CN102186833A - Mif调节剂 - Google Patents

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威廉·乔根森
理查德·J·布卡拉
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Yale University
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Yale University
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Abstract

本发明提供新颖的杂环化合物、药物组合物及调节MIF表达水平和治疗与MIF高水平或低水平表达相关的疾病的治疗方法。

Description

MIF调节剂
技术领域
本发明涉及新颖的杂环化合物、药物组合物及它们在调节MIF表达水平中和在治疗与MIF高水平或低水平表达相关的疾病中的用途。
相关申请/研究支持
本申请要求2008年8月18日提交的标题为″MIF调节剂″的临时申请US61/189,327的优先权，将该临时申请的全部内容并入本申请作为参考。
本发明整体或部分地得到National Institute of Health Grant AI043210、AR049610、AR050498和GM032136的资助。因此，美国政府享有本发明某些权利。
背景技术
巨噬细胞移动抑制因子(macrophage migration，MIF)是一种由T细胞和巨噬细胞释放的致炎细胞因子。其被认为在包括类风湿性关节炎、脓毒病、动脉粥样硬化、哮喘和急性呼吸窘迫综合征在内的很多种疾病中发挥重要作用。MIF还参与细胞增殖和分化及抗MIF抗体抑制肿瘤生长和血管发生。如其它文献中所述，MIF的生物学和抑制MIF的潜在生物医学意义是引人注目的。参见Orita，et al.，(2002)，Macrophage migration inhibitory factor and the discovery of tautomerase inhibitors，Curr.Pharm.Res.8，1297-1317(″Orita 2002″)；Lolis，et al.(2003)，Macrophage migration inhibitory factor，Expert Opin.Therap.Targets 7，153-164；Morand，et al.，(2006)，MIF：a new cytokine link between rheumatoid arthritis and atherosclerosis.Nature Rev.Drug Disc.5，399-411。耶鲁大学的Elias Lolis教授解析的MIF晶体结构揭示了新的结构超家族(Sun，H.et al.(1996)Crystal structure at 2.6-A resolution of human macrophage migration inhibitory factor.Proc.Nat.Acad.Sci.USA 93，5191-5196；Lolis，E.&Bucala，R.(1996)Crystal structure of macrophage migration inhibitory factor(MIF)，a glucocorticoid-induced regulator of cytokine production，reveals a unique architecture.Proc.Assoc.Amer.Physicians 108，415-9)；114残基MIF单体具有β/α/β基序且3个单体结合成对称的三聚体。该三聚体是环形的，其具有由溶剂填充的中心通道。还发现MIF显示出与两种原核互变异构酶的结构同源性，且发现苯丙酮酸和D-多巴色素是MIF互变异构酶的底物。参见Rosengren，E.；et al.，(1996)The immunoregulatory mediator macrophage migration inhibitory factor(MIF)catalyzes a tautomerization reaction.Molec.Med.2，143-149；Rosengren，E.；et al.(1997)，The macrophage migration inhibitory factor MIFis a phenylpyruvate tautomerase.FEBS Lett.417，85-8。
Figure BDA0000055842130000021
尽管L-多巴色素是无脊椎动物对微生物入侵的响应机制的底物，但哺乳动物的MIF催化活性可能是退化的。定向诱变和晶体学已鉴定出MIF的活性位点，且已提出该互变异构酶的活性机制，其中Pro1作为碱和Lys32作为质子供体是具有重要作用的(Lubetsky，J.et al.(1999)，Pro-1  of macrophage migration inhibitory factor functions as a catalytic base in the phenylpyruvate taut
发现MIF的小分子抑制剂对于进一步研究MIF的生物学和提供针对MIF相关疾病的强效治疗剂无疑是重要的。如Orita 2002中所述，起初的努力提供了一些范围为μM～mM的多巴色素类似物(Zhang，X.&Bucala，R.(1999)，Inhibition of macrophage migration inhibitory factor(MIF)tautomerase activity by dopachrome analogs.Bioorg.Med.Chem.Lett.9，3193-3198)、谷胱甘肽类似物和羟基肉桂酸酯类似物。然后，在Available Chemicals Directory上用DOCK程序进行虚拟筛选实践，接着购买和测定524个化合物，得到14个Ki值低于10μM的先导化合物。然而，缺乏多样性，这是因为所有14个化合物都是香豆素衍生物或与香豆素非常类似(Orita，M.，et al.(2001).Coumarin and Chromen-4-one Analogues as Tautomerase Inhibitors of Macrophage Migration Inhibitory Factor：Discovery and X-ray Crystallography.J.Med.Chem.44，540-547)。香豆素类化合物因其作为蛋白质结合剂的混乱性而通常被认为是差的药物先导物。这些作者还报道了7-羟基香豆素衍生物-MIF复合物的晶体结构。稍后公开了几种苯基-二氢异噁唑类化合物的活性及MIF-ISO-1(最强效的化合物)复合物的晶体结构(Lubetsky，J.B.et al.(2002)，The tautomerase active site of macrophage migration inhibitory factor is a potential target for discovery of novel anti-inflammatory agents.J.Biol.Chem.277，24976-24982)。X射线结构中的关键特征是酚性OH和Asn97的侧链CO之间的氢键，其形成针对活性位点通道的托架。进一步的优化将效能从(R)-ISO-1的7μM提高到(R)-17的550nM(Cheng，K.F.&Al-Abed，Y.(2006)Critical modifications of the ISO-I scaffold improve its potent inhibition of macrophage migration inhibitory factor(MIF)tautomerase activity.Bioorg.Med.Chem.Lett.16，3376-3379)。
Figure BDA0000055842130000031
PCT WO2006045505公开了MIF抑制剂。PCT WO2006045505中的MIF抑制剂为3，4-二氢-苯并[e][1，3]噁嗪-2-酮类化合物，其在氮原子处取代有未取代或取代的(C3-8)环烷基、(C1-4)烷基(C3-8)环烷基、(C6-18)芳基或(C6-18)芳基(C1-4)烷基。PCT WO2007070961公开了抑制MIF的苯并咪唑酮类似物和衍生物。
考虑到MIF相关疾病的广泛性和严重性，存在对调节MIF表达水平的新颖化合物、药物组合物和治疗方法的持续需要。
发明内容
本发明多个主题涉及调节巨噬细胞移动抑制因子(MIF)的化合物。
本发明其它主题涉及调节MIF和/或对其中涉及MIF调节的疾病和/或病症进行治疗的药物化合物和方法(具体为激动剂和拮抗剂活性)。
本发明这些方面和/或其它方面中的任意一个方面或多个方面基于以下对本发明的描述而是易于理解的。
本申请发明人从事开发针对MIF与其受体CD74相互作用的新颖抑制剂和激动剂。该工作将计算机辅助化合物设计、合成有机化学和生物学测定结合起来。先导化合物通过从头设计和对众多商购化合物库中的分子进行改造来产生。参见Jorgensen，W.L.(2004)，The Many Roles of Computation in Drug Discovery.Science 303，1813-1818和Jorgensen W.L.，Accounts of Chemical Research，Vol.42，No.6，pp.724-733(June，2009)，将这些文献中的相关部分并入本申请作为参考。
因此，在一个实施方案中，本发明涉及具有式(I)的二环化合物或其可药用盐、对映异构体、溶剂化物或多晶型物：
Figure BDA0000055842130000041
其中X为O、S、N-RXN1或CRXC1RXC2；
Y为N-RYN1或CRYC1RYC2；及
Z为O、S、N-RZN1或CRZC1RZC2，条件是当Y为O时，X或Z中的至少一个为N-RYN1且X和Z不为O；
RXN1不存在(N为-N＝以与相邻的原子形成双键)或为H、任选取代的C1-C8烷基、烯基或炔基、任选取代的C1-C7酰基、任选取代的(CH2)j-苯基或任选取代的(CH2)m-杂环基(优选为杂芳基)；
RYN1不存在或为H、任选取代的C1-C8烷基、烯基或炔基、任选取代的C1-C8酰基、任选取代的(CH2)j-苯基或任选取代的(CH2)m-杂环基(优选为杂芳基)；
RZN1不存在或为H、任选取代的C1-C8烷基、烯基或炔基、任选取代的C1-C8酰基、任选取代的(CH2)j-苯基或任选取代的(CH2)m-杂环基(优选为杂芳基)；
RXC1不存在(C为-C＝以与相邻的原子形成双键)或为H或任选取代的C1-C3烷基，或与RXC2一起形成＝O(酮基)或＝C基团(RXC1优选不存在)；
RXC2为H、卤素、氰基、任选取代的C1-C8烷基、烯基或炔基(当RXC1为任选取代的C1-C3基团时，RXC2优选为任选取代的C1-C3基团)、任选取代的C1-C8酰基、任选取代的C2-C8酯基[ester group](羟酯基[hydroxyester group])或羧酯基[carboxyester group]、任选取代的C1-C7烷氧基、任选取代的C2-C8醚基、任选取代的C1-C7酰氨基[amido group]或氨酰基[carboxamido group]、C1-C7氨酯基[urethane group]或脲基、任选取代的(CH2)j-苯基或任选取代的(CH2)m-杂环基(优选为杂芳基)，或与RXC1一起形成＝O(酮基)或＝C基团，所述＝C基团任选取代有C1-C6烷基、任选取代的(CH2)j-苯基或任选取代的(CH2)m-杂环基(优选为杂芳基)；
RYC1不存在或为H或任选取代的C1-C3烷基，或与RYC2一起形成＝O(酮基)或＝C基团，所述＝C基团任选取代有杂环基；
RYC2为H、卤素、氰基、任选取代的C1-C8烷基、烯基或炔基(当RYC1为任选取代的C1-C3基团时，RYC2优选为任选取代的C1-C3基团)、任选取代的C1-C7酰基、任选取代的C2-C8酯基或羧酯基、任选取代的C1-C10烷氧基、任选取代的C2-C8醚基、任选取代的C1-C7酰氨基或氨酰基、C1-C7氨酯基或脲基、任选取代的(CH2)j-苯基或任选取代的(CH2)m-杂环基(优选为杂芳基)，或与RYC1一起形成＝O(酮基)或＝C基团，所述＝C基团任选取代有C1-C6烷基、任选取代的(CH2)j-苯基或任选取代的(CH2)m-杂环基(优选为杂芳基)；
RZC1不存在或为H或任选取代的C1-C3烷基，或与RZC2一起形成＝O(酮基)或＝C基团(RZC1优选不存在)；
RZC2为H、卤素、氰基、任选取代的C1-C8烷基、烯基或炔基(当RZC1为任选取代的C1-C3基团时，RZC2优选为任选取代的C1-C3基团)、任选取代的C1-C8酰基、任选取代的C2-C8酯基或羧酯基、任选取代的C1-C7烷氧基、任选取代的C2-C8醚基、任选取代的C1-C7酰氨基或氨酰基、C1-C7氨酯基或脲基、任选取代的(CH2)j-苯基或任选取代的(CH2)m-杂环基(优选为杂芳基)，或与RZC1一起形成＝O(酮基)或＝C基团，所述＝C基团任选取代有C1-C6烷基、任选取代的(CH2)j-苯基或任选取代的(CH2)m-杂环基(优选为杂芳基)；
RA和RB一起形成任选取代的5、6或7元碳环或杂环(优选为任选取代的6元芳环或杂芳环，更优选为任选取代的苯基环或含有一个氮的杂芳环，优选为吡啶基)；
j各自独立为0、1、2、3、4或5；及
m各自独立为0、1、2、3、4或5。
在某些优选实施方案中，本发明涉及具有式(II)的6∶5稠环化合物：
Figure BDA0000055842130000061
其中X、Y和Z如以上就化合物(I)所述；及
R1和R2各自独立为H、OH、COOH、卤素(F、Cl、Br、I)、CN、OH、任选取代的C1-C8烷基、任选取代的O-(C1-C6)烷基、SH、S-(C1-C6)烷基、任选取代的C1-C8酰基、任选取代的C2-C8醚基、任选取代的C2-C8酯基或羧酯基、任选取代的C2-C8硫代酯基、任选取代有C1-C6烷基的酰氨基、任选取代有一个或两个C1-C6烷基或烷醇基的氨酰基或任选取代有一个或两个C1-C6烷基或烷醇基的氨基。R1和R2优选独立为H、CH3、CH2CH3、NH2、NHCH3、N(CH3)2、OH、OCH3、SH、SCH3、F、Cl、Br或I。
在本发明更具体的方面，本发明化合物为具有下式A-N的化合物或其可药用盐、对映异构体、溶剂化物或多晶型物：
Figure BDA0000055842130000062
Figure BDA0000055842130000071
其中RYN1、RZN1、RYC2和RZC2如以上就化合物(II)所述；
R1、R2、Z1、Z2、Z3、Z4和Z5各自独立为H、羟基、任选取代的C1-C8烷基、烯基或炔基、任选取代的C1-C8酰基、任选取代的C2-C8醚基、任选取代的C2-C8酯基、任选取代的C5-C11(CH2)j-碳环基(其中所述碳环基形成任选取代的5、6或7元环)(优选为(CH2)j-苯基，其中所述苯基是任选取代的)、任选取代的(CH2)m-杂环基(优选为任选取代的杂芳基)、烷氧基、卤素、羧基、氰基、醚基、酯基、酰基、硝基、氨基(包括单烷基取代的或二烷基取代的氨基)或(CH2)j-OH；
R3为H、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的O-(C1-C6)烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂环基；
j各自独立为0、1、2、3、4或5；及
m各自独立为0、1、2、3、4或5。在本发明某些优选的方面，R1和R2为H、CH3、CH2CH3、NH2、NHCH3、N(CH3)2、OH、OCH3、SH、SCH3、F、Cl、Br或I。R3优选为任选取代的苯基或任选取代的杂环基，优选为任选取代的杂芳基，包括单环或稠环(优选为6∶5)，例如苯并呋喃、吲哚或2，3-二氢吲哚。
在本发明这些方面，化合物(A)表示苯并噁唑酮衍生物，包括N-苄基类似物(B)。(C)和(D)表示苯并咪唑衍生物和苯并呋喃衍生物，包括酰基类似物(E)和(F)，其中R3可以是小的基团或另一个单环杂环或二环杂环例如苯并呋喃、吲哚或2，3-二氢吲哚。其它具有代表性的结构为取代的吲哚G、取代的苯并吡唑H、取代的苯并三唑J、取代的苯并噁唑K、取代的苯并异噁唑L、取代的苯并噻唑酮M和取代的苯并异噻唑酮N及其中用氧代替硫或用硫代替氧的相应化合物。在式(A)-(N)化合物的某些实施方案中，R1和R2各自独立为H、CH3、CH2CH3、NH2、NHCH3、N(CH3)2、OH、OCH3、SH、SCH3、F、Cl、Br或I。在本发明其它方面，R1和R2各自独立选自H、羟基、任选取代的C1-C8烷基或(CH2)j-OH；且Z1-Z5中的至少一个是C1-C6烷氧基。
在一个实施方案中，本发明化合物为苯并噁唑酮衍生物A，包括N-苄基类似物B。其中R1、R2和Z1-Z5各自独立为小的脂族基团或含有杂原子的基团；主要的实例有H、CH3、CH2CH3、NH2、NHCH3、N(CH3)2、OH、OCH3、SH、SCH3、F、Cl、Br和I。
在本发明另一个更具体的方面，本发明化合物为具有下式(III)的化合物或其可药用盐、对映异构体、溶剂化物或多晶型物：
Figure BDA0000055842130000081
其中RA1和RB1形成5、6或7元任选取代的碳环基(优选为苯基)或杂环基(优选为杂芳基，包括吡啶基)；R6为H、任选取代的C1-C8烷基、烯基或炔基、任选取代的C5-C14(CH2)j-碳环基(其中所述碳环基优选形成任选取代的5、6或7元环)(优选为(CH2)j-芳基，例如(CH2)j-苯基，其中所述芳基或苯基是任选取代的)或任选取代的C4-C13(CH2)m-杂环基(优选为任选取代的杂芳基)；
j各自独立为0、1、2、3、4或5；及
m各自独立为0、1、2、3、4或5。
在式(III)化合物的其它优选实施方案中：(1)R6为任选取代的C5-C11(CH2)j-碳环基(其中所述碳环基形成5、6或7元环)(优选为任选取代的(CH2)j-苯基)或任选取代的(CH2)m-杂环基(优选为任选取代的(CH2)m-杂芳基)；及(2)RA1和RB1形成任选取代的苯基或吡啶基。
在式(III)化合物的另一个优选实施方案中：(1)R6为任选取代的(CH2)j-苯基或任选取代的(CH2)m-杂环基(优选为任选取代的(CH2)m-杂芳基)；及(2)RA1和RB1中的一个为H，且另一个为任选取代的(CH2)j-苯基。
在式(III)化合物的另一个优选实施方案中：(1)R6为(a)(CH2)j-苯基，其任选取代有不超过3个的选自以下的取代基：卤素(尤其是氟和氯)、CH3、CH2CH3、CF3、CH2OH、CH2OCH3、OCH3和CN，或为(b)(CH2)m-杂芳基，其任选取代有不超过3个的选自以下的取代基：卤素(尤其是氟和氯)、CH3、CH2CH3、CF3、CH2OH、CH2OCH3、OCH3和CN；及(2)RA1和RB1形成苯基，其任选取代有不超过3个的选自以下的取代基：卤素(尤其是氟和氯)、CH3、CH2CH3、CF3、CH2OH、CH2OCH3、OCH3和CN。
本发明其它优选化合物包括以下化合物：
在本发明可选实施方案中，本发明涉及具有式B的化合物或其可药用盐、对映异构体、溶剂化物或多晶型物：
Figure BDA0000055842130000092
其中R1和R2各自独立选自H、OH、CN、NO2、卤素(F、Cl、Br或I且优选为Br、Cl或F)、C1-C4烷基(所述C1-C4烷基任选取代有至少一个羟基(1～3个羟基)或至少一个且优选为至少3个卤素(优选为F))、-(CH2)jORa、-(CH2)jC(O)Ra或-(CH2)jOC(O)Ra，其中Ra为H或C1-C3烷基，所述C1-C3烷基任选取代有至少一个羟基(1～3个羟基)或至少一个且优选为至少3个卤素(优选为F)，且j为0、1、2或3；
Z1、Z2、Z3、Z4和Z5各自独立为H、C1-C3烷基(所述C1-C3烷基任选取代有至少一个羟基(1～3个羟基)或至少一个且优选为至少3个卤素(优选为F))、-(CH2)jORa、-(CH2)jC(O)Ra或-(CH2)jOC(O)Ra，其中Ra为H或C1-C3烷基，所述C1-C3烷基任选取代有至少一个羟基(1～3个羟基)或至少一个且优选为至少3个卤素(优选为F)，且j为0、1、2或3。
在优选实施方案中，Z4和Z5均为H。在可选优选实施方案中，R1为H、CH3、OCH3、F或OH；R2为H、CH3或OH；Z1为H或OCH3；Z2为H、OH或OCH3；Z3为H或OCH3；Z4为H；且Z5为H。
优选化合物包括其中R1为CH3，R2为H，Z1为OCH3，Z2为H，Z3为H，Z4为H，且Z5为H的化合物；其中R1为CH3，R2为H，Z1为H，Z2为H，Z3为H，Z4为H，且Z5为H的化合物；其中R1为H，R2为OH，Z1为H，Z2为H，Z3为OCH3，Z4为H，且Z5为H的化合物；其中R1为F，R2为H，Z1为H，Z2为H，Z3为H，Z4为H，且Z5为H的化合物；其中R1为CH3，R2为H，Z1为H，Z2为OH，Z3为H，Z4为H，且Z5为H的化合物；及其中R1为OH，R2为H，Z1为OCH3，Z2为OCH3，Z3为H，Z4为H，且Z5为H的化合物。
其它实施方案涉及具有下式的化合物或其可药用盐、对映异构体、溶剂化物或多晶型物：
Figure BDA0000055842130000101
其中R1和R2各自独立选自H、OH、CN、NO2、卤素(F、Cl、Br或I且优选为Br、Cl或F)、C1-C4烷基(所述C1-C4烷基任选取代有至少一个羟基(1～3个羟基)或至少一个且优选为至少3个卤素(优选为F))、-(CH2)jORa、-(CH2)jC(O)Ra或-(CH2)jOC(O)Ra，其中Ra为H或C1-C3烷基，所述C1-C3烷基任选取代有至少一个羟基(1～3个羟基)或至少一个且优选为至少3个卤素(优选为F)，且j为0、1、2或3；
Z1、Z2、Z3、Z4和Z5各自独立为H、C1-C3烷基(所述C1-C3烷基任选取代有至少一个羟基(1～3个羟基)或至少一个且优选为至少3个卤素(优选为F))、-(CH2)jORa、-(CH2)jC(O)Ra或-(CH2)jOC(O)Ra，其中Ra为H或C1-C3烷基，所述C1-C3烷基任选取代有至少一个羟基(1～3个羟基)或至少一个且优选为至少3个卤素(优选为F)，且j为0、1、2或3。
优选化合物包括其中R1为H，R2为F，Z1为H，Z2为H，Z3为Cl，Z4为H，且Z5为H的化合物；其中R1为F，R2为H，Z1为H，Z2为H，Z3为Cl，Z4为H，且Z5为H的化合物；其中R1为F，R2为H，Z1为H，Z2为CH2OAc(CH2OCOCH3)，Z3为H，Z4为H，且Z5为H的化合物；及其中R1为CN，R2为H，Z1为H，Z2为H，Z3为Cl，Z4为H，且Z5为H的化合物。
在本发明另一个实施方案中，药物组合物包含有效量的一种或多种上述化合物及任选的可药用载体、赋形剂或添加剂。除了本发明化合物之外，药物组合物还可包含至少一种其它化合物，所述其它化合物包括另一种调节MIF的药物。
在另一个实施方案中，本申请涉及在患者中调节(提高或抑制)MIF作用的方法，其中所述方法包括给药有效量的本发明化合物及可药用载体、添加剂或赋形剂。
在另一个实施方案中，本申请涉及治疗下述″与MIF高水平表达相关的疾病″或″与MIF低水平表达相关的疾病″的方法，所述方法包括向有此需要的患者给药有效量的药物组合物，所述药物组合物包含任意一种或多种上述化合物及任选的另一种活性剂(共给药)，所述另一种活性剂优选为本申请在其它部分公开的调节MIF表达水平的另一种药物。
本发明还提供包含上述新颖化合物的药物剂型。
具体实施方式
以下术语用于描述本发明。当某一术语在本申请中没有明确定义时，该术语具有本发明所属领域技术人员所理解的常规意义。
除非上下文中另有明确说明，说明书和权利要求书中使用的单数形式包括复数形式。因此，例如当提及本发明一种化合物或其它要素时，其包括该要素的复数形式(例如两个或更多个要素)。本专利决不被解释为限于本申请具体公开的具体实施例或实施方案或方法。
除非另有说明，本申请使用的术语″化合物″是指本申请公开的任意具体化合物，包括其互变异构体、区域异构体、几何异构体和光学异构体(当适用时)及可药用盐。术语″化合物″当在上下文中使用时通常是指单一的化合物，但也可包括其它化合物例如所公开的化合物的立体异构体、区域异构体和/或光学异构体(包括外消旋混合物)及具体的对映异构体或富含对映异构体的混合物。
在本发明化合物中使用符号
Figure BDA0000055842130000121
以表示原子之间的键根据化合物中使用该键的上下文而为单键或双键，这取决于用于定义该化合物的原子(和取代基)。因此，当使用碳原子(或其它原子)且使用该原子的上下文要求双键或单键来将该原子与相邻原子连接起来以使所使用的该原子保持适当的化合价时，该键被认为是双键或单键。
在本说明书通篇中使用术语″患者″或″受试者″来描述用本发明组合物对其进行治疗(包括预防性处置)的动物，通常为哺乳动物且优选为人类。对于治疗就具体动物例如人类患者而言的那些具体感染、病症或疾病，术语″患者″是指该具体动物。
除非另有说明，术语″有效″在本申请中用于描述化合物或组合物的量，所述化合物或组合物的量在上下文中用于产生或实现所预期的结果，不论该结果是否涉及治疗与MIF高水平或低水平表达相关的障碍或病症，或所述化合物或组合物的量用于产生另一种化合物、物质或组合物。该术语包括本申请在其它部分描述的所有其它有效量或有效浓度术语。
″烃″或″烃基″是指包含碳和氢的任意一价(或在亚烷基的情况下为二价)基团，其本质上可以是直链、支链或环状的。烃包括直链、支链和环状烃，包括烷基、亚烷基、饱和和不饱和烃基(包括取代和未取代的芳基)、烯基(在两个碳原子之间含有双键)和炔基(在两个碳原子之间含有叁键)。在某些情况下，术语取代的烷基和亚烷基有时是同义的。
″烷基″是指包含碳和氢的完全饱和的一价基团，其可以是环状、支链或直链的。烷基的实例有甲基、乙基、正丁基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、异丙基、2-甲基-丙基、环丙基、环丙基甲基、环丁基、环戊基、环戊基乙基、环己基乙基和环己基。优选的烷基是C1-C6烷基。
″亚烷基″是指完全饱和的二价烃基，其可以是直链、支链或环状的且是任选取代的。优选的亚烷基是C1-C6亚烷基。用于说明本发明化合物中取代基的其它术语如本领域所常规使用的那样。
″芳基″或″芳族″在上下文中是指具有单环(例如苯或苯基)或稠合多环(例如萘基、蒽基或菲基)的取代或未取代的一价芳基，其可在环上任意位置处或如所示化学结构中所指明的那样与本发明化合物相连。芳基的其它实例在上下文中可包括杂环芳环系统″杂芳基″，其在环(单环)中具有一个或多个氮原子、氧原子或硫原子，例如咪唑、呋喃基、吡咯、呋喃基、噻吩、噻唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、三唑、噁唑或吲哚，或在稠合环系(二环或三环)中具有一个或多个氮原子、氧原子或硫原子，所述杂芳基如本申请在其它部分所描述的那样可以是取代或未取代的。
术语″环状″是指任选取代的碳环基或任选取代的杂环基，其优选为5或6元环或优选含有8～14个原子的稠环(2或3个环)。杂环或杂环基含有至少一个这样的单环，其含有3～7个原子，所述3～7个原子中的至多4个不是碳，且选自氮、硫和氧。本发明中的碳环和杂环可以是不饱和或饱和的。优选的碳环基是不饱和的，且包括苯基等。优选的杂环基为杂芳基或是杂芳族的。
在本说明书通篇中使用的术语″杂环基″是指芳族或非芳族的环状基团，其具有3～14个成环原子，优选为5～14个成环原子，且在成环原子中包括至少一个杂原子例如氮、硫或氧，所述杂环基在芳族情况下为芳族杂环基(也称为″杂芳基″或″杂芳族″)，且所述杂环基在非芳族情况下为″非芳族杂环基″。因此，杂环基的具体实例包括芳族杂环基的具体实例和非芳族杂环基的具体实例，所述芳族杂环基和非芳族杂环基均落入本申请在其它部分描述的术语″杂环基″的范围内。本发明在上下文中可使用的杂环基包括含氮芳族杂环，例如吡咯、吡啶、吡啶酮、哒嗪、嘧啶、吡嗪、吡唑、咪唑、三唑、四唑、吲哚、异吲哚、吲嗪、嘌呤、吲唑、喹啉、异喹啉、喹嗪、酞嗪、萘啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、蝶啶、咪唑并吡啶、咪唑并三嗪、吡嗪并哒嗪、吖啶、菲啶、咔唑、咔唑啉、萘嵌间二氮杂苯、菲咯啉、phenacene、噁二唑、苯并咪唑、吡咯并吡啶、吡咯并嘧啶和吡啶并嘧啶；含硫芳族杂环，例如噻吩和苯并噻吩；含氧芳族杂环，例如呋喃、吡喃、环戊并吡喃、苯并呋喃和异苯并呋喃；及含有2个或更多个选自氮、硫和氧的杂原子的芳族杂环，例如噻唑、噻二唑、异噻唑、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并噻二唑、吩噻嗪、异噁唑、呋咱、酚噁嗪、吡唑并噁唑、咪唑并噻唑、噻吩并呋喃、呋喃并吡咯、吡啶并噁嗪、呋喃并吡啶、呋喃并嘧啶、噻吩并嘧啶和噁唑。″5至14元芳族杂环基″的实例优选为吡啶、三嗪、吡啶酮、嘧啶、咪唑、吲哚、喹啉、异喹啉、喹嗪、酞嗪、萘啶、喹唑啉、噌啉、吖啶、phenacene、噻吩、苯并噻吩、呋喃、吡喃、苯并呋喃、噻唑、苯并噻唑、吩噻嗪、吡咯并嘧啶、呋喃并吡啶和噻吩并嘧啶，更优选为吡啶、噻吩、苯并噻吩、噻唑、苯并噻唑、喹啉、喹唑啉、噌啉、吡咯并嘧啶、嘧啶、呋喃并吡啶和噻吩并嘧啶。术语″杂环基″通常是指3至14元杂环基及包括在杂环基定义中的杂环基亚类(包括非芳族杂环基或芳族杂环基)。
可用于本发明的杂环基优选包括吡咯烷、哌啶、吗啉、吡咯、吡啶、吡啶酮、嘧啶、咪唑、吲哚、喹啉、异喹啉、喹嗪、酞嗪、萘啶、喹唑啉、噌啉、吖啶、phenacene、噻吩、苯并噻吩、呋喃、吡喃、苯并呋喃、噻唑、苯并噻唑、吩噻嗪和2-羟基喹啉(carbostyryl)等，可选择地为吡咯烷、哌啶、吗啉、吡咯、吡啶、吡啶-N-氧化物、噻吩、苯并噻吩、噻唑、苯并噻唑、喹啉、喹唑啉、噌啉、苯并呋喃、吲哚和2-羟基喹啉等，及进一步可选择地为噻唑、喹啉、喹唑啉、噌啉和2-羟基喹啉等。
可用于本发明的二环或三环杂环基包括吲哚、2，3-二氢吲哚、异吲哚、吲嗪、嘌呤、吲唑、喹啉、异喹啉、喹嗪、酞嗪、萘啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、蝶啶、咪唑并吡啶、咪唑并三嗪、吡嗪并哒嗪、吖啶、菲啶、咔唑、咔唑啉、萘嵌间二氮杂苯、菲咯啉、phenacene、苯并咪唑、吡咯并吡啶、吡咯并嘧啶和吡啶并嘧啶；含硫芳族杂环，例如噻吩和苯并噻吩；含氧芳族杂环，例如环戊并吡喃、苯并呋喃和异苯并呋喃；及含有2个或更多个选自氮、硫和氧的杂原子的芳族杂环，例如苯并噁唑、苯并噻唑、苯并噻二唑、吩噻嗪、苯并呋咱、酚噁嗪、吡唑并噁唑、咪唑并噻唑、噻吩并呋喃、呋喃并吡咯、吡啶并噁嗪、呋喃并吡啶、呋喃并嘧啶和噻吩并嘧啶等。
术语″取代″在上下文中是指在碳(或氮)处取代有羟基、羧基、氰基(C≡N)、硝基(NO2)、卤素(优选为1、2或3个卤素，尤其是在烷基(尤其是甲基)上，例如三氟甲基)、巯基、任选取代的烷基(优选为C1-C6或C2-C6且更优选为C1-C3或C2-C3)、任选取代的烯基(优选为C1-C6或C2-C6且更优选为C1-C3或C2-C3)、任选取代的炔基(优选为C1-C6或C2-C6且更优选为C1-C3或C2-C3)、任选取代的芳基(尤其是任选取代的苯基或苄基)、任选取代的杂环基(尤其是任选取代的杂芳基，例如吡啶基(2-、3-或4-)、嘧啶基、噻吩基(2-或3-)或呋喃基(2-或3-))、烷氧基(优选为C1-C6烷基或芳基)、任选取代的C2-C12醚基(优选为C2-C10烷基醚、烯基醚、炔基醚或芳基醚(包括苯基醚或苄基醚))、酰基(优选为C2-C8酰基，其可包括芳基取代的酰基)、任选取代的酯基(优选为C1-C6烷基酯或芳基酯)(包括亚烷基酯(亚烷基与化合物相连)、烯基酯、炔基酯、羧基酯(羰基与化合物相连)或羟基酯(氧与化合物相连))、硫醚基(优选为C1-C7烷基硫醚或芳基硫醚)、硫代酯基(优选为C1-C7烷基硫代酯基或芳基硫代酯基)、氨基(包括5或6元环状亚烷基胺，包括任选取代的C1-C6烷基胺(例如单烷醇胺)或任选取代的二C1-C6烷基胺(例如二烷醇胺))、烷醇基(优选为C1-C6烷基烷醇或芳基烷醇)、烷酸基(优选为C1-C6烷基烷酸或芳基烷酸)、任选取代的氨酰基(羰基与碳原子相连，其中在氨基上具有1或2个取代基，所述取代基优选为H或任选取代的C1-C6烷基)、酰氨基(具有H或C1-C3烷基的氨基与碳原子相连，其中在酮基上具有一个基团，所述基团优选为H或任选取代的C1-C6烷基)、任选取代的氨酯基(氨基或O-羧基与碳原子相连，所述氨酯基是该碳原子上的取代基，其中氨基被1或2个H或1或2个C1-C6烷基取代)、-O-烷基芳基、-O-烯基芳基、-O-炔基芳基、-O-烷基杂芳基、-O-烯基杂芳基及-O-炔基杂芳基。优选地，术语″取代″在使用其的上下文中是指上述烷基、烷氧基、卤素、羟基、羧基、氰基、醚基、酯基、酰基、硝基、氨基(包括单烷基取代的或二烷基取代的氨基)和酰氨基。在本发明中，本发明化合物中任意可取代的位置都可被取代。优选不超过5个且更优选不超过3个取代基存在于单环或环系上。优选地，术语″未取代″是指被一个或多个氢原子取代。应该注意的是，当描述取代基时，意在包括所述取代基的所有稳定排列。
可用于本发明的优选取代基包括例如F、Cl、CN、NO2、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CH3、CH2OH、COOH、CH2CH3、CH2OCH3、CF3、COCH3、CO2CH3、CH2CO2CH3、任选取代的萘基(包括1-萘基)、噻吩基、任选取代的呋喃基(尤其是CH2OCH2-呋喃基)、任选取代的2-或3-吡啶基(尤其是CH2-吡啶基或CH2OCH2-吡啶基)、任选取代的异喹啉基(尤其是4-异喹啉基)、任选取代的嘧啶基和任选取代的苯基(包括苄基(CH2OCH2-苯基))。
本申请使用的术语″MIF″是指巨噬细胞移动抑制因子或其活性片段。登录号EMBL Z23063描述了编码人MIF的核酸序列(Bernhagen et al.，Biochemistry 33：14144-14155(1994))。MIF的活性片段可包含MIF蛋白中编码MIF互变异构酶酶活性的片段或部分或能够结合CD74的片段。
本申请使用的″MIF激动剂″是指模拟、活化、刺激、提高或增加MIF生物学活性的任意物质。MIF激动剂可以是MIF或其片段；模拟MIF的物质(例如小分子)；增加或提高MIF、CD74或CD44表达的物质；提高MIF与CD74结合的物质；提高CD74和CD44之间相互作用的物质(包括但不限于二价物质)。
本申请使用的″MIF的生物学功能″是指MIF实现MIF的一种或多种生物学功能的能力，其包括但不限于维持免疫细胞的存活或活化、提高细胞因子的促进作用、下调CCR5，与CD74结合、活化MAP激酶信号传导(例如ERK1/2、JNK和SAPK MAP激酶信号传导)、抑制p53、作为互变异构酶和/或作为硫醇还原酶。
本申请使用的″MIF拮抗剂″是指削弱、抑制、对抗、抵消或降低MIF生物学活性的任意物质。MIF拮抗剂可以是抑制或中和MIF活性的物质(包括但不限于小分子和抗MIF抗体)；抑制或降低MIF表达的物质(包括但不限于反义分子)；抑制或降低CD44受体表达的物质(包括但不限于反义分子或RNAi分子)；阻止MIF与CD74结合的物质(包括但不限于抗CD74抗体或抗MIF抗体或其片段)；阻止CD74和CD44之间相互作用的物质(例如抗CD74抗体或抗CD44抗体或其片段)；或阻止CD74和CD44之间相互作用的物质。上述分子的实例有CD74的片段和CD44的片段，例如上述受体的可溶性片段。MIF拮抗剂的实例先前已被公开，参见例如美国专利6,774,227；Bemhagen et al.，Nature 365，756-759(1993)；Senter et al.，Proc Natl Acad Sci USA 99：144-149(2002)；Dios et al.，J.Med.Chem.45：2410-2416(2002)；Lubetsky et al.，J Biol Chem 277：24976-24982(2002)，将这些文献并入本申请作为参考。
″调节MIF表达水平″是指提高或降低MIF表达水平。
本申请使用的术语″治疗″是指预防、减缓、延迟、停止或逆转疾病和/或病症的进展。
治疗与MIF高水平或低水平表达相关的疾病的方法
在某些实施方案中，本发明提供治疗与MIF高水平或低水平表达相关的疾病的方法，所述方法包括向有此需要的受试者给药治疗有效量的MIF激动剂或MIF拮抗剂。在一个实施方案中，本发明包括向患有与MIF高水平表达相关的疾病或面临发展出与MIF高水平表达相关的疾病风险的受试者给药治疗有效量的MIF拮抗剂。在另一个实施方案中，本发明包括向患有与MIF低水平表达相关的疾病或面临发展出与MIF低水平表达相关的疾病风险的受试者给药治疗有效量的MIF激动剂。
如下文进一步所述，与MIF高水平表达相关的疾病包括但不限于由原生动物(例如疟疾)、真菌、细菌和病毒(包括黄病毒属病毒(flavivirus)例如西尼罗河病毒(West Nile)、登革热病毒(Dengue)、日本脑炎病毒(Japanese encephalitis)、圣路易斯脑炎病毒(St Louis encephalitis)或马脑炎病毒(equine encephalitis))感染引起的疾病；慢性病性贫血(anemia of chronic disease)；哮喘(asthma)；和泛自闭症(autism spectrum disorder，ASD)。
如下文进一步所述，与MIF低水平表达相关的疾病包括但不限于任意感染和由感染引起的疾病。在一个实施方案中，所述感染是急性感染。在一个实施方案中，所述感染是细菌感染。在另一个实施方案中，所述感染是病毒感染。在另一个实施方案中，所述感染是真菌感染。在一个实施方案中，与MIF低水平表达相关的疾病是脓毒病。在另一个实施方案中，与MIF低水平表达相关的疾病是导致呼吸系统疾病的感染(或由感染引起的呼吸系统疾病)，包括但不限于由革兰氏阳性和阴性菌或分支杆菌(例如结核分支杆菌(mycobacterium tuberculosis))引起的感染和疾病、真菌感染(例如肺囊虫(Pneumocystis)、念珠菌属(Candida)和组织胞浆菌属(Histoplasma)感染)及病毒感染(例如流感病毒、水痘病毒和冠状病毒(例如与SARS相关的冠状病毒)感染)。在另一个实施方案中，与MIF低水平表达相关的疾病是脑膜炎(meningitis)。在另一个实施方案中，与MIF低水平表达相关的疾病是流感。在一个实施方案中，与MIF低水平表达相关的疾病是肺炎(pneumonia)(不论其是由细菌、病毒或真菌感染引起的)。在具体的实施方案中，所述肺炎是社会获得性肺炎(Community Acquired Pneumonia，CAP)。在一个实施方案中，所述病毒感染是逆转录病毒感染。在一个实施方案中，所述逆转录病毒感染是HIV感染。在另一个实施方案中，与MIF低水平表达相关的疾病是由利用CCR5受体进行感染的病毒或其它病原体引起的感染，所述病毒或其它病原体包括但不限于HIV-1、HCV、爱泼斯坦-巴尔病毒(Epstein-Barr Virus)和鼠疫耶尔森菌(Yersinia pestis)。
使用MIF拮抗剂来治疗慢性病性贫血
在一个实施方案中，本发明提供治疗慢性病性贫血的方法，所述方法包括向受试者给药治疗有效量的MIF拮抗剂。在某些实施方案中，所述受试者患有慢性病性贫血或面临发展出慢性病性贫血的风险。在一个实施方案中，所述受试者患有慢性病性贫血且所述受试者在给药MIF拮抗剂前对促红细胞生成素(EPO)没有响应。在一个实施方案中，所述受试者具有与MIF高水平表达相关的基因型。在一个实施方案中，所述受试者为白种人。
慢性病性贫血可源于病原性感染(例如疟疾感染)、癌症、自身免疫性疾病或障碍(红斑狼疮)、包括类风湿性关节炎在内的关节炎、肾脏疾病或障碍、器官移植排斥和老化等病症。本发明提供治疗慢性病性贫血的方法，不论其病因是什么。
本申请描述的方法还可包括给药一种或多种其它治疗剂。在某些实施方案中，本发明提供治疗慢性病性贫血的方法，所述方法包括向受试者给药治疗有效量的MIF拮抗剂及一种或多种刺激红细胞生成的其它药物。刺激红细胞生成的药物的实例包括但不限于促红细胞生成素(″EPO″)、铁、叶酸、维生素B12、血液、血液代替品及包含具有血液活性的组分的血浆或血清。在具体的实施方案中，本发明提供治疗慢性病性贫血的方法，所述方法包括向有此需要的受试者给药MIF拮抗剂及EPO。
在另一个实施方案中，本发明提供治疗慢性病性贫血的方法，所述方法包括向受试者给药MIF拮抗剂及肿瘤坏死因子-α(TNFα)拮抗剂或干扰素(IFN)拮抗剂(例如IFNγ拮抗剂)。TNFα拮抗剂和IFNγ拮抗剂的实例包括但不限于抗TNF、可溶性TNF受体、抗IFNγ、可溶性IFNγ受体、p38MAPK抑制剂和JAK-STAT抑制剂。
使用MIF拮抗剂来治疗疟疾
本发明还包括治疗疟疾的方法，所述方法包括向有此需要的受试者给药MIF拮抗剂。在一个实施方案中，所述受试者患有疟疾或面临发展出疟疾的风险。在一个实施方案中，所述受试者具有与MIF高水平表达相关的基因型。在一个实施方案中，所述受试者为白种人。
本申请描述的方法还可包括给药一种或多种其它治疗剂。
使用MIF激动剂来治疗或预防感染
本发明还包括治疗感染的方法，所述方法包括向受试者给药治疗有效量的MIF激动剂。在一个实施方案中，所述受试者具有与MIF低水平表达相关的基因型。
可用MIF激动剂治疗的感染和疾病包括但不限于病毒感染(包括逆转录病毒感染)、细菌感染、真菌感染、导致呼吸系统疾病的感染、HIV感染、肺炎、社会获得性肺炎(CAP)、脑膜炎及流感。在某些实施方案中，在感染的急性期，包括在感染的突发期，在治疗的变化期，当受试者表现出对治疗的耐受迹象时，或作为早期介入措施，MIF激动剂用于治疗病原性感染。
在一个实施方案中，本发明提供治疗导致呼吸系统疾病的感染的方法，所述方法包括向受试者给药治疗有效量的MIF激动剂。导致或可能导致呼吸系统疾病的感染包括但不限于由革兰氏阳性和阴性菌或分支杆菌(例如结核分支杆菌)引起的感染、真菌感染(例如肺囊虫、念珠菌属和组织胞浆菌属感染)及病毒感染(例如流感病毒、水痘病毒和冠状病毒(例如与SARS相关的冠状病毒)感染)。
本发明还提供治疗由感染引起的呼吸系统疾病的方法，所述方法包括向受试者给药治疗有效量的MIF激动剂。
在某些实施方案中，本发明提供在受试者中治疗肺炎的方法，所述方法包括向所述受试者给药治疗有效量的MIF激动剂。导致肺炎的微生物感染包括但不限于细菌感染(例如革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌和分支杆菌(例如结核分支杆菌)感染)、真菌感染(例如肺囊虫、念珠菌属和组织胞浆菌属感染)及病毒感染(例如流感病毒、水痘病毒和冠状病毒(例如与SARS相关的冠状病毒)感染)。
在某些实施方案中，本发明提供治疗逆转录病毒感染的方法，所述方法包括向受试者给药治疗有效量的MIF激动剂。
在某些实施方案中，本发明提供治疗HIV感染的方法，所述方法包括向受试者给药治疗有效量的MIF激动剂。
本发明还包括MIF激动剂作为免疫佐剂的用途。
本申请描述的方法还可包括给药一种或多种其它治疗剂，所述其它治疗剂包括但不限于抗细菌剂、抗真菌剂和抗微生物剂。
抗病毒剂的实例包括但不限于逆转录酶抑制剂，例如齐多夫定、去羟肌苷、扎西他滨、司他夫定、拉米夫定、阿巴卡韦、奈韦拉平、地拉韦啶和依法韦仑；蛋白酶抑制剂，例如沙奎那韦、利托那韦、那非那韦、茚地那韦、安泼那韦和洛匹那韦；治疗疱疹病毒的药物，例如阿昔洛韦、伐昔洛韦、伐昔洛韦、泛昔洛韦、更昔洛韦、膦甲酸和cidolovir；及治疗流感的药物，例如奥塞米韦、金刚烷胺、rimatadine和扎那米韦。抗细菌剂的实例包括但不限于青霉素类、头孢菌素类、喹诺酮类、四环素类和大环内酯类。抗真菌剂的实例包括但不限于两性霉素和氟康唑。
使用MIF激动剂来减少CCR5表达和治疗HIV感染的方法
在一个实施方案中，本发明提供减少CCR5mRNA或CCR5蛋白表达的方法，所述方法包括使用MIF激动剂。例如，在一个实施方案中，使表达CCR5受体的细胞与MIF激动剂接触，其中所述接触使CCR5mRNA或CCR5蛋白表达得以减少。
在另一个实施方案中，本发明提供在感染病毒或面临感染病毒风险的受试者中抑制所述病毒生命周期的方法，其中所述病毒利用CCR5作为受体，所述方法包括向所述受试者给药MIF激动剂。在一个实施方案中，利用CCR5进行感染的病原体是HIV-1。
本申请使用的″抑制病毒生命周期″包括抑制病毒复制、抑制病毒感染、抑制病毒潜伏和抑制病毒致癌。
在具体的实施方案中，本发明提供在感染HIV或面临感染HIV风险的受试者中治疗HIV感染的方法，所述方法包括向所述受试者给药MIF激动剂。在一个实施方案中，所述受试者具有与MIF低水平表达相关的基因型。在某些实施方案中，在急性HIV感染期或在突发期，向受试者给药MIF激动剂。
本申请描述的方法还可包括给药一种或多种其它治疗剂。在一个实施方案中，本申请描述的方法包括给药MIF激动剂及抗病毒剂。抗病毒剂的实例包括但不限于逆转录酶抑制剂，例如齐多夫定、去羟肌苷、扎西他滨、司他夫定、拉米夫定、阿巴卡韦、奈韦拉平、地拉韦啶和依法韦仑；蛋白酶抑制剂，例如沙奎那韦、利托那韦、那非那韦、茚地那韦、安泼那韦和洛匹那韦；治疗疱疹病毒的药物，例如阿昔洛韦、伐昔洛韦、伐昔洛韦、泛昔洛韦、更昔洛韦、膦甲酸和cidolovir；及治疗流感的药物，例如奥塞米韦、金刚烷胺、rimatadine和扎那米韦。
在另一个方面，本发明提供在受试者中治疗HIV感染的方法，所述方法包括向所述受试者给药治疗有效量的MIF激动剂。在一个实施方案中，所述HIV感染处于急性期。在一个实施方案中，所述方法还包括向所述受试者给药另一种抗病毒剂。
在一个方面，本发明提供调节MIF生物学功能的方法，所述方法包括使用对CD44与CD74的相互作用进行调节的物质。
在一个实施方案中，本发明提供削弱MIF生物学功能的方法，所述方法包括使用对CD44和CD74之间的相互作用进行抑制的物质。所述物质可以是任意物质。在一个实施方案中，所述物质选自CD44的片段、CD44的细胞外片段、与CD44结合的物质、与CD44结合的抗体或其片段、小分子、硫酸软骨素的小分子模拟物、肝素和硫酸软骨素的大分子模拟物。
在另一个实施方案中，本发明提供削弱MIF生物学功能的方法，所述方法包括使用对CD44的表达进行抑制的物质。所述物质可以是任意物质。在一个实施方案中，所述物质是靶向于CD44的siRNA或反义多核苷酸。
在一个实施方案中，本发明提供提高MIF生物学功能的方法，所述方法包括使用使MIF、CD44和CD74之间的相互作用得以提高的物质。
在一个实施方案中，本发明提供提高MIF生物学功能的方法，所述方法包括使用使CD44和CD74之间的相互作用得以提高的物质。
本申请使用的″与MIF高水平表达相关的疾病″或″与MIF低水平表达相关的疾病″分别是指与MIF高水平或低水平表达相关的疾病。该相关可使用公知的方法来建立。例如，与MIF高水平表达相关的疾病包括自身免疫性疾病、癌症、慢性病性贫血、疟疾和哮喘。与MIF低水平表达或表达不足相关的疾病包括感染(包括病毒、细菌和真菌感染)、由感染引起或导致的疾病(包括由任意感染引起的呼吸系统疾病)、脑膜炎、肺炎、CAP、流感、脓毒病、HIV感染及由利用CCR5作为受体的病原体(例如HIV-1、丙型肝炎病毒(HCV)、爱泼斯坦-巴尔病毒或鼠疫耶尔森菌)引起的感染。
可使用本发明化合物来治疗的代表性癌症包括例如胃癌、结肠癌、直肠癌、肝癌、胰腺癌、肺癌、乳癌、子宫颈癌、子宫体癌、卵巢癌、前列腺癌、睾丸癌、膀胱癌、肾癌、脑/中枢神经系统癌症、头颈癌、咽喉癌、霍奇金病(Hodgkin’s disease)、非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin’s lymphoma)、多发性骨髓瘤(multiple myeloma)、白血病(leukemia)、黑素瘤(melanoma)、非黑素瘤性皮肤癌(non-melanoma skin cancer)、急性淋巴细胞性白血病(acute lymphocytic leukemia)、急性髓细胞性白血病(acute myelogenous leukemia)、尤因肉瘤(Ewing’s sarcoma)、小细胞肺癌(small cell lung cancer)、绒毛膜癌(choriocarcinoma)、胶质瘤(glioma)、畸胎瘤(teratoma)、横纹肌肉瘤(rhabdomyosarcoma)、维尔姆斯肿瘤(Wilms’tumor)、神经母细胞瘤(neuroblastoma)、毛细胞性白血病(hairy cell leukemia)、口/咽癌、食道癌、喉癌、肾脏癌症或其它淋巴瘤(lymphoma)等。
本发明化合物可与其它抗癌剂联用。这些药物包括例如抗代谢剂、拓扑异构酶I和II抑制剂、烷化剂及微管抑制剂(例如紫杉醇)。可用于本发明的具体抗癌化合物包括例如阿霉素、阿地白介素、阿仑单抗、阿利维A酸、别嘌呤醇、六甲密胺、阿密磷定、阿那曲唑、三氧化二砷、门冬酰胺酶、活BCG、贝沙罗汀胶囊剂、贝沙罗汀凝胶剂、博来霉素、静脉内注射用白消安、口服白消安、卡普睾酮、卡培他滨、卡铂、卡莫司汀、卡莫司汀/聚苯丙生20植入剂、塞来考昔、苯丁酸氮芥、顺白、克拉屈滨、环磷酰胺、阿糖胞苷、阿糖胞苷脂质体、达卡巴嗪、更生霉素、放射菌素D、达贝泊汀α、柔红霉素脂质体、柔红霉素、道诺霉素、地尼白介素-毒素连接物、右丙亚胺、多西他奇、多柔比星、多柔比星脂质体、丙酸屈他雄酮、埃利奥特B溶液剂、表柔比星、阿法依伯汀、雌莫司汀、磷酸依托泊苷、依托泊苷(VP-16)、依西美坦、非格司亭、氟尿苷(动脉内注射用)、氟达拉滨、氟尿嘧啶(5-FU)、氟维司群、吉西他滨、吉姆单抗、奥佐米星、醋酸戈舍瑞林、羟基脲、Ibritumomab Tiuxetan、伊达比星、异环磷酰胺、甲磺酸伊马替尼、干扰素α-2a、干扰素α-2b、伊立替康、来曲唑、亚叶酸、左旋咪唑、洛莫司汀(CCNU)、双氯乙基甲胺(氮芥)、醋酸甲地孕酮、美法仑(L-PAM)、巯基嘌呤(6-MP)、美司钠、甲氨蝶呤、甲氧沙林、丝裂霉素C、米托坦、米托蒽醌、苯丙酸诺龙、诺非单抗、LOddC、奥普瑞白介素、奥沙利铂、紫杉醇、氨羟二磷酸二钠、培加酶、培门冬酶、Pegfilgrastim、喷司他丁、哌泊溴烷、普卡霉素、光辉霉素、卟菲尔钠、丙卡巴肼、喹纳克林、拉布立酶、利妥昔单抗、沙格司亭、链佐星、Talbuvidine(LDT)、滑石、他莫昔芬、替莫唑胺、替尼泊苷(VM-26)、睾内酯、硫鸟嘌呤(6-TG)、塞替派、托泊替康、托瑞米芬、托西莫单抗、曲妥单抗、维甲酸(ATRA)、尿嘧啶氮芥、戊柔比星、Valtorcitabine(一价LDC)、长春碱、长春瑞滨、唑来膦酸和它们的混合物等。
″与MIF高水平表达相关的疾病″或″与MIF低水平表达相关的疾病″还包括这样的疾病，在所述疾病中，内源性MIF对治疗的响应引起所述疾病或使所述疾病恶化。例如，″与MIF高水平表达相关的疾病″包括炎性损伤或动脉粥样硬化性损伤或被证实对类固醇治疗耐受的障碍。
本申请使用的术语″慢性病性贫血″是指由免疫驱动的贫血。慢性病性贫血也称为″炎性贫血″。该病症可源于选自以下的病症：病原性感染、癌症、自身免疫性疾病或障碍、肾脏疾病或障碍、器官移植排斥及老化。参见例如Weiss and Goodnought，″Anemia of Chronic Disease″，N.Engl.J.Med.352(10)：1011-23(2005)。
本申请使用的术语″治疗有效量″是指MIF激动剂或拮抗剂(分离的或重组产生的)或包含MIF激动剂或拮抗剂的组合物的量，所述量足以治疗患有与MIF高水平或低水平表达相关的疾病或面临发展出与MIF高水平或低水平表达相关的疾病风险的受试者，或足以治疗与MIF高水平或低水平表达相关的疾病本身。例如，有效量足以延迟、减缓或预防与MIF高水平或低水平表达相关的疾病或有关症状的发作或进展。
术语″可药用″是指载体、添加剂或赋形剂就所给药的受试者而言不具有不可接受的毒性。可药用赋形剂具体参见E.W.Martin，″Remington’s Pharmaceutical Sciences″等本领域公知的文献。
本发明化合物的″可药用盐″通常是指以下化合物的可药用盐形式，所述化合物由于存在例如氨基、羧基或其它可在样品酸-碱反应中发生离子化的基团而可形成盐。胺化合物(例如本发明化合物)的可药用盐包括例如具有无机阴离子(例如氯、溴、碘、硫酸、亚硫酸、硝酸、亚硝酸、磷酸等阴离子)或有机阴离子(例如乙酸、丙二酸、丙酮酸、丙酸、富马酸、肉桂酸、甲苯磺酸等阴离子)作为抗衡离子的铵盐。具有羧基或其它可形成可药用盐(例如羧酸盐)的酸性基团的某些本发明化合物也包括在本发明中。
本发明一些方面包括上文详细描述的化合物或包含有效量的一种或多种本发明化合物及任选的可药用载体、添加剂或赋形剂的药物组合物。
在说明书通篇中使用术语″可药用衍生物″来描述任意可药用前药形式(例如酯或醚或其它前药基团)，所述前药当给药于患者时直接或间接提供本发明化合物或本发明化合物的活性代谢物。
在说明书通篇中使用术语″抑制有效浓度″或″抑制有效量″来描述本发明化合物基本或显著调节MIF表达水平的浓度或量。
在说明书通篇中使用术语″预防有效量″来描述本发明化合物的浓度或量，所述浓度或量就预防而言可有效阻止或降低感染的可能性或延迟与MIF高水平或低水平表达相关的疾病发作。术语″抑制有效量″或″预防有效量″通常也落入术语″有效量″的范围内。
术语″共给药″用于描述两种活性化合物的给药，在该情况下，本发明化合物与其它MIF调节剂或其它生物活性剂的组合是有效量的。尽管术语″共给药″优选包括向患者同时给药两种活性化合物，但所述化合物的给药不必是完全同时的，只要给药于患者或受试者的化合物量使有效浓度在血液、血清或血浆中或在肺组织中同时出现。
有关使用MIF激动剂或MIF拮抗剂的治疗方法的一般信息
本申请描述的用于对患有与MIF高水平或低水平表达相关的疾病或病症或面临发展出与MIF高水平或低水平表达相关的疾病或病症风险的受试者进行治疗的方法可用于对已被诊断或预测为面临发展出与MIF高水平或低水平表达相关的疾病或病症风险的个体进行预防性治疗。因此，在一个实施方案中，包含MIF激动剂或拮抗剂的组合物的给药量和剂量足以延迟、减缓或预防与MIF高水平或低水平表达相关的疾病或病症或有关症状的发作，或足以逆转与MIF高水平或低水平表达相关的疾病或病症。应该理解的是，组合物用于对已被诊断或预测为面临发展出与MIF高水平或低水平表达相关的疾病或病症风险的受试者进行治疗的有效量是足以治疗受试者或足以治疗所述障碍本身的剂量或量。
可将MIF激动剂和拮抗剂与可药用载体配制在一起。例如，MIF激动剂或拮抗剂可单独给药或作为药物制剂(治疗组合物)中的组分来给药。可将MIF激动剂或拮抗剂配制成以任意常规方式进行给药用于人用药物。
在某些实施方案中，本发明治疗方法包括表面、全身或局部给药所述组合物。例如，可将本发明治疗组合物配制成用于通过以下方式来给药：例如注射(例如静脉内、皮下或肌内)、吸入或吹入(通过口或鼻)、口服、含服、舌下、经皮、经鼻或胃肠外给药。可将本申请描述的组合物配制成植入剂或装置的一部分。当给药时，本发明治疗组合物呈无热原的生理学上可接受的形式。此外，可将所述组合物包囊或注塑成粘性形式以给药于靶细胞存在的部位。技术和制剂通常可参见Remington’s Pharmaceutical Sciences，Meade Publishing Co.，Easton，PA。除了MIF激动剂或拮抗剂之外，治疗上可使用的物质可任选包含在本申请描述的任意组合物中。此外，可选择地或额外地，治疗上可使用的物质可根据本发明方法而与MIF激动剂或拮抗剂同时给药或依次给药。
在某些实施方案中，包含MIF激动剂或拮抗剂的组合物可口服给药，例如呈以下形式：胶囊剂、扁囊剂、丸剂、片剂、锭剂(使用通常为蔗糖和阿拉伯胶或西黄蓍胶的调味基质)、粉末剂、颗粒剂、在水性或非水性液体中的溶液剂或混悬剂、水包油型或油包水型液体乳剂、酏剂或糖浆剂、软锭剂(使用惰性基质例如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶)和/或漱口剂等，这些剂型各自含有预定量的药物作为活性成分。药物也可按推注剂、药糖剂或糊剂的形式来给药。
在口服固体剂型(胶囊剂、片剂、丸剂、糖锭剂、粉末剂、颗粒剂等)中，可将一种或多种包含MIF激动剂或拮抗剂的组合物与一种或多种可药用载体例如枸橼酸钠或磷酸二钙和/或任意以下物质混合：(1)填充剂或增容剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和/或硅酸；(2)粘合剂，例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯胶；(3)保湿剂，例如甘油；(4)崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；(5)溶解延迟剂，例如石蜡；(6)吸收促进剂，例如季铵化合物；(7)润湿剂，例如鲸蜡醇和甘油单硬脂酸酯；(8)吸附剂，例如高岭土和膨润土；(9)润滑剂，例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠和它们的混合物；及(10)着色剂。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况下，所述药物组合物还可包含缓冲剂。类似类型的固体组合物也可用作软明胶胶囊剂和硬明胶胶囊剂中的填料，其中使用赋形剂例如乳糖及高分子量聚乙二醇等。
口服液体剂型包括药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂和酏剂。除了活性成分之外，液体剂型可含有本领域常用的惰性稀释剂例如水或其它溶剂、增溶剂和乳化剂例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、油(具体为棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢呋喃醇、聚乙二醇和山梨醇脂肪酸酯及它们的混合物。除了惰性稀释剂之外，所述口服组合物还可含有辅料例如湿润剂、乳化剂和助悬剂、甜味剂、矫味剂、着色剂、芳香剂和防腐剂。
除了活性化合物之外，混悬剂可含有助悬剂例如乙氧基化的异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、偏铝酸、膨润土、琼脂和西黄蓍胶及它们的混合物。
可将本申请公开的某些组合物局部给药于皮肤或粘膜。局部用制剂还可含有已知可有效作为皮肤或角质层促渗剂的很多种物质中的一种或多种。这些物质的实例有2-吡咯烷酮、N-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、丙二醇、甲醇、异丙醇、二甲基亚砜和十二烷基氮杂环庚酮。还可含有其它物质以使制剂在美容学上是可接受的。这些物质的实例有脂肪、蜡、油、染料、香料、防腐剂、稳定剂和表面活性剂。还可含有本领域已知的那些角质软化剂。实例有水杨酸和硫。
局部给药剂型或经皮给药剂型包括粉末剂、喷雾剂、软膏剂、糊剂、乳膏剂、洗剂、凝胶剂、溶液剂、贴剂和吸入剂。可在无菌条件下将活性化合物与可药用载体及可能需要的任意防腐剂、缓冲剂或推进剂混合。除了MIF激动剂或拮抗剂之外，软膏剂、糊剂、乳膏剂和凝胶剂可含有赋形剂例如动物脂肪和植物脂肪、油、蜡、石蜡、淀粉、西黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅酮、膨润土、硅酸、滑石和氧化锌或它们的混合物。
除了MIF激动剂或拮抗剂之外，粉末剂和喷雾剂可含有赋形剂例如乳糖、滑石、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末或这些物质的混合物。喷雾剂还可含有常规推进剂例如氯氟烃和挥发性未取代烃例如丁烷和丙烷。
在某些实施方案中，适于胃肠外给药的药物组合物可含有MIF激动剂或拮抗剂而呈以下一种或多种形式：可药用无菌等渗水性或非水性溶液剂、分散剂、混悬剂或乳剂或可恰在使用前复溶成无菌注射用溶液或分散液的无菌粉末剂，这些剂型可含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂、使制剂与所需接受者的血液等渗的溶质、助悬剂或增稠剂。可用于本发明药物组合物的水性和非水性载体的合适实例包括水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)及它们的合适混合物、植物油(例如橄榄油)及注射用有机酯(例如油酸乙酯)。适当的流动性可例如如下保持：使用包衣材料例如卵磷脂，在分散剂的情况下保持所需粒径，及使用表面活性剂。
包含MIF激动剂或拮抗剂的组合物还可含有辅料，例如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。可如下确保对微生物作用的防止：包含各种抗细菌剂和抗真菌剂，例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚山梨酸等。所述组合物还可含有等渗剂，例如糖、氯化钠等。此外，注射用药物形式的延长吸收可如下实现：包含使吸收延迟的物质，例如单硬脂酸铝和明胶。
制备本发明组合物的一般化学方法
上式(I)化合物的化学合成一般通过对中间体进行环化以形成5元杂环或6∶5稠合杂环来实现。可容易地对起初制备或购买的中间体进行环化以形成各种本发明化合物。提供了得到本发明化合物的各种类似的化学方案。
本发明苯并噁唑酮衍生物可如下制备。
制备5-甲基-3H-苯并噁唑-2-酮衍生物1、5、6和7的代表性方法
Figure BDA0000055842130000271
在0℃和氮气气氛下历时10分钟向2-氨基-4-甲基苯酚(1.0g，8.13mmol)和Et3N(1.6g，16.26mmol)在CH2Cl2(20ml)中的溶液中加入氯甲酸4-硝基苯基酯(1.8g，8.94mmol)的CH2Cl2溶液，然后将反应混合物温热至rt(室温)，搅拌1h。反应混合物用CH2Cl2(15ml)稀释，用水和盐水洗涤。有机相用无水MgSO4干燥，真空蒸发。产物通过硅胶柱色谱来纯化(用正己烷∶AcOEt(2∶8)洗脱)，得到5-甲基苯并[d]噁唑-2(3H)-酮，其为灰白色固体(900mg，75％)。
在40℃向5-甲基苯并[d]噁唑-2(3H)-酮(95mg，0.63mmol)和K2CO3(342mg，1.89mmol)在CH3CN(3ml)中的溶液中加入3-甲氧基苄基溴(230mg，0.69mmol)，将反应混合物在氮气气氛下搅拌3h。将反应混合物倒入冰水中，用AcOEt(2×5ml)萃取，合并的有机层用无水MgSO4干燥，真空蒸发。产物通过硅胶柱色谱来纯化(用正己烷∶AcOEt(1∶1)洗脱)，得到5，其为无色固体(120mg，71％)。
3-苄基-6-甲基-3H-苯并噁唑-2-酮(2)的合成
Figure BDA0000055842130000272
将2-氨基-5-甲基-苯酚(1.0g，8.1mmol)在CH2Cl2(30ml)中的溶液冷却至0℃。加入三光气(721mg，2.43mmol)，然后加入二异丙基乙基胺(7.0ml，17.6mmol)，将反应混合物在氮气气氛下搅拌2h。反应混合物用水和盐水洗涤。有机相用无水MgSO4干燥，真空蒸发。粗产物6-甲基苯并[d]噁唑-2(3H)-酮不经任何纯化就用于下一步骤。
在45℃向6-甲基苯并[d]噁唑-2(3H)-酮(300mg，1.98mmol)和K2CO3(668mg，4.95mmol)在DMF中的溶液中加入苄基溴(375mg，2.1mmol)，将反应混合物在氮气气氛下搅拌5h。将反应混合物倒入冰水中，过滤沉淀物，用正己烷洗涤，真空干燥，得到化合物2(250mg，50％)，其为白色固体。
5-甲氧基-3-(3-甲氧基-苄基)-3H-苯并噁唑-2-酮(3)的合成
Figure BDA0000055842130000281
在0℃和氮气气氛下历时10分钟向2-氨基-4-甲氧基-苯酚(2.46g，17.7mmol)和Et3N(5.3g，53.1mmol)在CH2Cl2(40ml)中的溶液中加入氯甲酸4-硝基苯基酯(3.75g，19.47mmol)的CH2Cl2(20ml)溶液，将反应混合物搅拌至室温且保持1h。反应混合物用CH2Cl2(40ml)稀释，用水和盐水洗涤。有机相用无水MgSO4干燥，真空蒸发。产物通过柱色谱来纯化(用正己烷∶AcOEt(4∶6)洗脱)，得到5-甲氧基-3H-苯并噁唑-2-酮，其为灰白色固体(2.3g，80％)。
在45℃向5-甲氧基-3H-苯并噁唑-2-酮(150mg，0.90mmol)和K2CO3(376mg，2.7mmol)在DMF(5ml)中的溶液中加入3-甲氧基苄基溴(200mg，0.99mmol)，将反应混合物在氮气气氛下搅拌3h。将反应混合物倒入冰水中，用乙酸乙酯(2×8ml)萃取，合并的有机层用无水MgSO4干燥，真空蒸发。残留物通过柱色谱来纯化(用正己烷∶AcOEt(1∶1)洗脱)，得到3(181mg，76％)，其为无色固体。
5-羟基甲基-3-(3-甲氧基-苄基)-3H-苯并噁唑-2-酮(4)的合成
在氮气气氛下将4-羟基-3-硝基-苯甲醛(1.0g，5.9mmol)、乙二醇(885mg，14.75mmol)和催化量的PTSA(吡啶鎓对甲苯磺酸盐)的混合物在甲苯(30ml)中回流12h。浓缩反应混合物，倒入冰水中，用AcOEt(2×15ml)萃取，合并的有机层用无水MgSO4干燥，真空蒸发。反应混合物通过柱色谱来纯化(用正己烷∶AcOEt(1∶1)洗脱)，得到4-([1，3]二氧杂环戊烷-2-基)-2-硝基-苯酚(1.0g，83％)，其为黄色固体。
在室温和H2压力(30psi)下将4-([1，3]二氧杂环戊烷-2-基)-2-硝基-苯酚(900mg，4.26mmol)和Pd/C(10％，150mg)在MeOH(15ml)中的混合物搅拌3h。将反应混合物过滤通过硅藻土，真空蒸发，得到2-氨基-4-([1，3]二氧杂环戊烷-2-基)-苯酚(771mg)。其按原样用于下一步骤。
在0℃和氮气气氛下历时5min向2-氨基-4-([1，3]二氧杂环戊烷-2-基)-苯酚(290mg，1.6mmol)和二异丙基乙基胺在CH2Cl2(15ml)中的溶液中加入三光气(166mg，0.56mmol)的CH2Cl2(3ml)溶液，使反应混合物达到室温，搅拌2小时。反应混合物用水和盐水洗涤。有机相用MgSO4干燥，真空蒸发。反应混合物通过色谱来纯化(用正己烷∶AcOEt(4∶6)洗脱)，得到5-([1，3]二氧杂环戊烷-2-基)-3H-苯并噁唑-2-酮(220mg，66％)，其为白色固体。
在45℃向5-([1，3]二氧杂环戊烷-2-基)-3H-苯并噁唑-2-酮(100mg，0.48mmol)和K2CO3(132mg，0.96mmol)在DMF(5ml)中的溶液中加入3-甲氧基苄基溴(132mg，0.48mmol)，将反应混合物在氮气下搅拌3h。将反应混合物倒入冰水中，用AcOEt(2×5ml)萃取，合并的有机层用无水MgSO4干燥，真空蒸发。残留物通过柱色谱来纯化(用正己烷∶AcOEt(1∶1)洗脱)，得到5-([1，3]二氧杂环戊烷-2-基)-3-(3-甲氧基-苄基)-3H-苯并噁唑-2-酮(120mg，76％)，其为无色固体。
向5-([1，3]二氧杂环戊烷-2-基)-3-(3-甲氧基-苄基)-3H-苯并噁唑-2-酮在丙酮(5ml)中的溶液中加入催化量的PTSA，在室温和氮气气氛下搅拌1h。反应混合物用乙酸乙酯稀释，其用水和盐水洗涤。有机层用无水MgSO4干燥，真空蒸发，得到3-(3-甲氧基-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-5-甲醛(110mg)，其为固体。其按原样用于下一步骤。
在冰温度向3-(3-甲氧基-苄基)-2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-5-甲醛(110mg，0.38mmol)在MeOH(5ml)中的溶液中加入NaBH4(5mg，0.11mmol)，在氮气气氛下搅拌45分钟，反应混合物用乙酸乙酯(10ml)稀释，用水和盐水洗涤。有机层用MgSO4干燥，真空蒸发。残留物通过柱色谱来纯化(用正己烷∶AcOEt(3∶7)洗脱)，得到化合物4(60mg，56％)，其为无色固体。
制备5-氟-苯并噁唑-2-酮衍生物8、9和10的代表性方法
Figure BDA0000055842130000291
在45℃向5-氟苯并[d]噁唑-2(3H)-酮(100mg，0.65mmol)和K2CO3(278mg，1.95mmol)在DMF(3ml)中的溶液中加入2-甲氧基苄基溴(375mg，2.1mmol)，将反应混合物在氮气气氛下搅拌5h。将反应混合物倒入冰水中，过滤沉淀物，用正己烷洗涤，真空干燥，得到化合物10(140mg，79％)，其为白色固体。
制备5-羟基-苯并噁唑-2-酮衍生物11、12和13的代表性方法
Figure BDA0000055842130000301
在冰温度和氮气气氛下向5-羟基-3H-苯并噁唑-2-酮[Naoki，I.；Takeshi，S.；Etsuko，M.；Yasuo，K.J.Org.Chem.2002，67，7424-7428](100mg，0.71mmol)和咪唑(97.7mg，1.42mmol)在DMF(4ml)中的混合物中加入叔丁基二甲基甲硅烷基氯(TBDMS-Cl，161.7mg，1.06mmol)，将反应混合物在室温搅拌6小时。
将反应混合物倒入冰水中，用乙酸乙酯(3×5ml)萃取，合并的有机层用无水MgSO4干燥，真空蒸发。残留物通过柱色谱来纯化(用正己烷∶AcOEt(2∶8)洗脱)，得到5-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-3H-苯并噁唑-2-酮(120mg，63％)，其为白色固体。
在50℃和氮气气氛下向5-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-3H-苯并噁唑-2-酮(195mg，1.4mmol)在DMF(5ml)中的溶液中加入2-甲氧基苄基溴(129mg，0.56mmol)，将反应混合物搅拌12小时。将反应混合物倒入冰水中，用乙酸乙酯(3×5ml)萃取，合并的有机层用无水MgSO4干燥，真空蒸发。残留物通过柱色谱来纯化(用正己烷∶AcOEt(1∶1)洗脱)，得到化合物12(100mg，66％)，其为白色固体。
制备6-羟基-苯并噁唑酮衍生物14、15和16的代表性方法
Figure BDA0000055842130000302
Figure BDA0000055842130000303
向商购的6-羟基-3H-苯并噁唑-2-酮(500mg，3.3mmol)和DHP(1.38g，16.5mmol)在DMF/CH2Cl2(10ml)中的混合物中加入催化量的PPTS，将反应混合物在室温搅拌16小时。反应混合物用CH2Cl2(25ml)稀释，用水和盐水洗涤。有机相用无水MgSO4干燥，真空蒸发。产物通过柱色谱来纯化(用正己烷∶AcOEt(7∶3)洗脱)，得到6-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮(300mg，1.25mmol，38％)，其为无色固体。
在45℃向6-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮(120mg，0.51mmol)和K2CO3(211mg，1.5mmol)在DMF(3ml)中的溶液中加入苄基溴(86mg，0.50mmol)，将反应混合物在氮气气氛下搅拌6小时。将反应混合物倒入冰水中，用AcOEt(3×5ml)萃取。合并的有机层用无水MgSO4干燥，真空蒸发。残留物通过硅胶柱色谱来纯化(用正己烷∶AcOEt(1∶1)洗脱)，得到3-(苄基)-6-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮(140mg，85％)，其为无色固体。
向3-(苄基)-6-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮(140mg，0.43mmol)在MeOH(5ml)中的溶液中加入催化量的PPTS，将反应混合物在60℃搅拌5小时。反应混合物用CH2Cl2(10ml)稀释，用水和盐水洗涤。有机相用MgSO4干燥，真空蒸发。产物通过柱色谱来纯化(用正己烷∶AcOEt(2∶8)洗脱)，得到化合物14(73.3mg，82％)，其为白色固体。
4-(1-苄基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)噻唑(17)的合成
Figure BDA0000055842130000311
在60℃向商购的噻唑苯并咪唑(100mg，0.49mmol)和K2CO3(132mg，0.98mmol)在DMF中的溶液中加入苄基溴(92.7mg，0.53mmol)，将反应混合物在氮气气氛下搅拌12h。将反应混合物倒入冰水中，用AcOEt(3×5ml)萃取，合并的有机层用MgSO4干燥，真空蒸发。残留物通过柱色谱纯化，得到17(135mg，0.46mmol，94％)，其为无色固体。
1-苄基-1H-苯并咪唑-2-甲腈(18)的合成
Figure BDA0000055842130000321
将N-甲基-2，2，2-三氯乙酰胺(1.83g，17mmol)加到邻苯二胺(3g，17.0mmol)在乙酸中的溶液中，然后在室温搅拌1小时。向混合物中加入水(20mL)，过滤所得沉淀物。滤液用水洗涤，真空干燥，得到2-三氯甲基-1H-苯并咪唑(3.4g，14.4mmol，85％)，其为深黄色固体。
在-78℃将2-三氯甲基苯并咪唑(500mg，2.1mmol)分批加到无水氨中。将混合物在-78℃搅拌5分钟，移开冷却浴。将反应混合物温热至室温。氨蒸发后，固体用沸腾的乙酸乙酯萃取。有机层用MgSO4干燥，真空浓缩。残留物通过柱色谱纯化，得到1H-苯并咪唑-2-甲腈(267mg，1.86mmol，88％)，其为白色固体。
在60℃向1H-苯并咪唑-2-甲腈(70mg，0.48mmol)和K2CO3(132mg，0.96mmol)在DMF中的溶液中加入苄基溴(82mg，0.48mmol)，将反应混合物在室温和氮气气氛下搅拌12h。将反应混合物倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取3次。合并的有机层用MgSO4干燥，真空蒸发。残留物通过柱色谱纯化，得到34(100mg，0.42mmol，89％)，其为无色固体。
制备二(苯并呋喃-2-基)甲酮(20)衍生物的代表性方法
Figure BDA0000055842130000322
在室温经由注射器向2-羟基苯甲醛(0.96ml，10mmol)和K2CO3(1.382g，10mmol)在CH3CN(20ml)中的溶液中滴加氯丙酮(0.876ml，11mmol)。然后为反应烧瓶安装回流冷凝器，将溶液加热至90℃。在氮气气氛下将反应混合物搅拌回流5h。然后将反应混合物冷却至室温，反应混合物用CH2Cl2(20ml)稀释。滤出固体盐，真空浓缩滤液。产物通过柱色谱来纯化(用正己烷∶AcOEt(9∶1)洗脱)。通过从EtOH中重结晶来进一步纯化，得到1-(苯并呋喃-2-基)乙酮(630.5mg，39％)，其为白色固体。
向1-(苯并呋喃-2-基)乙酮(448mg，2.8mmol)在乙酸(10ml)中的溶液中分批加入三溴化吡啶鎓(1.12g，3.5mmol)。将反应混合物温热至60℃，将反应混合物在氮气气氛下搅拌4h。然后反应用H2O(20ml)淬灭，用饱和NaHCO3溶液中和。产物用AcOEt萃取，用水和盐水洗涤。有机相用MgSO4干燥，真空蒸发。产物通过从EtOH中重结晶来纯化，得到1-(苯并呋喃-2-基)-2-溴乙酮(170mg，25％)，其为白色固体。
向2，5-二羟基苯甲醛(86mg，0.62mmol)和K2CO3(85mg，0.62mmol)在CH3CN(5ml)中的溶液中分批加入1-(苯并呋喃-2-基)-2-溴乙酮(60μl，0.62mmol)。然后为反应烧瓶安装回流冷凝器，将溶液加热至90℃。在氮气气氛下将反应混合物回流搅拌18h。将反应混合物冷却至室温，反应混合物用CH2Cl2(20ml)稀释。滤出固体盐，真空浓缩滤液。产物通过柱色谱来纯化(用正己烷∶AcOEt(9∶1)洗脱)。通过从EtOH中重结晶来进一步纯化，得到苯并呋喃-2-基(5-羟基苯并呋喃-2-基)甲酮(135mg，78％)，其为白色固体。
上述反应方案是说明性的，且本领域技术人员知晓和易于使用本领域公知的可选方法来制备本发明上述化合物。
化合物表征
所有测定化合物通过1H-NMR、13C-NMR和高分辨率质谱(HRMS)及元素分析来鉴定。所有样品的纯度通过高效液相色谱来表明。以下给出了NMR光谱和HRMS数据的实例，且图4和5给出了化合物10和14的光谱。
Figure BDA0000055842130000331
1HNMR(500MHz，CDCl3)，δ7.32-7.26(m，2H)，7.10-7.08(m，1H)，6.95(m，2H)，6.77-6.73(m，2H)，5.0(s，2H)，3.89(s，3H)；13CNMR(125MHz，CDCl3)，δ160.44，158.52，157.24，155.23，138.66，138.64，130.06，130.02，122.50，121.03，110.72，110.38，110.30，108.56，108.36，98.18，97.94，55.50，41.38HRMS(ESI-TOF)C15H12FNO3 [M+H]+计算274.0873，实测274.0873
Figure BDA0000055842130000341
1HNMR(500MHz，CDCl3)，δ7.33-7.28(m，5H)，6.78(dd，j＝8.5，3Hz，1H)，6.73(d，j＝1Hz，1H)，6.58-6.56(m，1H)；13CNMR(125 MHz，MeOH-d4)，δ156.89，155.26，144.67，136.78，129.91，129.12，128.63，124.50，111.60，110.72，99.33，46.67.HRMS(ESI-TOF)C14H11NO3[M+H]+计算242.0811，实测242.0811.
Figure BDA0000055842130000342
1HNMR(500MHz，CDCl3)，δ8.65(d，j＝2Hz，1H)，8.35(m，j 1H)，7.60(d，j＝8Hz，1H)，7.10-6.92(m，8H)，5.86(s，2H)；13CNMR(125 MHz，CDCl3)，δ153.06，148，147.05，143.19，137.20，136.11，129.06，128.78，127.61，126.83，123.39，，122.94，121.44，119.90，110.76，48.67；MS(m/z)：(M+1)＝291.87(100％)
Figure BDA0000055842130000343
1HNMR(500MHz，CDCl3)，δ7.80(d，j＝7Hz，1H)，7.35(m，6H)，7.18(m，2H)，5.50(s，2H)；13CNMR(125MHz，CDCl3)，δ142.96，134.32，134.24，129.38，128.92，127.30，126.87，126.68，124.68，121.99，111.38，111.0，49.29；MS(m/z)：(M+1)＝300.0(100％).
制备表1中的化合物098的代表性方法
Figure BDA0000055842130000344
表1中的化合物098
在-78℃向5(7.42g，27.6mmol)在DCM(500ml)中的溶液中加入BBr3(138mL，138mmol)的1M DCM溶液，搅拌至室温且保持2hr。反应用NaHCO3水溶液淬灭，然后用DCM稀释，其用水和盐水洗涤，浓缩。粗残留物通过硅胶柱色谱来纯化(用己烷∶AcOEt(4∶1)洗脱)，得到98(表1中的098)，其为白色固体(2.00g，71％)。
1HNMR(400MHz，MeOH-d4)，δ6.94(t，j＝7.6Hz，1H)，6.80(d，j＝8.4Hz，1H)，6.63-6.56(m，3H)，6.55(d，j＝8.4Hz，1H)，5.85(s，1H)，4.65(s，2H)，2.06(s，3H)；13CNMR(125 MHz，CDCl3)，δ156.66，155.56，140.82，136.54，134.16，130.85，130.31，123.29，119.78，115.62，114.54，109.83，109.67，45.95，21.63
在以下对生物学测定和实施例的描述中进一步说明了本发明，所述生物学测定和实施例是说明性而非限制性的。
生物学测定
已进行两项主要测定，其中一项针对MIF互变异构酶活性抑制，且另一项针对MIF-CD74结合。互变异构酶测定对对羟基苯丙酮酸(HPP)由MIF催化的酮/烯醇互变进行监测(Stamps，S.L.，(2000)，Mechanism of the Phenylpyruvate Tautomerase Activity of Macrophage Migration Inhibitory Factor：Properties of the P1G，P1A，Y95F，and N97A Mutants Biochemistry 39，9671-9678)。如先前所使用的那样，相关方法使用多巴色素作为底物以鉴定包括ISO-1在内的MIF抑制剂(Lubetsky，J.B.(2002)，The tautomerase active site of macrophage migration inhibitory factor is a potential target for discovery of novel anti-inflammatory agents.J.Biol.Chem.277，24976-24982)。然而，应该注意的是，化合物可能在一种互变异构酶测定中表现出活性而在另一种测定中不表现出活性；事实上，ISO-1在HPP互变异构酶测定中是无活性的。更有意义的生物学测定是″捕获″测定，其使用经固定的重组MIF受体外功能区和生物素化的重组MIF(Leng，L.，et al.(2003)，MIF signal transduction initiated by binding to CD74.J.Exp.Med.197，1467-1476)。其可测量由添加物引起的对MIF与其受体的结合的抑制或增强。
对本发明化合物进行两种附加测定。在第一种附加测定中，按照Leng L.，Metz C，Fang Y，Xu J，Donnelly S，Baugh J，Delonery T，Chen Y，Mitchell RA，and Bucala R.2003.MIF Signal Transduction Initiated by Binding to CD74.J Exp Med 197，1467-1476中报道的测定，对通过ERK1/2磷酸化的减少而得以证实的细胞内MIF依赖性信号转导及其抑制作用与已知的小分子MIF拮抗剂异噁唑啉-1进行比较。在该测定中，一种具体化合物即表1中的化合物098显示出显著的抑制作用。
在第二种附力口测定中，按照Kim KH，Xie Y，Tytler EM，Woessner R，Mor G，Alvero AB.2009.KSP inhibitor ARRY-520 is used as a substitute for Paclitaxel in Type I ovarian cancer cells.J Transl Med.7：63中报道的测定，对本发明化合物进行测试以确定化合物是否抑制卵巢癌细胞系的生长。在该卵巢癌测定中，一种具体化合物即表1中的化合物098显示出显著的抑制作用。
样品活性数据
下表1给出了本发明N-苄基-苯并噁唑酮B系列中的16种化合物的测定结果。已发现显著强效的化合物既抑制MIF-CD74结合又抑制MIF互变异构酶活性。表1还表明ISO-1在捕获测定中是无活性的，而生物学中和性抗MIF抗体是0.4μM抑制剂。如先前所述(Senter，P.D.，et al.(2002)，Inhibition of macrophage migration mhibitory factor(MJF)tautomerase and biological activities by acetaminophen metabolites.Proc.Nat.Acad.Sci.USA 99，144-9(″Senter 2002″))，化合物(例如化合物15)可能在一种测定中是强效的且在另一种测定中是相对无活性的，而一些化合物(例如化合物1)在两种测定中都是强效的。
表1还表明ISO-1在捕获测定中是无活性的，而生物学中和性抗MIF抗体是0.4μM抑制剂。另一种对照化合物4-碘-6-苯基嘧啶(4-IPP)在捕获测定中也是无活性的，但在HPP互变异构酶测定中是4.5μM抑制剂。4-IPP最近已被University of Louisville的Advanced Cancer Therapeutics所许可；新闻发布称“4-IPP作为一种新颖的小分子化合物通过阻断肿瘤特异性血管发生而表现出抗肿瘤活性，且迄今已在实验室研究中显示出有利的安全性。作为巨噬细胞移动抑制因子(MIF)，该趋化因子促进多种促血管发生生长因子(VEGF和IL-8)并有助于肿瘤细胞分裂、转移和肿瘤血管生成(即血管发生)。University of Louisville的研究人员已在实验室中证实4-IPP可用作针对大型肿瘤的一线治疗并降低原发性肿瘤或最终转移的复发风险。此外，尽管最初的目标是在肿瘤学中开发4-IPP，但后来已评价4-IPP在自身免疫相关疾病(例如类风湿性关节炎、狼疮和多发性硬化)中解决各种有待满足的医学需要的潜力”。本申请发明人认为4-IPP由于所预料的与高亲电性4-碘-嘧啶亚单元相关的脱靶活性而是不具吸引力的候选药物。
Figure BDA0000055842130000361
表1：上述式B苯并噁唑酮类化合物(Z4＝Z5＝H)抑制MIF-CD74结合
和MIF互变异构酶活性(HPP)的测定结果(单位为μM)
Figure BDA0000055842130000371
Figure BDA0000055842130000372
表2给出了上述多个其它系列中的示例性活性化合物的额外数据；具体结构如下所示。应该注意到的是，对于一些化合物(包括化合物25)，本申请发明人观察到激动剂行为即MIF-CD74结合在加入所述化合物后是增强的。
表2：抑制MIF-CD74结合
和MIF互变异构酶活性(HPP)的测定结果(单位为μM)
Figure BDA0000055842130000373
Figure BDA0000055842130000381
表3：苯并噻唑酮类化合物(Z4＝Z5＝H)抑制MIF-CD74结合
和MIF互变异构酶活性(HPP)的测定结果(单位为μM)
Figure BDA0000055842130000382
以下进一步详细描述了用于得到表1、2和3中的数据的测定。
实施例1
MIF-CD74结合测定
原料和方法
以60μl/孔用26ng/μl经纯化的重组人MIF受体(CD74外功能区或CD7473-232)涂布96孔板。在4℃培养过夜。板用250μl/孔的TTBS洗涤4次，然后加入100μl/孔的Superblock(Pierce，IL)。在4℃培养过夜。除去Superblock，加入化合物和生物素化的重组人MIF的混合物，在4℃培养过夜。(化合物各自以不同的浓度与2ng/μl 0.2μM生物素-MIF在室温避光预培养2小时)。板用250μl/孔的TTBS洗涤4次后，加入60μl/孔的链霉抗生物素-AP(R&D Systems)，然后在室温避光培养1小时。然后各孔如上洗涤，加入60μl/孔的PNPP(Sigma)，在室温避光显色，然后在OD405nm进行读取。
实施例2
抑制MIF互变异构酶活性
原料和方法
根据Leng，L.，et al.(2003)，MIF signal transduction initiated by binding to CD74.J.Exp.Med.197，1467-1476，″捕获″测定使用经固定的重组MIF受体外功能区和生物素化的重组MIF。
HPP互变异构酶测定
原料和方法
所用HPP测定使用微量滴定板。人MIF蛋白根据Bemhagen et al.Biochemistry，33：14144-14155，1994来纯化。在50mM磷酸钠缓冲液、1mM EDTA、pH 6.5中制备酶的稀释液。HPP购自Aldrich。制备60mM HPP在乙醇中的储备溶液，在冰上保持最多4小时。底物的工作溶液(600μM)通过储备溶液的等分液用50mM磷酸钠缓冲液、1mM EDTA、pH 6.5稀释来制备。对UV透明的微量滴定板(96孔)购自Corning(Cat#3635)。抑制剂和酶溶液使用Eppendorf 12通路吸量管来手动吸量。用Igel 96吸量操作台(Opalena，Jena，Germany)加入底物以引发反应，所述操作台可同时向板的所有96个孔中加入流体。使用SPECTRAmax 250读数器(Molecular Devices)来确定光密度(OD)。读数器用SoftmaxPro 2.6.1软件操作。测定：向微量滴定板的3个孔中仅加入缓冲液作为空白。向测试孔中先后加入50μl抑制剂稀释液(或加入缓冲液作为对照)、50μl酶稀释液(55nM；在测定中的最终浓度：18.3nM)、50μl新稀释的底物工作溶液(600μM；最终浓度：200μM)。最终步骤使用96通路吸量装置来进行。然后将板立即(即在几秒内)手动转移到SPECTRAmax 250读数器中，确定光密度(310nm)。使用
Figure BDA0000055842130000391
知XL
Figure BDA0000055842130000392
软件由所得到的数据计算IC50值。
Figure BDA0000055842130000393
Figure BDA0000055842130000394
其它化合物
化合物67：
化合物68：
Figure BDA0000055842130000402
化合物69：
Figure BDA0000055842130000403
化合物70：
Figure BDA0000055842130000404
化合物71：
Figure BDA0000055842130000405
化合物72：
Figure BDA0000055842130000407
Figure BDA0000055842130000408
化合物73：
Figure BDA0000055842130000411
Figure BDA0000055842130000412
本申请使用的术语和表述是作为说明性术语而不是限制性术语来使用的，且在上述术语和表述的使用中没有意图排除所说明和描述的特征的任意等价物或其部分，但应认识到各种改变可能落入所要求保护的本发明范围内。因此，应理解尽管已通过优选实施方案和任选的特征来具体公开本发明，但本领域技术人员可对本申请公开的概念进行改进和改变，这样的改进和改变被认为是落入所附权利要求定义的本发明保护范围内。
本申请已全面地和概括地描述了本发明。落入概括公开内容内的较窄的种类和亚类属分组也各自构成本发明一部分。这包括具有从类属中排除任意主题的附条件性限制或否定限制的本发明一般描述，而不论在本申请是否具体陈述所除去的物质。
此外，当本发明特征和方面以马库什组的方式进行说明时，本领域技术人员会认识到本发明从而也以马库什组的任意单独成员或成员的亚组的方式得到说明。
参考文献
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Claims (78)

1.式(I)化合物或其可药用盐、对映异构体、溶剂化物或多晶型物：
其中X为O、N-RXN1或CRXC1RXC2；
Y为O、N-RYN1或CRYC1RYC2；及
Z为O、N-RZN1或CRZC1RZC2，条件是当Y为O时，X或Z中的至少一个为N-RYN1且X和Z不为O；
RXN1不存在(N为-N＝以与相邻的原子形成双键)或为H、任选取代的C1-C8烷基、烯基或炔基、任选取代的C1-C7酰基、任选取代的(CH2)j-苯基或任选取代的(CH2)m-杂环基(优选为杂芳基)；
RYN1不存在或为H、任选取代的C1-C8烷基、烯基或炔基、任选取代的C1-C8酰基、任选取代的(CH2)j-苯基或任选取代的(CH2)m-杂环基(优选为杂芳基)；
RZN1不存在或为H、任选取代的C1-C8烷基、烯基或炔基、任选取代的C1-C8酰基、任选取代的(CH2)j-苯基或任选取代的(CH2)m-杂环基(优选为杂芳基)；
RXC1不存在(C为-C＝以与相邻的原子形成双键)或为H或任选取代的C1-C3烷基，或与RXC2一起形成＝O(酮基)或＝C基团(RXC1优选不存在)；
RXC2为H、任选取代的C1-C8烷基、烯基或炔基(当RXC1为任选取代的C1-C3基团时，RXC2优选为任选取代的C1-C3基团)、任选取代的C1-C8酰基、任选取代的C2-C8酯基或羧酯基、任选取代的C1-C7烷氧基、任选取代的C2-C8醚基、任选取代的C1-C7酰氨基或氨酰基、C1-C7氨酯基或脲基、任选取代的(CH2)j-苯基或任选取代的(CH2)m-杂环基(优选为杂芳基)，或与RXC1一起形成＝O(酮基)或＝C基团，所述＝C基团任选取代有C1-C6烷基、任选取代的(CH2)j-苯基或任选取代的(CH2)m-杂环基(优选为杂芳基)；
RYC1不存在或为H或任选取代的C1-C3烷基，或与RYC2一起形成＝O(酮基)或＝C基团(RYC1优选不存在)；
RYC2为H、任选取代的C1-C8烷基、烯基或炔基(当RYC1为任选取代的C1-C3基团时，RYC2优选为任选取代的C1-C3基团)、任选取代的C1-C8酰基、任选取代的C2-C8酯基或羧酯基、任选取代的C1-C7烷氧基、任选取代的C2-C8醚基、任选取代的C1-C7酰氨基或氨酰基、C1-C7氨酯基或脲基、任选取代的(CH2)j-苯基或任选取代的(CH2)m-杂环基(优选为杂芳基)，或与RYC1一起形成＝O(酮基)或＝C基团，所述＝C基团任选取代有C1-C6烷基、任选取代的(CH2)j-苯基或任选取代的(CH2)m-杂环基(优选为杂芳基)；
RZC1不存在或为H或任选取代的C1-C3烷基，或与RZC2一起形成＝O(酮基)或＝C基团(RZC1优选不存在)；
RZC2为H、任选取代的C1-C8烷基、烯基或炔基(当RZC1为任选取代的C1-C3基团时，RZC2优选为任选取代的C1-C3基团)、任选取代的C1-C8酰基、任选取代的C2-C8酯基或羧酯基、任选取代的C1-C7烷氧基、任选取代的C2-C8醚基、任选取代的C1-C7酰氨基或氨酰基、C1-C7氨酯基或脲基、任选取代的(CH2)j-苯基或任选取代的(CH2)m-杂环基(优选为杂芳基)，或与RZC1一起形成＝O(酮基)或＝C基团，所述＝C基团任选取代有C1-C6烷基、任选取代的(CH2)j-苯基或任选取代的(CH2)m-杂环基(优选为杂芳基)；
RA和RB一起形成任选取代的5、6或7元碳环或杂环(优选为任选取代的芳环或杂芳环，更优选为任选取代的苯基环或含有一个氮的杂芳环，优选为吡啶基)；
j各自独立为0、1、2、3、4或5；及
m各自独立为0、1、2、3、4或5。
2.权利要求1的化合物，其中X为O，Y为CRYC1RYC2，Z为N-RZN1，及RA和RB形成任选取代的苯基环或吡啶基环。
3.权利要求1的化合物，其中当X为CRXC1RXC2时，Y为CRYC1RYC2，Z为N-RZN1，及RA和RB形成任选取代的苯基环或吡啶基环。
4.权利要求1的化合物，其中当X为N-RXN1时，Y为CRYC1RYC2，Z为N-RZN1，及RA和RB形成任选取代的苯基环或吡啶基环。
5.权利要求2的化合物，其中RYC1和RYC2一起形成＝O(酮基)，及RA和RB形成任选取代的苯基环或吡啶基环。
6.权利要求5的化合物，其中RZN1为任选取代的(CH2)j-苯基。
7.权利要求1的化合物，其中RYC1不存在，RYC2为任选取代的(CH2)j-杂环基，及RA和RB形成取代有-O-烷基芳基的苯基。
8.权利要求3的化合物，其中RXN1为H，RYC1不存在，RYC2为任选取代的(CH2)j-杂环基、任选取代的C1-C7酰氨基或任选取代的C1-C7烷氧基，及RZN1为任选取代的(CH2)j-苯基。
9.权利要求3的化合物，其中RYC2选自噻唑-4-基、(吡啶-2-基)甲基、氰基、酰胺基团、N，N-二甲基酰胺基团、N-甲基酰胺基团和CH3OCH2CH2。
10.权利要求9的化合物，其中RYC1不存在，RYC2选自噻唑-4-基、(吡啶-2-基)甲基、氰基、酰胺基团、N，N-二甲基酰胺基团、N-甲基酰胺基团和CH3OCH2CH2。
11.权利要求10的化合物，其中RA和RB形成任选取代的苯基。
12.权利要求10的化合物，其中所述苯基取代有H、CH3、CH2CH3、NH2、NHCH3、N(CH3)2、OH、OCH3、SH、SCH3、F、Cl、Br或I。
13.式II化合物或其可药用盐、对映异构体、溶剂化物或多晶型物：
Figure FDA0000055842120000031
其中X、Y和Z如以上就化合物(I)所述；及
R1和R2各自独立为H、OH、COOH、卤素、CN、OH、任选取代的C1-C8烷基、任选取代的O-(C1-C6)烷基、SH、S-(C1-C6)烷基、任选取代的C1-C8酰基、任选取代的C2-C8醚基、任选取代的C2-C8酯基或羧酯基、任选取代的C2-C8硫代酯基、任选取代有C1-C6烷基的酰氨基、任选取代有一个或两个C1-C6烷基或烷醇基的氨酰基或任选取代有一个或两个C1-C6烷基或烷醇基的氨基。
14.权利要求13的化合物，其中R1和R2各自独立为H、CH3、CH2CH3、NH2、NHCH3、N(CH3)2、OH、OCH3、SH、SCH3、F、Cl、Br或I。
15.权利要求13的化合物，其中R1和R2中的一个为H，且另一个为羟基、C1-C8烷基或烷氧基，及其中Z为N-苄基，其中所述苄基取代有至多3个C1-C6烷基或烷氧基。
16.下式化合物或其可药用盐、对映异构体、溶剂化物或多晶型物：
Figure FDA0000055842120000041
其中RA1和RB1形成任选取代的5、6或7元碳环基(优选为苯基)或杂环基(优选为杂芳基，包括吡啶基)；
R6为H、任选取代的C1-C8烷基、烯基或炔基、任选取代的C5-C14(CH2)j-碳环基或任选取代的C4-C13(CH2)m-杂环基；
j各自独立为0、1、2、3、4或5；及
m各自独立为0、1、2、3、4或5。
17.权利要求16的化合物，其中R6为任选取代的C5-C11(CH2)j-碳环基，且RA1和RB1形成任选取代的苯基环或吡啶基环。
18.权利要求16的化合物，其中R6为任选取代的(CH2)j-芳基。
19.权利要求16的化合物，其中R6为任选取代的(CH2)j-苯基或任选取代的(CH2)m-杂芳基。
20.权利要求16的化合物，其中R6为任选取代的(CH2)j-苯基，且RA1和RB1一起形成任选取代的苯基或任选取代的杂芳基。
21.权利要求20的化合物，其中j为0或1。
22.权利要求21的化合物，其中j和m为0，且其中所述任选取代的苯基取代有卤素、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基中的至少一个。
23.权利要求16的化合物，其中R6为任选取代的(CH2)j-芳基，且RA1和RB1形成任选取代的杂芳基。
24.权利要求24的化合物，其中R6为任选取代的(CH2)m-杂芳基，且RA1和RB1形成任选取代的芳基。
25.权利要求23的化合物，其中R6为任选取代的(CH2)j-苯基。
26.具有式A-N中任一结构的化合物或其可药用盐、对映异构体、溶剂化物或多晶型物：
Figure FDA0000055842120000051
其中RYN1、RZN1、RYC2和RZC2如以上就化合物(II)所述；
R1、R2、Z1、Z2、Z3、Z4和Z5各自独立为H；羟基；任选取代的C1-C8烷基、烯基或炔基；任选取代的C1-C8酰基；任选取代的C1-C10烷氧基；任选取代的C2-C8醚基；任选取代的C2-C8酯基；任选取代的C5-C11(CH2)j-碳环基，其中所述碳环基形成任选取代的5、6或7元环(优选为(CH2)j-苯基，其中所述苯基是任选取代的)；任选取代的(CH2)m-杂环基(优选为任选取代的杂芳基)；烷氧基；卤素；羧基；氰基；醚基；酯基；酰基；硝基；氨基(包括单烷基取代的或二烷基取代的氨基)；或(CH2)j-OH；
R3为H、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的O-(C1-C6)烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂环基；
j各自独立为0、1、2、3、4或5；及
m各自独立为0、1、2、3、4或5。
27.权利要求26的化合物，其中R1和R2各自独立为H、CH3、CH2CH3、NH2、NHCH3、N(CH3)2、OH、OCH3、SH、SCH3、F、Cl、Br或I。
28.权利要求26或27的化合物，其中R1、R2、Z1、Z2、Z3、Z4和Z5独立为H、羟基、卤代、CH3或OCH3。
29.具有以下结构的化合物：
Figure FDA0000055842120000061
30.式B化合物或其可药用盐、对映异构体、溶剂化物或多晶型物：
Figure FDA0000055842120000062
其中R1和R2各自独立选自H、OH、CN、NO2、卤素、任选取代有1～3个羟基或1～3个卤素的C1-C4烷基、-(CH2)jORa、-(CH2)jC(O)Ra或-(CH2)jOC(O)Ra，其中Ra为H或任选取代有1～3个羟基或1～3个卤素的C1-C3烷基；且j各自独立为0、1、2或3；
Z1、Z2、Z3、Z4和Z5各自独立为H、任选取代有1～3个羟基或1～3个卤素的C1-C3烷基、-(CH2)jORa、-(CH2)jC(O)Ra或-(CH2)jOC(O)Ra，其中Ra为H或任选取代有1～3个羟基或1～3个卤素的C1-C3烷基；且j各自独立为0、1、2或3。
31.权利要求30的化合物，其中Z4和Z5均为H。
32.权利要求30或31的化合物，其中R1为H、CH3、OCH3、F或OH；R2为H、CH3或OH；Z1为H或OCH3；Z2为H、OH或OCH3；且Z3为H或OCH3。
33.权利要求30-32中任一项的化合物，其中R1为CH3，R2为H，Z1为OCH3，Z2为H，Z3为H，Z4为H，且Z5为H。
34.权利要求30-32中任一项的化合物，其中R1为CH3，R2为H，Z1为H，Z2为H，Z3为H，Z4为H，且Z5为H。
35.权利要求30-32中任一项的化合物，其中R1为H，R2为OH，Z1为H，Z2为H，Z3为OCH3，Z4为H，且Z5为H。
36.权利要求30-32中任一项的化合物，其中R1为F，R2为H，Z1为H，Z2为H，Z3为H，Z4为H，且Z5为H。
37.权利要求30-32中任一项的化合物，其中R1为CH3，R2为H，Z1为H，Z2为OH或OCH3，Z3为H，Z4为H，且Z5为H。
38.权利要求37的化合物，其中Z2为OH。
39.权利要求37的化合物，其中Z2为OCH3。
40.权利要求30-32中任一项的化合物，其中R1为OH，R2为H，Z1为OCH3，Z2为OCH3，Z3为H，Z4为H，且Z5为H。
41.下式化合物或其可药用盐、对映异构体、溶剂化物或多晶型物：
Figure FDA0000055842120000071
其中R1和R2各自独立选自H、OH、CN、NO2、卤素、任选取代有1～3个羟基或至少1～3个卤素的C1-C4烷基、-(CH2)jORa、-(CH2)jC(O)Ra或-(CH2)jOC(O)Ra，其中Ra为H或任选取代有1～3个羟基或1～3个卤素的C1-C3烷基，且j各自独立为0、1、2或3；
Z1、Z2、Z3、Z4和Z5各自独立为H、任选取代有1～3个羟基或1～3个卤素的C1-C3烷基、-(CH2)jORa、-(CH2)jC(O)Ra或-(CH2)jOC(O)Ra，其中Ra为H或任选取代有1～3个羟基或1～3个卤素的C1-C3烷基，且j各自独立为0、1、2或3。
42.权利要求41的化合物，其中R1为H、F、Br或CN；R2为H、F、Cl、CF3、NO2或CN；Z1为H或OCH3；Z2为H、OH、CH2OH、CH2OAc或OCH3；Z3为H、Cl或OCH3；Z4为H；且Z5为H。
43.权利要求41或42的化合物，其中R1为H，R2为F，Z1为H，Z2为H，Z3为Cl，Z4为H，且Z5为H。
44.权利要求41或42的化合物，其中R1为F，R2为H，Z1为H，Z2为H，Z3为Cl，Z4为H，且Z5为H。
45.权利要求41或42的化合物，其中R1为F，R2为H，Z1为H，Z2为CH2OAc，Z3为H，Z4为H，且Z5为H。
46.权利要求41或42的化合物，其中R1为CN，R2为H，Z1为H，Z2为H，Z3为Cl，Z4为H，且Z5为H。
47.一种药物组合物，其呈剂型形式，且包含有效量的至少一种权利要求1-46中任一项的化合物及可药用载体、添加剂或赋形剂。
48.权利要求47的组合物，其还包含有效量的其它抗癌剂或抗病毒剂。
49.权利要求47或48的组合物，其呈口服用单位剂量形式。
50.权利要求47或48的组合物，其呈胃肠外用单位剂量形式。
51.权利要求47或48的组合物，其呈局部用单位剂量形式。
52.治疗与MIF高水平表达相关的疾病的方法，所述方法包括向受试者给药治疗有效量的权利要求1-46中任一项的化合物。
53.权利要求52的方法，其中所述与MIF高水平表达相关的疾病为自身免疫性疾病、癌症、感染、慢性病性贫血、疟疾、哮喘或泛自闭症。
54.权利要求53的方法，其中与MIF高水平表达相关的感染由黄病毒属病毒例如西尼罗河病毒、登革热病毒、日本脑炎病毒、圣路易斯脑炎病毒或马脑炎病毒引起。
55.权利要求53的方法，其中所述癌症为胃癌、结肠癌、直肠癌、肝癌、胰腺癌、肺癌、乳癌、子宫颈癌、子宫体癌、卵巢癌、前列腺癌、睾丸癌、膀胱癌、肾癌、脑/中枢神经系统癌症、头颈癌、咽喉癌、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤、白血病、黑素瘤、非黑素瘤性皮肤癌、急性淋巴细胞性白血病、急性髓细胞性白血病、尤因肉瘤、小细胞肺癌、绒毛膜癌、胶质瘤、畸胎瘤、横纹肌肉瘤、维尔姆斯肿瘤、神经母细胞瘤、毛细胞性白血病、口/咽喉癌、食道癌、喉癌、肾脏癌症或其它淋巴瘤。
56.权利要求53或55的方法，其中所述癌症为卵巢癌。
57.权利要求53或55的方法，其中所述化合物与至少一种其它抗癌剂组合给药。
57.治疗与MIF低水平表达相关的疾病的方法，所述方法包括向受试者给药治疗有效量的权利要求1-46中任一项的化合物。
58.权利要求57的方法，其中所述与MIF低水平表达相关的疾病为急性感染、细菌感染、病毒感染、真菌感染、脓毒病、导致呼吸系统疾病的感染、由感染引起的呼吸系统疾病或由革兰氏阳性或阴性菌或分支杆菌引起的感染和疾病。
59.权利要求57的方法，其中所述与MIF低水平表达相关的疾病是由结核分支杆菌、肺囊虫、念珠菌属、组织胞浆菌属、水痘病毒或冠状病毒引起的感染、脑膜炎、流感、逆转录病毒感染或由细菌、病毒或真菌感染引起的肺炎。
60.权利要求57的方法，其中所述与MIF低水平表达相关的疾病是社会获得性肺炎(CAP)、HIV感染或由利用CCR5受体进行感染的病毒或其它病原体引起的感染。
61.权利要求57的方法，其中所述与MIF低水平表达相关的疾病是HIV-1、HCV、爱泼斯坦-巴尔病毒和鼠疫耶尔森菌。
62.治疗面临发展出与MIF高水平或低水平表达相关的疾病风险的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者给药预防有效量的权利要求1-46中任一项的化合物。
63.在受试者中调节MIF的方法，所述方法包括向所述受试者给药有效量的权利要求1-46中任一项的化合物。
64.权利要求63的方法，其中MIF在所述受试者的CD44或CD74受体处的作用得以降低或抑制。
65.权利要求63的方法，其中MIF在所述受试者的CD44或CD74受体处的作用得以提高或增强。
66.权利要求1-46中任一项的化合物在制备用于治疗与MIF高水平表达相关的疾病的药物中的用途。
67.权利要求66的用途，其中所述疾病是自身免疫性疾病、癌症、慢性病性贫血、疟疾或哮喘。
68.权利要求67的用途，其中所述癌症为胃癌、结肠癌、直肠癌、肝癌、胰腺癌、肺癌、乳癌、子宫颈癌、子宫体癌、卵巢癌、前列腺癌、睾丸癌、膀胱癌、肾癌、脑/中枢神经系统癌症、头颈癌、咽喉癌、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤、白血病、黑素瘤、非黑素瘤性皮肤癌、急性淋巴细胞性白血病、急性髓细胞性白血病、尤因肉瘤、小细胞肺癌、绒毛膜癌、胶质瘤、畸胎瘤、横纹肌肉瘤、维尔姆斯肿瘤、神经母细胞瘤、毛细胞性白血病、口/咽喉癌、食道癌、喉癌、肾脏癌症或其它淋巴瘤。
69.权利要求67或68的用途，其中所述疾病为卵巢癌。
70.权利要求1-46中任一项的化合物在制备用于治疗与MIF低水平表达相关的疾病的药物中的用途。
71.权利要求70的用途，其中所述与MIF低水平表达相关的疾病为急性感染、细菌感染、病毒感染、真菌感染、脓毒病、导致呼吸系统疾病的感染、由感染引起的呼吸系统疾病或由革兰氏阳性或阴性菌或分支杆菌引起的感染和疾病。
72.权利要求70的用途，其中所述与MIF低水平表达相关的疾病是由结核分支杆菌、肺囊虫、念珠菌属、组织胞浆菌属、水痘病毒或冠状病毒引起的感染、脑膜炎、流感、逆转录病毒感染或由细菌、病毒或真菌感染引起的肺炎。
73.权利要求70的用途，其中所述与MIF低水平表达相关的疾病是社会获得性肺炎(CAP)、HIV感染或由利用CCR5受体进行感染的病毒或其它病原体引起的感染。
74.权利要求70的用途，其中所述与MIF低水平表达相关的疾病是HIV-1、HCV、爱泼斯坦-巴尔病毒和鼠疫耶尔森菌。
75.权利要求1-46中任一项的化合物在制备用于治疗面临发展出与MIF高水平或低水平表达相关的疾病风险的受试者的药物中的用途。
76.权利要求1-46中任一项的化合物在制备用于在受试者中调节MIF的药物中的用途。
77.权利要求76的用途，其中MIF在所述受试者的CD44或CD74受体处的作用得以降低或抑制。
78.权利要求76的用途，其中MIF在所述受试者的CD44或CD74受体处的作用得以提高或增强。
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