BR112016006311B1 - método de obtenção e uso de compostos úteis no trata-mento de câncer, e kit - Google Patents

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Abstract

COMPOSTOS, SUA COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, SEU KIT, SEU MÉTODO DE OBTENÇÃO E SEU USO. A presente invenção refere-se aos compostos de fórmula: (fórmula A), onde R1 é selecionado a parir da (fórmula I), (fórmula II), (fórmula III), (fórmula IV), (fórmula V), ou (fórmula B), e onde R2, R3, R4 e R5 são como definidos nas reivindicações e X é OTBS, hidróxi, formilóxi, acetóxi, nitro-óxi, nitro-oximetila, ou um halogênio; e aos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, que são úteis no tratamento de distúrbios neoplásticos ou proliferativos, a uma composição farmacêutica compreendendo tal composto e a um método de preparar este composto.

Description

[0001] A presente invenção se refere aos novos compostos e aos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, os quais são úteis no tratamento de doenças neoplásticas ou distúrbios proliferativos, a uma composição farmacêutica compreendendo tal composto e a um método para preparar estes compostos.
[0002] A leucemia linfocítica crônica (CLL) é a leucemia de adulto mais comum nos países ocidentais. A doença é muito heterogênea, com alguns pacientes mostrando progressão extremamente lenta, enquanto outros progridem rapidamente para estágios avançados da doença e requerem tratamento imediato (Cramer, P. e Hallek, M. (2011), "Prognostic factors in chronic lymphocytic leukemia - what do we need to know?", Nat Rev Clin Oncol 8: 38-47). Apesar do aperfeiçoamento considerável nas estratégias terapêuticas na última década, a CLL permanece incurável pelas quimioimunoterapias convencionais. O desenvolvimento de novas opções de tratamento permanece um objetivo importante.
[0003] Os fármacos anti-inflamatórios não esteroidais (NSAIDs) têm sido demonstrados não somente serem úteis no tratamento de dor, inflamação e febre, como também possuírem um efeito antineo- plástico considerável (Thun e col. (2002), "Nonsteroidal anti-inflammatory drugs as anticancer agents: mechanistic, pharmacologic, e clinical issues", J. Natl Cancer Inst 94: 252-266; Shiff, S. J. e Ri- gas, B. (1999), "Aspirin for cancer", Nat Med 5: 1348-1349).
[0004] Com relação a maior parte dos NASAIDs clássicos, o uso como um agente anticâncer é limitado pelo efeito colateral gastrointestinal e cardiovascular principalmente, nas concentrações requeridas (quanto a uma revisão, ver Ng, S.C. e Chan, F. K. (2010), "NSAID- induced gastrointestinal e cardiovascular injury", Curr Opin Gastroenterol 26: 611-617), de modo que modificações químicas têm sido conduzidas. Estas modificações se concentraram na associação dos NSAIDs tradicionais com os fosfolipídios, as ciclodextrinas, ou as porções químicas que liberam mediadores gastroprotetores, tais como o óxido nítrico (NO), por meio de um espaçador alifático, aromático ou heterocíclico (quanto a revisões, ver Abdel-Tawab, M. e col. (2009), "Nonsteroidal anti-inflammatory drugs: a critical review on current concepts applied to reduce gastrointestinal toxicity.", Curr Med Chem 16: 2042-2063) e Burgaud, J. L. e col., (2002), "Nitric-oxide releasing molecules: a new class of drugs with several major indications", Curr Pharm Des 8: 201-213). As propriedades farmacocinéticas e farmacológicas da substância final são amplamente dependentes da estrutura química do espaçador. O ácido acetilsalicílico doador de NO (NOASA) pode ser considerado o NO-NSAID clássico. Aqui, um espaça- dor aromático liga a molécula de ácido acetilsalicílico clássica a uma porção liberadora de NO (-ONO2) (Baron, J. A., (2003), "Epidemiology of non-steroidal anti-inflammatory drugs and cancer", Prog Exp Tumor Res 37: 1-24). Acredita-se que com a administração oral, as esterases rapidamente clivam o NO-ASA em ASA e a porção liberadora de NO ligada ao espaçador. A liberação real do NO ocorre no metabolismo subsequente do complexo espaçador/liberador de NO (Wallace, J. L. e col. (2002), "Potential cardioprotective actions of NO-releasing aspirin", Nat Rev Drug Discov 1: 375-382).
[0005] Razavi, R. e col. descrevem no Clinical Cancer Research 17 (2), 15 de janeiro de 2011, nas páginas 286 a 293, que o para-NO- ASA induz a apoptose celular nas células de CLL in vitro e poderia inibir o crescimento do tumor in vivo. Além disso, Gehrke, I. e col. discutem no Therapeutic Advance Hematology (2011) 2 (5), páginas 279 a 289, que o efeito antineoplástico do NO-ASA nas células de CLL é al- tamente dependente de seu isomerismo posicional, o qual é que o para-NO-ASA mostra um efeito muito maior do que o isômero meta ou orto.
[0006] O WO 2005/065361 descreve compostos e composições para o tratamento de doenças proliferativos, em particular o câncer, por inibição do crescimento de células disproliferativas. Neste pedido, são descritos diversos tipos de compostos aromáticos, onde, entre outros, o NO-ASA e os seus derivados são mostrados. Ademais, o WO 02/30866 descreve derivados de nitrato de compostos aromáticos como fármacos para doenças tendo uma base inflamatória, em particular as doenças do trato intestinal. Aqui, novamente, entre outros, os isômeros de NO-ASA são descritos como compostos efetivos.
[0007] No documento WO 01/04082, são descritos os ésteres de (nitro-oximetil)fenila de derivados de ácido salicílico e os métodos para a sua preparação.
[0008] Ademais, o WO 2009/023631 são descritos compostos para o tratamento de doenças que se relacionam à inflamação, tais como o câncer, as doenças neurodegenerativas e cardiovasculares, onde os ditos compostos incluem os ésteres de derivados aromáticos.
[0009] Em nenhum dos documentos da técnica anterior citados acima são descritos os compostos descritos neste documento, particu-larmente não é divulgado que os ditos compostos podem ser usados para o tratamento de doenças neoplásticas ou distúrbios proliferativos.
[00010] O objetivo da presente invenção foi proporcionar compostos que atuem como um medicamento efetivo e seletivo para o tratamento de doenças neoplásticas ou distúrbios proliferativos, em particular compostos que induzam seletivamente a apoptose de células degeneradas, proporcionando efeitos colaterais reduzidos nos organismos vivos.
[00011] Este objetivo é atendido quando um composto de acordo com a Fórmula: Fórmula A
Figure img0001
onde R1 é selecionado a partir de
Figure img0002
ou a Fórmula B,
Figure img0003
R2 é (C1 a C5) alquila, (C1 a C5) alcóxi, (C2 a C4) alquenila ou alquinila, azido(C1 a C4)alquila, ou hidrogênio; R3 é (C1 a C5) alquila, (C1 a C3)alquila com 1 a 3 substituin- tes de halogênio, halogênio ou hidrogênio; R4 é (C1 a C5) alquila, (C1 a C5) alcóxi, ou hidrogênio; R5 é (C1 a C5) alquila, (C1 a C5) alcóxi, acetóxi, halogênio ou hidrogênio; X é OTBS, hidróxi, formilóxi, acetóxi, nitro-óxi, nitro- oximetila, ou um halogênio; com a condição que se R1 for a [Fórmula B], R2, R3 e R5 forem hidrogênio e X for hidroxila, R4 seja diferente de metóxi; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável for usado como um medicamento, em particular, o composto for adequado para uso no tratamento de uma doença neoplástica ou um distúrbio proliferativo. Embora um dos compostos que incide sob a Fórmula como definida acima seja divulgado, no documento WO 2001/021577, como um antagonista de hormônio concentrador de melanina, os compostos da presente invenção não são descritos em lugar algum como agentes potenciais para o tratamento de doenças neoplásticas ou distúrbios (dis)proliferativos.
[00012] As modalidades preferidas estão compreendidas nas reivindicações dependentes e são descritas abaixo.
[00013] Na Fórmula (A), é de interesse particular que os resíduos - OR1 e -CH2X estejam ligados ao anel de benzeno na configuração para.
[00014] A presente invenção é também dirigida a tal composto para o uso de tratamento de uma doença neoplástica ou um distúrbio (dis- )proliferativo, onde a dita doença ou distúrbio é preferivelmente um câncer. Mais preferivelmente, o câncer é selecionado a partir do grupo que consiste em câncer de próstata, pancreático, pulmão, pele, mama, bexiga, cólon e sangue, onde é particularmente preferido que o câncer seja a leucemia linfocítica crônica (CLL).
[00015] Nos compostos da presente invenção, é preferido que, por ligação ao resíduo R1, seja obtido um grupo éster no anel de benzeno da Fórmula A.
[00016] Os compostos da presente invenção efetuam uma apopto- se aumentada das células proliferativas disfuncionais. Sem se estar ligado à teoria a seguir, assume-se que a dita apoptose aumentada das células disfuncionais seja devida à capacidade dos compostos da presente invenção de formarem derivados incomuns de compostos biologicamente ativos dentro das células, como, por exemplo, derivados de sequências de ácidos nucléicos (DNA, RNA), de aminoácidos, peptídeos ou proteínas, ou compostos de vias de sinais ou vias biológicas. O grupo éster dos compostos da presente invenção pode ser clivado por esterases dentro dos organismos/células, resultando em compostos altamente reativos, os quais são capazes de serem adicionados aos compostos biológicos normalmente presentes em uma célula. O mecanismo de formação de tais compostos reativos e a formação de derivados de compostos biológicos são ilustrativamente mostrados como uma visão geral na Figura 1. A presença dos assim formados derivados aumenta a apoptose das células que compreendem os ditos derivados e, consequentemente, removendo a quantidade de células disfuncionais. Os detalhes dos ditos mecanismos como descritos na literatura são mostrados na Figura 2.
[00017] Os compostos da presente invenção proporcionam uma seletividade aumentada para as células disfuncionais, em particular, para as células de câncer. A seletividade das substâncias foi analisada in vitro, por meio do ensaio de Anexina V/Iodeto de propídio (PI) (apoptose/morte celular), com células de CLL primárias e células mo- nonucleares sanguíneas periféricas (PBMCs). As diferenças de sensibilidade entre as células de CLL e as PBMCs em relação a um composto são referidas como seletividade. Acredita-se que o mecanismo básico da seletividade dos NO-ASAs para as células de câncer seja devido à inibição das diferentes vias de sinalização, como as vias WNT ou NFkappaB, as quais são especificamente importantes para a sobrevivência das células de câncer.
[00018] Uma alta seletividade frequentemente indica uma probabilidade reduzida de eventos-alvo adversos e é, portanto, uma característica importante das substâncias quimioterápicas modernas. A toxicidade real e os efeitos colaterais de um fármaco são testados em experimentos subsequentes com animais.
[00019] A presente invenção, além disso, refere-se a uma composição farmacêutica compreendendo pelo menos um dos compostos da presente invenção, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em mistura com um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis.
[00020] Ademais, a presente invenção proporciona métodos para a preparação de tais compostos.
[00021] O "sal farmaceuticamente aceitável" refere-se aos sais que conservam a eficácia biológica e as propriedades das bases livres ou dos ácidos livres e que não são biologicamente, ou de outro modo, indesejáveis, formados com ácidos inorgânicos, tais como o ácido clorídrico, o ácido bromídrico, o ácido sulfúrico, o ácido nítrico, o ácido fosfórico e similares, e ácidos orgânicos, tais como o ácido acético, o ácido propiônico, o ácido glicólico, o ácido pirúvico, o ácido oxálico, o ácido málico, o ácido malônico, o ácido succínico, o ácido maléico, o ácido fumárico, o ácido tartárico, o ácido cítrico, o ácido benzoico, o ácido cinâmico, o ácido mandélico, o ácido metanossulfônico, o ácido eta- nossulfônico, o ácido p-toluenossulfônico, o acido salicílico, o ácido ascórbico e similares, ou com bases ou sais adequados, incluindo, porém não limitados, por exemplo, aos sais de alumínio, cálcio, lítio, magnésio, potássio, sódio, zinco, e dietanolamina. Quanto a uma revisão sobre os sais farmaceuticamente aceitáveis, ver Berge e col., 66 J. PHARM. SCI. 1-19 (1977).
[00022] O termo "tratamento", conforme usado neste documento, cobre qualquer tratamento de uma doença em um mamífero, particularmente um ser humano, e inclui: (i) prevenir a doença de ocorrer em um paciente que possa estar predisposto à doença, porém não tenha sido ainda diagnosticado como a tendo; (ii) inibir a doença, isto é, parar o seu desenvolvimento; ou (iii) mitigar a doença, isto é, causar a regressão da doença.
[00023] Pretende-se que o termo "doença neoplástica" ou "distúrbio (dis)proliferativo", conforme usado neste documento, cubra os estados de doenças que mostram a formação de uma massa anormal de teci- do, como resultado da neoplasia. A neoplasia é a proliferação anormal de células. Antes da neoplasia, as células frequentemente sofrem um padrão anormal de crescimento. O crescimento de células neoplásti- cas excede, e não está coordenado com, aquele do tecido normal em torno delas. O crescimento persiste no mesmo modo excessivo, mesmo após a cessação dos estímulos. Normalmente ele causa um agregado ou tumor. O neoplasma pode ser benigno, pré-maligno ou maligno (câncer). Uma doença proliferativa ou "distúrbio "dis"proliferativo refere-se a uma disfunção das células, onde a proliferação coordenada (desenvolvimento e crescimento novos de células biológicas) está desregulada e a produção e o crescimento das células aumentam e excedem a taxa normal de células.
[00024] Com o "câncer", um estado de doença é referido, onde um crescimento descontrolado de células malignas resulta em um aumento de massa visível de células de tecido, frequentemente acompanhado por expulsão do tecido normal. A "leucemia linfocítica crônica" é um tipo de câncer de leucemia. As leucemias são cânceres dos glóbulos brancos, onde a CLL afeta os linfócitos de células B. As células B originam-se na medula óssea, desenvolvem-se nos linfonodos e normalmente combatem as infecções por produção de anticorpos. Na CLL, as células B crescem fora de controle e acumulam-se na medula óssea e no sangue, onde elas expulsam as células sanguíneas saudáveis.
[00025] Os compostos da presente invenção podem ser usados como um medicamento. Devido à afinidade dos compostos por células malignas, os compostos da presente invenção são adequados para o uso no tratamento de doenças neoplásticas ou distúrbios proliferativos. Além disso, os compostos têm um efeito nas doenças inflamatórias. O efeito principal pressuposto dos compostos da presente invenção é a "marcação" das moléculas de células biológicas, como descrito acima, resultando na apoptose das células que incluem os compostos marcados.
[00026] Os compostos da presente invenção mostram uma boa se letividade por células com proliferação indevida e acredita-se que sejam processados por esterase, resultando nos componentes ativos como mostrados nas Figuras 1 e 2.
[00027] Em uma modalidade preferida da presente invenção, os compostos que podem ser usados como um medicamento efetivo são como se seguem:
[00028] Os composto tendo a Fórmula:
Figure img0004
onde R1 é selecionado a partir de
Figure img0005
ou a Fórmula B,
Figure img0006
R2 é metóxi, etinila, azidometila, ou hidrogênio; R3 é metila, trifluormetila, flúor, ou hidrogênio; R4 é metila, metóxi, ou hidrogênio; R5 é acetóxi, metóxi, cloro ou hidrogênio; X é OTBS, hidróxi, formilóxi, nitro-óxi, nitro-oximetila, ou cloro; com a condição que se R1 for a [Fórmula B], R2, R3 e R5 forem hidrogênio e X for hidroxila, R4 seja diferente de metóxi; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; como um medicamento.
[00029] Alguns compostos que mostram esta Fórmula são conhecidos na técnica anterior, entretanto, eles não são descritos como um medicamento. Entretanto, a maior parte dos compostos, proporcionados no presente pedido, é nova em comparação com os compostos conhecidos da técnica anterior, que são, em particular, os compostos de acordo com a Fórmula: Fórmula A,
Figure img0007
onde R1 é selecionado a partir de
Figure img0008
ou a Fórmula B,
Figure img0009
R2 é (C1 a C5) alquila, (C1 a C5) alcóxi, (C2 a C4 )alquenila ou alquinila, azido(C1 a C4)alquila, ou hidrogênio; R3 é (C1 a C5) alquila, (C1 a C3)alquila com 1 a 3 substituin- tes de halogênio, halogênio ou hidrogênio; R4 é (C1 a C5) alquila, (C1 a C5) alcóxi, ou hidrogênio; R5 é (C1 a C5) alquila, (C1 a C5) alcóxi, acetóxi, halogênio ou hidrogênio; X é OTBS, hidróxi, formilóxi, acetóxi, nitro-óxi, nitro- oximetila, ou um halogênio; com a condição que se R1 for a Fórmula B, X for nitro-óxi e R5 for ace- tóxi ,pelo menos um de R2 a R4 seja diferente de hidrogênio; com a condição que se R1 for a Fórmula B, R3 a R5 forem hidrogênio e X for hidroxila, R2 seja diferente de hidrogênio e seja diferente de metóxi; com a condição que se R1 for a Fórmula B, R2, R3 e R5 forem hidrogênio e X for hidroxila, R4 seja diferente de metóxi; com a condição que se R1 for a Fórmula B, R3 a R5 forem hidrogênio e X for OTBS, R2 seja diferente de metóxi; e com a condição que se R1 for metóxi e X for nitro-óxi, R2 seja diferente de hidrogênio.
[00030] Nestes, um composto é preferido tendo a Fórmula (C),
Figure img0010
onde R2 é metóxi, etinila, azidometila, ou hidrogênio; R3 é metila, trifluormetila, flúor, ou hidrogênio; R4 é metila, metóxi, ou hidrogênio; R5 é acetóxi, metóxi, cloro ou hidrogênio; X é OTBS, hidróxi, formilóxi, nitro-óxi, nitro-oximetila, ou cloro; com a condição que se R1 for a Fórmula B, X for nitro-óxi e R5 for acetóxi, pelo menos um de R2 a R4 seja diferente de hidrogênio; com a condição que se R1 for a Fórmula B, R3 a R5 forem hidrogênio e X for hidroxila, R2 seja diferente de hidrogênio e seja diferente de metóxi; com a condição que se R1 for a Fórmula B, R2, R3 e R5 forem hidrogênio e X for hidroxila, R4 seja diferente de metóxi; com a condição que se R1 for a Fórmula B, R3 a R5 forem hidrogênio e X for OTBS, R2 seja diferente de metóxi; e com a condição que se R1 for metóxi e X for nitro-óxi, R2 seja diferente de hidrogênio.
[00031] A partir dos compostos mencionados acima, são preferidos tais compostos onde X é nitro-óxi ou OTBS, R2 é hidrogênio, R3 a R5 são todos hidrogênio ou R3 e R4 são metila e R5 é acetóxi e/ou onde R1 é a [Fórmula B], R2 a R5 são todos hidrogênio e X é selecionado a partir de OTBS, hidroxila, nitro-óxi, nitro-óxi metila, formilóxi, e cloro.
[00032] Em uma modalidade particularmente preferida da presente invenção, o composto é selecionado do grupo que consiste em 2- actetóxi-5-metilbenzoato de 4-((nitro-óxi) metil) fenila, 2-actetóxi-5- fluorbenzoato de 4-((nitro-óxi) metil) fenila, 2-actetóxi-4-metilbenzoato de 4-((nitro-óxi) metil) fenila, 2-cloro-5-(trifluormetil) benzoato de 4- (((terc-butildimetilsilil) óxi) metil) fenila, 2-cloro-5-(trifluormetil) benzoato de 4-(hidroximetil) fenila, 2-cloro-5-(trifluormetil) benzoato de 4-((nitro- óxi) metil) fenila, benzoato de 4-(((terc-butildimetilsilil) óxi) metil) fenila, benzoato de 4-((nitro-óxi) metil) fenila, benzoato de 4-((formilóxi) metil) fenila, benzoato de 2-metóxi-4-((nitro-óxi) metil) fenila, benzoato de 4- (clorometil) fenila, 1-naftoato de 4-((nitro-óxi) metil) fenila, ciclo-hexano carboxilato de 4-((nitro-óxi) metil) fenila, 5-aminonaftaleno-1-sulfonato de 4-((nitro-óxi) metil) fenila, benzoato de 4-(2-(nitro-óxi) etil) fenila, 2- metoxibenzoato de 4-((nitro-óxi) metil) fenila, 4-metoxibenzoato de 4- ((nitro-óxi) metil) fenila, benzoato de 2-etinil-4-((nitro-óxi) metil) fenila, benzoato de 2-(azidometil)-4-((nitro-óxi) metil) fenila, 2-oxo-2- fenilacetato de 4-((nitro-óxi) metil) fenila, e 2-oxopropanoato de 4- ((nitro-óxi) metil) fenila ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
[00033] Os compostos particularmente preferidos de acordo com a presente invenção são o benzoato de 4-((nitro-óxi) metil) fenil-2- acetóxi-5-metila, o benzoato de 4-((nitro-óxi) metil) fenil-2-acetóxi-4- metila, o benzoato de 4-((nitro-óxi) metil) fenila, o benzoato de 4- ((cloro) metil) fenila, o naftoato de 4-((nitro-óxi) metil) fenila, onde o benzoato de 4-((nitro-óxi) metil) fenila e o benzoato de 4-((cloro) metil) fenila são particularmente preferidos. Em particular, tais compostos são preferidos tendo uma alta eficácia (a baixa concentração é necessária para um efeito, ver a tabela 1) e uma boa estabilidade química.
[00034] O termo "alquila" significará um grupo alquila reto, ramificado ou cíclico do número estabelecido de átomos de carbono. Os exemplos incluem, porém não estão limitados à metila, etila, n-propila, iso-propila, n-butila, iso-butila, sec-butila, t-butila, e pentila de cadeia reta e ramificada etc., ou às alquilas cíclicas correspondentes. Em qualquer caso, quando for descrita uma faixa entre dois limites, pretende-se que seja divulgado qualquer valor ou número inteiro nesta faixa. Por exemplo, "C1-C5" significa C1, C2, C3, C4 ou C5, uma faixa de "1 a 3" significa 1, 2 ou 3, e uma faixa entre "0,1 e 1" significa 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, ou 1.
[00035] O termo "alcóxi" significa a ligação de um grupo alquila por meio de um oxigênio, como, por exemplo, metóxi, etóxi, propóxi, iso- propóxi, butóxi (n-butóxi, iso-butóxi, sec-butóxi, t-butóxi), ou pentóxi etc., o termo "alquenila" ou "alquinila" significa quaisquer resíduos de alquila tendo uma ligação dupla ou uma tripla dentro da cadeia de carbono.
[00036] O termo "halo" ou "halogênio" significa cloro, flúor, bromo e iodo.
[00037] Os métodos usados para sintetizar os novos compostos da presente invenção incluem a formação de um éster carbônico ou sul- fônico, e o ácido carbônico ou sulfônico alifático ou aromático, ativado, é reagido com o composto de acordo com a Fórmula [D]:
Figure img0011
onde R6 é metila-X ou formila, X é conforme definido aci- ma. Esquema geral I:
Figure img0012
[00038] O éter 4-hidroxibenzil-terc-butildimetilsilílico (TBS) foi prepa- rado por tratamento do álcool 4-hidroxibenzílico com o TBS-Cl e o imi- dazol. Os derivados de ácido benzoico, o ácido acético ou os deriva- dos de ácido, em geral, foram esterificados em uma reação do tipo Steglich (com DCC/EDC e DMAP), para formar OTBS-ácido benzoico (OTBS-BA).
[00039] A NO-Dansila (B16, ver a tabela 1 abaixo) pode ser sintetizada começando a partir do cloreto de ácido sulfônico (cloreto de dan- sila), para formar o éster de ácido sulfônico. As etapas a seguir são como acima mencionadas (desproteção e, finalmente, a introdução do nitrato). A síntese dos compostos marcados no etino pode iniciar com o bloco de formação de ácido ou ligador substituído com iodo. Este substrato pode ser convertido no composto de acetileno, em uma reação de Sonogashira, para formar posteriormente, com o equivalente correspondente, o éster. Então, a desproteção de ambos os éteres silílicos e a nitração segue, para dar as moléculas-alvo. Todos os detalhes destes procedimentos podem ser vistos abaixo, nos Exemplos.
[00040] Abreviações usadas nos esquemas do presente pedido:
Figure img0013
Esquema geral II:
Figure img0014
Figure img0015
Figure img0016
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Figure img0018
[00041] Para as modalidades preferidas da presente invenção, os métodos para a síntese são adicionalmente mostrados nos exemplos.
[00042] Ademais, os métodos comuns para a preparação dos com- postos do presente tipo são também descritos no WO 2002/30866 e no WO 2001/04082.
[00043] Os compostos da presente invenção são efetivos em diminuir adicionalmente o desenvolvimento de neoplasma ou células dis- proliferativas por aumento da apoptose de tais células. Devido à sele-tividade destes compostos, os efeitos colaterais em um organismo vivo são diminuídos e, portanto, os compostos são adequados como agentes farmacêuticos.
[00044] Consequentemente, os compostos desta invenção são úteis para tratar as doenças neoplásticas ou os distúrbios (dis)proliferativos. Em particular, os compostos da presente invenção são efetivos no tratamento de câncer. O câncer que pode ser efetivamente tratado é, por exemplo, o câncer de próstata, pancreático, pulmão, pele, mama, bexiga, cólon, e sangue. Em uma modalidade particularmente preferida, o câncer que é tratado é a leucemia linfocítica crônica (CLL).
[00045] A seletividade dos compostos por células que mostram disfunção proliferativa (como no neoplasma ou nos distúrbios proliferati- vos) pode ser mostrada por experimentos in vitro, em que a capacidade de um composto de induzir a apoptose e/ou a morte celular ou de reduzir a proliferação nas células disfuncionais é comparada com seu impacto sobre as células de controle saudáveis.
[00046] Um composto que se sabe ser efetivo no tratamento de doenças neoplásticas, particularmente no tratamento de leucemia linfocí- tica crônica (CLL), é o fenil-2-acetóxi benzoato de 4-(nitro-óxi)metila, conhecido como NO-ASA, ver, por exemplo, Gehrke, I. e col. em "The-rapeutic Advances in Hematology" (2011) 2(5), páginas 279 a 289. Desse modo, este composto é usado como uma referência nos ensaios para a análise dos compostos da presente invenção em relação à sua efetividade, eficácia e efeitos sobre as células disfuncionais.
[00047] A evidência experimental indica que os compostos da presente invenção são úteis no tratamento de doenças neoplásticas ou distúrbios (dis)proliferativos, devido à apoptose aumentada das células disfuncionais após a adição dos ditos compostos, em um ensaio in vitro descrito no Exemplo 1. Os resultados de tais ensaios são mostrados na Figura 3 para os compostos B1 (referência de controle NOASA), B9, B12 e B13 (ver a tabela 1).
[00048] A Figura 3 mostra uma maior sensibilidade das células de CLL em relação aos quatro fármacos, quando comparadas com as PBMCs. Os fármacos B1, B9, B12 e B13 são, portanto, seletivos para as células de CLL. É relevante para a avaliação da seletividade a razão da ED50 para as PBMCs e as células de CLL (ver a tabela 1).
[00049] Nos ensaios realizados com os compostos da presente invenção torna-se claro que os compostos têm um claro efeito sobre as células disfuncionais, onde alguns dos compostos eram particularmen- te potentes em aumentar a apoptose das células e, desse modo, diminuir o desenvolvimento de células de tumor malignas.
[00050] Na Tabela 1 mostrada abaixo, são listados os compostos preferidos, onde os compostos que mostram a menor EC50 (concentração efetiva de 50%) sobre as células de CLL, ao mesmo tempo permanecendo relativamente não tóxicos para as PBMCs, no ensaio de Anexina V/PI, são os compostos mais preferidos. Conforme pode ser visto a partir da tabela abaixo, o composto determinado como "B9" mostra um efeito muito alto no ensaio de Anexina V e, portanto, é o composto mais preferido da presente invenção. Além disso, os compostos “B9”, "B12" e "B13" também são preferidos devido ao seu alto efeito no ensaio de Anexina V/PI. Entretanto, deve ser particularmente observado que, não somente o efeito no ensaio de Anexina V/PI é relevante para a preferência do composto, como, além disso, a sua estabilidade, compatibilidade, o desenvolvimento de efeitos colaterais e a sua seletividade e, portanto, também os compostos que mostram um valor maior no ensaio de Anexina V/PI em comparação com o NO-ASA poderiam ser compostos preferíveis devido a outros efeitos positivos.
[00051] Todos os compostos descritos no presente pedido e reivindicados nas reivindicações em anexo podem ser usados como medicamento, em particular, para o tratamento de uma doença neoplástica ou um distúrbio (dis)proliferativo. Em particular, todos estes compostos, bem como o NO-ASA, são medicamentos efetivos para o tratamento de câncer, onde o tratamento de CLL é particularmente preferido.
[00052] Na aplicação dos compostos desta invenção ao tratamento das condições acima mencionadas, a administração do composto ativo e dos sais descritos neste documento pode ser por meio de quaisquer dos modos de administração aceitos, incluindo a rota de administração oral, parenteral e, em outros contextos, sistêmica. Qualquer modo de administração farmaceuticamente aceitável pode ser usado, incluindo as formas de dosagens sólidas, semissólidas ou líquidas, tais como, por exemplo, os comprimidos, os supositórios, as pílulas, as cápsulas, os pós, os líquidos, as suspensões, ou similares, preferivelmente em formas de dosagens de unidades, adequadas para a administração individual de dosagens exatas, ou em formas de dosagens de liberação contínua ou controlada, para a administração prolongada do composto, em uma taxa predeterminada. As composições tipicamente incluirão um veículo ou excipiente farmacêutico convencional e pelo menos um dos compostos da presente invenção ou os seus sais farma- ceuticamente aceitáveis e, além disso, podem incluir outros agentes medicinais, agentes farmacêuticos, veículos, adjuvantes, etc.
[00053] A quantidade de um dos derivados da presente invenção administrado obviamente será dependente do paciente que está sendo tratado, da gravidade da aflição, da maneira de administração e do jul-gamento do médico que prescreve. Entretanto, uma dose efetiva para as rotas de administração orais, parenterais e, em outros contextos, sistêmicas está na faixa de 0,01-100 mg/kg/dia, preferivelmente 0,1-50 mg/kg/dia. Para um humano comum de 70 kg, isto corresponderia a 0,7-7000 mg por dia, ou preferivelmente 7-3500 mg/dia.
[00054] Alguém de habilidade comum na técnica de tratar tais doenças será capaz, sem experimentação indevida e valendo-se do conhecimento pessoal e da divulgação deste pedido, de determinar uma quantidade terapeuticamente efetiva de um dos compostos inventivos para uma dada doença.
[00055] Para as composições sólidas, podem ser usados os veículos sólidos não tóxicos convencionais que incluem, por exemplo, os graus farmacêuticos de manitol, lactose, celulose, derivados de celulose, croscarmelose sódica, amido, estearato de magnésio, sacarina só- dica, talco, glicose, sacarose, carbonato de magnésio, e similares. O composto ativo, como definido acima, pode ser formulado como supo-sitórios usando, por exemplo, os polialquileno glicóis, por exemplo, o PEG (polietileno glicol) ou os derivados de PEG, os triglicerídeos aceti- lados e similares, como o veículo. As composições líquidas farmaceu- ticamente administráveis podem, por exemplo, ser preparadas por dissolução, dispersão, etc. de um composto ativo, conforme definido acima, e adjuvantes farmacêuticos opcionais em um veículo, tal como, por exemplo, a água, a solução salina, a dextrose aquosa, o glicerol, o etanol, e similares, para, com isso, formar uma solução ou suspensão. Se desejado, a composição farmacêutica a ser administrada pode também conter quantidades pequenas de substâncias auxiliares não tóxicas, tais como agentes molhantes ou emulsificantes, agentes de tamponamento do pH e similares, por exemplo, acetato de sódio, mo- nolaurato de sorbitan, acetato de trietanolamina sódio, oleato de trieta- nolamina, etc. A composição ou a formulação a ser administrada conterá, em qualquer situação, uma quantidade do(s) composto(s) ativo(s) em uma quantidade efetiva para aliviar os sintomas do paciente que está sendo tratado.
[00056] Podem ser preparadas formas de dosagens ou composições contendo um dos presentes compostos na faixa de 0,25 a 95% em peso, com o balanço constituído de veículo não tóxico.
[00057] Para a administração oral, uma composição não tóxica far- maceuticamente aceitável é formada pela incorporação de quaisquer dos excipientes normalmente empregados, tais como, por exemplo, os graus farmacêuticos de manitol, lactose, celulose, derivados de celulose, croscarmelose sódica, amido, estearato de magnésio, sacarina só- dica, talco, glicose, sacarose, magnésio, carbonato, e similares. Tais composições tomam a forma de soluções, suspensões, comprimidos, pílulas, cápsulas, pós, formulações de liberação contínua e similares. Tais composições podem conter 1 a 95 % em peso de um dos com- postos da presente invenção, mais preferivelmente 2 a 50 % em peso, mais preferivelmente ainda 5 a 8 % em peso.
[00058] A administração parenteral é, em geral, caracterizada por injeção, em um modo subcutâneo, intramuscular ou intravenoso. Os injetáveis podem ser preparados nas formas convencionais, como soluções ou suspensões líquidas, formas sólidas adequadas para solução ou suspensão em líquido antes da injeção, ou como emulsões. Os excipientes adequados são, por exemplo, a água, a solução salina, a dextrose, o glicerol, o etanol ou similar. Além disso, se desejado, as composições farmacêuticas a serem administradas podem também conter quantidades pequenas de substâncias auxiliares não tóxicas, tais como agentes molhantes ou emulsificantes, agentes de tampona- mento do pH e similares, tais como, por exemplo, o acetato de sódio, o monolaurato de sorbitan, o oleato de trietanolamina, o acetato de trie- tanolamina sódio, etc.
[00059] A administração transdérmica ou transdérmica "pulsada" pode ser suportada por cremes, géis, dispersões e similares.
[00060] Uma abordagem mais recentemente criada para a administração parenteral emprega a implantação de um sistema de liberação lenta ou liberação contínua, de modo tal que seja mantido um nível constante de dosagem (ver, por exemplo, a US A 3.710.795).
[00061] A porcentagem de compostos ativos contidos em tais com-posições parentais é altamente dependente da sua natureza específica, bem como da atividade do composto e das necessidades do paciente. Entretanto, são empregáveis porcentagens de um dos compostos inventivos de 0,1 a 10 % em peso em solução, e serão maiores se a composição for um sólido, que serão subsequentemente diluídas nas porcentagens acima mencionadas. De preferência, a composição compreenderá 0,2 a 2 % em peso de um dos compostos em solução.
[00062] De preferência, a composição farmacêutica é administrada em uma única forma de dosagem de unidade para o tratamento contínuo, ou em uma única forma de dosagem de unidade ad libitum quando for especificamente requerido o alívio dos sintomas.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
[00063] A Figura 1 é um esquema muito geral dos mecanismos supostos que um agente farmaceuticamente ativo efetua em uma célula proliferativa.
[00064] A Figura 2 mostra os mecanismos supostos, como descritos na literatura do fornecimento do agente farmaceuticamente ativo, em particular o meteto de quinona (parte superior), ou em particular o NOx (parte inferior), efetuando a apoptose na célula.
[00065] A Figura 3 mostra o impacto dos compostos B1 (agente de controle NO-ASA), B9, B12 e B13 (ver a tabela 1) sobre a sobrevivência das PBMCs primárias de doadores saudáveis ou das células de CLL. As PBMCs ou as células de CLL (5*106 células/mL) foram incubadas por 24 h com diferentes compostos, em concentrações de 0,01 a 100 μM. A sobrevivência das células foi normalizada para o controle de DMSO [veículo]. Ver o Exemplo 1.
[00066] A Figura 4 mostra a inibição do crescimento do tumor pelo composto B9 em xenoenxertos de CLL (ver o Exemplo 2). O tratamento com B9 resulta em uma inibição significativa do tumor, em comparação com o controle de veículo (p=0,015), após nove dias, com significância crescente até o dia 19 de tratamento (p=0,0003). O valor da IRmáx de 65 % para B9 sobre o controle de veículo foi determinado. * = p<0,05, ** = p<0,01, *** = p<0,001, calculado pelo teste de student, com duas extremidades, não emparelhado, f= morte, IR = Razão de inibição.
[00067] A Figura 5 mostra que os compostos B9 e B12 têm efeitos citotóxicos superiores sobre as linhagens celulares contendo um mal prognóstico (ver o Exemplo 3). Diversas linhagens celulares (n = 5) foram tratadas com diferentes concentrações de p-NO-ASA, B9, B12 e B13, variando entre 0,01 μM e 1000 μM, por 24 horas, seguido por adição de reagente luminogênico CellTiter-Glo®. O para-NO-ASA, o B9, o B12 e o B13 reduziram do mesmo modo significativamente o teor de ATP nas linhagens celulares JVM-3, U2932 e EHEB, enquanto o para-NO-ASA é significativamente menos efetivo nas linhagens celulares MEC-1 e GRANTA-519. Para cada linhagem celular, a ordem do composto usado no gráfico de barras é da esquerda para a direita, como se segue: p-NO-ASA, B9, B12, B13.
[00068] A Figura 6 mostra a inibição do crescimento das células de CLL, com e sem uma mutação de TP53, pelo p-NO-ASA e pelos derivados B9, B12, B13 (ver o Exemplo 4). As células de CLL primárias, isoladas, foram tratadas por 24 h com a EC50 dos diferentes compostos e o teor de ATP foi medido por citometria de fluxo. Para cada composto usado, a ordem das concentrações médias EC50 no gráfico de barras é da esquerda para a direita, como se segue: EC50 para células de CLL TP53 unmut (não mutadas = sem mutação), EC50 para células de CLL TP53 mut (mutadas = com mutação).
[00069] A Figura 7 representa que os compostos B9, B12 e B13 mostram efeitos citotóxicos superiores sobre a linhagem celular de câncer de cólon SW480 comparados ao p-NO-ASA. As linhagens celulares (n=5) foram tratadas com diferentes concentrações de p-NO- ASA, B9, B12 e B13, variando entre 0,01 μM e 100 μM, por 24 horas, seguido por adição do reagente luminogênico CellTiter-Glo® (ver o Exemplo 5).
[00070] A Figura 8 representa o envolvimento da apoptose mediada por caspase nas células de CLL com o tratamento com p-NO-ASA, B9, B12 e B13. Os gráficos representativos de 3 experimentos independentes são mostrados. As células não tratadas e tratadas com DMSO (1%) serviram como controle. beta-actina = controle de carga (Figura 8A). O para-NO-ASA e o B9 induziram um aumento dependente da concentração na ativação com caspase-3/7 (Figura 8B).
[00071] A Figura 9 representa a redução dependente da concentração da atividade de NFkappaB por B1 (p-NO-ASA), B9, B12 e B13, nas análises por western blot (ver o Exemplo 7). As células de CLL foram tratadas com B1, B9, B12 e B13 (0,1 μM, 1 μM, 10 μM) por 3 h. As células não tratadas e tratadas com DMSO (1%) serviram como controle. GAPDH = controle de carga. Exemplos Exemplo 1: concentrações efetivas dos compostos de acordo com a invenção
[00072] As células de CLL primárias ou mononucleares sanguíneas periféricas de doadores saudáveis (5*106/mL) foram incubadas, por 24 h, com diferentes compostos de acordo com a invenção e o NO-ASA como um controle. Os compostos foram adicionados em diferentes concentrações, em particular, em concentrações de 0,01 - 100 μM. A sobrevivência das células foi avaliada por ensaio de Anexina V/PI (Kit comercialmente disponível, por exemplo, pela Biotium Inc, EUA; ou Phoenix Flow Systems, EU), os resultados foram normalizados para o controle de DMSO [veículo] e as curvas de respostas às doses foram calculadas usando um modelo de regressão não linear. Tabela 1. Concentração efetiva de 50% (EC50) de diferentes derivados de NO-ASA. * = extrapolado, / = não calculável, nt = não testado Tabela 1
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Exemplo 2
[00073] Devido às suas características favoráveis, o B9 foi escolhido para o teste in vivo em um modelo de camundongo de xenoenxerto de CLL. As células JVM3 (linhagem celular de leucemia de células B crônica humana) foram injetadas subcutaneamente no flanco de camundongos imunoincompetentes. O tumor sólido que se desenvolveu foi tratado com injeções intraperitoneais de 8 mg/kg de composto B9 ou óleo de gergelim (veículo) dia sim, dia não (ver a Figura 4).
[00074] 1*107 células JVM3 foram injetadas subcutaneamente em camundongos beges SCID (CB17.Cg-PrkdcscidLystbg-J/Crl). Os tumores foram medidos dia sim, dia não, por calibrador, e o volume do tumor foi calculado V=(Comprimento*(0,5*Largura2)). Os camundongos carregando um tumor de mais do que 50 mm3 foram tratados dia sim, dia não com óleo de gergelim (controle de veículo) ou com 8 mg/kg de B9 dissolvido em óleo de gergelim, por meio de injeções intraperitone- ais. Os critérios de aborto dados por GV-SOLAS para os camundongos contendo o tumor foram aplicados. Os valores de p foram calculados usando o teste de Student com duas extremidades, não emparelhado.
[00075] A Figura 4 mostra uma redução significativa no crescimento do tumor pelo tratamento com B9. A inibição do crescimento do tumor é altamente significativa após o dia 11. A taxa de Inibição do crescimento (IR) foi a mais alta no dia 17, com 65,33%. Dois animais do grupo de controle tiveram que ser sacrificados, visto que seu tumor excedeu 15 mm de diâmetro (critérios de aborto). Não foram observados efeitos colaterais graves durante o tratamento com veículo ou B9. Os camundongos reagiram ao tratamento com mobilidade ligeiramente reduzida por 15 a 30 min, ao mesmo tempo bebendo e alimentando-se normalmente. Não foi observada uma redução do peso do corpo. O B9 reduziu significativamente o crescimento do tumor em um modelo de camundongo de xenoenxerto (Dia 9: tratamento com B9 = 82,97 mm3). Exemplo 3: A eficácia in vitro dos derivados de NO-ASA nos subgrupos de CLL
[00076] O sucesso do tratamento na CLL pode depender de parâmetros citogenéticos e moleculares, como, por exemplo, a desorganização do gene del13q ou TP53. Portanto, os derivados de NO-ASA foram examinados sobre linhagens celulares de linfoma de células B (crônico) com diferentes geno- e fenótipos (JVM3, EHEB, U2932, MEC-1, GRANTA-519). As células foram tratadas com concentrações entre 0,01 e 1000 μM, por 24 h, seguido pela adição de reagente lumi- nogênico CellTiter-Glo®.
[00077] O p-NO-ASA era significativamente menos efetivo contra MEC-1 (EC50 = 53,44 mM, p< 0,001) e GRANTA-519 (EC50= 22,21 mM, p < 0,001) comparado ao B9 (MEC-1: EC50= 6,62 mM; GRANTA- 519: EC50= 2,28 mM), B12 (MEC-1: EC50= 3,24 mM; GRANTA-519: EC50= 0,68 mM) e B13 (MEC-1: EC50= 24,13 mM; GRANTA-519: EC50= 19,72 mM). Ver a Figura 5. Exemplo 4:
[00078] Ademais, os derivados B9, B12 e B13 foram testados em comparação com o para-NO-ASA sobre as células de CLL que continham uma mutação de TP53. O subgrupo de pacientes com uma de-sorganização de TP53 é caracterizado por um prognóstico desanima- dor considerável. As células de CLL de pacientes com e sem a mutação de TP53 foram tratadas com cinco concentrações diferentes (0,01, 0,1, 1, 10, 100 μM) de para-NO-ASA, B9, B12 e B13, por 24 h.
[00079] A Figura 6 demonstra os resultados das análises por FACS das ditas células tratadas, mostrando que todos os compostos, especialmente B9 e B12, têm um grande efeito sobre as células de CLL sem uma mutação de TP53. Adicionalmente, os três compostos B9, B12 e B13 eram mais efetivos sobre as células de CLL mutadas com TP53, em comparação com o para-NO-ASA (B1). O B9 era o composto do dito grupo, mostrando o efeito mais notável sobre as células de CLL, com e sem a mutação de TP53. Exemplo 5:
[00080] No experimento a seguir, foi investigada a janela terapêutica possível para os derivados de NO-ASA. Portanto, foi analisada a influência dos derivados mais efetivos sobre a viabilidade da célula e a indução da apoptose sobre diversas linhagens celulares de câncer, por coloração com Anexina. A linhagem celular de melanoma MelJuso, a linhagem celular de carcinoma de cólon SW480, a linhagem celular de câncer de pulmão de células pequenas HCC44, a linhagem celular de adenocarcinoma ovariano COLO704 e a linhagem celular de leucemia mielóide aguda SH2 foram tratadas com concentrações de p-NO-ASA e B9, B12 e B13, em uma faixa entre 0,01 μM e 100 μM, por 24 h, seguido por adição de reagente luminogênico CellTiter-Glo®. Os três derivados (B9, B12 e B13) mostraram um claro efeito citotóxico sobre todas as linhagens celulares de câncer. A Figura 7 mostra os resultados sobre as ditas linhagens celulares. O p-NO-ASA, o B9, o B12 e o B13 reduziram o teor de ATP nas linhagens celulares SW480, MelJu- so, HCC44, SH2 e COLO704 do mesmo modo significativamente, enquanto que o p-NO-ASA é significativamente menos efetivo na SW480.
[00081] Os resultados da sobrevivência medida pelo Ensaio de ATP adicionalmente realçam que os três derivados B9, B12 e B13 exibem capacidade terapêutica para diferentes neoplasias e tumores sólidos. Especialmente o B12 mostra efeitos tóxicos sobre as células de câncer (SH2 EC50: 0,005 μM, SW480 EC50: 129,5 μM, MelJuso EC50: 0,54 μM, HCC44 EC50: 1,05 μM, COLO704 EC50: 2,77). Também os resultados do grupo de apoptose mostram indução da apoptose em diferentes doenças por concentrações entre B9 1- 9 μM, B12 1-5 μM e B13 7-57 μM (ver a Tabela abaixo). Tabela que acompanha o Exemplo 5. Visão geral dos valores de EC50 da sobrevivência da célula analisada pelo teor de ATP e pelo ensaio de Anexina V/PI. n.t.: não testado
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Exemplo 6: Envolvimento da apoptose nas células de CLL mediada pela caspase no tratamento com p-NO-ASA, B9, B12 e B13.
[00082] Para determinar se a toxicidade sobre as células de CLL é devida à apoptose mediada pela caspase, a clivagem de PARP (Po- li(ADP-ribose)-Polimerase 1) e XIAP (inibidor da apoptose ligado ao X) foi analisada por imunoblot. As células de CLL foram cultivadas sozinhas, com 1% de DMSO ou com a EC50 de p-NO-ASA, meta-NO-ASA, B9, B12 e B13, por 24 h, seguido por análise através de lisação de proteína e western blot usando anticorpos para detectar as proteínas apoptóticas prognósticas (XIAP, PARP). O tratamento com agentes na concentração EC50 afetou a clivagem de PARP e claramente reduziu os níveis das proteínas antiapoptóticas XIAP. Todos os compostos testados induziram a clivagem de PARP e XIAP (Figura 8A). Ademais, foi realizado um ensaio com a caspase-3/7. As células de CLL foram incubadas com para-NO-ASA e B9 em diferentes concentrações, variando de 0,01 μM a 20 μM, por 6 h, seguido por adição do substrato luminogênico caspase-3/7. Este indica a redução da sobrevivência das células de CLL no tratamento com p-NO-ASA e B9 devida à indução da apoptose mediada pela caspase. O para-NO-ASA e o B9 também mostraram uma ativação das caspases 3 e 7 dependente da concentração (EC50 B9 = 0,23 μM, 95% de CI = 0,11 a 0,49 μM; EC50 p- NO-ASA = 1,84 μM, 95% de CI = 0,81 a 4,21 μM), em um ensaio de caspase-3/7 específico (Figura 8B). Exemplo 7: A influência dos derivados de NO-ASA sobre as vias de sinalização intracelular de CLL principal (NFkappaB, WNT)
[00083] A via de sinalização de BCR desempenha um papel pato gênico importante na CLL e nos linfomas, levando frequentemente a uma NFkappaB ativa constitutiva (neste estado, a NFkappaB é fosfori- lada). Portanto, a influência dos derivados sobre a situação de fosfori- lação da NFkappaB foi analisada por Western Blot. As células de CLL foram tratadas com 0,1 μM, 1 μM ou 10 μM de cada derivado, respectivamente, por 3 h. As células de CLL foram tratadas com B1, B9, B12 e B13 (0,1 μM, 1 μM, 10 μM), por 3 h. As células não tratadas e tratadas com DMSO (1%) serviram como controle. GAPDH = controle de carga.
[00084] Os derivados de NO-ASA induziram uma redução dependente da concentração da proteína fosforilada NFkappaBp65 e, portanto, uma repressão da via de sinalização de NFkappaB. B9, B12 e B13 induziram a redução por uma concentração de simplesmente 10 μM, enquanto de p-NO-ASA foi necessária a concentração de duas vezes para a indução da redução da proteína NFkappaB p65 (ver a Figura 9). Exemplo 8: Procedimentos de síntese B1: pNO-ASA
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[00085] Em um frasco de três gargalos, de 100 mL, inerte, foram colocados 6,02 g (88,6 mmol, 2,19 eq) de imidazol e 6,76 g (44,8 mmol, 1,11 eq) de terc-butil(cloro)dimetilsilano. Após evacuar e encher com argônio duas vezes, 40,0 mL de DMF seca foram adicionados e agitados por 10 minutos, na temperatura ambiente. Posteriormente, 5,00 g (40,3 mmol, 1,00 eq) de 4-(hidroximetil)fenol foram adicionados. A agitação foi continuada por 2,5 horas. A suspensão foi misturada com 150 mL de salmoura e extraída duas vezes com 100 mL de acetato de etila. O solvente foi removido sob pressão re- duzida e o produto bruto foi purificado por cromatografia flash sobre sílica-gel (ciclo-hexano/acetato de etila = 5:1), para obter o composto do título como um óleo incolor em 6,78 g (28,5 mmol, 71 %).
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[00086] Em um frasco Schlenk, de 100 mL, inerte, foram dissolvidos 2,25 g (12,5 mmol, 1,00 eq) de ácido acetil salicílico em 45,0 mL de acetonitrila. 2,98 g (12,5 mmol, 1,00 eq) de 4-(((terc- butildimetilsilil)óxi)metil)fenol, 153 mg (1,25 mmol, 0,10 eq) de 4- (dimetilamino)-piridina e 2,84 g (13,8 mmol, 1,10 eq) de diciclo-hexil- carbodi-imida foram adicionados. Após 2 horas, o solvente foi removido sob pressão reduzida e o produto bruto foi purificado por cromato- grafia flash sobre sílica-gel (ciclo-hexano/acetato de etila = 10:1), para obter o composto do título como um sólido incolor em 3,14 g (7,85 mmol, 63 %).
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[00087] Em um frasco de três gargalos, de 250 mL, inerte, foram dissolvidos 2,90 g (7,24 mmol, 1,00 eq) de 2-acetoxibenzoato de 4- (((terc-butildimetilsilil)óxi)metil)fenila em 7,00 mL de água e 35,0 mL de sulfóxido de dimetila. Após agitar por 15 h a 80°C e esfriar para a temperatura ambiente, 60,0 mL de água foram adicionados. A mistura foi extraída duas vezes com 60,0 mL de éter dietílico. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o produto bruto foi purificado por cromatografia flash sobre sílica-gel (ciclo-hexano/acetato de etila = 1:1), para obter o composto do título como um sólido incolor em 1,78 g (6,23 mmol, 86 %).
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[00088] Em um frasco Schlenk, de 25,0 mL, inerte, foram dissolvidos 1,80 g (7,89 mmol, 1,00 eq) de 2-acetoxibenzoato de 4-(hidroximetil)fenila e 2,07 g (7,89 mmol, 1,00 eq) de trifenilfosfina em 8,00 mL de acetonitrila e 3,20 mL de diclorometano. Ele foi esfriado para -45 °C e 1,40 g (7,89 mmol, 1,00 eq) de N-bromossuccinimida foram adicionados. O esfriamento foi removido, ao mesmo tempo em que a NBS era dissolvida lentamente. 5 min mais tarde, 2,01 g (11,84 mmol, 1,50 eq) de nitrato de prata foram adicionados. Após 14 h de agitação na temperatura ambiente, o precipitado foi filtrado. O filtrado foi removido do solvente sob pressão reduzida e o produto bruto foi purificado por cromatografia flash sobre sílica-gel (ciclo- hexano/acetato de etila = 10:1), para obter o composto do título como um sólido incolor em 984 mg (2,97 mmol, 57 %). B2: 5Me-NO-ASA
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[00089] Em um frasco de fundo redondo, de três gargalos, de 100 mL, inerte, foram misturados 5,00 g (32,9 mmol, 1,00 eq) de ácido 2-hidróxi-5-metilbenzoico e 16,3 g (159 mmol, 16,1 mL, 4,86 eq) de anidrido de ácido acético. A esta suspensão foi adicionada uma quantidade catalítica (6,44 mg (657 μmol, 3,50 μL, 0,02 eq)) de ácido sulfú- rico concentrado. Após 1 hora, 70,0 mL de água foram adicionados e a agitação foi continuada por 17 h adicionais. O precipitado foi filtrado, lavado com 100 mL de água. O composto do título foi obtido como um sólido incolor em 6,22 g (32,0 mmol, 98 %).
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[00090] Em um frasco de fundo redondo, de três gargalos, de 250 mL, inerte, foram dissolvidos 5,00 g (25,8 mmol, 1,00 eq) de ácido 2- acetóxi-5-metilbenzoico em 65,0 mL de DCM seco. Após adicionar 2,04 g (25,8 mmol, 2,08 mL, 1,00 eq) de piridina, a solução foi esfriada para 0 °C. Durante um período de 10 minutos, 4,60 g (38,7 mmol, 2,81 mL, 1,50 eq) de cloreto de tionila foram adicionados. A agitação foi continuada por 16,5 h adicionais, a 0 °C, e o solvente foi removido posteriormente. O óleo foi absorvido por 50,0 mL de DCM seco e 3,14 g (31,0 mmol, 4,29 mL, 1,20 eq) de trietilamina foram adicionados. A 0 °C, 3,78 g (31,0 mmol, 1,20 eq) de 4-hidroxibenzaldeído foram adicionados. A solução foi agitada por 3 h adicionais, a 0 °C. A mistura foi lavada duas vezes com cada, 50,0 mL de água e 30,0 mL de solução saturada de hidrogeno carbonato de sódio. Após secar sobre sulfato de magnésio, o solvente foi removido sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash sobre sílica-gel (ciclo- hexano/acetato de etila = 2:1), para obter o intermediário como um sólido incolor em 4,16 g (14,0 mmol, 54 %). Este intermediário foi absorvido em 45,0 mL de THF seco, esfriado para 0 °C e 491 mg (12,9 mmol, 0,50 eq) de boro-hidreto de sódio foram adicionados. Após agitar por 16 h, a solução foi lavada com 45,0 mL de solução saturada de cloreto de amônio, secada sobre sulfato de magnésio e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash sobre sílica-gel (ciclo-hexano/acetato de etila = 1:1), para obter o composto do título como um sólido incolor em 1,91 g (6,37 μmol, 25 %).
Figure img0031
[00091] Em um frasco de fundo redondo, de três gargalos, de 100 mL, inerte, foram dissolvidos 800 mg (2,66 mmol, 1,00 eq) de 2-acetóxi-5- metilbenzoato de 4-(hidroximetil)fenila em 25,0 mL de DCM, esfriados para -30 °C e, durante um período de 1 minuto, 252 mg (3,19 mmol, 283 µL, 1,20 eq) de piridina e 475 mg (3,99 mmol, 283 µL, 1,50 eq) de cloreto de tionila foram adicionados. A agitação a -30 °C foi continuada por 45 minutos adicionais e então na temperatura ambiente por 18 h. A solução foi lavada com 50,0 mL de salmoura e 25,0 mL de água. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash sobre sílica-gel (ciclo-hexano/acetato de etila = 4:1), para obter o composto do título como um sólido incolor em 543 mg (1,70 mmol, 64 %).
Figure img0032
[00092] Em um frasco de fundo redondo, de três gargalos, de 50,0 mL, inerte, foram dissolvidos 450 mg (1,41 mmol, 1,00 eq) de 2-acetóxi-5- metilbenzoato de 4-(clorometil)fenila em 15,0 mL de acetonitrila seca. Após a adição de 479 mg (2,82 mmol, 2,00 eq) de nitrato de prata, a solução foi aquecida no escuro, até o refluxo, por 14 h. O precipitado foi filtrado e o filtrado foi secado sobre sulfato de magnésio e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash sobre sílica-gel (ciclo-hexano/acetato de etila = 4:1), para obter o composto do título como um sólido amarelo brilhante em 437 mg (1,27 mmol, 90 %). B3: 4Me-NO-ASA
Figure img0033
[00093] Em um frasco de fundo redondo, de três gargalos, de 250 mL, inerte, foram misturados 6,00 g (39,4 mmol, 1,00 eq) de ácido 2-hidróxi-4-metilbenzoico e 13,1 g (159 mmol, 12,1 mL, 3,26 eq) de anidrido de ácido acético. A esta suspensão foi adicionada uma quantidade catalítica (69,5 mg (990 μmol, 52,5 μL, 0,03 eq)) de ácido sulfú- rico concentrado. Após 1 hora, 83,7 mL de água foram adicionados e a agitação foi continuada por 13 h adicionais. O precipitado foi filtrado, lavado com 200 mL de água. O composto do título foi obtido como um sólido incolor em 6,79 g (34,9 mmol, 89 %).
Figure img0034
[00094] Em um frasco de fundo redondo, de três gargalos, de 250 mL, inerte, foram dissolvidos 5,00 g (25,8 mmol, 1,00 eq) de ácido 2- acetóxi-4-metilbenzoico em 100,0 mL de DCM seco. Após adicionar 2,04 g (25,8 mmol, 2,08 mL, 1,00 eq) de piridina, a solução foi esfriada para 0 °C. Durante um período de 10 minutos, 4,60 g (38,7 mmol, 2,81 mL, 1,50 eq) de cloreto de tionila foram adicionados. A agitação foi continuada por 3,5 h adicionais, a 0 °C, e o solvente foi removido posteriormente. O óleo foi absorvido por 75,0 mL de DCM seco e 3,14 g (31,0 mmol, 4,29 mL, 1,20 eq) de trietilamina foram adicionados. A 0 °C, 3,78 g (31,0 mmol, 1,20 eq) de 4-hidroxibenzaldeído foram adicionados. A solução foi agitada por 14 h adicionais, a 0 °C. A mistura foi lavada com 2 x 75,0 mL de água e 2 x 75,0 mL de solução saturada de hidrogeno carbonato de sódio. Posteriormente, secagem sobre sulfato de magnésio, e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash sobre sílica-gel (ciclo-hexano/acetato de etila = 2:1), para obter o intermediário como um sólido incolor em 5,18 g (17,4 mmol, 67 %). Este intermediário foi absorvido em 50,0 mL de THF seco, esfriado para 0 °C e 701 mg (18,4 mmol, 0,72 eq) de boro-hidreto de sódio foram adicionados.
[00095] Após agitar por 16 h, a solução foi lavada com 45,0 mL de solução saturada de cloreto de amônio, secada sobre sulfato de magnésio e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash sobre sílica-gel (ciclo- hexano/acetato de etila = 2:1), para obter o composto do título como um sólido incolor em 856 mg (2,85 mmol, 11 %).
Figure img0035
[00096] Em um frasco de fundo redondo, de três gargalos, de 50,0 mL, inerte, foram dissolvidos 500 mg (1,67 mmol, 1,00 eq) de 2- acetóxi-4-metilbenzoato de 4-(hidroximetil)fenila em 25,0 mL de DCM, esfriou-se para -30 °C e, durante um período de 2 minutos, 158 mg (2,80 mmol, 161 µL, 1,20 eq) de piridina e 297 mg (2,50 mmol, 177 µL, 1,50 eq) de cloreto de tionila foram adicionados. A agitação a -30 °C foi continuada por 45 minutos adicionais e então na temperatura ambiente por 15 h. A solução foi lavada com 50,0 mL de salmoura e 25,0 mL de água. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash sobre sílica-gel (ciclohexano/acetato de etila = 10:1), para obter o composto do título como um sólido incolor em 315 mg (988 µmol, 59 %).
Figure img0036
[00097] Em um frasco de fundo redondo, de três gargalos, de 25,0 mL, inerte, foram dissolvidos 200 mg (627 μmol, 1,00 eq) de 2-acetóxi- 4-metilbenzoato de 4-(clorometil)fenila em 7,00 mL de acetonitrila seca. Após a adição de 213 mg (1,25 μmol, 2,00 eq) de nitrato de prata, a solução foi aquecida no escuro, até o refluxo, por 14 h. O precipitado foi filtrado e o filtrado foi secado sobre sulfato de magnésio e o sol- vente foi removido sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash sobre sílica-gel (ciclo-hexano/acetato de etila = 10:1), para obter o composto do título como um sólido em 188 mg (544 μmol, 87 %).B4: 2Cl-5CF3-OTBS-BA
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[00098] Em um frasco Schlenk, de 25,0 mL, inerte, foram dissolvidos 561 mg (2,50 mmol, 1,00 eq) de ácido 2-cloro-5- trifluormetilbenzóico em 10,0 mL de acetonitrila. 596 mg (2,50 mmol, 1,00 eq) de 4-(((terc-Butildimetilsilil)óxi)metil)fenol, 30,5 mg (250 μmol, 0,10 eq) de 4-(dimetilamino)-piridina e 567 mg (2,75 mmol, 1,10 eq) de diciclo-hexilcarbodi-imida foram adicionados. Após 17 horas, o solvente foi removido sob pressão reduzida e o produto bruto foi purificado por cromatografia flash sobre sílica-gel (ciclo-hexano/acetato de etila = 20:1), para obter o composto do título como um sólido incolor em 1,05 g (2,36 mmol, 94 %). B5: 2Cl-5CF3-OH-BA
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[00099] Em um frasco de fundo redondo, de 50 mL, inerte, foram dissolvidos 850 mg (1,91 mmol, 1,00 eq) de 2-Cloro-5- (trifluormetil)benzoato de 4-(((terc-butildimetilsilil)óxi)metil)fenila em 2,00 mL de água e 10,0 mL de sulfóxido de dimetila. Após agitar por 19 h a 80°C e esfriar para a temperatura ambiente, 20,0 mL de água foram adicionados. A mistura foi extraída duas vezes com 20,0 mL de éter dietílico. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o produto bruto foi purificado por cromatografia flash sobre sílica-gel (ciclo- hexano/acetato de etila = 1:1), para obter o composto do título como um sólido incolor em 619 mg (1,87 mmol, 98 %). B6: 2Cl-5CF3-NO-BA
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[000100] Em um frasco Schlenk, de 10,0 mL, inerte, foram dissolvidos 300 mg (910 μmol, 1,00 eq) de 2-cloro-5-(trifluormetil)benzoato de 4-(hidroximetil)fenila e 238 mg (910 μmol, 1,00 eq) de trifenilfosfina, em 1,00 mL de acetonitrila e 400 μL de diclorometano. Ele foi esfriado para -45 °C e 162 mg (910 μmol, 1,00 eq) de N-bromossuccinimida foram adicionados. O esfriamento foi removido, ao mesmo tempo em que a NBS era dissolvida lentamente. 5 min mais tarde, 155 mg (1,37 mmol, 1,50 eq) de nitrato de prata foram adicionados. Após 19 h de agitação na temperatura ambiente, o precipitado foi filtrado. O solvente foi removido do filtrado sob pressão reduzida e o produto bruto foi purificado por cromatografia flash sobre sílica-gel (ciclo- hexano/acetato de etila = 2:1), para obter o composto do título como um sólido incolor em 267 mg (711 μmol, 78 %).B7: OTBS-BA
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[000101] Em um frasco Schlenk, de 15,0 mL, inerte, foram dissolvi dos 500 mg (4,09 mmol, 1,00 eq) de ácido benzoico em 10,0 mL de acetonitrila. 975 mg (4,09 mmol, 1,00 eq) de 4-(((tercbutildimetilsilil)óxi)metil)fenol, 49,9 mg (409 µmol, 0,10 eq) de 4- (dimetilamino)-piridina e 862 mg (4,50 mmol, 1,10 eq) de EDC foram adicionados. Após 2 horas, o solvente foi removido sob pressão reduzida e o produto bruto foi purificado por cromatografia flash sobre sílica-gel (ciclo-hexano/acetato de etila = 10:1), para obter o composto do título como um sólido incolor em 1,37 g (3,90 mmol, 95 %). B7a: 5F-NO-ASA
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[000102] Em um frasco de fundo redondo, de 250 mL, foram misturados 5,00 g (32,0 mmol, 1,00 eq) de ácido 5-flúor-2-hidroxibenzóico e 6,55 g (64,0 mmol, 6,05 mL, 2,00 eq) de anidrido de ácido acético. A esta suspensão foi adicionada uma quantidade catalítica (6 gotas) de ácido sulfúrico concentrado, a 35°C, com o que a temperatura da mistura elevou-se para 45 °C. Após 14 horas, 67,0 mL de água foram adicionados. O precipitado foi filtrado, lavado com 250 mL de água. O composto do título foi obtido como um sólido incolor em 5,49 g (27,7 mmol, 86 %).
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[000103] Em um frasco de fundo redondo, de três gargalos, de 25,0 mL, inerte, foram dissolvidos 872 mg (4,40 mmol, 1,00 eq) de ácido 2- acetóxi-5-fluorbenzoico em 11,2 mL de DCM seco. Após adicionar 872 mg (4,40 mmol, 1,00 eq) de piridina, a solução foi esfriada para 0 °C. Durante um período de 15 minutos, 872 mg (4,40 mmol, 1,00 eq) de cloreto de tionila foram adicionados. A agitação foi continuada por 5 h adicionais, a 0 °C, e o solvente foi removido posteriormente. O óleo foi absorvido com 8,44 mL de DCM seco e 534 mg (5,28 mmol, 732 μL, 1,20 eq) de trietilamina foram adicionados. A 0 °C, 537 mg (4,40 mmol, 1,00 eq) de 4-hidroxibenzaldeído foram adicionados. A solução foi agitada por 8 h adicionais, a 0 °C. A mistura foi lavada duas vezes com 2 x 57,00 mL de água e 2 x 7,00 mL de solução saturada de hidrogeno carbonato de sódio. Após secar sobre sulfato de magnésio, o solvente foi removido sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash sobre sílica-gel (ciclo- hexano/acetato de etila = 2:1), para obter o intermediário como um sólido incolor, 700 mg (2,32 mmol, 53 %). Este intermediário foi absorvido em 8,00 mL de THF seco, esfriado para 0 °C e 88,6 mg (2,33 mmol, 0,53 eq) de boro-hidreto de sódio foram adicionados.
[000104] Após agitar por 4,5 h, a solução foi lavada com 8,00 mL de solução saturada de cloreto de amônio, secada sobre sulfato de magnésio e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash sobre sílica-gel (ciclohexano/acetato de etila = 1:1), para obter o composto do título como um sólido incolor em 273 mg (897 µmol, 21 %).
Figure img0043
[000105] Em um frasco de fundo redondo, de três gargalos, de 25,0 mL, inerte, foram dissolvidos 350 mg (1,15 mmol, 1,00 eq) de 2- acetóxi-5-fluorbenzoato de 4-(hidroximetil)fenila em 11,0 mL de DCM, esfriou-se para -30 °C durante um período de 5 minutos, então 108 mg (1,37 mmol, 111 µL, 1,19 eq) de piridina e 203 mg (1,68 mmol, 121 µL, 1,49 eq) de cloreto de tionila foram adicionados. A agitação a -30 °C foi continuada por 45 minutos adicionais e então na temperatura ambiente por 4,5 h. A solução foi lavada com 23,0 mL de salmoura e 11,0 mL de água. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash sobre sílica-gel (ciclohexano/acetato de etila = 1:1), para obter o composto do título como um sólido incolor em 156 mg (480 µmol, 42 %).
Figure img0044
[000106] Em um frasco de fundo redondo, de três gargalos, de 10,0 mL, inerte, foram dissolvidos 85,0 mg (263 μmol, 1,00 eq) de 2- acetóxi-5-fluorbenzoato de 4-(clorometil)fenila em 3,00 mL de acetoni- trila seca. Após a adição de 88,3 mg (526 μmol, 2,00 eq) de nitrato de prata, a solução foi aquecida no escuro, até o refluxo, por 14 h. O pre-cipitado foi filtrado, o filtrado foi secado sobre sulfato de magnésio, e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash sobre sílica-gel (ciclo-hexano/acetato de etila = 4:1), para obter o composto do título como um sólido amarelo brilhante em 81,0 mg (232 μmol, 89 %).B8: OH-BA
Figure img0045
[000107] Em um frasco de fundo redondo, de 50 mL, inerte, foi dissolvido 1,03 g (3,00 mmol, 1,00 eq) de benzoato de 4-(((terc- butildimetilsilil)óxi)metil)fenila em 3,00 mL de água e 15,0 mL de sulfó- xido de dimetila. Após agitar por 16 h a 80°C e esfriar para a temperatura ambiente, 20,0 mL água foram adicionados. A mistura foi extraída duas vezes com 40,0 mL de éter dietílico. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o produto bruto foi purificado por cromatografia flash sobre sílica-gel (ciclo-hexano/acetato de etila = 1:1), para obter o composto do título como um sólido incolor em 682 mg (2,99 mmol, 100 %).B9: NO-BA
Figure img0046
[000108] Em um frasco Schlenk, de 10,0 mL, inerte, foram dissolvidos 342 mg (1,50 mmol, 1,00 eq) de benzoato de 4-(hidroximetil)fenila e 393 mg (1,50 mmol, 1,00 eq) de trifenilfosfina, em 1,50 mL de acetonitrila e 600 μL de diclorometano. A solução foi esfriada para -45 °C e 267 mg (1,50 mmol, 1,00 eq) de N-bromossuccinimida foram adicionados. O es-friamento foi removido, ao mesmo tempo em que a NBS era dissolvida lentamente. 5 min mais tarde, 382 mg (2,25 mmol, 1,50 eq) de nitrato de prata foram adicionados. Após 15 h de agitação na temperatura ambiente, o precipitado foi filtrado. O filtrado foi removido do solvente sob pressão reduzida e o produto bruto foi purificado por cromatografia flash sobre sílica-gel (ciclo-hexano/acetato de etila = 10:1), para obter o composto do título como um sólido incolor em 355 mg (1,30 mmol, 87 %).B10: Form-BA
Figure img0047
[000109] Em um frasco de fundo redondo, de 10,0 mL, foram dissolvidos 114 mg (500 μmol, 1,00 eq) de benzoato de 4-(hidroximetil)fenila, 22,9 mg (500 μmol, 18,8 μL, 1,00 eq) de ácido fumárico e 27,4 mg (50,0 μmol, 0,10 eq) de nitrato de amônio cérico, em 2,00 mL de clorofórmio. A solução foi agitada na temperatura ambiente por 23 h. Posteriormente, 10,0 mL de água gelada foram adicionados e a solução foi extraída duas vezes com 10,0 mL de MTBE. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash sobre sílica-gel (ci- clo-hexano/acetato de etila = 10:1), para obter o composto do título como um sólido incolor em 113 mg (441 μmol, 88 %).B11: NO-OMe-BA
Figure img0048
[000110] Em um frasco de três gargalos, de 25,0 mL, inerte, foram proporcionados 899 mg (13,2 mmol, 2,20 eq) de imidazol e 995 mg (6,60 mmol, 1,10 eq) de terc-butil(cloro)dimetilsilano. Após evacuar e encher com Argônio duas vezes, 7,00 mL de DMF seca foram adicionados e agitados por 10 minutos, na temperatura ambiente. Posteriormente, 925 mg (6,00 mmol, 1,00 eq) de 4-(hidroximetil)-2- metoxifenol foram adicionados. A agitação foi continuada por 1,5 h. A suspensão foi misturada com 20,0 mL de salmoura e extraída duas vezes com 20,0 mL de acetato de etila. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o produto bruto foi purificado por cromatografia flash sobre sílica-gel (ciclo-hexano/acetato de etila = 10:1), para obter o composto do título como um óleo incolor em 1,40 g (5,23 mmol, 87%).
Figure img0049
[000111] Em um frasco Schlenk, de 25,0 mL, inerte, foram dissolvidos 183 mg (1,50 mmol, 1,00 eq) de ácido benzoico em 7,0 mL de acetonitrila. 403 mg (1,50 mmol, 1,00 eq) de 4-((tercbutildimetilsililoximetil)-2-metóxi)-fenol, 18,0 mg (150 µmol, 0,10 eq) de 4-(dimetilamino)-piridina, 340 mg (1,65 mmol, 1,10 eq) de diciclohexilcarbodi-imida foram adicionados. Após 16 horas, o solvente foi removido sob pressão reduzida e o produto bruto foi purificado por cromatografia flash sobre sílica-gel (ciclo-hexano/acetato de etila = 10:1), para obter o composto do título como um sólido incolor em 543 mg (1,46 mmol, 97 %).
Figure img0050
[000112] Em um frasco Schlenk, de 25,0 mL, inerte, foram dissolvidos 500 mg (1,34 mmol, 1,00 eq) de benzoato de 4-(((terc- butildimetilsilil)óxi)metil)-2-metoxifenila em 1,50 mL de água e 7,50 mL de sulfóxido de dimetila. Após agitar por 14 h a 80°C e esfriar para a temperatura ambiente, 10,0 mL de água foram adicionados. A mistura foi extraída duas vezes com 10,0 mL de éter dietílico. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o produto bruto foi purificado por cromatografia flash sobre sílica-gel (ciclo-hexano/acetato de etila = 1:1), para obter o composto do título como um sólido incolor em 344 mg (1,33 mmol, 99 %).
Figure img0051
[000113] Em um frasco Schlenk, de 10,0 mL, inerte, foram dissolvidos 280 mg (1,08 mmol, 1,00 eq) de benzoato de 4-(hidroximetil)-2- metoxifenila e 284 mg (1,08 mmol, 1,00 eq) de trifenilfosfina, em 1,08 mL de acetonitrila e 430 μL de diclorometano. A solução foi esfriada para -45 °C e 193 mg (1,08 mmol, 1,00 eq) de N-bromossuccinimida foram adicionados. O esfriamento foi removido, ao mesmo tempo em que a NBS era dissolvida lentamente. 5 min mais tarde, 280 mg (1,63 mmol, 1,50 eq) de nitrato de prata foram adicionados. Após 17 h de agitação na temperatura ambiente, o precipitado foi filtrado. O solvente foi removido do filtrado sob pressão reduzida e o produto bruto foi purificado por cromatografia flash sobre sílica-gel (ciclo- hexano/acetato de etila = 5:1), para obter o composto do título como um sólido incolor em 322 mg (1,06 mmol, 98 %).B12: Cl-BA
Figure img0052
[000114] Em um frasco Schlenk, de 50,0 mL, inerte, foram dissolvidos 3,00 g (13,1 mmol, 1,00 eq) de benzoato de 4-hidroximetilfenila em 10,0 mL de DCM, e esfriou-se para -30 °C. Durante um período de 10 minutos, 321 mg (3,94 mmol, 318 μL, 1,19 eq) de piridina e 2,35 g (3,94 mmol, 1,43 mL, 1,49 eq) de cloreto de tionila foram adicionados. Após agitar na temperatura ambiente por 0,5 h, 20,0 mL de DCM e 20,0 mL de água foram adicionados à solução, que foi então lavada com 20,0 mL de solução saturada de carbonato de sódio e 20,0 mL de água. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash sobre sílica-gel (ciclo-hexano/acetato de etila = 5:1), para obter o composto do título como um sólido incolor em 2,93 g (11,9 mmol, 90 %).B13: NO-Naftila
Figure img0053
[000115] Em um frasco Schlenk, de 100 mL, inerte, foi dissolvido 1,03 g (6,00 mmol, 1,00 eq) de ácido 1-naftóico em 25,0 mL de aceto- nitrila. 1,43 g (6,00 mmol, 1,00 eq) de 4-(((terc-butildimetilsilil)óxi)- metil)fenol, 73,0 mg (600 μmol, 0,10 eq) de 4-(dimetilamino)-piridina e 1,36 g (6,60 mmol, 1,10 eq) de diciclo-hexilcarbodi-imida foram adicio-nados. Após 1 hora, o solvente foi removido sob pressão reduzida e o produto bruto foi purificado por cromatografia flash sobre sílica-gel (ci- clo-hexano/acetato de etila = 10:1), para obter o composto do título como um sólido incolor em 2,31 g (5,60 mmol, 98 %).
Figure img0054
[000116] Em um frasco Schlenk, de 100 mL, inerte, foi dissolvido 1,65 g (4,20 mmol, 1,00 eq) de naftoato de 4-(((terc- butildimetilsilil)óxi)metil)fenila em 6,50 mL de água e 32,5 mL de sulfó- xido de dimetila. Após agitar por 17 h a 80°C e esfriar para a temperatura ambiente, 50,0 mL de água foram adicionados. A mistura foi extraída duas vezes com 50,0 mL de éter dietílico. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o produto bruto foi purificado por croma- tografia flash sobre sílica-gel (ciclo-hexano/acetato de etila = 2:1), para obter o composto do título como um sólido incolor em 1,13 g (4,05 mmol, 96 %).
Figure img0055
[000117] Em um frasco Schlenk, de 25,0 mL, inerte, foram dissolvidos 900 mg (3,23 mmol, 1,00 eq) de 1-naftoato de 4-(hidroximetil)fenila e 847 mg (3,23 mmol, 1,00 eq) de trifenilfosfina, em 3,50 mL de acetonitrila e 1,40 mL de diclorometano. A solução foi esfriada para -60 °C e 575 mg (3,23 mmol, 1,00 eq) de N-bromossuccinimida foram adicionados. O esfriamento foi removido, ao mesmo tempo em que a NBS era dissolvida lentamente. 15 min mais tarde, 823 mg (4,85 mmol,1,50 eq) de nitrato de prata foram adicionados. Após 1,5 h de agitação na temperatura ambiente, o precipitado foi filtrado. O solvente foi removido do filtrado sob pressão reduzida e o produto bruto foi purificado por cromatografia flash sobre sílica-gel (ciclo-hexano/acetato de etila = 5:1), para obter o composto do título como um sólido incolor em 987 mg (3,05 mmol, 94 %). B14: NO-cHex
Figure img0056
[000118] Em um frasco Schlenk, de 25,0 mL, inerte, foram dissolvidos 269 mg (2,10 mmol, 1,00 eq) ácido ciclo-hexano carboxílico em 10,0 mL de acetonitrila. 500 mg (2,10 mmol, 1,00 eq) de 4-(((tercbutildimetilsilil)óxi)metil)fenol, 26,0 mg (210 μmol, 0,10 eq) de 4- (dimetilamino)-piridina e 476 mg (2,31 mmol, 1,10 eq) de diciclohexilcarbodi-imida foram adicionados. Após 1 hora, o solvente foi removido sob pressão reduzida e o produto bruto foi purificado por cromatografia flash sobre sílica-gel (ciclo-hexano/acetato de etila = 10:1), para obter o composto do título como um sólido incolor em 723 mg (2,07 mmol, 99 %).
Figure img0057
[000119] Em um frasco Schlenk, de 25,0 mL, inerte, foram dissolvidos 500 mg (1,44 mmol, 1,00 eq) de ciclo-hexano carboxilato de 4- (((terc-butildimetilsilil)óxi)metil)fenila em 1,50 mL de água e 7,05 mL de sulfóxido de dimetila. Após agitar por 16 h a 80°C e esfriar para a temperatura ambiente, 10,0 mL de água foram adicionados. A mistura foi extraída duas vezes com 10,0 mL de éter dietílico. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o produto bruto foi purificado por cromatografia flash sobre sílica-gel (ciclo-hexano/acetato de etila = 1:1), para obter o composto do título como um sólido incolor em 308 mg (1,32 mmol, 92 %).
Figure img0058
[000120] O ciclo-hexano carboxilato de 4-(hidroximetil)fenila e 224 mg (854 μmol, 1,00 eq) de trifenilfosfina foram dissolvidos em 2,50 mL de acetonitrila e 1,00 mL de diclorometano. A solução foi esfriada para -50 °C e 152 mg (854 μmol, 1,00 eq) de N-bromossuccinimida foram adicionados. O esfriamento foi removido, ao mesmo tempo em que a NBS era dissolvida lentamente. 5 min mais tarde, 218 mg (1,28 mmol, 1,50 eq) de nitrato de prata foram adicionados. Após 2 h de agitação na temperatura ambiente, o precipitado foi filtrado. O solvente foi removido do filtrado sob pressão reduzida e o produto bruto foi purificado por cromatografia flash sobre sílica-gel (ciclo-hexano/acetato de etila = 10:1), para obter o composto do título como um sólido incolor em 216 mg (773 μmol, 91 %).B15: NO-AA
Figure img0059
[000121] Em um frasco Schlenk, de 25,0 mL, inerte, foram dissolvidos 120 μL (2,10 mmol, 1,00 eq) de ácido acético em 10,0 mL de ace- tonitrila. 500 mg (2,10 mmol, 1,00 eq) de 4-(((terc-butildimetilsilil)óxi)- metil)fenol, 26,0 mg (210 μmol, 0,10 eq) de 4-(dimetilamino)-piridina e 476 mg (2,31 mmol, 1,10 eq) de diciclo-hexilcarbodi-imida foram adicionados. Após 3 horas, o solvente foi removido sob pressão reduzida e o produto bruto foi purificado por cromatografia flash sobre sílica-gel (ciclo-hexano/acetato de etila = 10:1), para obter o composto do título como um sólido incolor em 531 mg (1,89 mmol, 90 %).
Figure img0060
[000122] Em um frasco Schlenk, de 25,0 mL, inerte, foram dissolvidos 400 mg (1,43 mmol, 1,00 eq) de acetato de 4-(((terc- butildimetilsilil)óxi)metil)fenila em 1,50 mL de água e 7,05 mL de sulfó- xido de dimetila. Após agitar por 16 h a 80°C e esfriar para a temperatura ambiente, 10,0 mL de água foram adicionados. A mistura foi extraída duas vezes com 10,0 mL de éter dietílico. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o produto bruto foi purificado por croma- tografia flash sobre sílica-gel (ciclo-hexano/acetato de etila = 1:1), para obter o composto do título como um sólido incolor em 222 mg (1,34 mmol, 94 %).
Figure img0061
[000123] Em um frasco Schlenk, de 25,0 mL, inerte, foram dissolvidos 100 mg (602 μmol, 1,00 eq) de acetato de 4-(hidroximetil)fenila e 158 mg (602 μmol, 1,00 eq) de trifenilfosfina, em 2,50 mL de acetonitri- la e 1,00 mL de diclorometano. A solução foi esfriada para -35 °C e 152 mg (854 μmol, 1,00 eq) de N-bromossuccinimida foram adicionados. O esfriamento foi removido, ao mesmo tempo em que a NBS era dissolvida lentamente. 5 min mais tarde, 218 mg (1,28 mmol, 1,50 eq) de nitrato de prata foram adicionados. Após 2 h de agitação na temperatura ambiente, o precipitado foi filtrado. O solvente foi removido do filtrado sob pressão reduzida e o produto bruto foi purificado por cro- matografia flash sobre sílica-gel (ciclo-hexano/acetato de etila = 5:1), para obter o composto do título como um sólido incolor em 105 mg (497 μmol, 83 %).B16: NO-Dansila
Figure img0062
[000124] Em um frasco Schlenk, de 10,0 mL, inerte, foram dissolvidos 150 mg (556 μmol, 1,00 eq) de cloreto de dansila e 133 mg (556 μmol, 1,00 eq) de 4-(((terc-butildimetilsilil)óxi)metil)fenol em 2,00 mL de diclorometano. A esta solução foram adicionados 75,0 mg (667 μmol, 1,20 eq) de DABCO. Após 1 h de agitação na temperatura ambiente, o solvente foi removido sob pressão reduzida e o produto bruto foi purificado por cromatografia flash sobre sílica-gel (ciclo-hexano/acetato de etila = 10:1), para obter o composto do título como um óleo em 239 mg (507 μmol, 91 %).
Figure img0063
[000125] Em um frasco Schlenk, de 10,0 mL, inerte, foram dissolvidos 200 mg (424 μmol, 1,00 eq) de 5-(dimetilamino)naftaleno-1- sulfonato de 4-(((terc-butildimetilsilil)óxi)metil)fenila em 500 μL de água e 2,05 mL de sulfóxido de dimetila. Após agitar por 14 h a 80°C e esfriar para a temperatura ambiente, 5,00 mL de água foram adicionados. A mistura foi extraída duas vezes com 5,00 mL de éter dietílico. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o produto bruto foi purificado por cromatografia flash sobre sílica-gel (ciclo-hexano/acetato de etila = 1:1), para obter o composto do título como um sólido incolor em 135 mg (378 μmol, 89 %).
Figure img0064
[000126] Em um frasco Schlenk, de 10,0 mL, inerte, foram dissolvidos 100 mg (280 µmol, 1,00 eq) de 5-(dimetilamino)naftaleno-1- sulfonato de 4-(hidroximetil)fenila e 73,0 mg (280 µmol, 1,00 eq) de trifenilfosfina, em 1,00 mL de acetonitrila e 400 µL de diclorometano. Ele foi esfriado para -35 °C e 50,0 mg (280 µmol, 1,00 eq) de N-bromossuccinimida foram adicionados. O esfriamento foi removido, ao mesmo tempo em que a NBS era dissolvida lentamente. 5 min mais tarde, 71,0 mg (420 µmol, 1,50 eq) de nitrato de prata foram adicionados. Após 2 h de agitação na temperatura ambiente, o precipitado foi filtrado. O solvente foi removido do filtrado sob pressão reduzida e o produto bruto foi purificado por cromatografia flash (ciclohexano/acetato de etila = 5:1), para obter o composto do título como um óleo amarelo em 88,0 mg (219 µmol, 78 %). B17: NO-Homo-BA
Figure img0065
[000127] Em um frasco Schlenk, de 50,0 mL, inerte, foram colocados 2,16 g (31,7 mmol, 2,19 eq) de imidazol e 2,42 g (16,1 mmol, 1,11 eq) de terc-butil(cloro)dimetilsilano. Após evacuar e encher com argônio duas vezes, 15,0 mL (14,3 g, 195 mmol, 13,5 eq) de DMF seca foram adicionados e agitados por 5 minutos, na temperatura ambiente. Posteriormente, 2,00 g (14,5 mmol, 1,00 eq) de 4-(2-hidroxietil)fenol foram adicionados. A agitação foi continuada por 2 h. A suspensão foi misturada com 70,0 mL de salmoura e extraída duas vezes com 50,0 mL de acetato de etila. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o produto bruto foi purificado por cromatografia flash sobre sílica-gel (ciclo-hexano/acetato de etila = 5:1), para obter o composto do título como um sólido incolor em 2,87 g (14,5 mmol, 79 %).
Figure img0066
[000128] Em um frasco Schlenk, de 50,0 mL, inerte, foram dissolvidos 512 mg (4,19 mmol, 1,00 eq) de ácido benzoico em 20,0 mL de aceto- nitrila. 1,06 g (4,19 mmol, 1,00 eq) de 4-(2-((terc- butildimetilsilil)óxi)etil)fenol, 51,0 mg (419 μmol, 0,10 eq) de 4-(dimetil- amino)-piridina e 952 mg (4,61 mmol, 1,10 eq) de diciclo-hexilcarbodi- imida foram adicionados. Após 1 hora, o solvente foi removido sob pressão reduzida e o produto bruto foi purificado por cromatografia flash sobre sílica-gel (ciclo-hexano/acetato de etila = 10:1), para obter o composto do título como um sólido incolor em 1,45 g (4,11 mmol, 98 %).
Figure img0067
[000129] Em um frasco Schlenk, de 50 mL, inerte, foi dissolvido 1,00 g (2,80 mmol, 1,00 eq) de benzoato de 4-(2-((terc- butildimetilsilil)óxi)etil)fenila em 3,00 mL de água e 15,0 mL de sulfóxido de dimetila. Após agitar por 16 h a 80°C e esfriar para a temperatura ambiente, 20,0 mL de água foram adicionados. A mistura foi extraída duas vezes com 20,0 mL de éter dietílico. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o produto bruto foi purificado por cromatografia flash sobre sílica-gel (ciclo-hexano/acetato de etila = 2:1), para obter o composto do título como um sólido incolor em 657 mg (2,71 mmol, 97 %).
Figure img0068
[000130] Em um frasco Schlenk, de 25,0 mL, inerte, foram dissolvidos 450 mg (1,86 mmol, 1,00 eq) de benzoato de 4-(2-hidroxietil)fenila e 487 mg (1,86 mmol, 1,00 eq) de trifenilfosfina, em 5,00 mL de aceto- nitrila e 2,00 mL de diclorometano. A solução foi esfriada para -35 °C e 331 mg (1,86 μmol, 1,00 eq) de N -bromossuccinimida foram adicionados. O esfriamento foi removido, ao mesmo tempo em que a NBS era dissolvida lentamente. 5 min mais tarde, 473 mg (2,79 mmol, 1,50 eq) de nitrato de prata foram adicionados. Após 2 h de agitação na temperatura ambiente, o precipitado foi filtrado. O filtrado foi removido do solvente sob pressão reduzida e o produto bruto foi purificado por cromatografia flash sobre sílica-gel (ciclo-hexano/acetato de etila = 5:1), para obter o composto do título como um sólido incolor em 446 mg (1,55 mmol, 84 %). B18: NO-2OMeBa
Figure img0069
[000131] Em um frasco Schlenk, de 250 mL, inerte, foram dissolvidos 3,00 g (19,7 mmol, 1,00 eq) de ácido 2-metóxi-benzoico em 60,0 mL de acetonitrila. 4,70 g (19,7 mmol, 1,00 eq) de 4-(((tercbutildimetilsilil)óxi)metil)fenol, 241 mg (1,97 mmol, 0,1 eq) de 4- (dimetilamino)-piridina e 4,48 g (21,7 mmol, 1,1 eq) de diciclohexilcarbodi-imida foram adicionados. Após 3 horas, o solvente foi removido sob pressão reduzida e o produto bruto foi purificado por cromatografia flash sobre sílica-gel (ciclo-hexano/acetato de etila = 10:1), para obter o composto do título como um sólido incolor em 6,56 g (17,6 mmol, 89 %).
Figure img0070
[000132] Em um frasco de três gargalos, de 250 mL, inerte, foram dissolvidos 5,00 g (13,4 mmol, 1,00 eq) de éster de (terc- butildimetilsilil)óxi)metilfenila) de ácido 2-metoxibenzoico em 15,00 mL de água e 75,0 mL de sulfóxido de dimetila. Após agitar por 16 h a 80°C e esfriar para a temperatura ambiente, 100,0 mL de água foram adicionados. A mistura foi extraída duas vezes com 100,0 mL de éter dietílico. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o produto bruto foi purificado por cromatografia flash sobre sílica-gel (ciclo- hexano/acetato de etila = 1:1), para obter o composto do título como um sólido incolor em 3,28 g (12,7 mmol, 95 %).
Figure img0071
[000133] Em um frasco Schlenk, de 25,0 mL, inerte, foram dissolvidos 1,00 g (3,87 mmol, 1,00 eq) de 2-metoxibenzoato de 4- (hidroximetil)fenila e 1,02 g (3,87 mmol, 1,00 eq) de trifenilfosfina em 10,0 mL de acetonitrila e 4,00 mL de diclorometano. A solução foi esfriada para -45 °C e 689 mg (3,87 mmol, 1,00 eq) de N-bromossuccinimida foram adicionados. O esfriamento foi removido, ao mesmo tempo em que a NBS era dissolvida lentamente. 5 min mais tarde, 987 mg (5,81 mmol, 1,50 eq) de nitrato de prata foram adicionados. Após 4 h de agitação na temperatura ambiente, o precipitado foi filtrado. O solvente foi removido do filtrado sob pressão reduzida e o produto bruto foi purificado por cromatografia flash sobre sílica-gel (ciclo-hexano/acetato de etila = 10:1), para obter o composto do título como um sólido incolor em 889 mg (2,93 mmol, 76 %).B19: NO-4OMeBA
Figure img0072
[000134] Em um frasco Schlenk, de 250 mL, inerte, foram dissolvidos 3,00 g (19,7 mmol, 1,00 eq) de ácido 2-metóxi-benzoico em 60,0 mL de acetonitrila. 4,70 g (19,7 mmol, 1,00 eq) de 4-(((terc-butildimetilsilil)óxi)- metil)fenol, 241 mg (1,97 mmol, 0,1 eq) de 4-(dimetilamino)-piridina e 4,48 g (21,7 mmol, 1,1 eq) de diciclo-hexilcarbodi-imida foram adicionados. Após 3 horas, o solvente foi removido sob pressão reduzida e o produto bruto foi purificado por cromatografia flash sobre sílica-gel (ci- clo-hexano/acetato de etila = 10:1), para obter o composto do título como um sólido incolor em 6,60 g (17,7 mmol, 90 %).
Figure img0073
[000135] Em um frasco de três gargalos, de 250 mL, inerte, foram dis- solvidos 5,00 g (13,4 mmol, 1,00 eq) de 4-metoxibenzoato de 4-(((terc- butildimetilsilil)óxi)metil)fenila em 15,00 mL de água e 75,0 mL de sulfóxi- do de dimetila. Após agitar por 16 h a 80°C e esfriar para a temperatura ambiente, 100,0 mL de água foram adicionados. A mistura foi extraída duas vezes com 100,0 mL de éter dietílico. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o produto bruto foi purificado por cromatografia flash sobre sílica-gel (ciclo-hexano/acetato de etila = 1:1), para obter o composto do título como um sólido incolor em 3,42 g (13,3 mmol, 99 %).
Figure img0074
[000136] Em um frasco Schlenk, de 25,0 mL, inerte, foram dissolvidos 3,00 g (11,6 mmol, 1,00 eq) de 4-metoxibenzoato de 4 (hidroximetil)fenila e 3,05 g (11,6 mmol, 1,00 eq) de trifenilfosfina, em 10,0 mL de acetonitrila e 4,00 mL de diclorometano. A solução foi esfriada para -45 °C e 2,06 g (11,6 mmol, 1,00 eq) de N-bromossuccinimida foram adicionados. O esfriamento foi removido, ao mesmo tempo em que a NBS era dissolvida lentamente. 5 min mais tarde, 2,96 g (17,4 mmol, 1,50 eq) de nitrato de prata foram adicionados. Após 4 h de agitação na temperatura ambiente, o precipita- do foi filtrado. O filtrado foi removido do solvente sob pressão reduzida e o produto bruto foi purificado por cromatografia flash (ciclo- hexano/acetato de etila = 2:1), para obter o composto do título como um sólido incolor em 2,45 g (8,07 mmol, 70 %).B20: NO-2Etin-BA
Figure img0075
[000137] Em um frasco Schlenk, de 500 mL, inerte, foram dissolvidos 2,00 g (7,19 mmol, 1,00 eq) de 4-hidróxi-3-iodobenzoato de metila em 200 mL de diclorometano e esfriou-se para -78 °C. Então, 22,9 mL (25,2 mmol, 1,1 M, 3,50 eq) de DIBAL-H foram adicionados. Após 0,5 h, o esfriamento foi removido e a agitação foi continuada por 2 horas adicionais. A mistura foi preparada por adição de 200 mL de água e 30,0 mL de ácido acético e extração com 2 x 200 mL de diclorometa- no. O solvente foi removido das camadas orgânicas combinadas sob pressão reduzida e o produto bruto foi purificado por cromatografia flash sobre sílica-gel (ciclo-hexano/acetato de etila = 1:1), para obter o composto do título como um sólido incolor em 1,74 g (6,96 mmol,98 %).
Figure img0076
[000138] Em um frasco Schlenk, de 10,0 mL, inerte, foram colocados 408 mg (6,00 mmol, 1,50 eq) de imidazol e 603 mg (4,00 mmol, 1,00 eq) de terc-butil(cloro)dimetilsilano. Após evacuar e encher com argônio duas vezes, 4,0 mL de DMF seca foram adicionados e agita- dos por 5 minutos na temperatura ambiente. Posteriormente, 1,00 g (4,00 mmol, 1,00 eq) de 4-(hidroximetil)-2-iodofenol foi adicionado. A agitação foi continuada por 5 h. A suspensão foi misturada com 10 mL de salmoura e extraída duas vezes com 10 mL de acetato de etila. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o produto bruto foi purificado por cromatografia flash sobre sílica-gel (ciclo-hexano/acetato de etila = 5:1), para obter o composto do título como um óleo incolor em 213 mg (852 µmol, 21 %).
Figure img0077
[000139] Em um frasco de três gargalos, de 25,0 mL, inerte, foi dissolvido 1,20 g (3,29 mmol, 1,00 eq) de 4-(((terc- butildimetilsilil)óxi)metil)-2-iodofenol em 15,0 mL de 1,4-dioxana. A esta solução foram adicionados 1,83 mL (13,2 mmol, 4,00 eq) de trieti- lamina, 599 μL (4,28 mmol, 1,30 eq) de trimetilsililacetileno, 23,0 mg (33,0 μmol, 0,01 eq) de dicloreto de bis(fosfina)paládio(II) e 13,0 mg (66,0 μmol, 0,02 eq) de iodeto de cobre(I). A mistura foi aquecida para 45 °C. Após 3 horas, 30,0 mL de éter dietílico e 30,0 mL de ácido clorídrico a 0,1 N foram adicionados. A camada orgânica foi lavada com 30,0 mL de solução saturada de hidrogeno carbonato de sódio. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o produto bruto foi purificado por cromatografia flash sobre sílica-gel (ciclo-hexano/acetato de etila = 20:1), para obter o composto do título como um óleo amarelo em 21,09 g (3,27 mmol, 99 %).
Figure img0078
[000140] Em um frasco de três gargalos, de 50,0 mL, inerte, foram dissolvidos 400 mg (1,20 mmol, 1,00 eq) de ácido benzoico em 4,00 mL de acetonitrila. 400 mg (1,20 mmol, 1,00 eq) de 4-(((tercButildimetilsilil)óxi)metil)-2-((trimetilsilil)etinil)fenol , 15,0 mg (120 µmol, 0,10 eq) de 4-(dimetilamino)-piridina e 271 mg (1,32 mmol, 1,10 eq) de diciclo-hexilcarbodi-imida foram adicionados. Após 1 hora, o solvente foi removido sob pressão reduzida e o produto bruto foi purificado por cromatografia flash sobre sílica-gel (ciclo-hexano/acetato de etila = 20:1), para obter o composto do título como um óleo incolor em 520 mg (1,19 mmol, 99 %).
Figure img0079
[000141] Em um frasco de fundo redondo, de 500 mL, inerte, foram dissolvidos 970 mg (2,21 mmol, 1,00 eq) de benzoato de 4-(((tercbutildimetilsilil)óxi)metil)-2-((trimetilsilil)etinil)fenila em 3,00 mL de água e 15,0 mL de sulfóxido de dimetila. Após agitar por 16 h a 80°C e esfriar para a temperatura ambiente, 20,0 mL de água foram adicionados. A mistura foi extraída duas vezes com 20,0 mL de éter dietílico. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o produto bruto foi purificado por cromatografia flash sobre sílica-gel (ciclo-hexano/acetato de etila = 5:1), para obter o composto do título como um óleo incolor em 656 mg (2,02 mmol, 91 %).
Figure img0080
[000142] Em um frasco Schlenk, de 10,0 mL, inerte, foram dissolvidos 50,0 mg (154 μmol, 1,00 eq) de benzoato de 4-(hidroximetil)-2- ((trimetilsilil)etinil)fenila e 40,0 mg (154 μmol, 1,00 eq) de trifenilfosfina em 1,50 mL de acetonitrila e 600 μL de diclorometano. A mistura foi esfriado para -78 °C e 27,0 mg (154 μmol, 1,00 eq) de N-bromossuccinimida foram adicionados. O esfriamento foi removido, ao mesmo tempo em que a NBS era dissolvida lentamente. 5 min mais tarde, 9,00 mg (231 μmol, 1,50 eq) de nitrato de prata foram adicionados. Após 2,5 h de agitação na temperatura ambiente, o precipitado foi filtrado. O solvente foi remo-vido do filtrado sob pressão reduzida. O produto bruto foi absorvido com 293 μL de água e 1,19 mL de acetona. A esta solução foram adicionados 2,76 mg (16,0 μmol, 0,1 eq) de nitrato de prata. Após 72 h de agitação na temperatura ambiente, 15,0 mL de salmoura foram adicionados. A mistura foi extraída com 2 x 15,0 mL de diclorometano. O solvente foi removido do extrato sob pressão reduzida e o produto bruto foi purificado por cromatografia flash sobre sílica-gel (ciclo-hexano/acetato de etila = 5:1), para obter o composto do título como um sólido em 20,0 mg (67,0 μmol, 41 %) sobre duas etapas.

Claims (6)

1. Uso de um composto apresentando a fórmula:
Figure img0081
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, o dito uso sendo caracterizado pelo fato de que é para preparação de um medicamento para tratamento de um câncer selecionado a partir do grupo que consiste em cânceres de próstata, pancreá- ticos, de pulmão, pele, mama, bexiga, cólon, sangue e ovariano; e sendo que o dito câncer é leucemia linfocítica crônica.
2. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que que o câncer é leucemia linfocítica crônica.
3. Kit, caracterizado pelo fato de que compreende uma for- ma de dosagem do composto, como definido na reivindicação 1.
4. Método para obter o composto, como definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende a formação de um éster de ácido carbônico ou sulfônico, e o ácido carbônico ou sul- fônico alifático ou aromático ativado é reagido com um composto de acordo com a Fórmula D:
Figure img0082
na qual R6 é metila-X ou formila, e X é OTBS, hidróxi, formilóxi, acetóxi, nitro-óxi, nitro- oximetila, ou um halogênio.
5. Método, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que X é OTBS, hidróxi, formilóxi, nitro-óxi, nitro-oximetila, ou cloro.
6. Método, de acordo com a reivindicação 4 ou 5, caracterizado pelo fato de que X é nitro-óxi ou OTBS ou cloro.
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