CN104109154A - C-芳基葡萄糖苷衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

C-芳基葡萄糖苷衍生物及其制备方法和应用 Download PDF

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CN104109154A CN201310132920.4A CN201310132920A CN104109154A CN 104109154 A CN104109154 A CN 104109154A CN 201310132920 A CN201310132920 A CN 201310132920A CN 104109154 A CN104109154 A CN 104109154A
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Abstract

本发明公开了一种C-芳基葡萄糖苷衍生物及其制备方法和应用，该衍生物是通式（I）所示的化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐：其中，R选自氢、氯或甲基；R1选自

Description

C-芳基葡萄糖苷衍生物及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及一种化学医药领域中的衍生物，特别是涉及一种SGLT-2（sodium-glucose co-transporter 2，SGLT-2）抑制剂——C-芳基葡萄糖苷衍生物及其制备方法和应用。 
背景技术
II型糖尿病是一种非胰岛素依赖型糖尿病，具有敏感组织对胰岛素应答失败和B细胞功能障碍而导致高血糖症的特征（American Diabetes Association:Standards of medicalcare in diabetes2008.Diabetes Care,2008,31,Suppl 1,S12–S54）。2010年11月，中国糖尿病协会最新的调查发现，中国的糖尿病人接近一亿，超越印度成为糖尿病第一大国，其中90%以上为II型糖尿病。 
目前常用的治疗糖尿病药物包括磺酰脲类、双胍类、胰岛素增敏剂（列酮类）、非磺酰脲类促胰岛素分泌剂（列奈类）、α-葡萄糖苷酶抑制剂以及最近上市的DPPIV抑制剂西他列汀等。所有这些抗糖尿病药物均具有各自的局限性：磺酰脲类药物的常见不良反应为胃酸分泌增加、恶心以及对其它类口服降糖药更易发生低血糖反应，双胍类主要不良反应为胃肠道反应和乳酸酸中毒，胰岛素增敏剂主要是肝毒性，α-葡萄糖苷酶抑制剂会造成腹部胀气和下痢，DPPIV抑制剂需要和二甲双胍合用才能达到理想的降糖效果。 
2009年国际糖尿病年会的焦点是2型钠依赖性葡糖转运蛋白（SGLT-2）。健康人体超过99%血糖通过肾小球过滤后重新吸收回血液，不到1%的血糖被排泄到尿中，此过程是借助钠依赖性葡糖转运蛋白（SGLT-1/2）完成的。其中低亲和力、高转运能力的SGLT-2，主要分布在肾脏，完成90%尿糖重吸收（J.Med.Chem.2008,51,1145-1149）。现有研究表明，SGLT-2抑制剂降糖的同时，不增加体重、不会引发低血糖（Expert Opin.Pharmacother,2009,10(15),2527-2535）。而抑制SGLT-2能阻止肾小球血糖重新吸收，使多余的血糖排泄在尿中，从而降低糖尿病人的血糖，大大缓解高血糖状态下对靶器官的损害。而高亲和力、低转运能力的SGLT-1主要分布在胃、心脏和肾脏(完成10%尿糖重吸收)，抑制SGLT-1可导致如遗传性综合征葡萄糖/半乳糖吸收障碍(GGM)等严重不利后果（Nature,1991,350(6316),354-356;Biochim Biophys Acta,2001,1536,141-147）。 
提高化合物对于SGLT1/SGLT2的选择比不仅可以提高化合物体内降糖效果，而且对于用药安全性具有重要意义。所以我们在研究如何提高SGLT-2抑制剂活性的同时，也需要重点考虑提高化合物对于SGLT1/SGLT2的选择比。 
SGLT-2抑制剂已成为当前国际上开发新型抗糖尿病药物最富有成果的领域，许多大公司和学术研究机构均积极开展相关研究【Isaji M:Sodium-glucose cotransporter inhibitors for diabetes.Curr Opin Investig Drugs,2007,8,285–292；Current Opinion in I nvestigational Drugs,2007,8(4),285–292；Journal of Medicinal Chemistry,2009,52(7),1792–1794】。 
目前该领域取得了富有成就的结果：百时美-施贵宝和阿斯利康共同研发的第一个SGLT-2抑制剂药物dapagliflozin，该药物已于2012年3月在欧盟上市；3月29日，美国食品药品管理局（FDA）批准canagliflozin （商品名Invokana，强生旗下杨森制药公司），用于改善2型糖尿病成人患者的血糖控制。 
在dapagliflozin发现的过程中，百时美-施贵宝的研究人员发现，末端苯环上的R取代基对SGLT-2的 抑制活性、SGLT-1/SGLT-2选择性影响很大，通过筛选不同R基团，并结合以前的工作，百时美-施贵宝公司找到了dapagliflozin这个候选化合物（Bioorg Med Chem Lett, 2008, 18, 4770-4773; Journal of Medicinal Chemistry, 2008, 51, 1145-1149）。 
不同的公司都芳环片段进行改造，也都取得了一些不错的结果（Pharmacol.Res.,2011,63,284-293；Bioorg.Med.Chem.Lett.,2009,19,5632-5635；Bioorg.Med.Chem.Lett.,2009,19,6877-6881.；J.Med.Chem.,2009,52,6201-6204）。虽然这些结构改造很好的提高了化合物对SGLT-2的抑制活性，但是有的化合物对SGLT-1的抑制活性也较强。由于抑制SGLT-1可导致如遗传性综合征葡萄糖/半乳糖吸收障碍(GGM)等严重不利后果，因此，提高化合物对于SGLT1/SGLT2的选择比，对于提高化合物体内降糖效果和用药安全性具有重要意义。 
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种C-芳基葡萄糖苷衍生物及其制备方法和应用。该衍生物对SGLT-2具有很强的抑制活性，并且具有很好的SGLT-1/SGLT-2选择比。 
为解决上述技术问题，本发明的C-芳基葡萄糖苷衍生物，是一种通式（I）所示的化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐： 
其中： 
R选自氢、氯或甲基； 
R1选自
本发明化合物存在多个不对称碳原子，因此，通式（I）所示的化合物包括单一对映体、非对映体混合物、外消旋体和单一非对映体。 
通式（I）所示的化合物中，部分优选的化合物的名称和结构式如表1所示。 
表1本发明的代表性化合物 
表1本发明的代表性化合物（续） 
另外，本发明还公开了上述C-芳基葡萄糖苷衍生物的制备方法。 
再者，本发明还公开了上述C-芳基葡萄糖苷衍生物的应用，所述C-芳基葡萄糖苷衍生物在制备治疗钠依赖性葡萄糖转运蛋白相关疾病的药物中的应用。 
所述制备治疗钠依赖性葡萄糖转运蛋白相关疾病的药物，包括：制备治疗糖尿病、糖尿病的并发症和肥胖症的药物。 
所述钠依赖性葡萄糖转运蛋白，优选为SGLT-2。 
本发明还公开了一种药物组合物，含有治疗有效量的所述C-芳基葡萄糖苷衍生物和药学上可接受的载体。 
本发明还公开了一种药物组合物的应用，所述药物组合物在制备治疗钠依赖性葡萄糖转运蛋白相关疾病的药物（包括：制备治疗糖尿病、糖尿病的并发症和肥胖症的药物）中的应用，如作为SGLT-2抑制剂的应用。 
本发明中，药学上可接受的载体是指药学领域常规的药物载体，包括：稀释剂、赋形剂（如水）、填充剂（如淀粉）、黏合剂（如明胶）、崩解剂（碳酸钙）、吸收促进剂（如季铵化合物）、表面活性剂（如十六烷醇）、润滑剂（如滑石粉）、矫味剂等。 
本发明的C-芳基葡萄糖苷衍生物可以药物组合物的方式以治疗上的有效量施用，其施用方式可以是口服、全身施用（例如，透过皮肤的、鼻吸入的或者用栓剂）或肠胃外施用（例如，肌肉内、静脉内或皮下）。 
本发明药物组合物的各种剂型可以按照药学领域的常规方法制备。例如使该的C-芳基葡萄糖苷衍生物（活性成分）与一种或者多种载体混合，然后将其制成所需的剂型，如片剂、药丸、胶囊、半固体、粉末、缓释剂型、溶液、混悬液、配剂、气雾剂等。 
本发明药物组合物（剂型）中的C-芳基葡萄糖苷衍生物量可以在本领域技术人员所用的全部范围内变动。通常，按重量百分比（wt%）记，剂型中含有占总剂型约0.1-99.5wt%的C-芳基葡萄糖苷衍生物，并且还有一种或多种合适的药物赋形剂作为平衡物。优选的，化合物以大约0.5－95wt%的比例存在。 
本发明的C-芳基葡萄糖苷衍生物的实际施用量（即活性组分）依赖于许多因素，如待治疗疾病的严重性、治疗对象的年龄和相对健康程度、所使用的化合物的效能、施用途径和形式，以及其他因素，具体可为，大约日剂量为0.01-50mg/kg受体体重；优选约0.1-10mg/kg/day，可以一次或多次施用。 
本发明的C-芳基葡萄糖苷衍生物结构新颖，对SGLT-2的抑制活性和选择性比现有的SGLT-2抑制剂更高，用其制备的治疗SGLT-2相关疾病的药物不仅具有更好的体内降糖效果，而且具有更高的用药安全性。 
具体实施方式
下面结合实施例，对表1中各C-芳基葡萄糖苷衍生物的制备方法做进一步详细的说明。其中： 
薄层色谱（TLC）在预制的0.5mm厚HF254硅胶板上进行。 
柱层析的硅胶为H型10-40μ，1H NMR谱用BrukerAMX-400型核磁共振仪测定，质谱用HP5989A或VG Quattro MS/MS质谱仪测定，电离方式有EI（电子电离源）、FAB（快原子轰击源）和ESI（电喷雾源）。 
四氢呋喃先压钠丝，再加二苯甲酮回流至蓝色，氮气保护下蒸出。 
二氯甲烷，加钙氢回流，氮气保护下蒸出。 
二甲基甲酰胺（DMF）用新烘的分子筛干燥过夜后直接使用。 
三乙醇胺（TEA）加固体KOH室温搅拌过夜。 
甲醇，加镁条回流干燥处理。 
其它溶剂和试剂除特殊说明外按标准方法进行干燥、纯化和处理。详细纯化步骤可参考：Purification of Laboratory Chemicals,4th Ed.,Armarego,W.L.F.；Perrin,D.D.Butterworth-Heinem ann,1998。 
实施例中使用的显色剂的配制方法和使用范围如下： 
钼酸铵－硫酸显色剂：20g钼酸铵的100mL水溶液中慢慢加入浓硫酸20mL，再加水稀释至300mL。 
硫酸－乙醇显色剂：2～5%（质量百分数）的硫酸－甲醇溶液，主要用于呋喃糖类化合物显色。 
磷钼酸－乙醇溶液：磷钼酸的3～15%（质量百分数）的乙醇溶液。 
高锰酸钾稀溶液：1g高锰酸钾和1g碳酸氢钠溶于100mL水中配置而成。 
碘蒸汽：固体碘0.5g与适量的粗硅胶混合配置。 
实施例中，其他制备各化合物所需的原料，如无特别说明，均是本领域已知或者可以直接购买获得的。 
实施例1(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-(四氢呋喃-2-基)苄基)苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇（化合物1）的制备 
步骤1.合成5-溴-2-氯苄醇（式1a） 
将2-氯-5-溴苯甲酸(4.0g，0.0170mol)溶于24ml无水四氢呋喃中，氩气保护，0℃下滴加入二甲硫醚硼烷(8.7ml，0.0849mol)，室温反应5小时，TLC监测至反应完全，冰水浴，缓慢滴加水，乙酸乙酯萃取，旋干，得到3.6g白色固体，粗品直接投入下一步反应。 
步骤2.合成(5-溴-2-氯苄氧基)叔丁基二苯基硅烷（式1b） 
将5-溴-2-氯苄醇（式1a）(3.6g，0.0163mol)溶于30ml二氯甲烷中，加入咪唑(imidazole，5.6g，0.0815mol)和4-二甲胺基吡啶(2.0g，0.0163mol)，氩气保护，加入叔丁基二苯基氯硅烷(8.23g，0.0179mol)，室温下反应18小时，TLC监测至反应完全，加水，二氯甲烷萃取，旋干，柱层析得到无色液体(6.1g，两步收率95%)，其LC-MS:482.9[M+Na]+。 
步骤3.合成2,3,4,6-四-三甲基硅烷-D-葡萄糖-1,5-内酯（式1c） 
将D-葡萄糖-1,5-内酯(30g，168.41mmol)溶于200mLDMF（二甲基甲酰胺）中，0℃依次加入三甲基氯硅烷(91.5g，842.05mmol)和咪唑(114.65g，1.68mol)，室温搅拌3.5h，TLC监测至反应完毕，依次用1N盐酸、1N氢氧化钠、水、饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤，减压蒸除溶剂，得粗品70.8g直接用于下一步反应。 
步骤4.合成(3R,4S,5R,6R)-2-((3-叔丁基二苄基硅氧甲基)-4-氯苯基)-3,4,5-三-(三乙基硅氧基)-6-(三甲基硅氧甲基)-吡喃-2醇（式1e） 
将化合物1c(1.97g，4.28mmol)溶于6ml无水四氢呋喃中，换气，在氩气保护下，冷却至-78℃，滴加入2.5N正丁基锂正己烷溶液(2.1ml,5.13mmol)，保温-78℃，反应2小时，然后，将其滴加入-78℃的化合物1b(2.0g,4.28mmol)/四氢呋喃(10ml)的溶液中，保温-75℃，反应3小时，得到化合物1d。TLC监测至反应完全。滴加0.6N甲烷磺酸(0.74g，7.7mmol)/甲醇(13ml)的溶液，缓慢升温至室温，搅拌反应50小时，测HPLC，反应完全，分液，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，依次用水、饱和碳酸氢钠、饱和氯化钠洗涤，硫酸钠干燥，旋干，得到2.0g黄色油状物，其LC-MS:869.4[M+Na]+，并将该油状物直接用于下一步反应。 
步骤5.合成(3R,4S,5S,6R)-2-(3-叔丁基二苄基硅氧基)-4-氯苯基-6-羟甲基-2-甲氧基吡喃-3,4,5-三醇（式1f）的制备 
将化合物1e(1.8g，3.14mmol)溶于30ml二氯甲烷中，干燥管保护，冷却至0℃，加入三乙基硅烷(0.49g，4.18mmol)，三氟化硼乙醚(0.90g，6.28mmol)，加完自然升温至室温，反应4小时，测HPLC，还有少量原料，缓慢加入饱和碳酸氢钠进行淬灭反应，再加入二氯甲烷分液，有机相依次用水、饱和氯化钠洗涤，用硫酸钠干燥，旋干，得到1.7g油状物，其LC-MS:596.2[M+Na]+，并将该油状物直接用于下一步反应。。 
步骤6．合成(2S,3R,4R,5S,6R)-2-4-氯-3-(叔丁基二苄基硅氧甲基)苯基-6-羟甲基)吡喃-3,4,5-三醇（式1g） 
将化合物1f(1.7g，3.13mmol)溶于10ml二氯甲烷（DCM）中，干燥管保护，冷却至0℃，加入4-二甲胺基吡啶(0.015g,0.125mmol)，二异丙基乙胺(2.95g,22.9mmol)，然后于0-5℃滴加乙酸酐(2.11g，20.7mmol)，加完于0℃反应2小时，TLC监测至反应完全，倒入水中，加入二氯甲烷，分液，有机相依次用1N盐酸、水、饱和碳酸氢钠、饱和氯化钠洗涤，硫酸钠干燥，旋干，柱层析，得产物（化合物式1g），其 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.70(m Hz,4H),7.50-7.34(m,6H),5.46–5.30(m,2H),5.22(t,J=9.7Hz,1H),5.09(t,J=9.6Hz,1H),5.01-4.92(m,1H),4.81(d,J=9.0Hz,3H),4.42(dd,J=12.7,6.6Hz,1H),4.29(dt,J=11.3,5.7Hz,1H),4.19-4.02(m,2H)。 
步骤7.合成(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(乙酰氧甲基)-6-(4-氯-3-羟甲基苯基)吡喃-3,4,5-三乙酸酯（式1h） 
取塑料瓶，将化合物1g(2.23g，3.14mmol)溶于25ml四氢呋喃中，加入50%氟化氢吡啶(1.26g,31.4mmol)，然后搅拌反应2小时，TLC监测至反应完全，缓慢倒入饱和碳酸氢钠溶液中，加入乙酸乙酯萃取，有机相依次用水、饱和碳酸氢钠、饱和氯化钠洗涤，硫酸钠干燥，旋干，柱层析，得1.8g淡黄色固体。把产物加入到25ml乙酸乙酯中，加热至回流，溶解完全后，缓慢加入200ml石油醚，析出白色固体，再回流5min，后缓慢冷却至10℃左右，过滤，烘干得白色固体(1g，67%)，其1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.51(d,J=2.1Hz,1H),7.33(d,J=8.2Hz,1H),7.22(dd,J=8.2,2.2Hz,1H),5.33(t,J=9.4Hz,1H),5.22(t,J=9.7Hz,1H),5.11(t,J=9.6Hz,1H),4.77(d,J=6.2Hz,2H),4.40(d,J=9.9Hz,1H),4.28(dd,J=12.4,4.8Hz,1H),4.16(dd,J=12.7,1.8Hz,1H),3.84(ddd,J=10.0,4.9,2.2Hz,1H),2.09(s,3H),2.06(s,3H),2.00(s,4H),1.84(s,3H)。 
步骤8.合成(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(乙酰氧甲基)-6-(（3-溴甲基）-4--氯苯基)吡喃-3,4,5-三乙酸酯（式1i） 
将化合物1h(3.5g，7.4mmol)溶于40ml二氯甲烷中，冰浴下加入n-溴代琥珀酰亚胺(NBS，1.58g,8.88mmol)，分批加入3.88g三苯基磷（PPh3），加完撤去冰浴，搅拌1h，TLC跟踪至反应完全，旋干，柱层析，得白色固体(2.98g,75%)，其1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.40-7.32(m,2H),7.31-7.18(m,1H),5.32(t,J=9.4Hz,1H),5.21(t,J=9.7Hz,1H),5.05(t,J=9.6Hz,1H),4.64-4.56(m,1H),4.53(t,J=9.2Hz,1H),4.39(t,J=7.9Hz,1H),4.29(dd,J=12.4,4.9Hz,1H),4.19-4.12(m,1H),3.83(ddd,J=9.9,4.9,2.2Hz,1H),2.13-2.07(m,4H),2.06-2.02(m,4H),2.02-1.96(m,3H),1.89-1.80(m,3H)。 
步骤9.合成1-(4-溴苯基)-4氯-1-正丁酮（式2a） 
冰浴条件下，将氯代丁酰氯(9.88g,70mmol)溶于150ml的二氯甲烷（DCM）中，再加入AlCl3(10.2g,76mmol)，滴加溴苯(10g,64mmol)，滴完后，室温条件下开始反应，反应3小时，TLC监测至反应完全，用1N的盐酸进行淬灭反应，乙酸乙酯萃取3次，有机相依次用水、饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液洗涤，最后用无水硫酸钠干燥，旋干，得棕黄色油状产物(17.6g,100%)，直接投入下一步反应。 
步骤10.1-(4-溴苯基)-4氯-1-正丁醇（式2b）的制备 
冰浴条件下，将化合物2a(17.6g,67mmol)溶于150ml的乙醇溶液中，然后分批加入NaBH4(2.56g,67mmol)，搅拌并常温反应3小时，用水淬灭反应，乙酸乙酯萃取3次，有机相依次用水、饱和氯化钠溶液洗涤，最后用无水硫酸钠干燥，旋干，得黄色液体产物(16.8g，94%)，直接投入下一步反应。 
步骤11.合成2-(4-溴苯基)呋喃（式2c） 
冰浴条件下，将化合物2b(16.8g,64mmol)溶于150ml的四氢呋喃溶液中，然后分批加入NaH(7.6g,190mmol)，搅拌并常温反应过夜，用水淬灭反应，乙酸乙酯萃取3次，有机相依次用水、饱和氯化钠溶液洗涤，最后用无水硫酸钠干燥，旋干拌样，柱层析【PE（石油醚）:EA（乙酸乙酯）=10:1】，旋干，得黄色液体产物(4.8g,33%)，其1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.41-7.47(d,J=8.4Hz,2H),7.16-7.24(d,J=8.4Hz,2H),4.82-4.87(m,1H),4.04-4.12(m,1H),3.90-3.98(m,1H),2.27-2.37(m,1H),1.96-2.04(m,2H),1.70-1.80(m,1H)。 
步骤12.合成2-(4-三丁基锡苯基)呋喃（式2d） 
向预先干燥好的三颈瓶中加入化合物2c(617mg，2.76mmol)、Pd(PPh3)4(159mg，0.138mmol)、Bu3Sn-SnBu3(3.196g，5.51mmol)、重蒸甲苯15ml，氩气保护下于100℃回流过夜反应。次日，TLC反应完全后，去除溶剂，快速柱层析（先用石油醚:三乙胺=100:1的溶剂与硅胶中和冲柱，再用1.5L石油醚冲柱，石油醚：乙酸乙酯＝50：1），得产物124mg。直接投入下一步。 
步骤13.合成(2R,3R,4R,5S,6S)-2-(乙酰氧甲基)-6-(4-氯-3-（4-呋喃-2-）苯基)吡喃-3,4,5-三乙酸酯（式3a） 
将三颈瓶除水除去空气，冷却至室温。分子筛于110℃烘箱中干燥3h取出。将原料化合物1i（336mg，0.626mmol）、化合物2d(336mg，0.626mmol)、K2CO3(173mg，1.252mmol)溶于甲苯中，并加入两小勺分子筛，室温搅拌反应0.5h，加入催化剂Pd(PPh3)4(72.3mg，0.0626mmol)，Ar保护下于110°C回流反应过夜。次日，TLC反应完全后，真空除去溶剂，残留物经快速柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝2.5：1)，得白色固体(164mg，43%)。 
步骤14.合成(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-(四氢呋喃-2-基)苄基)苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇（式1） 
将甲醇钠溶于甲醇中，室温搅拌，调节pH=11，并将此甲醇钠溶液加入化合物3a（35mg,54.08mmol）中，室温反应0.5h后，TLC显示反应完全，用酸性树脂调节至中性，过滤，旋干，快速柱层析纯化（先用石油醚:乙酸乙酯＝70:1的溶剂1L，再用二氯甲烷:甲醇=20:1的溶剂500ml，得最终产物白色固体（18mg，71%），其LC-MS:457.1[M+Na]+并且1H NMR(CD3OD，400Hz)δ:7.14-7.35(m,7H,Ar-H),4.79-4.85(m,1H),4.01-4.14(m,4H),3.84-3.92(m,2H),3.65-3.71(m,1H),3.30-3.44(m,3H),3.24-3.28(m,1H),2.24-2.32(m,1H),1.96-2.06(m,2H),1.72-1.81(m,1H)。 
实施例2(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)苄基)苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇（化合物2）的制备 
用与实施例1类似的方法制备化合物2。其中，步骤1-8与实施例1完全相同。 
步骤9.合成4-(4-溴苯基)-吡喃-4醇（式2e） 
氩气下，将对溴碘苯（5.66g，0.02mol）溶解于30ml四氢呋喃（THF）中，冷却至-40℃，滴加异丙基氯化镁（26ml，0.026mol），保温反应1h，滴加四氢吡喃酮（1.66g，0.0166mol）的THF(10ml)溶液，3h内缓慢升至室温，TLC检测，用饱和氯化铵淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，有机相依次用水、饱和食盐水洗涤，干燥，过滤，旋干，用石油醚洗涤，得到白色固体(2.73g，53%)，其1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.61-1.71(m,2H),2.09-2.17(m,2H),3.84-3.94(m,4H),7.35-7.38(m,2H),7.48-7.51(m,2H)。 
步骤10.合成4-(4-溴苯基)-3-1H-吡喃（式2i） 
将化合物2e(6.25g，0.024mol)与三氟醋酸(60ml)混合反应，室温1h，TLC检测，旋干，柱层析，得到白色固体(6.8g，100%)，其LC-MS:261.0[M+Na]+。 
步骤11.合成2-(4-三丁基锡苯基)呋喃（式2i-1） 
操作与实施例1中的步骤12相同，但将化合物2c改用为化合物2i(500mg，2.07mmol)，Pd(PPh3)4的用量改为120mg（0.104mmol），Bu3Sn-SnBu3的用量改为2.41g（4.15mmol)。 
步骤12.合成(2R,3R,4R,5S,6S)-2-(乙酰氧甲基)-6-(4-氯-3-（4-呋喃-2-）苯基)吡喃-3,4,5-三乙酸酯（式2i-2） 
操作与实施例1中的步骤13相同，但将化合物2d改用为化合物2i-1(283mg，0.626mmol)。产物（式2i-2）的LC-MS:637.2[M+Na]+。 
步骤13．合成(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-(四氢呋喃-2-基)苄基)苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇（式2） 
操作与实施例1中的步骤14相同，但将化合物3a改用为化合物2i-2(600mg，0.976mmol)，得最终产物白色固体（349mg，80%），其LC-MS:469.1[M+Na]+并且1H NMR(CD3OD，400Hz)δ:7.27-7.36(m,5H),7.16(d，2H,J=8.4Hz,Ar-H),6.12-6.13(m,1H),4.59(s,1H),4.26-4.28(m,1H),4.08-4.10(m,2H),3.85-3.91(m,2H),3.69-3.70(m,1H),3.38-3.45(m,2H),3.26-3.31(m,1H),2.47-2.50(m,1H),2.25-2.28(m,1H),1.57-1.59(m,1H)。 
实施例3(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-(四氢-2H-吡喃-2-基)苄基)苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇（化合物3）的制备。 
用与实施例1类似的方法制备化合物3。其中，步骤1-8同实施例1。 
步骤9.合成2-(4-三丁基锡苯基)呋喃（式3-2） 
操作与实施例1中的步骤12相同，但将化合物2c改用为化合物3-1(制备参考WO20060125526)(989mg，4.10mmol)、Pd(PPh3)4的用量改为237mg(0.205mmol)、Bu3Sn-SnBu3的用量改为4.76g(8.20mmol)。 
步骤10.合成(2R,3R,4R,5S,6S)-2-(乙酰氧甲基)-6-(4-氯-3-（4-呋喃-2-）苯基)吡喃-3,4,5-三乙酸酯（式3-3） 
操作与实施例1中的步骤13相同，但将化合物2d改用为化合物3-2(284mg，0.627mmol)。所得产物的LC-MS:639.2[M+Na]+。 
步骤11.合成(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-(四氢呋喃-2-基)苄基)苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇（式3） 
操作与实施例1中的步骤14相同，但将化合物3a改用为化合物3-3(60mg，0.098mmol)，得最终产物白色固体（33mg，75%），其LC-MS:471.2[M+Na]+并且1HNMR(CD3OD，400Hz)δ:7.02-6.83(m，7H)，4.24(dd,J=5.2Hz,11.6Hz,2H),3.74(d,J=9.6Hz,3H),3.54(d,J=11.2Hz,1H),3.36-2.93(m,7H),1.44-1.33(m,4H)。 
实施例4(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-(1,4-二氧杂六环-2-基)苄基)苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇（化合物4）的制备 
用与实施例1类似的方法制备化合物4。其中，步骤1-8同实施例1。 
步骤9.合成2-(4-三丁基锡苯基)呋喃（式4-2） 
操作与实施例1中的步骤12相同，但将化合物2c改用为化合物4-1(制备参考US20040220194)(400mg，1.66mmol)、Pd(PPh3)4的用量改为96mg(0.083mmol)、Bu3Sn-SnBu3的用量改为1.92g(3.22mmol)。 
步骤10.合成(2R,3R,4R,5S,6S)-2-(乙酰氧甲基)-6-(4-氯-3-（4-呋喃-2-）苯基)吡喃-3,4,5-三乙酸酯（式4-3） 
操作与实施例1中的步骤13相同，但将化合物2d改用为化合物4-2(285mg，0.628mmol)。产物的LC-MS:641.2[M+Na]+。 
步骤11.合成(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-(四氢呋喃-2-基)苄基)苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇（式3） 
操作与实施例1中的步骤14相同，但将化合物3a改用为化合物4-3(70mg，0.113mmol)，得最终产物白色固体（43mg，85%），其LC-MS:473.1[M+Na]+并且1HNMR(CD3OD，400Hz)δ:7.34-7.08(m,7H)，4.96(t,1H),4.59(s,1H),4.10-4.00(m,3H),3.89-3.76(m,5H),3.67(dd,J=4.8Hz、12.0Hz,1H),3.46-3.37(m,3H)。 
实施例5(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-(2-甲基四氢呋喃-2-基)苄基)苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇（化合物5）的制备 
用与实施例1类似的方法制备化合物5。其中，步骤1-8同实施例1。 
步骤9.合成1-(4-溴苯基)-1-羟基-4-戊烯（式2p） 
氩气保护下，将反应瓶无水无氧处理，镁条(2.6g，0.108mol)加入其中，注入30ml THF,加入1粒碘，滴加4-溴-1-丁烯(14.58g，0.108mol)的THF(70ml)溶液，加热引发反应，保持微沸状态，室温搅拌至镁条大部分溶解，冰浴下滴加对溴苯甲醛(10g，0.054mol)的THF(80ml)溶液，室温反应2h，TLC检测反应，冰浴下用饱和氯化铵淬灭反应，分液，水相用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得黄色油状物（13.77g,100%)，其1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.45-7.47(d,2H),7.20-7.25(t,2H),5.77-5.78(m,1H),4.97-5.05(m,2H),4.365-4.66(d,1H)，2.03-2.17(m,2H),1.71-1.90(m,2H)。 
步骤10.合成2-(4-溴苯基)-5-碘甲基呋喃（式2q） 
氩气保护下，将化合物2p(13.24g，0.0549mol)溶解于100ml DCM中，加入N-碘代丁二酰亚胺(NIS，18.53g，0.0824mol)，室温反应过夜，TLC检测反应，停止反应，用饱和硫代硫酸钠溶液洗，用DCM萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，柱层析，得到黄色油状物(9.47g，47%)，其1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.17-7.44(m,4H),5.04-5.07(t,1H)，4.25-4.32(m,1H),3.25-3.27(m,2H),2.37-2.44(m,1H)，2.18-2.30(m,1H),1.85-1.90(m,2H)。 
步骤11.合成2-(4-溴苯基)-5-甲基呋喃（式2r） 
将化合物2q(1.07g，2.9mmol)溶于10ml THF中，冰浴冷却，加入氢化锂铝(133mg，3.5mmol)，室温 反应3h，TLC检测反应，加入乙酸乙酯淬灭反应，加水萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，柱层析，得到黄色油状物(595mg，85%)，其LC-MS:263.0[M+Na]+。 
步骤12.合成2-(4-三丁基锡苯基)呋喃（式2r-1） 
操作与实施例1中的步骤12相同，但将化合物2c改用为化合物2r(500mg，2.07mmol)、Pd(PPh3)4的用量改为120mg(0.104mmol)、Bu3Sn-SnBu3的用量改为2.41g(4.15mmol)。 
步骤13.合成(2R,3R,4R,5S,6S)-2-(乙酰氧甲基)-6-(4-氯-3-（4-呋喃-2-）苯基)吡喃-3,4,5-三乙酸酯（式2r-2） 
操作与实施例1中的步骤13相同，但将化合物2d改用为化合物2r-2(283mg，0.627mmol)。产物的LC-MS:639.2[M+Na]+。 
步骤14.合成(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-(四氢呋喃-2-基)苄基)苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇（式5） 
操作与实施例1中的步骤14相同，但将化合物3a改用为化合物2r-3(100mg，0.162mmol)，得最终产物白色固体（55mg，75%），其LC-MS:449.15[M+Na]+并且1HNMR(CD3OD，400Hz)δ:7.36-7.18(m，7H)，4.08(dd，J=2.4Hz、9.6Hz，3H),3.88(d，J=11.2Hz，1H),3.68(dd，J=4.8Hz、11.6Hz，1H),3.46-3.28(m,10H)，1.90-1.85(m,2H),1.77-1.69(m,1H)，1.58-1.54(m,1H)，1.28(s,3H)。 
实施例6(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-(1,3-二氧杂六环-4-基)苄基)苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇（化合物6）的制备 
用与实施例1类似的方法制备化合物6。其中，步骤1-8同实施例1。 
步骤9.合成2-(4-三丁基锡苯基)呋喃（式6-2） 
操作与实施例1中的步骤12相同，但将化合物2c改用为化合物6-1(制备参考Synthesis,1980,11,871-872)(1g，4.15mmol)、Pd(PPh3)4的用量改为240mg(0.207mmol)、Bu3Sn-SnBu3的用量改为4.81g(8.29mmol)。 
步骤10.合成(2R,3R,4R,5S,6S)-2-(乙酰氧甲基)-6-(4-氯-3-（4-呋喃-2-）苯基)吡喃-3,4,5-三乙酸酯（式6-3） 
操作与实施例1中的步骤13相同，但将化合物2d改用为化合物6-2(285mg，0.628mmol)。产物的LC-MS:641.2[M+Na]+。 
步骤11.合成(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-(四氢呋喃-2-基)苄基)苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇（式6） 
操作与实施例1中的步骤14相同，但将化合物3a改用为化合物6-3(70mg，0.113mmol)，得最终产物白色固体（55mg，75%）。产物的LC-MS:473.1[M+Na]+和1HNMR(CD3OD,400Hz)δ:7.35-7.14(m,7H)，5.11(d,J=6.4Hz,),4.89(s,2H),4.66(dd,J=2.0Hz,11.6Hz,3H),4.15-4.05(m,5H),4.87(dd,J=2.0Hz,12.4Hz,2H),3.69(dd,J=5.2Hz,11.6Hz,1H),3.4,5-3.27(m,5H),2.00-1.94(m,1H),1.71(d,J=12.8Hz,1H)。 
实施例7(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-(2,5-二氢呋喃-3-基)苄基)苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇（化合物7）的制备 
用与实施例1类似的方法制备化合物7。其中，步骤1-8同实施例1。 
步骤9.合成1-溴-4-异烯丙基苯（式2t） 
向预先除水除空气的三颈瓶加入Ph3PCH2Br(29.6g,82.9mmol)，加入部分四氢呋喃(THF，130ml)，在冰浴中分批加入t-BuOK(25.368g,226.08mmol)，反应1h，将对溴苯乙酮溶于剩余的20ml THF中加入反应瓶，75℃回流过夜反应。次日，TLC监测至反应完全后，向反应体系中加水淬灭反应，EA（乙酸乙酯）萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，真空去溶剂，残留物经快速柱层析纯化(石油醚)得透明液体(10.473g,70.5%)，其LC-MS:219.0[M+Na]+。 
步骤10.合成1-溴-4-(3-溴异烯丙基)苯（式2u） 
Ar保护下，将化合物2t(7.5g,38.06mmol)与重结晶好的n-溴代琥珀酰亚胺(NBS，10.2g,57.09mmol)溶于95ml CHCl3中，加热至75℃回流过夜反应。次日，TLC监测至反应完全后，滤除不溶物，蒸干溶剂，再用石油醚洗，有白色固体析出，滤除掉，将滤液除去溶剂，直接投入下一步。 
步骤11.合成1-(3-烯丙氧基-异烯丙基)-4-溴苯（式2v） 
向干燥的三颈瓶中依次加入化合物2u(9.6g,34.8mmol)、2-丙烯-1-醇(3.03g,52.2mmol)和THF(100m)，在冰浴中搅拌反应，然后，分批加入NaH(2.784g,69.6mmol)，室温过夜反应。次日，TLC监测至反应完全后，快速柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯=50:1)，得黄色胶状体(3.996g,45%)，其LC-MS:275.0[M+Na]+。 
步骤12.合成3-(4-溴苯基)-2,5-二氢-四氢呋喃（式2w） 
Ar保护下，将化合物2v(3.99g,15.76mmol)及GrubbsⅡ(267mg,0.315mmol)溶于200ml CH2Cl2中，加热至45℃回流反应过夜。次日，TLC反应完全后，快速柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯=50:1)，真空去除溶剂，得白色固体(1.207g，34%)，其1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.43(d,J=8.6Hz,2H),7.15(d,J=8.5Hz,2H),6.27-6.09(m,1H),4.94(td,J=4.9,2.2Hz,2H),4.84-4.75(m,2H)。 
步骤13.合成2-(4-三丁基锡苯基)呋喃（式2r-1） 
操作与实施例1中的步骤12相同，但将化合物2c改用为化合物2w-1(500mg，2.07mmol)。 
步骤14.合成(2R,3R,4R,5S,6S)-2-(乙酰氧甲基)-6-(4-氯-3-（4-呋喃-2-）苯基)吡喃-3,4,5-三乙酸酯（式2w-2） 
操作与实施例1中的步骤13相同，但将化合物2d改用为化合物2r-2(283mg，0.627mmol)。产物的LC-MS:623.2[M+Na]+。 
步骤15.合成(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-(四氢呋喃-2-基)苄基)苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇（式7） 
操作与实施例1中的步骤14相同，但将化合物3a改用为化合物2w-3(47mg，0.076mmol)，得最终产物白色固体（29mg，85%），其LC-MS:455.1[M+Na]+并且1H NMR(CD3OD，400Hz)δ:7.34(dd,J=8.4,2.8Hz,5H),7.28(dd,J=8.2,2.1Hz,3H),7.17(s,4H),7.10(d,J=8.4Hz,2H),6.91(t,J=2.0Hz,1H),4.91(s,68H),4.46(dd,J=28.0,18.5Hz,2H),4.23–3.94(m,9H),3.91–3.53(m,5H),3.30(dt,J=3.3,1.6Hz,46H),2.91(td,J=9.6,2.0Hz,3H)。 
实施例8(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-(四氢呋喃-3-基)苄基)苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇（化合物8）的制备 
用与实施例1类似的方法制备化合物8。其中，步骤1-8同实施例1。 
步骤9.合成2-(4-溴苯基)-琥珀酸二乙酯（式2k） 
氩气保护下，将对溴苯乙酸乙酯(6.08g，0.025mol)溶解于60mlTHF中，冰浴冷却至0℃，加入六甲基二硅基胺基钾(KHMDS，27.5ml，0.0275mol)，反应1h后加入溴乙酸乙酯(2.8ml，0.025mol)，室温反应2h后，TLC检测。用饱和氯化铵淬灭反应，乙酸乙酯萃取，有机相依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠 干燥，过滤，旋干，柱层析，得到黄色油状物(6.5g,79%)。 
步骤10.合成2-(4-溴苯基)-1,4丁二醇（式2l） 
将化合物2k(340mg,1.03mmol)溶于THF(5ml重蒸)中，冷却至0℃，分批加入NaBH4(78mg,2.07mmol)，然后再滴加BF3·Et2O(0.26ml，2.07mmol)。加完后，升至室温反应3h。LCMS检测，反应完全，冷却至0℃，加入1N NaOH淬灭，EA（乙酸乙酯）萃取，水相再用EA萃取两遍，合并有机相，用brine（饱和食盐水）除水，无水NaSO4干燥30min。过滤，旋干，得到黄色油状物(267mg,100%)，其1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.44-7.46(d,2H),7.10-7.12(d,2H)，4.74-4.76(d,2H),3.66-3.72(m,1H),3.53-3.58(m,1H),2.92-2.96(m,1H),1.96-2.07(m,1H),1.81-1.88(m,1H)。 
步骤11.合成4-(4-溴苯基)-3-1H-吡喃（式2m） 
将化合物2l(230mg，0.938mol)溶解于5mlTHF中，冰浴下加入氢化钠(38mg，0.938mol)，反应30min后加入对甲苯磺酰氯(179mg，0.938mol)，室温反应1h后再加入氢化钠(38mg，0.938mol)，反应1h后TLC检测反应。将反应液倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，柱层析，得到黄色油状物(70mg，33%)，其1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.41-7.44(d,2H),7.11-7.14(d,2H)，4.03-4.13(m,2H),3.87-3.93(m,1H),3.67-3.71(m,1H),3.92-3.40(m,1H),2.32-2.45(m,1H),1.91-2.00(m,1H)。 
步骤12.合成2-(4-三丁基锡苯基)呋喃（式2m-1） 
操作与实施例1中的步骤12相同，但将化合物2c改用为化合物2m(500mg，2.07mmol)。 
步骤13.合成(2R,3R,4R,5S,6S)-2-(乙酰氧甲基)-6-(4-氯-3-（4-呋喃-2-）苯基)吡喃-3,4,5-三乙酸酯（式2m-2） 
操作与实施例1中的步骤13相同，但将化合物2d改用为化合物2m-2(283mg，0.627mmol)。产物的LC-MS:625.2[M+Na]+。 
步骤14.合成(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-(四氢呋喃-2-基)苄基)苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇（式8） 
操作与实施例1中的步骤14相同，但将化合物3a改用为化合物2m-3(69mg，0.112mmol)，得最终产物白色固体（37mg，73%），其LC-MS:457.1[M+Na]+并且1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:7.12-7.35(m,7H)，3.99-4.11(m,5H)，3.84-3.90(m,2H)，3.61-3.70(m,2H)，3.30-3.46(m,4H)，3.25-3.30(m,1H)，2.88-2.37(m,1H)，1.92-2.02(m,1H)。 
实施例9(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-(1,3-二氧杂戊环-4-基)苄基)苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇（化合物9）的制备 
用与实施例1类似的方法制备化合物9。其中，步骤1-8同实施例1。 
步骤10.合成2-(4-三丁基锡苯基)呋喃（式9-2） 
操作与实施例1中的步骤12相同，但将化合物2c改用为化合物9-1(678mg，2.81mmol)、Pd(PPh3)4 的用量改为162mg(0.141mmol)、Bu3Sn-SnBu3的用量改为3.26g(5.62mmol)。 
步骤11.合成(2R,3R,4R,5S,6S)-2-(乙酰氧甲基)-6-(4-氯-3-（4-呋喃-2-）苯基)吡喃-3,4,5-三乙酸酯（式9-3） 
操作与实施例1中的步骤13相同，但将化合物2d改用为化合物9-2(315mg，0.627mmol)。产物的LC-MS:655.2[M+Na]+。 
步骤12.合成(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-(四氢呋喃-2-基)苄基)苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇（式9） 
操作与实施例1中的步骤14相同，但将化合物3a改用为化合物9-3(67mg，0.109mmol)，得最终产物白色固体（37mg，77%），其LC-MS:487.1[M+Na]+并且1H NMR(CD3OD，400Hz)δ:7.34-7.35(d,J=4.4Hz,2H),7.26-7.29(m,3H),7.18(d,J=5.7Hz,2H),5.04(m,1H),4.60(s,1H),4.06(t,1H),4.09-4.10(m,4H),3.85-3.88(m,1H),3.62-3.69(m,2H),3.38-3.45(m,4H),3.28-3.30(m,1H),1.43(s,3H),1.49(s,3H)。 
实施例10(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苄基)苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇（化合物10）的制备 
用与实施例1类似的方法制备化合物10。其中，步骤1-8同实施例1，步骤9同实施例2。 
步骤10.合成4-(4-溴苯基)-吡喃（式2f） 
将化合物2e(1.5g，5.84mmol)溶解于20ml二氯甲烷（DCM）中，加入三乙基硅氢(1ml，6.54mmol)，冰浴下加入三氟醋酸(4.4ml，58.4mmol)，0℃反应1h，室温反应3h，TLC检测，用1N氢氧化钠调至碱性，用DCM萃取，有机相依次用水、饱和食盐水洗涤，干燥，过滤，旋干，得到白色固体(1.57g，100%)，其 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.74-1.84(m,4H),2.48-2.50(m,1H),3.49-355(m,2H),4.06-4.10(m,2H),7.10-7.12(d,2H),7.42-7.45(d,2H)。 
步骤11.合成2-(4-三丁基锡苯基)呋喃（式2f-1） 
操作与实施例1中的步骤12相同，但将化合物2c改用为化合物2f(990mg，4.10mmol)、Pd(PPh3)4的用量改为237mg(0.205mmol)、Bu3Sn-SnBu3的用量改为4.76g(8.20mmol)。 
步骤12.合成(2R,3R,4R,5S,6S)-2-(乙酰氧甲基)-6-(4-氯-3-（4-呋喃-2-）苯基)吡喃-3,4,5-三乙酸酯（式2f-2） 
操作与实施例1中的步骤13相同，但将化合物2d改用为化合物2f-1(284mg，0.627mmol)。产物的LC-MS:639.2[M+Na]+。 
步骤13.合成(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-(四氢呋喃-2-基)苄基)苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇（式10） 
操作与实施例1中的步骤14相同，但将化合物3a改用为化合物2f-2(80mg，0.098mmol)，得最终产物白色固体（46mg，79%），其LC-MS:471.1[M+Na]+并且1H NMR(CD3OD,400Hz)δ:7.11-7.46(m,7H),4.92-4.93(m,1H),4.00-4.27(m,5H),3.88-3.91(m,1H),3.15-3.84(m,8H),2.71-2.77(m,1H),1.62-1.77(m,4H)。 
实施例11(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-(氧杂环丁烷-2-基)苄基)苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇（化合物11）的制备 
用与实施例1类似的方法制备化合物11。其中，步骤1-8同实施例1。 
步骤9.合成2-(4-三丁基锡苯基)呋喃（式11-2） 
操作与实施例1中的步骤12相同，但将化合物2c改用为化合物11-1(制备参考Bulletin de la Societe Chimique de France,1969,3648-3652)(900mg，3.73mmol)、Pd(PPh3)4的用量改为216mg(0.186mmol)、Bu3Sn-SnBu3的用量改4.33g(7.47mmol)。 
步骤10.合成(2R,3R,4R,5S,6S)-2-(乙酰氧甲基)-6-(4-氯-3-（4-呋喃-2-）苯基)吡喃-3,4,5-三乙酸酯（式9-3） 
操作与实施例1中的步骤13相同，但将化合物2d改用为化合物11-2(265mg，0.627mmol)。产物的 LC-MS:611.2[M+Na]+。 
步骤11.合成(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-(四氢呋喃-2-基)苄基)苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇（式11） 
操作与实施例1中的步骤14相同，但将化合物3a改用为化合物11-3(87mg，0.141mmol)，得最终产物白色固体（44mg，70%），其LC-MS:437.2[M+Na]+并且1HNMR(CD3OD,400Hz)δ:7.35-7.08(m,7H)，4.09(d,J=7.6Hz,2H),3.86(d,J=11.6Hz,1H),3.69-3.42(m,5H),3.30(s,3H)，2.15-2.00(m,2H)。 
实施例12实施例1-11的化合物对于SGLT-2、SGLT-1抑制活性及其选择比 
健康人体超过99%血糖通过肾小球过滤后重新吸收回血液，不到1%的血糖被排泄到尿中，此过程是借助钠依赖性葡萄糖转运体（SGLT1/2）完成的。高亲和力、低转运能力的SGLT1主要分布在胃、心脏和肾脏（完成10%尿糖重吸收），而低亲和力、高转运能力的SGLT2（完成90%尿糖重吸收），主要分布在肾脏。抑制SGLT1可导致如遗传性综合征葡萄糖/半乳糖吸收障碍(GGM)等严重不利后果，所以提高化合物对于SGLT1/SGLT2的选择比不仅可以提高化合物体内降糖效果，而且对于用药安全性具有重要意义。 
实验方法参照文献：J.Med.Chem.2008,51,1145-1149。 
接种表达人类SGLT-2或SGLT-1的CHOK1细胞至24孔分析板，该接种液（细胞培养液）含10%胎牛血清、400μg/mL遗传霉素、50单位/mL青霉素钠G和50μg/mL链霉素硫酸盐的F-12营养素化合物，接种密度为400000个细胞/孔。于37℃在含5%的CO2的潮湿空气中培养2天后，用pH7.4的分析缓冲液(含137mM NaCl、5mM KCl、1mM CaCl2、1mM MgCl2、50mM4-羟乙基哌嗪乙磺酸和20mM三羟甲基氨基甲烷)洗涤细胞一次，再用每孔250μL含实验化合物（即上述实施例1-11制备的化合物）的缓冲液（磷酸盐缓冲液，pH7.2），于37℃下培养10分钟。将实验化合物溶于DMSO中。DMSO的最终浓度为0.5%（质量分数）。然后，每孔通过添加50μL[14C]-甲基-α-D-吡喃葡萄糖苷(即14C标记的AMG)溶液开始转运反应。于37℃下培养2个小时后，析出培养混合物，以冷的PBS（磷酸盐缓冲液，pH7.2）细胞洗涤3次。然后，以0.3N NaOH溶解细胞，并取等份细胞利用液体闪烁计数器测定放射活性。非专一性AMG吸收性定义为在100μM根皮苷(一种钠依赖性葡糖转运蛋白特异性抑制剂)存在下的吸收性。通过Bradford方法所测得的蛋白质浓度校正专一性吸收性。50%抑制浓度(IC50)值由剂量-应答曲线利用最小平方法计算得到。 
实验结果：实施例中制备的化合物的生物活性测试结果见表2、3。 
表2实施例中制备的化合物对SGLT-2抑制活性 
表2实施例中制备的化合物对SGLT-2抑制活性（续） 
由表2中，以百时美-施贵宝和阿斯利康公司研发的Dapagliflozin为先导化合物，合成SGLT-2抑制剂对照药(Dapagliflozin)1个（即BMS对照药），新化合物11个。通过测试新化合物活性，结果如表2所示，本发明的化合物可作为SGLT-2抑制剂，并且，化合物1、化合物2、化合物7体外活性优于Dapagliflozin。这些为开发结构新颖、活性高和选择性更高的新型SGLT-2抑制剂提供了很好的支持。 
表3实施例制备的化合物选择比（SGLT1/SGLT2） 
由表3可知：本发明的化合物SGLT1/SGLT2选择比接近或优于上市药物Dapagliflozin(BMS对照药)，尤其是化合物1和化合物2，在保持较好活性的情况下，选择比大大优于Dapagliflozin。由于抑制SGLT-1可导致如遗传性综合征葡萄糖/半乳糖吸收障碍(GGM)等严重不利后果，因此，提高化合物对于SGLT1/SGLT2的选择比，对于提高化合物体内降糖效果和用药安全性具有重要意义。 
实施例13化合物2正常大鼠体内代谢实验 
实验方法： 
健康SD大鼠4只，雄性，体重200-220g，灌胃给予化合物2，给药剂量为20mg/kg，给药体积为10ml/kg；试验前禁食12h，自由饮水。给药后2h统一进食。药物以0.5%（质量分数）CMC-Na（羧甲基纤维素钠）配制成混悬液。给药后0.25、0.5、1.0、2.0、3.0、4.0、5.0、7.0、9.0和24h经大鼠眼球后静脉 丛取静脉血0.3ml，置肝素化试管中，3000rpm离心10min，分离血浆，于-20℃冰箱中冷冻。运用LC/MS方法测定各个取样点的血浆浓度。实验结果如下表4所示。 
表4化合物2对于正常大鼠体内代谢数据表 
由表4可以看出本发明化合物2具有良好的大鼠体内药代动力学参数：较长的体内半衰期(4.86h)和理想的体内药物暴露量(46043ng·h/mL)。表明本发明化合物具有明显的类药性，适用于治疗或预防与SGLT-2相关的疾病，如糖尿病、肥胖症等。 
实施例14大鼠尿液葡萄糖排放实验 
测定大鼠尿液葡萄糖排放量和浓度，是检验SGLT2抑制剂降糖有效性的一个重要指标。 
取检疫合格的健康雄性大鼠（体重180～220g）36只，随机分为6组，每组6只，分别为溶剂（磷酸盐缓冲溶液，pH7.2）对照组、化合物组，各组大鼠禁食12h后，分别灌胃给药，给药剂量为10mg/kg，给药容积为1.0mL/100g，给药后将大鼠放入代谢笼中，测定24h内的尿量及尿糖值，测定结果如表5所示。 
表5实施例制备的化合物对正常大鼠尿液葡萄糖排放的影响 
化合物 尿量(mL) 尿糖浓度(μg/dL) 24小时尿糖(mg)
溶剂对照组 16.3±2.4 107.3±24.6 17.2±2.2
化合物1 38.2±6.3 3232±385 1241±292**
化合物2 33.3±6.1 4126.0±835.1 1373.9±128.1**
化合物7 30.5±11.0 2666.3±1139.8 727.3±206.2**
化合物10 23.3±6.1 4225.0±1165.1 940.3±147.3**
**：与溶剂对照组比较，具有显著性差异（p<0.01） 
由表5可知：与溶剂对照组比较，实施例制备的化合物对于正常大鼠的尿液具有明显的促葡萄糖排放作用，尤其是化合物2对于大鼠24小时排尿浓度和尿糖总量分别为4126.0±835.1μg/dL和1373.9±128.1mg，分别较溶剂对照组高了37倍和78倍。进一步表明本发明化合物具有明显的体内降糖活性。 

Claims (9)

1.一种C-芳基葡萄糖苷衍生物，其特征在于：所述C-芳基葡萄糖苷衍生物是通式(I)所示的化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐：
其中，
R选自氢、氯或甲基；
R1选自
2.如权利要求1所述的C-芳基葡萄糖苷衍生物，其特征在于：所述化合物为
3.一种如权利要求1所述的C-芳基葡萄糖苷衍生物的应用，其特征在于：所述C-芳基葡萄糖苷衍生物在制备治疗钠依赖性葡萄糖转运蛋白相关疾病的药物中的应用。
4.如权利要求3所述的应用，其特征在于：所述制备治疗钠依赖性葡萄糖转运蛋白相关疾病的药物，包括：制备治疗糖尿病、糖尿病的并发症和肥胖症的药物。
5.如权利要求3所述的应用，其特征在于：所述钠依赖性葡萄糖转运蛋白为SGLT-2。
6.一种药物组合物，其特征在于：含有治疗有效量的如权利要求1所述的C-芳基葡萄糖苷衍生物和药学上可接受的载体。
7.一种如权利要求6所述的药物组合物在制备治疗钠依赖性葡萄糖转运蛋白相关疾病的药物中的应用。
8.如权利要求7所述的应用，其特征在于：所述治疗钠依赖性葡萄糖转运蛋白相关疾病的药物，包括：治疗糖尿病、糖尿病的并发症和肥胖症的药物。
9.如权利要求7所述的应用，其特征在于：所述治疗钠依赖性葡萄糖转运蛋白相关疾病的药物为SGLT-2抑制剂。
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