ES2249444T3 - Hidrazonas heterociclicas como principios activos contra el cancer. - Google Patents

Hidrazonas heterociclicas como principios activos contra el cancer.

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ES2249444T3 ES01942856T ES01942856T ES2249444T3 ES 2249444 T3 ES2249444 T3 ES 2249444T3 ES 01942856 T ES01942856 T ES 01942856T ES 01942856 T ES01942856 T ES 01942856T ES 2249444 T3 ES2249444 T3 ES 2249444T3
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Abstract

Compuesto de fórmula general: Ç(Ver fórmula) en la que Het = (Ver fórmulas y en las que R = H, CH3, OCH3, OH, Cl, Br, F, CF3, NO2, NH2, NHCOCH3 N(CH3)2, fenilo, CN, C=NH(NH2), C=S(NH2), C=NH(NHOH), COOH o COOR4, en el que R4 = un resto alifático o un grupo fenilo, o CONR5R6, en el que R5 y R6 significan H, un sustituyente alifático o un grupo fenilo, R1 = H, metilo, etilo, propilo, iso-propilo, butilo, terc-butilo, ciclopropilo, ciclohexilo, fenilo, bencilo o 2-piridilo, y X = O, con la condición de que si Het = en el que R = H R1 no signifique metilo, así como sus sales farmacéuticamente aceptables.

Description

Hidrazonas heterocíclicas como principios activos contra el cáncer.
La presente invención se refiere a nuevas 2-benzoxazolilhidrazonas que derivan de 2-formilpiridina, 2-acilpiridinas, acetildiazinas y acetil(iso)quinolinas, a un nuevo procedimiento para la preparación de 2-benzoxazolilhidrazonas así como a su uso como agentes terapéuticos útiles contra el cáncer. Además, estos compuestos también son activos contra células cancerosas que manifiestan multirresistencia.
A pesar de haberse hecho nuevos descubrimientos en la biología tumoral, intervenciones quirúrgicas, irradiaciones y sustancias de acción antitumoral siguen desempeñando los papeles más importantes en la terapia antitumoral. Las desventajas de las sustancias antitumorales disponibles hasta ahora son fuertes efectos secundarios, bajas tasas de reacción en tumores sólidos y el desarrollo de resistencias. En particular, en carcinomas de colon, uno de los tumores más frecuentes en el mundo occidental, la quimioterapia presenta sólo un bajo efecto. Por ello, serían deseables sustancias antitumorales más eficaces.
La enzima ribonucleótidorreductasa (RR) es una importante molécula diana en la quimioterapia del cáncer. Con el propósito de desarrollar una nueva clase de inhibidores de RR, se seleccionó el N-N-S-farmacóforo de tiosemicarbazonas \alpha-(N)-heteroaromáticas, por ejemplo, los compuestos (1) y (2), como punto de partida.
1
Además, ya se han sintetizado 2-benzotiazolilhidrazonas y 2-tiazolilhidrazonas que derivan de 2-formilpiridina, por ejemplo, los compuestos (3) y (4),
2
o de 2-acetilpiridinas, por ejemplo, los compuestos (5) y (6)
3
Estos compuestos también fueron ensayados in vitro contra una serie de líneas celulares tumorales humanas, sirviendo los compuestos conocidos (1) y (2) como controles. Las hidrazonas (3) y (5) resultaron ser de 5 a 10 veces más activas que las tiosemicarbazonas conocidas (1) y (2) (véase Easmon y col, Eur. J. Med. Chem., 32, 397 (1997)). Además, también ya pudo demostrarse que los compuestos (3) a (6) no presentan resistencia cruzada contra una línea celular de leucemia que sobreexpresa la subunidad proteica M2. Sin embargo, también se demostró que los compuestos (3) a (6) no inhiben la RR y que el N-N-S-farmacóforo no es relevante para esta clase de principios activos. Esta suposición también fue apoyada por el hecho de que estos compuestos se enlazan con iones metálicos en la forma
N-N-N, como demostró el análisis estructural por rayos X del complejo de níquel del compuesto (6).
Siguiendo con los intentos de desarrollar nuevos principios activos antitumorales, conforme a la presente invención, se prepararon hidrazonas, en las que se reemplazó el sistema del anillo 2-benzotiazolílico por un sistema de anillo 2-benzoxazolílico. Esto condujo a una nueva clase de hidrazonas, que manifiesta una potente actividad citotóxica y antitumoral y también es útil contra tumores resistentes a múltiples medicamentos.
La actividad antiproliferativa de las nuevas sustancias fue ensayada en diversas líneas celulares tumorales humanas. Los compuestos eficaces entonces fueron analizados en el ensayo clonogénico (inhibición de la formación de colonias en transplantes tumorales humanos en agar blando).
En todos los ensayos, las sustancias manifestaban actividad antitumoral, en particular, contra tumores de colon.
En la constante búsqueda de compuestos con actividad antitumoral, sorprendentemente se halló que nuevas hidrazonas derivadas de \alpha-(N)-formil- y acil-(di)acinas (benzoanilladas) y 2-hidracinbenzoxazoles manifiestan una actividad antitumoral considerable, tanto in vitro como in vivo.
La presente invención se refiere a nuevos compuestos de fórmula general
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4 
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en la que Het =
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5 
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y en las que R = H, CH_{3}, OCH_{3}, OH, Cl, Br, F, CF_{3}, NO_{2}, NH_{2}, NHCOCH_{3} N(CH_{3})_{2}, fenilo, CN,
C=NH(NH_{2}), C=S(NH_{2}); C=NH(NHOH), COOH o COOR_{4}, en el que R_{4} = un resto alifático o un grupo fenilo, o CONR_{5}R_{6}, en el que R_{5} y R_{6} significan H, un sustituyente alifático o un grupo fenilo,
R_{1} = H, metilo, etilo, propilo, iso-propilo, butilo, terc-butilo, ciclopropilo, ciclohexilo, fenilo, bencilo o 2-piridilo, y
X = O,
con la condición de que cuando Het = 6 en el que R = H,
R_{1} no signifique metilo,
así como sus sales farmacéuticamente aceptables.
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La presente invención se refiere también a un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula general
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en la que Het =
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y en las que R = H, CH_{3}, OCH_{3}, OH, Cl, Br, F, CF_{3}, NO_{2}, NH_{2}, NHCOCH_{3}, N(CH_{3})_{2}, fenilo, CN, C=NH(NH_{2}),
C=S(NH_{2}), C=NH(NHOH), COOH o COOR_{4}, en el que R_{4} = un resto alifático o un grupo fenilo, o CONR_{5}R_{6}, en el que R_{5} y R_{6} significan H, un sustituyente alifático o un grupo fenilo,
R_{1} = H, metilo, etilo, propilo, iso-propilo, butilo, terc-butilo, ciclopropilo, ciclohexilo, fenilo, bencilo o 2-piridilo y X = O, por reacción de cetonas apropiadas con hidracinas sustituidas de forma adecuada. En particular, pueden prepararse los compuestos mencionados anteriormente, así como compuestos intermedios apropiados, mediante el siguiente procedimiento:
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definiéndose Het, R, R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6} y X como anteriormente.
Las hidrazonas del tipo Ia-b se preparan por calentamiento de una cetona (III) y una hidracina (II) en metanol o etanol, añadiendo una cantidad catalítica de un ácido apropiado como, por ejemplo, ácido acético, ácido clorhídrico o ácido sulfúrico. Alternativamente, la síntesis también puede llevarse a cabo a temperatura ambiente, pero entonces tarda varios días hasta completarse la reacción. Las hidracinas del tipo II se preparan por calentamiento de los materiales de partida 2-clorados correspondientes, con hidrato de hidracina al 98%, a temperatura de reflujo, según indicaciones estándar, por ejemplo, véase Katz, L., J. Am. Chem. Soc. 75, 712, (1953).
Las cetonas del tipo III fueron sintetizadas por reacción de los 2-cianocompuestos correspondientes, con un reactivo de Grignard (RMgX) apropiado, un reactivo de alquil-litio o de fenil-litio, análogamente a procedimientos conocidos o de la bibliografía de patentes (véase Lutz, H. y col., documento DE-4306006-A).
Ensayos farmacológicos
A continuación, se describen las sorprendentes actividades antitumorales de las nuevas hidrazonas conforme a la invención, es decir, ya dadas a conocer de forma general en el estado de la técnica. Para control, se recurre a la hidroxiurea, un agente quimiterapéutico contra el cáncer, que puede obtenerse en el mercado.
Inhibición del crecimiento de células tumorales
Para obtener información sobre el efecto inhibidor del crecimiento sobre células tumorales, se determinó la inhibición del crecimiento de las siguientes células tumorales humanas: se cultivaron células del linfoma de Burkitt (CA 46, ATCC Nº CRL 1648), CCRF-CEM (de leucemia linfoblástica aguda, ATCC Nº CCL 119), K562 (de leucemia mieloica crónica, ATCC Nº CCL 243), HeLa (del carcinoma epiteloide del cuello uterino, ATCC Nº CCL 2), MEXF 276L (de melanoma), HT-29 (de adenocarcinoma de colon, ATCC Nº HTB 38), KB-3-1 (del carcinoma epidermoide oral humano, CTCC Nº CCL 17), células KB-HU, resistentes a la hidroxiurea, células KB-C1, resistentes a múltiples medicamentos (Akiyama y col., Cell. Mol. Genet., 11:117-126, 1985), células del linfoma de Burkitt, CCRF-CEM, HeLa y MEXF 276L en medio RPMI 1640, células HT-29 en medio McCoy 5A. Las líneas celulares KB fueron cultivadas en medio Eagle modificado por Dulbecco (4,5 g de glucosa/l). A los cultivos de KB-C1, semana por medio se añadió 1 \mug de colchicina/ml, a las células KB-HU, resistentes a la hidroxiurea, hidroxiurea 1 mM. Se suplementaron los medios con suero fetal bovino al 10% (excepto para las células del linfoma de Burkitt, a las que se añadió al 15%), glutamina 2 mM, 50 unidades/ml de penicilina y 50 \mug/ml de estreptomicina. Se determinó la inhibición del crecimiento de células He-La, HT-29, KB y MEXF 276L con el ensayo SRB (Skehan y col., J. Natl. Cancer. Inst., 82:1107-1112, 1990). Se sembraron 3000-10000 células en 200 \mul de medio por pocillo, en placas de 96 pocillos. Las curvas de dosis-efecto para las células CCRF-CEM y de linfoma de Burkitt fueron confeccionadas mediante el ensayo de MTT (Mosman, J. Immunol. Methods, 65:55-63, 1983) de Boehringer Mannheim, Mannheim, Alemania. Para ello, se sembraron aproximadamente 10000 células por 100 \mul, en placas de 96 pocillos. Después de una incubación inicial durante cuatro horas, se añadieron diversas concentraciones de sustancia y se incubaron las células durante 72 horas a 37ºC en 95% de aire saturado de humedad y 5% de CO_{2}. Se disolvieron las sustancias de dimetilsulfóxido (DMSO). La concentración de DMSO era de 0,5% y ésta no era tóxica para las células. Después se fijaron las muestras, se lavaron y se determinó la absorción en un lector de microplaca Microplate Reader.
Los resultados se reproducen en las tablas 1 y 2.
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(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA 1 Actividad in vitro de compuestos Ia contra líneas celulares tumorales humanas
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TABLA 2 Actividad in vitro de compuestos Ib contra líneas celulares tumorales humanas
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Ensayo de formación de colonias, en forma de un examen in vitro más preciso
Para obtener informaciones más detalladas sobre cuál es el tipo de tumor en el que las sustancias ejercen el mejor efecto inhibidor del crecimiento, se analizó la formación de colonias en transplantes de tumores humanos. Se encontró una excelente correlación entre la tasa de reacción en pacientes y el ensayo de formación de colonias (Scholz y col., Eur. J. Cancer 25:901-905, 1990). Se cultivaron tumores humanos sólidos en forma de transplantes en ratones atímicos, se extirparon de éstos, se trituraron mecánicamente y luego se incubaron a 37ºC, durante 30 minutos en un cóctel de enzimas, que estaba constituido por colagenasa (1,2-1,8 unidades/ml), ADNasa (375 unidades/ml) e hialuronidasa (29 unidades/ml), en medio RPMI 1640. La mezcla de células fue pasada por tamices con tamaños de poros de 200 \mum y 50 \mum, y luego fue lavada dos veces con PBS (solución salina tamponada por fosfatos). Se contó el porcentaje de células vivas en una cámara de recuento de Neubauer, con coloración con azul tripán.
El ensayo de formación de colonias se llevó a cabo mediante una técnica de dos capas de agar, introducida y modificada por Hamburger y Salmon (Hamburger and Salmon, Science, 197:461-463, 1977). La capa inferior estaba constituida por 0,2 ml de medio de Dulbecco modificado por Iscove, con suero fetal bovino al 20% y agar al 0,75%. Se colocaron 8 x 10^{3} a 1,6 x 10^{4} células en este mismo medio y agar al 0,4%, y se ubicaron en placas de pocillos múltiples de 24 pocillos, sobre la capa inferior. Se añadieron las sustancias un día después de la siembra (con exposición constante) en 0,2 ml de medio. Cada placa contenía 6 controles de disolvente solo y las muestras tratadas contenían respectivamente 6 concentraciones de sustancias por triplicado. Se incubaron los cultivos, dependiendo del tiempo de duplicación de las células tumorales, de 3 a 6 días a 37°C y con 7% de CO_{2}, en atmósfera saturada de agua. En el momento de la formación máxima de colonias, en una magnitud de 50 \muM, se contaron las colonias con un sistema automático de análisis de imágenes. 24 horas antes del recuento, se tiñeron las colonias vivas con una solución acuosa estéril de cloruro de 2-(4-yodofenil)-3-(4-nitrofenil)-5-feniltetrazolio (1 mg/ml, 100 \mul/pocillo). Los resultados del ensayo se muestra en la figura 1. En la figura 1, las barras que indican hacía la izquierda muestra que las correspondientes líneas celulares son más sensitivas que el promedio. Las barras que indican hacia la derecha muestran una actividad más baja que el promedio. Las siguientes líneas celulares fueron examinadas:
Tumor Línea celular Histología Tiempo de contacto con el
compuesto en ensayo (días)
De vejiga T 24
Mamario MAXF 401 NL Adenocarcinoma
ER-, Pr- 6
MCF-7 Adenocarcinoma
ER+, Pr+ 4
MDA-MB 468
De intestino grueso HT-29 Adenocarcinoma medianamente
diferenciado 3
SW620 Adenocarcinoma débilmente
diferenciado 3
De intestino grueso CXF 94L
De estómago GXF 251L Adenocarcinoma 4
De pulmón,
de células DMS 114
pequeñas DMS 273
De pulmón,
de células LXFA 526L Adenocarcinoma
no pequeñas LXFA 629L Adenocarcinoma 4
LXFE 66L Carcinoma epidermoide 4
LXFL 529L Carcinoma de células grandes
LXFL 1072L Carcinoma de células grandes
Melanoma MEXF 462NL Melanoma amelanoide 4
MEXF 514NL Melanoma melanoide 4
Ovárico OVCAR3 Adenocarcinoma 6
OVXF 899L
De próstata DU145
PC3M
Renal RXF 486L Hipernefroma 4
RXF 944L Hipernefroma 4
Uterino UXF 1138L Carcinosarcoma 4
ER = receptor estrogénico, Pr = receptor de progesterona, (-) = negativo, (+) = positivo
Como puede verse, los compuestos de la presente invención in vitro presentan actividades antitumorales excelentes (CI_{50}) contra células cancerosas humanas. En comparación, la actividad de la hidroxiurea es mucho menor que la de los compuestos conforme a la invención (véase la figura 1). La serie de CI_{70} de las sustancias es muy similar, de lo que puede concluirse que tienen mecanismo de acción idéntico. Además, el compuesto Ia-24 muestra selectividad por cáncer de intestino grueso, mamario, ovárico y uterino.
La sustancia Ib-24 también fue analizada mediante el llamado "ensayo de la fibra hueca", en cuanto a su actividad antitumoral. Aquí se implantan a ratones hasta 12 células tumorales distintas en tubos flexibles permeables y se tratan con los compuestos conforme a la invención. En estos ensayos se confirmó que la sustancia Ib-24 presenta actividad antitumoral.
La preparación de compuestos de la presente invención ahora se explica mediante los siguientes ejemplos, a los que, sin embargo, no se limitó la invención. Los datos indicados de RMN se refieren a la medición en DMSO-d6.
Ejemplo 1
1-(2-piridil)-1-propanon-1-(1,3-benzoxazol-2-il)hidrazona (Ia-13)
Después de la adición de 6 gotas de ácido acético glacial, se calienta a reflujo una mezcla de 2-propionilpiridina (0,60 g, 4,42 mmoles) y 2-hidracinbenzoxazol (0,60 g, 4,02 mmoles) en 25 ml de metanol, durante 24 horas. La mezcla de reacción se guarda durante la noche en el refrigerador a aproximadamente 5ºC. Se separa por filtración el precipitado y se recristaliza en éter diisopropílico. Rendimiento: 0,68 g (64% del teórico).
C_{15}H_{14}N_{4}O (266,31)
CHN: calculado: C 67,65% H 5,30% N 21,04%
hallado: C 67,76% H 5,28% N 21,24%
RMN ^{1}H (\delta, ppm) = 1,08 (t, 3H), 3,05 (q, 2H), 7,05-7,46 (m, 4H), 7,37 (qd, 1H), 7,84 (ddd, 1H), 8,22 (s a, 1H), 8,60 (qd, 1H), 11,48 (s a, 1H).
Ejemplo 2
1-(2-pirazinil)-1-etanon-1-(1,3-benzoxazol-2-il)hidrazona (Ib-13)
Después de la adición de 5 gotas de ácido acético glacial, se calienta a reflujo una mezcla de 4-acetilpirazina (0,41 g, 3,35 mmoles) y 2-hidracinobenzoxazol (0,50 g, 3,35 mmoles) en 15 ml de metanol, hasta que el control de la reacción mediante cromatografía en capa fina (láminas listas para usar Polygram Sil G/UV_{254}; Eluyente: éter de petróleo: acetato de etilo (3:7)) no muestre más reacción (aproximadamente, después de 15 horas). La mezcla de reacción se guarda durante la noche en el refrigerador a aproximadamente 5ºC. Se separa por filtración el precipitado y se recristaliza en metanol. Rendimiento: 0,75 g (80% del teórico).
C_{13}H_{11}N_{5}O (253,27)
CHN: calculado: C 61,65% H 4,38% N 27,65%
hallado: C 61,82% H 4,52% N 28,04%
RMN ^{1}H (\delta, ppm) = 2,38 (s, 3H), 7,04-7,46 (m, 4H), 8,58 (dd, 1H), 8,60 (dd,1H), 9,47 (s a, 1H), 11,63 (s a, 1H).

Claims (10)

1. Compuesto de fórmula general:
13
en la que Het =
14
y en las que R = H, CH_{3}, OCH_{3}, OH, Cl, Br, F, CF_{3}, NO_{2}, NH_{2}, NHCOCH_{3} N(CH_{3})_{2}, fenilo, CN, C=NH(NH_{2}),
C=S(NH_{2}), C=NH(NHOH), COOH o COOR_{4}, en el que R_{4} = un resto alifático o un grupo fenilo, o CONR_{5}R_{6}, en el que R_{5} y R_{6} significan H, un sustituyente alifático o un grupo fenilo,
R_{1} = H, metilo, etilo, propilo, iso-propilo, butilo, terc-butilo, ciclopropilo, ciclohexilo, fenilo, bencilo o 2-piridilo, y
X = O,
con la condición de que si Het = 15 en el que R = H
R_{1} no signifique metilo,
así como sus sales farmacéuticamente aceptables.
2. Compuesto según la reivindicación 1, a saber,
16
en el que R_{1} = H, metilo, etilo, propilo, iso-propilo, butilo, terc-butilo, ciclopropilo, ciclohexilo, fenilo, bencilo o 2-piridilo, y X = O,
con la condición de que R_{1} no signifique metilo,
así como sus sales farmacéuticamente aceptables.
3. Compuesto según la reivindicación 1, a saber,
17
en el que Het =
18
R = H o CH_{3}, X = O,
con la condición de que si Het = 19 R no signifique H,
así como sus sales farmacéuticamente aceptables.
4. Procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula general
20
en la que Het=
21
y en las que R = H, CH_{3}, OCH_{3}, OH, Cl, Br, F, CF_{3}, NO_{2}, NH_{2}, NHCOCH_{3} N(CH_{3})_{2}, fenilo, CN, C=NH(NH_{2}),
C=S(NH_{2}), C=NH(NHOH), COOH o COOR_{4}, en el que R_{4} = un resto alifático o un grupo fenilo, o CONR_{5}R_{6}, en el que R_{5} y R_{6} significan H, un sustituyente alifático o un grupo fenilo,
R_{1} = H, metilo, etilo, propilo, iso-propilo, butilo, terc-butilo, ciclopropilo, ciclohexilo, fenilo, bencilo ó 2-piridilo, y X = O, caracterizado porque se hace reaccionar una cetona de fórmula general (III)
22
en la que Het y R_{1} tienen el significado indicado anteriormente con una hidracina de fórmula general (II)
23
en la que X tiene el significado indicado anteriormente.
5. Procedimiento según la reivindicación 4, caracterizado porque la reacción se realiza en metanol o etanol.
6. Procedimiento según las reivindicaciones 4 ó 5, caracterizado porque la reacción se realiza en presencia de una cantidad catalítica de un ácido apropiado como ácido acético, ácido clorhídrico o ácido sulfúrico.
7. Compuesto de fórmula general:
24
en la que Het =
25
y en las que R = H, CH_{3}, OCH_{3}, OH, Cl, Br, F, CF_{3}, NO_{2}, NH_{2}, NHCOCH_{3}, N(CH_{3})_{2}, fenilo, CN, C=NH(NH_{2}),
C=S(NH_{2}), C=NH(NHOH), COOH o COOR_{4}, en el que R_{4} = un resto alifático o un grupo fenilo, o CONR_{5}R_{6}, en el que R_{5} y R_{6} significan H, un sustituyente alifático o un grupo fenilo,
R_{1} = H, metilo, etilo, propilo, iso-propilo, butilo, terc-butilo, ciclopropilo, ciclohexilo, fenilo, bencilo o 2-piridilo, y X = O, así como sus sales farmacéuticamente aceptables, para el uso como medicamento.
8. Compuesto como el que está definido en la reivindicación 7 para el uso como agente terapéutico contra el cáncer.
9. Compuesto como el que está definido en la reivindicación 7 para el uso como agente terapéutico antitumoral.
10. Uso de un compuesto como el que está definido en la reivindicación 7 en la preparación de un medicamento para el tratamiento de cáncer de intestino grueso, de mama, de ovario o de útero.
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