CN102574858B - 双环杂环及其作为ccr2受体拮抗剂的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)的新型双环化合物及其生理学上可接受的盐，其中A、L、E、F、G、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、V、W和n如说明书和权利要求书中所定义。这些化合物是CCR2受体、CCR5受体和/或CCR3受体的拮抗剂并且可用作药物。

Description

双环杂环及其作为CCR2受体拮抗剂的用途
本发明涉及式(I)的新的双环化合物，
其中
A  是芳基，杂芳基，芳基甲基或杂芳基甲基，其中所述的环任选被1至3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素，芳基，杂芳基，C1-6烷基，卤代C1-6烷基，C1-6烷氧基和卤代C1-6烷氧基；
E  是CH2或O；
F  是CH2，O，N(R8)，S，SO或SO2；
G  是单键，CH2，或CH2CH2，条件是当E是O时，则F不是O，S，SO或SO2；
L  是键，NH-C(＝O)，NH-C(＝S)，或CH＝CH-C(＝O)；
R1，R2和R3彼此独立地选自：
-氢，
-C1-6烷基，所述C1-6烷基任选被1至3个取代基取代，所述取代基独立地选自羟基，C1-6烷氧基，羧基，氨基甲酰基，单或二-C1-6烷基取代的氨基羰基和C1-6烷氧基羰基，芳基和杂芳基，其中所述杂芳基和芳基环任选被1至3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素，C1-6烷基，卤代C1-6烷基，C1-6烷氧基和卤代C1-6烷氧基，
-C3-7环烷基，或
-芳基；
R4和R5彼此独立地选自：
-氢，
-C1-6烷基，所述C1-6烷基任选被1至3个取代基取代，所述取代基独立地选自氨基，羟基，羧基，氨基甲酰基，单或二-C1-6烷基取代的氨基羰基和C1-6烷氧基羰基，或
-C3-7环烷基，所述C3-7环烷基任选被1至3个取代基取代，所述取代基独立地选自氨基，羟基，羧基，氨基甲酰基，单或二-C1-6烷基取代的氨基羰基和C1-6烷氧基羰基；或
R4和R5与它们连接的碳原子一起形成任选被1至3个取代基取代的C3-7环烷基或杂环基，所述取代基独立地选自C1-4烷基，卤代C1-4烷基和卤素；
R6和R7彼此独立地选自：
-C1-6烷基，
-C3-6烯基，
-C3-6炔基，
-羟基C2-6烷基，
-C1-6烷氧基C2-6烷基，
-C3-7环烷基，所述C3-7环烷基任选被1至3个取代基取代，所述取代基独立地选自Rd，
-C3-7环烷基C1-6烷基，其中所述环烷基任选被1至3个取代基取代，所述取代基独立地选自Rd，
-C7-10双环烷基，
-苯基C1-3烷基，其中所述苯基任选被1至3个取代基取代，所述取代基独立地选自Rd，
-杂芳基C1-3烷基，其中所述杂芳基任选被1至3个取代基取代，所述取代基独立地选自Rd，
-杂环基，所述杂环基任选被1至3个取代基取代，所述取代基独立地选自Rd，或
-杂环基C1-6烷基，其中所述杂环基任选被1至3个取代基取代，所述取代基独立地选自Rd；或
R6和R7与它们连接的氮原子一起形成任选被1至3个取代基取代的杂环基，所述取代基独立地选自Rd，并且其中所述由R6和R7形成的杂环基中的环碳原子中的一个任选被羰基或SO2代替；和/或所述由R6和R7形成的杂环基中的环碳原子中的一个也是另一个环的环碳原子，所述另一个环是C3-7环烷基或杂环基，其任选被C1-6烷基取代，并且其中所述C3-7环烷基或杂环基的一个或两个环碳原子任选被羰基代替；
R8是氢，C1-6烷基，C(＝O)R9，S(O2)R9；
R9是C1-6烷基或C3-7环烷基；
V是C1-4亚烷基，其中每个碳原子任选被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自：
-羟基，
-C1-6烷基，
-C1-6烷氧基，
-羟基-C1-6烷基，
-C1-6烷氧基-C1-6烷基，
-卤素，或
-卤代C1-6烷基；
W是键，CH2或C(＝O)；
n是0或1；
Rd是羟基，氰基，NRaRb，卤素，C1-6烷基，卤代C1-6烷基，羟基C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C3-7环烷基，C1-6烷氧基羰基，酰基，-C(O)NRaRb，-NRa-C(O)-Rb，-NRa-C(O)-ORb，-NRa-C(O)-NRb，-NRa-SO2-Rb，-NRa-SO2-NRbRc，-OC(O)NRaRb，-OC(O)ORa，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基亚磺酰基，C1-6烷硫基，苯基，苯基C1-3烷基，杂芳基，杂芳基C1-3烷基和杂环基，并且所述苯基和所述苯基C1-3烷基中的苯基，所述杂芳基和所述杂芳基C1-3烷基中的杂芳基，以及所述杂环基任选被1至3个取代基取代，所述取代基独立地选自羟基，氰基，NRaRb，卤素，C1-6烷基，卤代C1-6烷基，羟基C1-6烷基，C1-6烷氧基羰基，酰基，-C(O)NRaRb，-NRa-C(O)-Rb，-NRa-C(O)-ORb，-NRa-C(O)-NRb，-NRa-SO2-Rb，-NRa-SO2-NRbRc，-OC(O)NRaRb，-OC(O)ORa，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基亚磺酰基和C1-6烷硫基，并且所述杂环基的一个或两个环碳原子任选被羰基代替；
Ra，Rb和Rc独立地是氢或C1-6烷基；
或其前药或药用盐。
式(I)的某些化合物可能以超过一种的互变异构形式存在。本发明包括所有这些互变异构体，以及它们的混合物。互变异构化合物可以作为两种以上的可相互转化的物种存在。质子转移的互变异构体由共价结合的氢原子在两个原子之间的迁移得到。互变异构体通常存在着平衡并且分离单个互变异构体的尝试通常制备出其化学和物理性质与化合物的混合物一致的混合物。平衡的位置取决于在分子内的化学特征。例如，在许多脂族醛和酮如乙醛的情况下，酮形式占优势；而在酚类中，烯醇形式占优势。常见的质子转移的互变异构体包括酮/烯醇酰胺/亚氨酸和脒互变异构体。
此外，本发明涉及用于制备上述化合物的方法和中间体，包含这样的化合物的药物制剂，这些化合物用于制备药物制剂的用途。
式(I)化合物是CCR2受体(趋化因子受体2/单核细胞趋化蛋白1受体)拮抗剂和/或也是CCR5受体(趋化因子受体5)和/或CCR3受体(趋化因子受体3)拮抗剂。趋化因子是一族小的、分泌的促炎细胞因子，起作为白细胞的化学引诱物的作用。它们促进白细胞响应炎性信号由血管床运输到周围组织。通过引发信号传导途径，在趋化因子结合至受体(GPCR)时趋化作用开始，包括增加的Ca-通量，抑制cAMP的产生，细胞骨架的重排，整联蛋白和细胞运动过程的激活，以及增加粘着蛋白的表达。
促炎趋化因子被认为涉及动脉粥样硬化和其他重要的具有炎性成分的疾病的发展，这样的疾病如类风湿性关节炎，哮喘，多发性硬化，移植排斥和缺血再灌注损伤，在肾病和外周血管疾病中具有特别突出的影响。单核细胞趋化蛋白1被认为是通过在单核细胞上的和在某些T淋巴细胞上的CCR2受体在这些疾病中介导炎性过程的主要受激趋化因子。另外，正在讨论MCP-1/CCR2与代谢综合征向肥胖和糖尿病疾病的更严重阶段进展有关。CCR2还已经关联于HIV感染，并因此通过其与CCR5的异二聚化关联于自身免疫疾病过程，CCR5起到病毒进入到寄主细胞的共同受体的作用。
因此，CCR2可以成为新药物的靶标，所述新药物用于治疗外周血管疾病，更具体地，用于治疗临界肢体缺血患者。此外，来自于开发用于该适应证的新CCR2药物的研究结果和经验可以促进随后的用于治疗动脉粥样硬化的开发。有大量的来自wt或apoE-/-或LDL-R-/-背景中MCP-1和CCR2ko小鼠的动物模型的信息，这些信息显示MCP-1/CCR2途径对于单核细胞/巨噬细胞募集是必需的，并且对于内膜增生以及粥样硬化病变的形成和稳定也是必需的。另外，许多报道描述了MCP-1/CCR2途径参与人损伤后过程和多种炎性过程，包括血管床中的这些过程。
本发明提供式(I)的新化合物，其是CCR2受体拮抗剂，并且在CCR3和CCR5也具有一些拮抗剂活性。
式(I)的某些化合物可能以超过一种的互变异构形式存在。本发明包括所有这些互变异构体，以及它们的混合物。
除非另外声明，阐述以下定义用于说明和定义本文中用于描述本发明的各种术语的含义和范围。
术语“卤素”，“卤素原子”或“卤代”是指氟，氯，溴或碘。优选的“卤素”基团是氟或氯。
术语“C1-6烷基”，单独的或与其他基团组合的，表示具有1至6个碳原子的支链或直链一价烷基基团。该术语进一步示例为这样的基团，如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，叔丁基。更优选C1-4烷基或C1-3烷基。术语“C2-6烷基”含义与“C1-6烷基”相同，只是C2-6烷基具有2至6个碳原子；并且术语“C3-6烷基”含义与“C1-6烷基”相同，只是C3-6烷基具有3至6个碳原子；等等。术语“C1-20烷基”的含义与“C1-6烷基”相同，只是C1-20烷基具有1至20个碳原子。
术语“C1-20烷基羰基氧基-C1-6烷基”是指基团Rb1-C(O)-O-Rb2-，其中Rb2是C1-6亚烷基并且Rb1是如上定义的C1-20烷基。
术语“C1-20烷氧基羰基氧基-C1-6烷基”是指基团Ra3-C(O)-O-Rb3-，其中Rb3是C1-6亚烷基并且Ra3是如上定义的C1-20烷氧基。
术语“C1-6烷氧基”，单独的或与其他基团组合的，表示基团R’-O-，其中R’是C1-6烷基。
术语“C1-6烷氧基-羰基”是指基团Ra1-C(O)-，其中Ra1是如上定义的C1-6烷氧基。
术语“C1-6烷氧基-C1-6烷基”表示被如本文定义的C1-6烷氧基取代的C1-6烷基。
术语“C1-6烷氧基-羰基氧基”是指基团Ra2-C(O)-O-，其中Ra2是如上定义的C1-6烷氧基。
术语“芳基”，单独的或与其他基团组合的，表示环状芳香族烃基，其由含6-14个碳原子的一个或多个稠合环组成，例如苯基或萘基。术语“芳基甲基”优选表示苯基-CH2-或萘基-CH2基团。
术语“苯基-C1-3烷基”表示被苯基取代的如本文定义的C1-3烷基。
术语“芳基羰基氧基-C1-6烷基”是指基团Rc1-C(O)-O-Rc2-，其中Rc2是C1-6亚烷基并且Rc1是如上定义的芳基。
术语“C3-6烯基”，单独的或与其他基团组合的，表示具有3至6个碳原子的包含碳-碳双键的直链或支链烃残基，条件是C3-6烯基连接到分子其余部分上的连接点的碳原子不通过碳-碳双键与C3-6烯基的另一个碳原子结合。C3-6烯基的一个实例是2-丙烯基。
术语“C1-6亚烷基”，单独的或与其他基团组合的，表示1至6个碳原子的支链或直链的饱和二价烃基，如亚甲基，亚乙基，四甲基亚乙基。
术语“C3-6-炔基”，单独的或与其他基团组合的，表示具有3至6个碳原子的包含碳-碳三键的直链或支链烃残基，条件是C3-6炔基连接到分子其余部分上的连接点的碳原子不通过碳-碳三键与C3-6炔基的另一个碳原子结合。C3-6炔基的一个实例是2-丙炔基。
术语“羧基”是指基团-C(O)OH。
术语“氨基甲酰基”是指基团-C(O)NH2。
术语“C3-7环烷基”，单独的或与其他基团组合的，表示3至7个环碳的饱和、一价单环烃基(例如，环丙基，环丁基，或环己基)。
术语“C3-7环烷基C1-6烷基”表示被一个以上、优选一个或两个如本文定义的C3-7环烷基取代的C1-6烷基。
术语“C7-10双环烷基”，单独的或与其他基团组合的，表示7至10个环碳的饱和、一价环状烃基，其具有两个环，其中一个环上的两个以上的环碳原子是另一个环的环碳原子(例如，双环[2.2.1]庚基)。
术语“卤代C1-6烷氧基”，单独的或与其他基团组合的，表示被一个以上卤素取代的C1-6烷氧基。在特别的实施方案中，C1-6烷氧基被1至3个卤素取代。
术语“卤代C1-6烷基”表示被一个以上相同或不同的卤素原子取代的C1-6烷基。实例是1-氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，1-氟乙基，2-氟乙基和2，2，2-三氟乙基。最优选的“卤代C1-6烷基”是三氟甲基。
术语″杂芳基″，单独的或与其他基团组合的，表示5至10个环原子的芳香族单环或双环芳基，其具有1至3个独立地选自N，O，和S的环杂原子，其余环原子是C。更优选地，术语“杂芳基”包括但不限于，吡啶基，呋喃基，噻吩基，噻唑基，异噻唑基，三唑基，咪唑基，异唑基，吡咯基，嘧啶基，吡唑基，吡嗪基，嘧啶基，苯并呋喃基，四氢苯并呋喃基，异苯并呋喃基，苯并噻唑基，苯并异噻唑基，苯并三唑基，吲哚基，异吲哚基，苯并唑基，喹啉基，四氢喹啉基，异喹啉基，苯并咪唑基，苯并异唑基或苯并噻吩基，咪唑并[1，2-a]-吡啶基，咪唑并[2，1-b]噻唑基，及其衍生物。最优选的杂芳基是异喹啉基，吡啶基，和喹啉基。术语“杂芳基甲基”表示杂芳基-CH2-基团。
术语“杂芳基-C1-3烷基”表示被如本文定义的杂芳基取代的C1-3烷基。
术语“杂环基”，单独的或与其他基团组合的，表示4至9个环原子的非芳香族单环或双环基团，其中1至3个环原子是独立地选自N，O和S(O)n(其中n是0至2的整数)的杂原子，其余环原子是C。更优选的杂环基是哌啶基或6-氮杂-螺[2，5]辛-6基。
术语“杂环基-C1-3烷基”表示被一个如本文定义的杂环基取代的C1-3烷基。
术语“羟基C1-6烷基”表示被一个以上、优选1个羟基取代的C1-6烷基。
术语“单或二-C1-6烷基取代的氨基羰基”是指基团-OC(O)NRb1Rc1，其中Rb1和Rc1中的至少一个是C1-6烷基且另一个是氢或C1-6烷基。
术语“单或二-C1-6烷基取代的氨基羰基氧基”是指基团-OC(O)NRv1Rv2，其中Rv1和Rv2中的至少一个是C1-6烷基且另一个是氢或C1-6烷基。
术语“酰基”表示R-C(O)-，其中R是C1-6烷基，卤代C1-6烷基，C3-7环烷基或C3-7环烷基C1-6烷基。
术语“单或二-C1-6烷基取代的氨基羰基氧基-C1-6烷基”表示被如上定义的单或二-C1-6烷基取代的氨基羰基氧基取代的C1-6烷基。
术语“C1-6烷基磺酰基”，“C1-6烷基亚磺酰基”和“C1-6烷硫基”分别表示C1-6烷基-SO2-，C1-6烷基-SO-和C1-6烷基-S-。
上面给出其定义的化学基团的优选基团是实施例中具体示例的那些。
“任选的”或“任选地”是指随后描述的事件或情形可以发生但不一定发生，并且所述描述包括其中事件或情形发生的情况和它不发生的情况。例如，″任选被烷基取代的芳基″表示烷基可以但不一定存在，并且该描述包括芳基被烷基取代的情形和芳基没有被烷基取代的情形。
″药用赋形剂″表示可用于制备药物组合物的赋形剂，其通常安全，无毒并且在生物学上和其他方面不是不适宜的，包括可用于兽医用途以及人用药用途的赋形剂。本说明书和权利要求书中使用的″药用赋形剂″包括一种和超过一种的这样的赋形剂。
术语化合物的“治疗有效量”表示化合物有效预防、减轻或改善疾病症状或延长被治对象存活时间的量。治疗有效量的确定属于本领域普通技术。根据本发明的化合物的治疗有效量或剂量可以在宽限度内改变并且可以以本领域已知的方式确定。这样的剂量在每个具体病例中将根据个体需要调整，包括给药的特定化合物，给药途径，被治疗的病症，以及被治疗的患者。通常，在向体重约70kg的成年人经口或肠胃外给药的情况下，约0.1mg至约5,000mg，优选约0.1mg至约1,000mg，更优选约0.5至500mg，并且还更优选约1mg至100mg的日剂量应该是合适的，尽管在需要时可以超过上限。日剂量可以以单剂量或以分开的剂量给药，或者用于肠胃外给药，其可以以连续输注形式给药。
术语″药用载体″意在包括与药物给药相容的任何和所有材料，包括溶剂，分散介质，涂敷物，抗菌剂和抗真菌剂，等渗和吸收延迟剂，以及其他与药物给药相容的材料和化合物。除非是与活性化合物不相容的任何常规介质或试剂，均可考虑其在本发明的组合物中的使用。还可以将辅助的活性化合物结合到组合物中。
除非另外指出，术语“(××)式的化合物”或“(××)式化合物”是指选自由该式定义的一组化合物中的任何化合物。
式(I)化合物可以形成药用酸加成盐。
具有相同分子式但性质或其原子结合顺序或其原子空间排列不同的化合物称为“异构体”。其原子空间排列不同的异构体称为“立体异构体”。不互为镜像的立体异构体称为“非对映异构体”，并且为彼此不可重叠镜像的那些称为“对映异构体”。当化合物具有不对称中心时，例如，如果碳原子与四个不同基团结合，可能有一对对映异构体。对映异构体可以用其不对称中心的绝对构型表征，并且用Cahn，Ingold和Prelog的R-和S-顺序法则描述，或者用其中分子旋转偏振光平面的方式表征并且表示为右旋性或左旋性(即，分别为(+)或(-)-异构体)。手性化合物可以作为单独的对映异构体或者作为其混合物存在。含义等比例的对映异构体的混合物称为″外消旋混合物″。
本文使用的术语″独立地″表示变量适用于任何一种情形，无论在同一化合物中是否存在具有相同或不同定义的变量。因此，在其中R″出现两次并且被定义为″独立地为碳或氮″的化合物中，两个R″可以是碳，两个R″可以是氮，或一个R″可以是碳且另一个是氮。
当任何变量(例如，R1，R2)在描绘或描述本发明采用的或要求保护的化合物的任何部分或式中出现超过一次时，其每一次出现时的定义独立于其每另一次出现时的定义。而且，取代基和/或变量的组合是允许的，只要这样的化合物导致化学上稳定的化合物。
在另一个实施方案中，本发明提供式(I)化合物，
其中
A  是芳基，杂芳基，芳基甲基或杂芳基甲基，其中所述的环任选被1至3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素，芳基，杂芳基，C1-6烷基，卤代C1-6烷基，C1-6烷氧基和卤代C1-6烷氧基；
E  是CH2或O；
F  是CH2，O，N(R8)，S，SO或SO2；
G  是单键，CH2，或CH2CH2，条件是当E是O时则F不是O，S，SO或SO2；
L  是键，NH-C(＝O)，NH-C(＝S)，或CH＝CH-C(＝O)；
R1，R2和R3彼此独立地选自：
-氢，
-C1-6烷基，其任选被1至3个取代基取代，所述取代基独立地选自羟基，C1-6烷氧基，羧基，氨基甲酰基，单或-C1-6烷基取代的氨基羰基和C1-6烷氧基羰基，芳基和杂芳基，其中所述杂芳基和芳基环任选被1至3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素，C1-6烷基，卤代C1-6烷基，C1-6烷氧基和卤代C1-6烷氧基，
-C3-7环烷基，或
-芳基；
R4和R5彼此独立地选自：
-氢，
-C1-6烷基，其任选被1至3个取代基取代，所述取代基独立地选自氨基，羟基，羧基，氨基甲酰基，单或二-C1-6烷基取代的氨基羰基和C1-6烷氧基羰基，或
-C3-7环烷基，其任选被1至3个取代基取代，所述取代基独立地选自氨基，羟基，羧基，氨基甲酰基，单或二-C1-6烷基取代的氨基羰基和C1-6烷氧基羰基；或
R4和R5与它们连接的碳原子一起形成C3-7环烷基或杂环基，所述C3-7环烷基或杂环基任选被1至3个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-4烷基，卤代C1-4烷基和卤素；
R6和R7彼此独立地选自：
-C1-6烷基，
-C3-6烯基，
-C3-6炔基，
-羟基C2-6烷基，
-C1-6烷氧基C2-6烷基，
-C3-7环烷基，其任选被1至3个取代基取代，所述取代基独立地选自Rd，
-C3-7环烷基C1-6烷基，其中所述环烷基任选被1至3个取代基取代，所述取代基独立地选自Rd，
-C7-10双环烷基，
-苯基C1-3烷基，其中所述苯基任选被1至3个取代基取代，所述取代基独立地选自Rd，
-杂芳基C1-3烷基，其中所述杂芳基任选被1至3个取代基取代，所述取代基独立地选自Rd，
-杂环基，其任选被1至3个独立地选自Rd的取代基取代，或
-杂环基C1-6烷基，其中所述杂环基任选被1至3个取代基取代，所述取代基独立地选自Rd；或
R6和R7与它们连接的氮原子一起形成任选被1至3个取代基取代的杂环基，所述取代基独立地选自Rd，并且其中所述由R6和R7形成的杂环基中的环碳原子中的一个任选被羰基代替；和/或所述由R6和R7形成的杂环基中的环碳原子中的一个也是另一个环的环碳原子，所述另一个环是任选被C1-6烷基取代的C3-7环烷基或杂环基，并且其中所述C3-7环烷基或杂环基的一个或两个环碳原子任选被羰基代替；
R8是氢，C1-6烷基，C(＝O)R9，S(O2)R9；
R9是C1-6烷基或C3-7环烷基；
V  是C1-4亚烷基，其中每个碳原子任选被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自：
-羟基，
-C1-6烷基，
-C1-6烷氧基，
-羟基-C1-6烷基，
-C1-6烷氧基-C1-6烷基，
-卤素，或
-卤代C1-6烷基；
W  是键，CH2或C(＝O)；
n  是0或1；
Rd  是羟基，氰基，NRaRb，卤素，C1-6烷基，卤代C1-6烷基，羟基C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C3-7环烷基，C1-6烷氧基羰基，酰基，-C(O)NRaRb，-NRa-C(O)-Rb，-NRa-C(O)-ORb，-NRa-C(O)-NRb，-NRa-SO2-Rb，-NRa-SO2-NRbRc，-OC(O)NRaRb，-OC(O)ORa，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基亚磺酰基，C1-6烷硫基，苯基，苯基C1-3烷基，杂芳基，杂芳基C1-3烷基和杂环基，并且所述苯基和所述苯基C1-3烷基中的苯基，所述杂芳基和所述杂芳基C1-3烷基中的杂芳基，和所述杂环基任选被1至3个取代基取代，所述取代基独立地选自羟基，氰基，NRaRb，卤素，C1-6烷基，卤代C1-6烷基，羟基C1-6烷基，C1-6烷氧基羰基，酰基，-C(O)NRaRb，-NRa-C(O)-Rb，-NRa-C(O)-ORb，-NRa-C(O)-NRb，-NRa-SO2-Rb，-NRa-SO2-NRbRc，-OC(O)NRaRb，-OC(O)ORa，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基亚磺酰基和C1-6烷硫基，并且所述杂环基的一个或两个环碳原子任选被羰基代替；
Ra，Rb和Rc独立地为氢或C1-6烷基；
或其前药或药用盐。
式(I)化合物具有两个以上的不对称中心。除非另外指出，本说明书和权利要求书中具体化合物的描述或命名意在同时包括单独的对映异构体和它们的外消旋或其他混合物，以及单独的差向异构体及它们的混合物。用于确定立体化学和分离立体异构体的方法是本领域中熟知的(参见″Advanced Organic Chemistry″，第四版，J.March，John Wiley and Sons，New York，1992年，第4章中的讨论)。
尽管之前描述了本发明的最宽的定义，某些式(I)化合物是优选的。
i)在式(I)化合物中，A是苯基或萘基，其中所述苯基和所述萘基任选被1至3个取代基取代，所述取代基选自卤素，卤代C1-6烷基，卤代C1-6烷氧基和芳基。优选地，A是被一个或两个取代基取代的苯基，所述取代基选自卤素原子和三氟甲基，更优选所述取代基独立地选自氯，氟和三氟甲基。A特别是3-氟-苯基，3-氯-4-三氟甲基-苯基或3，4-二氯苯基。A尤其是3-氯-4-三氟甲基-苯基或3，4-二氯苯基。
ii)在式(I)化合物中，R6和R7与它们连接的氮原子一起形成任选被1至3个取代基取代的杂环基，所述取代基独立地选自卤素，羟基，C1-6烷基和羟基C1-6烷基；和/或
所述由R6和R7形成的杂环基中的环碳原子中的一个也是另一个环的环碳原子，所述另一个环是C3-7环烷基或杂环烷基。
特别地，由R6和R7与它们连接的氮原子一起形成的杂环基是哌啶基或吡咯烷基，并且所述哌啶基和吡咯烷基任选被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素，羟基，C1-6烷基和羟基C1-6烷基，和/或
由R6和R7与它们连接的氮原子一起形成的杂环基优选为哌啶基或吡咯烷基，并且所述哌啶基和吡咯烷基任选被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自羟基，C1-6烷基和羟基C1-6烷基，和/或
所述由R6和R7形成的哌啶基和吡咯烷基中的环碳原子中的一个也被C3-7环烷基环共享。
更优选地，在式(I)化合物中，R6和R7与它们连接的氮原子一起形成单螺-杂环基如6-氮杂-螺[2，5]辛-6-基，5-氮杂螺[2.5]辛-5-基，7-氮杂-螺[3.5]壬-7-基，8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基，1，8-二氮杂-螺[4.5]癸-8-基，1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-8-基，2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-8-基，1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸-8-基，1-氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基，2-氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基，2-氧杂-7-氮杂-螺[3.5]壬-7-基，1-氧杂-7-氮杂-螺[3.5]壬-7-基，9-氮杂-螺[5.5]十一烷-9-基，1-氧杂-4，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-9-基，其中所述螺-杂环基环任选被1至3个取代基取代，所述取代基独立地选自羟基，氧代基，烷氧基，氟或C1-6烷基。特别地，所述螺杂环基是6-氮杂-螺[2，5]辛-6-基，其中所述螺-杂环基环任选被一个至两个取代基取代，所述取代基独立地选自氟，羟基或C1-6烷基。
最优选所述螺杂环基是6-氮杂-螺[2，5]辛-6-基，其中所述螺-杂环基环任选被一个至两个取代基取代，所述取代基独立地选自羟基或C1-6烷基。
在式(I)化合物中，R6和R7与它们连接的氮原子尤其一起形成(S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2，5]辛-6-基。
iii)在式(I)化合物中，n优选是0。
iv)式(I)化合物，其中V是C1-2亚烷基。
v)在式(I)化合物中，其中R1，R2，R3，R4和R5独立地是氢或C1-6烷基。优选地，R4和R5中的一个是氢或C1-6烷基，另一个是氢，并且R1和R3是氢且R2是氢或C1-6烷基。更优选地，R4或R5中的一个是甲基且另一个是氢，并且R1，R2和R3是氢。
vi)在式(I)化合物中，L优选是NH-C(＝O)或CH＝CH-C(＝O)。最优选L是NH-C(＝O)。
vii)在式(I)化合物中，优选E和F独立地是O或CH2，条件是当E是O时则F不是O。
viii)在式(I)化合物中，G优选是单键或CH2。
ix)式(I)化合物，其中R4是甲基，R1，R2，R3和R5是氢，其中L是NHC(＝O)，V是C1-2亚烷基并且R6和R7与它们连接的氮原子一起形成(S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2，5]辛-6-基。
x)本发明优选的化合物是式(I)化合物，其是
(3S，6S，8aS)-3-[2-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-乙基]-6-甲基-5-氧代-六氢-唑并[3，2-a]吡嗪-7-甲酸(3，4-二氯-苯基)-酰胺，
(3S，6S，8aR)-3-[2-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-乙基]-6-甲基-5-氧代-六氢-唑并[3，2-a]吡嗪-7-甲酸(3，4-二氯-苯基)-酰胺，
(3S，6S，8aR)-3-[3-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-3-氧代-丙基]-6-甲基-5-氧代-六氢-唑并[3，2-a]吡嗪-7-甲酸(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-酰胺，
(4S，7S)-4-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基甲基)-7-甲基-6-氧代-六氢-吡嗪并[2，1-b][1，3]嗪-8-甲酸(3，4-二氯-苯基)-酰胺
(4S，7S，9aR)-4-[2-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-乙基]-7-甲基-6-氧代-六氢-吡嗪并[2，1-c][1，4]嗪-8-甲酸(3，4-二氯-苯基)-酰胺，
(4S，7S，9aR)-4-[2-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-乙基]-7-甲基-6-氧代-六氢-吡嗪并[2，1-c][1，4]嗪-8-甲酸(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-酰胺，
(3S，6R，8aS)-6-[2-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-乙基]-3-甲基-4-氧代-六氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸(3，4-二氯-苯基)-酰胺，
(3S，6S，8aR)-3-[3-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-3-氧代-丙基]-6-甲基-5-氧代-六氢-唑并[3，2-a]吡嗪-7-甲酸(3，4-二氯-苯基)-酰胺，
(3S，6R，8aS)-6-[3-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-3-氧代-丙基]-3-甲基-4-氧代-六氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-酰胺，
(4S，7S，9aR)-4-[3-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-3-氧代-丙基]-7-甲基-6-氧代-六氢-吡嗪并[2，1-c][1，4]嗪-8-甲酸(3，4-二氯-苯基)-酰胺，
(4S，7S，9aR)-N-(3-氯-4-(三氟甲基)苯基)-4-(3-((S)-4-羟基-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)-3-氧代丙基)-7-甲基-6-氧代六氢吡嗪并[2，1-c][1，4]嗪-8(1H)-甲酰胺，
(4S，7S，9aR)-N-(3，4-二氯苯基)-4-(2-(4，4-二氟-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)乙基)-7-甲基-6-氧代六氢吡嗪并[2，1-c][1，4]嗪-8(1H)-甲酰胺，
(3S，6R，9aS)-6-[3-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-3-氧代-丙基]-3-甲基-4-氧代-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸(3，4-二氯-苯基)-酰胺，
(3S，6R，9aS)-6-[3-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-3-氧代-丙基]-3-甲基-4-氧代-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-酰胺，
(3S，6R，9aS)-6-[2-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-乙基]-3-甲基-4-氧代-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸(3，4-二氯-苯基)-酰胺，
(3S，6R，9aS)-6-[2-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-乙基]-3-甲基-4-氧代-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸(3-氯-苯基)-酰胺，
(3S，6R，9aS)-6-[2-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-乙基]-3-甲基-4-氧代-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸(3-氟-苯基)-酰胺。
在另一个实施方案中，本发明提供式(I’)化合物：
其中A，L，E，F，G，V，W，n，R1，R2，R3，R4，R5，Rd如上定义。
在另一个实施方案中，本发明提供式(I”)化合物：
其中A，L，E，F，G，V，W，R1，R2，Rd如上定义。
一般合成程序
其中L是NH-C(＝O)的式(I)化合物由式(Ia)表示。A，E，F，G，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，V，W和n如上定义。
式(Ia)化合物可以由仲胺1通过与通式A-N＝C＝O的异氰酸酯或通式A-NH-C(＝O)-O-Ph的氨基甲酸苯酯反应而获得。A，E，F，G，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，V，W和n如上定义。
该反应典型地在非质子溶剂如二氯甲烷，四氢呋喃，N，N-二甲基甲酰胺，N-甲基吡咯烷酮，二甲亚砜，乙腈及其混合物中，在0℃至120℃之间的温度，在存在或不存在碱如三乙胺，二异丙基乙胺，4-甲基吗啉，和/或4-(二甲基氨基)吡啶的情况下进行。通式A-N＝C＝O的异氰酸酯或氨基甲酸苯酯A-NH-C(＝O)-O-Ph是可商购的或者可以通过本领域已知的方法合成。例如，异氰酸酯A-N＝C＝O可以由相应的芳基胺A-NH2，通过与光气，双光气，或三光气，在碱如吡啶存在下，在溶剂如四氢呋喃中，在0℃至70℃之间的温度反应而合成。氨基甲酸苯酯A-NH-C(＝O)-O-Ph可以由相应的芳基胺A-NH2通过与氯甲酸苯酯，在溶剂如四氢呋喃中，在-20℃至20℃之间的温度反应而制备。
其中L是NH-C(＝S)的式(I)化合物由式(Ib)表示。A，E，F，G，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，V，W和n如上定义。
式(Ib)化合物可以由仲胺1通过与通式A-N＝C＝S的异硫氰酸酯反应而形成。该反应典型地在非质子溶剂如二氯甲烷，四氢呋喃，N，N-二甲基甲酰胺，N-甲基吡咯烷酮，二甲亚砜，乙腈及其混合物中，在0℃至120℃之间的温度，在存在或不存在碱如三乙胺，二异丙基乙胺，4-甲基吗啉，和/或4-(二甲基氨基)吡啶的情况下进行。通式A-N＝C＝S的异硫氰酸酯可以由相应的芳基胺A-NH2通过与硫光气在碱如吡啶存在下，在溶剂如四氢呋喃中，在0℃至70℃之间的温度反应而合成。
其中L是CH＝CH-C(＝O)的式(I)化合物由式(Ic)表示。A，E，F，G，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，V，W和n如上定义。
式(Ic)化合物可以由仲胺1通过与肉桂酸衍生物，A-CH＝CH-COOH反应而获得。例如，该反应典型地在非质子溶剂如二氯甲烷，四氢呋喃，N，N-二甲基甲酰胺，N-甲基吡咯烷酮及其混合物中，在0℃至80℃之间的温度，在存在或不存在碱如三乙胺，二异丙基乙胺，4-甲基吗啉，和/或4-(二甲基氨基)吡啶的情况下，并且在偶联剂如N，N’-二环己基碳二亚胺，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基-碳二亚胺盐酸盐，六氟磷酸O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲或六氟磷酸溴-三-吡咯烷基-存在下进行。
备选地，该反应可以分两步进行，包括首先形成肉桂酰氯A-CH＝CH-COCl，随后与胺1在碱存在下进行偶联反应。形成酰氯所典型采用的试剂为亚硫酰二氯，五氯化磷，草酰氯或氰尿酰氯，并且反应通常在没有溶剂的情况下或在非质子溶剂如二氯甲烷，甲苯或丙酮存在下进行。可以任选加入碱，例如吡啶，三乙胺，二异丙基乙胺或4-甲基吗啉，并且可以使用催化量的N，N-二甲基甲酰胺。获得的肉桂酰氯可以分离或者原样与胺1在非质子溶剂，如二氯甲烷，四氢呋喃或丙酮中，在碱存在下反应。典型的碱是三乙胺，4-甲基吗啉，吡啶，二异丙基乙胺或4-(二甲基氨基)吡啶或它们的混合物。
其中L是键的式(I)化合物由式(Id)表示。A，E，F，G，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，V，W和n如上定义。
式(Id)化合物可以采用本领域已知的方法和试剂，由仲胺1通过与卤化物A-Hal(Hal是F，Cl，Br，或I)或硼酸A-B(OH)2反应而获得。
例如，该反应可以采用卤化物A-Hal在20℃至200℃之间的温度，在碱例如，碳酸钾，碳酸铯或三乙胺存在下，在溶剂如乙腈，N，N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮中，任选在微波辐照下进行。
备选地，该反应可以采用卤化物A-Hal在铜(I)盐，例如，碘化铜(I)，或氧化铜(I)存在下、在碱例如，磷酸钾，叔丁醇钠或碳酸铯，和任选的二醇配体例如，1，2-乙二醇存在下，在溶剂如2-丙醇或N-甲基吡咯烷酮中，在60℃至150℃之间的温度进行。
备选地，该反应可以采用卤化物A-Hal，在钯源，例如，氯化钯(II)或乙酸钯(II)，和膦配体，例如，2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘或2′，4′，6′-三异丙基-1，1′-联苯-2-基二环己基膦，碱例如，磷酸钾，甲醇钠或碳酸铯存在下，在溶剂如甲苯或1，4-二烷中，在20℃至110℃之间的温度进行。
备选地，该反应可以采用硼酸A-B(OH)2，在无水乙酸铜(II)存在下，在碱例如，三乙胺或吡啶存在下，在溶剂如二氯甲烷中，在0℃至40℃之间的温度，任选在分子筛存在下进行。
式1的胺可以由式2化合物合成。PG1是合适的保护基，例如，苄基或苄氧羰基，E，F，G，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，V，W和n如上定义。
由2至1的脱保护是例如，在1巴至10巴之间的压力下，在溶剂如甲醇，乙醇，四氢呋喃，乙酸乙酯或它们的混合物中，在合适催化剂例如，活性炭载钯存在下，通过氢化进行的。
其中W是CH2的式2化合物由式2A表示。PG1是合适的保护基，例如，苄基或苄氧羰基，E，F，G，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，V和n如上定义。
式2A化合物可以如方案1中所述合成。PG1是合适的保护基，例如，苄基或苄氧羰基，E，F，G，V，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，和n如上定义。
在方案1，步骤a中，使用本领域已知的方法和试剂将烯烃3转化成醛5。例如，该反应可以采用高碘酸钠，在催化量的合适锇源如氧化锇(VIII)或二水合锇酸(VI)钾存在下，在溶剂如丙酮，叔丁醇，水，或它们的混合物中，在0℃至30℃之间的温度进行。
备选地，醛5是由醇4使用本领域已知的方法和试剂制备的。例如，该氧化是采用次氯酸钠，在水和二氯甲烷的两相混合物中，在碳酸氢钠和催化量的溴化钠或溴化钾和2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧基存在下，在0℃至25℃之间的温度进行的。备选地，该氧化可以采用三氯异氰尿酸，在催化量的2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧基存在下，在溶剂如二氯甲烷中，在0℃至40℃之间的温度进行。备选地，可以采用二甲亚砜-基的试剂，如二甲亚砜-草酰氯，或二甲亚砜-三氟乙酸酐，在有机碱如三乙胺存在下，在溶剂如二氯甲烷中，在低于0℃，典型地在-78℃至-60℃之间的温度进行。
在方案1，步骤b中，通过与胺HN(R6)(R7)的还原胺化反应将醛5转化成胺2A。该反应是使用合适的还原剂例如，硼氢化钠，三乙酰氧基硼氢化钠，氰基硼氢化钠，或硼烷吡啶复合物，在溶剂如甲醇，乙醇，乙酸，1，2-二氯乙烷，或它们的混合物中，任选在脱水剂如硫酸镁存在下，在0℃至80℃之间的温度进行的。
方案1
在方案1中，PG1，E，F，G，V，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，和n如上定义。
其中W是C(＝O)的式2化合物由式2B表示。PG1是合适的保护基，例如，苄基或苄氧羰基，E，F，G，V，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，和n如上定义。
式2B的化合物可以如方案2中所述合成。PG1是合适的保护基，例如，苄基或苄氧羰基，E，F，G，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，V和n如上定义。
在方案2，步骤a中，使用本领域已知的试剂和方法将烯烃3氧化成羧酸6。例如，该反应是使用高碘酸钠，在催化量的氯化钌(III)存在下，在由四氯化碳，乙腈和水组成的溶剂混合物中，在0℃至40℃之间的温度进行的。
备选地，使用本领域已知的试剂和方法由醇4制备羧酸6。例如，该反应是使用亚氯酸钠，在催化量的次氯酸钠和2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧基存在下，在缓冲的(优选在pH约7的磷酸盐缓冲液)水和乙腈的溶剂混合物中，在30℃至70℃之间的温度进行的。
在方案2，步骤b中，使用本领域已知的试剂和方法，将羧酸6通过与胺HN(R6)(R7)反应转化成酰胺2B。例如，该反应是在非质子溶剂如二氯甲烷，四氢呋喃，N，N-二甲基甲酰胺，N-甲基吡咯烷酮及其混合物中，在0℃至80℃之间的温度，在存在或不存在碱如三乙胺，二异丙基乙胺或4-甲基吗啉的情况下，并且在偶联剂如N，N’-二环己基碳二亚胺，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基-碳二亚胺盐酸盐，六氟磷酸O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲或六氟磷酸溴-三-吡咯烷基-存在下进行的。
方案2
在方案2中，PG1，E，F，G，V，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7和n如上定义。
其中E是氧并且F是CH2的式2化合物由通式2C表示。PG1是合适的保护基，例如，苄基或苄氧羰基，G，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7V，W，和n如上定义。
式2C化合物可以如方案3中所述制备。PG1是合适的保护基，例如，苄基或苄氧羰基，Re是低级烷基，例如，甲基或乙基，G，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7V，W，和n如上定义。因此，羰基化合物7以缩合反应方式与氨基醇8反应，得到氨基酯9，其自发环化成双环内酰胺2C。该反应是在合适的溶剂，例如，甲苯中，在40℃至溶剂沸点之间的温度进行的。
方案3
在方案3中，PG1，G，Re，R1，R3，R3，R4，R5，R6，R7V，W，和n如上定义。
氨基醇8可以如实验部分中所述制备。
羰基化合物7可以如方案4中所述合成。PG1是合适的保护基，例如，苄基或苄氧羰基，Re是甲基，乙基，或叔丁基，Rf是低级烷基，例如，甲基或乙基，Hal是氯，溴或碘，R1，R2，R4和R5如上定义。
在方案4步骤a中，醛或酮10与胺11进行还原胺化反应得到12。用于该转化的合适试剂是硼氢化物试剂，例如，硼氢化钠，三乙酰氧基硼氢化钠，或氰基硼氢化钠。该反应在溶剂如甲醇，二氯甲烷，1，2-二氯乙烷，乙酸，水，或它们的混合物中，在-20℃至50℃之间的温度，任选在脱水剂如硫酸镁或分子筛存在下进行。
在方案4步骤b中，使用本领域已知的方法和试剂将仲胺12转化成保护的衍生物13。例如，在PG1是苄氧羰基的情况下，该反应是使用氯甲酸苄酯，在碱例如，碳酸氢钠存在下，在溶剂如丙酮，四氢呋喃，水，或它们的混合物中，在0℃至30℃之间的温度进行的。
在方案4步骤c中，将13的缩醛基断裂，得到羰基化合物7。该反应是在酸催化剂，例如，盐酸，甲酸，甲苯4-磺酸，或甲苯4-磺酸吡啶存在下，在溶剂如水，甲醇，丙酮，2-丁酮或它们的混合物中，在0℃至100℃之间的温度进行的。
方案4
在方案4中，PG1，Re，Rf，R1，R2，R4和R5如上定义。备选地，化合物7可以如方案4，步骤d-f中所述合成。
在方案4步骤d中，醛或酮14与胺11进行还原胺化反应，得到15。该反应类似于方案4步骤a进行。
在方案4步骤e中，仲胺15转化成保护的衍生物16。该反应类似于方案4步骤b进行。
在方案4步骤f中，将16的烯烃亚单元转化成羰基，得到7。该反应使用本领域已知的方法和试剂进行。例如，所述反应是采用高碘酸钠，在催化量的合适锇源如氧化锇(VIII)或二水合锇酸(VI)钾存在下，在溶剂如丙酮，叔丁醇，水，或它们的混合物中，在0℃至30℃之间的温度进行的。
备选地，化合物7可以如方案4步骤g中所述合成。因此，用卤化物18将化合物17烷基化。该反应是在合适的碱，例如，氢化钠，叔丁醇钾，碳酸钠，或碳酸氢钠存在下，在溶剂如四氢呋喃，1，4-二烷，水，N，N-二甲基甲酰胺，或它们的混合物中，在0℃至100℃之间的温度进行的。
其中E是氧并且F是CH2的式4的化合物由通式4A表示。PG1是合适的保护基，例如，苄基或苄氧羰基，G，R1，R2，R3，R4，R5，V，和n如上定义。
式4A化合物可以类似于方案3通过羰基化合物7与氨基醇19的热缩合而制备。
氨基醇19是可商购的，或者可以如实验部分中所述合成。
方案5
在方案5中，PG1，Re，G，R1，R2，R3，R4，R5，V，和n如上定义。
其中E是CH2并且V是(CH2)m的式3化合物由式3B表示。类似地，其中E是CH2的通式4化合物由式4B表示。PG1是合适的保护基，例如，苄基或苄氧羰基，m是1至3的整数，F，G，R1，R2，R3，R4，R5，V和n如上定义。
式3B和4B化合物可以如方案6中所述制备。PG1，PG2和PG3是合适的保护基-例如，PG1是苄氧羰基，PG2是叔丁氧羰基，并且PG3是四氢吡喃-2-基。Re是甲基，乙基，或叔丁基，m是1至3的整数，F，G，R1，R2，R3，R4和R5如上定义。
在方案6步骤a中，醛或酮20A，20B或20C与氨基酯11进行还原胺化反应，分别得到21A，21B和21C。该反应类似于方案4步骤a进行。
在方案6步骤b中，仲胺21A，21B或21C分别转化成保护的衍生物22A，22B和22C。该反应类似于方案4步骤b进行。
在方案6步骤c中，将化合物22A转变成3B。该转化分两步进行。在Re是甲基或乙基并且PG2是叔丁氧羰基的情况下，在酸性条件下，例如，使用在1，4-二烷中的氯化氢或在二氯甲烷中的三氟乙酸，在0℃至25℃之间的温度断裂PG2。将得到的氨基酯在碱例如，碳酸钾存在下，在溶剂如甲醇中，在0℃至60℃之间的温度环化。在Re是叔丁基并且PG2是叔丁氧羰基的情况下，如上所述在酸性条件下同时断裂Re和PG2，即，使用在1，4-二烷的氯化氢或在二氯甲烷中的三氟乙酸，在0℃至25℃之间的温度。使用本领域已知的方法和试剂，例如，使用合适的偶联剂如N，N′-二环己基碳二亚胺或六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲在碱例如，三乙胺或4-甲基吗啉存在下，在溶剂如四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺中，在0℃至60℃之间的温度，将得到的氨基酸缩合成内酰胺3B。
类似于22A至3B的转化，在方案6步骤c中将22B转化成4B。
类似地，在方案6步骤c中将22C转化成4B。此处，在PG3是四氢吡喃-2-基的情况下，与PG1和PG2相伴地断裂PG3，如上所述。
方案6
在方案6中，PG1，PG2，PG3，Re，F，G，R1，R2，R3，R4和R5如上定义。
式22B化合物可以如方案7中所述由22A合成。PG1和PG2是合适的保护基-例如，PG1是苄氧羰基并且PG2是叔丁氧羰基，Re是甲基，乙基，或叔丁基。m是1至3的整数，F，G，R1，R2，R3，R4和R5如上定义。
因此，使用本领域所述的试剂和条件，通过硼氢化反应将烯烃22A转化成醇22B。例如，所述反应在9-硼杂双环[3.3.1]壬烷存在下，在溶剂如四氢呋喃中，在0℃至30℃之间的温度进行，接着在溶剂如水，甲醇，四氢呋喃，或它们的混合物中，在0℃至30℃之间的温度，用过氧化氢或过硼酸钠氧化9-硼杂双环[3.3.1]壬-9-基加成物。
方案7
在方案7中，PG1，PG2，Re，F，G，R1，R2，R3，R4和R5如上定义。
式20A，20B和20C化合物可以如方案8中所述制备。PG2和PG3是合适的保护基；例如PG2是叔丁氧羰基并且PG3是四氢吡喃-2-基，m是1至3的整数，Rg是甲基，乙基或苄基，F，G，R1，R2和R3如上定义。
其中R1是H的式20A，20B和20C的化合物可以如方案8步骤a和b中所述合成。
在方案8步骤a中，分别将酯21A，21B或21C还原成醇22A，22B，和22C。该反应在合适的条件下，例如，使用在四氢呋喃或二乙醚中的氢化铝锂或使用在甲醇或四氢呋喃中的硼氢化钠或硼氢化锂，在-50℃至+50℃之间的温度进行。
在方案8步骤b中，使用本领域已知的方法和试剂分别将醇22A，22B或22C氧化成醛20A，20B，和22C。例如，所述反应是使用二甲亚砜-基的试剂如二甲亚砜-草酰氯或二甲亚砜-三氟乙酸酐，在有机碱如三乙胺存在下，在溶剂如二氯甲烷中，在低于0℃，典型地在-78℃至-60℃之间的温度进行的。备选地，所述反应是在1，1，1-三(乙酰氧基)-1，1-二氢-1，2-苯并碘杂氧杂环戊烯(benziodoxol)-3(1H)-酮(Dess-Martin periodinane)存在下，在合适的溶剂如二氯甲烷或乙腈中，在0℃至50℃之间的温度进行的。
备选地，其中R1是H的式20A，20B和20C化合物可以分别由酯21A，21B和21C，使用合适的还原剂，例如，二异丁基氢化铝，在溶剂如四氢呋喃或二氯甲烷中，在-78℃至0℃之间的温度，直接合成。
其中R1≠H的式20A，20B和20C化合物可以如方案8步骤c和d中所述合成。
在方案8步骤c中，使用本领域已知的方法和试剂将酯21A，21B或22C分别转化成N-甲氧基-N-甲基酰胺23A，23B和23C。例如，所述反应是使用N，O-二甲基羟胺，在三甲基铝存在下，在溶剂如二氯甲烷中，在-20℃至+30℃之间的温度进行的。
在方案8步骤d中，使用本领域已知的方法和试剂将N-甲氧基-N-甲基酰胺23A，23B或23C分别转化成式20A，20B和20C的酮。例如，所述反应是使用有机锂(R1-Li)或有机镁(R1-Mg-Hal，Hal是Cl，Br，或I)试剂，在溶剂如四氢呋喃中，在-78℃至+70℃之间的温度进行的。
方案8
在方案8中，PG2，PG3，Rg，F，G，R1，R2和R3，如上定义。
式21B和21C的化合物可以如方案9所述由21A合成。Rg是甲基，乙基，叔丁基或苄基，PG2是合适的保护基，例如，叔丁氧羰基，m是1至3的整数，F，G，R2和R3如上定义。
在方案9步骤a中，与方案7类似，通过硼氢化反应将烯烃21A转化成醇21B。
在方案9步骤b中，将醇21B保护，得到21C。例如，在PG3是四氢吡喃-2-基的情况下，所述反应是使用3，4-二氢-2H-吡喃，在合适的催化剂，例如，甲苯4-磺酸或甲苯-4-磺酸吡啶存在下，在溶剂如二氯甲烷中，在约室温进行的。
方案9
在方案9中，PG2，PG3，Rg，F，G，R2和R3如上定义。
式21A化合物可以如方案10中所述合成。PG2是合适的保护基，例如，叔丁氧羰基，Rg是甲基，乙基，叔丁基或苄基，m是1至3的整数，F，G，R2和R3如上定义。因此，使用本领域已知的方法将酯24在酸的α-位官能化。例如，在R2是烷基或环烷基的情况下，使用合适的碱，例如，二异丙基氨基锂或双(三甲基甲硅烷基)氨基锂，在溶剂如四氢呋喃中，在-78℃至0℃之间的温度将酯24去质子化，随后将烯醇化中间体用卤化物R2-Hal(Hal是Cl，Br或I)处理，得到21A。
方案10
在方案10中，PG2，Rg，F，G，R2和R3如上定义。
式24化合物可以如方案11中所述合成。PG2是合适的保护基，例如，叔丁氧羰基，Rg是甲基，乙基，叔丁基或苄基，m是1至3的整数，F，G和R3如上定义。
在方案11步骤a中，将化合物25在酰胺N-H处保护，得到26。在PG2是叔丁氧羰基的情况下，所述反应是使用二碳酸二叔丁酯，在三乙胺，4-(二甲基氨基吡啶)或它们的混合物存在下，在溶剂如二氯甲烷或乙腈中，在0℃至30℃之间的温度进行的。
在方案11步骤b中，化合物26与通式H2C＝CH-(CH2)m-Mg-Hal(Hal是Cl，Br或I)的格氏试剂反应，得到27。该反应在合适的溶剂，例如，四氢呋喃中，在-78℃至0℃之间的温度进行。格氏试剂还可以是支化的，如更一般式H2C＝CH-V-Mg-Hal所表示的，其中V如上定义。
在方案11步骤c中，将化合物27脱保护并且环化成28。该反应在合适的酸，例如，三氟乙酸存在下，在溶剂如二氯甲烷中，在-20℃至+30℃之间的温度进行。
在步骤d中，亚胺28与通式R3-Mg-Hal(Hal是Cl，Br或I)的格氏试剂反应，得到29。该反应在合适的溶剂，例如，四氢呋喃中，在-78℃至0℃之间的温度，任选在路易斯酸如三氟化硼乙醚络合物存在下进行。
在方案11步骤e中，将仲胺29保护，得到24。在PG2是叔丁氧羰基的情况下，所述反应是使用本领域中所述的试剂和条件，例如，使用二碳酸二叔丁酯在溶剂如二氯甲烷中进行的。
通式25的化合物是可商购的，或者可以如实验部分中所述合成。
方案11
在方案11中，PG2，Rg，F，G，R2和R3如上定义。
其中R3是氢的式24化合物由式24A表示。PG2是合适的保护基，例如，叔丁氧羰基，m是1至3的整数，Rg是甲基，乙基，叔丁基或苄基。
式24A化合物可以由化合物27合成(方案11)，通过在合适的路易斯酸，优选三(五氟苯基)硼烷存在下，在溶剂如四氢呋喃中，在-78℃至+30℃之间的温度，与硅烷试剂例如三苯基硅烷或三乙基硅烷反应而合成。
式24A化合物还可以如方案12中所述合成。PG2是合适的保护基，例如，叔丁氧羰基，Rg是甲基，乙基，叔丁基或苄基，F和G如上定义。
在方案12步骤a中，使用本领域已知的试剂和条件将化合物内酯25还原成邻位羟基内醚30。例如，所述反应在合适的还原剂，例如，三乙基硼氢化锂存在下，在溶剂如四氢呋喃中，在-78℃至0℃之间的温度进行。
在方案12步骤b中，使用本领域已知的试剂和方法将邻位羟基内醚30转化成化合物31。例如，所述反应在合适的酸，例如，甲苯4-磺酸存在下，在甲醇中，在0℃至溶剂沸点之间的温度进行。
在方案12步骤c中，使用本领域已知的试剂和方法将化合物31转化成24A。例如，该反应是使用通式H2C＝CH-(CH2)m-Mg-Hal(Hal是Cl，Br或I)的格氏试剂进行的。该反应在合适的溶剂，例如，四氢呋喃或二乙醚中，在-78℃至0℃之间的温度，在溴化铜(I)二甲基硫醚配合物和三氟化硼乙醚络合物存在下进行。格氏试剂还可以是支化的，如更一般式H2C＝CH-V-Mg-Hal所表示的，其中V如上定义。
备选地，在m是1的情况下，所述反应优选采用烯丙基三甲基硅烷，在路易斯酸如三氟化硼乙醚络合物存在下，在-78℃至0℃之间的温度进行。
方案12
在方案12中，PG2，Rg，F和G如上定义。
通式30的化合物还可以如方案13中所述由烯烃32合成。PG2是合适的保护基，例如，叔丁氧羰基，Rg是甲基，乙基，叔丁基或苄基。例如，所述反应类似于方案4步骤f进行。备选地，该转化是通过臭氧分解完成的，在溶剂如二氯甲烷，甲醇或它们的混合物中，在-78℃至0℃之间的温度，随后用二甲基硫醚后处理。
方案13
在方案13中，PG2，Rg，F和G如上定义。
式I化合物可以具有一个以上不对称碳原子，并可以以光学纯对映异构体，对映异构体混合物诸如，例如外消旋体、光学纯非对映异构体、非对映异构体混合物、非对映异构体外消旋体或非对映异构体外消旋体的混合物的形式存在。光学活性形式可例如经拆分外消旋体、经不对称合成或不对称色谱(采用手性吸附剂或洗脱剂的色谱)获得。本发明包括所有这些形式。
如上所述，式(I)化合物是CCR2受体拮抗剂，在CCR3和CCR5也具有一些拮抗剂活性。从而这些化合物通过阻断CCR2刺激而防止各种白细胞群的迁移。因此，它们可用于治疗和/或预防炎性和/或变应性疾病，如周围动脉闭塞疾病，临界肢体缺血(C LI)，易损粥样硬化性斑块患者，不稳定型心绞痛，充血性心力衰竭，左心室肥大，缺血再灌注损伤，卒中，心肌病，再狭窄，类风湿性关节炎，糖尿病和糖尿病并发症，糖尿病肾病，肠易激综合征，局限性回肠炎，多发性硬化，神经性疼痛，动脉粥样血栓形成(atherothrombosis)和/或糖尿病/CLI中的烧伤/溃疡，和哮喘。
预防和/或治疗炎性疾病，特别是周围动脉闭塞疾病或动脉粥样血栓形成是优选的适应证。
本发明因此还涉及药物组合物，其包含如上定义的化合物和药用赋形剂。
本发明同样包括用作治疗活性物质的如上所述的化合物，尤其是作为治疗和/或预防炎性和/或变应性疾病的治疗活性物质，具体地作为用于治疗和/或预防周围动脉闭塞疾病，临界肢体缺血，易损动脉粥样硬化斑块患者，不稳定型心绞痛，充血性心力衰竭，左心室肥大，缺血再灌注损伤，卒中，心肌病，再狭窄，类风湿性关节炎，糖尿病肾病，肠易激综合征，局限性回肠炎，多发性硬化，神经性疼痛，动脉粥样血栓形成，糖尿病/CLI中的烧伤/溃疡，和变态反应，哮喘的治疗活性物质。
本发明还涉及如上所述的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗性和/或预防性治疗炎性和/或变应性疾病，尤其是用于治疗性和/或预防性治疗周围动脉闭塞疾病，临界肢体缺血，易损动脉粥样硬化斑块患者，不稳定型心绞痛，充血性心力衰竭，左心室肥大，缺血再灌注损伤，卒中，心肌病，再狭窄，类风湿性关节炎，糖尿病肾病，肠易激综合征，局限性回肠炎，多发性硬化，神经性疼痛，动脉粥样血栓形成，糖尿病/CLI中的烧伤/溃疡，和哮喘。这样的药物包含如上所述的化合物。
本发明还涉及用于制备式(I)化合物的方法和中间体，以及用于制备中间体的方法。
本发明化合物的CCR2受体拮抗活性可以由以下试验证明。
受体结合试验
结合试验是采用来自稳定过表达人CCR2B的CHOK1-CCR2B-A5细胞(Euroscreen)的膜进行的。
如下制备膜：将细胞在10mM Tris pH 7.4，1mM EDTA，0.05mM苯甲脒，亮抑蛋白酶肽6mg/L中均化处理并且以1000g分离残渣。然后在50mM Tris pH 7.4，MgCl2 10mM，EGTA 1mM，甘油10％，苯甲脒0.05mM，亮抑蛋白酶肽6mg/l中以100000g分离膜。
对于结合，将在50mM HEPES pH 7.2，1mM CaCl2，5mM MgCl2，0.5％BSA，0.01％NaN3中的各种浓度的CCR2拮抗剂化合物，连同100pM125I-MCP-1(PerkinElmer，2200Ci/mmol)一起，加至约5fMol CCR2膜并且在室温温育1小时。对于非特异性对照，加入57.7nM MCP-1(R&D Systems或在Roche制备)。将膜通过GF/B(玻璃纤维过滤器；PerkinElmer)板收获，用0.3％聚乙烯亚胺、0.2％BSA平衡，空气干燥，并且通过在顶部计数器(topcounter)(NXT Packard)中计数测定结合。特异性结合被定义为总结合减去非特异性结合并且典型地占总结合的约90-95％。拮抗剂活性用对于特异性结合的50％抑制率所需的抑制剂浓度(IC50)表示。
钙动用试验
将稳定过表达人趋化因子受体2同种型B的CHOK1-CCR2B-A5细胞(来自Euroscreen)在补充有5％FBS，100U/ml青霉素，100μg/ml链霉素，400μg/ml G418和5μg/ml嘌呤霉素的Nutrient Hams F12培养基中培养。
对于试验，将细胞在384-孔黑色透明平底聚苯乙烯板(Costar)中在37℃、5％CO2下生长过夜。在用DMEM，20mM Hepes，2.5mM丙磺舒，0.1％BSA(DMEM试验缓冲液)洗涤后，将细胞用在相同DMEM试验缓冲液中的4μMFluo-4加载，在30℃历时2小时。除去过量染料并且将细胞用DMEM试验缓冲液洗涤。用含或不含各种浓度的测试化合物的DMEM试验缓冲液/0.5％DMSO制备384-孔化合物板。通常，测试化合物的激动剂和拮抗剂活性。
将测试化合物加入到试验板上，并且用FLIPR(488nm激发；510-570nm发射；Molecular Devices)以荧光形式监测激动剂活性，历时80秒。在30℃温育20-30分钟后，加入20nM MCP-1(R&D；Roche)并且再次监测荧光80秒。细胞内钙的增加以激动剂接触后的最大荧光减去接触前的基础荧光的形式报道。拮抗剂活性以对于特异性钙增加的50％抑制率所需的抑制剂浓度表示。
本发明的化合物I在Ca动用试验中表现出的对CCR2的IC50值为1nM至10μM，优选1nM至1.5μM。下表显示了一些选择的本发明化合物的测量值。
可以将式(I)化合物和/或它们的药用盐用作药物，例如以药物制剂形式用于经肠的、肠胃外或局部给药。它们可以这样给药，例如经口给药，其形式如片剂、包衣片剂、糖锭剂、硬和软明胶胶囊、溶液剂、乳剂或悬浮剂；直肠给药，如以栓剂形式；肠胃外给药，如以注射液或悬浮液或输液形式；或者局部给药，如以软膏剂、乳膏剂或油形式。优选口服给药。
药物制剂的制备可以是用本领域技术人员熟悉的方式进行的，将所述的式I化合物和/或它们的药用盐任选和其它有治疗价值的物质组合，连同合适的、无毒的、惰性的、治疗相容的固体或液体载体材料以及如果需要，与普通的药物辅料一起制成盖伦氏给药形式。
合适的载体材料不仅有无机载体材料，而且有有机载体材料。因此，可以使用例如乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐作为用于片剂、包衣片剂、糖锭剂和硬明胶胶囊的载体材料。软明胶胶囊的合适载体材料为，例如植物油、蜡、脂肪以及半固体和液体多元醇(但是，根据活性成分的性质，软明胶胶囊可能不需要载体)。制造溶液或糖浆的合适载体材料为，例如水、多元醇、蔗糖，转化糖等。注射液的合适载体材料为，例如水，醇类，多元醇，甘油和植物油。栓剂的合适载体材料为，例如天然或硬化油、蜡、脂肪和半液体或液体多元醇。局部制剂的合适载体材料为甘油酯类、半合成和合成甘油酯类、氢化油、液态蜡、液体石蜡、液态脂肪醇、甾醇、聚乙二醇和纤维素衍生物。
考虑使用常用的稳定剂，防腐剂，湿润和乳化剂，稠度改善剂，增香剂，用于改变渗透压的盐，缓冲物质，增溶剂，着色剂，以及掩蔽剂和抗氧化剂作为药物辅料。
根据所要控制的疾病、患者的年龄和个体状况以及给药方式，式(I)化合物的剂量可以在宽的限度内变化，当然，在每个具体病例中将和个体需求相适合。对于成年患者，考虑的每日剂量为约1到1000mg，特别是约1到300mg。根据疾病的严重性和精确的药物动力学曲线，可以将化合物以1个或几个日剂量单位，例如以1到3剂量单位给药。
所述的药物制剂通常包含约1-500mg、优选1-100mg的式(I)化合物。
实施例
在本文中没有明确公开其合成路线的原料和试剂是通常可从商业来源获得的，或者可采用本领域技术人员熟知的方法容易地制备。
提供以下实施例的目的是更详细地说明本发明，而不意在限制要求保护的发明的范围。
缩写：
aq.＝含水的，Boc＝叔丁氧羰基，DCM＝二氯甲烷，DMF＝N，N-二甲基甲酰胺，Et3N＝三乙胺，EtOAc＝乙酸乙酯，EtOH＝乙醇，HOAc＝乙酸，HPLC＝高压液相色谱，ISP＝离子喷雾，MeOH＝甲醇，MS＝质谱，sat.＝饱和的，THF＝四氢呋喃。
中间体1
(S)-2-[苄氧羰基-(2-氧代-乙基)-氨基]-丙酸甲酯
A)(S)-2-(2，2-二甲氧基-乙基氨基)-丙酸甲酯
在0℃向L-丙氨酸甲酯盐酸盐(5.00g，35.8mmol)在MeOH(100mL)中的溶液中加入二甲氧基乙醛(在叔丁基甲基醚中的45％溶液，12.0mL，47mmol)，硫酸镁(38.8g，322mmol)和氰基硼氢化钠(3.08g，46.6mmol)。除去冰浴，然后在16h后通过小心加入在0℃的饱和碳酸氢钠水溶液而破坏过量的试剂。将反应混合物在饱和碳酸氢钠水溶液和EtOAc之间分配。将有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，并且蒸发，提供标题化合物(5.50g，80％)。淡黄色液体，MS(ISP)＝192.2(M+H)+。
B)(S)-2-[苄氧羰基-(2，2-二甲氧基-乙基)-氨基]-丙酸甲酯
在0℃将氯甲酸苄酯(4.46g，24.8mmol)加入到(S)-2-(2，2-二甲氧基-乙基氨基)-丙酸甲酯(4.75g，24.8mmol)和碳酸氢钠(4.17g，49.7mmol)在丙酮(25mL)和水(25mL)中的混合物中。除去冰浴，然后在2h后将反应混合物倒在冰水上并用EtOAc萃取。将有机层用硫酸镁干燥，过滤，并且蒸发。经过色谱(SiO2；庚烷-EtOAc梯度)，提供标题化合物(5.84g，72％)。黄色油状物，MS(ISP)＝348.2(M+Na)+。
C)(S)-2-[苄氧羰基-(2-氧代-乙基)-氨基]-丙酸甲酯
将(S)-2-[苄氧羰基-(2，2-二甲氧基-乙基)-氨基]-丙酸甲酯(2.94g，9.04mmol)和甲苯-4-磺酸吡啶(1.13g，4.52mmol)在2-丁酮(30mL)和水(8.6mL，54mmol)中的溶液在回流下加热16h，然后将溶液在EtOAc和水之间分配。将有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，并且蒸发，提供标题化合物(2.45g，97％)。黄色油状物，MS(ISP)＝348.3(M+Na)+。
中间体2
(S)-2-[苄氧羰基-(2-氧代-丙基)-氨基]-丙酸甲酯
向L-丙氨酸甲酯盐酸盐(6.00g，43.0mmol)在MeOH(120mL)中的溶液中在0℃加入异丁烯醛(4.12g，56mmol)，硫酸镁(46.6g，387mmol)，和氰基硼氢化钠(3.70g，56mmol)。除去冰浴，然后在16h后通过小心加入在0℃的饱和碳酸氢钠水溶液破坏过量的试剂。将反应混合物在饱和碳酸氢钠水溶液和EtOAc之间分配。将有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并且蒸发，提供(S)-2-(2-甲基-烯丙基氨基)-丙酸甲酯和(S)-2-异丁基氨基-丙酸甲酯标题化合物的1∶1混合物(5.4g)。类似于中间体1B，该混合物与氯甲酸苄酯反应，得到(S)-2-[苄氧羰基-(2-甲基-烯丙基)-氨基]-丙酸甲酯和(S)-2-(苄氧羰基-异丁基-氨基)-丙酸甲酯的混合物(9.8g)。将其悬浮在丙酮(60mL)和水(60mL)中，然后在0℃加入高碘酸钠(13.8g，64mmol)和四氧化锇溶液(2.5％的叔丁醇溶液，2.2mL，0.43mmol)。除去冰浴，然后在16h后将反应混合物在EtOAc和水之间分配。将有机层用硫酸镁干燥，过滤，并且蒸发。经过色谱(SiO2；庚烷-EtOAc梯度)，产生标题化合物(1.88g，14％)。无色油状物，MS：294.1(M+H)+。
中间体3
(S)-2-[苄基-(2-氧代-丙基)-氨基]-丙酸甲酯
将N-苄基丙氨酸甲酯盐酸盐(1.00g，4.35mmol)，氯丙酮(1.21g，13.1mmol)和碳酸氢钠(951mg，11.3mmol)在1，4-二烷(11mL)和水(1mL)中的混合物在70℃加热2天，然后在EtOAc和2M碳酸钠水溶液之间分配。将有机层用硫酸镁干燥，过滤，并且蒸发。经过色谱(SiO2；庚烷-EtOAc梯度)，产生标题化合物(540mg，50％)。无色油状物，MS：250.1(M+H)+。
中间体4
A)4，4-二氟-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-甲酸叔丁酯
将硅胶(粒度32-63μm，60mg)加入到4-氧代-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-甲酸叔丁酯(PCT Int.Appl.WO 2009010429；1000mg，4.44mmol)在1，2-二氯乙烷(1ml)中的溶液中。然后缓慢加入双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(3.1g，13.3mmol)在甲苯(3.6ml)中的溶液。将得到的混合物加热到70℃然后在此温度搅拌6h。在70℃加入碳酸氢钠(74.6mg，888μmol)，氟化钾(258mg，4.44mmol)和甲基三辛基氯化铵(179mg，444μmol)并且将混合物在70℃再搅拌15h。将混合物冷却到室温，然后在20％氢氧化铵水溶液(10ml)中猝灭同时将pH保持在约8.5。将有机相分离，用水洗涤，并且蒸发。经过色谱(SiO2；庚烷→庚烷/乙酸乙酯4∶1)，提供标题化合物(852mg，78％)。白色固体，MS：248.2(M+H)+。
B)4，4-二氟-6-氮杂螺[2.5]辛烷盐酸盐
将氯化氢(4M，在二烷中，3.29ml，13.2mmol)加入到4，4-二氟-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-甲酸叔丁酯(592mg，2.39mmol)在乙醇(0.5ml)中的溶液中。蒸发溶剂，得到白色固体。将固体残留物用叔丁基甲基醚洗涤，提供标题化合物(404mg，92％)。白色固体，MS：148.2(M+H)+。
实施例1和2
(3S，6S，8aS)-3-[2-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-乙基]-6-甲基-5-氧代-六氢-唑并[3，2-a]吡嗪-7-甲酸(3，4-二氯-苯基)-酰胺和
(3S，6S，8aR)-3-[2-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-乙基]-6-甲基-5-氧代-六氢-唑并[3，2-a]吡嗪-7-甲酸(3，4-二氯-苯基)-酰胺
实施例1：(S)-差向异构体
实施例2：(R)-差向异构体
A)(S)-4-(2-羟基-乙基)-2，2-二甲基- 唑烷-3-甲酸苄酯
将(S)-N-(苄氧羰基)-2-氨基丁-1，4-二醇(8.00g，33.4mmol)和一水合甲苯-4-磺酸(318mg，1.67mmol)在2，2-二甲氧基丙烷(320mL)中的溶液在室温搅拌，然后在2h后加入2-甲氧基丙烯(7.71g，107mmol)，然后在72h后将反应混合物在EtOAc和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。将有机层用硫酸镁干燥，过滤，并且蒸发。残留物置于DCM(200mL)中，然后在加入SiO2(80g)和水(4.8mL)后，将浆液在室温搅拌64h。在用DCM稀释和加入无水硫酸镁后，通过硅藻土过滤除去不溶物。将滤液蒸发并且进行色谱纯化(SiO2；庚烷/EtOAc 1∶1)，提供标题化合物(8.92g，96％)。淡黄色油状物，MS(ISP)＝280.1(M+H)+。
B)(S)-2，2-二甲基-4-(2-氧代-乙基)- 唑烷-3-甲酸苄酯
将二甲亚砜(6.39g，81.8mmol)在DCM(25mL)中的溶液在-70℃加入到草酰氯(5.59g，44.1mmol)在DCM(90mL)中的溶液中，然后在15min后滴加(S)-4-(2-羟基-乙基)-2，2-二甲基-唑烷-3-甲酸苄酯(8.79g，31.5mmol)在DCM(45mL)中的溶液。在60min后，加入Et3N(15.9g，157mmol)，然后在20min后除去冷却浴并且将反应混合物搅拌2h。将反应混合物倒在水上并且用DCM萃取5次。将合并的有机相干燥(MgSO4)，过滤，并且蒸发。经过色谱(SiO2；庚烷/EtOAc 1∶1)，产生标题化合物(8.52g，98％)，为淡黄色液体。
C)(S)-4-[2-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-乙基]-2，2-二甲基- 唑 烷-3-甲酸苄酯
在室温向(S)-2，2-二甲基-4-(2-氧代-乙基)-唑烷-3-甲酸苄酯(8.51g，30.7mmol)在DCM(140mL)中的溶液加入(S)-6-氮杂-螺[2.5]辛烷-4-醇盐酸盐(PCT Int.Appl.WO 2009010429；5.03g，30.7mmol)，Et3N(3.11g，30.7mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(9.11g，43.0mmol)。在1h后将反应混合物在饱和碳酸氢钠水溶液和DCM之间分配。水层用DCM萃取两次，将合并的有机相干燥(MgSO4)，过滤，并且蒸发，提供标题化合物(11.6g，97％)。淡黄色胶状物，MS(ISP)＝389.3(M+H)+。
D)[(S)-3-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-1-羟基甲基-丙基]-氨 基甲酸苄酯
将(S)-4-[2-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-乙基]-2，2-二甲基-唑烷-3-甲酸苄酯(5.00g，12.9mmol)在MeOH/水9∶1(50mL)中的溶液在室温、在IR-120树脂(15.8g)存在下搅拌。在16h后，通过过滤收集树脂并且用MeOH洗涤。丢弃滤液，并且通过在15min内将树脂在7M氨的甲醇溶液(60mL)中在室温浸渍3次而回收产物。将氨溶液合并且蒸发，提供标题化合物(4.27g，95％)。无色油状物，MS(ISP)＝349.3(M+H)+。
E)(S)-6-((S)-3-氨基-4-羟基-丁基)-6-氮杂-螺[2.5]辛烷-4-醇
将[(S)-3-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-1-羟基甲基-丙基]-氨基甲酸苄酯(350mg，1.00mmol)在MeOH(5mL)中的溶液在室温、在氢气氛(1巴)下、在钯(10％，负载在活性炭上，35mg)存在下搅拌11/2h，然后通过硅藻土过滤除去不溶物。将滤液蒸发，提供标题化合物(215mg，100％)，无色胶状物，MS(ISP)＝215.3(M+H)+。
F)(3S，6S)-3-[2-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-乙基]-6-甲基-5- 氧代-六氢- 唑并[3，2-a]吡嗪-7-甲酸苄酯
将(S)-2-[苄氧羰基-(2-氧代-乙基)-氨基]-丙酸甲酯(中间体1；570mg，2.04mmol)和(S)-6-((S)-3-氨基-4-羟基-丁基)-6-氮杂-螺[2.5]辛烷-4-醇(445mg，2.04mmol)在甲苯(6mL)中的溶液在回流加热16h，然后浓缩反应混合物。经过色谱(SiO2；DCM→DCM/MeOH/25％氨水溶液90∶10∶0.25)，产生标题化合物(763mg，84％)，为(R)-和(S)-差向异构体的70∶30混合物，白色泡沫，MS(ISP)＝446.2(M+H)+。
G)(3S，6S，8aS)-3-[2-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-乙基]-6-甲 基-5-氧代-六氢- 唑并[3，2-a]吡嗪-7-甲酸(3，4-二氯-苯基)-酰胺和 (3S，6S，8aR)-3-[2-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-乙基]-6-甲基-5-氧代- 六氢- 唑并[3，2-a]吡嗪-7-甲酸(3，4-二氯-苯基)-酰胺
将(3S，6S)-3-[2-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-乙基]-6-甲基-5-氧代-六氢-唑并[3，2-a]吡嗪-7-甲酸苄酯(200mg，0.45mmol)在EtOH(2mL)中的溶液在室温、在氢气氛(1巴)下、在钯(10％，负载在活性炭上，96mg)存在下搅拌31/2h，然后通过硅藻土过滤除去不溶物。将滤液浓缩，提供(3S，6S)-3-[2-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-乙基]-6-甲基-六氢-唑并[3，2-a]吡嗪-5-酮(130mg)。将其再溶解在DCM(2mL)中，然后在0℃加入3，4-二氯苯基异氰酸酯(88mg，0.45mmol)。除去冰浴，然后在30min后加入二乙胺(16mg，0.23mmol)并且将反应混合物蒸发。经过色谱(SiO2；DCM→DCM/MeOH/25％氨水溶液90∶10∶0.25)，制备(3S，6S，8aS)-3-[2-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-乙基]-6-甲基-5-氧代-六氢-唑并[3，2-a]吡嗪-7-甲酸(3，4-二氯-苯基)-酰胺[实施例1；17mg，8％；白色固体，MS 497.3(M+H)+]和(3S，6S，8aR)-3-[2-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-乙基]-6-甲基-5-氧代-六氢-唑并[3，2-a]吡嗪-7-甲酸(3，4-二氯-苯基)-酰胺(实施例2；127mg，57％；白色泡沫，MS 497.3(M+H)+]。
实施例3
(3S，6S)-3-[2-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-乙基]-6-甲基-5-氧代-六氢-唑并[3，2-a]吡嗪-7-甲酸(3-氯-苯基)-酰胺
由(3S，6S)-3-[2-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-乙基]-6-甲基-5-氧代-六氢-唑并[3，2-a]吡嗪-7-甲酸苄酯(实施例1/2F)和3-氯苯基异氰酸酯，类似于实施例1/2G制备标题化合物。白色泡沫，MS：463.2(M+H)+。
实施例4
(3S，6S)-3-[2-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-乙基]-6-甲基-5-氧代-六氢-唑并[3，2-a]吡嗪-7-甲酸(3-氯-4-氟-苯基)-酰胺
由(3S，6S)-3-[2-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-乙基]-6-甲基-5-氧代-六氢-唑并[3，2-a]吡嗪-7-甲酸苄酯(实施例1/2F)和3-氯-4-氟苯基异氰酸酯，类似于实施例1/2G制备标题化合物。白色泡沫，MS：481.3(M+H)+。
实施例5
(3S，6S)-3-[2-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-乙基]-6-甲基-5-氧代-六氢-唑并[3，2-a]吡嗪-7-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺
由(3S，6S)-3-[2-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-乙基]-6-甲基-5-氧代-六氢-唑并[3，2-a]吡嗪-7-甲酸苄酯(实施例1/2F)和3-(三氟甲基)苯基异氰酸酯，类似于实施例1/2G制备标题化合物。白色泡沫，MS：497.3(M+H)+。
实施例6和7
(3S，6S，8aS)-3-[2-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-乙基]-6-甲基-5-氧代-六氢-唑并[3，2-a]吡嗪-7-甲酸(3-氯-4-氟-苯基)-酰胺和(3S，6S，8aR)-3-[2-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-乙基]-6-甲基-5-氧代-六氢-唑并[3，2-a]吡嗪-7-甲酸(3-氯-4-氟-苯基)-酰胺
实施例6：(S)-差向异构体
实施例7：(R)-差向异构体
将差向异构体混合物(3S，6S)-3-[2-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-乙基]-6-甲基-5-氧代-六氢-唑并[3，2-a]吡嗪-7-甲酸(3-氯-4-氟-苯基)-酰胺(实施例4；176mg，0.37mmol)用HPLC，使用柱作为固定相并且庚烷/EtOH 70∶30作为洗脱剂进行分离。这提供(3S，6S，8aS)-3-[2-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-乙基]-6-甲基-5-氧代-六氢-唑并[3，2-a]吡嗪-7-甲酸(3-氯-4-氟-苯基)-酰胺[实施例6；31mg，18％；白色固体，MS 481.3(M+H)+]和(3S，6S，8aR)-3-[2-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-乙基]-6-甲基-5-氧代-六氢-唑并[3，2-a]吡嗪-7-甲酸(3-氯-4-氟-苯基)-酰胺[实施例7；107mg，61％；白色固体，MS 481.3(M+H)+]。
实施例8和9
(3S，6S，8aS)-3-[2-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-乙基]-6-甲基-5-氧代-六氢-唑并[3，2-a]吡嗪-7-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺和(3S，6S，8aR)-3-[2-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-乙基]-6-甲基-5-氧代-六氢-唑并[3，2-a]吡嗪-7-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺
实施例8：(S)-差向异构体
实施例9：(R)-差向异构体
类似于实施例6/7，通过差向异构体混合物(3S，6S)-3-[2-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-乙基]-6-甲基-5-氧代-六氢-唑并[3，2-a]吡嗪-7-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺(实施例5)的HPLC分离，制备标题化合物。这得到(S)-差向异构体[实施例8；白色固体，MS 497.3(M+H)+]和(R)-差向异构体[实施例9；白色固体，MS 497.3(M+H)+]。
实施例10和11
(3S，6S，8aS)-3-[2-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-乙基]-6-甲基-5-氧代-六氢-唑并[3，2-a]吡嗪-7-甲酸(3-氯-苯基)-酰胺和(3S，6S，8aR)-3-[2-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-乙基]-6-甲基-5-氧代-六氢-唑并[3，2-a]吡嗪-7-甲酸(3-氯-苯基)-酰胺
实施例10：(S)-差向异构体
实施例11：(R)-差向异构体
类似于实施例6/7，通过差向异构体混合物(3S，6S)-3-[2-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-乙基]-6-甲基-5-氧代-六氢-唑并[3，2-a]吡嗪-7-甲酸(3-氯-苯基)-酰胺(实施例3)的HPLC分离，制备标题化合物。这得到(S)-差向异构体[实施例10；白色固体，MS 463.2(M+H)+]和(R)-差向异构体[实施例11；白色固体，MS 463.2(M+H)+]。
实施例12
(3S，6S)-3-[3-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-丙基]-6，8a-二甲基-5-氧代-六氢-唑并[3，2-a]吡嗪-7-甲酸(3，4-二氯-苯基)-酰胺
A)(S)-4-(3-羟基-丙基)-2，2-二甲基- 唑烷-3-甲酸苄酯
类似于实施例1/2A，由(S)-N-(苄氧羰基)-2-氨基戊-1，5-二醇制备标题化合物。淡黄色液体。
B)(S)-2，2-二甲基-4-(3-氧代-丙基)- 唑烷-3-甲酸苄酯
类似于实施例1/2B，由(S)-4-(3-羟基-丙基)-2，2-二甲基-唑烷-3-甲酸苄酯制备标题化合物。淡黄色液体。
C)(S)-4-[3-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-丙基]-2，2-二甲基- 唑烷-3-甲酸苄酯
类似于实施例1/2C，由(S)-2，2-二甲基-4-(3-氧代-丙基)-唑烷-3-甲酸苄酯和(S)-6-氮杂-螺[2.5]辛烷-4-醇盐酸盐制备标题化合物。淡黄色胶状物，MS(ISP)＝403.3(M+H)+。
D)[(S)-4-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-1-羟基甲基-丁基]-氨 基甲酸苄酯
类似于实施例1/2D，由(S)-4-[3-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-丙基]-2，2-二甲基-唑烷-3-甲酸苄酯制备标题化合物。无色油状物，MS(ISP)＝363.4(M+H)+。
E)(S)-6-((S)-4-氨基-5-羟基-戊基)-6-氮杂-螺[2.5]辛烷-4-醇
类似于在实施例1/2E中描述的程序，由[(S)-4-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-1-羟基甲基-丁基]-氨基甲酸苄酯制备标题化合物。黄色胶状物，MS(ISP)＝229.3(M+H)+。
F)(3S，6S)-3-[3-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-丙基]-6，8a-二甲 基-5-氧代-六氢- 唑并[3，2-a]吡嗪-7-甲酸苄酯
类似于实施例1/2F，由(S)-2-[苄氧羰基-(2-氧代-丙基)-氨基]-丙酸甲酯(中间体2)和(S)-6-((S)-4-氨基-5-羟基-戊基)-6-氮杂-螺[2.5]辛烷-4-醇制备标题化合物。淡黄色胶状物，MS：472.4(M+H)+。
G)(3S，6S)-3-[3-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-丙基]-6，8a-二甲 基-六氢- 唑并[3，2-a]吡嗪-5-酮
将(3S，6S)-3-[3-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-丙基]-6，8a-二甲基-5-氧代-六氢-唑并[3，2-a]吡嗪-7-甲酸苄酯(295mg，0.63mmol)在MeOH(3mL)中的溶液在室温、在氢气氛(1巴)下、在钯(10％，负载在活性炭上，133mg)存在下搅拌11/2h，然后通过硅藻土过滤除去不溶物。将滤液蒸发，提供标题化合物(208mg，99％)，无色胶状物，MS(ISP)＝338.3(M+H)+。
H)(3S，6S)-3-[3-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-丙基]-6，8a-二甲 基-5-氧代-六氢- 唑并[3，2-a]吡嗪-7-甲酸(3，4-二氯-苯基)-酰胺
将3，4-二氯苯基异氰酸酯(28mg，0.15mmol)在0℃加入到(3S，6S)-3-[3-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-丙基]-6，8a-二甲基-六氢-唑并[3，2-a]吡嗪-5-酮(50mg，0.15mmol)的溶液中，然后除去冰浴。在30min后将反应混合物蒸发并且将残留物进行色谱纯化(SiO2；DCM→DCM/MeOH/25％氨水溶液90∶10∶0.25)，产生标题化合物(57mg，73％)。无色胶状物，MS：525.3(M+H)+。
实施例13
(3S，6S)-3-[3-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-丙基]-6，8a-二甲基-5-氧代-六氢-唑并[3，2-a]吡嗪-7-甲酸(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-酰胺
将4-氨基-2-氯次苄基三氟(benzotrifluoride)(30mg，0.15mmol)在乙腈(0.5mL)中的溶液在0℃滴加到双-(三氯甲基)-碳酸酯(17mg，50μmol)在乙腈(0.5mL)和吡啶(13mg，0.16mmol)中的溶液中。除去冰浴，然后在30min后加入(3S，6S)-3-[3-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-丙基]-6，8a-二甲基-六氢-唑并[3，2-a]吡嗪-5-酮(实施例12G)在乙腈(0.5mL)中的溶液。在3h后将反应混合物蒸发并且将残留物通过色谱(SiO2；DCM→DCM/MeOH/25％氨水溶液90∶10∶0.25)纯化，产生标题化合物(39mg，47％)。白色固体，MS：559.4(M+H)+。
实施例14
(3S，6S，8aR)-3-[2-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-乙基]-6，8a-二甲基-5-氧代-六氢-唑并[3，2-a]吡嗪-7-甲酸(3，4-二氯-苯基)-酰胺
A)(3S，6S，8aR)-7-苄基-3-[2-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-乙 基]-6，8a-二甲基-六氢- 唑并[3，2-a]吡嗪-5-酮
类似于实施例1/2F，由(S)-2-[苄基-(2-氧代-丙基)-氨基]-丙酸甲酯(中间体3)和(S)-6-((S)-3-氨基-4-羟基-丁基)-6-氮杂-螺[2.5]辛烷-4-醇(实施例1/2E)制备标题化合物。橙色胶状物，MS：414.4(M+H)+。
B)(3S，6S，8aR)-3-[2-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-乙基]-6，8a- 二甲基-六氢- 唑并[3，2-a]吡嗪-5-酮
将(3S，6S，8aR)-7-苄基-3-[2-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-乙基]-6，8a-二甲基-六氢-唑并[3，2-a]吡嗪-5-酮(160mg，0.39mmol)在EtOH(3mL)中的溶液在50℃、在氢气氛(3巴)下、在钯(10％，负载在活性炭上，63mg)存在下搅拌3h，然后通过硅藻土过滤除去不溶物。将滤液蒸发，提供标题化合物(104mg，83％)。灰白色泡沫，MS：324.5(M+H)+。
C)(3S，6S，8aR)-3-[2-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-乙基]-6，8a- 二甲基-5-氧代-六氢- 唑并[3，2-a]吡嗪-7-甲酸(3，4-二氯-苯基)-酰胺
类似于实施例12H，由(3S，6S，8aR)-7-苄基-3-[2-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-乙基]-6，8a-二甲基-六氢-唑并[3，2-a]吡嗪-5-酮和3，4-二氯苯基异氰酸酯制备标题化合物。白色泡沫，MS：511.4(M+H)+。
实施例15
(3S，6S)-3-[3-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-丙基]-6-甲基-5-氧代-六氢-唑并[3，2-a]吡嗪-7-甲酸(3-氯-苯基)-酰胺
A)(3S，6S)-3-[3-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-丙基]-6-甲基-5- 氧代-六氢- 唑并[3，2-a]吡嗪-7-甲酸苄酯
类似于实施例1/2F，由(S)-2-[苄氧羰基-(2-氧代-乙基)-氨基]-丙酸甲酯(中间体1)和(S)-6-((S)-4-氨基-5-羟基-戊基)-6-氮杂-螺[2.5]辛烷-4-醇(实施例12E)制备标题化合物。棕色泡沫，MS：458.4(M+H)+。
B)(3S，6S)-3-[3-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-丙基]-6-甲基-六 氢- 唑并[3，2-a]吡嗪-5-酮
类似于实施例12G，由(3S，6S)-3-[3-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-丙基]-6-甲基-5-氧代-六氢-唑并[3，2-a]吡嗪-7-甲酸苄酯制备标题化合物。淡棕色油状物，MS：324.3(M+H)+。
C)(3S，6S)-3-[3-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-丙基]-6-甲基-5-氧 代-六氢- 唑并[3，2-a]吡嗪-7-甲酸(3-氯-苯基)-酰胺
类似于实施例12H，由(3S，6S)-3-[3-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-丙基]-6-甲基-六氢-唑并[3，2-a]吡嗪-5-酮和3，4-二氯苯基异氰酸酯制备标题化合物。淡黄色泡沫，MS：477.2(M+H)+。
实施例16
(3S，6S)-3-[3-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-丙基]-6-甲基-5-氧代-六氢-唑并[3，2-a]吡嗪-7-甲酸(3，4-二氯-苯基)-酰胺
类似于实施例12H，由(3S，6S)-3-[3-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-丙基]-6-甲基-六氢-唑并[3，2-a]吡嗪-5-酮(实施例15C)和3，4-二氯苯基异氰酸酯制备标题化合物。无色胶状物，MS：511.3(M+H)+。
实施例17和18
(3S，6S，8aS)-3-[3-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-丙基]-6-甲基-5-氧代-六氢-唑并[3，2-a]吡嗪-7-甲酸(3，4-二氯-苯基)-酰胺和(3S，6S，8aR)-3-[3(((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-丙基]-6-甲基-5-氧代-六氢-唑并[3，2-a]吡嗪-7-甲酸(3，4-二氯-苯基)-酰胺
实施例17：(S)-差向异构体
实施例18：(R)-差向异构体
通过HPLC，使用ReproSil Chiral-NR柱作为固定相并且庚烷/EtOH 70：30作为洗脱剂，分离差向异构体混合物(3S，6S)-3-[3-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-丙基]-6-甲基-5-氧代-六氢-唑并[3，2-a]吡嗪-7-甲酸(3，4-二氯-苯基)-酰胺(实施例16；210mg，0.41mmol)。这提供(3S，6S，8aS)-3-[3-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-丙基]-6-甲基-5-氧代-六氢-唑并[3，2-a]吡嗪-7-甲酸(3，4-二氯-苯基)-酰胺[实施例17；106mg，50％；白色泡沫，MS 511.2(M+H)+]和(3S，6S，8aR)-3-[3-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-丙基]-6-甲基-5-氧代-六氢-唑并[3，2-a]吡嗪-7-甲酸(3，4-二氯-苯基)-酰胺[实施例18；65mg，31％；白色泡沫，MS：511.2(M+H)+]。
实施例19和20
(3S，6S，8aS)-3-[3-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-丙基]-6-甲基-5-氧代-六氢-唑并[3，2-a]吡嗪-7-甲酸(3-氯-苯基)-酰胺和(3S，6S，8aR)-3-[3-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-丙基]-6-甲基-5-氧代-六氢-唑并[3，2-a]吡嗪-7-甲酸(3-氯-苯基)-酰胺
实施例19：(S)-差向异构体
实施例20：(R)-差向异构体
类似于实施例17/18，通过差向异构体混合物(3S，6S)-3-[3-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-丙基]-6-甲基-5-氧代-六氢-唑并[3，2-a]吡嗪-7-甲酸(3-氯-苯基)-酰胺(实施例15)的HPLC分离，制备标题化合物。这得到(S)-差向异构体[实施例19；白色泡沫，MS 477.2(M+H)+]和(R)-差向异构体[实施例20；白色泡沫，MS：477.2(M+H)+]。
实施例21和22
(3S，6S，8aS)-3-[3-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-丙基]-6，8a-二甲基-5-氧代-六氢-唑并[3，2-a]吡嗪-7-甲酸(3，4-二氯-苯基)-酰胺和(3S，6S，8aR)-3-[3-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-丙基]-6，8a-二甲基-5-氧代-六氢-唑并[3，2-a]吡嗪-7-甲酸(3，4-二氯-苯基)-酰胺
实施例21：(S)-差向异构体
实施例22：(R)-差向异构体
通过HPLC，使用LuxTM Cellulose-2柱作为固定相并且庚烷/EtOH 70：30作为洗脱剂，分离差向异构体混合物(3S，6S)-3-[3-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-丙基]-6，8a-二甲基-5-氧代-六氢-唑并[3，2-a]吡嗪-7-甲酸(3，4-二氯苯基)-酰胺(实施例12；50mg，95μmol)。这提供(3S，6S，8aS)-3-[3-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-丙基]-6，8a-二甲基-5-氧代-六氢-唑并[3，2-a]吡嗪-7-甲酸(3，4-二氯-苯基)-酰胺[实施例21；3.5mg，7％；无色胶状物，MS 525.2(M+H)+]和(3S，6S，8aR)-3-[3-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-丙基]-6，8a-二甲基-5-氧代-六氢-唑并[3，2-a]吡嗪-7-甲酸(3，4-二氯-苯基)-酰胺[实施例22；20mg，40％；白色固体，MS：525.2(M+H)+]。
实施例23
(3S，6S)-3-[3-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-3-氧代-丙基]-6-甲基-5-氧代-六氢-唑并[3，2-a]吡嗪-7-甲酸(3，4-二氯-苯基)-酰胺
A)(S)-2-氨基-戊-1，5-二醇
将(S)-N-(苄氧羰基)-2-氨基戊-1，5-二醇(2.00g，7.90mmol)在EtOH(30mL)中的溶液在室温、在氢气氛(3巴)下、在钯(10％，负载在活性炭上，1.68g)存在下搅拌2h，然后通过硅藻土过滤除去不溶物。将滤液蒸发，提供标题化合物(946mg，100％)，为无色油状物.
B)(3S，6S)-3-(3-羟基-丙基)-6-甲基-5-氧代-六氢- 唑并[3，2-a]吡嗪 -7-甲酸苄酯
(S)-2-[苄氧羰基-(2-氧代-乙基)-氨基]-丙酸甲酯(中间体1)与(S)-2-氨基-戊-1，5-二醇类似于实施例1/2F的缩合反应，得到标题化合物[淡黄色胶状物，MS：349.3(M+H)+]和(3S，5S)-5-羟基甲基-3-甲基-4-氧代-八氢-9-氧杂-2，4a-二氮杂-苯并环庚烯-2-甲酸苄酯[淡黄色胶状物，MS：349.3(M+H)+]的近似统计学上的混合物，其用柱色谱(SiO2；DCM→DCM/MeOH/25％氨水溶液90∶10∶0.25)分离。
C)(3S，6S)-3-(2-羧基-乙基)-6-甲基-5-氧代-六氢- 唑并[3，2-a]吡嗪 -7-甲酸苄酯
类似于实施例29C，由(3S，6S)-3-(3-羟基-丙基)-6-甲基-5-氧代-六氢-唑并[3，2-a]吡嗪-7-甲酸苄酯制备标题化合物。无色胶状物，MS：361.2(M-H)-。
D)(3S，6S)-3-[3-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-3-氧代-丙基]-6- 甲基-5-氧代-六氢- 唑并[3，2-a]吡嗪-7-甲酸苄酯
类似于实施例29D，由(3S，6S)-3-(2-羧基-乙基)-6-甲基-5-氧代-六氢-唑并[3，2-a]吡嗪-7-甲酸苄酯和(S)-6-氮杂-螺[2.5]辛烷-4-醇盐酸盐制备标题化合物。白色泡沫，MS：472.4(M+H)+。
E)(3S，6S)-3-[3-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-3-氧代-丙基]-6- 甲基-5-氧代-六氢- 唑并[3，2-a]吡嗪-7-甲酸(3，4-二氯-苯基)-酰胺
类似于实施例1/2G，由(3S，6S)-3-[3-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-3-氧代-丙基]-6-甲基-5-氧代-六氢-唑并[3，2-a]吡嗪-7-甲酸苄酯和3，4-二氯苯基异氰酸酯制备标题化合物。白色固体，MS：525.4(M+H)+。
实施例24
(3S，6S，8aR)-3-[3-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-3-氧代-丙基]-6-甲基-5-氧代-六氢-唑并[3，2-a]吡嗪-7-甲酸(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-酰胺
A)[(S)-4-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-1-羟基甲基-4-氧代-丁 基]-氨基甲酸苄酯
类似于实施例29D，由(S)-5-羟基-4-(苄氧羰基氨基)-戊酸[由N-(苄氧羰基)-L-谷氨酸按照在Indian J.Chem.1988，27B，1124中所述的程序制备]和(S)-6-氮杂-螺[2.5]辛烷-4-醇盐酸盐制备标题化合物。淡黄色胶状物，MS：377.4(M+H)+。
B)(S)-4-氨基-5-羟基-1-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-戊-1-酮
类似于实施例23A，由[(S)-4-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-1-羟基甲基-4-氧代-丁基]-氨基甲酸苄酯制备标题化合物。无色胶状物，MS：243.4(M+H)+。
C)(3S，6S，8aR)-3-[3-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-3-氧代-丙 基]-6-甲基-5-氧代-六氢- 唑并[3，2-a]吡嗪-7-甲酸苄酯
类似于实施例1/2F，(S)-2-[苄氧羰基-(2-氧代-乙基)-氨基]-丙酸甲酯(中间体1)与(S)-4-氨基-5-羟基-1-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-戊-1-酮的缩合反应制备标题化合物[淡棕色胶状物，MS：472.4(M+H)+]，及其差向异构体，(3S，6S，8aS)-3-[3-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-3-氧代-丙基]-6-甲基-5-氧代-六氢-唑并[3，2-a]吡嗪-7-甲酸苄酯[淡棕色胶状物，MS：472.4(M+H)+]的近似统计学上的混合物，其用柱色谱(SiO2；DCM→DCM/MeOH/25％氨水溶液90∶10∶0.25)分离。
D)(3S，6S，8aR)-3-[3-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-3-氧代-丙 基]-6-甲基-六氢- 唑并[3，2-a]吡嗪-5-酮
类似于实施例1E，由(3S，6S，8aR)-3-[3-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-3-氧代-丙基]-6-甲基-5-氧代-六氢-唑并[3，2-a]吡嗪-7-甲酸苄酯制备标题化合物。淡黄色胶状物，MS：338.2(M+H)+。
E)(3S，6S，8aR)-3-[3-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-3-氧代-丙 基]-6-甲基-5-氧代-六氢- 唑并[3，2-a]吡嗪-7-甲酸(3-氯-4-三氟甲基-苯基)- 酰胺
类似于实施例13，由(3S，6S，8aR)-3-[3-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-3-氧代-丙基]-6-甲基-六氢-唑并[3，2-a]吡嗪-5-酮和4-氨基-2-氯次苄基三氟制备标题化合物。无色胶状物，MS：559.2(M+H)+。
实施例25
(3S，6S，8aS)-3-[3-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-3-氧代-丙基]-6-甲基-5-氧代-六氢-唑并[3，2-a]吡嗪-7-甲酸(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-酰胺
A)(3S，6S，8aS)-3-[3-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-3-氧代-丙 基]-6-甲基-六氢- 唑并[3，2-a]吡嗪-5-酮
类似于实施例1E，由(3S，6S，8aS)-3-[3-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-3-氧代-丙基]-6-甲基-5-氧代-六氢-唑并[3，2-a]吡嗪-7-甲酸苄酯(实施例24C)制备标题化合物。无色胶状物，MS：338.2(M+H)+。
B)(3S，6S，8aS)-3-[3-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-3-氧代-丙 基]-6-甲基-5-氧代-六氢- 唑并[3，2-a]吡嗪-7-甲酸(3-氯-4-三氟甲基-苯基)- 酰胺
类似于实施例13，由(3S，6S，8aS)-3-[3-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-3-氧代-丙基]-6-甲基-六氢-唑并[3，2-a]吡嗪-5-酮和4-氨基-2-氯次苄基三氟制备标题化合物。无色胶状物，MS：559.2(M+H)+。
实施例26
(3S，6S，8aR)-7-[(E)-3-(3-氯-4-氟-苯基)-丙烯酰基]-3-[3-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-3-氧代-丙基]-6-甲基-六氢-唑并[3，2-a]吡嗪-5-酮
类似于实施例29D，由(3S，6S，8aR)-3-[3-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-3-氧代-丙基]-6-甲基-六氢-唑并[3，2-a]吡嗪-5-酮(实施例24D)和3-氯-4-氟肉桂酸制备标题化合物。白色固体，MS：520.3(M+H)+。
实施例27
(3S，6S，8aS)-7-[(E)-3-(3-氯-4-氟-苯基)-丙烯酰基]-3-[3-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-3-氧代-丙基]-6-甲基-六氢-唑并[3，2-a]吡嗪-5-酮
类似于实施例29D，由(3S，6S，8aS)-3-[3-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-3-氧代-丙基]-6-甲基-六氢-唑并[3，2-a]吡嗪-5-酮(实施例25A)和3-氯-4-氟肉桂酸制备标题化合物。白色固体，MS：520.3(M+H)+。
实施例28
(3S，5S)-5-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基甲基)-3-甲基-4-氧代-八氢-9-氧杂-2，4a-二氮杂-苯并环庚烯-2-甲酸(3，4-二氯-苯基)-酰胺
A)(3S，5S)-5-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基甲基)-3-甲基-4-氧代 -八氢-9-氧杂-2，4a-二氮杂-苯并环庚烯-2-甲酸苄酯
将2，2，6，6，-四甲基哌啶-1-氧基(0.05mg，0.3μmol)在室温加入到(3S，5S)-5-羟基甲基-3-甲基-4-氧代-八氢-9-氧杂-2，4a-二氮杂-苯并环庚烯-2-甲酸苄酯(实施例23B，102mg，0.29mmol)和三氯异氰尿酸(72mg，0.29mmol)在DCM(1mL)中的悬浮液中，然后在5min后用1M亚硫酸钠水溶液和盐水洗涤混合物。将有机层用硫酸镁干燥，过滤，并且蒸发。将残留物[(3S，5S)-5-氧代甲基-3-甲基-4-氧代-八氢-9-氧杂-2，4a-二氮杂-苯并环庚烯-2-甲酸苄酯]溶解在DCM(1mL)中并且在室温滴加到(S)-6-氮杂-螺[2.5]辛烷-4-醇盐酸盐(48mg，0.29mmol)，Et3N(30mg，0.29mmol)，HOAc(35mg，0.58mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(70mg，0.32mmol)在DCM中的悬浮液中，然后在16h后将反应混合物冷却到0℃并且在EtOAc和1M碳酸钠水溶液之间分配。将有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，并且蒸发。经过色谱(SiO2；DCM→DCM/MeOH/25％氨水溶液90∶10∶0.25)，产生标题化合物(70mg，52％)。淡黄色胶状物，MS：458.4(M+H)+。
B)(3S，5S)-5-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基甲基)-3-甲基-4-氧代 -八氢-9-氧杂-2，4a-二氮杂-苯并环庚烯-2-甲酸(3，4-二氯-苯基)-酰胺
类似于实施例1/2G，由(3S，5S)-5-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基甲基)-3-甲基-4-氧代-八氢-9-氧杂-2，4a-二氮杂-苯并环庚烯-2-甲酸苄酯和3，4-二氯苯基异氰酸酯制备标题化合物。无色胶状物，MS：511.3(M+H)+。
实施例29
(3S，6S)-3-[2-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-2-氧代-乙基]-6-甲基-5-氧代-六氢-唑并[3，2-a]吡嗪-7-甲酸(3，4-二氯-苯基)-酰胺
A)(S)-2-氨基-丁-1，4-二醇
类似于实施例23A，由(S)-N-(苄氧羰基)-2-氨基丁-1，4-二醇制备标题化合物。无色油状物.
vB)(3S，6S)-3-(2-羟基-乙基)-6-甲基-5-氧代-六氢- 唑并[3，2-a]吡嗪 -7-甲酸苄酯
(S)-2-[苄氧羰基-(2-氧代-乙基)-氨基]-丙酸甲酯(中间体1)与(S)-2-氨基-丁-1，4-二醇的类似于实施例1/2F的缩合反应，得到标题化合物[淡黄色胶状物，MS：335.5(M+H)+]和(4S，7S)-4-羟基甲基-7-甲基-6-氧代-六氢-吡嗪并[2，1-b][1，3]嗪-8-甲酸苄酯[淡黄色胶状物，MS：335.4(M+H)+]的近似统计学上的混合物，其用柱色谱(SiO2；DCM→DCM/MeOH/25％氨水溶液90∶10∶0.25)分离。
C)(3S，6S)-3-羧基甲基-6-甲基-5-氧代-六氢- 唑并[3，2-a]吡嗪-7-甲 酸苄酯
将亚氯酸钠溶液(66mg，0.58mmol，在0.5mL水中)和10％次氯酸钠水溶液(4μL，6μmol，在0.2mL水中)在35℃同时加入到(3S，6S)-3-(2-羟基-乙基)-6-甲基-5-氧代-六氢-唑并[3，2-a]吡嗪-7-甲酸苄酯(98mg，0.29mmol)，2，2，6，6，-四甲基哌啶-1-氧基(3mg，20μmol)在1M磷酸钾缓冲水溶液(pH 6.85；0.75mL)和乙腈(1mL)的混合物中。将反应混合物在45℃加热16h，然后冷却到0℃，用水和EtOAc稀释并且用1M硫代硫酸钠溶液处理。然后通过添加2M盐酸水溶液将pH调节到3-4。将有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，并且蒸发。经过色谱(SiO2；DCM→DCM/MeOH/25％氨水溶液90∶10∶0.25)，提供标题化合物(84mg，82％)。无色胶状物，MS：347.1(M-H)-。
D)(3S，6S)-3-[2-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基-2-氧代-乙基]-6- 甲基-5-氧代-六氢- 唑并[3，2-a]吡嗪-7-甲酸苄酯
将六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲(138mg，0.36mmol)加入到(3S，6S)-3-羧基甲基-6-甲基-5-氧代-六氢-唑并[3，2-a]吡嗪-7-甲酸苄酯(84mg，0.24mmol)，(S)-6-氮杂-螺[2.5]辛烷-4-醇盐酸盐(39mg，0.24mmol)和4-甲基吗啉(73mg，0.73mmol)在DMF(1mL)中的溶液中，然后在16h后将反应混合物在EtOAc和水之间分配。将有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，并且蒸发。经过色谱(SiO2；DCM→DCM/MeOH/25％氨水溶液90∶10∶0.25)，提供标题化合物(106mg，96％)。无色胶状物，MS：458.5(M+H)+。
E)(3S，6S)-3-[2-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-2-氧代-乙基]-6- 甲基-5-氧代-六氢- 唑并[3，2-a]吡嗪-7-甲酸(3，4-二氯-苯基)-酰胺
类似于实施例1/2G，由(3S，6S)-3-[2-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-2-氧代-乙基]-6-甲基-5-氧代-六氢-唑并[3，2-a]吡嗪-7-甲酸苄酯和3，4-二氯苯基异氰酸酯制备标题化合物。白色固体，MS：511.4(M+H)+。
实施例30
(4S，7S)-4-(((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基甲基)-7-甲基-6-氧代-六氢-吡嗪并[2，1-b][1，3]嗪-8-甲酸(3，4-二氯-苯基)-酰胺
A)(4S，7S)-4-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基甲基)-7-甲基-6-氧代 -六氢-吡嗪并[2，1-b][1，3] 嗪-8-甲酸苄酯
类似于实施例28A，由(4S，7S)-4-羟基甲基-7-甲基-6-氧代-六氢-吡嗪并[2，1-b][1，3]嗪-8-甲酸苄酯，通过氧化成(4S，7S)-4-氧代甲基-7-甲基-6-氧代-六氢-吡嗪并[2，1-b][1，3]嗪-8-甲酸苄酯，其进行与(S)-6-氮杂-螺[2.5]辛烷-4-醇盐酸盐的还原胺化反应，制备标题化合物。淡黄色胶状物，MS：444.3(M+H)+。
B)(4S，7S)-4-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基甲基)-7-甲基-6-氧代 -六氢-吡嗪并[2，1-b][1，3] 嗪-8-甲酸(3，4-二氯-苯基)-酰胺
类似于实施例1/2G，由(4S，7S)-4-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基甲基)-7-甲基-6-氧代-六氢-吡嗪并[2，1-b][1，3]嗪-8-甲酸苄酯和3，4-二氯苯基异氰酸酯制备标题化合物。无色胶状物，MS：497.3(M+H)+。
实施例31
(4S，7S，9aR)-4-[2-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-乙基]-7-甲基-6-氧代-六氢-吡嗪并[2，1-c][1，4]嗪-8-甲酸(3，4-二氯-苯基)-酰胺
A)(3S，5R)-3-烯丙基-5-羟基甲基-吗啉-4-甲酸叔丁酯
在0℃将四氧化锇溶液(2.5％，在叔丁醇中，0.49mL，77μmol)加入到(S)-3-烯丙基氧基-2-叔丁氧羰基氨基-丙酸甲酯(Org.Lett.2007，9，3061；1.00g，3.86mmol)和50％4-甲基吗啉-4-氧化物水溶液(1.81g，7.71mmol)在THF/水2∶1(8mL)中的溶液中，然后在1h后加入高碘酸钠(2.47g，11.6mmol)。除去冰浴，然后在2h后将反应混合物用10％亚硫酸钠水溶液(5.2mL)处理并且再搅拌3h，然后倒在水上并且用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，并且蒸发。将残留物[(3S，5R)-3-羟基-5-[((S)-1-甲氧基羰基-乙基氨基)-甲基]-吗啉-4-甲酸叔丁酯]溶解在MeOH(5mL)中，用一水合甲苯4-磺酸(66mg，0.39mmol)处理，在室温搅拌1h，并且真空浓缩。将残留物再溶解在EtOAc中并且用1M碳酸氢钠水溶液洗涤。将有机层用硫酸镁干燥，过滤，并且蒸发，提供粗制的(3S，5R)-3-甲氧基-5-[((S)-1-甲氧基羰基-乙基氨基)-甲基]-吗啉-4-甲酸叔丁酯(908mg)，为棕色油状物。将其溶解在DCM(10mL)中，冷却到-78℃，然后加入三氟化硼乙醚络合物(928mg，6.54mmol)和烯丙基三甲基硅烷(560mg，4.90mmol)，然后在2h后将反应混合物倒在饱和碳酸氢钠水溶液上。将有机层用硫酸镁干燥，过滤，并且蒸发。经过色谱(SiO2；庚烷/EtOAc 70∶30)，提供标题化合物(601mg，55％)。无色油状物，MS：308.1(M+Na)+。
B)(3S，5R)-3-烯丙基-5-羟基甲基-吗啉-4-甲酸叔丁酯
将(3S，5R)-3-烯丙基-5-羟基甲基-吗啉-4-甲酸叔丁酯(595mg，2.09mmol)在THF(3mL)中的溶液在0℃加入到氢化铝锂(158mg，4.17mmol)在THF(3mL)中的悬浮液中，然后在10min后通过小心加入1M氢氧化钠水溶液破坏过量的试剂。将反应混合物用EtOAc萃取，将有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，并且蒸发，提供标题化合物(472mg，88％)。无色油状物，MS：258.3(M+H)+。
C)(3S，5S)-3-烯丙基-5-甲酰基-吗啉-4-甲酸叔丁酯
将二甲亚砜(498mg，6.38mmol)在-70℃加入到草酰氯(405mg，3.19mmol)在DCM(5mL)中的溶液中，然后在15min后加入(3S，5S)-3-烯丙基-5-羟基甲基-吗啉-4-甲酸叔丁酯(547mg，2.13mmol)在DCM(3mL)中的溶液。将反应混合物在-70℃搅拌30min，然后用Et3N(1.29g，12.8mmol)处理，然后在20min后除去冰浴。在30min后将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，并且蒸发，提供标题化合物(608mg)，为淡黄色胶状物，其直接用于下一步骤。
D)(3S，5R)-3-烯丙基-5-{[苄氧羰基-((S)-1-甲氧基羰基-乙基)-氨基]- 甲基}-吗啉-4-甲酸叔丁酯
将三乙酰氧基硼氢化钠(628mg，2.96mmol)在0℃加入到(3S，5S)-3-烯丙基-5-甲酰基-吗啉-4-甲酸叔丁酯(608mg，2.12mmol)和L-丙氨酸甲酯盐酸盐(295mg，2.12mmol)在DCM(8mL)中的溶液中，然后在16h后将反应混合物在饱和碳酸氢钠水溶液和DCM之间分配。将有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，并且蒸发。将残留物[(3S，5R)-3-烯丙基-5-[((S)-1-甲氧基羰基-乙基氨基)-甲基]-吗啉-4-甲酸叔丁酯，MS：343.3(M+H)+]置于丙酮(3.5mL)和水(3.5mL)中，然后在添加碳酸氢钠(355mg，4.23mmol)后，将反应混合物冷却到0℃并且用氯甲酸苄酯(380mg，2.12mmol)处理。除去冰浴，然后在1h后将反应混合物在EtOAc和水之间分配。将有机层用硫酸镁干燥，过滤，并且蒸发，提供标题化合物(1.01g，100％)。淡黄色油状物，MS：477.3(M+H)+。
E)(4S，7S，9aR)-4-烯丙基-7-甲基-6-氧代-六氢-吡嗪并[2，1-c][1，4] 嗪 -8-甲酸苄酯
类似于实施例33/34C，由(3S，5R)-3-烯丙基-5-{[苄氧羰基-((S)-1-甲氧基羰基-乙基)-氨基]-甲基}-吗啉-4-甲酸叔丁酯制备标题化合物。淡黄色油状物，MS：345.2(M+H)+。
F)(4S，7S，9aR)-4-[2-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-乙基]-7-甲 基-6-氧代-六氢-吡嗪并[2，1-c][1，4] 嗪-8-甲酸苄酯
类似于实施例33/34D，由(4S，7S，9aR)-4-烯丙基-7-甲基-6-氧代-六氢-吡嗪并[2，1-c][1，4]嗪-8-甲酸苄酯和(S)-6-氮杂-螺[2.5]辛烷-4-醇盐酸盐制备标题化合物。淡黄色胶状物，MS：458.5(M+H)+。
G)(4S，7S，9aR)-4-[2-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-乙基]-7-甲 基-六氢-吡嗪并[2，1-c][1，4] 嗪-6-酮
类似于实施例1/2E，由(4S，7S，9aR)-4-[2-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-乙基]-7-甲基-6-氧代-六氢-吡嗪并[2，1-c][1，4]嗪-8-甲酸苄酯制备标题化合物。淡灰色泡沫，MS：324.5(M+H)+。
H)(4S，7S，9aR)-4-[2-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-乙基]-7-甲 基-6-氧代-六氢-吡嗪并[2，1-c][1，4] 嗪-8-甲酸(3，4-二氯-苯基)-酰胺
类似于实施例12H，由(4S，7S，9aR)-4-[2-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-乙基]-7-甲基-六氢-吡嗪并[2，1-c][1，4]嗪-6-酮和3，4-二氯苯基异氰酸酯制备标题化合物。白色泡沫，MS：511.3(M+H)+。
实施例32
(4S，7S，9aR)-4-[2-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-乙基]-7-甲基-6-氧代-六氢-吡嗪并[2，1-c][1，4]嗪-8-甲酸(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-酰胺
类似于实施例13，由(4S，7S，9aR)-4-[2-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-乙基]-7-甲基-六氢-吡嗪并[2，1-c][1，4]嗪-6-酮和4-氨基-2-氯次苄基三氟(实施例31G)制备标题化合物。淡黄色固体，MS：545.3(M+H)+。
实施例33和34
(3S，6R，8aS)-6-[2-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-乙基]-3-甲基-4-氧代-六氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸(3，4-二氯-苯基)-酰胺和(3S，6S，8aS)-6-[2-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-乙基]-3-甲基-4-氧代-六氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸(3，4-二氯-苯基)-酰胺
实施例33：(R)-差向异构体
实施例34：(S)-差向异构体
A)(S)-2-烯丙基-5-甲酰基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
类似于实施例31C，由(5S)-2-烯丙基-5-羟基甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(Org.Lett.2004，6，1469)制备标题化合物。无色液体，MS：240.2(M+H)+。
B)(S)-2-烯丙基-5-{[苄氧羰基-((S)-1-甲氧基羰基-乙基)-氨基]-甲 基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
类似于实施例31D，由(S)-2-烯丙基-5-甲酰基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，通过与L-丙氨酸甲酯盐酸盐的还原胺化，随后将所得仲胺(S)-2-烯丙基-5-[((S)-1-甲氧基羰基-乙基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯用氯甲酸苄酯衍生化，制备标题化合物。无色液体，MS：461.2(M+H)+。
C)(3S，8aS)-6-烯丙基-3-甲基-4-氧代-六氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-甲 酸苄酯
将(S)-2-烯丙基-5-{[苄氧羰基-((S)-1-甲氧基羰基-乙基)-氨基]-甲基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(298mg，0.65mmol)在氯化氢溶液(4M，在1，4-二烷中，3mL)中的溶液在室温搅拌2h，然后蒸发。将残留物置于MeOH(3mL)中，然后在加入碳酸钾(268mg，1.94mmol)后，将悬浮液在室温搅拌16h，然后在饱和氯化铵水溶液和EtOAc之间分配。将有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并且蒸发，提供标题化合物(221mg，100％)。淡棕色固体，MS：329.4(M+H)+。
D)(3S，8aS)-6-[2-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-乙基]-3-甲基 -4-氧代-六氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸苄酯
将高碘酸钠(206mg，0.96mmol)和四氧化锇溶液(2.5％，在叔丁醇中，33μL，3.3μmol)在0℃加入到(3S，8aS)-6-烯丙基-3-甲基-4-氧代-六氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸苄酯(110mg，0.33mmol)在丙酮(1mL)和水(1mL)中的悬浮液中。在除去冰浴后，将反应混合物在室温搅拌3h，然后在EtOAc和水之间分配。将有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并且蒸发，得到(3S，8aS)-3-甲基-4-氧代-6-(2-氧代-乙基)-六氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸苄酯[MS：331.2(M+H)+]。将其溶解在DCM(1mL)中并且在室温加入到(S)-6-氮杂-螺[2.5]辛烷-4-醇盐酸盐(53mg，0.33mmol)，Et3N(33mg，0.33mmol)，HOAc(39mg，0.66mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(77mg，0.36mmol)在DCM(1mL)的悬浮液中。在16h后，将反应混合物在EtOAc和1M碳酸钠水溶液之间分配。将有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，并且蒸发。经过色谱(SiO2；DCM→DCM/MeOH/25％氨水溶液90∶10∶0.25)，提供标题化合物(88mg，62％)。淡黄色胶状物，MS：442.4(M+H)+。
E)(3S，8aS)-6-[2-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-乙基]-3-甲基 -4-氧代-六氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸(3，4-二氯-苯基)-酰胺
类似于实施例1/2G，由(3S，8aS)-6-[2-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-乙基]-3-甲基-4-氧代-六氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸苄酯和3，4-二氯苯基异氰酸酯制备标题化合物。白色固体，MS：495.4(M+H)+。
F)(3S，6R，8aS)-6-[2-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-乙基]-3-甲基 -4-氧代-六氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸(3，4-二氯-苯基)-酰胺和 (3S，6S，8aS)-6-[2-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-乙基]-3-甲基-4-氧代- 六氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸(3，4-二氯-苯基)-酰胺
通过HPLC，使用ReproSil Chiral-NR柱作为固定相并且庚烷/EtOH 60∶40作为洗脱剂，分离差向异构体混合物(3S，8aS)-6-[2-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-乙基]-3-甲基-4-氧代-六氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸(3，4-二氯-苯基)-酰胺(55mg，0.11mmol)。这提供(3S，6R，8aS)-6-[2-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-乙基]-3-甲基-4-氧代-六氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸(3，4-二氯-苯基)-酰胺[实施例33；22mg，40％；白色固体，MS：495.2(M+H)+]和(3S，6S，8aS)-6-[2-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-乙基]-3-甲基-4-氧代-六氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸(3，4-二氯-苯基)-酰胺[实施例34；18mg，33％；白色固体，MS：495.2(M+H)+]。
实施例35
(3S，6S，8aR)-3-[3-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-3-氧代-丙基]-6-甲基-5-氧代-六氢-唑并[3，2-a]吡嗪-7-甲酸(3，4-二氯-苯基)-酰胺
类似于实施例12H，由(3S，6S，8aR)-3-[3-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-3-氧代-丙基]-6-甲基-六氢-唑并[3，2-a]吡嗪-5-酮(实施例24D)和3，4-二氯苯基异氰酸酯制备标题化合物。白色固体，MS：525.3(M+H)+。
实施例36
(3S，6S，8aS)-3-[3-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-3-氧代-丙基]-6-甲基-5-氧代-六氢-唑并[3，2-a]吡嗪-7-甲酸(3，4-二氯-苯基)-酰胺
类似于实施例12H，由(3S，6S，8aS)-3-[3-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-3-氧代-丙基]-6-甲基-六氢-唑并[3，2-a]吡嗪-5-酮(实施例25A)和3，4-二氯苯基异氰酸酯制备标题化合物。白色固体，MS：525.3(M+H)+。
实施例37
(3S，6S)-3-[3-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-3-氧代-丙基]-6，8a-二甲基-5-氧代-六氢-唑并[3，2-a]吡嗪-7-甲酸(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-酰胺
A)(3S，6S)-3-[3-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-3-氧代-丙 基]-6，8a-二甲基-5-氧代-六氢- 唑并[3，2-a]吡嗪-7-甲酸苄酯
类似于实施例1/2F，由(S)-2-[苄氧羰基-(2-氧代-丙基)-氨基]-丙酸甲酯(中间体2)和(S)-6-((S)-4-氨基-5-羟基-戊基)-6-氮杂-螺[2.5]辛烷-4-醇(实施例12E)制备标题化合物。淡棕色胶状物，MS：486.5(M+H)+。
B)(3S，6S)-3-[3-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-3-氧代-丙 基]-6，8a-二甲基-六氢- 唑并[3，2-a]吡嗪-5-酮
类似于实施例1/2E，由(3S，6S)-3-[3-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-3-氧代-丙基]-6，8a-二甲基-5-氧代-六氢-唑并[3，2-a]吡嗪-7-甲酸苄酯制备标题化合物。淡黄色胶状物，MS：352.4(M+H)+。
C)(3S，6S)-3-[3-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-3-氧代-丙 基]-6，8a-二甲基-5-氧代-六氢- 唑并[3，2-a]吡嗪-7-甲酸(3-氯-4-三氟甲基- 苯基)-酰胺
类似于实施例13，由(3S，6S)-3-[3-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-3-氧代-丙基]-6，8a-二甲基-六氢-唑并[3，2-a]吡嗪-5-酮和4-氨基-2-氯次苄基三氟制备标题化合物。淡黄色胶状物，MS：573.2(M+H)+。
实施例38
(3S，9aR)-6-[2-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-乙基]-3-甲基-4-氧代-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸(3，4-二氯-苯基)-酰胺
A)(R)-6-烯丙基-哌啶-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯
将三乙基硼氢化锂溶液(1M，在THF中，11.2mL，11.2mmol)在-78℃滴加到1-(叔丁氧羰基)-R-6-氧代哌可酸甲酯(J.Org.Chem.1996，61，8496；2.40g，9.33mmol)在THF(30mL)中的溶液中，然后在90min后将反应混合物倒入半饱和碳酸氢钠水溶液中并且用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，并且蒸发。将残留物溶解在MeOH(25mL)中，用一水合甲苯4-磺酸(177mg，0.93mmol)处理，在室温搅拌2h，然后在真空下浓缩。残留物进行色谱纯化(SiO2；庚烷-EtOAc梯度)，提供(R)-6-甲氧基-哌啶-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯(2.1g)，为差向异构体的混合物。将其溶解在DCM(25mL)中，冷却到-78℃，并且用烯丙基三甲基硅烷(1.30g，11.4mmol)和三氟化硼乙醚络合物(2.16g，15.2mmol)处理，然后在2h后将反应混合物倒在饱和碳酸氢钠水溶液上。将有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，并且蒸发。经过色谱(SiO2；庚烷-EtOAc梯度)，提供标题化合物(362mg，14％)。淡黄色液体，MS：184.2(M+H-Boc)+。
B)(R)-2-烯丙基-6-羟基甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯
类似于实施例31B，由(R)-6-烯丙基-哌啶-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯制备标题化合物。无色油状物，MS：278.3(M+Na)+。
C)(R)-2-烯丙基-6-甲酰基-哌啶-1-甲酸叔丁酯
类似于实施例31C，由(R)-2-烯丙基-6-羟基甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯制备标题化合物。无色油状物.
D)(R)-2-烯丙基-6-{[苄氧羰基-((S)-1-甲氧基羰基-乙基)-氨基]-甲 基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯
类似于实施例31D，由(R)-2-烯丙基-6-甲酰基-哌啶-1-甲酸叔丁酯，通过与L-丙氨酸甲酯盐酸盐的还原胺化反应，随后将得到的仲胺(R)-2-烯丙基-6-[((S)-1-甲氧基羰基-乙基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯用氯甲酸苄酯衍生化，制备标题化合物。黄色油状物，MS：475.3(M+H)+。
E)(3S，9aR)-6-烯丙基-3-甲基-4-氧代-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-甲 酸苄酯
类似于实施例33/34C，由(R)-2-烯丙基-6-{[苄氧羰基-((S)-1-甲氧基羰基-乙基)-氨基]-甲基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯制备标题化合物。黄色胶状物，MS：343.2(M+H)+。
F)(3S，9aR)-6-[2-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-乙基]-3-甲基 -4-氧代-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸苄酯
类似于实施例33/34D，由(3S，9aR)-6-烯丙基-3-甲基-4-氧代-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸苄酯和(S)-6-氮杂-螺[2.5]辛烷-4-醇盐酸盐制备标题化合物。白色泡沫，MS：456.4(M+H)+。
G)(3S，9aR)-6-[2-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-乙基]-3-甲基 -4-氧代-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸(3，4-二氯-苯基)-酰胺
类似于实施例1/2G，由(3S，9aR)-6-[2-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-乙基]-3-甲基-4-氧代-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸苄酯和3，4-二氯苯基异氰酸酯制备标题化合物。白色泡沫，MS：509.3(M+H)+。
实施例39
(3S，6S，9aR)-6-[2-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-乙基]-3-甲基-4-氧代-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸(3，4-二氯-苯基)-酰胺
通过HPLC，使用AD柱作为固定相并且庚烷/EtOH 70∶30作为洗脱剂，分离差向异构体混合物(3S，9aR)-6-[2-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-乙基]-3-甲基-4-氧代-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸(3，4-二氯-苯基)-酰胺(实施例38；41mg，80μmol)。这提供(3S，9aR)-6-[2-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-乙基]-3-甲基-4-氧代-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸(3，4-二氯-苯基)-酰胺(16mg，39％；淡黄色泡沫，MS：509.3(M+H)+)。另一差向异构体，(3S，6R，9aR)-6-[2-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-乙基]-3-甲基-4-氧代-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸(3，4-二氯-苯基)-酰胺，没有以纯的形式获得。
实施例40
(4R，7S，9aS)-4-[2-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-乙基]-7-甲基-6-氧代-六氢-吡嗪并[2，1-c][1，4]嗪-8-甲酸(3，4-二氯-苯基)-酰胺
类似于实施例31，步骤A-F，由(R)-3-烯丙基氧基-2-叔丁氧羰基氨基-丙酸甲酯开始，制备标题化合物，所述(R)-3-烯丙基氧基-2-叔丁氧羰基氨基-丙酸甲酯以与在Org.Lett.2007，9，3061中描述的(S)-对映异构体相同的方式合成。白色泡沫，MS：511.4(M+H)+。
实施例41
(3S，6S，8aS)-6-[3-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-丙基]-3-甲基-4-氧代-六氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸(3，4-二氯-苯基)-酰胺
A)(S)-2-叔丁氧羰基氨基-5-氧代-壬-8-烯酸苄酯
向(S)-5-氧代-吡咯烷-1，2-二甲酸2-苄酯1-叔丁酯(Org.Lett.2004，5，1469；450mg，1.41mmol)在THF(10mL)中的溶液加入-40℃的3-丁烯基溴化镁溶液(0.5M，在THF中，3.38mL，1.69mmoL)，然后在3h后加入饱和氯化铵水溶液(5mL)。将反应混合物在EtOAc和水之间分配，将有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，并且蒸发。经过色谱(SiO2；庚烷/EtOAc2∶1)，提供标题化合物(329mg，62％)。无色油状物，MS：376.4(M+H)+。
B)(2S，5S)-2-丁-3-烯基-5-羟基甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将(S)-2-叔丁氧羰基氨基-5-氧代-壬-8-烯酸苄酯在DCM(5mL)中的溶液在-78℃加入到三苯基硅烷(496mg，1.90mmol)和三(五氟苯基)硼烷(55mg，0.11mmol)在DCM(5mL)中的溶液中，然后在30min后除去冷却浴并且使反应混合物在2h内达到室温。在冷却到-78℃后，将三苯基硅烷(496mg，1.90mmol)和三(五氟苯基)硼烷(55mg，0.11mmol)在DCM(5mL)中的溶液加入到所述反应混合物中，然后在30min后除去冷却浴。将反应混合物在室温搅拌72h，然后用Et3N(1mL)处理，然后在20min后在饱和氯化铵水溶液和EtOAc之间分配。将有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，并且蒸发。经过色谱(SiO2；庚烷/EtOAc 3∶1)，提供(2S，5S)-5-丁-3-烯基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-苄酯1-叔丁酯和未指明试剂的不可分离的混合物。将该混合物溶解在THF(2.5mL)中并且在0℃滴加到氢化铝锂(65mg，1.71mmol)在THF(2.5mL)中的悬浮液中，然后在20min后通过加入水(2mL)，EtOAc和2M氢氧化钠水溶液(1mL)破坏过量的试剂。将反应混合物通过硅藻土过滤，将滤液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，并且蒸发。经过色谱(SiO2；庚烷/EtOAc 3∶1)，提供标题化合物(179mg，82％)。无色油状物，MS：256.3(M+H)+。
C)(2S，5S)-2-丁-3-烯基-5-甲酰基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
类似于实施例31C，由(2S，5S)-2-丁-3-烯基-5-羟基甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯制备标题化合物。淡黄色油状物，MS：254.3(M+H)+。
D)(2S，5S)-2-{[苄氧羰基-((S)-1-甲氧基羰基-乙基)-氨基]-甲基}-5- 丁-3-烯基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
类似于实施例31D，由(2S，5S)-2-丁-3-烯基-5-甲酰基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，通过与L-丙氨酸甲酯盐酸盐的还原胺化，随后将得到的仲胺(2S，5S)-2-丁-3-烯基-5-[((S)-1-甲氧基羰基-乙基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯用氯甲酸苄酯衍生化，制备标题化合物。无色油状物，MS：475.3(M+H)+。
E)(3S，6S，8aS)-6-丁-3-烯基-3-甲基-4-氧代-六氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪 -2-甲酸苄酯
类似于实施例33/34C，由(2S，5S)-2-{[苄氧羰基-((S)-1-甲氧基羰基-乙基)-氨基]-甲基}-5-丁-3-烯基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯制备标题化合物。无色油状物，MS：343.2(M+H)+。
F)(3S，6S，8aS)-6-[3-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-丙基]-3-甲 基-4-氧代-六氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸苄酯
类似于实施例33/34D，由(3S，6S，8aS)-6-丁-3-烯基-3-甲基-4-氧代-六氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸苄酯和(S)-6-氮杂-螺[2.5]辛烷-4-醇盐酸盐制备标题化合物。无色胶状物，MS：456.5(M+H)+。
G)(3S，6S，8aS)-6-[3-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-丙基]-3-甲 基-4-氧代-六氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸(3，4-二氯-苯基)-酰胺
类似于实施例1/2G，由(3S，6S，8aS)-6-[3-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-丙基]-3-甲基-4-氧代-六氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸苄酯和3，4-二氯苯基异氰酸酯制备标题化合物。白色固体，MS：509.3(M+H)+。
实施例42
(3S，6R，8aS)-6-[3-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-3-氧代-丙基]-3-甲基-4-氧代-六氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸(3，4-二氯-苯基)-酰胺
A)(3S，6R，8aS)-6-(2-羧基-乙基)-3-甲基-4-氧代-六氢-吡咯并[1，2-a] 吡嗪-2-甲酸苄酯
将(3S，6S，8aS)-6-丁-3-烯基-3-甲基-4-氧代-六氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸苄酯(实施例41E；80mg，0.23mmol)，高碘酸钠(200mg，0.93mmol)和水合氯化钌(III)(3mg，12μmol)在四氯化碳(0.5mL)，乙腈(0.5mL)和水(1mL)中的混合物在室温搅拌71/2h，然后在DCM和水之间分配。将有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，并且蒸发，提供标题化合物(79mg，94％)。棕色胶状物，MS：361.2(M+H)+。
B)(3S，6R，8aS)-6-[3-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-3-氧代-丙 基]-3-甲基-4-氧代-六氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸苄酯
类似于实施例29D，由(3S，6R，8aS)-6-(2-羧基-乙基)-3-甲基-4-氧代-六氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸苄酯和(S)-6-氮杂-螺[2.5]辛烷-4-醇盐酸盐制备标题化合物。淡黄色胶状物，MS：470.4(M+H)+。
C)(3S，6R，8aS)-6-[3-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-3-氧代-丙 基]-3-甲基-4-氧代-六氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸(3，4-二氯-苯基)-酰胺
类似于实施例1/2G，由(3S，6R，8aS)-6-[3-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-3-氧代-丙基]-3-甲基-4-氧代-六氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸苄酯和3，4-二氯苯基异氰酸酯制备标题化合物。无色胶状物，MS：523.3(M+H)+。
实施例43
(3S，6R，8aS)-6-[3-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-3-氧代-丙基]-3-甲基-4-氧代-六氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-酰胺
类似于实施例1/2G，由(3S，6R，8aS)-6-[3-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-3-氧代-丙基]-3-甲基-4-氧代-六氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸苄酯(实施例42B)和3-氯-4-(三氟甲基)苯基异氰酸酯(Eur.Pat.Appl.EP 290902)制备标题化合物。无色胶状物，MS：557.2(M+H)+。
实施例44
(3S，6S，8aS)-3-甲基-4-氧代-6-[3-(3，3，4，4-四氟-吡咯烷-1-基)-丙基]-六氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸(3，4-二氯-苯基)-酰胺
A)(3S，6S，8aS)-3-甲基-4-氧代-6-[3-(3，3，4，4-四氟-吡咯烷-1-基)-丙 基]-六氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸苄酯
类似于实施例33/34D，由(3S，6S，8aS)-6-丁-3-烯基-3-甲基-4-氧代-六氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸苄酯(实施例41E)和3，3，4，4-四氟吡咯烷盐酸盐制备标题化合物。无色胶状物，MS：472.4(M+H)+。
B)(3S，6S，8aS)-3-甲基-4-氧代-6-[3-(3，3，4，4-四氟-吡咯烷-1-基)-丙 基]-六氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸(3，4-二氯-苯基)-酰胺
类似于实施例1/2G，由(3S，6S，8aS)-3-甲基-4-氧代-6-[3-(3，3，4，4-四氟-吡咯烷-1-基)-丙基]-六氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸苄酯和3，4-二氯苯基异氰酸酯制备标题化合物。无色胶状物，MS：525.2(M+H)+。
实施例45
(3S，6S，8aS)-6-[3-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-丙基]-3-甲基-4-氧代-六氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸(3，4-二氯-苯基)-酰胺
A)(3S，6S，8aS)-3-甲基-4-氧代-6-[3-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-丙基]-六 氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸苄酯
类似于实施例33/34D，由(3S，6S，8aS)-6-丁-3-烯基-3-甲基-4-氧代-六氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸苄酯(实施例41E)和3，3-二氟吡咯烷盐酸盐制备标题化合物。无色胶状物，MS：436.3(M+H)+。
B)(3S，6S，8aS)-3-甲基-4-氧代-6-[3-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-丙基]-六 氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸(3，4-二氯-苯基)-酰胺
类似于实施例1/2G，由(3S，6S，8aS)-3-甲基-4-氧代-6-[3-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-丙基]-六氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸苄酯和3，4-二氯苯基异氰酸酯制备标题化合物。无色胶状物，MS：489.3(M+H)+。
实施例46
(3S，6S，8aS)-6-[3-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-丙基]-3-甲基-4-氧代-六氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸(3，4-二氯-苯基)-酰胺
A)(3S，6S，8aS)-3-甲基-4-氧代-6-[3-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-丙基]-六氢 -吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸苄酯
类似于实施例33/34D，由(3S，6S，8aS)-6-丁-3-烯基-3-甲基-4-氧代-六氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸苄酯(实施例41E)和4，4-二氟哌啶盐酸盐制备标题化合物。无色胶状物，MS：450.3(M+H)+。
B)(3S，6S，8aS)-3-甲基-4-氧代-6-[3-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-丙基]-六氢 -吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸(3，4-二氯-苯基)-酰胺
类似于实施例1/2G，由(3S，6S，8aS)-3-甲基-4-氧代-6-[3-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-丙基]-六氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸苄酯和3，4-二氯苯基异氰酸酯制备标题化合物。无色胶状物，MS：503.2(M+H)+。
实施例47
(3S，6S，8aS)-6-[3-(3，3-二氟-哌啶-1-基)-丙基]-3-甲基-4-氧代-六氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸(3，4-二氯-苯基)-酰胺
A)(3S，6S，8aS)-3-甲基-4-氧代-6-[3-(3，3-二氟-哌啶-1-基)-丙基]-六氢 -吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸苄酯
类似于实施例33/34D，由(3S，6S，8aS)-6-丁-3-烯基-3-甲基-4-氧代-六氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸苄酯(实施例41E)和3，3-二氟哌啶盐酸盐制备标题化合物。无色胶状物，MS：450.3(M+H)+。
B)(3S，6S，8aS)-3-甲基-4-氧代-6-[3-(3，3-二氟-哌啶-1-基)-丙基]-六氢 -吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸(3，4-二氯-苯基)-酰胺
类似于实施例1/2G，由(3S，6S，8aS)-3-甲基-4-氧代-6-[3-(3，3-二氟-哌啶-1-基)-丙基]-六氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸苄酯和3，4-二氯苯基异氰酸酯制备标题化合物。白色固体，MS：503.2(M+H)+。
实施例48
(7R，9aS)-5-氧代-7-(2-哌啶-1-基-乙基)-六氢-吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂-2-甲酸(3，4-二氯-苯基)-酰胺
A)(2R，5S)-2-烯丙基-5-甲酰基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
类似于实施例31C，由(2R，5S)-2-烯丙基-5-羟基甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(Org.Lett.2004，6，1469)制备标题化合物。无色油状物，MS：240.2(M+H)+。
B)(2R，5S)-2-烯丙基-5-{[苄氧羰基-(2-叔丁氧羰基-乙基)-氨基]-甲 基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
类似于实施例31D，由(2R，5S)-2-烯丙基-5-甲酰基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，通过用3-氨基丙酸叔丁酯盐酸盐还原胺化，随后将得到的仲胺(2R，5S)-2-烯丙基-5-[(2-叔丁氧羰基-乙基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯用氯甲酸苄酯衍生化，制备标题化合物。无色油状物，MS：503.4(M+H)+。
C)(7R，9aS)-7-烯丙基-5-氧代-六氢-吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂 -2- 甲酸苄酯
将(2R，5S)-2-烯丙基-5-{[苄氧羰基-(2-叔丁氧羰基-乙基)-氨基]-甲基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(875mg，1.74mmol)在氯化氢溶液(4M，在1，4-二烷中)中的溶液在室温搅拌21/2h，然后真空浓缩。将残留物置于N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中，然后加入4-甲基吗啉(528mg，5.23mmol)和六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲(993mg，2.61mmol)。将反应混合物在室温搅拌16h，然后在水和乙酸乙酯之间分配。将有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，并且蒸发。经过色谱(SiO2；庚烷-乙酸乙酯梯度)，提供标题化合物(479mg，84％)。无色胶状物，MS：329.4(M+H)+。
D)(7R，9aS)-5-氧代-7-(2-哌啶-1-基-乙基)-六氢-吡咯并[1，2-a][1，4]二 氮杂 -2-甲酸苄酯
类似于实施例33/34D，由(7R，9aS)-7-烯丙基-5-氧代-六氢-吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂-2-甲酸苄酯和哌啶制备标题化合物。无色胶状物，MS：400.3(M+H)+。
E)(7R，9aS)-5-氧代-7-(2-哌啶-1-基-乙基)-六氢-吡咯并[1，2-a][1，4]二 氮杂 -2-甲酸(3，4-二氯-苯基)-酰胺
类似于实施例1/2G，由(7R，9aS)-5-氧代-7-(2-哌啶-1-基-乙基)-六氢-吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂-2-甲酸苄酯和3，4-二氯苯基异氰酸酯制备标题化合物。无色胶状物，MS：453.3(M+H)+。
实施例49
(7R，9aS)-7-[2-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-乙基]-5-氧代-六氢-吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂-2-甲酸(3，4-二氯-苯基)-酰胺
A)(7R，9aS)-7-[2-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-乙基]-5-氧代- 六氢-吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂 -2-甲酸苄酯
类似于实施例33/34D，由(7R，9aS)-7-烯丙基-5-氧代-六氢-吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂-2-甲酸苄酯(实施例48C)和(S)-6-氮杂-螺[2.5]辛烷-4-醇盐酸盐制备标题化合物。无色胶状物，MS：442.4(M+H)+。
B)(7R，9aS)-7-[2-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-乙基]-5-氧代- 六氢-吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂 -2-甲酸(3，4-二氯-苯基)-酰胺
类似于实施例1/2G，由(7R，9aS)-7-[2-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-乙基]-5-氧代-六氢-吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂-2-甲酸苄酯和3，4-二氯苯基异氰酸酯制备标题化合物。白色固体，MS：495.3(M+H)+。
实施例50
(4S，7S，9aR)-N-(3，4-二氯苯基)-4-(2-((S)-4-羟基-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)-2-氧代乙基)-7-甲基-6-氧代六氢吡嗪并[2，1-c][1，4]嗪-8(1H)-甲酰胺
A)(4S，7S，9aR)-4-羧基甲基-7-甲基-6-氧代-六氢-吡嗪并 [2，1-c][1，4] 嗪-8-甲酸苄酯
类似于实施例42A，由(4S，7S，9aR)-4-烯丙基-7-甲基-6-氧代-六氢-吡嗪并[2，1-c][1，4]嗪-8-甲酸苄酯(实施例31E)制备标题化合物。暗棕色油状物，MS：361.2(M-H)-。
B)(4S，7S，9aR)-4-[2-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-2-氧代-乙 基]-7-甲基-6-氧代-六氢-吡嗪并[2，1-c][1，4] 嗪-8-甲酸苄酯
类似于实施例29D，由(4S，7S，9aR)-4-羧基甲基-7-甲基-6-氧代-六氢-吡嗪并[2，1-c][1，4]嗪-8-甲酸苄酯和(S)-6-氮杂-螺[2.5]辛烷-4-醇盐酸盐制备标题化合物。淡黄色油状物，MS：472.2(M+H)+。
C)(4S，7S，9aR)-N-(3，4-二氯苯基)-4-(2-((S)-4-羟基-6-氮杂螺[2.5]辛 烷-6-基)-2-氧代乙基)-7-甲基-6-氧代六氢吡嗪并[2，1-c][1，4] 嗪-8(1H)-甲 酰胺
类似于实施例1/2G，由(4S，7S，9aR)-4-[2-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-2-氧代-乙基]-7-甲基-6-氧代-六氢-吡嗪并[2，1-c][1，4]嗪-8-甲酸苄酯和3，4-二氯苯基异氰酸酯制备标题化合物。白色泡沫，MS：525.2(M+H)+。
实施例51
(4S，7S，9aR)-4-[3-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-3-氧代-丙基]-7-甲基-6-氧代-六氢-吡嗪并[2，1-c][1，4]嗪-8-甲酸(3，4-二氯-苯基)-酰胺
A)(3S，5R)-3-烯丙基-5-{[苄氧羰基-((S)-1-叔丁氧羰基-乙基)-氨基]- 甲基}-吗啉-4-甲酸叔丁酯
类似于实施例31D，由(3S，5S)-3-烯丙基-5-甲酰基-吗啉-4-甲酸叔丁酯(实施例31C)，通过用L-丙氨酸叔丁酯盐酸盐还原胺化，随后将得到的仲胺(3S，5R)-3-烯丙基-5-[((S)-1-叔丁氧羰基-乙基氨基)-甲基]-吗啉-4-甲酸叔丁酯用氯甲酸苄酯衍生化，制备标题化合物。淡黄色油状物，MS：519.4(M+H)+。
B)(3R，5S)-3-{[苄氧羰基-((S)-1-叔丁氧羰基-乙基)-氨基]-甲基}-5-(3- 羟基-丙基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯
在0℃向(3S，5R)-3-烯丙基-5-{[苄氧羰基-((S)-1-叔丁氧羰基-乙基)-氨基]-甲基}-吗啉-4-甲酸叔丁酯(4.50g，8.68mmol)在四氢呋喃(90mL)中的溶液中加入9-硼杂双环[3.3.1]壬烷溶液(0.5M，在四氢呋喃中，36.4mL，18.2mmol)，然后在21/2h后加入另一部分的9-硼杂双环[3.3.1]壬烷溶液(0.5M，在四氢呋喃中，20.8mL，10.4mmol)。将反应混合物在0℃再搅拌45min，然后加入甲醇(80mL)，水(115mL)和四水合过硼酸钠(37.3g，242mmol)。在90min后除去冰浴，然后在搅拌16h后将反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，并且蒸发。经过色谱(SiO2；庚烷-乙酸乙酯梯度)，提供标题化合物(3.76g，81％)。无色胶状物，MS：537.5(M+H)+。
C)(4S，7S，9aR)-4-(3-羟基-丙基)-7-甲基-6-氧代-六氢-吡嗪并 [2，1-c][1，4] 嗪-8-甲酸苄酯
类似于实施例48C，由(3R，5S)-3-{[苄氧羰基-((S)-1-叔丁氧羰基-乙基)-氨基]-甲基}-5-(3-羟基-丙基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯制备标题化合物。无色胶状物，MS：363.3(M+H)+。
D)(4S，7S，9aR)-4-(2-羧基-乙基)-7-甲基-6-氧代-六氢-吡嗪并 [2，1-c][1，4] 嗪-8-甲酸苄酯
类似于实施例29C，由(4S，7S，9aR)-4-(3-羟基-丙基)-7-甲基-6-氧代-六氢-吡嗪并[2，1-c][1，4]嗪-8-甲酸苄酯制备标题化合物。淡黄色胶状物，MS：377.4(M+H)+。
E)(4S，7S，9aR)-4-[3-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-3-氧代-丙 基]-7-甲基-6-氧代-六氢-吡嗪并[2，1-c][1，4] 嗪-8-甲酸苄酯
类似于实施例29D，由(4S，7S，9aR)-4-(2-羧基-乙基)-7-甲基-6-氧代-六氢-吡嗪并[2，1-c][1，4]嗪-8-甲酸苄酯和(S)-6-氮杂-螺[2.5]辛烷-4-醇盐酸盐制备标题化合物。淡黄色油状物，MS：486.3(M+H)+。
F)(4S，7S，9aR)-4-[3-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-3-氧代-丙 基]-7-甲基-6-氧代-六氢-吡嗪并[2，1-c][1，4] 嗪-8-甲酸(3，4-二氯-苯基)-酰 胺
类似于实施例1/2G，由(4S，7S，9aR)-4-[3-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-3-氧代-丙基]-7-甲基-6-氧代-六氢-吡嗪并[2，1-c][1，4]嗪-8-甲酸苄酯和3，4-二氯苯基异氰酸酯制备标题化合物。淡黄色胶状物，MS：539.3(M+H)+。
实施例52
(4S，7S，9aR)-N-(3-氯-4-(三氟甲基)苯基)-4-(3-((S)-4-羟基-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)-3-氧代丙基)-7-甲基-6-氧代六氢吡嗪并[2，1-c][1，4]嗪-8(1H)-甲酰胺
类似于实施例1/2G，由(4S，7S，9aR)-4-[3-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-3-氧代-丙基]-7-甲基-6-氧代-六氢-吡嗪并[2，1-c][1，4]嗪-8-甲酸苄酯(实施例51E)和3-氯-4-(三氟甲基)苯基异氰酸酯制备标题化合物。白色泡沫，MS：573.2(M+H)+。
实施例53
(4S，7S，9aR)-N-(3，4-二氯苯基)-4-(2-(4，4-二氟-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)乙基)-7-甲基-6-氧代六氢吡嗪并[2，1-c][1，4]嗪-8(1H)-甲酰胺
A)(4S，7S，9aR)-4-(2-(4，4-二氟-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)乙基)-7-甲基 -6-氧代六氢吡嗪并[2，1-c][1，4] 嗪-8(1H)-甲酸苄酯
类似于实施例33/34D，由(4S，7S，9aR)-4-烯丙基-7-甲基-6-氧代-六氢-吡嗪并[2，1-c][1，4]嗪-8-甲酸苄酯(实施例31E)和4，4-二氟-6-氮杂螺[2.5]辛烷盐酸盐(中间体4)制备标题化合物。棕色胶状物，MS：478.2(M+H)+。
B)(4S，7S，9aR)-N-(3，4-二氯苯基)-4-(2-(4，4-二氟-6-氮杂螺[2.5]辛烷 -6-基)乙基)-7-甲基-6-氧代六氢吡嗪并[2，1-c][1，4] 嗪-8(1H)-甲酰胺
类似于实施例1/2G，由(4S，7S，9aR)-4-(2-(4，4-二氟-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)乙基)-7-甲基-6-氧代六氢吡嗪并[2，1-c][1，4]嗪-8(1H)-甲酸苄酯和3，4-二氯苯基异氰酸酯制备标题化合物。白色泡沫，MS：531.1(M+H)+。
实施例54
(4S，7S，9aR)-N-(3-氯苯基)-4-(2-(4，4-二氟-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)乙基)-7-甲基-6-氧代六氢吡嗪并[2，1-c][1，4]嗪-8(1H)-甲酰胺
类似于实施例1/2G，由(4S，7S，9aR)-4-(2-(4，4-二氟-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)乙基)-7-甲基-6-氧代六氢吡嗪并[2，1-c][1，4]嗪-8(1H)-甲酸苄酯(实施例53A)和3-氯苯基异氰酸酯制备标题化合物。白色泡沫，MS：497.3(M+H)+。
实施例55
(4S，7S，9aR)-N-(3-氯-4-(三氟甲基)苯基)-4-(2-(4，4-二氟-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)乙基)-7-甲基-6-氧代六氢吡嗪并[2，1-c][1，4]嗪-8(1H)-甲酰胺
类似于实施例1/2G，由(4S，7S，9aR)-4-(2-(4，4-二氟-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)乙基)-7-甲基-6-氧代六氢吡嗪并[2，1-c][1，4]嗪-8(1H)-甲酸苄酯(实施例53A)和3-氯-4-(三氟甲基)苯基异氰酸酯制备标题化合物。白色固体，MS：565.2(M+H)+。
实施例56
(4S，7S，9aR)-N-(3，4-二氯苯基)-4-(2-(4，4-二氟哌啶-1-基)乙基)-7-甲基-6-氧代六氢吡嗪并[2，1-c][1，4]嗪-8(1H)-甲酰胺
A)(4S，7S，9aR)-4-(2-(4，4-二氟哌啶-1-基)乙基)-7-甲基-6-氧代六氢 吡嗪并[2，1-c][1，4] 嗪-8(1H)-甲酸苄酯
类似于实施例33/34D，由(4S，7S，9aR)-4-烯丙基-7-甲基-6-氧代-六氢-吡嗪并[2，1-c][1，4]嗪-8-甲酸苄酯(实施例31E)和4，4-二氟哌啶盐酸盐制备标题化合物。黑色胶状物，MS：452.2(M+H)+。
B)(4S，7S，9aR)-N-(3，4-二氯苯基)-4-(2-(4，4-二氟哌啶-1-基)乙基)-7- 甲基-6-氧代六氢吡嗪并[2，1-c][1，4] 嗪-8(1H)-甲酰胺
类似于实施例1/2G，由(4S，7S，9aR)-4-(2-(4，4-二氟哌啶-1-基)乙基)-7-甲基-6-氧代六氢吡嗪并[2，1-c][1，4]嗪-8(1H)-甲酸苄酯和3，4-二氯苯基异氰酸酯制备标题化合物。白色泡沫，MS：505.2(M+H)+。
实施例57
(4S，7S，9aR)-N-(3-氯-4-(三氟甲基)苯基)-4-(2-(4，4-二氟哌啶-1-基)乙基)-7-甲基-6-氧代六氢吡嗪并[2，1-c][1，4]嗪-8(1H)-甲酰胺
类似于实施例1/2G，由(4S，7S，9aR)-4-(2-(4，4-二氟哌啶-1-基)乙基)-7-甲基-6-氧代六氢吡嗪并[2，1-c][1，4]嗪-8(1H)-甲酸苄酯(实施例56A)和3-氯-4-(三氟甲基)苯基异氰酸酯制备标题化合物。白色泡沫，MS：539.2(M+H)+。
实施例58
(4S，7S，9aR)-4-[2-(1，1-二氧代-硫代吗啉-4-基)-乙基]-7-甲基-6-氧代-六氢-吡嗪并[2，1-c][1，4]嗪-8-甲酸(3，4-二氯-苯基)-酰胺
A)(4S，7S，9aR)-4-(2-(1，1-二氧代-硫代吗啉-4-基)乙基)-7-甲基-6-氧 代六氢吡嗪并[2，1-c][1，4] 嗪-8(1H)-甲酸苄酯
类似于实施例33/34D，由(4S，7S，9aR)-4-烯丙基-7-甲基-6-氧代-六氢-吡嗪并[2，1-c][1，4]嗪-8-甲酸苄酯(实施例31E)和硫代吗啉1，1-二氧化物制备标题化合物。黑色胶状物，MS：452.2(M+H)+。
B)(4S，7S，9aR)-4-[2-(1，1-二氧代-硫代吗啉-4-基)-乙基]-7-甲基-6-氧 代-六氢-吡嗪并[2，1-c][1，4] 嗪-8-甲酸(3，4-二氯-苯基)-酰胺
类似于实施例1/2G，由(4S，7S，9aR)-4-(2-(1，1-二氧代-硫代吗啉-4-基)乙基)-7-甲基-6-氧代六氢吡嗪并[2，1-c][1，4]嗪-8(1H)-甲酸苄酯和3，4-二氯苯基异氰酸酯制备标题化合物。白色泡沫，MS：519.1(M+H)+。
实施例59
(4S，7S，9aR)-4-[2-(1，1-二氧代-6-硫代吗啉-4-基)-乙基]-7-甲基-6-氧代-六氢-吡嗪并[2，1-c][1，4]嗪-8-甲酸(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-酰胺
B)(4S，7S，9aR)-4-[2-(1，1-二氧代-硫代吗啉-4-基)-乙基]-7-甲基-6-氧 代-六氢-吡嗪并[2，1-c][1，4] 嗪-8-甲酸(3，4-二氯-苯基)-酰胺
类似于实施例1/2G，由(4S，7S，9aR)-4-(2-(1，1-二氧代-硫代吗啉-4-基)乙基)-7-甲基-6-氧代六氢吡嗪并[2，1-c][1，4]嗪-8(1H)-甲酸苄酯(实施例58A)和3-氯-4-(三氟甲基)苯基异氰酸酯制备标题化合物。白色泡沫，MS：553.2(M+H)+。
实施例60
(4S，7S，9aR)-N-(3，4-二氯苯基)-4-(3-(4，4-二氟-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)丙基)-7-甲基-6-氧代六氢吡嗪并[2，1-c][1，4]嗪-8(1H)-甲酰胺
类似于实施例1/2G，由(4S，7S，9aR)-4-(3-(4，4-二氟-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)丙基)-7-甲基-6-氧代六氢吡嗪并[2，1-c][1，4]嗪-8(1H)-甲酸苄酯(实施例60A)和3-氯-4-(三氟甲基)苯基异氰酸酯制备标题化合物。白色泡沫，MS：579.2(M+H)+。
实施例61
(4S，7S，9aR)-N-(3-氯-4-(三氟甲基)苯基)-4-(3-(4，4-二氟-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)丙基)-7-甲基-6-氧代六氢吡嗪并[2，1-c][1，4]嗪-8(1H)-甲酰胺
类似于实施例1/2G，由(4S，7S，9aR)-4-(3-(4，4-二氟-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)丙基)-7-甲基-6-氧代六氢吡嗪并[2，1-c][1，4]嗪-8(1H)-甲酸苄酯(实施例60A)和3-氯-4-(三氟甲基)苯基异氰酸酯制备标题化合物。白色泡沫，MS：579.2(M+H)+。
实施例62
(3S，6R，9aS)-2-[(E)-3-(3-氯-4-氟-苯基)-丙烯酰基]-6-[3-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-3-氧代-丙基]-3-甲基-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-4-酮
A)(2S，6R)-6-烯丙基-哌啶-1，2-二甲酸1-叔丁酯-2-甲酯
类似于实施例38A，由1-(叔丁氧羰基)-R-6-氧代哌可酸甲酯(类似于对于(S)-对映异构体所述的程序(J.Org.Chem.1996，61，8496)制备)，制备标题化合物。淡黄色液体，MS：284.2(M+H)+。
B)(2R，6S)-2-烯丙基-6-羟基甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯
类似于实施例31B，由(2S，6R)-6-烯丙基-哌啶-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯制备标题化合物。无色油状物，MS：256.3(M+H)+。
C)(2R，6S)-2-烯丙基-6-甲酰基-哌啶-1-甲酸叔丁酯
类似于实施例31C，由(2R，6S)-2-烯丙基-6-羟基甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯制备标题化合物。无色油状物，MS：254.3(M+H)+。
D)(2R，6S)-2-烯丙基-6-{[苄氧羰基-((S)-1-叔丁氧羰基-乙基)-氨基]- 甲基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯
类似于实施例31D，由(2R，6S)-2-烯丙基-6-甲酰基-哌啶-1-甲酸叔丁酯，通过与L-丙氨酸叔丁酯盐酸盐的还原胺化反应，随后将得到的仲胺(R)-2-烯丙基-6-[((S)-1-叔丁氧羰基-乙基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯用氯甲酸苄酯衍生化，制备标题化合物。淡黄色油状物，MS：517.4(M+H)+。
E)(2S，6R)-2-{[苄氧羰基-((S)-1-叔丁氧羰基-乙基)-氨基]-甲基}-6-(3- 羟基-丙基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯
类似于实施例51B，由(2R，6S)-2-烯丙基-6-{[苄氧羰基-((S)-1-叔丁氧羰基-乙基)-氨基]-甲基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯制备标题化合物。无色胶状物，MS：535.4(M+H)+。
F)(3S，6R，9aS)-6-(3-羟基-丙基)-3-甲基-4-氧代-八氢-吡啶并[1，2-a]吡 嗪-2-甲酸苄酯
类似于实施例48C，由(2S，6R)-2-{[苄氧羰基-((S)-1-叔丁氧羰基-乙基)-氨基]-甲基}-6-(3-羟基-丙基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯制备标题化合物。无色胶状物，MS：361.4(M+H)+。
G)(3S，6R，9aS)-6-(2-羧基-乙基)-3-甲基-4-氧代-八氢-吡啶并[1，2-a] 吡嗪-2-甲酸苄酯
类似于实施例29C，由(3S，6R，9aS)-6-(3-羟基-丙基)-3-甲基-4-氧代-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸苄酯制备标题化合物。无色胶状物，MS：373.4(M-H)-。
H)(3S，6R，9aS)-6-[3-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-3-氧代-丙 基]-3-甲基-4-氧代-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸苄酯
类似于实施例29D，由(3S，6R，9aS)-6-(2-羧基-乙基)-3-甲基-4-氧代-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸苄酯和(S)-6-氮杂-螺[2.5]辛烷-4-醇盐酸盐制备标题化合物。白色泡沫，MS：484.5(M+H)+。
I)(3S，6R，9aS)-6-[3-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-3-氧代-丙 基]-3-甲基-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-4-酮
类似于实施例12G，由(3S，6R，9aS)-6-[3-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-3-氧代-丙基]-3-甲基-4-氧代-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸苄酯制备标题化合物。淡灰色泡沫，MS：350.4(M+H)+。
J)(3S，6R，9aS)-2-[(E)-3-(3-氯-4-氟-苯基)-丙烯酰基]-6-[3-((S)-4-羟基 -6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-3-氧代-丙基]-3-甲基-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-4-酮
类似于实施例29D，由(3S，6R，9aS)-6-[3-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-3-氧代-丙基]-3-甲基-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-4-酮和3-氯-4-氟肉桂酸制备标题化合物。白色泡沫，MS：532.2(M+H)+。
实施例63
(3S，6R，9aS)-6-[3-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-3-氧代-丙基]-3-甲基-4-氧代-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸(3，4-二氯-苯基)-酰胺
类似于实施例12H，由(3S，6R，9aS)-6-[3-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-3-氧代-丙基]-3-甲基-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-4-酮(实施例62I)和3，4-二氯苯基异氰酸酯制备标题化合物。白色泡沫，MS：537.3(M+H)+。
实施例64
(3S，6R，9aS)-6-[3-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-3-氧代-丙基]-3-甲基-4-氧代-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-酰胺
类似于实施例12H，由(3S，6R，9aS)-6-[3-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-3-氧代-丙基]-3-甲基-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-4-酮(实施例62I)和3-氯-4-(三氟甲基)苯基异氰酸酯制备标题化合物。白色泡沫，MS：571.2(M+H)+。
实施例65
(3S，6R，9aS)-6-[2-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-乙基]-3-甲基-4-氧代-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸(3，4-二氯-苯基)-酰胺
A)(3S，6R，9aS)-6-烯丙基-3-甲基-4-氧代-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2- 甲酸苄酯
类似于实施例48C，由(2R，6S)-2-烯丙基-6-{[苄氧羰基-((S)-1-叔丁氧羰基-乙基)-氨基]-甲基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例62D)制备标题化合物。无色胶状物，MS：343.2(M+H)+。
B)(3S，6R，9aS)-6-[2-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-乙基]-3-甲基 -4-氧代-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸苄酯
类似于实施例33/34D，由(3S，6R，9aS)-6-烯丙基-3-甲基-4-氧代-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸苄酯和(S)-6-氮杂-螺[2.5]辛烷-4-醇盐酸盐制备标题化合物。白色泡沫，MS：456.5(M+H)+。
C)(3S，6R，9aS)-6-[2-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-乙基]-3-甲 基-4-氧代-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸(3，4-二氯-苯基)-酰胺
类似于实施例1/2G，由(3S，6R，9aS)-6-[2-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-乙基]-3-甲基-4-氧代-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸苄酯和3，4-二氯苯基异氰酸酯制备标题化合物。白色泡沫，MS：509.4(M+H)+。
实施例66
(3S，6R，9aS)-6-[2-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-乙基]-3-甲基-4-氧代-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸(3-氯-苯基)-酰胺
类似于实施例1/2G，由(3S，6R，9aS)-6-[2-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-乙基]-3-甲基-4-氧代-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸苄酯(实施例65B)和3-氯苯基异氰酸酯制备标题化合物。淡黄色泡沫，MS：475.3(M+H)+。
实施例67
(3S，6R，9aS)-6-[2-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-乙基]-3-甲基-4-氧代-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸(3-氟-苯基)-酰胺
类似于实施例1/2G，由(3S，6R，9aS)-6-[2-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-乙基]-3-甲基-4-氧代-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸苄酯(实施例65B)和3-氟苯基异氰酸酯制备标题化合物。淡黄色泡沫，MS：459.4(M+H)+。
实施例A
可以用常规方式制造含有如下成分的薄膜包衣片剂：
  成分   每片
  核：
  式(I)化合物   10.0mg   200.0mg
  微晶纤维素   23.5mg   43.5mg
  水合乳糖   60.0mg   70.0mg
 聚乙烯吡咯烷酮K30   12.5mg   15.0mg
  淀粉羟乙酸钠   12.5mg   17.0mg
  硬脂酸镁   1.5mg   4.5mg
  (核重)   120.0mg   350.0mg
  薄膜包衣：
  羟丙基甲基纤维素   3.5mg   7.0mg
  聚乙二醇6000   0.8mg   1.6mg
  滑石   1.3mg   2.6mg
  氧化铁(黄)   0.8mg   1.6mg
  二氧化钛   0.8mg   1.6mg
将活性成分过筛并和微晶纤维素混合，用聚乙烯吡咯烷酮水溶液将混合物造粒。将颗粒与淀粉羟乙酸钠和硬脂酸镁混合并压缩，得到分别重120或350mg的核。将该核用上述薄膜包衣的水溶液/悬浮液涂覆。
实施例B
可以用常规方式制造含有如下成分的胶囊剂：
  成分   每个胶囊
 式(I)化合物   25.0mg
  乳糖   150.0mg
  玉米淀粉   20.0mg
  滑石   5.0mg
将所述组分过筛并混合，并装入2号胶囊中。
实施例C
注射液可以具有如下组成：
 式(I)化合物   3.0mg
 聚乙二醇400   150.0mg
  乙酸   适量至pH 5.0
  注射液用水   补足1.0ml
将活性成分溶解在聚乙二醇400和注射用水(部分)的混合物中。用乙酸将pH调到5.0。加入余量的水将体积调到1.0ml。将溶液过滤，使用适当过量装入小瓶中并灭菌。
实施例D
可以用常规方式制造含有如下成分的软明胶胶囊：
  胶囊内容物
  式(I)化合物   5.0mg
  黄蜡   8.0mg
  氢化大豆油   8.0mg
  部分氢化的植物油   34.0mg
  大豆油   110.0mg
  胶囊内容物重量   165.0mg
  明胶胶囊
  明胶   75.0mg
  甘油85％   32.0mg
  Karion 83   8.0mg(干物质)
  二氧化钛   0.4mg
  氧化铁黄   1.1mg
将活性成分溶解在其它成分的温热熔融体中，将混合物装入合适大小的软明胶胶囊中。将填充后的软明胶胶囊按照通常的程序进行处理。
实施例E
可以用常规方式制造含有如下成分的小药囊：
  式(I)化合物   50.0mg
  乳糖，细粉   1015.0mg
 微晶纤维素(AVICEL PH 102)   1400.0mg
  羧甲基纤维素钠   14.0mg
  聚乙烯吡咯烷酮K30   10.0mg
  硬脂酸镁   10.0mg
  香味添加剂   1.0mg
将活性成分与乳糖、微晶纤维素和羧甲基纤维素钠混合，并用聚乙烯吡咯烷酮在水中的混合液将其造粒。将颗粒与硬脂酸镁和香味添加剂混合，并装入小药囊中。

Claims (20)

1.一种式(I)化合物
其中
A是被一个或两个取代基取代的苯基，所述取代基选自卤素原子和三氟甲基；
E是CH2或O；
F是CH2或O，条件是当E是O时则F不是O；
G是单键，CH2或CH2CH2；
L是NH-C(＝O)或CH＝CH-C(＝O)；
R1，R2和R3彼此独立地选自：
-氢，或
-C1-6烷基；
R4和R5彼此独立地选自：
-氢，或
-C1-6烷基；
R6和R7与它们连接的氮原子一起形成任选被1至3个取代基取代的杂环基，所述取代基独立地选自Rd，并且其中所述由R6和R7形成的杂环基的环碳原子之一任选被羰基或SO2代替；和/或所述由R6和R7形成的杂环基的环碳原子之一也是另一个环的环碳原子，所述另一个环是C3-7环烷基或杂环基，其任选被C1-6烷基取代，并且其中所述C3-7环烷基或杂环基的一个或两个环碳原子任选被羰基代替；
V是C1-4亚烷基，其中每个碳原子任选被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自：
-羟基，
-C1-6烷基，
-C1-6烷氧基，
-羟基-C1-6烷基，
-C1-6烷氧基-C1-6烷基，
-卤素，或
-卤代C1-6烷基；
W是键，CH2或C(＝O)；
n是0或1；
Rd是羟基，氰基，NRaRb，卤素，C1-6烷基，卤代C1-6烷基，羟基C1-6烷基，C1-6烷氧基，或C1-6烷氧基C1-6烷基；
Ra和Rb独立地为氢或C1-6烷基；
其中“杂环基”，表示4至9个环原子的非芳香族单环或双环基团，其中1至3个环原子是独立地选自N，O和S(O)n的杂原子，其余环原子是C，其中n是0至2的整数，
条件是式(I)化合物不是2-(3-氯苯基)-6-(吡咯烷-1-基-甲基)-4-氧代-六氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪；
或其药用盐。
2.根据权利要求1的化合物，其中A是被一个或两个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自氯，氟和三氟甲基。
3.根据权利要求1至2中任一项的化合物，其中A是3-氟-苯基，3-氯-4-三氟甲基-苯基或3，4-二氯苯基。
4.根据权利要求1至2中任一项的化合物，其中R6和R7与它们连接的氮原子一起形成任选被1至3个取代基取代的杂环基，所述取代基独立地选自卤素，羟基，C1-6烷基和羟基C1-6烷基；和/或
由R6和R7形成的杂环基的环碳原子之一也是另一个环的环碳原子，所述另一个环是C3-7环烷基或杂环烷基。
5.根据权利要求1至2中任一项的化合物，其中R6和R7与它们连接的氮原子一起形成哌啶基或吡咯烷基，并且所述哌啶基和吡咯烷基任选被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素，羟基，C1-6烷基和羟基C1-6烷基，和/或
所述由R6和R7形成的哌啶基和吡咯烷基的环碳原子之一也被C3-7环烷基环共享。
6.根据权利要求1至2中任一项的化合物，其中R6和R7与它们连接的氮原子一起形成6-氮杂-螺[2，5]辛-6-基，5-氮杂-螺[2.5]辛-5-基，7-氮杂-螺[3.5]壬-7-基，8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基，1，8-二氮杂-螺[4.5]癸-8-基，1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-8-基，2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-8-基，1-氧杂-3，8-二氮杂-螺[4.5]癸-8-基，1-氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基，2-氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基，2-氧杂-7-氮杂-螺[3.5]壬-7-基，1-氧杂-7-氮杂-螺[3.5]壬-7-基，9-氮杂-螺[5.5]十一烷-9-基，1-氧杂-4，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-9-基，并且其中螺-杂环基环任选被1至3个取代基取代，所述取代基独立地选自羟基，C1-6烷氧基，氟或C1-6烷基。
7.根据权利要求1至2中任一项的化合物，其中R6和R7与它们连接的氮原子一起形成6-氮杂-螺[2，5]辛-6-基，其中螺-杂环基环任选被一至两个取代基取代，所述取代基独立地选自氟，羟基或C1-6烷基。
8.根据权利要求1至2中任一项的化合物，其中R6和R7与它们连接的氮原子一起形成(S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2，5]辛-6-基。
9.根据权利要求1至2中任一项的化合物，其中n优选是0。
10.根据权利要求1至2中任一项的化合物，其中V是C1-2亚烷基。
11.根据权利要求1至2中任一项的化合物，其中R1，R2，R3，R4和R5独立地是氢或C1-6烷基。
12.根据权利要求1至2中任一项的化合物，其中R4和R5中的一个是氢或C1-6烷基且另一个是氢，并且R1和R3是氢且R2是氢或C1-6烷基。
13.根据权利要求1至2中任一项的化合物，其中R4或R5中的一个是甲基且另一个是氢，并且R1，R2和R3是氢。
14.根据权利要求1至2中任一项的化合物，其中L是NH-C(＝O)。
15.根据权利要求1至2中任一项的化合物，其中G是单键或CH2。
16.根据权利要求1至2中任一项的化合物，其中R4是甲基，R1，R2，R3和R5是氢，其中L是NHC(＝O)，V是C1-2亚烷基，并且R6和R7与它们连接的氮原子一起形成(S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2，5]辛-6-基。
17.权利要求1的化合物，其选自：
(3S，6S，8aS)-3-[2-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-乙基]-6-甲基-5-氧代-六氢-唑并[3，2-a]吡嗪-7-甲酸(3，4-二氯-苯基)-酰胺，
(3S，6S，8aR)-3-[2-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-乙基]-6-甲基-5-氧代-六氢-唑并[3，2-a]吡嗪-7-甲酸(3，4-二氯-苯基)-酰胺，
(3S，6S，8aR)-3-[3-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-3-氧代-丙基]-6-甲基-5-氧代-六氢-唑并[3，2-a]吡嗪-7-甲酸(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-酰胺，
(4S，7S)-4-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基甲基)-7-甲基-6-氧代-六氢-吡嗪并[2，1-b][1，3]嗪-8-甲酸(3，4-二氯-苯基)-酰胺，
(4S，7S，9aR)-4-[2-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-乙基]-7-甲基-6-氧代-六氢-吡嗪并[2，1-c][1，4]嗪-8-甲酸(3，4-二氯-苯基)-酰胺，
(4S，7S，9aR)-4-[2-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-乙基]-7-甲基-6-氧代-六氢-吡嗪并[2，1-c][1，4]嗪-8-甲酸(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-酰胺，
(3S，6R，8aS)-6-[2-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-乙基]-3-甲基-4-氧代-六氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸(3，4-二氯-苯基)-酰胺，
(3S，6S，8aR)-3-[3-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-3-氧代-丙基]-6-甲基-5-氧代-六氢-唑并[3，2-a]吡嗪-7-甲酸(3，4-二氯-苯基)-酰胺，
(3S，6R，8aS)-6-[3-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-3-氧代-丙基]-3-甲基-4-氧代-六氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-酰胺，
(4S，7S，9aR)-4-[3-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-3-氧代-丙基]-7-甲基-6-氧代-六氢-吡嗪并[2，1-c][1，4]嗪-8-甲酸(3，4-二氯-苯基)-酰胺，
(4S，7S，9aR)-N-(3-氯-4-(三氟甲基)苯基)-4-(3-((S)-4-羟基-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)-3-氧代丙基)-7-甲基-6-氧代六氢吡嗪并[2，1-c][1，4]嗪-8(1H)-甲酰胺，
(4S，7S，9aR)-N-(3，4-二氯苯基)-4-(2-(4，4-二氟-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)乙基)-7-甲基-6-氧代六氢吡嗪并[2，1-c][1，4]嗪-8(1H)-甲酰胺，
(3S，6R，9aS)-6-[3-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-3-氧代-丙基]-3-甲基-4-氧代-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸(3，4-二氯-苯基)-酰胺，
(3S，6R，9aS)-6-[3-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-3-氧代-丙基]-3-甲基-4-氧代-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-酰胺，
(3S，6R，9aS)-6-[2-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-乙基]-3-甲基-4-氧代-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸(3，4-二氯-苯基)-酰胺，
(3S，6R，9aS)-6-[2-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-乙基]-3-甲基-4-氧代-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸(3-氯-苯基)-酰胺，
(3S，6R，9aS)-6-[2-((S)-4-羟基-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-乙基]-3-甲基-4-氧代-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸(3-氟-苯基)-酰胺。
18.根据权利要求1的化合物，其为式(I’)化合物，
其中A，L，E，F，G，V，W，n，R1，R2，R3，R4，R5，Rd如根据权利要求1至16中任一项所定义。
19.根据权利要求1的化合物，其为式(I”)化合物，
其中A，L，E，F，G，V，W，R1，R2，Rd如根据权利要求1至16中任一项所定义。
20.根据权利要求1-19中任一项所述的化合物在制备用于治疗可用CCR2受体拮抗剂，CCR3受体拮抗剂或CCR5受体拮抗剂治疗的疾病的药物中的用途，其中所述疾病是周围动脉闭塞疾病，临界肢体缺血，易损动脉粥样硬化斑块患者，不稳定型心绞痛，充血性心力衰竭，左心室肥大，缺血再灌注损伤，卒中，心肌病，再狭窄，类风湿性关节炎，糖尿病和糖尿病并发症，糖尿病肾病，肠易激综合征，局限性回肠炎，多发性硬化，神经性疼痛，动脉粥样血栓形成和/或在糖尿病/临界肢体缺血中的烧伤/溃疡，或哮喘。
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