JP2001501951A - 骨形成刺激方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 骨芽細胞からのオステオカルシン放出を引き起こすインテグリン結合化合物を投与することによる骨形成の刺激方法を開示する。

Description

【発明の詳細な説明】 骨形成刺激方法 発明の分野 本発明は、骨形成を刺激する化合物を用いる骨関連疾患の新たな治療方法に関 する。 背景 骨マトリックスは無機鉱物質および有機マトリックスからなっている。骨の６ ５％を占める鉱物質は主としてヒドロキシアパタイト結晶状のカルシウムおよび リンである。骨組織の３５％を占めるマトリックスは主としてタイプＩコラーゲ ン（９０％）ならびにオステオポンチン、骨シアロ蛋白、フィブロネクチン、ス ロンボスポンジン、オステオカルシン、オステオネクチン、プロテオグリカン類 、およびグリコサミノグリカン類をはじめとする非コラーゲン蛋白の集合物から なっている。オステオカルシンは石灰化組織の細胞に限って存在するように思わ れ、１,２５（ＯＨ）₂Ｄ３により調節されている。血清オステオカルシンは骨形 成のマーカーであるかもしれないことが示唆されている。Hauschka et al.,Phys ．Rev.,69,990(1989)、およびCharles et al.,Calcified Tissue International ，51，406(1992)参照。 骨は非常にダイナミックである。組織レベルでは、連続的に吸収され、再構築 されて、骨格組織の強度および活力を維持し、鉱物質ホメオスタシスの要求を満 たしている。吸収および形成は、それぞれ破骨細胞および骨芽細胞により骨格の 別個の位置において行われている。これらの位置、あるいはリモデリングユニッ トは吸収およびその後の新たな骨の形成のサイクルのための部位である。破骨細 胞が吸収フェーズを開始した場合にリモデリングサイクルが開始する。数週間に わたってこれらの細胞は骨を吸収し、ついで、まだ明らかにされていないシグナ ルが発生して吸収プロセスを停止させ、当該部位に骨芽細胞を動員することによ り形成フェーズを開始させる。成長期および成人初期において、骨モデリングお よびリモデリングは陽性のバランス（すなわち、正味の骨形成）を生じる。しか しながら、生涯の後半においては、吸収と形成が見かけ上カップリングしなくな り、負の骨バランス（すなわち、正味の骨の損失）が生じる。骨格の多くの疾病 はかかるバランス不良により特徴づけられ、骨粗鬆症、副甲状腺機能充進症、悪 性の高カルシウム血症、およびパジェット病等がある。 骨形成は、骨芽細胞により媒介されるマトリックス沈着および鉱物化という秩 序づけられたプロセスにより起こる。これらの事象は、成熟骨芽細胞となるまで の一連の段階を経る分化経路に至る骨芽細胞前駆体のコミットメントに関連して いる。これらの段階は、アルカリ性ホスファターゼ、タイプＩコラーゲン、およ びオステオカルシンのごとき分化マーカーの発現における変化により定義される 。 形成と吸収との間のバランス回復のための最近のアプローチは、破骨細胞によ る骨吸収を阻害することを目的とする。骨粗鬆症が初期に検出された場合、疾病 の進行を遅延させる抗吸収療法が有効である。しかしながら、かなりの量の骨が すでに失われている場合、骨吸収の阻害のみでは骨折の危険性を除去するには十 分でない。したがって、骨を再生させ、骨折の可能性を減らすためには骨形成の 促進が必要である。 インテグリン類は、細胞マトリックスおよび細胞−細胞相互作用の両方に関与 している細胞表面受容体のファミリーである。受容体は、１個のαサブユニット および１個のβサブユニットからなるヘテロダイマーであり、それぞれのサブユ ニットは大きな細胞外ドメイン、１個の膜貫通ドメイン、および比較的短い細胞 質テイルを含む。少なくとも１４種のαサブユニットおよび８種のβサブユニッ トが同定されているが、すべてのαサブユニットおよびβサブユニットが相互作 用して機能的受容体を形成するとは思えない。少なくとも２０種の組み合わせが 記載されている。Haynes，R．O.，Cell，69，11(1992)。 骨マトリックスへの破骨細胞の付着はインテグリン受容体により媒介されるこ とが研究により示されている。例えば、Davies,et al.,J.CellBiol.,1989,109， 1817には、骨吸収の調節に関与している破骨細胞機能的抗原がビトロネクチン受 容体に生化学的に関連していることが開示されている。ビトロネクチン受容体、 あるいはα_vβ₃インテグリンは、オステオポンチン、骨シアロ蛋白およびスロン ボスポンジンのごときトリペプチドＡｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＲＧＤともいう） モチーフを含む骨マトリックス蛋白に結合することが知られている。よって、Ho rton,etal.，Exp．Cell Res．1991，195，368には、ＲＧＤ−含有ペプチドおよ び抗−ビトロネクチン受容体抗体（２３Ｃ６）が破骨細胞による象牙質吸収およ び細胞スプレッディング(spreading)を阻害することが開示されている。さらに 、Sato，et al.，J．Cell Biol．1990，111，1713には、ＲＧＤ配列を含むヘビ 毒ペプチドエキスタチン（echistatin）が破骨細胞の骨への付着を阻害すること が開示されている。Bertolini et al.，J．Bone Min．Res.，6，Sup．1，S146， 252には、シクロ−Ｓ,Ｓ−Ｎ^α−アセチル−システイニル−Ｎ^α−メチル−アル ギニル−グリシル−アスパルチル−ペニシリナミンが破骨細胞の骨への付着を阻 害することが開示されている。ＥＰ５２８５８７および５２８５８６には、破骨 細胞により媒介される骨吸収を阻害する置換フェニル誘導体が報告されている。 骨芽細胞の発達または機能については限られた情報しか存在しない。いくつか のグループは、これらの細胞上に存在するインテグリンを特徴づける試みのため に不動化およびインシトウハイブリダイゼーションを用いており、骨芽細胞およ び破骨細胞におけるインテグリン発現間に明確な相異があるように思われる。Cl over et al.，J．Cell Sci.，103，267(1992)。骨芽細胞中の発現の不均質性も 示唆されている。 長期にわたり骨形成を刺激する許容されている治療は確認されていない。フッ 化ナトリウム、副甲状腺ホルモンおよびストロンチウム塩はインビボで骨形成を 刺激することが報告されているが、ゼオライトＡならびにＩＧＦ−１、ＩＧＦ− ２、ＴＧＦ−βおよび骨形態形成蛋白のごとき種々の成長因子はインビトロで骨 芽細胞の増殖および分化を刺激することが報告されている。それにもかかわらず 、骨形成誘導のための新しい有効な方法に対する必要性が存在し続けている。 詳細な説明 骨芽細胞上の受容体に結合する化合物を用いて骨芽細胞を処理することにより 骨形成が刺激されうることが、今回見出された。この受容体への化合物の結合能 および骨形成誘導能は、骨芽細胞の細胞培養からのオステオカルシン放出、イン ビトロでの骨組織の鉱物化、およびインビボでの骨形成により示すことができる 。 オステオカルシンは骨芽細胞活性に関連しているが、オステオカルシン放出ア ッセイを用いて、インビボで鉱物化および骨形成を刺激する化合物を同定できる ことが、今回見出された。よって、１の態様において、本発明は、骨芽細胞を化 合物で処理し、ついで、オステオカルシン放出の増加をアッセイすることを含む 、骨形成または鉱物化を刺激する化合物の同定のためのアッセイである。この知 見は、小型分子が骨芽細胞に直接作用して骨形成を誘導するというさらなる知見 を導いた。 骨芽細胞は、例えば、哺乳動物の骨組織から単離し培養することによる天然ソ ース由来のものであってもよく、あるいは骨肉腫のごとき不死化細胞系由来のも のであってもよく、ストロマ細胞のごとき、骨芽細胞への前駆体の分化によるも のであってもよい。ラット、マウスおよびヒト細胞は特に有用であるが、他の哺 乳動物も有用である。本発明の特に有用な具体例において、ＲＯＳ １７／２. ８骨芽細胞が有用である。 一般的には、骨芽細胞は基底レベルのオステオカルシンを生成するので、骨芽 細胞活性化の程度の指標を得るためにはオステオカルシン生成の増加を定量する 必要がある。一般的には、本発明化合物は、骨生成の内在性メディエイタ（例え ば、副甲状腺ホルモンおよびジ−（ＯＨ）₂−ビタミンＤ３）と同様、用量依存 的にオステオカルシン生成を最大で２ないし３倍に増加させるであろう。よって 、用量応答曲線を作成し、オステオカルシン放出のＥＣ５０を曲線から決定する ことができる。したがって、本明細書の用語、オシテオカルシン放出の「アッセ イ」は、基底レベルのオステオカルシン放出および本発明化合物により引き起こ されるオステオカルシン放出の最大レベルに対してオステオカルシン生成増加を 測定するることを意味する。化合物が骨芽細胞および骨形成を刺激する能力を測 定す るための便利な測定値は、オシテオカルシン放出誘導に関する化合物のＥＣ５０ 値である。 オステオカルシン放出を定量するための便利な方法はラジオイムノアッセイで ある。オシテオカルシンに対する抗体およびオステオカルシン定量キットは市販 されているか、あるいは通常の方法により調製できる。 もう１つの態様において、本発明は、オステオカルシン放出増加を引き起こす 化合物を投与することを含む、骨形成を刺激する方法である。あるいはまた、こ れは、インテグリン結合化合物を投与することを含む、骨形成の刺激方法である 。好ましくは、化合物はオステオカルシン生成を少なくとも２倍増加させ、１０ μＭ未満、より好ましくは１μＭ未満、最も好ましくは０.１μＭ未満のＥＣ５ ０値を有するであろう。増加した骨生成は、鉱物化した骨の量が不足しているか 、あるいは骨のリモデリングが必要な疾病状態、例えば骨粗鬆症、骨折の治療、 および骨折の予防において明かな利益となる。骨構造の損失を引き起こす疾病お よび代謝疾患もまたかかる処置が有益である。例えば、副甲状腺機能宜進症、パ ジェット病、悪性の高カルシウム血症、骨の転移により生じる骨溶解性傷害、お よび不動化または性ホルモン欠乏による骨の損失は、本発明化合物の投与により 利益を受ける可能性がある。 本明細書の用語「化合物」は、ビタミンＤ３または副甲状腺ホルモンのごとき 本来の内在性リガンド以外の化合物であって、オステオカルシン放出を刺激する ものを意味する。よって、化合物はペプチド、抗体または小型有機分子であって もよい。特定の具体例において、化合物はインテグリン受容体に結合する。オス テオカルシン放出および骨形成を媒介する相互作用は、インテグリンまたはイン テグリン受容体のグループとの相互作用であると考えられる。なぜなら、シクロ ［Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ］およびＧｌｙ−Ａｒｇ−Ｇｌ ｙ−Ａｓｐ−Ｓｅｒのごとき−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−配列を含む化合物は骨 芽細胞を刺激し、骨形成を引き起こすことができるからである。通常には、−Ａ ｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−モチーフはインテグリン受容体リガンド中に見出される 。さらに、インテグリン受容体に結合することが知られている他の化合物も また本発明において有用であることがわかっている。したがって、好ましい具体 例において、インテグリン受容体に結合する化合物は本発明方法における使用に 関して特に興味深い。都合良くは、骨芽細胞からのオステオカルシン放出を誘導 する能力を測定することにより、本発明において有用なインテグリン結合化合物 を同定する。好ましくは、化合物は、１０μＭ未満、より好ましくは１μＭ未満 のＥＣ５０値をもってオステオカルシン放出を刺激するであろう。 α_vβ₃（ビトロネクチン）受容体のごとき、インテグリンに結合する特定の化 合物はオシテオカルシン放出刺激に特に有用であり、このクラスの化合物は本発 明アッセイにおける特に魅力的な試験用リガンドである。α_vβ₃結合と所望骨形 成活性誘導能との間には厳密な相関関係はないが、オステオカルシン放出アッセ イを用いて、骨形成を促進する化合物を識別してもよい。よって、好ましい具体 例において、本発明は、オステオカルシン放出を引き起こすインテグリン結合化 合物、特にα_vβ₃結合化合物を投与することを含む、骨形成を刺激する方法であ る。α_vβ₃受容体結合についてのＫｉ値が２μＭ、よりしばしば１μＭ未満であ る化合物は、しばしばこのアッセイにおいて活性を有する。ビトロネクチン受容 体アンタゴニストは、しばしば強力なオステオカルシン放出刺激物質でもある。 しかしながら、必ずしもその効果がビトロネクチン受容体との相互作用によるも のではないことを理解すべきである。なぜなら、ビトロネクチン受容体に特異的 な中和抗体での骨芽細胞の前処理はオシテオカルシンを放出させず、骨形成を模 倣せず、あるいは本発明活性化合物により誘導される骨形成をブロックするから である。典型的には、所望の骨形成活性を有する化合物は、１０μＭよりも大き いＫｉ値をもってα_IIbβ₃受容体に結合するであろう。オステオカルシン放出を 誘導することが見出されている化合物は、マウス、ラットおよびヒト起源の骨芽 細胞系における鉱物化を誘導することも示されている。よって、表１は、オステ オカルシン放出化合物シクロ（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ） および７−［（（（２−ベンゾイミダゾリル）メチル）アミノ）カルボニル］− ２,３,４,５−テトラヒドロ−４−メチル−３−オキソ−１Ｈ−１,４−ベンゾジ アゼピン−２−酢酸に対する種々の骨芽細胞系の応答の概要を示すものであり、 骨芽細胞起源でない細胞（例えば、Ｌ９２９細胞）は刺激条件下において鉱物化 させないことを確認するものでもある。 表１ インテグリン受容体に結合する化合物はよく知られたクラスの化合物である。 かかる化合物の特定のものは当該分野において開示されており、例えば、Blackb urnら，WO93/08174;Bondinellら，WO95/18619;Bondinellら，WO94/14476;Blackb urnら，WO95/04057;Ali et al,らWO96/00730;Keenanら，WO 96/00574;Bondinell ら，WO97/01540;Miller et alら,WO97/24119;Aliら，WO97/24122;およびAliら， WO97/24124、ならびにそれらに引用された文献に開示されている。 特に有用なクラスの化合物は一般式（Ｉ）： ［式中、Ｘ−Ｘ'はＮＲ¹−ＣＨ、ＮＣ（Ｏ）Ｒ¹−ＣＨ、Ｎ＝Ｃ、ＣＲ¹＝Ｃ、Ｃ ＨＲ¹−ＣＨ、Ｏ−ＣＨまたはＳ−ＣＨであり； Ｒ¹はＨ、Ｃ_1-6アルキルまたはＡｒ−Ｃ_1-6アルキルであり； Ｒ²は（ＣＨ₂）_nＣＯ₂Ｒ’であり； Ｒ³はＨ、Ｃ_1-6アルキル、Ａｒ−Ｃ_0-6アルキル、Ｈｅｔ−Ｃ_0-6アルキル、 またはＣ_3-6シクロアルキル−Ｃ_0-6アルキルであり； Ｒ⁴はＷ−（Ｑ'）_p−（ＣＲ'₂）_q−Ｕ−（ＣＲ'₂）_s−であり； Ｒ⁵およびＲ⁶はＨ、Ｃ_1-6アルキル、Ａｒ−Ｃ_0-6アルキル、 Ｈｅｔ−Ｃ_0-6アルキルまたはＣ_3-6シクロアルキル−Ｃ_0-6アルキルであり； Ｒ'はＨ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル−Ｃ_0-4アルキルまたはＡｒ− Ｃ_0-4アルキルであり； Ｑ'はＮＲ⁵、ＳまたはＣＲ⁵であり； ＵはＮＲ⁶Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁶、ＣＨ₂ＣＯ、ＣＯＣＨ₂、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ ≡Ｃ、ＣＨ₂−ＣＨ₂、Ｏ−ＣＨ₂、ＣＨ₂−Ｏ、Ｏ、Ｓ、ＮＲ⁶、Ｃ（Ｏ）、ＣＨ₂ またはＣＨ₂ＯＣＯＮＲ¹であり； Ｗは であり； ＱはＮＲ'、ＯまたはＳであり； Ｒ^aは独立してＨ、Ｃ_1-6アルキル、Ａｒ−Ｃ_0-6アルキル、Ｈｅｔ−Ｃ_0-6アル キル、またはＣ_3-6シクロアルキル−Ｃ_0-6アルキル、ハロゲン、ＯＲ¹、ＳＲ¹、 ＣＯＲ¹、ＯＨ、ＮＯ₂、Ｎ（Ｒ¹）₂、ＣＯ（ＮＲ¹）₂、ＣＨ₂Ｎ（Ｒ¹）₂または Ｒ¹ＨＮ−Ｃ（＝ＮＨ）であり； Ｒ^bおよびＲ^cは独立してＨ、Ｃ_1-6アルキル、Ａｒ−Ｃ_0-6アルキル、Ｈｅｔ− Ｃ_0-6アルキル、またはＣ_3-6シクロアルキル−Ｃ_0-6アルキル、ハロゲン、ＯＲ¹ 、ＳＲ¹、ＣＯＲ¹、ＯＨ、ＮＯ₂、Ｎ（Ｒ¹）₂、ＣＯ（ＮＲ¹）₂、 ＣＨ₂Ｎ（Ｒ¹）₂であるか、あるいはＲ^bおよびＲ^cは一緒になって、ハロゲン、 Ｃ_1-4アルキル、ＯＲ¹、ＳＲ¹、ＣＯＲ¹、ＯＨ、ＮＯ₂、Ｎ（Ｒ¹）₂、ＣＯ（Ｎ Ｒ¹）₂、ＣＨ₂Ｎ（Ｒ¹）₂またはＲ¹ＨＮ−Ｃ（＝ＮＨ）により置換されていても よい５または６員の芳香族または非芳香族環を形成し； ｎは１または２であり； ｐは０または１であり； ｑは０、１、２または３であり； ｒは０、１または２であり； ｓは０、１または２である］ で示される化合物、またはその医薬上許容される塩である。 有用であることがわかったもう１つの化合物群は式（ＩＩ）： ［式中、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は式（Ｉ）に関する定義と同じ］ で示される。 −Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−配列、またはこの配列を修飾したものを含む特定 のペプチドもまた、オステオカルシン放出を刺激することがわかった。本発明に おいて活性のある典型的なペプチドは： シクロ［Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ］； ベンジル−（Ｎ−メチル）Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＮＨＰｈ； ベンジル−（Ｎ−メチル）Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＮＨ−（２または４クロ ロ）Ｐｈ； Ｇｌｙ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−ＯＨ；および ヘビ毒液ペプチドエイキスタチン である。 さらに、他のインテグリン受容体リガンド、例えば：［式中、Ｒ⁴は上式（Ｉ）に関するものと同じであり、Ｒ^xはＡｒまたはＣ_1-6ア ルキル、詳細にはフェニルまたはｎ−ブチルである］ もまた、オステオカルシン放出を引き起こす。これらの化合物は、本発明方法お よびアッセイにおける試験に用いるインテグリン結合リガンドに対する広い適用 性を示す。 適当には、式（Ｉ）においてＸ−Ｘ'はＣＨ₂−ＣＨまたはＮＲ¹ＣＨである。 適当には、Ｒ²はＣＨ₂ＣＯ₂Ｒ'、好ましくはＣＯ₂Ｈである。 適当には、Ｒ³はＨ、Ｃ_1-6アルキル、ＣＦ₃ＣＨ₂または Ｃ_1-4アルコキシＣ_1-4アルキルであるか、あるいは１個ないし３個のＣＦ₃、Ｃ Ｆ₃Ｏ、ＮＯ₂、ＣＮ、メトキシ、ハロ、−Ｏ−ＣＨ₂−Ｏ−、Ｃ_1-4アルキルによ り置換されていてもよいベンジルまたはフェニルエチルである。 Ｒ⁴はＷ−（Ｑ'）_p−（ＣＲ'₂）_q−Ｕ−である。 適当には、Ｗ−（Ｑ'）_p−（ＣＲ'₂）_q−は である。 適当には、Ｒ⁵はＨまたはメチルである。 適当には、Ｒ⁶はＨであるか、またはアミノ、ＣＮ、ピリジル、ベンゾイミダ ゾリル、Ａｒ−ＣＯＮＨ−、ビオチン−Ｃ_1-6アルキル−ＣＯＮＨにより置換さ れていてもよいＣ_1-6アルキルである。好ましくは、Ｒ⁶はＨまたはメチルである 。 適当には、Ｒ^aはＨ、メチル、メトキシまたはＮＨＲ¹である。 本発明の特定の化合物は実施例に掲載される。 典型的な式（Ｉ）および（II）の化合物は： （±）−７−［［（２−メチルベンゾイミダゾイル）アミノ］カルボニル］− ２,３,４,５−テトラヒドロ−４−メチル−３−オキソ−１Ｈ−１,４−ベンゾジ アゼピン−２−酢酸； （±）−７−［［（２−メチルベンゾイミダゾイル）アミノ］カルボニル］− ２,３,４,５−テトラヒドロ−４−メチル−３−オキソ−１Ｈ−１,４−ベンゾジ アゼピン−２−酢酸； （Ｓ）−（−）−７−［［［（２−ベンゾイミダゾリル）メチル］アミノ］カ ルボニル］−２,３,４,５−テトラヒドロ−４−メチル−３−オキソ−１Ｈ−１, ４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸； （±）−７−［［［（２−メチルベンゾイミダゾリル］（Ｎ−メチル）アミノ ］カルボニル］−２,３,４,５−テトラヒドロ−４−メチル−３−オキソ−１Ｈ − １,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸トリフルオロ酢酸塩； （±）−７−［［［（ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］アミノ］カル ボニル］−３−オキソ−４−（２−フェニルエチル）−２,３,４,５−テトラヒ ドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸； （±）−７−[［［（ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］アミノ］カル ボニル]−３−オキソ−４−イソプロピル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ− １,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸トリフルオロ酢酸塩； （±）−２−メチル−３−オキソ−８−（［（２−ベンゾイミダゾイル）メチ ルアミノ］カルボニル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−２−ベンゾアゼピン− ４−酢酸； （±）−８−[［（２−ベンゾイミダゾリルメチル］（Ｎ−メチル）アミノ］ カルボニル]−２,３,４,５−テトラヒドロ−２−メチル−３−オキソ−２−ベン ゾアゼピン−４−酢酸塩酸塩； （±）−７−［［（２−ベンゾイミダゾリルメチル］（Ｎ−メチル）アミノ］ カルボニル］−２,３,４,５−テトラヒドロ−３−オキソ−４−（２−フェニル エチル）−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸； （Ｓ）−７−［［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）メチルアミ ノ］カルボニル］−２,３,４,５−テトラヒドロ−４−メチル−３−オキソ−１ Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸＝（Ｓ）−（−）−７−［［Ｎ−アル ファー［（２−メチルベンゾイミダゾリル）（Ｎ−メチル）アミノ］カルボニル ］−２,３,４,５−テトラヒドロ−４−メチル−３−オキソ−１Ｈ−１,４−ベン ゾジアゼピン−２−酢酸； （±）−７−［［［（１−Ｎ−メチル）−２−メチルベンゾイミダゾリル］（ Ｎ−メチル）アミノ］カルボニル］−２,３,４,５−テトラヒドロ−４−メチル −３−オキソ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸； （Ｓ）−７−[［（２−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル］（Ｎ−メチル ）アミノ］カルボニル]−２,３,４,５−テトラヒドロ−３−オキソ−４−(２− フェニルエチル)−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸； （−）−７−［［［５,６−メチレンジオキシベンゾイミダゾール−２−イル メチル］アミノメチル］カルボニル］−２,３,４,５−テトラヒドロ−４−メチ ル−３−オキソ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸； （２Ｓ）−７−［［［Ｎ−ブチル−Ｎ−（ベンゾイミダゾール−２−イル）メ チル］アミノ］カルボニル］−３−オキソ−４−メチル−２,３,４,５−テトラ ヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸； （−）−７−［［［イミダゾ［４,５Ｂ］ピリジル−２−イルメチル］アミノ メチル］カルボニル］−２,３,４,５−テトラヒドロ−４−メチル−３−オキソ −１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸； （２Ｓ）−［［［Ｎ−フェニルエチル−Ｎ−（ベンゾイミダゾール−２−イル ）メチル］アミノ］カルボニル］−３−オキソ−４−メチル−２,３,４,５−テ トラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸； （±）−７−［［［（２−メチル）ベンゾイミダゾリル］（Ｎ−メチル）アミ ノ］カルボニル］−２,３,４,５−テトラヒドロ−３−オキソ−１Ｈ−１,４−ベ ンゾジアゼピン−２−酢酸トリフルオロ酢酸； （±）−７−［［［Ｎ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル］アミノ］メ チル］−４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４− ベンゾジアゼピン−２−酢酸ビス（トリフルオロ酢酸）塩； （±）−７−［[［イミダゾ［４,５Ｂ］ピリジル−２−イルメチル］アミノメ チル]カルボニル］２,３,４,５−テトラヒドロ−４−イソプロピル−３−オキソ −１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸； （−）−７−［［［イミダゾ［４,５Ｂ］−６−メチルピリジル−２−イルメ チル］アミノメチル］カルボニル］−２,３,４,５−テトラヒドロ−４−メチル −３−オキソ−ベンゾジアゼピン−２−酢酸； （±）−２,３,４,５−テトラヒドロ−７−［［［（ベンゾイミダゾール−２ −イル）メチル］メチルアミノ］カルボニル］−４−（２−メトキシエチル）− ３−オキソ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸； （±）−２,３,４,５−テトラヒドロ−７−［［［［イミダゾ［４,５Ｂ］ピリ ド−２−イル］メチル］メチルアミノ］カルボニル］−４−(２−メトキシエチ ル)−３−オキソ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸トリフルオロ酢酸 塩； （±）−７−［［（２−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）アミノ」カル ボニル］−２,３,４,５−テトラヒドロ−３−オキソ−４−[２−(３',４'−メチ レンジオキシフェニル)エチル]−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸； および （±）−２,３,４,５−テトラヒドロ−３−オキソ−４−（フェニルエチル） −７−［［［２−［２−（ピリジニル）アミノ］エチル］アミノ］カルボニル］ −１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸 である。 好ましい式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物は： （±）−２,３,４,５−テトラヒドロ−７−［［［（４−アザベンゾイミダゾ ール−２−イル）メチル］メチルアミノ］−カルボニル］−４−（３,３−ジメ チルブチル）−３−オキソ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸； （±）−１０,１１−ジヒドロ−３−［４−（ピリジン−２−イルアミノ）− １−ブチル］−５Ｈ−ジベンゾ［ａ,ｄ］シクロヘプテン−１０−酢酸； （±）−２,３,４,５−テトラヒドロ−７−［［（ベンゾイミダゾール−２− イル）チオメチル］カルボニル］−４−メチル−３−オキソ−１Ｈ−１,４−ベ ンゾジアゼピン−２−酢酸； （±）−８−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−１−エトキシ］− ２−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼ ピン−４−酢酸； （Ｓ）−２,３,４,５−テトラヒドロ−４−メチル−３−オキソ−７−［［［ （４,５,６,７−テトラヒドロベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］メチル アミノ］カルボニル］−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸； （±）−８−[３−［（２−ジアゼピン−２−イル）アミノ］−１−プロピル オキシ]−２−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベ ンゾアゼピン−４−酢酸 である。 より好ましい式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物は： （Ｓ）−７−［［（２−ベンゾイミダゾリルメチル）−Ｎ−メチルアミノ］カ ルボニル］−４−（４−トリフルオロメトキシベンジル）−３−オキソ−２,３, ４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸； ７−［［（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−アミノ］エチルアミノ］カ ルボニル−３−オキソ−４−（２−フェニルエチル）−２,３,４,５−テトラヒ ドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸； （Ｓ）−３−オキソ−８−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）−１−プロピ ルオキシ］−２−（２,２,２−トリフルオロエチル）−２,３,４,５−テトラヒ ドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−４−酢酸； （Ｓ）−８−［２−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］−１−エト キシ］−３−オキソ−２−［４−（トリフルオロメチル）−ベンジル］−２,３, ４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−４−酢酸； （Ｓ）−８−［３−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）−１−プロピル オキシ］−３−オキソ−２−［４−（トリフルオロメチル）−ベンジル］−２, ３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−４−酢酸； （Ｓ）−３−オキソ−８−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）−１−プロピ ルオキシ］−２−（２−フェニルエチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ −２−ベンゾアゼピン−４−酢酸； （±）−１０,１１−ジヒドロ−３−［３−（３,４,５,６−テトラヒドロピリ ミジン−２−イルアミノ）−１−プロピルオキシ］−５Ｈ−ジベンゾ［ａ,ｄ］ シクロヘプテン−１０−酢酸； （Ｓ）−８−［２−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］エトキシ］ −３−オキソ−２−（２−フェニルエチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１ Ｈ−２−ベンゾアゼピン−４−酢酸； （±）−８−[３−［（２−イミダゾリン−２−イル）アミノ］−１−プロピ ルオキシ]−２−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２− ベンゾアゼピン−４−酢酸 である。 本発明において有用な他の化合物はＷＯ９７／２３４５１に開示されており、 それらは式（ＩＩＩ）として記載される。 典型例は、Ｘが１〜６個の炭素原子を有するアルキレンまたは１,４−ピペリ ジルであり；Ｙが不存在またはＯ、ＣＯＮＨもしくは−Ｃ＝Ｃ−であり；Ｒ¹が Ｈ、ＣＮ、Ｎ₃、ＮＨ₂、Ｈ₂Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）またはＨ₂Ｎ−（Ｃ＝ＮＨ）−ＮＨ （第一級アミノ基には慣用的なアミノ保護基を付すことができる）であり；Ｒ² 、Ｒ³が互いにそれぞれ独立してＨ、Ａ、Ａ−ＳＯ₂−、Ａｒ−ＳＯ₂、 カンファー−１０−ＳＯ₂−、ＣＯＯＡまたは慣用的なアミノ保護基であり；Ａ 、Ｒ⁴が互いにそれぞれ独立してＨまたは１〜１０個の炭素原子を有するアルキ ルまたはベンジルであり；Ａｒが未置換またはＣＨ₃で１カ所置換されているフ ェニルまたはベンジルである化合物である。典型的な化合物を式（ＩＩＩａ）に 示す： ＷＯ９７／２３４５１（ＰＣＴ／ＥＰ９６／１５６４６,Merck）を参照により 本明細書に記載されているものとみなす。 本発明において有用な他の化合物はＷＯ９７／０８１４５に開示されており、 一般式（ＩＶ）として記載される。 ＷＯ９７／０８１４５（ＰＣＴ／ＵＳ９６／１３５００,G.D.Searle）を参照 により本明細書に記載されているものとみなす。 本発明において有用な他の化合物はＷＯ９７／２３４８０に開示されており、 一般式（Ｖ）として記載される。 典型的な化合物を式（Ｖａ）に示す： さらに、インダゾール環が１,４−置換ピペリジニルまたはピペラジニル環に より置換されている式（Ｖ）の化合物も有用である。式（Ｖｂ）の化合物、例え ばBioorg．Med．Chem．Lett.，7，1373(1997)に開示されたものが典型的である ： ＷＯ９７／２３４８０（ＰＣＴ／ＵＳ９６／２０２５３,Du Pont Merck）の開 示を参照により本明細書に記載されているものとみなす。 本発明において有用な他の化合物はＷＯ９６／３７４９２に開示されており、 一般式（ＶＩ）として記載されている。 典型的な化合物を式（ＶＩａ〜ｃ）により示す： 典型的な化合物を式（ＶＩｄ）により示す： ＷＯ９６／３７４９２（ＰＣＴ／ＵＳ９６／０７６４６,Du Pont Merck）を参 照により本明細書に記載されているものとみなす。 本発明において有用な他の化合物はＷＯ９５／３２７１０に開示されており、 一般式（ＶＩＩ）として記載される。 Ｘ−Ｙ−Ｚ−アリール−Ａ−Ｂ （ＶＩＩ） このタイプの典型的な化合物は式（ＶＩＩａ〜ｂ）により示される： ＷＯ９５／３２７１０（ＰＣＴ／ＵＳ９５／０５９３８,Merck）を参照により 本明細書に記載されているものとみなす。 本発明において有用な他の化合物はＷＯ９３／０８１７４に開示されており、 一般式（ＶＩＩＩ）として記載される。 このタイプの典型的な化合物を式（ＶＩＩＩａ）により示す： ＷＯ９３／０８１７４（ＰＣＴ／ＵＳ９２／０８７８８,Genentech）を参照に より本明細書に記載されているものとみなす。 本発明において有用な他の化合物はＷＯ９５／０４０５７に記載されており、 一般式（ＩＸ）および（Ｘ）に示す。 ＷＯ９５／０４０５７（ＰＣＴ／ＵＳ９４／０７９８９,Genentech）を参照に より本明細書に記載されているものとみなす。 本発明化合物の医薬上許容される塩、錯体またはプロドラッグも本発明に包含 される。プロドラッグは、共有結合したキャリアと考えられ、インビボにおいて 式（Ｉ）の活性親薬剤を放出する。本発明化合物が１個またはそれ以上のキラル 中心を有する場合には、特記しない限り、本発明はユニークなそれぞれの非ラセ ミ化合物を包含し、それらを慣用的方法により合成し分割できる。化合物が不飽 和炭素−炭素二重結合を有する場合、シス（Ｚ）およびトランス（Ｅ）異性体は ようなケト−エノール互変異性体として存在できる場合、各互変異性体は、平衡 状態にあるかあるいはＲ'での適当な置換により一方の形態にロックされている かにかかわらず本発明に包含される。特記しない限り、１の場合の置換基は他の 場合においてその意味または他の置換基の意味とは独立である。 ペプチドおよび化学分野において通常使用される略号およびシンボルを、本発 明化合物を説明するために本明細書において使用する。 本明細書に用いるＣ_1-4アルキルは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプ ロピル、ｎ−ブチル、イソブチルおよびｔ−ブチルを意味する。さらにＣ_1-6ア ルキルはペンチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチルおよびヘキシル ならびにそれらの単純脂肪族異性体を包含する。特記しない限り、Ｃ_1-4アルキ キルおよびＣ_0-6アルキルは、アルキル基が存在する必要がないことも意味する （例えば、共有結合が存在する場合）。 本明細書に用いるＣ_2-6アルケニルは、炭素−炭素単結合が炭素−炭素二重結 合に置き換わっているアルキル基を意味する。Ｃ_2-6アルケニルはエチレン、１ −プロペン、２−プロペン、１−ブテン、２−ブテン、イソブテンおよびいくつ かの異性体ペンテン類ならびにヘキセン類を包含する。シスおよびトランス異性 体の両方が包含される。 Ｃ_2-6アルキニルは、炭素−炭素単結合が炭素−炭素三重結合に置き換わって いるアルキル基を意味する。Ｃ_2-6アルキニルはアセチレン、１−プロピン、２ −プロピン、１−ブチン、２−ブチン,３−ブチンおよびペンチンおよびヘキシ ンの単純異性体を包含する。Ｃ_2-6アルキニル基中のｓｐ³炭素原子はＲ⁷により 置換されていてもよい。 Ｃ_1-4オキソアルキルは、ＣＨ₂基がＣ（Ｏ）、またはカルボニル基により置換 されている、４個までの炭素のアルキル基をいう。置換ホルミル、アセチル、１ −プロパナール、２−プロパン、３−プロパナール、２−ブタノン、３−ブタノ ン、１−および４−ブタナール基が典型的である。Ｃ_1-6オキソアルキルは、カ ルボニル基により置換された５個および６個の炭素のより高級なアナログおよび 異性体をさらに包含する。Ｃ_3-6オキソアルケニルおよびＣ_3-6オキソアルキニル は、ＣＨ₂基がＣ（Ｏ）基により置き換えられたＣ_3-6アルケニルまたはＣ_3-6ア ルキニル基をいう。Ｃ_3-4オキソアルケニルは１−オキソ−２−プロペニル、３ −オキソ−１−プロペニル、２−オキソ−３−ブテニル等を包含する。 Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニルまたはＣ_1-6オキソアルキ ル基上のＲ⁷のごとき置換基は、安定な構造を生じるいずれかの炭素原子上にあ ってもよく、慣用的な合成法により得ることができる。 Ｒ⁷は独立してＨ、ハロ、−ＯＲ⁸、−ＳＲ⁸、−ＣＮ、−ＮＲ'Ｒ⁸、−ＮＯ₂、 −ＣＦ₃、ＣＦ₃Ｓ（Ｏ）_r−、−ＣＯ₂Ｒ'、−ＣＯＮＲ'₂、Ｒ⁹−Ｃ_0-6アルキル −、Ｒ⁹−Ｃ_1-6オキソアルキル−、Ｒ⁹−Ｃ_2-6アルケニル−、Ｒ⁹−Ｃ_2-6アルキ ニル−、Ｒ⁹−Ｃ_0-6アルキルオキ シ−、Ｒ⁹−Ｃ_0-6アルキルアミノ−またはＲ⁹−Ｃ_0-6アルキル−Ｓ（Ｏ）_r−で あり、ここにＲ⁸はＲ'、−Ｃ（Ｏ）Ｒ'、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ'₂、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁵、 −Ｓ（Ｏ）_mＲ'またはＳ（Ｏ）₂ＮＲ'₂であり、Ｒ⁹はＨ、Ｃ_3-6シクロアルキル 、ＨｅｔまたはＡｒである。 Ｒ⁹−Ｃ_1-6アルキルはＣ_1-6アルキル基をいい、いずれかの位置において炭素 −水素結合が炭素−Ｒ⁹結合により置き換えられている。Ｒ⁹−Ｃ_2-6アルケニル およびＲ⁹−Ｃ_2-6アルキニルはＣ_2-6アルケニルおよびＣ_2-6アルキニルに関する 意味と同様の意味を有する。 本明細書に用いるＡｒまたはアリールは、フェニルまたはナフチル、あるいは １個ないし３個の基Ｒ⁷により置換されたフェニルまたはナフチルを意味する。 詳細には、Ｒ⁷はＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、Ｃ_1-4アルキルチオ、トリフ ルオロアルキル、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであってもよい。 Ｈｅｔまたは複素環は、窒素、酸素およびイオウの群から選択される１個ない し３個の異種原子を含む、置換されていてもよい５または６員の単環式の環、あ るいは９または１０員の二環式の環をいい、それらは安定で、慣用的な化学合成 により得ることができる。典型的な複素環はベンゾフラン、ベンゾイミダゾール 、ベンゾピラン、ベンゾチオフェン、フラン、イミダゾール、インドール、イン ドリン、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、ピロール、ピロリジン、テトラ ヒドロピリジン、ピリジン、チアゾール、チオフェン、キノリン、イソキノリン 、ならびにテトラ−およびパーヒドロ−キノリンならびにイソキノリンである。 １個または２個の窒素を含む６員の複素環、例えばピペリジン、ピペラジン、テ トラヒドロピリジンおよびピリジンは基Ｚのための好ましい複素環である。化学 合成により得られ安定である、Ｈｅｔ環上の３個までの置換基（Ｒ₇から選択さ れるような置換基）のアクセス可能な組み合わせは本発明の範囲内である。 Ｃ_3-7シクロアルキルは、３個ないし７個の炭素原子の、置換されていてもよ い炭素環システムであり、２個までの不飽和炭素−炭素結合を含んでいてもよい 。Ｃ_3-7シクロアルキルの典型例はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペン チル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニルおよびシクロヘプ チ ルである。化学合成により得られ安定である、シクロアルキル環上の３個までの 置換基（Ｒ⁷から選択されるような置換基）のアクセス可能な組み合わせは本発 明の範囲内である。 Ｒ^bおよびＲ^cが一緒になって、Ｒ^bおよびＲ^cが結合する環と縮合した５または ６員の芳香族または非芳香族環を形成する場合、一般的には、形成される環は上 でＨｅｔについて挙げたものから選択される５または６員の複素環であるか、あ るいはフェニル、シクロヘキシルまたはシクロペンチル環であろう。Ｒ^bおよび Ｒ^cが一緒になって環を形成する場合、ベンゾイミダゾリル、４−アザベンゾイ ミダゾリル、５−アザベンゾイミダゾリルおよびそれらの置換誘導体はＷにとり 好ましい基である。 特定の基を本明細書において略号を用いて示す。ｔ−Ｂｕは第三級ブチル基、 Ｂｏｃはｔ−ブトキシカルボニル基、Ｆｍｏｃはフルオレニルメトキシカルボニ ル基、Ｐｈはフェニル基、Ｃｂｚはベンジルオキシカルボニル基、ＢｒＺはｏ− ブロモベンジルオキシカルボニル基、ＣｌＺはｏ−クロロベンジルオキシカルボ ニル基、Ｂｎはベンジル基、４−ＭＢｚｌは４−メチルベンジル基、Ｍｅメチル 、Ｅｔはエチル、Ａｃはアセチル、ＡｌｋはＣ_1-4アルキル、Ｎｐｈは１−また は２−ナフチル、ｃＨｅｘはシクロヘキシルをいう。ＭｅＡｒｇはＮ^α−メチル アルギニンである。 特定の試薬を本明細書において略号を用いて示す。ＤＣＣはジシクオヘキシル カルボジイミド、ＤＭＡＰはジメチルアミノピリジン、ＤＩＥＡはジイソプロピ ルエチルアミン、ＥＤＣはＮ−エチル−Ｎ'−（ジメチルアミノプロピル）−カ ルボジイミド、ＨＯＢｔは１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ＴＨＦはテトラ ヒドロフラン、ＤＭＦはジメチルホルムアミド、ＮＢＳはＮ−ブロモ−サクシン イミド、Ｐｄ／Ｃは炭素上パラジウム触媒、ＤＰＰＡはアジ化ジフェニルホスホ リル、ＢＯＰはベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、ＨＦはフッ化水素酸、ＰＰＡはポ リリン酸、ＴＥＡはトリエチルアミン、ＴＦＡはトリフルオロ酢酸、ＰＣＣはク ロロクロム酸ピリジニウムをいう。 式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物を、本明細書の実施例のセクションに記載の ごとき当該分野で通常の方法、およびBlackburn，et al.，WO93/08174;Bondinel l，et al.，WO95/18619;Bondinell，et al.，WO94/14776;Blackburn，et al.，W O95/04057;Ali et al.，WO96/00730;Keenan et al.，WO96/00574;Bondinell et al.，WO97/01540;Miller et al.，WO97/24119，Ali et al.，WO97/24122;および Ali et al.，WO97/24124、ならびにそれらの中で引用された文献において公表さ れた方法により調製してもよい。本明細書で引用するペプチドを、EP-A 0341915 に開示されたような通常の方法により作成する。式（ＩＩＩ）〜（Ｘ）の化合物 を、それらを説明する際に本明細書にて引用した文献に従って調製してもよい。 適当な溶媒中において標準的な方法により、親化合物および過剰の酸、例えば 塩酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、マ レイン酸、コハク酸またはメタンスルホン酸から化合物の酸付加塩を調製する。 特定の化合物は許容される内部塩または双性イオンを形成する。親化合物を過剰 のアルカリ試薬、例えば適当なカチオンを含む水酸化物、炭酸塩またはアルコキ シド；または適当な有機アミンで処理することによりカチオン塩を調製する。 Ｌｉ⁺、Ｎａ⁺、Ｋ⁺、Ｃａ⁺⁺、Ｍｇ⁺⁺およびＮＨ₄ ⁺のごときカチオンは医薬上許 容される塩中に存在するカチオンの特定の例である。 また本発明は、式（Ｉ）〜（Ｘ）の化合物および医薬上許容される担体を含む 医薬組成物を提供する。したがって、式（Ｉ）〜（Ｘ）の化合物を医薬の製造に 使用してもよい。上記のごとく調製される式（Ｉ）〜（Ｘ）の化合物の医薬組成 物を、非経口投与用の溶液または凍結乾燥粉末として処方してもよい。使用前に 適当な希釈剤または他の医薬上許容される担体を添加することにより粉末を復元 してもよい。液体処方は緩衝化された等張水溶液であってもよい。適当な希釈剤 の例は、セイライン溶液、標準水中５％デキストロースまたは緩衝化酢酸ナトリ ウムもしくは酢酸アンモニウム溶液である。かかる処方は特に非経口投与に適す るが、経口投与に使用してもよく、あるいは吸入用の吸入器または霧化器中に入 れてもよい。ポリビニルピロリドン、ゼラチン、ヒドロキシセルロース、アラビ アゴム、ポリエチレングリコール、マンニトール、塩化ナトリウムまたはクエン 酸ナトリウムのごとき賦形剤を添加することが望ましいかもしれない。 別法として、これらの化合物を経口投与用にカプセル封入、錠剤化またはエマ ルジョンもしくはシロップとして調製してもよい。医薬上許容される固体または 液体担体を添加して組成物を改良または安定化させ、あるいは組成物の調製を容 易にしてもよい。固体担体はデンプン、乳糖、硫酸カルシウム、白陶土、ステア リン酸マグネシウムまたはステアリン酸、タルク、ペクチン、アラビアゴム、寒 天またはゼラチンを包含する。液体担体はシロップ、ピーナッツ油、オリーブ油 、セイラインおよび水を包含する。担体はグリセリルモノステアレートまたはグ リセリルジステアレート単独、あるいはロウとの混合物のごとき除放物質を含ん でいてもよい。固体担体量は種々であるが、好ましくは、１回分あたり約２０ｍ ｇないし約１ｇであろう。錠剤の剤形が必要な場合には、粉砕、混合、顆粒化、 および打錠を含む慣用的な製薬法に従って医薬調合品を調製し、硬ゼラチンカプ セルの剤形が必要な場合には粉砕、混合および充填を含む慣用的な製薬法に従っ て医薬調合品を調製する。液体担体を用いる場合、調合品はシロップ、エリキシ ル、エマルジョンまたは水性もしくは非水性懸濁液の形態であろう。かかる液体 処方を直接経口投与してもよく、あるいは軟ゼラチンカプセル中に充填してもよ い。 直腸投与には、本発明化合物をカカオ脂、グリセリン、ゼラチンまたはポリエ チレングリコールのごとき賦形剤と混合し、坐薬に成形してもよい。 薬剤濃度が骨形成を促進するに十分であるように化合物を経口まは非経口的に 患者に投与する。ペプチド含有医薬組成物を患者の症状に適合するように、約０ .１ないし約５０ｍｇ／ｋｇの間の経口用量として投与する。好ましくは、経口 用量は約０.５ないし約２０ｍｇ／ｋｇであろう。急性の治療には非経口投与が 好ましい。水または標準セイライン中の５％デキストロース中のペプチドの静脈 輸液、あるいは適当な賦形剤を伴う類似の処方が最も有効であるが、筋肉内ボー ラス注射も有用である。典型的には、非経口用量は、約０.０１ないし約１００ ｍｇ／ｋｇ；好ましくは０.１ないし２０ｍｇ／ｋｇの間であろう。１日の全用 量が約０.４ないし約４００ｍｇ／ｋｇ／日となるレベルで化合物を１日１ない し４回投与する。薬剤の血中レベルと治療効果を有するに必要な濃度とを比較す るこ とにより当業者は正確な化合物用量および投与方法を容易に決定する。 本発明は、鉱物化した骨の量の不足が病気を発生させ、あるいは骨リモデリン グまたは骨の治療が必要な症状の治療または予防のための方法であって、上記本 発明化合物、特に式（Ｉ）〜（Ｘ）のいずれか１つにより示される化合物を投与 することを含む方法である。詳細には、本発明化合物の投与は骨折の治療および 骨折の予防に望ましい。骨構造の損失を引き起こす疾病および代謝疾患も、かか る処置による恩恵を受ける。例えば、副甲状腺機能亢進症、パジェット病、骨軟 化症状、悪性の高カルシウム血症、骨の転移により生じる骨溶解性傷害、および 不動化または性ホルモン欠乏による骨の損失は、本発明化合物の投与により恩恵 を受けるであろう。 本発明化合物を、骨の疾病または病気の治療用の他の治療薬と組み合わせて使 用してもよい。例えば、本発明骨形成化合物を、破骨細胞機能の阻害剤のごとき 骨の吸収を阻害する化合物とともに投与してもよい。カテプシンＫの阻害剤およ びビトロネクチン受容体アンタゴニストは破骨細胞機能を阻害することが知られ ており、他のかかる阻害剤も当該分野において知られている。好ましい具体例に おいて、本発明化合物は骨吸収を阻害し、骨形成を促進しうるものである。 いくつかの生物学的アッセイの１つにおいて化合物を試験して、一定の薬理学 的効果を有するのに必要な化合物の濃度を決定してもよい。 ＲＯＳオステオカルシンアッセイ： 細胞培養：ＲＯＳ １７／２.８骨芽細胞を、５％ ＦＢＳ、２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ （ｐＨ７.４）、１.１ｍＭ ＣａＣｌ₂、ペニシリン（１０Ｕ／ｍｌ）およびスト レプトマイシン（１０μｇ／ｍｌ）を含有するＨａｍのＦ−１２培地中で通常ど おり培養した。細胞を剥離させるために５ｍＭ ＥＤＴＡを含有する０.０４％ト リプシンを用いて１週間に２回細胞をサブクローンした。 アッセイのために、２４ウェルのマルチディッシュのウェル１個につき、１％ ＦＢＳ含有ＨＡＭのＦ−１２培地０.５ｍｌ中に３００００個の細胞を入れ、５ ％ ＣＯ₂加湿インキュベーター中３７℃で３〜４時間付着させた。試験化合物濃 度 を増加させ（０.０１〜１００ｍＭ）、ついで、ウェルに添加し（１つの試験濃 度につき２つの同じ系で行った）、インキュベーションをさらに４８時間継続し た。インキュベーション終了時に培養上清を取り、製造者の説明に従ってラット ＲＩＡを用いてオステオカルシンレベルをアッセイした。このアッセイにおける 検出下限は０.３ｎｇ／ｍｌであった。実験ごとに、ビタミンＤ３（１０ｎＭ） およびペプチドシクロ［Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ］を内部 標準として試験した。典型的には、このビタミンＤ３および環状ペプチド濃度に よりオステオカルシンレベルは基底レベルの２〜３倍に増加した。未刺激条件下 でのオシテオカルシンレベルは０.３〜０.５ｎｇ／ｍｌの範囲であった。実験間 のばらつきを修正するために、各試験化合物に関するＥＣ５０シクロ［Ａｒｇ− Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ］に関する固定値（０.７4μＭ；５つの実 験の平均値）に対して正規化した。各化合物の活性を用量応答曲線からＥＣ５０ として表した。 実施例１〜３４の化合物について、ＥＣ５０は１μＭ未満であった。一般的に は、好ましい化合物は０.５μＭ未満の濃度でオステオカルシン放出を促進する 。より好ましい化合物は０.０５μＭ未満の濃度でオステオカルシン放出を促進 する。 ＭＣ３Ｔ３骨芽細胞の鉱物化： 材料： ＭＣ３Ｔ３−Ｅ１細胞をＡＴＣＣから得た。ウシ胎児血清（ＦＢＳ）をHyclon e Laboratories Inc．(Logan，UT)から購入した。長時間作用性アスコルビン酸 をWako Pure Chem Industries,Ltd(日本)から購入し、β−グリセロリン酸をSig ma Chemical Co．(St．Louis，MO)から購入した。［³Ｈ］チミジン［２０Ｃｉ／ ｍｍｏｌ］をAmersham Life Sciences(Arlington Heights，IL)から購入し、⁴⁵ ＣａＣｌ₂をNEN Research Products(Boston，MA)から購入した。マウスオステオ カルシンＲＩＡをBritish Biotechnology Ltd(Stoughton，MA)から得た。 細胞培養： ＭＣ３Ｔ３−Ｅ１骨芽細胞のストック培養物を、１０％（ｖ／ｖ）ウシ胎児血 清、２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７.４、ペニシリン（１００μｇ／ｍｌ）および ストレプトマイシン（１００μｇ／ｍｌ）を含有するEagleの最少必須培地中に 常法どおり維持した。実験日まで、細胞を剥離させるために５ｍＭ ＥＤＴＡと ともに０.０４％トリプシン（重量／体積）を用いて細胞を１週間に２回サブク ローンした。 骨芽細胞分化の経時的変化を特徴づけるために、１０％ウシ胎児血清（ｖ／ｖ ）、ペニシリン（１００Ｕ／ｍｌ）およびストレプトマイシン（１００μｇ／ｍ ｌ）を含有するＭＥＭ培地（GIBCO）中（ＲＧＤ存在下または不存在下において ５ｍＭ β−グリセロリン酸および１００μＭアスコルビン酸を補足して、ある いは補足せずに）中で、２４ウェルマルチディッシュのウェル１個あたり３００ ００個の細胞を３〜２６日増殖させた（β−グリセロリン酸およびアスコルビン 酸で処理しなかった培養物についてはアリザリンレッド染色を観察しなかった） 。４〜５日ごとに培地を除去し、補足物質を含有する新鮮培地と交換した。 細胞複製のアッセイ： インキュベーション終了時に、培地を除去し、ＰＢＳで２回洗浄し、５ｍＭ ＥＤＴＡ含有０.０４％トリプシンで処理して細胞を剥離させることにより細胞 を集めた。種々の時点において血球計数盤を用いて直接計数することにより細胞 数を決定した。［³Ｈ］チミジン（１.５μＣｉ／ｍｌ）での４時間のパルス後Ｔ ＣＡ沈殿可能放射活性を測定することによりＤＮＡ合成を測定した。⁴⁵ Ｃａ取り込み： カルシウム同位体蓄積により細胞の鉱物化を評価した。撒種後種々の時点にお いて０.５μＣｉ／ｍｌの⁴⁵ＣａＣｌ₂を含有する培地中で細胞を４８時間インキ ュベーションした。ついで、ＰＢＳ（１回の洗浄につき１ｍｌ）を用いて単層を ２回洗浄した。細胞を集め、０.１Ｎ ＮａＯＨ中で消化し、その一部をBeckman 5500シンチレーションカウンターを用いる液体シンチレーションカウンティング によりカウントした。 アリザリンレッド染色： 活発に鉱物化している培養物中の石灰化小結節を、アリザリンレッド−Ｓ(Sig ma Chemical Co，St Louis，MO)で細胞単層を染色することにより可視化した。細胞 培養物をＰＢＳで２回洗浄し、５０％エタノール中で１０分間固定し、１ｍｌの 蒸留水中で５分間再水和させ、ついで、１％アリザリンレッドＳ（水溶液）２０ ０μｌを用いて１〜３分間染色した。ついで、１回の洗浄につき１ｍｌのＨ₂Ｏ を用いて単層を徹底的かつ非常に注意深く洗浄した。明赤色を呈した石灰化小結 節を光学顕微鏡により確認した。 アルカリ性ホスファターゼ活性： 成熟骨芽細胞タイプへの細胞分化をモニターするために、比色アッセイを用い て細胞溶解物中のアルカリ性ホスファターゼ活性を測定した。細胞をＰＢＳ（１ ｍの洗浄につき１ｍｌ）を用いて２回洗浄した。ついで、単層を氷冷し、０.２ ｍｌの０.１％ ＴＸ−１００中で細胞を溶解させた。アッセイ混合物は、２０μ Ｌの細胞溶解物（蛋白０.２〜０.７ｍｇ）および０.１Ｍ ２−アミノ−２−メチ ル−１−プロパノール、２ｍＭ ＭｇＣｌ₂、２ｍＭ Ｎａ₂ｐ−ニトロ−フェニル ホスフェート（Ｎａ₂ＰＮＰＰ）を含有する８０μＬの反応バッファーを含んで いた。１００μｌの氷冷０.２５ＮＮａＯＨを各反応系に添加して反応を停止さ せ、４１０ｎｍにおける吸光度を読んだ。既知量のｐ−ニトロフェノールを用い て標準曲線を作成した。アルカリ性ホスファターゼ活性を、基質（ｐ−ニトロフ ェノール）遊離μモル数／ｍｇ蛋白／分として計算した。 オステオカルシンアッセイ： 上清中のオステオカルシンレベルを、種々の時点においてマウスＲＩＡを製造 者の説明に従って用いるアッセイにおいて測定した。このアッセイの検出下限は １.５ｎｇ／ｍｌであった。 ＲＯＳオステオカルシンアッセイにおいて０.７４μＭのＥＣ５０でオステオ カルシン放出を引き起こしたシクロ［Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｖ ａｌ］を、濃度２５μＭとして上記鉱物化アッセイにおいて評価した。アリザリ ンレッド染色による石灰化小結節、増加したカルシウム取り込み、および促進さ れたアルカリ性ホスファターゼ活性が示され、それらはすべて鉱物化および骨形 成活性を示すものである。 同様の手順を他の骨芽細胞系に適用して、他の哺乳動物種およびコトナルソー ス由来の細胞系において鉱物化および骨形成を引き起こす本発明化合物の能力を 決定してもよい。 ビトロネクチン結合の阻害 固相におけるα_vβ₃への［³Ｈ］−ＳＫ＆Ｆ−１０７２６０結合： バッファーＴ（２ｍＭＣａＣｌ₂および１％オクチルグルコシド含有）中のヒ ト胎盤またはヒト血小板α_vβ₃（０.１〜０.３ｍｇ／ｍｌ）を、１ｍＭ ＣａＣ ｌ₂、１ｍＭ ＭｎＣｌ₂、１ｍＭ ＭｇＣｌ₂を含有するバッファーＴ（バッファ ーＡ）および０.０５％ＮａＮ₃で希釈し、ついで、即座に９６ウェルＥＬＩＳＡ プレート（Corning，New York，NY）のウェル１個あたり０.１ｍｌ添加した。ウ ェル１個あたり０.１〜０.２μｇのα_vβ₃を添加した。プレートを４℃で一晩イ ンキュベーションした。実験時に、バッファーＡでウェルを１回洗浄し、同じバ ッファー中の３.５％ウシ血清アルブミン０.１％とともに室温で１時間インキュ ベーションした。インキュベーション後、ウェルを完全に吸引し、０.２ｍｌの バッファーＡで２回洗浄した。 化合物を１００％ ＤＭＳＯに溶解して２ｍＭストック溶液を得て、これを結 合バッファー（１５ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７.４）、１００ｍＭ ＮａＣ ｌ、１ｍＭ ＣａＣｌ₂、１ｍＭ ＭｎＣｌ₂、１ｍＭ ＭｇＣｌ₂）で希釈して最終 化合物濃度１００μＭとした。ついで、この溶液を必要な最終化合物濃度まで希 釈した。種々の濃度の未標識アンタゴニスト（０.００１〜１００μＭ）をウェ ル（３系）に添加し、ついで、５.０ｎＭの［³Ｈ］−ＳＫ＆Ｆ−１０７２６０（ ６５〜８６Ｃｉ／ｍｍｏｌ）を添加した。 プレートを室温で１時間インキュベーションした。インキュベーション後、ウ ェルを完全に吸引し、０.２ｍｌの氷冷バッファーＡで１回洗浄した（ウェルか らウェルへと移すやりかたで）。受容体を０.１ｍｌの１％ＳＤＳで可溶化させ 、３ｍｌのReady Safeを添加してBeckman LS液体シンチレーションカウンターを 用いる液体シンチレーションカウンティング（効率４０％）により、結合［³Ｈ ］ −ＳＫ＆Ｆ−１０７２６０を測定した。［³Ｈ］−ＳＫ＆Ｆ−１０７２６０の非 特異的結合は一貫して全放射性リガンドインプットの１％未満であった。 ＩＣ５０（［³Ｈ］−ＳＫ＆Ｆ−１０７２６０結合を５０％阻害するアンタゴニ スト濃度）を、LUNDON-2プログラムを修飾した非線形最小二乗曲線適合ルーチン により決定した。等式：Ｋ_i＝ＩＣ₅₀／（１＋Ｌ／Ｋ_d）［式中、ＬおよびＫ_dは それぞれ［³Ｈ］−ＳＫ＆Ｆ−１０７２６０の濃度および解離定数である］に従 ってＫ_i（アンタゴニストの解離定数）を計算した。 一般的には、実施例１〜３４の化合物はＳＫ＆Ｆ−１０７２６０へのビトロネ クチン結合を１マイクロモラー未満で阻害する。 Wronski et al.，Cells and Materials 1991，Sup．1，69-74により記載され た卵巣切除ラットモデルのごとき、骨形成を評価するための他の標準的アッセイ において本発明化合物をインビボにおいても試験した。 全般的説明 核磁気共鳴スペクトルを２５０または４００ＭＨｚにおいて、それぞれBruker AM 250またはBruker AC 400スペクトル計を用いて記録した。ＣＤＣｌ₃はジュ ーテリオクロロホルムであり、ＤＭＳＯ−ｄ₆はヘキサジューテリオジメチルス ルホキシドであり、ＣＤ₃ＯＤはテトラジューテリオメタノールである。内部標 準テトラメチルシランから低磁場方向へ、１００万に対する割合で化学シフト（ δ）を示す。ＮＭＲデータに関する略号は以下のとおり：ｓ＝シングレット、ｄ ＝ダブレット、ｔ＝トリプレット、ｑ＝カルテット、ｍ＝マルチプレット、ｄｄ ＝ダブレットのダブレット、ｄｔ＝トリプレットのダブレット、ａｐｐ＝見かけ 上、ｂｒ＝広い。Ｊはヘルツで測定したＮＭＲ結合定数を示す。連続波赤外（Ｉ Ｒ）スペクトルをPerkin-Elmer 683赤外スペクトル計で記録し、フーリエ変換赤 外（ＦＴＩＲ）スペクトルをNicolet Impact 400D赤外スペクトル計で記録した 。ＩＲおよびＦＩＴＲスペクトルをトランスミッションモードで記録し、バンド 位置を波数（ｃｍ^-1）で示す。質量スペクトルを、高速原子衝撃（ＦＡＢ）また はエレクトロスプレー（ＥＳ）イオン化法を用いるVG 70 FE、PE Syx API III、 ま たはVG ZAB HF装置のいずれかで取った。Perkin-Elmer 240C元素分析装置を用い て元素分析を得た。Thomas-Hoover融点測定装置により融点を測定し、無修正で ある。すべての温度はセ氏である。 AnaltechシリカゲルGFおよびE.Merckシリカゲル60F-254薄層プレートを薄層ク ロマトグラフィーに使用した。フラッシュクロマトグラフィーおよび重力クロマ トグラフィーの両方をE．Merck Kieselgel 60（２３０〜４００メッシュ）シリ カゲルを用いて行った。分析用および調製用ＨＰＬＣをRaininまたはBeckmanク ロマトグラフを用いて行った。ＯＤＳはオクタデシルシリル誘導体化シリカゲル クロマトグラフィー支持体である。５μ Apex-ODSは５μの公称粒子サイズのオ クタデシルシリル誘導体化シリカゲルクロマトグラフィー支持体であり、Jones Chromatography，Littleton，Coloradoにより製造されたものである。YMC ODS-A QはＯＤＳクロマトグラフィー支持体であり、日本国京都のYMC Co．Ltd.の登録 商標である。PRP-1はポリマー(スチレン−ジビニルベンゼン)クロマトグラフィ ー支持体であり、Hamilton Co.，Reno，Nevadaの登録商標である。CELITEは濾過 助剤であり、酸洗浄ケイソウ土からなり、Manville Corp.，Denver，Coloradoの 登録商標である。 （±）−７−カルボキシ−４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒ ドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル、（２Ｓ）−７−カル ボキシ−４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４− ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル、（２Ｒ）−７−カルボキシ−４−メチル− ３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２ −酢酸メチル、（±）−７−カルボキシ−４−イソプロピル−３−オキソ−２, ３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル、 （±）−７−カルボキシ−３−オキソ−２−（２−フェニルエチル）−２,３,４ ,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル、および （±）−８−カルボキシ−２−メチル−３−オキソ２,３,４,５−テトラヒドロ −１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−４−酢酸メチルを、BondinellらのＷＯ ９３／ ０００９５の方法により調製した。２−（アミノメチル）イミダゾールを Annalen 1968，718，249の手順に準じて調製した。 本明細書全体にわたって引用されたすべての文献を、参照により本明細書に完 全に記載されているものとみなす。 調製例１ （±）−７−カルボキシ−４−（２−メトキシエチル）−３−オキソ− ２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル の調製 ａ）３−［（２−メトキシエチル）アミノ］メチル−４−ニトロ安息香酸ｔｅｒ ｔ−ブチル ３−メチル−４−ニトロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＷＯ９３／０００９５； １４.９６ｇ,６３.０５ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（１６.８３ｇ,９４.５８ｍｍｏｌ） 、過酸化ベンゾイル（１.５３ｇ,６.３１ｍｍｏｌ）、およびＣＣｌ₄（３１５ｍ ｌ）からな混合物を還流状態で加熱した。１８.５時間後、反応物を氷で完全に 冷却し、濾過して沈殿サクシンイミドを除去した。濾液を濃縮して黄色油状物質 を得た。この黄色油状物質を乾燥ＴＨＦ（３１５ｍｌ）に溶解し、２−メトキシ エチルアミン（１６.４ｍｌ,１８９.２ｍｍｏｌ）を即座に添加した。橙黄色溶 液を室温で４０分撹拌し、ついで、濃縮してＴＨＦを除去した。残渣をＥｔ₂Ｏ （６３０ｍｌ）で洗浄し、１.０Ｎ ＮａＯＨ（１２５ｍｌ）、ついでＨ₂Ｏ（１ ２５ｍｌ）で洗浄した。一緒にした水層をＥｔ₂Ｏ（３００ｍｌ）で逆抽出し、 一緒にした有機層をブライン（１２５ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）させ た。濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（３：２ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン） により標記化合物を黄色油状物質として得た（１０.３０ｇ,５３％）。 ｂ）３−［［Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ ル）］アミノ］メチル−４−ニトロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル ジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（７.９７ｇ,３６.５１ｍｍｏｌ）を、室温にお いてＣＨＣｌ₃（１６５ｍｌ）中の３−［（２−メトキシエチル）アミノ］メチ ル−４−ニトロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０.３０ｇ,３３.１９ｍｍｏｌ） の溶 液に一度に添加した。１６時間後、反応物を濃縮し、ヘキサンから再濃縮した（ ＣＨＣｌ₃を除去するために）。シリカゲルクロマトグラフィー（２０％ Ｅｔ ＯＡｃ／ヘキサン）により標記化合物を黄色油状物質として得た（１３.２１ｇ, ９７％）。 ｃ）４−アミノ−３−［［Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブト キシカルボニル）］アミノ］メチル安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル １０％Ｐｄ／Ｃ（３.４２ｇ,３.２２ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＡｃ（３２０ｍｌ ）中の３−［［Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ ニル）］アミノ］メチル−４−ニトロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３.２１ｇ, ３２.１８ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、Ｈ₂（５５ｐｓｉ）雰囲気下、室温におい て混合物をParr装置上で振盪した。４時間後、反応物をCELITE(登録商標)で濾過 し、濾液を濃縮して標記化合物を無色和上物質として得た(１２.１６ｇ,９９％) 。 ｄ）（±）−４−［２−（１,４−ジメトキシ−１,４−ジオキシブチル）アミノ ］−３−［［Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ ル）］アミノ］メチル安息香酸ｔ−ブチル ＭｅＯＨ（６５ｍｌ）中の４−アミノ−３−［［Ｎ−（２−メトキシエチル） −Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）］アミノ］メチル安息香酸ｔｅｒｔ− ブチル（１２.１６ｇ,３１.９６ｍｍｏｌ）およびジメチルアセチレンジカルボ キシレート（４.３ｍｌ,３５.２ｍｍｏｌ）の溶液を４５分間還流して加熱し、 ついで、室温まで冷却した。得られた溶液をＭｅＯＨ（２６０ｍｌ）および１０ ％ Ｐｄ／Ｃ（６.８０ｇ,６.４ｍｍｏｌ）と混合し、Ｈ₂（５０ｐｓｉ）雰囲気 下、室温において混合物をParrの装置上で振盪した。６.５時間後、反応物をCEL ITE（登録商標）で濾過し、濾液をロータバップ（rotavap）で濃縮した。残渣を ＣＨＣｌ₃から再濃縮し（ＭｅＯＨを除去するために）、シリカゲルクロマトグ ラフィー（３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に供した。標記化合物をわずかに黄 色の油状物質として得た（１５.０３ｇ,９０％）。 ｅ）（±）−７−カルボキシ−４−（２−メトキシエチル）−３−オキソ−２, ３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル ＴＦＡ(１４０ｍｌ)を、０℃において無水ＣＨ₂Ｃｌ₂(１４０ｍｌ)中の(±)− ４−［２−（１,４−ジメトキシ−１,４−ジオキシブチル）アミノ］−３−［［ Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）］アミノ ］メチル安息香酸ｔ−ブチル（１５.０３ｇ,２８.６５ｍｍｏｌ）の溶液に一度 に添加し、わずかに黄色い溶液を室温まで暖めた。２時間後、溶液をロータバッ プ（rotavap）で濃縮し、残渣をトルエンから濃縮した（残存ＴＦＡを除去する ために）。得られた油状物質をトルエン（２８０ｍｌ）およびＥｔ₃Ｎ（２０ｍ ｌ,１４３ｍｍｏｌ）と混合し、混合物を加熱還流させた。うす黄色の均質な溶 液を得た。２３.５時間後、反応物をロータバップで濃縮して固体残渣を得た。 これを最小量の還流ＭｅＯＨ（約７２０ｍｌ）に溶解し、Ｈ₂Ｏ（７２０ｍｌ） で希釈し、氷酢酸（８ｍｌ）で酸性にした。溶液を室温まで冷却し、ついで、冷 蔵庫で冷却した。数時間後、さらに氷酢酸（２４ｍｌ）を添加した。混合物を冷 蔵庫中に一晩置き、ついで、濾過した。固体をＭｅＯＨ、ついでＥｔ₂Ｏで洗浄 し、その後高真空乾燥して標記化合物をほとんど無色の粉末として得た（６.４ ０ｇ,６６％）。母液をロータバップで濃縮して約５００ｍｌとし、冷却し、濾 過してさらなる化合物（１.５１ｇ,全部で７.９１ｇ,８２％）を明黄色固体とし て得た。融点２２６〜２２９.５℃。 調製例２ ２−メトキシエチルアミンのかわりに３,４−メチレンジオキシフェネチルア ミンを用いる以外は調製例１の手順を用いて下記化合物を調製した： ａ）（±）−７−カルボキシ−４−［２−（３,４−メチレンジオキシフェニル ）エチル］−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジ アゼピン−２−酢酸メチル 調製例３ （±）−７−カルボキシ−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ− １,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチルの調製 ａ）３−［［ビス−（ｔ−ブトキシカルボニル）］アミノ］メチル−４−ニトロ 安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル ジ−ｔｅｒｔ−ブチルイミノジカルボキシレート(４.３５ｇ,２０.０ｍｍｏｌ )を、室温において無水ＤＭＦ（３０ｍｌ）中の水素化ナトリウム（０.４８ｇ, ２０.０ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。３０分後、ＤＭＦ（１５ｍｌ）中の３ −ブロモメチル−４−ニトロ安息香酸ｔ−ブチル（６.３ｇ,２０ｍｍｏｌ）の懸 濁液を素早く滴下した。１６時間後、溶液を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ（２０ ０ｍｌ）および水（４０ｍｌ）間に分配させた。有機相を水（３ｘ５０ｍｌ）、 ついでブライン（４０ｍｌ）で抽出し、最後にＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させた。溶媒を 除去して粗生成物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（１５：８５； ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）を用いて精製して標記化合物を得た（８１．５％）。 ｂ）４−アミノ−３−［［ビス−（ｔ−ブトキシカルボニル）］アミノ］メチル 安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル エタノール（１５０ｍｌ）中の３−[［ビス−（ｔ−ブトキシカルボニル）］ アミノ]メチル−４−ニトロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル(４.２ｇ,９.３ｍｍol)の 溶液を、炭素上１０％ Ｐｄ（０.４０ｇ）の存在下、４０ｐｓｉで水素添加した 。３０分後、触媒を濾別し、溶媒を除去して標記化合物を本質的に定量的な収率 で得た。 ｃ）（Ｅ／Ｚ）４−［２−（１,４−ジメトキシ−１,４−ジオキソ−２−ブテニ ル）アミノ］−３−［［ビス−（ｔ−ブトキシカルボニル）］アミノ］メチル安 息香酸ｔｅｒｔ−ブチル ４−アミノ−３−［［ビス−（ｔ−ブトキシカルボニル）］アミノ］メチル安 息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（３.９ｇ,９.２ｍｍｏｌ）およびジメチルアセチレン ジカルボキシレート（１.３４ｇ,９.４ｍｍｏｌ）の溶液を１時間還流させ、蒸 発乾固させて標記化合物を得た。 ｄ）（±）−４−［２−（１,４−ジメトキシ−１,４−ジオキソブチル）アミノ ］−３−［［ビス−（ｔ−ブトキシカルボニル）］アミノ］メチル安息香酸ｔｅ ｒｔ−ブチル メタノール（１５０ｍｌ）中の（Ｅ／Ｚ）４−［２−（１，４−ジメトキシ− １,４−ジオキソ−２−ブテニル）アミノ］−３−［［ビス−（ｔ−ブトキシカ ルボニル）］アミノ］メチル安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（５.２ｇ,９.２ｍｍｏ ｌ）の溶液を、炭素上１０％Ｐｄ（０.７５ｇ）の存在下、４０ｐｓｉで水素添 加した。２時間後、触媒を濾過により除去し、溶媒を除去して粗生成物を得た。 フラッシュクロマトグラフィーによる精製を行って標記化合物を得た（８０％） 。 ｅ）（±）−４−［２−（１,４−ジメトキシ−１,４−ジオキソブチル）アミノ ］−３−（アミノメチル）安息香酸,ビス−（トリフルオロ酢酸）塩 塩化メチレン（１００ｍｌ）およびトリフルオロ酢酸（２５ｍｌ）の混合物中 の（±）−４−［２−（１,４−ジメトキシ−１,４−ジオキソブチル）アミノ］ −３−［［ビス−（ｔ−ブトキシカルボニル）］アミノ］メチル安息香酸ｔｅｒ ｔ−ブチル（４.０ｇ,７.１ｍｍｏｌ）の溶液を室温に１６時間保った。溶媒を 蒸発させ、残渣をエーテルで粉砕して標記化合物を本質的に定量的な収率で得た 。 ｆ）（±）−７−カルボキシ−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ −１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル メタノール中のナトリウムメトキシドの溶液（２５重量％,６.７ｍｌ,３０ｍ ｍｏｌ）を、−１０℃、アルゴン雰囲気下において（±）−４−［２−（１,４ −ジメトキシ−１,４−ジオキソブチル）アミノ］−３−（アミノメチル）安息 香酸,ビス−（トリフルオロ酢酸）塩（４.０ｇ,７.０ｍｍｏｌ）の溶液に添加し た。３０分後、冷溶液を酢酸（１.５ｍｌ）で不活性化させた。反応混合物を− ２０℃に１時間保ち、ついで、濾過した。フィルターケークを水（３０ｍｌ）中 にスラリー化させ、濾過して標記化合物を得た（６５％）。 調製例４ Ｎ−（２−ピリジニル）エチレンジアミンの調製 ａ）Ｎ−アセチル−Ｎ'−（１−オキソ−２−ピリジニル）エチレンジアミン Ｎ−（アセチル）エチレンジアミン（０.５ｇ,５ｍｍｏｌ）、２−クロロピリ ジン−Ｎ−オキシド塩酸塩（１.６ｇ,１０ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ₃（１.６ｇ, １９ｍｍｏｌ）、およびｎ−ブタノール（５ｍｌ）からなる混合物を１００℃で １８時間加熱した。ついで、混合物を放冷し、濾過し、濾液を濃縮した。得られ た残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル、ステップグラジエント、２％〜１０ ％ＣＨ₃ＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂)により精製して標記化合物をうす黄色固体として得た （０.４０ｇ,４５％）。 ｂ）Ｎ−（１−オキソ−２−ピリジニル）エチレンジアミン 調製例４（ａ）の化合物(０.４ｇ)および濃塩酸(５０ｍｌ)の混合物を９０℃ で４日間加熱し、濃縮し、残渣を再結晶（ＣＨ₃ＯＨ：ＣＨＣｌ₃）させて標記化 合物をわずかに灰色がかった白色の針状物質として得た（３.２ｇ,８２％）。 ｃ）Ｎ−（２−ピリジニル）エチレンジアミン 調製例４（ｂ）の化合物（１.０ｇ,５ｍｍｏｌ）、ギ酸カリウム（２.２ｇ,２ ５ｍｍｏｌ）、１０％ Ｐｄ／Ｃ（０.３０ｇ）、およびＣＨ₃ＯＨ（２０ｍｌ） からなる混合物をアルゴン雰囲気下で４８時間加熱還流させた。混合物を濾過し 、濾液を濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、１０％ＣＨ₃ＯＨ／ ＣＨ₂Ｃｌ₂）により精製して標記化合物をコハク色油状物質として得た（０.３ ０ｇ,４１％）。 調製例５ （±）−８−ヒドロキシ−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２ −ベンゾアゼピン−４−酢酸メチルの調製 ａ）４−ブロモ−３−ブロモメチルアニソール ２−ブロモ−５−メトキシトルエン（２０ｇ,０.１０ｍｏｌ）、Ｎ−ブロモサ クシンイミド(１９.６ｇ,０.１１ｍｏｌ)、過酸化ベンジル(１ｇ,４ｍｍｏｌ)、 および塩化メチレン(２００ｍｌ)からなる混合物にフラッドランプ（flood lamp ）を１８時間照射しておだやかに還流させた。ついで、混合物を−１０℃に数時 間冷却し、溶液をデカンテーションして沈殿サクシンイミドを分離した。溶液を 濃縮し、残渣をクロロホルム／ヘキサンから結晶化させて標記化合物をうす黄色 プ リズム状物質として得た（１９.７ｇ,７０％）。 ｂ）３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノメチル−４−ブロモアノ ソール ジメチルホルムアミド（２００ｍｌ）中の４−ブロモ−３−ブロモメチルアニ ソール(２４ｇ,８６ｍｍｏｌ)およびカリウムジ−ｔｅｒｔ−ブチルイミノジカ ルボキシレート(２４ｇ,９４ｍｍｌ)の混合物をアルゴン雰囲気下、室温で１８ 時間撹拌した。ついで、反応物を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルおよび水間に分 配させた。有機相を水およびブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）させ、濃縮 した。残渣をヘキサンから再結晶させて標記化合物を白色固体として得た（１５ ｇ,４２％）。 ｃ）（±）−３−カルボメトキシ−４−［２−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ ニル）アミノメチル−４−メトキシフェニル］−３−ブテン酸メチル ５００ｍｌフラスコに、３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノメ チル−４−ブロモアノソール（１５ｇ,３６ｍｍｏｌ）、イタコン酸ジメチル（ ７.５ｇ,４７ｍｍｏｌ）、トリ−ｏ−トルイルホスフィン（１ｇ,３ｍｏｌ）、 酢酸パラジウム(０.４ｇ,２ｍｍｏｌ)、ジイソプロピルエチルアミン（１２.８ ｍｌ,７２ｍｍｏｌ）、およびプロピオニトリル（１５０ｍｌ）を入れた。混合 物にアルゴンを吹き込み（数回の脱気／アルゴン注入サイクル）、ついで、アル ゴン雰囲気下で１時間加熱還流させた。反応物を室温まで放冷し、ついで、氷冷 エチルエーテル（５００ｍｌ）中に注いだ。生じた沈殿を濾過により除去し、濾 液を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中１０％〜２０ ％酢酸エチル)により精製して標記化合物をうす黄色油状物質として得た（１１. ８ｇ,６６％）。 ｄ）（±）−３−カルボメトキシ−４−［２−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ ニル）アミノメチル−４−メトキシフェニル］ブタン酸メチル （±）−３−カルボメトキシ−４−［２−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ ル）アミノメチル−４−メトキシフェニル］−３−ブテン酸メチル（１１.８ｇ ）、酢酸エチル（１２０ｍｌ）、および活性炭上１０％パラジウム（１ｇ）を入 れた ４５ｐｓｉの水素下の圧力容器を１８時間振盪した。ついで、混合物を濾過し、 濾液を濃縮して標記化合物を無色油状物質として得た（１２ｇ,１００％）。 ｅ）（±）−３−カルボメトキシ−４−［２−（アミノメチル）−４−メトキシ フェニル］ブタン酸メチル クロロホルム（１００ｍｌ）およびトリフルオロ酢酸（５０ｍｌ）中の（±） −３−カルボメトキシ−４−［２−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミ ノメチル−４−メトキシフェニル］ブタン酸メチル（１２ｇ）の溶液をアルゴン 雰囲気下、室温で４時間撹拌した。ついで、溶液を減圧濃縮して標記化合物を粘 性油状物質として得た（１０ｇ,１００％）。 ｆ）（±）−８−メトキシ−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ− ２−ベンゾアゼピン−４−酢酸メチル トルエン（１００ｍｌ）中の（±）−３−カルボメトキシ−４−［２−（アミ ノメチル）−４−メトキシフェニル］ブタン酸メチル（１０ｇ,２４ｍｍｏｌ） およびトリエチルアミン（１７ｍｌ,１２０ｍｍｏｌ）の溶液を１８時間還流状 態に加熱した。ついで、反応物を濃縮し、残渣を酢酸エチルおよび水間に分配さ せた。水層を酢酸エチルで２回抽出し、一緒にした有機相をブラインで洗浄し、 乾燥（ＭｇＳＯ₄）させ、濃縮して標記化合物を黄褐色固体として得た（４.８ｇ ,７６％）。 ｇ）（±）−８−ヒドロキシ−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ −２−ベンゾアゼピン−４−酢酸メチル 無水塩化アルミニウム（７.６ｇ,５７ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下、０℃ において塩化メチレン（１００ｍｌ）中の（±）−８−メトキシ−３−オキソ− ２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−４−酢酸メチル（３. ０ｇ,１１ｍｍｏｌ）およびエタンチオール（４.２ｍｌ,５７ｍｍｏｌ）の撹拌 溶液に少しずつ添加した。得られた混合物を放置して室温まで暖め、一晩撹拌し 、ついで濃縮した。残渣を氷水で粉砕し、得られた固体を濾過により集め、乾燥 させて標記化合物をわずかに灰色がかった白色の固体として得た（２.６４ｇ,９ １％）。調製例６ （±）−８−ヒドロキシ−２−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒド ロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−４−酢酸メチルの調製 ａ）３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］メチル −４−ブロモアニソール ４０％メチルアミン水溶液（４９ｍｌ,５６３ｍｍｏｌ）を、室温においてＴ ＨＦ（２８０ｍｌ）中の４−ブロモ−３−ブロモメチルアニソール（１５.７６ ｇ,５６.２９ｍｍｏｌ）の溶液に素早く添加した。２.５時間後、反応物を濃縮 し、残渣をＥｔ₂Ｏ（５６０ｍｌ）および１.０Ｎ ＮａＯＨ（１００ｍｌ）の間 に分配させた。層分離させ、有機層を乾燥（ＭｇＳＯ₄）させ、濃縮して黄色油 状物質を得た。 油状物質をＣＨＣｌ₃（２８０ｍｌ）に溶解し、ジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル （１.２９ｇ,５６.２９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で４５分撹拌し、 ついで、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（５％ ＥｔＯＡｃ／トルエ ン）により標記化合物を明黄色油状物質として得た（１６.８１ｇ,９０％）。 ｂ）（±）−３−カルボメトキシ−４−［２−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカル ボニル）−Ｎ−メチルアミノ］メチル−４−メトキシフェニル］ブタン酸メチル プロピオニトリル（７５ｍｌ）中の３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ ル）−Ｎ−メチルアミノ］メチル−４−ブロモアニソール（４.９５ｇ,１５ｍｍ ｏｌ）、ジメチルイタコン酸（３.０８ｇ,１９.５ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム （１６８ｍｇ,０.７５ｍｍｏｌ）、トリ−ｏ−トルイルホスフィン（４５７ｍｇ ,１.５ｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（５.２ｍｌ,３０ｍｍｏｌ ）の溶液を４５分間加熱還流させ、ついで、ロータバップで濃縮した。残渣をＥ ｔ₂Ｏ（１５０ｍｌ）で希釈し、混合物をCELITE（登録商標）で濾過して不溶性 物質を除去した。濾液を濃縮し、残渣をキシレンから再濃縮した。シリカゲルク ロマトグラフィー（グラジエント：２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、ついで１： １ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によりホスフィンおよびベースライン物質を除去し た。Ｒｆ ０.４０〜０.７０を有する他のすべての物質を一緒にして集め、濃 縮して雲状黄色油状物質を得た。 油状物質をＭｅＯＨ（７５ｍｌ）に溶解し、１０％ Ｐｄ／Ｃを注意深く添加 した。混合物を水素雰囲気下（５０ｐｓｉ）で２.５時間振盪し、ついで、CELIT E（登録商標）で濾過して触媒を除去した。濾液を濃縮し、残渣を該反応条件に 再度供した。さらに２.５時間後、混合物をCELITE（登録商標）で濾過して触媒 を除去し、濾液を濃縮して明黄色油状物質を得た。これをＣＨＣｌ₃／ヘキサン から再濃縮し、ついで、シリカゲルクロマトグラフィー（グラジエント：２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、ついで１：１ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に供して標記化 合物を明黄色油状物質として得た（４.５３ｇ,７４％）。 ｃ）（±）−３−カルボメトキシ−４−［２−（メチルアミノ）メチル−４−メ トキシフェニル］ブタン酸メチル ＴＦＡ（５５ｍｌ）を、０℃において無水ＣＨ₂Ｃｌ₂（５５ｍｌ）中の（±） −３−カルボメトキシ−４−［２−［Ｎ−（てーブトキシカルボニル）−Ｎ−メ チルアミノ］メチル−４−メトキシフェニル］ブタン酸メチル（４.５３ｇ,１１ .０６ｍｍｏｌｅ）の溶液に一度に添加し、反応物を室温まで暖めた。１時間後 、反応物を濃縮し、残渣をトルエン（２ｘ１００ｍｌ）から再濃縮して標記化合 物を明黄色油状物質として得た（１１.０６ｍｍｏｌ、定量的）。 ｄ）（±）−８−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒ ドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−４−酢酸メチル トルエン（１１０ｍｌ）中の（±）−３−カルボメトキシ−４−［２−（メチ ルアミノ）メチル−４−メトキシフェニル］ブタン酸メチル（１１.０６ｍｍｏ ｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（５.８ｍｌ,３３.１８ｍｍｏｌ）の溶 液を還流状態で２５時間加熱し、ついで、室温で４日間撹拌し、その後還流状態 でさらに２４時間加熱した。濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（１：１ ＥｔＯＡｃ／ＣＨＣｌ₃中５％ ＭｅＯＨ）により標記化合物を明黄色固体として 得た（２.８８ｇ,９４％）。 ｅ）（±）−８−ヒドロキシ−２−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラ ヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−４−酢酸メチル 無水塩化アルミニウム（１.３５ｇ,１０.１５ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気 下０℃において無水ＣＨ₂Ｃｌ₂（２０ｍｌ）中の（±）−８−メトキシ−２−メ チル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン− ４−酢酸メチル（５６２ｍｇ,２.０３ｍｍｏｌ）およびエタンチオール（０.７ ５ｍｌ,１０.１５ｍｍｏｌ）の溶液に一度に添加した。混合物を室温まで暖め、 ４.５時間撹拌し、ついで、０℃まで再冷却した。氷冷Ｈ₂Ｏ（２０ｍｌ）を添加 し、混合物を５分間激しく撹拌し、ついで、ＣＨＣｌ₃（３ｘ２０ｍｌ）で抽出 した。一緒にしたＣＨＣｌ₃層を乾燥（ＭｇＳＯ₄）させ、濃縮すると残渣が残っ た。水層を吸引濾過して固体沈殿を集めた。この沈殿およびＣＨＣｌ₃層からの 残渣を１：１ ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ₃中に混合し、溶液を濃縮してわずかに灰色が かった白色の固体を得た。これを熱ＭｅＯＨで粉砕し、混合物を室温まで放冷し た。固体を吸引濾過により集め、冷ＭｅＯＨ、ついでＥｔ₂Ｏで洗浄した。４０ ℃での高真空乾燥により標記化合物を無色固体として得た（４６７.９ｍｇ,８８ ％）。 調製例７ （Ｓ）−８−ヒドロキシ−３−オキソ−２−（２−フェニルエチル）− ２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−４−酢酸メチルの調 製 ａ）３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（２−フェニルエチル ）アミノ］メチル−４−ブロモアニソール ２−フェネチルアミン（１９.０ｍｌ,１５０ｍｍｏｌｅ）を、室温において無 水ＴＨＦ（２００ｍｌ）中の４−ブロモ−３−ブロモメチルアミソール （１４.０ｇ,５０.０ｍｍｏｌ）の溶液に一度に添加した。１８時間後、混合物 を濃縮した。残渣を２Ｍ ＮａＯＨ（３００ｍｌ）に溶解し、ＣＨ₂Ｃｌ₂（３ｘ ２００ｍｌ）で抽出した。一緒にしたＣＨ₂Ｃｌ₂層をＭｇＳＯ₄で乾燥させ、濃 縮した。５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液として用いて粗物質をシリカゲ ルの栓で濾過した。濾液を減圧濃縮して黄色油状物質を得た。 上記黄色油状物質を無水ＴＨＦ（２００ｍｌ）に溶解し、ジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ −ブチル（１３.０ｇ,６０.０ｍｍｏｌ）を室温において一度に添加した。１時 間 後、溶液を濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（１０％ Ｅｔ ＯＡｃ／ヘキサン）により標記化合物をわずかに灰色がかった白色の固体として 得た（２０.８ｇ,４−ブロモ−３−ブロモメチルアニソールからの収率１００％ ）。 ｂ）４−［２−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（２−フェニル エチル）アミノ］メチル−４−メトキシフェニル］プロピオン酸 プロピオニトリル（２５０ｍｌ）中の３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ ニル）−Ｎ−（２−フェニルエチル）アミノ］メチル−４−ブロモアニソール( ２０.０ｇ,４８.０ｍｍｏｌ）、アクリル酸ベンジル(２３.０ｇ,１４４ｍｍｏｌ )、酢酸パラジウム（５４０ｍｇ,２.４０ｍｍｏｌ）、トリ−ｏ−トルイルホス フィン（１．４６ｇ,４.８０ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（ １７.０ｍｌ,９６.０ｍｍｏｌ）の溶液を脱酸素し（脱気／アルゴン注入サイク ルを３回）、ついで、アルゴン雰囲気下で加熱還流させた。４８時間後、反応物 を室温まで冷却し、CELITE（登録商標）のパッドで濾過し、濃縮した。フラッシ ュシリカゲルクロマトグラフィー(１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)により黄色油 状物質を得て、これを１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１００ｍｌ）に溶解し、 ４℃で７２時間放置した。黄色沈殿を濾別し、溶液を濃縮してわずかに黄色い油 状物質を得た（１４.９８ｇ,６２％）。 ０℃において上記油状物質をＭｅＯＨ（１５０ｍｌ）に溶解し、１０％Ｐｄ／ Ｃ（６.４０ｇ,６.００ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温まで暖め、水素雰 囲気（５０ｐｓｉ）で７時間振盪し、ついで、CELITE（登録商標）のパッドで濾 過して触媒を除去した。濾液を減圧濃縮して標記化合物を粘性黄色油状物質とし て得た（１０.３５ｇ,８３％）。 ｃ）（Ｒ）［［５−メトキシ−２−［３−オキソ−３−［２−オキソ−４−（フ ェニルメチル）−３−オキサゾリジニル］プロピル］フェニル］メチル］（２− フェニルエチル）カルバミン酸１,１−ジメチルエチル ＣＨ₂Ｃｌ₂（１２５ｍｌ）中の４−［２−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ ニル）−Ｎ−（２−フェニルエチル）アミノ］メチル−４−メトキシフェニル］ プロピオン酸（１０.３５ｇ,２５.０ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（２.４ｍｌ ,３０.０ｍｍｏｌ）、ついでフッ化シアヌル（１.４ｍｌ,１５.０ｍｍｏｌ）を 室温において添加した。２時間後、混合物をCELITE(登録商標)のパッドで濾過し 、冷Ｈ₂Ｏ（１００ｍｌ）、ついでブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄ で乾燥させ、濃縮した。 無水ＴＨＦ（１２５ｍｌ）中の（Ｒ）−４−ベンジル−２−オキサゾリジノン （５.３０ｇ,３０.０ｍｍｏｌｅ）の溶液に、−７８℃においてｎ−ＢｕＬｉ（ １１.０ｍｌ,ヘキサン中２.５Ｍ溶液,２７.５ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後 、混合物を３００ｍｌのＨ₂Ｏ中に注ぎ、酢酸エチル（３ｘ２００ｍｌ）で抽出 した。一緒にしたＥｔＯＡｃ層をＭｇＳＯ₄で乾燥させ、濃縮した。フラッシュ シリカゲルクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により標記化合 物を粘性油状物質として得た（１２.１２ｇ,８５％）。 ｄ）［Ｒ−（Ｒ^*,Ｓ^*）］−β−［［４−メトキシ−２−［［［（１,１−ジメチ ルエトキシ）カルボニル］（２−フェニルエチル）アミノ］メチル］フェニル］ メチル］−γ−オキソ−４−（フェニルメチル）−３−オキサゾリジンブタン酸 メチル 無水ＴＨＦ（１００ｍｌ）中の（Ｒ）［［５−メトキシ−２−［３−オキソ− ３−［２−オキソ−４−（フェニルメチル）−３−オキサゾリジニル］プロピル ］フェニル］メチル］（２−フェニルエチル）カルバミン酸−１,１−ジメチル エチル（１２.１２ｇ,２１.０ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃においてリチウム ビス（トリメチルシリル）アミド（２２.０ｍｌ,ＴＨＦ中１Ｍ,２２.０ｍｍｏｌ ）を添加した。１５分後、ブロモ酢酸メチル（９.９ｍｌ,１０５ｍｍｏｌ）を添 加し、ついで、混合物を−２０℃まで暖めた。３時間後、混合物を２００ｍｌの Ｈ₂Ｏ中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３ｘ５００ｍｌ）で抽出した。一緒にしたＥｔＯ Ａｃ層をＭｇＳＯ₄で乾燥させ、濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラ フィー（２５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により標記化合物および（Ｒ）［［５ −メトキシ−２−［３−オキソ−３−［２−オキソ−４−（フェニルメチル）− ３−オキサゾリジニル］プロピル］フェニル］メチル］（２−フェニルエチル） カルバミ ン酸−１,１−ジメチルエチルの３：２混合物（ＨＰＬＣ,２０％ ＥｔＯＡｃ／ ヘキサン）９.９１ｇを得た。この混合物をさらに精製せずに使用した。 ｅ）（Ｓ）−８−メトキシ−３−オキソ−２−（２−フェニルエチル）−２,３, ４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−４−酢酸メチル ＴＨＦ（７５ｍｌ）中の［Ｒ−（Ｒ^*，Ｓ^*）］−β−［［４−メトキシ−２− ［［［（１,１−ジメチルエトキシ）カルボニル］（２−フェニルエチル）アミ ノ］メチル］フェニル］メチル］−γ−オキソ−４−（フェニルメチル）−３− オキサゾリジンブタン酸メチル（９.９１ｇ,１５.４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃ においてＨ₂Ｏ（２５ｍｌ）中の水酸化リチウム１水和物（６４６ｍｇ,１５.４ ｍｍｏｌ）およびＨ₂Ｏ₂（５.２ｍｌ,Ｈ₂Ｏ中３０％,４６.２ｍｍｏｌ）の溶液 を１０分かけて添加した。１.５時間後、Ｈ₂Ｏ（１００ｍｌ）中のＮａ₂ＳＯ₃（ ９.７ｇ,７７ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。２Ｍ ＨＣｌを用いて混合物を酸性 にし、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２００ｍｌ）で抽出した。一緒にしたＥｔＯＡｃ層をＭ ｇＳＯ₄で乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をジオキサン（７５ｍｌ）中４.０ Ｍ ＨＣｌに溶解した。４５分後、混合物を濃縮し、ついで、トルエン（２００ ｍｌ）から再濃縮した。 上記残渣を無水ＴＨＦ（７５ｍｌ）に溶解した。この溶液に、室温においてＮ ａＨＣＯ₃（６.５０ｇ,７７.０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４.３ｍｌ, ３０.８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃まで冷却し、アジ化ジフェニルホ スホリル（５ｍｌ,２３.１ｍｍｏｌ）を添加した。１６時間後、混合物を濃縮し た。得られたペーストをＥｔＯＡｃ（５００ｍｌ）に溶解し、Ｈ₂Ｏ（２ｘ３０ ０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥させ、濃縮した。フラッシュシリカゲルク ロマトグラフィー（４０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により標記化合物を得た（ ２.６１ｇ）。 ｆ）（Ｓ）−８−ヒドロキシ−３−オキソ−２−（２−フェニルエチル）−２, ３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−４−酢酸メチル ＣＨ₂Ｃｌ₂（４０ｍｌ）中の（Ｓ）−８−メトキシ−３−オキソ−２−（２− フェニルエチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン− ４−酢酸メチル（２.６１ｇ,７.１ｍｍｏｌ）の溶液に、−２０℃においてＢＢ ｒ₃（２１.３ｍｌ,ＣＨ₂Ｃｌ₂中１Ｍ,２１.３ｍｍｏｌ）を添加した。４５分後 、混合物をＭｅＯＨで不活性化させ、濃縮した。５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを 溶離液として用いて残渣をシリカゲルの栓で濾過した。得られたオレンジ色固体 をＭｅＯＨ／Ｈ₂Ｏから再結晶させて標記化合物をわずかに灰色がかった白色の 固体として得た（２.１６ｇ,８１％）。 調製例８ ２−［（３−ヒドロキシ−１−プロピル）アミノ］ピリジン−Ｎ−オキシドの調 製 ａ）２−［（３−ヒドロキシ−１−プロピル）アミノ］ピリジン−Ｎ−オキシド ２−クロロピリジン−Ｎ−オキシド（１６.６ｇ，０.１ｍｏｌ）、３−アミノ −１−プロパノール（１５.３ｍｌ,０．２ｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ₃（４２ｇ,０. ５ｍｏｌ）、およびｔｅｒｔ−アミルアルコール（１００ｍｌ）からなる混合物 を加熱還流させた。２１時間後、反応物を冷却し、ＣＨ₂Ｃｌ₂（３００ｍｌ）で 希釈し、吸引濾過して不溶性物質を除去した。濾液を濃縮し、トルエンから再濃 縮して黄色油状物質を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（２０％ＭｅＯＨ／ ＣＨＣｌ₃）により標記化合物を黄色固体として得た（１５.６２ｇ,９３％）。 調製例９ ３−（４−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ）−１−プロパノールの調製 ａ）３−（４−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ）−１−プロパノール アルゴン雰囲気下、室温において撹拌されているＴＨＦ（５ｍｌ）中の３−ア ミノ−１−プロパノール（０.７７ｇ,１.１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン （２.8５ｍｌ,７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（２０ｍｌ）中のクロロギ酸４− ニトロベンジル（２ｇ,１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を週末中室温 で撹拌し、ついで、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０％〜２％Ｍｅ ＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂）により残渣を精製して標記化合物をうす黄色油状物質と して得た（０.８０ｇ，３４％）。 調製例１０ ６−（メチルアミノ）−２−ピリジルエタノールの調製 a) ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−ピコリン ０℃において撹拌されている２−アミノ−６−ピコリン（４.３３ｇ,４０ｍｍ ｏｌ）、Ｅｔ₃Ｎ（６.２ｍｌ,４０ｍｍｏｌ）およびＣＨ₂Ｃｌ₂（５０ｍｌ）か らなる溶液に、ジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（９.６ｇ,４４ｍｍｏｌ）を添加し た。室温で一晩撹拌後、反応混合物を減圧濃縮し、Ｈ₂Ｏで希釈し、ＣＨ₂Ｃｌ₂ （２ｘ５０ｍｌ）で抽出した。乾燥（ＭｇＳＯ₄）させ、濃縮して、標記化合物 を無色油状物質として得た。 b) ２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）メチルアミノ］−６−ピコリン ＤＭＦ（２０ｍｌ）中ＮａＨ懸濁液（鉱油中６０％分散物,０.４４ｇ,１１ｍ ｍｏｌ）に、０℃においてＤＭＦ（３０ｍｌ）中の２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカ ルボニルアミノ）−６−ピコリン（２.１ｇ,１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物 を０℃で１５分撹拌し、ついで、ヨウ化メチル（１.６ｇ,１１ｍｍｏｌ）を添加 した。反応混合物を減圧濃縮し、Ｈ₂Ｏで希釈し、ＣＨ₂Ｃｌ₂（３ｘ５０ｍｌ） で抽出した。乾燥（ＭｇＳＯ₄）させ、濃縮して標記化合物を無色油状物質とし て得た。 c) ６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）メチルアミノ］−２−ピリジル酢 酸エチル ＬＤＡ（１８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍｌ）中に調製し、−７８℃まで冷却 し、２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）メチルアミノ］−６−ピコリン（ ２ｇ,９ｍｍｏｌ）を添加し、深紅色溶液を得た。１５分後、炭酸ジエチル（１ ８ｍｌ,１５ｍｍｏｌ）を添加した。ワイン色溶液を−７８℃でさらに１５分撹 拌し、ついで、ＮＨ₄Ｃｌ飽和溶液で反応を不活性化させた。混合物を室温まで 暖め、ＥｔＯＡｃ（３ｘ３０ｍｌ）で抽出した。一緒にした有機層をブラインで 洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラ フィーに より標記化合物を無色油状物質として得た。 d) ６−（メチルアミノ）−２−ピリジル酢酸エチル ６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）メチルアミノ］−２−ピリジル酢酸 エチル（０.６ｇ,２ｍｍｏｌ）および４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（５ｍｌ,２０ ｍｍｏｌ）を室温で一晩撹拌し、ついで、濃縮した。トルエンからの再濃縮によ り標記化合物を白色固体として得た。 e) ６−（メチルアミノ）−２−ピリジルエタノール 機械的に撹拌されているＴＨＦ中のＬＡｌＨ₄の溶液（１.０Ｍ,２０ｍｌ,２０ .４ｍｍｏｌ）に、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の２−（メチルアミノ）−６−ピリジ ル酢酸エチル（０.３８ｇ,２ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。添加完了後、反応混 合物を０℃まで暖め、１０％ＮａＯＨ溶液で不活性化させた。固体を濾過により 除去し、濾液を減圧濃縮した。残渣をＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解し、溶液を乾燥（ＭｇＳ Ｏ₄）させ、濃縮した。トルエンからの再濃縮（３回）により標記化合物を無色 油状物質として得た。 調製例１１ （±）−１０,１１−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンゾ[a,d]シクロヘ プテン−１０−酢酸エチルの調製 ａ）６−メトキシ−１−フェニルインデン アルゴン雰囲気下、周囲温度においてＥｔ₂Ｏ中３.０Ｍ臭化フェニルマグネシ ウム（６８０ｍｌ,２.０４ｍｏｌ）を撹拌しながらＥｔ₂Ｏ（７００ｍｌ）で希 釈し、ＴＨＦ（１４００ｍｌ）中６−メトキシ−１−インダノン（２７７ｇ,１. ７１ｍｏｌ）の溶液を１時間かけて滴下した。反応混合物を周囲温度で２時間撹 拌し、ついで、飽和ＮＨ₄Ｃｌ（２.８Ｌ）中に撹拌しながら注いだ。Ｈ₂Ｏ（１. ４Ｌ）を添加し、有機相を分離した。水相をＥｔ₂Ｏ（２ｘ１Ｌ）で抽出し、一 緒にした有機抽出物を濃縮して粗６−メトキシ−１−フェニル−１−インダノー ル（４４５ｇ）を褐色油状物質として得た。この油状物質をトルエン（２.５Ｌ ）に溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１２.３ｇ,０.０６５ｍｏｌ） を添 加した。溶液を撹拌し、コンデンサーの付いたDean-Starkトラップを用いて１６ 時間還流状態で加熱した。Ｈ₂Ｏ収集は２時間後に最小であり、全部で２８ｍｌ であった。溶液を冷却し、５％Ｎａ₂ＣＯ₃水溶液（１Ｌ）、ついでＨ₂Ｏ（２ｘ １Ｌ）で抽出した。有機層を濃縮して暗褐色油状物質（４００ｇ）を得た。この 油状物質を減圧蒸留して標記化合物を黄色油状物質として得た（２９８.２ｇ,７ ９％）。 ｂ）２−ベンゾイル−４−メトキシフェニル酢酸 アセトン（４.２Ｌ）を１０℃まで冷却し、アセトン（１.８Ｌ）中の６−メト キシ−１−フェニリデン（２７１ｇ，１.２２ｍｏｌ）を１.５時間かけて添加し 、同時にJones試薬（１.８Ｌ；ＣｒＯ₃（４７０ｇ,４.７０ｍｏｌ）、Ｈ₂Ｏ（１ Ｌ）、および濃硫酸（４０５ｍｌ）から調製）を添加した。得られた混合物に４ ％ＯｓＯ₄（１５３ｍｌ）を２回に分けて添加し、添加開始時および添加途中に おいて反応温度を１５℃未満に維持した。添加後、反応混合物を２２℃まで暖め 、1.5時間撹拌し、その間おだやかな発熱がみられ、温度が２８℃に上昇した。 次いで、反応混合物を２０℃未満に冷却し、イソプロパノール（１Ｌ）をはじめ は滴下し、初期の発熱がおさまった後素早く添加した。この時期に撹拌が困難と なった。イソプロパノール添加により温度が３２℃に達した。Ｈ₂Ｏ（２Ｌ）を 添加し、混合物を分液漏斗に移した。さらにＨ₂Ｏを添加して沈殿クロム酸を溶 解させ、混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂（２Ｌ）で抽出した。有機層（上層）を分離し、水 相をＣＨ₂Ｃｌ₂（２Ｘ１Ｌ）で抽出した。一緒にしたＣＨ₂Ｃｌ₂抽出物をＨ₂Ｏ （２Ｌ）、ついで飽和ブライン（２Ｌ）で洗浄し、その後濃縮して湿った灰色固 体を得た（４１６ｇ）。これを、アセトンおよびＥｔＯＡｃの混合物で粉砕し、 濾過し、乾燥させて標記化合物をわずかに灰色がかった白色の固体として得た（ ２２５.４ｇ,７１％）。 ｃ）２−ベンジル−４−メトキシフェニル酢酸 ２−ベンゾイル−４−メトキシフェニル酢酸（２１５.５ｇ,０.８０ｍｏｌ） を二等分し、それぞれを２.５Ｌの圧力容器中の氷酢酸（１.５Ｌ）に溶解した。 ５％Ｐｄ／Ｃ（１０ｇ,０.００４８ｍｏｌ）をそれぞれに添加し、水素雰囲気下 、周 囲温度において各混合物をParr装置で振盪した。２.５時間後、混合物を濾過し て触媒を除去し、フィルターパッドをＥｔＯＡｃで洗浄した。一緒にした濾液を 濃縮して標記化合物を粘性黄色油状物質として得て（２１５ｇ、定量的）、これ は放置すると固化した。 ｄ）１０,１１−ジヒドロ−３−メトキシ−５Ｈ−ジベンゾ［a,d］シクロヘプテ ン−１０−オン ＣＨ₂Ｃｌ₂（ＩＬ）中の２−ベンジル−４−メトキシフェニル酢酸（粗物質２ １５ｇ、純物質２０４.６ｇ（０.８０ｍｏｌ）含有）の溶液を、アルゴン雰囲気 下、周囲温度で撹拌し、ＤＭＦ（１ｍｌ）を添加し、ついで、塩化オキサリル（ ４００ｍｌ,４.５９ｍｏｌ）を添加した。塩化オキサリルを１時間かけて添加し たが、添加初期には激しいガス発生を抑制しながら滴下した。溶液周囲温度で１ ６時間撹拌し、ついで、濃縮して粗酸塩化物を黄色液体として得た（２０７.７ ｇ,０.７５６ｍｏｌ,９５％）。この液体をＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解して全体積を５０ ０ｍｌとし、溶液およびＡｌＣｌ₃（１００.８ｇ,０.７５６ｍｏｌ）を同時にＣ Ｈ₂Ｃl₂（３.７Ｌ）中に撹拌しながら添加した。添加完了時の温度は２８℃であ った。反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌し、その間に固体が沈殿した。Ｈ₂ Ｏ（１Ｌ）を、最初は滴下し、３０分かけて添加した。ついで、混合物を分離さ せ、有機層をＨ₂Ｏ（１Ｌ）、ついで５％ＮａＨＣＯ₃水溶液（１Ｌ）で洗浄した 。ついで、ＣＨ₂Ｃｌ₂溶液を濃縮して黄色固体として得た（１７５.３ｇ）。Ｅ ｔＯＡｃ／ヘキサンからの再結晶により標記化合物を得た（１２８ｇ,７１％） 。 ｅ）（±）−１０,１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシ−３−メトキシ−５Ｈ− ジベンゾ［a,d］シクロヘプテン−１０−酢酸エチル ヘキサン中１.０Ｍリチウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液（１２８２ ｍｌ,１.２８２ｍｏｌ）を、アルゴン下、−７０℃においてＴＨＦ（４.０Ｌ） に添加し、ついで、ＥｔＯＡｃ（１４６ｍｌ,１.４９ｍｏｌ）を２０分かけて滴 下した。反応混合物を１５分撹拌し、ついで、Ｎ,Ｎ,Ｎ',N'−テトラメチルエチ レンジアミン（３７８ｍｌ,２.５ｍｏｌ）を２０分かけて添加した。反応混合物 を１０分撹拌し、ついで、無水ＴＨＦ（１.２６１）中の１０,１１−ジヒドロ− ３−メトキシ−５Ｈ−ジベンゾ［a,d］シクロヘプテン−１０−オン（１１９.２ ｇ,０.５０ｍｏｌ）を４０分かけて滴下した。これらの添加を行っている間、温 度を−６５℃〜−７０℃に維持した。反応混合物を−６５℃で２０分撹拌し、つ いで、 激しく撹拌しながらＮＨ₄Ｃｌ飽和水溶液（６.２Ｌ）中に注いだ。有機 層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２ｘ１Ｌ）で抽出した。一緒にした有機抽出物 をＨ₂Ｏ（２ｘ１Ｌ）で洗浄し、ついで、濃縮して明褐色油状物質を得た（１７ ５ｇ）。薄層クロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、主物 質のＲｆ０.５（所望生成物）および少量の物質のＲｆ０.７（回収されたケトン ）が示された。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（２ｋｇ,１０％Ｅｔ ＯＡｃ／ヘキサン）に供して標記化合物を黄色油状物質として得た（１０１ｇ, ６１％）。 ｆ）（±）−１０,１１−ジヒドロ−３−メトキシ−５Ｈ−ジベンゾ［a,d］シク ロヘプテン−１０−酢酸エチル （±）−１０,１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシ−３−メトキシ−５Ｈ−ジ ベンゾ［a,d］シクロヘプテン−１０−酢酸エチル（１０１ｇ,０.３１ｍｏｌ） を氷酢酸（１.８Ｌ）に溶解し、１２Ｎ ＨＣｌ（２８.５ｍｌ,０.３４ｍｏｌ） を添加した。５％Ｐｄ／Ｃ（２０ｇ,０.００９４ｍｏｌ）の入った２.５Ｌの圧 力容器に混合物を移し、得られた混合物を水素雰囲気下３５℃において、ジャケ ットヒーターを装備したParr水素添加装置で振盪した。１８時間後、反応物を室 温まで冷却し、触媒を濾過により除去した。濾液を濃縮して明黄色油状物質を得 た（８５.１ｇ）。これをシリカゲルクロマトグラフィー（２ｋｇ,５％−１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンのステップグラジエント）に供して標記化合物を油状物質 として得た（６９.１,７２％）。 ｇ）（±）−１０,１１−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンゾ［a,d］シ クロヘプテン−１０−酢酸エチル ＣＨ₂Ｃｌ₂（１５０ｍｌ）中の（±）−１０,１１−ジヒドロ−３−メトキシ −５Ｈ−ジベンゾ［a,d］シクロヘプテン−１０−酢酸エチル（８.５ｇ,０.０２ ７ｍｏｌ）の溶液を、アルゴン雰囲気下で撹拌しながら−１０℃まで冷却した。 エ タンジオール（１０.７ｍｌ,０.１４４ｍｏｌ）を添加し、ついで、ＡｌＣｌ₃（ ２０.６ｇ,０.1５４ｍｏｌ）を２回に分けて１５分かけて添加した。添加後、発 熱により温度が０℃に上昇し、その後、水浴を用いて温度を２５℃まで上昇させ た。２５ないし３０℃において反応混合物を２.２５時間撹拌し、ついで、反応 混合物を氷水中に注いだ。有機層を分離し、メタノール（１００ｍｌ）を添加し 、混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂（２ｘ５０ｍｌ）で抽出した。一緒にしたＣＨ₂Ｃｌ₂抽出 物をＨ₂Ｏ（２５０ｍｌ）で洗浄し、ついで、濃縮して粘性油状物質を得た（８. ６ｇ）。これをＥｔ₂Ｏ（１５０ｍｌ）中に取り、エーテルを沸騰させて除去し ながらヘキサンに置き換えた。最初に所望フェノールを油状物質として分離し、 これを周囲温度で撹拌すると結晶化した。２つのクロップの固体を集めて標記化 合物を得た（７.１ｇ,８９％）。 調製例１２ （±）−１０,１１−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンゾ［a,d］シクロ ヘプテン−１０−酢酸エチルのエナンチオマーのＨＰＬＣ分離 a) （Ｒ）−（＋）−１０,１１−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンゾ ［a,d］シクロヘプテン−１０−酢酸エチルおよび（Ｓ）−（−）−１０,１１− ジヒドロ−３−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンゾ［a,d］シクロヘプテン−１０−酢 酸エチル 下記条件を用いて（±）−１０,１１−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−５Ｈ−ジ ベンゾ［a,d］シクロヘプテン−１０−酢酸エチルをエナンチオマーに分割した ：Daicel Chiralcel OJ（登録商標）カラム（２１.２ ｘ ２５０ｍｍ）、移動 相へキサン中２０％エタノール、流速１５ｍｌ／分、２５４ｎｍにおけるｕｖ検 出、注入量１４０ｍｇ。（Ｓ）−（−）−１０,１１−ジヒドロ−３−ヒドロキ シ−５Ｈ−ジベンゾ［a,d］シクロヘプテン−１０−酢酸エチルのｔ_R＝１０.４ 分、（Ｒ）−（＋）−１０,１１−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンゾ ［a,d］シクロヘプテン−１０−酢酸エチルのｔ_R＝１３.１分。実施例１ （±）−７−［［［（２−ベンゾイミダゾリル）メチル］アミノ］カルボニル］ −４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾ ジアゼピン−２−酢酸の調製 a) （±）−７−［［［（２−ベンゾイミダゾリル）メチル］アミノ］カルボニ ル］−４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベ ンゾジアゼピン−２−酢酸メチル （±）−７−カルボキシ−４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒ ドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル（０.５７ｇ,１.８２ｍ ｍｏｌ）および塩化チオニル（１５ｍｌ）の混合物を１時間還流させた。得られ たオレンジ色溶液を濃縮乾固させて黄橙色泡状物質を得た。これをＣＨ₂Ｃｌ₂（ １０ｍｌ）に溶解し、アルゴン雰囲気下０℃においてＣＨ₂Ｃｌ₂（１５ｍｌ）中 の２−（アミノメチル）ベンゾイミダゾール二塩酸塩（１.２ｇ,５.４６ｍｍｏ ｌ）、ピリジン（０.７２ｍｌ,９.１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０.５ ５ｇ,５.４６ｍｍｏｌ）を含有する溶液に滴下した。ついで、反応混合物をアル ゴン雰囲気下、室温で撹拌した。２５.５時間後、ＣＨ₂Ｃｌ₂（２００ｍｌ）お よび５％ＮａＨＣＯ₃（５０ｍｌ）を反応混合物に添加して明黄色沈殿を生じさ せ、これを濾別し、風乾して標記化合物を得た（０.１１ｇ,１４％）。濾液を分 離させ、オレンジ色の層を５％ＮａＨＣＯ₃（５０ｍｌ）,ついでＨ₂Ｏ（５０ｍ ｌ）で洗浄し、その後ロータバップで濃縮した。ＣＨ₂Ｃｌ₂で粉砕後、風乾し、 黄色みを帯びた固体を集めてさらなる標記化合物を得た（０.３５ｇ,４５％）。 b) （±）−７−［［［（２−ベンゾイミダゾリル）メチル］アミノ］カルボニ ル］−４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベ ンゾジアゼピン−２−酢酸 ＴＨＦ（４ｍｌ）およびＨ₂Ｏ（５ｍｌ）中の（±）−７−［［［（２−ベン ゾイミダゾリル）メチル］アミノ］カルボニル］−４−メチル−３−オキソ−２ ,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル（ ０.１１ｇ,０.２６ｍｍｏｌ）の混合物に、室温において１.０Ｎ ＬｉＯＨ （０.５７ｍｌ,０.５７ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた明黄褐色溶液を２１.５ 時間撹拌し、ついで、ロータバップで濃縮した。得られた残渣を凍結乾燥して粗 生成物を黄色みを帯びた粉末として得た（０.１１ｇ,１００％）。調製用ＨＰＬ Ｃ（ＰＲＰ−１（登録商標）カラム、ステップグラジェント、１０−２０％ＣＨ₃ ＣＮ／Ｈ₂Ｏ−０.１％ＴＦＡ）により標記化合物を得た。 実施例２ （±）−７−［［［（２−べンゾイミダゾリル）メチル］アミノ］カルボニル］ −３−オキソ−４−（２−フェニルエチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１ Ｈ−１,４−べンゾジアゼピン−２−酢酸の調製 a) （±）−７−［［［（２−ベンゾイミダゾリル）メチル］アミノ］カルボニ ル］−３−オキソ−４−（２−フェニルエチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ −１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル 無水ＤＭＦ（５ｍｌ）中の（±）−７−カルボキシ−３−オキソ−４−（２− フェニルエチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピ ン−２−酢酸メチル（３８２.４ｍｇ,１.０ｍｍｏｌ）、２−（アミノメチル） ベンゾイミダゾール二塩酸塩（２６４ｍｇ,１.２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ・Ｈ₂Ｏ （１６２ｍｇ,１.２ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０.７０ｍ ｌ,４.０ｍｍｏｌ）の撹拌されている溶液に、室温においてＥＤＣ（２３０ｍｇ ,１.２ｍｍｏｌ）を添加した。１９時間後、反応物をロータバップ（高真空）で 濃縮し、残渣をＨ₂Ｏ（５ｍｌ）およびＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）間に分配させた 。層分離させ、有機層をＨ₂Ｏ（５ｍｌ）で洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ₄）させ、 濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ₃で負荷；グ ラジェント：１：１ＥｔＯＡｃ／ＣＨＣｌ₃中５％ＭｅＯＨ（３００ｍｌ）、つ いで、１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（４００ｍｌ）、ついで、１０％ＭｅＯＨ／ ＣＨＣｌ₃）に供して標記化合物をわずかに灰色がかった白色の固体として得た （４１４.９ｍｇ,８１％）。 b) （±）−７−［［［（２−ベンゾイミダゾリル）メチル］アミノ］カルボニ ル］−３−オキソ−４−（２−フェニルエチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ −１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸 （±）−７−［［［（２−ベンゾイミダゾリル）メチル］アミノ］カルボニル ］−３−オキソ−４−（２−フェニルエチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ− １Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル（４１３.１ｍｇ,０.８１ｍｍ ｏｌ）、１.０Ｎ ＬｉＯＨ（０.９７ｍｌ,０.９７ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（４ｍｌ ）およびＨ₂Ｏ（３ｍｌ）からなる混合物を４０〜４５℃で２０分撹拌し、得ら れた溶液を室温で１７時間撹拌した。ＴＦＡ（０.１９ｍｌ,２.４ｍｍｏｌ）で 酸性にし、濃縮してわずかに灰色がかった白色の固体を得た。ＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏ からの再結晶化により標記化合物を無色粉末として得た（３４３.２ｍｇ,６９％ ）。 実施例３ （±）−４−イソプロピル−７−［［［（２−ベンゾイミダゾリル）メチル］ア ミノ］カルボニル］−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４− ベンゾジアゼピン−２−酢酸の調製 a) （±）−４−イソプロピル−７−［［［（２−ベンゾイミダゾリル）メチル ］アミノ］カルボニル］−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１, ４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル 無水ＤＭＦ（５ｍｌ）中の（±）−７−カルボキシ−４−イソプロピル−３− オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢 酸メチル（２４０.３ｍｇ,０.７５ｍｍｏｌ）、２−（アミノメチル）ベンゾイ ミダゾール２塩酸塩（１９８ｍｇ,０.9０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ・Ｈ₂Ｏ（１２２ ｍｇ,０.９０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０.５２ｍｌ,３. ０ｍｍｏｌ）の撹拌されている溶液に、室温においてＥＤＣ（１７３ｍｇ,０.９ ０ｍｍｏｌ）を添加した。２０時間後、反応物をロータバップ（高真空）で濃縮 し、残渣をＨ₂Ｏ（５ｍｌ）で希釈してゴム状沈殿を得た。ＥｔＯＡｃ（３ｍｌ ）を添加し、混合物を激しく撹拌した。沈殿はゴム状のままであったが、溶媒中 に固まりとなって懸濁する形態に変化した。溶媒をピペットで抜き取り、残渣を ＭｅＯＨ（３ｍｌ）およびＥｔＯＡｃ（６ｍｌ）中に懸濁させた。混合物を室温 で数分間激しく撹拌し、ついで、氷冷し、濾過した。フィルターパッドをＥｔＯ Ａｃで洗浄し、高真空乾燥して標記化合物（２７５.１ｍｇ,８２％）をわずかに 灰色がかった白色の粉末として得た（２７５.１ｍｇ,８２％）。 b) （±）−４−イソプロピル−７−［［［（２−ベンゾイミダゾリル）メチル ］アミノ］カルボニル］−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１, ４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸 （±）−４−イソプロピル−７−［［［（２−ベンゾイミダゾリル）メチル］ アミノ］カルボニル］−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４ −ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル（２７５.１ｍｇ,０.６１ｍｍｏｌ）、１. ０Ｎ ＬｉＯＨ（０.７３ｍｌ,０.７３ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（３ｍｌ）およびＨ₂ Ｏ（２.３ｍｌ）からなる混合物を３５℃で４５分撹拌し、得られた溶液を室温 で撹拌した。１７.５時間後、溶液を濾過し、濾液を１.０Ｎ ＨＣＩ（０.７３ｍ ｌ）で中和した。生成物が沈殿しなかったので、溶液をＴＦＡ（０.２ｍｌ）で 酸性にし、濃縮した。得られた固体をＨ₂Ｏで粉砕してほとんど無色の固体を得 て、これを暖めながら１：１ＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏに溶解した。溶液を室温まで冷却 し、数倍の体積のＨ₂Ｏ／０.１％ＴＦＡで希釈した。ＯＤＳクロマトグラフィー （２０％ＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏ−０.１％ＴＦＡ）に供し、濃縮し、ついで、凍結乾 燥して標記化合物を無色粉末として得た（２９３.４ｍｇ,８０％）。 実施例４ （２Ｓ）−７−［［［（２−ベンゾイミダゾリル）メチル］アミノ］カルボニル ］−４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベン ゾジアゼピン−２−酢酸の調製 a) （２Ｓ）−７−［［［（２−ベンゾイミダゾリル）メチル］アミノ］カルボ ニル］−４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４− ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル 無水ＤＭＦ（２５ｍｌ）中の（２Ｓ）−７−カルボキシ−４−メチル−３−オ キソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸 メチル（２.１１ｇ,５.０２ｍｍｏｌ）、２−（アミノメチル）ベンゾイミダゾ ール２塩酸塩（１.１５ｇ,６.０２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ・Ｈ₂Ｏ（８１１ｍｇ, ６.０２ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１.７６ｍｌ,１０ｍｍ ｏｌ）の撹拌されている溶液に、室温においてＥＤＣ（１.１５ｇ,６.０２ｍｍ ｏｌ）を添加した。２１時間後、反応物をロータバップ（高真空）で濃縮し、残 渣をＣＨ₂Ｃｌ₂（２４０ｍｌ）中に取り、Ｈ₂Ｏで洗浄した。有機層を乾燥（Ｎ ａ₂ＳＯ₄）させ、キシレンに溶解し、濃縮して残存ＤＭＦを除去した。粗生成物 をシリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ₃）に供して標記化合物 を得た（１.１ｇ,５２％）。 b) （２Ｓ）−７−［［［（２−ベンゾイミダゾリル）メチル］アミノ］カルボ ニル］−４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４− ベンゾジアゼピン−２−酢酸 （２Ｓ）−７−［［［（２−ベンゾイミダゾリル）メチル］アミノ］カルボニ ル］−４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベ ンゾジアゼピン−２−酢酸メチル（１.０ｇ,２.３８ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（１ ０ｍｌ）およびＨ₂Ｏ（５ｍｌ）からなる冷溶液に１Ｎ ＮａＯＨ（４.７５ｍｌ ,４.７５ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で１８時間撹拌し、ついで、濃縮し た。ＯＤＳクロマトグラフィー（ＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏ−０.１％ＴＦＡ）により標 記化合物（０.９１ｇ,９４％）を得た。 実施例５ （±）−８−［［［（２−ベンゾイミダゾリル）メチル］アミノ］カルボニル］ −２−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾア ゼピン−４−酢酸の調製 a) （±）−８−[［［（２−ベンゾイミダゾリル）メチル］アミノ］カルボニ ル]−２−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾ アゼピン−４−酢酸メチル アルゴン雰囲気下、室温において撹拌されている（±）−８−カルボキシ−２ −メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピ ン−４−酢酸メチル（０.３０ｇ,１ｍｍｏｌ）、２−アミノメチルベンゾイミダ ゾール二塩酸塩（０.２７ｇ,１.２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ・Ｈ₂Ｏ（０.１７ｇ,１ .２ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０.５３ｇ,４ｍｍｏｌ）、およ びＤＭＦ（５ｍｌ）からなる溶液に、ＥＤＣ（０.２４ｇ,１.２ｍｍｏｌ）を添 加した。得られた混合物を１８時間撹拌し、ついで、濃縮乾固させ、残渣をＥｔ ＯＡｃおよびＨ₂Ｏ間に分配させた。有機相をＨ₂Ｏで２回、ついでブラインで１ 回洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）させ、濃縮した。残渣を沸騰ＥｔＯＡｃから再結 晶させて標記化合物を無色固体として得た（０.１６ｇ,３７％）。 b) （±）−８−[［［（２−ベンゾイミダゾリル）メチル］アミノ］カルボニ ル]−２−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾ アゼピン−４−酢酸 （±）−８−［［［（２−ベンゾイミダゾリル）メチル］アミノ］カルボニル ］−２−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾ アゼピン−４−酢酸メチル（０.１０ｇ,０.２４ｍｍｏｌ）、ＬｉＯＨ・Ｈ₂Ｏ（ ０.０１３ｇ,０.３１ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（２ｍｌ）およびＨ₂Ｏ（２ｍｌ）から なる溶液を室温で１８時間撹拌し、ついで、濃縮乾固させた。残渣をＨ₂Ｏに溶 解し、３Ｎ ＨＣｌを用いて溶液のｐＨを４〜５とした。得られた沈殿を濾過に より集め、乾燥させた。沸騰イソプロパノールからの再結晶により標記化合物を 無色固体として得た（０.０３５ｇ,36％）。 実施例６ （±）−８−［［［Ｎ−（２−ベンゾイミダゾリル）メチル−Ｎ−メチル］アミ ノ］カルボニル］−２−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１ Ｈ−２−ベンゾアゼピン−４−酢酸の調製 a) （±）−８−［［［Ｎ−（２−ベンゾイミダゾリル）メチル−Ｎ−メチル］ アミノ］カルボニル］−２−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ − １Ｈ−２−ベンゾアゼピン−４−酢酸メチル 実施例５（ａ）の手順に従って、（±）−８−カルボキシ−２−メチル−３− オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−４−酢酸メ チルを２−（メチルアミノ）メチルベンゾイミダゾールとカップリングさせた。 シリカゲルクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂）により標記化合物 を無色泡状物質として得た（６７％）。 b) （±）−８−［［［Ｎ−（２−ベンゾイミダゾリル）メチル−Ｎ−メチル］ アミノ］カルボニル］−２−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ −１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−４−酢酸 実施例５（ｂ）の手順に従って、（±）−８−［［［Ｎ−（２−ベンゾイミダ ゾリル）メチル−Ｎ−メチル］アミノ］カルボニル］−２−メチル−３−オキソ −２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−４−酢酸メチルを ケン化した。ＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出し、乾燥させて標記化合物を無色固体として得た （５２％）。 実施例７ （±）−７−［［［Ｎ−（２−ベンゾイミダゾリル）メチル−Ｎ−メチル］アミ ノ］カルボニル］−３−オキソ−４−（２−フェニルエチル）−２,３,４,５− テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸の調製 a) （±）−７−［［［Ｎ−（２−ベンゾイミダゾリル）メチル−Ｎ−メチル］ アミノ］カルボニル］−３−オキソ−４−（２−フェニルエチル）−２,３,４, ５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル 実施例５（ａ）の手順に従って、（±）−７−カルボキシ−３−オキソ−４− （２−フェニルエチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジ アゼピン酢酸メチルおよび２−(メチルアミノ)メチルベンゾイミダゾールをカッ プリングさせた。シリカゲルクロマトグラフィー（１％〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂ Ｃｌ₂）により標記化合物を無色固体として得た（５７％）。 b) （±）−７−［［［Ｎ−（２−ベンゾイミダゾリル）メチル−Ｎ−メチル］ アミノ］カルボニル］−３−オキソ−４−（２−フェニルエチル）−２,３,４, ５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸 実施例５（ｂ）の手順に従って（±）−７−［［［Ｎ−（２−ベンゾイミダゾ リル）メチル−Ｎ−メチル］アミノ］カルボニル］−３−オキソ−４−（２−フ ェニルエチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン −２−酢酸メチルをケン化した。沸騰イソプロパノールからの再結晶化により標 記化合物を無色固体として得た（５７％）。 実施例８ （±）−７−［［［Ｎ−（２−ベンゾイミダゾリル）メチル−Ｎ−メチル］アミ ノ］カルボニル］−４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１ Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸の調製 a) ２−（メチルアミノメチル）ベンゾイミダゾール二塩酸塩 メチルアミン（５.０ｇ,０.１６ｍｏｌ）を、０℃においてＥｔ₂Ｏ（１００ｍ ｌ）およびＥｔＯＨ（５ｍｌ）の溶液に溶解し、２−クロロメチルベンゾイミダ ゾール（１３.４ｇ,０.０８ｍｏｌ）を少しずつ添加した。反応混合物を室温で ３時間撹拌し、ついで、室温で一晩放置した。さらにＥｔ₂０（２００ｍｌ）を 添加し、反応物をアイスバスで３時間冷却し、ついで、沈殿を濾別した。濾液を ＨＣｌで飽和させ、濾過し、濾液を濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ ステップグラジェント、１０〜２５％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂）により標記化合物 を得た（２.５ｇ,１３％）。 b) （±）−７−［［［Ｎ−（２−ベンゾイミダゾリル）メチル−Ｎ−メチル］ アミノ］カルボニル］−４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ −１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル ２−（アミノメチル）ベンゾイミダゾール二塩酸塩のかわりに２−（メチルア ミノメチル）ベンゾイミダゾール二塩酸塩（１.２ｇ,５.１３ｍｍｏｌ）を用い ること以外は実施例１（ａ）の手順に従って粗標記化合物を調製した。シリカゲ ルクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂）により標記化合物をわず かに灰色がかった白色の固体として得た（０.２９ｇ,３９％）。 c) （±）−７−［［［Ｎ−（２−ベンゾイミダゾリル）メチル−Ｎ−メチル］ アミノ］カルボニル］−４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ −１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸 実施例１（ｂ）の手順に従って、実施例８（ｂ）の化合物をケン化し、精製し て標記化合物を得た（０.２１ｇ,８０％）。 実施例９ （２Ｓ）−７−［［［Ｎ−（２−ベンゾイミダゾリル）メチル−Ｎ−メチル］ア ミノ］カルボニル］−４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ− １Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸の調製 a) （２Ｓ）−７−［［［Ｎ−（２−ベンゾイミダゾリル）メチル−Ｎ−メチル ］アミノ］カルボニル］−４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒド ロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル アルゴン雰囲気下、室温において、ＤＭＦ（８ｍｌ）中の２−（メチルアミノ メチル）ベンゾイミダゾールビス（トリフルオロ酢酸）（１.８ｍｍｏｌ）、（ ２Ｓ）−７−カルボキシ−４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒド ロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル（０.４４ｇ,１.５０ｍｍ ｏｌ）、ＥＤＣ（０.３４ｇ,１.８ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ・Ｈ₂Ｏ（０.２４ ｇ,１.８ｍｍｏｌ）の撹拌されている混合物に、ジイソプロピルエチルアミン（ ０.２９ｇ,２.２５ｍｍｏｌ）を一度に添加した。２４時間後、溶液を氷水（９ ０ｇ）および５％ＮａＨＣＯ₃（１０ｍｌ）中に注いだ。生じた沈殿を濾別し、 風乾した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂ ）により標記化合物を得た（７９％）。 b) （２Ｓ）−７−［［［Ｎ−（２−ベンゾイミダゾリル）メチル−Ｎ−メチル ］アミノ］カルボニル］−４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒド ロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸 実施例１（ｂ）の手順に従って、実施例９（ａ）の化合物をケン化し、精製し て標記化合物を得た（０.１１ｇ,９１％）。 実施例１０ （±）−４−メチル−７−［［［Ｎ−（２−（１−メチル）ベンゾイミダゾリル ）メチル−Ｎ−メチル］アミノ］カルボニル］−３−オキソ−２,３,４,５−テ トラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸の調製 a) ２−［［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル］アミノメチ ル］ベンゾイミダゾール ジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１.１２ｇ,５.１３ｍｍｏｌ）を、０℃におい て２−（メチルアミノメチル）ベンゾイミダゾールニ塩酸（１.０ｇ,４.２７ｍ ｍｏｌ）、ジオキサン（２５ｍｌ）、Ｈ₂Ｏ（２５ｍｌ）および１Ｎ ＮａＯＨ （１２.８ｍｌ，１２.８ｍｍｏｌ）を含有する混合物に滴下した。２時間後、反 応物を室温まで暖め、２１時間撹拌した。溶媒をロータバップで蒸発させ、１Ｍ ＮａＨＳＯ₄を用いてｐＨを５に合わせた。混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂（２ｘ８０ｍ ｌ）で抽出し、一緒にした有機層をブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させた （ＭｇＳＯ₄）。濃縮して標記化合物を得た（０.７ｇ,６４％）。 b) １−メチル−２−［［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル ］アミノメチル］ベンゾイミダゾール ２−［［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル］アミノメチル ］ベンゾイミダゾール（０.５１ｇ,１.９５ｍｍｏｌ）、Ｎａ（０.１２ｇ,５.０ ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（５ｍｌ）およびＴＨＦ（２０ｍｌ）からなる混合物をアル ゴン雰囲気下、室温において５分間撹拌し、ついで、ヨウ化メチル（０.８３ｇ, ５.８６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１７０分撹拌、ついで、ロ ータバップで濃縮した。残渣をＣＨ₂Ｃｌ₂（１００ｍｌ）で希釈し、混合物をＨ₂ Ｏ（３０ｍｌ）、５％ＮａＨＣＯ₃（３０ｍｌ）、ついでブライン（３０ｍｌ） で順次洗浄した。乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）させ、濃縮して標記化合物を得た（０.５ １ｇ,９４％）。 c) １−メチル−２−（メチルアミノメチル）ベンゾイミダゾールビス（トリフ ルオロ酢酸） ２５％ＴＦＡ／ＣＨ₂Ｃｌ₂（２０ｍｌ）中の１−メチル−２−［［Ｎ−（ｔｅ ｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル］アミノメチル］ベンゾイミダゾール （０.５１ｇ,１.８５ｍｍｏｌ）の混合物をアルゴン雰囲気下室温において２０ 分撹拌した。溶媒をロータバップで除去し、残渣をＥｔ₂Ｏ／ＣＨ₂Ｃｌ₂から再 結晶させて標記化合物を得た（０.６９ｇ,９２％）。 d) （±）−４−メチル−７−［［［Ｎ−（２−（１−メチル）ベンゾイミダゾ リル）メチル−Ｎ−メチル］アミノ］カルボニル］−３−オキソ−２,３,４,５ −テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル ２,６−ジアミノピリジンのかわりに１−メチル−２−（メチルアミノメチル ）ベンゾイミダゾールビス（トリフルオロ酢酸）用いること以外は実施例９（ａ ）の手順に従って標記化合物を調製した（０.５３ｇ,７７％）。 e) （±）−４−メチル−７−［［［Ｎ−（２−（１−メチル）ベンゾイミダゾ リル）メチル−Ｎ−メチル］アミノ］カルボニル］−３−オキソ−２,３,４,５ −テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸 実施例１（ｂ）の手順に従って、実施例１０（ｄ）の化合物をケン化し、精製 して標記化合物を得た（０.１３ｇ,６０％）。 実施例１１ （±）−７−［［［２−（ベンゾイミダゾリル）メチル］メチルアミノ］カルボ ニル］−４−（２−メトキシエチル）−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒド ロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸の調製 a) （±）−７−［［［２−（ベンゾイミダゾリル）メチル］メチルアミノ］カ ルボニル］−４−（２−メトキシエチル）−３−オキソ−２,３,４,５−テトラ ヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル 室温において、無水ＤＭＦ（３ｍｌ）中の（±）−７−カルボキシ−４−（２ −メトキシエチル）−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１−１,４−ベ ンゾジアゼピン−２−酢酸（２０２ｍｇ,０.６ｍｍｏｌ）、２−（メチ ルアミノメチル）ベンゾイミダゾール二塩酸（０.７２ｍｍｏｌ）,ＨＯＢｔ・Ｈ₂ Ｏ（９７ｍｇ,０.７２ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０.４２ ｍｌ,２.４ｍｍｏｌ）の溶液にＥＤＣ（１３８ｍｇ,０.７２ｍｍｏｌ）を添加し た。反応物を室温で２２.５時間撹拌し、ついで、ロータバップで濃縮した。残 渣をキシレンから再濃縮し（ＤＭＦを除去するため）、ついで、Ｈ₂Ｏ（２ｍｌ ）とともに蒸留した。ＣＨＣｌ₃抽出、乾燥（ＭｇＳＯ₄）、濃縮、ついで、シリ カゲルクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ₃）を行って標記化合物を わずかに灰色がかった白色の固体として得た(２６５.７ｍｇ,９２％)。 b) （±）−７−［［［２−（ベンゾイミダゾリル）メチル］メチルアミノ］カ ルボニル］−４−（２−メトキシエチル）−３−オキソ−２,３,４,５−テトラ ヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸 室温において、ＴＨＦ（２.８ｍｌ）およびＨ₂Ｏ（２．１ｍｌ）中の（±）− ７−［［［２−（ベンゾイミダゾリル）メチル］メチルアミノ］カルボニル］− ４−（２−メトキシエチル）−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ −１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル（２６５.７ｍｇ,０.５５ｍｍｏｌ ）の溶液に、１.０Ｎ ＬｉＯＨ（０.６６ｍｌ,０.６６ｍｍｏｌ）を添加した。 明黄色溶液を室温で１７時間撹拌し、ついで、ロータバップで濃縮乾固させた。 残渣をＨ₂Ｏ（２ｍｌ）に溶解し、溶液を１.０Ｎ ＨＣｌ（０.６6ｍｌ）で中和 し、吸引濾過により固体沈殿を集め、Ｈ₂Ｏ／ＣＨ₃ＣＮから再結晶させて標記化 合物（１４７.０ｍｇ,５５％）を得た。 実施例１２ （±）−７−［［［２−（４−アザベンゾイミダゾリル）メチル］メチルアミノ ］カルボニル］−４−（２−メトキシエチル）−３−オキソ−２,３,４,５−テ トラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸の調製 a) （±）−７−［［［２−（４−アザベンゾイミダゾリル）メチル］メチルア ミノ］カルボニル］−４−（２−メトキシエチル）−３−オキソ−２,３,４,５ −テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル 室温において、無水ＤＭＦ（２.５ｍｌ）中の（±）−７−カルボキシ−４− （２−メトキシエチル）−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１, ４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル（１６８.２ｍｇ,０.５０ｍｍｏｌ）,４ −アザ−２−（メチルアミノメチル）ベンゾイミダゾール（０.６２ｍｍｌ）、 ＨＯＢｔ・Ｈ₂Ｏ（８１ｍｇ,０.６０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルア ミン（０.１７ｍｌ,１.０ｍｍｏｌ）の溶液にＥＤＣ(１１５ｍｇ,０.６０ｍｍｌ ）を添加した。反応物を室温で２０時間撹拌し、ついで、ロータバップで濃縮し 、残渣をＨ₂Ｏ（２ｍｌ）で希釈した。ＣＨＣｌ₃抽出（３ｘ５ｍｌ）、乾燥（Ｍ ｇＳＯ₄）、濃縮、ついで、キシレンから再結晶を行って（ＤＭＦを除去するた めに）明黄色油状物質を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ ／ＣＨＣｌ₃）により標記化合物（２２５.４ｍｇ,９４％）を無色泡状物質とし て得た。 b) （±）−７−［［［２−（４−アザベンゾイミダゾリル）メチル］メチルア ミノ］カルボニル］−４−（２−メトキシエチル）−３−オキソ−２,３,４,５ −テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸 室温において、ＴＨＦ（２.４ｍｌ）およびＨ₂Ｏ（１.８ｍｌ）中の（±）− ７−［［［２−（４−アザベンゾイミダゾリル）メチル］メチルアミノ］カルボ ニル］−４−（２−メトキシエチル）−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒド ロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル（２２５.４ｍｇ,０.４７ ｍｍｏｌ）の溶液に、１.０Ｎ ＬｉＯＨ（０．５６ｍｌ,０.５６ｍｍｏｌ）を 添加した。溶液を室温で１６．５時間撹拌し、ついで、ＴＦＡ（０.１１ｍｌ） で酸性にし、ロータバップで濃縮乾固させた。ＯＤＳクロマトグラフィー（ステ ップグラジェント：１２％ＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏ−０.１％ＴＦＡ、ついで、２０％ ＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏ−０.１％ＴＦＡ）を行い、小体積まで濃縮し、凍結乾燥して 標記化合物を明黄色粉末として得た（１６７.２ｍｇ,５５％）。 実施例１３ （±）−７−［［［２−（ベンゾイミダゾリル）メチル］アミノ」メチル］− ４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジ アゼピン−２−酢酸の調製 a) （±）−７−［［［２−（ベンゾイミダゾリル）メチル］アミノ」メチル］ −４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾ ジアゼピン−２−酢酸メチル （±）−７−ホルミル−４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒド ロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル（１８０ｍｇ,０.６５ｍ ｍｏｌ）を無水メタノールに溶解し、ついで、酢酸ナトリウム（１６０ｍｇ,１. ９５ｍｍｏｌ）、２−（アミノメチル）ベンゾイミダゾールニ塩酸（１４３ｍｇ ,０.６５ｍｍｏｌ）および４オングストロームの分子ふるいを添加した。３０分 後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（４５ｍｇ,０.７１ｍｍｏｌ）を２回にわけ て３０分かけて添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、ついで、メタノール を減圧除去した。残渣をＣＨ₂Ｃｌ₂で希釈し、溶液を飽和ＮａＨＣＯ₃で洗浄し た。乾燥（ＭｇＳＯ₄）、濃縮、ついで、シリカゲルクロマトグラフィー（９０ ％ＣＨ₂Ｃｌ₂／９％メタノール／１％ＮＥｔ₃）を行って標記化合物を得た（１ ３３ｍｇ,４９％）。 b) （±）−７−［［［２−（ベンゾイミダゾリル）メチル］アミノ」メチル］ −４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾ ジアゼピン−２−酢酸 室温において、ジオキサン（３ｍｌ）およびＨ₂Ｏ（１ｍｌ）中の（±）−７ −［［［２−（ベンゾイミダゾリル）メチル］アミノ」メチル］−４−メチル− ３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２ −酢酸メチル(１３３ｍｇ,０.３１ｍｍｏｌ)の溶液にＬｉＯＨ（１４.６ｍｇ,０ .３４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、ついで、有機溶 媒を減圧除去した。水性残渣を１Ｍ ＨＣｌ溶液（０.３８ｍｌ）で酸性にして 固体を得て、ＯＤＳクロマトグラフィー(１０％アセトニトリル／Ｈ₂Ｏ−０.１ ％ＴＦＡ)により精製して標記化合物を得た（６５ｍｇ,５１％）。実施例１４ （±）−７−［［［（2−ベンゾイミダゾリル）メチル］メチルアミノ］カルボ ニル］−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼ ピン−２−酢酸の調製 a) （±）−７−［［［（２−ベンゾイミダゾリル）メチル］メチルアミノ］カ ルボニル］−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジ アゼピン−２−酢酸メチル （±）−７−カルボキシ−４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒ ドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチルのかわりに７−カルボ キシ−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピ ン−２−酢酸メチルを用いること以外は実施例８（ｂ）の手順に従って粗標記化 合物を調製した。クロマトグラフィー（シリカゲル,７％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂ ）により標記化合物を得た（３５％）。 b) （±）−７−［［［（２−ベンゾイミダゾリル）メチル］メチルアミノ］カ ルボニル］−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジ アゼピン−２−酢酸 メタノール（７.０ｍｌ）、水（０.７ｍｌ）および１.０Ｍ ＮａＯＨ（０.７ ｍｌ）の混合物中の（±）−７−［［［（２−ベンゾイミダゾリル）メチル］メ チルアミノ］カルボニル］−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ− １,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル（０.０４０ｇ,０.０９ｍｍｏｌ）の 溶液を１６時間室温に保った。トリフルオロ酢酸（０.５ｍｌ）を添加し、溶媒 を除去して粗生成物を得た。半調製用ＨＰＬＣ（ＹＭＣＯＤＳ−ＡＱ,１５：８ ５；アセトニトリル：水,０.１％ＴＦＡ）による精製により標記化合物を得た。 実施例１５ （２Ｓ）−７−［［［Ｎ−ブチル−Ｎ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル ］アミノ］カルボニル］−３−オキソ−４−メチル−２,３,４,５−テトラヒド ロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸の調製 a) Ｎ−ＢＯＣ−２−メチルベンゾイミダゾール 乾ＣＨ₂Ｃｌ₂（１５０ｍｌ）中の２−メチルベンゾイミダゾール（１５ｇ,１ １３.５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１２ｇ,１１９.２ｍｍｏｌ）およびＤ ＭＡＰ（触媒）からなる撹拌されている混合物に（Ｂｏｃ）₂Ｏを添加した。２ ４時間後、混合物を濃縮した。残渣をＨ₂Ｏ中に取り、撹拌し、濾過して白色固 体を得た（２６.３ｇ,１００％）。 b) １−ＢＯＣ−２−ブロモメチルベンゾイミダゾール ＣＣｌ₄（４０ｍｌ）中のＮ−ＢＯＣ−２−メチルベンゾイミダゾール（１３. ４０ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモサクシンイミド（２.３９ｇ,１３.４０ｍｍｏｌ） およびＡＩＢＮ（０.５ｇ,３.０４ｍｍｏｌ）からなる混合物を１２時間還流さ せ、ついで、混合物を冷却し、濾過した。濾液を濃縮し、クロマトグラフィー（ シリカゲル,５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して標記化合物を黄色油状 物質として得た（１２.８８ｇ,７７％）。 c) ２−（１−ブチルアミノ）メチルベンゾイミダゾール 乾ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の１−ＢＯＣ−２−ブロモメチルベンゾイミダゾール (２.００ｇ,６.４ｍｍｏｌ）の撹拌されている溶液にｎ−ブチルアミン（１.２ ｇ,１５.４ｍｍｏｌ）を添加した。室温で一晩撹拌後、混合物を濃縮した。残渣 をＨ₂Ｏ中に取り、ＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ₄で乾燥させ、 濃縮して褐色残渣を得て、これをＣＨ₂Ｃｌ₂（１５ｍｌ）に溶解し、ＴＦＡ（５ ｍｌ）で処理した。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、ついで、濃縮した。残 渣をＨ₂Ｏ中に取り、２.５Ｎ ＮａＨで溶液を中和した。ＣＨ₂Ｃｌ₂抽出、乾燥( ＭｇＳＯ₄)、濃縮、ついで、シリカゲルクロマトグラフィー（２％ＭｅＯＨ／Ｃ Ｈ₂Ｃｌ₂）により標記化合物を黄色油状物質として得た(０.９１ｇ,７０％)。 d) （Ｓ）−７−［［［Ｎ−（２−ベンゾイミダゾリル）メチル−Ｎ−（ｎ−ブ チル）］アミノ］カルボニル］−４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テト ラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル 乾ＭｅＣＮ（５ｍｌ）中の２−（１−ブチルアミノ）メチルベンゾイミダゾー ル（０.１４ｇ,０.６６７１ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−７−カルボキシ−４−メチル − ３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２ −酢酸メチル（０.１５ｇ,０.５１３２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ・Ｈ₂Ｏ（０.０８ ３ｇ,０.６５１８ｍｍｏｌ）および（ｉ−Ｐｒ）₂ＮＥｔ(０.１３３ｇ,１.０２ ６３ｍｍｏｌ）からなる撹拌されている混合物にＥＤＣ(０.１８３ｇ,０.６１５ ８ｍｍｏｌ)を添加した。室温で一晩撹拌後、混合物を濃縮した。残渣をＨ₂Ｏ中 に取り、ＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。一緒にした有機層を飽和ＮａＨＣＯ₃、ついで 、ブラインで洗浄し、その後乾燥（ＭｇＳＯ₄）させ、濃縮して標記化合物を黄 色泡状物質として得た（０.２３２ｇ,９５％）。 e) （Ｓ）−７−［［［Ｎ−（２−ベンゾイミダゾリル）メチル−Ｎ−（ｎ−ブ チル）］アミノ］カルボニル］−４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テト ラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸 実施例５（ｂ）の手順に従って、（Ｓ）−７−［［［Ｎ−（２−ベンゾイミダ ゾリル）メチル−Ｎ−（ｎ−ブチル）］アミノ］カルボニル］−４−メチル−３ −オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２− 酢酸メチルをケン化してわずかに灰色がかった白色の固体を得た。熱ＥｔＯＨ中 に粉砕することにより標記化合物を白色固体として得た（０.１５ｇ,６０％）。 実施例１６ （Ｓ）−７−［［［Ｎ−（２−ベンゾイミダゾリル）メチル−Ｎ−（２−フェニ ルエチル）アミノ］カルボニル］−４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テ トラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸の調製 a) ２−（２−フェニルエチルアミノ）メチルベンゾイミダゾール ｎ−ブチルアミンのかわりに２−フェニルエチルアミンを用いること以外は実 施例１５（ｃ）の手順に従って、シリカゲルクロマトグラフィー(５％ＭｅＯＨ ／ＣＨ₂Ｃｌ₂)後に標記化合物を褐色油状物質として得た(０.１００ｇ,３１％) 。 b) （Ｓ）−７−［［［Ｎ−（２−ベンゾイミダゾリル）メチル−Ｎ−（２−フ ェニルエチル）アミノ］カルボニル］−４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５ −テ トラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル ２−（１−ブチルアミノ）メチルベンゾイミダゾールのかわりに２−(２−フ ェニルエチルアミノ)メチルベンゾイミダゾールを用いること以外は実施例１５ （ｄ）の手順に従って、シリカゲルクロマトグラフィー）（２〜５％ＭｅＯＨ／ ＣＨ₂Ｃｌ₂）後に標記化合物をわずかに灰色がかった白色の泡状物質として得た （０.１９５ｇ,９７％）。 c) （Ｓ）−７−［［［Ｎ−（２−ベンゾイミダゾリル）メチル−Ｎ−（２−フ ェニルェチル）アミノ］カルボニル］−４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５ −テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸 実施例５（ｂ）の手順に従って（Ｓ）−７−［［［Ｎ−（２−ベンゾイミダゾ リル）メチル−Ｎ−（２−フェニルエチル）アミノ］カルボニル］−４−メチル −３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン− ２−酢酸メチルをケン化した。ＥｔＯＨからの再結晶により標記化合物をわずか に灰色がかった白色の固体として得た（０.０７０ｇ,４０％）。 実施例１７ （Ｓ）−７−［［［２−（５,６−メチレンジオキシベンゾイミダゾリル）メチ ル］メチルアミノ］カルボニル］−４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テ トラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸の調製 a) ２−［［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ−メチル］アミノメチル］ −５,６−メチレンジオキシベンゾイミダゾール アルゴン雰囲気下においてＣｂｚ−サルコシン（３１０.０ｍｇ,１.３９ｍｍ ｏｌ）を２５０ｍｌの丸底フラスコ中の乾ＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解した。クロ ロギ酸イソブチル（０.２ｍｌ,１.５４ｍｍｏｌ）を添加し、ついで、Ｅｔ₃Ｎ（ ０.２５ｍｌ,１.８０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をアルゴン雰囲気下、室温 で３０分撹拌し、ついで、−１０℃ないし−２０℃に冷却した。乾ＴＨＦ中の１ ,２−ジアミノ−４,５−メチレンジオキシベンゼン（０.２ｇ,１.３１４ｍｍｏ ｌ）の溶液を添加し、反応物を放置して室温まで暖めた。１８時 間後、反応物を減圧濃縮した。白色固体残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、溶液を１. ０Ｎ ＮａＨＣＯ₃で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ₄）させ、濾過し、減圧 濃縮した。残渣を氷酢酸に溶解し、７０℃にセットしたオイルバスで加熱した。 ２４時間後、反応物を減圧濃縮した。残渣をトルエンから濃縮し、ついで、シリ カゲルクロマトグラフィー（１：１ ＣＨ₂Ｃｌ₂／Ｅｔ₂Ｏ）に供した。このよ うにして得られた物質（２成分が同時溶離）を氷酢酸に再溶解し、１００℃に加 熱した。２４時間後、反応物のＴＬＣはまだ２つの生成物を示した。濃縮しクロ マトグラフィー（シリカゲル,１：１ ＣＨＣｌ₃／Ｅｔ₂Ｏ）を行って標記化合 物を得た（１４５ｍｇ,３２.７％）。 b)２−（メチルアミノ）メチル−５,６−メチレンジオキシベンゾイミダゾール ２−［［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ−メチル］アミノメチル］− ５,６−メチレンジオキシベンゾイミダゾール(１４５.０ｍｇ,０.４３ｍｍｏｌ) をＭｅＯＨに溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃを添加した。Ｈ₂雰囲気下（バルーン）、 室温において混合物を激しく撹拌して標記化合物を得た(７０.８ｍｇ,８０.２％ )。 c) （Ｓ）−７−［［［２−（５,６−メチレンジオキシベンゾイミダゾリル） メチル］メチルアミノ］カルボニル］−４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５ −テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル 乾ＤＭＦ中の（２Ｓ）−７−カルボキシ−４−メチル−３−オキソ−２,３,４ ,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸（０.３５ｍｍ ｏｌ）およびＨＯＢｔ・Ｈ₂Ｏ（５７.９ｍｇ,０.４３ｍｍｏｌ）の溶液にＥＤＣ （７６.２ｍｇ,０.４０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で撹拌した。ジイソ プロピルエチルアミン（０.１５０ｍｌ,０.８６ｍｍｏｌ）を添加し、ついで、 乾ＤＭＦ中の２−（メチルアミノ）メチル−５,６−メチレンジオキシベンゾイ ミダゾール（７０.８ｍｇ,０.３５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応物を室温 で２４時間撹拌し、ついで、減圧濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル, ステップグラジェント,ＣＨＣｌ₃,１：１ ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ₃）、ついで再ク ロマトグラフィー(２％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３,１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ₃)を行 って標記化合物を得た（１０２.５ｍｇ,６１.１％）。 ｄ）（Ｓ）−７−［［［２−（５,６−メチレンジオキシベンゾイミダゾリル） メチル］メチルアミノ］カルボニル］−４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５ −テトラヒドロ−ＩＨ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸 （Ｓ）−７−［［［２−（５,６−メチレンジオキシベンゾイミダゾリル）メ チル］メチルアミノ］カルボニル］−４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５− テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル（１０２.５ｍ ｇ,０.２１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ中に溶解し、１.０Ｎ ＮａＯＨ（０.５ｍｌ,０ .５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で４８時間撹拌し、ついで、１.０ＮＨ Ｃｌで中和した。減圧濃縮により残渣を得て、これを水で希釈し、一晩室温に放 置した。生じた沈殿を高真空濾過により集めて標記化合物を得た（２９.０ｍｇ, ３０％）。 実施例１８ （Ｓ）−７−［［［２−（４−アザベンゾイミダゾリル）メチル］メチルアミノ ］カルボニル］−４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ −１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸の調製 ａ）２−［［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ−メチル］アミノメチル］ −４−アザベンゾイミダゾール 乾ＴＨＦ中のＣｂｚ−サルコシン（５ｇ,２２.４ｍｍｏｌ）およびＥｔ₃Ｎ（ ４ｍｌ,２８.７８６ｍｍｏｌ）の溶液をアイスバスで０℃まで冷却し、クロロギ 酸イソブチル（３.０ｍｌ,２３.１３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１ ５分撹拌し、ついで、−２５℃において乾ＴＨＦ中の２,３−ジアミノピリジン （２.５ｇ,２２.７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応物を−２０℃で３０分撹 拌し、ついで、放置して室温まで暖めた。２４時問後、反応物を減圧濃縮した。 残渣をＥｔＯＡｃ中に取り、１.０Ｎ ＮａＨＣＯ₃で洗浄した。有機層を乾燥（ ＭｇＳＯ₄）させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣を氷酢酸（２００ｍｌ）に溶解 し、１０９℃にセットしたオイルバスで加熱した。２０時間後、反応物を減圧濃 縮し、残渣をトルエンから再濃縮した。クロマトグラフィー(シリカゲル,ステッ プグラジエント,ＣＨＣｌ₃,３％ ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ₃,５％ ＭｅＯＨ／ＣＨＣ ｌ₃)により標記化合物を得て（２.２ｇ,３３％）、これをＥｔ₂Ｏから再結晶さ せた。 ｂ）２−（メチルアミノ）メチル−４−アザベンゾイミダゾール ２−［［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ−メチル］アミノメチル］− ４−アザベンゾイミダゾール（５５１.３ｍｇ,１.８６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨに 溶解し、１０％ Ｐｄ／Ｃを添加した。Ｈ₂雰囲気下（バルーン）、室温において 混合物を激しく混合した。４時間後、反応物をセライト（登録商標）で濾過し、 濾液を減圧濃縮して標記化合物を得た（４２０.１ｍｇ,定量的）。 ｃ）（Ｓ）−７−［［［２−（４−アザベンゾイミダゾリル）メチル］メチルア ミノ］カルボニル］−４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ− １Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル 室温において、乾ＤＭＦ中の（Ｓ）−７−カルボキシ−４−メチル−３−オキ ソ−２,３,４,５−テトラヒドロフ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸 メチル（５０４.６ｍｇ,１.５４ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０. ３０ｍｌ,１.７８ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ・Ｈ₂Ｏ（２２８.２ｍｇ,１.６９ｍ ｍｏｌ）の溶液にＥＤＣ（３０９.１ｍｇ,１.６１ｍｍｏｌ）て添加した。１０ 分後、ジイソプロピルエチルアミン（０.６００ｍｌ）で中和した２−（メチル アミノ）メチル−４−アザベンゾイミダゾール（３.０８ｍｍｏｌ）を添加し、 反応物を室温で撹拌した。２０時間後、溶媒を減圧蒸発させ、残渣をトルエンか ら再濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル,ステップグラジエント,ＣＨＣ ｌ₃,５％ ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ₃,１０％ ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ₃）により標記化合 物を得た（３２６.８ｍｇ,４８.６％）。 ｄ）（Ｓ）−７−［［［２−（４−アザベンゾイミダゾリル）メチル］メチルア ミノ］カルボニル］−４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ− １Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸 室温においてＭｅＯＨ（１０ｍｌ）およびＨ₂Ｏ（１０ｍｌ）中の（Ｓ）−７ −［［［２−（４−アザベンゾイミダゾリル）メチル］メチルアミノ］カルボ ニル］−４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４− ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル（３２６.８ｍｇ,０.７５ｍｍｏｌ）の溶液 に１.０Ｎ ＮａＯＨ（２.０ｍｌ,２.０ｍｍｏｌ）を添加した。２６時間後、反 応物を１.０Ｎ ＨＣｌ（２.０ｍｌ,２.０ｍｍｏｌ）で中和し、減圧濃縮した。 残渣をＨ₂Ｏ中に取り、生じた白色沈殿を焼結ガラス漏斗上に集め、水洗し、減 圧乾燥して標記化合物を白色粉末として得た（２１８.１ｍｇ,６９％）。 実施例１９ （±）−７−［［［２−（４−アザベンゾイミダゾリル）メチル］メチルアミノ ］カルボニル］−４−イソプロピル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ −１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸の調製 ａ）（±）−７−［[［２−（４−アザベンゾイミダゾリル）メチル］メチルア ミノ]カルボニル−４−イソプロピル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ −１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル （Ｓ）−７−カルボキシ−４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒ ドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチルのかわりに（±）−７ −カルボキシ−４−イソプロピル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ− １Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチルを用いること以外は実施例１ ８(ｃ)の手順に従って標記化合物を調製した（２２６ｍｇ,９６％）。 ｂ）（±）−７−［[［２−（４−アザベンゾイミダゾリル）メチル］メチルア ミノ]カルボニル］−４−イソプロピル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒド ロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸 室温においてＭｅＯＨ（５ｍｌ）およびＨ₂Ｏ（５ｍｌ）中の（±）−７−［ ［［２−（４−アザベンゾイミダゾリル）メチル］メチルアミノ］カルボニル− ４−イソプロピル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベ ンゾジアゼピン−２−酢酸メチル(２２６.２ｍｇ,０.４９ｍｍｏｌ)の溶液に１. ０Ｎ ＮａＯＨ(１.５ｍｌ,１.５ｍｍｏｌ)を添加し、溶媒を減圧蒸発させた。Ｏ ＤＳクロマトグラフィー（０.１％ ＴＦＡ／Ｈ₂Ｏ、ついで、２０％ ＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏ−０.１％ ＴＦＡ）、濃縮、ついで、トルエンからの再濃縮を 行って残渣を得て、これをＨ２Ｏに再溶解した。凍結乾燥により純粋でない標記 化合物を白色粉末として得て(１８１.９ｍｇ)、これをＯＤＳクロマトグラフィ ーにより再精製（１０％ ＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏ−０.１％ ＴＦＡ、ついで、２０％ ＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏ−０.１％ ＴＦＡ）した。濃縮し、トルエンから再濃縮して残 渣を得て、これをＭｅＯＨに溶解し、Ｅｔ₂Ｏで沈殿させた。焼結ガラス漏斗上 に沈殿を集め、減圧デシケーター中で乾燥させて標記化合物を得た(６５.５ｍｇ )。 実施例２０ （Ｓ）−７−［［［２−（４−アザ−５−メチルベンゾイミダゾリル）メチル］ メチルアミノ］カルボニル］−４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラ ヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸の調製 ａ）２−アミノ−６−メチル−３−ニトロピリジン ２−アミノ−６−ピコリン(５.１ｇ,４７.１ｍｍｏｌ)を５００ｍｌ丸底フラ スコ中に秤り取り、フラスコを−３０℃に冷却した。濃硫酸（２０ｍｌ）を添加 し、そのことによりいくぶんかの気化が起こった。ついで、濃硝酸（１０ｍｌ, １６０ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下した。３０分かけて反応物を室温まで暖め、 ついで、８０℃にセットしたオイルバス中で加熱した。９０分後、反応物を加熱 バスから取り去り、氷を添加した。６.２５Ｎ ＮａＯＨ（１５０ｍｌ,９３７.５ ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、生じた黄色沈殿を焼結ガラス漏斗上に集めた。 減圧デシケーター中での乾燥により標記化合物を得た（１.７ｇ,２４％）。 ｂ）２,３−ジアミノ−６−メチルピリジン ２−アミノ−６−メチル−３−ニトロピリジン(７５４ｍｇ,４.９２ｍｍｏｌ) をＭｅＯＨに懸濁し、１０％ Ｐｄ／Ｃを添加した。Ｈ₂雰囲気下（バルーン）、 室温で混合物を激しく撹拌した。４時間後、反応物をセライト（登録商標）で濾 過し、濾液を減圧濃縮して標記化合物を得た（６７７ｍｇ、定量的）。 ｃ）２−［［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ−メチル］アミノメチル］ −５−メチル−４−アザベンゾイミダゾール 室温において乾ＴＨＦ中のＣｂｚ−サルコシン(１.８ｇ,７.８５ｍｍｏｌ)の 溶液をクロロギ酸イソブチル（１.２５ｍｌ,９.６４ｍｍｌ）、ついで、Ｅｔ₃Ｎ （３.０ｍｌ,２１.５７ｍｍｏｌ）で処理した。３０分後、乾燥ＴＨＦ中の２,３ −ジアミノ−６−メチルピリジン(８８２ｍｇ,７.１６ｍｍｏｌ)の溶液を添加し 、反応物を室温で撹拌した。３日後、反応物を減圧濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ 中に取り、１.０Ｎ ＮａＨＣＯ₃で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ₄）させ、 濾過し、減圧濃縮し、ついでトルエンから再濃縮した。残渣を氷酢酸（１００ｍ ｌ）に溶解し、１１０℃にセットしたオイルバスで加熱した。２４時間後、反応 物を減圧濃縮し、残渣をトルエンから再濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ ゲル、ステップグラジエント、ＣＨＣｌ₂、２％ ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ₃、３％ Ｍ ｅＯＨ／ＣＨＣｌ₃）により標記化合物を得た（１.０ｇ,４６.６％）。 ｄ）２−（メチルアミノ）メチル−５−メチル−４−アザベンゾイミダゾール ２−［［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ−メチル］アミノメチル］− ５−メチル−４−アザベンゾイミダゾールをＭｅＯＨに溶解し、１０％ Ｐｄ／ Ｃを添加した。Ｈ₂雰囲気下（バルーン）、室温において混合物を激しく撹拌し た。２０時間後、反応物をセライト（登録商標）で濾過し、明黄色濾液を減圧濃 縮して標記化合物を赤みを帯びた物質として得た（６７８.９ｍｇ,定量的）。 ｅ）（Ｓ）−７−［［［２−（４−アザ−５−メチルベンゾイミダゾリル）メチ ル］メチルアミノ］カルボニル］−４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テ トラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル 室温において乾ＤＭＦ中の（Ｓ）−７−カルボキシ−４−メチル−３−オキソ −２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチ ル（２９３.５ｍｇ,０.９３ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０.３０ ｍｌ,１.７２ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ・Ｈ₂Ｏ（１４３.５ｍｇ,１.０６ｍｍｏ ｌ）の溶液にＥＤＣ（２１２.７ｍｇ,１.１１ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後 、乾ＤＭＦ中の２−（メチルアミノ）メチル−５−メチル−４−アザベンゾイミ ダゾール（１９０.７ｍｇ,１.０８ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応物を室 温で２４時間撹拌し、ついで、減圧濃縮し、残渣をトルエンから再濃縮した。ク ロマトグラフィー（シリカゲル、ステップグラジエント、ＣＨＣｌ₃、３％ Ｍｅ ＯＨ／ＣＨＣｌ₃、５％ ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ₃）により標記化合物を得た（２６ ５ｍｇ,６３％）。 ｆ）（Ｓ）−７−［［［２−（４−アザ−５−メチルベンゾイミダゾリル）メチ ル］メチルアミノ］カルボニル］−４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テ トラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸 室温においてＭｅＯＨ（１０ｍｌ）およびＨ₂Ｏ（１０ｍｌ）中の（Ｓ）−７ −［［［２−（４−アザ−５−メチルベンゾイミダゾリル）メチル］メチルアミ ノ］カルボニル］−４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１ Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル（２６４.７ｍｇ,０.５９ｍｍｏ ｌ）の溶液に１.０Ｎ ＮａＯＨ（２.０ｍｌ,２.０ｍｍｏｌ）を添加した。２０ 時間後、１.０ ＨＣｌ（２.０ｍｌ）で反応物を中和し、溶媒を減圧蒸発させた 。粗物質を水から沈殿させて標記化合物を得た（４９.８ｍｇ）。 実施例２１ （Ｓ）−７−［［［（２−ベンゾイミダゾリル）メチル］メチルアミノ］カルボ ニル］−３−オキソ−４−（２−フェニルエチル）−２,３,４,５−テトラヒド ロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸の調製 ａ）（Ｓ）−７−カルボキシ−３−オキソ−４−（２−フェニルエチル）−２, ３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル アルゴン雰囲気下、室温においてＣＨ₃ＣＮ（１００ｍｌ）中の（±）−７− カルボキシ−３−オキソ−４−（２−フェニルエチル）−２,３,４,５−テトラ ヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル(９.０ｇ,２３ｍｍｏ ｌ)の撹拌されている溶液に、ジアザビシクロウンデセン（４.６ｇ,３０ｍｍｏ ｌ）、ついで、臭化ベンジル（２０ｇ,１１６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた 溶液を１時間撹拌し、ついで、濃縮した。残渣を１.０Ｎ ＨＣｌおよびＥｔＯＡ ｃ間に分配させ、層分離させた。有機層をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄ ）させ、 濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ₂Ｃｌ₂）により残渣を精製し てうす黄色油状物質を得た（７ｇ）。調製用ＨＰＬＣ（Whelk O-1，５０：５０ ：１ ヘキサン：ＣＨＣｌ₃：ＣＨ₃ＯＨ）により油状物質を得て、これは所望（ Ｓ）−エナンチオマーを９７％含有していた。結晶化（ＥｔＯＡｃ）によるラセ ミ体の除去により無色油状物質を得た（３.２ｇ,９８％ ｅｅ）。ＣＨ₃ＯＨ（３ ０ｍｌ）および１０％ Ｐｄ／Ｃ(０.４５ｇ)の入った５００ｍｌのParr水素添加 容器にこの物質を入れ、混合物をＨ₂雰囲気下（５０ｐｓｉ）で６時間振盪した 。ついで、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して標記化合物を無色泡状物質とし て得た（２.１ｇ,４７％）。 ｂ）（Ｓ）−７−［［［（２−ベンゾイミダゾリル）メチル］メチルアミノ］カ ルボニル］−３−オキソ−４−（２−フェニルエチル）−２,３,４,５−テトラ ヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル 実施例２（ａ）の手順に従って（Ｓ）−７−カルボキシ−３−オキソ−４−（ ２−フェニルエチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジア ゼピン−２−酢酸メチルを２−（メチルアミノ）メチルベンゾイミダゾールとカ ップリングさせた。シリカゲルクロマトグラフィー（１％〜５％ ＣＨ₃ＯＨ／Ｃ Ｈ₂Ｃｌ₂）による精製により標記化合物を無色泡状物質として得た（２.８５ｇ, ９９％）。 ｃ）（Ｓ）−７−［［［（２−ベンゾイミダゾリル）メチル］メチルアミノ］カ ルボニル］−３−オキソ−４−（２−フェニルエチル）−２,３,４,５−テトラ ヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸 実施例５（ｂ）の手順に従って（Ｓ）−７−［［［（２−ベンゾイミダゾリル ）メチル］メチルアミノ］カルボニル］−３−オキソ−４−（２−フェニルエチ ル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼビン−２−酢酸 メチルをケン化して標記化合物を白色固体として得た（１.８ｇ,６６％）。 実施例２２ （±）−７−［［［２−（ベンゾイミダゾリル）メチル］アミノ］カルボニル− ４−［２−（３,４−メチレンジオキシフェニル）エチル］−３−オキソ−２,３ ,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸の調製 ａ）（±）−７−［［［２−（ベンゾイミダゾリル）メチル］アミノ］カルボニ ル−４−［２−（３,４−メチレンジオキシフェニル）エチル］−３−オキソ− ２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル 実施例２（ａ）の手順に従って（±）−７−カルボキシ−４−［２−（３,４ −メチレンジオキシフェニル）エチル］−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒ ドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチルを２−(アミノメチル) ベンゾイミダゾール二塩酸塩一水和物とカップリングさせた。クロマトグラフィ ー（シリカゲル、１％〜５％ ＣＨ₃ＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂）、ついで、再結晶(ＣＨ₃ ＯＨ／ＥｔＯＡｃ)を行って標記化合物を黄褐色固体として得た(５９％)。 ｂ）（±）−７−［［［２−（ベンゾイミダゾリル）メチル］アミノ］カルボニ ル−４−［２−（３,４−メチレンジオキシフェニル）エチル］−３−オキソ− ２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸 実施例５（ｂ）の手順に従って（±）−７−［［［２−（ベンゾイミダゾリル ）メチル］アミノ］カルボニル−４−［２−（３,４−メチレンジオキシフェニ ル）エチル］−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾ ジアゼピン−２−酢酸メチルをケン化して標記化合物を白色固体として得た(８ ４％)。 実施例２３ （±）−２,３,４,５−テトラヒドロ−３−オキソ−４−（フェニルエチル）− ７−［［［２−［２−（ピリジニル）アミノ］エチル］アミノ］カルボニル］− １Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸の調製 ａ）（±）−２,３,４,５−テトラヒドロ−３−オキソ−４−（フェニルエチル ）−７−［［［２−［２−（ピリジニル）アミノ］エチル］アミノ］カルボニル ］−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル (±)−７−カルボキシ−２,３,４,５−テトラヒドロ−３−オキソ−４−フェ ニルエチル−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル(２ｍｍｏｌ)、 ＥＤＣ（０.３８ｇ,２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ・Ｈ₂Ｏおよび調製例４（ｃ）の化 合物（１.６５ｍｍｏｌ）を混合し、室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、残 渣を５％Ｎａ₂ＣＯ₃で処理し、ＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。一緒にした有機抽出物を Ｈ₂Ｏで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）させ、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー に供して標記化合物を白色泡状物質として得た。 ｂ）（±）−２,３,４,５−テトラヒドロ−３−オキソ−４−（フェニルエチル ）−７−［［［２−［２−（ピリジニル）アミノ］エチル］アミノ］カルボニル ］−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸 実施例２３（ａ）の化合物（０.１６ｇ,０.４ｍｍｏｌ）をＣＨ₃ＯＨ（１０ｍ ｌ）およびＴＨＦ（１ｍｌ）に溶解し、１Ｎ ＮａＯＨ（０.５ｍｌ）で処理した 。混合物を一晩撹拌し、残渣をＨ₂Ｏに溶解し、ＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。希塩酸 で水相のｐＨを５.５〜６に合わせ、生じた固体を濾別し、Ｈ₂ＯおよびＥｔ₂Ｏ で洗浄し、乾燥させて標記化合物を得た。 実施例２４ （±）−８−［３−（２−ピリジルアミノ）−１−プロピルオキシ］−３−オキ ソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−４−酢酸の調製 ａ）（±）−８−[３−［２−（Ｎ−オキソピリジル）アミノ］−１−プロピル オキシ]−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン −４−酢酸メチル 無水ＤＭＦ（８ｍｌ）中の２−［（３−ヒドロキシ−１−プロピル）アミノ］ ピリジン−Ｎ−オキシド（１.４ｇ,８ｍｍｏｌ）の溶液を、無水ＤＭＦ（４ｍｌ ）中の（±）−８−ヒドロキシ−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１ Ｈ−２−ベンゾアゼピン−４−酢酸メチル（１.７ｇ,７ｍｍｏｌ）、トリフェニ ルホスフィン（２.７６ｇ,１１ｍｍｏｌ）およびアゾジカルボン酸ジエチル（２ .３３ｍｌ,１４ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン下、室温において滴下した。得ら れた溶液を１８時間撹拌し、ついで、減圧濃縮した。シリカゲルクロマトグラフ ィー（２％〜１０％ ＣＨ₃ＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂）により標記化合物を得た （１．２ｇ）。 ｂ）（±）−８−［３−（２−ピリジルアミノ）−１−プロピルオキシ］−３− オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−４−酢酸エ チル （±）−８−[３−［２−（Ｎ−オキソピリジル）アミノ］−１−プロピルオ キシ]−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン− ４−酢酸メチル（１.２ｇ,３ｍｍｏｌ）、活性炭上１０％パラジウム（１.２ｇ ）、シクロヘキセン(３ｍｌ,１５ｍｍｏｌ)およびエタノールからなる混合物を 還流状態に１８時間加熱した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカ ゲルクロマトグラフィー（２％〜５％ ＣＨ₃ＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂）により精製して 標記化合物を白色泡状物質として得た（０.７２ｇ,６４％）。 ｃ）（±）−８−［３−（２−ピリジルアミノ）−１−プロピルオキシ］−３− オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−４−酢酸 （±）−８−［３−（２−ピリジルアミノ）−１−プロピルオキシ］−３−オ キソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−４−酢酸エチ ル（０.７ｇ,２ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム一水和物（０.１２ｇ,３ｍｍｏｌ） 、ＴＨＦ（５ｍｌ）、Ｈ₂Ｏ（５ｍｌ）およびＭｅＯＨ（２ｍｌ）からなる混合 物を室温で１８時間撹拌し、ついで、濃縮した。残渣を酢酸エチルおよび水間に 分配させ、層分離させた。３Ｎ ＨＣｌを用いて注意深く水相のｐＨを４とし、 放置した。生じた結晶を濾過により集め、乾燥させて標記化合物を黄褐色固体と して得た（０.４ｇ,６５％）。 実施例２５ （±）−８−［３−［（２−イミダゾリン−２−イル）アミノ］−１−プロピル オキシ］−２−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２− ベンゾアゼピン−４−酢酸の調製 ａ）（±）−８−［３−（４−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ）−１− プロピルオキシ］−２−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ− １Ｈ−２−ベンゾアゼピン−４−酢酸メチルの調製 ２−［（３−ヒドロキシ−１−プロピル）アミノ］ピリジン−Ｎ−オキシドの かわりに３−（４−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ）−１−プロパノー ルを用い、（±）−８−ヒドロキシ−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ −１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−４−酢酸メチルのかわりに（±）−８−ヒドロキ シ−２−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾ アゼピン−４−酢酸メチルを用いる以外は実施例２４（ａ）の手順に従って標記 化合物を無色油状物質として調製した。 ｂ）（±）−８−［３−アミノ−１−プロピルオキシ］−２−メチル−３−オキ ソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−４−酢酸メチル （±）−８−[３−（４−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ）−１−プ ロピルオキシ]−２−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ− ２−ベンゾアゼピン−４−酢酸メチル（１.４ｇ,３ｍｍｏｌ）、１０％活性炭上 パラジウム(０.５５ｇ,０.６ｍｍｏｌ)およびＥｔＯＨ(２０ｍｌ)を水素バルー ン下室温で撹拌した。１８時間後、混合物を濾過し、濾液を濃縮して標記化合物 を黄褐色固体として得た（０.８９ｇ,９９％）。 ｃ）（±）−８−［３−［（２−イミダゾリン−２−イル）アミノ］−１−プロ ピルオキシ］−２−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ− ２−ベンゾアゼピン−４−酢酸メチル （±）−８−［３−アミノ−１−プロピルオキシ］−２−メチル−３−オキソ −２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−４−酢酸メチル（ ０.３ｇ,１ｍｍｏｌ）、２−メチルチオイミダゾリン（０.４６ｇ,２ｍｍｏｌ） 、ジイソプロピルエチルアミン（０.４２ｍｌ,２ｍｍｏｌ）およびジメチルアセ トアミド（３ｍｌ）からなる混合物をアルゴン雰囲気下で１００℃に加熱した。 ２時間後、反応物を減圧濃縮し、残渣をＣＨＣｌ₃およびＨ₂Ｏ間に分配させた。 有機相を乾燥（ＭｇＳＯ₄）させ、濃縮し、残渣を調製用ＨＰＬＣにより精製し て標記化合物を黄色油状物質として得た（０.２４ｇ,５１％）。 ｄ）（±）−８−［３−［（２−イミダゾリン−２−イル）アミノ］−１−プロ ピルオキシ］−２−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ− ２−ベンゾアゼピン−４−酢酸 実施例２４（ｃ）の手順に従って（±）−８−［３−［（２−イミダゾリン− ２−イル）アミノ］−１−プロピルオキシ］−２−メチル−３−オキソ−２,３, ４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−４−酢酸メチルをケン化し た。調製用ＨＰＬＣによる精製により標記化合物を白色固体として得た。 実施例２６ （±）−８−[３−［（２−ジアゼピン−２−イル）アミノ］−１−プロピルオ キシ]−２−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベン アゼピン−４−酢酸の調製 ａ）（±）−８−[３−［（２−ジアゼピン−２−イル）アミノ］−１−プロピ ルオキシ]−２−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２− ベンアゼピン−４−酢酸メチル ２−メチルチオイミダゾリンのかわりに２−メチルチオ−１,３−ジアゼピン を用いる以外は実施例２５（ｃ）の手順に従って標記化合物を調製した。 ｂ）（±）−８−［３−［（２−ジアゼピン−２−イル）アミノ］−１−プロピ ルオキシ］−２−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２ −ベンアゼピン−４−酢酸 （±）−８−[３−（２−イミダゾリン−２−イル）アミノ］−１−プロピル オキシ]−２−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベ ンゾアゼピン−４−酢酸メチルのかわりに（±）−８−［３−［（２−ジアゼピ ン−２−イル）アミノ］−１−プロピルオキシ］−２−メチル−３−オキソ−２ ,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンアゼピン−４−酢酸メチルを用いる 以外は実施例２５（ｄ）の手順に従って標記化合物を調製した。 実施例２７ （±）−８−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−１−エトキシ］− ２−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼ ピン−４−酢酸の調製 ａ）（±）−８−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−１−エトキシ］ −２−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾア ゼピン−４−酢酸メチル ２−［（３−ヒドロキシ−１−プロピル）アミノ］ピリジン−Ｎ−オキシドの かわりに２−（２−アミノチアゾール−４−イル）エタノール（ＷＯ９５／３２ ７１０）を用いる以外は実施例２４（ａ）の手順に従って標記化合物を白色泡状 物質として調製した。 ｂ）（±）−８−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−１−エトキシ］ −２−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾア ゼピン−４−酢酸 （±）−８−［３−（２−ピリジルアミノ−１−プロピルオキシ）−３−オキ ソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−４−酢酸エチル のかわりに（±）−８−[２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−１−エト キシ]−２−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベン ゾアゼピン−４−酢酸メチルを用いること以外は実施例２４（ｃ）の手順に従っ て標記化合物を白色固体として調製した。 実施例２８ （Ｓ）−３−オキソ−８−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）−１−プロピル オキシ］−２−（２−フェニルエチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ− ２−ベンゾアゼピン−４−酢酸の調製 ａ）（Ｓ）−３−オキソ−８−［３−（１−オキソピリジン−２−イルアミノ） −１−プロピルオキシ］−２−（２−フェニルエチル）−２,３,４,５−テトラ ヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−４−酢酸メチル 無水ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の２−［（３−ヒドロキシ−１−プロピル）アミノ ］ピリジン−Ｎ−オキシド（３３６ｍｇ,２.０ｍｍｏｌ）およびアゾジカルボン 酸 ジエチル（０.３ｍｌ,２.０ｍｍｏｌ）の溶液を、室温において無水ＤＭＦ（１ ０ｍｌ）中の（Ｓ）−８−ヒドロキシ−３−オキソ−２−（２−フェニルエチル ）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−４−酢酸メチル およびトリフェニルホスフィン（５２５ｍｇ,２.０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した 。２４時間後、混合物を濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ グラジエント：ＥｔＯＡｃ（５００ｍｌ）、ついで、５％ ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ₃ ）により標記化合物をオレンジ色泡状物質として得た（２８８ｍｇ,５７％）。 ｂ）（Ｓ）−３−オキソ−８−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）−１−プロ ピルオキシ］−２−（２−フェニルエチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１ Ｈ−２−ベンゾアゼピン−４−酢酸メチル （Ｓ）−３−オキソ−８−［３−（１−オキソピリジン−２−イルアミノ）− １−プロピルオキシ］−２−（２−フェニルエチル）−２,３,４,５−テトラヒ ドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−４−酢酸メチル(２８８ｍｇ,０.５７ｍｍｏ ｌ)、シクロヘキセン（０.６ｍｌ,５.８ｍｍｏｌ）、１０％ Ｐｄ／Ｃ（６２ｍ ｇ,０.５８ｍｍｏｌ）および２−プロパノール（６ｍｌ）からなる混合物をアル ゴン雰囲気下で加熱還流させた。３１時間後、混合物をセライト（登録商標）の パッドで熱濾過し、フィルターパッドを熱１：１ ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ₃(２００ ｍｌ)で洗浄し、濾液を濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(５ ％ ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ₃)、ついで２回目のフラッシュシリカゲルクロマトグラ フィー(５０％ ＴＨＦ／シクロヘキサン)を行って標記化合物をわずかに灰色が かった白色の泡状物質として得た（１３３ｍｇ,４８％）。 ｃ）（Ｓ）−３−オキソ−８−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）−１−プロ ピルオキシ］−２−（２−フェニルエチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１ Ｈ−２−ベンゾアゼピン−４−酢酸 １.０Ｎ ＬｉＯＨ（０.３ｍｌ,０.３ｍｍｏｌ）を、０℃においてＴＨＦ（１. ５ｍｌ）およびＨ₂Ｏ（１.２ｍｌ）中の（Ｓ）−３−オキソ−８−［３−（ピリ ジン−２−イルアミノ）−１−プロピルオキシ］−２−(２−フェニルエチル） −２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−４−酢酸メチ ル（１３３ｍｇ,０.２７ｍｏｌｅ）の溶液に添加した。混合物を室温で１８時間 放置して室温まで暖めた。混合物をＥｔ₂Ｏ（２ｘ５０ｍｌ）で洗浄し、弱い減 圧を用いて残存有機溶媒を除去した。水層を０.４５μｍ Acrodiskフィルターに 通し、ついで、０℃においてＨ₂Ｏ中１０％ ＨＣｌを用いて注意深く酸性にして ｐＨ６とした。沈殿を集め、Ｈ₂Ｏで洗浄し、５０℃において減圧乾燥させて標 記化合物を白色固体として得た（６２ｍｇ,４８％）。 実施例２９ （Ｓ）−８−［２−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］エトキシ］− ３−オキソ−２−（２−フェニルエチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ −２−ベンゾアゼピン−４−酢酸の調製 ａ）（Ｓ）−８−［２−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］エトキシ ］−３−オキソ−２−（２−フェニルエチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ− １Ｈ−２−ベンゾアゼピン−４−酢酸メチル アゾジカルボン酸ジイソプロピル（０.３ｍｌ,１.５ｍｍｏｌ）を、０℃にお いて、無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の（Ｓ）−８−ヒドロキシ−３−オキソ−２− (２−フェニルエチル)−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピ ン−４−酢酸メチル（３５０ｍｇ,１.０ｍｍｏｌ）、６−（メチルアミノ）−２ −ピリジルエタノール（２２８ｍｇ,１.５ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフ ィン（３９３ｍｇ,１.５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を７２時間放置し て室温まで暖め、ついで、濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー （５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、ついで、２回目のフラッシュシリカゲルク ロマトグラフィー（２５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を行って標記化合物を白色 泡状物質として得た（２５０ｍｇ,５１％）。 ｂ）（Ｓ）−８−［２−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］エトキシ ］−３−オキソ−２−（２−フェニルエチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ− １Ｈ−２−ベンゾアゼピン−４−酢酸 １.０Ｎ ＬｉＯＨ（０.６２ｍｌ,０.６２ｍｍｏｌ）を、０℃において、ＴＨ Ｆ （２.５ｍｌ）およびＨ₂Ｏ（１.９ｍｌ）中の（Ｓ）−８−［２−［６−（メチ ルアミノ）ピリジン−２−イル］エトキシ］−３−オキソ−２−(２−フェニル エチル)−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−４−酢酸メ チル（２５０ｍｇ,０.５１ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応物を室温で１８時間 撹拌した。混合物をＥｔ₂Ｏ（２ｘ５ｍｌ）で洗浄し、弱い減圧を用いて残存有 機溶媒を除去した。水層を０.４５μｍ Acrodiskフィルターに通し、ついで、０ ℃においてＨ₂Ｏ中１０％ ＨＣｌを用いて注意深く酸性にしてｐＨ６とした。沈 殿を集め、Ｈ₂Ｏで洗浄し、５０℃において減圧乾燥させて標記化合物を白色固 体として得た（１３４ｍｇ,５５％）。 実施例３０ （±）−１０,１１−ジヒドロ−３−［４−（ピリジン−２−イルアミノ）−１ −ブチル］−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１０−酢酸の調製 ａ）４−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−１−トリブチルスタンニル−１ −ブチン ヘキサン中ｎ−ブチルリチウム溶液（１.６Ｍ,１８.８ｍｌ）を、アルゴン雰 囲気下、０℃において乾ＴＨＦ（６０ｍｌ）中の２−（３−ブチニルオキシ）テ トラヒドロ−２Ｈ−ピラン（４.７ｍｌ,３０ｍｍｏｌ）の溶液に、流すようにし て２分間かけて添加した。０.５時間後、塩化トリブチルすず（８.１ｍｌ,３０ ｍｍｏｌ）を一度に添加し、反応物を室温まで暖めた。３時間後、反応物をヘキ サン（３００ｍｌ）で希釈し、Ｈ₂Ｏ（２ｘ６０ｍｌ）、１０％ ＫＦ（２ｘ３０ ｍｌ）、次いで、飽和ブライン（６０ｍｌ）で順次洗浄した。乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄ ）させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（３％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン ）を行って標記化合物をほとんど無色の油状物質として得た（３.５８ｇ,２７％ ）。 ｂ）（±）−１０,１１−ジヒドロ−３−［４−（２−テトラヒドロピラニルオ キシ）−１−ブチン−１−イル］−５Ｈ−ジベンゾ［ａ,ｄ］シクロヘプテン− １０−酢酸エチル （±）−１０,１１−ジヒドロ−３−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ ） −５Ｈ−ジベンゾ［ａ,ｄ］シクロヘプテン−１０−酢酸エチル（１.３４ｇ,３. １３ｍｍｏｌ）、４−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−１−トリブチルス タンニル−１−ブチン(１.６６ｇ,３.７６ｍｍｏｌ)、ＬｉＣｌ(３９６ｍｇ,９. ３９ｍｍｏｌ)、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム二塩酸塩（１１０ ｍｇ,０.０９４ｍｍｏｌ）および無水ジオキサン（３１ｍｌ）からなる混合物を アルゴン雰囲気下で還流状態に加熱した。１.５時間後、反応物を濃縮して大部 分のジオキサンを除去し、残渣をＥｔ₂Ｏ（１００ｍｌ）中に取った。 １０％ ＫＦ（５０ｍｌ）を添加し、混合物を激しく０.５時間撹拌した。水層を 除去し、Ｅｔ₂Ｏ層をセライト（登録商標）およびＭｇＳＯ₄の混合物で濾過した 。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘ キサン)に供して標記化合物をうす黄色油状物質として得た（１.１２ｇ,８３％ ）。 ｃ）（±）−１０,１１−ジヒドロ−３−［４−（２−テトラヒドロピラニルオ キシ）−１−ブチル］−５Ｈ−ジベンゾ［ａ,ｄ］シクロヘプテン−１０−酢酸 エチル （±）−１０,１１−ジヒドロ−３−［４−（２−テトラヒドロピラニルオキ シ）−１−ブチン−１−イル］−５Ｈ−ジベンゾ［ａ,ｄ］シクロヘプテン−１ ０−酢酸エチル（１.２ｇ,２.７７ｍｍｏｌ）、１０％ Ｐｄ／Ｃ（０.３ｇ,０. ２８ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＡｃ（２８ｍｌ）からなる混合物を、Parr装置上、 室温において水素雰囲気下（５０ｐｓｉ）にて振盪した。３時間後、反応物をセ ライト（登録商標）で濾過し、濾液を濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー （１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により標記化合物を無色油状物質として得た （１.０６ｇ,８８％）。 ｄ）（±）−１０,１１−ジヒドロ−３−（４−ヒドロキシ−１−ブチル）−５ Ｈ−ジベンゾ［ａ,ｄ］シクロヘプテン−１０−酢酸エチル 無水ＥｔＯＨ（１０ｍｌ）中の（±）−１０,１１−ジヒドロ−３−［４−（ ２−テトラヒドロピラニルオキシ）−１−ブチル］−５Ｈ−ジベンゾ［ａ,ｄ］ シクロヘプテン−１０−酢酸エチル（４５６.０ｍｇ,１.０４ｍｍｏｌ）および ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（６０ｍｇ,０.３１ｍｍｏｌ）の溶液を室温で 撹拌した。２時間後、５％ ＮａＨＣＯ₃（１ｍｌ）で反応を不活性化させ、濃縮 してＥｔＯＨを除去した。残渣をＨ₂Ｏ（２ｍｌ）で希釈し、ＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出 した。乾燥（ＭｇＳＯ₄）させ、濃縮し、ついで、シリカゲルクロマトグラフィ ー（１：１ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を行って標記化合物を無色油状物質として 得た（３４２.４ｍｇ,９３％）。 ｅ）（±）−１０,１１−ジヒドロ−３−［４−（Ｎ−フタルイミド）−１−ブ チル］−５Ｈ−ジベンゾ［ａ,ｄ］シクロヘプテン−１０−酢酸エチル アゾジカルボン酸ジエチル（０.２ｍｌ,１.２６ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲 気下、室温において無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の（±）−１０,１１−ジヒドロ −３−（４−ヒドロキシ−１−ブチル）−５Ｈ−ジベンゾ［ａ,ｄ］シクロヘプ テン−１０−酢酸エチル（０.３７ｇ,１.０５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフ ィン（０.３３ｇ,１.２６ｍｍｏｌ）およびフタルイミド（０.１９ｇ,１.２６ｍ ｍｏｌ）の溶液に滴下した。２３時間後、反応物をロータバップで濃縮した。シ リカゲルクロマトグラフィー(３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)により標記化合物 を無色油状物質として得た（０.３５ｇ,７０％）。 ｆ）（±）−１０,１１−ジヒドロ−３−（４−アミノ−１−ブチル）−５Ｈ− ジベンゾ［ａ,ｄ］シクロヘプテン−１０−酢酸エチル ヒドラジン一水和物（０.１１ｇ,２.１８ｍｍｏｌ）を、室温において無水Ｅ ｔＯＨ（１０ｍｌ）およびトルエン（２ｍｌ）中の（±）−１０,１１−ジヒド ロ−３−［４−（Ｎ−フタルイミド）−１−ブチル］−５Ｈ−ジベンゾ［ａ,ｄ ］シクロヘプテン−１０−酢酸エチル（０.３５ｇ,０.７３ｍｍｏｌ）の溶液に 添加した。反応物を室温で１７時間撹拌し、ついで、濾過し、フィルターパッド をトルエンで洗浄した。ロータバップで濃縮して標記化合物を無色固体として得 た（０.２３ｇ,９０％）。 ｇ）（±）−１０,１１−ジヒドロ−３−［４−（１−オキソピリジン−２−イ ルアミノ）−１−ブチル］−５Ｈ−ジベンゾ［ａ,ｄ］シクロヘプテン−１０− 酢酸エチル ｔｅｒｔ−アミルアルコール（６ｍｌ）中の２−クロロピリジン−Ｎ−オキシ ド塩酸塩（０.３１ｇ,１.８８ｍｍｌ）、（±）−１０,１１−ジヒドロ−３−（ ４−アミノ−１−ブチル）−５Ｈ−ジベンゾ［ａ,ｄ］シクロヘプテン−１０− 酢酸エチル（０.２２ｇ,０.６３ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ₃(０.２６ｇ,３.１ ３ｍｍｏｌ)からなる混合物を還流状態で２１時間加熱した。反応混合物をＣＨ₂ Ｃｌ₂（１００ｍｌ）で希釈し、濾過し、濾液をロータバップで濃縮した。シリ カゲルクロマトグラフィー（１：９：５ ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＥｔＯＡｃ） により標記化合物を黄色油状物質として得た（８２ｍｇ,３０％）。 ｈ）（±）−１０,１１−ジヒドロ−３−［４−（ピリジン−２−イルアミノ） −１−ブチル］−５Ｈ−ジベンゾ［ａ,ｄ］シクロヘプテン−１０−酢酸エチル （±）−１０,１１−ジヒドロ−３−［４−（１−オキソピリジン−２−イル アミノ）−１−ブチル］−５Ｈ−ジベンゾ［ａ,ｄ］シクロヘプテン−１０−酢 酸エチル（０.０７ｇ,０.１６ｍｍｏｌ）、１０％ Ｐｄ／Ｃ（０.０８ｇ,０.０ ７５ｍｍｏｌ）、シクロヘキセン(０．１６ｍｌ,１.６ｍｍｏｌ)およびイソプロ パノール（４ｍｌ）からなる混合物を、アルゴン雰囲気下で１４時間還流状態に 加熱し、ついで、セライト（登録商標）での濾過により触媒を除去した。フィル ターパッドをイソプロパノールおよびＭｅＯＨで洗浄し、濾液をロータバップで 濃縮して標記化合物を透明油状物質として得た（０.０４６ｇ,６９％）。 ｉ）（±）−１０,１１−ジヒドロ−３−［４−（ピリジン−２−イルアミノ） −１−ブチル］−５Ｈ−ジベンゾ［ａ,ｄ］シクロヘプテン−１０−酢酸 ＴＨＦ（３ｍｌ）およびＨ₂Ｏ（３ｍｌ）中の（±）−１０,１１−ジヒドロ− ３−［４−（ピリジン−２−イルアミノ）−１−ブチル］−５Ｈ−ジベンゾ［ａ ,ｄ］シクロヘプテン−１０−酢酸エチル（４６ｍｇ,０.１１ｍｍｏｌ）および １.０Ｎ ＬｉＯＨ（０.６６ｍｌ,０.６６ｍｍｏｌ）の混合物を室温で撹拌した 。２４時間後、反応混合物をロータバップで濃縮し、残渣をＨ₂Ｏ（５ｍｌ）で 希釈した。溶液をアイスバスで冷却し、１.０Ｎ ＡｃＯＨをゆっくりと添加して 白色沈殿を得た。Ｃ−１８ ＹＭＣでのクロマトグラフィー（０.１％ ＴＦＡを 含有する４５％ ＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏ）により標記化合物を白色固体として得た（ １３ｍｇ,２１％）。実施例３１ （Ｒ）−１０,１１−ジヒドロ−３−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）−１ −プロピルオキシ］−５Ｈ−ジベンゾ［ａ,ｄ］シクロヘプテン−１０−酢酸の 調製 ａ）（Ｒ）−１０,１１−ジヒドロ−３−［３−（１−オキソピリジン−２−イ ルアミノ）−１−プロピルオキシ］−５Ｈ−ジベンゾ［ａ,ｄ］シクロヘプテン −１０−酢酸エチル 無水ＤＭＦ（２０ｍｌ）中の２−［（３−ヒドロキシ−１−プロピル）アミノ ］ピリジン−Ｎ−オキシド（０.７０ｇ,４ｍｍｏｌ）およびアゾジカルボン酸ジ エチル（０.６５ｍｌ,４ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン雰囲気下、室温において 無水ＤＭＦ（８ｍｌ）中の（Ｒ）−１０,１１−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−５ Ｈ−ジベンゾ［ａ,ｄ］シクロヘプテン−１０−酢酸エチル（０.４５ｇ,２ｍｍ ｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１.２ｇ,４ｍｍｏｌ）の溶液に１０分か けて滴下した。２３.５時間後、反応物をロータバップで濃縮し、残渣をキシレ ンから再濃縮して残存ＤＭＦを除去した。シリカゲルクロマトグラフィー（１〜 ４％ ＣＨ₃ＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂）により標記化合物を黄色油状物質として得た（０ .５０ｇ,７４％）。 ｂ）（Ｒ）−１０,１１−ジヒドロ−３−［３−（ピリジン−２−イルアミノ） −１−プロピルオキシ］−５Ｈ−ジベンゾ［ａ,ｄ］シクロヘプテン−１０−酢 酸エチル （Ｒ）−１０,１１−ジヒドロ−３−［３−（１−オキソピリジン−２−イル アミノ）−１−プロピルオキシ］−５Ｈ−ジベンゾ［ａ,ｄ］シクロヘプテン− １０−酢酸エチル（０.５ｇ,１ｍｍｏｌ）、１０％ Ｐｄ／Ｃ（０.２５ｇ,０.２ ｍｍｏｌ）、シクロヘキセン（２ｍｌ,２０ｍｍｏｌ）およびイソプロパノール( １０ｍｌ)からなる混合物を１８時間還流状態で加熱し、セライト（登録商標） で濾過することにより触媒を除去した。シリカゲルクロマトグラフィー(０.５〜 ２％ ＣＨ₃ＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂)により標記化合物を明黄色油状物質として得た（ ０.４ｇ,８３％）。 ｃ）（Ｒ）−１０,１１−ジヒドロ−３−［３−（ピリジン−２−イルアミノ） −１−プロピルオキシ］−５Ｈ−ジベンゾ［ａ,ｄ］シクロヘプテン−１０−酢 酸 無水ＥｔＯＨ（１０ｍｌ）中の（Ｒ）−１０,１１−ジヒドロ−３−［３−（ ピリジン−２−イルアミノ）−１−プロピルオキシ］−５Ｈ−ジベンゾ［ａ,ｄ ］シクロヘプテン−１０−酢酸エチル（０.４ｇ,０.９３ｍｍｏｌ）および１.０ Ｎ ＮａＯＨ(１.１ｍｌ,１.１ｍｍｏｌ)の混合物を、５０℃にセットしたオイル バスで暖めた。１８時間後、反応物をロータバップで濃縮し、残渣をＨ₂Ｏに溶 解した。３Ｎ ＨＣｌを用いて水溶液のｐＨを４に合わせ、固体沈殿を集め、Ｈ₂ Ｏで洗浄した。得られた物質を４０℃において高真空で乾燥して標記化合物を無 色固体として得た（０.３６ｇ,９６％）。 実施例３２ （±）−１０，１１−ジヒドロ−３−［３−（３,４,５,６−テトラヒドロピリ ミジン−２−イルアミノ）−１−プロピルオキシ］−５Ｈ−ジベンゾ［ａ,ｄ］ シクロヘプテン−１０−酢酸の調製 ａ）（±）−１０,１１−ジヒドロ−３−［３−（４−ニトロベンジルオキシカ ルボニル）アミノ−１−プロピルオキシ］−５Ｈ−ジベンゾ［ａ,ｄ］シクロヘ プテン−１０−酢酸エチル ２−［（３−ヒドロキシ−１−プロピル）アミノ］ピリジン−Ｎ−オキシドの かわりに３−（４−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ）−１−プロパノー ルを用い、（Ｒ）−１０,１１−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンゾ［ ａ,ｄ］シクロヘプテン−１０−酢酸エチルのかわりに（±）−１０,１１−ジヒ ドロ−３−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ,ｄ］シクロヘプテン−１０−酢酸 エチルを用いる以外は実施例３１（ａ）の手順に従って標記化合物を琥珀色油状 物質として得た。 ｂ）（±）−１０,１１−ジヒドロ−３−（３−アミノ−１−プロピルオキシ） −５Ｈ−ジベンゾ［ａ,ｄ］シクロヘプテン−１０−酢酸エチル （±）−１０,１１−ジヒドロ−３−［３−（４−ニトロベンジルオキシカル ボニル）アミノ−１−プロピルオキシ］−５Ｈ−ジベンゾ［ａ,ｄ］シクロヘプ テン−１０−酢酸エチル（１.６ｇ,３ｍｍｏｌ）、活性炭上１０％パラジウム（ ０.８ｇ,１ｍｍｏｌ）およびエタノール（５０ｍｌ）からなる混合物を、Ｈ₂雰 囲気下（４８ｐｓｉ）で３時間振盪し、ついで、セライト（登録商標）での濾過 により触媒を除去した。濾液を濃縮して標記化合物を黄色油状物質として得た（ １.２ｇ,１００％）。 ｃ）（±）−１０,１１−ジヒドロ−３−［３−（ピリミジン−２−イルアミノ ）−１−プロピルオキシ］−５Ｈ−ジベンゾ［ａ,ｄ］シクロヘプテン−１０− 酢酸エチル （±）−１０,１１−ジヒドロ−３−（３−アミノ−１−プロピルオキシ）− ５Ｈ−ジベンゾ［ａ,ｄ］シクロヘプテン−１０−酢酸エチル（０.４ｇ,１ｍｍ ｏｌ）、重炭酸ナトリウム（０.５ｇ,６ｍｍｏｌ）、２−ブロモピリミジン（０ .３４ｇ,２ｍｍｏｌ）およびエタノール（１０ｍｌ）からなる混合物を還流状態 で１８時間加熱した。ついで、溶液をデカンテーションし、濃縮した。シリカゲ ルクロマトグラフィー（０.２〜２％ ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂）により残渣を精製 して標記化合物をうす黄色油状物質として得た（０.１７ｇ,３４％）。 ｄ）（±）−１０,１１−ジヒドロ−３−［３−（３，４，５，６−テトラヒド ロピリミド−２−イルアミノ）−１−プロピルオキシ］−５Ｈ−ジベンゾ［ａ, ｄ］シクロヘプテン−１０−酢酸エチル （±）−１０,１１−ジヒドロ−３−［３−（ピリミジン−２−イルアミノ） −１−プロピルオキシ］−５Ｈ−ジベンゾ［ａ,ｄ］シクロヘプテン−１０−酢 酸エチル（０.１７ｇ,０.３８ｍｍｏｌ）、活性炭上１０％パラジウム（０.０８ ５ｇ,０.０８ｍｍｏｌ）、ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（０.１ｍｌ,０.４ｍｍｏｌ ）およびエタノール（５ｍｌ）からなる混合物を、Ｈ₂雰囲気下（４８ｐｓｉ） で６時間振盪し、ついで、セライト（登録商標）での濾過により触媒を除去した 。濾液を濃縮して標記化合物を黄色油状物質として得た（０.１９ｇ）。 ｅ）（±）−１０,１１−ジヒドロ−３−［３−（３,４,５,６−テトラヒドロピ リミド−２−イルアミノ）−１−プロピルオキシ］−５Ｈ−ジベンゾ［ａ,ｄ］ シ クロヘプテン−１０−酢酸エチル （±）−１０,１１−ジヒドロ−３−［３−（３，４，５，６−テトラヒドロ ピリミド−２−イルアミノ）−１−プロピルオキシ］−５Ｈ−ジベンゾ［ａ,ｄ ］シクロヘプテン−１０−酢酸エチル(０.１７ｇ,０.３６ｍｍｏｌ)、水酸化リ チウム一水和物（０.０４２ｇ,１ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（３ｍｌ）および水（１０ ｍｌ）からなる溶液を室温で２０時間撹拌し、ついで、濃縮した。残渣を水に溶 解し、３Ｎ ＨＣｌを用いて溶液のｐＨを４とした。得られた溶液を冷蔵庫中に 一晩入れ、ついで、上清をデカンテーションで除去し、固体を残した。固体を減 圧乾燥させて標記化合物を黄褐色固体として得た（０.１４５ｇ,９１％）。 実施例３３ 非経口用１回分組成物 滅菌乾燥粉末となった、実施例１の化合物５０ｍｇを含有する調合品を以下の ようにして調製する：化合物２０ｍｇを蒸留水１５ｍｌに溶解する。滅菌条件下 で溶液を濾過して２５ｍｌ容マルチドーズアンプル（multi-dose ampoule）中に 入れ、凍結乾燥する。静脈注射または筋肉内注射用の水中５％デキストロース（ Ｄ５Ｗ）２０ｍｌを添加することにより粉末を復元させる。そのことにより、用 量は注射体積により決定される。その後、この一定体積の１回分組成物をさらな る体積の注射用Ｄ５Ｗに添加することにより希釈を行ってもよく、あるいは静脈 輸液または他の注射−輸液システムのためのビンまたはバッグの形態の他の薬剤 分注機構に一定用量を入れてもよい。 実施例３４ 経口用１回分組成物 化合物５０ｍｇをラクトース７５ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム５ｍｇ と混合することにより経口投与用カプセルを調製する。得られた粉末をふるいに かけ、硬ゼラチンカプセル中に充填する。実施例３５ 経口１回分組成物 蔗糖２０ｍｇ、硫酸カルシウム二水和物および化合物１００ｍｇ１０％ゼラチ ン溶液と混合することにより経口用錠剤を調製する。湿顆粒をふるいにかけ、乾 燥させ、デンプン１０ｍｇ、タルク５ｍｇおよびステアリン酸３ｍｇと混合し、 ついで、打錠して錠剤とする。 上記説明は本発明をどのようにして実施し、利用するのか開示する。しかしな がら、本発明は本明細書に記載された具体例だけに限定されず、下記の請求の範 囲の範囲内のすべての修飾を包含する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 19/08 Ａ６１Ｐ 19/08 // Ｃ０７Ｄ 213/38 Ｃ０７Ｄ 213/38 239/12 239/12 401/12 401/12 403/12 403/12 405/14 405/14 417/12 417/12

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．オステオカルシン放出を刺激する化合物を投与することを含む、哺乳動物 における骨形成の刺激方法。 ２．ＲＯＳ １７／２.８オステオカルシンアッセイにおいて化合物が５μＭ未 満のＥＣ５０でオステオカルシン放出を刺激するものである請求項１記載の方法 。 ３．化合物がインテグリン受容体に結合するものである請求項１記載の方法。 ４．化合物がα_vβ₃受容体に結合するものである請求項３記載の方法。 ５．化合物が１μＭ未満のＫｉでビトロネクチン受容体に結合するものである 請求項４記載の方法。 ６．化合物が式（Ｉ）または（ＩＩ）： ［式中、Ｘ−Ｘ'はＮＲ¹−ＣＨ、ＮＣ（Ｏ）Ｒ¹−ＣＨ、Ｎ＝Ｃ、ＣＲ¹＝Ｃ、Ｃ ＨＲ¹−ＣＨ、Ｏ−ＣＨまたはＳ−ＣＨであり； Ｒ¹はＨ、Ｃ_1-6アルキルまたはＡｒ−Ｃ_1-6アルキルであり； Ｒ²は（ＣＨ₂）_nＣＯ₂Ｒ'であり； Ｒ³はＨ、Ｃ_1-6アルキル、Ａｒ−Ｃ_0-6アルキル、Ｈｅｔ−Ｃ_0-6アルキル、ま たはＣ_3-6シクロアルキル−Ｃ_0-6アルキルであり； Ｒ⁴はＷ−（Ｑ'）_p−（ＣＲ'₂）_q−Ｕ−（ＣＲ'₂）_s−であり； Ｒ⁵およびＲ⁶はＨ、Ｃ_1-6アルキル、Ａｒ−Ｃ_0-6アルキル、 Ｈｅｔ−Ｃ_0-6アルキルまたはＣ_3-6シクロアルキル−Ｃ_0-6アルキルであり； Ｒ'はＨ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル−Ｃ_0-4アルキルまたはＡｒ− Ｃ_0-4アルキルであり； Ｑ'はＮＲ⁵、ＳまたはＣＲ⁵であり； ＵはＮＲ⁶Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁶、ＣＨ₂ＣＯ、ＣＯＣＨ₂、ＣＨ＝ＣＨ、 Ｃ≡Ｃ、ＣＨ₂−ＣＨ₂、Ｏ−ＣＨ₂、ＣＨ₂−Ｏ、Ｏ、Ｓ、ＮＲ⁶、Ｃ（Ｏ）、Ｃ Ｈ₂またはＣＨ₂ＯＣＯＮＲ¹であり； Ｗは であり； ＱはＮＲ'、ＯまたはＳであり； Ｒ^aは独立してＨ、Ｃ_1-6アルキル、Ａｒ−Ｃ_0-6アルキル、Ｈｅｔ−Ｃ_0-6アル キル、またはＣ_3-6シクロアルキル−Ｃ_0-6アルキル、ハロゲン、ＯＲ¹、ＳＲ¹、 ＣＯＲ¹、ＯＨ、ＮＯ₂、Ｎ（Ｒ¹）₂、ＣＯ（ＮＲ¹）₂、ＣＨ₂Ｎ（Ｒ¹）₂または Ｒ¹ＨＮ−Ｃ（＝ＮＨ）であり； Ｒ^bおよびＲ^cは独立してＨ、Ｃ_1-6アルキル、Ａｒ−Ｃ_0-6アルキル、Ｈｅｔ− Ｃ_0-6アルキル、またはＣ_3-6シクロアルキル−Ｃ_0-6アルキル、ハロゲン、ＯＲ¹ 、ＳＲ¹、ＣＯＲ¹、ＯＨ、ＮＯ₂、Ｎ（Ｒ¹）₂、ＣＯ（ＮＲ¹）₂、ＣＨ₂Ｎ（Ｒ¹ ）₂であるか、あるいはＲ^bおよびＲ^cは一緒になって、ハロゲン、Ｃ_1-4アルキル 、ＯＲ¹、ＳＲ¹、ＣＯＲ¹、ＯＨ、ＮＯ₂、Ｎ（Ｒ¹）₂、ＣＯ（ＮＲ¹）₂、ＣＨ₂ Ｎ（Ｒ¹）₂またはＲ¹ＨＮ−Ｃ（＝ＮＨ）により置換されていてもよい５または ６員の芳香族または非芳香族環を形成し； ｎは１または２であり； ｐは０または１であり； ｑは０、１、２または３であり； ｒは０、１または２であり； ｓは０、１または２である］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩である請求項３記載の方法。 ７．化合物が、 （±）−７−［［（２−メチルベンゾイミダゾイル）アミノ］カルボニル］−２ ,３,４,５−テトラヒドロ−４−メチル−３−オキソ−１Ｈ−１,４−ベンゾジア ゼピン−２−酢酸； （±）−７−［［（２−メチルベンゾイミダゾイル）アミノ］カルボニル］− ２,３,４,５−テトラヒドロ−４−メチル−３−オキソ−１Ｈ−１,４−ベンゾジ アゼピン−２−酢酸； （Ｓ）−（−）−７−［［［（２−ベンゾイミダゾリル）メチル］アミノ］カ ルボニル］−２,３,４,５−テトラヒドロ−４−メチル−３−オキソ−１Ｈ−１, ４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸； （±）−７−［［［（２−メチルベンゾイミダゾリル］（Ｎ−メチル）アミノ ］カルボニル］−２,３,４,５−テトラヒドロ−４−メチル−３−オキソ−１Ｈ −１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸トリフルオロ酢酸塩； （±）−７−［［［（ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］アミノ］カル ボニル］−３−オキソ−４−（２−フェニルエチル）−２,３,４,５−テトラヒ ドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸； （±）−７−[［［（べンゾイミダゾール−２−イル）メチル］アミノ］カル ボニル]−３−オキソ−４−イソプロピル−２,３,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１, ４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸トリフルオロ酢酸塩； （±）−２−メチル−３−オキソ−８−（［（２−ベンゾイミダゾイル）メチ ルアミノ］カルボニル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−２−ベンゾアゼピン− ４−酢酸； （±）−８−[［（2−ベンゾイミダゾリルメチル］（Ｎ−メチル）アミノ］カ ルボニル]−２,３,４,５−テトラヒドロ−２−メチル−３−オキソ−２−ベンゾ アゼピン−４−酢酸塩酸塩； （±）−７−［［（２−ベンゾイミダゾリルメチル］（Ｎ−メチル）アミノ］ カルボニル］−２,３,４,５−テトラヒドロ−３−オキソ−４−（２−フェニル エチル）−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸； （Ｓ）−７−［［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）メチルアミ ノ］カルボニル］−２,３,４,５−テトラヒドロ−４−メチル−３−オキソ−１ Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸＝（Ｓ）−（−）−７−［［Ｎ−アル ファー［（２−メチルベンゾイミダゾリル）（Ｎ−メチル）アミノ］カルボニル ］−２,３,４,５−テトラヒドロ−４−メチル−３−オキソ−１Ｈ−１,４−ベン ゾジアゼピン−２−酢酸； （±）−７−［［［（１−Ｎ−メチル）−２−メチルベンゾイミダゾリル］（ Ｎ−メチル）アミノ］カルボニル］−２,３,４,５−テトラヒドロ−４−メチル −３−オキソ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸； （Ｓ）−７−[[（２−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル］（Ｎ−メチル） アミノ]カルボニル]−２,３,４,５−テトラヒドロ−３−オキソ−４−(２−フェ ニルエチル)−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸； （−）−７−［［［５,６−メチレンジオキシベンゾイミダゾール−２−イル メチル］アミノメチル］カルボニル］−２,３,４,５−テトラヒドロ−４−メチ ル−３−オキソ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸； （２Ｓ）−７−［［［Ｎ−ブチル−Ｎ−（ベンゾイミダゾール−２−イル）メ チル］アミノ］カルボニル］−３−オキソ−４−メチル−２,３,４,５−テトラ ヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸； （−）−７−［［［イミダゾ［４,５Ｂ］ピリジル−２−イルメチル］アミノ メチル］カルボニル］−２,３,４,５−テトラヒドロ−４−メチル−３−オキソ −１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸； （２Ｓ）−［［［Ｎ−フェニルエチル−Ｎ−（ベンゾイミダゾール−２−イル ）メチル］アミノ］カルボニル］−３−オキソ−４−メチル−２,３,４,５−テ トラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸； （±）−７−［［[（２−メチル）ベンゾイミダゾリル］（Ｎ−メチル）アミ ノ］カルボニル］−２,３,４,５−テトラヒドロ−３−オキソ−１Ｈ−１,４−ベ ンゾジアゼピン−２−酢酸トリフルオロ酢酸； （±）−７−［［［Ｎ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル］アミノ］メ チル］−４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４− ベンゾジアゼピン−２−酢酸ビス（トリフルオロ酢酸）塩； （±）−７−［［［イミダゾ［４,５Ｂ］ピリジル−２−イルメチル］アミノ メチル］カルボニル］２,３,４,５−テトラヒドロ−４−イソプロピル−３−オ キソ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸； （−）−７−［［［イミダゾ［４,５Ｂ］−６−メチルピリジル−２−イルメ チル］アミノメチル］カルボニル］−２,３,４,５−テトラヒドロ−４−メチル −３−オキソ−ベンゾジアゼピン−２−酢酸； （±）−２,３,４,５−テトラヒドロ−７−［［［（ベンゾイミダゾール−２ −イル）メチル］メチルアミノ］カルボニル］−４−（２−メトキシエチル）− ３−オキソ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸； （±）−２,３,４,５−テトラヒドロ−７−［［［［イミダゾ［４,５Ｂ］ピリ ド−２−イル］メチル］メチルアミノ］カルボニル］−４−(２−メトキシエチ ル)−３−オキソ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸トリフルオロ酢酸 塩； （±）−７−［［（２−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）アミノ」カル ボニル］−２,３,４,５−テトラヒドロ−３−オキソ−４−[２−(３'，４'−メ チレンジオキシフェニル)エチル]−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸 ；および （±）−２,３,４,５−テトラヒドロ−３−オキソ−４−（フェニルエチル） −７−［［［２−［２−（ピリジニル）アミノ］エチル］アミノ］カルボニル］ −Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸 からなる群より選択されるものである請求項３記載の方法。 ８．化合物が本明細書記載の式（ＩＩＩ）〜（Ｘ）で示される化合物から選択 されるものである請求項３記載の方法。 ９．α_IIbβ₃受容体への結合が１０μＭよりも大きいものである請求項３記載 の方法。 １０．骨折の治療または予防のための請求項１記載の方法。 １１．骨粗鬆症、副甲状腺機能充進症、パジェット病、悪性の高カルシウム血 症、骨の転移により生じる骨溶解性傷害、あるいは不動化または性ホルモン欠乏 による骨の損失を治療するための請求項１記載の方法。 １２．骨芽細胞を化合物で処理し、オステオカルシン放出についてアッセイす ることを含む、鉱物化または骨形成を刺激する化合物を検出するためのアッセイ 。 １３．骨芽細胞がＲＯＳ １７／２.８細胞である請求項１２記載のアッセイ 。 １４．化合物が骨芽細胞とともに少なくとも２４時間インキュベーションされ る請求項１２記載のアッセイ。 １５．ラジオイムノアッセイを用いてオステオカルシンが定量される請求項１ ２記載の方法。