KR102082504B1 - 말릭산 탈수소효소 저해 활성을 갖는 신규 화합물 및 이를 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물 - Google Patents

말릭산 탈수소효소 저해 활성을 갖는 신규 화합물 및 이를 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 MDH1 (malate dehydrogenases 1) 및 MDH2 (malate dehydrogenases 2) 중 어느 하나 이상의 억제 활성을 나타내는 화합물 및 이를 유효성분으로 포함하는, 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명자들은 MDH1 및/또는 MDH2 억제 활성을 나타내는 화합물의 암세포 내 미토콘드리아 호흡 억제 효과 및 우수한 암세포 성장 억제 효과 등을 실험적으로 확인하였는바, 본 발명의 화합물은 암을 치료하기 위한 약학적 조성물로 유용하게 사용될 수 있을 것으로 기대된다.

Description

말릭산 탈수소효소 저해 활성을 갖는 신규 화합물 및 이를 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물{Novel compound having malate dehydrogenases (MDH)-inhibitory activity and pharmaceutical composition for preventing or treating cancer comprising the same as an active ingredient}
본 발명은 MDH1 (malate dehydrogenases 1) 또는 MDH2 (malate dehydrogenases 2)의 저해 활성을 갖는 신규 화합물 및 이를 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
암세포는 정상세포와 비교하여 호기성 해당작용 (aerobic glycolysis), 지방산 합성 (fatty acid synthesis)의 증가, 빠른 글루타민 (glutamine) 대사 등 대사 측면에서의 다양한 변화가 나타난다. 특히, 해당작용의 활성화는 ATP 생성, 생체 물질의 생합성 및 산화-환원 조절 등의 변화를 야기시킨다. 말릭산-아스팔산 셔틀 은 해당작용시 발생한 세포질 내 NADH를 미토콘드리아로 전달하는 중요한 역할을 하는 기작이다. 말릭산-아스팔산 셔틀은 세포질과 미토콘드리아에 존재하는 말릭산 탈수소효소 (MDHs; malate dehydrogenases) 및 글루탐산 옥살로아세테이트 아민전이효소 (GOTs; glutamate oxaloacetate transaminases)에 의해 이루어진다. 말릭산-아스팔산 셔틀의 저해제인 아미노옥시아세트 산 (AOA; Aminooxyacetic acid)은 당(glucose)이 TCA 회로 (tricarboxylic acid cycle)의 산물이 되는 것을 방지함으로써, 유방암 세포의 증식을 억제한다. 또한, 췌장암에서 미토콘드리아에서 존재하는 GOT2 (Mitochondrial GOT2)의 아세틸화가 말릭산-아스팔산을 통해 NADH의 이동을 촉진하고 암세포의 증식에 필요한 ATP 생성에 관여한다는 사실이 보고되었다.
한편 서로 다른 MDH 유전자에 의해 생성되는 MDH1 및 MDH2 이소자임 (isoenzymes)은 세포질과 미토콘드리아 매트릭스에 존재한다. MDH1 및 MDH2는 가역적으로 NAD/NADH 보조인자 (cofactor) 시스템을 사용하여 말릭산 (malate)과 옥살산 (oxaloacetate, OAA)을 전환시키는 역할을 한다. 세포질에 있는 MDH1은 옥살산을 말릭산으로 환원시켜 NADH를 NAD+로 산화시킨다. 말릭산-아스팔산 셔틀에서 말릭산은 미토콘드리아의 안으로 이동되고 mitochondrial MDH2에 의해 옥살산으로 다시 산화되고 NADH를 생성한다. 생성된 NADH는 전자전달계를 통해 ATP를 생성한다. 이 외에도, TCA cycle에 관련된 MDH2는 호흡을 통해 ATP 생성에 관여한다.
최근 MDH1 및 MDH2의 암 관련성이 보고되고 있으며, 글루타민 의존형 췌장암 (PDAC; Glutamine-dependent pancreatic ductaladenocarcinoma) 세포에서 글루타민 대사를 리프로그래밍 (glutamine metabolism reprogramming)하여, 세포 내 환원 상태 (redox state)를 유지하기 위해 MDH1을 필요로 한다는 사실이 보고되었다. MDH1를 녹다운 (knockdown)한 결과, PDAC 세포가 사멸하였으며, 또한, 지방산 합성을 억제함으로써 ERBB2 (Erb-B2 receptor tyrosine kinase 2)-positive BT474 유방암 세포의 증식을 억제함을 관찰하였다. 또한, MDH2가 많이 발현되는 전립선 암세포는 항암제 저항성을 나타내고 재발없는 생존 (relapse-free survival)기간이 짧은 것으로 보고되고 있는데, 이러한 전립선암 세포주에서 MDH2를 녹다운 하면, 암세포주의 대사의 비효율 유도함으로써 세포의 증식과 도세탁셀 (docetaxel)에 대한 감수성이 증가됨을 확인하였다. 현재 암을 치료하고자 하는 시도가 다양하게 진행되고 있으나 (한국공개특허 10-2010-0126924), 내성 등의 부작용을 가진다는 문제점이 있고, MDH1 및 MDH2의 암관련성에 대한 연구가 보고되고 있으나, 항암제로서 MDH1 및 MDH2 저해제를 개발하려는 시도는 이루어지지 않고 있다.
이에, 본 발명자들은 상기와 같은 종래의 문제점을 해결하기 위하여, 보다 효과적인 암 치료 물질을 개발하기 위한 연구를 계속하던 중, MDH1 및 MDH2의 기질 결합 부위 및 활성부위 구조는 매우 유사하여 MDH1 및 MDH2의 활성을 동시에 억제하는 MDH1/2 dualinhibitor를 개발할 수 있을 것으로 예측하고, MDH1 및 MDH2의 활성을 동시에 억제하는 화합물을 제조하였으며, 상기 화합물을 포함하는 암 치료제를 최초로 고안하여, 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 상기와 같은 문제점을 해결하기 위해 안출된 것으로서, 본 발명자들은 MDH1 및/또는 MDH2의 활성을 억제하는 화합물의 암 예방 또는 치료 효과를 확인하고 이에 기초하여 본 발명을 완성하게 되었다.
이에, 본 발명의 목적은 MDH1 및/또는 MDH2 억제 활성을 나타내는 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 다른 목적은 MDH1 및/또는 MDH2 억제 활성을 나타내는 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
그러나 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 이상에서 언급한 과제에 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 아래의 기재로부터 당업자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
상기와 같은 본 발명의 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적 허용가능한 염을 제공을 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112018023432715-pat00001
이 때, 상기 화학식 1에 있어서,
X는 메틸렌기, 에테인기, 에틸렌기, n-프로필렌기 또는 아이소프로필렌이고;
R1은 니트로기, 트리플루오로메틸기, C1-C20 알킬 또는 C1-C20 사이클로알킬이고; 및
R2는
Figure 112018023432715-pat00002
,
Figure 112018023432715-pat00003
,
Figure 112018023432715-pat00004
,
Figure 112018023432715-pat00005
,
Figure 112018023432715-pat00006
,
Figure 112018023432715-pat00007
,
Figure 112018023432715-pat00008
,
Figure 112018023432715-pat00009
,
Figure 112018023432715-pat00010
또는
Figure 112018023432715-pat00011
이고;
상기 R2가
Figure 112018023432715-pat00012
일 때,
상기 R3는 메틸 또는 2-프로핀일이고; 및
상기 R4는 메틸, 수소, 하이드록시, 메톡시, 2-프로핀일,
Figure 112018023432715-pat00013
,
Figure 112018023432715-pat00014
,
Figure 112018023432715-pat00015
,
Figure 112018023432715-pat00016
,
Figure 112018023432715-pat00017
, 또는
Figure 112018023432715-pat00018
이고;
상기 R2가
Figure 112018023432715-pat00019
일 때,
상기 R5는
Figure 112018023432715-pat00020
,
Figure 112018023432715-pat00021
또는
Figure 112018023432715-pat00022
이고,
상기 R2가
Figure 112018023432715-pat00023
일 때,
상기 R6는 메틸 또는 하이드록시이고; 및
상기 R2가
Figure 112018023432715-pat00024
일 때,
상기 R7는 C 또는 N일 수 있다.
본 발명의 일 구현예로서, 상기 R1은 아다만틸, tert-부틸, 펜틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 또는 2,4,4-트리메틸펜테인-2-일으로 치환될 수 있다.
또한, 본 발명의 일 구현예로서, 상기 R1은 아다만틸이고;
X는 메틸렌기, 에테인기, 에틸렌기, n-프로필렌기 또는 아이소프로필렌이고; 및
상기 R2는
Figure 112018023432715-pat00025
이고,
상기 R4는 메틸, 수소, 하이드록시,
Figure 112018023432715-pat00026
,
Figure 112018023432715-pat00027
, 또는
Figure 112018023432715-pat00028
이고, 및
상기 R3는 메틸일 수 있다.
또한, 본 발명의 일 구현예로서, 본 화합물은 하기 화학식 2로 표시되는 화합물일 수 있다.
[화학식 2]
Figure 112018023432715-pat00029
이 때, 상기 화학식 2에 있어서,
상기 R1은 아다만틸 또는 tert-부틸이고; 및
상기 R2은
Figure 112018023432715-pat00030
,
Figure 112018023432715-pat00031
또는
Figure 112018023432715-pat00032
이고,
상기 R2가
Figure 112018023432715-pat00033
일 때,
상기 R3는 메틸 또는 2-프로핀일이고;
상기 R4는 메틸, 수소 또는 하이드록시이고;
상기 R2가
Figure 112018023432715-pat00034
일 때,
상기 R6는 메틸 또는 하이드록시이고; 및
상기 R2가
Figure 112018023432715-pat00035
일 때,
상기 R7는 C 또는 N일 수 있다.
또한, 본 발명의 일 구현예로서, 본 화합물은 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물일 수 있다.
[화학식 3]
Figure 112018023432715-pat00036
이 때, 화학식 3에 있어서,
상기 R1은 니트로기, 트리플루오로메틸기, 아다만틸, tert-부틸, 펜틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 또는 2,4,4-트리메틸펜테인-2-일이고;
R2는
Figure 112018023432715-pat00037
,
Figure 112018023432715-pat00038
,
Figure 112018023432715-pat00039
,
Figure 112018023432715-pat00040
,
Figure 112018023432715-pat00041
, 또는
Figure 112018023432715-pat00042
이고;
상기 R2가
Figure 112018023432715-pat00043
일 때,
상기 R3는 메틸 또는 2-프로핀일이고; 및
상기 R4는 메틸, 수소, 하이드록시, 메톡시, 2-프로핀일,
Figure 112018023432715-pat00044
,
Figure 112018023432715-pat00045
,
Figure 112018023432715-pat00046
,
Figure 112018023432715-pat00047
,
Figure 112018023432715-pat00048
, 또는
Figure 112018023432715-pat00049
일 수 있다.
본 발명의 다른 구현예로서, 상기 화합물은 다음으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 이상일 수 있다.
(1) 메틸 3-(2-(4-니트로페녹시)아세트아미도)벤조네이트(Methyl 3-(2-(4-nitrophenoxy)acetamido)benzoate);
(2) 메틸 3-(2-(4-트리플루오로메틸)페녹시)아세트아미도)벤조에이트(Methyl 3-(2-(4-(trifluoromethyl)phenoxy)acetamido)benzoate);
(3) 메틸 3-(2-(4-tert-부틸페녹시)아세트아미도)벤조에이트 (Methyl 3-(2-(4-tert-butylphenoxy)acetamido)benzoate) ;
(4) 메틸 3-(2-(p-톨리록시)아세트아미도)벤조에이트(Methyl 3-(2-(p-tolyloxy)acetamido)benzoate);
(5) 메틸 3-(2-(4-에틸페녹시)아세트아미도)벤조에이트 (Methyl 3-(2-(4-ethylphenoxy)acetamido)benzoate) ;
(6) 메틸 3-(2-(4-프로필페녹시)아세트아미도)벤조에이트 (Methyl 3-(2-(4-propylphenoxy)acetamido)benzoate);
(7) 메틸 3-(2-(4-부틸 페녹시)아세트아미도)벤조에이트;
(8) 메틸 3-(2-(4-펜틸페녹시)아세트아미도)벤조에이트 (Methyl 3-(2-(4-pentylphenoxy)acetamido)benzoate) ;
(9) 메틸 3-(2-(4-사이클로펜틸페녹시)아세트아미도)벤조에이트 (Methyl 3-(2-(4-cyclopentylphenoxy)acetamido)benzoate) ;
(10) 메틸 3-(2-(4-사이클로헥실페녹시)아세트아미도)벤조에이트 (Methyl 3-(2-(4-cyclohexylphenoxy)acetamido)benzoate);
(11) 메틸 3-(2-(4-(2,4,4-트리메틸펜테인-2-일)페녹시)아세트아미도)벤조에이트 (Methyl 3-(2-(4-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)phenoxy)acetamido)benzoate);
(12) 메틸 4-하이드록시-3-(2-(4-(2,4,4-트리메틸펜테인-2-일)페녹시)아세트아미도)벤조에이트 (Methyl 4-hydroxy-3-(2-(4-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)phenoxy)acetamido)benzoate);
(13) N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(4-(2,4,4-트리메틸펜테인-2-일)페녹시)아세트아마이드 (N-(4-(trifluoromethyl)phenyl)-2-(4-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)phenoxy)acetamide) ;
(14) N-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-2-(4-(2,4,4-트리메틸펜테인-2-일)페녹시)아세트아마이드 (N-(4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl)-2-(4-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)phenoxy)acetamide);
(15) 1-(4-(4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-일)-2-(4-(2,4,4-트리메틸펜테인-2-일)페녹시)에탄온 (1-(4-(4-(trifluoromethyl)benzyl)piperazin-1-yl)-2-(4-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)phenoxy)ethanone) ;
(16) 1-(4-(프로프-2-인일)피페라진-1-일)-2-(4-(2,4,4-트리메틸펜테인-2-일)페녹시)에탄온 (1-(4-(prop-2-ynyl)piperazin-1-yl)-2-(4-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)phenoxy)ethanone);
(17) 프로프-2-인일 4-하이드록시-3-(2-(4-(2,4,4-트리메틸펜테인-2-일)페녹시)아세트아미도)벤조에이트 (Prop-2-ynyl 4-hydroxy-3-(2-(4-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)phenoxy)acetamido)benzoate);
(18) N-(3-하이드록시-아다만테인-1-일)-2-(4-(2,4,4-트리메틸펜테인-2-일)페녹시)아세트아마이드 (N-(3-hydroxy-adamantan-1-yl)-2-(4-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)phenoxy)acetamide) ;
(19) 메틸 3-(2-(4-아다만테인-1-일-페녹시)아세트아미도)벤조에이트 (Methyl 3-(2-(4-adamantan-1-yl-phenoxy)acetamido)benzoate) ;
(20) 메틸 3-(2-(4-아다만테인-1-일-페녹시)아세트아미도 4-하이드록시벤조에이트(Methyl 3-(2-(4-adamantan-1-yl-phenoxy)acetamido)-4-hydroxybenzoate);
(21) 메틸 3-(2-(4-아다만테인-1-일-페녹시)아세트아미도)-4-(2-에톡시-2-옥소에톡시)벤조에이트(Methyl 3-(2-(4-adamantan-1-yl-phenoxy)acetamido)-4-(2-ethoxy-2-oxoethoxy)benzoate) ;
(22) 메틸 3-(2-(4-아다만테인-1-일-페녹시)아세트아미도)-4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)벤조에이트 (Methyl 3-(2-(4-adamantan-1-yl-phenoxy)acetamido)-4-(2-(pyrrolidin-1-yl)ethoxy)benzoate);
(23) 메틸 3-(2-(4-아다만테인-1-일-페녹시)아세트아미도)-4-(3-모르폴리노프로폭시)벤조에이트 (Methyl 3-(2-(4-adamantan-1-yl-phenoxy)acetamido)-4-(3-morpholinopropoxy)benzoate);
(24) 메틸 4-메톡시-3-(2-(4-(2,4,4-트리메틸펜테인-2-일)페녹시)아세트아미도)벤조에이트 (Methyl 4-methoxy-3-(2-(4-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)phenoxy)acetamido)benzoate);
(25) 메틸 4-(2-메톡시에톡시)-3-(2-(4-(2,4,4-트리메틸펜테인-2-일)페녹시)아세트아미도)벤조에이트 (Methyl 4-(2-methoxyethoxy)-3-(2-(4-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)phenoxy)acetamido)benzoate);
(26) 메틸 4-(2-모르폴리노에톡시)-3-(2-(4-(2,4,4-트리메틸펜테인-2-일)페녹시)아세트아미도)벤조에이트 (Methyl 4-(2-morpholinoethoxy)-3-(2-(4-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)phenoxy)acetamido)benzoate);
(27) 메틸 4-(프로프-2-인일옥시)-3-(2-(4-(2,4,4-트리메틸펜테인-2-일)페녹시)아세트아미도)벤조에이트 (Methyl 4-(prop-2-ynyloxy)-3-(2-(4-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)phenoxy)acetamido)benzoate) ;
(28) 메틸 4-(4-메톡시벤질옥시)-3-(2-(4-(2,4,4-트리메틸펜테인-2-일)페녹시)아세트아미도)벤조에이트 (Methyl 4-(4-methoxybenzyloxy)-3-(2-(4-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)phenoxy)acetamido)benzoate) ;
(29) 메틸 3-(2-(4-아다만테인-1-일-페녹시)-2-메틸프로판아미도)벤조에이트 (Methyl 3-(2-(4-adamantan-1-yl-phenoxy)-2-methylpropanamido)benzoate) ;
(30) 메틸 3-(2-메틸-2-(4-(2,4,4-트리메틸펜테인-2-일)페녹시)프로판아미도)벤조에이트 (Methyl 3-(2-methyl-2-(4-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)phenoxy)propanamido)benzoate) ;
(31) 메틸- 4-하이드록시-3-(2-메틸-2-(4-(2,4,4-트리메틸펜탄-2-일)페녹시)프로판아미도)벤조에이트(Methyl 4-hydroxy-3-(2-methyl-2-(4-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)phenoxy)propanamido)benzoate) ;
(32) 메틸 3-[4-(4-아다만테인-1-일-페녹시)부탄아미도]벤조에이트 (Methyl 3-[4-(4-adamantan-1-yl-phenoxy)butanamido]benzoate) ;
(33) 메틸 3-(4-(4-(2,4,4-트리메틸펜테인-2-일)페녹시)부탄아미도)벤조에이트 (Methyl 3-(4-(4-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)phenoxy)butanamido)benzoate) ;
(34) 메틸 4-하이드록시-3-(4-(4-(2,4,4-트리메틸펜테인-2-일)페녹시)부탄아미도)벤조에이트 (Methyl 4-hydroxy-3-(4-(4-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)phenoxy)butanamido)benzoate);
(35) (E)-3-[3-(4-아다만테인-1-일-페녹시)-아크릴오일아미노]-벤조익 산 메틸 에스테르((E)-3-[3-(4-Adamantan-1-yl-phenoxy)-acryloylamino]-benzoic acid methyl ester);
(36) (E)-3-{3-[4-(2,4,4-트리메틸펜탄-2-일)페녹시]아크릴아미도}벤조익 산 메틸 에스테르((E)-3-{3-[4-(2,4,4-Trimethylpentan-2-yl)phenoxy]acrylamido}benzoic acid methyl ester) ;
(37) (E)-메틸4-메틸-3-(3-(4-(2,4,4-트리메틸펜탄-2-일)페녹시)아크릴아미도)벤조에이트((E)-methyl 4-methyl-3-(3-(4-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)phenoxy)acrylamido)benzoate) ;
(38) (E)-메틸2-메틸-5-(3-(4-(2,4,4-트리메틸펜탄-2-일)페녹시)아크릴아미도)벤조에이트((E)-methyl 2-methyl-5-(3-(4-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)phenoxy)acrylamido)benzoate) ;
(39) (E)-메틸2-하이드록시-5-(3-(4-(2,4,4-트리메틸펜탄-2-일)페녹시)아크릴아미도)벤조에이트((E)-methyl 2-hydroxy-5-(3-(4-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)phenoxy)acrylamido)benzoate) ;
(40) (E)-이소프로필 3-(3-(4-(2,4,4-트리메틸펜탄-2-일)페녹시)아크릴아미도)벤조에이트((E)-isopropyl 3-(3-(4-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)phenoxy)acrylamido)benzoate);
(41) (E)-메틸 2,4-다이메틸-5-(3-(4-(2,4,4-트리메틸펜탄-2-일)페녹시)아크릴아미도)벤조에이트((E)-methyl 2,4-dimethyl-5-(3-(4-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)phenoxy)acrylamido)benzoate);
(42) (E)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일 3-(4-(2,4,4-트리메틸펜탄-2-일)페녹시)아크릴레이트((E)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-3-yl 3-(4-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)phenoxy)acrylate) ;
(43) (E)-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일 3-(4-(2,4,4-트리메틸펜탄-2-일)페녹시)아크릴레이트((E)-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-yl 3-(4-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)phenoxy)acrylate) ;
(44) (E)-메틸 4-하이드록시-3-(3-(4-(2,4,4-트리메틸펜탄-2-일)페녹시)아크릴아미도)벤조에이트((E)-methyl 4-hydroxy-3-(3-(4-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)phenoxy)acrylamido)benzoate);
(45) 메틸 3-[3-(4-아다만테인-1-일-페녹시)프로판아미도]벤조에이트 (Methyl 3-(3-(4-(adamantan-1-yl)phenoxy)propanamido)benzoate);
(46) 메틸 3-(3-(4-(2,4,4-트리메틸펜테인-2-일)페녹시)프로판아미도)벤조에이트 (Methyl 3-(3-(4-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)phenoxy)propanamido)benzoate) ;
(47) 메틸 4-하이드록시-3-(3-(4-(2,4,4-트리메틸펜탄-2-일)페녹시)프로판아미도)벤조에이트(Methyl 4-hydroxy-3-(3-(4-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)phenoxy)propanamido)benzoate) ;
(48)메틸 4-메틸-3-(3-(4-(2,4,4-트리메틸펜탄-2-일)페녹시)프로판아미도)벤조에이트(Methyl 4-methyl-3-(3-(4-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)phenoxy)propanamido)benzoate) ;
(49) 메틸 2-메틸-5-(3-(4-(2,4,4-트리메틸펜탄-2-일)페녹시)프로판아미도)벤조에이트(Methyl 2-methyl-5-(3-(4-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)phenoxy)propanamido)benzoate) ;
(50)메틸 2-하이드록시-5-(3-(4-(2,4,4-트리메틸펜탄-2-일)페녹시)프로판아미도)벤조에이트(Methyl 2-hydroxy-5-(3-(4-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)phenoxy)propanamido)benzoate) ;
(51) 이소프로필 3-(3-(4-(2,4,4-트리메틸펜탄-2-일)페녹시)프로판아미도)벤조에이트(Isopropyl 3-(3-(4-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)phenoxy)propanamido)benzoate);
(52) 메틸 5-(3-(4-(2,4,4-트리메틸펜탄-2-일)페녹시)프로판아미도)니코티네이트; (Methyl 5-(3-(4-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)phenoxy)propanamido)nicotinate)
(53) N-(3-(모르폴린-4-카보닐)페닐)-3-(4-(2,4,4-트리메틸펜탄-2-일)페녹시)프로판아마이드(N-(3-(Morpholine-4-carbonyl)phenyl)-3-(4-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)phenoxy)propanamide) ;
(54) 에틸 2-(3-(3-(4-(2,4,4-트리메틸펜탄-2-일)페녹시)프로판아미도)벤즈아미도)아세테이트(Ethyl 2-(3-(3-(4-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)phenoxy)propanamido)benzamido)acetate) ; 또는
(55) (S)-메틸 3-메틸-2-(3-(3-(4-(2,4,4-트리메틸펜탄-2-일)페녹시)프로판아미도)벤즈아미도)부타노에이트((S)-methyl 3-methyl-2-(3-(3-(4-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)phenoxy)propanamido)benzamido)butanoate).
본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이들의 이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 일 구현예로서, 상기 조성물은 MDH1 (malate dehydrogenases 1) 및/또는 MDH2 (malate dehydrogenases 2)의 활성을 저해시킬 수 있다.
본 발명의 일 구현예로서, 상기 조성물은 MDH1 (malate dehydrogenases 1) 및 MDH2 (malate dehydrogenases 2)의 활성을 동시에 저해시킬 수 있다.
상기 약학적 조성물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는 암 예방 또는 치료방법을 제공한다.
본 발명은 상기 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 조성물의 암 예방 또는 치료용도를 제공한다.
본 발명은 MDH1 (malate dehydrogenases 1) 및/또는 MDH2 (malate dehydrogenases 2)의 억제 활성을 나타내는 화합물 및 이를 유효성분으로 포함하는, 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명자들은 MDH1 및/또는 MDH2 억제 활성을 나타내는 화합물의 암세포 내 미토콘드리아 호흡 억제 효과 및 우수한 암세포 성장 억제 효과 등을 실험적으로 확인하였는바, 본 발명의 화합물은 암을 치료하기 위한 약학적 조성물로 유용하게 사용될 수 있을 것으로 기대된다.
도 1은 본 발명의 화합물 55종(화합물 3-1 내지 3-34, 화합물 6-1 내지 6-10 및 화합물 9-1 내지 9-11)의 합성 과정을 도식화한 것이다.
도 2는 본 발명에서 분리 및 정제한 과발현된 재조합 MDH2 단백질을 나타낸 것이다.
도 3은 본 발명의 화합물의 NADH 농도 변화에 따른 MDH1 및 MDH2의 효소반응속도 (enzyme kinetics)를 측정한 결과이다.
도 4는 본 발명의 화합물의 HIF-1α 억제 활성을 면역블롯분석 (immunoblot analysis)을 이용하여 확인한 결과이다.
도 5는 본 발명의 화합물의 암세포 내 미토콘드리아의 산소 소비율 (OCR)을 측정한 결과이다.
도 6은 본 발명의 화합물의 미토콘드리아의 산소 소비율 억제에 의한 세포 내 산소 농도 증가를 산소 감응 형광 프로브를 이용하여 확인한 결과이다.
도 7a 및 도 7b는 본 발명의 화합물을 투여한 후 종양의 크기 또는 부피가 감소한 것을 확인한 결과이다.
도 7c는 본 발명의 화합물을 투여한 후 종양의 무게가 감소한 것을 확인한 결과이다.
본 발명자들은, 실시예에서 제조한 화합물을 처리한 경우, MDH1/2 발현 억제 활성을 나타낸다는 점에 기반하여 본 발명의 화합물의 HIF-1α 발현 억제 활성, 암세포 내 미토콘드리아 호흡 억제 효과 및 우수한 암세포 성장 억제 효과 등을 구체적으로 확인하고, 이에 기초하여 본 발명을 완성하였다.
이하 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적 허용가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112018023432715-pat00050
이 때, 상기 화학식 1에 있어서,
X는 메틸렌기, 에테인기, 에틸렌기, n-프로필렌기 또는 아이소프로필렌이고;
R1은 니트로기, 트리플루오로메틸기, C1-C20 알킬 또는 C1-C20 사이클로알킬이고; 및
R2는
Figure 112018023432715-pat00051
,
Figure 112018023432715-pat00052
,
Figure 112018023432715-pat00053
,
Figure 112018023432715-pat00054
,
Figure 112018023432715-pat00055
,
Figure 112018023432715-pat00056
,
Figure 112018023432715-pat00057
,
Figure 112018023432715-pat00058
,
Figure 112018023432715-pat00059
또는
Figure 112018023432715-pat00060
일 수 있다.
또한, 상기 R2가
Figure 112018023432715-pat00061
일 때,
상기 R3는 메틸 또는 2-프로핀일이고; 및
상기 R4는 메틸, 수소, 하이드록시, 메톡시, 2-프로핀일,
Figure 112018023432715-pat00062
,
Figure 112018023432715-pat00063
,
Figure 112018023432715-pat00064
,
Figure 112018023432715-pat00065
,
Figure 112018023432715-pat00066
, 또는
Figure 112018023432715-pat00067
일 수 있다.
상기 R2가
Figure 112018023432715-pat00068
일 때,
상기 R5는
Figure 112018023432715-pat00069
,
Figure 112018023432715-pat00070
또는
Figure 112018023432715-pat00071
일 수 있다.
상기 R2가
Figure 112018023432715-pat00072
일 때,
상기 R6는 메틸 또는 하이드록시일 수 있다.
상기 R2가
Figure 112018023432715-pat00073
일 때,
상기 R7는 C 또는 N일 수 있다.
더욱 바람직하게는, 상기 화학식 1에 있어서, 상기 R1은 아다만틸, tert-부틸, 펜틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 또는 2,4,4-트리메틸펜테인-2-일이다.
더욱 바람직하게는, 상기 화학식 1에 있어서, 상기 R1은 아다만틸이고;
X는 메틸렌기, 에테인기, 에틸렌기, n-프로필렌기 또는 아이소프로필렌이고; 및
상기 R2는
Figure 112018023432715-pat00074
이고,
상기 R4는 메틸, 수소, 하이드록시,
Figure 112018023432715-pat00075
,
Figure 112018023432715-pat00076
, 또는
Figure 112018023432715-pat00077
이고, 및
상기 R3는 메틸일 수 있다.
더욱 바람직하게는, 본 화합물은 하기 화학식 2로 표시되는 화합물일 수 있다.
[화학식 2]
Figure 112018023432715-pat00078
이 때, 상기 화학식 2에 있어서,
상기 R1은 아다만틸 또는 tert-부틸이고; 및
상기 R2은
Figure 112018023432715-pat00079
,
Figure 112018023432715-pat00080
또는
Figure 112018023432715-pat00081
이고,
상기 R2가
Figure 112018023432715-pat00082
일 때,
상기 R3는 메틸 또는 2-프로핀일이고;
상기 R4는 메틸, 수소 또는 하이드록시이고;
상기 R2가
Figure 112018023432715-pat00083
일 때,
상기 R6는 메틸 또는 하이드록시이고; 및
상기 R2가
Figure 112018023432715-pat00084
일 때,
상기 R7는 C 또는 N이다.
더욱 바람직하게는, 본 화합물은 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물일 수 있다.
[화학식 3]
Figure 112018023432715-pat00085
이 때, 화학식 3에 있어서,
상기 R1은 니트로기, 트리플루오로메틸기, 아다만틸, tert-부틸, 펜틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 또는 2,4,4-트리메틸펜테인-2-일이고;
R2는
Figure 112018023432715-pat00086
,
Figure 112018023432715-pat00087
,
Figure 112018023432715-pat00088
,
Figure 112018023432715-pat00089
,
Figure 112018023432715-pat00090
, 또는
Figure 112018023432715-pat00091
이고;
상기 R2가
Figure 112018023432715-pat00092
일 때,
상기 R3는 메틸 또는 2-프로핀일이고; 및
상기 R4는 메틸, 수소, 하이드록시, 메톡시, 2-프로핀일,
Figure 112018023432715-pat00093
,
Figure 112018023432715-pat00094
,
Figure 112018023432715-pat00095
,
Figure 112018023432715-pat00096
,
Figure 112018023432715-pat00097
, 또는
Figure 112018023432715-pat00098
일 수 있다.
다음은 본 발명에 따른 화합물들을 제조하는 여러 가지 치환기의 정의를 설명한다.
본 발명에서 사용된 용어 "C1-C20 알킬"은 탄소원자수 1 내지 20의 1가 알킬기를 의미한다. 이 용어는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, tert-부틸, n-헥실 등과 같은 기능기를 예로 들 수 있다.
본 발명에서 사용된 용어 "C1-C20 사이클로알킬"은 단일 고리(예를 들면 시이클로헥실) 또는 다중 축합 고리(예를 들면 노보닐)을 갖는 포화 탄화수소고리화합물을 의미하며, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 노보닐, 아다만테인 등을 포함한다.
본 발명에서 사용된 용어 "메틸렌기"는 -(CH2)- 형태의 결합을 의미하며, 본 발명의 화학식 1에서 상기 X에 탄소 1개가 결합 될 때의 형태를 의미한다. 상기 n은 1 또는 2이다.
본 발명에서 사용된 용어 "에테인기"는 -(C2H4)- 형태의 결합을 의미하며, 본 발명의 화학식 1에서 상기 X에 탄소 2개가 결합 될 때의 형태를 의미한다.
본 발명에서 사용된 용어 "에틸렌기"는 -(C2H2)- 형태의 결합을 의미하며, 본 발명의 화학식 1에서 상기 X에 탄소 2개가 결합 될 때의 형태를 의미한다.
본 발명에서 사용된 용어 "n-프로필렌기"는 -(C3H6)- 형태의 결합을 의미하며, 본 발명의 화학식 1에서 상기 X에 탄소 3개가 직쇄 형태로 결합될 때의 형태를 의미한다.
본 발명에서 사용된 용어 "아이소프로필렌기"는 -(C3H6)- 형태의 결합을 의미하며, 본 발명의 화학식 1에서 상기 X에 탄소 3개가 분쇄 또는 측쇄 형태로 결합될 때의 형태를 의미한다.
본 발명에서 사용된 용어 "2-프로핀일"은 -CH2C≡CH를 의미하며, 말단에 삼중결합으로 결합된 불포화 탄소를 포함하는, 3개의 탄소원자의 선형 탄화수소기를 의미한다.
본 발명에 기재된 알킬 및 그 외 알킬부분을 포함하는 치환체는 직쇄 또는 분쇄 형태를 모두 포함한다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 바람직한 예는 하기와 같다:
(1) 메틸 3-(2-(4-니트로페녹시)아세트아미도)벤조네이트(Methyl 3-(2-(4-nitrophenoxy)acetamido)benzoate);
(2) 메틸 3-(2-(4-트리플루오로메틸)페녹시)아세트아미도)벤조에이트(Methyl 3-(2-(4-(trifluoromethyl)phenoxy)acetamido)benzoate);
(3) 메틸 3-(2-(4-tert-부틸페녹시)아세트아미도)벤조에이트 (Methyl 3-(2-(4-tert-butylphenoxy)acetamido)benzoate) ;
(4) 메틸 3-(2-(p-톨리록시)아세트아미도)벤조에이트(Methyl 3-(2-(p-tolyloxy)acetamido)benzoate);
(5) 메틸 3-(2-(4-에틸페녹시)아세트아미도)벤조에이트 (Methyl 3-(2-(4-ethylphenoxy)acetamido)benzoate) ;
(6) 메틸 3-(2-(4-프로필페녹시)아세트아미도)벤조에이트 (Methyl 3-(2-(4-propylphenoxy)acetamido)benzoate);
(7) 메틸 3-(2-(4-부틸 페녹시)아세트아미도)벤조에이트;
(8) 메틸 3-(2-(4-펜틸페녹시)아세트아미도)벤조에이트 (Methyl 3-(2-(4-pentylphenoxy)acetamido)benzoate) ;
(9) 메틸 3-(2-(4-사이클로펜틸페녹시)아세트아미도)벤조에이트 (Methyl 3-(2-(4-cyclopentylphenoxy)acetamido)benzoate) ;
(10) 메틸 3-(2-(4-사이클로헥실페녹시)아세트아미도)벤조에이트 (Methyl 3-(2-(4-cyclohexylphenoxy)acetamido)benzoate);
(11) 메틸 3-(2-(4-(2,4,4-트리메틸펜테인-2-일)페녹시)아세트아미도)벤조에이트 (Methyl 3-(2-(4-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)phenoxy)acetamido)benzoate);
(12) 메틸 4-하이드록시-3-(2-(4-(2,4,4-트리메틸펜테인-2-일)페녹시)아세트아미도)벤조에이트 (Methyl 4-hydroxy-3-(2-(4-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)phenoxy)acetamido)benzoate);
(13) N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(4-(2,4,4-트리메틸펜테인-2-일)페녹시)아세트아마이드 (N-(4-(trifluoromethyl)phenyl)-2-(4-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)phenoxy)acetamide) ;
(14) N-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-2-(4-(2,4,4-트리메틸펜테인-2-일)페녹시)아세트아마이드 (N-(4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl)-2-(4-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)phenoxy)acetamide);
(15) 1-(4-(4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-일)-2-(4-(2,4,4-트리메틸펜테인-2-일)페녹시)에탄온 (1-(4-(4-(trifluoromethyl)benzyl)piperazin-1-yl)-2-(4-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)phenoxy)ethanone) ;
(16) 1-(4-(프로프-2-인일)피페라진-1-일)-2-(4-(2,4,4-트리메틸펜테인-2-일)페녹시)에탄온 (1-(4-(prop-2-ynyl)piperazin-1-yl)-2-(4-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)phenoxy)ethanone);
(17) 프로프-2-인일 4-하이드록시-3-(2-(4-(2,4,4-트리메틸펜테인-2-일)페녹시)아세트아미도)벤조에이트 (Prop-2-ynyl 4-hydroxy-3-(2-(4-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)phenoxy)acetamido)benzoate);
(18) N-(3-하이드록시-아다만테인-1-일)-2-(4-(2,4,4-트리메틸펜테인-2-일)페녹시)아세트아마이드 (N-(3-hydroxy-adamantan-1-yl)-2-(4-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)phenoxy)acetamide) ;
(19) 메틸 3-(2-(4-아다만테인-1-일-페녹시)아세트아미도)벤조에이트 (Methyl 3-(2-(4-adamantan-1-yl-phenoxy)acetamido)benzoate) ;
(20) 메틸 3-(2-(4-아다만테인-1-일-페녹시)아세트아미도 4-하이드록시벤조에이트(Methyl 3-(2-(4-adamantan-1-yl-phenoxy)acetamido)-4-hydroxybenzoate);
(21) 메틸 3-(2-(4-아다만테인-1-일-페녹시)아세트아미도)-4-(2-에톡시-2-옥소에톡시)벤조에이트(Methyl 3-(2-(4-adamantan-1-yl-phenoxy)acetamido)-4-(2-ethoxy-2-oxoethoxy)benzoate) ;
(22) 메틸 3-(2-(4-아다만테인-1-일-페녹시)아세트아미도)-4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)벤조에이트 (Methyl 3-(2-(4-adamantan-1-yl-phenoxy)acetamido)-4-(2-(pyrrolidin-1-yl)ethoxy)benzoate);
(23) 메틸 3-(2-(4-아다만테인-1-일-페녹시)아세트아미도)-4-(3-모르폴리노프로폭시)벤조에이트 (Methyl 3-(2-(4-adamantan-1-yl-phenoxy)acetamido)-4-(3-morpholinopropoxy)benzoate);
(24) 메틸 4-메톡시-3-(2-(4-(2,4,4-트리메틸펜테인-2-일)페녹시)아세트아미도)벤조에이트 (Methyl 4-methoxy-3-(2-(4-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)phenoxy)acetamido)benzoate);
(25) 메틸 4-(2-메톡시에톡시)-3-(2-(4-(2,4,4-트리메틸펜테인-2-일)페녹시)아세트아미도)벤조에이트 (Methyl 4-(2-methoxyethoxy)-3-(2-(4-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)phenoxy)acetamido)benzoate);
(26) 메틸 4-(2-모르폴리노에톡시)-3-(2-(4-(2,4,4-트리메틸펜테인-2-일)페녹시)아세트아미도)벤조에이트 (Methyl 4-(2-morpholinoethoxy)-3-(2-(4-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)phenoxy)acetamido)benzoate);
(27) 메틸 4-(프로프-2-인일옥시)-3-(2-(4-(2,4,4-트리메틸펜테인-2-일)페녹시)아세트아미도)벤조에이트 (Methyl 4-(prop-2-ynyloxy)-3-(2-(4-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)phenoxy)acetamido)benzoate) ;
(28) 메틸 4-(4-메톡시벤질옥시)-3-(2-(4-(2,4,4-트리메틸펜테인-2-일)페녹시)아세트아미도)벤조에이트 (Methyl 4-(4-methoxybenzyloxy)-3-(2-(4-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)phenoxy)acetamido)benzoate) ;
(29) 메틸 3-(2-(4-아다만테인-1-일-페녹시)-2-메틸프로판아미도)벤조에이트 (Methyl 3-(2-(4-adamantan-1-yl-phenoxy)-2-methylpropanamido)benzoate) ;
(30) 메틸 3-(2-메틸-2-(4-(2,4,4-트리메틸펜테인-2-일)페녹시)프로판아미도)벤조에이트 (Methyl 3-(2-methyl-2-(4-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)phenoxy)propanamido)benzoate) ;
(31) 메틸- 4-하이드록시-3-(2-메틸-2-(4-(2,4,4-트리메틸펜탄-2-일)페녹시)프로판아미도)벤조에이트(Methyl 4-hydroxy-3-(2-methyl-2-(4-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)phenoxy)propanamido)benzoate) ;
(32) 메틸 3-[4-(4-아다만테인-1-일-페녹시)부탄아미도]벤조에이트 (Methyl 3-[4-(4-adamantan-1-yl-phenoxy)butanamido]benzoate) ;
(33) 메틸 3-(4-(4-(2,4,4-트리메틸펜테인-2-일)페녹시)부탄아미도)벤조에이트 (Methyl 3-(4-(4-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)phenoxy)butanamido)benzoate) ;
(34) 메틸 4-하이드록시-3-(4-(4-(2,4,4-트리메틸펜테인-2-일)페녹시)부탄아미도)벤조에이트 (Methyl 4-hydroxy-3-(4-(4-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)phenoxy)butanamido)benzoate);
(35) (E)-3-[3-(4-아다만테인-1-일-페녹시)-아크릴오일아미노]-벤조익 산 메틸 에스테르((E)-3-[3-(4-Adamantan-1-yl-phenoxy)-acryloylamino]-benzoic acid methyl ester);
(36) (E)-3-{3-[4-(2,4,4-트리메틸펜탄-2-일)페녹시]아크릴아미도}벤조익 산 메틸 에스테르((E)-3-{3-[4-(2,4,4-Trimethylpentan-2-yl)phenoxy]acrylamido}benzoic acid methyl ester) ;
(37) (E)-메틸4-메틸-3-(3-(4-(2,4,4-트리메틸펜탄-2-일)페녹시)아크릴아미도)벤조에이트((E)-methyl 4-methyl-3-(3-(4-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)phenoxy)acrylamido)benzoate) ;
(38) (E)-메틸2-메틸-5-(3-(4-(2,4,4-트리메틸펜탄-2-일)페녹시)아크릴아미도)벤조에이트((E)-methyl 2-methyl-5-(3-(4-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)phenoxy)acrylamido)benzoate) ;
(39) (E)-메틸2-하이드록시-5-(3-(4-(2,4,4-트리메틸펜탄-2-일)페녹시)아크릴아미도)벤조에이트((E)-methyl 2-hydroxy-5-(3-(4-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)phenoxy)acrylamido)benzoate) ;
(40) (E)-이소프로필 3-(3-(4-(2,4,4-트리메틸펜탄-2-일)페녹시)아크릴아미도)벤조에이트((E)-isopropyl 3-(3-(4-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)phenoxy)acrylamido)benzoate);
(41) (E)-메틸 2,4-다이메틸-5-(3-(4-(2,4,4-트리메틸펜탄-2-일)페녹시)아크릴아미도)벤조에이트((E)-methyl 2,4-dimethyl-5-(3-(4-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)phenoxy)acrylamido)benzoate);
(42) (E)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일 3-(4-(2,4,4-트리메틸펜탄-2-일)페녹시)아크릴레이트((E)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-3-yl 3-(4-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)phenoxy)acrylate) ;
(43) (E)-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일 3-(4-(2,4,4-트리메틸펜탄-2-일)페녹시)아크릴레이트((E)-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-yl 3-(4-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)phenoxy)acrylate) ;
(44) (E)-메틸 4-하이드록시-3-(3-(4-(2,4,4-트리메틸펜탄-2-일)페녹시)아크릴아미도)벤조에이트((E)-methyl 4-hydroxy-3-(3-(4-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)phenoxy)acrylamido)benzoate);
(45) 메틸 3-[3-(4-아다만테인-1-일-페녹시)프로판아미도]벤조에이트 (Methyl 3-(3-(4-(adamantan-1-yl)phenoxy)propanamido)benzoate);
(46) 메틸 3-(3-(4-(2,4,4-트리메틸펜테인-2-일)페녹시)프로판아미도)벤조에이트 (Methyl 3-(3-(4-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)phenoxy)propanamido)benzoate) ;
(47) 메틸 4-하이드록시-3-(3-(4-(2,4,4-트리메틸펜탄-2-일)페녹시)프로판아미도)벤조에이트(Methyl 4-hydroxy-3-(3-(4-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)phenoxy)propanamido)benzoate) ;
(48)메틸 4-메틸-3-(3-(4-(2,4,4-트리메틸펜탄-2-일)페녹시)프로판아미도)벤조에이트(Methyl 4-methyl-3-(3-(4-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)phenoxy)propanamido)benzoate) ;
(49) 메틸 2-메틸-5-(3-(4-(2,4,4-트리메틸펜탄-2-일)페녹시)프로판아미도)벤조에이트(Methyl 2-methyl-5-(3-(4-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)phenoxy)propanamido)benzoate) ;
(50)메틸 2-하이드록시-5-(3-(4-(2,4,4-트리메틸펜탄-2-일)페녹시)프로판아미도)벤조에이트(Methyl 2-hydroxy-5-(3-(4-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)phenoxy)propanamido)benzoate) ;
(51) 이소프로필 3-(3-(4-(2,4,4-트리메틸펜탄-2-일)페녹시)프로판아미도)벤조에이트(Isopropyl 3-(3-(4-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)phenoxy)propanamido)benzoate);
(52) 메틸 5-(3-(4-(2,4,4-트리메틸펜탄-2-일)페녹시)프로판아미도)니코티네이트; (Methyl 5-(3-(4-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)phenoxy)propanamido)nicotinate)
(53) N-(3-(모르폴린-4-카보닐)페닐)-3-(4-(2,4,4-트리메틸펜탄-2-일)페녹시)프로판아마이드(N-(3-(Morpholine-4-carbonyl)phenyl)-3-(4-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)phenoxy)propanamide) ;
(54) 에틸 2-(3-(3-(4-(2,4,4-트리메틸펜탄-2-일)페녹시)프로판아미도)벤즈아미도)아세테이트(Ethyl 2-(3-(3-(4-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)phenoxy)propanamido)benzamido)acetate) ; 또는
(55) (S)-메틸 3-메틸-2-(3-(3-(4-(2,4,4-트리메틸펜탄-2-일)페녹시)프로판아미도)벤즈아미도)부타노에이트((S)-methyl 3-methyl-2-(3-(3-(4-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)phenoxy)propanamido)benzamido)butanoate).
본 발명에서 사용되는 "약학적으로 허용되는" 이라는 용어는 과도한 독성, 자극, 알러지 반응 또는 기타 문제점 또는 합병증 없이 이득/위험 비가 합리적이어서 대상체 (예: 인간)의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하며 건전한 의학적 판단의 범주 이내인 화합물 또는 조성물을 의미한다.
본 발명에서 사용되는 용어 "염"은 약학적으로 허용 가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산 부가염이 유용하다. 산 부가염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요드화수소산, 아질산 또는 아인산과 같은 무기산류와 지방족 모노 및 디카르복실레이트, 페닐-치환된 알카노에이트, 하이드록시 알카노에이트 및 알칸디오에이트, 방향족 산류, 지방족 및 방향족 설폰산류와 같은 무독성 유기산으로부터 얻는다. 이러한 약학적으로 무독한 염류로는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐 포스페이트, 디하이드로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥산-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로 벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, β-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트 또는 만델레이트를 포함한다.
본 발명에 따른 산 부가염은 통상의 방법, 예를 들면, 본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 과량의 산 수용액 중에 용해시키고, 이 염을 수혼화성 유기 용매, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 아세토니트릴을 사용하여 침전시켜서 제조할 수 있다. 또한 이 혼합물에서 용매나 과량의 산을 증발시킨 후 건조시키거나 또는 석출된 염을 흡입 여과시켜 제조할 수도 있다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용 가능한 금속염을 만들 수도 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은 예를 들면, 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물 염을 여과하고, 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로는 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하다. 이에 대응하는 은염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 음염 (예, 질산은)과 반응시켜 얻는다.
본 발명의 일실시예에서는 본 발명의 화학식 1에 따른 화합물을 제조하여 NMR 또는 Mass 스펙트럼으로 구조를 분석 및 확인하였다.(실시예 1 참조).
또한, 본 발명의 다른 양태로서, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이들의 이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
또한 본 발명의 조성물은 약학적 및 건강기능식품 조성물을 포함한다.
본 발명에서 사용되는 용어, "예방"이란 본 발명에 따른 약학적 조성물의 투여에 의해 암을 억제시키거나 발병을 지연시키는 모든 행위를 의미한다.
본 발명에서 사용되는 용어, "치료"란 본 발명에 따른 약학적 조성물의 투여에 의해 암에 대한 증세가 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.
본 발명의 조성물에 의한 예방, 치료 대상 질병인 "암"은 정상인 조직세포가 어떤 원인으로 무제한 증식하여 그 생체의 생활현상이나 주위의 조직상태 등에 관계없이 급속한 발육을 계속하는 질환으로 구분되며, "암"은 이형성, 과다형성, 고형 종양 및 조혈모세포 암을 포함하며, 이로 한정되지는 않으며, 당해 분야에 공지되어 있는 다양한 암 유형을 포함한다. 또 다른 암으로는 다음의 장기 또는 기관: 뇌, 심장, 폐, 위장, 대장, 비뇨생식관, 간, 뼈, 신경계, 부인과, 혈액, 피부, 유방 및 부신의 암을 포함할 수 있으나, 이로 한정되지는 않는다. 또 다른 유형의 암세포로는 신경교종 (신경초종(Schwannoma), 교모소포종, 성상세포종), 신경모세포종, 갈색세포종, 부신경절종, 뇌수막종, 부신피질암, 수모세포종, 횡문근육종, 신장암, 다양한 유형의 혈관암, 골모세포성 골암 (osteoblastic osteocarcinoma), 전립선암, 난소암, 자궁 근종, 침샘암, 맥락총암, 유방암, 췌장암, 결장암, 대장암 및 거대핵세포성 백혈병; 및, 악성 흑색종, 기저세포암, 편평세포암, 카포시 육종 (Karposi's sarcoma), 이형성 모반 (moles dysplastic nevi), 지방종, 혈관종, 피부섬유종, 켈로이드, 섬유육종 또는 혈관육종과 같은 육종, 및 흑색종을 포함한 피부암이 포함된다.
또한, 본 발명의 암은 MDH1 및/또는 MDH2의 과발현에 기인한 질병일 수 있다. 보다 구체적으로, 본 발명의 MDH1 또는 MDH2는 서로 다른 MDH 유전자에 의해 생성되는 이소자임 (isoenzymes)으로서, MDH는 세포질과 미토콘드리아 매트릭스에 존재한다. 보다 구체적으로, MDH1 및 MDH2는 가역적으로 NAD/NADH 보조인자 (cofactor) 시스템을 사용하여 말릭산 (malate)과 옥살산 (oxaloacetate, OAA)을 전환시키는 역할을 한다. 세포질에 있는 MDH1은 옥살산을 말릭산으로 환원시켜 NADH를 NAD+로 산화시킨다. 말릭산-아스팔산 셔틀에서 말릭산은 미토콘드리아의 안으로 이동되고 mitochondrial MDH2에 의해 옥살산으로 다시 산화되고 NADH를 생성한다. 생성된 NADH는 전자전달계를 통해 ATP를 생성한다. 이 외에도, TCA cycle에 관련된 MDH2는 호흡을 통해 ATP 생성에 관여한다.
따라서, 본 발명의 조성물은 MDH1 (malate dehydrogenases 1) 및/또는 MDH2 (malate dehydrogenases 2)의 활성을 저해할 수 있으며, 특히 MDH1 및 MDH2의 활성을 동시에 저해할 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어, "저해"는 유전자의 전사, mRNA 프로세싱, 번역, 전좌 및 성숙 중 임의의 단계를 저해하거나, 단백질과 단백질간의 결합, 단백질의 활성화 또는 이를 통한 신호전달의 저해를 의미한다.
본 발명의 일 실시예에서는 본 발명의 제조방법에 따라 합성된 화합물 처리에 의한 MDH1 및 MDH2 억제 활성을 확인하였다 (실험예 1 참조). 또한, 본 발명의 화합물을 이용하여 MDH 억제 기전을 확인하였으며 (실험예 2 참조), 본 발명의 화합물을 이용하여 HIF-1α 억제 활성 효과를 확인하고 (실험예 3 참조), 암세포 내에서의 미토콘드리아 호흡 억제 효과를 확인하였으며 (실험예 4 참조), 암세포 이식 마우스 모델을 활용하여, 종양의 무게 및 크기가 감소한 효과를 구체적으로 확인하였는바 (실험예 5 참조) 암 예방 또는 치료의 약학적 조성물로 매우 유용하게 사용될 수 있음을 확인하였다.
따라서 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 이를 유효성분으로 포함하는 암의 예방, 개선 또는 치료용 약학적 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 유효성분 이외에 약제학적으로 허용되는 담체를 포함할 수 있다. 이때, 약제학적으로 허용되는 담체는 제제 시에 통상적으로 이용되는 것으로서, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아카시아고무, 인산 칼슘, 알기네이트, 젤라틴, 규산 칼슘, 미세 결정성셀룰로스, 폴리비닐피로리돈, 셀룰로스, 물, 시럽, 메틸 셀룰로스, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필 히드록시벤조에이트, 활석, 스테아르산 마그네슘 및 미네랄 오일등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 또한, 상기 성분들 이외에 윤활제, 습윤제, 감미제, 향미제, 유화제, 현탁제, 보존제 등을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 목적하는 방법에 따라 경구 투여하거나 비경구투여(예를 들어, 정맥 내, 피하, 복강 내 또는 국소에 적용)할 수 있으며, 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 시간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여한다. 본 발명에 있어서 "약학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효용량 수준은 환자의 질환의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 얄려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명에 다른 약학적 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고 종래의 치료제와는 순차적 또는 동시에 투여될 수 있으며, 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기한 요소들을 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
구체적으로 본 발명의 약학적 조성물의 유효량은 환자의 연령, 성별, 상태, 체중, 체내에 활성 성분의 흡수도, 불활성율 및 배설속도, 질병종류, 병용되는 약물에 따라 달라질 수 있으며, 일반적으로는 체중 1 ㎏ 당 0.001 내지 150 ㎎, 바람직하게는 0.01 내지 100 ㎎을 매일 또는 격일 투여하거나, 1일 1 내지 3회로 나누어 투여할 수 있다. 그러나 투여 경로, 비만의 중증도, 성별, 체중, 연령 등에 따라서 증감 될 수 있으므로 상기 투여량이 어떠한 방법으로도 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
또한, 본 발명은 상기 약학적 조성물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는 암의 예방, 조절 또는 치료방법을 제공한다. 본 발명에서 "개체"란 질병의 치료를 필요로 하는 대상을 의미하고, 보다 구체적으로는, 인간 또는 비-인간인 영장류, 생쥐(mouse), 개, 고양이, 말 및 소 등의 포유류를 의미한다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 하기 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
[실시예]
실시예 1. MDH1 및 MDH2 저해 활성을 갖는 화합물의 합성
본 발명에 따른 MDH 억제제로서, 약학적 조성물의 유효성분으로 사용되는 비-한정적인 화합물의 예는 하기의 화합물, 이의 이성질체 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 공지된 방법의 반응물 및/또는 출발물질을 적절히 변경하여, 본 발명에 따른 하기 화합물들을 합성하였다.
먼저, 본 발명에 따른 하기 화합물들의 합성 공정은 도 1에 기재된 바와 같고, 각 공정에 사용된 시약 및 조건은 하기에 기재하였다.
시약 및 조건: a)(i) K2CO3, 메틸-4-브로모부타노에이트(methyl 4-bromobutanoate) 또는 메틸-2-브로모-2-메틸프로파노에이트(Methyl 2-bromo-2-methylpropanoate), DMF; (ii) LiOH, THF/H2O; b)EDC·HCl, HOBT, DIPEA, DMF, NH2-R2; c)PPh3, Methylpropiolate, Toluene; d,g)LiOH, THF/H2O; e)EDC·HCl, HOBT, DIPEA, DMF, NH2-R2 또는 HATU, DIPEA, DMF, NH2-R2; f)Pd/C, H2, MeOH; h)EDC·HCl, HOBT, DIPEA, DMF, NH2-R2 또는 HATU, DIPEA, DMF/THF, NH2-R2 또는 i)CDI, THF; ii)NH2-R2, imidazole, THF.
또한, 본 발명에 따른 MDH 억제제로서 수득한 화합물의 구체적인 합성 과정 및 이들의 수율 및 NMR 측정 결과는 하기에 기재하였다.
1-1. 화합물 3-1 내지 화합물 3-34의 합성
하기 화합물 3-1 내지 화합물 3-34는 도 1에 기재된 바와 같이 화합물 1을 출발물질로 하여 화합물 2를 중간체로 거쳐 합성하였다.
먼저, 화합물 2의 합성 공정은 다음과 같다.
화합물 2의 합성 공정: 화합물 1 (1.0 equiv), 무수 포타슘 카보네이트(anhydrous potassium carbonate) (2.0 equiv) 및 메틸-4-브로모부타노에이트(methyl 4-bromobutanoate) 또는 메틸 알파-브로모이소부틸레이트(methyl α-bromoisobutyrate) (2.0 equiv)의 혼합물을 DMF 내에서 상온 조건 하 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 로 희석하고, 계속해서 수용성 소듐 바이카보네이트, 브라인 및 물로 세척하였다. 유기층을 모아 무수 황산마그네슘 (anhydrous MgSO4)으로 수분을 제거하였다. 용매를 여과하고 감압 조건 하에서 증발시켜 실리카 젤 컬럼 크로마토그래피로 정제한 조 건조물이 에스테르 화합물이 되도록 하였다. THF/H2O (1:1) 내 에스테르 화합물 현탁액 (1.0 equiv)을 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트(lithium hydroxide monohydrate) (3.0 equiv) 에 추가하고 상온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 10% HCl로 중성화하고, EtOAc로 희석하고 그리고 연속하여 수용성 소듐 바이카보네에트, 브라인 및 물로 세척하였다. 유기층을 모아 무수 황산마그네슘 (anhydrous MgSO4)으로 수분을 제거하였다. 용매를 여과하고 감압 조건 하에서 증발시켜 실리카 젤 컬럼 크로마토그래피로 정제한 조 건조물을 수득하였다.
화합물 3-1. : 메틸 3-(2-(4-니트로페녹시)아세트아미도)벤조네이트(Methyl 3-(2-(4-nitrophenoxy)acetamido)benzoate)
2-(4-nitrophenoxy)acetic acid (1.0 equiv), 및 methyl 3-aminobenzoate (1.0 equiv)를 DMF (dimethylformamide) 에 혼합하고 이를 EDC·HCl (N-(3-dimethylaminopropyl)-N`-ethylcarbonate hydrochloride) (1.2 equiv), HOBT (1-hydroxybenzotriazole) (1.2 equiv) 및 DIPEA (N,N-diisopropylethylamine) (2.5 equiv)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 밤새 교반한 후, 감압하여 농축한 뒤, 얻어진 잔사를 EtOAc로 희석하고, 물 및 brine으로 세척하였다. 유기층을 모아 무수 황산마그네슘 (anhydrous MgSO4)으로 수분을 제거한 후, 감압하에 농축하였다. 상기 농축액을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 3-(2-(4-니트로페녹시)아세트아미도)벤조네이트를 수득하였다 (흰색 고체, 0.21 g, 64.2 % 수율).
1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.5 (brs, 1H), 8.33 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 9.4 Hz, 2H), 7.89 (m, 1H), 7.69 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.95 (s, 2H), 3.86 (s, 3H); 13C-NMR (100 MHz, DMSO)δ 166.4, 163.5, 141.7, 139.1, 130.6, 129.7, 126.3, 124.8, 124.5, 120.5, 115.7, 67.6, 52.7; HRMS [M+H] calcd [C16H15N2O6]: 329.0852, Found: 329.0676; Purity97.3% (as determined by RP-HPLC, method A,t R = 14.62 min).
화합물 3-2. : 메틸 3-(2-(4-트리플루오로메틸)페녹시)아세트아미도)벤조에이트(Methyl 3-(2-(4-(trifluoromethyl)phenoxy)acetamido)benzoate)
2-(4-(trifluoromethyl)phenoxy)acetic acid (1.0 equiv), 및 methyl 3-aminobenzoate (1.0 equiv)를 DMF에 혼합하고 이를 EDC·HCl (1.2 equiv), HOBT (1.2 equiv) 및 DIPEA (2.5 equiv)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 밤새 교반한 후, 감압하여 농축한 뒤, 얻어진 잔사를 EtOAc로 희석하고, 물 및 brine으로 세척하였다. 유기층을 모아 무수 황산마그네슘 (anhydrous MgSO4)으로 수분을 제거한 후, 감압하에 농축하였다. 상기 농축액을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 3-(2-(4-트리플루오로메틸)페녹시)아세트아미도)벤조에이트를 수득하였다 (흰색 고체, 0.01g, 40.8 % 수율).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ 8.32 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.46 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.68 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 1.62 (s, 2H); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3)δ 166.5, 159.1, 136.8, 131.0, 129.4, 127.5, 127.4, 127.4, 126.1, 124.6, 120.9, 114.9, 67.4, 52.3; HRMS [M+H] calcd [C17H15F3NO4]: 354.0875, found: 354.0929; Purity99.99% (as determined by RP-HPLC, method A, t R = 17.70 min).
화합물 3-3. : 메틸 3-(2-(4- tert -부틸페녹시)아세트아미도)벤조에이트 (Methyl 3-(2-(4- tert -butylphenoxy)acetamido)benzoate)
2-(4-tert-butylphenoxy)acetic acid (1.0 equiv) 및 methyl 3-aminobenzoate (1.0 equiv)를 DMF에 혼합하여 이를 EDC·HCl (1.2 equiv), HOBT (1.2 equiv) 및 DIPEA (2.5 equiv)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 밤새 교반한 후, 감압하여 농축한 뒤, 얻어진 잔사를 EtOAc로 희석하고, 물 및 brine으로 세척하였다. 유기층을 모아 무수 황산마그네슘 (anhydrous MgSO4)으로 수분을 제거한 후, 감압하에 농축하였다. 상기 농축액을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 3-(2-(4-tert-부틸페녹시)아세트아미도)벤조에이트를 수득하였다 (흰색 고체, 0.11 g, 61.3 % 수율).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ 8.40 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.61 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 1.31 (s, 9H); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3)δ 166.7,166.6, 154.8, 145.5, 137.1, 131.1, 129.3, 126.8, 125.9, 124.5, 120.9, 114.4, 67.8, 52.3, 34.2, 31.5; HRMS [M+H] calcd [C20H24NO4]: 342.1705, Found: 342.1705; Purity100% (as determined by RP-HPLC, method A, t R = 18.66 min).
화합물 3-4. : 메틸 3-(2-( p -톨리록시)아세트아미도)벤조에이트(Methyl 3-(2-( p -tolyloxy)acetamido)benzoate)
2-(p-tolyloxy)acetic acid (1.0 equiv) 및 methyl 3-aminobenzoate (1.0 equiv)를 DMF에 혼합하여 이를 EDC·HCl (1.2 equiv), HOBT (1.2 equiv) 및 DIPEA (2.5 equiv)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 밤새 교반한 후, 감압하여 농축한 뒤, 얻어진 잔사를 EtOAc로 희석하고, 물 및 brine으로 세척하였다. 유기층을 모아 무수 황산마그네슘 (anhydrous MgSO4)으로 수분을 제거한 후, 감압하에 농축하였다. 상기 농축액을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 3-(2-(p-톨리록시)아세트아미도)벤조에이트를 수득하였다 (흰색 고체, 0.10 g, 40.4 % 수율).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ 8.51 (s, 1H), 8.09 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.99 (m, 1H), 7.80 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.87 (m, 2H), 4.56 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.29 (s, 3H); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3)δ 166.7, 166.5, 154.9, 137.2, 131.8, 130.9, 130.3, 129.2, 125.8, 124.5, 120.9, 114.6, 67.7, 52.3, 20.5; HRMS [M+H] calcd [C17H18NO4]: 300.1158, Found: 300.1232; Purity100% (as determined by RP-HPLC, method A, t R = 16.29 min).
화합물 3-5. : 메틸 3-(2-(4-에틸페녹시)아세트아미도)벤조에이트 (Methyl 3-(2-(4-ethylphenoxy)acetamido)benzoate)
2-(4-ethylphenoxy)acetic acid (1.0 equiv) 및 methyl 3-aminobenzoate (1.0 equiv)를 DMF에 혼합하여 이를 EDC· HCl (1.2 equiv), HOBT (1.2 equiv) 및 DIPEA (2.5 equiv)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 밤새 교반한 후, 감압하여 농축한 뒤, 얻어진 잔사를 EtOAc로 희석하고, 물 및 brine으로 세척하였다. 유기층을 모아 무수 황산마그네슘 (anhydrous MgSO4)으로 수분을 제거한 후, 감압하에 농축하였다. 상기 농축액을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 3-(2-(4-에틸페녹시)아세트아미도)벤조에이트를 수득하였다 (흰색 고체, 0.34 g, 97.2 % 수율).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ 8.48 (brs, 1H), 8.00 (m, 1H), 7.81 (m, 1H), 7.42 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.91 (m, 2H), 4.59 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.61 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 1.23 (m, 3H); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3)δ 166.7, 166.5, 155.0, 138.3, 137.1, 13.9, 129.2, 129.1, 125.8, 124.5, 120.9, 114.7, 67.7, 52.2, 28.0, 15.8; HRMS [M+H] calcd [C18H20NO4]: 314.1314, Found: 314.1379; Purity100% (as determined by RP-HPLC, method A, t R = 18.06 min).
화합물 3-6. : 메틸 3-(2-(4-프로필페녹시)아세트아미도)벤조에이트 (Methyl 3-(2-(4-propylphenoxy)acetamido)benzoate)
2-(4-propylphenoxy)acetic acid (1.0 equiv) 및 methyl 3-aminobenzoate (1.0 equiv)를 DMF 에 혼합하여 이를 EDC·HCl (1.2 equiv), HOBT (1.2 equiv) 및 DIPEA (2.5 equiv)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 밤새 교반한 후, 감압하여 농축한 뒤, 얻어진 잔사를 EtOAc로 희석하고, 물 및 brine으로 세척하였다. 유기층을 모아 무수 황산마그네슘 (anhydrous MgSO4)으로 수분을 제거한 후, 감압하에 농축하였다. 상기 농축액을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 3-(2-(4-프로필페녹시)아세트아미도)벤조에이트를 수득하였다 (흰색 고체, 0.31 g, 90.5 % 수율).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ 8.46 (brs, 1H), 8.09 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 8.2 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 7.8 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.90 (m, 2H), 4.59 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.54 (m, 2H), 1.61 (m, 2H), 0.93 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3)δ 166.7, 166.6, 155.0, 137.1, 136.8, 131.0, 129.7, 129.2, 125.8, 124.5, 120.9, 114.6, 67.7, 52.3, 37.1, 24.7, 13.7; HRMS [M+H] calcd [C19H22NO4]: 328.2471, Found: 328.1546; Purity100% (as determined by RP-HPLC, method A, t R = 19.92 min).
화합물 3-7. : 메틸 3-(2-(4-부틸 페녹시)아세트아미도)벤조에이트(Methyl 3-(2-(4-Butylphenoxy)acetamido)benzoate)
2-(4-butylphenoxy)acetic acid (1.0 equiv) 및 methyl 3-aminobenzoate (1.0 equiv)를 DMF 에 혼합하여 이를 EDC·HCl (1.2 equiv), HOBT (1.2 equiv) 및 DIPEA (2.5 equiv)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 밤새 교반한 후, 감압하여 농축한 뒤, 얻어진 잔사를 EtOAc로 희석하고, 물 및 brine으로 세척하였다. 유기층을 모아 무수 황산마그네슘 (anhydrous MgSO4)으로 수분을 제거한 후, 감압하에 농축하였다. 상기 농축액을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 3-(2-(4-부틸 페녹시)아세트아미도)벤조에이트를 수득하였다 (흰색 고체, 0.32 g, 98.4 % 수율).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.52 (brs, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.99 (dd, J = 8.2, 1.2 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.57 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.56 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.56 (m, 2H), 1.34 (m, 2H), 0.92 (t, J = 7.4 Hz, 3H); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ 166.8, 166.5, 155.0, 137.2, 137.0, 130.9, 129.6, 129.2, 125.8, 124.5, 120.9, 114.6, 67.7, 52.2, 34.7, 33.8, 22.3, 14.0; HRMS [M + H] calcd [C20H24NO4] 342.1627, found 342.1694; Purity100% (as determined by RP-HPLC, method A, t R = 21.59 min).
화합물 3-8. : 메틸 3-(2-(4-펜틸페녹시)아세트아미도)벤조에이트 (Methyl 3-(2-(4-pentylphenoxy)acetamido)benzoate)
2-(4-pentylphenoxy)acetic acid (1.0 equiv) 및 methyl 3-aminobenzoate (1.0 equiv)를 DMF에 혼합하여 이를 EDC·HCl (1.2 equiv), HOBT (1.2 equiv) 및 DIPEA (2.5 equiv)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 밤새 교반한 후, 감압하여 농축한 뒤, 얻어진 잔사를 EtOAc로 희석하고, 물 및 brine으로 세척하였다. 유기층을 모아 무수 황산마그네슘 (anhydrous MgSO4)으로 수분을 제거한 후, 감압하에 농축하였다. 상기 농축액을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 3-(2-(4-펜틸페녹시)아세트아미도)벤조에이트를 수득하였다 (노란색 고체, 0.13 g, 81.2 % 수율).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ 8.40 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.60 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 2.56 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.61-1.57 (m, 2H), 1.34-1.29 (m, 4H), 0.89 (t, J = 4.0 Hz, 1H); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3)δ 166.7, 166.6, 155.0, 137.2, 137.1, 131.1, 129.7, 129.3, 125.9, 124.5, 120.9, 114.7,67.8, 52.3, 35.0, 31.4, 31.3, 22.5, 14.0; HRMS [M+H] calcd [C21H26NO4]: 356.1862, Found: 356.1862; Purity100% (as determined by RP-HPLC, method A, t R = 23.53 min).
화합물 3-9. : 메틸 3-(2-(4-사이클로펜틸페녹시)아세트아미도)벤조에이트 (Methyl 3-(2-(4-cyclopentylphenoxy)acetamido)benzoate)
2-(4-cyclopentylphenoxy)acetic acid (1.0 equiv) 및 methyl 3-aminobenzoate (1.0 equiv)를 DMF에 혼합하여 이를 EDC·HCl (1.2 equiv), HOBT (1.2 equiv) 및 DIPEA (2.5 equiv)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 밤새 교반한 후, 감압하여 농축한 뒤, 얻어진 잔사를 EtOAc로 희석하고, 물 및 brine으로 세척하였다. 유기층을 모아 무수 황산마그네슘 (anhydrous MgSO4)으로 수분을 제거한 후, 감압하에 농축하였다. 상기 농축액을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 3-(2-(4-사이클로펜틸페녹시)아세트아미도)벤조에이트를 수득하였다 (노란색 고체, 0.10 g, 62.5 % 수율).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ 8.39 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.61 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.98-2.94 (m, 1H), 2.06-2.05 (m, 2H), 1.82-1.77 (m, 2H), 1.70-1.67 (m, 2H), 1.57-1.52 (m, 4H); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3)δ 166.7, 166.6, 155.1, 140.8, 137.1, 131.1, 129.3, 128.4, 125.9, 124.5, 120.9, 114.7, 67.9, 52.3, 45.2, 34.7, 25.4; HRMS [M+H] calcd [C21H24NO4]: 354.1705, Found: 354.1705; Purity100% (as determined by RP-HPLC, method A, t R = 22.03 min).
화합물 3-10. : 메틸 3-(2-(4-사이클로헥실페녹시)아세트아미도)벤조에이트 (Methyl 3-(2-(4-cyclohexylphenoxy)acetamido)benzoate)
2-(4-cyclohexylphenoxy)acetic acid (1.0 equiv) 및 methyl 3-aminobenzoate (1.0 equiv)를 DMF에 혼합하여 이를 EDC·HCl (1.2 equiv), HOBT (1.2 equiv) 및 DIPEA (2.5 equiv)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 밤새 교반한 후, 감압하여 농축한 뒤, 얻어진 잔사를 EtOAc로 희석하고, 물 및 brine으로 세척하였다. 유기층을 모아 무수 황산마그네슘 (anhydrous MgSO4)으로 수분을 제거한 후, 감압하에 농축하였다. 상기 농축액을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 3-(2-(4-사이클로펜틸페녹시)아세트아미도)벤조에이트를 수득하였다 (노란색 고체, 0.11 g, 70.5 % 수율).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ 8.39 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.60 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 2.50-2.46 (m, 1H), 1.84-1.76 (m, 4H), 1.73-1.58 (m, 2H), 1.44(m, 4H); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3)δ 166.7, 166.6, 155.1, 142.4, 137.1, 131.1, 129.3, 128.1, 125.9, 124.5, 120.9, 114.7, 67.8, 52.3, 43.3, 34.6, 26.9, 26.1; HRMS [M+H] calcd [C22H26NO4]: 368.1862, Found: 368.1862; Purity100% (as determined by RP-HPLC, method A, t R = 23.62 min).
화합물 3-11. : 메틸 3-(2-(4-(2,4,4-트리메틸펜테인-2-일)페녹시)아세트아미도)벤조에이트 (Methyl 3-(2-(4-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)phenoxy)acetamido)benzoate)
2-(4-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)phenoxy)acetic acid (1.0 equiv) 및 methyl 3-aminobenzoate (1.0 equiv)를 DMF에 혼합하여 이를 EDC·HCl (1.2 equiv), HOBT (1.2 equiv) 및 DIPEA (2.5 equiv)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 상온에서 밤새 교반한 후, 감압하여 농축한 뒤, 얻어진 잔사를 EtOAc로 희석하고, 물 및 brine으로 세척하였다. 유기층을 모아 무수 황산마그네슘 (anhydrous MgSO4)으로 수분을 제거한 후, 감압하에 농축하였다. 상기 농축액을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 3-(2-(4-(2,4,4-트리메틸펜테인-2-일)페녹시)아세트아미도)벤조에이트를 수득하였다 (흰색 고체, 0.10 g, 64.1 % 수율).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ 8.46 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.44-7.32 (m, 1H), 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.60 (s, 2H), 3.91 (s, 3H) 1.71 (s, 2H), 1.35 (s, 6H), 0.71 (s, 9H); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3)δ 166.7, 166.6, 154.6, 144.3, 137.1, 131.0, 129.3, 127.5, 125.8, 124.5, 120.9, 114.0, 67.6, 56.9, 52.3, 30.1, 32.3, 31.8, 31.6; HRMS [M+H] calcd [C24H32NO4]: 398.2331, Found: 398.2331; Purity100% (as determined by RP-HPLC, method A, t R = 26.11 min).
화합물 3-12. : 메틸 4-하이드록시-3-(2-(4-(2,4,4-트리메틸펜테인-2-일)페녹시)아세트아미도)벤조에이트 (Methyl 4-hydroxy-3-(2-(4-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)phenoxy)acetamido)benzoate)
2-(4-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)phenoxy)acetic acid (1.0 equiv), methyl 3-amino-4-hydroxybenzoate (1.0 equiv)를 DMF에 혼합하여 이를 EDC·HCl (1.2 equiv), HOBT (1.2 equiv) 및 DIPEA (2.5 equiv)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 상온에서 밤새 교반한 후, 감압하여 농축한 뒤, 얻어진 잔사를 EtOAc로 희석하고, 물 및 brine으로 세척하였다. 유기층을 모아 무수 황산마그네슘 (anhydrous MgSO4)으로 수분을 제거한 후, 감압하에 농축하였다. 상기 농축액을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 4-하이드록시-3-(2-(4-(2,4,4-트리메틸펜테인-2-일)페녹시)아세트아미도)벤조에이트를 수득하였다 (흰색 고체, 1.00 g, 64.1 % 수율).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ 9.75 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.85-7.83 (m, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.38-7.34 (m, 2H), 7.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.94-6.90 (m, 2H), 4.68 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 1.73 (s, 2H), 1.36 (s, 6H), 0.72 (s, 9H); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3)δ 168.2, 166.7, 154.5, 147.2, 144.6, 129.2, 128.0, 127.6, 122.3, 121.3, 119.5, 114.2, 67.5, 57.0, 52.3, 38.1, 32.3, 31.8, 31.6; HRMS [M+H] calcd [C24H32NO5]: 414.2280, Found: 414.2280; Purity100% (as determined by RP-HPLC, method A, t R = 24.95 min).
화합물 3-13. : N -(4-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(4-(2,4,4-트리메틸펜테인-2-일)페녹시)아세트아마이드 ( N -(4-(trifluoromethyl)phenyl)-2-(4-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)phenoxy)acetamide)
2-(4-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)phenoxy)acetic acid (1.0 equiv), 4-(trifluoromethyl)aniline (1.0 equiv)를 DMF에 혼합하여 이를 EDC·HCl (1.2 equiv), HOBT (1.2 equiv) 및 DIPEA (2.5 equiv)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 상온에서 밤새 교반한 후, 감압하여 농축한 뒤, 얻어진 잔사를 EtOAc로 희석하고, 물 및 brine으로 세척하였다. 유기층을 모아 무수 황산마그네슘 (anhydrous MgSO4)으로 수분을 제거한 후, 감압하에 농축하였다. 상기 농축액을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(4-(2,4,4-트리메틸펜테인-2-일)페녹시)아세트아마이드를 수득하였다 (흰색 고체, 0.11g, 71.5 % 수율).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ 8.43 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.62 (s, 2H), 1.72 (s, 2H), 1.36 (s, 6H), 0.71 (s, 9H); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3)δ 166.8, 154.5, 144.5, 139.9, 127.6, 126.8, 126.4, 126.3, 120.0, 114.1, 67.6, 56.9, 38.1, 32.3, 31.8, 31.6; HRMS [M+H] calcd [C23H29F3NO2]: 408.2150, Found: 408.2150; Purity100% (as determined by RP-HPLC, method A, t R = 28.40 min).
화합물 3-14. : N -(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-2-(4-(2,4,4-트리메틸펜테인-2-일)페녹시)아세트아마이드 ( N -(4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl)-2-(4-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)phenoxy)acetamide)
2-(4-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)phenoxy)acetic acid (1.0 equiv), 4-(4-methylpiperazin-1-yl)aniline (1.0 equiv)를 DMF에 혼합하여 이를 EDC·HCl (1.2 equiv), HOBT (1.2 equiv) 및 DIPEA (2.5 equiv)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 상온에서 밤새 교반한 후, 감압하여 농축한 뒤, 얻어진 잔사를 EtOAc로 희석하고, 물 및 brine으로 세척하였다. 유기층을 모아 무수 황산마그네슘 (anhydrous MgSO4)으로 수분을 제거한 후, 감압하에 농축하였다. 상기 농축액을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 N-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-2-(4-(2,4,4-트리메틸펜테인-2-일)페녹시)아세트아마이드를 수득하였다 (흰색 고체, 0.12 g, 72.7 % 수율).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ 8.17 (s, 1H), 7.45 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.92-6.88 (m, 4H), 4.58 (s, 2H), 3.25-3.23 (m, 4H), 2.68-2.67 (m, 4H), 2.42 (s, 3H), 1.71 (s, 2H), 1.31 (s, 6H), 0.71 (s, 9H); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3)δ 166.2, 154.7, 148.7, 144.1, 129.2, 127.5, 121.6, 116.6, 114.0, 67.7, 57.0, 55.1, 49.4, 46.1, 38.1, 32.3, 31.8, 31.6; HRMS [M+H] calcd [C27H40N3O2]: 438.3121, Found: 438.3121; Purity100% (as determined by RP-HPLC, method A, t R = 12.56 min).
화합물 3-15. : 1-(4-(4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-일)-2-(4-(2,4,4-트리메틸펜테인-2-일)페녹시)에탄온 (1-(4-(4-(trifluoromethyl)benzyl)piperazin-1-yl)-2-(4-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)phenoxy)ethanone)
2-(4-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)phenoxy)acetic acid (1.0 equiv), 1-(4-(trifluoromethyl)benzyl)piperazine (1.0 equiv)를 DMF에 혼합하여 이를 EDC·HCl (1.2 equiv), HOBT (1.2 equiv) 및 DIPEA (2.5 equiv)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 상온에서 밤새 교반한 후, 감압하여 농축한 뒤, 얻어진 잔사를 EtOAc로 희석하고, 물 및 brine으로 세척하였다. 유기층을 모아 무수 황산마그네슘 (anhydrous MgSO4)으로 수분을 제거한 후, 감압하에 농축하였다. 상기 농축액을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1-(4-(4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-일)-2-(4-(2,4,4-트리메틸펜테인-2-일)페녹시)에탄온을 수득하였다 (흰색 고체, 0.15 g, 81.0 % 수율).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ 7.58 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.66 (s, 2H), 3.63-3.59 (m, 4H), 3.56 (s, 2H), 2.40-2.39 (m, 4H), 1.70 (s, 2H), 1.38 (s, 6H), 0.71 (s, 9H); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ 166.6, 155.4, 143.2, 142.0, 129.4, 129.1, 127.2, 125.3, 125.2, 113.8, 67.9, 62.2, 57.0, 53.2, 52.7, 45.4, 42.1, 38.0, 32.3, 31.8, 31.6; HRMS [M+H] calcd [C28H38F3N2O2]: 491.2885, Found: 491.2885; Purity100% (as determined by RP-HPLC, method A, t R =14.31min).
화합물 3-16. : 1-(4-(프로프-2-인일)피페라진-1-일)-2-(4-(2,4,4-트리메틸펜테인-2-일)페녹시)에탄온 (1-(4-(prop-2-ynyl)piperazin-1-yl)-2-(4-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)phenoxy)ethanone)
2-(4-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)phenoxy)acetic acid (1.0 equiv), 1-(prop-2-ynyl)piperazine (1.0 equiv)를 DMF에 혼합하여 이를 EDC·HCl (1.2 equiv), HOBT (1.2 equiv) 및 DIPEA (2.5 equiv)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 상온에서 밤새 교반한 후, 감압하여 농축한 뒤, 얻어진 잔사를 EtOAc로 희석하고, 물 및 brine으로 세척하였다. 유기층을 모아 무수 황산마그네슘 (anhydrous MgSO4)으로 수분을 제거한 후, 감압하에 농축하였다. 상기 농축액을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1-(4-(프로프-2-인일)피페라진-1-일)-2-(4-(2,4,4-트리메틸펜테인-2-일)페녹시)에탄온을 수득하였다 (흰색 고체, 0.11 g, 78.5 % 수율).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.67 (s, 2H), 3.68-3.63 (m, 4H), 3.29 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 2.56-2.51 (m, 4H), 2.25 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 1.69 (s, 2H), 1.33 (s, 6H), 0.70 (s, 9H); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3)δ 166.6, 155.4, 143.3, 127.2, 113.8, 78.1, 73.6, 67.9, 57.0, 51.9, 51.6, 46.8, 45.2, 41.9, 38.0, 32.3, 31.8, 31.6; HRMS [M+H] calcd [C23H35N2O2]: 371.2699, Found: 371.2699; Purity100% (as determined by RP-HPLC, method A, t R = 11.38 min).
화합물 3-17. : 프로프-2-인일 4-하이드록시-3-(2-(4-(2,4,4-트리메틸펜테인-2-일)페녹시)아세트아미도)벤조에이트 (Prop-2-ynyl 4-hydroxy-3-(2-(4-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)phenoxy)acetamido)benzoate)
2-(4-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)phenoxy)acetic acid (1.0 equiv), prop-2-ynyl 3-amino-4-hydroxybenzoate (1.0 equiv)를 DMF에 혼합하여 이를 EDC·HCl (1.2 equiv), HOBT (1.2 equiv) 및 DIPEA (2.5 equiv)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 상온에서 밤새 교반한 후, 감압하여 농축한 뒤, 얻어진 잔사를 EtOAc로 희석하고, 물 및 brine으로 세척하였다. 유기층을 모아 무수 황산마그네슘 (anhydrous MgSO4)으로 수분을 제거한 후, 감압하에 농축하였다. 상기 농축액을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 프로프-2-인일 4-하이드록시-3-(2-(4-(2,4,4-트리메틸펜테인-2-일)페녹시)아세트아미도)벤조에이트를 수득하였다 (흰색 고체, 0.10 g, 60.6 % 수율).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ 9.84 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.91 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 4.69 (s, 2H), 2.51 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 1.72 (s, 2H), 1.36 (s, 6H), 0.72 (s, 9H); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3)δ 169.0, 164.9, 154.2, 153.7, 144.8, 129.6, 127.7, 124.6, 124.5, 121.6, 120.2, 114.1, 77.7, 75.1, 67.1, 56.9, 52.4, 38.1, 32.3, 31.8, 31.6; HRMS [M+H] calcd [C26H32NO5]: 438.2280, Found: 438.2280; Purity100% (as determined by RP-HPLC, method A, t R = 24.56 min).
화합물 3-18. : N -(3-하이드록시-아다만테인-1-일)-2-(4-(2,4,4-트리메틸펜테인-2-일)페녹시)아세트아마이드 ( N -(3-hydroxy-adamantan-1-yl)-2-(4-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)phenoxy)acetamide)
2-(4-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)phenoxy)acetic acid (1.0 equiv), 3-hydroxy-adamantan-1-yl-amine (1.0 equiv)를 DMF에 혼합하여 이를 EDC·HCl (1.2 equiv), HOBT (1.2 equiv) 및 DIPEA (2.5 equiv)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 상온에서 밤새 교반한 후, 감압하여 농축한 뒤, 얻어진 잔사를 EtOAc로 희석하고, 물 및 brine으로 세척하였다. 유기층을 모아 무수 황산마그네슘 (anhydrous MgSO4)으로 수분을 제거한 후, 감압하에 농축하였다. 상기 농축액을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 N-(3-하이드록시-아다만테인-1-일)-2-(4-(2,4,4-트리메틸펜테인-2-일)페녹시)아세트아마이드를 수득하였다 (흰색 고체, 0.12g, 76.9 % 수율).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ 8.02 (s, 1H), 7.31 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 6.31 (s, 1H), 4.36 (s, 2H), 2.28 (s, 2H), 2.02 (s, 2H), 1.99 (s, 4H), 1.70 (s, 6H), 1.58 (s, 2H), 1.34 (s, 6H), 0.70 (s, 9H); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3)δ 167.4, 154.7, 143.7, 127.4, 113.9, 69.0, 67.6, 57.0, 54.2, 48.9, 44.0, 40.2, 38.0, 34.8, 32.3, 31.7, 31.6, 30.6; HRMS [M+H] calcd [C26H40NO3]: 414.3008, Found: 414.3008; Purity100% (as determined by RP-HPLC, method A, t R = 23.33 min).
화합물 3-19. : 메틸 3-(2-(4-아다만테인-1-일-페녹시)아세트아미도)벤조에이트 (Methyl 3-(2-(4-adamantan-1-yl-phenoxy)acetamido)benzoate)
(4-adamantan-1-yl-phenoxy)acetic acid (1.0 equiv) 및 methyl 3-aminobenzoate (1.0 equiv)를 DMF에 혼합하여 이를 EDC·HCl (1.2 equiv), HOBT (1.2 equiv) 및 DIPEA (2.5 equiv)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 밤새 교반 한 후, 감압하여 농축한 뒤, 얻어진 잔사를 EtOAc (Ethyl Acetate)로 희석하고, 물 및 brine으로 세척하였다. 유기층을 모아 무수 황산마그네슘 (anhydrous MgSO4)으로 수분을 제거한 후, 감압하에 농축하였다. 상기 농축액을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 3-(2-(4-아다만테인-1-일-페녹시)아세트아미도)벤조에이트를 수득하였다 (흰색 고체, 0.12 g, 82.2 % 수율).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ 8.40 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.61 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 2.09 (brs, 3H), 1.82-1.81 (m, 6H), 1.77-1.72 (m, 6H); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3)δ 166.7, 166.6, 154.8, 145.8, 137.1, 131.1, 129.3, 126.3, 125.9, 124.5, 120.9, 114.4, 67.8, 52.3, 43.3, 36.8, 35.7, 29.0; HRMS [M+H] calcd [C26H30NO4]: 420.2175, Found: 420.2175; Purity100% (as determined by RP-HPLC, method A, t R = 26.99 min).
화합물 3-20. : 메틸 3-(2-(4-아다만테인-1-일-페녹시)아세트아미도 4-하이드록시벤조에이트(Methyl 3-(2-(4-adamantan-1-yl-phenoxy)acetamido)-4-hydroxybenzoate)
2-(4-(adamantan-1-yl)phenoxy)acetic acid (1.0 equiv) 및 methyl 3-amino-4-hydroxybenzoate (1.0 equiv)를 DMF에 혼합하여 이를 EDC·HCl (1.2 equiv), HOBT (1.2 equiv) 및 DIPEA (2.5 equiv)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 밤새 교반 한 후, 감압하여 농축한 뒤, 얻어진 잔사를 EtOAc (Ethyl Acetate)로 희석하고, 물 및 brine으로 세척하였다. 유기층을 모아 무수 황산마그네슘 (anhydrous MgSO4)으로 수분을 제거한 후, 감압하에 농축하였다. 상기 농축액을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 3-(2-(4-아다만테인-1-일-페녹시)아세트아미도 4-하이드록시벤조에이트를 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ 11.10 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.69 (m, 1H), 7.60-7.64 (m, 1H), 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.94-6.99 (m, 3H), 4.74 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.04 (m, 3H), 1.83 (m, 6H), 1.72 (m, 6H); MS (ESI) m/z 434 (M-H)-; HRMS (ESI) m/z calcd for C26H29O5NNa [(M+Na)+] 458.1943, found: 458.1942.
화합물 3-21. :메틸 3-(2-(4-아다만테인-1-일-페녹시)아세트아미도)-4-(2-에톡시-2-옥소에톡시)벤조에이트(Methyl 3-(2-(4-adamantan-1-yl-phenoxy)acetamido)-4-(2-ethoxy-2-oxoethoxy)benzoate)
Methyl 3-(2-(4-adamantan-1-yl-phenoxy)acetamido)-4-hydroxybenzoate (1.0 equiv), anhydrous potassium carbonate (3.0 equiv) 및 ethyl chloroacetate (2.0 equiv)를 DMF에 혼합하고 이를 상온에서 밤새 교반한 후, 감압하여 농축한 뒤, 얻어진 잔사를 EtOAc로 희석하고, sodium bicarbonate, 물 및 brine으로 세척하였다. 유기층을 모아 무수 황산마그네슘 (anhydrous MgSO4)으로 수분을 제거한 후, 감압하에 농축하였다. 상기 농축액을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 3-(2-(4-아다만테인-1-일-페녹시)아세트아미도)-4-(2-에톡시-2-옥소에톡시)벤조에이트를 수득하였다 (흰색 고체, 0.09 g, 75.0 % 수율).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ 9.27 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.64 (s, 2H), 4.28 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.09 (brs, 3H), 1.89-1.88 (m, 6H), 1.77-1.75 (m, 6H), 1.28 (t, J = 12.0 Hz, 3H); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3)δ 166.7, 166.7, 155.0, 150.3, 145.4, 127.3, 126.6, 126.1, 124.4, 121.7, 114.5, 111.3, 67.8, 66.2, 61.8, 52.1, 43.3, 36.7, 35.7, 28.9, 14.2; HRMS [M+H] calcd [C30H36NO7]: 522.2492, Found: 522.2492; Purity>96.0% (as determined by RP-HPLC, method A, t R = 28.66 min).
화합물 3-22. : 메틸 3-(2-(4-아다만테인-1-일-페녹시)아세트아미도)-4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)벤조에이트 (Methyl 3-(2-(4-adamantan-1-yl-phenoxy)acetamido)-4-(2-(pyrrolidin-1-yl)ethoxy)benzoate)
Methyl 3-(2-(4-adamantan-1-yl-phenoxy)acetamido)-4-hydroxybenzoate (1.0 equiv), anhydrous potassium carbonate (3.0 equiv) 및 1-(2-chloroethyl)pyrrolidine (2.0 equiv)를 DMF에 혼합하고 이를 상온에서 밤새 교반한 후, 감압하여 농축한 뒤, 얻어진 잔사를 EtOAc로 희석하고, sodium bicarbonate, 물 및 brine으로 세척하였다. 유기층을 모아 무수 황산마그네슘 (anhydrous MgSO4)으로 수분을 제거한 후, 감압하에 농축하였다. 상기 농축액을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 3-(2-(4-아다만테인-1-일-페녹시)아세트아미도)-4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)벤조에이트를 수득하였다 (흰색 고체, 0.09 g, 75.0 % 수율).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ 9.06 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.95-6.91 (m, 3H), 4.62 (s, 2H), 4.22 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.92 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 2.64-2.62 (m, 4H), 2.09 (brs, 3H), 1.89-1.88 (m, 6H), 1.77-1.72 (m, 10H); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3)δ 114.4, 110.6, 68.3, 68.0, 54.8, 54.7, 52.0, 43.4, 36.7, 35.7, 28.9, 23.6; HRMS [M+H] calcd [C32H41N2O5]: 533.3015, Found: 533.3015; Purity100% (as determined by RP-HPLC, method A, t R = 13.39 min).
화합물 3-23. : 메틸 3-(2-(4-아다만테인-1-일-페녹시)아세트아미도)-4-(3-모르폴리노프로폭시)벤조에이트 (Methyl 3-(2-(4-adamantan-1-yl-phenoxy)acetamido)-4-(3-morpholinopropoxy)benzoate)
Methyl 3-(2-(4-adamantan-1-yl-phenoxy)acetamido)-4-hydroxybenzoate (1.0 equiv), anhydrous potassium carbonate (3.0 equiv) 및 4-(3-chloropropyl)morpholine (2.0 equiv)를 DMF에 혼합하고 이를 상온에서 밤새 교반한 후, 감압하여 농축한 뒤, 얻어진 잔사를 EtOAc로 희석하고, sodium bicarbonate, 물 및 brine으로 세척하였다. 유기층을 모아 무수 황산마그네슘 (anhydrous MgSO4)으로 수분을 제거한 후, 감압하에 농축하였다. 상기 농축액을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 3-(2-(4-아다만테인-1-일-페녹시)아세트아미도)-4-(3-모르폴리노프로폭시)벤조에이트를 수득하였다 (흰색 고체, 0.09 g, 69.7 % 수율).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ 9.05 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.94-6.92 (m, 3H), 4.62 (s, 2H), 4.16 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.69-3.68 (m, 4H), 2.53 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 2.42-2.40 (m, 4H), 2.09 (brs, 3H), 2.02 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 1.89-1.88 (m, 6H), 1.77-1.72 (m, 6H); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3)δ 166.8, 166.3, 154.9, 151.1, 145.7, 126.7, 126.5, 126.3, 123.0, 120.9, 114.4, 110.3, 68.0, 66.9, 55.2, 53.7, 52.0, 43.4, 36.7, 35.7, 28.9; HRMS [M+H] calcd [C33H43N2O6]: 563.3121, Found: 563.3121; Purity100% (as determined by RP-HPLC, method A, t R = 13.38 min).
화합물 3-24. : 메틸 4-메톡시-3-(2-(4-(2,4,4-트리메틸펜테인-2-일)페녹시)아세트아미도)벤조에이트 (Methyl 4-methoxy-3-(2-(4-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)phenoxy)acetamido)benzoate)
Methyl 4-hydroxy-3-(2-(4-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)phenoxy)acetamido)benzoate (1.0 equiv), anhydrous potassium carbonate (3.0 equiv) 및 methyl iodide (2.0 equiv)를 DMF에 혼합하고 이를 상온에서 밤새 교반한 후, 감압하여 농축한 뒤, 얻어진 잔사를 EtOAc로 희석하고, sodium bicarbonate, 물 및 brine으로 세척하였다. 유기층을 모아 무수 황산마그네슘 (anhydrous MgSO4)으로 수분을 제거한 후, 감압하에 농축하였다. 상기 농축액을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 4-메톡시-3-(2-(4-(2,4,4-트리메틸펜테인-2-일)페녹시)아세트아미도)벤조에이트를 수득하였다 (흰색 고체, 0.08 g, 77.6 % 수율).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ 9.03 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 7.85-7.83 (m, 1H), 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.93-6.90 (m, 3H), 4.63 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 1.71 (s, 2H), 1.35 (s, 6H), 0.71 (s, 9H); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3)δ 166.7, 166.5, 154.8, 151.9, 144.1, 127.5, 126.8, 126.5, 123.1, 121.1, 114.1, 109.6, 67.9, 56.9, 56.1, 52.0, 38.1, 32.3, 31.8, 31.7; HRMS [M+H] calcd [C25H34NO5]: 428.2437, Found: 428.2437; Purity100% (as determined by RP-HPLC, method A, t R = 27.91 min).
화합물 3-25. : 메틸 4-(2-메톡시에톡시)-3-(2-(4-(2,4,4-트리메틸펜테인-2-일)페녹시)아세트아미도)벤조에이트 (Methyl 4-(2-methoxyethoxy)-3-(2-(4-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)phenoxy)acetamido)benzoate)
Methyl 4-hydroxy-3-(2-(4-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)phenoxy)acetamido)benzoate (1.0 equiv), anhydrous potassium carbonate (3.0 equiv) 및 1-chloro-2-methoxyethane (2.0 equiv)를 DMF 에 혼합하고 이를 상온에서 밤새 교반한 후, 감압하여 농축한 뒤, 얻어진 잔사를 EtOAc로 희석하고, sodium bicarbonate, 물 및 brine으로 세척하였다. 유기층을 모아 무수 황산마그네슘 (anhydrous MgSO4)으로 수분을 제거한 후, 감압하에 농축하였다. 상기 농축액을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 4-(2-메톡시에톡시)-3-(2-(4-(2,4,4-트리메틸펜테인-2-일)페녹시)아세트아미도)벤조에이트를 수득하였다 (흰색 고체, 0.10 g, 87.7 % 수율).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ 9.15 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 7.83-7.80 (m, 1H), 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.94-6.90 (m, 3H), 4.62 (s, 2H), 4.23 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.78 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 3.44 (s, 3H), 1.71 (s, 2H), 1.34 (s, 6H), 0.70 (s, 9H); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3)δ 166.7, 166.4, 154.8, 151.0, 144.0, 127.4, 126.9, 126.6, 123.4, 121.0, 114.0, 110.7, 70.7, 68.4, 67.0, 59.2, 57.0, 52.0, 38.1, 32.3, 31.8, 31.6; HRMS [M+H] calcd [C27H38NO6]: 472.2699, Found: 472.2699; Purity100% (as determined by RP-HPLC, method A, t R = 27.57 min).
화합물 3-26. : 메틸 4-(2-모르폴리노에톡시)-3-(2-(4-(2,4,4-트리메틸펜테인-2-일)페녹시)아세트아미도)벤조에이트 (Methyl 4-(2-morpholinoethoxy)-3-(2-(4-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)phenoxy)acetamido)benzoate)
Methyl 4-hydroxy-3-(2-(4-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)phenoxy)acetamido)benzoate (1.0 equiv), anhydrous potassium carbonate (3.0 equiv) 및 4-(2-chloroethyl)morpholine (2.0 equiv)을 DMF에 혼합하고 이를 상온에서 밤새 교반한 후, 감압하여 농축한 뒤, 얻어진 잔사를 EtOAc로 희석하고, sodium bicarbonate, 물 및 brine으로 세척하였다. 유기층을 모아 무수 황산마그네슘 (anhydrous MgSO4)으로 수분을 제거한 후, 감압하에 농축하였다. 상기 농축액을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 4-(2-모르폴리노에톡시)-3-(2-(4-(2,4,4-트리메틸펜테인-2-일)페녹시)아세트아미도)벤조에이트를 수득하였다 (흰색 고체, 0.09 g, 70.8 % 수율).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ 9.06 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 7.84-7.81 (m, 1H), 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.93-6.88 (m, 3H), 4.62 (s, 2H), 4.21 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.69-3.66 (m, 4H), 2.83 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 2.56-2.54 (m, 4H), 1.71 (s, 2H), 1.34 (s, 6H), 0.71 (s, 9H); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3)δ 166.7, 166.4, 154.8, 151.0, 144.3, 127.5, 126.7, 123.3, 121.1, 114.1, 110.6, 68.1, 66.9, 66.8, 57.5, 56.9, 54.0, 52.1, 38.1, 32.3, 31.8, 31.6; HRMS [M+H] calcd [C30H43N2O6]: 527.3121, Found: 527.3121; Purity100% (as determined by RP-HPLC, method A, t R = 12.9 min).
화합물 3-27. : 메틸 4-(프로프-2-인일옥시)-3-(2-(4-(2,4,4-트리메틸펜테인-2-일)페녹시)아세트아미도)벤조에이트 (Methyl 4-(prop-2-ynyloxy)-3-(2-(4-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)phenoxy)acetamido)benzoate)
Methyl 4-hydroxy-3-(2-(4-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)phenoxy)acetamido)benzoate (1.0 equiv), anhydrous potassium carbonate (3.0 equiv) 및 propargyl bromide (2.0 equiv)를 DMF에 혼합하고 이를 상온에서 밤새 교반한 후, 감압하여 농축한 뒤, 얻어진 잔사를 EtOAc로 희석하고, sodium bicarbonate, 물 및 brine으로 세척하였다. 유기층을 모아 무수 황산마그네슘 (anhydrous MgSO4)으로 수분을 제거한 후, 감압하에 농축하였다. 상기 농축액을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 4-(프로프-2-인일옥시)-3-(2-(4-(2,4,4-트리메틸펜테인-2-일)페녹시)아세트아미도)벤조에이트를 수득하였다 (흰색 고체, 0.10 g, 91.7 % 수율).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ 9.06 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 7.85-7.83 (m, 1H), 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.81 (s, 2H), 4.63 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.60 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 1.71 (s, 2H), 1.34 (s, 6H), 0.71 (s, 9H); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3)δ 166.6, 166.4, 154.8, 149.8, 144.1, 127.4, 127.0, 126.5, 124.1, 121.4, 114.1, 111.1, 67.8, 57.0, 56.8, 52.1, 38.1, 32.3, 31.9, 31.8, 31.6; HRMS [M+H] calcd [C27H34NO5]: 452.2437, Found: 452.2437; Purity100% (as determined by RP-HPLC, method A, t R = 27.33 min).
화합물 3-28. : 메틸 4-(4-메톡시벤질옥시)-3-(2-(4-(2,4,4-트리메틸펜테인-2-일)페녹시)아세트아미도)벤조에이트 (Methyl 4-(4-methoxybenzyloxy)-3-(2-(4-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)phenoxy)acetamido)benzoate)
Methyl 4-hydroxy-3-(2-(4-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)phenoxy)acetamido)benzoate (1.0 equiv), anhydrous potassium carbonate (3.0 equiv) 및 p-methoxy benzyl chloride (2.0 equiv)을 DMF에 혼합하고 이를 상온에서 밤새 교반한 후, 감압하여 농축한 뒤, 얻어진 잔사를 EtOAc로 희석하고, sodium bicarbonate, 물 및 brine으로 세척하였다. 유기층을 모아 무수 황산마그네슘 (anhydrous MgSO4)으로 수분을 제거한 후, 감압하에 농축하였다. 상기 농축액을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 4-(4-메톡시벤질옥시)-3-(2-(4-(2,4,4-트리메틸펜테인-2-일)페녹시)아세트아미도)벤조에이트를 수득하였다 (흰색 고체, 0.11 g, 85.2 % 수율).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ 9.20 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 7.86-7.83 (m, 1H), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.53 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.08 (s, 2H), 4.54 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 1.71 (s, 2H), 1.34 (s, 6H), 0.71 (s, 9H); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3)δ 166.8, 166.2, 160.0, 154.6, 151.0, 143.9, 129.9, 129.8, 127.6, 127.2, 126.9, 126.6, 123.3, 120.6, 114.3, 113.9, 110.6, 70.9, 67.5, 57.0, 55.3, 52.0, 38.0, 32.3, 31.8, 31.6; HRMS [M+H] calcd [C32H40NO6]: 534.2856, Found: 534.2856; Purity100% (as determined by RP-HPLC, method A, t R = 30.37 min).
화합물 3-29. : 메틸 3-(2-(4-아다만테인-1-일-페녹시)-2-메틸프로판아미도)벤조에이트 (Methyl 3-(2-(4-adamantan-1-yl-phenoxy)-2-methylpropanamido)benzoate)
2-(4-adamantan-1-yl-phenoxy)-2-methylpropanoic acid (1.0 equiv), methyl 3-aminobenzoate (1.0 equiv)를 DMF에 혼합하여 이를 EDC·HCl (1.2 equiv), HOBT (1.2 equiv) 및 DIPEA (2.5 equiv)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 밤새 교반한 후, 감압하여 농축한 뒤, 얻어진 잔사를 EtOAc로 희석하고, 물 및 brine으로 세척하였다. 유기층을 모아 무수 황산마그네슘 (anhydrous MgSO4)으로 수분을 제거한 후, 감압하에 농축하였다. 상기 농축액을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 3-(2-(4-아다만테인-1-일-페녹시)-2-메틸프로판아미도)벤조에이트를 수득하였다 (흰색 고체, 0.12 g, 84.5 % 수율).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ 8.74 (s, 1H) 8.14 (t, J =2.0 Hz, 1H), 7.95-7.92 (m, 1H), 7.82-7.79 (m, 1H), 7.43 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 9.2Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.09 (brs, 3H), 1.88-1.86 (m, 6H), 1.76-1.74 (m, 6H), 1.57 (s, 6H); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3)δ 173.5, 166.7, 151.3, 147.2, 137.8, 131.0, 129.2, 125.8, 125.4, 124.1, 121.5, 120.6, 81.8, 52.2, 43.3, 36.7, 35.8, 28.9, 25.0; HRMS (EI) m/z [M+H] calcd [C28H34NO]: 4448.2488, found: 448.2488; Purity100% (as determined by RP-HPLC, method A, t R = 29.60 min).
화합물 3-30. : 메틸 3-(2-메틸-2-(4-(2,4,4-트리메틸펜테인-2-일)페녹시)프로판아미도)벤조에이트 (Methyl 3-(2-methyl-2-(4-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)phenoxy)propanamido)benzoate)
2-methyl-2-(4-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)phenoxy)propanoic acid (1.0 equiv), methyl 3-aminobenzoate (1.0 equiv)를 DMF에 혼합하여 이를 EDC·HCl (1.2 equiv), HOBT (1.2 equiv) 및 DIPEA (2.5 equiv)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 밤새 교반한 후, 감압하여 농축한 뒤, 얻어진 잔사를 EtOAc로 희석하고, 물 및 brine으로 세척하였다. 유기층을 모아 무수 황산마그네슘 (anhydrous MgSO4)으로 수분을 제거한 후, 감압하에 농축하였다. 상기 농축액을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 3-(2-메틸-2-(4-(2,4,4-트리메틸펜테인-2-일)페녹시)프로판아미도)벤조에이트를 수득하였다 (흰색 고체, 0.11 g, 75.8 % 수율).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ 8.79 (s, 1H), 8.14 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.96-7.93 (m, 1H), 7.82-7.80 (m, 1H), 7.43 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 1.71(s, 2H), 1.55 (s, 6H), 1.35 (s, 6H), 0.70 (s, 9H); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3)δ 173.4, 166.6, 151.1, 145.8, 137.8, 130.9, 129.1, 127.1, 125.4, 124.1, 121.4, 120.7, 81.8, 57.1, 52.1, 38.1, 32.3, 31.7, 31.6, 24.9; HRMS (EI) m/z [M+H] calcd [C26H36NO4]: 426.2644, found: 426.2644; Purity100% (as determined by RP-HPLC, method A, t R = 28.88 min).
화합물 3-31. : 메틸-4-하이드록시-3-(2-메틸-2-(4-(2,4,4-트리메틸펜탄-2-일)페녹시)프로판아미도)벤조에이트(Methyl 4-hydroxy-3-(2-methyl-2-(4-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)phenoxy)propanamido)benzoate)
2-methyl-2-(4-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)phenoxy)propanoic acid (1.0 equiv), methyl 3-amino-4-hydroxybenzoate (1.0 equiv)를 DMF에 혼합하여 이를 EDC·HCl (1.2 equiv), HOBT (1.2 equiv) 및 DIPEA (2.5 equiv)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 밤새 교반한 후, 감압하여 농축한 뒤, 얻어진 잔사를 EtOAc로 희석하고, 물 및 brine으로 세척하였다. 유기층을 모아 무수 황산마그네슘 (anhydrous MgSO4)으로 수분을 제거한 후, 감압하에 농축하였다. 상기 농축액을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸-4-하이드록시-3-(2-메틸-2-(4-(2,4,4-트리메틸펜탄-2-일)페녹시)프로판아미도)벤조에이트를 수득하였다 (흰색 고체, 0.03 g, 83.2 % 수율).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ 10.1 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 7.82 (dd, J = 8.6 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 1.72 (s, 2H), 1.57 (s, 6H), 1.37 (s, 6H), 0.71 (s, 9H); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3)δ 175.7, 166.3, 153.2, 150.5, 146.5, 128.9, 127.2, 124.9, 124.2, 122.2, 122.0, 119.7, 81.7, 57.1, 52.0, 38.2, 32.3, 31.7, 31.5, 24.9; HRMS [M+H] calcd [C26H36NO5]: 442.2515, Found: 442.2576; Purity100% (as determined by RP-HPLC, method A, t R = 16.29 min).
화합물 3-32. : 메틸 3-[4-(4-아다만테인-1-일-페녹시)부탄아미도]벤조에이트 (Methyl 3-[4-(4-adamantan-1-yl-phenoxy)butanamido]benzoate)
4-(4-(adamantan-1-yl)phenoxy)butanoic acid (1.0 equiv), methyl 3-aminobenzoate (1.0 equiv)를 DMF에 혼합하여 이를 EDC·HCl (1.2 equiv), HOBT (1.2 equiv) 및 DIPEA (2.5 equiv)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 밤새 교반한 후, 감압하여 농축한 뒤, 얻어진 잔사를 EtOAc로 희석하고, 물 및 brine으로 세척하였다. 유기층을 모아 무수 황산마그네슘 (anhydrous MgSO4)으로 수분을 제거한 후, 감압하에 농축하였다. 상기 농축액을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 3-[4-(4-아다만테인-1-일-페녹시)부탄아미도]벤조에이트를 수득하였다 (흰색 고체, 0.11 g, 77.5 % 수율).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ 8.35 (s, 1H), 7.83 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.4 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.28 (s, 1H), 6.86 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.06 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.60 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.18-2.24 (m, 2H), 2.08 (brs, 3H), 1.88-1.86 (m, 6H), 1.76-1.74 (m, 6H); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3)δ 170.9, 166.7, 156.4, 144.1, 138.1, 130.9, 129.2, 125.8, 125.3, 124.2, 120.6, 114.0, 66.8, 52.2, 43.4, 36.8, 35.6, 34.2, 30.9, 29.0, 25.1; HRMS (EI) m/z [M+H] calcd [C28H33NO4]: 448.2488, found: 448.2478; Purity100% (as determined by RP-HPLC, method A, t R = 27.50 min).
화합물 3-33. : 메틸 3-(4-(4-(2,4,4-트리메틸펜테인-2-일)페녹시)부탄아미도)벤조에이트 (Methyl 3-(4-(4-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)phenoxy)butanamido)benzoate)
4-(4-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)phenoxy)butanoic acid (1.0 equiv), methyl 3-aminobenzoate (1.0 equiv)를 DMF에 혼합하여 이를 EDC·HCl (1.2 equiv), HOBT (1.2 equiv) 및 DIPEA (2.5 equiv)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 밤새 교반한 후, 감압하여 농축한 뒤, 얻어진 잔사를 EtOAc로 희석하고, 물 및 brine으로 세척하였다. 유기층을 모아 무수 황산마그네슘 (anhydrous MgSO4)으로 수분을 제거한 후, 감압하에 농축하였다. 상기 농축액을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 3-(4-(4-(2,4,4-트리메틸펜테인-2-일)페녹시)부탄아미도)벤조에이트를 수득하였다 (흰색 고체, 0.12 g, 82.7 % 수율).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ 8.05 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.38 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.04 (t, J = 6.6 Hz, 4H), 3.91 (s, 3H), 2.61 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.26-2.19 (m, 2H), 1.70 (s, 2H), 1.34 (s, 6H), 0.71 (s, 9H); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3)δ 171.5, 166.9, 156.3, 142.4, 138.4, 130.6, 129.0, 127.0, 125.1, 124.5, 120.8, 113.6, 66.8, 56.9, 52.2, 37.9, 34.0, 32.7, 31.7, 31.6, 25.1; HRMS (EI) m/z [M+H] calcd [C26H36NO4]: 426.2644, found: 426.2644; Purity100% (as determined by RP-HPLC, method A, t R = 26.93 min).
화합물 3-34. : 메틸 4-하이드록시-3-(4-(4-(2,4,4-트리메틸펜테인-2-일)페녹시)부탄아미도)벤조에이트 (Methyl 4-hydroxy-3-(4-(4-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)phenoxy)butanamido)benzoate)
4-(4-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)phenoxy)butanoic acid (1.0 equiv), methyl 3-amino-4-hydroxybenzoate (1.0 equiv)를 DMF에 혼합하여 이를 EDC·HCl (1.2 equiv), HOBT (1.2 equiv) 및 DIPEA (2.5 equiv)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 밤새 교반한 후, 감압하여 농축한 뒤, 얻어진 잔사를 EtOAc로 희석하고, 물 및 brine으로 세척하였다. 유기층을 모아 무수 황산마그네슘 (anhydrous MgSO4)으로 수분을 제거한 후, 감압하에 농축하였다. 상기 농축액을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 4-하이드록시-3-(4-(4-(2,4,4-트리메틸펜테인-2-일)페녹시)부탄아미도)벤조에이트를 수득하였다 (흰색 고체, 0.10 g, 66.2 % 수율).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ 8.10 (s, 1H), 7.80 (dd, J = 2.0, 6.4 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.26 (d, J =8.4 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.80 (d, J =8.8 Hz, 2H), 4.06 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.72 (t, J = 7.2 Hz, 6.8 Hz, 2H), 2.24-2.21 (m, 2H), 1.69 (s, 2H), 1.33 (s, 6H), 0.70 (s, 9H); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3)δ 173.8, 166.8, 156.1, 153.4, 142.8, 128.7, 127.1, 125.8, 124.3, 121.9, 119.6, 113.6 66.7, 56.9, 52.2, 38.0, 33.6, 32.3, 31.8, 31.6, 25.2; HRMS (EI) m/z [M+H] calcd [C26H36NO5]: 442.2593, found: 442.2593; Purity100% (as determined by RP-HPLC, method A, t R = 25.63 min).
1-2. 화합물 6-1 내지 화합물 6-9의 합성
하기 화합물 6-1 내지 화합물 6-9는 도 1에 기재된 바와 같이 화합물 1을 출발물질로 하여 화합물 4 및 화합물 5를 중간체로 거쳐 합성하였다.
먼저, 화합물 4 및 화합물 5의 합성 공정은 다음과 같다.
화합물 4 합성 공정: 화합물 1 (1.0 equiv) 및 메틸 프로피올레이트 (2.0 equiv)의 톨루엔 내 혼합물을 -10 oC에서 Ph3P (1.0equiv)에 첨가하였다. 상기 혼합물을 115 oC까지 가열하고 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 조건 하에서 제거하고 잔사는 실리카 젤 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
화합물 5 합성 공정: THF/H2O(1:1) 내 에스테르 화합물 4 (1.0 equiv)의 현탁액을 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트 (3.0 equiv)에 첨가하였고, 상온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 10% HCl으로 중성화하였고, EtOA로 희석하였으며, 연속하여 수용성 소듐 바이카보네이트, 브라인 및 물로 세척하였다. 유기층을 모아 무수 황산마그네슘 (anhydrous MgSO4)으로 수분을 제거하였다. 용매를 여과하고 감압 조건 하에서 증발시키고 실리카 젤 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 조 건조체를 수득하였다.
화합물 6-1. : ( E )-3-[3-(4-아다만테인-1-일-페녹시)-아크릴오일아미노]-벤조익 산 메틸 에스테르(( E )-3-[3-(4-Adamantan-1-yl-phenoxy)-acryloylamino]-benzoic acid methyl ester)
(E)-3-(4-(adamantan-1-yl)phenoxy)acrylic acid (1.0 equiv), methyl 3-aminobenzoate (1.0 equiv)를 DMF에 혼합하여 이를 EDC·HCl (1.2 equiv), HOBT (1.2 equiv) 및 DIPEA (2.5 equiv)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 밤새 교반한 후, 감압하여 농축한 뒤, 얻어진 잔사를 EtOAc로 희석하고, 물 및 brine으로 세척하였다. 유기층을 모아 무수 황산마그네슘 (anhydrous MgSO4)으로 수분을 제거한 후, 감압하에 농축하였다. 상기 농축액을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (E)-3-[3-(4-Adamantan-1-yl-phenoxy)-acryloylamino]-benzoic acid methyl ester를 수득하였다 (흰색 고체, 0.23 g, 88.5 % 수율).
1H-NMR (CDCl3, 300MHz)δ 8.06 (s, 1H), 7.89-7.95 (m, 2H), 7.77 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.33-7.42 (m, 3H), 7.02 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.68 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.11 (m, 3H), 1.90 (m, 6H), 1.77 (m, 6H); HRMS (EI) m/z calcd for C27H29NO4 [M+H] 431.2097, found:431.2101.
화합물 6-2. :( E )-3-3-[4-(2,4,4-트리메틸펜탄-2-일)페녹시]아크릴아미도벤조익 산 메틸 에스테르(( E )-3-3-[4-(2,4,4-Trimethylpentan-2-yl)phenoxy]acrylamidobenzoic acid methyl ester)
(E)-3-(4-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)phenoxy)acrylic acid (1.0 equiv), methyl 3-aminobenzoate (1.0 equiv)를 DMF에 혼합하여 이를 EDC·HCl (1.2 equiv), HOBT (1.2 equiv) 및 DIPEA (2.5 equiv)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 밤새 교반한 후, 감압하여 농축한 뒤, 얻어진 잔사를 EtOAc로 희석하고, 물 및 brine으로 세척하였다. 유기층을 모아 무수 황산마그네슘 (anhydrous MgSO4)으로 수분을 제거한 후, 감압하에 농축하였다. 상기 농축액을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (E)-3-3-[4-(2,4,4-트리메틸펜탄-2-일)페녹시]아크릴아미도벤조익 산 메틸 에스테르를 수득하였다 (흰색 고체, 0.07 g, 62.8 % 수율).
1H-NMR (DMSO, 300 MHz) δ 8.05 (m, 1H), 7.89-7.93 (m, 2H), 7.78 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.11 (s, 1H), 7.00 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.66 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 1.73 (s, 2H), 1.37 (s, 6H), 0.72 (s, 9H); HRMS (EI) m/z calcd for C25H31NO4 [M+] 409.2253, found: 409.2256.
화합물 6-3. : ( E )-메틸4-메틸-3-(3-(4-(2,4,4-트리메틸펜탄-2-일)페녹시)아크릴아미도)벤조에이트(( E )-methyl 4-methyl-3-(3-(4-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)phenoxy)acrylamido)benzoate)
(E)-3-(4-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)phenoxy)acrylic acid (1.0 equiv), methyl 3-amino-4-methylbenzoate (1.0 equiv)를 DMF에 혼합하여 이를 HATU (1.2 equiv) 및 DIPEA (0.7 equiv)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 밤새 교반한 후, 감압하여 농축한 뒤, 얻어진 잔사를 EtOAc로 희석하고, 물 및 brine으로 세척하였다. 유기층을 모아 무수 황산마그네슘 (anhydrous MgSO4)으로 수분을 제거한 후, 감압하에 농축하였다. 상기 농축액을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (E)-메틸4-메틸-3-(3-(4-(2,4,4-트리메틸펜탄-2-일)페녹시)아크릴아미도)벤조에이트를 수득하였다 (흰색 고체, 0.04 g, 40.2 % 수율).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ 7.93 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.29 (s, 1H), 7.01 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.80 (s, 1H), 5.69 (d, J = 10.8, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.72 (s, 2H), 1.36 (s, 6H), 0.70 (s, 9H); Purity99.99% (as determined by RP-HPLC, method A, t R = 26.11 min).
화합물 6-4. ( E )-메틸2-메틸-5-(3-(4-(2,4,4-트리메틸펜탄-2-일)페녹시)아크릴아미도)벤조에이트(( E )-methyl 2-methyl-5-(3-(4-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)phenoxy)acrylamido)benzoate)
(E)-3-(4-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)phenoxy)acrylic acid (1.0 equiv), methyl 5-amino-2-methylbenzoate (1.0 equiv)를 DMF에 혼합하여 이를 HATU (1.2 equiv) 및 DIPEA (0.7 equiv)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 밤새 교반한 후, 감압하여 농축한 뒤, 얻어진 잔사를 EtOAc로 희석하고, 물 및 brine으로 세척하였다. 유기층을 모아 무수 황산마그네슘 (anhydrous MgSO4)으로 수분을 제거한 후, 감압하에 농축하였다. 상기 농축액을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (E)-메틸2-메틸-5-(3-(4-(2,4,4-트리메틸펜탄-2-일)페녹시)아크릴아미도)벤조에이트를 수득하였다 (흰색 고체, 0.04 g, 40.2 % 수율).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ 8.03 (s, 1H), 7.89 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.71 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 1.71 (s, 2H), 1.35 (s, 6H), 0.70 (s, 9H); Purity99.99% (as determined by RP-HPLC, method A, t R = 27.35 min).
화합물 6-5. : ( E )-메틸2-하이드록시-5-(3-(4-(2,4,4-트리메틸펜탄-2-일)페녹시)아크릴아미도)벤조에이트(( E )-methyl 2-hydroxy-5-(3-(4-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)phenoxy)acrylamido)benzoate)
(E)-3-(4-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)phenoxy)acrylic acid (1.0 equiv), methyl 5-amino-2-hydroxybenzoate (1.0 equiv)를 DMF에 혼합하여 이를 HATU (1.2 equiv) 및 DIPEA (0.7 equiv)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 밤새 교반한 후, 감압하여 농축한 뒤, 얻어진 잔사를 EtOAc로 희석하고, 물 및 brine으로 세척하였다. 유기층을 모아 무수 황산마그네슘 (anhydrous MgSO4)으로 수분을 제거한 후, 감압하에 농축하였다. 상기 농축액을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (E)-메틸2-하이드록시-5-(3-(4-(2,4,4-트리메틸펜탄-2-일)페녹시)아크릴아미도)벤조에이트를 수득하였다 (흰색 고체, 0.03 g, 29.9 % 수율).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ 10.63 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.88 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.35-7.33 (m, 3H), 6.97 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.68 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 1.71 (s, 2H), 1.35 (s, 6H), 0.70 (s, 9H); Purity99.99% (as determined by RP-HPLC, method A, t R = 26.40 min).
화합물 6-6. : ( E )-이소프로필 3-(3-(4-(2,4,4-트리메틸펜탄-2-일)페녹시)아크릴아미도)벤조에이트(( E )-isopropyl 3-(3-(4-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)phenoxy)acrylamido)benzoate)
(E)-3-(4-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)phenoxy)acrylic acid (1.0 equiv), isopropyl 3-aminobenzoate (1.0 equiv)를 DMF에 혼합하여 이를 HATU (1.2 equiv) 및 DIPEA (0.7 equiv)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 밤새 교반한 후, 감압하여 농축한 뒤, 얻어진 잔사를 EtOAc로 희석하고, 물 및 brine으로 세척하였다. 유기층을 모아 무수 황산마그네슘 (anhydrous MgSO4)으로 수분을 제거한 후, 감압하에 농축하였다. 상기 농축액을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (E)-이소프로필 3-(3-(4-(2,4,4-트리메틸펜탄-2-일)페녹시)아크릴아미도)벤조에이트를 수득하였다 (흰색 고체, 0.05 g, 48.2 % 수율).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.99 (brs, 2H), 7.92 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42-7.35 (m, 3H), 7.31 (s, 1H), 7.00 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 5.70 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 5.28-5.21 (m, 1H), 1.72 (s, 2H), 1.37-1.35 (m, 12H), 0.70 (s, 9H); Purity99.99% (as determined by RP-HPLC, method A, t R = 28.62 min).
화합물 6-7. : ( E )-메틸 2,4-다이메틸-5-(3-(4-(2,4,4-트리메틸펜탄-2-일)페녹시)아크릴아미도)벤조에이트(( E )-methyl 2,4-dimethyl-5-(3-(4-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)phenoxy)acrylamido)benzoate)
(E)-3-(4-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)phenoxy)acrylic acid (1.0 equiv), methyl 5-amino-2,4-dimethylbenzoate (1.0 equiv)를 DMF에 혼합하여 이를 HATU (1.2 equiv) 및 DIPEA (0.7 equiv)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 밤새 교반한 후, 감압하여 농축한 뒤, 얻어진 잔사를 EtOAc로 희석하고, 물 및 brine으로 세척하였다. 유기층을 모아 무수 황산마그네슘 (anhydrous MgSO4)으로 수분을 제거한 후, 감압하에 농축하였다. 상기 농축액을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (E)-메틸 2,4-다이메틸-5-(3-(4-(2,4,4-트리메틸펜탄-2-일)페녹시)아크릴아미도)벤조에이트를 수득하였다 (흰색 고체, 0.07 g, 57.3 % 수율).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ 8.33 (s, 1H), 7.91 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.06 (s, 1H), 6.99 (d, J = 8.4, 2H), 6.91 (s, 1H), 5.70 (brs, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.72 (s, 2H), 1.35 (s, 6H), 0.70 (s, 9H) ; Purity99.99% (as determined by RP-HPLC, method A, t R = 27.02 min).
화합물 6-8. : ( E )-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일 3-(4-(2,4,4-트리메틸펜탄-2-일)페녹시)아크릴레이트 (( E )-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-3-yl 3-(4-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)phenoxy)acrylate)
(E)-3-(4-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)phenoxy)acrylic acid (1.0 equiv), methyl 5-aminothiophene-2-carboxylate (1.0 equiv)를 DMF에 혼합하여 이를 HATU (1.2 equiv) 및 DIPEA (0.7 equiv)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 밤새 교반한 후, 감압하여 농축한 뒤, 얻어진 잔사를 EtOAc로 희석하고, 물 및 brine으로 세척하였다. 유기층을 모아 무수 황산마그네슘 (anhydrous MgSO4)으로 수분을 제거한 후, 감압하에 농축하였다. 상기 농축액을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (E)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일 3-(4-(2,4,4-트리메틸펜탄-2-일)페녹시)아크릴레이트를 수득하였다 (흰색 고체, 0.05 g, 44.6 % 수율).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ 8.74 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.46-7.41 (m, 3H), 7.06 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.83 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 1.75 (s, 2H), 1.37 (s, 6H), 0.71(s, 9H).
화합물 6-9. : ( E )-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일 3-(4-(2,4,4-트리메틸펜탄-2-일)페녹시)아크릴레이트(( E )-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-yl 3-(4-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)phenoxy)acrylate)
(E)-3-(4-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)phenoxy)acrylic acid (1.0 equiv), methyl 2-aminoisonicotinate (1.0 equiv)를 DMF에 혼합하여 이를 HATU (1.2 equiv) 및 DIPEA (0.7 equiv)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 밤새 교반한 후, 감압하여 농축한 뒤, 얻어진 잔사를 EtOAc로 희석하고, 물 및 brine으로 세척하였다. 유기층을 모아 무수 황산마그네슘 (anhydrous MgSO4)으로 수분을 제거한 후, 감압하에 농축하였다. 상기 농축액을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (E)-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일 3-(4-(2,4,4-트리메틸펜탄-2-일)페녹시)아크릴레이트를 수득하였다 (흰색 고체, 0.05 g, 54.0 % 수율).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ 8.25 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 7.56-7.52 (m, 1H), 7.41 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.71 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 1.74 (s, 2H), 1.38 (s, 6H), 0.73 (s, 9H).
화합물 6-10. : ( E )-메틸 4-하이드록시-3-(3-(4-(2,4,4-트리메틸펜탄-2-일)페녹시)아크릴아미도)벤조에이트(( E )-methyl 4-hydroxy-3-(3-(4-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)phenoxy)acrylamido)benzoate)
(E)-3-(4-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)phenoxy)acrylic acid (1.0 equiv), methyl 3-amino-4-hydroxybenzoate (1.0 equiv)를 DMF에 혼합하여 이를 EDC·HCl (1.2 equiv), HOBT (1.2 equiv) 및 DIPEA (2.5 equiv)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 상온에서 밤새 교반한 후, 감압하여 농축한 뒤, 얻어진 잔사를 EtOAc로 희석하고, 물 및 brine으로 세척하였다. 유기층을 모아 무수 황산마그네슘 (anhydrous MgSO4)으로 수분을 제거한 후, 감압하에 농축하였다. 상기 농축액을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (E)-메틸 4-하이드록시-3-(3-(4-(2,4,4-트리메틸펜탄-2-일)페녹시)아크릴아미도)벤조에이를 수득하였다 (흰색 고체, 0.01g, 56.2 % 수율).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ 10.47 (s, 1H), 7.97 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 2.0, 9.0 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.00-7.02 (m, 3H), 5.73 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 1.74 (s, 2H), 1.37 (s, 6H), 0.72 (s, 9H); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3)δ 167.0, 166.7, 160.2, 153.8, 153.5, 147.3, 128.8, 127.7, 125.9, 124.2, 121.8, 120.0, 117.1, 101.8, 56.9, 52.1, 38.3, 32.3, 31.7, 31.6; HRMS (EI) m/z calcd for C25H32NO5 [M+H] 426.2202, found: 426.2286; Purity99.99% (as determined by RP-HPLC, method A, t R = 26.18 min).
1-3. 화합물 9-1 및 화합물 9-11의 합성
하기 화합물 9-1 내지 화합물 9-11은 도 1에 기재된 바와 같이 화합물 1을 출발물질로 하여 화합물 8을 중간체로 거쳐 합성하였다.
먼저, 화합물 8의 합성 공정은 다음과 같다.
화합물 8의 합성 공정: 아크릴산 메틸 에스테르 화합물 4 (1.0 equiv)의 메탄올 용액을 10% Pd/C (10% w/w)로 처리하였다. 반응물을 상온에서 1 atm 수소 기압 하에서 수소 첨가하였고, 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 완료 후에, 혼합물을 Celite pad를 통해 여과하고 농축하였다. 결과물을 실리카젤 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 메틸 에스테르 화합물 7의 THF/H2O(1:1) 현탁액을 리튬 하이드록시 모노하이드레이트 (4.0equiv)에 첨가하였고, 상온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 10% HCl으로 중성화하고, EtOA로 희석하고, 연속하여 수용성 소듐 바이카보네이트, 브라인 및 물로 세척하였다. 유기층을 모아 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 여과하고 감압 하에서 증발시키고 실리카 젤 컬럼 크로마토그래피를 이용해 정제하여 조 건조체를 수득하였다.
화합물 9-1. :메틸 3-[3-(4-아다만테인-1-일-페녹시)프로판아미도]벤조에이트 (Methyl 3-(3-(4-(adamantan-1-yl)phenoxy)propanamido)benzoate)
3-(4-adamantan-1-yl-phenoxy)-propanoic acid (1.0 equiv) 및 methyl 3-aminobenzoate (1.0 equiv)를 DMF에 혼합하여 이를 EDC·HCl (1.2 equiv), HOBT (1.2 equiv) 및 DIPEA (2.5 equiv)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 밤새 교반한 후, 감압하여 농축한 뒤, 얻어진 잔사를 EtOAc로 희석하고, 물 및 brine으로 세척하였다. 유기층을 모아 무수 황산마그네슘 (anhydrous MgSO4)으로 수분을 제거한 후, 감압하에 농축하였다. 상기 농축액을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 3-[3-(4-아다만테인-1-일-페녹시)프로판아미도]벤조에이트를 수득하였다 (흰색 고체, 0.12 g, 83.3 % 수율).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ 8.29 (s, 1H), 7.79-7.82 (m, 2H), 7.54 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.32 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.65 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.02 (brs, 3H), 1.99-1.97 (m, 6H), 1.77-1.71 (m, 6H); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3)δ 169.2, 166.7, 155.7, 144.9, 138.0, 130.9, 129.1, 126.1, 125.4, 124.4, 120.8, 114.2, 64.2, 52.2, 43.4, 36.8, 35.6, 29.6, 28.8; HRMS (EI) m/z [M+H] calcd [C27H31NO4]: 433.2253, found: 433.2257; Purity100% (as determined by RP-HPLC, method A, t R = 26.80 min).
화합물 9-2. : 메틸 3-(3-(4-(2,4,4-트리메틸펜테인-2-일)페녹시)프로판아미도)벤조에이트 (Methyl 3-(3-(4-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)phenoxy)propanamido)benzoate)
3-(4-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)phenoxy)propanoic acid (1.0 equiv) 및 methyl 3-aminobenzoate (1.0 equiv)를 DMF에 혼합하여 이를 EDC·HCl (1.2 equiv), HOBT (1.2 equiv) 및 DIPEA (2.5 equiv)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 밤새 교반한 후, 감압하여 농축한 뒤, 얻어진 잔사를 EtOAc로 희석하고, 물 및 brine으로 세척하였다. 유기층을 모아 무수 황산마그네슘 (anhydrous MgSO4)으로 수분을 제거한 후, 감압하에 농축하였다. 상기 농축액을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 3-(3-(4-(2,4,4-트리메틸펜테인-2-일)페녹시)프로판아미도)벤조에이트를 수득하였다 (흰색 고체, 0.13 g, 88.4 % 수율).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ 8.18 (s, 1H), 8.07 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.88-7.86 (m, 1H), 7.77 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 4.32 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.85 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 1.70 (s, 2H), 1.34 (s, 6H), 0.71 (s, 9H); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3)δ 169.2, 166.7, 155.6, 143.4, 138.0, 130.9, 129.2, 127.3, 125.4, 124.4, 120.8, 113.8, 64.1, 56.9, 52.2, 38.0, 37.8, 32.3, 31.8, 31.6, 29.7; HRMS (EI) m/z [M+H] calcd [C25H34NO4]: 412.2488, found 412.2488; Purity100% (as determined by RP-HPLC, method A, t R = 26.00 min).
화합물 9-3. : 메틸 4-하이드록시-3-(3-(4-(2,4,4-트리메틸펜탄-2-일)페녹시)프로판아미도)벤조에이트(Methyl 4-hydroxy-3-(3-(4-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)phenoxy)propanamido)benzoate)
3-(4-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)phenoxy)propanoic acid (1.0 equiv) 및 methyl 3-amino-4-hydroxybenzoate (1.0 equiv)를 DMF에 혼합하여 이를 EDC·HCl (1.2 equiv), HOBT (1.2 equiv) 및 DIPEA (2.5 equiv)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 밤새 교반한 후, 감압하여 농축한 뒤, 얻어진 잔사를 EtOAc로 희석하고, 물 및 brine으로 세척하였다. 유기층을 모아 무수 황산마그네슘 (anhydrous MgSO4)으로 수분을 제거한 후, 감압하에 농축하였다. 상기 농축액을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 4-하이드록시-3-(3-(4-(2,4,4-트리메틸펜탄-2-일)페녹시)프로판아미도)벤조에이트를 수득하였다 (흰색 고체, 0.01 g, 75.0 % 수율).
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ 9.74 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.81(dd, J = 2.0 Hz, 1H),7.67 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.35 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.94 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.71 (s, 2H), 1.34 (s, 6H), 0.71 (s, 9H); 13CNMR (100 MHz, CDCl3)δ 171.7, 166.4, 155.3, 153.2, 143.7, 128.9, 127.3, 125.5, 124.2, 122.1, 119.7, 113.9, 63.8, 56.9, 52.1, 38.0, 36.8, 32.3, 31.7, 31.6; HRMS (EI) m/z calcd for C25H34NO5 [M+H] 428.2359, found: 428.2431; Purity99.99% (as determined by RP-HPLC, method A, t R = 24.09 min).
화합물 9-4. : 메틸 4-메틸-3-(3-(4-(2,4,4-트리메틸펜탄-2-일)페녹시)프로판아미도)벤조에이트(Methyl 4-methyl-3-(3-(4-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)phenoxy)propanamido)benzoate)
3-(4-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)phenoxy)propanoic acid (1.0 equiv) 및 methyl 3-amino-4-methylbenzoate (1.2 equiv)를 THF에 혼합하여 이를 HATU (1.5 equiv) 및 DIPEA (1.5 equiv)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 밤새 교반한 후, 감압하여 농축한 뒤, 얻어진 잔사를 EtOAc로 희석하고, 물 및 brine으로 세척하였다. 유기층을 모아 무수 황산마그네슘 (anhydrous MgSO4)으로 수분을 제거한 후, 감압하에 농축하였다. 상기 농축액을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 4-메틸-3-(3-(4-(2,4,4-트리메틸펜탄-2-일)페녹시)프로판아미도)벤조에이트를 수득하였다 (흰색 고체, 0.02 g, 28.2 % 수율).
1H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ 8.55 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.75-7.77 (m, 1H), 7.31 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.35 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.92 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.72 (s, 2H), 1.36 (s, 6H), 0.72 (s, 9H); 13C-NMR (125 MHz, CDCl3)δ 169.4, 166.8, 155.5, 143.4, 135.9, 134.3, 130.5, 128.8, 127.4, 126.2, 123.9, 113.6, 64.1, 57.0, 52.1, 38.0, 37.7, 32.3, 31.8, 31.7, 18.2.
화합물 9-5. : 메틸 2-메틸-5-(3-(4-(2,4,4-트리메틸펜탄-2-일)페녹시)프로판아미도)벤조에이트(Methyl 2-methyl-5-(3-(4-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)phenoxy)propanamido)benzoate)
3-(4-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)phenoxy)propanoic acid (1.0 equiv) 및 methyl 5-amino-2-methylbenzoate (1.2 equiv)를 DMF에 혼합하여 이를 HATU (1.5 equiv) 및 DIPEA (1.5 equiv)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 밤새 교반한 후, 감압하여 농축한 뒤, 얻어진 잔사를 EtOAc로 희석하고, 물 및 brine으로 세척하였다. 유기층을 모아 무수 황산마그네슘 (anhydrous MgSO4)으로 수분을 제거한 후, 감압하에 농축하였다. 상기 농축액을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 2-메틸-5-(3-(4-(2,4,4-트리메틸펜탄-2-일)페녹시)프로판아미도)벤조에이트 를 수득하였다 (노랑색 고체, 0.05 g, 61.0 % 수율).
1H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ 8.06 (s, 1H), 8.01 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.65 - 7.67 (m, 1H), 7.30 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.32 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.84 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 2.55 (s, 3H), 1.72 (s, 2H), 1.35 (s, 6H), 0.72 (s, 9H); 13C-NMR (125 MHz, CDCl3)δ 169.2, 167.6, 155.7, 143.3, 136.1, 135.6, 132.3, 129.8, 127.3, 123.7, 121.9, 113.8, 64.1, 56.9, 52.0, 38.0, 37.7, 32.3, 31.8, 31.7, 21.2.
화합물 9-6. : 메틸 2-하이드록시-5-(3-(4-(2,4,4-트리메틸펜탄-2-일)페녹시)프로판아미도)벤조에이트( Methyl 2-hydroxy-5-(3-(4-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)phenoxy)propanamido)benzoate)
THF 내 CDI (1,1-Carbonyldiimidazole) (1.0 equiv)의 용액을 일부 첨가하고, 상온에서 45분 동안 교반하였다. 다른 플라스크에서, 이미다졸(1.1 equiv)을 THF 내에 메틸 5-아미노-2-하이드록시벤조에이트 (0.9 equiv)의 용액에 첨가하였다. 산/CDI 혼합물을 아닐린-이미다졸 용액에 첨가하였고, 아르곤 하에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공 하에서 증발시키고 결과물을 실리카 젤 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (흰색 고체, 0.08 g, 33.4 % 수율).
1H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ 10.64 (s,1H), 8.10 (d, J = 3.0 Hz, 1H,), 7.89 (brs, 1H), 7.47 (dd, J = 3.0, 8.5 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.33 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.83 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.72 (s, 2H), 1.35 (s, 6H), 0.72 (s, 9H); 13C-NMR (125 MHz, CDCl3)δ 170.2, 169.1, 158.5, 155.6, 143.3, 129.4, 128.7, 127.3, 121.6, 117.9, 113.8, 112.1, 64.1, 56.9, 52.4, 38.0, 37.5, 32.3, 31.8, 31.7.
화합물 9-7. : 이소프로필 3-(3-(4-(2,4,4-트리메틸펜탄-2-일)페녹시)프로판아미도)벤조에이트(Isopropyl 3-(3-(4-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)phenoxy)propanamido)benzoate)
3-(4-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)phenoxy)propanoic acid (1.0 equiv) 및 isopropyl 3-aminobenzoate (1.2 equiv)를 DMF에 혼합하여 이를 HATU (1.5 equiv) 및 DIPEA (1.5 equiv)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 밤새 교반한 후, 감압하여 농축한 뒤, 얻어진 잔사를 EtOAc로 희석하고, 물 및 brine으로 세척하였다. 유기층을 모아 무수 황산마그네슘 (anhydrous MgSO4)으로 수분을 제거한 후, 감압하에 농축하였다. 상기 농축액을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 이소프로필 3-(3-(4-(2,4,4-트리메틸펜탄-2-일)페녹시)프로판아미도)벤조에이트를 수득하였다 (투명한 액체, 0.06 g, 26.5 % 수율).
1H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ 7.99 (brs, 2H), 7.93 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.25 (m, 1H), 4.35 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.87 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.72 (s, 2H), 1.38 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 1.36 (s, 6H), 0.72 (s, 9H); 13C-NMR (125 MHz, CDCl3)δ 169.2, 165.7, 155.6, 143.4, 137.9, 131.6, 129.1, 127.3, 125.3, 124.3, 120.6, 113.8, 68.6, 64.1, 56.9, 38.0, 37.8, 32.3, 31.8, 31.7, 21.9.
화합물 9-8. : 메틸 5-(3-(4-(2,4,4-트리메틸펜탄-2-일)페녹시)프로판아미도)니코티네이트 (Methyl 5-(3-(4-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)phenoxy)propanamido)nicotinate)
3-(4-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)phenoxy)propanoic acid (1.0 equiv) 및 methyl 5-aminonicotinate (1.2 equiv)를 THF에 혼합하여 이를 EDC·HCl (1.5 equiv), HOBT (1.5 equiv) 및 DIPEA (1.5 equiv)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 밤새 교반한 후, 감압하여 농축한 뒤, 얻어진 잔사를 EtOAc로 희석하고, 물 및 brine으로 세척하였다. 유기층을 모아 무수 황산마그네슘 (anhydrous MgSO4)으로 수분을 제거한 후, 감압하에 농축하였다. 상기 농축액을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 5-(3-(4-(2,4,4-트리메틸펜탄-2-일)페녹시)프로판아미도)니코티네이트를 수득하였다 (흰색 고체, 0.06 g, 40.3 % 수율).
1H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ 8.97 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.84 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.64 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.32 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.35 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 2.91 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.72 (s, 2H), 1.35 (s, 6H), 0.72 (s, 9H); 13C-NMR (125 MHz, CDCl3)δ 169.7, 165.5, 155.4, 146.3, 144.8, 143.7, 127.7, 127.4, 113.8, 63.9, 56.9, 52.6, 38.0, 37.6, 32.3, 31.8, 31.7.
화합물 9-9. : N -(3-(모르폴린-4-카보닐)페닐)-3-(4-(2,4,4-트리메틸펜탄-2-일)페녹시)프로판아마이드( N -(3-(Morpholine-4-carbonyl)phenyl)-3-(4-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)phenoxy)propanamide)
3-(4-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)phenoxy)propanoic acid (1.0 equiv) 및 (3-aminophenyl)(morpholino)methanone (1.2 equiv)를 THF에 혼합하여 이를 EDC·HCl (1.5 equiv), HOBT (1.5 equiv) 및 DIPEA (1.5 equiv)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 밤새 교반한 후, 감압하여 농축한 뒤, 얻어진 잔사를 EtOAc로 희석하고, 물 및 brine으로 세척하였다. 유기층을 모아 무수 황산마그네슘 (anhydrous MgSO4)으로 수분을 제거한 후, 감압하에 농축하였다. 상기 농축액을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 N-(3-(모르폴린-4-카보닐)페닐)-3-(4-(2,4,4-트리메틸펜탄-2-일)페녹시)프로판아마이드를 수득하였다(흰색 고체, 0.08 g, 53.0 % 수율).
1H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ 8.56 (s, 1H), 7.57 - 7.60 (m, 2H), 7.27 - 7.33 (m, 3H), 7.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.30 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.46 - 3.77 (m, 8H), 2.81 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 1.71 (s, 2H), 1.35 (s, 6H), 0.72 (s, 9H); 13C-NMR (125 MHz, CDCl3)δ 170.1, 169.3, 155.7, 143.2, 138.3, 135.7, 129.3, 127.3, 122.5, 121.4, 118.7, 113.7, 66.9, 64.0, 56.9, 38.0, 37.6, 32.3, 31.8, 31.7, 22.7, 14.2.
화합물 9-10. : 에틸 2-(3-(3-(4-(2,4,4-트리메틸펜탄-2-일)페녹시)프로판아미도)벤즈아미도)아세테이트(Ethyl 2-(3-(3-(4-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)phenoxy)propanamido)benzamido)acetate)
3-(4-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)phenoxy)propanoic acid (1.0 equiv) 및 ethyl 2-(3-aminobenzamido)acetate (1.2 equiv)를 THF에 혼합하여 이를 EDC·HCl (1.5 equiv), HOBT (1.5 equiv) 및 DIPEA (1.5 equiv)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 밤새 교반한 후, 감압하여 농축한 뒤, 얻어진 잔사를 EtOAc로 희석하고, 물 및 brine으로 세척하였다. 유기층을 모아 무수 황산마그네슘 (anhydrous MgSO4)으로 수분을 제거한 후, 감압하에 농축하였다. 상기 농축액을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 에틸 2-(3-(3-(4-(2,4,4-트리메틸펜탄-2-일)페녹시)프로판아미도)벤즈아미도)아세테이트를 수득하였다 (흰색 고체, 0.14 g, 64.4 % 수율).
1H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ 8.47 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28-7.34 (m, 3H), 6.99 (s, 1H), 6.86 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.32 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 4.20-4.26 (m, 4H), 2.85 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 1.70 (s, 2H), 1.34 (s, 6H), 1.30 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.71 (s, 9H); 13C-NMR (125 MHz, CDCl3)δ 170.2, 169.4, 167.4, 155.7, 143.2, 138.4, 134.2, 129.3, 127.3, 123.2, 122.6, 118.4, 113.8, 64.0, 61.7, 56.9, 41.9, 38.0, 37.6, 32.3, 31.8, 31.7, 14.2.
화합물 9-11. : ( S )-메틸 3-메틸-2-(3-(3-(4-(2,4,4-트리메틸펜탄-2-일)페녹시)프로판아미도)벤즈아미도)부타노에이트(( S )-methyl 3-methyl-2-(3-(3-(4-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)phenoxy)propanamido)benzamido)butanoate)
3-(4-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)phenoxy)propanoic acid (1.0 equiv) 및 (S)-methyl 2-(3-aminobenzamido)-3-methylbutanoate (1.2 equiv)를 THF에 혼합하여 이를 EDC·HCl (1.5 equiv), HOBT (1.5 equiv) 및 DIPEA (1.5 equiv)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 밤새 교반한 후, 감압하여 농축한 뒤, 얻어진 잔사를 EtOAc로 희석하고, 물 및 brine으로 세척하였다. 유기층을 모아 무수 황산마그네슘 (anhydrous MgSO4)으로 수분을 제거한 후, 감압 하에 농축하였다. 상기 농축액을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (S)-메틸3-메틸-2-(3-(3-(4-(2,4,4-트리메틸펜탄-2-일)페녹시)프로판아미도)벤즈아미도)부타노에이트를 수득하였다 (흰색 고체, 0.15 g, 73.3 % 수율).
1H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ 8.60 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.47 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.81 - 6.86 (m, 3H), 4.72-4.75 (m, 1H), 4.31 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.85 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.33-2.30 (m, 1H), 1.70 (s, 2H), 1.34 (s, 6H), 0.99 (t, J = 6.5 Hz, 6H), 0.71 (s, 9H); 13C-NMR (125 MHz, CDCl3)δ 172.6, 169.4, 167.3, 155.8, 143.0, 138.6, 134.7, 129.3, 127.2, 123.2, 122.4, 118.5, 113.8, 64.0, 57.8, 56.9, 52.3, 38.0, 37.6, 32.3, 31.8, 31.7, 31.4, 19.1, 18.1.
[실험예]
실험예 1. 제조된 화합물의 MDH 억제 활성 확인
1-1. MDH2의 유전자 클로닝 및 재조합 단백질 분리 및 정제
상기 실시예 1에 따라 제조된 화합물의 MDH2 억제 활성을 확인하기 위하여, MDH2 재조합 (recombinant) 단백질을 제작하였다. MDH2 유전자는 한국생명공학연구원 인간유전자 뱅크 (Korean HumanGene Bank, KUGI, NM_005918)에서 구입하였으며, 이를 PCR로 증폭한 후 pET28a vector (Merck, Germany)에 클로닝하였다. 그 후, 플라스미드 벡터를 E. coli Rosetta 2 (DE3)에 도입한 후 IPTG 처리하여 MDH2 recombinant 단백질을 과발현하였다.
그 결과, 도 2에 나타낸 바와 같이, 과발현된 recombinant MDH2 단백질은 Ni-NTA affinity chromatography, TEV 효소 cleavage, 및 size-exclusion chromatography 과정을 통해 분리 정제하였다.
1-2. 제조된 화합물의 MDH1 및 MDH2 억제 활성 확인 ( in vitro )
MDH1 및 상기 실험예 1-1, 1-2, 1-3 및 1-4에서 제작한 MDH2 재조합 단백질에 대한 화합물의 억제 활성을 측정하였다. 보다 구체적으로, 0.25 nM MDH1 재조합 단백질 (바이오비젼 사) 또는 MDH2 재조합 단백질을 200 μM 옥살로아세트산 (oxaloacetate), 니코틴아마이드 아데닌 다이뉴클레오타이드 (NADH), 상기 실시예 1에서 제조된 화합물 및 MDH 어세이 버퍼 (100 mM potassium phosphate, pH 7.4)에서 30 분 동안 반응시켰다. 그 후, MDH1 또는 MDH2 효소에 의한 NADH의 산화 (NAD+) 에 의한 용액 내 NADH 농도변화를 흡광도 340 ㎚에서 측정하였다.
그 결과, 하기 표 1에 나타낸 바와 같이, 상기 실시예 1에 기재된 화합물 55종의 SAR 결과를 확인하였다.
Comp. No. MDH1
IC 50 (μM) 		MDH2
IC 50 (μM)
3-1 + +
3-2 + +
3-3 + +
3-4 + +
3-5 + +
3-6 + +
3-7 ++ +
3-8 ++ +
3-9 + +
3-10 + +
3-11 ++ ++
3-12 +++ +++
3-13 +++ +++
3-14 +++ +++
3-15 +++ ++
3-16 + +
3-17 +++ ++
3-18 + +
3-19 + +
3-20 +++ ++
3-21 + +
3-22 + +
3-23 + +
3-24 +++ +
3-25 + +
3-26 + +
3-27 +++ +++
3-28 +++ +++
3-29 +++ +++
3-30 +++ +++
3-31 +++ +
3-32 +++ +++
3-33 +++ +++
3-34 ++ +++
6-1 + +++
6-2 +++ +++
6-3 ++ ++
6-4 + +
6-5 + +
6-6 + +
6-7 ++ +
6-8 ++ ++
6-9 + +
6-10 +++ +++
9-1 +++ ++
9-2 +++ +++
9-3 +++ +++
9-4 ++ ++
9-5 + +
9-6 + +
9-7 + +
9-8 ++ ++
9-9 + +
9-10 + +
9-11 + +
1 ~ 5 μM : +++, 5 ~ 10 μM : ++, >10 μM : +
실험예 2. 제조된 화합물 9-2의 MDH 억제 기전 확인
상기 실시예 1-3에서 제조한 화합물 9-2, 즉 메틸 3-(3-(4-(2,4,4-트리메틸펜테인-2-일)페녹시)프로판아미도)벤조에이트의 MDH 억제 기전을 확인하였다. 보다 구체적으로, 상기 실험예 1-2에 기재된 바와 같이, 다양한 농도의 니코틴아마이드 아데닌 다이뉴클레오타이드 (60, 75, 100, 150 및 300 μM) 및 600 μM 옥살로아세트산을 사용하여 효소반응속도 (enzyme kinetics) 실험을 수행하였다. 또한, 라인위버-버크 플롯법을 통해 최대속도 (Vmax) 및 미카엘리스 상수 (Km)를 측정하였다.
그 결과, 도 3에 나타낸 바와 같이, MDH1 및 MDH2 효소반응에서 세 종류의 상이한 농도의 화합물 9-2로부터 얻은 라인은 x축에 교차되었으며, NADH 농도가 변함에 따라, Vmax 값은 변하지 않지만, 결합친화도 (Km)값은 농도 의존적으로 감소하였다. 따라서 화합물 9-2는 NADH와 동일한 결합부위에 결합하여 경쟁적으로 MDH 저해제함을 확인하였다.
실험예 3. 제조된 화합물 9-2의 HIF-1α 억제 활성 확인
상기 실시예 1-3에서 제조한 화합물 9-2의 HIF-1α 억제 활성을 확인하였다. HIF-1α (hypoxia-inducible factor-1α)는 고형암의 방사선 저항성 및 항암제 저항성에 영향을 미치며, 암의 악성화에 영향을 주는 인자이다. 보다 구체적으로, HCT-116 대장암 세포주를 우태아혈청 5 % (FBS)를 포함하는 DMEM 배지에 현탁시킨 후 6 well 플레이트 (5 × 105 cells/well)에 옮겨 5 % 이산화탄소를 유지하는 37 ℃ 세포 배양기에서 24 시간 배양하였다. 저산소에 의한 HIF-1α 단백질의 축적 유도를 위해 1 % 산소, 94 % 질소 및 5 % 이산화탄소 조건에서 세포를 6 시간 배양하였다. 방사선면역 침전 분석 완충용액 (radioimmuno precipitation assay buffer,RIPA buffer,밀리포어 사)을 이용해 HCT-116 세포를 파쇄하여 세포 추출물을 수득후, 세포 추출물 각 10 ㎍을 SDS-PAGE에 전개하여 분리한 다음, PVDF 막 (polyvinylidene fluoride membrane)에 옮겨 HIF-1α 항체 (BD사이언스 사), HIF-1β 항체 (BD사이언스사), β-Actin (산타크루즈 사) 및 horseradish peroxidase (HRP) 표지 2차 항체 (산타크루즈 사)를 순차적으로 결합시켜 단백질 발현을 확인하였다.
그 결과, 도 4에 나타낸 바와 같이, 화합물 9-2는 2.5, 5, 및 10 μM에서 HIF-1β 단백질 발현에는 영향없이 HIF-1α 단백질 축적을 농도의존적으로 억제함을 확인하였다.
실험예 4. 화합물 9-2의 미토콘드리아 호흡 억제 확인
4-1. 화합물 9-2의 산소 소비율 억제 확인
상기 실시예 1-3에 기재된 화합물 9-2의 미토콘드리아 호흡에 억제 활성을 검토하기 위하여 산소 소비율 변화를 측정하였다. 보다 구체적으로, XF24 extracellular flux analyzer (씨홀스 사)를 이용하여 미토콘드리아의 산소 소비율 (OCR)을 측정하였다. HCT-116 세포 (1 × 105 cells)를 측정 플레이트 (XF24 cell cultureplate)에서 24 시간 배양한 뒤, 배양액을 XF 측정 배지로 교환하고 이산화탄소가 없는 상태의 세포 배양기에서 1 시간 배양하였다. 미토콘드리아의 산소 소비율은 약물 비투여 상태의 세포에서 3 회 측정한 뒤, ATP 합성 저해제 oligomycin (1 μM)을 투여 후 3 회, 화학적 짝풀림제 carbonyl cyanide p-trifluoromethoxyphenylhydrazone (0.5 μM)을 투여 후 3 회, 전자전달계 저해제 rotenone (1 μM) 및 antimycin A (1 μM)를 투여 후 3 회 산소 소비율을 측정하였다.
그 결과, 도 5에 나타낸 바와 같이, 화합물 9-2는 암세포내 미토콘드리아의 산소 소비율을 억제하였으며, 기초 호흡량 및 최대 호흡량이 농도의존적으로 감소하는 것을 확인하였다.
4-1. 화합물 9-2에 의한 세포 내 산소 증가 확인
상기 실시예 1-3에 기재된 화합물 9-2의 미토콘드리아의 산소 소비율 억제에 의한 세포내 산소 농도 증가를 확인하기 위하여 산소 감응 형광 프로브를 활용한 실험을 수행하였다. 보다 구체적으로 HCT-116 세포 (1 × 105 cells)에 화합물 9-2 및 저산소 특이적 감응 형광 프로브 MAR (고료 사, 0.5 μM)를 처리한 후, 저산소 조건의 세포 배양기에서 6 시간 배양하였다. 그 후, 저산소에 의한 세포 내 형광 세기의 변화를 실시간 세포관찰 분석 시스템 (인큐사이트, 에센 사)로 측정 및 정량화하였다.
그 결과, 도 6에서 나타낸 바와 같이, 세포 내 산소 농도는 화합물 9-2에 의해 증가됨을 확인하였다.
실험예 5. 화합물 9-2의 항종양 효과 확인
생체 내에서 화합물 9-2의 암세포 성장을 억제하는 효과를 확인하기 위하여, 암세포 이식 마우스 모델을 활용하여 실험하였다. 보다 구체적으로, 플레이트 배양 HCT-116 대장암 세포주를 트립신(trypsin) 처리하여 수득한 뒤, 무혈청 배지(serum-free medium)로 세척 후 2.5 × 107 cells/㎖ 농도로 희석하였다. 그 후, Balb/c 계통의 특정병원체 부재(specific pathogen free; SPF) 마우스인 6 주령의 암컷 누드마우스 (SLC-중앙실험동물 사, 한국) 7 마리의 옆구리에 상기 희석한 세포 5 × 106 cells/200 ㎕를 각각 피하 주사 (subcutaneous injection)로 주입하였다. 종양 크기가 약 100 ㎣ 정도 자란 뒤, 화합물 9-2를 20 ㎎/㎏ 농도로 1일 1회 경구 투여하고, 3, 5, 7, 10, 12, 14, 17, 19, 21, 및 24 일에 상기 누드마우스의 체중 및 종양 크기를 하기 수학식 1을 사용하여 측정하였다. 화합물 9-2 투여 후 24 일에 마우스를 희생시켜 적출한 종양의 무게 및 크기를 확인하였다.
Figure 112018023432715-pat00099
그 결과, 하기 표 2에 나타낸 바와 같이, 종양을 이식한 후 마우스의 체중에 유의적인 변화가 나타나지 않았으며, 도 7a, 도 7b 및 하기 표 3에 나타낸 바와 같이, 화합물 9-2의 생체 내 항종양 효능을 확인한 결과, 화합물 9-2 투여 마우스에서 종양의 형성 정도 (크기 또는 부피)가 76.4 % 감소하는 것을 확인하였으며, 도 7c에 나타낸 바와 같이, 화합물 9-2 투여 24 일 후 종양의 무게가 163.0 ± 117.5 ㎎으로 나타났으며, 비투여 마우스의 종양 무게인 493.5 ± 216.5 ㎎에 비하여 67.0 % 감소한 것을 확인하였다.
시간 (일) 체중 (g)
Vehicle 화합물 9-2
0 21.2±0.9 21.2±0.6
3 21.7±0.8 21.5±0.8
5 21.9±0.7 21.8±0.7
7 21.9±0.9 21.6±1.1
10 22.4±0.9 22.2±1.0
12 22.9±0.9 22.7±0.7
14 22.9±1.0 22.7±1.0
17 23.0±1.0 22.6±0.8
19 22.6±0.9 22.4±0.5
21 23.0±0.9 22.5±0.7
24 22.7±0.7 22.3±0.8
시간 (일) 종양크기 (㎣)
Vehicle 화합물 9-2
0 102.5±11.0 94.1±11.0
3 138.9±38.9 97.3±9.8
5 151.7±32.8 101.6±15.7
7 177.9±49.2 119.9±29.3
10 248.5±82.2 111.0±19.0
12 308.7±94.7 124.2±35.5
14 351.3±186.4 159.9±44.6
17 432.3±248.9 187.9±78.5
19 631.8±394.3 241.4±162.8
21 822.1±484.1 258.3±195.7
24 1175.1±630.5 277.5±216.0
전술한 본 발명의 설명은 예시를 위한 것이며, 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 쉽게 변형이 가능하다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다.
실험예 6. 화합물 9-2의 세포증식 억제 활성 확인
상기 실시예에 따라 제조된 화합물 9-2의 세포증식 억제 활성을 확인하였다.실험에 사용된 세포주는 폐암 (lung cancer) 세포주 A549 및 H1703, 결장직장암 (colorectal cancer) 세포주 HCT116 및 HT29, 간암 (liver cancer) 세포주 Hep3B 및 HepG2, 위암종 (gastric or stomach cancer) 세포주 NUGC-3 및 AGS, 신장암 (kidney and renal cancer) 세포주 786-O 및 Caki-1, 유방암 (breast cancer) 세포주 MCF-7 및 MDA-MB-231, 전립선암 (prostate cancer) 세포주 PC3, 췌장암 (pancreatic cancer) 세포주 MIA-PaCa-2, 자궁경부암 (cervical cancer) 세포주 HeLa, 정상세포 WI-38 및 CCD-32Lu 세포주이다. 구체적으로 상기 세포주를 우태아혈청 5 % (FBS)를 포함하는 DMEM 배지에 현탁시킨 후 96 well 플레이트 (3 × 103 cells/well)에 옮겨 5 % 이산화탄소를 유지하는 37 ℃ 세포 배양기에서 24 시간 배양하였다. 화합물 9-2를 다양한 농도로 처리하여 72 시간 배양하고 10 % 포르말린 수용액으로 세포를 고정 후, 0.5 % 메틸렌블루 용액으로 세포를 염색하였다. 그 뒤, 0.5 % 염산 수용액으로 추출된 메틸렌블루의 농도 변화를 흡광도 600 nm 에서 측정하였다.
그 결과, 표 4에 나타낸 바와 같이, 화합물 9-2는 정상세포주인 다양한 암세포주의 증식을 억제하였으며, 특히 A549, HCT116, HepG2 세포에서 강한 억제 효과를 나타내었다. 화합물 9-2는 암세포 증식을 억제하는 농도 범위에서, 정상세포주의 증식에는 영향이 없음을 확인하였다.
Cells Viability
GI 50 (μM)
A549 +++
H1703 ++
HCT116 +++
HT29 ++
Hep3B +
HepG2 +++
NUGC-3 ++
AGS +
786-O +
Caki-1 +
MCF-7 +
MDA-MB-231 +
PC3 +
MIA PaCa-2 ++
HeLa +
WI-38 -
CCD-32Lu -
1 ~ 5 μM : +++, 5 ~ 10 μM : ++, 10 ~ 20 μM : +, > 20 μM : -

Claims (9)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적 허용가능한 염:
    [화학식 1]
    Figure 112019105439455-pat00100

    (상기 화학식 1에 있어서,
    X는 메틸렌기, 에테인기, n-프로필렌기 또는 아이소프로필렌이고;
    R1은 니트로기, 트리플루오로메틸기, C1-C20 알킬 또는 C1-C20 사이클로알킬이고 (단, 아다만틸 제외) ; 및
    R2는
    Figure 112019105439455-pat00101
    ,
    Figure 112019105439455-pat00102
    ,
    Figure 112019105439455-pat00103
    ,
    Figure 112019105439455-pat00104
    ,
    Figure 112019105439455-pat00105
    ,
    Figure 112019105439455-pat00106
    ,
    Figure 112019105439455-pat00107
    ,
    Figure 112019105439455-pat00108
    ,
    Figure 112019105439455-pat00109
    또는
    Figure 112019105439455-pat00110
    이고;
    상기 R2가
    Figure 112019105439455-pat00111
    일 때,
    상기 R3는 메틸 또는 2-프로핀일이고;
    상기 R4는 메틸, 수소, 하이드록시, 메톡시, 2-프로핀일,
    Figure 112019105439455-pat00112
    ,
    Figure 112019105439455-pat00113
    ,
    Figure 112019105439455-pat00114
    ,
    Figure 112019105439455-pat00115
    ,
    Figure 112019105439455-pat00116
    , 또는
    Figure 112019105439455-pat00117
    이고;
    상기 R2가
    Figure 112019105439455-pat00118
    일 때,
    상기 R5는
    Figure 112019105439455-pat00119
    ,
    Figure 112019105439455-pat00120
    또는
    Figure 112019105439455-pat00121
    이고,

    상기 R2가
    Figure 112019105439455-pat00122
    일 때,
    상기 R6는 메틸 또는 하이드록시이고; 및
    상기 R2가
    Figure 112019105439455-pat00123
    일 때,
    상기 R7는 C 또는 N임.)
  2. 제 1항에 있어서,
    상기 R1은 니트로기, 트리플루오로메틸기, tert-부틸, 펜틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 또는 2,4,4-트리메틸펜테인-2-일인 것을 특징으로 하는, 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적 허용가능한 염.
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 제 1항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물인 것을 특징으로 하는, 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적 허용가능한 염.
    [화학식 3]
    Figure 112019105439455-pat00135

    (상기 화학식 3에 있어서,
    상기 R1은 니트로기, 트리플루오로메틸기, tert-부틸, 펜틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 또는 2,4,4-트리메틸펜테인-2-일이고;
    R2는
    Figure 112019105439455-pat00136
    ,
    Figure 112019105439455-pat00137
    ,
    Figure 112019105439455-pat00138
    ,
    Figure 112019105439455-pat00139
    ,
    Figure 112019105439455-pat00140
    , 또는
    Figure 112019105439455-pat00141
    이고;
    상기 R2가
    Figure 112019105439455-pat00142
    일 때,
    상기 R3는 메틸 또는 2-프로핀일이고; 및
    상기 R4는 메틸, 수소, 하이드록시, 메톡시, 2-프로핀일,
    Figure 112019105439455-pat00143
    ,
    Figure 112019105439455-pat00144
    ,
    Figure 112019105439455-pat00145
    ,
    Figure 112019105439455-pat00146
    ,
    Figure 112019105439455-pat00147
    , 또는
    Figure 112019105439455-pat00148
    것을 특징으로 하는, 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적 허용가능한 염.
  6. 제 1항에 있어서,
    상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적 허용가능한 염:
    (1) 메틸 3-(2-(4-니트로페녹시)아세트아미도)벤조네이트(Methyl 3-(2-(4-nitrophenoxy)acetamido)benzoate);
    (2) 메틸 3-(2-(4-트리플루오로메틸)페녹시)아세트아미도)벤조에이트(Methyl 3-(2-(4-(trifluoromethyl)phenoxy)acetamido)benzoate);
    (3) 메틸 3-(2-(4-tert-부틸페녹시)아세트아미도)벤조에이트 (Methyl 3-(2-(4-tert-butylphenoxy)acetamido)benzoate) ;
    (4) 메틸 3-(2-(p-톨리록시)아세트아미도)벤조에이트(Methyl 3-(2-(p-tolyloxy)acetamido)benzoate);
    (5) 메틸 3-(2-(4-에틸페녹시)아세트아미도)벤조에이트 (Methyl 3-(2-(4-ethylphenoxy)acetamido)benzoate) ;
    (6) 메틸 3-(2-(4-프로필페녹시)아세트아미도)벤조에이트 (Methyl 3-(2-(4-propylphenoxy)acetamido)benzoate);
    (7) 메틸 3-(2-(4-부틸 페녹시)아세트아미도)벤조에이트;
    (8) 메틸 3-(2-(4-펜틸페녹시)아세트아미도)벤조에이트 (Methyl 3-(2-(4-pentylphenoxy)acetamido)benzoate) ;
    (9) 메틸 3-(2-(4-사이클로펜틸페녹시)아세트아미도)벤조에이트 (Methyl 3-(2-(4-cyclopentylphenoxy)acetamido)benzoate) ;
    (10) 메틸 3-(2-(4-사이클로헥실페녹시)아세트아미도)벤조에이트 (Methyl 3-(2-(4-cyclohexylphenoxy)acetamido)benzoate);
    (11) 메틸 3-(2-(4-(2,4,4-트리메틸펜테인-2-일)페녹시)아세트아미도)벤조에이트 (Methyl 3-(2-(4-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)phenoxy)acetamido)benzoate);
    (12) 메틸 4-하이드록시-3-(2-(4-(2,4,4-트리메틸펜테인-2-일)페녹시)아세트아미도)벤조에이트 (Methyl 4-hydroxy-3-(2-(4-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)phenoxy)acetamido)benzoate);
    (13) N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(4-(2,4,4-트리메틸펜테인-2-일)페녹시)아세트아마이드 (N-(4-(trifluoromethyl)phenyl)-2-(4-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)phenoxy)acetamide) ;
    (14) N-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-2-(4-(2,4,4-트리메틸펜테인-2-일)페녹시)아세트아마이드 (N-(4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl)-2-(4-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)phenoxy)acetamide);
    (15) 1-(4-(4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-1-일)-2-(4-(2,4,4-트리메틸펜테인-2-일)페녹시)에탄온 (1-(4-(4-(trifluoromethyl)benzyl)piperazin-1-yl)-2-(4-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)phenoxy)ethanone) ;
    (16) 1-(4-(프로프-2-인일)피페라진-1-일)-2-(4-(2,4,4-트리메틸펜테인-2-일)페녹시)에탄온 (1-(4-(prop-2-ynyl)piperazin-1-yl)-2-(4-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)phenoxy)ethanone);
    (17) 프로프-2-인일 4-하이드록시-3-(2-(4-(2,4,4-트리메틸펜테인-2-일)페녹시)아세트아미도)벤조에이트 (Prop-2-ynyl 4-hydroxy-3-(2-(4-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)phenoxy)acetamido)benzoate);
    (18) N-(3-하이드록시-아다만테인-1-일)-2-(4-(2,4,4-트리메틸펜테인-2-일)페녹시)아세트아마이드 (N-(3-hydroxy-adamantan-1-yl)-2-(4-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)phenoxy)acetamide) ;
    (24) 메틸 4-메톡시-3-(2-(4-(2,4,4-트리메틸펜테인-2-일)페녹시)아세트아미도)벤조에이트 (Methyl 4-methoxy-3-(2-(4-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)phenoxy)acetamido)benzoate);
    (25) 메틸 4-(2-메톡시에톡시)-3-(2-(4-(2,4,4-트리메틸펜테인-2-일)페녹시)아세트아미도)벤조에이트 (Methyl 4-(2-methoxyethoxy)-3-(2-(4-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)phenoxy)acetamido)benzoate);
    (26) 메틸 4-(2-모르폴리노에톡시)-3-(2-(4-(2,4,4-트리메틸펜테인-2-일)페녹시)아세트아미도)벤조에이트 (Methyl 4-(2-morpholinoethoxy)-3-(2-(4-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)phenoxy)acetamido)benzoate);
    (27) 메틸 4-(프로프-2-인일옥시)-3-(2-(4-(2,4,4-트리메틸펜테인-2-일)페녹시)아세트아미도)벤조에이트 (Methyl 4-(prop-2-ynyloxy)-3-(2-(4-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)phenoxy)acetamido)benzoate) ;
    (28) 메틸 4-(4-메톡시벤질옥시)-3-(2-(4-(2,4,4-트리메틸펜테인-2-일)페녹시)아세트아미도)벤조에이트 (Methyl 4-(4-methoxybenzyloxy)-3-(2-(4-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)phenoxy)acetamido)benzoate) ;
    (30) 메틸 3-(2-메틸-2-(4-(2,4,4-트리메틸펜테인-2-일)페녹시)프로판아미도)벤조에이트 (Methyl 3-(2-methyl-2-(4-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)phenoxy)propanamido)benzoate) ;
    (31) 메틸- 4-하이드록시-3-(2-메틸-2-(4-(2,4,4-트리메틸펜탄-2-일)페녹시)프로판아미도)벤조에이트(Methyl 4-hydroxy-3-(2-methyl-2-(4-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)phenoxy)propanamido)benzoate) ;
    (33) 메틸 3-(4-(4-(2,4,4-트리메틸펜테인-2-일)페녹시)부탄아미도)벤조에이트 (Methyl 3-(4-(4-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)phenoxy)butanamido)benzoate) ;
    (34) 메틸 4-하이드록시-3-(4-(4-(2,4,4-트리메틸펜테인-2-일)페녹시)부탄아미도)벤조에이트 (Methyl 4-hydroxy-3-(4-(4-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)phenoxy)butanamido)benzoate);
    (46) 메틸 3-(3-(4-(2,4,4-트리메틸펜테인-2-일)페녹시)프로판아미도)벤조에이트 (Methyl 3-(3-(4-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)phenoxy)propanamido)benzoate) ;
    (47) 메틸 4-하이드록시-3-(3-(4-(2,4,4-트리메틸펜탄-2-일)페녹시)프로판아미도)벤조에이트(Methyl 4-hydroxy-3-(3-(4-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)phenoxy)propanamido)benzoate) ;
    (48)메틸 4-메틸-3-(3-(4-(2,4,4-트리메틸펜탄-2-일)페녹시)프로판아미도)벤조에이트(Methyl 4-methyl-3-(3-(4-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)phenoxy)propanamido)benzoate) ;
    (49) 메틸 2-메틸-5-(3-(4-(2,4,4-트리메틸펜탄-2-일)페녹시)프로판아미도)벤조에이트(Methyl 2-methyl-5-(3-(4-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)phenoxy)propanamido)benzoate) ;
    (50)메틸 2-하이드록시-5-(3-(4-(2,4,4-트리메틸펜탄-2-일)페녹시)프로판아미도)벤조에이트(Methyl 2-hydroxy-5-(3-(4-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)phenoxy)propanamido)benzoate) ;
    (51) 이소프로필 3-(3-(4-(2,4,4-트리메틸펜탄-2-일)페녹시)프로판아미도)벤조에이트(Isopropyl 3-(3-(4-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)phenoxy)propanamido)benzoate);
    (52) 메틸 5-(3-(4-(2,4,4-트리메틸펜탄-2-일)페녹시)프로판아미도)니코티네이트; (Methyl 5-(3-(4-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)phenoxy)propanamido)nicotinate)
    (53) N-(3-(모르폴린-4-카보닐)페닐)-3-(4-(2,4,4-트리메틸펜탄-2-일)페녹시)프로판아마이드(N-(3-(Morpholine-4-carbonyl)phenyl)-3-(4-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)phenoxy)propanamide) ;
    (54) 에틸 2-(3-(3-(4-(2,4,4-트리메틸펜탄-2-일)페녹시)프로판아미도)벤즈아미도)아세테이트(Ethyl 2-(3-(3-(4-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)phenoxy)propanamido)benzamido)acetate) ; 또는
    (55) (S)-메틸 3-메틸-2-(3-(3-(4-(2,4,4-트리메틸펜탄-2-일)페녹시)프로판아미도)벤즈아미도)부타노에이트((S)-methyl 3-methyl-2-(3-(3-(4-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)phenoxy)propanamido)benzamido)butanoate).
  7. 제 1항, 제 2항, 제 5항 및 제 6항 중 어느 한 항의 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  8. 제 7항에 있어서,
    상기 조성물은 MDH1 (malate dehydrogenases 1) 및 MDH2 (malate dehydrogenases 2) 중 어느 하나 이상의 활성을 동시에 저해시키는 것을 특징으로 하는, 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  9. 제 7항에 있어서, 상기 암은 암종(carcinoma), 림프종 (lymphoma), 모세포종 (blastoma), 육종 (sarcoma), 지방육종 (liposarcoma), 신경내분비종 (neuroendocrine tumor),중피종 (mesothelioma), 신경초종 (schwanoma), 수막종 (meningioma), 샘암종(adenocarcinoma), 흑색종 (melanoma), 백혈병 (leukemia), 악성 림프종 (lymphoidmalignancy), 편평세포암종 (squamous cell cancer), 편평상피세포암 (epithelial squamous cell cancer), 폐암 (lung cancer), 소세포폐암 (small-cell lungcancer), 비소세포폐암 (non-small cell lungcancer), 폐샘암종 (adenocarcinoma of the lung),폐편평암종 (squamous carcinoma of the lung),복막종 (cancer of the peritoneum), 간세포성종 (hepatocellular cancer), 위암종 (gastric or stomach cancer), 위장관종 (gastrointestinal cancer), 췌장암(pancreatic cancer), 뇌암 (brain cancer), 아교모세포종 (glioblastoma), 자궁경부암 (cervical cancer), 난소암 (ovarian cancer), 간암 (liver cancer), 방광암 (bladder cancer), 간암 (hepatoma), 유방암 (breast cancer), 결장암 (colon cancer), 직장암 (rectal cancer), 결장직장암 (colorectal cancer), 자궁내막 또는 자궁암 (endometrial or uterine carcinoma), 침샘암 (salivary gland carcinoma), 신장암 (kidney and renal cancer), 전립선암 (prostate cancer), 외음암 (vulval cancer), 갑상선암 (thyroid cancer), 간암종 (hepatic carcinoma), 항문암종 (anal carcinoma), 음경암종 (penile carcinoma), 고환암 (testicular cancer), 식도정맥류암 (esophageal cancer), 담도암 (biliary tract), 대장암(colorectal cancer) 및 두경부암 (head and neck cancer)으로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
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