JP2013506701A - 二環式へテロ環及びccr2レセプターアンタゴニストとしてのそれらの使用 - Google Patents
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Abstract
Description
[式中、
Aは、アリール、ヘテロアリール、アリールメチル又はヘテロアリールメチル(ここで、前記環は、場合によりハロゲン、アリール、ヘテロアリール、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、C1−6アルコキシ及びハロC1−6アルコキシからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で置換されている)であり;
Eは、CH2又はOであり;
Fは、CH2、O、N(R8)、S、SO又はSO2であり;
Gは、単結合、CH2、又はCH2CH2(但し、EがOである場合、FはO、S、SO又はSO2ではない)であり;
Lは、結合、NH−C(=O)、NH−C(=S)、又はCH=CH−C(=O)であり;
R1、R2及びR3は、互いに独立して:
−水素、
−C1−6アルキル(これは、場合によりヒドロキシ、C1−6アルコキシ、カルボキシル、カルバモイル、モノ又はジ−C1−6アルキル置換アミノカルボニル及びC1−6アルコキシカルボニル、アリール及びヘテロアリール(ここで、前記ヘテロアリール及びアリール環は、場合によりハロゲン、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、C1−6アルコキシ及びハロC1−6アルコキシからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で置換されている)からなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で置換されている)、
−C3−7シクロアルキル、又は
−アリール
からなる群より選択され;
R4及びR5は、互いに独立して:
−水素、
−C1−6アルキル(これは、場合によりアミノ、ヒドロキシ、カルボキシル、カルバモイル、モノ又はジ−C1−6アルキル置換アミノカルボニル及びC1−6アルコキシカルボニルからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で置換されている)、又は
−C3−7シクロアルキル(これは、場合によりアミノ、ヒドロキシ、カルボキシル、カルバモイル、モノ又はジ−C1−6アルキル置換アミノカルボニル及びC1−6アルコキシカルボニルからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で置換されている)
からなる群より選択されるか;あるいは
R4とR5は、それらが結合している炭素原子と一緒になってC3−7シクロアルキル又はヘテロシクリル(これは、場合によりC1−4アルキル、ハロC1−4アルキル及びハロゲンからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で置換されている)を形成し;
R6及びR7は、互いに独立して:
−C1−6アルキル、
−C3−6アルケニル、
−C3−6アルキニル、
−ヒドロキシC2−6アルキル、
−C1−6アルコキシC2−6アルキル、
−C3−7シクロアルキル(これは、場合によりRdからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で置換されている)、
−C3−7シクロアルキルC1−6アルキル(ここで、シクロアルキルは、場合によりRdからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で置換されている)、
−C7−10ビシクロアルキル、
−フェニルC1−3アルキル(ここで、フェニルは、場合によりRdからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で置換されている)、
−ヘテロアリールC1−3アルキル(ここで、ヘテロアリールは、場合によりRdからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で置換されている)、
−ヘテロシクリル(これは、場合によりRdからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で置換されている)、又は
−ヘテロシクリルC1−6アルキル(ここで、ヘテロシクリルは、場合によりRdからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で置換されている)
からなる群より選択されるか;あるいは
R6とR7は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、場合によりRdからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で置換されているヘテロシクリルを形成し、そしてここで、R6及びR7により形成される前記ヘテロシクリルの環炭素原子の1個は、場合によりカルボニル基もしくはSO2で置き換えられ;そして/又はR6及びR7により形成されるヘテロシクリルの環炭素原子の1個はまた、場合によりC1−6アルキルで置換されているC3−7シクロアルキル又はヘテロシクリルである別の環の環炭素原子であり、そしてここで、前記C3−7シクロアルキル又はヘテロシクリルの1もしくは2個の環炭素原子は、場合によりカルボニル基により置き換えられており;
R8は、水素、C1−6アルキル、C(=O)R9、S(O2)R9であり;
R9は、C1−6アルキル又はC3−7シクロアルキルであり;
Vは、C1−4アルキレン(ここで、それぞれ炭素原子は、場合により:
−ヒドロキシ、
−C1−6アルキル、
−C1−6アルコキシ、
−ヒドロキシ−C1−6アルキル、
−C1−6アルコキシ−C1−6アルキル、
−ハロゲン、又は
−ハロC1−6アルキル
からなる群より独立して選択される1又は2個の置換基で置換されている)であり;
Wは、結合、CH2又はC(=O)であり;
nは、0又は1であり;
Rdは、ヒドロキシ、シアノ、NRaRb、ハロゲン、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、C1−6アルコキシカルボニル、アシル、−C(O)NRaRb、−NRa−C(O)−Rb、−NRa−C(O)−ORb、−NRa−C(O)−NRb、−NRa−SO2−Rb、−NRa−SO2−NRbRc、−OC(O)NRaRb、−OC(O)ORa、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルチオ、フェニル、フェニルC1−3アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1−3アルキル及びヘテロシクリルであり、そして前記フェニル及び前記フェニルC1−3アルキルのフェニル、前記ヘテロアリール及び前記ヘテロアリールC1−3アルキルのヘテロアリール、ならびにヘテロシクリルは、場合によりヒドロキシ、シアノ、NRaRb、ハロゲン、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシカルボニル、アシル、−C(O)NRaRb、−NRa−C(O)−Rb、−NRa−C(O)−ORb、−NRa−C(O)−NRb、−NRa−SO2−Rb、−NRa−SO2−NRbRc、−OC(O)NRaRb、−OC(O)ORa、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルキルスルフィニル及びC1−6アルキルチオからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で置換されており、そしてヘテロシクリルの1又は2個の環炭素原子は、場合によりカルボニル基で置き換えられ;
Ra、Rb及びRcは、独立して水素又はC1−6アルキルである]
で示される新規二環式化合物又はそのプロドラッグもしくは薬学的に許容しうる塩に関する。
を含む。
[式中、
Aは、アリール、ヘテロアリール、アリールメチル又はヘテロアリールメチル(ここで、前記環は、場合によりハロゲン、アリール、ヘテロアリール、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、C1−6アルコキシ及びハロC1−6アルコキシからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で置換されている)であり;
Eは、CH2又はOであり;
Fは、CH2、O、N(R8)、S、SO又はSO2であり;
Gは、単結合、CH2、又はCH2CH2(但し、EがOである場合、FはO、S、SO又はSO2ではない)であり;
Lは、結合、NH−C(=O)、NH−C(=S)、又はCH=CH−C(=O)であり;
R1、R2及びR3は、互いに独立して:
−水素、
−C1−6アルキル(これは、場合によりヒドロキシ、C1−6アルコキシ、カルボキシル、カルバモイル、モノ又はジ−C1−6アルキル置換アミノカルボニル及びC1−6アルコキシカルボニル、アリール及びヘテロアリール(ここで、前記ヘテロアリール及びアリール環は、場合によりハロゲン、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、C1−6アルコキシ及びハロC1−6アルコキシからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で置換されている)からなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で置換されている)、
−C3−7シクロアルキル、又は
−アリール
からなる群より選択され;
R4及びR5は、互いに独立して:
−水素、
−C1−6アルキル(これは、場合によりアミノ、ヒドロキシ、カルボキシル、カルバモイル、モノ又はジ−C1−6アルキル置換アミノカルボニル及びC1−6アルコキシカルボニルからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で置換されている)、又は
−C3−7シクロアルキル(これは、場合によりアミノ、ヒドロキシ、カルボキシル、カルバモイル、モノ又はジ−C1−6アルキル置換アミノカルボニル及びC1−6アルコキシカルボニルからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で置換されている)
からなる群より選択されるか;あるいは
R4とR5は、それらが結合している炭素原子と一緒になってC3−7シクロアルキル又はヘテロシクリル(これは、場合によりC1−4アルキル、ハロC1−4アルキル及びハロゲンからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で置換されている)を形成し;
R6及びR7は、互いに独立して:
−C1−6アルキル、
−C3−6アルケニル、
−C3−6アルキニル、
−ヒドロキシC2−6アルキル、
−C1−6アルコキシC2−6アルキル、
−C3−7シクロアルキル(これは、場合によりRdからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で置換されている)、
−C3−7シクロアルキルC1−6アルキル(ここで、シクロアルキルは、場合によりRdからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で置換されている)、
−C7−10ビシクロアルキル、
−フェニルC1−3アルキル(ここで、フェニルは、場合によりRdからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で置換されている)、
−ヘテロアリールC1−3アルキル(ここで、ヘテロアリールは、場合によりRdからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で置換されている)、
−ヘテロシクリル(これは、場合によりRdからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で置換されている)、又は
−ヘテロシクリルC1−6アルキル(ここで、ヘテロシクリルは、場合によりRdからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で置換されている)
からなる群より選択されるか;あるいは
R6とR7は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、場合によりRdからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で置換されているヘテロシクリルを形成し、そしてここで、R6及びR7により形成される前記ヘテロシクリルの環炭素原子の1個は、場合によりカルボニル基で置き換えられ;そして/又はR6及びR7により形成されるヘテロシクリルの環炭素原子の1個はまた、場合によりC1−6アルキルで置換されているC3−7シクロアルキル又はヘテロシクリルである別の環の環炭素原子であり、そしてここで、前記C3−7シクロアルキル又はヘテロシクリルの1もしくは2個の環炭素原子は、場合によりカルボニル基により置き換えられており;
R8は、水素、C1−6アルキル、C(=O)R9、S(O2)R9であり;
R9は、C1−6アルキル又はC3−7シクロアルキルであり;
Vは、C1−4アルキレン(ここで、それぞれ炭素原子は、場合により:
−ヒドロキシ、
−C1−6アルキル、
−C1−6アルコキシ、
−ヒドロキシ−C1−6アルキル、
−C1−6アルコキシ−C1−6アルキル、
−ハロゲン、又は
−ハロC1−6アルキル
からなる群より独立して選択される1又は2個の置換基で置換されている)であり;
Wは、結合、CH2又はC(=O)であり;
nは、0又は1であり;
Rdは、ヒドロキシ、シアノ、NRaRb、ハロゲン、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、C1−6アルコキシカルボニル、アシル、−C(O)NRaRb、−NRa−C(O)−Rb、−NRa−C(O)−ORb、−NRa−C(O)−NRb、−NRa−SO2−Rb、−NRa−SO2−NRbRc、−OC(O)NRaRb、−OC(O)ORa、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルチオ、フェニル、フェニルC1−3アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1−3アルキル及びヘテロシクリルであり、そして前記フェニル及び前記フェニルC1−3アルキルのフェニル、前記ヘテロアリール及び前記ヘテロアリールC1−3アルキルのヘテロアリール、ならびにヘテロシクリルは、場合によりヒドロキシ、シアノ、NRaRb、ハロゲン、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシカルボニル、アシル、−C(O)NRaRb、−NRa−C(O)−Rb、−NRa−C(O)−ORb、−NRa−C(O)−NRb、−NRa−SO2−Rb、−NRa−SO2−NRbRc、−OC(O)NRaRb、−OC(O)ORa、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルキルスルフィニル及びC1−6アルキルチオからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で置換されており、そしてヘテロシクリルの1又は2個の環炭素原子は、場合によりカルボニル基で置き換えられ;
Ra、Rb及びRcは、独立して水素又はC1−6アルキルである]
で示される化合物又はそのプロドラッグもしくは薬学的に許容しうる塩を提供する。
R6及びR7により形成されるヘテロシクリルの環炭素原子の1個は、C3−7シクロアルキル又はシクロヘテロアルキルである別の環の環炭素原子でもある。
R6及びR7がそれらが結合している窒素原子と一緒になって形成するヘテロシクリルは、好ましくはピペリジル又はピロリジニルであり、そして前記ピペリジル及びピロリジニルは、場合によりヒドロキシ、C1−6アルキル及びヒドロキシC1−6アルキルからなる群より独立して選択される1又は2個の置換基で置換されている、そして/又は
R6及びR7により形成される前記ピペリジル及びピロリジニルの環炭素原子の1個はまた、C3−7シクロアルキル環により共有される。
(3S,6S,8aS)−3−[2−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−エチル]−6−メチル−5−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ[3,2−a]ピラジン−7−カルボン酸(3,4−ジクロロ−フェニル)−アミド、
(3S,6S,8aR)−3−[2−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−エチル]−6−メチル−5−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ[3,2−a]ピラジン−7−カルボン酸(3,4−ジクロロ−フェニル)−アミド、
(3S,6S,8aR)−3−[3−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−3−オキソ−プロピル]−6−メチル−5−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ[3,2−a]ピラジン−7−カルボン酸(3−クロロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド、
(4S,7S)−4−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イルメチル)−7−メチル−6−オキソ−ヘキサヒドロ−ピラジノ[2,1−b][1,3]オキサジン−8−カルボン酸(3,4−ジクロロ−フェニル)−アミド、
(4S,7S,9aR)−4−[2−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−エチル]−7−メチル−6−オキソ−ヘキサヒドロ−ピラジノ[2,1−c][1,4]オキサジン−8−カルボン酸(3,4−ジクロロ−フェニル)−アミド、
(4S,7S,9aR)−4−[2−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−エチル]−7−メチル−6−オキソ−ヘキサヒドロ−ピラジノ[2,1−c][1,4]オキサジン−8−カルボン酸(3−クロロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド、
(3S,6R,8aS)−6−[2−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−エチル]−3−メチル−4−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボン酸(3,4−ジクロロ−フェニル)−アミド、
(3S,6S,8aR)−3−[3−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−3−オキソ−プロピル]−6−メチル−5−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ[3,2−a]ピラジン−7−カルボン酸(3,4−ジクロロ−フェニル)−アミド、
(3S,6R,8aS)−6−[3−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−3−オキソ−プロピル]−3−メチル−4−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボン酸(3−クロロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド、
(4S,7S,9aR)−4−[3−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−3−オキソ−プロピル]−7−メチル−6−オキソ−ヘキサヒドロ−ピラジノ[2,1−c][1,4]オキサジン−8−カルボン酸(3,4−ジクロロ−フェニル)−アミド、
(4S,7S,9aR)−N−(3−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−(3−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザスピロ[2.5]オクタン−6−イル)−3−オキソプロピル)−7−メチル−6−オキソヘキサヒドロピラジノ[2,1−c][1,4]オキサジン−8(1H)−カルボキサミド、
(4S,7S,9aR)−N−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(2−(4,4−ジフルオロ−6−アザスピロ[2.5]オクタン−6−イル)エチル)−7−メチル−6−オキソヘキサヒドロピラジノ[2,1−c][1,4]オキサジン−8(1H)−カルボキサミド、
(3S,6R,9aS)−6−[3−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−3−オキソ−プロピル]−3−メチル−4−オキソ−オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン−2−カルボン酸(3,4−ジクロロ−フェニル)−アミド、
(3S,6R,9aS)−6−[3−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−3−オキソ−プロピル]−3−メチル−4−オキソ−オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン−2−カルボン酸(3−クロロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド、
(3S,6R,9aS)−6−[2−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−エチル]−3−メチル−4−オキソ−オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン−2−カルボン酸(3,4−ジクロロ−フェニル)−アミド、
(3S,6R,9aS)−6−[2−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−エチル]−3−メチル−4−オキソ−オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン−2−カルボン酸(3−クロロ−フェニル)−アミド、
(3S,6R,9aS)−6−[2−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−エチル]−3−メチル−4−オキソ−オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン−2−カルボン酸(3−フルオロ−フェニル)−アミド
である式(I)の化合物である。
ヒトCCR2Bを安定的に過剰発現するCHOK1−CCR2B−A5細胞(Euroscreen)由来の膜を用いて結合アッセイを実施した。
ヒトケモカインレセプター2イソ型Bを安定的に過剰発現するCHOK1−CCR2B−A5細胞(Euroscreen社製)を、5%FBS、100U/mL ペニシリン、100μg/mL ストレプトマイシン、400μg/mL G418及び5μg/mLピューロマイシンを補充したNutrient Hams F12培地で培養した。
本明細書に合成経路を明確に開示していない出発物質及び試薬は、一般的に商業的供給業者から入手することができるか、又は当業者に周知の方法を用いて容易に製造される。
aq.=水性、Boc=tert−ブトキシカルボニル、DCM=ジクロロメタン、DMF=N,N−ジメチルホルムアミド、Et3N=トリエチルアミン、EtOAc=酢酸エチル、EtOH=エタノール、HOAc=酢酸、HPLC=高圧液体クロマトグラフィー、ISP=イオンスプレー、MeOH=メタノール、MS=質量分析、sat.=飽和、THF=テトラヒドロフラン
(S)−2−[ベンジルオキシカルボニル−(2−オキソ−エチル)−アミノ]−プロピオン酸メチルエステル
A) (S)−2−(2,2−ジメトキシ−エチルアミノ)−プロピオン酸メチルエステル
MeOH(100mL)中のL−アラニンメチルエステル塩酸塩(5.00g、35.8mmol)の溶液に、ジメトキシアセトアルデヒド(tert−ブチルメチルエーテル中の45%溶液、12.0mL、47mmol)、硫酸マグネシウム(38.8g、322mmol)、及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム(3.08g、46.6mmol)を0℃で加えた。氷浴を取り外し、16時間後、過剰な試薬を、0℃での飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の注意深い添加により分解した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とEtOAcに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、標記化合物(5.50g、80%)を得た。明黄色の液体、MS(ISP)=192.2(M+H)+。
クロロギ酸ベンジル(4.46g、24.8mmol)を、アセトン(25mL)及び水(25mL)中の(S)−2−(2,2−ジメトキシ−エチルアミノ)−プロピオン酸メチルエステル(4.75g、24.8mmol)と炭酸水素ナトリウム(4.17g、49.7mmol)の混合物に0℃で加えた。氷浴を取り外し、2時間後、反応混合物を氷水に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。クロマトグラフィー(SiO2;ヘプタン−EtOAc勾配)により、標記化合物(5.84g、72%)を得た。黄色の油状物、MS(ISP)=348.2(M+Na)+。
2−ブタノン(30mL)及び水(8.6mL、54mmol)中の(S)−2−[ベンジルオキシカルボニル−(2,2−ジメトキシ−エチル)−アミノ]−プロピオン酸メチルエステル(2.94g、9.04mmol)及びピリジニウムトルエン−4−スルホナート(1.13g、4.52mmol)の溶液を、16時間加熱還流した。次に溶液をEtOAcと水に分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、標記化合物(2.45g、97%)を得た。黄色の油状物、MS(ISP)=348.3(M+Na)+。
(S)−2−[ベンジルオキシカルボニル−(2−オキソ−プロピル)−アミノ]−プロピオン酸メチルエステル
MeOH(120mL)中のL−アラニンメチルエステル塩酸塩(6.00g、43.0mmol)の溶液に、メタクロレイン(4.12g、56mmol)、硫酸マグネシウム(46.6g、387mmol)、及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム(3.70g、56mmol)を0℃で加えた。氷浴を取り外し、16時間後、過剰な試薬を、0℃での飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の注意深い添加により分解した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とEtOAcに分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、濾過し、蒸発させて、(S)−2−(2−メチル−アリルアミノ)−プロピオン酸メチルエステルと(S)−2−イソブチルアミノ−プロピオン酸メチルエステルの1:1混合物(5.4g)を得た。中間体1Bと同様にして、これをクロロギ酸ベンジルと反応させて、(S)−2−[ベンジルオキシカルボニル−(2−メチル−アリル)−アミノ]−プロピオン酸メチルエステルと(S)−2−(ベンジルオキシカルボニル−イソブチル−アミノ)−プロピオン酸メチルエステルの混合物(9.8g)を得た。これをアセトン(60mL)及び水(60mL)に懸濁し、次に過ヨウ素酸ナトリウム(13.8g、64mmol)及び四酸化オスミウム溶液(tert−ブチルアルコール中の2.5%、2.2mL、0.43mmol)を0℃で加えた。氷浴を取り外し、16時間後、反応混合物をEtOAcと水に分配した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。クロマトグラフィー(SiO2;ヘプタン−EtOAc勾配)により、標記化合物(1.88g、14%)を得た。無色の油状物、MS:294.1(M+H)+。
(S)−2−[ベンジル−(2−オキソ−プロピル)−アミノ]−プロピオン酸メチルエステル
1,4−ジオキサン(11mL)及び水(1mL)中のN−ベンジルアラニンメチルエステル塩酸塩(1.00g、4.35mmol)、クロロアセトン(1.21g、13.1mmol)、及び炭酸水素ナトリウム(951mg、11.3mmol)の混合物を、70℃で2日間加熱し、次にEtOAcと2M炭酸ナトリウム水溶液に分配した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。クロマトグラフィー(SiO2;ヘプタン−EtOAc勾配)により、標記化合物(540mg、50%)を得た。無色の油状物、MS:250.1(M+H)+。
A) tert−ブチル4,4−ジフルオロ−6−アザスピロ[2.5]オクタン−6−カルボキシラート
シリカゲル(粒径32−63μm、60mg)を、1,2−ジクロロエタン(1mL)中のtert−ブチル4−オキソ−6−アザスピロ[2.5]オクタン−6−カルボキシラート(PCT Int. Appl. WO 2009010429;1000mg、4.44mmol)の溶液に加えた。次にトルエン(3.6mL)中のビス(2−メトキシエチル)アミノ硫黄トリフルオリド(3.1g、13.3mmol)の溶液をゆっくりと加えた。得られた混合物を70℃に加熱し、次にこの温度で6時間撹拌した。重炭酸ナトリウム(74.6mg、888μmol)、フッ化カリウム(258mg、4.44mmol)及びメチルトリオクチルアンモニウムクロリド(179mg、444μmol)を70℃で加え、混合物を70℃で更に15時間撹拌した。混合物を室温に冷まし、次にpHを約8.5に保持しながら、20%水酸化アンモニウム水溶液(10mL)中でクエンチした。有機相を分離し、水で洗浄し、蒸発させた。クロマトグラフィー(SiO2;ヘプタン→ヘプタン/酢酸エチル 4:1)により、標記化合物(852mg、78%)を得た。白色の固体、MS:248.2(M+H)+。
塩化水素(ジオキサン中の4M、3.29mL、13.2mmol)を、エタノール(0.5mL)中のtert−ブチル4,4−ジフルオロ−6−アザスピロ[2.5]オクタン−6−カルボキシラート(592mg、2.39mmol)の溶液に加えた。溶媒を蒸発させて、白色の固体を得た。固体残留物をtert−ブチルメチルエーテルで洗浄して、標記化合物(404mg、92%)を得た。白色の固体、MS:148.2(M+H)+。
(3S,6S,8aS)−3−[2−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−エチル]−6−メチル−5−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ[3,2−a]ピラジン−7−カルボン酸(3,4−ジクロロ−フェニル)−アミド及び(3S,6S,8aR)−3−[2−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−エチル]−6−メチル−5−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ[3,2−a]ピラジン−7−カルボン酸(3,4−ジクロロ−フェニル)−アミド
2,2−ジメトキシプロパン(320mL)中の(S)−N−(ベンジルオキシカルボニル)−2−アミノブタン−1,4−ジオール(8.00g、33.4mmol)及びトルエン−4−スルホン酸一水和物(318mg、1.67mmol)の溶液を、室温で撹拌し、2時間後、2−メトキシプロペン(7.71g、107mmol)を加え、72時間後、反応混合物をEtOAcと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に分配した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をDCM(200mL)に取り、次にSiO2(80g)及び水(4.8mL)の添加後、スラリーを室温で64時間撹拌した。DCMでの希釈及び無水硫酸マグネシウムの添加後、不溶性物質を、珪藻土を通しての濾過により除去した。濾液を蒸発させ、クロマトグラフィー(SiO2;ヘプタン/EtOAc 1:1)に付して、標記化合物(8.92g、96%)を得た。明黄色の油状物、MS(ISP)=280.1(M+H)+。
DCM(25mL)中のジメチルスルホキシド(6.39g、81.8mmol)の溶液を、DCM(90mL)中の塩化オキサリル(5.59g、44.1mmol)の溶液に−70℃で加え、15分後、DCM(45mL)中の(S)−4−(2−ヒドロキシ−エチル)−2,2−ジメチル−オキサゾリジン−3−カルボン酸ベンジルエステル(8.79g、31.5mmol)の溶液を滴下した。60分後、Et3N(15.9g、157mmol)を加え、20分後、冷却浴を取り外し、反応混合物を2時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、DCMで5回抽出した。合わせた有機相を乾燥(MgSO4)させ、濾過し、蒸発させた。クロマトグラフィー(SiO2;ヘプタン/EtOAc 1:1)により、標記化合物(8.52g、98%)を明黄色の液体として得た。
DCM(140mL)中の(S)−2,2−ジメチル−4−(2−オキソ−エチル)−オキサゾリジン−3−カルボン酸ベンジルエステル(8.51g、30.7mmol)の溶液に、(S)−6−アザ−スピロ[2.5]オクタン−4−オール塩酸塩(PCT Int. Appl. WO 2009010429;5.03g、30.7mmol)、Et3N(3.11g、30.7mmol)及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(9.11g、43.0mmol)を室温で加えた。1時間後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とDCMに分配した。水層をDCMで2回抽出し、合わせた有機相を乾燥(MgSO4)させ、濾過し、蒸発させて、標記化合物(11.6g、97%)を得た。明黄色のガム状物、MS(ISP)=389.3(M+H)+。
MeOH/水 9:1(50mL)中の(S)−4−[2−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−エチル]−2,2−ジメチル−オキサゾリジン−3−カルボン酸ベンジルエステル(5.00g、12.9mmol)の溶液を、Amberlite(登録商標)IR−120樹脂(15.8g)の存在下、室温で撹拌した。16時間後、樹脂を濾過により回収し、MeOHで洗浄した。濾液を廃棄し、生成物を、Amberlite(登録商標)樹脂を7Mメタノールアンモニア(methanolic ammonia)溶液(60mL)中で室温にて15分間かけて3回温浸することにより回収した。アンモニア溶液を合わせ、蒸発させて、標記化合物(4.27g、95%)を得た。無色の油状物、MS(ISP)=349.3(M+H)+。
MeOH(5mL)中の[(S)−3−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−1−ヒドロキシメチル−プロピル]−カルバミン酸ベンジルエステル(350mg、1.00mmol)の溶液を、パラジウム(10%担持活性炭、35mg)存在下、水素圧(1bar)下で、室温にて1時間半撹拌し、次に不溶性物質を、珪藻土を通しての濾過により除去した。濾液を蒸発させて、標記化合物(215mg、100%)を得た。無色のガム状物、MS(ISP)=215.3(M+H)+。
トルエン(6mL)中の(S)−2−[ベンジルオキシカルボニル−(2−オキソ−エチル)−アミノ]−プロピオン酸メチルエステル(中間体1;570mg、2.04mmol)及び(S)−6−((S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−ブチル)−6−アザ−スピロ[2.5]オクタン−4−オール(445mg、2.04mmol)の溶液を、16時間加熱還流し、次に反応混合物を濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2;DCM→DCM/MeOH/25%アンモニア水溶液 90:10:0.25)により、標記化合物(763mg、84%)を(R)−と(S)−エピマーの70:30混合物として得た。白色の泡状物、MS(ISP)=446.2(M+H)+。
EtOH(2mL)中の(3S,6S)−3−[2−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−エチル]−6−メチル−5−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ[3,2−a]ピラジン−7−カルボン酸ベンジルエステル(200mg、0.45mmol)の溶液を、パラジウム(10%担持活性炭、96mg)存在下、水素圧(1bar)下で、室温にて3時間半撹拌し、次に不溶性物質を珪藻土を通しての濾過により除去した。濾液を濃縮して、(3S,6S)−3−[2−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−エチル]−6−メチル−ヘキサヒドロ−オキサゾロ[3,2−a]ピラジン−5−オン(130mg)を得た。これをDCM(2mL)に再溶解し、次に3,4−ジクロロフェニルイソシアナート(88mg、0.45mmol)を0℃で加えた。氷浴を取り外し、30分後、ジエチルアミン(16mg、0.23mmol)を加え、反応混合物を蒸発させた。クロマトグラフィー(SiO2;DCM→DCM/MeOH/25%アンモニア水溶液 90:10:0.25)により、(3S,6S,8aS)−3−[2−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−エチル]−6−メチル−5−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ[3,2−a]ピラジン−7−カルボン酸(3,4−ジクロロ−フェニル)−アミド[実施例1;17mg、8%;白色の固体、MS:497.3(M+H)+]及び(3S,6S,8aR)−3−[2−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−エチル]−6−メチル−5−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ[3,2−a]ピラジン−7−カルボン酸(3,4−ジクロロ−フェニル)−アミド(実施例2;127mg、57%;白色の泡状物、MS:497.3(M+H)+]を得た。
(3S,6S)−3−[2−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−エチル]−6−メチル−5−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ[3,2−a]ピラジン−7−カルボン酸(3−クロロ−フェニル)−アミド
(3S,6S)−3−[2−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−エチル]−6−メチル−5−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ[3,2−a]ピラジン−7−カルボン酸(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−アミド
(3S,6S)−3−[2−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−エチル]−6−メチル−5−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ[3,2−a]ピラジン−7−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
(3S,6S,8aS)−3−[2−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−エチル]−6−メチル−5−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ[3,2−a]ピラジン−7−カルボン酸(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−アミド及び(3S,6S,8aR)−3−[2−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−エチル]−6−メチル−5−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ[3,2−a]ピラジン−7−カルボン酸(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−アミド
(3S,6S,8aS)−3−[2−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−エチル]−6−メチル−5−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ[3,2−a]ピラジン−7−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド及び(3S,6S,8aR)−3−[2−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−エチル]−6−メチル−5−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ[3,2−a]ピラジン−7−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
(3S,6S,8aS)−3−[2−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−エチル]−6−メチル−5−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ[3,2−a]ピラジン−7−カルボン酸(3−クロロ−フェニル)−アミド及び(3S,6S,8aR)−3−[2−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−エチル]−6−メチル−5−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ[3,2−a]ピラジン−7−カルボン酸(3−クロロ−フェニル)−アミド
(3S,6S)−3−[3−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−プロピル]−6,8a−ジメチル−5−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ[3,2−a]ピラジン−7−カルボン酸(3,4−ジクロロ−フェニル)−アミド
実施例1/2Aと同様にして、標記化合物を、(S)−N−(ベンジルオキシカルボニル)−2−アミノペンタン−1,5−ジオールから生成した。明黄色の液体。
実施例1/2Bと同様にして、標記化合物を、(S)−4−(3−ヒドロキシ−プロピル)−2,2−ジメチル−オキサゾリジン−3−カルボン酸ベンジルエステルから生成した。明黄色の液体。
実施例1/2Cと同様にして、標記化合物を、(S)−2,2−ジメチル−4−(3−オキソ−プロピル)−オキサゾリジン−3−カルボン酸ベンジルエステル及び(S)−6−アザ−スピロ[2.5]オクタン−4−オール塩酸塩から生成した。明黄色のガム状物、MS(ISP)=403.3(M+H)+。
実施例1/2Dと同様にして、標記化合物を、(S)−4−[3−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−プロピル]−2,2−ジメチル−オキサゾリジン−3−カルボン酸ベンジルエステルから生成した。無色の油状物、MS(ISP)=363.4(M+H)+。
実施例1/2Eに記載されている手順と同様にして、標記化合物を、[(S)−4−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−1−ヒドロキシメチル−ブチル]−カルバミン酸ベンジルエステルから生成した。黄色のガム状物、MS(ISP)=229.3(M+H)+。
実施例1/2Fと同様にして、標記化合物を、(S)−2−[ベンジルオキシカルボニル−(2−オキソ−プロピル)−アミノ]−プロピオン酸メチルエステル(中間体2)及び(S)−6−((S)−4−アミノ−5−ヒドロキシ−ペンチル)−6−アザ−スピロ[2.5]オクタン−4−オールから生成した。明黄色のガム状物、MS:472.4(M+H)+。
MeOH(3mL)中の(3S,6S)−3−[3−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−プロピル]−6,8a−ジメチル−5−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ[3,2−a]ピラジン−7−カルボン酸ベンジルエステル(295mg、0.63mmol)の溶液を、パラジウム(10%担持活性炭、133mg)存在下、水素圧(1bar)下で、室温にて1時間半撹拌し、次に不溶性物質を、珪藻土を通しての濾過により除去した。濾液を蒸発させて、標記化合物(208mg、99%)を得た。無色のガム状物、MS(ISP)=338.3(M+H)+。
3,4−ジクロロフェニルイソシアナート(28mg、0.15mmol)を、(3S,6S)−3−[3−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−プロピル]−6,8a−ジメチル−ヘキサヒドロ−オキサゾロ[3,2−a]ピラジン−5−オン(50mg、0.15mmol)の溶液に0℃で加え、次に氷浴を取り外した。30分後、反応混合物を蒸発させ、残留物を、クロマトグラフィー(SiO2;DCM→DCM/MeOH/25%アンモニア水溶液 90:10:0.25)に付して、標記化合物(57mg、73%)を生成した。無色のガム状物、MS:525.3(M+H)+。
(3S,6S)−3−[3−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−プロピル]−6,8a−ジメチル−5−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ[3,2−a]ピラジン−7−カルボン酸(3−クロロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
(3S,6S,8aR)−3−[2−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−エチル]−6,8a−ジメチル−5−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ[3,2−a]ピラジン−7−カルボン酸(3,4−ジクロロ−フェニル)−アミド
実施例1/2Fと同様にして、標記化合物を、(S)−2−[ベンジル−(2−オキソ−プロピル)−アミノ]−プロピオン酸メチルエステル(中間体3)及び(S)−6−((S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−ブチル)−6−アザ−スピロ[2.5]オクタン−4−オール(実施例1/2E)から生成した。橙色のガム状物、MS:414.4(M+H)+。
EtOH(3mL)中の(3S,6S,8aR)−7−ベンジル−3−[2−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−エチル]−6,8a−ジメチル−ヘキサヒドロ−オキサゾロ[3,2−a]ピラジン−5−オン(160mg、0.39mmol)の溶液を、パラジウム(10%担持活性炭、63mg)存在下、水素圧(3bar)下で、50℃にて3時間撹拌し、次に不溶性物質を、珪藻土を通しての濾過により除去した。濾液を蒸発させて、標記化合物(104mg、83%)を得た。オフホワイトの泡状物、MS:324.5(M+H)+。
実施例12Hと同様にして、標記化合物を、(3S,6S,8aR)−7−ベンジル−3−[2−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−エチル]−6,8a−ジメチル−ヘキサヒドロ−オキサゾロ[3,2−a]ピラジン−5−オン及び3,4−ジクロロフェニルイソシアナートから生成した。白色の泡状物、MS:511.4(M+H)+。
(3S,6S)−3−[3−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−プロピル]−6−メチル−5−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ[3,2−a]ピラジン−7−カルボン酸(3−クロロ−フェニル)−アミド
実施例1/2Fと同様にして、標記化合物を、(S)−2−[ベンジルオキシカルボニル−(2−オキソ−エチル)−アミノ]−プロピオン酸メチルエステル(中間体1)及び(S)−6−((S)−4−アミノ−5−ヒドロキシ−ペンチル)−6−アザ−スピロ[2.5]オクタン−4−オール(実施例12E)から生成した。褐色の泡状物、MS:458.4(M+H)+。
実施例12Gと同様にして、標記化合物を、(3S,6S)−3−[3−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−プロピル]−6−メチル−5−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ[3,2−a]ピラジン−7−カルボン酸ベンジルエステルから生成した。明褐色の油状物、MS:324.3(M+H)+。
実施例12Hと同様にして、標記化合物を、(3S,6S)−3−[3−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−プロピル]−6−メチル−ヘキサヒドロ−オキサゾロ[3,2−a]ピラジン−5−オン及び3,4−ジクロロフェニルイソシアナートから生成した。明黄色の泡状物、MS:477.2(M+H)+。
(3S,6S)−3−[3−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−プロピル]−6−メチル−5−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ[3,2−a]ピラジン−7−カルボン酸(3,4−ジクロロ−フェニル)−アミド
(3S,6S,8aS)−3−[3−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−プロピル]−6−メチル−5−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ[3,2−a]ピラジン−7−カルボン酸(3,4−ジクロロ−フェニル)−アミド及び(3S,6S,8aR)−3−[3−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−プロピル]−6−メチル−5−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ[3,2−a]ピラジン−7−カルボン酸(3,4−ジクロロ−フェニル)−アミド
(3S,6S,8aS)−3−[3−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−プロピル]−6−メチル−5−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ[3,2−a]ピラジン−7−カルボン酸(3−クロロ−フェニル)−アミド及び(3S,6S,8aR)−3−[3−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−プロピル]−6−メチル−5−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ[3,2−a]ピラジン−7−カルボン酸(3−クロロ−フェニル)−アミド
(3S,6S,8aS)−3−[3−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−プロピル]−6,8a−ジメチル−5−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ[3,2−a]ピラジン−7−カルボン酸(3,4−ジクロロ−フェニル)−アミド及び(3S,6S,8aR)−3−[3−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−プロピル]−6,8a−ジメチル−5−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ[3,2−a]ピラジン−7−カルボン酸(3,4−ジクロロ−フェニル)−アミド
(3S,6S)−3−[3−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−3−オキソ−プロピル]−6−メチル−5−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ[3,2−a]ピラジン−7−カルボン酸(3,4−ジクロロ−フェニル)−アミド
EtOH(30mL)中の(S)−N−(ベンジルオキシカルボニル)−2−アミノペンタン−1,5−ジオール(2.00g、7.90mmol)の溶液を、パラジウム(10%担持活性炭、1.68g)存在下、水素圧(3bar)下で、室温にて2時間撹拌し、次に不溶性物質を、珪藻土を通しての濾過により除去した。濾液を蒸発させて、標記化合物(946mg、100%)を無色の油状物として得た。
実施例1/2Fと同様にして、(S)−2−[ベンジルオキシカルボニル−(2−オキソ−エチル)−アミノ]−プロピオン酸メチルエステル(中間体1)と(S)−2−アミノ−ペンタン−1,5−ジオールとの縮合により、標記化合物[明黄色のガム状物、MS:349.3(M+H)+]と(3S,5S)−5−ヒドロキシメチル−3−メチル−4−オキソ−オクタヒドロ−9−オキサ−2,4a−ジアザ−ベンゾシクロヘプテン−2−カルボン酸ベンジルエステル[明黄色のガム状物、MS:349.3(M+H)+]のほぼ統計学的な混合物を生成し、それをカラムクロマトグラフィー(SiO2;DCM→DCM/MeOH/25%アンモニア水溶液 90:10:0.25)により分離した。
実施例29Cと同様にして、標記化合物を、(3S,6S)−3−(3−ヒドロキシ−プロピル)−6−メチル−5−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ[3,2−a]ピラジン−7−カルボン酸ベンジルエステルから生成した。無色のガム状物、MS:361.2(M−H)−。
実施例29Dと同様にして、標記化合物を、(3S,6S)−3−(2−カルボキシ−エチル)−6−メチル−5−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ[3,2−a]ピラジン−7−カルボン酸ベンジルエステル及び(S)−6−アザ−スピロ[2.5]オクタン−4−オール塩酸塩から生成した。白色の泡状物、MS:472.4(M+H)+。
実施例1/2Gと同様にして、標記化合物を、(3S,6S)−3−[3−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−3−オキソ−プロピル]−6−メチル−5−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ[3,2−a]ピラジン−7−カルボン酸ベンジルエステル及び3,4−ジクロロフェニルイソシアナートから生成した。白色の固体、MS:525.4(M+H)+。
(3S,6S,8aR)−3−[3−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−3−オキソ−プロピル]−6−メチル−5−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ[3,2−a]ピラジン−7−カルボン酸(3−クロロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
実施例29Dと同様にして、標記化合物を、(S)−5−ヒドロキシ−4−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)−ペンタン酸[N−(ベンジルオキシカルボニル)−L−グルタミン酸から、Indian J. Chem. 1988, 27B, 1124に記載されている手順にしたがって調製した]及び(S)−6−アザ−スピロ[2.5]オクタン−4−オール塩酸塩から生成した。明黄色のガム状物、MS:377.4(M+H)+。
実施例23Aと同様にして、標記化合物を、[(S)−4−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−1−ヒドロキシメチル−4−オキソ−ブチル]−カルバミン酸ベンジルエステルから生成した。無色のガム状物、MS:243.4(M+H)+。
実施例1/2Fと同様にして、(S)−2−[ベンジルオキシカルボニル−(2−オキソ−エチル)−アミノ]−プロピオン酸メチルエステル(中間体1)と(S)−4−アミノ−5−ヒドロキシ−1−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−ペンタン−1−オンとの縮合により、標記化合物[明褐色のガム状物、MS:472.4(M+H)+]、とそのエピマー、(3S,6S,8aS)−3−[3−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−3−オキソ−プロピル]−6−メチル−5−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ[3,2−a]ピラジン−7−カルボン酸ベンジルエステル[明褐色のガム状物、MS:472.4(M+H)+]のほぼ統計学的な混合物を生成し、それをカラムクロマトグラフィー(SiO2;DCM→DCM/MeOH/25%アンモニア水溶液 90:10:0.25)により分離した。
実施例1Eと同様にして、標記化合物を、(3S,6S,8aR)−3−[3−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−3−オキソ−プロピル]−6−メチル−5−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ[3,2−a]ピラジン−7−カルボン酸ベンジルエステルから生成した。明黄色のガム状物、MS:338.2(M+H)+。
実施例13と同様にして、標記化合物を、(3S,6S,8aR)−3−[3−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−3−オキソ−プロピル]−6−メチル−ヘキサヒドロ−オキサゾロ[3,2−a]ピラジン−5−オン及び4−アミノ−2−クロロベンゾトリフルオリドから生成した。無色のガム状物、MS:559.2(M+H)+。
(3S,6S,8aS)−3−[3−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−3−オキソ−プロピル]−6−メチル−5−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ[3,2−a]ピラジン−7−カルボン酸(3−クロロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
実施例1Eと同様にして、標記化合物を、(3S,6S,8aS)−3−[3−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−3−オキソ−プロピル]−6−メチル−5−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ[3,2−a]ピラジン−7−カルボン酸ベンジルエステル(実施例24C)から生成した。無色のガム状物、MS:338.2(M+H)+。
実施例13と同様にして、標記化合物を、(3S,6S,8aS)−3−[3−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−3−オキソ−プロピル]−6−メチル−ヘキサヒドロ−オキサゾロ[3,2−a]ピラジン−5−オン及び4−アミノ−2−クロロベンゾトリフルオリドから生成した。無色のガム状物、MS:559.2(M+H)+。
(3S,6S,8aR)−7−[(E)−3−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−アクリロイル]−3−[3−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−3−オキソ−プロピル]−6−メチル−ヘキサヒドロ−オキサゾロ[3,2−a]ピラジン−5−オン
(3S,6S,8aS)−7−[(E)−3−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−アクリロイル]−3−[3−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−3−オキソ−プロピル]−6−メチル−ヘキサヒドロ−オキサゾロ[3,2−a]ピラジン−5−オン
(3S,5S)−5−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イルメチル)−3−メチル−4−オキソ−オクタヒドロ−9−オキサ−2,4a−ジアザ−ベンゾシクロヘプテン−2−カルボン酸(3,4−ジクロロ−フェニル)−アミド
2,2,6,6,−テトラメチルピペリジン−1−オキシルラジカル(0.05mg、0.3μmol)を、DCM(1mL)中の(3S,5S)−5−ヒドロキシメチル−3−メチル−4−オキソ−オクタヒドロ−9−オキサ−2,4a−ジアザ−ベンゾシクロヘプテン−2−カルボン酸ベンジルエステル(実施例23B、102mg、0.29mmol)及びトリクロロイソシアヌル酸(72mg、0.29mmol)の懸濁液に室温で加え、5分後、混合物を1M亜硫酸ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物[(3S,5S)−5−オキソメチル−3−メチル−4−オキソ−オクタヒドロ−9−オキサ−2,4a−ジアザ−ベンゾシクロヘプテン−2−カルボン酸ベンジルエステル]を、DCM(1mL)に溶解し、DCM中の(S)−6−アザ−スピロ[2.5]オクタン−4−オール塩酸塩(48mg、0.29mmol)、Et3N(30mg、0.29mmol)、HOAc(35mg、0.58mmol)及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(70mg、0.32mmol)の懸濁液に室温で滴下し、16時間後、反応混合物を0℃に冷却し、EtOAcと1M炭酸ナトリウム水溶液に分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。クロマトグラフィー(SiO2;DCM→DCM/MeOH/25%アンモニア水溶液 90:10:0.25)により、標記化合物(70mg、52%)を得た。明黄色のガム状物、MS:458.4(M+H)+。
実施例1/2Gと同様にして、標記化合物を、(3S,5S)−5−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イルメチル)−3−メチル−4−オキソ−オクタヒドロ−9−オキサ−2,4a−ジアザ−ベンゾシクロヘプテン−2−カルボン酸ベンジルエステル及び3,4−ジクロロフェニルイソシアナートから生成した。無色のガム状物、MS:511.3(M+H)+。
(3S,6S)−3−[2−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−2−オキソ−エチル]−6−メチル−5−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ[3,2−a]ピラジン−7−カルボン酸(3,4−ジクロロ−フェニル)−アミド
実施例23Aと同様にして、標記化合物を、(S)−N−(ベンジルオキシカルボニル)−2−アミノブタン−1,4−ジオールから生成した。無色の油状物。
実施例1/2Fと同様にして、(S)−2−[ベンジルオキシカルボニル−(2−オキソ−エチル)−アミノ]−プロピオン酸メチルエステル(中間体1)と(S)−2−アミノ−ブタン−1,4−ジオールとの縮合により、標記化合物[明黄色のガム状物、MS:335.5(M+H)+]と(4S,7S)−4−ヒドロキシメチル−7−メチル−6−オキソ−ヘキサヒドロ−ピラジノ[2,1−b][1,3]オキサジン−8−カルボン酸ベンジルエステル[明黄色のガム状物、MS:335.4(M+H)+]のほぼ統計学的な混合物を生成し、それをカラムクロマトグラフィー(SiO2;DCM→DCM/MeOH/25%アンモニア水溶液 90:10:0.25)により分離した。
亜塩素酸ナトリウム(66mg、水0.5mL中の0.58mmol)の溶液及び10%次亜塩素酸ナトリウム水溶液(4μL、水0.2mL中の6μmol)を、1M水性リン酸カリウム緩衝液(pH6.85;0.75mL)及びアセトニトリル(1mL)中の(3S,6S)−3−(2−ヒドロキシ−エチル)−6−メチル−5−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ[3,2−a]ピラジン−7−カルボン酸ベンジルエステル(98mg、0.29mmol)、2,2,6,6,−テトラメチルピペリジン−1−オキシルラジカル(3mg、20μmol)の混合物に35℃で同時に加えた。反応混合物を45℃で16時間加熱し、次に0℃に冷却し、水及びEtOAcで希釈し、1Mチオ硫酸ナトリウム溶液で処理した。次に2M塩酸水溶液の添加によりpHを3〜4にした。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。クロマトグラフィー(SiO2;DCM→DCM/MeOH/25%アンモニア水溶液 90:10:0.25)により、標記化合物(84mg、82%)を得た。無色のガム状物、MS:347.1(M−H)−。
O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムへキサフルオロホスファート(138mg、0.36mmol)を、DMF(1mL)中の(3S,6S)−3−カルボキシメチル−6−メチル−5−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ[3,2−a]ピラジン−7−カルボン酸ベンジルエステル(84mg、0.24mmol)、(S)−6−アザ−スピロ[2.5]オクタン−4−オール塩酸塩(39mg、0.24mmol)及び4−メチルモルホリン(73mg、0.73mmol)の溶液に加え、16時間後、反応混合物をEtOAcと水に分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。クロマトグラフィー(SiO2;DCM→DCM/MeOH/25%アンモニア水溶液 90:10:0.25)により、標記化合物(106mg、96%)を得た。無色のガム状物、MS:458.5(M+H)+。
実施例1/2Gと同様にして、標記化合物を、(3S,6S)−3−[2−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−2−オキソ−エチル]−6−メチル−5−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ[3,2−a]ピラジン−7−カルボン酸ベンジルエステル及び3,4−ジクロロフェニルイソシアナートから生成した。白色の固体、MS:511.4(M+H)+。
(4S,7S)−4−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イルメチル)−7−メチル−6−オキソ−ヘキサヒドロ−ピラジノ[2,1−b][1,3]オキサジン−8−カルボン酸(3,4−ジクロロ−フェニル)−アミド
実施例28Aと同様にして、標記化合物を、(4S,7S)−4−ヒドロキシメチル−7−メチル−6−オキソ−ヘキサヒドロ−ピラジノ[2,1−b][1,3]オキサジン−8−カルボン酸ベンジルエステルから、(4S,7S)−4−オキソメチル−7−メチル−6−オキソ−ヘキサヒドロ−ピラジノ[2,1−b][1,3]オキサジン−8−カルボン酸ベンジルエステルへ酸化し、それを(S)−6−アザ−スピロ[2.5]オクタン−4−オール塩酸塩を用いる還元的アミノ化反応に付して生成した。明黄色のガム状物、MS:444.3(M+H)+。
実施例1/2Gと同様にして、標記化合物を、(4S,7S)−4−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イルメチル)−7−メチル−6−オキソ−ヘキサヒドロ−ピラジノ[2,1−b][1,3]オキサジン−8−カルボン酸ベンジルエステル及び3,4−ジクロロフェニルイソシアナートから生成した。無色のガム状物、MS:497.3(M+H)+。
(4S,7S,9aR)−4−[2−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−エチル]−7−メチル−6−オキソ−ヘキサヒドロ−ピラジノ[2,1−c][1,4]オキサジン−8−カルボン酸(3,4−ジクロロ−フェニル)−アミド
四酸化オスミウム溶液(tert−ブチルアルコール中の2.5%、0.49mL、77μmol)を、THF/水 2:1(8mL)中の(S)−3−アリルオキシ−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸メチルエステル(Org. Lett. 2007, 9, 3061;1.00g、3.86mmol)及び50%4−メチルモルホリン−4−オキシド水溶液(1.81g、7.71mmol)の溶液に0℃で加え、1時間後、過ヨウ素酸ナトリウム(2.47g、11.6mmol)を加えた。氷浴を取り外し、2時間後、反応混合物を10%亜硫酸ナトリウム水溶液(5.2mL)で処理し、更に3時間撹拌し、次に水に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物[(3S,5R)−3−ヒドロキシ−5−[((S)−1−メトキシカルボニル−エチルアミノ)−メチル]−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル]をMeOH(5mL)に溶解し、トルエン4−スルホン酸一水和物(66mg、0.39mmol)で処理し、室温で1時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物をEtOAcに再溶解し、1M炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、、蒸発させて、粗(3S,5R)−3−メトキシ−5−[((S)−1−メトキシカルボニル−エチルアミノ)−メチル]−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(908mg)を褐色の油状物として得た。これをDCM(10mL)に溶解し、−78℃に冷却し、次に三フッ化ホウ素エーテラート(928mg、6.54mmol)及びアリルトリメチルシラン(560mg、4.90mmol)を加え、2時間後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注いだ。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。クロマトグラフィー(SiO2;ヘプタン/EtOAc 70:30)により、標記化合物(601mg、55%)を得た。無色の油状物、MS:308.1(M+Na)+。
THF(3mL)中の(3S,5R)−3−アリル−5−ヒドロキシメチル−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(595mg、2.09mmol)の溶液を、THF(3mL)中の水素化アルミニウムリチウム(158mg、4.17mmol)の懸濁液に0℃で加え、10分後、過剰な試薬を、1M水酸化ナトリウム水溶液の注意深い添加により分解した。反応混合物をEtOAcで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、標記化合物(472mg、88%)を得た。無色の油状物、MS:258.3(M+H)+。
ジメチルスルホキシド(498mg、6.38mmol)を、DCM(5mL)中の塩化オキサリル(405mg、3.19mmol)の溶液に−70℃で加え、15分後、DCM(3mL)中の(3S,5S)−3−アリル−5−ヒドロキシメチル−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(547mg、2.13mmol)の溶液を加えた。反応混合物を−70℃で30分間撹拌し、次にEt3N(1.29g、12.8mmol)で処理し、20分後、氷浴を取り外した。30分後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、標記化合物(608mg)を明黄色のガム状物として得て、それを次の工程で直接使用した。
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(628mg、2.96mmol)を、DCM(8mL)中の(3S,5S)−3−アリル−5−ホルミル−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(608mg、2.12mmol)及びL−アラニンメチルエステル塩酸塩(295mg、2.12mmol)の溶液に0℃で加え、16時間後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とDCMに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物[(3S,5R)−3−アリル−5−[((S)−1−メトキシカルボニル−エチルアミノ)−メチル]−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル、MS:343.3(M+H)+]をアセトン(3.5mL)及び水(3.5mL)に取り、次に炭酸水素ナトリウム(355mg、4.23mmol)の添加後、反応混合物を0℃に冷却し、クロロギ酸ベンジル(380mg、2.12mmol)で処理した。氷浴を取り外し、1時間後、反応混合物をEtOAcと水に分配した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、標記化合物(1.01g、100%)を得た。明黄色の油状物、MS:477.3(M+H)+。
実施例33/34Cと同様にして、標記化合物を、(3S,5R)−3−アリル−5−{[ベンジルオキシカルボニル−((S)−1−メトキシカルボニル−エチル)−アミノ]−メチル}−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステルから生成した。明黄色の油状物、MS:345.2(M+H)+。
実施例33/34Dと同様にして、標記化合物を、(4S,7S,9aR)−4−アリル−7−メチル−6−オキソ−ヘキサヒドロ−ピラジノ[2,1−c][1,4]オキサジン−8−カルボン酸ベンジルエステル及び(S)−6−アザ−スピロ[2.5]オクタン−4−オール塩酸塩から生成した。明黄色のガム状物、MS:458.5(M+H)+。
実施例1/2Eと同様にして、標記化合物を、(4S,7S,9aR)−4−[2−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−エチル]−7−メチル−6−オキソ−ヘキサヒドロ−ピラジノ[2,1−c][1,4]オキサジン−8−カルボン酸ベンジルエステルから生成した。明灰色の泡状物、MS:324.5(M+H)+。
実施例12Hと同様にして、標記化合物を、(4S,7S,9aR)−4−[2−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−エチル]−7−メチル−ヘキサヒドロ−ピラジノ[2,1−c][1,4]オキサジン−6−オン及び3,4−ジクロロフェニルイソシアナートから生成した。白色の泡状物、MS:511.3(M+H)+。
(4S,7S,9aR)−4−[2−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−エチル]−7−メチル−6−オキソ−ヘキサヒドロ−ピラジノ[2,1−c][1,4]オキサジン−8−カルボン酸(3−クロロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
(3S,6R,8aS)−6−[2−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−エチル]−3−メチル−4−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボン酸(3,4−ジクロロ−フェニル)−アミド及び(3S,6S,8aS)−6−[2−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−エチル]−3−メチル−4−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボン酸(3,4−ジクロロ−フェニル)−アミド
実施例31Cと同様にして、標記化合物を、(5S)−2−アリル−5−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(Org. Lett. 2004, 6, 1469)から生成した。無色の液体、MS:240.2(M+H)+。
実施例31Dと同様にして、標記化合物を、(S)−2−アリル−5−ホルミル−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルから、L−アラニンメチルエステル塩酸塩を用いて還元的アミノ化し、続いて、得られた第二級アミン、(S)−2−アリル−5−[((S)−1−メトキシカルボニル−エチルアミノ)−メチル]−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを、クロロギ酸ベンジルを用いて誘導体化して生成した。無色の液体、MS:461.2(M+H)+。
塩化水素溶液(1,4−ジオキサン中の4M、3mL)中の(S)−2−アリル−5−{[ベンジルオキシカルボニル−((S)−1−メトキシカルボニル−エチル)−アミノ]−メチル}−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(298mg、0.65mmol)の溶液を、室温で2時間撹拌し、次に蒸発させた。残留物をMeOH(3mL)に取り、次に炭酸カリウム(268mg、1.94mmol)を添加した後、懸濁液を室温で16時間撹拌し、次に飽和塩化アンモニウム水溶液とEtOAcに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させて、標記化合物(221mg、100%)を得た。明褐色の固体、MS:329.4(M+H)+。
過ヨウ素酸ナトリウム(206mg、0.96mmol)及び四酸化オスミウム溶液(tert−ブチルアルコール中の2.5%、33μL、3.3μmol)を、アセトン(1mL)及び水(1mL)中の(3S,8aS)−6−アリル−3−メチル−4−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボン酸ベンジルエステル(110mg、0.33mmol)の懸濁液に0℃で加えた。氷浴を取り外した後、反応混合物を室温で3時間撹拌し、次にEtOAcと水に分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させて、(3S,8aS)−3−メチル−4−オキソ−6−(2−オキソ−エチル)−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボン酸ベンジルエステル[MS:331.2(M+H)+]を得た。これをDCM(1mL)に溶解し、DCM(1mL)中の(S)−6−アザ−スピロ[2.5]オクタン−4−オール塩酸塩(53mg、0.33mmol)、Et3N(33mg、0.33mmol)、HOAc(39mg、0.66mmol)、及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(77mg、0.36mmol)の懸濁液に室温で加えた。16時間後、反応混合物をEtOAcと1M炭酸ナトリウム水溶液に分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。クロマトグラフィー(SiO2;DCM→DCM/MeOH/25%アンモニア水溶液 90:10:0.25)により、標記化合物(88mg、62%)を得た。明黄色のガム状物、MS:442.4(M+H)+。
実施例1/2Gと同様にして、標記化合物を、(3S,8aS)−6−[2−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−エチル]−3−メチル−4−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボン酸ベンジルエステル及び3,4−ジクロロフェニルイソシアナートから生成した。白色の固体、MS:495.4(M+H)+。
エピマーの混合物、(3S,8aS)−6−[2−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−エチル]−3−メチル−4−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボン酸(3,4−ジクロロ−フェニル)−アミド(55mg、0.11mmol)を、固定相としてReproSil Chiral-NRカラムを、溶離剤としてヘプタン/EtOH 60:40を使用するHPLCにより分離した。これにより、(3S,6R,8aS)−6−[2−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−エチル]−3−メチル−4−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボン酸(3,4−ジクロロ−フェニル)−アミド[実施例33;22mg、40%;白色の固体、MS:495.2(M+H)+]及び(3S,6S,8aS)−6−[2−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−エチル]−3−メチル−4−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボン酸(3,4−ジクロロ−フェニル)−アミド[実施例34;18mg、33%;白色の固体、MS:495.2(M+H)+]を得た。
(3S,6S,8aR)−3−[3−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−3−オキソ−プロピル]−6−メチル−5−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ[3,2−a]ピラジン−7−カルボン酸(3,4−ジクロロ−フェニル)−アミド
(3S,6S,8aS)−3−[3−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−3−オキソ−プロピル]−6−メチル−5−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ[3,2−a]ピラジン−7−カルボン酸(3,4−ジクロロ−フェニル)−アミド
(3S,6S)−3−[3−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−3−オキソ−プロピル]−6,8a−ジメチル−5−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ[3,2−a]ピラジン−7−カルボン酸(3−クロロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
実施例1/2Fと同様にして、標記化合物を、(S)−2−[ベンジルオキシカルボニル−(2−オキソ−プロピル)−アミノ]−プロピオン酸メチルエステル(中間体2)及び(S)−6−((S)−4−アミノ−5−ヒドロキシ−ペンチル)−6−アザ−スピロ[2.5]オクタン−4−オール(実施例12E)から生成した。明褐色のガム状物、MS:486.5(M+H)+。
実施例1/2Eと同様にして、標記化合物を、(3S,6S)−3−[3−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−3−オキソ−プロピル]−6,8a−ジメチル−5−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ[3,2−a]ピラジン−7−カルボン酸ベンジルエステルから生成した。明黄色のガム状物、MS:352.4(M+H)+。
実施例13と同様にして、標記化合物を、(3S,6S)−3−[3−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−3−オキソ−プロピル]−6,8a−ジメチル−ヘキサヒドロ−オキサゾロ[3,2−a]ピラジン−5−オン及び4−アミノ−2−クロロベンゾトリフルオリドから生成した。明黄色のガム状物、MS:573.2(M+H)+。
(3S,9aR)−6−[2−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−エチル]−3−メチル−4−オキソ−オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン−2−カルボン酸(3,4−ジクロロ−フェニル)−アミド
水素化トリエチルホウ素リチウム溶液(THF中の1M、11.2mL、11.2mmol)を、THF(30mL)中の1−(tert−ブトキシカルボニル)−R−6−オキソピペコリン酸メチルエステル(J. Org. Chem. 1996, 61, 8496;2.40g、9.33mmol)の溶液に−78℃で滴下し、90分後、反応混合物を半飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をMeOH(25mL)に溶解し、トルエン4−スルホン酸一水和物(177mg、0.93mmol)で処理し、室温で2時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(SiO2;ヘプタン−EtOAc勾配)に付して、(R)−6−メトキシ−ピペリジン−1,2−ジカルボン酸1−tert−ブチルエステル2−メチルエステル(2.1g)をエピマーの混合物として得た。これをDCM(25mL)に溶解し、−78℃に冷却し、アリルトリメチルシラン(1.30g、11.4mmol)及び三フッ化ホウ素エーテラート(2.16g、15.2mmol)で処理し、2時間後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注いだ。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。クロマトグラフィー(SiO2;ヘプタン−EtOAc勾配)により、標記化合物(362mg、14%)を得た。明黄色の液体、MS:184.2(M+H−Boc)+。
実施例31Bと同様にして、標記化合物を、(R)−6−アリル−ピペリジン−1,2−ジカルボン酸1−tert−ブチルエステル2−メチルエステルから生成した。無色の油状物、MS:278.3(M+Na)+。
実施例31Cと同様にして、標記化合物を、(R)−2−アリル−6−ヒドロキシメチル−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルから生成した。無色の油状物。
実施例31Dと同様にして、標記化合物を、(R)−2−アリル−6−ホルミル−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルから、L−アラニンメチルエステル塩酸塩を用いて還元的アミノ化反応させ、続いて、得られた第二級アミン、(R)−2−アリル−6−[((S)−1−メトキシカルボニル−エチルアミノ)−メチル]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを、クロロギ酸ベンジルを用いて誘導体化して生成した。黄色の油状物、MS:475.3(M+H)+。
実施例33/34Cと同様にして、標記化合物を、(R)−2−アリル−6−{[ベンジルオキシカルボニル−((S)−1−メトキシカルボニル−エチル)−アミノ]−メチル}−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルから生成した。黄色のガム状物、MS:343.2(M+H)+。
実施例33/34Dと同様にして、標記化合物を、(3S,9aR)−6−アリル−3−メチル−4−オキソ−オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン−2−カルボン酸ベンジルエステル及び(S)−6−アザ−スピロ[2.5]オクタン−4−オール塩酸塩から生成した。白色の泡状物、MS:456.4(M+H)+。
実施例1/2Gと同様にして、標記化合物を、(3S,9aR)−6−[2−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−エチル]−3−メチル−4−オキソ−オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン−2−カルボン酸ベンジルエステル及び3,4−ジクロロフェニルイソシアナートから生成した。白色の泡状物、MS:509.3(M+H)+。
(3S,6S,9aR)−6−[2−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−エチル]−3−メチル−4−オキソ−オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン−2−カルボン酸(3,4−ジクロロ−フェニル)−アミド
(4R,7S,9aS)−4−[2−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−エチル]−7−メチル−6−オキソ−ヘキサヒドロ−ピラジノ[2,1−c][1,4]オキサジン−8−カルボン酸(3,4−ジクロロ−フェニル)−アミド
(3S,6S,8aS)−6−[3−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−プロピル]−3−メチル−4−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボン酸(3,4−ジクロロ−フェニル)−アミド
THF(10mL)中の(S)−5−オキソ−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸2−ベンジルエステル1−tert−ブチルエステル(Org. Lett. 2004, 5, 1469;450mg、1.41mmol)の溶液に、3−ブテニルマグネシウムブロミド溶液(THF中の0.5M、3.38mL、1.69mmoL)を−40℃で加え、3時間後、飽和塩化アンモニウム水溶液(5mL)を加えた。反応混合物をEtOAcと水に分配し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。クロマトグラフィー(SiO2;ヘプタン/EtOAc 2:1)により、標記化合物(329mg、62%)を得た。無色の油状物、MS:376.4(M+H)+。
DCM(5mL)中の(S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−5−オキソ−ノナ−8−エン酸ベンジルエステルの溶液を、DCM(5mL)中のトリフェニルシラン(496mg、1.90mmol)及びトリス(ペンタフルオロフェニル)ボラン(55mg、0.11mmol)の溶液に−78℃で加え、30分後、冷却浴を取り外し、反応混合物を2時間かけて室温に達するにまかせた。−78℃に冷却した後、DCM(5mL)中のトリフェニルシラン(496mg、1.90mmol)及びトリス(ペンタフルオロフェニル)ボラン(55mg、0.11mmol)の溶液を反応混合物に加え、30分後、冷却浴を取り外した。反応混合物を室温で72時間撹拌し、次にEt3N(1mL)で処理し、20分後、飽和塩化アンモニウム水溶液とEtOAcに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。クロマトグラフィー(SiO2;ヘプタン/EtOAc 3:1)により、(2S,5S)−5−ブタ−3−エニル−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸2−ベンジルエステル1−tert−ブチルエステルと不特定の試薬の分離できない混合物を得た。この混合物をTHF(2.5mL)に溶解し、THF(2.5mL)中の水素化アルミニウムリチウム(65mg、1.71mmol)の懸濁液に0℃で滴下し、20分後、過剰な試薬を、水(2mL)、EtOAc及び2M水酸化ナトリウム水溶液(1mL)の添加により分解した。反応混合物を珪藻土を通して濾過し、濾液をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。クロマトグラフィー(SiO2;ヘプタン/EtOAc 3:1)により、標記化合物(179mg、82%)を得た。無色の油状物、MS:256.3(M+H)+。
実施例31Cと同様にして、標記化合物を、(2S,5S)−2−ブタ−3−エニル−5−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルから生成した。明黄色の油状物、MS:254.3(M+H)+。
実施例31Dと同様にして、標記化合物を、(2S,5S)−2−ブタ−3−エニル−5−ホルミル−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルから、L−アラニンメチルエステル塩酸塩を用いて還元的アミノ化し、続いて、得られた第二級アミン、(2S,5S)−2−ブタ−3−エニル−5−[((S)−1−メトキシカルボニル−エチルアミノ)−メチル]−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルをクロロギ酸ベンジルを用いて誘導体化して生成した。無色の油状物、MS:475.3(M+H)+。
実施例33/34Cと同様にして、標記化合物を、(2S,5S)−2−{[ベンジルオキシカルボニル−((S)−1−メトキシカルボニル−エチル)−アミノ]−メチル}−5−ブタ−3−エニル−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルから生成した。無色の油状物、MS:343.2(M+H)+。
実施例33/34Dと同様にして、標記化合物を、(3S,6S,8aS)−6−ブタ−3−エニル−3−メチル−4−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボン酸ベンジルエステル及び(S)−6−アザ−スピロ[2.5]オクタン−4−オール塩酸塩から生成した。無色のガム状物、MS:456.5(M+H)+。
実施例1/2Gと同様にして、標記化合物を、(3S,6S,8aS)−6−[3−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−プロピル]−3−メチル−4−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボン酸ベンジルエステル及び3,4−ジクロロフェニルイソシアナートから生成した。白色の固体、MS:509.3(M+H)+。
(3S,6R,8aS)−6−[3−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−3−オキソ−プロピル]−3−メチル−4−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボン酸(3,4−ジクロロ−フェニル)−アミド
四塩化炭素(0.5mL)、アセトニトリル(0.5mL)及び水(1mL)中の(3S,6S,8aS)−6−ブタ−3−エニル−3−メチル−4−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボン酸ベンジルエステル(実施例41E;80mg、0.23mmol)、過ヨウ素酸ナトリウム(200mg、0.93mmol)及び塩化ルテニウム(III)水和物(3mg、12μmol)の混合物を、室温で7時間半撹拌し、次にDCMと水に分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、標記化合物(79mg、94%)を得た。褐色のガム状物、MS:361.2(M+H)+。
実施例29Dと同様にして、標記化合物を、(3S,6R,8aS)−6−(2−カルボキシ−エチル)−3−メチル−4−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボン酸ベンジルエステル及び(S)−6−アザ−スピロ[2.5]オクタン−4−オール塩酸塩から生成した。明黄色のガム状物、MS:470.4(M+H)+。
実施例1/2Gと同様にして、標記化合物を、(3S,6R,8aS)−6−[3−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−3−オキソ−プロピル]−3−メチル−4−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボン酸ベンジルエステル及び3,4−ジクロロフェニルイソシアナートから生成した。無色のガム状物、MS:523.3(M+H)+。
(3S,6R,8aS)−6−[3−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−3−オキソ−プロピル]−3−メチル−4−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボン酸(3−クロロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
(3S,6S,8aS)−3−メチル−4−オキソ−6−[3−(3,3,4,4−テトラフルオロ−ピロリジン−1−イル)−プロピル]−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボン酸(3,4−ジクロロ−フェニル)−アミド
実施例33/34Dと同様にして、標記化合物を、(3S,6S,8aS)−6−ブタ−3−エニル−3−メチル−4−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボン酸ベンジルエステル(実施例41E)及び3,3,4,4−テトラフルオロピロリジン塩酸塩から生成した。無色のガム状物、MS:472.4(M+H)+。
実施例1/2Gと同様にして、標記化合物を、(3S,6S,8aS)−3−メチル−4−オキソ−6−[3−(3,3,4,4−テトラフルオロ−ピロリジン−1−イル)−プロピル]−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボン酸ベンジルエステル及び3,4−ジクロロフェニルイソシアナートから生成した。無色のガム状物、MS:525.2(M+H)+。
(3S,6S,8aS)−6−[3−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−プロピル]−3−メチル−4−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボン酸(3,4−ジクロロ−フェニル)−アミド
実施例33/34Dと同様にして、標記化合物を、(3S,6S,8aS)−6−ブタ−3−エニル−3−メチル−4−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボン酸ベンジルエステル(実施例41E)及び3,3−ジフルオロピロリジン塩酸塩から生成した。無色のガム状物、MS:436.3(M+H)+。
実施例1/2Gと同様にして、標記化合物を、(3S,6S,8aS)−3−メチル−4−オキソ−6−[3−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−プロピル]−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボン酸ベンジルエステル及び3,4−ジクロロフェニルイソシアナートから生成した。無色のガム状物、MS:489.3(M+H)+。
(3S,6S,8aS)−6−[3−(4,4−ジフルオロ−ピペリジン−1−イル)−プロピル]−3−メチル−4−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボン酸(3,4−ジクロロ−フェニル)−アミド
実施例33/34Dと同様にして、標記化合物を、(3S,6S,8aS)−6−ブタ−3−エニル−3−メチル−4−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボン酸ベンジルエステル(実施例41E)及び4,4−ジフルオロピペリジン塩酸塩から生成した。無色のガム状物、MS:450.3(M+H)+。
実施例1/2Gと同様にして、標記化合物を、(3S,6S,8aS)−3−メチル−4−オキソ−6−[3−(4,4−ジフルオロ−ピペリジン−1−イル)−プロピル]−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボン酸ベンジルエステル及び3,4−ジクロロフェニルイソシアナートから生成した。無色のガム状物、MS:503.2(M+H)+。
(3S,6S,8aS)−6−[3−(3,3−ジフルオロ−ピペリジン−1−イル)−プロピル]−3−メチル−4−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボン酸(3,4−ジクロロ−フェニル)−アミド
実施例33/34Dと同様にして、標記化合物を、(3S,6S,8aS)−6−ブタ−3−エニル−3−メチル−4−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボン酸ベンジルエステル(実施例41E)及び3,3−ジフルオロピペリジン塩酸塩から生成した。無色のガム状物、MS:450.3(M+H)+。
実施例1/2Gと同様にして、標記化合物を、(3S,6S,8aS)−3−メチル−4−オキソ−6−[3−(3,3−ジフルオロ−ピペリジン−1−イル)−プロピル]−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボン酸ベンジルエステル及び3,4−ジクロロフェニルイソシアナートから生成した。白色の固体、MS:503.2(M+H)+。
実施例31Cと同様にして、標記化合物を、(2R,5S)−2−アリル−5−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(Org. Lett. 2004, 6, 1469)から生成した。無色の油状物、MS:240.2(M+H)+。
実施例31Dと同様にして、標記化合物を、(2R,5S)−2−アリル−5−ホルミル−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルから、3−アミノプロピオン酸tert−ブチルエステル塩酸塩を用いて還元的アミノ化し、続いて、得られた第二級アミン、(2R,5S)−2−アリル−5−[(2−tert−ブトキシカルボニル−エチルアミノ)−メチル]−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを、クロロギ酸ベンジルを用いて誘導体化して生成した。無色の油状物、MS:503.4(M+H)+。
塩化水素溶液(1,4−ジオキサン中の4M)中の(2R,5S)−2−アリル−5−{[ベンジルオキシカルボニル−(2−tert−ブトキシカルボニル−エチル)−アミノ]−メチル}−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(875mg、1.74mmol)の溶液を、室温で2時間半撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残留物をN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)に取り、次に4−メチルモルホリン(528mg、5.23mmol)及びO−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムへキサフルオロホスファート(993mg、2.61mmol)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌し、次に水と酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。クロマトグラフィー(SiO2;ヘプタン−酢酸エチル勾配)により、標記化合物(479mg、84%)を得た。無色のガム状物、MS:329.4(M+H)+。
実施例33/34Dと同様にして、標記化合物を、(7R,9aS)−7−アリル−5−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−a][1,4]ジアゼピン−2−カルボン酸ベンジルエステル及びピペリジンから生成した。無色のガム状物、MS:400.3(M+H)+。
実施例1/2Gと同様にして、標記化合物を、(7R,9aS)−5−オキソ−7−(2−ピペリジン−1−イル−エチル)−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−a][1,4]ジアゼピン−2−カルボン酸ベンジルエステル及び3,4−ジクロロフェニルイソシアナートから生成した。無色のガム状物、MS:453.3(M+H)+。
(7R,9aS)−7−[2−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−エチル]−5−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−a][1,4]ジアゼピン−2−カルボン酸(3,4−ジクロロ−フェニル)−アミド
実施例33/34Dと同様にして、標記化合物を、(7R,9aS)−7−アリル−5−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−a][1,4]ジアゼピン−2−カルボン酸ベンジルエステル(実施例48C)及び(S)−6−アザ−スピロ[2.5]オクタン−4−オール塩酸塩から生成した。無色のガム状物、MS:442.4(M+H)+。
実施例1/2Gと同様にして、標記化合物を、(7R,9aS)−7−[2−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−エチル]−5−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−a][1,4]ジアゼピン−2−カルボン酸ベンジルエステル及び3,4−ジクロロフェニルイソシアナートから生成した。白色の固体、MS:495.3(M+H)+。
(4S,7S,9aR)−N−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(2−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザスピロ[2.5]オクタン−6−イル)−2−オキソエチル)−7−メチル−6−オキソヘキサヒドロピラジノ[2,1−c][1,4]オキサジン−8(1H)−カルボキサミド
実施例42Aと同様にして、標記化合物を、(4S,7S,9aR)−4−アリル−7−メチル−6−オキソ−ヘキサヒドロ−ピラジノ[2,1−c][1,4]オキサジン−8−カルボン酸ベンジルエステル(実施例31E)から生成した。暗褐色の油状物、MS:361.2(M−H)−。
実施例29Dと同様にして、標記化合物を、(4S,7S,9aR)−4−カルボキシメチル−7−メチル−6−オキソ−ヘキサヒドロ−ピラジノ[2,1−c][1,4]オキサジン−8−カルボン酸ベンジルエステル及び(S)−6−アザ−スピロ[2.5]オクタン−4−オール塩酸塩から生成した。明黄色の油状物、MS:472.2(M+H)+。
実施例1/2Gと同様にして、標記化合物を、(4S,7S,9aR)−4−[2−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−2−オキソ−エチル]−7−メチル−6−オキソ−ヘキサヒドロ−ピラジノ[2,1−c][1,4]オキサジン−8−カルボン酸ベンジルエステル及び3,4−ジクロロフェニルイソシアナートから生成した。白色の泡状物、MS:525.2(M+H)+。
(4S,7S,9aR)−4−[3−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−3−オキソ−プロピル]−7−メチル−6−オキソ−ヘキサヒドロ−ピラジノ[2,1−c][1,4]オキサジン−8−カルボン酸(3,4−ジクロロ−フェニル)−アミド
実施例31Dと同様にして、標記化合物を、(3S,5S)−3−アリル−5−ホルミル−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(実施例31C)から、L−アラニンtert−ブチルエステル塩酸塩を用いて還元的アミノ化し、続いて、得られた第二級アミン、(3S,5R)−3−アリル−5−[((S)−1−tert−ブトキシカルボニル−エチルアミノ)−メチル]−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステルを、クロロギ酸ベンジルを用いて誘導体化して生成した。明黄色の油状物、MS:519.4(M+H)+。
テトラヒドロフラン(90mL)中の(3S,5R)−3−アリル−5−{[ベンジルオキシカルボニル−((S)−1−tert−ブトキシカルボニル−エチル)−アミノ]−メチル}−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(4.50g、8.68mmol)の溶液に、9−ボラビシクロ[3.3.1]ノナン溶液(テトラヒドロフラン中の0.5M、36.4mL、18.2mmol)を0℃で加え、2時間半後、別の9−ボラビシクロ[3.3.1]ノナン溶液(テトラヒドロフラン中の0.5M、20.8mL、10.4mmol)を加えた。反応混合物を0℃で更に45分間撹拌し、次にメタノール(80mL)、水(115mL)及び過ホウ酸ナトリウム四水和物(37.3g、242mmol)を加えた。90分後、氷浴を取り外し、16時間撹拌した後、反応混合物を酢酸エチルと水に分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。クロマトグラフィー(SiO2;ヘプタン−酢酸エチル勾配)により、標記化合物(3.76g、81%)を得た。無色のガム状物、MS:537.5(M+H)+。
実施例48Cと同様にして、標記化合物を、(3R,5S)−3−{[ベンジルオキシカルボニル−((S)−1−tert−ブトキシカルボニル−エチル)−アミノ]−メチル}−5−(3−ヒドロキシ−プロピル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステルから生成した。無色のガム状物、MS:363.3(M+H)+。
実施例29Cと同様にして、標記化合物を、(4S,7S,9aR)−4−(3−ヒドロキシ−プロピル)−7−メチル−6−オキソ−ヘキサヒドロ−ピラジノ[2,1−c][1,4]オキサジン−8−カルボン酸ベンジルエステルから生成した。明黄色のガム状物、MS:377.4(M+H)+。
実施例29Dと同様にして、標記化合物を、(4S,7S,9aR)−4−(2−カルボキシ−エチル)−7−メチル−6−オキソ−ヘキサヒドロ−ピラジノ[2,1−c][1,4]オキサジン−8−カルボン酸ベンジルエステル及び(S)−6−アザ−スピロ[2.5]オクタン−4−オール塩酸塩から生成した。明黄色の油状物、MS:486.3(M+H)+。
実施例1/2Gと同様にして、標記化合物を、(4S,7S,9aR)−4−[3−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−3−オキソ−プロピル]−7−メチル−6−オキソ−ヘキサヒドロ−ピラジノ[2,1−c][1,4]オキサジン−8−カルボン酸ベンジルエステル及び3,4−ジクロロフェニルイソシアナートから生成した。明黄色のガム状物、MS:539.3(M+H)+。
(4S,7S,9aR)−N−(3−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−(3−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザスピロ[2.5]オクタン−6−イル)−3−オキソプロピル)−7−メチル−6−オキソヘキサヒドロピラジノ[2,1−c][1,4]オキサジン−8(1H)−カルボキサミド
(4S,7S,9aR)−N−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(2−(4,4−ジフルオロ−6−アザスピロ[2.5]オクタン−6−イル)エチル)−7−メチル−6−オキソヘキサヒドロピラジノ[2,1−c][1,4]オキサジン−8(1H)−カルボキサミド
実施例33/34Dと同様にして、標記化合物を、(4S,7S,9aR)−4−アリル−7−メチル−6−オキソ−ヘキサヒドロ−ピラジノ[2,1−c][1,4]オキサジン−8−カルボン酸ベンジルエステル(実施例31E)及び4,4−ジフルオロ−6−アザスピロ[2.5]オクタン塩酸塩(中間体4)から生成した。褐色のガム状物、MS:478.2(M+H)+。
実施例1/2Gと同様にして、標記化合物を、(4S,7S,9aR)−ベンジル4−(2−(4,4−ジフルオロ−6−アザスピロ[2.5]オクタン−6−イル)エチル)−7−メチル−6−オキソヘキサヒドロピラジノ[2,1−c][1,4]オキサジン−8(1H)−カルボキシラート及び3,4−ジクロロフェニルイソシアナートから生成した。白色の泡状物、MS:531.1(M+H)+。
(4S,7S,9aR)−N−(3−クロロフェニル)−4−(2−(4,4−ジフルオロ−6−アザスピロ[2.5]オクタン−6−イル)エチル)−7−メチル−6−オキソヘキサヒドロピラジノ[2,1−c][1,4]オキサジン−8(1H)−カルボキサミド
(4S,7S,9aR)−N−(3−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−(2−(4,4−ジフルオロ−6−アザスピロ[2.5]オクタン−6−イル)エチル)−7−メチル−6−オキソヘキサヒドロピラジノ[2,1−c][1,4]オキサジン−8(1H)−カルボキサミド
(4S,7S,9aR)−N−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(2−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)エチル)−7−メチル−6−オキソヘキサヒドロピラジノ[2,1−c][1,4]オキサジン−8(1H)−カルボキサミド
実施例33/34Dと同様にして、標記化合物を、(4S,7S,9aR)−4−アリル−7−メチル−6−オキソ−ヘキサヒドロ−ピラジノ[2,1−c][1,4]オキサジン−8−カルボン酸ベンジルエステル(実施例31E)及び4,4−ジフルオロピペリジン塩酸塩から生成した。黒色のガム状物、MS:452.2(M+H)+。
実施例1/2Gと同様にして、標記化合物を、(4S,7S,9aR)−ベンジル4−(2−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)エチル)−7−メチル−6−オキソヘキサヒドロピラジノ[2,1−c][1,4]オキサジン−8(1H)−カルボキシラート及び3,4−ジクロロフェニルイソシアナートから生成した。白色の泡状物、MS:505.2(M+H)+。
(4S,7S,9aR)−N−(3−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−(2−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)エチル)−7−メチル−6−オキソヘキサヒドロピラジノ[2,1−c][1,4]オキサジン−8(1H)−カルボキサミド
(4S,7S,9aR)−4−[2−(1,1−ジオキソ−チオモルホリン−4−イル)−エチル]−7−メチル−6−オキソ−ヘキサヒドロ−ピラジノ[2,1−c][1,4]オキサジン−8−カルボン酸(3,4−ジクロロ−フェニル)−アミド
実施例33/34Dと同様にして、標記化合物を、(4S,7S,9aR)−4−アリル−7−メチル−6−オキソ−ヘキサヒドロ−ピラジノ[2,1−c][1,4]オキサジン−8−カルボン酸ベンジルエステル(実施例31E)及びチオモルホリン1,1−ジオキシドから生成した。黒色のガム状物、MS:452.2(M+H)+。
実施例1/2Gと同様にして、標記化合物を、(4S,7S,9aR)−ベンジル4−(2−(1,1−ジオキソ−チオモルホリン−4−イル)エチル)−7−メチル−6−オキソヘキサヒドロピラジノ[2,1−c][1,4]オキサジン−8(1H)−カルボキシラート及び3,4−ジクロロフェニルイソシアナートから生成した。白色の泡状物、MS:519.1(M+H)+。
(4S,7S,9aR)−4−[2−(1,1−ジオキソ−6−チオモルホリン−4−イル)−エチル]−7−メチル−6−オキソ−ヘキサヒドロ−ピラジノ[2,1−c][1,4]オキサジン−8−カルボン酸(3−クロロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
実施例1/2Gと同様にして、標記化合物を、(4S,7S,9aR)−ベンジル4−(2−(1,1−ジオキソ−チオモルホリン−4−イル)エチル)−7−メチル−6−オキソヘキサヒドロピラジノ[2,1−c][1,4]オキサジン−8(1H)−カルボキシラート(実施例58A)及び3−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニルイソシアナートから生成した。白色の泡状物、MS:553.2(M+H)+。
(4S,7S,9aR)−N−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3−(4,4−ジフルオロ−6−アザスピロ[2.5]オクタン−6−イル)プロピル)−7−メチル−6−オキソヘキサヒドロピラジノ[2,1−c][1,4]オキサジン−8(1H)−カルボキサミド
(4S,7S,9aR)−N−(3−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−(3−(4,4−ジフルオロ−6−アザスピロ[2.5]オクタン−6−イル)プロピル)−7−メチル−6−オキソヘキサヒドロピラジノ[2,1−c][1,4]オキサジン−8(1H)−カルボキサミド
(3S,6R,9aS)−2−[(E)−3−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−アクリロイル]−6−[3−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−3−オキソ−プロピル]−3−メチル−オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン−4−オン
実施例38Aと同様にして、標記化合物を、1−(tert−ブトキシカルボニル)−R−6−オキソピペコリン酸メチルエステル((S)−エナンチオマー(J. Org. Chem. 1996, 61, 8496)に関して記載されている手順と同様にして調製した)から生成した。明黄色の液体、MS:284.2(M+H)+。
実施例31Bと同様にして、標記化合物を、(2S,6R)−6−アリル−ピペリジン−1,2−ジカルボン酸1−tert−ブチルエステル2−メチルエステルから生成した。無色の油状物、MS:256.3(M+H)+。
実施例31Cと同様にして、標記化合物を、(2R,6S)−2−アリル−6−ヒドロキシメチル−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルから生成した。無色の油状物、MS:254.3(M+H)+。
実施例31Dと同様にして、標記化合物を、(2R,6S)−2−アリル−6−ホルミル−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルから、L−アラニンtert−ブチルエステル塩酸塩を用いて還元的アミノ化反応させ、続いて、得られた第二級アミン、(R)−2−アリル−6−[((S)−1−tert−ブトキシカルボニル−エチルアミノ)−メチル]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを、クロロギ酸ベンジルを用いて誘導体化して生成した。明黄色の油状物、MS:517.4(M+H)+。
実施例51Bと同様にして、標記化合物を、(2R,6S)−2−アリル−6−{[ベンジルオキシカルボニル−((S)−1−tert−ブトキシカルボニル−エチル)−アミノ]−メチル}−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルから生成した。無色のガム状物、MS:535.4(M+H)+。
実施例48Cと同様にして、標記化合物を、(2S,6R)−2−{[ベンジルオキシカルボニル−((S)−1−tert−ブトキシカルボニル−エチル)−アミノ]−メチル}−6−(3−ヒドロキシ−プロピル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルから生成した。無色のガム状物、MS:361.4(M+H)+。
実施例29Cと同様にして、標記化合物を、(3S,6R,9aS)−6−(3−ヒドロキシ−プロピル)−3−メチル−4−オキソ−オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン−2−カルボン酸ベンジルエステルから生成した。無色のガム状物、MS:373.4(M−H)−。
実施例29Dと同様にして、標記化合物を、(3S,6R,9aS)−6−(2−カルボキシ−エチル)−3−メチル−4−オキソ−オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン−2−カルボン酸ベンジルエステル及び(S)−6−アザ−スピロ[2.5]オクタン−4−オール塩酸塩から生成した。白色の泡状物、MS:484.5(M+H)+。
実施例12Gと同様にして、標記化合物を、(3S,6R,9aS)−6−[3−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−3−オキソ−プロピル]−3−メチル−4−オキソ−オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン−2−カルボン酸ベンジルエステルから生成した。明灰色の泡状物、MS:350.4(M+H)+。
実施例29Dと同様にして、標記化合物を、(3S,6R,9aS)−6−[3−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−3−オキソ−プロピル]−3−メチル−オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン−4−オン及び3−クロロ−4−フルオロケイ皮酸から生成した。白色の泡状物、MS:532.2(M+H)+。
(3S,6R,9aS)−6−[3−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−3−オキソ−プロピル]−3−メチル−4−オキソ−オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン−2−カルボン酸(3,4−ジクロロ−フェニル)−アミド
(3S,6R,9aS)−6−[3−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−3−オキソ−プロピル]−3−メチル−4−オキソ−オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン−2−カルボン酸(3−クロロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
(3S,6R,9aS)−6−[2−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−エチル]−3−メチル−4−オキソ−オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン−2−カルボン酸(3,4−ジクロロ−フェニル)−アミド
実施例48Cと同様にして、標記化合物を、(2R,6S)−2−アリル−6−{[ベンジルオキシカルボニル−((S)−1−tert−ブトキシカルボニル−エチル)−アミノ]−メチル}−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(実施例62D)から生成した。無色のガム状物、MS:343.2(M+H)+。
実施例33/34Dと同様にして、標記化合物を、(3S,6R,9aS)−6−アリル−3−メチル−4−オキソ−オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン−2−カルボン酸ベンジルエステル及び(S)−6−アザ−スピロ[2.5]オクタン−4−オール塩酸塩から生成した。白色の泡状物、MS:456.5(M+H)+。
実施例1/2Gと同様にして、標記化合物を、(3S,6R,9aS)−6−[2−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−エチル]−3−メチル−4−オキソ−オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン−2−カルボン酸ベンジルエステル及び3,4−ジクロロフェニルイソシアナートから生成した。白色の泡状物、MS:509.4(M+H)+。
(3S,6R,9aS)−6−[2−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−エチル]−3−メチル−4−オキソ−オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン−2−カルボン酸(3−クロロ−フェニル)−アミド
(3S,6R,9aS)−6−[2−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−エチル]−3−メチル−4−オキソ−オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン−2−カルボン酸(3−フルオロ−フェニル)−アミド
Claims (29)
- 式(I):
[式中、
Aは、アリール、ヘテロアリール、アリールメチル又はヘテロアリールメチル(ここで、前記環は、場合によりハロゲン、アリール、ヘテロアリール、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、C1−6アルコキシ及びハロC1−6アルコキシからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で置換されている)であり;
Eは、CH2又はOであり;
Fは、CH2、O、N(R8)、S、SO又はSO2であり;
Gは、単結合、CH2、又はCH2CH2(但し、EがOである場合、FはO、S、SO又はSO2ではない)であり;
Lは、結合、NH−C(=O)、NH−C(=S)、又はCH=CH−C(=O)であり;
R1、R2及びR3は、互いに独立して:
−水素、
−C1−6アルキル(これは、場合によりヒドロキシ、C1−6アルコキシ、カルボキシル、カルバモイル、モノ又はジ−C1−6アルキル置換アミノカルボニル及びC1−6アルコキシカルボニル、アリール及びヘテロアリール(ここで、前記ヘテロアリール及びアリール環は、場合によりハロゲン、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、C1−6アルコキシ及びハロC1−6アルコキシからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で置換されている)からなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で置換されている)、
−C3−7シクロアルキル、又は
−アリール
からなる群より選択され;
R4及びR5は、互いに独立して:
−水素、
−C1−6アルキル(これは、場合によりアミノ、ヒドロキシ、カルボキシル、カルバモイル、モノ又はジ−C1−6アルキル置換アミノカルボニル及びC1−6アルコキシカルボニルからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で置換されている)、又は
−C3−7シクロアルキル(これは、場合によりアミノ、ヒドロキシ、カルボキシル、カルバモイル、モノ又はジ−C1−6アルキル置換アミノカルボニル及びC1−6アルコキシカルボニルからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で置換されている)
からなる群より選択されるか;あるいは
R4とR5は、それらが結合している炭素原子と一緒になってC3−7シクロアルキル又はヘテロシクリル(これは、場合によりC1−4アルキル、ハロC1−4アルキル及びハロゲンからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で置換されている)を形成し;
R6及びR7は、互いに独立して:
−C1−6アルキル、
−C3−6アルケニル、
−C3−6アルキニル、
−ヒドロキシC2−6アルキル、
−C1−6アルコキシC2−6アルキル、
−C3−7シクロアルキル(これは、場合によりRdからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で置換されている)、
−C3−7シクロアルキルC1−6アルキル(ここで、シクロアルキルは、場合によりRdからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で置換されている)、
−C7−10ビシクロアルキル、
−フェニルC1−3アルキル(ここで、フェニルは、場合によりRdからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で置換されている)、
−ヘテロアリールC1−3アルキル(ここで、ヘテロアリールは、場合によりRdからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で置換されている)、
−ヘテロシクリル(これは、場合によりRdからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で置換されている)、又は
−ヘテロシクリルC1−6アルキル(ここで、ヘテロシクリルは、場合によりRdからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で置換されている)
からなる群より選択されるか;あるいは
R6とR7は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、場合によりRdからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で置換されているヘテロシクリルを形成し、そしてここで、R6及びR7により形成される前記ヘテロシクリルの環炭素原子の1個は、場合によりカルボニル基もしくはSO2で置き換えられ;そして/又はR6及びR7により形成されるヘテロシクリルの環炭素原子の1個はまた、場合によりC1−6アルキルで置換されているC3−7シクロアルキル又はヘテロシクリルである別の環の環炭素原子であり、そしてここで、前記C3−7シクロアルキル又はヘテロシクリルの1もしくは2個の環炭素原子は、場合によりカルボニル基により置き換えられており;
R8は、水素、C1−6アルキル、C(=O)R9、S(O2)R9であり;
R9は、C1−6アルキル又はC3−7シクロアルキルであり;
Vは、C1−4アルキレン(ここで、それぞれ炭素原子は、場合により:
−ヒドロキシ、
−C1−6アルキル、
−C1−6アルコキシ、
−ヒドロキシ−C1−6アルキル、
−C1−6アルコキシ−C1−6アルキル、
−ハロゲン、又は
−ハロC1−6アルキル
からなる群より独立して選択される1又は2個の置換基で置換されている)であり;
Wは、結合、CH2又はC(=O)であり;
nは、0又は1であり;
Rdは、ヒドロキシ、シアノ、NRaRb、ハロゲン、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、C1−6アルコキシカルボニル、アシル、−C(O)NRaRb、−NRa−C(O)−Rb、−NRa−C(O)−ORb、−NRa−C(O)−NRb、−NRa−SO2−Rb、−NRa−SO2−NRbRc、−OC(O)NRaRb、−OC(O)ORa、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルチオ、フェニル、フェニルC1−3アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1−3アルキル及びヘテロシクリルであり、そして前記フェニル及び前記フェニルC1−3アルキルのフェニル、前記ヘテロアリール及び前記ヘテロアリールC1−3アルキルのヘテロアリール、ならびにヘテロシクリルは、場合によりヒドロキシ、シアノ、NRaRb、ハロゲン、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシカルボニル、アシル、−C(O)NRaRb、−NRa−C(O)−Rb、−NRa−C(O)−ORb、−NRa−C(O)−NRb、−NRa−SO2−Rb、−NRa−SO2−NRbRc、−OC(O)NRaRb、−OC(O)ORa、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルキルスルフィニル及びC1−6アルキルチオからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で置換されており、そしてヘテロシクリルの1又は2個の環炭素原子は、場合によりカルボニル基で置き換えられ;
Ra、Rb及びRcは、独立して水素又はC1−6アルキルである]
で示される化合物又はそのプロドラッグもしくは薬学的に許容しうる塩。 - Aが、フェニル又はナフチル(ここで、前記フェニル及び前記ナフチルは、場合によりハロゲン、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ及びアリールからなる群より選択される1〜3個の置換基で置換されている)である、請求項1記載の化合物。
- Aが、ハロゲン原子及びトリフルオロメチルからなる群より選択される1又は2個の置換基で置換されているフェニルである、請求項1及び2のいずれか一項記載の化合物。
- Aが、クロロ、フルオロ及びトリフルオロメチルからなる群より独立して選択される1又は2個の置換基で置換されているフェニルである、請求項1〜3のいずれか一項記載の化合物。
- Aが、3−フルオロ−フェニル、3−クロロ−4−トリフルオロメチル−フェニル又は3,4−ジクロロフェニルである、請求項1〜4のいずれか一項記載の化合物。
- R6とR7が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、場合によりハロゲン、ヒドロキシ、C1−6アルキル及びヒドロキシC1−6アルキルからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で置換されているヘテロシクリルを形成し;そして/又は
R6及びR7により形成されるヘテロシクリルの環炭素原子の1個が、C3−7シクロアルキル又はシクロヘテロアルキルである別の環の環炭素原子でもある、請求項1〜5のいずれか一項記載の化合物。 - R6とR7が、それらが結合している窒素原子と一緒になってピペリジル又はピロリジニルを形成し、そして前記ピペリジル及びピロリジニルが、場合によりハロゲン、ヒドロキシ、C1−6アルキル及びヒドロキシC1−6アルキルからなる群より独立して選択される1もしくは2個の置換基で置換されており、そして/又は
R6及びR7により形成される前記ピペリジル及びピロリジニルの環炭素原子の1個がまた、C3−7シクロアルキル環により共有される、請求項1〜6のいずれか一項記載の化合物。 - R6とR7が、それらが結合している窒素原子と一緒になって6−アザ−スピロ[2,5]オクタ−6−イル、5−アザスピロ[2.5]オクタ−5−イル、7−アザ−スピロ[3.5]ノナ−7−イル、8−アザ−スピロ[4.5]デカ−8−イル、1,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカ−8−イル、1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカ−8−イル、2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカ−8−イル、1−オキサ−3,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカ−8−イル、1−オキサ−8−アザ−スピロ[4.5]デカ−8−イル、2−オキサ−8−アザ−スピロ[4.5]デカ−8−イル、2−オキサ−7−アザ−スピロ[3.5]ノナ−7−イル、1−オキサ−7−アザ−スピロ[3.5]ノナ−7−イル、9−アザ−スピロ[5.5]ウンデカ−9−イル、1−オキサ−4,9−ジアザ−スピロ[5.5]ウンデカ−9−イルを形成し、そしてここで、スピロ−ヘテロシクリル環が、場合によりヒドロキシ、オキソ、アルコキシ、フッ素又はC1−6アルキルからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で置換されている、請求項1〜7のいずれか一項記載の化合物。
- R6とR7が、それらが結合している窒素原子と一緒になって6−アザ−スピロ[2,5]オクタ−6−イル(ここで、スピロ−ヘテロシクリル環は、場合によりフルオロ、ヒドロキシ又はC1−6アルキルからなる群より独立して選択される1〜2個の置換基で置換されている)を形成する、請求項1〜7のいずれか一項記載の化合物。
- R6とR7が、それらが結合している窒素原子と一緒になって(S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2,5]オクタ−6−イルを形成する、請求項1〜9のいずれか一項記載の化合物。
- nが、好ましくは0である、請求項1〜10のいずれか一項記載の化合物。
- Vが、C1−2アルキレンである、請求項1〜11のいずれか一項記載の化合物。
- R1、R2、R3、R4及びR5が、独立して水素又はC1−6アルキルである、請求項1〜12のいずれか一項記載の化合物。
- R4及びR5の一方が水素又はC1−6アルキルであり、そして他方が水素であり、そしてR1及びR3が水素であり、そしてR2が水素又はC1−6アルキルである、請求項1〜13のいずれか一項記載の化合物。
- R4又はR5の一方がメチルであり、そして他方が水素であり、そしてR1、R2及びR3が水素である、請求項1〜14のいずれか一項記載の化合物。
- Lが、NH−C(=O)又はCH=CH−C(=O)である、請求項1〜15のいずれか一項記載の化合物。
- Lが、NH−C(=O)である、請求項1〜16のいずれか一項記載の化合物。
- E及びFが、独立してO又はCH2(但し、EがOである場合、Fは、Oではない)である、請求項1〜17のいずれか一項記載の化合物。
- Gが、単結合又はCH2である、請求項1〜18のいずれか一項記載の化合物。
- R4がメチルであり、R1、R2、R3及びR5が水素であり、LがNHC(=O)であり、VがC1−2アルキレンであり、そしてR6とR7が、それらが結合している窒素原子と一緒になって(S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2,5]オクタ−6−イルを形成する、請求項1〜19のいずれか一項記載の化合物。
- (3S,6S,8aS)−3−[2−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−エチル]−6−メチル−5−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ[3,2−a]ピラジン−7−カルボン酸(3,4−ジクロロ−フェニル)−アミド、
(3S,6S,8aR)−3−[2−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−エチル]−6−メチル−5−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ[3,2−a]ピラジン−7−カルボン酸(3,4−ジクロロ−フェニル)−アミド、
(3S,6S,8aR)−3−[3−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−3−オキソ−プロピル]−6−メチル−5−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ[3,2−a]ピラジン−7−カルボン酸(3−クロロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド、
(4S,7S)−4−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イルメチル)−7−メチル−6−オキソ−ヘキサヒドロ−ピラジノ[2,1−b][1,3]オキサジン−8−カルボン酸(3,4−ジクロロ−フェニル)−アミド、
(4S,7S,9aR)−4−[2−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−エチル]−7−メチル−6−オキソ−ヘキサヒドロ−ピラジノ[2,1−c][1,4]オキサジン−8−カルボン酸(3,4−ジクロロ−フェニル)−アミド、
(4S,7S,9aR)−4−[2−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−エチル]−7−メチル−6−オキソ−ヘキサヒドロ−ピラジノ[2,1−c][1,4]オキサジン−8−カルボン酸(3−クロロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド、
(3S,6R,8aS)−6−[2−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−エチル]−3−メチル−4−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボン酸(3,4−ジクロロ−フェニル)−アミド、
(3S,6S,8aR)−3−[3−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−3−オキソ−プロピル]−6−メチル−5−オキソ−ヘキサヒドロ−オキサゾロ[3,2−a]ピラジン−7−カルボン酸(3,4−ジクロロ−フェニル)−アミド、
(3S,6R,8aS)−6−[3−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−3−オキソ−プロピル]−3−メチル−4−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボン酸(3−クロロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド、
(4S,7S,9aR)−4−[3−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−3−オキソ−プロピル]−7−メチル−6−オキソ−ヘキサヒドロ−ピラジノ[2,1−c][1,4]オキサジン−8−カルボン酸(3,4−ジクロロ−フェニル)−アミド、
(4S,7S,9aR)−N−(3−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−(3−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザスピロ[2.5]オクタン−6−イル)−3−オキソプロピル)−7−メチル−6−オキソヘキサヒドロピラジノ[2,1−c][1,4]オキサジン−8(1H)−カルボキサミド、
(4S,7S,9aR)−N−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(2−(4,4−ジフルオロ−6−アザスピロ[2.5]オクタン−6−イル)エチル)−7−メチル−6−オキソヘキサヒドロピラジノ[2,1−c][1,4]オキサジン−8(1H)−カルボキサミド、
(3S,6R,9aS)−6−[3−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−3−オキソ−プロピル]−3−メチル−4−オキソ−オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン−2−カルボン酸(3,4−ジクロロ−フェニル)−アミド、
(3S,6R,9aS)−6−[3−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−3−オキソ−プロピル]−3−メチル−4−オキソ−オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン−2−カルボン酸(3−クロロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド、
(3S,6R,9aS)−6−[2−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−エチル]−3−メチル−4−オキソ−オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン−2−カルボン酸(3,4−ジクロロ−フェニル)−アミド、
(3S,6R,9aS)−6−[2−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−エチル]−3−メチル−4−オキソ−オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン−2−カルボン酸(3−クロロ−フェニル)−アミド、
(3S,6R,9aS)−6−[2−((S)−4−ヒドロキシ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−エチル]−3−メチル−4−オキソ−オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン−2−カルボン酸(3−フルオロ−フェニル)−アミド
からなる群より選択される、請求項1記載の化合物。 - 治療上活性な物質として使用するための、請求項1〜22のいずれかに記載の化合物。
- CCR2レセプターアンタゴニスト、CCR3レセプターアンタゴニストもしくはCCR5レセプターアンタゴニストにより処置可能な疾患の治療及び/又は予防のための治療上活性な物質として使用するための、請求項1〜22のいずれかに記載の化合物。
- CCR2レセプターアンタゴニスト、CCR3レセプターアンタゴニスト又はCCR5レセプターアンタゴニストにより処置可能な疾患の処置のための、請求項1〜22のいずれかに記載の化合物。
- 疾患が、末梢動脈閉塞性疾患、重症虚血肢、不安定アテローム性動脈硬化性プラーク患者、不安定アンギナ、うっ血性心不全、左心室肥大、虚血再灌流障害、脳卒中、心筋症、再狭窄、関節リウマチ、糖尿病及び糖尿病性合併症、糖尿病性腎症、過敏性腸症候群、クローン病、多発性硬化症、神経障害性疼痛、アテローム性血栓症及び/又は熱傷/糖尿病における潰瘍/重症虚血肢あるいは喘息である、請求項25記載の化合物。
- 特に、新規化合物、中間体、医薬、使用及び製造方法に関する、本明細書に前述のとおり定義される発明。
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