CN102234260A - 含二氟亚甲基基团的c-芳基葡糖苷衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及含二氟亚甲基基团的C-芳基葡糖苷衍生物。具体地，本发明提供了一类新型钠依赖性葡糖转运蛋白(SGLT-2)抑制剂、其制备方法以及其在制备治疗与SGLT-2相关疾病药物，特别是治疗糖尿病，肥胖症，糖尿病并发症中的应用。本发明化合物对钠依赖性葡糖转运蛋白(SGLT-2)有更强的抑制活性和更高的选择性，对于动物的尿糖排放具有明显的促进作用。
Description
技术领域
本发明涉及一类新型钠依赖性葡糖转运蛋白(SGLT-2)抑制剂、其制备方法以及其在制备治疗与SGLT-2相关疾病药物、特别是治疗糖尿病，肥胖症，糖尿病并发症中的应用。
背景技术
II型糖尿病是一种常见的以高血糖为特征的慢性疾病，它的发生伴随着外周组织中的胰岛素抵抗、体内胰岛素分泌相对减少以及肝脏糖异生作用的增加[Exp.Opin.Ther.Patents，2003，13(4)：499-510]。现有的药物包括双胍类、磺酰脲类、胰岛素增敏剂(列酮类)、列奈类、α-葡萄糖苷酶抑制剂以及最近上市的DPPIV抑制剂西他列汀等。然而，所有这些抗糖尿病药物均具有各自的局限性。例如：双胍类会引起乳酸中毒，磺酰脲类会引起严重的低血糖，胰岛素增敏剂会造成水肿、心脏衰竭和增加体重，α-葡萄糖苷酶抑制剂会造成腹部胀气和下痢，DPPIV抑制剂需要和二甲双胍合用才能达到理想的降糖效果。全球有数亿糖尿病患者，因此迫切需要开发具有新型作用机制、更安全且更有效的抗糖尿病药物。其中，以钠依赖性葡糖转运蛋白(SGLT-2)为靶点的药物成为研究重点。
健康人体超过99％血糖通过肾小球过滤后重新吸收回血液，不到1％的血糖被排泄到尿中，此过程是借助钠依赖性葡萄糖转运体(SGLT1/2)完成的。高亲和力、低转运能力的SGLT1主要分布在胃、心脏和肾脏(完成10％尿糖重吸收)，而低亲和力、高转运能力的SGLT2(完成90％尿糖重吸收)，主要分布在肾脏[J.Med.Chem.2008，51，1145-1149]。选择性SGLT2抑制剂阻止肾小球血糖重新吸收，使多余的血糖排泄在尿中，从而降低糖尿病人或动物的血糖，大大缓解高血糖状态下对靶器官的损害。
现有研究表明，SGLT2抑制剂降糖的同时，不增加体重、不会引发低血糖(不影响正常的血糖吸收过程)[Expert Opin.Pharmacother，2009，10(15)，2527-2535]。此外，通过观察长期给予SGLT-2抑制剂的糖尿病动物，发现明显改善其胰岛素分泌应答和胰岛素敏感性，而不会造成任何对动物肾脏不良影响或是血浆电解质浓度不平衡[Journal of Medicinal Chemistry，1999，42：5311-5324；British Journal of Pharmacology，2001，132：578-586]。因此选择性SGLT2抑制剂有可能成为理想的抗糖尿病药物。
现有文献和专利公开了许多SGLT-2抑制剂的结构[Expert Opin.Ther.Patents，2009，19(11)：1485-1499；Current Opinion in I nvestigationalDrugs，2007，8(4)，285-292；Journal of Medicinal Chemistry，2009，52(7)，1792-1794.]。
然而，现有技术中这些化合物对SLGT-2的抑制活性还不够令人满意，靶点酶选择性不太理想，一些O-葡萄糖苷化合物[EP773226-A1；JP209107947]易于被体内β-葡萄糖苷酶水解而失活。因此本领域迫切需要开发结构新颖、活性和选择性更高，且体内对酶稳定的新型SLGT-2抑制剂，以便治疗与SLGT相关的各种疾病。
发明内容
本发明的目的是提供一种结构新颖的含有二氟亚甲基基团的SLGT-2抑制剂抑制剂、其制备方法及其用途。
本发明的第一方面，提供了一种式(I)所示的化合物，或其各光学异构体、各晶型、药学上可接受的共结晶复合物、水合物或溶剂合物、或其前药：
式中：
R1选自卤素，羟基、或如下式所示的基团：
其中，n为1或2；而R3选自C1-4烷基；
R2选自：
(1)三氟甲基，2，2，2-三氟乙基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，2，2，2-三氟乙氧基；
(2)未取代的或具有1-3个取代基的C1-6烷氧基，C3-6环烷氧基，C1-6烷氧基乙氧基，C3-6环烷氧基乙氧基，其中所述的取代基选自：羟基、卤素、氰基。
在另一优选例中，所述的化合物的结构式为
式中，R1和R2的定义如上所述。
在另一优选例中，所述的R1选自羟基。
在另一优选例中，所述的R2选自甲氧基，乙氧基，丙氧基，正丁氧基，异丁氧基，环戊氧基，异丙基氧基，甲氧乙氧基，乙氧乙氧基，环丙基氧基乙氧基，正丁氧基乙氧基，三氟甲基，2，2，2-三氟乙基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，2，2，2-三氟乙氧基。
在另一优选例中，所述的R2选自以下基团：
在另一优选例中，所述共结晶复合物是所述化合物与氨基酸、水和/或其他溶剂(如醇溶剂)形成的共结晶复合物。
在另一优选例中，所述的氨基酸选自苯丙氨酸或脯氨酸。
在另一优选例中，所述的其他溶剂选自下组：甲醇、乙醇、丁炔二醇、(R)1，2-丙二醇、(S)1，2-丙二醇。
在另一优选例中，所述的化合物是表1中所示的化合物1-22。
在本发明的第二方面，提供了一种药物组合物，它含有药学上可接受的赋形剂或载体，以及作为活性成分的本发明第一方面中所述的化合物、或其各光学异构体、各晶型、药学上可接受的共结晶复合物、水合物或溶剂合物、或其前药。
在本发明的第三方面，提供了本发明第一方面中所述的化合物、或其各光学异构体、各晶型、药学上可接受的共结晶复合物、水合物或溶剂合物、或其前药的用途，它们被用于制备预防或治疗高血糖相关疾病的组合物(例如药物组合物)；或者用于制备预防或治疗与钠依赖性葡萄糖转运蛋白(SGLT-2)相关的疾病的药物。
在另一优选例中，所述的高血糖相关疾病是选自下组的疾病：糖尿病、葡萄糖耐量障碍、空腹血糖过多障碍、糖尿病并发症、肥胖症、高胰岛素血症、高脂血症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、脂类代谢失调、动脉粥样硬化、高血压、充血性心力衰竭、水肿、高尿酸血症和痛风。
在本发明的第四方面，提供了本发明第一方面中所述的化合物、或其各光学异构体、各晶型、药学上可接受的共结晶复合物、水合物或溶剂合物、或其前药的用途，它们被用于制备钠依赖性葡糖转运蛋白(SGLT-2)的抑制剂。
在本发明的第五方面，提供了式(I)所示的化合物，其各种光学异构体以及药学上可接受的氨基酸共结晶复合物的制备方法。
在另一优选例中，提供一种制备式IIa所示化合物的方法，所述方法包括如下步骤：
(a)在惰性的极性非质子溶剂中，使化合物1i与醇R2OH反应，生成式IIa所示化合物，随后在碱的存在下脱除保护基得到化合物Iib：
各式中，
R2选自甲氧基，乙氧基，丙氧基，正丁氧基，异丁氧基，环戊氧基，异丙基氧基，甲氧乙氧基，乙氧乙氧基，环丙基氧基乙氧基，正丁氧基乙氧基，三氟甲基，2，2，2-三氟乙基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，2，2，2-三氟乙氧基。
在另一优选例中，所述方法还包括：
(b)将式I化合物与氨基酸进行共结晶，形成共结晶复合物。
在另一优选例中，步骤(a)在Mitsunobu条件下进行。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
具体实施方式
本发明人经过广泛的研究，合成并筛选了大量的化合物，经过动物代谢实验，24小时排泄尿糖实验等，首次发现式(I)化合物对SGLT-2具有很高的抑制活性，特别适合作为SGLT-2的抑制剂。本发明人在此基础上完成了本发明。
本发明的式(I)所示的化合物中具有代表性的化合物名称及结构式如下：
表1：本发明化合物具体结构式
发明详述
除非有特别说明，下列用在说明书和权利要求书中的术语具有下述含义：
“烷基”包括1至6个碳原子的直链和支链基团。优选甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、异丁基。更优选的是甲基、乙基。
“环烷基”指3至7元全碳单环脂肪烃基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己烷、环己二烯、金刚烷、环庚烷、环庚三烯等。优选环丙基、环戊基。
“烷氧基”包括通过醚氧原子键合到分子其余部分的烷基。代表性的烷氧基为具有1-6个碳原子的烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等。
“卤素”指氟、氯、溴或碘，优选氟。
本发明化合物存在多个不对称碳原子，因此，式(I)所示化合物包括外消旋体，外消旋混合物，单一对映体，非对映体混合物和单一非对映体。可以存在的不对称中心，取决于分子上各种取代基的性质。每个这种不对称中心将独立地产生两个旋光异构体，并且所有可能的旋光异构体和非对映体混合物以及纯或部分纯的化合物包括在本发明的范围之内。本发明意味着包括这些化合物的所有这种异构形式。
“药学上可接受的共结晶复合物”是指只本发明化合物与氨基酸、水和/或其他溶剂形成的共结晶复合物。适合与本发明化合物形成共结晶的氨基酸包括各种天然氨基酸以及人工合成的氨基酸。适合与本发明化合物形成共结晶的溶剂包括(但并不限于)各种醇类，如甲醇、乙醇、丁炔二醇、(R)1，2-丙二醇、(S)1，2-丙二醇。
“药学上可接受的氨基酸共结晶复合物”是指本发明化合物与各种天然氨基酸(例如苯丙氨酸和/或脯氨酸)形成的共结晶物质。
在本发明中，优选的共结晶复合物是本发明化合物与氨基酸和/或水形成的共结晶物质。
本发明化合物的合成方法
下面具体地描述本发明通式(I)结构化合物的制备方法，但这些具体方法不对本发明构成任何限制。
本发明通式(I)结构化合物可通过如下的方法制得，然而该方法的条件，例如反应物、溶剂、碱、所用化合物的量、反应温度、反应所需时间等不限于下面的解释。本发明化合物还可以任选将在本说明书中描述的或本领域已知的各种合成方法组合起来而方便的制得，这样的组合可由本发明所属领域的技术人员容易的进行。
在本发明的制备方法中，各反应通常在惰性溶剂(通常为极性非质子溶剂)中，在-30℃至溶剂回流温度(优选-20至80℃)下进行。反应时间通常为0.1小时～60小时，较佳地为0.5～48小时。
在一优选例中，本发明式(I)化合物可按如下路线I-VII制备。
路线I：中间体1i的合成
(1)在适宜的温度下，极性非质子性溶剂中，加入路易斯酸作为催化剂，5-溴-2-氯苯甲酰氯和叔丁基(苯氧基)二苯基硅烷反应得到中间体1a。极性非质子性溶剂可选自(但并不限于)：二氯甲烷，氯仿，1，2-二氯乙烷；路易斯酸可选自(但并不限于)：三氯化铝，二氯化锌，三氯化铁，四氯化锡，四氯化钛；优选条件为：以二氯甲烷(DCM)为溶剂，三氯化铝为催化剂，-20至-5℃反应1至6小时。
(2)在极性非质子性溶剂中，在路易斯酸催化下，1a和乙二硫醇反应得到中间体1b。极性非质子性溶剂选自：二氯甲烷，氯仿，1，2-二氯乙烷；路易斯酸可选自(但并不限于)：三氯化铝，二氯化锌，三氟化硼乙醚，三氯化铁，四氯化锡，四氯化钛；优选条件为：以二氯甲烷为溶剂，三氟化硼乙醚为催化剂，10至40℃反应12至48小时。
(3)在极性非质子性溶剂中，1b和氟化试剂反应，脱去保护基后得到中间体1c。极性非质子性溶剂选自：四氢呋喃，乙醚，甲基叔丁醚，1，4-二氧六环；氟化试剂可选自(但并不限于)：四正丁基氟化铵(TBAF)，氢氟酸吡啶盐(PPHF)；优选条件为：以四氢呋喃(THF)为溶剂，加入四正丁基氟化铵溶液，10至40℃反应30分钟至2小时。
(4)在极性非质子性溶剂中，在碱的存在下，苄基卤代物和1c反应得到苄基保护的中间体1d。极性非质子性溶剂选自：二甲基甲酰胺(DMF)，二甲基亚砜(DMSO)，乙腈；苄基卤代物可选自(但并不限于)：苄氯，苄溴；碱可选自(但并不限于)：碳酸钾，碳酸钠，三乙胺，二异丙基乙基胺；优选条件为：以DMF为溶剂，加入苄溴和碳酸钾，50至90℃反应12至48小时。
(5)在极性非质子性溶剂中，加入氟化试剂，1d发生二氟化反应得到中间体1e。极性非质子性溶剂选自：二氯甲烷，氯仿，1，2-二氯乙烷；含氟试剂可选自(但并不限于)：四正丁基氟化铵(TBAF)，氢氟酸吡啶盐(PPHF)；优选条件为：-85至-60℃(如-78℃)，以二氯甲烷为溶剂，加入二溴海因和氢氟酸吡啶盐，再10至40℃反应30分钟至5小时。
(6)在极性非质子性溶剂中，在强碱的存在下，1e与四-三甲基硅基葡萄糖酸内酯反应，再用酸处理得到中间体1f。极性非质子性溶剂可选自(但并不限于)：甲苯，二甲苯，苯，四氢呋喃，乙醚，甲基叔丁醚，1，4-二氧六环；强碱可选自(但并不限于)：正丁基锂，异丁基锂，叔丁基锂，三苯基甲基锂；酸可以选自：甲磺酸，三氟乙酸，乙酸，盐酸，硫酸；优选条件为：-85至-60℃(如-78℃)，以甲苯/四氢呋喃为溶剂，以正丁基锂作碱，反应完毕后，加入甲烷磺酸，10至40℃反应30分钟至5小时。
(7)在极性非质子性溶剂中，在硅氢试剂和路易斯酸的存在下，1f发生脱甲氧基化反应得到中间体1g。极性非质子性溶剂选自：二氯甲烷，氯仿，1，2-二氯乙烷，乙酸乙酯，四氢呋喃，乙醚，甲基叔丁醚，1，4-二氧六环，乙腈等；硅氢试剂：可选自三乙基硅烷，三甲基硅烷，三丁基硅烷；路易斯酸可选自(但并不限于)：三氯化铝，二氯化锌，三氟化硼乙醚，三氯化铁，四氯化锡，四氯化钛；优选条件为：-30至-10℃，以二氯甲烷/乙腈为溶剂，加入三乙基硅烷和三氟化硼乙醚，10至40℃反应30分钟至6小时。(8)在极性非质子性溶剂中，在碱的存在下，1g与乙酰化试剂反应，得到全乙酰化的中间体1h。极性非质子性溶剂选自：二氯甲烷，氯仿，1，2-二氯乙烷；乙酰化试剂可选自(但并不限于)：乙酰氯，乙酸酐；有机碱可选自(但并不限于)：三乙胺，二异丙基乙基胺(DIPEA)；优选条件为室温，以二异丙基乙基胺作碱，二氯甲烷为溶剂，加入乙酸酐，10至40℃反应30分钟至5小时。
(9)在质子或非质子性溶剂中，在氢气中以钯为催化剂，在适当的压力下，1h发生催化氢化反应，得到脱苄基中间体1i。溶剂可以选用：甲醇，乙醇，异丙醇，甲酸，冰醋酸，四氢呋喃，乙腈；催化剂可选用：钯/碳，氢氧化钯/碳，甲酸铵和钯/碳；温度范围为20-80℃；压力为1-100个大气压；优选条件为：以甲醇/四氢呋喃为溶剂，10％钯/碳做催化剂，在氢气存在下，室温常压反应12至48小时。
路线II：化合物1、4-13的合成
(1)在标准Mitsunobu条件下，1i与各种醇发生偶联反应，得到中间体1j和4a-13a。溶剂可选自(但并不限于)：甲苯，四氢呋喃，乙醚，甲基叔丁醚，1，4-二氧六环；偶氮试剂可选自(但并不限于)：偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)，偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)；磷试剂可选自三苯基磷和三正丁基磷；优选条件为：以四氢呋喃为溶剂，加入DIAD和三苯基磷，10至40℃反应30分钟至5小时。
(2)以质子或非质子性溶剂中，在碱的存在下，1j和4a-13a发生脱乙酰化反应，得到化合物1和4-13。溶剂可以选用：甲醇，乙醇，异丙醇，四氢呋喃，乙醚，甲基叔丁醚，乙腈；碱可选自(但并不限于)：碳酸钾，碳酸钠，氢氧化锂，氢氧化钠，氢氧化钾，叔丁基锂；优选条件为：以四氢呋喃和甲醇为共溶剂，在水的存在下，以氢氧化锂作碱，10至40℃反应30分钟至5小时。
路线III：化合物14的合成
在极性非质子性溶剂中，在碱的存在下，1i与二氟化试剂反应，得到化合物14。极性非质子性溶剂可选自(但并不限于)：N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，N-甲基吡咯烷酮(NMP)，二甲基亚砜(DMSO)，乙二醇二甲醚(DME)；碱可选自(但并不限于)：氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钾，碳酸钠；二氟化试剂可选自(但并不限于)：氟利昂，溴二氟甲基磷酸二乙酯。优选条件为：以DME为溶剂，加入25至10％的氢氧化钠，通入氟利昂气体至溶液饱和，70至130℃封管反应30分钟至5小时。
路线IV：化合物15的合成
(1)在极性非质子性溶剂中，在碱的存在下，1i与三氟乙基化试剂反应，得到中间体15a。极性非质子性溶剂可选自(但并不限于)：N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，N-甲基吡咯烷酮(NMP)，二甲基亚砜(DMSO)，乙二醇二甲醚(DME)；碱可选自(但并不限于)：碳酸钾，碳酸钠，氢钠，氢锂。三氟乙基化试剂可选自三氟碘乙烷，2，2，2-三氟乙基三氟甲磺酸酯，三氟乙基(苯基)碘鎓盐三氟甲磺酸酯；优选条件为：以DMF为溶剂，碳酸钾作碱，三氟碘乙烷为三氟乙基化试剂，100至130℃封管反应30分钟至5小时。
(2)以质子或非质子性溶剂中，在碱的存在下，15a发生脱乙酰化反应，得到化合物15。溶剂可以选用：甲醇，乙醇，异丙醇，四氢呋喃，乙醚，甲基叔丁醚，乙腈；碱可选自(但并不限于)：碳酸钾，碳酸钠，氢氧化锂，氢氧化钠，氢氧化钾，叔丁基锂；优选条件为：以四氢呋喃和甲醇为共溶剂，在水的存在下，以氢氧化锂作碱，10至40℃反应30分钟至5小时。
路线V：化合物16的合成
(1)在极性非质子性溶剂中，在碱的存在下，化合物1与三苯基氯甲烷(TrCl)反应得到中间体16a。极性非质子性溶剂可选自(但并不限于)：N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，N-甲基吡咯烷酮(NMP)，二甲基亚砜(DMSO)；碱可选自(但并不限于)：三乙胺，二异丙基乙基胺，吡啶，4-二甲氨基吡啶(DMAP)；优选条件为：以DMF为溶剂，三乙胺作碱，DMAP为催化剂，化合物1与TrCl 10至40℃反应6至12天。
(2)在极性非质子性溶剂中，在碱的存在下，16a与乙酰化试剂反应，得到中间体16b。极性非质子性溶剂选自：二氯甲烷，氯仿，1，2-二氯乙烷；乙酰化试剂：可选自乙酰氯，乙酸酐；碱可选自(但并不限于)：三乙胺，二异丙基乙基胺(DIPEA)；优选条件为：以二异丙基乙基胺作碱，二氯甲烷为溶剂，加入乙酸酐，10至40℃反应30分钟至5小时。
(3)以甲酸为溶剂，16b在室温反应3.5小时，得到脱三苯基甲基保护基中间体16c。
(4)在极性非质子性溶剂中，氟化试剂与16c反应，得到单氟化中间体16d。极性非质子性溶剂可选自(但并不限于)：N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，二氯甲烷；氟化试剂可选自(但并不限于)：三氟化二乙氨基硫(DAST)，三氟化双(2-甲氧基乙基)氨基硫；优选条件为：以二氯甲烷为溶剂，加入三氟化二乙氨基硫，10至40℃反应5至24小时。
(5)在极性非质子性溶剂中，在碱的存在下，16c与环氧乙烷反应，得到中间体17a。极性非质子性溶剂可选自(但并不限于)：N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，N-甲基吡咯烷酮(NMP)，二甲基亚砜(DMSO)，乙腈；碱可选自(但并不限于)：钠氢，叔丁基醇钾，叔丁醇钠，氢锂；优选条件为：以DMF为溶剂，钠氢作碱，加入过量的环氧丙烷于-50至-10℃反应30分钟至5小时。
(6)以质子或非质子性溶剂中，在碱的存在下，16d和17a发生脱乙酰化反应，得到化合物16和17。溶剂可以选用：甲醇，乙醇，异丙醇，四氢呋喃，乙醚，甲基叔丁醚，乙腈；碱可选自(但并不限于)：碳酸钾，碳酸钠，氢氧化锂，氢氧化钠，氢氧化钾，叔丁基锂；优选条件为：以四氢呋喃和甲醇为共溶剂，在水的存在下，以氢氧化锂作碱，10至40℃反应30分钟至5小时。
路线VI：化合物18-19的合成
在极性非质子性溶剂中，在碱的存在下，化合物1与氯甲酸酯反应得到化合物18-19。极性非质子性溶剂可选自(但并不限于)：二氯甲烷，氯仿，1，2-二氯乙烷，二甲基甲酰胺(DMF)，二甲基亚砜，乙腈；碱可选自(但并不限于)：吡啶，2，6-二甲基吡啶，2，4，6-三甲基吡啶，4-二甲氨基吡啶；优选条件为：以二氯甲烷为溶剂，2，4，6-三甲基吡啶作碱，10至40℃反应30分钟至5小时。
路线VII：化合物20-22的合成
(1)在极性非质子性溶剂中，5-溴-2-氯-N-甲氧基-N-甲基苯酰胺与苯基取代的格式试剂反应，得到中间体20-22a。极性非质子性溶剂可选自(但并不限于)：乙二醇二甲醚(DME)，四氢呋喃(THF)，乙醚，1，4-二氧六环；优选条件为：以THF为溶剂，溴代物与镁条加热回流反应2小时，制得格式试剂。在与5-溴-2-氯-N-甲氧基-N-甲基苯酰胺10至40℃反应30分钟至5小时。
(2)以二氯甲烷为溶剂，以三氟化硼乙醚为催化剂，20-22a与乙二硫醇10至40℃反应24至48小时。，得到中间体20-22b。
(3)-78至-40℃，以二氯甲烷为溶剂，20-22b与二溴海因和氢氟酸吡啶盐10至40℃反应30分钟至5小时，得到中间体20-22c。
(4)-78℃，以甲苯/四氢呋喃为溶剂，以正丁基锂作碱，20-22c与全TMS保护的葡萄糖内酯反应，完毕后，加入甲烷磺酸，10至40℃反应30分钟至5小时，得到中间体20-22d。
(5)-40至-10℃，以二氯甲烷/乙腈为溶剂，20-22d与三乙基硅烷和三氟化硼乙醚反应5至10小时，得到中间体20-22e。
(6)以二异丙基乙基胺作碱，二氯甲烷为溶剂，20-22e与乙酸酐10至40℃反应30分钟至5小时，得到中间体20-22f。
(7)以四氢呋喃和甲醇为共溶剂，在水的存在下，20-22f与氢氧化锂10至40℃反应30分钟至5小时，得到化合物20-22。
药物组合物和施用方法
由于本发明化合物具有优异的SGLT2抑制活性，因此本发明化合物及其各种晶型、药学上可接受的氨基酸共结晶复合物或盐、或其前药，以及含有本发明化合物为主要活性成分的药物组合物可用于治疗与高血糖相关的疾病。根据现有技术，高血糖相关疾病包括选自下组的疾病：糖尿病、葡萄糖耐量障碍、空腹血糖过多障碍、糖尿病并发症、肥胖症、高胰岛素血症、高脂血症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、脂类代谢失调、动脉粥样硬化、高血压、充血性心力衰竭、水肿、高尿酸血症和痛风。
本发明的药物组合物包含安全、有效量范围内的本发明化合物或其药学上可接受的氨基酸共结晶复合物及药学上可以接受的赋形剂或载体。其中“安全、有效量”指的是：化合物的量足以明显改善病情，而不至于产生严重的副作用。通常，药物组合物含有1-1000mg本发明化合物/剂，较佳地5-500mg本发明化合物/剂，更佳地，含有10-200mg本发明化合物/剂。
本发明的化合物及其药学上可接受的氨基酸共结晶复合物可制成各种制剂，其中包含安全、有效量范围内的本发明化合物或其药学上可接受的盐及药理上可以接受的赋形剂或载体。其中“安全、有效量”指的是：化合物的量足以明显改善病情，而不至于产生严重的副作用。化合物的安全、有效量根据治疗对象的年龄、病情、疗程等具体情况来确定。
“药学上可以接受的赋形剂或载体”指的是：一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质，它们适合于人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”在此指的是组合物中各组份能与本发明的化合物以及它们之间相互掺和，而不明显降低化合物的药效。药理上可以接受的赋形剂或载体部分例子有纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等)、明胶、滑石、固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)、硫酸钙、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化剂(如吐温
)、润湿剂(如十二烷基硫酸钠)、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、无热原水等。
施用本发明化合物时，可以口服、直肠、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)、局部给药。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，活性化合物与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合：(a)填料或增容剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(c)保湿剂，例如，甘油；(d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、和碳酸钠；(e)缓溶剂，例如石蜡；(f)吸收加速剂，例如，季胺化合物；(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸附剂，例如，高岭土；和(i)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也可包含缓冲剂。
固体剂型如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材制备，如肠衣和其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂，并且，这种组合物中活性化合物或化合物的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。必要时，活性化合物也可与上述赋形剂中的一种或多种形成微胶囊形式。
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。除了活性化合物外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例知，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、(R)1，2-丙二醇、(S)1，2-丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。
除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、娇味剂和香料。
除了活性化合物外，悬浮液可包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。
用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。
用于局部给药的本发明化合物的剂型包括软膏剂、散剂、贴剂、喷射剂和吸入剂。活性成分在无菌条件下与生理上可接受的载体及任何防腐剂、缓冲剂，或必要时可能需要的推进剂一起混合。
本发明化合物可以单独给药，或者与其他药学上可接受的化合物联合给药。
本发明化合物适合与其他药物联用。可以与本发明化合物联用的药物的例子包括：胰岛素敏感性增强剂、葡萄糖吸收抑制剂、双胍、胰岛素分泌增强剂、其他类型SGLT2抑制剂、胰岛素或胰岛素类似物、胰高血糖素受体拮抗剂、胰岛素受体激酶刺激剂、三肽基肽酶II抑制剂、二肽基肽酶IV抑制剂、蛋白质酪氨酸磷酸酶-1B抑制剂、糖原磷酸化酶抑制剂、葡糖-6-磷酸酶抑制剂、果糖二磷酸酶抑制剂、丙酮酸脱氢酶抑制剂、肝糖原异生抑制剂、D-手性肌醇(D-chiroinsitol)、糖原合成酶激酶-3抑制剂、胰高血糖素样肽-1、胰高血糖素样肽-1类似物、胰高血糖素样肽-1促效剂、胰岛淀粉样多肽、胰岛淀粉样多肽类似物、胰岛淀粉样多肽促效剂、醛糖还原酶抑制剂、高级聚糖终产物(advanced glycation endproduets)合成的抑制剂、蛋白激酶C抑制剂、-氨酪酸受体拮抗剂、钠通道拮抗剂、转录因子NF-κB抑制剂、脂质过氧化酶抑制剂、N-乙酰化- -连接的酸-二肽酶抑制剂、胰岛素样生长因子-I、血小板衍生生长因子(PDGF)、血小板衍生生长因子(PDGF)类似物(如PDGF-AA、PDGF-BB、PDGF-AB)、表皮生长因子(EGF)、神经生长因子、肉碱衍生物、尿苷、5-羟基-1-甲基乙内酰脲、EGB-761、比莫莫尔(bimoclomol)、磺塞米、Y-128、抗腹泻剂(antidiarrhoics)、泻药、羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂、纤维酸(fibricacid)衍生物、3-肾上腺素受体促效剂、乙酰辅酶A胆固醇酰基转移酶抑制剂、普罗布考、甲状腺激素受体促效剂、胆固醇吸收抑制剂、酯酶抑制剂、微粒体甘油三酯转移蛋白抑制剂、脂肪加氧酶抑制剂、肉碱棕榈酰基转移酶抑制剂、角鲨烯合成酶抑制剂、低密度脂蛋白受体增强剂、烟酸衍生物、胆汁酸鳌合剂、钠/胆汁盐协同转运蛋白抑制剂、胆固醇酯转移蛋白抑制剂、食欲抑制剂、血管紧张素转换酶抑制剂、神经内肽酶抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂、内皮素转换酶抑制剂、内皮素受体拮抗剂、利尿剂、钙拮抗剂、血管舒张性抗高血压剂、交感阻断剂、中枢作用的抗高血压剂、2-肾上腺素受体促效剂、抗血小板剂(antiplatelets agent)、尿酸合成抑制剂、排尿酸剂、和尿碱化剂。
在将本发明化合物与上述的一种或多种药物联用时，本发明包括同时给药的剂型(或者为单剂，或者为以相同或不同给药途径给药的分开的制剂)，以及按不同剂量间隔时间给药的分开的制剂(以相同或不同给药途径给药)。含有本发明化合物和上述药物的药物组合物包括作为单剂或分开的制剂的剂型，以便如上所述进行联用。
当与上述一种或多种药物合适地联用时，本发明化合物可在预防或治疗上述疾病方面获得比累加效应更有利的效果。此外，与仅施用一种药物相比，给药剂量可以下降，或者共同施用除了SGLT2抑制剂之外的药物的不利效应可以被避免或减少。
用于联用的具体化合物以及待治疗的优选疾病在下面列举。然而，本发明并不局限于此，而且具体化合物包括其游离化合物、以及它们的或其他的药学上可接受的盐。
使用药物组合物时，是将安全有效量的本发明化合物适用于需要治疗的哺乳动物(如人)，其中施用时剂量为药学上认为的有效给药剂量，对于60kg体重的人而言，日给药剂量通常为1～1000mg，优选10～500mg。当然，具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的。
本发明的主要优点包括：
(1)本发明化合物是一类新分子结构的钠依赖性葡糖转运蛋白(SGLT-2)抑制剂。
(2)本发明化合物对钠依赖性葡糖转运蛋白(SGLT-2)有更强的抑制活性和更高的选择性。
(3)本发明化合物对于动物的尿糖排放具有明显的促进作用。
具体实施方式
在下述实施例中更具体地解释本发明。然而，应当理解，这些实施例是为了举例说明本发明，而并不是以任何方式限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则份数和百分比为重量份和重量百分比。
所有实施例中，熔点用X-4熔点仪测定，温度计未校正；1H-NMR用VarianMercury 400核磁共振仪记录，化学位移以δ(ppm)表示；MS的测定用岛津LC-MS-2020质谱仪。分离用硅胶未说明均为200-300目，洗脱液的配比均为体积比。
实施例1
(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-((4-乙氧基苯基)二氟甲基)苯基)-四氢-6-(羟甲基)-2H-吡喃-3，4，5-三醇(化合物1)的制备
步骤1：(5-溴-2-氯苯基)(4-(特丁基(苯氧基)二苯基硅烷)苯基)甲酮1a的制备
将5-溴-2-氯苯甲酰氯(12.7g，50mmol)溶于二氯甲烷(100mL)中，0℃依次加入叔丁基苯氧基二苯基硅烷(16.6g，50mmol)和三氯化铝(8.0g，60mmol)，室温搅拌3.5h，TLC监测反应完毕，依次用1N盐酸洗，1N氢氧化钠洗，水洗，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥。抽滤，减压蒸除溶剂，柱层析纯化得标题化合物1a为白色固体(10.1g，36.7％)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.11(s，9H)，6.79-6.82(m，2H)，7.26-7.51(m，9H)，7.57-7.60(m，2H)，7.68-7.71(m，4H).
步骤2：(4-(2-(5-溴-2-氯苯基)-1，3-二硫戊环-2-基)苯氧基)叔丁基二苯基硅烷1b的制备
氮气保护下，将(5-溴-2-氯苯基)(4-(特丁基(苯氧基)二苯基硅烷)苯基)甲酮1a(55.5g，100mmol)溶于干燥二氯甲烷(300mL)，依次加入乙二硫醇(21mL，250mmol)和三氟化硼乙醚(31.5mL，250mmol)，室温搅拌过夜。向反应液中倒入饱和碳酸氢钠溶液，搅至无气泡冒出。分离有机相，二氯甲烷萃取水相(100mL×2)，合并有机相，用15％NaOH水溶液(250mL×2)洗涤有机相，有机相再依次用水(150mL)和饱和食盐水(150mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。浓缩至干，用无水乙醇重结晶，得白色粉末(19g，收率30％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.09(s，9H)，3.25-3.30(m，2H)，3.47-3.52(m，2H)，6.64(d，2H)，7.15-7.19(m，2H)，7.32-7.43(m，10H)，7.68(d，2H)，8.42(s，1H).
步骤3：4-(2-(5-溴-2-氯苯基)-1，3-二硫戊环-2-基)苯酚1c的制备
将(4-(2-(5-溴-2-氯苯基)-1，3-二硫戊环-2-基)苯氧基)叔丁基二苯基硅烷1b(96.7g，154mmol)溶于THF(900mL)中，滴加TBAF的THF溶液(154mL，1.00mol)。0.5h后，减压浓缩至干，加入乙酸乙酯(250mL)和水(250mL)，分离有机相，乙酸乙酯(150mL×2)萃取，依次用水(150mL×2)洗，饱和食盐水(150mL)洗，无水硫酸钠干燥。抽滤，浓缩至干，用石油醚洗涤。柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝8∶1)，得标题化合物1c为白色粉末(37g，收率63％)。1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)：δ3.27-3.30(m，2H)，3.47-3.50(m，2H)，6.61-6.64(d，2H)，6.86-6.89(d，2H)，7.03-7.16(m，3H).
步骤4：2-(4-(苄氧基)苯基)-2-(5-溴-2-氯苯基)-1，3-二硫戊环1d的制备
氮气保护下，将4-(2-(5-溴-2-氯苯基)-1，3-二硫戊环-2-基)苯酚1c(31.7g，81.8mmol)溶于DMF(100mL)中，依次加入碳酸钾(28.2g，202.4mmol)和溴化苄(18mL，147.2mmol)。升温至90℃，搅拌过夜。减压浓缩至干，加入乙酸乙酯(150mL)和水(150mL)，分离有机相，乙酸乙酯(80mL×2)萃取，依次用水(150mL×3)和饱和食盐水(150mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤，浓缩，用石油醚(300mL×2)洗涤，得标题化合物1d为白色固体(30.5g，收率88％)。MS m/z(ESI)：477.5[M+H]+.
步骤5：1-(苄氧基)-4-((5-溴-2-氯苯基)二氟甲基)苯1e的制备
氮气保护下，将二溴海因(DBH)(26.8g，72.0mmol)悬浮于干燥二氯甲烷(150mL)中，降温至-78℃。滴加70％的氟化氢吡啶(51mL，2.88mol)。0.5h后滴加2-(4-(苄氧基)苯基)-2-(5-溴-2-氯苯基)-1，3-二硫戊环1d(18.0g，93.6mol)的二氯甲烷溶液。滴加完毕，搅拌1h后升至室温。向反应液中倒入饱和碳酸氢钠溶液，搅至无气泡冒出。分离有机相，二氯甲烷萃取水相(80mL×2)，合并有机相，依次用水(100mL)和饱和食盐水(100mL)洗，无水硫酸钠干燥。浓缩至干，柱层析纯化，得标题化合物1e为白色粉末(17.3g，收率57％)：1H-NMR(400MHz，CD3Cl)：δ5.08(s，2H)，6.98-7.00(d，2H)，7.26(s，1H)，7.29-7.52(m，8H)，7.94-7.95(s，1H).
步骤6：(2S，3R，4S，5S，6R)-2-(3-((4-苯氧基)苯基)二氟亚甲基)4-氯苯基)-四氢-6-(羟甲基)-2-甲氧基-2H-吡喃-3，4，5-三醇1f的制备
氮气保护下，将1-(苄氧基)-4-((5-溴-2-氯苯基)二氟甲基)苯1e(5.72g，13.4mmol)的THF/甲苯(1∶2，45mL)溶液冷至-78℃，然后滴加正丁基锂(2.5M，5.40mL)，控制滴加速度使反应液温度不超过-70℃，2h后将溶液滴加到已冷至-78℃的四三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯(6.4g，14.8mmol)的甲苯溶液(42mL)中，控制滴加速度使反应液温度不超过-70℃，1h后滴加(35mL 0.6N)甲磺酸甲醇溶液，缓慢升温至室温，HPLC监测反应结束后，加入饱和NaHCO3溶液，乙酸乙酯萃取，合并有机相，依次用水和饱和食盐水洗，Na2SO4干燥，浓缩得到标题化合物1f为无色油状物(7.0g，收率97％)。MS m/z(ESI)：537.4[M+H]+.
步骤7：(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(3-((4-苯氧基)苯基)二氟亚甲基)4-氯苯基)-四氢-6-(羟甲基)-2H-吡喃-3，4，5-三醇1g的制备
-10℃，向含有(2S，3R，4S，5S，6R)-2-(3-((4-苯氧基)苯基)二氟亚甲基)4-氯苯基)-四氢-6-(羟甲基)-2-甲氧基-2H-吡喃-3，4，5-三醇1f(7.00g，13.1mmol)的二氯甲烷/乙腈(80mL)中加入三乙基硅烷(3.4mL，26.2mmol)，再滴加三氟化硼乙醚络合物(2.3mL，17.7mmol)，控制滴加速度使反应液温度不高于-10℃，5h后升至室温，HPLC监测，原料反应完后，HPLC监测反应结束后，加入饱和NaHCO3溶液，乙酸乙酯萃取，合并有机相，依次用水和饱和食盐水洗，Na2SO4干燥，浓缩得到标题化合物1g为黄色泡沫状固体(5.1g，收率77％)。MS m/z(ESI)：507.4[M+H]+.
步骤8：(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-苄氧基二氟甲基苯基)苯基)-2，3，4，6-四乙酰基葡萄糖1h的制备
向含有(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(3-((4-苯氧基)苯基)二氟亚甲基)4-氯苯基)-四氢-6-(羟甲基)-2H-吡喃-3，4，5-三醇1g(5.1g，10mmol)的二氯甲烷(90mL)溶液中依次加入DIPEA(12.3mL，74mmol)，醋酸酐(6.3mL，65.9mmol)和DMAP(44mg，0.036mmol)，TLC监测反应结束后，加入水(50mL)淬灭反应，用二氯甲烷萃取，并依次用1N HCl和饱和食盐水洗，Na2SO4干燥，浓缩得到标题化合物1h为白色固体(2.2g，收率33％)。MS m/z(ESI)：675.5[M+H]+.
步骤9：(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-羟基二氟甲基苯基)苯基)-2，3，4，6-四乙酰基-β-葡萄糖1i的制备
氮气保护下，向含有(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-苄氧基二氟甲基苯基)苯基)-2，3，4，6-四乙酰基葡萄糖1h(2.2g，3.26mmol)的甲醇/THF混合溶剂(1∶1，120mL)中加入10％Pd/C(220mg)，室温搅拌过夜，TLC板监测反应结束后，抽滤，滤饼用甲醇洗，合并滤液，浓缩至干得到标题化合物1i为白色固体(2.0g，收率100％).1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.71(s，1H)，7.44-7.37(m，2H)，7.25-7.22(m，2H)，6.82-6.80(m，2H)，6.04(s，1H)，5.37-5.22(m，2H)，5.10-5.06(m，1H)，4.47-4.44(m，1H)，4.32-4.18(m，2H)，3.88-3.84(m，1H)，2.12-1.99(m，9H)，1.85-1.84(m，3H).
步骤10：(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基二氟甲基苯基)苯基)-2，3，4，6-四乙酰基葡萄糖1j的制备
氮气保护下，冰浴，向含有(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-羟基二氟甲基苯基)苯基)-2，3，4，6-四乙酰基葡萄糖1i(0.50g，0.85mmol)的THF溶液(20mL)中，加入PPh3(0.67g，2.55mmol)，再滴加DIAD(0.12mL，1.3mmol)，0℃反应1h后，室温过夜，浓缩至干，柱层析纯化得到标题化合物1j为白色泡沫状固体(150mg，收率29％)。MS m/z(ESI)：613.5[M+H]+，636.5[M+Na]+.
步骤11：(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-((4-乙氧基苯基)二氟甲基)苯基)-四氢-6-(羟甲基)-2H-吡喃-3，4，5-三醇化合物1的制备
向含有(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基二氟甲基苯基)苯基)-2，3，4，6-四乙酰基葡萄糖1j(150mg，0.245mmol)THF/MeOH/H2O(2∶3∶1，4mL)的混合溶液中，加入一水合氢氧化锂(13mg，0.27mmol)，室温反应约1h，将反应液倒入水中，乙酸乙酯萃取(10mL×5)，合并有机相依次用水(10mL×2)，饱和食盐水(10mL)洗涤，无水MgSO4干燥，浓缩，得到标题化合物1为白色泡沫状固体(57mg，收率50％)。MS m/z(ESI)：467.4[M++Na]+.1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ1.38(t，3H)，3.29-3.33(m，1H)，3.43-3.44(m，2H)，3.46-3.50(m，1H)，3.71-3.75(m，1H)，3.89-3.93(m，1H)，4.02-4.10(m，2H)，4.23(d，1H)，6.91(d，2H)，7.33(d，2H)，7.41(d，1H)，7.54(dd，1H)，7.87(d，1H).
实施例2
(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-((4-乙氧基苯基)二氟甲基)苯基)-四氢-6-(羟甲基)-2H-吡喃-3，4，5-三醇 L-脯氨酸共结晶复合物(化合物2)的制备
将化合物1(444mg，1mmol)和L-脯氨酸(115mg，1mmol)溶于乙醇和水的混合溶液(9∶1，5mL)中，加热至70℃时，溶液变为澄清，然后冷至-20℃并不断搅拌，析出晶体后，放置过夜，过滤得到标题化合物2为白色固体(256mg，收率45％)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ1.38(t，3H)，1.64(m，2H)，1.95(m，2H)，2.80-2.87(m，2H)，3.29-3.33(m，1H)，3.43-3.44(m，2H)，3.46-3.50(m，1H)，3.62(d，1H)，3.71-3.75(m，1H)，3.89-3.93(m，1H)，4.02-4.10(m，2H)，4.23(d，1H)，6.91(d，2H)，7.33(d，2H)，7.41(d，1H)，7.54(dd，1H)，7.87(d，1H).
实施例3
(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-((4-乙氧基苯基)二氟甲基)苯基)-四氢-6-(羟甲基)-2H-吡喃-3，4，5-三醇 L-苯丙氨酸共结晶复合物(化合物3)的制备
将化合物1(444mg，1mmol)和L-脯氨酸(165mg，1mmol)溶于乙醇和水的混合溶液(8∶2，5mL)中，加热至70℃时，溶液变为澄清，然后冷至-20℃并不断搅拌，析出晶体后，放置过夜，过滤得到标题化合物3为白色固体(335mg，收率55％)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ1.38(t，3H)，2.91-3.16(m，2H)，3.29-3.33(m，1H)，3.43-3.44(m，2H)，3.46-3.50(m，1H)，3.62(d，1H)，3.71-3.75(m，1H)，3.89-3.93(m，1H)，4.02-4.10(m，2H)，4.23(d，1H)，6.91(d，2H)，7.12-7.21(m，5H)，7.33(d，2H)，7.41(d，1H)，7.54(dd，1H)，7.87(d，1H).
实施例4
(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-((4-甲氧基苯基)二氟甲基)苯基)-四氢-6-(羟甲基)-2H-吡喃-3，4，5-三醇(化合物4)的制备
步骤1：(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-甲氧基二氟甲基苯基)苯基)-2，3，4，6-四乙酰基葡萄糖4a的制备
氮气保护下，冰浴，向含有(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-羟基二氟甲基苯基)苯基)-2，3，4，6-四乙酰基葡萄糖1i(0.75g，1.28mmol)的甲醇溶液(20mL)中，加入PPh3(1.00g，3.82mmol)，再滴加DIAD(0.18mL，1.95mmol)，0℃反应1h后，室温过夜，浓缩至干，柱层析纯化得到标题化合物4a为白色泡沫状固体(180mg，收率23％)。MS m/z(ESI)：621.5[M+Na]+.
步骤2：(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-((4-甲氧基苯基)二氟甲基)苯基)-四氢-6-(羟甲基)-2H-吡喃-3，4，5-三醇(化合物4)的制备
向含有(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-甲氧基二氟甲基苯基)苯基)-2，3，4，6-四乙酰基-β-葡萄糖4a(180mg，0.30mmol)THF/MeOH/H2O(2∶3∶1，4mL)的混合溶液中，加入一水合氢氧化锂(16mg，0.35mmol)，室温反应约1h，将反应液倒入水中，乙酸乙酯萃取(10mL×5)，合并有机相依次用水(10mL×2)，饱和食盐水(10mL)洗涤，无水MgSO4干燥，浓缩，柱层析纯化得到标题化合物4为白色泡沫状固体(70mg，收率54％)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ3.29-3.33(m，1H)，3.43-3.44(m，2H)，3.46-3.50(m，1H)，3.71-3.73(m，1H)，3.75(s，3H)，3.89-3.93(m，1H)，4.23(d，J＝8.8Hz，1H)，6.91(d，J＝8.8Hz，2H)，7.33(d，J＝8.8Hz，2H)，7.41(d，J＝8.0Hz，1H)，7.54(dd，J1＝8.0Hz，J2＝2.0Hz，1H)，7.87(d，J＝2.0Hz，1H).MS m/z(ESI)：553.4[M++Na]+.
实施例5
(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-((4-丙氧基苯基)二氟甲基)苯基)-四氢-6-(羟甲基)-2H-吡喃-3，4，5-三醇(化合物5)的制备
按照实施例4相同的操作步骤，向中间体1i(1.00g，2.17mmol)的丙醇溶液(20mL)中，加入PPh3(1.70g，6.5mmol)，再滴加DIAD(0.31mL，3.3mmol)，柱层析纯化后得到中间体5a为白色固体(434mg，32％)；再加入氢氧化锂(20mg，0.83mmol)发生脱乙酰化反应，得到标题化合物5为白色固体(200mg，63％)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ1.22(m，2H)，2.1(m，3H)，3.40(m，2H)，3.80(m，3H)，3.95(m，1H)，4.20(d，1H)，4.38(s，1H)，4.60(s，1H)，6.80(d，2H)，7.24-7.35(m，4H)，7.80(m，1H).MS m/z(ESI)：481.2[M++Na]+.
实施例6
(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-((4-异丙基氧基苯基)二氟甲基)苯基)-四氢-6-(羟甲基)-2H-吡喃-3，4，5-三醇(化合物6)的制备
按照实施例4相同的操作步骤，向中间体1i(1.20g，2.60mmol)的异丙醇溶液(20mL)中，加入PPh3(2.04g，7.81mmol)，再滴加DIAD(0.37mL，3.96mmol)，柱层析纯化后得到中间体6a为白色固体(423mg，26％)；再加入氢氧化锂(20mg，0.81mmol)发生脱乙酰化反应，得到标题化合物6为白色固体(170mg，55％)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.86-7.82(m，1H)，7.43-7.26(m，4H)，6.85-6.78(d，2H)，4.55-4，45(m，1H)，4.25-4.15(m，1H)，3.92-3.78(s，2H)，3.78-3.55(s，2H)，3.55-3.35(m，2H)，1.32-1.26(d，6H).MS m/z(ESI)：481.4[M++Na]+.
实施例7
(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-((4-丁氧基苯基)二氟甲基)苯基)-四氢-6-(羟甲基)-2H-吡喃-3，4，5-三醇(化合物7)的制备
按照实施例4相同的操作步骤，向中间体1i(0.89g，1.93mmol)的丁醇溶液(15mL)中，加入PPh3(1.51g，5.78mmol)，再滴加DIAD(0.28mL，2.94mmol)，柱层析纯化后得到中间体7a为白色固体(420mg，34％)；再加入氢氧化锂(19mg，0.79mmol)发生脱乙酰化反应，得到标题化合物7为白色固体(217mg，70％)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.84(s，1H)，7.36-7.31(m，1H)，7.25-7.26(m，2H)，6.75-6.73(d，2H)，5.45-5.41(m，1H)，5.26(m，1H)，4.64(m，1H)，4.13(m，1H)，3.82-3.62(m，4H)，3.52-3.46(m，1H)，3.31(m，2H)，1.69-1.64(m，2H)，1.45-1.36(m，2H)，0.93-0.87(m，3H).MS m/z(ESI)：495.4[M++Na]+.
实施例8
(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-((4-异丁基氧基苯基)二氟甲基)苯基)-四氢-6-(羟甲基)-2H-吡喃-3，4，5-三醇(化合物8)的制备
按照实施例4相同的操作步骤，向中间体1i(0.72g，1.56mmol)的异丁醇溶液(10mL)中，加入PPh3(1.22g，4.68mmol)，再滴加DIAD(0.22mL，2.38mmol)，柱层析纯化后得到中间体8a为白色固体(349mg，35％)；再加入氢氧化锂(15mg，0.63mmol)发生脱乙酰化反应，得到标题化合物8为白色固体(152mg，59％)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ1.02(s，3H)，1.04(s，3H)，2.05(m，1H)，3.34(m，2H)，3.42-3.54(m，2H)，3.70-3.75(m，1H)，3.75(d，2H)，3.92(d，1H)，4.23(d，1H)，6.92(d，2H)，7.34(d，2H)，7.42(d，1H)，7.54(d，1H)，7.87(d，1H).MSm/z(ESI)：495.4[M++Na]+.
实施例9
(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-((4-环戊氧基苯基)二氟甲基)苯基)-四氢-6-(羟甲基)-2H-吡喃-3，4，5-三醇(化合物9)的制备
按照实施例4相同的操作步骤，向中间体1i(1.11g，2.39mmol)的环戊醇溶液(18mL)中，加入PPh3(1.89g，7.2mmol)，再滴加DIAD(0.34mL，3.66mmol)，柱层析纯化后得到中间体9a为白色固体(467mg，30％)；再加入氢氧化锂(21mg，0.86mmol)发生脱乙酰化反应，得到标题化合物9为白色固体(194mg，56％)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ1.56(m，2H)，1.76(m，2H)，2.01(m，4H)，3.66(s，1H)，3.75(s，2H)，4.14(m，1H)，4.25(m，1H)，4.65(m，1H)，4.96(m，1H)，5.20(m，1H)，6.74(s，2H)，7.24-7.27(m，4H)，7.83(m，1H).MS m/z(ESI)：507.5[M++Na]+.
实施例10
(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-((4-(2-甲氧乙氧基苯基)二氟甲基)苯基)-四氢-6-(羟甲基)-2H-吡喃-3，4，5-三醇(化合物10)的制备
按照实施例4相同的操作步骤，向中间体1i(0.98g，2.13mmol)的甲氧基乙醇溶液(15mL)中，加入PPh3(1.66g，6.37mmol)，再滴加DIAD(0.30mL，3.23mmol)，柱层析纯化后得到中间体10a为白色固体(533mg，39％)；再加入氢氧化锂(24mg，0.99mmol)发生脱乙酰化反应，得到标题化合物10为白色固体(173mg，44％)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ3.39(s，3H)，3.41-3.47(m，1H)，3.62-3.65(m，2H)，3.67-3.70(m，2H)，3.81(s，2H)，4.03-4.06(m，2H)，4.11-4.18(m，2H)，6.86(d，2H)，7.29-7.34(m，4H)，7.81(s，1H).MS m/z(ESI)：497.4[M++Na]+.
实施例11
(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-((4-(2-乙氧乙氧基苯基)二氟甲基)苯基)-四氢-6-(羟甲基)-2H-吡喃-3，4，5-三醇(化合物11)的制备
按照实施例4相同的操作步骤，向中间体1i(0.84g，1.82mmol)的乙氧基乙醇溶液(20mL)中，加入PPh3(1.43g，5.46mmol)，再滴加DIAD(0.26mL，2.77mmol)，柱层析纯化后得到中间体11a为白色固体(229mg，35％)；再加入氢氧化锂(18mg，0.76mmol)发生脱乙酰化反应，得到标题化合物11为白色固体(189mg，61％)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ1.19-1.15(t，3H)，2.39(m，2H)，3.32-3.30(m，1H)，3.43-3.42(m，2H)，3.59-3.49(m，1H)，4.02-4.00(m，2H)，4.13-4.11(s，1H)，4.36-4.35(s，1H)，5.02(s，1H)，5.42(s，1H)，6.82-6.80(d，2H)，7.25(m，3H)，7.34-7.32(d，1H)，7.82(s，1H).MS m/z(ESI)：511.4[M++Na]+.
实施例12
(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-((4-(2-环丙氧基乙氧基苯基)二氟甲基)苯基)-四氢-6-(羟甲基)-2H-吡喃-3，4，5-三醇(化合物12)的制备
按照实施例4相同的操作步骤，向中间体1i(1.36g，2.95mmol)的环丙基氧基乙醇溶液(16mL)中，加入PPh3(2.31g，8.84mmol)，再滴加DIAD(0.42mL，4.49mmol)，柱层析纯化后得到中间体12a为白色固体(571mg，29％)；再加入氢氧化锂(25mg，1.03mmol)发生脱乙酰化反应，得到标题化合物12为白色固体(188mg，44％)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ1.19-1.15(m，4H)，2.39(m，2H)，3.34(m，1H)，3.43(m，1H)，3.56-3.47(m，1H)，4.05(m，2H)，4.15(s，1H)，4.36(s，1H)，5.01(s，1H)，5.40(s，1H)，6.80(d，2H)，7.24(m，3H)，7.31(d，1H)，7.80(s，1H).MS m/z(ESI)：523.1[M+Na]+.
实施例13
(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-((4-(2-丁氧乙氧基苯基)二氟甲基)苯基)-四氢-6-(羟甲基)-2H-吡喃-3，4，5-三醇(化合物13)的制备
按照实施例4相同的操作步骤，向中间体1i(0.98g，2.12mmol)的丁氧基乙醇溶液(15mL)中，加入PPh3(1.66g，6.37mmol)，再滴加DIAD(0.30mL，3.23mmol)，柱层析纯化后得到中间体13a为白色固体(522mg，36％)；再加入氢氧化锂(22mg，0.91mmol)发生脱乙酰化反应，得到标题化合物13为白色固体(236mg，60％)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ0.92(t，3H)，1.38(m，2H)，1.58(m，2H)，3.34(m，1H)，3.42-3.44(m，2H)，3.69-3.70(m，1H)，3.72-3.79(m，3H)，3.91(d，1H)，4.13(t，2H)，4.23(d，1H)，6.95(d，2H)，7.35(d，2H)，7.42(d，1H)，7.54(d，1H)，7.87(d，1H).MS m/z(ESI)：539.5[M+Na]+.
实施例14
(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-((4-二氟甲氧基苯基)二氟甲基)苯基)-四氢-6-(羟甲基)-2H-吡喃-3，4，5-三醇(化合物14)的制备
将(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-羟基二氟甲基苯基)苯基)-2，3，4，6-四乙酰基葡萄糖1i(300mg，0.51mmol)溶于异丙醇(10mL)中，在-78℃时，通入CHClF2气体直至溶液饱和。加入25％的氢氧化钠溶液(10mL)，于70℃封管反应2小时。冷却至室温，加入1N盐酸调溶液pH＝2。减压除去大部分挥发性物，制备HPLC纯化得到目标化合物14为白色固体(74mg，收率31％)。MS m/z(ESI)：635.4[M+H]+.1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ3.33(m，1H)，3.44(m，2H)，3.48(m，1H)，3.75(m，1H)，3.91-3.95(m，1H)，4.23(d，1H)，6.91(d，2H)，7.31(d，2H)，7.37(t，1H)，7.40(d，1H)，7.52(m，1H)，7.86(d，1H).MS m/z(ESI)：489.4[M++Na]+.
实施例15
步骤1：(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-((4-三氟乙氧基苯基)二氟甲基)苯基)-2，3，4，6-四乙酰基葡萄糖15a的制备
将(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-羟基二氟甲基苯基)苯基)-2，3，4，6-四乙酰基葡萄糖1i(585mg，1.0mmol)溶于DMF(10mL)中，加入K2CO3(398mg，2.89mmol)室温搅拌30min，再加入三氟碘乙烷(486mg，2.32mmol)，130℃封管反应3小时，降至室温，加入水，水层用乙酸乙酯萃取，硫酸镁干燥，过滤，浓缩，柱层析纯化得到目标化合物15a为白色固体(284mg，收率43％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：7.78(d，2H)，7.44(s，2H)，7.32(s，1H)，7.01(d，2H)，5.33(t，1H)，5.20(t，1H)，5.06(t，1H)，4.44(m，3H)，4.29(m，1H)，4.13(m，1H)，3.84(m，1H)，2.00-2.09(m，9H)，1.85(s，3H).MS m/z(ESI)：667.4[M+H]+.
步骤2：(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-((4-三氟乙氧基苯基)二氟甲基)苯基)-四氢-6-(羟甲基)-2H-吡喃-3，4，5-三醇(化合物15)的制备
以化合物15a为原料按照实施例1步骤11相同的操作制备得到目标化合物15。1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ1.38(t，3H)，3.29-3.33(m，1H)，3.43-3.44(m，2H)，3.46-3.50(m，1H)，3.71-3.75(m，1H)，3.89-3.93(m，1H)，4.02-4.10(m，2H)，4.23(d，1H)，4.46(q，2H)，6.91(d，2H)，7.33(d，2H)，7.41(d，1H)，7.54(dd，1H)，7.87(d，1H).MS m/z(ESI)：521.4[M+Na]+.
实施例16
步骤1：(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-((4-乙氧基苯基)二氟甲基)苯基)-四氢-6-O-三苯基甲基-2H-吡喃-3，4，5-三醇16a的制备
将(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苯基)二氟甲基)苯基)-四氢-6-(羟甲基)-2H-吡喃-3，4，5-三醇化合物1(1g，2.25mmol)溶于DMF(10mL)中，依次加入三苯基氯甲烷(686mg，2.47mmol)，4-二甲氨基吡啶(13.6mmol，0.112mmol)和三乙胺(349mg，3.46mmol)，室温搅拌6天，浓缩至干，加入水，用乙酸乙酯萃取，有机相依次用水和饱和氯化钠洗涤，硫酸镁干燥，过滤，浓缩，柱层析纯化得到标题化合物16a为白色固体(800mg，收率52％)。MS m/z(ESI)：687.2[M+H]+.
步骤2：(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-(乙氧基苯基)二氟甲基)苯基)-6-O-三苯基甲基-2，3，4-三乙酰基葡萄糖16b的制备
以步骤1所得化合物16a为原料，按照实施例1步骤10相似的操作得到标题化合物16b为白色固体(852mg，收率90％)。MS m/z(ESI)：813.4[M+H]+.
步骤3：(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-(乙氧基苯基)二氟甲基)苯基)-6-羟甲基-2，3，4-三乙酰基葡萄糖16c的制备
将(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-(乙氧基苯基)二氟甲基)苯基)-6-O-三苯基甲基-2，3，4-三乙酰基葡萄糖16b(852mg，1.05mmol)溶于甲酸(10mL)中，室温搅拌3.5小时，加入水，乙酸乙酯萃取，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩至干，柱层析纯化得到标题化合物16c为白色固体(373mg，收率62％)。MSm/z(ESI)：571.2[M+H]+.
步骤4：(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-(乙氧基苯基)二氟甲基)苯基)-6-氟甲基-2，3，4-三乙酰基葡萄糖16a的制备
将(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-(乙氧基苯基)二氟甲基)苯基)-6-羟甲基-2，3，4-三乙酰基葡萄糖16c(200mg，0.35mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入三氟化二乙氨基硫(230mg，1.75mmol)室温搅拌过夜，加入冰水，二氯甲烷萃取，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩至干，柱层析纯化得到标题化合物16d为白色固体(138mg，收率69％)。MS m/z(ESI)：573.2[M+H]+.
步骤5：(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-((4-乙氧基苯基)二氟甲基)苯基)-四氢-6-(氟甲基)-2H-吡喃-3，4，5-三醇(化合物16)的制备
以步骤1所得化合物16d为原料，按照实施例1步骤11相似的操作得到标题化合物16为白色固体(99mg，收率92％)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ1.38(t，3H)，3.29-3.33(m，1H)，3.43-3.44(m，2H)，3.46-3.50(m，1H)，3.71-3.75(m，1H)，3.89-3.93(m，1H)，4.10(m，1H)，4.23(d，1H)，4.30(m，1H)，6.91(d，2H)，7.33(d，2H)，7.41(d，1H)，7.54(dd，1H)，7.87(d，1H).MS m/z(ESI)：447.4[M+H]+.
实施例17
步骤1：(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-(乙氧基苯基)二氟甲基)苯基)-6-(2-羟乙基氧甲基)-2，3，4-三乙酰基葡萄糖17a的制备
将(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-(乙氧基苯基)二氟甲基)苯基)-6-羟甲基-2，3，4-三乙酰基葡萄糖16c(200mg，0.35mmol)溶于DMF(5mL)中，加入60％的钠氢(20mg，0.5mmol)室温搅拌30min，-10℃时滴加环氧乙烷(1mL)，保持温度反应3小时，浓缩至干，柱层析纯化得到标题化合物17a为白色固体(90mg，收率42％)。MS m/z(ESI)：615.2[M+H]+.
步骤2：(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-((4-乙氧基苯基)二氟甲基)苯基)-四氢-6-(2-羟乙基氧甲基)-2H-吡喃-3，4，5-三醇(化合物17)的制备
以步骤1所得化合物17a为原料，按照实施例1步骤11相似的操作得到标题化合物17为白色固体(70mg，收率98％)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ1.34(t，3H)，3.26-3.31(m，1H)，3.40-3.41(m，2H)，3.42-3.46(m，1H)，3.55(m，2H)，3.68(m，2H)，3.70(m，1H)，3.89-3.92(m，1H)，4.01-4.04(m，2H)，4.22(d，J＝8.8Hz，1H)，6.90(d，2H)，7.31(d，2H)，7.40(d，1H)，7.53(dd，1H)，7.85(d，1H).MS m/z(ESI)：489.4[M+H]+.
实施例18
((2S，3R，4R，5S，6R)-6-(4-氯-3-((4-乙氧基苯基)二氟甲基)苯基)-四氢-3，4，5-三醇-2H-吡喃-2-基)甲基甲基碳酸酯(化合物18)的制备
氩气保护下，将(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-((4-丙氧基苯基)二氟甲基)苯基)-四氢-6-(羟甲基)-2H-吡喃-3，4，5-三醇化合物1(100mg，0.225mmol)溶于2，4，6-三甲基吡啶中(1mL)，-40℃下滴加氯甲酸甲酯(25mg，0.27mmol)的二氯甲烷溶液(0.11mL)，室温搅拌，TLC监测，原料反应完毕，加入10％柠檬酸，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到标题化合物18为白色固体(139mg，产率31％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.38(t，3H)，3.41-3.45(m，1H)，3.56-3.65(m，3H)，3.68(s，3H)，3.98(q，2H)，4.20(d，1H)，4.33(d，1H)，4.48(d，1H)，6.82(d，2H)，7.31-7.40(m，4H)，7.83(s，1H).MSm/z(ESI)：503.4[M+H]+.
实施例19
((2S，3R，4R，5S，6R)-6-(4-氯-3-((4-乙氧基苯基)二氟甲基)苯基)-四氢-3，4，5-三醇-2H-吡喃-2-基)甲基乙基碳酸酯(化合物19)的制备
以实施例1中所得化合物1和氯甲酸乙酯为原料，按照实施例18的操作步骤得到标题化合物19为白色固体(70mg，收率37％)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ1.22(t，3H)，1.42(t，3H)，3.27-3.30(m，1H)，3.40-3.54(m，2H)，4.03-4.14(m，5H)，4.27-4.32(m，1H)，4.45-4.46(m，1H)，4.58(s，1H)，6.87(d，2H)，7.36-7.44(m，3H)，7.71-7.74(m，2H).MS m/z(ESI)：517.4[M+H]+.
实施例20
步骤1：(5-溴-2-氯苯基)(4-(三氟甲氧基)苯基)甲酮20a的制备
N2保护下，将镁屑(2.5g，105mmol)加到无水THF(100mL)中，加入催化量的碘(2粒)。对溴三氟甲氧基苯(24.1g，100mmol)溶于无水THF(50mL)中。滴加少量对溴三氟甲氧基苯后，加热引发反应，控制滴加速度，保持微回流状态。滴加完毕后加热回流2h。冷至室温。将5-溴-2-氯-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(11.2g，40mmol)溶于无水THF(50mL)中，滴加到格氏试剂中。滴加完毕后室温反应1.5h。加入饱和NH4Cl水溶液淬灭，分液，乙醚萃取，合并，干燥，过滤，旋干，柱层析得到标题化合物20a为白色固体(11.0g，收率73％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.06(d，2H)，7.18(d，2H)，7.24-7.26(dd，1H)，7.40-7.41(m，2H)，8.32(d，1H).
步骤2：2-(5-溴-2-氯苯基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1，3-二硫戊环20b的制备
氮气保护下，将(5-溴-2-氯苯基)(4-(三氟甲氧基)苯基)甲酮20a(6.06g，16mmol)溶于干燥二氯甲烷(60mL)，依次加入乙二硫醇(4.68mL，56mmol)和三氟化硼乙醚(14.8mL，56mmol)，回流反应过夜。向反应液中倒入饱和碳酸氢钠溶液，搅至无气泡冒出。分离有机相，二氯甲烷萃取水相(100mL×2)，合并有机相，用15％NaOH水溶液(250mL×2)洗涤有机相，有机相再依次用水(150mL)和饱和食盐水(150mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。浓缩至干，柱层析，得标题化合物20b为白色粉末(6.0g，收率83％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ3.32-3.38(m，2H)，3.52-3.58(m，2H)，(d，2H)，7.23(d，2H)，7.38-7.410(dd，1H)，7.45-7.49(m，2H)，8.48(d，1H).
步骤3：1-(苄氧基)-4-((5-溴-2-氯苯基)二氟甲基)苯20c的制备
氮气保护下，将二溴海因(DBH)(3.75g，10.1mmol)悬浮于干燥二氯甲烷(45mL)中，降温至-78℃。滴加70％的氟化氢吡啶(7.1mL，403mmol)。0.5h后滴加2-(5-溴-2-氯苯基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1，3-二硫戊环20b(5.96g，13.1mmol)的二氯甲烷溶液。滴加完毕，搅拌1h后升至室温。向反应液中倒入饱和碳酸氢钠溶液，搅至无气泡冒出。分离有机相，二氯甲烷萃取水相(20mL×2)，合并有机相，依次用水(50mL)和饱和食盐水(50mL)洗，无水硫酸钠干燥。浓缩至干，柱层析纯化，得标题化合物20c为白色粉末(3.2g，收率61％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.05(d，2H)，7.21(d，2H)，7.27-7.30(dd，1H)，7.45-7.47(m，2H)，8.49(d，1H).
步骤4：(2S，3R，4S，5S，6R)-2-(4-氯-3-((4-三氟甲氧基苯基)二氟甲基)苯基)-四氢-6-(羟甲基)-2H-吡喃-3，4，5-三醇20d的制备
氮气保护下，将1-(苄氧基)-4-((5-溴-2-氯苯基)二氟甲基)苯20c(2.8g，7mmol)的THF/甲苯(1∶2，30mL)溶液冷至-78℃，然后滴加正丁基锂(2.5M，2.80mL)，控制滴加速度使反应液温度不超过-70℃，2h后将溶液滴加到已冷至-78℃的四三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯(3.58g，7.7mmol)的甲苯溶液(30mL)中，控制滴加速度使反应液温度不超过-70℃，1h后滴加(17.5mL 0.6N)甲磺酸甲醇溶液，缓慢升温至室温，HPLC监测反应结束后，加入饱和NaHCO3溶液，乙酸乙酯萃取，合并有机相，依次用水和饱和食盐水洗，Na2SO4干燥，浓缩得到标题化合物20d为无色油状物(3.41g，收率95％)。MS m/z(ESI)：515.1[M+H]+.
步骤5：(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(3-((4-三氟甲氧基)苯基)二氟甲基)4-氯苯基)-四氢-6-(羟甲基)-2H-吡喃-3，4，5-三醇20e的制备
-10℃，向含有(2S，3R，4S，5S，6R)-2-(3-(((4-三氟甲氧基)苯基)二氟甲基)4-氯苯基)-四氢-6-(羟甲基)-2-甲氧基-2H-吡喃-3，4，5-三醇20d(3.34g，6.5mmol)的二氯甲烷/乙腈(40mL)中加入三乙基硅烷(1.7mL，13mmol)，再滴加三氟化硼乙醚络合物(1.2mL，8.8mmol)，控制滴加速度使反应液温度不高于-10℃，5h后升至室温，HPLC监测，原料反应完后，HPLC监测反应结束后，加入饱和NaHCO3溶液，乙酸乙酯萃取，合并有机相，依次用水和饱和食盐水洗，Na2SO4干燥，浓缩得到标题化合物20e为黄色泡沫状固体(2.37g，收率70％)。MSm/z(ESI)：485.1[M+H]+.
步骤6：(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-三氟甲氧基)苯基)二氟甲基)苯基)-2，3，4，6-四乙酰基葡萄糖20f的制备
向含有(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(3-((4-三氟甲氧基)苯基)二氟甲基)4-氯苯基)-四氢-6-(羟甲基)-2H-吡喃-3，4，5-三醇20e(2.2g，4.5mmol)的二氯甲烷(40mL)溶液中依次加入DIPEA(5.5mL，34mmol)，醋酸酐(2.8mL，29.7mmol)和DMAP(20mg，0.016mmol)，TLC监测反应结束后，加入水(30mL)淬灭反应，用二氯甲烷萃取，并依次用1N HCl和饱和食盐水洗，Na2SO4干燥，浓缩得到标题化合物20f为白色固体(1.46g，收率50％)。MS m/z(ESI)：653.1[M+H]+.
(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(3-((4-三氟甲氧基)苯基)二氟甲基)4-氯苯基)-四氢-6-(羟甲基)-2H-吡喃-3，4，5-三醇(化合物20)的制备
向含有(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-(4-三氟甲氧基)苯基)二氟甲基)苯基)-2，3，4，6-四乙酰基葡萄糖20f(1.3g，2.0mmol)THF/MeOH/H2O(2∶3∶1，20mL)的混合溶液中，加入一水合氢氧化锂(92mg，2.2mmol)，室温反应约2h，将反应液倒入水中，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相依次用水(10mL×2)，饱和食盐水(10mL)洗涤，无水MgSO4干燥，浓缩，得到标题化合物20，为白色固体(551mg，收率57％)。MS m/z(ESI)：484.1[M+H]+，507.1.[M+Na]+.1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ3.29-3.33(m，1H)，3.43-3.44(m，2H)，3.46-3.50(m，1H)，3.71-3.75(m，1H)，3.89-3.93(m，1H)，4.23(d，1H)，6.91(d，2H)，7.33(d，2H)，7.41(d，1H)，7.54(dd，1H)，7.87(d，1H).
实施例21
(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-((4-三氟甲基苯基)二氟甲基)苯基)-四氢-6-(羟甲基)-2H-吡喃-3，4，5-三醇(化合物21)的制备
以三氟甲基溴苯(5.0g，22.3mmol)为起始原料，按照实施例20相同的操作步骤制备得到标题化合物21为白色固体(150mg，总收率1.4％)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ3.31(m，1H)，3.42(m，2H)，3.47(m，1H)，3.73(m，1H)，3.89-3.93(m，1H)，4.21(d，1H)，6.90(d，2H)，7.31(d，2H)，7.40(d，1H)，7.51(m，1H)，7.85(d，1H).MS m/z(ESI)：507.4[M+Na]+.
实施例22
(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-((4-三氟乙基苯基)二氟甲基)苯基)-四氢-6-(羟甲基)-2H-吡喃-3，4，5-三醇(化合物22)的制备
以2，2，2-三氟乙基溴苯(6.0g，25.2mmol)为起始原料，按照实施例20相同的操作步骤制备得到标题化合物21为白色固体(208mg，总收率1.7％)。1H-NMR(400MHz，CD30D)：δ3.07(q，2H)，3.33(m，1H)，3.45(m，2H)，3.43(m，1H)，3.71(m，1H)，3.89-3.91(m，1H)，4.23(d，1H)，6.92(d，2H)，7.30(d，2H)，7.42(d，1H)，7.53(m，1H)，7.86(d，1H).MS m/z(ESI)：505.4[M++Na]+.
实施例23：化合物对于SGLT-2的抑制活性
健康人体超过99％血糖通过肾小球过滤后重新吸收回血液，不到1％的血糖被排泄到尿中，此过程是借助钠依赖性葡萄糖转运体(SGLT1/2)完成的。高亲和力、低转运能力的SGLT1主要分布在胃、心脏和肾脏(完成10％尿糖重吸收)，而低亲和力、高转运能力的SGLT2(完成90％尿糖重吸收)，主要分布在肾脏。抑制SGLT1可导致如遗传性综合征葡萄糖/半乳糖吸收障碍(GGM)等严重不利后果，所以提高化合物对于SGLT1/SGLT2的选择比不仅可以提高化合物体内降糖效果，而且对于用药安全性具有重要意义。
实验方法如下：
接种表达人类SGLT-2或SGLT-1的中国仓鼠卵巢细胞株CHOK1(ATCC CCL61)至24-孔分析板，该分析板含10％胎牛血清、400μg/mL遗传霉素、50单位/mL青霉素钠G和50μg/mL链霉素硫酸盐的F-12营养素化合物中，密度为400 000个细胞/孔。于37℃在含5％的CO2的潮湿空气中培养2天后，以分析缓冲液(137mMNaCl、5mM KCl、1mM CaCl2、1mM MgCl2、50mM Hepes和20mMTris，pH 7.4)洗涤细胞一次，再以含250μL含实验化合物的缓冲液，于37℃下培养10分钟。将试验化合物溶于DMSO中。DMSO的最终浓度为0.5％。通过添加50μL[14C]-甲基-α-D-吡喃葡萄糖苷(14C-AMG)溶液开始转运反应。于37℃下培养2个小时后，析出培养混合物，以冷的PBS细胞洗涤3次。然后以0.3N NaOH溶解细胞，并取等份细胞利用液体闪烁计数器测定放射活性。非专一性AMG吸收性定义为在100μM根皮苷(为钠依赖性葡糖转运蛋白特异性抑制剂)存在下的吸收性。通过Bradford方法所测得的蛋白质浓度校正专一性吸收性。50％抑制浓度(IC50)值由剂量-应答曲线利用最小平方法计算得到。
实验结果：
本发明代表性化合物的分子结构式及化合物的生物活性测试结果见表2。
表2：本发明化合物对SGLT-1和SGLT-2抑制活性
由表2可以看出本发明化合物体外对于SGLT-2具有较强的抑制活性，对于SGLT-1具有较好的选择比，尤其化合物1对于SGLT-2和SGLT-1抑制活性分别为2.5和2573nM，选择比为1029。表明本发明化合物对于SGLT-2有较强的抑制作用和较高的选择比，也进一步表明本发明化合物具有良好的安全性。
实施例24：大鼠尿液葡萄糖排放实验
低亲和力、高转运能力的SGLT2(完成90％尿糖重吸收)，主要分布在肾脏。选择性SGLT2抑制剂能够阻止肾小球血糖重新吸收，使多余的血糖排泄在尿中，从而降低糖尿病人或动物的血糖。测定大鼠尿液葡萄糖排放量和浓度，是检验SGLT2抑制剂降糖有效性的一个重要指标。
实验动物：
清洁级SD大鼠，雄性，体重180～220g，由浙江大学实验动物中心提供，实验动物生产许可证号：SCXK[浙]2007-0039；实验动物使用许可证号：SYXK(浙)2007-0098。
动物饲养条件：
符合SPF级动物实验设施要求，温度20～25℃，湿度40～70％，光照明暗各12h，换气次数为10～20次/小时，自由饮水(城市饮用水)，光照为昼夜明暗交替12h/12h。
实验仪器：
Cobas C311全自动生化分析仪，上海罗氏
实验方法如下：
取检疫合格的健康大鼠，雄性，体重180～220g，随机分为4组，每组4只，分别为溶剂对照组、化合物组，各组大鼠禁食12h后，分别灌胃给药，给药剂量为10mg/kg，给药容积为1.0ml/100g，给药后将大鼠放入代谢笼中，测定24h内的尿量及尿糖值。
实验结果：
表3：本发明化合物对正常大鼠尿液葡萄糖排放的影响
| 化合物 | 尿量(mL) | 尿糖浓度(μg/dL) | 24小时尿糖(mg) |
| 溶剂对照组 | 16.3±2.4 | 107.3±24.6 | 17.2±2.2 |
| 化合物1 | 38.2±6.3 | 3232±385 | 1241±292** |
| 化合物15 | 23.3±6.1 | 4225.0±1165.1 | 940.3±147.3** |
| 化合物18 | 30.5±11.0 | 2666.3±1139.8 | 727.3±206.2** |
| 化合物20 | 23.3±6.1 | 4225.0±1165 | 940.3±147** |
| 化合物21 | 19.8±1.9 | 2474.6±616 | 484.4±112** |
| 化合物22 | 28.8±4.9 | 3544±488 | 1006±100** |
**p＜0.01与溶剂对照组比较
由表3可以看出：与溶剂对照组比较，本发明化合物对于正常大鼠的尿液具有明显的促葡萄糖排放作用。尤其是化合物1对于大鼠24小时排尿浓度和尿糖总量分别为3232±385μg/dL和1241±292mg，分别较溶剂对照组高了30倍和72倍。也进一步表明本发明化合物具有明显的体内降糖活性。
实施例25：化合物1正常大鼠体内代谢实验
实验方法：
健康SD大鼠4只，雄性，体重200-220g，灌胃给予化合物1，给药剂量为5mg/kg，给药体积为10ml/kg；试验前禁食12h，自由饮水。给药后2h统一进食。药物以0.5％CMC-Na配制成混悬液。给药后0.25，0.5，1.0，2.0，3.0，4.0，5.0，7.0，9.0和24h经大鼠眼球后静脉丛取静脉血0.3ml，置肝素化试管中，3000rpm离心10min，分离血浆，于-20℃冰箱中冷冻。运用LC/MS方法测定各个取样点的血浆浓度。
实验结果：
表4：化合物1对于正常大鼠体内代谢数据表
| 药代动力学参数 | 静脉(10mg/kg) | 口服(10mg/kg) |
| Cmax(ng/mL) | 4600 | 3227 |
| Tmax(hr) | NA | 1 |
| t1/2(hr) | 3.1 | 3.1 |
| AUC 0-t(ng*hr/L) | 38180 | 26807 |
| AUC 0-∞(ng*hr/L) | 38180 | 26965 |
| MRT 0-t(hr) | 3.6 | 5.01 |
| F(％) | 70.6 |
由表4可以看出本发明化合物1具有良好的大鼠体内药代动力学参数：较长的体内半衰期(3.1h)，理想的体内药物暴露量(26807ng*hr/L)和良好的口服生物利用度(70.6％)。表明本发明化合物具有明显的类药性，适用于治疗或预防与SGLT-2相关的疾病，如糖尿病，肥胖等。
实施例26：药物组合物
化合物 120g
淀粉 140g
微晶纤维素 60g
按常规方法，将上述药物组合物的各组分混合均匀后，装入普通明胶胶囊，得到1000颗胶囊。
按类似方法，分别制得含化合物1的胶囊。
实施例27：胶囊剂的制备
化合物20 50g
淀粉 400g
微晶纤维素 200g
按常规方法，将上述药物组合物的各组分混合均匀后，装入普通明胶胶囊，得到1000颗胶囊。
按类似方法，分别制得含化合物20的胶囊。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
Claims (10)
1.一种式(I)所示的化合物，或其各光学异构体、各晶型、药学上可接受的共结晶复合物、水合物或溶剂合物：
式中：
R1选自卤素，羟基、或如下式所示的基团：
其中，n为1或2；而R3选自C1-4烷基；
R2选自：
(1)三氟甲基，2，2，2-三氟乙基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，2，2，2-三氟乙氧基；
(2)未取代的或具有1-3个取代基的C1-6烷氧基，C3-6环烷氧基，C1-6烷氧基乙氧基，C3-6环烷氧基乙氧基，其中所述的取代基选自：羟基、卤素、氰基。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的R1选自羟基。
3.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的R2选自甲氧基，乙氧基，丙氧基，正丁氧基，异丁氧基，环戊氧基，异丙基氧基，甲氧乙氧基，乙氧乙氧基，环丙基氧基乙氧基，正丁氧基乙氧基，三氟甲基，2，2，2-三氟乙基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，2，2，2-三氟乙氧基。
4.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的R2选自以下基团：
5.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述共结晶复合物是所述化合物与氨基酸、水和/或其他溶剂形成的共结晶复合物。
6.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的化合物是表1中所示的化合物1-22。
7.一种药物组合物，其特征在于，它含有药学上可接受的赋形剂或载体，以及作为活性成分的权利要求1所述的化合物、或其各光学异构体、各晶型、药学上可接受的共结晶复合物、水合物或溶剂合物。
8.一种权利要求1所述的化合物、或其各光学异构体、各晶型、药学上可接受的共结晶复合物、水合物或溶剂合物的用途，其特征在于，用于制备预防或治疗高血糖相关疾病的组合物。
9.一种权利要求1所述的化合物、或其各光学异构体、各晶型、药学上可接受的共结晶复合物、水合物或溶剂合物的用途，其特征在于，用于制备钠依赖性葡糖转运蛋白(SGLT-2)的抑制剂。
10.一种制备式IIb所示化合物的方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：
(a)在惰性的极性非质子溶剂中，使化合物1i与醇R2OH反应，生成式IIa所示化合物，随后在碱的存在下脱除保护基得到化合物IIb
各式中，
R2选自甲氧基，乙氧基，丙氧基，正丁氧基，异丁氧基，环戊氧基，异丙基氧基，甲氧乙氧基，乙氧乙氧基，环丙基氧基乙氧基，正丁氧基乙氧基，三氟甲基，2，2，2-三氟乙基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，2，2，2-三氟乙氧基。
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| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20111109 |