-6 arila, C(O)C1-6 heteroarila, SO2C5-6 arila e SO2C1-6 heteroarila, em que C1-6 alquila, (CO)C1-6 alquila, C(O)C1-6 haloalquila, SO2C5-6 arila e SO2C1-6 alquila, é opcionalmente substituída por C1-6 alcóxi, halogênio, C5-6 arila e C1-6 heteroarila; R4 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi, C3-6 cicloalquila, C(O)C1-6 alquila, C(O)C1-6 haloalquila, C(O)NR18, C(O)C1-6 alquilamino, SO2C1-6 alquila, SO2C1-6 haloalquila, SO2NR18, SO2NC1-6 alquilamino, C5-6 arila, C1-6 alquil-C5-6 arila, C1-6 heterociclila, C1-6 alquil-C1-6 heterociclila, C1-6 heteroarila, C1-6 alquil-C1-6 heteroarila, C(O)C5-6 arila, C(O)C1-6 heteroarila, SO2C5-6 arila e SO2C1-6 heteroarila, em que C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C3-6 cicloalquila, C5-6 arila, C1-6 alquil-C5-6 arila, C1-6 heterociclila, C1-6 alquil- C1-6 heterociclila, C1-6 heteroarila, C1-6 alquil-C1-6 heteroarila, (CO)C1-6 alquila, C(O)C1-6 haloalquila e SO2C1-6 alquila, é opcionalmente substituída por um ou mais dos grupos selecionados entre hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C3-8 cicloalquila, C5-6 arila, C1-6 heteroarila, halogênio, hidroxila, CH2OH, COOH e ciano; R10 é hidrogênio; R11 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila, C1-6 alquilamino, C1-6 haloalquila, C(O)C1-6 alquila, C(O)C1-6 haloalquila, C(O)NR18, C(O)C1-6 alquilamino, SO2C1-6 alquila, SO2C1-6 haloalquila, SO2C3-6 cicloalquila, SO2NR18, SO2NC1-6 alquilamino, C5-6 arila, C1-6 heteroarila, C(O)C5-6 arila, C(O)C1-6 heteroarila, SO2C5-6 arila e SO2C1-6 heteroarila, em que C1-6 alquila, (CO)C1-6 alquila, C(O)C1-6 haloalquila, SO2C5-6 arila e SO2C1-6 alquila, é opcionalmente substituída por C1-6 alcóxi, halogênio, C5-6 arila e C1-6 heteroarila; e anel heterocíclico saturado monocíclico ou bicíclico de 5 a 10 membros com 1-3 heteroátomos selecionados dentre N, S ou O, ou R10 e R11 podem ser tomados juntos para formar um anel heterocíclico monocíclico ou bicíclico saturado ou não saturado de 5 a 10 membros, em que o anel heterocíclico monocíclico ou bicíclico saturado ou não saturado de 5 a 10 membros é opcionalmente substituído por os substituintes selecionados do grupo que consiste em amino, C1-6 alquilamino, C1-6 acilamino, -NHC(NH)CH2Cl, - NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)2, C1-6 alquila, halogênio, C1-6 alcóxi e hidroxila; R17 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, hidroxila, ciano, halogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C1-6 acilamino, C1-6 alquilamino, C5-6 arila e C1-6 heteroarila, em que C1-6 alcóxi, e C1-6 haloalcóxi, é opcionalmente substituída por um ou mais dos grupos selecionados entre hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 alquil-hidróxi, ciano e hidroxila; e R18 é independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1-6 alquila e suas combinações.
[000120] Em uma modalidade da presente divulgação, é fornecido um composto de Fórmula (I) ou seus polimorfos, estereoisômeros, pró-fármacos, solvatos, co-cristais, intermediários, sais farmaceuticamente aceitáveis e seus metabolitos, que é selecionado a partir de um grupo que consiste em: 1) (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1- (ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-3,4-di-hidro-5-oxa-1,2a- diazaacenaftalen-7-il)metanona, 2) (R)-(3-aminopirrolidin-1-il)(2-(1- (ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-3,4-di-hidro-5-oxa-1,2a- diazaacenaftalen-7-il)metanona,
3) (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(etil-1H- indol-2-il)-3,4-di-hidro-5-oxa-1,2a-diazaacenaftalen-7- il)metanona, 4) (2-(aminometil)piperidin-1-il)(2-(1- (ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-3,4-di-hidro-5-oxa-1,2a- diazaacenaftalen-7-il)metanona, 5) (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(etil-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-3,4-di-hidro-5-oxa-1,2a- diazaacenaftalen-7-il)metanona, 6) (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(1-(1- (ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-8,9-di-hidro-7H-6-oxa-2,9a- diazabenzo[cd]azulen-4-il)metanona, 7) (R)-(3-aminopirrolidin-1-il)(1-(1- (ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-8,9-di-hidro-7H-6-oxa-2,9a- diazabenzo[cd]azulen-4-il)metanona, 8) (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1- (ciclopropilmetil)-7-metil-1H-indol-2-il)-3,4-di-hidro-5-oxa- 1,2a-diazaacenaftalen-7-il)metanona, 9) (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1- (ciclopropilmetil)-5-fluoro-1H-indol-2-il)-3,4-di-hidro-5- oxa-1,2a-diazaacenaftalen-7-il)metanona, 10) (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(piridin-4- ilmetil)-1H-indol-2-il)-3,4-di-hidro-5-oxa-1,2a- diazaacenaftalen-7-il)metanona, 11) (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(piridin-2- ilmetil)-1H-indol-2-il)-3,4-di-hidro-5-oxa-1,2a- diazaacenaftalen-7-il)metanona, 12) (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(3- etilbenzo[b]tiofen-2-il)-3,4-di-hidro-5-oxa-1,2a- diazaacenaftalen-7-il)metanona,
13) (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(4- clorobenzil)-1H-indol-2-il)-3,4-di-hidro-5-oxa-1,2a- diazaacenaftalen-7-il)metanona, 14) (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(2- fluorobenzil)-1H-indol-2-il)-3,4-di-hidro-5-oxa-1,2a- diazaacenaftalen-7-il)metanona, 15) (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(4- fluorobenzil)-1H-indol-2-il)-3,4-di-hidro-5-oxa-1,2a- diazaacenaftalen-7-il)metanona, 16) (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(piridin-3- ilmetil)-1H-indol-2-il)-3,4-di-hidro-5-oxa-1,2a- diazaacenaftalen-7-il)metanona, 17) (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1- (ciclopropilmetil)-5,6-dimetoxi-1H-indol-2-il)-3,4-di-hidro- 5-oxa-1,2a-diazaacenaftalen-7-il)metanona, 18) (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(benzil-1H- indol-2-il)-3,4-di-hidro-5-oxa-1,2a-diazaacenaftalen-7- il)metanona, 19) (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(4- metoxibenzil)-1H-indol-2-il)-3,4-di-hidro-5-oxa-1,2a- diazaacenaftalen-7-il)metanona, 20) (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(2- metoxietil)-1H-indol-2-il)-3,4-di-hidro-5-oxa-1,2a- diazaacenaftalen-7-il)metanona, 21) (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(6-metoxi-1-(2- metoxietil)-1H-indol-2-il)-3,4-di-hidro-5-oxa-1,2a- diazaacenaftalen-7-il)metanona, 22) (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(2- hidroxietil)-1H-indol-2-il)-3,4-di-hidro-5-oxa-1,2a- diazaacenaftalen-7-il)metanona,
23) (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1- (ciclopropilmetil)-6-metoxi-1H-indol-2-il)-3,4-di-hidro-5- oxa-1,2a-diazaacenaftalen-7-il)metanona, 24) (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-((3- fluoropiridin-4-il)metil)-1H-indol-2-il)-3,4-di-hidro-5-oxa- 1,2a-diazaacenaftalen-7-il)metanona, 25) (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(pirazin-2- ilmetil)-1H-indol-2-il)-3,4-di-hidro-5-oxa-1,2a- diazaacenaftalen-7-il)metanona, 26) (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-((3- fluoropiridin-2-il)metil)-1H-indol-2-il)-3,4-di-hidro-5-oxa- 1,2a-diazaacenaftalen-7-il)metanona, 27) (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(pirimidin-2- ilmetil)-1H-indol-2-il)-3,4-di-hidro-5-oxa-1,2a- diazaacenaftalen-7-il)metanona, 28) (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1- (ciclopropilmetil)-6-fluoro-1H-indol-2-il)-3,4-di-hidro-5- oxa-1,2a-diazaacenaftalen-7-il)metanona, 29) (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(pirimidin-5- ilmetil)-1H-indol-2-il)-3,4-di-hidro-5-oxa-1,2a- diazaacenaftalen-7-il)metanona, 30) (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(piridazin-3- ilmetil)-1H-indol-2-il)-3,4-di-hidro-5-oxa-1,2a- diazaacenaftalen-7-il)metanona, 31) (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-isobutil-1H- indol-2-il)-3,4-di-hidro-5-oxa-1,2a-diazaacenaftalen-7- il)metanona, 32) (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1- (ciclopropilmetil)-5,6-difluoro-1H-indol-2-il)-3,4-di-hidro- 5-oxa-1,2a-diazaacenaftalen-7-il)metanona,
33) (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-((3- fluoropiridin-2-il)metil)-6-metoxi-1H-indol-2-il)-3,4-di- hidro-5-oxa-1,2a-diazaacenaftalen-7-il)metanona, 34) (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(7-cloro-1-((3- fluoropiridin-2-il)metil)-1H-indol-2-il)-3,4-di-hidro-5-oxa- 1,2a-diazaacenaftalen-7-il)metanona, 35) (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(6-fluoro-1-((3- fluoropiridin-2-il)metil)-1H-indol-2-il)-3,4-di-hidro-5-oxa- 1,2a-diazaacenaftalen-7-il)metanona, 36) (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(7-cloro-1-(2- metoxietil)-1H-indol-2-il)-3,4-di-hidro-5-oxa-1,2a- diazaacenaftalen-7-il)metanona, 37) sal do ácido (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1- (4-(hidroximetil)benzil-1H-indol-2-il)-3,4-di-hidro-5-oxa- 1,2a-diazaacenaftalen-7-il)metanona trifluoroacético, 38) sal do ácido (R,E)-N-(1-(2-(1- (cicloproilmetil)-1H-indol-2-il)-3,4-di-hidro-5-oxa-1,2a- diazaacenaftileno-7-carbonil)piperidin-3-il)-4- (dimetilamino)but-2-enamida trifluoroacético, 39) (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(7-cloro-1-(4- metoxibenzil)-1H-indol-2-il)-3,4-di-hidro-5-oxa-1,2a- diazaacenaftalen-7-il)metanona, 40) (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-((tetra- hidro-2H-piran-4-il)metil)-1H-indol-2-il)-3,4-di-hidro-5-oxa- 1,2a-diazaacenaftalen-7-il)metanona, 41) (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1- (ciclobutilmetil)-1H-indol-2-il)-3,4-di-hidro-5-oxa-1,2a- diazaacenaftalen-7-il)metanona,
42) ácido (R)-2-(2-(7-(3-aminopiperidina-1- carbonil)-3,4-di-hidro-5-ox1,2adiazaacenaftalen-2-il)-1H- indol-1-il)acético, 43) (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(piperidin-4- ilmetil)-1H-indol-2-il)-3,4-di-hidro-5-oxa-1,2a- diazaacenaftalen-7-il)metanona, 44) (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(oxetan-3- ilmetil)-1H-indol-2-il)-3,4-di-hidro-5-oxa-1,2a- diazaacenaftalen-7-il)metanona, 45) (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-((1- metilpiperidin-4-il)metil)-1H-indol-2-il)-3,4-di-hidro-5-oxa- 1,2a-diazaacenaftalen-7-il)metanona, 46) (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(5-fluoro-1-(4- metoxibenzil)-1H-indol-2-il)-3,4-di-hidro-5-oxa-1,2a- diazaacenaftalen-7-il)metanona, 47) (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(2,2- difluoroetil)-1H-indol-2-il)-3,4-di-hidro-5-oxa-1,2a- diazaacenaftalen-7-il)metanona, 48) (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(5-fluoro-1-(2- metoxietil)-1H-indol-2-il)-3,4-di-hidro-5-oxa-1,2a- diazaacenaftalen-7-il)metanona, 49) (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(6-fluoro-1-(4- fluorobenzil)-1H-indol-2-il)-3,4-di-hidro-5-oxa-1,2a- diazaacenaftalen-7-il)metanona, 50) (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(6-fluoro-1-(4- metoxibenzil)-1H-indol-2-il)-3,4-di-hidro-5-oxa-1,2a- diazaacenaftalen-7-il)metanona, 51) (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(4- fluorobenzil)-6-metoxi-1H-indol-2-il)-3,4-di-hidro-5-oxa- 1,2a-diazaacenaftalen-7-il)metanona,
52) (3-aminopiperidin-1-il)(2-(6-fluoro-1-(2- metoxietil)-1H-indol-2-il)-3,4-di-hidro-5-oxa-1,2a- diazaacenaftalen-7-il)metanona, 53) (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(7-cloro-1- (ciclobutilmetil)-1H-indol-2-il)-3,4-di-hidro-5-oxa-1,2a- diazaacenaftalen-7-il)metanona, 54) (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(5,6-difluoro-1- (2-metoxietil)-1H-indol-2-il)-3,4-di-hidro-5-oxa-1,2a- diazaacenaftalen-7-il)metanona, 55) (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(7-cloro-1- isobutil-1H-indol-2-il)-3,4-di-hidro-5-oxa-1,2a- diazaacenaftalen-7-il)metanona, 56) (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(7-cloro-1-(2,2- difluoroetil)-1H-indol-2-il)-3,4-di-hidro-5-oxa-1,2a- diazaacenaftalen-7-il)metanona, 57) (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(7-cloro-1- (ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-3,4-di-hidro-5-oxa-1,2a- diazaacenaftalen-7-il)metanona, 58) (R,E)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1- (ciclopropilmetil)-5-estiril-1H-indol-2-il)-3,4-di-hidro-5- oxa-1,2a-diazaacenaftalen-7-il)metanona, 59) (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-((4- metiltiazol-2-il)metil)-1H-indol-2-il)-3,4-di-hidro-5-oxa- 1,2a-diazaacenaftalen-7-il)metanona, 60) (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1- (ciclopropilmetil)-5-metoxi-1H-indol-2-il)-3,4-di-hidro-5- oxa-1,2a-diazaacenaftalen-7-il)metanona, 61) (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1- (ciclopropilmetil)-6-(hidroximetil)-1H-indol-2-il)-3,4-di- hidro-5-oxa-1,2a-diazaacenaftalen-7-il)metanona,,
62) (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1- (ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-3,3-dimetil-3,4-di-hidro-5- oxa-1,2a-diazaacenaftalen-7-il)metanona, 63) (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1- (ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-5,6-di-hidro-4H- imidazo[1,5,4-de]quinoxalin-8-il)metanona, 64) (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1- (ciclopropilmetil)-5-fluoro-1H-indol-2-il)-5,6-di-hidro-4H- imidazo[1,5,4-de]quinoxalin-8-il)metanona, 65) (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1- (ciclopropilmetil)-6-fluoro-1H-indol-2-il)-5,6-di-hidro-4H- imidazo[1,5,4-de]quinoxalin-8-il)metanona, 66) (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(piridin-3- ilmetil)-1H-indol-2-il)-5,6-di-hidro-4H-imidazo[1,5,4- de]quinoxalin-8-il)metanona, 67) (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(5-bromo-1- (ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-5,6-di-hidro-4H- imidazo[1,5,4-de]quinoxalin-8-il)metanona, 68) (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1- (ciclopropilmetil)-5-(piridin-3-il)-1H-indol-2-il)-5,6-di- hidro-4H-imidazo[1,5,4-de]quinoxalin-8-il)metanona, 69) (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(piridin-2- ilmetil)-1H-indol-2-il)-5,6-di-hidro-4H-imidazo[1,5,4- de]quinoxalin-8-il)metanona, 70) (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(2- fluorobenzil)-1H-indol-2-il)-5,6-di-hidro-4H-imidazo[1,5,4- de]quinoxalin-8-il)metanona, 71) (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(piridin-4- ilmetil)-1H-indol-2-il)-5,6-di-hidro-4H-imidazo[1,5,4- de]quinoxalin-8-il)metanona,
72) (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1- (ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-6-metil-5,6-di-hidro-4H- imidazo[1,5,4-de]quinoxalin-8-il)metanona, 73) (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1- (ciclopropilmetil)-6-metoxi-1H-indol-2-il)-3,4-di-hidro-5- oxa-1,2a-diazaacenaftalen-7-il)metanona, 74) (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1- (ciclopropilmetil)-6-metoxi-1H-indol-2-il)-6-metil-5,6-di- hidro-4H-imidazo[1,5,4-de]quinoxalin-8-il)metanona, 75) (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1- (ciclopropilmetil)-5-fluoro-1H-indol-2-il)-6-metil-5,6-di- hidro-4H-imidazo[1,5,4-de]quinoxalin-8-il)metanona, 76) (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1- (ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-6-(metilsulfonil)-5,6-di- hidro-4H-imidazo[1,5,4-de]quinoxalin-8-il)metanona, 77) (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1- (ciclopropilmetil)-5,6-difluoro-1H-indol-2-il)-5,6-di-hidro- 4H-imidazo[1,5,4-de]quinoxalin-8-il)metanona, 78) (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(6-ciclopropil-2- (1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-5,6-di-hidro-4H- imidazo[1,5,4-de]quinoxalin-8-il)metanona, 79) (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1- (ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-6-(fenetilsulfonil)-5,6-di- hidro-4H-imidazo[1,5,4-de]quinoxalin-8-il)metanona, 80) (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1- (ciclopropilmetil)-4-fluoro-1H-indol-2-il)-5,6-di-hidro-4H- imidazo[1,5,4-de]quinoxalin-8-il)metanona, 81) (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(6-((4- clorofenil)sulfonil)-2-(1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)- 5,6-di-hidro-4H-imidazo[1,5,4-de]quinoxalin-8-il)metanona,
82) (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1- (ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-6-(ciclopropilsulfonil)- 5,6-di-hidro-4H-imidazo[1,5,4-de]quinoxalin-8-il)metanona, 83) (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1- (ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-6-((2-etoxietil)sulfonil)- 5,6-di-hidro-4H-imidazo[1,5,4-de]quinoxalin-8-il)metanona, 84) (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1- (ciclopropilmetil)-7-metil-1H-indol-2-il)-5,6-di-hidro-4H- imidazo[1,5,4-de]quinoxalin-8-il)metanona, 85) (R)-1-(8-(3-aminopiperidina-1-carbonil)-2-(1- (ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-4,5-di-hidro-6H- imidazo[1,5,4-de]quinoxalin-6-il)etan-1-ona, 86) (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1- (ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-5,6-di-hidro-4H- imidazo[1,5,4-de]quinoxalin-8-il)metanotiona, 87) (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(7-cloro-1- (ciclopropilmetil)-6-fluoro-1H-indol-2-il)-3,4-di-hidro-5- oxa-1,2a-diazaacenaftalen-7-il)metanona, e 88) (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(7-cloro-1- (pirimidin-5-ilmetil)-1H-indol-2-il)-3,4-di-hidro-5-oxa-1,2a- diazaacenaftalen-7-il)metanona,
[000121] Em uma modalidade, a presente divulgação se refere a um processo de preparação de compostos de Fórmula (I), Fórmula (II) e Fórmula (III) ou seus polimorfos, estereoisômeros, pró-fármacos, solvatos, co-cristais, intermediários, sais farmaceuticamente aceitáveis e seus metabolitos.
[000122] Em uma modalidade, a divulgação se refere a um processo de preparação de compostos de Fórmula (I), ou seus polimorfos, estereoisômeros, pró-fármacos, solvatos, co-
cristais, intermediários, sais farmaceuticamente aceitáveis e seus metabolitos, o processo compreendendo a Fórmula reativa (IV) e R16C(O)H
, em que R19 de Fórmula (IV) é selecionado a partir de nitro, e C1-6 alcóxi; R16 de R16C(O)H é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, arila monocíclica ou bicíclica de 5 a 10 membros, e heteroarila monocíclica ou bicíclica de 5 a 10 membros com 1-5 heteroátomos selecionados de N, S ou O, em que arila monocíclica ou bicíclica de 5 a 10 membros, e heteroarila monocíclica ou bicíclica de 5 a 10 membros são opcionalmente substituídas por 1-5 substituintes selecionados do grupo que consiste em hidroxila, ciano, halogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C3-6 cicloalquila, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C1-6 acilamino, C1-6 alquilamino, C5-6 arila, C1-6 alquil-C5-6 arila, C2-6 alquenil-C5-6 arila, C1-6 heterociclila, C1-6 alquil-C1-6 heterociclila, C1-6 heteroarila, e C1-6 alquil- C1-6 heteroarila, em que C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C3-6 cicloalquila, C5-6 arila, C1-6 alquil-C5-6 arila, C1-6 heteroarila, C1-6 alquil-C1-6 heteroarila, e C1-6 alquil-C1-6 heterociclila é opcionalmente substituído por um ou mais dos grupos selecionados dentre hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C3-8 cicloalquila, C1-6 heteroarila, halogênio, hidroxila, -CH2OH, -COOH, e ciano; X de Fórmula (I) é selecionado a partir de O ou S; Y é selecionado a partir de O, N, S, S(O), SO2 ou C; Z é selecionado a partir de N ou CR17; A é selecionado a partir de N ou CR1; B é selecionado a partir de N ou CR2; n é 0-2; R1, e R2 são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, hidroxila, ciano, halogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C1-6 acilamino, C1-6 alquilamino, C5-6 arila, e C1-6 heteroarila, em que C1-6 alcóxi, e C1-6 haloalcóxi, é opcionalmente substituído por um ou mais dos grupos selecionados dentre hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 alquil-hidróxi, ciano e hidroxila; R3 está ausente ou é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila, C1-6 alquilamino, C1-6 haloalquila, C(O)C1-6 alquila, C(O)C1-6 haloalquila, C(O)NR18, C(O)C1-6 alquilamino, SO2C1-6 alquila, SO2C3-6 cicloalquila, SO2C1-6 haloalquila, SO2NR18, SO2NC1-6 alquilamino, C5-6 arila, C1-6 heteroarila, C(O)C5-6 arila, C(O)C1-6 heteroarila, SO2C5-6 arila, e SO2C1-6 heteroarila, em que C1-6 alquila, (CO)C1-6 alquila, C(O)C1-6 haloalquila, SO2C5-6 arila, e SO2C1-6 alquila, é opcionalmente substituído com C1-6 alcóxi, halogênio, C5-6 arila, e C1-6 heteroarila; R10 é hidrogênio; R11 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila, C1-6 alquilamino, C1-6 haloalquila, C(O)C1-6 alquila, C(O)C1-6 haloalquila, C(O)NR18, C(O)C1-6 alquilamino, SO2C1-6 alquila, SO2C1-6 haloalquila, SO2C3-6 cicloalquila, SO2NR18, SO2NC1-6 alquilamino, C5-6 arila, C1-6 heteroarila, C(O)C5-6 arila, C(O)C1-6 heteroarila, SO2C5-6 arila, e SO2C1-6 heteroarila, em que C1-6 alquila, (CO)C1-6 alquila,
C(O)C1-6 haloalquila, SO2C5-6 arila, e SO2C1-6 alquila, é opcionalmente substituído com C1-6 alcóxi, halogênio, C5-6 arila, e C1-6 heteroarila; e anel heterocíclico saturado monocíclico ou bicíclico de 5 a 10 membros com 1-3 heteroátomos selecionados dentre N, S ou O, ou R10 e R11 podem ser tomados em conjunto para formar um anel heterocíclico monocíclico ou bicíclico saturado ou não saturado de 5 a 10 membros, em que o anel heterocíclico monocíclico ou bicíclico saturado ou não saturado de 5 a 10 membros é opcionalmente substituído com os substituintes selecionados do grupo consistindo em amino, C1-6 alquilamino, C1-6 acilamino, -NHC(NH)CH2Cl, - NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)2, C1-6 alquila, halogênio, C1-6 alcóxi e hidroxila; R12, R13, R14, e R15 são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alquilamino, C5-6 arila, e C1-6 heteroarila; ou R12 e R13 podem ser tomados em conjunto para formar =O ou =S; ou R14 e R15 podem ser tomados em conjunto para formar =O ou =S; R16 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, arila monocíclica ou bicíclica de 5-10 membros, e heteroarila monocíclica ou bicíclica de 5-10 membros com 1-5 heteroátomos selecionados de N, S ou O, em que arila monocíclica ou bicíclica de 5 a 10 membros, e heteroarila monocíclica ou bicíclica de 5 a 10 membros são opcionalmente substituídas por 1-5 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, ciano, halogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C3-6 cicloalquila, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C1-6 acilamino, C1-6 alquilamino, C5-6 arila, C1-6 alquil-C5-6 arila, C2-6 alquenil- C5-6 arila, C1-6 heterociclila, C1-6 alquil-C1-6 heterociclila, C1-6 heteroarila, e C1-6 alquil- C1-6 heteroarila, em que C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C3-6 cicloalquila, C5-6 arila,
C1-6 alquil-C5-6 arila, C1-6 heteroarila, C1-6 alquil-C1-6 heteroarila, e C1-6 alquil-C1-6 heterociclila é opcionalmente substituído por um ou mais dos grupos selecionados dentre hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C3-8 cicloalquila, C1-6 heteroarila, halogênio, hidroxila, -CH2OH, -COOH, e ciano; R17 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, hidroxila, ciano, halogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C1-6 acilamino, C1-6 alquilamino, C5-6 arila, e C1-6 heteroarila, em que C1-6 alcóxi, e C1-6 haloalcóxi, é opcionalmente substituído por um ou mais dos grupos selecionados dentre hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 alquil-hidróxi, ciano e hidroxila; e R18 é independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, C1-6 alquila, e suas combinações.
[000123] Em uma modalidade, a presente divulgação se refere a um processo de preparação de compostos da Fórmula (II), ou seus polimorfos, estereoisômeros, pró-fármacos, solvatos, co-cristais, intermediários, sais farmaceuticamente aceitáveis e seus metabolitos, o processo compreendendo a Fórmula reativa (IV) e Fórmula (V) , em que R19 de Fórmula (IV) é selecionado a partir de nitro, e C1-6 alcóxi; X de Fórmula (II) é selecionado a partir de O ou S; Y é selecionado a partir de O, N, S, S(O), SO2 ou
C; Z é selecionado a partir de N ou CR17; A é selecionado a partir de N ou CR1; B é selecionado a partir de N ou CR2; D é selecionado a partir de N ou CR5; E é selecionado a partir de N ou CR6; F é selecionado a partir de N ou CR7; G é selecionado a partir de N ou CR8; n é 0-2; R1, R2, R5, R6, R7, R8, e R9 são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, hidroxila, ciano, halogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C1-6 acilamino, C1-6 alquilamino, C5-6 arila, C2-6 alquenil- C5-6 arila, e C1-6 heteroarila, em que C1-6 alcóxi, e C1-6 haloalcóxi, é opcionalmente substituído por um ou mais dos grupos selecionados dentre hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 alquil-hidróxi, ciano e hidroxila; R3 está ausente ou é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila, C1-6 alquilamino, C1-6 haloalquila, C(O)C1-6 alquila, C(O)C1-6 haloalquila, C(O)NR18, C(O)C1-6 alquilamino, SO2C1-6 alquila, SO2C1-6 haloalquila, SO2C3-6 cicloalquila, SO2NR18, SO2NC1-6 alquilamino, C5-6 arila, C1-6 heteroarila, C(O)C5-6 arila, C(O)C1-6 heteroarila, SO2C5-6 arila, e SO2C1-6 heteroarila, em que C1-6 alquila, (CO)C1-6 alquila, C(O)C1-6 haloalquila, SO2C5-6 arila, e SO2C1-6 alquila, é opcionalmente substituído com C1-6 alcóxi, halogênio, C5-6 arila, e C1-6 heteroarila; R4 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi, C3-6 cicloalquila, C(O)C1-6 alquila, C(O)C1-6 haloalquila, C(O)NR18, C(O)C1-6 alquilamino, SO2C1-6 alquila, SO2C1-6 haloalquila, SO2NR18, SO2NC1-6 alquilamino, C5-6 arila, C1-6 alquil-C5-6 arila, C1-6 heterociclila, C1-6 alquil-C1-6 heterociclila, C1-6 heteroarila, C1-6 alquil-C1-6 heteroarila, C(O)C5-6 arila, C(O)C1-6 heteroarila, SO2C5-6 arila, e SO2C1-6 heteroarila, em que C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C3-6 cicloalquila, C5-6 arila, C1-6 alquil-C5-6 arila, C1-6 heterociclila, C1-6 alquil- C1-6 heterociclila, C1-6 heteroarila, C1-6 alquil-C1-6 heteroarila, (CO)C1-6 alquila, C(O)C1-6 haloalquila, e SO2C1-6 alquila, é opcionalmente substituído com um ou mais grupos selecionados a partir de hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C3-8 cicloalquila, C5-6 arila, C1-6 heteroarila, halogênio, hidroxila, -CH2OH, -COOH, e ciano; R10 é hidrogênio; R11 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila, C1-6 alquilamino, C1-6 haloalquila, C(O)C1-6 alquila, C(O)C1-6 haloalquila, C(O)NR18, C(O)C1-6 alquilamino, SO2C1-6 alquila, SO2C1-6 haloalquila, SO2C3-6 cicloalquila, SO2NR18, SO2NC1-6 alquilamino, C5-6 arila, C1-6 heteroarila, C(O)C5-6 arila, C(O)C1-6 heteroarila, SO2C5-6 arila, e SO2C1-6 heteroarila, em que C1-6 alquila, (CO)C1-6 alquila, C(O)C1-6 haloalquila, SO2C5-6 arila, e SO2C1-6 alquila, é opcionalmente substituído com C1-6 alcóxi, halogênio, C5-6 arila, e C1-6 heteroarila; e anel heterocíclico saturado monocíclico ou bicíclico de 5 a 10 membros com 1-3 heteroátomos selecionados dentre N, S ou O, ou R10 e R11 podem ser tomados em conjunto para formar um anel heterocíclico monocíclico ou bicíclico saturado ou não saturado de 5 a 10 membros, em que o anel heterocíclico monocíclico ou bicíclico saturado ou não saturado de 5 a 10 membros é opcionalmente substituído com os substituintes selecionados do grupo consistindo em amino, C1-6 alquilamino, C1-6 acilamino, -NHC(NH)CH2Cl, - NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)2, C1-6 alquila, halogênio, C1-6 alcóxi e hidroxila; R17 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, hidroxila, ciano, halogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C1-6 acilamino, C1-6 alquilamino, C5-6 arila, e C1-6 heteroarila, em que C1-6 alcóxi, e C1-6 haloalcóxi, é opcionalmente substituído por um ou mais dos grupos selecionados dentre hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 alquil-hidróxi, ciano e hidroxila; e R18 é independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, C1-6 alquila, e suas combinações; D de Fórmula (V) é selecionado a partir de N ou CR5; E é selecionado a partir de N ou CR6; F é selecionado a partir de N ou CR7; G é selecionado a partir de N ou CR8, R9 é H; e R4 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi, C3-6 cicloalquila, C(O)C1-6 alquila, C(O)C1-6 haloalquila, C(O)NR18, C(O)C1-6 alquilamino, SO2C1-6 alquila, SO2C1-6 haloalquila, SO2NR18, SO2NC1-6 alquilamino, C5-6 arila, C1-6 alquil-C5-6 arila, C1-6 heterociclila, C1-6 alquil-C1-6 heterociclila, C1-6 heteroarila, C1-6 alquil-C1-6 heteroarila, C(O)C5-6 arila, C(O)C1-6 heteroarila, SO2C5-6 arila, e SO2C1-6 heteroarila, em que C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C3-6 cicloalquila, C5-6 arila, C1-6 alquil- C5-6 arila, C1-6 heterociclila, C1-6 alquil-C1-6 heterociclila, C1-6 heteroarila, C1-6 alquil-C1-6 heteroarila, (CO)C1-6 alquila, C(O)C1-6 haloalquila, e SO2C1-6 alquila, é opcionalmente substituída com um ou mais grupos selecionados a partir de hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C3-8 cicloalquila, C5-6 arila, C1-6 heteroarila, halogênio, hidroxila, -CH2OH, -COOH, e ciano.
[000124] Em uma modalidade, a presente divulgação se refere a um processo de preparação de compostos da Fórmula (III), ou seus polimorfos, estereoisômeros, pró-fármacos, solvatos, co-cristais, intermediários, sais farmaceuticamente aceitáveis e seus metabolitos, o processo compreendendo a Fórmula reativa (IV) e Fórmula (VI)
, em que R19 de Fórmula (IV) é selecionado a partir de nitro, e C1-6 alcóxi; X de Fórmula (III) é selecionado a partir de O ou S; Y é selecionado a partir de O, N, S, S(O), SO2 ou C; Z é selecionado a partir de N ou CR17; n é 0-2; R1, R2, R5, R6, R7, R8, e R9 são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, hidroxila, ciano, halogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C1-6 acilamino, C1-6 alquilamino, C5-6 arila, C2-6 alquenil- C5-6 arila, e C1-6 heteroarila, em que C1-6 alcóxi, e C1-6 haloalcóxi, é opcionalmente substituído por um ou mais dos grupos selecionados dentre hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 alquil-hidróxi, ciano e hidroxila; R3 está ausente ou é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila, C1-6 alquilamino, C1-6 haloalquila, C(O)C1-6 alquila, C(O)C1-6 haloalquila, C(O)NR18, C(O)C1-6 alquilamino, SO2C1-6 alquila, SO2C1-6 haloalquila, SO2C3-6 cicloalquila, SO2NR18, SO2NC1-6 alquilamino, C5-6 arila, C1-6 heteroarila, C(O)C5-6 arila, C(O)C1-6 heteroarila, SO2C5-6 arila, e SO2C1-6 heteroarila, em que C1-6 alquila, (CO)C1-6 alquila, C(O)C1-6 haloalquila, SO2C5-6 arila, e SO2C1-6 alquila, é opcionalmente substituído com C1-6 alcóxi, halogênio, C5-6 arila, e C1-6 heteroarila; R4 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi, C3-6 cicloalquila, C(O)C1-6 alquila, C(O)C1-6 haloalquila, C(O)NR18, C(O)C1-6 alquilamino, SO2C1-6 alquila, SO2C1-6 haloalquila, SO2NR18, SO2NC1-6 alquilamino, C5-6 arila, C1-6 alquil-C5-6 arila, C1-6 heterociclila, C1-6 alquil-C1-6 heterociclila, C1-6 heteroarila, C1-6 alquil-C1-6 heteroarila, C(O)C5-6 arila, C(O)C1-6 heteroarila, SO2C5-6 arila, e SO2C1-6 heteroarila, em que C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C3-6 cicloalquila, C5-6 arila, C1-6 alquil-C5-6 arila, C1-6 heterociclila, C1-6 alquil- C1-6 heterociclila, C1-6 heteroarila,C1-6 alquil-C1-6 heteroarila, (CO)C1-6 alquila, C(O)C1-6 haloalquila, e SO2C1-6 alquila, é opcionalmente substituído com um ou mais grupos selecionados a partir de hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C3-8 cicloalquila, C5-6 arila, C1-6 heteroarila, halogênio, hidroxila, -CH2OH, COOH, e ciano; R10 é hidrogênio; R11 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila, C1-6 alquilamino, C1-6 haloalquila, C(O)C1-6 alquila, C(O)C1-6 haloalquila, C(O)NR18, C(O)C1-6 alquilamino, SO2C1-6 alquila, SO2C1-6 haloalquila, SO2C3-6 cicloalquila, SO2NR18, SO2NC1-6 alquilamino, C5-6 arila, C1-6 heteroarila, C(O)C5-6 arila, C(O)C1-6 heteroarila, SO2C5-6 arila, e SO2C1-6 heteroarila, em que C1-6 alquila, (CO)C1-6 alquila, C(O)C1-6 haloalquila, SO2C5-6 arila, e SO2C1-6 alquila, é opcionalmente substituído com C1-6 alcóxi, halogênio, C5-6 arila, e C1-6 heteroarila; e anel heterocíclico saturado monocíclico ou bicíclico de 5 a 10 membros com 1-3 heteroátomos selecionados dentre N, S ou O, ou R10 e R11 podem ser tomados em conjunto para formar um anel heterocíclico monocíclico ou bicíclico saturado ou não saturado de 5 a 10 membros, em que o anel heterocíclico monocíclico ou bicíclico saturado ou não saturado de 5 a 10 membros é opcionalmente substituído com os substituintes selecionados do grupo consistindo em amino, C1-6 alquilamino, C1-6 acilamino, -NHC(NH)CH2Cl, -NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)2, C1-6 alquila, halogênio, C1-6 alcóxi e hidroxila; R17 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, hidroxila, ciano, halogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C1-6 acilamino, C1-6 alquilamino, C5-6 arila, e C1-6 heteroarila, em que C1-6 alcóxi, e C1-6 haloalcóxi, é opcionalmente substituído por um ou mais dos grupos selecionados dentre hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 alquil-hidróxi, ciano e hidroxila; e R18 é independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, C1-6 alquila, e suas combinações; e R5, R6, R7, R8, e R9 são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, hidroxila, ciano, halogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C1-6 acilamino, C1-6 alquilamino, C5-6 arila, C2-6 alquenil- C5-6 arila, e C1-6 heteroarila, em que C1-6 alcóxi, e C1-6 haloalcóxi, é opcionalmente substituído por um ou mais dos grupos selecionados dentre hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 alquil-hidróxi, ciano e hidroxila; R4 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi, C3-6 cicloalquila, C(O)C1-6 alquila, C(O)C1-6 haloalquila, C(O)NR18, C(O)C1-6 alquilamino, SO2C1-6 alquila, SO2C1-6 haloalquila, SO2NR18, SO2NC1-6 alquilamino, C5-6 arila, C1-6 alquil-C5-6 arila, C1-6 heterociclila, C1-6 alquil-C1-6 heterociclila, C1-6 heteroarila, C1-6 alquil-C1-6 heteroarila, C(O)C5-6 arila, C(O)C1-6 heteroarila, SO2C5-6 arila, e SO2C1-6 heteroarila, em que C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C3-6 cicloalquila, C5-6 arila, C1-6 alquil-
C5-6 arila, C1-6 heterociclila, C1-6 alquil-C1-6 heterociclila, C1-6 heteroarila,C1-6 alquil-C1-6 heteroarila, (CO)C1-6 alquila, C(O)C1-6 haloalquila, e SO2C1-6 alquila, é opcionalmente substituída com um ou mais grupos selecionados a partir de hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C3-8 cicloalquila, C5-6 arila, C1-6 heteroarila, halogênio, hidroxila, -CH2OH, COOH, e ciano; e R18 é independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, C1-6 alquila, e suas combinações.
[000125] Em outra modalidade, a presente divulgação se refere a uma composição farmacêutica compreendendo um composto de Fórmula (I), Fórmula (II) e Fórmula (III) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, juntamente com um transportador farmaceuticamente aceitável, opcionalmente em combinação com um ou mais outras composições farmacêuticas.
[000126] Em ainda outra modalidade, a presente divulgação se refere à composição farmacêutica como aqui descrita, em que a composição está na forma selecionada do grupo que consiste em um comprimido, cápsula, pó, xarope, solução, aerossol e suspensão.
[000127] Em uma modalidade da presente divulgação, são fornecidos compostos de Fórmula (I), Fórmula (II) e Fórmula (III) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, conforme descrito aqui, em que o sal farmaceuticamente aceitável selecionado derivado de bases inorgânicas, tais como Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn e Mn; sais de bases orgânicas, tais como N,N'-diacetiletilenodiamina, glucamina, trietilamina, colina, diciclo-hexilamina, benzilamina, trialquilamina, tiamina, guanidina, dietanolamina, α-feniletilamina, piperidina, morfolina, piridina, hidroxietilpirrolidina, hidroxietilpiperidina, amônio, sais de amônio substituídos,
sais de alumínio e semelhantes. Os sais também incluem sais de aminoácidos, tais como glicina, alanina, cistina, cisteína, lisina, arginina, fenilalanina e guanidina. Os sais podem incluir, quando apropriado, sais de adição de ácido, que são sulfatos, nitratos, fosfatos, percloratos, boratos, hidro- halogenetos, acetatos, tartaratos, maleatos, citratos, succinatos, palmoatos, metanossulfonatos, tosilatos, benzoatos, salicilatos, hidroxinaftatoatos, benzenossulfonatos, ascorbatos, glicerofosfatos, cetoglutaratos.
[000128] Em uma modalidade da presente divulgação, são fornecidos compostos de Fórmula (I), Fórmula (II) e Fórmula (III) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, conforme descrito aqui, em que o seu sal farmaceuticamente aceitável para uso na fabricação de um medicamento para inibir uma ou mais PADs em uma célula.
[000129] Em uma modalidade, a presente divulgação se refere a um método para inibir uma ou mais famílias PAD em uma célula com uma quantidade eficaz dos compostos de Fórmula (I), Fórmula (II) e Fórmula (III) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, juntamente com um transportador farmaceuticamente aceitável, opcionalmente em combinação com um ou mais outras composições farmacêuticas.
[000130] Em uma modalidade, a presente divulgação se refere a um método de tratamento de uma afeção mediada por uma ou mais PADs, compreendendo a administração a um sujeito que sofre de uma afeção mediada por uma ou mais famílias PAD, uma quantidade terapeuticamente eficaz dos compostos de Fórmula (I), Fórmula (II) e Fórmula (III) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável juntamente com um transportador farmaceuticamente aceitável, opcionalmente em combinação com uma ou mais outras composições farmacêuticas.
[000131] Em uma modalidade, a presente divulgação se refere a um método para o tratamento e/ou prevenção de distúrbio mediado por PAD ou distúrbios associados à atividade de PAD, compreendendo a administração a um sujeito, que sofre de distúrbio mediado por PAD ou distúrbios associados à atividade de PAD, uma quantidade terapeuticamente eficaz dos compostos de Fórmula (I), Fórmula (II) e Fórmula (III) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, juntamente com um transportador farmaceuticamente aceitável, opcionalmente em combinação com uma ou mais outras composições farmacêuticas.
[000132] Em uma modalidade, a presente divulgação se refere a um método para o tratamento e/ou prevenção de distúrbio mediado por PAD ou distúrbios associados a PAD, é selecionado a partir do grupo que consiste em artrite reumatoide, vasculite, lúpus eritematoso sistêmico, colite ulcerativa, câncer, fibrose cística, asma, lúpus cutâneo eritematoso e psoríase.
[000133] Em uma modalidade, a presente divulgação se refere a um método para o tratamento de distúrbio mediado por PAD, o referido método compreendendo a administração de uma combinação de compostos de Fórmula (I), Fórmula (II) e Fórmula (III) ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis juntos com um transportador farmaceuticamente aceitável, opcionalmente em combinação com uma ou mais outras composições farmacêuticas e/ou com outros agentes clinicamente relevantes ou agentes biológicos para um indivíduo em sua necessidade.
[000134] Em uma modalidade, a presente divulgação se refere a um método para o tratamento e/ou prevenção de distúrbio mediado por PAD ou distúrbios associados a PAD, é selecionado a partir do grupo consistindo em lesão pulmonar induzida por ácido, síndrome do desconforto respiratório, asma induzida por alérgeno, aspergilose broncopulmonar alérgica, conjuntivite alérgica, alopecia, esclerose lateral amiotrópica, inflamação, artrite, asma, aterosclerose, dermatite atópica, doenças autoimunes, dor óssea, bronquiolite, doença pulmonar crônica de prematuridade, doença pulmonar obstrutiva crônica, colite, síndrome da dor regional complexa, doença de Crohn, fibrose cística, urticária familiar ao frio, gota, artrite gotosa, doença do hospedeiro do enxerto, doenças intestinais, doença inflamatória intestinal, doença pulmonar inflamatória, neuropatia inflamatória, dor inflamatória, inflamação induzida por picada de inseto, inflamação induzida por irritante, artrite reumatoide juvenil, doença renal, lesão renal causada por infeções parasitárias, profilaxia da rejeição de transplante de rim, lesão pulmonar, lúpus, nefrite lúpica, esclerose múltipla, perda de massa muscular, distrofia muscular, asma induzida por alérgenos, osterartrite, periodontite, endometriose peritoneal, inflamação induzida por irritante de plantas, psoríase, doença pulmonar, fibrose pulmonar, piogênica artrite estéril, doença renal, cardite reumática, doença reumática, artrite reumatoide, sepse, dor intensa e colite ulcerativa.
[000135] Em uma modalidade, a presente divulgação se refere ao uso de compostos de Fórmula (I), Fórmula (II) e Fórmula (III) ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, juntamente com um transportador farmaceuticamente aceitável, opcionalmente em combinação com um ou mais outras composições farmacêuticas para tratamento de uma afeção mediada por uma ou mais famílias PAD; ou tratamento e/ou prevenção de distúrbio mediado por PAD; ou tratamento do distúrbio mediado por PAD juntamente com outros agentes clinicamente relevantes ou agentes biológicos
[000136] Em uma modalidade, a presente divulgação se refere a um método para o tratamento e/ou prevenção de uma afeção mediada por uma ou mais famílias PAD ou um distúrbio proliferativo ou câncer, compreendendo a administração a um sujeito que sofre da afeção mediada por uma ou mais família PAD ou distúrbio mediado por PAD, uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto da presente divulgação ou da composição farmacêutica da presente divulgação.
[000137] Em uma modalidade, a presente divulgação se refere a um método que compreende administrar uma combinação dos compostos de Fórmula (I), Fórmula (II) e Fórmula (III) ou a composição farmacêutica com outros agentes clinicamente relevantes ou agentes biológicos a um indivíduo em sua necessidade.
[000138] Em uma modalidade, a presente divulgação se refere a um método para o tratamento de câncer, o referido método compreendendo a administração de uma combinação de compostos de Fórmula (I), Fórmula (II) e Fórmula (III) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável juntamente com um transportador farmaceuticamente aceitável, opcionalmente em combinação com uma ou mais outras composições farmacêuticas, com outros agentes moduladores imunológicos clinicamente relevantes a um indivíduo em sua necessidade.
EXEMPLOS
[000139] Como aqui utilizado, os símbolos e convenções utilizados nesses processos, esquemas e exemplos são consistentes com os utilizados na literatura científica contemporânea, por exemplo, o Journal of the American Chemical Society.
Salvo indicação em contrário, todas as matérias- primas foram obtidas de fornecedores comerciais e usadas sem purificação adicional.
Especificamente, as seguintes abreviações podem ser usadas nos exemplos e em toda a especificação: Abreviaturas: AcOH Ácido acético BOC2O Dicarbonato de di-terc-butila nBuLi n-Butil-lítio BuOH Butanol Bz Benzila Cbz Carboxibenzila cHex Ciclo-hexano Cs2CO3 Carbonato de césio DCM / CH2Cl2 Diclorometano DIAD Azodicarboxilato de di- isopropila Dioxano 1,4-dioxano DIPEA N, N-di-isopropiletilamina DMSO Dimetilsulfóxido DMF N,N-dimetilformamida Et3N Trietilamina Éter Éter dietílico EtOAc Acetato de etila HATU Hexafluorofosfato de o-(7- azabenzotriazol-1-il)- N,N,N',N'-tetrametilurônio
HPLC Cromatografia líquida de alto desempenho IPA Álcool isopropílico K2CO3 Carbonato de potássio KOH Hidróxido de potássio LiOH Hidróxido de lítio LCMS ou LC/MS Cromatografia líquida - espectroscopia de massa MeOH Metanol min Minutos Na2SO4 Sulfato de sódio NaHCO3 Bicarbonato de sódio NH4Cl Cloreto de amônio Paládio tetraquis tetraquisistrifenilfosfina de paládio Pd/C Paládio em carbono PTSA Ácido p-toluenossulfônico rb fundo-redondo (balão) t.a / ta. Temperatura ambiente Tr Tempo de retenção TFA Ácido trifluoroacético TFAA Anidrido trifluoroacético THF / thf Tetra-hidrofurano TLC / tic Cromatografia em camada fina TMEDA Enediamina tetrametílica de etila
[000140] Os exemplos a seguir fornecem os detalhes sobre a síntese, atividades e aplicações dos compostos da presente divulgação. Deve-se entender que o seguinte é apenas representativo e que a presente divulgação não é limitada pelos detalhes estabelecidos nestes exemplos.
[000141] Os compostos da presente divulgação podem ser feitos por uma variedade de métodos, incluindo química padrão. Qualquer variável definida anteriormente continuará tendo o significado definido a menos que seja indicado de outra forma. Métodos sintéticos gerais ilustrativos são estabelecidos nos esquemas a seguir e podem ser facilmente adaptados para preparar outros compostos da divulgação.
[000142] Também é aqui fornecido um processo geral como mostrado no seguinte Esquema-1, para a preparação de compostos da Fórmula (I, II e III), em que todos os grupos são tal como definidos anteriormente.
O referido processo para a preparação dos compostos de Fórmula (I, II e III) compreende as seguintes etapas:
Etapa 1: O Composto 1 foi convertido no composto 2 sob condições padrão, utilizando CH3COOH e HNO3 (condição de reação a). Etapa 2: O tratamento do composto 2 com cloreto de oxalil (condição de reação b) originou o intermediário 3. Etapa 3: O intermediário 3 foi convertido no composto 4 utilizando carbamato de terc-butila, Cs2CO3 e X-Phos (condição de reação c). Etapa 4: O tratamento do composto 4 com BBr3 (condição de reação d) originou o intermediário 5. Etapa 5: O intermediário 5 foi convertido no composto 6 por reação com 1, ω-dibromoalcano e K2CO3 (condição de reação e). Etapa 6: O composto 6 foi acoplado com indole-2- carbaldeído substituído 7 (condição de reação f) para originar o composto 8. Etapa 7: O composto 8 foi hidrolisado (condição de reação g) para originar o composto 9. Etapa 8: O acoplamento do composto 9 com (R)- piperidin-3-ilcarbamato de terc-butila (condição de reação h) originou o intermediário 10. Etapa 9: O Composto 10 foi convertido no composto final 11 por desproteção de Boc (condição de reação i).
[000143] Os exemplos abaixo são fornecidos apenas a título ilustrativo e, portanto, não devem ser interpretados para limitar o escopo da divulgação. Exemplo-1: Síntese de ((R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1- (ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-3,4-di-hidro-5-oxa-1,2a- diazaacenaftalen-7-il)metanona (Exemplo -1)
Etapa 1: Preparação de 4-hidroxi-3-metoxi-5- nitrobenzoato de metila (2) 2
[000144] A uma solução agitada de metil-4-hidroxi- 3-metoxibenzoato (1, 20 g, 109,7 mmol) em CH3COOH (100 mL) foi adicionado HNO3 (5,9 mL, 94,4 mmol) sob 0 °C gota a gota e depois a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 4-5 h (condição de reação a). Adicionou-se água gelada à mistura de reação e a mistura de reação foi filtrada para se obter o precipitado, que foi seco utilizando elevado vácuo para se obter o produto como sólido amarelo (18 g, rendimento de 75%). MS (ESI): massa calculada para C9H9NO6, 227,04; m/z encontrado, 228 [M+H]+. Etapa 2: Preparação de 4-cloro-3-metoxi-5- nitrobenzoato de metila (3) 3
[000145] A uma solução agitada de 4-hidroxi-3- metoxi-5-nitrobenzoato de metila (2, 18 g, 79,29 mmol) em DMF (100 mL) foi adicionado cloreto de oxalil (14,27 mL, 113,28 mmol) sob 0 °C lentamente, depois a mistura de reação foi refluxada sob 80 °C por cerca de 12 h (condição de reação b). À mistura de reação foi adicionada água gelada e o sólido resultante foi filtrado. O sólido foi seco sob elevado vácuo para obter o produto como um sólido marrom (17,5 g, 90% de rendimento). MS (ESI): massa calculada para C9H8ClNO5, 245,01; m/z encontrado, 246 [M+H]+. Etapa 3: Preparação de 4-((terc-butoxicarbonil) amino)-3-metoxi-5-nitrobenzoato de metila (4) 4
[000146] A uma solução agitada de 4-cloro-3-metoxi- 5-nitrobenzoato de metila (3, 6 g, 24,42 mmol) em t-butanol
(50 mL) foi adicionado carbamato de terc-butila (2,86 g, 24,42 mmol), Cs2CO3 (9,5 g, 29,31 mmol) e X-Phos (1,16 g, 2,44 mmol) sob N2. Adicionou-se Pd2(dba)3, (0,44 g, 0,48 mmol) e agitou- se durante cerca de 10 minutos à temperatura ambiente e a mistura resultante foi aquecida a 100 °C durante 12 h (condição de reação c). A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente e diluída com acetato de etila (100 mL x 3) e a fase orgânica foi lavada com água e salmoura, seca sobre sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida para proporcionar o composto bruto que foi purificado por cromatografia em coluna (sílica gel, 0-20% de EtOAc em hexano) para proporcionar 4- ((terc-butoxicarbonil) amino)-3-metoxi-5-nitrobenzoato de metila (2,5 g, 75% de rendimento) como líquido incolor. MS (ESI): Massa calculada para C14H18N2O7, 325,0; m/z encontrado, 326,3 [M+H]+. Etapa 4: Preparação de 4-amino-3-hidroxi-5- nitrobenzoato de metila (5) 5
[000147] A uma solução agitada de 4-((terc- butoxicarbonil)amino)-3-metoxi-5-nitrobenzoato de metila (4, 3,5 g, 10,74 mmol) em DCM (30 mL) foi adicionado BBr3 (3,5 mL) a -78 ºC e a mistura resultante foi deixada agitar à temperatura ambiente durante 3 h (condição de reação d). O progresso da reação foi monitorado por TLC. A mistura de reação foi extinta com solução de gelo e bicarbonato de sódio (30 mL) e extraída com DCM (50 mL x 3). O extrato orgânico combinado foi lavado com salmoura, seco sobre sulfato de sódio e concentrado sob pressão reduzida para proporcionar 4-amino-3- hidroxi-5-nitrobenzoato de metila (0,7 g, 35% de rendimento) como um sólido marrom. MS (ESI): Massa calculada para C8H8N2O5, 212,1; m/z encontrado, 213 [M+H]+. Etapa 5: Preparação de 5-nitro-3,4-di-hidro-2H- benzo[b][1,4]oxazina-7-carboxilato de metila (6) 6
[000148] A uma solução agitada de 4-amino-3- hidroxi-5-nitrobenzoato de metila (5, 1,1g, 5,12 mmol) em DMF (10 mL) foi adicionado etano de 1,2-dibromo (0,44 mL) e K2CO3 (0,86 g, 2,38 mmol) a mistura resultante foi aquecida a 80 °C por 12 h (condição de reação e). O progresso da reação foi monitorado por TLC. A mistura de reação foi extinta com água e extraída com acetato de etila (20 mL x 2). O extrato orgânico combinado foi lavado com salmoura, seco sobre sulfato de sódio e concentrado sob pressão reduzida para proporcionar o composto em bruto que foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, 0-20% EtOAc em hexano) para proporcionar 5-nitro-3,4-di-hidro- 2H-benzo[b][1,4]oxazina-7-carboxilato de metila (0,45 g, 89% de rendimento) como um sólido marrom. MS (ESI): Massa calculada para C10H10N2O5, 238,2; m/z encontrado, 239,1 [M+H]+. Etapa 6: Preparação de 2-(1-(ciclopropilmetil)-1H- indol-2-il)-3,4-di-hidro-5-oxa-1,2diazaacenaftileno-7- carboxilato de metila (8)
[000149] À solução agitada da mistura de 5-nitro- 3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazina-7-carboxilato de metila (6, 0,2 g, 0,84 mmol) e 1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-2- carbaldeído (7, 0,18 g, 0,92 mmol) em EtOH (10 mL), foi adicionado Na2S2O4 (0,73 g, 4,20 mmol) em água (5 mL) e agitado a 95 °C por 16 h (condição de reação f). A mistura de reação foi resfriada até à temperatura ambiente, foi adicionada água e o composto foi extraído com acetato de etila (20 mL x 2). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre sulfato de sódio e evaporados para obter o produto em bruto.
O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gradiente usando sílica gel com eluente 15-20% de acetato de etila em hexano para fornecer 2-(1- (ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-3,4-di-hidro-5-oxa- 1,2diazaacenaftileno-7-carboxilato de metila como um sólido amarelo (0,18 g, 12% de rendimento). MS (ESI): Massa calculada para C23H21N3O3, 387,4; m/z encontrado, 388,1 [M+H]+. Etapa 7: Preparação de ácido 2-(1- (ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-3,4-di-hidro-5-oxa-1,2a- diazaacenaftileno-7-carboxílico (9)
[000150] À solução agitada de 2-(1- (ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-3,4-di-hidro-5-oxa- 1,2diazaacenaftaleno-7-carboxilato de metila (8, 0,18 g, 0,46 mmol) em MeOH (2 mL), foi adicionada solução de NaOH 5N (0,4 mL) e agitada a 75 °C por 1 h (condição de reação g). A mistura de reação foi completamente evaporada. O produto em bruto resultante foi dissolvido em água e acidificado usando ácido cítrico (pH ~ 4-6), extraído com DCM (20 mL x 2). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre sulfato de sódio, filtrados e evaporados para obter o produto em bruto como um sólido amarelo para proporcionar o ácido 2- (1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-3,4-di-hidro-5-oxa-1,2a- diazaacenaftileno-7-carboxílico como um sólido marrom (0,07 g, 41% de rendimento). MS (ESI): Massa calculada para C22H19N3O3, 373,4; m/z encontrado, 374,1 [M+H]+. Etapa 8: Preparação de (R)-(1-(2-(1- (ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-3,4-di-hidro-oxa-1,2a- diazaacenaftileno-7-carbonil)piperidin-3-il)carbamato de terc-butila (10) 10
[000151] À solução agitada de ácido 2-(1- (ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-3-metil-3H-imidazo[4,5- b]piridina-6-carboxílico (9, 0,089 g, 0,24 mmol) em DCM (2 mL), foram adicionados (R)-piperidin-3-ilcarbamato de terc-
butila (0,05 g, 0,26 mmol), trietilamina (0,1 g, 0,72 mmol) seguida de solução a 50% de T3P em acetato de etila (0,2 g, 0,72 mmol) e agitada à temperatura ambiente durante 12 h (condição de reação h). À mistura de reação foi adicionada água e o composto foi extraído com DCM (20 mL x 2). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre sulfato de sódio e evaporados para obter o produto em bruto. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gradiente usando 5% de MeOH em DCM para dar o produto como um sólido amarelo (0,07 g, 53,8% de rendimento). MS (ESI): Massa calculada para C32H37N5O, 555,6; m/z encontrado, 556,3 [M+H]+. Etapa 9: Preparação de (R)-(3-aminopiperidin-1- il)(2-(1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-3,4-di-hidro-5- oxa-1,2a-diazaacenaftalen-7-il)metanona (Exemplo-1)
[000152] À solução agitada de (R)-(1-(2-(1- (ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-3,4-di-hidro-5-oxa-1,2a- diazaacenaftaleno-7-carbonil)piperidin-3-il)carbamato de terc-butila (10, 0,08 g, 0,14 mol) em diclorometano (10 mL), foi adicionado ácido trifluroacético (0,5 mL) e agitado à temperatura ambiente por 2h (condição de reação i). A mistura de reação foi completamente evaporada, dissolvida em volume mínimo de água (30 mL) e basificada por solução saturada de NaHCO3 (20 mL). O composto foi extraído com acetato de etila (50 mL x 2)). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre sulfato de sódio e evaporados para obter o produto como um sólido amarelo pálido (0,044 g, rendimento de 67,5%). 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm): 7,68 (t, J = 4,4 Hz, 2H), 7,29 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 7,15-7,10 (m, 2H), 6,74 (s, 1H), 4,69-4,68 (m, 4H), 4,55 (s, 2H), 3,56 (m, 2H), 2,92 (s, 1H), 4,13 (s, 2H), 2,69-2,65 (m, 1H), 1,88-1844 (m, 2H), 1,64 (m, 1H), 1,43-1,41 (m, 1H), 1,23-1,22 (m, 2H), 0,32 (d, J = 8 Hz, 2H), 0,28-0,27 (m, 2H). MS (ESI): massa calculada para C32H37N5O4, 455,0; m/z encontrado, 456,4 [M+H]+.
[000153] Os seguintes compostos (Exemplos 2-8) foram sintetizados usando o procedimento acima, como exemplificado no Exemplo-1 acima, com reagentes correspondentes. Exemplo-2: (R)-(3-aminopirrolidin-1-il)(2-(1- (ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-3,4-di-hidro-5-oxa-1,2a- diazaacenaftalen-7-il)metanona
[000154] 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm): 7,69 (t, J =12 Hz, 2H), 7,43 (s, 1H), 7,29-7,26 (m, 1H), 7,18-7,10 (m, 2H), 6,87 (s, 1H), 4,69 (d, J = 8 Hz, 2H), 4,64 (d, J = 4 Hz, 2H ), 4,56-4,55 (m, 2H), 3,65-3,59 (m, 2H), 3,56-3,45 (m, 2H), 1,97 (m, 2H), 1,64 (m, 2H), 1,31-1,22 (m, 2H), 0,32 (d, J = 8 Hz, 2H), 0,27-0,26 ( m, 2H). MS (ESI): massa calculada para C26H27N5O2, 441,22; m/z encontrado, 442,0 [M+H]+. Exemplo-3:
(R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(etil-1H-indol-2- il)-3,4-di-hidro-5-oxa-1,2a-diazaacenaftalen-7-il)metanona
[000155] 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm): 7,67 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,31-7,27 (m, 2H), 7,14-7,11 (m, 2H), 6,70 (s, 1H) , 4,80 (m, 2H), 4,77 (m, 2H), 4,75 (m, 2H) 4,00 (m, 2H), 3,60 (m, 2H), 2,94 (s l, 1H), 2,78 (s l, 2H), 1,89 (m, 1H), 1,73 (m, 1H), 1,42 (m, 1H), 1,35 (m, 3H), 1,31 (m, 1H). MS (ESI): Massa calculada para C25H27N5O2, 429,52; m/z encontrado, 430,2 [M+H]+. Exemplo-4: (2-(aminometil)piperidin-1-il)(2-(1- (ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-3,4-di-hidro-5-oxa-1,2a- diazaacenaftalen-7-il)metanona
[000156] 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm): 7,68 (t, J = 8 Hz, 2H), 7,50 (m, 1H), 7,29-7,26 (m, 2H), 7,14-7,05 (m, 3H), 6,74 (d, J = 8 Hz, 1H), 4,68 (d, J = 8 Hz, 2H), 4,64 (m, 2H), 4,54 (m, 2H), 3,97-3,96 (m, 2H), 2,87-2,81 (m, 1H), 1,54-1,49 (m, 2H), 1,28 (m, 1H), 1,13 (m, 6H), 0,37-0,27 (m, 4H). MS (ESI): Massa calculada para C28H31N5O2, 469,59; m/z encontrado, 470,3 [M+H]+. Exemplo-5:
(R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(etil-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-3,4-di-hidro-5-oxa-1,2a- diazaacenaftalen-7-il)metanona
[000157] 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm): 8,42 (d, J = 4 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 4Hz, 1H), 7,31(s, 1H), 7,22- 7,19 (m, 2H), 6,75 (s, 1H), 4,89-4,86 (m, 2H), 4,68 (m, 2H), 4,56 (m, 2H), 3,51 (m, 2H), 2,91-2,87 (m,1H), 1,97 (m, 1H), 1,86-1,83 (m, 2H), 1,65 (m, 3H), 1,43-1,33 (m, 5H). MS (ESI): Massa calculada para C24H26N6O2, 430,51; m/z encontrado, 431,4 [M+H]+. Exemplo-6: (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(1-(1- (ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-8,9-di-hidro-7H-6-oxa-2,9a- diazabenzo[cd]azulen-4-il)metanona
[000158] 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm): 7,65 (m, 2H), 7,35 (s, 1H), 7,27 (m, 1H), 7,12 (m, 1H), 7,04 (m, 1H), 6,82 (s, 1H), 4,45-4,38 (m, 6H), 2,65 (m, 2H), 1,89 (m, 2H), 1,67 (m, 3H), 1,45-1,31 (m, 2H), 1,22 (m, 4H), 0,83 (s, 1H), 0,30 (m, 2H), 0,06 (m, 2H). MS (ESI): Massa calculada para C28H31N5O2, 469,59; m/z encontrado, 470,2 [M+H]+. Exemplo-7:
(R)-(3-aminopirrolidin-1-il)(1-(1- (ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-8,9-di-hidro-7H-6-oxa-2,9a- diazabenzo[cd]azulen-4-il)metanona
[000159] 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm): 7,68- 7,64 (m, 2H), 7,46-7,44 (m, 1H), 7,29 (t, J = 16 Hz, 1H), 7,14- 7,10 (m, 1H) 7,04 (s l , 1H), 6,92 (s, 1H), 4,44-4,36 (m, 6H), 3,64 (m, 2H), 3,55-3,48 (m, 2H), 2,43 (m, 2H), 1,97 (m, 1H), 1,86 (m, 1H), 1,60 (m, 1H), 1,31 (m, 1H), 1,06 (m, 1H), 0,83 (m, 1H), 0,31 (m, 2H), 0,05 (m, 2H). MS (ESI): Massa calculada para C27H29N5O2, 455,56; m/z encontrado, 456,3 [M+H]+. Exemplo-8: (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1- (ciclopropilmetil)-7-metil-1H-indol-2-il)-3,4-di-hidro-5-oxa- 1,2a-diazaacenaftalen-7-il)metanona
[000160] 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm): 7,51 (d , J = 6,0 Hz, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,03-7,00 (m, 2H), 6,75 (s, 1H), 4,89 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,57 (d, J = 7,2 Hz, 4H), 4,30 (s, 1H), 3,65 (s, 1H), 2,90 (s, 1H), 2,78 ( s, 3H), 2,65 (s, 1H), 1,84-1,65 (m, 4H), 1,41 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 1,22 (m, 2H), 0,94 (s l, 1H), 0,21 (d , J = 7,6 Hz, 2H),
0,15 (d, J = 4,4 Hz, 2H). MS (ESI): massa calculada para C28H31N5O2, 469,5; m/z encontrado, 470 (M+H)+. Exemplo-9: Síntese de (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1- (ciclopropilmetil)-5-fluoro-1H-indol-2-il)-3,4-di-hidro-5- oxa-1,2a-diazaacenaftalen-7-il)metanona (Exemplo-9)
[000161] O procedimento de reação seguido para obter o intermediário (6) foi semelhante ao procedimento descrito para a preparação do Exemplo-1 no Esquema-2 acima.
Etapa 6: Preparação de (E)-5-(((1- (ciclopropilmetil)-5-fluoro-1H-indol-2-il)metileno)amino)- 3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazina-7-carboxilato de metila (8) 8
[000162] A uma solução agitada de 5-nitro-3,4-di- hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazina-7-carboxilato de metila (6, 0,25 g, 1,05 mmol) em etanol (6 mL) foram adicionados 1- (ciclopropilmetil)-5-fluoro-1H-indole-2-carbaldeído (7, 0,27 g, 1,26 mmol), ditionito de sódio (0,91 g, 5,25 mmol) e água (3 mL). Em seguida, a mistura de reação foi aquecida a 90 ºC por 12 h em um tubo selado (condição de reação f). A mistura de reação foi evaporada, diluída com água e extraída com acetato de etila (20 mL x 2). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água, solução salina, secos sobre sulfato de sódio, filtrados e evaporados para obter o produto em bruto como um sólido amarelo (0,25 g, bruto). MS (ESI): massa calculada para C23H22FN3O3, 407,45; m/z encontrado, 408,1 [M+H] +. Etapa 7: Preparação de 2-(1-(ciclopropilmetil)-5- fluoro-1H-indol-2-il)-3,4-di-hidro-5-oxa-1,2a- diazaacenaftileno-7-carboxilato de metila (9)
[000163] A uma solução agitada (E)-5-(((1- (ciclopropilmetil)-5-fluoro-1H-indol-2-il)metileno)amino)- 3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazina-7-carboxilato de metila (8, 0,25 g, 0,61 mmol) em tolueno (3 mL), foi adicionado ácido p-tolueno sulfônico (0,012 g, 0,0614 mmol) à temperatura ambiente. Em seguida, a mistura de reação foi aquecida a 90 ºC por 12 h (condição de reação g). A mistura de reação foi extinta com bicarbonato de sódio, extraída com acetato de etila (20 mL x 2). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre sulfato de sódio, filtrados e evaporados para obter o produto em bruto. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gradiente usando sílica gel e eluente 15-20% de acetato de etila em hexano para obter o produto como um sólido amarelo (0,15 g, rendimento de 35%).MS (ESI): massa calculada para C23H20FN3O3, 405,43; m/z encontrado, 406,1 [M+H] +. Etapa 8: Preparação de ácido 2-(1- (ciclopropilmetil)-5-fluoro-1H-indol-2-il)-3,4-di-hidro-5- oxa-1,2a-diazaacenaftileno-7-carboxílico (10) 10
[000164] A uma solução agitada de 2-(1- (ciclopropilmetil)-5-fluoro-1H-indol-2-il)-3,4-di-hidro-5- oxa-1,2a-diazaacenaftaleno-7-carboxilato de metila (9, 0,15 g, 0,37 mmol) em metanol (5 mL) foram adicionados solução de NaOH
5N (0,37 mL, 1,85 mmol) e aquecidos a 80 ºC por 1 h (condição de reação h). O solvente foi evaporado completamente e dissolvido em água (10 mL) e acidificado usando ácido cítrico, extraído com DCM (20 mL x 2). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre sulfato de sódio, filtrados e evaporados para obter o produto em bruto como um sólido amarelo (0,13 g, 90% de rendimento). MS (ESI): massa calculada para C22H18FN3O3, 391,40; m/z encontrado, 392,1 [M+H]+. Etapa 9: Preparação de (R)-(1-(2-(1- (ciclopropilmetil)-5-fluoro-1H-indol-2-il)-3,4-di-hidro-5- oxa-1,2a-diazaacenaftileno-7-carbonil)piperidin-3- il)carbamato de terc-butila (11) 11
[000165] A uma solução agitada de ácido 2-(1- (ciclopropilmetil)-5-fluoro-1H-indol-2-il)-3,4-di-hidro-5- oxa-1,2a-diaza-acenonaftileno-7-carboxílico (10, 0,13 g, 0,33 mmol) em DCM (4 mL), foram adicionados (R)-piperidin-3- ilcarbamato de terc-butila (0,079 g, 0,398 mmol), trietilamina (0,09 mL, 0,66 mmol), anidrido propílico fosfônico em 50% acetato de etila (0,316 mL, 0,498 mmol). A mistura de reação foi deixada agitar à temperatura ambiente por 1 h (condição de reação i). A mistura de reação foi extinta com solução de bicarbonato de sódio (20 mL), extraída com acetato de etila (20 mL x 2). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre sulfato de sódio, filtrados e evaporados para obter o produto em bruto. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gradiente usando sílica gel e eluente 5-10% de metanol em DCM para obter o produto como um sólido amarelo (0,13 g, 68% de Rendimento).MS (ESI): massa calculada para C32H36FN5O4, 573,67; m/z encontrado, 574,3 [M+H]+. Etapa 10: Preparação de (R)-(3-aminopiperidin-1- il)(2-(1-(ciclopropilmetil)-5-fluoro-1H-indol-2-il)-3,4-di- hidro-5-oxa-1,2a-diazaacenaftalen-7-il) metanona (Exemplo-9)
[000166] A uma solução agitada de(R)-(1-(2-(1- (ciclopropilmetil)-5-fluoro-1H-indol-2-il)-3,4-di-hidro-5- oxa-1,2a-diazaacenaftileno-7-carbonil)piperidin-3- il)carbamato de terc-butila (11, 0,13 g, 0,226 mmol) em DCM (4 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (0,5 mL) a 0 ºC. Em seguida, deixou-se a mistura de reação agitar à temperatura ambiente durante 1 h (condição de reação j). A mistura de reação foi evaporada sob pressão reduzida, lavada com éter e a mistura de reação foi basificada usando solução saturada de bicarbonato de sódio (20 mL) e extraída com acetato de etila (20 mL x 2). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre sulfato de sódio, filtrados e evaporados para obter o produto em bruto. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gradiente usando sílica gel e eluente 5-10% de metanol em DCM para obter o produto como um sólido esbranquiçado (0,06 g, 57% de Rendimento). 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): δ 7,72-7,68 (m, 1H), 7,44 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,13 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 6,75 (s, 1H), 4,69-4,64 (m, 4H), 4,55 (s, 2H), 4,15 (s l, 1H), 3,77 (s l, 1H), 2,91 (s l, 1H), 2,65 (s l, 2H), 1,84 (d, J = 11,6 Hz, 2H), 1,64 (s l, 1H), 1,42 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 1,22 (s l, 3H), 0,34 - 0,27 (m, 4H). MS (ESI): massa calculada para C27H28FN5O2, 473,55; m/z encontrado, 474,2 [M+H]+.
[000167] Os seguintes compostos (Exemplos 10-60) foram sintetizados usando o procedimento acima, como exemplificado para o Exemplo-9. Exemplo-10: (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(piridin-4- ilmetil)-1H-indol-2-il)-3,4-di-hidro-5-oxa-1,2a- diazaacenaftaleno-7-il)metanona
[000168] 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8,40-8,38 (m, 2H), 7,74-7,72 (m, 1H), 7,44-7,42 (m, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,26-7,22 (m, 1H), 7,17-7,13 (m, 1H), 7,01-6,99 (m, 2H), 6,77 (s, 1H), 6,16 (s, 2H), 4,71 (m, 2H), 4,56-4,55 (m, 2H), 4,11(m, 2H) ,3,0 (m, 2H), 2,01-1,8 (m, 3H), 1,67 (m, 1H), 1,44 (s l, 3H). MS (ESI): massa calculada para C29H28N6O2, 492,23; m/z encontrado, 493 [M+H]+. Exemplo-11:
(R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(piridina-2-ilmetil)-1H- indol-2-il)-3,4-di-hidro-5-oxa-1,2a-diazaacenaftalen-7- il)metanona
[000169] 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8,43 (d, J = 4 Hz, 1H), 7,72-7,70 (m, 1H), 7,61-7,57 (m, 1H), 7,46-7,44 (m, 1H), 7,22 (s, 2H), 7,27 (s, 1H), 7,19-7,09 (m, 3H), 6,72 (s, 1H), 6,17 (s, 2H), 4,68( m, 2H), 4,55( m, 2H), 3,94 ( m, 2H), 2,87 (m, 2H), 1,84-1,81 (m, 2H), 1,62 (m, 3H), 1,40 ( s l, 2H). MS (ESI): massa calculada para C29H28N6O2, 492,23; m/z encontrado, 493,2 [M+H]+. Exemplo-12: (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(3- etilbenzo[b]tiofen-2-il)-3,4-di-hidro-5-oxa-1,2a- diazaacenaftalen-7-il)metanona
[000170] 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8,08 (m, 1H), 8,06-7,98 (m, 1H), 7,53-7,49 (m, 2H), 7,36 (s, 1H), 6,79 (s, 1H), 4,48 (d, J = 8 Hz, 4H), 4,00 (s l, 2H), 3,28 (m, 2H), 3,22 (m, 3H), 1,95 (m, 1H), 1,70 (m, 1H), 1,48 (m, 2H), 1,31- 1,21 (m, 5H). MS (ESI): massa calculada para C25H26N4O2S, 446,57; m/z encontrado, 447,2 [M+H]+. Exemplo-13:
(R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(4-clorobenzil)- 1H-indol-2-il)-3,4-di-hidro-5-oxa-1,2a-diazaacenaftaleno-7- il)metanona
[000171] 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7,71 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,47-7,45 (m, 1H), 7,28-7,21 (m, 4H), 7,15-7,09 (m, 4H), 6,74 (s, 1H), 6,09 (s, 2H), 4,68 (m, 2H), 4,55 (m, 2H), 2,92 (m, 2H), 2,73 (m, 2H), 1,97 (m, 2H), 1,88 (m, 2H), 1,62 (m, 3H). MS (ESI): massa calculada para C30H28ClN5O2, 525,19; m/z encontrado, 526,2 [M+H]+. Exemplo-14: (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(2-fluorobenzil)- 1H-indol-2-il)-3,4-di-hidro-5-oxa-1,2a-diazaacenaftaleno-7- il)metanona
[000172] 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7,72 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,29-7,26 (m, 1H), 7,24- 7,18 (m, 3H), 7,16-7,12 (m, 2H), 6,96-6,93 (m, 1H), 6,73 (s, 1H), 6,67-6,63 (s l, 1H), 6,17 (s, 2H), 4,66 (m, 2H), 4,55(m, 2H), 4,00 (m, 2H), 2,48 (m, 1H), 2,89 (s, 1H), 2,00 (m, 2H), 1,85 (m, 1H), 1,62 (m, 1H), 1,41-1,39 (m, 1H), 1,22 (m, 2H).
MS (ESI): massa calculada para C30H28FN5O2, 509,22; m/z encontrado, 510,2[M+H]+. Exemplo-15: (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(4-fluorobenzil)- 1H-indol-2-il)-3,4-di-hidro-5-oxa-1,2a-diazaacenaftalen-7- il)metanona
[000173] 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7,71 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,50-7,48 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,25 (s, 2H), 7,22 (m, 1H), 7,16-7,10 (m, 3H), 7,05 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 6,73 (s, 1H), 6,08 (s, 2H), 4,67 (m, 2H), 4,56 (m, 2H), 4,01 (m, 2H), 2,88 (m, 2H), 1,98-1,97 (m, 2H), 1,82 (m, 1H), 1,70 (m, 2H), 1,41-1,31 (m, 2H). MS (ESI): massa calculada para C30H28FN5O2, 509,59; m/z encontrado, 510,2 [M+H]+. Exemplo-16: (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(piridin-3- ilmetil)-1H-indol-2-il)-3,4-di-hidro-5-oxa-1,2a- diazaacenaftalen-7-il)metanona
[000174] 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8,40 (s, 1H), 8,36 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8 Hz, 1H ), 7,46 (d, J = 8 Hz, 1H ), 7,29-7,12 (m,
4H), 7,16-7,12 (m, 1H), 6,74 (s, 1H), 6,14 (s, 2H), 4,68-4,55 (m, 4H), 4,12 (m, 2H), 2,90 (m, 1H), 2,71-2,65 (m, 2H), 1,88- 1,83 (m, 2H), 1,63 (m, 1H), 1,42-1,12 (m, 3H). MS (ESI): massa calculada para C29H28N6O2, 492,58; m/z encontrado, 493,4 [M+H]+. Exemplo-17: (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1- (ciclopropilmetil)-5,6-dimetoxi-1H-indol-2-il)-3,4-di-hidro- 5-oxa-1,2a-diazaacenaftalen-7-il)metanona
[000175] 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7,25 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,13 (s, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,72 (s, 1H), 4,68 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 4,61 (s, 2H), 4,54 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 4,30-4,00 (s, 1H), 3,15 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 2,92 (s l, 2H), 2,70 (s l, 2H), 1,91 (s l, 1H), 1,81 (s l, 1H), 1,65 (s l, 1H), 1,44 (s l, 2H), 0,84 (s, 1H), 0,33- 0,28 (m, 4H). MS (ESI): massa calculada para C29H33FN5O4, 515,61; m/z encontrado, 516,3[M+H]+. Exemplo-18: (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(benzil-1H-indol- 2-il)-3,4-di-hidro-5-oxa-1,2a-diazaacenaftalen-7-il)metanona
[000176] 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7,70 (d , J = 8,0 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,26-7,10 (m, 7H), 7,06 (d , J = 7,2 Hz, 2H), 6,73 (s, 1H), 6,11 (s, 2H), 4,66 (d , J = 5,0 Hz, 2H), 4,55 (d , J = 5,0 Hz, 2H), 3,65 (s l, 1H), 2,88 (s l, 1H), 2,65 (s l, 1H), 1,98 (d , J = 7,6 Hz, 1H), 1,83 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 1,63 (s l, 1H), 1,41-1,22 (m, 4H), 0,84 (s, 1H). MS (ESI): massa calculada para C30H29N5O2, 491,6; m/z encontrado, 492,2 (M+H) +. Exemplo-19: (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(4-metoxibenzil)- 1H-indol-2-il)-3,4-di-hidro-5-oxa-1,2a-diazaacenaftalen-7- il)metanona
[000177] 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7,68 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,23-7,22 (m, 2H), 7,12 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,03 (d , J =8,4 Hz, 2H), 6,76 (s, 1H), 6,74 (s, 2H), 6,01 (s l, 2H), 4,65-4,55 (m, 2H), 4,55-4,54 (m, 2H), 4,12 (s l, 2H), 3,80 (s, 3H) 2,89 (m, 1H), 2,65 (m, 1H), 1,87 (m,1H), 1,82 (m,1H), 1,63 ( m ,1H), 1,41 (m, 1H), 1,21-1,20 ( m, 3H). MS (ESI): massa calculada para C31H31N5O3, 521,62; m/z encontrado, 522,2 [M+H]+. Exemplo-20: Síntese de (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(2- metoxietil)-1H-indol-2-il)-3,4-di-hidro-5-oxa-1,2a- diazaacenaftalen-7-il)metanona
[000178] 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7,69-7,63 (m, 2H), 7,31-7,27 (m, 2H), 7,16-7,12 (m, 2H), 6,76 (s, 1H), 4,91 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 4,64 (t, J = 3,44 Hz, 2H), 4,56 (t, J = 4,24 Hz, 2H), 4,16 (s l, 2H), 3,66 (t, J = 5,28 Hz, 2H), 3,41 (s l, 1H), 3,09 (s, 3H), 2,91 (s l, 1H), 2,70 (m, 1H), 2,08 (s, 1H), 1,87 (d, J = 12,04 Hz, 2H), 1,76-1,68 (m, 1H), 1,50-1,45 (m, 1H), 1,26-1,23 (m, 1H). MS (ESI): massa calculada para C26H29N5O3 para 459,23; encontrado m/z 460,10 [M+H]+1. Exemplo-21: (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(6-metoxi-1-(2- metoxietil)-1H-indol-2-il)-3,4-di-hidro-5-oxa-1,2a- diazaacenaftalen-7-il)metanona,
[000179] 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7,54 (d, J = 8,64 Hz, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 6,82-6,81 (m, 2H), 4,83 (d, J = 11,12 Hz, 2H), 4,57 (s, 4H), 3,89 (s, 3H ), 3,61 (t, J = 5,04 Hz, 2H), 3,06 (s, 3H), 2,87 (d, J = 10,28 Hz, 2H), 2,04 (d, J = 11,80 Hz, 1H), 1,89-1,59 (m, 4H), 1,43-1,37 (m, 2H), 1,33-1,29 (m, 2H). MS (ESI): massa calculada para C27H31N5O4 489,19; encontrado m/z 490,27 [M+1]+.
Exemplo-22: (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(2-hidroxietil)- 1H-indol-2-il)-3,4-di-hidro-5-oxa-1,2a-diazaacenaftalen-7- il)metanona
[000180] 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7,69 (d, J = 7,88 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 7,91 Hz, 1H), 7,31-7,27 (m, 2H), 7,16-7,12 (m, 2H), 6,76 (s, 1H), 4,99 (s l, 2H), 4,77 (t, J = 5,36 Hz, 2H), 4,63 (d, J = 3,84 Hz, 2H), 4,56 (s, 2H), 3,74 (t, J = 5,52 Hz, 2H), 2,91 (s, 1H), 2,71-2,65 (m, 1H), 1,87 (s, 4H), 1,84 (s, 1H), 1,71-1,65 (m, 1H), 1,44-1,41 (m 1H), 1,24-1,22 (m, 1H). MS (ESI): massa calculada para C25H27N5O3 445,21; encontrado m/z 446,24 [M+H]+1. Exemplo-23: (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1- (ciclopropilmetil)-6-metoxi-1H-indol-2-il)-3,4-di-hidro-5- oxa-1,2a-diazaacenaftalen-7-il)metanona
[000181] 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7,56 (d, J = 8,64 Hz, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,09 (s, 1H), 6,79 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 6,74 (s, 1H), 4,70 (d, J = 6,68 Hz, 2H), 4,64 (s, 2H), 4,55 (s, 2H), 4,15 (s l, 1H), 3,85 (s, 3H),
3,38 (d, J = 6,92 Hz, 1H), 2,92 (s l, 2H), 2,07 (m, 2H), 1,86 (d, J = 9,28 Hz, 1H), 1,67 (s l, 1H), 1,45 (m, 1H), 1,23 (m, 2H), 1,09 (t, J = 7,00 Hz, 1H), 0,35-0,30 (m, 4H). MS (ESI): massa calculada para C28H31N5O3 485,24; encontrado m/z 486,20 [M+H]+1. Exemplo-24: (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-((3-fluoropiridin- 4-il)metil)-1H-indol-2-il)-3,4-di-hidro-5-oxa-1,2a- diazaacenaftalen-7-il)metanona
[000182] 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8,53 (s, 1H), 8,18 (d, J = 4,72 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 7,84 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,28 Hz, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,31 (t, J = 7,32 Hz, 1H), 7,21-7,18 (m, 2H), 6,73 (s, 1H), 6,55 (t, J = 5,64 Hz, 1H), 6,25 (s, 2H), 4,71 (t, J = 4,16 Hz, 2H), 4,56 (t, J = 3,08 Hz, 2H), 2,88 (s l, 1H), 2,63-2,57 (m, 2H), 1,84 (d, J = 11,8 Hz, 2H), 1,64 (s l, 2H), 1,41 (m, 2H), 1,23-1,19 (m, 2H). MS (ESI): massa calculada para C29H27FN6O2 511,23; encontrado m/z 511,14 [M+H]+. Exemplo-25: (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(pirazin-2- ilmetil)-1H-indol-2-il)-3,4-di-hidro-5-oxa-1,2a- diazaacenaftalen-7-il)metanona
[000183] 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm): 8,49 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 8,41 (s, 1H), 7,73 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,30-7,24 (m, 3H), 7,18-7,16 (m, 2H), 6,75 (s, 1H), 6,25 (s, 2H), 4,72 (s l, 2H), 4,56 (s l, 2H), 4,15 (s l, 2H), 2,90 (s l, 2H), 2,69-2,63 (m, 1H), 1,84 (s l, 2H), 1,64 (s l, 2H), 1,42 (s l, 1H), 1,23-1,22 (m, 1H). MS (ESI): massa calculada para C28H27N7O2 493,12; encontrado m/z 494,10 [M+H]+. Exemplo-26: (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-((3-fluoropiridin- 2-il)metil)-1H-indol-2-il)-3,4-di-hidro-5-oxa-1,2a- diazaacenaftalen-7-il)metanona
[000184] 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm): 8,12 (d, J = 4,16 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 7,92 Hz, 1H), 7,62 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,12 Hz, 1H), 7,28-7,20 (m, 4H), 7,13 (t, J = 7,16 Hz, 1H), 6,72 (s, 1H), 6,28 (s, 2H), 4,65 (t, J = 4,20 Hz, 2H ), 4,55 (t, J = 5,52 Hz, 2H ), 4,18 (s l, 2H), 2,87 (s l, 1H), 2,61 (m, 2H), 1,84 (d, J = 10,1 Hz, 2H), 1,75-1,66 (m, 1H), 1,45-1,41 (m, 1H), 1,23-1,19 (m, 2H). MS
(ESI): massa calculada para C29H27FN6O2 510,22; encontrado m/z 511,18 [M+H]+. Exemplo-27: (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(pirimidin-2- ilmetil)-1H-indol-2-il)-3,4-di-hidro-5-oxa-1,2a- diazaacenaftalen-7-il)metanona
[000185] 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm): 8,62 (d, J = 4,84 Hz, 2H), 7,20 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,29-7,26 (m, 2H), 7,23-7,20 (t, J = 7,28 Hz, 1H), 7,16-7,12 (m, 2H), 6,71 (s, 1H), 6,33 (s, 2H), 4,69 (t, J = 6,24 Hz, 2H), 4,55 (t, J = 4,88 Hz, 2H), 4,17 (s l, 1H), 3,54 (s l, 1H), 2,87 (s l, 1H), 2,61 (m, 1H), 1,83 (d, J = 10,96 Hz, 3H), 1,63 (s, 1H), 1,41-1,38 (m, 1H), 1,23-1,19 (m, 2H). MS (ESI): ): massa calculada para C28H27N7O2 493,22; encontrado m/z 494,23 [M+H]+. Exemplo-28: (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1- (ciclopropilmetil)-6-fluoro-1H-indol-2-il)-3,4-di-hidro-5- oxa-1,2a-diazaacenaftalen-7-il)metanona
[000186] 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7,71-7,68 (m, 1H), 7,58 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,01 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 6,75 (s, 1H), 4,68-4,65 (m, 4H), 4,51 (s, 2H), 4,21 (s l, 1H), 3,61 (s l, 1H), 2,91 (s l, 1H), 2,63-2,61 (m, 1H), 1,86-1,84 (m, 2H), 1,66 (s l, 1H), 1,64- 1,42 (m, 3H), 1,25-1,23 (m, 2H), 0,34-0,28 (m, 4H). MS (ESI): C27H28FN5O2 473,12; encontrado m/z 474,20 [M+H]+. Exemplo-29: (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(pirimidin-5- ilmetil)-1H-indol-2-il)-3,4-di-hidro-5-oxa-1,2a- diazaacenaftalen-7-il)metanona
[000187] 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9,03 (s, 1H), 8,65 (s, 2H), 7,75 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,33-7,26 (m, 3H), 7,18 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 6,76 (s, 1H), 6,17 (s, 2H), 4,72 (s l, 2H), 4,57 (s l, 2H), 4,18 (s l, 2H), 3,60 (s l, 2H), 3,17 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 2,88 (s l, 1H), 2,66-2,62 (m, 1H), 1,83 (s l, 1H), 1,65 (s l, 1H), 1,39-1,33 (s l, 1H), 1,23-1,22 (m, 1H). MS (ESI): massa calculada para C28H27N7O2 493,12; encontrado m/z 494,27 [M+H]+. Exemplo-30: (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(piridazin-3- ilmetil)-1H-indol-2-il)-3,4-di-hidro-5-oxa-1,2a- diazaacenaftalen-7-il)metanona
[000188] 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9,07 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,58-7,52 (m, 2H), 7,36 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,27 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,16 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,37 (s, 2H), 4,71 (s l, 2H), 4,57 (s l, 2H), 4,15 (s l, 1H), 3,54 (s l, 1H), 2,88 (s l, 1H), 2,66-2,62 (m, 2H), 1,96 (s l, 2H), 1,85-1,82 (m, 1H), 1,64 (s l, 1H), 1,41-1,39 (m, 1H), 1,25-1,20 (m, 1H). MS (ESI): massa calculada para C28H27N7O2 493,12; encontrado m/z 494,24 [M+H]+. Exemplo-31: (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-isobutil-1H-indol- 2-il)-3,4-di-hidro-5-oxa-1,2a-diazaacenaftalen-7-il)metanona
[000189] 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7,68 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,30-7,26 (m, 2H), 7,16-7,11 (m, 2H), 6,75 (s, 1H), 4,64 (m, 4H), 4,56 (s, 2H), 4,17 (s l, 1H), 3,62 (s l, 1H), 2,90 (s l, 1H), 2,66 (m, 1H), 2,1-2,04 (m, 1H), 1,86 (d, J = 9,84 Hz, 3H), 1,65 (s l, 1H), 1,43 (d, J = 9,68 Hz, 1H), 1,23 (m, 2H), 0,73 (d, J = 6,6 Hz, 6H). MS (ESI): massa calculada para C27H31N5O2 457,25; encontrado m/z 458,28 [M+H]+. Exemplo-32:
(R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1- (ciclopropilmetil)-5,6-difluoro-1H-indol-2-il)-3,4-di-hidro- 5-oxa-1,2a-diazaacenaftalen-7-il)metanona
[000190] 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7,90- 7,86 (m, 1H), 7,70 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,17 (s, 1H), 6,76 (s, 1H), 4,68-4,62 (m, 4H), 4,56 (s, 2H), 4,24 (s l, 1H), 3,66 (s l, 1H), 2,98-2,89 (m, 2H), 2,67-2,63 (m, 1H), 1,86-1,84 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 1,67 (m, 2H), 1,23 (m, 3H), 1,44 (m, 1H), 0,34 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 0,29 (m, 2H). MS (ESI): massa calculada para C27H27F2N5O2 491,12; encontrado m/z 492,25 [M+H]+. Exemplo-33: (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-((3-fluoropiridin- 2-il)metil)-6-metoxi-1H-indol-2-il)-3,4-di-hidro-5-oxa-1,2a- diazaacenaftalen-7-il)metanona
[000191] 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8,14 (d, J = 4,52 Hz, 1H), 7,62 (t, J =9,0 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,30-7,28 (m, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,08 (s, 1H), 6,81 (d, J = 1,9 Hz, 2H), 6,78 (s, 1H), 6,27 (s, 2H), 4,64 (d, J = 4,32 Hz, 2H), 4,54 (d, J = 4,0 Hz, 2H), 4,08 (s l, 2H), 3,76
(s, 3H), 3,20-3,10 (m, 4H), 2,00-1,97 (m, 2H), 1,72-1,71 (m, 1H), 1,55-1,53 (m, 2H). MS (ESI): massa calculada para C30H29FN6O3 540,60; encontrado m/z 541,29 [M+H]+. Exemplo-34: (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(7-cloro-1-((3- fluoropiridin-2-il)metil)-1H-indol-2-il)-3,4-di-hidro-5-oxa- 1,2a-diazaacenaftalen-7-il)metanona
[000192] 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8,06 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 7,22-7,63 (m, 2H), 7,34 (s, 1H), 7,28-7,22 (m, 3H), 7,12 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,74 (m, 1H), 6,62 (s, 2H), 4,63 (s, 2H), 4,53 (s, 2H), 4,01 (s l, 1H), 3,75 (s l, 1H), 2,88 (s l, 1H), 2,66 (s l, 1H), 1,83 (d, J = 10,2 Hz, 2H), 1,68 (m, 2H), 1,42 (s, 1H ), 1,26-1,23 (m, 2H). MS (ESI): massa calculada para C29H26ClFN6O2 544,18; encontrado m/z 545,27 [M+H]+. Exemplo-35: (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(6-fluoro-1-((3- fluoropiridin-2-il)metil)-1H-indol-2-il)-3,4-di-hidro-5-oxa- 1,2a-diazaacenaftalen-7-il)metanona
[000193] 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8,12 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,73-7,70 (m, 1H), 7,63 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 7,29-7,26 (m, 2H),7,18 (s, 1H), 7,04 (t, J = 9,6 Hz, 1H), 6,71 (s, 1H), 6,25 (s, 2H), 4,63 (s, 2H), 4,53 (s, 2H), 4,28 (s l, 1H), 2,88 (m, 1H), 2,72-2,62 (m, 2H), 1,85 (d, J = 11,1 Hz, 2H), 1,65 (s l, 2H), 1,39 (m, 1H), 1,23- 1,17 (m, 2H) MS (ESI): massa calculada para C29H26F2N6O2 528,18; encontrado m/z 529,26 [M+H]+. Exemplo-36: (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(7-cloro-1-(2- metoxietil)-1H-indol-2-il)-3,4-di-hidro-5-oxa-1,2a- diazaacenaftalen-7-il)metanona
[000194] 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7,68 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,15 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 6,77 (s, 1H), 5,23 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 4,57 (s, 4H), 3,58 (t, J = 5,48 Hz, 2H), 2,97 (s, 3H), 2,92 (s l, 2H), 2,66 (m, 2H), 1,85 (d, J = 10,2 Hz, 2H), 1,66 (s l, 2H), 1,43 (m, 1H), 1,23-1,15 (m, 2H). MS (ESI):
massa calculada para C26H28ClN5O3 493,1; encontrado m/z 494,5 [M+H]+. Exemplo-37: sal do ácido (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(4- (hidroximetil)benzil-1H-indol-2-il)-3,4-di-hidro-5-oxa-1,2a- diazaacenaftalen-7-il) metanona trifluoroacético
[000195] 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7,71 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,27 (s, 2H), 7,23 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,15-7,11 (m, 3H), 7,02 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,75 (s, 1H), 6,10 (s, 2H), 5,04 (s l, 1H), 4,69 (s, 2H), 4,56 (s, 2H), 4,36 (s, 2H), 2,91 (s l, 2H), 2,69 (m, 2H), 1,90- 1,83 (m, 2H), 1,64 (m, 2H) 1,39 (m, 1H), 1,25-1,23 (m, 2H). MS (ESI): massa calculada para C31H31N5O3 521,2; encontrado m/z 522,2 [M+H]+. Exemplo-38: sal do ácido (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(4- (hidroximetil)benzil-1H-indol-2-il)-3,4-di-hidro-5-oxa-1,2a- diazaacenaftalen-7-il) metanona trifluoroacético
[000196] 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9,62 (s l, 1H), 8,29 (s l, 1H), 7,68 (t, J = 6,92 Hz, 2H), 7,33-7,28 (m, 2H), 7,17-7,12 (m, 2H), 6,77 (s, 1H), 6,28 (d, J = 15,1 Hz, 1H), 4,71-4,66 (m, 4H), 4,56 (s, 2H), 3,86 (m, 4H), 3,24-
3,06 (m, 2H), 2,76 (s, 6H), 1,90 (s l, 1H), 1,76 (m, 2H), 1,56- 1,50 (m, 2H ), 1,27-1,21 (m, 2H ), 0,35-0,28 (m, 4H). MS (ESI) ): massa calculada para C35H39N6F3O4 566,30; m/z encontrado 567,42. Exemplo-39: (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(7-cloro-1-(4- metoxibenzil)-1H-indol-2-il)-3,4-di-hidro-5-oxa-1,2a- diazaacenaftalen-7-il)metanona
[000197] 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7,71 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,29 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 7,14 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 6,76 (s, 1H), 6,73-6,67 (m, 4H), 6,34 (s, 2H), 4,59 (t, J = 3,9 Hz, 2H), 4,53 (t, J = 3,3 Hz, 2H), 4,16 (s l, 2H), 3,61 (s, 3H), 2,89 (s l, 1H), 2,66 (s l, 2H), 1,88- 1,82 (m, 2H), 1,64 (s l, 1H), 1,41-1,39 (m, 1H ), 1,25-1,20 (m, 2H). MS (ESI): massa calculada para C31H30ClN5O3 555,18; encontrado m/z 556,36 [M+H]+. Exemplo-40: (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-((tetra-hidro-2H- piran-4-il)metil)-1H-indol-2-il)-3,4-di-hidro-5-oxa-1,2a- diazaacenaftalen-7-il)metanona
[000198] 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7,69 (d, J = 8,32 Hz, 2H), 7,33-7,28 (m, 2H), 7,17-7,12 (m, 2H), 6,76 (s, 1H), 4,74 (d, J = 6,68 Hz, 2H), 4,65 (s, 2H), 4,56 (s, 2H), 4,18 (s l, 1H), 3,70 (d, J = 9,4 Hz, 2H), 3,40-3,39 (m, 1H), 3,09 (t, J = 10,88 Hz, 2H), 2,92 (s l, 1H), 2,66 (m, 1H), 2,08-2,05 (m, 1H), 1,85 (d, J = 10,28 Hz, 2H), 1,69 (s l, 2H), 1,44-1,41 (m, 2H), 1,28-1,17 (m, 5H). MS (ESI): massa calculada para C29H33N5O3 499,26; encontrado m/z 500,30 [M+H]+. Exemplo-41: (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(ciclobutilmetil)- 1H-indol-2-il)-3,4-di-hidro-5-oxa-1,2a-diazaacenaftalen-7- il)metanona
[000199] 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7,67(d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,34 (s, 1H), 7,29 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 7,14- 7,11 (m, 2H), 6,78 (s, 1H), 4,87 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 4,65 (s, 2H), 4,56 (s, 2H), 4,14 (s l, 2H), 2,97 (s l, 1H), 2,81(m, 2H), 2,72-2,65 (m, 1H), 1,88 (m, 1H), 1,77-1,66 (m, 6H), 1,63- 1,57 (m, 3H), 1,51-1,45 (m, 1H), 1,23 (s, 1H). MS (ESI): massa calculada para C28H31N5O2 469,25; encontrado m/z 470,31 [M+H]+. Exemplo-42:
ácido (R)-2-(2-(7-(3-aminopiperidina-1-carbonil)- 3,4-di-hidro-5-oxa1,2adiazaacenaftalen-2-il)-1H-indol-1- il)acético
[000200] 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7,67 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,24 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,13-7,10 (m, 2H), 6,74 (s, 1H), 5,32 (s, 2H), 4,64 (s, 2H), 4,55 (s, 2H), 4,17 (s l, 2H), 2,95-2,88 (m, 4H), 1,79 (s l, 3H), 1,25-1,08 (m, 3H). MS (ESI): massa calculada para C25H25N5O4 459,18; encontrado m/z 460,21 [M+H]+. Exemplo-43: (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(piperidin-4- ilmetil)-1H-indol-2-il)-3,4-di-hidro-5-oxa-1,2a- diazaacenaftalen-7-il)metanona
[000201] 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7,69 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,32 Hz, 1H), 7,30-7,27 (m, 2H), 7,14-7,11 (m, 2H) 6,75 (s, 1H), 4,71 (d, J = 6,68 Hz, 2H), 4,64 (s, 2H), 4,56 (s, 2H ), 4,10 (s l, 1H ), 2,91 (s l, 1H ), 2,73 (d, J = 11,8 Hz, 2H), 2,66-2,64 (m, 3H), 2,19 (t, J = 11,3 Hz, 2H), 1,83 (s l, 2H), 1,66 (s l, 2H), 1,44-1,41 (m,
2H), 1,25-1,23 (m, 3H), 0,97-0,89 (m, 3H). MS (ESI): massa calculada para C29H34N6O2 498,1; encontrado m/z 499,29 [M+H]+. Exemplo-44: (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(oxetan-3- ilmetil)-1H-indol-2-il)-3,4-di-hidro-5-oxa-1,2a- diazaacenaftalen-7-il)metanona
[000202] 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7,71 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,28 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,15 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 6,78 (s, 1H), 5,47 (s, 2H), 5,01-5,05 (m, 1H), 4,91 (s, 1H), 4,66 (s, 2H), 4,56 (s, 2H), 4,36 (s, 1H), 3,80 (s, 2H), 2,98- 2,87 (m, 4H), 1,90 (m, 2H), 1,69 (m, 1H), 1,46-1,37 (m, 2H). MS (ESI): massa calculada para C27H29N5O3 471,23; encontrado m/z 472,27 [M+H]+. Exemplo-45: (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-((1-metilpiridin- 4-il)metil)-1H-indol-2-il)-3,4-di-hidro-5-oxa-1,2a- diazaacenaftalen-7-il)metanona
[000203] 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7,69-7,64 (m, 2H), 7,30-7,27 (m, 2H), 7,15-7,12 (m, 2H), 6,70 (s, 1H),
4,73 (d, J = 6,72 Hz, 2H), 4,65 (s, 2H), 4,56 (s, 2H ), 4,15 (s l, 1H ), 3,63 (s l, 1H ), 2,90 (s l, 1H), 2,66-2,56 (m, 4H), 2,00 (s, 3H), 1,87-1,84 (m, 2H), 1,73-1,72 (m, 2H), 1,60 (t, J = 11,3 Hz, 2H), 1,44-1,41 (m, 1H), 1,31-1,28 (m, 2H), 1,23-1,13 (m, 2H), 1,11-0,92 (m, 2H). MS (ESI): massa calculada para C30H36N6O2 512; encontrado m/z 513,34 [M+H]+. Exemplo-46: (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(5-fluoro-1-(4- metoxibenzil)-1H-indol-2-il)-3,4-di-hidro-5-oxa-1,2a- diazaacenaftalen-7-il)metanona
[000204] 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7,56-7,53 (m, 1H), 7,47 (d, J = 9,36 Hz, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,10 (t, J = 7,81 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 8,11 Hz, 2H), 6,77 (d, J = 8,96 Hz, 3H), 6,02 (s, 2H), 4,66 (s, 2H), 4,56 (s, 2H), 4,18 (s l, 2H), 3,64 (s, 3H), 2,89 (s l, 1H), 2,62 (m, 1H), 1,83 (d, J = 9,92 Hz, 2H), 1,63-1,42 (m, 3H), 1,21 (m, 2H). MS (ESI): massa calculada para C31H30FN5O3 539,23; encontrado m/z 540,33 [M+H]+. Exemplo-47: (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(2,2- difluoroetil)-1H-indol-2-il)-3,4-di-hidro-5-oxa-1,2a- diazaacenaftalen-7-il)metanona
[000205] 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7,71 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 7,34 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 7,29-7,21 (m, 2H), 7,19 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 6,76 (s, 1H), 6,50 (t, J = 55,4 Hz, 1H), 5,27 (t, J = 13,1 Hz, 2H), 4,68 (s, 2H), 4,57 (s, 2H), 4,10 (s l, 1H), 3,70 (s l, 1H), 2,90 (m, 1H), 2,66 (m, 2H), 1,86 (t, J = 10,5 Hz, 2H), 1,66 (s l, 2H), 1,44-1,41 (m, 1H), 1,24-1,21 (m, 1H). MS (ESI): massa calculada para C25H25F2N5O2 465,12; encontrado m/z 466,26 [M+H]+. Exemplo-48: (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(5-fluoro-1-(2- metoxietil)-1H-indol-2-il)-3,4-di-hidro-5-oxa-1,2a- diazaacenaftalen-7-il)metanona
[000206] 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7,69-7,66 (m, 1H), 7,45 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,17-7,14 (m, 2H), 6,76 (s, 1H), 4,90 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 4,63 (s, 2H), 4,56 (s, 2H), 4,20 (s l, 2H), 3,66 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 3,08 (s, 3H), 2,92 (s l, 1H), 2,65 (m, 2H), 1,85 (d, J = 10,28 Hz, 1H), 1,69 (s l, 2H), 1,43 (m, 1H), 1,23 (m, 2H). MS (ESI): C26H28FN5O3 477,23; encontrado m/z 478,39 [M+H]+. Exemplo-49:
(R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(6-fluoro-1-(4- fluorobenzil)-1H-indol-2-il)-3,4-di-hidro-5-oxa-1,2a- diazaacenaftalen-7-il) metanona
[000207] 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7,75- 7,71(m, 1H), 7,41 (d, J = 9,76 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 10,24 Hz, 2H), 7,18-7,14 (m, 2H), 7,08-7,00 (m, 3H), 6,75 (s, 1H), 6,07 (s, 2H), 4,66 (s, 2H), 4,56 (s, 2H), 4,18 (s l, 1H ), 3,60 (s l, 1H ), 2,90 (s l, 1H), 2,66 (s l, 2H ), 1,96 (s l, 1H), 1,84 (d, J = 9,68 Hz, 1H), 1,64 (s l, 1H), 1,42-1,39 (m, 1H), 1,23 (s l, 2H). MS (ESI): massa calculada para C30H27F2N5O2 527,21; encontrado m/z 528,36 [M+H]+. Exemplo-50: (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(6-fluoro-1-(4- metoxibenzil)-1H-indol-2-il)-3,4-di-hidro-5-oxa-1,2a- diazaacenaftalen-7-il)metanona
[000208] 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7,73-7,70 (m, 1H), 7,41 (d, J = 10,08 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 6,76 Hz,
2H), 7,02 (d, J = 7,76 Hz, 2H), 6,99 (d, J = 6,96 Hz, 1H), 6,78-6,72 (m, 3H), 6,01 (s, 2H), 4,65 (s, 2H), 4,56 (s, 2H), 4,11 (s l, 2H), 3,64 (s, 3H), 2,89 (s l, 1H), 2,66-2,62 (m, 1H), 1,84 (d, J = 10,48 Hz, 1H), 1,64 (s l, 2H), 1,42 (m, 2H), 1,22-1,19 (m, 2H). MS (ESI): massa calculada para C31H30FN5O3 539,23; encontrado m/z 540,27 [M+H]+. Exemplo-51: (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(4-fluorobenzil)- 6-metoxi-1H-indol-2-il)-3,4-di-hidro-5-oxa-1,2a- diazaacenaftalen-7-il)metanona
[000209] 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7,59 (d, J = 8,64 Hz, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,18-7,14 (m, 2H), 7,07-7,04 (m, 3H), 6,80 (d, J = 8,52 Hz, 1H), 6,73 (s, 1H), 6,09 (s, 2H), 4,65 (s, 2H), 4,54 (s, 2H), 4,16 (s l, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,60-3,45 (m, 1H), 2,88 (s l, 1H), 2,62 (s l, 2H), 1,83-1,65 (m, 3H), 1,39-1,33 (m, 1H), 1,23 (s l, 1H), 1,19-1,10 (m, 1H). MS (ESI): massa calculada para C31H30FN5O3 539,23; encontrado m/z 540,42 [M+H]+. Exemplo-52 3-aminopiperidin-1-il)(2-(6-fluoro-1-(2- metoxietil)-1H-indol-2-il)-3,4-di-hidro-5-oxa-1,2a- diazaacenaftalen-7-il)metanona
[000210] 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7,71-7,67 (m, 1H), 7,51 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,01 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 6,75 (s, 1H), 4,88 (t, J = 5,16 Hz, 2H), 4,63 (s, 2H), 4,56 (s, 2H), 4,13 (s l, 2H), 3,65 (t, J = 4,9 Hz, 2H), 3,09 (s, 3H), 2,91-2,90 (m, 1H), 2,66 (m, 2H), 1,85 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 1,66 (s l, 2H), 1,42 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 1,27-1,17 (m, 1H). MS (ESI): massa calculada para C26H28FN5O3 477,12; encontrado m/z 478,26 [M+H]+. Exemplo-53 (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(7-cloro-1- (ciclobutilmetil)-1H-indol-2-il)-3,4-di-hidro-5-oxa-1,2a- diazaacenaftalen-7-il)metanona
[000211] 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7,68 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,35-7,33 (m, 2H), 7,23 (s, 1H), 7,13 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 6,78 (s, 1H), 5,21 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 4,60- 4,56 (m, 4H), 4,18 (s l, 1H), 3,64 (s l, 1H), 2,92 (s l, 1H), 2,68 (m, 1H), 2,62-2,55 (m, 1H), 1,86 (d, J = 10,6 Hz, 2H), 1,69-1,52 (m, 6H), 1,42-1,38 (m, 4H), 1,23 (s l, 1H). MS (ESI): massa calculada para C28H30ClN5O2 503,26; encontrado m/z 504,44 [M+H]+. Exemplo-54
(R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(5,6-difluoro-1-(2- metoxietil)-1H-indol-2-il)-3,4-di-hidro-5-oxa-1,2a- diazaacenaftalen-7-il)metanona
[000212] 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7,81-7,76 (m, 1H), 7,71-7,66 (m, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,16 (s, 1H), 6,75 (s, 1H), 4,88 (t, J = 5,08 Hz, 2H), 4,61 (d, J = 4,44 Hz, 2H), 4,56 (d, J = 4,16 Hz, 2H), 4,16 (s l, 1H), 3,65 (t, J = 5,28 Hz, 2H), 3,07 (s, 3H), 2,90 (s l, 1H), 2,67-2,64 (m, 3H), 1,85 (d, J = 11,04 Hz, 1H), 1,66 (s l, 2H), 1,42 (d, J = 9,44 Hz, 1H), 1,26-1,20 (m, 2H). MS (ESI): C26H27F2N5O3 495,21; encontrado m/z 496,15 [M+H]+. Exemplo-55 (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(7-cloro-1-isobutil- 1H-indol-2-il)-3,4-di-hidro-5-oxa-1,2a-diazaacenaftalen-7- il)metanona
[000213] 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7,69 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,35-7,33 (m, 2H), 7,24 (s, 1H), 7,14 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,78 (s, 1H), 4,95 (d, J = 7,24 Hz, 2H), 4,60 (s, 2H), 4,56 (s, 2H), 4,16 (s l, 1H), 3,68 (s l, 1H), 2,92 (s l, 1H), 2,67-2,62 (m, 1H), 2,08-1,91(m, 1H), 1,87-1,71 (m, 4H), 1,44-1,41 (m, 1H), 1,23 (s, 2H), 0,60 (s, 6H) MS (ESI):
massa calculada para C27H30ClN5O2 492,02; encontrado m/z 492,41 [M+H]+. Exemplo-56 (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(7-cloro-1-(2,2- difluoroetil)-1H-indol-2-il)-3,4-di-hidro-5-oxa-1,2a- diazaacenaftalen-7-il)metanona
F FCl NH2 O
N N N N O
[000214] 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7,70 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,39 (s, 2H), 7,32 (s, 1H), 7,21-7,19 (m, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,39 (t, J = 55,2 Hz, 1H), 5,71 (t, J = 12,2 Hz, 2H), 4,64 (s, 2H), 4,57 (s, 2H), 4,13 (s l, 1H), 3,71 (s l, 1H), 2,92 (m, 1H), 2,66 (m, 1H), 1,84 (m, 1H), 1,65 (s l, 2H), 1,44 (m, 2H), 1,23 (m, 2H) MS (ESI): massa calculada para C25H24ClF2N5O2 499,16; encontrado m/z 500,35 [M+H]+. Exemplo-57 (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(7-cloro-1- (ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-3,4-di-hidro-5-oxa-1,2a- diazaacenaftalen-7-il)metanona
[000215] 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 7,69 (d , J = 8,0 Hz, 1H), 7,36-7,33 (m, 2H), 7,26 (s, 1H), 7,16-7,12 (t, J = 8,0Hz, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,0-5,9 (s l, 2H), 5,05 (d
, J = 7,2 Hz, 2H), 4,61-4,56 (m, 4H), 4,11 (d , J = 4,0 Hz, 1H), 2,96-2,94 (m, 2H), 1,94-1,46 (m, 4H), 1,11 (s, 1H), 0,88- 0,84 (m, 2H),0,27-0,25 (m, 2H), 0,04-0,03 (m, 2H). MS (ESI): massa calculada para C27H28ClN5O2, 490,0 m/z encontrado, 490,2 (M+H). Exemplo-58 (R,E)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1- (ciclopropilmetil)-5-estiril-1H-indol-2-il)-3,4-di-hidro-5- oxa-1,2a-diazaacenaftalen-7-il)metanona
[000216] 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 7,84 (s, 1H), 7,70-7,59 (m, 4H), 7,39-7,35(m, 3H), 7,31 (s, 1H), 7,25- 7,17 (m, 3H), 6,77 (s, 1H), 4,71-4,66 (m, 4H), 4,57 (s, 2H), 4,0-3,9 (s l, 2H), 2,95 (s, 2H), 2,77 (s, 2H), 1,89-1,22 (m, 5H), 0,88-0,84 (m, 1H). 0,33-0,26 (m,4H). MS (ESI): massa calculada para C35H35N5O2, 557,0 m/z encontrado, 558,6 (M+H) +. Exemplo-59 (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-((4-metiltiazol-2- il)metil)-1H-indol-2-il)-3,4-di-hidro-5-oxa-1,2a- diazaacenaftalen-7-il)metanona
[000217] 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7,77-7,64 (m, 2H), 7,31-7,30 (m, 2H), 7,19 (s, 1H), 7,023 (s, 2H), 6,78 (s, 1H), 6,34 (s, 1H), 4,68 (m, 2H), 4,56 (m, 2H), 3,05-2,9 (m, 3H), 2,25 (s, 3H), 1,90-1,87 (m, 2H), 1,70-1,67 (m, 2H), 1,49-1,45 (m, 1H), 1,37-1,33 (m, 2H), 1,26-1,21 (m, 2H). MS (ESI): massa calculada para C27H28N6OS , 484,20; m/z encontrado 485,1 (M+H)+. Exemplo-60 (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1- (ciclopropilmetil)-5-metoxi-1H-indol-2-il)-3,4-di-hidro-5- oxa-1,2a-diazaacenaftalen-7-il)metanona
[000218] 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7,56 (d , J = 9,2 Hz, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,04 (s, 1H), 6,94-6,91 (m, 1H), 6,75 (s, 1H), 4,65-4,63 (m, 4H), 4,55 (s, 2H), 3,96-3,9 (s l, 2H), 3,79 (s, 3H), 2,95 (s, 1H), 2,79 (d , J = 7,2 Hz, 2H), 1,89-1,26 (m, 6H), 0,88-0,84 (m, 1H), 0,33- 0,26 (m, 4H). MS (ESI): massa calculada para C28H31N5O3, 485,5 m/z encontrado, 486,5 (M+H) +. Exemplo-61
(R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1- (ciclopropilmetil)-6-(hidroximetil)-1H-indol-2-il)-3,4-di- hidro-5-oxa-1,2a-diazaacenaftalen-7-il)metanona
[000219] O intermediário 1 foi sintetizado usando o procedimento descrito no Esquema-3. Etapa 1: Síntese de 5-amino-3,4-di-hidro-2H- benzo[b][1,4]oxazina-7-carboxilato de metila (2).
[000220] A uma solução agitada de 5-nitro-3,4-di- hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazina-7-carboxilato de metila (1, 11,0 g, 46,18 mmol) em mistura de etanol (110 mL, 10 vol) e água (33 mL, 3 vol) foram adicionados cloreto de amônio (37,0 g, 692,0 mmol) e pó de ferro (38,6 g, 692,0 mmol) à temperatura ambiente e a mistura resultante foi agitada a 80 °C por 3 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC. Após a conclusão da reação, a mistura de reação foi evaporada, filtrada através de celite e o leito de celite foi lavado com acetato de etila
(200 mL × 3). A camada combinada de acetato de etila foi lavada com água e salmoura. A camada orgânica obtida foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para proporcionar 5-amino-3,4-di-hidro-2H- benzo[b][1,4]oxazina-7-carboxilato de metila (2) como um sólido marrom. Rendimento: 9,0 g (93%).
[000221] 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6), δ (ppm): 6,86 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 5,39 (s, 2H), 4,73 (s, 1H), 4,06 (s, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,35 (s, 2H). MS (ESI): 208,12, m/z encontrado 209,20 [M+H]+1. Etapa-2: Síntese de metil-2-(1-(ciclopropilmetil)- 6-vinil-1H-indol-2-il)-3,4-di-hidro-5-oxa-1,2a- diazaacenaftileno-7-carboxilato (3)
[000222] A uma solução agitada de metil-5-amino- 3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazina-7-carboxilato (2, 1,0 g, 4,80 mmol) e 1-(ciclopropilmetil)-6-vinil-1H-indol-2- carbaldeído (6a, 1,2 g, 5,70 mmol) em N,N-dimetilformamida (10,0 mL) e água (3,0 mL), foi adicionado peroxomonossulfato de potássio (0,88 g, 5,76 mmol) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. Após a conclusão da reação, a mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente e foi adicionada água. O sólido precipitado foi filtrado e lavado com água (20 mL × 2) e metanol (10 mL × 2). O composto obtido foi seco sob vácuo para proporcionar 2-(1-(ciclopropilmetil)-6-vinil-1H-indol-2- il)-3,4-di-hidro-5-oxa-1,2a-diazaacenaftaleno-7-carboxilato de metila (3) como um sólido amarelo. Rendimento: 0,550 g (em bruto). MS (ESI) 413,17; m/z encontrado 414,26 [M+H]+1. Etapa-3: Síntese de ácido 2-(1-(ciclopropilmetil)- 6-vinil-1H-indol-2-il)-3,4-di-hidro-5-oxa-1,2a- diazaacenaftileno-7-carboxílico (4)
[000223] A uma solução agitada de 2-(1- (ciclopropilmetil)-6-vinil-1H-indol-2-il)-3,4-di-hidro-5-oxa- 1,2a-diazaacenaftaleno-7-carboxilato de metila (3, 0,55 g, 1,3 mmol) em tetra-hidrofurano (5,0 mL) e metanol (3,0 mL) foi adicionada uma solução de hidróxido de sódio 5N (3,0 mL) e a mistura de reação foi agitada a 60 °C por 2 h. Após a conclusão da reação, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O produto em bruto resultante foi dissolvido em volume mínimo de água e acidificado com solução saturada de ácido cítrico a 0 °C até pH 2~3. O sólido precipitado foi filtrado, lavado com água (10 mL × 2). O composto obtido foi seco sob vácuo para proporcionar ácido 2-(1- (ciclopropilmetil)-6-vinil-1H-indol-2-il)-3,4-di-hidro-5-oxa- 1,2a-diazaacenaftaleno-7-carboxílico (4) como um sólido branco. Rendimento: 0,440 g (em bruto). MS (ESI) 399,16; m/z encontrado 400,16 [M+H]+1.
Etapa-4: Síntese de (R)-(1-(2-(1- (ciclopropilmetil)-6-vinil-1H-indol-2-il)-3,4-di-hidro-5-oxa- 1,2a-diazaacenaftileno-7-carbonil)piperidin-3-il)carbamato de terc-butila (5)
[000224] A uma solução agitada de ácido 2-(1- (ciclopropilmetil)-6-vinil-1H-indol-2-il)-3,4-di-hidro-5-oxa- 1,2a-diazaacenaftaleno-7-carboxílico (4, 0,44 g, 1,10 mmol) em diclorometano (10,0 mL), foram adicionados terc-butil-(R)- piperidin-3-ilcarbamato (3b, 0,26 g, 1,29 mmol) e trietilamina (0,4 mL, 3,31 mmol), seguidos pela adição de anidrido propilfosfônico (solução a 50% em acetato de etila, 0,8 mL, 3,37 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. Após a conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com água e extraída com diclorometano (10 mL × 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e solução de salmoura, mais secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas para obter o produto em bruto. O produto em bruto foi purificado por CombiFlash usando 12,0 g, RediSep e 70% de acetato de etila em hexano como eluente para proporcionar (R)-(1-(2-(1-(ciclopropilmetil)-6-vinil-1H- indol-2-il)-3,4-di-hidro-5-oxa-1,2a-diazaacenaftileno-7- carbonil)piperidin-3-il)carbamato de terc-butila (5) como um sólido marrom. Rendimento: 0,250 g (44%). MS (ESI) 581,30; m/z encontrado 582,41 [M+1]+.
Etapa-5: preparação de (R)-(1-(2-(1- (ciclopropilmetil)-6-formil-1H-indol-2-il)-3-4-di-hidro-5- oxa-1,2a-diazaacenaftileno-7-carbonil)piperidin-3- il)carbamato de terc-butila (6)
[000225] A uma solução agitada de (R)-(1-(2-(1- (ciclopropilmetil)-6-vinil-1H-indol-2-il)-3,4-di-hidro-5-oxa- 1,2a-diazaacenaftaleno-7-carbonil)piperidin-3-il)carbamato de terc-butila (5, 0,25 g, 0,43 mmol) em tetra-hidrofurano (10,0 mL) e água (3,0 mL), foram adicionados tetróxido de ósmio (0,6 mL, 0,08 mmol) e sódio por iodato (0,29 g, 1,37 mmol) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 20 min. Após a conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com água e extraída com acetato de etila (10 mL × 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e solução de salmoura, mais secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas para obter o produto em bruto. O produto em bruto foi purificado por CombiFlash usando 12,0 g, RediSep e 70% de acetato de etila em hexano como eluente para proporcionar (R)-(1-(2-(1-(ciclopropilmetil)-6-formil-1H- indol-2-il)-3,4-di-hidro-5-oxa-1,2a-diazaacenaftileno-7- carbonil)piperidin-3-il)carbamato de terc-butila (6) como um sólido esbranquiçado. Rendimento: 0,200 g (80%). MS (ESI) 583,28; m/z encontrado 584,30 [M+1]+.
Etapa-6: preparação de (R)-(1-(2-(1- (ciclopropilmetil)-6-(hidroximetil)-1H-indol-2-il)-3,4-di- hidro-5-oxa-1,2a-diazaacenaftileno-7-carbonil)piperidin-3- il)carbamato de terc-butila (7)
[000226] A uma solução agitada de (R)-(1-(2-(1- (ciclopropilmetil)-6-formil-1H-indol-2-il)-3,4-di-hidro-5- oxa-1,2a-diazaacenaftileno-7-carbonil)piperidin-3- il)carbamato terc-butila (6, 0,2 g, 0,34 mmol) em metanol (10,0 mL), foi adicionado boro-hidreto de sódio (0,014 g, 0,34 mmol) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. Após a conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com água e extraída com diclorometano (10 mL × 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e solução de salmoura, mais secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas para obter o produto em bruto. O produto em bruto foi purificado por CombiFlash usando 12,0 g, RediSep e 70% de acetato de etila em hexano como eluente para proporcionar (R)-(1-(2-(1-(ciclopropilmetil)-6- (hidroximetil)-1H-indol-2-il)-3,4-di-hidro-5-oxa-1,2a- diazaacenaftileno-7-carbonil)piperidin-3-il)carbamato de terc-butila (7) como um sólido amarelo. Rendimento: 0,100 g (51%). MS (ESI) 585,30; m/z encontrado 586,30 [M+1]+. Etapa-7: preparação de (R)-(3-aminopiperidin-1- il)(2-(1-(ciclopropilmetil)-6-(hidroximetil)-1H-indol-2-il)-
3,4-di-hidro-5-oxa-1,2a-diazaacenaftalen-7-il)metanona (Exemplo-61)
[000227] A uma solução agitada (R)-(1-(2-(1- (ciclopropilmetil)-6-(hidroximetil)-1H-indol-2-il)-3,4-di- hidro-5-oxa-1,2a-diazaacenaftaleno-7-carbonil)piperidin-3- il)carbamato de terc-butila (6, 0,1 g, 0,17 mmol) em diclorometano (10,0 mL), foi adicionado ácido trifluoroacético (1,0 mL) a 0 °C e agitado à temperatura ambiente durante 2 h. Após a conclusão da reação, a mistura de reação foi concentrada completamente, basificada por solução saturada de bicarbonato de sódio (10 mL). O composto foi extraído com diclorometano (10 mL × 2). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados para obter o produto em bruto. O produto em bruto foi purificado por HPLC de preparação reversa para proporcionar ((R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1- (ciclopropilmetil)-6-(hidroximetil)-1H-indol-2-il)-3,4-di- hidro-5-oxa-1,2a-diazaacenaftilen-7-il)metanona como um sólido esbranquiçado. Rendimento: 0,0023 g (0,02%).
[000228] 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7,63 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,11 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,75 (s, 1H), 5,22 (s, 2H), 4,70- 4,65 (m, 6H), 4,56 (s, 2H), 4,15 (s, 1H), 2,92 (s, 1H), 2,66 (m, 2H), 1,88-1,84 (m, 3H), 1,66 (s, 1H), 1,43 (m, 1H), 1,24
(m, 2H), 0,35-0,29-(m, 4H). MS (ESI): massa calculada para C28H31N5O3 485,24; encontrado m/z 486,32 [M+H]+. Exemplo-62 (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1- (ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-3,3-dimetil-3,4-di-hidro-5- oxa-1,2a-diazaacenaftalen-7-il)metanona Etapa-1: Síntese de 3,3-dimetil-5-nitro-3,4-di- hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazina-7-carboxilato de metila (2)
[000229] À solução agitada de metil-4-cloro-3,5- dinitrobenzoato (1, 5,0 g, 19,19 mmol) em metanol (30,0 mL), 2-amino-2-metilpropan-1-ol (1a, 2,6 g, 28,7 mmol) foi adicionado à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h. Após 3 h, foi adicionada solução de metóxido de sódio a 25% em metanol (12,5 mL, 57,6 mmol) na mistura de reação a 0 °C. A mistura de reação sujeita a 80 °C por 3 h. Após a conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com água. O sólido precipitado foi filtrado e lavado com água. O produto em bruto foi seco sob pressão reduzida para proporcionar 3,3-dimetil-5-nitro-3,4-di- hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazina-7-carboxilato de metila (2) como um sólido amarelo. Rendimento: 1,8 g (35%). MS (ESI): 266,0, m/z encontrado 267,1 [M+H]+1. Etapa-2: Síntese de 5-amino-3,3-dimetil-3,4-di- hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazina-7-carboxilato de metila (3)
[000230] A uma solução agitada de 3,3-dimetil-5- nitro-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazina-7-carboxilato de metila (2, 1,8 g, 6,76 mmol) em etanol (20 mL) - água (10 mL) foram adicionados cloreto de amônio (5,4 g, 101,4 mmol) e pó de ferro (5,6 g, 101,4 mmol) à temperatura ambiente e a mistura resultante foi agitada a 60 °C por 3 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC. Após a conclusão da reação, a mistura de reação foi evaporada, filtrada através de celite e lavado com acetato de etila (50 mL × 3). A camada combinada de acetato de etila foi lavada com água e salmoura. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para proporcionar 5-amino-3,3-dimetil-3,4-di-hidro- 2H-benzo[b][1,4]oxazina-7-carboxilato de metila (3) como um sólido amarelo.
[000231] Rendimento: 1,0 g (55%). MS (ESI): 236,11, m/z encontrado 237,20 [M+H]+1. Etapa-3: Síntese de 2-(1-(ciclopropilmetil)-1H- indol-2-il)-3,3-dimetil-3,4-di-hidro-5-oxa-1,2a- diazaacenaftileno-7-carboxilato de metila (4)
[000232] A uma solução agitada de metil-5-amino- 3,3-dimetil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazina-7- carboxilato (3, 0,5 g, 2,12 mmol) e 1-(ciclopropilmetil)-1H- indol-2-carbaldeído (3a, 0,46 g, 2,33 mmol) em N,N- dimetilformamida (5,0 mL) e água (0,5 mL), foi adicionado peroxomonossulfato de potássio (Oxono, 0,39 g, 2,54 mmol) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. Após a conclusão da reação, a mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente e foi adicionada água. O sólido precipitado foi filtrado e lavado com água (10 mL × 2) e metanol (5 mL × 2). O composto obtido foi seco sob vácuo para proporcionar 2-(1-(ciclopropilmetil)- 1H-indol-2-il)-3,3-dimetil-3,4-di-hidro-5-oxa-1,2a- diazaacenaftaleno-7-carboxilato de metila (4) como um sólido amarelo. Rendimento: 0,50 g, em bruto, MS (ESI) 415,19; m/z encontrado 416,27 [M+H]+1. Etapa-4: Síntese de ácido 2-(1-(ciclopropilmetil)- 1H-indol-2-il)-3,3-dimetil-3,4-di-hidro-5-oxa-1,2a- diazaacenaftileno-7-carboxílico (5)
[000233] A uma solução agitada de 2-(1- (ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-3,3-dimetil-3,4-di-hidro-5- oxa-1,2a-diazaacenaftaleno-7-carboxilato de metila (4, 0,5 g, 1,2 mmol) em tetra-hidrofurano (10,0 mL) e metanol (5,0 mL) foi adicionada uma solução de hidróxido de sódio 5N (5,0 mL) e a mistura de reação foi agitada a 60 °C por 3 h.
Após a conclusão da reação, a mistura de reação foi completamente concentrada sob pressão reduzida.
O produto em bruto resultante foi dissolvido em volume mínimo de água e acidificado com solução saturada de ácido cítrico a 0 °C até pH 2~3. O sólido precipitado foi filtrado, lavado com água (10 mL × 2). O composto obtido foi seco sob vácuo para proporcionar ácido 2- (1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-3,3-dimetil-3,4-di- hidro-5-oxa-1,2a-diazaacenaftaleno-7-carboxílico (5) como um sólido laranja.
Rendimento: 0,50 g (em bruto). MS (ESI) 401,17; m/z encontrado 402,27 [M+H]+1. Etapa-5: Síntese de (R)-(1-(2-(1- (ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-3,3-dimetil-3,4-di-hidro-5- oxa-1,2a-diazaacenaftileno-7-carbonil)piperidin-3- il)carbamato de terc-butila (6)
[000234] A uma solução agitada de ácido 2-(1- (ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-3,3-dimetil-3,4-di-hidro-5- oxa-1,2a-diazaacenaftaleno-7-carboxílico (5, 0,5 g, 1,25 mmol) em diclorometano (20,0 mL), foram adicionados terc-butil-(R)- piperidin-3-ilcarbamato (5a, 0,3 g, 1,49 mmol) e trietilamina (0,6 mL, 3,99 mmol), seguidos pela adição de anidrido propilfosfônico (solução a 50% em acetato de etila, 2,5 mL, 3,99 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 12 h.
Após a conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com água e extraída com diclorometano (40 mL × 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e solução de salmoura, mais secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas para obter o produto em bruto.
O produto em bruto foi purificado por CombiFlash usando 12,0 g, RediSep e 70% de acetato de etila em hexano como eluente para proporcionar (R)-(1-(2-(1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-2- il)-3,3-dimetil-3,4-di-hidro-5-oxa-1,2a-diazaacenaftileno-7- carbonil)piperidin-3-il)carbamato de terc-butila (6) como um sólido amarelo.
Rendimento: 0,25 g (34%). MS (ESI) 583,32; m/z encontrado 584,37 [M+1]+. Etapa-6: preparação de (R)-(3-aminopiperidin-1- il)(2-(1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-3,3-dimetil-3,4- di-hidro-5-oxa-1,2a-diazaacenaftalen-7-il)metanona (Exemplo 62)
[000235] 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7,71-7,65 (m, 2H), 7,32 (s, 1H), 7,28 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 7,14 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,82 (s, 1H), 4,21 (s, 2H), 4,18 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,67 (s l, 2H), 2,92 (s l, 1H), 2,66-2,64 (m, 2H), 1,87-1,84 (m, 1H), 1,64-1,55 (m, 3H), 1,43 (s, 6H), 1,25-1,21 (m, 1H), 1,10-1,07 (m, 1H), 0,32 (d, J = 5,0 Hz, 2H), 0,31 (d, J = 4,3 Hz, 2H). MS (ESI): massa calculada para C29H33N5O2 483,2; encontrado m/z 484,37 [M+H]+. Exemplo-63: Síntese de (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1- (ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-5,6-di-hidro-4H- imidazo[1,5,4-de]quinoxalin-8-il)metanona (Exemplo-63)
[000236] O intermediário (1) utilizado para a preparação do Exemplo-61 foi adquirido comercialmente (da Reddy N Reddy Pharmaceuticals). O intermediário (1) mencionado no Esquema-4 é equivalente ao intermediário (3) do Esquema-2 acima. Etapa 3: Preparação de 4-((2-cloroetil)amino)-3, 5- dinitrobenzoato de metila (2) 2
[000237] A uma solução agitada de (1, 0,5 g 1,92 mmol) em MeOH (50 mL) foi adicionado cloridrato de 2-cloro- etilamina (0,46 g, 4,03 mmol), seguido de trietilamina (0,7 mL, 4,031 mmol) e a mistura resultante foi aquecida a 80 °C por 1 h (condição de reação a). A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente e diluída com acetato de etila (100 mL x 2) e a fase orgânica foi evaporada sob vácuo e o produto em bruto transportado para o próximo passo sem purificação para dar um sólido de cor amarela (0,9 g, 100% de rendimento). MS (ESI): massa calculada para C10H10ClN3O6, 303,66; m/z encontrado, 304,0 [M+H]+. Etapa 4: Preparação de 8-nitro-1, 2, 3, 4-tetra- hidroquinoxalino-6-carboxilato de metila (3) 3
[000238] A uma solução agitada de 4-((2- cloroetil)amino)-3,5-dinitrobenzoato de metila (2, 0,3 g, 0,99 mmol) em AcOH (30 mL) foi adicionado pó de ferro (0,27 g, 4,95 mmol) à temperatura ambiente e a mistura resultante foi deixada a agitar à temperatura ambiente durante 12 h (condição de reação b). O progresso da reação foi monitorado por TLC. Em seguida, a mistura de reação foi evaporada, filtrada através de celite e extraída com acetato de etila (50 mL x 3). O extrato orgânico combinado foi lavado com solução salina de NaHCO3 com salmoura, seco sobre sulfato de sódio e concentrado sob pressão reduzida para proporcionar o composto bruto que foi purificado por cromatografia em coluna (sílica gel, 0-20% EtOAc em hexano) para dar um sólido marrom escuro (0,23 g, 99% de rendimento).MS (ESI): massa calculada para C10H11N3O4 237,22; m/z encontrado, 238,1 [M+H]+. Etapa 5: Preparação de 2-(1-(ciclopropilmetil)-1H- indol-2-il)-5,6-di-hidro-4H-imidazo[1,5,4-de]quinoxalina-8- carboxilato de metila (5) 5
[000239] À solução agitada da mistura de 5-nitro- 3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazina-7-carboxilato de metila (3, 0,1g, 0,42mmol) e 1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-2- carbaldeído (4, 0,09 g, 0,46 mmol) em EtOH (10 mL), foi adicionado Na2S2O4 (0,4 g, 2,32 mmol) em água (5 mL) e a mistura de reação foi agitada a 80°C por 16 h (condição de reação c). A mistura de reação foi resfriada até à temperatura ambiente, foi adicionada água e o composto foi extraído com acetato de etila (50 mL x 2). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre sulfato de sódio e evaporados para obter o produto em bruto. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gradiente usando sílica gel e eluente 15-20% de acetato de etila em hexano para fornecer um sólido amarelo (0,08 g, 62% de rendimento), MS (ESI): massa calculada para, C23H22N4O2 386,46; m/z encontrado, 387,2 [M+H]+. Etapa 6: Preparação de ácido 2-(1- (ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-5,6-di-hidro-4H- imidazo[1,5,4-de]quinoxalina-8-carboxílico (6) 6
[000240] À solução agitada de 2-(1- (ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-5,6-di-hidro-4H- imidazo[1,5,4-de]quinoxalina-8-carboxilato de metila (5, 0,1 g, 0,25 mmol) em MeOH (2 mL), foi adicionada solução de NaOH 5N (0,4 mL) e agitada a 75 °C por 1 h (condição de reação d). A mistura de reação foi completamente evaporada. O produto em bruto resultante foi dissolvido em volume mínimo de água e acidificado com solução saturada de ácido cítrico. O composto foi extraído com DCM (50 mL x 2), lavado com salmoura, seco sobre sulfato de sódio e evaporado para obter o produto em bruto como um sólido de cor amarelo pálido (0,07 g, rendimento de 72%). MS (ESI): massa calculada para, C22H20N4O2 372,43; m/z encontrado, 373 [M+H]+. Etapa 7: Preparação de (R)-(1-(2-(1- (ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-5,6-di-hidro-4H-
imidazo[1,5,4-de]quinoxalina-8-carbonil)piperidin-3- il)carbamato de terc-butila (8) 8
[000241] À solução agitada de ácido 2-(1- (ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-5,6-di-hidro-4H- imidazo[1,5,4-de]quinoxalina-8-carboxílico (6, 0,07 g, 0,18 mmol) em DCM (5 mL), foram adicionados (R)-piperidin-3- ilcarbamato de terc-butila (7, 0,041 g, 0,206 mmol), trietilamina (0,07 mL, 0,56 mmol) seguida de solução a 50% de T3P em acetato de etila (0,17 g, 0,565 mmol) e agitada à temperatura ambiente durante 12 h (condição de reação e). À mistura de reação foi adicionada água e o composto foi extraído com DCM (50 mL x 2). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre sulfato de sódio e evaporados para obter o produto em bruto. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gradiente usando sílica gel e eluente 5% de MeOH em DCM para dar o produto como um sólido amarelo (0,1 g, 71% de Rendimento). MS (ESI): massa calculada para C32H38N6O3, 554,7; m/z encontrado, 555,3 [M+H] +. Etapa 8: Preparação de (R)-(3-aminopiperidin-1- il)(2-(1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-5,6-di-hidro-4H- imidazo[1,5,4-de]quinoxalina-8-il)metanona (Exemplo-63)
[000242] À solução agitada (R)-(1-(2-(1- (ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-5,6-di-hidro-4H- imidazo[1,5,4-de]quinoxalina-8-carbonil)piperidin-3- il)carbamato) de terc-butila (8, 0,05 g, 0,09 mmol) em diclorometano (10 mL), foi adicionado ácido trifluroacético (0,5 mL) agitado à temperatura ambiente por 2 h (condição de reação f). A mistura de reação foi completamente evaporada, dissolvida em volume mínimo de água e basificada por solução saturada de NaHCO3 (20 mL). O composto foi extraído com DCM (20 mL × 2). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre sulfato de sódio e evaporados para obter o produto como um sólido amarelo pálido (0,025 g, 62,5% de rendimento). 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7,67 (t , J = 8 Hz, 2H), 7,28 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,13-7,07 (m, 2H), 6,94 ( s, 1H), 6,40 (s, 1H) 6,37 (s, 1H), 4,65 (d, J = 8 Hz, 2H), 4,48 (t , J = 4 Hz, 2H ), 3,93-3,88 (m, 2H), 3,53 (m, 2H), 2,87 (m, 1H), 2,66-2,65 (m, 2H), 1,88-1,85 (m, 2H), 1,64 (m, 1H), 1,42-1,17 (m, 4H), 0,33-0,199 (m, 4H). MS (ESI): massa calculada para, C27H30N6O 455,58; m/z encontrado, 456,2 [M+H]+.
[000243] Os seguintes compostos (Exemplos 64-80) foram sintetizados usando o procedimento como exemplificado para o Exemplo-63. Exemplo-64
R-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(ciclopropilmetil)- 5-fluoro-1H-indol-2-il)-5,6-di-hidro-4H-imidazo[1,5,4- de]quinoxalin-8-il)metanona
[000244] 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7,70-7,66 (m ,1H), 7,43-7,40 (m, 1H), 7,13-7,09 (m, 1H), 7,05 ( s, 1H), 6,94 (s, 1H), 6,41 (s, 1H), 6,38 (s, 1H), 4,63 (d , J = 6,8 Hz, 2H ), 4,46 (m, 2H), 4,00 (s, 2H), 3,52 (m, 2H), 2,88 (m, 2H), 2,68 (m, 2H), 1,64 (m, 1H), 1,89-1,85 (m, 1H), 1,64 (m, 1H), 1,42-1,39 (m , 1H), 1,26-1,22 (m, 2H), 0,32 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 0,21 (m, 2H). MS (ESI): massa calculada para C27H29FN6O, 472,57; m/z encontrado, 473,58 [M+H] +. Exemplo-65 Síntese de (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1- (ciclopropilmetil)-6-fluoro-1H-indol-2-il)-5,6-di-hidro-4H- imidazo[1,5,4-de]quinoxalina-8-il)metanona (Exemplo-65)
[000245] O intermediário (1) foi sintetizado a partir do intermediário (3) do Esquema-6 sob condições de redução.
Etapa 5: Preparação de 2-(1-(ciclopropilmetil)-6- fluoro-1H-indol-2-il)-5,6-di-hidro-4H-imidazo[1,5,4- de]quinoxalina-8-carboxilato de metila (3)
[000246] À solução agitada de 8-amino-1,2,3,4- tetra-hidroquinoxalina-6-carboxilato de metila (1, 0,1 g, 0,48 mmol) e 1-(ciclopropilmetil)-6-fluoro-1H-indole-2-carbaldeído (2, 0,11 g, 0,53 mmol) em DMF (3 mL), foi adicionada água (0,1 mL) e finalmente foi adicionada oxono (0,09 g, 0,31 mmol). Em seguida, deixou-se a mistura de reação agitar à temperatura ambiente durante cerca de 1 h. A mistura de reação foi extinta com carbonato de potássio (0,005 g), extraída com acetato de etila (20 mL x 2). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre sulfato de sódio, filtrados e evaporados para obter o produto em bruto. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gradiente usando sílica gel e eluente 20-30% de acetato de etila em hexano para obter o produto como um sólido amarelo (0,15 g, rendimento de 65,2%).MS (ESI): massa calculada para C23H21FN4O2, 404,16; m/z encontrado, 405,2 [M+H]+.
[000247] Os seguintes compostos (Exemplos 65-71) foram sintetizados usando o intermediário (3) acima, e o procedimento como exemplificado para o Exemplo-63.
Exemplo-65: (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1- (ciclopropilmetil)-6-fluoro-1H-indol-2-il)-5,6-di-hidro-4H- imidazo[1,5,4-de]quinoxalin-8-il)metanona
[000248] 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7,68-7,64 (m, 1H), 7,54 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,09 (s, 1H), 7,0 (s, 1H), 6,96 (d, J = 12 Hz, 1H), 6,4-6,38 (m, 2H), 4,63-4,61 (m, 2H), 4,46 (m, 2H), 4,0 (m, 2H), 3,52 (m, 2H), 2,91 (m, 1H), 2,76 (m, 2H), 1,89 (m, 2H), 1,65 (m, 1H), 1,43 (m, 1H), 1,41 (m, 1H), 1,17 (m, 2H), 0,31-0,24 (m, 2H), 0,24-0,20 (m, 2H). MS (ESI): massa calculada para C27H29FN6O, 472,24; m/z encontrado, 473,3 [M+H]+. Exemplo-66 (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(piridin-3- ilmetil)-1H-indol-2-il)-5,6-di-hidro-4H-imidazo[1,5,4- de]quinoxalin-8-il)metanona
[000249] 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 8,36 (s l, 2H), 7,70-7,69 (m, 1H), 7,54-7,52 (m, 1H), 7,44-7,52 (m, 1H), 7,24-7,23 (m, 3H), 7,15-7,11 (m, 1H), 6,99 (s l, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,39-6,37 (m, 1H), 6,10 (s l, 2H), 4,50 (m, 2H),
4,00 (m, 2H), 3,51 (m, 2H), 2,65-2,55 (m, 2H), 1,88-1,82 (m, 2H), 1,56 (m, 1H), 1,44 (m, 2H), 1,22 ( m, 2H). MS (ESI): massa calculada para C29H29N7O, 491,60; m/z encontrado, 492,4 [M+H]+. Exemplo-67 (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(5-bromo-1- (ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-5,6-di-hidro-4H- imidazo[1,5,4-de]quinoxalin-8-il)metanona
[000250] 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 7,85 (s, 1H), 7,65 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,06 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 6,42-6,40 (m, 2H), 5,40-5,30 (s l. 2H), 4,64 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 4,46 (s, 2H), 3,53 (s, 2H), 2,87- 2,84 (m, 3H), 1,93-1,88 (m, 1H), 1,67 (s, 1H), 1,45-1,17 (m, 4H), 0,88-0,84 (m, 1H), 0,32-0,20 (m,4H). MS (ESI): massa calculada para, C27H29BrN6O 533,47; m/z encontrado, 497 [M+H]+. Exemplo-68 (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1- (ciclopropilmetil)-5-(piridin-3-il)-1H-indol-2-il)-5,6-di- hidro-4H-imidazo[1,5,4-de]quinoxalin-8-il)metanona
[000251] 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6 δ(ppm): 8,93 (s, 1H), 8,52 (d , J = 4,8 Hz, 1H), 8,09 (d , J = 8,4 Hz, 1H),
7,99 (s, 1H), 7,78 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,48-7,45 (m, 1H), 7,14 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,41-6,39 (m, 2H), 4,68 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 4,49 (s, 2H), 4,12-3,80 (s l, 2H), 3,54 (s, 2H), 2,95 (s, 1H), 2,75 (s, 2H), 1,96-1,31 (m, 6H), 0,87-0,81 (m, 1H). 0,33-0,22 (m,4H). MS (ESI): massa calculada para, C32H33N7O 531,6; m/z encontrado, 533,2 [M+H]+. Exemplo-69 (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(piridin-2- ilmetil)-1H-indol-2-il)-5,6-di-hidro-4H-imidazo[1,5,4- de]quinoxalin-8-il)metanona
[000252] 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 8,43 (d , J = 4,6 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,62-7,58 (m, 1H), 7,44 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,23-7,11 (m, 4H) 6,91 (s, 1H), 6,84 (d, J = 7,68 Hz, 1H), 6,40 (s, 2H), 6,15 (s, 1H), 4,53 (s l, 2H ), 3,53 (s l, 2H), 3,53 (m, 2H), 2,89 (m, 1H), 2,73-2,66 (m, 2H), 1,90-1,86 (m, 2H), 1,64 (s l, 1H), 1,44-1,08 (m, 4H). MS (ESI): massa calculada para, C29H29N7O 491,02; m/z encontrado, 492,09 [M+H]+. Exemplo-70 (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(2-fluorobenzil)- 1H-indol-2-il)-5,6-di-hidro-4H-imidazo[1,5,4-de]quinoxalin-8- il)metanona
[000253] 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 7,71 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,47 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,26-7,12 (m, 4H), 7,01-6,86 (m, 3H), 6,40 (s, 2H), 6,10 (s, 2H), 4,52 (d, J = 3,36 Hz, 2H), 4,17 (s l, 2H), 3,53 (s, 2H), 2,83 (s l, 2H), 2,67 (s l, 2H ), 1,84 (d, J = 9,24 Hz, 2H), 1,64 (s l, 2H), 1,39 (s l,2H). MS (ESI): massa calculada para C30H29FN6O 508,2; encontrado m/z 509,16 [M+H]+. Exemplo-71 (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(piridin-4- ilmetil)-1H-indol-2-il)-5,6-di-hidro-4H-imidazo[1,5,4- de]quinoxalin-8-il)metanona
[000254] 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 8,39 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,43 (d, J =7,5 Hz, 1H), 7,25-7,21 (m, 2H), 7,15 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 6,87 (s, 2H), 6,39 (s, 2H), 6,15 (s, 2H), 4,54 (s, 2H), 4,34 (m, 2H), 3,53 (s, 2H), 2,89 (s l, 1H), 2,66 (m, 1H), 1,85 (d, J =12,8 Hz, 2H), 1,63-1,62 (m, 2H), 1,38-1,33 (m, 1H), 1,23-1,17 (m, 2H). MS (ESI): massa calculada para C29H29N7O 491,12; encontrado m/z 492,22 [M+H]+.
[000255] O composto a seguir foi sintetizado usando o intermediário 3 acima, e o procedimento como exemplificado para o Exemplo 63. Exemplo-72 R-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(ciclopropilmetil)- 1H-indol-2-il)-6-metil-5,6-di-hidro-4H-imidazo[1,5,4- de]quinoxalin-8-il)metanona (Exemplo-72), Preparação de 2-(1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-2- il)-6-metil-5,6-di-hidro-4H-imidazo[1,5,4-de]quinoxalina-8- carboxilato de metila (2)
[000256] O intermediário (3) obtido do Esquema-6 acima foi metilado para obter o intermediário (2) como dado abaixo. O restante das etapas da reação foi o mesmo que exemplificado no Exemplo-63.
[000257] A uma solução agitada de 2-(1- (ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-5,6-di-hidro-4H- imidazo[1,5,4-de]quinoxalina-8-carboxilato de metila (1 0,1 g, 0,25 mmol) em DMF (10 mL) foi adicionado carbonato de potássio
(0,07 g, 0,51 mmol) seguido de iodeto de metila (0,01 mL, 0,28 mmol) à temperatura ambiente e a mistura resultante foi deixada agitar à temperatura ambiente por 12 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC. Em seguida, a mistura de reação foi evaporada e extraída com acetato de etila (50 mL x 3), seca sobre sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida para proporcionar o composto bruto que foi purificado por cromatografia em coluna (sílica gel, 0-20% EtOAc em hexano) para dar um sólido amarelo pálido (0,05 g, rendimento de 50%). MS (ESI): massa calculada para C24H24N4O2, 400,48; m/z encontrado, 401,2 [M+H]+. R-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(ciclopropilmetil)- 1H-indol-2-il)-6-metil-5,6-di-hidro-4H-imidazo[1,5,4- de]quinoxalin-8-il)metanona (Exemplo-72),
[000258] 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 7,67 (t , J = 8 Hz, 2H), 7,28 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,13-7,05 (m, 3H), 6,45 ( s, 1H), 4,65 (d, J = 8 Hz, 2H), 4,47 ( m, 2H ), 4,12 (m, 2H), 3,46 (m, 2H) 2,96 (s, 4H), 2,80 (m, 2H), 1,99 (m, 2H), 1,66 (m, 1H), 1,46-1,44 (m, 1H) ,1,33-1,18 (m, 3H), 0,31-133 (m, 4H). MS (ESI): massa calculada para C28H32N6O, 468,61; m/z encontrado, 469,3 [M+H]+.
[000259] Os seguintes compostos (Exemplos 73, 77 e 80) foram sintetizados usando o procedimento como exemplificado para o Exemplo-63. Exemplo-73
(R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1- (ciclopropilmetil)-6-metoxi-1H-indol-2-il)-3,4-di-hidro-5- oxa-1,2a-diazaacenaftalen-7-il)metanona
[000260] 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 7,60 (m, 1H), 7,14 (s l, 1H), 6,98 (s, 1H), 6,91 (m, 1H), 6,74 (m, 1H), 6,38 (m, 2H), 4,65 (d, J = 8 Hz, 2H), 4,45 (m, 2H), 3,83 (s l, 4H), 2,91 (s l, 1H), 2,53 (m, 3H), 1,88 (m, 2H), 1,64 (m,2H), 1,41 (m, 2H), 1,22-1,17 (m, 3H), 0,21-0,20 (m, 2H), 0,01 (m, 2H). MS (ESI): massa calculada para C28H32N6O2, 484,26; m/z encontrado, 485,3 [M+H]+. Exemplo-74 (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1- (ciclopropilmetil)-6-metoxi-1H-indol-2-il)-6-metil-5,6-di- hidro-4H-imidazo[1,5,4-de]quinoxalin-8-il)metanona
[000261] 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 7,56 (d , J = 9,2 Hz, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,04 (s, 1H), 6,94-6,91 (m, 1H), 6,75 (s, 1H), 4,65-4,63 (m , 4H), 4,55 (s, 2H), 3,96-3,9 (s l, 2H), 3,79 (s, 3H), 2,95 (s, 3H), 2,79 (d , J = 7,2 Hz, 2H), 1,89-1,26 (m, 4H), 0,88-0,84 (m, 1H). 0,33- 0,26 (m,4H). MS (ESI): massa calculada para C28H31N5O3, 485,5 m/z encontrado, 486,5 (M+H) +.
Exemplo-75 (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1- (ciclopropilmetil)-5-fluoro-1H-indol-2-il)-6-metil-5,6-di- hidro-4H-imidazo[1,5,4-de]quinoxalin-8-il)metanona
[000262] 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 7,70 – 7,63 (m, 1H), 7,43 - 7,40 (m, 1H), 7,14 – 7,02 (m, 3H), 6,44 (s, 1H), 4,64 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 4,58 - 4,56 (m, 2H), 3,45 – 3,44 (m, 2H), 2,96 (s, 3H), 2,89 - 2,79 (s l, 1H), 2,65 (s l, 2H), 2,01 – 1,97 (m, 2H),1,88 - 1,84 (m, 2H), 1,43 -1,37 (m, 2H), 1,35 – 1,26 (m, 2H), 0,87 – 0,84 (s l, 1H), 0,33 – 0,29 (m, 2H), 0,25 - 0,20 (m, 2H). MS (ESI) calculado para C28H31FN6O m/z 486,25 encontrado (M+H)+. 487,3. Exemplo-76 (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1- (ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-6-(metilsulfonil)-5,6-di- hidro-4H-imidazo[1,5,4-de]quinoxalin-8-il)metanona
[000263] O intermediário (1) do Esquema-9 acima foi obtido por um procedimento semelhante ao exemplificado para o Exemplo-63 (Esquema 6).
Etapa 6: Preparação de 2-(1-(ciclopropilmetil)-1H- indol-2-il)-6-(metilsulfonil)-5,6-di-hidro-4H-imidazo[1,5,4- de]quinoxalina-8-carboxilato de metila (2)
[000264] A uma solução agitada de 2-(1- (ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-5,6-di-hidro-4H- imidazo[1,5,4-de]quinoxalina-8-carboxilato de metila (1, 0,15 g, 0,39 mmol) em DCM (10 mL) foi adicionado piridina (0,061 g, 0,77 mmol) seguido de cloreto de metanosulfonila (0,03 mL, 0,39 mmol) a 0 ºC e a mistura resultante foi deixada agitar à temperatura ambiente por 1 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC. Em seguida, a mistura de reação foi evaporada e extraída com DCM (50 mL x 3), seca sobre sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida para dar um sólido marrom (0,18 g, em bruto). LC-MS m/z calcd para C24H24N4O4S, 464,5; m/z encontrado, 465,1 [M+H]+. Etapa 7: Preparação de ácido 2-(1- (ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-6-(metilsulfonil)-5,6-di- hidro-4H-imidazo[1,5,4-de]quinoxalina-8-carboxílico (3)
[000265] À solução agitada de 2-(1- (ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-6-(metilsulfonil)-5,6-di-
hidro-4H-imidazo[1,5,4-de]quinoxalina-8-carboxilato de metila (2, 0,18 g, 0,39 mmol) em MeOH (5 mL) e Água (0,5 mL) foi adicionado LiOH.H2O (0,027 g, 0,12 mmol) e agitada a 60 °C por 2 h. A mistura de reação foi completamente evaporada. O produto em bruto resultante foi dissolvido em volume mínimo de água e acidificado com solução saturada de ácido cítrico. O composto foi extraído com DCM (30 mL x 2), lavado com salmoura, seco sobre sulfato de sódio e evaporado para fornecer o produto em bruto como um sólido amarelo pálido (0,15 g, em bruto). MS (ESI): Massa calcd. para, C23H22N4O4S, 450,51; m/z encontrada, 451,1 [M+H]+. Outras etapas para o Exemplo-76 foram realizadas usando o procedimento semelhante ao exemplificado para o Exemplo-63. (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1- (ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-6-(metilsulfonil)-5,6-di- hidro-4H-imidazo[1,5,4-de]quinoxalin-8-il)metanona (Exemplo-76)
[000266] 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 7,68 (d , J = 6,4 Hz, 2H), 7,52 (s, 1H), 7,31 (d, J = 18 Hz, 2H), 7,15 (s, 2H), 4,66 (s l, 4H), 4,12 (s, 2H), 3,60 (s l, 1H), 3,21 (s, 3H), 2,95 (s, 1H), 2,68 (s, 2H), 1,86-1,68 (m, 4H), 1,44 (s, 1H), 1,23 (s, 3H), 0,33-0,27 (m ,4H). MS (ESI): massa calculada para C28H32N6O3S 532,6; m/z encontrado 533 [M+H]+. Exemplo-77
(R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1- (ciclopropilmetil)-5,6-difluoro-1H-indol-2-il)-5,6-di-hidro- 4H-imidazo[1,5,4-de]quinoxalin-8-il)metanona
[000267] 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 7,84 (m, 1H), 7,68-7,63 (m, 1H), 7,08 (s, 1H), 6,97 (s, 1H), 6,42-6,40 (m, 2H), 4,63-4,62 (m, 2H), 4,46 (m, 2H), 3,97 (m, 2H), 3,52 (m, 3H), 2,94 (m, 3H), 1,89 (m, 1H), 1,67 (m, 1H), 1,42-1,34 (m, 2H), 1,22-1,16 (m, 2H), 0,31 (m, 2H), 0,20 (m, 2H). MS (ESI): Massa calculada para C27H28F2N6O, 490,23; m/z encontrado, 491,2 [M+H]+. Exemplo-78 (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(6-ciclopropil-2-(1- (ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-5,6-di-hidro-4H- imidazo[1,5,4-de]quinoxalin-8-il)metanona (Exemplo-78), Etapa 6: Preparação de 6-ciclopropil-2-(1- (ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-5,6-di-hidro-4H- imidazo[1,5,4-de]quinoxalina-8-carboxilato de metila (2)
[000268] A uma solução agitada de 2-(1- (ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-5,6-di-hidro-4H- imidazo[1,5,4-de]quinoxalina-8-carboxilato de metila (1, 0,2 g, 0,52 mmol) e ácido borônico de ciclopropila (0,088 g, 1,04 mmol) em DCM (10 mL) foram adicionados acetato de cobre (II) (0,164 g, 1,036 mmol) seguido de piridina (0,1 mL, 1,04 mmol) à temperatura ambiente e a mistura resultante foi deixada agitar à temperatura ambiente na presença de ar durante 24 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC. Em seguida, a mistura de reação foi extinta com HCl diluído, extraída com DCM (50 mL x 3), seca sobre sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida para proporcionar o composto bruto. Este foi purificado por cromatografia em coluna (sílica gel, 0-20% EtOAc em hexano) para dar um sólido amarelo pálido (0,11 g, 50% de rendimento).MS (ESI): Massa calculada para C26H26N4O2, 426,2; m/z encontrado, 427 [M+H]+.
[000269] Outras etapas para o Exemplo-78 foram realizadas usando o procedimento semelhante ao exemplificado para o Exemplo-63. (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(6-ciclopropil-2-(1- (ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-5,6-di-hidro-4H- imidazo[1,5,4-de]quinoxalin-8-il)metanona (Exemplo-78)
[000270] 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 7,65 (t , J = 6,8 Hz, 2H), 7,26 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,13-7,09 (m, 2H), 7,054 (s, 1H), 6,74 (s, 1H), 4,65 - 4,64 (m, 2H), 4,52 ( m, 2H
), 4,00 (m, 2H), 3,54 (s l, 2H), 2,74 (m, 1H), 2,65 (s l, 2H), 1,88 (m, 2H), 1,69 (s l, 2H), 1,46-1,44 (m, 2H), 1,17 (m, 3H), 0,87- 0,86 (m, 2H), 0,66 (s, 1H), 0,31 - 0,29 (m, 2H), 0,20 - 0,19 (m, 2H). MS (ESI): Massa calculada para C30H34N6O, 494,64; m/z encontrado, 495,5 [M+H]+.
[000271] Exemplos 79 foi sintetizado usando o procedimento acima, como exemplificado para o Exemplo-76. Exemplo 79 (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1- (ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-6-(fenetilsulfonil)-5,6-di- hidro-4H-imidazo[1,5,4-de]quinoxalin-8-il)metanona
[000272] 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 7,67 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,49 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,28 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,23-7,20 (m, 4H), 7,17-7,13 (m, 3H), 4,65-4,64 (m, 2H), 4,59-4,57 (m, 2H), 4,14-4,11 (m, 3H), 3,72-3,36 (m, 3H), 3,05 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 2,95-2,93 (m, 2H), 2,71-2,69 (m, 2H), 1,88-1,85 (m, 1H), 1,66-1,64 (m, 1H), 1,45-1,43 (m, 1H), 1,27-1,22 (m, 3H), 0,31 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 0,25 (d, J = 3,6 Hz, 2H). MS (ESI): Massa calculada para C35H38N6O3S , 622,27; m/z encontrado 623,2 (M+H)+. Exemplo-80
(R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1- (ciclopropilmetil)-4-fluoro-1H-indol-2-il)-5,6-di-hidro-4H- imidazo[1,5,4-de]quinoxalin-8-il)metanona
[000273] 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 7,52 (d , J = 8,4 Hz, 1H), 7,27-7,21 (m, 1H), 7,13 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,92-6,88 (m, 1H), 6,41-6,38 (m, 2H), 4,66 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 4,49 (s l, 2H), 4,00 (m, 2H), 3,93 (m, 3H), 2,88 (m, 1H), 2,69 (m, 1H), 1,88 (m, 2H), 1,64 (m, 1H), 1,39 (m, 1H), 1,24-1,17 (m, 3H), 0,32 (d, J =7,6 Hz, 2H), 0,21 (m, 2H). MS (ESI): Massa calculada para C27H29FN6O, 472,57; m/z encontrado, 473,2 [M+H]+.
[000274] Exemplos 81-83 foram sintetizados usando o procedimento como exemplificado para o Exemplo-76. Exemplo 84 foi sintetizado usando o procedimento como exemplificado para o Exemplo-63. Exemplo-81 (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(6-((4- clorofenil)sulfonil)-2-(1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)- 5,6-di-hidro-4H-imidazo[1,5,4-de]quinoxalin-8-il)metanona
[000275] 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 7,82 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,67 - 7,63 (m, 4H), 7,51 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,27 (t , J = 7,2 Hz, 1H), 7,12 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,03 (s, 1H), 4,57 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 4,30 – 4,24 (m, 4H), 3,09 – 2,97 (s l, 2H), 2,74 – 2,65 (m, 1H), 1,88 – 1,86 (m, 2H), 1,70 (s l, 1H), 1,43 - 1,31 (m, 2H), 1,28 – 1,21 (m, 3H), 1,10 (s l, 2H), 0,25 - 0,23 (m, 2H), 0,13 – 0,12 (m, 2H). MS (ESI): massa calculada para C30H34N6O3S, 629,18; m/z encontrado, 629,2 [M+H]+ . Exemplo-82 (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1- (ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-6-(ciclopropilsulfonil)- 5,6-di-hidro-4H-imidazo[1,5,4-de]quinoxalin-8-il)metanona
[000276] 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 7,68 (t , J = 7,2 Hz, 2H), 7,53 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,29 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,16 - 7,12 (m, 2H), 4,67 - 4,63 (m, 4H), 4,12 (s l, 2H), 2,96 – 2,87 (s l, 2H), 2,73 – 2,65 (m, 3H), 1,89 (m, 2H), 1,67 (s l, 1H), 1,43 - 1,31 (m, 1H), 1,28 – 1,22 (m, 4H), 1,03 – 1,01 (m, 4H), 0,33 - 0,31 (m, 2H), 0,26 (s l, 2H). MS (ESI): massa calculada para C30H34N6O3S, 558,7; m/z encontrado, 559,2 [M+H]+. Exemplo-83 (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1- (ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-6-((2-etoxietil)sulfonil)- 5,6-di-hidro-4H-imidazo[1,5,4-de]quinoxalin-8-il)metanona
[000277] 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 7,68 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,49 (s, 1H), 7,33-7,27 (m, 2H), 7,15-7,10 (m, 2H), 4,68-4,65 (m, 2H), 4,60-4,58 (m, 2H), 4,14-4,11 (m, 3H), 3,67-3,65 (m, 3H), 3,62-3,60 (m, 2H), 3,12-3,10 (m, 1H), 2,91-2,89 (m, 3H), 2,71-2,69 (m, 2H), 1,88-1,85 (m, 2H), 1,66- 1,64 (m, 2H), 1,45-1,43 (m, 1H), 1,27-1,22 (m, 3H), 0,70-0,67 (m, 1H), 0,32(d, J = 6,8 Hz, 2H), 0,23 (d, J = 3,6 Hz, 2H). MS (ESI): massa calculada para C31H38N6O4S, 590,27; m/z encontrado, 591,3 (M+H)+. Exemplo-84 (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1- (ciclopropilmetil)-7-metil-1H-indol-2-il)-5,6-di-hidro-4H- imidazo[1,5,4-de]quinoxalin-8-il)metanona
[000278] 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 7,56 (m, 1H), 7,08 (m, 3H), 6,97 (s, 1H), 6,45 (m, 2H), 4,89 (d, J = 8 Hz, 2H), 4,46 (m, 2H), 4,00 (m, 2H), 3,57 (s l, 2H), 2,83 (s, 3H), 2,70 (m, 2H), 1,93 (m, 2H), 1,80 (m, 2H), 1,30 (m,1H), 1,26 (m,1H), 0,98 (m, 2H), 0,24 (d, J =12 Hz, 2H), 0,19 (m,
2H). MS (ESI): massa calculada para C28H32N6O, 468,61; m/z encontrado, 469,1 [M+H]+. Exemplo-85 (R)-1-(8-(3-aminopiperidina-1-carbonil)-2-(1- (ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-4,5-di-hidro-6H- imidazo[1,5,4-de]quinoxalin-6-il)etan-1-ona
[000279] O intermediário (1) do Esquema-11 acima foi obtido por um procedimento semelhante ao exemplificado para o Exemplo-63 (Esquema 6). Etapa 6: Preparação de ácido 2-(1- (ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-5,6-di-hidro-4H- imidazo[1,5,4-de]quinoxalina-8-carboxílico (2)
[000280] À solução agitada de 2-(1- (ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-5,6-di-hidro-4H- imidazo[1,5,4-de]quinoxalina-8-carboxilato de metila (1, 0,09 g, 0,21 mmol) em MeOH (5 mL) e água (0,5 mL) foi adicionado LiOH.H2O (0,044 g, 1,05 mmol) e agitada à temperatura ambiente por 12 h. A mistura de reação foi completamente evaporada. O produto em bruto resultante foi dissolvido em volume mínimo de água e acidificado com solução saturada de ácido cítrico. O composto foi extraído com DCM (30 mL x 2), lavado com salmoura, seco sobre sulfato de sódio e evaporado para fornecer o produto em bruto como um sólido amarelo pálido (0,07 g, em bruto). MS (ESI): Massa calculada para C22H20N4O2, 372,43; m/z encontrado, 373,0 [M+H]+. Etapa 7: Preparação de ácido 6-acetil-2-(1- (ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-5,6-di-hidro-4H- imidazo[1,5,4-de]quinoxalina-8-carboxílico (3)
[000281] A uma solução agitada de ácido 2-(1- (ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-5,6-di-hidro-4H- imidazo[1,5,4-de]quinoxalina-8-carboxílico (0,07 g, 0,19 mmol) em DCM (10 mL) foi adicionada piridina (0,03 mL, 0,37 mmol) seguida de cloreto de acetila (0,02 mL, 0,28 mmol) a 0 °C e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 1 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC. A mistura de reação foi evaporada, extraída com DCM (50 mL x 3), seca sobre sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida para dar o sólido marrom (0,059 g, 76%). LC-MS m/z calcd para C24H22N4O3, 414,4, encontrado 415,1 [M+H]+.
[000282] As restantes etapas para o Exemplo-85 foram realizadas usando o procedimento semelhante ao exemplificado para o Exemplo-63. Exemplo-85
(R)-1-(8-(3-aminopiperidina-1-carbonil)-2-(1- (ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-4,5-di-hidro-6H- imidazo[1,5,4-de]quinoxalin-6-il)etan-1-ona
[000283] 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 7,90 (s,1H), 7,68 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,53 (s, 1H), 7,29 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,13 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 6,00 (s l, 2H), 4,67- 4,58 (m, 4H), 4,17 (s, 3H), 3,00 (s l, 3H), 2,40 (s, 3H), 1,96 (s, 1H), 1,70 (s, 1H), 1,46 (s, 2H), 1,22 (s, 2H), 0,34-0,26 (m,4H). MS (ESI): Massa calculada para C29H32N6O2, 496,6; m/z encontrado, 497,3 [M+H]+. Exemplo-86 (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1- (ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-5,6-di-hidro-4H- imidazo[1,5,4-de]quinoxalin-8-il)metanotiona
[000284] À solução agitada (R)-(3-aminopiperidin- 1-il)(2-(1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-5,6-di-hidro-4H- imidazo[1,5,4-de]quinoxalin-8-il)metanona (Exemplo-63, 0,07 g, 0,15 mmol) em Tolueno (50 mL), foi adicionado o reagente de
Lawessons (0,12 g, 0,39 mmol) à temperatura ambiente.
A mistura de reação foi refluxada à temperatura do banho de 100 °C por 12 h.
A mistura de reação foi diluída com NaHCO3 (50 mL x 2) e extraída com acetato de etila (50 mL x 2). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre sulfato de sódio e evaporados para obter o produto em bruto.
O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gradiente usando 15-100% de acetato de etila em hexano para proporcionar (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1- (ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-5,6-di-hidro-4H- imidazo[1,5,4-de]quinoxalin-8-il)metantionioneno como um sólido de cor amarela (0,007 g, 10% de rendimento). 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 8,06 (m, 1H), 7,79 (m, 1H), 7,67 (t, J = 8 Hz, 2H), 7,28 (t, J = 12 Hz, 1H), 7,28-7,03 (m, 2H), 6,39 (m, 1H), 5,12 (m, 1H), 4,63 (m, 2H), 4,47 (s l, 2H), 3,79 (s l, 1H), 3,48 (s l, 2H), 2,04-1,97 (m, 3H), 1,72-1,61 (m, 4H), 1,44 (m, 2H), 0,83 (s, 1H), 0,32-0,31 (d.
J = 4 Hz, 2H), 0,21 (m, 2H). MS (ESI): Massa calculada para C27H30N6S, 470,64; m/z encontrado 471,2[M+H]+. Exemplo-87 Síntese de (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(7-cloro- 1-(ciclopropilmetil)-6-fluoro-1H-indol-2-il)-3,4-di-hidro-5- oxa-1,2a-diazaacenaftalen-7-il)metanona
Etapa-1: Síntese de metil-2-(7-cloro-1- (ciclopropilmetil)-6-fluoro-1H-indol-2-il)-3,4-di-hidro-5- oxa-1,2a-diazaacenaftileno-7-carboxilato (2)
[000285] A uma solução agitada de metil-5-amino- 3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazina-7-carboxilato (1, 0,33 g, 1,31 mmol) e 7-cloro-1-(ciclopropilmetil)-6-fluoro-1H- indol-2-carbaldeído (7a, 0,27 g, 1,31 mmol) em N,N- dimetilformamida (10,0 mL) e água (3,0 mL), foi adicionado peroxomonossulfato de potássio (Oxono, 0,484 g, 1,57 mmol) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. Após a conclusão da reação, a mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente, foi adicionada água. O sólido precipitado foi filtrado e lavado com água (20 mL × 2) e metanol (10 mL × 2). O composto obtido foi seco sob vácuo para proporcionar metil-2-(7-cloro-1- (ciclopropilmetil)-6-vinil-1H-indol-2-il)-3,4-di-hidro-5-oxa-
1,2a-diazaacenaftaleno-7-carboxilato (2) como um sólido amarelo. Rendimento: 0,12 g (22%). MS (ESI) 439,11; m/z encontrado 440,28 [M+H]+1. Etapa-2: Síntese de ácido 2-(7-cloro-1- (ciclopropilmetil)-6-fluoro-1H-indol-2-il)-3,4-di-hidro-5- oxa-1,2a-diazaacenaftileno-7-carboxílico (3)
[000286] A uma solução agitada de metil-2-(7-cloro- 1-(ciclopropilmetil)-6-fluoro-1H-indol-2-il)-3,4-di-hidro-5- oxa-1,2a-diazaacenaftaleno-7-carboxilato (2, 0,12 g, 0,29 mmol) em tetra-hidrofurano (5,0 mL) e metanol (3,0 mL) foi adicionada uma solução de hidróxido de sódio 5N (3,0 mL) e a mistura de reação foi agitada a 60 °C por 2 h. Após a conclusão da reação, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O produto em bruto resultante foi dissolvido em volume mínimo de água e acidificado com solução saturada de ácido cítrico a 0 °C até pH 2~3. O sólido precipitado foi filtrado, lavado com água (10 mL × 2). O composto obtido foi seco sob vácuo para proporcionar ácido 2-(7-cloro-1- (ciclopropilmetil)-6-fluoro-1H-indol-2-il)-3,4-di-hidro-5- oxa-1,2a-diazaacenaftaleno-7-carboxílico (3) como um sólido branco. Rendimento: 0,11 g (89%). MS (ESI) 425,09; m/z encontrado 424,13 [M-H]-1. Etapa-3: Síntese de (R)-(1-(2-(7-cloro-1- (ciclopropilmetil)-6-fluoro-1H-indol-2-il)-3,4-di-hidro-5-
oxa-1,2a-diazaacenaftileno-7-carbonil)piperidin-3- il)carbamato de terc-butila (4)
[000287] A uma solução agitada de ácido 2-(7-cloro- 1-(ciclopropilmetil)-6-fluoro-1H-indol-2-il)-3,4-di-hidro-5- oxa-1,2a-diazaacenaftaleno-7-carboxílico (3, 0,11 g, 0,25 mmol) em diclorometano (10,0 mL), foram adicionados terc- butil-(R)-piperidin-3-ilcarbamato (3b, 0,06 g, 0,31 mmol) e trietilamina (0,11 mL, 0,83 mmol), seguidos pela adição de anidrido propilfosfônico (solução a 50% em acetato de etila, 0,25 mL, 0,86 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. Após a conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com água e extraída com diclorometano (10 mL × 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e solução de salmoura, mais secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas para obter o produto em bruto. O produto em bruto foi purificado por CombiFlash usando 4,0 g, coluna RediSep e 70% de acetato de etila em hexano como eluente para proporcionar (R)-(1-(2-(7- cloro-1-(ciclopropilmetil)-6-fluoro-1H-indol-2-il)-3,4-di- hidro-5-oxa-1,2a-diazaacenaftileno-7-carbonil)piperidin-3- il)carbamato de terc-butila (4) como um sólido amarelo. Rendimento: 0,07 g (45%). MS (ESI) 607,24; m/z encontrado 608,32 [M+1]+1.
Etapa-4: Síntese de (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2- (7-cloro-1-(ciclopropilmetil)-6-fluoro-1H-indol-2-il)-3,4-di- hidro-5-oxa-1,2a-diazaacenaftalen-7-il)metanona (Exemplo-87)
[000288] A uma solução agitada de (R)-(1-(2-(7- cloro-1-(ciclopropilmetil)-6-fluoro-1H-indol-2-il)-3,4-di- hidro-5-oxa-1,2a-diazaacenaftaleno-7-carbonil)piperidin-3- il)carbamato de terc-butila (4, 0,07 g, 0,11 mmol) em diclorometano (5,0 mL), foi adicionado ácido trifluoroacético (1,0 mL) a 0 °C e agitado à temperatura ambiente durante 2 h. Após a conclusão da reação, a mistura de reação foi concentrada completamente, basificada por solução saturada de bicarbonato de sódio (10 mL). O composto foi extraído com diclorometano (10 mL × 2). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com solução salina, secos sobre sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados para proporcionar (R)-(3- aminopiperidin-1-il)(2-(7-cloro-1-(ciclopropilmetil)-6- fluoro-1H-indol-2-il)-3,4-di-hidro-5-oxa-1,2a- diazaacenaftilen-7-il)metanona, como um sólido branco. Rendimento: 0,042 g (72%).
[000289] 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7,74-7,70 (m, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,24 (t, J = 9,16 Hz, 1H), 6,78 (s, 1H), 5,06 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 4,60-4,58 (m, 4H), 4,17(s l, 1H), 3,60 (s l, 1H), 2,90 (s l, 2H), 2,64 (m, 1H), 1,86-1,83 (m, 1H), 1,64 (s l, 2H), 1,43 (m, 1H), 1,23-
1,12 (m, 3H), 0,28 (d, J = 7,68 Hz, 2H), 0,06 (d, J = 4,36 Hz, 2H). MS (ESI): 507,18; encontrado m/z 508,36 [M+H]+. Exemplo-88 Síntese de (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(7-cloro- 1-(pirimidin-5-ilmetil)-1H-indol-2-il)-3,4-di-hidro-5-oxa- 1,2a-diazaacenaftalen-7-il)metanona Etapa-1: Síntese de metil-2-(7-cloro-1-(pirimidin- 5-ilmetil)-1H-inden-2-il)-3,4-di-hidro-5-oxa-1,2a- diazaacenaftileno-7-carboxilato (2)
[000290] A uma solução agitada de metil-5-amino- 3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazina-7-carboxilato (1, 0,200 g, 0,96 mmol) e 7-cloro-1-(pirimidin-5-ilmetil)-1H-indole-2- carbaldeído (2a, 0,260 g, 1,05 mmol) em N,N-dimetilformamida (5,0 mL) e água (1,5 mL), foi adicionado peroxomonossulfato de potássio (Oxono, 0,175 g, 1,15 mmol) à temperatura ambiente.
A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. Após a conclusão da reação, a mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente, foi adicionada água. O sólido precipitado foi filtrado e lavado com água (10 mL × 2) e metanol (5 mL × 2). O composto obtido foi seco sob vácuo para proporcionar metil2-(7-cloro-1-(pirimidin-5-ilmetil)-1H- inden-2-il)-3,4-di-hidro-5-oxa-1,2a-diazaacenaftaleno-7- carboxilato (2) como um sólido amarelo. Rendimento: 0,30 g (em bruto). MS (ESI) 458,90; m/z encontrado 459,80 [M+H]+1. Etapa-2: Síntese de ácido 2-(7-cloro-1-(pirimidin- 5-ilmetil)-1H-indol-2-il)-3,4-di-hidro-5-oxa-1,2a- diazaacenaftileno-7-carboxílico (3)
[000291] A uma solução agitada de metil-2-(7-cloro- 1-(pirimidin-5-yimetil)-1H-inden-2-il)-3,4-di-hidro-5-oxa- 1,2a-diazaacenaftaleno-7-carboxilato (2, 0,30 g, 0,65 mmol) em tetra-hidrofurano (5,0 mL) e metanol (3,0 mL) foi adicionada uma solução de hidróxido de sódio 5N (3,0 mL) e a mistura de reação foi agitada a 60 °C por 2 h. Após a conclusão da reação, a mistura de reação foi completamente concentrada sob pressão reduzida. O produto em bruto resultante foi dissolvido em volume mínimo de água e acidificado com solução saturada de ácido cítrico a 0 °C até pH 2~3. O sólido precipitado foi filtrado, lavado com água (10 mL × 2). O composto obtido foi seco sob vácuo para proporcionar ácido 2-(7-cloro-1-
(pirimidin-5-ilmetil)-1H-indol-2-il)-3, 4-di-hidro-5-oxa- 1,2a-diazaacenaftaleno-7-carboxílico (3) como um sólido branco. Rendimento: 0,250 g (em bruto). MS (ESI) 445,86; m/z encontrado 446,89 [M+H]+1. Etapa-3: Síntese de (R)-(1-(2-(7-cloro-1- (pirimidin-5-ilmetil)-1H-indol-2-il)-3,4-di-hidro-5-oxa-1,2a- diazaacenaftileno-7-carbonil)piperidin-3-il)carbamato de terc-butila (4)
[000292] A uma solução agitada de ácido 2-(7-cloro- 1-(pirimidin-5-ilmetil)-1H-indol-2-il)-3,4-di-hidro-5-oxa- 1,2a-diazaacenaftaleno-7-carboxílico (3, 0,25 g, 0,56 mmol) em diclorometano (10,0 mL), foram adicionados terc-butil-(R)- piperidin-3-ilcarbamato (3b, 0,134 g, 0,67 mmol) e trietilamina (0,2 mL, 1,74 mmol), seguidos pela adição de anidrido propilfosfónico (solução a 50% em acetato de etila, 0,5 mL, 1,96 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. Após a conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com água e extraída com diclorometano (10 mL × 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, solução salina e secas sobre sulfato de sódio anidro. A camada orgânica foi filtrada e concentrada para obter o produto em bruto. O produto em bruto foi purificado por CombiFlash usando 12,0 g, coluna RediSep e 70% de acetato de etila em hexano como eluente para proporcionar
(R)-(1-(2-(7-cloro-1-(pirimidin-5-ilmetil)-1H-indol-2-il)- 3,4-di-hidro-5-oxa-1,2a-diazaacenaftileno-7- carbonil)piperidin-3-il)carbamato de terc-butila (4) como um sólido branco. Rendimento: 0,10 g (30%). MS (ESI) 628,13; m/z encontrado 629,35 [M+1]+. Etapa-4: Síntese de (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2- (7-cloro-1-(pirimidin-5-ilmetil)-1H-indol-2-il)-3,4-di-hidro- 5-oxa-1,2a-diazaacenaftalen-7-il)metanona (Exemplo-88)
[000293] A uma solução agitada de (R)-(1-(2-(7- cloro-1-(pirimidin-5-ilmetil)-1H-indol-2-il)-3,4-di-hidro-5- oxa-1,2a-diazaacenaftaleno-7-carbonil)piperidin-3- il)carbamato de terc-butila (4, 0,1 g, 0,15 mmol) em diclorometano (5,0 mL), foi adicionado ácido trifluoroacético (1,0 mL) a 0 °C e agitado à temperatura ambiente durante 2 h. Após a conclusão da reação, a mistura de reação foi concentrada. A mistura de reação foi basificada com solução saturada de bicarbonato de sódio (5,0 mL). O composto foi extraído com diclorometano (10 mL × 2). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com solução salina, secos sobre sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados sob vácuo para proporcionar (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(7-cloro-1- (pirimidin-5-ilmetil)-1H-indol-2-il)-3,4-di-hidro-5-oxa-1,2a- diazaacenaftilen-7-il)metanona, como um sólido esbranquiçado. Rendimento: 0,025 g (30%).
[000294] 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9,03 (s, 1H), 8,40 (s, 2H), 7,76 (d, J = 7,84 Hz, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,31 (d, J = 7,52 Hz, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,16 (t, J = 7,76 Hz, 1H), 6,76 (s, 1H), 6,44 (s, 2H), 4,70 (d, J = 4,28 Hz, 2H), 4,57 (d, J = 4,24 Hz, 2H), 4,14 (s, 1H), 3,58 (s, 1H), 2,89 (s l, 1H), 2,69-2,66 (m, 1H), 2,17-1,89 (m, 2H), 1,84 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 1,63 (s l, 1H), 1,41 (m, 1H), 1,22 (m, 2H). MS (ESI): 528,01; encontrado m/z 528,42 [M+H]+.
SÍNTESE DE INTERMEDIÁRIOS Síntese de 1-etil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-2- carbaldeído (Intermediário para o Exemplo-5): Etapa-1: 1H-pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxilato de etila (3) 3
[000295] À solução agitada de 2-bromonicotinaldeído (1, 10,0 g, 53,7 mmol) em DMSO (100 mL), foi adicionado Cs2CO3 (35,0 g, 107 mmol), CuI (1,05 g, 5,37 mmol) seguido de etil- 2- isocianoacetato (2, 7,9 mL, 69,8 mmol) e agitada a 80 °C durante 16 h (condição de reação a). A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente e filtrada através de celite. A esta água adicionada (100 mL) e o composto foi extraído com
EtOAc (200 mL). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 anidro e evaporada sob vácuo. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna usando 30-50% de EtOAc em hexano para proporcionar o produto como goma marrom. (Rendimento: 45%, 4,5 g). MS (ESI): massa calculada para C10H10N2O2, 190,20; m/z encontrado 191,0 (M+H)+. Etapa-2: 1H-pirrolo[2,3-b]piridina-1,2-dicarboxilato de 1-(Terc-butil) 2-etila(4) 4
[000296] À solução agitada de 1H-pirrolo[2,3-b] piridina-2-carboxilato de etila (3, 34,5 g, 23,6 mmol) em THF (50 mL), foi adicionada trietilamina (6,5 mL, 47,3 mmol) seguida de Boc anidrido (3,6 g, 35,5 mmol) e agitado à temperatura ambiente durante 16 h (condição de reação b). À mistura de reação foi adicionada água (100 mL) e extraída com EtOAc (200 mL). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 anidro e evaporada sob vácuo. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna usando sílica gel e eluente 20-30% de EtOAc em hexano para proporcionar o produto como goma marrom. (Rendimento: 81%, 5,5 g). MS (ESI): massa calculada para C15H18N2O4 , 290,32; m/z encontrado, 291,1 (M+H)+. Etapa-3: Ácido 1H-pirrolo[2,3-b]piridina-2- carboxílico (5) 5
[000297] A uma solução agitada 1H-pirrolo[2,3- b]piridina-1,2-dicarboxilato de 1-(terc-butil) 2-etila (4, 5,5 g, 18,9 mmol) em THF (40 mL), LiOH (3,9 g, 94,8 mmol) em água (10 mL) e agitada à temperatura ambiente durante 4 h. A mistura de reação foi evaporada e dissolvida em quantidade mínima de água. Para isto, a solução de ácido cítrico saturada foi adicionada até ficar ácida e o precipitado formado foi recolhido por filtração, seco para dar o produto como um sólido branco. (Rendimento: 81%, 2,5 g). MS (ESI): massa calculada para C8H6N2O2, 162,04; m/z encontrado, 163,1 (M+H)+. Etapa-4: N-metóxi-N-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina- 2-carboxamida (7) 7
[000298] À solução agitada de ácido 1H-pirrolo[2,3- b]piridina-2-carboxílico (5, 2,5 g, 15,4 mmol) e cloridrato de N,O-dimetil-hidroxilamina (6, 1,8 g, 18,5 mmol em DCM (50 mL), foi adicionada trietilamina (10,6 mL, 77,1 mmol), HOBt (3,54 g, 23,14 mmol) seguido de EDC.HCl (4,42 g, 23,18 mmol) a 0 °C e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 16 h. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente, filtrada através de celite e o filtrado evaporado. Ao produto em bruto, foi adicionada água (10 mL) e o composto foi extraído com DCM (30 mL). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e evaporada para obter o produto em bruto. O resíduo em bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gradiente usando sílica gel e eluente 2-4% de MeOH em DCM para proporcionar o produto como um sólido esbranquiçado.
(Rendimento: 82%, 2,6 g). MS (ESI): massa calculada para C10H11N3O2, 205,09; m/z encontrado, 206,1 (M+H)+. Etapa-5: 1H-pirrolo[2,3-b]piridina-2-carbaldeído (8) 8
[000299] A uma solução agitada N-metoxi-N-metil-1H- pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxamida (7, 0,5 g, 2,43 mmol) em THF (10 mL), foi adicionado LAH 1M em THF (3,6 mL, 3,65 mmol) a -78 °C e a mistura de reação foi agitada à mesma temperatura por 3 h. A mistura de reação foi basificada usando solução saturada de Na2CO3 e extraída com DCM (2 X 25 mL). A reação foi extinta com solução saturada de NH4Cl (10 mL) e o composto foi extraído com EtOAc (50 mL). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 anidro. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna flash usando EtOAc 25-30% em hexano para obter o composto como um sólido branco. (Rendimento: 85%, 0,3 g). MS (ESI): massa calculada para C8H6N2O, 146,15; m/z encontrado, 147,1 (M+H)+. Etapa-6: 1-etil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-2- carbaldeído (9) 9
[000300] A uma solução agitada 1H-pirrolo[2,3- b]piridina-2-carbaldeído (8, 0,3 g, 2,19 mmol) em DMF (10 mL), foi adicionado K2CO3 (0,91 g, 6,57 mmol) seguido de iodeto de etila (0,5 g, 3,28 mmol) e a mistura de reação foi agitada à mesma temperatura por 16 h. À mistura de reação foi adicionada água (15 mL) e extraída com EtOAc (50 mL). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 anidro. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna flash usando EtOAc 15-20% em hexano para obter o composto como um óleo incolor. (Rendimento: 95%, 0,34 g). 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) δ, ppm: 9,94 (s, 1H), 8,52 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,23 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 4,65-4,60 (m, 2H), 1,27 (t, J = 6,4 Hz, 3H). MS (ESI): massa calculada para C10H10N2O, 174,08; m/z encontrado, 175,2 (M+H)+. Síntese de 1-(ciclopropilmetil)-6-metóxi-1H-indole- 2-carbaldeído (Intermediário para o Exemplo-74): Etapa-1: Preparação de N,6-dimetoxi-N-metil-1H- indole-2-carboxamida (3) 3
[000301] A uma solução agitada ácido 6-metoxi-1H- indol-2-carboxílico (1, 3 g, 15,69 mmol) em DCM (20 mL), foi adicionado cloridrato de N,O-dimetil-hidroxilamina (2, 3 g, 31,38 mmol), seguido por hidroxibenzotriazol (3,6 g, 23,5 mmol), cloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)- Netilcarbodiimida (4,5 g, 23,5 mmol) e TEA (11,3 mL, 120,7 mmol), e a mistura de reação foi agitada à mesma temperatura por 5 h. A mistura de reação foi extinta com água, extraída com acetato de etila (50 mL x 2). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre sulfato de sódio, filtrados e evaporados para obter o produto em bruto. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gradiente usando 25-30% de acetato de etila em hexano para obter o produto como um sólido de cor bege. (Rendimento: 75%, 0,86 g). MS (ESI): massa calculada para C12H14N2O3, 234,10; m/z encontrado, 235 (M+H)+. Etapa-2: Preparação de 6-metoxi-1H-indole-2- carbaldeído (4) 4
[000302] A uma solução agitada de N,6-dimetoxi-N- metil-1H-indole-2-carboxamida (3, 2 g, 8,54 mmol) em THF (20 mL), foi adicionado solução de LAH 1M em THF (12,8 mL, 12,75 mmol) lentamente sob condição de resfriamento e, em seguida, a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 1 h. A mistura de reação foi extinta com cloreto de amônio, extraída com acetato de etila (50 mL x 2). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre sulfato de sódio, filtrados e evaporados para obter o produto em bruto. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gradiente usando 5-10% de acetato de etila em hexano para obter o produto como um sólido branco. (Rendimento: 60%, 0,9 g). MS (ESI): massa calculada para C10H9NO2, 175,06; m/z encontrado, 176,1 (M+H)+. Etapa-3: Preparação de 1-(ciclopropilmetil)-6- metoxi-1H-indole-2-carbaldeído (6)
[000303] A uma solução agitada de 6-metoxi-1H- indole-2-carbaldeído (4, 0,28 g, 1,6 mmol) em DMF (5 mL), foi adicionado carbonato de potássio (1,1 g, 8 mmol) seguido de (bromometil)ciclopropano (5, 0,23 mL, 1,72 mmol) e a mistura de reação foi agitada à mesma temperatura por 4 h.
A mistura de reação foi extinta com água, extraída com acetato de etila (20 mL x 2). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre sulfato de sódio, filtrados e evaporados para obter o produto em bruto.
O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gradiente usando 5- 10% de acetato de etila em hexano para obter o produto como um liquido marrom. (Rendimento: 63%, 0,23 g). 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 9,72 (s, 1H), 7,62 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,3 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 6,78 (d, J = 8 Hz, 1H), 4,43 (d, J = 8 Hz, 2H), 3,84 (s, 3H), 1,26-1,21 (m, 1H), 0,40-0,38 (m, 4H). MS (ESI): massa calculada para C14H15NO2, 229,1; m/z encontrado, 230,2 (M+H)+. Síntese de 1-(4-clorobenzil)-1H-indole-2- carbaldeído (Intermediário para o Exemplo-13):
[000304] A uma solução agitada 1H-indol-2- carbaldeído (1, 0,5 g, 3,44 mmol) em DMF (10 mL), foi adicionado carbonato de potássio (1,42 g, 10,3 mmol) seguido de 1-(bromometil)-4-clorobenzeno (0,84 g, 4,13 mmol) e a mistura de reação foi agitada à mesma temperatura por 4 h. A mistura de reação foi extinta com água, extraída com acetato de etila (30 mL x 2). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre sulfato de sódio, filtrados e evaporados para obter o produto em bruto. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gradiente usando 10-15% de acetato de etila em hexano para obter o produto como um sólido meio branco. (Rendimento: 93,4%, 0,86 g). 1HRMN (400 MHz, DMSO d6) δ(ppm): 9,9 (s, 1H), 7,79 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,60-7,56 (m, 2H), 7,39-7,36 (m, 1H), 7,31 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,18-7,14 (m, 1H), 7,06 (d, J = 8 Hz, 2H), 5,8 (s, 2H). MS (ESI): massa calculada para C16H12ClNO, 269,73; m/z encontrado, 270,1 (M+H)+. Síntese de 1-(ciclopropilmetil)-1H-indole-2- carbaldeído (Intermediário para os Exemplos-1, 2, 4, 6, 7, 38, 62, 72, 76, 78, 79, 85 e 86)
[000305] À solução agitada de 1H-indol-2- carbaldeído (1, 1 g, 6,89 mmol) em DMF (20 mL), foram adicionados carbonato de potássio (2,8 g, 20,67 mmol) e (bromometil)ciclopropano (0,68 mL, 7,58 mmol)) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 12 h. A mistura de reação foi diluída com água e extraída com acetato de etila (50 mL x 2). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre sulfato de sódio e evaporados para obter o produto em bruto.
O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gradiente usando 3-7% de acetato de etila em hexano para fornecer o 1-(ciclopropilmetil)-1H-indole-2-carbaldeído como um sólido amarelo (1 g, 76% de rendimento). 1HRMN (400 MHz, DMSO d6) δ(ppm): 9,88 (s, 1H), 7,75 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,41-7,37 (m, 1H), 7,16-7,12 (m, 1H), 4,45 (d, J = 8 Hz, 2H), 1,24-1,14 (m, 1H), 0,39-0,35 (m, 4H). MS (ESI): massa calculada para C13H13NO, 199,1; m/z encontrado, 200,1 (M+H) +. Síntese de 1-(ciclopropilmetil)-6-fluoro-1H-indole- 2-carbaldeído (Intermediário para o Exemplo-65):
Etapa 1: Preparação de 6-fluoro-1-(fenilsulfonil)- 1H-indole (2)
[000306] A uma solução de hidreto de sódio (0,88 g, 22,2 mmol) em DMF (50 mL) foi adicionada solução de 6-fluoro- 1H-indole (1, 3,0 g, 22,2 mmol) em DMF a 0 ºC, gota a gota ao longo de 15 min. Cloreto de benzenossulfonila em DMF (2,86 mL, 22,2 mmol) foi adicionado a 0 ºC e agitado por 2 h à temperatura ambiente sob atmosfera de N2. À mistura de reação foi adicionada água gelada (50 mL), depois foi filtrado o precipitado e lavado com água gelada para obter um sólido branco. (6,0 g, rendimento 98,19%). Etapa 2: preparação de 6-fluoro-1-(fenilsulfonil)- 1H-indole-2-carbaldeído (3)
[000307] A uma solução de 6-fluoro-1- (fenilsulfonil)-1H-indole (2, 6,0 g, 22,0 mmol) em THF seco (60 mL) foi adicionada diisopropilamida de lítio 2M em THF (10,9 mL g, 22,0 mmol) a -78 ºC e agitado por 5-8 min, seguido pela adição de DMF seco (2,5 mL, 33,0 mmol) a -78 ºC e agitado por 10 min a -78 ºC sob atmosfera de N2. À mistura de reação foi adicionado cloreto de amônio aquoso (20 mL) e depois extraído com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com solução saturada de NH4Cl e salmoura, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para obter o sólido amarelo (6,0 g, rendimento 90,90%). MS (ESI): m/z 304,2 (M+H)+. Etapa 3: Preparação de 6-fluoro-1-(fenilsulfonil)- 1H-indole-2-carbaldeído (4)
[000308] À solução agitada de 6-Difluoro-1- (fenilsulfonil)-1H-indole-2-carbaldeído (3, 1g, 3,3 mmol) em THF (50 mL), foi adicionado TBAF (1M em THF) (9,15 mL, 16,5 mmol) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 12 h. A mistura de reação foi diluída com água e extraída com acetato de etila (50 mL x 2). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre sulfato de sódio e evaporados para obter o produto em bruto. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gradiente usando 15-25% de acetato de etila em hexano para fornecer o 6-fluoro-1-(fenilsulfonil)-1H-indole-2- carbaldeído como um sólido pegajoso (0,45 g, 90% de rendimento). MS (ESI): Massa calculada para C9H6FNO, 163 m/z; encontrado, 164 (M+H)+. Etapa 4: Preparação de 1-(ciclopropilmetil)-6- fluoro-1H-indole-2-carbaldeído (5)
[000309] A uma solução agitada 6-fluoro-1H-indol- 2-carbaldeído (4, 0,5 g, 3,44 mmol) em DMF (10 mL), foi adicionado carbonato de potássio (1,42 g, 10,3 mmol) seguido de (bromometil)cloropropano (0,84 g, 4,13 mmol) e a mistura de reação foi agitada à mesma temperatura por 4 h.
A mistura de reação foi extinta com água, extraída com acetato de etila (30 mL x 2). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre sulfato de sódio, filtrados e evaporados para obter o produto em bruto.
O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gradiente usando 10-15% de acetato de etila em hexano para obter o produto como um sólido meio branco. (Rendimento: 93,4%, 0,86 g). 1HRMN (400 MHz, DMSO- d6) δ(ppm): 9,81 (s, 1H), 7,69-7,66 (m, 1H), 7,25 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,97-6,91 (m, 1H), 4,43 (d, J = 8 Hz, 2H), 1,32-1,25 (m, 1H), 0,5-0,45 (m, 2H), 0,42-0,38 (m, 2H). MS (ESI): massa calculada para C13H12FNO, 217,09; m/z encontrado, 218,0 (M+H)+. Síntese de 1-(piridin-4-ilmetil)-1H-indole-2- carbaldeído (Intermediário para o Exemplo-10):
[000310] À solução agitada de 1H-indol-2- carbaldeído (1, 1 g, 6,89 mmol) em DMF (20 mL), foram adicionados carbonato de césio (6,7g, 20,68 mmol) e (4- (bromometil)piridina (1,1 g, 6,89 mmol)) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi refluxada a 80 ºC por 12 h. A mistura de reação foi diluída com água e extraída com acetato de etila (50 mL x 2). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre sulfato de sódio e evaporados para obter o produto em bruto. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gradiente usando 3-7% de acetato de etila em hexano para fornecer o 1-(piridin-4-ilmetil)-1H- indole-2-carbaldeído como um sólido amarelo (0,5 g, 31% de rendimento). 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): δ 9,92 (s, 1H), 8,54 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,79 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,67-7,64 (m, 1H), 7,56 (d, J =12 Hz, 2H), 7,37-7,33 (m, 1H), 7,22-7,19 (m, 1H), 6,88 (d, J = 8 Hz, 1H), 5,89 (s, 2H). MS (ESI): massa calculada para C15H12N2O, 236,09; m/z encontrado, 237,0 (M+H) +. Síntese de 1-(piridin-3-ilmetil)-1H-indole-2- carbaldeído (Intermediário para os Exemplos-16 e 66):
[000311] À solução agitada de 1H-indol-2- carbaldeído (1, 1 g, 6,89 mmol) em DMF (20 mL), foram adicionados carbonato de césio (6,7g, 20,68 mmol) e cloridrato de 3-(clorometil)piridina (1,1 g, 6,89 mmol)) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi refluxada a 80 ºC por 12 h.
A mistura de reação foi diluída com água e extraída com acetato de etila (50 mL x 2). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre sulfato de sódio e evaporados para obter o produto em bruto. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gradiente usando 3-7% de acetato de etila em hexano para fornecer o 1-(piridin-3-ilmetil)-1H- indole-2-carbaldeído como um sólido amarelo (0,4 g, 25% de rendimento). 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 9,92 (s, 1H), 8,41-8,38 (m, 2H), 7,80 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,4 Hz, 1H ), 7,58 ( s l, 1H)), 7,42-7,38 (m, 2H), 7,28-7,25 (m, 1H), 7,18 (t, J = 16 Hz, 1H), 5,85 (s, 2H), MS (ESI): massa calculada para C15H12N2O, 236,27; m/z encontrado, 237,1 (M+H) +. Síntese de 1-(piridin-2-ilmetil)-1H-indole-2- carbaldeído (Intermediário para os Exemplos-11& 69)
[000312] À solução agitada de 1H-indol-2- carbaldeído (1, 1 g, 6,89 mmol) em DMF (20 mL), foram adicionados carbonato de césio (6,7g, 20,68 mmol) e (2- (bromometil)piridina (1,1g, 6,89 mmol)) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi refluxada a 80 ºC por 12 h. A mistura de reação foi diluída com água e extraída com acetato de etila (50 mL x 2). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre sulfato de sódio e evaporados para obter o produto em bruto. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gradiente usando 3-7% de acetato de etila em hexano para fornecer o 1-(piridin-2-ilmetil)-1H-
indole-2-carbaldeído como um sólido amarelo (0,8 g, 50% de rendimento).1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 9,92 (s, 1H), 8,45 (d, J = 4 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,66 (m, 1H), 7,56 (d, J = 12 Hz, 2H), 7,37-7,33 (m, 1H), 7,22-7,19 (m, 1H), 7,17- 7,13 (m, 1H), 6,88 (d, J = 8 Hz, 1H), 5,89 (s, 2H). MS (ESI): massa calculada para C16H12ClNO, 269,73; m/z encontrado, 270,1 (M+H)+. Síntese de 1-etil-1H-indole-2-carbaldeído (Intermediário para o Exemplo-3):
[000313] A uma solução agitada 1H-indol-2- carbaldeído (1, 1 g, 6,89 mmol) em DMF (15 mL), foi adicionado carbonato de potássio (2,85 g, 20,6 mmol) seguido de iodoetano (0,6 mL, 7,58 mmol) e a mistura de reação foi agitada à mesma temperatura por 4 h. A mistura de reação foi vertida em gelo picado, diluída com água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro evaporada sob vácuo para dar o bruto. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna flash usando acetato de etila e hexano para obter 1-etil-1H-indole-2-carbaldeído como o líquido viscoso. (Rendimento: 1g, 90%). 1HRMN (400 MHz, DMSO- d6) δ(ppm): 9,88 (s, 1H), 7,75 (d, J = 8Hz, 1H), 7,61 (d, 1H, J = 8 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,41-7,37 (m, 1H), 7,16-7,12 (m, 1H), 4,58-4,52 (m, 2H), 1,26-1,23 (m, 3H). MS (ESI): massa calculada para C11H11NO, 173,08; m/z encontrado, 174,0 (M+H)+. Síntese de 1-benzil-1H-indole-2-carbaldeído (Intermediário para o Exemplo-18):
[000314] À solução agitada de 1H-indol-2- carbaldeído (1, 1 g, 6,89 mmol) em DMF (20 mL), foram adicionados carbonato de potássio (2,8 g, 20,68 mmol) e (bromometil)benzeno(1,2 g, 7,58 mmol)) à temperatura ambiente.
A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 12 h.
A mistura de reação foi diluída com água e extraída com acetato de etila (50 mL x 2). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre sulfato de sódio e evaporados para fornecer o produto em bruto.
O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gradiente usando 3-7% de acetato de etila em hexano para fornecer o 1-benzil- 1H-indole-2-carbaldeído como um liquído viscoso (0,5 g, 33% de rendimento). 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 9,92 (s, 1H), 7,78 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,38-7,35 (m, 1H), 7,26-7,20 (m, 2H), 7,18-7,13 (m, 2H), 7,05 (d, J = 4 Hz, 2H), 5,82 (s, 2H). MS (ESI): massa calculada para C16H13NO, 235,10; m/z encontrado, 236,1 (M+H)+. Síntese de 1-(2-fluorobenzil)-1H-indole-2- carbaldeído (Intermediário para o Exemplo-14):
[000315] A uma solução agitada 1H-indol-2- carbaldeído (1, 1 g, 6,89 mmol) em DMF (15 mL), foi adicionado carbonato de potássio (2,85 g, 20,6 mmol) seguido de 1- (clorometil)-2-fluorobenzeno (1,19 g, 8,26 mmol) e a mistura de reação foi agitada à mesma temperatura por 4 h.
A mistura de reação foi vertida em gelo picado, diluída com água e extraída com acetato de etila.
A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, evaporada sob vácuo para dar o bruto.
O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna flash usando acetato de etila e hexano para fornecer o 1-(2- fluorobenzil)-1H-indole-2-carbaldeído como um sólido de cor cinza (Rendimento: 1,8 g, 96,5%).1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 9,90 (s, 1H), 7,81 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,58-7,54 (m, 2H), 7,40-7,36 (m, 1H), 7,28-7,15 (m, 3H), 7,01-6,97 (m, 1H), 6,55-6,51 (m, 1H), 5,88 (s, 2H). MS (ESI): massa calculada para C16H12FNO, 253,09; m/z encontrado, 254,0 (M+H)+. Síntese de 1-(ciclopropilmetil)-5-fluoro-1H-indole- 2-carbaldeído (Intermediário para os Exemplos-9, 64 & 75):
Etapa 1: Preparação de 5-fluoro-1-(fenilsulfonil)- 1H-indole (3)
[000316] A uma solução de hidreto de sódio (0,06 g, 15 mmol) em DMF (10 mL) foi adicionada uma solução de 5-fluoro- 1H-indole (1, 0,2 g, 15 mmol) em DMF a 0 ºC, gota a gota durante 15 min, seguido pela adição de uma solução de cloreto de benzenossulfonila (2, 0,26 g, 15 mmol) em DMF a 0 ºC e a mistura de reação foi agitada por 2 h à temperatura ambiente sob atmosfera de N2. À mistura de reação foi adicionada água gelada (50 mL), depois o precipitado foi filtrado e lavado com água gelada para obter um sólido marrom. (0,25 g, Rendimento de 62,50 %). MS (ESI) m/z 275,0 (M+H)+. Etapa 2: Preparação de 5-fluoro-1-(fenilsulfonil)- 1H-indole-2-carbaldeído (4) 4
[000317] A uma solução de 5-fluoro-1- (fenilsulfonil)-1H-indole (3, 0,250 g, 1,0 mmol) em THF seco (50 mL) foi adicionada diisopropilamida de lítio 1M em THF (0,5 mL g, 1,0 mmol) a -78 ºC, seguido pela adição de DMF seco (0,11 mL, 1,5 mmol) a -78 ºC e agitado por 10 min a -78 ºC sob atmosfera de N2. À mistura de reação foi adicionado cloreto de amônio aquoso (20 mL) e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com solução saturada de NH4Cl e salmoura, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para obter o sólido marrom. (0,150 g, Rendimento de 54,54 %). MS (ESI) m/z 304,1 (M+H)+. Etapa 3: Preparação de 5-fluoro-1H-indole-2- carbaldeído (5) 5
[000318] À solução agitada de 5-fluoro-1- (fenilsulfonil)-1H-indole-2-carbaldeído (4, 1,85 g, 6,105 mmol) em THF (50 mL), foi adicionado TBAF (1M em THF) (9,15 mL, 9,158 mmol) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 12 h. A mistura de reação foi diluída com água e extraída com acetato de etila (50 mL x 2). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre sulfato de sódio e evaporados para obter o produto em bruto. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gradiente usando 15-25% de acetato de etila em hexano para fornecer o 5-fluoro-1H-indole-2- carbaldeído como um sólido pegajoso (0,65 g, 65% de rendimento). MS (ESI): Massa calculada para C9H6FNO, 163,15; m/z encontrado, 162,0 [M-H]-. Etapa 4: Preparação de 1-(ciclopropilmetil)-5- fluoro-1H-indole-2-carbaldeído (7)
[000319] À solução agitada de 5-fluoro-1H-indol-2- carbaldeído (5, 0,65 g, 3,98 mmol) em DMF (50 mL), foram adicionados carbonato de potássio (1,64 g, 11,94 mmol) e (bromometil)ciclopropano (6, 0,58 mL, 5,98 mmol)) à temperatura ambiente.
A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 12 h.
A mistura de reação foi diluída com água e extraída com acetato de etila (50 mL x 2). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre sulfato de sódio e evaporados para obter o produto em bruto.
O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gradiente usando 3-7% de acetato de etila em hexano para fornecer o 1-(ciclopropilmetil)-5-fluoro-1H-indole-2- carbaldeído como um sólido pegajoso (0,76 g, 88% de rendimento). 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,90 (s, 1H), 7,73- 7,69 (m, 1H), 7,55-7,52 (m, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,29-7,24 (m, 1H), 4,50 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 1,23-1,16 (m, 1H), 0,41-0,32 (m, 4H). MS (ESI): Massa calculada para C13H12FNO, 217,24: m/z encontrado, 218,1 [M+H]+. Síntese de 1-(ciclopropilmetil)-7-metil-1H-indole- 2-carbaldeído (Intermediário para os Exemplos-8 & 84):
Etapa 1: preparação de 7-metil-1-(fenilsulfonil)-1H- indole (2)
[000320] A uma solução de hidreto de sódio (0,92 g, 23 mmol) em DMF (10 mL) foi adicionada solução de 7-metil-1H- indole (1, 3,0 g, 23 mmol) em DMF a 0 ºC, gota a gota ao longo de 15 min. Cloreto de benzenossulfonila em DMF (2,96 mL, 23 mmol) foi adicionado a 0 ºC e agitado por 2 h à temperatura ambiente sob atmosfera de N2. À mistura de reação foi adicionada água gelada (50 mL), depois foi filtrado o precipitado e lavado com água gelada para obter um sólido marrom (5,30 g, 85,50%). MS (ESI) m/z 272,1 (M+H)+. Etapa 2: preparação de 7-metil-1-(fenilsulfonil)-1H- indole-2-carbaldeído (3)
[000321] A uma solução de 7-metil-1- (fenilsulfonil)-1H-indole (2, 5,3 g, 20,0 mmol) em THF seco (50 mL) foi adicionada diisopropilamida de lítio 1.5M em THF (13,0 mL, 20,0 mmol) a -78 ºC e agitado por 5-8 min, seguido pela adição de DMF seco (2,33 mL, 30,0 mmol) a -78 ºC e agitado por 10 min a -78 ºC sob atmosfera de N2. À mistura de reação foi adicionado cloreto de amônio aquoso (20 mL) e depois extraído com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com solução saturada de NH4Cl e salmoura, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para obter um liquído vermelho viscoso (5,0 g, 85,47 %). MS (ESI) m/z 300,2 (M+H)+. Etapa 3: Preparação de 7-metil-1H-indole-2- carbaldeído (4)
[000322] À solução agitada de 7-metil-1- (fenilsulfonil)-1H-indole-2-carbaldeído (3, 2 g, 6,68 mmol) em THF (20 mL), foi adicionada solução 1M de fluoreto de tetrabutila amônio em THF (10 mL, 10,2 mmol) e agitada a 80 °C por 1 h. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente, foi adicionada água (20 mL) e extraída com EtOAc
(100 mL). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 anidro e evaporada sob vácuo. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna usando 15-20% de EtOAc em hexano para proporcionar o produto como sólido marrom. (0,8 g, 58% Rendimento). MS (ESI): Massa calculada para C10H9NO, 159,07; m/z encontrado 160,1 (M+H)+. Etapa 4: Preparação de 1-(ciclopropilmetil)-7-metil- 1H-indole-2-carbaldeído (5)
[000323] À solução agitada de 7-metil-1H-indol-2- carbaldeído (4, 0,85 g, 5,345 mmol) em DMF (20 mL), foram adicionados carbonato de potássio (2,21 g, 16,035 mmol) e (bromometil)ciclopropano (4a, 0,78 mL, 8,018 mmol)) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 12 h. A mistura de reação foi diluída com água e extraída com acetato de etila (50 mL x 2). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre sulfato de sódio e evaporados para obter o produto em bruto. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gradiente usando 3-7% de acetato de etila em hexano para fornecer o 1-(ciclopropilmetil)-7-metil-1H-indole-2- carbaldeído como um sólido pegajoso (0,52 g, 45% de rendimento). 1HRMN (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 9,82 (s, 1H), 7,58 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,13 (d , J = 6,8 Hz, 1H), 6,26 (m, 1H), 4,83 (d , J = 6,8 Hz, 2H), 2,77 (s , 3H), 1,15-
1,10 (m, 1H), 0,41-0,33 (m, 4H). MS (ESI): Massa calculada para C14H15NO, 213,28; m/z encontrado, 214,1 [M+H]+. Síntese de 1-(ciclopropilmetil)-5,6-dimetoxi-1H- indole-2-carbaldeído (Intermediário para o Exemplo-17): Etapa 1: Preparação de 5,6-dimetoxi-1- (fenilsulfonil)-1H-indole (2)
[000324] A uma solução de hidreto de sódio (0,56 g, 14 mmol) em DMF (50 mL) foi adicionada solução de 5,6-dimetoxi- 1H-indole (1, 2,5 g, 14 mmol) em DMF a 0 ºC, gota a gota ao longo de 15 min. Cloreto de benzenossulfonila (1,8 mL, 14 mmol) em DMF foi adicionado a 0 ºC e agitado por 2 h à temperatura ambiente sob atmosfera de N2. À mistura de reação foi adicionada água gelada (50 mL), depois foi filtrado o precipitado e lavado com água gelada para obter um sólido branco. (4,20 g, 93,95 % Rendimento). MS (ESI): massa calculada para C16H15NO4S, 317,07; m/z encontrado, 318,1 [M+H]+.
Etapa 2: preparação de 5,6-dimetoxi-1- (fenilsulfonil)-1H-indole-2-carbaldeído (3)
[000325] A uma solução de 5,6-dimetoxi-1- (fenilsulfonil)-1H-indole (2, 4,2 g, 13,2 mmol) em THF seco (60 mL) foi adicionada diisopropilamida de lítio 2M em THF (8,8 mL, 13,2 mmol) a -78 ºC e agitado por 5-8 min, seguido pela adição de DMF seco (1,54 mL, 20,0 mmol) a -78 ºC e agitado por 10 min a -78 ºC sob atmosfera de N2. À mistura de reação foi adicionado cloreto de amônio aquoso (20 mL) e depois extraído com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com solução saturada de NH4Cl e salmoura, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para obter o sólido amarelo (3,5 g, 78,26% de Rendimento). MS (ESI): massa calculada para C17H15NO5S, 345,07; m/z encontrado, 346,1 [M+H]+. Etapa 3: Preparação de 5,6-dimetoxi-1H-indole-2- carbaldeído (4)
[000326] À solução agitada de 5,6-dimetoxi-1- (fenilsulfonil)-1H-indole-2-carbaldeído (3, 2 g, 5,5 mmol) em THF (50 mL), foi adicionado TBAF (1M em THF) (8,8 mL, 8,2 mmol) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 12 h. A mistura de reação foi diluída com água e extraída com acetato de etila (50 mL x 2). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre sulfato de sódio e evaporados para obter o produto em bruto. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gradiente usando 5-10% de acetato de etila em hexano para fornecer o composto desejado como um sólido gomoso (1 g, 88,6% de Rendimento). MS (ESI): massa calculada para C11H11NO3, 205,07; m/z encontrado, 206,1 [M+H]+. Etapa 4: Preparação de 1-(ciclopropilmetil)-5,6- dimetoxi-1H-indole-2-carbaldeído (5)
[000327] À solução agitada de 5,6-dimetoxi-1H- indol-2-carbaldeído (4, 1 g, 4,8 mmol) em DMF (20 mL), foram adicionados carbonato de potássio (1,9 g, 14 mmol) e (bromometil)ciclopropano (0,7 g, 5,7 mmol)) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 12 h. A mistura de reação foi diluída com água e extraída com acetato de etila (50 mL x 2). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre sulfato de sódio e evaporados para obter o produto em bruto. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gradiente usando 10% de acetato de etila em hexano para fornecer o composto do título como um sólido amarelo (0,7 g, 56,3% de Rendimento). 1HRMN (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 9,71 (s, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,06 (s, 1H), 6,78 (s, 1H), 4,47 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 1,30-1,25 (m, 1H),
0,49-0,41 (m, 4H). MS (ESI): Massa calculada para C15H17NO3, 259,31; m/z encontrado, 260,2 [M+H]+. Síntese de Etilbenzo[b]tiofeno-2-carbaldeído (Intermediário para o Exemplo-12): Etapa 1: 3-etilbenzo[b]tiofeno-2-carboxilato de metila (3) 3
[000328] A uma suspensão de NaH (60% em óleo, 0,17 g, 4,27 mmol) em THF (10 mL) foi adicionado 2-mercaptoacetato de metila (2, 0,41 g, 3,94 mmol) à temperatura ambiente e agitada à mesma temperatura por 30 min. À reação foi adicionada solução de 1-(2-fluorofenil)propan-1-ona (1, 0,5 g, 3,28 mmol) em THF e deixada ao refluxo por 16 h (condição de reação a). A conclusão da reação foi monitorada por LCMS. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente, diluída com EtOAc e lavada com NaOH 1 N e água. A camada orgânica foi lavada, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. A mistura em bruto foi purificada por cromatografia em coluna para obter o produto como óleo marrom (Rendimento: 0,4 g, 57,14 %). MS (ESI): massa calculada para C12H12O2S, 220,06; m/z encontrado, 221,1 (M+H)+. Etapa 2: (3-Etilbenzo[b]tiofen-2-il) metanol (4)
[000329] A uma solução de 3-etilbenzo[b]tiofeno-2- carboxilato de metila (3, 0,5 g, 1,81 mmol) em THF (10 mL) foi adicionada solução 1M de LAH em THF (2,7 mL, 2,72 mmol) gota a gota a 0 °C. A mistura de reação foi agitada por 2 h a 25 °C (condição de reação b). A reação foi monitorada por TLC (1:1, EtOAc:hexano). A mistura de reação foi extinta com NH4Cl saturado (10 mL), filtrada através de celite e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. A mistura em bruto foi purificada por cromatografia em coluna para obter o produto como óleo amarelo (rendimento: 0,24 g, 70,58 %). MS (ESI): massa calculada para C11H12OS, 192,06; m/z encontrado, 192,9 (M+H)+. Etapa 3: Etilbenzo[b]tiofeno-2-carbaldeído (5) 5
[000330] A uma solução de (3-etilbenzo[b]tiofen-2- il)metanol (4, 0,24 g, 1,25 mmol) em DCM (10 mL) foi adicionado periodinano Dess martin (0,79 g, 1,87 mmol) a 0 °C (condição de reação c). A mistura de reação foi agitada por 2 h a 25 °C. A reação foi monitorada por TLC (1:1, EtOAc:hexano). A mistura de reação foi extinta com NaHCO3 saturado (10 mL), filtrada através de celite e extraída com DCM. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. A mistura em bruto foi purificada por cromatografia em coluna para obter o produto como sólido amarelo (Rendimento: 0,18 g, 81,8 %).1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 10,33 (s, 1H), 8,08-8,02 (m, 2H), 7,56 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 7,49 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 3,33-3,30 (m, 2H), 1,29 (t, J = 7,2 Hz, 3H). MS (ESI): massa calculada para C11H10OS, 190,05; m/z encontrado, 191,0 (M+H)+. Síntese de 1-(4-fluorobenzil)-1H-indole-2- carbaldeído (Intermediário para o Exemplo-15):
[000331] À solução agitada de 1H-indol-2- carbaldeído (1, 0,5 g, 3,44 mmol) em DMF (20 mL), foram adicionados carbonato de potássio (1,42 g, 10,34 mmol) e 1- (bromometil)-4-fluorobenzeno(0,716 g, 3,79 mmol)) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 12 h. A mistura de reação foi diluída com água e extraída com acetato de etila (50 mL x 2). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre sulfato de sódio e evaporados para fornecer o produto em bruto. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gradiente usando 3-7% de acetato de etila em hexano para fornecer o 1-(4-fluorobenzil)-1H-indole- 2-carbaldeído como um sólido (0,8 g, 97% de Rendimento). 1HRMN (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 9,89 (s, 1H), 7,77 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,41 (m, 2H), 7,39 (s, 1H), 7,25-7,17 (m, 1H), 7,10-7,00
(m, 2H), 6,95 (t, J = 8 Hz, 2H), 5,79 (s, 2H): MS (ESI): Massa calculada para C16H12FNO, 253,28; m/z encontrado, 254,0 [M+H]+. Síntese de 1-(4-metoxibenzil)-1H-indole-2- carbaldeído (Intermediário para o Exemplo-19):
[000332] À solução agitada de 1H-indol-2- carbaldeído (1, 0,5 g, 3,44 mmol) em DMF (20 mL), foram adicionados carbonato de potássio (1,42 g, 10,34 mmol) e 1- (bromometil)-4-metoxibenzeno(0,76 g, 3,79 mmol)) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 12 h. A mistura de reação foi diluída com água e extraída com acetato de etila (50 mL x 2). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre sulfato de sódio e evaporados para obter o produto em bruto. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gradiente usando 3-7% de acetato de etila em hexano para fornecer o 1-(4-metoxibenzil)-1H-indole-2-carbaldeído como um sólido (0,4 g, 43% de Rendimento). 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 9,75 (s, 1H), 7,93 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,82 (m, 2H), 7,36 (s, 1H), 7,25-7,17 (m, 1H), 7,12 (m, 2H), 6,83 (t, J = 8 Hz, 2H), 5,81 (s, 2H), 3,81 (s, 3H), MS (ESI): Massa calculada para C17H15NO2, 265,31; m/z encontrado, 266,1 [M+H]+. Síntese de 1-(2-metoxietil)-1H-indole-2-carbaldeído (Intermediário para o Exemplo-20):
[000333] À solução agitada de 1H-indol-2- carbaldeído (1, 0,80 g, 5,5 mmol) em N,N-dimetilformamida (20 mL), carbonato de césio (5,36 g, 90,5 mmol) e 1-bromo-2- metoxietano (0,62 mL, 6,7 mmol) foram adicionados à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada a 60 ºC por 1 h. Após a conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com água e extraída com acetato de etila (20 mL × 2). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O produto em bruto foi purificado por CombiFlash usando 12 g de RediSep e 20% de acetato de etila em hexanos como eluente, para fornecer o 1-(2-metoxietil)-1H- indole-2-carbaldeído como um óleo amarelo pálido. Rendimento: 3,0 g (42%). 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 9,89 (s, 1H), 7,75 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,39 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,15 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 4,70 (t, J = 5,44 Hz, 2H), 3,61 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 3,15 (s, 3H). Síntese de 1-(ciclopropilmetil)-6-metóxi-1H-indole- 2-carbaldeído (Intermediário para o Exemplo-23):
[000334] À solução agitada de 6-metoxi-1H-indol-2- carbaldeído (1, 2,0 g, 11,4 mmol) em N,N-dimetilformamida (20 mL), carbonato de césio (11,14 g, 34,3 mmol) e (bromometil)ciclopropano (1,41 mL, 13,7 mmol) foram adicionados à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 2 h. Após a conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com água e extraída com acetato de etila (20 mL × 2). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O produto em bruto foi purificado por CombiFlash usando 12 g de RediSep e 20% de acetato de etila em hexanos como eluente, para fornecer o 1-(ciclopropilmetil)-6-metoxi-1H-indole-2- carbaldeído como um óleo amarelo pálido. Rendimento: 0,80 g (31%), MS (ESI) 229,13; m/z encontrado 230,1 [M+H]+1. Síntese de 1-(ciclopropilmetil)-5-metóxi-1H-indole- 2-carbaldeído (Intermediário para o Exemplo-60):
[000335] À solução agitada de 6-metoxi-1H-indol-2- carbaldeído (1, 2,0 g, 11,4 mmol) em N,N-dimetilformamida (20 mL), carbonato de césio (11,14 g, 34,3 mmol) e (bromometil)ciclopropano (1,41 mL, 13,7 mmol) foram adicionados à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 2 h. Após a conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com água e extraída com acetato de etila (20 mL × 2). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida.
O produto em bruto foi purificado por CombiFlash usando 12 g de RediSep e 20% de acetato de etila em hexanos como eluente, para fornecer o 1-(ciclopropilmetil)-5-metoxi-1H-indole-2- carbaldeído como um óleo amarelo pálido. Rendimento: 0,79 g (30%), MS (ESI) 229,13; m/z encontrado 230,1 [M+H]+1. Síntese de 6-metoxi-1-(2-metoxietil)-1H-indole-2- carbaldeído (Intermediário para o Exemplo-21):
[000336] À solução agitada de 6-metoxi-1H-indol-2- carbaldeído (1, 0,80 g, 4,57 mmol) em N,N-dimetilformamida (3 mL), carbonato de césio (4,4 g, 13,7 mmol) e 1-bromo-2- metoxietano (0,51 mL, 5,48 mmol) foram adicionados à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada a 60 ºC por 16 h. Após a conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com água e extraída com acetato de etila (200 mL × 2). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O produto em bruto foi purificado por combiFlash usando 12 g de RediSep e 20% de acetato de etila em hexano como eluente, para fornecer o 6-metoxi-1-(2- metoxietil)-1H-indole-2-carbaldeído como um semi sólido esbranquiçado. Rendimento: 0,60 g, 60%, MS (ESI): 235; m/z encontrado 234,10 [M-1]-1. Síntese de 1-(2-fluorobenzil)-1H-indole-2- carbaldeído (Intermediário para o Exemplo-70):
[000337] À solução de 1H-indol-2-carbaldeído (1, 2,0 g, 13,7 mmol) em N,N-dimetilformamida (15 mL), carbonato de potássio (5,6 g, 41,1 mmol) e 1-(bromometil)-2- fluorobenzeno (3,1 g, 16,5 mmol) foram adicionados à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 4 h. Após a conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com água e extraída com acetato de etila (20 mL × 2). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O produto em bruto foi purificado por CombiFlash usando 12 g de RediSep e 20% de acetato de etila em hexano como eluente, para fornecer o 1-(2-fluorobenzil)-1H-indole-2-carbaldeído como um sólido amarelo. Síntese de 1-(piridin-4-ilmetil)-1H-indole-2- carbaldeído (Intermediário para os Exemplos-11 e 71):
[000338] À solução de 1H-indol-2-carbaldeído (1, 1,50 g, 10,3 mmol) em N,N-dimetilformamida (40 mL), carbonato de potássio (4,2 g, 31,0 mmol) e bromidrato de 4- (bromometil)piridina (3,1 g, 12,4 mmol) foram adicionados à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada a 60 ºC por 4 h. Após a conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com água e extraída com acetato de etila (20 mL × 2). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O produto em bruto foi purificado por CombiFlash usando 12 g de RediSep e 10% de acetato de etila em hexano como eluente, para fornecer o 1-(piridin-4-ilmetil)-1H- indole-2-carbaldeído como um óleo amarelo. Rendimento: 1,0 g (40%). MS (ESI) 236,01; m/z encontrado 2,37,12,1 [M+H]+1. Síntese de 1-(pirazin-2-ilmetil)-1H-indole-2- carbaldeído) (Intermediário para o Exemplo-25)
[000339] À solução agitada de 1H-indol-2-carbaldeído (1, 1,0 g, 6,81 mmol) em N,N-dimetilformamida (20,0 mL), carbonato de césio (11,2 g, 34,4 mmol) e 2-(clorometil)pirazina (1,0 g, 8,27 mmol) foram adicionados à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 3 h. Após a conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com água e extraída com acetato de etila (30 mL × 2). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O produto em bruto foi purificado por CombiFlash usando 12 g de RediSep e 10% de acetato de etila em hexano como eluente, para fornecer o 1-(pirazin-2-ilmetil)-1H-indole-2-carbaldeído como um sólido amarelo (3a). Rendimento: 0,80 g (48%). MS (ESI): 237,26, m/z encontrado 238,12 [M+H]+1. Síntese de 1-(ciclopropilmetil)-6-fluoro-1H-indole- 2-carbaldeído (Intermediário para o Exemplo-28):
[000340] À solução agitada de 6-fluoro-1H-indol-2- carbaldeído (1, 1,5 g, 9,2 mmol) em N,N-dimetilformamida (30,0 mL), carbonato de césio (8,9 g, 27,6 mmol) e (bromometil)ciclopropano (1,47 g, 11,2 mmol) foram adicionados à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 3 h. Após a conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com água e extraída com acetato de etila (30 mL × 2). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O produto em bruto foi purificado por CombiFlash usando 12 g de RediSep e 10% de acetato de etila em hexano como eluente, para fornecer o 1-(ciclopropilmetil)-6-fluoro-1H-indole-2-carbaldeído como um sólido amarelo. Rendimento: 1,5 g (75%). MS (ESI): 217,24, m/z encontrado 218,34 [M+H]+1. Síntese de 1-(pirimidin-5-ilmetil)-1H-indole-2- carbaldeído (Intermediário para o Exemplo-29):
[000341] À solução agitada de 1H-indol-2- carbaldeído (1, 1,20 g, 8,27 mmol) em N,N-dimetilformamida (20,0 mL), carbonato de césio (8,08 g, 24,01 mmol) e 5-
(clorometil)pirimidina (1,0 g, 8,27 mmol) foram adicionados à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 3 h. Após a conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com água e extraída com acetato de etila (30 mL × 2). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O produto em bruto foi purificado por CombiFlash usando 12 g de RediSep e 10% de acetato de etila em hexano como eluente, para fornecer o 1-(pirimidin-5-ilmetil)-1H-indole-2-carbaldeído como um sólido marrom. Rendimento: 1,60 g (81%). MS (ESI): 237,26, m/z encontrado 238,32 [M+H]+1. Síntese de 1-(piridazin-3-ilmetil)-1H-indole-2- carbaldeído (Intermediário para o Exemplo-30):
[000342] À solução agitada de 1H-indol-2- carbaldeído (1, 1,0 g, 6,81 mmol) em N,N-dimetilformamida (10,0 mL), carbonato de césio (6,7 g, 20,01 mmol) e 3- (clorometil)piridazina (1,0 g, 7,10 mmol) foram adicionados à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 3 h. Após a conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com água e extraída com acetato de etila (30 mL × 2). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O produto em bruto foi purificado por CombiFlash usando 12 g de RediSep e
10% de acetato de etila em hexano como eluente, para fornecer o 1-(piridazin-3-ilmetil)-1H-indole-2-carbaldeído como um sólido marrom (3a). Rendimento: 1,40 g (em bruto). MS (ESI): 237,26, m/z encontrado 238,42 [M+H]+1. Síntese de 1-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1H- indole-2-carbaldeído) (Intermediário para o Exemplo-40)
[000343] À solução agitada de 1H-indol-2- carbaldeído (1, 1,0 g, 6,89 mmol) em N,N-dimetilformamida (10 mL), carbonato de césio (6,70 g, 20,68 mmol) e 4- (bromometil)tetra-hidro-2H-piran (1,48 g, 8,27 mmol) foram adicionados à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 1 h. Após a conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com água e extraída com acetato de etila (200 mL × 2). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O produto em bruto foi purificado por CombiFlash usando 12 g de RediSep e 5% de acetato de etila em hexano como eluente, para fornecer o 1-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-1H- indole-2-carbaldeído como um sólido branco. Rendimento: 0,80 g (48%). MS (ESI);243,13 m/z encontrado: 244,17[M+H]+1. Síntese de 1-(ciclobutilmetil)-1H-indole-2- carbaldeído (Intermediário para o Exemplo-41):
[000344] À solução agitada de 1H-indol-2- carbaldeído (1, 0,50 g, 3,44 mmol) em N,N-dimetilformamida (10 mL), carbonato de césio (3,3 g, 10,34 mmol) e metanossulfonato de ciclobutilmetila (2b, 0,84 g, 5,17 mmol) foram adicionados à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada a 100 ºC por 1 h. Após a conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com água e extraída com acetato de etila (200 mL × 2). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O produto em bruto foi purificado por CombiFlash usando 12 g de RediSep e 5% de acetato de etila em hexano como eluente, para fornecer o 1- (ciclobutilmetil)-1H-indole-2-carbaldeído como um liquído oleoso (3a). Rendimento: 0,650 g (88%). MS (ESI); 213,12 m/z não encontrou ionização.
[000345] 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,89 (s, 1H), 7,75 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,40 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,14 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 4,60 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 2,72 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 1,87-1,71 (m, 6H). Síntese de 2-(2-formil-1H-indol-1-il)acetato de metila Intermediário para (Exemplo-42)
O H O O N
O N a 1 2
[000346] À solução agitada de 1H-indol-2- carbaldeído (1, 1,5 g, 10,3 mmol) em N,N-dimetilformamida (40,0 mL), carbonato de césio (10,0 g, 30,9 mmol) e 2-cloroacetato de metila (2a, 1,35 g, 12,4 mmol) foram adicionados à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 1 h. Após a conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com água e extraída com acetato de etila (100 mL × 2). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O produto em bruto foi purificado por CombiFlash usando 40 g de RediSep e 5% de acetato de etila em hexano como eluente, para fornecer o 2-(2-formil-1H-indol-1-il)acetato de metila (3a) como um óleo amarelo. Rendimento: 1,2 g (53%). MS (ESI): 217,04, m/z encontrado 218,18 [M+H]+1. Síntese de 4-((2-formil-1H-indol-1- il)metil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (Intermediário para o Exemplo-43)
[000347] À solução agitada de 1H-indol-2- carbaldeído (1, 1,0 g, 6,81 mmol) em N,N-dimetilformamida (10 mL), carbonato de césio (6,72 g, 20,0 mmol) e 4- (bromometil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (2,29 g, 8,11 mmol) foram adicionados à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 3 h. Após a conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com água e extraída com acetato de etila (50 mL × 2). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O produto em bruto foi purificado por CombiFlash usando 12 g de RediSep e 20% de acetato de etila em hexano como eluente, para fornecer fornecer o 4-((2-formil-1H-indol- 1-il)metil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila como um sólido amarelo. Rendimento: 2,0 g (86%). MS (ESI): não encontrou ionização.
[000348] 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 9,89 (s, 1H), 7,77-7,76 (m, 1H), 7,70-7,68 (m, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,40- 7,38 (m, 1H), 7,17-7,14 (m, 1H), 4,44 (d, J = 7,41 Hz, 2H), 3,89 (s, 2H), 1,99-1,89 (m, 1H), 1,37 (s, 13H) 1,18-1,13 (m, 2H). Síntese de 1-((1-metilpiperidin-4-il)metil)-1H- indole-2-carbaldeído(Intermediário para o Exemplo-45)
[000349] À solução agitada de 1H-indol-2- carbaldeído (1, 1,0 g, 6,81 mmol) em N,N-dimetilformamida (10 mL), carbonato de césio (6,72 g, 20,0 mmol) e 4,4-(bromometil)- 1-metilpiperidina de terc-butila (2,2 g, 8 mmol) foram adicionados à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 3 h. Após a conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com água e extraída com acetato de etila (50 mL × 2). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O produto em bruto foi purificado por CombiFlash usando 12 g de RediSep e 20% de acetato de etila em hexano como eluente, para fornecer o 1-((1-metilpiperidin-4-il)metil)-1H-indole-2- carbaldeído como um sólido. Rendimento: 2,2 g (85%). Síntese de 1-(oxetan-3-ilmetil)-1H-indole-2- carbaldeído (Intermediário para o Exemplo-44)
[000350] À solução agitada de 1H-indol-2- carbaldeído (1, 0,700 g, 4,82 mmol) em N,N-dimetilformamida (10,0 mL), carbonato de césio (4,7 g, 14,48 mmol) e 3- (clorometil)oxetano(0,562 g, 5,31 mmol) foram adicionados à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 16 h. Após a conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com água e extraída com acetato de etila (10 mL × 2). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O produto em bruto foi purificado por CombiFlash usando 12 g de RediSep e 30% de acetato de etila em hexano como eluente, para fornecer o 1-(oxetan-3-ilmetil)-1H-indole-2-carbaldeído como um sólido amarelo. Rendimento: 0,380 g (63%). MS (ESI): 215,09, m/z encontrado 216,18 [M+H]+1. Síntese de 6-fluoro-1-(2-metoxietil)-1H-indole-2- carbaldeído (Intermediário para o Exemplo-52):
[000351] À solução agitada de 6-fluoro-1H-indol-2- carbaldeído (1, 0,90 g, 5,5 mmol) em N,N-dimetilformamida (20 mL), carbonato de potássio (5,38 g, 16,5 mmol) e 1-bromo-2- metoxietano (0,61 mL, 6,62 mmol) foram adicionados à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 3 h. Após a conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com água e extraída com acetato de etila (20 mL × 2). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O produto em bruto foi purificado por combiFlash usando 12 g de RediSep e 20% de acetato de etila em hexanos como eluente, para fornecer o 6-fluoro-1-(2-metoxietil)-1H-indole-2-carbaldeído como um sólido pegajoso. Rendimento: 0,60 g (60%); MS (ESI) 221,09; m/z encontrado 222,10 [M+H]+1. Síntese de 1-((3-fluoropiridin-2-il)metil)-6- metoxi-1H-indole-2-carbaldeído (Intermediário para o Exemplo- 26)
[000352] À solução agitada de 6-metoxi-1H-indol-2- carbaldeído (1, 0,50 g, 2,85 mmol) em N,N-dimetilformamida (10,0 mL), carbonato de césio (2,7 g, 8,57 mmol) e cloridrato de 2-(clorometil)-3-fluoropiridina (0,452 g, 3,14 mmol) foram adicionados à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada a 60 ºC durante cerca de 2 h. Após a conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com água e extraída com acetato de etila (10 mL × 2). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O produto em bruto foi purificado por CombiFlash usando 12 g de RediSep e 30% de acetato de etila em hexano como eluente, para fornecer o 1-((3-fluoropiridin-2-il)metil)-6-metoxi-1H- indole-2-carbaldeído como um sólido. Rendimento: 0,63 g (79%). MS (ESI): 284,10, m/z encontrado 285,19 [M+H]+1. Síntese de 1-((3-fluoropiridin-2-il)metil)-6- metoxi-1H-indole-2-carbaldeído (Intermediário para o Exemplo- 33)
[000353] À solução agitada de 6-metoxi-1H-indol-2- carbaldeído (1, 0,50 g, 2,85 mmol) em N,N-dimetilformamida (10,0 mL), carbonato de césio (2,7 g, 8,57 mmol) e cloridrato de 2-(clorometil)-3-fluoropiridina (0,45 g, 3,14 mmol) foram adicionados à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada a 60 ºC durante cerca de 2 h. Após a conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com água e extraída com acetato de etila (10 mL × 2). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O produto em bruto foi purificado por CombiFlash usando 12 g de RediSep e 30% de acetato de etila em hexano como eluente, para fornecer o 1-((3-fluoropiridin-2-il)metil)-6-metoxi-1H- indole-2-carbaldeído como um sólido amarelo. Rendimento: 0,66 g (81%). MS (ESI): 284,10, m/z encontrado 285,19 [M+H]+1. Síntese de 7-cloro-1-((3-fluoropiridin-2-il)metil)- 1H-indole-2carbaldeído (Intermediário para o Exemplo-34)
[000354] À solução agitada de 7-cloro-1H-indol-2- carbaldeído (1, 0,4 g, 2,23 mmol) em N,N-dimetilformamida (14,0 mL), carbonato de césio (2,1 g, 6,68 mmol) e 2-(clorometil)- 3-fluoropiridina (0,39 g, 2,67 mmol) foram adicionados à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 3 h. Após a conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com água e extraída com acetato de etila (30 mL × 2). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O produto em bruto foi purificado por CombiFlash usando 12 g de RediSep e
20% de acetato de etila em hexano como eluente, para fornecer o 7-cloro-1-((3-fluoropiridin-2-il)metil)-1H-indole- 2carbaldeído como um óleo amarelo. Rendimento: 0,30 g (46%). MS (ESI): 288,0, m/z encontrado 289,01 [M+H]+1. Síntese de 6-fluoro-1-((3-fluoropiridin-2- il)metil)-1H-indole-2-carbaldeído (Intermediário para o Exemplo-35)
[000355] À solução agitada de 6-fluoro-1H-indol-2- carbaldeído (1, 0,5 g, 3,06 mmol) em N,N-dimetilformamida (6,0 mL), carbonato de césio (2,99 g, 9,2 mmol) e cloridrato de 2- (clorometil)-3-fluoropiridina (0,53 g, 3,6 mmol) foram adicionados à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 3 h. Após a conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com água e extraída com acetato de etila (20 mL × 2). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O produto em bruto foi purificado por CombiFlash usando 12 g de RediSep e 5% de acetato de etila em hexano como eluente, para fornecer o 6-fluoro-1-((3-fluoropiridin-2-il)metil)-1H- indole-2carbaldeído como um sólido amarelo. Rendimento: 0,72 g (86%). MS (ESI): 272,12, m/z não encontrou ionização. 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,80 (s, 1H), 8,15 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 7,85-7,82 (m, 1H), 7,73 (t, J = 9,1 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H),
7,50 (d, J = 10,6 Hz, 1H), 7,35-7,28 (m, 1H), 7,05-7,02 (m, 1H), 5,97 (s, 2H). Síntese de 1-(2,2-difluoroetil)-1H-indole-2- carbaldeído (Intermediário para o Exemplo-47):
[000356] À solução agitada de 1H-indol-2- carbaldeído (1, 1,0 g, 6,81 mmol) em N,N-dimetilformamida (10,0 mL), carbonato de césio (6,7 g, 20,01 mmol) e 2-bromo-1,1- difluoroetano (1,78 mL, 20,6 mmol) foram adicionados à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 3 h. Após a conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com água e extraída com acetato de etila (30 mL × 2). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O produto em bruto foi purificado por CombiFlash usando 12 g de RediSep e 10% de acetato de etila em hexano como eluente, para fornecer o 1-(2,2-difluoroetil)-1H-indole-2-carbaldeído como um sólido marrom. Rendimento: 0,91 g (63%). MS (ESI): 209,26, m/z não encontrou ionização. 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,98 (s, 1H), 7,82 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,45 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,20 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,33 (t, J = 54,3 Hz, 1H), 5,09-5,01 (m, 2H).
Síntese de 5-fluoro-1-(2-metoxietil)-1H-indole-2- carbaldeído (Intermediário para o Exemplo-48):
[000357] À solução agitada de 5-fluoro-1H-indol-2- carbaldeído (1, 0,5 g, 3,06 mmol) em N,N-dimetilformamida (20,0 mL), carbonato de césio (3,0 g, 9,18 mmol) e 1-bromo-2- metoxietano (2a, 0,34 mL, 3,68 mmol) foram adicionados à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 2 h. Após a conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com água e extraída com acetato de etila (20 mL × 2). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O produto em bruto foi purificado por combiFlash usando 12 g de RediSep e 20% de acetato de etila em hexano como eluente, para fornecer o 5-fluoro-1-(2-metoxietil)-1H-indole-2-carbaldeído como um óleo marrom. Rendimento: 0,58 g (85%), MS (ESI) 221,0; m/z encontrado 221,95 [M+H]+1. Síntese de 6-fluoro-1-(4-fluorobenzil)-1H-indole-2- carbaldeído (Intermediário para o Exemplo-49):
[000358] À solução agitada de 6-fluoro-1H-indol-2- carbaldeído (1, 1,00 g, 6,13 mmol) em N,N-dimetilformamida (10 mL), carbonato de césio (5,98 g, 18,4 mmol) e 1-(bromometil)- 4-fluorobenzeno (1,38 g, 7,36 mmol) foram adicionados à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 1 h. Após a conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com água e extraída com acetato de etila (200 mL × 2). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O produto em bruto foi purificado por CombiFlash usando 12 g de RediSep e 5% de acetato de etila em hexano como eluente, para fornecer o 6-fluoro-1-(4-fluorobenzil)-1H-indole-2-carbaldeído como um sólido esbranquiçado. Rendimento: 1,20 g (75%). MS (ESI); 271,08 m/z encontrado: 272,19. Síntese de 5-bromo-1-(ciclopropilmetil)-1H-indole- 2-carbaldeído (Intermediário para o Exemplo-67)
[000359] À solução agitada de 5-bromo-1H-indol-2- carbaldeído (1, 5 g, 32,9 mmol) em N,N-dimetilformamida (60 mL), carbonato de césio (29,5g, 90,5mmol) e (bromometil)ciclopropano (4,8 mL, 36,2 mmol) foram adicionados à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 3 h. Após a conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com água e extraída com acetato de etila (200 mL × 2). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O produto em bruto foi purificado por combi flash usando 12 g de Redisep e 20% de acetato de etila em hexano para fornecer o 5-bromo-1- (ciclopropilmetil)-1H-indole-2-carbaldeído como um sólido. Rendimento: 3,5 g (55%). MS (ESI): 278,06; m/z encontrado 279,19. Síntese de 1-(ciclopropilmetil)-7-cloro-1H-indole- 2-carbaldeído (Intermediário para o Exemplo-57):
[000360] À solução agitada de 7-cloro-1H-indol-2- carbaldeído (1, 5,4 g, 30,9 mmol) em N,N-dimetilformamida (60 mL), carbonato de césio (29,5g, 90,5mmol) e (bromometil)ciclopropano (4,8 mL, 36,2 mmol) foram adicionados à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 3 h. Após a conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com água e extraída com acetato de etila (200 mL × 2). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O produto em bruto foi purificado por combi flash usando 12 g de Redisep e 20% de acetato de etila em hexano para fornecer o 1- (ciclopropilmetil)-7-cloro-1H-indole-2-carbaldeído como um sólido pegajoso. Rendimento: 3,0 g (42%). 1HRMN (400 MHz, DMSO- d6): δ(ppm): 9,92 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H) 7,47 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,16 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 4,80
(d, J = 6,92 Hz, 2H), 1,26 (m, 1H), 0,42-0,34 (m, 4H). MS (ESI): 233,06; m/z encontrado 234,19. Síntese de 7-cloro-1-(4-metoxibenzil)-1H-indole-2- carbaldeído (Intermediário para o Exemplo-39):
[000361] À solução agitada de 7-cloro-1H-indol-2- carbaldeído (0,5 g, 2,78 mmol) em N,N-dimetilformamida (10,0 mL), carbonato de césio (2,7 g, 8,35 mmol) e 1-(clorometil)- 4-metoxibenzeno (0,52 g, 3,34 mmol) foram adicionados à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 3 h. Após a conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com água e extraída com acetato de etila (30 mL × 2). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O produto em bruto foi purificado por combiFlash usando 12 g de RediSep e 10% de acetato de etila em hexano como eluente, para fornecer o 7-cloro-1-(4-metoxibenzil)-1H-indole-2-carbaldeído como um óleo amarelo. Rendimento: 0,40 g (47%). MS (ESI): 299,0, m/z encontrado 300,19 [M+H]+1. Síntese de 5-fluoro-1-(4-metoxibenzil)-1H-indole-2- carbaldeído (Intermediário para o Exemplo-46):
[000362] À solução agitada de 5-fluoro-1H-indol-2- carbaldeído (1, 0,5 g, 3,06 mmol) em N,N-dimetilformamida (20,0 mL), carbonato de césio (3,0 g, 9,18 mmol) e cloridrato de 1- (clorometil)-4-(metoximetil)benzeno (0,72 mL, 3,68 mmol) foram adicionados à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 2 h. Após a conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com água e extraída com acetato de etila (25 mL × 2). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O produto em bruto foi purificado por combiFlash usando 12 g de RediSep e 20% de acetato de etila em hexano como eluente, para fornecer o 5-fluoro-1-(4-metoxibenzil)-1H-indole-2- carbaldeído como um óleo amarelo. Rendimento: 0,52 g (60%). MS (ESI): 283,06, m/z não encontrou ionização.. 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,95 (s, 1H), 7,74 (d, J = 6,28 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 4,28 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,30-7,27 (m, 1H), 7,08 (d, J = 13,5 Hz, 2H), 6,82 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 5,76 (s, 2H), 3,67 (s, 3H). Síntese de 6-fluoro-1-(4-metoxibenzil)-1H-indole-2- carbaldeído (Intermediário para o Exemplo-50):
[000363] À solução agitada de 6-fluoro-1H-indol-2- carbaldeído (0,5 g, 3,06 mmol) em N,N-dimetilformamida (20,0 mL), carbonato de césio (3,0 g, 9,18 mmol) e 1-bromo-2- metoxietano (0,34 mL, 3,68 mmol) foram adicionados à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 2 h. Após a conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com água e extraída com acetato de etila (20 mL × 2). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O produto em bruto foi purificado por combiFlash usando 12 g de RediSep e 20% de acetato de etila em hexano como eluente, para fornecer o 6-fluoro-1-(4-metoxibenzil)-1H-indole-2-carbaldeído como um óleo marrom. Rendimento: 0,51 g (58%), MS (ESI) 283,1; m/z encontrado 284,22 [M+H]+1. Síntese de 1-(4-fluorobenzil)-6-metoxi-1H-indole-2- carbaldeído (Intermediário para o Exemplo-51)
[000364] À solução agitada de 6-metoxi-1H-indol-2- carbaldeído (0,70 g, 5,5 mmol) em N,N-dimetilformamida (10 mL), carbonato de césio (5,31 g, 16,3 mmol) e 1-(bromometil)- 4-fluorobenzeno (1,22 g, 5,6 mmol) foram adicionados à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 1 h. Após a conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com água e extraída com acetato de etila (200 mL × 2). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O produto em bruto foi purificado por CombiFlash usando 12 g de RediSep e
5% de acetato de etila em hexano como eluente, para fornecer o 1-(4-fluorobenzil)-6-metoxi-1H-indole-2-carbaldeído como um sólido amarelo. Rendimento: 1,0 g (90%). MS (ESI);283,1 m/z encontrado: 284,18. Síntese de 7-cloro-1-(2,2-difluoroetil)-1H-indole- 2-carbaldeído (Intermediário para o Exemplo-56)
[000365] À solução agitada de 7-cloro-1H-indol-2- carbaldeído (0,9 g, 5,0 mmol) em N,N-dimetilformamida (20,0 mL), carbonato de césio (4,9 g, 15 mmol) e 2-bromo-1,1- difluoroetano (0,868 g, 6,0 mmol) foram adicionados à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 3 h. Após a conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com água e extraída com acetato de etila (30 mL × 2). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados para fornecer 7-cloro-1-(2,2- difluoroetil)-1H-indole-2-carbaldeído. Rendimento: 1,46 g (em bruto). MS (ESI): 243,03, m/z encontrado 244,00[M+H]+1. Síntese de 7-cloro-1-isobutil-1H-indole-2- carbaldeído (Intermediário para o Exemplo-55)
[000366] À solução agitada de 7-cloro-1H-indol-2- carbaldeído (0,7 g, 3,90 mmol) em N,N-dimetilformamida (20,0 mL), carbonato de césio (3,8 g, 11,69 mmol) e 1-bromo-2- metilpropano (0,53 g, 3,90 mmol) foram adicionados à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 3 h. Após a conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com água e extraída com acetato de etila (30 mL × 2). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O produto em bruto foi purificado por combiFlash usando 12 g de RediSep e 5% de acetato de etila em hexano como eluente, para fornecer o 7-cloro-1-isobutil-1H-indole-2-carbaldeído como um óleo amarelo. Rendimento: 0,50 g (54%). MS (ESI): 235,71, m/z encontrado 236,62 [M+H]+1. Síntese de 2-(clorometil)-4-metiltiazol (Intermediário para o Exemplo-59) Etapa A: (4-metiltiazol-2-il)metanol
[000367] À solução agitada de 4-metiltiazol-2- carbaldeído (1, 1,0 g, 7 mmol) em MeOH (30 mL) a 0 °C, foi adicionado boro-hidrato de sódio (0,52 g, 14 mmol) em lotes. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. A mistura de reação foi diluída com água (15 mL) e extraída com EtOAc (2 x 25 mL). A camada orgânica foi lavada com solução de salmoura (15 mL), seca sobre Na2SO4 anidro e evaporada. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gradiente usando EtOAc a 40-60% em hexano para proporcionar o produto como goma amarela pálida. (0,9 g, 90%, rendimento). MS (ESI): massa calculada para C5H7NOS, 129,02; m/z encontrado 130,1 (M+H)+. Etapa B: 2-(clorometil)-4-metiltiazol
[000368] A uma solução agitada de (4-metiltiazol- 2-il)metanol (2, 0,9 g, 6,97 mmol) em DCM (5 mL), foi adicionado SOCl2 (0,83 mL, 11 mmol) gota a gota a 0 °C e a reação a mistura foi agitada temperatura ambiente por 1 h. A mistura de reação foi neutralizada usando solução fria de NaHCO3 (5 mL) e extraída com DCM (2 x 25 mL). A camada orgânica foi lavada com solução de salmoura (5 mL), seca sobre Na2SO4 anidro e evaporada para dar o produto como óleo amarelo. (1 g). MS (ESI): massa calculada para C5H6ClNS , 146,99; m/z encontrado 148,1 (M+H)+. Síntese de 7-cloro-1-(ciclobutilmetil)-1H-indole-2- carbaldeído (Intermediário para o Exemplo-53)
Etapa -1a: preparação de metanossulfonato de ciclobutilmetila (2a)
[000369] À solução agitada de ciclobutilmetanol (1a, 2,00 g, 23,2 mmol) em diclorometano (20 mL), trietilamina (6,50 mL, 46,5 mmol) e N,N-dimetilaminopiridina (0,28 g, 2,3 mmol) foram adicionados à temperatura ambiente, cloreto de mesila foi adicionado (2,27 mL, 27,9 mmol) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 3 h. Após a conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com água e extraída com diclorometano (20 mL × 2). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O produto em bruto foi purificado por CombiFlash usando 12 g de Redisep e 10% de acetato de etila em hexanos como eluente, para proporcionar o metanossulfonato de ciclobutilmetila como um óleo incolor (2a). Rendimento: 2,50 g (66%); MS (ESI) 164,05; m/z não encontrou ionização. 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6): δ(ppm): 4,16 (d, J = 6,76 Hz, 2H), 3,16 (s, 3H), 2,67-2,60 (m, 1H), 2,05-1,98 (m, 2H), 1,94-1,76 (m, 4H). Etapa-2a: Síntese de 7-cloro-1-(ciclobutilmetil)- 1H-indole-2-carbaldeído (3a)
[000370] À solução agitada de 7-cloro-1H-indol-2- carbaldeído (2b, 0,90 g, 5,0 mmol) em N,N-dimetilformamida (10 mL), carbonato de césio (4,90 g, 15,1 mmol) e metanossulfonato de ciclobutilmetila (2a, 0,98 g, 6,0 mmol) foram adicionados à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada a 60 ºC por 3 h. Após a conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com água e extraída com acetato de etila (20 mL × 2). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O produto em bruto foi purificado por combiFlash usando 12 g de RediSep e 20% de acetato de etila em hexanos como eluente, para fornecer o 7- cloro-1-(ciclobutilmetil)-1H-indole-2-carbaldeído como um sólido pegajoso amarelo (3a). Rendimento: 0,32 g (26%); MS (ESI) 247,08; m/z encontrado 248,10 [M+H]+1. Síntese de 1-(ciclopropilmetil)-6-vinil-1H-indole- 2-carbaldeído (Intermediário para o Exemplo-61): Etapa-1a Preparação de metil-6-bromo-1H-indole-2- carboxilato (2a)
[000371] À solução agitada de ácido 6-bromo-1H- indole-2-carboxílico (1a, 5,0 g, 20,83 mmol) em metanol (50,0 mL), foi adicionado ácido sulfúrico (9 mL, 1,8 vol) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada a 80 °C por 12 h. Após a conclusão da reação, a mistura de reação foi extinta com gelo e o sólido precipitado foi filtrado e lavado com água (100 mL × 2). O composto obtido foi seco sob vácuo. O produto em bruto foi purificado por CombiFlash usando 40 g de RediSep e 10% de acetato de etila em hexano como eluente para proporcionar metil-6-bromo-1H-indole-2-carboxilato como um sólido branco (2a). Rendimento: 4,5 g (86%). MS (ESI): 252,99 m/z encontrado 253,99 [M+H]+1. Etapa-2a: Preparação de 6-bromo-1- (ciclopropilmetil)-1H-indole-2-carboxilato de metila (3a)
[000372] À solução agitada de 1H-indol-2- carbaldeído (2a, 4,5 g, 17,85 mmol) em N,N-dimetilformamida (40 mL), carbonato de césio (17,4 g, 53,27 mmol) e (bromometil)ciclopropano (2b, 2,8 g, 21,42 mmol) foram adicionados à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 2 h. Após a conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com água e extraída com acetato de etila (30 mL × 2). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O produto em bruto foi purificado por CombiFlash usando 12 g de RediSep e 10% de acetato de etila em hexano como eluente para proporcionar 6-bromo-1-(ciclopropilmetil)-1H-indole-2- carboxilato de metila como um sólido branco (3a). Rendimento: 4,0 g (74%). MS (ESI): 307,18, m/z encontrado 308,04 [M+H]+1. Etapa-3a: preparação de metil-1-(ciclopropilmetil)- 6-vinil-1H-indole-2-carboxilato (4a)
[000373] À solução agitada de metil-6-bromo-1- (ciclopropilmetil)-1H-indole-2-carboxilato (3a, 4,0 g, 13,02 mmol) em N,N-dimetilformamida (40,0 mL), cloreto de lítio (0,656 g, 15,63 mmol) e tributila vinil estanho (4,9 g, 15,63 mmol) foram adicionados à temperatura ambiente.
O árgon foi purgado durante 15 min, foi adicionado tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (0,75 g, 0,65 mmol) à temperatura ambiente.
A mistura de reação foi agitada a 90 °C por 4 h.
Após a conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com água e extraída com acetato de etila (40 mL × 2). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida.
O produto em bruto foi purificado por CombiFlash usando 40 g de RediSep e 5%-10% de acetato de etila em hexano como eluente para proporcionar metil-1- (ciclopropilmetil)-6-vinil-1H-indole-2-carboxilato como um sólido marrom (4a). Rendimento: 3,1 g (92%). MS (ESI): 255,13, m/z encontrado 256,11 [M+H]+1. Etapa-4a: preparação de (1-(ciclopropilmetil)-6- vinil-1H-indole-2-il)metanol (5a)
[000374] À solução agitada de metil-1- (ciclopropilmetil)-6-vinil-1H-indole-2-carboxilato (4a, 2,7 g, 10,5 mmol) em tetra-hidrofurano (30,0 mL), hidrato de alumínio e lítio 1,0 M em tetra-hidrofurano (20 mL, 21,0 mmol) foram adicionados a 0 °C. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. Após a conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com cloreto de amônio e extraída com acetato de etila (30 mL × 2). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O produto em bruto foi purificado por CombiFlash usando 12,0 g de RediSep e 20% de acetato de etila em hexano como eluente, para fornecer o (1-(ciclopropilmetil)-6-vinil- 1H-indole-2-il)metanol como um sólido branco (5a). Rendimento: 2,0 g (83%). MS (ESI): 227,13, m/z encontrado 228,13 [M+H]+1. Etapa-5a: preparação de 1-(ciclopropilmetil)-6- vinil-1H-indole-2-carbaldeído
[000375] À solução agitada de (1- (ciclopropilmetil)-6-vinil-1H-indol-2-il)metanol (2,0 g, 8,73 mmol) em diclorometano (20,0 mL), foram adicionados periodinano de Dess Martin (4,4 g, 10,48 mmol) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 4 h. Após a conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com água e extraída com diclorometano (20 mL × 2). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O produto em bruto foi purificado por CombiFlash usando 12 g de RediSep e 30% de acetato de etila em hexano como eluente para fornecer 1- (ciclopropilmetil)-6-vinil-1H-indole-2-carbaldeído como um sólido branco (6a). Rendimento: 1,1 g (55%). MS (ESI): 225,12, m/z encontrado 226,12 [M+H]+1. Síntese de 5,6-difluoro-1-(2-metoxietil)-1H-indole- 2-carbaldeído (Intermediário para o Exemplo-54):
[000376] À solução agitada de 5,6-difluoro-1H- indol-2-carbaldeído (1, 0,50 g, 2,76 mmol) em N,N- dimetilformamida (10 mL), carbonato de césio (2,69 g, 8,28 mmol) e 1-bromo-2-metoxietano (0,32 mL, 3,31 mmol) foram adicionados à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada a 60 ºC por 3 h. Após a conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com água e extraída com acetato de etila (200 mL × 2). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O produto em bruto foi purificado por combiFlash usando 12 g de RediSep e 10% de acetato de etila em hexano como eluente, para fornecer o 5,6- difluoro-1-(2-metoxietil)-1H-indole-2-carbaldeído como um sólido amarelo. Rendimento: 0,66 g (45%). MS (ESI); 239,08 m/z encontrado 240,04 [M+H]+1. Síntese de Cloridrato de 4-(clorometil)-3- fluoropiridina (Intermediário para o Exemplo-24)
Etapa-1a: preparação de (3-fluoropiridin-4- il)metanol (2a)
[000377] A uma solução de ácido 3- fluoroisonicotínico (1a, 2,0 g, 14,2 mmol) em tetra- hidrofurano (20 mL), foi adicionado gota a gota hidreto de alumínio e Lítio (1M em tetra-hidrofurano) (12,0 mL, 21,3 mmol) durante 10 min a 0 °C e a mistura de reação foi agitada por 2 h a 0 °C. Após a conclusão da reação, foi adicionada solução de hidróxido de potássio a 40% (60 mL) à mistura da reação. O sólido precipitado foi removido por filtração e lavado com éter dietílico. O produto em bruto foi purificado por CombiFlash usando 12 g de RediSep e 20% de acetato de etila em hexano como eluente para fornecer (3-fluoropiridin-4- il)metanol (2a) como um sólido esbranquiçado. Rendimento: 0,50 g (28%). MS (ESI): 127,04; m/z encontrado, 128,01 [M+H]+1. Etapa 2a: preparação do cloridrato de 4- (clorometil)-3-fluoropiridina (3a)
[000378] A uma solução agitada de (3-fluoropiridin- 4-il) metanol (2a, 0,70 g, 5,51 mmol) em N,N-diclorometano
(5,0 mL), a 0 °C, foi adicionado cloreto de tionila (1,00 g, 13,78 mmol), a mistura de reação foi então agitada à temperatura ambiente por 1 h. Após a conclusão da reação, o diclorometano foi removido sob pressão reduzida e o produto em bruto obtido foi lavado com éter dietílico e seco para proporcionar cloridrato de 4-(clorometil)-3-fluoropiridina 3a como um sólido marrom claro. Rendimento: 1,0 g (90%). MS (ESI): 180,99; m/z encontrado, 182,02[M+H]+. Síntese de 1-(pirimidin-2-ilmetil)-1H-indole-2- carbaldeído (Intermediário para o Exemplo-27):
[000379] À solução agitada de 1H-indol-2- carbaldeído (1, 0,70 g, 4,82 mmol) em N,N-dimetilformamida (10 mL), carbonato de césio (7,8 g, 24,1mmol) e 2- (clorometil)pirimidina (0,98 g, 7,24 mmol) foram adicionados à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada a 60 ºC por 3 h. Após a conclusão da reação, a mistura de reação foi resfriada à temperatra ambiente, diluída com água e extraída com acetato de etila (200 mL × 2). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O produto em bruto foi purificado por CombiFlash usando 12 g de RediSep e 10% de acetato de etila em hexano como eluente, para fornecer o 1-(pirimidin-2-ilmetil)-1H- indole-2-carbaldeído como um sólido marrom cristalino.
Rendimento: 1,30 g (81%). MS (ESI): 237,09; m/z encontrado 238,14 [M+H]+1.
[000380] 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,87 (s, 1H), 8,68 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 7,80 (d, J = 8,0 Hz, 1H) 7,55 (d, J = 5,84 Hz, 2H), 7,36 (d, J = 4,72 Hz, 2H), 7,16(t, J = 7,36 Hz, 1H), 6,0 (s, 2H). Síntese de 1-isobutil-1H-indole-2-carbaldeído (Intermediário para o Exemplo-31):
[000381] À solução agitada de 1H-indol-2- carbaldeído (1, 0,70 g, 4,82 mmol) em N,N-dimetilformamida (10 mL), carbonato de césio (7,8 g, 24,1mmol) e (1-bromo-2- metilpropano (0,98 g, 7,24 mmol) foram adicionados à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada a 60 ºC por 3 h. Após a conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com água e extraída com acetato de etila (200 mL × 2). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O produto em bruto foi purificado por CombiFlash usando 12 g de RediSep e 10% de acetato de etila em hexano como eluente, para fornecer o 1-isobutil-1H-indole-2- carbaldeído como um líquido oleoso. Rendimento: 0,80 g (82%). MS (ESI); 201,12 m/z encontrado 202,30 (M+H)+.
[000382] 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,89 (s, 1H), 7,77 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,44 Hz, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,39 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,15 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 4,37
(d, J = 7,4 Hz, 2H), 2,11-2,04 (m, 1H), 0,81 ((d, J = 6,64 Hz, 6H). Síntese de 1-(2-metoxietil)-1H-indole-2-carbaldeído (Intermediário para o Exemplo-22):
[000383] À solução agitada de 1H-indol-2- carbaldeído (1, 1,0 g, 6,0 mmol) em N,N-dimetilformamida (6,0 mL), carbonato de césio (6,6 g, 20,6 mmol) e 1-bromo-2- metoxietano (0,76 mL, 8,0 mmol) foram adicionados à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada a 60 ºC por 1,5 h. Após a conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com água e extraída com acetato de etila (200 mL × 2). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O produto em bruto foi purificado por CombiFlash usando 12 g de RediSep e 20% de acetato de etila em hexano como eluente, para fornecer o 1-(2-metoxietil)-1H- indole-2-carbaldeído como um sólido amarelo claro. Rendimento: 0,9 g (64%). MS (ESI): 203; m/z não encontrou ionização.
[000384] 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 9,89 (s, 1H), 7,75 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,8 Hz, 1H) 7,47 (s, 1H), 7,39 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,15 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 4,70 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,61 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,17 (s, 3H). Síntese de 7-cloro-1-(2-metoxietil)-1H-indole-2- carbaldeído (Intermediário para o Exemplo-36):
[000385] À solução agitada de 7-cloro-1H-indol-2- carbaldeído (1, 0,5 g, 2,79 mmol) em N,N-dimetilformamida (15 mL), carbonato de césio (2,7 g, 8,37 mmol) e 1-bromo-2- metoxietano (0,31 mL, 3,35 mmol) foram adicionados à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 3 h. Após a conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com água e extraída com acetato de etila (50 mL × 2). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O produto em bruto foi purificado por combiFlash usando 12 g de RediSep e 20% de acetato de etila em hexano como eluente, para fornecer o 7-cloro-1-(2-metoxietil)-1H-indole-2-carbaldeído como um óleo amarelo. Rendimento: 0,34 g (52%). MS (ESI): 237,06; m/z não encontrou ionização.
[000386] 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6): δ(ppm): 9,93 (s, 1H), 7,77 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,56 (s, 1H) 7,45 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,15 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 5,13 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 3,62 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 3,16 (s, 3H).
Síntese de 1-(4-(metoximetil)benzil)-1H-indole-2- carbaldeído (Intermediário para o Exemplo-37):
[000387] À solução agitada de 1H-indol-2- carbaldeído (1, 1,0 g, 6,0 mmol) em N,N-dimetilformamida (5,0 mL), carbonato de césio (0,58 g, 1,79 mmol) e (41-(bromometil)- 4-(metoximetil)benzeno (0,14 g, 0,72 mmol) foram adicionados à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 3 h. Após a conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com água e extraída com acetato de etila (20 mL × 2). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O produto em bruto foi purificado por CombiFlash usando 12 g de RediSep e 5% de metanol em diclorometano como eluente, para fornecer o 1-(4-(metoximetil)benzil)-1H-indole-2-carbaldeído. Síntese de 1-(ciclopropilmetil)-5,6-difluoro-1H- indole-2-carbaldeído (Intermediário para os Exemplos-32 & 77):
Etapa 1a: Preparação de 5,6-Difluoro-1- (fenilsulfonil)-1H-indole (2)
[000388] A uma solução de hidreto de sódio (0,26 g, 13 mmol) em DMF (10 mL) foi adicionada solução de 5,6-difluoro- 1H-indole (1, 0,52 g, 13 mmol) em DMF a 0 ºC, gota a gota durante 15 min. Seguido da adição de solução de cloreto de benzenossulfonila em DMF (1,4 g, 13 mmol) a 0 ºC e agitada por 2 h à temperatura ambiente sob atmosfera de N2. À mistura de reação foi adicionada água gelada (50 mL), depois foi filtrado o precipitado e lavado com água gelada para obter um sólido marrom. (1 g, Rendimento de 26 %). MS (ESI) m/z 293,0 (M+H)+. Passo 2b: Preparação de 5,6-Difluoro-1- (fenilsulfonil)-1H-indole-2-carbaldeído (3)
[000389] A uma solução de 5,6-difluoro-1- (fenilsulfonil)-1H-indole (2, 1 g, 3,42 mmol) em THF seco (50 mL) foi adicionada diisopropilamida de lítio 1M em THF (3,4 mL g, 6,84 mmol) a -78 ºC e agitado por 5-8 min, seguido pela adição de DMF seco (0,5 mL, a -78 ºC e agitado por 10 min a - 78 ºC sob atmosfera de N2. À mistura de reação foi adicionado cloreto de amônio aquoso (20 mL) e depois extraído com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com solução saturada de NH4Cl e salmoura, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para obter o sólido marrom (0,7 g, 70 %). MS (ESI) m/z 322,0 (M+H)+. Etapa 3c: Preparação de 5,6-Difluoro-1H-indole-2- carbaldeído (4)
[000390] À solução agitada de 5,6-Difluoro-1- (fenilsulfonil)-1H-indole-2-carbaldeído (3, 0,8 g, 2,49 mmol) em THF (50 mL), foi adicionado TBAF (1M em THF) (9,15 mL, 12,45 mmol) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 12 h. A mistura de reação foi diluída com água e extraída com acetato de etila (50 mL x 2). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre sulfato de sódio e evaporados para obter o produto em bruto. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gradiente usando 15-25% de acetato de etila em hexano para fornecer o 5-fluoro-1H-indole-2-carbaldeído como um sólido pegajoso (0,4 g, 88% de rendimento). MS (ESI): Massa calculada para C9H5F2NO, 181,145; m/z encontrado, 182 (M+H)+. Etapa 4d: Preparação de 1-(ciclopropilmetil)-5,6- difluoro-1H-indole-2-carbaldeído (5)
[000391] À solução agitada de 5,6-difluoro-1H- indol-2-carbaldeído (4, 0,3 g, 1,65 mmol) em DMF (20 mL), foram adicionados carbonato de potássio (0,68g, 4,97 mmol) e (bromometil)ciclopropano (4a, 0,16 mL, 1,82 mmol)) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 12 h. A mistura de reação foi diluída com água e extraída com acetato de etila (50 mL x 2). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre sulfato de sódio e evaporados para obter o produto em bruto. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gradiente usando 3-7% de acetato de etila em hexano para fornecer o 1-(ciclopropilmetil)-5,6-difluoro-1H-indole- 2-carbaldeído como um sólido esbranquiçado (0,2 g, 48% de Rendimento). 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 9,86 (s, 1H), 7,90-7,78 (m, 2H), 7,48 (s, 1H), 4,42 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 1,20 ( s l, 1H), 0,39-0,35 (m, 4H), MS (ESI): Massa calculada para C13H11F2NO, 235,23; m/z encontrado, 236,1 [M+H]+.
Síntese de 1-(ciclopropilmetil)-4-fluoro-1H-indole- 2-carbaldeído (Intermediário para o Exemplo-80): Etapa 1: Preparação de 4-fluoro-1-(fenilsulfonil)- 1H-indole (2)
[000392] A uma solução de hidreto de sódio (0,88 g, 22,2 mmol) em DMF (50 mL) foi adicionada solução de 4-fluoro- 1H-indole (1, 3,0 g, 22,2 mmol) em DMF a 0 ºC, gota a gota ao longo de 15 min. Cloreto de benzenossulfonila em DMF (2,86 mL, 22,2 mmol) foi adicionado a 0 ºC e agitado por 2 h à temperatura ambiente sob atmosfera de N2. À mistura de reação foi adicionada água gelada (50 mL), depois foi filtrado o precipitado e lavado com água gelada para obter um sólido branco. (7,0 g - em bruto). Etapa 2: Preparação de 4-fluoro-1-(fenilsulfonil)- 1H-indole-2-carbaldeído (3)
[000393] A uma solução de 4-fluoro-1- (fenilsulfonil)-1H-indole (2, 7,0 g, 22,0 mmol) em THF seco (60 mL) foi adicionada diisopropilamida de lítio 2M em THF (10,9 mL, 22,0 mmol) a -78 ºC e agitado por 5-8 min, seguido pela adição de DMF seco (2,5 mL, 33,0 mmol) a -78 ºC e agitado por 10 min a -78 ºC sob atmosfera de N2. À mistura de reação foi adicionado cloreto de amônio aquoso (20 mL) e depois extraído com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com solução saturada de NH4Cl e salmoura, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para obter um líquido vermelho (6,80 g, 88,31 %). Etapa 3: Preparação de 4-fluoro-1H-indole-2- carbaldeído (4)
[000394] A uma solução de 4-fluoro-1- (fenilsulfonil)-1H-indole-2-carbaldeído (4, 3,0 g, 9,9 mmol) em THF seco (20 mL) foi adicionado fluoreto de tetrabutila amônio 1M em THF (14,8 mL) e a mistura de reação foi agitada durante cerca de 12 h à temperatura ambiente. A mistura de reação foi extinta com água e depois extraída com acetato de etila (50 mL x 3). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre sulfato de sódio, filtrados e evaporados para obter o produto em bruto. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gradiente usando 5-10% de acetato de etila em hexano para obter o produto como um sólido amarelo. (Rendimento: 99%, 1,6 g). MS (ESI): Massa calculada para C9H6FNO, 163,04; m/z encontrado 164 (M+H)+. Etapa 4: Preparação de 1-(ciclopropilmetil)-4- fluoro-1H-indole-2-carbaldeído (5)
[000395] A uma solução agitada de 4-fluoro-1H- indole-2-carbaldeído (4, 1,6 g, 9,877 mmol) em DMF (10 mL), foi adicionado carbonato de potássio (6,8g, 49,38mmol) seguido de (bromometil)ciclopropano (6, 1,4 mL, 10,65 mmol) e a mistura de reação foi agitada à mesma temperatura por 12 h. A mistura de reação foi extinta com água, extraída com acetato de etila (30 mL x 2). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre sulfato de sódio, filtrados e evaporados para obter o produto em bruto. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gradiente usando 5- 10% de acetato de etila em hexano para obter o produto como um liquido marrom. (Rendimento: 47,6%, 1 g). 1HRMN (400 MHz, DMSO- d6): δ 9,90 (s, 1H), 7,55-7,50 (m, 2H), 7,40-7,35 (m, 1H),
6,95-6,90 (m, 1H), 4,46 (d, J = 8 Hz, 2H), 1,22-1,21 (m, 1H), 0,42-0,36 (m, 4H). MS (ESI): Massa calculada para C13H12FNO, 217,24; m/z encontrado, 218 [M+H] +. Síntese de 7-cloro-1-(ciclopropilmetil)-6-fluoro- 1H-indole-2-carbaldeído (Intermediário para o Exemplo-87) Etapa-1a: Síntese de metil-2-azidoacetato (2a)
[000396] A uma solução agitada de 2-bromoacetato de metila (1a, 20,0 g, 131,5 mmol) em N,N-dimetilformamida (40,0 mL), foi adicionada azida de sódio (10,2 g, 157,8 mmol) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. Após a conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com água e extraída com acetato de etila (100 mL × 2). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida para proporcionar 2- azidoacetato de metila como líquido oleoso (2a). Rendimento: 11,2 g (74%). ELSD MS (ESI): 115,04, m/z encontrado 116,10 [M+H]+1. Etapa-2a: Síntese de (Z)-2-azido-3-(3-cloro-4- fluorofenil)acrilato de metila (3a)
[000397] A uma solução agitada de metanol (25 mL), metal de sódio (1,09 g, 47,46 mmol) foi adicionado à temperatura ambiente e deixado agitar à temperatura ambiente por 10 min. Adicionou-se solução de metil-2-azidoacetato (2a, 2,50 g, 15,80 mmol) e solução de 3-cloro-4-fluorobenzaldeído (2b, 6,10 g, 53,70 mmol) em metanol (5,0 mL) a -15 °C. A mistura de reação foi agitada a -15 °C por 4 h. Após a conclusão da reação, a mistura de reação foi neutralizada com cloreto de hidrogênio 1 N a 0 °C até pH ~ 7. O sólido precipitado foi filtrado, lavado com água (10 mL × 2). O composto obtido foi seco sob vácuo para proporcionar (Z)-2-azido-3-(3-cloro-4- fluorofenil)acrilato de metila (3a) como um sólido amarelo claro. Rendimento: 1,8 g (45%). MS (ESI): 255,02, m/z encontrado 256,25 [M+H]+1. Etapa-3a: Síntese de metil-7-cloro-6-fluoro-1H- indole-2-carboxilato (4a) Cl H
H F N O
F N O Cl O
O 4a 4b
[000398] A solução agitada de (Z)-2-azido-3-(3- cloro-4-fluorofenil)acrilato de metila (3a, 1,80 g, 7,05 mmol) em p-xileno (80,0 mL) foi submetida a refluxo a 140 °C por 2 h. Após a conclusão da reação, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O produto em bruto resultante foi purificado por CombiFlash usando 40,0 g da coluna RediSep. O 7-cloro-6-fluoro-1H-indole-2-carboxilato de metila desejado (4a) foi obtido a 2% de acetato de etila em hexanos e 5-cloro- 6-fluoro-1H-indole-2-carboxilato de metila (4b) foi obtido a 5% de acetato de etila em hexanos. A fracção desejada foi concentrada para proporcionar 7-cloro-6-fluoro-1H-indole-2- carboxilato de metilo (4a) como um sólido marrom claro. Rendimento: 1,1 g (em bruto). MS (ESI): 227,01, m/z encontrado 228,01 [M+H]+1. Etapa-4a: Síntese de (7-cloro-6-fluoro-1H-indol-2- il)metanol (5a)
[000399] A uma solução agitada de metil-7-cloro-6- fluoro-1H-indole-2-carboxilato (4a, 1,0 g, 4,4 mmol) em tetra- hidrofurano (20,0 mL), foi adicionado hidrato de alumínio e lítio 1,0 M em tetra-hidrofurano (8,8 mL, 8,80 mmol) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. Após a conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com cloreto de amônio e extraída com acetato de etila (30 mL × 2). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O produto em bruto foi purificado por CombiFlash usando 40 g de coluna RediSep e 20% de acetato de etila em hexano como eluente, para fornecer o (7-cloro-6-fluoro-1H-indol-2-il)metanol como um sólido pegajoso (5a). Rendimento: 8,24 g (91%). MS (ESI): 199,02, m/z encontrado 200,05 [M+H]+1.
Etapa-5a: Síntese de 7-cloro-6-fluoro-1H-indole-2- carbaldeído (6a)
[000400] A uma solução agitada de (7-cloro-6- fluoro-1H-indol-2-il)metanol (5a,0,80 g, 4,00 mmol) em diclorometano (30,0 mL), foram adicionados periodinano de Dess Martin (3,4 g, 8,00 mmol) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 4 h. Após a conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com água e extraída com diclorometano (20 mL × 2). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O produto em bruto foi purificado por CombiFlash usando 12,0 g de coluna RediSep e 2-5% de acetato de etila em hexano como eluente, para fornecer o 7-cloro-6-fluoro-1H-indole-2- carbaldeído como um sólido branco (6a). Rendimento: 0,63 g (75%). MS (ESI): 197,0, m/z encontrado 198,12 [M+H]+1. Etapa-6a: Síntese de 7-cloro-1-(ciclopropilmetil)- 6-fluoro-1H-indole-2-carbaldeído (7a)
[000401] A uma solução agitada de 7-cloro-6-fluoro- 1H-indol-2-carbaldeído (6a, 0,30 g, 1,52 mmol) em N,N- dimetilformamida (15,0 mL), foram adicionados carbonato de césio (1,40 g, 4,56 mmol) e (bromometil)ciclopropano (6b, 0,29 mL, 3,04 mmol) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada a 60 °C por 30 min. Após a conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com água e extraída com acetato de etila (30 mL × 2). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O produto em bruto foi purificado por CombiFlash usando 12,0 g de coluna RediSep e 10% de acetato de etila em hexano como eluente, para fornecer o 7-cloro-1-(ciclopropilmetil)-6-fluoro-1H-indole-2- carbaldeído como um sólido pegajoso (7a). Rendimento: 0,33 g (88%). MS (ESI): 251,05, m/z encontrado 252,25 [M+H]+1. Síntese de 7-cloro-1-(pirimidin-5-ilmetil)-1H- indole-2-carbaldeído (Intermediário para o Exemplo-88)
[000402] A uma solução agitada de 7-cloro-1H-indol- 2-carbaldeído (1a, 0,500 g, 2,79 mmol) em N,N-dimetilformamida (10,0 mL), foram adicionados carbonato de césio (2,7 g, 8,37 mmol) e cloridrato de 5-(clorometil)pirimidina (1b, 0,429 g, 3,34 mmol) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante cerca de 16 h. Após a conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com água e extraída com acetato de etila (10 mL × 2). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O produto em bruto foi purificado por CombiFlash usando 12,0 g de RediSep e 30% de acetato de etila em hexano como eluente, para fornecer o 7-cloro-1-(pirimidin-5-ilmetil)- 1H-indole-2-carbaldeído como um sólido amarelo (2a). Rendimento: 0,260 g (34%). MS (ESI): 271,10, m/z encontrado 272,19 [M+H]+1. ENSAIOS BIOLÓGICOS: Ensaio de ligação FP
[000403] A ligação de compostos com a enzima PAD4 foi detectada pelo ensaio FP. A enzima PAD4 foi diluída para 1 uM em tampão de ensaio (HEPES 100 mM, NaCl 50 mM, DTT 1 mM, glicerol a 5% e CHAPS 1 mM) e adicionada a poços contendo várias concentrações de compostos ou veículo DMSO (1%) em uma placa de 384 poços preta. 10 nM de sonda marcada com fluoresceína (JPAD -00085) foi adicionado à placa. A placa de ensaio foi incubada durante 60 minutos à temperatura ambiente antes de medir a leitura de FP no módulo FP (λex 485/λem 535 nm) em Pherastar. IC50 foi calculado usando o software XL-fit modelo 205. (Ref: Nat Chem Biol. 2015 Mar;11(3):189-91). Ensaio Bioquímico de Liberação de Amônia O teste de citrulinação foi detectado por liberação de amônia. A enzima PAD4 foi diluída para 120 nM em tampão de ensaio (HEPES 100 mM, NaCl 50 mM, DDT 2 mM, 0,6 mg/mL de BSA, pH 7,4) adicionada aos poços contendo várias concentrações do composto ou veículo DMSO (1% final) em placa de 384 poços preta. Após uma pré-incubação de 60 minutos à temperatura ambiente, a reação foi iniciada pela adição de substrato (BAEE 1,5 mM em HEPES 200 mM, NaCl 50 mM, NaCl 50 mM, CaCl2 350 uM, 2 mM, pH 7,4). A reação foi parada após 60 minutos por adição de tampão de paragem/detecção contendo EDTA 50 mM, o-ftaladeído 2,6 mM e DTT 2,6 mM. O ensaio foi incubado à temperatura ambiente por 90 min antes de medir a fluorescência (λex 405/λem 460 nm) no leitor Tecan IC50 foi calculado usando o software XL-fit modelo 205. (Ref: Nat Chem Biol. 2015 Mar;11(3):189- 91). Atividade Anti-PAD4:
[000404] A Tabela 1, abaixo, mostra a atividade de compostos selecionados desta divulgação nos ensaios de PAD4 descritos acima. Compostos com uma atividade designada como "A" forneceram IC50 < 1uM; compostos com uma atividade designada como "B" forneceram IC50 1 – 10 uM; e compostos com uma atividade designada como "C" forneceram IC50 >10 uM. Tabela 1: Atividade enzimática de PAD4 Liberação de FP IC50 PAD4 Exemplo Nº NH3; IC50 PAD4 (uM) (uM) 1 A B 2 B nd 3 B nd 4 C C 5 B B 6 B nd 7 B nd 8 A A 9 A A 10 A A 11 A A 12 A A
13 A B 14 B A 15 A B 16 A B 17 A B 18 A B
19 A A
20 A nd 21 A nd 22 A nd 23 A nd 24 A nd 25 A nd 26 A nd 27 A nd 28 A nd 29 B nd 30 B nd 31 A nd 32 A nd 33 A nd 34 A nd 35 A nd 36 A nd 37 A nd 38 C nd 39 A nd 40 B nd 41 A nd
42 C nd 43 C nd 44 B nd 45 C nd 46 A nd 47 A nd 48 A nd 49 A nd 50 A nd 51 A nd 52 B nd 53 A nd 54 B nd 55 A nd 56 A nd 57 A nd 58 B nd 59 A nd 60 A nd 61 A nd 62 C nd 63 A A 64 A A 65 A A 66 A B 67 A nd 68 B nd 69 A nd 70 A nd
71 A nd 72 A A 73 A A 74 A nd 75 A nd 76 A B 77 A A 78 A nd 79 B nd 80 B nd 81 C nd 82 B nd 83 B nd 84 A nd 85 A nd 86 A nd 87 A nd 88 B nd nd = não determinado
[000405] A Tabela 1 ilustra que a maioria dos compostos (dos Exemplos 1-88) foram considerados ativos contra a enzima PAD4 quando avaliados através de ensaios bioquímicos de Liberação de Amônia e Ligação FP. Os valores de IC50 mostram a eficácia dos compostos na inibição da atividade da enzima PAD4. O valor de IC50 indica quanto de um determinado medicamento ou composto é necessário para inibir um determinado processo biológico ou componente de um processo, tal como uma enzima. Um valor baixo de IC50 indica elevada eficácia de inibição do composto de teste (Exemplos 1-88, como aqui descrito). No entanto, na Tabela 1 acima, elevada eficácia é denotada por "A", "B" e "C", em que "A" com menor valor de IC50 e, portanto, mais eficaz.
[000406] O ensaio Bioquímico de Liberação de Amônia mostrou que 62 dos 88 compostos apresentaram um valor de IC50 < 1 µM indicado por "A". Estes 62 compostos foram os Exemplos- 1, 8-13, 15-28, 31-37, 39, 41, 46-51, 53, 55-57, 59-61, 63-67, 69-78, e 84-88.
[000407] Por outro lado, o ensaio de Ligação FP mostrou que 13 dos 23 compostos testados inibem ativamente a atividade da enzima PAD4. Os exemplos individuais são os Exemplos 8-12, 14, 19, 63-65, 72, 73 e 77, respetivamente.
[000408] Portanto, pode-se inferir que os Exemplos- 1, 8-13, 15-28, 31-37, 39, 41, 46-51, 53, 55-57, 59-61, 63-67, 69-78, e 84-87 são identificados e podem ser desenvolvidos como potenciais fármacos para aliviar a atividade da enzima PAD4 e, assim, tratar distúrbios mediados pela PAD4.

Claims (22)

REIVINDICAÇÕES
1. COMPOSTO DA FÓRMULA (I) Fórmula (I) seus polimorfos, estereoisômeros, pró-fármacos, solvatos, co-cristais, intermediários, sais farmaceuticamente aceitáveis e seus metabolitos, caracterizado por X ser selecionado a partir de O ou S; Y ser selecionado a partir de O, N, S, S(O), SO2 ou C; Z ser selecionado a partir de N ou CR17; A ser selecionado a partir de N ou CR1; B ser selecionado a partir de N ou CR2; n ser 0-2; R1 e R2 serem independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, hidroxila, ciano, halogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C1-6 acilamino, C1-6 alquilamino, C5-6 arila e C1-6 heteroarila, em que C1-6 alcóxi, e C1-6 haloalcóxi, é opcionalmente substituído por um ou mais dos grupos selecionados dentre hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 alquil-hidróxi, ciano e hidroxila;
R3 está ausente ou é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila, C1-6 alquilamino, C1-6 haloalquila, C(O)C1-6 alquila, C(O)C1-6 haloalquila, C(O)NR18, C(O)C1-6 alquilamino, SO2C1-6 alquila, SO2C3-6 cicloalquila, SO2C1-6 haloalquila, SO2NR18, SO2NC1-6 alquilamino, C5-6 arila, C1-6 heteroarila, C(O)C5-6 arila, C(O)C1-6 heteroarila, SO2C5-6 arila, e SO2C1-6 heteroarila, em que C1-6 alquila, (CO)C1-6 alquila, C(O)C1-6 haloalquila, SO2C5-6 arila, e SO2C1-6 alquila, é opcionalmente substituída com C1-6 alcóxi, halogênio, C5-6 arila, e C1-6 heteroarila; R10 é hidrogênio; R11 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila, C1-6 alquilamino, C1-6 haloalquila, C(O)C1-6 alquila, C(O)C1-6 haloalquila, C(O)NR18, C(O)C1-6 alquilamino, SO2C1-6 alquila, SO2C1-6 haloalquila, SO2C3-6 cicloalquila, SO2NR18, SO2NC1-6 alquilamino, C5-6 arila, C1-6 heteroarila, C(O)C5-6 arila, C(O)C1-6 heteroarila, SO2C5-6 arila, e SO2C1-6 heteroarila, em que C1-6 alquila, (CO)C1-6 alquila, C(O)C1-6 haloalquila, SO2C5-6 arila, e SO2C1-6 alquila, é opcionalmente substituído com C1-6 alcóxi, halogênio, C5-6 arila, e C1-6 heteroarila; e anel heterocíclico saturado monocíclico ou bicíclico de 5 a 10 membros com 1-3 heteroátomos selecionados dentre N, S ou O, ou R10 e R11 podem ser tomados em conjunto para formar um anel heterocíclico monocíclico ou bicíclico saturado ou não saturado de 5 a 10 membros, em que o anel heterocíclico monocíclico ou bicíclico saturado ou não saturado de 5 a 10 membros é opcionalmente substituído com os substituintes selecionados do grupo que consiste em amino, C1-6 alquilamino, C1-6 acilamino, - NHC(NH)CH2Cl, -NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)2, C1-6 alquila, halogênio, C1-6 alcóxi e hidroxila; R12, R13, R14 e R15 são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alquilamino, C5-6 arila e C1-6 heteroarila; ou R12 e R13 podem ser tomados em conjunto para formar =O ou =S; ou R14 e R15 podem ser tomados em conjunto para formar =O ou =S; R16 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, arila monocíclica ou bicíclica com 5-10 membros, e heteroarila monocíclica ou bicíclica com 5-10 membros com 1- 5 heteroátomos selecionados dentre N, S ou O, em que arila monocíclica ou bicíclica de 5 a 10 membros, e heteroarila monocíclica ou bicíclica de 5 a 10 membros são opcionalmente substituídas por 1-5 substituintes selecionados do grupo que consiste em hidroxila, ciano, halogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C3-6 cicloalquila, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C1-6 acilamino, C1-6 alquilamino, C5-6 arila, C1-6 alquil-C5-6 arila, C2-6 alquenil-C5-6 arila, C1-6 heterociclila, C1-6 alquil-C1-6 heterociclila, C1-6 heteroarila, e C1-6 alquil- C1-6 heteroarila, em que C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C3-6 cicloalquila, C5-6 arila, C1-6 alquil-C5-6 arila, C1-6 heteroarila, C1-6 alquil-C1-6 heteroarila, e C1-6 alquil-C1-6 heterociclila é opcionalmente substituído por um ou mais dos grupos selecionados dentre hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C3-8 cicloalquila, C1-6 heteroarila, halogênio, hidroxila, -CH2OH, -COOH, e ciano;
R17 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, hidroxila, ciano, halogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C1-6 acilamino, C1-6 alquilamino, C5-6 arila e C1-6 heteroarila, em que C1-6 alcóxi, e C1-6 haloalcóxi, é opcionalmente substituído por um ou mais dos grupos selecionados dentre hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 alquil-hidróxi, ciano e hidroxila; e R18 é independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, C1-6 alquila e suas combinações.
2. COMPOSTO DE FÓRMULA (I), de acordo com a reivindicação 1, seus polimorfos, estereoisômeros, pró- fármacos, solvatos, co-cristais, intermediários, sais farmaceuticamente aceitáveis e seus metabolitos, caracterizado por X ser selecionado a partir de O ou S; Y ser selecionado a partir de O, N, S, S(O), SO2 ou C; Z ser selecionado a partir de N ou CR17; A ser selecionado a partir de N ou CR1; B ser selecionado a partir de N ou CR2; n ser 0-1; R1 e R2 serem independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, hidroxila, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila e C1-6 haloalcóxi, em que C1-6 alcóxi, e C1-6 haloalcóxi, é opcionalmente substituído por um ou mais dos grupos selecionados dentre hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 alquil-hidróxi, ciano e hidroxila;
R3 está ausente ou é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila, C1-6 alquilamino, C1-6 haloalquila, C(O)C1-6 alquila, C(O)C1-6 haloalquila, C(O)NR18, C(O)C1-6 alquilamino, SO2C1-6 alquila, SO2C1-6 haloalquila, SO2C3-6 cicloalquila, SO2NR18, SO2NC1-6 alquilamino, C5-6 arila, C1-6 heteroarila, C(O)C5-6 arila, C(O)C1-6 heteroarila, SO2C5-6 arila, e SO2C1-6 heteroarila, em que C1-6 alquila, (CO)C1-6 alquila, C(O)C1-6 haloalquila, SO2C5-6 arila, e SO2C1-6 alquila, é opcionalmente substituída por C1-6 alcóxi, halogênio, C5-6 arila, e C1-6 heteroarila; R10 é hidrogênio; R11 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila, C1-6 alquilamino, C1-6 haloalquila, C(O)C1-6 alquila, C(O)C1-6 haloalquila, C(O)NR18, C(O)C1-6 alquilamino, SO2C1-6 alquila, SO2C1-6 haloalquila, SO2C3-6 cicloalquila, SO2NR18, SO2NC1-6 alquilamino, C5-6 arila, C1-6 heteroarila, C(O)C5-6 arila, C(O)C1-6 heteroarila, SO2C5-6 arila, e SO2C1-6 heteroarila, em que C1-6 alquila, (CO)C1-6 alquila, C(O)C1-6 haloalquila, SO2C5-6 arila, e SO2C1-6 alquila, é opcionalmente substituído com C1-6 alcóxi, halogênio, C5-6 arila, e C1-6 heteroarila; e anel heterocíclico saturado monocíclico ou bicíclico de 5 a 10 membros com 1-3 heteroátomos selecionados dentre N, S ou O, ou R10 e R11 podem ser tomados em conjunto para formar um anel heterocíclico monocíclico ou bicíclico saturado ou não saturado de 5 a 10 membros, em que o anel heterocíclico monocíclico ou bicíclico saturado ou não saturado de 5 a 10 membros é opcionalmente substituído com os substituintes selecionados do grupo que consiste em amino, C1-6 alquilamino, C1-6 acilamino, -
NHC(NH)CH2Cl, -NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)2, C1-6 alquila, halogênio, C1-6 alcóxi e hidroxila; R12, R13, R14 e R15 são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alquilamino, C5-6 arila e C1-6 heteroarila; ou R12 e R13 podem ser tomados em conjunto para formar =O ou =S; ou R14 e R15 podem ser tomados em conjunto para formar =O ou =S; R16 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, arila monocíclica ou bicíclica com 5-10 membros, e heteroarila monocíclica ou bicíclica com 5-10 membros com 1- 5 heteroátomos selecionados dentre N, S ou O, em que arila monocíclica ou bicíclica de 5 a 10 membros, e heteroarila monocíclica ou bicíclica de 5 a 10 membros são opcionalmente substituídas por 1-5 substituintes selecionados do grupo que consiste em hidroxila, ciano, halogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C3-6 cicloalquila, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C1-6 acilamino, C1-6 alquilamino, C5-6 arila, C1-6 alquil-C5-6 arila, C2-6 alquenil-C5-6 arila, C1-6 heterociclila, C1-6 alquil-C1-6 heterociclila, C1-6 heteroarila, e C1-6 alquil- C1-6 heteroarila, em que C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C3-6 cicloalquila, C5-6 arila, C1-6 alquil-C5-6 arila, C1-6 heteroarila, C1-6 alquil-C1-6 heteroarila, e C1-6 alquil-C1-6 heterociclila é opcionalmente substituído por um ou mais dos grupos selecionados dentre hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C3-8 cicloalquila, C1-6 heteroarila, halogênio, hidroxila, -CH2OH, -COOH, e ciano; R17 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, hidroxila, ciano, halogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C1-6 acilamino, C1-6 alquilamino, C5-6 arila, e C1-6 heteroarila, em que C1-6 alcóxi, e C1-6 haloalcóxi, é opcionalmente substituído por um ou mais dos grupos selecionados dentre hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 alquil-hidróxi, ciano e hidroxila; e R18 é independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, C1-6 alquila, e suas combinações.
3. COMPOSTO DE FÓRMULA (I), de acordo com a reivindicação 1, seus polimorfos, estereoisômeros, pró- fármacos, solvatos, co-cristais, intermediários, sais farmaceuticamente aceitáveis e seus metabolitos, caracterizado por X ser selecionado a partir de O ou S; Y ser selecionado a partir de O, N, S, S(O), SO2 ou C; Z ser selecionado a partir de N ou CR17; A ser selecionado a partir de N ou CR1; B ser selecionado a partir de N ou CR2; n ser 0-2; R1 e R2 serem independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, hidroxila, ciano, halogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C1-6 acilamino, C1-6 alquilamino, C5-6 arila e C1-6 heteroarila, em que C1-6 alcóxi, e C1-6 haloalcóxi, é opcionalmente substituído por um ou mais dos grupos selecionados dentre hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 alquil-hidróxi, ciano e hidroxila;
R3 está ausente ou é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila, C1-6 alquilamino, C(O)C1-6 alquila, C(O)NR18, C(O)C1-6 alquilamino, SO2C1-6 alquila, SO2C3-6 cicloalquila, SO2NR18, SO2NC1-6 alquilamino, C5-6 arila, C1-6 heteroarila, C(O)C5-6 arila, C(O)C1-6 heteroarila, SO2C5-6 arila, e SO2C1-6 heteroarila, em que C1-6 alquila, (CO)C1-6 alquila, SO2C5-6 arila, e SO2C1-6 alquila, é opcionalmente substituída com C1-6 alcóxi, halogênio, C5-6 arila,e C1-6 heteroarila; R10 e R11 são tomados em conjunto para formar um anel heterocíclico monocíclico ou bicíclico saturado ou não saturado de 5 a 10 membros, em que o anel heterocíclico monocíclico ou bicíclico saturado ou não saturado de 5 a 10 membros é opcionalmente substituído com os substituintes selecionados do grupo que consiste em amino, C2-4 alquilamino, C2-4 acilamino, - NHC(NH)CH2Cl, -NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)2, C2-4 alquila, halogênio, C2-4 alcóxi e hidroxila; R12, R13, R14 e R15 são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alquilamino, C5-6 arila e C1-6 heteroarila; ou R12 e R13 podem ser tomados em conjunto para formar =O ou =S; ou R14 e R15 podem ser tomados em conjunto para formar =O ou =S; R16 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, arila monocíclica ou bicíclica com 5-10 membros, e heteroarila monocíclica ou bicíclica com 5-10 membros com 1- 5 heteroátomos selecionados dentre N, S ou O, em que arila monocíclica ou bicíclica de 5 a 10 membros, e heteroarila monocíclica ou bicíclica de 5 a 10 membros são opcionalmente substituídas por 1-5 substituintes selecionados do grupo que consiste em hidroxila, ciano, halogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C3-6 cicloalquila, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C1-6 acilamino, C1-6 alquilamino, C5-6 arila, C1-6 alquil-C5-6 arila, C2-6 alquenil-C5-6 arila, C1-6 heterociclila, C1-6 alquil-C1-6 heterociclila, C1-6 heteroarila, e C1-6 alquil- C1-6 heteroarila, em que C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C3-6 cicloalquila, C5-6 arila, C1-6 alquil-C5-6 arila, C1-6 heteroarila, C1-6 alquil-C1-6 heteroarila, e C1-6 alquil-C1-6 heterociclila é opcionalmente substituído por um ou mais dos grupos selecionados dentre hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C3-8 cicloalquila, C1-6 heteroarila, halogênio, hidroxila, -CH2OH, -COOH, e ciano; R17 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, hidroxila, ciano, halogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C1-6 acilamino, C1-6 alquilamino, C5-6 arila e C1-6 heteroarila, em que C1-6 alcóxi, e C1-6 haloalcóxi, é opcionalmente substituído por um ou mais dos grupos selecionados dentre hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 alquil-hidróxi, ciano e hidroxila; e R18 é independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, C1-6 alquila e suas combinações.
4. COMPOSTO DE FÓRMULA (I), de acordo com a reivindicação 1, seus polimorfos, estereoisômeros, pró- fármacos, solvatos, co-cristais, intermediários, sais farmaceuticamente aceitáveis e seus metabolitos, caracterizado por
X ser selecionado a partir de O ou S; Y ser selecionado a partir de O, N, S, S(O), SO2 ou C; Z ser selecionado a partir de N ou CR17; A ser selecionado a partir de N ou CR1; B ser selecionado a partir de N ou CR2; n ser 0-1; R1 e R2 serem independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, hidroxila, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila e C1-6 haloalcóxi, em que C1-6 alcóxi, e C1-6 haloalcóxi, é opcionalmente substituído por um ou mais dos grupos selecionados dentre hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 alquil-hidróxi, ciano e hidroxila; R3 está ausente ou é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila, C1-6 alquilamino, C1-6 haloalquila, C(O)C1-6 alquila, C(O)C1-6 haloalquila, C(O)NR18, C(O)C1-6 alquilamino, SO2C1-6 alquila, SO2C1-6 haloalquila, SO2C3-6 cicloalquila, SO2NR18, SO2NC1-6 alquilamino, C5-6 arila, C1-6 heteroarila, C(O)C5-6 arila, C(O)C1-6 heteroarila, SO2C5-6 arila, e SO2C1-6 heteroarila em que C1-6 alquila, (CO)C1-6 alquila, C(O)C1-6 haloalquila, SO2C5-6 arila, e SO2C1-6 alquila, é opcionalmente substituído com C1-6 alcóxi, halogênio, C5-6 arila, e C1-6 heteroarila; R10 e R11 são tomados em conjunto para formar um anel heterocíclico monocíclico ou bicíclico saturado ou não saturado de 5 a 10 membros, em que o anel heterocíclico monocíclico ou bicíclico saturado ou não saturado de 5 a 10 membros é opcionalmente substituído com os substituintes selecionados do grupo que consiste em amino, C2-4 alquilamino, C2-4 acilamino, - NHC(NH)CH2Cl, -NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)2, C2-4 alquila, halogênio, C2-4 alcóxi e hidroxila; R12 e R13 podem ser tomados em conjunto para formar =O ou =S; ou R14 e R15 podem ser tomados em conjunto para formar =O ou =S; R16 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, arila monocíclica ou bicíclica com 5-10 membros, e heteroarila monocíclica ou bicíclica com 5-10 membros com 1- 5 heteroátomos selecionados dentre N, S ou O, em que arila monocíclica ou bicíclica de 5 a 10 membros, e heteroarila monocíclica ou bicíclica de 5 a 10 membros são opcionalmente substituídas por 1-5 substituintes selecionados do grupo que consiste em hidroxila, ciano, halogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C3-6 cicloalquila, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C1-6 acilamino, C1-6 alquilamino, C5-6 arila, C1-6 alquil-C5-6 arila, C2-6 alquenil-C5-6 arila, C1-6 heterociclila, C1-6 alquil-C1-6 heterociclila, C1-6 heteroarila, e C1-6 alquil- C1-6 heteroarila, em que C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C3-6 cicloalquila, C5-6 arila, C1-6 alquil-C5-6 arila, C1-6 heteroarila, C1-6 alquil-C1-6 heteroarila, e C1-6 alquil-C1-6 heterociclila é opcionalmente substituído por um ou mais dos grupos selecionados dentre hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C3-8 cicloalquila, C1-6 heteroarila, halogênio, hidroxila, -CH2OH, -COOH, e ciano; R17 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, hidroxila, ciano, halogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C1-6 acilamino, C1-6 alquilamino, C5-6 arila, e C1-6 heteroarila, em que
C1-6 alcóxi e C1-6 haloalcóxi, é opcionalmente substituído por um ou mais dos grupos selecionados dentre hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 alquil-hidróxi, ciano e hidroxila; e R18 é independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, C1-6 alquila, e suas combinações.
5. COMPOSTO DE FÓRMULA (I), de acordo com a reivindicação 1, seus polimorfos, estereoisômeros, pró- fármacos, solvatos, co-cristais, intermediários, sais farmaceuticamente aceitáveis e seus metabolitos, caracterizado por X ser O ou S; Y ser selecionado a partir de O, N, S, S(O), SO2 ou C; Z ser selecionado a partir de N ou CR17; A ser CR1; B ser CR2; n ser 0-1; R1 e R2 serem independentemente selecionados de hidrogênio; R3 estar ausente ou ser selecionado a partir de hidrogênio, C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila, C(O)C1-6 alquila, SO2C3-6 cicloalquila, SO2C5-6 arila, e SO2C1-6 alquila, em que SO2C1-6 alquila, SO2C5-6 arila é opcionalmente substituída por C1-6 alcóxi, halogênio, C5-6 arila e C1-6 heteroarila; R10 e R11 serem tomados em conjunto para formar um anel heterocíclico monocíclico ou bicíclico saturado de 5-6 membros, em que o anel heterocíclico monocíclico saturado de 5-6 membros é opcionalmente substituído pelos substituintes selecionados a partir de amino, -NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)2 ou C1-6 alquilamino; R12, R13, R14 e R15 são independentemente selecionados de hidrogênio ou C1-6 alquila; R12 e R13 podem ser tomados em conjunto para formar =O ou =S; ou R14 e R15 podem ser tomados em conjunto para formar =O ou =S; R16 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, arila bicíclica com 5-10 membros, e heteroarila bicíclica com 5-10 membros com 1-2 heteroátomos selecionados dentre N ou O, em que arila bicíclica com 5-10 membros, e heteroarila bicíclica com 5-10 membros são opcionalmente substituídas por 1-3 substituintes selecionados do grupo que consiste em halogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C5-6 arila, C1-6 alquil- C5-6 arila, C2-6 alquenil-C5-6 arila, C1-6 heterociclila, C1-6 alquil-C1-6 heterociclila, C1-6 heteroarila, e C1-6 alquil-C1-6 heteroarila, em que C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C5-6 arila, C1-6 alquil-C5-6 arila, C1-6 heteroarila, C1-6 alquil- C1-6 heteroarila, e C1-6 alquil-C1-6 heterociclila é opcionalmente substituído com um ou mais dos grupos selecionados a partir de hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C3-8 cicloalquila, C1-6 heteroarila, halogênio, hidroxila, - CH2OH, -COOH e ciano; R17 é selecionado a partir de hidrogênio ou e C1-6 alquila; e R18 é independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, C1-6 alquila e suas combinações.
6. COMPOSTO DE FÓRMULA (II)
Fórmula (II) seus polimorfos, estereoisômeros, pró-fármacos, solvatos, co-cristais, intermediários, sais farmaceuticamente aceitáveis e seus metabolitos, caracterizado por X ser selecionado a partir de O ou S; Y ser selecionado a partir de O, N, S, S(O), SO2 ou C; Z ser selecionado a partir de N ou CR17; A ser selecionado a partir de N ou CR1; B ser selecionado a partir de N ou CR2; D ser selecionado a partir de N ou CR5; E ser selecionado a partir de N ou CR6; F ser selecionado a partir de N ou CR7; G ser selecionado a partir de N ou CR8; n ser 0-2; R1, R2, R5, R6, R7, R8 e R9 serem independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, hidroxila, ciano, halogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C1-6 acilamino, C1-6 alquilamino, C5-6 arila, C2-6 alquenil- C5-6 arila e C1-6 heteroarila, em que C1-6 alcóxi, e C1-6 haloalcóxi, é opcionalmente substituído por um ou mais dos grupos selecionados dentre hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 alquil-hidróxi, ciano e hidroxila; R3 está ausente ou é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila, C1-6 alquilamino, C1-6 haloalquila, C(O)C1-6 alquila, C(O)C1-6 haloalquila, C(O)NR18, C(O)C1-6 alquilamino, SO2C1-6 alquila, SO2C1-6 haloalquila, SO2C3-6 cicloalquila, SO2NR18, SO2NC1-6 alquilamino, C5-6 arila, C1-6 heteroarila, C(O)C5-6 arila, C(O)C1-6 heteroarila, SO2C5-6 arila e SO2C1-6 heteroarila, em que C1-6 alquila, (CO)C1-6 alquila, C(O)C1-6 haloalquila, SO2C5-6 arila, e SO2C1-6 alquila, é opcionalmente substituída por C1-6 alcóxi, halogênio, C5-6 arila, e C1-6 heteroarila; R4 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi, C3-6 cicloalquila, C(O)C1-6 alquila, C(O)C1-6 haloalquila, C(O)NR18, C(O)C1-6 alquilamino, SO2C1-6 alquila, SO2C1-6 haloalquila, SO2NR18, SO2NC1-6 alquilamino, C5-6 arila, C1-6 alquil-C5-6 arila, C1-6 heterociclila, C1-6 alquil-C1-6 heterociclila, C1-6 heteroarila, C1-6 alquil-C1-6 heteroarila, C(O)C5-6 arila, C(O)C1-6 heteroarila, SO2C5-6 arila, e SO2C1-6 heteroarila, em que C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C3-6 cicloalquila, C5-6 arila, C1-6 alquil-C5-6 arila, C1-6 heterociclila, C1-6 alquil-C1-6 heterociclila, C1-6 heteroarila, C1-6 alquil-C1-6 heteroarila, (CO)C1-6 alquila, C(O)C1-6 haloalquila, e SO2C1-6 alquila, é opcionalmente substituída com um ou mais grupos selecionados a partir de hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C3-8 cicloalquila, C5-6 arila, C1-6 heteroarila, halogênio, hidroxila, -CH2OH, -COOH e ciano; R10 é hidrogênio;
R11 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila, C1-6 alquilamino, C1-6 haloalquila, C(O)C1-6 alquila, C(O)C1-6 haloalquila, C(O)NR18, C(O)C1-6 alquilamino, SO2C1-6 alquila, SO2C1-6 haloalquila, SO2C3-6 cicloalquila, SO2NR18, SO2NC1-6 alquilamino, C5-6 arila, C1-6 heteroarila, C(O)C5-6 arila, C(O)C1-6 heteroarila, SO2C5-6 arila, e SO2C1-6 heteroarila, em que C1-6 alquila, (CO)C1-6 alquila, C(O)C1-6 haloalquila, SO2C5-6 arila e SO2C1-6 alquila, é opcionalmente substituído com C1-6 alcóxi, halogênio, C5-6 arila, e C1-6 heteroarila; e anel heterocíclico saturado monocíclico ou bicíclico de 5 a 10 membros com 1-3 heteroátomos selecionados dentre N, S ou O, ou R10 e R11 podem ser tomados em conjunto para formar um anel heterocíclico monocíclico ou bicíclico saturado ou não saturado de 5 a 10 membros, em que o anel heterocíclico monocíclico ou bicíclico saturado ou não saturado de 5 a 10 membros é opcionalmente substituído com os substituintes selecionados do grupo que consiste em amino, C1-6 alquilamino, C1-6 acilamino, - NHC(NH)CH2Cl, -NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)2, C1-6 alquila, halogênio, C1-6 alcóxi e hidroxila; R17 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, hidroxila, ciano, halogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C1-6 acilamino, C1-6 alquilamino, C5-6 arila e C1-6 heteroarila, em que C1-6 alcóxi e C1-6 haloalcóxi, é opcionalmente substituído por um ou mais dos grupos selecionados dentre hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 alquil-hidróxi, ciano e hidroxila; e
R18 é independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, C1-6 alquila e suas combinações.
7. COMPOSTO DE FÓRMULA (III) Fórmula (III) seus polimorfos, estereoisômeros, pró-fármacos, solvatos, co-cristais, intermediários, sais farmaceuticamente aceitáveis e seus metabolitos, caracterizado por X ser selecionado a partir de O ou S; Y ser selecionado a partir de O, N, S, S(O), SO2 ou C; Z ser selecionado a partir de N ou CR17; n ser 0-2; R1, R2, R5, R6, R7, R8 e R9 serem independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, hidroxila, ciano, halogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C1-6 acilamino, C1-6 alquilamino, C5-6 arila, C2-6 alquenil- C5-6 arila, e C1-6 heteroarila, em que C1-6 alcóxi e C1-6 haloalcóxi, é opcionalmente substituído por um ou mais dos grupos selecionados dentre hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 alquil-hidróxi, ciano e hidroxila; R3 está ausente ou é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila, C1-6 alquilamino, C1-6 haloalquila, C(O)C1-6 alquila, C(O)C1-6 haloalquila, C(O)NR18, C(O)C1-6 alquilamino, SO2C1-6 alquila, SO2C1-6 haloalquila, SO2C3-6 cicloalquila, SO2NR18, SO2NC1-6 alquilamino, C5-6 arila, C1-6 heteroarila, C(O)C5-6 arila, C(O)C1-6 heteroarila, SO2C5-6 arila, e SO2C1-6 heteroarila, em que C1-6 alquila, (CO)C1-6 alquila, C(O)C1-6 haloalquila, SO2C5-6 arila, e SO2C1-6 alquila, é opcionalmente substituída por C1-6 alcóxi, halogênio, C5-6 arila, e C1-6 heteroarila; R4 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi, C3-6 cicloalquila, C(O)C1-6 alquila, C(O)C1-6 haloalquila, C(O)NR18, C(O)C1-6 alquilamino, SO2C1-6 alquila, SO2C1-6 haloalquila, SO2NR18, SO2NC1-6 alquilamino, C5-6 arila, C1-6 alquil-C5-6 arila, C1-6 heterociclila, C1-6 alquil-C1-6 heterociclila, C1-6 heteroarila, C1-6 alquil-C1-6 heteroarila, C(O)C5-6 arila, C(O)C1-6 heteroarila, SO2C5-6 arila, e SO2C1-6 heteroarila, em que C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C3-6 cicloalquila, C5-6 arila, C1-6 alquil-C5-6 arila, C1-6 heterociclila, C1-6 alquil-C1-6 heterociclila, C1-6 heteroarila,C1-6 alquil-C1-6 heteroarila, (CO)C1-6 alquila, C(O)C1-6 haloalquila, e SO2C1-6 alquila, é opcionalmente substituída com um ou mais grupos selecionados a partir de hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C3-8 cicloalquila, C5-6 arila, C1-6 heteroarila, halogênio, hidroxila, -CH2OH, -COOH e ciano; R10 é hidrogênio; R11 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila, C1-6 alquilamino, C1-6 haloalquila, C(O)C1-6 alquila, C(O)C1-6 haloalquila, C(O)NR18, C(O)C1-6 alquilamino, SO2C1-6 alquila, SO2C1-6 haloalquila, SO2C3-6 cicloalquila, SO2NR18, SO2NC1-6 alquilamino,
C5-6 arila, C1-6 heteroarila, C(O)C5-6 arila, C(O)C1-6 heteroarila, SO2C5-6 arila e SO2C1-6 heteroarila, em que C1-6 alquila, (CO)C1-6 alquila, C(O)C1-6 haloalquila, SO2C5-6 arila, e SO2C1-6 alquila, é opcionalmente substituído com C1-6 alcóxi, halogênio, C5-6 arila e C1-6 heteroarila; e anel heterocíclico saturado monocíclico ou bicíclico de 5 a 10 membros com 1-3 heteroátomos selecionados dentre N, S ou O, ou R10 e R11 podem ser tomados em conjunto para formar um anel heterocíclico monocíclico ou bicíclico saturado ou não saturado de 5 a 10 membros, em que o anel heterocíclico monocíclico ou bicíclico saturado ou não saturado de 5 a 10 membros é opcionalmente substituído com os substituintes selecionados do grupo que consiste em amino, C1-6 alquilamino, C1-6 acilamino, - NHC(NH)CH2Cl, -NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)2, C1-6 alquila, halogênio, C1-6 alcóxi e hidroxila; R17 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, hidroxila, ciano, halogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C1-6 acilamino, C1-6 alquilamino, C5-6 arila, e C1-6 heteroarila, em que C1-6 alcóxi e C1-6 haloalcóxi, é opcionalmente substituído por um ou mais dos grupos selecionados dentre hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 alquil-hidróxi, ciano e hidroxila; e R18 é independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, C1-6 alquila e suas combinações.
8. COMPOSTO DE FÓRMULA (I), de acordo com a reivindicação 1, ou seus polimorfos, estereoisômeros, pró- fármacos, solvatos, co-cristais, intermediários, sais farmaceuticamente aceitáveis e seus metabolitos, caracterizado por ser selecionado a partir do grupo consistindo em: (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1- (ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-3,4-di-hidro-5-oxa-1,2a- diazaacenaftalen-7-il)metanona (1), (R)-(3-aminopirrolidin-1-il)(2-(1- (ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-3,4-di-hidro-5-oxa-1,2a- diazaacenaftalen-7-il)metanona (2), (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(etil-1H-indol-2- il)-3,4-di-hidro-5-oxa-1,2a-diazaacenaftalen-7-il)metanona (3), (2-(aminometil)piperidin-1-il)(2-(1- (ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-3,4-di-hidro-5-oxa-1,2a- diazaacenaftalen-7-il)metanona (4), (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-etil-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-3,4-di-hidro-5-oxa-1,2a- diazaacenaftalen-7-il)metanona (5), (R)-(3-aminopiperidin-1- il)(1-(1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-8,9-di-hidro-7H-6- oxa-2,9a-diazabenzo[cd]azulen-4-il)metanona (6), (R)-(3-aminopirrolidin-1-il)(1-(1- (ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-8,9-di-hidro-7H-6-oxa-2,9a- diazabenzo[cd]azulen-4-il)metanona (7), (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1- (ciclopropilmetil)-7-metil-1H-indol-2-il)-3,4-di-hidro-5-oxa- 1,2a-diazaacenaftalen-7-il)metanona (8), (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1- (ciclopropilmetil)-5-fluoro-1H-indol-2-il)-3,4-di-hidro-5- oxa-1,2a-diazaacenaftalen-7-il)metanona (9),
(R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(piridin-4- ilmetil)-1H-indol-2-il)-3,4-di-hidro-5-oxa-1,2a- diazaacenaftalen-7-il)metanona (10), (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(piridin-2- ilmetil)-1H-indol-2-il)-3,4-di-hidro-5-oxa-1,2a- diazaacenaftalen-7-il)metanona (11), (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(3- etilbenzo[b]tiofen-2-il)-3,4-di-hidro-5-oxa-1,2a- diazaacenaftalen-7-il)metanona (12), (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(4-clorobenzil)- 1H-indol-2-il)-3,4-di-hidro-5-oxa-1,2a-diazaacenaftalen-7- il)metanona (13), (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(2-fluorobenzil)- 1H-indol-2-il)-3,4-di-hidro-5-oxa-1,2a-diazaacenaftalen-7- il)metanona (14), (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(4-fluorobenzil)- 1H-indol-2-il)-3,4-di-hidro-5-oxa-1,2a-diazaacenaftalen-7- il)metanona (15), (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(piridin-3- ilmetil)-1H-indol-2-il)-3,4-di-hidro-5-oxa-1,2a- diazaacenaftalen-7-il)metanona (16), (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1- (ciclopropilmetil)-5,6-dimetoxi-1H-indol-2-il)-3,4-di-hidro- 5-oxa-1,2a-diazaacenaftalen-7-il)metanona (17), (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-benzil-1H-indol-2- il)-3,4-di-hidro-5-oxa-1,2a-diazaacenaftalen-7-il)metanona (18), (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(4-metoxibenzil)- 1H-indol-2-il)-3,4-di-hidro-5-oxa-1,2a-diazaacenaftalen-7- il)metanona (19),
(R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(2-metoxietil)-1H- indol-2-il)-3,4-di-hidro-5-oxa-1,2a-diazaacenaftalen-7- il)metanona (20), (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(6-metoxi-1-(2- metoxietil)-1H-indol-2-il)-3,4-di-hidro-5-oxa-1,2a- diazaacenaftalen-7-il)metanona (21), (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(2-hidroxietil)- 1H-indol-2-il)-3,4-di-hidro-5-oxa-1,2a-diazaacenaftalen-7- il)metanona (22), (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1- (ciclopropilmetil)-6-metoxi-1H-indol-2-il)-3,4-di-hidro-5- oxa-1,2a-diazaacenaftalen-7-il)metanona (23), (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-((3-fluoropiridin- 4-il)metil)-1H-indol-2-il)-3,4-di-hidro-5-oxa-1,2a- diazaacenaftalen-7-il)metanona (24), (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(pirazin-2- ilmetil)-1H-indol-2-il)-3,4-di-hidro-5-oxa-1,2a- diazaacenaftalen-7-il)metanona (25), (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-((3-fluoropiridin- 2-il)metil)-1H-indol-2-il)-3,4-di-hidro-5-oxa-1,2a- diazaacenaftalen-7-il)metanona (26), (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(pirimidin-2- ilmetil)-1H-indol-2-il)-3,4-di-hidro-5-oxa-1,2a- diazaacenaftalen-7-il)metanona (27), (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1- (ciclopropilmetil)-6-fluoro-1H-indol-2-il)-3,4-di-hidro-5- oxa-1,2a-diazaacenaftalen-7-il)metanona (28), (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(pirimidin-5- ilmetil)-1H-indol-2-il)-3,4-di-hidro-5-oxa-1,2a- diazaacenaftalen-7-il)metanona (29),
(R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(piridazin-3- ilmetil)-1H-indol-2-il)-3,4-di-hidro-5-oxa-1,2a- diazaacenaftalen-7-il)metanona (30), (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-isobutil-1H-indol- 2-il)-3,4-di-hidro-5-oxa-1,2a-diazaacenaftalen-7-il)metanona (31), (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1- (ciclopropilmetil)-5,6-difluoro-1H-indol-2-il)-3,4-di-hidro- 5-oxa-1,2a-diazaacenaftalen-7-il)metanona (32), (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-((3-fluoropiridin- 2-il)metil)-6-metoxi-1H-indol-2-il)-3,4-di-hidro-5-oxa-1,2a- diazaacenaftalen-7-il)metanona (33), (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(7-cloro-1-((3- fluoropiridin-2-il)metil)-1H-indol-2-il)-3,4-di-hidro-5-oxa- 1,2a-diazaacenaftalen-7-il)metanona (34), (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(6-fluoro-1-((3- fluoropiridin-2-il)metil)-1H-indol-2-il)-3,4-di-hidro-5-oxa- 1,2a-diazaacenaftalen-7-il)metanona (35), (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(7-cloro-1-(2- metoxietil)-1H-indol-2-il)-3,4-di-hidro-5-oxa-1,2a- diazaacenaftalen-7-il)metanona (36), sal do ácido (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(4- (hidroximetil)benzil-1H-indol-2-il)-3,4-di-hidro-5-oxa-1,2a- diazaacenaftalen-7-il)metanona trifluoroacético (37), sal do ácido (R,E)-N-(1-(2-(1-(cicloproiylmetil)- 1H-indol-2-il)-3,4-di-hidro-5-oxa-1,2a-diazaacenaftileno-7- carbonil)piperidin-3-il)-4-(dimetilamino)but-2-enamida trifluoroacético (38),
(R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(7-cloro-1-(4- metoxibenzil)-1H-indol-2-il)-3,4-di-hidro-5-oxa-1,2a- diazaacenaftalen-7-il)metanona (39), (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-((tetra-hidro-2H- piran-4-il)metil)-1H-indol-2-il)-3,4-di-hidro-5-oxa-1,2a- diazaacenaftalen-7-il)metanona (40), (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(ciclobutilmetil)- 1H-indol-2-il)-3,4-di-hidro-5-oxa-1,2a-diazaacenaftalen-7- il)metanona (41), ácido (R)-2-(2-(7-(3-aminopiperidina-1-carbonil)- 3,4-di-hidro-5-ox1,2adiazaacenaftalen-2-il)-1H-indol-1- il)acético (42), (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(piperidin-4- ilmetil)-1H-indol-2-il)-3,4-di-hidro-5-oxa-1,2a- diazaacenaftalen-7-il)metanona (43), (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(oxetan-3- ilmetil)-1H-indol-2-il)-3,4-di-hidro-5-oxa-1,2a- diazaacenaftalen-7-il)metanona (44), (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-((1-metilpiridin- 4-il)metil)-1H-indol-2-il)-3,4-di-hidro-5-oxa-1,2a- diazaacenaftalen-7-il)metanona (45), (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(5-fluoro-1-(4- metoxibenzil)-1H-indol-2-il)-3,4-di-hidro-5-oxa-1,2a- diazaacenaftalen-7-il)metanona (46), (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(2,2- difluoroetil)-1H-indol-2-il)-3,4-di-hidro-5-oxa-1,2a- diazaacenaftalen-7-il)metanona (47), (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(5-fluoro-1-(2- metoxietil)-1H-indol-2-il)-3,4-di-hidro-5-oxa-1,2a- diazaacenaftalen-7-il)metanona (48),
(R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(6-fluoro-1-(4- fluorobenzil)-1H-indol-2-il)-3,4-di-hidro-5-oxa-1,2a- diazaacenaftalen-7-il)metanona (49), (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(6-fluoro-1-(4- metoxibenzil)-1H-indol-2-il)-3,4-di-hidro-5-oxa-1,2a- diazaacenaftalen-7-il)metanona (50), (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(4-fluorobenzil)- 6-metoxi-1H-indol-2-il)-3,4-di-hidro-5-oxa-1,2a- diazaacenaftalen-7-il)metanona (51), (3-aminopiperidin-1-il)(2-(6-fluoro-1-(2- metoxietil)-1H-indol-2-il)-3,4-di-hidro-5-oxa-1,2a- diazaacenaftalen-7-il)metanona (52), (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(7-cloro-1- (ciclobutilmetil)-1H-indol-2-il)-3,4-di-hidro-5-oxa-1,2a- diazaacenaftalen-7-il)metanona (53), (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(5,6-difluoro-1-(2- metoxietil)-1H-indol-2-il)-3,4-di-hidro-5-oxa-1,2a- diazaacenaftalen-7-il)metanona (54), (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(7-cloro-1-isobutil- 1H-indol-2-il)-3,4-di-hidro-5-oxa-1,2a-diazaacenaftalen-7- il)metanona (55), (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(7-cloro-1-(2,2- difluoroetil)-1H-indol-2-il)-3,4-di-hidro-5-oxa-1,2a- diazaacenaftalen-7-il)metanona (56), (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(7-cloro-1- (ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-3,4-di-hidro-5-oxa-1,2a- diazaacenaftalen-7-il)metanona (57), (R,E)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1- (ciclopropilmetil)-5-estiril-1H-indol-2-il)-3,4-di-hidro-5- oxa-1,2a-diazaacenaftalen-7-il)metanona (58),
(R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-((4-metiltiazol-2- il)metil)-1H-indol-2-il)-3,4-di-hidro-5-oxa-1,2a- diazaacenaftalen-7-il)metanona (59), (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1- (ciclopropilmetil)-5-metoxi-1H-indol-2-il)-3,4-di-hidro-5- oxa-1,2a-diazaacenaftalen-7-il)metanona (60), (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1- (ciclopropilmetil)-6-(hidroximetil)-1H-indol-2-il)-3,4-di- hidro-5-oxa-1,2a-diazaacenaftalen-7-il)metanona (61), (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1- (ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-3,3-dimetil-3,4-di-hidro-5- oxa-1,2a-diazaacenaftalen-7-il)metanona (62), (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1- (ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-5,6-di-hidro-4H- imidazo[1,5,4-de]quinoxalin-8-il)metanona (63), (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1- (ciclopropilmetil)-5-fluoro-1H-indol-2-il)-5,6-di-hidro-4H- imidazo[1,5,4-de]quinoxalin-8-il)metanona (64), (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1- (ciclopropilmetil)-6-fluoro-1H-indol-2-il)-5,6-di-hidro-4H- imidazo[1,5,4-de]quinoxalin-8-il)metanona (65), (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(piridin-3- ilmetil)-1H-indol-2-il)-5,6-di-hidro-4H-imidazo[1,5,4- de]quinoxalin-8-il)metanona (66), (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(5-bromo-1- (ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-5,6-di-hidro-4H- imidazo[1,5,4-de]quinoxalin-8-il)metanona (67), (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1- (ciclopropilmetil)-5-(piridin-3-il)-1H-indol-2-il)-5,6-di- hidro-4H-imidazo[1,5,4-de]quinoxalin-8-il)metanona (68),
(R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(piridin-2- ilmetil)-1H-indol-2-il)-5,6-di-hidro-4H-imidazo[1,5,4- de]quinoxalin-8-il)metanona (69), (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(2-fluorobenzil)- 1H-indol-2-il)-5,6-di-hidro-4H-imidazo[1,5,4-de]quinoxalin-8- il)metanona (70), (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(piridin-4- ilmetil)-1H-indol-2-il)-5,6-di-hidro-4H-imidazo[1,5,4- de]quinoxalin-8-il)metanona (71), (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1- (ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-6-metil-5,6-di-hidro-4H- imidazo[1,5,4-de]quinoxalin-8-il)metanona (72), (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1- (ciclopropilmetil)-6-metoxi-1H-indol-2-il)-3,4-di-hidro-5- oxa-1,2a-diazaacenaftalen-7-il)metanona (73), (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1- (ciclopropilmetil)-6-metoxi-1H-indol-2-il)-6-metil-5,6-di- hidro-4H-imidazo[1,5,4-de]quinoxalin-8-il)metanona (74), (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1- (ciclopropilmetil)-5-fluoro-1H-indol-2-il)-6-metil-5,6-di- hidro-4H-imidazo[1,5,4-de]quinoxalin-8-il)metanona (75), (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1- (ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-6-(metilsulfonil)-5,6-di- hidro-4H-imidazo[1,5,4-de]quinoxalin-8-il)metanona (76), (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1- (ciclopropilmetil)-5,6-difluoro-1H-indol-2-il)-5,6-di-hidro- 4H-imidazo[1,5,4-de]quinoxalin-8-il)metanona (77), (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(6-ciclopropil-2-(1- (ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-5,6-di-hidro-4H- imidazo[1,5,4-de]quinoxalin-8-il)metanona (78),
(R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1- (ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-6-(fenetilsulfonil)-5,6-di- hidro-4H-imidazo[1,5,4-de]quinoxalin-8-il)metanona (79), (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1- (ciclopropilmetil)-4-fluoro-1H-indol-2-il)-5,6-di-hidro-4H- imidazo[1,5,4-de]quinoxalin-8-il)metanona (80), (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(6-((4- clorofenil)sulfonil)-2-(1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)- 5,6-di-hidro-4H-imidazo[1,5,4-de]quinoxalin-8-il)metanona (81), (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1- (ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-6-(ciclopropilsulfonil)- 5,6-di-hidro-4H-imidazo[1,5,4-de]quinoxalin-8-il)metanona (82), (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1- (ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-6-((2-etoxietil)sulfonil)- 5,6-di-hidro-4H-imidazo[1,5,4-de]quinoxalin-8-il)metanona (83), (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1- (ciclopropilmetil)-7-metil-1H-indol-2-il)-5,6-di-hidro-4H- imidazo[1,5,4-de]quinoxalin-8-il)metanona (84), (R)-1-(8-(3-aminopiperidina-1-carbonil)-2-(1- (ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-4,5-di-hidro-6H- imidazo[1,5,4-de]quinoxalin-6-il)etan-1-ona (85), (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1- (ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-5,6-di-hidro-4H- imidazo[1,5,4-de]quinoxalin-8-il)metanotiona (86), (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(7-cloro-1- (ciclopropilmetil)-6-fluoro-1H-indol-2-il)-3,4-di-hidro-5- oxa-1,2a-diazaacenaftalen-7-il)metanona (87), e
(R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(7-cloro-1- (pirimidin-5-ilmetil)-1H-indol-2-il)-3,4-di-hidro-5-oxa-1,2a- diazaacenaftalen-7-il)metanona (88),
9. PROCESSO DE PREPARAÇÃO DE COMPOSTOS DE FÓRMULA (I), conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8, ou seus polimorfos, estereoisômeros, pró-fármacos, solvatos, co-cristais, intermediários, sais farmaceuticamente aceitáveis e seus metabolitos, caracterizado por compreender a reação de Fórmula (IV) e R16C(O)H em que R19 de Fórmula (IV) é selecionado a partir de nitro, e C1-6 alcóxi; R16 de R16C(O)H é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, arila monocíclica ou bicíclica de 5 a 10 membros, e heteroarila monocíclica ou bicíclica de 5 a 10 membros com 1-5 heteroátomos selecionados dentre N, S ou O, em que arila monocíclica ou bicíclica de 5- 10 membros, e heteroarila monocíclica ou bicíclica de 5-10 membros são opcionalmente substituídas com 1-5 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, ciano, halogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C3-6 cicloalquila, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C1-6 acilamino, C1-6 alquilamino, C5-6 arila, C1-6 alquil-C5-6 arila, C2-6 alquenil- C5-6 arila, C1-6 heterociclila, C1-6 alquil-C1-6 heterociclila, C1-6 heteroarila,
e C1-6 alquil- C1-6 heteroarila, em que C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C3-6 cicloalquila, C5-6 arila, C1-6 alquil-C5-6 arila, C1-6 heteroarila, C1-6 alquil-C1-6 heteroarila, e C1-6 alquil-C1-6 heterociclila é opcionalmente substituída com um ou mais dos grupos selecionados a partir de hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C3-8 cicloalquila, C1-6 heteroarila, halogênio, hidroxila, -CH2OH, -COOH, e ciano; X de Fórmula (I) é selecionado a partir de O ou S; Y é selecionado a partir de O, N, S, S(O), SO2 ou C; Z é selecionado a partir de N ou CR17; A é selecionado a partir de N ou CR1; B é selecionado a partir de N ou CR2; n é 0-2; R1, e R2 são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, hidroxila, ciano, halogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C1-6 acilamino, C1-6 alquilamino, C5-6 arila, e C1-6 heteroarila, em que C1-6 alcóxi, e C1-6 haloalcóxi, é opcionalmente substituído com um ou mais dos grupos selecionados a partir de hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 alquil-hidróxi, ciano e hidroxila; R3 está ausente ou é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila, C1-6 alquilamino, C1-6 haloalquila, C(O)C1-6 alquila, C(O)C1-6 haloalquila, C(O)NR18, C(O)C1-6 alquilamino, SO2C1-6 alquila, SO2C3-6 cicloalquila, SO2C1-6 haloalquila, SO2NR18, SO2NC1-6 alquilamino, C5-6 arila, C1-6 heteroarila, C(O)C5-6 arila, C(O)C1-6 heteroarila, SO2C5-6 arila, e SO2C1-6 heteroarila, em que C1-6 alquila, (CO)C1-6 alquila, C(O)C1-6 haloalquila, SO2C5-6 arila, e SO2C1-6 alquila, é opcionalmente substituída com C1-6 alcóxi, halogênio, C5-6 arila, e C1-6 heteroarila; R10 é hidrogênio; R11 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila, C1-6 alquilamino, C1-6 haloalquila, C(O)C1-6 alquila, C(O)C1-6 haloalquila, C(O)NR18, C(O)C1-6 alquilamino, SO2C1-6 alquila, SO2C1-6 haloalquila, SO2C3-6 cicloalquila, SO2NR18, SO2NC1-6 alquilamino, C5-6 arila, C1-6 heteroarila, C(O)C5-6 arila, C(O)C1-6 heteroarila, SO2C5-6 arila, e SO2C1-6 heteroarila, em que C1-6 alquila, (CO)C1-6 alquila, C(O)C1-6 haloalquila, SO2C5-6 arila, e SO2C1-6 alquila, é opcionalmente substituído com C1-6 alcóxi, halogênio, C5-6 arila, e C1-6 heteroarila; e anel heterocíclico saturado monocíclico ou bicíclico de 5 a 10 membros com 1-3 heteroátomos selecionados dentre N, S ou O, ou R10 e R11 podem ser tomados em conjunto para formar um anel heterocíclico monocíclico ou bicíclico saturado ou não saturado de 5 a 10 membros, em que o anel heterocíclico monocíclico ou bicíclico saturado ou não saturado de 5 a 10 membros é opcionalmente substituído com os substituintes selecionados do grupo que consiste em amino, C1-6 alquilamino, C1-6 acilamino, -NHC(NH)CH2Cl, -NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)2, C1-6 alquila, halogênio, C1-6 alcóxi e hidroxila; R12, R13, R14 e R15 são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alquilamino, C5-6 arila, e C1-6 heteroarila; ou R12 e R13 podem ser tomados em conjunto para formar =O ou =S; ou R14 e R15 podem ser tomados em conjunto para formar =O ou =S; R16 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, arila monocíclica ou bicíclica de 5-10 membros, e heteroarila monocíclica ou bicíclica de 5-10 membros com 1-5 heteroátomos selecionados de N, S ou O, em que arila monocíclica ou bicíclica de 5-10 membros, e heteroarila monocíclica ou bicíclica de 5-10 membros são opcionalmente substituídas com 1-5 substituintes selecionados do grupo consistindo em hidroxila, ciano, halogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C3-6 cicloalquila, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C1-6 acilamino, C1-6 alquilamino, C5-6 arila, C1-6 alquil-C5-6 arila, C2-6 alquenil- C5-6 arila, C1-6 heterociclila, C1-6 alquil-C1-6 heterociclila, C1-6 heteroarila, e C1-6 alquil- C1-6 heteroarila, em que C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C3-6 cicloalquila, C5-6 arila, C1-6 alquil-C5-6 arila, C1-6 heteroarila, C1-6 alquil-C1-6 heteroarila, e C1-6 alquil-C1-6 heterociclila é opcionalmente substituída com um ou mais dos grupos selecionados a partir de hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C3-8 cicloalquila, C1-6 heteroarila, halogênio, hidroxila, -CH2OH, -COOH, e ciano; R17 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, hidroxila, ciano, halogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C1-6 acilamino, C1-6 alquilamino, C5-6 arila, e C1-6 heteroarila, em que C1-6 alcóxi, e C1-6 haloalcóxi, é opcionalmente substituído com um ou mais dos grupos selecionados a partir de hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 alquil-hidróxi, ciano e hidroxila; e R18 é independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, C1-6 alquila, e suas combinações.
10. PROCESSO DE PREPARAÇÃO DE COMPOSTOS DE FÓRMULA (II), conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8, ou seus polimorfos, estereoisômeros, pró-fármacos, solvatos, co-cristais, intermediários, sais farmaceuticamente aceitáveis e seus metabolitos, caracterizado por compreender a reação de Fórmula (IV) e Fórmula (V)
em que R19 de Fórmula (IV) é selecionado a partir de nitro, e C1-6 alcóxi; X de Fórmula (II) é selecionado a partir de O ou S; Y é selecionado a partir de O, N, S, S(O), SO2 ou C; Z é selecionado a partir de N ou CR17; A é selecionado a partir de N ou CR1; B é selecionado a partir de N ou CR2; D é selecionado a partir de N ou CR5; E é selecionado a partir de N ou CR6; F é selecionado a partir de N ou CR7; G é selecionado a partir de N ou CR8; n é 0-2; R1, R2, R5, R6, R7, R8, e R9 são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, hidroxila, ciano, halogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C1-6 acilamino, C1-6 alquilamino, C5-6 arila, C2-6 alquenil- C5-6 arila, e C1-6 heteroarila, em que C1-6 alcóxi, e C1-6 haloalcóxi, é opcionalmente substituído com um ou mais dos grupos selecionados a partir de hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 alquil-hidróxi, ciano e hidroxila; R3 está ausente ou é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila, C1-6 alquilamino, C1-6 haloalquila, C(O)C1-6 alquila, C(O)C1-6 haloalquila, C(O)NR18, C(O)C1-6 alquilamino, SO2C1-6 alquila, SO2C1-6 haloalquila, SO2C3-6 cicloalquila, SO2NR18, SO2NC1-6 alquilamino, C5-6 arila, C1-6 heteroarila, C(O)C5-6 arila, C(O)C1-6 heteroarila, SO2C5-6 arila, e SO2C1-6 heteroarila, em que C1-6 alquila, (CO)C1-6 alquila, C(O)C1-6 haloalquila, SO2C5-6 arila, e SO2C1-6 alquila, é opcionalmente substituído com C1-6 alcóxi, halogênio, C5-6 arila, e C1-6 heteroarila; R4 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi, C3-6 cicloalquila, C(O)C1-6 alquila, C(O)C1-6 haloalquila, C(O)NR18, C(O)C1-6 alquilamino, SO2C1-6 alquila, SO2C1-6 haloalquila, SO2NR18, SO2NC1-6 alquilamino, C5-6 arila, C1-6 alquil-C5-6 arila, C1-6 heterociclila, C1-6 alquil-C1-6 heterociclila, C1-6 heteroarila, C1-6 alquil-C1-6 heteroarila, C(O)C5-6 arila, C(O)C1-6 heteroarila, SO2C5-6 arila, e SO2C1-6 heteroarila, em que C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C3-6 cicloalquila, C5-6 arila, C1-6 alquil-C5-6 arila, C1-6 heterociclila, C1-6 alquil- C1-6 heterociclila, C1-6 heteroarila, C1-6 alquil-C1-6 heteroarila, (CO)C1-6 alquila, C(O)C1-6 haloalquila, e SO2C1-6 alquila, é opcionalmente substituído com um ou mais grupos selecionados a partir de hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C3-8 cicloalquila, C5-6 arila, C1-6 heteroarila, halogênio, hidroxila, -CH2OH, -COOH, e ciano; R10 é hidrogênio; R11 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila, C1-6 alquilamino, C1-6 haloalquila, C(O)C1-6 alquila, C(O)C1-6 haloalquila, C(O)NR18, C(O)C1-6 alquilamino, SO2C1-6 alquila, SO2C1-6 haloalquila, SO2C3-6 cicloalquila, SO2NR18, SO2NC1-6 alquilamino, C5-6 arila, C1-6 heteroarila, C(O)C5-6 arila, C(O)C1-6 heteroarila, SO2C5-6 arila, e SO2C1-6 heteroarila, em que C1-6 alquila, (CO)C1-6 alquila, C(O)C1-6 haloalquila, SO2C5-6 arila, e SO2C1-6 alquila, é opcionalmente substituído com C1-6 alcóxi, halogênio, C5-6 arila e C1-6 heteroarila; e anel heterocíclico saturado monocíclico ou bicíclico de 5 a 10 membros com 1-3 heteroátomos selecionados dentre N, S ou O, ou R10 e R11 podem ser tomados em conjunto para formar um anel heterocíclico monocíclico ou bicíclico saturado ou não saturado de 5 a 10 membros, em que o anel heterocíclico monocíclico ou bicíclico saturado ou não saturado de 5 a 10 membros é opcionalmente substituído com os substituintes selecionados do grupo que consiste em amino, C1-6 alquilamino, C1-6 acilamino, -NHC(NH)CH2Cl, - NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)2, C1-6 alquila, halogênio, C1-6 alcóxi e hidroxila; R17 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, hidroxila, ciano, halogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C1-6 acilamino, C1-6 alquilamino, C5-6 arila, e C1-6 heteroarila, em que C1-6 alcóxi, e C1-6 haloalcóxi, é opcionalmente substituído com um ou mais dos grupos selecionados a partir de hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 alquil-hidróxi, ciano e hidroxila; e R18 é independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, C1-6 alquila, e suas combinações; D de Fórmula (V) é selecionado a partir de N ou CR5; E é selecionado a partir de N ou CR6; F é selecionado a partir de N ou CR7; G é selecionado a partir de N ou CR8, R9 é H; e R4 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi, C3-6 cicloalquila, C(O)C1-6 alquila, C(O)C1-6 haloalquila, C(O)NR18, C(O)C1-6 alquilamino, SO2C1-6 alquila, SO2C1-6 haloalquila, SO2NR18, SO2NC1-6 alquilamino, C5-6 arila, C1-6 alquil-C5-6 arila, C1-6 heterociclila, C1-6 alquil-C1-6 heterociclila, C1-6 heteroarila, C1-6 alquil-C1-6 heteroarila, C(O)C5-6 arila, C(O)C1-6 heteroarila, SO2C5-6 arila, e SO2C1-6 heteroarila, em que C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C3-6 cicloalquila, C5-6 arila, C1-6 alquil- C5-6 arila, C1-6 heterociclila, C1-6 alquil-C1-6 heterociclila, C1-6 heteroarila, C1-6 alquil-C1-6 heteroarila, (CO)C1-6 alquila, C(O)C1-6 haloalquila, e SO2C1-6 alquila, é opcionalmente substituído com um ou mais grupos selecionados a partir de hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C3-8 cicloalquila, C5-6 arila, C1-6 heteroarila, halogênio, hidroxila, -CH2OH, -COOH e ciano.
11. PROCESSO DE PREPARAÇÃO DE COMPOSTOS DE FÓRMULA (III), conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8, ou seus polimorfos, estereoisômeros, pró-fármacos, solvatos, co-cristais, intermediários, sais farmaceuticamente aceitáveis e seus metabolitos, caracterizado por compreender a reação de Fórmula (IV) e Fórmula (VI)
em que R19 de Fórmula (IV) é selecionado a partir de nitro, e C1-6 alcóxi; X de Fórmula (III) é selecionado a partir de O ou S; Y é selecionado a partir de O, N, S, S(O), SO2 ou C; Z é selecionado a partir de N ou CR17; n é 0-2; R1, R2, R5, R6, R7, R8 e R9 são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, hidroxila, ciano, halogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C1-6 acilamino, C1-6 alquilamino, C5-6 arila, C2-6 alquenil- C5-6 arila, e C1-6 heteroarila, em que C1-6 alcóxi, e C1-6 haloalcóxi, é opcionalmente substituído com um ou mais dos grupos selecionados a partir de hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 alquil-hidróxi, ciano e hidroxila; R3 está ausente ou é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila, C1-6 alquilamino, C1-6 haloalquila, C(O)C1-6 alquila, C(O)C1-6 haloalquila, C(O)NR18, C(O)C1-6 alquilamino, SO2C1-6 alquila, SO2C1-6 haloalquila, SO2C3-6 cicloalquila, SO2NR18, SO2NC1-6 alquilamino, C5-6 arila, C1-6 heteroarila, C(O)C5-6 arila, C(O)C1-6 heteroarila, SO2C5-6 arila, e SO2C1-6 heteroarila, em que C1-6 alquila, (CO)C1-6 alquila, C(O)C1-6 haloalquila, SO2C5-6 arila, e SO2C1-6 alquila, é opcionalmente substituído com C1-6 alcóxi, halogênio, C5-6 arila, e C1-6 heteroarila; R4 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi, C3-6 cicloalquila, C(O)C1-6 alquila, C(O)C1-6 haloalquila, C(O)NR18, C(O)C1-6 alquilamino, SO2C1-6 alquila, SO2C1-6 haloalquila, SO2NR18, SO2NC1-6 alquilamino, C5-6 arila, C1-6 alquil-C5-6 arila, C1-6 heterociclila, C1-6 alquil-C1-6 heterociclila, C1-6 heteroarila, C1-6 alquil-C1-6 heteroarila, C(O)C5-6 arila, C(O)C1-6 heteroarila, SO2C5-6 arila, e SO2C1-6 heteroarila, em que C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C3-6 cicloalquila, C5-6 arila, C1-6 alquil-C5-6 arila, C1-6 heterociclila, C1-6 alquil- C1-6 heterociclila, C1-6 heteroarila,C1-6 alquil-C1-6 heteroarila, (CO)C1-6 alquila, C(O)C1-6 haloalquila, e SO2C1-6 alquila, é opcionalmente substituído com um ou mais grupos selecionados a partir de hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C3-8 cicloalquila, C5-6 arila, C1-6 heteroarila, halogênio, hidroxila, -CH2OH, COOH, e ciano; R10 é hidrogênio; R11 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila, C1-6 alquilamino, C1-6 haloalquila, C(O)C1-6 alquila, C(O)C1-6 haloalquila, C(O)NR18, C(O)C1-6 alquilamino, SO2C1-6 alquila, SO2C1-6 haloalquila, SO2C3-6 cicloalquila, SO2NR18, SO2NC1-6 alquilamino, C5-6 arila, C1-6 heteroarila, C(O)C5-6 arila, C(O)C1-6 heteroarila, SO2C5-6 arila, e SO2C1-6 heteroarila, em que C1-6 alquila, (CO)C1-6 alquila, C(O)C1-6 haloalquila, SO2C5-6 arila, e SO2C1-6 alquila, é opcionalmente substituído com C1-6 alcóxi, halogênio, C5-6 arila, e C1-6 heteroarila; e anel heterocíclico saturado monocíclico ou bicíclico de 5 a 10 membros com 1-3 heteroátomos selecionados dentre N, S ou O, ou R10 e R11 podem ser tomados em conjunto para formar um anel heterocíclico monocíclico ou bicíclico saturado ou não saturado de 5 a 10 membros, em que o anel heterocíclico monocíclico ou bicíclico saturado ou não saturado de 5 a 10 membros é opcionalmente substituído com os substituintes selecionados do grupo que consiste em amino, C1-6 alquilamino, C1-6 acilamino, -NHC(NH)CH2Cl, - NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)2, C1-6 alquila, halogênio, C1-6 alcóxi e hidroxila; R17 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, hidroxila, ciano, halogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C1-6 acilamino, C1-6 alquilamino, C5-6 arila, e C1-6 heteroarila, em que C1-6 alcóxi, e C1-6 haloalcóxi, é opcionalmente substituído com um ou mais dos grupos selecionados a partir de hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 alquil-hidróxi, ciano e hidroxila; e R18 é independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, C1-6 alquila, e suas combinações; e R5, R6, R7, R8, e R9 são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, hidroxila, ciano, halogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C1-6 acilamino, C1-6 alquilamino, C5-6 arila, C2-6 alquenil- C5-6 arila, e C1-6 heteroarila, em que C1-6 alcóxi, e C1-6 haloalcóxi, é opcionalmente substituído com um ou mais dos grupos selecionados a partir de hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 alquil-hidróxi, ciano e hidroxila; R4 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi, C3-6 cicloalquila, C(O)C1-6 alquila, C(O)C1-6 haloalquila, C(O)NR18, C(O)C1-6 alquilamino, SO2C1-6 alquila, SO2C1-6 haloalquila, SO2NR18, SO2NC1-6 alquilamino, C5-6 arila, C1-6 alquil-C5-6 arila, C1-6 heterociclila, C1-6 alquil-C1-6 heterociclila, C1-6 heteroarila, C1-6 alquil-C1-6 heteroarila, C(O)C5-6 arila, C(O)C1-6 heteroarila, SO2C5-6 arila, e SO2C1-6 heteroarila, em que C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C3-6 cicloalquila, C5-6 arila, C1-6 alquil- C5-6 arila, C1-6 heterociclila, C1-6 alquil-C1-6 heterociclila, C1-6 heteroarila,C1-6 alquil-C1-6 heteroarila, (CO)C1-6 alquila, C(O)C1-6 haloalquila, e SO2C1-6 alquila, é opcionalmente substituído com um ou mais grupos selecionados a partir de hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C3-8 cicloalquila, C5-6 arila, C1-6 heteroarila, halogênio, hidroxila, -CH2OH, COOH, e ciano; e R18 é independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, C1-6 alquila e suas combinações.
12. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, caracterizada por compreender um composto de Fórmula (I), Fórmula (II) e Fórmula (III) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, tal como definido em qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8, juntamente com um transportador farmaceuticamente aceitável, opcionalmente em combinação com uma ou mais outras composições farmacêuticas.
13. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 12, caracterizada pela composição estar na forma selecionada do grupo que consiste em um comprimido, cápsula, pó, xarope, solução, aerossol e suspensão.
14. COMPOSTOS, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, caracterizados por serem para utilização no fabrico de um medicamento para inibir uma ou mais PADs em uma célula.
15. MÉTODO PARA INIBIR UMA OU MAIS FAMÍLIAS PAD EM UMA CÉLULA, caracterizado por ser com uma quantidade eficaz do composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8.
16. MÉTODO PARA TRATAR UMA AFEÇÃO MEDIADA POR UM OU MAIS PADS, caracterizado por compreender administrar a um indivíduo que sofre de uma afeção mediada por uma ou mais famílias PAD, uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8, ou a composição farmacêutica, tal como definida em qualquer uma das reivindicações 12 ou 13.
17. COMPOSTO DE FÓRMULA (I), FÓRMULA (II) E FÓRMULA (III), conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado por ser usado para o tratamento de artrite reumatoide, vasculite, lúpus eritematoso sistêmico, colite ulcerativa, câncer, fibrose cística, asma, lúpus cutâneo eritematoso e psoríase.
18. UTILIZAÇÃO DO COMPOSTO, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8, ou composição farmacêutica conforme definida em qualquer uma das reivindicações 12 ou 13, caracterizada por ser para o tratamento de uma afeção mediada por uma ou mais família PAD; ou tratamento e/ou prevenção do tratamento da artrite reumatoide, vasculite, lúpus eritematoso sistêmico, colite ulcerativa, câncer, fibrose cística, asma, lúpus eritematoso cutâneo e psoríase, juntamente com outros agentes clinicamente relevantes ou agentes biológicos.
19. UTILIZAÇÃO DO COMPOSTO, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8, ou composição farmacêutica conforme definida em qualquer uma das reivindicações 12 ou 13, caracterizada por ser para o tratamento de uma afeção mediada por uma ou mais famílias de PAD; tratamento e/ou prevenção de lesão pulmonar induzida por ácido, síndrome do desconforto respiratório, asma induzida por alérgeno, broncopulmonar alérgica, doença pulmonar crônica de prematuridade, doença pulmonar obstrutiva crônica, colite,
fibrose cística, artrite gotosa, doença inflamatória intestinal, doença pulmonar inflamatória, dor inflamatória, artrite reumatoide juvenil, doença renal, lesão renal causada por infeções parasitárias, profilaxia de rejeição de transplante renal, lesão pulmonar, lúpus, nefrite lúpica, esclerose múltipla, distrofia muscular, asma induzida por não- alérgeno, osterartrite, periodontite, endometriose peritoneal, psoríase, doença pulmonar, fibrose pulmonar, artrite estéril piogênica, doença renal, doença reumática, artrite reumatoide, sepse, dor intensa e colite ulcerosa, juntamente com outros agentes clinicamente relevantes ou agentes biológicos.
20. MÉTODO PARA O TRATAMENTO E/OU PREVENÇÃO DE UMA AFEÇÃO MEDIADA POR UM OU MAIS DISTÚRBIOS DA FAMÍLIA PAD, caracterizado por compreender administrar a um indivíduo que sofre da afeção mediada por uma ou mais famílias, uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8, ou composição farmacêutica conforme definida em qualquer uma das reivindicações 12 ou 13.
21. MÉTODO PARA O TRATAMENTO DE ARTRITE REUMATOIDE, caracterizado por compreender a administração de uma combinação dos compostos, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8, ou a composição farmacêutica, conforme definida em qualquer uma das reivindicações 12 ou 13, com outros agentes clinicamente relevantes ou agentes biológicos para um indivíduo em sua necessidade.
22. MÉTODO DE TRATAMENTO DE CÂNCER, o referido método caracterizado por compreender a administração de uma combinação dos compostos, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8, ou a composição farmacêutica,
conforme definida em qualquer uma das reivindicações 12 ou 13, com outros agentes moduladores imunológicos clinicamente relevantes para um indivíduo em sua necessidade.
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