ES2254836T3 - Hidrazonas heterociclicas como principios activos anticancerosos. - Google Patents

Hidrazonas heterociclicas como principios activos anticancerosos.

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ES2254836T3 ES03018096T ES03018096T ES2254836T3 ES 2254836 T3 ES2254836 T3 ES 2254836T3 ES 03018096 T ES03018096 T ES 03018096T ES 03018096 T ES03018096 T ES 03018096T ES 2254836 T3 ES2254836 T3 ES 2254836T3
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Gottfried Institut Fur Pharmazie Heinisch
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Abstract

Compuesto de fórmula general: y en las que R= H, CH3, OCH3, OH, Cl, Br, F, CF3, NO2, NH2, NHCOCH3, N(CH3)2, fenilo, CN, C=NH(NH2), C=S(NH2), C=NH(NHOH), COOH o COOR4, en la que R4= resto alifático o grupo fenilo o CONR5R6, en la que R5 y R6 significan H, un sustituyente alifático o un grupo fenilo, R1= H, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, terc-butilo, ciclopropilo, ciclohexilo, fenilo, bencilo o 2-piridilo, y X= NH o N-R2, en la que R2= metilo, etilo, propilo, sec-propilo, butilo, terc-butilo, alilo, ciclopropilo, fenilo, bencilo, CH2-CH2-O-CH3 o CH2-CH2-N(CH3)2, con la condición de que cuando Het= en la que R =H, en el caso de que X= NH; R1 no significa metilo, en el caso de que X= N-R2 con R2= CH3, R1 no significa metilo; así como sus sales farmacéuticamente aceptables.

Description

Hidrazonas heterocíclicas como principios activos anticancerosos.
La presente invención se refiere a nuevas 2-benzoimidazolilhidrazonas que provienen de 2-formilpiridina, 2-acilpiridinas, acetildiazinas y acetil(iso)quinolinas, a un nuevo procedimiento para la preparación de 2-benzoimidazolilhidrazonas, así como a su uso como productos terapéuticos anticancerosos útiles. Además, estos compuestos son también activos contra células cancerosas que muestran multirresistencia a fármacos.
A pesar de los nuevos conocimientos en biología tumoral, las intervenciones quirúrgicas, irradiación y sustancias antitumorales eficaces siguen desempeñando los papeles más importantes en la terapia tumoral. Las desventajas de las sustancias antitumorales puestas a disposición hasta ahora son fuertes efectos secundarios, bajas tasas de respuesta en tumores sólidos y el desarrollo de resistencias. Especialmente en carcinomas de colon, uno de los tumores más frecuentes en el mundo occidental, la quimioterapia muestra sólo una baja eficacia. Por tanto, serían deseables sustancias antitumorales más eficaces.
La enzima ribonucleótidorreductasa (RR) representa una molécula diana importante en la quimioterapia del cáncer. Con el objeto de desarrollar una nueva clase de inhibidores de RR, se seleccionó el N-N-S-farmacoforo de tiosemicarbazonas \alpha-(N)-heteroaromáticas, por ejemplo los compuestos (1) y (2), como punto de partida.
1
Además, se han sintetizado ya 2-benzotiazolilhidrazonas y 2-tiazolilhidrazonas que provienen de 2-formilpiridina, por ejemplo los compuestos (3) y (4),
2
o bien 2-acetilpiridinas, por ejemplo los compuestos (5) y (6)
3
Estos compuestos se han ensayado ya in vitro frente a una serie de líneas celulares tumorales humanas, en las que los compuestos (1) y (2) conocidos sirvieron como controles. Las hidrazonas (3) y (5) se manifestaron a este respecto como 5 a 10 veces más activas que las tiosemicarbazonas conocidas (1) y (2) (véase Easmon y col., Eur. J. Med. Chem., 32, 397 (1997)). Además, ha podido demostrarse ya que los compuestos (3) a (6) no presentan resistencia cruzada frente a una línea celular de leucemia que sobreexpresa la subunidad proteica M2. Sin embargo, se manifestó a este respecto también que los compuestos (3) a (6) no inhiben la RR y que el N-N-S-farmacoforo no es relevante para esta clase de principios activos. Esta suposición se apoyó también en que estos compuestos se unen a iones metálicos en la forma N-N-N, como probó el análisis estructural por rayos X del complejo de níquel del compuesto (6).
En la continuación de los esfuerzos para desarrollar nuevos principios activos antitumorales, se han sintetizado ahora hidrazonas según la presente invención en las que se sustituyó el sistema de anillo de 2-benzotiazolilo por un sistema de anillo de 2-benzoimidazolilo. Esto condujo a una nueva clase de hidrazonas que muestra una potente actividad citotóxica y antitumoral y también es útil contra tumores multirresistentes a fármacos.
Se ensayó la actividad antiproliferativa de las nuevas sustancias en distintas líneas celulares tumorales humanas. Se analizaron los compuestos eficaces entonces en el ensayo clonogénico (inhibición de la formación de colonias de transplantes tumorales humanos en agar blando).
Algunas de las sustancias se ensayaron en ratones a los que se transplantaron directamente a los flancos células tumorales de colon humanas CXF 280 (transplantes tumorales humanos). En todos los ensayos, las sustancias mostraron actividad antitumoral, especialmente contra tumores de colon.
En la búsqueda intensiva de compuestos con actividad antitumoral, se ha encontrado sorprendentemente ahora que nuevas hidrazonas derivadas de \alpha-(N)-formil(di)azinas y acil(di)azinas (benzocondensadas) y 2-hidazinobenzoimidazoles muestran una apreciable actividad antitumoral tanto in vitro como in vivo.
La presente invención se refiere ahora a nuevos compuestos de fórmula general
4
en la que Het =
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6
y en las que R = H, CH_{3}, OCH_{3}, OH, Cl, Br, F, CF_{3}, NO_{2}, NH_{2}, NHCOCH_{3}, N(CH_{3})_{2}, fenilo, CN, C=NH(NH_{2}), C=S(NH_{2}), C=NH(NHOH), COOH o COOR_{4}, en la que R_{4} = resto alifático o grupo fenilo o CONR_{5}R_{6}, en la que R_{5} y R_{6} significan H, un sustituyente alifático o un grupo fenilo,
R_{1} = H, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, terc-butilo, ciclopropilo, ciclohexilo, fenilo, bencilo o 2-piridilo, y
X = NH o N-R_{2}, en la que R_{2} = metilo, etilo, propilo, sec-propilo, butilo, terc-butilo, alilo, ciclopropilo, fenilo, bencilo, CH_{2}-CH_{2}-O-CH_{3} o CH_{2}-CH_{2}-N(CH_{3})_{2}, con la condición de que cuando Het =
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en la que R = H,
en el caso de que X = NH; R_{1} no significa metilo,
en el caso de que X = N-R_{2} con R_{2} = CH_{3}, R1 no significa metilo;
así como sus sales farmacéuticamente aceptables.
La presente invención se refiere igualmente a un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula general
8
en la que Het =
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y en las que R = H, CH_{3}, OCH_{3}, OH, Cl, Br, F, CF_{3}, NO_{2}, NH_{2}, NHCOCH_{3}, N(CH_{3})_{2}, fenilo, CN, C=NH(NH_{2}), C=S(NH_{2}), C=NH(NHOH), COOH o COOR_{4}, en la que R_{4} = resto alifático o grupo fenilo, o CONR_{5}R_{6}, en la que R_{5} y R_{6} significan H, un sustituyente alifático o un grupo fenilo,
R_{1} = H, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, terc-butilo, ciclopropilo, ciclohexilo, fenilo, bencilo o 2-piridilo, y X = NH o N-R_{2}, en la que R_{2} = metilo, etilo, propilo, sec-propilo, butilo, terc-butilo, alilo, ciclopropilo, fenilo, bencilo, CH_{2}-CH_{2}-O-CH_{3} o CH_{2}-CH_{2}-N(CH_{3})_{2}, mediante reacción de las cetonas adecuadas con las hidrazinas sustituidas convenientes. Especialmente, los compuestos anteriormente citados, así como compuestos intermedios adecuados, pueden prepararse mediante el siguiente procedimiento:
11
en el que Het, R, R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6} y X se definen como anteriormente.
Las hidrazonas de tipo Ia-d se obtienen mediante el calentamiento de una cetona (III) y una hidrazina (II) en metanol o etanol con la adición de una cantidad catalítica de un ácido adecuado como, por ejemplo, ácido acético, ácido clorhídrico o ácido sulfúrico. La síntesis puede llevarse a cabo como alternativa también a temperatura ambiente, pero tarda entonces varios días hasta completar la reacción. Las hidrazinas de tipo II se preparan mediante calentamiento a temperatura de reflujo del correspondiente reactante 2-cloro con hidrato de hidrazina al 98% según las instrucciones estándar, por ejemplo, para X = NH véase Bednyagina, N.P. y Postovskii, I., Ya, Zh. Obshch. Khim 30, 1431, 1960; Chem. Abstr. 55: 1586, (1961), y para X = N-CH_{3} véase Kulkarni, M.V. y Patil, V.D., Arch. Pharm. 314, 440 (1981).
Las cetonas de tipo III se sintetizaron mediante la reacción de los correspondientes compuestos 2-ciano con un reactivo de Grignard (RMgX), reactivo alquiltio o feniltio adecuado análogamente a procedimientos conocidos o a la bibliografía de patentes (véase Lutz, H. y col., documento DE-4306006-A).
Ensayos farmacológicos
Se describen a continuación las sorprendentes actividades antitumorales de las hidrazonas de la presente invención nuevas o ya dadas a conocer en general en el estado de la técnica. Como controles, se refiere a hidroxiurea, un producto quimioterapéutico del cáncer obtenible comercialmente.
Inhibición del crecimiento de células tumorales
Para conseguir información sobre el efecto inhibidor del crecimiento en células tumorales, se determinó la inhibición del crecimiento de las siguientes células tumorales humanas: linforma de Burkitt (CA 46, nº ATCC CRL 1648); CCRF-CEM (leucemia linfoblástica aguda, nº ATCC CCL 119), K562 (leucemia mieloide crónica, nº ATCC CCL 243), HeLa (carcinoma de cuello de útero epitelioide, nº ATCC CCL 2), MEXF 276L (melanoma), HT-29 (adenocarcinoma de colon), nº ATCC HTB 38), KB-3-1 (carcinoma epidermoide oral humano, nº CTCC CCL 17), células KB-BU resistentes a hidroxiurea y KB-C1 resistentes a múltiples fármacos (Akiyama y col., Cell Mol. Genet. 11: 117-126, 1985). Las células de Burkitt, CCRF-CEM, HeLa y MEXF 276L se cultivaron en RPMI 1640, las células HT-29 en medio 5A de McCoy. Las líneas celulares KB se cultivaron en medio de Eagle modificado por Dulbecco (4,5 g de glucosa/l). Se añadió a los cultivos de KB-C1 cada 2 semanas 1 \mug de colquicina/ml, a las células KB-HU resistentes a hidroxiurea, hidroxiurea 1 mM. Se suplementaron los medios con suero fetal bovino al 10% (excepto las células de linfoma de Burkitt al 15%), glutamina 2 mM, 50 unidades/ml de penicilina y estreptomicina 50 \mug/ml. Se determinó la inhibición del crecimiento de células HeLa, HT-29, KB y MEXF 276L con el ensayo SRB (Skehan y col., J. Natl. Cancer Inst., 82: 1107-1112, 1990). Se sembraron en placa 3.000-10.000 células en 200 \mul de medio por pocillo en placas de 96 pocillos. Se elaboraron las curvas de dosis-efecto para células CCRF-CEM y de linfoma de Burkitt con el ensayo MTT (Mosman, J. Immunol. Methods 65: 55-63, 1983) de Boehringer Mannheim, Mannheim, Alemania. Para ello, se sembraron aproximadamente 10.000 células por 100 \mul en placas de 96 pocillos. Después de una incubación inicial durante cuatro horas, se añadieron distintas concentraciones de sustancia y se incubaron las células durante 72 horas a 37ºC en aire saturado de humedad al 95% y 5% de CO_{2}. Se disolvieron las sustancias en dimetilsulfóxido (DMSO). La concentración de DMSO era de 0,5%, y no era tóxica para las células. Después, se fijaron las muestras, se lavaron y se determinó la absorción en un lector de microplacas.
Los resultados se reproducen en las tablas 1-4.
TABLA 1 Actividad in vitro de compuestos Ia frente a líneas celulares tumorales humanas
12
CI_{50} (\muM)
Sustancia R1 X Burkitt K 562 HeLa HT-29 KB-3-1 KB-HU KB-C1
Ia-1 NH 0,66 ne 1,02 3,69 1,36 ne 2,94
Ia-2 H N-CH_{3} 0,03 ne 0,08 0,27 ne ne ne
Ia-4 NH 0,044 ne 0,07 0,49 0,51 0,90 1,97
Ia-5 CH_{3} N-CH_{3} 0,0043 ne 0,0054 0,05 0,044 0,052 0,048
TABLA 1 (continuación)
CI_{50} (\muM)
Sustancia R1 X Burkitt K 562 HeLa HT-29 KB-3-1 KB-HU KB-C1
Ia-7 NH ne ne 0,053 0,24 4,01 ne 0,74
Ia-8 CH_{2}CH_{3} N-CH_{3} 1,01 0,09 0,02 10,95 ne ne ne
Ia-11 NH ne ne 0,057 0,20 0,50 0,13 0,83
Ia-12 CH_{2}CH_{2}CH_{3} N-CH_{3} 1,78 0,08 0,017 16,30 ne ne ne
Ia-15 NH ne ne 0,021 0,52 0,70 0,001 1,98
Ia-16 CH(CH_{3})_{2} N-CH_{3} ne 0,05 0,006 5,58 ne ne ne
Ia-19 NH ne ne >100 >100 ne ne 92
Ia-20 C(CH_{3})_{3} N-CH_{3} 8,43 1,68 0,53 >100 ne ne ne
Ia-23 NH ne ne 0,07 0,51 ne ne 0,32
Ia-24 Ciclopropilo N-CH_{3} ne 0,04 0,002 2,88 ne ne ne
Ia-28 NH ne ne ne ne ne ne ne
Ia-29 Fenilo N-CH_{3} ne 0,06 0,009 8,74 ne ne ne
Ia-32 NH ne ne ne ne ne ne ne
Ia-33 Bencilo N-CH_{3} ne 0,12 0,024 14,10 ne ne ne
Ia-36 NH ne ne 1,43 1,36 ne ne 2,11
Ia-37 2-Piridilo N-CH_{3} ne 0,03 0,09 4,64 ne ne ne
ne = no ensayado.
TABLA 2 Actividad in vitro de compuestos Ib frente a líneas celulares tumorales humanas
13
TABLA 3 Actividad in vitro de compuestos Ic contra líneas celulares tumorales humanas
14
CI_{50} (\muM)
Sustancia R_{2} Burkitt K562 HeLa HT-29 KB-3-1 KB-BU KB-C1
Ic-1 CH_{2}CH_{3} 0,68 0,06 0,19 11,90
Ic-2 CH_{2}CH_{2}CH_{3} 1,28 0,12 0,21 35,10
Ic-3 CH(CH_{3})_{2} 2,14 0,33 0,06 16,10
Ic-4 C(CH_{3})_{3} ne ne ne ne
Ic-5 CH_{2}-CH=CH_{2} 0,98 0,18 0,01 12,80
Ic-6 Ciclopropilo ne 0,09 0,40 11,20
Ic-7 Fenilo 3,48 0,70 0,05 0,10
Ic-8 Bencilo 3,58 0,45 0,13 0,16
ne = no ensayado 
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 4 Actividad in vitro de compuestos Id contra líneas celulares tumorales humanas
15
CI_{50} (\muM)
Sustancia R_{3} Burkitt K562 HeLa HT-29 KB-3-1 KB-HU KB-C1
Id-1 3-OCH_{3} 0,001 ne 0,05 0,23 0,02 0,01 0,87
Id-2 4-OCH_{3} 0,001 ne 0,05 0,12 0,05 0,04 0,16
Id-3 3-Cl 0,004 ne 0,25 0,54 0,31 0,18 0,30
Id-4 4-Cl 0,004 ne 0,17 0,52 0,071 0,27 0,09
Id-5 6-Cl 0,012 ne 0,19 0,32 0,007 0,02 0,03
TABLA 4 (continuación)
CI_{50} (\muM)
Sustancia R_{3} Burkitt K562 HeLa HT-29 KB-3-1 KB-HU KB-C1
Id-6 6-Br 2,49 ne 3,25 3,15 1,69 3,89 2,13
Id-7 3-CH_{3} ne ne ne ne 0,26 0,46 0,16
Id-8 4-CH_{3} ne ne ne ne 0,03 0,02 0,10
Id-9 5-CH_{3} ne ne ne ne 0,04 0,12 0,11
Id-10 6-CH_{3} 0,11 ne 0,38 0,80 0,49 2,23 1,80
Id-11 3-N(CH_{3})_{2} 0,002 ne 0,02 0,16 0,008 0,24 0,06
Id-12 4-N(CH_{3})_{2} 2,21 ne 3,74 5,07 2,28 0,05 0,81
Id-13 6-N(CH_{3})_{2} 2,01 ne 6,60 17,56 4,02 4,90 29,49
Id-14 3-fenilo 0,01 ne 0,07 0,07 0,55 0,70 1,42
Id-15 4-fenilo 0,03 ne 0,04 0,05 0,14 0,12 0,23
Id-16 5-fenilo 0,03 ne 0,18 0,25 0,25 0,19 0,18
Id-17 6-fenilo 1,45 ne 2,35 3,36 3,85 9,94 3,08
ne = no ensayado 
\vskip1.000000\baselineskip
Ensayo de formación de colonias como análisis in vitro más exacto
Para obtener información detallada sobre qué tipo de tumor efectúan las sustancias la mejor inhibición del crecimiento, se ensayó la formación de colonias de transplantes tumorales humanos. Entre las tasas de respuesta en pacientes y el ensayo de formación de colonias, se encontró una correlación notable (Scholz y col., Eur. J. Cancer 25: 901-905, 1990). Se cultivaron tumores humanos sólidos como transplantes en ratones desnudos, se extirparon de estos, se trituraron mecánicamente y después se incubaron a 37ºC durante 30 minutos en un cóctel enzimático que estaba compuesto por colagenasa (1,2-1,8 U/ml), ADNasa (375 U/ml) e hialuronidasa (29 U/ml) en medio RPMI 1640. Se pasó la mezcla celular a través de un tamiz de tamaño de poro 200 \mum y 50 \mum, y después se lavó dos veces con PBS (solución salina tamponada con fosfato). Se contó el porcentaje de células vivas con una cámara de recuento Neubauer y coloración con azul de tripano.
Se llevó a cabo el ensayo de formación de colonias con una técnica de agar bicapa introducida por Hamburger y Salmon (Hamburger y Salmon, Science, 197: 461-463, 1977) modificada. La capa interna estaba compuesta por 0,2 ml de medio Dulbecco modificado por Iscove con 20% de suero fetal bovino y 0,75% de agar. Se añadieron 8 x 10^{3} a 1,6 x 10^{4} células en el mismo medio y 0,4% de agar, y se sembraron en placas de 24 pocillos Multiwell sobre la capa inferior. Se añadieron las sustancias un día después del sembrado (por exposición continua) en 0,2 ml de medio. Cada placa contenía 6 controles sólo con disolvente, y las tratadas contenían 6 concentraciones de sustancias por triplicado cada una. Se incubaron los cultivos, según el tiempo de duplicación de las células tumorales, 3 a 6 días a 37ºC y 7% de CO_{2} en atmósfera saturada de agua. En el momento de formación máxima de colonias con un tamaño de 50 \mum, se contaron éstas con un sistema de análisis de imágenes automático. 24 horas antes del recuento, se tiñeron las colonias vivas con una disolución estéril de cloruro de 2-(4-yodofenil)-3-(4-nitrofenil)-5-feniltetrazolio (1 mg/ml, 100 \mul/pocillo). Los resultados del ensayo se muestran en la Fig. 1 o en la tabla 5 a continuación. En la Fig. 1, las columnas a la izquierda muestran que las líneas celulares afectadas son más sensibles que la media. Las columnas a la derecha muestran menor actividad que la media. Se analizaron las siguientes líneas
celulares:
\newpage
Tumor Línea celular Histología Tiempo de contacto
con el compuesto
de ensayo (días)
Vejiga T24
Mama MAXF 401NL Adenocarcinoma ER-, Pr- 6
MCF-7 Adenocarcinoma ER+, Pr+ 4
MDA-MB 468
Intestino HT-29 Adenocarcinoma \hskip1,8cm mod. 3
grueso SW620 diferenc. 3
CXF94L Adenocarcinoma \hskip1,9cm déb.
diferenc.
Estómago GXF 251L Adenocarcinoma 4
Pulmón, DMS 114
células DMS 273
pequeñas
Pulmón, LXFA 526L Adenocarcinoma
células no LXFA 629L Adenocarcinoma 4
pequeñas LXFE 66L Carcinoma epidermoide 4
LXFL 529L Carcinoma de células grandes
LXFL 1072L Carcinoma de células grandes
Melanoma MEXF 462NL Melanoma amelanoide 4
MEXF 514NL Melanoma melanoide 4
Ovario OVCAR3 Adenocarcinoma 6
OVXF 899L
Próstata DU145
PC3M
Renal RXF 486L Hipernefroma 4
RXF 944L Hipernefroma 4
Útero UXF 1138L Carcinosarcoma 4
ER = receptor de estrógeno, Pr = receptor de progesterona, (-) = negativo, (+) = positivo. 
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 5 Valores medios de todas las células ensayadas de la Fig. 1
Sustancia CI_{50} media (\muM) CI_{70} media (\muM) CI_{90} media (\muM)
Ia-12 0,246 0,603 3,736
Ia-16 0,188 0,521 3,769
Ia-20 0,015 0,064 0,231
Ia-24 0,138 0,387 3,135
Ia-29 0,294 0,741 4,664
Ic-3 0,265 0,750 4,301
Ic-5 0,214 0,607 3,334
Ic-7 0,760 1,741 6,296
Id-2 0,080 0,261 2,851
TABLA 5 (continuación)
Sustancia CI_{50} media (\muM) CI_{70} media (\muM) CI_{90} media (\muM)
Id-4 0,301 0,956 4,294
Id-5 3,303 5,740 9,381
Id-8 0,102 0,317 2,385
Id-9 0,199 0,560 3,793
Id-11 0,137 0,397 2,895
Id-15 0,429 1,017 5,666
Id-16 0,965 2,084 7,449
Como se observa en la tabla 5, los compuestos de la presente invención muestran actividades antitumorales in vitro (CI_{50}) notables contra células cancerosas humanas. En comparación, la actividad de la hidroxiurea es mucho menor que la de los compuestos según la invención (véase la Fig. 1). El patrón de CI_{70} de las sustancias es muy similar, por lo que puede concluirse que tienen un mecanismo de acción idéntico. Además, los compuestos Id-2, Id-8, Ia-24, Ia-16, Ic-5, Ia-29 e Id-4 muestran selectividad por cáncer de intestino grueso, mama, ovario y útero.
En la sustancia Ib-11, se ensayó también con el denominado "ensayo de fibra hueca" su actividad antitumoral. En este momento, se implantan ratones con hasta 12 células tumorales distintas en tubos permeables, y se tratan con los compuestos según la invención. En estos ensayos, se comprobó que la sustancia Ib-11 muestra actividad antitumoral.
Además, se ha mostrado ya en algunos compuestos antitumorales que se encuentran en uso actualmente que pueden inducir la apoptosis (muerte celular programada) de células tumorales. Sorprendentemente, también algunos de los compuestos según la invención están en disposición de inducirla, por ejemplo, los compuestos Id-12 e Id-17.
En linfoma de Burkitt no tratado, las células son de media un 1,7% apoptóticas. Si estas células se tratan durante 48 horas con la concentración CI_{50} duplicada del compuesto Id-12, un 60% de las células son apoptóticas, en el uso del compuesto Id-17 son un 85%. El tratamiento con hidroxiurea como control produjo un 7,3% de apoptosis. La determinación de la apoptosis se llevó a cabo con yoduro de propio (Nicoletti y col., "Rapid and Simple Method for Measuring Thymocyte Apoptosis by Propium Iodine Staining and Flow Cytommetry", J. Immunol. Methods., 139, 271-279, 1991).
Xenoinjertos tumorales humanos en ratones desnudos
Se implantaron subcutáneamente células tumorales CXF 280 en los flancos de ratones desnudos atímicos hembra de 6 a 8 semanas de la cepa Balb/C que son homocigóticos del gen desnudo. Cuando los tumores tuvieron un tamaño de aproximadamente 5-7 mm de diámetro, se asignaron los ratones aleatoriamente al grupo control o al grupo para tratar. El grupo control estaba compuesto por 4 ratones que tenían 6 tumores apreciables. El grupo para tratar estaba compuesto por 3-4 ratones que tenían 4-5 tumores apreciables. La sustancia Ia-5 se administró por vía i.p. en forma de una suspensión fina los días 0, 4 y 8 en dosis de 60, 30 y 10 mg/kg/día. Se pesaron los ratones dos veces por semana y se midió el volumen tumoral con un calibre. Se calculó el volumen tumoral según la siguiente fórmula: volumen tumoral (mm^{3}) = anchura (mm)^{2} x longitud (mm)/2. Se calculó el valor para el volumen relativo de tumor para cada tumor individual dividiendo el volumen tumoral el día X (VT_{x}) entre el volumen tumoral el día 0 (VT_{0}) en el momento de la asignación realizada aleatoriamente [VTR = (VT_{x} x 100)/VT_{0})]. Los valores de VTR medios se usaron para las estimaciones adicionales.
La Fig. 2 muestra el cambio del volumen tumoral después de haber administrado la sustancia Ia-5 de la presente invención a ratones a los que se habían transplantado tumores humanos.
La Fig. 3 muestra el cambio del peso corporal a lo largo del tiempo si se administraba la sustancia Ia-5 según la invención a ratones a los que se habían transplantado tumores de colon CXF 280 humanos (el descenso de peso durante el tratamiento es válido como medida para la toxicidad de la sustancia).
Se ilustra ahora la preparación de los compuestos de la presente invención mediante los siguientes ejemplos, a los que sin embargo no debe estar limitada. Los datos de RMN dados se refieren a la medida en DMSO-d_{6}.
Ejemplo 1 1-(2-Piridil)-1-etanon-1-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)hidrazona (Ia-4)
Se agitó durante 3 días a temperatura ambiente una mezcla de 2-acetilpiridina (1,00 g, 8,25 mmol) y 2-hidrazinobencimidazol (1,22 g, 8,25 mmol) en 20 ml de metanol tras la adición de 6 gotas de ácido acético glacial. El control de la reacción se realiza mediante cromatografía en capa fina (láminas preparadas Polygram Sil G/UV_{254}; fase móvil: CH_{2}Cl_{2}:MeOH (12:1)). Se diluye después la mezcla de reacción con agua destilada hasta que se forma un precipitado, y se mantiene durante 2 horas en cámara frigorífica aproximadamente a 5ºC. Se separa por filtración el precipitado, se lava varias veces con metanol al 50% y se seca. Se recristaliza el producto con una mezcla de acetato de etilo y diisopropiléter. Rendimiento: 1,45 g (70% d.t.). C_{14}H_{13}N_{5} (251,29).
CHN: calc.: C 66,92% H 5,21% N 27,87%
enc.: C 66,79% H 5,47% N 27,64%
RMN ^{1}H (\delta, ppm) = 2,39 (s, 3H, CH_{3}), 6,94-7,04 (m, 2H, H arom.), 7,20-7,36 (m, 3H, H arom.), 7,82 (ddd, 1H, piridina-H4, J= 8,1, 7,4, 1,9 Hz), 8,48 (d a, 1H, H arom.), 8,56 (ddd, 1H, piridina-H6, J= 4,9, 1,8, 0,8 Hz), 10,85 (s a, 1H, NH), 11,51 (s a, 1H, NH).
Ejemplo 2 E/Z-Ciclopropil-(2-piridil)metanon-(1-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)hidrazona (Ia-24)
Se agitó durante 3 días a temperatura ambiente una mezcla de ciclopropil-(2-piridil)metanona (1,00 g, 7,40 mmol) y 1-metil-2-hidrazinobencimidazol (1,20 g, 7,40 mmol) en 20 ml de metanol tras la adición de 6 gotas de ácido acético glacial. Se realiza el control mediante cromatografía en capa fina (láminas preparadas Polygram Sil G/UV_{254}; fase móvil: CH_{2}Cl_{2}:MeOH (12:1)). Se diluye la mezcla de reacción después con agua destilada hasta que se forma un precipitado, y se mantiene durante 24 horas en cámara frigorífica aproximadamente a 5ºC. Se separa por filtración el precipitado, se lava varias veces con metanol al 50% y se seca. Se recristaliza el producto con una mezcla de metanol y agua. Rendimiento: 0,97 g (45% d.t.).
C_{17}H_{17}N_{5} (291,36).
CHN: calc.: C 70,07% H 5,88% N 24,05%
enc.: C 70,37% H 6,08% N 24,04%
RMN ^{1}H (\delta ppm) = 0,71-1,04 (m, 4H, ciclopropil-CH_{2}-CH_{2}), 2,08-2,35 (m, 1H, ciclopropil-CH), 2,95-3,05 (m, 1H, ciclopropil-CH), 3,25 (s, 1H, N-CH_{3}), 3,42 (s, 1H, N-CH_{3}), 3,81 (s, 1H, N-CH_{3}), 6,91-7,17 (m, piridina-H + H arom.), 7,21-7,40 (m, piridina-H, H arom.), 7,54-7,62 (m, piridina-H + H arom.), 7,70-7,84 (m, piridina-H + H arom.), 8,11-8,28 (m, piridina-H + H arom.), 8,45 (d a, 1H, piridina-H6), 8,64 (d a, 1H, piridina-H6), 8,85 (d a, 1H, piridina-H6), 10,64 (s a, 1H, NH), 10,88 (s a, 1H, NH), 14,61 (s a, 1H, NH).
Ejemplo 3 1-(4-Pirimidinil)-1-etanon-1-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)hidrazona (Ib-6)
Se calentó a reflujo una mezcla de 4-acetilpirimidina (0,412 g, 3,37 mmol) y 2-hidrazinobencimidazol (0,50 g, 3,37 mmol) en 15 ml de metanol tras la adición de 5 gotas de ácido acético glacial; hasta el control de la reacción mediante cromatografía en capa fina (láminas preparadas Polygram Sil G/UV_{254}; fase móvil: CH_{2}Cl_{2}:MeOH (10:1) no se manifestó ninguna reacción adicional. Se mantuvo la mezcla de reacción durante una noche en cámara frigorífica aproximadamente a 5ºC. Se separó por filtración el precipitado y se recristalizó con una mezcla de acetato de etilo y diisopropiléter. Rendimiento: 0,65 g (76% d.t.).
C_{13}H_{12}N_{6} (252,28)
CHN: calc.: C 61,89% H 4,79% N 33,31%
enc.: C 61,79% H 4,82% N 33,24%
RMN ^{1}H (\delta, ppm): 2,36 (s, 3H), 7,01-7,07 (m, 2H), 7,20-7,27 (m, 2H), 8,50 (dd, 1H), 8,75 (d, 1H), 9,14 (d, 1H), 10,67 (s a, 2H).
Ejemplo 4 1-(3-Isoquinolinil)-1-etanon-1-(1-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)hidrazona (Ib-23)
Se agita durante aproximadamente 7 días a temperatura ambiente una mezcla de 3-acetilisoquinolina (1,01 g, 5,9 mmol) y 1-metil-2-hidrazinobencimidazol (0,96 g, 5,55 mmol) en 15 ml de metanol tras la adición de 5 gotas de ácido acético glacial. Se realiza el control de la reacción mediante cromatografía en capa fina (láminas preparadas Polygram Sil G/UV_{254}; fase móvil: éter de petróleo:acetato de etilo (3:7)). Se mantiene la mezcla de reacción en cámara de alta refrigeración aproximadamente a -20ºC durante una noche. Se separa por filtración el precipitado, se lava con éter y se seca. Se recristaliza el producto con una mezcla de acetato de etilo y éter de petróleo. Rendimiento: 1,66 g (95% d.t.).
C_{19}H_{17}N_{5} (315,38)
CHN: calc.: C 72,36% H 5,43% N 22,21%
enc.: C 72,28% H 5,31% N 22,45%
RMN ^{1}H (\delta, ppm) = 2,54 (s, 3H), 3,32 (s, 3H), 3,48 (s, 3H), 6,99-7,06 (m, 2H), 7,11-7,18 (m, 2H), 7,62 (ddd, 1H), 7,77 (ddd, 1H), 7,97 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,79 (s, 1H), 9,31 (s, 1H), 11,06 (s, 1H).
Ejemplo 5 1-(2-Piridil)-1-etanon-1-(1-etil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)hidrazona (Ic-1)
Se agita durante 24 horas a temperatura ambiente una mezcla de 2-acetilpiridina (0,62 g, 5,11 mmol) y 1-etil-2-hidrazinobencimidazol (0,90 g, 5,11 mmol) en 20 ml de metanol tras la adición de 6 gotas de ácido acético glacial. Se realiza el control de la reacción mediante cromatografía en capa fina (láminas preparadas Polygram Sil G/UV_{254}; fase móvil: CH_{2}Cl_{2}:MeOH (12:1)). Se diluye después la mezcla de reacción con agua destilada hasta que se forma un precipitado, y se mantiene durante 24 horas en cámara frigorífica aproximadamente a 5ºC. Se separa por filtración el precipitado, se lava varias veces con metanol al 50% y se seca. Se recristaliza el producto con una mezcla de metanol y agua. Rendimiento: 0,99 g (70% d.t.)
C_{16}H_{7}N_{5} (279,35)
CHN calc.: C 68,80% H 6,13% N 25,07%
enc.: C 68,79% H 6,23% N 25,24%
RMN ^{1}H (\delta, ppm) = 1,29 (t, 3H), 2,43 (s, 3H), 4,03 (c, 2H), 6,98-7,20 (m, 4H), 7,31 (ddd, 1H), 7,76 (ddd, 1H), 8,48 (d, 1H), 8,53 (ddd, 1H), 11,06 (s a, 1H).
Ejemplo 6 1-(2-Piridil)-1-etanon-1-(1-fenil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)hidrazona (Ic-7)
Se agita durante 2 días a temperatura ambiente una mezcla de 2-acetilpiridina (1,00 g, 8,26 mmol) y 1-fenil-2-hidrazinobencimidazol (1,85 g, 8,26 mmol) en 20 ml de metanol tras la adición de 6 gotas de ácido acético glacial. Se realiza el control de la reacción mediante cromatografía en capa fina (láminas preparadas Polygram Sil G/UV_{254}; fase móvil: CH_{2}Cl_{2}:MeOH (12:1)). Se diluye después la mezcla de reacción con agua destilada hasta que se forma un precipitado, y se mantiene durante 24 horas en cámara frigorífica aproximadamente a 5ºC. Se separa por filtración el precipitado, se lava varias veces con metanol al 50% y se seca. Se recristaliza el producto con una mezcla de metanol y agua. Rendimiento: 1,35 g (50% d.t.).
C_{20}H_{17}N_{5} (327,39)
CHN calc.: C 73,37% H 5,23% N 21,39%
enc.: C 73,56% H 5,39% N 21,56%
RMN ^{1}H (\delta, ppm) = 2,29 (s, 3H), 6,92-7,84 (m, 11H), 8,46-8,58 (m, 2H), 11,25 (s a, 1H).
Ejemplo 7 1-(3-Metoxi-2-piridil)-1-etanon-1-(1-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)hidrazona (Id-1)
Se agitó durante 3 días a temperatura ambiente una mezcla de 2-acetil-3-metoxipiridina (0,50 g, 3,31 mmol) y 1-metil-2-hidrazinobencimidazol (0,54 g, 3,31 mmol) en 10 ml de metanol tras la adición de 6 gotas de ácido acético glacial. Se realiza el control de la reacción mediante cromatografía en capa fina (láminas preparadas Polygram Sil G/UV_{254}; fase móvil: CH_{2}Cl_{2}:MeOH (12:1)). Se diluye después la mezcla de reacción con agua destilada hasta que se forma un precipitado, y se mantiene en cámara frigorífica durante 24 horas aproximadamente a 5ºC. Se separa por filtración el precipitado, se lava varias veces con agua y se seca. Se recristaliza el producto con una mezcla de 20 ml de metanol y 10 ml de agua. Rendimiento: 0,87 g (89% d.t.)
C_{16}H_{17}N_{5}O (295,34)
CHN: calc.: C 65,07% H 5,80% N 23,71%
enc.: C 63,60% H 5,64% N 23,21%
x 0,36 H_{2}O: C 63,67% H 5,92% N 23,20%
RMN ^{1}H (\delta, ppm) = 2,29 (s a, 2H, isómero E), 2,57 (s a, 3H, isómero Z), 3,49 (s a, 3H, isómero Z), 4,42 (s a, 3H, isómero E), 3,81 (s a, 3H), 6,84-7,10 (m, 4H), 7,31 (dd, 1H), 7,46 (dd, 1H), 8,16 (dd, 1H), 10,59 (s a, 1H, isómero E), 13,25 (s a, 1H, isómero Z).
Ejemplo 8 1-(4-Cloro-2-piridil)-1-etanon-1-(1-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)hidrazona (Id-4)
Se agitó durante 4 días a temperatura ambiente una mezcla de 2-acetil-4-cloropiridina (0,50 g, 3,20 mmol) y 1-metil-2-hidrazinobencimidazol (0,52 g, 3,20 mmol) en 5 ml de metanol tras la adición de 6 gotas de ácido acético glacial. Se realiza el control de la reacción mediante cromatografía en capa fina (láminas preparadas Polygram Sil G/UV_{254}; fase móvil: CH_{2}Cl_{2}:MeOH (12:1)). Se diluye después la mezcla de reacción con agua destilada hasta que se forma un precipitado, y se mantiene durante 24 horas en cámara frigorífica aproximadamente a 5ºC. Se separa por filtración el precipitado, se lava varias veces con agua y se seca. Se recristaliza el producto con una mezcla de metanol y agua. Rendimiento: 0,60 g (62% d.t.).
C_{15}H_{14}ClN_{5} (327,39)
CHN: calc.: C 60,10% H 4,71% N 23,36%
enc.: C 58,40% H 4,55% N 22,76%
x 0,47% H_{2}O: C 58,45% H 4,89% N 22,72%
RMN ^{1}H (\delta, ppm) = 2,40 (s, 3H), 3,49 (s, 3H), 6,99-7,22 (m, 4H), 7,37 (dd, 1H), 8,50 (d, 1H), 8,56 (d, 1H), 11,25 (s a, 1H).
Ejemplo 9 1-(5-Metil-2-piridil)-1-etanon-1-(1-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)hidrazona (Id-9)
Se agitó durante 3 días a temperatura ambiente una mezcla de 2-acetil-5-metilpiridina (1,00 g, 7,40 mmol) y 1-metil-2-hidrazinobencimidazol (1,20 g, 7,40 mmol) en 20 ml de metanol tras la adición de 6 gotas de ácido acético glacial. Se realiza el control de la reacción mediante cromatografía en capa fina (láminas preparadas Polygram Sil G/UV_{254}; fase móvil: CH_{2}Cl_{2}:MeOH (12:1)). Se diluye después la mezcla de reacción con agua destilada hasta que se forma un precipitado, y se mantiene durante 24 horas aproximadamente a 5ºC. Se separa por filtración el precipitado, se lava varias veces con metanol al 50% y se seca. Se recristaliza el producto con una mezcla de metanol y agua. Rendimiento: 1,54 g (73% d.t.).
C_{16}H_{17}N_{5} (279,34).
CHN calc. 68,80% H 6,13% N 25,07%
enc.: 68,58% H 6,42% N 24,97%
RMN ^{1}H (\delta, ppm) = 2,23 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 3,46 (s, 3H), 6,93-7,14 (m, 4H), 7,59 (dd, 1H), 8,34-8,42 (m, 2H), 11,00 (s a, 1H).
Ejemplo 10 1-(6-Fenil-2-piridil)-1-etanon-1-(1-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)hidrazona (Id-17)
Se agita durante 12 horas a temperatura ambiente una mezcla de 2-acetil-6-fenilpiridina (0,50 g, 2,53 mmol) y 1-metil-2-hidrazinobencimidazol (0,41 g, 2,53 mmol) en 10 ml de metanol tras la adición de 6 gotas de ácido acético glacial. Se realiza el control de la reacción mediante cromatografía en capa fina (láminas preparadas Polygram Sil G/UV_{254}; fase móvil: CH_{2}Cl_{2}:MeOH (12:1)). Se diluye después la mezcla de reacción con agua destilada hasta que se forma un precipitado y se mantiene durante 24 horas en cámara frigorífica aproximadamente a 5ºC. Se separa por filtración el precipitado, se lava varias veces con agua y se seca. Se recristaliza el producto con una mezcla de metanol y agua. Rendimiento: 0,51 g (59% d.t.).
C_{21}H_{19}N_{5} (341,42).
CHN: calc.: C 73,88% H 5,61% N 20,51%
enc.: C 70,24% H 5,93% N 19,44%
x 0,92 H_{2}O: C 70,25% H 5,91% N 19,44%
RMN ^{1}H (\delta, ppm) = 2,55 (s, 3H), 3,49 (s a, 3H), 6,95-7,20 (m, 4H), 7,38-7,58 (m, 3H), 7,80-7,85 (m, 2H), 8,15-8,20 (m, 2H), 8,44-8,50 (m, 1H), 11,10 (s a, 1H).

Claims (12)

1. Compuesto de fórmula general:
16
en la que Het =
17 
\vskip1.000000\baselineskip
18
y en las que R = H, CH_{3}, OCH_{3}, OH, Cl, Br, F, CF_{3}, NO_{2}, NH_{2}, NHCOCH_{3}, N(CH_{3})_{2}, fenilo, CN, C=NH(NH_{2}), C=S(NH_{2}), C=NH(NHOH), COOH o COOR_{4}, en la que R_{4} = resto alifático o grupo fenilo o CONR_{5}R_{6}, en la que R_{5} y R_{6} significan H, un sustituyente alifático o un grupo fenilo,
R_{1} = H, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, terc-butilo, ciclopropilo, ciclohexilo, fenilo, bencilo 
\hbox{o 2-piridilo, y}
X = NH o N-R_{2}, en la que R_{2} = metilo, etilo, propilo, sec-propilo, butilo, terc-butilo, alilo, ciclopropilo, fenilo, bencilo, CH_{2}-CH_{2}-O-CH_{3} o CH_{2}-CH_{2}-N(CH_{3})_{2}, con la condición de que cuando Het =
19
en la que R = H,
en el caso de que X = NH; R_{1} no significa metilo,
en el caso de que X = N-R_{2} con R_{2} = CH_{3}, R1 no significa metilo;
así como sus sales farmacéuticamente aceptables.
2. Compuesto según la reivindicación 1, es decir
20
en la que R_{1} = H, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, terc-butilo, ciclopropilo, ciclohexilo, fenilo, bencilo o 2-piridilo, y X = NH o NCH_{3},
con la condición de que
si X = NH; R_{1} no significa metilo, y
si X = NCH_{3}, R_{1} no significa metilo;
así como sus sales farmacéuticamente aceptables.
3. Compuesto según la reivindicación 1, es decir
21
en la que Het =
22
23
R = H o CH_{3}, X = NH o N-CH_{3},
con la condición de que cuando Het =
24
R no significa H,
así como sus sales farmacéuticamente aceptables.
4. Compuesto según la reivindicación 1, es decir
25
en la que R_{2} = etilo, propilo, sec-propilo, butilo, terc-butilo, alilo, ciclopropilo, fenilo, bencilo o CH_{2}-CH_{2}-O-CH_{3}, CH_{2}-CH_{2}-N(CH_{3})_{2,} así como sus sales farmacéuticamente aceptables.
5. Compuesto según la reivindicación 1, es decir
26
en la que R_{3} representa un sustituyente en 3, 4, 5 ó 6 y tiene el significado OCH_{3}, OH, Cl, Br, F, CH_{3}, CF_{3}, NO_{2}, NH_{2}, NHCOCH_{3}, N(CH_{3})_{2}, fenilo, CN, C=NH(NH_{2}), C=S(NH_{2}), C=NH(NHOH), COOH o COOR_{4}, en la que R_{4} representa un resto alifático, un grupo fenilo o CONR_{5}R_{6}, en la que R_{5} y R_{6} significan H, un sustituyente alifático o un grupo fenilo, así como sus sales farmacéuticamente aceptables.
6. Procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula general
27 
\vskip1.000000\baselineskip
28 
\vskip1.000000\baselineskip
29
y en las que R = H, CH_{3}, OCH_{3}, OH, Cl, Br, F, CF_{3}, NO_{2}, NH_{2}, NHCOCH_{3}, N(CH_{3})_{2}, fenilo, CN, C=NH(NH_{2}), C=S(NH_{2}), C=NH(NHOH), COOH o COOR_{4}, en la que R_{4} = resto alifático o grupo fenilo o CONR_{5}R_{6}, en la que R_{5} y R_{6} significan H, un sustituyente alifático o un grupo fenilo,
R_{1} = H, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, terc-butilo, ciclopropilo, ciclohexilo, fenilo, bencilo o 2-piridilo y X = NH o N-R_{2}, en la que R_{2} = metilo, etilo, propilo, sec-propilo, butilo, terc-butilo, alilo, ciclopropilo, fenilo, bencilo, CH_{2}-CH_{2}-O-CH_{3} o CH_{2}-CH_{2}-N(CH_{3})_{2}, caracterizado porque se hace reaccionar una cetona de fórmula general (III)
30
en la que Het y R_{1} tienen el significado dado anteriormente, con una hidrazina de fórmula general (II)
31
en la que X tiene el significado dado anteriormente.
7. Procedimiento según la reivindicación 6, caracterizado porque la reacción se lleva a cabo en metanol o etanol.
8. Procedimiento según la reivindicación 6 ó 7, caracterizado porque la reacción se lleva a cabo en presencia de una cantidad catalítica de un ácido adecuado como ácido acético, ácido clorhídrico o ácido sulfúrico.
9. Compuesto de fórmula general:
32
en la que Het =
33
34
y en las que R = H, CH_{3}, OCH_{3}, OH, Cl, Br, F, CF_{3}, NO_{2}, NH_{2}, NHCOCH_{3}, N(CH_{3})_{2}, fenilo, CN, C=NH(NH_{2}), C=S(NH_{2}), C=NH(NHOH), COOH o COOR_{4}, en la que R_{4} = resto alifático o grupo fenilo, o CONR_{5}R_{6}, en la que R_{5} y R_{6} significan H, un sustituyente alifático o un grupo fenilo.
R^{1} = H, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, terc-butilo, ciclopropilo, ciclohexilo, fenilo, bencilo o 2-piridilo y X = NH o N-R_{2}, en la que R_{2} es igual a metilo, etilo, propilo, sec-propilo, butilo, terc-butilo, alilo, ciclopropilo, fenilo, bencilo, CH_{2}-CH_{2}-O-CH_{3} o CH_{2}-CH_{2}-N(CH_{3})_{2}, así como sus sales farmacéuticamente aceptables para uso como medicamento;
con la condición de que cuando Het =
35
en la que R = H,
en el caso de que X = NH; R_{1} no significa metilo,
en el caso de que X = N-R_{2} con R_{2} = CH_{3}; R_{1} no significa metilo;
así como sus sales farmacéuticamente aceptables.
10. Compuesto como se define en la reivindicación 9, para uso como producto terapéutico anticanceroso.
11. Compuesto como se define en la reivindicación 9, para uso como producto terapéutico antitumoral.
12. Uso de un compuesto como se define en la reivindicación 9 en la preparación de un medicamento para el tratamiento de cáncer de intestino grueso, de mama, de ovario o de útero.
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