CN105294785A - C-苯并五元杂芳环类芳基葡萄糖苷衍生物及其制备方法与用途 - Google Patents

C-苯并五元杂芳环类芳基葡萄糖苷衍生物及其制备方法与用途 Download PDF

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    • C07H7/00—Compounds containing non-saccharide radicals linked to saccharide radicals by a carbon-to-carbon bond
    • C07H7/04—Carbocyclic radicals

Abstract

本发明公开了一种如通式(Ⅰ)所示的C-苯并五元杂芳环类芳基葡萄糖苷衍生物，该衍生物或其中间体的制备方法，以及该衍生物的用途。其中，R、R1、R2、R3、R4、X、Y如说明书中所定义。所述的C-苯并五元杂芳环类芳基葡萄糖苷衍生物结构新颖，对SGLT-2具有很强的抑制活性，同时对SGLT-1和SGLT-2的选择比也很高，可用于制备治疗和预防与SGLT-2相关疾病的药物。

Description

C-苯并五元杂芳环类芳基葡萄糖苷衍生物及其制备方法与用途
技术领域
本发明属于药物化学领域，特别是涉及一类新型的C-苯并五元杂芳环类芳基葡萄糖苷衍生物、该类衍生物的制备方法及其在制备治疗与钠依赖性葡萄糖转运蛋白2(Sodium-glucoSeco-tRanSpoRteR2，SGLT-2)相关疾病的药物中的应用。
背景技术
Ⅱ型糖尿病是一种非胰岛素依赖型糖尿病，具有敏感组织对胰岛素应答失败和B细胞功能障碍而导致高血糖症的特征[AmeRicanDiabeteSASSociation:StandaRdSofmedicalcaReindiabeteS2008.DiabeteSCaRe,2008,31,Suppl1,S12–S54]。2010年11月，中国糖尿病协会最新的调查发现，中国的糖尿病人接近一亿，超越印度成为糖尿病第一大国，其中90％以上为II型糖尿病。
目前常用的治疗糖尿病药物包括磺酰脲类、双胍类、胰岛素增敏剂(列酮类)、非磺酰脲类促胰岛素分泌剂(列奈类)、α-葡萄糖苷酶抑制剂以及最近上市的DPPIV抑制剂西他列汀等。所有这些抗糖尿病药物均具有各自的局限性：磺酰脲类药物的常见不良反应为胃酸分泌增加、恶心以及对其它类口服降糖药更易发生低血糖反应，双胍类主要不良反应为胃肠道反应和乳酸酸中毒，胰岛素增敏剂主要是肝毒性，α-葡萄糖苷酶抑制剂会造成腹部胀气和下痢，DPPIV抑制剂需要和二甲双胍合用才能达到理想的降糖效果。
2009年国际糖尿病年会的焦点是2型钠葡萄糖转运子(SGLT-2)。健康人体超过99％血糖通过肾小球过滤后重新吸收回血液，不到1％的血糖被排泄到尿中，此过程是借助钠依赖性葡糖转运体(SGLT-1/2)完成的。其中低亲和力、高转运能力的SGLT-2，主要分布在肾脏，完成90％尿糖重吸收[J.Med.Chem.2008,51,1145-1149]。现有研究表明，SGLT-2抑制剂降糖的同时，不增加体重、不会引发低血糖[ExpeRtOpin.PhaRmacotheR,2009,10(15),2527-2535]。而抑制SGLT-2能阻止肾小球血糖重新吸收，使多余的血糖排泄在尿中，从而降低糖尿病人的血糖，大大缓解高血糖状态下对靶器官的损害。而高亲和力、低转运能力的SGLT-1主要分布在胃、心脏和肾脏(完成10％尿糖重吸收)，抑制SGLT-1可导致如遗传性综合征葡萄糖/半乳糖吸收障碍(GGM)等严重不利后果[NatuRe，1991，350(6316)，354-356；BiochimBiophySActa,2001，1536，141-147]。
提高化合物对于SGLT1/SGLT2的选择比不仅可以提高化合物体内降糖效果，而且对于用药安全性具有重要意义。所以我们在研究如何提高SGLT-2抑制剂活性的同时，也需要重点考虑提高化合物对于SGLT1/SGLT2的选择比。
SGLT-2抑制剂已成为当前国际上开发新型抗糖尿病药物最富有成果的领域，许多大公司和学术研究机构均积极开展相关研究[ISajiM:Sodium-glucoSecotRanSpoRteRinhibitoRSfoRdiabeteS.CuRROpinInveStigDRugS,2007,8,285–292；CuRRentOpinioninInveStigationalDRugS,2007,8(4),285–292；JouRnalofMedicinalChemiStRy,2009,52(7),1792-1794]。
目前该领域最富有成就的工作是百时美-施贵宝和阿斯利康共同研发的第一个SGLT-2抑制剂药物dapagliflozin。该药物已于2012年3月在欧盟上市，2014年1月，该药被FDA批准在美国上市。另外，强生公司的SGLT-2抑制剂Canagliflozin于2013年4月被FDA批准在美国上市。
在dapagliflozin发现的过程中，百时美-施贵宝的研究人员发现，末端苯环上的R取代基对SGLT-2的抑制活性、SGLT-1/SGLT-2选择性影响很大,通过筛选不同R基团，并结合以前的工作，百时美-施贵宝公司找到了dapagliflozin这个候选化合物[BiooRgMedChemLett,2008,18,4770-4773；JouRnalofMedicinalChemiStRy,2008,51,1145-1149]。
不同的公司都对这个苯环的R取代基进行改造，也都取得了一些不错的结果[PhaRmacol.ReS.,2011,63,284-293；BiooRg.Med.Chem.Lett.,2009,19,5632-5635；BiooRg.Med.Chem.Lett.,2009,19,6877-6881.；J.Med.Chem.,2009,52,6201-6204.]。不同的实验结果显示，R取代基的变化，对化合物活性和代谢情况的改进，都有至关重要的影响。
同时，辉瑞公司发现，将dapagliflozin分子中糖片段异头位和5位增加一个氧桥环连接，SGLT-2的抑制活性、SGLT-1/SGLT-2选择性都大为提高[BiooRg.Med.Chem.Lett.,2010,20,1569-1572]。
发明内容
本发明的目的在于提供一类对SGLT-2具有很强抑制活性、很好SGLT-1/SGLT-2选择比的C-芳基葡萄糖苷衍生物或其光学异构体，它们的制备方法及用途。
在本发明的第一方面，提供了一种通式(I)所示化合物或其光学异构体：
其中：
R选自：氟、氯、甲基或氰基；
R1、R2、R3、R4均为氢，或者其中一个为非氢基团，另外三个为氢；所述非氢基团包括F、Cl、Br、I、C1-C6的烷基或支链烷基、C1-C6的烷氧基、环丙基、氰基；
X选自:S、O、NH；
Y选自:C、N。
本发明的化合物存在多个不对称碳原子，因此，通式(I)所示化合物包括其单一对映体、单一非对映体、外消旋体和非对映体混合物。
通式(I)的化合物中，部分优选的化合物的名称和结构式如表1所示：
表1本发明的代表性化合物
在本发明的第二方面，提供了通式(I)化合物的制备方法。
本发明的通式(I)化合物可以通过下面的反应流程及描述来制备：
流程1：
如流程1所示，在0～160℃下，在极性质子性溶剂或包含极性质子溶剂的混合溶剂中，碱和钯催化剂作用下，式A化合物和式B硼酸试剂发生Suzuki偶联反应，得到式(Ⅱ)化合物。极性质子性溶剂可选自：乙醇、甲醇、正丙醇、正丁醇、水等。其他混合溶剂可选自甲苯、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚等。碱可选自：碳酸钾、碳酸钠、磷酸钾、碳酸铯等。钯催化剂可选自：Pd(PPh3)4、PdCl2(PPh3)2-PPh3等。最佳反应条件为：以甲苯和乙醇为溶剂，碳酸钾作碱，Pd(PPh3)4为催化剂，85℃反应6-24小时。
流程2：
如流程2所示，首先在-20～60℃下，极性非质子性溶剂中，在碱的存在下，中间体(Ⅱ)与乙酰化试剂反应，得到全乙酰化的中间体(Ⅱ-1)。极性非质子性溶剂可选自：二氯甲烷，氯仿，1，2-二氯乙烷。乙酰化试剂可选自：乙酰氯，乙酸酐。有机碱可选自：三乙胺，二异丙基乙基胺(DIPEA)，4-二甲氨基吡啶。优选条件为：以4-二甲氨基吡啶、N，N-二异丙基乙胺作碱，二氯甲烷为溶剂，加入乙酸酐，45℃反应10-50小时。
然后，在微波炉中，在极性非质子性溶剂中，在镍催化剂的作用下，式(Ⅱ-1)化合物和氰化钠于100～250℃发生偶联反应，得到式(Ⅱ-2)化合物。极性非质子性溶剂可选自：N-甲基吡咯烷酮等。镍催化剂可选自：NiBR2等。最佳反应条件为：以N-甲基吡咯烷酮为溶剂，NiBR2为催化剂，220℃微波反应15分钟。
最后，在0～100℃下，在极性质子性溶剂中，在碱的作用下，式(Ⅱ-2)化合物脱除保护基，得到式(Ⅲ)化合物。极性质子性溶剂可选自：水-四氢呋喃，甲醇，乙醇。碱可选自：碳酸钾，碳酸钠，氢氧化钠，氢氧化锂，甲醇钠，乙醇钠。优选条件为：以甲醇为溶剂，甲醇钠作碱，调节pH＝11，室温反应0.1-5小时。
流程3：
如流程3所示，首先在-20～60℃下，极性非质子性溶剂中，在碱的存在下，中间体(Ⅱ)与乙酰化试剂反应，得到全乙酰化的中间体(Ⅱ-1)。极性非质子性溶剂可选自：二氯甲烷，氯仿，1，2-二氯乙烷。乙酰化试剂可选自：乙酰氯，乙酸酐。有机碱可选自：三乙胺，二异丙基乙基胺(DIPEA)，4-二甲氨基吡啶。优选条件为：以4-二甲氨基吡啶、N，N-二异丙基乙胺作碱，二氯甲烷为溶剂，加入乙酸酐，45℃反应10-50小时。
然后，在非极性溶剂中，在碱、钯催化剂和磷配体的作用下，式(Ⅱ-1)化合物和甲基硼酸试剂于0～160℃发生偶联反应，得到式(Ⅱ-3)化合物。非极性溶剂可选自：苯、甲苯、二甲苯、氯苯等。钯催化剂可选自：醋酸钯等。磷配体可选自：2-二环己基膦-2',6'-二甲氧基-1,1'-联苯。碱可选自磷酸钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯等。最佳反应条件为：以甲苯为溶剂，醋酸钯为催化剂，2-二环己基膦-2',6'-二甲氧基-1,1'-联苯为磷配体，磷酸钾为碱，115℃反应16小时。
最后在0～100℃下，在极性质子性溶剂中，在碱的作用下，式(Ⅱ-3)化合物脱除保护基，得到式(Ⅳ)化合物。极性质子性溶剂可选自：水-四氢呋喃，甲醇，乙醇。碱可选自：碳酸钾，碳酸钠，氢氧化钠，氢氧化锂，甲醇钠，乙醇钠。优选条件为：以甲醇为溶剂，甲醇钠作碱，调节pH＝11，室温反应0.1-5小时。
以上各反应式中的R1、R2、R3、R4、X、Y的定义同前所述。
在本发明的第三方面，提供前面所述任一通式(I)化合物在制备治疗或预防糖尿病、肥胖症以及其它与钠依赖性葡萄糖转运蛋白(SGLT-2)相关疾病的药物的用途。
本发明的主要优点在于：本发明通式(I)所示的C-芳基葡萄糖苷衍生物或其光学异构体是一类新分子结构的SGLT-2抑制剂，它们对SGLT-2具有很强的抑制活性和优异的药物代谢性质以及良好的安全性，对于动物的尿糖排放具有明显的促进作用，特别适合作为SGLT-2抑制剂用于治疗糖尿病、肥胖症等与SGLT-2相关的疾病。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应当理解，这些实施例仅用于说明本发明，而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则份数和百分比为重量份和重量百分比。
所有实施例中，温度计未校正；1H-NMR用VaRianMeRcuRy400核磁共振仪记录，化学位移以δ(ppm)表示；MS的测定用岛津LC-MS-2020质谱仪。分离用硅胶未说明均为200-300目，洗脱液的配比均为体积比。
实施例1(1S,2S,3S,4R,5S)-5-(3-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-4-氯苯基)-1-(羟甲基)-6,8-二氧杂二环[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇(化合物1)的制备
将原料(1R,2S,3S,4R,5S)-1-(乙酰氧基甲基)-5-(4-氯-3-(羟甲基)苯基)-6,8-二氧杂二环[3.2.1]辛烷-2,3,4-三基三乙酸酯(式A，0.1g，0.185mmol，按申请号为201310132920.4的中国发明专利申请中记载的方法合成)、苯并噻吩-2-硼酸(式B1，0.033g，0.185mmol)、碳酸钾(0.05g，0.37mmol)和四三苯基磷钯(0.02g，0.0185mmol)混合于甲苯(2mL)和乙醇(2mL)中，氩气置换3次，85℃搅拌过夜，硅胶柱层析，二氯甲烷:甲醇＝10:1洗脱，得白色无定形固体(即化合物1，33mg，40％)。
LC-MS:448.95[M+H]+,466.0[M+NH4]+。
1HNMR(400MHz,CD3OD)δ：7.73(d,J＝7.7Hz,1H),7.62(dd,J＝16.4,4.5Hz,2H),7.49–7.36(m,2H),7.32–7.18(m,2H),7.01(S,1H),4.37(S,2H),4.14(d,J＝7.4Hz,1H),3.83(d,J＝12.5Hz,1H),3.77(d,J＝8.2Hz,1H),3.71–3.62(m,2H),3.60(d,J＝6.6Hz,1H),3.55(d,J＝7.9Hz,1H)。
实施例2(1S,2S,3S,4R,5S)-5-(4-氯-3-((5-氟苯并[b]噻吩-2-基)甲基)苯基)-1-(羟甲基)-6,8-二氧杂二环[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇(化合物2)的制备
步骤1.合成(2,2-二乙氧乙基)(4-氟苯基)硫烷(式B4)：
对氟苯硫酚(式B2，4g，0.03mol)溶于丙酮(acetone，30mL)中，冰浴下加入碳酸钾(4.7g,0.034mol)，30分钟后加入2-溴-1,1-二乙氧基乙烷(式B3，4.8mL,0.03mol)，室温搅拌4小时，加水(50ml)，乙酸乙酯萃取3次(每次50ml)，饱和食盐水洗1次(50ml)，硫酸钠干燥，硅胶柱层析，石油醚:乙酸乙酯＝60:1洗脱得浅黄色液体(式B4，4g,52％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ：7.42–7.37(m,2H),7.01–6.96(m,2H),4.61(t,J＝5.6Hz,1H),3.65(dq,J＝9.3,7.1Hz,2H),3.52(dq,J＝9.3,7.1Hz,2H),3.07(d,J＝5.6Hz,2H),1.18(t,J＝7.1Hz,7H)。
步骤2.合成5-氟苯并噻吩(式B5)：
多聚磷酸(PPA，15g,0.044mol)和氯苯(30mL)混合于三口瓶中，氩气置换3次，加热到130℃，加入溶于氯苯(10mL)中的(2,2-二乙氧乙基)(4-氟苯基)硫烷(式B4，3.6g,0.015mol)，搅拌4小时，冷却至室温，加水(100ml)，石油醚萃取3次(每次50ml)，饱和食盐水洗1次(50ml)，硫酸钠干燥，硅胶柱层析，石油醚洗脱得橙红色液体(式B5，0.75g,33％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ：7.80(dd,J＝8.8,4.9Hz,1H),7.52(d,J＝5.4Hz,1H),7.48(dd,J＝9.5,2.4Hz,1H),7.29(d,J＝5.4Hz,1H),7.11(td,J＝8.8,2.4Hz,1H)。
步骤3.合成5-氟苯并噻吩-2-硼酸(式B6)：
B5(0.374g,2.5mmol)和无水四氢呋喃(3.5mL)加入氩气保护的三口瓶中，-78℃～-68℃加入正丁基锂(1.2mL，3mmol)，25分钟后加入硼酸三甲酯(0.33mL,3mmol)，缓慢升至室温搅拌3小时，盐酸调酸性至pH＝6，加水(50ml)，乙酸乙酯萃取3次(每次50ml)，饱和食盐水洗1次(50ml)，硫酸钠干燥，硅胶柱层析，二氯甲烷:甲醇＝25:1洗脱得浅黄色固体粉末(式B6，0.2g，38％)。
1HNMR(400MHz,CD3OD)δ：7.85(dd,J＝8.8,4.8Hz,1H),7.80(S,1H),7.54(d,J＝9.4Hz,1H),7.14(td,J＝8.9,2.4Hz,1H)。
步骤4.合成(1S,2S,3S,4R,5S)-5-(4-氯-3-((5-氟苯并[b]噻吩-2-基)甲基)苯基)-1-(羟甲基)-6,8-二氧杂二环[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇(化合物2)：
以A(0.074g，0.141mmol)和B6(0.038g，0.197mmol)为原料，按照实施例1的操作制得棕色无定形固体(化合物2，62mg，100％)。
LC-MS:466.95[M+H]+。
1HNMR(400MHz,CD3OD)δ：7.71(dd,J＝8.8,4.9Hz,1H),7.60(d,J＝2.0Hz,1H),7.45(dd,J＝8.3,2.0Hz,1H),7.40(d,J＝8.3Hz,1H),7.36(dd,J＝9.7,2.5Hz,1H),7.05-7.00(m,2H),4.36(S,2H),4.14(d,J＝7.5Hz,1H),3.83(d,J＝12.5Hz,1H),3.78(dd,J＝8.3,1.1Hz,1H),3.67(d,J＝12.5Hz,1H),3.65(t,J＝8.3Hz,2H),3.59(dd,J＝8.3,1.1Hz,1H),3.55(d,J＝7.5Hz,1H)。
实施例3(1S,2S,3S,4R,5S)-5-(4-氯-3-((5-甲基苯并[b]噻吩-2-基)甲基)苯基)-1-(羟甲基)-6,8-二氧杂二环[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇(化合物3)的制备
步骤1.合成(2,2-二乙氧乙基)(4-甲苯基)硫烷(式B8)：
以对甲苯硫酚(式B7，6.24g,0.05mol)和B3(7.74mL,0.05mol)为原料，按照实施例2中步骤1的操作制得浅黄色液体(式B8，9.73g,81％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ：7.32–7.28(m,2H),7.11–7.07(m,2H),4.62(t,J＝5.6Hz,1H),3.66(dq,J＝9.3,7.1Hz,2H),3.54(dq,J＝9.3,7.0Hz,2H),3.09(d,J＝5.6Hz,2H),2.31(S,3H),1.20(t,J＝7.1Hz,6H)。
步骤2.5-甲基苯并噻吩(式B9)：
以B8(4.3g,18mmol)为原料，按照实施例2中步骤2的操作制得黄色液体(式B9，2.26g,85％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ：7.80(dd,J＝8.8,4.9Hz,1H),7.52(d,J＝5.4Hz,1H),7.48(dd,J＝9.5,2.4Hz,1H),7.29(d,J＝5.4Hz,1H),7.11(td,J＝8.8,2.4Hz,1H)。
步骤3.合成5-甲基苯并噻吩-2-硼酸(式B10)：
以B9(1g,7mmol)为原料，按照实施例2中步骤3的操作制得白色固体粉末(式B10，0.7g，50％)。
1HNMR(400MHz,CD3OD)δ：7.85(dd,J＝8.8,4.8Hz,1H),7.80(S,1H),7.54(d,J＝9.4Hz,1H),7.14(td,J＝8.9,2.4Hz,1H)。
步骤4.合成(1S,2S,3S,4R,5S)-5-(4-氯-3-((5-甲基苯并[b]噻吩-2-基)甲基)苯基)-1-(羟甲基)-6,8-二氧杂二环[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇(化合物3)：
以A(0.07g，0.124mmol)和B10(0.036g，0.186mmol)为原料，按照实施例1的操作制得褐色无定形固体(化合物3，17mg，30％)。
LC-MS:463.0[M+H]+,500.9[M+K]+。
1HNMR(400MHz,CD3OD)δ：7.71(dd,J＝8.8,4.9Hz,1H),7.60(d,J＝2.0Hz,1H),7.45(dd,J＝8.3,2.0Hz,1H),7.40(d,J＝8.3Hz,1H),7.36(dd,J＝9.7,2.5Hz,1H),7.05-7.00(m,2H),4.36(S,2H),4.14(d,J＝7.5Hz,1H),3.83(d,J＝12.5Hz,1H),3.78(dd,J＝8.3,1.1Hz,1H),3.67(d,J＝12.5Hz,1H),3.65(t,J＝8.3Hz,2H),3.59(dd,J＝8.3,1.1Hz,1H),3.55(d,J＝7.5Hz,1H)。
实施例4(1S,2S,3S,4R,5S)-5-(4-氯-3-((5-乙基苯并[b]噻吩-2-基)甲基)苯基)-1-(羟甲基)-6,8-二氧杂二环[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇(化合物4)的制备
步骤1.合成(2,2-二乙氧乙基)(4-乙基苯基)硫烷(式B12)：
以对乙苯硫酚(式B11，3.5g,0.025mol)和B3(5g,0.025mol)为原料，按照实施例2中步骤1的操作制得浅黄色液体(式B12，4.6g,73％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ：7.32–7.29(m,2H),7.11–7.08(m,2H),4.62(t,J＝5.6Hz,1H),3.70–3.62(m,2H),3.57–3.50(m,2H),3.08(d,J＝5.6Hz,2H),2.59(q,J＝7.6Hz,2H),1.22(t,J＝7.6Hz,3H),1.18(t,J＝7.1Hz,6H)。
步骤2.5-乙基苯并噻吩(式B13)：
以B12(4.6g,18mmol)为原料，按照实施例2中步骤2的操作制得浅黄色液体(式B13，0.7g,24％)。
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ：7.86(d,J＝8.3Hz,1H),7.72(S,1H),7.46(d,J＝5.4Hz,1H),7.34(d,J＝5.4Hz,1H),7.28(d,J＝8.3Hz,1H),2.85(q,J＝7.6Hz,2H),1.38(t,J＝7.6Hz,4H)。
步骤3.合成5-乙基苯并噻吩-2-硼酸(式B14)：
以B13(1.3g,8mmol)为原料，按照实施例2中步骤3的操作制得浅黄色固体粉末(式B14，0.24g,21％)。
1HNMR(400MHz,CD3OD)δ：7.77(S,1H),7.76(d,J＝7.9Hz,2H),7.67(S,1H),7.22(d,J＝7.9Hz,1H),2.75(q,J＝7.6Hz,2H),1.28(t,J＝7.6Hz,3H)。
步骤4.合成(1S,2S,3S,4R,5S)-5-(4-氯-3-((5-乙基苯并[b]噻吩-2-基)甲基)苯基)-1-(羟甲基)-6,8-二氧杂二环[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇(化合物4)：
以A(0.15g，0.266mmol)和B14(0.055g，0.266mmol)为原料，按照实施例1的操作制得白色无定形固体4(14mg，11％)。
LC-MS:477.00[M+H]+,493.9[M+NH4]+。
1HNMR(400MHz,CD3OD)δ：7.60(dd,J＝8.1,5.1Hz,2H),7.48–7.36(m,3H),7.10(dd,J＝8.3,1.6Hz,1H),6.98–6.92(m,1H),4.34(S,2H),4.14(d,J＝7.5Hz,1H),3.83(d,J＝12.5Hz,1H),3.77(d,J＝8.3Hz,1H),3.69–3.61(m,2H),3.59(dd,J＝7.5,1.1Hz,1H),3.55(d,J＝7.9Hz,1H),2.70(q,J＝7.6Hz,2H),1.27–1.22(m,3H)。
实施例5(1S,2S,3S,4R,5S)-5-(4-氯-3-((5-甲氧基苯并[b]噻吩-2-基)甲基)苯基)-1-(羟甲基)-6,8-二氧杂二环[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇(化合物5)的制备
步骤1.合成(2,2-二乙氧乙基)(4-甲氧基苯基)硫烷(式B16)
以对甲氧基苯硫酚(B15，3.6g,0.026mol)和B3(3.95g,0.0286mol)为原料，按照实施例2中步骤1的操作制得无色液体(式B16，5g，77％)。
LC-MS:279.0[M+Na]+。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ：7.42–7.37(m,2H),7.01–6.96(m,2H),4.61(t,J＝5.6Hz,1H),3.65(dq,J＝9.3,7.1Hz,2H),3.52(dq,J＝9.3,7.1Hz,2H),3.07(d,J＝5.6Hz,2H),1.18(t,J＝7.1Hz,7H)。
步骤2.5-甲氧基苯并噻吩(式B17)：
以B16(0.8g,2.34mmol)为原料，按照实施例2中步骤2的操作制得无色液体(式B17，31mg,24％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：7.80(dd,J＝8.8,4.9Hz,1H),7.52(d,J＝5.4Hz,1H),7.48(dd,J＝9.5,2.4Hz,1H),7.29(d,J＝5.4Hz,1H),7.11(td,J＝8.8,2.4Hz,1H)。
步骤3.合成5-甲氧基苯并噻吩-2-硼酸(式B18)：
以B17(0.345g,2.1mmol)为原料，按照实施例2中步骤3的操作制得白色固体粉末(式B18，0.2g,58％)。
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ：7.85(dd,J＝8.8,4.8Hz,1H),7.80(S,1H),7.54(d,J＝9.4Hz,1H),7.14(td,J＝8.9,2.4Hz,1H)。
步骤4.合成(1S,2S,3S,4R,5S)-5-(4-氯-3-((5-甲氧基苯并[b]噻吩-2-基)甲基)苯基)-1-(羟甲基)-6,8-二氧杂二环[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇(化合物5)
以A(0.15g，0.266mmol)和B18(0.056g，0.266mmol)为原料，按照实施例1的操作制得白色无定形固体(化合物5，19mg，15％)。
LC-MS:479.00[M+H]+。
1HNMR(400MHz,CD3OD)δ：7.58(dd,J＝9.0,5.4Hz,2H),7.42(dt,J＝15.9,5.2Hz,2H),7.16(d,J＝2.4Hz,1H),6.94(S,1H),6.87(dd,J＝8.8,2.5Hz,1H),4.33(S,2H),4.14(d,J＝7.5Hz,1H),3.85–3.81(m,1H),3.80(S,3H),3.79–3.75(m,1H),3.70–3.62(m,2H),3.59(dd,J＝7.5,1.2Hz,1H),3.55(d,J＝7.9Hz,1H)。
实施例6(1S,2S,3S,4R,5S)-5-(4-氯-3-((5-乙氧基苯并呋喃-2-基)甲基)苯基)-1-(羟甲基)-6,8-二氧杂二环[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇(化合物6)的制备
步骤1.合成1-(2,2-二乙氧基乙氧基)-4-乙氧基苯(式B21)
对乙氧基苯酚(10g,0.07mol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(100mL)中，冰浴下加入碳酸钾(12g,0.087mol)，10分钟后加入2-溴-1,1-二乙氧基乙烷(11.2mL,0.07mol)，100℃搅拌过夜，冷却加水(50ml)，乙酸乙酯萃取3次(每次50ml)，饱和食盐水洗1次(50ml)，硫酸钠干燥，硅胶柱层析，石油醚:乙酸乙酯＝50:1洗脱得无色液体(式B21，10.2g,55％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ：6.87–6.78(m,4H),4.81(t,J＝5.2Hz,1H),4.01–3.93(m,4H),3.82–3.56(m,4H),1.38(t,J＝7.0Hz,3H),1.24(td,J＝7.1,2.3Hz,6H)。
步骤2.5-乙氧基苯并呋喃(式B22)
以B21(1.5g,5.8mmol)为原料，按照实施例2中步骤2的操作制得无色液体(式B22，208mg,17％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ：7.59(d,J＝2.1Hz,1H),7.39(d,J＝8.9Hz,1H),7.05(d,J＝2.5Hz,1H),6.91(dd,J＝8.9,2.5Hz,1H),6.70(dd,J＝2.1,0.7Hz,1H),4.06(q,J＝7.0Hz,2H),1.44(t,J＝7.0Hz,3H)。
步骤3.合成5-乙氧基苯并呋喃-2-硼酸(式B23)
B22(0.76g,4.7mmol)和无水四氢呋喃(10mL)加入氩气保护的三口瓶中，0℃加入正丁基锂(2.2mL,5.6mmol)，室温搅拌2小时，0℃加入硼酸三甲酯(1.1mL,9.4mmol)，室温搅拌过夜，盐酸调酸性至pH＝6，加水(50ml)，乙酸乙酯萃取3次(每次50ml)，饱和食盐水洗1次(50ml)，硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，加入石油醚悬浮搅拌2小时，过滤得土黄色固体粉末(式B23，0.54g,56％)。
LC-MS:207.00[M+H]+。
步骤4.合成(1S,2S,3S,4R,5S)-5-(4-氯-3-((5-乙氧基苯并呋喃-2-基)甲基)苯基)-1-(羟甲基)-6,8-二氧杂二环[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇(化合物6)
以A(0.3g，0.532mmol)和B23(0.12g，0.532mmol)为原料，按照实施例1的操作制得白色无定形固体(化合物6，15mg，6％)。
LC-MS:476.90[M+H]+。
1HNMR(400MHz,CD3OD)δ7.58(d,J＝1.9Hz,1H),7.43(dt,J＝16.0,5.1Hz,2H),7.25(d,J＝8.9Hz,1H),6.96(d,J＝2.5Hz,1H),6.79(dt,J＝8.9,4.6Hz,1H),6.33(d,J＝0.6Hz,1H),4.22(S,2H),4.14(d,J＝7.5Hz,1H),4.01(q,J＝7.0Hz,2H),3.83(d,J＝12.5Hz,1H),3.77(d,J＝8.2Hz,1H),3.70–3.53(m,4H),1.37(t,J＝7.0Hz,3H)。
实施例7(1S,2S,3S,4R,5S)-5-(4-氯-3-((5-甲基苯并呋喃-2-基)甲基)苯基)-1-(羟甲基)-6,8-二氧杂二环[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇(化合物7)的制备
步骤1.合成1-(2,2-二乙氧基乙氧基)-4-甲基苯(式B25)
以对甲苯酚(式B24，6.2g，0.06mol)和B3(8.8mL,0.06mol)为原料，按照实施例6中步骤1的操作制得无色液体(式B25，5.4g，42％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：7.07(d,J＝8.7Hz,2H),6.82(d,J＝8.6Hz,2H),4.83(t,J＝5.2Hz,1H),3.98(d,J＝5.2Hz,2H),3.80–3.68(m,2H),3.67–3.54(m,2H),2.28(S,3H),1.25(t,J＝7.1Hz,6H)。
步骤2.合成5-甲基苯并呋喃(式B26)
以B25(5.4g，24mmol)为原料，按照实施例2中步骤2的操作制得无色液体(式B26，1g，31％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ：7.59(d,J＝2.0Hz,1H),7.40(d,J＝8.0Hz,2H),7.11(d,J＝8.8Hz,1H),6.70(d,J＝1.9Hz,1H),2.45(S,3H)。
步骤3.合成5-甲基苯并呋喃-2-硼酸(式B27)
以B26(0.2g,1.5mmol)为原料，按照实施例6中步骤3的操作制得土黄色固体粉末(式B27，0.14g,52％)。
LC-MS:177.00[M+H]+。
步骤4.合成(1S,2S,3S,4R,5S)-5-(4-氯-3-((5-甲基苯并呋喃-2-基)甲基)苯基)-1-(羟甲基)-6,8-二氧杂二环[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇(化合物7)
以A(0.15g，0.27mmol)和B27(0.05g，0.27mmol)为原料，按照实施例1的操作制得白色无定形固体(化合物7，6mg，5％)。
LC-MS:446.90[M+H]+,468.85[M+Na]+,484.7[M+K]+。
1HNMR(400MHz,CD3OD)δ：7.57(d,J＝1.7Hz,1H),7.47–7.38(m,2H),7.23(d,J＝7.7Hz,2H),7.00(d,J＝7.9Hz,1H),6.30(S,1H),4.22(S,2H),4.14(d,J＝7.5Hz,1H),3.83(d,J＝12.5Hz,1H),3.77(d,J＝8.4Hz,1H),3.61(ddd,J＝25.2,18.2,10.1Hz,4H),2.37(S,3H)。
实施例8(1S,2S,3S,4R,5S)-5-(4-氯-3-((5-乙基苯并呋喃-2-基)甲基)苯基)-1-(羟甲基)-6,8-二氧杂二环[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇(化合物7)的制备
步骤1.合成1-(2,2-二乙氧基乙氧基)-4-乙基苯(式B29)
以对乙基苯酚(式B28，7.4g,0.06mol)和B3(9.4mL,0.06mol)为原料，按照实施例6中步骤1的操作制得黄色液体(式B29，8.4g，58％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ：7.10(d,J＝8.6Hz,2H),6.87–6.82(m,2H),4.83(t,J＝5.2Hz,1H),3.99(d,J＝5.2Hz,2H),3.82–3.70(m,2H),3.69–3.57(m,2H),2.59(q,J＝7.6Hz,2H),1.23(ddd,J＝17.7,11.1,4.9Hz,9H)。
步骤2.合成5-乙基苯并呋喃(式B30)
以B29(4.2g,18mmol)为原料，按照实施例2中步骤2的操作制得无色液体(式B30，1.83g，71％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：7.59(d,J＝2.1Hz,1H),7.44–7.39(m,2H),7.14(dd,J＝8.5,1.4Hz,1H),6.71(dd,J＝2.1,0.9Hz,1H),2.74(q,J＝7.6Hz,2H),1.28(t,J＝8.0Hz,3H)。
步骤3.合成5-乙基苯并呋喃-2-硼酸(式B31)
以B30(0.27g,1.85mmol)为原料，按照实施例6中步骤3的操作制得棕色固体粉末(式B31，23mg,7％)。
LC-MS:190.8[M+H]+。
步骤4.合成(1S,2S,3S,4R,5S)-5-(4-氯-3-((5-乙基苯并呋喃-2-基)甲基)苯基)-1-(羟甲基)-6,8-二氧杂二环[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇(化合物8)
以A(0.3g，0.53mmol)和B31(0.1g，0.53mmol)为原料，按照实施例1的操作制得白色无定形固体(化合物8，20mg，8％)。
LC-MS:460.90[M+H]+,482.8[M+Na]+。
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ：7.58(d,J＝1.9Hz,1H),7.44(dt,J＝15.7,5.2Hz,2H),7.29–7.23(m,2H),7.04(dd,J＝8.5,1.6Hz,1H),6.33(d,J＝0.8Hz,1H),4.23(S,2H),4.14(d,J＝7.5Hz,1H),3.83(d,J＝12.5Hz,1H),3.77(d,J＝8.3Hz,1H),3.72–3.52(m,4H),2.68(dd,J＝15.6,8.0Hz,2H),1.23(t,J＝7.6Hz,3H)。
实施例9(1S,2S,3S,4R,5S)-5-(3-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-4-氰基苯基)-1-(羟甲基)-6,8-二氧杂二环[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇(化合物9)的制备
步骤1.合成(1R,2S,3S,4R,5S)-1-(乙酰氧甲基)-5-(3-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-4-氯苯基)-6,8-二氧杂二环[3.2.1]辛烷-2,3,4-三基三乙酸酯(式1-1)
化合物1(3g，6.7mmol)溶于二氯甲烷(40mL)中，加入乙酸酐(16mL，120mmol)、N,N-二异丙基乙胺(11mL，64mmol)和4-二甲氨基吡啶(195mg，1.6mmol)，45℃搅拌2天，加水(50ml)，二氯甲烷萃取3次(每次50ml)，柠檬酸洗1次(50ml)，饱和食盐水洗1次(50ml)，硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析，石油醚:乙酸乙酯＝3:1洗脱，得黄色胶体(式1-1，0.8g，19％)。
LC-MS：617.12。
步骤2.合成(1R,2S,3S,4R,5S)-1-(乙酰氧甲基)-5-(3-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-4-氰基苯基)-6,8-二氧杂二环[3.2.1]辛烷-2,3,4-三基三乙酸酯(式1-2)
1-1(0.8g，1.3mmol)、氰化钠(0.13g，2.6mmol)和NiBr2(0.3g，1.3mmol)混合于N-甲基吡咯烷酮(2.5mL)中，在微波炉中加热220℃15分钟，冷却到室温，加水，乙酸乙酯萃取，硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，所得产物(式1-2)直接投入下一步反应。
步骤3.合成(1S,2S,3S,4R,5S)-5-(3-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-4-氰基苯基)-1-(羟甲基)-6,8-二氧杂二环[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇(化合物9)
将上一步所得产物(式1-2)溶于甲醇(2.5mL)中，加入甲醇钠(351mg,6.5mmol)，室温搅拌一小时，加入强酸性离子交换树脂调至弱酸性pH＝6，过滤，滤液硅胶柱层析，二氯甲烷:甲醇＝10:1洗脱，得浅黄色固体粉末(式9，91mg，两步16％)。
LC-MS:439.9[M+H]+。
实施例10(1S,2S,3S,4R,5S)-5-(3-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-4-甲基苯基)-1-(羟甲基)-6,8-二氧杂二环[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇(化合物10)的制备
步骤1.合成(1R,2S,3S,4R,5S)-1-(乙酰氧甲基)-5-(3-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-4-甲基苯基)-6,8-二氧杂二环[3.2.1]辛烷-2,3,4-三基三乙酸酯(式1-3)
1-1(0.15g，0.24mmol)、甲基硼酸(0.65g，1mmol)、K3PO4·H2O(0.276g，1.2mmol)、2-二环己基膦-2',6'-二甲氧基-1,1'-联苯(15mg，0.036mmol)和醋酸钯(5mg，0.024mmol)混合于甲苯(3mL)中，氩气置换三次，115℃搅拌过夜，冷却到室温，加水(20ml)，乙酸乙酯(50ml)萃取，硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，所得产物(式1-3)直接投入下一步反应。
步骤2.合成(1S,2S,3S,4R,5S)-5-(3-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-4-甲基苯基)-1-(羟甲基)-6,8-二氧杂二环[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇(化合物10)
将上一步所得产物(式1-3)溶于甲醇(2mL)中，加入甲醇钠(65mg,1.2mmol)，室温搅拌一小时，加入强酸性离子交换树脂调至pH＝6，过滤，滤液硅胶柱层析，二氯甲烷:甲醇＝10:1洗脱得浅黄色固体粉末(化合物10，61mg,两步59％)。
LC-MS：429.13[M+H]+。
实施例112-(2-氯-5-((1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三羟基-1-(羟甲基)-6,8-二氧杂二环[3.2.1]辛烷-5-基)苄基)苯并[b]噻吩-4-腈(化合物11)的制备
以A(0.15g，0.27mmol)和4-氰基苯并噻吩-2-硼酸(式B32，0.055g，0.27mmol，按照专利WO2009049028中记载的方法合成)为原料，按照实施例1的操作制得白色无定形固体(化合物11，51mg，40％)。
LC-MS：474.07[M+H]+。
实施例12(1S,2S,3S,4R,5S)-5-(4-氯-3-((6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-基)甲基)苯基)-1-(羟甲基)-6,8-二氧杂二环[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇(化合物12)的制备
以A(0.15g，0.27mmol)和6-甲氧基苯并噻吩-2-硼酸(式B33，0.056g，0.27mmol，按专利US6350774B1记载的方法合成)为原料，按照实施例1的操作制得白色无定形固体(化合物12，30mg，23％)。
LC-MS:479.09[M+H]+。
实施例13(1S,2S,3S,4R,5S)-5-(4-氯-3-((4-甲氧基苯并[b]噻吩-2-基)甲基)苯基)-1-(羟甲基)-6,8-二氧杂二环[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇(化合物13)的制备
以A(0.15g，0.27mmol)和4-甲氧基苯并噻吩-2-硼酸(式B34，0.056g，0.27mmol，按专利US6025382A1中记载的方法合成)为原料，按照实施例1的操作制得白色无定形固体(化合物13，43mg，33％)。
LC-MS:479.09[M+H]+。
实施例14(1S,2S,3S,4R,5S)-5-(4-氯-3-((6-异丙氧基苯并[b]噻吩-2-基)甲基)苯基)-1-(羟甲基)-6,8-二氧杂二环[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇(化合物14)的制备
以A(0.15g，0.27mmol)和6-异丙氧基苯并噻吩-2-硼酸(式B35，0.064g，0.27mmol，按专利US6620837B1中记载的方法合成)为原料，类似实施例1的操作制得白色无定形固体(化合物14，38mg，28％)。
LC-MS:507.95[M+H]+。
实施例15(1S,2S,3S,4R,5S)-5-(4-氯-3-((4-甲基苯并[b]噻吩-2-基)甲基)苯基)-1-(羟甲基)-6,8-二氧杂二环[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇(化合物15)的制备
以A(0.15g，0.27mmol)和4-甲基苯并噻吩-2-硼酸(式B36，0.052g，0.27mmol，按Tetrahedronlettes.,45(52),9645-9647,2004中记载的方法合成)为原料，按照实施例1的操作制得白色无定形固体(化合物15，25mg，20％)。
LC-MS:462.95[M+H]+。
实施例16(1S,2S,3S,4R,5S)-5-(4-氯-3-((6-甲基苯并[b]噻吩-2-基)甲基)苯基)-1-(羟甲基)-6,8-二氧杂二环[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇(化合物16)的制备
以A(0.15g，0.27mmol)和6-甲基苯并噻吩-2-硼酸(式B37，0.052g，0.27mmol，按专利US6034093中记载的方法合成)为原料，按照实施例1的操作制得白色无定形固体(化合物16，36mg，29％)。
LC-MS:462.95[M+H]+。
实施例17(1S,2S,3S,4R,5S)-5-(4-氯-3-((6-甲氧基苯并[b]呋喃-2-基)甲基)苯基)-1-(羟甲基)-6,8-二氧杂二环[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇(化合物17)的制备
以A(0.15g，0.27mmol)和6-甲氧基苯并呋喃-2-硼酸(式B38，0.052g，0.27mmol，按WO20070117161,A1,2007合成)为原料，按照实施例1的操作制得白色无定形固体(化合物17，10mg，8％)。
LC-MS:463.10[M+H]+。
实施例18(1S,2S,3S,4R,5S)-5-(4-氯-3-((6-氯苯并[b]呋喃-2-基)甲基)苯基)-1-(羟甲基)-6,8-二氧杂二环[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇(化合物18)的制备
步骤1.合成6-氯苯并呋喃-2-硼酸(式B40)
将6-氯苯并呋喃-2-硼酸频哪醇酯(式B39，0.7g，2.5mmol)加入四氢呋喃(10mL)中，0℃加入37％的盐酸(0.4mL,5mmol)，室温搅拌2小时，加水(30ml)，乙酸乙酯萃取3次(每次30ml)，饱和食盐水洗1次(30ml)，硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，加入石油醚(50ml)悬浮搅拌2小时，过滤得土黄色固体粉末(式B40，0.32g，65％)。
LC-MS:197.00[M+H]+。
步骤2.合成(1S,2S,3S,4R,5S)-5-(4-氯-3-((6-氯苯并[b]呋喃-2-基)甲基)苯基)-1-(羟甲基)-6,8-二氧杂二环[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇(化合物18)
以A(0.15g，0.27mmol)和6-氯苯并呋喃-2-硼酸(式B40，0.053g，0.27mmol，按专利WO20120119046A2记载的方法合成)为原料，类似实施例1的操作制得白色无定形固体(化合物18，20mg，16％)。
LC-MS:466.10[M+H]+。
实施例19(1S,2S,3S,4R,5S)-5-(4-氯-3-((6-氟苯并[b]呋喃-2-基)甲基)苯基)-1-(羟甲基)-6,8-二氧杂二环[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇(化合物19)的制备
步骤1.合成6-氟苯并呋喃-2-硼酸(式B42)
以6-氟苯并呋喃-2-硼酸频哪醇酯(式B41，1g,4mmol)为原料，按照实施例18中步骤1的操作制得土黄色固体粉末(式B42，0.36g,50％)。
LC-MS:180.94[M+H]+。
步骤2.合成(1S,2S,3S,4R,5S)-5-(4-氯-3-((6-氟苯并[b]呋喃-2-基)甲基)苯基)-1-(羟甲基)-6,8-二氧杂二环[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇(化合物19)
以A(0.15g，0.27mmol)和B42(0.049g，0.27mmol，按专利WO20120119046A2记载的方法合成)为原料，按照实施例1的操作制得白色无定形固体(式19，29mg，24％)。
LC-MS:450.09[M+H]+。
实施例20(1S,2S,3S,4R,5S)-5-(4-氯-3-((6-氰基苯并[b]呋喃-2-基)甲基)苯基)-1-(羟甲基)-6,8-二氧杂二环[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇(化合物20)的制备
步骤1.合成6-氰基苯并呋喃-2-硼酸(式B44)
以6-氰基苯并呋喃-2-硼酸频哪醇酯(式B43，1g,3.7mmol)为原料，按照实施例18中步骤1的操作制得土黄色固体粉末(式B44，0.3g，42％)。
LC-MS:185.04[M+H]+。
步骤2.合成(1S,2S,3S,4R,5S)-5-(4-氯-3-((6-氰基苯并[b]呋喃-2-基)甲基)苯基)-1-(羟甲基)-6,8-二氧杂二环[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇(化合物20)
以A(0.15g，0.27mmol)和B44(0.05g，0.27mmol，按SyntheticComnnicationS，2012，43(14)，1974-1979记载的方法合成)为原料，按照实施例1的操作制得白色无定形固体(化合物20，47mg，38％)。
LC-MS:457.99[M+H]+。
实施例21(1S,2S,3S,4R,5S)-5-(4-氯-3-((6-丁氧基苯并[b]呋喃-2-基)甲基)苯基)-1-(羟甲基)-6,8-二氧杂二环[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇(化合物21)的制备
以A(0.15g，0.27mmol)和6-丁氧基苯并呋喃-2-硼酸(式B45，0.063g，0.27mmol，按专利WO2007061458A2记载的方法合成)为原料，类似实施例1的操作制得白色无定形固体(式21，16mg，12％)。
LC-MS:505.16[M+H]+。
实施例22(1S,2S,3S,4R,5S)-5-(3-(苯并[d]恶唑-2-基甲基)-4-氯苯基)-1-(羟甲基)-6,8-二氧杂二环[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇(化合物22)的制备
步骤1.合成苯并[d]恶唑-2-硼酸(式B47)
以苯并恶唑(式B46，2.7g,0.02mol)为原料，类似实施例6中步骤3的操作制得棕色固体粉末(式B47，0.8g，7％)。
LC-MS:164.08[M+H]+。
步骤2.合成(1S,2S,3S,4R,5S)-5-(3-(苯并[d]恶唑-2-基甲基)-4-氯苯基)-1-(羟甲基)-6,8-二氧杂二环[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇(化合物22)
以A(0.3g，0.53mmol)和B47(0.09g，0.53mmol)为原料，按照实施例1的操作制得白色无定形固体(式22，18mg，8％)。
LC-MS:433.90[M+H]+。
实施例23(1S,2S,3S,4R,5S)-5-(3-(苯并[d]噻唑-2-基甲基)-4-氯苯基)-1-(羟甲基)-6,8-二氧杂二环[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇(化合物23)的制备
步骤1.合成苯并[d]噻唑-2-硼酸(式B49)
以苯并噻唑(式B48，2g，0.015mol)为原料，按照实施例6中步骤3的操作制得棕色固体粉末(式B49，134mg，5％)。
LC-MS:179.98[M+H]+。
步骤2.合成(1S,2S,3S,4R,5S)-5-(3-(苯并[d]噻唑-2-基甲基)-4-氯苯基)-1-(羟甲基)-6,8-二氧杂二环[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇(化合物23)
以A(0.3g，0.53mmol)和B49(0.095g，0.53mmol)为原料，按照实施例1的操作制得白色无定形固体23(24mg，10％)。
LC-MS:450.07[M+H]+。
实施例24本发明实施例1～5制备的化合物对于SGLT-2、SGLT-1抑制活性及其选择比
健康人体超过99％血糖通过肾小球过滤后重新吸收回血液，不到1％的血糖被排泄到尿中，此过程是借助钠依赖性葡萄糖转运体(SGLT1/2)完成的。高亲和力、低转运能力的SGLT1主要分布在胃、心脏和肾脏(完成10％尿糖重吸收)，而低亲和力、高转运能力的SGLT2(完成90％尿糖重吸收)，主要分布在肾脏。抑制SGLT1可导致如遗传性综合征葡萄糖/半乳糖吸收障碍(GGM)等严重不利后果，所以提高化合物对于SGLT1/SGLT2的选择比不仅可以提高化合物体内降糖效果，而且对于用药安全性具有重要意义。
实验方法请参照文献：J.Med.Chem.2008,51,1145-1149.。
接种表达人类SGLT-2或SGLT-1的CHOK1细胞至24-孔分析板，该分析板含10％胎牛血清、400μg/mL遗传霉素、50单位/mL青霉素钠G和50μg/mL链霉素硫酸盐的F-12营养素化合物，密度为400000个细胞/孔。于37℃在含5％的CO2的潮湿空气中培养2天后，用pH7.4的分析缓冲液(137mMNaCl、5mMKCl、1mMCaCl2、1mMMgCl2、50mM4-羟乙基哌嗪乙磺酸和20mM三羟甲基氨基甲烷)洗涤细胞一次，再用250μL含实验化合物(即上述各实施例制备的SGLT-2抑制剂)的缓冲液，于37℃下培养10分钟。将实验化合物溶于DMSO(二甲基亚砜)中。DMSO的最终浓度为0.5％。通过添加50μL[14C]-甲基-α-D-吡喃葡萄糖苷(14C-AMG)溶液开始转运反应。于37℃下培养2个小时后，析出培养混合物，以冷的PBS(磷酸盐缓冲液)细胞洗涤3次。然后以0.3NNaOH溶解细胞，并取等份细胞利用液体闪烁计数器测定放射活性。非专一性AMG吸收性定义为在100μM根皮苷(为钠依赖性葡糖转运蛋白特异性抑制剂)存在下的吸收性。通过BRadfoRd方法所测得的蛋白质浓度校正专一性吸收性。50％抑制浓度(IC50)值由剂量-应答曲线利用最小平方法计算得到。
本发明实施例1～5制备的化合物的生物活性测试结果见表2。
表2：本发明的代表性化合物对SGLT-2抑制活性
由表2可以看出本发明的化合物体外对于SGLT-2具有较强的抑制活性，超过2013年FDA上市的SGLT-2抑制剂Canagliflozin(强生对照药)。
表3本发明代表性化合物的选择比(SGLT1活性/SGLT2活性)
由表3可以看出，本发明的化合物1-5的SGLT1/SGLT2选择比优于市药物Canagliflozin(强生对照药)，尤其是化合物2，在保持较好活性的情况下，选择比大大优于Canagliflozin。
实施例25化合物1、2在正常大鼠体内的代谢实验
实验方法：
健康SD大鼠4只，雄性，体重200-220g，灌胃给予化合物1、2，给药剂量为20mg/kg，给药体积为10ml/kg；试验前禁食12h，自由饮水。给药后2h统一进食。药物以0.5％CMC-Na配制成混悬液。给药后0.25，0.5，1.0，2.0，3.0，4.0，5.0，7.0，9.0和24h经大鼠眼球后静脉丛取静脉血0.3ml，置肝素化试管中，3000rpm离心10min，分离血浆，于–20℃冰箱中冷冻。运用LC/MS方法测定各个取样点的血浆浓度。实验结果如表4。
表4化合物1、2对于正常大鼠体内代谢数据表
由表4可以看出本发明化合物1、2具有良好的大鼠体内药代动力学参数：较长的体内半衰期和理想的体内药物暴露量，表明本发明化合物具有明显的类药性，适用于治疗或预防与SGLT-2相关的疾病，如糖尿病，肥胖症等。
实施例26大鼠尿液葡萄糖排放实验
测定大鼠尿液葡萄糖排放量和浓度，是检验SGLT2抑制剂降糖有效性的一个重要指标。
取检疫合格的健康雄性大鼠(体重180～220g)30只，随机分为5组，每组4只，分别为溶剂对照组、化合物组，各组大鼠禁食12h后，分别灌胃给药，给药剂量为5mg/kg，给药容积为1.0mL/100g，给药后将大鼠放入代谢笼中，测定24h内的尿量及尿糖值，测定结果如表5所示。
表5本发明代表性化合物对正常大鼠尿液葡萄糖排放的影响
化合物 尿量(mL) 尿糖浓度(μg/dL) 24小时尿糖(mg)
溶剂对照组 15.3±2.4 97.3±22.6 14.8±2.2
化合物1 48.2±6.3 3092±385 1491±292**
化合物2 53.3±6.1 4095.0±165.1 2190.8±157.3**
化合物4 40.5±11.0 2966.3±139.8 1201.3±206.2**
化合物5 39.3±6.1 3126.0±835.1 1228.5±228.1**
Canagliflozin 36.3±6.1 4118.3±165.1 1490.8±157.3**
**：与溶剂对照组比较，具有显著性差异(p<0.01)
由表5可以看出：与溶剂对照组比较，本发明化合物1、2、4、5对于正常大鼠的尿液具有明显的促葡萄糖排放作用，尤其是化合物2对于大鼠24小时排尿浓度和尿糖总量分别为4095.0±165.1μg/dL和2190.8±157.3mg，分别较溶剂对照组高了42倍和148倍，进一步表明本发明化合物具有明显的体内降糖活性。和Canagliflozin相比较，化合物2的24小时尿糖值(mg)大大优于上市药物Canagliflozin。
综上，从表2、3、4、5可以看出，本发明完成了对一系列化合物的体外活性实验、体外选择比测定、体内代谢实验和尿糖实验。良好的实验结果可以看出，本发明找到了一系列对SGLT-2具有很强的抑制活性，同时对SGLT-1和SGLT-2的选择比也较高，可用于制备治疗和预防与钠依赖性葡萄糖转运蛋白相关疾病的化合物。

Claims (10)

1.一种通式(Ⅰ)所示化合物或其光学异构体：
其中：
R选自：F、Cl、甲基或氰基；
R1、R2、R3、R4均为氢，或者其中一个为非氢基团，另外三个为氢；所述非氢基团包括F、Cl、Br、I、C1-C6的烷基或支链烷基、C1-C6的烷氧基、环丙基、氰基；
X选自:S、O、NH；
Y选自:C、N。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，R为Cl，X为S，Y为C，R1、R3、R4为H，R2为H、F、甲基、乙基或甲氧基。
3.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，R为Cl，X为O，Y为C；R1、R3、R4为H，R2为甲基、乙基或乙氧基，或者R1、R2、R4为H，R3为F、Cl、甲氧基、氰基或丁氧基。
4.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，R为Cl，X为O或S，Y为N，R1、R2、R3、R4均为氢。
5.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，R为甲基或氰基，X为S，Y为C，R1、R2、R3、R4均为氢。
6.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，R为Cl，X为S，Y为C；R1为氰基、甲基或甲氧基，R2、R3、R4为氢，或者R3为甲基、甲氧基或异丙氧基，R1、R2、R4为H。
7.权利要求1-6中任一化合物的用途，其特征在于，用于制备治疗或预防与钠依赖性葡萄糖转运蛋白2相关的疾病的药物。
8.通式(Ⅱ)所示化合物或其光学异构体的制备方法，其特征在于，步骤包括：
0～160℃下，在极性质子性溶剂或包含极性质子溶剂的混合溶剂中，碱和钯催化剂的作用下，式A化合物和式B硼酸试剂发生Suzuki偶联反应，得到式(Ⅱ)化合物：
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，极性质子性溶剂选自：乙醇、甲醇、正丙醇、正丁醇、水；其他混合溶剂选自甲苯、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚；碱选自：碳酸钾、碳酸钠、磷酸钾、碳酸铯；钯催化剂选自：Pd(PPh3)4、PdCl2(PPh3)2-PPh3。
10.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，反应条件为：以甲苯和乙醇为溶剂，碳酸钾作碱，Pd(PPh3)4为催化剂，85℃反应6-24小时。
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