KR20090024705A

KR20090024705A - 루테늄 ⅱ 화합물

Info

Publication number: KR20090024705A
Application number: KR1020087030489A
Authority: KR
Inventors: 아브라하 헤브테마리암; 티자나 부가르시크; 피터 존 새들러
Original assignee: 더 유니버시티 코트 오브 더 유니버시티 오브 에딘버그
Priority date: 2006-05-19
Filing date: 2007-05-21
Publication date: 2009-03-09
Also published as: MX2008014707A; US20090186864A1; CA2652590A1; JP2009537503A; CN101489540A; NO20085033L; GB0610062D0; AU2007253023A1; EP2056801A1; ZA200810499B; WO2007135410A1; BRPI0712715A2

Abstract

치료 방법에 사용하기 위한 하기 화학식 I의 루테늄 (II) 화합물 또는 이의 용매화물 형태:

[화학식 I]

상기 식에서,

R¹, R², R³, R⁴, R⁵ 및 R⁶은 독립적으로 H, C_1-7 알킬, C_5-20 아릴, C_3-20 헤테로사이클릴, 할로, 에스테르, 아미도, 아실, 설포, 설폰아미도, 에테르, 티오에테르, 아조 및 아미노에서 선택되거나, 또는

R¹ 및 R²는 이들이 결합한 고리와 함께 3원 내지 8원 탄소환 또는 복소환 고리를 최대 3개 포함하는 포화 또는 불포화된 탄소환 또는 복소환 기를 형성하고, 여기서 각 탄소환 또는 복소환 고리는 하나 이상의 다른 탄소환 또는 복소환 고리에 융합될 수 있고;

X는 할로이거나 중성 또는 음으로 하전된 O, N- 또는 S- 공여체 리간드이고;

Y는 반대이온이고;

m은 -1, 0, 1 또는 2이고;

q는 1, 2 또는 3이고;

R^C1 및 R^C2는 독립적으로 히드록시, C_1-7 알콕시, C_5-20 아릴옥시, C_1-7 알킬, 카르복시, C_1-7 알킬 에스테르 및 C_5-20 아릴 에스테르에서 선택된 하나 이상의 임의 치환기를 나타내고;

R^N1 및 R^N2는 독립적으로 히드록시, C_1-7 알콕시, C_5-20 아릴옥시, C_1-7 알킬, 카르복시, C_1-7 알킬 에스테르 및 C_5-20 아릴 에스테르에서 선택되거나; 또는

R^N1 및 R^N2는 이들이 결합한 피리딘 고리와 함께 삼환식 헤테로방향족 부분을 형성하고, 이때 R^N1 및 R^N2이 함께 형성한 고리는 히드록시, C₁ _-7 알콕시, C₅ _-20 아릴옥시, C_1-7 알킬, 카르복시, C₁ _-7 알킬 에스테르 및 C₅ _-20 아릴 에스테르에서 선택된 R^C3으로 표시되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환될 수 있다.

Description

루테늄 Ⅱ 화합물{RUTHENIUM II COMPOUNDS}

본 발명은 루테늄 (II) 화합물, 특히 암의 치료 및/또는 예방에 대한 의학 분야에서의 이의 용도, 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.

WO 01/30790, WO 02/02572, WO 2004/005304 및 WO 2004/096819는 암 치료시 사용하기 위한 루테늄 (II) 화합물을 개시한다. 이들 화합물은 루테늄에 결합하는 아렌 고리, 및 다른 비아렌 리간드를 갖는 반 샌드위치(half-sandwich) 화합물로서 기술할 수 있다. 이들 명세서에 예시된 화합물들은 리간드 중 하나로서 할로 원자를 갖는다. 할로 원자의 가수분해는 착체를 활성화시키고 이들을 DNA에 결합시킬 수 있는 것으로 여겨진다. 더욱 최근에는 보다 긴 가수분해 시간을 갖는 리간드를 함유하는 착체가 여전히 항종양 활성을 나타내는 것으로 밝혀졌다(Sadler et al, Proc . Natl . Acad . Sci . USA, 2005, 102, 18269).

하기 착체는 '생명 과학을 위한 화학' 하에 개최된 제1 유럽 컨퍼런스(이탈리아, 리미니; 2005년 10월 4∼8일)(Habetemariam, A., et al., Organometallic Ruthenium 아렌 Anticancer Complexes: Structure-Activity Relationships)에서 포스터 내에 개시되었다:

A2780 인간 난소암 세포의 성장을 억제하는 이의 활성(IC50)(실시예 7의 방법에 의해 측정됨)은 > 100 μM로서, 즉 본질적으로 불활성한 것으로 인용되었다.

본 발명자들은 놀랍게도 상기 화합물의 치환된 유사체가 항종양 활성을 나타낸다는 것을 발견하였다.

본 발명의 제1 측면에 따르면, 치료 방법에 사용하기 위한 하기 화학식 I의 루테늄 (II) 화합물 또는 이의 용매화물 형태를 제공한다:

상기 식에서,

R¹, R², R³, R⁴, R⁵ 및 R⁶은 독립적으로 H, C₁ _-7 알킬, C₅ _-20 아릴, C₃ _-20 헤테로사이클릴, 할로, 에스테르, 아미도, 아실, 설포, 설폰아미도, 에테르, 티오에테르, 아조, 아미노에서 선택되거나, 또는

Y는 반대이온이고;

m은 -1, 0, 1 또는 2이고;

q는 1, 2 또는 3이고;

R^C1 및 R^C2는 독립적으로 히드록시, C₁ _-7 알콕시, C₅ _-20 아릴옥시, C₁ _-7 알킬, 카르복시, C₁ _-7 알킬 에스테르 및 C₅ _-20 아릴 에스테르에서 선택된 하나 이상의 임의 치환기를 나타내고;

R^N1 및 R^N2는 독립적으로 히드록시, C₁ _-7 알콕시, C₅ _-20 아릴옥시, C₁ _-7 알킬, 카르복시, C₁ _-7 알킬 에스테르 및 C₅ _-20 아릴 에스테르에서 선택되거나; 또는

하기 구조의 화합물은 중탄산염의 수소화를 위한 촉매로서 JP 2004-217632 및 문헌[Himeda, Y., et al ., Organometallics, 2004, 23, 1480-1483]에 개시된다:

하기 화합물 및 이의 상응한 용액(aqua) 착체는 전이 수소화(transfer 수소ation)를 위한 촉매로서 문헌[Stephicka, P, et al., Inorgnanica Chimica Acta, 359, 2369-2374 (2006)]에 기재된다:

이러한 합성은 문헌{Canivet, J., et al ., J. Organomet . Chem ., 690, 3202-3211 (2005)]에 기록되었다.

하기 화합물은 문헌[Robertson, D., et al ., J. Organomet . Chem ., 202, 309-318 (1980)]에 기술되었다:

하기 화합물은 촉매로서 JP 2004-224715에 기술되었다:

본 발명의 제2 측면은 제1 측면에 기술된 바와 같은 루테늄(II) 화합물 및 약학적 허용 담체 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.

본 발명의 제3 측면은 암 치료를 위한 약제의 제조시 제1 측면에 기술된 바와 같은 화합물의 용도를 제공한다. 이러한 측면은 또한 암의 치료 방법에 사용하기 위한 제1 측면에 기술된 화합물을 제공한다.

본 발명의 제4 측면은 제2 측면에 기술된 화합물의 치료적 유효량을, 바람직하게는 약학 조성물의 형태로 암을 앓고 있는 피험체에게 투여하는 단계를 포함하는 암을 앓고 있는 피험체의 치료 방법을 제공한다.

본 발명의 제5 측면은 하기 화학식 I의 루테늄 (II) 화합물 또는 이의 용매화물 형태를 제공한다:

[화학식 I]

상기 식에서,

R¹ 및 R²는 이들이 결합한 고리와 함께 3원 내지 8원 탄소환 또는 복소환 고리를 최대 3개 포함하는 포화 또는 불포화된 탄소환 또는 복소환 기를 형성하고, 여기서 각 탄소환 또는 복소환 고리는 하나 이상의 다른 탄소환 또는 복소환 고리에 융합될 수 있고; 또는

R¹은 C₅ _-20 아릴이고, R²는 H, C₁ _-7 알킬, C₅ _-20 아릴, C₃ _-20 헤테로사이클릴, 할로, 에스테르, 아미도, 아실, 설포, 설폰아미도, 에테르, 티오에테르, 아조 및 아미노에서 선택되고;

R³, R⁴, R⁵ 및 R⁶은 독립적으로 H, C₁ _-7 알킬, C₅ _-20 아릴, C₃ _-20 헤테로사이클릴, 할로, 에스테르, 아미도, 아실, 설포, 설폰아미도, 에테르, 티오에테르, 아조, 아미노로부터 선택되거나, 또는

Y는 반대이온이고;

m은 -1, 0, 1 또는 2이고;

q는 1, 2 또는 3이고;

본 발명의 이러한 측면의 화합물은 융합된 아렌 시스템, 또는 하나 이상의 방향족 치환기를 갖는 벤젠 고리를 포함하는 아렌 시스템을 갖는 것을 특징으로 할 수 있다.

하기 화학식 I의 루테늄 (II) 화합물 또는 이의 용매화물 형태를 제공한다:

[화학식 I]

상기 식에서,

R¹, R², R³, R⁴, R⁵ 및 R⁶은 독립적으로 H, C₁ _-7 알킬, C₃ _-20 헤테로사이클릴, 할로, 에스테르, 아미도, 아실, 설포, 설폰아미도, 에테르, 티오에테르, 아조, 아미노에서 선택되고;

Y는 반대이온이고;

m은 -1, 0, 1 또는 2이고;

q는 1, 2 또는 3이고;

R^N1 및 R^N2는 독립적으로 히드록시, C₁ _-7 알콕시, C₅ _-20 아릴옥시, C₁ _-7 알킬, 카 르복시, C₁ _-7 알킬 에스테르 및 C₅ _-20 아릴 에스테르에서 선택된다.

이러한 측면의 화합물은 임의 치환된 벤젠 고리인 아렌 시스템을 갖는 것을 특징으로 할 수 있고, 이때 치환기는 방향족이 아니고, 주요 리간드는 페난트롤린 또는 이의 유도체를 포함하지 않는다.

정의

N-공여체 리간드: N-공여체 리간드는 질소 원자를 통해 금속 원자에 결합하는 리간드이다. 이들은 당업계에 잘 공지되어 있으며, 니트릴 리간드(N≡C-R); 아조 리간드(N=N-R); 방향족 N-공여체 리간드; 아민 리간드(NR^N3R^N4R^N5); 아지드 (N₃ ^-); 시아나이드(N≡C-); 이소티오시아네이트 (NCS-)를 포함한다.

니트릴 및 아조 리간드에서 R은 C₁ _-7 알킬 및 C₅ _-20 아릴에서 선택할 수 있다.

방향족 N-공여체 리간드는 임의 치환된 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 퓨린 및 피라진을 포함한다. 임의 치환기는 시아노, 할로 및 C₁ _-7 알킬에서 선택할 수 있다.

R^N3, R^N4 및 R^N54는 독립적으로 H 및 C₁ _-7 알킬에서 선택할 수 있다.

S-공여체 리간드: S-공여체 리간드는 황 원자를 통해 금속 원자에 결합하는 리간드이다. 이들은 당업계에 잘 공지되어 있으며, 티오설페이트(S₂O₃ ² ^-); 이소티오시아네이트(NCS-); 티오시아네이트(CNS-); 설폭시드 리간드(R^S1R^S2SO); 티오에테르 리간드(R^S1R^S2S); 티오레이트 리간드(R^S1S^-); 설피네이트 리간드(R^S1SO₂ ^-); 및 설페네이트 리간드(R^S1SO^-)을 포함하고, 여기서 R^S1 및 R^S2는 독립적으로 C₁ _-7 알킬 및 C₅ _-20 아릴에서 선택되고, 이들 기는 임의 치환될 수 있다.

O-공여체 리간드: O-공여체 리간드는 산소 원자를 통해 금속 원자에 결합하는 리간드이다. 이들은 당업계에 잘 공지되어 있으며, 물(H₂O), 카르보네이트(CO₃ ^-); 카르복실레이트 리간드(R^CCO₂ ^-); 니트레이트(NO₃ ^-); 설페이트(SO₄ ² ^-) 및 설포네이트(R^S1O₃ ^-)를 포함하고, 여기서 R^C는 C₁ _-7 알킬 및 C₅ _-20 아릴에서 선택되고 R^S1은 상기 정의된 바와 같다.

C₁ _-7 알킬: 용어 "C₁ _-7 알킬"은, 본원에 사용된 바와 같이, 탄소 원자가 1∼7개인 탄화수소 화합물의 탄소 원자로부터 수소 원자를 제거함으로써 얻어지는 1가 부분과 관련이 있으며, 이는 지방족 또는 지환족일 수 있고, 포화 또는 불포화된(예, 부분적으로 불포화된 것, 완전히 불포화된 것) 것일 수 있다. 따라서 용어 "알킬"은 하기 논의된 하위 부류 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐 등을 포함한다.

포화된 C₁ _-7 알킬 기의 예는, 비제한적인 예로서, 메틸 (C₁), 에틸 (C₂), 프로필 (C₃), 부틸 (C₄), 펜틸 (C₅), 헥실 (C₆) 및 헵틸 (C₇)을 포함한다.

포화된 선형 C₁ _-7 알킬 기의 예는, 비제한적인 예로서, 메틸 (C₁), 에틸 (C₂), n-프로필 (C₃), n-부틸 (C₄), n-펜틸 (아밀) (C₅), n-헥실 (C₆), 및 n-헵틸 (C₇)을 포함한다.

포화된 분지형 C₁ _-7 알킬 기의 예는 이소 프로필 (C₃), 이소 부틸 (C₄), sec-부틸 (C₄), tert-부틸 (C₄), 이소-펜틸 (C₅), 및 네오-펜틸 (C₅)을 포함한다.

C₂ _-7 알케닐: 용어 "C₂ _-7 알케닐"은, 본원에 사용된 바와 같이, 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 알킬 기와 관련이 있다. C₂ _-7 알케닐 기의 예는, 비제한적인 예로서, 에테닐 (비닐, -CH=CH₂), 1-프로페닐 (-CH=CH-CH₃), 2-프로페닐 (알릴, -CH-CH=CH₂), 이소프로페닐 (1-메틸비닐, -C(CH₃)=CH₂), 부테닐 (C₄), 펜테닐 (C₅), 및 헥세닐 (C₆)을 포함한다.

C₂ _-7 알키닐: 용어 "C₂ _-7 알키닐"은, 본원에 사용된 바와 같이, 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 알킬 기와 관련이 있다. C₂ _-7 알키닐 기의 예는, 비제한적인 예로서, 에티닐(ethynyl) (에티닐(ethinyl), -C≡CH) 및 2-프로피닐 (프로파르길, -CH₂-C≡CH)을 포함한다.

C₃ _-7 시클로알킬: 용어 "C₃ _-7 시클로알킬"은, 본원에 사용된 바와 같이, 또한 사이클릴 기, 즉 탄소환 화합물의 탄소환 고리 중 지환족 고리 원자로부터 수소 원 자를 제거함으로써 얻어진 1가 부분인 알킬 기와 관련이 있고; 여기서 탄소환 고리는 포화 또는 불포화(예, 부분적으로 불포화된 것, 완전하게 불포화된 것)될 수 있고, 부분은 탄소 원자를 3∼7개를 갖는다. 따라서, 용어 "C₃ _-7 시클로알킬"은 하위 부류 시클로알케닐 및 시클로알키닐을 포함한다. 시클로알킬 기의 예는, 비제한적인 예로서,

포화된 탄화수소 화합물:

시클로프로판 (C₃), 시클로부탄 (C₄), 시클로펜탄 (C₅), 시클로헥산 (C₆), 시클로헵탄 (C₇), 메틸시클로프로판 (C₄), 디메틸시클로프로판 (C₅), 메틸시클로부탄 (C₅), 디메틸시클로부탄 (C₆), 메틸시클로펜탄 (C₆), 디메틸시클로펜탄 (C₇), 메틸시클로헥산 (C₇); 및

불포화된 탄화수소 화합물:

시클로프로펜 (C₃), 시클로부텐 (C₄), 시클로펜텐 (C₅), 시클로헥센 (C₆), 메틸시클로프로펜 (C₄), 디메틸시클로프로펜 (C₅), 메틸시클로부텐 (C₅), 디메틸시클로부텐 (C₆), 메틸시클로펜텐 (C₆), 디메틸시클로펜텐 (C₇)

에서 유도된 것을 포함한다.

본 발명의 화합물 내 알킬 기는 임의 치환될 수 있다. 치환기는 하나 이상의 추가 알킬 기 및/또는 하나 이상의 추가 치환기, 예컨대 C₅ _-20 아릴 (예, 벤질), C₃ _{- 20} 헤테로사이클릴, 아미노, 시아노 (-CN), 니트로 (-NO₂), 히드록실 (-OH), 에스테르, 할로, 티올 (-SH), 티오에테르 및 설포네이트 (-S(=O)₂)OR을 포함하고, 여기서 R은 설포네이트 치환기, 예를 들어 C₁ _-7 알킬 기, C₃ _-20 헤테로사이클릴 기, 또는 C₅ _-20 아릴 기, 바람직하게는 C₁ _-7 알킬 기이다.

C₃ _-20 헤테로사이클릴: 용어 "C₃ _-20 헤테로사이클릴"은, 본원에 사용된 바와 같이, 복소환 화합물의 고리 원자로부터 수소 원자를 제거함으로써 얻어지는 1가 부분과 관련이 있고, 여기서 부분은 3∼20개의 고리 원자를 갖고, 이중 1∼10개는 고리 헤테로원자이다. 바람직하게는, 각 고리는 3∼7개의 고리 원자를 갖고, 이중 1∼4개는 고리 헤테로원자이다.

본문에서, 부호들(예, C₃ _-20, C₃ _-7, C₅ _-6 등)은 탄소 원자 또는 헤테로원자에서 고리 원자의 수, 또는 고리 원자 수의 범위를 가리킨다. 예를 들어, 용어 "C₅ _-6 헤테로사이클릴"은, 본원에 사용된 바와 같이, 고리 원자가 5 또는 6개인 헤테로사이클릴 기와 관련이 있다. 헤테로사이클릴 기의 군의 예는 C₃ _-20 헤테로사이클릴, C₅ _-20 헤테로사이클릴, C₅ _-20 헤테로아릴, C₃ _-15 헤테로사이클릴, C₅ _-15 헤테로사이클릴, C₃ _-12 헤테로사이클릴, C_5-12 헤테로사이클릴, C₃ _-10 헤테로사이클릴, C₅ _-10 헤테로사이클릴, C₃ _-7 헤테로사이클릴, C_5-7 헤테로사이클릴, 및 C₅ _-6 헤테로사이클릴을 포함한다.

단환식 헤테로사이클릴 기의 예는, 비제한적인 예로서,

N₁: 아지리딘 (C₃), 아제티딘 (C₄), 피롤리딘 (테트라히드로피롤) (C₅), 피롤린 (예, 3-피롤린, 2,5-디히드로피롤) (C₅), 2H-피롤 또는 3H-피롤 (이소피롤, 이소아졸) (C₅), 피페리딘 (C₆), 디히드로피리딘 (C₆), 테트라히드로피리딘 (C₆), 아제핀 (C₇);

O₁: 옥시란 (C₃), 옥세탄 (C₄), 옥솔란 (테트라히드로퓨란) (C₅), 옥솔 (디히드로퓨란) (C₅), 옥산 (테트라히드로피란) (C₆), 디히드로피란 (C₆), 피란 (C₆), 옥세핀 (C₇);

S₁: 티이란 (C₃), 티에탄 (C₄), 티올란 (테트라히드로티오펜) (C₅), 티안 (테트라히드로티오피란) (C₆), 티에판 (C₇);

O₂: 디옥솔란 (C₅), 디옥산 (C₆), 및 디옥세판 (C₇);

O₃: 트리옥산 (C₆);

N₂: 이미다졸리딘 (C₅), 피라졸리딘 (디아졸리딘) (C₅), 이미다졸린 (C₅), 피라졸린 (디히드로피라졸) (C₅), 피페라진 (C₆);

N₁O₁: 테트라히드로옥사졸 (C₅), 디히드로옥사졸 (C₅), 테트라히드로이속사졸 (C₅), 디히드로이속사졸 (C₅), 모르폴린 (C₆), 테트라히드로옥사진 (C₆), 디히드로옥 사진 (C₆), 옥사진 (C₆);

N₁S₁: 티아졸린 (C₅), 티아졸리딘 (C₅), 티오모르폴린 (C₆);

N₂O₁: 옥사디아진 (C₆);

O₁S₁: 옥사티올 (C₅) 및 옥사티안 (티옥산) (C₆); 및

N₁O₁S₁: 옥사티아진 (C₆)

에서 유래한 것을 포함한다.

C₃ _-20 헤테로사이클릴 기는, 예를 들어 C₁ _-7 알킬, C₅ _-20 아릴, C₃ _-20 헤테로사이클릴, 아미노, 시아노, 니트로, 히드록실, 에스테르, 할로, 티올, 티오에테르 및 설포네이트를 포함하는 하나 이상의 치환기로 임의 치환될 수 있다.

C₅ _-20 아릴: 용어 "C₅ _-20 아릴"은, 본원에 사용된 바와 같이, 방향족 화합물의 방향족 고리 원자로부터 수소 원자를 제거함으로써 얻어지는 1가 부분과 관련이 있고, 상기 부분은 3∼20개의 고리 원자를 갖는다. 바람직하게는, 각 고리는 5∼7개의 고리 원자를 갖는다.

본문에서, 부호들(예, C₃ _-20, C₅ _-7, C₅ _-6 등)은 탄소 원자 또는 헤테로원자에서 고리 원자의 수, 또는 고리 원자 수의 범위를 가리킨다. 예를 들어, 용어 "C₅ _-6 아릴"은, 본원에 사용된 바와 같이, 고리 원자가 5∼6개인 아릴 기와 관련이 있다.

고리 원자는 "카르보아릴 기"에서 모든 탄소 원자일 수 있다. 카르보아릴 기 의 예는 C₃ _-20 카르보아릴, C₅ _-20 카르보아릴, C₅ _-15 카르보아릴, C₅ _-12 카르보아릴, C₅ _-10 카르보아릴, C₅ _-7 카르보아릴, C₅ _-6 카르보아릴, C₅ 카르보아릴, 및 C₆ 카르보아릴을 포함한다.

카르보아릴 기의 예는, 비제한적인 예로서, 벤젠 (즉, 페닐) (C₆), 나프탈렌 (C₁₀), 아줄렌 (C₁₀), 안트라센 (C₁₄), 페난트렌 (C₁₄), 나프타센 (C₁₈), 및 피렌 (C₁₆)에서 유래된 것을 포함한다.

방향족 고리 중 하나 이상인 융합 고리를 포함하는 아릴 기의 예는, 비제한적인 예로서, 인단 (예, 2,3-디히드로-1H-인덴) (C₉), 인덴 (C₉), 이소인덴 (C₉), 테트라린 (1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌 (C₁₀), 아세나프텐 (C₁₂), 플루오렌 (C₁₃), 페날렌 (C₁₃), 아세페난트렌 (C₁₅), 및 아세안트렌 (C₁₆)에서 유래된 기를 포함한다.

대안적으로, 고리 원자는 "헤테로아릴 기"에서 하나 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있다. 헤테로아릴 기의 예는 C₃ _-20 헤테로아릴, C₅ _-20 헤테로아릴, C₅ _-15 헤테로아릴, C₅ _-12 헤테로아릴, C₅ _-10 헤테로아릴, C₅ _-7 헤테로아릴, C₅ _-6 헤테로아릴, C₅ 헤테로아릴, 및 C₆ 헤테로아릴을 포함한다.

단환식 헤테로아릴 기의 예는, 비제한적인 예로서,

N₁: 피롤 (아졸) (C₅), 피리딘 (아진) (C₆);

O₁: 퓨란 (옥솔) (C₅);

S₁: 티오펜 (티올) (C₅);

N₁O₁: 옥사졸 (C₅), 이속사졸 (C₅), 이속사진 (C₆);

N₂O₁: 옥사디아졸 (퓨라잔) (C₅);

N₃O₁: 옥사트리아졸 (C₅);

N₁S₁: 티아졸 (C₅), 이소티아졸 (C₅);

N₂: 이미다졸 (1,3-디아졸) (C₅), 피라졸 (1,2-디아졸) (C₅), 피리다진 (1,2-디아진) (C₆), 피리미딘 (1,3-디아진) (C₆) (예, 시토신, 티민, 우라실), 피라진 (1,4-디아진) (C₆);

N₃: 트리아졸 (C₅), 트리아진 (C₆); 및

N₄: 테트라졸 (C₅)

에서 유래된 것을 포함한다.

융합 고리를 포함하는 헤테로아릴 기의 예는, 비제한적인 예로서,

벤조퓨란 (O₁), 이소벤조퓨란 (O₁), 인돌 (N₁), 이소인돌 (N₁), 인돌리진 (N₁), 인돌린 (N₁), 이소인돌린 (N₁), 퓨린 (N₄) (예, 아데닌, 구아닌), 벤즈이미다졸 (N₂), 인다졸 (N₂), 벤즈옥사졸 (N₁O₁), 벤즈이속사졸 (N₁O₁), 벤조디옥솔 (O₂), 벤조퓨라잔 (N₂O₁), 벤조트리아졸 (N₃), 벤조티오퓨란 (S₁), 벤조티아졸 (N₁S₁), 벤조티아디아졸 (N₂S)에서 유래된 C₉ 헤테로아릴 기 (2 융합 고리가 있음);

크로멘 (O₁), 이소크로멘 (O₁), 크로만 (O₁), 이소크로만 (O₁), 벤조디옥산 (O₂), 퀴놀린 (N₁), 이소퀴놀린 (N₁), 퀴놀리진 (N₁), 벤즈옥사진 (N₁O₁), 벤조디아진 (N₂), 피리도피리딘 (N₂), 퀴녹살린 (N₂), 퀴나졸린 (N₂), 신놀린 (N₂), 프탈아진 (N₂), 나프티리딘 (Na), 프테리딘 (N₄)에서 유래된 C₁₀ 헤테로아릴 기 (2 융합 고리가 있음);

벤조디아제핀 (N₂)에서 유래된 C₁₁ 헤테로아릴 기 (2 융합 고리가 있음);

카르바졸 (N₁), 디벤조퓨란 (O₁), 디벤조티오펜 (S₁), 카르볼린 (N₂), 페리미딘 (N₂), 피리도인돌 (N₂)에서 유래된 C₁₃ 헤테로아릴 기 (3 융합 고리가 있음); 및

아크리딘 (N₁), 잔텐 (O₁), 티오잔텐 (S₁), 옥산트렌 (O₂), 페녹사티인 (O₁S₁), 펜아진 (N₂), 펜옥사진 (N₁O₁), 페노티아진 (N₁S₁), 티안트렌 (S₂), 페난트리딘 (N₁), 페난트롤린 (N₂), 펜아진 (N₂)에서 유래된 C₁₄ 헤테로아릴 기 (3 융합 고리가 있음)

을 포함한다.

삼환식 헤테로방향족 부분: 용어 삼환식 헤테로방향족 부분은 융합 고리가 3 개인 헤테로방향족 기를 말하며, 이의 예는 헤테로아릴 기와 관련하여 상기 제시되어 있다.

C₅ _-20 아릴 기는, 예를 들어 C₁ _-7 알킬, C₅ _-20 아릴, C₃ _-20 헤테로사이클릴, 아미노, 시아노, 니트로, 히드록실, 에스테르, 할로, 티올, 티오에테르 및 설포네이트를 포함하는 하나 이상의 치환기로 임의 치환도리 수 있다.

할로: -F, -Cl, -Br, 및 -I.

에스테르 (카르복실레이트, 카르복실산 에스테르, 옥시카르보닐): C(=O)OR, 여기서 R은 에스테르 치환기, 예컨대 C₁ _-7 알킬 기, C₃ _-20 헤테로사이클릴 기, 또는 C₅ _-20 아릴 기, 바람직하게는 C₁ _-7 알킬 기이다. R이 C₁ _-7 알킬 기인 경우, 에스테르는 C₁ _-7 알킬 에스테르로 칭할 수 있고, R이 C₅ _-20 아릴 기인 경우, 에스테르는 C₅ _-20 아릴 에스테르로 칭할 수 있다. 에스테르 기의 예는, 비제한적인 예로서, C(=O)OCH₃, C(=O)OCH₂CH₃, C(=O)OC(CH₃)₃, 및 C(=O)OPh를 포함한다.

아미노: NR¹R², 여기서 R¹ 및 R²는 독립적으로 아미노 치환기, 예컨대 수소, C₁ _-7 알킬 기(또한 C₁ _-7 알킬아미노 또는 디-C₁ _-7 알킬아미노로 명명됨), C₃ _-20 헤테로사이클릴 기, 또는 C₅ _-20 아릴 기, 바람직하게는 H 또는 C₁ _-7 알킬 기이거나, 또는 "환형" 아미노 기의 경우, R¹ 및 R²는, 이들이 결합한 질소 원자와 함께, 고리 원자가 4∼8개인 복소환 고리를 형성한다. 아미노 기는 1차 (-NH₂), 2차 (-NHR₁), 또는 3차 (-NHR¹R²)일 수 있고, 양이온성 형태는, 4차 (-⁺NR¹R²R³)일 수 있다. 아미노 기의 예는, 비제한적인 예로서, -NH₂, -NHCH₃, -NHC(CH₃)₂, -N(CH₃)₂, -N(CH₂CH₃)₂, -NHCH₂Ph 및 -NHPh를 포함한다. 환형 아미노 기의 예는, 비제한적인 예로서, 아지리디노, 아제티디노, 피롤리디노, 피페리디노, 피페라지노, 모르폴리노, 및 티오모르폴리노를 포함한다.

아미도 (카르바모일, 카르바밀, 아미노카르보닐, 카르복사미드): -C(=O)NR¹R², 여기서 R¹ 및 R²는 아미노 기에 대해 정의된 바와 같이 독립적으로 아미노 치환기이다. 아미도 기의 예는, 비제한적인 예로서, -C(=O)NH₂, -C(=O)NHCH₃, -C(=O)N(CH₃)₂, -C(=O)NHCH₂CH₃, 및 -C(=O)N(CH₂CH₃)₂ 및 아미도 기를 포함하고, R¹ 및 R²는, 이들이 결합한 질소 원자와 함께, 예를 들어 피페리디노카르보닐, 모르폴리노카르보닐, 티오모르폴리노카르보닐, 및 피페라지노카르보닐에서 복소환 구조를 형성한다.

아실 (케토): -C(=O)R, 여기서 R은 아실 치환기, 예컨대 C₁ _-7 알킬 기 (또한 C₁ _-7 알킬아실 또는 C₁ _-7 알카노일로 명명됨), C₃ _-20 헤테로사이클릴 기 (또한 C₃ _-20 헤테로사이클릴아실로 명명됨), 또는 C₅ _-20 아릴 기(또한 C₅ _-20 아릴아실로 명명됨), 바람직하게는 C_1-7 알킬 기이다. 아실 기의 예는, 비제한적인 예로서, -C(=O)CH₃ (아세 틸), -C(=O)CH₂CH₃ (프로피오닐), -C(=O)C(CH₃)₃ (t-부티릴), 및 C(=O)Ph(벤조일, 페논)를 포함한다.

설포: -S(=O)₂OH, -SO₃H.

설폰아미도 (설피나모일; 설폰산 아미드; 설폰아미드): S(=O)₂NR¹R², 여기서 R¹ 및 R²는 아미노 기에 정의된 바와 같이 독립적으로 아미노 치환기이다. 설폰아미도 기의 예는, 비제한적인 예로서, -S(=O)₂NH₂, -S(=O)₂NH(CH₃), -S(=O)₂N(CH₃)₂, -S(=O)₂NH(CH₂CH₃), -S(=O)₂N(CH₂CH₃)₂, 및 -S(=O)₂NHPh를 포함한다.

에테르: -OR, 여기서 R은 에테르 치환기, 예컨대 C₁ _-7 알킬 기 (또한 C₁ _-7 알콕시 기로 명명됨), C₃ _-20 헤테로사이클릴 기 (또한 C₃ _-20 헤테로사이클릴옥시 기로 명명됨), 또는 C₅ _-20 아릴 기(또한 C₅ _-20 아릴옥시 기로 명명됨), 바람직하게는 C₁ _-7 알킬 기이다.

티오에테르 (설피드): -SR, 여기서 R은 티오에테르 치환기, 예컨대 C₁ _-7 알킬 기(또한 C₁ _-7 알킬티오 기로 명명됨), C₃ _-20 헤테로사이클릴 기, 또는 C₅ _-20 아릴 기, 바람직하게는 C₁ _-7 알킬 기이다. C₁ _-7 알킬티오 기의 예는, 비제한적인 예로서, SCH₃ 및 SCH₂CH₃을 포함한다.

아조: -N=N-R, 여기서 R은 아조 치환기, 예를 들어 C₁ _-7 알킬 기, C₃ _-20 헤테로사이클릴 기, 또는 C₅ _-20 아릴 기, 바람직하게는 C₁ _-7 알킬 기이다. 아조 기의 예는, 비제한적인 예로서, N=N-CH₃ 및 -N=N-Ph를 포함한다.

복소환 고리: 본원에 사용된 용어 "복소환 고리"는 3원, 4원, 5원, 6원, 7원, 또는 8원 (바람직하게는 5원, 6원 또는 7원) 포화 또는 불포화된 고리를 말하고, 독립적으로 N, O 및 S, 예컨대 인돌 (또한 상기 참조)에서 선택된 1∼3개의 헤테로원자를 포함하는 방향족 또는 비방향족일 수 있다.

탄소환 고리: 본원에 사용된 용어 "탄소환 고리"는 포화 또는 불포화된 고리를 말하고, 이는 3 내지 8개의 탄소 원자 (바람직하게는 5 내지 7의 탄소 원자)를 포함하는 방향족 또는 비방향족일 수 있고, 예를 들어 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄, 시클로헥산 및 시클로헵탄 (또한 상기 참조)을 포함한다.

기타 형태를 포함하는 것

달리 언급되지 않는 한, 상기에 포함된 것은 이러한 치환기들 중 잘 공지된 이온성, 용매화물의 보호된 형태이다. 예를 들어, 카르복실산 (-COOH)에 대한 기준은 또한 음이온성 (카르복실레이트) 형태(-COO^-) 또는 이의 용매화물, 및 통상적인 보호된 형태를 포함한다. 유사하게, 아미노 기에 대한 기준은 아미노 기의 가양자화된 형태 (-N⁺HR¹R²) 또는 용매화물, 및 아미노 기의 통상적인 보호된 형태를 포함한다. 유사하게, 히드록실 기에 대한 기준은 또한 음이온성 형태(-O^-) 또는 이의 용 매화물, 및 통상적인 보호된 형태를 포함한다.

하기 화학식 I의 화합물에서, 리간드는

또는 이의 치환된 형태이고, 히드록시 기는 산성이고 하나 또는 둘다는 이의 음이온성 형태일 수 있거나(Constable, E.C. and Seddon, K.R., J. Chem . Soc ., Chem . Commun., 1982, 34-36) 또는 수소 결합일 수 있다(Cargill Thompson, A.M.W., et al ., J. Chem . Soc ., Dalton Trans ., 1996, 879-884).

이성질체

특정한 화합물은 하나 이상의 특정한 기하학적, 광학적, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 에피머, 위축성, 입체이성질체, 호변체, 배좌, 또는 아노머 형태로 존재할 수 있고, 비제한적인 예로서, 시스형 및 트랜스형; E형 및 Z형; c형, t형, 및 r형; 엔도형 및 엑소형; R형, S형 및 메소형; D형 및 L형; d형 및 l형; (+)형 및 (-)형; 케토형, 에놀형, 및 에놀레이트형; 신형 및 안티형; 신클리날형 및 안티클리날형; α형 및 β형; 축형 및 적도형; 보트형, 체어형, 트위스트형, 엔벨롭형 및 하프체어형; 및 이의 조합을 포함하고, 이하 총괄하여 "이성질체" (또는 "이성질체 형태")로 언급된다.

호변체형에 대해 하기 논의된 것을 제외하고, 본원에 사용된 용어 "이성질체"에서 특별히 제외된 것은 구조적 (또는 구조 단위(constitution)) 이성질체(즉, 공간에서 단지 원자의 위치에 의해서 보다는 원자간의 연결이 상이한 이성질체)임 을 유념한다. 예를 들어, 메톡시 기, -OCH₃에 대한 기준은, 이의 구조 이성질체에 대한 기준으로서, 히드록시메틸 기, -CH₂OH로 이해하지 않는다. 유사하게, 오르소-클로로페닐에 대한 기준은 이의 구조 이성질체에 대한 기준으로서, 메타-클로로페닐로 이해하지 않는다. 하지만, 구조의 부류에 대한 기준은 그러한 부류(예를 들어, C₁ _- ₇알킬은 n-프로필 및 이소-프로필을 포함함; 부틸은 n-, 이소-, sec-, 및 tert-부틸을 포함함; 메톡시페닐은 오르소-, 메타-, 및 파라-메톡시페닐을 포함함) 내에 포함되는 구조적으로 이성질체 형태를 잘 포함할 수 있다.

상기 제외 사항은, 예를 들어 하기 호변체 쌍, 케토/에놀(하기 예시됨), 이민/에나민, 아미드/이미노 알콜, 아미딘/아미딘, 니트로소/옥심, 티오케톤/에네티올, N-니트로소/히드록시아조, 및 니트로/아시-니트로로서, 호변체형, 예컨대 케토-, 에놀-, 및 에놀레이트 형태와 관련이 없다.

특별히 용어 "이성질체"에 포함된 것은 동위원소 치환기가 하나 이상인 화합물임을 유념한다. 예를 들어, H는 임의의 동위원소 형태일 수 있고, ¹H, ²H (D), 및 ³H (T)을 포함하며; C는 임의의 동위원소 형태일 수 있고, ¹²C, ¹³C, 및 ¹⁴C를 포함하고; O는 임의의 동위원소 형태일 수 있고, ¹⁶O 및 ¹⁸O 등을 포함한다.

달리 언급하지 않는 한, 특정한 화합물에 대한 기준은 모든 그러한 동위원소 형태를 포함하고, (전체적으로 또는 부분적으로) 라세미 및 이의 다른 혼합물, 예컨대 하나의 거울상 이성질체로 농축된 혼합물을 포함한다. 그러한 이성질체 형태의 제조 방법(예, 비대칭 합성) 및 분리 방법(예, 분별 결정화 및 크로마토그래피 수단)은 당업계에 공지되어 있거나 또는 공지된 방식으로 이에 교시된 방법, 또는 공지된 방법을 응용함으로써 용이하게 얻어진다.

용매화물

이것은 활성 화합물의 상응한 용매화물을 제조, 정제, 및/또는 취급하기에 편리하거나 바람직할 수 있다. 용어 "용매화물"은 본원에 통상적인 방식으로 사용되어 용질(예, 활성 화합물, 활성 화합물의 염) 및 용매의 복합체를 말한다. 용매가 물인 경우, 용매화물은 통상적으로 수화물, 예컨대 일수화물, 이수화물, 삼수화물 등으로서 말할 수 있다.

달리 언급하지 않는 한, 특정 화합물에 대한 기준은 또한 이의 용매화물 형태를 포함한다.

화학적으로 보호된 형태

이것은 화학적으로 보호된 형태에서 활성 화합물을 제조, 정제, 및/또는 취급하기에 편리하거나 바람직할 수 있다. 용어 "화학적으로 보호된 형태"는 본원에 통상적인 화학적 방식으로 사용되고, 하나 이상의 반응성 작용기들이 구체화된 조건(예, pH, 온도, 방사선, 용매 등) 하에 바람직하지 못한 화학 반응에서 보호되는 화합물과 관련된다. 실제로, 잘 공지된 화학 방법은 구체화된 조건 하에 그렇지 않으면 반응성일 미반응성 작용기가 가역적으로 사용되게 한다. 화학적으로 보호된 형태에서, 하나 이상의 반응성 작용기는 보호된 형태 또는 보호 기이다(또한 마스크되거나 마스킹 기 또는 블록되거나 블로킹 기로 공지됨). 반응성 작용기를 보호함으로서, 기타 비보호된 반응성 작용기를 비롯한 빈응을, 보호된 기에 대한 영향 없이 수행할 수 있고, 보호기는 실질적으로 잔여 분자에 대한 영향 없이 통상 후속 단계에서 제거될 수 있다. 예를 들어, Protective Groups in Organic Synthesis (T. Green and P. Wuts; 3rd Edition; John Wiley and Sons, 1999) 참조.

달리 언급하지 않는 한, 특정 화합물에 대한 기준은 또한 이의 화학적으로 보호된 형태를 포함한다.

그러한 "보호", "블로킹" 또는 "마스킹" 방법의 광범위한 변수는 광범위하게 사용되고 유기체 합성에 잘 공지되어 있다. 예를 들어, 2개의 비등가 반응성 작용기(이들 둘은 구체화된 조건 하에 반응성임)를 갖는 화합물은 "보호된" 작용기 중 하나가 유도되어서 구체화된 조건 하에 미반응될 수 있고, 따라서 보호된, 이 화합물은 효과적으로 하나의 반응성 작용기만을 가지는 반응물로서 사용될 수 있다. (기타 작용기를 비롯한) 바람직한 반응이 완료된 후, 보호된 기는 "탈보호"되어 이의 원래의 작용기로 되돌아올 수 있다.

예를 들어, 히드록시 기는 에테르 (-OR), 또는 에스테르 (-OC(=O)R), 예를 들어 t-부틸 에테르; 벤질, 벤즈히드릴 (디페닐메틸), 또는 트리틸 (트리페닐메틸) 에테르; 트리메틸실릴 또는 t-부틸디메틸실릴 에테르; 또는 아세틸 에스테르 (-OC(=O)CH₃, OAc)로서 보호될 수 있다.

예를 들어, 알데히드 또는 케톤 기는 각각 아세탈 (R-CH(OR)₂) 또는 케탈 (R₂C(OR)₂)로 보호될 수 있고, 여기서 카르보닐 기(>C=O)는, 예를 들어 1차 알콜과 반응시킴으로써 디에테르(>C(OR)2)로 전환된다. 알데히드 또는 케톤 기는 산의 존재 하에서 과량의 물을 사용하여 가수분해시킴으로써 용이하게 재생된다.

예를 들어, 아민 기는, 예컨대 아미드 (-NRCO-R) 또는 우레탄 (-NRCO-OR)으로서, 예를 들어 메틸 아미드 (-NHCO-CH₃); 벤질옥시 아미드 (-NHCO-OCH₂C₆H₅, -NH-Cbz)로서; t-부톡시 아미드 (-NHCO-OC(CH₃)₃, -NH-Boc); 2-바이페닐-2-프로폭시 아미드 (-NHCO-OC(CH₃)₂C₆H₄C₆H₅, NH-Bpoc)로서, 9-플루오레닐메톡시 아미드 (-NH-Fmoc)로서, 6-니트로버라트릴옥시 아미드 (-NH-Nvoc)로서, 2-트리메틸실릴에틸옥시 아미드 (-NH-Teoc)로서, 2,2,2-트리클로로에틸옥시 아미드 (-NH-Troc)로서, 알릴옥시 아미드 (-NH-Alloc)로서, 2(-페닐설포닐)에틸옥시 아미드 (-NH-Psec)로서; 또는, 적당한 경우 (예, 환형 아민)에, 니트로옥시드 라디칼 (>N-O●)로서 보호될 수 있다.

예를 들어, 카르복실산 기는 에스테르, 예컨대 C₁ _- ₇알킬 에스테르 (예, 메틸 에스테르; t-부틸 에스테르); C₁ _- ₇할로알킬 에스테르 (예, C₁ _- ₇트리할로알킬 에스테르); 트리C_1- ₇알킬실릴-C₁ _- ₇알킬 에스테르; 또는 C₅ _- ₂₀아릴-C₁ _- ₇알킬 에스테르 (예, 벤질 에스테르; 니트로벤질 에스테르); 또는 아미드, 예를 들어 메틸 아미드로서 보호될 수 있다.

예를 들어, 티올 기는 티오에테르 (-SR), 예를 들어 벤질 티오에테르; 아세타미도메틸 에테르 (-S-CH₂NHC(=O)CH₃)로서 보호될 수 있다.

본 발명의 화합물의 용도

본 발명은 인체 또는 동물체의 치료 방법에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물, 또는 이의 용매화물("활성 화합물")을 제공한다. 그러한 방법은, 바람직하게는 약학 조성물의 형태로 활성 화합물의 치료적 유효량을 상기 피험체에게 투여하는 단계를 포함할 수 있다.

병태를 치료하는 것과 관련하여 본원에 사용된 용어 "치료"는, 일반적으로 인간 또는 동물(예, 수의학 분야)의 치료 및 처치에 관한 것이고, 여기서 일부 바람직한 치료 효과는, 예를 들어 병태의 진행을 억제함으로써 실현되고, 진행 속도의 감소, 진행 속도의 정지(halt), 병태의 개선, 및 병태의 치유를 포함한다. 예방적 처치(즉, 예방)로서의 치료가 또한 포함된다.

본원에 사용된 용어 "치료적 유효량"은, 합당한 이득/위험 비율에 적합한 일부 바람직한 치료 효과를 유도하는데 효과적인 활성 화합물을 포함하는 활성 화합물, 또는 재료, 조성물 또는 제제의 양에 관한 것이다.

투여

활성 화합물을 포함하는 활성 화합물 또는 약학 조성물은 전신/말초적으로 또는 목적하는 작용 위치에서 투여의 임의의 통상적인 경로에 의해 피험체에게 투여될 수 있고, 비제한적인 예로서, 경구 (예, 섭취); 국소 (예, 경피, 비내, 안구, 협측, 및 설하 포함); 폐 (예를 들어 입 또는 코를 통하여, 예를 들어 에어로졸에 의한 예컨대, 흡입 또는 취입 치료); 직장; 질내; 비경구, 예컨대 피하, 피내, 근육내, 정맥내, 동맥내, 심장내, 포막, 척수내, 피막내, 피막하, 안와내, 복강내, 기관내, 큐티클하, 관절내, 지주막하, 및 흉골내 주사를 포함한 주사에 의한 것; 피하 또는 근육내와 같은 데포트의 이식에 의한 것을 포함한다.

피험체는 진핵 생물, 동물, 초식 동물, 포유동물, 설치류 (예, 기니아피그, 햄스터, 쥐, 마우스), 쥐과 (예, 마우스), 개과 (예, 개), 고양이과 (예, 고양이), 말과 (예, 말), 영장류, 유인원 (예, 원숭이 또는 유인원), 원숭이 (예, 명주원숭이, 비비), 유인원 (예, 고릴라, 침팬지, 오랑우탄, 긴팔원숭이), 또는 인간일 수 있다.

제제

활성 화합물은 단독으로 투여가 가능하지만, 하나 이상의 약학적 허용 담체, 보조제, 부형제, 희석제, 충전제, 완충제, 안정화제, 보존제, 윤활제, 또는 당업자에게 잘 공지된 기타 재료 및 경우에 따라 기타 치료적 또는 예방적 제제와 함께, 상기 정의된 하나 이상의 활성 화합물을 포함하는 약학 조성물(예, 제제)로서 존재하는 것이 바람직할 수 있다.

따라서, 본 발명은 상기 정의된 약학 조성물, 및 상기 정의된 하나 이상의 활성 화합물을, 하나 이상의 약학적 허용 담체, 부형제, 완충제, 보조제, 안정화제, 또는 기타 상기 기술된 재료와 함께 혼합하는 단계를 포함하는 약학 조성물의 제조 방법을 추가로 제공한다.

본원에 사용된 용어 "약학적 허용"은, 양호한 의학적 판단의 범위 내에서, 과도한 독성, 과민증, 알러지 반응, 또는 기타 문제 또는 합병증 없이, 합당한 이득/위험 비율에 적합하도록, 피험체(예, 인간)의 조직과 접촉시 사용하기에 적당한 화합물, 제료, 조성물, 및/또는 제제에 관한 것이다. 각 담체, 부형제 등은 제제의 다른 성분들과의 상용성 측면에서 "허용"이어야 한다.

적당한 담체, 부형제 등은 표준 약학 문헌, 예를 들어 [Remington' s Pharmaceutical Sciences, 18th edition, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1990]에서 찾을 수 있다.

제제는 단위 제형으로 편리하게 존재할 수 있고 약학 분야에서 잘 공지된 임의의 방법에 의해 조제될 수 있다. 그러한 방법은 하나 이상의 부속 성분들을 구성하는 담체와 활성 화합물을 회합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제제는 액체 담체 또는 미분된 고체 담체 또는 둘다와 활성 화합물을 균일하고 밀접하게 회합시킨 후 필요한 경우 생성물을 성형하는 단계에 의해 제조된다.

제제는 액체, 용액, 현탁액, 유화액, 엘릭시르, 시럽, 정제, 로젠즈, 과립, 분말, 캡슐, 샤세이제, 알약, 앰플, 좌약, 페서리, 연고, 겔, 페이스트, 크림, 스프레이, 미스트, 발포체, 로션, 오일, 환약, 연약, 또는 에어로졸의 형태일 수 있다.

경구 투여(예, 섭취)에 적당한 제제는 개별 단위, 예컨대 각각 활성 화합물의 소정량을 함유하는 캡슐, 샤세이제, 정제, 분말 또는 과립, 수성액 또는 비수성액 내 용액 또는 현탁액, 또는 수중유 액체 유화액 또는 유중수 액체 유화액, 환 약, 연약, 또는 페이스트로서 존재할 수 있다.

정제는, 경우에 따라 하나 이상의 부속 성분들과 함께, 통상적인 수단, 예컨대 압착 또는 성형에 의해 제조될 수 있다. 압착된 정제는, 경우에 따라 하나 이상의 바인더(예, 포비돈, 젤라틴, 아카시아, 소르비톨, 트래거캔스, 히드록시프로필메틸 셀룰로스), 충전제 또는 희석제(예, 락토스, 미정질 셀룰로스, 인산수소칼슘), 윤활제(예, 스테아르산마그네슘, 활석, 실리카), 붕해제(예, 나트륨 녹말 글리콜레이트, 가교된 포비돈, 가교된 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스), 계면 활성제 또는 분산제 또는 습윤제(예, 나트륨 라우릴 설페이트), 및 보존제(예, 메틸 p-히드록시벤조에이트, 프로필 p-히드록시벤조에이트, 소르브산)과 혼합되는, 분말, 과립과 같은 자유 유동성 형태의 화성 화합물을 적당한 기계에서 압착시키는 단계에 의해 조제될 수 있다. 성형된 정제는 불활성 액체 희석제로 가습된 분말 화합물의 혼합물을 적당한 기계에서 성형시킴으로써 조제될 수 있다. 정제에는 경우에 따라 코팅을 하거나 또는 새길 수 있고, 예를 들어 바람직한 방출 프로필을 제공하기 위해 다양한 비율로 히드록시프로필메틸 셀룰로스를 사용하여 활성 화합물을 서방형 또는 조절된 방출 형식으로 제공하도록 조제될 수 있다. 정제는 경우에 따라 위장 이외의 위장관으로 나누어서 방출하는 것을 제공하기 위해 장내 코팅으로 제공될 수 있다.

국소 투여(예, 경피, 비내, 안구, 협측, 및 설하)에 적당한 제제는 연고, 크림, 좌약, 로션, 분말, 로션, 페이스트, 겔, 스프레이, 에어로졸, 또는 오일로서 조제될 수 있다. 대안적으로, 조제물은 활성 화합물 및 경우에 따라 하나 이상의 부형제 또는 희석제에 함침시킨 붕대 또는 접착성 반창고와 같은 패치 또는 드레싱을 포함할 수 있다.

구강 내 국소 투여에 적당한 제제는 풍미가 있는 주성분, 통상 스크로스 및 아카시아 또는 트래거캔스 내에 활성 화합물을 포함하는 로젠즈, 불활성 주성분, 예컨대 젤라틴 및 글리세린 또는 수크로스 및 아카시아 내에 활성 화합물을 포함하는 방향제, 및 적당한 액체 담체 내 활성 화합물을 포함하는 양칫물을 포함한다.

안구에 대해 국소 투여에 적당한 제제는 또한 점안액을 포함하며, 여기서 활성 화합물은 적당한 담체, 특히 활성 화합물용 수성 용매 내에 용해되거나 현탁된다.

담체가 고체인 비내 투여에 적당한 제제는 코로 취하는(snuff), 즉 코에 근접하게 들고 분말 용기에서 비내 통과를 통해 신속한 흡입에 의한 방식으로 투여되는, 예를 들어 약 20∼약 500 미크론 범위의 입도를 갖는 거친 분말을 포함한다. 담체가, 예를 들어 비내 스프레이, 비내 점액으로서의 투여용 액체이거나, 또는 연무제에 의한 에어로졸 투여에 의해 적당한 제제는 활성 화합물의 수성 또는 유성 용액을 포함한다.

흡입에 의한 투여에 적당한 제제는 적당한 추진체, 예컨대 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소, 또는 기타 적당한 기체를 사용함으로써 가압된 팩으로부터의 에어로졸 스프레이로서 존재하는 것을 포함한다.

피부를 통한 국소 투여에 적당한 제제는 연고, 크림, 및 유화액을 포함한다. 연고로 조제되는 경우, 활성 화합물은 경우에 따라 파라핀계 또는 수혼화성 연고 베이스와 함께 사용될 수 있다. 대안적으로, 활성 화합물은 수중유 크림 베이스와 함께 크림으로 조제될 수 있다. 필요한 경우, 크림 베이스의 수성상은, 예를 들어 약 30 % w/w 이상의 다가 알콜, 즉 둘 이상의 히드록실 기, 예컨대 프로필렌 글리콜, 부탄-1,3-디올, 만니톨, 소르비톨, 글리세롤 및 폴리에틸렌 글리콜 및 이의 혼합물을 갖는 알콜을 포함할 수 있다. 국소형 제제는 바람직하게는 피부 또는 기타 영향을 받는 부분을 통해 활성 화합물의 흡수 또는 투과를 증진하는 화합물을 포함할 수 있다. 그러한 피부 투과 증진제의 예는 디메틸설폭시드 및 관련 유사체를 포함한다.

국소 유화제로 조제된 경우, 유성상은 경우에 따라 단지 유화제(그렇지 않은 경우 배출촉진제로 공지된)를 포함할 수 있거나, 또는 지방 또는 오일 또는 지방과 오일 둘다와 함께 하나 이상의 유화제의 혼합물을 포함할 수 있다. 바람직하게는 친수성 유화제는 안정화제로 작용하는 친유성 유화제와 함께 포함된다. 또한 이것은 바람직하게는 오일과 지방을 함께 포함한다. 안정화제(들)과 함께 또는 이들이 없는 유화제(들)는 소위 유화 왁스로 이루어지고, 오일 및/또는 지방과 함께 왁스는 소위 크림 제제의 유성 분산 상을 형성하는 유화 연고 베이스로 이루어진다.

적당한 배출촉진제 및 유화액 안정화제는 Tween 60, Span 80, 세토스테아릴 알콜, 미리스틸 알콜, 글리세릴 모노스테아레이트 및 나트륨 라우릴 설페이트를 포함한다. 제제에 적당한 오일 또는 지방의 선택은 소정의 화장료 성질을 실현하는 것을 기초로 하는데, 그 이유는 약학적 유화액 제제에 사용될 것 같은 대부분의 오 일의 활성 화합물의 용해도가 매우 낮을 수 있기 때문이다. 따라서, 크림은 바람직하게는 미끄럽지 않고, 얼룩지지 않으며, 튜브 또는 기타 용기로부터의 누출을 피하기 위해 밀도가 적당한 세척가능한 생성물이어야 한다. 직쇄 또는 분지쇄, 일염기성 또는 이염기성 알킬 에스테르, 예컨대 디이소아디페이트, 이소세틸 스테아레이트, 코코넛 지방산의 프로필렌 글리콜 디에스테르, 이소프로필 미리스테이트, 데실 올리에이트, 이소프로필 팔미테이트, 부틸 스테아레이트, 2-에틸헥실 팔미테이트 또는 Crodamol CAP로 공지된 분지쇄 에스테르의 배합물을 사용할 수 있으며, 마지막 세개가 바람직한 에스테르이다. 이들은 필요한 특성에 따라 단독으로 또는 조합하여 사용될 수 있다.

대안적으로, 고융점 액체, 예컨대 백색 연질 파라핀 및/또는 액체 파라핀 또는 기타 광유를 사용할 수 있다.

직장 투여에 적당한 제제는, 예를 들어 코코아 버터 또는 살리실레이트를 포함하는 적당한 베이스를 포함하는 좌약으로서 존재할 수 있다.

질내 투여에 적당한 제제는 활성 화합물 이외에 적당하게 당업계에 공지된 담체를 포함하는 페서리, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 발포체 또는 스프레이 제제로서 존재할 수 있다.

비경구 투여(예, 피부, 피하, 근육내, 정맥내, 피내를 포함한 주사)에 적당한 제제는 산화방지제, 완충제, 보존제, 안정화제, 정균제, 및 의도된 수용자의 혈액이 등장성을 형성하도록 하는 용질을 포함할 수 있는 수성 및 비수성의 등장성, 발열인자 무포함, 무균 주사 용액, 및 현탁제 및 증점제, 및 혈액 성분 또는 하나 이상의 기관에 화합물을 식별하도록 고안된 리포솜 또는 다른 미립자 시스템을 포함할 수 있는 수성 및 비수성 무균 현탁액을 포함한다. 그러한 제제에 사용하기에 적당한 등장성 매개체의 예는 염화나트륨 주사, 링거액, 또는 유산 첨가 링거 주사를 포함한다. 전형적으로, 상기 용액 내 활성 화합물의 농도는 약 1 ng/㎖ 내지 약 10 μg/㎖, 예를 들어 약 10 ng/㎖ 내지 약 1 μg/㎖이다. 제제는 단위 용량 또는 다중 용량 밀봉된 용기, 예컨대 앰플 및 바이알에 존재할 수 있고, 사용 바로 직전 무균 액체 담체, 예컨대 주사용 물의 첨가만을 필요로 하는 냉각-건조된(동결건조된) 조건에서 저장될 수 있다. 즉석 주사액 및 현탁액은 무균 분말, 과립, 및 정제에서 조제될 수 있다. 제제는 혈액 성분들 또는 하나 이상의 기관에 활성 화합물을 식별하도록 고안된 리포솜 또는 다른 미립자 시스템의 형태일 수 있다.

용량

활성 화합물의 적당한 용량, 및 활성 화합물을 포함하는 조성물은 환자마다 다양할 수 있다는 것을 알 것이다. 최적의 용량을 결정하는 것은 통상 본 발명의 치료의 임의의 위험도 또는 유해한 부작용에 대해 치료적 이점 수준의 조화를 수반할 것이다. 선택된 용량 수준은, 비제한적인 예로서, 특정 화합물의 활성, 투여 경로, 투여 시간, 화합물의 배출 속도, 치료 기간, 배합시 사용되는 기타 약제, 화합물, 및/또는 재료, 및 연령, 성별, 체중, 병태, 일반 건강, 및 환자의 병력을 포함하는 다양한 요인에 따라 달라질 것이다. 용량은 실질적으로 해롭거나 유해한 부작용의 유발 없이 목적하는 효과를 실현하는 작용 부위에서 통상 국소적으로 농축되겠지만, 화합물의 양 및 투여 경로는 결국 의사의 재량이 될 것이다.

생체내 투여는 치료 과정에 걸쳐 1회 용량, 연속적으로 또는 간헐적으로(예, 적당한 간격에서 나뉘는 용량) 이루어질 수 있다. 대부분의 효과적인 수단 및 투여 용량을 결정하는 방법은 당업자에게 잘 공지되어 있고, 치료시 사용되는 제제, 치료의 목적, 치료될 표적 세포, 및 치료될 피험체도 다양할 것이다. 단일 또는 다중 투여는 치료 담당의에 의해 선택될 용량 수준 및 패턴으로 수행될 수 있다.

일반적으로, 활성 화합물의 적당한 용량은 1일 피험체의 체중 kg 당 약 100 μg 내지 약 250 mg의 범위이다. 활성 화합물이 염, 에스테르, 프로드러그 등인 경우, 투여되는 양은 모 화합물을 기준으로 계산되어 사용될 실질적인 중량은 비례적으로 증가된다.

암

활성 화합물에 의해 치료될 수 있는 암의 예는, 비제한적인 예로서, 암종, 예컨대 방광암, 유방암, 결정암(예, 결장암종, 예컨대 결장 선암 및 결장 선종), 신장암, 상피암, 간암, 폐암, 예컨대 선암, 소세포 폐암 및 비소세포 폐 암종, 식도암, 쓸개암, 난소암, 췌장암, 예컨대 외분비계췌장암종, 위암, 경부암, 갑상선암, 전립선암, 또는 피부암, 예컨대 편평상피세포 암종, 림프 계통의 조혈 종양, 예컨대 백혈병, 급성 림프성 백혈병, B 세포 림프종, T 세포 림프종, 홉킨스 림프종, 비홉킨스 림프종, 모양 세포성 백혈병, 또는 버켓 림프종, 골수 계통의 조혈 종양, 예컨대 급성 및 만성 골수성 백혈병, 골수이형성 증후군, 또는 전골수구성 백혈병, 갑상선 소포암, 중간엽 유래의 종양, 예컨대 섬유육종 또는 횡문근육종, 중추신경계 또는 말초신경계의 종양, 예컨대 별아교세포종, 신경아세포종, 신경교 종 또는 신경초종, 흑색종, 고환종, 기형암종, 골육종, 색소성 건피증(xenoderoma pigmentoum), 각질가시세포종(keratoctanthoma), 갑상선 소포암, 또는 카포시 육종을 포함한다.

화학식 I의 화합물과 함께 (동시에 또는 시간차 간격을 두고) 투여될 수 있는 다른 치료제의 예는, 비제한적인 예로서, 토포이소머라제 억제제, 알킬화제, 대사길항물질, DNA 바인더 및 미소관 억제제(튜불린 표적제), 예컨대 시스플라틴, 시클로포스파미드, 독소루비신, 이리노테칸, 플루다라빈, 5FU, 탁산, 미토마이신 C 또는 방사선요법을 포함한다. 다른 요법과 병용된 활성 화합물의 경우, 각각 다양한 용량 스케쥴과 상이한 경로를 통해 2 이상의 치료가 제시될 수 있다.

본 발명의 화합물과 상기 나열된 제제의 배합은 의사의 일반적인 지식과 당업자에게 공지된 투여 계획을 사용하여 투여량을 선택하는 의사의 재량이 될 수 있다.

화학식 I의 화합물이 1, 2, 3, 4 이상, 바람직하게는 1 또는 2, 바람직하게는 1개의 다른 치료제와 함께 치료법을 병용하여 투여하는 경우, 화합물은 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 순차적으로 투여하는 경우, 이들은 근접한 간격(예, 5∼10분의 기간에 걸침) 또는 긴 간격(예, 1, 2, 3, 4 이상의 시간 떨어져서 또는 필요한 경우 더 긴 시간)으로 투여될 수 있고, 정확한 투여량 치료 계획은 치료제(들)의 특성에 비례한다.

본 발명의 화합물은 또한 방사선요법, 광역학적 치료, 유전자 치료와 같은 화학요법 치료, 수술 및 조절식과 함께 투여될 수도 있다.

선택

R¹-R⁶

본 발명의 구체예 중 하나의 군에서, R¹ 및 R²는 이들이 결합한 고리와 함께 최대 3원 내지 8원 탄소환 또는 복소환 고리를 포함하는 포화 또는 불포화된 탄소환 또는 복소환 기를 형성하고, 여기서 각 탄소환 또는 복소환 고리는 하나 이상의 다른 탄소환 또는 복소환 고리에 융합될 수 있다.

구체예 중 이들 군에서, R³, R⁴, R⁵ 및 R⁶은 H인 것이 바람직하다.

R¹ 및 R²는 화학식 I의 화합물 내에서 이들이 결합한 고리와 함께 오르소- 또는 페리 융합된 탄소환 또는 복소환 고리계를 나타낼 수 있다.

R¹ 및 R²는 이들이 결합한 고리와 함께 완전하게 탄소환 융합된 고리계, 예컨대 2 또는 3 융합된 탄소환 고리를 포함하는 고리계, 예를 들어 임의 치환된, 경우에 따라 수소화된 나프탈렌 또는 안트라센을 나타낼 수 있다.

대안적으로, R¹ 및 R²는 화학식 I의 화합물 내에서 이들이 결합한 고리와 함께 안트라센 또는 모노, 디, 트리, 테트라 또는 그 이상으로 수소화된 안트라센의 유도체와 같은 융합된 삼환식 고리를 나타낼 수 있다. 예를 들어, R¹ 및 R²는 화학식 I의 화합물 내에서 이들이 결합한 고리와 함께 안트라센, 1,4-디히드로안트라센 또는 1,4,9,10-테트라히드로안트라센을 나타낼 수 있다.

R¹ 및 R²는 화학식 I의 화합물 내에서 이들이 결합한 고리와 함께 또한

를 나타낼 수 있다.

구체예 중 또다른 군에서, R¹, R², R³, R⁴, R⁵ 및 R⁶은 독립적으로 H, C₁ _-7 알킬, C_5-20 아릴, C₃ _-20 헤테로사이클릴, 할로, 에스테르, 아미도, 아실, 설포, 설폰아미도, 에테르, 티오에테르, 아조 및 아미노에서 선택된다. 구체예 중 이 군에서, R¹, R², R³, R⁴, R⁵ 및 R⁶은 바람직하게는 독립적으로 H, C₁ _-7 알킬, C₅ _-20 아릴 및 에스테르에서 선택된다. 이들 중, H 및 C₁ _-7 알킬 (특히 C₁ _-3 알킬)이 가장 바람직하다.

구체예 중 이 군에서, R¹, R², R³, R⁴, R⁵ 및 R⁶ 중 4, 5 또는 6개는 수소가 바람직하고, (있다면) 나머지 군은 C₁ _-7 알킬, C₅ _-20 아릴, C₃ _-20 헤테로사이클릴, 할로, 에스테르, 아미도, 아실, 설포, 설폰아미도, 에테르, 티오에테르, 아조 및 아미노, 또는 더욱 바람직하게는 C₁ _-7 알킬, C₅ _-20 아릴 및 에스테르, 가장 바람직하게 는 C₁ _-7 알킬 (특히 C_1-3 알킬) 중에서 선택된다. R¹, R², R³, R⁴, R⁵ 및 R⁶ 중 2개가 H가 아닌 경우, 이들 기는 바람직하게는 서로에게 메타 또는 파라이고, 더욱 바람직하게는 서로에게 파라이다.

특히 바람직한 치환기 패턴의 예는, 비제한적인 예로서, 페닐, 1-메틸, 및 4-이소-프로필을 포함한다.

R¹이 C₅ _-20 아릴이고 R², R³, R⁴, R⁵ 및 R⁶이 독립적으로 H, C₁ _-7 알킬, C₅ _-20 아릴, C_3-20 헤테로사이클릴, 할로, 에스테르, 아미도, 아실, 설포, 설폰아미도, 에테르, 티오에테르, 아조 및 아미노에서 선택되는 추가 구체예의 군에서, 상기 논의된 선택은 또한 적절한 경우 적용될 수 있다. 따라서, 구체예 중 상기 군에서, R², R³, R⁴, R⁵ 및 R⁶은 바람직하게는 독립적으로 H, C₁ _-7 알킬, C₅ _-20 아릴 및 에스테르에서 선택된다. 이들 중, H 및 C₁ _-7 알킬 (특히 C₁ _-3 알킬)이 가장 바람직하다.

추가 구체예 중 상기 군에서, R², R³, R⁴, R⁵ 및 R⁶ 중 4 또는 5개는 바람직하게는 수소이고, (있다면) 나머지 군은 C₁ _-7 알킬, C₅ _-20 아릴, C₃ _-20 헤테로사이클릴, 할로, 에스테르, 아미도, 아실, 설포, 설폰아미도, 에테르, 티오에테르, 아조 및 아미노, 또는 더욱 바람직하게는 C₁ _-7 알킬, C₅ _-20 아릴 및 에스테르, 가장 바람직하게는 C₁ _-7 알킬 (특히 C₁ _-3 알킬)에서 선택된다.

추가 구체예 중 상기 기에서 바람직한 아렌 기는 디벤젠 및 터펜을 포함한다.

X

X는 바람직하게는 할로이고 더욱 바람직하게는 I 또는 Cl이다.

R^N1, R^N2

일 구체예에서, R^N1 및 R^N2는 바람직하게는 독립적으로 히드록실, C₁ _-7 (더욱 바람직하게는 C₁ _-4) 알콕시, 카르복시 및 C₁ _-7 (더욱 바람직하게는 C₁ _-4) 알킬 에스테르에서 선택된다. 더욱 바람직하게는 이들은 독립적으로 히드록실, 메톡시, 카르복시 및 메틸 에스테르에서 선택되고, 이 중 히드록시는 메톡시가 가장 바람직하다.

일부 구체예에 있어서, R^N1 및 R^N2는, 예컨대 히드록시와 동일하다.

다른 구체예에 있어서, R^N1, R^N2는 이들이 결합한 피리딘 고리와 함께 세번째 고리가 또한 6개의 고리 원자를 갖는 삼환식 헤테로방향족 부분을 형성한다. 특히 바람직한 기는

이다.

R^C1, R^C2, R^C3 (존재하는 경우)

R^C1, R^C2 및 R^C3(존재하는 경우)은 바람직하게는 독립적으로 히드록실, C₁ _-7 (더욱 바람직하게는 C₁ _-4) 알콕시, 카르복시 및 C₁ _-7 (더욱 바람직하게는 C₁ _-4) 알킬 에스테르에서 선택된다. 더욱 바람직하게는 이들은 독립적으로 히드록실, 메톡시, 카르복시 및 메틸 에스테르에서 선택되고, 이 중 히드록시는 메톡시가 가장 바람직하다.

일부 구체예에서, R^C1 및 R^C2는, 예를 들어 히드록시와 동일하다.

R^C1 및 R^C2 중 하나가 존재하는 경우, 이들은 바람직하게는 N 고리 원자에 대해 파라이다.

일부 구체예에서, R^C1, R^C2 및 R^C3(적절한 경우)이 존재하지 않는 것, 즉 리간드가 R^N1 및 R^N2를 제외하고 비치환되는 것이 바람직하다.

R^C1 및 R^C2 중 1, 2 또는 3개, 및 R^C3 (존재하는 경우) 중 1 또는 2개가 있을 수 있다.

Y^q

화학식 I의 화합물에서 Y^q는 반대이온이고 금속 이온을 포함하는 착체가 하전되는 경우에 화합물 내에만 존재한다. m이 +1 또는 +2인 경우, Y^q는 바람직하게는 비친핵성 음이온, 예컨대 PF₆ ^-, BF₄ ^-, BPh₄ ^- 또는 CF³O₂SO^-이다. m이 -1인 경우, Y^q는 바람직하게는 양이온, 예컨대 NH₄ ⁺, K⁺, Na⁺, Cs⁺이다. 이미다졸리늄 및 인다졸리늄 양이온 또한 사용될 수 있다.

일반적인 합성 방법

본 발명은 또한 반응을 위한 적당한 용매 중에서 Y^q(필요한 경우)의 존재 하에 또는 이의 후속 첨가로 화학식 [(η⁶-C₆(R¹)(R²)(R³)(R⁴)(R⁵)(R⁶))RuX₂]₂의 이량체 루테늄 착체를 적당한 리간드와 반응시키는 것을 포함하는 본 발명의 화합물의 제조 방법(여기서, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, X, 및 Y는 본 발명의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같음)을 제공한다.

바람직한 반응 조건은

(a) MeOH 또는 MeOH/물 혼합물 내에서 상기 기술된 출발하는 이량체 루테늄 착체를 교반하는 단계;

(b) MeOH 내에서 용액으로서 리간드를 첨가하는 단계;

(c) 실온에서 생성된 용액을 교반하는 단계; 및

(d) q가 음, 예컨대 NH₄PF₆, 또는 Y^qCl인 경우, q가 양, 예컨대 KCl인 경우, Y^q(필요한 경우)의 공급원, 예컨대 화학식 (NH₄ ⁺)Y^q의 화합물을 첨가하고, 침전된 생성물을 여과하는 단계

를 포함한다.

하기 비제한적인 예들은 본 발명을 예시한다.

일반적인 방법

재료: 출발 재료[(ŋ⁶-아렌)RuCl₂]₂(아렌 = 인단, 테트라히드로안트라센 (THA), 디히드로안트라센 (DHA), 벤젠 (bz), 바이페닐 (바이프), p-터페닐 (p-terp))는 문헌(Chen, H., et al ., J. Am . Chem . Soc ., 2002, 124, 3064-3082; Wang, F., et al., Proc. Natl . Acad . Sci . U.S.A., 2005, 102, 18269-18274)에 따라 제조되었다. 하기 재료들이 실시예에 사용되었다: RuCl₃.xH₂O는 Alfa-Aesar사에서 구입하였다. 인단, 헥사메틸벤젠, 플루오렌, 페난트롤린, 바이피, 2,9-Me₂-페난트롤린, 4,4'-Me-바이피, 3,3'디히드록시-2,2'바이피리딘은 Aldrich사에서 입수하였다. 플루오렌 및 디아미노페닐렌은 승화에 의해 추가 정제하였다. 4,4'(CO₂Me)-바이피 및 4,4'(CH₂OH)-바이피는 공개된 절차(Wiederholt, K. and McLaughlin, L.W., Nucleic Acids Research, 1999, 27, 2487-2493)에 따라 제조되었다. 아세토니트릴은 CaH₂ 하에 건조되었고, 알콜을 건조시키고 Mg/I₂로부터 증류시켰다. THF는 Na/벤조페논 하에 건조되었다. 디에틸에테르, 및 헥산은 사용 전에 Na 금속 하에 증류되었다. 모든 다른 시약들은 상업적 공급처에서 입수하고 필요한 바와 같이 사용되었다.

NMR-분광기: 합성된 화합물의 특성에 대한 모든 ¹H NMR 실험은 TBI[¹H, ¹³C, ¹⁵N] 프로브 헤드, z 계 구배가 구비된 Bruker DMX 500 MHz 분광광도계 또는 Bruker DPX 360 MHz 분광광도계 상에 기록되었다. 양자 신호는 잔류 용매 피크, δ 7.27 (클로로포름), 2.07 (아세톤) 및 2.52 (DMSO)에 대해 교정되었다. 특성에 대한 2D ¹H-TOCSY 및 2D ¹H COSY 실험은 Bruker DMX 500 MHz 분광광도계 상에서 수행되었다. 특성에 대한 2D-¹H ROESY 실험은 TXI[¹H, ¹³C, ¹⁵N] 프로브 헤드, z 계 구배가 구비된 Bruker AVA 600 mHz 분광광도계 상에 기록되었다. 모든 pH 적정 실험은 내부 기준 (δ 3.75, 100% D₂O)서 디옥산이 첨가되는 경우 Bruker AVA 600 MHz 분광광도계 상에 기록되었다. 1D Double Pulse Field Gradient Spin Echo(DPFGSE) 실험을 사용하여 물이 억제되었다. 수성액 양상은 저온프로브가 구비된 Bruker bio 600 MHz 분광광도계 상에 기록되었고 1D Double Pulse Field Gradient Spin Echo(DPFGSE) 실험을 사용하여 물이 억제되었다. 화학적 이동은 다이옥신 (내부 기준 δ 3.75, 90% H₂O/10% D₂O)에 비례하여 측정되었다. 모든 스펙트럼은 달리 언급이 없는 한 298 K에서 5 mm 석영관을 사용하여 기록되었다. 모든 NMR 데이타는 Xwin-NMR (버젼 2.0 Bruker UK Ltd)을 사용하여 처리되었다.

원소 분석: 원소 분석은 Exeter 분석용 원소 분석기 CE440을 사용하여 에든버러 대학교에 의해 수행되었다.

전기분무 질량 분석법: ESI-MS는 Micromass Platform II 질량 분광광도계 상 에서 얻어지며 용액이 바로 주입되었다. 모세관 전압은 3.5 V였고 사용된 원뿔관 전압은 용액에 따라 달라졌다(통상 5∼15 V에서 변함). 공급원 온도는 약 383 K였다.

실시예 1: [(η ⁶ -인단) RuCl ( 바이피디올 - N,N ) Cl ] (1)

이량체 [Ru(인단)Cl₂]₂(0.075 g, 0.13 mmole)을 MeOH (10 ㎖) 중에서 현탁시키고, 여기에 MeOH (3 ㎖) 중 바이피리딘-디올 (0.050 g, 0.26 mmole)을 적하하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 상온에서 교반하면서 두었다. 이후 이를 여과하고 여과물에 NH₄PF₆(0.128 g, 0.80 mmole)을 첨가하고 플라스크를 진탕하였다. 침전물이 거의 바로 나타나기 시작하였다. 플라스크는 밤새 253K에서 유지되었다. 얻어진 고체를 여과에 의해 수집하고, 저온 메탄올과 에테르로 세척하고 공기 중에 건조시켜 진황색 고체를 얻었다.

수율, 52%; ¹H NMR (DMSO-d ₆ ): δ 8.60 (m, 2H), 7.27 (m, 2H), 7.05 (m, 2H), 6.10 (m, 2H) 5.82 (m, 2H), 2.67-250, 2.05-1.85 (m, 6H), C₁₉H₁₈ClF₆N₂O₂PRu에 대한 분석 계산값: C, 39.73; H, 3.67; N, 4.63. 측정값: C, 39.03; H, 3.66; N, 4.66.

실시예 2: [(η ⁶ -인단) Ru (페난트롤린- N,N ) Cl ] PF ₆ (2)

이량체 [Ru(인단)Cl₂]₂(0.150 g, 0.26 mmole)을 MeOH (40 ㎖) 중에서 현탁시키고, 여기에 MeOH (10 ㎖) 중 페난트롤린 (0.103 g, 0.52 mmol)을 적하하였다. 생성된 맑은 용액이 금황색으로 변하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 상온에서 교반하면서 두었다. 이후 이를 여과시키고 여과물의 부피가 회전 증발기 상에서 약 15 ㎖로 감소하면 여기서 NH₄PF₆ (0.127 g, 0.78 mmol)을 첨가하고 플라스크를 진탕하였다. 황색빛 침전물이 거의 바로 나타나기 시작하였다. 플라스크는 1시간 동안 253 K에서 유지되었다. 얻어진 고체는 여과에 의해 수집되었고, 저온 메탄올과 에테르로 세척하고 공기 중에 건조시켰다.

수율: 260 mg, 85%. X선 분석에 적당한 결정체는 상온에서 메탄올성 용액의 느린 증발에 의해 얻어졌다. ¹H NMR (DMSO-d ₆ ): δ 9.85 (m, 2H), 8.9 (m, 2H), 8.26 (s, 2H), 8.14 (m, 2H) 6.47 (m, 2H), 6.02 (m, 2H), 2.72 (m, 4H) 1.86 (m, 1H), 1.41 (m, 1H). C₂₁H₂₂ClF₆N₂PRu에 대한 분석 계산값: C, 43.44; H, 3.80; N, 4.82. 측정값: C, 43.41; H, 3.81; N, 4.68.

실시예 3: [(η ⁶ -인단) Ru (2,9- Me ₂ -펜- N,N ) Cl ] PF ₆ (3)

이량체 [Ru(인단)Cl₂]₂(0.122 g, 0.21 mmole)를 MeOH (20 ㎖) 중에서 현탁시키고 여기에 네오큐프리온 (2,9-Me₂-페난트롤린) (0.088 g, 0.42 mmol)을 적하하고 반응 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 이후 이를 여과하고 여과물의 부피가 회전 증발기에서 약 7 ㎖로 감소되면 여기서 NH₄PF₆ (0.108 g, 0.62 mmol)을 첨가하고 플라스크를 밤새 253 K에서 유지하였다. 황색빛 결정 고체를 여과에 의해 수집하고 저온 메탄올와 에테르로 세척하고 공기 중에 건조시켰다.

수율: 90 mg, 35%.¹H NMR (DMSO-d ₆ ): δ 8.74 (m, 2H), 8.16 (m. 2H), 8.07 (m, 2H), 6.43 (m, 2H) 6.13 (m, 2H) 3.11 (m, 6H), 1.92 (m, 2H), 1.58 (m, 2H), 0.87 (m, 1H), 0.35 (m, 1H). C₂₃H₂₅ClF₆N₂PRu에 대한 분석 계산값: C, 45.22; H, 3.64; N, 4.60. 측정값: C, 45.21; H, 3.79; N, 4.55

실시예 4: [(η ⁶ - THA ) Ru ( 바이피디올 - N,N -H) Cl ] (4)

[(η⁶-THA)RuCl₂]₂ (0.05 g, 0.07 mmole)를 새롭게 증류된 무수 메탄올 (25 ㎖) 중에서 현탁시켰다. 이 현탁액에 2,2'-바이피리딘-3,3'-디올 (0.026 g, 0.14 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물은 아르곤 분위기 하에 밤새 실온에서 교반하였다. 생성된 맑은 황색 용액을 여과하였다. NH₄PF₆ (0.1 g, 0.6125 mmol)을 여기에 첨가하였다. 침전이 관찰될 때까지 부피를 감소시켰다. 추가 침전을 위해 24시간 동안 277 K에서 유지시켰다. 미세한 황색 침전물을 여과에 의해 수집하고, 약간의 메탄올 후 에테르로 세척하고, 진공 하에 건조시켰다. 이는 메탄올/에테르로부터 재결졍화되었다.

수율: 0.037 g, 51%; ¹H NMR (DMSO-d ₆ ): ηδ 17.92 (s, 1H, OH), 26 8.62 (d, 2H), 7.22 (t, 2H), 7.06 (d, 2H), 6.08 (d 대 d, 2H), 5.91 (d 대 d, 2H), 5.56 (s, 2H), 3.12 (m, 2H), 2.43 (m, 4H), 1.92 (m, 2H). C₂₄H₂₁ClN₂O₂Ru에 대한 분석 계산값: C, 56.97; H, 4.18; N, 5.54. 측정값: C, 50.48; H, 3.73; N, 5.11.

화합물 4는 에틸구아닌과 반응시키기 위해 제시되었고, X선 분석으로부터, 구아닌 중 아렌과 퓨린 고리 간의 적층보다는 명백한 아렌-바이피리딜 적층이 제시 되었다.

실시예 5: [(η ⁶ - DHA ) Ru ( 바이피디올 - N,N -H) Cl ] (5)

[(η⁶-DHA)RuCl₂]₂ (0.028 g, 0.04 mmol)을 새롭게 증류된 무수 메탄올 (30 ㎖) 중에서 현탁시켰다. 이 현탁액에 2,2'-바이피리딘-3,3'-디올 (0.015 g, 0.08 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤 분위기 하에 밤새 실온에서 교반하였다. 생성된 맑은 황색 용액을 여과시켰다. NH₄PF₆ (0.033 g, 0.2 mmol)을 여기에 첨가하였다. 침전이 관찰될 때까지 부피를 감소시켰다. 추가 침전을 위해 24시간 동안 277 K에서 유지시켰다. 미세한 황색 침전물을 여과에 의해 수집하고, 약간의 메탄올 후 에테르로 세척하고, 진공 하에 건조시켰다. 이는 메탄올/에테르로부터 재결정화되었다.

수율 0.021 g, 41%; ESI-MS: m/z 504.8; ¹H NMR (DMSO-d ₆ ): 17.69 (s, 1H, OH), 8.62 (d, 2H), 7.14 (t, 2H), 6.95 (d, 2H), 6.89 (d, 2H), 6.63 (t, 2H), 6.30 (d, 2H), 5.96 (t, 2H), 4.17 (d, 2H), 3.77 (d, 2H). C₂₄H₁₉ClN₂O₂Ru에 대한 분석 계산값: C, 57.20; H, 3.80; N, 5.56. 측정값: C, 51.44; H, 2.97; N, 5.04.

실시예 6: [(η ⁶ - THN ) Ru ( 바이피디올 - N,N -H) Cl ] (6)

[(η⁶-THN)RuCl₂]₂ (0.03 g, 0.05 mmole)를 새롭게 증류된 무수 메탄올 (30 ㎖) 중에서 현탁시켰다. 이 현탁액에 2,2'-바이피리딘-3,3'-디올 (0.018 g, 0.10 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤 분위기 하에 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 맑은 황색 용액을 여과시켰다. NH₄PF₆ (0.02 g, 0.15 mmol)을 여기에 첨가하였다. 침전이 관찰될 때까지 부피를 감소시켰다. 추가 침전을 위해 24시간 동안 277 K에서 유지시켰다. 미세한 황색 침전물을 여과에 의해 수집하고, 약간의 메탄올 후 에테르로 세척하고, 진공 하에 건조시켰다. 이는 메탄올/에테르로부터 재결정화되었다.

수율: 0.040 g, 68%; ESI-MS: m/z 457.3; C₂₀H₂₀RuClN₂PF₆에 대한 분석 계산값: C, 46.60; H, 3.32; N, 5.29. 측정값: C, 39.9; H, 3.35; N, 4.65; ¹H NMR (DMSO-d ₆ ): 17.92 (s, 1H, OH), 8.66 (d, 2H), 7.27 (t, 2H), 7.10 (d, 2H), 5.96 (t, 2H), 5.84 (d, 2H), 1-3 (m, 8H). C₂₀H₁₉RuClO₂N₂에 대한 분석 계산값: C, 52.69; H, 4.20; N, 6.14. 측정값: C, 47.52; H, 3.92; N, 5.34.

실시예 7: [(η ⁶ - bz ) RuCl ( 바이피 ( OH )O ^- )] (7)

[(η⁶-bz)RuCl₂]₂ (0.052 g, 0.106 mmole)을 새롭게 증류된 무수 메탄올 (30 ㎖) 중에서 현탁시켰다. 이 현탁액에 2,2'-바이피리딘-3,3'-디올 (0.040 g, 0.213 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤 분위기 하에 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 침전이 관찰되었다. 추가 침전을 위해 이를 24시간 동안 277 K에서 유지시켰다. 미세한 황색 침전물을 여과에 의해 수집하고, 약간의 메탄올 후 에테르로 세척하고, 진공 하에 건조시켰다. 이는 메탄올/에테르로부터 재결정화되었다.

수율: 72.0 %. DMSO-d ₆ 중 ¹H NMR: δ 17.89 (s, 1H, OH), 8.78 (d, 2H), 7.21 (d 대 d, 2H), 7.09 (d, 2H), 6.05 (s, 6H). C₁₆H₁₃ClN₂O₂Ru에 대한 분석 계산값: C, 47.83; H, 3.26; N, 6.97. 측정값: C, 46.72; H, 2.83; N, 6.68.

실시예 8: [(η ⁶ - 바이프 ) RuCl ( 바이피 ( OH )O ^- )] (8)

[(η⁶-바이프)RuCl₂]₂ (0.053 g, 0.08 mmole)를 새롭게 증류된 무수 메탄올 (30 ㎖) 중에서 현탁시켰다. 이 현탁액에 2,2'-바이피리딘-3,3'-디올 (0.030 g, 0.16 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤 분위기 하에 밤새 실온에서 교반하였다. 침전이 관찰될 때까지 부피를 감소시켰다. 미세한 황색 침전물을 여과에 의해 수집하고, 약간의 메탄올 후 에테르로 세척하고, 진공 하에 건조시켰다. 이는 아세톤/에테르로부터 재결정화되었다.

수율: 63.0 %. DMSO-d ₆ 중 ¹H NMR: δ 17.85 (s, 1H, OH), 8.5 (d, 2H), 7.7 (t, 1H), 7.6 (d, 2H), 7.4 (t, 2H), 7.00 (m, 4H), 6.5 (d, 2H), 6.2 (t, 2H), 6.1 (t, 1H). C₂₂H₁₇ClN₂O₂Ru에 대한 분석 계산값: C, 55.29; H, 3.58; N, 5.86. 측정값: C, 55.36; H, 3.27; N, 5.88.

실시예 9: [(η ⁶ -p- 터프 ) RuCl ( 바이피 ( OH )O ^- )] (9)

[(η⁶-p-터프)RuCl₂]₂ (0.050 g, 0.062 mmole)를 새롭게 증류된 무수 메탄올 (50 ㎖) 중에서 현탁시켰다. 이 현탁액에 2,2'-바이피리딘-3,3'-디올 (0.023 g, 0.124 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤 분위기 하에 밤새 실온에서 교반하였다. 침전이 관찰될 때까지 부피를 감소시켰다. 미세한 황색 침전물을 여과에 의해 수집하고 약간의 메탄올 후 에테르로 세척하고, 진공 하에 건조시켰다. 이는 아세톤/에테르로부터 재결정화되었다. 수율: 74.6 %. DMSO-d ₆ 중 ¹H NMR: δ 17.91 (s, 1H, OH), 8.5 (d, 2H), 7.75 (m, 6H), 7.5 (t, 2H), 7.4 (t, 1H), 7.1 (m, 4H), 6.5 (d, 2H), 6.2 (t, 2H), 6.1 (t, 1H). C₂₈H₂₁ClN₂O₂Ru에 대한 분석 계산값: C, 60.70; H, 3.80; N, 5.06. 측정값: C, 59.22; H, 3.41; N, 4.69.

실시예 10: 세포독성 연구

일부 화합물은 다음과 같이 A2780 난소암 세포주에 대한 세포독성에 대하여 테스트하였다.

인간 난소 세포가 24웰 조직 배양 트레이(Falcon Plastic, Becton Dickenson; 미국 뉴저지주 링컨 파크 소재)에 웰 당 1x10⁴ 세포 농도에서 첨가되었고 Ru(II) 아렌 착체의 첨가 전에 72시간 동안 성장시킬 수 있었다. 루테늄 화합물의 스톡 용액을 탈이온수 중에서 새롭게 만들고 완전히 용해시키기 위해 초음파처리하였다. 이러한 스톡 용액을 배지로 희석시켜 최종 농도의 범위는 0.1∼100 μM이었다. 모든 화합물을 중복 웰 내 각 농도에서 평가하였고, 완전한 분석을 최소 3회 반복하였다. 시스플라틴 또는 카르보플라틴은 각 실험에서 포지티브 및 비교 대조군으로 사용되었다. 24 시간 노출 후, 약제 함유 배지를 제거하고, 세포를 인산완충용액(PBS)으로 세척하고 새로운 배지를 첨가하였다. 세포 수는 Coulter 계수기 (Coulter Electronics Ltd, 영국 루톤 소재)를 사용하여 추가 72시간 성장 후 평가되었고 IC₅₀ 값(50% 성장 억제를 유발하는 약제의 농도)은 미처리된 세포의 성장에 대해 약제의 억제 효과와 비교하는 선형 회귀 분석에 의해 계산되었다.

화합물 1은 또한 시스플라틴 내성 세포주 (A2780^시스)에 대해 테스트하여 2.1 μM의 IC₅₀, 즉 0.7 배 내성을 제시하였다.

실시예 11: 추가 세포독성 연구

다른 화합물은 다음과 같이 A2780 및 A549 암세포주에 대한 억제 성장 활성에 대해 테스트하였다. 각 약제는 6개의 상이한 농도(100 μM, 50 μM, 10 μM, 5 μM, 1 μM 및 0.1 μM)에서 활성을 테스트하고, 시스플라틴 대조군과 비교하여 각 농도를 3회 테스트하였다.

A2780 암세포주는 5% 우태혈청, 1% 페니실린/ 스트렙토마이신 및 2 mM L-글루타민이 보충된 RPMI 배지 중에서 세포를 성장시킴으로써 유지되었다. 대략 70∼80%가 융합에 도달하면 0.25% 트립신/EDTA를 사용하여 세포들을 분리시켰다. 37℃, 5% CO₂, 고습도에서 세포들을 항온처리하였다. A549 암세포주는 10% 우태혈청, 1% 페니실린/ 스트렙토마이신 및 2 mM L-글루타민이 보충된 DMEM 배지에서 세포를 성장시킴으로써 유지되었다. 대략 70∼80%가 융합에 도달하면 0.25% 트립신/EDTA를 사용하여 세포들을 분리시켰다. 37℃, 5% CO₂, 고습도에서 세포들을 항온처리하였다.

A2780 암세포는 제1일에 5000 세포/웰 (±10%)에서 평판 배양되었다. A549 암세포는 제2일에 2000 세포/웰 (±10%)에서 평판 배양되었다. 3일째, 테스트 화합물을 DMSO 중에 용해시켜 20 mM의 스톡 용액을 얻고 일련의 희석을 DMSO에서 수행하여 DMSO 중 약제 농도 10 mM, 2 mM, 1 mM, 0.2 mM 및 0.02 mM을 얻었다. 이들을 웰에 첨가하여 6개의 테스트 농도 및 약제와 배지의 총 부피가 200 ㎕가 될 0.5% (v/v)로서의 DMSO의 최종 농도를 얻었다. 세포들을 24시간 동안 약제에 노출시킨 후, 약제 제거 후, 새로운 배지를 제공하고 세포들을 96시간의 회복 시간 동안 항온처리하였다. 잔여 바이오매스는 설포로다민 B 분석에 의해 추정되었다. 이후 세포들은 50 ㎕의 50% (w/v) TCA를 사용하여 고정되고 1시간 동안 4℃에서 항온처리 되었다. 바이오매스는 1% 아세트산 중 100 ㎕의 0.4% (w/v) 설포로다민 B로 염색되었다. 염료는 트리스 완충액에 용해되고 흡광도는 595 nm에서 BMG Fluostar 마이크로플레이트 판독기를 사용하여 판독하였다. 690 nm에서의 기저선 보정은 상기 값으로부터 제해졌다. 100% 세포 생존에 대한 흡광도는 상기 약제에 대해 0.1 μM 투여된 3회 반복값에 대한 평균 흡광도를 기준으로 하였다. IC₅₀ 값은 XL-Fit 버젼 4.0을 사용하여 계산되었다.

Claims

치료 방법에 사용하기 위한 하기 화학식 I의 루테늄 (II) 화합물 또는 이의 용매화물 형태:

[화학식 I]

상기 식에서,

R¹, R², R³, R⁴, R⁵ 및 R⁶은 독립적으로 H, C₁ _-7 알킬, C₅ _-20 아릴, C₃ _-20 헤테로사이클릴, 할로, 에스테르, 아미도, 아실, 설포, 설폰아미도, 에테르, 티오에테르, 아조 및 아미노에서 선택되거나, 또는

R¹ 및 R²는 이들이 결합한 고리와 함께 3원 내지 8원 탄소환 또는 복소환 고리를 최대 3개 포함하는 포화 또는 불포화된 탄소환 또는 복소환 기를 형성하고, 여기서 각 탄소환 또는 복소환 고리는 하나 이상의 다른 탄소환 또는 복소환 고리에 융합될 수 있고;

X는 할로이거나 중성 또는 음으로 하전된 O, N- 또는 S- 공여체 리간드이고;

Y는 반대이온이고;

m은 -1, 0, 1 또는 2이고;

q는 1, 2 또는 3이고;

R^C1 및 R^C2는 독립적으로 히드록시, C₁ _-7 알콕시, C₅ _-20 아릴옥시, C₁ _-7 알킬, 카르복시, C₁ _-7 알킬 에스테르 및 C₅ _-20 아릴 에스테르에서 선택된 하나 이상의 임의 치환기를 나타내고;

R^N1 및 R^N2는 독립적으로 히드록시, C₁ _-7 알콕시, C₅ _-20 아릴옥시, C₁ _-7 알킬, 카르복시, C₁ _-7 알킬 에스테르 및 C₅ _-20 아릴 에스테르에서 선택되거나; 또는

R^N1 및 R^N2는 이들이 결합한 피리딘 고리와 함께 삼환식 헤테로방향족 부분을 형성하고, 이때 R^N1 및 R^N2이 함께 형성한 고리는 히드록시, C₁ _-7 알콕시, C₅ _-20 아릴옥시, C_1-7 알킬, 카르복시, C₁ _-7 알킬 에스테르 및 C₅ _-20 아릴 에스테르에서 선택된 R^C3으로 표시되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환될 수 있다.
제1항에 있어서, R^N1 및 R^N2는 독립적으로 히드록시, 메톡시, 카르복시 및 메틸 에스테르에서 선택된 것인 화합물.
제2항에 있어서, R^N1 및 R^N2는 히드록시인 화합물.
제1항에 있어서, R^N1, R^N2는 이들이 결합한 피리딘 고리와 함께 하기 화학식의 기를 형성하는 것인 화합물:
제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서, R^C1, R^C2 및 R^C3(존재하는 경우)은 독립적으로 히드록시, 메톡시, 카르복시 및 메틸 에스테르에서 선택된 것인 화합물.
제4항에 있어서, R^C1, R^C2 및 R^C3은 존재하지 않는 것인 화합물.
제1항 내지 제6항 중 어느 하나의 항에 있어서, X는 할로인 화합물.
제7항에 있어서, X는 클로로 또는 요오도인 화합물.
제1항 내지 제8항 중 어느 하나의 항에 있어서, R¹ 및 R²는 이들이 결합한 고리와 함께 최대 3원 내지 8원 탄소환 또는 복소환 고리를 포함하는 포화 또는 불포화된 탄소환 또는 복소환 기를 형성하고, 여기서 각 탄소환 또는 복소환 고리는 하나 이상의 다른 탄소환 또는 복소환 고리에 융합될 수 있는 화합물.
제9항에 있어서, R³, R⁴, R⁵ 및 R⁶은 H인 화합물.
제1항 내지 제8항 중 어느 하나의 항에 있어서, R¹, R², R³, R⁴, R⁵ 및 R⁶은 독립적으로 C₁ _-7 알킬, C₅ _-20 아릴, C₃ _-20 헤테로사이클릴, 할로, 에스테르, 아미도, 아실, 설포, 설폰아미도, 에테르, 티오에테르, 아조 및 아미노에서 선택된 것인 화합물.
제11항에 있어서, R¹, R², R³, R⁴, R⁵ 및 R⁶은 독립적으로 H 및 C₁ _-7 알킬에서 선택된 것인 화합물.
제11항 또는 제12항에 있어서, R¹, R², R³, R⁴, R⁵ 및 R⁶ 중 4개 이상은 수소인 화합물.
제1항 내지 제13항 중 어느 하나의 항에 기재된 화합물, 및 약학적 허용 담체 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물.
암 치료를 위한 약제의 제조에서의 제1항 내지 제13항 중 어느 하나의 항에 기재된 화합물의 용도.
암 치료 방법에 사용하기 위한 제1항 내지 제13항 중 어느 하나의 항에 기재된 화합물.
제1항 내지 제13항 중 어느 하나의 항에 기재된 화합물의 치료적 유효량을 암을 앓고 있는 피험체에 투여하는 단계를 포함하는, 암을 앓고 있는 피험체의 치료 방법.
하기 화학식 I의 루테늄 (II) 화합물 또는 이의 용매화물 형태:

[화학식 I]

상기 식에서,

R¹ 및 R²는 이들이 결합한 고리와 함께 3원 내지 8원 탄소환 또는 복소환 고리를 최대 3개 포함하는 포화 또는 불포화된 탄소환 또는 복소환 기를 형성하고, 여기서 각 탄소환 또는 복소환 고리는 하나 이상의 다른 탄소환 또는 복소환 고리에 융합될 수 있거나; 또는

R¹은 C_5-20 아릴이고, R²는 H, C_1-7 알킬, C_5-20 아릴, C_3-20 헤테로사이클릴, 할로, 에스테르, 아미도, 아실, 설포, 설폰아미도, 에테르, 티오에테르, 아조 및 아미노에서 선택되고;

R³, R⁴, R⁵ 및 R⁶은 독립적으로 H, C_1-7 알킬, C_5-20 아릴, C_3-20 헤테로사이클릴, 할로, 에스테르, 아미도, 아실, 설포, 설폰아미도, 에테르, 티오에테르, 아조, 아미노로부터 선택되거나, 또는

X는 할로이거나 중성 또는 음으로 하전된 O, N- 또는 S- 공여체 리간드이고;

Y는 반대이온이고;

m은 -1, 0, 1 또는 2이고;

q는 1, 2 또는 3이고;

R^C1 및 R^C2는 독립적으로 히드록시, C_1-7 알콕시, C_5-20 아릴옥시, C_1-7 알킬, 카르복시, C_1-7 알킬 에스테르 및 C_5-20 아릴 에스테르에서 선택된 하나 이상의 임의 치환기를 나타내고;

R^N1 및 R^N2는 독립적으로 히드록시, C_1-7 알콕시, C_5-20 아릴옥시, C_1-7 알킬, 카르복시, C_1-7 알킬 에스테르 및 C_5-20 아릴 에스테르에서 선택되거나; 또는

R^N1 및 R^N2는 이들이 결합한 피리딘 고리와 함께 삼환식 헤테로방향족 부분을 형성하고, 이때 R^N1 및 R^N2이 함께 형성한 고리는 히드록시, C₁ _-7 알콕시, C₅ _-20 아릴옥시, C_1-7 알킬, 카르복시, C₁ _-7 알킬 에스테르 및 C₅ _-20 아릴 에스테르에서 선택된 R^C3으로 표시되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환될 수 있다.
제18항에 있어서, R¹ 및 R²는 이들이 결합한 고리와 함께 최대 3원 내지 8원 탄소환 또는 복소환 고리를 포함하는 포화 또는 불포화된 탄소환 또는 복소환 기를 형성하고, 여기서 각 탄소환 또는 복소환 고리는 하나 이상의 다른 탄소환 또는 복 소환 고리에 융합될 수 있고, R³, R⁴, R⁵ 및 R⁶은 H이다.
제18항에 있어서, R¹은 C₅ _-20 아릴이고 R², R³, R⁴, R⁵ 및 R⁶은 H인 화합물.
제18항 또는 제20항에 있어서, R¹은 C₅ _-20 아릴이고 R^N1 및 R^N2는 독립적으로 히드록시, C₁ _-7 알콕시, C₅ _-20 아릴옥시, C₁ _-7 알킬, 카르복시, C₁ _-7 알킬 에스테르 및 C₅ _-20 아릴 에스테르에서 선택된 것인 화합물.
제18항 내지 제21항 중 어느 하나의 항에 있어서, R^N1 및 R^N2는 독립적으로 히드록시, 메톡시, 카르복시 및 메틸 에스테르에서 선택된 것인 화합물.
제22항에 있어서, R^N1 및 R^N2는 히드록시인 화합물.
제18항 내지 제20항 중 어느 하나의 항에 있어서, R^N1, R^N2는 이들이 결합한 피리딘 고리와 함께 하기 화학식의 기를 형성하는 것인 화합물:
제18항 내지 제24항 중 어느 하나의 항에 있어서, R^C1, R^C2 및 R^C3(존재하는 경우)은 독립적으로 히드록시, 메톡시, 카르복시 및 메틸 에스테르에서 선택된 것인 화합물.
제24항에 있어서, R^C1, R^C2 및 R^C3은 존재하지 않는 것인 화합물.
제18항 내지 제26항 중 어느 하나의 항에 있어서, X는 할로인 화합물.
제27항에 있어서, X는 클로로 또는 요오도인 화합물.
하기 화학식 I의 루테늄 (II) 화합물 또는 이의 용매화물 형태:

[화학식 I]

상기 식에서,

R¹, R², R³, R⁴, R⁵ 및 R⁶은 독립적으로 H, C_1-7 알킬, C_3-20 헤테로사이클릴, 할로, 에스테르, 아미도, 아실, 설포, 설폰아미도, 에테르, 티오에테르, 아조 및 아미노에서 선택되고;

X는 할로이거나 중성 또는 음으로 하전된 O, N- 또는 S- 공여체 리간드이고;

Y는 반대이온이고;

m은 -1, 0, 1 또는 2이고;

q는 1, 2 또는 3이고;

R^C1 및 R^C2는 독립적으로 히드록시, C_1-7 알콕시, C_5-20 아릴옥시, C_1-7 알킬, 카르복시, C_1-7 알킬 에스테르 및 C_5-20 아릴 에스테르에서 선택된 하나 이상의 임의 치환기를 나타내고;

R^N1 및 R^N2는 독립적으로 히드록시, C_1-7 알콕시, C_5-20 아릴옥시, C_1-7 알킬, 카 르복시, C₁ _-7 알킬 에스테르 및 C₅ _-20 아릴 에스테르에서 선택된다.
제29항에 있어서, R^N1 및 R^N2는 독립적으로 히드록시, 메톡시, 카르복시 및 메틸 에스테르에서 선택된 것인 화합물.
제30항에 있어서, R^N1 및 R^N2는 히드록시인 화합물.
제29항 내지 제31항 중 어느 하나의 항에 있어서, R^C1 및 R^C2는 독립적으로 히드록시, 메톡시, 카르복시 및 메틸 에스테르에서 선택된 것인 화합물.
제29항 내지 제32항 중 어느 하나의 항에 있어서, X는 할로인 화합물.
제33항에 있어서, X는 클로로 또는 요오도인 화합물.
제29항 내지 제34항 중 어느 하나의 항에 있어서, R¹, R², R³, R⁴, R⁵ 및 R⁶은 독립적으로 H 및 C₁ _-7 알킬에서 선택된 것인 화합물.
제35항에 있어서, R¹, R², R³, R⁴, R⁵ 및 R⁶ 중 4개 이상은 수소인 화합물.