CN103827080A - 新的HIF-1α抑制剂化合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及新的HIF-1α抑制剂化合物及其制备方法，以及药物组合物。根据本发明的具有HIF-1α抑制活性的化合物可被用作为多种不同的实体肿瘤的治疗性预防和/或处理，例如结肠癌、肝癌、胃癌和乳腺癌。而且，根据本发明的化合物在对于通过HIF-1α介导的VEGFA表达而被恶化的糖尿病视网膜病变和风湿性关节炎的治疗也是有用的。

Description

新的HIF-1α抑制剂化合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及新的HIF-1α抑制剂化合物及其制备方法，以及包括作为有效组分的该化合物的药物应用。
背景技术
尽管几十年来在全世界范围内已经付诸了辛勤努力，但是癌症仍然是最为不可治愈的疾病之一。最近，随着包含肿瘤生物学和药物化学的所有种类的科学的伟大和杰出的进步，研发了具有创新机制的例如为Gleevec的抗癌试剂。由于人类基因组计划的完成，发现了抗癌剂的靶标的新的分子。
HIF-1（低氧诱导因子-1）为由两个亚基组成的异源三聚体转录因子：HIF-1α亚基，氧依赖性分解域；以及HIF-1β亚基，组成型表达域[CancerMetastasis Rev.17,187-195,1998;Trends Mol.Med.7,345-350,2001]。在正常的氧气浓度下，HIF-1α蛋白质取决于脯氨酸残基402和564处的氧而被羟基化，由此其将通过与肿瘤抑制pVHL（von Hippel-Lindau）相互作用而被泛素化并由蛋白酶体分解。然而，在缺氧时，这些连锁反应被抑制，从而使得HIF-1α蛋白质作为伴随有预先存在的HIF-1β蛋白质的二聚复合物而被累积并转运至核内[Science292,468-472,2001]。HIF-1β表达为相对恒定的，由此HIF-1作用主要取决于HIF-1α的稳定性和表达调控。HIF-1α的稳定性不仅依赖于氧气分压，而且还依赖于涉及氧气传感通路的因素，包括过渡金属离子、铁螯合剂和抗氧化剂。此外，HIF-1α蛋白质可以独立于氧气浓度而通过生长因子或致癌基因的激活而被累积，生长因子例如为表皮生长因子、调蛋白、胰岛素样生长因子-I、胰岛素样生长因子-II等，致癌基因例如为Her2致癌基因（人表皮生长因子受体2）等。当这些生长因子与各自的受体结合的时候，通过激活PI3K-AKT或MAPK信号转导途径而合成HIF-1α蛋白质，结果是，HIF-1α蛋白质积累。
在细胞核内，HIF-1α/HIF-1β与靶基因的启动子上的HRE（低氧应答元件，5'-ACGTG-3'）相关联，从而诱导基因表达。已知有约60个由HIF-1调控的基因，包括血管内皮生长因子（VEGF）基因[Nat.Rev.Cancer2,38-47,2002;J.Biol.Chem.278,19575-19578,2003;Nat,Med.9,677-684,2003;Biochem.Pharmacol.64,993-998,2002]。
组织缺氧在肿瘤、特别是在实体肿瘤中是常见的。因为实体肿瘤细胞在经历多种不同的基因改变之后适应于低氧条件，它们变为更加恶性的并且耐抗癌剂。事实上，在超过70%的所有肿瘤类型中，已知的是组织缺氧在恶性肿瘤中扮演着重要的角色[Nature386,403,1997;Oncol.28,36-41,2001,Nat.Med.6,1335,2000;Cancer97,1573-1581,2003]。
HIF-1为调节肿瘤细胞对于组织缺氧的适应性的最为重要的分子之一，并且HIF-1α蛋白质的量与癌症病人的不良预后紧密相关。无论是归因于组织缺氧，还是上文所提及的生长因子的刺激或者致癌基因的激活，或者例如pVHL的肿瘤抑制的失活，肿瘤细胞均被激活，HIF-1α诱导编码例如己糖激酶2、葡萄糖载体1、红细胞生成素、IGF-2、内皮糖蛋白、VEGF、MMP-2、uPAR、MDR1等的多种不同的基因表达。导致凋亡抑制、血管生成、细胞增殖和侵染力的增加，由此导致肿瘤细胞的恶性转化。
此外，已知HIF-1超表达通过肿瘤生长刺激以及抗化学治疗和辐射而使患者的死亡率增加。因为HIF-1在肿瘤、特别是实体肿瘤的生长、增殖和恶性转移中扮演着关键的角色，所以HIF-1已变为许多抗癌剂的主要目标，并对其进行了积极和广泛的研究[Cancer Res.62,4316,2002;Nat.Rev.Drug Discov.2,1,2003;Nat.Rev.Cancer3,721-732,2003]。
最近，大量早已存在的抗癌剂，例如紫杉酚、雷帕霉素和17-AAG（17-烯丙氨基格尔德霉素），或者小分子化合物YC-1（3-(5’-羟甲基-2’-呋喃基)-1-苯并咪唑（benzylindazole））被用作为HIF-1α抑制剂而经历多种不同的临床证明[Nat.Rev.Drug Discov.2,1-9,2003;Nat.Rev.Cancer3,721-732,2003;JNCI95,516,2003]，并且基于报告基因试验的细胞用于筛选新结构的HIF-1α抑制剂，其通过利用HRE而被积极进行[Cancer Res.65,4918,2005;Cancer Cell6,33,2004;Cancer Res.62,4316,2002]。然而，这些是在药物发现的初期阶段中进行。
HIF-1α可被用作为新的抗癌治疗的有效靶标。通过在组织缺氧条件下激活的HIF-1α而衍生的血管生长因子，例如VEGF，与糖尿病视网膜病变和风湿性关节炎以及癌症的进程相关。
此外，抑制组织缺氧条件下激活的HIF-1α的化合物也可以用来作为对包含糖尿病视网膜病变和风湿性关节炎的疾病的新的治疗[Pathol.Int.55,603-610,2005]。
相应地，本发明的发明人制备了极佳地抑制HIF-1α活性和血管生成的化合物，并且其在体内具有高度安全性。由此，开发了治疗由激活的HIF-1α衍生的包含糖尿病视网膜病变和风湿性关节炎的疾病的HIF-1α抑制剂。
发明内容
技术问题
据此，本发明经设计以提供具有转录因子HIF-1α抑制活性的新的化合物及其制备方法。
本发明的另一个目的在于提供HIF-1α抑制剂的药物应用，其可以通过发挥HIF-1α抑制剂活性而被用于治疗癌症、糖尿病视网膜病变和风湿性关节炎。
然而，在本发明中实现的技术目的并不限于在上文所提及的那些，并且本领域技术人员根据下文的说明可以清楚地理解本发明的其它目的。
问题解决
为了解决上述问题，本发明提供了式I的新的化合物，制药学上可接受的盐，及其水合物或溶剂化物。
Figure BDA0000483374180000031
其中，
R1表示氢、甲基、氟或者氯；
R2表示氢或甲基；
R3表示
Figure BDA0000483374180000041
Figure BDA0000483374180000042
n表示1、2或3；
特别地，
Ra表示二甲基、环丙基、N,N-二甲基氨乙基或者2-呋喃基甲基；
Rb表示氢、(S)-甲基或(R)-甲基；
Rc表示氢、甲基、异丙基、叔丁氧基羰基（Boc）、4-三氟甲基苄基、羟乙基或丙炔基；
Rd表示
Figure BDA0000483374180000043
或者
Figure BDA0000483374180000044
Re表示氢或羟基。
根据本发明的式I的化合物的优选实施例包含如下：
2-(4-(金刚烷-1-基)苯氧基)-N,N-二甲基乙酰胺（I-1）；
2-(4-(金刚烷-1-基)苯氧基)-N环丙基乙酰胺（I-2）；
2-(4-(金刚烷-1-基)苯氧基)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酮（I-3）；
2-(4-(金刚烷-1-基)-2-甲基苯氧基)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酮（I-5）；
2-(4-(金刚烷-1-基)-2-甲基苯氧基)-1-吗啉基乙酮（I-6）；
2-(4-(金刚烷-1-基)-2-甲基苯氧基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)乙酰胺（I-7）；
3-(4-(金刚烷-1-基)苯氧基)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-丙酮（I-8）；
3-(4-(金刚烷-1-基)苯氧基)-1-吗啉基-1-丙酮（I-9）；
3-(4-(金刚烷-1-基)苯氧基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)丙酰胺（I-10）；
3-(4-(金刚烷-1-基)-2-甲基苯氧基)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-丙酮（I-11）；
3-(4-(金刚烷-1-基)-2-甲基苯氧基)-1-吗啉基-1-丙酮（I-12）；
3-(4-(金刚烷-1-基)-2-甲基苯氧基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)丙酰胺（I-13）；
4-(4-(金刚烷-1-基)苯氧基)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-丁酮（I-14）；
2-(4-(金刚烷-1-基)苯氧基)-2-甲基-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-丙酮（I-23）；
2-(4-(金刚烷-1-基)苯氧基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)-2-甲基丙酰胺（I-24）；
2-(4-(金刚烷-1-基)-2-氟代苯氧基)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酮（I-25）；
2-(4-(金刚烷-1-基)苯氧基)–N-(呋喃-2-基甲基)乙酰胺（I-26）；
2-(4-(金刚烷-1-基)苯氧基)-1-(4-(4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-基)乙酮（I-27）；
2-(4-(金刚烷-1-基)苯氧基)-1-(4-异丙基哌嗪-1-基)乙酮（I-28）；
叔丁基4-(2-(4-(金刚烷-1-基)苯氧基)乙酰基)哌嗪-1-羧酸酯（I-29）；
2-(4-(金刚烷-1-基)苯氧基)-1-(哌嗪-1-基)乙酮（I-30）；
(S)叔丁基4-(2-(4-(金刚烷-1-基)苯氧基)乙酰基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸酯（I-31）；
2-(4-(金刚烷-1-基)苯氧基)-1-((S)-2-甲基哌嗪-1-基)乙酮（I-32）；
(R)叔丁基4-(2-(4-(金刚烷-1-基)苯氧基)乙酰基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸酯（I-33）；
2-(4-(金刚烷-1-基)苯氧基)-1-((R)-2-甲基哌嗪-1-基)乙酮（I-34）；
2-(4-(金刚烷-1-基)苯氧基)-1-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)乙酮（I-35）；
2-(4-(金刚烷-1-基)苯氧基)-1-(4-(丙-2-炔-1-基)哌嗪-1-基)乙酮（I-36）；
2-(4-(金刚烷-1-基)苯氧基)-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)乙酰胺（I-37）；
2-(4-(金刚烷-1-基)苯氧基)-N-(4-(1,1-二氧化硫代吗啉基)苯基)乙酰胺（I-38）；
2-(4-(金刚烷-1-基)苯氧基)-1-(3-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)乙酮（I-39）；
N-(金刚烷-1-基)-2-(4-金刚烷-1-基)苯氧基)乙酰胺（I-40）；
2-(4-(金刚烷-1-基)苯氧基)-N-(3-羟基金刚烷-1-基)乙酰胺（I-41）；和
2-(4-(金刚烷-1-基)-2-氯代苯氧基)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酮（I-42）。
根据本发明的化合物因为存在不对称碳原子而可以包含一个或多个实际存在的或者潜在的手性中心。不对称碳原子的存在可以在每个手性中心产生数个具有R或S立体化学的非对映异构体。因此，根据本发明的化合物包括所有这样的非对映异构体及其混合物。
可以使用多种不同的方法来制备根据本发明的式I的化合物，并且本发明的例子可以采用反应式1来制备。
<反应式1>
Figure BDA0000483374180000061
反应式1中的R1、R2、R3和n与如在式I中所定义的相同。
其中，
R1表示氢、甲基、氟或氯；
R2表示氢或甲基；
R3表示
Figure BDA0000483374180000062
Figure BDA0000483374180000063
特别地，
Ra表示二甲基、环丙基、N,N-二甲基氨乙基或者2-呋喃基甲基；
Rb表示氢、(S)-甲基或(R)-甲基；
Rc表示甲基、异丙基、叔丁氧基羰基（Boc）、4-三氟甲基苄基、羟乙基或丙炔基；
Rd表示
Figure BDA0000483374180000071
Re表示氢或羟基；
n表示1、2或3。
详细地，根据本发明的式I的化合物的制备方法可以由作为初始物质的式2的化合物在二甲基甲酰胺（DMF）中与式3的化合物、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺（EDCI）、1-羟基苯并三唑水合物（HOBt）和N,N-二异丙基乙胺（DIPEA）进行偶联反应来制备式I的化合物。
<式2>
Figure BDA0000483374180000072
<式3>
R3H
<式I>
Figure BDA0000483374180000073
R1、R2、R3和n与如在式I中所定义的相同。
此外，在本发明中用作为初始物质的式2的化合物可以使用反应式2来制备。
在本发明的例子中，用于制备如上的式2的化合物的方法采用如下的步骤：
通过取代使式4与式5反应制备式6的化合物（步骤1）；
通过脱甲基作用由式6制备式7的化合物（步骤2）；
通过烷基化使式7与式8反应来制备式9的化合物（步骤3）；和
通过水解由式9制备式2的化合物（步骤4）。
<反应式2>
上述本发明制备方法的每个步骤在下文更加详细地描述。
i）式6的化合物可以通过由式4的化合物与式5的化合物、碳酸钾和10%钯/木炭（Pd/C）的取代反应来制备。上述反应的例子描述如下。
Figure BDA0000483374180000082
ii）式7的化合物可以通过式6的化合物和三溴化硼（BBr3）的脱甲基反应而制备。上述反应的例子描述如下。
Figure BDA0000483374180000083
iii）式9的化合物可以通过式7的化合物与式8的化合物和无水碳酸钾在DMF中在室温下的烷基化反应来制备。上述反应的例子描述如下。
Figure BDA0000483374180000084
iv）式2的化合物可以通过式9的化合物与羟基金属化合物（例如，氢氧化锂一水合物）在四氢呋喃和H2O的混合物中的水解反应来制备。上述反应的例子描述如下。
Figure BDA0000483374180000101
其中，R1、R2和n为与如在式I中所定义的相同；
X表示氯或溴；
Y表示甲基或乙基。
此外，本发明提供了由式I表示的衍生物，如在这里所使用的，药学上可接受的盐包含碱性加成化合物、酸性加成化合物和季盐。本发明呈酸性的化合物可以通过碱，例如碱金属氢氧化物，例如，氢氧化钠和氢氧化钾；碱土金属氢氧化物，例如，氢氧化钙、氢氧化钡和氢氧化镁；有机碱，例如N-甲基-D-葡糖胺、胆碱三（羟基甲基）氨基甲烷、L-精氨酸、L-赖氨酸、N-乙基哌啶、二苄胺等形成盐，包括药学上可接受的盐。呈碱性的式I的化合物可以通过无机酸，例如氢卤酸（例如盐酸或溴酸）、硫酸、硝酸或磷酸等，以及有机酸，例如，乙酸、酒石酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、苹果酸、水杨酸、柠檬酸、琥珀酸、三氟乙酸、甲基磺酸、对甲苯磺酸、苯甲酸、苯磺酸、谷氨酸、乳酸和扁桃酸等形成盐，包括药学上可接受的盐。
酸加成盐可以通过常规方法而获得，例如溶解在过量酸溶液中的式I化合物使用例如为甲醇、乙醇、丙酮或乙腈的水性有机溶剂而被沉淀。
而且，本发明中的式I化合物可以与碱反应来制备药学上可接受的金属盐。详细地，碱金属或碱土金属盐可以采用如下的方法来制备。首先，化合物被溶解在过量的碱金属氢氧化物或者碱土金属氢氧化物中。随后，过滤未溶解的盐，并且滤液在蒸发之后被干燥。药学上可接受的盐为钠盐、钾盐或钙盐。
根据本发明优选的式I化合物的药学上可接受的盐的例子包含如下：
4-(2-(4-(金刚烷-1-基)苯氧基)乙酰基)-1-甲基哌嗪-1-鎓氯化物（I-4）；
4-(2-(4-(金刚烷-1-基)苯氧基)乙酰基)-1,1-二甲基哌嗪-1-鎓碘化物（I-15）；
4-(2-(4-(金刚烷-1-基)-2-甲基苯氧基)乙酰基)-1,1-二甲基哌嗪-1-鎓碘化物（I-16）；
2-(2-(4-(金刚烷-1-基)-2-甲基苯氧基)乙酰胺基)-N,N,N-三甲基铵乙酰肼碘化物（I-17）；
4-(3-(4-(金刚烷-1-基)苯氧基)丙酰基)-1,1-二甲基哌嗪-1-鎓碘化物（I-18）；
2-(3-(4-(金刚烷-1-基)苯氧基)丙酰胺基)-N,N,N-三甲基铵乙酰肼碘化（I-19）；
4-(3-(4-(金刚烷-1-基)-2-甲基苯氧基)丙酰基)-1,1-二甲基哌嗪-1-鎓碘化物（I-20）；
2-(3-(4-(金刚烷-1-基)-2-甲基苯氧基)丙酰胺基)-N,N,N-三甲基铵乙酰肼碘化（I-21）；
4-(4-(4-(金刚烷-1-基)苯氧基)丁酰基)-1,1-二甲基哌嗪-1-鎓碘化物（I-22）；
4-(2-(4-(金刚烷-1-基)苯氧基)乙酰基)-1-甲基哌嗪-1-鎓甲磺酸盐（I-43）；
4-(2-(4-(金刚烷-1-基)苯氧基)乙酰基)-1-甲基哌嗪-1-鎓-3-羧基-2-(羧甲基)-2-羟基丙酸盐（I-44）；
4-(2-(4-(金刚烷-1-基)苯氧基)乙酰基)-1-甲基哌嗪-1-鎓(Z)-3-羧基丙烯酸盐（I-45）；
4-(2-(4-(金刚烷-1-基)苯氧基)乙酰基)-1-甲基哌嗪-1-鎓4-甲基苯磺酸盐（I-46）；
4-(2-(4-(金刚烷-1-基)苯氧基)乙酰基)-1-甲基哌嗪-1-鎓(2R,3R)-3-羧基-2,3-二羟基丙酸盐（I-47）；
-(2-(4-(金刚烷-1-基)苯氧基)乙酰基)-1-甲基哌嗪-1-鎓3-羧基丙酸盐（I-48）；
4-(2-(4-(金刚烷-1-基)苯氧基)乙酰基)-1-甲基哌嗪-1-鎓硫酸氢盐（I-49）；
4-(2-(4-(金刚烷-1-基)苯氧基)乙酰基)-1-甲基哌嗪-1-鎓磷酸二氢盐（I-50）；
4-(2-(4-(金刚烷-1-基)苯氧基)乙酰基)-1-甲基哌嗪-1-鎓(E)-3-羧基丙烯酸盐（I-51）；和
4-(2-(4-(金刚烷-1-基)苯氧基)乙酰基)-1-甲基哌嗪-1-鎓2,2,2-三氟乙酸盐（I-52）。
此外，本发明涉及的HIF-1α抑制剂包含作为有效组分的上述式I的化合物，药学上可接受的盐、其溶剂化物或水合物。作为药剂研发的根据本发明的化合物包含上述式I的化合物，药学上可接受的盐、其溶剂化物或水合物。
根据本发明的化合物可被认为是用于抑制癌症、糖尿病视网膜病变和风湿性关节炎的HIF-1α介导的基因表达的新的预防和/或治疗。由此，根据本发明的化合物表现出抗肿瘤活性，不是通过非选择性的细胞毒作用，而是通过对于在肿瘤细胞的生长和转移中扮演着关键角色的转录因子HIF-1α的选择性抑制作用。
如本文所使用的，根据本发明化合物的术语“HIF-1α抑制活性”意图包括抑制HRE（缺氧应答元件，5'-ACGTG-3'）转录、HIF-1α积累以及HIF-1α介导的基因表达的所有作用。
根据本发明化合物对在组织缺氧条件下由HIF-1α介导的HRE转录的活化的作用被检测。结果，所述化合物强有力地抑制了HIF-1α介导的转录活性。因此，本发明的化合物因为对在缺氧条件下HIF-1α介导的HRE转录的抑制作用而被用作为抗癌剂的活性成分，其通过下调致癌基因的表达而抑制肿瘤的生长和转移。
在缺氧条件下，根据本发明的化合物还以剂量依赖的方式抑制了HIF-1α蛋白质的表达，而不会对β-肌动蛋白表达产生影响。因此，根据本发明的化合物可以显示出抗肿瘤活性，而不会具有严重的副作用，因为所述化合物通过特别是抑制HIF-1α积累，而不是诱导非特异性细胞凋亡来抑制肿瘤细胞的生长和转移。
此外，根据本发明的化合物显示出对于涉及肿瘤生长和转移的HIF-1α靶向基因表达的剂量依赖抑制活性，其包括在肿瘤的生长和转移中扮演重要角色的VEGFA（血管内皮生长因子A）和促进红血球产生的EPO（促红细胞生成素）。因此，根据本发明的化合物由于降低了会导致肿瘤的生长和转移的例如为VEGFA和EPO的这些HIF-1α靶基因的表达而可被用作为肿瘤治疗的活性成分。
据此，根据本发明的化合物可以有效地抑制HIF-1α的活性，并且能够预防和/或治疗多种不同的癌症，包括大肠癌、肝癌、胃癌、乳腺癌、结肠癌、骨癌、胰腺癌、头部或颈部癌症、宫颈癌、卵巢癌、直肠癌、食道癌、小肠癌、肛周癌、输卵管癌、子宫内膜癌、宫颈癌、阴道癌、外阴癌、霍奇金病、前列腺癌、膀胱癌、肾癌、输尿管癌、肾细胞癌、肾盂癌和中枢神经系统肿瘤。
此外，根据本发明的化合物通过对HIF-1α的抑制活性而对糖尿病视网膜病变或风湿性关节炎具有治疗效果。上述的术语“HIF-1α抑制活性”包括抑制HRE（低氧反应元件，5'-ACGTG-3'）转录、HIF-1α积累以及HIF-1α介导的基因表达的所有作用。如上所提及的，根据本发明的化合物可以选择性地抑制缺氧条件下VEGFA的表达，而不会影响对照基因GAPDH的表达。据此，本发明的化合物作为预防和/或治疗糖尿病视网膜病变或风湿性关节炎的有效组分是有用的，因为在缺氧条件下，VEGFA基因可以通过HIF-1α来表达。
本发明还提供了HIF-1α抑制剂，其包含式I的化合物、药学上可接受的盐、其溶剂化物或水合物作为有效组分。此外，本发明提供了包含上述HIF-1α抑制剂的用于预防和/或治疗癌症、治疗糖尿病视网膜病变或风湿性关节炎的药物组合物。
本发明还提供了在所需的受试者中预防和/或治疗癌症、治疗糖尿病视网膜病变或风湿性关节炎的方法，包括对受试者施用有效量的包括上述HIF-1α的药物组合物。本发明组合物的有效剂量可以通过根据患者的体重和状况、疾病的严重程度、药物配方、给药途径和时间来确定。上述的剂量并不以任何方式限值本发明的范围。而且，本发明的药物组合物可被施用于包含人类的哺乳动物，但是不限于此。
根据本发明的药物组合物可被配制成为口服的或非口服的剂型。口服剂型的例子包括片剂、丸剂、硬/软胶囊、液体、悬浮液、乳液、糖浆、颗粒、酏剂等。这些剂型除了有效组分还包括稀释剂（例如乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨(糖)醇、纤维素和/或甘氨酸），和/或润滑剂（例如硅石、滑石、硬脂酸或硬脂酸镁或硬脂酸钙，和/或聚乙二醇）。片剂包括粘合剂，例如硅酸镁铝、淀粉糊、凝胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮，以及任选的崩解剂。根据具体情况，可以使用淀粉、琼脂、海藻酸或海藻酸钠、沸腾的混合物、和/或吸附剂、着色剂、调味剂和甜味剂。
此外，根据本发明的药物组合物可以通过非口服途径施用。对于此，所述组合物可被配制成为皮下注射的、静脉注射的、肌内注射的或者胸内注射的。为了获得这样的非口服剂型，根据本发明的化合物与稳定剂或缓冲剂在水中混合以产生溶液或悬浮液，其随后被包装成为安瓿或者小瓶单元。此外，上述组合物可以包含防腐剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、例如为渗透压控制盐的助剂和缓冲剂，和/或其它有治疗效果的材料。它们可以根据常规方法而被混合、粒化或涂覆。
根据本发明的化合物可以每日施用一次或者分次施用至包括人类的哺乳动物，通过口服或者非口服的途径以每日0.1至500mg/kg（体重）的剂量，并且优选为0.5至100mg/kg（体重）的剂量施用。
本发明的药物组合物可以单独使用或者与外科手术、放射治疗、化疗或者生物反应调节剂联合使用。
发明的有益作用
本发明涉及抑制HIF-1α活性的新的化合物及其制备方法，以及包含作为有效组分的上述化合物的HIF-1α抑制剂。
根据本发明的化合物（HIF-1α抑制剂）可以是用于治疗例如为结肠癌、肝癌、胃癌和乳腺癌的多种不同的实体肿瘤的新的治疗选择。此外，所述化合物可被用作为由于在缺氧条件下HIF-1α介导的VEGFA基因表达的上调而恶化的糖尿病视网膜病变和风湿性关节炎。
附图说明
图1示出了根据本发明的化合物对HIF-1α表达的抑制活性。
图2示出了在本发明中所制备的化合物的CAM（膜血管生成抑制实验）分析结果。
具体实施例
本发明将通过实施例的方式而被更加特别地描述，但是本发明并不被所有的这些实施例所限制。
<实施例1>2-(4-(金刚烷-1-基)苯氧基)-N,N-二甲基乙酰胺（I-1）
将N,N-二异丙基乙胺（DIPEA）（0.106mL,1.74mmol）添加至2-(4-(金刚烷-1-基)苯氧基)乙酸（0.2g,0.69mmol）、二甲胺（0.031g,0.69mmol）、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺HCl（EDCI）（0.16g,0.83mmol）和1-羟基苯并三唑水合物（HOBt）（0.11g,0.83mmol）在N,N-二甲基甲酰胺（2mL）中的悬浮液中，并在室温下在氮气氛下搅拌过夜。利用乙酸乙酯稀释反应混合物并随后利用氢氧化钠水溶液和盐水冲洗。有机层在无水硫酸镁上干燥。溶剂在减压下过滤并蒸发以提供粗制固体，其通过硅胶柱色谱法提纯以获得作为白色固体的2-(4-(金刚烷-1-基)苯氧基)-N,N-二甲基乙酰胺（0.198g,产率90.3%）。
1H-NMR(DMSO-d6,500MHz)δ7.23(2H,d,芳香族-H),6.82(2H,d,芳香族-H),4.73(2H,s,OCH2),2.98(3H,s,CH3),2.83(3H,s,CH3),2.03(3H,brs,金刚烷基-H),1.82(6H,m,金刚烷基-H),1.71(6H,m,金刚烷基-H)。
<实施例2>2-(4-(金刚烷-1-基)苯氧基)-N-环丙基乙酰胺（I-2）
标题化合物由2-(4-(金刚烷-1-基)苯氧基)乙酸（0.2g,0.69mmol）和环丙胺（0.039g,0.69mmol）根据实施例1来制备，其获得作为白色固体的2-(4-(金刚烷-1-基)苯氧基)-N环丙基乙酰胺（0.198g,产率87.4%）。
1H-NMR(DMSO-d6,500MHz)δ8.07(1H,s,(C=O)NH),7.25(2H,d,芳香族-H),6.85(2H,d,芳香族-H),4.38(2H,s,OCH2),2.67(1H,m,环丙基),2.03(3H,brs,金刚烷基-H),1.82(6H,m,金刚烷基-H),1.71(6H,m,金刚烷基-H),0.61(2H,m,环丙基),0.48(2H,m,环丙基)。
<实施例3>2-(4-(金刚烷-1-基)苯氧基)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酮（I-3）
标题化合物由2-(4-(金刚烷-1-基)苯氧基)乙酸（2.0g,6.98mmol）和1-甲基哌嗪（0.69g,6.98mmol）根据实施例1来制备，其获得作为白色固体的2-(4-(金刚烷-1-基)苯氧基)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酮（2.4g,产率93.3%）。
1H-NMR(DMSO-d6,500MHz)δ7.23(2H,d,芳香族-H),6.82(2H,d,芳香族-H),4.74(2H,s,OCH2CO),3.40(4H,m,哌嗪),2.74(4H,m,哌嗪),2.17(3H,s,CH3),2.03(3H,brs,金刚烷基-H),1.82(6H,m,金刚烷基-H),1.71(6H,m,金刚烷基-H)。
<实施例4>4-(2-(4-(金刚烷-1-基)苯氧基)乙酰基)-1-甲基哌嗪-1-鎓氯化 物（I-4）
由实施例3制备的2-(4-(金刚烷-1-基)苯氧基)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酮(0.4g,1.08mmol)和1.0M HCl的二乙醚溶液(0.047g,1.30mmol)在二乙醚(4mL)中的悬浮液在室温下搅拌过夜。反应混合物在真空中过滤并干燥以提供作为白色固体的4-(2-(4-(金刚烷-1-基)苯氧基)乙酰基)-1-甲基哌嗪-1-鎓氯化物(0.43g,产率97.9%)。
1H-NMR(DMSO-d6,500MHz)δ7.24(2H,d,芳香族-H),6.86(2H,d,芳香族-H),4.82(2H,s,OCH2CO),4.20(2H,m,哌嗪),3.38(3H,m,哌嗪),3.05(3H,m,哌嗪),2.77(3H,s,CH3),2.04(3H,brs,金刚烷基-H),1.82(6H,m,金刚烷基-H),1.71(6H,m,金刚烷基-H)。
<实施例5>2-(4-(金刚烷-1-基)-2-甲基苯氧基)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙 酮（I-5）
步骤1：1-(4-甲氧基-3-甲苯基)金刚烷
将10wt%的Pd/C（2.22g）添加至1-溴代金刚烷（3.25g,15.25mmol）和碳酸钾（1.05g,7.62mmol）在1-甲氧基-2-甲苯（10mL）中的溶液，并在150℃下在氮气氛围下搅拌24小时。反应混合物被冷却至室温并过滤。在减压下蒸发溶剂以提供粗制固体，其通过硅胶柱色谱法提纯以获得作为白色固体的1-(4-甲氧基-3-甲苯基)金刚烷（4.9g,产率82.3%）。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ7.15(2H,m,芳香族-H),6.78(1H,d,芳香族-H),3.81(3H,s,OCH3),2.23(3H,s,CH3)2.08(3H,s,金刚烷基-H),1.90(6H,m,金刚烷基-H),1.76(6H,m,金刚烷基-H)。
步骤2：4-(金刚烷-1-基)-2-甲基苯酚
将1-(4-甲氧基-3-甲苯基)金刚烷溶解在二氯甲烷（90mL）中并冷却至-10℃。在-10℃下在氮气氛围下，缓慢地添加三溴化硼（BBr3）（1.97g,8.31mmol），并在相同的温度下搅拌30分钟，在室温下1.5小时。利用乙酸乙酯稀释反应混合物并利用盐水冲洗。有机层在无水硫酸镁上干燥。溶剂在减压下过滤并蒸发以提供粗制固体，其通过硅胶柱色谱法提纯以获得作为白色固体的4-(金刚烷-1-基)-2-甲基苯酚（1.58g,产率100%）。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ7.07(2H,s,芳香族-H),6.72(1H,d,芳香族-H),4.52(1H,s,OH),2.25(3H,s,CH3)2.08(3H,s,金刚烷基-H),1.88(6H,m,金刚烷基-H),1.76(6H,m,金刚烷基-H)。
步骤3：乙基2-(4-(金刚烷-1-基)-2-甲基苯氧基)乙酸盐
向4-(金刚烷-1-基)-2-甲基苯酚（2.0g,8.76mmol）的N,N二甲基甲酰胺（10mL）溶液中添加碳酸钾（3.63g,23.29mmol）和氯乙酸乙酯（1.29g,10.51mmol），并在室温下搅拌过夜。利用乙酸乙酯稀释反应混合物并利用碳酸氢钠水溶液行冲洗。有机层在无水硫酸镁上干燥。在减压下过滤溶剂并蒸发以提供粗制固体，其通过硅胶柱色谱法提纯以获得作为白色固体的乙基2-(4-(金刚烷-1-基)-2-甲基苯氧基)乙酸盐（2.6g,产率95.9%）。
1H-NMR(DMSO-d6,500MHz)δ7.06(2H,m,芳香族-H),6.72(1H,m,芳香族-H),4.73(2H,s,OCH2CO),4.15(2H,q,OCH2CH3),2.18(3H,q,CH3),2.03(3H,brs,金刚烷基-H),1.81(6H,m,金刚烷基-H),1.71(6H,m,金刚烷基-H),1.2(3H,t,CH3)。
步骤4：2-(4-(金刚烷-1-基)-2-甲基苯氧基)乙酸
向乙基2-(4-(金刚烷-1-基)-2-甲基苯氧基)乙酸盐（1.1g,3.50mmol）的H2O/THF(1mL/1.20mL)溶液中添加氢氧化锂一水合物（0.29g,7.00mmol），并在室温下搅拌过夜。利用1N HCl溶液将反应混合物调节为酸性溶液，并利用二氯甲烷萃取。有机层利用H2O和盐水进行冲洗，并在无水硫酸镁上干燥。溶剂在减压下过滤并蒸发以提供粗制固体，其通过硅胶柱色谱法提纯以获得作为白色固体的2-(4-(金刚烷-1-基)-2-甲基苯氧基)乙酸（0.54g,产率96.7%）。
1H-NMR(DMSO-d6,500MHz)δ12.91(1H,bs,COOH),7.13(1H,s,芳香族-H),7.05(1H,m,芳香族-H),6.70(1H,d,芳香族-H),4.63(2H,s,OCH2CO),2.17(3H,s,CH3),2.03(3H,brs,金刚烷基-H),1.90(6H,m,金刚烷基-H),1.76(6H,m,金刚烷基-H)。
步骤5：2-(4-(金刚烷-1-基)-2-甲基苯氧基)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酮
标题化合物由2-(4-(金刚烷-1-基)-2-甲基苯氧基)乙酸（0.2g,0.66mmol）和1-甲基哌嗪（0.06g,0.66mmol）根据实施例1来制备，其获得作为白色固体的2-(4-(金刚烷-1-基)-2-甲基苯氧基)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酮（0.23g,产率90.5%）。
1H-NMR(DMSO-d6,500MHz)δ7.12(1H,m,芳香族-H),7.05(1H,m,芳香族-H),6.74(1H,m,芳香族-H),4.74(2H,s,OCH2),3.45(4H,m,哌嗪),2.28(4H,m,哌嗪),2.17(6H,s,(CH3)2),2.03(3H,brs,金刚烷基-H),1.82(6H,m,金刚烷基-H),1.71(6H,m,金刚烷基-H)。
<实施例6>2-(4-(金刚烷-1-基)-2-甲基苯氧基)-1-吗啉基乙酮（I-6）
标题化合物由在实施例5的步骤4中所制备的2-(4-(金刚烷-1-基)-2-甲基苯氧基)乙酸（0.2g,0.66mmol）和吗啉（0.058g,0.66mmol）根据实施例1来制备，其获得作为白色固体的2-(4-(金刚烷-1-基)-2-甲基苯氧基)-1-吗啉基乙酮（0.228g,产率92.7%）。
1H-NMR(DMSO-d6,500MHz)δ7.12(1H,s,芳香族-H),7.04(1H,m,芳香族-H),6.76(1H,d,芳香族-H),4.77(2H,t,OCH2CH2),3.58(4H,m,吗啉),3.45(4H,m,吗啉),2.17(3H,s,CH3),2.03(3H,brs,金刚烷基-H),1.82(6H,m,金刚烷基-H),1.71(6H,m,金刚烷基-H)。
<实施例7>2-(4-(金刚烷-1-基)-2-甲基苯氧基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基) 乙酰胺（I-7）
标题化合物由在实施例5的步骤4中所制备的2-(4-(金刚烷-1-基)-2-甲基苯氧基)乙酸（0.2g,0.66mmol）和N,N-二甲基乙烷-1,2-二胺（0.058g,0.66mmol）根据实施例1来制备，其获得作为白色固体的2-(4-(金刚烷-1-基)-2-甲基苯氧基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)乙酰胺（0.22g,产率89.4%）。
1H-NMR(DMSO-d6,500MHz)δ7.73(1H,t,(C=O)NH),7.14(1H,s,芳香族-H),7.06(1H,m,芳香族-H),6.75(1H,d,芳香族-H),4.43(2H,t,OCH2CH2),3.22(2H,m,NHCH2CH2),2.50(2H,m,NHCH2CH2),2.30(2H,t,OCH2CH2),2.21(3H,s,CH3),2.13(6H,s,(CH3)2),2.03(3H,brs,金刚烷基-H),1.82(6H,m,金刚烷基-H),1.71(6H,m,金刚烷基-H)。
<实施例8>3-(4-(金刚烷-1-基)苯氧基)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-丙酮（I-8）
标题化合物由3-(4-(金刚烷-1-基)苯氧基)丙酸(0.2g,0.66mmol)和1-甲基哌嗪(0.06g,0.66mmol)根据实施例1来制备，其获得作为白色固体的3-(4-(金刚烷-1-基)苯氧基)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-丙酮（0.24g,产率94.4%）。
1H-NMR(DMSO-d6,500MHz)δ7.24(2H,m,芳香族-H),6.84(2H,d,芳香族-H),4.18(2H,t,OCH2CH2),3.85(4H,m,哌嗪),3.39(4H,m,哌嗪),3.16(6H,s,(CH3)2),2.86(2H,t,CH2CH2),2.03(3H,brs,金刚烷基-H),1.82(6H,m,金刚烷基-H),1.71(6H,m,金刚烷基-H)。
<实施例9>3-(4-(金刚烷-1-基)苯氧基)-1-吗啉基-1-丙酮（I-9）
标题化合物由3-(4-(金刚烷-1-基)苯氧基)丙酸(0.2g,0.66mmol)和吗啉(0.058g,0.66mmol)根据实施例1来制备，其获得作为白色固体的3-(4-(金刚烷-1-基)苯氧基)-1-吗啉基-1-丙酮(0.23g,产率93.4%)。
1H-NMR(DMSO-d6,500MHz)δ7.24(2H,d,芳香族-H),6.84(2H,d,芳香族-H),4.16(2H,t,OCH2CH2),3.55(4H,m,吗啉),3.46(4H,m,吗啉),2.79(2H,m,OCH2CH2),2.03(3H,brs,金刚烷基-H),1.82(6H,m,金刚烷基-H),1.71(6H,m,金刚烷基-H)。
<实施例10>3-(4-(金刚烷-1-基)苯氧基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)丙酰 胺（I-10）
标题化合物由3-(4-(金刚烷-1-基)苯氧基)丙酸(0.2g,0.66mmol)和N,N-二甲基乙-1,2-二胺(0.058g,0.66mmol)根据实施例1来制备，其获得作为白色固体的3-(4-(金刚烷-1-基)苯氧基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)丙酰胺(0.225g,产率91.4%)。
1H-NMR(DMSO-d6,500MHz)δ7.88(1H,t,(C=O)NH),7.24(2H,d,芳香族-H),6.83(2H,d,芳香族-H),4.12(2H,t,OCH2CH2),3.14(2H,m,NHCH2CH2),2.5(2H,m,NHCH2CH2),2.28(2H,t,OCH2CH2),2.14(6H,s,(CH3)2),2.03(3H,brs,金刚烷基-H),1.82(6H,m,金刚烷基-H),1.71(6H,m,金刚烷基-H)。
<实施例11>3-(4-(金刚烷-1-基)-2-甲基苯氧基)-1-(4-甲基哌嗪-1-基) -1-丙酮（I-11）
标题化合物由3-(4-(金刚烷-1-基)甲基苯氧基)丙酸(0.2g,0.63mmol)和1-甲基哌嗪(0.063g,0.63mmol)根据实施例1来制备，其获得作为白色固体的3-(4-(金刚烷-1-基)-2-甲基苯氧基)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-丙酮(0.236g,产率93.6%)。
1H-NMR(DMSO-d6,500MHz)δ7.08(2H,m,芳香族-H),6.84(1H,d,芳香族-H),4.15(2H,t,OCH2CH2),3.47(4H,m,哌嗪),2.78(2H,t,CH2CH2),2.78(1H,m,CH2CH2),2.28(4H,m,哌嗪),2.17(3H,s,CH3),2.10(3H,s,CH3),2.03(3H,brs,金刚烷基-H),1.82(6H,m,金刚烷基-H),1.71(6H,m,金刚烷基-H)。
<实施例12>3-(4-(金刚烷-1-基)-2-甲基苯氧基)-1-吗啉基-1-丙酮（I-12）
标题化合物由3-(4-(金刚烷-1-基)甲基苯氧基)丙酸(0.2g,0.63mmol)和吗啉(0.055g,0.63mmol)根据实施例1来制备，其获得作为白色固体的3-(4-(金刚烷-1-基)-2-甲基苯氧基)-1-吗啉基-1-丙酮(0.22g,产率90.5%)。
1H-NMR(DMSO-d6,500Hz)δ7.10(1H,s,芳香族-H),7.07(1H,d,芳香族-H),6.84(1H,d,芳香族-H),4.16(2H,t,OCH2CH2),3.55(4H,m,吗啉),3.46(4H,m,吗啉),2.79(2H,m,OCH2CH2),2.09(3H,s,CH3),2.03(3H,brs,金刚烷基-H),1.82(6H,m,金刚烷基-H),1.71(6H,m,金刚烷基-H)。
<实施例13>3-(4-(金刚烷-1-基)-2-甲基苯氧基)-N-(2-(二甲基氨基)乙 基)丙酰胺（I-13）
标题化合物由3-(4-(金刚烷-1-基)甲基苯氧基)丙酸(0.2g,0.63mmol)和N,N-二甲基乙-1,2-二胺(0.056g,0.63mmol)根据实施例1来制备，其获得作为白色固体的3-(4-(金刚烷-1-基)-2-甲基苯氧基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)丙酰胺(0.228g,产率93.4%)。
1H-NMR(DMSO-d6,500MHz)δ7.88(1H,t,(C=O)NH),7.08(2H,t,芳香族-H),6.83(1H,d,芳香族-H),4.12(2H,t,OCH2CH2),3.16(2H,m,NHCH2CH2),2.5(2H,m,NHCH2CH2),2.28(2H,t,OCH2CH2),2.13(6H,s,(CH3)2),2.09(3H,s,CH3),2.03(3H,brs,金刚烷基-H),1.82(6H,m,金刚烷基-H),1.71(6H,m,金刚烷基-H)。
<实施例14>4-(4-(金刚烷-1-基)苯氧基)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-丁酮（I-14）
步骤1：乙基4-(4-(金刚烷-1-基)苯氧基)丁酸甲酯
向4-(金刚烷-1-基)苯酚(2.0g,8.76mmol)的N,N-二甲基甲酰胺溶液中添加碳酸钾(3.63g,26.29mmol)和乙基4-溴代丁酸甲酯(1.29g,10.51mmol)，并在室温下搅拌过夜。利用乙酸乙酯稀释反应混合物并利用碳酸氢钠水溶液进行冲洗。有机层在无水硫酸镁上干燥。溶剂在减压下过滤并蒸发以提供粗制固体，其通过硅胶柱色谱法提纯以获得作为白色固体的乙基4-(4-(金刚烷-1-基)苯氧基)丁酸甲酯(2.7g,产率90%)。
1H-NMR(DMSO-d6,500MHz)δ7.23(2H,d,芳香族-H),6.83(2H,d,芳香族-H),4.06(2H,q,CH2CH3),3.94(2H,t,(CH2)3),2.43(2H,t,(CH2)3),2.08(3H,s,金刚烷基-H),1.92(2H,m,(CH2)3),1.88(6H,m,金刚烷基-H),1.76(6H,m,金刚烷基-H),1.17(3H,m,CH3)。
步骤2：4-(4-(金刚烷-1-基)苯氧基)丁酸
向乙基4-(4-(金刚烷-1-基)苯氧基)丁酸甲酯(1.1g,3.50mmol)的H2O/THF(1mL/1.20mL)溶液中添加氢氧化锂一水合物(0.14g,7.00mmol)，并在室温下搅拌过夜。利用1N HCl水溶液将反应混合物调节为酸性溶液，并利用二氯甲烷萃取。有机层利用H2O和盐水进行冲洗，并在无水硫酸镁上干燥。溶剂在减压下过滤并蒸发以提供粗制固体，其通过硅胶柱色谱法提纯以获得作为白色固体的4-(4-(金刚烷-1-基)苯氧基)丁酸(0.98g,产率97.12%)。
1H-NMR(DMSO-d6,500MHz)δ12.11(1H,bs,COOH),7.23(2H,d,芳香族-H),6.83(2H,d,芳香族-H),3.93(2H,t,(CH2)3),2.36(2H,t,(CH2)3),2.03(3H,s,金刚烷基-H),1.91(2H,m,(CH2)3),1.81(6H,m,金刚烷基-H),1.71(6H,m,金刚烷基-H)。
步骤3：4-(4-(金刚烷-1-基)苯氧基)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-丁酮（I-14）
标题化合物由4-(4-(金刚烷-1-基)苯氧基)丁酸(0.2g,0.63mmol)和1-甲基哌嗪(0.063g,0.63mmol)根据实施例1来制备，其获得作为白色固体的4-(4-(金刚烷-1-基)苯氧基)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-丁酮(0.239g,产率95.0%)。
1H-NMR(DMSO-d6,500MHz)δ7.23(2H,d,芳香族-H),6.83(2H,d,芳香族-H),3.94(2H,t,OCH2(CH2)2),3.42(4H,m,哌嗪),2.43(2H,m,CH2(CH2)2),2.22(4H,m,哌嗪),2.15(3H,s,CH3),2.03(3H,brs,金刚烷基-H),1.90(2H,m,CH2(CH2)2),1.82(6H,m,金刚烷基-H),1.71(6H,m,金刚烷基-H)。
<实施例15>4-(2-(4-(金刚烷-1-基)苯氧基)乙酰基)-1,1-二甲基哌嗪-1- 鎓碘化物（I-15）
由实施例3制备的2-(4-(金刚烷-1-基)苯氧基)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酮(0.2g,0.50mmol)和甲基碘化物(0.286g,2.01mmol)的二乙醚(2mL)的悬浮液在室温下搅拌过夜。过滤反应混合物并在烘箱内在50℃下干燥以提供作为白色固体的4-(2-(4-(金刚烷-1-基)苯氧基)乙酰基)-1,1-二甲基哌嗪-1-鎓碘化物(0.27g,产率97.5%)。
1H-NMR(DMSO-d6,500Hz)δ7.24(2H,d,芳香族-H),6.85(2H,d,芳香族-H),4.74(1H,s,OCH2CO),3.82(1H,s,OCH2CO),3.43(4H,m,哌嗪),3.16(3H,s,CH3),2.27(4H,m,哌嗪),2.17(3H,s,CH3),2.03(3H,brs,金刚烷基-H),1.82(6H,m,金刚烷基-H),1.71(6H,m,金刚烷基-H)。
<实施例16>4-(2-(4-(金刚烷-1-基)-2-甲基苯氧基)乙酰基)-1,1-二甲基 哌嗪-1-鎓碘化物（I-16）
标题化合物由在实施例5中制备的2-(4-(金刚烷-1-基)-2-甲基苯氧基)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酮(0.2g,0.50mmol)根据实施例15来制备，其获得作为白色固体的4-(2-(4-(金刚烷-1-基)-2-甲基苯氧基)乙酰基)-1,1-二甲基哌嗪-1-鎓碘化物(0.268g,产率97.8%)。
1H-NMR(DMSO-d6,500MHz)δ7.12(1H,m,芳香族-H),7.05(1H,m,芳香族-H),6.74(1H,d,芳香族-H),4.84(1H,s,OCH2),4.74(1H,s,OCH2),3.83(2H,m,哌嗪),3.40(4H,m,哌嗪),3.17(3H,s,CH3),2.25(2H,m,哌嗪),2.17(6H,d,(CH3)2),2.03(3H,brs,金刚烷基-H),1.82(6H,m,金刚烷基-H),1.71(6H,m,金刚烷基-H)。
<实施例17>2-(2-(4-(金刚烷-1-基)-2-甲基苯氧基)乙酰胺基)-N,N,N-三 甲基铵乙酰肼碘化物（I-17）
标题化合物由在实施例7中制备的2-(4-(金刚烷-1-基)-2-甲基苯氧基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)乙酰胺(0.2g,0.50mmol)根据实施例15来制备，其获得作为白色固体的2-(2-(4-(金刚烷-1-基)-2-甲基苯氧基)乙酰胺基)-N,N,N-三甲基铵乙酰肼碘化物(0.27g,产率97.8%)。
1H-NMR(DMSO-d6,500MHz)δ8.16(1H,t,(C=O)NH),7.15(1H,s,芳香族-H),7.06(1H,m,芳香族-H),6.75(1H,d,芳香族-H),4.50(2H,t,OCH2CH2),3.57(2H,m,NHCH2CH2),3.40(2H,t,NHCH2CH2),3.07(6H,s,(CH3)2),2.50(2H,t,OCH2CH2),2.23(3H,s,CH3),2.03(3H,brs,金刚烷基-H),1.82(6H,m,金刚烷基-H),1.71(6H,m,金刚烷基-H)。
<实施例18>4-(3-(4-(金刚烷-1-基)苯氧基)丙酰基)-1,1-二甲基哌嗪-1- 鎓碘化物（I-18）
标题化合物由在实施例8中制备的3-(4-(金刚烷-1-基)苯氧基)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-丙酮(0.2g,0.50mmol)根据实施例15来制备，其获得作为白色固体的4-(3-(4-(金刚烷-1-基)苯氧基)丙酰基)-1,1-二甲基哌嗪-1-鎓碘化物(0.266g,产率97.0%)。
1H-NMR(DMSO-d6,500MHz)δ7.24(2H,m,芳香族-H),6.84(2H,d,芳香族-H),4.15(2H,t,OCH2CH2),3.45(4H,m,哌嗪),2.77(2H t,CH2CH2),2.28(4H,m,哌嗪),2.17(3H,s,CH3),2.03(3H,brs,金刚烷基-H),1.82(6H,m,金刚烷基-H),1.71(6H,m,金刚烷基-H)。
<实施例19>2-(3-(4-(金刚烷-1-基)苯氧基)丙酰胺基)-N,N,N-三甲基铵 乙酰肼碘化物（I-19）
标题化合物由在实施例10中制备的3-(4-(金刚烷-1-基)苯氧基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)丙酰胺(0.2g,0.50mmol)根据实施例15来制备，其获得作为白色固体的2-(3-(4-(金刚烷-1-基)苯氧基)丙酰胺基)-N,N,N-三甲基铵乙酰肼碘化物(0.265g,产率96.0%)。
1H-NMR(DMSO-d6,500MHz)δ8.32(1H,t,(C=O)NH),7.24(2H,d,芳香族-H),6.83(2H,d,芳香族-H),4.15(2H,t,OCH2CH2),3.51(2H,m,NHCH2CH2),3.37(2H,m,NHCH2CH2),3.09(9H,s,(CH3)3),2.55(2H,t,OCH2CH2),2.03(3H,brs,金刚烷基-H),1.82(6H,m,金刚烷基-H),1.71(6H,m,金刚烷基-H)。
<实施例20>4-(3-(4-(金刚烷-1-基)-2-甲基苯氧基)丙酰基)-1,1-二甲基 哌嗪-1-鎓碘化物（I-20）
标题化合物由在实施例11中制备的3-(4-(金刚烷-1-基)-2-甲基苯氧基)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-丙酮(0.2g,0.50mmol)根据实施例15来制备，其获得作为白色粉末的4-(3-(4-(金刚烷-1-基)-2-甲基苯氧基)丙酰基)-1,1-二甲基哌嗪-1-鎓碘化物(0.261g,产率96.3%)。
1H-NMR(DMSO-d6,500MHz)δ7.08(2H,m,芳香族-H),6.84(1H,d,芳香族-H),4.16(2H,t,OCH2CH2),3.84(2H,m,哌嗪),3.46(4H,m,哌嗪)3.37(1H,m,CH2CH2),2.78(1H,m,CH2CH2),3.15(3H,s,CH3),2.28(2H,m,哌嗪),2.10(3H,s,(CH3)2),2.03(3H,brs,金刚烷基-H),1.82(6H,m,金刚烷基-H),1.71(6H,m,金刚烷基-H)。
<实施例21>2-(3-(4-(金刚烷-1-基)-2-甲基苯氧基)丙酰胺基)-N,N,N-三 甲基铵乙酰肼碘化物（I-21）
标题化合物由在实施例13中制备的3-(4-(金刚烷-1-基)-2-甲基苯氧基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)丙酰胺(0.2g,0.50mmol)根据实施例15来制备，其获得作为白色粉末的2-(3-(4-(金刚烷-1-基)-2-甲基苯氧基)丙酰胺基)-N,N,N-三甲基铵乙酰肼碘化物(0.269g,产率98.5%)。
1H-NMR(DMSO-d6,500MHz)δ8.31(1H,t,(C=O)NH),7.08(2H,t,芳香族-H),6.83(1H,d,芳香族-H),4.15(2H,t,OCH2CH2),3.51(2H,m,NHCH2CH2),3.36(2H,m,NHCH2CH2),3.09(9H,s,(CH3)3),2.57(2H,t,OCH2CH2),2.09(3H,s,CH3),2.03(3H,brs,金刚烷基-H),1.82(6H,m,金刚烷基-H),1.71(6H,m,金刚烷基-H)。
<实施例22>4-(4-(4-(金刚烷-1-基)苯氧基)丁酰基)-1,1-二甲基哌嗪-1- 鎓碘化物（I-22）
标题化合物由在实施例14中制备的4-(4-(金刚烷-1-基)苯氧基)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-丁酮(0.2g,0.50mmol)根据实施例15来制备，其获得作为白色固体的4-(4-(4-(金刚烷-1-基)苯氧基)丁酰基)-1,1-二甲基哌嗪-1-鎓碘化物(0.265g,产率97.7%)。
1H-NMR(DMSO-d6,500MHz)δ7.23(2H,d,芳香族-H),6.83(2H,d,芳香族-H),3.95(2H,t,OCH2(CH2)2),3.80(4H,m,哌嗪),3.36(4H,m,哌嗪),3.14(6H,s,(CH3)2),2.53(2H,m,CH2(CH2)2),2.04(2H,m,CH2(CH2)2),2.03(3H,brs,金刚烷基-H),1.82(6H,m,金刚烷基-H),1.71(6H,m,金刚烷基-H)。
<实施例23>2-(4-(金刚烷-1-基)苯氧基)-2-甲基-1-(4-甲基哌嗪-1-基) -1-丙酮（I-23）
步骤1：甲基2-(4-(金刚烷-1-基)苯氧基)-2-甲基丙酸酯
向4-(金刚烷-1-基)苯酚(0.8g,3.50mmol)的N,N-二甲基甲酰胺（8mL）溶液中添加无水碳酸钾(1.45g,10.51mmol)和甲基2-溴-2-甲基丙酸酯(1.15g,7.0mmol)，并在室温下搅拌12小时。利用乙酸乙酯稀释反应混合物并利用碳酸氢钠水溶液进行冲洗。有机层在无水硫酸镁上干燥。过滤溶剂并在减压下蒸发以提供粗制固体，其通过硅胶柱色谱法提纯以获得作为无色油状物的甲基2-(4-(金刚烷-1-基)苯氧基)-2-甲基丙酸酯(1.1g,产率94.1%)。
1H-NMR(MeOH-d4,500MHz)δ7.21(2H,d,芳香族-H),6.75(2H,d,芳香族-H),3.73(3H,s,OCH3),2.05(3H,brs,金刚烷基-H),1.88(6H,m,金刚烷基-H),1.77(6H,m,金刚烷基-H),1.52(6H,s,(CH3)2)。
步骤2：2-(4-(金刚烷-1-基)苯氧基)-2-甲基丙酸
在由步骤1制备的甲基2-(4-(金刚烷-1-基)苯氧基)-2-甲基丙酸酯(1.0g,3.00mmol)的H2O/THF(1:1.20mL)溶液中添加氢氧化锂一水合物(0.51g,12.00mmol)，并在室温下搅拌过夜。利用1N HCl水溶液将反应混合物调节成酸性溶液，并利用二氯甲烷萃取。有机层利用H2O和盐水进行冲洗，并在无水硫酸镁上干燥。过滤溶剂并在减压下蒸发以提供粗制固体，其通过硅胶柱色谱法提纯以获得作为白色固体的2-(4-(金刚烷-1-基)苯氧基)-2-甲基丙酸(0.92g,产率96.1%)。
1H-NMR(DMSO-d6,500MHz)δ12.94(1H,bs,COOH),7.23(2H,d,芳香族-H),6.74(2H,d,芳香族-H),2.03(3H,brs,金刚烷基-H),1.81(6H,m,金刚烷基-H),1.71(6H,m,金刚烷基-H),1.47(6H,s,(CH3)2)。
步骤3：2-(4-(金刚烷-1-基)苯氧基)-2-甲基-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-丙 酮
标题化合物由2-(4-(金刚烷-1-基)苯氧基)-2-甲基丙酸(0.2g,0.63mmol)和1-甲基哌嗪(0.063g,0.63mmol)根据实施例1来制备，其获得作为白色固体的2-(4-(金刚烷-1-基)苯氧基)-2-甲基-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-丙酮(0.236g,产率93.7%)。
1H-NMR(DMSO-d6,500MHz)δ7.23(2H,d,芳香族-H),6.71(2H,d,芳香族-H),3.71(2H,bs,哌嗪),3.47(2H,bs,哌嗪),2.13(2H,bs,哌嗪),2.03(3H,brs,金刚烷基-H),1.99(3H,s,CH3),1.83(2H,bs,哌嗪),1.81(6H,m,金刚烷基-H),1.68(6H,m,金刚烷基-H),1.47(6H,s,(CH3)2)。
<实施例24>2-(4-(金刚烷-1-基)苯氧基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)-2-甲 基丙酰胺（I-24）
标题化合物由在实施例23的步骤2中制备的2-(4-(金刚烷-1-基)苯氧基)-2-甲基丙酸(0.2g,0.63mmol)和N,N-二甲基乙烷-1,2-二胺(0.056g,0.63mmol)根据实施例1来制备，其获得作为白色固体的2-(4-(金刚烷-1-基)苯氧基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)-2-甲基丙酰胺(0.228g,产率93.4%)。
1H-NMR(DMSO-d6,500MHz)δ7.83(1H,t,(C=0)NH),7.23(2H,d,芳香族-H),6.83(2H,d,芳香族-H),4.08(2H,m,NHCH2CH2),2.26(2H,t,NHCH2CH2),2.12(6H,s,(CH3)2),2.03(3H,brs,金刚烷基-H),1.82(6H,m,金刚烷基-H),1.71(6H,m,金刚烷基-H),1.47(6H,s,(CH3)2)。
<实施例25>2-(4-(金刚烷-1-基)-2-氟代苯氧基)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙 酮（I-25）
步骤1：1-(3-氟-4-甲氧基苯基)金刚烷
标题化合物由1-氟-2-甲氧基苯（10mL）和1-溴代金刚烷(3.25g,15.25mmol)根据实施例5的步骤1来制备，其获得1-(3-氟-4-甲氧基苯基)金刚烷(5.05g,产率83.3%)。
1H-NMR(DMSO-d6,500MHz)δ7.25(2H,m,芳香族-H),6.78(1H,d,芳香族-H),3.82(3H,s,OCH3),2.03(3H,s,金刚烷基-H),1.80(6H,m,金刚烷基-H),1.71(6H,m,金刚烷基-H)。
步骤2：4-(金刚烷-1-基)-2-氟代苯酚
标题化合物由1-(3-氟-4-甲氧基苯基)金刚烷(3.0g,11.52mmol)根据实施例5的步骤2来制备，其获得4-(金刚烷-1-基)-2-氟代苯酚(2.80g,产率99%)。
1H-NMR(DMSO-d6,500MHz)δ9.50(1H,bs,COOH),7.02(2H,m,芳香族-H),6.85(1H,m,芳香族-H),2.02(3H,s,金刚烷基-H),1.78(6H,m,金刚烷基-H),1.70(6H,m,金刚烷基-H)。
步骤3：乙基2-(4-(金刚烷-1-基)-2-氟代苯氧基)乙酸酯
标题化合物由在步骤2中制备的4-(金刚烷-1-基)-2-氟代苯酚(2.0g,8.11mmol)根据实施例5的步骤3来制备，其获得乙基2-(4-(金刚烷-1-基)-2-氟代苯氧基)乙酸酯(2.54g,产率94.8%)。
1H-NMR(DMSO-d6,500MHz)δ7.06(2H,m,芳香族-H),6.98(1H,m,芳香族-H),4.81(2H,s,OCH2CO),4.15(2H,q,OCH2CH3),2.03(3H,brs,金刚烷基-H),1.81(6H,m,金刚烷基-H),1.71(6H,m,金刚烷基-H),1.20(3H,t,CH3)。
步骤4：2-(4-(金刚烷-1-基)-2-氟代苯氧基)乙酸
标题化合物由在步骤3中制备的乙基2-(4-(金刚烷-1-基)-2-氟代苯氧基)乙酸酯(1.1g,3.30mmol)根据实施例5的步骤4来制备，其获得2-(4-(金刚烷-1-基)-2-氟代苯氧基)乙酸(0.92g,产率91.3%)。
1H-NMR(DMSO-d6,500MHz)δ13.05(1H,brs,COOH),7.18(1H,m,芳香族-H),7.04(1H,m,芳香族-H),6.96(1H,m,芳香族-H),4.71(2H,s,OCH2CO),2.03(3H,brs,金刚烷基-H),1.81(6H,m,金刚烷基-H),1.71(6H,m,金刚烷基-H)。
步骤5：2-(4-(金刚烷-1-基)-2-氟代苯氧基)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酮（I-25）
标题化合物由在步骤4中制备的2-(4-(金刚烷-1-基)-2-氟代苯氧基)乙酸(0.15g,0.49mmol)和1-甲基哌嗪(0.049g,0.49mmol)根据实施例1来制备，其获得作为白色固体的2-(4-(金刚烷-1-基)-2-氟代苯氧基)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酮(0.173g,产率91.3%)。
1H-NMR(DMSO-d6,500MHz)δ7.14(1H,m,芳香族-H),7.04(1H,d,芳香族-H),6.96(1H,m,芳香族-H),4.86(2H,s,OCH2CO),3.43(4H,m,哌嗪),2.25(4H,m,哌嗪),2.18(3H,s,CH3),2.03(3H,brs,金刚烷基-H),1.81(6H,m,金刚烷基-H),1.70(6H,m,金刚烷基-H)。
<实施例26>2-(4-(金刚烷-1-基)苯氧基)–N-(呋喃-2-基甲基)乙酰胺（I-26）
标题化合物由2-(4-(金刚烷-1-基)苯氧基)乙酸(0.3g,1.04mmol)和呋喃-2-基甲胺(0.101g,1.04mmol)根据实施例1来制备，其获得作为白色固体的2-(4-(金刚烷-1-基)苯氧基)-N-(呋喃-2-基甲基)乙酰胺(0.346g,产率90.8%)。
1H-NMR(DMSO-d6,500MHz)δ8.52(1H,t,(C=O)NH),7.55(1H,s,芳香族-H),7.25(2H,d,芳香族-H),6.88(2H,d,芳香族-H),6.37(1H,m,芳香族-H),6.18(1H,m,芳香族-H),4.47(2H,s,OCH2CO),4.32(2H,s,CH2),2.04(3H,brs,金刚烷基-H),1.82(6H,m,金刚烷基-H),1.71(6H,m,金刚烷基-H)。
<实施例27>2-(4-(金刚烷-1-基)苯氧基)-1-(4-(4-(三氟甲基)苄基)哌嗪 -1-基)乙酮（I-27）
标题化合物由2-(4-(金刚烷-1-基)苯氧基)乙酸(0.3g,1.04mmol)和1-(4-(三氟甲基)苄基)哌嗪(0.255g,1.04mmol)根据实施例1来制备，其获得作为白色固体的2-(4-(金刚烷-1-基)苯氧基)-1-(4-(4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-基)乙酮(0.501g,产率93.3%)。
1H-NMR(DMSO-d6,500MHz)δ7.70(2H,d,芳香族-H),7.55(2H,d,芳香族-H),7.23(2H,d,芳香族-H),6.82(2H,d,芳香族-H),4.74(2H,s,OCH2CH2),3.60(2H,s,CH2),3.46(4H,m,哌嗪),2.38(4H,m,哌嗪),2.03(3H,brs,金刚烷基-H),1.82(6H,m,金刚烷基-H),1.71(6H,m,金刚烷基-H)。
<实施例28>2-(4-(金刚烷-1-基)苯氧基)-1-(4-异丙基哌嗪-1-基)乙酮（I-28）
标题化合物由2-(4-(金刚烷-1-基)苯氧基)乙酸(0.23g,0.80mmol)和1-异丙基哌嗪(0.102g,0.80mmol)根据实施例1来制备，其获得作为白色固体的2-(4-(金刚烷-1-基)苯氧基)-1-(4-异丙基哌嗪-1-基)乙酮(0.298g,产率93.7%)。
1H-NMR(MeOH-d4,500MHz)δ7.18(2H,d,芳香族-H),6.78(2H,d,芳香族-H),4.65(2H,s,OCH2CO),3.50(4H,m,哌嗪),2.61(1H,m,CH),2.44(4H,m,哌嗪),1.96(3H,brs,金刚烷基-H),1.80(6H,m,金刚烷基-H),1.69(6H,m,金刚烷基-H),0.96(6H,d,CH3)。
<实施例29>叔丁基4-(2-(4-(金刚烷-1-基)苯氧基)乙酰基)哌嗪-1-羧酸 酯（I-29）
标题化合物由2-(4-(金刚烷-1-基)苯氧基)乙酸(0.28g,0.97mmol)和叔丁基哌嗪-1-羧酸酯(0.182g,0.97mmol)根据实施例1来制备，其获得作为白色固体的叔丁基4-(2-(4-(金刚烷-1-基)苯氧基)乙酰基)哌嗪-1-羧酸酯(0.399g,产率90.0%)。
1H-NMR(MeOH-d4,500MHz)δ7.18(2H,d,芳香族-H),6.79(2H,d,芳香族-H),4.67(2H,s,OCH2CO),3.47(4H,m,哌嗪),3.35(4H,m,哌嗪),1.96(3H,brs,金刚烷基-H),1.80(6H,m,金刚烷基-H),1.69(6H,m,金刚烷基-H),1.36(9H,s,(CH3)3)。
<实施例30>2-(4-(金刚烷-1-基)苯氧基)-1-(哌嗪-1-基)乙酮（I-30）
向由实施例29制备的叔丁基4-(2-(4-(金刚烷-1-基)苯氧基)乙酰基)哌嗪-1-羧酸酯(0.15g,0.42mmol)的二氯甲烷（1.5mL）溶液中添加三氟乙酸(0.15g,1.69mmol)，并在室温下搅拌过夜。浓缩反应混合物并利用二氯甲烷稀释。利用碳酸氢钠水溶液冲洗有机层并在无水硫酸镁上干燥。过滤溶剂并在减压下蒸发以提供粗制固体，其通过硅胶柱色谱法提纯以获得作为白色固体的2-(4-(金刚烷-1-基)苯氧基)-1-(哌嗪-1-基)乙酮(0.11g,产率94.8%)。
1H-NMR(MeOH-d4,500MHz)δ7.18(2H,d,芳香族-H),6.79(2H,d,芳香族-H),4.66(2H,s,OCH2CO),3.52(4H,m,哌嗪),2.80(4H,m,哌嗪),1.96(3H,brs,金刚烷基-H),1.80(6H,m,金刚烷基-H),1.69(6H,m,金刚烷基-H)。
<实施例31>(S)-叔丁基4-(2-(4-(金刚烷-1-基)苯氧基)乙酰基)-3-甲基 哌嗪-1-羧酸酯（I-31）
标题化合物由2-(4-(金刚烷-1-基)苯氧基)乙酸(0.2g,0.69mmol)和(S)-叔丁基-3-甲基哌嗪-1-羧酸酯(0.139g,0.69mmol)根据实施例1来制备，其获得作为白色固体的(S)-叔丁基4-(2-(4-(金刚烷-1-基)苯氧基)乙酰基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸酯(0.298g,产率91.2%)。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ7.30(2H,d,芳香族-H),6.89(2H,d,芳香族-H),4.84(2H,s,OCH2CO),4.54(1H,m,哌嗪),4.12(2H,m,哌嗪),3.90(2H,m,哌嗪),2.98(2H,m,哌嗪),2.48(3H,d,CH3),2.14(3H,brs,金刚烷基-H),1.89(6H,m,金刚烷基-H),1.78(6H,m,金刚烷基-H),1.47(9H,s,(CH3)3)。
<实施例32>2-(4-(金刚烷-1-基)苯氧基-1-((S)-2-甲基哌嗪-1-基)乙酮（I-32）
标题化合物由在实施例31中制备的(S)-叔丁基4-(2-(4-(金刚烷-1-基)苯氧基)乙酰基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸酯(0.18g,0.38mmol)根据实施例30来制备，其获得作为白色固体的2-(4-(金刚烷-1-基)苯氧基-1-((S)-2-甲基哌嗪-1-基)乙酮(0.132g,产率93.6%)。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ7.32(2H,d,芳香族-H),6.91(2H,d,芳香族-H),4.88(2H,s,OCH2CO),4.30(2H,m,哌嗪),3.50(2H,m,哌嗪),3.34(2H,m,哌嗪),3.25(1H,m,哌嗪),2.56(3H,d,CH3),2.10(3H,brs,金刚烷基-H),1.89(6H,m,金刚烷基-H),1.78(6H,m,金刚烷基-H)。
<实施例33>(R)-叔丁基4-(2-(4-(金刚烷-1-基)苯氧基)乙酰基)-3-甲基 哌嗪-1-羧酸酯（I-33）
标题化合物由2-(4-(金刚烷-1-基)苯氧基)乙酸(0.2g,0.69mmol)和(R)-叔丁基3-甲基哌嗪-1-羧酸酯(0.139g,0.69mmol)根据实施例1来制备，其获得作为白色固体的(R)-叔丁基4-(2-(4-(金刚烷-1-基)苯氧基)乙酰基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸酯(0.297g,产率91.0%)。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ7.30(2H,d,芳香族-H),6.89(2H,d,芳香族-H),4.84(2H,s,OCH2CO),4.54(1H,m,哌嗪),4.12(2H,m,哌嗪),3.90(2H,m,哌嗪),2.98(2H,m,哌嗪),2.48(3H,d,CH3),2.14(3H,brs,金刚烷基-H),1.89(6H,m,金刚烷基-H),1.78(6H,m,金刚烷基-H),1.47(9H,s,(CH3)3)。
<实施例34>2-(4-(金刚烷-1-基)苯氧基-1-((R)-2-甲基哌嗪-1-基)乙酮（I-34）
标题化合物由在实施例33中制备的(R)-叔丁基4-(2-(4-(金刚烷-1-基)苯氧基)乙酰基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸酯(0.18g,0.38mmol)根据实施例30来制备，其获得作为白色固体的2-(4-(金刚烷-1-基)苯氧基-1-((R)-2-甲基哌嗪-1-基)乙酮(0.129g,产率91.4%)。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ7.32(2H,d,芳香族-H),6.91(2H,d,芳香族-H),4.88(2H,s,OCH2CO),4.30(2H,m,哌嗪),3.50(2H,m,哌嗪),3.34(2H,m,哌嗪),3.25(1H,m,哌嗪),2.56(3H,d,CH3),2.10(3H,brs,金刚烷基-H),1.89(6H,m,金刚烷基-H),1.78(6H,m,金刚烷基-H)。
<实施例35>2-(4-(金刚烷-1-基)苯氧基-1-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)乙酮（I-35）
标题化合物由2-(4-(金刚烷-1-基)苯氧基)乙酸(0.15g,0.52mmol)和2-(哌嗪-1-基)乙醇(0.068g,0.52mmol)根据实施例1来制备，其获得作为白色固体的2-(4-(金刚烷-1-基)苯氧基-1-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)乙酮(0.187g,产率90.3%)。
1H-NMR(MeOH-d4,500MHz)δ7.17(2H,d,芳香族-H),6.78(2H,d,芳香族-H),4.65(2H,s,OCH2CO),3.58(2H,t,CH2),3.51(4H,m,哌嗪),2.45(4H,m,哌嗪),2.41(2H,t,CH2),1.96(3H,brs,金刚烷基-H),1.80(6H,m,金刚烷基-H),1.69(6H,m,金刚烷基-H)。
<实施例36>2-(4-(金刚烷-1-基)苯氧基-1-(4-(丙-2-炔-1-基)哌嗪-1-基) 乙酮（I-36）
标题化合物由2-(4-(金刚烷-1-基)苯氧基)乙酸(0.13g,0.45mmol)和1-(丙-2-炔-1-基)哌嗪(0.056g,0.45mmol)根据实施例1来制备，其获得作为白色固体的2-(4-(金刚烷-1-基)苯氧基-1-(4-(丙-2-炔-1-基)哌嗪-1-基)乙酮(0.158g,产率89.3%)。
1H-NMR(MeOH-d4,500MHz)δ7.17(2H,d,芳香族-H),6.78(2H,d,芳香族-H),4.66(2H,s,OCH2CO),3.52(4H,m,哌嗪),3.21(2H,s,CH2),2.56(1H,m,CH),2.45(4H,m,哌嗪),1.96(3H,brs,金刚烷基-H),1.80(6H,m,金刚烷基-H),1.69(6H,m,金刚烷基-H)。
<实施例37>2-(4-(金刚烷-1-基)苯氧基)-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基) 乙酰胺（I-37）
标题化合物由2-(4-(金刚烷-1-基)苯氧基)乙酸(0.2g,0.69mmol)和4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺(0.133g,0.69mmol)根据实施例1来制备，其获得作为白色固体的2-(4-(金刚烷-1-基)苯氧基)-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)乙酰胺(0.30g,产率93.4%)。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ9.79(1H,s,(C=O)NH),7.45(2H,d,芳香族-H),7.25(2H,d,芳香族-H),6.88(4H,m,芳香族-H),4.58(2H,s,OCH2CO),3.04(4H,m,哌嗪),2.48(4H,m,哌嗪),2.19(3H,s,CH3),2.01(3H,brs,金刚烷基-H),1.80(6H,m,金刚烷基-H),1.69(6H,m,金刚烷基-H)。
<实施例38>2-(4-(金刚烷-1-基)苯氧基)-N-(4-(1,1-二氧化硫代吗啉基) 苯基)乙酰胺（I-38）
标题化合物由2-(4-(金刚烷-1-基)苯氧基)乙酸(0.2g,0.69mmol)和4-(4-氨基苯基)硫代吗啉1,1-二氧化物(0.158g,0.69mmol)根据实施例1来制备，其获得作为白色固体的2-(4-(金刚烷-1-基)苯氧基)-N-(4-(1,1-二氧化硫代吗啉基)苯基)乙酰胺(0.31g,产率89.8%)。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ9.94(1H,s,(C=O)NH),7.58(2H,d,芳香族-H),7.34(2H,d,芳香族-H),7.05(2H,d,芳香族-H),6.98(2H,d,芳香族-H),4.67(2H,s,OCH2CO),3.77(4H,m,硫代吗啉),3.18(4H,m,硫代吗啉),2.04(3H,brs,金刚烷基-H),1.88(6H,m,金刚烷基-H),1.74(6H,m,金刚烷基-H)。
<实施例39>2-(4-(金刚烷-1-基)苯氧基)-1-(3-(三氟甲基)-5,6-二氢 -[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)乙酮（I-39）
标题化合物由2-(4-(金刚烷-1-基)苯氧基)乙酸(0.08g,0.27mmol)和3-(三氟甲基)-5,6,7,8-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪(0.053g,0.27mmol)根据实施例1来制备，其获得作为白色固体的2-(4-(金刚烷-1-基)苯氧基)-1-(3-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)乙酮(0.10g,产率78.1%)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ7.28(2H,d,芳香族-H),6.88(2H,d,芳香族-H),5.17(2H,m,吡嗪),4.78(2H,s,OCH2CO),4.12(4H,m,吡嗪),2.08(3H,brs,金刚烷基-H),1.86(6H,m,金刚烷基-H),1.74(6H,m,金刚烷基-H)。
<实施例40>N-(金刚烷-1-基)-2-(4-金刚烷-1-基)苯氧基)乙酰胺（I-40）
标题化合物由2-(4-(金刚烷-1-基)苯氧基)乙酸(0.2g,0.69mmol)和金刚烷-1-胺(0.105g,0.69mmol)根据实施例1来制备，其获得作为白色固体的N-(金刚烷-1-基)-2-(4-金刚烷-1-基)苯氧基)乙酰胺(0.27g,产率92.1%)。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ7.24(2H,d,芳香族-H),6.81(2H,d,芳香族-H),4.32(2H,s,OCH2CO),2.03(6H,brs,金刚烷基-H),1.93(3H,m,金刚烷基-H),1.80(6H,m,金刚烷基-H),1.70(9H,m,金刚烷基-H),1.60(6H,m,金刚烷基-H)。
<实施例41>2-(4-(金刚烷-1-基)苯氧基)-N-(3-羟基金刚烷-1-基)乙酰胺（I-41）
标题化合物由2-(4-(金刚烷-1-基)苯氧基)乙酸(0.2g,0.69mmol)和3-氨基金刚烷-1-醇水合物(0.129g,0.69mmol)根据实施例1来制备，其获得作为白色固体的2-(4-(金刚烷-1-基)苯氧基)-N-(3-羟基金刚烷-1-基)乙酰胺(0.275g,产率90.4%)。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ7.33(1H,s,(C=O)NH),7.23(2H,d,芳香族-H),6.82(2H,d,芳香族-H),4.49(1H,s,OH),4.32(2H,s,OCH2CO),2.11(2H,brs,金刚烷基-H),2.06(3H,brs,金刚烷基-H),1.80(12H,m,金刚烷基-H),1.73(6H,m,金刚烷基-H),1.50(5H,m,金刚烷基-H)。
<实施例42>2-(4-(金刚烷-1-基)-2-氯代苯氧基)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙 酮（I-42）
步骤1：1-(3-氯-4-甲氧基苯基)金刚烷
标题化合物由1-氯-2-甲氧基苯（10mL）和1-溴代金刚烷(3.25g,15.25mmol)根据实施例5的步骤1来制备，其获得1-(3-氯-4-甲氧基苯基)金刚烷(3.52g,产率84.4%)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ7.35(1H,d,芳香族-H),7.18(1H,m,芳香族-H),6.87(1H,d,芳香族-H),3.87(3H,s,OCH3),2.08(3H,br,金刚烷基-H),1.86(6H,m,金刚烷基-H),1.74(6H,m,金刚烷基-H)。
步骤2：4-(金刚烷-1-基)-2-氯代苯酚
标题化合物由1-(3-氯-4-甲氧基苯基)金刚烷(3.0g,10.83mmol)根据实施例5的步骤2来制备，其给出4-(金刚烷-1-基)-2-氯代苯酚(2.70g,产率95.2%)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ7.27(1H,d,芳香族-H),7.16(1H,m,芳香族-H),6.95(1H,d,芳香族-H),5.35(1H,bs,OH),2.08(3H,s,金刚烷基-H),1.85(6H,m,金刚烷基-H),1.76(6H,m,金刚烷基-H)。
步骤3：乙基2-(4-(金刚烷-1-基)-2-氯代苯氧基)乙酸盐
标题化合物由4-(金刚烷-1-基)-2-氯代苯酚(2.0g,7.61mmol)根据实施例5的步骤3来制备，其获得乙基2-(4-(金刚烷-1-基)-2-氯代苯氧基)乙酸酯(2.52g,产率95.4%)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ7.35(1H,d,芳香族-H),7.15(1H,m,芳香族-H),6.80(1H,d,芳香族-H),4.68(2H,s,OCH2CO),4.26(2H,q,OCH2CH3),2.04(3H,brs,金刚烷基-H),1.85(6H,m,金刚烷基-H),1.75(6H,m,金刚烷基-H),1.29(3H,t,CH3)。
步骤4：2-(4-(金刚烷-1-基)-2-氯代苯氧基)乙酸
标题化合物由在步骤3中制备的乙基2-(4-(金刚烷-1-基)-2-氯代苯氧基)乙酸盐(1.1g,3.15mmol)根据实施例5的步骤4来制备，其获得2-(4-(金刚烷-1-基)-2-氯代苯氧基)乙酸(0.92g,产率91.4%)。
1H-NMR(DMSO-d6,400M乙酸Hz)δ7.41(1H,d,芳香族-H),7.30(1H,m,芳香族-H),6.99(1H,d,芳香族-H),4.81(2H,s,OCH2CO),2.10(3H,brs,金刚烷基-H),1.87(6H,m,金刚烷基-H),1.78(6H,m,金刚烷基-H)。
步骤5：2-(4-(金刚烷-1-基)-2-氯代苯氧基)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酮（I-42）
标题化合物由在步骤4中制备的2-(4-(金刚烷-1-基)-2-氯代苯氧基)乙酸(0.2g,0.62mmol)和1-甲基哌嗪(0.062g,0.62mmol)根据实施例1来制备，其获得作为白色固体的2-(4-(金刚烷-1-基)-2-氯代苯氧基)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酮(0.231g,产率92.0%)。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ7.39(1H,d,芳香族-H),7.28(1H,m,芳香族-H),6.99(1H,d,芳香族-H),4.95(2H,s,OCH2CO),3.51(4H,m,哌嗪),2.35(4H,m,哌嗪),2.24(3H,s,CH3),2.03(3H,brs,金刚烷基-H),1.81(6H,m,金刚烷基-H),1.70(6H,m,金刚烷基-H)。
<实施例43>4-(2-(4-(金刚烷-1-基)苯氧基)乙酰基)-1-甲基哌嗪-1-鎓甲 磺酸盐（I-43）
向由实施例3制备的2-(4-(金刚烷-1-基)苯氧基)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酮(1.0g,2.7mmol)的丙酮（2mL）溶液中添加甲磺酸(0.18mL,2.7mmol)并在室温下搅拌3小时。过滤反应混合物并在真空下干燥以提供作为结晶白色固体的4-(2-(4-(金刚烷-1-基)苯氧基)乙酰基)-1-甲基哌嗪-1-鎓甲磺酸盐(1.1g,产率87%)。
1H-NMR(MeOH-d4,400MHz)δ7.28(2H,d,芳香族-H),6.91(2H,d,芳香族-H),4.82(2H,s,OCH2CO),4.64(1H,d,哌嗪),4.24(1H,d,哌嗪),3.54(3H,m,哌嗪),3.10(3H,m,哌嗪),2.94(3H,s,CH3S),2.71(3H,s,CH3),2.06(3H,brs,金刚烷基-H),1.89(6H,m,金刚烷基-H),1.80(6H,m,金刚烷基-H)。
<实施例44>4-(2-(4-(金刚烷-1-基)苯氧基)乙酰基)-1-甲基哌嗪-1-鎓3- 羧基-2-(羧甲基)-2-羟基丙酸盐（I-44）
标题化合物由实施例3制备的2-(4-(金刚烷-1-基)苯氧基)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酮(1.0g,2.7mmol)和柠檬酸(0.52g,2.7mmol)根据实施例43来制备，其获得作为结晶白色固体的4-(2-(4-(金刚烷-1-基)苯氧基)乙酰基)-1-甲基哌嗪-1-鎓3-羧基-2-(羧甲基)-2-羟基丙酸盐(1.43g,产率94%)。
1H-NMR(MeOH-d4,400MHz)δ7.27(2H,d,芳香族-H),6.90(2H,d,芳香族-H),4.79(2H,s,OCH2CO),3.85(4H,brs,哌嗪),3.11(4H,d,哌嗪),2.85(2H,d,CH2),2.76(3H,s,CH3),2.73(2H,d,CH2),2.06(3H,brs,金刚烷基-H),1.89(6H,m,金刚烷基-H),1.79(6H,m,金刚烷基-H)。
<实施例45>4-(2-(4-(金刚烷-1-基)苯氧基)乙酰基)-1-甲基哌嗪-1-鎓 (Z)-3-羧基丙烯酸盐（I-45）
标题化合物由实施例3制备的2-(4-(金刚烷-1-基)苯氧基)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酮(1.0g,2.7mmol)和马来酸(0.31g,2.7mmol)根据实施例43来制备，其获得作为结晶白色固体的4-(2-(4-(金刚烷-1-基)苯氧基)乙酰基)-1-甲基哌嗪-1-鎓(Z)-3-羧基丙烯酸盐(1.01g,产率77%)。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ7.25(2H,d,芳香族-H),6.86(2H,d,芳香族-H),6.06(2H,s,CH=CH),4.82(2H,s,OCH2CO),3.68(4H,brs,哌嗪),3.15(4H,d,哌嗪),2.77(3H,s,CH3),2.06(3H,brs,金刚烷基-H),1.82(6H,m,金刚烷基-H),1.72(6H,m,金刚烷基-H)。
<实施例46>4-(2-(4-(金刚烷-1-基)苯氧基)乙酰基)-1-甲基哌嗪-1-鎓4- 甲基苯磺酸盐（I-46）
标题化合物由实施例3制备的2-(4-(金刚烷-1-基)苯氧基)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酮(1.0g,2.7mmol)和对甲苯磺酸(0.52g,2.7mmol)根据实施例43来制备，其获得作为结晶白色固体的4-(2-(4-(金刚烷-1-基)苯氧基)乙酰基)-1-甲基哌嗪-1-鎓4-甲基苯磺酸盐(1.2g,产率82%)。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ9.69(1H,brs,COOH),7.49(2H,d,芳香族-H),7.24(2H,d,芳香族-H),7.12(2H,d,芳香族-H),6.86(2H,d,芳香族-H),4.83(2H,s,OCH2CO),4.39(1H,brs,哌嗪),4.05(1H,brs,哌嗪),3.40(3H,d,哌嗪),3.05(3H,d,哌嗪),2.83(3H,s,CH3),2.29(3H,s,PhCH3)2.04(3H,brs,金刚烷基-H),1.82(6H,m,金刚烷基-H),1.72(6H,m,金刚烷基-H)。
<实施例47>4-(2-(4-(金刚烷-1-基)苯氧基)乙酰基)-1-甲基哌嗪-1-鎓 (2R,3R)-3-羧基-2,3-二羟基丙酸盐（I-47）
标题化合物由实施例3制备的2-(4-(金刚烷-1-基)苯氧基)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酮(1.0g,2.7mmol)和L-(+)-酒石酸(0.41g,2.7mmol)根据实施例43来制备，其获得作为结晶白色固体的4-(2-(4-(金刚烷-1-基)苯氧基)乙酰基)-1-甲基哌嗪-1-鎓(2R,3R)-3-羧基-2,3-二羟基丙酸盐(1.2g,产率85%)。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ7.24(2H,d,芳香族-H),6.84(2H,d,芳香族-H),4.78(2H,s,OCH2CO),4.25(2H,s,OHCHCHOH),3.54(4H,s,哌嗪),2.60(4H,d,哌嗪),2.38(3H,s,CH3),2.04(3H,brs,金刚烷基-H),1.82(6H,m,金刚烷基-H),1.72(6H,m,金刚烷基-H)。
<实施例48>4-(2-(4-(金刚烷-1-基)苯氧基)乙酰基)-1-甲基哌嗪-1-鎓3- 羧基丙酸盐（I-48）
标题化合物由实施例3制备的2-(4-(金刚烷-1-基)苯氧基)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酮(1.0g,2.7mmol)和琥珀酸(0.41g,2.7mmol)根据实施例43来制备，其获得作为结晶白色固体的4-(2-(4-(金刚烷-1-基)苯氧基)乙酰基)-1-甲基哌嗪-1-鎓3-羧基丙酸盐(0.95g,产率72%)。
1H-NMR(MeOH-d4,400MHz)δ7.28(2H,d,芳香族-H),6.89(2H,d,芳香族-H),4.77(2H,s,OCH2CO),3.68(4H,d,哌嗪),2.69(4H,d,哌嗪),2.54(4H,s,CH2CH2),2.45(3H,s,CH3),2.06(3H,brs,金刚烷基-H),1.89(6H,m,金刚烷基-H),1.80(6H,m,金刚烷基-H)。
<实施例49>4-(2-(4-(金刚烷-1-基)苯氧基)乙酰基)-1-甲基哌嗪-1-鎓硫 酸氢盐（I-49）
标题化合物由实施例3制备的2-(4-(金刚烷-1-基)苯氧基)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酮(1.0g,2.7mmol)和硫酸(0.15mL,2.7mmol)根据实施例43来制备，其获得作为结晶白色固体的4-(2-(4-(金刚烷-1-基)苯氧基)乙酰基)-1-甲基哌嗪-1-鎓硫酸氢盐(1.07g,产率85%)。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ7.25(2H,d,芳香族-H),6.87(2H,d,芳香族-H),4.84(2H,s,OCH2CO),4.45(1H,brs,哌嗪),3.95(1H,brs,哌嗪),3.30(6H,brs,哌嗪),2.84(3H,s,CH3),2.04(3H,brs,金刚烷基-H),1.82(6H,m,金刚烷基-H),1.72(6H,m,金刚烷基-H)。
<实施例50>4-(2-(4-(金刚烷-1-基)苯氧基)乙酰基)-1-甲基哌嗪-1-鎓磷 酸二氢盐（I-50）
标题化合物由实施例3制备的2-(4-(金刚烷-1-基)苯氧基)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酮(1.0g,2.7mmol)和磷酸(0.19mL,2.7mmol)根据实施例43来制备，其获得作为结晶白色固体的4-(2-(4-(金刚烷-1-基)苯氧基)乙酰基)-1-甲基哌嗪-1-鎓磷酸二氢盐(0.95g,产率75%)。
1H-NMR(MeOH-d4,400MHz)δ7.28(2H,d,芳香族-H),6.90(2H,d,芳香族-H),4.80(2H,s,OCH2CO),3.92(4H,brs,哌嗪),3.22(4H,d,哌嗪),2.83(3H,s,CH3),2.06(3H,brs,金刚烷基-H),1.89(6H,m,金刚烷基-H),1.79(6H,m,金刚烷基-H)。
<实施例51>4-(2-(4-(金刚烷-1-基)苯氧基)乙酰基)-1-甲基哌嗪-1-鎓 (E)-3-羧基丙烯酸盐（I-51）
标题化合物由实施例3制备的2-(4-(金刚烷-1-基)苯氧基)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酮(1.0g,2.7mmol)和富马酸(0.41g,2.7mmol)根据实施例43来制备，其获得作为结晶白色固体的4-(2-(4-(金刚烷-1-基)苯氧基)乙酰基)-1-甲基哌嗪-1-鎓(E)-3-羧基丙烯酸盐(1.14g,产率87%)。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ7.24(2H,d,芳香族-H),6.87(2H,d,芳香族-H),6.12(2H,s,CH=CH),4.82(2H,s,OCH2CO),3.65(4H,brs,哌嗪),3.18(4H,d,哌嗪),2.78(3H,s,CH3),2.05(3H,brs,金刚烷基-H),1.82(6H,m,金刚烷基-H),1.72(6H,m,金刚烷基-H)。
<实施例52>4-(2-(4-(金刚烷-1-基)苯氧基)乙酰基)-1-甲基哌嗪-1-鎓 2,2,2-三氟乙酸盐（I-52）
标题化合物由实施例3制备的2-(4-(金刚烷-1-基)苯氧基)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酮(1.0g,2.7mmol)和三氟乙酸(0.31g,2.7mmol)根据实施例43来制备，其获得作为结晶白色固体的4-(2-(4-(金刚烷-1-基)苯氧基)乙酰基)-1-甲基哌嗪-1-鎓2,2,2-三氟乙酸盐(1.22g,产率93%)。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ7.25(2H,d,芳香族-H),6.86(2H,d,芳香族-H),4.83(2H,s,OCH2CO),3.67(4H,brs,哌嗪),3.28(4H,d,哌嗪),2.88(3H,s,CH3),2.06(3H,brs,金刚烷基-H),1.84(6H,m,金刚烷基-H),1.74(6H,m,金刚烷基-H)。
<实验1>抑制HIF-1α介导的转录活性试验（HRE报告基因试验）
进行本试验以确定根据本发明的化合物是否会表现出抗癌活性。所述化合物可以作为抗癌药物而被研发，因为抑制由缺氧所诱发的HIF-1α介导的HRE转录活性的所述化合物可以抑制肿瘤的生长和转移。
使用本试验来评价根据本发明的式I-1至I-42的化合物对HIF-1α介导的转录活性的抑制作用。pGL3-HRE-荧光素酶载体被如下地构建。将人类VEGF基因的六拷贝HRE（低氧反应元件，5'-ACGTG-3'）插入到pGL3-基础载体（Promega）的多克隆位点。用荧光素酶基因作为报告基因。
详细地，将HCT116(ATCC#CCL-247)人类结肠癌细胞播种于48孔细胞培养板内。在第二天使用Polyfect试剂将所述细胞与25ng的Renila对照载体和pGL3-HRE-荧光素酶载体一起转染。在孵化24小时之后，使用替换的细胞培养基孵化所述细胞额外的4小时。使用不同浓度(0,1,3,5,10,和20uM)的根据本发明的上述化合物处理所述细胞并在缺氧条件下孵化12小时（1%O2,94%N2和5%CO2）。使用双荧光素报告检测系统(Promega)来执行萤光素酶试验。利用RIPA缓冲剂制备细胞溶解产物之后，确定在缺氧条件下诱导的萤光素酶活性以检测根据本发明式I-1至I-42的化合物对于HIF-1α介导的转录活性的抑制作用。结果被分配给四个活性等级，并且在表1中记录这些等级。
HIF-1α抑制活性（10uM）：A(76～100%)、B(51～75%)、C(26～50%)、D(1～25%)。
表1
[表1]
HIF-1α介导的HRE转录活性的抑制
化合物 HIF-1α抑制活性(10uM) 化合物 HIF-1α抑制活性(10uM)
I-1 B I-22 B
I-2 A I-23 A
I-3 A I-24 A
I-4 A I-25 B
I-5 A I-26 A
I-6 A I-27 A
I-7 B I-28 B
I-8 B I-29 B
I-9 A I-30 A
I-10 C I-31 A
I-11 A I-32 A
I-12 A I-33 A
I-13 B I-34 B
I-14 B I-35 C
I-15 C I-36 B
I-16 B I-37 D
I-17 C I-38 B
I-18 C I-39 C
I-19 C I-40 D
I-20 A I-41 A
I-21 C I-42 B
如在上表1中所示，在缺氧条件下确定根据本发明的化合物对HIF-1α介导的HRE转录活性的作用。结果显示根据本发明的化合物示出对于HRE转录的活性抑制。特别地，42个测试化合物中的32个化合物表现出大于50%的HIF-1α抑制活性，并且这32个化合物中的18个化合物显示出大于75%的HIF-1α抑制活性。
如上所述，根据本发明的化合物可被用作为癌症治疗的有效组分，因为抑制HIF-1α介导的HRE转录活性的化合物可以抑制肿瘤的生长和转移。此外，显示抗血管形成活性的这些化合物可被认为是治疗糖尿病视网膜病变和风湿性关节炎的有效组分。
<实验2>抑制缺氧诱导的HIF-1α累积的体外研究
在HCT116人体结肠癌细胞内检测通过根据本发明的化合物对HIF-1α累积的抑制。特别地，用蛋白质印迹分析确定化合物I-3、I-6、I-8、I-16、I-19、I-22～I-24和I-27～I-36在缺氧条件下对HIF-1α累积的抑制。
首先，HCT116人体结肠癌细胞(ATCC#CCL-247)被配制的浓度为2×105细胞/ml。在24小时之后，细胞在缺氧条件下(1%O2,94%N2和5%CO2,在图1中表达为1%O2)孵化4小时以诱导HIF-1α累积。利用不同浓度(0,3,10,20,和30uM)的化合物在缺氧条件下处理细胞12小时。随后收集细胞，并在RIPA缓冲液中裂解以获得核提取物。在20%O2下（常氧）生长的细胞被作为对照组以比较在每种条件下HIF-1α介导的基因表达。每试样30ug的核提取物由SDS-PAGE（十二烷基硫酸钠-聚丙烯酰胺凝胶电泳）分离，并随后转移到PVDF膜（聚偏二氟乙烯膜）。在利用HIF-1α抗体探针标记膜之后（R&D系统），利用HRP结合的二级抗体（Amersham-Pharmacia）检测HIF-1α蛋白质。用GAPDH（甘油醛-3-磷酸脱氢酶）作为在蛋白印迹分析中负载的内部对照。结果在图1中示出。图1示出了根据本发明的化合物抑制HIF-1α累积的能力。
如图1中所示，根据本发明的化合物I-3、I-6、I-8、I-16、I-19、I-22～I-24和I-27～I-36并不会影响GAPDH表达水平，而是促进HIF-1α分解。特别地，化合物I-3、I-8、I-16、I-19、I-22和I-28～I-30具有显著的HIF-1α累积抑制作用。
如上所述，根据本发明的化合物可被认为是开发新的抗癌试剂的有效组分，因为所述化合物抑制形成恶性肿瘤的HIF-1α累积。此外，抑制血管生成的这些化合物可被用作为治疗糖尿病视网膜病变和风湿性关节炎的有效组分。
<实验3>CAM试验
进行作为体内模型的CAM（鸡胚绒毛尿囊膜）试验以确定根据本发明的化合物I-3、I-6、I-19和I-22是否具有抗血管生成作用。用DMSO处理的组作为阴性对照。
根据本发明，如下所述进行CAM试验。
在37℃、50%湿度下被周期性地滚动孵化受精卵2-3天。当受精卵直立的时候，使用注射器从所述受精卵的尖缘抽取出约3ml的清蛋白。使用带密封所述受精卵的孔以防止干燥和污染，并且所述受精卵的孔被放下并孵化2至3天。在受精卵的圆形部分中冲击1.5cm直径的孔之后，小心地移除不透光的膜。根据本发明的化合物（10-20ug）被放置并扩散在同样干燥的培养皿盖玻片上，并且随后受精卵圆形部分中的孔被放置在血管生长的受精卵的上部上。在解剖显微镜下检查所述卵，并且结果在图2中给出，在利用盖玻片覆盖所述孔2天以保护其免于被污染之后。
如图2中所示，实施CAM试验以评价在本发明中制备的化合物I-3、I-6、I-19和I-22。虽然许多血管在利用载体DMSO处理的阴性对照组中有所生长，但是根据本发明的化合物抑制了血管的形成。
正如上述的结果，根据本发明的显示出抗血管生成活性的化合物可被认为是开发癌症、糖尿病视网膜病变和风湿性关节炎的新的治疗的有效组分。
<实验4>口服施用化合物的体内抗肿瘤活性
通过口服施用，在小鼠体内测定根据本发明的化合物I-3、I-6、I-8、I-16、I-19、I-22、I-23和I-24的体内抗肿瘤活性以评价体内效果。特别地，裸鼠被分为测试组和对照组，每组均由4只小鼠构成。体内效果通过测量体重、肿瘤体积和肿瘤重量而被评价。
在保持恒定温度和湿度的无菌饲养间内喂养6周龄的雌性裸鼠（BALB/c nu/nu,Charles River）。在裸鼠被麻醉之后，以4×107细胞/鼠的数量给BALB/c nu/nu小鼠的直肠内植入HCT116结肠癌细胞，并随后利用手术夹闭合切口。通过卡尺测量肿瘤的尺寸。当移植性肿瘤的尺寸达到50～60mm3的时候，施用根据本发明的上述化合物。更详细地，在测试组内的上述化合物以20mg/kg的浓度溶解在包含80%的生理盐水、10%的DMAC（二甲基乙酰胺）和10%Tween80的溶剂中（下文中也称为“溶剂A”），每天口服施用15mg/kg的溶解的化合物一次。对照组内的小鼠单独利用15mg/kg的溶剂A每天处理一次。
测定肿瘤体积和体重以通过反复的口服施用来确定根据本发明化合物的体内抗肿瘤活性。表2中的肿瘤体积和肿瘤生长抑制（TGI）根据下述的数学式1和数学式2来分别计算。肿瘤生长抑制在表2中被转换为百分比。
数学式1
[公式1]
肿瘤体积（mm3）=（长轴长度，mm）*（短轴长度，mm）2*0.5
数学式2
[公式2]
肿瘤生长抑制（%）=（肿瘤体积（对照组）-肿瘤体积（测试组））/肿瘤体积（对照组）*100%
表2
[表2]
口服给予化合物的体内抗肿瘤活性
Figure BDA0000483374180000421
Figure BDA0000483374180000431
根据表2中的TGI结果，根据本发明制备的化合物I-3、I-19和I-22显示出对于肿瘤生长的显著抑制作用。
此外，利用化合物处理的所有小鼠在14天时未示出严重的副作用和统计学上显著的体重变化，与利用载体处理的对照组相比。（表3）
表3
[表3]
处理14天的体重变化（%）
Figure BDA0000483374180000432
Figure BDA0000483374180000441
根据上述实验1、2、3和4的结果，根据本发明的化合物由于不具有严重毒性的极佳的HIF-1α抑制活性而对于开发抗癌药物组合物是显著有效的。此外，所述化合物可被用于开发糖尿病视网膜病变和风湿性关节炎的新的治疗。
应当理解的是在本发明说明书中所公开和定义的会延伸至两个或多个所提及的单独特征的所有可替换的结合，或者由文本或附图所证明。所有这些不同的结合构成本发明多种不同的可替换的方面。
工业实用性
根据本发明的化合物HIF-1α抑制剂可以是用以开发对于多种不同的实体肿瘤（例如结肠癌、肝癌、胃癌和乳腺癌）的治疗的新的治疗选择。此外，所述化合物可用于由于在缺氧条件下HIF-1α介导的VEGFA基因表达的上调而恶化的糖尿病视网膜病变和风湿性关节炎。

Claims (7)

1.一种由式I表示的化合物，其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，
<式I>
Figure DEST_PATH_IMAGE002
其中，
R1表示氢、甲基、氟或者氯；
R2表示氢或甲基；
R3表示
Figure DEST_PATH_IMAGE004
，
Figure DEST_PATH_IMAGE006
，，，或者；
特别地，
Ra表示二甲基、环丙基、N,N-二甲基氨基乙基或者2-呋喃基甲基；
Rb表示氢、(S)-甲基或(R)-甲基；
Rc表示氢、甲基、异丙基、叔丁氧基羰基（Boc）、4-三氟甲基苄基、羟乙基或丙炔基；
Rd表示
Figure DEST_PATH_IMAGE016
或者；
Re表示氢或羟基；
n表示1、2或3。
2.根据权利要求1所述的由式I表示的化合物，其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中，由式I表示的化合物选自由下述化合物构成的组：
2-(4-(金刚烷-1-基)苯氧基)-N,N-二甲基乙酰胺；
2-(4-(金刚烷-1-基)苯氧基)-N-环丙基乙酰胺；
2-(4-(金刚烷-1-基)苯氧基)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酮；
2-(4-(金刚烷-1-基)-2-甲基苯氧基)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酮；
2-(4-(金刚烷-1-基)-2-甲基苯氧基)-1-吗啉基乙酮；
2-(4-(金刚烷-1-基)-2-甲基苯氧基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)乙酰胺；
3-(4-(金刚烷-1-基)苯氧基)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-丙酮；
3-(4-(金刚烷-1-基)苯氧基)-1-吗啉基-1-丙酮；
3-(4-(金刚烷-1-基)苯氧基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)丙酰胺；
3-(4-(金刚烷-1-基) -2-甲基苯氧基) -1-(4-甲基哌嗪-1-基) -1-丙酮；
3-(4-(金刚烷-1-基) -2-甲基苯氧基) -1-吗啉基-1-丙酮；
3-(4-(金刚烷-1-基) -2-甲基苯氧基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)丙酰胺；
4-(4-(金刚烷-1-基)苯氧基) -1-(4-甲基哌嗪-1-基) -1-丁酮；
2-(4-(金刚烷-1-基)苯氧基) -2-甲基-1-(4-甲基哌嗪-1-基) -1-丙酮；
2-(4-(金刚烷-1-基)苯氧基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)-2-甲基丙酰胺；
2-(4-(金刚烷-1-基)-2-氟代苯氧基) -1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酮；
2-(4-(金刚烷-1-基)苯氧基) –N-(呋喃-2-基甲基)乙酰胺；
2-(4-(金刚烷-1-基)苯氧基)-1-(4-(4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-基)乙酮；
2-(4-(金刚烷-1-基)苯氧基)-1-(4-异丙基哌嗪-1-基)乙酮；
叔丁基4-(2-(4-(金刚烷-1-基)苯氧基)乙酰基)哌嗪-1-羧酸酯；
2-(4-(金刚烷-1-基)苯氧基)-1-(哌嗪-1-基)乙酮；
(S)-叔丁基4-(2-(4-(金刚烷-1-基)苯氧基)乙酰基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸酯；
2-(4-(金刚烷-1-基)苯氧基)-1-((S)-2-甲基哌嗪-1-基)乙酮；
(R)-叔丁基4-(2-(4-(金刚烷-1-基)苯氧基)乙酰基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸酯；
2-(4-(金刚烷-1-基)苯氧基)-1-((R)-2-甲基哌嗪-1-基)乙酮；
2-(4-(金刚烷-1-基)苯氧基)-1-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)乙酮；
2-(4-(金刚烷-1-基)苯氧基)-1-(4-(丙-2-炔-1-基)哌嗪-1-基)乙酮；
2-(4-(金刚烷-1-基)苯氧基)-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)乙酰胺；
2-(4-(金刚烷-1-基)苯氧基)-N-(4-(1,1-二氧化硫代吗啉基)苯基)乙酰胺；
2-(4-(金刚烷-1-基)苯氧基)-1-(3-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)乙酮；
N-(金刚烷-1-基)-2-(4-金刚烷-1-基)苯氧基)乙酰胺；
2-(4-(金刚烷-1-基)苯氧基)-N-(3-羟基金刚烷-1-基)乙酰胺；和
2-(4-(金刚烷-1-基)-2-氯代苯氧基)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酮。
3.根据权利要求1所述的由式I表示的化合物，其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中，所述药学上可接受的盐选自由下述化合物构成的组：
4-(2-(4-(金刚烷-1-基)苯氧基)乙酰基)-1-甲基哌嗪-1-鎓氯化物；
4-(2-(4-(金刚烷-1-基)苯氧基)乙酰基)-1,1-二甲基哌嗪-1-鎓碘化物；
4-(2-(4-(金刚烷-1-基)-2-甲基苯氧基)乙酰基)-1,1-二甲基哌嗪-1-鎓碘化物；
2-(2-(4-(金刚烷-1-基)-2-甲基苯氧基)乙酰胺基)-N,N,N-三甲基铵乙酰肼碘化物；
4-(3-(4-(金刚烷-1-基)苯氧基)丙酰基)-1,1-二甲基哌嗪-1-鎓碘化物；
2-(3-(4-(金刚烷-1-基)苯氧基)丙酰胺基)-N,N,N-三甲基铵乙酰肼碘化；
4-(3-(4-(金刚烷-1-基)-2-甲基苯氧基)丙酰基)-1,1-二甲基哌嗪-1-鎓碘化物；
2-(3-(4-(金刚烷-1-基)-2-甲基苯氧基)丙酰胺基)-N,N,N-三甲基铵乙酰肼碘化；
4-(4-(4-(金刚烷-1-基)苯氧基)丁酰基)-1,1-二甲基哌嗪-1-鎓碘化物；
4-(2-(4-(金刚烷-1-基)苯氧基)乙酰基)-1-甲基哌嗪-1-鎓甲磺酸盐；
4-(2-(4-(金刚烷-1-基)苯氧基)乙酰基)-1-甲基哌嗪-1-鎓3-羧基-2-(羧甲基)-2-羟基丙酸盐；
4-(2-(4-(金刚烷-1-基)苯氧基)乙酰基)-1-甲基哌嗪-1-鎓(Z)-3-羧基丙烯酸盐；
4-(2-(4-(金刚烷-1-基)苯氧基)乙酰基)-1-甲基哌嗪-1-鎓4-甲基苯磺酸盐；
4-(2-(4-(金刚烷-1-基)苯氧基)乙酰基)-1-甲基哌嗪-1-鎓 (2R,3R)-3-羧基-2,3-二羟基丙酸盐；
-(2-(4-(金刚烷-1-基)苯氧基)乙酰基)-1-甲基哌嗪-1-鎓3-羧基丙酸盐；
4-(2-(4-(金刚烷-1-基)苯氧基)乙酰基)-1-甲基哌嗪-1-鎓硫酸氢盐；
4-(2-(4-(金刚烷-1-基)苯氧基)乙酰基)-1-甲基哌嗪-1-鎓磷酸二氢盐；
4-(2-(4-(金刚烷-1-基)苯氧基)乙酰基)-1-甲基哌嗪-1-鎓(E)-3-羧基丙烯酸盐；和
4-(2-(4-(金刚烷-1-基)苯氧基)乙酰基)-1-甲基哌嗪-1-鎓三氟乙酸盐。
4.一种式I的化合物的制备方法，包括将作为初始物质的式2的化合物在二甲基甲酰胺（DMF）中与式3的化合物、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺（EDCI）、1-羟基苯并三唑水合物（HOBt）和N,N-二异丙基乙胺（DIPEA）进行偶联反应的步骤，
<式2>
Figure DEST_PATH_IMAGE020
<式3>
Figure DEST_PATH_IMAGE022
<式I>
其中，
R1表示氢、甲基、氟或者氯；
R2表示氢或甲基；
R3表示
Figure DEST_PATH_IMAGE024
，
Figure DEST_PATH_IMAGE025
Figure DEST_PATH_IMAGE026
，
Figure DEST_PATH_IMAGE027
，
Figure DEST_PATH_IMAGE028
，或者
Figure DEST_PATH_IMAGE029
；
特别地，
Ra表示二甲基、环丙基、N,N-二甲基氨基乙基或者2-呋喃基甲基；
Rb表示氢、(S)-甲基或(R)-甲基；
Rc表示甲基、异丙基、叔丁氧基羰基（Boc）、4-三氟甲基苄基、羟乙基或丙炔基；
Rd表示
Figure 56057DEST_PATH_IMAGE016
或者
Figure 504356DEST_PATH_IMAGE018
；
Re表示氢或羟基；
n表示1、2或3。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其中，式2的化合物由包含如下步骤的方法来制备：
通过取代使式4的化合物与式5的化合物反应来制备式6的化合物（步骤1）；
通过脱甲基作用由式6的化合物与三溴化硼（BBr3）在二氯甲烷中反应来制备式7的化合物（步骤2）；
通过烷基化使式7的化合物与式8的化合物在DMF中反应来制备式9的化合物（步骤3）；和
通过水解由式9的化合物与氢氧化锂反应来制备式2的化合物（步骤4），
<式4>
<式5>
Figure DEST_PATH_IMAGE033
<式6>
Figure DEST_PATH_IMAGE035
<式7>
Figure DEST_PATH_IMAGE037
<式8>
<式9>
Figure DEST_PATH_IMAGE041
其中，
R1表示氢、甲基、氟或氯，
R2表示氢或甲基，
X表示氯或溴，
Y表示甲基或乙基，
n表示1、2或3。
6.一种HIF-1α抑制剂，包含作为有效组分的权利要求1所述的式I的化合物，其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。
7.一种在所需的受试者中预防和/或治疗癌症、糖尿病视网膜病变或风湿性关节炎的方法，包括对所述受试者施用有效量的包含权利要求6所述的HIF-1α抑制剂的药物组合物。
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