JP2000502354A - ビトロネクチン受容体アンタゴニスト - Google Patents

ビトロネクチン受容体アンタゴニスト

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クウォン，チェット
アリ，ファディア・エル―フェヘイル
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Abstract

(57)【要約】 ビトロネクチン受容体アンタゴニストであり、骨粗鬆症の治療に有用な式（Ｉ〜Ｖ）の化合物を開示する。

Description

【発明の詳細な説明】 ビトロネクチン受容体アンタゴニスト 発明の分野 本発明は、ビトロネクチン受容体を阻害し、炎症、癌、およびアテローム性動 脈硬化および再狭窄のごとき心臓血管系の疾病、および骨粗鬆症のごとき骨の吸 収が要因となっている疾病の治療に有用な、薬理学的活性のある化合物に関する 。 発明の背景 インテグリンは、種々の細胞上に発現される膜貫通糖蛋白である細胞付着受容 体のスーパーファミリーである。これらの細胞表面付着受容体はｇｐＩＩｂ／Ｉ ＩＩａフィブリノーゲン受容体およびαvβ3ビトロネクチン受容体を包含する。 フィブリノーゲン受容体は血小板表面に発現され、出血部位における血小板凝集 および止血クロットの形成を媒介する。Philips,etal.,Blood.,1988,71,831。ビ トロネクチン受容体αVβ3は、内皮、平滑筋、破骨細胞、および腫瘍細胞を包含 する多くの細胞表面上に発現され、よって、種々の機能を有する。破骨細胞膜上 に発現されたαvβ3受容体は骨吸収プロセスを媒介し、骨粗鬆症の発症に関与す る。Ross,et al.,J.Biol.Chem.,1987,262,7703。ヒト・大動脈平滑筋細胞上に発 現されるαvβ3受容体は、それらの新内膜中への移動を剌激し、アテローム性動 脈硬化および血管形成後の再狭窄を導く。BroWn,et al.,CardiovascularRes.,19 94,28,1815。さらに、最近の研究により、αvβ3アンタゴニストは脈管由来の血 管のアポトーシスを誘導することにより腫瘍の退縮を促進しうることが示されて いる。Brooks,et al.,Cell,1994,79,1157。よって、ビトロネクチン受容体をブ ロックする作用剤は、骨粗鬆症、アテローム性動脈硬化および癌のごときこの受 容体により媒介される疾病の治療において有用であろう。 ビトロネクチン受容体は、オステオポンチン、骨シアロ蛋白およびスロンボス ポンジンのごとき、トリペプチドＡｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（またはＲＧＤ）モチ ー フ）を含む骨マトリックス蛋白に結合することが知られている。Horton,etal.,E xp.Cell Res.1991,195,368には、ＲＧＤ−含有ペプチドおよび抗−ビトロネクチ ン受容体抗体（２３Ｃ６）は、象牙質吸収および破骨細胞による細胞拡散を阻害 することが開示されている。さらに、Sato,et al.,J.Cell Biol.1990,111,1713 には、ＲＧＤ配列を含むヘビ毒ペプチドエキスタチン(echistatin)は、組織培養 における骨吸収の有効な阻害剤であり、骨への破骨細胞の付着を阻害することが 開示されている。Fisher et al.,Endocrinology 1993,132,1411には、さらに、 エキスタチンはラットにおいてインビボでの骨吸収を阻害することが示されてい る。Bertolini et al.,J.Bone Min.Res.,6,Sup.1,S146,252には、シクロ−Ｓ， Ｓ−Ｎα−アセチル−システイニル−Ｎα−メチル−アルギニル−グリシル−ア スパルチル−ペニシラミンは破骨細胞の骨への付着を阻害することが示されてい る。EP528687 および528586 には、破骨細胞により媒介される骨吸収を阻害する 置換フェニル誘導体が報告されている。 Alig et al.,EP0381033、Hartman,et al.,EP 0540334、Blackburn,et al. ,WO93/08174、Bondinell,et al.,WO93/00095、Blackburn,et al.,WO95/04057、E gbertson,et al.,EP 0478328、Sugihara,et al.,EP 529858、Porter,et al.,EP0 524363、およびFisher,et al.,EP 0635492には、フィブリノーゲン受容体の阻害 に有用な、ある種の化合物が開示されている。ある種の適当に置換された化合物 はビトロネクチン受容体の有効な阻害剤であることが、今回、見いだされた。詳 細には、かかる化合物はフィブリノーゲン受容体よりもビトロネクチン受容体に 対して有効な阻害剤であり、かかる化合物はフィブリノーゲン受容体アンタゴニ スト鋳型を含むことが見いだされた。 発明の概要 本発明は、以下に示す式（Ｉ）−（Ｖ）および（ＸＸＩ）−（ＸＸＩＩ）の化 合物を含み、それらはビトロネクチン受容体阻害活性を有し、炎症、癌、および アテローム性動脈硬化および再狭窄のごとき心臓血管系の疾病、および骨粗鬆症 のごとき骨の吸収が要因となっている疾病の治療に有用である。また本発明は、 以下に示す式（Ｉ）−（Ｖ）および（ＸＸＩ）−（ＸＸＩＩ）の化合物および医 薬上許容される担体を含んでなる医薬組成物である。 また本発明は、ビトロネクチン受容体により媒介される疾病の治療方法である 。特定の態様において、本発明化合物はアテローム性動脈硬化、再狭窄、炎症、 癌および骨粗鬆症のごとき骨吸収が要因となっている疾病の治療に有用である。 詳細な説明 本発明は、フィブリノーゲン受容体よりもビトロネクチン受容体に対してより 有効な阻害剤である新規化合物を含む。本発明化合物は、芳香族６員環に縮合し ていてもよい窒素含有５員環に結合したフィブリノーゲン受容体アンタゴニスト 鋳型を含む。フィブリノーゲン受容体アンタゴニスト鋳型は、酸性部分を含む脂 肪族置換基により置換されている。最短の分子内行路を経由する約１４個の介在 共有結合が、フィブリノーゲン受容体アンタゴニスト鋳型の酸性基と、融合して いてもよい５員環の窒素との間に存在するのが好ましい。 本明細書の用語「フィブリノーゲン受容体アンタゴニスト鋳型」は、フィブリ ノーゲン受容体アンタゴニストのコア構造を意味し、該コアは酸性基により置換 されており、該コアは塩基性窒素部分で置換された有機基に結合している。フィ ブリノーゲン受容体アンタゴニストは、血小板結合フィブリノーゲン受容体ＧＰ ＩＩｂ−ＩＩＩaへのフィブリノーゲンの結合を阻害する作用剤である。フィブ リノーゲン受容体アンタゴニスト中の塩基性窒素部分で置換されている有機基を 、縮合していてもよい窒素含有５貨環、好ましくはイミダゾール環、最も好まし くはベンゾイミダゾール環に置き換えることによりフィブリノーゲン受容体アン タゴニストをビトロネクチン受容体アンタゴニストに変換することが本発明の１ の目的である。 本発明は、式（Ｉ）〜（Ｖ）：［式中、Ｗは−（ＣＨＲg）b−Ｖ'−またはＡｒであり； Ａはフィブリノーゲン受容体アンタゴニスト鋳型であり； Ｖ'はＣＯＮＲ21またはＮＲ21ＣＯであり； ＧはＮＲe、ＳまたはＯであり； ＲgはＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｈｅｔ−Ｃ0-6アルキル、 Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ0-6アルキルまたはＡｒ−Ｃ0-6アルキルであり； Ｒ21はＨｅｔ−Ｃ0-6アルキル−Ｕ'−Ｃ1-6アルキル−、Ｃ3-7シクロアルキル −Ｃ0-6アルキル−Ｕ'−Ｃ1-6アルキル−、または Ａｒ−Ｃ0-6アルキル−Ｕ'−Ｃ1-6アルキル−であり； Ｕ'はＣＯＮＲfまたはＮＲfＣＯであり； ＲfはＨ、Ｃ1-6アルキルまたはＡｒ−Ｃ1-6アルキルであり； ＲeはＨ、Ｃ1-6アルキル、Ａｒ−Ｃ1-6アルキル、Ｈｅｔ−Ｃ1-6アルキル、 Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル、（ＣＨ2）qＯＨまたは （ＣＨ2）kＣＯ2Ｒgであり； ｋは０、１または２であり； ｑは１または２であり； ｂは０、１または２であり； ＲbおよびＲCはＨ、Ｃ1-6アルキル、Ａｒ−Ｃ0-6アルキル、 Ｈｅｔ−Ｃ0-6アルキル、またはＣ3-6シクロアルキル−Ｃ0-6アルキル、ハロゲ ン、ＣＦ3、ＯＲf、Ｓ（Ｏ）kＲf、ＣＯＲf、ＮＯ2、Ｎ(Ｒf)2、 ＣＯ（ＮＲf）2、ＣＨ2Ｎ（Ｒf）2から独立して選択されるか、あるいはＲbおよ びＲCは結合して一緒になって、ハロゲン、ＣＦ3、Ｃ1-4アルキル、ＯＲf、 Ｓ（Ｏ）kＲf、ＣＯＲf、ＣＯ2Ｒf、ＯＨ、ＮＯ2、Ｎ（Ｒf）2、 ＣＯ（ＮＲf）2、およびＣＨ2Ｎ（Ｒf）2から選択される３個までの置換基によ り置換されていてもよい５または６員の芳香族または非芳香族炭素環または複素 環を形成するかまたはメチレンジオキシを形成する］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩を含む。 また本発明は、式（ＸＸＩ）〜（ＸＸＩＩ）： ［式中、Ｂは−（ＣＨＲg）a−Ｕ−（ＣＨＲg）b−Ｖ−の形態の結合部分であり ； Ａはフィブリノーゲン受容体アンタゴニスト鋳型であり； ＧはＮＲe、ＳまたはＯであり； ＲgはＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｈｅｔ−Ｃ0-6アルキル、 Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ0-6アルキルまたはＡｒ−Ｃ0-6アルキルであり； ＲkはＲg、−Ｃ（Ｏ）Ｒg、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲfであり； Ｒ1はＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｈｅｔ−Ｃ0-6アルキル、 Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ0-6アルキル、Ａｒ−Ｃ0-6アルキル、 Ｈｅｔ−Ｃ0-6アルキル−Ｕ'−Ｃ1-6アルキル−、 Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ0-6アルキル−Ｕ'−Ｃ1-6アルキル−、または Ａｒ−Ｃ0-6アルキル−Ｕ'−Ｃ1-6アルキル−またはＣ1-6アルキルであり； ＲfはＨ、Ｃ1-6アルキルまたはＡｒ−Ｃ1-6アルキルであり； ＲeはＨ、Ｃ1-6アルキル、Ａｒ−Ｃ1-6アルキル、Ｈｅｔ−Ｃ1-6アルキル、 Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル、（ＣＨ2）qＯＨまたは （ＣＨ2）kＣＯ2Ｒgであり； Ｕ、Ｕ'およびＶは独立して不存在であるか、あるいはＣＯ、ＣＲg 2、 Ｃ（＝ＣＲg 2）、Ｓ（Ｏ）k、Ｏ，ＮＲg、ＣＲgＯＲg、ＣＲg（ＯＲk）ＣＲg 2、 ＣＲ2ＣＲg（ＯＲk）、Ｃ(Ｏ)ＣＲg 2、ＣＲg 2Ｃ（Ｏ）、ＣＯＮＲiＮＲiＣＯ、 ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｓ）Ｏ、ＯＣ（Ｓ）、Ｃ（Ｓ）ＮＲg、ＮＲgＣ（ Ｓ）、Ｓ（Ｏ）2ＮＲg、ＮＲgＳ（Ｏ）2、Ｎ＝Ｎ、ＮＲgＮＲg、 ＮＲgＣＲg 2、ＣＲg 2Ｏ、ＯＣＲg 2、Ｃ≡Ｃ、ＣＲg＝ＣＲg、ＡｒまたはＨｅｔ であり； ｋは０、１または２であり； ｑは１または２であり； ａは０、１または２であり； ｂは０、１または２であり； ＲbおよびＲCはＨ、Ｃ1-6アルキル、Ａｒ−Ｃ0-6アルキル、 Ｈｅｔ−Ｃ0-6アルキル、またはＣ3-6シクロアルキル−Ｃ0-6アルキル、ハロゲ ン、ＣＦ3、ＯＲf、Ｓ（Ｏ）kＲf、ＣＯＲf、ＮＯ2、Ｎ（Ｒf）2、 ＣＯ（ＮＲf）2、ＣＨ2Ｎ（Ｒf）2から独立して選択されるか、あるいはＲbおよ びＲCは結合して一緒になって、ハロゲン、ＣＦ3、Ｃ1-4アルキル、ＯＲf、 Ｓ（Ｏ）kＲf、ＣＯＲf、ＣＯ2Ｒf、ＯＨ、ＮＯ2、Ｎ（Ｒf）2、 ＣＯ（ＮＲf）2、およびＣＨ2Ｎ（Ｒf）2から選択される３個までの置換基によ り置換されていてもよい５または６員の芳香族または非芳香族炭素環または複素 環を形成するかまたはメチレンジオキシを形成する］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩を含む。 好ましくは、Ｕ'はＣＯＮＲfまたはＮＲfＣＯである。 本発明化合物の医薬上許容される付加塩、複合体またはプロドラッグも本発明 に包含される。プロドラッグは、インビボにおいて式（Ｉ）の活性親薬剤を放出 する共有結合担体であると考えられる。本発明化合物が１個またはそれ以上のキ ラル中心を有する場合、特記しない限り、本発明は、慣用的方法により合成され 分割されうるそれぞれのユニークな非ラセミ化合物を包含する。化合物が不飽和 炭素−炭素二重結合を有する場合、シス（Ｚ）およびトランス（Ｅ）異性体はと ル互変異性体のような互変異性体として存在する場合、平衡状態となっていても 、あるいはＲ'での適当な置換により一方の形態のみとなっていても、各互変異 性体は本発明に包含されると考えられる。 式（Ｉ）〜（Ｖ）および（XXI）〜（XXII）の化合物は、ビトロネクチンまた は他のＲＧＤ-含有ペプチドのビトロネクチン（αvβ3）受容体への結合を阻害 する。破骨細胞上のビトロネクチン受容体の阻害は、はこつ最おうの骨吸収を阻 害し、骨吸収が病状に関連している疾病、例えば骨粗鬆症の治療において有用で ある。さらに、本発明化合物は多くの異なるタイプの細胞上のビトロネクチン受 容体を阻害するので、該化合物は炎症ならびにアテローム性動脈硬化および再狭 窄のごとき心臓血管系の疾病の治療において有用であり、抗転移および抗腫瘍剤 として有用であろう。 特定の具体例において、本発明化合物は式（II）のものであり、式中、Ｒbお よびＲCは結合して一緒になって、２個までの窒素原子を含む芳香族環を形成す る。好ましい具体例において、ＲbおよびＲCは結合して一緒なって、 式（IIａ）： ［式中、ＧはＮ−Ｒe、Ｓ、ＣＨまたはＯである］ で示される、置換されていてもよいフェニル環を形成する。はＧがＣＨである場合にはＷは-ＣＨ2ＣＨ2ＮＲiＣＯ−であり、ここにＲiはＧ に結合したメチレン基である。 好ましくは、Ｗは−ＣＨＲgＮＲiＣＯ−である。 適当には、ＲiはＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ａｒ、あるいは ハロゲン、ＣＮ、ＮＲg 2、ＯＲg、ＳＲg、ＣＯ2ＲgおよびＣＯＮ（Ｒg）2、 Ａｒ、ＨｅｔまたはＣ3-7シクロアルキルから選択される１個ないし３個の基に より置換されているＣ1-6アルキルである。詳細には、ＲiはＨ、メチル、ブチル 、シアノメチル、カルボキシメチル、フェニルエチルまたはベンゾイミダゾリル メチルである。 適当には、ＲX、ＲyおよびＲZはＣ1-6アルキル、メトキシ、ニトロ、トリフル オロメチル、フルオロ、クロロ、アミノから独立して選択されるか、あるいはＲX およびＲy互いに隣接し結合してメチレンジオキシ基を形成する。 好ましくは、ＧはＮＲeである。 適当には、ＲeはＨ、Ｃ1-4アルキル、Ａｒ、Ｈｅｔ、またはＡｒもしくは Ｈｅｔにより置換されているＣ1-4アルキルである。 より好ましくは、ＲeはＨ、メチルまたはベンゾイミダゾールメチルである。 もう１つの特別な具体例において、ＲbおよびＲCは、式（ＩＩｂ−ｄ）： ［式中、Ｇ、ＲXおよびＲyは上の（ＩＩａ）に関するものと同じ］ で示される、１個または２個の窒素原子を含む６員の芳香族環を形成する。 詳細には、本発明化合物は、窒素を含有する縮合していてもよい５員環、結合 基Ｗならびにフィブリノーゲン受容体アンタゴニスト鋳型Ａを含む。詳細には、 フィブリノーゲン受容体アンタゴニスト鋳型Ａは、１９９３年１月７日公開のBo ndinellらのＷＯ９３／０００９５において定義された、部分式（VI）： ［式中、Ａ1ないしＡ5は近接可能な置換７員環を形成し、該７員環は飽和であっ ての不飽和であってもよく、Ｏ、ＳおよびＮの群から選択される２個までの異種 原子を含んでいてもよく、ＳおよびＮは酸化されていてもよく； Ｄ1ないしＤ4は近接可能な置換６員環を形成し、該６員環は２個までの窒素原 子を含んでいてもよく； Ｒは、Ｒ7であるか、または１個またはそれ以上の＝Ｏ、Ｒ11もしくはＲ7によ り置換されていてもよいＱ−Ｃ1-4アルキル、Ｑ−Ｃ2-4アルケニル、 Ｑ−Ｃ2-4アルキニルの群から選択される少なくとも１個の置換基であり； Ｒ*はＨであるか、１個またはそれ以上のＲ11により置換されていてもよい Ｑ−Ｃ1-6アルキル、Ｑ−Ｃ1-6オキソアルキル、Ｑ−Ｃ2-6アルケニル、 Ｑ−Ｃ3-4オキソアルケニル、Ｑ−Ｃ3-4オキソアルキニル、Ｑ−Ｃ2-4アルキニ ル、Ｃ3-6シクロアルキル、ＡｒまたはＨｅｔであり； ＱはＨ、Ｃ3-6シクロアルキル、ＨｅｔまたはＡｒであり； Ｒ7は−ＣＯＲ8、−ＣＯＣＲ'2Ｒ9、−Ｃ（Ｓ）Ｒ8、−Ｓ（Ｏ）mＯＲ'、−Ｓ （Ｏ）mＮＲ'Ｒ"、−ＰＯ（ＯＲ'）、−ＰＯ（ＯＲ'）2、−Ｂ（ＯＲ'）2、−Ｎ Ｏ2およびＴｅｔであり； Ｒ8は−ＯＲ'、−ＮＲ'Ｒ"、−ＮＲ'ＳＯ2Ｒ'、−ＮＲ'ＯＲ'、 −ＯＣＲ'2Ｃ（Ｏ）ＯＲ'、−ＯＣＲ'2ＯＣ（Ｏ）−Ｒ'、 −ＯＣＲ'2Ｃ（Ｏ）ＮＲ'2、ＣＦ3またはＡＡ1であり； Ｒ9は-ＯＲ'、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）rＲ'、Ｓ（Ｏ）mＮＲ'2、 −Ｃ（Ｏ）Ｒ'Ｃ（Ｏ）ＮＲ'2または−ＣＯ2Ｒ'であり； Ｒ11はＨ、ハロ、−ＯＲ12、−ＣＮ、-ＮＲ'Ｒ12、−ＮＯ2、−ＣＦ3、 ＣＦ3Ｓ（Ｏ）r、−ＣＯ2Ｒ'、−ＣＯＮＲ'2、Ｑ−Ｃ0-6アルキル−、 Ｑ−Ｃ1-6オキソアルキル−、Ｑ−Ｃ2-6アルケニル−、Ｑ−Ｃ2-6アルキニル− 、Ｑ−Ｃ0-6アルキルオキシ−、Ｑ−Ｃ0-6アルキルアミノ−またはＱ−Ｃ0-6ア ルキル−Ｓ（Ｏ）r−であり； Ｒ12はＲ'、−Ｃ（Ｏ）Ｒ'、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ'2、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ15、 −Ｓ（Ｏ）mＲ'またはＳ（Ｏ）mＮＲ'2であり； Ｒ13はＲ'、−ＣＦ3、−ＳＲ'、または−ＯＲ'であり； Ｒ14はＲ'、Ｃ（Ｏ）Ｒ'、ＣＮ、ＮＯ2、ＳＯ2Ｒ'またはＣ（Ｏ）ＯＲ15であ り； Ｒ15はＨ、Ｃ1-6アルキルまたはＡｒ−Ｃ0-4アルキルであり； Ｒ'はＣ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ0-4アルキルまたは Ａｒ−Ｃ0-4アルキルであり； Ｒ"はＲ'、−Ｃ（Ｏ）Ｒ'または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ15であり； Ｒ'''はＲ"またはＡＡ2であり； ＡＡ1はそのアミノ基を介して結合しており、そのカルボキシル基は保護され ていてもよいアミノ酸であり、ＡＡ2はそのカルボキシル基を介して結合してお り、そのアミノ基は保護されていてもよいアミノ酸であり； ｍは１または２であり； ｎは０ないし３であり； ｐは０または１であり； ｔは０ないし２である］ で示されるもの、またはその医薬上許容される塩である。 式（ＶＩ）を参照すると、適当には、 Ａ1はＣＲ1Ｒ1'、ＣＲ1、ＮＲ1、Ｎ、ＯまたはＳ（Ｏ）xであり； Ａ2はＣＲ2Ｒ2'、ＣＲ2、ＮＲ2であり； Ａ3はＣＲ3Ｒ3'、ＣＲ3、ＮＲ3、Ｎ、ＯまたはＳ（Ｏ）xであり； Ａ4はＣＲ4Ｒ4'、ＣＲ4、ＮＲ4、またはＮであり； Ａ5はＣＲ5Ｒ5'、ＣＲ5、ＮＲ5、Ｎ、ＯまたはＳ（Ｏ）xであり； Ｄ1〜Ｄ4はＣＲ11、ＣＲ6またはＮであり； Ｒ1およびＲ1'はＲ*またはＲであるか、あるいは一緒になって＝Ｏとなり； Ｒ2およびＲ2'はＲ*、Ｒまたは＝Ｏであり； Ｒ3およびＲ3'はＲ*、または＝Ｏであり； Ｒ4およびＲ4'はＲ*、Ｒまたは＝Ｏであり； Ｒ5およびＲ5'はＲ*、Ｒまたは＝Ｏであり； Ｘは０ないし２である。 より適当には、Ａ1はＣＲ1Ｒ1'、ＣＲ1、ＮＲ1、Ｎ、ＯまたはＳであり；Ａ2 はＣＲ2Ｒ2'、ＮＲ2またはＣＲ2であり；Ａ3はＣＲ3Ｒ3'であり；Ａ4は ＣＲ4Ｒ4'、ＣＲ4またはＮであり；Ａ5はＣＲ5Ｒ5'、ＣＲ5、ＮＲ5、Ｎ、Ｏであ り；Ｄ1〜Ｄ4はＣＨであり；Ｒ2またはＲ4はＲであり；Ｒ3，Ｒ3'および Ｒ5，Ｒ5'は＝ＯまたはＲ*，Ｈである。 好ましくは、Ａ1はＣＨＲ1、ＣＲ1、ＮＲ"、ＮまたはＳであり；Ａ2はＣＲ2ま たはＣＲ2Ｒ2'であり；Ａ3はＣＲ3Ｒ3'であり；Ａ4はＣＲ4Ｒ4'、ＣＲ４、ＮＲ4 またはＮであり；Ａ5はＣＲ5Ｒ5'であり、Ｄ1〜Ｄ4はＣＨである。 １の具体例において、Ａ1はＣＲ1であり、Ａ2はＣＲ2であり、Ａ3はＣ＝Ｏで あり、Ａ4はＮＲ4であり、Ａ5はＣＨＲ5である。 もう１つの具体例において、Ａ1はＮＲ1であり、Ａ2はＣＨＣＲ2であり、Ａ3 はＣＲ3Ｒ3'であり、Ａ4はＮＲ4であり、Ａ5はＣ＝Ｏである。 さらにもう１つの具体例において、Ａ1およびＡ4はＣ＝Ｏであり、Ａ2はＮＲ2 であり、Ａ3はＣＨＲ3'でありＡ5はＮＲ5である。 好ましい具体例において、Ａ1はＮＲ1であり、Ａ2はＣＨＲ2であり、Ａ3はＣ ＝Ｏであり、Ａ4はＮＲ'であり、Ａ5はＣＨＲ5である。 （VI）の典型的な部分式は下式（ＶＩａ）〜（ＶＩｉ）のそれぞれにより示さ れる。 フィブリノーゲン受容体アンタゴニスト鋳型Ａが部分式（ＶＩ）である本発明 の個々の具体例を実施例に挙げる。 本発明の好ましい化合物は下記のものである。 ５−［［［（ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］メチルアミノ］カルボ ニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミノ酢酸； （±）−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−［［［（ベンゾイミダゾール− ２−イル）メチル］メチルアミノ］カルボニル］−４−（３，３−ジメチルブチ ル）−３−オキソ１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸； （Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−４−メチル−３−オキソ−７−［［ ［（５−トリフルオロメチルベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］メチルア ミノ］カルボニル］−１Ｈ−１，４-ベンゾジアゼピン−２−酢酸； （Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−［［［（４，７−ジメトキシベ ンゾイミダゾール−２−イル）メチル］メチルアミノ］カルボニル］−４−メチ ル−３−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸； （±）−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−［［［（ベンゾイミダゾール− ２−イル）メチル］アミノ］カルボニル］−４−（３，３−ジメチルブチル）− ３−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸； （Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−［［［（４−メチルベンゾイミ ダゾール−２−イル）メチル］メチルアミノ］カルボニル］−４−メチル−３− オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸； （Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−［［Ｎ−［（ベンゾイミダゾー ル−２−イル）メチル］−Ｎ−（４−アミノブチル）アミノ］カルボニル］−４ −メチル−３−オキソ−１Ｈ−１，４-ベンゾジアゼピン−２−酢酸； （Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−［［Ｎ−（ベンゾイミダゾール −２−イル）メチル−Ｎ−（２−シアノメチル）アミノ］カルボニル］−４−メ チル−３−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸； （Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−［［［（ベンゾイミダゾール− ２−イル）メチル］アミノ］カルボニル］−３−オキソ−４−（４−フタルイミ ドブチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸； ４−［［［３−（ベンゾイミダゾール−２−イル）プロピル］アミノカルボニ ル］ピペリジン−１−酢酸； ４−［［［３−（ベンゾイミダゾール−２−イル）プロピル］アミノ］カルボ ニル］フェニル酢酸； （Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−［［［（４−アザ−５，７−ジ メチルベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］メチルアミノ］カルボニル］− ４−メチル−３−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸； （±）−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−［［［（ベンゾイミダゾール− ２−イル）メチル］メチルアミノ］カルボニル−４−［２−（３，４−メチレン ジオキシフェニル）エチル］−３−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン− ２−酢酸； （±）−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−［［［（ベンゾイミダゾール− ２−イル）メチル］アミノ］カルボニル］−４−（２−メトキシエチル）−３− オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸； （Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−［［［（ベンゾイミダゾール− ２−ィル）メチル］メチルアミノ］カルボニル］−４−メチル−３−オキソ−１ Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−アセトアミド； （±）−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−［［［［１−［（ベンゾイミダ ゾール−２−イル）メチル］ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル］アミノ］ カルボニル］−４−メチル−３−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２ −酢酸； （Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−［［［（ベンゾイミダゾール− ２−イル）メチル］メチルアミノ］カルボニル］−３−オキソ−１Ｈ−１，４− ベンゾジアゼピン−２−酢酸； （Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−［［ビス［（ベンゾイミダゾー ル−２−イル）メチル］アミノ］カルボニル］−４−メチル−３−オキソ−１Ｈ −１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸； （±）−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−［［［（４−アザベンゾイミダ ゾール−２−イル）メチル］メチルアミノ］カルボニル］４−（３，３−ジメチ ルブチル）−３−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸； （±）−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−［［［（ベンゾイミダゾール− ２−イル）メチル］メチルアミノ］カルボニル］−３−オキソ−４− （２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン− ２−酢酸； （±）−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−［［２−（ベンゾイミダゾール −２−イル）アセチル］アミノ］−５−オキソ−４−（２−フェニルエチル）− １Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸； （±）−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−［［［（ベンゾイミダゾール− ２−イル）メチル］アミノ］カルボニル］−３−オキソ−４−（２，２，２−ト リフルオロエチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸； （Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−［［［（５，６−ジフルオロベ ンゾイミダゾール−２−イル）メチルアミノ］カルボニル］−４−メチル−３− オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸； （±）−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−［［ビス［（ベンゾイミダゾー ル−２−イル）メチル］アミノ］カルボニル］−３−オキソ−４−（２−フェニ ルエチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸； （Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−［［［（４−アザ−５−メチル ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］アミノ］カルボニル］−４−メチル− ３−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸； （Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−４−メチル−７−［［［（４−ニト ロベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］メチルアミノ］カルボニル］−３− オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸； （±）−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−［［［（４−アザ−５−メチル ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］アミノ」カルボニル］−３−オキソ− ４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン− ２−酢酸； （±）−４−［４−［［［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］ メチルアミノ］カルボニル］フェニル］−３−フェニル酪酸； （±）−３−［［［４−（４−アザベンゾイミダゾール−２−イル）ブタノイ ル］グリシル］アミノ］−４−ペンチノイックアシッド； （Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−［［［［１−（２−ヒドロキシ エチル）ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル］アミノ］カルボニル］−４− メチル−３−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸； （±）−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−［［［（４−アザ−５−メチル ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］アミノ］カルボニル］−４−（２−メ トキシエチル）−３−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸； （Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−［［［（４−アミノベンゾイミ ダゾール−２−イル）メチル］メチルアミノ］カルボニル］−４−メチル−３− オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸； （Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−［［［（ベンゾイミダゾール− ２−イル）メチル］メチルアミノ］カルボニル］−４−メチル−３−オキソ−１ Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸エチル； （Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−［［［（ベンゾイミダゾール− ２−イル）メチル］メチルアミノ］カルボニル］−４−メチル−３−オキソ−１ Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸，［（２，２−ジメチル−２−メトキ シアセチル）オキソ］メチルエステル； ２，３，４，５−テトラヒドロ−７−［［［（１Ｒ）−（ベンゾイミダゾール −２−イル）エチル］メチルアミノ］カルボニル］−４−メチル−３−オキソ− １Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−（２Ｓ）−酢酸； （±）−Ｎ−［２−（アミノメチル）−４−［［［（４−アザ−５−メチルベ ンゾイミダゾール−２−イル）メチル］メチルアミノ］カルボニル］フェニル］ アスパラギン酸； （±）−２,３,４,５−テトラヒドロ−４−メチル−３−オキソ−７−[[[（フ ェナンスルイミダゾール−２−イル）メチル］アミノ］カルボニル］−１Ｈ−１ ，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸； （±）−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−［３−（ベンゾイミダゾール− ２−イル）フェニル］−４−メチル−３−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼ ピン−２−酢酸； （±）−４−［４［［［（ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］メチルア ミノ］カルボニル］フェニル］−３−（ジメチルアミノカルボニル）酪農； （Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−［［［（べベゾイミダゾール− ２−イル）メチル］アミノカルボニル］−３−オキソ−４−［２−（ピリド−３ −イル）エチル］−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸； （Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−［［［（４−アザ−５−メチル ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］メチルアミノ］カルボニル］−３−オ キソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸 （±）−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−［Ｎ−［（ベンゾイミダゾール −２−イル）メチル］−Ｎ−［［４−（２−カルボキシベンゾイル）アミノ］ブ チル］アミノ］カルボニル］−３−オキソ−４−（２−フェニルエチル）−１Ｈ −１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸； （±）−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−［［Ｎ−［（ベンゾイミダゾー ル−２−イル）メチル］−Ｎ−［［４−（４−アジド−２−ヒドロキシベンゾイ ル）アミノ］ブチル］アミノ］カルボニル］−３−オキソ−４−（２−フェニル エチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸； （Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−［［［（４−アザ−５−メチル ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］アミノ］カルボニル］−４−メチル− ３−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸エチル； ２，３，４，５−テトラヒドロ−７−［［Ｎ−［（ベンゾイミダゾール−２− イル）メチル］−Ｎ−［［［（＋）−ビオチノイル］アミノ］ブチル］アミノ］ カルボニル］−３−オキソ−４−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−１，４−ベン ゾジアゼピン−（２ＲＳ）−酢酸； ２，３，４，５−テトラヒドロ−７−［［［（１Ｓ）−（ベンゾイミダゾール −２−イル）エチル］メチルアミノ］カルボニル］−４−メチル−３−オキソ− １Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−（２Ｓ）−酢酸； （Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ７−［［［（イミダゾ（１，２ａ）ピ リド−２−イル）メチル］メチルアミノ］カルボニル］−４−メチル−３−オキ ソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸； （Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−［［［（ベンゾイミダゾール− ２−イル）メチル］アミノ］カルボニル］−３−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾ ジアゼピン−２−酢酸； （±）−５−［［２，３，４，５−テトラヒドロ−７−［［［（ベンゾイミダ ゾール−２−イル）メチル］アミン］カルボニル］−３−オキソ−４−（２−フ ェニルエチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン２−イルメチル］テトラゾー ル； （Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−［［［（４−アザ−５−メチル ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］アミノ］カルボニル］３−オキソ−１ Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸； （±）−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−［３−（ベンゾイミダゾール− ２−イル）プロピル］−４−メチル−３−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼ ピン−２−酢酸； （±）−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−［［Ｎ−［（ベンゾイミダゾー ル−２−イル）メチル］−Ｎ−（４−アミノブチル）アミノ］カルボニル］−３ −オキソ−４−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２ −酢酸； （±）−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−［［［（ベンゾイミダゾール− ２−イル）メチル］アミノ］カルボニル］−４−メチル−３−オキソ−１Ｈ−１ ，４−ベンゾジアゼピン−２−（Ｎ−ヒドロキシ）アセトアミド； （±）−３−［［［２−（ベンゾイミダゾール−２−イル）エチル］アミノ］ サクシノイル］アミノ−４−ペンチン酸エチル； （±）−３−［［［２−（ベンゾイミダゾール−２−イル）エチル］アミノ］ サクシノイル］アミノ−４−ペンチン酸； （±）−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−［［Ｎ−［（ベンゾイミダゾー ル−２−イル）メチル］−Ｎ−［［４−（４−アジド−３−ヨード−２−ヒドロ キシベンゾイル）アミノ］ブチル］アミノ］カルボニル］−３−オキソ−４−（ ２−フェニルエチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸； ２，３，４，５−テトラヒドロ−７−［［［（１Ｓ）−（ベンゾイミダゾール −２−イル）エチル］アミノ］カルボニル］−４−メチル−３−オキソ−１Ｈ− １，４−ベンゾジアゼピン−（２Ｓ）−酢酸； ２，３，４，５−テトラヒドロ−７−［［［（１Ｒ）−（ベンゾイミダゾール −２−イル）エチル］アミノ］カルボニル］−４−メチル−３−オキソ−１Ｈ− １，４−ベンゾジアゼピン−（２Ｓ）−酢酸；および （±）−７−［［［（４，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メ チル］メチルアミノ］カルボニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−４−メチ ル−３−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸； またはその医薬上許容される塩。 最も好ましいフィブリノーゲン受容体アンタゴニスト鋳型は部分式（ＶＩａ） ［式中、ＣＲ2Ｒ2'はＣＨＣＨ2ＣＯ2Ｈであり、ＣＲ3Ｒ3'はＣ＝Ｏであり、 ＣＲ5Ｒ5'はＣＨ2である］で示されるものである。Ａ−Ｗ−置換基が３−オキソ −２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，４−べンゾジアゼピン環システム の７−位に結合する場合、ビトロネクチンフィブリノーゲン受容体拮抗作用が発 揮される。 下式において、置換基についての定義は、特記しない限り式（Ｉ）〜（Ｖ）お よび（XX）〜（XXI）におけるものと同じである。 好ましいフィブリノーゲン受容体鋳型Ａのもう１つの具体例は、 部分式（VII）： ［式中、ＹはＨ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルコキシカルボニ ル、Ｆ、ＣＬＢｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＯＲｆ、Ｓ（Ｏ）kＲf、ＣＯＲf、ＮＯ2、 Ｎ（Ｒf）2、ＣＯ（ＮＲf）2、ＣＨ2Ｎ（Ｒf）2、メチレンジオキシ、ＣＮ、 ＣＯ2Ｒf、ＯＣ（Ｏ）Ｒf、またはＮＨＣ（Ｏ）Ｒfであり； Ｒhは（ＣＨ2）qＣＯ2Ｒfである］ で示される、１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオンにより代表されるもの である。 この部分式を有するフィブリノーゲン受容体アンタゴニストの製造におけるこ の部分構造の製造および使用は Bondinell,et al.,WO93/00095（１９９３年１月 ７日公開）および Blackburn,e tal.,WO93/08174（１９９３年４月２９日）に詳 述されている。 本発明の範囲内にある他の好ましいフイブリノーゲン受容体鋳型を下表Ｉにま とめる。かかる鋳型は： 表Ｉ (VIII) または ［式中、Ｒ21およびＲ22は独立してＨまたは−Ｚ−ＣＯ2Ｒfまたは Ｚ−ＣＯＮ（Ｒf）2であるが、Ａ1またはＡ2の一方が−Ｚ−ＣＯ2Ｒfまたは Ｚ−ＣＯＮ（Ｒf）2であり； Ｚは−ＣＨ2−、−Ｏ（ＣＨ2）q、−ＮＲf（ＣＨ2）q、−Ｓ（ＣＨ2）q、 −ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2−、−（ＣＨ2）3−、−ＣＨ＝ＣＨ−、 −Ｃ（ＣＨ3）＝ＣＨ、ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨまたはＣＨ＝ＣＨＣＨ2であり； ＹはＨ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルコキシカルボニル、Ｆ 、Ｃｌ、 Ｂr、I、ＣF3、ＯＲｆ、Ｓ（Ｏ）kＲf、ＣＯＲf、ＮＯ2、Ｎ（Ｒf）2 、ＣＯ（ＮＲf）2、ＣＨ2Ｎ（Ｒf）2、メチレンジオキシまたはＺ−ＣＯＲfであ る］で示され、Alig,et al.,EP0381033（１９９０年８月８日公開）中にある。(IX) ［式中、Ｒ6はアリール、Ｃ1-10アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ4-10アラル キル、Ｃ1-10アルコキシアルキル、Ｃ1-10アルカリル、Ｃ1-10アルキルチオアル キル、Ｃ1-10アルコキシチオアルキル、Ｃ1-10アルキルアミノ、Ｃ4-10アラルキ ルアミノ、Ｃ1-10アルカノイルアミノ、Ｃ4-10アラルカノイルアミノ、Ｃ1-10ア ルカノイル、Ｃ4-10アラルカノイル、またはＣ1-10カルボキシアルキルであり； ＹはＨ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルコキシカルボニル、Ｆ 、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＯＲｆ、Ｓ（Ｏ）kＲf、 ＣＯＲf、ＮＯ2、Ｎ（Ｒf ）2、ＣＯ（ＮＲf）2、ＣＨ2Ｎ（Ｒf）2、メチレンジオキシ、ＣＮ、ＣＯ2Ｒf、 ＯＣ（Ｏ）Ｒf、またはＮＨＣ（Ｏ）Ｒfである］ で示され、Egbertson,et al.,EP0478328（１９９２年４月１日公開）中にある。 （Ｘ） ［式中、Ｍ1はＣＨまたはＮであり； Ｍ2はＣＨまたはＮであるが、Ｍ1がＣＨである場合にはＭ2はＮであり； Ｇ’はＮまたはＮ+Ｒ"である］ で示され、Eldred,et al.,EP0542363（１９９３年５月１９日公開）中にある。（XI） ［式中、Ｍ1はＣＨまたはＮであり； Ｍ2はＣＨまたはＮであるが、Ｍ1がＣＨである場合にはＭ2はＮである］ で示され、Porter,et al.,EP0537980（１９９３年４月２１日公開）中にある。 （XII） ［式中、Ｍ1はＣＨまたはＮであり； ＹはＨ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルコキシカルボニル、Ｆ 、Ｃｌ，Ｂｒ、I、ＣＦ3、ＯＲf、Ｓ（Ｏ）kＲf、ＣＯＲf、ＮＯ2、Ｎ（Ｒf）3 、ＣＯ（ＮＲf）2、ＣＨ2Ｎ（Ｒf）2、メチレンジオキシ、ＣＮ、ＣＯ2Ｒf、 ＯＣ（Ｏ）Ｒf、またはＮＨＣ（Ｏ）Ｒfであり； Ｄ3はＣＨ2またはＣ＝Ｏであり； Ｒhは（ＣＨ2）qＣＯ2Ｒfである］ で示され、Klinick,et al.,EP0635492（１９９５年１月２５日公開）中にある。（XIII） ［ＹはＨ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルコキシカルボニル、Ｆ 、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＯＲf、Ｓ（Ｏ）kＲf、ＣＯＲf、ＮＯ2、Ｎ（Ｒf）2 、ＣＯ（ＮＲf）2、ＣＨ2Ｎ（Ｒf）2、メチレンジオキシ、ＣＮ、ＣＯ2Ｒf ＯＣ（Ｏ）Ｒf、またはＮＨＣ（Ｏ）Ｒfであり； Ｒhは（ＣＨ2）nＣＯ2Ｒfであり； である］ で示され、Blackburn,et al.,WO95/04057（１９９５年２月９日公開）中にある 。 （ＸＩＶ） ［式中、Ｌ*-Ｃ（Ｏ）ＮＲg−（ＣＨ2）−、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）q−、 −Ｏ−（ＣＨ2）q−、またはＳ（Ｏ）k−（ＣＨ2）q-である］ で示され、Hartman,et al.,EP0540331（１９９３年５月５日公開）中にある。（ＸＶ） で示され、Sugihara,et al.,EP0529858（１９９３年３月３日公開）中にある。 （ＸＶＩ） ［式中、ＹはＨ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルコキシカルボニ ル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＯＲｆ、Ｓ（Ｏ）KＲf、ＣＯＲf1、ＮＯ2、Ｎ （Ｒf）2、ＣＯ（ＮＲf）2、ＣＨ2Ｎ（Ｒf）2、メチレンジオキシ、ＣＮ、ＣＯ2 Ｒｆ、ＯＣ（Ｏ）Ｒf、またはＮＨＣ（Ｏ）Ｒfである］ で示され、Himmeisbach,etal.,EP0483667（１９９２年５月６日公開）中にある 。（ＸＶＩＩ） で示され、Linz,et al.,EP0567968（１９９３年１１月３日公開）中にある。（ＸＶＩＩＩ） ［式中、ＲdはＨｅｔ−Ｃ0-6アルキルであり； Ｚ”、Z'''は独立して水素、Ｃ1-4アルキル、ハロ、ＯＲf、ＣＮ、 Ｓ（Ｏ）kＲf、ＣＯ2Ｒf、またはＯＨである］ で示され、Bovy,et al.,EP0539343（１９９３年４月２８日公開）中にある。 特異的フィブリノーゲン鋳型を含む本発明化合物を実施例において列挙する。 これらの実施例は本発明の説明であり、本発明の範囲を限定するものではない。 本発明に使用するフィブリノーゲン受容体鋳型についての上の記載は係属中の 公開された特許出願から引用したものである。かかる特許出願の全開示に対して 参照が行われ、その開示には該鋳型の製造方法ならびに該鋳型を用いる特定化合 物の製造方法が含まれ、かかる特許出願の全開示を、参照により本明細書に記載 されているものとみなす。 下表ＩＩは他のフィブリノーゲン受容体アンタゴニストを示し、そのコア構造 は本発明の実施において有用であろう。かかる特許出願の全開示に対して参照が 行われ、その開示には該鋳型の製造方法ならびに該鋳型を用いる特定化合物の製 造方法が含まれ、かかる特許出願の全開示を、参照により本明細書に記載されて いるものとみなす。縮合していてもよい窒素含有５員環に結合したフィブリノー ゲン受容体アンタゴニストは本明細書記載の新規有用性を有し、以下の一覧表は 本発明の範囲を限定しない。表ＩＩ Adir et Compagnie FR928004、１９９２年６月３０日、Fauchere,J.L.,et al. EP0578535、１９９３年６月２９日、Fauchere,J-L,et al.にはＸ−ＲＧＤＷ− ＯＨアナログが記載されており、Ｘはカチオン性アミンを含む。 CA2128560、１９９５年１月２４日、Godfroid,J-J,et al.,置換ピペラジン類Asa hi Breweries,Ltd. JP05239030、１９９３年９月１７日、アミノメチルテトラヒドロイソキノリン類 Asahi Glass WO90/02751、Ohba,M.et al.、１９８９年９月８日には環状ＲＧＤ−含有ペプチ ドが記載されている。 WO90/115950、１９９０年５月２２日、Ohba,M.,et al. EP0406428、１９９１年９月１日には環状ＲＧＤ−含有ペプチドが記載されてい る。 WO92/09627、Isoai,A.et al.、１９９１年１１月２９日には環状ＲＧＤ-含有ペ プチドが記載されている。 Cassella AG DE4207254(Der93-289298/37)、１９９２年５月７日、Zoller,G.,et al.にはグア ニジノプロピル−４−オキソ−２−チオイミダゾリジン−３−イル−Ａｓｐ−Ｓ Ｘ−アナログが記載されている。 EP93904010、１９９３年２月２４日、Zoller,G.には４−オキソ−チオキソイミ ダゾリジン誘導体が記載されている。 EP0565896、１９９３年５月１８日、Klinger,O.et al.にはグアニジノエチルフ ェノキシアセチル−Ａｓｐ−Ｘ−アナログが記載されている。 EP0566919(Der93-338002/43)、１９９３年４月３日、Zoller,G.,et al.にはグア ニジノプロピル−４−オキソ−２−チオイミダゾリジン−３−イル−Ａｓｐ−Ｘ アナログが記載されている。 EP580008(Der94-027663/04)、１９９３年７月６日、Zoller,G.,et al.には５− ｍ−グアニジノフェニル−２，４−ジオキソイミダゾリジン−３−イル）アセチ ル−Ａｓｐ−Ｐｈｇが記載されている。 DE224414、１９９３年７月６日、Zoller,G.,et al,には５−ｍ−グアニジノフェ ニル−２，４−ジオキソイミダゾリジン−３−イル）アセチル−Ａｓｐ−Ｐｈｇ が記載されている。 EP584694(Der94-067259/09)、１９９４年４月２日、Zoller,G.,et al.には５− ｍ−グアニジノフェニル−２，４−ジオキソイミダゾリジン−３−イル）アセチ ル−Ａｓｐ−Ｐｈｇが記載されている。 DE4301747(Der94-235891/29)、１９９４年７月２８日、Zoller,G.,et al.には５ −ｍ−グアニジノフェニル−２，４−ジオキソイミダゾリジン−３−イル）アセ チル−Ａｓｐ−Ｐｈｇアナログが記載されている。 DE4308034(Der94-286666/36)、１９９４年９月１５日、Klinger,O.et al.には５ −ｍ−グアニジノフェニル−２，４−ジオキソイミダゾリジン−３−イル）アセ チル−Ａｓｐ−Ｐｈｇアナログが記載されている。 DE4309867、１９９４年９月２９日、Klinger,O.et al.には５−ｍ−グアニジノ フェニル−２，４−ジオキソイミダゾリジン−３−イル）アセチル−Ａｓｐ−Ｐ ｈｅが記載されている。 Chiron WO93/07169(Der93-134382/16)、１９９３年５月１５日、Devlin,J.J.,et al.に はＲＧＤペプチドが記載されている。 Ciba Geigy EP0452210(Der91-305246/42),1990nen４月５日にはアミノアルカノイル−ＧＤＦ アナログが記載されている。 EP0452257、１９９１年５月２６日、Allen,M.C.,et al.にはアミノアルカノイル Ａｓｐ−Ｐｈｅアナログが記載されている。 COR Therapeutics WO90/15620、１９９０年１月１５日には環状ＲＧＤ含有ペプチドが記載されてい る。 EP0477295、１９９２年４月１日、Scarborough,R.M.et al. WO92/08472、１９９２年５月２９日、Scarborough,R.M.et al. WO93/223356、１９９３年４月２７日、Swift,R.L.,et al.には環状ＲＧＤ含有ペ プチドが記載されている。 EP0557442、１９９３年９月１日、Scarborough,R.M.,et al. Scarborough,R.M.;Rose,J.W.;Hsu,M.A.;Phillips,D.R.;Fried,V.A.;Campbell,A. M.;Nunnizi,L.;Charo,I.F.;Barbourin,A.,Sistrurus M.Barbouri のヘビ毒由来 のGPIIb-IIIa-特異的インテグリンアンタゴニスト、J.Biol.Chem.,266,9359,199 1Daiichi PharmCo Ltd. JP05078344-A(Der93-140339/17)、１９９３年５月３０日にはビス−アミジノ複 素環、例えばベンゾフランが記載されている。 DuPont Merck WO93/07170、１９９３年４月１５日には環状ＲＧＤ含有ペプチドが記載されてい る。 WO94/11398、１９９４年５月２６日、Wells,G.J.etal.には環状ＲＧＤ含有ペプ チドが記載されている。 IL109237、１９９４年７月３１日 WO94/22909(Der94-333113/41)、１９９４年１０月１３日、DeGrado W.F.,et al. WO94/22910(Der94-333114/41)、１９９４年１０月１３日、DeGrado W.F.,et al. プロドラッグ WO94/22494(Der94-332838/41)、DeGrado W.F.,et al.環状ペプチド EP625164、１９９４年１１月２３日、DeGrado W.F.,et al.環状ペプチド Mousa,S.A.;Bozarth,J.M.;Forsythe,M.S.;Jackson,S.M.;Leamy,A;Diemer,M.M.； Kapil,R.P.;Knabb,R.M.;Mayo,M.C.;Pierce,S.K.;et al.,Antiplatelet and Anti thrombotic Efficacy of DMP728,a Novel Platelet GPIIb/IIIaReceptor Antagonist,Circulation,89,3,1994. Jackson,S.;DeGrado,W.;Dwivedi,A,;Parthasarathy,A.;Higley,A.;Krywko,J.;Ro ckwell,A.;Markwalder,J.;Wells,G.;Wexler,R.;Mousa,S.;Harlow,R.,Template-C onstrained Cyclic Peptides:Desidn of High-Affinity Ligands for GP IIb/IIIa,J.Amer.Chem.Soc.,116,3220,1994. 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DE4241632、１９９４年６月１５日、Himmelsbach,F.,et al.,にはピペリジノフ ェニルアミド−フェニルプロピオニルアナログが記載されている。 EP0604800A、１９９４年７月６日、Himmelsbach,F.,et al.,にはピペリジノフェ ニルアミド−フェニルアラニン誘導体が記載されている。 DE4302051(Der94-235999/29)、１９９４年７月２８日には２Ｈ−ピラゾール−５ −オン含有化合物が記載されている。 EP0608858 A、１９９４年８月３日、Linz,G.D.et al.にはアミジノ−ビフェニル 化合物が記載されている。 DE4304650(Der94-256165/32)、１９９４年８月１８日、Austel,V.,et al.には５ ，６鋳型を有する化合物が記載されている。 EP611660、１９９４年８月２４日、Austel,V.,et al.には三環式鋳型が記載され ている。 DE4305388(Der94-264904/33)、１９９４年８月２５日、Himmelsbach,F.,et al., には６，６および７，６鋳型が記載されている。 （P5D4005）,EP612741(Der94-265886/33)、１９９４年８月３１日、 Himmelsbach,F.,et al.,には６，６および７，６鋳型が記載されている。 EP0639575 A、１９９５年２月２２日、Linz,G.D.et al.にはテトラヒドロチアゾ ロ−［５，４，ｃ］ピリジンカチオン置換物が記載されている。 DE4324580、１９９５年１月２６日、Linz,G.D.et al. EP0638553、１９９５年２月１５日、Himmelsbach,F.,et al. F.Himmelsbach,V.Austel,G.Kruger,H.Pieper,H.Weisenberger,T.H.Muller,and W .G.Eisert,in XIIth Int.Symp.on Med.Chem.Basel,Book of Abstracts,47,1992. V.Austel,W.Eisert,F.Himmelsbach,G.Kruger,G.Linz,T.Muller,H.Pieper,and J. 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EO632020、１９９５年１月４日、Brown,G.,Shute,R.E. 本発明化合物が１個またはそれ以上のキラル中心を有しうる場合、本発明は、 汎用的方法により合成され分割さえるるそれぞれのユニークな非ラセミ化合物を 包含する。化合物が不飽和炭素−炭素二重結合を有する場合、シス（Ｚ）および トランス（Ｅ）異性体の両方が本発明の範囲内にある。１の場合の置換基の意味 はその意味とは無関係であり、また他の場合の他の置換基とも無関係である。 ペプチドおよび化学分野で広く用いられる略号およびシンボルを本明細書に用 いて本発明化合物を説明する。一般的には、アミノ酸の略号は、 Eur.J.Biochem.,158,9（1984）に記載されたIUPAC-IUB Joint Commission onBio chemical Nomenclatureに従う。 本明細書で用いるＣ1-4アルキルは、１個ないし４個の炭素原子からなる置換 されていてもよいアルキル基を意味し、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプ ロピル、ｎ−ブチル、イソブチルおよびヘキシル、ならびにそれらの単純脂肪族 異性体を包含する。さらにＣ0-4アルキルおよびC0-6アルキルは、アルキル基が 必ずしも存在する必要がない（例えば、共有結合が存在する）ことを示す。 Ｃ1-4アルキルまたはＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニルまた はＣ1-6オキソアルキルは基Ｒxで置換されていてもよく、基ＲXはいずれかの炭 素原子上にあって安定な構造を生じさせ、慣用的な合成方法により得られるもの である。ＲXに適する基はＣ1-4アルキル、ＯＲ’、ＳＲ’、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1 -4 アルキルスルホニル、Ｃ1-4アルキルスルホキシル、−ＣＮ、Ｎ（Ｒ’）2、Ｃ Ｈ2Ｎ（Ｒ’）2、−ＮＯ2、−ＣＦ3、−ＣＯ2Ｒ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）2、−ＣＯ Ｒ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ3、またはＣＦ3Ｓ （Ｏ）r−であり、ｒは０ないし２である。 本明細書に用いるＡｒ、またはアリールは、フェニルまたはナフチル、あるい は１個ないし３個の置換基で置換されたフエニルまたはナフチルを意味し、かか る置換基は上でアルキルについて定義されたようなものであり、特にＣ1-4アル キル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルクチオ、トリフルオロアルキル、Ｎ3、ＯＨ 、ＣＯ2Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩのごときものである。 本明細書で用いるＨｅｔ、または複素環は、窒素、酸素およびイオウからなる 群より選択される１個ないし３個の異種原子を含有する、置換されていてもよい ５または６員の単環式の環あるいは９または１０員の二環式の環を示し、それら は安定であり、慣用的な化学合成により得られるものである。典型的な複素環は ベンゾフラン、ベンゾイミダゾール、ベンゾピラン、ベンゾチオフェン、ビオチ ン、フラン、イミダゾール、インドリン、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン 、ピロール、ピロリジン、ピリジン、テトラヒドロピリジン、チアゾール、チオ フェン、キノリン、イソキノリン、ならびにテトラ−およびパーヒドロ−キノリ ン、およびイソキノリンである。Ｈｅｔ環上の１個ないし３個までの置換基の可 能な組み合わせは、上でアルキルについて定義されたようなものであり、化学合 成に より得られ、安定なものであり、それらは本発明の範囲内である。 Ｃ3-7シクロアルキルは、置換されていてもよい３個ないし７個の炭素原子の 炭素環式の系をいい、系は２個までの不飽和炭素−炭素結合を含んでいてもよい 。典型的なＣ3-7シクロアルキルはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペン チル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニルおよびシクロヘプ チルである。上でアルキルについて定義されたような、シクロアルキル環上の３ 個までの置換基の組み合わせは慣用的な化学合成により得られ、安定なものであ り、それらは本発明の範囲内である。 ＲbおよびＲcは一緒になって結合して、ＲbおよびＲcが結合している環と縮合 した５員または６員の芳香族または非芳香族の炭素環または複素環を形成し、一 般的には、形成される環は上でＨｅｔに関して挙げたものから選択される５員ま たは６員の複素環であるか、あるいはフェニル、シクロヘキシルまたはシクロペ ンチル環であろう。好ましくは、ＲbおよびＲcは−Ｄ１＝Ｄ２−Ｄ３＝Ｄ４であ り、Ｄ１〜Ｄ４は独立してＣＨ、ＮまたはＣ−Ｒxであるが、Ｄ１〜Ｄ４のうち ２個までがＮである。最も好ましくは、ＲbおよびＲcが一緒になって結合し、基 −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成する。 本明細書においてある種の基を略号で表す。ｔ−Ｂｕはターシャリーブチル基 であり、Ｂｏｃはｔ−ブチルオキシカルボニル基であり、Ｆｍｏｃはフルオレニ ルメトキシカルボニル基であり、Ｐｈはフェニル基であり、Ｃｂｚはベンジルオ キシカルボニル基であり、ＢｒＺはｏ−ブロモベンジルオキシカルボニル基であ り、ＣｌＺはｏ−クロロベンジルオキシカルボニル基であり、Ｂｚｌはベンジル 基であり、４−ＭＢｚｌは４−メチルベンジル基であり、Ｍｅはメチルであり、 Ｅｔはエチルであり、Ａｃはアセチルであり、ＡｌｋはＣ1-4アルキルであり、 Ｎｐｈは１−または２−ナフチルであり、ｃＨｅｘはシクロヘキシルである。Ｔ ｅｔは５−テトラゾリルである。 特定の試薬を略号で表す。ＤＣＣはジシクロヘキシルカルボジイミドであり、 ＤＭＡＰはジメチルアミノピリジンであり、ＤＩＥＡはジイソプロピルエチルア ミンであり、ＥＤＣは１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボ ジイミド塩酸であり、ＨＯＢｔは１−ヒドロキシベンゾトリアゾールであり、Ｔ ＨＦはテトラヒドロフランであり、ＤＩＥＡはジイソプロピルエチルアミンであ り、ＤＭＥはジメトキシエタンであり、ＤＭＦはジメチルホルムアミドであり、 ＮＢＳはＮ−ブロモサクシンイミドであり、Ｐｄ／Ｃは炭素触媒上のパラジウム であり、ＰＰＡは１−プロパンホスホン酸環状無水物であり、ＤＰＰＡはジフェ ニルホスホリルアジドであり、ＢＯＰはベンゾトリアゾール−１−イルオキシ− トリス（ジメチル−アミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートであり、 ＨＦはフッ化水素酸であり、ＴＥＡはトリエチルアミンであり、ＴＦＡはトリフ ルオロ酢酸であり、ＰＣＣはクロロギ酸ピリジニウムである。 例えば、式（ＸＩＸ）の化合物を式（ＸＸ）の化合物と反応させることにより 式（Ｉ）〜（Ｖ）の化合物を調製する（Ｌ1およびＬ2は、反応して残基Ｗ中に共 有結合を形成する基である）。 典型的方法は、アミド結合形成のためのカップリング、求核置換反応およびパ ラジウムにより触媒されるカップリングを包含する。例えば、Ｗがエーテルまた はアミン結合を含む場合、結合は置換反応により形成可能であり、Ｌ1およびＬ2 の一方はアミノまたはヒドロキシ基を含み、他方は置換可能な基、例えばクロロ 、ブロモもしくはヨード基を含むであろう。Ｗがアミド結合を含む場合、典型的 には、Ｌ1およびＬ2の一方はアミノ基を含み、他方はカルボン酸基を含むであろ う。もう１つのアプローチにおいて、Ｌ1はアリールもしくはヘテロアリールブ ロミドもしくはヨーダイドまたはトリフルオロメチルスルホニルオキシ誘導体で あり、Ｌ2はアミノ基を含んでいてもよく、ジメチルホルムアミドまたはトルエ ンのごとき適当な溶媒中一酸化炭素を用いてパラジウムにより触媒されるアミノ カルボニル化によりアミド結合が形成されうる。 Ｌ1およびＬ2の詳細は結合形成部位に依存することが理解されよう。結合、− (ＣＨＲ’’)r−Ｕ−（ＣＨＲ’’）s−Ｖ−を形成するための一般的方法は、例 えば、ＥＰ−Ａ ０３７２４８６およびＥＰ−Ａ ０３８１０３３およびＥＰ− Ａ ０４７８３６３に記載されており、参照によりれら本明細書に記載されてい るものとみなす。 例えば、ＶがＣＯＮＨである場合、Ｌ1は−ＮＨ2であってよく、Ｌ2はＯＨ（ 酸において）またはＣｌ（酸塩化物において）であってよく、Ｒ6''は Ｗ−（ＣＲ’2）q−Ｚ−（ＣＲ’Ｒ10）r−Ｕ−（ＣＲ’2）s−Ｃ（Ｏ）であっ てよく、官能基は保護されていてもよい。例えば、Ｒ6''は（ベンジルオキシカ ルボニル−アミジノ）ベンゾイル−または（Ｎa−Ｂｏｃ，Ｎguan−Ｔｏｓ）ア ルギニル−であってもよい。Ｌ2がＯＨである場合、カップリング剤を用いる。 同様に、ＶがＮＨＣＯである場合、Ｌ1は−Ｃ０2ＨまたはＣＯ−Ｃｌであって よく、Ｌ2は−ＮＨ2であってよく、Ｒ6''は Ｗ−（ＣＲ’2）q−Ｚ−（ＣＲ’Ｒ10）r−Ｕ−（ＣＲ’2）sであってよい。例 えば、Ｒ6''は（ベンジルオキシカルボニル−アミジノ）フェニル、（ベンジル オキシカルボニルアミノ）メチルベンジル−または６−（ベンジルオキシカルボ ニルアミノ）ヘキシル−であってもよい。 ＶがＮＨＳＯ2−である場合、Ｌ1はＳＯ2Ｃｌであってよく、Ｌ2は−ＮＨ2で あってよく、Ｒ6''は上記のものであってよい。ＶがＳＯ2ＮＨである場合、Ｌ1 は−ＮＨ2であってよく、Ｌ2はＳＯ2Ｃｌであってよい。かかる塩化スルホニル の調製方法は、例えばJ.Org.Chem.,23,1257(1958)に開示されている。 ＶがＣＨ＝ＣＨである場合、Ｌ1は−ＣＨＯであってよく、Ｌ2は ＣＨ＝Ｐ−Ｐｈ3であってよく、Ｒ6''は Ｗ−（ＣＲ’2）q−Ｚ−（ＣＲ’Ｒ10）r−Ｕ−（ＣＲ’2）s−であってよい。 あるいはまた、Ｌ1はＣＨ＝Ｐ−Ｐｈ3であってよく、Ｌ2はＣＨＯであってよく 、例えばＲ6''は Ｗ−（ＣＲ’2）q−Ｚ−（ＣＲ’Ｒ10）r−Ｕ−（ＣＲ’2）s−ＣＨＯであって よい。 ＶがＣＨ＝ＣＨである適当に保護された化合物を還元することにより、ＶがＣ Ｈ2ＣＨ2である化合物を得てもよい。 ＶがＣＨ2Ｏ、ＣＨ2ＮまたはＣ≡Ｃである場合、Ｌ1はそれぞれ−ＯＨ、 −ＮＨまたは−Ｃ≡ＣＨであってよく、Ｌ2は−Ｂｒであってよく、Ｒ6''はＷ− （ＣＲ’2）q−Ｚ−（ＣＲ’Ｒ10）r−Ｕ−（ＣＲ’2）s−であってよい。例え ば、Ｒ6''は（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−メチルベンジル−または２ −（Ｎ−ベンジル−４−ピペリジニル）−エチルであってもよい。同様に、Ｕま たはＶがＯＣＨ2、ＮＲ'ＣＨ2またはＣ≡Ｃである場合、Ｌ1は−ＣＨ2Ｂｒであ ってよく、Ｌ2はそれぞれ−ＯＨ、−ＮＨまたは−Ｃ≡ＣＨであってよい。ある いはまた、ＵまたはＶがＣ≡Ｃである場合、Ｌ1はＢｒ、ＩまたはＣＦ3ＳＯ3で あってよく、Ｌ2はＣ≡ＣＨであってよく、パラジウムおよび塩基によりカップ リングが触媒されてもよい。 J.0rg.Chem.,54,1354(1989)に開示された方法により、ＶがＣＨ＝ＣＨである 適当に保護された化合物から、ＶがＣＨＯＨＣＨ2である化合物を調製してもよ い。 Tet.Lett.,31,231(1990)に開示されたようなハイドロボレーションおよび塩基 性酸化により、ＶがＣＨ＝ＣＨである適当に保護された化合物から、化合物Ｖが ＣＨ2ＣＨＯＨである化合物を得てもよい。 当該分野においてよく知られた方法、例えば Hynes,et al.,J.Het.Chem.,1988,25,1173; Muｌler,etal.,Helv.Chim.Acta.,1982,65,2118; Mori,et al.,Heterocycles,1981,16,1491により、式（ＶＩ）のコア６〜７縮合 環系を調製する。同様に、ベンゾアゼピン類、１，４−ベンゾチアゼピン類、１ ，４−ベンゾオキソアゼピン類および１，４−ベンゾジアゼピン類の調製方法は 知られており、例えば、Bondinellらの国際公開ＷＯ９３／０００９５に開示さ れている。 下記スキームは本発明化合物の製造につき詳述する。スキームＩ a）EtOAc/LiN(TMS)2,THF; b)Et3SiH,BF3・OEt2,CH2Cl2; c）H2,10％Pd/C,EtOH; d）EtSH,AlCl3,CH2Cl2; e）Tf2O,2,6-lutidine,CH2Cl2；f）C0,K0Ac,Pd(0Ac)2,d ppf，DMS0; g）2-(メチルアミノメチル)ベンゾイミダゾール二塩酸，EDC,HOBt ・ H2O，（i-Pr）2NEt,CH3CN; h）1.0 N Na0H,EtOH. ２−（４−メトキシフェニル）−１−フェニルエタノン (Che.Ber.1958,91,755-759)のごとき適当に置換されたデオキシベンゾインを 、酢酸エチルのエノレート（酢酸エチルを適当なアミド塩基、例えばリチウムジ イソプロピルアミド（ＬＤＡ）またはリチウムビス（トリメチルシリル）アミド （ＬｉＮ（ＴＭＳ）2）に曝露することにより得られる）とともにアルドール 型反応させてＩ−２を得る。しばしば、ＴＨＦはアルドール反応の溶媒として選 択されるが、ＨＭＰＡまたはＴＭＥＤＡのごとき種々の添加物の存在下でＴＨＦ が使用されることが多い。３級ベンジリックアルコールの還元のためのOrphanop oulosand Smonu(Synth.Colommun.1988,833)のプロトコールによるボロントリフ ルオライドエーテレート（ＢＦ3・０Ｅｔ2）存在下でのＩ−２とトリエチルシラ ン（Ｅｔ3ＳｉＨ）との反応によりＩ−３を得を得るのであるが、これとともに アルコールのβ−脱離により生じるオレフィン生成物が得られる。便利には、適 当な不活性溶媒中、例えば、メタノール、エタノール、または酢酸エチル中、活 性炭上のパラジウム（Ｐｄ／Ｃ）のごときパラジウム触媒による水素添加により 、オレフィン生成物をＩ−３に変換することができる。不活性溶媒中、例えばＣ Ｈ2Ｃｌ2中、ルイス酸触媒、好ましくは無水塩化アルミニウム（ＡｌＣｌ3）の 存在下におけるエタンチオール（ＥｔＳＨ）との反応により、Ｉ−３のメチルエ ーテルの除去を行ってＩ−４を得ることができる。メチルエーテルを除去するた めの他の有用な方法は、Greene,"Protective Groups in 0rganic Synthesis"(Wi ley-Interscience により出版)に記載されている。不活性溶媒中、一般的にはＣ Ｈ2Ｃｌ2中での、２，６−ルチジンのごとき適当な非求核性アミン塩基の存在下 における無水トリフルオロメタンスルホン酸（Ｔｆ2Ｏ）との反応により、アル コールＩ−４をそのトリフルオロメタンスルホン酸エステルに変換する。アリー ルイフルオロメタンスルホネートのカルボキシル化のためのCacchiおよび Lupi( Tet.Lett,1992,33,3939)による方法に従って、的とな溶媒中、好ましくはＤＭＳ Ｏ中、酢酸カリウム、１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ｄｐ ｐｆ）およびパラジウム触媒（例えば、酢酸パラジウム（Ｐｄ（ＯＡｃ）2）の 存在下で、Ｉ−５を一酸化炭素と反応させる。例えば、 ＥＤＣおよびＨＯＢＴ、またはＳＯＣｌ2を用いて、得られた安息香酸誘導体Ｉ −６をカルボン酸の活性化形態に変換し、次いで、ＤＭＦ、ＣＨ2Ｃｌ2、または ＣＨ3ＣＮのごとき適当な溶媒中で、活性化形態を適当なアミン、例えば２−（ メチルアミノメチル）メチルベンゾイミダゾール二塩酸と反応させてＩ−７を得 る。酸の中和が必要かどうかによって、ジイソプロピルエチルアミン （（ｉ− Ｐｒ）2ＮＥｔ）またはピリジンのごとき添加塩基を用いてもよい。カルボン酸 をアミドに変換するためのさらに多くの方法が知られており、"Compendiumof 0 rganic Synthetic Methods”,Vol.I-VI(Wiley-Interscience により出版)、"T he Practice of Peptide Synthesis"（Springer-Verlag により出版)のごとき標 準的な参考書中に見いだされる。水性塩基、例えば水性ＴＨＦ中のＬｉＯＨまた は水性メタノールもしくはエタノール中のＮａＯＨを用いてＩ−７のエチルエス テルを加水分解し、中間体カルボン酸塩を適当な酸、例えばＴＦＡまたはＨＣｌ で酸性にしてカルボン酸Ｉ−８を得る。別法として、所望ならば中間体カルボン 酸塩を単離することができ、あるいは当業者によく知られた方法により遊離カル ボン酸のカルボン酸塩を調製することができる。スキームＩＩ a）イソブチレン，TfOH，CH2Cl2; b）アクリル酸メチル，Pd(OAC)2，P(tol)3,(i -Pr)2NEt，プロピオニトリル; c）H2，10% Pd/C,MeOH，EtOAc; d）1.0 N LiOH,T HF，H2O; e）塩酸ジメチルアミン，EDC，HOBt−H2O，(i-Pr)2NEt，CH3CN;f）LiN (TMS)2，THF，then BrCH2CO2Et; g）TFA，CH2Cl2；h）2-(メチルアミノメチル) ベンゾイミダゾール二塩酸,EDC,H0Bt・H2O,(i-Pr)2NEt,CH3CN; i）1.0 N LiOH, THF,H20. 不活性溶媒中、一般的にはＣＨ2Ｃｌ2またはジエチルエーテル中、トリフルオ ロメタンスルホン酸（ＴｆＯＨ）また硫酸のごとき触媒量の酸の存在下でのイソ ブチレンとの反応により、市販４−ブロモ安息香酸（ＩＩ−１）をｔｅｒｔ−ブ チルエステルＩＩ−２に変換する。ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得るための別の 方法は、Greene,"Protective Groups in 0rganic Synthesis"(Wiley-Interscien ceにより出版)に記載されている。以後の化学反応に適合し、所望の場合に選択 的に除去できる限り、他のエステルを用いることができる。ＩＩ−２とアクリル 酸メチルとの間のHeck-型反応によりＩＩ−３を得る。Heck 反応のための一般的 条件はHeck(0rg.Reactions 1982,27,345)により説明されている。ＩＩ−２につ いては、ジイソプロピルエチルアミン（（ｉ−Ｐｒ）2ＮＥｔ）のごとき適当な 酸スキャベンジャーの存在下で、ＣＨ3ＣＮ、プロピオニトリル、またはトルエ ンのごとき不活性溶媒中の酢酸パラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ＯＡｃ）2）および トリ−オルト−トルイルホスフィン（ｐ（ｔｏｌ）3）の存在下でのアクリル酸 メチルとの反応によりＩＩ−３を得る。標準的な水素添加条件下、例えば不活性 溶媒中、一般的にはメタノール、エタノール、酢酸エチル、またはそれらの混合 物中、適当な触媒、好ましくは活性炭上のパラジウム金属の存在下、水素ガスを 用いてＩＩ−３のα，β−不飽和エステルの還元を行って飽和化合物ＩＩ−４を 得る。水性塩基、例えば水性ＴＨＦ中のＬｉＯＨまたは水性メタノールもしくは エタノール中のＮａＯＨを用いてＩＩ−４のメチルエステルを加水分解して、中 間体カルボン酸塩を適当な酸、例えばＴＦＡまたはＨＣｌで中和してカルボン酸 ＩＩ−５を得る。例えばＥＤＣおよびＨＯＢｔ、あるいはＳＯＣｌ2を用いて、 これを活性化形態のカルボン酸に変換し、次いで、ＤＭＦ、ＣＨ2Ｃｌ2、または ＣＨ3ＣＮのごとき適当な溶媒中でその活性化形態を適当なアミン、例えば塩酸 ジメチルアミンと反応させてＩＩ−６を得る。酸中和が必要かどうかにより、ジ ィソプロピルアミン（（ｉ−Ｐｒ）2ＮＥｔ）またはピリジンのごとき添加塩基 を用いてもよい。カルボン酸をアミドに変換するための多くのさらなる方法が知 られており、"Compendium of Organic Synthetic Methods",Vol.I-VI(Wiley-Int erscience により出版)、"The Practice of Peptide Synthesis"(Springer-Verl ag により出版)のごとき標準的な参考書において見いだされる。不活性溶媒中、 一般的にはＴＨＦまたはエチレングリコールジメチルエーテル（ＤＭＥ）中での アミド塩基、例えばリチウムビス（トリメチルシリル）アミド （ＬｉＮ（ＴＭＳ）2）、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド （Ｎａ（ＴＭＳ）2）、カリウムナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド （Ｋ（ＴＭＳ）2）、またはリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）と ＩＩ−６との反応により中間体アミドエノレートを得る。一般的にはこれを単離 せずに、その場で親電子物質、例えばブロモ酢酸エチルと反応させてアルキル化 された生成物ＩＩ−７を得る。当業者に知られた種々の添加物、例えばＨＭＰＡ 、テトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ）、または１，３−ジメチル−３ ，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（ＤＭＰＵ）を用いて アルキル化反応の効率を改善することができる。酸性条件下において、一般的に はＴＦＡまたはＨＣｌを用いて、不活性溶媒中、通常にはＣＨ2Ｃｌ2、１，４− ジオキサン、またはそれらの混合物中で、ＩＩ−７のｔｅｒｔ−ブチルエステル 基を除去して酸ＩＩ−８を得る。ｔｅｒｔ−ブチルエステルを除去するための有 用な他の方法はGreene,"Protective Groups in Organic Synthesis"(Wiley-Inte rscience により出版)に記載されている。Ｉ−６からＩ−７への変換についてス キームＩに記載した一般的条件下でＩＩ−８を１１−９に変換し、Ｉ−７からＩ −８への変換についてスキームＩに記載した一般的条件下でＩＩ−９をＩＩ−１ ０に変換する。スキームＩＩＩ a）3-塩化３−カルボメトキシプロピオニル，(i-Pr)2NEt,CH2Cl2；b）1.0 N NaO H,MeOH;c）３−アミノ−４−ペンチン酸エチル,EDC,HOBt・H2O,(i-Pr)2NEt,CH3CN ,DMF;d）1.0 N LiOH,THF,H2O,CH3CN. 中性溶媒中、一般的にはＣＨ2Ｃｌ2中、トリエチルアミン、ジイソプロピルエ チルアミン、またはピリジンのごとき適当な酸スキャベンジャーの存在下にて、 容易に入手できる２−（２−アミノエチル）ベンゾイミダゾールを塩化３−カル ボメトキシプロピオニルと反応させてＩＩＩ−２を得る。Ｉ−７からＩ−８への 変換についてスキームＩに記載した一般的条件下でＩＩＩ−２のメチルエステル を加水分解してＩＩＩ−３を得る。別法として、中性溶媒中、一般的にはＣＨ2 Ｃｌ2中、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、またはピリジンのごとき 適当な塩基の存在下でＩＩＩ−１を無水コハク酸と反応させてＩＩＩ−３を直接 得る。Ｉ−６からＩ−７への変換についてスキームＩに記載した一般的条件下で 、既知の３−アミノ−４−ペンチン酸エチルとの反応によりＩＩＩ−３をＩＩＩ −４に変換する。Ｉ−７からＩ−８への変換についてスキームＩに記載した一般 的条件下に従ってＩＩＩ−４のエチルエステルの加水分解を行ってＩＩＩ−５を 得る。スキームＩＶ a）４−（クロロホルミル）酪酸メチル,Et3N,THF;b）AcOH;c）1.0 N NaOH,MeOH; d）Boc-Gly,EDC,HOBt・H2O,(i-Pr)2NEt,CH3CN;e）TFA,CH2Cl2;f）3,EDC,HOBt・H2 O,(i-Pr)2NEt,CH3CN;g）1.0 N LiOH,THF,H2O. ２種の別個に調製された中間体ＩＶ−３およびＩＶ−６の反応によりＩＶ−８ の合成を行う。中間体ＩＶ−３の調製は、市販２，３−ジアミノピリジン（ＩＶ −１）を用いて開始する。中性溶媒中、一般的にはＣＨ2Ｃｌ2またはＴＨＦ中、 トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、またはピリジンのごとき適当 な酸スキャベンジャーの存在下にて、このスキームにより、ＩＶ−１をアシル化 して中間体モノアシル化誘導体を得る。次いで、例えば還流している酢酸を用い て誘導体を環化させてＩＶ−２を得る。Ｉ−７からＩ−８への変換についてスキ ームＩに記載した一般的条件下でのＩＶ−２のメチルエステルの加水分解により ＩＶ−３を得る。すでに参照した Bodanski の刊行物およびＩ−６のＩ−７への 変換についてのスキームＩに記載された標準的なペプチド結合形成条件下におけ る既知の３−アミノ−４−ペンチン酸（ＷＯ９３／０７８６７）と市販ｔｅｒｔ −ブトキシカルボニルグリシン（Ｂｏｃ−Ｇｌｙ）とのカップリングにより、中 間体ＩＶ−６の調製を開始する。Ｂｏｃ保護基の除去のための既知酸性条件下で この反応の生成物ＩＶ−５を脱保護してＩＶ−６を得る。かかる条件はすでに参 照した Bodanski および Greene の刊行物に記載されている。すでに記載された 標準的なペプチドカップリング条件下で２種の中間体ＩＶ−３およびＩＶ−６を カップリングさせてＩＶ−７を得て、Ｉ−８への変換についてスキームＩに記載 した一般的条件下でこれを加水分解してＩＶ−８を得る。スキームＶ a）(Boc)2O,DMAP，CH3CN;b）クロロギ酸イソブチル，Et3N，THF，then 1,2-フェ ニレンジアミン，次いで、AcOH; c）(n-Bu3Sn)2，(PPh3)2PdCl2，DMF; d）Cul,( PPh3)2PdCl2，DMF; e）４ M HCl/ジオキサン; f）1.0 N NaOH，MeOH. ２種の別個に調製された中間体Ｖ−２およびＶ−５の反応によりＶ−７の合成 を行う。便利には、中性溶媒中、例えばＣＨ3ＣＮ、ＴＨＦ、またはＣＨ2Ｃｌ2 中、アシル化触媒、好ましくは４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）または ４−ピロリジノピリジンの存在下で、容易に入手できるＶ−１とジ−ｔｅｒｔ− ブチルジカルボン酸（（Ｂｏｃ）2Ｏ）との反応によりＶ−２を調製する。中間 体Ｖ−５の調製は、市販３−ヨード安息香酸（Ｖ−３）をベンゾイミダゾール誘 導体に変換することにより開始される。このスキームにより、中性溶媒中、一般 的にはＣＨ2Ｃｌ2またはＴＨＦ中、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、 または４−メチルモルホリンのごとき適当なアミン塩基の存在下でＶ−３をクロ ロギ酸イソブチルと反応させて中間体混合無水誘導体を得る。この誘導体を単離 せずに適当なフェニレンジアミンと反応させてモノ−Ｎ−アセチル化フェニレン ジアミン中間体を得る。次いで、酢酸を用いて中間体を環化してＶ−４を得る。 不活性溶媒中、通常にはＤＭＦ中、パラジウム触媒、例えば塩化ビス（トリフェ ニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（（ＰＰｈ3）2ＰｄＣｌ）を用いて、Ｖ− ４とビス（トリブチルすず）との反応を行ってＶ−５を得る。適当な中性溶媒中 、一般的にはＤＭＦ中、ヨウ化銅（Ｉ）（ＣｕＩ）の存在下、パラジウム触媒、 例えば塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（（ＰＰｈ3）2 ＰｄＣｌ）によりＶ−２とＶ−５とのStille型カップリングを行ってＶ−６を得 る。Ｖ−７を得るために、当業者によく知られ、すでに引用した Greene の刊行 物にも記載されている方法によりＶ−６の保護基を除去する。かくして、ＣＨ2 Ｃ１2中、ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌのごとき酸性条件下でＢｏｃ保護基を除去し 、次いで、Ｉ−７からＩ−８への変換についてスキームＩに一般的に記載したよ うにしてメチルエステルを加水分解する。スキームＶＩ a）3-ブチン-1-ol,(PPh3)2PdCl2,PPh3,CUI,Et3N;b）H2,10% Pd/C,EtOH;c）2,2,6 ,6-テトラメチル−オキソピペリジニウムクロリド，CH2Cl2,次いでNaClO2,Na2HP O3,2-メチル-２-ブテン，H2O;d）クロロギ酸イソブチル，Et3N,次いで1,2-フェ ニレンジアミン，次いでAcOH; e）1.0 N LiOH，THF，H2O; f）TFA，CH2Cl2. トリエチルアミン（Ｅｔ3Ｎ）のごときアミン溶媒中、触媒量のヨウ化銅（Ｉ ）（ＣｕＩ）を伴った触媒量のパラジウム塩、通常には塩化ビス（トリフェニル ホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（（ＰＰｈ3）2ＰｄＣｌ）の存在下で化合物Ｖ Ｉ−１（その調製をスキームＶに記載した）を３−ブチン−１−オールで処理し てＶＩ−２を得る。トリフェニルホスフィン（ＰＰｈ3）のごときホスフィンリ ガンドを添加して反応効率を改善することができる。当業者によく知られた標準 的な水素添加条件下でＶＩ−２のアセチレン単位の還元を行う。 Wovkulich(J.Org.Chem.,1993,58,832-839)により記載された２段階法により、得 られた化合物ＶＩ−３を酸化して対応カルボン酸ＶＩ−４とする。１級アルコー ルの対応カルボン酸への酸化のための多くの別法が記載されており、"Compendiu mof Organic Synthetic Methods",Vol.I-VI(Wiley-Interscience により出版)の ごとき参考書において見いだされる。ＶＩ−４のカルボン酸のベンゾイミダゾー ル誘導体ＶＩ−５への変換は、上記スキーム記載の手順に従う。ＶＩ−５のメチ ルエステルを上記スキーム記載のごとく除去し、ジオキサンまたはＴＦＡ中４Ｍ ＨＣｌのごとき酸性条件下でＢｏｃ保護基を除去してＶＩ−６を得る。スキームＶＩＩ a）1,2-フェニレンジアミン，DCC,DMF,CH2Cl2; b）AcOH,THF; c）TsCl,NaH,THF; d）O3,CH2Cl2,MeOH,次いでDMS;e）NH20H・HCl,Na0Ac,MeOH;f）NCS,DMF;g）３−ブ テン酸tert-ブチル，Et3N; h）４ M HCl/ジオキサン，CH2Cl2；i）３−アミノ酪 酸エチル，EDC,HOBt・H2O,(i-Pr)2NEt,CH3CN; j）1.0 N LiOH,THF,H2O. すでに記載されている一般的方法を用いて市販４−ペンテン酸（ＶＩＩ−１） をベンゾイミダゾール誘導体ＶＩＩ−２に変換する。不活性溶媒中、好ましくは ＴＨＦ中、適当な塩基の存在下、一般的には水素化ナトリウムまたは水性アルカ リ金属水酸化物の存在下で、塩化スルホニル、例えば塩化ｐ−トルエンスルホニ ルとの反応により、ＶＩＩ−２中のベンゾイミダゾール残基の１の窒素原子の保 護を行ってＶＩＩ−３を得ることができる。以後行われる化学反応に適合し、所 望の場合に除去できる限り、当業者に知られた別の保護基を用いてもよい。かか る保護基は Greene,"Protective Groups in 0rganic Synthesis"(Wiley-Intersc ience により出版)に記載されている。便利には、不活性溶媒中、通常にはＣＨ2 Ｃｌ2またはＣＨ2Ｃｌ2およびＭｅＯＨの混合物中で加オゾン分解を行い、次い で、その場でオゾン化物を適当な還元剤（一般的にはジメチルスルフィド（ＤＭ Ｓ）またはトリフェニルホスフィン）で還元することによりＶＩＩ−３のオレフ ィンの酸化的開裂によりアルデヒドＶＩＩ−４を得ることができる。 Memieux-Johnson 反応（J.Org.Chem.,1956,21,478）のごとき酸化的開裂のため の別法を用いることもできる。当業者に知られた標準的方法によりアルデヒドを アルドキシムＶＩＩ−５に変換し、次いで、ＷＯ９５／１４６８２およびＷＯ９ ５／１４６８３に記載の方法によりこのアルドキシムを酸化して塩化オキシミノ イル誘導体ＶＩＩ−６とする。ＷＯ９５／１４６８２およびＷＯ９５／１４６８ ３に記載のプロトコールに従って、ベンゼンまたはトルエンのごとき不活性溶媒 中、適当な塩基、例えばトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンの 存在下におけるＶＩＩ−６とオレフィン（３−ブテン酸ｔｅｒｔ−ブチルのごと き）との反応（Tet.Let.,1985,26,381-384）により環付加物ＶＩＩ−７を得る。 標準的な酸性条件下、一般的にはＣＨ2Ｃｌ2中ＴＦＡまたはジオキサン中ＨＣｌ といった酸性条件下でＶＩＩ−７のｔｅｒｔ−ブチルエステルを除去してカルボ ン酸ＶＩＩ−８を得る。例えばＥＤＣおよびＨＯＢｔ、またはＳＯＣ１2を用い てカルボン酸を活性化させ、次いで、ＤＭＦ、ＣＨ2Ｃｌ2、またはＣＨ3ＣＮの ごとき中性溶媒中で該活性化形態を適当なアミン、例えば適当なβ−アラニン誘 導体と反応させてＶＩＩ−９を得る。酸の中和が必要であるかどうかによって、 ジイ ソプロピルエチルアミン（（ｉ−Ｐｒ）2ＮＥｔ）またはピリジンのごとき添加 塩基を用いてもよい。カルボン酸をアミドに変換するための多くのさらなる方法 が知られており、"Compendium of Organic Synthetic Methods",Vol.I-VI(Wi1ey -Interscience により出版)またはBodansky,"The Practice of PeptideSynthesi s"(Springer-Verlag により出版)のごとき標準的な参考書中に見いだされる。β −当業者に知られた種々の方法により、ラセミ体または光学的に純粋な形態とし て、アラニン誘導体を容易に入手できる。典型的方法はＷＯ９３／０７８６７に 記載されている。水性塩基、例えば水性ＴＨＦ中ＬｉＯＨまたは水性メタノール またはエタノール中ＮａＯＨを用いてＶＩＩ−９のエチルエステルおよびスルホ ニル保護基を除去する。適当な酸、例えばＴＦＡまたはＨＣｌを用いて中間体カ ルボン酸塩を酸性にしてカルボン酸ＶＩＩ−１０を得る。別法として、所望なら ば中間体カルボン酸塩を単離することができ、あるいは当業者によく知られた方 法により遊離カルボン酸のカルボン酸塩を調製することができる。スキームＶＩＩＩ a）トルエン中COCl2,Na2CO3,H2O;b）β-アラニンベンジルエステルトシレート， DMAP,ピリジン;c）CH31,2,6-ルチジン,DMF;d）BrCH2C0Br,Et3N,CH2Cl2；e）NaH, DMF，f）C0，(Ph3P)2PdCl2,DIEA,2-(メチルアミノメチル)ベンゾイミダゾール二 塩酸，NMP;g）H2,Pd/C,Et0H. ２−アミノ−５−ヨード安息香酸ではなく２−アミノ−４−ヨード安息香酸か ら出発すること以外は、ＵＳ５４０３８３６およびＷＯ９５０４０５７の手順に 従って化合物ＶＩＩＩ−５を調製する。不活性溶媒中、最適には１−メチルー２ −ピロリジノン（ＮＭＰ）中、パラジウム触媒、好ましくは（Ｐｈ3Ｐ）2ＰｄＣ ｌ2の存在下、一酸化炭素雰囲気下でのＶＩＩＩ−５と適当なアミン（例えば２ −（メチルアミノメチル）ベンゾイミダゾール）との反応によりアミドＶＩＩＩ −６を得る。酸の中和が必要であるかどうかによって、ジイソプロピルエチルア ミン（ＤＩＥＡ）またはピリジンのごとき添加塩基を用いてもよい。当業者によ く知られた標準的な加水素分解条件下でＶＩＩＩ−６のベンジルエステルを除去 してＶＩＩＩ−７を得る。別法として、水性塩基、例えば水性ＴＨＦ中ＬｉＯＨ または水性メタノールまたはエタノール中ＮａＯＨを用いてべンジルエステルを ケン化することができる。適当な酸、例えばＴＦＡまたはＨＣｌを用いて中間体 カルボン酸塩を酸性にしてカルボン酸を得る。所望ならば中間体カルボン酸塩を 単離することができ、あるいは当業者によく知られた方法によりカルボン酸の適 当な塩を調製することができる。スキームＩＸ a)塩酸β-アラニンエチルエステル,DMAP，ピリジン;b)BrCH2COBr,Et3N,CH2Cl2;c )NaH,DMF;ｄ）Lawessonの試薬,THF,50°C;e)CH3I,(n-Bu)4NHSO4,NaOH,CH2Cl2,H2 O;f)プロパルギルアミン,ピリジン・HCl，トルエン;g)C0,(Ph3P)2PdCl2,DIEA,2- (メチルアミノメチル)ベンゾイミダゾール二塩酸，NMP;hE)LiOH，THF，H2O. ５−ヨードイサト酸無水物ではなく４−ヨードイサト酸無水物（ＩＸ−１、ス キームＩ参照）から出発すること以外は、US5403836およびＷＯ９５０４０５７ の手順に従って、化合物ＩＸ−６を調製する。ＸＩＩＩ−５からＸＩＩＩ−７へ の変換に関するスキームＸＩＩＩに記載の手順に従ってＩＸ−６をＩＸ−７に変 換する。スキームＸ a)1-Boc-ピペラジン，NaBH3CN，HCl，MeOH;b)4 M HCl/ジオキサン，CH2Cl2；c)S OCl2,CH2Cl2；d)3,DIEA,DMF;e)1.0 N NaOH,MeOH. 市販されている１−Ｂｏｃ−ピペラジンおよび適当な還元剤、好ましくはシア ノ水素化ホウ素ナトリウムを用いて、容易に入手できる１−（エトキシカルボニ ルメチル）−４−ピペリドン（Ｘ−１、ＥＰＡ０５４２３６３Ａ２）の還元的ア ミノ化によりアミンＸ−２を得る。一般的には、ヒドロキシ溶媒、例えばメタノ ールまたはエタノール中、酸触媒、通常にはＨＣｌを用いて反応を行う。酸性条 件下、好ましくは、ジオキサン中ＨＣｌまたはＴＦＡを用い、ＣＨ2Ｃｌ2のごと き適当な溶媒中でＢｏｃ保護基を除去してアミンＸ−３を得る。極性溶媒中、好 ましくはＤＭＦ中、適当な酸スキャベンジャー、例えばジイソプロピルエチルア ミン（ＤＩＥＡ）の存在下にて、これを２−（２−クロロエチル）ベンゾイミダ ゾール（Ｘ−５）と反応させてカップリングした生成物Ｘ−６を得る。不活性溶 媒中、例えばＣＨ2Ｃｌ2中、トリフェニルホスフィンの存在下で塩化チオニルま たは四塩化炭素のごとき適当なハロゲン化試薬を用いる反応により、２−（２− ヒドロキシエチル）ベンゾイミダゾールから２−（２−クロロエチル）ベンゾイ ミダゾールを調製することができる。水性塩基、例えば水性ＴＨＦ中ＬｉＯＨま たは水性メタノールまたはエタノール中ＮａＯＨを用いてＸ−６のエチルエステ ルを除去する。適当な酸、例えばＴＦＡまたはＨＣｌを用いて中間体カルボン酸 を酸性にしてカルボン酸Ｘ−７を得る。別法として、所望ならば中間体カルボン 酸塩を単離することができ、あるいは当業者によく知られた方法により遊離カル ボン酸のカルボン酸塩を調製することができる。スキームＸＩ a)2-(3-ブロモプロピル)ベンゾイミダゾール，DIEA,DMF;b)4 M HCl/ジオキサ ン ，CH2Cl2. 極性溶媒中、好ましくはＤＭＦ中、適当な酸スキャベンジャー、例えばジイソ プロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）の存在下において、容易に入手できるピペラ ジン誘導体ＸＩ−１（ＥＰＡ０５３７９８０Ａ１）を容易に入手できる２−（３ −ブロモプロピル）ベンゾイミダゾール（J.Org.Chem.,1962,27,2165）と反応さ せてカップリングした生成物ＸＩ−２を得る。ＣＨ2Ｃｌ2のごとき適当な溶媒中 、標準的な酸性条件下、好ましくはＨＣｌ／ジオキサンまたはＴＦＡといった条 件下でｔｅｒｔ−ブチルエステル保護基を除去してカルボン酸ＸＩ−３を得る。 所望ならば、当業者によく知られた方法によりカルボン酸の適当な塩を調製する ことができる。スキームＸＩＩ a)2-(ベンゾイミダゾリル)プロピオン酸，BOP-Cl，NMM，CH2Cl2；b)LiOH，THF,H2 O;c)β-アラニン酸ベンジル，EDC,HOBt・H2O,NMM,CH2Cl2；d)H2,10％Pd/C,AcOH ，THF,H2O. Ｎa−Ｂｏｃ−Ｄ−Ｌｙｓ（Ｃｂｚ）−ＯＨのかわりに（２−ベンゾイミダゾ リル）プロピオン酸を用いること以外は、Beavers et al.,WO95/25091の実施例 １の手順によりＸＩＩ−４を得た。スキームＸＩＩＩ a)2-(アミノメチル)べンゾイミダゾール，Et3N,べンゼン；b)1.0 N LiOH,MeOH,H2 0; c)β-アラニンエチルエステル，BOP，Et3N，CH3CN. １−Ｈ−イソインドール−５−カルボキシアミド，２，３−ジヒドロ−Ｎ−（ ２−カルボキシーエチル）−２−［２−（ピペリジニル）エチル］−３−オキソ （ＥＰＡ０５４０３３４Ａ１の調製例１−１２）の調製に関して記載された一般 的条件下で２−（アミノメチル）ベンゾイミダゾールのごとき適当に機能化され たアミンを４−ブロモメチルベンゼン−１，３−ジカルボン酸ジメチル（ＸＩＩ Ｉ−１；ＥＰ０５４０３３４Ａ１のごとく合成）と反応させてＸＩＩＩ−２を得 る。水性塩基、例えば水性ＴＨＦ中ＬｉＯＨまたは水性メタノールまたはエタノ ール中ＮａＯＨを用いてＸＩＩＩ−２のメチルエステルを加水分解し、適当な酸 、例えばＴＦＡまたはＨＣｌを用いて中間体カルボン酸塩を酸性にしてカルボン 酸ＸＩＩＩ−３を得る。例えばＥＤＣおよびＨＯＢｔ、ＳＯＣｌ2、またはＢＯ Ｐ試薬を用いてＸＩＩＩ−３のカルボン酸をカルボン酸の活性化形態に変換し、 次いで、ＤＭＦ、ＣＨ2Ｃｌ2またはＣＨ3ＣＮのごとき適当な溶媒中で該活性化 形態を適当なアミン、例えばβ−アラニンエチルエステルと反応させてＸＩＩＩ −４を得る。酸の中和が必要であるかどうかによって、ジィソプロピルエチルア ミン（（ｉ−Ｐｒ）2ＮＥｔ）またはピリジンのごとき添加塩基を用いてもよい 。カルボン酸をアミドに変換するための多くのさらなる方法が知られており、” Compendium of Organic Synthetic Methods”,Vol.I-VI(Wiley-Interscienceに より出版)またはBodansky,”The Practice of PeptideSynthesis”(Springer-Ve rlagにより出版)のごとき標準的な参考書中に見いだされる。次いで、ＸＩＩＩ −２からＸＩＩＩ−３への変換に関して上で説明したようにエステルの加水分解 を行ってＸＩＩＩ−５を得る。別法として、所望ならばＸＩＩＩ−５の中間体カ ルボン酸塩を単離することができ、あるいは当業者によく知られた方法により遊 離カルボン酸のカルボン酸塩を調製することができる。スキームＸＩＶ a)(Boc)2O，NaOH，1,4-ジオキサン，H2O; b)BrCH2CO2Bn，K2CO3，アセトン;c)4M HCl/ジオキサン;d)2-(ベンゾイミダゾリル)酢酸，EDC,DIEA,DMF;e）H2,5 %Pd/C ,MeOH. 水性ジオキサン中でＸＩＶ−１をジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルおよび水酸化ナ トリウムで処理してＸＩＶ−２を得て、これをアセトン中においてブロモ酢酸ベ ンジルおよび炭酸カリウムを用いて酸素で酸化してＸＩＶ−３を得る。ジオキサ ン中の塩化水素を用いてＸＩＶ−３中のＢｏｃ基を除去してＸＩＶ−４を得て、 次いで、ＤＭＦ中の（２−ベンゾイミダゾリル）酢酸、ＥＤＣおよびＤＩＥＡを 用いて窒素でＸＩＶ−４をアシル化してＸＩＶ−５を得る。メタノール中の水素 および炭素上パラジウムでの処理によりＸＩＶ−５中のベンジルエステルを開裂 してＸＩＶ−６を得る。スキームＸＶ a)2-(ベンゾイミダゾリル)酢酸，EDC，DIEA，DMF; b)NaOH，H2O，CH3OH. 適当な溶媒、例えばＤＭＦまたはアセトニトリル中、ＥＤＣおよびＤＩＥＡの 存在下で、Alig らのＥＰＡ０３７２４８６に記載のごとく調製したＸＩ−１を 適当な置換カルボン酸（（２−ベンゾイミダゾリル）酢酸のごとき）と縮合させ る。カルボン酸をアミドに変換するための多くのさらなる方法が知られており、 ”Compendium of Organic Synthetic Methods”,Vol.I-VI(Springer Verlag)に より出版)のごとき標準的な参考書中に見いだされる。適当な溶媒中、例えば水 性メタノール中で適当な試薬、例えば水酸化ナトリウムを用いるケン化によりエ ステルの加水分解を行う。別法として、適当な溶媒中、例えばメタノール、エタ ノールまたは酢酸中で適当な触媒、例えばＰｄ／Ｃおよび水素を用いる処理によ り、ベンジルエステルを酸に変換してもよい。スキームＸＶＩ a)2-(ベンゾイミダゾリル)酢酸，EDC，DIEA，DMF; b)TFA 適当な溶媒中、例えばＤＭＦまたはアセトニトリル中、ＥＤＣおよびＤＩＥＡ の存在下において、AligらのＥＰＡ０５０５８６８に記載のごとく調製したＸＶ Ｉ−１を（２−ベンゾイミダゾリル）酢酸のごとき適当なカルボン酸と縮合させ てＸＶＩ−２を得る。カルボン酸をアミドに変換するための多くのさらなる方法 が知られており、”Compendium of Organic Synthetic Methods”,Vol.I-VI(Spr inger-Verlagにより出版)のごとき標準的な参考書中に見いだされる。トリフル オロ酢酸または塩化水素を用いてＸＶＩ−２中のエステルの加水分解を行ってＸ ＶＩ−３を得る。別法として、適当な溶媒中、例えばメタノール中で適当な試薬 、例えば１Ｎ ＮａＯＨを用いてＸＶＩ−２中のエステルをケン化してもよい。スキームＸＶＩＩ a)2-(ベンゾイミダゾリル)酢酸，EDC,DIEA,DMF;b)TFA，CH2Cl2. 適当な溶媒中、例えばＤＭＦまたはアセトニトリル中、ＥＤＣおよびＤＩＥＡ の存在下において、SugiharaらのＥＰ０５２９８５８に記載のごとく調製したＸ ＶＩＩ−１を（２−ベンゾイミダゾリル）酢酸のごとき適当な置換カルボン酸と 縮合させてＸＶＩＩ−２を得て、次いで、Sugiharaらの実施例５９の手順に従っ てｔｅｒｔ−ブチルエステルをＴＦＡを用いて開裂させてＸＶＩＩ−３を得る。 カルボン酸をアミドに変換するための多くのさらなる方法が知られており、”Co mpendium of Organic Synthetic Methods”,Vol.I-VI（Springer-Verlagにより 出版）のごとき標準的な参考書中に見いだされる。 スキームＸＶＩＩＩ a)4-[2-(ベンゾイミダゾリル)メチル]フェノール，Cs2CO3,DMF;b)TFA Himmelsbach の実施施例３（５１）の一般的方法に従って、化合物ＶＸＩＩＩ −１（オーストラリア特許出願ＡＵ−Ａ−８６９２６／９１の実施例ＶＩ（２８ ）に記載のごとく調製）を４−［２−(ベンゾイミダゾリル)メチル］フェノール （Wahlgren and Addison,J.Heterocycl.Chem.,1989,26,541-543の一般的手順に より調製）のごとき適当な置換フェノールで処理してＸＶＩＩＩ−２を得る。Hi mmelsbachらの実施例７（３）の一般的方法に従って、ＣＨ3ＯＨ中の１ＮＮａＯ Ｈを用いてＸＶＩＩＩ−２中のｔｅｒｔ−ブチルエステルを加水分解してＸＶＩ ＩＩ−３を得る。別法として、ｔｅｒｔ−ブチルエステルをＴＦＡまたはＨＣｌ を用いて開裂してもよい。スキームＸＩＸ a)HO2CCH2Ph-4-CH2CH2CO2CH3,Ph2POCl,Et3N,DMAP,THF;b)NaH,DMF,BrCH2CO2CH3;C )KOt-BU,THF,DMF;d)KOt-Bu,CH3I,DMF;e)LiOH,THF,H2O. ４−シアノアニリンのかわりに（２−ベンゾイミダゾリル）メタンアミンを用 いること以外は、LinzらのＥＰ０５６７９６８の手順を用いてＸＩＸ−５を調製 する。スキームＸＸ a)ClCH2CO2Et,Et3N,DMF;b)BBr3；c)(CF3SO)2O;d)CO,Pd(OAc)2,PPh3,DIEA,NMP,NH4 HCO3,H2O;e)H2N-R,EDC／HOBt,DIEA,DMF;f)H2N-R,CO,Pd(OAc)2,PPh3,DIEA,NMP,N H4HCO3,H2O;g)1N NaOH,H0Et スキームＸＸは、M.J.Fisher らのEP0635492、１９９５年１月２５日に記載さ れた典型的なフィブリノーゲン受容体アンタゴニストとしての１，２，３，４− テトラヒドロイソキノリン化台物の調製のための方法を示す。したがって、化合 物ＸＸ−１のごとき６−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリンをD.J.Sallお ょびG.L.Grunewald(J.Hed.Chem．1987,30,2208-2216)により記載された方法によ り調製する。３級アミンの存在下でイソキノリンをハロ酢酸エステルで処理して 、化合物ＸＸ−２に例示されるような２−酢酸エステルを得る。当該分野におい て知られて入る方法により、例えばＢＢｒ3を用いて６−メトキシ化合物を対応 ６−ヒドロキシ化合物に変換し、無水トリフルオロスルホン酸を用いてトリフレ ートに変換する。パラジウムにより触媒されるカルボニル化によって化合物ＸＸ −５のごとき６−カルボキシ化合物を得て、次いで、（２−ベンゾイミダゾリル ）酢酸により説明されるように、標準的なアミド結合形成試薬を用いてアミンと 縮合させて化合物ＸＸ−６のごとき所望アミンを得る。ケン化によりＸＸ−７を 得る。別法として、化合物ＸＸ−４により例示されるようなトリフレートとのパ ラジウム触媒カルボニル化反応に該アミノメチル化合物を供して、ケン化後、対 応６−（２−ベンゾイミダゾリル）メチルアミノカルボニル化合物ＸＸ−７を得 てもよい。スキームＸＸＩ a)1.LiN(TMS)2,2.ClCH2CO2Et,DMF;b）BBr3；c)(CF3SO2)2O;d)CO,Pd(OAc)2,PPh3, DIEA,NMP,NH4HCO3,H2O;e)H2N-R,EDC / HOBt,DIEA,DMF;f)H2N-RCO,Pd(OAc)2,PPh2 ,DIEA,NMP,NH4HCO3,H2O;g)1N NaOH,HOEt スキームＸＸＩは、M.J.FisherのＥＰ０６３５４９２、１９９５年１月２５日 に記載されたような、典型的なフィブリノーゲン受容体アンタゴニストとしての ３，４−ジヒドロイソキノリン−１−オンの調製方法を示す。したがって、化合 物ＸＸＩ−１（D.J.Shall and G.L.Grunewald(J.Med.Chem.1987,30,2208-2216) に記載のごとく調製）を、ＬｉＮ（ＴＭＳ）2のごとき塩基およびハロ酢酸エス テルで処理して、化合物ＸＸＩ−２により例示される２−酢酸エステルを得る。 次いで、スキームＸＸＩに示すように対応１−オキソアナログを代用して、スキ ームＸＸに示す類似の一連の反応において１−オキソ化合物を使用してＸＸＩ− ７を得る。スキームＸＸに示すように、化合物ＸＸＩ−４により例示されるトリ フレートとのパラジウム触媒カルボニル化反応にアミンを供して、ケン化後、ア ミドＸＸＩ−７を得る。 スキームＸＸＩＩ a)RCO-X;b)TFA / CH2Cl2 スキームＸＸＩＩは、M.J.FisherのＥＰ０６３５４９２、１９９５年１月２５ 日に記載されたような、典型的なフィブリノーゲン受容体アンタゴニストとして の６−アシルアミノテトラリン化合物の調製方法を示す。したがって、化合物Ｘ ＸＩＩ−１（M.J.FisherのＥＰ０６３５４９２、１９９５年１月２５日に記載の 方法により調製）を、（２−ベンゾイミダゾリル）酢酸の活性化誘導体のごとき カルボン酸活性化誘導体と縮合させて、脱エステル化後、アミドＸＸＩＩ−２を 得る。スキームＸＸＩＩＩ a)CF5SO2O; b)CO,Pd(OAc)2,PPh3,DIEA,NMP,NH4HCO3,H2O;c)H2N-R,EDC /HOBt,DI EA,DMF;d)H2N-R,CO,Pd(OAc)2,PPh3,DIEA,NMP,NH4HCO3,H2O;e)1NNaOH，HOEt スキームＸＸＩＩＩは、M.J.FisherのＥＰ０６３５４９２、１９９５年１月２ ５日に記載されたような、典型的なフィブリノーゲン受容体アンタゴニストとし ての６−アミノアシルテトラリン化合物の調製方法を示す。したがって、化合物 ＸＸＩＩＩ−１により例示されるエチルオキシカルボニルメチル−６−ヒドロキ シ−テトラル−１−オン（M.J.FisherのＥＰ０６３５４９２、１９９５年１月２ ５日に記載の方法により調製）を、化合物ＸＸＩＩＩ−２により例示されるよう に、無水トリフリックで処理してトリフレートを得て、これをパラジウムにより 触媒されるカルボニル化反応に用いてＸＸＩＩＩ−３により例示されるようなカ ルボン酸を得て、次いで、これをアミンを縮合させて、ケン化後、６−アミノア シル化合物ＸＸＩＩＩ−５を得る。別法として、化合物ＸＸＩＩＩ−２により例 示されるトリフレートとのパラジウム触媒カルボニル化反応に該アミン化合物を 供して、ケン化後、対応６−アミノアシル化合物ＸＸＩＩＩ−５を得てもよい。スキームＸＸＩＶ a)BrCH2CO2Et,K2CO3,NaI;b)1.DBU,EtOH,2.HCl,EtOH;c)DiBAL,-78°C;d)NaH,THF; e)H2,10% Pd-C;f)R2CO-X;g)1N NaOH,MeOH スキームＸＸＩＶは、M.L.Denney,et al.,EP0655439に記載されたような、典 型的なフィブリノーゲン受容体アンタゴニストとしての５−アシルアミノジヒド ロベンゾフラン化合物の調製方法を示す。したがって、化合物ＸＸＩＶ−１によ り例示される４−ニトロサリチルアルデヒドをハロ酢酸エステルで処理して、化 合物ＸＸＩＶ−２により例示されるフェノキシ酢酸エステルを得る。該アルデヒ ドを塩基、例えばＤＢＵで処理することにより化合物ＸＸＩＶ−３により例示さ れる２−アルコキシカルボニルフランを得る。例えばＤｉＢＡＬを用いて２−ア ルコキシカルボニル基を還元してアルデヒドにする。Wittig反応により、ＸＸＩ Ｖ−４により例示される２−アクリル酸エステルを得て、これを還元して、化合 物ＸＸＩＶ−５により例示されるベンゾフラン−２−プロピオン酸エステルおよ び化合物ＸＸＩＶ−６により例示されるジヒドロベンゾフラン−２−プロピオン 酸エステルとする。次いで、アミンＸＸＩＶ−５をカルボン酸の活性化誘導体と 縮合させて、ケン化後、アミドＸＸＩＶ−８を得る。別法として、アミンＸＸＩ Ｖ−６をカルボン酸の活性化誘導体と縮合させて、脱エステル化後、アミドＸＸ ＩＶ−７を得る。スキームＸＸＶａ a)1.TBDMS-Cl,イミダゾール;b)DiBAl-H,-78゜C,d)NaH,THF;e)H2,5% Pd-C;f)Et4N +Ｆ - スキームＸＸＶｂ a)(CF3SO2)2O;b)CO,Pd(OAc)2,PPh3,DIEA,NMP,NH4HCO3,H2O;c)H2N-R,EDC/ HOBt,D IEA,DMF;d)H2N-R,CO,Pd(OAc)2,PPh2,DIEA,NMP,NH4HCO3,H2O e)1N NaOH，EtOH スキームＸＸＶｃ a)(CF3SO2)2O;b)CO,Pd(OAc)2,PPh3,DIEA,NMP,NH4HCO3,H2O;c)H2N-R,EDC/ HOBt,D IEA,DMF;d)H2N-R,CO,Pd(OAc)2,PPh2,DIEA,NMP,NH4HCO3,H2O e)1N NaOH，EtOH スキームＸＸＶは、M.L.Dermy,etal.(EP0655439,31/5/95)に記載されたような 、典型的なフィブリノーゲン受容体アンタゴニストとしての５−アミノアシルベ ンゾフランおよび５−アミノアシルジヒドロベンゾフラン化合物の調製方法を示 す。したがって、化合物ＸＸＶａ−１のごとき５−ヒドロキシベンゾフラン−２ −カルボン酸エステル（M.L.Denny,et al.(EP0655439,31/5/95)の方法で調製） をＴＢＤＭＳ−Ｃ１で処理して、該エステルのＴＢＤＭＳ誘導体ＸＸＶａ−２を 得る。エステルを還元して化合物ＸＸＶａ−３のごときアルデヒドとする。witt ig反応によりアクリル酸エステルＸＸＶａ−４を得る。触媒による還元によりベ ン ゾフラン−２−酢酸エステルおよびジヒドロベンゾフラン−２−酢酸エステルを 得る。当該分野において知られた方法による各エステルのシリルエーテル基の開 裂により、ベンゾフラン−２−酢酸エステルＸＸＶａ−５またはジヒドロベンゾ フラン−２−酢酸エステルＸＸＶａ−６のいずれかを得る。 スキームＸＸＶｂおよびＸＸＶｃに示されるように、パラジウム触媒カルボニ ル化により各アルコールを化合物ＸＸＶｂ−２またはＸＸＶｃ−２のごときカル ボン酸に変換してもよく、次いで、アミンと縮合させて、脱エステル化後、アミ ドＸＸＶｂ−４またはＸＸＶｃ−４のいずれかを得る。別法として、化合物ＸＸ Ｖｂ−１またはＸＸＶｃ−１により例示されるトリフレートとのパラジウム触媒 カルボニル化反応に該アミノエチル化合物を供して、対応６−アミノアシル化合 物ＸＸＶｂ−４またはＸＸＶｃ−４を得てもよい。 本発明に使用するアミドカップリング試薬は、ペプチド結合形成に使用しても よいものである。典型的なカップリング方法は、カルボジイミド、活性化無水物 およびエステルおよびハロゲン化アシルを使用する。ＥＤＣ、ＤＣＣ、ＤＰＡＡ 、ＰＰＡ、ＢＯＰ試薬、ＨＯＢｔ、Ｎ−ヒドロキシサクシンイミドおよび塩化オ キサリルのごとき試薬が典型的である。 ペプチド結合形成のためのカップリング方法は、一般的には、当該分野におい てよく知られている。一般的には、Bodansky et al.,THE PRACTICE OF PEPTIDES YNTHESIS,Springer-Verlag,Berlin,1984、Ali et al.in J.Med.Chem.,29,984(19 86)、およびJ.Med.Chem.,30,2291(1987)に示されたペプチド合成法は、当該方法 についての説明であり、参照により本明細書に記載されているものとみなす。 典型的には、所望により１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）およ びジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）のごとき触媒の存在下で、Ｎ，Ｎ’−ジ シクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）のごとき適当なカルボジイミドカップ リング剤を用いて、アミンまたはアニリンの遊離アミノ基を適当なカルボン酸基 質にカップリングさせる。適当に保護された酸基質の遊離カルボキシルの活性化 エステル無水物または酸ハライドの形成のごとき他の方法を行って、次いで、所 望により塩基存在下で、適当に保護された遊離アミンとの反応を行うことも適当 である。例えば、塩化メチレンまたはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）のごとき無 水溶媒中、Ｎ−メチルモルホリン、ＤＭＡＰまたはトリアルキルアミンのごとき 塩基の存在下で、保護Ｂｏｃ−アミノ酸またはＣｂｚ−アミジノ安息香酸をクロ ロギ酸イソブチルで処理して「活性化無水物」を得て、次いで、第２の保護アミ ノ酸またはアニリンの遊離アミンと反応させる。 式（ＸＩＸ）および（ＸＸ）の化合物は市販されているか、または本明細書に 示したような当該分野で知られた方法（Compendium of Organic Synthetic Meth ods”,Vol.I-VI(Wiley-Interscienceにより出版)のような標準的参考書に開示さ れている）により調製される。ベンゾイミダゾール類を得るために一般的に適用 可能な経路は、Nestor et al,J.Med.Chem.1984,27,320に開示されている。式（ ＸＸ）の化合物の典型的な調製方法も当該分野では通常のものであり、例えば、 ＥＰ−Ａ ０３８１０３３において見いだされる。 適当な溶媒中で、適当な方法により、親化合物および酸塩酸、臭化水素酸、フ ッ化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸トリフルオロ酢酸、マレイン酸、コハク酸また はメタンスルホン酸のごとき過剰のから化合物の酸付加塩を調製する。ある種の 化合物は許容されうる内部塩または両性イオンを形成する。適当なカチオンを含 む水酸化物、炭酸塩またはアルコキシド、あるいは適当な有機アミンのごとき過 剰のアルカリ性試薬で親化合物を処理することによりカチオン性の塩を調製する 。Ｌｉ+、Ｎａ+、Ｋ+、Ｃａ++、Ｍｇ++およびＮＨ4 +のごときカチオンは医薬上 許容される塩中に存在するカチオンの特別な例である。 また本発明は、式（Ｉ）〜（Ｖ）および（ＸＸＩ）〜（ＸＸＩＩ）で示される 化合物ならびに医薬上許容される担体を含んでなる医薬組成物を提供する。した がって、式（Ｉ）〜（Ｖ）および（ＸＸＩ）〜（ＸＸＩＩ）の化合物を医薬の製 造に使用してもよい。本明細書記載のごとく製造される式（Ｉ）〜（Ｖ）および （ＸＸＩ）〜（ＸＸＩＩ）の化合物の医薬組成物を、非経口的投与のための溶液 または凍結乾燥粉末として処方してもよい。仕様前に適当な希釈剤または他の医 薬上許容される担体で粉末を復元してもよい。液体処方は緩衝化された等張水溶 液であってもよい。適当な希釈剤の例は、標準等張セイライン溶液、標準水中５ ％ デキストロースまたは緩衝化酢酸ナトリウムもしくは酢酸アンモニウム溶液であ る。特に、かかる処方は非経口投与に適するが、経口投与に用いてもよく、ある いは吸入用の計量吸入器または霧化器に入れてもよい。ポリビニルピロリドン、 ゼラチン、ヒドロキシセルロース、アラビアゴム、ポリエチレングリコール、マ ンニトール、塩化ナトリウムまたはクエン酸ナトリウムのごとき賦形剤を添加す ることが望ましいかもしれない。 別法として、これらの化合物をカプセル封入、錠剤化してもよく、あるいはエ マルジョンもしくはシロップとして調製してもよい。医薬上許容される固体また は液体担体を添加して組成物を改良または安定化させてもよく、あるいは組成物 の製造を容易にしてもよい。固体担体は、デンプン、ラクトース、硫酸カルシウ ム、白陶土、ステアリン酸マグネシウムまたはスレアリン酸、タルク、ペクチン 、アラビアゴム、寒天またはゼラチンを包含する。液体担体は、糖蜜、ピーナッ ツ油、オリーブ油、セオラインおよび水を包含する。また担体は、モノステアリ ン酸グリセリルもしくはジステアリン酸グリセリルのみ、またはそれらとロウと の混合物のごとき除放性材料を包含する。固体担体量は種々であるが、１回分あ たり約２０ｍｇないし約１ｇの間であろう。錠剤形態が必要な場合には粉砕、混 合、顆粒化、および打錠を包含する慣用的な製薬方法に従って、硬ゼラチンカプ セル形態が必要な場合には粉砕、混合および充填を包含する慣用的な製薬方法に 従って医薬調合物を製造する。液体担体を用いる場合、調合物はシロップ、エリ キシル、エマルジョンまたは水性もしくは非水性懸濁液の形態であろう。かかる 液体処方を経口的に直接投与してもよく、あるいは軟ゼラチンカプセル中に充填 してもよい。 直腸投与には、本発明組成物をカカオ脂、グリセリン、ゼラチンまたはポリエ チレングリコールのごとき賦形剤と混合し、坐薬に成形してもよい。 本明細書記載の化合物はビトロネクチン受容体のアンタゴニストであり、存在 している病因が、ビトロネクチン受容体と相互作用するリガンドまたは細胞によ るものである疾病の治療に有用である。例えば、これらの化合物は、骨マトリッ クスの損失が病因を形成している疾病の治療に有用である。よって、本発明化合 物は、骨粗鬆症、副甲状腺機能亢進、パジェット病、悪性の高カルシウム血症骨 の転移により引き起こされる骨溶解性傷害、不動化または性ホルモン欠乏による 骨の損失の治療に有用である。また本発明化合物は、抗腫瘍、抗血管形成、抗炎 症および抗転移剤としても有用であり、アテローム性動脈硬化および再狭窄の治 療に有用であると考えられる。 薬剤濃度が骨の吸収または他のかかる徴候を抑制するに十分な濃度となるよう な様式で、化合物を経口的または非経口的に患者に投与する。本発明ペプチドを 含有する医薬組成物を、患者の状態に適合する様式で、約０．１ないし約５０ｍ ｇ／ｋｇの間の経口用量で投与する。好ましくは、経口用量は約０．５ないし約 ２０ｍｇ／ｋｇである。急性の治療には非経口的投与が好ましい。水中５％デキ ストロースまたは標準セイライン中、あるいは同様の処方中の本発明ペプチドの 静脈輸液が最も有効であるが、筋肉内ボーラス注射も有用である。典型的には、 非経口用量は約０．０１ないし約１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．１ないし２ ０ｍｇ／ｋｇの間であろう。本発明化合物を１日の全用量が約０．４ないし約４ ００ｍｇ／ｋｇ／日となるレベルで１日１ないし４回投与する。化合物を投与す る正確なレベルおよび方法は、作用剤の血中レベルを治療効果を発揮するに必要 な濃度と比較することにより、当業者によって容易に決定される。 いくつかの生物学的アッセイの１つにおいて化合物を試験して、一定の薬理学 的効果を発揮するに必要な化合物濃度を決定してもよい。 ビトロネクチン結合に対する阻害 αvβ3への固相［3Ｈ］−ＳＫ ＆ Ｆ−１０７２６０の結合：バッファーＴ（２ ｍＭＣａＣｌ2および１％オクチルグルコシドを含有）中のヒト・胎盤またはヒ ト・血小板αvβ3（０．１〜０．３ｍｇ／ｍｌ）を、１ｍＭ ＣａＣｌ2、１ｍＭ ＭｎＣｌ2、１ｍＭ ＭｇＣｌ2（バッファーＡ）および０．０５％ＮａＮ3を含 有するバッファーＴで希釈し、次いで、即座に９６−ウェルＥＬＩＳＡプレート (Corning，New York，NY)にウェル１個あたり０.１ｍｌ添加した。０．１〜０． ２μｇのαvβ3をウェル１個あたり添加した。プレートを４℃で一晩インキュ ベーションした。実験時に、ウェルをバッファーＡで１回洗浄し、次いで、同じ バッファー中の３．５％ウシ・血清アルブミン０．１ｍｌとともに室温で１時間 インキュベーションした。インキュベーション後、ウェルを完全に吸引し、０． ２ｍｌのバッファーＡで２回洗浄した。 化合物を１００％ＤＭＳＯに溶解して２ｍＭストック溶液を得て、これを結合 バッファー（１５ｍＭ Ｔｒｉｓ−Ｈｃｌ（ｐＨ７．４）、１００ｍＭ Ｎ８ａＣ ｌ、１ｍＭ ＣａＣｌ2、１ｍＭ ＭｎＣｌ2、１ｍＭ ＭｇＣｌ2）で希釈して最終 化合物濃度１００μＭとした。次いで、この溶液を希釈して所望最終化合物濃度 とした。種々の濃度（０．００１〜１００μＭ）の未標識アンタゴニストをウエ ルに添加し（３系行った）、次いで、５．０ｎＭの［3Ｈ］−ＳＫ ＆ Ｆ−１０ ７２６０（６５〜８６ｍＣｉ／ｍｍｏｌ）を添加した。 プレートを室温で１時間インキュベーションした。インキュベーション後、ウ ェルを完全に吸引し、０．２ｍｌの氷冷バッファーＡで、ウェルからウェルへと 写すやり方で１回洗浄した。０．１ｍｌの１％ＳＤＳで受容体を可溶化し、３ｍ １のReady Safeを添加して、Beckman LS液体シンチレーションカウンター，効率 ４０％により結合［3Ｈ］−ＳＫ ＆ Ｆ−１０７２６０を測定した。２μＭのＳ Ｋ ＆ Ｆ−１０７２６０の存在下で［3Ｈ］−ＳＫ ＆ Ｆ−１０７２６０の非特 異的結合を測定したところ、一貫して非特異的結合は添加した全放射性リガンド の１％未満であった。ＬＵＮＤＯＮ−２プログラムを改変した非線形最小２乗法 によりＩＣ50（［3Ｈ］−ＳＫ ＆ Ｆ−１０７２６０の結合を５０％阻害するア ンタゴニスト濃度）を決定した。等式：Ｋi＝ＩＣ50／（１＋Ｌ／Ｋd） ［式中、ＬおよびＫdはそれぞれ［3Ｈ］−ＳＫ ＆ Ｆ−１０７２６０の濃度およ び解離定数である］によりＫi（アンタゴニストの解離定数）を計算した。 本発明化合物は約０．００１ないし５０マイクロモラーの濃度範囲で［3Ｈ］ −ＳＫ ＆ Ｆ−１０７２６０へのビトロネクチンの結合を阻害する。 ラット・破骨細胞のかわりにヒト・破骨細胞を用いて行うことのできるＥＰ５ ２８５８７に開示されたピット形成アッセイ、ならびにWronski et al.,Cellsan d Materials 1991,Sup.1,69-74により記載された卵巣切除ラットモデルのごと き骨形成阻害を評価するための当該分野で標準的なアッセイにおいても、本発明 化合物をインビトロおよびインビボ骨吸収を試験する。 血管平滑筋細胞移動アッセイ ラットまたはヒトの大動脈平滑筋細胞を用いた。８ミクロンの孔を有するポリ カーボネート膜(Costar)を用いることによりTranswell細胞培養チャンバー中で 細胞移動をモニターした。フィルターの下側の表面をビトロネクチンでコーティ ングした。０．２％ウシ・血清アルブミンを補足したＤＭＥＭ中に細胞を懸濁し て２.５〜５.０ｘ１０6個／ｍｌの濃度とし、種々の濃度の試験化合物とともに ２０℃で２０分前処理した。溶液のみを対照として用いた。細胞懸濁液０．２ｍ ｌをチャンバーの上部コンパートメント中に入れた。下部コンパートメントには ０.２％ウシ・血清アルブミンを補足したＤＭＥＭ０．６ｍｌが入っていた。９ ５％空気／５％ＣＯ2の雰囲気下、３７℃で２４時間、インキュベーションを行 った。インキュベーション後、フィルターの上側の表面の移動していない細胞を 穏やかにかき取ることにより除去した。次いで、フィルターをメタノール中で固 定し、１０％ギムザ染色液で染色した。ａ）フィルターの下側の表面に移動した 細胞数を計数すること、あるいはｂ）１０％酢酸で染色細胞を抽出し、次いで、 ６００ｎｍにおける吸光度を測定すること、のいずれかにより移動を測定した。 副甲状腺切除ラットモデル 各実験群は５〜６匹のオスのSprague-Dawleyラットを含む。使用７日前にラッ トは副甲状腺切除される（販売者であるTaconic Farmsにより）。使用２４時間 前に、尾の静脈に穴を明けてヘパリン処理したチューブに採取した直後に全血中 の循環イオン化カルシウムレベルを測定する。イオン化Ｃａレベル(Ciba-Cornin g６３４型カルシウムｐＨ分析装置を用いて測定）が１.２ｍＭ／Ｌである場合、 ラットを群に入れる。次いで、ラットにカルシウム不含餌および脱イオン水を与 える。実験開始時のラットの体重は約１００ｇである。基底Ｃａレベルを測定し 、１回の静脈（尾の静脈）ボーラス注射として対照担体（セライン）または化合 物(セ イライン中に溶解)をラットに投与し、その後すぐに１回の皮下注射としてヒト ・副甲状腺ホルモン１−３４ペプチド（ｈＰＴＨ１−３４、セイライン／０.１ ％ウシ・血清アルブミン中０.２ｍｇ／ｋｇの用量、Bachem,Ca）またはＰＴＨ担 体を投与する。化合物／ＰＴＨ投与２時間後、ＰＴＨに対するカルシウム血応答 を測定する。 ラット・尺骨ドリフトモデル 各実験群は、実験開始時の体重が約３０〜４０ｇである８〜１０匹のオスのSp rague-DawleyまたはWistarラットを含む。７日間にわたり１日１回または複数回 、適当な経路で試験作用剤を投与する。最初の投与前に、その時点での骨形成表 面位置を標識する蛍光マーカー（テトラサイクリン２５ｍｇ／ｋｇ、またはカル セイン１０ｍｇ／ｋｇ）をラットに１回投与する。化合物投与完了後、ラットを 殺し、両前足を肘のところから取り、足首のところで足部を外し、皮膚を除去す る。試料を凍結し、マイクロトームチャック上に垂直に固定する。尺骨の骨幹中 央部領域の断面のスライスをクリオスタット中で切り取る。皮質骨の内側−背側 部分において骨吸収速度を形態学的に測定する。測定を次のように行う:骨膜表 面における骨吸収量は、０日目の骨内膜の骨形成表面に含まれていた蛍光標識に 向かって骨膜表面が進んだ距離に等しい。７日目の標識と骨膜表面との間の骨の 巾を０日目の巾から差し引くことにより、この距離を計算する。結果を７で割る ことにより、吸収速度を１日あたりのミクロン数として計算する。 ヒト・破骨細胞吸収アッセイ（「ピットアッセイ」） ・破骨細胞腫由来の細胞懸濁液の一部を液体窒素貯蔵物から取り、素早く３７℃ まで暖め、ＲＰＭＩ−１６４０培地中で遠心分離（１０００ｒｐｍ，４℃で５分 ）により１回洗浄する。 ・培地を吸引し、ＲＰＭＩ−１６４０培地で１：３に希釈されたネズミ・抗−Ｈ ＬＡ−ＤＲ抗体と置換する。氷上で３０分インキュベーションし、細胞懸濁液を 頻繁に混合する。 ・遠心分離（１０００ｒｐｍ，４℃で５分）により冷ＲＰＭＩ−１６４０で細胞 を２回洗浄し、滅菌１５ｍｌ遠心チューブに細胞を移す。改良されたNeubauer計 数チャンバー中で単核細胞数を数える。 ・ヤギ・抗−マウスＩｇＧでコーティングされた十分な磁気ビーズ（５個／単核 細胞）をストック瓶から取り、５ｍｌの新鮮培地中に入れる（このことにより毒 性アザイド保存料が洗い流される）。ビーズを磁石上に固定することにより培地 を除去し、新鮮培地と置換する。 ・ビーズを細胞と混合し、懸濁液を氷上で３０分インキュベーションする。懸濁 液を頻繁に混合する。 ・ビーズにより覆われた細胞を磁石上に固定し、残りの細胞（破骨細胞が豊富な フラクション）をデカンテーションにより滅菌５０ｍｌ遠心チューブに入れる。 ・ビーズにより覆われた細胞に新鮮培地を添加してトラップされている破骨細胞 を移動させる。この洗浄プロセスを１０回繰り返す。ビーズにより覆われた細胞 を捨てる。 ・大きな孔の使い捨てプラスチックパスツールピペットを用いてチャンバーを試 料で満たし、破骨細胞を計数チャンバー中で数える。 ・遠心分離により細胞をペレット化し、破骨細胞密度を、１０％ウシ胎児血清お よび１．７ｇ／リットルの重炭酸ナトリウムを補足したＥＭＥＭ培地中１.５ｘ １０4個／ｍｌに調節する。 ・細胞懸濁液のうち３ｍｌ（１回の処理につき）をデカンテーションにより１５ ｍｌの遠心チューブ中に入れる。遠心分離により細胞をペレット化する。 ・各チューブに３ｍｌの適当な処理系を添加する（ＥＭＥＭ培地中５０μＭにま で希釈）。適当な担体対照、陽性対照（１００μｇ／ｍｌにまで希釈された８７ ＭＥＭ１）およびイソタイプ対照（１００μｇ／ｍｌにまで希釈されたＩｇＧ２ ａ）を付ける。３７℃で３０分インキュベーションする。 ・細胞のうち０．５ｍｌを４８ウェルプレート中の滅菌象牙質スライスに撒き、 ３７℃で２時間インキュベーションする。各処理系を４系としてスクリーニング する。 ・温ＰＢＳ（６ウェルプレート中１０ｍｌ／ウェル）を６回交換してスライスを 洗浄し、次いで、新鮮な処理系または対照中に置く。３７℃で４８時間インキュ ベーションする。酒石酸耐性酸ホスファターゼ（ＴＲＡＰ）法（ 破骨細胞系の細胞の選択的染色） ・リン酸緩衝化セイラインでスライスを洗浄し、２％グルタルアルデヒド（０． ２Ｍカコジル酸ナトリウム中）中で５分間固定する。 ・スライスを水洗し、ＴＲＡＰバファー中、３７℃で５分間インキュベーション する。 ・冷水で洗浄後、スライスを冷酢酸バッファー／ファストレッドガーネット中、 ４℃で５分間インキュベーションする。 ・過剰のバッファーを吸引し、水洗後スライスを風乾する。 ・明視野顕微鏡によりＴＲＡＰ陽性破骨細胞を数え、次いで、超音波処理により 象牙質表面からスライスを除去する。 ・Nikon/Lasertec ILM21W共焦点顕微鏡を用いてピット容積を測定する。ヒト・破骨細胞吸収および付着アッセイ 破骨細胞腫組織由来の正常なヒト・破骨細胞を用いてピット吸収および付着ア ッセイを開発し、標準化した。磁気ビーズ(Dynal Inc,NY)を用いて破骨細胞集団 を破骨細胞腫細胞懸濁液から消極的に選択した。細胞懸濁液中の多数の単核細胞 上に存在するヒト・クラスＩＩ主要組織適合性抗原を認識するネズミ・モノクロ ーナル抗体でこれらのビーズをコーティングする。この抗原を発現し、結果的に ビーズに結合するする細胞を、磁石を用いて細胞混合物から除去する。次いで、 破骨細胞が豊富な懸濁液を下記アッセイに使用するために準備する。 吸収アッセイ（ＥＬＩＳＡ読み出しを用いる） 破骨細胞の豊富化調合物を試験化合物（４回分）または対照とともに３７℃で ３０分プレインキュベーションする。次いで、それらを４８ウェル組織培養プレ ー トのウェル中のウシ・皮質骨スライスに撒き、７℃でさらに２時間インキュベー ションする。温リン酸緩衝化セイライン（ＰＢＳ）を６回交換して骨スライスを 洗浄し、次いで、新鮮化合物または対照を入れた４８ウェルプレートのウェルに 戻す。次いで、組織培養プレートを３７℃で４８時間インキュベーションする。 各ウェルからの上清を個々の試験管中に吸引し、吸収過程で放出されるコラーゲ ンペプチドを検出する競争ＥＬＩＳＡにおいてスクリーニングする。これは師範 されているＥＬＩＳＡであり(Osteometer,Denmark)、タイプＩコラーゲンのα１ −鎖のカルボキシ末端テロペプチド中に存在する８−アミノ酸配列（Ｇｌｕ−Ｌ ｙｓ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ）と特異的に反応する ウサギ・抗体を含んでいる。担体対照と比較した場合の阻害％値として結果を示 す。 付着アッセイ 破骨細胞腫由来の破骨細胞を試験化合物（４回分）または対照とともに３７℃ で３０分プレインキュベーションする。次いで、オステオポンチン（ヒトまたは ラットのオステオポンチン、２.５μｇ／ｍｌ）でコーティングしたスライドグ ラスに細胞を撒き、３７℃で２時間インキュベーションする。ＰＢＳでスライド グラスを激しく洗浄することにより非付着細胞を除去し、スライドグラス上に残 存する細胞をアセトンで固定する。この表現型の細胞に対する選択的なマーカー である酒石酸耐性酸ホスファターゼ（ＴＲＡＰ）に関して破骨細胞を染色し、明 視野顕微鏡により計数する。担体対照と比較した場合の阻害％値として結果を示 す。ＲＧＤにより媒介されるＧＰＩＩｂ−ＩＩＩａ結合の阻害 ＧＰＩＩｂ−ＩＩＩａの精製 １０ユニットの古い、洗浄したヒト血小板（赤十字社から得た）を、３％オク チルグルコシド、２０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ，ｐＨ７.４、１４０ｍＭ Ｎａ Ｃｌ、２ｍＭ ＣａＣｌ2中、４℃で２時間おだやかに撹拌することにより溶解 させた。溶解物を１０００００ｇで１時間遠心分離した。得られた上清を、２０ ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ，ｐＨ７.４、１００ｍＭ ＮａＣｌ、２ｍＭ ＣａＣｌ2、１ ％オクチルグルコシド（バッファーＡ）で前以て平衡化しておいた５ｍｌのレン ズマメレクチンセファロース４Ｂカラム(E.Y.Labs)に適用した。２時間インキュ ベーションした後、カラムを５０ｍｌの冷バッファーＡで洗浄した。レクチンに 保持されたＧＰＩＩｂ−ＩＩＩａを、１０％デキストロース含有バッファーＡで 溶離した。すべての手順を４℃で行った。得られたＧＰＩＩｂ−ＩＩＩａは、Ｓ ＤＳポリアクリルアミドゲル電気泳動によれば純度＞９５％であった。 リポソームへのＧＰＩＩｂ−ＩＩＩａの取り込み ホスファチジルセリン（７０％）およびホスファチジルコリン（３０％）の混 合物(Avanti Polar Lipids)を、窒素の流れの下で乾燥させてガラス壁に付着さ せた。精製ＧＰＩＩｂ−ＩＩＩａを希釈して最終濃度０．５ｍｇ／ｍｌとし、１ ：３（ｗ：ｗ）の蛋白：リン脂質割合でリン脂質と混合した。混合物を再懸濁し 、バスソニケーター中で５分間超音波処理した。次いで、分子量１２０００〜１ ４０００カットオフの透析チューブを用いて１０００倍過剰の５０ｍＭＴｒｉｓ −ＨＣｌ，ｐＨ７.４、１００ｍＭ ＮａＣｌ、２ｍＭ ＣａＣｌ2に対して一晩、 混合物を透析（２回）した。ＧＰＩＩｂ−ＩＩＩａ含有リポソームを１２０００ ｇで１５分遠心分離し、透析バッファーに再懸濁して最終濃度約１ｍｇ／ｍｌと した。必要になるまでリポソームを−７０℃で保存した。 ＧＰＩＩｂ−ＩＩＩａへの競争結合 ［3Ｈ］−ＳＫ＆Ｆ−１０７２６０をＲＧＤタイプのリガンドとして用いる間 接的競争結合法により、フィブリノーゲン受容体（ＧＰＩＩｂ−ＩＩＩａ）への 結合をアッセイした。０.２２ミクロンの親水性デュラポア膜を用いて、９６ウ ェル炉かプレートアッセンブリー(Millipore Corporation，Bedford，MA)におい て結合アッセイを行った。室温においてウェルを０.２ｍ１の１０μｇｍｌポリ リジン(Sigma Chemical Co.，St Louis，MO)で１時間プレコーティングして非特 異的結合をブロックした。種々の濃度の末標識ベンゾアゼピン類をウェルに添加 した（４系で）。［3Ｈ］−ＳＫ＆Ｆ−１０７２６０を各ウェルに適用して最終 濃度４.５ｎＭとし、次いで、１μｇの精製血小板ＧＰＩＩｂ−ＩＩＩａ含有リ ポソームを添加した。混合物を室温で１時間インキュベーションした。Millipor e濾過多岐管を用いる濾過によりＧＰ１Ｉｂ−ＩＩＩａ結合［3Ｈ］−ＳＫ＆Ｆ− １０７２６０を未結合のものから分離し、次いで、氷冷バッファー（２回、各０ .２ｍｌ）で洗浄した。フィルターに残存する結合放射活性を、Beckman液体シン チレーションカウンター(LS6800型)において１.５ｍｌ Ready Solve(BeckmanIns truments,Fullerton,CA)中で効率４０％にてカウントした。２μＭの未標識ＳＫ ＆Ｆ−１０７２６０存在下において非特異的結合を測定したところ、一貫して、 試料に添加した全放射活性の０.１４％未満であった。 非線形最小二乗曲線適合法により競争結合データを分析した。この方法により アンタゴニストのＩＣ５０（平衡状態において［3Ｈ］−ＳＫ＆Ｆ−１０７２６ ０の特異的結合を５０％阻害するアンタゴニスト濃度）が得られる。Chengおよ びPrusoffの等式： Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋Ｌ／Ｋｄ） （式中、Ｌは競争結合アッセイに用いた［3Ｈ］−ＳＫ＆Ｆ−１０７２６０の濃 度（４.５ｎＭ）、ＫｄはScatchard分析により決定される４.５ｎＭの［3Ｈ］− ＳＫ＆Ｆ−１０７２６０の解離定数） によれば、ＩＣ５０はアンタゴニストの平衡解離定数（Ｋｉ）に関連している。 本発明化合物は、−ＳＫ＆Ｆ−１０７２６０へのビトロネクチン結合を阻害し 、ビトロネクチン受容体におけるＫｉはフィブリノーゲン受容体についての値よ りも約１０倍大きかった。好ましい化合物は、ビトロネクチン受容体におけるＫ ｉがフィブリノーゲン受容体におけるよりも３０倍大きいものである。最も好ま しいは化合物は、ビトロネクチン受容体におけるＫｉがフィブリノーゲン受容体 におけるよりも１００倍大きいものである。 下記実施例は本発明を何ら限定するものでなく、いかにして本発明化合物を製 造し、使用するのかを説明するものである。多くの他の具体例は当業者にとり容 易に明らかとなるであろう。 一般的方法 ２５０または４００ＭＨｚにおいて、それぞれBruker AM250またはBruker AC4 00スペクトル計を用いて核磁気共鳴スペクトルを記録した。ＣＤＣｌ3は重水素 クロロホルムであり、ＤＭＳＯ−ｄ6はヘキサ重水素ジメチルスルホキシドであ り、ＣＤ3ＯＤはテトラ重水素メタノールである。内部標準テトラメチルシラン から低磁場側への隔たり率に１００万をかけて化学シフト（δ）を示す。ＮＭＲ データについての略号は以下のとおり：ｓ＝シングレット、ｄ＝ダブレット、ｔ ＝トリプレット、ｑ＝カルテット、ｍ＝マルチプレット、ｄｄ＝ダブレットのダ ブレット、ｄｔ＝トリプレットのダブレット、ａｐｐ＝見かけ、ｂｒ＝広い、Ｊ はＮＭＲ結合定数を単位ヘルツで測定測定したものである。Perkin-Elmer 683赤 外スペクトル計で連続波赤外（ＩＲ）スペクトルを記録し、Nicolet Impact 400 D赤外スペクトル系でフーリエ変換赤外（ＦＴＩＲ）スペクトルを記録した。Ｉ ＲおよびＦＴＩＲスペクトルをトランスミッションモードで記録し、バンド位置 を波数（ｃｍ-1）で記録した。高速原子衝撃（ＦＡＢ）または電子スプレイ（Ｅ Ｓ）イオン化法を用いて、VG 70 FE、PE Syx API III、またはVG ZAB HF装置の いずれかにおいて質量スペクトルを得た。Prekin-Elmer 240C元素分析装置を用 いて元素分析を得た。Thomas-Hoover融点測定装置により融点を得て、修正しな かった。すべての温度はセ氏で表す。 AnaltechシリカゲルGFおよびE.Merckシリカゲル60F-254薄層プレートを薄層ク ロマトグラフィーに使用した。フラッシュクロマトグラフィーおよび重カクロマ トグラフィーの両方を、E.Herck Kieselgel 60（２３０〜４００メッシュ）シリ カゲルゲルを用いて行っつた。RaininまたはBeckmanクロマトグラフにより分析 ＨＰＬＣおよび調製ＨＰＬＣを行った。ＯＤＳはオクタデシルシリルシリカゲル ゲルクロマトグラフィー支持体をいう。５ミクロンのApex-ODSはJones Chromato graphy，Littleton，Coloradoにより製造された公称粒子サイズ５ミクロンを有 するオクタデシルシリル誘導体化シリカゲルクロマトグラフィー支持体を示す。 YMC ODS-AQRはODSクロマトグラフィー支持体であり、日本国、京都のYMC Co.Ltd .の登録商標である。ＰＲＰ−１Rはポリマー性（スチレンジビニル ベンゼン）クロマトグラフィー支持体であり、Hamilton Co.,Reno，Nevadaの登 録商標である。CeliteRは酸洗浄されたケイソウ土シリカからなる濾過助剤であ り、Hanville Corp.,Denver，Coloradoの登録商標である。 （±）−７−カルボキシ−４−メチル−３−オキソ−２，３，４，５−テトラ ヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル、（２Ｓ）−７−カ ルボキシ−４−メチル−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１ ，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル、（２Ｒ）−７−カルボキシ−４−メ チル−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジア ゼピン−２−酢酸メチル、（±）−７−カルボキシ−４−イソプロピル−３−オ キソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２− 酢酸メチル、（±）−７−カルボキシ−３−オキソ−２−（２−フェニルエチル ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢 酸メチル、（±）−８−カルボキシ−２−メチル−３−オキソ−２，３，４，５ −テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−４−酢酸メチル、（±）−７−ア ミノ−５−オキソ−４−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼ ピン−２−酢酸メチル、および４−フルオロ−３−メチル安息香酸ｔｅｒｔ−ブ チルを、BondinellらのWO93/00095の方法により調製した。 （±）−７−カルボキシ−４−（２−メトキシエチル）−３−オキソ−２，３， ４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル、（ ±）−７−カルボキシ−４−［２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）エチ ル］−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ −１Ｈ−１，４−ベンゾ ジアゼピン−２−酢酸メチル、（±）−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−［ ［［（ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］アミノ］カルボニル］−４−メ チル−３−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル、（Ｓ） −２，３，４，５−テトラヒドロ−７−［［［（ベンゾイミダゾ−ル−２−イル ）メチル］メチルアミノ］カルボニル］−４−メチル−３−オキソ−１Ｈ−１， ４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸、２−（メチルアミノメチル）ベンゾイミダゾ ール二塩酸、および４−アザ−５−メチル−２−（メチルアミノ） メチルベンゾイミダゾールをＰ５０２５６−１に従って調製した。 調製例１ ２−（アミノメチル）−４−アザ−５−メチルベンゾイミダゾール二塩酸の調製 ａ）２，３−ジアミノ−６−メチルピリジン 無水エタノール（１５０ｍｌ）中の２−アミノ−６−メチル−３−ニトロピリ ジン（２．３０ｇ，１５ｍｍｏｌｅ）の溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（３.２ｇ，３ｍ ｍｏｌｅ）を添加し、Ｈ2下（５０ｐｓｉ）、室温において混合物を震盪した。 １.５時間後、混合物をceliteRで濾過し、濾液を減圧濃縮して標記化合物を黄色 油状物質として得た。これをさらに精製せずに使用した。1Ｈ ＮＭＲ（２５０ ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ６.８２（ｄ，１Ｈ），６.３６（ｄ，１Ｈ），２.２５（ ｓ，３Ｈ）。 ｂ）２−アミノ−３−［（ベンジルオキシカルボニル）グリシル］アミノ−６− メチルピリジン アルゴン下、０℃において、ＤＭＦ（１９ｍｌ）およびＣＨ2Ｃｌ2（１９ｍｌ ）中の２，３−ジアミノ−６−メチルピリジン（１５ｍｍｏｌｅ）およびＣｂｚ −グリシン（３．１４ｇ，１５ｍｍｏｌｅ）の溶液にＤＣＣ（３.０９ｇ，１５ ｍｍｏｌｅ）を添加した。１８.５時間後、混合物をceliteRで濾過し、濾液をロ ータリーエバポレーターで減圧乾燥した。残渣をキシレンから再濃縮して（ＤＭ Ｆを除去するために）、黄色固体を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（１０ ％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3）により標記化合物（２．２４ｇ，４８％）を黄色固体 として得た。ＴＬＣ Ｒｆ（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3）０.５７；1ＨＮＭＲ（ ２５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ９．１１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７.４８〜７. ６０（ｂｒ ｔ，１Ｈ），７.２０〜７.４８（ｍ，６Ｈ），６.４０（ｄ，１Ｈ ），５.６９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），５.０６（ｓ，２Ｈ），３.８２（ｄ２Ｈ）， ２.２３（ｓ，３Ｈ）。 ｃ）４−アザ−２−（ベンジルオキシカルボニル）アミノメチル−５−メチルベ ンゾイミダゾール 氷酢酸（７０ｍｌ）中の２−アミノ−３−［（ベンジルオキシカルボニル）グ リシル］アミノ−６−メチルピリジン（２．２４ｇ，７．１３ｍｍｏｌｅ）の溶 液を、アルゴン下で加熱還流した。１７時間後、溶液を濃縮し（高真空ロータリ ーエバポレーターで）、残渣をトルエンから再濃縮した（酢酸を除去するため） 。得られた黄色油状物質を熱ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）で処理し、混合物を室温ま で冷却した。吸引濾過により固体を集め、ＥｔＯＡｃで洗浄して標記化合物をわ ずかに灰色がかった白色の固体として得た（１．７２ｇ，８１％）。ＴＬＣＲｆ （１５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3）０.６３;ＭS（ＥＳ） ｍ／ｅ ２９７.４（Ｍ ＋Ｈ）+。 ｄ）２−（アミノメチル）−４−アザ−５−メチルベンゾイミダゾール二塩酸 無水エタノール（７．２ｍｌ）中の４−アザ−２−（ベンジルオキシカルボニル ）アミノメチル−５−メチルベンゾイミダゾール（２１３．４ｍｇ，０．７２ｍ ｍｏｌｅ）および１.０Ｎ ＨＣｌ（１.４４ｍｌ，１.４４ｍｍｌｅ）の溶液に１ ０％Ｐｄ／Ｃ（１５３ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌｅ）を添加した。混合物にＨ2を 吹き込み、次いで、Ｈ2下（バルーン）、室温で激しく撹拌した。２時間後、反 応物をceliteRで濾過し、濾液をロータリーエバポレーターで濃縮して標記化合 物をわずかに灰色がかった白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｅ１６３ .２（Ｍ＋Ｈ）+。 調製例２ (±)−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−カルボキシ−４−（３，３−ジメ チルブチル−３−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチルの 調製 ａ）３−［（３，３−ジメチルブチル）アミノ］メチル−４−ニトロ安息香酸ｔ ｅｒｔ−ブチル ３−メチル−４−ニトロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＷＯ９３／０００９５； １７.７ｇ，７４.７ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（１９.９ｇ，１１２.０ｍｍｏｌ）、過 酸化ベンゾイル（１.８１ｇ，７.４７ｍｍｏｌ）、およびＣＣｌ4（３７０ｍｌ ） からなる混合物を還流状態で加熱した。１７.５時間後、反応物を氷中で完全に 冷却し、濾過して沈殿サクシンイミドを除去した。濾液を濃縮して褐色がかった 油状物質を得た。 この油状物質（４．２ｇ，１３．２９ｍｍｏｌ）を乾ＴＨＦ（５０．ｍｌ）中 に溶解し、３，３−ジメチルブチルアミン（３．０ｇ，２９．６４ｍｍｏｌ）を 一度に添加した。オレンジがかった黄色溶液を室温で８０分撹拌し、次いで、濃 縮してＴＨＦを除去した。残渣をＥｔ2Ｏ（１５０ｍｌ）で希釈し、１.０Ｎ Ｎ ａＯＨ（２５ｍｌ）、次いでＨ2Ｏ（２５ｍｌ）で洗浄した。一緒にした水層を Ｅｔ2Ｏ（５０ｍｌ）で逆抽出し、一緒にした有機層をブライン（２５ｍｌ）で 洗浄し、乾燥させた（硫酸マグネシウムで）。濃縮により粗標記化合物（４．１ ９ｇ，９４％）をうすい褐色の油状物質として得た。ＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｅ ３ ３７.２（Ｍ＋Ｈ）+。 ｂ）３−［［Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカル ボニル）］アミノ］メチル−４−ニトロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル ＣＨＣｌ3（８０ｍｌ）中の３−［（３，３−ジメチルブチル）アミノ］メチ ル−４−ニトロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（４.１２ｇ，１２.２６ｍｍｏｌ）の 溶液に、ジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４．０ｇ，１８．３９ｍｍｏｌ）を一度 に添加した。１８時間後、反応物を濃縮し、次いで、ヘキサンから再濃縮した（ ＣＨＣｌ3を除去するため）。シリカゲルクロマトグラフィー（１０〜２５％Ｅ ｔＯＡｃ／ヘキサン）により標記化合物を黄色油状物質として得た（５.０ｇ， ９３％）。ＭＳ（ＥＳ） ｍ/ｅ４３７.２（Ｍ＋Ｈ）+。 ｃ）４−アミノ−３−［［Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ− ブトキシカルボニル）］アミノ］メチル安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）中の３−［［Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−Ｎ− （ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）］アミノ］メチル−４−ニトロ安息香酸ｔｅ ｒｔ−ブチル（４．９５ｇ，１１．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ （１．０ｇ，０．９４ｍｍｏｌ）を添加し、Ｈ2下（５５ｐｓｉ）混合物をParr 装置で震盪した。４時間後、反応物をceliteRで濾過し、濾液を濃縮して標記化 合 物を赤みがかった褐色の油状物質として得た（４．３ｇ，９３％）。ＭＳ（ＥＳ ）ｍ/ｅ４０７.４（Ｍ＋Ｈ）+。 ｄ）(±)−４−［２−（１，４−ジメトキシ−１，４−ジオキソブチル）アミノ ］−３−［［Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−Ｎ−（Ｌｅｒｔ−ブトキシカル ボニル）］アミノ］メチル安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル メタノール（２８ｍｌ）中の４−アミノ−３−［［Ｎ−（３，３−ジメチルブ チル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）］アミノ］メチル安息香酸ｔｅ ｒｔ−ブチル（５．６ｇ，１３．７９ｍｍｏｌ）およびジメチルアセチレンジカ ルボキシレート（１．８６ｍ１，１５．１７ｍｍｏｌ）に溶液を還流状態で１時 間加熱し、次いで、室温まで冷却した。得られた溶液をメタノール（８０ｍｌ） および１０％Ｐｄ／Ｃ（２．９ｇ，２．７６ｍｍｏ１）と混合し、Ｈ2下（５０ ｐｓｉ）、室温において混合物をParr装置で震盪した。２２時間後、反応物をce liteRで濾過し、濾液をロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣をＣＨＣｌ3 から再濃縮し（メタノールを除去するため）、次いで、シリカゲルでクロマトグ ラフィー（２５％ＥｔＯＡＣ／ヘキサン）を行った。標記化合物（２．６４ｇ， ４２％）をわずかに黄色い油状物質として得た（２．６４ｇ，４２％）。ＭＳ（ ＥＳ） ｍ／ｅ ５５１.２（Ｍ＋Ｈ）+。 ｅ） (±)−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−カルボキシ−４−（３，３− ジメチルブチル）−３−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メ チル ０℃において、無水ＣＨ2Ｃｌ2（２５ｍｌ）中の(±)−４−［２−（１，４− ジメトキシ−１，４−ジオキソブチル）アミノ］−３−［［Ｎ−（３，３−ジメ チルブチル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）］アミノ］メチル安息香 酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２．６４ｇ，４．８ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（２５ｍ １）を一度に添加し、わずかに黄色い溶液を室温まで暖めた。１時間後、溶液を ロータリーエバポレーターで濃縮し、残渣をトルエンから再濃縮した（残存ＴＦ Ａを除去するため）。得られた油状物質をトルエン（５０ｍｌ）およびＥｔ3Ｎ （３．３４ｍｌ，２４ｍｍｏｌ）と混合し、混合物を加熱還流した。 うす黄色の均一溶液を得た。１６時間後、反応物をロータリーエバポレーターで 濃縮して固体残渣を得た。これを最小量のメタノール（約１０ｍｌ）に溶解し、 水（１０ｍｌ）で希釈し、次いで、氷酢酸で酸性にしてｐＨ４.５とした。混合 物を濾過し、沈殿をメタノール、次いでＥｔ2Ｏで洗浄し、その後、高真空乾燥 して標記化合物をほとんど無色の粉末として得た（１．８８ｇ，９３％）。ＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｅ３６３.２（Ｍ＋Ｈ）+。 調製例３ ビス［（ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル アミントリス（トリフルオロ アセテート）の調製 ａ）ビス［［１−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ベンゾイミダゾール− ２−イル］メチル］−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミン 乾ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の２−アミノメチルベンゾイミダゾール二塩酸水和物 （６．２６ｇ，２８．４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４.０ｍｌ，２８. ４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＨＦ（３０ｍｌ）中の１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ カルボニル）−２−（ブロモメチル）ベンゾイミダゾール（Ｐ５０２５６−１； ２.００ｇ，９.４８ｍｍｏｌ）を添加した。８時間後、ＣＨＣｌ3（５０ｍｌ） 中のジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１０．０ｇ，４５．８４ｍｍｏｌ）をゆっく りと添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、濃縮した。残渣を ＣＨ2Ｃｌ2（１５０ｍｌ）中に取り、水（６０ｍｌ）、次いで、５％ＮａＨＣＯ3 （６０ｍｌ）、次いで、ブライン（６０ｍｌ）で洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ4） し、濃縮し、次いで、シリカゲルクロマトグラフィー(６％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2 )により標記化合物をわずかに黄色い油状物質として得た（0.４６％、８％）。 ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ５７８.４（Ｍ＋Ｈ）+。 ｂ）ビス［（ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］アミントリス（トリフル オロアセテート） 室温において、ＴＦＡ（３ｍｌ）およびＣＨ2Ｃｌ2（９ｍｌ）の溶液を、ビス ［［１−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ベンゾイミダゾール−２−イル ］ メチル］−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミン（０.２３ｇ，０.４ｍ ｍｏｌ）に一度に添加した。３５分後、溶液をロータリーエバポレーターで濃縮 し、残渣をトルエンから再濃縮して（ＴＦＡを除去するため）、標記化合物（０ ．１７ｇ，６８％）をわずかに灰色がかった白色の粉末として得た（０.１７ｇ ，６８％）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２７８.０（Ｍ＋Ｈ）+。 調製例４ ２−［［１−［（ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］ベンゾイミダゾール メチル］アミンビス（トリフルオロアセテート）の調製 ａ）［［１−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ベンゾイミダゾール−２− イル］メチル］−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミン 乾ＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍｌ）中の２−アミノメチルベンゾイミダゾール二塩酸水 和物（３．０ｇ，１３．６３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（８.４４ｍｌ ，６１.３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍｌ）中のジ炭酸ジ−ｔ ｅｒｔ−ブチル（６．５４ｇ，３０．０ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃において添加 した。反応物を室温で１時間撹拌し、次いで、さらにトリエチルアミン（１.９ ｍｌ，１３.８ｍｍｏｌ）およびジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２.９７ｇ，１３ .６３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で２４時間撹拌し、次いで 、濃縮した。残渣をＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍｌ）中に取り、０.５Ｎ ＨＣｌ（２ｘ４ ０ｍｌ）、５％ＮａＨＣＯ3（５０ｍｌ）、次いでブライン（５０ｍｌ）で洗浄 した。粗生成物をＣＨ2Ｃｌ2/エーテルから再結晶させて標記化合物（２．８ｇ ，５９％）を白色粉末として得た。ＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｅ ３４８.２ （Ｍ＋ Ｈ）+。 ｂ）２−［［１−［［（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ベンゾイミダゾ ール−２−イル］メチル］ベンゾイミダゾール］メチル］−Ｎ，Ｎ−ジ−（ｔｅ ｒｔ−ブトキシカルボニル）アミン 乾ＴＨＦ（１２ｍｌ）およびＤＭＦ（４ｍｌ）中の［［１−Ｎ−（ｔｅｒｔ− ブトキシカルボニル）ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル］−Ｎ− （ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミン（０.６ｇ，１.７３ｍｍｏｌ）および ＮａＨ（０.１ｇ，４.１７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ カルボニル）−２−（ブロモメチル）ベンゾイミダゾール（０.６ｇ，１.９３ｍ ｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、濃縮した 。残渣をＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍｌ）中に取り、水（５０ｍｌ），５％ＮａＨＣＯ3 （３０ｍｌ）、次いで、ブライン（３０ｍｌ）で洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ4） し、濃縮し、次いで、シリカゲルクロマトグラフィー（２：２ＥｔＯＡｃ／ヘキ サン）を行って標記化合物をわずかに黄色い油状物質として得た（０.２７ｇ、 ２７％）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ５７８.２（Ｍ＋Ｈ）+。 ｃ）２−［［１−［（ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］ベンゾイミダゾ ール］メチル］アミンビス（トリフルオロアセテート） 室温において、ＴＦＡ／ＣＨ2Ｃｌ2（３０ｍｌ，２５％）の溶液を２−［［１ −［［（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ベンゾイミダゾール−２−イル ］メチル］ベンゾイミダゾール］メチル］−Ｎ，Ｎ−ジ−（ｔｅｒｔ−ブトキシ カルボニル）アミン（０.２５ｇ，０.４３ｍｍｏｌ）に一度に添加した。２５分 後、溶液をロータリーエバポレーターで濃縮し、粗生成物をＣＨ2Ｃｌ2／エーテ ルから再結晶させて標記化合物をわずかに灰色がかった白色の粉末として得た（ ０.１７ｇ，６３％）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２７８.０（Ｍ＋Ｈ）+。 実施例１ （±）−２ ３，４，５−テトラヒドロ−７−［［［（４−アザ−５−メチルベ ンゾイミダゾール−２−イル）メチル］アミノ］カルボニル］−４−（２−メト キシエチル）−３−オキソ−１Ｈ−１、４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸の調製 ａ）（±）−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−［［［（４−アザ−５−メチ ルベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］アミノ］カルボニル］−４−（２− メトキシエチル）−３−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メ チル 室温において、無水ＣＨ3ＣＮ（３ｍｌ）中の（±）−７−カルボキシ−４− （２−メトキシエチル）−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ− １，４−べンゾジアゼピン−２−酢酸メチル（２０２ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌｅ ）、２−（アミノメチル）−４−アザ−５−メチルベンゾイミダゾール二塩酸（ ０.７２ｍｍｏｌｅ)、ＨＯＢｔ・Ｈ2Ｏ（９７ｍｇ，０.７２ｍｍｏｌｅ）、およ びジイソプロピルエチルアミン（０.８４ｍｌ，４.８ｍｍｏｌｅ）からなる溶液 にＥＤＣ（１３８ｍｇ，０.７２ｍｍｏｌｅ）を添加した。１６時間後、反応物 を濃縮し、残渣をキシレン／ＣＨＣｌ3から再濃縮した。シリカゲルクロマトグ ラフィー（１５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3）により標記化合物（不純）を得た。Ｔ ＬＣ Ｒｆ（１５％ ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3）０.５５；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４８１ .５（Ｍ＋Ｈ）+。これをさらに精製せずに使用した。 ｂ）（±）−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−［［［（４−アザ−５−メチ ルベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］アミノ］カルボニル］−４−（２− メトキシエチル）−３−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸 （±）−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−［［［（４−アザ−５−メチル ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］アミノ］カルボニル］−４−（２−メ トキシエチル）−３−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチ ル（０.６０ｍｍｏｌｅ）、１.０Ｎ ＬｉＯＨ（１.８ｍｌ，１.８ｍｍｏｌｅ） 、およびＴＨＦ（４.２ｍｌ）からなる２相混合物を、室温において４５分撹拌 し、次いで、濃縮してＴＨＦを除去した。水層をＥｔ2Ｏ（２ｘ２ｍｌ）で洗浄 し、Ｅｔ2Ｏ層を捨てた。水層をＣＨ3ＣＮ（２ｍｌ）で希釈し、ＴＦＡ（０.２ ３ｍｌ）で酸性にした。得られた溶液をロータリーエバポレーターで濃縮乾固し 、ＯＤＳクロマトグラフィー（１２％ ＣＨ3ＣＮ／０.１％ＴＦＡ含有Ｈ2Ｏ（２ ５０ｍｌ）ついで、１５％ ＣＨ3ＣＮ／ＴＦＡ含有Ｈ2Ｏ）により残渣を精製し た。濃縮および凍結乾燥を行って標記化合物(１９９.５ｍｇ、２工程で５０％) をうす黄色粉末として得た。ＨＰＬＣ(ＰＲＰ−１R,１５％ ＣＨ3ＣＮ／０.１％ ＴＦＡ含有Ｈ2Ｏ）Ｋ’＝１.４;ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４６７（Ｍ＋Ｈ）+。 元素分析 Ｃ23Ｈ26Ｎ6Ｏ5・１.５ＣＦ3ＣＯ2Ｈ・１.３３Ｈ2Ｏとして:計算値Ｃ ，４７.２１；Ｈ，４.６０；Ｎ，１２.７０，実測値 Ｃ，４７.２１； Ｈ，４.７３；Ｎ，１２.７９。 実施例２ （±）−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−［［［ベンゾイミダゾール−２− イル）メチル］アミノ］カルボニル］−４−（２−メトキシエチル）−３−オキ ソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸の調製 ａ）（±）−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−［［［（ベンゾイミダゾール −２−イル）メチル］アミノ］カルボニル］−４−（２−メトキシエチル）−３ −オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル 室温において、無水ＤＭＦ（５ｍｌ）中の（±）−７−カルボキシ−４−（２ −メトキシエチル）−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１， ４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル（３３６.４ｍｇ，１.０ｍｍｏｌｅ）、 ２−（アミノメチル）ベンゾイミダゾール二塩酸水和物（２６４ｍｇ，１.２ｍ ｍｏｌｅ）、ＨＯＢｔ・Ｈ2Ｏ（１６２ｍｇ，１.２ｍｍｏ１ｅ）、およびジイソ プロピルエチルアミン（０.７０ｍｌ，４.０ｍｍｏｌｅ）からなる溶液にＥＤＣ （２３０ｍｇ，１.２ｍｍｏ１ｅ）を添加した。１７時間後、反応物を濃縮し、 残渣をキシレンから２回再濃縮してＤＭＦを除去した。残渣をＨ2Ｏ（３ｍｌ） で希釈し、ＣＨＣｌ3（３ｘ５ｍｌ）で抽出した。一緒にした抽出物をＭｅＯＨ （２ｍ１）で処理して沈殿を溶解させ、次いで、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮し た。キシレンからの再濃縮（ＤＭＦの除去のため）によりうす黄色固体を得た。 これをＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3に溶解し、溶液を濃縮して油状物質を得た。シリカ ゲルクロマトグラフィー（１０％ ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3）によりわずかに灰色が かった白色の固体を得て、これをＥｔＯＡｃ（３ｍｌ）中に粉砕して標記化合物 （３９７.１ｍｇ，８５％）を無色固体として得た。ＴＬＣ Ｒｆ（１０％ Ｍｅ ＯＨ／ＣＨＣｌ3）０.４６；ＭS（ＥＳ）ｍ／ｅ４６６.２（Ｍ＋Ｈ）+。 ｂ）（±）−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−［［［（ベンゾイミダゾール −２−イル）メチル］アミノ］カルボニル］−４−（２−メトキシエチル）− ３−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸 室温において、ＴＨＦ（４.３ｍｌ） およびＨ2Ｏ（３.３ｍｌ）中の（±） −２，３，４，５−テトラヒドロ−７−［［［（ベンゾイミダゾール−２−イル ）メチル］アミノ］カルボニル］−４−（２−メトキシエチル）−３−オキソ− １Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル（３９７ｍｇ，０.５８ｍｍ ｏｌｅ）の懸濁液に１.０Ｎ ＬｉＯＨ（１.０ｍｌ，１.０ｍｍｏｌｅ）を添加し た。うす黄色混合物を４０〜５０℃で１時間撹拌し、次いで、得られた均一溶液 を室温で１７.５時間撹拌した。反応物を濃縮し、得られた油状物質をＨ2Ｏ（４ ｍｌ）に溶解した。溶液を濾過して粒子状物質を除去し、１.０Ｎ ＨＣｌ（１. ０ｍｌ）で濾液を中和した。黄色がかった固体を集め、熱１：１ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2 Ｏ中によく撹拌しながら粉砕した。得られた固体を集め、十分な１：１ ＣＨ3 ＣＮ／Ｈ2Ｏで洗浄し、高真空（４０℃）で乾燥して標記化合物（３２７.９ｍｆ ，８５％）を無色粉末として得た。ＨＰＬＣ（ＰＲＰ−１R,１５％ＣＨ3ＣＮ／ ０．１％ＴＦＡ含有Ｈ2Ｏ）Ｋ’＝４.６；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４５２.２（Ｍ＋ Ｈ）+。元素分析 Ｃ23Ｈ25Ｎ5Ｏ5として：計算値Ｃ，６１.１９；Ｈ，５.５８ ；Ｎ，１５.５１、実測値 Ｃ，６１.１８；Ｈ，５.５８；Ｎ，１５.３９。 実施例３ （±）−４−［４−［［［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］メ チルアミノ］カルボニル］フエニル］−３−フェニルブタン酸の調製 ａ）３−ヒドロキシ−４−（４−メトキシフェニル）−３−フェニルブタン酸エ チル 炎乾燥したフラスコ中の乾ＴＨＦ（６０ｍｌ）中のリチウムビス（トリメチル シリル）アミド（ＴＨＦ中１.０Ｍ，４０ｍｌ，４０ｍｍｏｌｅ）の溶液に、ア ルゴン下、−７８℃において、無水ＥｔＯＡｃ（４.３ｍｌ，４４ｍｍｏｌｅ） を５〜６分かけて滴下した。黄色溶液を−７8℃で０.５時間撹拌し、次いで、乾 ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の２−（４−メトキシフェニル）−１−フェニルエタノ ン（Cheｍ.Ber.1958,91,755-759；４.５３ｇ，２０ｍｍｏｌｅ）の溶液を１２分 かけて滴下した。さらにＴＨＦ（２ｍｌ）を用いて洗い込んだ。０.５時間後、 飽和ＮＨ4Ｃｌ（１２０ｍｌ）を用いて反応を不活性化させ、次いで、室温まで 暖めた。ＥｔＯＡｃ抽出、乾燥（ＭｇＳＯ4）、濃縮、次いで、シリカゲルクロ マトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により標記化合物（６.１３ｇ ，９６％）をうす黄色油状物質として得た。ＴＬＣ Ｒｆ（２０％ ＥｔＯＡｃ／ へキサン）０.３４；ＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｅ ３１５.２（Ｍ＋Ｈ）+。 ｂ）４−（４−メトキシフェニル）−３−フェニルブタン酸エチル アルゴン下、０℃において、無水ＣＨ2Ｃｌ2（４９ｍｌ）中の３−ヒドロキシ −４−（４−メトキシフェニル）−３−フェニルブタン酸エチル（６.１３ｇ， １９.５ｍｍｏ１ｅ）およびトリエチルシラン（６.２ｍl，３９ｍｍｏｌｅ）の 溶液に、三フッ化ホウ素エーテレート（４.８ｍｌ，３９ｍｍｏｌｅ）を３分か けて滴下した。反応物を室温で一晩撹拌し、次いで、５％ ＮａＨＣＯ3（１００ ｍｌ）で反応を不活性化した。１０分間混合物をはげしく撹拌し、次いで、層分 離させた。水層をＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍｌ）で抽出し、一緒にした有機層を乾燥 （Ｎａ2ＳＯ4）し、濃縮した。残渣をヘキサンから再濃縮して（ＣＨ2Ｃｌ2を除 去するため）黄色油状物質を得た。これを無水エタノール（１００ｍｌ）に溶解 し、１０％Ｐｄ／Ｃ（７７５ｍｇ，１.９５ｍｍｏｌｅ）を添加した。Ｈ2下（５ ０ｐｓｉ）、室温において混合物をParr装置上で混合物を２時間震盪し、次いで 、CeliteRで濾過した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ １５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に供した。標記化合物を無色油状物質として得 た（５.２７ｇ，９１％）。ＴＬＣ Ｒｆ（１５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）０.４ ０；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ２９９.２（Ｍ＋Ｈ）+。 ｃ）４−（４−ヒドロキシフェニル）−３−フェニルブタン酸エチル アルゴン下、０℃において、無水ＣＨ2Ｃｌ2（６７ｍｌ）中の４−（４−メト キシフェニル）−３−フェニルブタン酸エチル（２．０１ｇ，６．７４ｍｍｏｌ ｅ）およびエタンジオール（２.５ｍｌ，３３.７ｍｍｏｌｅ）の溶液に、無水三 塩化アルミニウム（４.４９ｇ，３３.７ｍｍｏｌｅ）を一度に添加した。黄色溶 液を 室温まで暖め、３時間撹拌し、次いで、０℃まで再冷却し、冷３Ｎ ＨＣｌ（６ ７ｍｌ）で不活性化した。混合物を５分間撹拌し、次いで、層分離させた。水層 をＣＨ2Ｃｌ2（２ｘ１００ｍｌ）で抽出し、一緒にした有機層を乾燥（Ｎａ2Ｓ Ｏ4）し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（２５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキ サン）により標記化合物（１.８４ｇ，９６％）を無色油状物質として得た。Ｔ ＬＣＲｆ（３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）０.４７；ＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｅ２８ ５.２（Ｍ＋Ｈ）+。 ｄ）３−フェニル−４−［４−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）フェニ ル］ブタン酸エチル アルゴン下、−７８℃において、無水ＣＨ2Ｃｌ2（３２ｍｌ）中の４−（４− ヒドロキシフェニル）−３−フェニルブタン酸エチル（１.８４ｇ，６.４７ｍｍ ｏｌｅ）および２，６−ルチジン（１.５ｍｌ，１２.９ｍｍｏｌｅ）の溶液に、 無水トリフルオロメタンスルホン酸（１.４ｍ１，８.４ｍｍｏｌｅ）を迅速に滴 下した。０.５時間後、黄色溶液を室温まで暖め、１時間撹拌した。反応物をＥ ｔ2Ｏ（１５０ｍｌ）で希釈し、１.０ＮＨＣｌ（１５ｍｌ）、５％ＮａＨＣＯ3 （１５ｍｌ）、次いで、飽和ブライン（１５ｍｌ）で順次洗浄した。 乾燥（ＭｇＳＯ4）、濃縮、次いでシリカゲルクロマトグラフィー（１５％Ｅｔ ＯＡｃ／ヘキサン）を行って標記化合物（２.６２ｇ，９７％）をほとんど無色 の油状物質として得た。ＴＬＣ Ｒｆ（２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）０.５５ ；ＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｅ４１７.０（Ｍ＋Ｈ）+。 ｅ）４−（４−カルボキシフェニル）−３−フェニルブタン酸エチル ３−フェニル−４−［４−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）フェニル ］ブタン酸エチル（２.６２ｇ，６.２９ｍｍｏｌｅ）、無水ＫＯＡｃ（２.４７ ｇ，２５.１６ｍｍｏｌｅ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（７０.６ｍｇ，０.３１ｍｍｏ ｌｅ）、ｄｐｐｆ（６９７.４ｍｇ，１.２６ｍｍｏｌｅ）、および無水ＤＭＳＯ （３１ｍｌ）からなる混合物に一酸化炭素を吹き込み（３回の脱気／一酸化炭素 吹き込みサイクル、次いで、混合物に一酸化炭素を５分間吹き込み）、次いで、 一酸化炭素のバルーン中で７０℃熱した。３.５時間後、反応物をＨ2Ｏ（３１ｍ ｌ） で希釈し、氷冷し、次いで、１.０Ｎ ＨＣＩ（２５ｍｌ）で酸性にした。 ＣＨ2Ｃｌ2抽出（２ｘ１００ｍｌ）、乾燥（ＭｇＳＯ4）、濃縮、次いで、トル エンからの再濃縮を行って赤みがかったオレンジ色の液体を得た。シリカゲルク ロマトグラフィー（７：３ トルエン／ＥｔＯＡｃ中１％ ＥｔＯＡｃ）により 標記化合物（１.７８ｇ，９１％）をクリーム色固体として得た。ＴＬＣ Ｒｆ（ ７：３ トルエン／ＥｔＯＡｃ中１％ ＥｔＯＡｃ）０.４７；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ ｅ ３１３.２（Ｍ＋Ｈ）+。 ｆ）（±）−［４−［［［（１−ベゾイミダゾール−２−イル）メチル］メチル アミノ］カルボニル］フェニル］−３−フェニルブタン酸エチル 室温の無水ＣＨ3ＣＮ（５ｍｌ）中の４−（４−カルボキシフェニル）−３− フェニルブタン酸エチル（３１２.４ｍｇ，１.０ｍｍｏｌｅ），２−（メチルア ミノメチル）べンゾイミダゾール二塩酸（２８１ｍｇ，１.２ｍｍｏｌｅ）、Ｈ ＯＢＴ・Ｈ2Ｏ（１６２ｍｇ，１.２ｍｍｌｅ）、およびジイソプロピルエチルア ミン（０.７０ｍｌ，４.０ｍｍｏｌｅ）からなる溶液にＥＤＣ（２３０ｍｇ，１ .２ｍｍｏｌｅ）を添加した。１８時間後、反応物を濃縮し、褐色残渣をシリカ ゲルクロマトグラフィー（１：１ ＥｔＯＡｃ／ＣＨＣｌ3中５％ ＭｅＯＨ）に 供した。標記化合物（４３９.２ｍｇ，９６％）をうすオレンジ色泡状物質とし て得た。ＴＬＣＲｆ（１：１ ＥｔＯＡＣ／ＣＨＣｌ3中５％ＭｅＯＨ）０.５０ ；ＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｅ ４５６.２（Ｍ＋Ｈ）+。 ｇ）（±）−４−［４−［［［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル ］メチルアミノ］カルボニル］フェニル］−３−フェニルブタン酸 ＥｔＯＨ（８．４ｍｌ）中の（±）−４−［４−［［［（１Ｈ−ベンゾイミダ ゾール−２−イル）メチル］メチルアミノ］カルボニル］フェニル］−３−フェ ニルブタン酸エチル（４３９.２ｍｇ，０.９６ｍｍｏｌｅ）および１.０Ｎ Ｎａ ＯＨ（１.２ｍｌ，１.２ｍｍｏｌｅ）の溶液を５０℃において撹拌した。２４時 間後、反応物を濃縮して乾固させ、残渣をＯＤＳクロマトグラフィー（３５％ ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ）により精製した。濃縮し、凍結乾燥して標記化合物（４１２. ２ｍｇ，８６％）を無色粉末として得た。ＨＰＬＣ（ＰＲＰ−１Ｒ， ０.１％ＴＦＡ含有３５％ ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ’＝１.４；ＭＳ（ＥＳ）４２８（ Ｍ＋Ｈ）+，４５０（Ｍ＋Ｎａ）+。元素分析 計算値：Ｃ26Ｈ24Ｎ3Ｏ3Ｎａ・２ .７５Ｈ2ＯとしてＣ，６２.５８；Ｈ，５.９６；Ｎ，８.４２、実測値:Ｃ，６２ .３４；Ｈ，５.８４；Ｎ，８.４４。 実施例４ （±）−４−［４−［［［ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］メチルアミ ノ］カルボニル］フェニル］−３−（ジメチルアミノカルボニル）ブタン酸の調 製 ａ）４−ブロモ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル ４−ブロモ安息香酸（２０.１０ｇ，１００ｍｍｏｌｅ）、無水ＣＨ2Ｃｌ2（ １００ｍｌ）および縮合イソブチレン（−７８℃；１００ｍｌ）からなる混合物 にトリフルオロメタンスルホン酸（０.１８ｍｌ，２ｍｍｏｌｅ）を滴下し、得 られた混合物をドライアイス／アセトン濃縮器で還流させた。４０分後、さらに イソブチレン（３０ｍｌ）を添加し、さらに２０分還流を継続した。反応物をＥ ｔ2Ｏ（５００ｍｌ）中に注ぎ、１.０Ｎ ＫＯＨ（２ｘ５０ｍｌ）、Ｈ2Ｏ（５０ ｍｌ）、次いで飽和ブライン（５０ｍｌ）で順次洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ4） 、濃縮、次いでシリカゲルクロマトグラフィー（５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン） を行って標記化合物（１５.２８ｇ，５９％）をうす黄色油状物質として得た。 ＴＬＣ Ｒｆ（５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）０.５９；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ２ ５９／２５７（Ｍ＋Ｈ）+。 ｂ）３−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェニル］プロペン酸メチル プロピオニトリル（１００ｍｌ）中の４−ブロモ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（ ５.１４ｇ，２０ｍｍｏｌｅ）、アクリル酸メチル（９.１ｍｌ，１００ｍｍｏｌ ｅ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（２２４.５ｍｇ，１ｍｍｏｌｅ）、トリ−ｏ−トルイル ホスフィン（６０８.８ｍｇ，２ｍｍｏｌｅ）、およびジイソプロピルエチルア ミン（７.０ｍｌ，４０ｍｍｏｌｅ）からなる溶液を還流状態で３時間加熱し、 次いで、ロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣をＥｔ2Ｏ（２００ ｍｌ）で希釈し、１.０Ｎ ＨＣｌ（２ｘ５０ｍｌ）、５％ ＮａＨＣＯ3（５０ｍ ｌ）、次いで、飽和ブライン（５０ｍｌ）で順次洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ4） 、濃縮、次いでシリカゲルクロマトグラフィー（１５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン ）を行って標記化合物（３.３４ｇ，６４％）をうす黄色固体として得た。ＴＬ ＣＲｆ（２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）０.５１；ＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｅ２６３ .０（Ｍ＋Ｈ）+。 ｃ）３−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェニル］プロパン酸メチル ＥｔＯＡｃ（６５ｍｌ）およびＭｅＯＨ（６５ｍｌ）中の−［４−（ｔｅｒｔ −ブトキシカルボニル）フェニル］プロペン酸メチル（３.３４ｇ，１２.７３ｍ ｍｏｌｅ）の溶液に１０％ Ｐｄ／Ｃ（２.７１ｇ，２.５５ｍｏｌｅ）を添加し 、Ｈ2下（５０ｐｓｉ）、室温において混合物をParr装置上で震盪した。３時間 後、反応物をceliteRで濾過し、ロータリーエバポレーターで濾液を濃縮乾固さ せた。へキサンからの再濃縮により標記化合物（.２７ｇ，９７％）を濁った灰 色油状物質として得た。ＴＬＣ Ｒｆ（２０％ ＥｔＯＡｃ／へキサン）０.６３ ；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ２６５.０（Ｍ＋Ｈ）+。 ｄ）３−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェニル］プロパン酸 ３−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェニル］プロパン酸メチル（ ３.２７ｇ，１２.３７ｍｍｏｌｅ)、１.０Ｎ ＬｉＯＨ（１４.８ｍｌ,１４.８ｍ ｍｏｌｅ）、ＴＨＦ（３１ｍｌ）、およびＨ2Ｏ（１６ｍｌ）からなる混合物を 室温において１.５時間撹拌し、次いで、ロータリーエバポレーターで濃縮して ＴＨＦを除去した。水溶液をＥｔ2Ｏ（２ｘ３Ｏｍｌ）で洗浄し、Ｅｔ2Ｏ層を捨 てた。水層を１.０Ｎ ＨＣｌ（約１７ｍｌ）で酸性にし、混合物をＣＨＣｌ3（ ３ｘ５０ｍ１）で抽出した。乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濃縮して標記化合物（３． ０４ｇ，９８％）を無色粉末として得た。融点８８.５〜８９.５℃。ＭＳ（ＤＣ Ｉ／ＮＨ3）ｍ／ｅ ２６８.０（Ｍ＋ＮＨ4）+。 ｅ）３−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェニル］プロパンアミドＮ ，Ｎ−ジメチル 室温において、無水ＣＨ3ＣＮ（４５ｍｌ）中の３−［４−（ｔｅｒｔ−ブト キシカルボニル）フェニル］プロパン酸（２.２７ｇ，９.０７ｍｍｏｌｅ）、ジ メチルアミン塩酸塩（０.８８ｇ，１０．８８ｍｍｏｌｅ）、ＨＯＢｔ・Ｈ2Ｏ（ １.４７ｇ，１０.８８ｍｍｏｌｅ）、およびジイソプロピルエチレンアミン（３ .２ｍｌ，１８.１４ｍｍｏｌｅ）からなる溶液にＥＤＣ（２.０９ｇ，１０.８８ ｍｍｏｌｅ）を添加した。１９.５時間後、反応物を濃縮し、残渣をシリカゲル クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）に供した。標記化合物（２.４６ｇ，９８％ ）を無色油状物質として得た。ＴＬＣ Ｒｆ（ＥｔＯＡｃ）０.５２；ＭＳ（ＥＳ ）ｍ／ｅ２７８.４（Ｍ＋Ｈ）+。 ｆ）４−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェニル］−３−（ジメチル アミノカルボニル）ブタン酸エチル ＴＨＦ中のリチウムビス（トリメチルシリル）あみどの溶液（１.０Ｍ，５.８ ｍｌ，５.８ｍｍｏｌｅ）を、アルゴン下、−７８℃において乾ＴＨＦ（４８ｍ ｌ）中の３−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェニル］プロパンアミ ドＮ，Ｎ−ジメチル（１.３４ｇ，４.８３ｍｍｏｌｅ）の溶液に、２.５分かけ て滴下した。黄色溶液を−７８℃で０.５時間撹拌し、次いで、ブロモ酢酸エチ ル（２.７ｍｌ，２４.１５ｍｍｏｌｅ）を、フラスコの壁を伝わらせて（冷却し ておくために）１５秒かけて添加した。０.５時間後、反応物を飽和ＮＨ4Ｃｌ（ ５０ｍｌ）中に注ぎ、混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍｌ）で抽出した。乾燥 （ＭｇＳＯ4）、濃縮、次いでキシレンからの再濃縮によりうす黄色油状物質を 得た。シリカゲルクロマトグラフィー（１：１ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により 標記化合物（４５３.５ｍｇ，２６％）をうす黄色油状物質として得た。ＴＬＣ Ｒｆ（１：１ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）０.４４；ＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｅ３６４. ２（Ｍ＋Ｈ）+。 ｇ）４−（４−カルボキシフェニル）−３−（ジメチルアミノカルボニル）ブタ ン酸エチル ０℃において、無水ＣＨ2Ｃｌ2（２.３ｍｌ）中の４−［４−（ｔｅｒｔ−ブ トキシカルボニル）フェニル］−３−（ジメチルアミノカルボニル）ブタン酸エ チル（１６８.６ｍｇ，０.４６ｍｍｏｌｅ）の溶液にＴＦＡ（２.３ｍｌ）を一 度 に添加した。溶液を室温で０.５時間撹拌し、次いで、ロータリーエバポレータ ーで濃縮乾固させた。残渣をトルエンから再濃縮して標記化合物をうす黄色油状 物質として得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３０８.０（Ｍ＋Ｈ）+。 ｈ）（±）−４−［４−［［［（ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］メチ ルアミノ］カルボニル］フェニル］−３−（ジメチルアミノカルボニル）ブタン 酸エチル 室温において、無水ＣＨ3ＣＮ（２.３ｍｌ）中の４−（４−カルボキシフェニ ル）−３−（ジメチルアミノカルボニル）ブタン酸エチル（１２９.２ｍｇ，０. ５５ｍｍｏｌｅ）、ＨＯＢｔ・Ｈ2Ｏ（７４.６ｍｇ，０.５５ｍｍｏｌｅ）、お よびジイソプロピルエチルアミン（０.３２ｍｌ，１.８４ｍｍｏｌｅ）からなる 溶液にＥＤＣ（１０５.８ｍｇ，０.５５ｍｍｏｌｅ）を添加した。２２時間後、 反応物を濃縮し、黄色残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(１：１ ＥｔＯＡ ｃ／ＣＨＣｌ3中１０％ＭｅＯＨ)に供した。標記化合物(１９１.５ｍｇ，９２％ )をうす黄色油状物質として得た。ＴＬＣ Ｒｆ（１：１ ＥｔＯＡｃ／ＣＨＣｌ3 中１０％ＭｅＯＨ）０.４４;ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４５１（Ｍ＋Ｈ）+。 ｉ）（±）−４−［４−［［［（ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］メチ ルアミノ］カルボニル］フェニル］−３−（ジメチルアミノカルボニル）ブタン 酸 ＴＨＦ（２.２ｍｌ）およびＨ2Ｏ（１.６ｍｌ）中の（±）−４−［４−［［ ［（ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］メチルアミノ］カルボニル］フェ ニル］−３−（ジメチルアミノカルボニル）ブタン酸エチル（１９１.５ｍｇ， ０.４３ｍｍｏｌｅ）および１.０Ｎ ＬｉＯＨ（０.５２ｍｌ，０.５２ｍｍｏｌ ｅ）の溶液を室温で１７時間撹拌し、次いで、ＴＦＡ（０.１０ｍｌ，１.２９ｍ ｍｏｌｅ）で酸性にした。濃縮して水性残渣を得て、これをＯＤＳクロマトグラ フィー（０.１％ＴＦＡ含有１７％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ；０.１％ＴＦＡ含有１５％ ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏで再クロマトグラフィー）により精製した。濃縮し、凍結乾燥 して標記化合物（１３３.４ｍｇ，４７％）を無色粉末として得た。ＨＰＬＣ（ ＲＰＲＰ−１Ｒ，０.１％ＴＦＡ含有２０％ ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ）Ｋ’＝１.３； ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４２３.２（Ｍ＋Ｈ）+。 元素分析 Ｃ23Ｈ26Ｎ4Ｏ4・２ＣＦ3ＣＯ2Ｈ・０.５Ｈ2Ｏとして計算値：Ｃ，４ ９.１７；Ｈ，４.４３；Ｎ，８.４６，実測値：Ｃ，４９.１３；Ｈ，４.６２； Ｎ，８.５２。実施例５ （Ｓ）−２，３、４，５−テトラヒドロ−７−［［［（ベンゾイミダゾール−２ −イル）メチル］メチルアミノ］カルボニル］−４−メチル−３−オキソ−１Ｈ −１，４−ベンゾジアゼピン−２-酢酸，［２，２−ジメチル-２−メトキシアセ チル）オキシ］メチルエステルの調製 ａ）（Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−［［［［１−（ｔｅｒｔ−ブ トキシカルボニル）ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル］メチルアミノ］カ ルボニル］−４−メチル−３−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２− 酢酸 ＤＭＦ（８ｍｌ）中の（Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−［［［（ ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］メチルアミノ］カルボニル］−４−メ チル−３−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸（４４４ｍｇ， １.０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１４６４ｍｌ，１．０５ｍｍｏｌ） からなる混合物に、ＤＭＦ（２ｍｌ）中のジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２３０ ｍｇ，１.０５ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。 その一部をアッセイしたところ、わずか５０％しか変換されていないことが示さ れた。さらにトリエチルアミンおよびジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルを添加し、さ らに１８時間撹拌を継続した。その一部を調べたところ、いくぶんかの未反応物 質が示されたので、さらに試薬を添加してさらに１８時間撹拌した。反応混合物 を濃縮乾固し、残存油状物質を水で粉砕し、濾過し、４０〜５０℃で減圧乾燥し て標記化合物の固体（０.４４２ｇ，８５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｅ ５２２.４［Ｍ＋Ｈ］+。 ｂ）（Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−［［［［１−（ｔｅｒｔ−ブ トキシカルボニル）ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル］メチルアミノ］カ ルボニル］−４−メチル−３−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２− 酢酸，［（２，２−ジメチル−２−メトキシアセチル）オキシ］メチルエステル 乾アセトン（１０ｍｌ）中の実施例５ａで得た化合物（０.２０９ｇ，０.４ｍｍ ｏｌ）の溶液に、無水炭酸カリウム（０.２５ｇ，１.８ｍｍｏｌ）を添加した。 反応混合物をアルゴン下の室温で１時間撹拌した。次いで、２−メトキシ−２− メチルプロパン酸クロロメチルエステル（１９８６年６月２２日の米国特許第４ ６０２０１２号）（０.３３４ｇ，２.０ｍｍｏｌ）を添加し、その後、ヨウ化テ トラブチルアンモニウム（０.０３ｇ，０.０８ｍｍｌ）を添加した。アルゴン下 、室温において反応物を４８時間撹拌した。次いで、濾過し、濾液を濃縮して標 記化合物の黄色油状残渣（０．６７ｇ，定量的収量）を得た。ＴＬＣ Ｒｆ０.４ ８（シリカゲル、塩化メチレン中６％メタノール）。ＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｅ６５ ２.２［Ｍ＋Ｈ］+。 ｃ）（Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−［［［（ベンゾイミダゾール −２−イル）メチル］メチルアミノ］カルボニル］−４−メチル−３−オキソ− １Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸，［（２，２−ジメチル−２−メト キシアセチル）オキシ］メチルエステル ＣＨ2Ｃｌ2（５ｍｌ）中の実施例５ｂで得た化合物（０.６７ｇ，１ｍｍｏｌ ）の溶液にＴＦＡ（１ｍｌ）を添加した。アルゴン下、室温で反応物を４時間撹 拌した。反応物を濃縮し、残渣をＣＨ2Ｃｌ2とともに３回エバポレーションして 痕跡量のＴＦＡを除去して標記化合物を得た（０.４ｇ，７３％）。これをフラ ッシュシリカゲルカラム（ステップグラジエント、塩化メチレン中２〜３％メタ ノール）純粋な化合物を含有するフラグメントを集め、濃縮して標記化合物（６ ５ｍｇ）をわずかに灰色がかった白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｅ ５５２.２［Ｍ＋Ｈ]+。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７.６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７.２２（ｍ，６Ｈ），６.５（ｄ，１Ｈ），５.８５（ｄ，１Ｈ） ，５.８（ｄ，１Ｈ），５.４（ｄ，１Ｈ），５.０５（ｍ，１Ｈ），４.７９（ｑ ，２Ｈ），４.３（ｄ，１Ｈ），３.７（ｄ，１Ｈ），３.２５（ｓ，３Ｈ）， ３.１５（ｓ，３Ｈ），３.０５（ｓ，３Ｈ），３.０２（Ｄｄ，１Ｈ），２.７（ ｄｄ，１Ｈ），１.４（ｓ，６Ｈ）。 元素分析 Ｃ-8Ｈ33Ｎ5Ｏ7・１.２５Ｈ2Ｏとして 計算値：Ｃ，５８.５８；Ｈ ，６.３２；Ｎ１２.２０，実測値:Ｃ，５８.６０；Ｈ，５.９４；Ｎ，１２.００ 。 実施例６ （±）−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−［［［（ベンゾイミダゾール−２ −イル）メチル］アミノ］カルボニル］−４−メチル−３−オキソ−１Ｈ−１， ４−ベンゾジアゼピン−２−（Ｎ−ヒドロキシ）アセトアミドの調製 ａ）（±）−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−［［［（ベンゾイミダゾール −２−イル）メチルアミノ］カルボニル］−４−メチル−３−オキソ−１Ｈ−１ ，４−ベンゾジアゼピン−２−（Ｎ−ヒドロキシ）アセトアミド ＮａＯＭｅ（Aldrich,ＭｅＯＨ中２５重量％溶液，２.２ｍｌ，９.７ｍｍｏｌ ｅ）を、４５℃においてＭｅＯＨ（４０ｍｌ）中ヒドロキシルアミン塩酸塩（０ .６７ｇ，９.７ｍｍｏｌｅ）の溶液に添加し、混合物を５分撹拌した。（±）− ２，３，４，５−テトラヒドロ−７−［［［（ベンゾイミダゾール−２−イル） メチル］アミノ］カルボニル］−４−メチル−３−オキソ−１Ｈ−１，４−ベン ゾジアゼピン−２−酢酸メチル（０.８２ｇ，１.９ｍｍｏｌｅ）をＭｅＯＨ（２ ｍｌ）およびＴＨＦ（１５ｍｌ）に懸濁し、上記溶液に滴下した。次いで、反応 物を４５℃で２４時間撹拌した。混合物を減圧濃縮し、次いで、０.１％ＴＦＡ 含有１０％ ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（５ｍｌ）で処理した。すべての物質が溶解した 後、固体沈殿が析出した。過剰のＴＦＡを添加することによりこの物質の半分を 移動相に溶解し、調製用ＨＰＬＣ(ＹＭＣ ＯＤＳ−ＡＱ，５０ｘ２５０ｍｍ，流 速＝８０ｍｌ／分，０.１％ＴＦＡ含有１０％ ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ、ｔR＝５７分) により精製して標記化合物を白色固体として得た（９１ｍｇ，２２％）。ＭＳ（ ＥＳ） ｍ／ｅ４２３.１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ− ｄ６）δ９.０６（ｂｔ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），７.７７（ｍ，２Ｈ）， ７.５８（ｍ，２Ｈ），７.５０（ｍ，２Ｈ），６.６０（ｄ,Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ ），６.４０（ｂｓ，１Ｈ），５.５２（ｄ，Ｊ＝１９Ｈｚ，１Ｈ），５.１８（ ｂｒ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），４.８５（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），３.８３（ｄ， Ｊ＝１９Ｈｚ，１Ｈ），２.９５（ｓ，３Ｈ），２.６０（ｄｄ，Ｊ＝１７，９Ｈ ｚ，１Ｈ），２.２８（ｄｄ，Ｊ＝１５，７Ｈｚ，１Ｈ）。 元素分析 Ｃ21Ｈ22Ｎ6Ｏ4・１.５Ｃ2ＨＦ3Ｏ2・１.０Ｈ2Ｏとして計算値：Ｃ， ４７.１４；Ｈ，４.２０；Ｎ，１３.７４、実測値:Ｃ，４６.９５；Ｈ，４.２４ ；Ｎ，１３.３７。 実施例７ （±）−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−［３−（ベンゾイミダゾール−２ −イル）フェニル］−４−メチル−３−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピ ン−２−酢酸の調製 ａ）２−（３−ヨードフェニル）ベンゾイミダゾール ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の３−ヨード安息香酸（５.０ｇ，２０ｍｍｏｌ）およ びＥｔ3Ｎ（３.７ｍｌ，２６ｍｍｏｌ）の冷溶液に、クロロギ酸イソブチル（２ .９ｍｌ，２１ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を１０℃で１時問撹拌した。溶液全 部をＴＨＦ（５０ｍｌ）中の１，２−ジアミノベンゼン（２.２ｇ，２０ｍｍｏ ｌ）の溶液に添加した。１８時間後、反応物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃおよび ５％ Ｎａ2ＣＯ3間に分配させた。層分離させ、ＥｔＯＡｃ層を水洗した。 有機層を濃縮して残渣を得て、これをEｔＯＡｃで処理し、１５分放置した。濾 過により固体を得て、これをＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で処理し、１１０℃まで加 熱した。１８時間後、溶液を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで処理し、溶液を濾過 して標記化合物（３.１４ｇ，５０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｅ ３２１.２ （Ｍ＋Ｈ）+。 ｂ）２−［（３−トリブチルスタンニル）フェニル］ベンゾイミダゾール ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の２−（３−ヨードフェニル）ベンゾイミダゾール（１ .０ｇ，３.１ｍｍｏｌ）、ビストリブチルすず（３.９ｍｌ，６.２ｍｍｏｌ） およびＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）（１００ｍｇ，０.１４ｍｍｏｌ）からなる溶液を アルゴン下で９０℃まで加熱した。２時間後、溶液を濃縮した。残渣をヘキサン で処理し、濾過した。ＥｔＯＡｃを添加し、溶液を濾過した。濾液を濃縮して標 記化合物（８１２ｍｇ，５４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｅ４８５.４（Ｍ ＋Ｈ）+。 ｃ）（±）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ ニル）−７−ヨード−４−メチル−３−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピ ン−２−酢酸メチル ＣＨ3ＣＮ（１０ｍｌ）中の７−ヨード−４−メチル−３−オキソ−１Ｈ−１ ，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル（１.６ｇ，４.３ｍｍｏｌ）およびＤ ＭＡＰ（１０ｍｇ，０.０８ｍｍｏｌ）の溶液に、ジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル （２.０ｇ，８.６ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を室温で撹拌した。反応が完了する まで、さらにジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（全部で８ｇ，３４.４ｍｍｏｌ）を 定期的に添加した。濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーを行って標記化合物 （１.８ｇ，９０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４９７.２（Ｍ＋Ｎａ）+。 ｄ）（±）−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−［３−（ベンゾイミダゾール −２−イル）フェニル］−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−メチル −３−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の２−［（３−トリブチルスタンニル）フェニル］ベンゾ イミダゾール（０.２４ｇ，０.５ｍｍｏｌ）、（±）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキ シカルボニル）−７−ヨード−４−メチル−３−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾ ジアゼピン−２−酢酸メチル（０.２２３ｇ，０.７ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１０ｍ ｇ，０.０５ｍｍｏｌ）、およびＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3） （４０ｍｇ，０.０５ｍ ｍｏｌ）からなる混合物をアルゴン下で１００℃まで加熱した。１８時間後、溶 液を濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーにより標記化合物(０.０６ｇ，２ ２％)を得た。ＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｅ ５４１.５（Ｍ＋Ｈ）+。 ｅ）（±）−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−［３−（ベンゾイミダゾール −２−イル）フェニル］−４−メチル−３−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジア ゼピン−２−酢酸メチル ４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（３ｍｌ）中の（±）−２，３，４，５−テトラヒ ドロ−７−［３−（ベンゾイミダゾール−２−イル）フェニル］−１−（ｔｅｒ ｔ−ブトキシカルボニル）−４−メチル−３−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジ アゼピン−２−酢酸メチル（０.０６ｇ，０.１１ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１時 間撹拌した。溶液を濃縮して標記化合物（０.０５ｇ，１００％）を得た。ＭＳ （ＥＳ）ｍ／ｅ４４１.４（Ｍ＋Ｈ）+。 ｆ）（±）−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−［３−（ベンゾイミダゾール −２−イル）フェニル］−４−メチル−３−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジア ゼピン−２−酢酸 １：１ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ（２ｍｌ）中の（±）−２，３，４，５−テトラヒド ロ−７−［３−（ベンゾイミダゾール−２−イル）フェニル］−４−メチル−３ −オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル（０.０５ｇ，０. １１ｍｍｏｌ）の溶液に、室温において１.０Ｎ ＮａＯＨ（０.２２ｍｌ，０.２ ２ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた溶液を１８時間撹拌し、次いで、濃縮した。残 渣をＨ2Ｏに溶解し、ＡｃＯＨを用いて溶液を酸性（ｐＨ４、リトマス紙で）に した。濾過により標記化合物（０.００５ｇ，１０％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（２ ５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ２.４〜２.９（ｍ，２Ｈ），３.０〜３.１（ｓ ，３Ｈ），３.８〜４.０（ｄ，１Ｈ），５.０〜５.１（ｍ，１Ｈ），５.５〜５. ６（ｄ，１Ｈ），６.７〜６.８（ｄ，１Ｈ），７.５〜８.５（ｍ，１１Ｈ）；Ｍ Ｓ（ＥＳ） ｍ／ｅ ４２７.５（Ｍ＋Ｈ）+。 元素分析 Ｃ25Ｈ22Ｎ4Ｏ3・１.５ＨＣｌ・１.０ＡｃＯＨ・０.５Ｈ2Ｏとして、 計算値:Ｃ，５８.９４;Ｈ，５.２２;Ｎ，１０.１８、実測値:Ｃ，５９.００；Ｈ ，５.１５；Ｎ，９.９２。 実施例８ （±）−２，３，４，５−テトラヒドロ−４−メチル−３−オキソ−７−[[[（ フェナンスリイミダゾール−２−イル）メチル］アミノ］カルボニル］−１Ｈ− １，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸の調製 ａ）２−［［（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノ］メチル］フェナンスリ イミダゾール ３−ヨード安息香酸のかわりにＮ−Ｃｂｚ−グリシンを用い、１，２−ジアミ ノベンゼンのかわりに９，１０−ジアミノフェナンスレンを用いる以外は、実施 例７（ａ）の一般的手順に従って標記化合物（０.４１ｇ，４５％）を調製した 。ＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｅ ３８２.４（Ｍ＋Ｈ）+。 ｂ）２−（アミノメチル）フェナンスリイミダゾール 酢酸（０.８ｍｌ）中３０％ ＨＢｒ中の２−［［（Ｎ−ベンジルオキシカルボ ニル）アミノ］メチル］フェナンスリイミダゾール（０.２ｇ，０.５２ｍｍｏｌ ）の溶液を室温で１時間撹拌した。溶液を濃縮し、残渣をＥｔ2Ｏで処理した。 濾過を行って標記化合物（０.１３８ｇ，８０％）を油状残渣として得た。ＭＳ （ＥＳ）ｍ／ｅ ２４８.３（Ｍ＋Ｈ）+。 ｃ)(±)−２,３,４,５−テトラヒドロ−４−メチル−３−オキソ−７−[[[（フ ェナンスリイミダゾール−２−イル）メチル］アミノ］カルボニル］−１Ｈ−１ ，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル 無水ＤＭＦ（５ｍｌ）中の２−（アミノメチル）フェナンスリイミダゾール（ ０.１３８ｇ，０.４２ｍｍｏｌ）、（±）−７−カルボキシ−４−メチル−３− オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２ −酢酸メチル（０.１２３ｇ，０.４２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ・Ｈ2Ｏ（０.０６３ ｇ，０.４２ｍｍｏｌ）およびＥｔ3Ｎ（０.１４ｍｌ，１ｍｍｏｌ)からなる溶液 に、室温においてＥＤＣ（０.０８ｇ，０.４２ｍｍｏｌ）を添加した。１８時間 後、反応物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃおよび５％ ＮａＨＣＯ3間に分配した。 層分離させ、有機層を水洗した。乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濃縮して標記化合物（ ０.２ｇ，９０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｅ ５２２.４（Ｍ＋Ｈ）+。 ｄ)(±)−２,３,４,５−テトラヒドロ−４−メチル−３−オキソ−７−[[[（フ ェナンスリイミダゾール−２−イル）メチル］アミノ］カルボニル］−１Ｈ−１ ， ４−べンゾジアゼピン−２−酢酸 実施例７（ｆ）の手順に従って、（±）−２，３，４，５−テトラヒドロ−４ −メチル−３−オキソ−７−［［［（フェナンスリイミダゾール−２−イル）メ チル］アミノ］カルボニル］−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチ ル（０.２ｇ，０.３８ｍｍｏｌ）をケン化し、精製して標記化合物（０.０１４ ｇ，１０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ５０８．５（Ｍ＋Ｈ）+。 元素分析 Ｃ29Ｈ25Ｎ5Ｏ4・１.０ＴＦＡ・３.０Ｈ2Ｏとして、計算値：Ｃ，５ ５.１１；Ｈ，４.７７；Ｎ，１０.３７、実測値:Ｃ，５５.３８；Ｈ，５.１３； Ｎ，１０.７４。 実施例９ （±）−７−カルボキシ−４−（２，２，２−トリフルオロエル）−３−オキソ −２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸 メチルの調製 ａ）３−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］メチル−４−ニトロ安 息香酸ｔｅｒｔ−ブチル ３−ブロモメチル−４−ニトロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（２.４ｇ.８ｍｍｍ ｏｌ）を乾ＴＨＦ（５０ｍｌ）に溶解し、２，２，２−トリフルオロエチルアミ ン（３ｍｌ，３８ｍｍｏｌ）を一度に添加した。オレンジ色がかった黄色溶液を 室温で４０分撹拌し、次いで、濃縮してＴＨＦを除去した。残渣をＥｔ2Ｏ（１ ００ｍｌ）で希釈し、１０％Ｎａ2ＣＯ3水溶液（５０ｍｌ）およびブライン（５ ０ｍｌ）で２回洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）した。濃縮し、シリカゲ ルクロマトグラフィー（２.５％〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を行って標記 化合物（１.６ｇ，６３％）を黄色油状物質として得た。１Ｈ ＮＭＲ（２５０Ｍ Ｈｚ，ＣＤＣｌ3）δ８.２１（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），８.０３（ｄｄ， Ｊ＝８．４，１.３Ｈｚ，１Ｈ），７.９６（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ），４.２ ０（ｓ，２Ｈ），３.２４（ｑ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，２Ｈ），１.６２（ｓ，９Ｈ） 。 ｂ）３−［［Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブト キシカルボニル）］アミノ］メチル−４−ニトロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル ＣＨ2Ｃｌ-（２５ｍｌ）中の３−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミ ノ］メチル−４−ニトロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（１.６ｇ，５ｍｍｏｌ）の 溶液に、室温においてジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２.１５ｇ，１０ｍｍｏｌ ）を一度に添加した。反応物を濃縮し、減圧下で１８時間、５０℃において加熱 した。シリカゲルクロマトグラフィー（２％〜５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によ り標記化合物（２ｇ，９６％）を黄色油状物質として得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７.８５〜８.１５（ｍ，３Ｈ），４.７５〜５.０５（ｍ ，２Ｈ），３.８０〜４.１０（ｍ，２Ｈ），１.６０（ｓ，９Ｈ），１.１５〜１ .８０（ｍ，９Ｈ）。 ｃ）４−アミノ−３−［［Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−Ｎ−（ｔ ｅｒｔ−ブトキシカルボニル）］アミノ］メチル安息香酸tｅｒｔ−ブチル ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）中の３−［［Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）］アミノ］メチル−４−ニトロ安息 香酸ｔｅｒｔ−ブチル（２.０ｇ，５ｍｍｏｌ）の溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（０.４ ｇ，０.４ｍｍｏｌ）を添加し、Ｈ2下（５５ｐｓｉ）、室温において混合物を P arr装置で震盪した。４時間後、反応物をCeliteRで濾過し、濾液を濃縮して標記 化合物を無色油状物質として得た（１.９ｇ，９９％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００Ｍ Ｈｚ，ＣＤＣｌ3）δ７.７６（ｄｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１.８Ｈｚ，１Ｈ），７. ６８（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ），６.６２（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ），４. ５３（ｓ，２Ｈ），３.６９（ｍ，２Ｈ），1.５８（ｓ，９Ｈ），１.５１（ｍ, ９Ｈ）。 ｄ）（±）−４−［２−（１，４−ジメトキシ−１，４−ジオキソブチル）アミ ノ］−３−［［Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブ トキシカルボニル）］アミノ］メチル安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中の４−アミノ−３−［［Ｎ−（２，２，２−トリフル オロエチル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）］アミノ］メチル安息香 酸ｔｅｒｔ−ブチル（１.９ｇ，５ｍｍｌ)およびジメチルアセチレンジカルボキ シレート（０.５８ｍｌ，５.５ｍｍｏｌ）の溶液を還流状態で６０分加熱し、次 いで、室温まで冷却した。得られた溶液をＭｅＯＨ（２０ｍｌ）および１０％Ｐ ｄ／Ｃ（０.５ｇ，０.５ｍｍｏｌ）と一緒にし、Ｈ2下（５０ｐｓｉ）、室温に おいて混合物をParr装置で震盪した。３時間後、反応物をCeliteRで濾過し、濾 液をロータリーエバポレーターで濃縮した。標記化合物（１.６ｇ，６２％）を わずかに黄色い油状物質として得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3） δ７.８５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２.０Ｈｚ，１Ｈ），７.６８（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈ ｚ，１Ｈ），６.６５（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ），６.１５（ｂｒ ｓ，１Ｈ ），４.５５〜４.７０（ｍ，２Ｈ）,４.４０（１／２ＡＢ，Ｊ＝１５.３Ｈｚ， １Ｈ），３.７１（ｓ，３Ｈ），３.７０（ｓ，３Ｈ），３.３５〜３.５０（ｍ， ２Ｈ），２.９５（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，６.８Ｈｚ，１Ｈ），２.８４（ｄｄ， Ｊ＝１６.９，６.９Ｈｚ，１Ｈ），１.５６（ｓ，１８Ｈ）。 ｅ）（±）−７−カルボキシ−４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３− オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２ −酢酸メチル 無水ＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍｌ）中の（±）−４−［２−（１，４−ジメトキシ− １，４−ジオキソブチル）アミノ］−３−［［Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ エチル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）］アミノ］メチル安息香酸ｔ ｅｒｔ−ブチル（１.６ｇ，３ｍｍｏｌ）の溶液に、室温においてＴＦＡ（７ｍ ｌ）を一度に添加した。２時間後、溶液をロータリーエバポレーターで濃縮し、 残渣をトルエンから再濃縮した（残存ＴＦＡを除去するため）。得られた油状物 質をトルエン（１０ｍｌ）およびＥｔ3Ｎ（２ｍｌ，１５ｍｍｏｌ）と混合し、 混合物をアルゴン下で加熱還流した。１８時間後、溶液を放冷し、減圧下で濃縮 乾固した。還流している最小量のＭｅＯＨ（約１５ｍｌ）に残渣を溶解し、Ｈ2 Ｏ（１０ｍｌ）で希釈し、氷酢酸（４滴）で酸性にした。混合物を冷蔵庫中に一 晩保存し、その後、濾過した。固体を高真空下で乾燥して標記化合物（０.８０ ｇ，７６％）を黄土色粉末として得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ6）δ７.６１（２ｍ，１Ｈ)，７.５７（ｄｄ，Ｊ＝８.５，２Ｈｚ, １Ｈ），６.６３（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），６.５９（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）， ５.５９（ｄ Ｊ＝１６．７Ｈｚ，１Ｈ），５.２５（ｍ，１Ｈ），４.２８（ｍ, ２Ｈ），４.１５（ｄ，Ｊ＝１６.７Ｈｚ，１Ｈ），３.６１（ｓ，３Ｈ），２.８ ６（ｄｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），２.７４（ｄｄ，Ｊ＝１６.８，５.４Ｈ ｚ，１Ｈ）。 ｆ）（±）−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−［［［（ベンゾイミダゾール −２−イル）メチル］アミノ］カルボニル］−３−オキソ−４−（２，２，２− トリフルオロエチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル アルゴン下の（±）−７−カルボキシ−４−（２，２，２−トリフルオロエチ ル）−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジア ゼピン−２−酢酸メチル（０.２０ｇ，０.７１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ−Ｈ2Ｏ（ ０.１２ｇ，０.８６ｍｍｌ）、２−アミノメチルベンゾイミダゾール二塩酸（０ .１９ｇ，０.８６ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０.５ｍｌ，２.８ｍｍｏｌ）、および アセトニトリル（５ｍｌ）からなる溶液に、室温においてＥＤＣ（０.１６ｇ， ０.８６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で撹拌し、次いで、濃縮し た。残渣を酢酸エチルおよび水間に分配し、層分離させた。有機相をブラインで 洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（Ｃ Ｈ2Ｃｌ2中１％〜１０％ＣＨ3ＯＨ）により標記化合物（０.１２ｇ，４４％）を 黄土色固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８.５９ （ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），７.６１（ｍ，２Ｈ），７.５０（ｍ，２Ｈ），７. １６（ｍ，２Ｈ），６.５７（ｄ，Ｊ＝１１.１Ｈｚ，１Ｈ），６.１７（ｄ，Ｊ ＝５Ｈｚ，１Ｈ），５.５３（ｄ，Ｊ＝１６.７Ｈｚ，１Ｈ），５.１３（ｍ，１ Ｈ），４.７５（ｍ，２Ｈ），４.１０（ｍ，２Ｈ），３.６２（ｓ，３Ｈ），２. ９４（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，８.５Ｈｚ，１Ｈ），２.６９（ｄｄ，Ｊ＝１６.８ ，５.４Ｈｚ，１Ｈ）。 ｇ）（±）−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−［［［（ベンゾイミダゾール −２−イル）メチル］アミノ］カルボニル］−３−キソ−４−（２，２，２−ト リフルオロエチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸 ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の（±）−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−［［［ （ベンゾイミダ・・−ル−２−イル）メチル］アミノ］カルボニル］−３−オキ ソ−４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピ ン−２−酢酸メチル（０.１２ｇ，０.２５ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム１水 和物（０.０１７ｇ，０.４ｍｍｏｌ）の溶液を室温で一晩撹拌した。次いで、濃 縮し、残渣を水に溶解した。３Ｎ ＨＣｌを用いて溶液のｐＨを４とし、次いで 、１時間冷蔵した。生じた固体を濾過により集め、乾燥して標記化合物を白色固 体として得た（０.１１ｇ，９０％）。ＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｅ ４７６［Ｍ＋Ｈ］+ 。元素分析 Ｃ22Ｈ20Ｎ5Ｆ3Ｏ4・１.２５Ｈ2Ｏとして、計算値：Ｃ，５３.０ ７；Ｈ，４.５５；Ｎ，１４.０６、実測値:Ｃ，５２.８５；Ｈ，４.３６；Ｎ， １３.９８。 実施例１０ （±）−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−［［［ベンゾイミダゾール−２− イル）メチル］メチルアミノ］カルボニル］−３−オキソ−４−（２，２，２− トリフルオロエチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸の調製 ａ）（±）−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−［［［ベンゾイミダゾール− ２−イル）メチル］メチルアミノ］カルボニル］−３−オキソ−４−（２，２， ２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル ２−アミノメチルベンゾイミダゾール二塩酸のかわりに２−（メチルアミノメ チル）ベンゾイミダゾール二塩酸を用いること以外は実施例９（ｆ）の手順を用 いて標記化合物を調製した。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７.６７ （ｍ，２Ｈ），７.３７（ｍ，２Ｈ），７.２５（ｍ，２Ｈ），６.５４（ｄ，Ｊ ＝８Ｈｚ，１Ｈ），５.４６（ｄ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ，１Ｈ），５.２０（ｍ，１ Ｈ），５.０４（ｓ，２Ｈ），４.７１（ｍ，１Ｈ），４.１７（ｍ，１Ｈ），３. ９４（ｍ,１Ｈ），３.９２（ｄ，Ｊ＝１６．７，１Ｈ），３.７４（ｓ，３Ｈ） ，３.２３（ｓ, ３Ｈ），２.９８（ｍ，１Ｈ），２.７４（ｍ，１Ｈ）。 ｂ）（±）−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−［［［ベンゾイミダゾール− ２−イル）メチル］メチルアミノ］カルボニル］−３−オキソ−４−（２，２， ２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸 実施例９（ｇ）の手順を用いて（±）−２，３，４，５−テトラヒドロ−７− ［［［ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］メチルアミノ］カルボニル］− ３−オキソ−４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾ ジアゼピン−２−酢酸メチルをケン化して標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ ｅ ４９０.２［Ｍ＋Ｈ］+。元素分析 Ｃ23Ｈ22Ｎ5Ｆ3Ｏ4・２.２５Ｈ2Ｏとし て、計算値:Ｃ，５２.１２；Ｈ，５.０４；Ｎ，１３.２１、実測値Ｃ，５２.０ ０；Ｈ，５.１２；Ｎ，１３.０９。 実施例１１ （±）−２，３，４ ５−テトラヒドロ−７−［［［（４−アザ−５−メチルベ ンゾイミダゾール−２−イル）メチル］アミノ］カルボニル］−３−４−（２， ２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸の 調製 ａ）（±）−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−［［［（４−アザ−５−メチ ルベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］アミノ］カルボニル］−３−オキソ −４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン −２−酢酸メチル ２−アミノメチルベンゾイミダゾール二塩酸のかわりに２−（アミノメチル） −４−アザ−５−メチルベンゾイミダゾール二塩酸を用いる以外は実施例９（ｆ ）の手順を用いて標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｅ５０２.２（Ｍ＋Ｈ ）+。 ｂ）（±）−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−［［［（４−アザ−５−メチ ルベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］アミノ］カルボニル］−３−オキソ −４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン −２−酢酸 実施例９（ｇ）の手順を用いて（±）−２，３，４，５−テトラヒドロ−７− ［［［ （４−アザー５−メチルベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］アミ ノ］カルボニル］−３−オキソ−４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１ Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチルをケン化して標記化合物を得た 。元素分析 Ｃ22Ｈ21Ｎ6Ｆ3Ｏ4・２７／８Ｈ2Ｏとして、計算値：Ｃ，４８.７ ３；Ｈ，４.９７；Ｎ，１５.５０、実測値:Ｃ、４８.５０；Ｈ、４.５９；Ｎ， １５.３３。 実施例１２ （±）−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−［［［（べンゾイミダゾール−２ −イル）メチル］メチルアミノ］カルボニル］−４−［２−（３，４−メチレン ジオキシフェニル）エチル］−３−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン− ２−酢酸の調製 ａ）（±）−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−［［［（ベンゾイミダゾール −２−イル）メチル］メチルアミノ］カルボニル］−４−［２−（３，４−メチ レンジオキシフェニル）エチル］−３−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピ ン−２−酢酸メチル アルゴン下のＤＭＦ（５ｍｌ）中の７−カルボキシ−４−［２−（３，４−メ チレンジオキシフェニル）エチル］−３−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼ ピン−２−酢酸メチル（０.１４ｇ，０.３ｍｍｏｌ）、２−（メチルアミノメチ ル）ベンゾイミダゾール二塩酸（０.１２ｇ，０.５１ｍｍｌ）、ＨＯＢｔ−Ｈ2 Ｏ（０.０７２ｇ，０.５５ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（０.３２ｍｌ，１.８４ ｍｍｏｌｅ）からなる溶液に、室温においてＥＤＣ（０.１０ｇ，０.５５ｍｍｏ ｌ）を添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、次いで、濃縮した。残渣を 酢酸エチルおよび水間に分配し、層分離させた。水相を酢酸エチルで抽出し、集 めた有機相をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮した。シリカゲル クロマトグラフィーにより標記化合物を無色泡状物質として得た(０.１１ ｇ，５９％)。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７.６２（ｍ，２Ｈ），７.３１（ｍ, ２Ｈ），７.２０（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ），７.０７（ｓ，１Ｈ），６.６５ （ｄ Ｊ＝ .９正-'z，１ ），６.６０（←，１Ｈ），６.５５（ｄ，Ｊ＝７. ９Ｈｚ，１Ｈ），６.４６（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ），５.９０（ｄ，Ｊ＝８. １Ｈｚ，１Ｈ），５.９０（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），５.２６（ｄ，Ｊ＝１ ６.５Ｈｚ，１Ｈ），５.０２（ｍ，１Ｈ），４.９３（ｄ，Ｊ＝１４.６Ｈｚ，１ Ｈ），４.８３（ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，１Ｈ），４.５１（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１ Ｈ），３.７４（ｓ，３Ｈ），３.７１（ｍ，１Ｈ），３.６０（ｍ，１Ｈ），３. ５８（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ），３.１８（ｓ，３Ｈ），２.９９（ｄｄ， Ｊ＝１６，６.８Ｈｚ，１Ｈ），２.７０（ｍ，１Ｈ）。 ｂ）（±）−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−［［［（ベンゾイミダゾール −２−イル）メチル］メチルアミノ］カルボニル］−４−［２−（３，４−メチ レンジオキシフェニル）エチル］−３−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピ ン−２−酢酸 室温において撹拌されているＴＨＦ（１ｍｌ）中の（±）−２，３，４，５− テトラヒドロ−７−［［［（ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］メチルア ミノ］カルボニル］−４−［２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）エチル ］−３−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル（０.１１ ｇ，０.１９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ2Ｏ（１ｍｌ）中の水酸化リチウム１水和物 （０.０１ｇ，０.２３ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた溶液を室温で一晩 撹拌し、次いで、濃縮乾固した。残渣をＨ2Ｏに溶解し、溶液を酢酸エチルで洗 浄し、次いで、３ＮＨＣｌでｐＨを４とした。生じた沈殿を濾過により集め、乾 燥して標記化合物（０.０５５ｇ，５１％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ ）ｍ／ｅ ５５６.２［Ｍ＋Ｈ］+。元素分析 Ｃ30Ｈ29Ｎ5Ｏ6・Ｈ2Ｏとして、 計算値：Ｃ，６２.８２；Ｈ，５.４５；Ｎ，１２.２１、実測値:Ｃ，６２.２９ ；Ｈ，５.２６；Ｎ，１２.１５。 実施例１３ （±）−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−［［２−（ゼンゾイミダゾール− ２−イル）アセチル］アミノ］−５−オキソ−４−（２−フェニルエチル）−１ Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２-酢酸の調製 ａ）（±）−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−［［２−（ベンゾイミダゾー ル−２−イル）アセチル］アミノ］−５−オキソ−４−（２−フェニルエチル） −１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル アセトニトリル（１０ｍｌ）中の（±）−２，３，４，５−テトラヒドロ−７ −アミノ−５−オキソ−４−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジ アゼピン−２−アセテート（０.４０ｇ，１.１ｍｍｏｌ）、ベンゾイミダゾール ー２−酢酸（Archiv.Der Pharmazie 1960，293，758;０.２５ｇ，１.４ｍｍｏｌ )、ＨＯＢｔ−Ｈ2Ｏ（０.２０ｇ，1.５ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（０.３５ｍ ｌ，２ｍｍｏｌ）の溶液に、室温においてＥＤＣ（０.２７ｇ，１.４ｍｍｏｌｅ ）を添加した。得られた溶液を２日間撹拌し、次いで、濃縮乾固した。残渣を酢 酸エチルおよび水間に分配し、層分離させた。有機相をブラインで洗浄し、乾燥 （ＭｇＳＯ4）し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2中１ ％〜１０％ＣＨ3ＯＨ）により標記化合物（０.２１ｇ，３６％）をこはく色泡状 物質として得た。ＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｅ ５１２.２［Ｍ＋Ｈ］+。 ｂ）（±）−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−［［２−（ベンゾイミダゾー ル−２−イル）アセチル］アミノ］−５−オキソ−４−（２−フェニルエチル） −１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸 ＴＨＦ（１０ｍｌ）およびＨ2Ｏ（２ｍｌ）中の（±）−２，３，４，５−テ トラヒドロ−７−［［２−（ベンゾイミダゾール−２−イル）アセチル］アミノ ］−５−オキソ−４−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピ ン−２−酢酸メチル（０.２１ｇ，０.４１ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム（０ .０２２ｇ，０.５２ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で一晩撹拌し、次いで、濃縮した 。残渣を水に溶解し、溶液を酢酸エチルで洗浄し、次いで、３Ｎ ＨＣｌでｐＨ を４とした。生じた沈殿を濾過により集め、乾燥して標記化合物（０.１２ｇ， ５９％）をわずかに灰色がかった白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｅ ４９８.２［Ｍ＋Ｈ］+。元素分析 Ｃ28Ｈ27Ｎ5Ｏ4・１.５Ｈ2Ｏとして、計算値 ：Ｃ，６４.１１；Ｈ，５.７６；Ｎ，１３.３５、実測値：Ｃ，６４.３６；Ｈ， ５.５７；Ｎ，１３.２１。 実施例１４ （Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−［［［ベンゾイミダゾール− ２−イル）メチル］メチルアミノ］カルボニル］−４−メチル−３−オキソ−１Ｈ− １，４−ベンゾジアゼピン−２−アセトアミドの調製 ａ）（Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−［［［（ベンゾイミダゾール −２−イル）メチル］メチルアミノ］カルボニル］−４−メチル−３−オキソ− １Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−アセトアミド 乾燥ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中の（±）−２，３，４，５−テトラヒドロフラン −７−［［［（ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］アミノ］カルボニル− ４−メチル−３−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル（ ３３０ｍｇ，０.７６ｍｍｏｌｅ）を、その溶液にアンモニアを吹き込みながら アイスバスで０.５時間冷却した。次いで、反応物を密封して室温に１８時間置 いた。濃縮後、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（９０：１０ＣＨ2Ｃ ｌ2／ＭｅＯＨ）により残渣を精製して標記化合物（５２％）を白色固体として 得た。ＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｅ４２１.２［Ｍ＋Ｈ］+。 元素分析 Ｃ22Ｈ24Ｎ6Ｏ3・１.５Ｈ2Ｏとして、計算値：Ｃ，５９.０５；Ｈ， ６.０８；Ｎ、実測値：Ｃ，５８.９０；Ｈ，６.０４；Ｎ，１８.４５。 実施例１５ （±）−５−［［２，３，４，５−テトラヒドロ−７−［［［（ベンゾイミダゾ ール−２−イル）メチル］アミノ］カルボニル］−３−オキソ−４−（２−フェ ニルエチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−イル］メチル］テトラゾ ールの調製 ａ）（±）−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ ニル）−３−オキソ−４−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジア ゼビン−２−酢酸メチル （±）−２，３，４，５--テトラヒドロ−７−カルボキシ−３−オキソ−４− （２−フェニルエチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル（ １．０ｇ，２．６ｍｍｏｌｅ）をトルエン（１０ｍｌ）中に懸濁し、Ｎ，Ｎ−ジ メチルホルムアミド−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアセタール（５ｍ１，２０.８ｍｍ ｏｌｅ）を滴下した。反応混合物を８０℃で１.５時間加熱し、次いで、室温ま で冷却し、５％Ｎａ2ＣＯ3溶液中に注いだ。層分離させ、水層をトルエンで２回 抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し 、蒸発させて標記化合物（０.９１ｇ，８２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４ ３９.２［Ｍ＋Ｈ］+。 ｂ）（±）−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ ニル）−３−オキソ−４−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジア ゼピン−２−酢酸 エチレングリコールジメチルエーテル（１６０ｍｌ）中の（±）−２，３，４ ，５−テトラヒドロ−７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−オキソ−４ −（２−フェニルエチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル （１.５ｇ，３.４ｍｍｏｌｅ）の溶液を、Ｈ2Ｏ（２０ｍｌ）および０.９１Ｎ ＮａＯＨ（５ｍｌ）で処理した。アルゴン下、室温で反応物を２４時間撹拌し、 次いで、氷酢酸を用いてｐＨを３とし、濃縮して小体積（１０ｍｌ）とし、氷水 中に注いだ。沈殿固体を集め、乾燥して標記化合物を定量的収量で得た。ＭＳ（ ＥＳ） ｍ／ｅ４２５.２［Ｍ＋Ｈ］+。 ｃ）（±）−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ ニル）−３−オキソ−４−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジア ゼピン−２−［Ｎ−（２−シアノエチル）アセトアミド］ アルゴン下の乾ＤＭＦ（１２ｍｌ）中の（±）−２，３，４，５−テトラヒド ロ−７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−オキソ−４−（２−フェニル エチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸（１.２ｇ，２.６ｍｍｏ ｌｅ）の溶液をジイソプロピルエチルアミン（０.６５ｇ，ｍｍｏｌｅ）、ＥＤ Ｃ（０.７６４ｇ，４ｍｍｏｌｅ）およびＨＯＢＴ・Ｈ2Ｏ（０.５４ｇ,４ｍｍｏ １ｅ）で処理し,こ。得られた溶液を１０分撹拌し、次いで、ジイソプロピルエ チルアミン（０.８５ｇ，６.６ｍｍｏｌｅ）を含有するＤＭＦ（２ｍｌ）中のフ マル酸３−アミノプロピオニトリルの溶液で処理した。反応物をアルゴン下で１ ８時間撹拌し、濃縮乾固した。残渣をＨ2ＯおよびＥｔＯＡｃ間に分配し、層分 離させた。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した 。油状残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（９８：２ＣＨ2Ｃｌ2／ ＭｅＯＨ）により精製して標記化合物（７５０ｍｇ，５０％）を得た（７５０ｍ ｇ，５０％）。ＭＳ（ＥＳ）４７７.２［Ｍ＋Ｈ］+。 ｄ）（±）−１−（２−シアノエチル）−５−［［２，３，４，５−テトラヒド ロ−７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−オキソ−４−（２−フェニル エチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−イル］メチル］テトラゾール アルゴン下の乾ＴＨＦ（１５ｍｌ）中の（±）−２，３，４，５−テトラヒド ロ−７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−オキソ−４−（２−フェニル ェチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−［Ｎ−（２−シアノエチル） アセトアミド］（７５０ｍｇ，１．３ｍｍｏｌｅ）の溶液を、アルゴン下、室温 においてトリフェニルホスフィン（１.１４ｇ，４.６ｍｍｌｅ）、トリメチルシ リラジド（０.５２ｇ，４.６ｍｍｏｌｅ）、およびジエチルアゾジカルボキシレ ート（０.８ｍｌ，４.６ｍｍｏｌｅ）で処理した。５０時間後、反応物を濃縮乾 固し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（９８：５：１.５ＣＨ2 Ｃｌ2／ＭｅＯＨ）により精製して標記化合物（０.５６ｇ，８６％）を得た。Ｍ Ｓ（ＥＳ）ｍ／ｅ ５０２.２ ［Ｍ＋Ｈ］+。 ｅ）（±）−１−（２−シアノエチル）−５−［［２，３，４，５−テトラヒド ロ−７−カルボキシ−３−オキソ−４−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−１，４ −ベンゾジアゼピン−２−イル］メチル］テトラゾール アルゴン下、室温のＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍ１）中の（±）−１−（２−シアノエ チル）−５−［［２，３，４，５−テトラヒドロ−７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカ ルボニル）−３−オキソ−４−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾ ジアゼピン−２−イル］メチル］テトラゾール（０.５ｇ，１ｍｍｏｌｅ）の溶 液を、ジオキサン（１０ｍｌ）中の４Ｍ ＨＣｌで処理した。２０時間後、反応 物を濃縮乾固し、残渣を５％Ｎａ2ＣＯ3で希釈した。溶液をＥｔＯＡｃで抽出し 、ＥｔＯＡｃ層を捨てた。水層をＨＣｌで酸性にし、ＥｔＯＡｃで抽出（３回） した。一緒にしたＥｔＯＡｃ抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、 蒸発させて標記化合物を得た（０.３６ｇ，８１％）。ｍｓ（ｅｓ） ｍ／ｅ４ ４５.４［Ｍ＋Ｈ］+。 ｆ）（±）−１−（２−シアノエチル）−５−［［２，３，４，５−テトラヒド ロ−７−［［［（ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］アミノ］カルボニル ］−３−オキソ−４−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピ ン−２−イル］メチル］テトラゾール 乾ＤＭＦ（５ｍｌ）中の（±）−１−（２−シアノエチル）−５−［［２，３ ，４，５−テトラヒドロ−７−カルボキシ−３−オキソ−４−（２−フェニルエ チル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−イル］メチル］テトラゾール（ ３６０ｍｇ，０.８ｍｍｏｌｅ）の溶液を、アルゴン下においてＤＩＥＡ（１２ ９ｍｇ，１ｍｍｏｌｅ），ＥＤＣ（１７２ｍｇ，０.９ｍｍｏｌｅ）およびＨＯ Ｂｔ・Ｈ2Ｏ（１２２ｍｇ，０.９ｍｍｏｌｅ）で処理した。反応物を室温で１０ 分撹拌し、次いで、ＤＩＥＡ（４１３ｍｇ，３.２ｍｍｏｌｅ）を含有するＤＭ Ｆ（２ｍｌ）中の２−アミノメチルベンゾイミダゾール二塩酸水和物（３５２ｍ ｇ，１.６ｍｍｏｌｅ）の溶液を添加した。２０時間後、反応物を濃縮乾固し、 残渣をＨ2ＯおよびＥｔＯＡＣ間に分配した。層分離させ、水層をＥｔＯＡｃで 抽出した。有機層を一緒にし、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（９５：５ ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ） により精製して標記化合物を得た（１２０ｍｇ，２１％）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ５７５.２［Ｍ＋Ｈ］+。 ｇ）（±）−５−［［２，３，４，５−テトラヒドロ−７−［［［（ベンゾイミ ダゾール−２−イル）メチル］アミノ］カルボニル］−３−オキソ−４−（２− フェニルエチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−イル］メチル］テト ラゾール ＭｅＯＨ（１ｍｌ）中の（±）−１−（２−シアノエチル）−５−［［２，３ ，４，５−テトラヒドロ−７−［［［（ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル ］アミノ］カルボニル］−３−オキソ−４−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−１ ，４−ベンゾジアゼピン−２−イル］メチル］テトラゾール（１００ｍｇ，０. ２ｍｍｏｌｅ）の溶液を、チオフェノール（０.０２ｍｌ）、次いで、１Ｎ Ｎａ ＯＨ溶液（２.２ｍｌ）で処理した。３時間後、反応物を濃縮乾固し、残渣をシ リカゲル調製用ＴＬＣ（８５：１５ ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ）により精製した。 単離生成物をＨ2Ｏに溶解し、溶液を濾過して不溶性物質を除去した。 濾液を２滴の氷酢酸で処理した。沈殿固体を集め、乾燥して標記化合物を得た（ ４５ｍｇ，４１％）。ＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｅ ５２２.２［Ｍ＋Ｈ］+。元素分析 Ｃ30Ｈ31Ｎ9Ｏ4・２.２５Ｈ2Ｏとして、計算値：Ｃ，５６.１５；Ｈ，５.５２； Ｎ，１９.６５、実測値：Ｃ，５６.５１；Ｈ，５.０５；Ｎ１９.７２。 実施例１６ （Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−［［［（ベンゾイミダゾール−２ −イル）メチル］アミノ］カルボニル］−３−オキソ−４−［４−［（２−カル ボキシベンゾイル）アミノ［ブト−１−イル］−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピ ン−２−酢酸の調製 ａ）Ｎ−［［２−（Ｎ−４−ヒドロキシブト−１−イル）アミノメチル−４−ｔ ｅｒｔ−ブトキシカルボニル」フェニル］−Ｌ−アスパラギン酸β−メチルエス テル ＭｅＯＨ（３５ｍｌ）中のＮ−［［２−ホルミル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカ ルボニル］フェニル］−Ｌ−アスパラギン酸β−メチルエステル（ＷＯ９５／１ ８６１９；２.２５ｇ，７.２６ｍｍｏｌ）、４オングストロームのモレキュラー シーブ、および４−ヒドロキシブチルアミン（０．６４ｇ，７．２６ｍｍｏｌ） か らなる混合物をアルゴン下、室温で３０分撹拌し、次いで、シアノ水素化ホウ素 ナトリウム（０.４９ｇ，０.７９ｍｍｏｌ）および酢酸（０.３ｍｌ）を添加し た。反応混合物を室温に一晩維持し、次いで、溶媒を減圧除去した。残渣をＨ2 Ｏに溶解し、希塩酸で溶液を酸性にした。ＥｔＯｃC抽出、乾燥（ＭｇＳＯ4）、 濾過、次いで、濃縮を行って標記化合物（１.７５ｇ，５７％）をうす黄色固体 として得た。ＴＬＣＲｆ（４：２０：２０：５６ ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ／ヘキ サン／ＣＨ2Ｃｌ2）０.２２。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１.５５（ｓ，９Ｈ）， １.５６（ｍ，２Ｈ），１.８０（ｍ，２Ｈ），３.０１（ｍ，４Ｈ），３.５５（ ｍ，２Ｈ），３.７０（ｓ，３Ｈ），４.０５（ｍ，１Ｈ），４.４０（ｍ，１Ｈ ），４.５５（ｍ，１Ｈ），６.８１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７.７０（ ｓ,１Ｈ），７.８９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）。 ｂ）（Ｓ）−７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，３，４，５−テトラ ヒドロ−３−オキソ−４−（４−ヒドロキシブト−１−イル）−１Ｈ−１，４− ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル アルゴン下、室温のジクロロメタン（１５０ｍｌ）中のＮ−［［２−（Ｎ−４ −ヒドロキシブト−１−イル）アミノメチル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ ル」フェニル］−Ｌ−アスパラギン酸β−メチルエステル（１.７５ｇ，４.１ｍ ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１.１５ｍ１，８.２ｍｍｏｌ）に溶液に、ベ ンゾトリアゾール−１−イルオキソートリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘ キサフルオロホスフェート（２.０８ｇ，１４.７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混 合物を室温で一晩撹拌し、次いで、氷冷希釈塩酸、水、５％重炭酸ナトリウム、 飽和ブラインで順次洗浄し、次いで、乾燥（ＭｇＳＯ4）した。濾過および濃縮 を行って残渣を得て、これをシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー( ５％メタノール:酢酸エチル)により精製して標記化合物を得た（０.６３１ｇ， ３８％）。 ＴＬＣ Ｒｆ（４％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）０.２６。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １.４６〜１.６１（ｍ，４Ｈ），１.５７（ｓ，９Ｈ），２.６４（ｄ，Ｊ＝６. ９Ｈｚ，１Ｈ），２.６６（ｄｄ，Ｊ＝１５．９，６.３Ｈｚ，１Ｈ），２.９９ （ｄｄ，Ｊ＝１５.６，６.９Ｈｚ，１Ｈ），３.５６０３.５４（ｍ，４Ｈ）， ３.７４（ｓ，３Ｈ），３.８４（ｄ，Ｊ＝１６.２Ｈｚ，１Ｈ），４.５４（ｍ, １Ｈ），５.１０（ｍ，１Ｈ），５.４１（ｄ，Ｊ＝１６.２Ｈｚ，１Ｈ），６.４ ９（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ），７.５９（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ），７.６ ７（ｄｄ，Ｊ＝８.３，１.８Ｈｚ，１Ｈ)。ＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｅ４０７.２［Ｍ ＋Ｈ］+。［α］Ｄ＝−１８５.４゜（ｃ＝１，ＣＨ3ＯＨ）。 ｃ）（Ｓ）−７−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，３，４，５−テトラヒ ドロ−３−オキソ−４−（４−フタルイミドブト−１−イル）−１Ｈ−１，４− ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル アルゴン下、室温のＴＨＦ（２０ｍｌ）中の（Ｓ）−７−（ｔｅｒｔ−ブトキ シカルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−オキソ−４−（４−ヒド ロキシブト−１−イル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル（ ４３７ｍｇ，１.０７ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（３０８ｍｇ， １.１７ｍｍｏｌ）の溶液に、フタルイミド（１７３ｍｇ，１.１７ｍｍｏｌ）お よびジエチルアゾジカルボキシレート（２０５ｍｇ，１.１７ｍｍｏｌ）を順に 添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、溶媒を除去し、残渣をシリカゲルフ ラッシュカラムクロマトグラフィー（４：２０：２０：５６メタノール／酢酸エ チル／ヘキサン／塩化メチレン）により精製して標記化合物（０．４３０ｇ，７ ５％）を得た。ＴＬＣ Ｒｆ（４：２０：２０：５６メタノール／酢酸エチル／ ヘキサン／塩化メチレン）０.３２。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１.５５（ｓ， ９Ｈ），１.５５〜１.６１（ｍ,４Ｈ),２.６８（ｄｄ,Ｊ＝１４.０,５.７Ｈｚ， ２Ｈ）,２.９８（ｄｄ,Ｊ＝１４.０,６.６Ｈｚ，１Ｈ），３.４６〜３.６４（ｍ ,４Ｈ）,３.７１（ｓ，３Ｈ），３.８５（ｄ，Ｊ＝１６.５Ｈｚ，１Ｈ），４.６ ３（ｄ,Ｊ＝４.４Ｈｚ，１Ｈ），５.０８（ｄｄ，Ｊ＝５.７，６.６Ｈｚ，１Ｈ ），５.３７（ｄ,Ｊ＝１６.５Ｈｚ，１Ｈ），６.４８（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１ Ｈ）,７.６７（ｓ，１Ｈ），７.６９（ｄ，Ｊ＝８.３，１.８Ｈｚ，１Ｈ），７. ７２〜７.７６（ｍ，２Ｈ），７.８１〜７.８６（ｍ，２Ｈ）。 ｄ）（Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−カルボキシ−３−オキソ−４ −（４−フタルイミドブチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸 メチル ジクロロメタン（２０ｍｌ）中の（Ｓ）−７−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−オキソ−４−（４−フタルイミドブト −１−イル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル（６６０ｍｇ ，０.８９ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン下、室温において４Ｎ ＨＣｌ／ジオキ サン（５ｍｌ，２０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１８時間撹拌した。懸 濁液を濃縮して標記化合物をわずかに灰色がかった白色の固体として得た（４２ ５ｍｇ，９８％）。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１.５５〜１.６１（ｍ，４Ｈ） ，２.７１（ｄｄ，Ｊ＝１４.１，６.０Ｈｚ，２Ｈ），３.０１（ｄｄ，Ｊ＝１４ .１，６.３Ｈｚ，１Ｈ），３.５０〜３.６５（ｍ，４Ｈ），３.７５（ｓ,３Ｈ） ，３.８９（ｄ，Ｊ＝１６.５Ｈｚ，１Ｈ），４.６８（ｄ，Ｊ＝４.５Ｈｚ，１Ｈ ），５.１２（ｄｄ，Ｊ＝６.０，６.３Ｈｚ，１Ｈ），５.４０（ｄ，Ｊ＝１６. ６Ｈｚ，１Ｈ），６.４１（ｂｓ，１Ｈ），６.５３（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ ），７.６９〜７.７５（ｍ，４Ｈ），７.８２〜７.８５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（Ｅ Ｓ） ｍ／ｅ４８０.２［Ｍ＋Ｈ］+。 ｅ）（Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−［［［（ベンゾイミダゾール −２−イル）メチル］アミノ］カルボニル］−３−オキソ−４−［４−［（２− カルボキシベンゾイル）アミノ］ブト−１−イル］−１Ｈ−１，４−ベンゾジア ゼピン−２−酢酸メチル 室温において、無水アセトニトリル（１０ｍｌ）中の（Ｓ）−２，３，４，５ −テトラヒドロ−７−カルボキシ−３−オキソ−４−（４−フタルイミドブチル ）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル（０.８５ｇ，０.８８ｍ ｍｏｌ）、２−（アミノメチル）ベンゾイミダゾール二塩酸（２３０ｍｇ，１. ０４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ・Ｈ2Ｏ（１６９ｍｇ，１.２５ｍｍｏｌ）、およびジ イソプロピルエチルアミン（０.７８ｍｌ，４.５ｍｍｏｌ）からなる撹拌されて いる溶液にＥＤＣ（２４０ｍｇ，１.２５ｍｍｏｌ）を添加した。１９時間後、 反応物をロータリーエバポレーター（高真空）で濃縮し、残渣をＨ2Ｏ（５ｍｌ ）およびＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）間に分配した。層分離させ、有機層をＨ2Ｏ （５ｍｌ）で洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ4）、濃縮、次いでシリカゲルクロマト グラフィー（５％ ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）を行って標記化合物（２３０ｍｇ,４ ３％）をわずかに灰色がかった白色の固体として得た。ＴＬＣ Ｒｆ（５％Ｍｅ ＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）０.３０。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ１.４２〜１.５６（ｍ ，５Ｈ），２.６３（ｄｄ，Ｊ＝６.４，１６.２Ｈｚ，１Ｈ），２.９５（ｄｄ， Ｊ＝６．７，１６．２Ｈ，１Ｈ），３.３３〜３.４０（ｍ，２Ｈ），３.４８〜 ３.５５（ｍ，２Ｈ），３.５７（ｄ，Ｊ＝１６.５Ｈｚ，１Ｈ），３.６７（ｓ， ３Ｈ），４.７２〜４.８０（ｍ，３Ｈ），５.０３（ｄｄ，Ｊ＝６.４，６.７Ｈ ｚ，１Ｈ），５.２０（ｄ，Ｊ＝１６.５Ｈｚ，１Ｈ），６.４４（ｄ，Ｊ＝８.４ Ｈｚ，１Ｈ），７.１８〜７.２１（ｍ，２Ｈ），７.５２〜７.６３（ｍ，６Ｈ） ，７.７４〜７.７６（ｍ，２Ｈ），９.０８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。 ｆ）（Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−［［［（ベンゾイミダゾール −２−イル）メチル］アミノ］カルボニル］−３−オキソ−４−［４−［（２− カルボキシベンゾイル）アミノ］ブト−１−イル］−１Ｈ−１，４−ベンゾジア ゼピン−２−酢酸 室温において、ＭｅＯＨ（２ｍｌ）およびＨ2Ｏ（３ｍｌ）中の（Ｓ）−２， ３，４，５−テトラヒドロ−７−［［［（ベンゾイミダゾール−２−イル）メチ ル］アミノ］カルボニル］−３−オキソ−４−［４−［（２−カルボキシベンゾ イル）アミノ］ブト−１−イル］−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸 メチル（２２３ｍｇ，０.３３ｍｍｏｌ）の溶液にＬｉＯＨ（３０ｍｇ，０.７１ ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１９時間撹拌した。希塩酸で酸性（ ｐＨ４）にし、濃縮して固体を得た。濾過により標記化合物（１４５ｍｇ，６６ ％）を白色固体として得た。[α]D＝−１００.４゜（ｃ＝１，ＣＨ3ＯＨ）。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ1.３２〜.６５（ｍ，５Ｈ），２.５８（ｄｄ，Ｊ＝１６ .４，６.７Ｈｚ，１Ｈ），２.９０（ｄｄ，Ｊ＝１６.４，７.９Ｈｚ，１Ｈ）， ３.０６（ｍ，１Ｈ），３.６９（ｍ，１Ｈ），４.００（ｄ，Ｊ＝１６.７Ｈｚ， １Ｈ），４.６９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），５.１１（ｄｄ，Ｊ＝７.９，６.７Ｈｚ， １Ｈ），５.３６（ｄ，Ｊ＝１６.７Ｈｚ，１Ｈ），６.５０（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ ， １Ｈ），７.２９（ｍ，２Ｈ），７.３７（ｍ，４Ｈ），７.５１（ｍ，２Ｈ）， ７.６６４（ｓ，１Ｈ），７.７４（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，１Ｈ)。ＭＳ（ＥＳ）ｍ ／ｅ ６１３.２［Ｍ＋Ｈ］+。元素分析 Ｃ32Ｈ32Ｎ6Ｏ7・１.５Ｈ2Ｏとして、 計算値：Ｃ，６０.０８；Ｈ，５.５１；Ｎ，１１３.１４、実測値：Ｃ，５９.７ ７；Ｈ，５.４６；Ｎ，１２.９８。 実施例１７ （±）−７−［３−（ベンゾイミダゾール−２−イル）プロピル］−４−メチル −３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピ ン−２−酢酸の調製 ａ）（±）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−７−（４−ヒドロキシ− １−ブチン−１−イル）−４−メチル−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒ ドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル ３−ブチン−１−オール（６５ｍｇ，０.９３ｍｍｏｌ）、塩化ビス（トリフ ェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（５ｍｇ，０．００７ｍｍｏｌ）、トリ フェニルホスフィン（１０ｍｇ，０.０３８ｍｍｏｌ）、およびヨウ化銅（Ｉ） （１０ｍｇ，０.０５２ｍｍｏ１）を、アルゴン雰囲気下において、トリエチル アミン（３４ｍｌ）中の（±）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（ｔｅｒ ｔ−ブトキシカルボニル）−７−ヨード−４−メチル−３−オキソ−１Ｈ−１， ４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル（実施例７ｃと同様にして調製；４４０ ｍｇ，０.９４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を４時間加熱還流し、 次いで、ｃｅｌｉｔｅRで濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシ ュカラムクロマトグラフィー（４：２０：２０：５６ ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ／ ヘキサン／ＣＨ2Ｃｌ2）により精製して標記化合物（３９０ｍｇ，９４％）をう す黄色液体として得た。ＴＬＣ Ｒｆ（５％ ＭｅＯＨ：ＣＨ2Ｃｌ2）０.３７。1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７.３４（ｄｄ，Ｊ＝１.８，８.１Ｈ ｚ，１Ｈ），７.３１（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ），７.１３（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈ ｚ，１Ｈ），５.１５〜５.２３（ｍ，１Ｈ），４.７５（ｄ，Ｊ＝１４.４Ｈｚ， １Ｈ）， ３.６８（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），３.６３〜３.６７（ｍ，２Ｈ），３. ５９（ｓ，３Ｈ），３.０４（ｓ，３Ｈ），２.８８（ｄｄ，Ｊ＝５.５，１５.２ Ｈｚ，１Ｈ），２.４５（ｔ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，２Ｈ），２.２６（ｄｄ，Ｊ＝９. ５，１５.２Ｈｚ，１Ｈ),２.０４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１.３４（ｂｒ ｓ，９ Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｅ ４１７［Ｍ＋Ｈ］+。 ｂ）（±）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−７−（４−ヒドロキシブ ト−１−イル）−４−メチル−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１ ，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル ＥｔＯＨ（２０ｍｌ）中の（±）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）− ７−（４−ヒドロキシ−１−ブチン−１−イル）−４−メチル−３−オキソ−２ ，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル（３ ７０ｍｌ，０.８９ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％ Ｐｄ／Ｃ（４０ｍｇ）を添加し 、Ｈ２下（５０ｐｓｉ）、室温において混合物をＰａｒｒ装置で震盪した。１２ 時間後、反応物をＣｅｌｉｔｅRで濾過し、濾液を濃縮して標記化合物（３５０ ｍｇ，９４％）をうす黄色液体として得た。ＴＬＣ Ｒｆ（４：２０：２０：５ ６ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ／へキサン／ＣＨ2Ｃｌ2）０.５５。１Ｈ ＮＭＲ（４０ ０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７.１０〜７.１９（ｍ，３Ｈ），５.５９〜５.７７（ ｍ，１Ｈ），４.８５（ｄ，Ｊ＝１５.０Ｈｚ，１Ｈ），３.６８〜３.６０（ｍ， ５Ｈ），３.１２（ｓ，３Ｈ），２.８５（ｄｄ，Ｊ＝５.４，１５.３Ｈｚ，１Ｈ ），２.６５（ｔ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，２Ｈ），２.３４（ｄｄ，Ｊ＝１０.０，１５ .３Ｈｚ，１Ｈ），１.３０〜１.７８（ｍ，１３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｅ ４ ２１［Ｍ＋Ｈ］+。 ｃ）（±）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−７−（４−カルボキシブ ト−１−イル）−４−メチル−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１ ，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル ０℃のＣＨ2Ｃｌ2中の（±）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−７− （４−ヒドロキシブト−１−イル）−４−メチル−３−オキソ−２，３，４，５ −テトラヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル（３５０ｍｇ， ０.８２ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化２，２，６，６−テトラメチルーオキソピペ リジニウム（J.Org.Chem．1985，50，3930-3931：２２０ｍｇ，１.１ｍｍｏｌ） を添加した。アルゴン下で混合物を０℃で２時間撹拌した。２−メチル−２−ブ テン（１ｍｌ）を添加し、次いで、ＮａＣｌＯ2（０.７６ｇ，６.７ｍｍｏｌ） 、ＮａＨ2ＰＯ4・Ｈ2Ｏ（０.７８ｇ，５.６８ｍｍｏｌ）およびＨ2Ｏ（２５ｍｌ ）からなる新たに調製した溶液を添加した。冷浴を除去し、混合物をＥｔＯＡｃ 中に取り、０.０５Ｍ ＨＣｌ）次いでブラインで洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ4） 、濃縮、次いで、シリカゲルクロマトグラフィー（４：２０：２０：５６ Ｍｅ ＯＨ／ＥｔＯＡｃ／ヘキサン／ＣＨ2Ｃｌ2中５％ ＥｔＯＡｃ）を行って標記化 合物を得た（３５０ｍｇ，９８％）。ＴＬＣ Ｒｆ（４：２０：２０：５６ Ｍｅ ＯＨ／ＥｔＯＡＣ／ヘキサン／ＣＨ2Ｃｌ2中５％ ＥｔＯＡｃ）０.３２。1Ｈ Ｎ ＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７.１３〜７.１８（ｍ，３Ｈ），５.６０〜 ５.６９（ｍ，１Ｈ），４.８３（ｄ，Ｊ＝１４.２Ｈｚ，１Ｈ），３.７６（ｄ， Ｊ＝１４.２Ｈｚ，１Ｈ），３.６６（ｓ，３Ｈ），３.１２（ｓ，３Ｈ），２.９ ３（ｄｄ，，Ｊ＝４.５，１５.３Ｈｚ，１Ｈ），２.６７（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ， ２Ｈ），２.３６（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ），２.３０〜２.３４（ｍ，１Ｈ） ，１.９５（ｑ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ），１.３４（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｅ４３５［Ｍ＋Ｈ］+。 ｄ）（±）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−７−［３−（ベンゾイミ ダゾール−２−イル）プロピル］−４−メチル−３−オキソ−２，３，４，５− テトラヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル 無水ＴＨＦ（８ｍｌ）中の（±）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）− ７−（４−カルボキシブト−１−イル）−４−メチル−３−オキソ−２，３，４ ，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル（３５０ｍｇ ，０.８ｍｍｏｌ）およびＥｔ3Ｎ（８１ｍｇ，０.８ｍｍｏｌ）からなる混合物 に、クロロギ酸イソブチル（９７ｍｇ，０.８ｍｍｏｌ）を添加した。１０分後 、ＴＨＦ（２ｍｌ）中の１，２−フェニレンジアミン（１.４３ｇ，０.９ｍｍｏ ｌ）の溶液を添加した。室温で一晩撹拌を継続し、次いで、溶媒を蒸 発させた。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、溶液をＮａＨＣＯ3水溶液、次いでブラ インで洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮してうす黄色固体を得た。これを 氷酢酸（５ｍｌ）に溶解し、反応物を６０℃に加熱した。３時間後、混合物を冷 却し、２.５Ｎ ＮａＯＨで中和し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。乾燥（ＭｇＳＯ4） 、濃縮、次いで、シリカゲルクロマトグラフィー（１〜５％ ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃ ｌ2、グラジエント）を行って標記化合物を得た（２００ｍｇ，５０％）。ＴＬ Ｃ Ｒｆ（４：２０：２０：５６ ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ／ヘキサン／ＣＨ2Ｃｌ2 ）０.１８；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７.５７〜７.６１（ｍ， ２Ｈ），７.１５〜７.２８（ｍ，４Ｈ），７.０８（ｓ，１Ｈ），５.６０〜５. ５５（ｍ，１Ｈ），４.７５〜４.８８（ｍ，１Ｈ），３.７１（ｄ，Ｊ＝１４.２ Ｈｚ，１Ｈ），３.７０（ｓ，３Ｈ），３.１０（ｓ，３Ｈ），２.９４（ｄｄ， Ｊ＝４.２，１５.３Ｈｚ，１Ｈ），２.８５〜２.９０（ｍ，２Ｈ），２.７３〜 ２.７９（ｍ，２Ｈ），２.３２〜２，３６（ｍ，１Ｈ）２.１５〜２.２３（ｍ， １Ｈ），１.３４および１.５５（ｂｒ ｓ，ロータマー，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｅ ５０７［Ｍ＋Ｈ］+。 ｅ）（±）−７−［３−（ベンゾイミダゾール−２−イル）プロピル］−４−メ チル−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジア ゼピン−２−酢酸 ＭｅＯＨおよびＨ2Ｏ（３ｍｌ）中の（±）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカル ボニル）−７−［３−（ベンゾイミダゾール−２−イル）プロピル］−４−メチ ル−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン− ２−酢酸メチル（２００ｍｇ，０.３９５ｍｍｏｌ）の溶液にＬｉＯＨ（１７ｍ ｇ，０.７１ｍｍｏｌｅ）を添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌し、希塩 酸で酸性（ｐＨ４）にし、濃縮して白色固体を得た。これを０℃のＣＨ2Ｃｌ2（ １０ｍｌ）およびトリフルオロ酢酸（５ｍｌ）の混合物に溶解し、反応物を３０ 分間０℃に保った。溶媒を蒸発させ、残渣をエーテルで粉砕し、ＯＤＳフラシュ クロマトグラフィー（１０％から１８％ ＣＨ3ＣＮ／０.１％ ＴＦＡ含有Ｈ2Ｏ ）グラジエント）により精製した。濃縮および凍結乾燥を行って標記化合物（７ ５ ｍｇ，４８％）を無色粉末として得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ７.５８〜７.６１（ｍ，２Ｈ），７.３７〜７.３９（ｍ，２Ｈ），６.７９ （ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ），６.６８（ｓ，１Ｈ），６.３９（ｄ，Ｊ＝８.２ Ｈｚ，１Ｈ），５.１８（ｄ，Ｊ＝１６.８Ｈｚ，１Ｈ），４.７７（ｄｄ，Ｊ＝ ７.０，７.５Ｈｚ，１Ｈ），３.６３（ｄ，Ｊ＝１６.８Ｈｚ，１Ｈ），３.０３ 〜３.１９（ｍ，３Ｈ），２.９７（ｓ，３Ｈ），２.８３（ｄｄ，Ｊ＝７.０，１ ６.４Ｈｚ，１Ｈ），２.５２〜２.５６（ｍ，２Ｈ），２.０８〜２.１２（ｍ， ２Ｈ）;ＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｅ ３９３.０［Ｍ＋Ｈ］+。 元素分析 Ｃ22Ｈ24Ｎ4Ｏ3・Ｃ2ＨＦ3Ｏ2・０.５Ｈ2Ｏとして、 計算値:Ｃ，５５.９２；Ｈ，５.０８；Ｎ，１０.８９。実測値:Ｃ，５６.１６； Ｈ，４.９２；Ｎ，１０.８８。 実施例１８ （Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−［［Ｎ-［（ベンゾイミダゾール −２−イル）メチル］−Ｎ−（４−アミノブチル）アミノ］カルボニル］−４− メチル−３-オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸の調製 ａ）４−［（ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］アミノブトロニトリル 乾ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の２−アミノメチルベンゾイミダゾール二塩酸（０. ５ｇ，２.２７１７ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ3(０.６７ｇ，７.９５１ｍｍｏ ｌ）の撹拌されている混合物に、４−ブロモブチロニトリル（０.３７ｇ，２.４ ９８９ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２４時間撹拌後、混合物を濃縮した。残渣 をＨ2Ｏ中に取り、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥し、シ リカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（５％ ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2） により精製して標記化合物（０.１５ｇ，３５％）を褐色油状物質として得た。1 Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１.８２（ｍ，２Ｈ），２.４５（ ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ），２.８５（ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ），４.１１（ｓ，２ Ｈ），７.１４（ｍ，２Ｈ），７.５０（ｍ，２Ｈ）。 ｂ）（Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−［［Ｎ−［（ベンゾイミダゾ ー ル−２−イル）メチル］−Ｎ−（４−シアノプロピル）アミノ］カルボニル］− ４−メチル−３−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル 乾ＣＨ3ＣＮ（７ｍｌ）中の４−［（ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル ］アミノブトロニトリル（０.１５９ｇ，０.７４２２ｍｍｏｌ）、２，３，４， ５−テトラヒドロ−７−カルボキシ−４−メチル−３−オキソ−１Ｈ−１，４− ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル（０.２１７ｇ，０.７４２２ｍｍｏｌ）、Ｈ ＯＢｔ・Ｈ2Ｏ（０.１２０ｇ，０.８９０６ｍｍｏｌ）、およびｉ−ＰｒＮＥｔ （０.１９２ｇ，１.４８４４ｍｍｏｌ）からなる混合物に、ＥＤＣ（０.２６５ ｇ，０.８９０６ｍｍｏｌ）を添加した。室温で４８時間撹拌後、混合物を濃縮 した。残渣をＨ2Ｏ中に取り、ＣＨ2Ｃ１2で抽出した。 ＮａＨＣＯ3飽和溶液、次いでブラインで有機層を洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、 濃縮して褐色油状物質を得た。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー （３％ ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）を行って化合物（０.２６１ｇ，７４％）をわず かに灰色がかった白色の泡状物質として得た。1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＤＭ ＳＯ−ｄ6）δ１.９５（ｍ，２Ｈ），２.６６（ｄｄ，Ｊ＝１６.４，３.５Ｈｚ ，１Ｈ），２.７８（ｄｄ，Ｊ＝１６.４，３.５Ｈｚ，１Ｈ），２.８５（ｔ，Ｊ ＝８.７Ｈｚ，２Ｈ），３.４５（ｔ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，２Ｈ），３.６０（ｓ,３ Ｈ)，３.８０（ｄ,Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ)，４.５２（ｓ，２Ｈ），４.８４（ｄ， Ｊ＝２.９Ｈｚ，２Ｈ），５.１５（ｍ，１Ｈ），５.４８（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ， １Ｈ），６.４０（ｄ，Ｊ＝３.５Ｈｚ，１Ｈ），６.５４（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ， １Ｈ），７.２５（ｍ，４Ｈ），７.５０（ｍ，１Ｈ），７.６２（ｍ，１Ｈ）。 ｃ）（Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−［［Ｎ−［（ベンゾイミダゾ ール−２−イル）メチル］−Ｎ−（４−シアノプロピル）アミノ］カルボニル］ −４−メチル-３−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸 ＭｅＯＨ（５ｍｌ）中の（Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−［［Ｎ −［（ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］−Ｎ−（４−シアノプロピル） アミノ］カルボニル］−４−メチル−３−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼ ピン−２−酢酸メチル（０.２６１ｇ，０.５４７８ｍｍｏｌ）の撹拌され ている溶液に２.５Ｎ ＮａＯＨ（０.７ｍｌ，１.６４３３ｍｍｏｌ）を添加した 。室温で一晩撹拌後、混合物を濃縮した。残渣をＨ２Ｏ中に取り、溶液を６ＮＨ Ｃｌで酸性（ｐＨ４）にした。白色固体を濾過し、乾燥して標記化合物（０.３ ２１ｇ，８１％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１.９ ５（ｍ，２Ｈ），２.６６（ｄｄ，Ｊ＝１６.４，３.５Ｈｚ，１Ｈ），２.７８（ ｄｄ，Ｊ＝１６.４，３.５Ｈｚ，１Ｈ），２.８５（ｔ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，２Ｈ） ，３.４５（ｄｄ，Ｊ＝１６.４，３.５Ｈｚ，１Ｈ），３.８０（ｄ，Ｊ＝１６Ｈ ｚ，１Ｈ），４.５２（ｓ，２Ｈ），４.８４（ｄ，Ｊ＝２.９Ｈｚ，２Ｈ），５. １５（ｍ，１Ｈ），５.４８（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），６.４０（ｄ，Ｊ＝３ .５Ｈｚ，１Ｈ），６.５４（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ），７.２５（ｍ，４Ｈ） ，７.５０（ｍ，１Ｈ），７.６２（ｍ，１Ｈ）。 ｄ）（Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−［［Ｎ−［（ベンゾイミダゾ ール−２−イル）メチル］−Ｎ−（４−アミノブチル）アミノ］カルボニル］− ４−メチル−３−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸 ＭｅＯＨ（５ｍｌ）中の（Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−［［Ｎ −［（ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］−Ｎ−（４−シアノプロピル） アミノ］カルボニル］−４−メチル−３−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼ ピン−２−酢酸（０．２００ｇ，０.４３２５ｍｍｏｌ）およびＮＨ4ＯＨ（１ｍ ｌ，３０％溶液）からなる混合物を、室温においてＲａ／Ｎｉ上で２４時間水素 添加した。触媒を濾別し、濾液を濃縮し、逆相クロマトグラフィー(１０％ＣＨ3 ＣＮ／０.１％ＴＦＡ含有Ｈ2Ｏ）により精製して標記化合物（０.１００ｇ，３ ３％）をわずかに灰色がかった白色の固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨ ｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１.４５（ｍ，２Ｈ），１.７２（ｍ，２Ｈ），２.５４（ ｄｄ，Ｊ＝１６.４，３.５Ｈｚ，１Ｈ），２.７０（ｍ，２Ｈ），２.７５（ｄｄ ，Ｊ＝１６.４，３.５Ｈｚ，１Ｈ），２.９５（ｓ，３Ｈ），３.６５（ｔ，Ｊ＝ ８.７Ｈｚ，２Ｈ），３.８５（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），５.０５（ｓ，２Ｈ ），５.１５（ｍ，１Ｈ），５.４８（ｄ,Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ）,６.６５（ｄ， Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ），７.２０（ｍ，２Ｈ），７.６１（ｍ, ２Ｈ），７.７５（ｓ，２Ｈ），７.８５（ｍ，２Ｈ）。ＩＲ（ＫＢｒ） ３４２ ５,３０００，３１００，１７２８，１６７５，１６３０，１６２５，１６１３ ｃｍ-1。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４７９（Ｍ＋Ｈ）+。 元素分析 Ｃ25Ｈ30Ｎ6Ｏ4・２ＣＦ3ＣＯ2Ｈとして、計算値：Ｃ，４９.３０； Ｈ，４.５６；Ｎ，１１.８９、実測値：Ｃ，４９.２２；Ｈ，４.８９；Ｎ，１１ .８４。 実施例１９ （Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−［［Ｎ−［（ベンゾイミダゾール −２−イル）メチル−Ｎ−（２−シアノメチル）アミノ］カルボニル］−４−メ チル-３-オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸の調製 ａ）［（ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］アミノアセトニトリル ４−ブロモブチロニトリルのかわりにブロモアセトニトリルを用いること以外 は実施例１８（ａ）の手順に従って標記化合物をわずかに灰色がかった白色の固 体（０.１５ｇ，３５％）として得た。1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ− ｄ6）δ３.７１（ｓ，２Ｈ），３.９８（ｓ，２Ｈ），７.１４（ｍ，２Ｈ），７ .５０（ｍ，２Ｈ）。 ｂ）（Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−［［Ｎ−［（ベンゾイミダゾ ール−２−イル）メチル−Ｎ−（２−シアノメチル）アミノ］カルボニル］−４ −メチル−３−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル ４−［（ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］アミノブチロニトリルのか わりに［（ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］アミノアセトニトリルを用 いること以外は実施例１８（ｂ）の手順に従って標記化合物をわずかに灰色がか った白色の泡状物質（０.４８７ｇ，６６％）として得た。1Ｈ ＮＭＲ（２５０ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ２.６６（ｄｄ，Ｊ＝１６.４，３.５Ｈｚ，１Ｈ）， ２.７８（ｄｄ，Ｊ＝１６.４，３.５Ｈｚ，１Ｈ），２.９２（ｓ，２Ｈ），３. ６０（ｓ，３Ｈ），３.８０（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），４.５２（ｓ，２Ｈ） ，４.８４（ｄ，Ｊ＝２.９Ｈｚ，２Ｈ），５.１５（ｍ，１Ｈ），５.４８（ｄ， Ｊ ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），６.４０（ｄ，Ｊ＝３.５Ｈｚ，１Ｈ），６.５４（d，Ｊ＝ ８.３Ｈｚ，１Ｈ），７.２５（ｍ，４Ｈ），７.５０（ｍ，２Ｈ），７.６２（ｍ ，２Ｈ）。 ｃ）（Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−［［Ｎ−［（ベンゾイミダゾ ール−２−イル）メチル−Ｎ−（２−シアノメチル）アミノ］カルボニル］−４ −メチル−３−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸 実施例１８（ｃ）の手順に従って、（Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ− ７−［［Ｎ−［（ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル−Ｎ−（２−シアノメ チル）アミノ］カルボニル］−４−メチル−３−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾ ジアゼピン−２−酢酸メチルをケン化し、生成物をＥｔＯＨから再結晶して標記 化合物を白色固体として得た（０.４２０ｇ，８９％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００Ｍ Ｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ２.６６（ｄｄ，Ｊ＝１６．４，３.５Ｈｚ，１Ｈ）， ２.７８（ｄｄ，Ｊ＝１６.４，３.５Ｈｚ，１Ｈ），２.９２（ｓ，２Ｈ），３. ８０（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），４.５２（ｓ，２Ｈ），４.８４（ｄ，Ｊ＝２ .９Ｈｚ，２Ｈ），５.１５（ｍ，１Ｈ），５.４８（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ） ，６.４０（ｄ，Ｊ＝３.５Ｈｚ，１Ｈ），６.５４（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ） ，７.２５（ｍ，４Ｈ），７.５０（ｍ，１Ｈ），７.６２（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ ＥＳ）ｍ／ｅ ４６５（Ｍ＋Ｈ）+。元素分析 Ｃ23Ｈ22Ｎ6Ｏ4・２ＨＣｌとして 、計算値：Ｃ，５３.１９；Ｈ，４.６６；Ｎ，１６.１８；実測値：Ｃ，５２.９ ８；Ｈ，４.４３；Ｎ，１６.５３。 実施例２０ （Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−［［［ベンゾイミダゾール−２− イル）メチル］メチルアミノ］カルボニル］−３−オキソ−１Ｈ−１，４−ベン ゾジアゼピン−２−酢酸の調製 ａ）（Ｒ）−２−トリフルオロメタンスルホニルコハク酸ジメチル 乾ＣＨ2Ｃｌ2（５５ｍｌ）中のＤ−リンゴ酸ジメチル(５.５ｇ，３３.９２１ ３ｍｍｏｌ)および乾ピリジン(２.８２ｇ，３５.７１６４ｍｍｏｌ) の撹拌冷却混合物に、無水トリフルオロメタンスルホン酸（１０.０ｇ，３５.７ １６４ｍｍｏ１）を滴下した。０℃で４時間撹拌後、混合物をＨ2Ｏで不活性化 し、層分離させた。有機層を希塩酸、次いでブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾 燥し、濃縮して標記化合物（８.５０ｇ，９６％）を白色固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ３.１０（ｄ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，２Ｈ）３. ７４（ｓ，３Ｈ），３.７８（ｓ，３Ｈ），５.５２（ｔ,Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ ）。 ｂ）Ｄ−（２−シアノフェニル）リンゴ酸ジメチル ２：１ヘキサン／クロロホルム（２５ｍｌ）中の２−アミノベンゾニトリル（ ０.５ｇ，４.２３２３ｍｍｌ）、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン（０. ８５ｇ，４.４４３９ｍｍｏｌ）、および（Ｒ）−２−トリフルオロメタンスル ホニルコハク酸ジメチルからなる混合物を室温で７６時間撹拌した。混合物を濃 縮し、残渣をＨ2Ｏ中に取り、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を１０％ＨＣ ｌ、次いでブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮し、シリカゲルフラッ シュカラムクロマトグラフィー（１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し て標記化合物を黄色固体として得た（０.８８６ｇ，８０％）。１Ｈ ＮＭＲ（２ ５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ２.９５（ｄ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，１Ｈ），３.７４（ｓ ，３Ｈ），３.７８（ｓ，３Ｈ），４.６０（ｍ，１Ｈ），５.２８（ｄ，Ｊ＝５. ８Ｈｚ，１Ｈ），６.７３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６.８０（ｔ，Ｊ＝８ .５Ｈｚ，１Ｈ），７.４７（ｍ，２Ｈ）。 ｃ）（Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−オキソ−１Ｈ−１，４−ベン ゾジアゼピン−２−酢酸メチル ＭｅＯＨ（前以て気体ＮＨ3で１０分間飽和させておく、１００ｍｌ）中のＤ −（２−シアノフェニル）リンゴ酸ジメチルの溶液を、５５ｐｓｉにおいてＲａ ／Ｎｉ上で４８時間水素添加した。触媒を濾別し、濾液を濃縮し、シリカゲルフ ラッシュカラムクロマトグラフィー（４０％ ＥｔｏＡｃ／ヘキサン）により精 製して標記化合物（５.０３ｇ，５３％）をわずかに灰色がかった白色の固体と して得た。1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ２.６５（ｄｄ，Ｊ＝ １６.３Ｈｚ，７.６Ｈｚ，１Ｈ)，２.９９（ｄｄ，１６.３，５.９Ｈｚ，１Ｈ） ，３.７４（ｓ，３Ｈ），３.９５（ｄｄ，Ｊ＝１６，６.９Ｈｚ，１Ｈ），４.７ ９（ｍ，１Ｈ），４.９５（ｄｄ，Ｊ＝１６，５.３Ｈｚ，１Ｈ），６.５５（ｔ ，Ｊ＝５.３Ｈｚ，１Ｈ），６.６５（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ），６.７８（ｄ ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ），６.９７（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ），７.１５（７ .６Ｈｚ，１Ｈ）。 ｄ）（Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−ブロモ−３−オキソ−１Ｈ− １，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル ＣＨＣｌ3（１００ｍｌ）中の（Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−３− オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル（５.０３ｇ，２１. ４７４６ｍｍｏｌ）およびｎ−Ｂｕ4ＮＢｒ3(1０.３５ｇ，２１.４７４６ｍｍｏ ｌ）の混合物を室温で３時間撹拌し、次いで、混合物を濃縮した。残渣をＨ2Ｏ 中に取り、撹拌し、濾過して標記化合物をわずかに灰色がかった白色の固体とし て得た（５.６１ｇ，８３％）。1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ２. ７４（ｄｄ，Ｊ＝１６.３，７.６Ｈｚ，１Ｈ），３.０５（ｄｄ，Ｊ＝１６.３， ５.９Ｈｚ，１Ｈ)，３.７５（ｓ，３Ｈ），４.０５（ｄｄ，Ｊ＝１６，６.９Ｈ Ｚ，１Ｈ），４.７３（ｔ，Ｊ＝５.９ＨＺ，１Ｈ），４.８６（ｄｄ，Ｊ＝１６ ，５.３Ｈｚ，１Ｈ），６.６８（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ），６.７５（５．３ Ｈｚ，ＩＨ），７.１４（ｓ，ＩＨ），７.２５（d，Ｊ＝７.６Hoｅ）（Ｓ）−２ ，３，４，５−テトラヒドロ−７−［［Ｎ−［（ベンゾイミダゾール−２−イル ）メチル］−Ｎ−メチルアミノ］カルボニル］−３−オキソ−１Ｈ−１，４−ベ ンゾジアゼピン−２−酢酸メチル Ｎ−メチル２−ピロリジノン（２０ｍｌ）中の（Ｓ）−２，３，４，５−テト ラヒドロ−７−ブロモ−３−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢 酸メチル（１.５ｇ，４.７７９０５ｍｍｏｌ）、２−（メチルアミノメチル）ベ ンゾイミダゾール二塩酸（２.２４ｇ，９.５８０９ｍｍｏｌ）、トリフェニルホ スフィン（１.２６ｇ，４.７９０５ｍｍｏｌ）、ｎ−Ｂｕ3Ｎ（６.２１ｇ，３３ .５３３３ｍｍｏｌ）、および（Ｐｈ3Ｐ）4Ｐｄ（１.１０ｇ，０.９５８１ ｍｍｏｌ）からなる混合物にアルゴンおよび一酸化炭素を１０分間吹き込んだ。 次いで、混合物を一酸化炭素バルーンにて、１００〜１０５℃で８時間加熱した 。混合物を冷却し、６ＮＨＣｌで酸性（ｐＨ２）にした。溶液をＥｔＯＡｃで抽 出し、ＥｔＯＡｃ層を捨てた。水層を３０％ ＮａＯＨで中和し、ＣＨ2Ｃｌ2で 抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮し、次いで、シリカゲルフラ ッシュカラムクロマトグラフィー（５％ ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）により精製し て標記化合物（１.６２ｇ，８０％）をわずかに灰色がかった白色の固体として 得た。1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ２.６５（ｄｄ，Ｊ＝１６ .３，７.６Ｈｚ，１Ｈ），２.８１（ｄｄ，Ｊ＝１６.３，５.９Ｈｚ，１Ｈ）， ３.０５（ｓ，３Ｈ），３.６０（ｓ，３Ｈ），３.７５（ｄｄ，Ｊ＝１６.３，６ .９Ｈｚ，１Ｈ），４.７８（ｓ，２Ｈ），４.９５（ｍ，１Ｈ），５.０５（ｄｄ ，Ｊ＝１６，５.３Ｈｚ，１Ｈ），６.２０（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），６. ５５（ｄ，Ｊ＝７.６Hｚ，１Ｈ），７.２５（ｍ，４Ｈ），７.５５（ｍ，２Ｈ） ，８.２１（ｔ,Ｊ＝５.３Ｈｚ，１Ｈ）。 ｆ）（Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−［［［ベンゾイミダゾール− ２−イル）メチル］メチルアミノ］カルボニル］−３−オキソ−１Ｈ−１，４− ベンゾジアゼピン−２−酢酸 実施例１８（ｃ）の手順に従って、（Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ− ７−［［Ｎ−［（ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］−Ｎ−メチルアミノ ］カルボニル］−３−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチ ルをケン化して標記化合物（０．０６０ｇ，５７％）をわずかに灰色がかった白 色の固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ２.５２（ ｄｄ，Ｊ＝１６.３，６.９ＨＺ，１Ｈ），４.９５（ｔ，Ｊ＝５.９Ｈｚ，１Ｈ） ，５.０５（ｄｄ，Ｊ＝１６，５．３Ｈｚ，１Ｈ），５.１０（ｓ，２Ｈ），６. ５９（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ），７.１２（ｓ，１Ｈ），７.２０（ｄ，Ｊ＝ ７.６Ｈｚ，１Ｈ），７.４８（ｍ，２Ｈ），７.６９（ｍ，２Ｈ），７.９０（ｄ ，Ｊ＝５.３Ｈｚ，１Ｈ）；ＩＲ（ＫＢｒ） ３６００〜３１００，３１００〜 ２８００，１６８１，１６１３，１６０１，１４８５，１４４５，１３１４，８ ３０， ７６４，７４２ｃｍ-1；ＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｅ４２２（Ｍ＋Ｈ）+。 元素分析 Ｃ21Ｈ21Ｎ5Ｏ4として、計算値Ｃ，６１.９１；Ｈ，５.２０；Ｎ，１ ７.１９、実測値：Ｃ，６１.５７；Ｈ，５.３２；Ｎ，１７.２９。実施例２１ （Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−［［［［１−（２−ヒドロキシエ チル）ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル］アミノ］カルボニル−４−メチ ル-３−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸の調製 ａ）２−［［（ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］アミノ］酢酸エチル 乾ＤＭＦ（６０ｍｌ）中の２−アミノメチルベンゾイミダゾール二塩酸水和物 （４.０ｇ，１８.１７３６ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ3（７.６３ｇ，９０.８６８ ｍｍｏｌ）、および２−ブロモ酢酸エチル（４．５５ｇ，２７．２６０３ｍｍｏ ｌ）からなる混合物を室温で２４時間撹拌し、次いで、濃縮した。残渣をＨ2Ｏ 中に取り、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮し、 次いで、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（５％ ＭｅＯＨ／Ｃ Ｈ2Ｃｌ2）により精製して標記化合物（０.５０ｇ，１２％）を褐色油状物質と して得た。1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１.９５（ｓ，３Ｈ），３ .４８（ｓ，２Ｈ），４.５０（ｍ，４Ｈ），７.２５（ｍ，２Ｈ），７.３５（ｍ ,１Ｈ），７.７３（ｍ，１Ｈ）。 ｂ）（Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−［［［［１−（２−ヒドロキ シエチル）ベゾイミダゾール−２−イル］メチル］アミノ］カルボニル−４−メ チル−３−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル ４−［（ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］アミノブチロニトリルのか わりに２−［［（ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］アミノ］酢酸エチル を用いる以外は実施例１８（ｂ）の手順に従って標記化合物（０.２５１ｇ，７ ８.５％）を白色固体として調製した。1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3） δ１.９５（ｓ，３Ｈ），２.６６（ｄｄ，Ｊ＝１６.４，３.５Ｈｚ，１Ｈ），２ .９５（ｓ，３Ｈ），３.０５（ｄｄ，Ｊ＝１６.４，３.５Ｈｚ，１Ｈ），３.６ ０（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），３.７５（ｓ，３Ｈ），４.４５（ｄ，Ｊ＝５. ９Ｈｚ，２Ｈ），４.６２（ｓ，２Ｈ），４.９２（ｔ，Ｊ＝５.９ＨＺ，２Ｈ） ，５.１０（ｍ，１Ｈ），５.４０（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），６.４９（ｄ， Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ），７.３２（ｍ，３Ｈ），７.６０（ｍ，２Ｈ），７.７１ （ｍ， １Ｈ），８.１５（ｔ，Ｊ＝５.３Ｈｚ，１Ｈ）。 ｃ）（Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−［［［［１−（２−ヒドロキ シエチル）ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル］アミノ］カルボニル−４− メチル−３−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸 ＴＨＦ（５ｍｌ）中の（Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−［［［［ １−（２−ヒドロキシエチル）ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル］アミノ ］カルボニル−４−メチル−３−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２ −酢酸メチル（０.２４１ｇ，０.４７５ｍｍｏｌ）の撹拌されている部分懸濁液 に１.０Ｎ ＬｉＯＨ（１.４ｍｌ，１.４２５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で一晩 撹拌後、混合物を濃縮した。残渣をＨ2Ｏ中に取り、ＡｃＯＨで酸性にした（ｐ Ｈ＝４）。わずかに灰色がかった白色の固体を濾過し、アセトンで粉砕して標記 化合物（０.１６ｇ，７５％）を白色固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨ ｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ２.５４（ｄｄ，Ｊ＝１６.４，３.５Ｈｚ，１Ｈ），２. ９５（ｓ，３Ｈ），３.０５（ｄｄ，Ｊ＝１６.４，３.５Ｈｚ，１Ｈ），３.６０ （ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），４.４５（ｄ，Ｊ＝５.９Ｈｚ，２Ｈ），４.６２ （ｓ，２Ｈ），４.９２（ｔ，Ｊ＝５.９Ｈｚ，２Ｈ），５.１０（ｍ，１Ｈ）， ５.４０（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），６.４９（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）， ７.３２（ｍ，３Ｈ），７.６０（ｍ，２Ｈ），７.７１（ｍ，１Ｈ），８.１５（ ｔ，Ｊ＝５.３Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｅ ４５２（Ｍ＋Ｈ）+。元素 分析 Ｃ23Ｈ25Ｎ5Ｏ5・０.７５Ｈ2Ｏとして、 計算値：Ｃ，５９.７１；Ｈ，５.７２；Ｎ，１５.１４、実測値：Ｃ，５９.６５ ；Ｈ，５.７０；Ｎ，１４.８８。 実施例２２ （±）−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−［［Ｎ−（ベンゾイミダゾール− ２−イル）メチル−Ｎ−４−（２−カルボキシベンゾイル）アミノ］ブチルアミ ノ カルボニル］−３−オキソ−４−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−１，４− ベンゾジアゼピン−２−酢酸の調製 ａ）４−［［（ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］アミノ］ブチルフタル イミド 乾ＤＭＦ（２５０ｍｌ）中の２−アミノメチルベンゾイミダゾール二塩酸水和 物（２２.０ｇ，１００.７２６９ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ3（４２.４Ｏｇ，５０ ３.６３４７ｍｍｏｌ）、および４−ブロモブチルフタルイミド（３４.１０ｇ， １２０.８７２３ｍｍｏｌ）からなる混合物を１００〜１１0℃で６時間加熱し、 次いで、冷却し、濃縮した。残渣をＨ2Ｏ中に取り、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有 機抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮し、次いで、シリカゲルフラッシュカラム クロマトグラフィー（５％ ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）により精製して標記化合物 （１０.８ｇ，３１％）を褐色泡状物質として得た。1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ ，ＣＤＣｌ3）δ1.６５（ｍ，２Ｈ），１.８５（ｍ，２Ｈ）,２.７５（ｔ，Ｊ＝ ８.９Ｈｚ，２Ｈ），３.７８（ｔ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，２Ｈ），４.１７（ｓ，２Ｈ ），７.２０（ｍ，２Ｈ），７.６０（ｍ，２Ｈ），７.７２（ｍ，２Ｈ），７.８ ８（ｍ，２Ｈ）。 ｂ）（±）−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−［［Ｎ−（ベンゾイミダゾー ル−２−イル）メチル−Ｎ−［［４−（フタルイミド）ブチル］アミノ］カルボ ニル］−３−オキソ−４−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジア ゼピン−２−酢酸メチル 乾ＣＨ3ＣＮ（３０ｍｌ）中の４−［［（ベンゾイミダゾール−２−イル）メ チル］アミノ］ブチルフタルイミド（１.７５ｇ，５.０５２５ｍｍｏｌ）、（± ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−カルボキシ−３−オキソ−４−（２− フェニルエチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸（１.６１ｇ， ４.２１０４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ・Ｈ2Ｏ（０.６９ｇ，５.０５２５ｍｍｏｌ） 、およびｉ−Ｐｒ2ＮＥｔ（１.１０ｇ，８.４２０９ｍｍｏｌ）からなる撹拌さ れている混合物にＥＤＣ（１.５０ｇ，５.０５２５ｍｍｏｌ）を添加した。室温 で２４時間撹拌後、混合物を濃縮した。残渣をＨ2Ｏ中に取り、塩化メチレンで 抽出した。有機抽出物をＮａＨＣＯ3飽和溶液、次いでブラインで洗浄し、Ｍｇ ＳＯ4で乾燥し、濃縮し、次いで、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグ ラフィー（５％ ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）により精製して標記化合物（２.８５ｇ ，９５％）を黄色泡状物質として得た。1ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ− ｄ6）δ１.６０（ｍ，２Ｈ），２.６５（ｍ，２Ｈ），２.８５（ｄｄ，Ｊ＝１６ .４，３.５Ｈｚ，１Ｈ），３.５５（ｍ，４Ｈ），３.６５（ｓ，３Ｈ），４.０ ０（ｄ，Ｊ＝１６.０Ｈｚ，１Ｈ），４.１８（ｑ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，２Ｈ），４. ７５（ｓ，２Ｈ），５.１５（ｍ，１Ｈ），５.４５（ｄ，Ｊ＝１６.０Ｈｚ，１ Ｈ），６.２３（ｄ，Ｊ＝５.３Ｈｚ，１Ｈ），６.５７（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１ Ｈ），７.２０（ｍ，７Ｈ），７.５５（ｍ，４Ｈ），７.９０（ｍ，４Ｈ）。 ｃ）（±）−テトラヒドロ−７−［［Ｎ−［ベンゾイミダゾール−２−イル）メ チル］−Ｎ−（４−アミノブチル）アミノ］カルボニル］−３−オキソ−４−（ ２−フェニルエチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル Ｍ ｅＯＨ（５ｍｌ）中の（±）−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−［［Ｎ−（ ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル−Ｎ−［［４−（フタルイミド）ブチル ］アミノ］カルボニル］−３−オキソ−４−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−１ ，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル（０.５０ｇ，０.７０１５ｍｍｏｌ） およびヒドラジン（０.０７ｇ，２.１０４５ｍｍｏｌ）の混合物を６時間還流し 、次いで、冷却し、濃縮した。残渣をＨ2Ｏ中に取り、６Ｎ ＨＣｌで酸性（ｐＨ ＝２）にし、濾過して白色固体を除去した。この固体を捨てた。水性濾液をＥｔ ＯＡｃで抽出し、ＥｔＯＡｃ層を捨てた。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮し て標記化合物をわずかに灰色がかった白色の固体として得た（０.４１ｇ，８９ ％）。1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１.４７（ｍ，２Ｈ）， １.７５（ｍ，２Ｈ），２.６５（ｍ，５Ｈ），２.８５（ｄｄ，Ｊ＝１６.３，５ .９Ｈｚ，１Ｈ），３.６５（ｓ，７Ｈ），４.０５（ｄ，Ｊ＝１６.０Ｈｚ，１Ｈ ），５.０５（ｓ，２Ｈ），５.１５（ｍ，１Ｈ），５.４５（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ ，１Ｈ），６.６５（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ），７.２５（ｍ，６Ｈ），７.４ １（ｓ，１Ｈ），７.６０（ｍ，２Ｈ），７.８５（ｍ，２Ｈ）。 ｄ）（±）−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−［［Ｎ−（ベンゾイミダゾー ル−２−イル）メチル−Ｎ−［［４−（２−カルボキシベンゾイル）アミノ］ブ チル］アミノ］カルボニル−３−オキソ−４−（２−フェニルエチル）−１Ｈ− １，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸 ＴＨＦ中の（±）−テトラヒドロ−７−［［Ｎ−［ベンゾイミダゾール−２− イル）メチル］−Ｎ−（４−アミノブチル）アミノ］カルボニル］−３−オキソ −４−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−１，４-ベンゾジアゼピン−２−酢酸メ チル（０.３４ｇ，０.４７ｍｍｏｌ）の撹拌されている溶液に、１.０Ｎ ＬｉＯＨ（１.２ｍｌ）を添加した。室温で一晩撹拌後、混合物を濃縮し、残渣 をＡｃＯＨで酸性（ｐＨ４）にした。固体を濾別し、アセトン／エーテルで粉砕 して標記化合物（０.１３０ｇ，３９％）を白色固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（ ４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１.４７（ｍ，２Ｈ），１.７５（ｍ，２Ｈ） ，２.５４（ｄｄ，Ｊ＝１６.３，３.５Ｈｚ，１Ｈ），２.６５（ｍ，２Ｈ），２ .８５（ｄｄ，Ｊ＝１６.３，５.９Ｈｚ，１Ｈ），３.２０（ｍ，２Ｈ），３.７ ５（ｍ，４Ｈ），４.０５（ｄ，Ｊ＝１６.０Ｈｚ，１Ｈ），５.０５（ｓ，２Ｈ ），５.１５（ｍ，１Ｈ），５.４５（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），６.６５（ｄ ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ），７.２５（ｍ，６Ｈ），７.４１（ｓ，１Ｈ），７.６ ０（ｍ，２Ｈ），７.８５（ｍ，２Ｈ）；ＩＲ（ＫＢｒ）３４００，３３２６， ３１００〜３０００，１７２１，１６３７，１６２６，１６１６，１６０７，１ ３００，７５０，６９４ｃｍ-1；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ７１７（Ｍ＋Ｈ）+。 元素分析 Ｃ40Ｈ38Ｎ6Ｏ8・３Ｈ2Ｏとして、計算値：Ｃ，６３.５６； Ｈ，５.８７；Ｎ，１１.１２、実測値：Ｃ，６３.５６；Ｈ，５.８３；Ｎ，１１ .０４。 実施例２３ （±）−２，３，４ ５−テトラヒドロ−７−［［Ｎ−ベンゾイミダゾール−２ −イル）メチル］−Ｎ−［［４−（４−アジド−２−ヒドロキシベンゾイル）ア ミノ］カルボニル］−３−オキソ−４−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−１，４ −ベンゾジアゼピン−２−酢酸の調製 ａ）（±）−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−［［Ｎ−（ベンゾイミダゾー ル−２−イル）メチル］−Ｎ−［［４−（４−アジド−２−ヒドロキシベンゾイ ル）アミノ］カルボニル］−３−オキソ−４−（２−フェニルエチル）−１Ｈ− １，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル ２：１ ＣＨ3ＣＮ／ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の（±）−２，３，４，５−テトラ ヒドロ−７−［［Ｎ−（ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル−Ｎ−［［４− （フタルイミド）ブチル］アミノ］カルボニル］−３−オキソ−４−（２−フェ ニルエチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル（０.４０９ ｇ，０.７０２ｍｍoｌ）、４−アジドサリチル酸−Ｎ−ヒドロキシサクシンイミ ドエステル（０.１９４ｇ，０.７０２ｍｍｏｌ）、およびｉ−Ｐｒ2ＮＥｔ（０. ２７２ｇ，２.１０６ｍｍｏｌ）からなる混合物に、ＥＤＣ(０.２５ｇ，０.８４ ２４ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２４時間撹拌後、混合物を濃縮した。 残渣をＨ2Ｏ中に取り、撹拌し、濾過して、乾燥後に標記化合物（０.２０４ｇ， ３９％）をわずかに灰色がかった白色の固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（２５０Ｍ Ｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１.４０（ｍ，２Ｈ），１.７５（ｍ，２Ｈ），２.６５ （ｍ，３Ｈ），２.７５（ｄｄ，Ｊ＝１６.３，５.９Ｈｚ，１Ｈ），３.２０（ｍ ，２Ｈ），３.５１（ｍ，４Ｈ），３.６５（ｍ，３Ｈ），３.９５（ｄ，Ｊ＝１ ６Ｈｚ，１Ｈ），４.７９（ｓ，２Ｈ），５.１２（ｍ，１Ｈ），５.３７（ｄ， Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），６.２０（ｓ，１Ｈ），６.５５（ｍ，３Ｈ），７.２０ （ｍ，８Ｈ），７.５５（ｍ，３Ｈ），７.８５（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）， ７.９８（ｓ，１Ｈ），８.７５（ｓ，１Ｈ）。 ｂ）（±）−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−［［Ｎ−（ベンゾイミダゾー ル−２−イル）メチル］−Ｎ−［［４−（４−アジド−２−ヒドロキシベンゾイ ル）アミノ］カルボニル］−３−オキソ−４−（２−フェニルエチル）−１Ｈ− １，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸 実施例２２（ｄ）の手順に従って、（±）−２，３，４，５−テトラヒドロ− ７−［［Ｎ−（ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］−Ｎ−［［４−（４− アジド−２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］カルボニル］−３−オキソ−４− （２−フェニルエチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチルを ケン化して標記化合物を白色固体として得た（０.１００ｇ，５０％）。1Ｈ Ｎ ＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１.４０（ｍ，２Ｈ），１.７５（ｍ， ２Ｈ），２.６５（ｍ，３Ｈ），２.７５（ｄｄ，Ｊ＝１６.３，５.９Ｈｚ，１Ｈ ），３.２０（ｍ，２Ｈ），３.５１（ｍ，４Ｈ），３.９５（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ ，１Ｈ），４.７９（ｓ，２Ｈ），５.１２（ｍ，１Ｈ），５.３７（ｓｄ，Ｊ＝ １６Ｈｚ，１Ｈ），６.２０（ｓ，１Ｈ），６.５５（ｍ，３Ｈ），７.２０（ｍ ，８Ｈ），７.５５（ｍ，３Ｈ），７.８５（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ），７.９ ８（ｓ，１Ｈ），８.７５（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ７３０（Ｍ＋Ｈ）+ 。元素分析 Ｃ39Ｈ39Ｎ9Ｏ6・２.５Ｈ2Ｏとして、計算値：Ｃ，６０.４６；Ｈ ，５.７２；Ｎ，１６.２７、実測値：Ｃ，６０.４６；Ｈ，５.４３；Ｎ，１５. ９０。 実施例２４ ２，３，４，５−テトラヒドロ−７−［［Ｎ−（ベンゾイミダゾール−２−イル ）メチル−Ｎ−［［［（＋）−ビオチニル］アミノ］ブチル］アミノ］カルボニ ル−３−オキソ−４−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピ ン−（２ＲＳ）−酢酸の調製 ａ）２，３，４，５−テトラヒドロ−７−［［Ｎ−（ベゾイミダゾール−２−イ ル）メチル−Ｎ−［［［（＋）−ビオチニル］アミノ］ブチル］アミノ］カルボ ニル］−３−オキソ−４−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジア ゼピン−（２ＲＳ）−酢酸メチル １：２ＤＭＦ／ＣＨ3ＣＮ（１２ｍｌ）中の（±）−テトラヒドロ−７−［［ Ｎ−［ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］−Ｎ−（４−アミノブチル）ア ミノ］カルボニル］−３−オキソ−４−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−１，４ −ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル（０.４０ｇ，０.６８６５ｍｍｏｌ）、（ ＋）−ビオチン（０.１７ｇ，０.６８６５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ−Ｈ2Ｏ（０.１ １g，０.８２３９ｍｍｏｌ）、およびｉ−Ｐｒ2ＮＥｔ（０.１８ｇ，１.３７３ ０ｍｍｏｌ）からなる混合物に、ＥＤＣ（０.２５ｇ，０.８２３９ ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２４時間撹拌後、混合物を濃縮した。残渣をＨ2 Ｏ中に取り、ＣＨＣｌ3で抽出した。有機抽出物をＮａＨＣＯ3飽和溶液、次いで 、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮し、次いで、シリカゲルフラッ シュカラムクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）により精製して 標記化合物（０.２４ｇ，４４％）を黄色泡状物質として得た。1 Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１.３０（ｍ，２Ｈ），１.６０ （ｍ，４Ｈ），２.０５（ｔ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，２Ｈ），２.６０（ｍ，３Ｈ）， ２.６８（ｄｄ，Ｊ＝１６.３，５.９Ｈｚ，１Ｈ），３.１０（ｍ，４Ｈ），３. ４５（ｍ，２Ｈ），３.６０（ｍ，２Ｈ），３.６５（ｓ，３Ｈ），４.０１（ｄ ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），４.１２（ｔ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，１Ｈ），４.３０（ｔ ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，１Ｈ），４.７８（ｓ，２Ｈ），５.１０（ｍ，１Ｈ），５.４ ５（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），６.２０（ｄ，Ｊ＝５.３Ｈｚ，１Ｈ），６.４ ０（ｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，２Ｈ），６.５５（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ），７.２ ５（ｍ，９Ｈ），７.４５（ｍ，１Ｈ），７.５５（ｍ，１Ｈ），７.７０（ｔ， Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）。 ｂ）２，３，４，５−テトラヒドロ−７−［［Ｎ−［（ベンゾイミダゾール−２ −イル）メチル−Ｎ−［［［（＋）ビオチニル］アミノ］ブチル］アミノ］カル ボニル］−３−オキソ−４−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジ アゼピン−（２ＲＳ）−酢酸１：２ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（６ｍｌ）中の２，３，４ ，５−テトラヒドロ−７−［［Ｎ−（ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル− Ｎ−［［［（＋）−ビオチニル］アミノ］ブチル］アミノ］カルボニル］−３− オキソ−４−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−（２ ＲＳ）−酢酸メチル（０.２４ｇ，０.２９６７ｍｍｏｌ）の溶液に、１０Ｎ Ｌ ｉＯＨ（０.４４ｍｌ）を添加した。室温で一晩撹拌後、混合物を濃縮した。残 渣をＨ２Ｏ中に取り、酢酸で産生（ｐＨ＝４）にした。わずかに灰色がかった白 色の固体を濾別し、熱アセトンで粉砕して標記化合物（０.１６０ｇ，６８％） を白色固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１.３０ （ｍ，２Ｈ），１.６０（ｍ，４Ｈ），２.０５（ｔ，Ｊ＝８.９Ｈ， ２Ｈ），２.６０（ｍ，３Ｈ），２.６８（ｄｄ，Ｊ＝１６.３，５.９Ｈｚ，１Ｈ ），３.１０（ｍ，４Ｈ），３.４５（ｍ，２Ｈ），３.６０（ｍ，２Ｈ），４.０ １（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），４.１２（ｔ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，１Ｈ），４.３ ０（ｔ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，１Ｈ），４.７８（ｓ，２Ｈ），５.１０（ｍ，１Ｈ） ，５.４５（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），６.２０（ｄ，Ｊ＝５.３Ｈｚ，１Ｈ） ，６.４０（ｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，２Ｈ），６.５５（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ） ，７.２５（ｍ，９Ｈ），７.４５（ｍ，１Ｈ），７.５５（ｍ，１Ｈ），７.７０ （ｔ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｅ ７９５（Ｍ＋Ｈ）+。 元素分析 Ｃ42Ｈ50Ｎ8Ｏ6Ｓ・１.７５Ｈ2Ｏとして、計算値：Ｃ，６１.０４； Ｈ，６.５２；Ｎ，１３.５６、実測値：Ｃ，６０.８９；Ｈ，６.２４；Ｎ，１３ .３１。 実施例２５ （±）−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−［［Ｎ−［（ベンゾイミダゾール −２−イル）メチル］−Ｎ−（４−アミノブチル）アミノ］カルボニル−３−オ キソ−４−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢 酸の調製 ａ）（±）−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−［［Ｎ−［（ベンゾイミダゾ ール−２−イル）メチル］−Ｎ−（４−アミノブチル）アミノ］カルボニル］− ３−オキソ−４−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン− ２−酢酸 実施例２４（ｂ）の手順に従って、（±）−２，３，４，５−テトラヒドロ− ７−［［Ｎ−［（ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］−Ｎ−（４−アミノ ブチル）アミノ］カルボニル］−３−オキソ−４−（２−フェニルエチル）−１ Ｈ−１，４-ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチルをケン化して標記化合物（０.２ ５０ｇ，８０％）を白色固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ −ｄ6）δ1.３７（ｍ，２Ｈ），１.６２（ｍ，２Ｈ），２.５２（ｄｄ，Ｊ＝３. ５Ｈｚ，１Ｈ），２.６４（ｍ，２Ｈ），２.７５（ｄｄ，Ｊ＝１６.３， ５.９Ｈｚ，１Ｈ），３.５１（ｍ，４Ｈ），３.９１（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ ），４.９８（ｓ，２Ｈ），５.０５（ｍ，１Ｈ），５.３７（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ ，１Ｈ），６.５３（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，２Ｈ），７.１７（ｍ，７Ｈ），７.５ ２（ｍ，１Ｈ），７.６２（ｓ，１Ｈ），７.７８（ｍ，１Ｈ）；ＩＲ（ＫＢｒ） ：３３８６，３１００〜３０００，１６４７，１６１３，１４０３，７４０，６ ９９ｃｍ-1；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ５６９（Ｍ＋Ｈ）+。 元素分析 Ｃ32Ｈ36Ｎ6Ｏ4・Ｈ2Ｏとして、計算値：Ｃ，６２.１８； Ｈ，６.７７；Ｎ，１３.６０、実測値:Ｃ，６２.１１；Ｈ，６.６８；Ｎ，１３. ５７。 実施例２６ （±）−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−［［Ｎ−ベンゾイミダゾール−２ −イル）メチル］−Ｎ−［［４−（４−アジド−３−ヨード−２−ヒドロキシベ ンゾイル）アミノ］ブチル］アミノ］カルボニル］−３−オキソ−４−（２−フ ェニルエチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸の調製 ａ）３−ヨード−４−アジドサリチル酸−Ｎ−ヒドロキシサクシンイミドエステ ル ＣＨＣｌ3（１０ｍｌ）中の４−アジドサリチル酸Ｎ−ヒドロキシサクシンイ ミドエステル（０.５００ｇ，１.８１０３ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸銀 （０.４４ｇ，１.９９１３ｍｍｏｌ）からなる混合物に、ヨウ素（０.５１０ｇ ，１.９９１３ｍｍｏｌ）を添加した。室温で一晩撹拌した後、反応物を濾過し て固体沈殿物を除去した。Ｈ2Ｏ、次いでＮａＨＣＯ3飽和溶液で濾液を洗浄し、 その後ＭｇＳＯ4で乾燥した。濃縮を行って標記化合物（０.７０３ｇ，９７％） をうす紫色固体として得た.1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ２.９８ （ｓ，４Ｈ），６.８３（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ），８.０５（ｄ，Ｊ＝７.６ Ｈｚ，１Ｈ）。 ｂ）（±）−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−［［Ｎ−［（ベンゾイミダゾ ール−２−イル）メチル］−Ｎ−［［４−（４−アジド−３−ヨード−２−ヒド ロ キシベンゾイル）アミノ］ブチル］アミノ］カルボニル］−３−オキソ−４−（ ２−フェニルエチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル ４ −［［（ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］アミノ］ブチルフタルイミド のかわりに３−ヨード−４−アジドサリチル酸−Ｎ−ヒドロキシサクシンイミド を用いること以外は実施例２２（ｂ）の手順に従って標記化合物（０.３１２ｇ ，５６％）を黄色泡状物質として得た。1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ− ｄ6）δ１.４２（ｍ，２Ｈ），１.６０（ｍ，２Ｈ），２.５２（ｄｄ，Ｊ＝１６ .３，３.５Ｈｚ，１Ｈ），２.６３（ｍ，２Ｈ），２.７９（ｄｄ，Ｊ＝１６.３ ，５.９Ｈｚ，１Ｈ），３.２５（ｓ，２Ｈ），３.５５（ｍ，６Ｈ），４３.６５ （ｓ，３Ｈ），３.９５（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），４.７５（ｓ，２Ｈ），５ .０２（ｍ，１Ｈ），５.３５（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），６.１４（ｄ，Ｊ＝ ５.３Ｈｚ，１Ｈ），６.５２（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ），６.８６（ｄ，Ｊ＝ ７.９Ｈｚ，１Ｈ），７.２５（ｍ，１０Ｈ），７.５１（ｓ，２Ｈ），７.９０（ ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ），９.０１（ｓ，１Ｈ）。 ｃ）（±）−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−［［Ｎ−［（ベンゾイミダゾ ール−２−イル）メチル］−Ｎ−［［４−（４−アジド−３−ヨード−２−ヒド ロキシベンゾイル）アミノ］ブチル］アミノ］カルボニル］−３−オキソ−４− （２−フェニルエチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸 実施例２２（ｃ）の手順に従って、（±）−２，３，４，５−テトラヒドロ− ７−［［Ｎ−［（ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］−Ｎ−［［４−（４ −アジド−３−ヨード−２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］ブチル］アミノ］ カルボニル］−３−オキソ−４−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−１，４−ベン ゾジアゼピン−２−酢酸メチルをケン化した。シリカゲルフラッシュカラムクロ マトグラフィー（０.５，０.５，９.５，ＡｃＯＨ／ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）に よる精製を行って標記化合物（０.１７０ｇ，５８％）をわずかに灰色がかった 白色の固体として得た。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１.４２ （ｍ，２Ｈ），１.６０（ｍ，２Ｈ），２.５２（ｄｄ，Ｊ＝１６.３，３.５Ｈｚ ，１Ｈ），２.６３（ｍ，２Ｈ），２.７９（ｄｄ，Ｊ＝１６.３，５.９Ｈｚ，１ Ｈ）， ３.２５（ｓ，２Ｈ），３.５５（ｍ，６Ｈ），３.９５（ｄ，１６Ｈｚ，１Ｈ） ，４.７５（ｓ，２Ｈ），５.０２（ｍ，１Ｈ），５.３５（，Ｊ＝１６Ｈｚ，１ Ｈ），６.１４（ｄ，Ｊ＝５.３Ｈｚ，１Ｈ），６.５２（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１ Ｈ），６.８６（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ），７.２５（ｍ，１０Ｈ），７.５１ （ｓ，２Ｈ），７.９０（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ），９.０１（ｓ，１Ｈ）； ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ８５６（Ｍ＋Ｈ）+；ＩＲ（ＫＢｒ）：３３６０，３１００ 〜３０００，２１１６，１７０４，１６４３，１６１０，１５８６，１４７７， １３０５，１２７４，７６６，７００ｃｍ-1。 元素分析 Ｃ39Ｈ38Ｎ9Ｏ6・４.５Ｈ2Ｏとして、計算値:Ｃ，５０.０１；Ｈ，５ .０６；Ｎ，１３.４６、実測値：Ｃ，５０.１９；Ｈ，５.０１；Ｎ，１３.１２ 。 実施例２７ ５−［［［（ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］メチルアミノ］カルボニ ル］−１Ｈ-ベンゾイミダゾール−２−アミノ酢酸の調製 ａ）５−［［［ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］メチルアミノ］カルボ ニル］−１Ｈ-ベンゾイミダゾール−２−アミノ酢酸メチル 室温の無水ＤＭＦ（８ｍｌ）中の５−カルボキシ−ベンゾイミダゾール−２− アミノ酢酸（０.２４ｇ，０.９６ｍｍｏｌ）、２−（メチルアミノメチル）ベン ゾイミダゾールビス−トリフルオロ酢酸（０.５６ｇ，１.４４ｍｍｏｌ）、ＨＯ Ｂｔ・Ｈ2Ｏ（０.１９ｇ，１.４４ｍｍｏｌ）、およびＥＤＣ（０.２８ｇ，１. ４４ｍｍｏｌ）からなる撹拌されている溶液にジイソプロピルエチルアミン（１ .１ｍｌ，６.４８ｍｍｏｌ）を添加した。２３時間後、反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2 （１００ｍｌ）で希釈し、５％ ＮａＨＣＯ3（３０ｍｌ）、次いでブライン（３ ０ｍｌ）で洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮し、次いで、シリカゲルクロ マトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）を行って標記化合物をわずかに 灰色がかった白色の固体として得た（０．１６ｇ，４２％）。 ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３９３.０（Ｍ＋Ｈ）+。 ｂ）５−［［［（ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］メチルアミノ］カル ボニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミノ酢酸 ＴＨＦ（１０ｍｌ）およびＨ2Ｏ（１０ｍｌ）中の５−［［［（ベンゾイミダ ゾール−２−イル）メチル］メチルアミノ］カルボニル］−１Ｈ−ベンゾイミダ ゾール−２−アミノ酢酸メチル（０.１６ｇ，０.４１ｍｍｏｌ）の混合物に１. ０Ｎ ＬｉＯＨ（１.０ｍｌ，１.０ｍｍｏｌ）を室温において滴下した。１時間 後、反応混合物をロータリーエバポレーターで濃縮して少量とし、氷浴で冷却し 、次いで、１.０Ｎ ＡｃＯＨ（１.０ｍl）を用いて中和した。固体を集め、冷水 で洗浄し、風乾して標記化合物をわずかに灰色がかった白色の固体として得た（ ０.１５ｇ，１００％）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ/e ３７９.２（Ｍ＋Ｈ）+。 実施例２８ （±） −２，３，４，５−テトラヒドロ−７−［［［（ベンゾイミダゾール− ２−イル）メチル］メチルアミノ］カルボニル］−４−（３，３−ジメチルブチ ル）−３−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸の調製 ａ）（±）−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−［［［（ベンゾイミダゾール −２−イル）メチル］メチルアミノ］カルボニル］−４−（３，３−ジメチルブ チル）−３−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル 室温の無水ＤＭＦ（８ｍｌ）中の（±）−７−カルボキシ−４−（３，３−ジ メチルブチル）−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，４− ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル（０.３９ｇ，１.０８ｍｍｏｌ）、２−（メ チルアミノメチル）ベンゾイミダゾールビス（トリフルオロ酢酸）（０.４２ｇ ，１.０８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ・Ｈ2Ｏ（０.２２g，１.６２ｍｍｏｌ）、およ びＥＤＣ（０.３１ｇ，１.６２ｍｍｏｌ）からなる撹拌されている溶液にジイソ プロピルエチルアミン（０.９４ｍｌ，５.４ｍｍｏｌ）を添加した。２３時間後 、反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍｌ）で希釈し、５％ＮａＨＣＯ3（２ｘ２ ５ｍｌ）、次いでブライン（２５ｍｌ）で洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃 縮し、次いで、シリカゲルクロマトグラフィー（７％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）を 行って標記化合物（０.３９ｇ，７１％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｅ ５０６.４（Ｍ＋Ｈ）+。 ｂ）（±）−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−［［［（ベンゾイミダゾール −２−イル）メチル］メチルアミノ］カルボニル］−４−（３，３−ジメチルブ チル）−３−オキソ−１Ｈ−１，４-ベンゾジアゼピン−２−酢酸 ＴＨＦ（１０ｍｌ）およびＨ2Ｏ（１０ｍｌ）中の（±）−２，３，４，５− テトラヒドロ−７−［［［（ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］メチルア ミノ］カルボニル］−４−（３，３−ジメチルブチル）−３−オキソ−１Ｈ−１ ，４-ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル（０.３８ｇ，０.７５ｍｍｏｌ）から なる混合物に１.０Ｎ ＬｉＯＨ（１.０ｍｌ，１.０ｍｍｏｌ）を滴下した。 ５０分後、反応混合物をロータリーエバポレーターで濃縮して少量とし、氷浴で 冷却し、次いで、１.０Ｎ ＡｃＯＨ（２.５ｍｌ）で中和した。固体を集め、冷 Ｈ2Ｏで洗浄し、風乾して標記化合物（０.２７ｇ，７３％）を白色固体として得 た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４９２.２（Ｍ＋Ｈ）+。 実施例２９ （±）−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−［［［ベンゾイミダゾール−２− イル）メチル］アミノ］カルボニル］−４−（３，３−ジメチルブチル−３−オ キソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸の調製 ａ）（±）−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−［［［（ベンゾイミダゾール −２−イル）メチル］アミノ］カルボニル］−４−（３，３−ジメチルブチル） −３−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル 室温の無水ＤＭＦ（８ｍｌ）中の（±）−７−カルボキシ−４−（３，３−ジ メチルブチル）−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，４− ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル（０.３３ｇ，０.９１ｍｍｏｌ）、２−（ア ミノメチル）ベンゾイミダゾール二塩酸水和物（０.３ｇ，１.３６ｍｍｏｌ）、 ＨＯＢＴ・Ｈ2Ｏ（０.１８g，１.３６ｍｍｏｌ）、およびＥＤＣ（０.２６ｇ， １.３６ｍｍｏｌ）からなる撹拌されている溶液にジイソプロピルエチルアミン （０.７９ｍｌ，４.５６ｍｍｏｌ）を添加した。２０時間後、反応混合物をＣＨ2 Ｃｌ2（７０ｍｌ）で希釈し、５％ＮａＨＣＯ3（２ｘ２０ｍｌ）、次いでブラ イン（２０ｍｌ）で洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮し、次いで、シリカ ゲルクロマトグラフィー（７％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）を行って標記化合物（０ .２５ｇ，５６％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４９２.４（Ｍ＋ Ｈ）+。 ｂ）（±）−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−［［［（ベンゾイミダゾール −２−イル）メチル］アミノ］カルボニル］−４−（３，３−ジメチルブチル） −３−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸 ＴＨＦ（８ｍｌ）およびＨ2Ｏ（８ｍｌ）中の（±）−２，３，４，５−テト ラヒドロ−７−［［［（ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］アミノ］カル ボニル］−４−（３，３−ジメチルブチル）−３−オキソ−１Ｈ−１，４−ベン ゾジアゼピン−２−酢酸メチル（０.２４ｇ，０．４９ｍｍｏｌ）からなる混合 物に１.０Ｎ ＬｉＯＨ（１.０ｍｌ，１.０ｍｍｏｌ）を滴下した。２.５時間後 、反応混合物をロータリーエバポレーターで濃縮して少量とし、氷浴で冷却し、 次いで、１.０Ｎ ＡｃＯＨ（１.２ｍｌ）で中和した。固体を集め、冷Ｈ2Ｏで洗 浄し、風乾して標記化合物（０.２５ｇ，１０９％）を白色固体として得た。Ｍ Ｓ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４７８.２（Ｍ＋Ｈ）+。 実施例３０ （±）−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−［［［ ４−アザベンゾイミダゾ ール−２−イル）メチル］メチルアミノ］カルボニル］−４− ３ ３−ジメチ ルブチル）−３−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸の調製 ａ）（±）−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−［［［（４−アザベンゾイミ ダゾール−２−イル）メチル］メチルアミノ］カルボニル］−４−（３，３−ジ メチルブチル）−３−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチ ル 室温の無水ＣＨ3ＣＮ（１２ｍｌ）中の（±）−７−カルボキシ−４− （３，３−ジメチルブチル）−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１ Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル（０.２２ｇ，０.６１ｍｍｏｌ ）、２−（メチルアミノ）メチル−４−アザベンゾイミダゾール二酢酸（０.２ ９ｇ，１.０ｍｍｏｌ)、ＨＯＢＴ−Ｈ2Ｏ（０.１２ｇ，０.９１ｍｍｏｌ）、お よびＥＤＣ（０．１７ｇ，０.９１ｍｍｏｌ）からなる撹拌されている溶液にジ イソプロピルエチルアミン（０.５３ｍｌ，３.０ｍｍｏｌ）を添加した。２１時 間後、反応混合物を濃縮し、次いで、ＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍｌ）で希釈し、５％ ＮａＨＣＯ3（２ｘ２０ｍｌ）、次いでブライン（２０ｍｌ）で洗浄した。乾燥 （ＭｇＳＯ4）し、濃縮し、次いで、シリカゲルクロマトグラフィー（７％Ｍｅ ＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）を行って標記化合物（０.１４７ｇ，４８％）を白色固体と して得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ５０７.４（Ｍ＋Ｈ）+。 ｂ）（±）−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−［［［（４−アザベンゾイミ ダゾール−２−イル）メチル］メチルアミノ］カルボニル］−４−（３，３−ジ メチルブチル）−３−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸 ＴＨＦ（８ｍｌ）およびＨ2Ｏ（８ｍｌ）中の（±）−２，３，４，５−テト ラヒドロ−７−［［［（４−アザベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］メチ ルアミノ］カルボニル］−４−（３，３−ジメチルブチル）−３−オキソ−１Ｈ −１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル（０.１４ｇ，０.２７６ｍｍｏｌ )からなる混合物に１.０Ｎ ＬｉＯＨ（０.６９ｍｌ，０.６９ｍｍｏｌ)を滴下し た。２時間後、反応混合物をロータリーエバポレーターで濃縮して少量とし、氷 浴で冷却し、次いで、１.０Ｎ ＡｃＯＨ（０.６９ｍｌ）で中和した。固体を集 め、冷Ｈ2Ｏで洗浄し、風乾して標記化合物（０.０７４ｇ，５４％）を白色固体 として得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４９３.２（Ｍ＋Ｈ）+。 実施例３１ （Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−［［［［１−［（ベンゾイミダゾ ール−２−イル）メチル］ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル］アミノ］カ ルボニル］−４−メチル−３−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２− 酢 酸の調製 ａ）（Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−［［［［１−［（ベンゾイミ ダゾール−２−イル）メチル］ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル］アミノ ］カルボニル］−４−メチル−３−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン− ２−酢酸メチル 室温の無水ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の（Ｓ）−７−カルボキシ−４−メチル−３ −オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン− ２−酢酸メチルトリフルオロ酢酸塩（０．１４ｇ，０．３４ｍｍｏｌ）、２−［ ［１−［（ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］ベンゾイミダゾール］メチ ル］アミンビス（トリフルオロ酢酸）（０.１７ｇ，０.３４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢ Ｔ・Ｈ2Ｏ（０.０６４ｇ，０.４８ｍｍｏｌ)、およびＥＤＣ（０.０９１ｇ，０. ４８ｍｍｏｌ）からなる撹拌されている溶液にジイソプロピルエチルアミン（０ .２７ｍｌ，１.５３ｍｍｏｌ）を添加した。２２時間後、反応混合物を濃縮し、 次いで、ＣＨ2Ｃｌ2（７０ｍｌ）で希釈し、５％Ｎａ ＨＣＯ3（２ｘ３０ｍｌ） 、次いでブライン（２０ｍｌ）で洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮し、次 いで、シリカゲルクロマトグラフィー（７％ ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）を行って 標記化合物（０.０８０ｇ，４３％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ ｅ ５５２.２（Ｍ＋H）+。 ｂ）（Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−［［［［１−［（ベンゾイミ ダゾール−２−イル）メチル］ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル］アミノ ］カルボニル］−４−メチル−３−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン− ２−酢酸 ＴＨＦ（５ｍｌ）およびＨ2Ｏ（４ｍｌ）中の（Ｓ）−２，３，４，５−テト ラヒドロ−７−［［［［１−［（ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］ベン ゾイミダゾール−２−イル］メチル］アミノ］カルボニル］−４−メチル−３− オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル（０.０８ｇ，０.１ ４ｍｍｏｌ）からなる混合物に１.０Ｎ ＬｉＯＨ（０.３６ｍｌ，０.３６ｍｍｏ ｌ）を滴下した。２時間後、反応混合物をロータリーエバポレーターで濃 縮して少量とし、氷浴で冷却し、次いで、１.０Ｎ ＡｃＯＨ（０.６９ｍｌ）で 中和した。溶液を凍結乾燥して粗生成物(０.０８６ｇ)を白色粉末として得た。C -18Bond Elute（０％〜２０％ ＣＨ3ＣＮ／０．１％ ＴＦＡ含有Ｈ2Ｏ）により 標記化台合物を白色粉末として得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ５３８.２（Ｍ＋Ｈ ）+。 実施例３２ （S） −２，３，４，５−テトラヒドロ−７−［［ビス［（ベンイミダゾール −２−イル）メチル］アミノ］カルボニル］−４−メチル−３−オキソ−１Ｈ− １，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸の調製 ａ）（Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−［［ビス［（ベンゾイミダゾ ール−２−イル）メチル］アミノ］カルボニル］−４−メチル−３−オキソ−１ Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル 室温の無水ＣＨ.ＣＮ（１０ｍｌ）中の（Ｓ）−７−カルボキシ−４−メチル −３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピ ン−２−酢酸メチルトリフルオロ酢酸塩（０.０７５ｇ，０．２６ｍｍｏｌ）、 ビス［（ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］アミントリス（トリフルオロ 酢酸）（０.１６ｇ，０.２６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ・Ｈ2Ｏ（０.０５ｇ，０.３ ６ｍｍｏｌ）、およびＥＤＣ（０.０６９ｇ，０.３６ｍｍｏｌ）からなる撹拌さ れている溶液にジイソプロピルエチルアミン（０.２２ｍｌ，１．２９ｍｍｏｌ ）を添加した。１７時間後、反応混合物を濃縮し、次いで、ＣＨ2Ｃｌ2（８０ｍ ｌ）で希釈し、５％ ＮａＨＣＯ3（２ｘ２０ｍｌ）、次いでブライン（２０ｍｌ ）で洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮し、次いで、シリカゲルクロマトグ ラフィー（７％ ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）を行って標記化合物（０.０５ｇ，３６ ％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ５５２.２（Ｍ＋Ｈ）+。 ｂ）（Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−［［ビス［（ベンゾイミダゾ ール−２−イル）メチル］アミノ］カルボニル］−４−メチル−３−オキソ−１ Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸 ＴＨＦ（６ｍｌ）およびＨ2Ｏ（４ｍｌ）中の（Ｓ）−２，３，４，５−テト ラヒドロ−７−［［ビス［（ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］アミノ］ カルボニル］−４−メチル−３−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２ −酢酸メチル（０.０５ｇ，０.０９ｍｍｏｌ）からなる混合物に１.０ＮＬｉＯ Ｈ（０.２３ｍｌ，０.２３ｍｍｏｌ）を滴下した。１時間後、反応混合物をロー タリーエバポレーターで濃縮して少量とし、氷浴で冷却し、次いで、１.０Ｎ Ａ ｃＯＨ（０.３ｍｌ）で中和した。固体を集め、冷Ｈ2Ｏで洗浄し、風乾して標記 化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ５３８.２（Ｍ＋Ｈ）+。 実施例３３ （±）−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−［［ビス［（ベンゾイミダゾール −２−イル）メチル］アミノ］カルボニル］−３−オキソ−４−（２−フェネチ ル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸の調製 ａ）（±）−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−［［ビス［（ベンゾイミダゾ ール−２−イル）メチル］アミノ］カルボニル］−３−オキソ−４−（２−フェ ネチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル 室温の無水ＣＨ3ＣＮ（１２ｍｌ）中の（±）−７−カルボキシ−３−オキソ −２−（２−フェニルエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，４ −ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル（０.１１ｇ，０．２９ｍｍｏｌ）、ビス ［（ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］アミントリス（トリフルオロ酢酸 ）（０.１８ｇ，０.２９ｍｍｏｌ)、ＨＯＢＴ・Ｈ2Ｏ（０.０５８ｇ,０.４３ｍ ｍｏｌ）、およびＥＤＣ（０.０８３ｇ，０．４３ｍｍｏｌ）からなる撹拌され ている溶液にジイソプロピルエチルアミン（０.３ｍｌ，１．７４ｍｍｏｌ）を 添加した。２１時間後、反応混合物を濃縮し、次いで、ＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍｌ ）で希釈し、５％Ｎ ａＨＣＯ3（２ｘ２０ｍｌ）、次いでブライン（２０ｍｌ） で洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮し、次いで、シリカゲルクロマトグラ フィー（７％ ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）を行って標記化合物（０.１３ｇ，７０％ ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ６４２.２（Ｍ＋Ｈ）+。 ｂ）（±）−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−［［ビス［（ベンゾイミダゾ ール−２−イル）メチル］アミノ］カルボニル］−３−オキソ−４−（２−フェ ネチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸 ＴＨＦ（５ｍｌ）およびＨ2Ｏ（５ｍｌ）中の（±）−２，３，４，５−テト ラヒドロ−７−［［ビス［（ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］アミノ］ カルボニル］−３−オキソ−４−（２−フェネチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジ アゼピン−２−酢酸メチル（０．１３ｇ，０.２０ｍｍｏｌ）からなる混合物に １.０Ｎ ＬｉＯＨ（０.６ｍｌ，０.６ｍｍｏｌ）を滴下した。１８時間後、反応 混合物をロータリーエバポレーターで濃縮して少量とし、氷浴で冷却し、次いで 、１.０Ｎ ＡｃＯＨ（０.６ｍｌ）で中和した。溶液を凍結乾燥して粗生成物（ ０.０９２ｇ，７７％）を白色粉末として得た。ＯＤＳクロマトグラフィー（ス テップグラジエント、５％〜３０％ ＣＨ3ＣＮ／０.１％ ＴＦＡ含有Ｈ2Ｏ）に より標記化合物を白色粉末として得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ６２８.２（Ｍ＋ Ｈ）+。 実施例３４ （±）−３−［［［２−（ベンゾイミダゾールー２−イル）エチル］アミノ］サ クシノイル］アミノ−４−ペンチン酸エチルの調製 ａ）（±）−４−エチニル−２−アゼチジノン ０℃のエチニルマグネシウムクロリド溶液（０.５Ｍ ＴＨＦ溶液を３１ｍｌ、 ０.５５ｍｍｏｌ）に、４−アセトキシ−２−アゼチジノン（９.０ｇ，６９.７ ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。１.５時間後、１.０Ｎ ＨＣ1（１００ｍｌ） を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍｌ）中に取り、１.０Ｎ ＨＣ１（１０ ０ｍｌ）、ＮａＨＣＯ3飽和溶液（１００ｍｌ）、次いで、ブライン（１００ｍ ｌ）で順次洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ4）後濃縮し、標記化合物（４.５７ｇ，６ ９％）をうす褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ９６.０（Ｍ＋Ｈ）+。 ｂ）（±）−３−アミノ−４−ペンチン酸エチル （±）−４−エチニル−２−アゼチジノン（１.３ｇ，１３.６８ｍｍｏｌ）、 ＥｔＯＨ（５４ｍｌ）および濃塩酸（６ｍｌ）からなる混合物を１８時間加熱還 流した。反応物を室温まで冷却し、次いで、ＮａＨＣＯ3飽和溶液を用いてｐＨ を８.０に調節した。反応物をＥｔＯＡｃ（３ｘ７０ｍｌ）で抽出し、一緒にし たＥｔＯＡｃ層をブライン（５０ｍｌ）で洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ4）し濃縮 して標記化合物（１.０６ｇ，５５％）を褐色がかった液体として得た。ＭＳ（ ＥＳ）ｍ／ｅ１４１.９（Ｍ＋Ｈ）+。 ｃ）［［２−（ベンゾイミダゾール−２−イル）エチル］アミノ］コハク酸メチ ル 塩化３−カルボメトキシプロピオニル（０.６ｇ，４.０ｍｍｏｌ）を、０℃に おいて、乾ＣＨ2Ｃｌ2（４５ｍｌ）中の２−アミノエチルベンゾイミダゾール二 酢酸（１.１３ｇ，４.０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（２.５ ９ｇ，２０ｍｍｏｌ)の撹拌溶液に添加した。室温で１.５時間撹拌後、反応混合 物をＣＨ2Ｃ１2（５０ｍｌ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（３０ｍｌ），５％ＮａＨＣＯ3 （３０ｍ１）、次いでブライン（３０ｍｌ）で順次洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、濃縮し、次いで、シリカゲルクロマトグラフィー（８％ＭｅＯＨ／ＣＨ2 Ｃｌ2）を行って標記化合物（０.２ｇ，１８％）を黄色固体として得た。 ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ２７６.４（Ｍ＋Ｈ）+。 ｄ）［［２−（ベンゾイミダゾール−２−イル）エチル］アミノ］コハク酸 ［［２−（ベンゾイミダゾール−２−イル）エチル］アミノ］コハク酸メチル （０.２ｇ，０.７３ｍｍｏｌ)、１.０Ｎ ＮａＯＨ（１.８２ｍｌ，１.８２ｍｍ ｏｌ）およびＭｅＯＨ（１０ｍｌ）からなる混合物を室温において２４時間撹拌 し、次いで、濃縮乾固した。Ｈ2Ｏ（５ｍｌ）を添加し、溶液を１.０ＮＨＣｌ（ １.８２ｍｌ）で中和し、得られた溶液を凍結乾燥して粗標記化合物（０.２３ｇ ）をわずかに灰色がかった白色の粉末として得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ２６１ .９（Ｍ＋Ｈ)+。 ｅ）（±）−３−［［［２−（ベンゾイミダゾール−２−イル）エチル］アミノ ］サクシノイル］アミノ−４−ペンチン酸エチル 室温の無水ＣＨ3ＣＮ（１５ｍｌ）およびＤＭＦ（３ｍｌ）中の（±）−３− アミノ−４−ペンチン酸エチル（０.１２ｇ，０.８８ｍｍｏ１）、［［２−（ベ ンゾイミダゾール−２−イル）エチル］アミノ］コハク酸（０.１９ｇ，０.７３ ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ・Ｈ2Ｏ（０.１５ｇ，１.１mmol）およびＥＤＣ （０.２１ｇ，１.１ｍｍｏｌ）からなる撹拌されている溶液に、ジイソプロピル エチルアミン（０.３２ｍｌ，１.８３ｍｍｏｌ）を添加した。２３時間後、反応 混合物を濃縮し、ＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍｌ）で希釈し、５％ ＮａＨＣＯ3（２ｘ ２５ｍｌ）、次いでブライン（２５ｍｌ）で洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ4）し、 濃縮し、次いで、シリカゲルクロマトグラフィー（７％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2） を行って標記化合物（０.０７ｇ，２５％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ ）ｍ／ｅ ３８５.４（Ｍ＋Ｈ）+。 実施例３５ （±）−３−［［［２−（ベンゾイミダゾール−２−イル）エチル］アミノ］サ クシノイル］アミノ−４−ペンチン酸の調製 ａ）（±）−３−［［［２−（ベンゾイミダゾール−２−イル）エチル］アミノ ］サクシノイル］アミノ−４−ペンチン酸 ＴＨＦ（５ｍｌ）、Ｈ2Ｏ（５ｍｌ）およびＣＨ3ＣＮ（１ｍｌ）中の（±）− ３−［［［２−（ベンゾイミダゾール−２−イル）エチル］アミノ］サクシノイ ル］アミノ−４−ペンチン酸エチル（０.１２ｇ，０.３１ｍｍｏｌ）からなる混 合物に、１.０Ｎ ＬｉＯＨ（０.７８ｍｌ，０.７８ｍｍｏｌ）を滴下した。３時 間後、反応混合物をロータリーエバポレーターで濃縮して少量とし、氷浴で冷却 し、次いで、１.０Ｎ ＡｃＯＨ（０.７８ｍｌ）で中和した。溶液を凍結乾燥し て粗生成物（０.１６７ｇ）を白色粉末として得た。ＯＤＳクロマトグラフィー （１０％ ＣＨ3ＣＮ／０.１％ ＴＦＡ含有Ｈ2Ｏ）により標記化合物を白色粉末 として得た。ＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｅ ３５７.１（Ｍ＋Ｈ）+。 実施例３６ （±）−３−［［［４−（４−アザベンゾイミダゾール−２−イル）ブタノイル グリシル］アミノ］−４−ペンチン酸（ＳＢ−２３７５５４）の調製 ａ）（４−アザベンゾイミダゾール−２−イル）酪酸メチル ０℃のＴＨＦ（５０ｍｌ）中の２，３−ジアミノピリジン（２.５ｇ，２２.９ ｍｍｏｌ）および４−（クロロホルミル）酪酸メチル（３.７７ｇ，２２.９ｍｍ ｏｌ）からなる混合物にトリエチルアミン（３１９ｍｌ，２２.９ｍｍｏｌ）を 添加した。室温で１６時間撹拌後、反応物を減圧下で濃縮乾固した。残渣を氷酢 酸（２５ｍｌ）に溶解し、１１０℃で加熱した。９３時間後、反応物を室温まで 放冷し、減圧濃縮した。暗褐色残渣をＨ2Ｏ（４０ｍｌ）およびＣＨ2Ｃ１2（４ ０ｍｌ）で希釈し、５Ｎ ＮａＯＨを用いて混合物を中和してｐＨ７とした。層 分離させ、水層をＣＨ2Ｃｌ2（２ｘ１００ｍｌ）でさらに抽出した。一緒にした 有機層を、５％ ＮａＨＣＯ3（２ｘ３０ｍｌ）、次イでブライン（３０ｍｌ）で 洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ4）、濃縮し、次いでシリカゲルクロマトグラフィー （７％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）を行って標記化合物（０.４７ｇ，９％）を得た 。 ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ２２０.０（Ｍ＋Ｈ）+。 ｂ）（４−アザベンゾイミダゾール−２−イル）酪酸 （４−アザベンゾイミダゾール−２−イル）酪酸メチル（０.４７ｇ，２.１３ ｍｍｏｌ）、１.０Ｎ ＮａＯＨ（６ｍｌ，６.０ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（１ ０ｍｌ）からなる混合物を室温で５.５時間撹拌し、次いで、濃縮乾固した。残 渣をＨ2Ｏ（２ｍｌ）で希釈し、１.０Ｎ ＨＣ１（０.７３ｍｌ）で中和した。得 られた固体を集め、風乾して標記化合物（０.３２ｇ，７３％）を黄色粉末とし て得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ２０６.０（Ｍ＋Ｈ）+。 ｃ）（±）−３−［［Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グリシル］アミノ］ −４−ペンタン酸エチル 室温の無水ＣＨ3ＣＮ（１５ｍｌ）中の（±）−３−アミノ−４−ペンチン酸 （０.３ｇ，２.１３ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ−Ｇｌｙ（０.５６ｇ,３.１９ｍｍｏｌ ）、ＨＯＢｔ・Ｈ2Ｏ（０.４３ｇ，３.１９ｇｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（０.６１ ｇ，３.１９ｍｍｏｌ）からなる撹拌されている溶液にジイソプロピルエチルア ミン （０.９２ｍ１，５.３２ｍｍｏｌ）を添加した。３４時間後、反応混合物を濃縮 し、ＣＨ2Ｃｌ2（７０ｍｌ）で希釈し、５％ＮａＨＣＯ3（２ｘ１５ｍｌ）、次 いでブライン（１５ｍｌ）で洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ ４）し、濃縮し、次い で、シリカゲルクロマトグラフィー（１；１ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を行って 標記化合物（０.５ｇ，７９％）を無色油状物質として得た。ＭＳ（ＥＳ） ｍ ／ｅ２９９.２（Ｍ＋Ｈ）+。 ｄ）（±）−３−［（グリシル）アミノ］−４−ペンタン酸エチルトリフルオロ 酢酸塩 室温においてＴＦＡ（５ｍｌ）およびＣＨ2Ｃｌ2（１５ｍｌ）からなる溶液を 、（±）−３−［［Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グリシル］アミノ］− ４−ペンタン酸エチル（０.５ｇ，１.６８ｍｍｏｌ）に一度に添加した。３０分 後、溶液をロータリーエバポレーターで濃縮し、残渣をトルエンから再濃縮して （残存ＴＦＡを除去するため）標記化合物（０.５５ｇ，１０６％）をうす黄色 シロップとして得た。 ｅ）（±）−３−［［［４−（４−アザベンゾイミダゾール−２−イル）ブタノ イル］グリシル］アミノ］−４−ペンチン酸エチル 室温の無水ＣＨ3ＣＮ（１５ｍ１）中の（±）−３−［（グリシル）アミノ］ −４−ペンタン酸エチルトリフルオロ酢酸塩（０.５５ｇ，１.７６ｍｍｏｌ）、 （４−アザベンゾイミダゾール−２−イル）酪酸（０.３２ｇ，１.５５ｍｍｏｌ ）、ＨＯＢｔ・Ｈ2Ｏ（０.３１ｇ，２.３３ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（０.４５ｇ ，２.３３ｍｍｏｌ）からなる撹拌されている溶液に、ジイソプロピルエチルア ミン（０.９４ｍｌ，５.４３ｍｍｏｌ）を添加した。６４時間後、反応物を濃縮 し、ＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍｌ）で希釈して、５％ＮａＨＣＯ3（２ｘ２５ｍｌ） 、次いでブライン（２５ｍｌ）で洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮し、次 いでシリカゲルクロマトグラフィー（７％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）を行って標記 化合物（０.１１ｇ，１８％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３８ ６.４（Ｍ＋Ｈ）＋。 ｆ）（±）−３−［［［４−（４−アザベンゾイミダゾール−２−イル）ブタノ イル］グリシル］アミノ］−４−ペンチン酸 ＴＨＦ（５ｍｌ）、Ｈ2Ｏ（５ｍｌ）およびＣＨ3ＣＮ（１ｍｌ）中の（±）− ３−［［［４−（４−アザベンゾイミダゾール−２−イル）ブタノイル］グリシ ル］アミノ］−４−ペンチン酸エチル（０.１１ｇ，０.２８５ｍｍｏｌ）からな る混合物に、１.０Ｎ ＬｉＯＨ（０.７１ｍｌ，０.７１ｍｍｏｌ）を滴下した。 ２時間後、反応混合物をロータリーエバポレーターで濃縮して少量とし、氷浴で 冷却し、次いで、１.０Ｎ ＡｃＯＨ（０.７０ｍｌ）で中和した。溶液を凍結乾 燥して粗生成物（０.１ｇ，１００％）を白色粉末として得た。ＯＤＳクロマト グラフィー（１０％ ＣＨ3ＣＮ／０.１％ ＴＦＡ含有Ｈ2Ｏ）により標記化合物 を白色粉末として得た。ＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｅ ３５８.４（Ｍ＋Ｈ）+。 実施例３７ （Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−［［［（４−アザ−５−メチルベ ンゾイミダゾール−２−イル）メチル］メチルアミン］カルボニル］−３−オキ ソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸の調製 ａ）Ｄ−マレート−Ｏ−トリフルオロメタンスルホン酸ジメチル 乾ＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍｌ）中のＤ−リンゴ酸ジメチル（１２.９６ｇ，８０ｍ ｍｏｌ）およびピリジン（６.８ｍｌ，８４ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン下、 ０℃において、炎乾燥したフラスコ中の乾ＣＨ2Ｃｌ2（４０ｍｌ）中の無水トリ フルオロメタンスルホン酸（１４.２ｍｌ，８４ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。 得られた黄橙色混合物を０℃において３０分撹拌し、次いで、室温で４時間撹拌 した。Ｈ2Ｏ（５０ｍ１）を添加することにより反応を不活性化し、層分離させ た有機層をＨ2Ｏ（３回）、次いでブラインで洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ4）し、 濃色を行って標記化合物（２２.４５ｇ，９５％）をわずかに灰色がかった白色 の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｅ ２９５（Ｍ＋Ｈ）+。 ｂ）Ｎ−（２−シアノフェニル）−Ｄ−アスパラギン酸ジメチル ＣＨＣｌ3（４０ｍｌ）中のＤ−マレート−Ｏ−トリフルオロメタンスルホン 酸ジメチル（２２.４ｇ，７６.２ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン下、０℃におい て、炎乾燥したフラスコ中のＣＨＣｌ3（５０ｍｌ）およびヘキサン（５０ｍｌ ）中の２−アミノベンゾニトリル（９.０ｇ，７６.２ｍｍｏｌ）および２，６− ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジンの溶液に添加した。得られた混合物を０℃で３０ 分撹拌し、次いで、室温で３日間撹拌した。溶媒を減圧除去し、残渣をＥｔＯＡ ｃ中に取り、５％ ＨＣｌ（１０回）、次いでブラインで洗浄した。乾燥（Ｍｇ ＳＯ4）し、濃縮し、次いで、シリカゲルクロマトグラフィー（１２％ＥｔＯＡ ｃ／ヘキサン）を行って標記化合物（１２.３ｇ，６２％）を透明油状物質とし て得た。ＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｅ ２６３.３（Ｍ＋Ｈ）+。 ｃ）（Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−オキソ−１Ｈ−１，４−ベン ゾジアゼピン−２−酢酸メチル ＣＨ3ＯＨ（２００ｍｌ）中のＮ−（２−シアノフェニル）−Ｄ−アスパラギ ン酸ジメチル（１２ｇ，４５.７ｍｍｏｌ）、Ｅｔ3Ｎ（７.６４ｍｌ，５４.８４ ｍｍｏｌ）およびラネーニッケル（４６ｇ、湿、前以てＣＨ3ＯＨで洗浄）から なる混合物を、Ｈ2下（バルーン）、室温において２日間撹拌した。濾過により 触媒を除去し、ＣＨ3ＯＨで洗浄した（３回）。濃縮し、シリカゲルフラッシュ クロマトグラフィー（０〜５％ ＣＨ3ＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）を行って標記化合物（ ７.９３ｇ，７４％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｅ ２３５.３ （Ｍ＋Ｈ）+。 ｄ）（Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−ブロモ−３−オキソ−１Ｈ− １，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル ＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍｌ）中の（Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−オ キソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル（２.５ｇ，１０.７ｍ ｍｏｌ）の溶液に三臭化テトラブチルアンモニウム（５.１６ｇ，１０.７ｍｍｏ ｌ）を少しずつ添加し、混合物を室温で２日間撹拌した。次いで、Ｈ2Ｏ（３０ ｍｌ）を添加し、有機層を分離し、Ｈ2Ｏ、次いでブラィンで洗浄した。乾燥（ ＭｇＳＯ4）、濃縮、次いでシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０〜５ ％ＣＨ3ＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）を行って標記化合物（１.９９ｇ，６０％）を白色固 体として得た。ＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｅ ３１３.０（Ｍ＋Ｈ）+。 ｅ）（Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−［［［（４−アザ−５−メチ ルベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］メチルアミン］カルボニル］−３− オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル ＮＭＰ（２２ｍｌ）中の（Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−ブロモ −３−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル（６２４ｍｇ ，２ｍｍｏｌ）、２−（アミノメチル）−４−アザ−５−メチルベンゾイミダゾ ール二塩酸（６９５ｍｇ，２.８ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１.８ｍｌ，１０ｍｍｏ ｌ）および（Ｐｈ3Ｐ）2ＰｄＣｌ2（１２６ｍｇ，０.１８ｍｍｏｌ）を含有する 混合物を、Ｃ０バルーンにて４８時間１１０℃に加熱した。溶媒をロータリーエ バポレーター（高真空）で除去し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフ ィー（０.５〜５％ ＣＨ3ＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）により精製して標記化合物（１７ ０ｍｇ，１９.５％）をうす黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｅ ４３７ .５（Ｍ＋Ｈ）+。 ｆ）（Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−［［［（４−アザ−５−メチ ルベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］メチルアミン］カルボニル］−３− オキソ−１Ｈ−１，４-ベンゾジアゼピン−２−酢酸 室温のＣＨ3ＯＨ（５ｍｌ）およびＴＨＦ（５ｍｌ）中の（Ｓ）−２，３，４ ，５−テトラヒドロ−７−［［［（４−アザ−５−メチルベンゾイミダゾール− ２−イル）メチル］メチルアミン］カルボニル］−３−オキソ−１Ｈ−１，４− ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル（１７０ｍｇ，０.３９ｍｍｏｌ）からなる 混合物に、１.０Ｎ ＬｉＯＨ（０.６ｍｌ，０.６ｍｍｏｌ）を滴下した。得られ た混合物を２０時間撹拌し、次いで、濃縮した。残渣をＨ2Ｏ中に溶解し、３０ ％ＴＦＡで酸性にし、ＯＤＳクロマトグラフィー（５％ＣＨ3ＣＮ／０.１％ＴＦ Ａ含有Ｈ2Ｏ）により精製した。濃縮し、凍結乾燥して標記化合物をわずかに灰 色がかった白色の粉末として得た。[α]25 n−７４.５゜（ｃ＝１，ＣＨ3ＯＨ） ；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４２３.２（Ｍ＋Ｈ）+。元素分析 Ｃ21Ｈ22Ｎ6Ｏ4・２Ｔ ＦＡ・１.７５Ｈ2Ｏとして、計算値：Ｃ，４４.０３；Ｈ，４.０６；Ｎ，１２. ３２、実測値：Ｃ，４４.３３；Ｈ，４.０４； Ｎ，１２.２８。 実施例３８ （Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロフラン−７−［［［べンゾイミダゾール −２−イル）メチル］アミノ］カルボニル］−３−オキソ−１Ｈ−１，４−ベン ゾジアゼピン−２−酢酸の調製 ａ）（Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−ヨード−３−オキソ−１Ｈ− １，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル ピリジン−ＩＣｌ複合体：一塩化ヨウ素（１００ｍｌ、ＣＨ2Ｃ１2中１Ｍ溶液 ）を、アルゴン下、５℃において、乾ＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍｌ）中のピリジン（８ .５ｍｌ，１０５ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくりと添加して温度が１０ないし１５ ℃の間に維持されるようにした。混合物を５ないし１０℃において２０分撹拌し 、次いで、ヘキサン（５０ｍｌ）を添加し、混合物を冷浴でさらに３０分撹拌し た。吸引濾過により固体を集め、ヘキサン、次いで石油エーテルで洗浄し、乾燥 して試薬を黄色結晶固体として得た（２２.５ｇ）。 ＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍｌ）およびＣＨ3ＯＨ（２０ｍｌ）中の（Ｓ）−２，３， ４，５−テトラヒドロ−３−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢 酸メチル（１.１８ｇ，４.８ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン−ＩＣＩ複合体（１ .２７ｇ，５.２８ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。得られた混合物を室温で４０ 分撹拌し、次いで、１Ｍ ＮａＨＳＯ3（２０ｍｌ）を添加した。固体を吸引濾過 により集め、Ｅｔ2Ｏで洗浄した。乾燥して標記化合物（１.７２ｇ，定量的）を わずかに灰色がかった白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｅ３６１.２ （Ｍ＋Ｈ）+。 ｂ）（Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロフラン−７−［［［（ベンゾイミダ ゾール−２−イル）メチル］アミノ］カルボニル］−３−オキソ−１Ｈ−１，４ −ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル ＮＭＰ（３０ｍ１）中の（Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−ヨード −３−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル（１.０８ｇ ， ３ｍｍｏｌ）、２−アミノメチルベンゾイミダゾール二塩酸水和物（９２４ｍｇ ，４.２ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（２.６ｍｌ，１５ｍｍｏｌ）および（Ｐｈ3Ｐ）2 ＰｄＣｌ2(２１１ｍｇ，０.３ｍｍｏｌ）を含有する混合物を、ＣＯバルーンに て３時間１１０℃に加熱した。溶媒をロータリーエバポレーター（高真空）で除 去し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(０〜７％ＣＨ3ＯＨ／Ｃ Ｈ2Ｃｌ2)により精製して標記化合物（５３０ｍｇ，４４％）をうす黄色固体と して得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４０８.１（Ｍ＋Ｈ）+。 ｃ）（Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロフラン−７−［［［（ベンゾイミダ ゾール−２−イル）メチル］アミノ］カルボニル］−３−オキソ−１Ｈ−１，４ −ベンゾジアゼピン−２−酢酸 （Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−［［［（４−アザ−５−メチル ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］メチルアミン］カルボニル］−３−オ キソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチルのかわりに（Ｓ）−２ ，３，４，５−テトラヒドロフラン−７−［［［（ベンゾイミダゾール−２−イ ル）メチル］アミノ］カルボニル］−３−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼ ピン−２−酢酸メチルを用いること以外は実施例３７（ｆ）の手順に従つて標記 化合物（６６％）を白色粉末として得た。［α］25 n−１４５.３゜（ｃ＝１，Ｃ Ｈ3ＯＨ）；ＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｅ３９４.２（Ｍ＋Ｈ）+。 元素分析 Ｃ20Ｈ19Ｎ5Ｏ4・２ＴＦＡ・０.１２５Ｈ2Ｏとして、計算値：Ｃ，４ ６.２２；Ｈ，３.４３；Ｎ，１１.２３、実測値：Ｃ，４６.１３；Ｈ，３.７８ ；Ｎ，１１.４９。 実施例３９ （±）−Ｎ−［２−（アミノメチル）−４−［［［（４−アザ−５−メチルベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］メチルアミノ］カルボニル］フェニル］ア スパラギン酸の調製 ａ）（±）−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−［［［（４−アザ−５−メチ ルベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］メチルアミノ］カルボニル−３−オ キソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル 室温の無水ＤＭＦ中の（±）−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−カルボキ シ−３−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル（１９０ｍ ｇ，０.６８ｍｍｏｌ）、２−（アミノメチル）−４−アザ−５−メチルベンゾ イミダゾール二塩酸（１６９ｍｇ．０.６８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ・Ｈ2Ｏ（１０ １ｍｇ，０.７５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０.３９ｍｌ，２.２４ｍｍｏｌ） からなる溶液にＥＤＣ（１３０，ｇ，０.７５ｍｍｏｌ）を添加した。２０時間 後、反応物をロータリーエバポレーター（高真空）で濃縮し、残渣をシリカゲル でクロマトグラフィー（１〜１．６５％ ＣＨ3ＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）して、標記化 合物（２６０ｍｇ，８８％）を白色固として得た。ＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｅ４３７ .５（Ｍ＋Ｈ）+。 ｂ）（±）−Ｎ−［２−（アミノメチル）−４−［［［（４−アザ−５−メチル ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］メチルアミノ］カルボニル］フェニル ］アスパラギン酸 （Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−［［［（４−アザ−５−メチル ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］メチルアミン］カルボニル］−３−オ キソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチルのかわりに（±）−２ ，３，４，５−テトラヒドロ−７−［［［（４−アザ−５−メチルベンゾイミダ ゾール−２−イル）メチル］メチルアミノ］カルボニル−３−オキソ−１Ｈ−１ ，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチルを用いること以外は実施例３７（ｆ） の手順に従って標記化合物（６６％）を白色粉末として得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ ｅ ４４１.２（Ｍ＋Ｈ）+。 元素分析 Ｃ21Ｈ24Ｎ6Ｏ5・２ＴＦＡ・２.２５Ｈ2Ｏとして、 計算値：Ｃ，４２.０８；Ｈ，４.３８；Ｎ，１１.７８、実測値：Ｃ，４２.０１ ；Ｈ，４.１８；Ｎ，１１.５５。 実施例４０ （Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−［［［（４−アザ−５−メチルベ ンゾイミダゾール−２−イル）メチル］アミノ］カルボニル］−３−オキソ−１ Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸の調製 ａ）（Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−［［［（４−アザ−５−メチ ルベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］アミノ］カルボニル］−３−オキソ −１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル ２−アミノメチルベンゾイミダゾール二塩酸水和物のかわりに２−（アミノメ チル）−４−アザ-５−メチルベンゾイミダゾール二塩酸を用いる以外は実施例 ３８（ｂ）の手順に従って標記化合物（６３％）をコハク色固体として得た。 ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４２３（Ｍ＋Ｈ）+。 ｂ）（Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−［［［（４−アザ−５−メチ ルベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］アミノ］カルボニル］−３−オキソ −１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸 （Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−［［［（４−アザ−５−メチル ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］メチルアミン］カルボニル］−３−オ キソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチルのかわりに（Ｓ）−２ ，３，４，５−テトラヒドロ−７−［［［（４−アザ−５−メチルベンゾイミダ ゾール−２−イル）メチル］アミノ］カルボニル］−３−オキソ−１Ｈ−１，４ −ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチルを用いること以外は実施例３７（ｆ）の手 順に従って標記化合物（５０％）を白色粉末として得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４０９.２（Ｍ＋Ｈ）+。 元素分析 Ｃ20Ｈ20Ｎ6Ｏ4・１.７５ＴＦＡ・Ｈ2Ｏとして、計算値：Ｃ，４５. ０９；Ｈ，３.８２；Ｎ，３.４５、実測値：Ｃ，４５.１８；Ｈ，４.１０；Ｎ， １３.５８。 実施例４１ （Ｓ）−２，３，４ ５−テトラヒドロ−７−［［［ベンゾイミダゾール−２− イル）メチル］アミノ］カルボニル］−３−オキソ−４−［２−（ピリド−３− イ）エチル］−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸の調製 ａ）４−フルオロ−３−［［２−（ピリド−３−イル）エチル］アミノ］安息香 酸ｔｅｒｔ−ブチル ４−フルオロ−３−メチル安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（３.８３ｇ，１８.２２ ｍｍｏｌｅ）、ＮＢＳ（３.５７ｇ，２０.２４ｍｍｏｌｅ）、過酸化ベンゾイル （０.２２ｇ，０.９１ｍｍｏｌｅ）およびＣＣｌ4（９０ｍｌ）からなる混合物 を加熱還流した。１６時間後、反応物を氷水で冷却し、濾過し、濾液を濃縮した 。残渣をシリカゲルの短いパッドに通して（２０％ＥｔＯＡC／ヘキサン）出発 物質を除去し、濾液を濃縮した。残渣をＴＨＦ（９０ｍｌ）に溶解し、３−（２ −アミノエチル）ピリジン（６.９７ｇ，５７ｍｍｏｌ）を素早く添加した。添 加によりおだやかな発熱が見られた。反応物を一晩撹拌し、次いで、濃縮した。 残渣をＥｔ2Ｏ（１００ｍｌ）で希釈し、１.０Ｎ ＮａＯＨ（３０ｍｌ）、Ｈ2Ｏ （３０ｍｌ）、次いでブライン（３０ｍｌ）で順次洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、濃縮し、次いでシリカゲルクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ2 Ｃｌ2）を行って標記化合物（２.５８ｇ，５９％）を黄色油状物質として得た。 ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３３１（Ｍ＋Ｈ）+。 ｂ）（Ｓ）−４−フルオロ−３−［２−アザ−４−（ベンジルオキシカルボニル ）アミノ−３，６−ジオキソ−６−メトキシ−２−［２−（ピリド−３−イル） エチル］ヘキシル］安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル 室温のＤＭＦ（１０ｍｌ）中の４−フルオロ−３−［［２−（ピリド−３−イ ル）エチル］アミノ］安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（２.７ｇ，８.１８ｍｍｏ１） 、Ｎ−Ｃｂｚ−Ｌ−アスパラギン酸β−メチルエステル （J.Am.Che.Soc.1957,79,5697；２.５３ｇ，９ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ・Ｈ2 Ｏ（１.２ｇ，９ｍｍｏｌ）からなる溶液にＤＣＣ（１.８６ｇ，９ｍｍｏｌ）を 添加した。２４時間後、混合物をＥｔ2Ｏ（２５ｍｌ）で希釈し、濾過した。濾 液を濃縮乾固し、残渣をＥｔ2Ｏ（５０ｍｌ）で希釈し、Ｈ2Ｏ（２ｘ１０ｍｌ） 次いでブライン（１０ｍ１）で洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮し、次い でシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2）を行って標記化合物（２.４ｇ ，４９％）を無色油状物質として得た。ＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｅ ５９４（Ｍ＋Ｈ）+。 ｃ）（Ｓ）−４−フルオロ−３−［４−アミノ−２−アザ−３，６−ジオキソ− ６−メトキシ−２−［２−（ピリド−３−イル）エチル］ヘキシル］安息香酸ｔ ｅｒｔ−ブチル （Ｓ）−４−フルオロ−３−［２−アザ−４−（ベンジルオキシカルボニル） アミノ−３，６−ジオキソ−６−メトキシ−２−［２−（ピリド−３−イル）エ チル］ヘキシル］安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（２.４ｇ，４ｍｍｏｌ）、１０％ Ｐｄ／Ｃ（１８４ｍｇ，０.１７ｍｍｏｌｅ）およびＭｅＯＨ（１７ｍｌ）から なる混合物を、Ｈ2下（５０ｐｓｉ）、室温において震盪した。１.５時間後、反 応物を celiteRで濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１：１Ｅ ｔＯＡｃ／ＣＨＣｌ3中１０％ＭｅＯＨ）を行って標記化合物（１.１ｇ，５９％ ）を無色油状物質として得た。ＭＳ（ＥＳ）４６０（Ｍ＋Ｈ）+。 ｄ）（Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−（ａｔｅｒｔ−ブトキシカル ボニル）−４−［２−（ピリド−３−イル）エチル］−３−オキソ−１Ｈ−１， ４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル 無水ＤＭＳＯ（５.７ｍｌ）中の（Ｓ）−４−フルオロ−３−［４−アミノ− ２−アザ−３，６−ジオキソ−６−メトキシ−２−［２−（ピリド−３−イル） エチル］ヘキシル］安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（０.６４ｇ，１.３９ｍｍｏｌ） の溶液を、アルゴン下で、１２０〜１２５℃にセットしたオイルバスで加熱した 。 １７.５時間後、反応物を氷水で冷却し、Ｈ2Ｏ（１２ｍｌ）で希釈した。混合物 をＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍｌ）で抽出し、一緒にしたＥｔＯＡｃ層をＨ2Ｏ（１ ０ｍｌ）、次いでブライン（１０ｍｌ）で洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃 縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（９：１ ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ）を行っ て標記化合物（０.１５ｇ，３３％）をほとんど無色の固体として得た。 ＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｅ ４４０（Ｍ＋Ｈ）+。 ｅ）（Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−カルボキシ−４−［２−（ピ リド−３−イル）エチル］−３−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２ −酢酸メチル 無水ＣＨ2Ｃｌ2（５ｍｌ）中の（Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−７− （ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［２−（ピリド−３−イル）エチル］ −３−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル（０.１８ｇ ，４.２１ｍｍｏｌ）の溶液に４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（０.５ｍｌ）を添加し 、反応物を室温で一晩撹拌した。減圧濃縮し、次いで、トルエン（１０ｍｌ）か ら３回再濃縮して標記化合物（０.１２ｇ，６５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ） ｍ ／ｅ３８４（Ｍ＋Ｈ）+。 ｆ）（Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−［［［（ベンゾイミダゾール −２−イル）メチル］アミノ］カルボニル］−３−オキソ−４−［２−（ピリド −３−イル）エチル］−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル （ Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−カルボキシ−４−［２−（ピリド− ３−イル）エチル］−３−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸 メチル（０.１２ｇ，０.２６ｍｍｏｌ）および塩化チオニル（１５ｍｌ）の混合 物を１時間還流した。得られたオレンジ色溶液を濃縮乾固して黄橙色泡状物質を 得た。これをＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍｌ）に溶解し、アルゴン下、０℃において、Ｃ Ｈ2Ｃｌ2（１５ｍｌ）中の２−アミノメチルベンゾイミダゾール二塩酸水和物（ ０.０５８ｇ，０.２６ｍｍｏｌ）、ピリジン（０.７２ｇ，９.１ｍｍｏｌ）およ びトリエチルアミン（０.５５ｇ，５.４６ｍｍｏｌ）を含有する溶液に滴下した 。次いで、反応混合物をアルゴン下、室温で撹拌し、２５.５時間後、ＣＨ2Ｃｌ2 （２００ｍｌ）および５％ＮａＨＣＯ3（５０ｍｌ）を反応混合物に添加してう す黄色沈殿を生じさせ、これを濾別して風乾して標記化合物（０.０３０ｇ，収 率２２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ５１３（Ｍ＋Ｈ）+。 ｇ） （Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−［［［（ベンゾイミダゾー ル−２−イル）メチル］アミノ］カルボニル］−３−オキソ−４−［２−（ピリ ド−３−ィル）エチル］−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸 ＴＨＦ（４ｍｌ）およびＨ2Ｏ（５ｍｌ）中の（Ｓ）−２，３，４，５−テト ラヒドロ−７−［［［（ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］アミノ］カル ボニル］−３−オキソ−４−［２−（ピリド−３−イル）エチル］−１Ｈ− １，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル（０.０３０ｇ，０.０５９ｍｍｏｌ ）からなる混合物に１.０Ｎ ＬｉＯＨ（０.５７ｍｌ，０.５７ｍｍｏｌ）を添加 した。得られたうす黄褐色溶液を凍結乾燥して粗生成物を黄色味を帯びた粉末と して得た。調製用ＨＰＬＣ（ＰＲＰ−１Rカラム、ステップグラジエント、１０ 〜２０％ＣＨ3ＣＮ／０.１％ＴＦＡ含有Ｈ２Ｏ）により標記化合物（０.０１０ ｇ，収率３４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｅ ４９９（Ｍ＋Ｈ）+。 元素分析 Ｃ27Ｈ26Ｎ6Ｏ4・３Ｃ2ＨＦ3Ｏ2・３ＨＣｌ・３Ｈ2Ｏとして、計算値 ：Ｃ，３７.４１；Ｈ，３.４１；Ｎ，７.５２、実測値：Ｃ，３７.６；Ｈ，３. ５２；Ｎ，７.５２。 実施例４２ （Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロフラン−７−［［［（ベンゾイミダゾー ル−２−イル）メチル］メチルアミノ］カルボニル −４−メチル−３−オキソ −１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸エチルの調製 ａ）（Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−［［［（ベンゾイミダゾール −２−イル）メチル］メチルアミノ］カルボニル］−４−メチル−３−オキソー １Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸エチル ＥｔＯＨ（２００ｍ１）中にＨＣｌガスを１０分間吹き込み、次いで、（Ｓ） −２，３，４，５−テトラヒドロ−７−［［［（ベンゾイミダゾール−２−イル ）メチル］メチルアミノ］カルボニル］−４−メチル−３−オキソ−１Ｈ−１， ４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸（２.００ｇ，４.５ｍｍｏ１）を添加した。反 応物を室温で２４時間撹拌し、次いで、ロータリーエバポレーターで濃縮乾固し た。残渣をトルエンから２回再濃縮して残存ＥｔＯＨを除去し、次いで、シリカ ゲルでクロマトグラフィー（グラジエント：７％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2（１Ｌ） 、次いで、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）した。得られた残渣をＥｔＯＨに溶解 し、Ｅｔ2Ｏを添加して固体を沈殿させた。沈殿を集め、Ｅｔ2Ｏで洗浄して標記 化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｅ４５０.２（Ｍ＋Ｈ）+。元 素分析 Ｃ24Ｈ27Ｎ5Ｏ4・１.５Ｈ2Ｏとして、計算 値：Ｃ，６０.４９；Ｈ，６.３５；Ｎ，１４.７、実測値：Ｃ，６０.４１；Ｈ， ６.２７；Ｎ，１４.３８。 実施例４３ ４−［［［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）プロピル］アミノ］カ ルボニル］ピペリジン−１−酢酸の調製 ａ）２−［３−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノプロピル］ベンジミ ダゾール ＴＨＦ（２５ｍｌ）中のクロロギ酸イソブチル（１０.２ｍ１，７９ｍｍｏｌ ）の溶液を、アルゴン下、０℃において、ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の４−（ｔｅｒ ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ酪酸（0rganic Synthesis 1984,63,160；１３ ５ｇ，０.０６６ｍｏｌｅ）およびトリエチルアミン（１１ｍｌ，８０ｍｍｏｌ ）の溶液に添加した。０.５時間後、ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の１，２−フェニレ ンジアミン（７ｇ，６４.８ｍｍｏｌｅ）の溶液を低下し、白色懸濁液を得た。 反応物を１８時間撹拌し、次いで、濾過し、濾液を濃縮して半固体を得た。これ をＡｃＯＨ（１００ｍｌ）に溶解し、溶液を７０℃で１８時間加熱した。反応混 合物を濃縮し、残渣をトルエンから数回再濃縮した。シリカゲルフラッシュクロ マトグラフィーにより標記化合物（６.０ｇ，３３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ ／ｅ ２７６［Ｍ＋Ｈ］+。 ｂ）２−（３−アミノプロピル）ベンゾイミダゾール二塩酸 ジオキサン（２０ｍｌ）中の２−［３−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル） アミノプロピル］ベンジミダゾール（１.２ｇ，４.３ｍｍｏｌ）および４ＭＨＣ ｌの溶液を室温で１８時間撹拌した。得られた白色懸濁液を濾過して標記化合物 （１.０７ｇ，９７％）を得た。 ｃ）４−［［［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）プロピル］アミノ ］カルボニル］ピペリジン−１−酢酸エチル 塩化チオニル（１０ｍ１）中の４−カルボキシピペリジン−１−酢酸エチル塩 酸塩（YellinのSB 223913 CIP）（０.７６ｇ，３ｍｍｏｌ）の混合物を１５分加 熱還流し、次いで、濃縮乾固した。トルエンから数回蒸発を行った後、ＤＭＦ（ ２５ｍｌ）中の２−（３−アミノプロピル）ベンゾイミダゾール二塩酸（０．７ ７ｇ，３ｍｍｏ１）およびＤＩＥＡ（３ｍ１）に残渣を溶解した。１８時間後、 反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）および５％ＮａＨＣＯ3（１００ｍｌ）間 に分配し、次いで、ＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍｌ）で抽出した。一緒にした有機抽 出物をＨ2Ｏ、次いでＮａＣｌ飽和溶液で洗浄し、その後、ＭｇＳＯ4で乾燥した 。濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（６％ ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃ ｌ2）を行って標記化合物（４０ｍｇ，３％）を得た。 ｄ）４−［［［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）プロピル］アミノ ］カルボニル］ピペリジン−１−酢酸 室温においてＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中の４−［［［３−（１Ｈ−ベンゾイミダ ゾール−２−イル）プロピル］アミノ］カルボニル］ピペリジン−１−酢酸エチ ル（４０ｍｇ，０.１ｍｍｏｌ）の撹拌されている溶液に１Ｎ ＮａＯＨ溶液（０ .４ｍｌ，０.４ｍｍｏｌ）を添加した。１８時間後、混合物をＡｃＯＨ（１ｍｌ ）で中和し、濃縮してＭｅＯＨを除去した。水溶液をＸＡＤ−２カラムに負荷し 、Ｈ2Ｏ（５００ｍｌ）、次いで２０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏで溶離した。生成物含 有フラクションをプールし、凍結乾燥して標記化合物（９ｍｇ，２５％）を得た 。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）ｍ／ｅ３４５.２［Ｍ＋Ｈ］+。 元素分析 Ｃ18Ｈ24Ｎ4Ｏ3・０.７５Ｈ2Ｏとして、計算値：Ｃ，６０.４０；Ｈ ，７.１８；Ｎ，１５.６５、実測値:Ｃ，６０.４８；Ｈ，７.１６；Ｎ，１５.４ ０。 実施例４４ ４−［［［３−（ベンゾイミダゾール−２−イル）プロピル］アミノ］カルボニ ル］フェニル酢酸の調製 ａ）４−［［［３−（ベンゾイミダゾール−２−イル）プロピル］アミノ］カル ボニル］フェニル酢酸エチル ＤＭＦ（１５ｍｌ）中の２−（４カルボキシフェニル）酢酸エチル（Yellinの SB 223913 CIP）（０.５ｇ，２.４ｍｍｏｌ）、２−（３−アミノプロピル）ベ ンゾイミダゾール二塩酸（０.７ｇ，２.８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ−Ｈ2Ｏ（０.３ ６ｇ，２.６ｍｍｏｌ)、ＥＤＣ（０.５g，２.６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１. ５ｍｌ，８.８ｍｍｏｌ）からなる混合物を短時間暖め、次いで、室温で１８時 間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍ１）および５％ＮａＨＣＯ3（１ ００ｍｌ）間に分配し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍｌ）で抽出した。一緒にした有 機抽出物をＨ2Ｏ，次いでＮａＣｌ飽和溶液で洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ4で乾燥 した。蒸発により得た残渣固体をＥｔ2Ｏで粉砕して標記化合物（０.５６ｇ，６ ６％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ） ｍ／ｅ ３６６.０［Ｍ＋Ｈ］+。 元素分析 Ｃ21Ｈ23Ｎ3Ｏ3・０.２５Ｈ2Ｏとして、計算値：Ｃ，６８.１８；Ｈ ，６.４０；Ｎ，１１.３６、実測値：Ｃ，６８.１６；Ｈ，６.２６；Ｎ，１１. ３６。 ｂ）４−［［［３−（ベンゾイミダゾール−２−イル）プロピル］アミノ］カル ボニル］フェニル酢酸 室温においてＭｅＯＨ（１５ｍｌ）中の４−［［［３−（ベンゾイミダゾール −２−イル）プロピル］アミノ］カルボニル］フェニル酢酸エチル（０.３８ｇ ，１ｍｍｏｌ）の溶液に１Ｎ ＮａＯＨ溶液（６ｍｌ，６ｍｍｏｌ）を添加した 。４時間後、混合物をＡｃＯＨ（６ｍｌ）で中和し、生じた固体を濾過して標記 化合物（７７ｍｇ，２２％）を得た。融点１０８〜１１０℃。ＭＳ（ＥＳ） ｍ ／ｅ３４５.２［Ｍ＋Ｈ］+。元素分析 Ｃ19Ｈ19Ｎ3Ｏ3・０.６Ｈ2Ｏとして、計 算値：Ｃ，６５.５４；Ｈ，５.８５；Ｎ，１２.０７、実測値:Ｃ，６５.６３； Ｈ，５.６５；Ｎ，１１.９５。 実施例４５ （Ｓ）−２，３，４ ５−テトラヒドロ−４−メチル−３−オキソ−７−［［［ （５−トリフルオロメチルベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］メチルアミ ノ］カルボニル］−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸の調製 ａ）３，４−ジアミノベンゾトリフルオリド ４−アミノ−３−ニトロベンゾトリフルオリド（３.７０７０ｇ，１７.９８ｍ ｍｏｌ）をＭｅＯＨに溶解し、触媒量の１０％Ｐｄ／Ｃを添加した。反応物にＨ2 を吹き込み、Ｈ2下(バルーン)、室温で撹拌した。２４時間後、反応物をceliteR のベッドで濾過し、濾液を減圧蒸発して標記化台物（３.８７８ｇ，９８％）を 得た。その物質を特徴づけせずに使用した。 ｂ）２−［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ−メチル］アミノメチル−５ −トリフルオロメチルベンゾイミダゾール Ｃｂｚ−サルコシン（３.８８５０ｇ，１７.１３ｍｍｏｌ）を乾ＴＨＦに溶解 し、クロロギ酸イソブチル（２.５ｍｌ，１９.２７ｍｍｏｌ）を添加し、次いで 、トリエチルアミン（５.０ｍｌ，３５.９５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３０ 分間、混合物無水物を形成させ、次いで、乾ＴＨＦ中の３，４−ジアミノベンゾ トリフルオリド（３.０８１８ｇ，７.５３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。室温で ２０時間後、反応物を減圧蒸発した。残渣をＥｔＯＡｃおよび１.０Ｎ ＮａＨＣ Ｏ3間に分配し、層分離させた。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、一緒にした有機層 を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、減圧蒸発した。残渣をトルエンから再濃縮し 、次いで、氷酢酸（１２５ｍｌ）に溶解した。溶液を１１０℃で２４時間加熱し 、次いで、ＡｃＯＨを減圧蒸発させた。残渣をトルエンから再濃縮し、次いで、 シリカゲルに吸着させ、乾シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーカラムに負 荷した。カラムを１：１ ＣＨＣｌ3／Ｅｔ2Ｏで溶離して標記化合物（２.９３９ ７ｇ，４７.２％）を得た。ＴＬＣ Ｒｆ（１：１ ＣＨ2Ｃｌ2／Ｅｔ2Ｏ）０.５ ７;ＭＳ（Ｓ＋Ｈ） ｍ／ｅ３６４.２（Ｍ＋Ｈ）+;IＨ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3）δ８.０〜７.２（ｍ，９Ｈ），５.０５（ｓ，２Ｈ），４.８４（ｓ ，２Ｈ），３.０７（ｓ，３Ｈ）。 ｃ）２−（メチルアミノメチル）−５−トリフルオロメチルベンゾイミダゾール ２−［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ−メチル］アミノメチル−５− トリフルオロメチルベンゾイミダゾール（２.９３９７ｇ，８.０９ｍｍｏｌ）を ＭｅＯＨに溶解し、触媒量の１０％Ｐｄ／Ｃを添加した。反応物にＨ2を吹き込 み、次いで、Ｈ2下、室温で撹拌した。５時間後、反応混合物をCeliteRのベッド で濾過し、濾液を減圧蒸発して黄土色油状物質を得た。４００ＭＨｚ ＮＭＲに よる分析により、Ｃｂｚ保護基がまだ残っていたので、残渣を再度反応条件に供 した。１８時間後、触媒をCeliteRのベッドにより濾過に供し、濾液を減圧蒸発 させて標記化合物を得た（１.７８０９ｇ，９６％）。1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨ ｚ，ＣＤＣｌ3）δ７.７６〜７.３２（ｍ，４Ｈ），４.３２（ｓ，２Ｈ），２. ５９（ｓ，３Ｈ）。 ｄ）（Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−４−メチル−３−オキソ−７−［ ［［（５−トリフルオロメチルベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］メチル アミノ］カルボニル］−１Ｈ−１，４-ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル （Ｓ）−７−カルボキシ−４−メチル−３−オキソ−２，３，４，５−テトラ ヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル（１７９.２ｍｇ， ０.６１ｍｍｏｌ）を１００ｍ１丸底フラスコ中に計り取り、ＣＨ3ＣＮ（１０ｍ ｌ）を添加し、次いで、ＨＯＢｔ−Ｈ2Ｏ（９７.９ｍｇ，０.７２ｍｍｏ１）お よびＥＤＣ（１４９.３ｍｇ，０.７８ｍｍｏｌ）を添加した。すべての固体が溶 解した後、ジイソプロピルエチルアミン（０.２５ｍl，１.４４ｍｍｏｌ）を含 有するＣＨ3ＣＮ中の２−（メチルアミノメチル）−５−トリフルオロメチルベ ンゾイミダゾール（１８６.１ｍｇ，０.８１ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２４ 時間後、反応物を減圧蒸発し、残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー(３％Ｍ ｅＯＨ／ＣＨＣｌ3）して標記化合物（３０.１ｍｇ，１００％）を得た。ＴＬＣ Ｒｆ（5％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3）０.２１；1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ,ＣＤＣ ｌ3）δ７.８３〜７.１６（ｍ，７Ｈ），５.３７（ｄ，１Ｈ），５.０５〜４.７ ０（ｍ，３Ｈ），２.９６（ｍ，３Ｈ），３.７２（ｓ，３Ｈ），３.１６（ｓ， ２Ｈ），２.１１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｅ ５０４.０（Ｍ＋Ｈ）+ 。 ｅ）（Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−４−メチル−３−オキソ−７−［ ［［（５−トリフルオロメチルベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］メチル アミノ］カルボニル］−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸 （Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−４−メチル−３−オキソ−７−[[[( ５ −トリフルオロメチルベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］メチルアミノ］ カルボニル］−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル（３０８.１ ｍｇ，０.６１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍｌ）に溶解した。Ｈ2Ｏ（５ｍｌ）を 添加し、次いで、１.０Ｎ ＮａＯＨ（２.０ｍ１，２.０ｍｍｏｌ）を添加した。 室温で２４時間後、反応物を１.０ＮＨＣｌ（２.０ｍｌ）で中和した。乳白色混 合物を室温で１５分撹拌し、次いで、Ｈ2Ｏで希釈し、沈殿を焼結ガラス漏斗上 に集めた。白色粉末を減圧デシケーター中で一晩乾燥して標記化合物（２６８. ０ｍｇ，９０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｅ ４９０.２（Ｍ＋Ｈ）+。元素 分析 Ｃ23Ｈ22Ｎ5Ｏ4Ｆ3・２.２５Ｈ2Ｏ・０.２５ＨＣｌとして、計算値:Ｃ， ５１.２４；Ｈ，５.００；Ｎ，１２.０９、実測値：Ｃ，５１.４４；Ｈ，４.９ ６Ｎ，１２.４５。 実施例４６ （Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−［［［（４ ７−ジメトキシベン ゾイミダゾール−２−イル）メチル］メチルアミノ］カルボニル］−４−メチル −３−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸の調製 ａ）２−［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ−メチル］アミノメチル−４ ，７−ジメトキシベンゾイミダゾール ３，４−ジアミノベンゾトリフルオリドのかわりに１，２−ジアミノ−３，６ −ジメトキシベンゼンを用いる以外は実施例４５（ｂ）の手順に従って標記化合 物を得た。ＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｅ３５６.２（Ｍ＋Ｈ）+；1Ｈ ＮＭＲ（２５０Ｍ Ｈｚ，ＣＤＣｌ3）δ７.３４（ｓ，５Ｈ），６.５４（ｄ，２Ｈ），５.１８（ｓ ，２Ｈ），４.６５（ｓ，２Ｈ），３.９５（ｓ，３Ｈ），３.８６（ｓ，３Ｈ） ，３.０３（ｓ，３Ｈ）。 ｂ）４，７−ジメチトキシ−２−（メチルアミノメチル）ベンゾイミダゾール ２−［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ−メチル］アミノメチル−４， ７−ジメトキシベンゾイミダゾール（１８６.５ｍｇ，０.５３ｍｍｏｌ）をＭｅ ＯＨに溶解し、反応物にＨ2を吹き込み、Ｈ2下（バルーン）、室温で撹拌し た。２０時間後、反応物をceliteRのベッドで濾過し、濾液を減圧蒸発して標記 化合物（９６.９ｍｇ，８３％）を得た。 ｃ）（Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−［［［（４,７−ジメトキシ ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］メチルアミノ］カルボニル］−４−メ チル−３−オキソ−１Ｈ−１，４-ベンゾジアゼピン−２-酢酸メチル （Ｓ）−７−カルボキシ−４−メチル−３−オキソ−２，３，４，５−テトラ ヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル（１１２.３ｍｇ， ０.３８ｍｍｏｌ）を１００ｍｌ丸底フラスコ中に計り取り、ＣＨ3ＣＮを添加し 、次いで、ＨＯＢｔ−Ｈ2Ｏ（６２.３ｍｇ，０.４６ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（ １２０.０ｍg，０.６３ｍｍｏｌ）を添加した。すべての固体が溶解した後、ジ イソプロピルエチルアミン（０.１ｍｌ，０.５７ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、 ジイソプロピルエチルアミン（０.１ｍｌ，０.５７ｍｍｏｌ）を含有するＣＨ3 ＣＮ中の４，７−ジメチトキシ−２−（メチルアミノメチル）ベンゾイミダゾー ル（９６.８ｍｇ，０.４４ｍｍｏｌ)の懸濁液を添加した。室温で２.５時間後、 反応物を減圧蒸発した。残渣をトルエンとともに蒸発させ、次いでシリカゲルで クロマトグラフィー（ＣＨＣｌ3、次いで、５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3）して標記 化合物（１５２.０ｍｇ，８０.０％）を得た。ＴＬＣ Ｒｆ（５％ＭｅＯＨ／Ｃ ＨＣｌ3）０.３５；ＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｅ ４９６.２（Ｍ＋Ｈ）+;1ＨＮＭＲ（ ２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７.２５（ｍ，２Ｈ），６.５６（ｓ,２Ｈ），５. ３６（ｄ，１Ｈ），３.９１（ｓ，６Ｈ），３.７０（ｓ，３Ｈ），３.０８（ｓ ，３Ｈ）。 ｄ）（Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−［［［（４，７−ジメトキシ ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］メチルアミノ］カルボニル］−４−メ チル-３-オキソ−１Ｈ−１，４-ベンゾジアゼピン−２−酢酸 実施例４５（ｅ）の手順に従って、（Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ− ７−［［［（４，７−ジメトキシベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］メチ ルアミノ］カルボニル］−４−メチル−３−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジア ゼピン−２−酢酸メチルをケン化して標記化合物（１１０.０ｍｇ，７４％）を 得 た。ＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｅ ４８２.２（Ｍ＋Ｈ）+。 元素分析 Ｃ24Ｈ27Ｎ5Ｏ6・０.７５Ｈ2Ｏとして、計算値：Ｃ，５８.２３；Ｈ ，５.８０；Ｎ，１４.１５、実測値：Ｃ，５８.２６；Ｈ，５.５９；Ｎ，１３. ９０。 実施例４７ （Ｓ）−２，３，４ ５−テトラヒドロ−７−［［［４−メチルベンゾイミダゾ ール−２−イル）メチル メチルアミノ］カルボニル］−４−メチル−３−オキ ソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸の調製 ａ）１，２−ジアミノ−３−メチルベンゼン ４−アミノ−３−ニトリベンゾトリフルオリドのかわりに２−メチル−６−ニ トロアニリン（３.０２０４ｇ，１９.９８ｍｍｏｌ）を用いる以外は実施例４５ （ａ）の手順に従って標記化合物（２.４８１５ｇ）を得た。これを特徴づけせ ずに使用した。 ｂ）２−［Ｎ−（ベンジルオキソカルボニル）−Ｎ−メチル］アミノメチル−４ −メチルベンゾイミダゾール Ｃｂｚ−サルコシン（４.６４６６ｇ，１９.９２ｍｍｏｌ）を１００ｍｌ丸底 フラスコ中の乾ＴＨＦに溶解した。トリエチルアミン（３.０ｍｌ，２１.５７ｍ ｍｏｌ）を添加し、次いで、クロロギ酸イソブチル（２.８ｍ１，２１.５９ｍｍ ｏｌ）を添加した。室温で０.５時間白色反応混台物を撹拌し、次いで、−２０ 〜−３０℃において乾ＴＨＦ中の１，２−ジアミノ−３−メチルベンゼン（２. ４８１５ｇ）を添加した。２０分後、反応物を室温まで暖め、その温度で１６時 間撹拌した。反応物を減圧蒸発し、残渣をＥｔＯＡｃおよび１.０ＮＮａＨＣＯ3 間に分配した。層分離させ、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。一緒にした有機層を 乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、減圧蒸発した。残渣をトルエンから再濃縮し、 次いで、氷酢酸（１５０ｍｌ）に溶解した。溶液を１１０℃で１８時間加熱し、 次いで、減圧蒸発させた。残渣をトルエンから再濃縮し、次いで、シリカゲルに 吸着させ、乾シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーカラムに負 荷した。カラムを１：１ ＣＨＣｌ3／Ｅｔ2Ｏで溶離して標記化合物（３.１５ ８６ｇ，５１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｅ ３１０.２ （Ｍ＋Ｈ）+。1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７.３５〜７.０１（ｍ，１０Ｈ），５. ００（ｓ，２Ｈ），４.７２（ｓ，２Ｈ），２.９９（ｓ，３Ｈ），２.５５（ｓ ，３Ｈ）。 ｃ）４−メチル−２−（メチルアミノメチル）ベンゾイミダゾール ２−［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ−メチル］アミノメチル−５− トリフルオロメチルベンゾイミダゾールのかわりに２−［Ｎ−（ベンジルオキソ カルボニル）−Ｎ−メチル］アミノメチル−４−メチルベンゾイミダゾールを用 いること以外は実施例４５（ｃ）の手順に従って標記化合物（２.９９１６ｇ、 定量的）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７.３６〜７.０１ （ｍ，４Ｈ），４.０１（ｓ，２Ｈ），２.５２（ｓ，３Ｈ），２.４１（ｓ，３ Ｈ）。 ｄ）（Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−［［［（４−メチルベンゾイ ミダゾール−２−イル）メチル］メチルアミノ］カルボニル］−４−メチル−３ −オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル （Ｓ）−７−カルボキシ−４−メチル−３−オキソ−２，３，４，５−テトラ ヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル（１８８.５ｍｇ， ０.６４ｍｍｏｌ）を１００ｍｌ丸底フラスコ中に計り取った。ＣＨ3ＣＮを添加 し、次いで、ＨＯＢｔ・Ｈ2Ｏ（１０３.５ｍｇ，０.７７ｍｍｏｌ）およびＥＤ Ｃ（１４９.３ｍg，０.７８ｍｍｏｌ）を添加した。すべての固体が溶解した後 、ジイソプロピルエチルアミン（０.１５ｍｌ，０.８６ｍｍｏｌ）を添加した。 １５分後、ＣＨ3ＣＮ中の４−メチル−２−（メチルアミノメチル）ベンゾイミ ダゾール（２７３.８ｍｇ，１.５６ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。室温で１８時 間後、反応物を減圧蒸発した。残渣をトルエンとともに蒸発させ、次いでシリカ ゲルでクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3）して標記化合物（３０ ７.３ｍｇ、定量的）を得た。ＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｅ４５０.２（Ｍ＋Ｈ）+；1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)δ７.２３〜７.０３（ｍ，７Ｈ），６.４１ （ｂｒ ｓ，１Ｈ），５.３３（ｄ，Ｊ＝１６.３Ｈｚ，１Ｈ）， ３.６９（ｓ，３Ｈ），３.４６（ｓ，３Ｈ），３.１０（ｓ，３Ｈ）。 ｅ）（Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−［［［（４−メチルベンゾイ ミダゾール−２−イル）メチル］メチルアミノ］カルボニル］−４−メチル−３ −オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸 実施例４５（ｃ）の手順に従って、（Ｓ）−２，３，４，５-テトラヒドロ− ７−［［［（４−メチルベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］メチルアミノ ］カルボニル］−４−メチル−３−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン− ２−酢酸メチル（３０７.３ｇ，０.６８ｍｍｏｌ）をケン化して標記化合物（２ ４３.９ｍｇ，８２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｅ ４３６.２（Ｍ＋Ｈ）+。 元素分析 Ｃ23Ｈ25Ｎ5Ｏ4・２.７５Ｈ2Ｏとして、 計算値:Ｃ，５６.９６；Ｈ，６.３４；Ｎ，１４.４４、実測値：Ｃ，５６.７２ ；Ｈ，６.２７；Ｎ，１４.２６。 実施例４８ （Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−［［［（４−アザ−５，７−ジメ チルベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］メチルアミノ］カルボニル −４ −メチル−３−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸の調製 ａ）２−アミノ−４，６−ジメチル−３−ニトロピリジン ２−アミノ−４，６−ジメチルピリジン（５.５５ｇ，４５.４３ｍｍｏｌ）を ５０ｍｌ丸底フラスコ中に計り取った。フラスコを−７８℃まで冷却し、た。濃 硫酸（２５ｍｌ，４５０ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、濃硝酸（３.５ｍｌ，５ ６.０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物は固体凍結物となった。冷浴を取り、反応 物を放置して室温間で暖めた。約１５分後、いくらかの酸化窒素ガスの放出を伴 う発熱が見られ、反応物は非常に暗赤色となった。反応物を８５〜９０℃で３時 間加熱し、次いで、室温まで冷却し、氷で希釈し、次いで、６Ｎ ＮａＯＨ（１ ６０ｍｌ）で中和した。水溶液をＥｔＯＡｃで３回抽出し、一緒にしたＥｔＯＡ ｃ層を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、減圧蒸発した。得られた黄橙色固体をシ リカゲルに吸着させ、乾シリカゲルカラムでフラッシュクロマトグラフィー を行った。カラムを１：１ ＣＨＣｌ3／Ｅｔ2Ｏで溶離して標記化合物 （１.０ ６５０ｇ，１４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｅ １６８.０（Ｍ＋Ｈ）+。 ｂ）２，３−ジアミノ−４，６−ジメチルピリジン ４−アミノ−３−ニトロベンゾトリフルオリドのかわりに２−アミノ−４，６ −ジメチル−３−ニトロピリジンを用いる以外は実施例４５（ａ）の手順に従っ て標記化合物（８３６.１ｍｇ，９５.７％）を得た。これを特徴づけせずに使用 した。 ｃ）４−アザ−２−［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ−メチル］アミノ メチル−５，７−ジメチルベンゾイミダゾール ３，４−ジアミノベンゾトリフルオリドのかわりに２，３−ジアミノ−４，６ −ジメチルピリジン（８３６.１ｍｇ，６.０９ｍｍｏｌ）を用いること以外は実 施例４５（ｂ）の手順に従って、シリカゲルクロマトグラフィー（３％ＭｅＯＨ ／ＣＨＣｌ3）を行った後、標記化合物（１.２２７３ｇ，６２％）を得た。ＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｅ ３２５.０（Ｍ＋Ｈ）+。 ｄ）４−アザ−２−（メチルアミノメチル）−５，７−ジメチルベンゾイミダゾ ール ２−［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ−メチル］アミノメチル−５− トリフルオロメチルベンゾイミダゾールのかわりに４−アザ−２−［Ｎ−（ベン ジルオキシカルボニル）−Ｎ−メチル］アミノメチル−５，７−ジメチルベンゾ イミダゾールを用いること以外は実施例４５（ｃ）の手順に従って、Ｅｔ2Ｏで 粉砕後、標記化合物を白色粉末として得た。この物質を特徴づけせずに使用した 。 ｅ）（Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−［［［（４−アザ−５，７− ジメチルベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］メチルアミノ］カルボニル］ −４−メチル−３−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル （Ｓ）−７−カルボキシ−４−メチル−３−オキソ−２，３，４，５−テトラ ヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル（１７５.０ｍｇ， ０.６０ｍｍｏｌ）を１００ｍｌ丸底フラスコ中に計り取った。ＣＨaＣＮ（１０ ｍｌ）を添加し、次いで、ＨＯＢｔ・Ｈ2Ｏ（１１５.９ｍｇ，０.８６ｍｍｏｌ ）、ＥＤＣ（１２４.９ｍｇ，０.６５ｍｍｏｌ）、次いでジイソプロピルエチル アミン（０.１３ｍｌ，０.７５ｍｍｏｌ）を添加した。１５分後、ＣＨ3ＣＮ中 の４−アザ−２−（メチルアミノメチル）−５，７−ジメチルベンゾイミダゾー ル（１４４.５ｍｇ，０.７６ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０ .１３ｍ１，０.７５ｍｍｏｌ）の懸濁液を添加し、反応物を室温で撹拌した。２ ２時間後、反応物を減圧蒸発し、残渣をトルエンとともに蒸発させた。シリカゲ ルでクロマトグラフィー（３％ ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3）（１Ｌ）、次いで５％Ｍ ｅＯＨ／ＣＨＣｌ3）を行って標記化合物（７６.９ｍｇ，２８％）を得た。ＭＳ （ＥＳ） ｍ／ｅ４６５.２（Ｍ＋Ｈ）+。 ｆ）（Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−［［［（４−アザ−５，７− ジメチルベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］メチルアミノ］カルボニル］ −４−メチル-３−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸 （Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−［［［（４−アザ−５，７−ジ メチルベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］メチルアミノ］カルボニル］− ４−メチル−３−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル（ ７６.９ｍｇ，０.１７ｍｍｏ１）をＭｅＯＨ（５ｍｌ）およびＨ2Ｏ（５ｍｌ） に溶解し、１.０Ｎ ＮａＯＨ（０.５ｍｌ，０.５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で ２４時間後、反応物を１.０ＮＨＣｌ（０.５ｍｌ）で中和し、溶媒を減圧蒸発さ せた。ＯＤＳクロマトグラフィー（グラジエント：５％ ＣＨ3ＣＮ／０.１％Ｔ ＦＡ含有Ｈ2Ｏ（５００ｍｌ）、次いで１０％ＣＨ3ＣＮ／０.１％ＴＦＡ含有Ｈ2 Ｏ（５００ｍｌ）、次いで、グラジエント：１５％ＣＨ3ＣＮ／０.１％ＴＦＡ含 有Ｈ2Ｏ（５００ｍｌ）、次いで３０％ＣＨ3ＣＮ／０.１％ＴＦＡ含有Ｈ2Ｏ（５ ００ｍｌ））を行って残渣を得て、高真空下でこれをトルエンから１回共蒸発さ せた。得られた残渣をＭｅＯＨ（５ｍｌ）に溶解し、Ｅｔ2Ｏを用いて沈殿させ た。白色固体を焼結ガラス漏斗上に集め、減圧デシケーター中で一晩乾燥して標 記化合物（５２.０ｍｇ，６８％）を得た。ＨＰＬＣ（ＯＤＳカラム、１.５ｍｌ ／分;グラジエント５〜５０％ＣＨ3ＣＮ／０.１％ＴＦＡ含有Ｈ2Ｏ） ｔR１２.３８分；ＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｅ４５１.２（Ｍ＋Ｈ）+。 元素分析 Ｃ23Ｈ26Ｎ6Ｏ4・１Ｈ2Ｏ・１ＣＦ3ＣＯ2Ｈとして、計算値：Ｃ，５ １.５５；Ｈ，５.０２；Ｎ，１４.４３、実測値:Ｃ，５１.３４；Ｈ，５.００； Ｎ，１４.４１。 実施例４９ （Ｓ）−２，３，４ ５−テトラヒドロ−７−［［［（５ ６−ジフルオロベン ゾイミダゾール−２−イル）メチル］メチルアミノ］カルボニル］−４−メチル −３−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸の調製 ａ）１，２−ジアミノ−４，５−ジフルオロベンゼン ４−アミノ−３−ニトロベンゾトリフルオリドのかわりに４，５−ジフルオロ −２−ニトロアニリン（２.０ｇ，１１.４９ｍｍｏｌ）を用いること以外は実施 例４５（ａ）の手順に従って、標記化合物を得た。これを特徴づけせずに使用し た。 ｂ）２−［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ−メチル］アミノメチル−５ ，６−ジフルオロベンゾイミダゾール １，２−ジアミノ−３−メチルベンゼンのかわりに１，２−ジアミノ−４，５ −ジフルオロベンゼンを用い、酢酸環化工程を１１０℃ではなく８０℃で行うこ と以外は実施例４７（ｂ）の手順に従って標記化合物（１.３７６７ｇ，３６％ ）を得た。ＴＲＣ Ｒｆ（１：１ ＣＨ2Ｃｌ2／Ｅｔ2Ｏ）０.４２；ＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｅ３３２.０（Ｍ＋Ｈ）+；1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７. ５０〜７.１４（ｍ，８Ｈ），５.１３（ｓ，２Ｈ），４.６１（ｓ，２Ｈ），３. ０６（ｓ，３Ｈ）。 ｃ）５，６−ジフルオロ−２−（メチルアミノメチル）ベンゾイミダゾール ２−［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ−メチル］アミノメチルー４， ７−ジメトキシベンゾイミダゾールのかわりに２−[Ｎ−（ベンジルオキシカル ボニル）−Ｎ−メチル]アミノメチル−５，６−ジフルオロベンゾイミダゾール を用いること以外は実施例４６（ｂ）の手順に従って標記化合物（８７５.６ ｍｇ、定量的）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ１９８.０（Ｍ＋Ｈ）+。 ｄ）（Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−［［［（５，６−ジフルオロ ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］メチルアミノ］カルボニル］−４−メ チル−３−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル （Ｓ）−７−カルボキシ−４−メチル−３−オキソ−２，３，４，５−テトラ ヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２-酢酸メチル（４１５.７ｍｇ，１ .４２ｍｍｏｌ）をＣＨ3ＣＮ中に取り、ＨＯＢｔ・Ｈ2Ｏ（２０９.３ｍｇ，１. ５５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（３１４.９ｍｇ，１.６４ｍｍｏｌ）を添加した。５分 後、ジイソプロピルエチルアミン（０.２５ｍｌ，１.６４ｍｍｏｌ）を添加し、 無色透明溶液を得た。ＣＨ3ＣＮ中の５，６−ジフルオロ−２−（メチルアミノ メチル）ベンゾイミダゾール（２８４.５ｍｇ，１.４４ｍｍｏｌ）の溶液を添加 した。３０分後、反応物が少し濁ったので、さらにジイソプロピルエチルアミン （０.２５ｍｌ）を添加し、これにより反応物が再び無色透明となった。２４時 間後、反応物を減圧蒸発した。残渣をトルエンとともに１回共蒸発させ、次いで 、シリカゲルでクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ3（０.２５Ｌ）、次いで２％Ｍｅ ＯＨ／ＣＨＣｌ3）（１.５Ｌ）、次いで５％ ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3）を行って標 記化合物（４５６.８ｍｇ，６８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｅ４７２.２（ Ｍ＋Ｈ）+：1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７.３４〜７.０８（ｍ， ６Ｈ），６.４４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５.３９（ｄ，Ｊ＝１６.２Ｈｚ，１Ｈ)， ３.７０（ｓ，３Ｈ），３.１４（ｓ，３Ｈ），２.９６（ｓ，３Ｈ）。 ｅ）（Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−［［［（５，６−ジフルオロ ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］メチルアミノ］カルボニル］−４−メ チル−３−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸 （Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−［［［（５，６−ジフルオロベ ンゾイミダゾール−２−イル）メチル］メチルアミノ］カルボニル］−４−メチ ル−３−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル （４５６.８ｍｇ，０.９７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍｌ）およびＨ2Ｏ（１ ０ｍｌ）に溶解し、１.０Ｎ ＮａＯＨ（３.０ｍｌ，３.０ｍｍｏｌ）を添加 し、室温で撹拌した。１８時間後、反応物を１.０Ｎ ＨＣｌ（３.０ｍｌ）で中 和した。白色沈殿が生成し、これを焼結ガラス漏斗上に集め、減圧デシケーター 中で一晩乾燥した。ＯＤＳクロマトグラフィー（グラジエント：１０％ＣＨ3Ｃ Ｎ／０.１％ＴＦＡ含有Ｈ2Ｏ（５００ｍｌ）、次いで１８％ＣＨ3ＣＮ／０.１％ ＴＦＡ含有Ｈ2Ｏ（５００ｍ１）、次いで、グラジエント：２５％ＣＨ3ＣＮ／０ .１％ＴＦＡ含有Ｈ2Ｏ（５００ｍｌ））を行って残渣を得て、これをトルエンか ら１回共蒸発させた。得られた残渣を少量のＭｅＯＨに溶解し、Ｅｔ2Ｏを用い て沈殿させて標記化合物（３３０.９ｍｇ）を得た。ＨＰＬＣ（ＯＤＳカラム、 １.５ｍｌ／分;グラジエント５〜５０％ＣＨ3ＣＮ／０.１％ＴＦＡ含有Ｈ2Ｏ） ｔR＝１４.１２分；ＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｅ４５８.２（Ｍ＋Ｈ）+。 元素分析 Ｃ22Ｈ21Ｎ5Ｏ4Ｆ2・２.５Ｈ2Ｏとして、計算値：Ｃ，５２.５７；Ｈ ，５.２２；Ｎ，１３.９４、実測値：Ｃ，５２.７６；Ｈ，５.１５；Ｎ，１３. ６７。 実施例５０ （Ｓ）−２，３，４，５-テトラヒドロ−７−［［［（４−アザ−５−メチルベ ンゾイミダゾール−２−イル）メチル］アミノ］カルボニル］−４−メチル−３ −オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸の調製 ａ）（Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−［［［（４−アザ−５−メチ ルベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］アミノ］カルボニル］−４−メチル −３−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２-酢酸メチル （Ｓ）−７−カルボキシ−４−メチル−３−オキソ−２，３，４，５−テトラ ヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル（２２８.８ｍｇ， ０.７８ｍｍｏｌ）をＣＨ3ＣＮ中に取り、ＨＯＢｔ−Ｈ2Ｏ（１５４.２ｍｇ，１ .１４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１７９.４ｍｇ，０.９４ｍｍｏｌ）、およびジイソ プロピルアチルアミン（０.５０ｍｌ，０.９４ｍｍｏｌ）を順次添加した。 ＣＨ3ＣＮ／ＤＭＦ中の２−（アミノメチル）−４−アザ−５−メチルベンゾイ ミダゾール二塩酸（１２５.４ｍｇ，０.７７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温 で撹拌した。２４時間後、反応物を減圧蒸発させ、残渣をトルエンとともに再蒸 発させた。シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ3(０.２５Ｌ)、次いで３％ ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3（０.５Ｌ）、次いで５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3）を行って 標記化合物（１５９.９ｍｇ，４８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｅ４３７.２ （Ｍ＋Ｈ）+。 ｂ）（Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−［［［（４−アザ−５−メチ ルベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］アミノ］カルボニル］−４−メチル −３−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸 実施例４８（ｆ）の手順に従って、（Ｓ）−２，３，４，５-テトラヒドロ− ７−［［［（４−アザ−５−メチルベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］ア ミノ］カルボニル］−４−メチル−３−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピ ン−２−酢酸メチル（１５９.９ｍｇ，０.３７ｍｍｏｌ）をケン化し、精製して 標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｅ４２３.３９（Ｍ＋Ｈ）+。元素分析Ｃ21 Ｈ22Ｎ6Ｏ4・０.５Ｈ2Ｏ・１.２５ＴＦＡとして、 計算値：Ｃ，５２.６４； Ｈ，５.０２；Ｎ，１６.７４、実測値:Ｃ，５２.６５；Ｈ，５.０２；Ｎ，１６. ７４。 実施例５１ （Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−４−メチル−７−［［［（４−ニトロ ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］メチルアミノ］カルボニル］−３−オ キソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸の調製 ａ）２−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル］アミノメチル −４−ニトロベンゾイミダゾール Ｂｏｃ−サルコシン（２.０３２０ｇ，１０.７４ｍｍｏｌ）を乾ＴＨＦに溶解 し、ドライアイス／アセトン浴中で−１５℃に冷却した。トリエチルアミン（５ .０ｍｌ，３.６３７５ｍｍｌ）を添加し、次いで、クロロギ酸イソブチル（１. ５ｍｌ，１１.５６ｍｍｏｌ）を添加した。０.５時間後、−２０℃の乾ＴＨＦ中 の１，２−ジアミノ−３−ニトロベンゼン（１.３０４７ｇ，１０.７７ ｍｍｏｌ）の溶液に混合物を添加し、反応物を放置して室温まで暖めた。２４時 間後、反応物を減圧蒸発し、残渣をＥｔＯＡｃおよび１．０Ｎ ＮａＨＣＯ3間に 分配した。層分離させ、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。一緒にした有機層を乾燥 （ＭｇＳＯ4）し、濾過し、減圧蒸発させた。残渣を氷酢酸（１００ｍｌ）に溶 解し、溶液を７５℃まで暖めた。２４時間後、反応物を減圧蒸発させ、残渣をト ルエンとともに２回蒸発させた。得られた物質をシリカゲルに吸着させ、乾シリ カゲルカラムでフラッシュクロマトグラフィー（グラジエント：ＣＨＣｌ3（０. ５Ｌ）、次いで２％Ｍｅ ＯＨ／ＣＨＣｌ3（１Ｌ）、次いで５％ ＭｅＯＨ／Ｃ ＨＣｌ3）を行って標記化合物（２.２０８９ｇ，７５％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８.１０（ｄｄ，２Ｈ），７.４０〜 ７.３２（ｍ，１Ｈ），４.６９（ｓ，２Ｈ），３.０２（ｓ，３Ｈ）１.５４（ｓ ,９Ｈ）。 ｂ）２−（メチルアミノメチル）４−ニトロベンゾイミダゾール ２−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル］アミノメチル− ４−ニトロベンゾイミダゾール（２.２０８９ｇ，８.０５ｍｍｏ１）を、室温に おいてジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌで処理した。添加後、白色沈殿が即座に生じ た。４時間後、反応物を減圧蒸発させ、残渣をジエチルエーテルで粉砕して標記 化合物（１.６３９ｇ）を白色固体として得た。これを特徴づけせずに使用した 。 ｃ）（Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−４−メチル−７−［［［（４−ニ トロベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］メチルアミノ］カルボニル］−３ −オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル ５，６−ジフルオロ−２−（メチルアミノメチル）ベンゾイミダゾールのかわ りに２−（メチルアミノメチル）−４−ニトロベンゾイミダゾールを用いること 以外は実施例４９（ｄ）の手順に従って標記化合物（２９２.９ｍｇ、定量的） を得た。ＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｅ ４８１.２（Ｍ＋Ｈ）+。 ｄ）（Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−４−メチル−７−［［［（４−ニ トロベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］メチルアミノ］カルボニル］−３ −オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸 実施例４５（ｅ）の手順に従って（Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−４ −メチル−７−［［［（４−ニトロベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］メ チルアミノ］カルボニル］−３−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２ −酢酸メチル（２９２.９ｍｇ，０.６１ｍｍｏｌ）をケン化して標記化合物（２ １１.０ｍg，６８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｅ ４６７.４（Ｍ＋Ｈ）+。元 素分析 Ｃ22Ｈ22Ｎ6Ｏ6・２.５Ｈ2Ｏとして、計算値：Ｃ，５２.１２；Ｈ，５. ２７；Ｎ，１６.５８、実測値：Ｃ，５２.０７；Ｈ，４.９７;Ｎ，１６.４０。 実施例５２ （Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−［［［（４−アミノベンゾイミダ ゾール−２−イル）メチルメチルアミノ］カルボニル−４−メチル−３−オキソ −１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸の調製 ａ）（Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−［［［（４−アミノベンゾイ ミダゾール−２−イル）メチル］メチルアミノ］カルボニル−４−メチル−３− オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２-酢酸 （Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−［［［（４−ニトロベンゾイミ ダゾール−２−イル）メチル］メチルアミノ］カルボニル−４−メチル−３−オ キソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸（１０８.７ｍｇ、０.２１ｍ ｍｏｌ）をＭｅＯＨに溶解し、触媒量の１０％ Ｐｄ／Ｃを添加した。反応物に Ｈ2を吹き込み、次いで、Ｈ2下（バルーン）で室温において撹拌した。２０時間 後、触媒をceliteRでの濾過により除去し、濾液を減圧蒸発させた。得られた固 体をＭｅＯＨに溶解し、Ｅｔ2Ｏで沈殿させ、減圧デシケーターで乾燥し、ＯＤ Ｓクロマトグラフィー（グラジエント：０.１％ ＴＦＡ含有Ｈ2Ｏ（５００ｍｌ ）、次いで５％ ＣＨ3ＣＮ／０.１％ ＴＦＡ含有Ｈ2Ｏ（５００ｍｌ）、次いで １０％ ＣＨ3ＣＮ／０.１％ ＴＦＡ含有Ｈ2Ｏ（５００ｍl）、次いで１５％ＣＨ3 ＣＮ／０.１％ ＴＦＡ含有Ｈ2Ｏ（５００ｍｌ）、次いで２０％ ＣＨ3ＣＮ／０ .１％ ＴＦＡ含有Ｈ2Ｏ（５００ｍｌ）、次いで２５％ ＣＨ3ＣＮ／０.１％ ＴＦＡ含有Ｈ2Ｏ（５００ｍｌ）、次いで３０％ ＣＨ3ＣＮ／０.１％ ＴＦＡ含 有Ｈ2Ｏ（５００ｍｌ））により精製した。得られた物質をトルエンとともに蒸 発させ、残渣をジエチルエーテルで粉砕して標記化合物（３４.７ｍｇ）を得た 。ＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｅ４３７.５（Ｍ＋Ｈ）+。 元素分析 Ｃ22Ｈ24Ｎ6Ｏ4・１.５Ｈ2Ｏ・１.５ＴＦＡとして：計算値：Ｃ，４ ７.３２；Ｈ，４.５３；Ｎ，１３.２４、実測値：Ｃ，４７.３５，Ｈ，４.８６ ；Ｎ，１３.６１。 実施例５３ ２，３ ４，５−テトラヒドロ−７−［［［（ＩＲ）−（べンゾイミダゾール− ２−イル）エチル］メチルアミノ］カルボニル］−４−メチル−３−オキソ−１ Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピンー（２Ｓ）−酢酸の調 製 ａ）２−［１（Ｒ）−［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ−メチル］アミ ノエチル］ベンゾイミダゾール Ｃｂｚ−サルコシンのかわりにＣｂｚ−Ｎ−メチル−Ｄ−アラニンを用い、１ ，２−ジアミノ−３−メチルベンゼンのかわりに１，２−フェニレンジアミンを 用い、酢酸による結晶化を１１０℃ではなく８０℃で行うこと以外は実施例４７ （ｂ）の手順に従って標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３１０.２（Ｍ ＋Ｈ）+。 ｂ）２−［１（Ｒ）−（メチルミノエチル）］ベンゾイミダゾール ２−［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ−メチル］アミノメチル−４， ７−ジメトキシベンゾイミダゾールのかわりに２−［１（Ｒ）−［Ｎ−（ベンジ ルオキシカルボニル）−Ｎ−メチル］アミノエチル］ベンゾイミダゾールを用い ること以外は実施例４６（ｂ）の手順に従って標記化合物（２７６.０ｍｇ,４８ ％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ １７６.２（Ｍ＋Ｈ）+。 ｃ）２，３，４，５−テトラヒドロ−７−［［［（１Ｒ）−（ベンゾイミダゾ− ル−２−イル）エチル］メチルアミノ］カルボニル］−４−メチル−３−オキソ −１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−（２Ｓ）−酢酸メチル ５，６−ジフルオロ−２−（メチルアミノメチル）ベンゾイミダゾールのかわ りに２−［１（Ｒ）−（メチルミノエチル）］ベンゾイミダゾールを用いること 以外は実施例４９（ｄ）の手順に従って標記化合物（２０３.５ｍｇ，９０％） を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４５０.５（Ｍ＋Ｈ）+。 ｄ）２，３，４，５−テトラヒドロ−７−［［［（１Ｒ）−（ベンゾイミダゾー ル−２−イル）エチル］メチルアミノ］カルボニル］−４−メチル−３−オキソ −１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−（２Ｓ）−酢酸 実施例４９（ｅ）の手順に従って、２，３，４，５-テトラヒドロ−７−［［ ［（１Ｒ）−（ベンゾイミダゾール−２−イル）エチル］メチルアミノ］カルボ ニル］−４−メチル−３−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−（２Ｓ） −酢酸メチル（１７９.３ｍｇ，７５％）をケン化し、次いで、ＯＤＳクロマト グラフィーを行って標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｅ ４３６.５（Ｍ＋ Ｈ）+。元素分析 Ｃ23Ｈ25Ｎ5Ｏ4・０.７５Ｈ2Ｏ・０.７５ＴＦＡとして、計算 値：Ｃ，５５.０１；Ｈ，５.１４；Ｎ，１３.１０、実測値：Ｃ，５４.９８；Ｈ ，５.４２；Ｎ，１２.７５。 実施例５４ （Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−［［［（４−アザ−５−メチルベ ンゾイミダゾール−２−イル）メチル］アミノ］カルボニル］−４−メチル−３ −オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２-酢酸エチルの調製 ａ）（Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−［［［（４−アザ−５−メチ ルベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］アミノ］カルボニル］−４−メチル −３−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸エチル （Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−［［［（４−アザ−５−メチル ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］アミノ］カルボニル］−４−メチル− ３−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２-酢酸（０.５ｇ）をＥｔＯＨ に溶解し、溶液を氷浴で０℃に冷却した。気体ＨＣｌを溶液に吹き込んで溶液を 飽和させ、次いで、ゴム膜でフラスコを密封し、冷浴を除去した。室温で２０時 間反応物を撹拌し、次いで、溶媒を減圧蒸発させた。残渣をトルエンとともに３ 回蒸発させ、次いで、ＥｔＯＨに溶解し、Ｅｔ2Ｏで沈殿させた。固体を焼結ガ ラス漏斗上に集め、減圧デシケーターで一晩乾燥して標記化合物(４８３.９ｍｇ )を得た。ＭＳ（ＥＳ ）ｍ／ｅ ４５１.４（Ｍ＋Ｈ）+。 元素分析 Ｃ23Ｈ26Ｎ6Ｏ4・ＨＣｌ・１.３７５Ｈ2Ｏとして、計算値：Ｃ，５３ .９８；Ｈ，５.８６；Ｎ，１６.４２、実測値：Ｃ，５４.００；Ｈ，５.８２； Ｎ，１６.４２。 実施例５５ ２，３４，５−テトラヒドロ−７−［［［（１Ｓ）−（ベンゾイミダゾール−２ −イル）エチル］メチルアミノ］カルボニル］−４−メチル−３−オキソ−１Ｈ −１，４-ベンゾジアゼピン−（２Ｓ）−酢酸の調製 ａ）２−［１（Ｓ）−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル］ アミノエチル］ベンゾイミダゾール Ｂｏｃ−サルコシンのかわりにＢｏｃ−Ｎ−メチル−Ｌ−アラニンを用い、 １，２−ジアミノ−３−ニトロベンゼンのかわりに１，２−フェニレンジアミン を用いること以外は実施例５１（ａ）の手順に従って、ＣＨＣｌ3／ヘキサンか らの再結晶の後、標記化合物（１.７７９２ｇ，６５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｅ ２７６.４（Ｍ＋Ｈ）+。 ｂ）２−［１（Ｓ）−（メチルアミノエチル）］ベンゾイミダゾール ２−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブロキシカルボニル）−Ｎ−メチル］アミノメチル− ４−ニトロベンゾイミダゾールのかわりに２−［１（Ｓ）−［Ｎ−（ｔｅｒｔ− ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル］アミノエチル］ベンゾイミダゾールを用い ること以外は実施例５１（ｂ）の手順に従って標記化合物を得た。これを特徴づ けせずに使用した。 ｃ）２，３，４，５−テトラヒドロ−７−［［［（１Ｓ）−（ベンゾイミダゾー ル−２−イル）エチル］メチルアミノ］カルボニル］−４−メチル−３−オキソ −１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−（２Ｓ）−酢酸メチル ５，６−ジフルオロ−２−（メチルアミノメチル）ベンゾイミダゾールのかわ りに２−［１（Ｓ）−（メチルアミノエチル）］ベンゾイミダゾールを用いるこ と以外は実施例４９（ｄ）の手順に従って標記化合物（４１４.７ｍｇ，８８％ ）を得た。ＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｅ ４５０.２（Ｍ＋Ｈ）+。 ｄ）２，３，４，５−テトラヒドロ−７−［［［（１Ｓ）−（ベンゾイミダゾー ル−２−イル）エチル］メチルアミノ］カルボニル］−４−メチル−３−オキソ −１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−（２Ｓ）−酢酸 実施例４５（ｅ）の手順に従って２，３，４，５−テトラヒドロ−７−［［［ （１Ｓ）−（ベンゾイミダゾール−２−イル）エチル］メチルアミノ］カルボニ ル］−４−メチル−３−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−（２Ｓ）− 酢酸メチルをケン化して標記化合物（１１７.２ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ） ｍ ／ｅ ４３６.２（Ｍ＋Ｈ）+。 元素分析 Ｃ23Ｈ25Ｎ5Ｏ4・０.７５Ｈ2Ｏ・０.７５ＴＦＡとして、計算値：Ｃ ，５５.０５；Ｈ，５.１４；Ｎ，１３.１０，実測値：Ｃ，５５.１４；Ｈ，５. ３８；Ｎ，１３.０４。 実施例５６ ２，３，４，５−テトラヒドロ−７−［［［（１Ｓ）−（ベンゾイミダゾール− ２−イル）エチル］アミノ］カルボニル］−４−メチル−３−オキソ−１Ｈ−１ ,４−ベンゾジアゼピン−（２Ｓ）−酢酸の調製 ａ）２−１（Ｓ）−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノエチル］ベンゾイ ミダゾール Ｂｏｃ−サルコシンのかわりにＢｏｃ−Ｌ−アラニンを用い、１，２−ジアミ ノ−３−ニトロベンゼンのかわりに１，２−フェニレンジアミンを用いること以 外は実施例５１（ａ）の手順に従って標記化合物（７１４.７ｍｇ,２５％）を得 た。ＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｅ ２６２.４（Ｍ＋Ｈ）+。 ｂ）２−［１（Ｓ）−（アミノエチル）］ベンゾイミダゾール ２−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル］アミノメチル− ４−ニトロベンゾイミダゾールのかわりに２−１（Ｓ）−（ｔｅｒｔ−ブトキシ カルボニル）アミノエチル］ベンゾイミダゾールを用いること以外は実施例５１ （ｂ）の手順に従って標記化合物を得た。これを特徴づけせずに使用した。 ｃ）２，３，４，５−テトラヒドロ−７−［［［（１Ｓ）−（ベンゾイミダゾー ル−２−イル）エチル］アミノ］カルボニル］−４−メチル−３−オキソ−１Ｈ −１，４−ベンゾジアゼピン−（２Ｓ）−酢酸メチル ５，６−ジフルオロ−２−（メチルアミノメチル）ベンゾイミダゾールのかわ りに２−［１（Ｓ）−（アミノエチル）］ベンゾイミダゾールを用いること以外 は実施例４９（ｄ）の手順に従って標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｅ４ ３６.０（Ｍ＋Ｈ）+。 ｄ）２，３，４，５−テトラヒドロ−７−［［［（１Ｓ）−（ベンゾイミダゾー ル−２−イル）エチル］アミノ］カルボニル］−４−メチル−３−オキソ−１Ｈ −１，４−ベンゾジアゼピン−（２Ｓ）−酢酸 実施例４５（ｅ）の手順に従って２，３，４，５−テトラヒドロ−７−［［［ （１Ｓ）−（ベンゾイミダゾール−２−イル）エチル］アミノ］カルボニル］− ４−メチル−３−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−（２Ｓ）−酢酸メ チルをケン化して標記化合物（１５８.１ｍｇ，６１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｅ ４２２.０（Ｍ＋Ｈ）+。 元素分析 Ｃ22Ｎ23Ｎ5Ｏ4・１.７５Ｈ2Ｏとして、計算値：Ｃ，５８.３７；Ｈ ，５.９０；Ｎ，１５.４６、実測値：Ｃ，５８.１７；Ｈ，５.７７；Ｎ，１５. ０８。 実施例５７ ２，３，４，５−テトラヒドロ−７−［［［（１Ｒ）−（ベンゾイミダゾール− ２−イル）エチル］アミノ］カルボニル−４−メチル−３−オキソ−１Ｈ−１， ４−ベンゾジアゼピン−（２Ｓ）−酢酸の調製 ａ）２−［１（Ｒ）−（ベンジルオキシカルボニル）アミノエチル］ベンゾイミ ダゾール Ｃｂｚ−サルコシンのかわりにＣｂｚ−Ｄ−アラニンを用い、１，２−ジアミ ノ−３−メチルベンゼンのかわりに１，２−フェニレンジアミンを用い、酢酸に よる環化を１１０℃ではなく８０℃で行うこと以外は実施例４７（ｂ）の手順に 従って標記化合物（１.１４５５ｇ，４３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２９ ６.４（Ｍ＋Ｈ）+。 ｂ）２−（１（Ｒ）−（アミノエチル）ベンゾイミダゾール ２−［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ−メチル］アミノメチル−４， ７−ジメトキシベンゾイミダゾールのかわりに２−［１（Ｒ）−（ベンジルオキ シカルボニル）アミノエチル］ベンゾイミダゾールを用いること以外は実施例４ ６（ｂ）の手順に従って標記化合物（２５８．１ｍｇ，９３％）を得た。ＭＳ（ ＥＳ） ｍ／ｅ １６１.９（Ｍ＋Ｈ）+。 ｃ）２，３，４，５−テトラヒドロ−７−［［［（１Ｒ）−（ベンゾイミダゾー ル−２−イル）エチル］アミノ］カルボニル］−４−メチル−３−オキソ−１Ｈ −１，４−ベンゾジアゼピン−（２Ｓ）−酢酸メチル ５，６−ジフルオロ−２−（メチルアミノメチル）ベンゾイミダゾールのかわ りに２−（１（Ｒ）−（アミノエチル）ベンゾイミダゾールを用いること以外は 実施例４９（ｄ）の手順に従って標記化合物（２６３.６ｍｇ，８４％）を得た 。ＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｅ ４３６.３（Ｍ＋Ｈ）+。 ｄ）２，３，４，５−テトラヒドロ−７−［［［（１Ｒ）−（ベンゾイミダゾー ル−２−イル）エチル］アミノ］カルボニル］−４−メチル−３−オキソ−１Ｈ −１，４−ベンゾジアゼピン−（２Ｓ）−酢酸 実施例４５（ｅ）の手順に従って２，３，４，５−テトラヒドロ−７−［［［ （１Ｒ）−（ベンゾイミダゾール−２−イル）エチル］アミノ］カルボニル］− ４−メチル−３−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−（２Ｓ）−酢酸メ チルをケン化して標記化合物（１２５.０ｍｇ，４９％）を得た。ＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｅ ４２２.０（Ｍ＋Ｈ）+。 元素分析 Ｃ22Ｈ23Ｎ5Ｏ4・０.５Ｈ2Ｏ・１.２５ＨＣｌとして、計算値：Ｃ， ５５.５１；Ｈ，５.３５；Ｎ，１４.７１、実測値：Ｃ，５５.７０； Ｈ，５.４７；Ｎ，１４.５３。 実施例５８ （Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−［［［（イミダゾ（１，２ａ）ピ リド−２−イル）メチル］メチルアミノ］カルボニル］−４−メチル−３−オキ ソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸の調製 ａ）２−カルボエトキシイミダゾ［１，２ａ］ピリジン ２−アミノピリジン（４ｇ，４２.５０ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５０ｍｌ）に 溶解した。ブロモピルビン酸エチル（８.３ｇ，４２.５０ｍｍｏｌ）を添加し、 反応物を７０℃で２時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃで抽出し、一緒にしたＥ ｔＯＡｃ層をブラインで洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ4）、濾過、濃縮、次いでシ リカゲルカラムクロマトグラフィー（２％ ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）を行って標 記化台物（４.５ｇ，５６％）をう黄色固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００Ｍ Ｈｚ，ＣＤＣ１3）δ１.４３（ｔ，Ｊ＝７ＨＺ，３Ｈ）、４.４５（ｑ，Ｊ＝７ Ｈｚ，２Ｈ），６.８６（ｔ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，１Ｈ），７.２４（ｔ，Ｊ＝６.６ Ｈｚ，１Ｈ）。 ｂ）２−ヒドロキシメチルイミダゾ［１，２ａ］ピリジン ２−カルボエトキシイミダゾ［１，２ａ］ピリジン（０.５ｇ，２.８１ｍｍｏ ｌ）を０℃において乾ＴＨＦに溶解し、次いで、水素化アルミニウムリチウム溶 液（０.５ｍｌ，ＴＨＦ中１.０Ｍ）を添加した。反応物を放置して室温まで暖め 、次いで、１時間撹拌した。Ｈ2Ｏ(０.２ｍｌ)を添加し、次いで、１５％ＮａＯ Ｈ（０.２ｍｌ）を添加し、最後にＨ2Ｏ（０.６ｍｌ）を添加した。濾過により 固体を除去し、熱ＴＨＦ（２ｘ１００ｍｌ）、次いで熱ＣＨＣｌ3（４ｘ１００ ｍｌ）で洗浄した。濾液および洗液を一緒にし、乾燥（ＭｇＳＯ4）した。濾過 後、溶媒を減圧除去し、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー （５％ ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）により精製して標記化合物（０.１ｇ，２５％） をうす黄色液体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ４.８５ （ｓ，２Ｈ），６.７６（ｔ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，１Ｈ），７.１５（ｔ,Ｊ＝６.８ Ｈｚ，１Ｈ），７.５３（ｓ，１Ｈ），７.５４（ｄ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，１Ｈ）， ８.１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＡ（ＥＳ）ｍ／ｅ １４９（Ｍ＋Ｈ）+ 。 ｃ）２−クロロメチルイミダゾ［１，２ａ］ピリジン 塩化チオニル（０.４ｍｌ，３.２ｍｍｏｌ）をＣＨＣｌ3（３０ｍｌ）中の２ −ヒドロキシメチルイミダゾ［１,２ａ］ピリジン (０.４ｇ，２.７ｍｍｏｌ)の 溶液に０℃において添加した。室温で１時間撹拌後、懸濁液を氷、１０％ＮａＨ ＣＯ3およびＣＨＣｌ3の混合物に注いだ。層分離させ、次いで水層をＣＨＣｌ3 で抽出した。有機抽出物を一緒にし、乾燥（ＭｇＳＯ4）した。濾過後、溶媒を 減圧除去して標記化合物（０.４ｇ，８９％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４０ＯＭＨ ｚ，ＣＤＣｌ3）δ４.７（ｓ，２Ｈ），６.７（ｔ，１Ｈ），７.２（ｔ，１Ｈ） ，７.５（ｄ，１Ｈ），７.６（ｓ，１H），８.０（ｄ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｅ １６７（Ｍ＋Ｈ）+。 ｄ）２−（メチルアミノメチル）イミダゾ［１，２ａ］ピリジン 新たに濃縮したメチルアミン（１５ｍｌ）を、ＥｔＯＨ（５ｍｌ）中の２−ク ロロメチルイミダゾ［１，２ａ］ピリジン（３１７ｍｇ,ｍｍｏｌ)の溶液に０℃ において添加し、反応混合物を０℃で２時間撹拌した。次いで、溶媒を除去し、 残渣を逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ−１８シリカゲル、０.１％ＴＦＡ含 有Ｈ2Ｏ）により精製した。凍結乾燥により標記化合物（４６１ｍｇ，８７％） を白色固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ２.５（ｓ， ３Ｈ），４.０（ｓ,２Ｈ），６.７（ｔ,１Ｈ），７.２（ｔ,１Ｈ），７.５（ｄ, １H），７.６（ｓ，１Ｈ），８.１（ｄ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｅ １６２ （Ｍ＋Ｈ）+。 ｅ）（Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−［［［（イミダゾ（１，２ａ ）ピリド−２−イル）メチル］メチルアミノ］カルボニル］−４−メチル−３− オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２-酢酸メチル （Ｓ）−７−カルボキシ−４−メチル−３−オキソ−２，３，４，５−テトラ ヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸（８２８.２ｍｇ，２.８３ ｍｍｏｌ）をＣＨ3ＣＮ中に取り、ＨＯＢｔ・Ｈ2Ｏ（３９８.１ｍｇ，２.９２ ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（５６２.９ｍｇ，２.９４ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピ ルエチルアミン（１ｍｌ，５.７４ｍｍｏｌ）を順次添加した。固体が溶解した 時、ＣＨ3ＣＮ中の２−（メチルアミノメチル）イミダゾ［１，２ａ］ピリジン （４６０.７ｍｇ，２.８６ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１. ５ｍｌ，８.６１ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、反応物を室温で撹拌した。２４時 間後、反応物を濃縮し、残渣をトルエンとともに蒸発させた（２回）。得られた 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（５％ ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3）に供にて標 記化合物（６９４.６ｍｇ，５６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｅ４３６.４（ Ｍ＋Ｈ）+。 ｆ）（Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−［［［（イミダゾ（１，２ａ ）ピリド−２−イル）メチル］メチルアミノ］カルボニル］−４−メチル−３− オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸 （Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−［［［（イミダゾ（１，２ａ） ピリド−２−イル）メチル］メチルアミノ］カルボニル］−４−メチル−３−オ キソ−１Ｈ−１，４−べンゾジアゼピン−２-酢酸メチル（６６３.４ｍｇ，２１ .５２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍｌ）に溶解した。Ｈ2Ｏ（１０ｍｌ）を添加 し、次いで、１.０Ｎ ＮａＯＨ（５ｍｌ,５.０ｍｍｌ）を添加し、反応物を室温 で撹拌した。２０時間後、反応物を１.０Ｎ ＨＣｌ（５ｍｌ）で中和し、溶液を 減圧蒸発させた。残渣をＯＤＳクロマトグラフィー（グラジエント：０.１％Ｔ ＦＡ含有Ｈ2Ｏ（５００ｍｌ）、次いで５％ ＣＨ3ＣＮ／０.１％ ＴＦＡ含有Ｈ2 Ｏ（５００ｍｌ）、次いで１０％ ＣＨ3ＣＮ／０.１％ ＴＦＡ含有Ｈ2Ｏ（５０ ０ｍｌ）、次いで１５％ ＣＨ3ＣＮ／０.１％ ＴＦＡ含有Ｈ2Ｏ（５００ｍｌ） 、次いで２０％ ＣＨ3ＣＮ／０.１％ＴＦＡ含有Ｈ2Ｏ（５００ｍｌ））により精 製し、次いで、ＯＤＳクロマトグラフィー（グラジエント：０.１％ＴＦＡ含有 Ｈ2Ｏ（２５０ｍｌ）、次いで１０％ ＣＨ3ＣＮ／０.１％ ＴＦＡ含有Ｈ2Ｏ（１ .５Ｌ）、次いで２０％ ＣＨ3ＣＮ／０.１％ ＴＦＡ含有Ｈ2Ｏ（１Ｌ））により 再精製した。純物質含有フラクションを一緒にし、濃縮した。残渣をトルエンと ともに蒸発させ、次いで、ＭｅＯＨに溶解し、Ｅｔ2Ｏで沈殿 させて標記化合物（９６.４ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｅ４２１.９(Ｍ＋ Ｈ)+。元素分析 Ｃ22Ｈ23Ｎ5Ｏ4・０.２５Ｈ2Ｏ・ＴＦＡとして計算値：Ｃ，５ ３.３８；Ｈ，４.５７；Ｎ，１２.９７、実測値：Ｃ，５３.６８；Ｈ，４.９７ ；Ｎ，１２.９４。 実施例５０ （±）−７−［［［（４,５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチ ル］メチルアミノ］カルボニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−４−メチル −３−キソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸の調製 ａ）Ｎ−（カルボベンジルオキソ）−Ｎ−（メチル）アセトニトリル Ｃｂｚクロリド（７.４０ｍｌ，４９.３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２０ ０ｍｌ）中のＮ−メチルアミノアセトニトリル塩酸塩（５.０ｇ，４６.９２ｍｍ ｏｌ）およびトリエチルアミン（１３.４ｍｌ，９６.２ｍｍｏｌ）からなる溶液 に、室温においてゆっくりと添加した。反応物を室温で１８時間撹拌し、混合物 を１Ｎ ＨＣl、水、次いでブラインで洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）し 、濃縮して標記化合物（６.９７ｇ，７３％）を透明油状物質として得た。 ｂ）Ｎ−（カルボベンジルオキシ）−Ｎ−（メチル）アミノチオアセトアミド ＤＭＦ（２５０ｍｌ）中のＮ−（カルボベンジルオキシ）−Ｎ−（メチル）ア セトニトリル（１５ｇ，７３.５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３０.７５ ｍｌ，２２０.６ｍｍｏｌ）の溶液に硫化水素を吹き込んだ。２０分後、フラス コを閉じ、反応物を室温で１８時間撹拌した。次いで、反応物を２Ｎ ＮａＨＣ Ｏ3（１Ｌ）中に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。一緒にした有機相を１：１ 水／ブラインで５回洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮して黄色油状物質を得 て、これをシリカゲルフラッシユクロマトグラフィー（ステップグラジエント、 ４０〜５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して標記化合物（１２.２６ｇ ，７０％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｅ ２３９.０［Ｍ＋Ｈ］+ 。 ｃ）Ｎ−（カルボベンジルオキシ）−Ｎ−メチル−Ｓ−（メチル）アセトチオイ ミデート ヨードメタン（１７.６６ｍｌ，２８３.６ｍｍｏｌ）を、アセトン（１００ｍ ｌ）中のＮ−（カルボベンジルオキシ）−Ｎ−（メチル）アミノチオアセトアミ ド（６.７５ｇ，２８.３６ｍｍｏｌ）の溶液に、室温において添加した。暗所に おいて室温で３時間溶液を撹拌し、生じた沈殿を濾過により集めて標記化合物（ ９.６３ｇ，８９％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｅ ２５３.４［ Ｍ＋Ｈ］+。 ｄ）（±）−２−アミノ−３，３−ジメトキシブタン メタノール（３０ｍｌ）中の３，３−ジメトキシ−２−ブタノン（１.３２ｇ ，１０ｍｍｏｌ）および酢酸アンモニウム（１、.１ｇ，１００ｍｍoｌ）の溶液 に水素化シアノホウ素ナトリウムを添加した。メタノール性ＨＣｌを用いてｐＨ を６に合わせ、反応物を室温で一晩撹拌し、濃縮した。残渣を水に溶解し、ＨＣ ｌ水溶液を用いてｐＨを５に合わせた。得られた溶液をエーテルで３回抽出し、 Ｎａ2ＣＯ3を用いて水相を塩基性（ｐＨ１０）にし、エーテルで抽出した。有機 層を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮して標記化合物（１．１ｇ，８３％）を透明油 状物質として得た。ＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｅ １３４.２［Ｍ＋Ｈ］+。 ｅ）Ｎ−（カルボベンジルオキシ）−Ｎ−メチル−（４，５−ジメチル−１Ｈ− イミダゾール−２−イル）メタンアミン メタノール（３０ｍｌ）中の（±）−２−アミノ−３，３−ジメトキシブタン （１.０５ｇ，７.８９ｍｍｏｌ）およびＮ−（カルボベンジルオキシ）−Ｎ−メ チル−Ｓ−（メチル）アセトチオイミデート（２.０ｇ，５.２６ｍｍｏｌ）の溶 液を６０℃で２時間暖め、次いで、濃縮して黄色油状物質を得た。粗油状物質を ６Ｎ ＨＣｌ（３０ｍｌ）に溶解し、室温で１時間撹拌した。ＮａＯＨ水溶液を 用いて溶液を塩基性（ｐＨ１２）とし、次いで、ジクロロメタンで抽出した。一 緒にした有機相を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮して褐色油状物質を得て、これを シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（４％メタノール／ジクロロメタン） により精製して標記化合物（０.５９０ｇ，４１％）を透明油状物質として得た 。ＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｅ ２７４.０［Ｍ＋Ｈ］+。 ｆ）Ｎ−メチルー（４，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メタン アミン １０％Ｐｄ／Ｃ（０.０３５ｇ）を含有するメタノール（１５ｍｌ）および氷 酢酸（５ｍｌ）中のＮ−（カルボベンジルオキシ）−Ｎ−メチルー（４，５−ジ メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メタンアミン（０.３５ｇ，１.２８ｍ ｍｏｌ）の溶液をＨ2雰囲気下（４５ｐｓｉ）で６時間震盪した。反応物を濾過 し、濾液を濃縮して標記化合物（０.２２ｇ,８６％）を褐色油状物質として得た 、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。ＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｅ １４０［ Ｍ＋Ｈ］+。 ｇ）（±）−７−［［［（４，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル） メチル］メチルアミノ］カルボニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−４−メ チル−３−キソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル ＤＩＥＡ（０．２８７ｍｌ，１.６５ｍｍｏｌ）の存在下においてＮ−メチル −（４,５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メタンアミン（０.２０ ｇ，１.１ｍｍｏｌ）および（±）−７−カルボキシ−２，３，４，５−テトラ ヒドロ−４−メチル−３−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸 （０.３２０ｇ，１.１ｍｍｏｌ）の溶液を室温において撹拌した。次いで、ＥＤ Ｃ（０.３１６ｇ，１.６５ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、ＤＭＡＰ（０．０１３ ｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温において１８時間撹拌し、濃 縮して油状物質を得て、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ステ ップグラジエント、０.５〜２％メタノール／ジクロロメタン）により精製して 標記化合物（０.０６０ｇ，９％）を透明油状物質として得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ ／ｅ ４１４.２［Ｍ＋Ｈ］+。 ｈ）（±）−７−［［［（４，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル） メチル］メチルアミノ］カルボニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−４−メ チル−３−キソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸 （±）−７−［［［（４，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メ チル］メチルアミノ］カルボニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−４−メチ ル−３−キソ−１Ｈ−１，４−べンゾジアゼピン−２−酢酸メチル(０.０６０ｇ ，０.１４５ｍｍｏｌ)の溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム（３当量）を添加し、混合 物を室温で５時間撹拌し、濃縮した。残渣を濃縮し、ＭＰＬＣ(ＯＤＳ−Ａ、１ ０％アセトニトリル／０.１％ ＴＦＡ含有の水、２２０ｎｍにおけるＵＶ検出） により精製して標記化合物（０．０５０ｇ，８６％）を白色固体として得た。Ｍ Ｓ（ＥＳ） ｍ／ｅ ４００.２［Ｍ＋Ｈ］+。 実施例６０ ３−［［３−［２−（ベンゾイミダゾール−２−イル）エチル］イソオキサゾリ ン−５（Ｒ，Ｓ）−イル］アセチル］アミノ−３（Ｒ，Ｓ）−メチルプロパン酸 ａ）４−（ベンゾイミダゾール−２−イル）−１−ブテン Ｂｏｃ−サルコシンのかわりに４−ペンテン酸を用いる以外はＰ５０２５６− １の調製例４の一般的手順に従って標記化合物を調製する。 ｂ）４−（１−トルエンスルホニルベンゾイミダゾール−２−イル）−１−ブテ ンン 乾ＴＨＦ（２００ｍｌ）中の４−（ベンゾイミダゾール−２−イル）−１−ブ テン（５０ｍｍｏｌｅ）および塩化４−トルエンスルホニル（５５ｍｍｏｌｅ） からなる溶液に水素化ナトリウムを注意深く添加する。反応完了まで反応物を室 温で撹拌し、次いで、飽和ＮＨ4Ｃｌ（２００ｍｌ）で不活性化し、混合物をＥ ｔＯＡｃで抽出する。一緒にした有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮し、 残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して標記化合物を得る。 ｃ）４−（１−トルエンスルホニルベンゾイミダゾール−２−イル）−１−ブタ ナール −７８℃において、青色が維持されるようになるまで、ＣＨ2Ｃｌ2（１６０ｍ ｌ）およびＭｅＯＨ（４０ｍｌ）中の４−（１−トルエンスルホニルベンゾイミ ダゾール−２−イル）−１−ブテン（４０ｍｍｏｌｅ）にオゾンを吹き込み、次 いで、アルゴンを溶液に吹き込むことにより過剰のオゾンを除去する。乾ジメチ ルスルフィド（過剰）を添加し、反応物を室温まで暖めた。反応が完了するま で反応物を室温で撹拌し、次いで、濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ ーに供して標記化合物を得る。 ｄ）４−（１−トルエンスルホニルベンゾイミダゾール−２−イル）−１−ヌタ ナールオキシム ０℃におぃて、ＭｅＯＨ（１５０ｍｌ）中の４−（１−トルエンスルホニルベ ンゾイミダゾール−２−イル）−１−ブタナール（３０ｍｍｏｌｅ）および無水 酢酸ナトリウム（６６ｍｍｏ１ｅ）の溶液に塩酸ヒドロキシルアミン（３３ｍｍ ｏｌｅ）を添加する。反応完了まで反応物を０℃で撹拌し、次いで、濃縮し、残 渣をＨ2ＯおよびＥｔＯＡｃ間に分配する。層分離させ、水層をＥｔＯＡｃで抽 出する。一緒にした有機層を５％ ＮａＨＣＯ3、次いで飽和ブラィンで洗浄し、 乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮して標記化合物を得る。 ｅ）４−（１−トルエンスルホニルベンゾイミダゾール−２−イル）−１−ブタ ンオキシミノイルクロリド ４−シアノベンゾオキシムのかわりに４−（１−トルエンスルホニルベンゾイ ミダゾール−２−イル）−１−ブタナールオキシムを用いる以外はＷＯ９５／１ ４６８２の実施例１（ｂ）の手順に従って標記化合物を得る。 ｆ）［３−［２−（１−トルエンスルホニルベンゾイミダゾール−２−イル）エ チル］イソオキサゾリン−５（Ｒ，Ｓ）−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル ４−シアノベンゾオキシミノイルクロリドのかわりに４−（１−トルエンスル ホニルベンゾイミダゾール−２−イル）−１−ブタンオキシミノイルクロリドを 用い、３−ブテン酸メチルのかわりに３−ブテン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用いるこ と以外はＷＯ９５／１４６８２の実施例１（ｂ）の手順に従って標記化合物を得 る。 ｇ）［３−［２−（１−トルエンスルホニルベンゾイミダゾール−２−イル）エ チル］イソオキサゾリン−５（Ｒ，Ｓ）−イル］酢酸 ０℃において、ＣＨ2Ｃｌ2（４０ｍｌ）中の［３−［２−（１−トルエンスル ホニルベンゾイミダゾール−２−イル）エチル］イソオキサゾリン−５（Ｒ，Ｓ ）−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（５ｍｍｏｌｅ）の溶液にジオキサン（１０ｍ ｌ） 中の４Ｍ ＨＣｌを添加する。反応完了まで反応物を室温で撹拌し、次いで、濃 縮して標記化合物を得る。 ｈ）３−［［３−［２−（ベンゾイミダゾール−２−イル）エチル］イソオキサ ゾリン−５（Ｒ，Ｓ）−イル］アセチル］アミノ−３（Ｒ，Ｓ）−メチルプロパ ン酸エチル 室温において、無水ＣＨ3ＣＮ（５ｍｌ）中の［３−［２−（１−トルエンス ルホニルベンゾイミダゾール−２−イル）エチル］イソオキサゾリン−５（Ｒ， Ｓ）−イル］酢酸（１ｍｍｏｌｅ）、３（Ｒ，Ｓ）−アミノ酪酸エチル（１.２ ｍｍｏｌｅ）、ＨＯＢｔ・Ｈ2Ｏ（１.２ｍｍｏｌｅ）およびジイソプロピルエチ ルアミン（４ｍｍｏｌｅ）からなる溶液にＥＤＣ（１.２ｍｍｏｌｅ）を添加し た。反応完了まで反応物を室温で撹拌し、次いで、濃縮し、残渣をシリカゲルク ロマトグラフィーにより精製して標記化合物を得る。 ｉ）３−［［３−［２−（ベンゾイミダゾール−２−イル）エチル］イソオキサ ゾリン−５（Ｒ，Ｓ）−イル］アセチル］アミノ−３（Ｒ，Ｓ）−メチルプロパ ン酸 ＴＨＦ（２.５ｍｌ）中の３−［［３−［２−（ベンゾイミダゾール−２−イ ル）エチル］イソオキサゾリン−５（Ｒ，Ｓ）−イル］アセチル］アミノ−３（ Ｒ，Ｓ）−メチルプロパン酸エチル（０.５ｍｍｏｌｅ）の溶液に１.０ＮＬｉＯ Ｈ（２.５ｍｍｏｌｅ）を添加する。反応完了まで反応物を室温で撹拌し、次い で、1.0Ｎ ＨＣｌで中和する。溶液を濃縮し、残渣を逆相クロマトグラフィーに より精製して標記化合物を得る。 実施例６１ ３−［３，４−ジヒドロ−８−［［［（ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル メチルアミノ］カルボニル］−１−メチル−２，５−ジオキソ−１Ｈ−１，４− ベンゾジアゼピン］−４−プロパン酸の調製 a）２−アミノ−４−ヨード安息香酸 Sasson,et al.,J.0rg.Chem. 1986, 51,2880-2883の方法に従って４−ヨー ド−２−ニトロトルエンを酸化して４−ヨード−２−ニトロ安息香酸を得て、次 いで、鉄および酢酸を用いてニトロ基を還元することにより標記化合物を得る。 ｂ）４−ヨードイサト酸無水物 ２−アミノ−４−安息香酸（２６.３ｇ，０.1ｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１ ０.６ｇ，０.１ｍｏｌ）および水（２５０ｍｌ）からなる、機械的に撹拌されて いる氷冷溶液に、トルエン中ホスゲン溶液（１.９３Ｍのものを８０ｍｌ）添加 用漏斗を介して添加する。２時間後、沈殿精製物を濾過により単離し、固体を水 （２００ｍｌ）、エタノール／エーテルの１：１混合物（３００ｍｌ）、次いで エーテル（２００ｍｌ）で順次洗浄する。減圧乾燥して標記化合物を得る。 ｃ）Ｎ−（２−アミノ−４−ヨードベンゾイル）−β−アラニンベンジルエステ ル ピリジン（３５ｍｌ）中の４−ヨードイサト酸無水物（５.０ｇ，０.０１７３ ｍｏｌ）、β−アラニンベンジルエステルトシレート（５.８５ｇ，０.０１７３ ｍｏｌ）およびジメチルアミノピリジン（０.５ｇ，０.００４１ｍｏｌ）からな る、マグネチックスターラーで撹拌されている溶液を、８０℃で２時間加熱した 。 反応混合物を室温まで放冷し、減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル（１０ ０ｍｌ）に溶解し、１０％硫酸銅（２ｘ５０ｍｌ）、重炭酸ナトリウム飽和溶液 （１ｘ５０ｍｌ）次いでブライン（１ｘ５０ｍｌ）で順次洗浄した。乾燥（Ｎａ2 ＳＯ4）し、濾過し、濃縮し、次いで、シリカゲルクロマトグラフィー（１：１ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を行って標記化合物を得る。 ｄ）Ｎ−（４−ヨード−２−メチルアミノベンゾイル）−β−アラニンベンジル エステル ＤＭＦ（５ｍｌ）中のＮ−（２−アミノ−４−ヨードベンゾイル）−β−アラ ニンベンジルエステル（２.０ｍｍｏｌ）、２，６−ルチジン（０.３５ｍｌ，３ .０ｍｍｌ）およびヨウ化メチル(０.１９ｍｌ、３.０ｍｍｏｌ)からなる、マグ ネチックスターラーで撹拌されている溶液を、５０℃で１５時間加熱する。反応 混合物を室温まで放冷し、減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル（７５ｍｌ ）に溶解し、１０％クエン酸（１ｘ５０ｍｌ）、重炭酸ナトリウム飽和溶液 （１ｘ５０ｍｌ）、次いでブライン（１ｘ５０ｍｌ）で順次洗浄する。乾燥（Ｎ ａ2ＳＯ4）、濾過、濃縮、次いでシリカゲルクロマトグラフィー（グラジエント ：３５〜６５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を行って標記化合物を得る。 ｅ）３−［３，４−ジヒドロ−８−ヨード−１−メチル−２，５−ジオキソ−１ Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン］−４−プロパン酸ベンジル 塩化メチレン（３ｍｌ）中のＮ−（４−ヨード−２−メチルアミノベンゾイル ）−β−アラニンベンジルエステル（０.３０５ｇ，０.６９ｍｍｏｌ）およびト リエチルアミン（０.１４４ｇ，１.０４ｍｍｏ１）からなる、マグネチックスタ ーラーで撹拌されている冷溶液（−３０℃）に、塩化メチレン（２ｍｌ）中の臭 化α−ブロモアセチル（０.０９ｍｌ，１.０４ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと添 加する。反応混合物を放置して室温とし、２時間撹拌する。混合物をＣＨ2 Ｃｌ2 （４０ｍｌ）で希釈し、１０％クエン酸（１ｘ５０ｍｌ）、次いで重炭酸ナト リウム飽和溶液（１ｘ５０ｍｌ）で順次洗浄し、乾燥（Ｎａ2 ＣＯ3）し、濾過 し、次いで、減圧濃縮する。得られた残渣をＤＭＦ（３ｍｌ）に溶解し、０℃に 冷却されているＤＭＦ（２ｍｌ）中の水素化ナトリウム（２５ｍｇ，１.０４ｍ ｍｌ）のスラリーを添加用漏斗を介して添加する。２時間撹拌後、混合物を１０ ％クエン酸氷冷溶液（５０ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチル（３ｘ４０ｍｌ）で抽出す る。一緒にした抽出物を重炭酸ナトリウム飽和溶液（１ｘ５０ｍｌ）で洗浄し、 乾燥（Ｎａ2 ＳＯ4）し、濾過し、次いで、濃縮する。シリカゲルクロマトグラ フィ−（グラジエント：４０〜７０％ ＥｔＯＡＣ／ヘキサン）を行って標記化 合物を得る。 ｆ）３−［３，４−ジヒドロ−８−［［［（ベンゾイミダゾール−２−イル）メ チル］メチルアミノ］カルボニル］−１−メチル−２，５−ジオキソ−１Ｈ−１ ，４−ベンゾジアゼピン］−４−プロパン酸ベンジル Ｎ−メチル−２−ピロリジノン（２０ｍｌ）中の３−［３，４−ジヒドロ−８ −ヨード−１−メチル−２，５−ジオキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン］ −４−プロパン酸ベンジル（２ｍｍｏｌ）、２−（メチルアミノメチル）ベンゾ イミダゾール二塩酸（３ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１.８ｍｌ,１０ｍｍｏｌ）、お よび（Ｐｈ3Ｐ）2ＰｄＣ１ｌ2（１４０ｍｇ，０.２ｍｍｏｌ）からなる混合物を 、ＣＯバルーン中、１１０℃で３時間加熱する。次いで、混合物を濃縮し、残渣 をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して標記化合物を得る。 ｇ）３−［３，４−ジヒドロ−８−［［［（ベンゾイミダゾール−２−イル）メ チル］メチルアミノ］カルボニル］−１−メチル−２，５−ジオキソ−１Ｈ−１ ，４−ベンゾジアゼピン］−４−プロパン酸 エタノール（１００ｍｌ）中の３−［３，４−ジヒドロ−８−［［［（ベンゾ イミダゾール−２−イル）メチル］メチルアミノ］カルボニル］−１−メチル− ２，５−ジオキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン］−４−プロパン酸ベンジ ル（２ｍｍｏｌ） および１０％ Ｐｄ／Ｃ（０.０２g）の混合物を、Ｈ2雰囲気 下（５０ｐｓｉ）で６時間水素化する。濾過により触媒を除去し、濾液を減圧濃 縮して標記化合物を得る。 実施例６２ ３−｛４Ｈ−イミダゾ［１，２ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）− １−メチル−６−オキソ−９−［［［（ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル メチルアミノ］カルボニル］｝−４−プロパン酸の調製 ａ）Ｎ−（２−アミノ−４−ヨードベンゾイル）−β−アラニンエチル ピリジン（３５ｍｌ）中の４−ヨードイサト酸無水物（０.０１７３ｍｍｏｌ ）、β−アラニンエチルエステル塩酸塩（０.０１７３ｍｍｏｌ）、およびジメ チルアミノピリジン（０.５ｇ,０.００４１ｍｏｌ）からなる、マグネチックス ターラーで撹拌されている溶液を８０℃で２時間加熱する。反応混合物を放置し て室温とし、減圧濃縮する。得られた残渣を酢酸エチル（１００ｍｌ）に溶解し 、１０％硫酸銅（２ｘ５０ｍｌ）、重炭酸ナトリウム飽和溶液（１ｘ５０ｍｌ） 、次いでブライン（１ｘ５０ｍｌ）で順次洗浄する。乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過 、濃縮、次いでシリカゲルクロマトグラフィー(１：１ ＥｔＯＡｃ／へキサン) を行って標記化合物を得る。 ｂ）３−［３，４−ジヒドロ−８−ヨード−２，５−ジオキソ−１Ｈ−１，４− ベンゾジアゼピン］−４−プロパン酸エチル アルゴン下において、塩化メチレン（３ｍｌ）中のＮ−（２−アミノ−４−ヨ −ドベンゾイル）−β−アラニンエチル（０.６９ｍｍｏｌ）およびトリエチル アミン（０.１４４ｇ，１.０ｍｍｏｌ）からなる、マグネチックスターラーで撹 拌されている冷溶液（−３０℃）に、塩化メチレン（２ｍｌ）中の臭化α−ブロ モアセチル（０.０９ｍｌ，１.０４ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと添加する。反 応混合物を放置して室温とし、２時間撹拌する。混合物を塩化メチレン（４０ｍ ｌ）で希釈し、１０％クエン酸（１ｘ５０ｍｌ）、次いで重炭酸ナトリウム飽和 溶液（１ｘ５０ｍｌ）で順次洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過し、減圧濃縮 する。得られた残渣をＤＭＦ（３ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却されているＤＭＦ （２ｍｌ）中の水素化ナトリウム（２５ｍｇ，１.０４ｍｍｏｌ）の溶液をスラ リーに添加する。２時間撹拌後、混合物を１０％クエン酸氷冷溶液（５０ｍｌ） に注ぎ、酢酸エチル（３ｘ４０ｍｌ）で抽出する。一緒にした抽出物を重炭酸ナ トリウム飽和溶液（１ｘ５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過し、 濃縮し、次いでシリカゲルクロマトグラフィーを行って標記化合物を得る。 ｃ）３−［３，４−ジヒドロ−８−ヨード−２−チオン−５−オキソ−１Ｈ−１ ，４−ベンゾジアゼピン］−４−プロパン酸エチル 室温において、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の３−［３，４−ジヒドロ−８−ヨード −２，５−ジオキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン］−４−プロパン酸エチ ル（１.０ｇ，２.４９ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下で、Lawesson の試薬 （１.０ｇ）を添加し、反応物を５０℃で２時間撹拌する。反応混合物を放置し て室温まで冷却し、減圧濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィー（グラジエン ト：４０〜６０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を行って標記化合物を得る。 ｄ）３−［４Ｈ−イミダゾ［１，２ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ ）−１−メチル−６−オキソ−９−ヨード］−４−プロパン酸エチル 室温において、ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍｌ）および水（１０ｍｌ）中の３−［３， ４−ジヒドロ−８−ヨード−２−チオン−５−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジ アゼピン］−４−プロパン酸エチル（０.９５ｇ，２.２７ｍｍｌ）、ヨウ 化メチル(０.２ｇ)および触媒量の硫酸水素テトラブチルアンモニウムからなる 、激しく撹拌されている２相溶液に、２Ｎ ＮａＯＨ (１.２ｍｌ)を添加する。 ２時間後、層分離させ、水層をＣＨ2Ｃｌ2（２ｘ２５ｍｌ）で洗浄する。一緒に した有機抽出物を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過し、次いで減圧濃縮する。得られ た残渣をトルエン(１０ｍｌ)に溶解し、プロパルギルアミン（０.６４ｍｌ、４ 倍過剰）および塩酸ピリジン（０.２３ｇ,１モル当量）で処理する。反応物を加 熱して６時間還流し、次いで、室温まで放冷する。濃縮およびシリカゲルクロマ トグラフィー（ＥｔＯＡｃ）を行って標記化合物を得る。 ｅ）３−［４Ｈ−イミダゾ［１，２ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ ）−１−メチル−６−オキソ−９−［［［（ベンゾイミダゾール−２−イル）メ チル］メチルアミノ］カルボニル］−４−プロパン酸エチル Ｎ−メチル−２−ピロリジノン（２０ｍｌ）中の３−［４Ｈ−イミダゾ［１， ２ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−１−メチル−６−オキソ−９ −ヨード］−４−プロパン酸エチル（２ｍｍｏｌ）、２−（メチルアミノメチル ）ベンゾイミダゾール（３ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１.８ｍｌ，１０ｍｍｏｌ)、 および（Ｐｈ3Ｐ）2ＰｄＣｌ2（１４０ｍｇ，０.２ｍｍｏｌ)からなる混合物を 、ＣＯバルーンにて３時間、１１０℃に加熱する。次いで、混合物を濃縮し、残 渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して標記化合物を得る 。 ｆ）３−｛４Ｈ−イミダゾ［１，２ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ ）−１−メチル−６−オキソ−９−［［［（ベンゾイミダゾール−２−イル）メ チル］メチルアミノ］カルボニル］｝−４−プロパン酸 ３−［４Ｈ−イミダゾ［１，２ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ） −１−メチル−６−オキソ−９−［［［（ベンゾイミダゾール−２−イル）メチ ル］メチルアミノ］カルボニル］−４−プロパン酸エチル（５４ｍｍｏｌ）、Ｌ ｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（０.７９ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（５ｍｌ）、および水（２ｍｌ）か らなる溶液を、室温で一晩撹拌する。混合物を濃縮し、残渣を水に溶解し、得ら れた溶液を３Ｎ ＨＣｌで中和する。沈殿を集め、減圧乾燥して標 記化合物を得る。 実施例６３ ４− ［４−［２−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）エチル］−１−ピペ ラジニル］−１−ピペリジン酢酸の調製 ａ）４−［４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）］−１−ピペラジニル］− １−ピペリジン酢酸エチル Porter らの EPA 0542363 A2の方法に従って、ＮａＣＮＢＨ3を用いる還元的 アミノ化により、１−ピペラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Aldrich）およ び４−オキソ−１−ピペリジン酢酸エチル(Porter ら、EPA 0542363 A2)から標 記化合物を得る。 ｂ）４−（１−ピペラジニル）−１−ピペリジン酢酸エチル ＣＨ2Ｃｌ2中の４−［４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）］−１−ピペ ラジニル]−１−ピペリジン酢酸エチルおよび４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサンからなる 溶液を室温で１８時間撹拌する。反応混合物を濃縮して標記化合物を塩酸塩とし て得る。 ｃ）２−［２−クロロエチル］ベンゾイミダゾール ＣＨ2Ｃｌ2中の２-ベンゾイミダゾールエタノールおよび塩化チオニルの溶液 を加熱し、２時間還流する。混合物を蒸発させて標記化合物を得る。 ｄ）４−［４−［２−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）エチル］−１− ピペラジニル］−１−ピペリジン酢酸エチル ＤＭＦ中の４−（１−ピペラジニル）−１−ピペリジン酢酸エチル、２−［２ −クロロエチル］ベンゾイミダゾール、およびＤＩＥＡからなる溶液を、室温で １８時間撹拌する。混合物を濃縮し、クロマトグラフィーにより精製して標記化 合物を得る。 ｅ）４−［４−［２−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）エチル］−１− ピペラジニル］−１−ピペリジン酢酸 ＭｅＯＨ中の４−［４−［２−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）エチ ル］−１−ピペラジニル］−１−ピペリジン酢酸エチルおよび１.０Ｎ ＮａＯＨ の溶液を、室温において撹拌する。１８時間後、混合物をＡｃＯＨで中和し、Ｘ ＡＤ−２カラムで脱塩し、次いで、凍結乾燥して標記化合物を得る。 実施例６４ １−ヒドロキシ−４−［４−［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）プ ロピル］−１−ピペラジニル］シクロヘキサン酢酸の調製 ａ）１−ヒドロキシ−４−［４−［２−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル ）プロピル］−１−ピペラジニル］シクロヘキサン酢酸tｅｒｔ−ブチル ＤＭＦ中の１−ヒドロキシ−４−（１−ピペラジニル）−シクロヘキサン酢酸 ｔｅｒｔ−ブチル (EPA 0537980 A1)、２−（３−ブロモプロピル）ベンゾイミ ダゾール(J.0rg.Chem．1962，27，2165)、およびＤＩＥＡからなる溶液を室温で １８時間撹拌する。混合物を濃縮し、クロマトグラフィーにより精製して標記化 合物を得る。 ｂ）１−ヒドロキシ−４−［４−［２−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル ）プロピル］−１−ピペラジニル］シクロヘキサン酢酸 ＣＨ2Ｃｌ2中の１−ヒドロキシ−４−［４−［２−（１Ｈ−ベンゾイミダゾー ル-２−イル）プロピル］−１−ピペラジニル］シクロヘキサン酢酸ｔｅｒｔ− ブチルおよび４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサンの溶液を室温で撹拌する。１８時間後、 混合物を蒸発させて標記化合物を得る。 実施例６５ Ｎ−［３−［１−［［２−（２−ベンゾイミダゾール）エチル］カルボニル］ピ ペリジニル カルボニル］−β−アラニンの調製 Ｎα−Ｂｏｃ−Ｄ−Ｌｙｓ（Ｃｂｚ）−ＯＨのかわりに(２−ベンゾイミダゾ リル)プロピオン酸を用いること以外はBeavers らの W095/25091 の実施例１の 手順に従って標記化合物を得る。実施例６６ ２−［（ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］−５−「２−（カルボキシエ チル）アミノ］カルボニル］−２，３−ジヒドロ−３−オキソ−１Ｈ−イソイン ドールの調製 Ｂｏｃ−４−ピペリジン−２−エチルアミンのかわりに２−（アミノメチル） ベンゾイミダゾールを用いること以外は、１−Ｈ−イソインドール−５−カルボ キシアミド，２，３−ジヒドロ−Ｎ−（２−カルボキシエチル）−２−［２−（ ピベリジニル）エチル］−３−オキソに関するHartman らの EP 0540334 A1の調 製手順に従って標記化合物を得る。 実施例６７ ［３（Ｒ）−［２−（ベンゾイミダゾール−２−イル）エチル］−２−オキソピ ペリジニル］アセチル−３（Ｒ）−メチル−β−アラニンの調製 ａ）４−（ベンゾイミダゾール−２−イル）酪酸メチル ２，３−ジアミノピリジンのかわりに１，２−ジアミノベンゼンを用いること 以外は実施例３６（ａ）の手順に従って標記化合物を得る。 ｂ）４−（ベンゾイミダゾール−２−イル）酪酸 実施例３６（ｂ）の手順に従って、４−（ベンゾイミダゾール−２−イル）酪 酸メチルをケン化して標記化合物を得る。 ｃ）［３（Ｒ）−［２−（ベンゾイミダゾール−２−イル）エチル］−２−オキ ソピペリジニル］アセチル−３（Ｒ）−メチル−β−アラニン （Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イル）酪酸ではなく４−（ベンゾイミダゾー ル−２−イル）酪酸を用いること以外はDuggan ら (J.Med.Chem.1995,38,3332) の手順に従って標記化合物を得る。 実施例６８ ４−［［［２−（ベンゾイミダゾリル）メチル］カルボニル］メチルアミノ］ア セチル］フェノキシ酢酸の調製 ａ）４−［２−（Ｂｏｃ−メチルアミノ）アセチル］フェノール １，４−ジオキサン（２５ｍｌ）中のジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５.９６ ｇ，２７.３ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃において、４−［２−（メチルアミノ） アセチル］フェノール塩酸塩（５.０ｇ，２４.８ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサ ン（３０ｍｌ）、Ｈ2Ｏ（２５ｍｌ）および１.０Ｎ ＮａＯＨ（２５ｍｌ，２５ ｍｍｏｌ）からなる混合物に滴下した。２４時間後、反応物を室温まで暖め、１ .５時間撹拌した。さらに１.０Ｎ ＮａＯＨ（２５ｍｌ，２５ｍｍｏｌ）を添加 し、室温で反応物をさらに０.５時間撹拌し、次いで、濃縮した残渣をＥｔＯＡ ｃ（８０ｍｌ）で希釈し、１.０Ｍ ＮａＨＳＯ4を用いて混合物を酸性（ｐＨ２ ）にした。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、一緒にした有機層をＨ2Ｏで 洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）した。濾過および濃縮を行って標記化合物（６.４ ９ｇ，９９％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ６.７０〜８ .０５（ｍ,４Ｈ），４.５３（ｓ,２Ｈ），２.９８（ｓ,３Ｈ），１.５０（s,９ Ｈ）。 ｂ）４−［２−（Ｂｏｃ−メチルアミノ）アセチル］フェノキシ酢酸ベンジル アセトン（１００ｍｌ）中の実施例６８（ａ）の化合物（５.０４ｇ，１９.０ ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（２.６３ｇ，１９.０ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴ ン下で還流しながら１時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、ブロモ酢酸ベン ジル（５.２３ｇ，２２.８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１８時間加熱還流し 、次いで、冷却し、濾過した。フィルターケークをアセトンで洗浄し、濾液を濃 縮した。残渣をＣＨ2Ｃｌ2（３００ｍｌ）に溶解し、Ｈ2Ｏ（５０ｍｌ）次いで ブライン（５０ｍｌ）で順次洗浄した。乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮、次いで、フ ラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、1：3 ＥｔｏＡｃ／ヘキサン)を行っ て標記化合物（７.２８ｇ，９３％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤ Ｃｌ3）δ６.８５〜７.９５（ｍ，９Ｈ），５.２３（ｓ，２Ｈ），４.７１（ｓ ，２Ｈ），４.５５（ｄ，２Ｈ），２.９５（ｄ，３Ｈ）１.４５（ｄ，９Ｈ）。 ｃ）４−［２−（メチルアミノ）アセチル］フェノキシ酢酸ベンジル １，４−ジオキサン（１５０ｍｌ）中の実施例６８（ｂ）の化合物（７.２６ ｇ， １７.５７ｍｍｏｌ)および４Ｍ ＨＣｌの混合物を室温で１時間撹拌した。濃縮 、次いでＥｔ2Ｏでの粉砕を行って標記化合物を白色粉末として得た（５.９３ｇ ，９７％）。1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ７.０５〜８.００（ｍ ，９Ｈ），５.２３（ｓ，２Ｈ），４.８８（ｓ，２Ｈ），４.６５（ｓ，２Ｈ） ，２.８０（ｓ，３Ｈ）。 ｄ）４−［［［［２−（ベンゾイミダゾリル）メチル］カルボニル］メチルアミ ノ］アセチル］フェノキシ酢酸ベンジル ＤＭＦ（２５ｍｌ）中の実施例６８（ｃ）（１ｍｍｏｌ）、２−（ベンゾイミ ダゾリル）酢酸（１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１.５ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（ ３ｍｍｌ）の混合物を室温で撹拌する。混合物を５％ ＮａＨＣＯ3に注ぎ、Ｅｔ ＯＡｃで抽出する。有機相をＨ2Ｏで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、次いで、濃 縮する。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル）にかけて標記化合物を得る。 ｅ）４−［［［［２−（ベンゾイミダゾリル）メチル］カルボニル］メチルアミ ノ］アセチル］フェノキシ酢酸 ＣＨ3ＯＨ（２０ｍｌ）中の実施例６８（ｄ）(１ｍｍｏｌ)および１ＮＮａＯ Ｈ（１.５ｍｌ）を撹拌し、濃縮する。残渣をＨ2Ｏに溶解し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出 し、希塩酸を用いて水相のｐＨを５に合わせて標記化合物を得る。 実施例６９ ４−［［［２−（ベンゾイミダゾリル）メチル］カルボニル］メチルアミノ］ア セチル］−１，２−フェニレンジオキシジ酢酸の調製 ａ）４−［２−（Ｂｏｃ−メチルアミノ）アセチル］−１，２−ジヒドロキシベ ンゼン ４−［２−（メチルアミノ）アセチル］フェノール塩酸塩のかわりにアドレナ ロン塩酸塩（５.０ｇ，２３.０ｍｍｏｌ）を用いること以外は実施例６８（ａ） の手順に従って、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１：１ＥｔＯＡ ｃ／ヘキサン）後に標記化合物（１.２ｇ,１９％）を得る。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ２８２.２［Ｍ＋Ｈ］+。 ｂ）４−［２−（Ｂｏｃ−メチルアミノ）アセチル］−１，２−フェニレンジオ キシ酢酸ジメチル 実施例６８（ａ）の化合物のかわりに実施例６９（ａ）の化合物（０.９ｇ， ３.２ｍｍｏｌ）を用い、ブロモ酢酸ベンジルのかわりにブロモ酢酸メチル（１. ２３ｇ，８.０ｍｍｏｌ)を用いること以外は実施例６８（ｂ）の手順に従って標 記化合物（１．１１ｇ，８１％）を得る。ＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｅ ４２６.２［Ｍ ＋Ｈ］+。 ｃ）４−［２−（メチルアミノ）アセチル］−１，２−フェニレンジオキシ酢酸 ジメチル塩酸塩 実施例６８（ｂ）の化合物のかわりに実施例６９（ｂ）の化合物を用いる以外 は実施例６８（ｃ）の手順に従って標記化合物を得る。ＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｅ３ ２６.０［Ｍ＋Ｈ］+。 ｄ）４−［［［［２−（ベンゾイミダゾリル）メチル］カルボニル］メチルアミ ノ］アセチル］−１，２−フェニレンジオキシジ酢酸ジメチル 実施例６８（ｃ）の化合物のかわりに実施例６９（ｃ）の化合物を用いる以外 は実施例６８（ｄ）の手順に従って標記化合物を得る。 ｅ）４−［［［［２−（ベンゾイミダゾリル）メチル］カルボニル］メチルアミ ノ］アセチル］−１，２−フェニレンジオキシジ酢酸 実施例６８（ｄ）の化合物のかわりに実施例６９（ｄ）の化合物を用いる以外 は実施例６８（ｅ）の手順に従って標記化合物を得る。 実施例７０ Ｎ−［３−［［［（２−ベンゾイミダゾリル）メチル］カルボニル］アミノ］ベ ンゾイル］−β−アラニンの調製 ａ）Ｎ−［３−［［［（２−ベンゾイミダゾリル）メチル］カルボニル］アミノ ］ベンゾイル］−β−アラニン酸ベンジル ＤＭＦ（２５ｍｌ）中のＮ−（３−アミノベンゾイル）−β−アラニン酸ベン ジル（Alig，et al.，EPA372486）（１ｍｍｏｌ）、（２−ベべンゾイミダゾリ ル） 酢酸（１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１.５ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（３ｍｍｏｌ ）の混合物を室温で撹拌する。混合物を５％ ＮａＨＣＯ3に注ぎ、ＥｔＯＡｃで 抽出する。一緒にした有機相を水洗し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮する。残渣 をクロマトグラフィー（シリカゲル）に供して標記化合物を得る。 ｂ）Ｎ−［３−［［［（２−ベンゾイミダゾリル）メチル］カルボニル］アミノ ］ベンゾイル］−β−アラニン ＣＨ3ＯＨ（２０ｍｌ）中の実施例７０（ａ）の化合物（１ｍｍｏｌ）および １Ｎ ＮａＯＨ（１.５ｍｌ）の混合物を撹拌し、濃縮した。残渣をＨ２Ｏに溶解 し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、希塩酸で水相のｐＨを５に合わせて標記化合物を得る 。 実施例７１ ［［１−［Ｎ−［［（２−べンゾイミダゾリル）メチル］カルボニル］チロシル ］−４−ピペリジニル］オキシ］酢酸の調製 ａ）［［１−［Ｎ−［［（２−ベンゾイミダゾリル）メチル］カルボニル］チロ シル］−４−ピペリジニル］オキシ］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル ＤＭＦ（２５ｍｌ）中の［（１−チロシル−４−ピペリジニル）オキシ］酢酸 ｔｅｒｔ−ブチル（Alig,et al.,EPA372486）（１ｍｍｏｌ）、（２−ベンゾイ ミダゾリル）酢酸(１ｍｍｏｌ)、ＥＤＣ（１.５ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（ ３ｍｍｏｌ）の混合物を室温で撹拌する。混合物を５％ ＮａＨＣＯ3に注ぎ、Ｅ ｔＯＡｃで抽出する。一緒にした有機相を水洗し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮 した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル）に供して標記化合物を得る。 ｂ）［［１−［Ｎ−［［（２−ベンゾイミダゾリル）メチル］カルボニル］チロ シル］−４−ピペリジニル］オキシ］酢酸 ＣＨ2Ｃｌ2中の実施例７１（ａ）およびＣＦ3ＣＯ2Ｈの混合物を撹拌し、濃縮 して標記化合物を得る。 実施例７２ （Ｓ）−４−［［［（２−ベンゾイミダゾリル）メチル］カルボニル］グリシル −３−メトキシカルボニルメチル−２−オキソピペラジン−１−酢酸の調製 ４−アミジノ安息香酸塩酸塩のかわりに（２−ベンゾイミダゾリル）酢酸を用 いること以外はSugihara,et al.,EP0529858、実施例５９の手順に従って標記化 合物を得る。 実施例７３ （３Ｓ，５Ｓ）−５−［［４−［（２−ベンゾイミダゾリル）メチル］フェニル オキシメチル］−３−カルボキシメチル−２−ピロリジノンの調製 ａ）４−［（２−ベンゾイミダゾリル）メチル］フェノール ２−（ヒドロキシ）フェニル酢酸のかわりに４−（ヒドロキシ）フェニル酢酸 を用いること以外はWahlgren and Addison,J．Heterocycl. Chem.,1989，26,541 -543 の手順に従って標記化合物を得る。 ｂ）（３Ｓ，５Ｓ）−５−［［４−［（２−ベンゾイミダゾール）メチル］フェ ニル］オキソメチル］−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）メチル］−２ −ピロリジノン ４’−シアノ−３’−フルオロ−４−ヒドロキシビフェニルのかわりに実施例 ７３（ａ）の化合物を用い、Himmelsbach,et al.,オーストラリア特許出願ＡＵ −Ａ−８６９２６／９１、実施例５１の手順に従って標記化合物を得る。 ｃ）（３Ｓ，５Ｓ）−５−［［４−［（２−ベンゾイミダゾリル）メチル］フェ ニル］オキシメチル］−３−カルボキシメチル-２−ピロリジノン 実施例７３（ｂ）の化合物をＣＨ2Ｃｌ2中のＣＦ3ＣＯ2Ｈで処理して標記化合 物を得る。 実施例７４ １−［（２−ベンゾイミダゾリル）メチル］−３−］４−（２−カルボキシエチ ル）フェニル］−４−メトキシ−３−ピロリン−２−オンの調製 ４−シアノアニリンのかわりに（２−ベンゾイミダゾリル）メタンアミンを用 いること以外はLinz et al., EP0567968 の手順に従って標記化合物を得る。実施例７５ ２−［６−（ベンゾイミダゾール−２−イル）メチルアミノカルボニル）−１， ２，３，４−テトラヒドロイソリノリニル 酢酸の調製 ａ）６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン D.J.Sall and G.L.Grunewald(J.Med.Chem.1987,30,2208-2216)の方法に従って ６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを調製する。 ｂ）２−［６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル］酢酸 エチル アセトニトリル（１０ｍｌ）中の実施例７５（ａ）の化合物（１.１ｍｍｏｌ ）、クロロ酢酸エチル（１.１７ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（１.１７ｍｍ ｏｌ）の溶液を１８時間撹拌する。次いで、混合物をＥｔＯＡｃおよびＨ2Ｏの 混合物中に分配する。有機相をロータリーエバポレーターに供して油状物質を得 て、これをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して標記化合物を得る。 ｃ）２−［６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル］酢 酸エチル 実施例７５（ｂ）の化合物（０.２４９、１.０ｍｍｏｌ）および三臭化ホウ素 （ＣＨ2Ｃｌ2中１Ｍ、１.０ｍｌ)１.０ｍｍｏｌ）の溶液を、−７０℃で２時間 撹拌し、次いで、室温で１２時間撹拌する。溶液をロータリーエバポレーターに 供して油状物質を得る。残渣をＥｔＯＡｃ中に取る。ＥｔＯＡｃを水（１回）、 ５％ ＮａＨＣＯ3（２回）、水（１回）で洗浄する。ＥｔＯＡｃをＭｇＳＯ4で 乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーターに供して標記化合物を得る。 ｄ）２−［６−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−１，２，３，４−テトラ ヒドロイソキノリニル］酢酸 ＣＨ2Ｃｌ2（５ｍｌ）中の実施例７５（ｃ）の化合物（０.２３５ｇ，１.０ｍ ｍｏｌ）、無水トリフルオロスルホン酸（０.２３ｍｌ，１.１ｍｍｏｌ）および Ｅｔ3Ｎ（０.３２ｍｌ，１.５ｍｍｏｌ)の溶液を８時間撹拌する。溶液をロータ リーエバポレーターに供して油状物質を得る。残渣をＥｔＯＡｃ中に取る。Ｅ ｔＯＡｃを５％ ＮａＨＣＯ3（２回）、水（１回）で洗浄する。ＥｔＯＡｃをＮ ａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーターに供して標記化合物を得 る。 ｅ）２−［６−カルボキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル］酢 酸エチル 炭酸アンモニウム水溶液（１０％）中の実施例７５（ｄ）の化合物（０.３６ ７ｇ，１.０ｍｍｏｌ）、パラジウム（ＩＩ）ビス−アセテート（０.０２２ｇ， ０.１ｍｍｏｌ）、トリフエニルホスフィン（０.２６２ｇ,１.０ｍｍｏｌ）、ジ イソプロピルアミン（０.３４ｍｌ，２.５ｍｌ）、ＮＭＰ（５ｍｌ）の溶液を、 一酸化炭素雰囲気下で８時間撹拌する。溶液をロータリーエバポレーターに供し て油状物質を得る。シリカゲルクロマトグラフィーにより残渣を精製して標記化 合物を得る。 ｆ）［６−（ベンゾイミダゾール−２−イル）メチルアミノカルボニル）−１， ２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル］酢酸エチル ＤＭＦ（７ｍｌ）中の実施例７５（ｅ）の化合物（０.２６３ｇ，１.０ｍｍｏ ｌ）、（２−ベンゾイミダゾリル）酢酸（０.３４ｇ，１.０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ （０.１９１g，１.０ｍｍｏｌ)、ＨＯＢｔ（０.１５１ｇ，１．０ｍｍｏｌ）お よびトリエチルアミン（０．２３５ｍｌ，２．０ｍｍｏｌ）の溶液を８時間撹拌 する。溶液をロータリーエバポレーターに供して油状物質を得る。シリカゲルク ロマトグラフィーにより残渣を精製して標記化合物を得る。 ｇ）２−［６−（ベンゾイミダゾール−２−イル）メチルアミノカルボニル）− １，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル］酢酸 １Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１.５ｍｌ，１.５ｍｍｏｌ）およびエタノール （５ｍｌ）中の実施例７５（ｆ）の化合物（０.４２ｇ，１.０ｍｍｏｌ）を８時 間撹拌する。溶液をロータリーエバポレーターに供して油状物質を得る。シリカ ゲルカラムにより残渣を精製して標記化合物を得る。 実施例７６ ２−［６−（ベンゾイミダゾール−２−イル）メチルアミノカルボニル）−１− オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル］酢酸の調製 ａ）６−メトキシ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン D.J.Sall and G.L.Grunewald(J. Med.Chem. 1987,30,2208-2216)の方法に従っ て６−メトキシ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを調 製する。 ｂ）２−［６−メトキシ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノ リニル］酢酸エチル ＴＨＦ（５ｍｌ）中の実施例７６（ａ）（０.３９ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（ ０.１７ｇ，０．４３ｍｍｏｌ，油中６０％分散物）の混合物を１時間加熱還流 し、次いで、室温まで放冷する。クロロ酢酸エチル（０.４３ｍｍｏｌ）を混合 物に添加し、混合物を１時間撹拌する。混合物を水（１０ｍｌ）で不活性化し、 ＥｔＯＡｃ（１５ｍｌｘ２回）で洗浄する。有機層を一緒にし、水（１０ｌ）で 洗浄し、ロータリーエバポレーターに供して油状物質を得る。残渣をシリカゲル クロマトグラフィーにより精製して標記化合物を得る。 ｃ）２−［６−ヒドロキシ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキ ノリニル］酢酸エチル 実施例７６（ｂ）の化合物（０.２６３ｇ，１.０ｍｍｏｌ）および三臭化ホウ 素（ＣＨ2Ｃｌ2中１Ｍ溶液、１.１ｍｌ）の溶液を−７０℃で２時間撹拌し、次 いで、室温で４時間撹拌する。溶液をロータリーエバポレーターに供する。残渣 をＥｔＯＡｃ中に取る。ＥｔＯＡｃを水（１回）、５％Ｎａ ＨＣＯ3（２回）、 水（１回）で洗浄する。ＥｔＯＡｃをＭｇＳＯ4乾燥し、濾過し、ロータリーエ バポレーターに供して標記化合物を得る。 ｄ）２−［６−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−１−オキソ−１，２，３ ，４−テトラヒドロイソキノリニル］酢酸エチル ピリジン（５ｍｌ）中の実施例７６（ｃ）の化合物（３.４ｍｍｏｌ)および無 水トリフルオロスルホン酸（３.４ｍｍｏｌ,ｍｌ）を０℃に冷却し、次いで、１ 時間放置して室温とする。混合物を水（５ｍｌ）で不活性化し、ＥｔＯＡｃ （７ｍｌｘ２回）で洗浄する。有機層を一緒にし、水（７ｍｌ）で洗浄し、ロー タリーエバポレーターに供して油状物質を得る。残渣をシリカゲルクロマトグラ フィーにより精製して標記化合物を得る。 ｅ）２−［６−カルボキシ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキ ノリニル］酢酸エチル 炭酸アンモニウム水溶液（１０％）中の実施例７６（ｄ）の化合物（０.２３ ｇ，１.０ｍｍｏｌ）、パラジウム（ＩＩ）ビス−アセテート（０.０２６ｇ，０ .１ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０.２６２ｇ，１.０ｍｍｏｌ）、ジ イソプロピルアミン（０.２３ｍｌ，２.０ｍｌ）、ＮＭＰ（７ｍｌ）の溶液を、 一酸化炭素雰囲気下で８時間撹拌する。溶液をロータリーエバポレーターに供し て油状物質を得る。シリカゲルクロマトグラフィーにより残渣を精製して標記化 合物を得る。 ｆ）［６−（ベンゾイミダゾール−２−イル）メチルアミノカルボニル）−１， ２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル］酢酸エチル ＤＭＦ（８ｍｌ）中の実施例７６（ｅ）の化合物（０.３４ｇ，１.０ｍｍｏｌ )、（２−ベンゾイミダゾリル）酢酸（０.４３ｇ，１.０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（ ０.１９１ｇ，１.０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０.１５ｇ，１.０ｍｍｏｌ）および トリエチルアミン（０.２３４ｍｌ，２.３ｍｍｏｌ)の溶液を８時間撹拌する。 溶液を濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して標記化合 物を得る。 別法として、炭酸アンモニウム水溶液（１０％）中の実施例７６（ｄ）の化合 物（０．２３ｇ，１.０ｍｍｏｌ）、パラジウム（ＩＩ）ビス−アセテート（０. ０２６ｇ，０.１ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０.２６２ｇ，１.０ｍ ｍｏｌ）、ジイソプロピルアミン（０.２５ｍｌ，２.１ｍｌ）、ＮＭＰ（７ｍｌ ）、および中間体Ａ（０.３１ｇ，１.０ｍｍｏｌ）の溶液を、一酸化炭素雰囲気 下で８時間撹拌する。溶液をロータリーエバポレーターに供して油状物質を得る 。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して標記化合物を得る。 ｇ）２−［６−（（ベンゾイミダゾール−２−イル）メチルアミノカルボニル） −１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル］酢酸 １Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１.５ｍｌ，１.５ｍｍｏｌ）およびエタノール （８ｍｌ）中の実施例７５（ｆ）の化合物（０.２５ｇ，１.０ｍｍｏｌ）を８時 間撹拌する。溶液をロータリーエバポレーターに供して油状物質を得る。シリカ ゲルにより残渣を精製して標記化合物を得る。 実施例７７ ２−［６−（（ベンゾイミダゾール−２−イル）メチルカルボニルアミノ）テト ラリン］酢酸の調製 ａ）５−アミノ−テトラリン−２−酢酸ｔｅｒｔ−ブチル M.J.Fisher ら（１９９５年１月２５日のEP 0635492のスキーム１２および実 施例２８、パートＡ〜Ｄ）記載の方法に従って５−アミノーテトラリン−２−酢 酸ｔｅｒｔ−ブチルを調製する。 ｂ）２−［６−（（ベンゾイミダゾール−２−イル）メチルカルボニルアミノ） テトラリン］酢酸 ＤＭＦ（５ｍｌ）中の実施例７７（ａ）の化合物（０.２６１、１.０ｍｍｏｌ )、２−（アミノメチル）ベンゾイミダゾール（０.２５６ｇ，１.０ｍｍｏｌ） 、ＥＤＣ（０.１９１ｇ，１.０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール 水和物（０.１５２ｇ，１.０ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０.２３４ ｍｌ，２.１ｍｍｏｌ)の溶液を８時間撹拌する。溶液をロータリーエバポレータ ーに供して油状物質を得る。シリカゲルクロマトグラフィーにより残渣を精製し て標記化合物を得る。 ＣＨ2Ｃｌ2（５ｍｌ）中の粗エステルアミド（０.３２ｇ，１.０ｍｍｏｌ）お よびトリフルオロ酢酸（５ｍｌ）の溶液を１時間撹拌する。溶液をロータリーエ バポレーターに供して油状物質を得る。残渣をＥｔ2Ｏで処理する。濾過し、減 圧乾燥して標記化合物を得る。実施例７８ ２−［６−（（ベンゾイミダゾール−２−イル）メチルアミノカルボニル）テト ラリン］酢酸の調製 ａ）５−ヒドロキシ−テトラリン−２−酢酸エチル M.J.Fisher ら（EP 0635492のスキーム６および実施例２０、パートＡ〜Ｄ、 ｐ７１）記載の方法に従って化合物５−ヒドロキシ−テトラリン−２−酢酸エチ ルを調製する。 ｂ）５−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−テトラリン−２−酢酸エチル ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍｌ）中の実施例７８（ｂ）の化合物の溶液を０℃に冷却す る。無水トリフルオロメチルスルホン酸（０.１２５ｍｌ,１.１ｍｍｏｌ）を添 加する。溶液を２時間撹拌する。溶液をロータリーエバポレーターに供する。残 渣をＥｔＯＡｃ中に取る。ＥｔＯＡｃを水（１回）、５％ ＮａＨＣＯ3、水（１ 回）で洗浄する。ＥｔＯＡｃをＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過する。濾液をロータリ ーエバポレーターに供して標記化合物を得る。 ｃ）６−カルボキシ−テトラリン−２−酢酸エチル 炭酸アンモニウム水溶液（１０％）中の実施例７８（ｃ）の化合物（０.２６ ｇ，１.０ｍｍｏｌ）、パラジウム（ＩＩ）ビス−アセテート（０.０２３ｇ，０ .１ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０.２６２ｇ，１.０ｍｍｏｌ）、ジ イソプロピルアミン（０.２４５ｍｌ，２.１ｍｌ）、ＮＭＰ（１０ｍｌ）の溶液 を、一酸化炭素雰囲気下で８時間撹拌する。溶液をロータリーエバポレーターに 供して油状物質を得る。シリカゲルクロマトグラフィーにより残渣を精製して標 記化合物を得る。 ｄ）［６−（（ベンゾイミダゾール−２−イル）メチルアミノカルボニル）−テ トラリン−１−酢酸エチル ＤＭＦ（６ｍｌ）中の実施例７８（ｃ）の化合物（０.３４ｇ，１.０ｍｍｏｌ ）、（２−ベンゾイミダゾリル）酢酸（０.３２ｇ，１.０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（ ０.１９１ｇ，１.０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０.１５２ｇ，１.０ｍｍｏｌ）およ びトリエチルアミン（０.２３ｍｌ，２．１ｍｍｏｌ）の溶液を８時間撹拌する 。 溶液をロータリーエバポレーターに供して油状物質を得る。残渣をシリカゲルク ロマトグラフィーにより精製して標記化合物を得る。 別法として、炭酸アンモニウム水溶液（１０％）中の実施例７８（ｂ）の化合 物（０.３４ｇ，１.０ｍｍｏｌ）、パラジウム（ＩＩ）ビス−アセテート（０. ０２３ｇ，０.ｌｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０.２６２ｇ，１.０ｍ ｍｏ１）、ジイソプロピルアミン（０.２３ｍｌ，２.１ｍｌ）、ＮＭＰ（１０ｍ ｌ）、および中間体Ａ（０.３２ｇ，１.０ｍｍｏｌ）の溶液を、一酸化炭素雰囲 気下で８時間撹拌する。溶液をロータリーエバポレーターに供して油状物質を得 る。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して標記化合物を得る。 ｅ）２−［６−（（ベンゾイミダゾール−２−イル）メチルアミノカルボニル） テトラリン］酢酸 １Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１.５ｍｌ，１.５ｍｍｏｌ）およびエタノール （５ｍｌ）中の実施例７８（ｄ）の化合物（０.３１ｇ，１.０ｍｍｏｌ）を８時 間撹拌する。溶液をロータリーエバポレーターに供して油状物質を得る。シリカ ゲルにより残渣を精製して標記化合物を得る。 実施例７９ ２−［５−（（ベンゾイミダゾール−２−イル）メチルカルボニルアミノ）−ベ ンゾフラン］−プロピオン酸の調製 ａ）エチル１−カルボキシメチルオキシ−４−ニトロサリチルアルデヒド ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の１−ヒドロキシ−４−ニトロサリチルアルデヒド(Ald rich)（０.１６７ｇ，１.０ｍｍｏｌ）、ブロモ酢酸エチル（０.１６６ｇ，１. ０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０.２７６ｇ，２.０ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナト リウム（０.０１５ｇ，０.ｌｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で２４時間加熱する。溶 液をロータリーエバポレーターに供して油状物質を得て、残渣をシリカゲルクロ マトグラフィーにより精製して標記化合物を得る。 ｂ）エチル２−カルボキシ−５−ニトロベンゾフラン エチルアルコール（１０ｍｌ）中の実施例７９（ａ）の化合物（０.２２９ｇ ，１.０ｍｍｏｌ)、ＤＢＵ（０.１５２ｇ，１.０ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１８ 時間撹拌する。溶液をロータリーエバポレーターに供して油状物質を得て、残渣 をＥｔＯＨ（１０ｍｌ）で処理する。溶液にＨＣｌスを２分間吹き込み、次いで 、５時間還流する。溶液をロータリーエバポレーターに供して油状物質を得る。 ＥｔＯＡｃを添加し、水（２回）、５％クエン酸（２回）、水（１回）、５％Ｎ ａＨＣＯ3（２回）、次いで水（１回）で洗浄する。ＥｔＯＡｃをロータリーエ バポレーターに供して標記化合物を得る。 ｃ）エチル２−（２−カルボキシ）エチレン−５−ニトロベンゾフラン ＴＨＦ（５ｍｌ）中の実施例７９（ｂ）の化合物（０.２３５ｇ，１.０ｍｍｏ ｌ)の冷溶液（−７８℃）を、ＤｉＢＡＬ（ＴＨＦ中１.０Ｍ、１.０ｍｌ、１.０ ｍｍｏｌ)で処理する。溶液を−７８℃で３０分撹拌し、次いで、室温で３時間 撹拌する。溶液をＣＨ3ＣＯＯＨ（３ｍｌ）で処理し、次いで、水（２ｍｌ）で 処理する。溶液をロータリーエバポレーターに供して油状物質を得て、トルエン で処理して酢酸を共沸させる。減圧乾燥して粗アルデヒドを得る。 ＴＨＦ（５ｍｌ）中のホスホン酸エステル（０.２２４ｇ，１.０ｍｍｏｌ）の 溶液を、０℃において水素化ナトリウム（鉱油中６０％懸濁液、０.０４ｇ、１. ０ｍｍｏｌ）で１時間処理する。溶液にアルデヒド（０.２３５ｇ，１.０ｍｍｏ ｌ）を添加する。溶液を室温で１８時間撹拌する。溶液をロータリーエバポレー ターに供して油状物質を得て、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製 して標記化合物を得る。 ｄ）２−［５−アミノ−ベンゾフラニル］プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチル 炭素上１０％パラジウム（０.０２６ｇ，１０重量％）を含有するエタノール （５ｍｌ）中の実施例７９（ｃ）の化合物（０.２６１ｇ，１.０ｍｍｏｌ）の化 合物の溶液を４５ｐｓｉで１時間水素化する。溶液をセライトで濾過し、濾液を ロータリーエバポレーターに供して油状物質を得る。シリカゲルクロマトグラフ ィーにより標記化合物を得る。 ｅ）２−［５−（（ベンゾイミダゾール−２−イル）メチルカルボニルアミノ） −ベンゾフラン］−プロピオン酸 ＤＭＦ（５.０ｍｌ）中の実施例７９（ｄ）の化合物（０.２６３ｇ，１.０ｍ ｍｏｌ）、ＥＤＣ（０.１９１ｇ，１.０ｍｍｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリア ゾール（０.１５０ｇ，１.０ｍｍｏｌ）、２−（アミノメチル）ベンゾイミダゾ ール（０.２３４ｇ,１.０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０.２８８ｍｌ， ２.０ｍｍｏｌ)の溶液を１８時間撹拌する。溶液をロータリーエバポレーターに 供して油状物質を得て、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して標 記化合物を得る。 ＭｅＯＨ（３.０ｍｌ）中の粗エステル（０.２６３ｇ，１.０ｍｍｏｌ）中の 溶液を１Ｎ ＮａＯＨ（１.５ｍｌ，１.５ｍｍｏｌ）および水（２ｍｌ）で処理 する。 溶液を室温で１８時間処理する。溶液をロータリーエバポレーターに供して油状 物質を得て、逆相クロマトグラフィーにより精製して標記化合物を得る。 実施例８０ ２−［５−（（ベンゾイミダゾール−２−イル）メチルカルボニルアミノ）−２ ，３−ジヒドロ−ベンゾフラン］−プロピオン酸の調製 ａ）２−［５−アミノ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラニル］プロピオン酸エチ ル 実施例７９（ｄ）の化合物のクロマトグラフィー精製において標記化合物も得 られる。 ｂ）２−［５−（６−アミノピリジニル−２−メチルカルボニルアミノ）−ベン ゾフラン］−プロピオン酸 ＤＭＦ（５.０ｍｌ）中の実施例８９（ａ）の化合物（０.２６３ｇ，１.０ｍ ｍｏｌ）、ＥＤＣ（０.１９１ｇ，１.０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリ アゾール（０.１５ｇ，１.０ｍｍｏｌ）、２−（アミノメチル）ベンゾイミダゾ ール（０.３２ｇ，１.０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０.２８８ｍｌ， ２.０ｍｍｏｌ)の溶液を１８時間撹拌する。溶液をロータリーエバポレーターに 供して油状物質を得て、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して標 記化合物を得る。 ＭｅＯＨ（５.０ｍｌ）中の粗エステル（０.２９０ｇ,１.０ｍｍｏｌ）中の溶 液を１Ｎ ＮａＯＨ（１.２ｍｌ,１.２ｍｍｏｌ）で処理する。溶液をロータリー エバポレーターに供して油状物質を得て、逆相クロマトグラフィーにより精製し て標記化合物を得る。 実施例８１ ２−［５−（６−アミノピリジニル−２−メチルアミノカルボニル）−ベンゾフ ラン−プロピオン酸の調製 ａ）２−エチルオキシカルボニル−５−（ｔｅｒｔ−ブチルージメチルシリルオ キシ）−ベンゾフラン M.L.DennyらのＥＰ０６５５４３９（１９９５年５月３１日）に記載された手 順により２−エトキシカルボニル−５−（ヒドロキシ）−ベンゾフラン（０.２ ０６ｇ，１.０ｍｍｏｌ），ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリルクロリド（０.２ ３ｍｌ，１.０ｍｍｏｌ）およイミダゾール（０.３４ｇ，１.０ｍｍｏｌ）の溶 液をＴＨＦ中に調製し、４時間撹拌する。溶液をロータリーエバポレーターに供 して油状物質を得る。ＥｔＯＡｃを添加し、水洗する。ＥｔＯＡｃをロータリー エバポレーターに供して標記化合物を得る。 ｂ）２−ヒドロカルボニル−５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリルオキシ） −ベンゾフラン ＴＨＦ（５ｍｌ）中の実施例８１（ａ）の化合物（０.３５ｇ，１.０ｍｍｏｌ ）の溶液（−７８℃）をＤｉＢＡＬ（ＴＨＦ中１.０Ｍ、１.０ｍｌ、１.０ｍｍ ｏｌ）で処理する。溶液を−７８℃でで３０分撹拌し、次いで、室温で３時間撹 拌する。溶液をＣＨ3ＣＯＯＨ（３ｍｌ）、次いで、水（２ｍｌ）で処理する。 溶液をロータリーエバポレーターに供して油状物質を得て、トルエンで処理して 酢酸を共沸させる。減圧乾燥してアルデヒドを得る。 ｃ）２−［５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリルオキシ）−ベンゾフラン］ −アクリル酸エチル ＴＨＦ（５ｍｌ）中のホスホン酸エステル（０.２２４ｇ，１.０ｍｍｏｌ）の 溶液を、０℃において水素化ナトリウム（鉱油中６０％懸濁液、０.０４ｇ，１. ０ｍｍｏｌ）で処理する。溶液に上記アルデヒド（０.２３５ｇ，１.０ｍｍｏｌ ）を添加する。溶液を室温で１８時間撹拌する。溶液をロータリーエバポレータ ーに供して油状物質を得て、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し て標記化合物を得る。 ｄ）２−［５−（ヒドロキシ）−ベンゾフラン］プロピオン酸２−エチル ＥｔＯＨ（５ｍｌ）中の実施例８１（ｃ）（０.２３４ｇ，１.２ｍｍｌ）およ び炭素上１０％パラジウム（０.０２３ｇ,１０重量％）の混合物を５０ｐｓｉで １時間水素化する。セライトにより濾過し、濃縮を行ってエステル（０.１６９ ｇ，５６％）を得る。 ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の粗エステル（０.３４ｇ，１.０ｍｍｏｌ）およびフッ 化テトラエチルアンモニウム（０.１４９ｇ，１.０ｍｍｏｌ）を室温で１８時間 撹拌する。溶液をロータリーエバポレーターに供して油状物質を得て、シリカゲ ルクロマトグラフィーにより精製する。 ｅ）２−［５−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−ベンゾフラン−プロ ピオン酸２−エチル ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍｌ）中の実施例８１（ｄ）の化合物（０.３６６ｇ，１.０ ｍｍｏｌ）およびＥｔ3Ｎ（０.２３ｍｌ，１.５ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃にお いて無水トリフルオロメチルスルホン酸（０.２１ｍｌ，１.１ｍｍｏｌ）で処理 する。２時間後、溶液をロータリーエバポレーターに供して油状物質を得る。残 渣をＥｔＯＡｃ中に取る。ＥｔＯＡｃを水（１回）、５％ ＮａＨＣＯ3（２回） 、水（１回）で順次洗浄する。ＥｔＯＡｃをＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過する。濾 液をロータリーエバポレーターに供して標記化合物を得る。 ｆ）２−［５−（カルボキシ）−ベンゾフラン］−プロピオン酸２−エチル 重炭酸ナトリウム水溶液（１０％、６ｍｌ）中の実施例８１（ｅ）の化合物（ ０.３６６ｇ，１.０ｍｍｏｌ）、パラジウム（ＩＩ）ビス−アセテート （０. ０２３ｇ，０.１ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０.２６２ｇ， １.０ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０.２３ｍｌ，２.１ｍｍｏｌ ）、ＮＭＰ（７ｍｌ）の溶液を撹拌する。溶液をロータリーエバポレーターに供 して油状物質を得る。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して標記 化合物を得る。 ｇ）２−［５−（６−（６−アミノピリジニル−２−メチルアミノカルボニル） −ベンゾフラン］プロピオン酸２−エチル ＤＭＦ（８ｍｌ）中の実施例８１（ｆ）の化合物（０.３６６ｇ，１.０ｍｍｏ ｌ）、（２−ベンゾイミダゾリル）酢酸（０.２３ｇ，１.０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ （０.１９１ｇ，１.０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０.１５２ｇ，1.０ｍｍｏｌ）お よびトリエチルアミン（０.２３５ｍｌ，２.１ｍｍｏｌ）の溶液を８時間撹拌す る。溶液をロータリーエバポレーターに供して油状物質を得る。残渣をシリカゲ ルクロマトグラフィーにより精製して標記化合物を得る。 別法として、炭酸アンモニウム水溶液（１０％,１０ｍｌ）中の実施例８１(ｅ )の化合物（０.３６６ｇ，１.０ｍｍｏｌ）、パラジウム（ＩＩ）ビス−アセテ ート（０.０２３ｇ，０.１ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０.２６２ｇ ，１.０ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルアミン（０.２３ｍｌ，２.１ｍｌ）、ＮＭ Ｐ（１０ｍｌ）、および中間体Ａ（０.３２ｇ，１.０ｍｍｏｌ）の溶液を、一酸 化炭素雰囲気下で８時間撹拌する。溶液をロータリーエバポレーターに供して油 状物質を得る。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して標記化合物 を得る。 ｅ）２−［５−（６−（６−アミノピリジニル−２−メチルアミノカルボニル） −ベンゾフラン］−プロピオン酸 １Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１.５ｍｌ，１.５ｍｍｏｌ）およびエタノール （８ｍｌ）中の実施例８１ (ｇ)の化合物（０.３６６ｇ，１.０ｍｍｏｌ）を８ 時間撹拌する。溶液をロータリーエバポレーターに供して油状物質を得る。シリ カゲルにより残渣を精製して標記化合物を得る。 実施例８２ ２−［５−（（ベンゾイミダゾール−２−イル）メチルアミノカルボニル）−２ ，３−ジヒドロ−ベンゾフラン］−プロピオン酸の調製 ａ）２−［５−（ヒドロキシ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン］−プロピオ ン酸２−ｔｅｒｔ−ブチル 実施例８１（ｄ）の化合物のクロマトグラフィー精製において標記化合物も得 られる。 ｂ）２−［５−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−２，３−ジヒドロ− ベべンゾフラン］−プロピオン酸２−ｔｅｒｔ−ブチル ＣＨ2Ｃｌ2（５ｍｌ）中の実施例８２（ａ）の化合物（０.２８ｇ，１.０ｍｍ ｏｌ）、無水トリフルオロスルホン酸（０.２３ｍｌ，１.１ｍｍｏｌ）およびＥ ｔ3Ｎ（０.２３ｍｌ，２.１ｍｍｏｌ）の溶液を無水トリフルオロメチルスルホ ン酸（０.１５ｍｌ，１.１ｍｍｏｌ）で２時間処理する。溶液をロータリーエバ ポレーターに供して油状物質を得る。残渣をＥｔＯＡｃ中に取る。ＥｔＯＡｃを 水（１回）、５％ ＮａＨＣＯ3（２回）、水（１回）で洗浄する。ＥｔＯＡｃを ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーターに供して標記化合物を 得る。 ｃ）２−［５−（カルボキシ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン］−プロピオ ン酸２−ｔｅｒｔ−ブチル 重炭酸ナトリウム水溶液（１０％、１０ｍｌ）中の実施例８２（ｂ）の化合物 （０.２４ｇ，１.０ｍｍｏｌ）、パラジウム（ＩＩ）ビス−アセテート（０.０ ２３ｇ，０.１ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０.２６２ｇ，１.０ｍｍ ｏｌ)、ジイソプロピルエチルアミン（０.２３ｍ１，２.１ｍｍｏｌ）、ＮＭＰ （８ｍｌ）の溶液を撹拌する。溶液をロータリーエバポレーターに供して油状物 質を得る。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して標記化合物を得 る。 ｄ）２−［５−（６−（６−アミノピリジニル−２−メチルアミノカルボニル） −２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン］−プロピオン酸２−ｔｅｒｔ−ブチル ＤＭＦ（８ｍｌ）中の実施例８２（ｃ）の化合物（０.３６６ｇ，１.０ ｍｍｏｌ）、（２−ベンゾイミダゾリル）酢酸（０.２３ｇ，１.０ｍｍｏｌ）、 ＥＤＣ（０.１９１ｇ，１.０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０.１５２ｇ，1.０ｍｍｏ ｌ）およびトリエチルアミン（０.２３５ｍｌ，２.１ｍｍｏｌ）の溶液を８時間 撹拌する。溶液をロータリーエバポレーターに供して油状物質を得る。残渣をシ リカゲルクロマトグラフィーにより精製して標記化合物を得る。 別法として、炭酸アンモニウム水溶液（１０％,１０ｍｌ）中の実施例８２(ｂ )の化合物（０.３６６ｇ，１.０ｍｍｏｌ）、パラジウム（ＩＩ）ビス−アセテ ート（０.０２３ｇ，０.１ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０.２６２ｇ ，１.０ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルアミン（０.２３ｍｌ，２.１ｍｌ）、ＮＭ Ｐ（１０ｍｌ）、および中間体Ａ（０.３２ｇ，１.０ｍｍｏｌ）の溶液を、一酸 化炭素雰囲気下で８時間撹拌する。溶液をロータリーエバポレーターに供して油 状物質を得る。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して標記化合物 を得る。 ｅ）２−［５−（６−（（ベンゾイミダゾール−２−イル）メチルアミノカルボ ニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン］−プロピオン酸 １Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１.５ｍｌ，１.５ｍｍｏｌ）およびエタノール （８ｍｌ）中の実施例８２（ｄ）の化合物（０.３７ｇ，１.０ｍｍｏｌ）を８時 間撹拌する。溶液をロータリーエバポレーターに供して油状物質を得る。シリカ ゲルにより残渣を精製して標記化合物を得る。 実施例８３ １−［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］−３−｛４−［（２− エトキシカルボニル）エチル）フェニル｝−３−オキソーイミダゾリジンの調製 ａ）２−アミノメチル−１−ｐ−トルエンスルホニル−ベンゾイミダゾール 水（２ｍｌ）およびＴＨＦ（１ｍｌ）中の２−メチルベンゾイミダゾール（１ ｍｍｏｌ）、塩化ｐ−トルエンスルホニル（１.０５ｍｍｏｌ）およびＥｔ3Ｎ( １.０５ｍｍｏｌ)の溶液を４時間撹拌する。混合物をロータリーエバポレーター に供し、水（１０ｍｌ）で希釈する。溶液をＥｔＯＡｃ（２ｘ１５ｍｌ）で洗浄 する。有機層を一緒にし、水（５ｍｌ）で洗浄し、ロータリーエバポレーターに 供して油状物質を得る。 ＣＣｌ4（１０ｍｌ）中の上記油状物質（２−メチル−１−ｐ−トルエンスル ホニル−ベンゾイミダゾール）（１ｍｍｏｌ）およびＮ−ブロモサクシンイミド （１.０５ｍｍｏｌ）の溶液を１８時間還流させる。冷却すると、白色固体が溶 液から沈殿する。固体を濾過し、ＣＣＩ4で粉砕し、減圧乾燥して固体を得る。 エタノール（５ｍｌ）中のＢｏｃ2ＮＨ（１ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム （１ｍｍｏｌ）の溶液を１時間撹拌する。無水エチルエーテル（１５ｍｌ）を添 加し、混合物を濾過して塩を白色固体として得る。ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の上記 固体２−ブロモメチル−１−ｐ−トルエスルホニルベンゾイミダゾール（１ｍｍ ｏｌ）および（Ｂｏｃ）2Ｎ-Ｋ+（ｍｍｏｌ）の溶液を６０℃で１８時間撹拌す る。混合物をロータリーエバポレーターに供して油状物質を得る。 ＴＦＡ（１.１ｍｍｏｌ）およびＣＨ2Ｃｌ2中の２−［ビスー（ｔｅｒｔ−ブ チルオキシカルボニル）アミノメチル］−１−ｐ−トルエンスルホニルベンゾイ ミダゾール（１ｍｍｏｌ）の溶液を１時間撹拌する。溶液をロータリーエバポレ ーターに供して油状物質を得て、これをクロマトグラフィーにより精製して標記 化合物を得る。 ｂ）２−［４−（２−ヒドロキシエチルアミノ）フェニル］プロピオン酸エチル F.Himmelsbach ら（１９９３年９月８日のＥＰ０５８７１３４の４４頁、実施 例Ｖ）の手順に従って、この化合物を得る。該手順において、グリコールアルデ ヒド二量体（Aldrich）（ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル水溶液（ｐＨ６〜７） 中の２−（４−アミノフェニル）プロピオン酸メチル（１ｍｍｏｌ）の溶液に添 加し、次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１.１ｍｍｏｌ）を添加し、混 合物を１時間撹拌する。混合物をロータリーエバポレーターに供して油状物質を 得て、残渣を氷水および酢酸エチルの混合物に溶解する。水層を４Ｎ水酸化ナト リウムで中和し、酢酸エチルで洗浄する。酢酸エチル中の油状物質の溶液をシリ カゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物を得る。 ｃ）Ｎ−［（１−ｐ−トルエンスルホニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イ ル）メチル］−Ｎ’−ヒドロキシエチル−Ｎ’−｛４−［（２−エトキシカルボ ニル）エチル）］フェニル｝−ウレア F.Himmelsbach ら（１９９３年９月８日のＥＰ０５８７１３４および１９９４ 年２月２１日のＥＰ０６１２７４１）の手順に従って、この化合物を得る。該手 順において、ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の実施例８３（ａ）の化合物（１ｍｍｏｌ） およびホスゲン（１.１ｍｍｏｌ）の溶液を−２０℃で２０分撹拌する。実施例 ８３（ｂ）の化合物（１.０ｍｍｏｌ）を溶液に添加し、得られた混合物を１８ 時間撹拌する。得られた溶液をロータリーエバポレータおに供する。酢酸エチル 中の残渣溶液を５％クエン酸、次いで水で洗浄する。有機相をロータリーエバポ レーターに供して油状物質を得る。酢酸エチル中の油状物質の溶液をシリカゲル カラムで精製して標記化合物を得る。 ｄ）Ｎ1−（１−ｐ−トルエンスルホニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イ ル）メチル］−Ｎ3−｛４［（２−エトキシカルボニル）エチル）］フエニル｝ −２−オキソーイミダゾリジン F.Himmelsbach ら（１９９３年９月８日のＥＰ０５８７１３４および１９９４ 年２月２１日のＥＰ０６１２７４１）の手順に従って、この化合物を得る。該手 順において、塩化メチレン（５ｍｌ）中の実施例８３（ｃ）の化合物（１ｍｍｏ ｌ）、メタンスルホニルクロリド（１.２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（ １.２ｍｍｏｌ）の溶液を０℃において１時間撹拌する。混合物を水および塩化 メチレンの混合物に分配する。有機相を一緒にし、無水硫酸ナトリウムで乾燥し 、ロータリーエバポレーターに供する。 アセトン（５ｍｌ）中の残渣およびヨウ化ナトリウム（１.１ｍｍｏｌ）の溶 液を３時間加熱還流し、次いで、ロータリーエバポレーターに供して油状物質を 得る。ＤＭＦ（５ｍｌ）中の残渣溶液にカリウムビス（トリメチルシリル）アジ ド（１.２３ｍｍｏｌ）を添加し、０℃で冷却する。溶液を３０分放置して室温 まで暖め、次いで、ロータリーエバポレーターに供して油状物質を得る。残渣を 水および塩化メチレンの混合物に分配する。有機相を一緒にし、無水硫酸ナトリ ウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターに供する。酢酸エチル中の油状物質の 溶液 を入りカラムで精製して標記化合物を得る。 ｅ）Ｎ1−［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］−Ｎ3−｛４［（ ２−カルボキシ）エチル）］フエニル｝−２−オキソ−イミダゾリジン ＴＨＦ （５ｍｌ）および１Ｎ 水酸化ナトリウム（１.２ｍｌ，１.２ｍｍｏｌ）中の実 施例８３（ｄ）の化合物（１ｍｍｏｌ）の溶液を１８時間撹拌する。混合物を濃 塩酸で中和し、シリカゲルカラムで精製して標記化合物を得る。 実施例８４ 非経口投与用単位組成物 実施例１の化合物２０ｍｇを滅菌乾燥粉末として含有する調合品を以下のよう にして調合する：化合物２０ｍｇを１５ｍｌの蒸留水に溶解する。溶液を滅菌条 件下で濾過して２５ｍｌ容のマルチドーズアンプル（multi-dose ampoule）中に 入れ、凍結乾燥する。静脈注射または筋肉内注射用水中５％デキストロース（Ｄ ５Ｗ）２０ｍｌを添加することにより粉末を復元する。用量は注射体積により決 定される。この用量のうち一定体積をさらに注射用Ｄ５Ｗに添加して引き続き希 釈を行ってもよく、あるいは一定体積を別の薬剤分注用機構（静脈輸液用のビン またはバッグ、あるいは他の注射輸液システム）に入れてもよい。 実施例８５ 経口投与用単位組成物 実施例１の化合物５０ｍｇを７５ｍｇのラクトースおよび５ｍｇのステアリン 酸マグネシウムと混合し、粉砕することにより経口投与用カプセルを調製する。 得られた粉末をふるいにかけ、硬ゼラチンカプセル中に充填する。 実施例８６ 経口投与用単位組成物 蔗糖２０ｍｇ、硫酸カルシウム二水和物１５０ｍｇおよび実施例１の化合物５ ０ｍｇを１０％ゼラチン溶液と混合し、顆粒化することにより経口投与用錠剤 を調製する。湿顆粒をふるいにかけ、乾燥し、して、澱粉１０ｍｇ、タルク５ｍ ｇおよびステアリン酸３ｍｇと混合し、打錠して錠剤とする。 上の説明は、どのようにして本発明を実施し、使用するのかを開示する。しか しながら、本発明は上記特定の具体例に限定されるものでなく、下記請求の範囲 に含まれるすべての修飾を包含する。雑誌、特許および他の刊行物について本明 細書に引用された種々の文献は技術の現状を含むものであり、参照により全体が 本明細書に記載されているものとみなす。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 43/00 Ａ６１Ｋ 31/00 ６４３Ｄ Ａ６１Ｋ 31/4184 31/415 ６１３ 31/4188 ６１４ 31/422 31/42 ６０２ 31/437 31/435 ６０５ 31/443 31/44 ６１０ 31/454 31/445 ６１４ 31/4725 31/47 ６０５ 31/496 31/495 ６０１ 31/497 ６０３ 31/5513 31/55 ６０２ 31/5517 ６０３ Ｃ０７Ｄ 235/14 Ｃ０７Ｄ 235/14 235/16 235/16 401/06 ２０７ 401/06 ２０７ ２３５ ２３５ 401/12 ２３５ 401/12 ２３５ 401/14 ２３５ 401/14 ２３５ 403/06 ２０９ 403/06 ２０９ 403/12 ２３３ 403/12 ２３３ ２３５ ２３５ 403/14 ２３５ 403/14 ２３５ 405/12 ２１３ 405/12 ２１３ ２３５ ２３５ 413/06 ２３５ 413/06 ２３５ 471/04 １０８ 471/04 １０８Ｚ 487/04 １４４ 487/04 １４４ １５４ １５４ 495/04 １０３ 495/04 １０３ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ， ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，Ｌ Ｖ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ， ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 ク，トーマス・ウェン―フ アメリカ合衆国19025ペンシルベニア州 ドレシャー、サウスウィンド・ウェイ1413 番 (72)発明者 キーナン，リチャード・マックローチ アメリカ合衆国19355ペンシルベニア州 マルバーン、バス・コーブ796番 (72)発明者 サマネン，ジェイムズ・マーティン アメリカ合衆国19460ペンシルベニア州 フェニックスビル、ジャグ・ハロー・ロー ド (72)発明者 クウォン，チェット アメリカ合衆国19406ペンシルベニア州 キング・オブ・プルシア、サウス・ヘンダ ーソン・ロード649番、アパートメント・ ディ03 (72)発明者 アリ，ファディア・エル―フェヘイル アメリカ合衆国08003ニュージャージー州 チェリー・ヒル、ノース・グリーン・エ イカー・ドライブ５番 (72)発明者 ラゴ，マリア・エイ アメリカ合衆国19403ペンシルベニア州 オーデュボン、ポンドビュー・ドライブ 701番

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．式（Ｉ）または（II）または（III）または（ＩＶ）または（Ｖ）： ［式中、Ｗは−（ＣＨＲg）b−Ｖ'−またはフェニルであり； Ａはフィブリノーゲン受容体アンタゴニスト鋳型であり； Ｖ'はＣＯＮＲ21またはＮＲ21ＣＯであり； ＧはＮＲe、ＳまたはＯであり； ＲgはＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｈｅｔ−ＣO-6アルキル、 Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ0-6アルキルまたはＡｒ−Ｃ0-6アルキルであり； Ｒ21はＨｅｔ−（ＣＨ2）0-6−Ｕ'−Ｃ1-6アルキル−、 Ｃ3-7シクロアルキル−（ＣＨ2）0-6−Ｕ'−Ｃ1-6アルキル−、または Ａｒ−（ＣＨ2）0-6−Ｕ'−（ＣＨ2）1-6−であり； Ｕ'はＣＯＮＲfまたはＮＲfＣＯであり； ＲfはＨ、Ｃ1-6アルキルまたはＡｒ−Ｃ1-6アルキルであり； ＲeはＨ、Ｃ1-6アルキル、Ａｒ−Ｃ1-6アルキル、Ｈｅｔ−Ｃ1-6アルキル、 Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル、（ＣＨ2）qＯＨまたは （ＣＨ2）kＣＯ2Ｒgであり； ｋは０、１または２であり； ｑは１または２であり； ｂは０、１または２であり； ＲbおよびＲCはＨ、Ｃ1-6アルキル、Ａｒ−Ｃ0-6アルキル、 Ｈｅｔ−Ｃ0-6アルキル、またはＣ3-6シクロアルキル−Ｃ0-6アルキル、ハロゲ ン、ＣＦ3、ＯＲf、Ｓ（Ｏ）kＲf、ＣＯＲf、ＮＯ2、Ｎ（Ｒf）2、 ＣＯ（ＮＲf）2、ＣＨ2Ｎ（Ｒf）2から独立して選択されるか、あるいはＲbおよ びＲCは結合して一緒になって、ハロゲン、ＣＦ3、Ｃ1-4アルキル、ＯＲf、 Ｓ（Ｏ）kＲf、ＣＯＲf、ＣＯ2Ｒf、ＯＨ、ＮＯ2、Ｎ(Ｒf)2、 ＣＯ（ＮＲf）2、およびＣＨ2Ｎ（Ｒf）2から選択される３個までの置換基によ り置換されていてもよい５または６員の芳香族または非芳香族炭素環または複素 環を形成するかまたはメチレンジオキシを形成する］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩。 ２．フィブリノーゲンアンタゴニスト鋳型Ａが ［式中、Ａ1ないしＡ5は近接可能な置換７員環を形成し、該７員環は飽和であっ ての不飽和であってもよく、Ｏ、ＳおよびＮの群から選択される２個までの異種 原子を含んでいてもよく、ＳおよびＮは酸化されていてもよく； Ｄ1ないしＤ4は近接可能な置換６員環を形成し、該６員環は２個までの窒素原 子を含んでいてもよく； Ｒは、Ｒ7であるか、または１個またはそれ以上の＝０、Ｒ11もしくはＲ7によ り置換されていてもよいＱ−Ｃ1-4アルキル、Ｑ−Ｃ2-4アルケニル、 Ｑ−Ｃ2-4アルキニルの群から選択される少なくとも１個の置換基であり； Ｒ*はＨであるか、１個またはそれ以上のＲ11より置換されていてもよい Ｑ−Ｃ1-6アルキル、Ｑ−Ｃ1-6オキソアルキル、Ｑ−Ｃ2-6アルケニル、 Ｑ−Ｃ3-4オキソアルケニル、Ｑ−Ｃ3-4オキソアルキニル、Ｑ−Ｃ2-4アルキニ ル、Ｃ3-6シクロアルキル、ＡｒまたはＨｅｔであり； ＱはＨ、Ｃ3-6シクロアルキル、ＨｅｔまたはＡｒであり； Ｒ7は−ＣＯＲ8、−ＣＯＣＲ'2Ｒ9、−Ｃ（Ｓ）Ｒ8、−３（Ｏ）mＯＲ'、 −Ｓ（Ｏ）mＮＲ'Ｒ"、−ＰＯ（ＯＲ’）、−ＰＯ（ＯＲ'）2、−Ｂ（ＯＲ'）2 、 −ＮＯ2およびＴｅｔであり； Ｒ8は−ＯＲ'、−ＮＲ'Ｒ"、−ＮＲ'ＳＯ2Ｒ'、-ＮＲ'ＯＲ'、 −ＯＣＲ'2Ｃ（Ｏ）ＯＲ'、−ＯＣＲ'2ＯＣ（Ｏ）−Ｒ'、 −ＯＣＲ’2Ｃ（Ｏ）ＮＲ'2、ＣＦ3またはＡＡ1であり； Ｒ9は−ＯＲ'、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）rＲ'、Ｓ（Ｏ）mＮＲ'2、 −Ｃ（Ｏ）Ｒ'Ｃ（Ｏ）ＮＲ'2または−ＣＯ2Ｒ'であり； Ｒ11はＨ、ハロ、−ＯＲ12、−ＣＮ、−ＮＲ'Ｒ12、−ＮＯ2、−ＣＦ3、 ＣＦ3Ｓ（Ｏ）r、−ＣＯ2Ｒ'、−ＣＯＮＲ'2、Ｑ−Ｃ0-6アルキル−、 Ｑ−Ｃ1-6オキソアルキル−、Ｑ−Ｃ2-6アルケニル−、Ｑ−Ｃ2-6アルキニル− 、Ｑ−Ｃ0-6アルキルオキシ−、Ｑ−Ｃ0-6アルキルアミノ−またはＱ−Ｃ0-6ア ルキル−Ｓ（Ｏ）r−であり； Ｒ12はＲ'、−Ｃ（Ｏ）Ｒ'、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ'2、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ15、 −Ｓ（Ｏ）mＲ'またはＳ（Ｏ）mＮＲ'2であり； Ｒ13はＲ'、−ＣＦ3、−ＳＲ'、または−ＯＲ'であり； Ｒ14はＲ'、Ｃ（Ｏ）Ｒ'、ＣＮ、ＮＯ2、ＳＯ2Ｒ'またはＣ（Ｏ）ＯＲ15であ り； Ｒ15はＨ、Ｃ1-6アルキルまたはＡｒ−Ｃ0-4アルキルであり； Ｒ'はＣ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ0-4アルキルまたは Ａｒ−Ｃ0-4アルキルであり； Ｒ"はＲ'、−Ｃ（Ｏ）Ｒ'または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ15であり； Ｒ'''はR"またはＡＡ2であり； ＡＡ1はそのアミノ基を介して結合しており、そのカルボキシル基は保護され ていてもよいアミノ酸であり、ＡＡ2はそのカルボキシル基を介して結合してお り、そのアミノ基は保護されていてもよいアミノ酸であり； ｍは１または２であり； ｎは０ないし３であり； ｐは０または１であり； ｔは０ないし２である］ で示されるものである請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。 ３．Ａ1がＣＲ1Ｒ1'、ＣＲ1、ＮＲ1、Ｎ、ＯまたはＳ（Ｏ）xであり； Ａ2がＣＲ2Ｒ2'、ＣＲ2、ＮＲ2であり； Ａ3がＣＲ3Ｒ3'、ＣＲ3、ＮＲ3、Ｎ、ＯまたはＳ（Ｏ）xであり； Ａ4がＣＲ4Ｒ4'、ＣＲ4、ＮＲ4、またはＮであり； Ａ5がＣＲ5Ｒ5'、ＣＲ5、ＮＲ5、Ｎ、ＯまたはＳ（Ｏ）xであり； Ｄ1〜Ｄ4がＣＨまたはＮであり； Ｒ1およびＲ1'がＲ*またはＲであるか、あるいは一緒になって＝Ｏとなり； Ｒ2およびＲ2'がＲ*、Ｒまたは＝Ｏであり； Ｒ3およびＲ3'がＲ*、または＝Ｏであり； Ｒ4およびＲ4'がＲ*、Ｒまたは＝Ｏであり； Ｒ5およびＲ5'がＲ*、Ｒまたは＝Ｏであり； ｘが０、１または２である 請求項２記載の化合物。 ４．Ａ1がＣＲ1Ｒ1'、ＣＲ1、ＮＲ1、Ｎ、ＯまたはＳであり；Ａ2が ＣＲ2Ｒ2'、ＮＲ2またはＣＲ2であり；Ａ3がＣＲ3Ｒ3'であり；Ａ4が ＣＲ4Ｒ4'、ＣＲ4、ＮＲ4またはＮであり；Ａ5がＣＲ5Ｒ5'、ＣＲ5、ＮＲ5、Ｎ 、Ｏであり；Ｄ1およびＤ4がＣＨであり；Ｄ2またはＤ3がＣＲ6であり；Ｒ2また はＲ4がＲであり；Ｒ3，Ｒ3'およびＲ5，Ｒ5'が＝ＯまたはＲ*，Ｈである請求項 ２記載の化合物。 ５．Ａ1がＣＨＲ1、ＣＲ1、ＮＲ"、ＮまたはＳであり；Ａ2がＣＲ2または ＣＲ2Ｒ2'であり；Ａ3がＣＲ3Ｒ3'であり；Ａ4がＣＲ4Ｒ4'またはＮＲ4であり； Ａ5がＣＲ5Ｒ5'であり、Ｄ1〜Ｄ4がＣＨである請求項２記載の化合物。 ６．Ａ1がＣＲ1であり、Ａ2がＣＲ2であり、Ａ3がＣ＝Ｏであり、Ａ4がＮＲ4 であり、Ａ5がＣＨＲ5である請求項２記載の化合物。 ７．Ａ1がＮＲ1であり、Ａ2がＣＨＣＲ2であり、Ａ3がＣＲ3Ｒ3'であり、Ａ4 がＮＲ4であり、Ａ5がＣ＝Ｏである請求項２記載の化合物。 ８．Ａ1およびＡ4がＣ＝Ｏであり、Ａ2がＮＲ2であり、Ａ3がＣＨＲ3'であり Ａ5がＮＲ5である請求項２記載の化合物。 ９．Ａ1がＮＲ1であり、Ａ2がＣＨＲ2であり、Ａ3がＣ＝Ｏであり、Ａ4がＮＲ 'であり、Ａ5がＣＨＲ5である請求項２記載の化合物。 １０．Ａが である請求項２記載の化合物。 １１．Ａが である請求項２記載の化合物。 １２．Ｒ1がＨまたはＣ1-4アルキルであり；Ｒ2，Ｒ2'が Ｈ，−ＣＨ2ＣＯ2Ｈであり；Ｒ5，Ｒ5'がＨ，Ｈである請求項１記載の化合物。 １３．式（ＸＸＩ）または（ＸＸＩＩ）： ［式中、Ｂは−（ＣＨＲg）a−Ｕ−（ＣＨＲg）b−Ｖ−またはフェニルまたは であり； Ａはフィブリノーゲン受容体アンタゴニスト鋳型であり； ＵおよびＶは不存在またはＣＯ、ＣＲg 2、Ｃ（＝ＣＲg 2）、Ｓ（Ｏ）k、Ｏ、 ＮＲg、ＣＲgＯＲg、ＣＲg（ＯＲK）ＣＲg 2、ＣＲg 2ＣＲg（ＯＲK）、 Ｃ（Ｏ）ＣＲg 2、ＣＲg 2Ｃ（Ｏ）、ＣＯＮＲiＮＲiＣＯ、ＯＣ（Ｏ）、 Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｓ）Ｏ、ＯＣ（Ｓ）、Ｃ（Ｓ）ＮＲg、ＮＲgＣ（Ｓ）、 Ｓ（Ｏ）2ＮＲg、ＮＲgＳ（Ｏ）2、Ｎ＝Ｎ、ＮＲgＮＲg、ＮＲgＣＲg 2、 ＣＲg 2Ｏ、ＯＣＲg 2、Ｃ≡ＣまたはＣＲg＝ＣＲgであり； ＧはＮＲe、ＳまたはＯであり； ＲgはＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｈｅｔ−C0-6アルキル、 Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ0-6アルキルまたはＡｒ−C0-6アルキルであり； ＲkはＲg、−Ｃ（Ｏ）Ｒg、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲfであり； ＲiはＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｈｅｔ−Ｃ0-6アルキル、 Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ0-6アルキル、Ａｒ−Ｃ0-6アルキル、 Ｈeｔ−（ＣＨ2）0-6−Ｕ'−（ＣＨ2）1-6−、 Ｃ3-7シクロアルキル−（ＣＨ2）0-6−Ｕ'−（ＣＨ2）1-6−、または Ａｒ−（ＣＨ2）0-6−Ｕ'−（ＣＨ2）1-6−、あるいはハロゲン、ＣＮ、ＮＲg 2 、ＯＲg、ＳＲg、ＣＯ2ＲgおよびＣＯＮ（Ｒg）2から選択される１個ないし３個 の基により置換されているＣ1-6アルキルであり； ＲfはＨ、Ｃ1-6アルキルまたはＡｒ−Ｃ1-6アルキルであり； ＲeはＨ、Ｃ1-6アルキル、Ａｒ−Ｃ1-6アルキル、Ｈｅｔ−Ｃ1-6アルキル、 Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル、（ＣＨ2）qＯＨまたは （ＣＨ２）kＣＯ2Ｒgであり； Ｕ’はＣＯＮＲfまたはＮＲfＣＯであり； ｋは０、１または２であり； ｑは１または２であり； ａは０、１または２であり； ｂは０、１または２であり； ＲbおよびＲCはＨ、Ｃ1-6アルキル、Ａｒ−Ｃ0-6アルキル、 Ｈｅｔ−Ｃ0-6アルキル、またはＣ3-6シクロアルキル−Ｃ0-6アルキル、ハロゲ ン、ＣＦ3、ＯＲf、Ｓ（Ｏ）kＲf、ＣＯＲf、ＮＯ2、Ｎ（Ｒf）2、ＣＯ（ＮＲf ）2、ＣＨ2Ｎ（Ｒf）2から独立して選択されるか、あるいはＲbおよびＲCは結合 して一緒になって、ハロゲン、ＣＦ3、Ｃ1-4アルキル、ＯＲf、Ｓ（Ｏ） k Ｒf、 ＣＯＲf、ＣＯ2Ｒf、ＯＨ、ＮＯ2Ｎ(Ｒf)2、ＣＯ（ＮＲf）2、および ＣＨ2Ｎ（Ｒf）2から選択される３個までの置換基により置換されていてもよい ５または６員の芳香族または非芳香族炭素環または複素環を形成するかまたはメ チレンジオキシを形成する］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩。 １４．フィブリノーゲンアンタゴニスト鋳型Ａが ［式中、Ａ1ないしＡ5は近接可能な置換７員環を形成し、該７員環は飽和であっ ての不飽和であってもよく、Ｏ、ＳおよびＮの群から選択される２個までの異種 原子を含んでいてもよく、ＳおよびＮは酸化されていてもよく； Ｄ1ないしＤ4は近接可能な置換６員環を形成し、該６員環は２個までの窒素原 子を含んでいてもよく； Ｒは、Ｒ7であるか、または１個またはそれ以上の＝Ｏ、Ｒ11もしくはＲ7によ り置換されていてもよいＱ−Ｃ1-4アルキル、Ｑ−Ｃ2-4アルケニル、 Ｑ−Ｃ2-4アルキニルの群から選択される少なくとも１個の置換基であり； Ｒ*はＨであるか、１個またはそれ以上のＲ11により置換されていてもよい Ｑ−Ｃ1-6アルキル、Ｑ−Ｃ1-6オキソアルキル、Ｑ−Ｃ2-6アルケニル、 Ｑ−Ｃ3-4オキソアルケニル、Ｑ−Ｃ3-4オキソアルキニル、Ｑ−Ｃ2-4アルキニ ル、Ｃ3-6シクロアルキル、ＡｒまたはＨｅｔであり； ＱはＨ、Ｃ3-6シクロアルキル、ＨｅｔまたはＡｒであり； Ｒ7は-ＣＯＲ8、−ＣＯＣＲ'2Ｒ9、−Ｃ（Ｓ）Ｒ8、−Ｓ（Ｏ）mＯＲ'、 −Ｓ（Ｏ）mＮＲ'Ｒ"、−ＰＯ（ＯＲ')、−ＰＯ（ＯＲ'）2、−Ｂ（ＯＲ'）2、 −ＮＯ2およびＴｅｔであり； Ｒ8は−ＯＲ'、−ＮＲ'R"、−ＮＲ'ＳＯ2Ｒ'、−ＮＲ'ＯＲ'、 −ＯＣＲ'2Ｃ（Ｏ）ＯＲ'、−ＯＣＲ'2ＯＣ（Ｏ）−Ｒ'、 −ＯＣＲ'2Ｃ（Ｏ）ＮＲ’2、ＣＦ3またはＡＡ1であり； Ｒ9は−ＯＲ'、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）rＲ'、Ｓ（Ｏ）mＮＲ'2、 −Ｃ（Ｏ）Ｒ'Ｃ（Ｏ）ＮＲ’2または−ＣＯ2Ｒ'であり； Ｒ11はＨ、ハロ、−ＯＲ12、−ＣＮ、−ＮＲ'Ｒ12、−ＮＯ2、−ＣＦ3、 ＣＦ3Ｓ（Ｏ）r、−ＣＯ2Ｒ'、−ＣＯＮＲ'2、Ｑ−Ｃ0-6アルキル−、 Ｑ−Ｃ1-6オキソアルキル−、Ｑ−Ｃ2-6アルケニル−、Ｑ−Ｃ2-6アルキニル− 、 Ｑ−Ｃ0-6アルキルオキシ−、Ｑ−Ｃ0-6アルキルアミノ−またはＱ−Ｃ0-6アル キル−Ｓ（Ｏ）r−であり； Ｒ12はＲ'、−Ｃ（Ｏ）Ｒ'、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ'2、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ15、 −Ｓ（Ｏ）mＲ'またはＳ（Ｏ）mＮＲ'2であり； Ｒ13はＲ'、−ＣＦ3、−ＳＲ'、または−ＯＲ'であり； Ｒ14はＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、ＣＮ、ＮＯ2、ＳＯ2Ｒ'またはＣ（Ｏ）ＯＲ15で あり； Ｒ15はＨ、Ｃ1-6アルキルまたはＡｒ−Ｃ0-4アルキルであり； Ｒ'はＣ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ0-4アルキルまたは Ａｒ−Ｃ0-4アルキルであり； Ｒ"はＲ'、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ15であり； Ｒ'''はＲ"またはＡＡ2であり； ＡＡ1はそのアミノ基を介して結合しており、そのカルボキシル基は保護され ていてもよいアミノ酸であり、ＡＡ2はそのカルボキシル基を介して結合してお り、そのアミノ基は保護されていてもよいアミノ酸であり； ｍは１または２であり； ｎは０ないし３であり； ｐは０または１であり； ｔは０ないし２である］ で示されるものである請求項１３記載の化合物またはその医薬上許容される塩。 １５．Ａ1がＣＲ1Ｒ1’、ＣＲ1、ＮＲ1、Ｎ、ＯまたはＳ（Ｏ）xであり； Ａ2がＣＲ2Ｒ2'、ＣＲ2、ＮＲ2であり； Ａ3がＣＲ3Ｒ3'、ＣＲ3、ＮＲ3、Ｎ、ＯまたはＳ（Ｏ）xであり； Ａ4がＣＲ4Ｒ4'、ＣＲ4、ＮＲ4、またはＮであり； Ａ5がＣＲ5Ｒ5'、ＣＲ5、ＮＲ5、Ｎ、ＯまたはＳ（Ｏ）xであり； Ｄ1〜Ｄ4がＣＨまたはＮであり； Ｒ1およびＲ1'がＲ*またはＲであるか、あるいは一緒になって＝Ｏとなり； Ｒ2およびＲ2'がR*、Ｒまたは＝Ｏであり； Ｒ3およびＲ3'がＲ*、または＝Ｏであり； Ｒ4およびＲ4'がＲ*、Ｒまたは＝Ｏであり； Ｒ5およびＲ5'がＲ*、Ｒまたは＝Ｏであり； Ｘが０、１または２である 請求項１４記載の化合物。 １６．Ａ1がＣＲ1Ｒ1'、ＣＲ1、ＮＲ1、Ｎ、ＯまたはＳであり；Ａ2がＣＲ2Ｒ2 '、ＮＲ2またはＣＲ2であり；Ａ3がＣＲ3Ｒ3'であり；Ａ4がＣＲ4Ｒ4'、ＣＲ4 、ＮＲ4またはＮであり；Ａ5がＣＲ5Ｒ5'、ＣＲ5、ＮＲ5、Ｎ、Ｏであり；Ｄ1お よびＤ4がＣＨであり；Ｄ2またはＤ3がＣＲ6であり；Ｒ2またはＲ4がＲであり； Ｒ3，Ｒ3'およびＲ5，Ｒ5'が＝ＯまたはＲ*，Ｈである請求項１４記載の化合物 。 １７．Ａ1がＣＨＲ1、ＣＲ1、ＮＲ"、ＮまたはＳであり；Ａ2がＣＲ2またはＣ Ｒ2Ｒ2であり；Ａ3がＣＲ3Ｒ3'であり；Ａ4がＣＲ4Ｒ4'またはＮＲ4であり；Ａ5 がＣＲ5Ｒ5'であり、Ｄ1〜Ｄ4がＣＨである請求項１４記載の化合物。 １８．Ａ1がＣＲ1であり、Ａ2がＣＲ2であり、Ａ3がＣ＝Ｏであり、Ａ4がＮＲ4 であり、Ａ5がＣＨＲ5である請求項１４記載の化合物。 １９．Ａ1がＮＲ1であり、Ａ2がＣＨＣＲ2であり、Ａ3がＣＲ3Ｒ3'であり、Ａ4 がＮＲ4であり、Ａ5がＣ＝Ｏである請求項１４記載の化合物。 ２０．Ａ1およびＡ4がＣ＝Ｏであり、Ａ2がＮＲ2であり、Ａ3がＣＨＲ3'であ りＡ5がＮＲ5である請求項１４記載の化合物。 ２１．Ａ1がＮＲ1であり、Ａ2がＣＨＲ2であり、Ａ3がＣ＝Ｏであり、Ａ4がＮ Ｒ'であり、Ａ5がＣＨＲ5である請求項１４記載の化合物。 ２２．Ａが である請求項１４記載の化合物。 ２３．Ａが である請求項１４記載の化合物。 ２４．Ｒ1がＨまたはＣ1-4アルキルであり；Ｒ2，Ｒ2'が Ｈ，−ＣＨ2ＣＯ2Ｈであり；Ｒ5，Ｒ5'がＨ，Ｈである請求項２３記載の化合物 。 ２５．５−［［［（ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］メチルアミノ］ カルボニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミノ酢酸； （±）−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−［［［（ベンゾイミダゾール −２−イル）メチル］メチルアミノ］カルボニル］−４−（３，３−ジメチルブ チル）−３−オキソ１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸； （Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−４−メチル−３−オキソ−７−［［ ［（５−トリフルオロメチルベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］メチルア ミノ］カルボニル］−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸； （Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−［［［（４，７−ジメトキシベ ンゾイミダゾール−２−イル）メチル］メチルアミノ］カルボニル］−４−メチ ル−３−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸； （±）−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−［［［（ベンゾイミダゾール −２−ィル）メチル］アミノ］カルボニル］−４−（３，３−ジメチルブチル） −３−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸； （Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−［［［（４−メチルベンゾイミ ダゾール−２−イル）メチル］メチルアミノ］カルボニル］−４−メチル−３− オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸； （Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−［［Ｎ−［（ベンゾイミダゾー ル−２−イル）メチル］−Ｎ−（４−アミノブチル）アミノ］カルボニル］−４ −メチル−３−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸； （Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−［［Ｎ−（ベンゾイミダゾール −２−イル）メチル−Ｎ−（２−シアノメチル）アミノ］カルボニル］−４−メ チル−３−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸； （Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−［［［（ベンゾイミダゾール− ２−イル）メチル］アミノ］カルボニル］−３−オキソ−４−（４−フタルイミ ドブチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸； ４−［［［３−（ベンゾイミダゾール−２−イル）プロピル］アミノカルボニ ル］ピペリジン−１−酢酸； ４−［［［３−（ベンゾイミダゾール−２−イル）プロピル］アミノ］カルボ ニル］フェニル酢酸； （Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−［［［（４−アザ−５，７−ジ メチルベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］メチルアミノ］カルボニル］− ４−メチル−３−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸； （±）−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−［［［（ベンゾイミダゾール− ２−イル）メチル］メチルアミノ］カルボニル−４−［２−（３，４−メチレン ジオキシフェニル）エチル］−３−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン− ２−酢酸； （±）−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−［［［（ベンゾイミダゾール− ２−イル）メチル］アミノ］カルボニル］−４−（２−メトキシエチル）−３− オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸； （Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−［［［（ベンゾイミダゾール− ２−イル）メチル］メチルアミノ］カルボニル］−４−メチル−３−オキソ−１ Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−アセトアミド； （±）−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−［［［［１−［（ベンゾイミダ ゾール−２−イル）メチル］ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル］アミノ］ カルボニル］−４−メチル−３−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２ −酢酸； （Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−［［［（ベンゾイミダゾール− ２−イル）メチル］メチルアミノ］カルボニル］−３−オキソ−１Ｈ−１，４− ベンゾジアゼピン−２−酢酸； （Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−［［ビス［（ベンゾイミダゾー ル−２−イル）メチル］アミノ］カルボニル］−４−メチル−３−オキソ−１Ｈ −１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸； （±）−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−［［［（４−アザベンゾイミダ ゾール−２−イル）メチル］メチルアミノ］カルボニル］４−（３，３−ジメチ ルブチル）−３−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸； （±）−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−［［［（ベンゾイミダゾール− ２−イル）メチル］メチルアミノ］カルボニル］−３−オキソ−４− （２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２− 酢酸； （±）−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−［［２−（ベンゾイミダゾール −２−イル）アセチル］アミノ］−５−オキソ−４−（２−フェニルエチル）− １Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸； （±）−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−［［［（ベンゾイミダゾール− ２−イル）メチル］アミノ］カルボニル］−３−オキソ−４−（２，２，２−ト リフルオロエチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸； （Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−［［［（５，６−ジフルオロベ ンゾイミダゾール−２−イル）メチルアミノ］カルボニル］−４−メチル−３− オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸； （±）−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−［［ビス［（ベンゾイミダゾー ル−２−イル）メチル］アミノ］カルボニル］−３−オキソ−４−（２−フェニ ルエチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸； （Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−［［［（４−アザ−５−メチル ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］アミノ］カルボニル］−４−メチル− ３−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸； （Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−４−メチル−７−［［［（４−ニト ロベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］メチルアミノ］カルボニル］−３− オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸； （±）−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−［［［（４−アザ−５−メチル ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］アミノ」カルボニル］−３−オキソ− ４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン− ２−酢酸； （±）−４−［４−［［［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］ メチルアミノ］カルボニル］フェニル］−３−フェニル酪酸； （±）−３−［［［４−（４−アザベンゾイミダゾール−２−イル）ブタノイ ル］グリシル］アミノ］−４−ペンチノイックアシッド； （Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−［［［［１−（２−ヒドロキシ エチル）ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル］アミノ］カルボニル］−４− メチル−３−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸； （±）−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−［［［（４−アザ−５−メチル ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］アミノ］カルボニル］−４−（２−メ トキシエチル）−３−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸； （Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−［［［（４−アミノベンゾイミ ダゾール−２−イル）メチル］メチルアミノ］カルボニル］−４−メチル−３− オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸； （Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−［［［（ベンゾイミダゾール− ２−イル）メチル］メチルアミノ］カルボニル］−４−メチル−３−オキソ−１ Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸エチル； （Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−［［［（ベンゾイミダゾール− ２−イル）メチル］メチルアミノ］カルボニル］−４−メチル−３−オキソ−１ Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸，［（２，２−ジメチル−２−メトキ シアセチル）オキソ］メチルエステル； ２，３，４，５−テトラヒドロ−７−［［［（１Ｒ）−（ベンゾイミダゾール −２−イル）エチル］メチルアミノ］カルボニル］−４−メチル−３−オキソ− １Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−（２Ｓ）−酢酸； （±）−Ｎ−［２−（アミノメチル）−４−［［［（４−アザ−５−メチルベ ンゾイミダゾール−２−イル）メチル］メチルアミノ］カルボニル］フェニル］ アスパラギン酸； （±）−２,３,４,５−テトラヒドロ−４−メチル−３−オキソ−７−[[[（フ ェナンスルイミダゾール−２−イル）メチル］アミノ］カルボニル］−１Ｈ−１ ，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸； （±）−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−［３−（ベンゾイミダゾール− ２−イル）フェニル］−４−メチル−３−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼ ピン−２−酢酸； （±）−４−［４［［［（ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］メチルア ミノ］カルボニル］フェニル］−３−（ジメチルアミノカルボニル）酪酸； （Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−［［［（ベンゾイミダゾール− ２−イル）メチル］アミノカルボニル］−３−オキソ−４−［２−（ピリド−３ −イル）エチル］−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸； （Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−［［［（４−アザ−５−メチル ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］メチルアミノ］カルボニル］−３−オ キソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸 （±）−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−［Ｎ−［（ベンゾイミダゾール −２−イル）メチル］−Ｎ−［［４−（２−カルボキシベンゾイル）アミノ］ブ チル］アミノ］カルボニル］−３−オキソ−４−（２−フェニルエチル）−１Ｈ −１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸； （±）−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−［［Ｎ−［（ベンゾイミダゾー ル−２−イル）メチル］−Ｎ−［［４−（４−アジド−２−ヒドロキシベンゾイ ル）アミノ］ブチル］アミノ］カルボニル］−３−オキソ−４−（２−フェニル エチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸； （Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−［［［（４−アザ−５−メチル ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］アミノ］カルボニル］−４−メチル− ３−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸エチル； ２，３，４，５−テトラヒドロ−７−［［Ｎ−［（ベンゾイミダゾール−２− ィル）メチル］−Ｎ−［［［（＋）−ビオチノイル］アミノ］ブチル］アミノ］ カルボニル］−３−オキソ−４−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−１，４−ベン ゾジアゼピン−（２ＲＳ）−酢酸； ２，３，４，５−テトラヒドロ−７−［［［（１Ｓ）−（ベンゾイミダゾール −２−イル）エチル］メチルアミノ］カルボニル］−４−メチル−３−オキソ− １Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−（２Ｓ）−酢酸； （Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ７−［［［（イミダゾ（１，２ａ）ピ リド−２−イル）メチル］メチルアミノ］カルボニル］−４−メチル−３−オキ ソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸； （Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−［［［（ベンゾイミダゾール− ２−イル）メチル］アミノ］カルボニル］−３−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾ ジアゼピン−２−酢酸； （±）−５−［［２，３，４，５−テトラヒドロ−７−［［［（ベンゾイミダ ゾール−２−イル）メチル］アミン］カルボニル］−３−オキソ−４−（２−フ ェ ニルエチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン２−イルメチル］テトラゾール ； （Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−［［［（４−アザ−５−メチル ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］アミノ］カルボニル］３−オキソ−１ Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸； （±）−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−［３−（ベンゾイミダゾール− ２−イル）プロピル］−４−メチル−３−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼ ピン−２−酢酸； （±）−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−［［Ｎ−［（ベンゾイミダゾー ル−２−イル）メチル］−Ｎ−（４−アミノブチル）アミノ］カルボニル］−３ −オキソ−４−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２ −酢酸； （±）−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−［［［（ベンゾイミダゾール− ２−イル）メチル］アミノ］カルボニル］−４−メチル−３−オキソ−１Ｈ−１ ，４−ベンゾジアゼピン−２−（Ｎ−ヒドロキシ）アセトアミド； （±）−３−［［［２−（ベンゾイミダゾール−２−イル）エチル］アミノ］ サクシノイル］アミノ−４−ペンチン酸エチル； （±）−３−［［［２−（ベンゾイミダゾール−２−イル）エチル］アミノ］ サクシノイル］アミノ−４−ペンチン酸； （±）−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−［［Ｎ−［（ベンゾイミダゾー ル−２−イル）メチル］−Ｎ−［［４−（４−アジド−３−ヨード−２−ヒドロ キシベンゾイル）アミノ］ブチル］アミノ］カルボニル］−３−オキソ−４−（ ２−フェニルエチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸； ２，３，４，５−テトラヒドロ−７−［［［（１Ｓ）−（ベンゾイミダゾール −２−イル）エチル］アミノ］カルボニル］−４−メチル−３−オキソ−１Ｈ− １，４−ベンゾジアゼピン−（２Ｓ）−酢酸； ２，３，４，５−テトラヒドロ−７−［［［（１Ｒ）−（ベンゾイミダゾール −２−イル）エチル］アミノ］カルボニル］−４−メチル−３−オキソ−１Ｈ− １，４−ベンゾジアゼピン−（２Ｓ）−酢酸；および （±）−７−［［［（４，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メ チル］メチルアミノ］カルボニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−４−メチ ル−３−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸 からなる群より選択される化合物またはその医薬上許容される塩。 ２６．３−［［３−［２−（ベンゾイミダゾール−２−イル）エチル］イソオ キサゾリン−５（Ｒ，Ｓ）−イル］アセチル］アミノ−３（Ｒ，Ｓ）−メチルプ ロパン酸; ３−｛３，４−ジヒドロ−８−［［［（ベンゾイミダゾール−２−イル）メチ ル］メチルアミノ］カルボニル］−１−メチル−２，５−ジオキソ−１Ｈ−１， ４−ベンゾジアゼピン｝−４−プロパン酸； ３−｛４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ ）−１−メチル−６−オキソ−９−［［［（ベンゾイミダゾール−２−イル）メ チル］メチルアミノ］カルボニル］｝−４−プロパン酸； ４−［４−［２−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）エチル］−１−ピ ペラジニル］−１−ピペリジン酢酸； １−ヒドロキシ−４−［４−［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル） プロピル］−１−ピペラジニル］−シクロヘキサン酢酸； Ｎ−［３−［１−［［２−（２−ベンゾイミダゾリル）エチル］カルボニル］ ピペリジニル］カルボニル］−β−アラニン； ２−［（ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］−５−［２−（カルボキシ エチル）アミノ］カルボニル］−２，３−ジヒドロ−３−オキソ−１Ｈ−イソイ ンドール； ［３（Ｒ）−［２−（ベンゾイミダゾール−２−イル）エチル］−２−オキソ ピペリジニル］アセチル−３（Ｒ）−メチル−β−アラニン； ４−［［［［２−（ベンゾイミダゾリル）メチル］カルボニル］メチルアミノ ］アセチル］フェノキシ酢酸； ４−［［［［２−（ベンゾイミダゾリル）メチル］カルボニル］メチルアミノ ］アセチル］−１，２−フェニレンジオキシジ酢酸； Ｎ−［３−［［［（２−ベンゾイミダゾリル）メチル］カルボニル］アミノ］ ベンゾイル］−β−アラニン； ［［１−［Ｎ−［［（２−ベンゾイミダゾリル）メチル］カルボニル］チロシ ル］−４−ピペリジニル］オキシ］酢酸； （Ｓ）−４−［［［（２−ベンゾイミダゾリル）メチル］カルボニル］グリシ ル］−３−メトキシカルボニルメチル−２−オキソピペラジン−１−酢酸； （３Ｓ，５Ｓ）−５−［［４−［（２−ベンゾイミダゾリル）メチル］フェニ ル］オキシメチル］−３−カルボキシメチル−２−ピロリジノン； １−［（２−ベンゾイミダゾリル）メチル］−３−［４−（２−カルボキシエ チル）フェニル］−４−メトキシ−３−ピロリン−２−オン； ２−［６−（ベンゾイミダゾール−２−イル）メチルアミノカルボニル）−１ ，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル］酢酸； ２−［６−（ベンゾイミダゾール−２−イル）メチルアミノカルボニル）−１ −オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル］酢酸； ２−［６−（（ベンゾイミダゾール−２−イル）メチルカルボニルアミノ）テ トラリン］酢酸； ２−［６−（（ベンゾイミダゾール−２−イル）メチルアミノカルボニル）テ トラリン］酢酸； ２−［５−（（ベンゾイミダゾール−２−イル）メチルカルボニルアミノ）− ベンゾフラン］−プロピオン酸； ２−［５−（（ベンゾイミダゾール−２−イル）メチルカルボニルアミノ）− ２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン］−プロピオン酸； ２−［５−（６−アミノピリジニル−２−メチルアミノカルボニル）ベンゾフ ラン］−プロピオン酸； ２−［５−（（ベンゾイミダゾール−２−イル）メチルアミノカルボニル）− ２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン］−プロピオン酸；または １−［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］−３−｛４［（２− エトキシカルボニル）エチル）］フェニル｝−３−オキソ−イミダゾリジン からなる群より選択される化合物またはその医薬上許容される塩。 ２７．医薬上許容される担体および請求項１ないし２６のいずれかに記載の化 合物を含む医薬組成物。 ２８．請求項１で定義される式（Ｉ）または（II）または（III）または（Ｉ Ｖ）または（Ｖ）の有効量の化合物を投与することを含む、哺乳動物におけるビ トロネクチン受容体の阻害方法。 ２９．フィブリノーゲン受容体におけるＫｉよりもビトロネクチン受容体にお けるＫｉが１０倍大きい化合物がビトロネクチンを阻害する、請求項２８記載の 方法。 ３０．フィブリノーゲン受容体におけるＫｉよりもビトロネクチン受容体にお けるＫｉが３０倍大きい化合物がビトロネクチンを阻害する、請求項２８記載の 方法。 ３１．フィブリノーゲン受容体におけるＫｉよりもビトロネクチン受容体にお けるＫｉが１００倍大きい化合物がビトロネクチンを阻害する、請求項２８記載 の方法。 ３２．骨の吸収が要因となっている疾病を治療するための請求項２８記載の方 法。 ３３．骨粗鬆症、炎症、再狭窄またはアテローム性動脈硬化を治療するための 請求項２８記載の方法。 ３４．請求項１３で定義される式（ＸＸＩ）または（ＸＸＩＩ）の有効量の化 合物を投与することを含む、ビトロネクチン受容体の阻害方法。 ３５．フィブリノーゲン受容体におけるＫｉよりもビトロネクチン受容体にお けるＫｉが１０倍大きい化合物がビトロネクチンを阻害する、請求項３４記載の 方法。 ３６．フィブリノーゲン受容体におけるＫｉよりもビトロネクチン受容体にお けるＫｉが３０倍大きい化合物がビトロネクチンを阻害する、請求項３４記載の 方法。 ３７．フィブリノーゲン受容体におけるＫｉよりもビトロネクチン受容体にお けるＫｉが１００倍大きい化合物がビトロネクチンを阻害する、請求項３４記載 の方法。 ３８．骨の吸収が要因となっている疾病を治療するための請求項３４記載の方 法。 ３９．骨粗鬆症、炎症、再狭窄またはアテローム性動脈硬化を治療するための 請求項３４記載の方法。 ４０．請求項２５記載の有効量の化合物を投与することを含む、哺乳動物にお けるビトロネクチン受容体の阻害方法。 ４１．フィブリノーゲン受容体におけるＫｉよりもビトロネクチン受容体にお けるＫｉが１０倍大きい化合物がビトロネクチンを阻害する、請求項４０記載の 方法。 ４２．フィブリノーゲン受容体におけるＫｉよりもビトロネクチン受容体にお けるＫｉが３０倍大きい化合物がビトロネクチンを阻害する、請求項４０記載の 方法。 ４３．フィブリノーゲン受容体におけるＫｉよりもビトロネクチン受容体にお けるＫｉが１００倍大きい化合物がビトロネクチンを阻害する、請求項４０記載 の方法。 ４４．骨の吸収が要因となっている疾病を治療するための請求項４０記載の方 法。 ４５．骨粗鬆症、炎症、再狭窄またはアテローム性動脈硬化を治療するための 請求項４０記載の方法。 ４６．医薬の製造における、請求項１ないし２６のいずれかに記載の化合物の 使用。 ４７．ビトロネクチン受容体の阻害を必要とする哺乳動物におけるビトロネク チン受容体の阻害のための医薬の製造における、請求項１ないし２６のいずれか に記載の化合物の使用。 ４８．骨の吸収が要因となっている疾病の治療のための医薬の製造における、 請求項１ないし２６のいずれかに記載の化合物の使用。 ４９．骨粗鬆症、炎症、再狭窄またはアテローム性動脈硬化の治療のための医 薬の製造における、請求項１ないし２６のいずれかに記載の化合物の使用。 ５０．式（Ｉ）または（II）または（III）または（ＩＶ）または（Ｖ）： ［式中、Ｗは−（ＣＨＲg）b−Ｖ’−またはフェニルであり； Ａはフィブリノーゲン受容体アンタゴニスト鋳型であり； Ｖ'はＣＯＮＲ21またはＮＲ21ＣＯであり； ＧはＮＲe、ＳまたはＯであり； ＲgはＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｈｅｔ−Ｃ0-6アルキル、 Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ0-6アルキルまたはＡｒ−C0-6アルキルであり； Ｒ21はＨｅｔ−（ＣＨ2）0-6−Ｕ’−Ｃ1-6アルキル−、 Ｃ3-7シクロアルキル−（ＣＨ2）0-6−Ｕ'−Ｃ1-6アルキル−、または Ａｒ−（ＣＨ2）0-6−Ｕ'−（ＣＨ2）1-6−であり； Ｕ'はＣＯＮＲfまたはＮＲfＣＯであり； ＲfはＨ、Ｃ1-6アルキルまたはＡｒ−Ｃ1-6アルキルであり； ＲeはＨ、Ｃ1-6アルキル、Ａｒ−Ｃ1-6アルキル、Ｈｅｔ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7 シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル、（ＣＨ2）qＯＨまたは （ＣＨ2）kＣＯ2Ｒgであり； ｋは０、１または２であり； ｑは１または２であり； ｂは０、１または２であり； ＲbおよびＲCはＨ、Ｃ1-6アルキル、Ａｒ−Ｃ0-6アルキル、 Ｈｅｔ−Ｃ0-6アルキル、またはＣ3-6シクロアルキル−Ｃ0-6アルキル、ハロゲ ン、ＣＦ3、ＯＲf、 Ｓ（Ｏ）kＲf、 ＣＯＲf、ＮＯ2、Ｎ(Ｒf)2、 ＣＯ（ＮＲf）2、ＣＨ2Ｎ（Ｒf）2から独立して選択されるか、あるいはＲbおよ びＲCは結合して一緒になって、ハロゲン、ＣＦ3、Ｃ1-4アルキル、ＯＲf、 Ｓ（Ｏ）KＲf、ＣＯＲf、ＣＯ2Ｒf、ＯＨ、ＮＯ2、Ｎ（Ｒf）2、 ＣＯ（ＮＲf）2、およびＣＨ2Ｎ（Ｒf）2から選択される３個までの置換基によ り置換されていてもよい５または６員の芳香族または非芳香族炭素環または複素 環を形成するかまたはメチレンジオキシを形成する］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩の製造方法であって、 （ｉ）式（Ｉ）の化合物については、式（Ｉａ）の化合物を式（Ｉｂ）の化合 物 ［式中、Ｒb、ＲC、Ｒf、およびＡは式（Ｉ）における定義と同じであり、反応 性の官能基は保護されており； Ｌ’およびＬ’’は反応してアミド結合を残基Ｗ中に形成する基であるか、あ るいはＬ’は−ＳｎＢｕ3により置換されたフェニルであり、Ｌ’’はハロであ る］ と反応させ、次いで、保護基を除去し、次いで、所望により医薬上許容される塩 を形成すること；あるいは （ｉｉ）式（ＩＩ）の化合物については、式（ＩＩａ）の化合物を式（Ｉｂ） の化合物［式中、Ｒb，ＲC、ＧおよびＡは式（Ｉ）における定義と同じであり、反応性の 官能基は保護されており； Ｌ’およびＬ’’は反応してアミド結合を残基Ｗ中に形成する基であるか、あ るいはＬ’は−ＳｎＢｕ3により置換されたフェニルであり、Ｌ’’はハロであ る］ と反応させ、次いで、保護基を除去し、次いで、所望により医薬上許容される塩 を形成すること；あるいは （ｉｉｉ）式（ＩＩＩ）の化合物については、式（ＩＩＩａ）の化合物を式（ Ｉｂ）の化合物 ［式中、Ｒb、ＲC、ＲeおよびＡは式（Ｉ）における定義と同じであり、反応性 の官能基は保護されており； Ｌ’およびＬ’’は反応してアミド結合を残基Ｗ中に形成する基であるか、あ るいはＬ’は−ＳｎＢｕ3により置換されたフェニルであり、Ｌ’’はハロであ る］ と反応させ、次いで、保護基を除去し、次いで、所望により医薬上許容される塩 を形成すること；あるいは （ｉｖ）式（ＩＶ）の化合物については、式（ＩＶａ）の化合物を式（Ｉｂ） の化合物［式中、Ｒg、ＲeおよびＡは式（Ｉ）における定義と同じであり、反応性の官能 基は保護されており； Ｌ’およびＬ’’は反応してアミド結合を残基Ｗ中に形成する基であるか、あ るいはＬ’は−ＳｎＢｕ3により置換されたフェニルであり、Ｌ’’はハロであ る］ と反応させ、次いで、保護基を除去し、次いで、所望により医薬上許容される塩 を形成すること；あるいは （ｖ）式（Ｖ）の化合物については、式（Ｖａ）の化合物を式（Ｉｂ）の化合 物 ［式中、Ｒg、ＲeおよびＡは式（Ｉ）における定義と同じであり、反応性の官能 基は保護されており； Ｌ’およびＬ’’は反応してアミド結合を残基Ｗ中に形成する基であるか、あ るいはＬ’は−ＳｎＢｕ3により置換されたフェニルであり、Ｌ’’はハロであ る］ と反応させ、次いで、保護基を除去し、次いで、所望により医薬上許容される塩 を形成すること を含む方法。 ５１．式（ＸＸＩ）：［式中、ＡおよびＢは請求項１３における定義と同じ］ で示される化合物の製造方法であって、式（ＸＸＶ）の化合物を式（ＸＸＶＩ） の化合物 ［式中、Ａは請求項１３における定義と同じであり、反応性の官能基は保護され ており； Ｌ3およびＬ4は反応して共有結合を残基Ｂ中に形成する基である］ と反応させ、次いで、保護基を除去し、次いで、所望により医薬上許容される塩 を形成すること を含む方法。 ５２．式（ＸＸＩＩ）： ［式中、Ａ、ＢおよびＧは請求項１３における定義と同じ］ で示される化合物の製造方法であって、式（ＸＸＶＩＩ）の化合物を式 （ＸＸＶＩＩＩ）の化合物［式中、ＡおよびＧは上記定義と同じであり、反応性の官能基は保護されており ； Ｌ5およびＬ6は反応して共有結合を残基Ｂ中に形成する基である］ と反応させ、次いで、保護基を除去し、次いで、所望により医薬上許容される塩 を形成すること を含む方法。
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