CN102427816A

CN102427816A - 用于治疗或预防眼病的药物组合物

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Publication number: CN102427816A
Application number: CN2010800187272A
Authority: CN
Inventors: 萩原昌彦; 阿贺康弘; 长谷川道
Original assignee: Ube Industries Ltd
Current assignee: Ube Corp
Priority date: 2009-03-30
Filing date: 2010-03-30
Publication date: 2012-04-25
Also published as: KR20120003918A; AU2010231631A1; EP2415474A1; WO2010113958A1; EP2415474A4; EP2415474B1; JPWO2010113958A1; US20120095215A1; CA2757396A1

Abstract

本发明用于治疗或预防由眼部血管发生引起的疾病的药物组合物，其中含有由下述结构式(I)表示的苯并氮杂酮化合物或其可药用的盐作为有效成分：式中，R¹表示C₁-C₆烷基或者卤代C₁-C₆烷基，R²表示任选被保护的羧基，Y表示由通式(II)表示的基团：

Description

用于治疗或预防眼病的药物组合物

技术领域

本发明涉及以可用作药物的新型的苯并氮杂

酮(ベンズアゼピノン，benzazepinone)化合物及其可药用的盐作为有效成分的药物组合物。更详细的说，本发明中所述的苯并氮杂

酮化合物是αv整联蛋白(インテゲリンintegrin)受体(特别是αvβ3和αvβ5)的拮抗剂，因此，可用作针对与αv整联蛋白受体有关的疾病、例如眼内血管发生病的治疗剂和/或预防剂。

背景技术

糖尿病视网膜症，早产儿视网膜症、老年黄斑变性(以下简称为AMD)等眼内血管发生病会导致视力严重降低，是在眼科临床中常常成为问题的病态。特别地，AMD在以欧美为代表的先进国家中成为失明或视力降低的主要原因，主要见于50岁以上的老年人。AMD显示出下列症状，即，由于视网膜色素上皮细胞的异常老化而造成黄斑部变性，视野的中心部分变得模糊，或是视物变形，中心部分或是看不见，或是变黑等症状。

AMD中，存在被称为“萎缩性”和“渗出性”的2种形态。萎缩型是由于黄斑部受到损伤而发生萎缩的病变，但由于没有自觉症状，不需要特别治疗。渗出型是由于代谢排泄物的刺激引起血管发生、视网膜变形所导致的病变，这种病变会造成视网膜色素上皮剥离、脉络膜血管发生、视网膜下出血，会导致失明，因此必须进行治疗。

作为渗出性AMD的治疗法，有报告称激光光凝疗法(laserphotocoagulation)是有效的。但是，光凝疗法是破坏视网膜组织的方法，在病灶大的情况下，由治疗本身导致的视力降低显著，因此，许多病例往往不适合这种治疗。作为其他的治疗法，有人实施以抑制血管发生为目标的药物治疗。

VEGF(vascular endothelial growth factor：血管内皮生长因子)是一类具有血管内皮细胞的增殖和/或分化、血管透过性的亢进、血管扩张作用等的糖蛋白质，近年来，已明确了这类糖蛋白质与被认为属于异常血管发生或血管透过性亢进的病态有关。作为该VEGF的抗体的LUCENTIS(商品名)等已经作为AMD治疗药上市销售。然而，据报导，这些VEGF抗体具有各种副作用。

另外，整联蛋白抑制剂还会抑制血管发生，因此人们正在研究将其作为AMD的一种治疗药。

整联蛋白是介导细胞粘附现象和信号传达过程的杂二聚体的膜贯通糖蛋白质复合体，由α-亚单位和β-亚单位构成。与配体结合有关的相对亲合性和特异性取决于各种各样的α-亚单位与β-亚单位的组合。

整联蛋白αvβ3在很多细胞形态中被表达，并且已经表明它介导包括破骨细胞在骨基质上的粘附、血管平滑肌细胞的迁移和血管发生在内的一些与生物学有关的过程。另外，整联蛋白αvβ5与整联蛋白αvβ3同样，被分类为玻连蛋白受体。然而，有人提出，这2种整联蛋白对于促进血管发生所起到的生物学的功能各不相同。

作为针对AMD的整联蛋白抑制剂，目前，人们报导了使用属于整联蛋白αvβ3和/或αvβ5拮抗物的含有RGD的多肽化合物和模仿RGD的非肽类化合物(参见专利文献1)。然而，给药方式是向眼睛的玻璃体注射，从侵袭性和QOL的观点考虑，其给药间隔和给药次数都有限制。

另外，关于非肽类化合物，曾记载了可用于经口给药方式的治疗(参见非专利文献1)。然而，随着所使用的动物细胞种类的不同，粘附抑制活性也不同，因此难以预测对人的药效，而且在药效和药物体内动力学等方面，也难说能够充分发挥效果。

迄今为止，与本发明化合物类似的苯并氮杂

酮化合物已有报导，已知这些化合物具有抑制整联蛋白αvβ3和αvβ5的作用(参见专利文献2～5)。另外，曾报导的对于AMD具有治疗效果的苯并氮杂

酮化合物(参见非专利文献2)由于其给药方式为腹腔内给药，因此在药物体内动力学方面还有待改善，很难说能够充分发挥药效。

因此，人们希望开发出在药效、药物动力学特性、以及生物药效率(生物利用率bioavailability；BA)和作用时间等药物动力学特性方面更优良的、低分子的具有非肽类αv整联蛋白受体拮抗作用的化合物。

进而，上述任一文献均未具体地公开与本发明化合物有关的在苯并氮杂

环的侧链上具有稠和的咪唑环结构的苯并氮杂

酮化合物。

(专利文献1)WO03/13511A公报小册子

(专利文献2)WO98/14192A公报小册子

(专利文献3)WO99/15170A公报小册子

(专利文献4)WO99/15178A公报小册子

(专利文献5)WO02/90325A公报小册子

(非专利文献1)J.Pharmacol.Exp.Ther.，324，894(2008)

(非专利文献2)Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.，47，1600(2006)

发明内容

发明所要解决的课题

本发明人等为了提供能够经口给药、副作用少、可用于治疗或预防眼部血管发生引起的疾病、含有特定的苯并氮杂

酮化合物的药物组合物而进行了研究，从而完成了本发明。即，本发明提供含有具有强力的αv整联蛋白受体拮抗作用、而且具有能够赋予优良经口吸收性和作用持续性的具有血管发生抑制作用的新的苯并氮杂

酮化合物及其可药用的盐的药物组合物。

解决课题的手段

本发明人等对于苯并氮杂

酮化合物反复进行了精心的研究，结果发现，在苯并氮杂

酮环的8位上具有特定的杂芳基乙氧基的一系列苯并氮杂

酮化合物，即，杂芳基为5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]嘧啶-2-基或者1，2，3，4-四氢-咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-6-基的一系列苯并氮杂

酮化合物，具有很强的αv整联蛋白受体(特别是αvβ3和αvβ5)拮抗作用、而且具有优良的经口吸收性和作用的持续性，至此完成了本发明。

本发明涉及：

(1)用于治疗或预防由眼部血管发生引起的疾病的药物组合物，其中含有由下述通式(I)表示的化合物或其可药用的盐作为有效成分：

式中，R¹表示C₁-C₆烷基或者卤代C₁-C₆烷基，R²表示任选被保护的羧基，Y表示由通式(II)表示的基团：

式中，Z表示CH或者氮原子。

(2)上述(1)所述的药物组合物，其中，R¹为C₁-C₄烷基、氟代C₁-C₄烷基或者氯代C₁-C₄烷基。

(3)上述(1)所述的药物组合物，其中，R¹为乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基或者2，2，2-三氯乙基。

(4)上述(1)所述的药物组合物，其中，R¹为乙基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基或者2，2，2-三氟乙基。

(5)上述(1)所述的药物组合物，其中，R¹为乙基、三氟甲基或者2，2，2-三氟乙基。

(6)上述(1)所述的药物组合物，其中，R²为羧基，其任选被C₁-C₁₂烷基、C₇-C₁₈芳烷基、被C₂-C₅烷酰氧基取代的C₁-C₂烷基、被(C₁-C₄烷氧基)羰氧基取代的C₁-C₂烷基、N，N-二甲基氨基羰基甲基、2-(吗啉-4-基)乙基、(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯(ジオキソレンDioxolen)-4-基)甲基或者(5-苯基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基保护。

(7)上述(1)所述的药物组合物，其中，R²为羧基，其任选被甲基、乙基、丙基、异丙基、1-乙基丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、3，3-二甲基丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基、己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、苄基、苯乙基、苯基丙基、苯基丁基、苯基戊基、苯基己基、苯基庚基、苯基辛基、苯基壬基、苯基癸基、苯基十一烷基、苯基十二烷基、乙酰氧基甲基、1-乙酰氧基乙基、新戊酰氧基甲基、1-新戊酰氧基乙基、乙氧基羰氧基甲基、1-乙氧基羰氧基乙基、N，N-二甲基氨基羰基甲基、2-(吗啉-4-基)乙基或者(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基保护。

(8)上述(1)所述的药物组合物，其中，R²为羧基，其任选被甲基、乙基、丙基、异丙基、1-乙基丙基、丁基、3，3-二甲基丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、苄基、苯乙基、苯基丙基、苯基丁基、苯基戊基、苯基己基、苯基庚基、苯基辛基、苯基壬基、苯基癸基、苯基十一烷基、苯基十二烷基、乙酰氧基甲基、新戊酰氧基甲基、1-新戊酰氧基乙基、N，N-二甲基氨基羰基甲基、2-(吗啉-4-基)乙基或者(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基保护。

(9)上述(1)所述的药物组合物，其中，R²为羧基，其任选被乙基、丙基、异丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、苄基、2-苯乙基、3-苯基丙基、4-苯基丁基、5-苯基戊基、6-苯基己基、7-苯基庚基、8-苯基辛基、9-苯基壬基、10-苯基癸基、新戊酰氧基甲基、N，N-二甲基氨基羰基甲基、2-(吗啉-4-基)乙基或者(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基保护。

(10)上述(1)所述的药物组合物，其中，

R¹为C₁-C₄烷基、氟代C₁-C₄烷基或者氯代C₁-C₄烷基；

R²为羧基，其任选被C₁-C₁₂烷基、C₇-C₁₈芳烷基、被C₂-C₅烷酰氧基取代的C₁-C₂烷基、被(C₁-C₄烷氧基)羰氧基取代的C₁-C₂烷基、N，N-二甲基氨基羰基甲基、2-(吗啉-4-基)乙基、(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基或者(5-苯基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基保护。

(11)上述(1)所述的药物组合物，其中，

R¹为乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基或者2，2，2-三氯乙基；

R²为羧基，其任选被甲基、乙基、丙基、异丙基、1-乙基丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、3，3-二甲基丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基、己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、苄基、苯乙基、苯基丙基、苯基丁基、苯基戊基、苯基己基、苯基庚基、苯基辛基、苯基壬基、苯基癸基、苯基十一烷基、苯基十二烷基、乙酰氧基甲基、1-乙酰氧基乙基、新戊酰氧基甲基、1-新戊酰氧基乙基、乙氧基羰氧基甲基、1-乙氧基羰氧基乙基、N，N-二甲基氨基羰基甲基、2-(吗啉-4-基)乙基或者(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基保护。

(12)上述(1)所述的药物组合物，其中，

R¹为乙基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基或者2，2，2-三氟乙基；

R²为羧基，其任选被甲基、乙基、丙基、异丙基、1-乙基丙基、丁基、3，3-二甲基丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、苄基、苯乙基、苯基丙基、苯基丁基、苯基戊基、苯基己基、苯基庚基、苯基辛基、苯基壬基、苯基癸基、苯基十一烷基、苯基十二烷基、乙酰氧基甲基、新戊酰氧基甲基、1-新戊酰氧基乙基、N，N-二甲基氨基羰基甲基、2-(吗啉-4-基)乙基或者(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基保护。

(13)上述(1)所述的药物组合物，其中，

R¹为乙基、三氟甲基或者2，2，2-三氟乙基；

R²为羧基，其任选被乙基、丙基、异丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、苄基、2-苯乙基、3-苯基丙基、4-苯基丁基、5-苯基戊基、6-苯基己基、7-苯基庚基、8-苯基辛基、9-苯基壬基、10-苯基癸基、新戊酰氧基甲基、N，N-二甲基氨基羰基甲基、2-(吗啉-4-基)乙基或者(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基保护。

(14)上述(1)所述的药物组合物，由下述通式(III)表示：

(化3)

式中，带有*号的碳原子具有立体构型(S)，R¹、R²和Y表示与上述相同的含义。

(15)上述(2)所述的药物组合物，其中的化合物由通式(III)表示。

(16)上述(3)所述的药物组合物，其中的化合物由通式(III)表示。

(17)上述(4)所述的药物组合物，其中的化合物由通式(III)表示。

(18)上述(5)所述的药物组合物，其中的化合物由通式(III)表示。

(19)上述(6)所述的药物组合物，其中的化合物由通式(III)表示。

(20)上述(7)所述的药物组合物，其中的化合物由通式(III)表示。

(21)上述(8)所述的药物组合物，其中的化合物由通式(III)表示。

(22)上述(9)所述的药物组合物，其中的化合物由通式(III)表示。

(23)上述(10)所述的药物组合物，其中的化合物由通式(III)表示。

(24)上述(11)所述的药物组合物，其中的化合物由通式(III)表示。

(25)上述(12)所述的药物组合物，其中的化合物由通式(III)表示。

(26)上述(13)所述的药物组合物，其中的化合物由通式(III)表示。

(27)上述(1)所述的药物组合物，其中，苯并氮杂

酮化合物为：

3-氧代-8-[2-(5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]嘧啶-2-基)乙氧基]-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂

-4-乙酸、

(4S)-3-氧代-8-[2-(5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]嘧啶-2-基)乙氧基]-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂

-4-乙酸、

3-氧代-8-[2-(5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]嘧啶-2-基)乙氧基]-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂-4-乙酸乙酯、

-4-乙酸乙酯、

-4-乙酸丙酯、

-4-乙酸丙酯、

-4-乙酸异丙酯、

-4-乙酸异丙酯、

-4-乙酸庚酯、

-4-乙酸庚酯、

-4-乙酸十一烷基酯、

-4-乙酸十一烷基酯、

-4-乙酸苄酯、

-4-乙酸苄酯、

-4-乙酸(10-苯基)癸酯、

(4S)-3-氧代-8-[2-(5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]嘧啶-2-基)乙氧基]-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂-4-乙酸(10-苯基)癸酯、

-4-乙酸新戊酰氧基甲酯、

-4-乙酸新戊酰氧基甲酯、

-4-乙酸(N，N-二甲基氨基羰基)甲酯、

-4-乙酸(N，N-二甲基氨基羰基)甲酯、

-4-乙酸[2-(吗啉-4-基)]乙酯、

-4-乙酸[2-(吗啉-4-基)]乙酯、

-4-乙酸(5-甲基-2-氧代-[1，3]二氧杂环戊烯-4-基)甲酯、

-4-乙酸(5-甲基-2-氧代-[1，3]二氧杂环戊烯-4-基)甲酯、

3-氧代-8-[2-(1，2，3，4-四氢咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-6-基)乙氧基]-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂

-4-乙酸、

(4S)-3-氧代-8-[2-(1，2，3，4-四氢咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-6-基)乙氧基]-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂

-4-乙酸、

3-氧代-8-[2-(1，2，3，4-四氢咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-6-基)乙氧基]-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂-4-乙酸乙酯、

-4-乙酸乙酯、

-4-乙酸丙酯、

-4-乙酸丙酯、

-4-乙酸异丙酯、

(4S)-3-氧代-8-[2-(1，2，3，4-四氢咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-6-基)乙氧基]-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂-4-乙酸异丙酯、

-4-乙酸庚酯、

-4-乙酸庚酯、

-4-乙酸十一烷基酯、

-4-乙酸十一烷基酯、

-4-乙酸苄酯、

-4-乙酸苄酯、

-4-乙酸(10-苯基)癸酯、

-4-乙酸(10-苯基)癸酯、

3-氧代-8-[2-(1，2，3，4-四氢咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-6-基)乙氧基]-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂-4-乙酸新戊酰氧基甲酯、

-4-乙酸新戊酰氧基甲酯、

-4-乙酸(N，N-二甲基氨基羰基)甲酯、

-4-乙酸(N，N-二甲基氨基羰基)甲酯、

-4-乙酸[2-(吗啉-4-基)]乙酯、

(4S)-3-氧代-8-[2-(1，2，3，4-四氢咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-6-基)乙氧基]-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂-4-乙酸[2-(吗啉-4-基)]乙酯、

-4-乙酸(5-甲基-2-氧代-[1，3]二氧杂环戊烯-4-基)甲酯、或者

-4-乙酸(5-甲基-2-氧代-[1，3]二氧杂环戊烯-4-基)甲酯。

(28)上述(1)～(27)所述的药物组合物，其中，给药方式为经口给药。

(29)上述(1)～(27)所述的药物组合物，其中，眼病为眼内血管发生病。

(30)上述(1)～(27)所述的药物组合物，其中，眼病为老年黄斑变性。

发明的效果

本发明的以通式(I)表示的苯并氮杂酮化合物或其可药用的盐作为有效成分的药物组合物，除了优良的αv整联蛋白受体(特别是αvβ3和αvβ5)拮抗作用以外，还具有优良的血管发生抑制作用，另外，在溶解性、经口吸收性、血中浓度、代谢稳定性、组织转移性、生物药效率(生物利用率bioavailability；BA)、体外活性、体内活性、药效显现速度、药效的持续性、物理稳定性、药物相互作用、动物种类差异对活性的影响、毒性等方面具有优良的性质，安全性也高，因此，可用作温血动物(特别是人)的药物(特别是用于治疗或预防由眼部血管发生引起的疾病的药物)。

附图说明

图1为示出从摘出基质胶(マトリゲルMatrigel)中提取出的FITC-葡聚糖量的图表。

具体实施方式

在上述通式(I)表示的化合物中，作为R¹所表示的“C₁-C₆烷基”，可举出例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、1-乙基丙基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1，2-二甲基丙基、己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基或者2，3-二甲基丁基之类的直链状或支链状的C₁-C₆烷基，优选为C₁-C₄烷基，更优选为乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或者仲丁基，特别优选为乙基。

R¹所表示的“卤代C₁-C₆烷基”的“卤代”部分，是指卤原子，作为这种卤原子，可举出例如，氟原子、氯原子、溴原子或者碘原子，优选为氟原子、氯原子或者溴原子，更优选为氟原子或者氯原子，特别优选为氟原子。

作为R¹所表示的“卤代C₁-C₆烷基”，可举出例如，氟甲基、氯甲基、溴甲基、碘甲基、二氟甲基、二氯甲基、二溴甲基、二碘甲基、三氟甲基、三氯甲基、1-氟乙基、2-氟乙基、2-氯乙基、2-溴乙基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、五氟乙基、2，2-二氯乙基、2，2，2-三氯乙基、1-氟丙基、2-氟丙基、3-氟丙基、3，3，3-三氟丙基、全氟丙基、1-氟甲基乙基、1-二氟甲基乙基、1-三氟甲基乙基、1-氟-1-甲基乙基、4-氟丁基、全氟丁基、5-氟戊基、全氟戊基、6-氟己基或者全氟己基之类的被上述卤原子取代1个或者2个以上的上述“C₁-C₆烷基”，优选为氟代C₁-C₄烷基或者氯代C₁-C₄烷基，更优选为二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基或者2，2，2-三氯乙基，特别优选为三氟甲基或者2，2，2-三氟乙基。

作为R¹，优选为C₁-C₄烷基、氟代C₁-C₄烷基或者氯代C₁-C₄烷基，更优选为乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基或者2，2，2-三氯乙基，进一步优选为乙基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基或者2，2，2-三氟乙基，特别优选为乙基、三氟甲基或者2，2，2-三氟乙基。

作为通式(I)的R²所示的任选被保护的羧基的保护基，可举出例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、1-乙基丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、3，3-二甲基丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基、己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、或者十二烷基之类的C₁-C₁₂烷基；苄基、苯乙基、苯基丙基、苯基丁基、苯基戊基、苯基己基、苯基庚基、苯基辛基、苯基壬基、苯基癸基、苯基十一烷基、或者苯基十二烷基之类的C₇-C₁₈芳烷基；乙酰氧基甲基、1-乙酰氧基乙基、1-乙酰氧基丙基、1-乙酰氧基丁基、丙酰氧基甲基、1-丙酰氧基乙基、丁酰氧基甲基、1-丁酰氧基乙基、新戊酰氧基甲基、1-新戊酰氧基乙基、1-新戊酰氧基丙基或者1-新戊酰氧基丁基之类的被C₂-C₅烷酰氧基取代的C₁-C₄烷基；甲氧基羰氧基甲基、1-甲氧基羰氧基乙基、乙氧基羰氧基甲基、1-乙氧基羰氧基乙基、丙氧基羰氧基甲基、1-丙氧基羰氧基乙基、异丙氧基羰氧基甲基、1-异丙氧基羰氧基乙基、丁氧基羰氧基甲基、1-丁氧基羰氧基乙基、叔丁氧基羰氧基甲基或者1-叔丁氧基羰氧基乙基之类的被(C₁-C₄烷氧基)羰氧基取代的C₁-C₄烷基；N，N-二甲基氨基羰基甲基或者N，N-二乙基氨基羰基甲基之类的N，N-二烷基氨基羰基烷基；2-(N，N-二甲基氨基)乙基或者2-(N，N-二乙基氨基)乙基之类的2-(N，N-二烷基氨基)乙基；2-(吗啉-4-基)乙基、2-哌啶子基(ピペリジノ)乙基或者2-(4-甲基哌啶子基)乙基之类的含有选自N、O和S中的1个或2个杂原子的5元或者6元杂饱和单环取代的烷基；或者(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基或者(5-苯基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基等在生物体内容易被脱保护并且能够转变成羧基的基团；

优选为C₁-C₁₂烷基、C₇-C₁₈芳烷基、被C₂-C₅烷酰氧基取代的C₁-C₂烷基、被(C₁-C₄烷氧基)羰氧基取代的C₁-C₂烷基、N，N-二甲基氨基羰基甲基、2-(吗啉-4-基)乙基、(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基或者(5-苯基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基；

更优选为甲基、乙基、丙基、异丙基、1-乙基丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、3，3-二甲基丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基、己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、苄基、苯乙基、苯基丙基、苯基丁基、苯基戊基、苯基己基、苯基庚基、苯基辛基、苯基壬基、苯基癸基、苯基十一烷基、苯基十二烷基、乙酰氧基甲基、1-乙酰氧基乙基、新戊酰氧基甲基、1-新戊酰氧基乙基、乙氧基羰氧基甲基、1-乙氧基羰氧基乙基、N，N-二甲基氨基羰基甲基、2-(吗啉-4-基)乙基或者(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基；

进一步优选为甲基、乙基、丙基、异丙基、1-乙基丙基、丁基、3，3-二甲基丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、苄基、苯乙基、苯基丙基、苯基丁基、苯基戊基、苯基己基、苯基庚基、苯基辛基、苯基壬基、苯基癸基、苯基十一烷基、苯基十二烷基、乙酰氧基甲基、新戊酰氧基甲基、1-新戊酰氧基乙基、N，N-二甲基氨基羰基甲基、2-(吗啉-4-基)乙基或者(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基；

特别优选为乙基、丙基、异丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、苄基、2-苯乙基、3-苯基丙基、4-苯基丁基、5-苯基戊基、6-苯基己基、7-苯基庚基、8-苯基辛基、9-苯基壬基、10-苯基癸基、新戊酰氧基甲基、N，N-二甲基氨基羰基甲基、2-(吗啉-4-基)乙基或者(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基。

Z表示CH或者氮原子。

Y表示5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]嘧啶-2-基或者1，2，3，4-四氢咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-6-基。

在本发明由通式(I)表示的苯并氮杂

酮化合物中，优选为：

(1)R¹为C₁-C₄烷基、氟代C₁-C₄烷基或者氯代C₁-C₄烷基的化合物；

(2)R¹为乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基或者2，2，2-三氯乙基的化合物；

(3)R¹为乙基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基或者2，2，2-三氟乙基的化合物；

(4)R¹为乙基、三氟甲基或者2，2，2-三氟乙基的化合物；

(5)R²为任选被C₁-C₁₂烷基、C₇-C₁₈芳烷基、被C₂-C₅烷酰氧基取代的C₁-C₂烷基、被(C₁-C₄烷氧基)羰氧基取代的C₁-C₂烷基、N，N-二甲基氨基羰基甲基、2-(吗啉-4-基)乙基、(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基或者(5-苯基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基保护起来的羧基的化合物；

(6)R²为任选被甲基、乙基、丙基、异丙基、1-乙基丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、3，3-二甲基丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基、己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、苄基、苯乙基、苯基丙基、苯基丁基、苯基戊基、苯基己基、苯基庚基、苯基辛基、苯基壬基、苯基癸基、苯基十一烷基、苯基十二烷基、乙酰氧基甲基、1-乙酰氧基乙基、新戊酰氧基甲基、1-新戊酰氧基乙基、乙氧基羰氧基甲基、1-乙氧基羰氧基乙基、N，N-二甲基氨基羰基甲基、2-(吗啉-4-基)乙基或者(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基保护起来的羧基的化合物；

(7)R²为任选被甲基、乙基、丙基、异丙基、1-乙基丙基、丁基、3，3-二甲基丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、苄基、苯乙基、苯基丙基、苯基丁基、苯基戊基、苯基己基、苯基庚基、苯基辛基、苯基壬基、苯基癸基、苯基十一烷基、苯基十二烷基、乙酰氧基甲基、新戊酰氧基甲基、1-新戊酰氧基乙基、N，N-二甲基氨基羰基甲基、2-(吗啉-4-基)乙基或者(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基保护起来的羧基的化合物；

(8)R²为任选被乙基、丙基、异丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、苄基、2-苯乙基、3-苯基丙基、4-苯基丁基、5-苯基戊基、6-苯基己基、7-苯基庚基、8-苯基辛基、9-苯基壬基、10-苯基癸基、新戊酰氧基甲基、N，N-二甲基氨基羰基甲基、2-(吗啉-4-基)乙基或者(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基保护起来的羧基的化合物。

另外，在上述(1)-(4)、(5)-(8)的组中，编号越大，表示越优选的化合物，通过从组(1)-(4)中任意选择R¹和从组(5)-(8)中任意选择R²，并且将它们任意组合而得到的化合物也是优选的化合物。

这些化合物可举出：

(9)R¹为C₁-C₄烷基、氟代C₁-C₄烷基或者氯代C₁-C₄烷基，

R²为任选被C₁-C₁₂烷基、C₇-C₁₈芳烷基、被C₂-C₅烷酰氧基取代的C₁-C₂烷基、被(C₁-C₄烷氧基)羰氧基取代的C₁-C₂烷基、N，N-二甲基氨基羰基甲基、2-(吗啉-4-基)乙基、(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基或者(5-苯基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基保护起来的羧基的化合物；

(10)R¹为乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基或者2，2，2-三氯乙基，

R²为任选被甲基、乙基、丙基、异丙基、1-乙基丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、3，3-二甲基丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基、己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、苄基、苯乙基、苯基丙基、苯基丁基、苯基戊基、苯基己基、苯基庚基、苯基辛基、苯基壬基、苯基癸基、苯基十一烷基、苯基十二烷基、乙酰氧基甲基、1-乙酰氧基乙基、新戊酰氧基甲基、1-新戊酰氧基乙基、乙氧基羰氧基甲基、1-乙氧基羰氧基乙基、N，N-二甲基氨基羰基甲基、2-(吗啉-4-基)乙基或者(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基保护起来的羧基的化合物；

(11)R¹为乙基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基或者2，2，2-三氟乙基，

R²为任选被甲基、乙基、丙基、异丙基、1-乙基丙基、丁基、3，3-二甲基丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、苄基、苯乙基、苯基丙基、苯基丁基、苯基戊基、苯基己基、苯基庚基、苯基辛基、苯基壬基、苯基癸基、苯基十一烷基、苯基十二烷基、乙酰氧基甲基、新戊酰氧基甲基、1-新戊酰氧基乙基、N，N-二甲基氨基羰基甲基、2-(吗啉-4-基)乙基或者(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基保护起来的羧基的化合物；

(12)R¹为乙基、三氟甲基或者2，2，2-三氟乙基，

R²为任选被乙基、丙基、异丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、苄基、2-苯乙基、3-苯基丙基、4-苯基丁基、5-苯基戊基、6-苯基己基、7-苯基庚基、8-苯基辛基、9-苯基壬基、10-苯基癸基、新戊酰氧基甲基、N，N-二甲基氨基羰基甲基、2-(吗啉-4-基)乙基或者(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基保护起来的羧基的化合物。

本发明中，作为具有通式(I)的优选化合物，为：

2-乙基-3-氧代-8-[2-(5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]嘧啶-2-基)乙氧基]-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂

-4-乙酸、

3-氧代-2-丙基-8-[2-(5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]嘧啶-2-基)乙氧基]-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂

-4-乙酸、

2-异丙基-3-氧代-8-[2-(5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]嘧啶-2-基)乙氧基]-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂

-4-乙酸、

2-丁基-3-氧代-8-[2-(5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]嘧啶-2-基)乙氧基]-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂

-4-乙酸、

2-异丁基-3-氧代-8-[2-(5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]嘧啶-2-基)乙氧基]-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂

-4-乙酸、

2-(仲丁基)-3-氧代-8-[2-(5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]嘧啶-2-基)乙氧基]-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂

-4-乙酸、

2-二氟甲基-3-氧代-8-[2-(5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]嘧啶-2-基)乙氧基]-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂-4-乙酸、

3-氧代-8-[2-(5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]嘧啶-2-基)乙氧基]-2-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂

-4-乙酸、

2-(2-氟乙基)-3-氧代-8-[2-(5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]嘧啶-2-基)乙氧基]-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂-4-乙酸、

2-(2，2-二氟乙基)-3-氧代-8-[2-(5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]嘧啶-2-基)乙氧基]-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂-4-乙酸、

-4-乙酸、

3-氧代-8-[2-(5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]嘧啶-2-基)乙氧基]-2-(2，2，2-三氯乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂

-4-乙酸、

2-乙基-3-氧代-8-[2-(1，2，3，4-四氢咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-6-基)乙氧基]-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂

-4-乙酸、

3-氧代-2-丙基-8-[2-(1，2，3，4-四氢咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-6-基)乙氧基]-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂

-4-乙酸、

2-异丙基-3-氧代-8-[2-(1，2，3，4-四氢咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-6-基)乙氧基]-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂

-4-乙酸、

2-丁基-3-氧代-8-[2-(1，2，3，4-四氢咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-6-基)乙氧基]-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂

-4-乙酸、

2-异丁基-3-氧代-8-[2-(1，2，3，4-四氢咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-6-基)乙氧基]-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂

-4-乙酸、

2-(仲丁基)-3-氧代-8-[2-(1，2，3，4-四氢咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-6-基)乙氧基]-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂

-4-乙酸、

2-二氟甲基-3-氧代-8-[2-(1，2，3，4-四氢咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-6-基)乙氧基]-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂

-4-乙酸、

3-氧代-8-[2-(1，2，3，4-四氢咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-6-基)乙氧基]-2-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂-4-乙酸、

2-(2-氟乙基)-3-氧代-8-[2-(1，2，3，4-四氢咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-6-基)乙氧基]-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂-4-乙酸、

2-(2，2-二氟乙基)-3-氧代-8-[2-(1，2，3，4-四氢咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-6-基)乙氧基]-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂

-4-乙酸、

3-氧代-8-[2-(1，2，3，4-四氢咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-6-基)乙氧基]-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂-4-乙酸或者

3-氧代-8-[2-(1，2，3，4-四氢咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-6-基)乙氧基]-2-(2，2，2-三氯乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂

-4-乙酸、

或者它们的羧基被保护基(该保护基为C₁-C₁₂烷基、C₇-C₁₈芳烷基、被C₂-C₅烷酰氧基取代的C₁-C₂烷基、被(C₁-C₄烷氧基)羰氧基取代的C₁-C₂烷基、N，N-二甲基氨基羰基甲基、2-(吗啉-4-基)乙基、(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基或者(5-苯基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基)保护起来的化合物；

更优选为：

-4-乙酸、

2-二氟甲基-3-氧代-8-[2-(5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]嘧啶-2-基)乙氧基]-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂

-4-乙酸、

-4-乙酸、

2-(2-氟乙基)-3-氧代-8-[2-(5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]嘧啶-2-基)乙氧基]-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂

-4-乙酸、

2-(2，2-二氟乙基)-3-氧代-8-[2-(5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]嘧啶-2-基)乙氧基]-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂

-4-乙酸、

-4-乙酸、

-4-乙酸、

2-二氟甲基-3-氧代-8-[2-(1，2，3，4-四氢咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-6-基)乙氧基]-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂-4-乙酸、

3-氧代-8-[2-(1，2，3，4-四氢咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-6-基)乙氧基]-2-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂

-4-乙酸、

2-(2-氟乙基)-3-氧代-8-[2-(1，2，3，4-四氢咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-6-基)乙氧基]-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂

-4-乙酸、

-4-乙酸或者

-4-乙酸、

或者它们的羧基被保护基(该保护基为甲基、乙基、丙基、异丙基、1-乙基丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、3，3-二甲基丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基、己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、苄基、苯乙基、苯基丙基、苯基丁基、苯基戊基、苯基己基、苯基庚基、苯基辛基、苯基壬基、苯基癸基、苯基十一烷基、苯基十二烷基、乙酰氧基甲基、1-乙酰氧基乙基、新戊酰氧基甲基、1-新戊酰氧基乙基、乙氧基羰氧基甲基、1-乙氧基羰氧基乙基、N，N-二甲基氨基羰基甲基、2-(吗啉-4-基)乙基或者(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基)保护起来的化合物；

进一步优选为：

2-乙基-3-氧代-8-[2-(5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]嘧啶-2-基)乙氧基]-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂-4-乙酸、

(4S)-2-乙基-3-氧代-8-[2-(5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]嘧啶-2-基)乙氧基]-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂

-4-乙酸、

-4-乙酸、

(4S)-3-氧代-8-[2-(5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]嘧啶-2-基)乙氧基]-2-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂-4-乙酸、

-4-乙酸、

-4-乙酸、

-4-乙酸、

(4S)-2-乙基-3-氧代-8-[2-(1，2，3，4-四氢咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-6-基)乙氧基]-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂

-4-乙酸、

-4-乙酸、

(4S)-3-氧代-8-[2-(1，2，3，4-四氢咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-6-基)乙氧基]-2-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂

-4-乙酸、

-4-乙酸或者

-4-乙酸、

或者它们的羧基被保护基(该保护基为甲基、乙基、丙基、异丙基、1-乙基丙基、丁基、3，3-二甲基丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、苄基、苯乙基、苯基丙基、苯基丁基、苯基戊基、苯基己基、苯基庚基、苯基辛基、苯基壬基、苯基癸基、苯基十一烷基、苯基十二烷基、乙酰氧基甲基、新戊酰氧基甲基、1-新戊酰氧基乙基、N，N-二甲基氨基羰基甲基、2-(吗啉-4-基)乙基或者(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基)保护起来的化合物；

特别优选为：

-4-乙酸、

-4-乙酸、

-4-乙酸乙酯、

(4S)-3-氧代-8-[2-(5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]嘧啶-2-基)乙氧基]-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂-4-乙酸乙酯、

-4-乙酸丙酯、

-4-乙酸丙酯、

-4-乙酸异丙酯、

-4-乙酸异丙酯、

-4-乙酸庚酯、

-4-乙酸庚酯、

3-氧代-8-[2-(5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]嘧啶-2-基)乙氧基]-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂-4-乙酸十一烷基酯、

-4-乙酸十一烷基酯、

-4-乙酸苄酯、

-4-乙酸苄酯、

-4-乙酸(10-苯基)癸酯、

-4-乙酸(10-苯基)癸酯、

-4-乙酸新戊酰氧基甲酯、

(4S)-3-氧代-8-[2-(5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]嘧啶-2-基)乙氧基]-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂-4-乙酸新戊酰氧基甲酯、

3-氧代-8-[2-(5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]嘧啶-2-基)乙氧基]-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂-4-乙酸(N，N-二甲基氨基羰基)甲酯、

-4-乙酸(N，N-二甲基氨基羰基)甲酯、

-4-乙酸[2-(吗啉-4-基)]乙酯、

-4-乙酸[2-(吗啉-4-基)]乙酯、

-4-乙酸(5-甲基-2-氧代-[1，3]二氧杂环戊烯-4-基)甲酯、

(4S)-3-氧代-8-[2-(5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]嘧啶-2-基)乙氧基]-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂-4-乙酸(5-甲基-2-氧代-[1，3]二氧杂环戊烯-4-基)甲酯、

-4-乙酸、

-4-乙酸、

-4-乙酸乙酯、

-4-乙酸乙酯、

-4-乙酸丙酯、

-4-乙酸丙酯、

-4-乙酸异丙酯、

-4-乙酸异丙酯、

-4-乙酸庚酯、

-4-乙酸庚酯、

-4-乙酸十一烷基酯、

-4-乙酸十一烷基酯、

-4-乙酸苄酯、

-4-乙酸苄酯、

-4-乙酸(10-苯基)癸酯、

-4-乙酸(10-苯基)癸酯、

-4-乙酸新戊酰氧基甲酯、

-4-乙酸(N，N-二甲基氨基羰基)甲酯、

-4-乙酸(N，N-二甲基氨基羰基)甲酯、

-4-乙酸[2-(吗啉-4-基)]乙酯、

-4-乙酸[2-(吗啉-4-基)]乙酯、

-4-乙酸(5-甲基-2-氧代-[1，3]二氧杂环戊烯-4-基)甲酯、或者

-4-乙酸(5-甲基-2-氧代-[1，3]二氧杂环戊烯-4-基)甲酯之类的化合物等。

本发明的具有通式(I)的化合物，可以采用例如以下的方法来制备。

[方法1]

“方法1”为采用一般方法制备通式(I)中R²为羧基的本发明化合物(Ia)的方法。

(化4)

式中，R¹和Z表示与上述相同的含义，R³表示与R²所示的任选被保护的羧基的保护基相同的含义，Ms表示甲磺酰基。

第1工序为在有机溶剂中，使用三苯膦和缩合剂，使化合物(1)与化合物(2)反应，制备化合物(4)的工序。

化合物(1)可以按照例如，WO97/25325号公报记载的方法来制备；化合物(2)可以按照例如，WO98/14192号公报记载的方法来制备。

关于化合物(1)的用量，相对于化合物(2)，通常使用1～10倍摩尔，优选为1～3倍摩尔。

作为适用的缩合剂，可举出偶氮二羧酸二乙酯、偶氮二羧酸二异丙酯、N，N，N’，N’-四甲基偶氮二羧基酰胺或者1，1’-(偶氮二羰基)二哌啶等，优选为偶氮二羧酸二异丙酯。

三苯膦的用量，相对于化合物(2)，通常为1～5倍摩尔，优选为1～3倍摩尔。

缩合剂的用量，相对于化合物(2)，通常为1～5倍摩尔，优选为1～3倍摩尔。

作为适用的有机溶剂，只要不抑制反应，并能在一定程度上溶解原料物质，就没有特殊限定，可举出例如，四氢呋喃、乙醚、二异丙醚、乙二醇二甲醚、1，4-二

烷或者二甘醇二甲醚等醚类；苯、甲苯、二甲苯、均三甲苯或者硝基苯等芳香烃类；N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮或者六甲基磷酰基酰胺等酰胺类；二甲亚砜等亚砜类；或者它们的混合溶剂，优选为醚类或者酰胺类，特别优选为四氢呋喃或者N，N-二甲基甲酰胺。

反应温度随原料化合物、试剂或者溶剂等而变化，通常为-50℃～150℃，优选为-20℃～100℃。

反应时间随反应温度而变化，通常为1小时～48小时，优选为1小时～24小时。

第2工序是在水中、或者在水与有机溶剂的混合溶剂中，用碱将化合物(4)水解，制备化合物(5)的工序。

作为适用的碱，可举出例如，氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾或者氢氧化钙等无机氢氧化物类，优选为氢氧化锂或氢氧化钠。

关于碱的用量，相对于化合物(4)，通常使用1～100倍摩尔，优选为1～50倍摩尔。

作为适用的溶剂，可举出例如，水、或者水与有机溶剂(例如，甲醇、乙醇、丙醇、丁醇或者乙二醇等醇类；四氢呋喃、乙醚、二异丙醚、1，4-二

烷或者二甘醇二甲醚等醚类；N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或者N-甲基-2-吡咯烷酮等酰胺类；或者二甲亚砜等亚砜类或者它们的混合溶剂，优选为醇类或者醚类)的混合溶剂。

反应时间随反应温度而变化，通常为1小时～24小时，优选为1小时～12小时。

第3工序为在有机溶剂中，用还原剂使化合物(5)进行反应，制备本发明的化合物(Ia)的工序。

作为适用的还原剂，可举出氢化硼钠、氢化硼锂、氢化氰基硼钠、氢化三甲氧基硼钠或者氢化锂铝等氢化物、或者在含有氯化氢的有机溶剂中、在氢气气氛中的钯-活性碳或者钯黑等金属钯类；或者铂-碳等金属铂类，优选为氢化硼钠、或者在氢气气氛中的钯-活性碳。

关于还原剂的用量，相对于化合物(5)，当使用氢化物时，通常使用1～100倍摩尔，优选为1～50倍摩尔；当使用在氢气气氛中的金属钯类或者金属铂类时，通常为0.01～10倍重量，优选为0.05～5倍重量。

作为适用的有机溶剂，只要不抑制反应，并能在一定程度上溶解原料物质，就没有特殊限定，可举出例如，甲醇、乙醇、丙醇、丁醇或者乙二醇等醇类；四氢呋喃、乙醚、二异丙醚、乙二醇二甲醚、1，4-二

烷或者二甘醇二甲醚等醚类；或者它们的混合溶剂，优选为甲醇、乙醇或者四氢呋喃。

反应温度随原料化合物、试剂或者溶剂等而变化，通常为0℃～150℃，优选为0℃～50℃。

第4工序和第5工序为制备化合物(4)的其他工序。

第4工序为在有机溶剂中，用碱处理化合物(1)和甲磺酰氯，制备化合物(3)的工序。

作为适用的碱，可举出例如，三乙胺、吡啶、1，8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯或者二异丙基乙胺等胺类；氢化钠、氢化钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钾或者氢氧化钠等无机碱；或者甲基锂、丁基锂、二异丙基氨基锂、双(三甲基甲硅烷基)氨基锂、双(三甲基甲硅烷基)氨基钠、甲醇钠、乙醇钠或者叔丁醇钾等有机碱，优选为三乙胺。碱的用量，相对于化合物(1)，通常为1～100倍摩尔，优选为1～50倍摩尔。

关于甲磺酰氯的用量，相对于化合物(1)，通常使用1～50倍摩尔，优选为1～10倍摩尔。

作为适用的有机溶剂，只要不抑制反应，并能在一定程度上溶解原料物质，就没有特殊限定，可举出例如，二氯甲烷、氯仿或者二氯乙烷等卤代烃类；四氢呋喃、乙醚、二异丙醚、乙二醇二甲醚、1，4-二

烷或者二甘醇二甲醚等醚类；或者它们的混合溶剂，优选为卤代烃类。

反应温度随原料化合物、试剂或者溶剂等而变化，通常为-50℃～100℃，优选为-20℃～50℃。

第5工序为在有机溶剂中，用碱处理化合物(3)和化合物(2)，制备化合物(4)的工序。

作为适用的碱，可举出例如，三乙胺、吡啶、1，8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯或者二异丙基乙胺等胺类；氢化钠、氢化钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钾或者氢氧化钠等无机碱；或者甲基锂、丁基锂、二异丙基氨基锂、双(三甲基甲硅烷基)氨基锂、双(三甲基甲硅烷基)氨基钠、甲醇钠、乙醇钠或者叔丁醇钾等有机碱，优选为氢化钠。关于碱的用量，相对于化合物(2)，通常使用1～10倍摩尔，优选为1～5倍摩尔。

作为适用的有机溶剂，只要不抑制反应，并能在一定程度上溶解原料物质，就没有特殊限定，可举出例如，四氢呋喃、乙醚、二异丙醚、1，4-二烷或者二甘醇二甲醚等醚类；N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或者N-甲基-2-吡咯烷酮等酰胺类；二甲亚砜等亚砜类；或者它们的混合溶剂，优选为醚类，特别优选为四氢呋喃。

[方法2]

“方法2”为制备通式(I)中R²为被保护的羧基的本发明化合物(Ib)以及R²为羧基的本发明化合物(Ia)的其他方法。

(化5)

式中，R¹、R³和Z表示与上述相同的含义。

第6工序为在有机溶剂中将化合物(4)还原，制备本发明的化合物(Ib)的工序。本工序除了使用化合物(4)代替化合物(5)以外，其余按照上述“第3工序”进行。

第7工序为在有机溶剂中，用碱将化合物(Ib)水解，制备本发明的化合物(Ia)的工序。本工序除了使用化合物(Ib)代替化合物(4)以外，其余按照上述“第2工序”进行。

[方法3]

“方法3”为制备通式(I)中R²为被保护的羧基的本发明化合物(Ib)以及R²为羧基的本发明化合物(Ia)的其他方法。

(化6)

式中，R¹、R³、Z和Ms表示与上述相同的含义，Boc表示叔丁氧羰基。

第8工序为在有机溶剂中，使化合物(6)与化合物(2)缩合，制备化合物(8)的工序。本工序除了使用化合物(6)代替化合物(1)以外，其余按照上述“第1工序”进行。化合物(6)可以采用下述“方法5”来制备。

第9工序为在有机溶剂中，用碱处理化合物(7)和化合物(2)，制备化合物(8)的工序。本工序除了使用化合物(7)代替化合物(3)以外，其余按照上述“第5工序”进行。化合物(7)可以采用下述“方法5”来制备。

第10工序为在水、或者水与有机溶剂的混合溶剂中，由化合物(8)制备化合物(9)的工序。本工序除了使用化合物(8)代替化合物(4)以外，其余按照上述“第2工序”进行。

第11工序为在有机溶剂中，用酸处理化合物(9)，制备本发明的化合物(Ia)的工序。

作为适用的酸，可举出例如，盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸或者硝酸等无机酸类；甲酸、乙酸、丙酸或者丁酸等脂肪族羧酸类；或者甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸或者樟脑磺酸等有机磺酸类，优选为无机酸类或者脂肪族羧酸类。酸的用量，相对于化合物(9)，通常为1～100倍摩尔，优选为1～50倍摩尔。

作为适用的有机溶剂，只要不抑制反应，并能在一定程度上溶解原料物质，就没有特殊限定，可举出例如，甲醇、乙醇、丙醇、丁醇或者乙二醇等醇类；四氢呋喃、乙醚、二异丙醚、1，4-二

烷或者二甘醇二甲醚等醚类；N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或者N-甲基-2-吡咯烷酮等酰胺类；二甲亚砜等亚砜类；或者它们的混合溶剂，优选为醇类。

反应温度随原料化合物、试剂或者溶剂等而变化，通常为0℃～150℃，优选为0℃～100℃。

反应时间随反应温度而变化，通常为1小时～72小时，优选为1小时～48小时。

本工序可以在惰性气体气氛中实施。作为适用的惰性气体，可举出例如，氮、氦、或者氩等。

第12工序为在有机溶剂中，用酸处理化合物(8)，制备本发明的化合物(Ib)的工序。本工序除了使用化合物(8)代替化合物(9)以外，其余按照上述“第11工序”进行。

使用在第12工序中获得的本发明的化合物(Ib)，经由上述“第7工序”，可以制备本发明的化合物(Ia)。

[方法4]

“方法4”为制备通式(I)中R²为被保护的羧基的本发明化合物(Ib)的其他方法。

(化7)

式中，R¹、R³、Z和Boc表示与上述相同的含义，X表示氯原子、溴原子、碘原子。

第13工序为在无溶剂的条件下或者在有机溶剂中，用酸处理化合物(9)和化合物(10)，制备化合物(Ib)的工序。

化合物(10)是公知的，或者可以由公知的化合物按照公知的方法来制备。

化合物(10)的用量，相对于化合物(9)，通常为1～50倍摩尔，优选为1～10倍摩尔，也可以将化合物(10)作为溶剂而大量过剩地使用。

作为适用的酸，可举出盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸或者硝酸等无机酸类；或者甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸或者樟脑磺酸等有机磺酸类，优选为无机酸类。酸的用量，相对于化合物(9)，通常为1～100倍摩尔，优选为1～50倍摩尔。

作为适用的有机溶剂，只要不抑制反应，并能在一定程度上溶解原料物质，就没有特殊限定，可举出例如，四氢呋喃、乙醚、二异丙醚、1，4-二烷或者二甘醇二甲醚等醚类；N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或者N-甲基-2-吡咯烷酮等酰胺类；二甲亚砜等亚砜类；或者它们的混合溶剂，优选为醚类。

第14工序为在有机溶剂中，使化合物(9)与化合物(10)或者化合物(11)反应，制备化合物(8)的工序。

化合物(11)是公知的，或者可以按照公知的方法来制备。

当使用化合物(10)时，可以在有机溶剂中，使用缩合剂和添加剂来进行反应；当使用化合物(11)时，可以在有机溶剂中，用碱来使其反应。

当要与化合物(10)反应时，作为适用的缩合剂，可举出二环己基碳二亚胺、二异丙基碳二亚胺、羰二咪唑、N，N’-二环己基碳二亚胺、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-苯并三唑

(ベンゾトリアゾリウムbenzotriazolium)-3-氧桥(oxide)六氟磷酸盐等，优选为1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐或者1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-苯并三唑

-3-氧桥六氟磷酸盐。缩合剂的用量，相对于化合物(9)，通常为1～10倍摩尔，优选为1～3倍摩尔。

作为添加剂，可举出1-羟基苯并三唑或者4-二甲基氨基吡啶。添加剂的用量，相对于化合物(9)，通常为0.01～10倍摩尔，优选为0.1～3倍摩尔。

化合物(10)的用量，相对于化合物(9)，通常为1～50倍摩尔，优选为1～10倍摩尔。

烷或者二甘醇二甲醚等醚类；N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或者N-甲基-2-吡咯烷酮等酰胺类；二甲亚砜等亚砜类；或者它们的混合溶剂，优选为卤代烃类、醚类、或者酰胺类，更优选为二氯甲烷、四氢呋喃或者N，N-二甲基甲酰胺。

本反应可以在惰性气体气氛中实施。作为适用的惰性气体，可举出例如，氮、氦、或者氩等。

当使用化合物(11)时，作为适用的碱，可举出例如，三乙胺、吡啶、1，8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯或者二异丙基乙胺等胺类；氢化钠、氢化钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钾或者氢氧化钠等无机碱；或者甲基锂、丁基锂、二异丙基氨基锂、双(三甲基甲硅烷基)氨基锂、双(三甲基甲硅烷基)氨基钠、甲醇钠、乙醇钠或者叔丁醇钾等有机碱，优选为无机碱，更优选为碳酸钾。关于碱的用量，相对于化合物(9)，通常使用1～10倍摩尔，优选为1～5倍摩尔。

化合物(11)的用量，相对于化合物(9)，通常为1～10倍摩尔，优选为1～5倍摩尔。

作为适用的有机溶剂，只要不抑制反应，并能在一定程度上溶解原料物质，就没有特殊限定，可举出例如，二氯甲烷、氯仿或者二氯乙烷等卤代烃类；四氢呋喃、乙醚、二异丙醚、乙二醇二甲醚、1，4-二烷或者二甘醇二甲醚等醚类；甲醇、乙醇、丙醇、丁醇或者乙二醇等醇类；N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或者N-甲基-2-吡咯烷酮等酰胺类；二甲亚砜等亚砜类；乙腈等腈类；或者它们的混合溶剂，优选为卤代烃类、酰胺类或者腈类，更优选为N，N-二甲基甲酰胺。

[方法5]

“方法5”为制备“方法1”中的化合物(1)、以及“方法3”中的化合物(6)和化合物(7)的方法。

式中，Z、Boc和Ms表示与上述相同的含义，TBDMS表示叔丁基二甲基甲硅烷基。

第15工序为在甲醇中，使化合物(12)与溴化剂反应，制备化合物(13)的工序。

作为适用的溴化剂，可举出例如，溴、溴化氢或者四丁基三溴化铵等，优选为溴。溴化剂的用量，相对于化合物(12)，通常为1～10倍摩尔，优选为1～5倍摩尔。

第16工序为在有机溶剂中，用酸处理化合物(13)，制备化合物(14)的工序。

作为适用的酸，可举出例如，盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸或者硝酸等无机酸类；或者甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸或者樟脑磺酸等有机磺酸类，优选为无机酸类，特别优选为硫酸。酸的用量，相对于化合物(13)，通常为1～50倍摩尔，优选为1～20倍摩尔。

第17工序为在有机溶剂中，使化合物(14)与化合物(15)缩合，制备化合物(1)的工序。

化合物(15)为公知的，或者可以由公知的化合物按照公知的方法来制备。化合物(15)的用量，相对于化合物(14)，通常为1～10倍摩尔，优选为1～5倍摩尔。

第18工序为在有机溶剂中，用咪唑和叔丁基二甲基甲硅烷基氯处理化合物(1)，制备化合物(16)的工序。

咪唑的用量，相对于化合物(1)，通常为1～50倍摩尔，优选为1～10倍摩尔。

叔丁基二甲基甲硅烷基氯的用量，相对于化合物(1)，通常为1～50倍摩尔，优选为1～10倍摩尔。

烷或者二甘醇二甲醚等醚类；N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或者N-甲基-2-吡咯烷酮等酰胺类；二甲亚砜等亚砜类；或者它们的混合溶剂，优选为酰胺类。

反应温度随原料化合物、试剂或者溶剂等而变化，通常为0℃～100℃，优选为0℃～50℃。

第19工序为在有机溶剂中，用还原剂处理化合物(16)，制备化合物(17)的工序。本工序除了使用化合物(16)代替化合物(5)以外，其余按照上述“第3工序”进行。

第20工序为在有机溶剂中，在碱存在下，用二碳酸二叔丁酯和4-二甲基氨基吡啶处理化合物(17)，制备化合物(18)的工序。

作为适用的碱，可举出例如，三乙胺、吡啶、1，8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯或者二异丙基乙胺等胺类；氢化钠、氢化钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钾或者氢氧化钠等无机碱；或者甲基锂、丁基锂、二异丙基氨基锂、双(三甲基甲硅烷基)氨基锂、双(三甲基甲硅烷基)氨基钠、甲醇钠、乙醇钠或者叔丁醇钾等有机碱，优选为胺类。碱的用量，相对于化合物(17)，通常为1～10倍摩尔，优选为1～5倍摩尔。

二碳酸二叔丁酯的用量，相对于化合物(17)，通常为1～50倍摩尔，优选为1～10倍摩尔。

4-二甲基氨基吡啶的用量，相对于化合物(17)，通常为0.1～5倍摩尔，优选为0.1～1倍摩尔。

第21工序为在有机溶剂中，用酸处理化合物(18)，制备化合物(6)的工序。

作为适用的酸，可举出例如，盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸或者硝酸等无机酸类；或者甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸或者樟脑磺酸等有机磺酸类，优选为有机磺酸类，特别优选为对甲苯磺酸。酸的用量，相对于化合物(18)，通常为1～10倍摩尔，优选为1～5倍摩尔。

作为适用的有机溶剂，只要不抑制反应，并能在一定程度上溶解原料物质，就没有特殊限定，可举出例如，甲醇、乙醇、丙醇、丁醇或者乙二醇等醇类；四氢呋喃、乙醚、二异丙醚、1，4-二烷或者二甘醇二甲醚等醚类；N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或者N-甲基-2-吡咯烷酮等酰胺类；二甲亚砜等亚砜类；或者它们的混合溶剂，优选为醇类。

第22工序为在有机溶剂中，在碱存在下，用甲磺酰氯处理化合物(6)，制备化合物(7)的工序。本工序除了使用化合物(6)代替化合物(1)以外，其余按照上述“第4工序”进行。

作为本发明的化合物(III)，可以按照上述“方法1”～“方法3”记载的方法，除了使用化合物(2)的旋光异构体((S)体)(参见WO98/14192号公报或者WO2004/089890号公报)代替其消旋体以外，其余与制备本发明的化合物(I)同样地来制备。另外，也可以通过将本发明化合物(I)的消旋体化合物进行光学离析，或者通过将其制备中间体(例如，化合物(4)、(5)、(8)和(9))进行光学离析来使其衍生，如此制得作为所需的旋光异构体的本发明化合物(III)。作为光学离析的方法，可以适宜选择通常的方法来进行，例如，使用光学离析柱的柱色谱法、优先晶析法、用非对映体盐进行离析的方法。

在上述各反应中生成的目标化合物，可以按照常规方法由反应混合物获得。例如，可以通过将反应混合物适宜中和，而且，当存在不溶物时，将其过滤除去，然后加入不与水混合的乙酸乙酯等有机溶剂，水洗后，将含有目标化合物的有机层分离，用无水硫酸镁等干燥剂干燥后，蒸馏除去溶剂来获得。

得到的目标化合物，如有必要，可以通过将常规方法，例如，重结晶；再沉淀；或者通常有机化合物的分离精制中常用的方法(例如，硅胶柱、使用氧化铝等载体的吸附柱色谱法；离子交换色谱法；或者利用硅胶柱或烷基化硅胶柱的顺相·逆相柱色谱法(优选为高效液相色谱法))适宜组合，用适当的洗脱液洗脱来分离、精制。

作为本发明有效成分的由通式(I)表示的苯并氮杂酮化合物，可以作为水合物或者溶剂合物的形式存在，它们也包含在本发明中。

作为本发明有效成分的由通式(I)表示的苯并氮杂

酮化合物，可以根据需要，按照常规方法，将其转变成可药用的加成盐，也可以直接从反应混合物中将其作为加成盐分离出来。

作为可药用的加成盐，可举出例如，盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐或者磷酸盐等无机酸加成盐；或者乙酸盐、三氟乙酸盐、苯甲酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、三氟甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、谷氨酸盐或者天冬氨酸盐等有机酸加成盐，优选为盐酸盐或者三氟乙酸盐。

当将作为本发明有效成分的由通式(I)表示的苯并氮杂

酮化合物或其可药用的盐作为上述眼病的治疗药或者预防药使用时，可以将其本身(散装的状态)或者与适宜的可药用的、赋形剂、稀释剂等混合，制成片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂或者糖浆剂等进行经口给药或者制成注射剂、滴眼剂、眼软膏、敷贴剂、凝胶或者嵌入剂(揷入剤；intercalating agent)等进行非经口给药(眼部的局部给药(滴眼给药、结膜囊内给药、玻璃体内给药、结膜下给药、眼球囊下给药等))、静脉内给药或者经皮给药等)来给药。

这些制剂可以使用下述添加剂、采用公知的方法来制备，所述添加剂包括：赋形剂(例如，乳糖、白糖、葡萄糖、甘露糖醇或者山梨糖醇等糖衍生物；玉米淀粉、马铃薯淀粉、α-淀粉、糊精或者羧甲基淀粉等淀粉衍生物；结晶纤维素、低取代度羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙或者内部交联羧甲基纤维素钠等纤维素衍生物；阿拉伯树胶；葡聚糖；普鲁兰多糖；轻质二氧化硅、合成硅酸铝、硅酸钙或者偏硅酸铝酸镁等硅酸盐衍生物；磷酸氢钙等磷酸盐衍生物；碳酸钙等碳酸盐衍生物；或者硫酸钙等硫酸盐衍生物等)、粘结剂(例如，上述的赋形剂；明胶；聚乙烯基吡咯烷酮；或者聚乙二醇等)、崩解剂(例如，上述的赋形剂；交联羧甲基纤维素钠或者羧甲基淀粉等经化学改性的淀粉或者纤维素衍生物；或者交联聚乙烯基吡咯烷酮等)、润滑剂(例如，滑石；硬脂酸；硬脂酸钙或者硬脂酸镁等硬脂酸金属盐；胶体二氧化硅；蜂胶(bee gum)、鲸蜡等蜡类；硼酸；乙二醇；D，L-亮氨酸；富马酸或者己二酸等羧酸类；苯甲酸钠等羧酸钠盐；硫酸钠等硫酸盐；月桂基硫酸钠或者月桂基硫酸镁等月桂基硫酸盐；硫酸钠等硫酸盐；硅酸酐、硅酸水合物等硅酸类；或者，上述的赋形剂中的淀粉衍生物等)、稳定剂(例如，对羟基苯甲酸甲酯或者对羟基苯甲酸丙酯)等对羟基苯甲酸酯类；氯丁醇、苄醇或者苯乙醇等醇类；氯苄烷胺(或称“苯扎氯铵”)；苯酚或者甲酚等酚类；硫柳散；乙酸酐；或者山梨酸)、调味矫臭剂(例如，通常使用的甜味料、酸味料或者香料等)、稀释剂(例如，水、乙醇、丙二醇、乙氧基化异硬脂醇或者聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯类等)、注射用溶剂(例如，水、乙醇或者甘油等)等。

作为本发明有效成分的由通式(I)表示的苯并氮杂

酮化合物或其可药用的盐的给药量，可以根据患者的症状、年龄、体重等条件而变化，当经口给药时，分别定为每次下限0.01mg/Kg(优选0.05mg/Kg)、上限500mg/Kg(优选50mg/Kg)；当非经口给药时，分别定为每次下限0.001mg/Kg(优选0.005mg/Kg)、上限50mg/Kg(优选5mg/Kg)，对于成人，每天1～6次，可根据症状进行给药。

(实施例)

以下举出用于合成作为本发明药物组合物有效成分的由通式(I)表示的苯并氮杂

酮化合物及其可药用的盐的实施例、以及能够示出本发明化合物效果的试验例、以及制剂例来更详细地说明本发明，但本发明的范围不限定于这些实例。

实施例1

-4-乙酸乙酯盐酸盐

1-(a)1-溴-4-羟基-2-丁酮

向4-羟基-2-丁酮169g(1.92mol)的甲醇1.9L溶液中，在-5℃下，花30分钟滴加溴300g(1.88mol)。滴加结束后，缓慢升温至室温，搅拌2小时。接着，在0℃下添加2当量硫酸3.84L(3.84mol)，在10℃下搅拌3.5小时，进而在室温下搅拌22小时。

反应结束后，向反应溶液中添加氯化钠325g，用氯仿∶甲醇＝2∶1(V/V)的混合溶液5.4L萃取。进而，将水层用氯仿∶甲醇＝9∶1(V/V)混合溶液1.7L萃取4次。将合并的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液并接着用饱和氯化钠水溶液洗涤，然后减压浓缩，获得作为淡褐色油状物的标题化合物215g(纯成分176g)。(收率55％)

质谱(CI，m/z)：167(M⁺)。

¹H-NMR谱(CDCl₃，δppm)：2.14(t，J＝6.4Hz，1H)，2.93(t，J＝5.5Hz，2H)，3.89-3.95(m，4H)。

1-(b)2-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-2-基)乙醇

向与实施例1-(a)同样的反应中获得的1-溴-4-羟基-2-丁酮420g(纯成分351g、2.10mol)的乙醇4.4L溶液中，加入2-氨基嘧啶210g(2.21mol)，加热回流20小时。

反应结束后，向反应溶液中加入碳酸钾392g(2.84mol)以及通过向氯化钠565g中添加水4L而获得的水溶液的上清液3L，接着，用氯仿7L萃取。进而，将水层用氯仿∶甲醇＝3∶1(V/V)的混合溶液3L萃取3次。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。将得到的残留物用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯→乙酸乙酯∶乙醇∶28％氨水∶水＝70∶25∶2.5∶2.5(V/V/V/V))处理，将含有分离出来的目标物的级分减压浓缩，获得作为淡茶色固体的标题化合物104g。(收率30％)

质谱(CI，m/z)：164(M⁺+1)。

¹H-NMR谱(DMSO-d₆，δppm)：2.86(td，J₁＝6.8Hz，J₂＝0.5Hz，2H)，3.74(t，J＝6.8Hz，2H)，4.68(s，1H)，7.00(dd，J₁＝6.7Hz，J₂＝4.2Hz，1H)，7.71(s，1H)，8.46(dd，J₁＝4.2Hz，J₂＝2.0Hz，1H)，8.90(dd，J₁＝6.7Hz，J₂＝2.0Hz，1H)。

1-(c)8-[2-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-2-基)乙氧基]-3-氧代-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂

-4-乙酸乙酯

向实施例1-(b)中得到的2-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-2-基)乙醇0.39g(2.40mmol)的四氢呋喃55mL溶液中，加入8-羟基-3-氧代-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂

-4-乙酸乙酯(参见WO98/14192号公报)0.69g(2.00mmol)和三苯膦0.74g(2.80mmol)，在冰冷下搅拌。接着，花3分钟向其中滴加偶氮二羧酸二异丙酯0.53g(2.60mmol)的四氢呋喃2.6mL溶液，缓慢升温至室温后，搅拌14小时。

反应结束后，将反应溶液减压浓缩，将残留物用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：氯仿∶四氢呋喃∶甲醇＝18∶1∶1(V/V/V))处理。将含有分离出来的目标物的级分减压浓缩，获得作为无色油状物的标题化合物0.31g。(收率32％)

质谱(CI，m/z)：491(M⁺+1)。

¹H-NMR谱(CDCl₃，δppm)：1.26(t，J＝7.1Hz，3H)，2.44(dd，J₁＝16.8Hz，J₂＝5.4Hz，1H)，2.83-3.03(m，3H)，3.30(t，J＝6.6Hz，2H)，3.75-3.92(m，1H)，3.92-4.03(m，1H)，3.96(d，J＝16.6Hz，1H)，4.10-4.21(m，1H)，4.16(q，J＝7.1Hz，2H)，4.39(td，J₁＝6.6Hz，J₂＝1.3Hz，2H)，5.32(d，J＝16.6Hz，1H)，6.65(d，J＝2.7Hz，1H)，6.80-6.85(m，2H)，7.01(d，J＝8.5Hz，1H)，7.43(s，1H)，8.36(dd，J₁＝6.7Hz，J₂＝2.1Hz，1H)，8.51(dd，J₁＝4.0Hz，J₂＝2.1Hz，1H)。

1-(d)3-氧代-8-[2-(5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]嘧啶-2-基)乙氧基]-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂

-4-乙酸乙酯盐酸盐

向实施例1-(c)中得到的8-[2-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-2-基)乙氧基]-3-氧代-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂

-4-乙酸乙酯0.28g(0.57mmol)的乙醇11mL溶液中，加入3.2M的氯化氢/乙醇溶液5.5mL和10％钯碳0.14g，在氢气氛中，在室温下搅拌1小时。

反应结束后，将反应溶液用硅藻土(商品名)过滤除去，将用乙醇洗涤残留物而得到的滤液减压浓缩，获得作为浅黄色泡状物的标题化合物0.28g。(收率93％)

质谱(FAB，m/z)：495(M⁺+1)。

¹H-NMR谱(DMSO-d₆，δppm)：1.17(t，J＝7.1Hz，3H)，1.96-2.00(m，2H)，2.63-2.76(m，2H)，2.89(t，J＝6.3Hz，2H)，3.01(dd，J₁＝17.0Hz，J₂＝4.0Hz，1H)，3.78-3.89(m，1H)，3.87(t，J＝5.7Hz，2H)，4.04(q，J＝7.1Hz，2H)，4.11-4.29(m，5H)，5.31(d，J＝16.4Hz，1H)，6.80-6.85(m，3H)，7.04(d，J＝9.3Hz，1H)，8.23(brs，1H)，12.29(brs，1H)。

实施例2

-4-乙酸三氟乙酸盐

将实施例1-(d)中得到的3-氧代-8-[2-(5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]嘧啶-2-基)乙氧基]-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂-4-乙酸乙酯盐酸盐0.054g(0.10mmol)溶解于甲醇∶四氢呋喃＝1∶1混合溶液2mL中，在冰冷下加入水0.2mL和1当量的氢氧化钠水溶液0.3mL，在室温下搅拌2小时。

反应结束后，向反应溶液中加入乙酸0.025mL，减压浓缩。将得到的残留物用固相提取法(柱体：Sep-Pak C18(5g/20mL(Waters公司制)、洗脱溶剂：0.05％三氟乙酸水溶液→乙腈∶0.05％三氟乙酸水溶液＝3∶7(V/V))精制，获得作为浅黄色泡状物的标题化合物31.6mg。(收率54％)

质谱(FAB，m/z)：467(M⁺+1)。

¹H-NMR谱(DMSO-d₆，δppm)：1.96-2.00(m，2H)，2.40(dd，J₁＝17.2Hz，J₂＝5.1Hz，1H)，2.62-2.72(m，2H)，2.89(t，J＝6.2Hz，2H)，3.01(dd，J₁＝17.2Hz，J₂＝3.8Hz，1H)，3.73-3.78(m，1H)，3.87(t，J＝5.7Hz，2H)，4.03-4.30(m，5H)，5.32(d，J＝16.1Hz，1H)，6.57-6.84(m，3H)，7.04(d，J＝8.3Hz，1H)，8.18(brs，1H)，12.16(brs，2H)。

实施例3

-4-乙酸三氟乙酸盐

3-(a)2-(咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-6-基)乙醇

向3-氨基-1，2，4-三嗪1.92g(20.0mmol)的乙醇40mL溶液中，加入在实施例1-(a)中得到的1-溴-4-羟基-2-丁酮3.67g(22.0mmol)，加热回流2小时。

反应结束后，将反应溶液减压浓缩，向得到的残留物中添加氯仿∶甲醇＝9∶1(V/V)混合溶液200mL，过滤除去不溶物。将滤液依次用水、饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。将得到的残留物用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：氯仿∶甲醇＝30∶1→9∶1(V/V))处理，将含有分离出来的目标物的级分减压浓缩，获得作为黄色固体的标题化合物0.24g。(收率7％)

质谱(CI，m/z)：165(M⁺+1)。

¹H-NMR谱(CDCl₃，δppm)：3.13(td，J₁＝5.5Hz，J₂＝0.5Hz，2H)，4.09(t，J＝5.5Hz，2H)，7.85(s，1H)，8.33(d，J＝1.9Hz，1H)，8.40(d，J＝1.9Hz，1H)。

3-(b)8-[2-(咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-6-基)乙氧基]-3-氧代-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂

-4-乙酸乙酯

向与实施例3-(a)同样的反应中得到的2-(咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-6-基)乙醇0.81g(4.94mmol)的四氢呋喃50mL溶液中，加入8-羟基-3-氧代-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂

-4-乙酸乙酯(参见WO98/14192号公报)1.66g(4.80mmol)和三苯膦1.76g(6.71mmol)，在冰冷下搅拌。接着，花45分钟滴加偶氮二羧酸二异丙酯1.26g(6.23mmol)的四氢呋喃9mL溶液，缓慢升温至室温后，搅拌12小时。

反应结束后，将反应溶液减压浓缩，将残留物用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：氯仿∶四氢呋喃＝9∶1(V/V))处理。将含有分离出来的目标物的级分减压浓缩，获得作为黄色泡状物的标题化合物0.77g。(收率33％)

质谱(CI，m/z)：492(M⁺+1)。

¹H-NMR谱(CDCl₃，δppm)：1.26(t，J＝7.2Hz，3H)，2.44(dd，J₁＝16.8Hz，J₂＝5.4Hz，1H)，2.83-3.05(m，3H)，3.35-3.39(m，2H)，3.78-3.88(m，1H)，3.91-4.02(m，2H)，4.10-4.24(m，1H)，4.16(q，J＝7.2Hz，2H)，4.37-4.44(m，2H)，5.32(d，J＝16.8Hz，1H)，6.65(d，J＝2.7Hz，1H)，6.82(dd，J₁＝8.5Hz，J₂＝2.7Hz，1H)，7.02(d，J＝8.5Hz，1H)，7.90(s，1H)，8.31(d，J＝2.0Hz，1H)，8.40(d，J＝2.0Hz，1H)。

3-(c)8-[2-(咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-6-基)乙氧基]-3-氧代-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂

-4-乙酸

向实施例3-(b)中得到的8-[2-(咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-6-基)乙氧基]-3-氧代-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂

-4-乙酸乙酯49.2mg(0.100mmol)的乙醇1mL溶液中，加入1当量氢氧化钠水溶液200μL(200μmol)，在室温下搅拌20小时。

反应结束后，向反应溶液中加入饱和氯化铵水溶液1mL，用氯仿∶甲醇＝9∶1(V/V)混合溶液30mL萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。将得到的残留物用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：氯仿∶甲醇＝25∶1(V/V)→氯仿∶甲醇∶乙酸＝25∶1∶0.1(V/V/V))处理，将含有分离出来的目标物的级分减压浓缩，获得作为浅黄色固体的标题化合物28.7mg。(收率62％)

质谱(CI，m/z)：464(M⁺+1)。

¹H-NMR谱(DMSO-d₆，δppm)：2.36(dd，J₁＝16.8Hz，J₂＝5.1Hz，1H)，2.59-2.73(m，2H)，2.97-3.03(m，1H)，3.24(t，J＝6.6Hz，2H)，3.71-3.82(m，1H)，4.13-4.25(m，3H)，4.35(t，J＝6.6Hz，2H)，5.30(d，J＝16.8Hz，1H)，6.81-6.85(m，2H)，7.01-7.04(m，1H)，8.27(s，1H)，8.53(d，J＝2.0Hz，1H)，8.63(d，J＝2.0Hz，1H)。

3-(d)3-氧代-8-[2-(1，2，3，4-四氢咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-6-基)乙氧基]-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂

-4-乙酸三氟乙酸盐

向实施例3-(c)中得到的8-[2-(咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-6-基)乙氧基]-3-氧代-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂

-4-乙酸26.4mg(0.057mmol)的乙醇1.7mL溶液中，加入氢化硼钠3.5mg(0.093mmol)，在室温下搅拌1小时，进而加入氢化硼钠2.5mg(0.066mmol)，在相同温度下搅拌1小时。

反应结束后，将反应溶液减压浓缩，将残留物用高效液相色谱(柱；TSK-GEL ODS-80Ts(20mm×250mm(TOSOH公司制)、洗脱液：乙腈∶水∶三氟乙酸＝300∶700∶1(V/V/V)、流速：20mL/min)精制，获得作为白色泡状物的标题化合物8.9mg。(收率27％)

质谱(CI，m/z)：468(M⁺+1)。

¹H-NMR谱(CD₃CN，δppm)：2.45(dd，J₁＝16.8Hz，J₂＝4.8Hz，1H)，2.72-2.82(m，2H)，2.87-2.92(m，2H)，2.99-3.06(m，1H)，3.18-3.25(m，2H)，3.37-3.41(m，2H)，3.74-3.85(m，1H)，4.01-4.22(m，5H)，5.30(d，J＝16.8Hz，1H)，6.50(s，1H)，6.80-6.85(m，2H)，7.04(d，J＝8.5Hz，1H)，8.96(s，1H)，13.62(br s，1H)。

实施例4

-4-乙酸

4-(a)2-(2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶

向实施例1-(b)中得到的2-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-2-基)乙醇60.0g(368mmol)的二甲基甲酰胺300mL溶液中，在室温下加入叔丁基二甲基甲硅烷基氯61.0g(405mmol)和咪唑55.1g(810mmol)，在相同温度下搅拌12小时。

反应结束后，将反应溶液注入到饱和碳酸氢钠水溶液500mL中，用甲苯800mL萃取2次。将合并的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩，获得作为淡褐色固体的标题化合物70.3g。(收率69％)

质谱(CI，m/z)：278(M⁺+1)。

¹H-NMR谱(CDCl₃，δppm)：0.03(s，6H)，0.88(s，9H)，3.05(td，J₁＝6.8Hz，J₂＝0.6Hz，2H)，4.01(t，2H)，6.81(dd，J₁＝6.6Hz，J₂＝4.2Hz，1H)，7.39(s，1H)，8.36(dd，J₁＝6.6Hz，J₂＝2.0Hz，1H)，8.49(dd，J₁＝4.2Hz，J₂＝2.0Hz，1H)。

4-(b)2-(2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基)-6，7-二氢-5H-咪唑并[1，2-a]嘧啶-8-羧酸叔丁酯

向实施例4-(a)中得到的2-(2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶60.0g(216mmol)的甲醇650mL溶液中，在室温下加入氢化硼钠20.5g(542mmol)，在相同温度下搅拌5小时。

反应结束后，将反应溶液减压浓缩至350mL的体积，注入到水500mL中。用乙酸乙酯500mL萃取2次，将萃取液用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩。将得到的残留物溶解于二氯甲烷350mL中，在室温下加入三乙胺35.6mL(256mmol)、4-二甲基氨基吡啶2.60g(21.3mmol)、和二碳酸二叔丁酯55.9g(256mmol)，在相同温度下搅拌2小时。反应结束后，将反应溶液减压浓缩，将残留物注入到饱和碳酸氢钠水溶液500mL中，用乙酸乙酯500mL萃取2次。将合并的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩，获得作为黄色油状物的标题化合物80.2g。(收率97％)

质谱(CI，m/z)：381(M⁺)。

¹H-NMR谱(CDCl₃，δppm)：0.04(s，6H)，0.89(s，9H)，1.54(s，9H)，2.03-2.11(m，2H)，2.78(td，J₁＝7.2Hz，J₂＝0.7Hz，2H)，3.80-3.90(m，6H)，6.43(s，1H)。

4-(c)2-(2-羟乙基)-6，7-二氢-5H-咪唑并[1，2-a]嘧啶-8-羧酸叔丁酯

向实施例4-(b)中得到的2-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基]-6，7-二氢-5H-咪唑并[1，2-a]嘧啶-8-羧酸叔丁酯80.2g(210mmol)的甲醇150mL溶液中，在室温下加入对甲苯磺酸一水合物47.9g(252mmol)，在相同温度下搅拌3.5小时。

反应结束后，将反应溶液注入到饱和碳酸氢钠水溶液500mL中，用乙酸乙酯300mL萃取8次，接着用氯仿/甲醇＝4∶1(V/V)混合溶液200mL萃取2次。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，获得作为黄色固体的标题化合物58.0g。(收率全量)

质谱(CI，m/z)：267(M⁺)。

¹H-NMR谱(CDCl₃，δppm)：1.56(s，9H)，2.08-2.16(m，2H)，2.36(s，1H)，2.72(td，J₁＝5.4Hz，J₂＝0.7Hz，2H)，3.84-3.93(m，6H)，6.44(s，1H)。

4-(d)2-(2-甲磺酰氧基乙基)-6，7-二氢-5H-咪唑并[1，2-a]嘧啶-8-羧酸叔丁酯

向实施例4-(c)中得到的2-(2-羟乙基)-6，7-二氢-5H-咪唑并[1，2-a]嘧啶-8-羧酸叔丁酯20.0g(74.8mmol)的二氯甲烷150mL溶液中，在室温下加入三乙胺11.5mL(82.3mmol)和甲磺酰氯6.37mL(82.3mmol)，在相同温度下搅拌2小时。

反应结束后，将反应溶液注入到饱和碳酸氢钠水溶液500mL中，用乙酸乙酯300mL萃取2次。将合并的有机层用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩，获得作为褐色油状物的标题化合物20.6g。(收率80％)

质谱(CI，m/z)：345(M⁺)。

¹H-NMR谱(CDCl₃，δppm)：1.55(s，9H)，2.06-2.14(m，2H)，2.97(s，3H)，3.01(td，J₁＝6.7Hz，J₂＝0.5Hz，2H)，3.82-3.86(m，2H)，3.91(t，J＝6.2Hz，2H)，4.48(t，J＝6.7Hz，2H)，6.52(s，1H)。

4-(e)(4S)-3-氧代-8-[2-(8-叔丁氧基羰基-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]嘧啶-2-基)乙氧基]-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂

-4-乙酸乙酯

向(4S)-8-羟基-3-氧代-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂

-4-乙酸乙酯(参见WO2004/089890号公报)3.87g(11.2mmol)的四氢呋喃40mL溶液中，在室温下加入氢化钠(矿物油60％分散物)469mg(11.7mmol)，搅拌30分钟。接着，在室温下添加在实施例4-(d)中得到的2-(2-甲磺酰氧基乙基)-6，7-二氢-5H-咪唑并[1，2-a]嘧啶-8-羧酸叔丁酯3.54g(10.2mmol)的四氢呋喃10mL溶液，在相同温度下搅拌20小时。

反应结束后，将反应溶液注入到水200mL中，用乙酸乙酯100mL萃取2次。将合并的有机层用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩。将得到的残留物用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯→氯仿∶甲醇＝14∶1(V/V))处理，将含有分离出来的目标物的级分减压浓缩，获得作为淡茶色泡状物的标题化合物4.60g。(收率76％)

质谱(CI，m/z)：595(M⁺+1)。

¹H-NMR谱(CDCl₃，δppm)：1.27(t，J＝7.2Hz，3H)，1.54(s，9H)，2.05-2.13(m，2H)，2.44(dd，J₁＝16.8Hz，J₂＝5.6Hz，1H)，2.87-3.05(m，5H)，3.82-3.99(m，7H)，4.11-4.24(m，5H)，5.33(d，J＝16.8Hz，1H)，6.50(s，1H)，6.64(d，J＝2.4Hz，1H)，6.80(dd，J₁＝8.5Hz，J₂＝2.7Hz，1H)，7.00(d，J＝8.5Hz，1H)。

4-(f)(4S)-3-氧代-8-[2-(5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]嘧啶-2-基)乙氧基]-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂

-4-乙酸乙酯盐酸盐

向实施例4-(e)中得到的(4S)-3-氧代-8-[2-(8-叔丁氧基羰基-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]嘧啶-2-基)乙氧基]-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂

-4-乙酸乙酯4.60g(7.74mmol)的四氢呋喃8mL溶液中，加入乙酸8mL和水24mL，在70℃下加热搅拌7小时。

反应结束后，将反应溶液减压浓缩，将残留物用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：氯仿∶甲醇∶乙酸＝90∶10∶3(V/V/V))处理。将含有分离出来的目标物的级分减压浓缩而得到的油状物溶解于乙醇4mL中，添加2.7当量的氯化氢/乙醇溶液8.6mL后，减压浓缩，获得作为淡黄色泡状物的标题化合物3.10g。(收率75％)

质谱(FAB，m/z)：495(M⁺+1)。

¹H-NMR谱(DMSO-d₆，δppm)：1.17(t，J＝7.1Hz，3H)，1.94-2.02(m，2H)，2.63-2.76(m，2H)，2.89(t，J＝6.2Hz，2H)，3.01(dd，J₁＝17.5Hz，J₂＝3.9Hz，1H)，3.78-3.89(m，3H)，4.04(q，J＝7.1Hz，2H)，4.11-4.29(m，5H)，5.32(d，J＝16.6Hz，1H)，6.81-6.85(m，3H)，7.05(d，J＝9.3Hz，1H)，8.23(brs，1H)，12.28(brs，1H)。

4-(g)(4S)-3-氧代-8-[2-(5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]嘧啶-2-基)乙氧基]-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂

-4-乙酸

将实施例4-(f)中得到的(4S)-3-氧代-8-[2-(5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]嘧啶-2-基)乙氧基]-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂

-4-乙酸乙酯盐酸盐100mg(0.188mmol)溶解于四氢呋喃/乙醇＝1∶1(V/V)的混合溶液1.0mL中，加入1当量的氢氧化钠水溶液1.13mL(1.13mmol)，在0℃下搅拌10小时。

反应结束后，向反应溶液中加入乙酸75μL(1.32mmol)，用Sep-Pak(商品名)除去无机盐后，减压浓缩。将得到的残留物用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：氯仿∶甲醇∶乙酸＝90∶10∶6(V/V/V))处理，将含有分离出来的目标物的级分减压浓缩，获得作为白色固体的标题化合物67.2mg。(收率77％)

质谱(FAB，m/z)：467(M⁺+1)。

¹H-NMR谱(CDCl₃，δppm)：2.06-2.12(m，3H)，2.41(dd，J₁＝15.5Hz，J₂＝8.2Hz，1H)，2.78-2.95(m，4H)，3.10(dd，J₁＝17.6Hz，J₂＝4.4Hz，1H)，3.44(t，J＝5.4Hz，2H)，3.74-3.85(m，5H)，4.13-4.27(m，3H)，5.16(d，J＝16.6Hz，1H)，6.20(s，1H)，6.54(d，J＝2.4Hz，1H)，6.76(dd，J₁＝8.5Hz，J₂＝2.7Hz，1H)，6.86(d，J＝8.5Hz，1H)。

实施例5

(4S)-3-氧代-8-[2-(5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]嘧啶-2-基)乙氧基]-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂-4-乙酸丙酯盐酸盐

5-(a)(4S)-3-氧代-8-[2-(8-叔丁氧基羰基-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]嘧啶-2-基)乙氧基]-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂

-4-乙酸

向由按照与实施例4-(e)同样的方法得到的(4S)-3-氧代-8-[2-(8-叔丁氧基羰基-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]嘧啶-2-基)乙氧基]-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂

-4-乙酸乙酯7.00g(11.8mmol)溶解于叔丁基甲基醚20mL而成的溶液中，加入精制水10mL、氢氧化锂一水合物1.04g(24.8mmol)，在50℃下加热搅拌3小时。

反应结束后，向反应溶液中加入精制水100mL和叔丁基甲基醚50mL，将水层分离。向得到的水层中添加1当量的氯化氢水溶液，调整至pH5.0，用氯仿∶甲醇＝8∶2(V/V)的混合溶液500mL萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，获得作为淡黄色泡状物的标题化合物7.25g。(收率全量)

质谱(FAB，m/z)：567(M⁺+1)。

¹H-NMR谱(DMSO-d₆，δppm)：1.47(s，9H)，1.97-2.04(m，2H)，2.39(dd，J₁＝16.8Hz，J₂＝4.9Hz，1H)，2.61-2.72(m，2H)，2.85(t，J＝6.7Hz，2H)，3.00(dd，J₁＝17.6Hz，J₂＝3.7Hz，1H)，3.72-3.92(m，5H)，4.10-4.28(m，5H)，5.30(d，J＝16.6Hz，1H)，6.75-6.83(m，3H)，7.01-7.05(m，1H)，12.15(brs，1H)。

5-(b)(4S)-3-氧代-8-[2-(5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]嘧啶-2-基)乙氧基]-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂

-4-乙酸丙酯盐酸盐

将实施例5-(a)中得到的(4S)-3-氧代-8-[2-(8-叔丁氧基羰基-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]嘧啶-2-基)乙氧基]-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂-4-乙酸703mg(1.24mmol)与1-丙醇1.86mL(24.8mmol)混合，加入4当量的氯化氢/1，4-二

烷溶液12.4mL(49.6mmol)，在氮气气氛中和45℃下加热搅拌4.5小时。

反应结束后，将反应溶液减压浓缩，将残留物用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯→氯仿∶甲醇＝19∶1(V/V))处理，将含有分离出来的目标物的级分减压浓缩，获得作为淡黄色泡状物的标题化合物533mg。(收率79％)

质谱(FAB，m/z)：509(M⁺+1)

¹H-NMR谱(DMSO-d₆，δppm)：0.88(t，J＝7.4Hz，3H)，1.51-1.63(m，2H)，1.94-2.01(m，2H)，2.63-2.77(m，2H)，2.89(t，J＝6.2Hz，2H)，3.01(dd，J₁＝17.8Hz，J₂＝4.2Hz，1H)，3.79-3.89(m，3H)，3.96(t，J＝6.6Hz，2H)，4.10-4.29(m，5H)，5.31(d，J＝16.4Hz，1H)，6.80-6.85(m，3H)，7.04(d，J＝9.3Hz，1H)，8.18(brs，1H)，12.24(brs，1H)。

实施例6

-4-乙酸异丙酯盐酸盐

将实施例5-(a)中得到的(4S)-3-氧代-8-[2-(8-叔丁氧基羰基-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]嘧啶-2-基)乙氧基]-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂

-4-乙酸640mg(1.13mmol)与2-丙醇2.00mL(26.1mmol)混合，加入4当量的氯化氢/1，4-二

烷溶液11.3mL(45.2mmol)，在氮气气氛中和45℃下加热搅拌4.5小时。

反应结束后，将反应溶液减压浓缩，将残留物用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：氯仿∶甲醇＝19∶1(V/V))处理，将含有分离出来的目标物的级分减压浓缩，获得作为淡黄色泡状物的标题化合物424mg。(收率69％)

质谱(FAB，m/z)：509(M⁺+1)

¹H-NMR谱(DMSO-d₆，δppm)：1.16(d，J＝6.2Hz，3H)，1.17(d，J＝6.2Hz，3H)，1.94-2.01(m，2H)，2.63-2.72(m，2H)，2.89(t，J＝6.3，2H)，3.00(dd，J₁＝17.7Hz，J₂＝4.0Hz，1H)，3.76-3.89(m，3H)，4.11-4.26(m，5H)，4.86(septet，J＝6.2Hz，1H)，5.31(d，J＝16.4Hz，1H)，6.80-6.85(m，3H)，7.04(d，J＝9.3Hz，1H)，8.19(brs，1H)，12.26(brs，1H)。

实施例7

-4-乙酸庚酯盐酸盐

-4-乙酸70.0mg(0.124mmol)与庚醇88μL(0.62mmol)混合，加入4当量的氯化氢/1，4-二

烷溶液1.55mL(6.20mmol)，在氮气气氛中和50℃下加热搅拌4小时。

反应结束后，将反应溶液减压浓缩，将残留物用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯→氯仿∶甲醇＝14∶1(V/V))处理，将含有分离出来的目标物的级分减压浓缩，获得作为淡黄色泡状物的标题化合物58.2mg。(收率78％)

质谱(FAB，m/z)：565(M⁺+1)。

¹H-NMR谱(DMSO-d₆，δppm)：0.86(t，J＝6.8Hz，3H)，1.24-1.28(m，8H)，1.52-1.57(m，2H)，1.94-2.01(m，2H)，2.63-2.76(m，2H)，2.89(t，J＝6.2Hz，2H)，3.01(dd，J₁＝17.1Hz，J₂＝3.9Hz，1H)，3.77-3.89(m，3H)，3.99(t，J＝6.6Hz，2H)，4.11-4.28(m，5H)，5.31(d，J＝16.4Hz，1H)，6.80-6.85(m，3H)，7.04(d，J＝9.3Hz，1H)，8.25(brs，1H)，12.33(brs，1H)。

实施例8

-4-乙酸十一烷基酯盐酸盐

-4-乙酸704mg(1.24mmol)与1-十一烷醇1.30mL(6.26mmol)混合，加入4当量的氯化氢/1，4-二烷溶液12.4mL(49.6mmol)，在氮气气氛中和45℃下加热搅拌4小时。

反应结束后，将反应溶液减压浓缩，将残留物用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯→氯仿∶甲醇＝19∶1(V/V))处理，将含有分离出来的目标物的级分减压浓缩，获得作为淡黄色泡状物的标题化合物527mg。(收率65％)

质谱(FAB，m/z)：621(M⁺+1)

¹H-NMR谱(DMSO-d₆，δppm)：0.85(t，J＝6.7Hz，3H)，1.21-1.31(m，16H)，1.50-1.58(m，2H)，1.94-2.02(m，2H)，2.63-2.76(m，2H)，2.89(t，J＝6.3Hz，2H)，3.01(dd，J₁＝17.3Hz，J₂＝3.7Hz，1H)，3.78-3.89(m，3H)，3.99(t，J＝6.5Hz，2H)，4.11-4.28(m，5H)，5.31(d，J＝16.6Hz，1H)，6.80-6.85(m，3H)，7.04(d，J＝9.5Hz，1H)，8.22(brs，1H)，12.29(brs，1H)。

实施例9

-4-乙酸(10-苯基)癸酯盐酸盐

-4-乙酸984mg(1.74mmol)与10-苯基-1-癸醇2.12g(8.68mmol)混合，加入4当量的氯化氢/1，4-二

烷溶液17.4mL(69.6mmol)，在氮气气氛中和50℃下搅拌4小时。

反应结束后，将反应溶液减压浓缩，将残留物用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯→氯仿∶甲醇＝19∶1(V/V))处理，将含有分离出来的目标物的级分减压浓缩，获得作为淡黄色泡状物的标题化合物815mg。(收率65％)

质谱(FAB，m/z)：683(M⁺+1)

¹H-NMR谱(DMSO-d₆，δppm)：1.25-1.59(m，16H)，1.94-2.01(m，2H)，2.63-2.76(m，2H)，2.89(t，J＝6.2Hz，2H)，3.00(dd，J₁＝17.6Hz，J₂＝3.9Hz，1H)，3.78-3.89(m，3H)，3.98(t，J＝6.6Hz，2H)，4.10-4.28(m，5H)，5.31(d，J＝16.4Hz，1H)，6.80-6.85(m，3H)，7.04(d，J＝9.3Hz，1H)，7.13-7.29(m，5H)，8.21(brs，1H)，12.23(brs，1H)。

实施例10

-4-乙酸[2-(吗啉-4-基)]乙酯盐酸盐

10-(a)(4S)-3-氧代-8-[2-(8-叔丁氧基羰基-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]嘧啶-2-基)乙氧基]-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂-4-乙酸[2-(吗啉-4-基)]乙酯

向实施例5-(a)中得到的(4S)-3-氧代-8-[2-(8-叔丁氧基羰基-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]嘧啶-2-基)乙氧基]-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂

-4-乙酸77.4mg(0.137mmol)的二氯甲烷1mL溶液中，添加N-(2-羟乙基)吗啉33μL(0.27mmol)、4-二甲基氨基吡啶1.7mg(0.014mmol)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐53.0mg(0.276mmol)，在氩气气氛中和室温下搅拌16小时。

反应结束后，向反应溶液中注入二氯甲烷3mL，用饱和氯化铵水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩，获得作为淡黄色泡状物的标题化合物71.7mg。(收率77％)

质谱(FAB，m/z)：680(M⁺+1)

¹H-NMR谱(DMSO-d₆，δppm)：1.45(s，9H)，1.94-2.02(m，2H)，2.38-2.41(m，4H)，2.63-2.83(m，4H)，3.02(dd，J₁＝17.2Hz，J₂＝4.3Hz，1H)，3.52-3.55(m，4H)，3.70-3.90(m，5H)，4.09-4.26(m，7H)，5.29(d，J＝16.4Hz，1H)，6.71(s，1H)，6.78-6.82(m，2H)，7.01(d，J＝9.3Hz，1H)。

10-(b)(4S)-3-氧代-8-[2-(5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]嘧啶-2-基)乙氧基]-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂-4-乙酸[2-(吗啉-4-基)]乙酯盐酸盐

向实施例10-(a)中得到的(4S)-3-氧代-8-[2-(8-叔丁氧基羰基-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]嘧啶-2-基)乙氧基]-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂

-4-乙酸[2-(吗啉-4-基)]乙酯71.7mg(0.105mmol)的二氯甲烷1mL溶液中，加入4当量的氯化氢/1，4-二

烷溶液2.00mL(8.00mmol)，在氮气气氛中和室温下搅拌12小时。

反应结束后，将反应溶液减压浓缩，将残留物用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯→氯仿∶甲醇＝8∶1(V/V))处理，将含有分离出来的目标物的级分减压浓缩，获得作为淡黄色泡状物的标题化合物55.1mg。(收率80％)

质谱(FAB，m/z)：580(M⁺+1)

¹H-NMR谱(DMSO-d₆，δppm)：1.94-2.01(m，2H)，2.56-2.82(m，3H)，2.89(t，J＝6.1Hz，2H)，3.04(dd，J₁＝17.5Hz，J₂＝4.3Hz，1H)，3.75-3.96(m，7H)，4.11-4.41(m，7H)，5.38(d，J＝16.6Hz，1H)，6.80-6.86(m，3H)，7.05(d，J＝9.0Hz，1H)，8.26(brs，1H)，11.31(brs，1H)，12.35(brs，1H)。

实施例11

-4-乙酸(5-甲基-2-氧代-[1，3]二氧杂环戊烯-4-基)甲酯盐酸盐

11-(a)(4S)-3-氧代-8-[2-(8-叔丁氧基羰基-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]嘧啶-2-基)乙氧基]-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂

-4-乙酸(5-甲基-2-氧代-[1，3]二氧杂环戊烯-4-基)甲酯

-4-乙酸113mg(0.200mmol)的二甲基甲酰胺1.0mL溶液中，加入碳酸氢钠21mg(0.25mmol)，在氩气气氛中和在冰冷下搅拌。接着，加入4-氯甲基-5-甲基-1，3-二氧杂环戊二烯-2-酮(1，3-ジオキソ一ル-2-オン)29.7mg(0.200mmol)，在相同温度下搅拌2.5小时。升温至室温后，加入碳酸钾55.3mg(0.400mmol)，在室温下搅拌6小时。进而加入4-氯甲基-5-甲基-1，3-二氧杂环戊二烯-2-酮7.4mg(0.050mmol)，在室温下搅拌15.5小时。

反应结束后，将反应溶液注入到水10mL中，用乙酸乙酯30mL萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩。将得到的残留物用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：氯仿∶甲醇＝39∶1→25∶1(V/V))处理，将含有分离出来的目标物的级分减压浓缩，获得作为茶色油状物的标题化合物116mg。(收率86％)

质谱(FAB，m/z)：679(M⁺+1)。

¹H-NMR谱(CDCl₃，δppm)：1.54(s，9H)，2.05-2.13(m，2H)，2.16(s，3H)，2.49(dd，J₁＝17.0Hz，J₂＝4.8Hz，1H)，2.84-3.06(m，5H)，3.78-4.00(m，7H)，4.15-4.29(m，3H)，4.81(d，J＝13.8Hz，1H)，4.91(d，J＝13.8Hz，1H)，5.31(d，J＝16.4Hz，1H)，6.50(s，1H)，6.64(d，J＝2.7Hz，1H)，6.81(dd，J₁＝8.4Hz，J₂＝2.7Hz，1H)，7.00(d，J＝8.6Hz，1H)。

11-(b)(4S)-3-氧代-8-[2-(5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]嘧啶-2-基)乙氧基]-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂

-4-乙酸(5-甲基-2-氧代-[1，3]二氧杂环戊烯-4-基)甲酯盐酸盐

向实施例11-(a)中得到的(4S)-3-氧代-8-[2-(8-叔丁氧基羰基-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]嘧啶-2-基)乙氧基]-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂

-4-乙酸(5-甲基-2-氧代-[1，3]二氧杂环戊烯-4-基)甲酯107mg(0.158mmol)的二氯甲烷3mL溶液中，加入4当量的氯化氢/1，4-二烷溶液593μL(2.37mmol)，在氩气气氛中和室温下搅拌23小时。进而加入4当量的氯化氢/1，4-二烷溶液319μL(1.28mmol)，搅拌20小时。

反应结束后，将反应溶液减压浓缩，将残留物用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：氯仿∶甲醇＝19∶1→9∶1(V/V))处理。将含有分离出来的目标物的级分减压浓缩而得到的油状物溶解于二氯甲烷5mL中，加入4当量的氯化氢/1，4-二

烷溶液49μL(0.20mmol)后，减压浓缩，获得作为白色泡状物的标题化合物57.4mg。(收率59％)

质谱(FAB，m/z)：579(M⁺+1)。

¹H-NMR谱(DMSO-d₆，δppm)：1.94-2.01(m，2H)，2.15(s，3H)，2.54-2.80(m，3H)，2.89(t，J＝6.1Hz，2H)，3.01(dd，J₁＝17.2Hz，J₂＝3.5Hz，1H)，3.81-3.89(m，3H)，4.10-4.29(m，5H)，4.91(d，J＝14.2Hz，1H)，4.98(d，J＝14.2Hz，1H)，5.32(d，J＝16.4Hz，1H)，6.80-6.85(m，3H)，7.04(d，J＝8.8Hz，1H)，8.17(brs，1H)，12.19(brs，1H)。

实施例12

-4-乙酸(N，N-二甲基氨基羰基)甲酯盐酸盐

12-(a)(4S)-3-氧代-8-[2-(8-叔丁氧基羰基-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]嘧啶-2-基)乙氧基]-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂

-4-乙酸(N，N-二甲基氨基羰基)甲酯

-4-乙酸113mg(0.200mmol)的二甲基甲酰胺1mL溶液中，加入碳酸钾55.3mg(0.400mmol)，在氩气气氛中和室温下搅拌。接着，加入2-氯-N，N-二甲基乙酰胺26μL(0.25mmol)，在相同温度下搅拌8小时。

反应结束后，将反应溶液注入到水10mL中，用乙酸乙酯30mL萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩。将得到的残留物用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：氯仿∶甲醇＝40∶1→19∶1(V/V))处理，将含有分离出来的目标物的级分减压浓缩，获得作为黄色油状物的标题化合物131mg。(收率全量)

质谱(FAB，m/z)：652(M⁺+1)。

¹H-NMR谱(CDCl₃，δppm)：1.54(s，9H)，2.05-2.13(m，2H)，2.64(dd，J₁＝17.0Hz，J₂＝5.5Hz，1H)，2.84-3.17(m，11H)，3.82-3.98(m，7H)，4.15-4.26(m，3H)，4.64(d，J＝14.4Hz，1H)，4.85(d，J＝14.4Hz，1H)，5.31(d，J＝16.1Hz，1H)，6.49(s，1H)，6.63(d，J＝2.7Hz，1H)，6.80(dd，J₁＝8.5Hz，J₂＝2.7Hz，1H)，7.02(d，J＝8.5Hz，1H)。

12-(b)(4S)-3-氧代-8-[2-(5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]嘧啶-2-基)乙氧基]-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂-4-乙酸(N，N-二甲基氨基羰基)甲酯盐酸盐

向实施例12-(a)中得到的(4S)-3-氧代-8-[2-(8-叔丁氧基羰基-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]嘧啶-2-基)乙氧基]-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂-4-乙酸(N，N-二甲基氨基羰基)甲酯125mg(0.192mmol)的二氯甲烷4mL溶液中，加入4当量的氯化氢/1，4-二

烷溶液864μL(3.46mmol)，在氩气气氛中和室温下搅拌19.5小时。

反应结束后，将反应溶液减压浓缩，将残留物用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：氯仿∶甲醇＝19∶1→9∶1(V/V))处理。将含有分离出来的目标物的级分减压浓缩，获得作为白色泡状物的标题化合物50.2mg。(收率44％)

质谱(FAB，m/z)：552(M⁺+1)。

¹H-NMR谱(DMSO-d₆，δppm)：1.93-2.01(m，2H)，2.55(dd，J₁＝16.8Hz，J₂＝5.9Hz，1H)，2.66-2.92(m，10H)，3.12(dd，J₁＝17.1Hz，J₂＝3.9Hz，1H)，3.76-3.88(m，3H)，4.10-4.31(m，5H)，4.70(d，J＝14.6Hz，1H)，4.81(d，J＝14.6Hz，1H)，5.30(d，J＝16.1Hz，1H)，6.76-6.85(m，3H)，7.05(d，J＝8.1Hz，1H)，7.97(brs，1H)。

实施例13

(4S)-3-氧代-8-[2-(5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]嘧啶-2-基)乙氧基]-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂-4-乙酸新戊酰氧基甲酯盐酸盐

13-(a)(4S)-3-氧代-8-[2-(8-叔丁氧基羰基-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]嘧啶-2-基)乙氧基]-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂

-4-乙酸新戊酰氧基甲酯

-4-乙酸900mg(1.59mmol)的丙酮5mL溶液中，加入三乙胺0.66mL(4.8mmol)和新戊酰氧基甲基氯0.69mL(4.8mmol)，在室温下搅拌6小时。

反应结束后，将反应溶液注入到水50ml中，用乙酸乙酯20mL萃取3次。将合并的有机层用无水硫酸镁干燥后，将残留物用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯→氯仿∶甲醇＝13∶1(V/V))处理。将含有分离出来的目标物的级分减压浓缩，获得作为无色泡状物的标题化合物570mg。(收率53％)

质谱(FAB，m/z)：681(M⁺+1)。

¹H-NMR谱(DMSO-d₆，δppm)：1.14(s，9H)，1.45(s，9H)，1.94-2.01(m，2H)，2.58(dd，J₁＝16.8Hz，J₂＝4.9Hz，1H)，2.70-2.82(m，4H)，3.01(dd，J₁＝17.6Hz，J₂＝3.9Hz，1H)，3.69-3.73(m，2H)，3.80-3.90(m，3H)，4.10-4.23(m，5H)，5.30(d，J＝16.4Hz，1H)，5.69(s，2H)，6.70(s，1H)，6.78-6.82(m，2H)，7.00(d，J＝9.3Hz，1H)。

13-(b)(4S)-3-氧代-8-[2-(5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]嘧啶-2-基)乙氧基]-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂

-4-乙酸新戊酰氧基甲酯盐酸盐

向实施例13-(a)中得到的(4S)-3-氧代-8-[2-(8-叔丁氧基羰基-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]嘧啶-2-基)乙氧基]-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂

-4-乙酸新戊酰氧基甲酯550mg(0.808mmol)的四氢呋喃2mL溶液中，加入乙酸2mL和水2mL，在50℃下加热搅拌19小时。

反应结束后，将反应溶液减压浓缩，将残留物用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：氯仿∶甲醇＝14∶1→9∶1(V/V))处理。将含有分离出来的目标物的级分减压浓缩而得到的油状物溶解于4当量的氯化氢/1，4-二烷溶液1.0mL(4.0mmol)中，接着进行减压浓缩，获得作为淡黄色泡状物的标题化合物341mg。(收率68％)

质谱(FAB，m/z)：581(M⁺+1)。

¹H-NMR谱(DMSO-d₆，δppm)1.14(s，9H)，1.93-2.01(m，2H)，2.58(dd，J₁＝16.9Hz，J₂＝4.8Hz，1H)，2.65-2.81(m，2H)，2.89(t，J＝6.2Hz，2H)，3.02(dd，J1＝17.3Hz，J2＝3.9Hz，1H)，3.80-3.89(m，3H)，4.11-4.32(m，5H)，5.31(d，J＝16.4Hz，1H)，5.69(s，2H)，6.80-6.85(m，3H)，7.03(d，J＝9.3Hz，1H)，8.24(brs，1H)，12.32(brs，1H)。

[试验例1]

αvβ3蛋白结合试验

将Davis等人的方法(Proc.Natl.Acad.Sci.，96(16)，9269(1999))部分改进之后进行。

使用Echistatin(SIGMA公司制)、用于肽和蛋白质的荧光胺标记试剂盒(Fluorescein Amine Labeling Kit for Peptides andProteins)(Panvera公司制、P2058)和蛋白质的凝胶过滤试剂盒(GelFiltration of Proteins Kit)(P2101、Panvera公司制)，配制荧光素异硫氰酸酯(以下简写为FITC)-Echistatin。接着，向137μL的三羟甲基氨基甲烷缓冲液(10mM Tris base、1mM CaCl₂、1mM MgCl₂、1mM MnCl₂、pH7.4)中，混合进1μL的200nM FITC-Echistatin(最终浓度1nM)和2μL的100mg/mL牛血清白蛋白(以下简写为BSA；SIGMA公司制)(最终浓度1mg/mL)。

向其中添加10μL的受试化合物后，加入50μL的4nM αvβ3(CC1019、CHEMICON公司制)(最终浓度1nM)，在37℃下培养30分钟。用BEACON2000(Panvera公司制)测定荧光偏振度，评价Echistatin与αvβ3蛋白的结合。使用EXSAS(ア一ムシステツケス社制)，计算出为了将Echistatin与αvβ3蛋白的结合抑制50％所必须的受试化合物的浓度(IC₅₀值)。试验结果示于表1。

(表1)

受试化合物实施例编号	αvβ3蛋白结合抑制IC₅₀值(nM)
		实施例2	1.2
实施例3	1.3
		实施例4	0.6
化合物A	7.1
		化合物B	2.6

受试化合物中，化合物A为国际公开第98/14192号中实施例40化合物的消旋体，即8-[2-[6-(甲基氨基)吡啶-2-基]-1-乙氧基]-3-氧代-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂

-4-乙酸，化合物B为上述公报实施例37的化合物(4S)-3-氧代-8-[3-(吡啶-2-基氨基)-1-丙氧基]-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂

-4-乙酸。将化合物A和B作为具有αvβ3和αvβ5抑制作用的对比化合物。

本试验中，本发明的化合物与对比化合物相比，显示出优良的αvβ3抑制作用。

[试验例2]

αvβ3表达细胞粘附试验

将Juliano等人的方法(Exp.Cell Res.，225(1)、132(1996))部分改进之后进行试验。

将人玻连蛋白(CHEMICON公司制)用磷酸缓冲生理盐水(以下简写为PBS)配制成10μg/mL。将其按照100μL/孔的量分别注入到96孔培养板(MS9586F、SUMIRON公司制)上，在室温下涂布1小时后，除去涂布溶液，使其干燥。然后，用溶解于达尔伯克氏改良伊格尔培养基(ダルベツコ变法イ一ゲル培养基Dulbecco′s Modified EagleMedium)(以下简写为DMEM)中的1.0％BSA进行1小时包被(blocking)处理后，用PBS洗涤，将其作为涂层板(coating plate)用于粘附试验。使用胰蛋白酶-乙二胺四乙酸将在含有添加因子组(set)EGM2(Clonetics公司制)和10％牛胎仔血清(以下简写为FBS)的内皮细胞基本培养基EBM2(Clonetics公司制)中培养过的HUVEC(人脐静脉内皮细胞(human umbilical vein endothelial cell))(Clonetics公司制)剥离，使用PBS洗涤回收后，将其悬浮于含有50％人血清的DMEM中，配制HUVEC的细胞溶液。分别按照50μL/孔的量将含有HUVEC细胞溶液和受试化合物的含有50％人血清DMEM溶液添加到人玻连蛋白涂层板上，开始粘附试验。

粘附试验在5％二氧化碳温育器(37℃)内实施1小时。粘附试验结束后，吸引除去上清液，用PBS洗涤培养板，进行结晶紫染色，测定细胞数。使用EXSAS(ア一ムシステツケス社制)，计算出为了将与人玻连蛋白的结合抑制50％所必须的受试化合物的浓度(IC₅₀值)。试验结果示于表2。

(表2)

受试化合物实施例编号	αvβ3表达细胞粘附抑制IC₅₀值(nM)
		实施例2	61
化合物A	161

本试验中，本发明的化合物与对比化合物相比，显示出优良的αvβ3表达(expressing)细胞粘附抑制作用。

[试验例3]

αvβ5蛋白结合试验

将C.P.Carron等人的方法(J.Endocrinology，165，587(2000))部分改进之后进行试验。

使用Echistatin(Bachem公司制)和EZ-Link NHS-生物素试剂(Biotin Reagent)(Pierce公司制)，制成Biotin-Echistatin。其次，将αvβ5(CC1023、CHEMICON公司制)混合到三羟甲基氨基甲烷缓冲液(20mM三(羟甲基)氨基甲烷、150mM NaCl、1mM CaCl₂、1mM MgCl₂、1mM MnCl₂、pH7.5)中，然后，将其添加到Nunc immunoplate Maxisoap(Nalge Nunc公司制)中，在室温下培养一夜。将溶液除去，加入BlockAce(大日本住友制药株式会社制)溶液，在室温下培养2小时后，再次将溶液除去，用0.05％Tween-PBS洗涤。接着添加含有10mg/mL牛血清白蛋白(以下简写为BSA；SIGMA公司制)和受试化合物的三羟甲基氨基甲烷缓冲液，在室温下培养30分钟。接着，添加含有10mg/mLBSA和250ng/mL Biotin-Echistatin的三羟甲基氨基甲烷缓冲液，在室温下培养1小时后，将溶液除去，用0.05％吐温(Tween)-PBS洗涤。进而，添加0.025μg/mL抗生物素-过氧化物酶(NeutrAvidin^TMHorseradish Peroxidase Conjugated、Pierce公司制)溶液，在室温下培养1小时后，将溶液除去，用0.05％吐温-PBS洗涤。最后，添加含有邻苯二胺(Sigma公司制)的基质溶液，引发反应。在室温且遮光的条件下培养15分钟后，添加1当量的硫酸，使反应停止。用微型平皿读数器(Microplate reader)(Spectra Fluor、TECAN公司制)，测定495nm处的吸光度，评价Echistatin与αvβ5蛋白的结合。使用EXSAS(ア一ムシステツケス社制)，计算出为了将Echistatin与αvβ5蛋白的结合抑制50％所必须的受试化合物的浓度(IC₅₀值)。试验结果示于表3。

(表3)

受试化合物实施例编号	Avβ5蛋白结合抑制IC₅₀值(nM)
		实施例4	0.2
化合物B	1.3

本试验中，本发明的化合物与对比化合物相比，显示出优良的αvβ5抑制作用。

[试验例4]

基质胶血管发生试验

在冰冷下，向液态的基质胶(BD Bio公司制)中混合进bFGF(碱性纤维芽细胞生长因子；PEPRO TECH公司制)，使最终浓度成为4μg/mL。向根据体重分组(1组5只)的C57BL小鼠(雄性、8周龄、日本チヤ一ルス·リバ一株式会社供给)，在氟烷吸入麻醉下，分别在腹部皮下的左右2个部位注入0.5mL的基质胶，开始受试化合物的给药。将受试化合物溶解于注射用蒸馏水中，按10mL/kg的给药液量，强制经口给药10mg/kg、30mg/kg和100mg/kg，每天2次，共4天。对于对比组(bFGF无处置基质胶注入、受试化合物非给药组)和载体组(bFGF处置基质胶注入、受试化合物非给药组)，按照同样的方法给药注射用蒸馏水。最终给药的第二天，对小鼠在氟烷吸入麻醉下，从小鼠总颈静脉处，按照5mL/kg的量，给药40mg/mL的溶解于生理盐水中的FITC-葡聚糖(SIGMA公司制)。20分钟后，从小鼠身上摘出基质胶，测定摘出基质胶的重量后，与含有0.5％BSA的生理盐水1mL一起，用组织细胞破碎装置(FastPrep FP100A Instrument、Qbiogene公司制)破碎，回收上清液。用微型平皿读数器(マイケロプレ一トリ一ダ一)(SpectraFluor、TECAN公司制)测定该上清液中所含的FITC-葡聚糖量。将从摘出基质胶提取的FITC-葡聚糖量作为新生血管内的血液量，评价血管发生抑制效果。作为受试化合物，使用本发明实施例1的化合物。试验结果示于图1。

本试验中，本发明的化合物显示出优良的血管发生抑制作用。

[试验例5]

VEGF诱发HUVEC增殖试验

将HARA等人的方法(Evidence-based Complementary andAlternative Medicine，6(4)，489-494(2009))部分改进之后进行试验。

将培养的HUVEC(人脐静脉内皮细胞)(Cell Applications公司制)悬浮于Humedia EG2培养基(KURABO公司制)中，然后接种到96孔培养板上，在5％二氧化碳温育器(37℃)内培养1天。培养后，用2％FBS添加Humedia EB2培养基(KURABO公司制)交换，进而在5％二氧化碳温育器(37℃)内培养6小时。添加已配制成各浓度的受试化合物后，添加Recombinant Human VEGF₁₆₅(R&D Systems公司制)，使最终浓度为30ng/mL，在5％二氧化碳温育器(37℃)内培养3天。

培养3天后，按照20μL/孔添加细胞计数盒(Cell CountingKit)-8(DOJINDO公司制)，在5％二氧化碳温育器(37℃)内培养4小时。向各孔的培养液100μL中加入Dulbecco的磷酸盐缓冲盐水(Dulbecco’s Phosphate Buffered Saline)(SIGMA公司制)100μL。用微型平皿读数器(infinite F200、TECAN公司制)测定各孔的吸光度(450nm)，由与活细胞数成正比生成的WST-8甲(formazan)量评价细胞增殖抑制效果。使用EXSAS(ア一ムシステツケス社制)，计算出为了将VEGF诱发的HUVEC增殖抑制50％所必须的受试化合物的浓度(IC₅₀值)。作为受试化合物，使用本发明实施例4的化合物。

本试验中，本发明的化合物显示出优良的VEGF诱发HUVEC增殖抑制作用。

[试验例6]

VEGF诱发HUVEC迁移试验

按照BD BioCoatTM Angiogenesis System：Endothelial CellMigration(BD Biosciences公司制)的协议(protocol)来实施。

将培养的HUVEC(人脐静脉内皮细胞)(Cell Applications公司制)用含有0.1％BSA的Medium 200S(Cascade Biologics公司制)培养后，处理培养瓶，配制细胞悬浮液。向细胞悬浮液中添加已调节至各浓度的受试化合物，制成添加化合物的细胞悬浮液。按照最终浓度10ng/mL向含有0.1％BSA的Medium 200S中添加Recombinant HumanVEGF₁₆₅(R&D Systems公司制)，然后进一步添加已调节至各浓度的受试化合物，制成添加化合物·VEGF的介质(Medium)。按照250μL/孔向BD BioCoatTM Angiogenesis System：内皮细胞迁移(Endothelial Cell Migration)24孔引入培养板(insert plate)的顶部小室(Top chamber)中加入已添加化合物的细胞悬浮液，按照750μL/孔向底部小室(Bottom chamber)中加入已添加化合物·VEGF的介质，然后在5％二氧化碳温育器(37℃)内培养1天。

向24孔培养板中加入配制成4ng/mL的钙黄绿素(Calcein AM)(Invitogen公司制)溶液500μL/孔，放入已除去介质的顶部小室，在5％二氧化碳温育器(37℃)内培养90分钟。用微型平皿读数器(infinite F200、TECAN公司制)测定各孔的荧光强度(Ex/Em 485/535)，由生成的钙黄绿素(Calcein)量评价细胞迁移抑制效果。使用EXSAS(ア一ムシステツケス社制)，计算出为了将VEGF诱发的HUVEC的迁移抑制50％所必须的受试化合物的浓度(IC₅₀值)。作为受试化合物，使用本发明实施例4的化合物。

本试验中，本发明的化合物显示出优良的VEGF诱发HUVEC迁移抑制作用。

本发明的化合物具有强力的整联蛋白αvβ3和αvβ5蛋白结合抑制作用，还具有细胞粘附抑制作用、血管发生抑制作用等，因此，可作为治疗或预防由眼部血管发生引起的疾病的药物使用。

制剂例

(制剂例1)(硬胶囊剂)

将50mg实施例1化合物、128.7mg乳糖、70mg纤维素和1.3mg硬脂酸镁混合，使其通过60目的筛网后，将所获粉末250mg加入到3号明胶胶囊中，制成胶囊剂。

(制剂例2)(片剂)

将50mg实施例1化合物、124mg乳糖、25mg纤维素和1mg硬脂酸镁混合，用压片机压片，制成每1片200mg的片剂。该片剂可根据需要包裹糖衣。

(产业实用性)

本发明的由通式(1)表示的苯并氮杂酮化合物或其可药用的盐作为有效成分的药物组合物，具有由优良的αv整联蛋白受体(特别是αvβ3和αvβ5)拮抗作用带来的优良的血管发生抑制作用，另外，在溶解性、经口吸收性、血中浓度、代谢稳定性、组织转移性、生物药效率(bioavailability；BA)、体外活性、体内活性、药效出现快、药效的持续性、物理稳定性、药物相互作用、毒性等方面具有优良的性质，安全性也高，因此，可用作温血动物(特别是人)的药物(特别是用于治疗或预防由眼部血管发生引起的疾病的药物)。

Claims

1.用于治疗或预防由眼部血管发生引起的疾病的药物组合物，其中含有由下述结构式(I)表示的苯并氮杂

酮化合物或其可药用的盐作为有效成分：

式中，Z表示CH或者氮原子。

2.权利要求1所述的药物组合物，其中，R¹为C₁-C₄烷基、氟代C₁-C₄烷基或者氯代C₁-C₄烷基。

3.权利要求1所述的药物组合物，其中，R¹为乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基或者2，2，2-三氯乙基。

4.权利要求1所述的药物组合物，其中，R¹为乙基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基或者2，2，2-三氟乙基。

5.权利要求1所述的药物组合物，其中，R¹为乙基、三氟甲基或者2，2，2-三氟乙基。

6.权利要求1所述的药物组合物，其中，R²为羧基，所述羧基任选被C₁-C₁₂烷基、C₇-C₁₈芳烷基、被C₂-C₅烷酰氧基取代的C₁-C₂烷基、被(C₁-C₄烷氧基)羰氧基取代的C₁-C₂烷基、N，N-二甲基氨基羰基甲基、2-(吗啉-4-基)乙基、(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基或者(5-苯基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基保护。

7.权利要求1所述的药物组合物，其中，R²为羧基，所述羧基任选被甲基、乙基、丙基、异丙基、1-乙基丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、3，3-二甲基丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基、己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、苄基、苯乙基、苯基丙基、苯基丁基、苯基戊基、苯基己基、苯基庚基、苯基辛基、苯基壬基、苯基癸基、苯基十一烷基、苯基十二烷基、乙酰氧基甲基、1-乙酰氧基乙基、新戊酰氧基甲基、1-新戊酰氧基乙基、乙氧基羰氧基甲基、1-乙氧基羰氧基乙基、N，N-二甲基氨基羰基甲基、2-(吗啉-4-基)乙基或者(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基保护。

8.权利要求1所述的药物组合物，其中，R²为羧基，所述羧基任选被甲基、乙基、丙基、异丙基、1-乙基丙基、丁基、3，3-二甲基丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、苄基、苯乙基、苯基丙基、苯基丁基、苯基戊基、苯基己基、苯基庚基、苯基辛基、苯基壬基、苯基癸基、苯基十一烷基、苯基十二烷基、乙酰氧基甲基、新戊酰氧基甲基、1-新戊酰氧基乙基、N，N-二甲基氨基羰基甲基、2-(吗啉-4-基)乙基或者(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基保护。

9.权利要求1所述的药物组合物，其中，R²为羧基，所述羧基任选被乙基、丙基、异丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、苄基、2-苯乙基、3-苯基丙基、4-苯基丁基、5-苯基戊基、6-苯基己基、7-苯基庚基、8-苯基辛基、9-苯基壬基、10-苯基癸基、新戊酰氧基甲基、N，N-二甲基氨基羰基甲基、2-(吗啉-4-基)乙基或者(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基保护。

10.权利要求1所述的药物组合物，其中，

R¹为C₁-C₄烷基、氟代C₁-C₄烷基或者氯代C₁-C₄烷基；

R²为羧基，所述羧基任选被C₁-C₁₂烷基、C₇-C₁₈芳烷基、被C₂-C₅烷酰氧基取代的C₁-C₂烷基、被(C₁-C₄烷氧基)羰氧基取代的C₁-C₂烷基、N，N-二甲基氨基羰基甲基、2-(吗啉-4-基)乙基、(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基或者(5-苯基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基保护。

11.权利要求1所述的药物组合物，其中，

R²为羧基，所述羧基任选被甲基、乙基、丙基、异丙基、1-乙基丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、3，3-二甲基丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基、己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、苄基、苯乙基、苯基丙基、苯基丁基、苯基戊基、苯基己基、苯基庚基、苯基辛基、苯基壬基、苯基癸基、苯基十一烷基、苯基十二烷基、乙酰氧基甲基、1-乙酰氧基乙基、新戊酰氧基甲基、1-新戊酰氧基乙基、乙氧基羰氧基甲基、1-乙氧基羰氧基乙基、N，N-二甲基氨基羰基甲基、2-(吗啉-4-基)乙基或者(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基保护。

12.权利要求1所述的药物组合物，其中，

R²为羧基，所述羧基任选被甲基、乙基、丙基、异丙基、1-乙基丙基、丁基、3，3-二甲基丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、苄基、苯乙基、苯基丙基、苯基丁基、苯基戊基、苯基己基、苯基庚基、苯基辛基、苯基壬基、苯基癸基、苯基十一烷基、苯基十二烷基、乙酰氧基甲基、新戊酰氧基甲基、1-新戊酰氧基乙基、N，N-二甲基氨基羰基甲基、2-(吗啉-4-基)乙基或者(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基保护。

13.权利要求1所述的药物组合物，其中，

R¹为乙基、三氟甲基或者2，2，2-三氟乙基；

R²为羧基，所述羧基任选被乙基、丙基、异丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、苄基、2-苯乙基、3-苯基丙基、4-苯基丁基、5-苯基戊基、6-苯基己基、7-苯基庚基、8-苯基辛基、9-苯基壬基、10-苯基癸基、新戊酰氧基甲基、N，N-二甲基氨基羰基甲基、2-(吗啉-4-基)乙基或者(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基保护。

14.权利要求1所述的药物组合物，由下述通式(III)表示：