KR102459443B1 - Ac_774를 포함하는 흑색종 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents
Ac_774를 포함하는 흑색종 예방 또는 치료용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명의 화학식 1로 표기되는 화합물을 포함하는 흑색종 예방 또는 치료용 조성물에 대한 것으로, 본 발명은 흑색종 세포주에서 독성을 유발하 며, 흑색종의 크기를 감소시키고, 흑색종 내 CD8양성 세포독성 T 세 포의 침윤을 증가시키며, 흑색종의 전이를 억제시키는 효과를 확인하였으며 이를 이용하여 흑색종 또는 흑색종 전이의 예방, 개선 및 치료에 활용할 수 있다.
Description
본 발명은 AC_774를 포함하는 흑색종 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
암을 재발 없이 극복한 사람들의 경험과 연구 결과들로부터 암을 관해하는 표적으로 신경(Neuro), 염증(Inflammation), 저산소(Hypoxia)를 도출할 수 있으며, 이 세가지(NIH) 요인을 제어할 수 있는 물질을 도출하여 병용투여법 또는 복합제로 개발하므로 단독 또는 면역관련 의약품과의 병용투여를 통해 암을 관해하고자 하는 많은 연구가 진행중이다.
암 중 흑색종은 멜라닌 색소를 생산하는 멜라닌 세포로부터 유래된 암종으로, 신경능세포(neural crest cell)에서 유래된 멜라닌 세포는 피부와 모낭뿐만 아니라 신체의 다양한 조직에 퍼져 있어 흑색종 역시 대부분의 경우 피부에서 발생하지만, 안구, 점막, 중추신경계 등에서도 발견될 수 있다.
이러한 흑색종은 피부암 사례의 2% 미만이지만 피부암 사망의 대부분을 차지하며, 조기 발견과 치료가 이루어지지 않을 경우 전이로 이어질 수 있다. 또한, 전이된 후에는 치료하기가 훨씬 더 어려워진다. 전이가 어디로 되었는지, 얼마나 되었는지에 따라 치료는 화학요법, 수술, 유전자요법, 면역요법, 방사선요법 및 이의 조합을 포함하여 할 수 있다. 최근 면역기전에 근거하여 개발한 항암제를 통하여 괄목할만한 발전을 이루었으나, 아직은 치료율이 저조하여 새로운 치료제 연구가 지속적으로 요구되고 있는 실정이다.
본 발명의 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1로 표기되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 흑색종 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 데에 있다.
[화학식 1]
본 발명의 또 다른 목적은 하기 화학식 1로 표기되는 화합물을 포함하는 흑색종 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공하는 데에 있다.
[화학식 1]
본 발명의 또 다른 목적은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 조성물을 흑색종 질환 의심 개체에 투여하는 단계를 포함하는 흑색종 예방 또는 치료 방법을 제공하는 데에 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 흑색종 전이 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 데에 있다.
[화학식 1]
본 발명의 또 다른 목적은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는, N-카드헤린(N-cadherin) 발현이 증가된 흑색종 전이 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 데에 있다.
[화학식 1]
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1로 표기되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 흑색종 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
또한, 본 발명은 하기 화학식 1로 표기되는 화합물을 포함하는 흑색종 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 조성물을 흑색종 질환 의심 개체에 투여하는 단계를 포함하는 흑색종 예방 또는 치료 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 흑색종 전이 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
또한, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는, N-카드헤린(N-cadherin) 발현이 증가된 흑색종 전이 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
본 발명의 화학식 1로 표기되는 화합물을 포함하는 흑색종 예방 또는 치료용 조성물에 대한 것으로, 본 발명은 흑색종 세포주에서 독성을 유발하며, 흑색종 내 CD8양성 세포독성 T 세포의 침윤을 증가시킴을 확인하였으며 이를 이용하여 흑색종을 예방, 개선 및 치료에 활용할 수 있다.
도 1은 AC_774를 정상인의 멜라닌 세포에 농도별로 처리한 결과 데이터로, A는 세포 생존율을 확인한 데이터, B는 세포독성을 확인한 데이터, C는 S100B의 내부 농도를 확인한 데이터, 및 D는 S100B의 외부 농도를 확인한 데이터이다.
도 2는 AC_774를 흑색종 세포에 농도별로 처리한 결과 데이터로, AC_774처리에 따른, HIF-1α, 세포 생존율 및 세포독성을 확인한 데이터이다.
도 3은 흑색종을 nude mouse에 유발시킨 후, AC_774를 처리하지 않은 대조군, 저농도(10 mg/kg), 중농도(30 mg/kg) 및 고농도(60 mg/kg)로 처리한 군들의 마우스들의 사진이다.
도 4는 AC_774를 처리하지 않은 대조군, 저농도(10 mg/kg), 중농도(30 mg/kg) 및 고농도(60 mg/kg)로 처리하였을 때, 일(days) 수에 따른 흑색종의 유발 정도(크기)를 확인한 데이터이다.
도 5는 흑색종을 유발시키고 치료하지 않은 대조군의 흑색종 및 주변 피부를 TUNEL 염색하여 확인한 결과데이터이다.
도 6은 흑색종을 유발시키고 저농도 (10mg/kg)을 처리한 군의 흑색종 및 주변 피부를 TUNEL 염색하여 확인한 결과데이터이다.
도 7은 흑색종을 유발시키고 중농도 (30mg/kg)을 처리한 군의 흑색종 및 주변 피부를 TUNEL 염색하여 확인한 결과데이터이다.
도 8은 흑색종을 유발시키고 고농도 (60mg/kg)을 처리한 군의 흑색종 및 주변 피부를 TUNEL 염색하여 확인한 결과데이터이다.
도 9는 흑색종을 유발시키고 치료하지 않은 대조군, 저농도 (10mg/kg), 중농도 (30mg/kg) 및 고농도 (60mg/kg)를 처리한 군의 세포사멸 정도를 확인한 그래프이다.
도 10A는 종양을 파라핀 블록으로 만들어 CD8 항체롤 조직면역형광검사를 한 결과를 나타내는 것이고, 10B는 10A의 CD8 세포의 강도를 나타낸 데이터이다.
도 11는 B16F10 흑색종 세포에 CoCl2 처리하고 AC_774를 처리함에 따른 HIF-1α 발현량 변화, 저산소 환경에서의 cyclin D1의 발현량 변화 및 종양에서의 활성-caspase3의 발현량 변화를 확인한 데이터이다.
도 12은 AC_774를 처리에 따른 B16F10 흑색종 세포의 성장억제 및 전이 억제효과를 확인하기 위해서 N-cadherin, E-cadherin 및 SNAIL 단백질의 발현변화를 확인한 데이터이다.
도 2는 AC_774를 흑색종 세포에 농도별로 처리한 결과 데이터로, AC_774처리에 따른, HIF-1α, 세포 생존율 및 세포독성을 확인한 데이터이다.
도 3은 흑색종을 nude mouse에 유발시킨 후, AC_774를 처리하지 않은 대조군, 저농도(10 mg/kg), 중농도(30 mg/kg) 및 고농도(60 mg/kg)로 처리한 군들의 마우스들의 사진이다.
도 4는 AC_774를 처리하지 않은 대조군, 저농도(10 mg/kg), 중농도(30 mg/kg) 및 고농도(60 mg/kg)로 처리하였을 때, 일(days) 수에 따른 흑색종의 유발 정도(크기)를 확인한 데이터이다.
도 5는 흑색종을 유발시키고 치료하지 않은 대조군의 흑색종 및 주변 피부를 TUNEL 염색하여 확인한 결과데이터이다.
도 6은 흑색종을 유발시키고 저농도 (10mg/kg)을 처리한 군의 흑색종 및 주변 피부를 TUNEL 염색하여 확인한 결과데이터이다.
도 7은 흑색종을 유발시키고 중농도 (30mg/kg)을 처리한 군의 흑색종 및 주변 피부를 TUNEL 염색하여 확인한 결과데이터이다.
도 8은 흑색종을 유발시키고 고농도 (60mg/kg)을 처리한 군의 흑색종 및 주변 피부를 TUNEL 염색하여 확인한 결과데이터이다.
도 9는 흑색종을 유발시키고 치료하지 않은 대조군, 저농도 (10mg/kg), 중농도 (30mg/kg) 및 고농도 (60mg/kg)를 처리한 군의 세포사멸 정도를 확인한 그래프이다.
도 10A는 종양을 파라핀 블록으로 만들어 CD8 항체롤 조직면역형광검사를 한 결과를 나타내는 것이고, 10B는 10A의 CD8 세포의 강도를 나타낸 데이터이다.
도 11는 B16F10 흑색종 세포에 CoCl2 처리하고 AC_774를 처리함에 따른 HIF-1α 발현량 변화, 저산소 환경에서의 cyclin D1의 발현량 변화 및 종양에서의 활성-caspase3의 발현량 변화를 확인한 데이터이다.
도 12은 AC_774를 처리에 따른 B16F10 흑색종 세포의 성장억제 및 전이 억제효과를 확인하기 위해서 N-cadherin, E-cadherin 및 SNAIL 단백질의 발현변화를 확인한 데이터이다.
일 양상은 하기 화학식 1로 표기되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 흑색종 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
[화학식 1]
상기 화학식 1로 표기되는 화합물은 2-(4-((3r, 5r, 7r)-아다만탄-1-일)페녹시)-1-(4-메틸피페라진-1-일)에탄-1-온, IDF-11774 또는 AC_774로 일컬을 수 있다.
상기 화학식 1로 표기되는 화합물은 hypoxiainducible factor-1(HIF-1) 저해제로, 신경(Neuro), 염증(Inflammation), 저산소(hypoxia)를 표적으로 하여 흑색종을 완화시키는 것일 수 있다.
상기 화학식 1로 표기되는 화합물은 HIF-1α 발현을 억제하는 것일 수 있다.
상기 화학식 1로 표기되는 화합물은 천연 공급원으로부터 분리되거나, 천연 공급원으로부터 수득하여 화학적인 개질에 의해 제조하고나, 또는 공지의 제조방법에 의해 당업자가 용이하게 화학적으로 합성하여 제조하거나, 상업적으로 제조된 상품일 수 있다.
본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 조성물에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 농도는 상기 조성물이 흑색종 예방 또는 치료의 효능을 충분히 나타내는 정도라면 특별히 제한되지 아니하나, 예를 들면 상기 조성물의 부피를 기준으로, 1μM 내지 100μM, 1μM 내지 20μM 일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 참고로 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 농도 범위에서 사용된 M은 몰농도를 나타낸 것이며, 몰농도는 용액 1리터 중에 녹아 있는 용질의 몰(mol) 수를 의미한다.
본 발명에서 사용되는 용어 "약학적으로 허용 가능한 염"은 표적 동물 (예컨대, 포유류)이 생리학적으로 수인 가능한 본 발명의 화합물의 모든 (예컨대, 산 또는 염기와 반응하여 얻은) 염을 의미한다. 본 발명 화합물의 염은 유기 또는 무기산 및 염기로부터 유도될 수 있다. 산의 예로서는 질산, 과염소산, 푸마르산, 말레산, 인산, 글리콜산, 락트산, 살리실산, 숙신산, 톨루엔-p-황산, 아세트산, 시트르산, 에탄설폰산, 벤조산, 말론산, 설폰산, 벤젠설폰산 등이 포함되나 이에 한정되지 않는다. 그 자체로는 약학적으로 허용할 수 없지만 옥살산 등의 그 밖의 산 또한 본 발명의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 첨가염을 획득하기 위한 중간체로서 유용한 염의 제조시 사용될 수 있다. 염기의 예에는 알칼리 금속 (예컨대, 나트륨) 수산화물, 알칼리 토금속 (예컨대, 마그네슘) 수산화물, 및 암모니아를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 염의 예에는 아세테이트, 플루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 2-하이드록시에탄설포네이트, 락테이트, 말레이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 옥살레이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 페닐프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 티오시아네이트, 토실레이트, 운데카노에이트 및 이와 유사한 것을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 그 밖의 염의 예에는 Na+, NH4+, 및 NW4+ (여기서 W는 Cl 내지 C4의 알킬기이다), 및 이와 유사한 적절한 양이온과 화합하는 본 발명 화합물의 음이온이 포함된다. 치료용으로 사용되기 위하여, 본 발명 화합물의 염은 약학적으로 허용 가능하도록 고려되었다. 그러나 약학적으로 허용 불가능한 산 및 염기의 염도 예컨대, 약학적으로 허용 가능한 화합물의 제조 또는 정제에 사용될 수 있다.
상기 흑색종은 멜라닌 색소를 생산하는 멜라닌 세포로부터 유래된 암종으로, 예를 들면, 선단 흑색점성 흑색종, 결절성 흑색종, 표재 확장성 흑색종, 악성 흑색점 흑색종일 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어 "예방"이란, 본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 조성물을 개체에 투여하여 흑색종의 발병을 억제시키거나 지연시키는 모든 행위를 의미한다.
본 발명에서 사용되는 용어 "치료"란, 본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 조성물을 암 발병 의심 개체에 투여하여 흑색종의 증세가 호전되도록 하거나 이롭게 되도록 하는 모든 행위를 의미한다.
본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 조성물은 약학적으로 허용 가능한 담체를 추가로 포함할 수 있다. 상기 "약학적으로 허용 가능한 담체"란 생물체를 자극하지 않으면서, 투여되는 화합물의 생물학적 활성 및 특성을 저해하지 않는 담체 또는 희석제를 의미한다.
본 발명에 사용 가능한 상기 담체의 종류는 특별히 제한되지 아니하며 당해 기술 분야에서 통상적으로 사용되고 약학적으로 허용되는 담체라면 어느 것이든 사용할 수 있다. 상기 담체의 비제한적인 예로는, 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 알부민 주사 용액, 덱스트로즈 용액, 말토덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올 등을 들 수 있다. 이들은 단독으로 사용되거나 2 종 이상을 혼합하여 사용될 수 있다
또한, 필요한 경우 항산화제, 완충액 및/또는 정균제 등 다른 통상의 첨가제를 첨가하여 사용할 수 있으며, 희석제, 분산제, 계면 활성제, 결합제 및/또는 윤활제 등을 부가적으로 첨가하여 수용액, 현탁액, 유탁액 등과 같은 주사용 제형, 환약, 캡슐, 과립 또는 정제 등으로 제제화하여 사용할 수 있다.
본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 흑색종의 예방 또는 치료용 약학적 조성물의 투여 방식은 특별히 제한되지 아니하며, 당해 기술 분야에서 통상적으로 사용하는 방식에 따를 수 있다. 상기 투여 방식의 비제한적인 예로, 조성물을 경구 투여 또는 비경구 투여 방식으로 투여할 수 있다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 흑색종의 예방 또는 치료용 약학적 조성물은 목적하는 투여 방식에 따라 다양한 제형으로 제작될 수 있다. 경구 투여용 제형의 비제한적인 예로는, 트로키제 (troches), 로젠지 (lozenge), 정제, 수용성 현탁액, 유성 현탁액, 조제 분말, 과립, 에멀젼, 하드 캡슐, 소프트 캡슐, 시럽 또는 엘릭시르제 등을 들 수 있다.
상기 조성물을 정제 또는 캡슐 등과 같은 경구 투여용 제형으로 제제화하기 위하여, 락토오스, 사카로오스 (Saccharose), 솔비톨 (Sorbitol), 만니톨 (Mannitol), 전분, 아밀로펙틴 (Amylopectin), 셀룰로오스 (Cellulose) 또는 젤라틴 (Gelatin) 등과 같은 결합제; 디칼슘 포스페이트 (dicalcium phosphate) 등과 같은 부형제; 옥수수 전분 또는 고구마 전분 등과 같은 붕괴제; 스테아르산 마그네슘 (magnesium stearate), 스테아르산 칼슘 (calcium stearate), 스테아릴 푸마르산 나트륨 (sodium stearyl fumarate) 또는 폴리에틸렌 글리콜왁스 (polyethylene glycol wax) 등과 같은 윤활유 등을 포함할 수 있다. 나아가 캡슐 제형의 경우 상기 언급한 물질 외에도 지방유와 같은 액체 담체 등을 추가로 함유할 수 있다.
상기 조성물을 비경구 투여하는 방법으로는, 예를 들어 정맥 내 투여, 복강 내 투여, 근육 내 투여, 피하 투여 또는 국부 투여 등을 이용할 수 있으며, 상기 조성물을 질환 부위에 도포하거나 분무하는 방법 또한 이용할 수 있으나 이들에 제한되지 아니한다.
상기 비경구 투여를 위한 제형으로는, 예를 들어 피하 주사, 정맥 주사 또는 근육 내 주사 등의 주사용 형태; 좌제 주입 방식; 또는 호흡기를 통하여 흡입이 가능하도록 하는 에어로졸제 등 스프레이용으로 제제화할 수 있으나 이에 제한되지 아니한다. 상기 주사용 제형으로 제제화하기 위해서는 본 발명의 조성물을 안정제 또는 완충제와 함께 물에서 혼합하여 용액 또는 현탁액으로 제조하고 이를 앰플 (ampoule) 또는 바이알 (vial)의 단위 투여용으로 제제화할 수 있다. 상기 에어로졸제 등의 스프레이용으로 제형화하는 경우, 수분산된 농축물 또는 습윤 분말이 분산되도록 추진제 등이 첨가제와 함께 배합될 수 있다.
본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 흑색종의 예방 또는 치료용 약학적 조성물의 적합한 도포, 분무 또는 투여량은, 상기 조성물의 제제화 방법, 투여 방식, 투여 시간 및/또는 투여 경로는 물론, 투여 대상이 되는 동물의 나이, 체중, 성별, 질병 증상의 정도, 섭취하는 음식, 배설 속도 등과 같은 요인들에 의해 다양해 질 수 있으며, 당해 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 목적하는 치료에 효과적인 투여량을 용이하게 결정하고 처방할 수 있다.
또 다른 양상은 화학식 1로 표기되는 화합물을 포함하는 흑색종 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공하는 것이다.
[화학식 1]
상기 화학식1로 표기되는 화합물, 흑색종, 예방, 개선, 및 식품 조성물에 관한 것은 상기 기재된 것과 동일하다.
본 발명에서 사용되는 용어, "건강기능식품"은 건강보조의 목적으로 특정성분을 원료로 하거나 식품 원료에 들어있는 특정성분을 추출, 농축, 정제, 혼합 등의 방법으로 제조, 가공한 식품을 말하며, 상기 성분에 의해 생체방어, 생체리듬의 조절, 질병의 방지와 회복 등 생체조절기능을 생체에 대하여 충분히 발휘할 수 있도록 설계되고 가공된 식품을 말하는 것으로서, 상기 건강식품용 조성물은 질병의 예방 및 질병의 회복 등과 관련된 기능을 수행할 수 있다.
다른 양상은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 조성물을 흑색종 질환 의심 개체에 투여하는 단계를 포함하는 흑색종 예방 또는 치료 방법을 제공한다.
본 발명에서 사용되는 용어 " 흑색종 질환 의심 개체"란, 흑색종이 발병되었거나 발병할 가능성이 있는 인간을 포함한 모든 동물을 의미한다.
본 발명의 상기 예방 또는 치료 방법은 구체적으로, 흑색종이 발병하였거나 발병할 위험이 있는 개체에 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 조성물을 약학적으로 유효한 양으로 투여하는 단계를 포함한다. 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 조성물의 적합한 1 일 총 사용량은 올바른 의학적 판단 범위 내에서 당업자에 의해 적절하게 결정될 수 있다.
특정 동물에 대한 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 조성물의 구체적인 약학적 유효량은, 달성하고자 하는 반응의 종류와 정도, 해당 개체의 연령, 체중, 일반적인 건강 상태, 성별 또는 식이는 물론, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 유효 성분으로 포함하는 조성물의 투여 시간, 투여 경로 및 조성물의 분비율, 치료 기간 등을 고려하여 결정될 수 있으며, 동시 또는 이시에 함께 사용되는 약물 기타 조성물의 성분 등을 비롯한 여러 인자 및 의약 분야에서 잘 알려진 유사 인자에 따라 다양해질 수 있다.
본 발명의 상기 예방 또는 치료 방법에서 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 조성물을 투여하는 투여 경로 및 투여 방식은 특별히 제한되지 아니하며 목적하는 해당 부위에 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 조성물이 도달할 수 있는 한 임의의 투여 경로 및 투여 방식에 따를 수 있다. 구체적으로, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 조성물은 경구 또는 비경구의 다양한 경로를 통하여 투여될 수 있으며, 그 투여 경로의 비제한적인 예로는, 구강, 직장, 국소, 정맥내, 복강내, 근육내, 동맥내, 경피, 비측내 또는 흡입 등을 통하여 투여되는 것을 들 수 있다.
다른 양상은 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 흑색종 전이 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
상기 조성물은 N-cadherin, vimentin, fibronectin 및 SNAIL로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 단백질 발현을 하향조절할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 조성물은 cytokeratin, E cadherin 및 occludin로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 단백질 발현을 상항조절할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
다른 양상은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는, N-카드헤린(N-cadherin) 발현이 증가된 흑색종 전이 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
이하 하나 이상의 구체예를 실시예를 통해 보다 상세하게 설명한다. 그러나, 이들 실시예는 하나 이상의 구체예를 예시적으로 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실험예 1: 정상 멜라닌세포와 흑색종세포에서의 비교 연구
실험예 1-1: AC_774 준비
*AC_774는 논문 'Identification of targets of the HIF-1 inhibitor IDF-11774 using alkyne-conjugated photoaffinity probes.'(Bioconjug Chem 2016; 27:1911-1920. DOI: 10.1021/acs.bioconjchem.6b00305)에서 IDF-11774를 제조하는 방법에 따라 제조하였다. 수니티닙(Sunitinib)과 5-FU는 Sigma-Aldrich(St. Louis, MO, USA)에서 구입하였다. 소라페닙(Sorfenib) 및 라파티닙(lapatinib)은 Santa Cruz Biotechnology(Dalls, TX, USA)에서 구입하였다. 저장용액은 DMSO에서 10mM로 제조하고, -20℃에 저장하였다.
실험예 1-2: 세포 종류 및 배양
정상 멜라닌 세포는 서로 다른 3명의 정상인에게 제공받은 피부조직으로부터 단일세포 현탁액을 만든 후, 소 뇌하수체 추출물 (bovine pituitary extract), 소인슐린 (bovinve insulin), 소태아혈청 (fetal bovine serum), 하이드로코르티존 (hydrocortisone), 소트랜스페린 (bovine transferrin), 염기성 섬유모세포 성장인자 (basic fibroblast growth factor), 헤파린 (heparin) 및 포볼 12-미리스테이트 13-아세테이트 (phorbol 12-myristate 13-acetate)를 포함하는 Medium 254(Invitrogen)에서 배양하였고, 7 내지 20번까지 계대배양하면서 실험에 사용하였다. 흑색종 세포주 Hs936T, MNT1, B16F10는 10% 소 태아 혈청(fetal bovine serum)을 포함하는 DMEM에서 배양하였다.
실험예 1-3: AC_774에 대한 세포 생존 실험 및 세포 독성 실험
세포 생존성은 MTT 환원 방법에 의하여 평가하였다. 세포는 MTT로 4시간동안 염색한 뒤, 침전된 포르마잔을 DMSO에서 용해시켰다. 그 후, 분광기를 이용하여 630nm에서 배경차분(background subtraction)하고, 570nm에서 광학밀도(opical density)를 측정하였다. AC_774의 효과는 DMSO를 처리한 경우의 세포생존율에 대한 AC_774를 처리한 경우의 세포 생존율의 비율로 계산하였다. DMSO 용매와 여러 농도의 AC_774는 2일동안 처리하여 세포 생존율을 측정하였고, 정상인의 멜라닌 세포에서 결과와 흑색종 세포주에서의 결과를 비교하였다.
세포 독성은 전산탈수소효소(lactate dehydrogenase, LDH) 방출법으로 평가되었다. 세포독성검출키트(Roche, Penzberg, Germany)를 사용하여 배양 배지에서 LDH 활성을 측정하였다. 실험 배양액의 상층부에서 LDH 방출은 490nm에서 광학 밀도를 측정한 다음 620nm에서 광학 밀도를 빼서 측정하였다. 세포독성에 대한 화학 물질의 영향은 적절한 용매에 대한 각 화학물질의 LDH 방출 비율로 계산하였다.
실험예 2: 흑색종세포를 이식한 실험동물에서의 연구
실험예 2-1: 흑색종 유발농도 결정 연구
한국 세포주 은행에서 구입한 흑색종 세포주 B16F10을 DMEM 배양액에서 배양하였다. 배양한 세포주를 200,000, 500,000개를 각각 100μL의 HBS 버퍼에 현탁하여 nude mouse 하복부(lower abdomen)의 피하에 각 농도에 따라 주사하였다. 실험 마우스는 각 농도별로 2마리씩 사용하였다. 1주 간격으로 종양 형성 유무를 확인하고, 크기를 측정하였다. 종양의 크기가 가로×세로×높이가 1cm×1cm×1cm가 될 때까지 관찰하였으며, 빠른 시간안에 원하는 크기에 도달하는 세포의 농도를 선택하여 실험하였다.
실험예 2-2: 실험동물에 흑색종 유발 및 AC_774 (IDF-11774) 투여
결정된 농도의 흑색종세포를 투여 농도당 4마리의 마우스 하복부에 피하 주사하였다. 종양이 1cm3 기준 크기에 도달하면 DMA 10%, Cremophor 5% 및 물 85%에 용해한 AC_774를 10mg/kg, 30mg/kg 및 60mg/kg 농도로 2주간 매일 경구투여하여 AC_774를 투여하지 않은 군에서의 결과와 비교하였다.
실험예 2-3: AC_774의 흑색종에 대한 효과와 안전성 조사
AC_774 경구투여 후 3일 간격으로 종양크기 및 형태 변화 등 임상적 결과를 비교하였다. 경구투여 2주 후 CO2로 안락사한 후, 각 군의 종양을 생검하여 종양의 크기와 무게를 측정하고, 조직 면역염색을 통한 세포수 괴사 및 염증세포 종류와 침윤 정도 등을 조직학적 변화를 비교하였다.
실시예 1: AC_774 처리에 따른 정상 멜라닌 세포와 흑색종 세포의 HLF-1α 발현억제, 세포 생존율, 세포독성 비교
3명의 정상인으로부터 배양한 멜라닌세포 (MC) 및 흑색종 세포주 B16F10 세포에 여러 농도의 AC_774를 2일간 처리하였을 때 세포 생존율, 세포독성 및 HLF-1α 발현억제 여부를 확인하였다.
도 1에서 보이는 바와 같이, 세포 생존율과 세포독성을 비교한 결과, 정상 멜라닌 세포의 경우, 도 1에서 보이는 바와 같이, 6μM 까지는 70% 생존율을 보이는반면, 7μM 농도에서 생존율은 20% 정도로 낮아지는 것을 확인하였다. 세포독성도 6μM까지는 낮지만, 7μM부터는 현저히 증가하는 것을 확인하였으며, 멜라닌세포 독성을 나타내는 S100B 세포내외 농도에서도 7μM에서 유의한 증가를 확인하였다.
도 2에서 보이는 바와 같이, 흑색종 세포주 B16F10의 경우, AC_774 5μM 까지는 70% 생존율을 보이는 반면, 7μM부터 생존율의 유의한 감소가 있었다. 또한, 도 2F에 따르면, 저산소 환경하에서는 1.25μM까지는 생존율의 감소 폭이 적었지만 2.5μM부터 생존율의 유의한 감소가 있었다. 세포독성도 2.5μM부터 유의하게 증가하였으며, 저산소 환경하에서는 1.25μM부터 유의하게 증가함을 확인하였다.
따라서, 저산소 환경하에서의 AC_774는 저산소 환경이 아닌 경우에 비해 더 낮은 농도에서 흑색종에 대한 독성을 나타냄을 확인하였다.
또한, HIF-1α의 발현억제 여부와 관련하여, 도 2에서 보이는 바와 같이, 정상 멜라닌 세포 대비 흑색종 세포주에서의 HIF-1α가 발현이 증가함을 확인하였다. 또한 CoCl2를 첨가하여 저산소 환경을 구축하여 HIF-1α가 발현한 정도를 확인한 결과, 흑색종세포는 정상 멜라닌 세포와 비교하여 HIF-1α가 발현이 유의하게 증가하여 저산소 상태에서 생존할 수 있는 체계를 가지고 있음을 확인할 수 있었다. 이에 AC_774를 투여하였고 그로인해 HIF-1α가 발현을 유의하게 감소시켜, AC_774가 HIF-1α발현을 억제함을 확인하였다.
따라서 상기 결과를 종합하면, AC_774는 정상인 멜라닌세포에는 독성을 나타내지 않는 농도에서 B16F10 흑색종 세포주에서는 독성을 유발하였음을, 흑색종 세포주에서 HIF-1α의 발현을 억제하였음을 확인하였다.
실시예 2: 흑색종세포를 이식한 마우스에서 AC_774의 효과 확인
모든 실험은 생명윤리위원회(Institutional review board: IRB)가 승인한 실험에 따라 수행하였다(IRB 승인번호: 10-04217).
실시예 2-1: Nude mouse에 흑색종을 유발하는 농도 결정
200,000개의 세포수가 피하주사에서도 3주후에는 3마리 중 2마리에서 각각 1.2 cm3와 1.7 cm3로 안락사 시켜야 할 정도의 크기인 1~1.5cm3를 초과하였다. AC_774는 2주간 경구투여 하여야 하므로 투여하지 않은 군을 감안할 때 흑색종 세포 투입부터 연구 종료까지 기간은 3주를 넘길 수 없다는 것을 확인하였다. 따라서 200,000개의 세포수를 피하주사 하여 흑색종을 유발하고 유발 1주 후부터 AC_774를 처리하여 효과를 관찰하였다.
실시예 2-2: AC_774의 흑색종 크기 감소 효과 확인
생검한 종양의 크기는 1/2LW2 (L: 종양 길이, W: 종양 폭) 공식에 넣어 계산하였다. 도 3에서 보이는 바와 같이, AC_774를 저농도(10mg/kg)로 처리한 군에서는 1마리가 일찍 사망하여 3마리만 연구를 완료하였고, 나머지 군은 4마리 모두 연구를 완료하였다. 도 4에서 보이는 바와 같이, 각 군당 종양크기가 차이가 나는 1마리씩을 제외하고 종양크기를 측정하였으며, 중농도(30mg/kg) 및 고농도(60mg/kg) 처리군에서 치료하지 않은 군 대비 현저히 감소하는 것을 확인하였다.
실시예 2-3: AC_774의 흑색종 세포사멸에 대한 효과와 안전성 확인
생검한 모든 종양을 파라핀 블록으로 만들어 H&E(hematyoxylin & erosin) 염색 외에 TUNEL 염색에 양성을 나타내는 세포인 사멸 세포의 비율을 계산하였다. 안전성에 대하여는 종양 인접한 조직에 TUNEL 양성세포 및 염증세포 침윤 등에 대하여 조사하였다.
도 5 내지 도 7에서 보이는 바와 같이, AC_774를 투여하지 않은 군과 저농도 처리 군에서는 TUNEL 양성 세포 비율이 차이가 나지 않았으며, 중간농도를 처리한 군도 종양의 일부 부위에서 TUNEL 양성세포의 증가를 보였으나 차이가 현저하지 않았다. 그러나 도 8에서 보이는 바와 같이, 고농도 처리군에서는 TUNEL 양성 세포 비율이 증가하는 것을 확인하였다. 도 9에서 보이는 바와 같이, 세포 사멸 비율이 고농도 처리군에서 현저하였으며, 통계적 유의성은 나타나지 않았으나, 실험동물 수를 늘리면 유의성이 관찰될 것으로 생각된다. 또한, 도 12에서 보이는 바와 같이, 저산소 환경하에 cyclin-D의 발현이 증가하지만 AC_774 처리시 저산소 조건 유무에 관계없이 감소하고 저산소 상태에서 뚜렷하게 감소함을 확인하였으며, 활성-caspase3의 발현이 증가함을 확인하여 세포사멸을 증가시킴을 알 수 있었다.
도 5 내지 도 9 및 도 11의 결과를 종합해보면, 종양에 인접한 조직에는 AC_774 농도에 관계없이 TUNEL 양성세포와 염증세포의 침윤이 관찰되지 않았으며, AC_774는 농도에 비례하여 흑색종의 크기를 감소시킨다는 것을 확인하였다.
실시예 2-4: AC_774의 흑색종 내 CD8 양성 세포독성 T 세포 침윤 정도 확인
생검한 모든 종양을 파라핀 블록을 만들어 CD8 항체로 조직면역형광검사를 시행하였고, 전체 종양 대비 CD8 양성을 나타내는 T세포의 염색강도를 측정하여 비교하였다. 도 10A에서 보이는 바와 같이, AC_774를 투여하지 않은 군에서는 종양의 크기가 너무 커서 참고막대 길이가 다른 군보다 작을 정도로 크기를 줄였으나 종양의 일부만 현미경하에서 관찰이 가능하였다. 또한, 30mg/kg 투여군도 60mg/kg 투여군 대비 종양 크기가 크다는 것을 확인하였다.
도 10에서 보이는 바와 같이, CD8 양성 세포독성 T세포는 종양 내에서 주로 관찰되었고 형광염색의 강도는 그래프에서와 같이 AC_774 투여군에서 투여하지 않은 군 대비 유의하게 증가하였으며 중간농도 투여군보다 고농도 투여군에서 높게 나타나므로 농도에 의존적인 성향을 나타내었다. 또한, 고농도 투여군의 경우 T세포가 군집한 종양부위에는 세포가 소실되어 생긴 것 같은 공간들도 관찰되었다.
실시예 3: AC_774의 hypoxia 노출 유무에 따른 흑색종 세포에 작용 확인
저산소 환경에 적응하기 위한 세포나 조직의 일차적인 반응은 산소에 민감한 전사활성인자인 HIF-1 (hypoxia-inducible factor-1)에 의하여 구성요소의 하나인 HIF-1α는 산소에 의해 조절된다. 또한, 흑색종 세포의 경우 다른 암세포들과 유사하게 저산소 환경에서 HIF-1α의 발현이 증가하는데 저산소에 노출된 세포에 HIF-1α의 축적을 억제하면 저산소 환경에서 과발현하는 PDL1(programmed cell death ligand-1)이라는 면역억제분자의 전사가 억제되어 세포독성 T세포에 의한 면역반응으로부터의 도피가 감소함이 밝혀졌다. 이들 결과는 본 연구의 AC_774 투여군에서 종양크기감소, 종양세포사멸 및 종양 내 세포독성 T세포수 등의 결과와 유사한 부분이 있다. 따라서 B16F10 흑색종 세포에 산화스트레스를 유발하고 AC_774의 HIF-1α의 발현에 대한 효과를 확인하였다. 또한, 도 1에서 확인한 바와 같이, AC_774가 정상 멜라닌세포보다 B16F10 흑색종 세포에서 세포독성이 증가하였으므로 흑색종 세포와 정상 멜라닌 세포에서 HIF-1α 발현 정도도 비교하였다.
도 1A에서 보이는 바와 같이, Hs936T, MNT1 및 B16F10 흑색종 세포들에서 정상 멜라닌세포 대비 HIF-1α 발현이 높다는 것을 확인하였으며, 이는 흑색종을 포함한 암세포에서 HIF-1α가 높은 발현을 보인다는 보고와 일치하였다.
또한, 도 11에서 보이는 바와 같이, B16F10 흑색종 세포에 CoCl2 (Cobalt chloride) 처리하여 산화스트레스를 유발하였다. AC_774를 처리하지 않은 경우, B16F10 흑색종세포는 HIF-1α 발현이 유의하게 증가하여 저산소 환경에서 적응할 수 있음을 확인하였다. 그러나 AC_774를 투여하면 HIF-1α 발현 증가가 AC_774 농도에 의존적으로 억제되는 것을 확인하였다.
실시예 4: AC_774 처리에 의한 흑색종 세포주의 전이 억제 효과 확인
암 전이 여부를 확인하기 위해서는 EMT(epithelial-mesenchymal transition)가 전이의 주요 기전 중 하나이다. cytokeratin, E cadherin, occludin과 같은 상피 표지자는 하향 조절되는 반면, N-cadherin, vimentin 및 fibronectin과 같은 중간엽 표지자는 EMT에서 상향 조절된다.
AC_774에 의해 흑색종 세포주의 전이 억제 효과가 있는지 확인하기 위해서 EMT에 관여하는 인자인 E-cadherin, N-cadherin 및 SNAIL 단백질의 발현변화를 배양세포 및 동물종양에서 조사하였다.
도 12에서 보이는 바와 같이, CoCl2 처리하에 N-cadherin 및 SNAIL의 발현이 증가되고, E-cadherin 발현은 감소하여 저산소증에 의한 EMT 자극을 확인하였다. AC_774 처리하에 E-cadherin발현 수준이 다시 회복하고, N-cadherin 및 SNAIL의 발현이 감소함을 확인하였다.
따라서, 저산소증은 N-cadherin 및 SNAIL을 상향조절하고, E-cadherin는 하향조절하여 흑색종에서 EMT를 촉진함을 확인할 수 있었다. 이에 AC_774는 N-cadherin 및 SNAIL을 하향조절시키고, E-cadherin은 상향조절하여 흑색종의 성장 및 전이를 억제할 수 있음을 확인하였다.
전술한 본 발명의 설명은 예시를 위한 것이며, 본 발명이 속하는 기술 분야의 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 쉽게 변형이 가능하다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다.
본 발명의 범위는 후술하는 청구범위에 의하여 나타내어지며, 청구범위의 의미 및 범위 그리고 그 균등 개념으로부터 도출되는 모든 변경 또는 변형된 형태가 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.
Claims (8)
- 하기 화학식 1로 표기되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 흑색종 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
[화학식 1]
- 제 1항에 있어서,
상기 흑색종은 선단 흑색점성 흑색종, 결절성 흑색종, 표재 확장성 흑색종, 악성 흑색점 흑색종인 것인,
흑색종 예방 또는 치료용 약학적 조성물. - 하기 화학식 1로 표기되는 화합물을 포함하는 흑색종 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물.
[화학식 1]
- 삭제
- 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 흑색종 전이 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
[화학식 1]
- 제 5항에 있어서,
상기 조성물은 N-cadherin, vimentin, fibronectin 및 SNAIL로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 단백질 발현을 하향조절하는 것을 특징으로 하는 조성물. - 제 5항에 있어서,
상기 조성물은 cytokeratin, E cadherin 및 occludin로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 단백질 발현을 상항조절하는 것을 특징으로 하는 조성물. - 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는, N-카드헤린(N-cadherin) 발현이 증가된 흑색종 전이 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
[화학식 1]
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Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Bioconjugate Chem. 27:1911-1920 (2016) * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2023075062A1 (ko) | 2023-05-04 |
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