BRPI0712715A2

BRPI0712715A2 - composto de rutênio, composição farmacêutica uso de um composto, e, método de tratamento de um indivìduo sofrendo de cáncer

Info

Publication number: BRPI0712715A2
Application number: BRPI0712715-4A
Authority: BR
Inventors: Abraha Habtemariam; Tijana Bugarcic; Peter John Sadler
Original assignee: Univ Court Of The Edinburgh
Priority date: 2006-05-19
Filing date: 2007-05-21
Publication date: 2012-05-15
Also published as: NO20085033L; ZA200810499B; CN101489540A; MX2008014707A; WO2007135410A1; JP2009537503A; GB0610062D0; EP2056801A1; AU2007253023A1; US20090186864A1; CA2652590A1; KR20090024705A

Abstract

COMPOSTO DE RUTêNIO, COMPOSIçãO FARMACêUTICA, USO DE UM COMPOSTO, E, MéTODO DE TRATAMENTO DE UM INDIVìDUO SOFRENDO DE CáNCER. Um composto de rutênio (II) de fórmula (I) ou uma sua forma de solvato para uso método de terapia em que R~ 1~ R~ 2~ R~ 3~ R~ 4~R~ 5~R~ 6~ são independentemente selecionados de H, C~ 1-7~ alquila, C~ 5-20~ arila, C~ 3-20~Heterociclila, halo, éster, amido, acila, sulfo, sulfonamido, éter, tioéter, azo e amino, ou R~ 1~ e R~ 2~juntos com anel a que eles são ligados formam um grupo carbocíclicoou heterocíclico saturado ou insaturado contendo até três anéis carbocíclico ou heterocíclico de 3 a 8 membros, em que cada anel carbocíclicoou heterocíclico pode ser fundido a um ou mais outros anéis carbocíclico ou heterocíclico; X é halo ou um liganfo doador de O, N-ou-S- neutro ou negativamente carregado; m é -1,0,1 ou 2; q é 1,2, ou 3; R~ c1~ e R~ c2~ representam independentemente um ou mais substituintes opcionais selecionados de hidróxi, C~ 1-7~ alquil éster e C~ 5-20~ aril éster; R^ N1^ e R^ N2^ são independentemente selecionados de hidróxi, C~ 1-7~ alcóxi, C~ 5-20~ arilóxi, C~ 1-7~ alquila, carbóxi, C~ 1-7~ alquil éster de C~ 5-20~ aril éster; ou R^ N1^ e R^ N2^ juntos com os anéis piridina a que eles são ligados formam um componente heteroaromático tricíclico, em que o anel formado por R^ N1^ e R^ N2^ juntos podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes representados por R^ C3^ selecionados de: hidróxi, C~ 1-7~ alcóxi, C~ 5-20~arilóxi, C~ 1-7~alquila, carbóxi C~ 1-7~alquil éster e C~ 5-20~aril éster.

Description

"COMPOSTO DE RUTÊNIO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, USO DE UM COMPOSTO, E, MÉTODO DE TRATAMENTO DE UM INDIVÍDUO SOFRENDO DE CÂNCER"

Esta invenção refere-se a compostos de rutênio (II), a seu uso em medicina, particularmente para o tratamento e/ou prevenção do câncer e a um processo para sua preparação.

Os WO 01/30790, WO 02/02572, WO 2004/005304 e WO 2004/096819 descrevem compostos de rutênio (II) para uso no tratamento do câncer. Estes compostos podem ser descritos como compostos semi- sanduíche, tendo um anel areno ligado ao rutênio, bem como outros ligandos não-areno. Os compostos exemplificados nestes pedidos têm como um dos ligandos um átomo halo. Imagina-se que a hidrólise do átomo halo ativa os complexos e permite que eles se liguem ao DNA. Mais recentemente, foi constatado que os complexos contendo ligandos que têm tempos de hidrólise mais longos ainda exibem atividade anti-tumor (Sadler et al, Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 2005, 102, 18269).

O seguinte complexo foi descrito em um pôster na Ist European Conference on Chemistry for Life Sciences, Rimini, Itália, 4 - 8 de outubro de 2005 (Habetemariam, A., et al., Organometallic Rutenium Arene

Anticancer Complexes: Structure-Activity Relationships):

Sua atividade (IC50) em inibir o crescimento de células cancerosas ovarianas humanas A2780 (conforme medido pelo método do Exemplo 7) foi citada como sendo > 100 μΜ, isto é, essencialmente inativa.

Os presentes inventores descobriram que os análogos substituídos do composto acima surpreendentemente apresentam atividade anti-tumor.

De acordo com um primeiro aspecto da presente invenção, é provido um composto de rutênio (II) de fórmula (I):

<formula>formula see original document page 3</formula>

ou uma sua forma de solvato para uso em um método de terapia, em que:

R1, R2, R3, R4, R5 e R6 são independentemente selecionados de

H, C1-7 alquila, C5-20 arila, C3-20 heterociclila, halo, éster, amido, acila, sulfo, sulfonamido, éter, tioéter, azo, amino, ou

R1 e R2 juntos com o anel a que eles são ligados formam um grupo carbocíclico ou heterocíclico saturado ou insaturado contendo até três anéis carbocíclico ou heterocíclico de 3 a 8 membros, em que cada anel carbocíclico ou heterocíclico pode ser fundido a um ou mais outros anéis carbocíclicos ou heterocíclicos;

X é halo ou um ligando doador de O, N- ou S- neutro ou negativamente carregado;

Y é um contra-íon; m é -1 , 0, 1 ou 2; q é 1 , 2 ou 3;

ρ 1 pi

R e Rlz representam independentemente um ou mais substituintes opcionais selecionados de hidróxi, C1-7 alcóxi, C5-20 arilóxi, C1-7 alquila, carbóxi, C1-7 alquil éster e C5-20 aril éster;

ou RN1 e RN2 são independentemente selecionados de hidróxi, C1-7 alcóxi, C5-20 arilóxi, C1-7 alquila, carbóxi, C1-7 alquil éster e C5-20 aril éster; ou R^N1 e R^N2 juntos com os anéis piridina a que eles são ligados formam um componente heteroaromático tricíclico, em que o anel formado por R^N1 e R^N2 juntos podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes representados por R selecionados de: hidróxi, C1- alcóxi, C5-20 arilóxi, C1-7 alquila, .carbóxi, C1-7 alquil éster e C5-20 aril éster.

O composto de estrutura:

<formula>formula see original document page 4</formula>

é descrito na JP 2004-217632 e Himeda, Y., et al., Organometallics, 2004, 23, 1480- 1483 como um catalisador para a hidrogenação de bicarbonato.

Os seguintes compostos:

<formula>formula see original document page 4</formula>

e seus correspondentes complexos aquosos são descritos em Stephicka, P, et al., Inorgnanica Chimica Acta, 359, 2369-2374 (2006) como catalisadores para hidrogenação de transferência. Sua síntese foi informada em Canivet, J., et al., J. Organomet. Chem., 690, 3202-3211 (2005).

Os seguintes compostos: <formula>formula see original document page 5</formula>

foram descritos em Robertson, D., et al., J. Organomet. Chem. 202,309-318(1980).

O seguinte composto:

<formula>formula see original document page 5</formula>

foi descrito em JP 2004-224715 como um catalisador.

Um segundo aspecto da presente invenção provê uma composição farmacêutica compreendendo um composto de rutênio (II) como descrito no primeiro aspecto e um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.

Um terceiro aspecto da invenção provê o uso de um composto como descrito no primeiro aspecto na preparação de um medicamento para o tratamento do câncer. Este aspecto também provê um composto como descrito no primeiro aspecto para uso em um método de tratar câncer.

Um quarto aspecto da invenção provê um método de tratamento de um indivíduo sofrendo de câncer, compreendendo administrar a tal indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto como descrito no segundo aspecto, preferivelmente na forma de uma composição farmacêutica.

Um quinto aspecto da invenção provê um composto de rutênio (II) de fórmula (I): <formula>formula see original document page 6</formula>

ou uma sua forma de solvato, em que:

R1 e R2 juntos com o anel a que eles são ligados formam um grupo carbocíclico ou heterocíclico saturado ou insaturado contendo até três anéis carbocíclicos ou heterocíclicos de 3 a 8 membros, em que cada anel carbocíclico ou heterocíclico pode ser fundido a um ou mais outros anéis carbocíclicos ou heterocíclicos; ou

R1 é C5-2O arila, e R é selecionado de H, C1-7 alquila, C5-20 arila, C3-20 heterociclila, halo, éster, amido, acila, sulfo, sulfonamido, éter, tioéter, azo e amino;

R3, R4, R5 e R6 são independentemente selecionados de H, C1-7 alquila, C5-20 arila, C3-20 heterociclila, halo, éster, amido, acila, sulfo, sulfonamido, éter, tioéter, azo, amino, ou

Y é um contra-íon;

m é -1 , 0, 1 ou 2;

q é 1 , 2 ou 3;

R^C1 e R^C2 representam independentemente um ou mais substituintes opcionais selecionados de hidróxi, C1-7 alcóxi, C5-20 arilóxi, C1-7 alquila, carbóxi, C1-7 alquil éster e C5-20 aril éster; Rni e Rn2 são independentemente selecionados de hidróxi, C1-7 alcóxi, C5-20 arilóxi, C1-7 alquila, carbóxi, C1-7 alquil éster e C5-20 aril éster; ou

ou RN1 e RN2 juntos com os anéis piridina a que eles são ligados formam um componente heteroaromático tricíclico, em que o anel formado por Rni e Rn2 juntos podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes representados por R selecionados de: hidróxi, C1-7 alcóxi, C5-20 arilóxi, C1-7 alquila, carbóxi, C1-7 alquil éster e C5-20 aril éster.

Os compostos deste aspecto da invenção podem ser caracterizados como tendo um sistema areno fundido ou um sistema areno que compreende um anel benzeno contendo pelo menos um substituinte aromático.

Um sexto aspecto da presente invenção provê um composto de rutênio (II) de fórmula (I):

<formula>formula see original document page 7</formula>

ou uma sua forma de solvato, em que:

R1, R2, R3, R4, R5 e R6 são independentemente selecionados de H, C1-7 alquila, C3-20 heterociclila, halo, éster, amido, acila, sulfo, sulfonamido, éter, tioéter, azo e amino;

Y é um contra-íon; m é -1 , O, 1 ou 2; q é 1 , 2 ou 3;

RC1 e RC2 representam independentemente um ou mais substituintes opcionais selecionados de hidróxi, C1-7 alcóxi, C5-20 arilóxi, C1-7 alquila, carbóxi, C1-7 alquil éster e C5-20 aril éster; RN1 e RN2 são independentemente selecionados de hidróxi, C1-7 alcóxi, C5-20 arilóxi, C1-7 alquila, carbóxi, C1-7 alquil éster e C5-20 aril éster.

Os compostos deste aspecto podem ser caracterizados como tendo um sistema areno que é um anel benzeno opcionalmente substituído, em que os substituintes não são aromáticos e em que o ligando principal não inclui fenantrolina ou seus derivativos.

Definições

Ligandos doares-N: Ligandos doares-N são ligandos que se ligam a um átomo de metal via um átomo de nitrogênio. Eles são bem conhecidos na arte e incluem: ligandos de nitrila (N=C-R); ligandos azo (N=N-R); ligandos doares-N aromáticos; ligandos de amina (NRN3RN4RN5); azida (N3); cianeto (N^C); isotiocianato (NCS).

Nos ligandos tanto nitrila como azo R podem ser selecionados de C1-7 alquila e C5-20 arila.

Os ligandos doadores-N aromáticos incluem opcionalmente substituídas piridina, piridazina, pirimidina, purina e pirazina. Os substituintes opcionais podem ser selecionados de ciano, halo e C1-7 alquila.

Rn3, Rn4 e Rn5 podem ser independentemente selecionados de H e C1-7 alquila.

Ligandos doadores-S: Os ligandos doadores-S são ligandos que se ligam a um átomo de metal via um átomo de enxofre. Eles são bem conhecidos na arte e incluem: tiossulfato (S2O3 ); isotiocianato (NCS); tiocianato (CNS); ligandos de sulfóxido (Rs1Rs2SO); ligandos de tioéter (RS1Rs2S); ligandos de tiolato (RS1S"); ligandos de sulfinatosulfinato (RS1SO2'); e ligandos de sulfenato (RS1SO-), em que RS1 e Rs2 são independentemente selecionados de C1-7 alquila e C5-20 arila, grupos estes podendo ser opcionalmente substituídos.

Ligandos doadores-O: Os ligandos doadores-O são ligandos que se ligam a um átomo de metal via um átomo de oxigênio. Eles são bem conhecidos na arte e incluem: água (H2O), carbonato (CO3); ligandos de carboxilato (RcCO2 ); nitrato (NO3'); sulfato (SO42") e sulfonato (RsiO3"), em que R0 é selecionado de C1-7 alquila e C5-20 arila e Rsi é como definido acima.

C1-7 Alquila: O termo "C1-7 alquila", como aqui usado, pertence a um componente monovalente obtido removendo-se um átomo de hidrogênio de um átomo de carbono de um composto hidrocarbonato tendo de 1 a 7 átomos de carbono, que pode ser alifático ou alicíclico e que pode ser saturado ou insaturado (p. ex., parcialmente insaturado, totalmente insaturado). Assim, o termo "alquila" inclui as subclasses alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, cicloalquinila, etc., examinadas abaixo.

Exemplos de grupos C1-7 alquila saturados incluem mas não são limitados a, metila (Q), etila (C2), propila (C3), butila (C4), pentila (C5), hexila (C6) e heptila (C7).

Exemplos de grupos C1-7 alquila linear saturada incluem mas não são limitados a metila (Q), etila (C2), n-propila (C3), n-butila (C4), n- pentila (amila) (C5), n-hexila (C6) e n-heptila (Q).

Exemplos de grupos C17 alquila ramificada saturada incluem iso-propila (C3), iso-butila (C4), sec-butila (C4), terc-butila (C4), iso-pentila (C5), e neo-pentila (C5).

C2-7 Alquenila: O termo "C2.7 alquenila", como aqui usado, pertence a um grupo alquila tendo uma ou mais duplas ligações carbono- carbono. Exemplos de Grupos C2-7 alquenila incluem mas não são limitados a etenila (vinila, -CH=CH2), 1-propenila (-CH=CH-CH3), 2-propenila (alila, - CH-CH=CH2), isopropenila (1-metilvinila, -C(CH3)=CH2), butenila (C4), pentenila (C5), e hexenila (C6).

C2-7 Alquinila: O termo "C2-7 alquinila", como aqui usado, pertence a um grupo alquila tendo uma ou mais triplas ligações carbono- carbono. Exemplos de grupos C2-7 alquinila incluem mas não são limitados a etinila (etinila, -C=CH) e 2-propinila (propargila, -CH2-C=CH). C3-7 Cicloalquila: O termo "C3-7 cicloalquila", como aqui usado, pertence a um grupo alquila que é também um grupo ciclila; isto é, um componente monovalente obtido removendo-se um átomo de hidrogênio de um átomo de anel alicíclico de um anel carbocíclico de um composto carbocíclico, cujo anel carbocíclico pode ser saturado ou insaturado (p. ex., parcialmente insaturado, totalmente insaturado), cujo componente tem de 3 a 7 átomos de carbono. Assim, o termo "C3-7 cicloalquila" inclui as subclasses cicloalquenila e cicloalquinila. Exemplos de grupos cicloalquila incluem mas não são limitados àqueles derivados de:

compostos hidrocarbonados saturados: ciclopropano (C3), ciclobutano (C4), ciclopentano (C5), cicloexano (C6), cicloeptano (C7), metilciclopropano (C4), dimetilciclopropano (C5), metilciclobutano (C5), dimetilciclobutano (C6), metilciclopentano (C6), dimetilciclopentano (C7), metilcicloexano (C7); e compostos hidrocarbonados saturados: ciclopropeno (C3), ciclobuteno (C4), ciclopenteno (C5), cicloexeno (C6), metilciclopropeno (C4), dimetilciclopropeno (C5), metilciclobuteno (C5), dimetilciclobuteno (C6), metilciclopenteno (C6), dimetilciclopenteno (C7).

Os grupos alquila dos compostos da invenção podem opcionalmente ser substituídos. Os substituintes incluem um ou mais de outros grupos alquila e/ou um ou mais de outros substituintes, tais como, por exemplo, C5.20 arila (p. ex., benzila), C3-20 heterociclila, amino, ciano (-CN), nitro (-NO2), hidroxila (-OH), éster, halo, tiol (-SH), tioéter e sulfonato (- S(=0)2)0R, em que R é um substituinte sulfonato, por exemplo, um grupo C1-7 alquila, um grupo C3-30 heterociclila, ou um grupo C5-20 arila, preferivelmente um grupo C1-7 alquila).

C3-20 Heterociclila: O termo "C3-20 heterociclila", como aqui usado, pertence a um componente monovalente obtido removendo-se um átomo de hidrogênio de um átomo de anel de um composto heterocíclico, cujo componente tem de 3 a 10 átomos no anel, dos quais de 1 a 10 são heteroátomos de anel. Preferivelmente, cada anel tem de 3 a 7 átomos de anel, dos quais de 1 a 4 são heteroátomos de anel.

Neste contexto, os prefixos (p. ex.„ C3-20, C3-7, C5-6, etc.) indicam o número de átomos de anel, ou faixa de número de átomos de anel, quer sejam átomos de carbono ou heteroátomos. Por exemplo, o termo "C5- 6heterociclila", como aqui usado, pertence a um grupo heterociclila tendo 5 ou 6 átomos de anel. Exemplos de grupos dos grupos heterociclila incluem C3-20 heterociclila, C5-20 heterociclila, C5-20 heteroarila, C3-15 heterociclila, C5-15 heterociclila, C3-12 heterociclila, C5-12 heterociclila, C3-10 heterociclila, C5-10 heterociclila, C3-7 heterociclila, C5-7 heterociclila, e C5-6 heterociclila.

Exemplos de grupos heterociclila monocíclicos incluem mas não são limitados àqueles derivados de:

N1: aziridina (C3), azetidina (C4), pirrolidina (tetraidropirrol) (C5), pirrolina (p. ex., 3-pirrolina, 2,5-diidropirrol) (C5), 2H-pirrol ou 3 H- pirrol (isopirrol, isoazol) (C5), piperidina (C6), diidropiridina (C6), tetraidropiridina (C6), azepina (C7);

O1: oxirano (C3), oxetano (C4), oxolano (tetraidrofurano) (C5), oxol (diidrofurano) (C5), oxano (tetraidropirano) (C6), diidropirano (C6), pirano (C6), oxepina (C7);

S1: tiirano (C3), tietano (C4), tiolano (tetraidrotiofeno) (C5), tiano (tetraidrotiopirano) (C6), tiepano (C7); O2: dioxolano (C5), dioxano (C6), e dioxepano (C7);

O3: trioxano (C6);

N2: imidazolidina (C5), pirazolidina (diazolidina) (C5), imidazolina (C5), pirazolina (diidropirazol) (C5), piperazina (C6);

N1O1: tetraidrooxazol (C5), diidrooxazol (C5), tetraidroisoxazol (C5), diidroisoxazol (C5), morfolina (C6), tetraidrooxazina (C6), diidrooxazina (C6), oxazina (C6); N1S1: tiazolina (C5), tiazolidina (C5), tiomorfolina (C6);

N2O1: oxadiazina (C6);

OiSi: oxatiol (C5) e oxatiano (tioxano) (C6); e N1O1S1: oxatiazina (C6).

Os grupos heterociclila C3-20 podem opcionalmente ser substituídos por um ou mais substituintes incluindo, por exemplo, C1-7 alquila, C5-20 arila, C3-20 heterociclila, amino, ciano, nitro, hidroxila, éster, halo, tiol, tioéter e sulfonato.

C5-20 Arila: O termo "C5-20 arila", como aqui usado, pertence a um componente monovalente obtido removendo-se um átomo de hidrogênio de um átomo de anel aromático de um composto aromático, cujo componente tem de 3 a 10 átomos no anel. Preferivelmente, cada anel tem de 5 a 7 átomos de anel.

Neste contexto, os prefixos (p. ex., C3-20, C5-7, C5-6, etc.) indicam o número de átomos de anel, ou faixa de número de átomos de anel, quer sejam átomos de carbono ou heteroátomos. Por exemplo, o termo "C5-6 arila", como aqui usado, pertence a um grupo arila tendo 5 ou 6 átomos de anel.

Os átomos de anel podem ser todos átomos de carbono, como em "grupos carboarila". Exemplos de grupos carboarila incluem C3-20 carboarila, C5-20 carboarila, C5-5 carboarila, C5-20 carboarila, C5-10 carboarila, C5-7 carboarila, C5-6 carboarila, C5 carboarila e C6 carboarila.

Exemplos de grupos carboarila incluem mas não são limitados àqueles derivados de benzeno (i.e., fenila) (C6), naftaleno (C10), azuleno (C10), antraceno (C14), fenantreno (C14), naftaceno (C18) e pireno (C1-6).

Exemplos de grupos arila que compreendem anéis fundidos, pelo menos um dos quais é um anel aromático, incluem mas não são limitados a grupos derivados de indano (p. ex.„ 2,3-diidro-1H- indeno) (C9), indeno (C9), isoindeno (C9), tetralina (1,2,3,4-tetraidronaftaleno (C10), acenafteno (C12), fluoreno (C13), fenaleno (C13), acefenantreno (C15) e aceantreno (C16).

Alternativamente, os átomos de anel podem incluir um ou mais heteroátomos, como em "grupos heteroarila"". Exemplos de grupos heteroarila incluem C3-20 heteroarila, C5-20 heteroarila, C5-15 heteroarila, C5-12 heteroarila, C5-10 heteroarila, C5-7 heteroarila, C5-6 heteroarila, C5 heteroarila e C6 heteroarila.

Exemplos de grupos heteroarila monocíclicos incluem mas não são limitados àqueles derivados de:

N1: pirrol (azol) (C5), piridina (azina) (C6);

O1: furano (oxol)(C5);

S1: tiofeno (tiol) (C5);

N1O1: oxazol (C5), isoxazol (C5), isoxazina (C6);

N2O1: oxadiazol (furazano) (C5);

N3O1: oxatriazol (C5);

N1S1: tiazol (C5), isotiazol (C5);

N2: imidazol (1,3-diazol) (C5), pirazol (1,2-diazol) (C5), piridazina (1,2-diazina) (C6), pirimidina (1,3-diazina) (C6) (p. ex., citosina, timina, uracila), pirazina (1,4-diazina) (C6);

N3: triazol (C5), triazina (C6); e

N4: tetrazol (C5).

Exemplos de grupos heteroarila que compreendem anéis fundidos, incluem mas não são limitados a:

Grupos C9 heteroarila (com 2 anéis fundidos) derivados de benzofurano (O1), isobenzofurano (O1), indol (N1), isoindol (N1), indolizina (N1), indolina (N1), isoindolina (N1), purina (N4) (p. ex.„ adenina, guanina), benzimidazol (N2), indazol (N2), benzoxazol (N1O1), benzisoxazol (N1O1), benzodioxol (O2), benzofurazano (N2O1), benzotriazol (N3), benzotiofurano (S1), benzotiazol (N1S1), benzotiadiazol (N2S);

Grupos C10 heteroarila (com 2 anéis fundidos) derivados de cromeno (O1), isocromeno (O-i), cromano (O-i), isocromano (O-i), benzodioxano (O2), quinolina (N1), isoquinolina (N1), quinolizina (N1), benzoxazina (N1O1), benzodiazina (N2), piridopiridina (N2), quinoxalina (N2), quinazolina (N2), cinolina (N2), ftalazina (N2), naftiridina (N2), pteridina (N4);

Grupos C11 heteroarila (com 2 anéis fundidos) derivados de benzodiazepina (N2);

Grupos C13 heteroarila (com 3 anéis fundidos) derivados de carbazol (N1), dibenzofurano (O1), dibenzotiofeno (S1), carbolina (N2), perimidina (N2), piridoindol (N2); e

Grupos C14 heteroarila (com 3 anéis fundidos) derivados de acridina (N1), xanteno (O1), tioxanteno (S1), oxantreno (O2), fenoxatiina (O1S1), fenazina (N2), fenoxazina (N1O1), fenotiazina (N1S1), tiantreno (S2), fenantridina (N1), fenantrolina (N2), fenazina (N2).

Componente Heteroaromático Tricíclico: A expressão componente heteroaromático tricíclico refere-se a grupos heteroaromáticos tendo três anéis fundidos, exemplos dos quais são dados cima com referência a grupos heteroarila.

Grupos C5-20 arila podem opcionalmente ser substituídos por um ou mais substituintes incluindo, por exemplo, C1-7 alquila, C5-20 arila, C3-20 heterociclila, amino, ciano, nitro, hidroxila, éster, halo, tiol, tioéter e sulfonato.

Halo: -F, -Cl, -Br e -I.

Éster (carboxilato, éster do ácido carboxílico, oxicarbonila): - C(O)OR em que R é um substituinte éster, por exemplo, um grupo C1-7 alquila, um grupo C3-30 heterociclila, ou um grupo C5.20 arila, preferivelmente um grupo C1-7 alquila. Se R for um grupo C1-7 alquila, então o éster pode ser denominado um C1-7 alquil éster e se R for um grupo C5-20 arila, então o éster pode ser denominado um C5-20 aril éster. Exemplos de grupos éster incluem mas não são limitados a -C(=O)OCH3, -C(=O)OCH2CH3, -C(=O)OC(CH3)3 e -C(O)OPh.

Amino: -NR1R2 em que R1 e R2 são independentemente substituintes amino, por exemplo, hidrogênio, um grupo C1-7 alquila (também referido como C1-7 alquilamino ou di-C1-7 alquilamino), um grupo C3-30 heterociclila, ou um grupo C5-20 arila, preferivelmente H ou um grupo C1-7 alquila, ou, no caso de um grupo amino "cíclico", R e R , tomados juntos com o átomo de nitrogênio a que são ligados, formam um anel heterocíclico tendo de 4 a 8 átomos de anel. Os amino grupos podem ser primários (-NH2), secundários (-NHR1), ou terciários (-NHR1R2) e em forma catiônica, podem ser quaternários (-4NR1R2R3). Exemplos de grupos amino incluem mas não são limitados a -NH2, -NHCH3, -NHC(CH3)2, -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2, - NHCH2Ph e -NHPh. Exemplos de grupos amino cíclicos incluem mas não são limitados a aziridino, azetidino, pirrolidino, piperidino, piperazino, morfolino e tiomorfolino.

Amido (carbamoíla, carbamila, aminocarbonila, carboxamida): -C(ND)NR1R2 em que R1 e R2 são independentemente substituintes amino, como definido para os grupos amino. Exemplos de amido grupos incluem mas não são limitados a -C(=0)NH2, -C(=0)NHCH3, -C(=0)N(CH3)2, - C(=0)NHCH2CH3 e -C(=0)N(CH2CH3)2, bem como amido grupos em que R1 e R2, juntos com o átomo de nitrogênio a que são ligados, formam uma estrutura heterocíclica como, por exemplo, em piperidinocarbonila, morfolinocarbonila, tiomorfolinocarbonila e piperazinocarbonila.

Acila (ceto): -C(=0)R em que R é um substituinte acila, por exemplo, um grupo C1-7 alquila (também referido como C1-7alquilacila ou C1- 7alcanoíla), um grupo C3-30 heterociclila (também referido como C3- 20heterociclilacila), ou um grupo C5.20 arila (também referido como C5-20 arilacila), preferivelmente um grupo C1-7 alquila. Exemplos de grupos acila incluem mas não são limitados a -C(=0)CH3 (acetila), -C(=O)CH2CH3 (propionila), amida do ácido sulfônico; sulfonamida): -S(=0)2NR R em que R1 e R2 são independente -C(O)C(CH3)3 (t-butirila) e -C(O)Ph (benzoíla, fenona).

Sulfo: -S(O)2OH, -SO3H.

Sulfonamido (sulfínamoíla; mente substituintes amino, como definido para os grupos amino. Exemplos de grupos sulfonamido incluem mas não são limitados a -S(O)2NH2, -S(O)2NH(CH3), -S(O)2N(CH3)2, - S(O)2NH(CH2CH3), -S(O)2N(CH2CH3)2 e -S(O)2NHPh.

Éter: -OR em que R é um substituinte éter, por exemplo, um grupo C1-7 alquila (também referido como um grupo C1-7 alcóxi), um grupo C3-20 heterociclila (também referido como um grupo C3-20 heterociclilóxi), ou um grupo C5-20 arila (também referido como um grupo C5-2o arilóxi), preferivelmente um grupo C1-7 alquila.

Tioéter (sulfeto ): -SR em que R é um substituinte tioéter , por exemplo, um grupo C1-7 alquila (também referido como um grupo C1-7 alquiltio), um grupo C3-20 heterociclila ou um grupo C3-2 arila, preferivelmente um grupo C1-7 alquila. Exemplos de grupos C1-7 alquiltio incluem mas não são limitados a -SCH3 e -SCH2CH3.

Azo: -N=N-R em que R é um substituinte azo, por exemplo um grupo C1-7 alquila, um grupo C3-30 heterociclila, ou um grupo C5-20 arila, preferivelmente um grupo C1-7 alquila. Exemplos de grupos azo incluem mas não são limitados a -N=N-CH3 e -N=N-Ph.

Anel heterocíclico: A expressão "anel heterocíclico" como aqui usado refere-se a um anel saturado ou insaturado de 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, ou 8- (preferivelmente 5-, 6- ou 7-) membros, que pode ser aromático ou não- aromático, contendo de um a três heteroátomos independentemente selecionados de Ν, O e S, p. ex., indol (vide também acima).

Anel carbocíclico: A expressão "anel carbocíclico" como aqui usada refere-se a anel saturado ou insaturado, que pode ser aromático ou não- aromático, contendo de 3 a 8 átomos de carbono (preferivelmente 5 a 7 átomos de carbono) e inclui, por exemplo, ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, cicloexano e cicloeptano (vide também acima).

Inclui Outras Formas

A menos que de outro modo especificado, incluídos acima estão as bem conhecidas formas iônica e protegidas destes substituintes. Por exemplo, uma referência a ácido carboxílico (-COOH) também inclui a forma aniônica (carboxilato) (-COO') ou seu solvado, bem como formas protegidas convencionais. Similarmente, uma referência a um grupo amino inclui a forma protonada (-N+HR1R2) ou solvato do grupo amino, bem como formas protegidas convencionais de um grupo amino. Similarmente, uma referência a um grupo hidroxila também inclui a forma aniônica (-O") ou seu solvato, bem como formas protegidas convencionais.

Nos compostos de fórmula I em que o ligando é: um ou ambos podem ser em suas formas aniônicas (Constable, E. C. e Seddon, K.R., J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1982, 34-36) ou podem ser ligados por hidrogênio (Cargill Thompson, A.M.W. et al., J. Chem. Soe, Dalton Trans., 1996, 879-884).

Isômeros

Certos compostos podem existir em uma ou mais formas geométrica, ópticas, enantioméricas, diasterioméricas, epiméricas, atrópicas, estereoisoméricas, tautoméricas, conformacionais ou anoméricas particulares, incluindo mas não limitado a formas eis e trans; formas E e Z; formas c, t e r; formas endo e exo; formas R, S e meso; formas DeL; formas d- e 1; formas (+) e (-); formas ceto, enol e enolato; formas sin e anti; formas sinclinal e anticlinal; formas α e β; formas axiais e equatoriais; formas de barco, cadeira, ou uma sua versão substituída, os grupos hidróxi são ácidos e torção, envelope e semi-cadeira; e suas combinações, a seguir coletivamente referidos como "isômeros" (ou "formas isoméricas").

Observe-se que, exceto como discutido abaixo para formas tautoméricas, especificamente excluídos do termo "isômeros" como aqui usado, são os isômeros estruturais (ou constitucionais) (isto é, isômeros que diferem nas conexões entre os átomos em vez de meramente pela posição dos átomos no espaço). Por exemplo, uma referência a um grupo metóxi, -OCH3, não é para ser interpretada como uma referência a seu isômero estrutural, um grupo hidroximetila, -CH2OH. Similarmente, uma referência a orto- clorofenila não é para ser interpretada como uma referência a seu isômero estrutural, meta-clorofenila. Entretanto, uma referência a uma classe de estruturas pode bem incluir formas estruturalmente isoméricas situando-se dentro dessa classe (p. ex., C1.7 alquila inclui n-propila e iso-propila; butila inclui n-, iso-, sec- e terc-butila; metoxifenila inclui orto, meta e para- metoxifenila).

A exclusão acima não pertence a formas tautoméricas, por exemplo, formas ceto, enol e enolato, como, por exemplo, nos seguintes pares tautoméricos: ceto/enol (ilustrado abaixo), imina/enamina, amida/imino álcool, amidino/amidina, nitroso/oxima, tiocetona/enetiol, N- nitroso/hidroxiazo e nitro/áci-nitro.

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Observe-se que especificamente incluídos no termo "isômero" estão os compostos com uma ou mais substituições isotópicas. Por exemplo, H pode ser em qualquer forma isotópica, incluindo Η, Ή (D) e Ή (T); C pode ser em qualquer forma isotópica, incluindo 12C, 13C e 14C; O pode estar em qualquer forma isotópica, incluindo 16O e 18O; e similares.

A menos que de outro modo especificado, uma referência a um composto particular inclui todas tais formas isoméricas, incluindo (total ou parcialmente) suas misturas racêmicas e outras, por exemplo, uma mistura enriquecida em um enantiômero. Métodos para a preparação (p. ex., síntese assimétrica) e separação (p. ex., meios de cristalização fracional e cromatográficos) de tais formas isoméricas são conhecidos na arte ou são prontamente obtidos adaptando-se os métodos aqui ensinados, ou métodos conhecidos, de uma maneira conhecida.

Solvatos

Pode ser conveniente ou desejável preparar, purificar e/ou manusear um correspondente solvato do composto ativo. O termo "solvato" é usado aqui no sentido convencional para referir-se a um complexo de soluto (p. ex., composto ativo, sal do composto ativo) e solvente. Se o solvente for água, o solvato pode ser convenientemente referido como um hidrato, por exemplo, um mono-hidrato, um diidrato, um triidrato etc.

A menos que de outro modo especificado, uma referência a um composto particular também inclui suas formas de solvato.

Formas Quimicamente Protegidas

Pode ser conveniente ou desejável preparar, purificar e/ou manipular o composto ativo em uma forma quimicamente protegida. A expressão "forma quimicamente protegida" é usado aqui no sentido químico convencional e pertence a um composto em que um ou mais grupos funcionais reativos são protegidos de reações químicas indesejáveis sob condições especificadas (p. ex., pH, temperatura, radiação, solvente e similares). Na prática, métodos químicos bem conhecidos são empregados para reversivelmente tornar o grupo não-reativo um grupo funcional, que de outro modo seria reativo, sob condições especificadas. Em uma forma quimicamente protegida, um ou mais grupos funcionais reativos são na forma de um grupo protegido ou de proteção (também conhecido como um grupo mascarado ou de mascaração ou um grupo bloqueado ou de bloqueio). Protegendo-se um grupo funcional reativo, reações envolvendo outros grupos funcionais reativos não protegidos podem ser realizadas, sem afetar o grupo protegido; o grupo de proteção pode ser removido, usualmente em uma etapa subseqüente, sem substancialmente afetar o resto da molécula. Vide, por exemplo, Protective Groups in Organic Synthesis (T. Green e P. Wuts; 3a. Edição; John Wiley and Sons, 1999).

A menos que de outro modo especificado, uma referência a um composto particular também inclui suas formas quimicamente protegidas.

Uma larga variedade de tais métodos de "proteção", "bloqueio" ou "mascaração" é largamente usada e bem conhecida em síntese orgânica. Por exemplo, um composto que tem dois grupos funcionais reativos não-equivalentes, ambos os quais seriam reativos sob condições especificadas, pode ser derivatizado para tornar um dos grupos funcionais "protegidos" e, portanto, não-reativos, sob as condições especificadas; assim protegido, o composto pode ser usado como um reagente que tem efetivamente somente um grupo funcional reativo. Após a reação desejada (envolvendo o outro grupo funcional) estar completa, o grupo protegido pode ser "desprotegido" para retorná-lo a sua funcionalidade original.

Por exemplo, um grupo hidróxi pode ser protegido como um éter (-OR) ou um éster (-OC(=O)R), por exemplo, como um t-butil éter; uma benzila, benzidrila (difenilmetila), ou tritil (trifenilmetila) éter; um trimetilsilil ou t-butildimetilsilil éter; ou um acetil éster (-OC(=O)CH3, -OAc).

Por exemplo, um grupo aldeído ou cetona pode ser protegido como um acetal (R-CH(OR)2) ou cetal (R2C(OR)2), respectivamente, em que o grupo carbonila (>C=O) é convertido em um diéter (>C(OR)2) por reação com, por exemplo, um álcool primário. O grupo aldeído ou cetona é prontamente regenerado por hidrólise usando-se um grande excesso de água na presença de ácido.

Por exemplo, um grupo amina pode ser protegido, por exemplo, como uma amida (-NRCO-R) ou um uretano (-NRCO-OR), por exemplo, como: uma metil amida (-NHCO-CH3); uma benzilóxi amida (- NHCO-OCH2C6H5, -NH-Cbz); como uma t-butóxi amida (-NHCO- OC(CH3)3, -NH-Boc); uma 2-bifenil-2-propóxi amida (-NHCO- OC(CHs)2C6H4C6H5, -NH-Bpoc), como uma 9- fluorenilmetóxi amida (-NH- Fmoc), como uma 6-nitroveratrilóxi amida (-NH-Nvoc), como uma 2- trimetilsililetilóxi amida (-NH-Teoc), como uma 2,2,2-tricloroetilóxi amida (- NH-Troc), como uma alilóxi amida (-NH-Alloc), como uma 2(- fenilsulfonil)etilóxi amida (-NH-Psec); ou, em casos adequados (p. ex., aminas cíclicas), como um radical nitróxido (>N-0·).

Por exemplo, um grupo ácido carboxílico pode ser protegido como um éster, por exemplo, como: um C1-7alquil éster (p. ex., um metil éster; um t-butil éster); um C1-7haloalquil éster (p. ex., um C1 ,tri-haloalquil éster); um triC1-7alquilasilil-C1-7alquil éster; ou um éster (p. ex., um benzil éster; um nitrobenzil éster); ou como um amida, por exemplo, como um metil amida.

Por exemplo, um grupo tiol pode ser protegido como um tioéter (-SR), por exemplo, como: um benzil tioéter; um acetamidometil éter (-S-CH2NHC(=0)CH3).

Uso dos Compostos da Invenção

A invenção provê compostos de fórmula (I) ou seus solvatos ("compostos ativos") para uso em um método de tratamento do corpo humano ou animal. Tal método pode compreender administrar a um tal indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto ativo, preferivelmente na forma de uma composição farmacêutica.

O termo "tratamento" como aqui usado no contexto de tratar uma condição pertence geralmente a tratamento e terapia, quer de um humano ou animal (p. ex., em aplicações veterinárias), em que algum efeito terapêutico desejado é conseguido, por exemplo, a inibição do progresso da condição, e inclui uma redução da taxa de progresso, uma detenção da taxa de progresso, melhoria da condição e cura da condição. Tratamento como uma medida profilática (isto é, profilaxia) é também incluída.

A expressão "quantidade terapeuticamente eficaz" como aqui usada pertence àquela quantidade de um composto ativo ou um material, composição ou forma de dosagem compreendendo um composto ativo, que é eficaz para produzir algum efeito terapêutico desejado, comensurado com uma razoável relação benefício/risco.

Administração

O composto ativo ou composição farmacêutica compreendendo o composto ativo pode ser administrado a um indivíduo por qualquer via conveniente de administração, quer sistêmica/periferalmente ou no sítio de ação desejada, incluindo mas não limitado a oral (p. ex., por ingestão); tópica (incluindo, p. ex., transdérmica, intranasal, ocular, bucal e sublingual); pulmonar (p. ex., por terapia de inalação ou insuflação usando-se, p. ex., um aerossol, p. ex., através da boca ou nariz); retal; vaginal; parenteral, por exemplo, por injeção, incluindo subcutânea, intradérmica, intramuscular, intravenosa, intra-arterial, intracardíaca, intratecal, intraespinhal, intracapsular, subcapsular, intraorbital, intraperitoneal, intratraqueal, subcuticular, intra-articular, subaracnóide e intraesternal; por implante de um depósito, por exemplo, subcutânea ou intramuscularmente.

O indivíduo pode ser um eucarioto, um animal, um animal vertebrado, um mamífero, um roedor (p. ex., um porquinho da índia, um hamster, um rato, um camundongo), murino (p. ex., um camundongo), canino (p. ex., um cão), felino (p. ex., um gato), eqüino (p. ex., um cavalo), um primata, simiano (p. ex., um macaco ou chipanzé), um macaco (p. ex., um sagüi, babuíno), um chipanzé (p. ex., gorila, chipanzé, orangotango, gibão) ou um humano.

Formulações Embora seja possível o composto ativo ser administrado sozinho, é preferível apresentá-lo como uma composição farmacêutica (p.ex., formulação) compreendendo pelo menos um composto ativo, como definido acima, junto com um ou mais veículos, adjuvantes, excipientes, diluentes, cargas, tampões, estabilizantes, conservantes, ou lubrificantes ou outros materiais farmaceuticamente aceitáveis bem conhecidos daqueles hábeis na arte e, opcionalmente, outros agentes terapêuticos e profiláticos.

Assim, a presente invenção provê ainda composições farmacêuticas, como definidas acima, e métodos de produzir uma composição farmacêutica, compreendendo misturar pelo menos um c, como definido acima, junto com um ou mais veículos, excipientes, tampões, adjuvantes ou outros materiais farmaceuticamente aceitáveis, como descrito aqui.

A expressão "farmaceuticamente aceitável" como aqui usada pertence a compostos, materiais, composições e/ou formas de dosagem que estão dentro do escopo do julgamento médico saudável, adequadas para uso em contato com os tecidos de um indivíduo (p. ex., humano) sem excessiva toxicidade, irritação, resposta alérgica ou outro problema ou complicação, comensurados com uma relação benefício/risco razoável. Cada veículo, excipiente etc. deve também ser "aceitável" no mesmo sentido de ser compatível com os outros ingredientes da formulação.

Veículos, excipientes etc. adequados podem ser encontrados nos textos farmacêuticos padrão, por exemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a. edição, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1990.

As formulações podem convenientemente ser apresentadas em forma de dosagem unitária e podem ser preparadas por quaisquer métodos bem conhecidos na arte de farmácia. Tais métodos incluem a etapa de trazer em associação o composto ativo com o veículo que constitui um ou mais ingredientes acessórios. Em geral, as formulações são preparadas uniforme e intimamente trazendo-se em associação o composto ativo com veículos líquidos ou veículos sólidos finamente divididos ou ambos e então, se necessário, conformando-se o produto.

As formulações podem ser na forma de líquidos, soluções, suspensões, emulsões, elixires, xaropes, tabletes, pastilhas, grânulos, pós, cápsulas, cápsula em forma de selo, pílulas, ampolas, supositórios, pessários, pomadas, géis, pastas, cremes, sprays, neblinas, espumas, loções, óleos, bolos, electuários ou aerossóis.

Formulações adequadas para administração oral (p. ex., por ingestão) podem ser apresentadas como unidades distintas, tais como cápsulas, cápsulas em forma de selo ou tabletes, cada uma contendo uma quantidade predeterminada do composto ativo; como um pó ou grânulos; como uma solução ou suspensão em um líquido aquoso ou não aquoso; ou como uma emulsão líquida de óleo-em-água ou uma emulsão líquida de água- em-óleo; como um bolo; como um eletuário; ou como uma pasta.

Um tablete pode ser produzido por meios convencionais, p. ex., compressão ou moldagem, opcionalmente com um ou mais ingredientes acessórios. Tabletes comprimidos podem ser preparados por compressão em uma máquina adequada do composto ativo em uma forma de fluxo livre, tal como um pó ou grânulos, opcionalmente misturados com um ou mais aglutinantes (p. ex., povidona, gelatina, acácia, sorbitol, tragacanto, hidroxipropilmetilcelulose); cargas ou diluentes (p. ex., lactose, celulose microcristalina, fosfato hidrogenado de cálcio); lubrificantes (p. ex., estearato de magnésio, talco, sílica), desintegrantes 9p. ex., glicolato de amido sódico, povidona reticulada, carboximetilcelulose sódica reticulada); agentes tenso- ativos ou dispersantes ou umectantes (p. ex., Iauril sulfato de sódio); e conservantes (p. ex., metil p-hidroxibenzoato, propil p-hidroxibenzoato, ácido sórbico). Os tabletes moldados podem ser produzidos por moldagem em uma máquina adequada de uma mistura do composto em pó umedecido com um diluente líquido inerte. Os tabletes podem opcionalmente ser revestidos ou sulcados e podem ser formulados para prover liberação lenta ou controlada do composto ativo deles, usando-se, por exemplo, hidroxipropilmetilcelulose em proporções variáveis para prover o desejado perfil de liberação. Os tabletes podem opcionalmente ser providos com um revestimento entérico, para prover liberação em partes do intestino que não o estômago.

Formulações adequadas para administração tópica (p. ex., transdérmica, intranasal, ocular, bucal e sublingual) podem ser formuladas como uma pomada, creme, suspensão, loção, pó, solução, pasta, gel, spray, aerossol ou óleo. Alternativamente, uma formulação pode compreender um emplastro ou um curativo, tal como uma bandagem ou emplastro adesivo impregnado com compostos ativos e, opcionalmente, um ou mais excipientes ou diluentes.

Formulações adequadas para administração tópica na boca incluem pastilhas, compreendendo o composto ativo em uma base aromatizada, usualmente sacarose e acácia e tragacanto; pastilhas compreendendo o composto ativo em uma base inerte, tal como gelatina e glicerina, ou sacarose e acácia; e colutórios compreendendo o composto ativo em um veículo líquido adequado.

Formulações adequadas para administração tópica no olho também incluem colírio em que o composto ativo é dissolvido ou suspenso em um veículo adequado, especialmente um solvente aquoso para o composto ativo.

Formulações adequadas para adicionalmente nasal em que o veículo é um sólido incluem um pó grosseiro tendo um tamanho de partícula, por exemplo, na faixa de cerca de 20 a cerca de 500 micros, que é administrado da maneira em que rapé é tomado, isto é, por rápida inalação através da passagem nasal de um recipiente do pó mantido próximo do nariz. Formulações adequadas em que o veículo é um líquido para administração como, por exemplo, spray nasal, gotas nasais ou por administração nasal por nebulizador, incluem soluções aquosas ou oleosas do composto ativo.

Formulações adequadas para administração por inalação incluem aquelas apresentadas como um spray aerossol de uma embalagem pressurizada, com o uso de um propelente adequado, tal como diclorodifluorometano, triclorofluorometano, dicloro-tetrafluoroetano, bióxido de carbono ou outros gases adequados.

Formulações adequadas para administração tópica via a pele incluem pomadas, cremes e emulsões. Quando formulado em uma pomada, o composto ativo pode opcionalmente ser empregado com uma base de pomada parafínica ou miscível com água. Alternativamente, os compostos ativos podem ser formulados em um creme com uma base cremosa de óleo-em-água. Se desejado, a fase aquosa da base cremosa pode incluir, por exemplo, pelo menos cerca de 30% p/p de um álcool poliídrico, isto é, um álcool tendo dois ou mais grupos hidroxila, tais como propileno glicol, butano-1,3-diol, manitol, sorbitol, glicerol e polietileno glicol e suas misturas. As formulações tópicas podem desejavelmente incluir um composto que aumente a absorção ou penetração do composto ativo através da pele ou outras áreas afetadas. Exemplos de tais intensificadores de penetração dérmica incluem dimetilsulfóxido e análogos relacionados.

Quando formulados como uma emulsão tópica, a fase oleosa pode opcionalmente compreender meramente um emulsificador (de outro modo conhecido como um emulgente) ou pode compreender uma mistura de pelo menos um emulsificante com uma gordura ou um óleo ou com tanto uma gordura como um óleo. Preferivelmente, um emulsificante hidrofílico é incluído junto com um emulsificante lipofilico que atue como um estabilizante. Prefere-se também incluir tanto um óleo como uma gordura. Juntos, o(s) emulsificante(s) com ou sem estabilizador(es) compõem a chamada cera emulsificante e a cera junto com o óleo e/ou gordura compõe a chamada base de pomada emulsificante, que forma a fase dispersa oleosa das formulações cremosas.

Emulgentes e estabilizadores de emulsão adequados incluem Tween 60, Span 80, cetoestearil álcool, miristil álcool, gliceril monoestearato e lauril sulfato de sódio. A escolha de óleos e gorduras adequadas para a formulação é baseada na obtenção das desejadas propriedades cosméticas, uma vez que a solubilidade do composto ativo na maioria dos óleos prováveis de serem usados nas formulações de emulsão farmacêuticas pode ser muito baixa. Assim, o creme deve preferivelmente ser um produto não-graxo, não- manchador e lavável com adequada consistência para evitar vazamento de tubos ou outros recipientes. Esteres de alquila mono ou dibásicos, de cadeia reta ou ramificada, tais como diisoadipato, isocetil estearato, propileno glicol diéster de ácidos graxos de coco, isopropil miristato, decil oleato, isopropil palmitato, butil estearato, 2-etilexil palmitato ou uma mistura de ésteres de cadeia ramificada conhecidos como Crodamol CAP podem ser usados, os últimos três sendo ésteres preferidos. Estes podem ser usados sozinhos ou em combinação, dependendo das propriedades requeridas.

Alternativamente, lipídeos de elevado ponto de fusão, tais como parafina mole branca e/ou parafina líquida ou outros óleos minerais podem ser usados.

Formulações adequadas para administração retal podem ser apresentadas como um supositório com uma base adequada compreendendo, por exemplo, manteiga de cacau ou um salicilato.

Formulações adequadas para administração vaginal podem ser apresentadas como pessários, tampões, cremes, géis, pastas, espumas ou formulações de spray contendo, além do composto ativo, tais veículos como são conhecidos na arte serem apropriados.

Formulações adequadas para administração parenteral (p. ex., por injeção, incluindo cutânea, subcutânea, intramuscular, intravenosa e intradérmica) incluem soluções de injeção aquosas e não-aquosas, isotônicas, livres de pirogênio, estéreis, que podem conter antioxidantes, tampões, conservantes, estabilizantes, bacteriostatos e solutos que tornam a formulação isotônica com o sangue do receptor pretendido; e suspensões estéreis aquosas e não-aquosas, que podem incluir agentes de suspensão e agentes espessantes e lipossomas ou outros sistemas microparticulados, que são projetados para alvejar o composto nos componentes sangüíneos ou um ou mais órgãos. Exemplos de veículos isotônicos adequados para uso em tais formulações incluem Injeção de Cloreto de Sódio, Solução de Ringer ou Injeção de Ringer Lactada. Tipicamente, a concentração do composto ativo na solução é de cerca de 1 ng/ml acerca de 10 μg/ml, por exemplo de cerca de 10 ng/ml a cerca de 1 μg/ml. As formulações podem ser apresentadas em dosagem unitária ou recipientes selados de multi-doses, por exemplo, ampolas e frascos e podem ser armazenadas em uma condição seca por congelamento (liofilizada), requerendo somente a adição do veículo líquido, por exemplo, água para injeção, imediatamente antes do uso. Soluções e suspensões de injeção extemporâneas podem ser preparadas de pós, grânulos e tabletes estéreis. As formulações podem ser na forma de lipossomas ou outros sistemas microparticulados, que são projetados para alvejar o composto ativo nos componentes do sangue ou um ou mais órgãos.

Dosagem

Observamos que dosagens apropriadas dos compostos e composições ativos compreendendo os compostos ativos podem variar de paciente para paciente. A determinação da dosagem ótima geralmente envolverá o equilíbrio do nível de benefício terapêutico contra qualquer risco ou efeitos colaterais deletérios dos tratamento da presente invenção. O nível de dosagem selecionado dependerá de uma variedade de fatores, incluindo mas não limitados a atividade do composto particular, via de administração, tempo de administração, taxa de excreção do composto, duração do tratamento, outros medicamentos, compostos e/ou materiais usados em combinação e a idade do paciente. A quantidade de composto e via de administração será finalmente ao critério do médico, embora geralmente a dosagem será para obter concentrações locais no sítio de ação, que obtenha o desejado efeito, sem causar substanciais efeitos colaterais nocivos ou deletérios.

A administração in vivo pode ser realizada em uma dose, contínua ou intermitentemente (p. ex., em doses divididas em intervalos apropriados) por todo o curso do tratamento. Métodos de determinar o meio e dosagem de administração mais eficazes são bem conhecidos daqueles hábeis na arte e variarão com a formulação usada para a terapia, a finalidade da terapia, a célula alvo sendo tratada e o indivíduo sendo tratado. Administrações únicas ou múltiplas podem ser realizadas com o nível de dose e padrão sendo selecionados pelo médico tratando.

Em geral, uma dose adequada do composto ativo é na faixa de cerca de 100 μg a cerca de 250 mg por quilograma de peso corporal do indivíduo por dia. Onde o composto ativo for um sal, um éster, pró-droga ou similar, a quantidade administrada é calculada com base no composto precursor e desse modo o peso real a ser usado é aumentado proporcionalmente.

Cânceres

Exemplos de cânceres que podem ser tratados pelos compostos ativos incluem mas não são limitados a carcinoma, por exemplo, um carcinoma da bexiga, mama, cólon (p. ex., carcinomas colorretal, tais como adenocarcinoma do cólon e adenoma do cólon), rins, epidérmico, fígado, pulmão, por exemplo, adenocarcinoma, câncer do pulmão de célula pequena e carcinomas do pulmão de célula-não-pequena, esôfago, vesícula biliar, ovários, pâncreas, p. ex., carcinoma pancreático exócrino, estômago, cerviz, tiróide, próstata ou pele, por exemplo, carcinoma de célula escamosa; um tumor hematopoiético de linhagem infóide, por exemplo, leucemia, leucemia linfocítica aguda, linfoma de célula-B, linfoma de célula-T, linforma de Hodgkin, linfoma não-de-Hodgkin, linfoma de célula capilar ou linfoma de Burkett; um tumor hematopoiético de linhagem mielóide, por exemplo, leucemias mielógenas agudas e crônicas, síndrome mielodisplásticas ou leucemia promielocítica; câncer folicular da tiróide; um tumor de origem mesenquimal, por exemplo, fibrossarcoma ou habdomiossarcoma; um tumor do sistema nervoso central ou periférico, por exemplo, astrocitoma, neuroblastoma, glioma ou schwanoma; melanoma; seminona; teratocarcinoma; osteossarcoma; xenoderoma pigmentum; ceratoctantoma; câncer folicular da tiróide; ou sarcoma de Kaposi.

Exemplos de outros agentes terapêuticos que podem ser administrados juntos (quer concomitantemente ou em diferentes intervalos de tempo) com os compostos de fórmula (I) incluem mas não são limitados a inibidores da topoisomerase, agentes alquilantes, antimetabólitos, aglutinantes de DNA e inibidores de microtúbulo (agentes alvo da tubulina), tais como cisplatina, ciclofosfamida, doxorrubicina, irinotecano, fludarabina, 5FU, taxanos, mitomicina C ou radioterapia. Para o caso de compostos ativos combinados com outras terapias, os dois ou mais tratamentos podem ser dados em programas de dose individualmente variável e via diferentes vias.

A combinação dos agentes listados acima com um composto da presente invenção seria ao critério do médico, que selecionaria dosagens usando o conhecimento geral comum e regimes de dosagens conhecidos de um prático hábil.

Onde o composto de fórmula (I) for administrado em terapia de combinação com um, dois, três, quatro ou mais, preferivelmente um ou dois agentes, preferivelmente um outro agente terapêutico, os compostos podem ser administrados simultânea ou seqüencialmente. Quando administrado seqüencialmente, eles podem ser administrados em intervalos estreitamente espaçados (por exemplo, durante um período de 5 -10 minutos) ou em intervalos mais longos (por exemplo 1, 2, 3, 4 ou mais horas afastadas, ou mesmo períodos mais longos entre si onde necessário), o regime de dosagem precisa sendo comensurado com as propriedades dos agente(s) terapêutico(s).

Os compostos da presente invenção podem também ser administrados em conjunto com tratamentos não-quimioterapêuticos, tais como radioterapia, terapia fotodinâmica, terapia genética; cirurgia e dietas controladas.

Preferências

<formula>formula see original document page 31</formula>

R1-R6

Em um grupo de formas de realizacao da presente invencao, R1 e R2, juntos com o anel a que são ligados, formam um grupo carbocíclico ou heterocíclico insaturado, contendo anéis carbocíclicos ou heterocíclicos de até 3 a 8 membros, em que cada anel carbocíclico ou heterocíclico pode ser fundido a um ou mais anéis carbocíclicos ou heterocíclicos.

Neste grupo de formas de realização, prefere-se que R3, R4, R5 e R6 seja H.

R1 e R2, juntos com o anel a que eles são ligados nos compostos de fórmula (I), podem representar um sistema de anéis carbocíclico ou heterocíclico orto ou peri-fundido.

R1 e R2, juntos com o anel a que eles são ligados, podem representar um sistema de anéis fundidos carbocíclico, tal como um sistema de anéis contendo 2 ou 3 anéis carbocíclicos fundidos, p.ex., naftaleno ou antraceno opcionalmente substituído, opcionalmente hidrogenado.

Alternativamente, R1 e R2, juntos com o anel a que eles são ligados nos compostos de fórmula (I), podem representar um anel tricíclico fundido, tal como antraceno ou um mono, ou um derivativo di, tri, tetra ou superior hidrogenado de antraceno. Por exemplo, R1 e R2, juntos com o anel a que eles são ligados na fórmula (I), podem representar antraceno, 1, 4 - diidroantraceno ou 1, 4, 9, 10 - tetraidroantraceno.

R1 e R2, juntos com o anel a que eles são ligados na fórmula (I) podem também representar:

<formula>formula see original document page 32</formula>

Em outro grupo de formas de realização, R1, R2, R3, R4, R5 e R6 são independentemente selecionados de H, C1-7 alquila, C5-20 arila, C3-20 heterociclila, halo, éster, amido, acila, sulfo, sulfonamido, éter, tioéter, azo e amino. Neste grupo de formas de realização, R1, R2, R3, R4, R5 e R6 são preferivelmente selecionados independentemente de H, C1-7 alauilq, C5-20 arila e éster. Destes H e C1-7 alquila (em particular C1-C8 alquila) são mais preferidos.

Neste grupo de formas de realização, quatro, cinco ou seis de R1, R2, R3, R4, R5 e R6 são preferivelmente hidrogênio, com ou os outros (se algum) grupos sendo selecionados de C1-7 alquila, C5-20 arila, C3-20 heterociclila, halo, éster, amido, acila, sulfo, sulfonamido, éter, tioéter, azo e amino, ou mais preferivelmente C1-7 alquila, C5-20 arila e éster e muitíssimo preferivelmente C1-7 alquila (em particular C1-3 alquila). Se dois de R1, R2, R3, R4, R5 e R6 não forem H, então estes grupos são preferivelmente meta ou para entre si e, mais preferivelmente, para entre si.

Exemplos de padrões substituintes particularmente preferidos incluem mas não são limitados a: fenila; 1-metila; e 4-iso-propila.

No grupo de outras formas de realização em que R1 é C5-20 arila e R2, R3, R4, R5 e R6 são independentemente selecionados de H, C1-7 alquila, C5-20 arila, C3-20 heterociclila, halo, éster, amido, acila, sulfo, sulfonamido, éter, tioéter, azo e amino, as preferências discutidas acima podem também ser aplicadas como apropriadas. Portanto, neste grupo de formas de realização R2, R3, R4, R5 e R6 são preferivelmente independentemente selecionados de H, C1-7 alquila, C5-20 arila e éster. Destes H e C1-7 alquila (em particular C1-3 alquila) são muitíssimo preferidos.

Neste grupo de outras formas de realização, quatro ou cinco de R2, R3, R4, R5 e R6 são preferivelmente hidrogênio, com os outros (se algum) grupos sendo selecionados de C1-7 alquila, C5-20 arila, C3-20 heterociclila, halo, éster, amido, acila, sulfo, sulfonamido, éter, tioéter, azo e amino, ou mais preferivelmente C1-7 alquila, C5-20 arila e éster e muitíssimo preferivelmente C1-7 alquila (em particular C1-3 alquila).

Grupos areno preferidos de outras formas de realização incluem dibenzeno e terpeno.

X é preferivelmente halo e é mais preferivelmente I ou Cl.

Em uma forma de realização, RN1 e RN2 são preferivelmente independentemente selecionados de hidroxila, C1-7 (mais preferivelmente Cm) alcóxi, carbóxi e C1-7 (mais preferivelmente C1-4) alquil éster. Mais preferivelmente são independentemente selecionados de hidroxila, metóxi, carbóxi e metil éster, dos quais hidróxi e metóxi são muitíssimo preferidos.

Em algumas formas de realização, RN1 e RN2 são os mesmos, por exemplo hidróxi.

Em outra forma de realização, RN1, RN2, juntos com os anéis piridina a que eles são ligados, formam um componente heteroaromático tricíclico em que o terceiro anel também tem seis átomos de anel. Um grupo particularmente preferido é: <formula>formula see original document page 34</formula>

R^C1 , R^C2 e R^C3 (se presentes) são preferivelmente independentemente selecionados de hidroxila, C1-7 (mais preferivelmente C1-4) alcóxi, carbóxi e C1-7 (mais preferivelmente C1-4) alquil éster. Mais preferivelmente são independentemente selecionados de hidroxila, metóxi, carbóxi e metil éster, dos quais hidróxi e metóxi são muitíssimo preferidos.

Em algumas formas de realização, R e R são os mesmos, por exemplo hidróxi.

Se um ou ambos de R^C1 e R^C2 estiverem presentes, eles são ambos preferivelmente para ao átomo de anel N.

Em algumas formas de realização, prefere-se que R , R e

R^C3 (se aplicável) não estejam presentes, isto é, o ligando é não substituído, exceto quanto a RN1 e RN2,

Pode haver um, dois ou três de R e R e um ou dois de R (se presentes).

Yq

Yq nos compostos de fórmula (I) é um contra-íon e está somente presente no composto quando o complexo contendo o íon metal estiver carregado. Se m for +1 ou +2, então Yq é preferivelmente um ânion não-nucleofílico, tal como PF6", BF4", BPh4" ou CF3O2SO", por exemplo. If m for -1, então Yq é preferivelmente a cátion tal como NH4+, K+, Na+, Cs+. Podem também ser usados cátions imidazólio e indazólio.

Métodos de Síntese Geral

A presente invenção também provê um processo para preparar os compostos da presente invenção, que compreende a reação de um complexo de rutênio de fórmula [(n6-C6(R1)(R2)(R3)(R4)(R5)(R6))RuX2]2 com o apropriado ligando, na presença, ou com subseqüente adição, de Yq (se necessário), em um solvente adequado para a reação em que R1, R2, R3, R4, R3, R°, X e Y são como definidos acima para os compostos da presente invenção.

Condições de reação preferidas incluem:

(a) agitar o complexo de rutênio dimérico de partida, como descrito acima, em MeOH ou uma mistura de MeOH/água;

(b) adicionar o ligando como uma solução em MeOH;

(c) agitar a solução resultante em temperatura ambiente; e

(d) adicionar uma fonte de Yq (se necessário), tal como um composto de fórmula (NEU+)Yq, se q for negativo, p. ex., NH4PF6, ou YqCl, se q for positivo, p. ex., KCl e filtrar o produto precipitado.

Os seguintes exemplos não limitativos ilustram a presente invenção.

Exemplos

Métodos Gerais

Materiais: Os materiais de partida [(r|-areno)RuCl2]2 (areno = indano, tetraidroantraceno (THA), diidroantraceno (DHA), benzeno (bz), bifenila (biph), p-terfenila (p-terp)) foram preparados de acordo com a literatura (Chen, H. et al., J. Am. Chem. Soe, 2002, 124, 3064-3082; Wang, F. et al., Proc. Natl. Acad. Sei. U.S.A., 2005, 102, 18269-18274). Os seguintes materiais foram usados nos exemplos: RuC13,xH20 foi comprado de Alfa- Aesar. Indano, hexametilbenzeno, fluoreno, fenantrolina, bipi, 2,9-Me2- fenantrolina, 4,4'-Me-bipi, 3,3'diidroxi-2,2'bipiridina foram obtidos da Aldrich. Fluoreno e diaminofenileno foram ainda purificados por sublimação. 4,4'(C02Me)-bipi e 4,4' (CH2OH)-bipi foram preparados de acordo com um procedimento publicado (Wiederholt, K. e McLaughlin, LW., Nucleic Acids Research, 1999, 27, 2487-2493). Acetonitrila foi secada sobre CaH2, álcoois foram secados e destilados de Mg/12, THF foi secado através de Na/benzofenona. Dietiléter e hexano foi destilado através de metal Na antes do uso. Todos os outros reagentes foram obtidos de fornecedores comerciais e usados como recebidos.

Espectroscopia RMN: Todos os experimentos 1H RMN para caracterização dos compostos sintetizados foram registrados em espectrômetro Bruker DMX 500 MHz, equipado com TBI [1H, 13C, 15N] equipado com cabeça de sonda com gradientes de campo-z ou um espectrômetro Bruker DPX 360 MHz. Os sinais protônicos foram calibrados em relação ao pico de solvente residual, δ 7,27 (clorofórmio), 2,07 (acetona) e 2,52 (DMSO). Os experimentos 2D 1H-TOCSY e 2D 1H COSY para caracterização foram realizados em um espectrômetro Bruker DMX 500 MHz. O experimento 2D-1H ROESY para caracterização foi registrado em um espectrômetro Bruker AVA 600 mHz equipado com uma cabeça de sonda TXI [1Ή, 13C, 15N], equipada com gradientes de campo-z. Todos os experimentos de titulação de pH foram registrados em um espectrômetro Bruker AVA 600 MHz em que dioxano foi adicionado como uma referência interna (δ 3,75, em 100% D2O). A água foi suprimida utilizando-se um experimento ID Double Pulse Field Gradient Spin Echo (DPFGSE). O comportamento da solução aquosa foi registrado em um espectrômetro Bruker bio 600 MHz equipado com uma criossonda e a água foi suprimida usando-se um experimento 1 D Double Pulse Field Gradient Spin Echo (DPFGSE). As mudanças químicas foram medidas em relação a dioxina (referência interna δ 3,75, em 90% H20/10% D2O). Todos os espectros foram registrados utilizando-se tubos de quartzo de 5 mm a 298 K, a menos que de outro modo citado. Todos os dados RMN foram processados usando-se Xwin-RMN (Versão 2.0Bruker UK Ltd).

Análise elementar: A análise elementar foi realizada pela University of Edinburg, usando-se um analisador elementar analítico Exeter CE440. Espectroscopia de Massa de Eletropulverização: ESI-MS foram obtidos em um Espectrômetro de Massa Plataforma de Micromassa II e as soluções foram infundidas diretamente. A voltagem capilar era de 3,5 V e a voltagem de cone usada era dependente da solução (tipicamente variava entre 5-15 V). A temperatura da fonte era de cerca de 383 K.

Exemplo 1 : [n6-indano)RuCl(bipidiol-N,N)Cl] (1)

<formula>formula see original document page 37</formula>

O dímero [Ru(indano)Cl2]2 (0,075g, 0,13 mmol) foi suspenso em MeOH (10 ml) e a isto bipiridina-diol (0,050 g, 0,26 mmol) em MeOH (3 ml) foi adicionado em gotas. A mistura de reação foi deixada agitando em temperatura ambiente por 1 hora. Foi então filtrada e o filtrado NH4PFe (0,128g, 0,80 mmol) foi adicionado e o frasco agitado. O precipitado começou a quase imediatamente. O frasco foi mantido a 235K durante a noite.

O sólido obtido foi coletado por filtragem, lavado com metanol e éter frios e secado ao ar para fornecer um sólido amarelo intenso.

Produção, 52%; 1H RMN (DMSO-d6): δ 8,60 (m, 2H), 7,27 (m, 2H), 7,05 (m, 2H), 6,10 (m, 2H) 5,82 (m, 2H), 2,67-250, 2,05-1,85 (m, 6H). Anal. Cale. para C19H18ClF6N2O2PRu: C, 39,73; H, 3,67; N, 4,63. Encontrado: C, 39,03; H, 3,66; N, 4,66,

Exemplo 2: [(η6-indano)Ru(fenantrolina-N,N)Cl]PF6 (2)

<formula>formula see original document page 37</formula> O dímero [Ru(IrLclano)Cl2]2 (0,150 g, 0,26 mmol) foi suspenso em MeOH (40 ml) e a isto fenantrolina (0,103 g, 0,52 mmol) in MeOH (10 ml) foi adicionada em gotas. A solução transparente tornou-se amarelo-ouro. A mistura de reação foi deixada agitando em temperatura ambiente por 18 horas. Foi então filtrada e o volume do filtrado foi reduzido em um evaporador rotativo a ca. de 15 ml, em cujo ponto NH4PF6 (0,127 g, 0,78 mmol) foi adicionado e o frasco agitado. Um precipitado amarelado começou a aparecer quase imediatamente. O frasco foi mantido a 253 K por 1 hora. O sólido obtido foi coletado por filtragem, lavado com metanol frio e éter e secado ao ar. Produção: 260 mg, 85%. Cristais adequados para análise de raio-X foram obtidos por lenta evaporação de uma solução metanólica em temperatura ambiente: 1H RMN (DMSO-d6): δ 9,85 (m, 2H), 8,9 (m, 2H), 8,26 (s, 2H), 8,14 (m, 2H) 6,47 (m, 2H), 6,02 (m, 2H), 2,72 (m, 4H) 1,86 (m, 1 H), 1,41 (m, 1 H). Anal. Cale. para C2iH22C1F6N2PRu: C, 43,44; H, 3,80; N, 4,82. Encontrado: C, 43,41 ; H, 3,81 ; N, 4,68.

Exemplo 3: [(n6-indano)Ru(2,9-Me2-fen-N,N)Cl]PF6 (3)

<formula>formula see original document page 38</formula>

O dímero [Ru(indano)Cl2]2 (0,122g, 0,21 mmol) foi suspenso em MeOH (20 ml) e a este neocupriona (2,9-Me2-fenantrolina) (0,088 g, 0,42 mmol) foi adicionada em gotas e a mistura de reação agitada por 3 horas. Foi então filtrado e o volume do filtrado foi reduzido em um evaporador rotativo a cerca de 7 ml, em cujo ponto NH4PF6 (0,108 g, 0,62 mmol) foi adicionado e o frasco mantido a 253 K durante a noite. Um sólido cristalino amarelado foi coletado por filtragem, lavado com metanol e éter frios e secado ao ar. Produção 90 mg, 35%.1H RMN (DMSOd6): δ 8,74 (m, 2H), 8,16 (m. 2H), 8,07 (m, 2Η), 6,43 (m, 2Η) 6,13 (m, 2Η) 3,11 (m, 6Η), 1,92 (m, 2Η), 1,58 (m, 2Η), 0,87 (m, 1 Η), 0,35 (m, 1 Η). Anal. Cale. para C23H25ClF6N2PRu: C, 45,22; Η, 3,64; Ν, 4,60, Encontrado: C, 45,21 ; Η, 3,79; Ν, 4,55.

Exemplo 4: [η6-THA)Ru(bipidiol-N,N-H)Cl] (4)

<formula>formula see original document page 39</formula>

[η^6-THA)RuCl2]2 (0,05 g, 0,07 mmol) foi suspenso em

metanol seco, recentemente destilado (25 ml). Dentro desta suspensão 2,2- bipiridina-3,3'-diol (0,026 g, 0,14 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente em atmosfera de argônio durante a noite.

A solução amarela transparente resultante foi filtrada. NH4PF6 (0,1 g, 0,6125 mmol) foi adicionado dentro desta. O volume foi reduzido até ser observada uma precipitação. Foi mantido a 277 K por 24 horas para mais precipitação. O precipitado amarelo fino foi coletado por filtragem, lavado com um pouco de metanol, seguido por éter e secado em vácuo. Foi recristalizado de metanol/éter.

Produção: 0,037 g, 51 %; 1H RMN (DMSOd6): δ 17,92 (s, 1 Η, OH), 268,62 (d, 2H), 7,22 (t, 2H), 7,06 (d, 2H), 6,08 (d de d, 2H), 5,91 (d de d, 2H), 5,56 (s, 2H), 3,12 (m, 2H), 2,43 (m, 4H), 1,92 (m, 2H). Anal. Cale. para C24H21ClN2O2Ru: C, 56,97; H, 4,18; N, 5,54, Encontrado: C, 50,48; H, 3,73; N, 5,11.

O composto 4 foi mostrado reagir com etilguanina e, por estudos de raio-X, o empilhamento aparente de areno-bipiridila, em vez de empilhamento entre o areno e o anel de purina da guanina, foi visto.

Exemplo 5: [ft6-DHA)Ru(bipidiol-N,N-H)Cl] (5) <formula>formula see original document page 40</formula>

[n6-DHA)RuC12]2 (0,028 g, 0,04 mmol) foi suspenso em

metanol seco, recentemente destilado (30 ml). Dentro desta suspensão 2,2'- bipiridina-3,3'-diol (0,015 g, 0,08 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente em atmosfera de argônio durante a noite.

A solução amarelo transparente resultante foi filtrada. NH4PF6 (0,033 g, 0,2 mmol) foi adicionado dentro desta. O volume foi reduzido até ser observada precipitação. Foi mantido a 277 K por 24 horas para mais precipitação. O precipitado amarelo fino foi coletado por filtragem, lavado com um pouco de metanol seguido por éter e secado em vácuo. Foi recristalizado de metanol/éter.

Produção 0,021 g, 41%; ESI-MS: m/z 504,8; 1H RMN (DMSOd6): 17,69 (s, 1H, OH), 8,62 (d, 2H), 7,14 (t, 2H), 6,95 (d, 2H), 6,89 (d, 2H), 6,63 (t, 2H), 6,30 (d, 2H), 5,96 (t, 2H), 4,17 (d, 2H), 3,77 (d, 2 H). Anal. Cale. para C24H19ClN2O2Ru: C, 57,20; H, 3,80; N, 5,56, Encontrado: C, 51,44; H, 2,97; N, 5,04,

Exemplo 6: [fa6-THN)Ru(bipidiol-N,N-H)Cl] (6)

[(ti6-THN)RuC12]2 (0,03 g, 0,05 mmol) foi suspenso em metanol seco, recentemente destilado (30 ml). Dentro desta suspensão 2,2'- bipiridina- 3,3'-diol (0,018 g, 0,10 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente em atmosfera de argônio por 4 horas. A solução amarelo transparente resultante foi filtrada. NH4PF6 (0,02 g, 0,15 mmol) foi adicionado dentro desta. O volume foi reduzido até ser observada precipitação. Foi mantido a 277 K for 24 horas para mais precipitação. O precipitado amarelo fino foi coletado por filtragem, lavado com um pouco de metanol, seguido por éter e secado em vácuo. Foi recristalizado de metanol/éter.

Produção: 0,040 g, 68%; ESI-MS: m/z 457,3; Anal. Cale. para C2oH2oRuC1N2PF6: C, 46,60; H, 3,32; N, 5,29, Encontrado: C, 39,9; H, 3,35; N, 4,65; 1H RMN (DMSOd6): 17,92 (s, 1 Η, OH), 8,66 (d, 2H), 7,27 (t, 2H), 7,10 (d, 2H), 5,96 (t, 2H), 5,84 (d, 2H), 1-3 (m, 8H). Anal. Cale. para C2OH19RuClO2N2: C, 52,69; H, 4,20; N, 6,14, Encontrado: C, 47,52; H, 3,92; N, 5,34.

Exemplo 7: [^6-bz)RuCl(bipi(0H)0)] (7)

<formula>formula see original document page 41</formula>

[(η^6-bz)RuCl2]2 (0,052 g, 0,106 mmol) foi suspenso em metanol seco, recentemente destilado (30 ml). Dentro desta suspensão 2,2'- bipiridina- 3,3'-diol (0,040 g, 0,213 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente em atmosfera de argônio por 3 horas. A precipitação foi observada. Foi mantido a 277 K por 24 h para mais precipitação. O precipitado amarelo fino foi coletado por filtragem, lavado com um pouco de metanol seguido por éter e secado em vácuo. Foi recristalizado de metanol/éter.

Produção: 72,0 %. 1H RMN em DMSO-d6: δ 17,89 (s, 1H, OH), 8,78 (d, 2H), 7,21 (d de d, 2H), 7,09 (d, 2H), 6,05 (s, 6H). Anal. Calc. para C1-6H13C1N20^2Ru: C, 47,83; H, 3,26; N, 6,97, Encontrado: C, 46,72; H, 2,83; N, 6,68.

Exemplo 8: [n6-biph)RuCl(bipi(0H)0-)] (8)

<formula>formula see original document page 42</formula>

[(n6-biph)RuCl2]2 (0,053 g, 0,08 mmol) foi suspenso em metanol seco, recentemente destilado (30 ml). Dentro desta suspensão 2,2'- bipiridina- 3,3'-diol (0,030 g, 0,16 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente em atmosfera de argônio durante a noite. O volume foi reduzido até ser observada precipitação. O precipitado amarelo fino foi coletado por filtragem, lavado com um pouco de metanol seguido por éter e secado em vácuo. Foi recristalizado de acetona/éter.

Produção: 63,0 %. 1H RMN em DMSOd6: δ 17,85 (s, 1 H1 OH), 8,5 (d, 2H), 7,7 (t, 1 H), 7,6 (d, 2H), 7,4 (t, 2H), 7,00 (m, 4H), 6,5 (d, 2H), 6,2 (t, 2H), 6,1 (t, 1 H). Anal. Cale. para C22H1 7C1N202Ru: C, 55,29; H, 3,58; N, 5,86, Encontrado: C, 55,36; H, 3,27; N, 5,88.

Exemplo 9: [(n6-p-terp)RuCl(bipi(0H)O)](9)

<formula>formula see original document page 42</formula>

[(n6-p-terp)RuCl2]2 (0,050 g, 0,062 mmol) foi suspenso em metanol seco, recentemente destilado (50 ml). Dentro desta suspensão 2,2'- bipiridina-3,3'-diol (0,023 g, 0,124 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente em atmosfera de argônio durante a noite. O volume foi reduzido até ser observada precipitação. O precipitado amarelo fino foi coletado por filtragem, lavado com um pouco de metanol seguido por éter e secado em vácuo. Foi recristalizado de acetona/éter. Produção: 74,6 %. 1H RMN em DMSO-d6: δ 17,91 (s, 1 Η, OH), 8,5 (d, 2H), 7,75 (m, 6H), 7,5 (t, 2H), 7,4 (t, 1 H), 7,1 (m, 4H), 6,5 (d, 2H), 6,2 (t, 2H), 6,1 (t, 1 H). Anal. Cale. para C28H21C1N202Ru: C, 60,70; H, 3,80; N, 5,06, Encontrado: C, 59,22; H, 3,41 ; N, 4,69.

Exemplo 10: Estudos de Citotoxicidade

Alguns compostos foram testados quanto a citotoxicidade em relação à linhagem de célula de câncer ovariano A2780, como segue.

As células ovarianas humanas foram adicionadas em uma densidade de 1 χ IO4 células por poço em bandejas de cultura de tecido de 24 poços (Falcon Plastic, Becton Dickenson, Lincon Park, NJ, USA) e permitidas desenvolverem-se por 72 horas antes da adição dos complexos de Ru(II) areno. As soluções de estoque dos compostos de rutênio foram preparadas frescas em água deionizada e sonicadas para assegurar completa dissolução. Estas soluções estoque foram diluídas com meio para fornecer concentrações finais variando entre 0,1 e 100 μΜ. Todos os compostos foram avaliados em cada concentração em poços em duplicata e ensaios completos foram repetidos um mínimo de três vezes. Cisplatina ou carboplatina foi empregada como um controle positivo e comparativo em cada experimento.

Após 24 horas de exposição, o meio contendo medicamento foi removido, as células lavadas com solução salina tamponada com fosfato (PBS) e meio fresco adicionado. O número de células foi avaliado após um desenvolvimento de mais 72 h, usando-se um contador Coulter (Coulter Electronics Ltd, Luton, UK) e os valores IC5o (concentração do medicamento provocando inibição de crescimento de 50%) calculados por análise de regressão linear, comparando-se os efeitos inibitórios dos medicamentos em relação ao crescimento de células não tratadas.

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O composto 1 foi também testado em relação à linhagem de célula resistente a cisplatina (A2780C1S) e mostrou uma IC50 de 2,1 μΜ, isto é, uma resistência de 0,7 vez.

Exemplo 11 : Mais Estudos de Citotoxicidade Outros compostos foram testados quanto à atividade de crescimento inibitório em relação aa linhagem de célula A2780 e A549 como segue. Cada medicamento foi testado quanto à atividade em seis diferentes concentrações (100 μΜ, 50 μΜ, 10 μΜ, 5 μΜ, 1 μΜ e 0,1 μΜ) e cada concentração foi testada em triplicata, em relação a um controle de cisplatina.

A linhagem de célula de câncer A2780 foi mantida desenvolvendo-se as células em meio RPI suplementado com 5% de soro de bovino fetal, 1% de penicilina/ estreptomicina e 2 mM de L-glutamina. As células foram divididas quanto aproximadamente 70 - 80% de confluência foram alcançados usando-se 0,25% de tripsina/EDTA. As células foram mantidas incubadas a 37° C, 5% CO2, alta umidade. A linhagem de célula de câncer A549 foi mantida desenvolvendo-se as células em meio DMEM suplementado com 10% de soro de bovino fetal, 1% de penicilina/ estreptomicina e 1 mM L-glutamina. As células foram divididas quando aproximadamente 70 - 80% de confluência foram alcançados, empregando-se 0,25% de tripsina/EDTA. As células foram mantidas incubadas a 37 0C, 5% CO2, alta umidade.

Células de câncer A2780 foram revestidas em placa a 5000 células/poço (±10%) no dia um. Células de câncer A549 foram revestidas em placa a 2000 células/poço (10%) no dia dois. No dia três, o composto de teste foi dissolvido em DMSO para fornecer uma solução estoque de 20 mM e diluições seriais foram realizadas em DMSO para fornecer concentrações de medicamento em DMSO de 10 mM, 2 mM, 1 mM, 0,2 mM e 0,02 mM. Estas foram adicionadas aos poços para fornecer as seis concentrações de teste e uma concentração final de DMSO como 0,5% (v/v) com um volume total de medicamentos e meio para completar 200 μΐ. As células foram expostas ao medicamento por 24 horas, em seguida, após remoção do medicamento, meio fresco foi fornecido e as células foram incubadas por tempo de recuperação de 96 horas. A biomassa remanescente foi estimada pelo ensaio de sulforrodamina B. As células foram então fixadas utilizando-se 50 μΐ 50% (p/v) TCA e incubadas a 4 0C por uma hora. A biomassa foi tingida com 100 μl 0,4% (p/v) sulforrodamina B em 1% de ácido acético. O corante foi solubilizado com Tris Buffer e a absorvência foi lida usando-se uma leitora de microplaca BMG Fluostar a 595 nm. Uma correção da linha de referência a 690 nm foi subtraída dos valores. A absorvência para 100% de sobrevivência de célula foi baseada na absorvência média para o 0,1 mM dosado em triplicata para aquele medicamento. Os valores IC50 foram calculados usando- se um XL-Fit versão 4.0.

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Claims

1. Composto de Rutênio (II), caracterizado pelo fato de ser de fórmula (I): <formula>formula see original document page 46</formula> ou uma sua forma de solvato para uso em um método de terapia, em que: R1, R2, R3, R4, R5 e R6 são independentemente selecionados de H, C1-7 alquila, C5-20 arila, C3-20 heterociclila, halo, éster, amido, acila, sulfo, sulfonamido, éter, tioéter, azo e amino, ou R1 e R2 , juntos com o anel a que eles são ligados, formam um grupo carbocíclico ou heterocíclico saturado ou insaturado contendo até três anéis carbocíclicos ou heterocíclicos de 3 a 8 membros, em que cada anel carbocíclico ou heterocíclico pode ser fundido a um ou mais de outros anéis carbocíclicos ou heterocíclicos; X é halo ou um ligando doador de O, N ou S neutro ou negativamente carregado; Y é um contra-íon; m é -1, O, 1 ou 2; q é 1, 2 ou 3; R^c1 e R^c2 representam independentemente um ou mais substituintes opcionais selecionados de hidróxi, C1-7 alcóxi, C5-20 arilóxi, C1-7 alquila, carbóxi, C1-7 alquil éster e C5-20 aril éster; R^n1 e R^n2 são independentemente selecionados de hidróxi, C1-7 alcóxi, C5-20 arilóxi, C1-7 alquila, carbóxi, C1-7 alquil éster e C5-20 aril éster; ou OU RN1 e RN2, juntos com os anéis piridina a que eles são ligados, formam um componente heteroaromático tricíclico em que o anel formado por RN1 e RN2 juntos podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes representados por R selecionados de: hidróxi, C1-7 alcóxi, C5-20 arilóxi, C1-7 alquila, carbóxi, C1-7 alquil éster e C5-20 aril éster.

2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de Rni e Rn2 serem independentemente selecionados de hidróxi, metóxi, carbóxi e metil éster.

3. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de Rni e Rn2 serem hidróxi.

4. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de Rni, Rn2, juntos com os anéis piridina a que eles são ligados, formarem um grupo que e: <formula>formula see original document page 47</formula>

5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de R , R e R (se presentes) serem independentemente selecionados de hidróxi, metóxi, carbóxi e metil éster.

6. Composto de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de R , R e R não estarem presentes.

7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de X ser halo.

8. Composto de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de X ser cloro ou iodo.

9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações -1 a 8, caracterizado pelo fato de R1 e R2, juntos com o anel a que eles são ligados, formarem um grupo carbocíclico ou heterocíclico saturado ou insaturado contendo anéis carbocíclicos ou heterocíclicos de até 3 a 8 - membros, em que cada anel carbocíclico ou heterocíclico pode ser fundido a um ou mais de outros anéis carbocíclicos ou heterocíclicos.

10. Composto de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de R3, R4, R5 e R6 serem H.

11. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de R1, R2, R3, R4, R5 e R6 serem independentemente selecionados de C1-7 alquila, C5-20arila, C3-20 heterociclila, halo, éster, amido, acila, sulfo, sulfonamido, éter, tioéter, azo e amino.

12. Composto de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de R1, R2, R3, R4, R5 e R6 serem independentemente selecionados de H e C1-7 alquila.

13. Composto de acordo com a reivindicação 11 ou reivindicação 12, caracterizado pelo fato de pelo menos quatro de R1, R2, R3 , R4, R5 e R6 serem hidrogênio.

14. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de compreender um composto como descrito em qualquer uma das reivindicações 1 a 13 e um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.

15. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 13, dito uso caracterizado pelo fato de ser na preparação de um medicamento para o tratamento de câncer.

16. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado pelo fato de ser para uso em um método de tratamento do câncer.

17. Método de tratamento de um indivíduo sofrendo de câncer, dito método caracterizado pelo fato de compreender administrar a tal indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 13.

18. Composto de rutênio (II), caracterizado pelo fato de ser de fórmula (I): <formula>formula see original document page 49</formula> ou uma sua forma de solvato, em que: R1 e R2, juntos com o anel a que eles são ligados, formam um grupo carbocíclico ou heterocíclico saturado ou insaturado contendo até três anéis carbocíclicos ou heterocíclicos de 3 a 8 membros em que cada anel carbocíclico ou heterocíclico pode ser fundido a um ou mais outros anéis carbocíclicos ou heterocíclicos; ou R é C5-20 arila e R2 é selecionado de H, C1-7 alquila, C5-20 arila, C3-20 heterociclila, halo, éster, amido, acila, sulfo, sulfonamida, éter, tioéter, azo e amino; R3, R4, R5 e R6 são independentemente selecionados de H, C1-7 alquila, C5.20 arila, C3.20 heterociclila, halo, éster, amido, acila, sulfo, sulfonamido, éter, tioéter, azo, amino; ou X é halo ou um ligando doador de O, N ou S neutro ou negativamente carregado; Y é um contra-íon; m é -1, 0, 1 ou 2; q é 1, 2 ou 3; RN1 e RN2 representam independentemente um ou mais substituintes opcionais selecionados de hidróxi, C1-7 alcóxi, C5-20 arilóxi, C1-7 alquila, carbóxi, C1-7 alquil éster e C5-20 aril éster; RN1 e RN2 são independentemente selecionados de hidróxi, C1-7 alcóxi, C5-20 arilóxi, C1-7 alquila, carbóxi, C1-7 alquil éster e C5-20 aril éster; ou ou Rn1 e Rn2, juntos com os anéis piridina a que eles são ligados, formam um componente heteroaromático tricíclico em que o anel formado por R^N1 e R^N2 juntos podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes representados por RC3 selecionados de: hidróxi, C1-7 alcóxi, C5-20 arilóxi, C1-7 alquila, carbóxi, C1-7 alquil éster e C5-20 aril éster.

19. Composto de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de R1 e R2, juntos com o anel a que eles são ligados, formarem um grupo carbocíclico ou heterocíclico saturado ou insaturado contendo anéis carbocícicos ou heterocíclicos de até 3 a 8 membros, em que cada anel carbocíclico ou heterocíclico pode ser fundido a um ou mais outros anéis carbocíclicos ou heterocíclicos e R3, R4, R5 e R6 são H.

20. Composto de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de R1 ser C5-20 arila e R2, R3, R4, R5 e R6 serem H.

21. Composto de acordo com a reivindicação 18 ou 20, caracterizado pelo fato de R ser C5-20 arila e R^N1 e R^N2 serem independentemente selecionados de hidróxi, C1-7 alcóxi, C5-20 arilóxi, C1-7 alquila, carbóxi, C1-7 alquil éster e C5-20 aril éster.

22. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações -8 a 21, caracterizado pelo fato de R^N1 e R^N2 serem independentemente selecionados de hidróxi, metóxi, carbóxi e metil éster.

23. Composto de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de Rni1 e Rn2 serem hidróxi.

24. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações -8 a 20, caracterizado pelo fato de R^N1, R^N2, juntos com os anéis piridina a que eles são ligados, formarem um grupo que é: <formula>formula see original document page 50</formula>

25. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações -8 a 24, caracterizado pelo fato de R^c1, R^c2 e R^c3 (se presentes) serem independentemente selecionados de hidróxi, metóxi, carbóxi e metil éster.

26. Composto de acordo com a reivindicação 24, caracterizado pelo fato de R C1,RC2 e RC3 não estarem presentes.

27. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações -18 a 26, caracterizado pelo fato de X ser halo.

28. Composto de acordo com a reivindicação 27, caracterizado pelo fato de X ser cloro ou iodo.

29. Composto de rutênio (II), caracterizado pelo fato de ser de fórmula (I): <formula>formula see original document page 51</formula> ou um sua forma de solvato, em que: R1, R2, R3, R4, R5 e R6 são independentemente selecionados de H, C1-7 alquila, C3-20 heterociclila, halo, éster, amido, acila, sulfo, sulfonamido, éter, tioéter, azo e amino; X é halo ou um ligando doador de O, N ou S neutro ou negativamente carregado; Y é um contra-íon; m é -1, O, 1 ou 2; q é 1, 2 ou 3; RC1 e RC2 representam independentemente um ou mais substituintes opcionais selecionados de hidróxi, C1-7 alcóxi, C5-20 arilóxi, C1-7 alquila, carbóxi, C1-7 alquil éster e C5-20 aril éster; RN1 e RN2 serem independentemente selecionados de hidróxi, C1-7 alcóxi, C5-20 arilóxi, C1-7 alquila, carbóxi, C1-7 alquil éster e C5-20 aril éster.

30. Composto de acordo com a reivindicação 29, caracterizado pelo fato de Rni e Rn2 serem independentemente selecionados de hidróxi, metóxi, carbóxi e metil éster.

31. Composto de acordo com a reivindicação 30, caracterizado pelo fato de Rni e Rn2 serem hidróxi.

32. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 29 a 31, caracterizado pelo fato de Rci e Rc2 serem independentemente selecionados de hidróxi, metóxi, carbóxi e metil éster.

33. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 29 a 32, caracterizado pelo fato de X ser halo.

34. Composto de acordo com a reivindicação 33, caracterizado pelo fato de X ser cloro ou iodo.

35. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 29 a 34, caracterizado pelo fato de R1, R2, R3, R4, R5 e R6 serem independentemente selecionados de H e C1-7 alquila.

36. Composto de acordo com a reivindicação 35, caracterizado pelo fato de pelo menos quatro de R1, R2, R3, R4, R5 e R6 serem hidrogênio.