KR100589578B1 - 비트로넥틴 수용기 길항제 - Google Patents

비트로넥틴 수용기 길항제 Download PDF

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리차드 맥쿨록 키난
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윌리암 헨리 밀러
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Abstract

골다공증, 혈관형성, 종양 성장 및 전이, 아테롬성 동맥경화증, 재협착 및 염증의 치료에 유용한 비트로넥틴 수용기 길항제인, 벤조디아제피닐 모핵 구조를 갖는 화합물이 개시되어 있다.

Description

비트로넥틴 수용기 길항제 {Vitronectin Receptor Antagonist}
발명의 분야
본 발명은 비트로넥틴 수용기를 억제하고, 염증, 암 및 아테롬성 동맥경화증 및 재협착과 같은 심장혈관 장해 및 뼈 재흡수가 요인인 골다공증과 같은 질환의 치료에 유용한 제약학적 활성의 화합물에 관한 것이다.
발명의 배경
인테그린은 다양한 세포 상에 발현되는 막전이 당단백질인 접착 수용기의 상과이다. 이들 세포 표면 접착 수용기는 gpIIb/IIa (피브리노겐 수용기) 및 αvβ3 (비트로넥틴 수용기)를 포함한다. 피브리노겐 수용기 gpIIb/IIIa는 혈소판 표면 상에 발현되어 출혈중인 상처 부위에서 혈소판 응고 및 지혈성 응혈의 형성을 중개한다 (필립스 (Philips) 등의 Blood., 1988, 71, 831). 비트로넥틴 수용기 αvβ 3은 내피, 평활근, 파골세포 및 종양 세포를 비롯한 많은 세포 상에 발현되어 다양한 기능을 갖는다. 파골세포의 막 상에 발현된 αvβ3 수용기는 뼈 기질에 대한 파골세포의 접착을 중개함으로써 뼈 재흡수 과정의 주요 단계를 중개한다 (로스 (Ross) 등의 J. Biol. Chem. 1987, 262, 7703). 과다한 뼈 재흡수가 특징인 질환이 골다공증이다. 인간 대동맥 평활근 세포 상에 발현된 αvβ3 수용기는 경피 관 의 혈관형성술 후 재협착을 초래할 수 있는 과정인 평활근 세포가 신생 동맥내막으로 이동하는 것을 중개한다 (브라운 (Brown) 등의 Cardiovascular Res., 1994, 28, 1815). 그 밖에, 브룩스 (Brooks) 등 (Cell, 1994, 79, 1157)은 αvβ3 길항제가 맥관형성된 혈관의 세포 소멸을 유발하여 종양 퇴행을 촉진할 수 있음을 밝혔다. 그리하여 비트로넥틴 수용기를 봉쇄하는 약제가 골다공증, 재협착 및 암과 같은 질환을 치료하는데 유용할 것이다.
비트로넥틴 수용기는 αvβ1은, αvβ2 및 αvβ 3로 지정된 3개의 다른 인테그린으로 불리는 것으로 알려져 있다 (홀톤 (Horton) 등, Int. J. Exp. Pathol., 1990, 71, 741). αvβ1은 피브로넥틴과 비트로넥틴을 결합시킨다. αvβ3은 피브린, 피브리노겐, 라미닌, 트롬보스폰딘, 비트로넥틴, 본 윌러브랜드 인자, 뼈의 시알로프로테인을 비롯한 많은 다양한 리간드를 결합시킨다. αvβ5는 비트로넥틴을 결합시킨다. 비트로넥틴 수용기 αvβ5는 미세혈관 내피 세포를 포함한 다양한 세포 유형의 세포 접착에 관여하는 것으로 밝혀졌고 (데이비스 (Davis) 등, J. Cell, Biol., 1993, 51, 26), 맥관형성에 있어서의 역할이 확인되었다 (브룩스 등, Science, 1994, 264, 569). 이 인테그린은 인간의 정상 조직이 아닌 상처난 육아조직 내의 혈관 상에 발현된다.
비트로넥틴 수용기는 트리펩티드 Arg-Gly-Asp (또는 RGD) 모티프를 함유한 뼈 기질 단백질에 결합하는 것으로 알려져 있다. 그리하여 홀튼 등 (Exp. Cell Res, 1991, 195, 36871, 741)은 RGD-함유 펩티드 및 항비트로넥틴 수용기 항체 (23C6)가 상아질 재흡수 및 파골세포에 의한 세포 전파를 억제함을 개시하였다. 그 밖에, 사토 (Sato) 등 (J. Cell Biol, 1990, 111, 1713)은 RGD 서열을 함유한 뱀의 독 단백질인 에키스타틴이 조직 배양에 있어서, 뼈 재흡수의 잠재적인 억제제이며 파골세포가 뼈에 부착되는 것을 억제함을 개시하였다.
이제 특정 화합물이 αvβ3 및 αvβ5 수용기의 잠재적 억제제임이 밝혀졌다. 특히, 그러한 화합물이 피브리노겐 수용기 보다 비트로넥틴 수용기의 보다 유력한 억제제임이 밝혀졌다.
발명의 요약
본 발명은 이후 기재되는, 비트로넥틴 수용기의 억제를 위한 약물학적 활성을 갖고, 염증, 암 및 아테롬성 동맥경화증 및 재협착과 같은 심장혈관 장해 및 뼈 재흡수가 요인인 골다공증과 같은 질환의 치료에 유용한 화학식 (I)의 화합물을 포함한다.
본 발명은 또한 화학식 (I) 및 제약학적 담체를 포함하는 제약학적 조성물이다.
본 발명은 또한 비트로넥틴 수용기에 의해 중개되는 질환의 치료 방법이다. 특히, 본 발명의 화합물은 아테롬성 동맥경화증, 재협착, 염증, 암 및 뼈 재흡수가 요인인 골다공증과 같은 질환의 치료에 유용하다.
상세한 설명
본 발명은 피브리노겐 수용기 보다 비트로넥틴 수용기의 보다 유력한 억제제인 신규 화합물을 포함한다. 신규 화합물은 질소 함유 치환체가 벤즈아제핀의 방향족 6-원 고리 상에 존재하고, 산성 잔기를 함유한 지방족 치환체가 벤즈아제핀의 7-원 고리 상에 존재하는 벤즈아제핀 모핵을 포함한다. 벤즈아제핀 고리 시스템은 비트로넥틴 수용기와 상호작용하는데 유리하고 6원 및 7원 고리 상의 치환체 측쇄를 배향시켜 역시 수용기와 유리하게 상호작용할 수 있도록 하는 것으로 믿어진다. 최단 분자내 경로를 통한 약 12 내지 14개의 간섭 공유 결합이 벤즈아제핀의 7원 고리의 지방족 치환체 상의 산성 기와 벤즈아제핀의 방향족 6원 고리 상의 질소 함유 치환체의 질소 사이에 존재하는 것이 바람직할 것이다.
본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 포함한다.
Figure 111999002901215-pct00001
상기 식에서,
R1은 R7이거나, 또는 A-C0-4알킬, A-C2-4알케닐, A-C2-4알키닐, A-C3-4옥소알케닐, A-C3-4옥소알키닐, A-C1-4아미노알킬, A-C3-4아미노알케닐, A-C3-4 아미노알키닐이고,
여기서, 상기 기들은 R10 또는 R7 중 하나 이상의 임의의 가능한 조합에 의해 임의로 치환될 수 있고,
A는 H, C3-6 시클로알킬, Het 또는 Ar이고,
R7은 -COR8, -COCR'2R9, -C(S)R8, -S(O)mOR', -S(O)mNR'R", -PO(OR'), -PO(OR')2, -NO2 또는 테트라졸릴이고,
각각의 R8은 독립적으로 -OR', -NR'R", -NR'SO2R' -NR'OR', 또는 -OCR'2CO(O)R이고,
R9는 -OR', -CN, -S(O)rR', -S(O)mNR'2, -C(O)R', C(O)NR'2 또는 -CO2R'이고,
R10은 H, 할로, -OR11, -CN, -NR'R11, -NO2, -CF3, CF3S(O)r-, -CO2R', -CONR'2, A-C0-6알킬-, A-C1-6옥소알킬-, A-C2-6알케닐-, A-C2-6알키닐-, A-C0-6알킬옥시-, A-C0-6알킬아미노- 또는 A-C0-6알킬-S(O)r-이고,
R11은 R', -C(O)R', -C(O)NR'2, -C(O)OR', -S(O)mR' 또는 -S(O)mNR' 2이고;
R2는
Figure 111999002901215-pct00002
이고;
W는 (CHRg)a-U-(CHRg)b이고,
U는 부재이거나, 또는 CO, CRg 2, C(=CRg 2), S(O)k, O, NRg, CRgORg, CRg(ORk)CRg 2, CRg 2CRg(ORk), C(O)CRg 2, CRg 2C(O), CONRi, NRiCO, OC(O), C(O)O, C(S)O, OC(S), C(S)NRg, NRgC(S), S(O)2NRg, NRgS(O)2N=N, NRgNRg, NRgCRg 2, CRg 2NR g, CRg 2O, OCRg 2, C ≡C 또는 CRg=CRg이고;
G는 NRe, S 또는 O이고;
Rg는 H, C1-6알킬, Het-C0-6알킬, C3-7 시클로알킬-C0-6알킬 또는 Ar-C0-6알킬이고;
Rk는 Rg, -C(O)Rg 또는 -C(O)ORf이고;
Ri는 H, C1-6알킬, Het-C0-6알킬, C3-7 시클로알킬-C0-6알킬, Ar-C0-6알킬, 또는 할로겐, CN, NRg 2, ORg, SRg, CO2Rg 및 CON(R g)2로부터 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환된 C1-6알킬이고;
Rf는 H, C1-6알킬 또는 Ar-C0-6알킬이고;
Re는 H, C1-6알킬 또는 Ar-C0-6알킬, Het-C0-6알킬, C3-7 시클로알킬-C0-6알킬 또는 (CH2)kCO2Rg이고;
Rb 및 Rc는 독립적으로 H, C1-6알킬, Ar-C0-6알킬, Het-C0-6알킬 또는 C3-6 시클로알킬-C0-6알킬, 할로겐, CF3, ORf, S(O)kRf, CORf, NO2, N(Rf)2, CO(NRf)2, CH2N(Rf)2로부터 선택되거나, 또는 Rb 및 Rc는 함께 결합하여 임의로 할로겐, CF3, C1-4알킬, ORf, S(O)kRf, CORf, CO2Rf, OH, NO2, N(Rf)2, CO(NRf)2 및 CH2N(Rf)2로부터 선택되는 3개 이하의 기로 임의로 치환된 5원 또는 6원 방향족 또는 비방향족 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하거나, 메틸렌디옥시이고;
Q1, Q2, Q3 및 Q4는 N이고;
R'는 H, C1-6알킬, Ar-C0-6알킬 또는 C3-6 시클로알킬-C0-6알킬이고;
R"는 R', -C(O)R' 또는 -C(O)OR'이고;
R"'는 H, C1-6알킬, Ar-C0-6알킬, Het-C0-6알킬 또는 C3-6 시클로알킬-C0-6알킬, 할로겐, CF3, ORf, S(O)kRf, CORf, NO2, N(Rf) 2, CO(NRf)2, CH2N(Rf)2이고;
Ry는 H, 할로, -ORg, -SRg, -CN, -NRgRk, -NO2, -CF3, CF3S(O)r-, -CO2Rg, -CORg 또는 -CONRg 2이거나, 또는 할로, -ORg, -SRg, -CN, -NRgR", -NO2, -CF3, R'S(O)r-, -CO2Rg, -CORg 또는 -CONRg 2로 임의로 치환된 C1-6알킬이고;
a는 0, 1 또는 2이고;
b는 0, 1 또는 2이고;
k는 0, 1 또는 2이고;
m은 1 또는 2이고;
r은 0, 1 또는 2이고;
s는 0, 1 또는 2이고;
u는 0 또는 1이고;
v는 0 또는 1이다.
본 발명에는 또한 본 발명의 화합물의 제약학적으로 허용되는 부가생성염 및 착물이 포함된다. 본 발명의 화합물이 하나 이상의 키랄 중심을 가질 수 있는 경우, 달리 지적되지 않았다면, 본 발명은 통상적인 기술에 의해 합성되고 분리될 수 있는 각각의 고유한 비라세미 화합물을 포함한다. 불포화 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 경우에는 시스 (Z) 및 트랜스 (E) 이성질체가 모두 본 발명의 범위 내에 포함된다. 화합물이 타우토머 형태로 존재할 수 있는 경우에는, 케토-에놀 타우토머, 예를 들면,
Figure 111999002901215-pct00003
및
Figure 111999002901215-pct00004
와 각각의 타우토머 형태가 R'에 의해 적절히 치환된 형태로 평형을 이루거나 고정된 것에 관계 없이 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 본다.
화학식 (I)의 화합물은 비트로넥틴 및 다른 RGD-함유 펩티드가 비트로넥틴 수용기에 결합하는 것을 억제한다. 파골세포 상에서 비트로넥틴 수용기의 억제는 파골세포의 뼈 재흡수를 억제하며, 골다공증 및 골관절염과 같은 뼈 재흡수가 병변과 관련된 질환의 치료에 유용하다.
다른 양면에서, 본 발명은 오스테오칼신 방출을 증가시키는 화합물을 투여하는 것을 포함하는 골형성을 자극하는 방법이다. 골 생성이 증가하는 것은 석화된 뼈 질량이 부족하거나, 뼈 재모델링이 필요한 질환 상태, 예를 들면, 골절 치유 및 골절 방지 등에 분명 유리하다. 뼈 구조의 유실을 초래하는 질환 및 대사 장해가 또한 상기 치료에 도움을 받을 것이다. 예를 들면, 갑상선기능항진증, 파젯트병, 악성 종양의 칼슘과잉혈증, 뼈 전이에 의해 생성되는 용골성 손상, 부동화 또는 성 호르몬 결핍에 따른 뼈 유실, 베세트증후군, 골연화증, 과골화증 및 골화석증이 본 발명의 화합물을 투여함으로써 도움을 받을 수 있다.
그 밖에, 본 발명의 화합물은 여러 가지 유형의 세포에 대한 비트로넥틴 수용기를 억제하기 때문에, 류마티스성 관절염 및 건선과 같은 염증성 장해 및 아테롬성 동맥경화 및 재협착과 같은 심장혈관 질환의 치료에 유용하다. 본 발명의 화학식 (I)의 화합물은 혈전 색전증 장해, 천식, 알레르기, 성인 호흡 곤란증, 이식편대숙주질환, 장기 이식 거부, 패혈증 쇼크, 습진, 접촉성 피부염, 염증성 장 질환 및 기타 자가면역 질환을 포함하는, 그러나 이에 제한되지 않는 질환의 치료 또는 예방에 유용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 혈관형성 장해의 예방을 비롯한 치료에 유용하다. 본원에서 사용된 용어 "혈관형성 장해"는 비정상적인 혈관신생과 관련된 상태를 포함한다. 새로운 혈관의 성장이 질환과 관련된 병변의 원인이거나 또는 기여한바가 있는 경우에는 혈관형성을 억제함으로써 질환의 해로운 효과를 억제할 것이다. 이러한 질환의 예로는 당뇨병 망막증이 있다. 새로운 혈관의 성장이 해로운 조직의 성장을 유지하는데 필요한 경우에는 혈관형성을 억제함으로써 조직에 대한 혈액 공급을 억제하고 그로써 혈관 공급 조건에 기초한 조직 질량의 감소가 초래될 것이다. 예로는 혈관 신생이 종양 성장 및 충실성 종양의 구성이 전이되기 위해 지속적으로 요구되는 종양의 성장이 포함된다.
그리하여 본 발명의 방법에 따라, 본 발명의 화합물을 사용하는 혈관형성의 억제는 질환의 증후를 개선할 수 있고, 몇몇 경우에는 질환을 치료할 수 있다.
본 발명의 화합물의 다른 치료 목표는 혈관 신생을 특징으로 하는 눈 질환이다. 이러한 눈 질환으로는 각막 이식, 포진성 각막염, 매독성 각막염, 콘택트 렌즈 사용과 관련된 익상편 및 혈관 신생 판누스와 같은 각막 혈관 신생 장해가 있다. 다른 눈 질환으로는 또한 노령화에 따른 황반 퇴행증, 추정성 안구 히스토플라즈마증, 미숙아 각막증 및 혈관신생 녹내장이 포함된다.
본 발명은 또한 화학식 (I)의 화합물 및 토포테칸 및 시스플라틴과 같은 항종양제를 단계적으로 또는 물리적 복합물로 투여하는 것을 포함하는 종양 성장의 억제 방법을 제공한다.
화학식 (I)에서, R2는
Figure 111999002901215-pct00005
인 것이 적합하다.
(상기 식에서, Q1, Q2 및 Q3은 각각 CRy 이고, Q4는 CRy 또는 N이고, u는 0이고, 바람직하게는 각각의 R'는 H이고, R"는 H, C1-6알킬, -C(O)C1-6알킬, C(O)OC1-6알킬, -C(O)C0-6알킬-Ar 또는 C(O)OC0-6알킬-Ar이고, W는 -CH2-CH2-이고, Ry는 H, 할로, -ORg, -SRg, -CN, -NRgRk, -NO2, -CF3, CF3S(O)r-, -CO2Rg, -CORg 또는 -CONRg 2 또는 C1-6알킬이다)
또는, 화학식 (I)에서, R2는
Figure 111999002901215-pct00006
이다.
(상기 식에서, Q1, Q2 및 Q3은 각각 CH이고, u는 0이고, 바람직하게는 각각의 R'는 H이고, R"는 H 또는 C1-4알킬이고, W는 -CH2-CH2-이고, v는 0이다)
또는, 화학식 (I)에서, R2는
Figure 111999002901215-pct00007
이다.
(상기 식에서, G는 NH이고, Rb 및 Rc는 각각 H이고, 바람직하게는 W는 -NRg-(CHR g)b-이다)
또는, R2는
Figure 111999002901215-pct00008
이다.
(상기 식에서, G는 NH이고, Rb 및 Rc는 할로겐, CF3, C1-4알킬, ORf, S(O)kRf, CORf, CO2Rf, OH, NO2, N(Rf)2, CO(NRf)2, CH2N(Rf)2로부터 선택되는 3개 이하의 치환체로 임의로 치환된 5원 또는 6원 방향족 또는 비방향족 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하거나, 메틸렌디옥시이다). 바람직하게는, 상기 식에서 Rb 및 Rc는 함께 결합하여 6원 방향족 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하고, W는 - CH2-CH2-이다.
또는, R2는
Figure 111999002901215-pct00009
이다.
(상기 식에서, R'은 H이고, R"은 H 또는 C1-4알킬이고, Rg는 H 또는 C1-4알킬이고, s는 0, 1 또는 2이고, 바람직하게는 W는 -CH2-CH2-이다)
화학식 (I)에서, R1은 H, C1-6알킬, Ar-C0-6알킬, Het-C0-6알킬, C3-6 시클로알킬-C0-6알킬, -CH2CF3, -(CH2)1-2C(O)OR' 또는 -(CH2)2OR'인 것이 적합하다. 바람직하게는, R1은 H, C1-4알킬, Ph-C0-4알킬, -CH2CF3, -(CH2)1-2C(O)OR' 또는 -(CH2)2OR' (여기서, R'은 H 또는 C1-4알킬임)이다. 가장 바람직하게는, R1은 -CH2CF3이다.
본 발명의 신규한 화합물 중 대표적인 것은 다음과 같다:
(±)-8-[3-(2-피리딜아미노)-1-프로필옥시]-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산;
(±)-8-[3-(4-아미노-2-피리딜아미노)-1-프로필옥시]-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산;
(±)-8-[3-(4-메톡시-2-피리딜아미노)-1-프로필옥시]-3-옥소-2,3,4,5-테트라 히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산;
(±)-8-[3-(2-피리딜아미노)-1-프로필옥시]-2-메틸-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산;
(±)-8-[3-(2-이미다졸릴아미노)-1-프로필옥시]-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산;
(±)-8-[3-[2-(1,4,5,6-테트라히드로피리미디닐)아미노]-1-프로필옥시]-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산;
(±)-8-[2-[6-(메틸아미노)피리딜]에톡시]-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산;
(±)-8-[2-(2-벤즈이미다졸릴)에톡시]-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산;
(±)-8-[2-(4-아자-2-벤즈이미다졸릴)에톡시]-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산;
(±)-8-[2-[6-(메틸아미노)피리딘-2-일]-1-에톡시]-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산;
(±)-8-[2-(벤즈이미다졸-2-일)-1-에톡시]-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산;
(±)-8-[3-(4-아미노피리딘-2-일아미노)-1-프로필옥시]-2-메틸-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산;
(±)-3-옥소-8-[3-(피리미딘-2-일아미노)-1-프로필옥시]-2,3,4,5-테트라히드 로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산;
(R)-8-[3-(4-아미노피리딘-2-일아미노)-1-프로필옥시]-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산;
(±)-3-옥소-8-[3-(1,4,5,6-테트라히드로피리미딘-2-일)아미노]-1-프로필옥시]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산;
(S)-8-[3-(4-아미노피리딘-2-일아미노)-1-프로필옥시]-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산;
(±)-3-옥소-8-[3-[N-(피리딘-2-일)-N-(t-부톡시카르보닐)아미노]-1-프로필옥시]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산;
(±)-8-[3-[N-(1-옥소피리딘-2-일)-N-(t-부톡시카르보닐)아미노]-1-프로필옥시]-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산;
(±)-3-옥소-8-[3-[N-(피리딘-2-일)-N-(t-부톡시카르보닐)아미노]-1-프로필옥시]-2-(4-트리플루오로메틸벤질)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산;
(±)-3-옥소-8-[3-(피리딘-2-일아미노)-1-프로필옥시]-2-(4-트리플루오로메틸벤질)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산;
(±)-2-메틸-3-옥소-8-[3-[N-(피리딘-2-일)-N-(메틸)아미노)]-1-프로필옥시]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산;
(±)-2-벤질-3-옥소-8-[3-(피리딘-2-일아미노)-1-프로필옥시]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산;
(±)-2-(카르복시메틸)-3-옥소-8-[3-(피리딘-2-일아미노)-1-프로필옥시]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산;
(±)-2-(4-아미노벤질)-3-옥소-8-[3-(피리딘-2-일아미노)-1-프로필옥시]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산;
(±)-3-옥소-8-[3-[N-(피리딘-2-일)-N-(벤조일)아미노]-1-프로필옥시]-2-(4-트리플루오로메틸벤질)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산;
(±)-8-[3-(2-이미다졸린-2-일아미노)-1-프로필옥시]-2-메틸-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산;
(±)-3-옥소-8-[3-(피리딘-2-일아미노)-1-프로필옥시]-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산;
(±)-8-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-1-에톡시]-2-메틸-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산;
(±)-8-[3-(4,6-디메틸피리딘-2-일아미노)-1-프로필옥시]-2-메틸-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산;
(±)-8-[3-(4,5,6,7-테트라히드로-1H-1,3-디아제핀-2-일아미노)-1-프로필옥시]-2-메틸-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산;
(±)-3-옥소-8-[3-[N-(피리딘-2-일)-N-(t-부틸아세틸)아미노]-1-프로필옥시]-2-(4-트리플루오로메틸벤질)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산;
(±)-3-옥소-8-[3-[N-(피리딘-2-일)-N-(이소부톡시카르보닐)아미노]-1-프로필옥시]-2-(4-트리플루오로메틸벤질)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아 세트산;
(S)-3-옥소-8-[3-(피리딘-2-일아미노)-1-프로필옥시]-2-(4-트리플루오로메틸벤질)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산;
(±)-3-옥소-8-[3-(4-메틸피리딘-2-일아미노)-1-프로필옥시]-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산;
(±)-3-옥소-8-[3-[N-(피리딘-2-일)-N-(메틸)아미노]-1-프로필옥시]-2-[4-(트리플루오로메틸)벤질]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산;
(S)-3-옥소-8-[3-(피리딘-2-일아미노)-1-프로필옥시]-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산;
(R)-3-옥소-8-[3-(피리딘-2-일아미노)-1-프로필옥시]-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산;
(S)-8-[3-(4-메틸피리딘-2-일아미노)-1-프로필옥시]-3-옥소-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산;
(S)-3-옥소-8-[3-(1,4,5,6-테트라히드로피리미드-2-일아미노)-1-프로필옥시]-2-[4-(트리플루오로메틸)벤질]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산;
(S)-3-옥소-2-(2-페닐에틸)-8-[3-(피리딘-2-일아미노)-1-프로필옥시]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산;
(S)-8-[2-[6-(메틸아미노)피리딘-2-일]-1-에톡시]-3-옥소-2-(2-페닐에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산;
(S)-8-[2-[6-(메틸아미노)피리딘-2-일]-1-에톡시]-3-옥소-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산;
(S)-8-[2-[6-(메틸아미노)피리딘-2-일]-1-에톡시]-3-옥소-2-[4-(트리플루오로메틸)벤질]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산; 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염.
본 발명의 화합물이 하나 이상의 키랄 중심을 가질 수 있는 경우, 달리 지적이 없다면, 본 발명은 종상적인 기술로 합성하고 분리할 수 있는 각각의 고유한 비라세미 화합물을 포함한다. 본 발명의 따르면, 화학식 I의 화합물 중 (S) 구조가 바람직하다.
화합물이 불포화 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 경우, 시스 (Z) 및 트랜스 (E) 이성질체 모두 본 발명의 범위 내에 포함된다. 어떤 경우에서든지 모든 치환체는 각각에 대해 독립적이다.
본 발명의 화합물의 프로드럭이 또한 본 발명에 포함된다. 프로드럭은 생체 내에서 화학식 (I)에 따른 활성 모 드럭을 방출하는 모든 공유적으로 결합된 캐리어로 본다. 그리하여, 본 발명의 다른 양면에서는 화학식 (I) 화합물의 제조에 있어서 중간체이기도 한 화학식 (II)의 신규한 프로드럭 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염이 제공된다.
Figure 111999002901215-pct00010
상기 식에서,
R1은 R7이거나, 또는 A-C0-4알킬, A-C2-4알케닐, A-C2-4알키닐, A-C3-4옥소알케닐, A-C3-4옥소알키닐, A-C1-4아미노알킬, A-C3-4아미노알케닐, A-C3-4아미노알키닐이고,
여기서, 상기 기들은 R10 또는 R7 중 하나 이상의 임의의 가능한 조합에 의해 임의로 치환될 수 있고,
A는 H, C3-6 시클로알킬, Het 또는 Ar이고,
R7은 -COR8, -COCR'2R9, -C(S)R8, -S(O)mOR', -S(O)mNR'R", -PO(OR'), -PO(OR')2, -NO2 또는 테트라졸릴이고,
각각의 R8은 독립적으로 -OR', -NR'R", -NR'SO2R', -NR'OR' 또는 -OCR'2CO(O)R이고,
R9는 -OR', -CN, -S(O)rR', -S(O)mNR'2, -C(O)R', C(O)NR'2 또는 -CO2R'이고,
R10은 H, 할로, -OR11, -CN, -NR'R11, -NO2, -CF3, CF3S(O)r-, -CO2R', -CONR'2, A-C0-6알킬-, A-C1-6옥소알킬-, A-C2-6알케닐-, A-C2-6알키닐-, A-C0-6알킬옥시-, A-C0-6알킬아 미노- 또는 A-C0-6알킬-S(O)r-이고,
R11은 R', -C(O)R', -C(O)NR'2, -C(O)OR', -S(O)mR' 또는 -S(O)mNR' 2이고;
R2는
Figure 111999002901215-pct00011
이고;
W는 (CHRg)a-U-(CHRg)b이고,
U는 부재이거나, 또는 CO, CRg 2, C(=CRg 2), S(O)k, O, NRg, CRgORg, CRg(ORk)CRg 2, CRg 2CRg(ORk), C(O)CRg 2, CRg 2C(O), CONRi, NRiCO, OC(O), C(O)O, C(S)O, OC(S), C(S)NRg, NRgC(S), S(O)2NRg, NRgS(O)2N=N, NRgNRg, NRgCRg 2, CRg 2NR g, CRg 2O, OCRg 2, C≡C 또는 CRg=CRg이고;
G는 NRe, S 또는 O이고;
Rg는 H, C1-6알킬, Het-C0-6알킬, C3-7 시클로알킬-C0-6알킬 또는 Ar-C0-6알킬이고;
Rk는 Rg, -C(O)Rg 또는 -C(O)ORf이고;
Ri는 H, C1-6알킬, Het-C0-6알킬, C3-7 시클로알킬-C0-6알킬, Ar-C0-6알킬, 또는 할로겐, CN, NRg 2, ORg, SRg, CO2Rg 및 CON(R g)2로부터 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환된 C1-6알킬이고;
Rf는 H, C1-6알킬 또는 Ar-C0-6알킬이고;
Re는 H, C1-6알킬 또는 Ar-C0-6알킬, Het-C0-6알킬, C3-7 시클로알킬-C0-6알킬 또는 (CH2)kCO2Rg이고;
Rb 및 Rc는 독립적으로 H, C1-6알킬, Ar-C0-6알킬, Het-C0-6알킬 또는 C3-6 시클로알킬-C0-6알킬, 할로겐, CF3, ORf, S(O)kRf, CORf, NO2, N(Rf)2, CO(NRf)2, CH2N(Rf)2로부터 선택되거나, 또는 Rb 및 Rc는 함께 결합하여 임의로 할로겐, CF3, C1-4알킬, ORf, S(O)kRf, CORf, CO2Rf, OH, NO2, N(Rf)2, CO(NRf)2 및 CH2N(Rf)2로부터 선택되는 3개 이하의 치환체로 임의로 치환된 5원 또는 6원 방향족 또는 비방향족 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하거나, 메틸렌디옥시이고;
Q1, Q2, Q3 및 Q4는 독립적으로 N 또는 C-Ry이고, 단 Q1, Q2, Q3 및 Q4 중 하나 이하가 N이고;
R'는 H, C1-6알킬, Ar-C0-6알킬 또는 C3-6 시클로알킬-C0-6알킬이고;
R"는 R', -C(O)R' 또는 -C(O)OR'이고;
R"'는 H, C1-6알킬, Ar-C0-6알킬, Het-C0-6알킬 또는 C3-6 시클로알킬-C0-6알킬, 할로겐, CF3, ORf, S(O)kRf, CORf, NO2, N(R f)2, CO(NRf)2, CH2N(Rf)2이고;
Ry는 H, 할로, -ORg, -SRg, -CN, -NRgRk, -NO2, -CF3, CF3S(O)r-, -CO2Rg, -CORg 또는 -CONRg 2이거나, 또는 할로, -ORg, -SRg, -CN, -NRgR", -NO2, -CF3, R'S(O)r-, -CO2Rg, -CORg 또는 -CONRg 2로 임의로 치환된 C1-6알킬이고;
a는 0, 1 또는 2이고;
b는 0, 1 또는 2이고;
k는 0, 1 또는 2이고;
m은 1 또는 2이고;
r은 0, 1 또는 2이고;
s는 0, 1 또는 2이고;
u는 0 또는 1이고;
v는 0 또는 1이다.
본 발명의 신규한 프로드럭 중 대표적인 것은 다음과 같다:
메틸 (±)-3-옥소-8-[3-(피리딘-2-일아미노)-1-프로필옥시]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산염; 및
에틸 (±)-8-[3-(4-아미노피리딘-2-일아미노)-1-프로필옥시]-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산염; 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염.
본 발명의 또 다른 양면에서는 하기 화학식 (III)의 신규한 중간체 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염이 제공된다.
Figure 111999002901215-pct00012
상기 식에서,
R1은 R7이거나, 또는 A-C0-4알킬, A-C2-4알케닐, A-C2-4알키닐, A-C3-4옥소알케닐, A-C3-4옥소알키닐, A-C1-4아미노알킬, A-C3-4아미노알케닐, A-C3-4아미노알키닐이고,
여기서, 상기 기들은 R10 또는 R7 중 하나 이상의 임의의 가능한 조합에 의해 임의로 치환될 수 있고,
A는 H, C3-6 시클로알킬, Het 또는 Ar이고,
R7은 -COR8, -COCR'2R9, -C(S)R8, -S(O)mOR', -S(O)mNR'R", -PO(OR'), -PO(OR')2, -NO2 또는 테트라졸릴이고,
각각의 R8은 독립적으로 -OR', -NR'R", -NR'SO2R', -NR'OR' 또는 -OCR'2CO(O)R이고,
R9는 -OR', -CN, -S(O)rR', -S(O)mNR'2, -C(O)R', C(O)NR'2 또는 -CO2R'이고,
R10은 H, 할로, -OR11, -CN, -NR'R11, -NO2, -CF3, CF3S(O)r-, -CO2R', -CONR'2, A-C0-6알킬-, A-C1-6옥소알킬-, A-C2-6알케닐-, A-C2-6알키닐-, A-C0-6알킬옥시-, A-C0-6알킬아 미노- 또는 A-C0-6알킬-S(O)r-이고,
R11은 R', -C(O)R', -C(O)NR'2, -C(O)OR', -S(O)mR' 또는 -S(O)mNR' 2이고;
W는 (CHRg)a-U-(CHRg)b이고,
U는 부재이거나, 또는 CO, CRg 2, C(=CRg 2), S(O)k, O, NRg, CRgORg, CRg(ORk)CRg 2, CRg 2CRg(ORk), C(O)CRg 2, CRg 2C(O), CONRi, NRiCO, OC(O), C(O)O, C(S)O, OC(S), C(S)NRg, NRgC(S), S(O)2NRg, NRgS(O)2N=N, NRgNRg, NRgCRg 2, CRg 2NR g, CRg 2O, OCRg 2, C≡C 또는 CRg=CRg이고;
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Rg는 H, C1-6알킬, Het-C0-6알킬, C3-7 시클로알킬-C0-6알킬 또는 Ar-C0-6알킬이고;
Rk는 Rg, -C(O)Rg 또는 -C(O)ORf이고;
Ri는 H, C1-6알킬, Het-C0-6알킬, C3-7 시클로알킬-C0-6알킬, Ar-C0-6알킬, 또는 할로겐, CN, NRg 2, ORg, SRg, CO2Rg 및 CON(R g)2로부터 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환된 C1-6알킬이고;
Rf는 H, C1-6알킬 또는 Ar-C0-6알킬이고;
Q1, Q2, Q3 및 Q4는 독립적으로 N 또는 C-Ry이고, 단 Q1, Q2, Q3 및 Q4 중 하나 이하가 N이고;
R'는 H, C1-6알킬, Ar-C0-6알킬 또는 C3-6 시클로알킬-C0-6알킬이고;
R"는 R', -C(O)R' 또는 -C(O)OR'이고;
Ry는 H, 할로, -ORg, -SRg, -CN, -NRgRk, -NO2, -CF3, CF3S(O)r-, -CO2Rg, -CORg 또는 -CONRg 2이거나, 또는 할로, -ORg, -SRg, -CN, -NRgR", -NO2, -CF3, R'S(O)r-, -CO2Rg, -CORg 또는 -CONRg 2로 임의로 치환된 C1-6알킬이고;
a는 0, 1 또는 2이고;
b는 0, 1 또는 2이고;
m은 1 또는 2이고;
r은 0, 1 또는 2이다.
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펩티드 및 화학 분야에서 통상적으로 사용되는 약어 및 기호가 본원에서도 본 발명의 화합물을 기재하는데 사용되었다. 일반적으로, 아미노산 약어는 Eur. J. Biochem., 158, 9 (1984)에 기재된 바와 같은 생화학 명명법에 대한 IUPAC-IUB Joint Commission에 따른다.
본원에 사용된 C1-4알킬은 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 임의로 치환된 알킬기를 의미하며, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 및 t-부틸을 포함한다. C1-6알킬은 추가로 펜틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸 및 헥실 그리고 이들의 간단한 지방족 이성질체가 포함된다. C0-4알킬 및 C0-6알킬은 추가로 알킬기가 존재할 필요가 없는 (즉, 공유 결합이 존재하는) 것을 나타낸다.
모든 C1-4알킬 또는 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐 또는 C1-6옥소알킬은 안정한 구조를 초래하는 임의의 탄소 원자 상에 존재할 수 있는 Rx기로 임의로 치환될 수 있으며 통상적인 합성 기술로 제조할 수 있다. Rx에 적합한 기는 C1-4알킬, OR', SR', C1-4알킬술포닐, C1-4알킬술폭실, -CN, N(R')2, CH2N(R') 2, -NO`, -CF3, -CO2R', -CON(R')2, -COR', -NR'C(O)R', F, Cl, Br, I 또는 CF3S(O)r- (여기서, r은 0, 1, 또는 2이다)이다.
할로겐 또는 할로는 F, Cl, Br 및 I를 의미한다.
본원에 사용된 Ar 또는 아릴은 페닐 또는 나프틸, 또는 앞서 알킬에 대해 정의한 바와 같이, 특별히 C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4알크티오, CF3, NH2, OH, F, Cl, Br 또는 I 중 1 내지 3개의 치환체로 치환된 페닐 또는 나프틸을 의미한다.
Het 또는 헤테로사이클은 임의로 치환된 5원 또는 6원 모노시클릭 고리 또는 안정하고 통상적인 화학 합성에 의해 유효한 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 3개의 이종 원자를 함유하는 9 또는 10원 비시클릭 고리를 나타낸다. 헤테로사이클의 예로는 벤조푸릴, 벤즈이미다졸, 벤조피란, 벤조티오펜, 푸란, 이미다졸, 인돌린, 모르폴린, 피페리딘, 피페라진, 피롤, 피롤리딘, 테트라히드로피리딘, 피리딘, 티아졸, 티오펜, 퀴놀린, 이소퀴놀린 및 테트라- 및 퍼히드로0퀴놀린 및 이소퀴놀린이 있다. 화학 합성에 의해 유효한 안정한 알킬에 대해 앞서 정의한 것과 같은 Het 고리 상의 3 개 이하의 치환체의 모든 가능한 조합이 본 발명의 범위 내 포함된다.
C3-7 시클로알킬은 2개 이하의 불포화 탄소-탄소 결합을 함유할 수 있는 3 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 임의로 치환된 카르보시클릭 시스템을 나타낸다. 대표적인 C3-7 시클로알킬로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥실, 시클로헥세닐 및 시클로헵틸이다. 통상적인 화학 합성에 의해 유효하고안정한 시클로알킬 고리 상의 알키에 대해 앞서 정의한 것과 같은 3개 이하의 치환체의 임의의 조합이 본 발명의 버위 내에 포함된다.
Rb 및 Rc가 함께 결합하여 Rb 및 Rc가 부착된 고리에 융합된 5원 또는 6원 방향족 또는 비방향족 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성한다면, 그 형성된 고리는 일반적으로 Het에 대해 앞서 기재한 것으로부터 선택되는 5원 또는 6원 헤테로사이클이거나 또는 페닐, 시클로헥실 또는 시클로펜틸 고리일 것이다. 바람직하게는, Rb 및 Rc는 -D1=D2-D3=D4 (여기서, D1-D4는 독립적으로 CH, N 또는 C-Rx이며, 단, D1-D4 중 2개 이하만이 N이다)이다. 가장 바람직하게는, Rb 및 Rc는 함께 결합할 경우 -CH=CH-CH=CH-를 형성한다.
특정 라디칼 기를 본원에서는 약어로 기재한다. t-Bu는 3급 부틸 라디칼을 나타내고, Boc는 t-부틸옥시카르보닐 라디칼을 나타내고, Fmoc는 플루오레닐메톡시카르보닐 라디칼을 나타내고, Ph는 페닐 라디칼을 나타내고, Cbz는 벤질옥시카르보닐 라디칼을 나타내고, Bn은 벤질 라디칼을 나타내고, Me는 메틸을 나타내고, Et는 에틸을 나타내고, Ac는 아세틸을 나타내고, Alk는 C1-4알킬을 나타내고, Nph는 1- 또는 2-나프틸을 나타내고, cHex는 시클로헥실을 나타낸다. Tet는 5-테트라졸릴을 나타낸다.
특정 시약을 본원에서 약어로 기재한다. DCC는 디시클로헥실카르보디이미드를 나타내고, DMAP는 디메틸아미노피리딘을 나타내고, DIEA는 디이소프로필에틸 아민을 나타내고, EDC는 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드, 염산염을 나타낸다. HOBt는 1-히드록시벤조트리아졸을 나타내고, THF는 테트라히드로퓨란을 나타내고, DIEA는 디이소프로필에틸아민을 나타내고, DEAD는 디에틸 아조디카르복실레이트를 나타내고, DME는 디메톡시에탄을 나타내고, EMF는 디메틸포름아미드를 나타내고, NBS는 N-브로모숙신이미드를 나타내고, Pd/C는 탄소 상 팔라듐 촉매를 나타내고, PPA는 폴리인산을 나타내고, DPPA는 디페닐포스포릴 아지드를 나타내고, BOP는 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트를 나타내고, HF는 불화수소산을 나타내고, TEA는 트리에틸아민을 나타내고, TFA는 트리플루오로아세트산을 나타내고, PCC는 피리디늄 클로로크로메이트를 나타낸다.
화학식 (I)의 화합물은 일반적으로 화학식 (IV)의 화합물과 화학식 (V)의 화합물을 반응시킨 후, 임의의 보호기를 제거하여 제조하고, 임의로 제약학적으로 허용되는 염을 형성한다.
Figure 111999002901215-pct00013
R2-L1
(상기 각 식에서,
R1 및 R2는 화학식 (I)에서 정의된 바와 같고, 임의의 반응성 관능기는 보호되어 있으며, L1은 OH 또는 할로이다)
적합하게는, 화학식 (I)의 특정 화합물은 화학식 (IV)의 화합물과 화학식 (VI)의 화합물을 반응시킨 후, 임의의 보호기를 제거하여 제조하고, 임의로 제약학 적으로 허용되는 염을 형성한다.
<화학식 IV>
Figure 111999002901215-pct00014
Figure 111999002901215-pct00015
(상기 각 식에서,
R1, R', R", W, Q1, Q2, Q3 및 Q4는 화학식 (I)에 정의된 바와같고, 임의의 반응성 관능기는 보호되어 있다)
바람직하게는, 화학식 (VI)의 화합물의 경우, Q1, Q2, Q3 및 Q4는 CH이고, W는 -CH2-CH2-이고, R'은 H이고, R"은 H, C1-4알킬 또는 -C(O)OC1-4알킬이다. 적합하게는, 화학식 (IV)의 화합물과 화학식 (VI)의 화합물의 반응은 비양성자성 용매 중에 디에틸 아조디카르복실레이트 및 트리페닐포스핀의 존재 하에 수행한다.
또한, 화학식 (I)의 특정 화합물은 화학식 (IV)의 화합물과 화학식 (VII)의 화합물을 반응시킨 후, 임의의 보호기를 제거하여 제조하고, 임의로 제약학적으로 허용되는 염을 형성한다.
<화학식 IV>
Figure 111999002901215-pct00016
Figure 111999002901215-pct00017
(상기 각 식에서,
R1, R', R", W, Q1, Q2, Q3 및 v는 화학식 (I)에 정의된 바와같고, 임의의 반응성 관능기는 보호되어 있다)
바람직하게는, 화학식 (VII)의 화합물의 경우, Q1, Q2 및 Q3은 CH이고, W는 -CH2-CH2-이고, v는 0이고, R'은 H이고, R"은 H 또는 C1-4알킬이다. 적합하게는, 화학식 (IV)의 화합물과 화학식 (VII)의 화합물의 반응은 비양성자성 용매 중에 디에틸 아조디카르복실레이트 및 트리페닐포스핀의 존재 하에 수행한다.
화학식 (I)의 화합물은 하기 반응식 I-VII에 기재된 일반적인 방법에 의해 제조한다.
Figure 111999002901215-pct00018
a) 2-[(3-히드록시-1-프로필)아미노]피리딘-N-옥사이드, DEAD, (Ph)3P, DMF; b) 시클로헥센, 10% Pd/C, 2- 프로판올; c) 1.0 N LiOH, THF, H2O, 이후 산성화
화합물 I-1 (본디넬 (Bondinell) 등 (WO 93/00095)에 의해 요약된 일반적인 절차를 따라 제조)을 미쯔노브 형 커플링 반응 (Organic Reactions 1992, 42, 335-656; Synthesis 1981, 1-28)으로 2-[(3-히드록시-1-프로필)아미노]피리딘-N-옥사이드와 반응시켜 I-2를 얻는다. 이 반응은 디에틸 아조디카르복실레이트와 트리페닐포스핀 간에 형성된 착물에 의해 증개된며, 비양성자성 용매, 예를 들면, THF, CH2Cl2 또는 DMF 중에서 수행한다. I-2의 피리딘-N-옥사이드 잔기는 불활성 용매, 예를 들면, 메탄올, 에탄올 또는 2-프로판올 중에서 팔라듐 촉매, 바람직하게는 활성 탄소 상의 팔라듐 금속을 사용하는 전이수소화 조건 하에 대응하는 피리딘 I-3으로 환원된다. 시클로헥센, 1,4-시클로헥사디엔, 포름산 및 포름산염, 예를 들면, 포름산칼륨 또는 포름산암모늄이 이러한 유형의 반응에서 수소 전달 시약으로 사용된다. I-3의 메틸 에스테르는 수성 염기, 예를 들면, 수성 THF 중의 LiOH 또는 수성 메탄올 또는 에탄올 중의 NaOH를 사용하여 가수분해하고, 중간체인 카르복실레이트 염을 적합한 산, 예를 들면, TFA 또는 HCl로 산성화하여 카르복실산 I-4를 얻는다. 또는, 중간체인 카르복실레이트 염을 경우에 따라 단리하거나 또는 유리 카르복실산의 카르복실레이트 염을 당업자에게 널리 알려진 방법으로 제조할 수 있다.
화학식 (I)의 화합물은 또한 당업자에게 공지된 다른 방법으로 제조할 수 있다. 예를 들면, 화학식 1 화합물 (반응식 I)의 알콜기를 클로로, 브로모 또는 요도기와 같은 치환가능한기를 함유한 R2-화합물과 반응시켜 화학식 (I) 화합물의 에테르 연결을 형성할 수 있다. 다른 에테르 형성 반응을 사용할 수 있으며, 당업자라면 쉽게 알 수 있다.
Figure 111999002901215-pct00019
a) 2-[N-(3-히드록시-1-프로필)-N-(t-부톡시카르보닐)아미노]피리딘-N-옥사이드, DEAD, (Ph)3P, DMF; b) LiHMDS, 4-트리플루오로메틸벤질 브로마이드, DMF; c) 시클로헥센, 10% Pd/C, 2-프로판올; d) 1.0 N NaOH, MeOH; e) HCl/디옥산;
화학식 II-1 (반응식 I에 기재된 바와 같이 제조)을 반응식 I에 기재된 바와 같은 미쯔노브 형 커플링 반응으로 2-[N-(3-히드록시-1-프로필)-N-(t-부톡시카르보닐)아미노 피리딘-N-옥사이드와 반응시킨다. 얻은 생성물인 II-2를 당업자에게 널리 공지된 표준 알킬화 조건 하에서 2 위치 (벤즈아제핀 상)에 알킬화할 수 있다. 예를 들면, II-2를 적합한 용매, 통상적으로, THF, DMF, DME 또는 이들의 혼합물 중에서 수소화나트륨, LDA 또는 리튬 헥사메틸디실라지드와 같은 염기로 처리하여 아미드 N-H를 탈보호시킬 수 있다. 얻은 음이온 종을 알킬 또는 벤질 할라이드와 같은 적합한 친전자체로 처리하면 N-알킬화되어 생성물, 예를 들면, II-3을 얻게된다. II-3의 N-옥사이드는 반응식 I에 기재된 바와 같이 환원되어 II-4를 제공할 수 있으며, 이는 반응식 I에 기재된 바와 같이 II-5로 비누화될 수 있다. II-5는 그린 (Greene)의 "Protective Groups in Organic Synthesis" (Wiley-Interscience 발행)에 기재된 표준 산성 조건 하에 탈보호하면 II-6이 얻어진다. 상기 산성 조건은 당업자에게 널리 알려져 있다. 또는, 순서를 바꾸어, 예를 들면, II-3을 초기 Boc 탈보호한 후 N-옥사이드를 환원하고, 최종적으로 비누화하여 II-3을 II-6으로 전환시킬 수 있다.
Figure 111999002901215-pct00020
a) 2-[(3-히드록시-1-프로필)아미노]피리딘-N-옥사이드, DEAD, (Ph)3P, DMF; b) LiHMDS, CH3I, DMF; c) 시클로헥센, 10% Pd/C, 2- 프로판올; c) 1.0 N NaOH, MeOH, 이후 산성화.
화학식 III-2 (반응식 I에 기재된 바와 같이 제조)을 당업자에게 널리 공지된 표준 알킬화 조건 하에 2위치 (벤즈아제핀 상)와 피리딘 고리에 부착된 질소 모두에서 알킬화시킬 수 있다. 예를 들면, III-2를 적합한 용매, 통상적으로, THF, DMF, DME 또는 이들의 혼합물 중에서 수소화나트륨, LDA 또는 리튬 헥사메틸디실라지드와 같은 염기 2몰 당량 이상으로 처리하여 탈보호시킬 수 있다. 얻은 음이온 종을 알킬 또는 벤질 할라이드와 같은 적합한 친전자체 과량으로 처리하면 비스-알킬화되어 생성물, 예를 들면, III-3을 얻게 된다. III-3을 III-5로 전환시키는 것은 반응식 I 및 II에 기재된 방법에 따른다.
Figure 111999002901215-pct00021
a) 시클로헥센, 10% Pd/C, 2- 프로판올; b) HCl/디옥산; c) t-부틸아세틸 클로라이드, Et3N, CH2Cl2; d) 1.0 N NaOH, MeOH, 이후 산성화.
화학식 IV-2 (반응식 I-III에 기재된 절차에 의해 IV-1로부터 제조)을 당업자에게 널리 공지된 표준 아실화 조건 하에 피리딘 고리에 부착된 질소에서 아실화시킬 수 있다. 예를 들면, 적합한 용매, 주로 CH2Cl2 중에서 적합한 산 스캐빈저, 일반적으로, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 또는 피리딘의 존재 하에 IV-2와 아실화제, 예를 들면, t-부틸아세틸 클로라이드를 반응시키며 IV-3이 제공된다. 다른 아민의 아실화 방법이 많이 알려져 있으며, "Compendium of Organic Synthetic Methods", Vol. I-VI (Wiley-Interscience 발행)과 같은 표준 참고 서적에서 찾을 수 있다. IV-3을 반응식 I-III에 기재된 바와 같이 비누화시키면 IV-4가 얻어진다.
Figure 111999002901215-pct00022
a) 3-(4-니트로벤질옥시카르보닐아미노)-1-프로판올, DEAD, (Ph)3P, DMF, CH2Cl2; b) H2, Pd/C, EtOH; c) 2-메틸티오-2-이미다졸린 히드로요오다이드, (i-Pr)2NEt, 디메틸아세트아미드, 100℃; d) 1.0 N LiOH, THF, H2O, 이후 산성화.
화합물 V-1 (반응식 I에 기재된 바와 같이 제조)를 반응식 I에 기재된 바와 같이 미쯔노브 형 커플링 반응에서 3-(t-부톡시카르보닐아미노)-1-프로판올, 3-(벤질옥시카르보닐아미노)-1-프로판올, 또는 3-(4-니트로벤질옥시카르보닐아미노)-1-프로판올과 같은 3-아미노-1-프로판올의 보호된 형태와 반응시킨다. 생성된 화합물인 V-2를 탈보호시켜 V-3을 얻는다. 당업자에 널리 알려진 바와 같이, 탈보호 조건은 V-2에 존재하는 관능기 및 보호기를 토대로 선택한다. 예를 들면, V-2에 존재하는 p-니트로-Cbz기는 적합한 용매, 통상적으로, 메탄올, 에탄올, 에틸 아세테이트 또는 이들의 혼합물 중에서 팔라듐 촉매, 일반적으로, 목탄상 팔라듐 또는 목탄상 Pd(OH)2의 존재 하에 수소첨가분해시켜 제거한다. 경우에 따라, 수소첨가분해는 산, 예를 들면, HCl의 존재하에 수행하여 V-2의 대응하는 암모늄염을 얻을 수 있다. MeOH, EtOH, DMF 또는 디메틸아세트아미드와 같은 적합한 용매 중에서 염기, 예를 들면, 디이소프로필에틸아민의 존재 하에 V-3과 2-메틸티오-2-이미다졸린 히드로요오다이드를 반응시키면 V-4가 제공된다. 관련된 변환을 실시하는 유사한 조건은 WO 95/32710에 기재되어 있다. V-5를 얻기 위한 비누화는 반응식 I에 기재된 바와 같이 실시한다.
Figure 111999002901215-pct00023
a) 3-(t-부톡시카르보닐아미노)-1-프로판올, DEAD, (Ph)3P, DMF, THF; b) TFA, CH2Cl2; c) 2-브로모피리미딘, NaHCO3, EtOH, 환류; d) H2, Pd/C, HCl, MeOH; e) K2CO3, H2O.
화합물 VI-3 (반응식 V에 기재된 절차에 의해 VI-1로부터 제조)을 에탄올, DMF 또는 디메틸아세트아미드와 같은 적합한 용매 중에서 적합한 산 스캐빈저, 통상적으로 중탄산나트륨, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 또는 피리딘의 존재 하에 2-할로피리미딘, 일반적으로 2-클로로피리미딘 또는 2-브로모피리미딘과 반응시키면 VI-4가 제공된다. VI-4의 피리미딘 고리는 이러한 변형의 실시에 대해 보고된 조건 (예를 들면 WO 95/32710 참조)에 따라 대응하는 1,4,5,6-테트라히드로피리미딘 고리로 환원시킨다. 그리하여, VI-4를 메탄올 또는 에탄올과 같은 적합한 용매 중에서 팔라듐 촉매, 바람직하게는 활성 탄소 상 팔라듐의 존재하에 수소화시킨다. 이 반응은 통상적으로 산성 조건 하에 실시하며, HCl과 같은 광산을 첨가하는 것이 일반적으로 바람직하다. VI-5는 K2CO3 및 H2O와의 여과된 반응 혼합물의 염기성화에 따라 얻어진다.
Figure 111999002901215-pct00024
a) NaH, 4-(트리플루오로메틸)벤질 프로마이드, DMF; b) H2, Pd(OH)2/C, MeOH.
화합물 VII-1 (본디넬 등의 PCT 출원 WO 93/00095 (1993년 1월 7일 공개) 및 본디넬 등의 PCT 출원 WO 94/14776에 기재된 일반적인 절차에 의해 제조)을 적합한 용매, 바람직하게는 DMF, THF 또는 이들의 혼합물 중에서 적합한 염기, 일반적으로 수소화나트륨 또는 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드의 존재 하에 4-(트리플루오로메틸)벤질 브로마이드와 반응시켜 비스-알킬화 생성물인 VII-2를 얻는다. VII-2의 4-(트리플루오로메틸)벤질 에테르는 수소첨가분해에 의해 편리하게 제거하여 페놀 VII-3을 제공할 수 있다. 벤질 에테르의 수소첨가분해 방법은 당업자에게 널리 알려져 있으며, 적당한 참고 문헌, 예를 들면, 그린의 "Protective Groups in Organic Synthesis" (Wiley-Interscience 발행)에 기재되어 있다. 이어서, VII-3 페놀을 사용하고 상기 반응식들에 기재된 방법을 사용하여 화학식 (I)의 화합물을 제조한다.
본원에 사용된 아미드 커플링 시약은 펩티드 결합을 형성하는데 사용될 수 있는 시약을 나타낸다. 대표적인 커플링 방법은 카르보디이미드, 활성화 무수물 및 에스테르 및 아실 할라이드를 사용한다. EDC, DCC, DPPA, PPA, BOP 시약, HOBt, N-히드록시숙신이미드 및 옥살릴 클로라이드와 같은 시약이 일반적이다.
펩티드 결합을 형성하는 커플링 방법은 일반적으로 당 분야에 널리 알려져 있다. 보단스키 (Bodansky) 등의 THE PRACTICE OF PEPTIDE SYNTHESIS, Springer-Verlag, Berlin, 1984, 알리 (Ali) 등의 J. Med. Chem., 29, 984 (1986) 및 J. Med. Chem., 30, 2291 (1987)에 기재된 펩티드 합성 방법은 일반적인 기술 예이며 본원에 참고 문헌으로 포함된다.
대개, 아민 또는 아닐린은 임의로 1-히드록시벤조트리아졸 (HOBt) 및 디메틸아미노 피리딘 (DMAP)와 같은 촉매의 존재 하에 N,N'-디시클로헥실 카르보디이미드 (DCC)와 같은 적합한 카르보디이미드 커플링제를 사용하여 유리 아미노기를 통해 적절한 카르복실산 물질에 커플링시킨다. 활성화 에스테르, 무수물 또는 산 할라이드의 형성, 적합하게 보호된 산성 물질의 유리 카르복실의 형성 및 적합하게 보호된 Boc-아민의 유리 아민과의 후속 반응 (임의로 염기의 존재 하에)과 같은 다른 방법이 또한 적합하다. 예를 들면, 보호된 Boc-아미노산 또는 Cbz-아미디노 벤조산을 메틸렌 클로라이드 또는 테트라히드로푸란 (THF) 중에서, N-메틸 모르폴린, DMAP 또는 트리알킬아민과 같은 염기 존재 하에 이소부틸 크롤로포르메이트로 처리하여 "활성 무수물"을 형성하며, 이를 뒤에 제2의 보호된 아미노산 또는 아닐린의 유리 아민과 반응시킨다.
R2가 벤즈이미다졸인 화학식 (I) 화합물을 제조하는데 유용한 중간체는 네스톨 (Nestor) 등의 J. Med. Chem. 1984, 27, 320에 개시되어 있다. 본 발명에서 중간체로서 유용한 벤즈이미다졸 화합물을 제조하는 대표적인 방법은 또한 당분야에 통상적이며, 예를 들면, EP-A 0 381 033에서 찾을 수 있다.
화합물들의 산부가생성염은 적합한 용매 중에서 표준 방식으로 모 화합물과 염산, 브롬화수소산, 불화수소산, 황산, 인산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 말레산, 숙신산 또는 메탄술폰산과 같은 산의 과량으로부터 제조한다. 특정 화합물은 허용될 수 있는 내부염 또는 쥬비터 이온을 형성한다. 양이온성 염은 모 화합물을 적합한 양이온을 함유한 수산화물, 탄산염 또는 알콕사이드와 같은 알칼리성 시약 과량으로 또는 적절한 유리 아민으로 처리하여 제조한다. Li+, Na+, K+, Ca++, Mg++ 및 NH4+와 같은 양이온이 제약학적으로 허용되는 염에 존재하는 양이온의 대표적인 예이다.
본 발명은 또한 화학식 (I)에 따른 화합물 및 제약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 제약학적 조성물을 제공한다. 따라서, 화학식 (I)의 화합물을 약제의 제조에 사용할 수 있다. 상기 기재한 바와 같이 제조한 화학식 (I)의 화합물의 제약학적 조성물을 비경구 투여용 용액제 또는 동결건조한 분말로 제형화할 수 있다. 분말은 사용 전에 적합한 희석제 또는 다른 제약학적으로 허용되는 담체를 첨가하여 재구성할 수 있다. 액상 제제는 완충된 등장 수용액일 수 있다. 적합한 희석제의 예는 일반적인 등장 생리수 용액, 수성 표준 5% 포도당 또는 완충된 나트륨 또는 암모늄 아세테이트 용액이다. 이러한 제제는 특별히 비경구 투여에 적합하지만, 경구 투여에 사용될 수 있고 또는 가스 주입용 계측된 투여량 흡입기 또는 분무기에 담겨있을 수 있다. 폴리비닐피롤리돈, 젤라틴, 히드록시 셀룰로오즈, 아카시아, 폴리에틸렌 글리콜, 만니톨, 염화나트륨 또는 시트르산나트륨과 같은 부형제를 첨가하는 것이 바람직할 수 있다.
또는, 이들 화합물을 캡슐화하거나, 정제화하거나 경구 투여 용 에멀션 또는 시럽으로 제조할 수 있다. 제약학적으로 허용되는 고상 또는 액상 담체를 첨가하여 조성을 증강시키거나 안정화하고 또는 조성물의 제조를 촉진할 수 있다. 고상 담체는 전분, 락토즈, 황산칼슘 이수화물, 테라 알바, 스테아르산 마그네슘 또는 스테아르산, 활석, 펙틴, 아카시아, 한천 또는 젤라틴을 포함한다. 액상 담체는 시럽, 낙화생유, 올리브유, 염수 및 물을 포함한다. 담체는 또한 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트 단독 또는 왁스와의 혼합물과 같은 서방성 재료를 포함한다. 고상 담체의 양은 변화될 수 있지만, 바람직하게는 투여량 단위 당 약 20 ㎎ 내지 1 g일 것이다. 제약 제제는 정제 형태의 경우, 제분, 혼합, 과립화 및 압착 (필요에 따라)을 포함하는 통상적인 약학 기술에 따라 제조하거나 경질 젤라틴 캡슐 형태의 경우 제분, 혼합 및 충전을 포함하는 통상적인 약학 기술에 따라 제조한다. 액상 담체를 사용할 경우, 제제는 시럽, 엘릭서, 유제 또는 수성 또는 비수성 현탁액 형태일 것이다. 이러한 액상 제제는 경구로 직접 투여하거나 연질 젤라틴 캡슐에 충전할 수 있다.
직장 투여의 경우, 본 발명의 조성물은 또한 코코아 버터, 글리세린 또는 폴 리에틸렌 글리콜과 같은 부형테와 배합되어 좌약으로 성형될 수 있다.
본원에 기재된 화합물은 비트로넥틴 수용기의 길항제이며, 잠재된 병변이 비트로넥티 수용기와 상호작용하는 리간드 또는 세포에 기인하는 질환을 치료하는데 유용하다. 예를 들면, 이러한 화합물은 뼈 기질 손실이 병변을 일으키는 질환의 치료에 유용하다. 그리하여 본 발명의 화합물은 골다공증, 갑상선기능항진증, 파젯트병, 악성 종양의 칼슘과잉혈증, 뼈 전이에 의해 생성되는 용골성 손상, 부동화 또는 성 호르몬 결핍에 따른 뼈 유실의 치료에 유용하다. 본 발명의 화합물은 또한 항암제, 항혈관형성제, 소염제 및 항전이제로서 사용될 수 있을 것으로 믿어지며, 아테롬성 동맥경화증 및 재협착의 치료에 유용할 것이다.
본 발명의 화합물은 약물의 농도가 뼈 재흡수 또는 다른 그러한 증상을 억제하는데 충분한 방식으로 경구로 또는 비경구로 환자에게 투여된다. 본 발명의 화합물을 함유하는 제약 조성물은 환자의 증상을 고려한 방식으로 약 0.1 내지 약 50 ㎎/㎏의 경구 투여량으로 투여된다. 바람직한 경구 투여량은 약 0.5 내지 약 20 ㎎/㎏이다. 급성 치료의 경우에는 비경구 투여가 바람직하다. 물 또는 일반적인 생리식염수 중의 5% 포도당 중의 펩티드의 정맥내 주사액 또는 적합한 부형제를 갖는 유사한 제제가 보다 효과적이며, 근육내 환약 주입이 또한 유용하다. 대개, 비경구 투여량은 약 0.01 내지 약 100 ㎎/㎏이며, 바람직하게는 0.1 내지 20 ㎎/㎏이다. 화합물은 전체 1일 투여량이 약 0.4 내지 약 400 ㎎/㎏/일이 되게하는 농도로 1일 1 내지 4회 투여한다. 정확한 농도 및 화합물을 투여하는 방법은 치료 효과를 얻는 필요한 농도에 시약의 혈액 농도를 비교하여 당업자가 관례적으로 쉽게 결정 할 수 있다.
본 발명은 또한 화학식 (I)의 화합물 및 비스포스포네이트 (즉, 알렌드로네이트), 호르몬 대체 요법, 항에스트로겐 또는 칼시토닌과 같은 뼈 재흡수의 억제제를 단계적으로 또는 물리적 복합물로 투여하는 것을 포함하는 골다공증의 치료 또는 뼈 손실 억제의 방법을 제공한다.
그 밖에, 본 발명은 뼈 손실의 방지 및(또는) 뼈 질량 증가에 유용한 본 발명의 화합물 및 뼈 형태원 단백질, 이프로플라본과 같은 동화제를 사용하는 치료 방법을 제공한다. 그 밖에, 본 발명은 화학식 (I) 화합물과 항종양제를 단계적으로 또는 물리적 복합물로 투여하는 것을 포함하는 종양 성장의 억제 방법을 제공한다. 토포테칸, 이리노테칸 및 9-아미노캄프토테신과 같은 캄프토테신 유사 종류의 화합물 및 시스플라틴, 오르마프라틴 및 테트라플라틴과 같은 플라티늄 배위 결합물이 항종양제로 널리 알려진 종류이다. 캄프토테신 유사 종류의 화합물은 미국 특허 제, 5,004,758호, 동제 4,604,463호, 동제 4,473,692호, 동제 4,545,880호, 동제 4,342,776호, 동제 4,513,138호, 동제 4,399,276호, EP 특허 출원 공개 제 0 418 099호 및 동제 0 008 642호, 와니 (Wani) 등의 J. Med. Chem., 1986, 29, 2358, 와니 등의 J. Med. Chem., 1980, 23, 554, 와니 등의 J. Med. Chem., 1987, 30, 1774 및 니타 (Nitta) 등의 Proc. 14th International Congr. Chemotherapy. 1985 Anticancer Section I, 28 (상기 각각의 문헌이 본원에 참고 문헌으로 인용됨)에 기재되어 있다. 플라티늄 배위결합물, 시스플라틴은 브리스톨 마이어스-스퀴브 코포레이션 (Bristol Myers-Squibb Corporation)으로부터 등록 상표명 Platinol로 입수가능하다. 시스플라틴에 유용한 제제는 비국 특허 제 5,562,925호 및 동제 4,310,515호 (상기 각각의 문헌이 본원에 참고 문헌으로 인용됨)에 기재되어 있다.
화학식 (I)의 화합물 및 항종양제를 단계적으로 또는 물리적 복합물로 투여하는 것을 포함하는 종양 성장 억제 방법에서, 플라티늄 배위결합물, 예를 들면, 시스플라틴은 서방성 정맥내 주사를 사용하여 투여할 수 있다. 바람직한 담체는 만니톨을 함유한 포도당/생리식염수 용액이다. 플라티늄 배위결합 화합물의 투여량 스케쥴은 치료 과정 당 신체 표면적 제곱 미터 당 약 500 ㎎ (㎎/㎡)을 기준으로 할 수 있다. 플라티늄 배위결합 화합물의 주사는 1 주에 1 또는 2회 실시할 수 있으며, 이 치료를 여러주 반복할 수 있다. 캄프토테신 유사 종류의 화합물을 비경구 투여에 사용한다면, 일반적으로 이용되는 치료 과정은 연속 약 5일 동안 매일 표면적의 약 300.0 ㎎/㎡이다. 가장 바람직하게는 토포테칸에 이용되는 치료 과정은 연속 약 5일 동안 매일 신체 표면적의 약 1.0 내지 약 2.0 ㎎/㎡이다. 바람직하게는 치료 과정을 약 28일의 간격을 두고 7일에 1회 이상 반복할 수 있다.
제약 조성물은 화학식 (I)의 화합물과 항종양제 둘 다를 같은 용기에 갖도록 제형화될 수 있지만, 다른 용기 중의 제제가 바람직하다. 두 약제가 모두 용액 형태로 제공될 때, 동시 투여를 위한 주입/주사 시스템 내에 또는 세로 직렬 배열로 담길 수 있다.
화학식 (I) 화합물 및 항종양제를 동시에 또는 따로따로 편리하게 투여하기 위해, 상기한 바와 같이 비경구 투여를 위한 유효량의 화학식 (I)의 화합물 및 상기한 바와 같이 비경구 투여를 위한 유효량의 항종양제를 갖는 상자, 카톤 또는 다 른 용기와 같은 단위 용기 내에 개별 병, 백, 바이알 또는 다른 용기를 포함하는 키트가 제조되었다. 이러한 키트는 예를 들면, 별도의 용기 또는 같은 용기 내에 임의로 동결 건조된 플러그 및 재구성용 용액의 용기로서 두 약물을 모두 포함할 수 있다. 이의 변형은 단일 용기의 두개 챔버 내에 재구성용 용액과 동결건조된 플러그를 포함하는 것이며, 이들은 사용 전에 혼합할 수 있다. 이러한 배치일 경우, 항종양제와 본 발명의 화합물은 2개의 용기로서 별도로 포장되거나 분말로서 함께 동결건조되어 단일 용기 내에 제공될 수 있다.
두 약물이 모두 용액 형태로 제공되는 경우에는 동시 투여용 주입/주사 시스템으로 또는 직렬 배열로 담길 수 있다. 예를 들면, 화학식 (I)의 화합물은 정맥내 주사 형태 또는 튜브를 통해 제2 주입백 중의 항종양제와 연속하여 연결된 주입 백 형태일 수 있다. 이러한 시스템을 사용하면, 환자가 화학식 (I)의 화합물을 먼저 환약형 주사 또는 주입으로 투여받은 후 항종양제를 주입받을 수 있다.
본 발명의 화합물을 몇몇 생물학적 분석으로 검사하여 주어진 약물학적 효과를 갖는데 요구되는 화합물의 농도를 결정할 수 있다.
비트로넥틴 결합의 억제
αvβ3에 결합하는 고상 [3H]-SK&F-107260: 완충제 T (CaCl2 2 mM 및 1% 옥틸글루코시드 함유) 중의 인간 태반 또는 인간 혈소판 αvβ3 (0.1-0.3 ㎎/㎖)를 1 mM CaCl2, 1 mM MnCl2, 1 mM ㎎Cl2 (완충제 A) 및 0.05% NaN3을 함유한 완충제 T로 희석하고나서 바로 96-웰 ELISA 플레이트 (코닝 (Corning), 뉴욕주 뉴욕)에 웰 당 0.1 ㎖로 첨가하였다. αvβ3 0.1-0.2 ㎍를 웰 당 첨가하였다. 플레이트를 4℃에서 밤새 인큐베이션시켰다. 실험 시점에, 웰을 완충제 A로 1회 세척하고 같은 완충제 중의 3.5% 소 혈청 알부민 0.1 ㎖와 함께 실온에서 1 시간 동안 인큐베이션시켰다. 인큐베이션 후, 웰을 완전히 흡기하고 완충제 A 0.2 ㎖로 2회 세척하였다.
화합물을 100% DMSO 중에 용해시켜 2 mM 저장 용액을 얻고 이를 결합 완충제 (15 mM Tris-HCl (pH 7.4), 100 mM NaCl, 1 mM CaCl2, 1 mM MnCl2, 1 mM MgCl2)로 최종 화합물의 농도가 100 μM이도록 희석하였다. 이어서, 이 용액을 요구되는 최종 화합물 농도로 희석한다. 여러 농도의 비표지 길항제 (0.001- 100 μM)를 3개씩 웰에 첨가한 후 [3H]-SK&F-107260 (65-86 Ci/밀리몰) 5.0 nM을 첨가하였다.
플레이트를 실온에서 1 시간 동안 인큐베이션시켰다. 인큐베이션 후, 웰을 완전히 흡기하고, 웰-대-웰 방식으로 빙냉 완충제 A 0.2 ㎖로 1회 세척하였다. 수용기를 1% SDS 0.1 ㎖로 용액화하고, 40% 효율을 갖는 베크맨 LS 액체 섬광 계수기에서 3 ㎖ Ready Safe를 첨가하여 액체 섬광을 계수함으로써 결합된 [3H]-SK&F-107260을 결정하였다. [3H]-SK&F-107260의 비특이적 결합은 2 μM SK&F-107260의 존재 하에 결정하였으며 일관되게 전체 라디오리간드 입력의 1% 미만이었다. IC50 ([3H]-SK&F-107260의 50% 결합을 억제하는 길항제의 농도)은 비선형의 최소 자승 커브-고정 경로 (LUNDON-2 프로그램으로부터 변형됨)에 의해 결정하였다. Ki (길항 제의 분해 상수)를 하기 방정식에 따라 계산하였다:
Ki= IC50/(1+L/Kd)
(상기 식에서, L 및 Kd는 각각 [3H]-SK&F-107260의 농도 및 분해 상수이다)
본 발명의 화합물은 약 4.0 내지 약 0.0003 μM 농도의 범위에서 SK&F 107260에 비트로넥틴이 결합하는 것을 억제한다.
본 발명의 화합물을 또한 론스키 (Wronski) 등의 Cell and Materials 1991, Sup. 1, 69-74에 의해 기재된 쥐 파골세포 및 난소절단한 쥐 모델 대신 인간 파골세포를 사용하여도 역시 수행할 수 있는 EP 528 587에 개시된 피트 형성 분석과 같은, 뼈 형성의 억제를 평가하기 위한 당분야의 표준 분석으로 생체외 및 생체내 뼈 재흡수를 검사하였다.
혈관 평활근 세포 전이 분석
쥐 또는 인간 대동맥평활근 세포를 사용하였다. 세포 전이는 공극이 8 ㎛ (Costar)인 폴리카르보네이트 막을 사용하여 Transwell 세포 배양실에서 모니터링하였다. 필터의 하면을 비트로넥틴으로 코팅하였다. 세포를 2.5-5.0 x 106 세포/㎖의 농도로 0.2% 소 혈청 알부민이 보충된 DMEM 중에 현탁시키고 20℃에서 20분 동안 다양한 농도의 검사 화합물과 함께 예비가열하였다. 용매만을 대조군으로 사용하였다. 세포 현탁액 0.2 ㎖를 배양실의 상부 컴파트먼트에 두었다. 아래 컴파트먼트에는 0.2% 소 혈청 알부민으로 보강된 DMEM 0.6 ㎖를 두었다. 95% 공기/5% CO2의 대기 중의 37℃에서 24 시간 동안 인큐베이션시켰다. 인큐베이션 후, 필터의 상면 상에 전이되지 않은 세포를 부드럽게 긁어 제거하였다. 이어서, 필터를 메탄올 중에 고정시키고 10% 짐사 (Giemsa) 염료로 염색하였다. a) 필터의 하면으로 전이된 세포의 수를 세거나 b) 10% 아세트산으로 염색된 세포를 추출한 후 600 nM에서 흡광을 결정하여 측정하여 전이를 결정하였다.
갑상선부갑상선절제한 쥐 모델
각각의 실험군은 성인 숫컷 스프라그-다울리 쥐 (체중 250-400 g) 5-6 마리로 이루어졌다. 쥐는 사용 전 7일에 갑상선부갑상선절제하였다 (판매인이 실시, 타코닉 농장). 모든 쥐는 3일 동안 매칠 티록시 대체 투여량을 투여받았다. 쥐를 접수하면, 꼬리 정맥천자에 의해 헤파린 첨가한 튜브로 채취한 직후의 모든 혈액에서 순화하는 이온화 칼슘 농도를 측정하였다. 이온화 Ca 농도 (시바-코닝 모델 634 칼슘 pH 분석기로 측정)이 1.2 mM/ℓ 미만인 쥐를 포함시켰다. 각각의 쥐에게 검사 물질 전달과 혈액 샘플 채취를 위한 내재 정맥 및 동맥 카테테르를 고정시켰다. 이어서 쥐들을 무칼슘 음식 및 탈이온수 섭생시켰다. 바셀린 Ca 수준을 측정하고, 각가의 쥐에게 대조군 비히클 또는 인간 부갑상선호르몬 1-34 펩티드 (hPTH1-34, 투여량 식염수/0.1 소혈청 알부민 중에 1.25 ㎍/㎏/시, 캘리포니아주 바쳄) 또는 hPTH1-34와 검사 물질의 혼합물을 외부 주입 펌프를 사용하여 정맥 카테테르를 통해 연속적으로 정맥내 주입함으로써 투여하였다. 각각의 쥐의 칼세믹 반응을 6-8 시간의 주입 기간 중에 2시간 간격으로 측정하였다.
인간 파골세포 재흡수 및 흡착 분석
파골세포종 조직으로부터 유도된 정상 인간 파골세포를 사용하는 피트 재흡수 및 흡착 분석이 개발되어 표준화되었다. 분석 1은 레이저 공촛점 현미경에 의해 파골세포 피트 부피를 측정하기 위해 개발되었다. 분석 2는 보다 높은 처리 스크린으로서 개발되었으며 콜라겐 단편 (재흡수 중에 방출됨)을 경쟁적인 ELISA로 측정한다.
분석 1 (레이저 공촛점 현미경 사용)
· 인간 파골세포종 유도 세포 현탁액의 분취량을 액체 질소 저장고로부터 회수하고, 37℃에서 신속히 가온하고, 원심분리 (1000 rpm, 4℃에서 5분)에 의해 RPMI-1640 중에서 1회 세척하였다.
· 매질을 흡기하고 뮤린 항-HLA-DR 항체로 대체하고나서 RPMI-1640 매질 중에서 1:3 희석시켰다. 현탁액을 얼음 상에서 30 분 동안 인큐베이션시키고 종종 혼합하였다.
· 세포를 차가운 RPMI-1640으로 2회 세척한 후 원심분리 (1000 rpm, 4℃에서 5분)하고, 이어서 세포를 멸균 15 ㎖ 원심분리 튜브에 옮겼다. 단핵 세포의 수를 개선된 뉴바우어 (Neubauer) 계수실에서 측정하였다.
· 염소 항-쥐 IgG (Dynal, 뉴욕주 그레이트 넥크)로 코팅된 충분한 자성 비드 (5 개/단핵 세포)를 저장 병에서 회수하고 신선한 매질 5 ㎖ 중에 넣었다 (이로써 독성 아지드 방부제가 세척됨). 비드를 자석 상에 고정화시켜 매질을 제거하고 신선한 ㅐ질로 대체하였다.
· 비드를 세포와 혼합하고, 현탁액을 얼음 상에서 30 분 동안 인큐베이션시켰다. 현탁액을 종종 혼합하였다.
· 비드 코팅 세포를 자석 상에 고정화시키고, 나머지 세포 (파골세포가 풍부한 분획)을 멸균 50 ㎖ 원심분리 튜브에 기울여 따랐다.
· 신선한 매질을 비드 코팅 세포에 첨가하여 임의의 트랩핑된 파골세포를 떼어내었다. 이 세척 공정을 10회 반복하였다. 비드 코팅 세포를 제거하였다.
· 살아 있는 세포를 표지하는 형광 디아세테이트를 사용하여 계수실 내에서 실용가능한 파골세포의 수를 세었다. 큰 구멍을 갖는 1회용 플라스틱 파스퇴르 피펫을 사용하여 샘플을 챔버에 첨가하였다.
·파골세포를 원심분리에 의해 펠렛화하고 밀도를 10% 태아소 혈청 및 1.7 g/ℓ의 중탄산나트륨으로 보강된 EMEM 매질 중에서 적합한 수로 조정하였다 (파골세포의 수는 종양에 따라 다름).
· 세포 현탁액 3 ㎖ 분취량 (화합물 처리군 당)을 15 ㎖ 원심분리 튜브에 기울여 따랐다. 세포를 원심분리에 의해 펠렛화하였다.
· 각각의 튜브에, 적절한 화합물 처리군 3 ㎖를 첨가하였다 (EMEM 매질 중에서 50 μM으로 희석시킴). 또한, 적절한 비히클 대조군, 양성 대조군 (항비트로넥틴 수용기 뮤린 모노클로날 항체 [87MEM1]을 100 ㎍/㎖으로 희석시킴) 및 동형 대조군 (IgG2a 100 ㎍/㎖로 희석시킴)을 포함시켰다. 샘플을 37℃에서 30분 동안 인큐베이션시켰다.
· 세포의 0.5 ㎖ 분취량을 48-웰 플레이트 내의 무균 상아질 슬라이스 상에 시딩하였다. 각각의 처리군을 중복하여 스크리닝하였다. ·
· 슬라이스를 따뜻한 PBS의 6 개 변화물 (6-웰 플레이트 중에 10 ㎖/웰)로 세척하고나서 화합물 처리군 또는 대조군 샘플을 함유한 신선한 매질 내로 옮겼다. 샘플을 37℃에서 48 시간 동안 인큐베이션시켰다.
타르트레이트 내성 산 포스파타제 (TRAP) 절차 (파골세포 연결 세포에 대한 선택적 염색)
· 부착된 파골세포를 함유한 뼈 슬라이스를 완충 생리수 중에서 세척하고 5 분 동안 2% 글루테르알데하이드 (0.2 M 나트륨 카코딜레이트 중)에 고정시켰다.
· 이어서, 이들을 물 중에서 세척하고 37℃의 TRAP 완충제 중에서 4분 동안 인큐베이션시켰다 (N,N-디메틸포름아미드 중에 용해되고, 10 mM 나트륨 타르트레이트를 함유한 0.25 M 시트레이트 완충제 (pH 4.5)와 혼합된 0.5 ㎎/㎖ 나프톨 AS-BI 포스페이트).
· 슬라이스를 냉수로 세척한 후 패스트 레드 가넷 1 ㎎/㎖를 함유한 차가운 아세테이트 완충제 (0.1 M, pH 6.2) 중에 침지하고 4℃에서 4분 동안 인큐베이션시켰다.
·과량의 완충제를 흡기하고, 슬라이스를 물로세척한 후 공기건조시켰다.
· TRAP 양성 파골세포 (적벽돌색/자주색 침전물)를 브라이트-필드 현미경으로 관찰한 후 초음파 분해에 의해 상아질 포면으로부터 제거하였다.
·피트 부피는 Nikon/Lasertec ILM21W 공촛점 현미경을 사용하여 결정하였다.
분석 2 (ELISA 판독 사용)
분석 1의 개시 9 단계에 기재된 바와 같이 화합물 스크리닝을 위해 인간 파골세포를 풍부하게 하여 제조하였다. 보다 분명히 하기 위해 상기 단계들을 하기에 기재하였다.
· 인간 파골세포종 유도 세포 현탁액의 분취량을 액체 질소 저장고로부터 회수하고, 37℃에서 신속히 가온하고, 원심분리 (1000 rpm, 4℃에서 5분)에 의해 RPMI-1640 중에서 1회 세척하였다.
· 매질을 흡기하고 뮤린 항-HLA-DR 항체로 대체하고나서 RPMI-1640 매질 중에서 1:3 희석시켰다. 현탁액을 얼음 상에서 30 분 동안 인큐베이션시키고 종종 혼합하였다.
· 세포를 차가운 RPMI-1640으로 2회 세척한 후 원심분리 (1000 rpm, 4℃에서 5분)하고, 이어서 세포를 멸균 15 ㎖ 원심분리 튜브에 옮겼다. 단핵 세포의 수를 개선된 뉴바우어 (Neubauer) 계수실에서 측정하였다.
· 염소 항-쥐 IgG (Dynal, 뉴욕주 그레이트 넥크)로 코팅된 충분한 자성 비드 (5 개/단핵 세포)를 저장 병에서 회수하고 신선한 매질 5 ㎖ 중에 넣었다 (이로써 독성 아지드 방부제가 세척됨). 비드를 자석 상에 고정화시켜 매질을 제거하고 신선한 매질로 대체하였다.
· 비드를 세포와 혼합하고, 현탁액을 얼음 상에서 30 분 동안 인큐베이션시켰다. 현탁액을 종종 혼합하였다.
· 비드 코팅 세포를 자석 상에 고정화시키고, 나머지 세포 (파골세포가 풍 부한 분획)을 멸균 50 ㎖ 원심분리 튜브에 기울여 따랐다.
· 신선한 매질을 비드 코팅 세포에 첨가하여 임의의 트랩핑된 파골세포를 떼어내었다. 이 세척 공정을 10회 반복하였다. 비드 코팅 세포를 제거하였다.
· 살아 있는 세포를 표지하는 형광 디아세테이트를 사용하여 계수실 내에서 실용가능한 파골세포의 수를 세었다. 큰 구멍을 갖는 1회용 플라스틱 파스퇴르 피펫을 사용하여 샘플을 챔버에 첨가하였다.
·파골세포를 원심분리에 의해 펠렛화하고 밀도를 10% 태아소 혈청 및 1.7 g/ℓ의 중탄산나트륨으로 보강된 EMEM 매질 중에서 적합한 수로 조정하였다 (파골세포의 수는 종양에 따라 다름).
분석 1에 기재된 상기 방법과 대조적으로, 화합물들을 하기 요약된 바와 같이 4 투여량에서 IC50을 갖도록 스크리닝하였다.
· 파골세포 제제를 검사 화합물 (4 투여량) 또는 대조군과 함께 37℃에서 30분 동안 예비인큐베이션시켰다.
· 이어서, 48-웰 조직 배양 플레이트 내에서 소 피질 뼈 슬라이스 상에 시딩하고 37℃에서 추가 2 시간 동안 인큐베이션시켰다.
· 뼈 슬라이스를 따뜻한 포스페이트 완충 생리수 (PBS)를 6회 바꾸어 세척하고 흡착되지 않은 세포를 제거한 후 신선한 화합물 또는 대조군을 함유한 48 웰 플레이트의 웰들에 다시 첨가하였다.
· 조직 배양 플레이트를 37℃에서 48 시간 동안 인큐베이션시켰다.
· 각 웰로부터 상등액을 개별 튜브 내로 흡기하고 재흡수 공정 중에 방출된 I 유형 콜라겐의 C-텔로펩티드를 검출하는 경쟁적인 ELISA에서 스크리닝하였다. 이는 ELISA (오스테오미터, 덴마크)로 구입가능하며, I 유형 콜라겐의 al-사슬의 카르복시 말단 텔로펩티드에 존재하는 8-아미노산 서열 (Glu-Lys-Ala-His-Asp-Gly-Gly-Arg)과 특이적으로 반응하는 토끼 항체를 함유한다. 결과는 비히클 대조군에 비교한 재흡수 억제율%로 표시하였다.
인간 파골세포 흡착 분석
분석 1의 개시 9 단계에 기재된 바와 같이 화합물 스크리닝을 위해 인간 파골세포를 풍부하게 하여 제조하였다. 보다 분명히 하기 위해 상기 단계들을 기재하였다.
· 인간 파골세포종 유도 세포 현탁액의 분취량을 액체 질소 저장고로부터 회수하고, 37℃에서 신속히 가온하고, 원심분리 (1000 rpm, 4℃에서 5분)에 의해 RPMI-1640 중에서 1회 세척하였다.
· 매질을 흡기하고 뮤린 항-HLA-DR 항체로 대체하고나서 RPMI-1640 매질 중에서 1:3 희석시켰다. 현탁액을 얼음 상에서 30 분 동안 인큐베이션시키고 종종 혼합하였다.
· 세포를 차가운 RPMI-1640으로 2회 세척한 후 원심분리 (1000 rpm, 4℃에서 5분)하고, 이어서 세포를 멸균 15 ㎖ 원심분리 튜브에 옮겼다. 단핵 세포의 수를 개선된 뉴바우어 (Neubauer) 계수실에서 측정하였다.
· 염소 항-쥐 IgG (Dynal, 뉴욕주 그레이트 넥크)로 코팅된 충분한 자성 비드 (5 개/단핵 세포)를 저장 병에서 회수하고 신선한 매질 5 ㎖ 중에 넣었다 (이로써 독성 아지드 방부제가 세척됨). 비드를 자석 상에 고정화시켜 매질을 제거하고 신선한 매질로 대체하였다.
· 비드를 세포와 혼합하고, 현탁액을 얼음 상에서 30 분 동안 인큐베이션시켰다. 현탁액을 종종 혼합하였다.
· 비드 코팅 세포를 자석 상에 고정화시키고, 나머지 세포 (파골세포가 풍부한 분획)을 멸균 50 ㎖ 원심분리 튜브에 기울여 따랐다.
· 신선한 매질을 비드 코팅 세포에 첨가하여 임의의 트랩핑된 파골세포를 떼어내었다. 이 세척 공정을 10회 반복하였다. 비드 코팅 세포를 제거하였다.
· 살아 있는 세포를 표지하는 형광 디아세테이트를 사용하여 계수실 내에서 실용가능한 파골세포의 수를 세었다. 큰 구멍을 갖는 1회용 플라스틱 파스퇴르 피펫을 사용하여 샘플을 챔버에 첨가하였다.
· 파골세포를 원심분리에 의해 펠렛화하고 밀도를 10% 태아소 혈청 및 1.7 g/ℓ의 중탄산나트륨으로 보강된 EMEM 매질 중에서 적합한 수로 조정하였다 (파골세포의 수는 종양에 따라 다름).
· 파골세포종 유도 파골세포를 화합물 (4 투여량) 또는 대조군과 함께 37℃에서 30 분 동안 예비인큐베이션시켰다.
· 이어서, 세포를 오스테오폰틴 코팅 슬라이드 (인간 또는 쥐 오스테오폰틴 2.5 ㎍/㎖) 상에 시딩하고 37℃에서 2 시간 동안 인큐베이션시켰다.
· 슬라이드를 포스페이트 완충 생리수 중에서 격렬히 세척하여 흡착되지 않 은 세포를 제거하고 슬라이드 상에 남아 있는 세포를 아세톤 중에 고정시켰다.
·파골세포를 이러한 페노타입 세포용 선택적 마커인 타르트레이트-내성 산 포스파타제 (TRAP)에 대해 염색하고 (단계 15-17 참조), 광현미경으로 관찰하였다. 결과를 비히클 대조군에 비교한 흡착 억제율%로 나타내었다.
세포 흡착 분석
세포 및 세포 배양
인간 배아 신장 세포 (HEK293 세포)를 ATCC (카탈로그 번호 CRL1573)로부터 얻었다. 세포를 얼 염 (EARL'salt), 10% 태아 소 혈청, 1% 글루타민 및 1% 페니실린스텝토마이신을 함유한 얼의 최소 필수 매질 (EMEM) 중에서 성장시켰다.
구조 및 형질 전환
αv 서브유닛의 3.2 kb EcoRI-KpnI 단편 및 β3 서브유닛의 2.4 kb XabI-XhoI 단편을 블런트 말단 결찰에 의해 CMV 프로모터 및 G418 선택성 마커를 함유한 pCDN 벡터의 EcoRI-EcoRV 클로닝 부위에 삽입하였다. 안정한 발현을 위해, 80 x 106 HEK 293 세포를 Gene Pulser (헨슬리 등, 1994)를 사용하여 αv+β3 구조 (각각의 서브유닛의 20 ㎍ DNA)로 전기적 형질변환시키고 100 ㎜ 플레이트에 플레이팅하였다 (5 x 105 세포/플레이트). 48 시간 후, 성장 매질을 450 ㎍/㎖ 제네티신 (G418 술페이트, GIBCO-BRL, 베데스다, 메릴랜드주)로 보강하였다. 세포를 콜러니가 분석할 만큼 커질 때까지 선택 매질 중에 방치하였다.
트랜스펙팅된 세포의 면역구 화학 분석
HEK 293 트랜스펙턴트가 비트로넥틴 수용기를 발현시키는지를 결정하기 위해, 세포를 원심 분리에 의해 유리 현미경 슬라이드 상에 고정시키고, 실온에서 2 분 동안 아세톤 중에 고정시키고, 공기 건조시켰다. αvβ3 착물에 대한 특이적 모노클로날 항체인 23C6과의 특이적 활성은 표준 간접 면역 형광 방법에 의해 입증하였다.
세포 흡착 연구
코닝 96-웰 ELISA 플레이트를 인간 비트로넥틴 (RPMI 매질 중의 0.2 ㎍/㎖)으로 4℃에서 밤새 예비코팅하였다. 실험 시점에서, 플레이트를 RPMI 매질로 1회 세척하고 실온에서 1 시간 동안 RPMI 매질 중의 3.5% BSA로 블록킹하였다. 트랜스펙팅된 293 세포를 10 mM Hepes, pH 7.4 및 0.1% BSA로 보강된 RPMI 매질 중에 밀도 0.5 x 106 세포/㎖로 재현탁시켰다. 세포 현탁액 0.1 ㎖를 각가의 웰에 첨가하고 다양한 αvβ3 길항제 존재 하에 37℃에서 1 시간 동안 인큐베이션시켰다. 인큐베이션 후, 10% 포름알데히드 용액 (pH 7.4) 0.025 ㎖를 첨가하고 세포를 실온에서 10 분 동안 고정시켰다. 플레이트를 RPMI 매질 0.2 ㎖로 3회 세척하고, 흡착 세포를 0.5% 톨루이딘 블루 0.1 ㎖로 실온에서 20 분 동안 염색하였다. 과잉의 염료는 탈이온수로 과다하게 세척하여 제거하였다. 세포에 혼입된 톨루이딘 블루를 50 mM HCl을 함유한 50% 에탄올 0.1 ㎖를 첨가하여 용출시켰다. 세포 흡착을 미세적정기 플레이트 판독기 (Titertek Multiskan Mc, 버지니아주 스털링) 상에서 광학 밀도 600 ㎚에서 정량하였다.
고상 α v β 5 분석:
비트로넥틴 수용기 αvβ5를 인간 태반으로부터 정제하였다. 수용기 제제를 50 mM Tris-HCl, pH 7.5, 100 mM NaCl, 1mM CaCl2, 1mM MnCl2, 1 mM MgCl2 (완충제 A)로 희석하고, 즉시 웰 당 0.1 ㎖로 96-웰 ELISA 플레이트에 첨가하였다. 웰 당 αvβ3 0.1-0.2 ㎍을 첨가하였다. 플레이트를 4℃에서 밤새 인큐베이션시켰다. 실험 시점에서, 웰을 완충제 A로 1회 세척하고, 실온에서 1 시간 동안 같은 완충제 중의 3.% 소 혈청 알부민 0.1 ㎖와 함께 인큐베이션시켰다. 인큐베이션 후 웰을 완전히 흡기하고 완충제 A로 2회 세척하였다.
[3H]-SK&F-107260 경쟁 분석에서, 여러 농도의 비표지 길항제 (0.001- 100 μM)를 웰에 첨가한 후 [3H]-SK&F-107260 (65-86 Ci/밀리몰) 5.0 nM을 첨가하였다. 플레이트를 실온에서 1 시간 동안 인큐베이션시켰다. 인큐베이션 후, 웰을 완전히 흡기하고, 웰-대-웰 방식으로 빙냉 완충제 A 0.2 ㎖로 1회 세척하였다. 수용기를 1% SDS 0.1 ㎖로 용액화하고, 40% 효율을 갖는 베크맨 LS 액체 섬광 계수기에서 3 ㎖ Ready Safe를 첨가하여 액체 섬광을 계수함으로써 결합된 [3H]-SK&F-107260을 결정하였다. [3H]-SK&F-107260의 비특이적 결합은 2 μM SK&F-107260의 존재 하에 결정하였으며 일관되게 전체 라디오리간드 입력의 1% 미만이었다. IC50 ([3H]-SK&F- 107260의 50% 결합을 억제하는 길항제의 농도)은 비선형의 최소 자승 커브-고정 경로 (LUNDON-2 프로그램으로부터 변형됨)에 의해 결정하였다. Ki (길항제의 분해 상수)를 하기 방정식에 따라 계산하였다:
Ki= IC50/(1+L/Kd)
(상기 식에서, L 및 Kd는 각각 [3H]-SK&F-107260의 농도 및 분해 상수이다)
RGD 매개 GPIIb-IIIa 결합의 억제
GPIIb-IIIa의 정제
쇠퇴한 세척된 인간 혈소판 (적십자사로부터 입수) 10 단위를 3% 옥틸글로코사이드, 20 mM Tris-HCl, pH 7.4, 140 mM NaCl, 2 mM CaCl2 중에서 4℃에서 2 시간 동안 용해시켰다. 용해물을 100,000 g에서 1 시간 동안 원심분리시켰다. 얻어진 상등액을 20 mM Tris-HCl, pH 7.4, 100 mM NaCl, 2mM CaCl2, 1% 옥틸글루코사이드 (완충제 A)로 예비평형시킨 5 ㎖ 렌틸 렉틴 세파로스 4B 칼럼 (E.Y. Lab)에 적용하였다. 2 시간 인큐베이션시킨 후, 컬럼을 50 ㎖ 차가운 완충제 A로 세척하였다. 렉틴 보유 GPIIb-IIIa를 10% 포도당을 함유한 완충제 A로 용출시켰다. 모든 절차는 4℃에서 실시하였다. 얻어진 GPIIb-IIIa는 SDS 폴리아크릴아미드 겔 전기영동에 의해 나타나는 바와 같이 95% 이상 순수하였다.
리포좀에서 GPIIb-IIa의 혼입
포스파티딜세린 (70%) 및 포스파티딜콜린 (30%)의 혼합물 (Abanti Polar Lipids)를 질소 스트림 하에 유리 튜브의 벽에 건조시켰다. 정제한 GPIIb-IIIa를 최종 농도 0.5 ㎎/㎖로 희석하고 단백질:인지질의 비가 1:3 (중량:중량)이도록 인지질과 혼합하였다. 혼합물을 재현탁시키고, 베쓰 초음파분해기 내에서 5 분 동안 초음파 분해시켰다. 이어서 혼합물을 50 mM Tris-HCl, pH 7.4, 100 mM NaCl, 2 mM CaCl2 (2개 변화)의 1000 배 과량에 대한 12,000-14,000 분자량 제거 투석을 사용하여 밤새 투석시켰다. GPIIb-IIIa 함유 리포좀을 12,000 g에서 15 분 동안 원심분리시키고 최종 단백질 농도가 대략 1 ㎎/㎖이도록 투석 완충제 중에 재현탁시켰다. 리포좀을 필요할 때까지 -70℃에서 보관하였다.
GPIIb-IIa에 대한 경쟁적인 결합
피브리노겐 수용기 (GPIIb-IIIa)에 대한 결합을 RGD형 리간드로서 [3H]-SK&F-107260 를 사용하는 간접 경쟁 결합 방법으로 분석하였다. 결합 분석은 0.2 ㎛ 친수성 듀라포어 막을 사용하여 96-웰 여과 플레이트 조립체 (밀리포어 코포레이션, 매사추셋츠주 베드포드)에서 실시하였다. 웰을 10 ㎍/㎖폴리라이신 (시그마 케미칼 캄파니, 미주리주 세인트 루이스) 0.2 ㎖로 실온에서 1 시간 동안 예비코팅하여 비특이적 결합을 봉쇄하였다. 여러 농도의 비표지 벤즈아제핀을 4개씩 웰에 첨가하였다. [3H]-SK&F-107260을 최종 농도가 4.5 nM이도록 각 웰에 적용한 후, 정제된 혈소판 GPIIb-IIIa 함유 리포좀 1 ㎍을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 인큐베이션시켰다. GPIIb-IIIa 결합 [3H]-SK&F-107260을 밀리포어 여과 매니폴드를 사용하여 여과에 의해 결합되지 않은 것으로부터 분리하고, 빙냉 완충제 (2회, 각각 0.2 ㎖)로 세척하였다. 필터 상에 남아있는 결합된 라디오활성을 40%의 효율을 갖는 베크맨 액상 섬광 계수기 (Model LS 6800)에서 1.5 ㎖ Ready Solve (벡크맨 인스트루먼트, 캘리포니아주 풀레르톤) 중에서 결정하였다. 비특이적 결합은 2 μM 비표지 SK&F-107260 존재 하에 결정하였으며 샘플에 첨가된 전체 라디오활성의 0.14% 미만이었다. 모든 데이타 점은 4회 중복 실험값의 평균이었다.
경쟁 결합 데이터를 비선형 최소자승곡선 고정 절차에 의해 분석하였다. 이 방법은 길항제의 IC50을 제공한다 (평형에서 [3H]-SK&F-107260의 특이적 결합을 50% 억제하는 길항제의 농도). IC50은 하기 청 앤드 프루소프 (Cheng and Prusoff) 방정식을 기초로 길항제의 평형 분해 상수 (Ki)와 관련이 있다.
Ki= IC50/(1+L/Kd)
(상기 식에서, L는 경쟁 결합 분석 (4.5 nM)에 사용된 [3H]-SK&F-107260의 농도이고, Kd는 [3H]-SK&F-107260의 분해 상수 (Scatchard 분석에 의해 결정할 때 4.5 nM임)이다)
본 발명의 바람직한 화합물은 10:1 보다 큰 피브리노겐 수용기에 대한 비트로넥틴 수용기의 친화도를 갖는다. 가장 바람직한 화합물은 100:1 보다 큰 활성 비를 갖는다.
화학식 (I) 화합물 단독의 효율 또는 항종양제와의 복합물의 효율은 몇몇 이식가능한 쥐의 종양 모델을 사용하여 결정할 수 있다. 이 모델에 대한 보다 상세 한 설명을 위해 미국 특허 제 5,004,758호 및 동제 5,633,016호 참조.
하기 실시예는 본 발명의 범위를 제한하려는 것이 아니라 본 발명의 방법을 제조하는 방법 및 사용하는 방법을 예시하기 위해 제공된다. 당업자라면 많은 다른 실시 양태가 쉽게 이해될 것이다.
일반 사항
1H 핵자기공명(NMR) 스펙트럼을 250 또는 400 MHz에서 기록하였다. 화학적 이동은 내부 표준인 테트라메틸실란(TMS)으로부터 (d)다운필드에서 ppm(part per million) 단위로 기록한다. NMR 데이타에 약자는 다음과 같다: s = 단일선, d = 이중선, t = 삼중선, q = 사중선, m = 다중선, dd = 이중선의 이중선, dt = 삼중선의 이중선, app = 명확함, br = 넓음. J는 Hertz 단위로 측정한 NMR 커플링 상수를 나타낸다. CDCl3은 듀테리오클로로포름이고, DMSO-d6은 헥사듀테리오디메틸술폭시드이고, CD3OD는 테트라튜테리오메탄올이다. 적외(IR) 스펙트럼은 전송 모드에서 기록하였고, 결합 위치는 역파수(cm-1)로 기록한다. 질량 스펙트럼은 전자분무(ES) 또는 FAB 이온화법을 사용하여 얻었다. 원소 분석은 인-하우스(in-house)법 또는 뉴저지주 화이트하우스 소재의 "Quantitative Technologies Inc."에 의해 수행하였다. 융점은 토마스-후버(Thomas-Hoover) 융점 장치에서 측정하였으나, 이는 부정확하다. 모든 온도는 섭씨 온도로 기록한다. "Analtech Silica Gel GF" 및 "E. Merch Silica Gel 60 F-254" 박막 플레이트를 박막 크로마토그래피에 사용하였다. 플래시 및 중량 크로마토그래피 모두를 "E. Merck Kieselgel" 60(230-400 메쉬) 실리카 겔에서 수행하였다. 분석 및 정제용 HPLC를 레이닌(Rainin) 또는 베크만(Beckman) 크로마토그래피 상에서 수행하였다. ODS는 옥타데실실릴 유도화 실리카 겔 크로마토그래피 지지체를 의미한다. 5 μ Apex-ODS는 콜로라도주 리틀톤 소재의 "Jones Chromatography"에 의해 제조된 공칭 입도가 5 μ인 옥타데실실릴 유도화 실리카 겔 크로마토그래피 지지체를 나타낸다. YMC ODS-AQ(등록상표)는 ODS 크로마토그래피 지지체이고 일본 교또 소재의 "YMC Co. Ltd"의 등록 상표이다. PRP-1(등록상표)는 중합성(스티렌-디비닐벤젠)크로마토그래피 지지체이고, 네바다 레노 소재의 "Hamilton Co."의 등록 상표이다. 셀라이트(등록상표)는 산으로 세척된 규조류 실리카로 이루어진 여과 보조제로서, 콜로라도주 덴버 소재의 "Manville Corp."의 등록 상표이다.
제법 1
메틸 (±)-8-히드록시-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세테이트의 제조
a) 4-브로모-3-브로모메틸아니졸
2-브로모-5-메톡시톨루엔(20 g, 0.10 몰), N-브로모숙신이미드(19.6 g, 0.11 몰), 벤조일 퍼옥시드(1 g, 4 밀리몰), 및 메틸렌 클로라이드(200 ㎖)의 혼합물을 18 시간 동안 투광조명등으로 조사하여 완만한 환류를 수행하였다. 이어서, 혼합물을 -10 ℃로 수 시간 동안 냉각하고, 침전된 숙신이미드로부터 용액을 가만히 따라내었다. 용액을 농축하고, 클로로포름/헥산으로부터 잔류물을 결정화하여 연황 색 각기둥상인 표제 화합물(19.7 g, 70 %)을 얻었다: 1H NMR (CDCl3) δ 7.45 (d, J=8.9 Hz, 1H), 6.99 (d, J=3Hz, 1H), 6.74 (dd, J=8.9, 3 Hz, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.80 (s, 3H).
b) 3-비스(t-부톡시카르보닐)아미노메틸-4-브로모아니졸
디메틸포름아미드(200 ㎖) 중의 4-브로모-3-브로모메틸아니졸(24 g, 86 밀리몰)과 칼륨 디-t-부틸 이미노디카르복실레이트(24 g, 94 밀리몰)의 혼합물을 아르곤 하에서 실온으로 18 시간 동안 교반하였다. 이어서, 진공 하에서 반응물을 농축하고 에틸 아세테이트와 물에 잔류물을 분배시켰다. 유기상을 물과 염수로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 농축하였다. 헥산으로부터 잔류물을 결정화하여 백색 고상물인 표제 화합물(15 g, 42 %)을 얻었다: 1H NMR (CDCl3) δ 7.40 (d, J=8.6 Hz, 1H)), 6.68 (m, 2H), 4.81 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 1.44 (s, 18H).
c) 메틸(±)-3-카르보메톡시-4-[2-비스(t-부톡시카르보닐)아미노메틸-4-메톡시페닐]-3-부테노에이트
500 ㎖ 플라스크에 3-비스(t-부톡시카르보닐)아미노메틸-4-브로모아니졸(15 g, 36 밀리몰), 디메틸 이타코네이트(7.5 g, 47 밀리몰), 트리-o-톨릴포스핀(1 g, 3 몰), 팔라듐 아세테이트(0.4 g, 2 밀리몰), 디이소프로필에틸아민(12.8 ㎖, 72 밀리몰), 및 프로피오니트릴(150 ㎖)를 장입하였다. 혼합물을 아르곤으로 정제하고(수회의 배기/아르곤 주입 사이클), 이어서 아르곤 하에서 1 시간 동안 가열 환 류하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 이어서 이를 빙냉 에틸 에테르(500 ㎖)에 부었다. 얻어진 침전물을 여과에 의해 제거하고 여액을 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해(헥산 중의 10%- 20% 에틸 아세테이트) 정제하여 연황색 유상물인 표제 화합물(11.8 g, 66%)을 얻었다: 1H NMR (CDCl3) δ 7.94 (s, 1H), 7.15 (d, J=8.1 Hz, 1H)), 6.77 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.73 (s, 2H),3.81 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.38 (s, 2H), 1.45 (s, 18H).
d) 메틸(±)-3-카르보메톡시-4-[2-비스(t-부톡시카르보닐)아미노메틸-4-메톡시페닐]부타노에이트
메틸(±)-3-카르보메톡시-4-[2-비스(t-부톡시카르보닐)아미노메틸-4-메톡시페닐]-3-부테노에이트(11.8 g), 에틸 아세테이트(120 ㎖), 및 목탄(1 g) 상의 10% 팔라듐이 장입된 가압 용기를 45 psi의 수소 하에서 18 시간 동안 진탕하였다. 이어서, 혼합물을 여과하고, 여액을 농축하여 무색 유상물인 표제 화합물(12 g, 100%)을 얻었다: 1H NMR (CDCl3) δ 7.00 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.71 (m, 2H), 4.81 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 3.05 (m, 2H), 2.73 (m, 2H), 2.42 (dd, J=16.0, 4.8 Hz, 1H), 1.44 (s, 18H).
e) 메틸(±)-3-카르보메톡시-4-[2-(아미노메틸)-4-메톡시페닐]부타노에이트
클로로포름(100 ㎖) 및 트리플루오로아세트산(50 ㎖) 중의 메틸(±)-3-카르 보메톡시-4-[2-비스(t-부톡시카르보닐)아미노메틸-4-메톡시페닐]부타노에이트(12 g)의 용액을 아르곤 하에서 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 진공 하에서 농축하여 점성 유상물인 표제 화합물(10 g, 100%)을 얻었다: MS(ES) m/e 296.2(M+H)+.
f) 메틸(±)-8-메톡시-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세테이트
톨루엔(100 ㎖) 중의 메틸(±)-3-카르보메톡시-4-[2-(아미노메틸)-4-메톡시페닐]부타노에이트(10 g, 24 밀리몰) 및 트리에틸아민(17 ㎖, 120 밀리몰)의 용액을 18 시간 동안 가열 환류하였다. 이어서, 반응물을 농축하고 잔류물을 에틸 아세테이트와 물에 분배시켰다. 수성층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 농축하여 황갈색 고상물인 표제 화합물(4.8 g, 76%)을 얻었다: MS(ES) m/e 264.2(M+H)+.
g) 메틸(±)-8-히드록시-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세테이트
0 ℃에서 아르곤 하에서 메틸렌 클로라이드(100 ㎖) 중의 메틸(±)-8-메톡시-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세테이트(3.0 g, 11 밀리몰)와 에탄티올(4.2 ㎖, 57 밀리몰)의 교반액에 무수 알루미늄 클로라이드(7.6 g, 57 밀리몰)를 일부분씩 부가하였다. 얻어진 혼합물을 실온으로 승온하고 철야 교반하고, 이어서 농축하였다. 잔류물을 빙수로 연화처리하고, 얻어진 고상물을 여과에 의해 수집하고 건조하여 회백색 고상물인 표제 화합물(2.64 g, 91%)을 얻었다: MS(ES) m/e 250.2(M+H)+.
제법 2
메틸(±)-8-히드록시-2-메틸-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세테이트의 제조
a) 3-[N-(t-부톡시카르보닐)-N-메틸아미노]메틸-4-브로모아니졸
실온에서 THF(280 ㎖) 중의 4-브로모-3-브로모메틸아니졸(15.76 g, 56.29 밀리몰)의 용액에 40% 수성 메틸아민(49 ㎖, 563 밀리몰)을 빠르게 부가하였다. 2.5 시간 후, 반응물을 농축하고, 잔류물을 Et2O(560 ㎖)와 1.0 N NaOH(100 ㎖)에 분배시켰다. 층들을 분리하고, 유기층을 건조하고(MgSO4) 농축하여 황색 유상물을 얻었다: TLC(5% MeOH/CHCl3) Rf 0.32.
유상물을 CHCl3(280 ㎖)에 용해하고, 디-t-부틸 디카르보네이트(1.29 g, 56.29 밀리몰)를 부가하였다. 반응물을 실온에서 45분 동안 교반하고, 이어서 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(5% EtOAc/톨루엔)하여 담황색 유상물인 표제 화합물(16.81 g, 90%)을 얻었다: TLC(5% EtOAc/톨루엔) Rf 0.43; 1H NMR (400, CDCl3) 회전이성질체의 혼합물; δ 7.42 (d, J=8.7 Hz, 1H), 6.65-6.80 (m, 2H), 4.40-4.55 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.81-2.97 (m, 3H), 1.37-1.60 (m, 9H); MS(ES) m/e 352/354 (M + Na)+.
b) 메틸(±)-3-카르보메톡시-4-[2-[N-(t-부톡시카르보닐)-N-메틸아미노]메틸-4-메톡시페닐]부타노에이트
프로피오니트릴(75 ㎖) 중의 3-[N-(t-부톡시카르보닐)-N-메틸아미노]메틸-4-브로모아니졸(4.95 g, 15 밀리몰), 디메틸 이타코네이트(3.08 g, 19.5 밀리몰), 팔라듐 아세테이트(168 ㎎, 0.75 밀리몰), 트리-o-톨릴포스핀(457 ㎎, 1.5 몰), 및 디이소프로필에틸아민(5.2 ㎖, 30 밀리몰)의 용액을 45분 동안 가열 환류하고, 이어서 로타뱁에서 농축하였다. 잔류물을 Et2O(150 ㎖)로 희석하고, 혼합물을 셀라이트(등록상표)를 통해 여과하여 불용성 물질을 제거하였다. 여액을 농축하고, 잔류물을 크실렌으로부터 재농축하였다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여(기울기: 20% EtOAc/헥산, 이어서 1:1 EtOAc/헥산) 포스핀과 바탕선 물질을 제거하였고, Rf 0.40-0.70인 모든 다른 물질을 함께 수집하고 농축하여 뿌연 황색 유상물을 얻었다: TLC(30% EtOAc/헥산)Rf 0.41(주생성물).
유상물을 MeOH(75 ㎖)에 용해시키고, 10% Pd/C를 조심스럽게 부가하였다. 혼합물을 수소(50 psi) 하에서 2.5 시간 동안 진탕하고, 이어서 셀라이트(등록상표)를 통해 여과하여 촉매를 제거하였다. 여액을 농축하고, 잔류물을 반응 조건에 다시 위치시켰다. 추가의 2.5 시간 후, 혼합물을 셀라이트(등록상표)를 통해 여과하여 촉매를 제거하고, 여액을 농축하여 담황색 유상물을 얻었다. 이를 CHCl3/헥산으로부터 재농축하고, 이어서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여(기울기: 20% EtOAc/헥산, 이어서 1:1 EtOAc/헥산) 담황색 유상물인 표제 화합물(4.53 g, 74%)을 얻었다: TLC(30% EtOAc/톨루엔) Rf 0.46; 1H NMR (400 CDCl3) 회전 이성질체의 혼합물; δ 7.03 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.65-6.80 (m, 2H), 4.46 (br s, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 2.62-3.12 (m, 7H), 2.35-2.50 (m, 1H), 1.47 (br s, 9H); MS (ES) m/e 432 (M + Na)+.
c) 메틸(±)-3-카르보메톡시-4-[2-(메틸아미노)메틸-4-메톡시페닐]부타노에이트
TFA(55 ㎖)을 0 ℃에서 무수 CH2Cl2(55 ㎖) 중의 메틸(±)-3-카르보메톡시-4-[2-[N-(t-부톡시카르보닐)-N-메틸아미노]메틸-4-메톡시페닐]부타노에이트(4.53 g, 11.06 밀리몰)의 용액에 한번에 부가하고, 반응물을 실온으로 승온시켰다. 1 시간 후, 반응물을 농축하고, 잔류물을 톨루엔(2 x 100 ㎖)으로부터 재농축하여 담황색 유상물인 표제 화합물(11.06 밀리몰, 정량적 양)을 얻었다: MS(ES) m/e 310(M+H)+.
d) 메틸(±)-8-메톡시-2-메틸-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세테이트
톨루엔(110 ㎖) 중의 메틸(±)-3-카르보메톡시-4-[2-(메틸아미노)메틸-4-메톡시페닐]부타노에이트(11.06 밀리몰) 및 디이소프로필에틸아민(5.8 ㎖, 33.18 밀 리몰)의 용액을 25 시간 동안 가열 환류하고, 실온에서 4일 동안 교반하고, 이어서 추가의 24 시간 동안 가열 환류하였다. 농축하고 실리카겔 크로마토그래피하여(1:1 EtOAc/CHCl3 중의 5% MeOH) 담황색 고상물인 표제 화합물(2.88 g, 94%)을 얻었다. TLC(1:1 EtOAc/CHCl3 중의 5% MeOH) Rf 0.63; 1H NMR (250, CDCl3) δ 7.02 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.78 (dd, J=8.4, 2.7 Hz, 1H), 6.63 (d, J=2.7 Hz, 1H) 5.29 (d, J=16.3 Hz, 1H), 3.50-3.90 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 2.73-3.16 (m, 3H), 3.04 (s, 3H), 2.41 (dd, J=16.7, 5.4 Hz, 1H); MS (ES) m/e 300 (M + Na)+, 278 (M + H)+.
e) 메틸(±)-8-히드록시-2-메틸-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세테이트
0 ℃에서 아르곤 하에서 무수 알루미늄 클로라이드(1.35 g, 10.15 밀리몰)를 무수 CH2Cl2(20 ㎖) 중의 메틸(±)-8-메톡시-2-메틸-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세테이트(562 ㎎, 2.03 밀리몰)와 에탄티올(0.75 ㎖, 10.15 밀리몰)의 용액에 한번에 부가하였다. 혼합물을 실온으로 승온하고 4.5 시간 동안 교반하고, 이어서 0 ℃로 재냉각시켰다. 빙냉 H2O(20 ㎖)를 부가하고, 혼합물을 5 분 동안 충분히 교반하고, 이어서 CHCl3(3 x 20 ㎖)로 추출하였다. 합한 CHCl3 층을 건조하고(MgSO4), 농축하여 잔류물을 얻었다. 수성층을 흡입 여과하여 고상 침전물을 수집하였다. 이 침전물 및 CHCl3 층으로부터의 잔류물을 1:1 MeOH/CHCl3에서 합하고, 용액을 농축하여 회백색 고상물을 얻었다. 이를 고온 MeOH로 연화처리하고, 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 고상물을 흡입 여과하여 수집하고 이어서 냉 MeOH 및 Et2O로 세척하였다. 고진공 하에서 40 ℃에서 건조하여 무색 고상물인 표제 화합물(467.9 ㎎, 88%)을 얻었다: TLC(5% MeOH/CHCl3) Rf 0.17; 1H NMR (250, DMSO-d6) δ 9.29 (s, 1H), 6.89 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.50-6.70 (m, 2H), 5.16 (d, J=16.4 Hz, 1H), 3.84 (d, J=16.4 Hz, 1H), 3.60-3.85 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 2.30-3.00 (m, 4H), 2.86 (s, 3H); MS (ES) m/e 286 (M + Na)+, 264 (M + H)+.
제법 3
2-[(3-히드록시-1-프로필)아미노]피리딘-N-옥시드의 제조
a) 2-[(3-히드록시-1-프로필)아미노]피리딘-N-옥시드
2-클로로피리딘-N-옥시드(16.6 g, 0.1 몰), 3-아미노-1-프로판올(15.3 ㎖, 0.2 몰), NaHCO3(42 g, 0.5 몰), 및 t-아밀 알코올(100 ㎖)의 혼합물을 가열 환류하였다. 21 시간 후, 반응물을 냉각시키고, CH2Cl2(300 ㎖)로 희석하고, 흡입 여과하여 불용성 물질을 제거하였다. 여액을 농축하고 톨루엔으로부터 재농축하여 황색 유상물을 얻었다. 실리카겔 크로마토그래피에 의해(20% MeOH/CHCl3) 황색 고상물인 표제 화합물(15.62 g, 93%)을 얻었다: TLC(20% MeOH/CHCl3) Rf 0.48; 1H NMR (250, CDCl3) δ 8.07 (dd, J=6.6, 1.2 Hz, 1H), 7.34 (br t, 1H), 7.10-7.30 (m, 1H), 6.64 (dd, J=8.5, 1.4 Hz, 1H), 6.40-6.60 (m, 1H), 4.49 (br s, 1H), 3.65-3.90 (m, 2H), 3.35-3.60 (m, 2H), 1.75-2.00 (m, 2H); MS (ES) m/e 169 (M + H)+.
제법 4
2-[(3-히드록시-1-프로필)아미노]-4-니트로피리딘-N-옥시드의 제조
a) 2-[(3-히드록시-1-프로필)아미노]-4-니트로피리딘-N-옥시드
2-클로로피리딘-N-옥시드 히드로클로라이드 대신에 2-클로로-4-니트로피리딘-N-옥시드(문헌[Jain, P.C.; Chatterjee, S.K.; Anand, N. Indian Journal of Chemistry 1966, 403]참조)를 사용한 것을 제외하고는 제법 3의 절차에 따라 표제 화합물을 오렌지색 고상물로 제조하였다: MS(ES) m/e 214.2(M + H)+.
제법 5
2-[(3-히드록시-1-프로필)아미노]-4-메톡시피리딘-N-옥시드의 제조
a) 2-[(3-히드록시-1-프로필)아미노]-4-메톡시피리딘-N-옥시드
MeOH(16 ㎖, 8 밀리몰) 중의 2-[(3-히드록시-1-프로필)아미노]-4-니트로피리딘-N-옥시드(0.275 g, 1 밀리몰)와 0.5 M NaOMe(16 ㎖, 8 밀리몰)의 용액을 아르곤 하에서 3 시간 동안 가열 환류하였다. 이어서, 반응물을 냉각하고, 빙초산(0.5 ㎖, 8 밀리몰)을 부가하였다. 용액을 농축 건조하고 잔류물을 CH2Cl2로 연화처리하 였다. 불용성 재료를 여과에 의해 제거하고 여액을 농축하였다. 실리카겔 크로마토그래피하여(5-15% MeOH/CH2Cl2) 무색 유상물인 표제 화합물(0.23 g, 90%)을 얻었다: MS(ES) m/e 199.0 (M + H)+
제법 6
(±)-8-히드록시-3-옥소-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세테이트의 제조
a) 3-[N-(t-부톡시카르보닐)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노]메틸-4-브로모아니졸
실온에서의 무수 DMSO(25 ㎖) 중의 4-브로모-3-브로모메틸아니졸(7.00 g, 25 밀리몰)의 용액에 2,2,2-트리플루오로에틸아민(4.9 ㎖, 62.5 밀리몰)을 빠르게 부가하였다. 반응물을 약 30-35 ℃로 승온하였다. 2 시간 후, 반응물을 빙냉 0.5 N NaOH(100 ㎖)로 희석하고 Et2O(3 x 100 ㎖)로 추출하였다. 합한 Et2O 층을 순차적으로 H2O(2 x 25 ㎖) 및 염수(25 ㎖)로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 담황색 유상물로 농축하였다: TLC(톨루엔) Rf 0.43.
유상물을 둥근 바닥 플라스크에서 무수 CH2Cl2(48 ㎖)에 용해하고, 디-t-부틸 디카르보네이트(10.48 g, 48.04 밀리몰)를 부가하였다. 반응 용액을 함유한 플라스크를 로타뱁에 위치시키고 진공에서 50 ℃에서 16 시간 동안 회전시켰다. 얻어진 잔류물을 헥산(100 ㎖)으로 희석하고 용액을 소량의 순수한 고상 생성물(용리 액으로 10% EtOAc/헥산을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 예비 실험에 의해 수득함)로 접종하였다. 혼합물을 실온에서 수 시간 동안 정치하고, 이어서 냉장기에 철야로 위치시켰다. 생성물을 흡입 여과에 의해 수집하고, 헥산으로 세척하였다. 진공에서 건조하여 무색 고상물인 표제 화합물(7.19 g, 75%)을 얻었다. 모액을 농축하고, 실라카겔(10% EtOAc/헥산) 상에서 크로마토그래피하여 추가의 표제 화합물(1.42 g; 총량 = 8.61 g, 90%)을 얻었다: TLC(10% EtOAc/톨루엔) Rf 0.48; 86-89 ℃; 1H NMR (250, CDCl3) δ 7.44 (d, J=9.0 Hz, 1H), 6.64-6.82 (m, 2H), 4.52-4.70 (m, 2H), 3.61-4.00 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 1.22-1.68 (m, 9H).
b) 메틸(±)-3-카르보메톡시-4-[2-[N-(t-부톡시카르보닐)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노]메틸-4-메톡시페닐]부타노에이트
프로피온니트릴(115 ㎖) 중의 3-[N-(t-부톡시카르보닐)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노]메틸-4-브로모아니졸(9.17 g, 23.03 밀리몰), 디메틸 이타코네이트(4.73 g, 29.94 밀리몰), 팔라듐 아세테이트(259 ㎎, 1.15 밀리몰), 트리-o-톨릴포스핀(701 ㎎, 2.30 몰), 및 디이소프로필에틸아민(8.0 ㎖, 46.06 밀리몰)의 용액을 탈산화처리하고(3 x 배기/아르곤 주입 사이클), 이어서 아르곤 하에서 가열 환류하였다. 2 시간 후, 반응물을 농축하고 톨루엔으로부터 재농축하였다. 실리카겔 크로마토그래피(30% EtOAc/헥산, CH2Cl2가 장입된 시료)에 의해 포스핀과 바탕선 물질을 제거하였다; Rf 0.55-0.70인 모든 다른 물질을 함께 수집하고 농축하여 황색 유상물을 얻었다. 이를 20% EtOAc/헥산(200 ㎖) 중에 흡수시키고, 실온에서 1 시간 동안, 이어서 냉장기에 철야 정치시켰다. 혼합물을 여과하여 황색 침전물을 제거하고, 여액을 농축하여 황색 유상물 9.93 g(91%)를 얻었다: TLC(30% EtOAc/헥산) Rf 0.55(주생성물).
유상물을 EtOAc(100 ㎖)에 용해하고, 10% Pd/C(4.44 g, 4.18 밀리몰)을 부가하였다. 혼합물을 수소하에서(50 psi) 3.5 시간 동안 진탕하고, 이어서 셀라이트(등록상표)를 통해 여과하여 촉매를 제거하였다. 여액을 농축하고, 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여(기울기: 20% EtOAc/헥산) 무색 유상물인 표제 화합물(7.98 g, 2 단계에 걸쳐 73%)을 얻었다: TLC(20% EtOAc/톨루엔) Rf 0.35; 1H NMR (250, CDCl3) δ 7.05 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.76 (dd, J=8.4, 27 Hz, 1H), 6.60-6.72 (m, 1H), 4.50-4.80 (m, 2H), 3.45-3.95 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.63 (s, 6H), 2.85-3.09 (m, 2H), 2.58-2.80 (m, 2H), 2.33-2.50 (m, 1H), 1.20-1.70 (m, 9H); MS (ES) m/e 500 (M + Na)+.
c) 메틸(±)-3-카르보메톡시-4-[2-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)메틸-4-메톡시페닐]부타노에이트
무수 CH2Cl2(42 ㎖) 중의 메틸(±)-3-카르보메톡시-4-[2-[N-(t-부톡시카르보닐)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노]메틸-4-메톡시페닐]부타노에이트(7.98 g, 16.71 밀리몰)의 용액에 TFA(55 ㎖)를 0 ℃에서 아르곤하에서 한번에 부가하고, 반 응물을 실온으로 승온시켰다. 1.5 시간 후, 반응물을 농축하고, 잔류물을 크실렌으로부터 재농축하였다. 고진공에서 40 ℃로 건조하여 황색 고상물인 표제 화합물(8.70 g, 정량적인 양)을 얻었다: MS(ES) m/e 378(M + H)+.
d) 메틸(±)-8-메톡시-3-옥소-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세테이트
메틸(±)-3-카르보메톡시-4-[2-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)메틸-4-메톡시페닐]부타노에이트(16.71 밀리몰), 트리프로필아민(9.5 ㎖, 50.13 밀리몰), 및 크실렌(170 ㎖)의 혼합물을 가열 환류하였다. 63 시간 후, 반응물을 농축하고, 잔류뮬을 실리카 상에서 크로마토그래피하였다(2:1 EtOAc/헥산, CH2Cl2가 장입됨). 표제 화합물(5.33 g, 2 단계에 걸쳐 92%)을 담황색 고상물로 수득하였다: TLC(40% EtOAc/헥산) Rf 0.49; 1H NMR (250, CDCl3) δ 7.04 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.80 (dd, J=8.5, 2.6 Hz, 1H), 6.61 (d, J=2.6 Hz, 1H), 5.35 (d, J=16.8 Hz, 1H), 3.60-4.30 (m, 4H), 3.79 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 2.81-3.15 (m, 3H), 2.46 (dd, J=16.9, 5.5 Hz, 1H); MS (ES) m/e 368 (M + Na)+, 346 (M + H)+.
e) 메틸(±)-8-히드록시-2-메틸-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세테이트
무수 CH2Cl2(60 ㎖) 중의 메틸(±)-8-메톡시-3-옥소-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세테이트(5.16 g, 14.94 밀리몰) 의 용액에 CH2Cl2(1.0 M, 60 ㎖, 60 밀리몰) 중의 BBr3 용액을 -5 내지 -10 ℃에서 아르곤 하에서 적가하였다. -5 내지 -10 ℃에서 추가의 1 시간 후에, 반응물을 -10 ℃로 충분히 재냉각하고 MeOH(60 ㎖)을 조심스럽게 적가하여 켄칭시켰다. 반응물을 -10 내지 0 ℃에서 1 시간 동안 교반하고, 이어서 로타뱁 상에서 농축시켰다. 잔류물을 MeOH(2x), 이어서 EtOAc로부터 재농축하고, 이어서 실리카 겔의 패드(용리액 EtOAc)를 통해 여과시켰다. 여액을 농추하여 황색 고상물을 얻고, 이를 고온 헥산으로 연화처리하였다. 표제 화합물(4.74 g, 96%)을 회백색 고상물로 얻었다: TLC(1:1 EtOAc/헥산) Rf 0.49; 1H NMR (400, DMSO-d6) δ 9.28 (s, 1H), 6.90 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.62 (dd, J=8.3, 2.5 Hz, 1H), 6.57 (d, J=2.5 Hz, 1H), 5.27 (d, J=16.7 Hz, 1H), 4.22-4.38 (m, 1H), 4.07-4.22 (m, 1H), 4.07 (d, J=16.7 Hz, 1H), 3.72-3.83 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 2.94 (dd, J=17.0, 3.8 Hz, 1H), 2.72 (dd, J=16.7, 9.1 Hz, 1H), 2.65 (dd, J=17.0, 14 Hz, 1H), 2.49 (dd, J=16.7, 5.0 Hz, 1H, 잔류 용매 시그날에 의해 부분적으로 불명료화됨); MS (ES) m/e 354 (M + Na)+.
제법 7
메틸(±)-8-히드록시-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세테이트의 에난티오머의 HPLC 분리
a) 메틸(R)-(+)-8-히드록시-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2- 벤즈아제핀-4-아세테이트 및 메틸(S)-(-)-8-히드록시-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세테이트
메틸(±)-8-히드록시-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세테이트를 키랄 HPLC에 의해 하기 조건을 사용하여 그의 에난티오머로 분할하였다: Diacel Chiralpak AS(등록상표) 칼럼(21.2 x 250 mm), 이동상 EtOH, 유량 7 ㎖/분, 254 nm에서 UV 검출, 70 ㎎ 주입; 메틸(R)-(+)-8-히드록시-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세테이트에 대한 tR = 21.5 분; 메틸(S)-(-)-8-히드록시-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세테이트에 대한 tR = 39.1 분.
제법 8
메틸(±)-8-메톡시-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세테이트의 에난티오머의 HPLC 분리
a) 메틸(R)-(+)-8-메톡시-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세테이트 및 메틸(S)-(-)-8-메톡시-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세테이트
메틸(±)-8-메톡시-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세테이트를 키랄 HPLC에 의해 하기 조건을 사용하여 그의 에난티오머로 분할하였다: Diacel Chiralpak AS(등록상표) 칼럼(21.2 x 250 mm), 이동상 CH3CN, 유량 15 ㎖/분, 254 nm에서 UV 검출, 500 ㎎ 주입; 메틸(R)-(+)-8-메톡시-3-옥소-2,3,4,5-테트 라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세테이트에 대한 tR = 10.2 분; 메틸(S)-(-)-8-메톡시-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세테이트에 대한 tR = 19.0 분.
제법 9
메틸(S)-(-)-8-메톡시-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세테이트의 탈메틸화
a) 메틸(S)-(-)-8-히드록시-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세테이트
CHCl3(160 ㎖) 중의 삼브롬화붕소(20.53 ㎖, 0.217 몰)의 용액에 CHCl3(160 ㎖) 중의 메틸(S)-(-)-8-메톡시-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세테이트(15.0 g, 0.057 몰) 용액을, -5 ℃ 내지 0 ℃의 온도를 유지하면서 30 분 동안 - 8 ℃에서 아르곤 하에서 적가하였다. 반응 혼합물을 약 -8 ℃에서 30분 동안 교반하고, 이어서 약 0 ℃의 온도를 유지하면서 MeOH(200 ㎖)을 처음에는 적가하면서 부가하였다. 반응 혼합물을 농축하여 점성 유상물을 얻고, MeOH(100 ㎖)로부터 재농축시켰다. 유상물을 H2O/MeOH에 용해하고, 소량의 진한 고상물을 여과에 의해 제거하였다. 여액을 50% 수산화나트륨으로 중화시키고(pH 7로), 백색 고상물을 침전시켰다. 소량의 아세트산을 부가하여 현탁액의 pH를 4.5로 맞추고, 고상물을 수집하고 진공 하에서 건조하여 표제 화합물(9.7 g, 68%)을 얻었다. 생성물을 키랄 순도를 위해 HPLC에 의해 분석하였다: Chiralpak AS(등록상표) 칼럼(4.6 x 50 mm), 이동상 100% EtOH, 유량 0.5 ㎖/분, 215 nm에서 UV 검출; tR = 7.5 분(S-에난티오머, 99%); tR = 4.4 분(R-에난티오머, 1%).
제법 10
2-[(3-히드록시-1-프로필)아미노]-4,6-디메틸피리딘-N-옥시드의 제조
a) 2-[(3-히드록시-1-프로필)아미노]-4,6-디메틸피리딘-N-옥시드
2-클로로피리딘-N-옥시드 히드로클로라이드를 2-클로로-4,6-디메틸피리딘-N-옥시드(문헌[Brown, E.V.J.Amer.Chem.Soc.1957,79,3565]참조)로 치환한 것을 제외하고는, 제법 4의 절차에 따라 표제 화합물을 투명한 유상물로 제조하였다: MS(ES) m/e 197.2(M + H)+.
제법 11
6-(메틸아미노)-2-피리딜에탄올의 제조
a) 2-(t-부톡시카르보닐아미노)-6-피콜린
2-아미노-6-피콜린(4.33 g, 40 밀리몰), Et3N(6.2 ㎖, 40 밀리몰) 및 CH2Cl2(50 ㎖)의 교반액에 디-t-부틸 디카르보네이트(9.6 g, 44 밀리몰)를 0 ℃에서 부가하였다. 실온에서 철야 교반한 후, 반응 혼합물을 진공 하에서 농축하고, H2O로 희석하고, CH2Cl2(2 x 50 ㎖)로 추출하였다. 건조하고(MgSO4) 농축하여 무색 유상물인 표제 화합물을 얻었다: MS(ES) m/e 209(M + H)+.
b) 2-[(t-부톡시카르보닐)메틸아미노]-6-피콜린
DMF(20 ㎖) 중의 NaH(광유 중의 60% 현탁액, 0.44 g, 11 밀리몰)의 현탁액에 DMF(30 ㎖) 중의 2-(t-부톡시카르보닐아미노)-6-피콜린(2.1 g, 10 밀리몰)의 용액을 0 ℃에서 부가하였다. 반응물을 0 ℃에서 15 분간 교반하고, 이어서 요오드화메틸(1.6 g, 11 밀리몰)을 부가하였다. 반응 혼합물을 진공 하에서 농축하고, H2O로 희석하고, CH2Cl2(3 x 50 ㎖)로 추출하였다. 건조하고(MgSO4) 농축하여 무색 유상물인 표제 화합물을 얻었다: MS(ES) m/e 223(M + H)+.
c) 에틸-6-[(t-부톡시카르보닐)메틸아미노]-2-피리딜아세테이트
LDA(18 밀리몰)을 THF(30 ㎖) 중에서 제조하고, -78 ℃로 냉각하고, 2-[(t-부톡시카르보닐)메틸아미노]-6-피콜린(2 g, 9 밀리몰)을 부가하여, 농적색 용액을 형성하였다. 15분 후, 디에틸카르보네이트(18 ㎖, 15 밀리몰)를 부가하였다. 버건디색 용액을 -78 ℃에서 15분간 더 교반하고, 이어서 반응물을 NH4Cl 포화 용액으로 켄칭시켰다. 혼합물을 실온으로 승온하고, EtOAc(3 x 30 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고, 농축하였다. 실리카겔 크로마토그래피하여 무색 유상물인 표제 화합물을 얻었다: MS(ES) m/e 294(M + H)+.
d) 에틸-6-(메틸아미노)-2-피리딜아세테이트
에틸-6-[(t-부톡시카르보닐)메틸아미노]-2-피리딜아세테이트(0.6 g, 2 밀리 몰) 및 4M HCl/디옥산(5 ㎖, 20 밀리몰)의 용액을 실온에서 철야 교반하고, 이어서 농축하였다. 톨루엔으로부터 재농축하여 백색 고상물인 표제 화합물을 얻었다: MS(ES) m/e 195(M + H)+.
e) 6-(메틸아미노)-2-피리딜에탄올
THF 중의 LiAlH4의 기계적 교반액(1.0 M, 20 ㎖, 20.4 밀리몰)에 THF(10 ㎖) 중의 에틸-2-(메틸아미노)-6-피리딜아세테이트(0.38 g, 2 밀리몰) 용액을 적가하였다. 부가 완료 후, 반응 혼합물을 0 ℃로 승온하고, 10% NaOH 용액으로 켄칭하였다. 고상물을 여과에 의해 제거하고, 여액을 진공 하에서 농축하였다. 잔류물을 CH2Cl2 중에 용해하고 용액을 건조하고(MgSO4) 농축하였다. 톨루엔(3x)으로부터 재농축하여 무색 유상물인 표제 화합물을 얻었다: MS(ES) m/e 153(M + H)+.
제법 12
3-[(t-부톡시카르보닐)아미노]-1-프로판올의 제조
a) 3-[(t-부톡시카르보닐)아미노]-1-프로판올
CH2Cl2(250 ㎖) 중의 3-아미노-1-프로판올(11.5 ㎖, 150 ㎖) 용액에 CH2Cl2(50 ㎖) 중의 디-t-부틸 디카르보네이트(10.91 g, 50 밀리몰)의 용액을 0 ℃에서 적가하였다. 뿌연 용액을 실온으로 승온하고 1 시간 동안 교반하고, 이어서 로타뱁 상에서 농축하였다. 잔류물을 H2O에 흡수시키고 Et2O(3 x 100 ㎖)로 추출하였다. 건조하고(MgSO4) 농축하여 무색 유상물인 표제 화합물을 얻었다: 1H NMR(250 MHz, CDCl3)δ 4.80(br s, 1H), 3.50-3.80(m, 2H), 3.13-3.42(m, 2H), 3.03(br t, 1H), 1.55-1.80(m, 2H), 1.45(s, 9H); MS(ES) m/e 198(M+Na)+.
제법 13
3-(4-니트로벤질옥시카르보닐아미노)-1-프로판올의 제조
a) 3-(4-니트로벤질옥시카르보닐아미노)-1-프로판올
THF(5 ㎖) 중의 3-아미노-1-프로판올(0.77 g, 1.1 밀리몰)과 트리에틸아민(2.85 ㎖, 7 밀리몰)의 실온에서 아르곤 하에서 교반한 용액에 THF(20 ㎖) 중의 4-니트로벤질 클로로포르메이트(2 g, 1 밀리몰)의 현탁액을 부가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 1 주일 동안 교반하고, 이어서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여(0% - 2% MeOH/CH2Cl2) 연황색 유상물인 표제 화합물(0.80 g, 34%)을 얻었다: MS(ES) m/e 254.3 (M+H)+.
제법 14
2-[N-(3-히드록시-1-프로필)-N-(t-부톡시카르보닐)아미노]피리딘-N-옥시드의 제조
a) 2-[N-(3-히드록시-1-프로필)-N-(t-부톡시카르보닐)아미노]피리딘-N-옥시드
t-BuOH(80 ㎖) 중의 2-[(3-히드록시-1-프로필)아미노]피리딘-N-옥시드(8.0 g, 47.6 밀리몰)의 용액을 디-t-부틸 디카르보네이트(11.4 g, 55.3 밀리몰)로 처리하였다. 18 시간 후, 용액을 농축하고 잔류물을 헥산으로 연화처리 하였다. 얻어진 고상물을 진공 하에서 건조하여 회백색 고상물인 표제 화합물(12.5 g, 98%)을 얻었다: MS(ES) m/e 269.3 (M + H)+.
제법 15
메틸(±)-8-[3-[N-(1-옥소피리딘-2-일)-N-(t-부톡시카르보닐)아미노]-1-프로필옥시]-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세테이트의 제조
a) 메틸(±)-8-[3-[N-(1-옥소피리딘-2-일)-N-(t-부톡시카르보닐)아미노]-1-프로필옥시]-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산
2-[(3-히드록시-1-프로필)아미노]피리딘-N-옥시드 대신에 2-[N-(3-히드록시-1-프로필)-N-(t-부톡시카르보닐)아미노]피리딘-N-옥시드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1(a)의 절차에 따라, 표제 화합물을 연오렌지색 발포체로 제조하였다: MS(ES) m/e 500.4 (M + H)+
제법 16
2-[(3-히드록시-1-프로필)아미노]-4-메틸피리딘-N-옥시드의 제조
2-클로로-4-메틸피리딘-N-옥시드(12.1 g, 0.068 몰)(Brown, E. V.J.Amer.Chem.Soc.1957,79,3565), 3-아미노-1-프로판올(10.33 ㎖, 0.14 몰), NaHCO3(28 g, 0.34 몰)과 t-아밀 알코올(70 ㎖)의 혼합물을 가열 환류하였다. 16 시간 후, 반응물을 냉각하고, CH2Cl2(300 ㎖)로 희석하고, 흡입 여과하여 불용성 재료를 제거하였다. 여액을 농축하고 톨루엔으로부터 재농축하여 황색 유상물을 얻었다. CH2Cl2/Et2O로부터 재결정하여 황색 고상물인 표제 화합물(10.87 g, 88%)을 얻었다: TLC(15% MeOH/CH2Cl2) Rf 0.44; 1H NMR(400, CDCl 3)δ 7.92(d, J=6.7, 1H), 7.28(br t, 1H), 6.43(s, 1H), 6.33(dd, J=6.6, 2.1 Hz, 1H), 3.73(t, J=5.7 Hz, 2H), 3.47(q, H=6.3 Hz, 2H), 2.29(s, 3H), 1.82-1.88(m, 2H); MS(ES) m/e 183(M+H)+.
제법 17
메틸(S)-8-히드록시-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세테이트의 알킬화에 의한 메틸(S)-8-히드록시-3-옥소-2-[4-(트리플루오로메틸)벤질]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세테이트의 제조
a) 메틸(S)-3-옥소-8-[4-(트리플루오로메틸)벤질옥시]-2-[4-(트리플루오로메틸)벤질]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세테이트
DMF(10 ㎖) 중의 (S)-8-히드록시-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-2-1H-벤즈아제핀-4-아세테이트(0.31 g, 1.24 밀리몰)와 4-(트리플루오로메틸)벤질 브로마이드(0.89 g, 3.72 밀리몰)의 용액에 NaH(60% 유중 현탁액, 0.11 g, 2.75 밀리몰)를 부가하였다. 실온에서 4 시간 동안 교반한 후, 다량의 DMF를 진공 하에서 제거하였다. 잔류물을 포화 NaHCO3와 EtOAc 사이에 분배시켰다. 수성상을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 추출물을 포화 NaCl로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하여 투명한 유상물(0.90 g)을 얻었다. 방사상 크로마토그래피하여(5% 아세톤/CH2Cl2, 실리카겔, 6 m 플레이트) 백색 발포체인 표제 화합물(0.53 g)을 얻었다. MS(ES) m/e 566.1 (M + H)+.
b) 메틸(S)-8-히드록시-3-옥소-2-[4-(트리플루오로메틸)벤질]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세테이트
파르(Parr) 수소화 플라스크에 MeOH(20 ㎖) 중의 메틸 (S)-3-옥소-8-[4-(트리플루오로메틸)벤질옥시]-2-[4-(트리플루오로메틸)벤질]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세테이트(0.78 g, 1.38 밀리몰)와 피얼만(Pearlman) 촉매(20 ㎎)를 장입하였다. 50 psi에서 24 시간 동안 수소화한 후, 반응 용기를 가만히 기울이고, 여과에 의해 촉매를 제거하였다. 용매를 제거하여 백색 발포체(0.60 g)를 얻었다. 방사상 크로마토그래피하여(5% 아세톤/CH2Cl2, 실리카겔, 6 m 플레이트) 백색 발포체인 표제 화합물(0.42 g)을 얻었다: 1H NMR(250 MHz, CDCl3)δ 7.50(d, J=8.5 Hz, 2H), 7.23(d, J=8.5 Hz, 2H), 6.90(d, J=7.5 Hz, 1H), 6.67(dd, J=7.5, 3.4 Hz, 1H), 6.39(d, J=3.4 Hz, 1H), 5.05(m, 2H), 4.35(d, J=15.4 Hz, 1H), 3.70(s, 3H), 3.60(m, 1H), 2.95(m, 4H), 2.45(dd, J=17.1, 5.1 Hz, 1H).
제법 18
에난티오머선택성 합성에 의한 메틸(S)-8-히드록시-3-옥소-2-[4-(트리플루오로메틸)벤질]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세테이트의 제조
a) 4-브로모-3-브로모메틸아니졸
건조 디클로로메탄(500 ㎖) 중의 4-브로모-3-메틸아니졸(100 g, 497 밀리몰)의 교반액에 N-브로모숙신아미드(97g, 545 밀리몰), 이어서 벤조일 퍼옥시드(6g, 25 밀리몰)를 부가하였다. 반응 플라스크로부터 약 30.48 cm(12 인치) 떨어져서 위치한 반사기를 갖는 150 와트 분출 램프로 반응물을 완만하게 환류시켰다. 24 시간 후, 반응물을 회전증발에 의해 부피가 반이 되도록 농축시키고 4 시간 동안 정치시켰다. 형성된 백색 침전물을 여과해내고 소량의 디클로로메탄으로 헹구었다. 여액을 농축 건조하고, 잔류 고상물을 헥산으로 연화 처리하고 여과하였다. 진공 하에서 건조하여 백색 침상 형태인 표제 화합물(100.25 g, 72%)을 얻었다: GC tR = 6.56 분(HP 530 μm x 20 m 메틸실리콘 칼럼, He 담체 유량 20 ㎖/분, 초기 온도 100 ℃, 초기 시간 1분, 속도 10 ℃/분, 최종 온도 200 ℃, 최종 시간 1 분); 1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.44(d, J=10 Hz, 1H), 6.99(d, J=3Hz, 1H), 6.73(dd, 1H), 4.55(s, 2H), 3.80(s, 3H).
b) 3-[N-(4-트리플루오로메틸벤질)아미노메틸]-4-브로모아니졸
무수 DMSO(50 ㎖) 및 건조 THF(50 ㎖) 중의 4-브로모-3-브로모메틸아니졸(35 g, 125 밀리몰)의 교반액에 4-트리플루오로메틸벤질아민(30 g, 171 밀리몰), 이어서 트리에틸아민(18 ㎖, 129 밀리몰)을 부가하였다. 실온으로 18 시간 교반한 후, 반응물을 농축하고, 수성 1N NaOH(250 ㎖)로 희석하고 Et2O(2x250 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 농축 건조하였다. 남은 잔류물을 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피하여(10 내지 20% EtOAc/CHCl3) 정제하여 표제 화합물(34.17 g, 73%)을 얻었다: TLC(20% EtOAc/CHCl3) Rf 0.63;
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.59(d, J=8.2 Hz, 2H), 7.49(d, J=8.2 Hz, 2H), 7.43(d, J=8.6 Hz, 1H), 6.96(d, J=3.1 Hz, 1H), 6.70(dd, 1H), 3.86(s, 2H), 3.84(s, 2H), 3.79(s, 3H), 1.75(br s, 1H).
c) 3-[N-(t-부톡시카르보닐)-N-(4-트리플루오로메틸벤질)아미노메틸]-4-브로모아니졸
건조 THF(100 ㎖) 중의 3-[N-(4-트리플루오로메틸벤질)아미노메틸]-4-브로모아니졸(34.17 g, 91 밀리몰)의 교반액에 디-t-부틸 디카르보네이트(22 g, 101 밀리몰)을 부가하였다. 반응물을 아르곤 하에서 18 시간 동안 교반하였다(격렬한 가스 생성이 관찰되었다). 농축하고 실리카겔 크로마토그래피하여(5 내지 10% EtOAc/헥산) 투명한 유상물인 표제 화합물(41.09 g, 95%)을 얻었다: TLC(실리카, 20% EtOAc/헥산) Rf 0.44: 1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.57(d, J=8.3 Hz, 2H), 7.40(d, J=8.3 Hz, 2H), 7.39-7.33(m, 2H), 6.83 및 6.72(2s, 1H), 6.71(dd, 1H), 4.54 및 4.50(2s, 2H), 4.43(s, 2H), 3.75(s, 3H), 1.47(s, 9H).
d) 메틸 2-[N-(t-부톡시카르보닐)-N-(4-트리플루오로메틸벤질)아미노메틸]-4-메톡시신나메이트
아세토니트릴(200 ㎖) 중의 3-[N-(t-부톡시카르보닐)-N-(4-트리플루오로메틸벤질)아미노메틸]-4-브로모아니졸(37.08 ㎖, 78 밀리몰), 메틸 아크릴레이트(35 ㎖, 390 밀리몰), 팔라듐 아세테이트(0.88 g, 3.9 밀리몰), 트리-o-톨릴포스핀(2.38 g, 7.8 몰), 및 디이소프로필에틸아민(31 ㎖, 178 밀리몰)의 용액을 탈산화처리하고(3 배기/아르곤 주입 사이클), 이어서 아르곤 하에서 가열 환류시켰다(오일 조가 80 ℃로 설정되었다). 6 시간 후, 추가의 팔라듐 아세테이트(0.88 g, 3.9 밀리몰) 및 트리-o-톨릴포스핀(2.38 g, 7.8 밀리몰)을 부가하고, 반응물을 18 시간 동안 더 환류하면서 교반하였다. 반응물을 농축 건조하고, 잔류물을 1:1 Et2O/석유 에테르(300 ㎖)에 흡수시키고, 4 시간 동안 정치시켰다. 회색 침전물을 여과하고 소량의 1:1 Et2O/석유 에테르(100 ㎖)로 세척하였다. 오렌지 빛이 도는 적색 여액을 농축하고 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피하여(15% 에틸 아세테이트/헥산) 정제하였다. 얻어진 잔류물을 헥산에 흡수시키고, 혼합물을 수 시간 동안 정치하고, 이어서 여과하여 황색 침전물을 제거하였다. 여액을 농축하여 농황색 유상물인 표제 화합물(34.52 g, 92%)을 얻었다: TLC(실리카, 20% EtOAc/헥산) Rf 0.45: 1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.80(br s, 1H), 7.57(d, J=8.1 Hz, 2H), 7.53(d, J=8.6 Hz, 1H), 7.29(br s, 2H), 6.83(dd, 1H), 6.72(br s, 1H), 6.23(d, J=15.7 Hz, 1H), 4.58 및 4.53(2 br s, 2H), 4.46 및 4.37(2 br s, 2H), 3.80(s, 3H), 3.77(s, 3H), 1.49(s, 9H).
e) 메틸 2-[N-(t-부톡시카르보닐)-N-(4-트리플루오로메틸벤질)아미노메틸]-4-메톡시디히드로신나메이트
10% Pd/C(5 g, 4.7 밀리몰, DMF에 의해 예비 습윤화됨)에 메탄올(100 ㎖) 중의 메틸 2-[N-(t-부톡시카르보닐)-N-(4-트리플루오로메틸벤질)아미노메틸]-4-메톡시신나메이트(34.52 g, 72 밀리몰)의 용액을 부가하였다. 혼합물을 파르 장치에서 7 시간 동안 수소 하에서(50 psi) 진탕하고, 이어서 셀라이트(등록상표)의 패드를 통해 여과시켜 촉매를 제거하였다. 여액을 농축하여 무색 유상물인 표제 화합물(34.15 g, 98%)을 얻었다: 1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.58(d, J=8.1 Hz, 2H), 7.31(br s, 2H), 7.09(d, J=8.4 Hz, 1H), 6.76(dd, 1H), 6.66(s, 1H), 4.47(br s, 2H), 4.40(br s, 2H), 3.76(s, 3H), 3.63(s, 3H), 2.79(br s, 2H), 2.47(t, 2H), 1.48(s, 9H).
f) 2-[N-(t-부톡시카르보닐)-N-(4-트리플루오로메틸벤질)아미노메틸]-4-메톡시디히드로신남산
디옥산(150 ㎖) 중의 2-[N-(t-부톡시카르보닐)-N-(4-트리플루오로벤질)아미노메틸]-4-메톡시디히드로신남산(34.15 g, 71 밀리몰)의 교반액에 수성 1N NaOH(85 ㎖, 85 밀리몰)을 부가하였다. 탁한 반응물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 얻어진 균질 용액을 수성 1 N HCl(85 ㎖, 85 밀리몰)로 중화하고 에틸 아세테이트(2 x 250 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(250 ㎖)로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 농축하여 농한 투명 유상물인 표제 화합물(34.60 g, 100%)을 얻었다: TLC(95:4:1 CHCl3/MeOH/HOAc) Rf 0.49: 1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.58(d, J=8.1 Hz, 2H), 7.30(br s, 2H), 7.09(d, J=8.4 Hz, 1H), 6.78(dd, 1H), 6.65(d, J=2.6 Hz, 1H), 4.47(br s, 2H), 4.42(br s, 2H), 3.76(s, 3H), 2.81(br s, 2H), 2.53(t, 2H), 1.47(s, 9H).
g) (R)-4-벤질-2-옥사졸리디노닐 2-[N-(t-부톡시카르보닐)-N-(4-트리플루오로메틸벤질)아미노메틸]-4-메톡시디히드로신나미드
아르곤 하에서 건조 디클로로메탄(200 ㎖) 중의 2-[N-(t-부톡시카르보닐)-N-(4-트리플루오로메틸벤질)아미노메틸]-4-메톡시디히드로신남산(34.60 g, 71 밀리몰)의 교반액에 시린지를 통해 플루오르화시아누르산염을 부가하였다. 반응물을 4 시간 동안 실온에서 교반하였다. 얻어진 농한 현탁액을 셀라이트(등록상표) 패드를 통해 여과하고 소량의 건조 디클로로메탄(50 ㎖)으로 헹구었다. 투명 여액을 분별 깔대기에 붓고, 빙냉수(500 ㎖)로 세척하였다. 건조하고(MgSO4) 농축하여 추가의 정제없이 사용되는 조악한 산 플루오르화물(34.70 g, 100%)을 얻었다.
건조 THF(300 ㎖) 중의 (R)-4-벤질-2-옥사졸리디논(13.8 g, 78 밀리몰)의 아르곤 하에서 -78 ℃에서 교반액에 헥산(25 M, 30 ㎖, 75 밀리몰) 중의 n-BuLi 의 용액을 시린지를 통해 부가하였다. 반응물을 -78 ℃에서 15분 동안 교반하고, 이어서 건조 THF(100 ㎖) 중의 상기 산 플루오르화물(34.70 g, 71 밀리몰)의 용액을 시린지를 통해 부가하였다. 반응물을 1 시간 동안 -78 ℃에서 교반하고, 이어서 포화 NH4Cl로 켄칭하고, 에틸 아세테이트(2 x 200 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(400 ㎖)로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 농축하여 건조시켰다. 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피에 의해(20% 에틸 아세테이트/헥산) 정제하여 농한 투명한 유상물인 표제 화합물(40.34 g, 90%)를 얻었다: TLC(20% EtOAc/헥산) Rf 0.21;
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.58(d, J=8.1 Hz, 2H), 7.33-7.26(m, 5H), 7.16(m, 3H), 6.77(dd, 1H), 6.67(d, J=2.5 Hz, 1H), 4.62(m, 1H), 4.60-4.40(m, 4H), 4.16(m, 2H), 3.76(s, 3H), 3.27(dd, 1H), 3.21-3.10(m, 2H), 2.88(br s, 2H), 2.72(dd, 1H), 1.48(s, 9H).
h) (R)-4-벤질-2-옥사졸리디노닐 3-[2-[N-(t-부톡시카르보닐)-N-(4-트리플루오로메틸벤질)아미노메틸]-4-메톡시페닐]-2(S)-메톡시카르보닐메틸프로피온아미드
건조 THF(300 ㎖) 중의 (R)-4-벤질-2-옥사졸리디노닐 2-[N-(t-부톡시카르보닐)-N-(4-트리플루오르메틸벤질)아미노메틸]-4-메톡시디히드로신나미드(40.30 g, 64 밀리몰)의 -78 ℃에서 교반액에 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드(70 ㎖, THF 중의 1M, 70 밀리몰)의 용액을 시린지를 통해 부가하였다. 30분 후, 메틸 브로모아세테이트(30 ㎖, 317 밀리몰)를 시린지를 통해 부가하였다. -78 ℃에서 추가의 30분 후에 반응물을 -20 ℃로 승온하고 6 시간 동안 더 교반하였다. 반응물을 포화 NH4Cl(400 ㎖)로 켄칭하고 에틸 아세테이트(2 x 200 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(300 ㎖)로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 농축하여 건조하였다. 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해(20% 에틸 아세테이트/헥산) 정제하여 백색 고상물인 표제 화합물(38.62 g, 86%)을 얻었다. HPLC(Altex UltrasphereTM-Si 5u, 20% EtOAc/헥산)는 약 20%의 비알킬화 개시 물질이 여전히 존재함을 나타내었다. 조 반응 혼합물의 HPLC에 의해 반응물에 대해 90%를 얻었다; 1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.57(d, J=8.1 Hz, 2H), 7.40-7.11(m, 8H), 6.71(dd, 1H), 6.63(d, J=2.7 Hz, 1H), 4.57-4.34(m, 6H), 4.03(d, J=8.6 Hz, 1H), 3.85(t, 1H), 3.72(s, 3H), 3.61(s, 3H), 3.28(dd, 1H), 2.90(dd, 1H), 2.86-2.71(m, 2H), 2.70(dd, 1H), 2.44(m, 1H), 1.48 및 1.46(2s, 9H).
i) 메틸(S)-8-메톡시-3-옥소-2-(4-트리플루오로메틸벤질)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세테이트
THF(300 ㎖)와 물(100 ㎖) 중의 (R)-4-벤질-2-옥사졸리디노닐 3-[2-[N-(t-부톡시카르보닐)-N-(4-트리플루오르메틸벤질)아미노메틸]-4-메톡시페닐]-2(S)-메톡시카르보닐메틸-프로피온아미드(38.0 g, 54 밀리몰)의 교반액에 물(62 ㎖) 중의 30% H2O2(18.9 ㎖) 및 LiOH·H2O(2.3 g, 55 밀리몰)의 용액을 0 ℃에서 30 분 동안 적가하였다. 뿌연 용액을 1 시간 동안 0 ℃에서 더 교반하였다. 얻어진 균질액을 물(175 ㎖) 중의 나트륨 술파이트(34.3 g, 272 밀리몰)의 용액으로 0 ℃에서 천천히 처리하고, 이어서 물(150 ㎖) 중의 진한 HCl(35 ㎖)의 빙냉액으로 산성화하였다. 반응물을 에틸 아세테이트(2x200 ㎖)로 추출하고, 합한 유기층을 염수(400 ㎖)로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 농축하여 건조하였다. 실온에서 교반하면서(느린 가스 발생이 관찰됨) 얻어진 잔류물을 디옥산(400 ㎖) 중의 4.0 M HCl로 처리하였다. 1 시간 후에, 반응물을 농축하고 1:1 CHCl3/톨루엔(2 x)으로 재농축하고, 이어서 잔류물(37.65 g)을 건조 DMF(400 ㎖)에 흡수시켰다. 데워(Dewar) 플라스크에서 0 ℃에서 아르곤 하에서 교반하면서 이 용액에 트리에틸아민(15.3 ㎖, 109 밀리몰) 및 NaHCO3(22.9 g, 273 밀리몰)을, 이어서 디페닐포스포릴 아지드(13 ㎖, 60 밀리몰)를 부가하였다. 24 시간 동안 0 ℃에서 교반한 후, 반응물을 농축하여 건조하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트(400 ㎖)에 흡수시키고, 순차적으로 물(300 ㎖)과 염수(300 ㎖)로 세척하였다. 건조하고(MgSO4), 농축하고, 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피하여(35% 에틸 아세테이트/헥산) 투명한 농한 유상물인 표제 화합물(16.87 g, 74%)을 얻었다: TLC(40% EtOAc/헥산) Rf 0.50; MS(ES) m/e 422.3(M + H)+; 1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.52(d, J=8.1, 2H), 7.29(d, J=8.1 Hz, 2H), 7.02(d, J=8.5 Hz, 1H), 7.75(dd, 1H), 6.36(d, J=2.7 Hz, 1H), 5.18(d, J=16.5 Hz, 1H), 4.96(d, J=15.4 Hz, 1H), 4.48(d, J=15.4 Hz, 1H), 3.87(m, 1H), 3.74(d, J=16.5 Hz, 1H), 3.73(s, 3H), 3.71(s, 3H), 3.08(dd, 1H), 3.02(dd, 1H), 2.95(dd, 1H), 2.48(dd, 1H).
j) 메틸(S)-8-히드록시-3-옥소-2-(4-트리플루오로메틸벤질)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세테이트
-20 ℃ 아르곤 하에서 무수 CH2Cl2(150 ㎖) 중의 메틸(S)-8-메톡시-3-옥소-2-(4-트리플루오로메틸벤질)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세테이트(16.67 g, 39.6 밀리몰)의 용액에 CH2Cl2 중의 삼브롬화붕소 용액(1.0 M, 160 ㎖, 160 밀리몰)을 30 분 동안 적가하였다. -15 내지 -20 ℃에서 1.5 시간 동안 더 방치한 후, 반응물을 - 20 ℃로 재냉각하고, MeOH(160 ㎖)를 조심스럽게 적가하여 켄칭시켰다. 반응물을 -10 내지 0 ℃에서 1 시간 동안 교반하고, 이어서 로타뱁에서 농축시켰다. 잔류물을 MeOH(2 x)로부터 재농축하였다. 실리카겔 상에서 플래시크로마토그래피하여(50 내지 100% 에틸 아세테이트/헥산) 정제하여 백색 고상물인 표제 화합물(14.87 g, 92%)을 얻었다: [α]D -81.8。(c, 1.0 MeOH); TLC(실리카, 50% EtOAc/헥산) Rf 0.54; MS(ES) m/e 408.2 (M+H)+; 1H NMR(400 MHz, CDCl 3+2% DMSO-d6)δ 7.53(d, J=8.1 Hz, 2H), 7.31(d, J=8.1 Hz, 2H), 6.93(d, J=8.4 Hz, 1H), 6.70(dd, 1H), 6.41(d, J=2.3 Hz, 1H), 5.16(d, J=16.4 Hz, 1H), 5.01(d, J=15.6 Hz, 1H), 4.39(d, J=15.6 Hz, 1H), 3.84(m, 1H), 3.73(d, J=16.4 Hz, 1H), 3.71(s, 3H), 3.01(dd, 1H), 2.98(m, 1H), 2.90(dd, 1H), 2.47(dd, 1H).
제법 19
메틸(±)-8-메톡시-3-옥소-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라히드 로-2-벤즈아제핀-4-아세테이트의 에난티오머의 HPLC 분리
a) 메틸(R)-(+)-8-메톡시-3-옥소-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-2-벤즈아제핀-4-아세테이트 및 메틸(S)-(-)-8-메톡시-3-옥소-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-2-벤즈아제핀-4-아세테이트
메틸(±)-8-히드록시-3-옥소-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-2-벤즈아제핀-4-아세테이트를 키랄 HPLC에 의해 하기 조건을 사용하여 그의 에난티오머로 분할하였다: Diacel Chiralcel OJ(등록상표) 칼럼(21.2 x 250 mm), 이동상 메탄올, 유량 15㎖/분, 295 nm에서 UV 검출, 400 ㎎ 주입; 메틸(R)-(+)-8-메톡시-3-옥소-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-2-벤즈아제핀-4-아세테이트에 대한 tR = 4.9 분; 메틸(S)-(-)-8-메톡시-3-옥소-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-2-벤즈아제핀-4-아세테이트에 대한 tR = 6.6 분.
제법 20
메틸(±)-8-히드록시-3-옥소-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-2-벤즈아제핀-4-아세테이트의 에난티오머의 HPLC 분리
a) 메틸(R)-(+)-8-히드록시-3-옥소-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-2-벤즈아제핀-4-아세테이트 및 메틸(S)-(-)-8-히드록시-3-옥소-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-2-벤즈아제핀-4-아세테이트
메틸(±)-8-히드록시-3-옥소-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라히 드로-2-벤즈아제핀-4-아세테이트를 키랄 HPLC에 의해 하기 조건을 사용하여 그의 에난티오머로 분할하였다: Diacel Chiralcel OD(등록상표) 칼럼(21.2 x 250 mm), 이동상 헥산 중의 20% 에탄올, 유량 10㎖/분, 254 nm에서 UV 검출, 100 ㎎ 주입; 메틸(R)-(+)-8-히드록시-3-옥소-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-2-벤즈아제핀-4-아세테이트에 대한 tR = 14.4 분; 메틸(S)-(-)-8-메톡시-3-옥소-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-2-벤즈아제핀-4-아세테이트에 대한 tR = 18.5 분.
제법 21
에난티오머선택성 합성에 의한 메틸(S)-8-히드록시-3-옥소-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세테이트의 제조
a) 4-브로모-3-브로모메틸아니졸
건조 디클로로메탄(500 ㎖) 중의 4-브로모-3-메틸아니졸(100 g, 497 밀리몰)의 교반액에 N-브로모숙신이미드(97g, 545 밀리몰), 이어서 벤조일 퍼옥시드(6g, 25 밀리몰)를 부가하였다. 반응 플라스크로부터 약 30.48 cm(12 인치) 떨어져서 위치한 반사기를 갖는 150 와트 분출 램프로 반응물을 부드럽게 환류시켰다. 24 시간 후, 반응물을 회전증발에 의해 부피가 반이 되도록 농축시키고 4 시간 동안 정치시켰다. 형성된 백색 침전물을 여과해내고 소량의 디클로로메탄으로 헹구었다. 여액을 농축 건조하고, 잔류 고상물을 헥산으로 연화 처리하고 여과하였다. 진공 하에서 건조하여 백색 침상 형태인 표제 화합물(100.25 g, 72%)을 얻 었다: GC tR = 6.56 분(HP 530 μm x 20 m 메틸실리콘 칼럼, He 담체 유량 20 ㎖/분, 초기 온도 100 ℃, 초기 시간 1분, 속도 10 ℃/분, 최종 온도 200 ℃, 최종 시간 1 분); 1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.44(d, J=10 Hz, 1H), 6.99(d, J=3Hz, 1H), 6.73(dd, 1H), 4.55(s, 2H), 3.80(s, 3H).
b) 3-[N-(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노메틸]-4-브로모아니졸
실온에서 무수 DMSO(125 ㎖) 중의 4-브로모-3-브로모메틸아니졸(33.6 g, 120 밀리몰)의 교반액에 2,2,2-트리플루오로에틸아민(24 g, 242 밀리몰)을 빨리 부가하였다. 18 시간 교반한 후, 반응물을 빙냉 1N NaOH(200 ㎖)로 희석하고, Et2O(2x300 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(300 ㎖)로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 농축하여 연황색 유상물인 표제 화합물(41.35 g, 96%)을 얻었다: TLC(톨루엔) Rf 0.32; 1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.43(d, J=9 Hz, 1H), 6.97(d, J=3 Hz, 1H), 6.71(dd, 1H), 3.93(br s, 2H), 3.80(s, 3H), 3.18(m, 2H), 1.86(br s, 1H).
c) 3-[N-(t-부톡시카르보닐)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노메틸]-4-브로모아니졸
3-[N-(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노메틸]-4-브로모아니졸(41.35 g, 137 밀리몰)에 디-t-부틸 디카르보네이트(36 g, 165 밀리몰, 고온 수조에서 승온시켜 액화시켰다)를 부가하였다. 반응물을 소량의 디클로로메탄(약 20 ㎖)로 헹구고, 아 르곤 하에서 50 ℃ 오일 조에서 18 시간 동안 교반하였다(느린 가스 발생이 관찰되었다). 진공 하에서 회전 증발에 의해 농축시킨 후, 얻어진 잔류물을 헥산(100 ㎖)으로 희석하고 용액을 소량의 순수한 고상 생성물(용리액으로 10% EtOAc/헥산을 사용하여 실리카겔 크로마토그래피하여 선행 반응물로부터 입수하였다)로 접종하였다. 혼합물을 수시간 동안 실온에 정치하고, 이어서 냉장기에 철야 정치시켰다. 흡입 여과에 의해 생성물을 모으고, 헥산으로 세척하였다. 진공 하에서 건조하여 무색 고상물인 표제 화합물(48.54 g, 88%)을 얻었다: TLC(10% EtOAc/톨루엔) Rf 0.52: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.44 (d, J=9Hz, 1H), 6.75(dd, 1H), 6.71(s, 1H), 4.65 및 4.58(2s, 2H), 3.90 및 3.78 (2m, 2H), 3.77(s, 3H), 1.51 및 1.42(2s, 9H).
d) 메틸 2-[N-(t-부톡시카르보닐)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노메틸]-4-메톡시신나메이트
아세토니트릴(200 ㎖) 중의 3-[N-(t-부톡시카르보닐)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노메틸]-4-브로모아니졸(48.19 g, 121 밀리몰), 메틸 아크릴레이트(55 ㎖, 605 밀리몰), 팔라듐 아세테이트(1.36 g, 6.1 밀리몰), 트리-o-톨릴포스핀(3.69 g, 12 몰), 및 디이소프로필에틸아민(49 ㎖, 278 밀리몰)의 용액을 탈산화처리하고(3 배기/아르곤 주입 사이클), 이어서 80 ℃로 설정된 오일 조에서 아르곤 하에서 가열 환류시켰다. 6 시간 후, 추가의 팔라듐 아세테이트(1.36 g, 6.1 밀리몰) 및 트리-o-톨릴포스핀(3.69 g, 12 밀리몰)을 부가 하고, 반응물을 18 시간 동안 더 환류하면서 교반하였다. 반응물을 농축 건조하고, 잔류물을 1:1 Et2O/석유 에테르(300 ㎖)에 흡수시키고, 4 시간 동안 정치시켰다. 회색 침전물을 여과하고 소량의 1:1 Et2O/석유 에테르(약 100 ㎖)로 세척하였다. 오렌지 빛이 도는 적색 여액을 농축하고 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피하여(15% 에틸 아세테이트/헥산) 정제하였다. 얻어진 잔류물을 헥산에 흡수시키고, 혼합물을 2 시간 동안 정치하고, 이어서 여과하여 황색 침전물을 제거하였다. 여액을 농축하여 황색 유상물인 표제 화합물(45.85 g, 94%)을 얻었다: TLC(20% EtOAc/헥산) Rf 0.50; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.84(d, J=16Hz, 1H), 7.57(d, J=9Hz, 1H), 6.86 (dd, 1H), 6.74 및 6.72 (2s, 1H), 6.26(d, J=16Hz, 1H), 4.74 및 4.70 (2s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.80 및 3.66 (2m, 2H), 1.51 및 1.45 (2s, 9H).
e) 메틸 2-[N-(t-부톡시카르보닐)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노메틸]-4-메톡시디히드로신나메이트
10% Pd/C(5 g, 4.7 밀리몰, DMF에 의해 예비 습윤화됨)에 메탄올(100 ㎖) 중의 메틸 2-[N-(t-부톡시카르보닐)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노]메틸-4-메톡시신나메이트(45.85 g, 113 밀리몰)의 용액을 부가하였다. 혼합물을 파르 장치에서 6 시간 동안 수소 하에서(50 psi) 진탕하고, 이어서 셀라이트(등록상표)의 패드를 여과시켜 촉매를 제거하였다. 여액을 농축하여 무색 유상물인 표제 화합물(43.71 g, 95%)을 얻었다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.11 (d, J=8Hz, 1H), 6.78 (dd, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.63 및 4.60 (2s, 2H), 3.84 및 3.70 (2m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 2.86 (t, 2H), 2.53 (t, 2H), 1.50 및 1.44 (2s, 9H).
f) 2-[N-(t-부톡시카르보닐)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노메틸]-4-메톡시디히드로신남산
디옥산(200 ㎖) 중의 2-[N-(t-부톡시카르보닐)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노메틸]-4-메톡시디히드로신나메이트(43.71 g, 108 밀리몰)의 교반액에 수성 1N NaOH(130 ㎖, 130 밀리몰)을 부가하였다. 뿌연 반응물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 얻어진 균질 용액을 1 N HCl(130 ㎖, 130 밀리몰)로 중화하고 에틸 아세테이트(2 x 250 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(250 ㎖)로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 농축하여 농한 투명 유상물인 표제 화합물(45.01 g, 100%)을 얻었다: TLC(95:4:1 CHCl3,MeOH,HOAc) Rf 0.49.
g) (R)-4-벤질-2-옥사졸리디노닐 2-[N-(t-부톡시카르보닐)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노메틸]-4-메톡시디히드로신나미드
아르곤 하에서 건조 디클로로메탄(400 ㎖) 중의 2-[N-(t-부톡시카르보닐)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노메틸]-4-메톡시디히드로신남산(45.0 g, 108 밀리몰)의 교반액에 시린지를 통해 플루오르화시아누르산염(6.8 ㎖, 74 밀리몰)을 부가하였다. 반응물을 4 시간 동안 실온에서 교반하였다. 얻어진 농한 현탁액을 셀라이트(등록상표) 패드로 여과하고, 여과기 패드를 소량의 건조 디클로로메탄(50 ㎖)로 헹구었다. 투명 여액을 분별 깔대기에 붓고, 빙냉수(750 ㎖)로 세척하였다. 건조하고(MgSO4) 농축하여 추가의 정체없이 사용되는 조악한 산 플루오르화물(43.32 g, 100%)을 얻었다.
건조 THF(400 ㎖) 중의 (R)-4-벤질-2-옥사졸리디논(21 g, 119 밀리몰)의 아르곤 하에서 -78 ℃에서 교반액에 헥산(2.5 M, 113 밀리몰) 중의 n-BuLi 의 용액을 시린지를 통해 부가하였다. 반응물을 -78 ℃에서 15분 동안 교반하고, 이어서 건조 THF(100 ㎖) 중의 상기 산 플루오르화물(43.32 g, 108 밀리몰)의 용액을 시린지를 통해 부가하였다. 반응물을 1 시간 동안 -78 ℃에서 교반하고, 이어서 포화 NH4Cl로 켄칭하고, 에틸 아세테이트(2 x 250 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(500 ㎖)로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 농축하여 건조시켰다. 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피에 의해(20% 에틸 아세테이트/헥산) 정제하여 농한 투명 유상물인 표제 화합물(55.27 g, 91%)를 얻었다: TLC(20% EtOAc/헥산) Rf 0.24;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.34-7.26 (m, 3H), 7.19-7.16 (m, 3H), 6.78 (dd, 1H), 6.67 (s, 1H), 4.68-4.63 (m, 3H), 4.21-4.11 (m, 2H), 3.87 and 3.74 (2m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.28 (dd, 1H), 3.17 (m, 2h), 2.93 (m, 2H), 2.75 (dd, 1H), 1.50 및 1.45 (2s, 9H).
h) (R)-4-벤질-2-옥사졸리디노닐 3-[2-[N-(t-부톡시카르보닐)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노메틸]-4-메톡시페닐]-2(S)-메톡시카르보닐메틸프로피온아미드
건조 THF(300 ㎖) 중의 (R)-4-벤질-2-옥사졸리디노닐 2-[N-(t-부톡시카르보닐)-N-(2,2,2-트리플루오르에틸)아미노메틸]-4-메톡시디히드로신나미드(55.2 g, 100 밀리몰)의 -78 ℃에서 교반액에 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드(115 ㎖, THF 중의 1M, 115 밀리몰)의 용액을 시린지를 통해 부가하였다. 30분 후, 메틸 브로모아세테이트(47 ㎖, 497 밀리몰)를 시린지를 통해 부가하였다. -78 ℃에서 추가의 30분 후에 반응물을 -20 ℃로 승온하고 6 시간 동안 더 교반하였다. 반응물을 포화 NH4Cl(400 ㎖)로 켄칭하고 에틸 아세테이트(2 x 250 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(400 ㎖)로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 농축하여 건조하였다. 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해(20% 에틸 아세테이트/헥산) 정제하여 백색 고상물인 표제 화합물(52.44 g, 75%)을 얻었다. HPLC(Altex UltrasphereTM-Si 5u, 20% EtOAc/헥산)는 6-7 %의 비알킬화 개시 물질이 여전히 존재함을 나타내었다. 조 반응 혼합물의 HPLC에 의해 반응물에 대해 86%를 얻었다; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.35-7.13 (m, 6H), 6.73 (dd, 1H), 6.64 (s, 1H), 4.69-4.53 (m, 4H), 4.04 (d, 1H), 3.87 (t, 1H), 3.85-3.72 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 3.31 (dd, 1H), 2.95 (dd, 1H), 2.92-2.71 (m, 2H), 2.71 (dd, 1h), 2.50 (m, 1H), 1.50 및 1.47 (2brs, 9H).
i) 메틸(S)-8-메톡시-3-옥소-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세테이트
THF(300 ㎖)와 물(100 ㎖) 중의 (R)-4-벤질-2-옥사졸리디노닐 3-[2-[N-(t-부톡시카르보닐)-N-(2,2,2-트리플루오르에틸)아미노메틸]-4-메톡시페닐]-2(S)-메톡시카르보닐메틸-프로피온아미드(52.40 g, 75 밀리몰)의 교반액에 물(85 ㎖) 중의 30% H2O2(26 ㎖) 및 LiOH·H2O(3.2 g, 75 밀리몰)의 용액을 0 ℃에서 30 분 동안 적가하였다. 뿌연 용액을 1 시간 동안 0 ℃에서 더 교반하였다. 얻어진 균질액을 물(240 ㎖) 중의 나트륨 술파이트(46 g, 365 밀리몰)의 용액으로 0 ℃에서 천천히 처리하고, 이어서 물(200 ㎖) 중의 진한 HCl(45 ㎖)의 빙냉액으로 산성화하였다. 반응물을 에틸 아세테이트(2x300 ㎖)로 추출하고, 합한 유기층을 염수(600 ㎖)로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 농축하여 건조하였다. 실온에서 교반하면서(느린 가스 발생이 관찰됨) 얻어진 잔류물을 디옥산(500 ㎖) 중의 4.0 M HCl로 처리하였다. 1 시간 후에, 반응물을 농축하고 1:1 CHCl3/톨루엔(2 x)으로 재농축하고, 이어서 잔류물(48.89 g)을 건조 DMF(500 ㎖)에 흡수시켰다. 데워(Dewar) 플라스크에서 0 ℃에서 아르곤 하에서 교반하면서 이 용액에 트리에틸아민(21 ㎖, 150 밀리몰) 및 NaHCO3(31.5 g, 375 밀리몰)을, 이어서 디페닐포스포릴 아지드(18 ㎖, 83.5 밀리몰)를 부가하였다. 24 시간 동안 0 ℃에서 교반한 후, 반응물을 농축하여 건조시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트(500 ㎖)에 흡수시키고, 순차적으로 물(400 ㎖)과 염수(400 ㎖)로 세척하였다. 건조하고(MgSO4), 농축하고, 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피하여(30% 에틸 아세테이트/헥산) 백색 고상물인 표제 화합물(21.81 g, 84%)을 얻었다: [α]D-132.6˚(c, 1.0, MeOH); TLC(40% EtOAc/헥산) Rf 0.56; 키랄 HPLC (Chiracel OD, 20% EtOH/헥산) k'=2.05; 라세믹 표준으로부터의 반대 에난티오머는 k'=1.86(검출되지 않음)을 갖는다; MS(ES) m/e 346.2 (M + H)+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.03(d, J=8.5 Hz, 1H), 6.79 (dd, 1H), 6.61 (d, J=2.6 Hz, 1H), 5.35 (d, J=16.7Hz, 1H), 4.17 (m, 1H), 4.0 (m, 1H), 3.99 (d, J=16.7 Hz, 1H), 3.84 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.01 (m, 2H), 2.91 (dd, 1H), 2.47 (dd, 1H). 분석: C16H18F3NO4에 대한 계산치: C, 55.65; H, 5.25; N, 4.06. 실측치: C, 55.62; H, 5.27; N, 4.04.
j) 메틸(S)-8-히드록시-2-메틸-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세테이트
-20 ℃ 아르곤 하에서 무수 CH2Cl2(230 ㎖) 중의 메틸(S)-8-메톡시-3-옥소-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세테이트(21.5 g, 62.3 밀리몰)의 용액에 CH2Cl2(1.0 M, 250 ㎖, 250 밀리몰) 중의 삼브롬화붕소 용액을 30 분 동안 적가하였다. -15 내지 -20 ℃에서 1.5 시간 동안 더 방치한 후, 반응물을 - 20 ℃로 재냉각시키고, MeOH(250 ㎖)를 조심스럽게 적가하여 켄칭시켰다. 반응물을 -10 내지 0 ℃에서 1 시간 동안 교반하고, 이어서 로타뱁에서 농축시켰다. 잔류물을 MeOH(2 x)로부터 재농축하였다. 실리카겔 상에서 플래시크로마토그래피하여(50 % 에틸 아세테이트/헥산) 정제하여 백색 고상물인 표제 화합 물(19.38 g, 94%)을 얻었다: [α]D -130.5。(c, 1.0 MeOH); TLC(실리카, 40% EtOAc/헥산) Rf 0.40; MS(ES) m/e 332.1 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3 + 2% DMSO-d6) δ6.92(d, J=8.3 Hz, 1H), 6.71 (dd, 1H), 6.58 (d, J=2.5 Hz, 1H), 5.29 (d, J=16.7Hz, 1H), 4.21-3.98 (m, 2H), 3.96 (d, J=16.7 Hz, 1H), 3.82 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 2.98 (dd, 1H), 2.94 (dd, 1H), 2.83 (dd, 1H), 2.46 (dd, 1H). 분석: C15H16F3NO4에 대한 계산치: C, 54.38; H, 4.87; N, 4.23. 실측치: C, 54.40; H, 4.96; N, 4.22.
제법 22
에난티오머선택성 합성에 의한 메틸(S)-8-히드록시-3-옥소-2-(2-페닐에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세테이트의 제조
a) 3-[N-(t-부톡시카르보닐)-N-(2-페닐에틸)아미노]메틸-4-브로모아니졸
실온에서 무수 THF(200 ㎖) 중의 4-브로모-3-브로모메틸아니졸(14.0 g, 50.0 밀리몰)의 용액에 2-펜에틸아민(19.0 ㎖, 150 밀리몰)을 한번에 부가하였다. 잔류물을 2 M NaOH(300 ㎖)에 용해하고 CH2Cl2(3 x 200 ㎖)로 추출하였다. 합한 CH2Cl2 층을 MgSO4 상에서 건조하고 농축하였다. 용리액으로 50% EtOAc/헥산을 사용하여 실리카겔의 플러그를 통해 조 물질을 여과하였다. 여액을 감압 하에서 농축하여 황색 유상물을 얻었다: MS(ES) m/e 320 (M + H)+.
상기 황색 유상물을 무수 THF(200 ㎖)에 용해하고 디-t-부틸- 디카르보네이트(13.0 g, 60.0 밀리몰)를 실온에서 한번에 부가하였다. 1 시간 후, 용액을 농축하였다. 플래시 실리카 겔 크로마토그래피하여(10% EtOAc/헥산)하여 회백색 고상물인 표제 화합물(20.8 g, 4-브로모-3-브로모메틸아니졸로부터 100%)을 얻었다: 1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ7.51-7.10 (m, 6H), 6.85-6.60 (m, 2H), 4.52-4.33 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.52-3.31 (m, 2H), 2.92-2.73 (m, 2H), 1.61-1.33 (m, 9H).
b) 4-[2-[N-(t-부톡시카르보닐)-N-(2-페닐에틸)아미노]메틸-4-메톡시페닐]프로피온산
프로피온니트릴(250 ㎖) 중의 3-[N-(t-부톡시카르보닐)-N-(2-페닐에틸)아미노]메틸-4-브로모아니졸(22.0 g, 48.0 밀리몰), 벤질 아크릴레이트(23.0 g, 144 밀리몰), 팔라듐 아세테이트(540 ㎎, 2.40 밀리몰), 트리-o-톨릴포스핀(1.46 g, 4.80 밀리몰), 및 디이소프로필에틸아민(17.0 ㎖, 96.0 밀리몰)의 용액을 탈산소화하고(3 x 배기/아르곤 주입 사이클), 이어서 아르곤 하에서 가열 환류하였다. 48 시간 후, 반응물을 실온으로 냉각하고, 셀라이트(등록상표) 패드를 통해 여과하고, 농축하였다. 플래시 실리카겔 크로마토그래피에 의해(10% EtOAc/헥산) 황색 유상물을 얻었고, 이를 10% EtOAc/헥산(100 ㎖)에 용해하고 4 ℃에서 72 시간 동안 방치시켰다. 황색 침전물을 여과에 의해 제거하고 이어서 용액을 농축하여 흐린 황색 유상물(14.98 g, 62%)을 얻었다: 1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ8.00-7.85 (m, 1H), 7.61-7.01(m, 11H), 6.85-6.76 (m, 2H), 6.75-6.67 (m, 1H), 6.32 (m, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.60-4.41 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.52-3.20 (m, 2H), 2.93-2.71 (m, 2H), 1.55-1.33(m, 9H).
상기 유상물을 MeOH(150 ㎖) 중에 용해하고 10% Pd/C(6.40 g, 6.00 밀리몰)을 0 ℃에서 부가하였다. 혼합물을 실온으로 승온하고, 수소 하에서(50 psi) 7 시간 동안 진탕하고, 이어서 셀라이트(등록상표)의 패드를 통해 여과하고 촉매를 제거하였다. 여액을 감압 하에서 농축하여 농황색 유상물(10.35 g, 83%)인 표제 화합물을 얻었다: 1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ7.35-7.02 (m, 6H), 6.85-6.76(m, 2H), 6.75-6.73 (m, 1H), 6.69-6.68 (m, 1H), 4.42-4.25 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.44-3.25 (m, 2H), 2.92-2.73 (m, 4H), 2.59-2.50 (m, 2H), 1.60-1.33 (m, 9H)
c) (R)-1,1-디메틸에틸[[5-메톡시-2-[3-옥소-3-[2-옥소-4-(페닐메틸)-3-옥사졸리디닐]프로필]페닐]메틸](2-페닐에틸)카르바메이트
CH2Cl2(125 ㎖) 중의 4-[2-[N-(t-부톡시카르보닐)-N-(2-페닐에틸)아미노]메틸-4-메톡시페닐]프로핀온산(10.35 g, 25.0 밀리몰)의 용액에 피리딘(2.4 ㎖, 30.0 밀리몰), 이어서 플루오르화시아누르산(1.4 ㎖, 15.0 밀리몰)을 실온에서 부가하였다. 2시간 후, 혼합물을 셀라이트(등록상표)의 패드를 통해 여과하고, 냉 H2O(100 ㎖)로, 이어서 염수(100 ㎖)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 농축하였다.
무수 THF(125 ㎖) 중의 (R)-4-벤질-2-옥사졸리디논(5.30 g, 30.0 밀리몰) 용액에 -78 ℃에서 n-BuLi(11.0 ㎖, 헥산 중의 2.5 M 용액, 27.5 밀리몰)을 부가하였다. 15분 후, 무수 THF(25 ㎖) 중의 상기 산 플루오르화물을 5 분 동안 적가하였다. 1 시간 후 혼합물을 300 ㎖ H2O에 붓고, EtOAc(3 x 200 ㎖)로 추출하였다. 합한 EtOAc 층을 MgSO4 상에서 건조하고 농축하였다. 플래시 실리카겔 크로마토그래피(30% EtOAc/헥산)하여 진한 유상물(12.12 g, 85%)인 표제 화합물을 얻었다: 1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ7.41-7.12 (m, 11H), 6.65 (m, 1H), 6.60 (m, 1H), 4.70-4.62 (m, 1H), 4.50-4.35 (m, 2H), 4.21-4.10 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.50-2.61 (m, 10H), 1.55-1.41 (m, 9H).
d) [R-(R*, S*)]-메틸 β-[[4-메톡시-2-[[[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐](2-페닐에틸)아미노]메틸]페닐]메틸]-γ-옥소-4-(페닐메틸)-3-옥사졸리딘부타노에이트
무수 THF(100 ㎖) 중의 (R)-1,1-디메틸에틸[[5-메톡시-2-[3-옥소-3-[2-옥소-4-(페닐메틸)-3-옥사졸리디닐]프로필]페닐]메틸](2-페닐에틸)카르바메이트(12.12 g, 21.0 밀리몰)에 -78 ℃인 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드(22.0 ㎖, THF 중 1M, 22.0 밀리몰)를 부가하였다. 15분 후, 메틸 브로모아세테이트(9.9 ㎖, 105 밀리몰)를 부가하고 이어서 혼합물을 -20 ℃로 승온시켰다. 3 시간 후, 혼합물을 200 ㎖ H2O에 붓고, EtOAc(3 x 500 ㎖)로 추출하였다. 합한 EtOAc 층을 MgSO4 상에서 건조하고 농축하였다. 플래시 실리카겔 크로마토그래피하여(25% EtOAc/헥산) 표제 화합물과 (R)-1,1-디메틸에틸[[5-메톡시-2-[3-옥소-3-[2-옥소-4-(페닐메틸)-3-옥사졸리디닐]프로필]페닐]메틸](2-메틸에틸)카르바메이트의 3:2 혼합물(HPLC, 20% EtOAc/헥산) 9.91 g을 얻었다. 이 혼합물을 추가의 정제없이 사용하였다: MS(ES) m/e 667 (M + Na)+.
e) 메틸(S)-8-메톡시-3-옥소-2-(2-페닐에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세테이트
THF(75 ㎖) 중의 [R-(R*,S*)]-메틸 β-[[4-메톡시-2-[[[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐](2-페닐에틸)아미노]메틸]페닐]메틸]-γ-옥소-4-(페닐메틸)-3-옥사졸리딘부타노에이트(9.91 g, 15.4 밀리몰)에 0 ℃에서의 H2O(25 ㎖) 중의 리튬 히드록시드 모노히드레이트(646 ㎎, 15.4 밀리몰) 및 H2O2(5.2 ㎖, H2O 중의 30%, 46.2 밀리몰)을 10 분 동안 부가하였다. 1.5 시간 후에, H2O(100 ㎖) 중의 Na2SO3(9.7 g, 77 밀리몰) 용액을 부가하였다. 2M HCl을 사용하여 혼합물을 pH 4로 산성화시키고, 농축하였다. 얻어진 잔류물을 디옥산(75 ㎖) 중의 4.0 M HCl에 용해하였다. 45분 후, 혼합물을 농축하고, 이어서 톨루엔(200 ㎖)으로부터 재농축하였다.
상기 잔류물을 무수 DMF(75 ㎖) 중에 용해하였다. 이 용액에 실온인 NaHCO3(6.50 g, 77.0 밀리몰)과 트리에틸아민(4.3 ㎖, 30.8 밀리몰)을 부가하였다. 혼합물을 0 ℃로 냉각하고, 디페닐포스포릴 아지드(5 ㎖, 23.1 밀리몰)를 부가하였다. 16 시간 후, 혼합물을 농축하였다. 얻어진 페이스트를 EtOAc(500 ㎖)에 용해하고, H2O(2x300 ㎖)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고 농축하였다. 플래시 실리카 겔 크로마토그래피하여(40% EtOAc/헥산) 투명 유상물인 표제 화합물(2.61 g, [R-(R*,S*)]-메틸β-[[4-메톡시-2-[[[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐](2-페닐에틸)아미노]메틸]페닐]메틸]-γ-옥소-4-(페닐메틸)-3-옥사졸리딘부타노에이트)를 얻었다: MS(ES) m/e 390(M + Na)+.
f) 메틸(S)-8-히드록시-3-옥소-2-(2-페닐에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세테이트
CH2Cl2(40 ㎖) 중의 메틸(S)-8-메톡시-3-옥소-2-(2-페닐에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세테이트(2.61 g, 7.1 밀리몰)의 용액에 -20 ℃인 BBr3(21.3 ㎖, CH2Cl2 중의 1M, 21.3 밀리몰)를 부가하였다. 45분 후, 혼합물을 MeOH(200 ㎖)로 켄칭시키고 농축하였다. 잔류물을 용리액으로 50% EtOAc/헥산을 사용하여 실리카겔 플러그를 통해 여과하였다. 얻어진 오렌지색 고상물을 MeOH/H2O로부터 재결정화하여 회백색 고상물(2.16 g, 81%)인 표제 화합물을 얻었다: MS(ES) m/e 376(M + Na)+.
실시예 1
(±)-8-[3-(2-피리딘아미노)-1-프로필옥시]-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산의 제조
a) 메틸(±)-8-[3-[2-(N-옥소피리딜)아미노]-1-프로필옥시]-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세테이트
아르곤 하에서 실온에서 무수 DMF(4 ㎖)와 건조 THF(10 ㎖) 중의 메틸(±)-8-히드록시-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세테이트(1.7 g, 7 밀리몰), 트리페닐포스핀(2.76 g, 11 밀리몰)과 디에틸 아조디카르복실레이트(2.33 ㎖, 14 밀리몰)의 용액에 무수 DMF(8 ㎖) 중의 2-[(3-히드록시-1-프로필)아미노]피리딘-N-옥시드(1.4 g, 8 밀리몰)의 용액을 적가하였다. 얻어진 용액을 18 시간 동안 교반하고, 이어서 진공 하에서 농축하였다. 실리카겔 크로마토그래피하여(2%-10% CH3OH/CH2Cl2) 표제 화합물(1.2 g)을 얻었다: MS(ES) m/e 400.2(M+H) +. 미반응 메틸(±)-8-히드록시-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세테이트(0.4 g)를 또한 회수하였다.
b) 에틸(±)-8-[3-(2-피리딜아미노)-1-프로필옥시]-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세테이트
(±)-8-[3-[2-(N-옥소피리딜)아미노]-1-프로필옥시]-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세테이트(1.2 g, 3 밀리몰), 목탄(1.2 g) 상의 10% 팔라듐 1.2 g, 시클로헥센(3 ㎖, 15 밀리몰), 및 에탄올(20 ㎖)의 혼합물을 18 시간 동안 가열 환류하였다. 혼합물을 여과하고 여액을 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여(2%-5% CH3OH/CH2Cl2) 정제하여 백색 발포체인 표제 화합물(0.72 g, 64%)을 얻었다: MS(ES) m/e 398.2 (M + H)+.
c)(±)-8-[3-(2-피리딜아미노)-1-프로필옥시]-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로- 1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산
(±)-8-[3-(2-피리딜아미노)-1-프로필옥시]-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세테이트(0.7 g, 2 밀리몰), 리듐 히드록시드 모노히드레이트(0.12 g, 3 밀리몰), 5 ㎖ THF(5 ㎖), H2O(5 ㎖), 및 MeOH(2 ㎖)의 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하고, 이어서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 물에 분배시키고, 층을 분리하였다. 수성층을 3 N HCl을 사용하여 조심스럽게 pH 4로 조절하고 정치시켰다. 얻어진 결정을 여과에 의해 수집하고 건조하여 황갈색 고상물인 표제 화합물(0.4 g, 65%)을 얻었다: MS m/e 370.4 (M + H)+. 분석: C20H23N3O4·0.25H2O에 대한 계산치: C, 64.25; H, 6.34; N, 11.24. 실측치: C, 64.02; H 6.37; N, 11.20.
실시예 2
(±)-8-[3-[(4-아미노-2-피리딜)아미노]-1-프로필옥시]-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산의 제조
a)메틸(±)-8-[3-[2-(4-니트로-N-옥소피리딜)아미노]-1-프로필옥시]-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세테이트
2-[(3-히드록시-1-프로필)아미노]피리딘-N-옥시드 대신 2-[(3-히드록시-1-프로필)아미노]-4-니트로피리딘-N-옥시드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1(a)의 절차에 따라, 표제 화합물을 오렌지색 발포제로 제조하였다: MS(ES) m/e 445.2(M + H)+.
b) 메틸(±)-8-[3-[(4-아미노-2-피리딜)아미노]-1-프로필옥시]-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세테이트
메틸 (±)-8-[3-[2-(N-옥소피리딜)아미노]-1-프로필옥시]-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-2-벤즈아제핀-4-아세테이트 대신에 메틸 (±)-8-[3-[2-(4-니트로-N-옥소피리딜)아미노]-1-프로필옥시]-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세테이트를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1(b)의 절차에 따라 표제 화합물을 백색 발포체로 제조하였다: MS(ES) m/e 399.3 (M + H)+.
c)(±)-8-[3-[(4-아미노-2-피리딜)아미노]-1-프로필옥시]-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산
에틸 (±)-8-[3-(2-피리딜아미노)-1-프로필옥시]-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세테이트 대신에 메틸 (±)-8-[3-[(4-아미노-2-피리딜)아미노]-1-프로필옥시]-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세테이트를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1(c)의 절차에 따라, 백색 고상물인 표제 화합물을 제조하였다: MS m/e 385.4 (M + H)+. 분석: C20H24N4O 4·1.25H2O에 대한 계산치: C, 59.03; H, 6.56; N, 13.76. 실측치: C, 58.80; H 6.49; N, 13.62.
실시예 3
(±)-8-[3-[(4-메톡시-2-피리딜)아미노]-1-프로필옥시]-3-옥소-2,3,4,5-테트 라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산의 제조
a)메틸(±)-8-[3-[2-(4-메톡시-N-옥소피리딜)아미노]-1-프로필옥시]-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세테이트
2-[(3-히드록시-1-프로필)아미노]피리딘-N-옥시드 대신 2-[(3-히드록시-1-프로필)아미노]-4-메톡시피리딘-N-옥시드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1(a)의 절차에 따라, 표제 화합물을 무색 유상물로 제조하였다: MS(ES) m/e 430.3(M + H)+.
b)메틸(±)-8-[3-[(4-메톡시-2-피리딜)아미노]-1-프로필옥시]-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세테이트
메틸 (±)-8-[3-[2-(N-옥소피리딜)아미노]-1-프로필옥시]-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세테이트 대신에 메틸 (±)-8-[3-[2-(4-메톡시-N-옥소피리딜)아미노]-1-프로필옥시]-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세테이트를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1(b)의 절차에 따라 표제 화합물을 연황색 유상물로 제조하였다: MS(ES) m/e 414.4 (M + H)+.
c)(±)-8-[3-[(4-메톡시-2-피리딜)아미노]-1-프로필옥시]-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산
에틸 (±)-8-[3-(2-피리딜아미노)-1-프로필옥시]-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세테이트 대신에 메틸 (±)-8-[3-[(4-메톡시-2-피리딜)아미노]-1-프로필옥시]-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세테이트 를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1(c)의 절차에 따라, 회백색 고상물인 표제 화합물을 제조하였다: MS(ES) m/e 400.3 (M + H)+. 분석: C21H25N3O5·0.75 H2O: C, 61.08; H, 6.47; N, 10.18. 실측치: C, 61.15; H 6.20; N, 10.12.
실시예 4
(±)-8-[3-(2-피리딜아미노)-1-프로필옥시]-2-메틸-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산의 제조
a)메틸(±)-8-[3-[2-(N-옥소피리딜)아미노]-1-프로필옥시]-2-메틸-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세테이트
실온인 무수 DMF(7.5 ㎖) 중의 메틸(±)-8-히드록시-2-메틸-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세테이트(197.5 ㎎, 0.75 밀리몰)와 트리페닐포스핀(413.1 ㎎, 1.58 밀리몰)의 용액에 무수 DMF(7.5 ㎖) 중의 2-[(3-히드록시-1-프로필)아미노]피리딘-N-옥시드(252.3 ㎎, 1.5 밀리몰)과 디에틸 아조디카르복실레이트(0.24 ㎖, 1.5 밀리몰)의 용액을 천천히 적가하였다. 부가에는 15분이 요구되었고, 약한 발열성이었다. 2 시간 후, 반응물을 농축하고 잔류물을 크실렌으로부터 재농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(2:2:1 EtOAc/CHCl3/MeOH)에 의해 뿌연 거의 무색의 유상물인 Rf 0.48(2:2:1 EtOAc/CHCl3/MeOH 중에서 TLC)인 물질을 얻었다. 이를 실리카겔 상에서 재크로마토그래피하여(무수 EtOH) 회백색 발포체인 표제 화합물(243.9 ㎎, 79%)을 얻었다: TLC(무수 EtOH) Rf 0.33; 1H NMR (250, CDCl3) δ8.12 (app. dd, 1H), 7.10-7.23 (m, 1H), 6.90-7.10 (m, 2H), 6.78 (dd, J=8.4, 2.6 Hz, 1H), 6.45-6.72 (m, 3H), 5.28 (d, J=16.3 Hz, 1H), 3.95 (4.25 (m, 2H), 3.60 - 3.90 (m, 1H), 3.76 (d, J=16.3 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.51 (q, J=6.4 Hz, 2H), 2.73-3.15 (m, 3H), 3.04 (s, 3H), 2.41 (dd, J=16.7, 5.4 Hz, 1H), 2.05-2.28 (m, 2H); MS(ES) m/e 414 (M+H)+.
b)메틸(±)-8-[3-(2-피리딜아미노)-1-프로필옥시]-2-메틸-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세테이트
2-프로판올(6 ㎖) 중의 메틸(±)-8-[3-[2-(N-옥소피리딜)아미노]-1-프로필옥시]-2-메틸-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세테이트(243.9 ㎎, 0.59 밀리몰), 시클로헥센(0.60 ㎖, 5.9 밀리몰)과 10% Pd/C(63 ㎎, 0.06 밀리몰)의 혼합물을 가열 환류하였다. 21.5 시간 후, 반응물을 실온으로 냉각하고 셀라이트(등록상표)를 통해 여과하였다. 여액을 농축하고, 잔류물을 톨루엔으로부터 재농축하였다. 실리카겔 크로마토그래피하여(1:1 EtOAc/CHCl3 중의 5% MeOH) 무색 유상물인 표제 화합물(212.8 ㎎, 91%)을 얻었다: TLC(1:1 EtOAc/CHCl3 중의 5% MeOH) Rf 0.39; 1H NMR (250, CDCl3) δ8.03-8.13 (m, 1H), 7.35-7.48 (m, 1H), 7.00 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.77 (dd, J=8.4, 2.5 Hz, 1H), 6.63 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6.52-6.62 (m, 1H), 6.40 (d, J=8.5 Hz, 1H), 5.27 (d, J=16.3 Hz, 1H), 4.62-4.82 (m, 1H), 3.95-4.20 (m, 2H), 3.60-3.90 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.50 (q, J=6.3 Hz, 2H), 2.75-3.15 (m, 3H), 3.03 (s, 3H), 2.40 (dd, J=16.7, 5.3 Hz, 1H), 2.00-2.22 (m, 2H); MS (ES) m/e 398 (M+H)+.
c)(±)-8-[3-(2-피리딜아미노)-1-프로필옥시]-2-메틸-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산
실온인 THF(2.6 ㎖) 및 H2O(1.8 ㎖) 중의 메틸(±)-8-[3-(2-피리딜아미노)-1-프로필옥시]-2-메틸-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세테이트(207.5 ㎎, 0.52 밀리몰)의 용액에 1.0 N LiOH(0.80 ㎖, 0.80 밀리몰)을 부가하였다. 초기에 뿌연 용액이 1 분 내에 균질화되었다. 18 시간 후, 반응물을 TFA(0.12 ㎖, 1.56 밀리몰)로 산성화하고 농축하였다. ODS 크로마토그래피(20% CH3CN/0.1% TFA 함유 H2O), 농축 및 동결건조하여 담황색의 흡습성 고상물인 표제 화합물(252.4 ㎎, 83%)을 얻었다: HPLC(PRP-1(등록상표), 20% CH3CN/0.1% TFA 함유 H2O) K'=2.4; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.83-7.93 (m, 1H), 7.76-7.83 (m, 1H), 7.00-7.11 (m, 2H), 6.83-6.91 (m, 1H), 6.80 (dd, J=8.4, 2.6 Hz, 1H), 6.76 (d, J=2.6 Hz, 1H), 5.30 (d, J=16.5 Hz, 1H), 4.05-4.18 (m, 2H), 3.94 (d, J=16.5 Hz, 1H), 3.77-3.90 (m, 1H), 3.57 (t, J=6.8 Hz, 2H), 3.03 (dd, J=17.0, 4.2 Hz, 1H), 2.99 (s, 3H), 2.83 (dd, J=17.0, 9.1 Hz, 1H), 2.72 (dd, J=17.0, 13.5 Hz, 1H), 2.44 (dd, J=17.0, 4.7 Hz, 1H), 2.11-2.23 (m, 2H); MS (ES) m/e 384 (M+H)+ . 분석: C21H25N3O4·1.5 CF3CO2H·1.5 H2O에 대한 계산치: C, 49.57; H, 5.11; N, 7.23. 실측치: C, 49,65; H, 4.95; N, 7.15.
실시예 5
(±)-8-[3-(2-이미다졸릴아미노)-1-프로필옥시]-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산의 제조
표제 화합물을 실시예 1-4에 상술된 절차에 따라 일반적으로 제조하였다.
실시예 6
(±)-8-[3-[2-(1,4,5,6-테트라히드로피리미디닐)아미노]-1-프로필옥시]-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산의 제조
a) 메틸(±)-8-[3-(t-부톡시카르보닐아미노)-1-프로필옥시]-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세테이트
아르곤 하에서 실온에서 무수 DMF(1.4 ㎖)와 건조 THF(2 ㎖) 중의 메틸(±)-8-히드록시-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세테이트(0.10 g, 0.4 밀리몰)와 트리페닐포스핀(0.21 g, 0.8 밀리몰)과 디에틸 아조디카르복실레이트(0.13 ㎖, 0.8 밀리몰)의 용액에 무수 DMF(2 ㎖) 중의 3-[(t-부톡시카르보닐)아미노]-1-프로판올(0.14 g, 0.8 밀리몰)의 용액을 적가하였다. 얻어진 용액을 18 시간 동안 교반하고, 이어서 진공 하에서 농축하였다. 실리카겔 크로마토그래피하여(1%-3% MeOH/CH2Cl2)하여 표제 화합물(0.11 g)을 얻었다: MS(ES) m/e 407.3(M+H)+.
b) 메틸(±)-8-(3-아미노-1-프로필옥시)-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세테이트, 트리플루오로아세테이트 염
CH2Cl2(7 ㎖) 와 TFA(2 ㎖) 중의 (±)-8-[3-(t-부톡시카르보닐아미노)-1-프로필옥시]-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세테이트(0.70 g)의 용액을 아르곤 하에서 0 ℃에서 1 시간 동안 교반하고, 이어서 농축하여 무색 유리상인 표제 화합물(0.75 g, 100%)을 얻었다: MS(ES) m/e 321.4 (M + H)+.
c)메틸 (±)-8-[3-(피리미딘-2-일아미노)-1-프로필옥시]-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세테이트
메틸(±)-8-(3-아미노-1-프로필옥시)-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세테이트 트리플루오로아세테이트 염(0.75 g, 2 밀리몰), 2-브로모피리미딘(0.5 g, 3 밀리몰), NaHCO3(1.4 g, 17 밀리몰), 및 EtOH(10 ㎖)의 혼합물을 가열 환류시켰다. 24 시간 후, 혼합물을 여과하고 불용성 물질을 MeOH로 세척하였다. 여액 및 세척액을 합치고 농축하고, 잔류물을 실리카겔 상의 크로마토그래피에 의해(1%-6% MeOH/CH2Cl2) 정제하여 백색 발포체인 표제 화합물(0.54 g, 82%)을 얻었다: MS(ES) m/e 385.5(M + H)+.
d) (±)-8-[3-[(1,4,5,6-테트라히드로피리미딘-2-일)아미노]-1-프로필옥시]-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산
디옥산(0.25 ㎖, 1 밀리몰) 중의 메틸(±)-8-[3-(피리미딘-2-일아미노)-1-프 로필옥시]-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세테이트(0.36 g, 0.94 밀리몰), 4M HCl의 혼합물, 목탄(0.24 g, 0.24 밀리몰) 상의 10% 팔라듐, 및 MeOH(5 ㎖)를 수소 기구 하에서 교반하였다. 18 시간 후, 혼합물을 여과하고 여액을 농축하였다. 잔류물을 EtOAc 및 수성 K2CO3에 분배시켰다. 고상물이 침전되고, 이를 여과에 의해 수집하고 건조하여 백색 고상물인 표제 화합물을 얻었다: MS(ES) m/e 375.4(M + H)+. 분석: C19H26N4O4·2.5 H2O에 대한 계산치: C, 54.40; H, 7.45; N, 13.35. 실측치: C, 54.68; H, 7.12; N, 13.39.
실시예 7
(±)-8-[3-(6-아미노-2-피리딜아미노)-1-프로필옥시]-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산의 제조
표제 화합물을 실시예 1-4에 상술된 절차에 따라 일반적으로 제조하였다.
실시예 8
(±)-8-[2-[6-(메틸아미노)피리딜]에톡시]-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산의 제조
a)메틸(±)-8-[2-[6-(메틸아미노)피리딘-2-일]-1-에톡시]-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세테이트
2-[(3-히드록시-1-프로필)아미노]피리딘-N-옥시드 대신 6-(메틸아미노)-2-피리딜에탄올을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1(a)의 절차에 따라, 표제 화합물을 백색 발포체로 제조하였다: MS(ES) m/e 384(M + H)+.
b)(±)-8-[2-[6-(메틸아미노)피리딘-2-일]-1-에톡시]-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산
에틸 (±)-8-[3-[2-피리딜아미노-1-프로필옥시]-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤조디아제핀-4-아세테이트 대신에 메틸 (±)-8-[2-[6-(메틸아미노)피리딘-2-일]-1-에톡시]-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세테이트 메틸을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1(c)의 절차에 따라 표제 화합물을 백색 고상물로 제조하였다: MS(ES) m/e 370 (M + H)+.
실시예 9
(±)-8-[2-(2-벤즈이미다졸릴)에톡시]-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산의 제조
a)메틸(±)-8-[2-(벤즈이미다졸-2-일)-1-에톡시]-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세테이트
2-[(3-히드록시-1-프로필)아미노]피리딘-N-옥시드 대신 2-(벤즈이미다졸-2-일)-1-에탄올을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1(a)의 절차에 따라, 표제 화합물을 회백색 고상물로 제조하였다: MS(ES) m/e 394.4(M + H)+, 416.3(M + Na)+.
b)(±)-8-[2-(벤즈이미다졸-2-일)-1-에톡시]-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산
에틸 (±)-8-[3-(2-피리딜아미노)-1-프로필옥시]-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드 로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세테이트 대신에 메틸 (±)-8-[2-(벤즈이미다졸-2-일)-1-에톡시]-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세테이트를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1(c)의 절차에 따라 표제 화합물을 백색 분말로 제조하였다: MS(ES) m/e 380.4 (M + H)+, 402.3(M + Na)+.
실시예 10
(±)-8-[2-(4-아자-2-벤즈이미다졸릴)에톡시]-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산의 제조
표제 화합물을 실시예 9에 상술된 절차에 따라 일반적으로 제조하였다.
실시예 11
(±)-3-옥소-8-[3-(피리딘-2-일아미노)-1-프로필옥시]-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산의 제조
a) 메틸(±)-3-옥소-8-[3-(1-옥소피리딘-2-일아미노)-1-프로필옥시]2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세테이트
실온에서 무수 DMF(7.5 ㎖) 중의 메틸(±)-8-히드록시-3-옥소-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세테이트(248.5 ㎎, 0.75 밀리몰)과 트리페닐포스핀(413.1 ㎎, 1.58 밀리몰)의 용액에 무수 DMF(7.5 ㎖) 중의 2-[(3-히드록시-1-프로필)아미노]피리딘-N-옥시드(252.3 ㎎, 1.5 밀리몰)와 디에틸 아조디카르복실레이트(0.24 ㎖, 1.5 밀리몰)의 용액을 3 - 4분 동안 천천히 적가하였다. 17 시간 후, 반응물을 농축하고 잔류물을 크실렌/CHCl3로부터 재 농축하였다. 이어서, 실리카겔 크로마토그래피하여(기울기: EtOAc(500 ㎖), 이어서 5% MeOH/CHCl3) 회백색 발포체인 표제 화합물(253.6 ㎎, 70%)을 얻었다.
1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 8.11 (dd, J=6.4, 1.4 Hz, 1H), 7.10-7.23 (m, 1H), 6.93-7.10 (m, 2H), 6.81 (dd, J=8.4, 2.6 Hz, 1H), 6.45-6.70 (m, 3H), 5.34 (d, J=16.7 Hz, 1H), 3.75-4.30 (m, 6H), 3.71 (s, 3H), 3.51 (q, J=6.4 Hz, 2H), 2.80-3.15 (m, 3H), 2.46 (dd, J=16.8, 5.5 Hz, 1H), 2.07-2.28 (m, 2H); MS (ES) m/e 482.2 (M+H)+.
b) 메틸(±)-3-옥소-8-[3-(피리딘-2-일아미노)-1-프로필옥시]-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세테이트
메틸(±)-3-옥소-8-[3-(1-옥소피리딘-2-일아미노)-1-프로필옥시]-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세테이트(253,6 ㎎, 0.53 밀리몰), 시클로헥센(0.54 ㎖, 5.3 밀리몰), 팔라듐 블랙(11.3 ㎎, 0.11 밀리몰)과 이소프로판올(5.3 ㎖)의 혼합물을 가열 환류하였다. 0.5 시간 후, 10% Pd/C(28.2 ㎎, 0.03 밀리몰)을 부가하고, 14.5 시간 후, Pd 블랙(11.3 ㎎, 0.11 밀리몰) 및 시클로헥센(0.27 ㎖, 2.65 밀리몰)을 부가하였다. 추가의 48 시간 후, 반응물을 셀라이트(등록상표)를 통해 고온 여과하고, 여과 패드를 고온 1:1 MeOH/CHCl3로 세척하였다. 크실렌으로부터 농축 및 재농축하여 황색 유상물을 얻었다. 실리카겔 크로마토그래피하여(1:1 EtOAc/CHCl3 중의 5% MeOH) 담황색 유상물인 표제 화합물(194.0 ㎎, 79%)을 얻었다: TLC(1:1 EtOAc/CHCl3 중의 5% MeOH) Rf 0.53; 1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 8.08 (dd, J=5.0, 1.0 Hz, 1H), 7.37-7.48 (m, 1H), 7.02 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.79 (dd, J=8.4, 2.5 Hz, 1H), 6.63 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6.52-6.62 (m, 1H), 6.40 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.34 (d, J=16.6 Hz, 1H), 4.60-4.80 (m, 1H), 3.75-4.30 (m, 6H), 3.71 (s, 3H), 3.50 (q, J=6.4 Hz, 2H), 2.80-3.15 (m, 3H), 2.46 (dd, J=16.8, 5.4 Hz, 1H), 2.00-2.25 (m, 2H); MS (ES) m/e 466 (M+H)+.
c) (±)-3-옥소-8-[3-(피리딘-2-일아미노)-1-프로필옥시]-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산
실온인 THF(1.7 ㎖)와 H2O(1.3 ㎖) 중의 메틸(±)-8-[3-(2-피리딜아미노)-1-프로필옥시]-3-옥소-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세테이트(159.5 ㎎, 0.34 밀리몰)의 용액에 1.0 N LiOH(0.44 ㎖, 0.44 밀리몰)을 부가하였다. 황색의 뿌연 반응물은 10분 내에 균일해졌다. 24 시간 후, 반응물을 농축하여 건조시키고 황색 잔류물을 H2O(4 ㎖)에 용해시켰다. 용액을 여과하고, 1.0 N HCl로 조심스럽게 중화시켰다(pH 약 7). 침전물을 모으고, 다량의 H2O로 세척하고, 고진공 하에서 40-45 ℃에서 건조하여 회백색 고상물인 표제 화합물(130.0 ㎎, 83%)을 얻었다: HPLC(PRP-1(등록상표), 25% CH3CN/0.1% TFA 함유 H2O) k'=3.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.91-8.00 (m, 1H), 7.28-7.40 (m, 1H), 7.02 (d, J=9.2 Hz, 1H), 6.76-6.87 (m, 2H), 6.51-6.60 (m, 1H), 6.39-6.50 (m, 2H), 5.30 (d, J=16.6 Hz, 1H), 4.10-4.30 (m, 3H), 4.02(t, J=6.3 Hz, 1H), 3.70-3.82 (m, 1H), 3.20-3.45 (m, 2H, 잔류 용매 시그날에 의해 부분적으로 불명료화됨), 2.99 (dd, 1H), 2.59-2.74 (m, 2H), 2.39 (dd, J=16.9, 4.8 Hz, 1H), 1.90-2.03 (m, 2H); MS (ES) m/e 452 (M+H)+. 분석: C22 HH24F 3N3O4·0.5 H2O에 대한 계산치: C, 57.39; H, 5.47; N, 9.13. 실측치: C, 57.39; H, 5.18; N, 9.00.
실시예 12
(±)-8-[3-(4,6-디메틸피리딘-2-일아미노)-1-프로필옥시]-2-메틸-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산의 제조
a)메틸(±)-8-[3-(4,6-디메틸-1-옥소피리딘-2-일아미노)-1-프로필옥시]-2-메틸-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세테이트
2-[(3-히드록시-1-프로필)아미노]피리딘-N-옥시드 대신 2-[(3-히드록시-1-프로필)아미노]-4,6-디메틸피리딘-N-옥시드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1(a)의 절차에 따라, 표제 화합물을 백색 발포체로 제조하였다: MS(ES) m/e 442.3(M + H)+.
b)메틸(±)-8-[3-(4,6-디메틸피리딘-2-일아미노]-1-프로필옥시]-2-메틸-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세테이트
메틸 (±)-8-[3-[2-(N-옥시피리딜)아미노]-1-프로필옥시]-3-옥소-2,3,4,5-테 트라히드로-2-벤즈아제핀-4-아세테이트 대신에 메틸 (±)-8-[3-(4,6-디메틸-1-옥소피리딘-2-일아미노)-1-프로필옥시]-2-메틸-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세테이트를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1(b)의 절차에 따라 표제 화합물을 연황색 고상물로 제조하였다: MS(ES) m/e 426.3 (M + H)+.
c)(±)-8-[3-(4,6-디메틸피리딘-2-일아미노)-1-프로필옥시]-2-메틸-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산
에틸 (±)-8-[3-(2-피리딜아미노)-1-프로필옥시]-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세테이트 대신에 메틸 (±)-8-[3-[(4,6-디메틸피리딘-2-일)아미노]-1-프로필옥시]-2-메틸-옥소--2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세테이트를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1(c)의 절차에 따라 표제 화합물을 백색 고상물로 제조하였다: MS(ES) m/e 412.2 (M + H)+. 분석: C23H29N 3O4·0.5 HCl·0.25 H2O 에 대한 계산치: C, 63.62; H, 6.96; N, 9.68. 실측치: C, 63.62; H, 6.96; N, 9.69.
실시예 13
(±)-8-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-1-에톡시]-2-메틸-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산의 제조
a)메틸(±)-8-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-1-에톡시]-2-메틸-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세테이트
2-[(3-히드록시-1-프로필)아미노]피리딘-N-옥시드 대신 2-(2-아미노티아졸-4-일)에탄올(WO 제95/32710호)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1(a)의 절차에 따라, 표제 화합물을 백색 발포체로 제조하였다: MS(ES) m/e 390 (M + H)+.
b)(±)-8-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-1-에톡시]-2-메틸-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산
에틸 (±)-8-[3-(2-피리딜아미노-1-프로필옥시)-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세테이트 대신에 메틸 (±)-8-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-1-에톡시]-2-메틸-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세테이트를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1(c)의 절차에 따라 표제 화합물을 백색 고상물로 제조하였다: MS(ES) m/e 376 (M + H)+. 분석: C18H21N3O4S·1.3 CF3CO2H·0.36 H2O 에 대한 계산치: C, 46.62; H, 4.38; N, 7.93. 실측치: C, 46.45; H, 4.57; N, 8.27.
실시예 14
(±)-8-[3-(4-아미노피리딘-2-일아미노)-1-프로필옥시]-2-메틸-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산의 제조
a)메틸(±)-8-[3-(4-니트로-1-옥소피리딘-2-일아미노)-1-프로필옥시]-2-메틸-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세테이트
메틸(±)-8-히드록시-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세테이트 대신에 2-[(3-히드록시-1-프로필)아미노]-4-니트로피리딘-N-옥시드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1(a)의 절차에 따라, 표제 화합물을 제조하였다: MS(ES) m/e 459 (M + H)+.
b)메틸(±)-8-[3-(4-아미노피리딘-2-일아미노)-1-프로필옥시]-2-메틸-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세테이트
메틸 (±)-8-[3-(4-니트로-N-옥소피리딘-2-일아미노)-1-프로필옥시]-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세테이트 대신에 메틸 (±)-8-[3-(4-니트로-1-옥소피리딘-2-일아미노)-1-프로필옥시]-2-메틸-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세테이트를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1(b)의 절차에 따라 표제 화합물을 백색 발포체로 제조하였다: MS(ES) m/e 413 (M + H)+.
c)(±)-8-[3-(4-아미노피리딘-2-일아미노)-1-프로필옥시]-2-메틸-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산
에틸 (±)-8-[3-[2-피리딜아미노)-1-프로필옥시]-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세테이트 대신에 메틸 (±)-8-[3-(4-아미노피리딘-2-일아미노)-1-프로필옥시]-2-메틸-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세테이트를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1(c)의 절차에 따라 표제 화합물을 백색 고상물로 제조하였다: MS(ES) m/e 399 (M + H)+. 분석: C21H26N4O 4·1.5 CF3CO2H·0.125 H2O 에 대한 계산치: C, 50.62; H, 4.91; N, 9.83. 실측치: C, 50.63; H, 5.26; N, 9.90.
실시예 15
(±)-8-[3-(피리미딘-2-일아미노)-1-프로필옥시]-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산의 제조
THF(5 ㎖) 및 H2O(2 ㎖) 중의 메틸(±)-8-[3-(피리미딘-2-일아미노)-1-프로필옥시]-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세테이트(0.071 g, 0.18 밀리몰)과 리듐 히드록시드 모노히드레이트(0.009 g, 2 밀리몰)의 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하고, 이어서 농축하였다. 잔류물을 H2O에 용해하고 pH를 3N HCl을 사용하여 4로 조절하였다. 얻어진 고상물을 여과에 의해 수집하고, 건조하여 백색 고상물인 표제 화합물(0.05 g, 73%)을 얻었다: MS(ES) m/e 371.4 (M + H)+. 분석: C19H22N4O4·0.5 H2O에 대한 계산치: C, 60.15; H, 6.11; N, 14.77. 실측치: C, 60.14; H, 6.06; N, 14.71.
실시예 16
(R)-8-[3-[(4-아미노-2-피리딜)아미노]-1-프로필옥시]-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산의 제조
a)메틸(R)-8-[3-[2-(4-니트로-1-옥소피리딜)아미노]-1-프로필옥시]-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세테이트
2-[(3-히드록시-1-프로필)아미노]피리딘-N-옥시드 대신에 2-[(3-히드록시-1-프로필)아미노]-4-니트로피리딘-N-옥시드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1(a)의 절차에 따라, 오렌지색 발포체인 표제 화합물을 제조하였다: MS(ES) m/e 445.3 (M + H)+.
b)메틸(R)-8-[3-[(4-아미노-2-피리딜)아미노]-1-프로필옥시]-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세테이트
메틸 (±)-8-[3-[2-(N-옥소피리딘)아미노]-1-프로필옥시]-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세테이트 대신에 메틸 (R)-8-[3-[2-(4-아미노-N-옥소피리딜)아미노]-1-프로필옥시]-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세테이트를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1(b)의 절차에 따라 표제 화합물을 백색 발포체로 제조하였다: MS(ES) m/e 399.4 (M + H)+.
c)(R)-8-[3-[(4-아미노-2-피리딜)아미노]-1-프로필옥시]-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산
에틸 (±)-8-[3-(2-피리딜아미노)-1-프로필옥시]-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세테이트 대신에 메틸 (R)-8-[3-[(4-아미노-2-피리딜)아미노]-1-프로필옥시]-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세테이트를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1(c)의 절차에 따라 표제 화합물을 회백색 고상물로 제조하였다: [α]D 23 +74.97 ˚(c 1.45, MeOH); MS(ES) m/e 385.4 (M + H)+. 분석: C20H24N4O4·HCl·1.5 H2O 에 대한 계산치: C, 53.63; H, 6.30; N, 12.50. 실측치: C, 53.87; H, 6.13; N, 12.42.
실시예 17
(S)-8-[3-[(4-아미노-2-피리딜)아미노]-1-프로필옥시]-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산의 제조
a)메틸(S)-8-[3-[2-(4-니트로-1-옥소피리딜)아미노]-1-프로필옥시]-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세테이트
2-[(3-히드록시-1-프로필)아미노]피리딘-N-옥시드 대신에 2-[(3-히드록시-1-프로필)아미노]-4-니트로피리딘-N-옥시드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1(a)의 절차에 따라, 오렌지색 발포체인 표제 화합물을 제조하였다: MS(ES) m/e 445.3 (M + H)+.
b)메틸(S)-8-[3-[(4-아미노-2-피리딜)아미노]-1-프로필옥시]-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세테이트
메틸 (±)-8-[3-[2-(N-옥소피리딘)아미노]-1-프로필옥시]-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세테이트 대신에 메틸 (S)-8-[3-[2-(4-아미노-N-옥소피리딜)아미노]-1-프로필옥시]-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세테이트를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1(b)의 절차에 따라 표제 화합물을 백색 발포체로 제조하였다: MS(ES) m/e 399.4 (M + H)+.
c)(S)-8-[3-[(4-아미노-2-피리딜)아미노]-1-프로필옥시]-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산
에틸 (±)-8-[3-(2-피리딜아미노)-1-프로필옥시]-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세테이트 대신에 메틸 (S)-8-[3-[(4-아미노-2-피리딜)아미 노]-1-프로필옥시]-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세테이트를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1(c)의 절차에 따라 표제 화합물을 회백색 고상물로 제조하였다: [α]D 23 -77.5 ˚(c 1.45, MeOH); MS(ES) m/e 385.4 (M + H)+. 분석: C20H24N4O4·1.125 H2O 에 대한 계산치: C, 59.36; H, 6.54; N, 13.84. 실측치: C, 59.31; H, 6.74; N, 13.73.
실시예 18
(±)-8-[3-(2-피리딜아미노)-1-프로필옥시]-2-메틸-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세테이트의 제조
a) 에틸 (±)-8-[3-(2-피리딜아미노)-1-프로필옥시]-2-메틸-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세테이트
에탄올(10 ㎖) 중의 디옥산(0.2 ㎖, 0.8 밀리몰) 중의 4M HCl과 (±)-8-[3-[(4-아미노-2-피리딜)아미노]-1-프로필옥시]-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산(0.27 g, 0.7 밀리몰)의 용액을 가열하여 환류시켰다. 72 시간 후, 반응물을 농축하고 잔류물을 EtOAc와 수성 K2CO3에 분배시켰다. 유기상을 염수로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 농축하였다. 잔류물을 톨루엔(5 ㎖) 및 트리에틸아민(0.35 ㎖, 2.5 밀리몰)에 용해하고, 얻어진 용액을 가열하여 환류시켰다. 18 시간 후, 반응물을 진공 하에서 농축하여 황갈색 발포체인 표제 화합물(0.20 g, 69%)을 얻었다: MS(ES) m/e 413.4 (M + H)+. 분석: C22H28N4O4·0.25 H2O에 대한 계산치: C, 63.37; H, 6.89; N, 13.44. 실측치: C, 63.32; H, 7.17; N, 13.05.
실시예 19
(±)-8-[3-[(2-이미다졸린-2-일)아미노]-1-프로필옥시]-2-메틸-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산의 제조
a)메틸(±)-8-[3-(4-니트로벤질옥시카르보닐아미노)-1-프로필옥시]-2-메틸-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세테이트의 제조
메틸(±) 8-히드록시-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세테이트 대신에 3-(4-니트로벤질옥시카르보닐아미노)-1-프로판올을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1(a)의 절차에 따라, 무색 유상물인 표제 화합물을 제조하였다: MS(ES) m/e 500.3 (M + H)+.
b)메틸(±)-8-[3-아미노-1-프로필옥시]-2-메틸-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세테이트
메틸(±)-8-[3-(4-(N-니트로벤질옥시카르보닐아미노)-1-프로필옥시]-2-메틸-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세테이트(1.4 g, 3 밀리몰), 목탄 상의 10% 팔라듐(0.55 g, 0.6 밀리몰), 및 EtOH(20 ㎖)의 혼합물을 수소 기구 하에서 실온에서 교반하였다. 18 시간 후, 혼합물을 여과하고, 여액을 농축하여 황갈색 고상물인 표제 화합물(0.89 g, 99%)을 얻었다: MS(ES) m/e 321.4 (M + H)+.
c)메틸(±)-8-[3-[(2-이미다졸린-2-일)아미노]-1-프로필옥시]-2-메틸-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세테이트
메틸(±)-8-[3-아미노-1-프로필옥시]-2-메틸-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세테이트(0.3 g, 1 밀리몰), 2-메틸티오이미다졸린(0.46 g, 2 밀리몰), 디이소프로필에틸아민(0.42 ㎖, 2 밀리몰) 및 디메틸아세트아미드(3 ㎖)의 혼합물을 아르곤 하에서 100 ℃로 가열하였다. 2 시간 후, 반응물을 진공하에서 농축하고 잔류물을 CHCl3와 H2O에 분배시켰다. 유기층을 건조하고(MgSO4) 농축하고, 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 황색 유상물인 표제 화합물(0.24 g, 51%)을 얻었다: MS(ES) m/e 389.4 (M + H)+.
d)메틸(±)-8-[3-[(2-이미다졸린-2-일)아미노]-1-프로필옥시]-2-메틸-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산
메틸(±)-8-[3-[(2-이미다졸린-2-일)아미노]-1-프로필옥시]-2-메틸-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세테이트를 실시예 1(c)의 절차에 따라 비누화시켰다. 정제용 HPLC에 의해 정제하여 백색 고상물인 표제 화합물을 얻었다: MS(ES) m/e 375.4 (M + H)+. 분석: C21H26N4O4·1.96 CF3CO2H에 대한 계산치: C, 46.08; H, 4.73; N, 9.39. 실측치: C, 46.37; H, 4.53; N, 9.01.
실시예 20
(±)-8-[3-[(4,5,6,7-테트라히드로-1H-2-디아제핀-2-일)아미노]-1-프로필옥 시]-2-메틸-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산의 제조
a)메틸(±)-8-[3-[(2-디아제핀-2-일)아미노]-1-프로필옥시]-2-메틸-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세테이트
2-메틸티오이미다졸린 대신에 2-메틸티오-1,3-디아제핀을 사용한 것을 제외하고는 실시예 19(c)의 절차에 따라, 표제 화합물을 제조하였다: MS(ES) m/e 417.4 (M + H)+.
b)(±)-8-[3-[(2-디아제핀-2-일)아미노]-1-프로필옥시]-2-메틸-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산
메틸(±)-8-[3-[(2-이미다졸린-2-일)아미노]-1-프로필옥시]-2-메틸-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세테이트 대신에 메틸(±)-8-[3-[(2-디아제핀-2-일)아미노]-1-프로필옥시]-2-메틸-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세테이트를 사용한 것을 제외하고는 실시예 19(d)의 절차에 따라, 표제 화합물을 제조하였다: MS(ES) m/e 403.4 (M + H)+.
실시예 21
(±)-3-옥소-8-[3-(4-메틸피리딘-2-일아미노)-1-프로필옥시]-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산의 제조
a)메틸(±)-3-옥소-8-[3-(4-메틸-1-옥소피리딘-2-일아미노)-1-프로필옥시]-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세테이트
2-[(3-히드록시-1-프로필)아미노]피리딘-N-옥시드 대신에 2-[(3-히드록시-1- 프로필)아미노]-4-메틸피리딘-N-옥시드를 사용하고, 메틸(±)-8-히드록시-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세테이트 대신에 메틸(±)-3-옥소-8-히드록시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세테이트를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1(a)의 절차에 따라, 표제 화합물을 제조하였다: MS(ES) m/e 496.3 (M + H)+.
b)메틸(±)-3-옥소-8-[3-(4-메틸피리딘-2-일아미노)-1-프로필옥시]-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세테이트
메틸(±)-8-[3-[2-(N-옥소피리딜)아미노-1-프로필옥시]-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세테이트 대신에 메틸(±)-3-옥소-8-[3-(4-메틸-1-옥소피리딘-2-일아미노)-1-프로필옥시]-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세테이트를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1(b)의 절차에 따라, 표제 화합물을 제조하였다: MS(ES) m/e 480.2 (M + H)+.
c)(±)-3-옥소-8-[3-(4-메틸피리딘-2-일아미노)-1-프로필옥시]-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산
에틸(±)-8-[3-(2-피리딜아미노)-1-프로필옥시]-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세테이트 대신에 메틸(±)-3-옥소-8-[3-(4-메틸피리딘-2-일아미노)-1-프로필옥시]-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세테이트를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1(c)의 절차에 따라, 표제 화합물을 제조하였다: MS(ES) m/e 466.2 (M + H)+. 분석: C23H26F 3N3O4·0.5 H2O에 대한 계산치: C, 58.22; H, 5.74; N, 8.86. 실측치: C, 58.54; H, 5.58; N, 8.64.
실시예 22
(±)-3-옥소-8-[3-[N-(피리딘-2-일)-N-(t-부톡시카르보닐)아미노]-1-프로필옥시]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산의 제조
a)메틸(±)-8-[3-[N-(피리딘-2-일)-N-(t-부톡시카르보닐)아미노]-1-프로필옥시]-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산
메틸(±)-8-[3-[2-(N-옥소피리딜)아미노]-1-프로필옥시]-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-2-벤즈아제핀-4-아세테이트 대신에 메틸(±)-8-[3-[N-(1-옥소피리딘-2-일)-N-(t-부톡시카르보닐)아미노]-1-프로필옥시]-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1(b)의 절차에 따라, 백색 발포체인 표제 화합물을 제조하였다: MS(ES) m/e 484.4 (M + H)+.
b)(±)-3-옥소-8-[3-[N-피리딘-2-일)-N-(t-부톡시카르보닐)아미노]-1-프로필옥시]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산
에틸(±)-8-[3-(2-피리딜아미노)-1-프로필옥시]-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세테이트 대신에 메틸(±)-8-[3-[N-(피리딘-2-일)-N-(t-부톡시카르보닐)아미노]-1-프로필옥시]-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1(c)의 절차에 따라, 표제 화합물 을 백색 분말로 제조하였다: MS(ES) m/e 470.4 (M + H)+. 분석: C25H30NaN 3O6·3.25 H2O에 대한 계산치: C, 54.59; H, 6.69; N, 7.64. 실측치: C, 54.47; H, 6.32; N, 7.95.
실시예 23
(±)-8-[3-[N-(1-옥소피리딘-2-일)-N-(t-부톡시카르보닐)아미노]-1-프로필옥시]-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산의 제조
a)(±)-8-[3-[N-(1-옥소피리딘-2-일)-N-(t-부톡시카르보닐)아미노]-1-프로필옥시]-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산
에틸(±)-8-[3-(2-피리딜아미노)-1-프로필옥시]-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세테이트 대신에 메틸(±)-8-[3-[N-(1-옥소피리딘-2-일)-N-(t-부톡시카르보닐)아미노]-1-프로필옥시]-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세테이트를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1(c)의 절차에 따라, 백색 분말을 제조하였다: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.6-8.3 (m, 8H), 3.7-4.6 (m, 3H), 3.3-3.6 (m, 5H), 1.8-3.0 (m, 5H), 1.6 (s, 6H), 1.3 (s, 3H); MS (ES) m/e 486.4 (M+H)+.
실시예 24
(±)-3-옥소-8-[3-[N-(피리딘-2-일)-N-(t-부톡시카르보닐)아미노]-1-프로필옥시]-2-(4-트리플루오로메틸벤질)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세 트산의 제조
a)메틸(±)-3-옥소-8-[3-[N-(1-옥소피리딘-2-일)-N-(t-부톡시카르보닐)아미노]-1-프로필옥시]-2-(4-트리플루오로메틸벤질)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세테이트
DMF(5 ㎖) 중의 메틸(±)-8-[3-[N-(1-옥소피리딘-2-일)-N-(t-부톡시카르보닐)아미노]-1-프로필옥시]-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산(0.4 g, 0.8 밀리몰)의 용액을 -20 ℃로 냉각하고(CCl4/건조 빙조), (TMS)2NLi(THF 중의 1.0 M 용액, 0.9 ㎖, 0.9 밀리몰)을 적가하였다. 10분 후에, DMF(0.5 ㎖) 중의 4-트리플루오로메틸벤질 브로마이드(0.211 g, 0.88 밀리몰)의 용액을 부가하였다. 용액을 아르곤 대기 하에서 -20 ℃에서 10분간, 이어서 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 용액을 농축하고, 잔류물을 EtOAc에 흡수시키고, 순차적으로 5% NaHCO3(2 x), H2O(1 x), 5% 시트르산(2 x), H2O(1 x), 및 염수(1 x)로 세척하였다. EtOAc 층을 건조하고(MgSO4), 농축하여 표제 화합물(0.42 g, 80%)을 얻었다: MS (ES) m/e 658.3 (M+H)+.
b)메틸(±)-3-옥소-8-[3-[N-(피리딘-2-일)-N-(t-부톡시카르보닐)아미노]-1-프로필옥시]-2-(4-트리플루오로메틸벤질)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산
에틸(±)-8-[3-[2-(N-옥소피리딜)아미노]-1-프로필옥시]-3-옥소-2,3,4,5-테 트라히드로-2-벤즈아제핀-4-아세테이트 대신에 메틸(±)-3-옥소-8-[3-[N-(1-옥소피리딘-2-일)-N-(t-부톡시카르보닐)아미노]-1-프로필옥시]-2-(4-트리플루오로메틸벤질)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세테이트를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1(b)의 절차에 따라, 투명한 유상물인 표제 화합물(0.321 g, 78%)을 제조하였다: MS(ES) m/e 642.3 (M + H)+.
c)(±)-3-옥소-8-[3-[N-(피리딘-2-일)-N-(t-부톡시카르보닐)아미노]-1-프로필옥시]-2-(4-트리플루오로메틸벤질)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산
에틸(±)-8-[3-(2-피리딜아미노)-1-프로필옥시]-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세테이트 대신에 메틸(±)-3-옥소-8-[3-[N-(피리딘-2-일)-N-(t-부톡시카르보닐)아미노]-1-프로필옥시]-2-(4-트리플루오로메틸벤질)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세테이트를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1(c)의 절차에 따라, 표제 화합물을 회백색 고상물로 제조하였다: MS(ES) m/e 628.4 (M + H)+. 분석: C33H36F3N3O6·0.5 H2O에 대한 계산치: C, 62.25; H, 5.86; N, 6.60. 실측치: C, 62.01; H, 5.92; N, 6.81.
실시예 25
(±)-3-옥소-8-[3-(피리딘-2-일아미노)-1-프로필옥시]-2-(4-트리플루오로메틸벤질)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산의 제조
a)(±)-3-옥소-8-[3-(피리딘-2-일아미노)-1-프로필옥시]-2-(4-트리플루오로 메틸벤질)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산
(±)-3-옥소-8-[3-[N-(피리딘-2-일)-N-(t-부톡시카르보닐)아미노]-1-프로필옥시]-2-(4-트리플루오로메틸벤질)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산(0.158 g, 0.25 밀리몰)을 디옥산(3 ㎖) 중의 4M HCl로 실온에서 1 시간 동안 처리하고, 이어서 용액을 농축하였다. ODS 크로마토그래피하고(1시간 동안 기울기 5 - 60% CH3CN/0.1% TFA 함유 H2O), 농축하고, 동결건조하여 표제 화합물(0.117 g, 82%)을 얻었다: MS(ES) m/e 528.4 (M + H)+. 분석: C28H28N3O 4·1 CF3CO2H·1.5 H2O에 대한 계산치: C, 53.89; H, 4.82; N, 6.28. 실측치: C, 53.55; H, 4.55; N, 6.04.
실시예 26
(±)-2-메틸-3-옥소-8-[3-[N-(피리딘-2-일)-N-(메틸)아미노)]-1-프로필옥시]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산의 제조
a)메틸(±)-8-[3-[2-(N-옥소피리딜)-N-(메틸)아미노]-1-프로필옥시]-3-옥소--2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-메틸-벤즈아제핀-4-아세테이트
DMF(10 ㎖) 중의 메틸(±)-8-[3-[2-(N-옥소피리딘)아미노]-1-프로필옥시]-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세테이트(1.5 g, 3.8 밀리몰)의 용액을 아르곤 대기 하에서 -20 ℃로 냉각하고, (TMS)2NLi(THF 중의 1.0 M 용액, 8 ㎖, 8 밀리몰)을 적가하였다. 반응물을 -20 ℃에서 30분간 교반하고, 이어서 CH3I(0.5 ㎖, 7.6 밀리몰)을 부가하였다. 용액을 실온에서 18 시간 동안 교반하고, 이어서 농축하였다. 실리카겔 크로마토그래피하여(10% MeOH/CH2Cl2) 표제 화합물(1 g, 62%)을 얻었다: MS (ES) m/e 428.4 (M+H)+.
b)메틸(±)-2-메틸-3-옥소-8-[3-[N-(피리딘-2-일)-N-(메틸)아미노]-1-프로필옥시]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세테이트
에틸(±)-8-[3-(2-피리딜아미노)-1-프로필옥시]-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세테이트 대신에 메틸(±)-8-[3-[2-(N-옥소피리딜)-N-(메틸)아미노]-1-프로필옥시]-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-메틸-벤즈아제핀-4-아세테이트를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1(b)의 절차에 따라, 표제 화합물(0.7 g, 73%)을 제조하였다: MS(ES) m/e 412.4 (M + H)+.
c)(±)-2-메틸-3-옥소-8-[3-[N-(피리딘-2-일)-N-(메틸)아미노]-1-프로필옥시]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산
에틸(±)-8-[3-(2-피리딜아미노)-1-프로필옥시]-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세테이트 대신에 메틸(±)-2-메틸-3-옥소-8-[3-[N-(피리딘-2-일)-N-(메틸)아미노]-1-프로필옥시]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세테이트를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1(c)의 절차에 따라, 조악한 표제 화합물을 제조하였다. ODS 크로마토그래피하고(1시간 동안 5 - 60% CH3CN/0.1% TFA 함유 H2O), 농축하고, 동결건조하여 표제 화합물을 얻었다: MS(ES) m/e 398.4 (M + H)+. 분석: C22H27N3O 4·1.5 CF3CO2H·0.25 H2O에 대한 계산치: C, 52.40; H, 5.10; N, 7.33. 실측치: C, 52.09; H, 5.26 N, 7.20.
실시예 27
(±)-2-벤질-3-옥소-8-[3-(피리딘-2-일아미노)-1-프로필옥시]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산의 제조
a)메틸(±)-2-벤질-3-옥소-8-[3-[N-(1-옥소피리딘-2-일)-N-(t-부톡시카르보닐)아미노]-1-프로필옥시]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세테이트
4-트리플루오로메틸벤질 브로마이드대신에 벤질 브로마이드를사용한 것을 제외하고는 실시예 24(a)의 절차에 따라, 표제 화합물(0.105 g, 20%)을 제조하였다: MS(ES) m/e 590.4 (M+H)+.
b)메틸(±)-2-벤질-3-옥소-8-[3-[N-(피리딘-2-일)-N-(t-부톡시카르보닐)아미노]-1-프로필옥시]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세테이트
메틸(±)-3-옥소-8-[3-[N-(1-옥소피리딘-2-일)-N-(t-부톡시카르보닐)아미노]-1-프로필옥시]-2-(4-트리플루오로메틸벤질)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세테이트 대신에 메틸(±)-2-벤질-3-옥소-8-[3-[N-(1-옥소피리딘-2-일)-N-(t-부톡시카르보닐)아미노]-1-프로필옥시]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세테이트를 사용한 것을 제외하고는 실시예 24(b)의 절차에 따라, 표제 화합물(0.045 g, 44%)을 제조하였다: MS(ES) m/e 574.4 (M+H)+.
c)(±)-2-벤질-3-옥소-8-[3-[N-(피리딘-2-일)-N-(t-부톡시카르보닐)아미노]- 1-프로필옥시]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산
에틸(±)-8-[3-(2-피리딜아미노)-1-프로필옥시]-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세테이트 대신에 메틸(±)-2-벤질-3-옥소-8-[3-[N-(피리딘-2-일)-N-(t-부톡시카르보닐)아미노]-1-프로필옥시]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세테이트를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1(c)의 절차에 따라, 표제 화합물(0.044 g, 정량적인 양)을 제조하였다: MS(ES) m/e 560.3 (M+H)+.
d)(±)-2-벤질-3-옥소-8-[3-(피리딘-2-일아미노)-1-프로필옥시]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산
(±)-3-옥소-8-[3-[N-(피리딘-2-일)-N-(t-부톡시카르보닐)아미노]-1-프로필옥시]-2-(4-트리플루오로메틸벤질)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산 대신에 (±)-2-벤질-3-옥소-8-[3-[N-(피리딘-2-일)-N-(t-부톡시카르보닐)아미노]-1-프로필옥시]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산을 사용한 것을 제외하고는 실시예 25(a)의 절차에 따라, 표제 화합물(0.014 g, 40%)을 제조하였다: MS(ES) m/e 460.4 (M+H)+. 분석: C27H29N3O4·CF 3CO2H·2 H2O에 대한 계산치: C, 57.14; H, 5.62; N, 6.89. 실측치: C, 57.44; H, 5.32 N, 6.87.
실시예 28
(±)-2-(카르복시메틸)-3-옥소-8-[3-(피리딘-2-일아미노)-1-프로필옥시]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산의 제조
a)메틸(±)-2-(t-부톡시카르보닐메틸)-3-옥소-8-[3-[N-(1-옥소피리딘-2-일)-N-(t-부톡시카르보닐)아미노]-1-프로필옥시]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세테이트
4-트리플루오로메틸벤질 브로마이드 대신에 t-부틸 브로모아세테이트를 사용한 것을 제외하고는 실시예 24(a)의 절차에 따라, 표제 화합물(1.0 g, 80%)을 제조하였다: MS(ES) m/e 614.4 (M+H)+.
b)메틸(±)-2-(t-부톡시카르보닐메틸)-3-옥소-8-[3-[N-(피리딘-2-일)-N-(t-부톡시카르보닐)아미노]-1-프로필옥시]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세테이트
메틸(±)-3-옥소-8-[3-[N-(1-옥소피리딘-2-일)-N-(t-부톡시카르보닐)아미노]-1-프로필옥시]-2-(4-트리플루오로메틸벤질)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세테이트 대신에 메틸(±)-2-(t-부톡시카르보닐메틸)-3-옥소-8-[3-[N-(1-옥소피리딘-2-일)-N-(t-부톡시카르보닐)아미노]-1-프로필옥시]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세테이트를 사용한 것을 제외하고는 실시예 24(b)의 절차에 따라, 표제 화합물(0.72 g, 77%)을 제조하였다: MS(ES) m/e 598.4 (M+H)+.
c)메틸(±)-2-(카르복시메틸)-3-옥소-8-[3-(피리딘-2-일아미노)-1-프로필옥시]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세테이트
(±)-3-옥소-8-[3-[N-(피리딘-2-일)-N-(t-부톡시카르보닐)아미노]-1-프로필옥시]-2-(4-트리플루오로메틸벤질)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세 트산 대신에 메틸(±)-2-(t-부톡시카르보닐메틸)-3-옥소-8-[3-[N-(피리딘-2-일)-N-(t-부톡시카르보닐)아미노]-1-프로필옥시]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세테이트를 사용한 것을 제외하고는 실시예 25(a)의 절차에 따라, 표제 화합물(0.57 g, 정량적인 양)을 제조하였다: MS(ES) m/e 442.3 (M+H)+.
d)(±)-2-(카르복시메틸)-3-옥소-8-[3-(피리딘-2-일아미노)-1-프로필옥시]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산
에틸(±)-8-[3-(2-피리딜아미노)-1-프로필옥시]-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세테이트 대신에 메틸(±)-2-(카르복시메틸)-3-옥소-8-[3-(피리딘-2-일아미노)-1-프로필옥시]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세테이트를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1(c)의 절차에 따라, 표제 화합물(0.30 g, 56%)을 제조하였다: MS(ES) m/e 428.4 (M+H)+. 분석: C22H25N3O6·2 H2O에 대한 계산치: C, 57.01; H, 6.31; N, 9.07. 실측치: C, 57.27; H, 6.24 N, 8.86.
실시예 29
(±)-2-(4-아미노벤질)-3-옥소-8-[3-(피리딘-2-일아미노)-1-프로필옥시]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산의 제조
a)메틸(±)-2-(4-니트로벤질)-3-옥소-8-[3-[N-(1-옥소-피리딘-2-일)-N-(t-부톡시카르보닐)아미노]-1-프로필옥시]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세테이트
4-트리플루오로메틸벤질 브로마이드대신에 4-니트로벤질브로마이드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 24(a)의 절차에 따라, 표제 화합물(0.284 g, 69%)을 제조하였다: MS(ES) m/e 635.3 (M+H)+.
b)메틸(±)-2-(4-아미노벤질)-3-옥소-8-[3-[N-(1-옥소-피리딘-2-일)-N-(t-부톡시카르보닐)아미노]-1-프로필옥시]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세테이트
메틸(±)-3-옥소-8-[3-[N-(1-옥소피리딘-2-일)-N-(t-부톡시카르보닐)아미노]-1-프로필옥시]-2-(4-트리플루오로메틸벤질)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세테이트 대신에 메틸(±)-2-(4-니트로벤질)-3-옥소-8-[3-[N-(1-옥소-피리딘-2-일)-N-(t-부톡시카르보닐)아미노]-1-프로필옥시]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세테이트를 사용한 것을 제외하고는 실시예 24(b)의 절차에 따라, 표제 화합물(0.104 g, 40%)을 제조하였다: MS(ES) m/e 589.3 (M+H)+.
c)(±)-2-(4-아미노벤질)-3-옥소-8-[3-(피리딘-2-일)-N-(t-부톡시카르보닐)아미노]-1-프로필옥시]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산
에틸(±)-8-[3-(2-피리딜아미노)-1-프로필옥시]-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산 대신에 메틸(±)-2-(4-아미노벤질)-3-옥소-8-[3-[N-(1-옥소-피리딘-2-일)-N-(t-부톡시카르보닐)아미노]-1-프로필옥시]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세테이트를 사용한 것을 제외하고는 실시예 25(a)의 절차에 따라, 표제 화합물(0.08 g, 79%)을 제조하였다: MS(ES) m/e 575.4 (M+H)+.
d)(±)-2-(4-아미노벤질)-3-옥소-8-[3-(피리딘-2-일아미노)-1-프로필옥시]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산
(±)-3-옥소-8-[3-[N-(피리딘-2-일)-N-(t-부톡시카르보닐)아미노]-1-프로필옥시]-2-(4-트리플루오로메틸벤질)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산 대신에 (±)-2-(4-아미노벤질)-3-옥소-8-[3-[N-(피리딘-2-일)-N-(t-부톡시카르보닐)아미노]-1-프로필옥시]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산을 사용한 것을 제외하고는 실시예 25(a)의 절차에 따라, 표제 화합물(0.029 g, 44%)을 제조하였다: MS(ES) m/e 475.4 (M+H)+. 분석: C27H30N4O 4·2 CF3CO2H·1.5 H2O에 대한 계산치: C, 51.03; H, 4.83; N, 7.68. 실측치: C, 50.92; H, 4.78 N, 7.64.
실시예 30
(±)-3-옥소-8-[3-[N-(피리딘-2-일)-N-(벤조일)아미노]-1-프로필옥시]-2-(4-트리플루오로메틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산의 제조
a)메틸(±)-3-옥소-8-[3-(1-옥소-피리딘-2-일)아미노-1-프로필옥시]-2-(4-트리플루오로메틸벤질)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세테이트
(±)-3-옥소-8-[3-[N-(피리딘-2-일)-N-(t-부톡시카르보닐)아미노]-1-프로필옥시]-2(4-트리플루오로메틸벤질)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산 대신에 메틸(±)-3-옥소-8-[3-[N-(1-옥소피리딘-2-일)-N-(t-부톡시카르보닐)아미노]-1-프로필옥시]-2-(4-트리플루오로메틸벤질)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈 아제핀-4-아세테이트를 사용한 것을 제외하고는 실시예 25(a)의 절차에 따라, 표제 화합물(1.9 g, 90%)을 제조하였다: MS(ES) m/e 558.3 (M+H)+.
b)메틸(±)-3-옥소-8-[3-(피리딘-2-일)아미노]-1-프로필옥시]-2-(4-트리플루오로메틸벤질)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세테이트
메틸(±)-3-옥소-8-[3-[N-(1-옥소피리딘-2-일)-N-(t-부톡시카르보닐)아미노]-1-프로필옥시]-2-(4-트리플루오로메틸벤질)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세테이트 대신에 메틸(±)-3-옥소-8-[3-(1-옥소-피리딘-2-일)아미노-1-프로필옥시]-2-(4-트리플루오로메틸벤질)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세테이트를 사용한 것을 제외하고는 실시예 24(b)의 절차에 따라, 표제 화합물(0.40 g, 88%)을 제조하였다: MS(ES) m/e 542.3 (M+H)+.
c)메틸(±)-3-옥소-8-[3-[N-(피리딘-2-일)-N-(벤조일)아미노]-1-프로필옥시]-2-(4-트리플루오로메틸벤질)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세테이트
CH2Cl2(10 ㎖) 중의 메틸(±)-3-옥소-8-[3-(피리딘-2-일)아미노]-1-프로필옥시]-2-(4-트리플루오로메틸벤질)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세테이트(0.4 g, 0.74 밀리몰)와 디이소프로필에틸아민(0.5 ㎖, 2.9 밀리몰)의 용액에 벤조일 클로라이드(0.094 ㎖, 0.8 밀리몰)를 적가하였다. 18 시간 후, 용액을 농축하고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피하여(1:1 EtOAc/헥산) 표제 화합물(0.293 g, 61%)을 얻었다: MS(ES) m/e 646.2 (M+H)+.
d)(±)-3-옥소-8-[3-[N-(피리딘-2-일)-N-(벤조일)아미노]-1-프로필옥시]-2-(4-트리플루오로메틸벤질)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산
에틸(±)-8-[3-(2-피리딜아미노)-1-프로필옥시]-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세테이트 대신에 메틸(±)-3-옥소-8-[3-[N-(피리딘-2-일)-N-(벤조일)아미노]-1-프로필옥시]-2-(4-트리플루오로메틸벤질)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세테이트를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1(c)의 절차에 따라, 조악한 표제 화합물을 제조하였다. ODS 크로마토그래피하고(1시간 동안 10-80 % CH3CN/0.1% TFA 함유 H2O), 농축하고, 동결건조하여 표제 화합물(0.025 g, 10%)을 얻었다 : MS(ES) m/e 632.4 (M+H)+. 분석: C35H32F3N 3O5·0.85 CF3CO2H에 대한 계산치: C, 60.50; H, 4.54; N, 5.74. 실측치: C, 60.22; H, 4.35 N, 5.77.
실시예 31
(±)-3-옥소-8-[3-[N-(피리딘-2-일)-N-(t-부틸아세틸)아미노]-1-프로필옥시]-2-(4-트리플루오로메틸벤질)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산의 제조
a)메틸(±)-3-옥소-8-[3-[N-(1-옥소-피리딘-2-일)-N-(t-부틸아세틸)아미노]-1-프로필옥시]-2-(4-트리플루오로메틸벤질)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세테이트
CH2Cl2(10 ㎖) 중의 t-부틸 아세트산(0.228 ㎖, 1.2 밀리몰)의 용액을 옥살릴 클로라이드(1 ㎖, 11.4 밀리몰)로 처리하고, 이어서 DMF(0.0005 ㎖, 0.06 밀리 몰)로 처리하였다. 반응물을 1.5 시간 동안 실온에서 교반하고, 이어서 농축하였다. 잔류물을 CH2Cl2(5 ㎖)에 흡수시키고, CH2Cl2(10 ㎖) 중의 메틸(±)-3-옥소-8-[3-(1-옥소-피리딘-2-일)아미노-1-프로필옥시]-2-(4-트리플루오로메틸벤질)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세테이트(0.35 g, 0.6 밀리몰)와 Et3N(0.5 ㎖, 2.4 밀리몰)의 용액에 적가하였다. 18 시간 후, 용액을 순차적으로 H2O(1 x), 5% NaHCO3(2 x), H2O(1 x), 5% 시트르산(2 x) 및 포화 NaCl(1 x)로 세척하였다. 유기층을 농축하여 표제 화합물(0.4 g, 97%)을 얻었다: MS(ES) m/e 656.4 (M+H)+.
b)메틸(±)-3-옥소-8-[3-[N-(피리딘-2-일)-N-(t-부틸아세틸)아미노]-1-프로필옥시]-2-(4-트리플루오로메틸벤질)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세테이트
메틸(±)-3-옥소-8-[3-[N-(1-옥소피리딘-2-일)-N-(t-부톡시카르보닐)아미노]-1-프로필옥시]-2-(4-트리플루오로메틸벤질)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세테이트 대신에 메틸(±)-3-옥소-8-[3-[N-(1-옥소-피리딘-2-일)-N-(t-부틸아세틸)아미노]-1-프로필옥시]-2-(4-트리플루오로메틸벤질)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세테이트를 사용한 것을 제외하고는 실시예 24(b)의 절차에 따라, 표제 화합물(0.22 g, 56%)을 제조하였다: MS(ES) m/e 642.3 (M+H)+.
c)(±)-3-옥소-8-[3-[N-(피리딘-2-일)-N-(t-부틸아세틸)아미노]-1-프로필옥 시]-2-(4-트리플루오로메틸벤질)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산
에틸(±)-8-[3-(2-피리딜아미노)-1-프로필옥시]-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세테이트 대신에 메틸(±)-3-옥소-8-[3-[N-(피리딘-2-일)-N-(t-부틸아세틸)아미노]-1-프로필옥시]-2-(4-트리플루오로메틸벤질)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세테이트를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1(c)의 절차에 따라, 조악한 표제 화합물을 제조하였다. ODS 크로마토그래피하고(1시간 동안 10-80 % CH3CN/0.1% TFA 함유 H2O), 농축하고, 동결건조하여 표제 화합물(0.022 g, 10%)을 얻었다 : MS(ES) m/e 626.4 (M+H)+. 분석: C34H38F 3N3O5·1 H2O에 대한 계산치: C, 63.44; H, 6.26; N, 6.53. 실측치: C, 63.24; H, 5.96; N, 6.39.
실시예 32
(±)-3-옥소-8-[3-[N-(피리딘-2-일)-N-(이소부톡시카르보닐)아미노]-1-프로필옥시]-2-(4-트리플루오로메틸벤질)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산의 제조
a)메틸(±)-3-옥소-8-[3-[N-(1-옥소-피리딘-2-일)-N-(이소부톡시카르보닐)아미노]-1-프로필옥시]-2-(4-트리플루오로메틸벤질)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세테이트
벤조일 클로라이드 대신에 이소부틸클로로포르메이트를 사용한 것을 제외하 고는 실시예 30(c)의 절차에 따라, 표제 화합물(0.47 g, 80%)을 제조하였다: MS(ES) m/e 658.3 (M+H)+.
b)메틸(±)-3-옥소-8-[3-[N-(피리딘-2-일)-N-(이소부톡시카르보닐)아미노]-1-프로필옥시]-2-(4-트리플루오로메틸벤질)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세테이트
메틸(±)-3-옥소-8-[3-[N-(1-옥소피리딘-2-일)-N-(t-부톡시카르보닐)아미노]-1-프로필옥시]-2-(4-트리플루오로메틸벤질)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세테이트 대신에 메틸(±)-3-옥소-8-[3-[N-(1-옥소-피리딘-2-일)-N-(이소부톡시카르보닐)아미노]-1-프로필옥시]-2-(4-트리플루오로메틸벤질)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세테이트를 사용한 것을 제외하고는 실시예 24(b)의 절차에 따라, 표제 화합물(0.4 g, 63%)을 제조하였다: MS(ES) m/e 642.3 (M+H)+.
c)(±)-3-옥소-8-[3-[N-(피리딘-2-일)-N-(이소부톡시카르보닐)아미노]-1-프로필옥시]-2-(4-트리플루오로메틸벤질)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산
에틸(±)-8-[3-(2-피리딜아미노)-1-프로필옥시]-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세테이트 대신에 메틸(±)-3-옥소-8-[3-[N-(피리딘-2-일)-N-(이소부톡시카르보닐)아미노]-1-프로필옥시]-2-(4-트리플루오로메틸벤질)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세테이트를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1(c)의 절차에 따라, 조악한 표제 화합물을 제조하였다. ODS 크로마토그래피 하고(1시간 동안 10-80 % CH3CN/0.1% TFA 함유 H2O), 농축하고, 동결건조하여 표제 화합물(0.008 g, 20%)을 얻었다 : MS(ES) m/e 628.3 (M+H)+. 분석: C33H36F3N3O6·0.25 CF3CO2H·0.5 H2O에 대한 계산치: C, 60.49; H, 5.64; N, 6.32. 실측치: C, 60.78; H, 5.50 N, 6.28.
실시예 33
(S)-3-옥소-8-[3-(피리딘-2-일아미노)-1-프로필옥시]-2-(4-트리플루오로메틸벤질)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산의 제조
a)메틸(S)-3-옥소-8-[3-[N-(1-옥소-피리딘-2-일)-N-(t-부톡시카르보닐)아미노]-1-프로필옥시]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세테이트
메틸(±)-8-히드록시-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세테이트 대신에 메틸(S)-8-히드록시-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세테이트를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1(a)의 절차에 따라, 표제 화합물(3.0 g, 83%)을 제조하였다: MS(ES) m/e 500.3 (M+H)+.
b)메틸(S)-3-옥소-8-[3-[N-(1-옥소-피리딘-2-일)-N-(t-부톡시카르보닐)아미노]-1-프로필옥시]-2-(4-트리플루오로메틸벤질)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세테이트
메틸(±)-3-옥소-8-[3-[N-(1-옥소피리딘-2-일)-N-(t-부톡시카르보닐)아미노]-1-프로필옥시]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세테이트 대신에 메틸(S)-3-옥소-8-[3-[N-(1-옥소-피리딘-2-일)-N-(t-부톡시카르보닐)아미노]-1-프로필옥시]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세테이트를 사용한 것을 제외하고는 실시예 24(a)의 절차에 따라, 표제 화합물(2.3 g, 72%)을 제조하였다: MS(ES) m/e 658.2 (M+H)+.
c)메틸(S)-3-옥소-8-[3-[N-(피리딘-2-일)-N-(t-부톡시카르보닐)아미노]-1-프로필옥시]-2-(4-트리플루오로메틸벤질)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세테이트
메틸(±)-3-옥소-8-[3-[N-(1-옥소피리딘-2-일)-N-(t-부톡시카르보닐)아미노]-1-프로필옥시]-2-(4-트리플루오로메틸벤질)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세테이트 대신에 메틸(S)-3-옥소-8-[3-[N-(1-옥소-피리딘-2-일)-N-(t-부톡시카르보닐)아미노]-1-프로필옥시]-2-(4-트리플루오로메틸벤질)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세테이트를 사용한 것을 제외하고는 실시예 24(b)의 절차에 따라, 표제 화합물(1.1 g, 50%)을 제조하였다 : MS(ES) m/e 642.1 (M+H)+.
d)(S)-3-옥소-8-[3-[N-(피리딘-2-일)-N-(t-부톡시카르보닐)아미노]-1-프로필옥시]-2-(4-트리플루오로메틸벤질)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산
메틸(±)-3-옥소-8-[3-[N-(피리딘-2-일)-N-(t-부톡시카르보닐)아미노]-1-프로필옥시]-2-(4-트리플루오로메틸벤질)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세테이트 대신에 메틸(S)-3-옥소-8-[3-[N-(피리딘-2-일)-N-(t-부톡시카르보닐)아 미노]-1-프로필옥시]-2-(4-트리플루오로메틸벤질)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세테이트를 사용한 것을 제외하고는 실시예 24(c)의 절차에 따라, 표제 화합물(0.8 g, 60%)을 제조하였다 : MS(ES) m/e 628.1 (M+H)+.
e)(S)-3-옥소-8-[3-(피리딘-2-일-아미노)-1-프로필옥시]-2-(4-트리플루오로메틸벤질)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산
(±)-3-옥소-8-[3-[N-(피리딘-2-일)-N-(t-부톡시카르보닐)아미노]-1-프로필옥시]-2-(4-트리플루오로메틸벤질)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산 대신에 (S)-3-옥소-8-[3-[N-(피리딘-2-일)-N-(t-부톡시카르보닐)아미노]-1-프로필옥시]-2-(4-트리플루오로메틸벤질)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산을 사용한 것을 제외하고는 실시예 25(a)의 절차에 따라, 조악한 표제 화합물을 제조하였다. ODS 크로마토그래피하고(1시간 동안 30 % CH3CN/0.1% TFA 함유 H2O), 농축하고, 동결건조하여 표제 화합물(0.657 g, 72%)을 얻었다 : [α]D -42°(c 1.0, MeOH); MS(ES) m/e 528.1 (M+H)+. 분석: C28H28F3N 3O4·2 CF3CO2H·3.75 H2O에 대한 계산치: C, 46.69; H, 4.59; N, 5.10. 실측치: C, 46.47; H, 4.58 N, 5.48.
실시예 34
메틸(±)-3-옥소-8-[3-(피리딘-2-일아미노)-1-프로필옥시]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세테이트의 제조
a)메틸(±)-3-옥소-8-[3-(피리딘-2-일아미노)-1-프로필옥시]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세테이트
에탄올 대신 이소프로판올을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1(b)의 절차에 따라, 표제 화합물(0.35 g, 76%)을 제조하였다: MS(ES) m/e 384.4 (M+H)+.
실시예 35
(S)-3-옥소-8-[3-(1,4,5,6-테트라히드로피리미드-2-일아미노)-1-프로필옥시]-2-[4-(트리플루오로메틸)벤질]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산의 제조
a)메틸(S)-8-[3-(4-니트로벤질옥시카르보닐아미노)-1-프로필옥시]-3-옥소-2-[4-(트리플루오로메틸)벤질]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세테이트
0 ℃에서 CH2Cl2(2 ㎖) 중의 메틸(S)-8-히드록시-3-옥소-2-[4-(트리플루오로메틸)벤질]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세테이트(0.14 g, 0.34 밀리몰)와 Ph3P(0.13 g, 0.50 밀리몰)에 3-(4-니트로벤질옥시카르보닐아미노)-1-프로판올(0.13 g, 0.51 밀리몰)과 디에틸아조디카르복실레이트(0.08 ㎖, 0.50 ㎖)의 용액을 적가하였다. 부가 완료 후, 빙조를 제거하고, 반응물을 실온에서 교반하였다. 18 시간 후, 용매를 제거하고, 생성물을 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피하여(100% CHCl3 내지 5% MeOH/CHCl3) 투명한 유상물인 표제 화합물(0.12 g)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.18 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.65 (m, 1H), 7.50 (m, 5H), 7.40 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.03 (d, J=9.8 Hz, 1H), 6.70 (m, 1H), 6.30 (s, 1H), 5.23 (m, 3H), 4.95 (d, J=16.4 Hz, 1H), 4.50 (d, J=16.4 Hz, 1H), 3.95 (m, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.70 (m, 1H), 3.45 (m, 2H), 3.15-2.90 (m, 3H), 2.50 (dd, J=19.2, 5.5 Hz, 1H), 1.95 (m, 2H).
b)메틸(S)-8-(3-아미노-1-프로필옥시)-3-옥소-2-[4-(트리플루오로메틸)벤질]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세테이트
MeOH(2 ㎖) 중의 (S)-8-[3-(4-니트로벤질옥시카르보닐아미노)-1-프로필옥시]-3-옥소-2-[4-(트리플루오로메틸)벤질]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세테이트(0.12 g, 0.19 밀리몰)에 10% Pd/C(20 ㎎)을 부가하였다. 반응 용기를 수소로 배기시키고, 이어서 수소가 채워진 기구를 장착시켰다. 4.5 시간 후, 수소를 기울여 제거하고 촉매를 셀라이트(등록상표)를 통해 여과하여 제거하였다. 용매를 제거하여 연황색 잔류물인 표제 화합물(0.09 g)을 얻었다. 추가의 정제없이 이 물질을 사용하였다: MS(ES) m/e 465.3 (M+H)+.
c)메틸(S)-3-옥소-8-[3-(피리미딘-2-일아미노)-1-프로필옥시]-2-[4-(트리플루오로메틸)벤질]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세테이트
DMF(2 ㎖) 중의 메틸(S)-8-(3-아미노-1-프로필옥시)-3-옥소-2-[4-(트리플루오로메틸)벤질]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세테이트(0.09 g, 0.19 밀리몰), 2-브로모피리미딘(0.09 g, 0.57 밀리몰)과 디이소프로필에틸아민(0.17 ㎖, 0.98 밀리몰)의 용액을 18 시간 동안 80 ℃로 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 농축하여 황색 잔류물을 얻었다. 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피하여(2% MeOH/EtOAc) 투명한 유상물인 표제 화합물(42 ㎎)을 얻었다. MS(ES) m/e 543.1 (M+H)+.
d)메틸(S)-3-옥소-8-[3-(3,4,5,6-테트라히드로피리미드-2-일아미노)-1-프로필옥시]-2-[4-(트리플루오로메틸)벤질]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세테이트
파르 수소화 장치에 메틸(S)-3-옥소-8-[3-(피리미딘-2-일아미노)-1-프로필옥시]-2-[4-(트리플루오로메틸)벤질]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세테이트(42 ㎎, 0.08 밀리몰), 빙초산(2 ㎖), 진한 HCl(0.2 ㎖) 및 10% Pd/C(10 ㎎)를 장입하였다. 혼합물을 수소 하에서(40 psi) 5 시간 동안 진탕하고, 이어서 수소를 기울여 제거하고 촉매를 셀라이트(등록상표)를 통해 여과하여 제거하였다. 용매를 증발시켜 검은 잔류물인 조악한 표제 화합물(52 ㎎)을 얻었다. 추가의 정제없이 이 화합물을 사용하였다. MS(ES) m/e 547.2 (M+H)+.
e)(S)-3-옥소-8-[3-(3,4,5,6-테트라히드로피리미드-2-일아미노)-1-프로필옥시]-2-[4-(트리플루오로메틸)벤질]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산
EtOH(1 ㎖) 중의 실시예 35 d의 조악한 메틸(S)-3-옥소-8-[3-(3,4,5,6-테트라히드로피리미드-2-일아미노)-1-프로필옥시]-2-[4-(트리플루오로메틸)벤질]- 2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세테이트에 1N NaOH(0.25 ㎖, 0.25 밀리몰)을 부가하였다. 실온에서 8.5 시간 동안 교반한 후, 1N HCl(0.25 ㎖, 0.25 밀리몰)을 부가하여 반응물을 켄칭시켰다. 용매를 제거하여 연황색 고상물을 얻었다. 정제용 역상 HPLC(Hamilton PRP-1(등록상표), 30% CH3CN/0.1% TFA 함유 H2O)에 의해, 백색 분말인 표제 화합물(18.1 ㎎)을 얻었다. MS(ES) m/e 533.3 (M+H)+. 분석: C27H31N4F3O4·2 H2O·2CF3CO2H에 대한 계산치: C, 46.74; H, 4.68; N, 7.03. 실측치: C, 46.34; H, 4.31 N, 6.82.
실시예 36
(±)-3-옥소-8-[3-(피리딘-2-일)-N-(메틸)아미노)-1-프로필옥시]-2-[4-(트리플루오로메틸)벤질]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산의 제조
a)메틸(±)-3-옥소-8-[3-[N-(1-옥소-피리딘-2-일)-N-(메틸)아미노]-2-[4-(트리플루오로메틸)벤질]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산
(±)-3-옥소-8-[3-[N-(피리딘-2-일)-N-(t-부톡시카르보닐)아미노]-1-프로필옥시]-2-(4-트리플루오로메틸벤질)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세테이트 대신에 메틸(±)-3-옥소-8-[3-[N-(1-옥소피리딘-2-일)-N-(t-부톡시카르보닐)아미노]-1-프로필옥시]-2-(4-트리플루오로메틸벤질)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세테이트를 사용한 것을 제외하고는 실시예 25(a)의 절차에 따라, HCl 염을 제조하였다. 이 물질을 EtOAc와 5% NaHCO3에 분배시켜 유리 염기로 전환시켰다. EtOAc 층을 분리하고 농축하여 표제 화합물(4.1 g, 100%)을 제조하였 다: MS(ES) m/e 558.3 (M+H)+.
b)메틸(S)-3-옥소-8-[3-(N-(1-옥소피리딘-2-일)-N-메틸-아미노)-1-프로필옥시]-2-(4-트리플루오로메틸벤질)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세테이트
메틸(±)-8-[3-[2-(N-옥소피리딜)아미노]-1-프로필옥시]-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세테이트 대신에 메틸(±)-3-옥소-8-[3-[N-(1-옥소-피리딘-2-일)-N-(메틸)아미노)]-1-프로필옥시]-2-[4-(트리플루오로메틸)벤질]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산을 사용한 것을 제외하고는 실시예 26(a)의 절차에 따라, 표제 화합물(3.0 g, 94%)을 제조하였다: MS(ES) m/e 572.3 (M+H)+.
c)메틸(±)-3-옥소-8-[3-(N-(피리딘-2-일)-N-(메틸)아미노)-1-프로필옥시]-2-(4-트리플루오로메틸벤질)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세테이트
메틸(±)-8-[3-[2-(N-옥소피리딜)아미노]-1-프로필옥시]-2-메틸-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세테이트 대신에 메틸(±)-3-옥소-8-[3-(N-(1-옥소피리딘-2-일)-N-(메틸)아미노)-1-프로필옥시]-2-(4-트리플루오로메틸벤질)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세테이트를 사용한 것을 제외하고는 실시예 4(b)의 절차에 따라, 표제 화합물(0.32 g, 60%)을 제조하였다 : MS(ES) m/e 556.2 (M+H)+.
d)(±)-3-옥소-8-[3-(N-(피리딘-2-일)-N-(메틸)아미노-1-프로필옥시]-2-[4-( 트리플루오로메틸)벤질]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산
메틸(±)-8-[3-(2-피리딜아미노)-1-프로필옥시]-2-메틸-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세테이트 대신에 메틸(±)-3-옥소-8-[3-(N-(피리딘-2-일)-N-(메틸)아미노)-1-프로필옥시]-2-(4-트리플루오로메틸벤질)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세테이트를 사용한 것을 제외하고는 실시예 4(c)의 절차에 따라, 표제 화합물(0.02 g, 15%)을 제조하였다 : MS(ES) m/e 542.1 (M+H)+. 분석: C29H30N3O4F3·CF3CO2H·H 2O에 대한 계산치: C, 55.28; H, 4.94; N, 6.24. 실측치: C, 55.45; H, 4.68 N, 6.14.
실시예 37
(S)-3-옥소-8-[3-(피리딘-2-일아미노)-1-프로필옥시]-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산의 제조
a)메틸(S)-3-옥소-8-[3-(1-옥소-피리딘-2-일아미노)-1-프로필옥시]-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세테이트
아르곤 하에서 건조 THF(400 ㎖)와 건조 DMF(200 ㎖) 중의 메틸(S)-8-히드록시-2-메틸-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세테이트(19 g, 57.4 밀리몰)의 교반액에, 2-(3-히드록시프로필아미노)피리딘 N-옥시드(11.6 g, 69 밀리몰)와 트리페닐포스핀(18.0 g, 69 밀리몰)을 부가하였다. 모든 고상물이 완전히 용해된 후(약 30분), 반응물을 빙조에서 0 ℃로 냉각하고 이소프로필 아조디카르복실레이트(14.3 ㎖, 69 밀리몰)를 시린지를 통해 부가하였다. 반응물을 실온으로 천천히 승온하고, 18 시간 동안 교반하였다. 농축하고 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피하여(8:2:1 CHCl3/EtOAc/EtOH) 고상 발포체인 표제 화합물(20.83 g, 75%)을 얻었다. 상기 반응으로부터 회수된 개시 물질을 재순환시켜 생성물 5.73 g을 더 얻어서 표제 화합물을 총 26.56 g(96%) 얻을 수 있었다: MS(ES) m/e 482.2 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.09 (dd, J=6.5, 1.3 Hz, 1H), 7.29 (t, 1H), 7.18 (t, 1H), 7.02 (d, J=9.2 Hz, 1H), 6.84-6.79 (m, 3H), 6.59 (t, 1H), 5.32 (d, J=16.5 Hz, 1H), 4.28-4.14 (m, 2H), 4.16 (d, J=16.5 Hz, 1H), 4.02 (t, 2H), 3.84 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.40 (dd, 2H), 3.01 (dd, 1H), 2.73 (dd, 1H), 2.70 (dd, 1H), 2.52 (dd, 1H), 2.02 (ddd, 2H).
b)메틸(S)-3-옥소-8-[3-(피리딘-2-일아미노)-1-프로필옥시]-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세테이트
이소프로판올(500 ㎖) 중의 메틸(S)-3-옥소-8-[3-(1-옥소피리딘-2-일아미노)-1-프로필옥시]-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세테이트(26.56 g, 55 밀리몰)의 교반액에, 활성 탄소(8 g, 7.5 밀리몰, 아르곤 하에서 이소프로판올 중에서 조심스럽게 예비 습윤됨) 상의 10% 팔라듐 및 시클로헥센(55.7 ㎖, 550 밀리몰)을 부가하였다. 이어서, 아르곤 하에서 반응물을 90 ℃로 설정된 오일 조에서 가열 환류하였다. 6 시간 후, 활성 탄소(8 g, 7.5 밀리몰, 아르곤 하에서 이소프로판올 중에서 조심스럽게 예비 습윤됨) 및 시클로헥센(55.7 ㎖, 550 밀리몰)을 부가하였 다. 추가의 18 시간 후, 반응물을 셀라이트(등록상표)를 통해 고온 여과하고, 여과 패드를 1:1 MeOH/CHCl3(400 ㎖)로 세척하였다. 여액을 진공 하에서 농축하고 잔류물을 실라카겔 상에서 플래시 크로마토그래피하여(95:5 CHCl3/MeOH) 백색 점성 발포체인 표제 화합물(19.50 g, 76%)을 얻었다. TLC(실리카, CHCl3 중의 5% MeOH) Rf 0.52; MS(ES) m/e 466.3 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.94 (dd, 1H), 7.34 (t, 1H), 7.02 (d, J=9.2 Hz, 1H), 6.81 (m, 2H), 6.54 (t, 1H), 6.46 (m, 2H), 5.31 (d, J=16.5 Hz, 1H), 4.23-4.13 (m, 2H), 4.17 (d, J=16.5 Hz, 1H), 4.02 (t, 2H), 3.82 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.36 (m, 2H), 3.01 (dd, 1H), 2.72 (dd, 1H), 2.68 (dd, 1H), 2.50 (dd, 1H), 1.96 (ddd, 2H).
c)(S)-3-옥소-8-[3-(피리딘-2-일아미노)-1-프로필옥시]-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산
디옥산(150 ㎖) 중의 메틸(S)-3-옥소-8-[3-(피리딘-2-일아미노)-1-프로필옥시]-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세테이트(19.50 g, 42 밀리몰)의 교반액에 수성 1N NaOH(75 ㎖, 75 밀리몰)을 부가하였다. 뿌연 반응물을 실온에서 2 시간 교반하고, 이어서 얻어진 균질 용액을 수성 1 N HCl(75 ㎖, 75 밀리몰)로 중화시켰다. 용액을 회전 증발법으로 거의 건조되도록 농축시켜서 생성물을 침전시켰다. 표층수를 따라내고 잔류한 점성 고상물을 메탄올에 재용해시켰다. 이어서, 투명한 용액을 회전 증발시켜 재농축하였다. 잔류 고상물을 소량의 물로 연화처리하고, 여과하고 진공 하에서 건조하여 백색 분말인 표제 화합물(16.38 g, 86%)을 얻었다. HPLC(Hamilton PRP-1(등록상표), 25% CH3CN/0.1% TFA 함유 H2O) k'=3.1; [α]D -112.3 。(c, 1.0, MeOH); MS(ES) m/e 452.3(M + H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.95 (dd, 1H), 7.34 (dt, 1H), 7.02 (d, J=9.2 Hz, 1H), 6.81 (m, 2H), 6.58 (t, 1H), 6.47 (m, 2H), 5.30 (d, J=16.5 Hz, 1H), 4.27-4.13 (m, 2H), 4.15 (d, J=16.5 Hz, 1H), 4.02 (t, 1H), 3.78 (m, 1H), 3.37 (m, 2H), 3.00 (dd, 1H), 2.69 (dd, 1H), 2.65 (dd, 1H), 2.41 (dd, 1H), 1.96 (ddd, 2H). 분석: C22H24F3N3O4에 대한 계산치: C, 58.53; H, 5.36; N, 9.31. 실측치: C, 58.37; H, 5.42; N, 9.20.
실시예 38
(R)-3-옥소-8-[3-(피리딘-2-일아미노)-1-프로필옥시]-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산의 제조
a)메틸(R)-3-옥소-8-[3-(1-옥소-피리딘-2-일아미노)-1-프로필옥시]-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세테이트
무수 DMF(10 ㎖) 중의 2-[(3-히드록시-1-프로필)아미노]피리딘-N-옥시드(0.33 g, 2 밀리몰)과 디에틸 아조디카르복실레이트(0.3 ㎖, 2 밀리몰)의 용액을 실온인 무수 CH2Cl2(10 ㎖) 중의 메틸(R)-8-히드록시-3-옥소-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H- 2-벤즈아제핀-4-아세테이트(0.3 g, 1 밀리몰)와 트리페닐포스핀(0.485 g, 26 밀리몰)의 용액에 천천히 적가하였다. 17 시간 후, 반응물을 농축하였다. 실라카겔 크로마토그래피하여(기울기: 0.5%-5% MeOH/CH2Cl2) 무색 유상물인 표제 화합물(0.35 g, 80%)을 얻었다: MS(ES) m/e 482.3 (M+H)+.
b)메틸(R)-3-옥소-8-[3-(피리딘-2-일아미노)-1-프로필옥시]-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세테이트
메틸(R)-3-옥소-8-[3-(1-옥소피리딘-2-일아미노)-1-프로필옥시]-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세테이트(0.35 g, 0.7 밀리몰), 시클로헥센(0.75 ㎖, 7 밀리몰), 10% Pd/C(88 ㎎, 0.07 밀리몰)와 이소프로판올(9 ㎖)의 혼합물을 아르곤 하에서 가열 환류하였다. 18 시간 후, 추가의 10% Pd/C(36 ㎎, 0.03 밀리몰)과 시클로헥센(0.75 ㎖, 7 밀리몰)을 부가하였다. 36 시간 후, 반응물을 셀라이트(등록상표)를 통해 고온 여과하고, 여과 패드를 고온 EtOAc로 세척하였다. 농축한 결과 황색 유상물을 얻었다. 실라카겔 크로마토그래피하여(CH2Cl2 중의 1%-5% MeOH) 무색 유상물인 표제 화합물(0.26 g, 77%)을 얻었다: MS(ES) m/e 466.2 (M + H)+.
c)(R)-3-옥소-8-[3-(피리딘-2-일아미노)-1-프로필옥시]-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산
실온에서 THF(5 ㎖)와 H2O(2 ㎖) 중의 메틸(R)-8-[3-(2-피리딜아미노)-1-프 로필옥시]-3-옥소-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세테이트(0.25 g, 0.54 밀리몰)의 용액에 LiOH·H2O(25 ㎎, 0.6 밀리몰)을 부가하였다. 18 시간 후, 반응물을 농축 건조하고 잔류물을 H2O(4 ㎖)에 용해하였다. 용액을 3.0 N HCl로 pH를 약 4로 조심스럽게 조절하였다. 침전물을 모으고 고진공 하에서 40 내지 45 ℃에서 건조하여 회백색 고상물인 표제 화합물(0.15 g, 62 %)을 얻었다: MS(ES) m/e 452.1(M + H)+. 분석: C22H24F3N 3O4·0.5 H2O에 대한 계산치: C, 57.38; H, 5.47; N, 9.12. 실측치: C, 57.72; H, 5.24; N, 8.92.
실시예 39
(S)-8-[3-(4-메틸피리딘-2-일아미노)-1-프로필옥시]-3-옥소-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산의 제조
a)메틸(S)-8-[3-(4-메틸-1-옥소피리딘-2-일아미노)-1-프로필옥시]-3-옥소-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세테이트
무수 CH2Cl2(12 ㎖) 중의 2-[(3-히드록시-1-프로필)아미노]-4-메틸피리딘-N-옥시드(0.60 g, 3.6 밀리몰)과 디에틸 아조디카르복실레이트(0.6 ㎖, 3.6 밀리몰)의 용액을 실온에서 무수 CH2Cl2(6 ㎖) 중의 메틸(S)-8-히드록시-3-옥소-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세테이트(0.60 g, 1.8 밀리몰)와 트리페닐포스핀(0.95 g, 3.6 밀리몰)의 용액에 3-4분 동안 부가하였다. 17 시간 후, 반응물을 농축하였다. 실라카겔 크로마토그래피하여(기울기: 1%- 5% MeOH/CH2Cl2) 회백색 발포체인 표제 화합물(0.45 g, 49%)을 얻었다: MS(ES) m/e 496.3 (M+H)+.
b)메틸(S)-8-[3-(4-메틸피리딘-2-일아미노)-1-프로필옥시]-3-옥소-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세테이트
메틸(S)-8-[3-(4-메틸-1-옥소피리딘-2-일아미노)-1-프로필옥시]-3-옥소-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세테이트(0.45 g, 0.9 밀리몰), 시클로헥센(0.93 ㎖, 9 밀리몰), 10% Pd/C(0.2 g, 0.18 밀리몰)와 이소프로판올(9 ㎖)의 혼합물을 아르곤 하에서 가열 환류하였다. 18 시간 후, 추가의 10% Pd/C(0.2 g, 0.18 밀리몰)과 시클로헥센(0.27 ㎖, 2.65 밀리몰)을 부가하였다. 36 시간 후, 반응물을 셀라이트(등록상표)를 통해 고온 여과하고, 여과 패드를 고온 EtOAc로 세척하였다. 농축한 결과 황색 유상물을 얻었다. 실리카겔 크로마토그래피하여(CH2Cl2 중의 1%-3% MeOH) 백색 발포체인 표제 화합물(0.32 g, 74%)을 얻었다: MS(ES) m/e 480.2 (M+H)+.
c)(S)-8-[3-(4-메틸피리딘-2-일아미노)-1-프로필옥시]-3-옥소-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산
실온에서 THF(5 ㎖)와 H2O(2 ㎖) 중의 메틸(S)-8-[3-(4-메틸피리딘-2-일아미노)-1-프로필옥시]-3-옥소-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세테이트(0.32 g, 0.67 밀리몰)의 용액에 LiOH·H2O(33 ㎎, 0.79 밀리몰)을 부가하였다. 18 시간 후, 반응물을 농축 건조하고 잔류물을 H2O(4 ㎖)에 용해하였다. 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 이어서 3.0 N HCl로 pH를 약 5로 조심스럽게 조절하였다. 침전물을 모으고 고진공 하에서 40 내지 45 ℃에서 건조하여 회백색 고상물인 표제 화합물(0.22 g, 71 %)을 얻었다: MS(ES) m/e 466.1(M + H)+. 분석: C23H26F3N3O4에 대한 계산치: C, 59.35; H, 5.63; N, 9.03. 실측치: C, 58.97; H, 5.55; N, 8.73.
실시예 40
(S)-8-[2-[6-(메틸아미노)피리딘-2-일]-에톡시]-3-옥소-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산의 제조
a)메틸(S)-8-[2-[6-(메틸아미노)피리딘-2-일]-1-에톡시]-3-옥소-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세테이트
2-[(3-히드록시-1-프로필)아미노]피리딘-N-옥시드 대신에 6-(메틸아미노)-2-피리딜에탄올을, (R)-8-히드록시-3-옥소-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세테이트 대신에 (S)-8-히드록시-3-옥소-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세테이트을 사용한 것을 제외하고는 실시예 37(a)의 절차에 따라, 표제 화합물을 무색 유상물로 제조하였다: MS(ES) m/e 466.2 (M+H)+.
b)(S)-8-[2-[6-(메틸아미노)피리딘-2-일]-1-에톡시]-3-옥소-2-(2,2,2-트리플 루오로에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산
메틸(R)-8-[3-(2-피리딜아미노)-1-프로필옥시]-3-옥소-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세테이트 대신에 메틸(S)-8-[2-[6-(메틸아미노)피리딘-2-일]-1-에톡시]-3-옥소-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세테이트를 사용한 것을 제외하고는 실시예 37(c)의 절차에 따라, 표제 화합물을 백색 고상물로 제조하였다: MS(ES) m/e 452.2 (M+H)+. 분석: C22H24F3N3O4·0.7 H2O에 대한 계산치: C, 56.94; H, 5.52; N, 9.05. 실측치: C, 56.80; H, 5.19 N, 8.85.
실시예 41
(S)-3-옥소-8-[3-(피리딘-2-일아미노)-1-프로필옥시]-2-(2-페닐에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산의 제조
a)메틸(S)-3-옥소-8-[3-(1-옥소피리딘-2-일아미노)-1-프로필옥시]-2-(2-페닐에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세테이트
무수 DMF(10 ㎖) 중의 2-[(3-히드록시-1-프로필)아미노]피리딘-N-옥시드(336 ㎎, 2.0 밀리몰)와 디에틸 아조디카르복실레이트(0.3 ㎖, 2.0 밀리몰)의 용액을 실온에서 무수 DMF(10 ㎖) 중의 메틸(S)-8-히드록시-3-옥소-2-(2-페닐에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세테이트(350 ㎎, 1.0 밀리몰)와 트리페닐포스핀(525 ㎎, 2.0 밀리몰)의 용액에 부가하였다. 24 시간 후, 반응물을 농축하였다. 플래시 실리카겔 크로마토그래피하여(기울기: EtOAc(500 ㎖) 이어서 5% MeOH/CHCl3) 오렌지색 발포체인 표제 화합물(288 g, 57%)을 얻었다: MS(ES) m/e 504 (M+H)+.
b)메틸(S)-3-옥소-8-[3-(피리딘-2-일아미노)-1-프로필옥시]-2-(2-페닐에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세테이트
메틸(S)-3-옥소-8-[3-(1-옥소피리딘-2-일아미노)-1-프로필옥시]-2-(2-페닐에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세테이트(288 g, 0.57 밀리몰), 시클로헥센(0.6 ㎖, 5.8 밀리몰), 10% Pd/C(62 g, 0.58 밀리몰)와 2-프로판올(6 ㎖)의 혼합물을 아르곤 하에서 가열 환류하였다. 31 시간 후, 혼합물을 셀라이트(등록상표)를 통해 고온 여과하고, 여과 패드를 고온의 1:1 MeOH/CHCl3(200 ㎖)로 세척하고, 여액을 농축하였다. 플래시 실리카겔 크로마토그래피하고(5% MeOH/CHCl3), 제2의 플래시 실리카겔 크로마토그래피하여(50% THF/시클로헥산) 회백색 발포체인 표제 화합물(133 ㎎, 48%)을 얻었다: MS(ES) m/e 488 (M+H)+.
c)(S)-3-옥소-8-[3-(피리딘-2-일아미노)-1-프로필옥시]-2-(2-페닐에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산
0 ℃에서 THF(1.5 ㎖)와 H2O(1.2 ㎖) 중의 메틸(S)-3-옥소-8-[3-(피리딘-2-일아미노)-1-프로필옥시]-2-(2-페닐에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세테이트(133 ㎎, 0.27 밀리몰)의 용액에 1.0 N LiOH(0.3 ㎖, 0.3 밀리몰)을 부가하였다. 혼합물을 18 시간 동안 실온으로 승온시켰다. 혼합물을 Et2O(2 x 5 ㎖)로 세척하고, 이어서 가볍게 진공을 가하여 잔류 유기 용매를 제거하였다. 수 성층을 0.45 μm Acrodisk 여과기를 통과시키고, 이어서 0 ℃에서 H2O 중의 10% HCl을 사용하여 pH 6으로 조심스럽게 산성화시켰다. 침전물을 모으고, H2O로 세척하고, 진공 하에서 50 ℃에서 건조하여 백색 고상물인 표제 화합물(62 ㎎, 48%)을 얻었다: MS(ES) m/e 474(M + H)+. 분석: C28H31N3O4·0.75 H2O에 대한 계산치: C, 69.05; H, 6.75; N, 8.63. 실측치: C, 69.05; H, 6.66; N, 8.55.
실시예 42
(S)-8-[2-[6-(메틸아미노)피리딘-2-일]에톡시]-3-옥소-2-(2-페닐에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산의 제조
a)메틸(S)-8-[2-[6-(메틸아미노)피리딘-2-일]에톡시]-3-옥소-2-(2-페닐에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세테이트
0 ℃에서 무수 DMF(10 ㎖) 중의 (S)-8-히드록시-3-옥소-2-(2-페닐에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세테이트(350 ㎎, 1.0 밀리몰), 6-(메틸아미노)-2-피리딜에탄올(228 ㎎, 1.5 밀리몰)과 트리페닐포스핀(393 ㎎, 1.5 밀리몰)의 용액에 디이소프로필 아조디카르복실레이트(0.3 ㎖, 1.5 밀리몰)를 부가하였다. 혼합물을 72 시간 동안 실온으로 승온시키고, 이어서 농축하였다. 플래시 실리카겔 크로마토그래피하고(50% EtOAc/헥산), 2차 플래시 실리카겔 크로마토그래피하여(25% EtOAc/헥산) 백색 발포체인 표제 화합물(250 ㎎, 51%)을 얻었다: MS(ES) m/e 488 (M+H)+.
b) (S)-8-[2-[6-(메틸아미노)피리딘-2-일]에톡시]-3-옥소-2-(2-페닐에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산
0 ℃에서 THF(2.5 ㎖)와 H2O(1.9 ㎖) 중의 메틸(S)-8-[2-[6-(메틸아미노)피리딘-2-일]에톡시]-3-옥소-2-(2-페닐에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세테이트(250 ㎎, 0.51 밀리몰)의 용액에 1.0 N LiOH(0.62 ㎖, 0.62 밀리몰)을 부가하였다. 혼합물을 Et2O(2 x 5 ㎖)로 세척하고, 이어서 가볍게 진공을 가하여 잔류 유기 용매를 제거하였다. 수성층을 0.45 μm Acrodisk 여과기를 통과시키고, 이어서 0 ℃에서 H2O 중의 10% HCl을 사용하여 pH 6으로 조심스럽게 산성화시켰다. 침전물을 모으고, H2O로 세척하고, 진공 하에서 50 ℃에서 건조하여 백색 고상물인 표제 화합물(134 ㎎, 55%)을 얻었다: MS(ES) m/e 474(M + H)+. 분석: C28H31N3O4·0.75 H2O에 대한 계산치: C, 69.05; H, 6.73; N, 8.63. 실측치: C, 69.23; H, 6.59; N, 8.55.
실시예 43
(S)-8-[2-[6-(메틸아미노)피리딘-2-일]-1-에톡시]-3-옥소-2-[4-(트리플루오로메틸)벤질]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산의 제조
a)메틸(S)-8-[2-[6-(메틸아미노)피리딘-2-일]-1-에톡시]-3-옥소-2-[4-(트리플루오로메틸)벤질]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세테이트
CH2Cl2(2 ㎖) 중의 메틸(S)-8-히드록시-3-옥소-2-[4-(트리플루오로메틸)벤 질]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세테이트(0.18 g, 0.44 밀리몰)와 Ph3P(0.23 g, 0.88 밀리몰)의 용액에 CH2Cl2(2 ㎖) 중의 6-(메틸아미노)-2-피리딜에탄올(0.13 g, 0.88 밀리몰)과 디에틸아조디카르복실레이트(0.14 ㎖, 0.89 밀리몰)의 용액을 부가하였다. 실온에서 2일 후, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 실리카겔 상에서 방사상 크로마토그래피하여(6 mm 플레이트, 5% MeOH/CHCl3) 표제 화합물과 미반응 메틸(S)-8-히드록시-3-옥소-2-[4-(트리플루오로메틸)벤질]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세테이트의 혼합물을 함유한 투명한 유상물(0.63 g)을 얻었다. 이 물질을 실리카겔 상에서 방사상 크로마토그래피하여(6 mm 플레이트, 50% EtOAc/헥산) 더 정제하여 투명한 유상물인 표제 화합물(0.12 g)을 얻었다: MS(ES) m/e 542.3 (M+H)+.
b) (S)-8-[2-[6-(메틸아미노)피리딘-2-일]에톡시]-3-옥소-2-[4-(트리플루오로메틸)벤질]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산
EtOH(2 ㎖) 중의 메틸(S)-8-[2-[6-(메틸아미노)피리딘-2-일]-1-에톡시]-3-옥소-2-[4-(트리플루오로메틸)벤질]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세테이트(0.12 g, 0.22 밀리몰)의 용액에 1 N NaOH(0.50 ㎖)을 부가하였다. 실온에서 3.5 시간 후에, 다량의 용매를 감압 하에서 제거하여 백색 잔류물을 얻었다. 이를 물에 용해하고 용액을 1N HCl을 사용하여 pH = 7로 중화하였다. 얻어진 침전물을 모으고, 진공 하에서 건조하여, 백색 고상물인 표제 화합물(28.1 ㎎)을 얻었다:[ α]D - 74.0˚(c 0.05, EtOH); MS(ES) m/e 528.3(M + H)+. 분석: C28H 28F3N3O4·0.5 H2O에 대한 계산치: C, 62.68; H, 5.45; N, 7.83. 실측치: C, 62.60; H, 5.35; N, 7.66.
실시예 44
비경구 투약 단위 조성물
무균 건조 분말 형태인 실시예 1의 화합물 20 ㎎을 함유하는 제제를 증류수 15 ㎖에 화합물 20 ㎎을 용해하여 제조하였다. 용액을 무균 조건 하에서 25 ㎖의 다수 투약 앰플로 여과하고 동결건조하였다. 정맥내 또는 근육내 주사를 위해 분말을 물 중의 5% 덱스트로스(D5W) 20 ㎖를 부가하여 분말을 재구성하였다. 이와 같이 하여 투약량을 주사 부피로 결정하였다. 주사를 위한 다른 부피의 D5W에 이 투약 단위의 측량 부피를 부가하여 후속적으로 희석할 수 있거나, 측량한 투약량을 정맥내 드립 주사용 병 또는 백 또는 다른 주사 주입 시스템과 같은 약제를 분배시키기 위한 다른 메카니즘에 부가할 수 있다.
실시예 45
경구 투약 단위 조성물
실시예 1의 화합물 50 ㎎을 락토스 75 ㎎과 스테아르산마그네슘 5 ㎎과 혼합 및 분쇄하여 경구 투여용 캡슐을 제조하였다. 얻어진 분말을 체별화하고 경질 젤라틴 캡슐에 채웠다.
실시예 46
경구 투약 단위 조성물
수크로스 20 ㎎, 칼슘 술페이트 디히드레이트 150 ㎎과 실시예 1의 화합물 50 ㎎를 10% 젤라틴 용액과 혼합하고 분쇄하여 경구 투여용 정제를 제조하였다. 습윤 입제를 체별하고, 건조하고, 10 ㎎ 전분, 5 ㎎ 탈크와 3 ㎎ 스테아르산과 혼합하고, 정제로 압축한다.
상기 설명은 본 발명의 제조 방법 및 사용 방법을 충분히 기재한다. 그러나, 본 발명은 상기된 특정 태양에 제한되지 않으며, 청구의 범위의 범주 내에서 모든 변형태를 포함한다. 본원에 인용된 간행물, 특허문헌 및 기타 간행물에 대한 다양한 참고 문헌은 당 기술의 수준을 제시하고, 충분히 개시되었으나 본원에서는 참고로 인용되었다.

Claims (55)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
    <화학식 I>
    Figure 112006017668435-pct00040
    상기 식에서,
    R1은 R7이거나, 또는 A-C0-4알킬, A-C2-4알케닐, A-C2-4알키닐, A-C3-4옥소알케닐, A-C3-4옥소알키닐, A-C1-4아미노알킬, A-C3-4아미노알케닐, A-C3-4아미노알키닐이고,
    여기서, 상기 기들은 R10 또는 R7 중 하나 이상의 모든 가능한 조합에 의해 치환되거나 비치환될 수 있고,
    A는 H, C3-6 시클로알킬, Het 또는 Ar이고,
    R7은 -COR8, -COCR'2R9, -C(S)R8, -S(O)mOR', -S(O)mNR'R", -PO(OR'), -PO(OR')2, -NO2 또는 테트라졸릴이고,
    각각의 R8은 독립적으로 -OR', -NR'R", -NR'SO2R', -NR'OR' 또는 -OCR'2CO(O)R'이고,
    R9는 -OR', -CN, -S(O)rR', -S(O)mNR'2, -C(O)R', C(O)NR'2 또는 -CO2R'이고,
    R10은 H, 할로, -OR11, -CN, -NR'R11, -NO2, -CF3, CF3S(O)r-, -CO2R', -CONR'2, A-C0-6알킬-, A-C1-6옥소알킬-, A-C2-6알케닐-, A-C2-6알키닐-, A-C0-6알킬옥시-, A-C0-6알킬아미노- 또는 A-C0-6알킬-S(O)r-이고,
    R11은 R', -C(O)R', -C(O)NR'2, -C(O)OR', -S(O)mR' 또는 -S(O)mNR'2이고,
    R2는
    Figure 112006017668435-pct00041
    이고,
    W는 (CHRg)a-U-(CHRg)b이고,
    U는 부재이거나, 또는 CO, CRg 2, C(=CRg 2), S(O)k, O, NRg, CRgORg, CRg(ORk)CRg 2, CRg 2CRg(ORk), C(O)CRg 2, CRg 2C(O), CONRi, NRiCO, OC(O), C(O)O, C(S)O, OC(S), C(S)NRg, NRgC(S), S(O)2NRg, NRgS(O)2N=N, NRgNRg, NRgCRg 2, CRg 2NRg, CRg 2O, OCRg 2, C≡C 또는 CRg=CRg이고,
    G는 NRe, S 또는 O이고,
    Rg는 H, C1-6알킬, Het-C0-6알킬, C3-7 시클로알킬-C0-6알킬 또는 Ar-C0-6알킬이고,
    Rk는 Rg, -C(O)Rg 또는 -C(O)ORf이고,
    Ri는 H, C1-6알킬, Het-C0-6알킬, C3-7시클로알킬-C0-6알킬, Ar-C0-6알킬, 또는 할로겐, CN, NRg 2, ORg, SRg, CO2Rg 및 CON(Rg)2로부터 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환된 C1-6알킬이고,
    Rf는 H, C1-6알킬 또는 Ar-C1-6알킬이고,
    Re는 H, C1-6알킬, Ar-C1-6알킬, Het-C1-6알킬, C3-7시클로알킬-C1-6알킬 또는 (CH2)kCO2Rg이고,
    Rb 및 Rc는 독립적으로 H, C1-6알킬, Ar-C0-6알킬, Het-C0-6알킬 또는 C3-6시클로알킬-C0-6알킬, 할로겐, CF3, ORf, S(O)kRf, CORf, NO2, N(Rf)2, CO(NRf)2, CH2N(Rf)2로부터 선택되거나, 또는 Rb 및 Rc는 함께 결합하여 할로겐, CF3, C1-4알킬, ORf, S(O)kRf, CORf, CO2Rf, OH, NO2, N(Rf)2, CO(NRf)2, 및 CH2N(Rf)2로부터 선택되는 3개 이하의 기로 치환되거나 비치환된 5원 또는 6원 방향족 또는 비방향족 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하거나, 메틸렌디옥시이고,
    Q1, Q2, Q3 및 Q4는 독립적으로 N 또는 C-Ry이고, 단, Q1, Q2, Q3 및 Q4 중 하나 이하가 N이고,
    R'는 H, C1-6알킬, Ar-C0-6알킬 또는 C3-6시클로알킬-C0-6알킬이고,
    R"는 R', -C(O)R' 또는 -C(O)OR'이고,
    R"'는 H, C1-6알킬, Ar-C0-6알킬, Het-C0-6알킬 또는 C3-6시클로알킬-C0-6알킬, 할로겐, CF3, ORf, S(O)kRf, CORf, NO2, N(Rf)2, CO(NRf)2, CH2N(Rf)2이고,
    Ry는 H, 할로, -ORg, -SRg, -CN, -NRgRk, -NO2, -CF3, CF3S(O)r-, -CO2Rg, -CORg 또는 -CONRg 2이거나, 또는 할로, -ORg, -SRg, -CN, -NRgR", -NO2, -CF3, R'S(O)r-, -CO2Rg, -CORg 또는 -CONRg 2로 치환되거나 비치환된 C1-6알킬이고,
    a는 0, 1 또는 2이고,
    b는 0, 1 또는 2이고,
    k는 0, 1 또는 2이고,
    m은 1 또는 2이고,
    r은 0, 1 또는 2이고,
    s는 0, 1 또는 2이고,
    u는 0 또는 1이고,
    v는 0 또는 1이고,
    여기서 Ar은 페닐 또는 나프틸; 또는 C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4알킬티오, CF3, NH2, OH, F, Cl, Br 또는 I로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환된 페닐 또는 나프틸이고,
    C1-4알킬은 C1-4알킬, OR', SR', C1-4알킬술포닐, C1-4알킬술폭실, -CN, N(R')2, CH2N(R')2, -NO2, -CF3, -CO2R', -CON(R')2, -COR', -NR'C(O)R', F, Cl, Br, I 또는 CF3S(O)r (r은 0, 1 또는 2임)로부터 선택되는 Rx 기로 탄소 원자가 치환되거나 비치환되고,
    Het는 C1-4알킬, OR', SR', C1-4 알킬술포닐, C1-4 알킬술폭실, -CN, -N(R')2, CH2N(R')2, -NO2, -CF3, -CO2R', -CON(R')2, -COR', NR'C(O)R', F, Cl, Br, I 또는 -CF3S(O)0-2로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환된, 질소, 산소 및 황의 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 9 또는 10원 비시클릭 고리, 또는 5 또는 6원 모노시클릭 고리이다.
  2. 제1항에 있어서, R2가
    Figure 112006017668435-pct00042
    이거나
    (상기 식에서, Q1, Q2 및 Q3은 각각 CRy 이고, Q4는 CRy 또는 N이고, u는 0이고, 각각의 R'가 H이고, R"가 H, C1-6알킬, -C(O)C1-6알킬, C(O)OC1-6알킬, -C(O)C0-6알킬-Ar 또는 C(O)OC0-6알킬-Ar이고, W가 -CH2-CH2-이고, Ry가 H, 할로, -ORg, -SRg, -CN, -NRgRk, -NO2, -CF3, CF3S(O)r-, -CO2Rg, -CORg, -CONRg 2 또는 C1-6알킬이다), 또는
    R2가
    Figure 112006017668435-pct00043
    이거나
    (상기 식에서, Q1, Q2 및 Q3은 각각 CH이고, u는 0이고, 각각의 R'가 H이고, R"가 H 또는 C1-4알킬이고, v가 0이고, W가 -CH2-CH2-이다), 또는
    R2가
    Figure 112006017668435-pct00044
    이거나
    (상기 식에서, G는 NH이고, Rb 및 Rc는 각각 H이고, W가 -NRg-(CHRg)b-이다), 또는
    R2가
    Figure 112006017668435-pct00045
    이거나
    (상기 식에서, G는 NH이고, Rb 및 Rc는 함께 결합하여 할로겐, CF3, C1-4알킬, ORf, S(O)kRf, CORf, CO2Rf, OH, NO2, N(Rf)2, CO(NRf)2 및 CH2N(Rf)2로부터 선택되는 3개 이하의 치환체로 치환되거나 비치환된 5원 또는 6원 방향족 또는 비방향족 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하거나, 메틸렌디옥시이고, W가 -CH2-CH2-이다), 또는
    R2가
    Figure 112006017668435-pct00046
    인 화합물.
    (상기 식에서, 각각의 R'은 H이고, R"은 H 또는 C1-4알킬이고, Rg는 H 또는 C1-4알킬이고, s는 0, 1 또는 2이고, W가 -CH2-CH2-이다)
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 삭제
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  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 제1항에 있어서, R1가 H, C1-6알킬, Ar-C0-6알킬, Het-C0-6알킬, C3-6 시클로알킬-C0-6알킬, -CH2CF3, -(CH2)1-2C(O)OR' 또는 -(CH2)2OR' (여기서, R'은 H 또는 C1-4알킬임)인 화합물.
  16. 삭제
  17. 제15항에 있어서, R1이 -CH2CF3인 화합물.
  18. (±)-8-[3-(2-피리딜아미노)-1-프로필옥시]-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산;
    (±)-8-[3-(4-아미노-2-피리딜아미노)-1-프로필옥시]-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산;
    (±)-8-[3-(4-메톡시-2-피리딜아미노)-1-프로필옥시]-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산;
    (±)-8-[3-(2-피리딜아미노)-1-프로필옥시]-2-메틸-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산;
    (±)-8-[3-(2-이미다졸릴아미노)-1-프로필옥시]-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산;
    (±)-8-[3-[2-(1,4,5,6-테트라히드로피리미디닐)아미노]-1-프로필옥시]-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산;
    (±)-8-[3-(6-아미노-피리딜아미노)-1-프로필옥시]-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산;
    (±)-8-[2-(2-벤즈이미다졸릴)에톡시]-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산;
    (±)-8-[2-(4-아자-2-벤즈이미다졸릴)에톡시]-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산;
    (±)-8-[2-[6-(메틸아미노)피리딘-2-일]-1-에톡시]-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산;
    (±)-8-[2-(벤즈이미다졸-2-일)-1-에톡시]-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산;
    (±)-8-[3-(4-아미노피리딘-2-일아미노)-1-프로필옥시]-2-메틸-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산;
    (±)-3-옥소-8-[3-(피리미딘-2-일아미노)-1-프로필옥시]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산;
    (R)-8-[3-(4-아미노피리딘-2-일아미노)-1-프로필옥시]-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산;
    (±)-3-옥소-8-[3-(1,4,5,6-테트라히드로피리미딘-2-일)아미노]-1-프로필옥시]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산;
    (S)-8-[3-(4-아미노피리딘-2-일아미노)-1-프로필옥시]-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산;
    (±)-3-옥소-8-[3-[N-(피리딘-2-일)-N-(t-부톡시카르보닐)아미노]-1-프로필옥시]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산;
    (±)-8-[3-[N-(1-옥소피리딘-2-일)-N-(t-부톡시카르보닐)아미노]-1-프로필옥시]-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산;
    (±)-3-옥소-8-[3-[N-(피리딘-2-일)-N-(t-부톡시카르보닐)아미노]-1-프로필옥시]-2-(4-트리플루오로메틸벤질)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산;
    (±)-3-옥소-8-[3-(피리딘-2-일아미노)-1-프로필옥시]-2-(4-트리플루오로메틸벤질)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산;
    (±)-2-메틸-3-옥소-8-[3-[N-(피리딘-2-일)-N-(메틸)아미노]-1-프로필옥시]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산;
    (±)-2-벤질-3-옥소-8-[3-(피리딘-2-일아미노)-1-프로필옥시]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산;
    (±)-2-(카르복시메틸)-3-옥소-8-[3-(피리딘-2-일아미노)-1-프로필옥시]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산;
    (±)-2-(4-아미노벤질)-3-옥소-8-[3-(피리딘-2-일아미노)-1-프로필옥시]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산;
    (±)-3-옥소-8-[3-[N-(피리딘-2-일)-N-(벤조일)아미노]-1-프로필옥시]-2-(4-트리플루오로메틸벤질)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산;
    (±)-8-[3-(2-이미다졸린-2-일아미노)-1-프로필옥시]-2-메틸-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산;
    (±)-3-옥소-8-[3-(피리딘-2-일아미노)-1-프로필옥시]-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산;
    (±)-8-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-1-에톡시]-2-메틸-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산;
    (±)-8-[3-(4,6-디메틸피리딘-2-일아미노)-1-프로필옥시]-2-메틸-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산;
    (±)-8-[3-(4,5,6,7-테트라히드로-1H-1,3-디아제핀-2-일아미노)-1-프로필옥시]-2-메틸-3-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산;
    (±)-3-옥소-8-[3-[N-(피리딘-2-일)-N-(t-부틸아세틸)아미노]-1-프로필옥시]-2-(4-트리플루오로메틸벤질)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산;
    (±)-3-옥소-8-[3-[N-(피리딘-2-일)-N-(이소부톡시카르보닐)아미노]-1-프로필옥시]-2-(4-트리플루오로메틸벤질)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산;
    (S)-3-옥소-8-[3-(피리딘-2-일아미노)-1-프로필옥시]-2-(4-트리플루오로메틸벤질)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산;
    (±)-3-옥소-8-[3-(4-메틸피리딘-2-일아미노)-1-프로필옥시]-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산;
    (±)-3-옥소-8-[3-[N-(피리딘-2-일)-N-(메틸)아미노)]-1-프로필옥시]-2-[4-(트리플루오로메틸)벤질]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산;
    (S)-3-옥소-8-[3-(피리딘-2-일아미노)-1-프로필옥시]-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산;
    (R)-3-옥소-8-[3-(피리딘-2-일아미노)-1-프로필옥시]-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산;
    (S)-8-[3-(4-메틸피리딘-2-일아미노)-1-프로필옥시]-3-옥소-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산;
    (S)-3-옥소-8-[3-(1,4,5,6-테트라히드로피리미드-2-일아미노)-1-프로필옥시]-2-[4-(트리플루오로메틸)벤질]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산;
    (S)-3-옥소-2-(2-페닐에틸)-8-[3-(피리딘-2-일아미노)-1-프로필옥시]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산;
    (S)-8-[2-[6-(메틸아미노)피리딘-2-일]-1-에톡시]-3-옥소-2-(2-페닐에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산;
    (S)-8-[2-[6-(메틸아미노)피리딘-2-일]-1-에톡시]-3-옥소-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산; 또는
    (S)-8-[2-[6-(메틸아미노)피리딘-2-일]-1-에톡시]-3-옥소-2-[4-(트리플루오로메틸)벤질]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-4-아세트산; 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염인 화합물.
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  41. 하기 화학식 (IV)의 화합물과 하기 화학식 (V)의 화합물을 반응시킨 후, 모든 보호기를 제거하는 것을 포함하는, 제1항에 정의된 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 IV>
    Figure 112005027678009-pct00047
    <화학식 V>
    R2-L1
    (상기 각 식에서, R1 및 R2는 화학식 (I)에서 정의된 바와 같고, 모든 반응성 관능기는 보호되어 있으며, L1은 OH 또는 할로이다)
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