RU2720180C2 - Соединения, применяемые в лечении неопластических заболеваний - Google Patents
Соединения, применяемые в лечении неопластических заболеваний Download PDFInfo
- Publication number
- RU2720180C2 RU2720180C2 RU2016115640A RU2016115640A RU2720180C2 RU 2720180 C2 RU2720180 C2 RU 2720180C2 RU 2016115640 A RU2016115640 A RU 2016115640A RU 2016115640 A RU2016115640 A RU 2016115640A RU 2720180 C2 RU2720180 C2 RU 2720180C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- mmol
- equiv
- compounds
- added
- malignant tumor
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 181
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title claims abstract description 59
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title claims abstract description 40
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 title claims abstract description 18
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 34
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 23
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 claims abstract description 21
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims abstract description 15
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 8
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 claims description 54
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 claims description 50
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 claims description 50
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 35
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 31
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- 125000001893 nitrooxy group Chemical group [O-][N+](=O)O* 0.000 claims description 6
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 5
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 claims description 4
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 claims description 4
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims description 4
- 201000006385 lung benign neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 claims description 4
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 claims description 4
- 201000010088 skin benign neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 claims description 4
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 2
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 25
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 8
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 180
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 94
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- -1 (nitrooxy) phenyl esters Chemical class 0.000 description 75
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 70
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 59
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 59
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 56
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 56
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 54
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 54
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 54
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 53
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 43
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 35
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 33
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 26
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 25
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 25
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 24
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- IOJUJUOXKXMJNF-UHFFFAOYSA-N 2-acetyloxybenzoic acid [3-(nitrooxymethyl)phenyl] ester Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(=O)OC1=CC=CC(CO[N+]([O-])=O)=C1 IOJUJUOXKXMJNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 18
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 18
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 17
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 15
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 14
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 13
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 13
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 12
- XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M propidium iodide Chemical compound [I-].[I-].C12=CC(N)=CC=C2C2=CC=C(N)C=C2[N+](CCC[N+](C)(CC)CC)=C1C1=CC=CC=C1 XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 108090000672 Annexin A5 Proteins 0.000 description 11
- 102000004121 Annexin A5 Human genes 0.000 description 11
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 11
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 11
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 10
- 102100025064 Cellular tumor antigen p53 Human genes 0.000 description 9
- 108010078814 Tumor Suppressor Protein p53 Proteins 0.000 description 9
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 9
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- OXNXETVAZHYQFN-UHFFFAOYSA-N 4-[[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxymethyl]phenol Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OCC1=CC=C(O)C=C1 OXNXETVAZHYQFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 8
- 108010057466 NF-kappa B Proteins 0.000 description 7
- 102000003945 NF-kappa B Human genes 0.000 description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 7
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 7
- 238000011161 development Methods 0.000 description 7
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 7
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 7
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 7
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 7
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 7
- RGHHSNMVTDWUBI-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C(C=O)C=C1 RGHHSNMVTDWUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 6
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 6
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 6
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 6
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 6
- 102000011727 Caspases Human genes 0.000 description 5
- 108010076667 Caspases Proteins 0.000 description 5
- ILUJQPXNXACGAN-UHFFFAOYSA-N O-methylsalicylic acid Chemical compound COC1=CC=CC=C1C(O)=O ILUJQPXNXACGAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920000776 Poly(Adenosine diphosphate-ribose) polymerase Polymers 0.000 description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 5
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 5
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 5
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 5
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 5
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- 102000047934 Caspase-3/7 Human genes 0.000 description 4
- 108700037887 Caspase-3/7 Proteins 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000050257 X-Linked Inhibitor of Apoptosis Human genes 0.000 description 4
- 108700031544 X-Linked Inhibitor of Apoptosis Proteins 0.000 description 4
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 4
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L bis(triphenylphosphine)palladium(ii) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 4
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 4
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 4
- 238000012054 celltiter-glo Methods 0.000 description 4
- 239000001913 cellulose Chemical class 0.000 description 4
- 229920002678 cellulose Chemical class 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 4
- 230000009826 neoplastic cell growth Effects 0.000 description 4
- BVJSUAQZOZWCKN-UHFFFAOYSA-N p-hydroxybenzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=C(O)C=C1 BVJSUAQZOZWCKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- FCJSHPDYVMKCHI-UHFFFAOYSA-N phenyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OC1=CC=CC=C1 FCJSHPDYVMKCHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 238000012552 review Methods 0.000 description 4
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 3
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 3
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 3
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 3
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 3
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 3
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 3
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 3
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- ICLYJLBTOGPLMC-KVVVOXFISA-N (z)-octadec-9-enoate;tris(2-hydroxyethyl)azanium Chemical compound OCCN(CCO)CCO.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ICLYJLBTOGPLMC-KVVVOXFISA-N 0.000 description 2
- AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzoquinone Chemical compound O=C1C=CC(=O)C=C1 AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LNETULKMXZVUST-UHFFFAOYSA-N 1-naphthoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=CC=CC2=C1 LNETULKMXZVUST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YCCILVSKPBXVIP-UHFFFAOYSA-N 2-(4-hydroxyphenyl)ethanol Chemical compound OCCC1=CC=C(O)C=C1 YCCILVSKPBXVIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-n,2-n-diethylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(N)=CC(Cl)=N1 XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical class O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 102000000412 Annexin Human genes 0.000 description 2
- 108050008874 Annexin Proteins 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 125000004399 C1-C4 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 2
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical class OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 102100031181 Glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase Human genes 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical class OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- FQYHKNWLDQUNBE-UHFFFAOYSA-N [4-(hydroxymethyl)phenyl] benzoate Chemical compound C1=CC(CO)=CC=C1OC(=O)C1=CC=CC=C1 FQYHKNWLDQUNBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 206010000210 abortion Diseases 0.000 description 2
- 231100000176 abortion Toxicity 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 150000001491 aromatic compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 2
- 208000035269 cancer or benign tumor Diseases 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 2
- XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P ceric ammonium nitrate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[Ce+4].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 2
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCCC1 NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 108020004445 glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase Proteins 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Chemical class 0.000 description 2
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 2
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- PKAHQJNJPDVTDP-UHFFFAOYSA-N methyl cyclopropanecarboxylate Chemical compound COC(=O)C1CC1 PKAHQJNJPDVTDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960003753 nitric oxide Drugs 0.000 description 2
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 239000006179 pH buffering agent Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 229960004249 sodium acetate Drugs 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- DCQXTYAFFMSNNH-UHFFFAOYSA-M sodium;2-[bis(2-hydroxyethyl)amino]ethanol;acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O.OCCN(CCO)CCO DCQXTYAFFMSNNH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940035044 sorbitan monolaurate Drugs 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 150000003459 sulfonic acid esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940117013 triethanolamine oleate Drugs 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N trimethylsilylacetylene Chemical group C[Si](C)(C)C#C CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- SMHACOFUYOUOBL-UHFFFAOYSA-N (4-cyclohexylphenyl)methanol Chemical compound C1=CC(CO)=CC=C1C1CCCCC1 SMHACOFUYOUOBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MICMHFIQSAMEJG-UHFFFAOYSA-N 1-bromopyrrolidine-2,5-dione Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O.BrN1C(=O)CCC1=O MICMHFIQSAMEJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYAIGNOSODVIHJ-UHFFFAOYSA-N 2-acetyloxy-4-methylbenzoic acid Chemical compound CC(=O)OC1=CC(C)=CC=C1C(O)=O TYAIGNOSODVIHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTXWQAHMSLBFKW-UHFFFAOYSA-N 2-acetyloxy-5-fluorobenzoic acid Chemical compound CC(=O)OC1=CC=C(F)C=C1C(O)=O KTXWQAHMSLBFKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYMUQQMPOYILBF-UHFFFAOYSA-N 2-acetyloxy-5-methylbenzoic acid Chemical compound CC(=O)OC1=CC=C(C)C=C1C(O)=O FYMUQQMPOYILBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLXRKCGYQAKHSJ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-(trifluoromethyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1Cl WLXRKCGYQAKHSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLGBEGBHXSAQOC-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-5-methylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC=C(O)C(C(O)=O)=C1 DLGBEGBHXSAQOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXIYEFBDTDKMSG-UHFFFAOYSA-N 4-(hydroxymethyl)-2-iodophenol Chemical compound OCC1=CC=C(O)C(I)=C1 QXIYEFBDTDKMSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NCJNQAXGFJKDGB-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyethyl]phenol Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OCCC1=CC=C(O)C=C1 NCJNQAXGFJKDGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKMVNGWJGSSDCF-UHFFFAOYSA-N 4-acetoxybenzyl alcohol Chemical compound CC(=O)OC1=CC=C(CO)C=C1 FKMVNGWJGSSDCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- NJESAXZANHETJV-UHFFFAOYSA-N 4-methylsalicylic acid Chemical compound CC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 NJESAXZANHETJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWPRICQKUNODPZ-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-2-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(F)=CC=C1O JWPRICQKUNODPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000007469 Actins Human genes 0.000 description 1
- 108010085238 Actins Proteins 0.000 description 1
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000036832 Adenocarcinoma of ovary Diseases 0.000 description 1
- 101710134784 Agnoprotein Proteins 0.000 description 1
- 229940088872 Apoptosis inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000004736 B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 102100026008 Breakpoint cluster region protein Human genes 0.000 description 1
- VJCGQXPFBVCWIX-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)(=O)OC1=C(C=C(C=C1)CO[Si](C)(C)C(C)(C)C)OC Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)OC1=C(C=C(C=C1)CO[Si](C)(C)C(C)(C)C)OC VJCGQXPFBVCWIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGSYOCYAECBZEM-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)[Si](C)(C)OCC1=CC=C(O)C(=C1)C#C[Si](C)(C)C Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OCC1=CC=C(O)C(=C1)C#C[Si](C)(C)C GGSYOCYAECBZEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEKMWWVYAFEHMJ-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)[Si](C)(C)OCc1ccc(O)c(I)c1 Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OCc1ccc(O)c(I)c1 LEKMWWVYAFEHMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NARNFVMKHMHIIE-UHFFFAOYSA-N C[SiH2]C.C(C)(C)(C)Cl Chemical compound C[SiH2]C.C(C)(C)(C)Cl NARNFVMKHMHIIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 208000021479 Cardiovascular injury Diseases 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Chemical group 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 238000012413 Fluorescence activated cell sorting analysis Methods 0.000 description 1
- 206010061172 Gastrointestinal injury Diseases 0.000 description 1
- 206010059024 Gastrointestinal toxicity Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 102400001132 Melanin-concentrating hormone Human genes 0.000 description 1
- 101800002739 Melanin-concentrating hormone Proteins 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061328 Ovarian epithelial cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 101150003085 Pdcl gene Proteins 0.000 description 1
- 241000233805 Phoenix Species 0.000 description 1
- 102000012338 Poly(ADP-ribose) Polymerases Human genes 0.000 description 1
- 108010061844 Poly(ADP-ribose) Polymerases Proteins 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011579 SCID mouse model Methods 0.000 description 1
- FOIXSVOLVBLSDH-UHFFFAOYSA-N Silver ion Chemical compound [Ag+] FOIXSVOLVBLSDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150080074 TP53 gene Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000005747 Transcription Factor RelA Human genes 0.000 description 1
- 108010031154 Transcription Factor RelA Proteins 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHXCXTFOLFYFOU-UHFFFAOYSA-N [4-(hydroxymethyl)-2-methoxyphenyl] benzoate Chemical compound COC1=CC(CO)=CC=C1OC(=O)C1=CC=CC=C1 CHXCXTFOLFYFOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHNVBXTVELOXQY-UHFFFAOYSA-N [4-(hydroxymethyl)phenyl] 2-acetyloxybenzoate Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(=O)OC1=CC=C(CO)C=C1 QHNVBXTVELOXQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJEFEMMZYQOJTM-UHFFFAOYSA-N [4-(hydroxymethyl)phenyl] 4-methoxybenzoate Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(=O)OC1=CC=C(CO)C=C1 FJEFEMMZYQOJTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N acetic acid phenyl ester Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1 IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000002424 anti-apoptotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001640 apoptogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000158 apoptosis inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 1
- PCCNIENXBRUYFK-UHFFFAOYSA-O azanium;cerium(4+);pentanitrate Chemical compound [NH4+].[Ce+4].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O PCCNIENXBRUYFK-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 1
- 230000008236 biological pathway Effects 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004651 carbonic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000003293 cardioprotective effect Effects 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000007541 cellular toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011342 chemoimmunotherapy Methods 0.000 description 1
- YGHUUVGIRWMJGE-UHFFFAOYSA-N chlorodimethylsilane Chemical compound C[SiH](C)Cl YGHUUVGIRWMJGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000006552 constitutive activation Effects 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L copper;diiodide Chemical compound I[Cu]I GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- VZFUCHSFHOYXIS-UHFFFAOYSA-N cycloheptane carboxylic acid Natural products OC(=O)C1CCCCCC1 VZFUCHSFHOYXIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002559 cytogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N dcm dichloromethane Chemical compound ClCCl.ClCCl DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012973 diazabicyclooctane Substances 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical class OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBHZUDXTHNMNLD-UHFFFAOYSA-N dimethylsilane Chemical compound C[SiH2]C UBHZUDXTHNMNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N dmso dimethylsulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CS(C)=O CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- LHWWETDBWVTKJO-UHFFFAOYSA-N et3n triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC.CCN(CC)CC LHWWETDBWVTKJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 231100000414 gastrointestinal toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000002178 gastroprotective effect Effects 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003119 immunoblot Methods 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000006882 induction of apoptosis Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000031146 intracellular signal transduction Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- BCVXHSPFUWZLGQ-UHFFFAOYSA-N mecn acetonitrile Chemical compound CC#N.CC#N BCVXHSPFUWZLGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORRDHOMWDPJSNL-UHFFFAOYSA-N melanin concentrating hormone Chemical compound N1C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CCCNC(N)=N)NC(=O)CNC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CCSC)NC(=O)C(NC(=O)C(CCCNC(N)=N)NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC(O)=O)C(C)O)CCSC)CSSCC(C(=O)NC(CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(C(C)C)C(O)=O)NC(=O)C2CCCN2C(=O)C(CCCNC(N)=N)NC(=O)C1CC1=CC=C(O)C=C1 ORRDHOMWDPJSNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- LGRLWUINFJPLSH-UHFFFAOYSA-N methanide Chemical compound [CH3-] LGRLWUINFJPLSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXNOLLHARLSLHY-UHFFFAOYSA-N methyl 4-hydroxy-3-iodobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C(I)=C1 PXNOLLHARLSLHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PEECTLLHENGOKU-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-4-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1.CN(C)C1=CC=NC=C1 PEECTLLHENGOKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000626 neurodegenerative effect Effects 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 208000013371 ovarian adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000006588 ovary adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 108700025694 p53 Genes Proteins 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 125000004115 pentoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical group 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 238000010837 poor prognosis Methods 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000009290 primary effect Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 230000009757 proliferative dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940058287 salicylic acid derivative anticestodals Drugs 0.000 description 1
- 150000003872 salicylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008299 semisolid dosage form Substances 0.000 description 1
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- NBRKLOOSMBRFMH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl chloride Chemical compound CC(C)(C)Cl NBRKLOOSMBRFMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- MHNHYTDAOYJUEZ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphane Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MHNHYTDAOYJUEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004222 uncontrolled growth Effects 0.000 description 1
- ZENOXNGFMSCLLL-UHFFFAOYSA-N vanillyl alcohol Chemical compound COC1=CC(CO)=CC=C1O ZENOXNGFMSCLLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/235—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/235—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group
- A61K31/24—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group having an amino or nitro group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/60—Salicylic acid; Derivatives thereof
- A61K31/618—Salicylic acid; Derivatives thereof having the carboxyl group in position 1 esterified, e.g. salsalate
- A61K31/621—Salicylic acid; Derivatives thereof having the carboxyl group in position 1 esterified, e.g. salsalate having the hydroxy group in position 2 esterified, e.g. benorylate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/695—Silicon compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C203/00—Esters of nitric or nitrous acid
- C07C203/02—Esters of nitric acid
- C07C203/04—Esters of nitric acid having nitrate groups bound to acyclic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C247/00—Compounds containing azido groups
- C07C247/02—Compounds containing azido groups with azido groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton
- C07C247/08—Compounds containing azido groups with azido groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton being unsaturated
- C07C247/10—Compounds containing azido groups with azido groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton being unsaturated and containing rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
- C07C309/63—Esters of sulfonic acids
- C07C309/72—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C309/76—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/74—Esters of carboxylic acids having an esterified carboxyl group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
- C07C69/75—Esters of carboxylic acids having an esterified carboxyl group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of acids with a six-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C69/78—Benzoic acid esters
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C69/84—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of monocyclic hydroxy carboxylic acids, the hydroxy groups and the carboxyl groups of which are bound to carbon atoms of a six-membered aromatic ring
- C07C69/86—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of monocyclic hydroxy carboxylic acids, the hydroxy groups and the carboxyl groups of which are bound to carbon atoms of a six-membered aromatic ring with esterified hydroxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
- C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к соединениям и их фармацевтически приемлемым солям, которые применяются в лечении неопластических заболеваний или расстройств, фармацевтической композиции, содержащей такое соединение, и способу получения этого соединения. Лекарственное средство для лечения неопластического заболевания или (дис)пролиферативного расстройства, содержащее соединение, выбранное из группы, состоящей из:,,,,. Лекарственное средство для лечения злокачественной опухоли, содержащее соединение. 7 н. и 7 з.п. ф-лы, 9 ил., 2 табл., 8 пр.
Description
Настоящее изобретение относится к новым соединениям и их фармацевтически приемлемым солям, которые применяются в лечении неопластических заболеваний или пролиферативных расстройств, к фармацевтической композиции, содержащей указанное соединение, и к способу получения этих соединений.
Хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ) является наиболее распространенной формой лейкоза у взрослых в западных странах. Заболевание имеет очень гетерогенный характер, демонстрируя у некоторых пациентов крайне медленное развитие, в то время как у других пациентов быстро переходит в поздние стадии и требует немедленного лечения. (Cramer, P. and Hallek, M. (2011), "Prognostic factors in chronic lymphocytic leukemia-what do we need to know?", Nat Rev Clin Oncol 8: 38-47). В последнее десятилетие, несмотря на значительное улучшение терапевтических стратегий, при использовании традиционной химиоиммунотерапии, ХЛЛ остается неизлечимым заболеванием. Разработка новых методов лечения остается важной задачей.
Было показано, что нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) могут использоваться не только в лечении боли, воспаления и лихорадки, но также обладают значительным противоопухолевым эффектом (Thun et al. (2002), "Nonsteroidal anti inflammatory drugs as anticancer agents: mechanistic, pharmacologic, and clinical issues", J. Natl Cancer Inst 94: 252-266; Shiff, S. J. and Rigas, B. (1999), "Aspirin for cancer", Nat Med 5: 1348-1349).
Что касается большей части классических НПВП, применение которых в качестве противоопухолевого средства ограничивается, главным образом, побочными эффектами со стороны желудочно-кишечного тракта и сердечно-сосудистой системы при необходимых концентрациях (для обзора см. Ng, S.C. and Chan, F. K. (2010), "NSAID-induced gastrointestinal and cardiovascular injury", Curr Opin Gastroenterol 26: 611-617), то были проведены химические модификации. Эти модификации направлены на объединение традиционных НПВП с фосфолипидами, циклодекстринами или химическими фрагментами, которые высвобождают гастропротекторные медиаторы, такие как оксид азота (NO), посредством алифатического, ароматического или гетероциклического спейсера. (для обзора см. Abdel-Tawab, M. et al. (2009), "Nonsteroidal anti-inflammatory drugs: a critical review on current concepts applied to reduce gastrointestinal toxicity", Curr Med Chem 16: 2042-2063) и Burgaud, J. L. et al., (2002), "Nitric-oxide releasing molecules: a new class of drugs with several major indications", Curr Pharm Des 8: 201-213). Фармакокинетические и фармакологические свойства конечного вещества в значительной степени зависят от химической структуры спейсера. Ацетилсалициловая кислота-донор NO (NO-ASA) не может рассматриваться в качестве классического NO-НПВП. При этом ароматический спейсер связывает классическую молекулу ацетилсалициловой кислоты с NO-высвобождающим фрагментом (-ONO2) (Baron, J. A., (2003), "Epidemiology of non-steroidal anti-inflammatory drugs and cancer", Prog Exp Tumor Res 37: 1-24). Полагают, что при пероральном введении эстеразы быстро расщепляют NO-ASA до ASA и NO-высвобождающего фрагмента, связанного со спейсером. Фактическое высвобождение NO происходит в последующем метаболизме спейсер/NO-высвобождающего комплекса (Wallace, J. L. et al. (2002), "Potential cardioprotective actions of NO-releasing aspirin", Nat Rev Drug Discov 1: 375-382).
Razavi, R. et al. в Clinical Cancer Research 17 (2), январь 15, 2011, стр. 286-293, отмечают, что пара-NO-ASA индуцирует апоптоз в клетках ХЛЛ in vitro и может ингибировать рост опухоли in vivo. Кроме того, Gehrke, I. et al. в Therapeutic Advance Hematology (2011) 2 (5), стр. 279-289 отмечают, что противоопухолевый эффект NO-ASA в клетках ХЛЛ в значительной степени зависит от его позиционной изомерии, а именно, что пара-NO-ASA показывает намного больший эффект, чем мета- или орто-изомер.
В WO 2005/065361 описаны соединения и композиции для лечения пролиферативных заболеваний, в частности, злокачественной опухоли, путем ингибирования роста диспролиферативных клеток. В настоящей заявке описаны несколько типов ароматических соединений, где в числе других описаны NO-ASA и его производные. Кроме того, в WO 02/30866 описаны нитрат-производные ароматических соединений в качестве препаратов для лечения заболеваний, имеющих в основе воспалительный процесс, в частности, заболеваний желудочно-кишечного тракта. При этом вновь в числе других описаны изомеры NO-ASA в качестве эффективных соединений.
В документе WO 01/04082 описаны (нитроокси)фениловые эфиры производных салициловой кислоты и способы их получения.
Кроме того, в WO 2009/023631 описаны соединения для лечения заболеваний, связанных с воспалением, таких как злокачественная опухоль, нейродегенеративных и сердечно-сосудистых заболеваний, где указанные соединения включают сложные эфиры ароматических производных.
Ни в одном из опубликованных ранее документов, указанных выше, не описаны соединения, приведенные в настоящем документе, в частности, не описано, что указанные соединения могут быть использованы для лечения неопластических заболеваний пролиферативных расстройств.
Задачей настоящего изобретения была разработка соединений, действующих в качестве эффективного и селективного лекарственного средства для лечения неопластических заболеваний или пролиферативных заболеваний, в частности, соединений, которые селективно индуцируют апоптоз дегенерированных клеток, обеспечивая уменьшение побочных эффектов в живых организмах.
Эта задача решается, когда соединение, соответствующее формуле:
[формула A]
где R1 выбирают из
или [формула B],
R2 представляет собой (С1-C5)алкил, (C1-C5)алкокси, (C2-C4)алкенил или алкинил, азидо(C1-C4)алкил или водород;
R3 представляет собой (С1-C5)алкил, (C1-C3)алкил с 1-3 галогеновыми заместителями, атом галогена или атом водорода;
R4 представляет собой (С1-C5)алкил, (C1-C5)алкокси или водород;
R5 представляет собой (С1-C5)алкил, (C1-C5)алкокси, ацетокси, атом галогена или атом водорода;
X представляет собой OTBS, гидрокси, формилокси, ацетокси, нитроокси, нитрооксиметил, или атом галогена;
при условии, что, если R1 представляет собой [формула B], R2, R3 и R5 представляют собой водород, и X представляет собой гидроксил, то R4 не представляет собой метокси;
или его фармацевтически приемлемая соль
используется в качестве лекарственного средства, в частности, соединение является подходящим для использования в лечении неопластического заболевания или пролиферативного расстройства. Хотя одно из соединений, соответствующее формуле, определенной выше, описано в документе WO 2001/021577 в качестве антагониста меланин-концентрирующего гормона, соединения по настоящему изобретению нигде не описаны в качестве потенциальных средств для лечения опухолевых заболеваний или (дис)пролиферативных расстройств.
Предпочтительные варианты осуществления включены в зависимые пункты формулы изобретения и описаны ниже.
В формуле (А) особый интерес представляет то, что остаток-OR1 и -CH2X связаны с бензольным кольцом в пара-конфигурации.
Настоящее изобретение относится также к указанному соединению для использования в лечении неопластического заболевания или (дис-)пролиферативного расстройства, где заболевание или расстройство представляет собой, предпочтительно, злокачественную опухоль. Более предпочтительно, злокачественную опухоль выбрают из группы, состоящей из злокачественной опухоли предстательной железы, поджелудочной железы, легких, кожи, молочной железы, мочевого пузыря, толстой кишки и крови, где особенно предпочтительно злокачественной опухолью является хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ).
В соединениях по настоящему изобретению предпочтительно, чтобы путем связывания сложноэфирной группы остатка R1 образовывалось бензольное кольцо формулы А.
Соединения по настоящему изобретению оказывают эффект повышения апоптоза пролиферативных клеток. Не будучи связанными следующей теорией, предполагается, что указанный повышенный апоптоз дисфункциональных клеток обусловлен способностью соединений по настоящему изобретению образовывать нетипичные производные биологически активных соединений в клетках, как, например, производные нуклеотидной последовательности (ДНК, РНК), аминокислот, пептидов или белков, или соединений биологических путей или сигнальных путей. Эфирная группа соединений по настоящему изобретению может быть расщеплена посредством эстераз внутри клеток организмов/клеток с получением высоко реакционноспособных соединений, которые могут добавляться к биологическим соединениям, обычно присутствующим в клетке. Механизм получения указанных реакционноспособных соединений и образование производных биологических соединений для примера показан в виде общей схемы на фигуре 1. Присутствие полученных таким образом производных усиливает апоптоз клеток, содержащих указанные производные, и таким образом устраняет некоторое количество дисфункциональных клеток. Подробности указанного механизма, описанного в литературе, представлены на фигуре 2.
Соединения по настоящему изобретению обеспечивают повышенную селективность в отношении дисфункциональных клеток, в частности, злокачественных клеток. Селективность веществ исследовали in vitro с помощью анализа с использованием аннексина V/пропидийиодида (PI) (апоптоз/гибель клеток) с клетками первичного ХЛЛ и мононуклеарных клеток периферической крови (МКПК). Различия в чувствительности между клетками ХЛЛ и МКПК относительно соединения называют селективностью. Основной механизм селективности NO-ASA к клеткам злокачественной опухоли, как полагают, обусловлен ингибированием различных сигнальных путей, аналогично WNT или NF-каппаB путям, которые являются особенно важными для выживания клеток злокачественной опухоли.
Высокая селективность обычно указывает на невысокую вероятность побочных эффектов и, соответственно, является важным свойством современных химиотерапевтических средств. Фактическая токсичность и побочные эффекты препарата исследованы в следующих далее экспериментах на животных.
Настоящее изобретение дополнительно относится к фармацевтической композиции, содержащей, по меньшей мере, одно из соединений по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль, предпочтительно, в смеси с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями.
Кроме того, настоящее изобретение относится к способам получения таких соединений.
"Фармацевтически приемлемая соль" относится к солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства свободных оснований или свободных кислот, и которые не являются биологически или иным образом нежелательными, образованы с неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и тому подобное, и органическими кислотами, такими как уксусная кислота, пропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, яблочная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, салициловая кислота, аскорбиновая кислота и т.п., или с подходящими основаниями или солями, включая, но ими не ограничиваясь, например, соли алюминия, кальция, лития, магния, калия, натрия, цинка и диэтаноламина. Для обзора фармацевтически приемлемых солей смотри Berge et al., 66 J. PHARM. SCI. 1-19 (1977).
Термин "лечение", используемый в настоящем документе, охватывает любое лечение болезни у млекопитающего, в частности, человека, и включает:
(I) профилактику заболевания у субъекта, который может быть предрасположен к заболеванию, но еще не установлено, что имеет его;
(II) подавление заболевания, то есть прекращение его развития; или
(III) облегчение заболевания, то есть регресс заболевания.
Термин "неопластическое заболевание" или "(дис)пролиферативное расстройство", используемый в настоящем документе, охватывает болезненные состояния, показывающие формирование патологической массы ткани в результате неоплазии. Неоплазия представляет собой атипичную пролиферацию клеток. Перед неоплазией клетки обычно приобретают атипичный характер роста. Рост опухолевых клеток выходит за рамки нормального и не координируется клетками окружающей ее нормальной ткани. Этот превышающий норму рост сохраняется даже после прекращения стимулирования. Обычно это приводит к образованию узла или опухоли. Новообразование может быть доброкачественным, предзлокачественным и злокачественным (злокачественная опухоль). Пролиферативное заболевания или "дис"пролиферативное расстройство относится к дисфункции клеток, где скоординированная пролиферация (новый рост и развитие или биологических клеток) является дисрегулируемой, а продукция клеток и рост увеличиваются и превышают обычную клеточную скорость.
"Злокачественной опухолью" называют болезненное состояние, при котором неконтролируемый рост злокачественных клеток приводит к заметному увеличению массы клеток ткани, часто сопровождающийся вытеснением нормальной ткани. "Хронический лимфоцитарный лейкоз" является одним из видов лейкоза. Лейкозы представляют собой злокачественные опухоли белых кровяных клеток, где ХЛЛ поражает В-лимфоциты. В-клетки образуются в костном мозге, развиваются в лимфатических узлах и, в нормальном состоянии, борются с инфекциями, продуцируя антитела. При ХЛЛ B-клетки выходят из-под контроля и накапливаются в костном мозге и крови, где они вытесняют здоровые клетки крови.
Соединения по настоящему изобретению могут быть использованы в качестве лекарственного средства. Благодаря сродству соединений к злокачественным клеткам, соединения по настоящему изобретению являются пригодными для использования в лечении неопластических заболеваний или пролиферативных заболеваний. Кроме того, соединения оказывают воздействие на воспалительные заболевания. Предполагаемым основным эффектом соединений по настоящему изобретению является "маркирование" биологических клеточных молекул, как описано выше, приводя к апоптозу клеток, включающих маркированные соединения.
Соединения по настоящему изобретению демонстрируют хорошую селективность для клеток с патологической пролиферацией и, как полагают, обрабатываются эстеразой, обеспечивая активные компоненты, как показано на фиг.1 и 2.
В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения соединения, которые могут быть использованы в качестве эффективного лекарственного средства, имеют следующий вид:
Соединение имеет формулу:
[формула A],
где R1 выбирают из
или [формула B],
R2 представляет собой метокси, этинил, азидометил или водород;
R3 представляет собой метил, трифторметил, атом фтора или атом водорода;
R4 представляет собой метил, метокси или водород;
R5 представляет собой ацетокси, метокси, атом хлора или атом водорода;
X представляет собой OTBS, гидрокси, формилокси, нитроокси, нитрооксиметил или хлор; при условии, что, если R1 представляет собой [формула B], R2, R3 и R5 представляют собой водород, и X представляет собой гидроксил, то R4 не представляет собой метокси;
или его фармацевтически приемлемая соль;
в качестве лекарственного средства.
Некоторые соединения, представленные этой формулой, известны в данной области техники, однако они не описаны в качестве лекарственного средства. Тем не менее, большинство соединений, приведенных в настоящей заявке, являются новыми по сравнению с соединениями, известными из предшествующего уровня техники, которые, в частности, являются соединениями, соответствующими формуле:
[формула A]
где R1 выбирают из
или [формула B],
R2 представляет собой (С1-C5)алкил, (C1-C5)алкокси, (C2-C4)алкенил или алкинил, азидо(C1-C4)алкил или водород;
R3 представляет собой (С1-C5)алкил, (C1-C3)алкил с 1-3 галогеновыми заместителями, атом галогена или атом водорода;
R4 представляет собой (С1-C5)алкил, (C1-C5)алкокси или водород;
R5 представляет собой (С1-C5)алкил, (C1-C5)алкокси, ацетокси, атом галогена или атом водорода;
X представляет собой OTBS, гидрокси, формилокси, ацетокси, нитроокси, нитрооксиметил или атом галогена;
при условии, что, если R1 представляет собой [формула B], X представляет собой нитроокси и R5 представляет собой ацетокси, то, по крайней мере, один из R2-R4 не представляет собой водород; при условии, что, если R1 представляет собой [формула B], R3-R5 представляют собой водород, и X представляет собой гидроксил, то R2 не представляет собой водород и метокси; при условии, что, если R1 представляет собой [формула B], R2, R3 и R5 представляют собой водород, и X представляет собой гидроксил, то R4 не представляет собой метокси; при условии, что, если R1 представляет собой [формула B], R3-R5 представляют собой водород, и X представляет собой OTBS, то R2 не представляет собой метокси; и при условии, что, если R1 представляет собой метокси и X представляет собой нитроокси, то R2 не представляет собой водород.
В связи с этим предпочтительным является соединение, имеющее формулу (C),
где
R2 представляет собой метокси, этинил, азидометил или водород;
R3 представляет собой метил, трифторметил, атом фтора или атом водорода;
R4 представляет собой метил, метокси или водород;
R5 представляет собой ацетокси, метокси, атом хлора или атом водорода;
X представляет собой OTBS, гидрокси, формилокси, нитроокси, нитрооксиметил или хлор;
при условии, что, если R1 представляет собой [формула B], X представляет собой нитроокси, и R5 представляет собой ацетокси, то, по крайней мере, один из R2-R4 не представляет собой водород; при условии, что, если R1 представляет собой [формула B], R3-R5 представляют собой водород, и X представляет собой гидроксил, то R2 не представляет собой водород и метокси; при условии, что, если R1 представляет собой [формула B], R2, R3 и R5 представляют собой водород, и X представляет собой гидроксил, то R4 не представляет собой метокси; при условии, что, если R1 представляет собой [формула B], R3-R5 представляют собой водород, и X представляет собой OTBS, то R2 не представляет собой метокси; и при условии, что, если R1 представляет собой метокси, и X представляет собой нитроокси, то R2 не представляет собой водород.
Из указанных выше соединений предпочтительными являются такие соединения, где Х представляет собой нитроокси или OTBS, R2 представляет собой водород, R3-R5, каждый, представляют собой водород, или R3 и R4 представляют собой метил, и R5 представляет собой ацетокси, и/или где R1 представляет собой [формула B], R2-R5, каждый, представляют собой водород, и Х выбирают из OTBS, гидроксила, нитроокси, нитрооксиметила, формилокси и хлора.
В особенно предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения соединение выбирают из группы, включающей 4-((нитроокси)метил)фенил 2-ацетокси-5-метилбензоат, 4-((нитроокси)метил)фенил 2-ацетокси-5-фторбензоат, 4-((нитроокси)метил)фенил 2-ацетокси-4-метилбензоат, 4-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)фенил 2-хлор-5-(трифторметил) бензоат, 4-(гидроксиметил)фенил 2-хлор-5-(трифторметил)бензоат, 4-((нитроокси)метил)фенил 2-хлор-5-(трифторметил)бензоат, 4-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)фенилбензоат, 4-((нитроокси)метил)фенилбензоат, 4-((формилокси)метил)фенилбензоат, 2-метокси-4-((нитроокси)метил)фенилбензоат, 4-(хлорметил)фенилбензоат, 4-((нитроокси)метил)фенил 1-нафтоат, 4-((нитроокси)метил)фенил циклогексан карбоксилат, 4-((нитроокси)метил)фенил 5-аминонафталин-1-сульфонат, 4-(2-(нитроокси)этил)фенилбензоат, 4-((нитроокси)метил)фенил 2-метоксибензоат, 4-((нитроокси)метил)фенил 4-метоксибензоат, 2-этинил-4-((нитроокси)метил)фенилбензоат, 2-(азидометил)-4-((нитроокси)метил)фенилбензоат, 4-((нитроокси)метил)фенил 2-оксо-2-фенилацетат и 4-((нитроокси)метил)фенил 2-оксопропаноат или их фармацевтически приемлемую соль.
В частности, предпочтительными соединениями по настоящему изобретению являются 4-((нитроокси)метил)фенил-2-ацетокси-5-метил бензоат, 4-((нитроокси)метил)фенил-2-ацетокси-4-метил бензоат, 4-((нитроокси)метил)фенилбензоат, 4-((хлор)метил)фенилбензоат, 4-((нитроокси)метил)фенил нафтоат, где 4-((нитроокси)метил)фенилбензоат и 4-((хлор)метил)фенилбензоат являются особенно предпочтительными. В частности, такие соединения предпочтительно обладают высокой эффективностью (низкая концентрация необходима для полезного эффекта, см. таблицу 1) и хорошей химической стабильностью.
Термин "алкил" означает прямую, разветвленную или циклическую алкильную группу с указанным числом атомов углерода. Примеры включают, но ими не ограничиваются, метил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, изо-бутил, втор-бутил, трет-бутил, и пентил с прямой и разветвленной цепью и т.д., или соответствующие циклические алкилы. В любом случае, когда указан диапазон между двумя пределами, это означает, что описано любое значение или целое число в этом диапазоне. Например, "C1-C5" означает С1, С2, С3, С4 или С5, диапазон от "1-3" означает 1, 2 или 3, а диапазон между "0,1 и 1" означает, 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9 или 1.
Термин "алкокси" означает алкильную группу, присоединенную через атом кислорода, как, например, метокси, этокси, пропокси, изо-пропокси, бутокси (н-бутокси, изо-бутокси, втор-бутокси, трет-бутокси) или пентокси и т.д., термин "алкенил" или "алкинил" означает алкильные группы, имеющие двойную или тройную связь в углеродной цепи.
Термин "гало" или "галоген" означает хлор, хлор, бром и йод.
Методы, используемые для синтеза новых соединений по настоящему изобретению, включают образование сложного эфира угольной или сульфоновой кислоты, и активированную алифатическую или ароматическую угольную или сульфоновую кислоту, подвергают взаимодействию с соединением формулы [D]:
где R6 представляет собой метил-X или формил, X является таким, как определено выше.
Общая схема I:
4-Гидроксибензил-трет-бутил триметилсилиловый (TBS) эфир получают путем обработки 4-гидроксибензилового спирта TBS-Cl и имидазолом. Производные бензойной кислоты, уксусную кислоту или производные кислот обычно этерифицируют методом, аналогичным методу Стеглиха (с ДКК/EDC и DMAP), с образованием OTBS-бензойной кислоты (OTBS-BA).
NO-Данзил (В16, см. таблицу 1 ниже) может быть синтезирован исходя из хлорида сульфоновой кислоты (данзил хлорид) с образованием сложного эфира сульфоновой кислоты. Следующими стадиями являются стадии, как описано выше (удаление защитных групп и, наконец, введение нитрата. Синтез этин-меченных соединений может начинаться с йод замещенной кислоты или линкер-структурного элемента. Этот субстрат может быть превращен в ацетиленовое соединение по реакции Соногашира с образованием с соответствующим аналогом сложного эфира впоследствии. После удаления защитной группы у обоих силиловых эфиров и последующего нитрования получают целевые молекулы. Все подробности этих процедур можно увидеть в примерах ниже.
Аббревиатуры, используемые в схемах настоящей заявки:
Аббревиатура | Название в соответствии с IUPAC |
TBS-Cl | трет-бутилхлордиметилсилан |
ДМФ | N,N-диметилформамид |
к.т. | Комнатная температура |
DCC | N,N'-дициклогексилкарбодиимид |
EDC | 3-(этилиминометиленамино)-N,N-диметилпропан-1-амин |
DMAP | 4-диметиламинопиридин |
ДМСО | диметилсульфоксид |
PPh3 | трифенилфосфин |
NBS | 1-бром-2,5-пирролидиндион (N-бромсукцинимид) |
AgNO3 | соль серебра(1+) и азотной кислоты (нитрат серебра) |
DCM | дихлорметан |
MTBE | метил-трет-бутиловый эфир |
MeCN | ацетонитрил |
Ac2O | уксусный ангидрид |
кат. | каталитический |
SOCl2 | хлорангидрид сернистой кислоты (тионилхлорид) |
NaBH4 | тетрагидроборат натрия (боргидрид натрия) |
ТГФ | оксолан (тетрагидрофуран) |
DABCO | 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан |
Ce(NH4)2(NO3)6 | аммония-церия (IV) нитрат (цериевый нитрат аммония) |
DIBAL-H | диизобутилалюминий гидрид |
TMS-ацетилен | этинилтриметилсилан (триметилсилилацетилен) |
PdCl2(PPh3)2 | бис(трифенилфосфин)палладий(II) дихлорид |
CuI | йодид меди(I) |
NEt3 | триэтиламин |
Общая схема II:
Для предпочтительных вариантов осуществления настоящего изобретения способы синтеза дополнительно показаны в примерах.
Кроме того, общие способы получения соединений настоящего типа также описаны в WO 2002/30866 и WO 2001/04082.
Соединения по настоящему изобретению являются эффективными в снижении дальнейшего развития опухоли или диспролиферативных клеток путем усиления апоптоза таких клеток. Благодаря селективности этих соединений побочные эффекты в живом организме уменьшаются и, следовательно, соединения являются пригодными в качестве фармацевтических средств.
Соответственно, соединения по настоящему изобретению используются для лечения неопластических заболеваний или (дис)пролиферативных расстройств. В частности, соединения по настоящему изобретению являются эффективными в лечении злокачественной опухоли. Злокачественная опухоль, которую можно эффективно лечить, представляет собой, например, злокачественную опухоль поджелудочной железы, легких, кожи, молочной железы, мочевого пузыря, толстой кишки и крови. В одном особенно предпочтительном варианте осуществления, злокачественная опухоль, которую подвергают лечению, представляет собой хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ).
Селективность соединений для клеток, демонстрирующих пролиферативную дисфункцию (как в неоплазме или в пролиферативных расстройствах), может быть показана с помощью экспериментов in vitro, в которых способность соединений индуцировать апоптоз и/или гибель клеток или снижать пролиферацию в дисфункциональных клетках сравнивается с их воздействием на здоровые контрольные клетки.
Соединение, которое, как известно, является эффективным в лечении неопластических заболеваний, в частности, в лечении хронического лимфолейкоза (ХЛЛ), представляет собой 4-(нитроокси)метил фенил-2-ацетокси бензоат, известный как NO-ASA, смотри, например, Gehrke, I. et al. в "Therapeutic Advances in Hematology" (2011) 2(5), стр. 279-289. Таким образом, это соединение использовали в качестве эталона в исследованиях для анализа соединений по настоящему изобретению в отношении их эффективности, силы воздействия и эффектов на дисфункциональные клетки.
Экспериментальные данные показывают, что соединения по настоящему изобретению являются полезными в лечении неопластических заболеваний или (дис)пролиферативных расстройств благодаря повышенному апоптозу дисфункциональных клеток после добавления указанных соединений в in vitro анализе, описанном в примере 1. Результаты таких исследований показаны на фигуре 3 для соединений В1 (контрольный эталонный NO-ASA), В9, В12 и В13 (см. таблицу 1).
На фигуре 3 показана более высокая чувствительность клеток ХЛЛ относительно четырех препаратов при сравнении с МКПК. Препараты В1, В9, В12 и В13 являются, соответственно, селективными для клеток ХЛЛ. Релевантным для оценки селективности является соотношение ED50 для МКПК и клеток ХЛЛ (таблица 1).
В исследованиях, выполняемых с соединениями по настоящему изобретению, становится понятно, что соединения оказывают четкий эффект в отношении дисфункциональных клеток, причем некоторые из соединений были способны, в частности, эффективно усиливать клеточный апоптоз и, соответственно, ослаблять развитие клеток злокачественной опухоли.
В представленной ниже таблице 1 перечислены предпочтительные соединения, где соединения, показывающие самое низкое значение EC50 (эффективная концентрация 50%) в отношении клеток ХЛЛ, при этом оставаясь относительно нетоксичными для МКПК в анализе с аннексином V/PI, являются наиболее предпочтительными соединениями. Как видно из приведенной ниже таблицы, соединение, определяемое как "B9", показывает очень высокий эффект в анализе с использованием аннексина V и, соответственно, является наиболее предпочтительным соединением по настоящему изобретению. Кроме того, соединения "B9", "B12" и "B13" также являются предпочтительными благодаря их высокому эффекту в анализе с аннексином V/PI. Тем не менее, необходимо, в частности, отметить, что не только эффект в анализе с аннексином В/PI является существенным для предпочтения соединения, но также их стабильность, совместимость, развитие побочных эффектов и их селективность, и поэтому такие соединения, показывающие более высокое значение в анализе с аннексином V/PI по сравнению с NO-ASA, могут быть предпочтительными соединениями благодаря другим положительным эффектам.
Все соединения, описанные в настоящей заявке, и заявленные в прилагаемой формуле изобретения, можно использовать в качестве лекарственного средства, в частности, для лечения неопластического заболевания или (дис)пролиферативного расстройства. В частности, все эти соединения, а также NO-ASA являются эффективными лекарственными средствами для лечения злокачественной опухоли, где лечение ХЛЛ является особенно предпочтительным.
При применении соединений по настоящему изобретению в лечении указанных выше состояний, введение активного соединения и солей, описанных в настоящем документе, может быть осуществлено любым из приемлемых способов введения, включая пероральный, парентеральный и иной системный способ введения. Может быть использован любой фармацевтически приемлемый способ введения, включая твердые, полутвердые или жидкие лекарственные формы, такие как, например, таблетки, суппозитории, пилюли, капсулы, порошки, жидкости, суспензии или т.п., предпочтительно, в виде стандартных лекарственных форм, пригодных для однократного введения точных доз, или в лекарственных формах с пролонгированным или контролируемым высвобождением для длительного введения соединения с заранее определенной скоростью. Композиции типично включают обычный фармацевтический носитель или наполнитель и, по меньшей мере, одно из соединений по настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемые соли и, кроме того, может включать другие лекарственные средства, фармацевтические агенты, носители, адъюванты и т.д.
Количество одного из вводимых производных по настоящему изобретению будет, безусловно, зависеть от субъекта, подвергаемого лечению, тяжести заболевания, способа введения и мнения лечащего врача. Однако эффективная доза для перорального, парентерального или иных системных способов введения находится в диапазоне 0,01-100 мг/кг/день, предпочтительно, 0,1-50 мг/кг/день. Для среднего человека массой 70 кг она составляет 0,7-7000 мг в день или, предпочтительно, 7-3500 мг/день.
Рядовой специалист в области лечения указанных заболеваний сможет без проведения лишних экспериментов и полагаясь на собственные знания и описание настоящей заявки определить терапевтически эффективное количество одного из соединений по изобретению для указанного заболевания.
В качестве твердых композиций могут быть использованы обычные нетоксичные твердые носители, включая, например, фармацевтические категории маннита, лактозы, целлюлозы, производных целлюлозы, натрий кроскармелозы, крахмала, стеарата магния, сахарина натрия, талька, глюкозы, сахарозы, карбоната магния и т.п. Активное соединение, как определено выше, может быть объединено в составе композиции в виде суппозиториев с использованием, например, полиалкиленгликолей, например, ПЭГ (полиэтиленгликоль) или производных ПЭГ, ацетилированных триглицеридов и т.п., в качестве носителя. Жидкие фармацевтически вводимые композиции могут, например, быть получены растворением, диспергированием и т.д. активного соединения, как определено выше, и необязательных фармацевтических адъювантов в носителе, таком как, например, вода, физиологический раствор, водный раствор декстрозы, глицерин, этанол и т.п., с образованием в результате раствора или суспензии. При желании, фармацевтическая композиция для введения может также содержать незначительные количества нетоксичных вспомогательных веществ, таких как смачивающие или эмульгирующие вещества, рН буферные вещества и т.п., например, ацетат натрия, сорбитан монолаурат, триэтаноламин ацетат натрия, олеат триэтаноламина и т.д. Вводимая композиция или препарат будет, в любом случае, содержать активное(ые) соединение(я) в количестве, эффективном для облегчения симптомов у субъекта, проходящего лечение.
Могут быть получены лекарственные формы или композиции, содержащие одно из соединений по настоящему изобретению в диапазоне от 0,25 до 95% по массе с наполнителем из нетоксичного носителя.
Для перорального введения фармацевтически приемлемую нетоксичную композицию получают путем включения любых обычно используемых вспомогательных веществ, таких как, например, маннит, лактоза, целлюлоза, производные целлюлозы, кроскармеллоза натрия, крахмал, стеарат магния, сахарин натрия, тальк, глюкоза, сахароза, карбонат магния и тому подобное. Такие композиции могут принимать форму растворов, суспензий, таблеток, пилюль, капсул, порошков, препаратов с замедленным высвобождением и тому подобное. Такие композиции могут содержать от 1 до 95% по массе одного из соединений по настоящему изобретению, более предпочтительно, от 2 до 50% по массе, наиболее предпочтительно, от 5 до 8% по массе.
Парентеральное введение обычно представляет собой инъекцию, либо подкожную, либо внутримышечную, либо внутривенную. Инъекционные препараты могут быть получены в виде обычных форм, либо в виде жидких растворов или суспензий, твердых форм, пригодных для растворения или суспендирования в жидкости перед инъекцией, либо в виде эмульсий. Подходящие вспомогательные вещества представляют собой, например, воду, физиологический раствор, декстрозу, глицерин, этанол или тому подобное. Кроме того, при желании, фармацевтические композиции для введения могут также содержать незначительные количества нетоксичных вспомогательных веществ, таких как смачивающие или эмульгирующие агенты, рН буферные вещества и тому подобное, такие как, например, ацетат натрия, сорбитанмонолаурат, триэтаноламинолеат, триэтаноламин ацетат натрия и т.д.
Трансдермальные или "импульсное" трансдермальное введение может осуществляться посредством кремов, гелей, дисперсий и тому подобное.
В недавно разработанном способе парентерального введения используют имплантацию системы с замедленным высвобождением или системы пролонгированного действия, посредством которой поддерживается постоянный уровень дозирования (смотри, например, US A3710795).
Выраженное в процентах количество активных соединений, содержащихся в указанных исходных композициях, значительно зависит от его конкретных свойств, а также от активности соединения и потребностей субъекта. Тем не менее, выраженные в процентах количества одного из предлагаемых в изобретении соединений, составляющие от 0,1 до 10% по массе в растворе, являются приемлемыми, и будут выше, если композиция представляет собой твердое вещество, которое впоследствии будет разведено до вышеуказанных процентных величин. Предпочтительно, композиция будет содержать от 0,2 до 2% по массе одного из соединений в растворе.
Предпочтительно, фармацевтическую композицию вводят в виде единичной стандартной лекарственной формы для непрерывного лечения или в виде единичной стандартной лекарственной формы, по желанию, когда конкретно требуется облегчение симптомов.
Фигуры
На фигуре 1 представлена достаточно общая схема предполагаемых механизмов действия фармацевтически активного вещества в пролиферативной клетке.
На фигуре 2 показан предполагаемый механизм, описанный в литературе, обеспечения фармацевтически активного средства, в частности, хинон метида (верхняя часть), или, в частности, NOx (нижняя часть), вызывающего апоптоз в клетке.
На фигуре 3 показано влияние соединений В1 (контрольное вещество NO-ASA), B9, B12 и B13 (смотри таблицу 1) на выживаемость первичных МКПК от здоровых доноров или клеток ХЛЛ. МКПК или клетки ХЛЛ (5*106 клеток/мл) инкубировали в течение 24 ч с различными соединениями в концентрациях от 0,01 до 100 мкM. Выживаемость клеток нормализовывали до контроля ДМСО [носитель]. См. пример 1.
На фигуре 4 показано ингибирование роста опухоли с использованием соединения B9 в ксенотрансплантатах ХЛЛ (смотри пример 2). Обработка B9 приводит к значительному ингибированию опухоли по сравнению с контролем носителем (р=0,015) через девять дней, с увеличением значения, до 19-го дня обработки (р=0,0003). Определяли значение IRmax 65% для B9 по сравнению с контролем носителем. *=P≤0,05, **=p≤0,01, ***=p≤0,001 вычисляли с помощью непарного двухстороннего теста Стьюдента, †=гибель, IR=степень ингибирования.
На фигуре 5 показано, что соединения В9 и В12 обладают превосходными цитотоксическими эффектами в отношении клеточных линий, несущих плохой прогноз (смотри пример 3). Несколько клеточных линий (n=5) обрабатывали различными концентрациями p-NO-ASA, B9, B12 и B13 в диапазоне от 0,01 мкM до 1000 мкM в течение 24 часов с последующим добавлением люминогенного реагента CellTiter-Glo®. Пара-NO-ASA, В9, В12 и В13 также значительно понижали содержание АТФ в клеточных линиях JVM-3, U2932 и EHEB, при этом пара-NO-ASA значительно менее эффективен в клеточных линиях MEC-1 и Granta-519. Для каждой клеточной линии порядок следования, слева направо, используемого соединения в столбчатом графике является следующим: p-NO-ASA, В9, В12, В13.
На фигуре 6 показано ингибирование роста клеток ХЛЛ с и без мутации TP53 посредством р-NO-ASA и производных B9 В12, В13 (смотри пример 4). Выделенные первичные клетки ХЛЛ обрабатывали различными соединениями при концентрации ЕС50 в течение 24 ч, и содержание АТР измеряли с помощью проточной цитометрии. Для каждого используемого соединения порядок, слева направо, средних концентраций EC50 в столбчатом графике является следующим: EC50 клеток ХЛЛ без мутации TP53, ЕС50 клеток ХЛЛ с мутацией TP53.
На фигуре 7 показано, что соединения B9, B12 и B13, демонстрируют превосходные цитотоксические эффекты в отношении линии клеток злокачественной опухоли толстой кишки SW480 по сравнению с р-NO-ASA. Клеточные линии (n=5) обрабатывали различными концентрациями p-NO-ASA, B9, B12 и B13 в диапазоне от 0,01 мкM до 100 мкM в течение 24 часов с последующим добавлением люминогенного реагента CellTiter-Glo® (смотри пример 5).
На фигуре 8 показано участие каспаза-опосредованного апоптоза в клетках ХЛЛ при обработке p-NO-ASA, B9, B12 и B13. Показаны типичные блоттинги трех независимых экспериментов. Необработанные и обработанные ДМСО (1%) клетки служили в качестве контроля. Бета-актин=(фигура 8А). Пара-NO-ASA и В9 индуцировали зависимое от концентрации увеличение активации каспаз-3/7 (фигура 8В).
На фигуре 9 показано зависимое от концентрации снижение активности NF-каппаB посредством В1 (р-NO-ASA), В9, В12 и В13 в анализах методом вестерн-блоттинга (смотри пример 7). Клетки ХЛЛ обрабатывали В1, В9, В12 и В13 (0,1 мкM, 1 мкM, 10 мкM) в течение 3 ч. Необработанные и обработанные ДМСО (1%) клетки служили в качестве контроля. GAPDH=контроль для нанесения.
Примеры
Пример 1: эффективные концентрации соединений в соответствии с изобретением:
Клетки первичного ХЛЛ или мононуклеарные клетки периферической крови здоровых доноров (5*106/мл) инкубировали в течение 24 ч с различными соединениями в соответствии с изобретением и NO-ASA в качестве контроля. Соединения добавляли в различных концентрациях, в частности, в концентрациях от 0,01 до 100 мкM. Выживаемость клеток оценивали посредством анализа с аннексином V/PI (набор можно приобрести, например, у компании Biotium Inc, США; или Phoenix Flow Systems, США), результаты нормализовывали к контролю ДМСО [носитель], и кривые доза-эффект вычисляли с использованием нелинейной регрессионной модели.
Таблица 1. Эффективная концентрация 50% (EC50) различных производных NO-ASA. *=экстраполированный,/=не вычисляемый, н.и.=не исследовали |
||||||
Таблица 1 | ||||||
Анализ с аннексином V/PI EC50 [мкM] | ||||||
Обозначение | Химическая формула | Первичный ХЛЛ | МКПК | |||
n | n | |||||
B1 pNO-ASA |
6,7 | 17 | 47,25 | 9 | ||
B2 5Me-NO-ASA |
4,75 | 10 | 48,5 | 5 | ||
B3 4Me-NO-ASA |
4,0 | 10 | 55,09 | 5 | ||
B4 2Cl-5CF3-OTBS-BA |
101,4 | 10 | 1771* | 3 | ||
B5 2Cl-5CF3-OH-BA |
37,2 | 10 | 107,6* | 4 | ||
B6 2Cl-5CF3-NO-BA |
4,42 | 10 | 73,91 | 4 | ||
B7 OTBS-BA |
52,76 | 10 | 203,3* | 4 | ||
B7a 5F-NO-ASA |
н.и. | н.и. | ||||
B8 OH-BA |
57,31 | 10 | / | 4 | ||
B9 NO-BA |
1,85 | 10 | 79,54 | 7 | ||
B10 Форма-BA |
79,42 | 10 | 858,9* | 3 | ||
B11 NO-OMe-BA |
14,65 | 10 | 24,4 | 3 | ||
B12 Cl-BA |
1,33 | 10 | 35,02 | 4 | ||
B13 NO-Нафтил |
1,04 | 10 | 52,7 | 4 | ||
B14 NO-cHex |
3,31 | 8 | 20,19 | 4 | ||
B15 NO-AA |
/ | 8 | / | 4 | ||
B16 NO-Данзил |
82,37 | 8 | 369,8* | 4 | ||
B17 NO-Homo-BA |
н.и. | н.и. | ||||
B18 NO-2OMeBA |
25,97 | 6 | / | 4 | ||
B19 NO-4OMeBA |
н.и. | н.и. | ||||
B20 NO-2Этин-BA |
21,84 | 9 | 308* | 2 | ||
B21 NO-2N3-BA |
н.и. | н.и. | ||||
B22 CO-NO-BA |
н.и. | н.и. | ||||
B23 CO-NO-AA |
н.и. | н.и. |
Пример 2
Благодаря своим предпочтительным характеристикам B9 был выбран для in vivo исследования на мышиной модели ксенотрансплантата ХЛЛ. Клетки JVM3 (клеточная линия хронического B-клеточного лейкоза человека) вводили подкожно в боковую область иммунокомпетентных мышей. Развивающуюся солидную опухоль обрабатывали внутрибрюшинными инъекциями в дозе 8 мг/кг соединения B9 или кунжутного масла (носитель) через день (см. фигуру 4).
Клетки JVM3 1*107 вводили подкожно бежевым мышам линии SCID (CB17.Cg-PrkdcscidLystbg-J/CRL). Опухоли измеряли через день с помощью циркуля, и рассчитывали объем опухоли V=(длина*(0,5*ширина2)). Мышей с опухолью более 50 мм3 обрабатывали через день либо кунжутным маслом (контроль носителем), либо 8 мг/кг В9, растворенном в кунжутном масле, с помощью внутрибрюшинных инъекций. Применяли критерии абортов, рекомендуемые GV-SOLAS для мышей с опухолью. С использованием непарного двухстороннего теста Стьюдента вычисляли р-значения.
На фигуре 4 показано значительное снижение роста опухоли при обработке В9. Ингибирования роста опухоли является высоко значимым после 11-го дня. Ингибирование скорости роста (IR), составляющее 65,33%, было самым высоким на 17-й день. Двух животных из контрольной группы пришлось умертвить, поскольку их опухоли превышали 15 мм в диаметре (критерии аборта). В процессе обработки носителем или B9 не наблюдались тяжелые побочные эффекты. Мыши реагировали на обработку незначительной ограниченной подвижностью в течение 15-30 мин, при этом потребление жидкости и кормление осуществлялось нормально. Снижения массы тела не наблюдалось. B9 значительно ослаблял рост опухоли в мышиной модели ксенотрансплантата (день 9: обработка B9=82,97 мм3).
Пример 3: in vitro эффективность производных NO-ASA в подгруппах ХЛЛ
Успех лечения ХЛЛ может зависеть от цитогенетических и молекулярных параметров, как, например, разрушение гена del13q или TP53. Таким образом, производные NO-ASA исследовали на клеточных линиях (хронической) B-клеточной лимфомы с различными генотипами и фенотипами (JVM3, EHEB, U2932, MEC-1, GRANTA-519). Клетки обрабатывали концентрациями от 0,01 до 1000 мкM в течение 24 ч с последующим добавлением люминогенного реагента CellTiter-Glo®.
р-NO-ASA был значительно менее эффективен против MEC-1 (ЕС50=53,44 мМ, р<0,001) и GRANTA-519 (ЕС50=22,21 мМ, р<0,001) по сравнению с В9 (MEC-1: EC5 0=6,62 мМ; Granta-519: EC50=2,28 мМ), В12 (MEC-1: EC50=3,24 мМ; GRANTA-519: EC50=0,68 мМ) и B13 (MEC-1: EC50=24,13 мМ; GRANTA-519: EC50=19,72 мМ). См. фигуру 5.
Пример 4:
Кроме того, производные B9, B12 и B13 анализировали в сравнении с пара-NO-ASA на клетках ХЛЛ, несущих мутацию TP53. Подгруппа пациентов с нарушением TP53 характеризуется в значительной степени неблагоприятным прогнозом. Клетки ХЛЛ пациентов с и без мутации ТР53 обрабатывали пятью различными концентрациями (0,01, 0,1, 1, 10, 100 мкM) пара-NO-ASA, B9, B12 и B13 в течение 24 ч.
На фигуре 6 представлены результаты анализа FACS указанных обработанных клеток, показывая, что все соединения, в частности B9 и B12, оказывают большой эффект в отношении клеток ХЛЛ без мутаций TP53. Кроме того, три соединения, В9, В12 и В13, были более эффективны в отношении ТР53-мутировавших клеток ХЛЛ по сравнению с пара-NO-ASA (B1). B9 представляло собой соединение указанной группы, показывающее наиболее существенный эффект в отношении клеток ХЛЛ с и без мутации TP53.
Пример 5:
В следующем эксперименте исследовали возможное терапевтическое окно для производных NO-ASA. Поэтому влияние наиболее эффективных производных на жизнеспособность клеток и индукцию апоптоза в нескольких линиях клеток злокачественной опухоли анализировали с помощью окрашивания аннексином. Линию клеток меланомы MelJuso, линию клеток карциномы толстой кишки SW480, линию клеток мелкоклеточного рака легкого HCC44, линию клеток аденокарциномы яичников COLO 704 и линию клеток острого миелоидного лейкоза SH2 обрабатывали р-NO-ASA и B9, B12 и B13 в диапазоне концентрации от 0,01 мкM до 100 мкM в течение 24 ч с последующим добавлением люминогенного реагента CellTiter-Glo®. Трое производных (В9, В12 и В13) показывали ясный цитотоксический эффект в отношении всех линий клеток злокачественной опухоли. На фигуре 7 показаны результаты в отношении указанных клеточных линий. р-NO-ASA, В9, В12 и В13 также значительно снижали содержание АТФ в клеточных линиях SW480, MelJuso, HCC44, SH2 и COLO704, в то время как p-NO-ASA был значительно меньше эффективен в линии SW480.
Результаты выживания, измеренного с помощью АТФ-анализа, дополнительно подчеркивают, что трое производных, В9, В12 и В13, демонстрируют терапевтическую активность в отношении различных неоплазий и твердых опухолей. В частности, В12 показывает токсические эффекты в отношении клеток злокачественной опухоли (SH2 EC50: 0,005 мкM, SW480 ЕС50: 129,5 мкM, MelJuso EC50: 0,54 мкM, HCC44 ЕС50: 1,05 мкM, COLO704 ЕС50: 2,77). Также результаты массива данных апоптоза показывают индукцию апоптоза в различных заболеваниях при концентрациях в диапазоне B9 1-9 мкM, B12 1-5 мкM и B13 7-57 мкM (смотрите таблицу ниже).
Таблица, сопровождающая пример 5. Обзор значений ЕС50 выживаемости клеток анализировали по содержанию АТФ и посредством исследования с аннексином V/PI. н.и.- не исследовали
Линия клеток | Исследование жизнеспособности клеток ХЛЛ EC50 [мкM] (n) |
Исследования с аннексином V/PI клеток ХЛЛ EC50 [мкM] (n) |
Исследование жизнеспособности клеток ХЛЛ EC50 [мкM] (n) |
Исследования с аннексином V/PI клеток ХЛЛ EC50 [мкM] (n) |
Исследование жизнеспособности клеток ХЛЛ EC50 [мкM] (n) |
Исследования с аннексином V/PI клеток ХЛЛ EC50 [мкM] (n) |
B9 | B9 | B12 | B12 | B13 | B13 | |
SW480 | 31,81 | н.и. | 129,50 | н.и. | 189,50 | н.и. |
SH2 | 0,16 | 1,93 | 0,01 | 1,68 | 0,64 | 6,95 |
MelJuso | 0,89 | 8,76 | 0,54 | 4,79 | 4,79 | 57,45 |
HCC44 | 2,48 | 6,76 | 1,03 | 7,35 | 1,68 | 37,86 |
COLO704 | 4,33 | 7,25 | 2,77 | 1,80 | 7,86 | 53,70 |
Пример 6: Вовлечение каспаза-опосредованного апоптоза в клетках ХЛЛ при обработке p-NO-ASA, B9, B12 и B13.
Чтобы определить, является ли токсичность в отношении клеток ХЛЛ результатом каспаза-опосредованного апоптоза, анализировали расщепление PARP (поли (АДФ-рибоза)-полимераза 1) и XIAP (связанный с Х хромосомой ингибитор апоптоза) при помощи иммуноблота. Культивировали только клетки ХЛЛ с 1% ДМСО или р-NO-ASA, МЕТА-NO-ASA, B9, B12 и B13 при ЕС50 в течение 24 ч с последующим лизированием белка и вестерн-блоттингом с использованием антител для обнаружения прогностических апоптических белков (XIAP, PARP). Вещества для обработки при ЕС50 подвержены PARP расщеплению и явно понижают уровни антиапоптотических белков XIAP. Все исследуемые соединения индуцируют расщепление PARP и XIAP (фигура 8А). Кроме того, осуществляли анализ каспазы-3/7. Клетки ХЛЛ инкубировали с пара-NO-ASA и B9 при различных концентрациях в диапазоне от 0,01 мкM до 20 мкM в течение 6 ч с последующим добавлением люминогенного субстрата каспазы-3/7. Это указывало на снижение выживаемости клеток ХЛЛ при обработке p-NO-ASA и B9 в результате индукции каспаза-опосредованного апоптоза. Пара-NO-ASA и В9 также показали зависимую от концентрации активацию каспаз 3 и 7 (ЕС50 B9=0,23 мкM, 95% CI=0,11-0,49 мкM; EC50 р-NO-ASA=1,84 мкM, 95% CI=0,81-4,21 мкM) в исследовании специфической каспазы-3/7 (фигура 8В).
Пример 7: воздействие производных NO-ASA на основные внутриклеточные сигнальные пути ХЛЛ (NF-каппаB, WNT)
Сигнальный путь BCR играет важную патогенную роль в ХЛЛ и лимфомах, приводящий обычно к конститутивной активации NF-каппаB (в этом состоянии NF-каппаB фосфорилируется). Поэтому влияние производных на статус фосфорилирования NF-каппаB анализировали с помощью Вестерн-блоттинга. Клетки ХЛЛ обрабатывали 0,1 мкM, 1 мкM или 10 мкM каждого производного, соответственно, в течение 3 ч. Клетки ХЛЛ обрабатывали В1, В9, В12 и В13 (0,1 мкM, 1 мкM, 10 мкM) в течение 3 ч. Необработанные и обработанные ДМСО (1%) клетки служили в качестве контроля. GAPDH=контроль для нанесения.
Производные NO-ASA индуцируют зависимое от концентрации уменьшение фосфорилированного белка NF-каппаBp65 и, соответственно, репрессию сигнального пути NF-каппаB. В9, В12 и В13 индуцируют уменьшение концентрацией, составляющей только 10 мкM, при этом для индукции уменьшения белка NF-каппаB p65 была необходима двукратная концентрация p-NO-ASA (см. фигуру 9).
Пример 8: Способы синтеза
B1: pNO-ASA
В 100 мл-овую трехгорлую колбу с инертной атмосферой добавляли 6,02 г (88,6 ммоль, 2,19 экв.) имидазола и 6,76 г (44,8 ммоль, 1,11 экв.) трет-бутил(хлор)диметилсилана. После двухкратного вакуумирования и заполнения аргоном, добавляли 40,0 мл сухого ДМФ и перемешивали в течение 10 минут при комнатной температуре. Потом добавляли 5,00 г (40,3 ммоль, 1,00 экв.) 4-(гидроксиметил)фенола. Перемешивание продолжали в течение 2,5 часов. Суспензию смешивали с 150 мл насыщенного солевого раствора и дважды экстрагировали 100 мл этилацетата. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (циклогексан/этилацетат=5:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла в количестве 6,78 г (28,5 ммоль, 71%).
В колбе Шленка с инертной атмосферой 2,25 г (12,5 ммоль, 1,00 экв.) ацетилсалициловой кислоты растворяли в 45,0 мл ацетонитрила. Добавляли 2,98 г (12,5 ммоль, 1,00 экв.) 4-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)фенола, 153 мг (1,25 ммоль, 0,10 экв.) 4-(диметиламино)пиридина и 2,84 г (13,8 ммоль, 1,10 экв.) дициклогексилкарбодиимида. Через 2 часа растворитель удаляли при пониженном давлении, и сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (циклогексан/этилацетат=10:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества в количестве 3,14 г (7,85 ммоль, 63%).
В 250 мл-овой трехгорлой колбе с инертной атмосферой растворяли 2,90 г (7,24 ммоль, 1,00 экв.) 4-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)фенил 2-ацетоксибензоата в 7,00 мл воды и 35,0 мл диметилсульфоксида. После перемешивания в течение 15 час при 80°C и охлаждения до комнатной температуры добавляли 60,0 мл воды. Смесь дважды экстрагировали 60,0 мл диэтилового эфира. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (циклогексан/этилацетат=1:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества в количестве 1,78 г (6,23 ммоль, 86%).
В 25,0 мл-овой колбе Шленка с инертной атмосферой растворяли 1,80 г (7,89 ммоль, 1,00 экв.) 4-(гидроксиметил)фенил 2-ацетоксибензоата и 2,07 г (7,89 ммоль, 1,00 экв.) трифенилфосфина в 8,00 мл ацетонитрила и 3,20 мл дихлорметана. Эту смесь охлаждали до -45°C и добавляли 1,40 г (7,89 ммоль, 1,00 экв.) N-бромсукцинимида. Охлаждение прекращали, при этом NBS медленно растворялся. Через 5 мин добавляли 2,01 г (11,84 ммоль, 1,50 экв.) нитрата серебра. Через 14 час перемешивания при комнатной температуре отфильтровывали осадок. Фильтрат удаляли из растворителя при пониженном давлении, и сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (циклогексан/этилацетат=10:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества в количестве 984 мг (2,97 ммоль, 57%).
B2: 5Me-NO-ASA
В 100 мл-вой трехгорлой круглодонной колбе с инертной атмосферой смешивали 5,00 г (32,9 ммоль, 1,00 экв.) 2-гидрокси-5-метилбензойной кислоты и 16,3 г (159 ммоль, 16,1 мл, 4,86 экв.) ангидрида уксусной кислоты. К этой суспензии добавляли каталитическое количество (6,44 мг (657 мкмоль, 3,50 мкл, 0,02 экв.)) концентрированной серной кислоты. Через 1 час добавляли 70,0 мл воды, и перемешивание продолжали в течение еще 17 ч. Осадок отфильтровывали, промывали 100 мл воды. Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного твердого вещества в количестве 6,22 г (32,0 ммоль, 98%).
В 250 мл-вой трехгорлой круглодонной колбе с инертной атмосферой растворяли 5,00 г (25,8 ммоль, 1,00 экв.) 2-ацетокси-5-метилбензойной кислоты в 65,0 мл сухого DCM. После добавления 2,04 г (25,8 ммоль, 2,08 мл, 1,00 экв.) пиридина раствор охлаждали до 0°C. В течение 10 минут добавляли 4,60 г (38,7 ммоль, 2,81 мл, 1,50 экв.) тионилхлорида. Перемешивание продолжали в течение еще 16,5 час при 0°C, и потом растворитель удаляли. Масло абсорбировали 50,0 мл сухого DCM, и добавляли 3,14 г (31,0 ммоль, 4,29 мл, 1,20 экв.) триэтиламина. При 0°С добавляли 3,78 г (31,0 ммоль, 1,20 экв.) 4-гидроксибензальдегида. Полученный раствор перемешивали дополнительно в течение 3 час при 0°C. Смесь дважды промывали 50,0 мл воды и 30,0 мл насыщенного раствора гидрокарбоната натрия. После сушки над сульфатом магния растворитель удаляли при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (циклогексан/этилацетат=2:1) с получением промежуточного продукта в виде бесцветного твердого вещества в количестве 4,16 г (14,0 ммоль, 54%). Этот промежуточный продукт обрабатывали 45,0 мл сухого ТГФ, охлаждали до 0°C и добавляли 491 мг (12,9 ммоль, 0,50 экв.) боргидрида натрия. После перемешивания в течение 16 час раствор промывали 45,0 мл насыщенного раствора хлорида аммония, сушили над сульфатом магния и растворитель удаляли при пониженном давлении. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле (циклогексан/этилацетат=1:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества в количестве 1,91 г (6,37 мкмоль, 25%).
В 100 мл-вой трехгорлой круглодонной колбе с инертной атмосферой 800 мг (2,66 ммоль, 1,00 экв.) 4-(гидроксиметил)фенил 2-ацетокси-5-метилбензоата растворяли в 25,0 мл DCM, охлаждали до -30°C и в течение 1 мин добавляли 252 мг (3,19 ммоль, 283 мкл, 1,20 экв.) пиридина и 475 мг (3,99 ммоль, 283 мкл, 1,50 экв.) тионилхлорида. Перемешивание при -30°C продолжали в течение еще 45 минут и затем при комнатной температуре в течение 18 час. Раствор промывали 50,0 мл насыщенного солевого раствора и 25,0 мл воды. Органический слой сушили над сульфатом магния, и растворитель удаляли при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (циклогексан/этилацетат=4:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества в количестве 543 мг (1,70 ммоль, 64%).
В 50,0 мл-овой трехгорлой круглодонной колбе с инертной атмосферой растворяли 450 мг (1,41 ммоль, 1,00 экв.) 4-(хлорметил)фенил 2-ацетокси-5-метилбензоата в 15,0 мл сухого ацетонитрила. После добавления 479 мг (2,82 ммоль, 2,00 экв.) нитрата серебра раствор нагревали в темноте с обратным холодильником в течение 14 час. Осадок отфильтровывали, и фильтрат сушили над сульфатом магния, и растворитель удаляли при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (циклогексан/этилацетат=4:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества светло-желтого цвета в количестве 437 мг (1,27 ммоль, 90%).
B3: 4Me-NO-ASA
В 250 мл-вой трехгорлой круглодонной колбе с инертной атмосферой смешивали 6,00 г (39,4 ммоль, 1,00 экв.) 2-гидрокси-4-метилбензойной кислоты и 13,1 г (159 ммоль, 12,1 мл, 3,26 экв.) ангидрида уксусной кислоты. К этой суспензии добавляли каталитическое количество (69,5 мг (990 мкмоль, 52,5 мкл, 0,03 экв.)) концентрированной серной кислоты. Через 1 час добавляли 83,7 мл воды, и перемешивание продолжали в течение еще 13 час. Осадок отфильтровывали, промывали 200 мл воды. Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного твердого вещества в количестве 6,79 г (34,9 ммоль, 89%).
В 250 мл-вой трехгорлой круглодонной колбе с инертной атмосферой растворяли 5,00 г (25,8 ммоль, 1,00 экв.) 2-ацетокси-4-метилбензойной кислоты в 100,0 мл сухом DCM. После добавления 2,04 г (25,8 ммоль, 2,08 мл, 1,00 экв.) пиридина раствор охлаждали до 0°C. В течение 10 минут добавляли 4,60 г (38,7 ммоль, 2,81 мл, 1,50 экв.) тионилхлорида. Перемешивание продолжали в течение еще 3,5 час при 0°C, и потом растворитель удаляли. Масло обрабатывали 75,0 мл сухого DCM и добавляли 3,14 г (31,0 ммоль, 4,29 мл, 1,20 экв.) триэтиламина. При 0°C добавляли 3,78 г (31,0 ммоль, 1,20 экв.) 4-гидроксибензальдегида. Раствор перемешивали дополнительно в течение 14 час при 0°C. Смесь промывали 2×75,0 мл воды и 2×75,0 мл насыщенного раствора гидрокарбоната натрия. Затем сушили над сульфатом магния, и растворитель удаляли при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (циклогексан/этилацетат=2:1) с получением промежуточного продукта в виде бесцветного твердого вещества в количестве 5,18 г (17,4 ммоль, 67%). Этот промежуточный продукт обрабатывали 50,0 мл сухого ТГФ, охлаждали до 0°C и добавляли 701 мг (18,4 ммоль, 0,72 экв.) боргидрида натрия.
После перемешивания в течение 16 час раствор промывали 45,0 мл насыщенного раствора хлорида аммония, сушили над сульфатом магния, и растворитель удаляли при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (циклогексан/этилацетат=2:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества в количестве 856 мг (2,85 ммоль, 11%).
В 50,0 мл-овой трехгорлой круглодонной колбе с инертной атмосферой растворяли 500 мг (1,67 ммоль, 1,00 экв.) 4-(гидроксиметил)фенил 2-ацетокси-4-метилбензоата в 25,0 мл DCM, охлаждали до -30°C и в течение 2 минут добавляли 158 мг (2,80 ммоль, 161 мкл, 1,20 экв.) пиридина и 297 мг (2,50 ммоль, 177 мкл, 1,50 экв.) тионилхлорида. Перемешивание продолжали при -30°C в течение еще 45 минут и затем при комнатной температуре в течение 15 час. Раствор промывали 50,0 мл насыщенного солевого раствора и 25,0 мл воды. Органический слой сушили над сульфатом магния, и растворитель удаляли при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (циклогексан/этилацетат=10:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества в количестве 315 мг (988 мкмоль, 59%).
В 25,0 мл-овой трехгорлой круглодонной колбе с инертной атмосферой растворяли 200 мг (627 мкмоль, 1,00 экв.) 4-(хлорметил)фенил 2-ацетокси-4-метилбензоата в 7,00 мл сухого ацетонитрила. После добавления 213 мг (1,25 мкмоль, 2,00 экв.) нитрата серебра раствор нагревали в темноте с обратным холодильником в течение 14 час. Осадок отфильтровывали, и фильтрат сушили над сульфатом магния, и растворитель удаляли при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (циклогексан/этилацетат=10:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества в количестве 188 мг (544 мкмоль, 87%).
B4: 2Cl-5CF3-OTBS-BA
В 25,0 мл-овой колбе Шленка с инертной атмосферой растворяли 561 мг (2,50 ммоль, 1,00 экв.) 2-хлор-5-трифторметилбензойной кислоты в 10,0 мл ацетонитрила. Добавляли 596 мг (2,50 ммоль, 1,00 экв.) 4-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)фенола, 30,5 мг (250 мкмоль, 0,10 экв.) 4-(диметиламино)пиридина и 567 мг (2,75 ммоль, 1,10 экв.) дициклогексилкарбодиимида. Через 17 часов растворитель удаляли при пониженном давлении, и сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (циклогексан/этилацетат=20:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества в количестве 1,05 г (2,36 ммоль, 94%).
B5: 2Cl-5CF3-OH-BA
В 50 мл-овой трехгорлой колбе с инертной атмосферой растворяли 850 мг (1,91 ммоль, 1,00 экв.) 4-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)фенил 2-хлор-5-(трифторметил)бензоата в 2,00 мл воды и 10,0 мл диметилсульфоксида. После перемешивания в течение 19 час при 80°C и охлаждения до комнатной температуры добавляли 20,0 мл воды. Смесь дважды экстрагировали 20,0 мл диэтилового эфира. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (циклогексан/этилацетат=1:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества в количестве 619 мг (1,87 ммоль, 98%).
B6: 2Cl-5CF3-NO-BA
В 10,0 мл-овой колбе Шленка с инертной атмосферой растворяли 300 мг (910 мкмоль, 1,00 экв.) 4-(гидроксиметил)фенил 2-хлор-5-(трифторметил)бензоата и 238 мг (910 мкмоль, 1,00 экв.) трифенилфосфина в 1,00 мл ацетонитрила и 400 мкл дихлорметана. Эту смесь охлаждали до -45°C и добавляли 162 мг (910 мкмоль, 1,00 экв.) N-бромсукцинимида. Охлаждение прекращали, при этом NBS медленно растворялся. Через 5 мин добавляли 155 мг (1,37 ммоль, 1,50 экв.) нитрата серебра. Через 19 час перемешивания при комнатной температуре осадок отфильтровывали. Растворитель удаляли из фильтрата при пониженном давлении, и сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (циклогексан/этилацетат=2:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества в количестве 267 мг (711 мкмоль, 78%).
B7: OTBS-BA
В 15,0 мл-овой колбе Шленка с инертной атмосферой растворяли 500 мг (4,09 ммоль, 1,00 экв.) бензойной кислоты в 10,0 мл ацетонитрила. Добавляли 975 мг (4,09 ммоль, 1,00 экв.) 4-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)фенола, 49,9 мг (409 мкмоль, 0,10 экв.) 4-(диметиламино)пиридина и 862 мг (4,50 ммоль, 1,10 экв.) EDC. Через 2 часа растворитель удаляли при пониженном давлении, и сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (циклогексан/этилацетат=10:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества в количестве 1,37 г (3,90 ммоль, 95%).
B7a: 5F-NO-ASA
В 250-ой круглодонной колбе смешивали 5,00 г (32,0 ммоль, 1,00 экв.) 5-фтор-2-гидроксибензойной кислоты и 6,55 г (64,0 ммоль, 6,05 мл, 2,00 экв.) ангидрида уксусной кислоты. К этой суспензии добавляли каталитическое количество (6 капель) концентрированной серной кислоты при 35°C, после чего температура смеси повышалась до 45°C. Через 14 часов добавляли 67,0 мл воды. Осадок отфильтровывали, промывали 250 мл воды. Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного твердого вещества в количестве 5,49 г (27,7 ммоль, 86%).
В 25,0 мл-овой трехгорлой круглодонной колбе с инертной атмосферой растворяли 872 мг (4,40 ммоль, 1,00 экв.) 2-ацетокси-5-фторбензойной кислоты в 11,2 мл сухого DCM. После добавления 872 мг (4,40 ммоль, 1,00 экв.) пиридина, раствор охлаждали до 0°C. В течение 15 минут добавляли 872 мг (4,40 ммоль, 1,00 экв.) тионилхлорида. Перемешивание продолжали в течение еще 5 час при 0°C, и потом растворитель удаляли. Масло поглощали с помощью 8,44 мл сухого DCM и добавляли 534 мг (5,28 ммоль, 732 мкл, 1,20 экв.) триэтиламина. При 0°C добавляли 537 мг (4,40 ммоль, 1,00 экв.) 4-гидроксибензальдегида. Раствор перемешивали дополнительно в течение 8 час при 0°C. Смесь дважды промывали 2×57,00 мл воды и 2×7,00 мл насыщенного раствора гидрокарбоната натрия. После сушки над сульфатом магния растворитель удаляли при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (циклогексан/этилацетат=2:1) с получением промежуточного продукта в виде бесцветного твердого вещества в количестве 700 мг (2,32 ммоль, 53%). Этот промежуточный продукт обрабатывали 8,00 мл сухого ТГФ, охлаждали до 0°C и добавляли 88,6 мг (2,33 ммоль, 0,53 экв.) боргидрида натрия.
После перемешивания в течение 4,5 час раствор промывали 8,00 мл насыщенного раствора хлорида аммония, сушили над сульфатом магния, и растворитель удаляли при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (циклогексан/этилацетат=1:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества в количестве 273 мг (897 мкмоль, 21%).
В 25,0 мл-овой трехгорлой круглодонной колбе с инертной атмосферой растворяли 350 мг (1,15 ммоль, 1,00 экв.) 4-(гидроксиметил)фенил 2-ацетокси-5-фторбензоата в 11,0 мл DCM, охлаждали до -30°C в течение 5 минут, затем добавляли 108 мг (1,37 ммоль, 111 мкл, 1,19 экв.) пиридина и 203 мг (1,68 ммоль, 121 мкл, 1,49 экв.) тионилхлорида. Перемешивание при -30°C продолжали в течение еще 45 минут и затем при комнатной температуре в течение 4,5 час. Раствор промывали 23,0 мл насыщенного солевого раствора и 11,0 мл воды. Органический слой сушили над сульфатом магния, и растворитель удаляли при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (циклогексан/этилацетат=1:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества в количестве 156 мг (480 мкмоль, 42%).
В 10,0 мл-овой трехгорлой круглодонной колбе с инертной атмосферой растворяли 85,0 мг (263 мкмоль, 1,00 экв.) 4-(хлорметил)фенил 2-ацетокси-5-фторбензоата в 3,00 мл сухого ацетонитрила. После добавления 88,3 мг (526 мкмоль, 2,00 экв.) нитрата серебра раствор нагревали в темноте с обратным холодильником в течение 14 час. Осадок отфильтровывали, фильтрат сушили над сульфатом магния, и растворитель удаляли при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (циклогексан/этилацетат=4:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества светло-желтого цвета в количестве 81,0 мг (232 мкмоль, 89%).
B8: OH-BA
В 50 мл-овой трехгорлой колбе с инертной атмосферой растворяли 1,03 г (3,00 ммоль, 1,00 экв.) 4-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)фенилбензоата в 3,00 мл воды и 15,0 мл диметилсульфоксида. После перемешивания в течение 16 час при 80°C и охлаждения до комнатной температуры добавляли 20,0 мл воды. Смесь дважды экстрагировали 40,0 мл диэтилового эфира. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (циклогексан/этилацетат=1:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества в количестве 682 мг (2,99 ммоль, 100%).
B9: NO-BA
В 10,0 мл-овой колбе Шленка с инертной атмосферой растворяли 342 мг (1,50 ммоль, 1,00 экв.) 4-(гидроксиметил)фенилбензоата и 393 мг (1,50 ммоль, 1,00 экв.) трифенилфосфина в 1,50 мл ацетонитрила и 600 мкл дихлорметана. Раствор охлаждали до -45°C и добавляли 267 мг (1,50 ммоль, 1,00 экв.) N-бромсукцинимида. Охлаждение прекращали, при этом NBS медленно растворялся. Через 5 мин добавляли 382 мг (2,25 ммоль, 1,50 экв.) нитрата серебра. Через 15 час перемешивания при комнатной температуре осадок отфильтровывали. Фильтрат удаляли из растворителя при пониженном давлении, и сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (циклогексан/этилацетат=10:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества в количестве 355 мг (1,30 ммоль, 87%).
B10: Форма-BA
В 10,0 мл-ом круглодонной колбе растворяли 114 мг (500 мкмоль, 1,00 экв.) 4-(гидроксиметил)фенилбензоата, 22,9 мг (500 мкмоль, 18,8 мкл, 1,00 экв.) фумаровой кислоты и 27,4 мг (50,0 мкмоль, 0,10 экв.) церия аммония нитрата в 2,00 мл хлороформа. Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 23 час. Затем добавляли 10,0 мл охлажденной воды, и раствор дважды экстрагировали 10,0 мл MTBE. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (циклогексан/этилацетат=10:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества в количестве 113 мг (441 мкмоль, 88%).
B11: NO-OMe-BA
В 25,0 мл-ую трехгорлую колбу с инертной атмосферой помещали 899 мг (13,2 ммоль, 2,20 экв.) имидазола и 995 мг (6,60 ммоль, 1,10 экв.) трет-бутил(хлор)диметилсилана. После двухкратного вакуумирования и заполнения аргоном добавляли 7,00 мл сухого ДМФ и перемешивали в течение 10 минут при комнатной температуре. Затем добавляли 925 мг (6,00 ммоль, 1,00 экв.) 4-(гидроксиметил)-2-метоксифенола. Перемешивание продолжали в течение 1,5 часов. Суспензию смешивали с 20,0 мл насыщенного солевого раствора и дважды экстрагировали 20,0 мл этилацетата. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (циклогексан/этилацетат=10:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла в количестве 1,40 г (5,23 ммоль, 87%).
В 25,0 мл-овой колбе Шленка с инертной атмосферой растворяли 183 мг (1,50 ммоль, 1,00 экв.) бензойной кислоты в 7,0 мл ацетонитрила. Добавляли 403 мг (1,50 ммоль, 1,00 экв.) 4-((трет-бутилдиметилсилилоксиметил)-2-метокси)фенола, 18,0 мг (150 мкмоль, 0,10 экв.) 4-(диметиламино)пиридина, 340 мг (1,65 ммоль, 1,10 экв.) дициклогексилкарбодиимида. Через 16 часов растворитель удаляли при пониженном давлении, и сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (циклогексан/этилацетат=10:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества в количестве 543 мг (1,46 ммоль, 97%).
В 25,0 мл-овой колбе Шленка с инертной атмосферой растворяли 500 мг (1,34 ммоль, 1,00 экв.) 4-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-2-метоксифенилбензоата в 1,50 мл воды и 7,50 мл диметилсульфоксида. После перемешивания в течение 14 час при 80°C и охлаждения до комнатной температуры добавляли 10,0 мл воды. Смесь дважды экстрагировали 10,0 мл диэтилового эфира. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (циклогексан/этилацетат=1:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества в количестве 344 мг (1,33 ммоль, 99%).
В 10,0 мл-овой колбе Шленка с инертной атмосферой растворяли 280 мг (1,08 ммоль, 1,00 экв.) 4-(гидроксиметил)-2-метоксифенилбензоата и 284 мг (1,08 ммоль, 1,00 экв.) трифенилфосфина в 1,08 мл ацетонитрила и 430 мкл дихлорметана. Раствор охлаждали до -45°C и добавляли 193 мг (1,08 ммоль, 1,00 экв.) N-бромсукцинимида. Охлаждение прекращали, при этом NBS медленно растворялся. Через 5 мин добавляли 280 мг (1,63 ммоль, 1,50 экв.) нитрата серебра. Через 17 час перемешивания при комнатной температуре осадок отфильтровывали. Растворитель удаляли из фильтрата при пониженном давлении, и сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (циклогексан/этилацетат=5:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества в количестве 322 мг (1,06 ммоль, 98%).
B12: Cl-BA
В 50,0 мл-овой колбе Шленка с инертной атмосферой растворяли 3,00 г (13,1 ммоль, 1,00 экв.) 4-гидроксиметилфенил)бензоата в 10,0 мл DCM, и охлаждали до -30°C. В течение 10 минут добавляли 321 мг (3,94 ммоль, 318 мкл, 1,19 экв.) пиридина и 2,35 г (3,94 ммоль, 1,43 мл, 1,49 экв.) тионилхлорида. После перемешивания при комнатной температуре в течение 0,5 часа добавляли 20,0 мл DCM и 20,0 мл воды к раствору, который затем промывали 20,0 мл насыщенного раствора карбоната натрия и 20,0 мл воды. Органический слой сушили над сульфатом магния, и растворитель удаляли при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (циклогексан/этилацетат=5:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества в количестве 2,93 г (11,9 ммоль, 90%).
B13: NO-Нафтил
В колбе Шленка с инертной атмосферой растворяли 1,03 г (6,00 ммоль, 1,00 экв.) 1-нафтойной кислоты в 25,0 мл ацетонитрила. Добавляли 1,43 г (6,00 ммоль, 1,00 экв.) 4-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)фенола, 73,0 мг (600 мкмоль, 0,10 экв.) 4-(диметиламино)пиридина и 1,36 г (6,60 ммоль, 1,10 экв.) дициклогексилкарбодиимида. Через 1 час растворитель удаляли при пониженном давлении, и сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (циклогексан/этилацетат=10:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества в количестве 2,31 г (5,60 ммоль, 98%).
В колбе Шленка с инертной атмосферой растворяли 1,65 г (4,20 ммоль, 1,00 экв.) 4-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)фенил нафтоата в 6,50 мл воды и 32,5 мл диметилсульфоксида. После перемешивания в течение 17 час при 80°C и охлаждения до комнатной температуры добавляли 50,0 мл воды. Смесь дважды экстрагировали 50,0 мл диэтилового эфира. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (циклогексан/этилацетат=2:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества в количестве 1,13 г (4,05 ммоль, 96%).
В 25,0 мл-овой колбе Шленка с инертной атмосферой растворяли 900 мг (3,23 ммоль, 1,00 экв.) 4-(гидроксиметил)фенил 1-нафтоата и 847 мг (3,23 ммоль, 1,00 экв.) трифенилфосфина в 3,50 мл ацетонитрила и 1,40 мл дихлорметана. Раствор охлаждали до -60°C и добавляли 575 мг (3,23 ммоль, 1,00 экв.) N-бромсукцинимида. Охлаждение прекращали, при этом NBS медленно растворялся. Через 15 мин добавляли 823 мг (4,85 ммоль, 1,50 экв.) нитрата серебра. Через 1,5 час перемешивания при комнатной температуре осадок отфильтровывали. Растворитель удаляли из фильтрата при пониженном давлении, и сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (циклогексан/этилацетат=5:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества в количестве 987 мг (3,05 ммоль, 94%).
B14: NO-cHex
В 25,0 мл-овой колбе Шленка с инертной атмосферой растворяли 269 мг (2,10 ммоль, 1,00 экв.) циклогексанкарбоновой кислоты в 10,0 мл ацетонитрила. Добавляли 500 мг (2,10 ммоль, 1,00 экв.) 4-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)фенола, 26,0 мг (210 мкмоль, 0,10 экв.) 4-(диметиламино)пиридина и 476 мг (2,31 ммоль, 1,10 экв.) дициклогексилкарбодиимида. Через 1 час растворитель удаляли при пониженном давлении, и сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (циклогексан/этилацетат=10:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества в количестве 723 мг (2,07 ммоль, 99%).
В 25,0 мл-овой колбе Шленка с инертной атмосферой растворяли 500 мг (1,44 ммоль, 1,00 экв.) 4-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)фенил циклогексан карбоксилата в 1,50 мл воды и 7,05 мл диметилсульфоксида. После перемешивания в течение 16 час при 80°C и охлаждения до комнатной температуры добавляли 10,0 мл воды. Смесь дважды экстрагировали 10,0 мл диэтилового эфира. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (циклогексан/этилацетат=1:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества в количестве 308 мг (1,32 ммоль, 92%).
4-(Гидроксиметил)фенил циклогексан карбоксилат и 224 мг (854 мкмоль, 1,00 экв.) трифенилфосфина растворяли в 2,50 мл ацетонитрила и 1,00 мл дихлорметана. Раствор охлаждали до -50°C и добавляли 152 мг (854 мкмоль, 1,00 экв.) N-бромсукцинимида. Охлаждение прекращали, при этом NBS медленно растворялся. Через 5 мин добавляли 218 мг (1,28 ммоль, 1,50 экв.) нитрата серебра. Через 2 часа перемешивания при комнатной температуре осадок отфильтровывали. Растворитель удаляли из фильтрата при пониженном давлении, и сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (циклогексан/этилацетат=10:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества в количестве 216 мг (773 мкмоль, 91%).
B15: NO-AA
В 25,0 мл-овой колбе Шленка с инертной атмосферой растворяли 120 мкл (2,10 ммоль, 1,00 экв.) уксусной кислоты в 10,0 мл ацетонитрила. Добавляли 500 мг (2,10 ммоль, 1,00 экв.) 4-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)фенола, 26,0 мг (210 мкмоль, 0,10 экв.) 4-(диметиламино)пиридина и 476 мг (2,31 ммоль, 1,10 экв.) дициклогексилкарбодиимида. Через 3 часа растворитель удаляли при пониженном давлении, и сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (циклогексан/этилацетат=10:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества в количестве 531 мг (1,89 ммоль, 90%).
В 25,0 мл-овой колбе Шленка с инертной атмосферой растворяли 400 мг (1,43 ммоль, 1,00 экв.) 4-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)фенилацетата в 1,50 мл воды и 7,05 мл диметилсульфоксида. После перемешивания в течение 16 час при 80°C и охлаждения до комнатной температуры добавляли 10,0 мл воды. Смесь дважды экстрагировали с помощью 10,0 мл диэтилового эфира. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (циклогексан/этилацетат=1:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества в количестве 222 мг (1,34 ммоль, 94%).
В 25,0 мл-овой колбе Шленка с инертной атмосферой растворяли 100 мг (602 мкмоль, 1,00 экв.) 4-(гидроксиметил)фенилацетата и 158 мг (602 мкмоль, 1,00 экв.) трифенилфосфина в 2,50 мл ацетонитрила и 1,00 мл дихлорметана. Раствор охлаждали до -35°C и добавляли 152 мг (854 мкмоль, 1,00 экв.) N-бромсукцинимида. Охлаждение прекращали, при этом NBS медленно растворялся. Через 5 мин добавляли 218 мг (1,28 ммоль, 1,50 экв.) нитрата серебра. Через 2 час перемешивания при комнатной температуре осадок отфильтровывали. Растворитель удаляли из фильтрата при пониженном давлении, и сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (циклогексан/этилацетат=5:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества в количестве 105 мг (497 мкмоль, 83%).
B16: NO-Данзил
В 10,0 мл-овой колбе Шленка с инертной атмосферой растворяли 150 мг (556 мкмоль, 1,00 экв.) данзилхлорида и 133 мг (556 мкмоль, 1,00 экв.) 4-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)фенола в 2,00 мл дихлорметана. К этому раствору добавляли 75,0 мг (667 мкмоль, 1,20 экв.) DABCO. Через 1 час перемешивания при комнатной температуре растворитель удаляли при пониженном давлении, и сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (циклогексан/этилацетат=10:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде масла в количестве 239 мг (507 мкмоль, 91%).
В 10,0 мл-овой колбе Шленка с инертной атмосферой растворяли 200 мг (424 мкмоль, 1,00 экв.) 4-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)фенил 5-(диметиламино)нафталин-1-сульфоната в 500 мкл воды и 2,05 мл диметилсульфоксида. После перемешивания в течение 14 час при 80°C и охлаждения до комнатной температуры добавляли 5,00 мл воды. Смесь дважды экстрагировали 5,00 мл диэтилового эфира. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (циклогексан/этилацетат=1:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества в количестве 135 мг (378 мкмоль, 89%).
В 10,0 мл-овой колбе Шленка с инертной атмосферой растворяли 100 мг (280 мкмоль, 1,00 экв.) 4-(гидроксиметил)фенил 5-(диметиламино)нафталин-1-сульфоната и 73,0 мг (280 мкмоль, 1,00 экв.) трифенилфосфина в 1,00 мл ацетонитрила и 400 мкл дихлорметана. Эту смесь охлаждали до -35°C и добавляли 50,0 мг (280 мкмоль, 1,00 экв.) N-бромсукцинимида. Охлаждение прекращали, при этом NBS медленно растворялся. Через 5 мин добавляли 71,0 мг (420 мкмоль, 1,50 экв.) нитрата серебра. Через 2 час перемешивания при комнатной температуре осадок отфильтровывали. Растворитель удаляли из фильтрата при пониженном давлении, и сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии (циклогексан/этилацетат=5:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде масла желтого цвета в количестве 88,0 мг (219 мкмоль, 78%).
B17: NO-Homo-BA
В 50,0 мл-ую колбу Шленка с инертной атмосферой помещали 2,16 г (31,7 ммоль, 2,19 экв.) имидазола и 2,42 г (16,1 ммоль, 1,11 экв.) трет-бутил(хлор)диметилсилана. После двухкратного вакуумирования и заполнения аргоном добавляли 15,0 мл (14,3 g, 195 ммоль, 13,5 экв.) сухого ДМФ и перемешивали в течение 5 минут при комнатной температуре. Затем добавляли 2,00 г (14,5 ммоль, 1,00 экв.) 4-(2-гидроксиэтил)фенола. Перемешивание продолжали в течение 2 час. Суспензию смешивали с 70,0 мл насыщенного солевого раствора и дважды экстрагировали 50,0 мл этилацетата. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (циклогексан/этилацетат=5:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества в количестве 2,87 г (14,5 ммоль, 79%).
В 50,0 мл-овой колбе Шленка с инертной атмосферой растворяли 512 мг (4,19 ммоль, 1,00 экв.) бензойной кислоты в 20,0 мл ацетонитрила. Добавляли 1,06 г (4,19 ммоль, 1,00 экв.) 4-(2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)этил)фенола, 51,0 мг (419 мкмоль, 0,10 экв.) 4-(диметиламино)пиридина и 952 мг (4,61 ммоль, 1,10 экв.) дициклогексилкарбодиимида. Через 1 час растворитель удаляли при пониженном давлении, и сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (циклогексан/этилацетат=10:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества в количестве 1,45 г (4,11 ммоль, 98%).
В 50 мл-овой колбе Шленка с инертной атмосферой растворяли 1,00 г (2,80 ммоль, 1,00 экв.) 4-(2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)этил)фенилбензоата в 3,00 мл воды и 15,0 мл диметилсульфоксида. После перемешивания в течение 16 час при 80°C и охлаждения до комнатной температуры добавляли 20,0 мл воды. Смесь дважды экстрагировали 20,0 мл диэтилового эфира. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (циклогексан/этилацетат=2:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества в количестве 657 мг (2,71 ммоль, 97%).
В 25,0 мл-овой колбе Шленка с инертной атмосферой растворяли 450 мг (1,86 ммоль, 1,00 экв.) 4-(2-гидроксиэтил)фенилбензоата и 487 мг (1,86 ммоль, 1,00 экв.) трифенилфосфина в 5,00 мл ацетонитрила и 2,00 мл дихлорметана. Раствор охлаждали до -35°C и добавляли 331 мг (1,86 мкмоль, 1,00 экв.) N-бромсукцинимида. Охлаждение прекращали, при этом NBS медленно растворялся. Через 5 мин добавляли 473 мг (2,79 ммоль, 1,50 экв.) нитрата серебра. Через 2 час перемешивания при комнатной температуре осадок отфильтровывали. Фильтрат удаляли из растворителя при пониженном давлении, и сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (циклогексан/этилацетат=5:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества в количестве 446 мг (1,55 ммоль, 84%).
B18: NO-2OmeBA
В 250 мл-овой колбе Шленка с инертной атмосферой растворяли 3,00 г (19,7 ммоль, 1,00 экв.) 2-метокси-бензойной кислоты в 60,0 мл ацетонитрила. Добавляли 4,70 г (19,7 ммоль, 1,00 экв.) 4-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)фенола, 241 мг (1,97 ммоль, 0,1 экв.) 4-(диметиламино)пиридина и 4,48 г (21,7 ммоль, 1,1 экв.) дициклогексилкарбодиимида. Через 3 часа растворитель удаляли при пониженном давлении, и сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (циклогексан/этилацетат=10:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества в количестве 6,56 г (17,6 ммоль, 89%).
В 250 мл-овой трехгорлой колбе с инертной атмосферой растворяли 5,00 г (13,4 ммоль, 1,00 экв.) (трет-бутилдиметилсилил)окси)метилфенил)эфира 2-метоксибензойной кислоты в 15,00 мл воды и 75,0 мл диметилсульфоксид. После перемешивания в течение 16 час при 80°C и охлаждения до комнатной температуры добавляли 100,0 мл воды. Смесь дважды экстрагировали с помощью 100,0 мл диэтилового эфира. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (циклогексан/этилацетат=1:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества в количестве 3,28 г (12,7 ммоль, 95%).
В 25,0 мл-овой колбе Шленка с инертной атмосферой растворяли 1,00 г (3,87 ммоль, 1,00 экв.) 4-(гидроксиметил)фенил 2-метоксибензоата и 1,02 г (3,87 ммоль, 1,00 экв.) трифенилфосфина в 10,0 мл ацетонитрила и 4,00 мл дихлорметана. Раствор охлаждали до -45°C и добавляли 689 мг (3,87 ммоль, 1,00 экв.) N-бромсукцинимида. Охлаждение прекращали, при этом NBS медленно растворялся. Через 5 мин добавляли 987 мг (5,81 ммоль, 1,50 экв.) нитрата серебра. Через 4 часа перемешивания при комнатной температуре осадок отфильтровывали. Растворитель удаляли из фильтрата при пониженном давлении, и сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (циклогексан/этилацетат=10:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества в количестве 889 мг (2,93 ммоль, 76%).
B19: NO-4OmeBA
В 250 мл-овой колбе Шленка с инертной атмосферой растворяли 3,00 г (19,7 ммоль, 1,00 экв.) 2-метокси-бензойной кислоты в 60,0 мл ацетонитрила. Добавляли 4,70 г (19,7 ммоль, 1,00 экв.) 4-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)фенола, 241 мг (1,97 ммоль, 0,1 экв.) 4-(диметиламино)пиридина и 4,48 г (21,7 ммоль, 1,1 экв.) дициклогексилкарбодиимида. Через 3 часа растворитель удаляли при пониженном давлении, и сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (циклогексан/этилацетат=10:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества в количестве 6,60 г (17,7 ммоль, 90%).
В 250 мл-овой трехгорлой колбе с инертной атмосферой растворяли 5,00 г (13,4 ммоль, 1,00 экв.) 4-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)фенил 4-метоксибензоата в 15,00 мл воды и 75,0 мл диметилсульфоксида. После перемешивания в течение 16 час при 80°C и охлаждения до комнатной температуры добавляли 100,0 мл воды. Смесь дважды экстрагировали 100,0 мл диэтилового эфира. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (циклогексан/этилацетат=1:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества в количестве 3,42 г (13,3 ммоль, 99%).
В 25,0 мл-овой колбе Шленка с инертной атмосферой растворяли 3,00 г (11,6 ммоль, 1,00 экв. 4 (гидроксиметил)фенил 4-метоксибензоата и 3,05 г (11,6 ммоль, 1,00 экв.) трифенилфосфина в 10,0 мл ацетонитрила и 4,00 мл дихлорметана. Раствор охлаждали до -45°C и добавляли 2,06 г (11,6 ммоль, 1,00 экв.) N-бромсукцинимида. Охлаждение прекращали, при этом NBS медленно растворялся. Через 5 мин добавляли 2,96 г (17,4 ммоль, 1,50 экв.) нитрата серебра. Через 4 часа перемешивания при комнатной температуре осадок отфильтровывали. Фильтрат удаляли из растворителя при пониженном давлении, и сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии (циклогексан/этилацетат=2:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества в количестве 2,45 г (8,07 ммоль, 70%).
B20: NO-2Этин-BA
В 500 мл-овой колбе Шленка с инертной атмосферой растворяли 2,00 г (7,19 ммоль, 1,00 экв.) метил 4-гидрокси-3-йодбензоата в 200 мл дихлорметана и охлаждали до -78°C. Затем добавляли 22,9 мл (25,2 ммоль, 1,1M, 3,50 экв.) DIBAL-H. Через 0,5 часа охлаждение прекращали, и перемешивание продолжали в течение еще 2 часов. Смесь обрабатывали добавлением 200 мл воды и 30,0 мл уксусной кислоты и экстрагировали 2×200 мл дихлорметана. Растворитель удаляли из объединенных органических слоев при пониженном давлении, и сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (циклогексан/этилацетат=1:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества в количестве 1,74 г (6,96 ммоль, 98%).
В 10,0 мл-ую колбу Шленка с инертной атмосферой помещали 408 мг (6,00 ммоль, 1,50 экв.) имидазола и 603 мг (4,00 ммоль, 1,00 экв.) трет-бутил(хлор)диметилсилана. После двухкратного вакуумирования и заполнения аргоном добавляли 4,0 мл сухого ДМФ и перемешивали в течение 5 минут при комнатной температуре. Затем добавляли 1,00 г (4,00 ммоль, 1,00 экв.) 4-(гидроксиметил)-2-йодфенола. Перемешивание продолжали в течение 5 час. Суспензию смешивали с 10 мл насыщенного солевого раствора и дважды экстрагировали 10 мл этилацетата. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (циклогексан/этилацетат=5:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла в количестве 213 мг (852 мкмоль, 21%).
В 25,0 мл-овой трехгорлой колбе с инертной атмосферой растворяли 1,20 г (3,29 ммоль, 1,00 экв.) 4-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-2-йодфенола в 15,0 мл 1,4-диоксана. К этому раствору добавляли 1,83 мл (13,2 ммоль, 4,00 экв.) триэтиламина, 599 мкл (4,28 ммоль, 1,30 экв.) триметилсилилацетилена, 23,0 мг (33,0 мкмоль, 0,01 экв.) бис(трифенилфосфин)палладий(II) дихлорида и 13,0 мг (66,0 мкмоль, 0,02 экв.) иодида меди(I). Смесь нагревали до 45°C. Через 3 часа добавляли 30,0 мл диэтилового эфира и 30,0 мл 0,1 н соляной кислоты. Органический слой промывали 30,0 мл насыщенного раствора гидрокарбоната натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (циклогексан/этилацетат=20:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде масла желтого цвета в количестве 21,09 г (3,27 ммоль, 99%).
В 50,0 мл-овой трехгорлой колбе с инертной атмосферой растворяли 400 мг (1,20 ммоль, 1,00 экв.) бензойной кислоты в 4,00 мл ацетонитрила. Добавляли 400 мг (1,20 ммоль, 1,00 экв.) 4-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-2-((триметилсилил)этинил)фенола, 15,0 мг (120 мкмоль, 0,10 экв.) 4-(диметиламино)пиридина и 271 мг (1,32 ммоль, 1,10 экв.) дициклогексилкарбодиимида. Через 1 час растворитель удаляли при пониженном давлении, и сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (циклогексан/этилацетат=20:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла в количестве 520 мг (1,19 ммоль, 99%).
В 500 мл-ой круглодонной колбе с инертной атмосферой растворяли 970 мг (2,21 ммоль, 1,00 экв.) 4-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-2-((триметилсилил)этинил)фенилбензоата в 3,00 мл воды и 15,0 мл диметилсульфоксида. После перемешивания в течение 16 час при 80°C и охлаждения до комнатной температуры добавляли 20,0 мл воды. Смесь дважды экстрагировали 20,0 мл диэтилового эфира. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (циклогексан/этилацетат=5:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла в количестве 656 мг (2,02 ммоль, 91%).
В 10,0 мл-овой колбе Шленка с инертной атмосферой растворяли 50,0 мг (154 мкмоль, 1,00 экв.) 4-(гидроксиметил)-2-((триметилсилил)этинил)фенилбензоата и 40,0 мг (154 мкмоль, 1,00 экв.) трифенилфосфина в 1,50 мл ацетонитрила и 600 мкл дихлорметана. Смесь охлаждали до -78°C и добавляли 27,0 мг (154 мкмоль, 1,00 экв.) N-бромсукцинимида. Охлаждение прекращали, при этом NBS медленно растворялся. Через 5 мин добавляли 9,00 мг (231 мкмоль, 1,50 экв.) нитрата серебра. Через 2,5 час перемешивания при комнатной температуре осадок отфильтровывали. Растворитель удаляли из фильтрата при пониженном давлении. Неочищенный продукт обрабатывали 293 мкл воды и 1,19 мл ацетона. К этому раствору добавляли 2,76 мг (16,0 мкмоль, 0,1 экв.) нитрата серебра. Через 72 час перемешивания при комнатной температуре добавляли 15,0 мл насыщенного солевого раствора. Смесь экстрагировали 2×15,0 мл дихлорметана. Растворитель удаляли из экстракта при пониженном давлении, и сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (циклогексан/этилацетат=5:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества в количестве 20,0 мг (67,0 мкмоль, 41%) за две стадии.
Claims (28)
1. Лекарственное средство для лечения неопластического заболевания или (дис)пролиферативного расстройства, содержащее соединение, выбранное из группы, состоящей из:
или его фармацевтически приемлемую соль.
2. Лекарственное средство для лечения злокачественной опухоли, содержащее соединение
3. Лекарственное средство по п. 2, где злокачественную опухоль выбирают из группы, состоящей из злокачественной опухоли простаты, поджелудочной железы, легких, кожи, молочной железы, мочевого пузыря, толстой кишки и крови.
4. Лекарственное средство по п. 2, где злокачественная опухоль представляет собой злокачественную опухоль яичников.
5. Лекарственное средство по п. 2, где злокачественная опухоль представляет собой хронический лимфоцитарный лейкоз.
6. Применение соединения, выбранного из группы, состоящей из:
или его фармацевтически приемлемой соли,
для лечения неопластического заболевания или (дис)пролиферативного расстройства.
7. Применение по п. 6, где заболевание или расстройство представляет собой злокачественную опухоль.
8. Применение соединения
для лечения злокачественной опухоли.
9. Применение по любому из пп. 6-8, где злокачественную опухоль выбирают из группы, состоящей из злокачественной опухоли простаты, поджелудочной железы, легких, кожи, молочной железы, мочевого пузыря, толстой кишки и крови.
10. Применение по любому из пп. 6-8, где злокачественная опухоль представляет собой злокачественную опухоль яичников.
11. Применение по любому из пп. 6-8, где злокачественная опухоль представляет собой хронический лимфоцитарный лейкоз.
12. Фармацевтическая композиция для лечения неопластического заболевания или (дис)пролиферативного расстройства, содержащая эффективное количество соединения, выбранного из группы, состоящей из
или его фармацевтически приемлемую соль, в смеси, по крайней мере, с одним фармацевтически приемлемым носителем.
14. Способ получения соединения, выбранного из группы, состоящей из
включающий образование сложного эфира карбоновой или сульфоновой кислоты и взаимодействие активированной алифатической или ароматической карбоновой или сульфоновой кислоты с соединением в соответствии с формулой [формула D]:
где R6 представляет собой метил-X или формил, X представляет собой нитроокси.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP13185801.1 | 2013-09-24 | ||
EP13185801 | 2013-09-24 | ||
PCT/EP2014/070328 WO2015044177A1 (en) | 2013-09-24 | 2014-09-24 | Compounds useful in the treatment of neoplastic diseases |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2016115640A RU2016115640A (ru) | 2017-10-30 |
RU2720180C2 true RU2720180C2 (ru) | 2020-04-27 |
Family
ID=49237076
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2016115640A RU2720180C2 (ru) | 2013-09-24 | 2014-09-24 | Соединения, применяемые в лечении неопластических заболеваний |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US10793509B2 (ru) |
EP (1) | EP3049386B9 (ru) |
JP (1) | JP6510498B2 (ru) |
CN (1) | CN105745187B (ru) |
AU (1) | AU2014327311B2 (ru) |
BR (1) | BR112016006311B1 (ru) |
CA (1) | CA2925293C (ru) |
RU (1) | RU2720180C2 (ru) |
WO (1) | WO2015044177A1 (ru) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN105218377B (zh) * | 2015-09-14 | 2017-10-27 | 西安交通大学 | 一种羟基酪醇no供体衍生物及其制备方法和应用 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5288871A (en) * | 1993-08-02 | 1994-02-22 | American Home Products Corporation | Antiosteoporotic imidazo[4,5-c]pyridines |
WO2005065361A2 (en) * | 2003-12-31 | 2005-07-21 | Khosrow Kashfi | Compounds and compositions for treating dysproliferative diseases, and methods of use thereof |
RU2361592C2 (ru) * | 2004-09-22 | 2009-07-20 | Пфайзер Инк. | Терапевтические комбинации, содержащие ингибитор поли(адф-рибоза)полимеразы |
Family Cites Families (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH1025294A (ja) * | 1996-03-26 | 1998-01-27 | Akira Matsuda | 縮合ヘテロ環誘導体、その製造法及びそれを含有する悪性腫瘍治療剤 |
ITMI991517A1 (it) | 1999-07-09 | 2001-01-09 | Nicox Sa | Procedimento per ottenere nitrossimetil fenil esterni di derivati dell'acido salicilico |
JP2002003370A (ja) | 1999-09-20 | 2002-01-09 | Takeda Chem Ind Ltd | メラニン凝集ホルモン拮抗剤 |
WO2001021577A2 (en) | 1999-09-20 | 2001-03-29 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Melanin concentrating hormone antagonist |
JP4350391B2 (ja) * | 2003-02-17 | 2009-10-21 | 独立行政法人科学技術振興機構 | ベンジルイソニトリルの製法 |
RU2392276C2 (ru) * | 2005-03-29 | 2010-06-20 | Ньюрон Фармасьютикалс С.П.А. | Замещенные аминоалкил- и амидоалкилбензопиранпроизводные |
CN101820755B (zh) * | 2007-08-10 | 2013-05-15 | 巴赛尔·雷盖斯 | 抗炎化合物及其应用 |
WO2009151569A2 (en) * | 2008-06-09 | 2009-12-17 | Combinatorx, Incorporated | Beta adrenergic receptor agonists for the treatment of b-cell proliferative disorders |
US20100160272A1 (en) * | 2008-12-18 | 2010-06-24 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Oxepine modulators of h1 receptors and/or inhibitors of mast cell degranulation |
US20110319416A1 (en) * | 2009-01-28 | 2011-12-29 | Emory University | Subunit Selective NMDA Receptor Antagonists For The Treatment Of Neurological Conditions |
ES2739979T3 (es) * | 2009-09-04 | 2020-02-05 | Horizon Orphan Llc | Uso de levofloxacino en aerosol para el tratamiento de la fibrosis quística |
-
2014
- 2014-09-24 EP EP14771921.5A patent/EP3049386B9/en active Active
- 2014-09-24 AU AU2014327311A patent/AU2014327311B2/en active Active
- 2014-09-24 JP JP2016516618A patent/JP6510498B2/ja active Active
- 2014-09-24 CA CA2925293A patent/CA2925293C/en active Active
- 2014-09-24 CN CN201480052845.3A patent/CN105745187B/zh active Active
- 2014-09-24 WO PCT/EP2014/070328 patent/WO2015044177A1/en active Application Filing
- 2014-09-24 RU RU2016115640A patent/RU2720180C2/ru active
- 2014-09-24 US US15/024,175 patent/US10793509B2/en active Active
- 2014-09-24 BR BR112016006311-2A patent/BR112016006311B1/pt active IP Right Grant
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5288871A (en) * | 1993-08-02 | 1994-02-22 | American Home Products Corporation | Antiosteoporotic imidazo[4,5-c]pyridines |
WO2005065361A2 (en) * | 2003-12-31 | 2005-07-21 | Khosrow Kashfi | Compounds and compositions for treating dysproliferative diseases, and methods of use thereof |
RU2361592C2 (ru) * | 2004-09-22 | 2009-07-20 | Пфайзер Инк. | Терапевтические комбинации, содержащие ингибитор поли(адф-рибоза)полимеразы |
Non-Patent Citations (14)
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP3049386A1 (en) | 2016-08-03 |
CN105745187A (zh) | 2016-07-06 |
CA2925293A1 (en) | 2015-04-02 |
BR112016006311B1 (pt) | 2021-02-02 |
JP2017500276A (ja) | 2017-01-05 |
CA2925293C (en) | 2023-05-16 |
US10793509B2 (en) | 2020-10-06 |
EP3049386B9 (en) | 2020-11-18 |
AU2014327311A1 (en) | 2016-02-18 |
US20160237023A1 (en) | 2016-08-18 |
AU2014327311B2 (en) | 2018-11-15 |
EP3049386B1 (en) | 2020-07-22 |
RU2016115640A (ru) | 2017-10-30 |
JP6510498B2 (ja) | 2019-05-08 |
CN105745187B (zh) | 2019-04-30 |
WO2015044177A1 (en) | 2015-04-02 |
BR112016006311A2 (pt) | 2020-05-19 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
WO2021169963A1 (zh) | 芳香类化合物及其在制备抗肿瘤药物中的应用 | |
WO2019134539A1 (zh) | 二氢吡唑酮并嘧啶类化合物及其制备方法和用途 | |
KR20180108675A (ko) | 브로모도메인 억제제인 카르볼린 유도체 | |
TW202321263A (zh) | 磺醯胺衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用 | |
CA3225068A1 (en) | Compound serving as kat6 inhibitor | |
WO2023125928A1 (zh) | Menin抑制剂及其用途 | |
RU2720180C2 (ru) | Соединения, применяемые в лечении неопластических заболеваний | |
JP5701387B2 (ja) | ベルバミンのジカルボキシミド誘導体、その調製方法及び使用 | |
CN113166148A (zh) | 作为cdk-hdac双通路抑制剂的杂环化合物 | |
US10093609B2 (en) | TAK1 kinase inhibitors, compositions, and uses related thereto | |
JP6034880B2 (ja) | オーロラおよびflt3キナーゼモジュレーター | |
CN115427407A (zh) | 一种新型n-杂环bet溴结构域抑制剂、其制备方法及医药用途 | |
JP2022527279A (ja) | キノリン誘導体及び癌の治療のためのその使用 | |
KR20100062072A (ko) | 신규 쿠마린계 화합물, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 다약제내성 억제용 약학적 조성물 | |
Zhu et al. | Design, synthesis, and biological evaluation of novel spirocyclic compounds as potential anti-glioblastoma agents | |
CN112341434B (zh) | PI3K/mTOR蛋白降解靶向嵌合体类化合物及其制备方法和医药用途 | |
EP3212650B1 (en) | Administration of ubiquitin-activating enzyme inhibitor and chemotherapeutic agents | |
WO2024002210A1 (zh) | 一种芳香酰胺类衍生物及其在抗肿瘤药物中的应用 | |
EA031505B1 (ru) | СОЕДИНЕНИЯ 4Н-ПИРИДО[1,2-а]ПИРИМИДИН-4-ОНА | |
WO2022162025A1 (en) | Heteroaromatic phosphonium salts and their use treating cancer | |
TW202229295A (zh) | 經(氮雜)苯并噻唑基取代之吡唑化合物 | |
JP2023505690A (ja) | 複製タンパク質a(rpa)-dna相互作用阻害剤 |