JP2021532077A - セレブロン系機構に対抗する二量体免疫調節化合物 - Google Patents
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D495/14—Ortho-condensed systems
Abstract
エフェクターT細胞機能を増強するための、セレブロンを標的とする小分子について開示する。こうした分子の作製方法、及び様々な病状を治療するためのその使用方法についても開示する。【選択図】図1
Description
関連出願の相互参照
本出願は、2018年7月11日出願の米国仮出願第62/696,508号の優先権の利益を主張するものであり、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本出願は、2018年7月11日出願の米国仮出願第62/696,508号の優先権の利益を主張するものであり、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
サリドマイドの始まりは最悪な催奇形性物質としてであったが、それから誘導される類似体は免疫調節薬として知られ、現在ではがん治療用としてその存在を急速に示しつつある。免疫調節療法の顕著な特徴の一つは、Tリンパ球の活性化との関係である(McDaniel,J.M.et al.,Adv.Hematol.2012:513702,2012))。この薬物クラスについて仮定される抗がん機構の一つは、内因性の腫瘍関連抗原に対する免疫反応の出現であり、これが腫瘍細胞に対する機能的な免疫監視を回復させる。抗腫瘍免疫は、主として自己免疫認識を抑制するように進化してきたという複雑性を有しており、これを阻む障壁が多数存在する。セレブロンとして公知であるE3−ユビキチンリガーゼ基質受容体の機能をサリドマイドが調節し、それに続く結果として異常な四肢発生を引き起こすことがゼブラフィッシュモデルを用いて示された(Ito,T.et al.,Science 327(5971):1345,2010)。セレブロンは、すべての脊椎動物種にわたり保存されている。「IMiD薬物類似体間の構造差が、基質の認識と分解の効力及び選択性に影響を与えることになる」と述べられている(Chamberlain,P.P.,et al.,Structure of the human cereblon−DDB1−lenalidomide complex reveals the molecular basis for responsiveness to thalidomide analogs.Nat.Struct.Mol.Biol.21:803−9,2014)。卵子プロモーター−Creリコンビナーゼ発現トランスジェニックマウスとの交配後、flpを介在させてエクソン3及びエクソン4を除去することにより達成されたホモ接合型Crbn生殖細胞系列ノックアウトを使用して、T細胞シグナル伝達及びホメオスタシスにおけるセレブロンの生理学的役割が実証された(Rajadhyaksha,A.M.,et al.Behavioural Brain Res.226(2):428,2012)。このノックアウトは、造血起源の組織を含め、全組織でCrbnの発現を消失させるものである。3か月齢の野生型C57BL6同腹仔と比較して、欠損マウスでは、末梢血及び脾臓のリンパ球は、表現型及び数が類似している。Crbn−/− T細胞を活性化するための固有閾値を調べるため、in vitro試験、ならびに完全不一致の同種宿主マウス及び亜致死的に放射線照射したコンジェニックマウスへの養子細胞移植が実施された。これらの試験によって、IL−2、IFNg、及びT細胞受容体の活性化の制御におけるセレブロンの役割が示されている。セレブロンの遺伝的除去が腫瘍増殖の顕著な遅延につながることが、B16メラノーマを用いて実証されている。
悪性疾患での免疫療法を増強するため、セレブロン系機構を標的とする療法の新規開発が望ましいと考えられる。Crbnの欠損と関連する特徴の多くが、IMiD療法で顕著である(McDaniel,J.M.,et al.Id.;Luptakova,K.J.,et al.,Cancer immunology,immunotherapy:CII 62(1):39,2013;Zhou,Y.,et al.,Am.J.Hematol.83(2),144,2008)。レナリオミドは免疫学的に最も活性な免疫調節薬の一つであり、CRBN−DDB1複合体に結合することが、ビーズ及び定量的質量分析(MS)を使用して確認された(Kronke,J.,et al.,Science 343(6168):301,2014)。しかしながら、主として自己免疫認識を抑制するように進化してきたという複雑性を有しており、抗腫瘍免疫を阻む障壁は多数存在する。チェックポイント遮断療法を増強するモダリティの改善は、現在の薬剤への治療反応に限界がある、または療法に対する薬物耐性を発現しているがん患者に免疫療法の使用を拡大することになる。そこで必要とされるのが、セレブロン系機構を標的とする新規化合物、ならびに新規化合物の作製方法及び使用方法である。本明細書に開示される組成物及び方法は、上記及びその他の需要に対応する。
本明細書に具体化され広く記載される本開示の物質及び方法の目的によれば、本開示の主題は、一態様では、化合物、組成物、ならびに化合物及び組成物の作製方法及び使用方法に関する。具体的な例として、免疫調節薬の二量体、例えばE3−リガーゼリガンドの二量体を開示する。本明細書に開示される二量体は、一緒に連結された2つの同じ免疫調節薬、または一緒に連結された2つの異なる免疫調節薬であり得る。
ある特定の実施形態では、開示される化合物は、式I:
[式中、
Arはアリールまたはヘテロアリールであり;
Lは存在しない(すなわち、結合)か、−SO2、−SO2R’;SO2R’R’’、−SO2NR’R’’;−SO2NR’R’’C(=O);−NR’SO2R’’;−R’SO2NR’R’’’;−C(=O);−C(=O)R’;−OC(=O)R’;−C(=O)NR’R’’;−NR’C(=O)R’’;−NR’C(=O)R’’C(=O);−OR’;−NR’R’’;−SR’;−N3−C(=O)OR’;−O(CR’R’’)rC(=O)R’;−O(CR’R’’)rNR’’C(=O)R’;−O(CR’R’’)rNR’’SO2R’;−OC(=O)NR’R’’;−NR’C(=O)OR’’;及び置換もしくは非置換のC1〜C6アルキルからなる群より選択されるリンカーであり、
R’、R’’、及びR’’’は、水素;置換もしくは非置換のアルキル;置換もしくは非置換のアルケニル;置換もしくは非置換のエーテル;置換もしくは非置換のシクロアルキル;置換もしくは非置換のヘテロシクリル;置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のアルキルヘテロアリール、または置換もしくは非置換のアミンから個別に選択され、rは1〜6の整数であり;
R1、R2、及びR3は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アジド、アルコキシル、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シアノ、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、置換もしくは非置換のアミン、置換もしくは非置換のアミド、ニトロ、エステル、モルホリノ、ジオキソラン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のハロゲン化アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル;置換もしくは非置換のヘテロシクリル;置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のアルキルヘテロアリール、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、及びそれらの組み合わせからなる群より個別に選択されるか、または
R1とR2とが結合して5〜7員の複素環を形成し、またR1とR2とが結合して5〜7員の複素環を形成するとき、Arは、場合により5〜7員複素環に縮合されないが、5〜7員の複素環の置換基であり;
R4及びR5は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アジド、エーテル、アルコキシル、スルフヒドリル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のハロゲン化アルキル、置換または非置換のアラルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のシクロアルキル、ヘテロシクリル、及びそれらの組み合わせからなる群より個別に選択され;
R8は、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のハロゲン化アルキル、置換または非置換のアラルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のシクロアルキル、ヘテロシクリル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアルキルアリール、及びそれらの組み合わせからなる群より選択され;
各R10は、O、NH、CH2、OCH2、NHCH2、N(CH3)、CH=CH、C≡C、SO2、SO2NH、C(O)、C(O)O、C(O)NH、C(O)CH2、NHSO2、OCH2O、NHCONH、NHCH2CH2O、NH(CH2)3NH、及びNHCH2CF2CH2から独立して選択され;
各R11は、(CR’R’’)r、C(=O)NR’、NR’C(O)、C(=O)、−SO2、−SO2R’;SO2R’’、−SO2NR’;−SO2NR’’C(=O);−NR’SO2R’’;−R’SO2NR’;−C(=O)R’;−OC(=O)R’;−C(=O)NR’’;−NR’C(=O)R’’;−NR’C(=O)R’’C(=O);−OR’;−NR’;−SR’から独立して選択され、rは1〜6であり;
Zは存在しないか、アミノ、C1〜C10アルキル、C1〜C10ポリアルコキシド、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり;
YはE−3リガーゼリガンドであり;
Xは0、1、または2であり;
結合−−−は存在するか、または存在しない]
によって表される構造を有し得る。
Arはアリールまたはヘテロアリールであり;
Lは存在しない(すなわち、結合)か、−SO2、−SO2R’;SO2R’R’’、−SO2NR’R’’;−SO2NR’R’’C(=O);−NR’SO2R’’;−R’SO2NR’R’’’;−C(=O);−C(=O)R’;−OC(=O)R’;−C(=O)NR’R’’;−NR’C(=O)R’’;−NR’C(=O)R’’C(=O);−OR’;−NR’R’’;−SR’;−N3−C(=O)OR’;−O(CR’R’’)rC(=O)R’;−O(CR’R’’)rNR’’C(=O)R’;−O(CR’R’’)rNR’’SO2R’;−OC(=O)NR’R’’;−NR’C(=O)OR’’;及び置換もしくは非置換のC1〜C6アルキルからなる群より選択されるリンカーであり、
R’、R’’、及びR’’’は、水素;置換もしくは非置換のアルキル;置換もしくは非置換のアルケニル;置換もしくは非置換のエーテル;置換もしくは非置換のシクロアルキル;置換もしくは非置換のヘテロシクリル;置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のアルキルヘテロアリール、または置換もしくは非置換のアミンから個別に選択され、rは1〜6の整数であり;
R1、R2、及びR3は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アジド、アルコキシル、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シアノ、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、置換もしくは非置換のアミン、置換もしくは非置換のアミド、ニトロ、エステル、モルホリノ、ジオキソラン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のハロゲン化アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル;置換もしくは非置換のヘテロシクリル;置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のアルキルヘテロアリール、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、及びそれらの組み合わせからなる群より個別に選択されるか、または
R1とR2とが結合して5〜7員の複素環を形成し、またR1とR2とが結合して5〜7員の複素環を形成するとき、Arは、場合により5〜7員複素環に縮合されないが、5〜7員の複素環の置換基であり;
R4及びR5は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アジド、エーテル、アルコキシル、スルフヒドリル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のハロゲン化アルキル、置換または非置換のアラルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のシクロアルキル、ヘテロシクリル、及びそれらの組み合わせからなる群より個別に選択され;
R8は、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のハロゲン化アルキル、置換または非置換のアラルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のシクロアルキル、ヘテロシクリル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアルキルアリール、及びそれらの組み合わせからなる群より選択され;
各R10は、O、NH、CH2、OCH2、NHCH2、N(CH3)、CH=CH、C≡C、SO2、SO2NH、C(O)、C(O)O、C(O)NH、C(O)CH2、NHSO2、OCH2O、NHCONH、NHCH2CH2O、NH(CH2)3NH、及びNHCH2CF2CH2から独立して選択され;
各R11は、(CR’R’’)r、C(=O)NR’、NR’C(O)、C(=O)、−SO2、−SO2R’;SO2R’’、−SO2NR’;−SO2NR’’C(=O);−NR’SO2R’’;−R’SO2NR’;−C(=O)R’;−OC(=O)R’;−C(=O)NR’’;−NR’C(=O)R’’;−NR’C(=O)R’’C(=O);−OR’;−NR’;−SR’から独立して選択され、rは1〜6であり;
Zは存在しないか、アミノ、C1〜C10アルキル、C1〜C10ポリアルコキシド、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり;
YはE−3リガーゼリガンドであり;
Xは0、1、または2であり;
結合−−−は存在するか、または存在しない]
によって表される構造を有し得る。
開示される化合物は、式II:
[式中、
Arはアリールまたはヘテロアリールであり;
Lは存在しないか、または−SO2、−SO2R’;SO2R’R’’、−SO2NR’R’’;−SO2NR’R’’C(=O);−NR’SO2R’’;−R’SO2NR’R’’’;−C(=O);−C(=O)R’;−OC(=O)R’;−C(=O)NR’R’’;−NR’C(=O)R’’;−NR’C(=O)R’’C(=O);−OR’;−NR’R’’;−SR’;−N3−C(=O)OR’;−O(CR’R’’)rC(=O)R’;−O(CR’R’’)rNR’’C(=O)R’;−O(CR’R’’)rNR’’SO2R’;−OC(=O)NR’R’’;−NR’C(=O)OR’’;及び置換もしくは非置換のC1〜C6脂肪族アルキルからなる群より選択されるリンカーであり、
R’、R’’、及びR’’’は、水素;置換もしくは非置換のアルキル;置換もしくは非置換のアルケニル;置換もしくは非置換のエーテル;置換もしくは非置換のシクロアルキル;置換もしくは非置換のヘテロシクリル;置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のアルキルヘテロアリール、または置換もしくは非置換のアミンから個別に選択され、rは1〜6の整数であり;
R1、R2、及びR3は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アジド、アルコキシル、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シアノ、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、置換もしくは非置換のアミン、置換もしくは非置換のアミド、ニトロ、エステル、モルホリノ、ジオキソラン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のハロゲン化アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル;置換もしくは非置換のヘテロシクリル;置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のアルキルヘテロアリール、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、ヘテロシクリル、及びそれらの組み合わせからなる群より個別に選択されるか、または
R1とR2とが結合して5〜7員の複素環を形成し、またR1とR2とが結合して5〜7員の複素環を形成するとき、Arは、場合により5〜7員の複素環に縮合されないが、5〜7員の複素環の置換基であり;
R4及びR5は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アジド、エーテル、アルコキシル、スルフヒドリル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のハロゲン化アルキル、置換または非置換のアラルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のシクロアルキル、ヘテロシクリル、及びそれらの組み合わせからなる群より個別に選択され;
R8は、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のハロゲン化アルキル、置換または非置換のアラルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のシクロアルキル、ヘテロシクリル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアルキルアリール、及びそれらの組み合わせからなる群より選択され;
各R10は、O、NH、CH2、OCH2、NHCH2、N(CH3)、CH=CH、C≡C、SO2、SO2NH、C(O)、C(O)O、C(O)NH、C(O)CH2、NHSO2、OCH2O、NHCONH、NHCH2CH2O、NH(CH2)3NH、及びNHCH2CF2CH2から独立して選択され;
各R11は、(CR’R’’)r、C(=O)NR’、NR’C(O)、C(=O)、−SO2、−SO2R’;SO2R’’、−SO2NR’;−SO2NR’’C(=O);−NR’SO2R’’;−R’SO2NR’;−C(=O)R’;−OC(=O)R’;−C(=O)NR’’;−NR’C(=O)R’’;−NR’C(=O)R’’C(=O);−OR’;−NR’;−SR’から独立して選択され、rは1〜6であり;
Zは存在しないか、アミノ、C1〜C10アルキル、C1〜C10ポリアルコキシド、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり;
YはE−3リガーゼリガンドであり;
Xは0、1、または2であり;
yは1〜6であり;
結合−−−は存在するか、または存在しない]
によって表される構造を有し得る。
Arはアリールまたはヘテロアリールであり;
Lは存在しないか、または−SO2、−SO2R’;SO2R’R’’、−SO2NR’R’’;−SO2NR’R’’C(=O);−NR’SO2R’’;−R’SO2NR’R’’’;−C(=O);−C(=O)R’;−OC(=O)R’;−C(=O)NR’R’’;−NR’C(=O)R’’;−NR’C(=O)R’’C(=O);−OR’;−NR’R’’;−SR’;−N3−C(=O)OR’;−O(CR’R’’)rC(=O)R’;−O(CR’R’’)rNR’’C(=O)R’;−O(CR’R’’)rNR’’SO2R’;−OC(=O)NR’R’’;−NR’C(=O)OR’’;及び置換もしくは非置換のC1〜C6脂肪族アルキルからなる群より選択されるリンカーであり、
R’、R’’、及びR’’’は、水素;置換もしくは非置換のアルキル;置換もしくは非置換のアルケニル;置換もしくは非置換のエーテル;置換もしくは非置換のシクロアルキル;置換もしくは非置換のヘテロシクリル;置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のアルキルヘテロアリール、または置換もしくは非置換のアミンから個別に選択され、rは1〜6の整数であり;
R1、R2、及びR3は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アジド、アルコキシル、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シアノ、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、置換もしくは非置換のアミン、置換もしくは非置換のアミド、ニトロ、エステル、モルホリノ、ジオキソラン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のハロゲン化アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル;置換もしくは非置換のヘテロシクリル;置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のアルキルヘテロアリール、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、ヘテロシクリル、及びそれらの組み合わせからなる群より個別に選択されるか、または
R1とR2とが結合して5〜7員の複素環を形成し、またR1とR2とが結合して5〜7員の複素環を形成するとき、Arは、場合により5〜7員の複素環に縮合されないが、5〜7員の複素環の置換基であり;
R4及びR5は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アジド、エーテル、アルコキシル、スルフヒドリル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のハロゲン化アルキル、置換または非置換のアラルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のシクロアルキル、ヘテロシクリル、及びそれらの組み合わせからなる群より個別に選択され;
R8は、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のハロゲン化アルキル、置換または非置換のアラルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のシクロアルキル、ヘテロシクリル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアルキルアリール、及びそれらの組み合わせからなる群より選択され;
各R10は、O、NH、CH2、OCH2、NHCH2、N(CH3)、CH=CH、C≡C、SO2、SO2NH、C(O)、C(O)O、C(O)NH、C(O)CH2、NHSO2、OCH2O、NHCONH、NHCH2CH2O、NH(CH2)3NH、及びNHCH2CF2CH2から独立して選択され;
各R11は、(CR’R’’)r、C(=O)NR’、NR’C(O)、C(=O)、−SO2、−SO2R’;SO2R’’、−SO2NR’;−SO2NR’’C(=O);−NR’SO2R’’;−R’SO2NR’;−C(=O)R’;−OC(=O)R’;−C(=O)NR’’;−NR’C(=O)R’’;−NR’C(=O)R’’C(=O);−OR’;−NR’;−SR’から独立して選択され、rは1〜6であり;
Zは存在しないか、アミノ、C1〜C10アルキル、C1〜C10ポリアルコキシド、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり;
YはE−3リガーゼリガンドであり;
Xは0、1、または2であり;
yは1〜6であり;
結合−−−は存在するか、または存在しない]
によって表される構造を有し得る。
開示される化合物は、式III:
[式中、
Gは、C、S、N、置換または非置換のC1〜C8アルキル、またはそれらの組み合わせであり;
R3は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アジド、アルコキシル、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シアノ、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、置換または非置換のアミン、置換または非置換のアミド、ニトロ、エステル、モルホリノ、ジオキソラン、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のハロゲン化アルキル、置換または非置換のアラルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のシクロアルキル;置換または非置換のヘテロシクリル;置換または非置換のシクロアルケニル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアルキルヘテロアリール、置換または非置換のシクロアルキル、及びそれらの組み合わせからなる群より選択され;
R4、R5、及びR8は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アジド、エーテル、アルコキシル、スルフヒドリル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のハロゲン化アルキル、置換または非置換のアラルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアルキルアリール、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のシクロアルキル、ヘテロシクリル、及びそれらの組み合わせからなる群より個別に選択され;
R6及びR7は個別に、水素またはC1〜C8アルキルであるか、またはR6とR7が結合して=Oを形成し;
各R10は、O、NH、CH2、OCH2、NHCH2、N(CH3)、CH=CH、C≡C、SO2、SO2NH、C(O)、C(O)O、C(O)NH、C(O)CH2、NHSO2、OCH2O、NHCONH、NHCH2CH2O、NH(CH2)3NH、及びNHCH2CF2CH2から独立して選択され;
各R11は、(CR’R’’)r、C(=O)NR’、NR’C(O)、C(=O)、−SO2、−SO2R’;SO2R’’、−SO2NR’;−SO2NR’’C(=O);−NR’SO2R’’;−R’SO2NR’;−C(=O)R’;−OC(=O)R’;−C(=O)NR’’;−NR’C(=O)R’’;−NR’C(=O)R’’C(=O);−OR’;−NR’;−SR’から独立して選択され、rは1〜6であり;
Zは存在しないか、アミノ、C1〜C10アルキル、C1〜C10ポリアルコキシド、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり;
YはE−3リガーゼリガンドであり;
xは0、1、または2であり;
結合−−−は存在するか、または存在しない]
によって表される構造を有し得る。
Gは、C、S、N、置換または非置換のC1〜C8アルキル、またはそれらの組み合わせであり;
R3は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アジド、アルコキシル、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シアノ、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、置換または非置換のアミン、置換または非置換のアミド、ニトロ、エステル、モルホリノ、ジオキソラン、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のハロゲン化アルキル、置換または非置換のアラルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のシクロアルキル;置換または非置換のヘテロシクリル;置換または非置換のシクロアルケニル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアルキルヘテロアリール、置換または非置換のシクロアルキル、及びそれらの組み合わせからなる群より選択され;
R4、R5、及びR8は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アジド、エーテル、アルコキシル、スルフヒドリル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のハロゲン化アルキル、置換または非置換のアラルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアルキルアリール、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のシクロアルキル、ヘテロシクリル、及びそれらの組み合わせからなる群より個別に選択され;
R6及びR7は個別に、水素またはC1〜C8アルキルであるか、またはR6とR7が結合して=Oを形成し;
各R10は、O、NH、CH2、OCH2、NHCH2、N(CH3)、CH=CH、C≡C、SO2、SO2NH、C(O)、C(O)O、C(O)NH、C(O)CH2、NHSO2、OCH2O、NHCONH、NHCH2CH2O、NH(CH2)3NH、及びNHCH2CF2CH2から独立して選択され;
各R11は、(CR’R’’)r、C(=O)NR’、NR’C(O)、C(=O)、−SO2、−SO2R’;SO2R’’、−SO2NR’;−SO2NR’’C(=O);−NR’SO2R’’;−R’SO2NR’;−C(=O)R’;−OC(=O)R’;−C(=O)NR’’;−NR’C(=O)R’’;−NR’C(=O)R’’C(=O);−OR’;−NR’;−SR’から独立して選択され、rは1〜6であり;
Zは存在しないか、アミノ、C1〜C10アルキル、C1〜C10ポリアルコキシド、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり;
YはE−3リガーゼリガンドであり;
xは0、1、または2であり;
結合−−−は存在するか、または存在しない]
によって表される構造を有し得る。
開示される化合物は、式IV:
[式中、
R3は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アジド、アルコキシル、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シアノ、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、置換または非置換のアミン、置換または非置換のアミド、ニトロ、エステル、モルホリノ、ジオキソラン、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のハロゲン化アルキル、置換または非置換のアラルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル;置換または非置換のヘテロシクリル;置換または非置換のシクロアルケニル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアルキルヘテロアリール、及びそれらの組み合わせからなる群より選択され;
R4、R5、及びR8は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アジド、エーテル、アルコキシル、スルフヒドリル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のハロゲン化アルキル、置換または非置換のアラルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアルキルアリール、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のシクロアルキル、ヘテロシクリル、及びそれらの組み合わせからなる群より個別に選択され;
R6及びR7は個別に、=O、水素、C1〜C8アルキルであるか、またはR6とR7が結合して=Oを形成し;
各R10は、O、NH、CH2、OCH2、NHCH2、N(CH3)、CH=CH、C≡C、SO2、SO2NH、C(O)、C(O)O、C(O)NH、C(O)CH2、NHSO2、OCH2O、NHCONH、NHCH2CH2O、NH(CH2)3NH、及びNHCH2CF2CH2から独立して選択され;
各R11は、(CR’R’’)r、C(=O)NR’、NR’C(O)、C(=O)、−SO2、−SO2R’;SO2R’’、−SO2NR’;−SO2NR’’C(=O);−NR’SO2R’’;−R’SO2NR’;−C(=O)R’;−OC(=O)R’;−C(=O)NR’’;−NR’C(=O)R’’;−NR’C(=O)R’’C(=O);−OR’;−NR’;−SR’から独立して選択され、rは1〜6であり;
Zは存在しないか、アミノ、C1〜C10アルキル、C1〜C10ポリアルコキシド、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり;
YはE−3リガーゼリガンドであり;
xは0、1、または2であり;
結合−−−は存在するか、または存在しない]
によって表される構造を有し得る。
R3は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アジド、アルコキシル、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シアノ、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、置換または非置換のアミン、置換または非置換のアミド、ニトロ、エステル、モルホリノ、ジオキソラン、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のハロゲン化アルキル、置換または非置換のアラルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル;置換または非置換のヘテロシクリル;置換または非置換のシクロアルケニル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアルキルヘテロアリール、及びそれらの組み合わせからなる群より選択され;
R4、R5、及びR8は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アジド、エーテル、アルコキシル、スルフヒドリル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のハロゲン化アルキル、置換または非置換のアラルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアルキルアリール、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のシクロアルキル、ヘテロシクリル、及びそれらの組み合わせからなる群より個別に選択され;
R6及びR7は個別に、=O、水素、C1〜C8アルキルであるか、またはR6とR7が結合して=Oを形成し;
各R10は、O、NH、CH2、OCH2、NHCH2、N(CH3)、CH=CH、C≡C、SO2、SO2NH、C(O)、C(O)O、C(O)NH、C(O)CH2、NHSO2、OCH2O、NHCONH、NHCH2CH2O、NH(CH2)3NH、及びNHCH2CF2CH2から独立して選択され;
各R11は、(CR’R’’)r、C(=O)NR’、NR’C(O)、C(=O)、−SO2、−SO2R’;SO2R’’、−SO2NR’;−SO2NR’’C(=O);−NR’SO2R’’;−R’SO2NR’;−C(=O)R’;−OC(=O)R’;−C(=O)NR’’;−NR’C(=O)R’’;−NR’C(=O)R’’C(=O);−OR’;−NR’;−SR’から独立して選択され、rは1〜6であり;
Zは存在しないか、アミノ、C1〜C10アルキル、C1〜C10ポリアルコキシド、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり;
YはE−3リガーゼリガンドであり;
xは0、1、または2であり;
結合−−−は存在するか、または存在しない]
によって表される構造を有し得る。
具体的な態様では、開示される主題は、自己免疫疾患または自己免疫障害のリスク低減方法、その予防方法、またはそれを有する対象の治療方法に関する。他の具体的な態様では、開示される主題は、細胞内の標的タンパク質の分解を誘導するための方法に関する。他の具体的な態様では、開示される主題は、患者の病状または病態のリスク低減方法、その予防方法、またはその治療方法であって、上記病状または病態にタンパク質活性の制御不全が関与しているものに関する。他の具体的な態様では、開示される主題は、セレブロンE3ユビキチンリガーゼ結合部分(CLM)を阻害するための方法であって、本明細書に開示される化合物を有効量で投与することを含む方法に関する。他の具体的な態様では、開示される主題は、対象におけるがんのリスク低減方法、その予防方法、またはその治療方法に関する。他の具体的な態様では、開示される主題は、対象の遺伝的疾患または遺伝的障害の治療方法に関する。
さらなる利点は、以下に続く説明に部分的に記載されると共に、当該説明から部分的に自明であるか、または以下に記載の態様の実施によって理解することができる。以下に記載する利点は、添付の特許請求の範囲において特に指摘される要素及び組み合わせによって実現及び達成されることになる。前述の一般的な説明及び以下の詳細な説明はいずれも例示的かつ説明的なものにすぎず、限定的ではないものと理解されるべきである。
本明細書に組み込まれ、その一部を構成する添付の図は、以下に記載するいくつかの態様を例示する。
本明細書に記載される材料、化合物、組成物、及び方法は、開示される主題の具体的な態様に関する以下の詳細な説明、図面、及びそこに含まれる実施例を参照することによって、より容易に理解することができる。
本発明の材料、化合物、組成物、及び方法を開示及び記載するにあたり、以下に記載される態様は、特定の合成方法または特定の試薬に限定されず、そのため当然のことながら変更できるものと理解されるべきである。また、本明細書で使用される専門用語は特定の態様の説明のみを目的としており、限定を意図するものではないことも理解されるべきである。
さらに本明細書の全体を通して、種々の刊行物を参照する。これらの刊行物の開示内容は、開示される主題が関連する現状技術をより完全に説明するために、その全体が参照により本出願に組み込まれる。開示される参考文献はまた、参考文献が依拠する文章中で考察されている、文献中に含まれる内容を参照することにより、個別かつ具体的に本明細書に組み込まれる。
一般的定義
本明細書とそれに続く特許請求の範囲では、いくつかの用語が参照されるが、これらは以下の意味を有すると定義されるものとする。
本明細書とそれに続く特許請求の範囲では、いくつかの用語が参照されるが、これらは以下の意味を有すると定義されるものとする。
本明細書及び特許請求の範囲を通じて、「含む(comprise)」という単語、ならびに「含む(comprising)」及び「含む(comprises)」などの当該単語の他の形態は、含むがそれに限定されないことを意味し、例えば、他の添加剤、成分、整数、または工程を除外することを意図しない。
本記載及び添付の特許請求の範囲で使用される場合、「a」、「an」、及び「the」という単数形は、文脈上特に明示されていない限り、複数の指示対象物を包含する。したがって、例えば、「組成物」という表現は、2種以上の当該組成物の混合物を含み、「阻害剤」という表現は、2種以上の当該阻害剤の混合物を含むなどである。
「任意選択の」または「場合により」とは、その後に記載されている事象または状況が、起こる可能性もあれば、起こらない可能性もあることを意味し、この記述には事象または状況が起こる場合の事例と起こらない場合の事例が含まれることを意味する。
本開示の範囲の広さを示す数値範囲及びパラメーターは概算であるが、具体的な例に示される数値は可能な限り正確に報告されている。ただし、いずれの数値にも、それぞれの試験測定で見出された標準偏差に必然的に起因する一定の誤差が本質的に含まれている。さらに、様々な広さの数値範囲が本明細書に記載されている場合、列挙された値を包含する、当該値の任意の組み合わせを使用できることが企図される。さらに、本明細書では、「約」ある特定値から、及び/または「約」別の特定値までのように範囲を表すことができる。そのような範囲が表されている場合、別の態様は、一方の特定値からの範囲、及び/または他方の特定値までの範囲を含む。同様に、先行詞「約」を使用して近似として値が表される場合、その特定値は別の態様を構成するものと理解される。さらに、範囲のそれぞれの端点は、他方の端点と相関する場合にも、他方の端点から独立している場合にも有効であるものと理解される。特に明記しない限り、「約」という用語は、「約」という用語によって修飾された特定値の5%以内(例えば、2%以内または1%以内)を意味する。
「低減する」、または「低減すること」もしくは「低減」などの当該単語の他の形態は、事象または特徴(例えば、腫瘍増殖、転移)の低下を意味する。これは通常、何らかの標準値または期待値と相対関係にあり、換言すれば相対的であるが、標準値または相対値が必ずしも参照されるとは限らないものと理解される。例えば、「腫瘍増殖を低減させる」とは、標準または対照と比較して腫瘍細胞の量を減少させることを意味する。
「予防する」、または「予防すること」もしくは「予防」などの当該単語の他の形態は、特定の事象もしくは特徴を停止すること、特定の事象もしくは特徴の発症もしくは進行を安定化もしくは遅延させること、または特定の事象もしくは特徴が発生する可能性を最小限に抑えることを意味する。予防するは、通常、例えば、低減するとは異なり絶対的であるため、対照との比較は必要としない。本明細書で使用される場合、低減できるが予防できないものもあるが、低減されるもので予防もできるものもある。同様に、予防できるが低減できないものもあるが、予防されるもので低減もできるものもある。本明細書で低減または予防が使用される場合、特に明示されない限り、他の単語の使用も明示的に開示されるものと理解される。
本明細書で使用される場合、「治療」とは、有益なまたは望ましい臨床結果を得ることを指す。有益なまたは望ましい臨床結果には、1種以上の症状(腫瘍増殖または転移など)の緩和、がんの程度の減少、がんの状態の安定化(すなわち、悪化させない)、がんの拡散の遅延、がんの発生または再発の遅延、がんの進行の遅延または緩徐化、がんの状態の改善、及び寛解(部分的か完全かを問わない)のうちいずれか1つ以上を含むが、それらに限定されない。
「患者」という用語は、好ましくは、抗がん剤による治療または任意の目的のための治療を必要とするヒト、より好ましくは、がん、または前がん病態もしくは病変を治療するためにそのような治療を必要とするヒトを指す。しかしながら、「患者」という用語はまた、抗がん剤または抗がん治療による治療を必要とする非ヒト動物、好ましくは、主としてイヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、ヒツジ、及び非ヒト霊長類などの哺乳動物を指すこともある。
本明細書全体を通して、「第1」及び「第2」という確定詞は、開示される主題の種々の構成要素及び工程を区別しやすくするためにのみ使用されるものと理解される。「第1」及び「第2」という確定詞は、これらの用語によって修飾された構成要素または工程に対する、いずれかの特定の順序、量、優先度、または重要度を意味するものとは意図されない。
化学的定義
本明細書で使用される場合、「組成物」という用語は、指定量の指定成分を含む生成物、ならびに指定量の指定成分の組み合わせから直接的または間接的に得られる任意の生成物を包含することを意図する。
本明細書で使用される場合、「組成物」という用語は、指定量の指定成分を含む生成物、ならびに指定量の指定成分の組み合わせから直接的または間接的に得られる任意の生成物を包含することを意図する。
本明細書及び文末の特許請求の範囲における組成物中の特定の要素または成分の重量部に関する言及は、重量部が表されている組成物中または物品中における、その要素または成分と、任意の他の要素または成分との間の重量関係を表す。したがって、2重量部の成分X、及び5重量部の成分Yで構成される混合物において、XとYは2:5の重量比で存在し、かつその混合物中に追加の成分が含まれているかどうかにかかわらず、そのような比で存在する。
成分の重量パーセント(重量%)は、特に相反する記載のない限り、成分が含まれる製剤または組成物の総重量を基準とする。
本明細書で使用される場合、「置換された」という用語は、有機化合物のすべての許容される置換基を含むことを企図する。広義の態様では、許容される置換基には、有機化合物の非環式及び環式、分枝状及び非分枝状、炭素環式及び複素環式、ならびに芳香族及び非芳香族の置換基を含む。例示的な置換基として、例えば以下に記載されるものが挙げられる。許容される置換基は、適切な有機化合物に対して、1つ以上であってもよく、同じであっても異なっていてもよい。本開示の目的では、窒素などのヘテロ原子は、ヘテロ原子の価数を満たす、本明細書に記載の有機化合物の水素置換基及び/または任意の許容される置換基をもつことができる。本開示は、いかなる場合も、有機化合物の許容される置換基によって限定されることを意図しない。また、「置換」または「で置換された」という用語には、そのような置換が、置換される原子及び置換基の許容される価数に従い、かつ置換の結果、安定化合物、例えば、転位、環化、脱離などによる変換を自発的に起こさない化合物が生じるという暗黙の条件を含む。
本明細書で使用される「脂肪族」という用語は、非芳香族炭化水素基を指し、分枝状及び非分枝状のアルキル基、アルケニル基、またはアルキニル基を含む。
本明細書で使用される「アルキル」という用語は、1〜24個の炭素原子の分枝状または非分枝状の飽和炭化水素基であり、例えば、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、t−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ドデシル、テトラデシル、ヘキサデシル、エイコシル、テトラコシルなどである。アルキル基は、置換されていても置換されていなくてもよい。アルキル基は、以下に記載のアルキル、ハロゲン化アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハロゲン化物、ヒドロキシ、ケトン、ニトロ、シリル、スルホ−オキソ、スルホニル、スルホン、スルホキシド、またはチオールを含むがこれらに限定されない1つ以上の基で置換されていてもよい。
記号Anは、本明細書では、以下の定義における単なる一般的な置換基として使用される。
本明細書で使用される「アルコキシ」という用語は、単一の末端エーテル結合を介して結合したアルキル基であり、すなわち、「アルコキシ」基は、−OA1(A1は上に定義されるアルキルである)と定義することができる。
本明細書で使用される「アルケニル」という用語は、少なくとも1つの炭素−炭素二重結合を含む構造式を有する、2〜24個の炭素原子の炭化水素基である。(A1A2)C=C(A3A4)などの非対称構造は、E異性体とZ異性体の両方を含むことを意図する。このことは、本明細書の構造式に非対称アルケンが存在することで推定されることも、または結合記号C=Cによって明示されることもある。アルケニル基は、以下に記載のアルキル、ハロゲン化アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハロゲン化物、ヒドロキシ、ケトン、ニトロ、シリル、スルホ−オキソ、スルホニル、スルホン、スルホキシド、またはチオールを含むがこれらに限定されない1つ以上の基で置換されていてもよい。
本明細書で使用される「アルキニル」という用語は、少なくとも1つの炭素−炭素三重結合を含む構造式を有する、2〜24個の炭素原子の炭化水素基である。アルキニル基は、以下に記載のアルキル、ハロゲン化アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハロゲン化物、ヒドロキシ、ケトン、ニトロ、シリル、スルホ−オキソ、スルホニル、スルホン、スルホキシド、またはチオールを含むがこれらに限定されない1つ以上の基で置換されていてもよい。
本明細書で使用される場合、「アリール」とは5員、6員、及び7員の芳香族環を指す。環は、炭素環式、複素環系、縮合炭素環系、縮合複素環系、炭素二環系、または複素二環系であり得、場合により上記のようにアルキルを置換する。広義には、本明細書で使用される「Ar」は、0〜4個のヘテロ原子を含むことができる5員、6員、及び7員の単環芳香族基を含む。例として、ベンゼン、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、トリアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、及びピリミジンが挙げられるが、これらに限定されない。環構造にヘテロ原子を有するこれらのアリール基を、「ヘテロアリール」、「アリール複素環」、または「ヘテロ芳香族」と称する場合もある。芳香族環は、1つ以上の環位置で、上記のような置換基、例えば、ハロゲン、アジド、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、芳香族部分またはヘテロ芳香族部分、−−CF3、及び−−CNで置換されてもよい。「Ar」という用語はまた、2つ以上の炭素を2つの隣接環で共有する2つ以上の環状環(この環は「縮合環」である)を有する多環式環系を含み、その場合、環の少なくとも1つが芳香族であり、例えば、他の環状環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、及び/または複素環であり得るか、または両方の環が芳香族である。
本明細書で使用される場合、「アルキルアリール」または「アリール−アルキル」とは、アリール基(例えば、芳香族基またはヘテロ芳香族基)で置換されたアルキル基を指す。
本明細書で使用される場合、「複素環」または「ヘテロ環」とは、炭素と、それぞれが非過酸化物酸素、硫黄、及びN(Y)(式中、Yは存在しないか、またはH、O、(C1−4)アルキル、フェニル、もしくはベンジルである)から選択される1〜4個のヘテロ原子とを含有する3〜10個の環原子、好ましくは5〜6個の環原子を含み、かつ場合により1つ以上の二重結合または三重結合が含まれ、かつ場合により1つ以上の置換基で置換されている、単環または二環の、環炭素または環窒素を介して結合された環状ラジカルを指す。「複素環」という用語はまた、置換及び非置換のヘテロアリール環も包含する。複素環の例として、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリニル、カルバゾリル、4aH−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、2H,6H−1,5,2−ジチアジニル、ジヒドロフロ[2,3−b]テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、1H−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、3H−インドリル、イサチノイル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、メチレンジオキシフェニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,2,5−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキシインドリル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、4−ピペリドニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、2H−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、4H−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、6H−1,2,5−チアジアジニル、1,2,3−チアジアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、1,2,5−チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、及びキサンテニルが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」は、炭素と、それぞれ非過酸化物酸素、硫黄、及びN(Y)(式中、Yは存在しないか、H、O、(C1〜C8)アルキル、フェニル、またはベンジルである)から選択される1、2、3、または4個のヘテロ原子とを含む5個または6個の環原子を含む単環式芳香族環を指す。ヘテロアリール基の非限定的な例として、フリル、イミダゾリル、トリアゾリル、トリアジニル、オキサゾイル、イソキサゾイル、チアゾリル、イソチアゾイル、ピラゾリル、ピロリル、ピラジニル、テトラゾリル、ピリジル(またはそのN−オキシド)、チエニル、ピリミジニル(またはそのN−オキシド)、インドリル、イソキノリル(またはそのN−オキシド)、キノリル(またはそのN−オキシド)などが挙げられる。「ヘテロアリール」という用語は、由来する環原子が約8〜10個であるオルト縮合二環式複素環のラジカル、特にベンゾ誘導体のラジカル、またはプロピレン、トリメチレン、もしくはテトラメチレンのジラジカルをそこに縮合することによって誘導されるもののラジカルを含み得る。ヘテロアリールの例として、フリル、イミダゾリル、トリアゾリル、トリアジニル、オキサゾイル、イソキサゾイル、チアゾリル、イソチアゾイル、ピラキソリル、ピロリル、ピラジニル、テトラゾリル、ピリジル(またはそのN−オキシド)、チエンチル、ピリミジニル(またはそのN−オキシド)、インドリル、イソキノリル(またはそのN−オキシド)、キノリル(またはそのN−オキシド)などが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される「シクロアルキル」という用語は、少なくとも3つの炭素原子から構成される非芳香族炭素系環である。シクロアルキル基の例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられるが、これらに限定されない。「ヘテロシクロアルキル」という用語は、上に定義されるシクロアルキル基のうち、環の炭素原子の少なくとも1つが、ヘテロ原子、例えば限定されないが窒素、酸素、硫黄、またはリンなどで置換されているものである。シクロアルキル基及びヘテロシクロアルキル基は、置換されていても置換されていなくてもよい。シクロアルキル基及びヘテロシクロアルキル基は、本明細書に記載のアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハロゲン化物、ヒドロキシ、ケトン、ニトロ、シリル、スルホ−オキソ、スルホニル、スルホン、スルホキシド、またはチオールを含むがこれらに限定されない1つ以上の基で置換されていてもよい。
本明細書で使用される「シクロアルケニル」という用語は、少なくとも3個の炭素原子で構成され、かつ少なくとも1つの二重結合、すなわちC=Cを含有する非芳香族炭素系環である。シクロアルケニル基の例として、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。「ヘテロシクロアルケニル」という用語は、上に定義されるシクロアルケニル基の一種であり、環の炭素原子の少なくとも1つが、ヘテロ原子、例えば限定されないが窒素、酸素、硫黄、またはリンなどで置換されているものである。シクロアルケニル基及びヘテロシクロアルケニル基は、置換されていても置換されていなくてもよい。シクロアルケニル基及びヘテロシクロアルケニル基は、本明細書に記載のアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハロゲン化物、ヒドロキシ、ケトン、ニトロ、シリル、スルホ−オキソ、スルホニル、スルホン、スルホキシド、またはチオールを含むがこれらに限定されない1つ以上の基で置換されていてもよい。
本明細書で「環状基」という用語は、アリール基、非アリール基(すなわち、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、シクロアルケニル基、及びヘテロシクロアルケニル基)のいずれか、またはその両方を指す際に使用される。環状基は、置換されていても置換されていなくてもよい1つ以上の環系を有する。環状基は、1つ以上のアリール基、1つ以上の非アリール基、または1つ以上のアリール基と1つ以上の非アリール基を含有し得る。
本明細書で使用される「アルデヒド」という用語は、式−C(O)Hで表される。本明細書を通して、「C(O)」はC=Oの略式表記である。
本明細書で使用される「アルコキシル」または「アルコキシ」という用語は、酸素ラジカルがそこに結合した、上に定義されるアルキル基を指す。代表的なアルコキシル基として、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、tert−ブトキシなどが挙げられる。「エーテル」は、2つの炭化水素が酸素によって共有結合されたものである。したがって、そのアルキルをエーテルにするアルキルの置換基は、アルコキシルであるか、またはそれに類似するものであり、−O−アルキル、−O−アルケニル、及び−O−アルキニルのうちの1つによって表すことができるようなものである。アロキシは、−O−アリールまたはO−ヘテロアリールで表すことができ、その場合、アリール及びヘテロアリールは以下に定義されている通りである。アルコキシ基及びアロキシ基は、アルキルについて上記したように置換することができる。
「アミン」及び「アミノ」という用語は、当技術分野で認識されており、非置換アミン及び置換アミンの両方、例えば、−NA’A’’またはNA’A’’A’’’という一般式で表すことができる部分を指し、A’、A’’、及びA’’’はそれぞれ独立して水素、アルキル、アルケニル、−(CH2)m−A’’’’を表すか、またはA’’とA’’’は、それらが結合しているN原子と共に、4〜8個の原子を環構造中に有する複素環を完成させ、A’’’’はアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、または多環を表し、mは0または1〜8の範囲の整数である。いくつかの実施形態では、R9またはR10の一方のみがカルボニルであってよく、例えば、A’、A’’、及び窒素が一緒にイミドを形成することはない。いくつかの実施形態では、「アミン」という用語はアミドを包含せず、例えば、A’とA’’のうち1つがカルボニルを表す。いくつかの実施形態では、A’及びA’’(及び場合によりA’’’)はそれぞれ独立して、水素、アルキルもしくはシクロアルキル、アルケニルもしくはシクロアルケニル、またはアルキニルを表す。したがって、本明細書で使用される「アルキルアミン」という用語は、置換(アルキルについて上記した通り)または非置換のアルキルがそこに結合している、すなわち、A’とA’’のうち少なくとも1つがアルキル基である上に定義されたアミン基を意味する。
「アミド」という用語は、アミノ置換カルボニルとして当技術分野で認識されており、一般式−CONA’A’’(式中、A’及びA’’は上に定義された通りである)で表すことができる部分を含む。
本明細書で使用される「ハロゲン化物」は、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素を指す。
本明細書で使用される「カルボン酸」という用語は、式−C(O)OHで表される。本明細書で使用される「カルボキシレート」は、式−C(O)O-で表される。
本明細書で使用される「エステル」という用語は、式−OC(O)A1または−C(O)OA1で表され、A1は、上記のアルキル基、ハロゲン化アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルキル基、またはヘテロシクロアルケニル基であり得る。
本明細書で使用される「エ−テル」という用語は、式A1OA2で表され、A1及びA2は独立して、上記のアルキル基、ハロゲン化アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルキル基、またはヘテロシクロアルケニル基であり得る。
本明細書で使用される「ケトン」という用語は、式A1C(O)A2で表され、A1及びA2は、独立して、上記のアルキル基、ハロゲン化アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルキル基、またはヘテロシクロアルケニル基であり得る。
本明細書で使用される「ハロゲン化物」という用語は、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素といったハロゲンを指す。
本明細書で使用される「ヒドロキシル」という用語は、式−OHで表される。
本明細書で使用される「ニトロ」という用語は、式−NO2で表される。
本明細書で使用される「シアノ」という用語は、式−CNで表される。
本明細書で使用される「アジド」という用語は、式−N3で表される。
本明細書で使用される「スルホニル」という用語は、式−−S(O)2A1で表され、A1が、水素、上記のアルキル基、ハロゲン化アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルキル基、またはヘテロシクロアルケニル基であり得るスルホ−オキソ基を指す。
本明細書で使用される「スルホニルアミノ」または「スルホンアミド」という用語は、式−−S(O)2NH2で表される。
本明細書で使用される「チオール」という用語は、式−−SHで表される。
本明細書で使用される「置換された」という用語は、本明細書に記載の化合物のすべての許容される置換基を指す。最も広義には、許容される置換基には、有機化合物の非環式及び環式、分枝状及び非分枝状、炭素環式及び複素環式、芳香族及び非芳香族の置換基が含まれる。例示的な置換基として、これらに限定されないが、ハロゲン、ヒドロキシル基、または任意の数の炭素原子、好ましくは1〜14個の炭素原子を含み、1個以上のヘテロ原子、例えば酸素、硫黄、または窒素を場合により含み、直鎖構造、分枝状構造、または環構造の形式に分類される任意の他の有機分類のものが挙げられる。代表的な置換基として、アルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、置換アルケニル基、アルキニル基、置換アルキニル基、フェニル基、置換フェニル基、アリール基、置換アリール基、ヘテロアリール基、置換ヘテロアリール基、ハロ基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、置換アルコキシ基、フェノキシ基、置換フェノキシ基、アリールオキシ基、置換アリールオキシ基、アルキルチオ基、置換アルキルチオ基、フェニルチオ基、置換フェニルチオ基、アリールチオ基、置換アリールチオ基、シアノ基、イソシアノ基、置換イソシアノ基、カルボニル基、置換カルボニル基、カルボキシル基、置換カルボキシル基、アミノ基、置換アミノ基、アミド基、置換アミド基、スルホニル基、置換スルホニル基、スルホン酸基、ホスホリル基、置換ホスホリル基、ホスホニル基、置換ホスホニル基、ポリアリール基、置換ポリアリール基、C3〜C20環状基、置換C3〜C20環状基、複素環基、置換複素環基、アミノ酸基、ペプチド基、及びポリペプチド基が挙げられる。
「置換」または「置換された」には、そのような置換が、置換される原子及び置換基の許容される価数に従い、かつ置換の結果、安定化合物、すなわち、転位、環化、脱離などによる変換を自発的に起こさない化合物が生じるという暗黙の条件を含むものと理解される。
本明細書で提供される化合物は、キラル中心を含み得ると理解されるべきである。そのようなキラル中心は、(R−)または(S−)の立体配置のいずれかをとり得る。本明細書で提供される化合物は、鏡像異性的に純粋であるか、またはジアステレオマー混合物もしくはエナンチオマー混合物であり得る。本明細書で提供される化合物のキラル中心は、in vivoでエピマー化を受ける可能性があると理解されるべきである。したがって、その(R−)形態の化合物の投与は、in vivoでエピマー化を受ける化合物については、その(S−)形態の化合物の投与と等価であることを当業者は認識されよう。
本明細書で使用される場合、実質的に純粋とは、薄層クロマトグラフィー(TLC)、核磁気共鳴(NMR)、ゲル電気泳動、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)と質量分析(MS)、ガスクロマトグラフィー質量分析(GC−MS)、及びそのような純度を評価するために当業者によって使用される類似法などの標準的な分析方法によって決定したとき、容易に検出可能な不純物がないと思われる程度に十分に均一であるか、またはさらに精製したとしても、物質の酵素活性及び生物学活性などの物理的特性および化学的特性が検出可能なほど変化しない程度に十分に純粋であることを意味する。実質的に化学的に純粋な化合物を生成させるための化合物の精製方法は、従来的なものと最新のもの両方が当業者に公知である。ただし、実質的に化学的に純粋な化合物は、立体異性体の混合物であり得る。
相反する記載のない限り、くさび線または破線ではなく、実線のみで示される化学結合を有する式は、起こり得るそれぞれの異性体、例えばそれぞれのエナンチオマー、ジアステレオマー、及びメソ化合物、ならびにラセミまたはスケールミックの混合物などの異性体の混合物を企図する。
「薬学的に許容される」成分とは、過度の有害な副作用(毒性、刺激、及びアレルギー反応など)を伴わず、妥当なベネフィット/リスク比に見合う、ヒト及び/または動物での使用に適したものである。
「薬学的に許容される塩」とは、薬学的に許容され、望ましい薬理学的特性を有する塩を指す。そのような塩には、化合物中に存在する酸性プロトンが無機塩基または有機塩基と反応できる場合に形成され得るものが含まれる。好適な無機塩として、アルカリ金属、例えば、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、及びアルミニウムで形成されたものが挙げられる。好適な有機塩として、アミン塩基、例えば、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、N−メチルグルカミンなどの有機塩基で形成されたものが挙げられる。そのような塩には、無機酸(例えば、塩酸及び臭化水素酸)及び有機酸(例えば、酢酸、クエン酸、マレイン酸、ならびにメタンスルホン酸及びベンゼンスルホン酸などのアルカンスルホン酸及びアレーンスルホン酸)で形成される酸付加塩も含まれる。酸性基が2つ存在する場合、薬学的に許容される塩は、一酸一塩でも二塩でもよく、同様に、酸性基が3つ以上存在する場合、そのような基の一部または全部を塩に変換することができる。
「薬学的に許容される賦形剤」とは、一般に安全かつ無毒な、望ましい医薬組成物の調製に通常有用な賦形剤を指し、ヒト医薬用途に加え獣医学用途にも許容される賦形剤を含む。そのような賦形剤は、固体、液体、半固体、またはエアロゾル組成物の場合には気体であってもよい。
「薬学的に許容される担体」は、開示される化合物を患者に送達するための、溶媒、懸濁剤、またはビヒクルなどの担体である。担体は液体でも固体でもよく、計画された投与方法を考慮して選択される。リポソームも薬学的担体である。本明細書で使用される場合、「担体」には、あらゆる溶媒、分散媒、ビヒクル、コーティング剤、希釈剤、抗菌剤及び抗真菌剤、等張剤及び吸収遅延剤、緩衝剤、担体溶液、懸濁液、コロイドなどを含む。薬学的活性物質でのそのような媒体及び薬剤の使用は、当技術分野において周知されている。任意の従来の媒体または薬剤が活性成分と適合しない場合を除いて、治療用組成物におけるその使用が企図される。
本明細書で使用される「治療有効量」という用語は、研究者、獣医、医師、またはその他の臨床医が探求している組織、系、動物、またはヒトにおいて生物学的反応または薬効反応を誘発する活性化合物または医薬品の量を意味する。がんまたは他の望ましくない細胞増殖に関して、有効量とは、腫瘍を縮小させる、及び/または腫瘍の成長速度を低下させる(腫瘍成長を抑制するなど)、または他の望ましくない細胞増殖を防止または遅延するのに十分な量を含む。いくつかの実施形態では、有効量は、発症を遅延するのに十分な量である。いくつかの実施形態では、有効量は、発生及び/または再発を防止または遅延するのに十分な量である。有効量は、1回分以上の用量で投与することができる。がんの場合、有効量の薬物または組成物は、以下が可能である:(i)がん細胞の数を減少させる;(ii)腫瘍のサイズを減少させる;(iii)末梢器官へのがん細胞の浸潤をある程度阻害、遅延、緩徐化し、好ましくは停止させる;(iv)腫瘍転移を阻害する(すなわち、ある程度緩徐化、好ましくは停止する);(v)腫瘍成長を阻害する;(vi)腫瘍の発生及び/または再発を防止または遅延する;及び/または(vii)がんに関連する症状の1つ以上をある程度緩和する。
哺乳動物対象を治療するための本明細書に記載の化合物または組成物の有効量は、約0.1〜約1000mg/Kg(対象の体重)/日、例えば、約1〜約100mg/Kg/日、特に約10〜約100mg/Kg/日を含み得る。用量は短期的なものでも長期的なものでもあり得る。開示される組成物の投与量の範囲が広いことが、安全かつ有効であると考えられる。
以降で、開示される材料、化合物、組成物、物品、及び方法の具体的な態様について詳細に参照し、その例を添付の実施例及び図に例示する。
化合物
セレブロンは、DNA損傷結合タンパク質1(DDB1)、カリン4(CUL4A及びB)、及びROC1複合体のE3ユビキチンリガーゼ(UbL)基質受容体成分として作用する(Anger,A.M.et al.Structures of the human and Drosophila 80S ribosome.Nature 497,80−85,2013)。CRBNのサリドマイド結合ドメイン(TBD)は、サリドマイド、ならびにレナリドミド、ポマリドミド、及びCC122を含め、このクラスの他の免疫調節薬と相互作用し、分解のために新たなタンパク質を動員するか、または他のCRBN結合タンパク質の分解または制御を防止する(Ito,T.et al.Identification of a primary target of thalidomide teratogenicity.Science 327:1345−1350,2010;Kronke,J.et al.Lenalidomide causes selective degradation of IKZF1 and IKZF3 in multiple myeloma cells.Science 343:301−305,2014;Bjorklund,C.C.,et al.Rate of CRL4(CRBN)substrate Ikaros and Aiolos degradation underlies differential activity of lenalidomide and pomalidomide in multiple myeloma cells by regulation of c−Myc and IRF4.Blood Cancer J 5,e354,2015)。IKZF1(ikaros)及びIKZF3(aiolos)が、薬物誘発性の標的タンパク質であることが認識されている(Kronke,J.et al.Lenalidomide induces ubiquitination and degradation of CK1alpha in del(5q)MDS.Nature 523:183−188,2015)。現在のデータに基づくと、これらのタンパク質の発現の低減は、免疫調節薬クラスの特徴である、抗CD28共刺激の非存在下及び存在下での(Otahal,P.et al.Lenalidomide enhances antitumor functions of chimeric antigen receptor modified T cells.Oncoimmunology 5,e1115940,2016;Gandhi,A.K.,et al.Immunomodulatory agents lenalidomide and pomalidomide co−stimulate T cells by inducing degradation of T cell repressors Ikaros and Aiolos via modulation of the E3 ubiquitin ligase complex CRL4(CRBN.).Br.J.Haematol.164:811−821,2014;McDaniel,J.M.et al.Reversal of T cell tolerance in myelodysplastic syndrome through lenalidomide immune modulation.Leukemia 26:1425−1429,2012)T細胞によるIL−2産生を増強するのに十分であると思われる(Shannon,E.J.& Sandoval,F.,Thalidomide increases the synthesis of IL−2 in cultures of human mononuclear cells stimulated with Concanavalin−A,Staphylococcal enterotoxin A,and purified protein derivative.Immunopharmacology 31:109−116,1995)。T細胞受容体(TCR)を架橋し、細胞内シグナル伝達を誘導する抗CD3ε抗体で刺激されたレナリドミド処理ヒトT細胞では、IL2 mRNA(図8A)及びタンパク質分泌(図8B)のレベルがDMSO(ビヒクル)処理細胞と比較して有意に増加した。以前に示されているように、多発性骨髄腫細胞及びT細胞においてレナリドミド(Len)及びポモリドミド(Pom)処理後、IKZF1も減少した(図8C)(Kronke, J. et al. Lenalidomide induces ubiquitination and degradation of CK1alpha in del(5q) MDS. Nature 523:183−188,2015;Petzold, G., et al.,Structural basis of lenalidomide−induced CK1alpha degradation by the CRL4 ubiquitin ligase.Nature,doi:10.1038/nature16979,2016)。
セレブロンは、DNA損傷結合タンパク質1(DDB1)、カリン4(CUL4A及びB)、及びROC1複合体のE3ユビキチンリガーゼ(UbL)基質受容体成分として作用する(Anger,A.M.et al.Structures of the human and Drosophila 80S ribosome.Nature 497,80−85,2013)。CRBNのサリドマイド結合ドメイン(TBD)は、サリドマイド、ならびにレナリドミド、ポマリドミド、及びCC122を含め、このクラスの他の免疫調節薬と相互作用し、分解のために新たなタンパク質を動員するか、または他のCRBN結合タンパク質の分解または制御を防止する(Ito,T.et al.Identification of a primary target of thalidomide teratogenicity.Science 327:1345−1350,2010;Kronke,J.et al.Lenalidomide causes selective degradation of IKZF1 and IKZF3 in multiple myeloma cells.Science 343:301−305,2014;Bjorklund,C.C.,et al.Rate of CRL4(CRBN)substrate Ikaros and Aiolos degradation underlies differential activity of lenalidomide and pomalidomide in multiple myeloma cells by regulation of c−Myc and IRF4.Blood Cancer J 5,e354,2015)。IKZF1(ikaros)及びIKZF3(aiolos)が、薬物誘発性の標的タンパク質であることが認識されている(Kronke,J.et al.Lenalidomide induces ubiquitination and degradation of CK1alpha in del(5q)MDS.Nature 523:183−188,2015)。現在のデータに基づくと、これらのタンパク質の発現の低減は、免疫調節薬クラスの特徴である、抗CD28共刺激の非存在下及び存在下での(Otahal,P.et al.Lenalidomide enhances antitumor functions of chimeric antigen receptor modified T cells.Oncoimmunology 5,e1115940,2016;Gandhi,A.K.,et al.Immunomodulatory agents lenalidomide and pomalidomide co−stimulate T cells by inducing degradation of T cell repressors Ikaros and Aiolos via modulation of the E3 ubiquitin ligase complex CRL4(CRBN.).Br.J.Haematol.164:811−821,2014;McDaniel,J.M.et al.Reversal of T cell tolerance in myelodysplastic syndrome through lenalidomide immune modulation.Leukemia 26:1425−1429,2012)T細胞によるIL−2産生を増強するのに十分であると思われる(Shannon,E.J.& Sandoval,F.,Thalidomide increases the synthesis of IL−2 in cultures of human mononuclear cells stimulated with Concanavalin−A,Staphylococcal enterotoxin A,and purified protein derivative.Immunopharmacology 31:109−116,1995)。T細胞受容体(TCR)を架橋し、細胞内シグナル伝達を誘導する抗CD3ε抗体で刺激されたレナリドミド処理ヒトT細胞では、IL2 mRNA(図8A)及びタンパク質分泌(図8B)のレベルがDMSO(ビヒクル)処理細胞と比較して有意に増加した。以前に示されているように、多発性骨髄腫細胞及びT細胞においてレナリドミド(Len)及びポモリドミド(Pom)処理後、IKZF1も減少した(図8C)(Kronke, J. et al. Lenalidomide induces ubiquitination and degradation of CK1alpha in del(5q) MDS. Nature 523:183−188,2015;Petzold, G., et al.,Structural basis of lenalidomide−induced CK1alpha degradation by the CRL4 ubiquitin ligase.Nature,doi:10.1038/nature16979,2016)。
セレブロンのサリドマイド結合ドメイン(TBD)は、保存された免疫調節化合物結合モチーフを有する。結晶構造に基づくと、免疫調節化合物は、セレブロンのC末端に位置するサリドマイド結合ドメイン(TBD)内の保存されたポケットに結合する(図9A)(Chamberlain,P.P.,et al.Structure of the human cereblon−DDB1−lenalidomide complex reveals basis for responsiveness to thalidomide analogs.Nat.Struct.Mol.Biol.21:803−809,2014;Fischer,E.S.,et al.Structure of the DDB1−CRBN E3 ubiquitin ligase in complex with thalidomide.Nature 512:49−53,2014)。これらの相互作用は、水素結合、芳香族四重極、及びファンデルワールス(VDW)相互作用によって支配されている。それぞれサリドマイド、レナリドミド、及びポマリドミドと複合体を形成したセレブロン[ヒト(hCRBN)、マウス(mCRBN)、及びニワトリ(gCRBN)]のX線結晶構造解析(図9A)によれば、阻害剤のポーズ間の根平均二乗偏差(RMSD)の変動はごくわずかである。そこで、セレブロンと複合体を形成した免疫調節化合物の分子間結合力学の詳細な理論的検証を実施し、誘導適合、タンパク質可動性、または結晶アーチファクトによって引き起こされるマウスとヒトのセレブロン間の薬物相互作用に起こり得る差異を調べた。その結果から、種をまたぐマウスとヒトのセレブロンタンパク質構造間の差はほとんどないか、皆無であるかことが明らかになっている。ただし、Val380(Glu377に相当)及びIle391(Val388に相当)では、マウスCRBN−TBDにおいて種特異的なアミノ酸の微細な差があるが(図9B及び9C)、構造または対応する免疫調節薬の結合相互作用には関連性がないと思われる。
セレブロンの生理学における役割は定義されておらず、かつこのタンパク質は構造的及び機能的に保存されているため、遺伝子欠損マウスを使用して、その免疫制御への関与を調べた。以前に実証されているように、生殖細胞系列の欠損が、WT及びKO特異的プライマーで確認された(図10A〜10C)(Rajadhyaksha,A.M.,et al.Behavioral characterization of cereblon forebrain−specific conditional null mice:a model for human non−syndromic intellectual disability.Behavioural Brain Res.226:428−434,2012)。定量的RT−PCRにより、WT C57BL/6マウスの造血起源の細胞におけるCrbn発現が明確にされ、ノックアウトマウスのこれらの組織及び細胞におけるCrbn mRNAの欠損が確認された。Crbn−/−マウスではIL−2、IFN−γ、及びTNFαの基礎血清レベルが正常であるが、Crbn−/−マウスから精製されたT細胞は、刺激後のこれらのTH−1型サイトカインの検出可能なレベルが高かった(図10D)。増殖アッセイでは、Crbn−/− T細胞は、WT T細胞と比較して第0世代を過ぎて進行する可能性が有意に高いことを示した(図10A〜10D)。抗CD3後及び抗CD3プラス抗CD28後にも差が認められた。発明者らのデータは、Crbnの欠損または機能消失が免疫調節に関与していることを示唆している。
タンパク質リン酸化の制御は、近位シグナル伝達中間体をリン酸化するサイトゾルチロシンキナーゼの動員を起点とするT細胞の細胞活性化の可能性を支配する。この活性化事象は、ホスファターゼ及びユビキチンを介在した分解によって阻止される。E3−Ubリガーゼの数種のファミリーは、コンテキスト的なT細胞刺激において閾値の確定に関与している。カシタスB系統リンパ腫−b(Cbl−b)(Bachmaier,K.,et al.Negative regulation of lymphocyte activation and autoimmunity by the molecular adaptor Cbl−b.Nature 403:211−216,2000;Chiang,Y.J.,et al.Cbl−b regulates the CD28 dependence of T cell activation.Nature 403:216−220,2000)、その関連ファミリーメンバーC−Cbl(Ota,Y.,et al.,The product of the proto−oncogene c−cbl:a negative regulator of the Syk tyrosine kinase.Science 276:418−420,1997)、itch(Melino,G.,et al.Itch:a HECT−type E3 ligase regulating immunity,skin and cancer.Cell death and differentiation 15:1103−1112,2008)、及びリンパ球アネルギー関連遺伝子(GRAIL)(Seroogy,C.M.,et al.The gene related to anergy in lymphocytes,an E3 ubiquitin ligase,is necessary for anergy induction in CD4 T cells.J Immunol 173:79−85,2004)の遺伝的消失は、リンパ球活性化の閾値を下げ、自発的T細胞活性化を引き起こす。今のところ、このような分子は小分子による標的化に成功していないが、T細胞内で遺伝的に除去されると優れた抗腫瘍免疫応答をもたらす。Crbn+/+マウスとCrbn−/−マウスへB16メラノーマ腫瘍を皮下注射したところ、腫瘍成長に有意差が生じた(図11A〜11B)。Crbn−/− T細胞をB16腫瘍保持マウスに養子移入すると、Crbn+/+ T細胞と比較してメラノーマの成長が著しく遅延し(図11C)、腫瘍増殖の低減が内因性抗腫瘍T細胞と関連し得ることを示唆した。この実験では、T細胞の生存を維持し、T細胞増殖を向上させるために、IL−2を3日間1日2回外因的に添加した。T細胞による腫瘍への反応の改善と一貫する、活性化抗原(CD44)及び腫瘍抗原反応(抗Trp2反応性T細胞の四量体染色)を腫瘍浸潤リンパ球において評価した。図11Dは、Crbn−/− T細胞は腫瘍に対する反応性に優っており、平均48.1%対20.4%であることを示した。細胞溶解性顆粒の発現及び抗原特異的T細胞の細胞毒性は、Crbn−/− T細胞において増強し、この細胞が優れた機能を有することを示唆した。図11G及び11Hでは、蛍光グルコース類似体(2−NBDG)の取り込みの増加によって示されるように、PD−1陽性T細胞の機能が増加するという結果を示している。この結果は、CRBNが抗腫瘍反応性T細胞を利用していることを実証しており、薬理学的抑制または欠失が抗腫瘍免疫を促進することを示唆している。総じて、セレブロンを基盤とする機構は、抗腫瘍免疫にとって重要である4つの主要なT細胞機能、すなわち1)増殖、2)サイトカイン産生、3)細胞毒性、及び4)代謝を制御する。セレブロンの欠損に関連する機能の多くは、すべてではないものの免疫調節療法で顕著である。
基質結合タンパク質としてのセレブロンの機能に基づく、新たなクラスの細胞内タンパク質分解物が最近開発され、これは、1)特異的タンパク質基質と相互作用する;及び2)ポリユビキチン化と26Sプロテアソームによる標的特異的分解を引き起こすE3リガーゼに関与するという相補的な二機能性成分を有する。タンパク質分解誘導キメラ分子(PROTAC)という新語が作られ(Sakamoto,K.M.,et al.Protacs:chimeric molecules that target proteins to the Skp1−Cullin−F box complex for ubiquitination and degradation.Proc Natl Acad Sci U S A 98,8554−8559,2001)、この技術は治療薬としての大いに有望視されているが(Sakamoto,K.M.,et al.Development of Protacs to target cancer−promoting proteins for ubiquitination and degradation.Mol Cell Proteomics 2:1350−1358,2003;Sakamoto,K.M.Protacs for treatment of cancer.Pediatr Res 67:505−508,2010)、発がん性タンパク質を小分子で標的化するのは困難な場合がある。このエピジェネティック制御因子は、c−MYCを含めたいくつかのがん遺伝子の転写制御において重要な役割を果たすことから、3つの研究グループ(Zengerle,M.,et al.,Selective Small Molecule Induced Degradation of the BET Bromodomain Protein BRD4.ACS Chem.Biol.10:1770−1777,2015;Winter,G.E.,et al.,Phthalimide conjugation as a strategy for in vivo target protein degradation.Science 348:1376−1381,2015;Lu,J.,et al.,Hijacking the E3 Ubiquitin Ligase Cereblon to Efficiently Target BRD4.Chem.Biol.22:755−763,2015)が先頃、PROTACの標的タンパク質としてBRD4を選択した。Bradner研究所とCrews研究所の両者は、セレブロン(CRBN)依存機構を介したBRD4の分解を促進させるため、bromodomain and extraterminal domain(BET)ファミリーメンバーの定評ある阻害剤であるJQ1をサリドマイド類似体と複合体化した。図12は、dBET1がマウス細胞とヒト細胞の両方でCRBN依存的にBRD4を分解することを示している。
免疫調節薬で処理された細胞と比較して、Crbn−/− T細胞は抗腫瘍免疫性に優れることに基づいて、二機能性クラスのセレブロン分解物を本明細書で開示する。この化合物は、1)免疫制御、2)抗腫瘍細胞毒性、3)抗PD1治療反応の変更、4)免疫調節薬反応にとって重要なセレブロン系機構の生化学的分析、及び5)CRBN代謝制御にとって重要な新領域の分析補助に使用することができる。2種の二機能性CRBN分解物から得た例示的な結果を図13A及び13Bに示す。
本明細書に開示されるのは、免疫調節薬の二量体(ビス免疫調節薬)、例えばE3−リガーゼリガンドの二量体を含む化合物である。本明細書に開示される二量体は、一緒に連結された2つの同じ免疫調節薬、または一緒に連結された2つの異なる免疫調節薬であり得る。具体な例では、E3リガーゼリガンドはセレブロン結合リガンドである。
開示される化合物は、二量体IMiDの形成によってセレブロンを分解することができる(Winter,G.E.;et al.Drug Development.Phthalimide conjugation as a strategy for in vivo target protein degradation.Science 348:1376−81,2015)。セレブロン結合リガンド(例えば、サリドマイド、レナリドミド、ポマリドミド、CC−122)(Fischer,E.S.;et al.Structure of the DDB1−CRBN E3 ubiquitin ligase in complex with thalidomide.Nature 512:49−53,2014;Kronke,J.;et al.,Lenalidomide induces ubiquitination and degradation of CK1alpha in del(5q)MDS.Nature 523:183−8,2015)を、長さと組成が可変である可動性の結合鎖によって、別のセレブロン結合リガンドに結合し、図1に示す一般的な化合物クラス1を提供する。クラス2に示す、ビスIMiDのセレブロン結合リガンドは異なっていてもよい。図1に示す例では、化合物2にサリドマイドとレナリドミド両方のリガンドが組み込まれている。
調製したSM2−048及びSY2−060という最初の2種のビスIMiD誘導体を図2に示す。これらは、4−ヒドロキシサリドマイド(SM1−176)をビス−ブロモアセトアミド(SY2−057型とSY2−058型のもの、実施例の項及び図2を参照)でアルキル化することにより調製した。ビス−アミンを出発物質とすることにより、異なる鎖長と組成でビスIMiDにリンカーを組み込むことができ、これが標的E3リガーゼセレブロンに対する親和性及びその分解に影響を与えることになる。種々のリンカーをもつO結合型ビス免疫調節薬のさらなる例3〜8を図3に示す。
図4に示すような、ビス免疫調節薬の例は、型9のビス−アルキンとヨード免疫調節薬またはブロモ免疫調節薬との薗頭カップリングにより調製した。ビス免疫調節薬の還元により、C結合型ビス免疫調節薬10が得られる。
セレブロンリガンドは、異なるE3リガーゼを標的とするリガンドに結合することができる。総じて、これがセレブロン分解剤を生成する。例えば、レナリドミド様リガンドをE3リガーゼVHLのリガンドに結合すると(Gadd,M.S.;et al.,Structural basis of PROTAC cooperative recognition for selective protein degradation.Nat.Chem.Biol.13:514−521,2017;Galdeano,C.;et al.,Structure−guided design and optimization of small molecules targeting the protein−protein interaction between the von Hippel−Lindau(VHL)E3 ubiquitin ligase and the hypoxia inducible factor(HIF)alpha subunit with in vitro nanomolar affinities.J.Med.Chem.57:8657−63,2014)、図5に示すように、潜在的なセレブロン分解物SR3−078が得られる。代替法として、サリドマイド−VHLリガンド複合体14及び15への経路を図6に示す。
IMiDを別のE3リガーゼリガンドに結合するために使用するリンカーは、図7に示すように、複合体全体を立体配座的に拘束するために複素環を組み込んでいてもよく、あるいは親和性及び溶解性を調節するためにアミン置換基を含有してもよい。IMiDリガンドとの結合点は、図7に示すように、NH、O、CH2、またはアルキンを介するものであり得る。
例えば、本明細書に記載のリンカーLを使用して、これらのクラスの任意のメンバーをこれらのクラスの他の任意のメンバーと結合して二量体を形成することができる。結合は本明細書に開示される方法によって行うことができ、かつ開示されるリガンドのアリール部分で起こり得る。
いくつかの態様では、本明細書に開示される化合物は、式I:
[式中、
Arはアリールまたはヘテロアリールであり;
Lは存在しないか、または−SO2、−SO2R’;SO2R’R’’、−SO2NR’R’’;−SO2NR’R’’C(=O);−NR’SO2R’’;−R’SO2NR’R’’’;−C(=O);−C(=O)R’;−OC(=O)R’;−C(=O)NR’R’’;−NR’C(=O)R’’;−NR’C(=O)R’’C(=O);−OR’;−NR’R’’;−SR’;−N3−C(=O)OR’;−O(CR’R’’)rC(=O)R’;−O(CR’R’’)rNR’’C(=O)R’;−O(CR’R’’)rNR’’SO2R’;−OC(=O)NR’R’’;−NR’C(=O)OR’’;及び置換もしくは非置換のC1〜C6アルキルからなる群より選択されるリンカーであり、
R’、R’’、及びR’’’は、水素;置換もしくは非置換のアルキル;置換もしくは非置換のアルケニル;置換もしくは非置換のエーテル;置換もしくは非置換のシクロアルキル;置換もしくは非置換のヘテロシクリル;置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のアルキルヘテロアリール、または置換もしくは非置換のアミンから個別に選択され、rは1〜6の整数であり;
R1、R2、及びR3は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アジド、アルコキシル、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シアノ、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、置換もしくは非置換のアミン、置換もしくは非置換のアミド、ニトロ、エステル、モルホリノ、ジオキソラン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のハロゲン化アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル;置換もしくは非置換のヘテロシクリル;置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のアルキルヘテロアリール、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、及びそれらの組み合わせからなる群より個別に選択されるか、または
R1とR2とが結合して5〜7員の複素環を形成し、またR1とR2とが結合して5〜7員の複素環を形成するとき、Arは、場合により5〜7員複素環に縮合されないが、5〜7員の複素環の置換基であり;
R4及びR5は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アジド、エーテル、アルコキシル、スルフヒドリル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のハロゲン化アルキル、置換または非置換のアラルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のシクロアルキル、ヘテロシクリル、及びそれらの組み合わせからなる群より個別に選択され;
R8は、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のハロゲン化アルキル、置換または非置換のアラルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のシクロアルキル、ヘテロシクリル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアルキルアリール、及びそれらの組み合わせからなる群より選択され;
各R10は、なし、O、NH、CH2、OCH2、NHCH2、CH=CH、及びC≡Cから独立して選択され;
各R11は、なし、結合、(CR’R’’)r、C(=O)NR’、NR’C(O)、C(=O)、−SO2、−SO2R’;SO2R’’、−SO2NR’;−SO2NR’’C(=O);−NR’SO2R’’;−R’SO2NR’;−C(=O)R’;−OC(=O)R’;−C(=O)NR’’;−NR’C(=O)R’’;−NR’C(=O)R’’C(=O);−OR’;−NR’;−SR’から独立して選択され、rは1〜6であり、R’及びR’’はHまたはC1〜C6アルキルであり;
Zは存在しないか、アミノ、C1〜C12アルキル、C1〜C12ポリアルコキシド、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり;
YはE−3リガーゼリガンドであり;
Xは0、1、または2であり;
結合−−−は存在するか、または存在しない]
によって表すことができる。
Arはアリールまたはヘテロアリールであり;
Lは存在しないか、または−SO2、−SO2R’;SO2R’R’’、−SO2NR’R’’;−SO2NR’R’’C(=O);−NR’SO2R’’;−R’SO2NR’R’’’;−C(=O);−C(=O)R’;−OC(=O)R’;−C(=O)NR’R’’;−NR’C(=O)R’’;−NR’C(=O)R’’C(=O);−OR’;−NR’R’’;−SR’;−N3−C(=O)OR’;−O(CR’R’’)rC(=O)R’;−O(CR’R’’)rNR’’C(=O)R’;−O(CR’R’’)rNR’’SO2R’;−OC(=O)NR’R’’;−NR’C(=O)OR’’;及び置換もしくは非置換のC1〜C6アルキルからなる群より選択されるリンカーであり、
R’、R’’、及びR’’’は、水素;置換もしくは非置換のアルキル;置換もしくは非置換のアルケニル;置換もしくは非置換のエーテル;置換もしくは非置換のシクロアルキル;置換もしくは非置換のヘテロシクリル;置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のアルキルヘテロアリール、または置換もしくは非置換のアミンから個別に選択され、rは1〜6の整数であり;
R1、R2、及びR3は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アジド、アルコキシル、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シアノ、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、置換もしくは非置換のアミン、置換もしくは非置換のアミド、ニトロ、エステル、モルホリノ、ジオキソラン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のハロゲン化アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル;置換もしくは非置換のヘテロシクリル;置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のアルキルヘテロアリール、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、及びそれらの組み合わせからなる群より個別に選択されるか、または
R1とR2とが結合して5〜7員の複素環を形成し、またR1とR2とが結合して5〜7員の複素環を形成するとき、Arは、場合により5〜7員複素環に縮合されないが、5〜7員の複素環の置換基であり;
R4及びR5は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アジド、エーテル、アルコキシル、スルフヒドリル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のハロゲン化アルキル、置換または非置換のアラルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のシクロアルキル、ヘテロシクリル、及びそれらの組み合わせからなる群より個別に選択され;
R8は、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のハロゲン化アルキル、置換または非置換のアラルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のシクロアルキル、ヘテロシクリル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアルキルアリール、及びそれらの組み合わせからなる群より選択され;
各R10は、なし、O、NH、CH2、OCH2、NHCH2、CH=CH、及びC≡Cから独立して選択され;
各R11は、なし、結合、(CR’R’’)r、C(=O)NR’、NR’C(O)、C(=O)、−SO2、−SO2R’;SO2R’’、−SO2NR’;−SO2NR’’C(=O);−NR’SO2R’’;−R’SO2NR’;−C(=O)R’;−OC(=O)R’;−C(=O)NR’’;−NR’C(=O)R’’;−NR’C(=O)R’’C(=O);−OR’;−NR’;−SR’から独立して選択され、rは1〜6であり、R’及びR’’はHまたはC1〜C6アルキルであり;
Zは存在しないか、アミノ、C1〜C12アルキル、C1〜C12ポリアルコキシド、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり;
YはE−3リガーゼリガンドであり;
Xは0、1、または2であり;
結合−−−は存在するか、または存在しない]
によって表すことができる。
式I及びIAのいくつかの例において、Arは、フェニル、ピロリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、オキサゾイル、イソキサゾイル、またはピリミジニル、フリル、トリアジニル、オキサゾイル、イソキサゾイル、チアゾリル、イソチアゾイル、ピラゾリル、ピロリル、ピラジニル、テトラゾリル、ピリジル(またはそのN−オキシド)、チエニル、ピリミジニル(またはそのN−オキシド)、インドリル、イソキノリル(またはそのN−オキシド)、キノリル(またはそのN−オキシド)、イソキノリニル、キノリニル、ピペリジン、ピペラジン、ピリミジン、チアン、チオピラン、モルホリン、オキサジン、テトラヒドロピラン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリン、ピラゾリン、インドリン、ベンゾフラン、インドリン、またはインドールのような芳香族基を含み得る。ある特定の具体的な例では、Arはフェニルを含む。
Ar基は、置換されていても置換されていなくてもよい。例えば、Arの置換基は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アジド、アルコキシル、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シアノ、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、置換または非置換のアミン、置換または非置換のアミド、ニトロ、エステル、モルホリノ、ジオキソラン、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のハロゲン化アルキル、置換または非置換のアラルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のシクロアルキル、ヘテロシクリル、及びそれらの組み合わせから選択することができる。ある特定の実施形態では、Arの置換基は、H、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NH2、CF3、CO2H、CO2NH2、CO2NHR5、CO2R5、C(O)R5、C(O)NH2、C(O)NHR5、及びC1〜C6アルキルから選択することができ、C1〜C6アルキルは、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハロゲン化物、ヒドロキシ、ケトン、ニトロ、シリル、スルホ−オキソ、スルホニル、スルホン、スルホキシド、またはチオールで置換されていてもよい。
ある特定の具体的な例では、Arは、NO2、NH2、OH、アルキル、アリール、ハロゲン、アミド、エーテル、またはそれらの組み合わせで置換されている。
式IまたはIAの開示される化合物では、1〜5個の異なる置換基R3、例えば、1個、2個、3個、4個、または5個のR3置換基が存在し得る。各置換基は、同じであっても、異なっていてもよい。具体的な例では、R3は、SO2NH2、SO2NHR’、またはNHSO2R’であり、式中、R’は、C1〜C6アルキルまたはC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシル、ヒドロキシル、またはハロゲン化物で置換されていてもよいC1〜C6シクロアルキルである。他の例では、R3は、NHC(O)R’であり、式中、R’は、C1〜C6アルキルまたはC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、ヒドロキシル、またはハロゲン化物で置換されていてもよいC1〜C6シクロアルキルである。他の例では、R3は、C1〜C6アルキルまたはC1〜C6シクロアルキルである。他の例では、R3は、C1〜C6アルコキシルである。他の例では、R3はハロゲン化物である。他の例では、nは2であり、各R3は、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシル、ハロゲン化物、SO2NH2、SO2NHR’、及びNHSO2R’からなる群より選択され、式中、R’は、C1〜C6アルキルまたはC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシル、ヒドロキシル、またはハロゲン化物で置換されていてもよいC1〜C6シクロアルキルである。他の例では、R3は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、置換もしくは非置換のアミン、置換もしくは非置換のアミド、ニトロ、エステル、モルホリノ、ジオキソラン、置換もしくは非置換のC1〜C6アルキル、またはそれらの組み合わせである。好ましい例では、R3は水素である。さらなる例では、R3は、OH、Cl、F、Br、CN、CF3、NO2、C1−6アルキル、OCH3、OEt、C(O)OH、NH2、NCH3、NHSO2、NHC(O)、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、SO2CH3、またはNHSO2−R’(R’はC1−6アルキルまたはNHC(O)NH)である。
式IまたはIAのいくつかの例では、Lは存在しない(すなわち、結合である)。式IまたはIAの他の例では、Lはリンカーである。Lが存在する場合、Lは、SO2、−SO2R’;SO2R’R’’、−SO2NR’R’’;−SO2NR’R’’C(=O);−NR’SO2R’’;R’SO2NR’R’’’;C(=O);C(=O)R’;−OC(=O)R’;−C(=O)NR’R’’;−NR’C(=O)R’’;−NR’C(=O)R’’C(=O);置換または非置換のC1〜C6脂肪族アルキルであり得、式中、R’、R’’、及びR’’’は、水素;置換もしくは非置換のアルキル;置換もしくは非置換のアルケニル;置換もしくは非置換のエーテル 置換もしくは非置換のシクロアルキル;置換もしくは非置換のヘテロシクリル;置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のアルキルヘテロアリール、または置換もしくは非置換のアミンから個別に選択され、rは1〜6の整数である。
式IまたはIAのいくつかの具体的な例では、R’、R’’、及びR’’’は、水素;置換もしくは非置換のC1〜C8アルキル;置換もしくは非置換のC1〜C8エーテル;または置換もしくは非置換のアミンから個別に選択することができる。具体的な例では、R’、R’’、及びR’’’はすべて水素である。
式IまたはIAのいくつかの実施形態では、R1は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アジド、アルコキシル、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シアノ、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、置換または非置換のアミン、置換または非置換のアミド、ニトロ、エステル、モルホリノ、ジオキソラン、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のハロゲン化アルキル、置換または非置換のアラルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクリル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、及びそれらの組み合わせであり得る。例えば、R1は、H、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NH2、CF3、CO2H、CO2NH2、CO2NHR5、CO2R5、C(O)R5、C(O)NH2、C(O)NHR5、及びC1〜C6アルキルから選択することができ、C1〜C6アルキルは、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハロゲン化物、ヒドロキシ、ケトン、ニトロ、シリル、スルホ−オキソ、スルホニル、スルホン、スルホキシド、またはチオールで置換されていてもよい。
ある特定の具体的な例では、R1は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、置換または非置換のアミン、置換または非置換のアミド、ニトロ、エステル、モルホリノ、ジオキソラン、置換または非置換のC1〜C6アルキル、及びそれらの組み合わせであり得る。
他の具体的な例では、R1は、水素、置換または非置換のアミン、置換または非置換のC1〜C6アルキル、及びそれらの組み合わせからなる群より選択することができる。
式IまたはIAのいくつかの実施形態では、R2は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アジド、アルコキシル、スルフヒドリル、カルボニル、カルボキシル、シアノ、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、置換または非置換のアミン、置換または非置換のアミド、ニトロ、エステル、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のハロゲン化アルキル、置換または非置換のアラルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクリル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、及びそれらの組み合わせであり得る。例えば、R2は、H及びC1〜C6アルキルから選択することができ、C1〜C6アルキルは、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハロゲン化物、ヒドロキシ、ケトン、ニトロ、シリル、スルホ−オキソ、スルホニル、スルホン、スルホキシド、またはチオールで置換されていてもよい。
式IまたはIAのいくつかの実施形態では、R1とR2は結合して、5〜7員の複素環を形成することができる。R1とR2が結合して5〜7員の複素環を形成する場合、Lは存在しない場合も存在する場合もある。
式IまたはIAのいくつかの実施形態では、R4は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アジド、エーテル、アルコキシル、スルフヒドリル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のハロゲン化アルキル、置換または非置換のアラルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のシクロアルキル、ヘテロシクリル、及びそれらの組み合わせからなる群より選択される。
式IまたはIAのいくつかの実施形態では、R5は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アジド、エーテル、アルコキシル、スルフヒドリル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のハロゲン化アルキル、置換または非置換のアラルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のシクロアルキル、ヘテロシクリル、及びそれらの組み合わせからなる群より選択される。
式IまたはIAの具体的な実施形態では、R4及びR5は両方とも水素である。式IまたはI−Aのいくつかの実施形態では、R4及びR5のいずれか1つが水素である。
ある特定の具体的な例では、xは0である。
ある特定の具体的な例では、xは1である。
いくつかの態様では、本明細書に開示される化合物は、式II:
[式中、
Arはアリールまたはヘテロアリールであり;
Lは存在しないか、または−SO2、−SO2R’;SO2R’R’’、−SO2NR’R’’;−SO2NR’R’’C(=O);−NR’SO2R’’;−R’SO2NR’R’’’;−C(=O);−C(=O)R’;−OC(=O)R’;−C(=O)NR’R’’;−NR’C(=O)R’’;−NR’C(=O)R’’C(=O);−OR’;−NR’R’’;−SR’;−N3−C(=O)OR’;−O(CR’R’’)rC(=O)R’;−O(CR’R’’)rNR’’C(=O)R’;−O(CR’R’’)rNR’’SO2R’;−OC(=O)NR’R’’;−NR’C(=O)OR’’;及び置換もしくは非置換のC1〜C6脂肪族アルキルからなる群より選択されるリンカーであり、
R’、R’’、及びR’’’は、水素;置換もしくは非置換のアルキル;置換もしくは非置換のアルケニル;置換もしくは非置換のエーテル;置換もしくは非置換のシクロアルキル;置換もしくは非置換のヘテロシクリル;置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のアルキルヘテロアリール、または置換もしくは非置換のアミンから個別に選択され、rは1〜6の整数であり;
R1、R2、及びR3は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アジド、アルコキシル、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シアノ、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、置換もしくは非置換のアミン、置換もしくは非置換のアミド、ニトロ、エステル、モルホリノ、ジオキソラン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のハロゲン化アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル;置換もしくは非置換のヘテロシクリル;置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のアルキルヘテロアリール、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、ヘテロシクリル、及びそれらの組み合わせからなる群より個別に選択されるか、または
R1とR2とが結合して5〜7員の複素環を形成し;その場合、R1とR2とが結合して5〜7員の複素環を形成するとき、Arは、場合により5〜7員複素環に縮合されないが、5〜7員の複素環の置換基であり;
R4及びR5は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アジド、エーテル、アルコキシル、スルフヒドリル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のハロゲン化アルキル、置換または非置換のアラルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のシクロアルキル、ヘテロシクリル、及びそれらの組み合わせからなる群より個別に選択され;
R8は、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のハロゲン化アルキル、置換または非置換のアラルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のシクロアルキル、ヘテロシクリル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアルキルアリール、及びそれらの組み合わせからなる群より選択され;
各R10は、なし、O、NH、CH2、OCH2、NHCH2、CH=CH、及びC≡Cから独立して選択され;
各R11は、なし、結合、(CR’R’’)r、C(=O)NR’、NR’C(O)、C(=O)、−SO2、−SO2R’;SO2R’’、−SO2NR’;−SO2NR’’C(=O);−NR’SO2R’’;−R’SO2NR’;−C(=O)R’;−OC(=O)R’;−C(=O)NR’’;−NR’C(=O)R’’;−NR’C(=O)R’’C(=O);−OR’;−NR’;−SR’から独立して選択され、rは1〜6であり、R’及びR’’はHまたはC1〜C6アルキルであり;
Zは存在しないか、アミノ、C1〜C12アルキル、C1〜C12ポリアルコキシド、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり;
YはE−3リガーゼリガンドであり;
Xは0、1、または2であり;
yは1〜6であり;
結合−−−は存在するか、または存在しない]
によって表すことができる。
Arはアリールまたはヘテロアリールであり;
Lは存在しないか、または−SO2、−SO2R’;SO2R’R’’、−SO2NR’R’’;−SO2NR’R’’C(=O);−NR’SO2R’’;−R’SO2NR’R’’’;−C(=O);−C(=O)R’;−OC(=O)R’;−C(=O)NR’R’’;−NR’C(=O)R’’;−NR’C(=O)R’’C(=O);−OR’;−NR’R’’;−SR’;−N3−C(=O)OR’;−O(CR’R’’)rC(=O)R’;−O(CR’R’’)rNR’’C(=O)R’;−O(CR’R’’)rNR’’SO2R’;−OC(=O)NR’R’’;−NR’C(=O)OR’’;及び置換もしくは非置換のC1〜C6脂肪族アルキルからなる群より選択されるリンカーであり、
R’、R’’、及びR’’’は、水素;置換もしくは非置換のアルキル;置換もしくは非置換のアルケニル;置換もしくは非置換のエーテル;置換もしくは非置換のシクロアルキル;置換もしくは非置換のヘテロシクリル;置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のアルキルヘテロアリール、または置換もしくは非置換のアミンから個別に選択され、rは1〜6の整数であり;
R1、R2、及びR3は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アジド、アルコキシル、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シアノ、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、置換もしくは非置換のアミン、置換もしくは非置換のアミド、ニトロ、エステル、モルホリノ、ジオキソラン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のハロゲン化アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル;置換もしくは非置換のヘテロシクリル;置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のアルキルヘテロアリール、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、ヘテロシクリル、及びそれらの組み合わせからなる群より個別に選択されるか、または
R1とR2とが結合して5〜7員の複素環を形成し;その場合、R1とR2とが結合して5〜7員の複素環を形成するとき、Arは、場合により5〜7員複素環に縮合されないが、5〜7員の複素環の置換基であり;
R4及びR5は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アジド、エーテル、アルコキシル、スルフヒドリル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のハロゲン化アルキル、置換または非置換のアラルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のシクロアルキル、ヘテロシクリル、及びそれらの組み合わせからなる群より個別に選択され;
R8は、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のハロゲン化アルキル、置換または非置換のアラルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のシクロアルキル、ヘテロシクリル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアルキルアリール、及びそれらの組み合わせからなる群より選択され;
各R10は、なし、O、NH、CH2、OCH2、NHCH2、CH=CH、及びC≡Cから独立して選択され;
各R11は、なし、結合、(CR’R’’)r、C(=O)NR’、NR’C(O)、C(=O)、−SO2、−SO2R’;SO2R’’、−SO2NR’;−SO2NR’’C(=O);−NR’SO2R’’;−R’SO2NR’;−C(=O)R’;−OC(=O)R’;−C(=O)NR’’;−NR’C(=O)R’’;−NR’C(=O)R’’C(=O);−OR’;−NR’;−SR’から独立して選択され、rは1〜6であり、R’及びR’’はHまたはC1〜C6アルキルであり;
Zは存在しないか、アミノ、C1〜C12アルキル、C1〜C12ポリアルコキシド、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり;
YはE−3リガーゼリガンドであり;
Xは0、1、または2であり;
yは1〜6であり;
結合−−−は存在するか、または存在しない]
によって表すことができる。
式IIまたはII−Aのいくつかの例では、Arは本明細書に記載されている通りである。例えば、Arはフェニルであり得る。Ar基は、本明細書に記載されるように、置換されていても置換されていなくてもよい。例えば、Ar基は、H、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NH2、CF3、CO2H、CO2NH2、CO2NHR5、CO2R5、C(O)R5、C(O)NH2、C(O)NHR5、及びC1〜C6アルキルから選択することができ、C1〜C6アルキルは、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハロゲン化物、ヒドロキシ、ケトン、ニトロ、シリル、スルホ−オキソ、スルホニル、スルホン、スルホキシド、またはチオールで置換されていてもよい。式IIまたはII−Aの開示される化合物では、1〜5個の異なる置換基R3、例えば、1個、2個、3個、4個、または5個のR3置換基が存在し得る。
式IIまたはII−Aのいくつかの例では、Lは存在しない。式IIまたはII−Aの他の例では、Lはリンカーである。Lが存在する場合、Lは、SO2、−SO2R’;SO2R’R’’、−SO2NR’R’’;−SO2NR’R’’C(=O);−NR’SO2R’’;R’SO2NR’R’’’;C(=O);C(=O)R’;−OC(=O)R’;−C(=O)NR’R’’;−NR’C(=O)R’’;−NR’C(=O)R’’C(=O);置換または非置換のC1〜C6脂肪族アルキルであり得、式中、R’、R’’、及びR’’’は、水素;置換もしくは非置換のアルキル;置換もしくは非置換のアルケニル;置換もしくは非置換のエーテル 置換もしくは非置換のシクロアルキル;置換もしくは非置換のヘテロシクリル;置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のアルキルヘテロアリール、または置換もしくは非置換のアミンから個別に選択され、rは1〜6の整数である。
式IIまたはII−Aのいくつかの具体的な例では、R’、R’’、及びR’’’は、水素;置換もしくは非置換のC1〜C8アルキル;置換もしくは非置換のC1〜C8エーテル;または置換もしくは非置換のアミンから個別に選択することができる。
式IIまたはII−Aのいくつかの実施形態では、R1は本明細書に記載されている通りであり得る。例えば、R1は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アジド、アルコキシル、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シアノ、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、置換または非置換のアミン、置換または非置換のアミド、ニトロ、エステル、モルホリノ、ジオキソラン、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のハロゲン化アルキル、置換または非置換のアラルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクリル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、及びそれらの組み合わせであり得る。例えば、R1は、H、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NH2、CF3、CO2H、CO2NH2、CO2NHR5、CO2R5、C(O)R5、C(O)NH2、C(O)NHR5、及びC1〜C6アルキルから選択することができ、C1〜C6アルキルは、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハロゲン化物、ヒドロキシ、ケトン、ニトロ、シリル、スルホ−オキソ、スルホニル、スルホン、スルホキシド、またはチオールで置換されていてもよい。
式IIまたはII−Aのいくつかの実施形態では、R2は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アジド、アルコキシル、スルフヒドリル、カルボニル、カルボキシル、シアノ、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、置換または非置換のアミン、置換または非置換のアミド、ニトロ、エステル、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のハロゲン化アルキル、置換または非置換のアラルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクリル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、及びそれらの組み合わせであり得る。例えば、R2は、H及びC1〜C6アルキルから選択することができ、C1〜C6アルキルは、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハロゲン化物、ヒドロキシ、ケトン、ニトロ、シリル、スルホ−オキソ、スルホニル、スルホン、スルホキシド、またはチオールで置換されていてもよい。
式IIまたはII−Aのいくつかの実施形態では、R1とR2は結合して5〜7員の複素環を形成することができる。R1とR2が結合して5〜7員の複素環を形成する場合、Lは存在しない場合も存在する場合もある。
式IIまたはII−Aのいくつかの実施形態では、R4は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アジド、エーテル、アルコキシル、スルフヒドリル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のハロゲン化アルキル、置換または非置換のアラルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のシクロアルキル、ヘテロシクリル、及びそれらの組み合わせからなる群より選択される。
式IIまたはII−Aのいくつかの実施形態では、R5は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アジド、エーテル、アルコキシル、スルフヒドリル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のハロゲン化アルキル、置換または非置換のアラルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のシクロアルキル、ヘテロシクリル、及びそれらの組み合わせからなる群より選択される。
式IIまたはII−Aの具体的な実施形態では、R4及びR5は両方とも水素である。式IIのいくつかの実施形態では、R4及びR5のいずれか1つが水素である。
式IIまたはII−Aのある特定の具体的な例では、xは0である。
式IIまたはII−Aのある特定の具体的な例では、xは1である。
いくつかの態様では、本明細書に開示される化合物は、式III:
[式中、
Gは、C、S、N、置換もしくは非置換のC1〜C8アルキル、またはそれらの組み合わせであり;
R3は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アジド、アルコキシル、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シアノ、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、置換または非置換のアミン、置換または非置換のアミド、ニトロ、エステル、モルホリノ、ジオキソラン、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のハロゲン化アルキル、置換または非置換のアラルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のシクロアルキル;置換または非置換のヘテロシクリル;置換または非置換のシクロアルケニル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアルキルヘテロアリール、置換または非置換のシクロアルキル、及びそれらの組み合わせからなる群より選択され;
R4、R5、及びR8は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アジド、エーテル、アルコキシル、スルフヒドリル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のハロゲン化アルキル、置換または非置換のアラルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアルキルアリール、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のシクロアルキル、ヘテロシクリル、及びそれらの組み合わせからなる群より個別に選択され;
R6及びR7は個別に、=O、水素、C1〜C8アルキルであるか、またはR6とR7が結合して=Oを形成し;
各R10は、なし、O、NH、CH2、OCH2、NHCH2、N(CH3)、CH=CH、C≡C、SO2、SO2NH、C(O)、C(O)O、C(O)NH、C(O)CH2、NHSO2、OCH2O、NHCONH、NHCH2CH2O、NH(CH2)3NH、及びNHCH2CF2CH2から独立して選択され;
各R11は、なし、結合、(CR’R’’)r、C(=O)NR’、NR’C(O)、C(=O)、−SO2、−SO2R’;SO2R’’、−SO2NR’;−SO2NR’’C(=O);−NR’SO2R’’;−R’SO2NR’;−C(=O)R’;−OC(=O)R’;−C(=O)NR’’;−NR’C(=O)R’’;−NR’C(=O)R’’C(=O);−OR’;−NR’;−SR’から独立して選択され、rは1〜6であり、R’及びR’’はHまたはC1〜C6アルキルであり;
Zは存在しないか、アミノ、C1〜C12アルキル、C1〜C12ポリアルコキシド、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり;
YはE−3リガーゼリガンドであり;
xは0、1、または2であり;
結合−−−は存在するか、または存在しない]
によって表すことができる。
Gは、C、S、N、置換もしくは非置換のC1〜C8アルキル、またはそれらの組み合わせであり;
R3は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アジド、アルコキシル、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シアノ、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、置換または非置換のアミン、置換または非置換のアミド、ニトロ、エステル、モルホリノ、ジオキソラン、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のハロゲン化アルキル、置換または非置換のアラルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のシクロアルキル;置換または非置換のヘテロシクリル;置換または非置換のシクロアルケニル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアルキルヘテロアリール、置換または非置換のシクロアルキル、及びそれらの組み合わせからなる群より選択され;
R4、R5、及びR8は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アジド、エーテル、アルコキシル、スルフヒドリル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のハロゲン化アルキル、置換または非置換のアラルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアルキルアリール、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のシクロアルキル、ヘテロシクリル、及びそれらの組み合わせからなる群より個別に選択され;
R6及びR7は個別に、=O、水素、C1〜C8アルキルであるか、またはR6とR7が結合して=Oを形成し;
各R10は、なし、O、NH、CH2、OCH2、NHCH2、N(CH3)、CH=CH、C≡C、SO2、SO2NH、C(O)、C(O)O、C(O)NH、C(O)CH2、NHSO2、OCH2O、NHCONH、NHCH2CH2O、NH(CH2)3NH、及びNHCH2CF2CH2から独立して選択され;
各R11は、なし、結合、(CR’R’’)r、C(=O)NR’、NR’C(O)、C(=O)、−SO2、−SO2R’;SO2R’’、−SO2NR’;−SO2NR’’C(=O);−NR’SO2R’’;−R’SO2NR’;−C(=O)R’;−OC(=O)R’;−C(=O)NR’’;−NR’C(=O)R’’;−NR’C(=O)R’’C(=O);−OR’;−NR’;−SR’から独立して選択され、rは1〜6であり、R’及びR’’はHまたはC1〜C6アルキルであり;
Zは存在しないか、アミノ、C1〜C12アルキル、C1〜C12ポリアルコキシド、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり;
YはE−3リガーゼリガンドであり;
xは0、1、または2であり;
結合−−−は存在するか、または存在しない]
によって表すことができる。
式IIIまたはIII−Aのいくつかの例では、R3、R4、R5、R6、R7、及びR8は、本明細書に記載されている通りである。式IIIまたはIII−Aのいくつかの例では、R8は、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のハロゲン化アルキル、置換または非置換のアラルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のシクロアルキル、ヘテロシクリル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアルキルアリール、及びそれらの組み合わせからなる群より選択される。
式III−Bのいくつかの例では、R3、R6、R7、及びR8は、本明細書に記載されている通りである。式III−Bのいくつかの例では、R8は、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のハロゲン化アルキル、置換または非置換のアラルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のシクロアルキル、ヘテロシクリル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアルキルアリール、及びそれらの組み合わせからなる群より選択される。具体的な例では、R8はHである。他の例では、R6及びR7は両方ともHである。他の例では、R6とR7は一緒に=Oを形成する。具体的な例では、各R3は、OH、Cl、F、Br、CN、CF3、NO2、C1−6アルキル、OCH3、OEt、C(O)OH、NH2、NCH3、NHSO2、NHC(O)、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、SO2CH3、またはNHSO2−R’(R’はC1−6アルキルまたはNHC(O)NH)である。
いくつかの態様では、本明細書に開示される化合物は、式IV:
[式中、
R3は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アジド、アルコキシル、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シアノ、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、置換または非置換のアミン、置換または非置換のアミド、ニトロ、エステル、モルホリノ、ジオキソラン、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のハロゲン化アルキル、置換または非置換のアラルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル;置換または非置換のヘテロシクリル;置換または非置換のシクロアルケニル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアルキルヘテロアリール、及びそれらの組み合わせからなる群より選択され;
R4、R5、及びR8は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アジド、エーテル、アルコキシル、スルフヒドリル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のハロゲン化アルキル、置換または非置換のアラルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアルキルアリール、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のシクロアルキル、ヘテロシクリル、及びそれらの組み合わせからなる群より個別に選択され;
R6及びR7は個別に、=O、水素、C1〜C8アルキルであるか、またはR6とR7が結合して=Oを形成し;
各R10は、なし、O、NH、CH2、OCH2、NHCH2、N(CH3)、CH=CH、C≡C、SO2、SO2NH、C(O)、C(O)O、C(O)NH、C(O)CH2、NHSO2、OCH2O、NHCONH、NHCH2CH2O、NH(CH2)3NH、及びNHCH2CF2CH2から独立して選択され;
各R11は、なし、結合、(CR’R’’)r、C(=O)NR’、NR’C(O)、C(=O)、−SO2、−SO2R’;SO2R’’、−SO2NR’;−SO2NR’’C(=O);−NR’SO2R’’;−R’SO2NR’;−C(=O)R’;−OC(=O)R’;−C(=O)NR’’;−NR’C(=O)R’’;−NR’C(=O)R’’C(=O);−OR’;−NR’;−SR’から独立して選択され、rは1〜6であり、R’及びR’’はHまたはC1〜C6アルキルであり;
Zは存在しないか、アミノ、C1〜C12アルキル、C1〜C12ポリアルコキシド、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり;
YはE−3リガーゼリガンドであり;
xは0、1、または2であり;
結合−−−は存在するか、または存在しない]
によって表される構造を有し得る。
R3は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アジド、アルコキシル、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シアノ、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、置換または非置換のアミン、置換または非置換のアミド、ニトロ、エステル、モルホリノ、ジオキソラン、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のハロゲン化アルキル、置換または非置換のアラルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル;置換または非置換のヘテロシクリル;置換または非置換のシクロアルケニル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアルキルヘテロアリール、及びそれらの組み合わせからなる群より選択され;
R4、R5、及びR8は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アジド、エーテル、アルコキシル、スルフヒドリル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のハロゲン化アルキル、置換または非置換のアラルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアルキルアリール、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のシクロアルキル、ヘテロシクリル、及びそれらの組み合わせからなる群より個別に選択され;
R6及びR7は個別に、=O、水素、C1〜C8アルキルであるか、またはR6とR7が結合して=Oを形成し;
各R10は、なし、O、NH、CH2、OCH2、NHCH2、N(CH3)、CH=CH、C≡C、SO2、SO2NH、C(O)、C(O)O、C(O)NH、C(O)CH2、NHSO2、OCH2O、NHCONH、NHCH2CH2O、NH(CH2)3NH、及びNHCH2CF2CH2から独立して選択され;
各R11は、なし、結合、(CR’R’’)r、C(=O)NR’、NR’C(O)、C(=O)、−SO2、−SO2R’;SO2R’’、−SO2NR’;−SO2NR’’C(=O);−NR’SO2R’’;−R’SO2NR’;−C(=O)R’;−OC(=O)R’;−C(=O)NR’’;−NR’C(=O)R’’;−NR’C(=O)R’’C(=O);−OR’;−NR’;−SR’から独立して選択され、rは1〜6であり、R’及びR’’はHまたはC1〜C6アルキルであり;
Zは存在しないか、アミノ、C1〜C12アルキル、C1〜C12ポリアルコキシド、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり;
YはE−3リガーゼリガンドであり;
xは0、1、または2であり;
結合−−−は存在するか、または存在しない]
によって表される構造を有し得る。
式I〜IIIの具体的な例では、R3は、OH、Cl、F、Br、CN、CF3、NO2、C1−6アルキル、OCH3、OEt、C(O)OH、NH2、NCH3、NHSO2、NHC(O)、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、SO2CH3、NHSO2−R’(R’はC1−6アルキルまたはNHC(O)NHである)であり得る。
式III〜IVのいずれにおいても、部分R10R11ZR11R10は、E−3リガーゼリガンドYとのリンカーであり得る。多くの場合、Zは、C1〜C12アルキル、C1〜C12ヘテロアルキル、C1〜C12ヘテロアルキルヘテロシクロアルキルであり得る。多くの場合、この部分はポリアルキルオキシドであり得る。追加の例を図7に示す。さらなる例では、この部分は、C(O)ZC(O)、C(O)OZOC(O)、C(O)ZNH、C(O)OZNH、NHZNH、またはC(O)NHZNHC(O)、C(S)OZOC(S)で表すことができ、式中、Zは、C1〜C10アルキル;C1〜C10ヘテロアルキル;C1〜C10アルキルアミン;C1〜C10アルコキシル;C1〜C10アルカノイルオキシル;またはC1〜C10アルキルアミドであり、これらのいずれも、ハロゲン、アルコキシル、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アミン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、カルボニル、アシル、カルボン酸(−COOH)、−C(O)R12、−C(O)OR12、カルボキシレート(−COO−)、第一級アミド(例えば、−CONH2)、第二級アミド(例えば、−CONHR12)、−C(O)NR12R13、−NR12R13、−NR12S(O)2R13、−NR12C(O)R13、−S(O)2R12、−SR12、及び−S(O)2NR12R13、スルフィニル基(例えば、−SOR12)、及びスルホニル基(例えば、−SOOR12)を含む1つ以上の置換基で場合により置換することができ、式中、R12及びR13は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボニル、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシル、アリールオキシル、シクロアルキル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、またはジアルキルアミノカルボニルであり得る。
さらなる例では、開示される化合物は、式V:
[式中、
R3は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アジド、アルコキシル、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シアノ、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、置換または非置換のアミン、置換または非置換のアミド、ニトロ、エステル、モルホリノ、ジオキソラン、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のハロゲン化アルキル、置換または非置換のアラルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル;置換または非置換のヘテロシクリル;置換または非置換のシクロアルケニル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアルキルヘテロアリール、及びそれらの組み合わせからなる群より選択され;
R6及びR7は個別に、=O、水素、C1〜C8アルキルであるか、またはR6とR7が結合して=Oを形成し;
Lは、原子長1〜20のリンカー、例えば、NH、O、S、(CH2O)1−10、(CH2CH2O)1−6、(CH2)1−20、C≡C、C=C、C(O)NH、NHC(O)、SO2NH、NHSO2、SO2、NHC(O)NH、C(O)、C(O)O、または
(式中、nは1〜6であり、ZはCHまたはNであり;R’はハロゲン、OH、NHRであり;Rは脂肪族、アリール、またはNO2である)である]を有し得る。
R3は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アジド、アルコキシル、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シアノ、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、置換または非置換のアミン、置換または非置換のアミド、ニトロ、エステル、モルホリノ、ジオキソラン、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のハロゲン化アルキル、置換または非置換のアラルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル;置換または非置換のヘテロシクリル;置換または非置換のシクロアルケニル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアルキルヘテロアリール、及びそれらの組み合わせからなる群より選択され;
R6及びR7は個別に、=O、水素、C1〜C8アルキルであるか、またはR6とR7が結合して=Oを形成し;
Lは、原子長1〜20のリンカー、例えば、NH、O、S、(CH2O)1−10、(CH2CH2O)1−6、(CH2)1−20、C≡C、C=C、C(O)NH、NHC(O)、SO2NH、NHSO2、SO2、NHC(O)NH、C(O)、C(O)O、または
さらなる具体的な例では、化合物は、式VI−A〜VI−F:
[式中、AはCH2、またはC=Oであり;XはC(O)NH、NHC(O)、SO2NH、またはNHSO2であり;YはSO2、NHC(O)NH、C(O)、またはC(O)Oである]を有し得る。各式において、リンカーは4位、5位、6位、または7位に結合することができる。
式I〜IVの具体的な例では、R10R11ZR11R10は一緒にC2−16アルキルになることができる。
追加の例は以下の実施例の項に示す。
方法
患者の病状または病態の治療方法であって、タンパク質活性の調節不全が上記病状または病態に関与しているものを本明細書で開示する。本明細書に記載されるように、開示される化合物は、セレブロンE3ユビキチンリガーゼ結合部分(「CLM」)であるE3ユビキチンリガーゼ結合部分(「ULM」)を含む。セレブロンは、T細胞の活性化時に、Ikaros及びaiolos(それぞれ遺伝子IKZF1及びIKZF3によってコードされる)の低分子量アイソフォームの発現を一時制御的に抑制した。Crbn−/− T細胞において活性化後にIKZFのこの制御が生じることは、セレブロンがその制御に関与している可能性があり、かつIKZFがCRBN/Cul4A/Rbx1 E3−ユビキチンリガーゼ複合体の天然の基質であることを示している。このデータは、セレブロンの基質が非標準的な転帰をもたらし得ることを示唆している。本明細書に開示される化合物は、固形腫瘍及び血液由来腫瘍などのがん;うっ血性心不全などの心疾患;ウイルス性、遺伝性、炎症性、アレルギー性、及び自己免疫性の各疾患において顕著な治療可能性を有する。
患者の病状または病態の治療方法であって、タンパク質活性の調節不全が上記病状または病態に関与しているものを本明細書で開示する。本明細書に記載されるように、開示される化合物は、セレブロンE3ユビキチンリガーゼ結合部分(「CLM」)であるE3ユビキチンリガーゼ結合部分(「ULM」)を含む。セレブロンは、T細胞の活性化時に、Ikaros及びaiolos(それぞれ遺伝子IKZF1及びIKZF3によってコードされる)の低分子量アイソフォームの発現を一時制御的に抑制した。Crbn−/− T細胞において活性化後にIKZFのこの制御が生じることは、セレブロンがその制御に関与している可能性があり、かつIKZFがCRBN/Cul4A/Rbx1 E3−ユビキチンリガーゼ複合体の天然の基質であることを示している。このデータは、セレブロンの基質が非標準的な転帰をもたらし得ることを示唆している。本明細書に開示される化合物は、固形腫瘍及び血液由来腫瘍などのがん;うっ血性心不全などの心疾患;ウイルス性、遺伝性、炎症性、アレルギー性、及び自己免疫性の各疾患において顕著な治療可能性を有する。
本明細書では、自己免疫疾患または自己免疫障害を有する対象のリスク低減方法、その予防方法、またはその治療方法を提供する。具体的な例では、対象における移植片対宿主病(GVHD)の発症リスク低減方法、その予防方法、またはその治療方法を提供する。GVHDは、固形臓器移植片(心臓、腎臓、及び肝臓など)、組織移植片(皮膚、腸、膵臓、角膜、生殖腺、骨、及び軟骨など)、及び細胞移植片(膵臓、脳神経組織、筋肉、皮膚、骨、軟骨、及び肝臓に由来する細胞など)を含むがこれらに限定されない免疫原性組織の移植を必要とする移植手順に起因する可能性がある。そのような手順では、臓器拒絶反応が全快への障害である。個体の免疫系は、移植組織にある抗原(HLA抗原またはマイナーH抗原)を異物として認識し、それに対する免疫応答を開始し、それにより移植組織を損傷及び破壊させる。方法は、本明細書に開示される化合物または組成物を有効量で対象に投与することを含み得る。この方法はさらに、例えば、免疫抑制剤などの第2の化合物または組成物を投与することを含み得る。
自己免疫疾患には、例えば、関節リウマチ、多発性硬化症、若年発症糖尿病、全身性エリテマトーデス、自己免疫性ブドウ膜網膜炎、自己免疫性血管炎、水疱性天疱瘡、重症筋無力症、自己免疫性甲状腺炎または橋本病、シェーグレン症候群、肉芽腫性睾丸炎、自己免疫性卵巣炎、クローン病、サルコイドーシス、リウマチ性心臓炎、強直性脊椎炎、グレーブス病、及び自己免疫性血小板減少性紫斑病を含み得る。
一実施形態では、本明細書に開示される、有効量の1種以上の化合物または組成物を、自己免疫疾患または自己免疫障害を発症するリスクを有するか、またはそれを有し、その治療を必要とする患者に投与する。患者は、自己免疫疾患または自己免疫障害を発症するリスクを有するか、またはそれを有するヒトもしくは霊長類(サル、チンパンジー、類人猿など)、イヌ、ネコ、ウシ、ブタ、またはウマなどの他の哺乳動物、または他の動物であり得る。
さらに本明細書では、本明細書に開示される化合物または組成物を有効量で対象に投与することを含む、対象におけるがんの治療方法または予防方法を提供する。方法はさらに、例えば、抗がん剤または抗炎症剤などの第2の化合物または組成物を投与することを含み得る。加えて、方法は、有効量の電離放射線を対象へ照射することをさらに含み得る。
本明細書では腫瘍細胞を殺傷する方法も提供する。方法は、本明細書に開示される化合物または組成物の有効量と腫瘍細胞を接触させることを含む。方法はさらに、第2の化合物または組成物(例えば、抗がん剤または抗炎症剤)を対象に投与すること、または有効量の電離放射線を対象へ照射することを含み得る。
本明細書では、腫瘍の放射線療法の方法も提供し、この方法は、本明細書に開示される化合物または組成物の有効量と腫瘍を接触させることと、有効量の電離放射線を腫瘍に照射することとを含む。
患者の腫瘍学的障害を治療するための方法も開示する。一実施形態では、本明細書に開示される、有効量の1種以上の化合物または組成物を、腫瘍学的障害を有し、その治療を必要とする患者に投与する。開示される方法は、腫瘍学的障害の治療を必要とするか、または必要とする可能性のある患者を特定することを場合により含み得る。患者は、腫瘍学的障害を有するヒトもしくは霊長類(サル、チンパンジー、類人猿など)、イヌ、ネコ、ウシ、ブタ、またはウマなどの他の哺乳動物、または他の動物であり得る。腫瘍学的障害として、肛門、胆管、膀胱、骨、骨髄、腸(結腸及び直腸を含む)、乳房、眼、胆嚢、腎臓、口、喉頭、食道、胃、精巣、子宮頸部、頭部、頸部、卵巣、肺、中皮腫、神経内分泌、陰茎、皮膚、脊髄、甲状腺、膣、外陰部、子宮、肝臓、筋肉、膵臓、前立腺、血球(リンパ球及び他の免疫系細胞を含む)、及び脳のがん及び/または腫瘍が挙げられるが、これらに限定されない。治療を企図する具体的ながんとして、癌腫、カポジ肉腫、メラノーマ、中皮腫、軟組織肉腫、膵臓癌、肺癌、白血病(急性リンパ芽球性、急性骨髄性、慢性リンパ性、慢性骨髄性など)、及びリンパ腫(ホジキン及び非ホジキン)、及び多発性骨髄腫が挙げられる。
さらに本明細書では、本明細書に開示される化合物または組成物を有効量で対象に投与することを含む、対象における遺伝性の疾患または障害の治療方法を提供する。方法はさらに、第2の化合物または組成物を投与することを含み得る。
「遺伝性疾患」は、少なくとも一方の親から継承した1種以上の遺伝子の変化によって、及び/またはそれに基づいて引き起こされる可能性がある。例として、尿素サイクル異常症、サラセミアが挙げられるが、こうした変化に基づくか、またはそれによって引き起こされる、静脈瘤、膣炎、うつ病、乳児突然死症候群などの疾患または症状の実施形態も含まれる。遺伝性疾患はエピジェネティックであり得、これは遺伝子配列の変化によっては引き起こされないが、他の機構/非遺伝的要因によって引き起こされる表現型または遺伝子発現の遺伝的変化として定義される。
本明細書に開示される化合物を使用して治療する遺伝性障害は、尿素サイクル異常症、サラセミア、嚢胞性線維症、関節リウマチ、シェーグレン症候群、ブドウ膜炎、静脈瘤、多発性筋炎、及び皮膚筋炎、動脈硬化症、筋萎縮性側索硬化症、非社会性、情動障害、全身性エリテマトーデスから選択される症状または疾患に現れる障害を含み得る。また、循環器疾患及び神経疾患、II型糖尿病、神経変性疾患、ルビンシュタイン・テイビ症候群、レット症候群、フリードライヒ運動失調症、ハンチントン病、多発性硬化症、うつ病にも見られる。また、粘膜炎、皮膚/粘膜のかゆみ、目の変性疾患、摂食障害と肥満、薬物誘発性の体重増加、掻痒症、アルコール依存症、白髪、脱毛、心臓損傷、ニューロン伸長の不足、骨粗鬆症、骨及び関節の疾患、上皮損傷、結合組織疾患、パーキンソン病、骨髄異形成症候群、線維性肺疾患、肝性脳症、ヒトパピローマウイルス(HPV)による感染症、または自己免疫疾患のほか、膣炎または乳児突然死症候群も含む場合がある。一般に、「遺伝性障害」の定義ですでに述べたように、その原因が遺伝性障害、特にエピジェネティック障害にある限り、その使用は本段落に列挙される疾患/症状のみを指す。
一般的に遺伝性疾患として、22q11.2欠失症候群、アンジェルマン症候群、カナバン病、セリアック病、シャルコー・マリー・トゥース病、色覚異常、ネコ鳴き症候群、ダウン症候群、嚢胞性線維症、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、血友病、クラインフェルター症候群、神経線維腫症、フェニルケトン尿症、プラダー・ウィリ症候群、鎌状赤血球症、テイ・サックス病、ターナー症候群などが挙げられる。
いくつかの実施形態では、本組成物を使用して、尿素サイクル異常症、サラセミア、嚢胞性線維症、関節リウマチ、シェーグレン症候群、ブドウ膜炎、多発性筋炎、及び皮膚筋炎、動脈硬化症、筋萎縮性側索硬化症、非社会性、情動障害、全身性エリテマトーデス、免疫応答、静脈瘤、慢性再発性酵母膣炎を含む膣炎、うつ病、または乳児突然死症候群、好ましくはうつ病、静脈瘤、または乳児突然死症候群から選択される症状または疾患から選択されるか、それらに現れる遺伝性障害を治療することができる。
また、細胞内の標的タンパク質の分解を誘導する方法も提供する。この方法は、本明細書に開示される化合物または組成物の有効量と細胞を接触させることを含む。
セレブロンE3ユビキチンリガーゼ結合部分(CLM)を阻害する方法も提供する。この方法は、本明細書に開示される化合物または組成物を有効量で細胞を接触させることを含む。
患者の他の病状または病態のリスク低減方法、その予防方法、または治療方法も提供する。本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、病状または病態は、喘息、多発性硬化症、繊毛症、口蓋裂、糖尿病、心疾患、高血圧、炎症性腸疾患、精神遅滞、気分障害、肥満、屈折異常、不妊症、アンジェルマン症候群、カナバン病、セリアック病、シャルコー・マリー・トゥース病、嚢胞性線維症、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、ヘモクロマトーシス、血友病、クラインフェルター症候群、神経線維腫症、フェニルケトン尿症、多嚢胞性腎臓病、(PKD1)または4(PKD2)プラダー・ウィリ症候群、鎌状赤血球病、テイ・サックス病、ターナー症候群、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症(ルーゲーリック病)、神経性食欲不振症、不安障害、アテローム性動脈硬化症、注意欠陥多動障害、自閉症、双極性障害、慢性疲労症候群、慢性閉塞性肺疾患、クローン病、冠動脈性心疾患、認知症、うつ病、1型糖尿病、2型糖尿病、てんかん、ギランバレー症候群、過敏性腸症候群、ループス、メタボリックシンドローム、多発性硬化症、心筋梗塞、肥満、強迫性障害、パニック障害、パーキンソン病、乾癬、関節リウマチ、サルコイドーシス、統合失調症、脳卒中、閉塞性血栓性血管炎、トウレット症候群、血管炎を含み得る。
疾患の病態のリスクを低減する、それを治療する、予防する、または阻害する化合物の活性は、分子動力学シミュレーションを使用して決定することができる。特に、様々な種においてCRBNの公知の結晶構造を使用して分子動力学シミュレーションを実行することができる。阻害剤のスクリーニングに数種のライブラリが利用可能である。
当技術分野において公知の技術を使用して、化合物をアッセイすることができる。例えば、生物学的アッセイには、ヒトCRBNをCrbn−/−マウスT細胞に過剰発現させて、それぞれの固有のアミノ酸が、Myc、Ikarosとのタンパク質相互作用に寄与する能力を決定し、代謝産物の制御に関与する新たな基質を同定することを含み得る。CRBN−Cul4のin vitro Ubアッセイは、組換え型を使用して開発することができる。細胞に基づく分析は、Myc及びIkarosの発現評価に使用することができ、処理細胞でのスクリーニング目的に使用される。Myc及びIkarosの発現は、前述のようにルシフェラーゼに基づく発現アッセイを使用して視覚化する。IMiD化合物及び構築物を使用した、基質標的型の低減がルシフェラーゼ発現に現れる。in vitroユビキチン化アッセイ及びルシフェラーゼ構築物を使用して、試験化学物質「HITS」の、CRBN−Cul4を介在した標的基質のユビキチン化を遮断する能力が結果に示される。
投与
開示される化合物は、個々のまたは組み合わせた医薬製剤の形態で、逐次的にまたは同時に投与することができる。1種以上の開示される化合物を第2の治療薬と組み合わせて使用する場合、各化合物の用量は、化合物を単独で使用する場合の用量と同じであっても、または異なっていてもよい。適切な用量は当業者が容易に理解されるであろう。
開示される化合物は、個々のまたは組み合わせた医薬製剤の形態で、逐次的にまたは同時に投与することができる。1種以上の開示される化合物を第2の治療薬と組み合わせて使用する場合、各化合物の用量は、化合物を単独で使用する場合の用量と同じであっても、または異なっていてもよい。適切な用量は当業者が容易に理解されるであろう。
本発明の化合物に関する「投与」という用語及びその変形(例えば、化合物を「投与する」)とは、治療を必要とする動物の系に化合物または化合物のプロドラッグを導入することを意味する。本発明の化合物またはそのプロドラッグを1種以上の他の活性剤(例えば、細胞毒性薬など)と組み合わせて提供する場合、「投与」及びその変形はそれぞれ、化合物またはそのプロドラッグと他の薬剤との同時導入及び連続導入を含むと理解される。
開示される化合物及びそれを含有する組成物のin vivo適用は、当業者に現在公知であるかまたは将来的に公知となる任意の好適な方法及び技術によって行うことができる。例えば、開示される化合物は、生理学的または薬学的に許容される形態で製剤化でき、かつ、例えば経口、鼻腔、直腸、局所、及び非経口の投与経路を含む、当技術分野において公知である任意の好適な経路によって投与することができる。本明細書で使用される非経口という用語は、注射などによる皮下、皮内、静脈内、筋肉内、腹腔内、及び胸骨内への投与を含む。開示される化合物または組成物の投与は、単回投与することも、あるいは連続してまたは異なる間隔で投与することもでき、当業者はそれを容易に決定することができる。
本明細書に開示される化合物、及びそれを含有する組成物はまた、リポソーム技術、徐放性カプセル、埋め込み型ポンプ、及び生分解性容器を利用して投与することができる。有利には、これらの送達方法は、長期間にわたって均一な投与量を供給することができる。化合物はまた、その塩誘導体形態または結晶形態で投与することもできる。
本明細書に開示される化合物は、薬学的に許容される組成物を調製するための公知の方法に従って製剤化することができる。製剤は、当業者に周知された容易に入手可能な多くの情報源に詳細に記載されている。例えば、E.W.MartinによるRemington’s Pharmaceutical Science(1995)には、開示される方法に関連して使用できる製剤について記載されている。一般に、本明細書に開示される化合物は、化合物の有効な投与を促進するように、有効量の化合物を好適な担体と組み合わせて製剤化することができる。使用される組成物はまた、様々な形態をとることができる。こうした形態として、例えば、固体、半固体、及び液体の剤形が挙げられ、例えば、錠剤、丸剤、散剤、液体溶液または懸濁液、坐剤、注射用及び注入用の溶液、ならびにスプレーである。好ましい形態は、意図された投与様式及び治療用途によって異なる。組成物はまた、好ましくは、当業者に公知である従来の薬学的に許容される担体及び希釈剤を含む。化合物と共に使用するための担体または希釈剤の例として、エタノール、ジメチルスルホキシド、グリセロール、アルミナ、デンプン、生理食塩水、ならびに同等の担体及び希釈剤が挙げられる。望ましい治療的処置に適するような投与量の投与を行うには、本明細書に開示される組成物は、有利には、担体または希釈剤を含む総組成物の重量を基準として、総量で約0.1重量%〜99重量%、特に1〜15重量%である1種以上の対象化合物を含み得る。
投与に適した製剤として、例えば、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、及び対象レシピエントの血液と製剤を等張にする溶質を含有し得る水性の滅菌注射溶液、ならびに懸濁化剤及び増粘剤を含み得る、水性及び非水性の滅菌懸濁液が挙げられる。製剤は、単回用量または複数回用量の容器、例えば密閉アンプル及びバイアル中に存在していてもよく、使用前に注射用の滅菌液体担体、例えば水の調整のみを必要とするフリーズドライ(凍結乾燥)状態で保存されていてもよい。即時使用される注射溶液及び懸濁液は、滅菌された散剤、顆粒剤、錠剤などから調製することができる。特に上述の成分に加えて、本明細書に開示される組成物は、当該製剤の種類を考慮して、当技術分野において従来からある他の薬剤を含み得ると理解されるべきである。
本明細書に開示される化合物、及びそれらを含む組成物は、細胞との直接接触を介するか、または担体手段を用いて細胞に送達することができる。化合物及び組成物を細胞に送達するための担体手段は当技術分野において公知であり、例えば、組成物をリポソーム部分に封入することを含む。本明細書に開示される化合物及び組成物を細胞に送達するもう一つの手段は、標的化されたタンパク質または核酸に化合物を結合して標的細胞へ送達することを含む。米国特許第6,960,648号及び米国出願公開第20030032594号及び同第20020120100号は、別の組成物とカップリングすることができ、その組成物を生体膜を横断して移動させることができるアミノ酸配列を開示している。米国出願公開第20020035243号はまた、細胞膜を横断して生物学的部分を輸送し、細胞内送達するための組成物を記載している。化合物をポリマーに組み込むこともでき、その例として頭蓋内腫瘍用のポリ(D−Lラクチド−コ−グリコリド)ポリマー;モル比20:80のポリ[ビス(p−カルボキシフェノキシ)プロパン:セバシン酸](GLIADELで使用);コンドロイチン;キチン;及びキトサンが挙げられる。
腫瘍性疾患の治療の場合、本明細書に開示される化合物を他の抗腫瘍物質もしくは抗がん物質、及び/または放射線療法及び/または光線力学療法、及び/または外科的な腫瘍除去処置と組み合わせ、治療を必要とする患者に投与することができる。これらの他の物質または治療は、本明細書に開示される化合物と同時にまたは異なる時点で与えることができる。例えば、本明細書に開示される化合物は、タキソールもしくはビンブラスチンなどの有糸分裂阻害剤、シクロホスファミドもしくはイホスファミドなどのアルキル化剤、5−フルオロウラシルもしくはヒドロキシ尿素などの代謝拮抗剤、アドリアマイシンもしくはブレオマイシンなどのDNAインターカレーター、エトポシドもしくはカンプトテシンなどのトポイソメラーゼ阻害剤、アンギオスタチンなどの抗血管新生剤、タモキシフェンなどの抗エストロゲン、及び/または他の抗がん剤もしくは抗体、例えば、それぞれGLEEVEC(Novartis Pharmaceuticals Corporation)及びHERCEPTIN(Genentech,Inc.)と組み合わせて使用することができる。
多くの腫瘍及びがんは、腫瘍細胞またはがん細胞にウイルスゲノムが存在する。例えば、エプスタインバーウイルス(EBV)は、いくつかの哺乳動物の悪性腫瘍に関連している。本明細書に開示される化合物はまた、単独で使用するか、またはガンシクロビル、アジドチミジン(AZT)、ラミブジン(3TC)などの抗がん剤または抗ウイルス剤と組み合わせて使用し、細胞形質転換を引き起こし得るウイルスに感染した患者を治療する、及び/または細胞内のウイルスゲノムの存在と関連する腫瘍もしくはがんを有する患者を治療することができる。本明細書に開示される化合物はまた、ウイルスを用いた腫瘍性疾患の治療と組み合わせて使用することができる。例えば、非小細胞肺癌の治療において、これらの化合物を変異型単純ヘルペスウイルスと共に使用することができる(Toyoizumi,et al.,“Combined therapy with chemotherapeutic agents and herpes simplex virus type IICP34.5 mutant(HSV−1716)in human non−small cell lung cancer,”Human Gene Therapy,1999,10(18):17)。
化合物及び/またはそれを含有する組成物の治療適用は、当業者に現在公知であるかまたは将来的に公知となる任意の好適な治療方法及び技術によって行うことができる。さらに、本明細書に開示される化合物及び組成物は、他の有用な化合物及び組成物を調製するための出発物質または中間体として使用される。
本明細書に開示される化合物及び組成物は、場合により不活性希釈剤などの薬学的に許容される担体と組み合わせて、望ましくない細胞増殖の部位などの1つ以上の解剖学的部位に局所投与する(腫瘍部位または良性皮膚増殖などに、例えば、腫瘍または皮膚増殖に注射または局所適用する)ことができる。本明細書に開示される化合物及び組成物は、場合により不活性希釈剤などの薬学的に許容される担体、または経口送達用の吸収可能な食用担体と組み合わせて、静脈内または経口など、全身投与することができる。これらは、硬質または軟質シェルのゼラチンカプセルに封入することも、錠剤に圧縮することも、患者の食事の食物と共に直接摂取することもできる。経口治療用投与の場合、活性化合物を1種以上の賦形剤と組み合わせて、経口摂取用錠剤、頬側錠、トローチ剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ剤、カシェ剤、エアロゾルスプレーなどの形態で使用することができる。
錠剤、トローチ剤、丸剤、カプセル剤などはまた、以下、すなわちトラガカントガム、アカシア、コーンスターチ、またはゼラチンなどの結合剤;リン酸二カルシウムなどの賦形剤;コーンスターチ、ジャガイモデンプン、アルギン酸などの崩壊剤;ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤を含有してもよく、スクロース、フルクトース、ラクトース、もしくはアスパルテームなどの甘味料、またはペパーミント、冬緑油、もしくはチェリー香料などの香味剤が添加されていてもよい。単位剤形がカプセル剤である場合、上記の種類の材料に加えて、植物油またはポリエチレングリコールなどの液体担体を含有してもよい。コーティング剤として、またはそれ以外で固体単位剤形の物理的形態を変更する、他の様々な材料が存在していてもよい。例えば錠剤、丸剤、またはカプセル剤を、ゼラチン、ワックス、セラック、または糖などでコーティングしてもよい。シロップまたはエリキシルは、活性化合物、甘味剤としてのスクロースまたはフルクトース、防腐剤としてのメチルパラベン及びプロピルパラベン、色素、及びチェリー香料またはオレンジ香料などの香味剤を含有してもよい。当然ながら、いずれの単位剤形の調製に使用されるいずれの材料も、薬学的に許容され、使用量において実質的に非毒性であるべきである。加えて、活性化合物は、徐放性の製剤及びデバイスに組み込まれていてもよい。
薬学的に許容される塩、水和物、またはそれらの類似体を含めて、本明細書に開示される化合物及び組成物は、注入または注射によって静脈内、筋肉内、または腹腔内に投与することができる。活性剤またはその塩の溶液を水で調製することができ、場合により非毒性の界面活性剤と混合することができる。グリセロール、液体ポリエチレングリコール、トリアセチン、及びそれらの混合物中で、ならびに油中で分散剤を調製することもできる。通常の保管条件及び使用条件下では、これらの調製物は、微生物の増殖を防止する防腐剤を含有し得る。
注射または注入に適した医薬剤形には、活性成分を含む滅菌水溶液もしくは分散液または滅菌粉末が含まれ得るが、これらは注射用もしくは注入用の滅菌溶液または滅菌分散液の即時調製に適しており、場合によりリポソームに封入される。最終的な剤形は、滅菌性で流動性があり、製造条件及び保管条件下で安定である必要がある。液体担体またはビヒクルは、例えば、水、エタノール、ポリオール(例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコールなど)、植物油、非毒性のグリセロールエステル、及びそれらの好適な混合物を含む、溶媒または液体分散媒であり得る。適切な流動性は、例えば、リポソームの形成によって、分散液の場合には必要な粒径の維持によって、または界面活性剤の使用によって、維持することができる。場合により、微生物の作用の防止は、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどの、様々な他の抗菌剤及び抗真菌剤によってもたらすことができる。多くの場合、等張剤、例えば糖、緩衝液、または塩化ナトリウムを含むことが好ましいと考えられる。注射用組成物の持続的吸収は、例えばモノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンといった吸収を遅延する薬剤の含有によりもたらすことができる。
滅菌注射用溶液は、本明細書に開示される化合物及び/または薬剤を必要量で、上記に列挙した様々な他の成分と共に適切な溶媒に配合した後、必要に応じて濾過滅菌することにより調製される。滅菌注射用溶液の調製用の滅菌粉末の場合、好ましい調製方法は、事前に滅菌濾過した溶液に存在する活性成分と任意の追加の目的成分からなる粉末を得る、真空乾燥技術及び凍結乾燥技術である。
局所投与の場合、本明細書に開示される化合物及び薬剤を、液体または固体として適用することができる。しかしながら、一般に、固体または液体であり得る皮膚科学的に許容される担体と組み合わせて、組成物として皮膚に局所投与することが望ましいと考えられる。本明細書に開示される化合物及び薬剤ならびに組成物を対象の皮膚に局所適用して、悪性または良性の腫瘍の増殖規模を縮小する(及び完全除去を含み得る)こと、または感染部位を治療することができる。本明細書に開示される化合物及び薬剤は、増殖部位または感染部位に直接適用することができる。好ましくは、化合物及び薬剤は、軟膏、クリーム、ローション、溶液、チンキ剤などの製剤で、増殖部位または感染部位に適用される。米国特許第5,167,649号に記載されるように、薬理学的物質の皮膚病変への送達にドラッグデリバリーシステムを使用することもできる。
有用な固体担体として、タルク、粘土、微結晶性セルロース、シリカ、アルミナなどの微粉化固体が挙げられる。有用な液体担体として、水、アルコール、もしくはグリコール、または水−アルコール/グリコールのブレンドが挙げられ、これらに場合により非毒性の界面活性剤を利用して有効なレベルで化合物を溶解または分散することができる。香料及び追加の抗菌剤などのアジュバントを追加すると、所与の用途に合わせて特性を最適化することができる。得られる液体組成物を吸収パッドにより塗布するか、包帯及び他のドレッシング材を含浸に使用するか、または例えばポンプ型噴霧器もしくはエアロゾル噴霧器を使用して患部に噴霧することができる。
合成ポリマー、脂肪酸、脂肪酸塩及びエステル、脂肪アルコール、変性セルロース、または変性無機材料などの粘稠剤を液体担体と共に使用して、塗り広げ可能なペースト、ゲル、軟膏、石鹸などを形成し、使用者の皮膚に直接適用することもできる。化合物の皮膚送達に使用できる有用な皮膚科学的組成物の例は、米国特許第4,608,392号;米国特許第4,992,478号;米国特許第4,559,157号;及び米国特許第4,820,508号に開示されている。
本明細書に開示される化合物及び薬剤ならびに医薬組成物の有用な投与量は、それらのin vitro活性、及び動物モデルにおけるin vivo活性を比較することによって決定することができる。マウス及び他の動物の有効投与量からヒトの有効投与量を推定するための方法は、当技術分野において公知であり、例えば、米国特許第4,938,949号を参照のこと。
薬学的に許容される担体と組み合わせて本明細書に開示される化合物を含む医薬組成物もまた開示される。ある量の化合物を含み、経口、局所、または非経口の投与に適した医薬組成物は、好ましい態様を成す。患者、特にヒトに投与される用量は、致死的な毒性がなく、好ましくは許容レベルを超える副作用または罹患率を引き起こすことなく、適度な期間にわたり、患者の治療反応を十分に達成するものでなければならない。当業者であれば、対象の体調(健康)、対象の体重、該当する場合、同時治療の種類、治療の頻度、治療比、ならびに病理学的病態の重度及びステージを含む、種々の要因に応じて投与量が異なることを理解しているであろう。
腫瘍性疾患の治療の場合、本明細書に開示される化合物及び薬剤ならびに組成物を、他の抗腫瘍性もしくは抗がん性の薬剤もしくは物質(例えば、化学療法剤、免疫療法剤、放射線療法剤、細胞毒性薬など)、及び/または放射線療法及び/または外科的な腫瘍除去処置の前、それらの後、またはそれらと組み合わせて、治療を必要とする患者に投与することができる。例えば、本明細書に開示される化合物及び薬剤ならびに組成物をがんの治療方法に使用することができ、その場合、患者は、タキソールもしくはビンブラスチンなどの有糸分裂阻害剤、シクロホスファミドもしくはイホスファミドなどのアルキル化剤、5−フルオロウラシルもしくはヒドロキシ尿素などの代謝拮抗剤、アドリアマイシンもしくはブレオマイシンなどのDNAインターカレーター、エトポシドもしくはカンプトテシンなどのトポイソメラーゼ阻害剤、アンギオスタチンなどの抗血管新生剤、タモキシフェンなどの抗エストロゲン、及び/または他の抗がん剤もしくは抗体、例えば、それぞれGLEEVEC(Novartis Pharmaceuticals Corporation)及びHERCEPTIN(Genentech,Inc.)で治療される予定であるか、治療中であるか、または治療されている。これらの他の物質または放射線治療は、本明細書に開示される化合物と同時にまたは異なる時点で施すことができる。他の好適な化学療法剤の例として、アルトレタミン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ(VELCADE)、ブスルファン、ホリナートカルシウム、カペシタビン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クリサンタスパーゼ、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドセタキセル、ドキソルビシン、エピルビシン、エトポシド、フルダラビン、フルオロウラシル、ゲフィチニブ(IRESSA)、ゲムシタビン、ヒドロキシ尿素、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ(GLEEVEC)、イリノテカン、リポソームドキソルビシン、ロムスチン、メルファラン、メルカプトプリン、メトトレキサート、マイトマイシン、ミトキサントロン、オキサリプラチン、パクリタキセル、ペントスタチン、プロカルバジン、ラルチトレキセド、ストレプトゾシン、テガフール・ウラシル、テモゾロミド、チオテパ、チオグアニン(tioguanine)/チオグアニン(thioguanine)、トポテカン、トレオスルファン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビンが挙げられるが、これらに限定されない。例示的な実施形態では、化学療法剤はメルファランである。好適な免疫療法剤の例として、アレムツズマブ、セツキシマブ(ERBITUX)、ゲムツズマブ、ヨウ素131トシツモマブ、リツキシマブ、トラスツズマブ(HERCEPTIN)が挙げられるが、これらに限定されない。細胞毒性薬として、例えば、放射性同位体(例えば、I131、I125、Y90、P32など)、及び細菌、真菌、植物、または動物を起源とする毒素(例えば、リシン、ボツリヌス毒素、炭疽毒素、アフラトキシン、クラゲ毒(例えば、ハコクラゲ)など)が挙げられる。腫瘍性疾患の治療方法も開示され、これには、化学療法剤、免疫療法剤、放射線療法剤、または放射線療法の投与前、投与後、及び/または投与と組み合わせて、本明細書に開示される化合物及び/または薬剤を有効量で投与することを含む。
キット
本発明の方法を実施するためのキットをさらに提供する。「キット」とは、少なくとも1つの試薬、例えば、表1に記載の化合物のいずれかを含む任意の製品(例えば、パッケージまたは容器)を意味する。キットは、本発明の方法を実施するためのユニットとして販売促進、配布、または販売することができる。さらに、キットには、キットとその使用方法を説明する添付文書が収容されていてもよい。キット試薬のいずれかまたはすべては、密閉された容器またはパウチなど、外部環境から保護する容器内で提供されてもよい。
本発明の方法を実施するためのキットをさらに提供する。「キット」とは、少なくとも1つの試薬、例えば、表1に記載の化合物のいずれかを含む任意の製品(例えば、パッケージまたは容器)を意味する。キットは、本発明の方法を実施するためのユニットとして販売促進、配布、または販売することができる。さらに、キットには、キットとその使用方法を説明する添付文書が収容されていてもよい。キット試薬のいずれかまたはすべては、密閉された容器またはパウチなど、外部環境から保護する容器内で提供されてもよい。
いくつかの実施形態では、望ましい治療的処置に適するような投与量の投与を行うには、本明細書に開示される医薬組成物は、担体または希釈剤を含む総組成物の重量を基準として、総量で約0.1重量%〜45重量%、特に1〜15重量%である1種以上の化合物を含み得る。例示的に、投与される活性成分の投与量レベルは、静脈内では0.01〜約20mg/kg;腹腔内では0.01〜約100mg/kg;皮下では0.01〜約100mg/kg;筋肉内では0.01〜約100mg/kg;経口では0.01〜約200mg/kg、好ましくは約1〜100mg/kg;点鼻では0.01〜約20mg/kg;及びエアロゾルでは0.01〜約20mg/kg動物(身体)重量であり得る。
本明細書に開示される化合物を含む組成物を1つ以上の容器内に含むキットも開示される。開示されるキットは、薬学的に許容される担体及び/または希釈剤を場合により含み得る。一実施形態では、キットは、本明細書に記載されるような1つ以上の他の成分、補助剤、またはアジュバントを含む。別の実施形態では、キットは、本明細書に記載の薬剤などの1種以上の抗がん剤を含む。一実施形態では、キットは、キットの化合物または組成物を投与する方法を記載している説明書または包装材料を含む。キットの容器は、任意の好適な材料、例えば、ガラス、プラスチック、金属などのもので、かつ任意の好適なサイズ、形状、または形態のものであり得る。一実施形態では、本明細書に開示される化合物及び/または薬剤は、錠剤、丸剤、または散剤の形態などの固体としてキットで提供される。別の実施形態では、本明細書に開示される化合物及び/または薬剤は、液体または溶液としてキットで提供される。一実施形態では、キットは、液体または溶液の形態の本明細書に開示される化合物及び/または薬剤を収容するアンプルまたはシリンジを含む。
開示される主題による方法及び結果を例示するため、以下の実施例を次に記載する。これらの実施例は、本明細書に開示される主題の態様すべてを含むことを意図するものではなく、代表的な方法、組成物、及び結果を例示することを意図している。これらの実施例は、当業者に明らかである、本発明の等価物及び変形を除外することを意図するものではない。
数字(例えば、量、温度など)に関しては正確性を確保するよう努めたが、一部の誤差及び偏差が考慮されるべきである。特に指示のない限り、部は重量部であり、温度は℃または周囲温度であり、圧力は大気圧またはその近似値である。記載のプロセスから得られる生成物の純度及び収率を最適化するために使用できる反応条件、例えば、成分濃度、温度、圧力、ならびに他の反応幅及び反応条件の変動及び組み合わせは多数存在する。そのようなプロセス条件の最適化には、合理的かつ日常的な実験のみを必要とすると考えられる。
試薬はすべて商業的供給元から購入し、さらに精製することなく使用した(特に明記しない場合に限る)。1H NMRスペクトルは、DMSO−d6を溶媒として用いて、Agilent−Varian Mercury 400MHz分光計で記録した。結合定数はすべてヘルツで測定し、化学シフト(δH)は、内部標準として使用されるTMS(δ0)に対する百万分率で示す。高分解能質量分析は、Agilent 6210 LC−MS(ESI−TOF)システムで実施した。HPLC分析は、PU−2089 Plusクオータナリーグラジエントポンプ及びUV−2075 Plus UV−Vis検出器を搭載したJASCO HPLCシステムを使用し、Alltech Kromasil C−18カラム(150×4.6mm、5μm)及びAgilent Eclipse XDB−C18カラム(150×4.6mm、5μm)を用いて実施した。生化学的試験及び機能的試験に使用した最終化合物の純度は、HPLCで測定すると95%超であった。融点は、Optimelt自動融点装置(Stanford Research Systems)で記録した。薄層クロマトグラフィーは、シリカゲル60 F254プレート(Fisher Scientific)を使用して実施し、必要に応じてUV下で観察した。無水ジメチルホルムアミドは、Sigma Aldrichから購入して使用した。Burdick and JacksonのHPLC等級溶媒は、HPLC、HPLC−MS、及び高分解能質量分析用のものをVWRから購入した。N−メチル−レナリドミド及びN−メチル−dBET1の詳細な理論計算と合成を以下に示す。
一般法A:DMF(0.3〜1M)中で酸(1.2〜1.5当量)、HATU(2.0当量)、DIPEA(4.0当量)の混合物を室温で30分間撹拌した。アミン(1.0当量)を酸混合物に添加し、この溶液を室温で一晩撹拌した。混合物を減圧濃縮した。水(10mL)を添加し、DCM(2×10mL)で抽出した。合一した有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。MeOHのDCM溶液で溶出(0〜8%MeOH、勾配溶出)するSiO2カラムクロマトグラフィーにより、得られた残渣を精製して、表題化合物を得た。
一般法B:THF(0.5mL)中のアミンSG5−046B3(1当量)とEt3N(3.0当量)の混合物を0℃に冷却した。対応する酸塩化物(1.5当量)を添加した。混合物を室温まで加温し、反応が完了するまで撹拌した。水(10mL)を添加し、EtOAc(2×10mL)で抽出した。合一した有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。MeOHのDCM溶液で溶出(0〜10%MeOH、勾配溶出)するSiO2カラムクロマトグラフィーにより、得られた残渣を精製して、表題化合物を得た。
合成スキーム1:
4−[(3−メトキシプロピル)アミノ]−4−オキソブタン酸(SM1−131):ジオキサン(10mL)中の無水コハク酸(2.47g、24.68mmol)に、10mLのジオキサン(10mL)中の3−メトキシプロパン−1−アミン(2.29mL、22.44mmol)にゆっくり添加した。得られた溶液を80℃に加熱し、30分間撹拌した後、室温に冷却した。得られた白色結晶を濾過、乾燥し、ジオキサンから再晶析して、表題化合物を白色固体(2.13g、50%)として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 12.05 (s, 1H), 7.81 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 3.30 (t, J = 6.4 Hz, 3H), 3.21 (s, 3H), 3.06 (td, J = 5.6, 7.0 Hz, 2H), 2.41 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.28 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.62 − 1.57 (m, 2H).HPLC−MS (ESI+): m/z 190.2 [100%, (M+H)+].
N1−(2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1−オキソイソインドリン−4−イル)−N4−(3−メトキシプロピル)スクシンアミド(SM1−133):一般法Aを使用して、DMF(1mL)中で、レナリドミド(100mg、0.385mmol)、SM1−131(87.6mg、0.463mmol)、HATU(293.3mg、0.771mmol)、DIPEA(0.269mL、1.54mmol)から合成した。表題化合物を白色固体(123mg、74%)として単離した。HPLC:99%[tR=6.9分、勾配5〜95%MeOH/水(0.1%TFA含有)、流量:1.0mL/分、20分]。1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 11.03 (s, 1H), 9.86 (s, 1H), 8.03−7.75 (m, 2H), 7.61−7.31 (m, 2H), 5.15 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.35 (q, J = 17.5 Hz, 2H), 3.30 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.23−3.16 (m, 3H), 3.07 (q, J = 6.7 Hz, 2H), 2.92 (ddd, J = 17.2, 13.6, 5.4 Hz, 1H), 2.66−2.54 (m, 3H), 2.46−2.23 (m, 3H), 2.10−1.98 (m, 1H), 1.63 − 1.59 (m, 2H).HPLC−MS (ESI+): m/z 861.4 [20%, (2M+H)+], 431.2 [40%, (M+H)+].HRMS (ESI+): m/z C13H14N2O3(M+Na)+に対する計算値453.1745,実測値453.1762.
N1−(3−メトキシプロピル)−N4−(2−(1−メチル−2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1−オキソイソインドリン−4−イル)スクシンアミド(SM1−136):一般法Aを使用して、DMF(0.5mL)中で、SG5−046B2(50mg、0.161mmol)、SM1−131(45.8mg、0.242mmol)、HATU(122.8mg、0.323mmol)、DIPEA(0.112mL、0.646mmol)から合成した。表題化合物を白色固体(60mg、84%)として得た。HPLC:98%[tR=6.9分、勾配5〜95%MeOH/水(0.1%TFA含有)、流量:1.0mL/分、20分]。1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 9.86 (s, 1H), 7.87 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.49 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 5.22 (dd, J = 13.4, 5.0 Hz, 1H), 4.42−4.27 (m, 2H), 3.30 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.18 (d, J = 11.1 Hz, 3H), 3.06 (dt, J = 12.7, 6.2 Hz, 2H), 3.03−2.95 (m, 3H), 2.77 (d, J = 18.7 Hz, 1H), 2.65−2.56 (m, 2H), 2.46−2.23 (m, 4H), 2.08−2.00 (m, 1H), 1.63 − 1.57 (m, 2H).HPLC−MS (ESI+): m/z 911.4 [35%, (2M+Na)+], 467.1 [50%, (M+Na)+], 445.2 [100%, (M+H)+].HRMS (ESI+): m/z C13H14N2O3(M+Na)+に対する計算値467.1901,実測値467.1919.
合成スキーム2:
N−(2−(1−メチル−2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1−オキソイソインドリン−4−イル)プロピオンアミド(SM1−146−1):一般法Bを使用して、DMF(0.5mL)中で、SG5−046B3(40mg、0.129mmol)、プロピオニルクロリド(0.017mL、0.194mmol)、Et3N(0.054mL、0.387mmol)から合成した。表題化合物を白色固体(29mg、70%)として得た。HPLC:99%[tR=11.5分、勾配5〜95%MeOH/水(0.1%ギ酸含有)、流量:1.0mL/分、20分]。1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 9.76 (s, 1H), 7.81 (dd, J = 7.3, 1.6 Hz, 1H), 7.55−7.46 (m, 2H), 5.22 (dd, J = 13.5, 5.1 Hz, 1H), 4.44−4.29 (m, 2H), 3.02 (s, 4H), 2.77 (m, 1H), 2.42−2.32 (m, 3H), 2.04 (m, 1H), 1.10 (t, J = 7.5 Hz, 3H).HPLC−MS (ESI+): m/z 681.3 [100%, (2M+Na)+], 330.2 [70%, (M+H)+].HRMS (ESI+): m/z C17H19N3O4 (M+H)+に対する計算値330.1448,実測値330.1446.
N−(2−(1−メチル−2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1−オキソイソインドリン−4−イル)アセトアミド(SM1−146−2):一般法Bを使用して、DMF(0.5mL)中で、SG5−046B3(40mg、0.129mmol)、アセチルクロリド(0.014mL、0.194mmol)、Et3N(0.054mL、0.387mmol)から合成した。表題化合物を白色固体(30mg、72%)として得た。HPLC:98%[tR=10.5分、勾配5〜95%MeOH/水(0.1%ギ酸含有)、流量:1.0mL/分、20分]。1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 9.84 (s, 1H), 7.84−7.76 (m, 1H), 7.56−7.43 (m, 2H), 5.22 (dd, J = 13.5, 5.1 Hz, 1H), 4.43−4.28 (m, 2H), 3.07−2.89 (m, 4H), 2.76 (m, 1H), 2.36 (qd, J = 13.4, 4.5 Hz, 1H), 2.13−1.94 (m, 4H).HPLC−MS (ESI+): m/z 653.3 [100%, (2M+Na)+], 316.2 [70%, (M+H)+].HRMS (ESI+): m/z C16H17N3O4 (M+H)+に対する計算値346.1292,実測値346.1292.
合成スキーム3:
2−ブロモ−N−エチルアセトアミド(SM2−016):この化合物は、報告されている手順を用いて調製した(Shaw,S.J.;et al.,Structure−activity relationships of 9−substituted−9−dihydroerythromycin−based motilin agonists:optimizing for potency and safety.Journal of medicinal chemistry 2009,52,6851−9)。テトラヒドロフラン(50mL)中、−78℃で、ブロモアセチルブロミド(0.645mL、7.43mmol)と重炭酸ナトリウム(1.25g、14.86mmol)の混合物にエチルアミン(THF中2M、5.58mL、11.15mmol)を添加した。得られた混合物を14時間かけて室温まで加温し、EtOAcとNaHCO3とに分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮して、表題化合物を黄色固体(0.72g、57%)として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.46 (s, 1H), 3.88 (s, 2H), 3.34 (qd, J = 5.6, 7.3 Hz, 2H), 1.19 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
2−((2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1,3−ジオキソイソインドリン−4−イル)オキシ)−N−エチルアセトアミド(SM2−018):SM1−176(80.0mg、0.292mmol)をDMF(0.5mL)に溶解し、炭酸カリウム(60.5mg、0.438mmol)、続いてSM2−016(72.7mg、0.438mmol)を添加し、その混合物を室温で3時間撹拌した。BIOTAGE(商標)V−10エバポレーターを使用して溶媒を除去した。MeOHのDCM溶液で溶出(0〜10%MeOH、勾配溶出)するSiO2クロマトグラフィーにより、得られた残渣を精製して、表題化合物を白色固体(68.1mg、65%)として得た。HPLC:99%[tR=9.41分、35%CH3OHの0.1%TFA/水、20分]。1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 11.12 (s, 1H), 7.95 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 7.3, 8.5 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.13 (dd, J = 5.4, 12.8 Hz, 1H), 4.76 (s, 2H), 3.21 − 3.15 (m, 2H), 2.90 (ddd, J = 5.5, 13.8, 16.9 Hz, 1H), 2.65 − 2.52 (m, 2H), 2.05 (dtd, J = 2.1, 5.2, 12.9 Hz, 1H), 1.06 (t, J = 7.2 Hz, 3H).13C NMR (126 MHz, DMSO−d6) δ 173.24, 170.34, 167.19, 166.96, 165.97, 155.53, 137.42, 133.49, 120.93, 117.30, 116.53, 68.17, 49.27, 33.76, 31.41, 22.46, 15.11.HPLC−MS (ESI+): m/z 360.2 [100%, (M+H)+], 741.2 [70%, (2M+Na)+].HRMS (ESI+): m/z C17H17N3O6 (M+Na)+に対する計算値382.1010,実測値382.1016.
合成スキーム4:
フラン−2(3H)−オン及びフラン−2(5H)−オン(SM1−172):フランノンSM1−172は、報告されている手順を用いて調製した(Cao,R.;et al.,A convenient synthesis of 2(5H)−Furanone.Organic Preparations and Procedures International 1996,28,215−216)。撹拌棒を装備した250mLフラスコに、フルフラール(14.40g、149.87mmol)、DCM(30mL)、及び硫酸ナトリウム(18.09g、127.39mmol)を室温で添加した。次に、35%過酸化水素(33mL、383.66mmol)を撹拌しながら60〜70℃で2時間かけて滴下した。混合物を10時間還流し、室温まで冷却し、濾過した。水層をDCM(2×20mL)で抽出し、合一した有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して、SM1−172(6.88g、54%)を赤色液体として得た。これを精製せずに次の工程で使用した。
3−ヒドロキシフタル酸無水物(SM1−175):この化合物は、報告されている手順(Nasman,J.−A.H.A Versatile Synthetic Route to 3−Hydroxyphthalic Anhydride.Synthesis 1985,1985,788−789)を用いてSM1−172から調製した。1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 11.72 (s, 1H), 7.78 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 1H).
2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−4−ヒドロキシイソインドリン−1,3−ジオン(SM1−176)(WO2017024317(A2)):3−ヒドロキシフタル酸無水物(SM1−175)(2.00g、12.19mmol)及び3−アミノピペリジン−2,6−ジオン塩酸塩(2.01g、12.19mmol)をピリジン(19mL)に溶解し、110℃まで16時間加熱した。混合物を濃縮し、5%MeOHのDCM溶液で溶出するSiO2クロマトグラフィーにより精製し、続いてMeOHでトリチュレーションし、表題化合物SM1−175をオフホワイト固体(2.15g、64%)として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 11.18 (s, 1H), 11.09 (s, 1H), 7.68 − 7.62 (m, 1H), 7.32 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.07 (dd, J = 5.4, 12.8 Hz, 1H), 2.88 (ddd, J = 5.4, 13.8, 16.9 Hz, 1H), 2.63 − 2.51 (m, 2H), 2.00−2.03 (m, J = 3.2, 10.5 Hz, 1H).HPLC−MS (ESI+): m/z 571.1 [100%, (2M+Na)+], 297.1 [50%, (M+Na)+], 275.2 [30%, (M+H)+].HRMS (ESI−): m/z C13H10N2O5 (M−H)−に対する計算値273.0517,実測値273.0516.
N,N’−((エタン−1,2−ジイルビス(オキシ))ビス(エタン−2,1−ジイル))ビス(2−((2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1,3−ジオキソイソインドリン−4−イル)オキシ)アセトアミド(SM2−048):DMF(0.5mL)中のSM1−176(73.8mg、0.269mmol)とK2CO3(44.3mg、0.320mmol)の混合物にSY2−057(50.0mg、0.128mmol)を添加した。混合物を室温で5.5時間撹拌した。溶媒を除去し、得られた残渣を、MeOHのDCM溶液で溶出(0〜10%MeOH、勾配溶出)するSiO2クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物をオフホワイト固体(20.0mg、20%)として得た。HPLC:99%[tR=5.52分、CH3OHの0.1%TFA/水、20分]。1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 11.12 (s, 2H), 7.99 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 7.80 (dd, J = 8.5, 7.3 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.11 (dd, J = 12.8, 5.4 Hz, 2H), 4.78 (s, 4H), 3.52 (s, 4H), 3.45 (t, J = 5.7 Hz, 4H), 3.31 (d, J = 5.8 Hz, 4H), 2.89 (ddd, J = 16.8, 13.8, 5.4 Hz, 2H), 2.64 − 2.51 (m, 4H), 2.04 (dtd, J = 12.9, 5.2, 2.1 Hz, 2H).13C NMR (126 MHz, DMSO−d6) δ 173.23, 170.33, 167.36, 167.18, 165.90, 155.42, 137.39, 133.49, 120.80, 117.21, 116.51, 70.05, 69.30, 67.96, 49.27, 38.86, 31.41, 22.46.HPLC−MS (ESI+): m/z 799.3 [100%, (M+Na)+], 777.2 [50%, (M+H)+].HRMS (ESI+): m/z C13H14N2O3 (M+Na)+に対する計算値799.2182,実測値799.2178.
合成スキーム5:
N,N’−(オキシビス(プロパン−3,1−ジイル))ビス(2−ブロモアセトアミド(SM2−122):3,3’−オキシビス(プロパン−1−アミン)(0.20g、1.51mmol)をDCM(2mL)に溶解し、K2CO3(0.52g、3.78mmol)及びブロモアセチルブロミド(0.76g、3.78mmol)を添加し、混合物を室温で7時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、混合物をDCM(3×20mL)で抽出した。合一した有機抽出物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。MeOHのDCM溶液で溶出(0〜8%MeOH、勾配溶出)するSiO2クロマトグラフィーにより、得られた残渣を精製して、表題化合物を白色固体(275.0mg、49%)として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.05 (s, 2H), 3.90 (s, 4H), 3.53 (t, J = 5.6 Hz, 4H), 3.44 (q, J = 6.0 Hz, 4H), 1.87 − 1.80 (m, 4H).HPLC−MS (ESI+): m/z 397.0 [100%, (M+Na)+], 375.1 [84%, (M+H)+].
N,N’−(オキシビス(プロパン−3,1−ジイル))ビス(2−((2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1,3−ジオキソイソインドリン−4−イル)オキシ)アセトアミド(SM2−126):DMF(0.5mL)中のSM1−176(77.0mg、0.281mmol)とK2CO3(46.2mg、0.334mmol)の混合物にSM2−122(50.0mg、0.134mmol)を添加した。混合物を室温で5時間撹拌した。溶媒を除去し、得られた残渣を、MeOHのDCM溶液で溶出(0〜8%MeOH、勾配溶出)するSiO2クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物をオフホワイト固体(24.0mg、24%)として得た。HPLC:95%[tR=9.63分、勾配20〜95%MeOH/水(0.1%TFA含有)、20分]1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 11.11 (s, 2H), 7.95 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 7.80 (dd, J = 7.3, 8.5 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.11 (dd, J = 5.5, 12.8 Hz, 2H), 4.76 (s, 4H), 3.36 (t, J = 6.2 Hz, 4H), 3.20 (q, J = 6.7 Hz, 4H), 2.89 (ddd, J = 5.5, 13.8, 16.9 Hz, 2H), 2.64 − 2.51 (m, 4H), 2.03 (dtd, J = 2.1, 5.3, 12.9 Hz, 2H), 1.65 (p, J = 6.5 Hz, 4H).13C NMR (126 MHz, DMSO−d6) δ 173.23, 170.33, 167.19, 165.93, 155.50, 137.39, 133.49, 120.84, 117.26, 116.51, 68.09, 68.05, 55.38, 49.27, 36.20, 31.41, 29.69, 22.46.HPLC−MS (ESI+): m/z 783.3 [100%, (M+Na)+], 761.3 [90%, (M+H)+].HRMS (ESI+): m/z C36H36N6O13 (M+Na)+に対する計算値783.2233,実測値783.2230.
合成スキーム6:
3−ヨード−2−メチル安息香酸メチル(SM2−079)(WO2006117669(A1)):3−ヨード−2−メチル安息香酸(5.00g、19.80mmol)のMeOH(20mL)溶液に、0℃でSOCl2(4.16mL、57.24mmol)のMeOH(10mL)溶液を滴下した。混合物を3時間加熱還流した。混合物を濃縮し、得られた残渣を、EtOAcのヘキサン溶液で溶出(0〜15%EtOAc、勾配溶出)するSiO2クロマトグラフィーを使用して精製し、表題化合物5を褐色油(4.00g、75%)として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.00 (dd, J = 1.3, 7.9 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 1.3, 7.7 Hz, 1H), 6.95 (td, J = 0.7, 7.8 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.69 (s, 3H).HPLC−MS (ESI+): m/z 276.9 [100%, (M+H)+], 761.3 [72%, (M+Na)+].
2−(ブロモメチル)−3−ヨード安息香酸メチル(SM2−080):SM2−079(4.00g、14.49mmol)のベンゼン(66mL)溶液(取扱注意)に室温でN−ブロモスクシンイミド(NBS)(3.09g、17.39mmol)及びAIBN(237.9mg、1.45mmol)を添加した。反応物を6時間還流し、混合物を室温に冷却し、得られた固体を濾過した。濾液をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3溶液、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。EtOAc/ヘキサン(0〜10%EtOAc、勾配溶出)を用いたSiO2クロマトグラフィーにより、残渣を精製して、表題化合物6を白色固体(4.95g、96%)として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 8.15 (dd, J = 1.3, 7.9 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 1.4, 7.8 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 5.03 (s, 2H), 3.88 (s, 3H).
3−(4−ヨード−1−オキソイソインドリン−2−イル)ピペリジン−2,6−ジオン(SM2−081):CH3CN(20mL)中で、SM2−080(3.50g、9.86mmol)、3−アミノピペリジン−2,6−ジオン塩酸塩(2.43g、14.79mmol)、及びトリエチルアミン(2.27mL、16.27mmol)の混合物を80℃で16時間撹拌した。溶液を蒸発させて、溶媒の大半を除去した。EtOAc(20mL)及び水(20mL)を添加し、得られた固体を濾過し、水及びEtOAcで洗浄して、表題化合物(WO2018052949(A1))を紫色固体(2.68g、73%)として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 11.00 (s, 1H), 8.04 (dd, J = 0.9, 7.8 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 0.9, 7.5 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 5.15 (dd, J = 5.2, 13.3 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.14 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 2.91 (ddd, J = 5.4, 13.7, 17.3 Hz, 1H), 2.59 (ddd, J = 2.3, 4.5, 17.3 Hz, 1H), 2.46 (dd, J = 4.6, 13.3 Hz, 1H), 2.02 (dtd, J = 2.2, 5.3, 12.7 Hz, 1H).13C NMR (126 MHz, DMSO−d6) δ 172.83, 170.88, 167.63, 146.37, 140.49, 133.28, 130.23, 122.90, 91.64, 51.69, 51.11, 31.19, 22.27.HPLC−MS (ESI+): m/z 762.9 [100%, (M+Na)+], 371.0 [50%, (M+H)+].HRMS (ESI+): m/z C13H11IN2O3(M+H)+に対する計算値370.9887,実測値370.9891.
tert−ブチル−3−(4−ヨード−1−オキソイソインドリン−2−イル)−2,6−ジオキソピペリジン−1−カルボキシレート(SM2−099):1,4−ジオキサン(10.0mL)に撹拌したSM2−081(2.00g、5.40mmol)及び二炭酸ジ−tert−ブチル(1.77g、8.10mmol)の懸濁液に、N,N−ジメチルアミノピリジン(66.0mg、0.54mmol)を室温で添加した。溶液を室温で18時間撹拌した。水とEtOAcを混合物に添加し、水層をEtOAc(3×20mL)で抽出した。合一した有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮し、残渣をEtOAc/ヘキサン、続いてMeOHでトリチュレーションして、表題化合物をオフホワイト固体(1.85g、74%)として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 8.05 (dd, J = 0.9, 7.8 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 0.9, 7.6 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.37 (dd, J = 5.1, 13.4 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.17 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 3.16 − 3.07 (m, 1H), 2.79 (ddd, J = 2.3, 4.5, 17.6 Hz, 1H), 2.59 (td, J = 4.6, 13.2 Hz, 1H), 2.08 (dtd, J = 2.2, 5.3, 15.1 Hz, 1H), 1.49 (s, 9H).13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 168.99, 168.70, 167.49, 148.02, 146.28, 141.14, 133.20, 130.26, 124.03, 90.59, 87.23, 51.85, 51.10, 31.83, 27.56, 22.81.HPLC−MS (ESI+): m/z 963.0 [100%, (2M+Na)+], 493.1 [50%, (M+Na)+].HRMS (ESI+): m/z C18H19IN2O5(M+Na)+に対する計算値493.0231,実測値493.0233.
3−(4−ヨード−1−オキソイソインドリン−2−イル)−1−メチルピペリジン−2,6−ジオン(SM3−098):K2CO3(448.1mg、3.24mmol)及びMeI(0.25mL、4.05mmol)をSM2−081(1.00g、2.70mmol)のDMF(8.0mL)溶液に添加し、混合物を60℃で3時間撹拌した。水とEtOAcを混合物に添加した。水層をEtOAc(3×20mL)で抽出し、合一した有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。EtOAc/ヘキサン及びMeOHでトリチュレーションすることにより表題化合物を白色固体(0.65g、62%)として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 8.04 (dd, J = 0.9, 7.8 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 0.9, 7.6 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.22 (dd, J = 5.1, 13.5 Hz, 1H), 4.28 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.14 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 3.03 − 2.95 (m, 4H), 2.78 −2.73 (m, 1H), 2.48 − 2.41 (m, 1H), 2.00 − 2.05 (m, 1H).13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 171.20, 169.99, 168.97, 146.28, 140.99, 133.52, 130.23, 124.00, 90.57, 52.65, 51.36, 32.16, 27.35, 22.88.HPLC−MS (ESI+): m/z 791.0 [100%, (2M+Na)+], 385.0 [50%, (M+H)+].HRMS (ESI+): m/z C14H13IN2O3(M+H)+に対する計算値385.0044,実測値385.0039.
一般法C
Jervis et al.(Jervis,P.J.;et al.,Towards multivalent CD1d ligands:synthesis and biological activity of homodimeric alpha−galactosyl ceramide analogues.Carbohydrate research 2012,356,152−62)によって記載されているように、水素化ナトリウム(鉱油中60w/w%、3当量)を、アルゴン下、0℃で適切なジオール(1当量)の無水THF(0.2M)溶液に添加した。触媒量のBu4NI(0.05当量)及びプロパルギルブロミド(3または4当量)を順次添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、減圧濃縮した。SiO2クロマトグラフィーにより残渣を精製し、必要なジインを得た。
Jervis et al.(Jervis,P.J.;et al.,Towards multivalent CD1d ligands:synthesis and biological activity of homodimeric alpha−galactosyl ceramide analogues.Carbohydrate research 2012,356,152−62)によって記載されているように、水素化ナトリウム(鉱油中60w/w%、3当量)を、アルゴン下、0℃で適切なジオール(1当量)の無水THF(0.2M)溶液に添加した。触媒量のBu4NI(0.05当量)及びプロパルギルブロミド(3または4当量)を順次添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、減圧濃縮した。SiO2クロマトグラフィーにより残渣を精製し、必要なジインを得た。
一般法D:
ジイン(1.0当量)とSM2−099B2(2.1当量)のDMF(0.2M)溶液に、アルゴン下でPd(PPh3)2Cl2(0.03当量)及びCuI(0.03当量)を添加した。混合物を脱気し、アルゴンで10分間パージした。トリエチルアミン(DMFの1/4)を添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。水(10mL)を添加し、EtOAc(2×10mL)で抽出した。合一した有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。EtOAcのヘキサン溶液で溶出(勾配溶出)するSiO2クロマトグラフィーにより、得られた残渣を精製して、表題化合物を得た。
ジイン(1.0当量)とSM2−099B2(2.1当量)のDMF(0.2M)溶液に、アルゴン下でPd(PPh3)2Cl2(0.03当量)及びCuI(0.03当量)を添加した。混合物を脱気し、アルゴンで10分間パージした。トリエチルアミン(DMFの1/4)を添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。水(10mL)を添加し、EtOAc(2×10mL)で抽出した。合一した有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。EtOAcのヘキサン溶液で溶出(勾配溶出)するSiO2クロマトグラフィーにより、得られた残渣を精製して、表題化合物を得た。
一般法E:
EtOAc(0.1M)中の10%Pd/C(0.2当量)混合物に、アルゴンガスを使用して15分間脱酸素し、アルゴン下で適切なアルキン(1.0当量)を添加した。フラスコを真空排気し、アルゴンでパージした(3回)。アルゴンガスを真空排気し、水素バルーンを装置に取り付けた。反応混合物を室温で24時間撹拌し、短いセライト充填材を使用して濾過し、EtOAcで洗浄し、減圧濃縮した。EtOAcのヘキサン溶液で溶出(勾配溶出)するSiO2クロマトグラフィーにより、得られた残渣を精製して、表題化合物を得た。
EtOAc(0.1M)中の10%Pd/C(0.2当量)混合物に、アルゴンガスを使用して15分間脱酸素し、アルゴン下で適切なアルキン(1.0当量)を添加した。フラスコを真空排気し、アルゴンでパージした(3回)。アルゴンガスを真空排気し、水素バルーンを装置に取り付けた。反応混合物を室温で24時間撹拌し、短いセライト充填材を使用して濾過し、EtOAcで洗浄し、減圧濃縮した。EtOAcのヘキサン溶液で溶出(勾配溶出)するSiO2クロマトグラフィーにより、得られた残渣を精製して、表題化合物を得た。
一般法F:
Boc保護したビス免疫調節薬(1当量)をジオキサン(2mL)中の4N HClで処理し、混合物を室温で14時間撹拌した。得られた溶液を濃縮して、目的とする化合物を得た。
Boc保護したビス免疫調節薬(1当量)をジオキサン(2mL)中の4N HClで処理し、混合物を室温で14時間撹拌した。得られた溶液を濃縮して、目的とする化合物を得た。
合成スキーム7:
ジ−tert−ブチル3,3’−((オキシビス(プロパ−1−イン−3,1−ジイル))ビス(1−オキソイソインドリン−4,2−ジイル))ビス(2,6−ジオキソピペリジン−1−カルボキシレート)(SM2−136):一般法Dを使用して、3−(プロパ−2−イン−1−イルオキシ)プロパ−1−イン(50.0mg、0.53mmol)、SM2−099B2(524.6mg、1.12mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(11.2mg、15.94μmol)、CuI(3.04mg、15.94μmol)、及びDMF(3.2mL)中のトリメチルアミン(0.8mL)から合成した。表題化合物SM2−136をオフホワイト固体(298.0mg、72%)として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 7.79 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.57 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 5.37 (dd, J = 4.9, 13.3 Hz, 2H), 4.62 (s, 4H), 4.54 (dd, J = 4.9, 17.9 Hz, 2H), 4.39 (d, J = 17.8 Hz, 2H), 3.17 − 3.09 (m, 2H), 2.78 (ddt, J = 2.3, 4.5, 17.6 Hz, 2H), 2.61 − 2.52 (m, 2H), 2.09 − 2.03 (m, 2H), 1.48 (s, 18H).HPLC−MS (ESI+): m/z 801.3 [100%, (M+Na)+].
ジ−tert−ブチル3,3’−((オキシビス(プロパン−3,1−ジイル))ビス(1−オキソイソインドリン−4,2−ジイル))ビス(2,6−ジオキソピペリジン−1−カルボキシレート)(SM2−141):一般法Eを使用して、SM2−136(270.0mg、0.346mmol)及び10%Pd/C(73.8mg、0.069mmol)から合成し、EtOAcのヘキサン溶液で溶出(20〜65%EtOAc、勾配溶出)するSiO2クロマトグラフィーにより精製した。表題化合物をオフホワイト固体(81.8mg、30%)として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 7.58 (dd, J = 3.5, 5.2 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 5.2 Hz, 4H), 5.35 (dd, J = 5.1, 13.3 Hz, 2H), 4.49 (d, J = 17.0 Hz, 2H), 4.33 (d, J = 17.0 Hz, 2H), 3.37 (t, J = 6.9 Hz, 4H), 3.17 − 3.09 (m, 2H), 2.82 − 2.75 (m, 2H), 2.69 (d, J = 7.7 Hz, 4H), 2.55 − 2.52 (m, 1H), 2.55 − 2.45 (m, 2H), 2.09 − 2.03 (m, 2H), 1.89 − 1.81 (m, 4H), 1.47 (s, 18H).HPLC−MS (ESI+): m/z 809.4 [100%, (M+Na)+].
3,3’−((オキシビス(プロパン−3,1−ジイル))ビス(1−オキソイソインドリン−4,2−ジイル))ビス(ピペリジン−2,6−ジオン)(SM2−144):一般法Fを使用して、SM2−141(60.0mg、0.076mmol)及びジオキサン(2.0mL)中の4N HClから合成し、表題化合物を白色固体(42.4mg、95%)として得た。HPLC:99%[tR=12.39分、勾配45〜85%MeOH/水(0.1%ギ酸含有)、20分]。1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 10.92 (s, 2H), 7.53 − 7.47 (m, 2H), 7.39 (d, J = 4.3 Hz, 4H), 5.07 (dd, J = 5.0, 13.3 Hz, 2H), 4.39 (d, J = 17.1 Hz, 2H), 4.24 (d, J = 17.1 Hz, 2H), 3.30 (t, J = 6.2 Hz, 4H), 2.89−2.82 (m, 2H), 2.62 (t, J = 7.6 Hz, 4H), 2.57 − 2.48 (m, 2H), 2.35 − 2.29 (m, 2H), 1.95−1.92 (m, 2H), 1.78 (dt, J = 8.2, 13.5 Hz, 4H).13C NMR (126 MHz, DMSO−d6) δ 173.34, 171.52, 168.82, 141.11, 137.47, 132.01, 131.97, 128.77, 121.15, 69.65, 52.00, 46.66, 31.66, 29.77, 28.30, 22.99.HPLC−MS (ESI+): m/z 609.3 [100%, (M+Na)+], 587.3 [60%, (M+H)+].HRMS (ESI+): m/z C32H34N4O7(M+Na)+に対する計算値609.2320,実測値609.2319.
合成スキーム8:
1,2−ビス(プロパ−2−イン−1−イルオキシ)エタン(SM2−137):一般法Cを使用して、エチレングリコール(1.00g、16.11mmol)、プロパルギルブロミド(5.75g、48.33mmol)、NaH(鉱油中60w/w%、1.16g、48.33mmol)、及びBU4NI(297.7mg、0.806mmol)から合成し、EtOAcのヘキサン溶液で溶出(0〜5%EtOAc、勾配溶出)するSiO2クロマトグラフィーにより精製した。表題化合物を黄色油(1.32g、59%)として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 4.20 (d, J = 2.4 Hz, 4H), 3.71 (s, 4H), 2.43 (t, J = 2.4 Hz, 2H).13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 79.59, 74.76, 68.93, 58.51.HPLC−MS (ESI+): m/z 139.1 [70%, (M+H)+].
ジ−tert−ブチル3,3’−(((エタン−1,2−ジイルビス(オキシ))ビス(プロパ−1−イン−3,1−ジイル))ビス(1−オキソイソインドリン−4,2−ジイル))ビス(2,6−ジオキソピペリジン−1−カルボキシレート)(SM2−140):一般法Dを使用して、SM2−137(30.0mg、0.217mmol)、SM2−099B2(214.4mg、0.456mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(4.6mg、6.51μmol)、CuI(1.24mg、6.51μmol)、トリエチルアミン(0.25mL)、及びDMF(1.0mL)から合成し、EtOAcのヘキサン溶液で溶出(20〜60%EtOAc、勾配溶出)するSiO2クロマトグラフィーにより精製した。表題化合物をオフホワイト固体(84.0mg、47%)として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 7.79 − 7.75 (m, 2H), 7.72 (dt, J = 1.1, 7.6 Hz, 2H), 7.55 (td, J = 1.0, 7.6 Hz, 2H), 5.37 (dd, J = 5.1, 13.3 Hz, 2H), 4.52 (dd, J = 2.9, 17.6 Hz, 2H), 4.48 (s, 4H), 4.36 (d, J = 17.7 Hz, 2H), 3.74 (s, 4H), 3.16−3.09 (m, 2H), 2.80 − 2.74 (m, 2H), 2.60 − 2.53 (m, 2H), 2.08 − 2.05 (m, 2H), 1.47 (s, 18H).13C NMR (126 MHz, DMSO−d6) δ 170.06, 168.53, 167.56, 148.44, 144.00, 134.51, 131.82, 128.77, 123.55, 117.50, 91.33, 85.85, 81.34, 68.59, 58.12, 51.62, 47.08, 30.88, 27.04, 21.35.HPLC−MS (ESI+): m/z 845.3 [100%, (M+Na)+].HRMS (ESI+): m/z C44H46N4O12(M+Na)+に対する計算値845.3004,実測値845.2998.
ジ−tert−ブチル3,3’−(((エタン−1,2−ジイルビス(オキシ))ビス(プロパン−3,1−ジイル))ビス(1−オキソイソインドリン−4,2−ジイル))ビス(2,6−ジオキソピペリジン−1−カルボキシレート)(SM2−143):一般法Eを使用して、SM2−140(84.0mg、0.102mmol)及び10%Pd/C(21.7mg、0.0204mmol)から合成し、EtOAcのヘキサン(80%)溶液で溶出するSiO2クロマトグラフィーにより精製した。表題化合物をオフホワイト固体(45.0mg、53%)として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 7.57 (dd, J = 2.1, 6.5 Hz, 2H), 7.49 − 7.41 (m, 4H), 5.35 (dd, J = 5.0, 13.3 Hz, 2H), 4.48 (d, J = 17.0 Hz, 2H), 4.32 (d, J = 16.9 Hz, 2H), 3.48 (s, 4H), 3.43 − 3.36 (m, 4H), 3.18 − 3.10 (m, 2H), 2.81 − 2.75 (m, 2H), 2.69 (t, J = 7.6 Hz, 4H), 2.54 − 2.44 (m, 2H), 2.08 − 2.03 (m, 2H), 1.87 − 1.81 (m, 4H), 1.47 (s, 18H).13C NMR (126 MHz, DMSO−d6) δ 170.10, 168.63, 168.43, 148.48, 140.68, 136.99, 131.68, 131.27, 128.35, 120.74, 85.83, 69.51, 69.37, 51.51, 46.33, 30.89, 29.22, 27.65, 27.04, 21.55.HPLC−MS (ESI+): m/z 853.4 [100%, (M+Na)+].HRMS (ESI+): m/z C44H54N4O12(M+Na)+に対する計算値853.3630,実測値853.3635.
3,3’−(((エタン−1,2−ジイルビス(オキシ))ビス(プロパン−3,1−ジイル))ビス(1−オキソイソインドリン−4,2−ジイル))ビス(ピペリジン−2,6−ジオン)(SM2−145):一般法Fを使用して、SM2−143(40.0mg、0.048mmol)及びジオキサン(2.0mL)中の4N HClから合成した。勾配45〜85%MeOH/水(0.1%ギ酸含有、20分)を使用した分取HPLC精製により、純粋な生成物を白色固体(11.0mg、37%)として得た。HPLC:99%[tR=12.91分、勾配45〜85%MeOH/水(0.1%ギ酸含有)、20分]。1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 10.99 (s, 2H), 7.56 (dd, J = 2.6, 6.0 Hz, 2H), 7.49 − 7.40 (m, 4H), 5.12 (dd, J = 4.8, 13.3 Hz, 2H), 4.45 (d, J = 17.1 Hz, 2H), 4.29 (d, J = 16.9 Hz, 2H), 3.49 (s, 4H), 3.39 (t, J = 6.4 Hz, 4H), 2.95 − 2.88 (m, 2H), 2.68 (t, J = 7.6 Hz, 4H), 2.62 − 2.54 (m, 2H), 2.46 − 2.33 (m, 2H), 2.03 − 1.97 (m, 2H), 1.86 − 1.78 (m, 4H).13C NMR (126 MHz, DMSO−d6) δ 173.35, 171.52, 168.80, 141.11, 137.39, 132.01, 128.75, 121.16, 69.99, 69.85, 51.99, 46.64, 31.66, 29.71, 28.15, 22.99.HPLC−MS (ESI+): m/z 653.3 [100%, (M+Na)+], 631.3 [60%, (M+H)+].HRMS (ESI+): m/z C34H38N4O8 (M+H)+に対する計算値631.2762,実測値631.2759.
合成スキーム9:
3−(2−(2−(プロパ−2−イン−1−イルオキシ)エトキシ)エトキシ)プロパ−1−イン(SM2−101):一般法Cを使用して、ジエチレングリコール(5.00g、47.12mmol)、プロパルギルブロミド(16.81g、141.35mmol)、水素化ナトリウム(鉱油中60w/w%、5.65g、141.35mmol)、及びBU4NI(870.2mg、2.36mmol)から合成し、EtOAcのヘキサン溶液で溶出(5〜15%EtOAc)するSiO2クロマトグラフィーにより精製した。表題化合物を淡黄色油(7.31g、85%)として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 4.19 (d, J = 2.4 Hz, 4H), 3.72 − 3.65 (m, 8H), 2.42 (t, J = 2.4 Hz, 2H).13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 79.64, 74.52, 70.44, 69.11, 58.41.
ジ−tert−ブチル3,3’−((((オキシビス(エタン−2,1−ジイル))ビス(オキシ))ビス(プロパ−1−イン−3,1−ジイル))ビス(1−オキソイソインドリン−4,2−ジイル))ビス(2,6−ジオキソピペリジン−1−カルボキシレート)(SM2−108):一般法Dを使用して、SM2−101(30.0mg、0.165mmol)、SM2−099B2(170.3mg、0.363mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(3.5mg、4.95μmol)、CuI(0.941mg、4.95μmol)、DMF(0.8mL)中のトリエチルアミン(0.20mL)から合成し、EtOAcのヘキサン溶液で溶出(30〜80%EtOAc、勾配溶出)するSiO2クロマトグラフィーにより精製した。表題化合物をオフホワイト固体(83.0mg、58%)として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 7.76 (dd, J = 1.1, 7.5 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.55 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 5.37 (dd, J = 5.1, 13.3 Hz, 2H), 4.52 (dd, J = 2.1, 17.7 Hz, 2H), 4.46 (s, 4H), 4.36 (d, J = 17.7 Hz, 2H), 3.68−3.65 (m, 4H), 3.61 − 3.55 (m, 4H), 3.16−3.09 (m, 2H), 2.81 − 2.75 (m, 2H), 2.60−2.53 (m, 2H), 2.10 − 2.04 (m, 2H), 1.47 (s, 18H).HPLC−MS (ESI+): m/z 889.3 [100%, (M+Na)+], HRMS (ESI+): m/z C34H38N4O8(M+Na)+に対する計算値889.3267,実測値889.3262.
ジ−tert−ブチル3,3’−((((オキシビス(エタン−2,1−ジイル))ビス(オキシ))ビス(プロパン−3,1−ジイル))ビス(1−オキソイソインドリン−4,2−ジイル))ビス(2,6−ジオキソピペリジン−1−カルボキシレート)(SM2−127):一般法Eを使用して、SM2−108(70.0mg、0.081mmol)及び10%Pd/C(17.2mg、0.01615mmol)から合成し、EtOAcのヘキサン溶液で溶出(40%〜100%EtOAc、勾配溶出)するSiO2クロマトグラフィーにより精製した。表題化合物を白色固体(38.0mg、54%)として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 7.57 (dd, J = 5.2, 3.4 Hz, 2H), 7.45 (dd, J = 4.3, 1.3 Hz, 4H), 5.36 (dd, J = 13.4, 5.1 Hz, 2H), 4.48 (dd, J = 17.1, 2.1 Hz, 2H), 4.31 (d, J = 17.0 Hz, 2H), 3.58 − 3.51 (m, 4H), 3.48−3.46 (m, 4H), 3.40−3.36 (m, 4H), 3.17 − 3.10 (m, 2H), 2.79 (ddd, J = 17.6, 4.6, 2.3 Hz, 2H), 2.68 (t, J = 7.7 Hz, 4H), 2.55 − 2.51 (m, 2H), 2.08 − 2.04 (m, 2H), 1.87 − 1.79 (m, 4H), 1.47 (s, 18H).HPLC−MS (ESI+): m/z 897.4 [100%, (M+Na)+].
3,3’−((((オキシビス(エタン−2,1−ジイル))ビス(オキシ))ビス(プロパン−3,1−ジイル))ビス(1−オキソイソインドリン−4,2−ジイル))ビス(ピペリジン−2,6−ジオン)(SM2−129):一般法Fを使用して、SM2−127(30.0mg、0.034mmol)及びジオキサン(2.0mL)中の4N HClから合成した。表題化合物を白色固体(21.5mg、93%)として得た。HPLC:93%[tR=14.81分、30%CH3OHの0.1%TFA/水、20分]。1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 10.99 (s, 2H), 7.56 (t, J = 4.3 Hz, 2H), 7.48 − 7.39 (m, 4H), 5.13 (dd, J = 5.1, 13.3 Hz, 2H), 4.45 (dd, J = 2.1, 17.1 Hz, 2H), 4.29 (d, J = 17.0 Hz, 2H), 3.56 − 3.50 (m, 4H), 3.50 − 3.43 (m, 4H), 3.41 − 3.34 (m, 4H), 2.92 (ddd, J = 5.4, 13.7, 17.3 Hz, 2H), 2.67 (t, J = 7.7 Hz, 4H), 2.62 − 2.52 (m, 2H), 2.43 − 2.36 (m, 2H), 2.03−1.98 (m 2H), 1.86 − 1.78 (m, 4H).13C NMR (126 MHz, DMSO−d6) δ 173.35, 171.51, 168.81, 141.11, 137.39, 132.00, 128.75, 121.15, 70.30, 69.98, 69.82, 51.99, 46.64, 31.67, 29.71, 28.15, 22.98.HPLC−MS (ESI+): m/z 697.3 [100%, (M+Na)+], 675.4 [50%, (M+H)+], HRMS (ESI+): m/z C36H42N4O9(M+H)+に対する計算値675.3025,実測値675.3023.
合成スキーム10:
4,7,10,13−テトラオキサヘキサデカ−1,15−ジイン(SM2−131):一般法Cを使用して、トリエチレングリコール(1.00g、6.66mmol)、プロパルギルブロミド(80wt%トルエン溶液、3.96g、26.64mmol)、NaH(鉱油中60w/w%、0.799g、19.98mmol)、及びBU4NI(123.0mg、0.333mmol)から合成し、EtOAcのヘキサン溶液で溶出(5%〜15%EtOAc、勾配溶出)するSiO2クロマトグラフィーにより精製した。表題化合物を淡黄色油(1.45g、96%)として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 4.05 (dd, J = 1.1, 2.5 Hz, 4H), 3.57 − 3.52 (m, 8H), 3.51 (d, J = 1.1 Hz, 4H), 2.27 (t, J = 2.4 Hz, 2H).13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 79.68, 74.49, 70.62, 70.43, 69.12, 58.41.HPLC−MS (ESI+): m/z 249.2 [100%, (M+Na)+], 227.2 [40%, (M+H)+].
ジ−tert−ブチル3,3’−((4,7,10,13−テトラオキサヘキサデカ−1,15−ジイン−1,16−ジイル)ビス(1−オキソイソインドリン−4,2−ジイル))ビス(2,6−ジオキソピペリジン−1−カルボキシレート)(SM2−134):一般法Dを使用して、SM2−131(50.0mg、0.221mmol)、SM2−099B2(228.6mg、0.486mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(4.7mg、6.66μmol)、CuI(1.26mg、6.66μmol)、DMF(1.12mL)中のトリエチルアミン(0.28mL)から合成し、EtOAcのヘキサン溶液で溶出(30〜80%EtOAc、勾配溶出)するSiO2クロマトグラフィーにより精製した。表題化合物を白色固体(125.0mg、62%)として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 7.76 (dd, J = 1.2, 7.6 Hz, 2H), 7.71 (dd, J = 1.0, 7.7 Hz, 2H), 7.55 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 5.36 (dd, J = 5.1, 13.4 Hz, 2H), 4.52 (dd, J = 1.7, 17.6 Hz, 2H), 4.45 (s, 4H), 4.36 (d, J = 17.7 Hz, 2H), 3.68 − 3.62 (m, 4H), 3.61 − 3.56 (m, 4H), 3.54 (s, 4H), 3.16 − 3.09 (m, 2H), 2.78 (m, 2H), 2.59 − 2.52 (m, 2H), 2.10 − 2.04 (m, 2H), 1.48 (s, 18H).HPLC−MS (ESI+): m/z 933.3 [100%, (M+Na)+].
ジ−tert−ブチル3,3’−((4,7,10,13−テトラオキサヘキサデカン−1,16−ジイル)ビス(1−オキソイソインドリン−4,2−ジイル))ビス(2,6−ジオキソピペリジン−1−カルボキシレート)(SM2−135):一般法Eを使用して、SM2−134(115.0mg、0.126mmol)及び10%Pd/C(26.9mg、0.0252mmol)から合成し、EtOAcのヘキサン溶液で溶出(30%〜80%EtOAc、勾配溶出)するSiO2クロマトグラフィーにより精製した。表題化合物を白色固体(52.0mg、45%)として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 7.57 (dd, J = 3.4, 5.1 Hz, 2H), 7.48 − 7.42 (m, 4H), 5.36 (dd, J = 5.1, 13.3 Hz, 2H), 4.48 (d, J = 17.1 Hz, 2H), 4.32 (d, J = 17.0 Hz, 2H), 3.52−3.50 (m, 8H), 3.48 − 3.43 (m, 4H), 3.37 (td, J = 3.2, 6.3 Hz, 4H), 3.18 − 3.10 (m, 2H), 2.82−−2.77 (m, 2H), 2.67 (t, J = 7.7 Hz, 4H), 2.55 − 2.51 (m, 2H), 2.10 − 2.04 (m, 2H), 1.85 − 1.78 (m, 4H), 1.47 (s, 18H).HPLC−MS (ESI+): m/z 941.4 [100%, (M+Na)+].
3,3’−((4,7,10,13−テトラオキサヘキサデカン−1,16−ジイル)ビス(1−オキソイソインドリン−4,2−ジイル))ビス(ピペリジン−2,6−ジオン)(SM2−139):一般法Fを使用して、SM2−135(50.0mg、0.054mmol)及びジオキサン(2.0mL)中の4N HClから合成し、表題化合物を白色固体(36.0mg、92%)として得た。HPLC:96%[tR=10.85分、勾配35〜85%MeOH/水(0.1%TFA含有)、20分]1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 10.99 (s, 2H), 7.56 (t, J = 4.3 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 4.2 Hz, 4H), 5.13 (dd, J = 5.1, 13.3 Hz, 2H), 4.45 (d, J = 17.0 Hz, 2H), 4.29 (d, J = 17.1 Hz, 2H), 3.52 − 3.50 (m, 8H), 3.47 − 3.45 (m, 4H), 3.37 (t, J = 6.5 Hz, 4H), 2.96−2.88 (m, 2H), 2.67 (t, J = 7.7 Hz, 4H), 2.63 − 2.56 (m, 2H), 2.44 − 2.37 (m, 2H), 2.03−1.98 (m, 2H), 1.85 − 1.78 (m, 4H).HPLC−MS (ESI+): m/z 741.4 [100%, (M+Na)+], 719.4 [70%, (M+H)+], HRMS (ESI+): m/z C38H46N4O10 (M+Na)+に対する計算値741.3106,実測値741.3101.
合成スキーム11:
4,7,10,13,16−ペンタオキサノナデカ−1,18−ジイン(SM2−146):一般法Cを使用して、テトラエチレングリコール(1.00g、5.15mmol)、プロパルギルブロミド(80重量%トルエン溶液、3.06g、20.59mmol)、水素化ナトリウム(鉱油中60w/w%、0.618g、15.45mmol)、及びBU4NI(95.7mg、0.257mmol)から合成し、EtOAcのヘキサン溶液で溶出(0%〜20%EtOAc、勾配溶出)するSiO2クロマトグラフィーにより精製した。表題化合物を淡黄色油(1.24g、85%)として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 4.14 (d, J = 2.4 Hz, 4H), 3.57 − 3.53 (m, 8H), 3.52 (s, 8H), 3.42 (t, J = 2.4 Hz, 2H).13C NMR (126 MHz, DMSO−d6) δ 80.80, 77.55, 70.23, 69.96, 68.98, 57.95.HPLC−MS (ESI+): m/z 293.2 [100%, (M+Na)+].
ジ−tert−ブチル3,3’−((4,7,10,13,16−ペンタオキサノナデカ−1,18−ジイン−1,19−ジイル)ビス(1−オキソイソインドリン−4,2−ジイル))ビス(2,6−ジオキソピペリジン−1−カルボキシレート)(SM2−148):一般法Dを使用して、SM2−146(60.0mg、0.222mmol)、SM2−099B2(219.2mg、0.466mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(4.7mg、6.67μmol)、CuI(1.27mg、6.67μmol)、DMF(1.12mL)中のトリメチルアミン(0.28mL)から合成し、EtOAcのヘキサン溶液で溶出(30〜80%EtOAc、勾配溶出)するSiO2クロマトグラフィーにより精製した。表題化合物を淡黄色固体(133.0mg、63%)として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 7.77 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.56 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 5.37 (dd, J = 5.1, 13.4 Hz, 2H), 4.52 (d, J = 17.6 Hz, 2H), 4.45 (s, 4H), 4.36 (d, J = 17.7 Hz, 2H), 3.65 (dd, J = 3.5, 5.9 Hz, 4H), 3.57 (dd, J = 3.5, 5.8 Hz, 4H), 3.51 (s, 8H), 3.16 − 3.09 (m, 2H), 2.81 − 2.76 (m, 2H), 2.60 − 2.53 (m, 2H), 2.09 − 2.04 (m, 2H), 1.48 (s, 18H).HPLC−MS (ESI+): m/z 977.4 [100%, (M+Na)+].
ジ−tert−ブチル3,3’−((4,7,10,13,16−ペンタオキサノナデカン−1,19−ジイル)ビス(1−オキソイソインドリン−4,2−ジイル))ビス(2,6−ジオキソピペリジン−1−カルボキシレート)(SM2−150):一般法Eを使用して、SM2−146(118.0mg、0.123mmol)及び10%Pd/C(26.3mg、0.025mmol)から合成し、EtOAcのヘキサン溶液で溶出(50%〜100%EtOAc、勾配溶出)するSiO2クロマトグラフィーにより精製した。表題化合物を白色固体(69.0mg、51%)として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 7.58 (dd, J = 2.9, 5.7 Hz, 2H), 7.47 (q, J = 3.0, 3.9 Hz, 4H), 5.36 (dd, J = 5.1, 13.4 Hz, 2H), 4.49 (d, J = 17.1 Hz, 2H), 4.33 (d, J = 17.1 Hz, 2H), 3.57 − 3.41 (m, 16H), 3.40 − 3.35 (m, 4H), 3.18−3.11 (m, 2H), 2.83 − 2.78 (m, 2H), 2.69 (t, J = 7.6 Hz, 4H), 2.56 − 2.46 (m, 2H), 2.09−2.05 (m, 2H), 1.83 (ddt, J = 4.9, 9.5, 13.7 Hz, 4H), 1.48 (s, 18H).HPLC−MS (ESI+): m/z 985.4 [100%, (M+Na)+].
3,3’−((4,7,10,13,16−ペンタオキサノナデカン−1,19−ジイル)ビス(1−オキソイソインドリン−4,2−ジイル))ビス(ピペリジン−2,6−ジオン)(SM2−156):一般法Fを使用して、SM2−150(60.0mg、0.062mmol)及びジオキサン(2.0mL)中の4N HClから合成し、表題化合物を白色固体(39.0mg、83%)として得た。HPLC:96%[tR=6.17分、55%CH3OHの0.1%TFA/水、20分]。1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 10.99 (s, 2H), 7.59 − 7.54 (m, 2H), 7.45 − 7.44 (m, 4H), 5.13 (dd, J = 5.1, 13.3 Hz, 2H), 4.45 (d, J = 17.1 Hz, 2H), 4.30 (d, J = 17.1 Hz, 2H), 3.53 − 3.44 (m, 16H), 3.37 (t, J = 6.3 Hz, 4H), 2.96 − 2.88 (m, 2H), 2.67 (t, J = 7.6 Hz, 4H), 2.62 − 2.54 (m, 2H), 2.46 − 2.40 (m, 2H), 2.04 − 1.98 (m, 2H), 1.85 − 1.80 (m, 4H).13C NMR (126 MHz, DMSO−d6) δ 173.35, 171.51, 168.81, 141.12, 137.40, 132.01, 128.75, 121.15, 70.30, 70.27, 70.24, 69.95, 69.81, 52.00, 46.65, 31.67, 29.71, 28.15, 22.99.HPLC−MS (ESI+): m/z 785.3 [100%, (M+Na)+], 763.4 [40%, (M+H)+], HRMS (ESI+): m/z C40H50N4O11 (M+H)+に対する計算値763.3549,実測値741.3544.
合成スキーム12:
3,3’−(((エタン−1,2−ジイルビス(オキシ))ビス(プロパ−1−イン−3,1−ジイル))ビス(1−オキソイソインドリン−4,2−ジイル))ビス(1−メチルピペリジン−2,6−ジオン)(SM3−102):一般法Dを使用して、SM2−137B2(80.0mg、0.579mmol)、SM3−098(467.1mg、1.22mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(12.2mg、0.017mmol)、CuI(3.3mg、0.017mmol)、DMF(2.88mL)中のトリエチルアミン(0.72mL)から合成し、MeOHのDCM溶液で溶出(0〜6%MeOH、勾配溶出)するSiO2クロマトグラフィーにより精製した。表題化合物をオフホワイト固体(255.0mg、68%)として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 7.77 (dt, J = 1.3, 7.6 Hz, 2H), 7.72 (dt, J = 1.2, 7.7 Hz, 2H), 7.56 (td, J = 1.5, 7.7 Hz, 2H), 5.22 (dd, J = 5.1, 13.4 Hz, 2H), 4.53 − 4.44 (m, 6H), 4.34 (d, J = 17.7 Hz, 2H), 3.73 (s, 4H), 3.06 − 2.92 (m, 8H), 2.77 − 2.71 (m, 2H), 2.46 − 2.37 (m, 2H), 2.04 − 2.00 (m, 2H).13C NMR (126 MHz, DMSO−d6) δ 172.33, 171.02, 167.96, 144.44, 134.88, 132.53, 129.18, 124.02, 117.92, 91.69, 81.87, 69.06, 58.59, 52.57, 47.34, 31.80, 27.04, 22.10. m/z 673.2 [60%, (M+Na)+].
3,3’−(((エタン−1,2−ジイルビス(オキシ))ビス(プロパン−3,1−ジイル))ビス(1−オキソイソインドリン−4,2−ジイル))ビス(1−メチルピペリジン−2,6−ジオン)(SM3−104):THF(3.0mL、アルゴンガスで15分間脱酸素)中の10%Pd/C(35.98mg、0.034mmol)混合物に、SM3−102(110.0mg、0.169mmol)をアルゴン下で添加した。フラスコを真空排気し、アルゴンでパージした(3回)。アルゴンガスを真空排気し、水素バルーンを装置に取り付けた。フラスコを真空排気し、H2でパージした(3回)。反応混合物を室温で6時間撹拌した。短いセライト充填材に通して混合物を濾過し、THFで洗浄し、濃縮した。MeOHのDCM溶液で溶出(0〜4%MeOH、勾配溶出)するSiO2クロマトグラフィーにより、得られた残渣を精製して、表題化合物を白色固体(80mg、72%)として得た。HPLC:96%[tR=6.17分、50%CH3OHの0.1%TFA/水、20分]。1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 7.57 (dd, J = 2.8, 5.9 Hz, 2H), 7.49 − 7.41 (m, 4H), 5.20 (dd, J = 5.0, 13.9 Hz, 2H), 4.44 (d, J = 17.2 Hz, 2H), 4.28 (d, J = 17.1 Hz, 2H), 3.48 (s, 4H), 3.39 (td, J = 2.3, 6.3 Hz, 4H), 3.05 − 2.93 (m, 8H), 2.77 − 2.71 (m, 2H), 2.68 (t, J = 7.7 Hz, 4H), 2.43 − 2.35 (m, 2H), 2.04 − 1.97 (m, 2H), 1.87 − 1.79 (m, 4H).13C NMR (126 MHz, DMSO−d6) δ 172.36, 171.14, 168.81, 141.12, 137.37, 132.04, 131.99, 128.77, 121.21, 69.98, 69.83, 52.47, 46.58, 31.81, 29.72, 28.16, 27.02, 22.26.HPLC−MS (ESI+): m/z 681.3 [60%, (M+Na)+].HRMS (ESI+): m/z C36H42N4O8(M+Na)+に対する計算値681.2895,実測値681.2887.
合成スキーム13:
3−ブロモ−2−(ブロモメチル)安息香酸メチル(SM2−055)(Zhou,B.;et al.,Discovery of a Small−Molecule Degrader of Bromodomain and Extra−Terminal(BET)Proteins with Picomolar Cellular Potencies and Capable of Achieving Tumor Regression.Journal of medicinal chemistry 2018,61,462−481):ベンゼン(60mL)(取扱注意)中で、3−ブロモ−2−メチル安息香酸メチル(3.00g、13.10mmol)、N−ブロモスクシンイミド(2.80g、15.72mmol)、及び2,2’−アゾビス(イソブチロニトリル)(215.1mg、1.31mmol)を6時間加熱還流した。反応混合物を濾過し、得られた固体をジエチルエーテルで洗浄した。濾液を濃縮し、EtOAcのヘキサン溶液で溶出(0〜10%EtOAc、勾配溶出)するSiO2クロマトグラフィーにより残渣を精製して、表題化合物を無色油(3.51g、85%)として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.88 (dd, J = 1.4, 7.8 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 1.3, 8.0 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 3.95 (s, 3H).
3−(4−ブロモ−1−オキソイソインドリン−2−イル)ピペリジン−2,6−ジオン(SM2−056)(Zhou,B.;et al.,Discovery of a Small−Molecule Degrader of Bromodomain and Extra−Terminal(BET)Proteins with Picomolar Cellular Potencies and Capable of Achieving Tumor Regression.Journal of medicinal chemistry 2018,61,462−481):3−アミノピペリジン−2,6−ジオン塩酸塩(1.96g、11.88mmol)及びTEA(1.81mL、12.96mmol)を、MeCN(20mL)に撹拌したSM2−055(3.00g、9.74mmol)の溶液に添加した。この溶液を80℃で12時間撹拌した後、室温に冷却して濃縮した。EtOAc(30mL)及びH2O(30mL)を残渣に添加し、得られた固体を濾過して、表題化合物を紫色固体(2.41g、76%)として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 11.02 (s, 1H), 7.87 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 5.15 (dd, J = 5.1, 13.3 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 4.26 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 2.95 − 2.88 (m, 1H), 2.64 − 2.55 (m, 1H), 2.47 − 2.43 (m, 1H), 2.04 − 1.99 (m, 1H).13C NMR (126 MHz, DMSO−d6) δ 172.83, 170.84, 167.20, 142.10, 134.62, 133.92, 130.50, 122.48, 117.31, 51.73, 47.98, 31.18, 22.27.HPLC−MS (ESI+): m/z 669.1 [100%, (M+Na)+], 323.0 [80%, (M+H)+].HRMS (ESI+): m/z C13H11BrN2O3 (M+H)+に対する計算値323.0026,実測値323.0032.
合成スキーム14:
3−(2−メトキシエトキシ)プロパ−1−イン(SM3−071)(Y.,N.;et al.,Investigation of catalyst−transfer condensation polymerization for the synthesis of n−type π−conjugated polymer,poly(2−dioxaalkylpyridine−3,6−diyl).Journal of Polymer Science Part A:Polymer Chemistry 2012,50,3628−3640):2−メトキシエタノール(4.00g、52.57mmol)の乾燥THF(80mL)溶液に水素化ナトリウム(油中60%、2.52g、63.08mmol)を添加し、反応混合物をアルゴン雰囲気下、0℃で1時間撹拌した。次に、0℃でプロパルギルブロミド(8.98g、60.45mmol)を添加し、混合物を室温で17時間撹拌した。反応物を氷水でクエンチし、DCM(3×30mL)で抽出した。合一した有機層をMgSO4で乾燥させ、濃縮した。EtOAcのヘキサン溶液で溶出(0〜5%EtOAc、勾配溶出)するSiO2クロマトグラフィーにより、得られた残渣を精製して、表題化合物を無色油(4.20g、70%)として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 4.21 (dd, J = 0.8, 2.4 Hz, 2H), 3.73 − 3.67 (m, 2H), 3.60 − 3.55 (m, 2H), 3.39 (d, J = 0.8 Hz, 3H), 2.43 (t, J = 2.4 Hz, 1H).
2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−4−(3−(2−メトキシエトキシ)プロパ−1−イン−1−イル)イソインドリン−1,3−ジオン(SM3−090):20mLマイクロ波バイアル中で、SY2−062(400.0mg、1.19mmol)及びSM3−071(270.9mg、2.37mmol)を、DMF(6mL)中のCuI(45.2mg、0.237mmol)とPd(PPh3)2Cl2(83.3mg、0.119mmol)の混合物に添加した。混合物をパージし、アルゴンを3回再充填した。次に、トリエチルアミン(3.0mL)を添加した。溶液をパージし、再びアルゴンを再充填した。バイアルを密閉し、混合物をアルゴン下、80℃で3時間撹拌した。水(10mL)を添加し、EtOAc(3×10mL)で抽出し、合一した有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。MeOHのDCM溶液で溶出(0〜4%MeOH、勾配溶出)するSiO2クロマトグラフィーにより、得られた残渣を精製して、表題化合物を明黄色固体(285.6mg、65%)として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 11.13 (s, 1H), 7.96 − 7.83 (m, 3H), 5.15 (dd, J = 5.4, 12.9 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.76 − 3.68 (m, 2H), 3.55 − 3.47 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.93 − 2.85 (m, 1H), 2.69 − 2.52 (m, 2H), 2.09 − 2.04 (m, 1H).13C NMR (126 MHz, DMSO−d6) δ 172.75, 169.79, 166.19, 165.60, 138.26, 134.81, 132.07, 130.40, 123.41, 118.49, 93.45, 80.94, 70.98, 68.47, 58.05, 58.03, 49.00, 30.92, 21.90.HPLC−MS (ESI+): m/z 393.1 [100%, (M+Na)+], 763.2 [50%, (2M+Na)+].
3−(4−(3−(2−メトキシエトキシ)プロパ−1−イン−1−イル)−1−オキソイソインドリン−2−イル)ピペリジン−2,6−ジオン(SM3−091):SM3−090の合成について記載した方法を使用して、SM2−056(400.0mg、1.24mmol)、SM3−071(282.6mg、2.48mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(86.9mg、0.124mmol)、CuI(47.2mg、0.248mmol)、DMF(6mL)中のトリエチルアミン(3mL)から合成した。反応時間は10時間であり、表題化合物は白色固体(247.0mg、56%)として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 11.00 (s, 1H), 7.75 (dd, J = 7.6, 23.8 Hz, 2H), 7.56 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.15 (dd, J = 5.1, 13.3 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.34 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 3.69 − 3.63 (m, 2H), 3.51 − 3.49 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.95 − 2.88 (m, 1H), 2.62 − 2.57 (m, 1H), 2.47 − 2.41 (m, 1H), 2.04 − 1.99 (m, 1H).13C NMR (126 MHz, DMSO−d6) δ 172.84, 170.94, 167.46, 143.98, 134.34, 132.09, 128.73, 123.48, 117.50, 91.36, 81.30, 71.02, 68.56, 58.08, 58.05, 51.63, 46.91, 31.18, 22.35.HPLC−MS (ESI+): m/z 735.3 [100%, (M+Na)+], 357.2 [50%, (M+H)+].
2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−4−(3−(2−メトキシエトキシ)プロピル)イソインドリン−1,3−ジオン(SM3−094):THF(4.0mL、アルゴンガスで15分間脱酸素)中の10%Pd/C(57.5mg、0.054mmol)の混合物に、SM3−090(100.0mg、0.270mmol)をアルゴン下で添加した。フラスコを真空排気し、アルゴンでパージした(3回)。アルゴンガスを真空排気し、水素バルーンを装置に取り付けた。フラスコを真空排気し、H2でパージした(3回)。反応混合物を室温で4時間撹拌した。反応完了後(TLCでモニター)、短いセライト充填材に通して混合物を濾過し、THFで洗浄し、濃縮した。MeOHのDCM溶液で溶出(0〜5%MeOH、勾配溶出)するSiO2クロマトグラフィーにより、得られた残渣を精製して、表題化合物を白色固体(91mg、90%)として得た。HPLC:96%[tR=5.00分、50%CH3OHの0.1%TFA/水、20分]。1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 11.11 (s, 1H), 7.79 − 7.74 (m, 2H), 7.70 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.13 (dd, J = 5.4, 12.7 Hz, 1H), 3.49 − 3.47 (m, 2H), 3.45 − 3.38 (m, 4H), 3.24 (s, 3H), 3.07 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.93 − 2.85 (m, 1H), 2.66 − 2.53 (m, 2H), 2.08 − 2.03 (m, 1H), 1.87 − 1.82 (m, 2H).13C NMR (126 MHz, DMSO−d6) δ 173.24, 170.36, 168.08, 167.49, 142.48, 136.57, 134.95, 132.32, 128.12, 121.71, 71.74, 70.04, 69.72, 58.56, 49.27, 31.41, 30.53, 27.79, 22.47.HPLC−MS (ESI+): m/z 397.2 [100%, (M+Na)+].HRMS (ESI+): m/z C19H22N2O6(M+Na)+に対する計算値397.1370,実測値397.1366.
3−(4−(3−(2−メトキシエトキシ)プロピル)−1−オキソイソインドリン−2−イル)ピペリジン−2,6−ジオン(SM3−095):SM3−094の合成について記載した方法を使用して、SM2−091(100.0mg、0.281mmol)、THF(6.0mL)中の10%Pd/C(59.8mg、0.056mmol)から合成した。反応時間は10時間であった。表題化合物を白色固体(94.0mg、93%)として得た。%)。HPLC:99%超[tR=3.95分、50%CH3OHの0.1%TFA/水、20分]。1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 10.99 (s, 1H), 7.57 (dd, J = 3.3, 5.3 Hz, 1H), 7.50 − 7.42 (m, 2H), 5.13 (dd, J = 5.1, 13.3 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 3.50 − 3.45 (m, 2H), 3.45 − 3.41 (m, 2H), 3.38 (td, J = 2.7, 6.3 Hz, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.92 (ddd, J = 5.4, 13.7, 17.3 Hz, 1H), 2.69 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.64 − 2.58 (m, 1H), 2.46 − 2.37 (m, 1H), 2.04 − 1.99 (m, 1H), 1.90 − 1.79 (m, 2H).13C NMR (126 MHz, DMSO−d6) δ 173.36, 171.51, 168.82, 141.17, 137.40, 132.01, 128.77, 121.15, 71.77, 69.78, 69.77, 58.59, 52.00, 46.64, 31.67, 29.76, 28.13, 22.99.HPLC−MS (ESI+): m/z 383.2 [100%, (M+Na)+], 361.2 [60%, (M+H)+].HRMS (ESI+): m/z C19H24N2O5(M+Na)+に対する計算値383.1577,実測値383.1579.
一般法G:(Y.,K.;Y et al.,Polyacrylamide pseudo crown ethers via hydrogen bond−assisted cyclopolymerization.Journal of Polymer Science Part A:Polymer Chemistry 2016,54,3294−3302):
25mL丸底フラスコ中で、ビスアミン(1.0当量)とトリエチルアミン(2.5当量)または6N NaOH水溶液(2.5当量)のジクロロメタン(0.3〜0.5M)溶液に、アルゴン下、0℃でアクリロイルクロリド(2.5当量)を滴下した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、得られた固体を濾過した。濾液を濃縮し、MeOHのEtOAc溶液で溶出(勾配溶出)するSiO2クロマトグラフィーにより、得られた残渣を精製して、表題化合物を無色油として得た。
25mL丸底フラスコ中で、ビスアミン(1.0当量)とトリエチルアミン(2.5当量)または6N NaOH水溶液(2.5当量)のジクロロメタン(0.3〜0.5M)溶液に、アルゴン下、0℃でアクリロイルクロリド(2.5当量)を滴下した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、得られた固体を濾過した。濾液を濃縮し、MeOHのEtOAc溶液で溶出(勾配溶出)するSiO2クロマトグラフィーにより、得られた残渣を精製して、表題化合物を無色油として得た。
一般法H:ヘッククロスカップリング生成物の合成
5mLマイクロ波バイアル中で、DMF(0.156M)中のジアクリルアミド(1.0当量)、SM2−056(2.02当量)、Pd(OAc)2(5.0mol%)、及びPPh3(10mol%)の混合物にトリエチルアミン(2.5当量)を添加した。バイアルを真空排気し、アルゴンでパージし(3回)、密閉して5時間または6時間かけて150℃に加熱した。BIOTAGE(商標)V−10エバポレーターを使用して溶媒を除去した。MeOHのDCM溶液で溶出(0〜10%MeOH、勾配溶出)するSiO2カラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、目的とする生成物を得た。
5mLマイクロ波バイアル中で、DMF(0.156M)中のジアクリルアミド(1.0当量)、SM2−056(2.02当量)、Pd(OAc)2(5.0mol%)、及びPPh3(10mol%)の混合物にトリエチルアミン(2.5当量)を添加した。バイアルを真空排気し、アルゴンでパージし(3回)、密閉して5時間または6時間かけて150℃に加熱した。BIOTAGE(商標)V−10エバポレーターを使用して溶媒を除去した。MeOHのDCM溶液で溶出(0〜10%MeOH、勾配溶出)するSiO2カラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、目的とする生成物を得た。
一般法I:
EtOAc/MeOH(v/v=1/1、0.02Mまたは0.004M、アルゴンガスを使用して15分間脱酸素)中の10%Pd/C(0.2当量)の混合物に、アルゴン下でSM3−003またはSM3−006またはSM3−009(1当量)を添加した。フラスコを真空排気し、アルゴンでパージした(3回)。アルゴンガスを真空排気し、水素バルーンを装置に取り付けた。フラスコを真空排気し、H2でパージし(3回)、反応混合物を室温で5時間撹拌した。短いセライト充填材に通して混合物を濾過し、EtOAc/MeOHで洗浄し、減圧濃縮して、目的とする生成物を得た。
EtOAc/MeOH(v/v=1/1、0.02Mまたは0.004M、アルゴンガスを使用して15分間脱酸素)中の10%Pd/C(0.2当量)の混合物に、アルゴン下でSM3−003またはSM3−006またはSM3−009(1当量)を添加した。フラスコを真空排気し、アルゴンでパージした(3回)。アルゴンガスを真空排気し、水素バルーンを装置に取り付けた。フラスコを真空排気し、H2でパージし(3回)、反応混合物を室温で5時間撹拌した。短いセライト充填材に通して混合物を濾過し、EtOAc/MeOHで洗浄し、減圧濃縮して、目的とする生成物を得た。
合成スキーム15:
N,N’−(オキシビス(エタン−2,1−ジイル))ジアクリルアミド(SM3−004):一般法Gを使用して、DCM(5.0mL)中で、2,2’−オキシビス(エタン−1−アミン)(200.0mg、1.92mmol)、アクリロイルクロリド(0.391mL、4.80mmol)、トリエチルアミン(0.669mL、4.80mmol)から合成し、MeOHのEtOAc溶液で溶出(0〜20%MeOH、勾配溶出)するSiO2クロマトグラフィーにより精製した。表題化合物を無色油(255.0mg、52%)として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 8.14 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 6.25 (dd, J = 10.2, 17.1 Hz, 2H), 6.08 (dd, J = 2.2, 17.1 Hz, 2H), 5.57 (dd, J = 2.2, 10.2 Hz, 2H), 3.45 (t, J = 5.8 Hz, 4H), 3.29 (q, J = 5.7 Hz, 4H).13C NMR (126 MHz, DMSO−d6) δ 165.16, 132.16, 125.55, 69.25, 38.99.HPLC−MS (ESI+): m/z 213.2 [100%, (M+H)+], 235.2 [30%, (M+Na)+].
(2E,2’E)−N,N’−(オキシビス(エタン−2,1−ジイル))ビス(3−(2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1−オキソイソインドリン−4−イル)アクリルアミド)(SM3−006):一般法Hを使用して、DMF(1.8mL)中で、SM3−004(60.0mg、0.282mmol)、SM2−056(184.5mg、0.571mmol)、Pd(OAc)2(3.17mg、0.014mmol)、PPh3(7.41mg、0.028mmol)、Et3N(0.099mL、0.706mmol)から合成し、MeOHのDCM溶液で溶出(0〜25%MeOH、勾配溶出)するSiO2クロマトグラフィーにより精製した。表題化合物をオフホワイト固体(104.4mg、53%)として得た。HPLC:99%[tR=5.73分、40%CH3OHの0.1%TFA/水、20分]。1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 11.03 (s, 2H), 8.26 − 8.19 (m, 2H), 7.84 − 7.76 (m, 2H), 7.72 (dt, J = 1.2, 7.6 Hz, 2H), 7.55 (td, J = 1.6, 7.6 Hz, 2H), 7.48 (dd, J = 1.5, 16.0 Hz, 2H), 6.68 (dd, J = 1.9, 15.9 Hz, 2H), 5.18 (dd, J = 5.2, 13.3 Hz, 2H), 4.62 (dd, J = 3.8, 17.6 Hz, 2H), 4.44 (dd, J = 1.7, 17.5 Hz, 2H), 3.52 (t, J = 5.7 Hz, 4H), 3.39 (q, J = 5.7 Hz, 4H), 2.98 − 2.91 (m, 2H), 2.66 − 2.59 (m, 2H), 2.47 − 2.38 (m, 2H), 2.07 − 2.01 (m, 2H).13C NMR (126 MHz, DMSO−d6) δ 172.86, 170.98, 167.64, 164.74, 140.39, 134.50, 132.39, 130.87, 130.34, 128.80, 125.14, 123.77, 68.87, 51.52, 47.11, 38.73, 31.16, 22.55.HPLC−MS (ESI+): m/z 719.3 [100%, (M+Na)+], 697.2 [90%, (M+H)+].HRMS (ESI+): m/z C36H36N6O9 (M+Na)+に対する計算値719.2436,実測値719.2431.
N,N’−(オキシビス(エタン−2,1−ジイル))ビス(3−(2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1−オキソイソインドリン−4−イル)プロパンアミド)(SM3−010):一般法Iを使用して、SM3−006(50.0mg、0.072mmol)、10%Pd/C(15.3mg、0.0144mmol)、及びEtOAc/MeOH(20.0mL)から合成した。表題化合物を白色固体(46.3mg、92%)として得た。HPLC:98%[tR=4.91分、40%CH3OHの0.1%TFA/水、20分]。1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 10.98 (s, 2H), 7.88 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 7.56 (dd, J = 3.4, 5.2 Hz, 2H), 7.47 − 7.37 (m, 4H), 5.13 (dd, J = 5.2, 13.3 Hz, 2H), 4.48 (d, J = 17.1 Hz, 2H), 4.32 (d, J = 17.1 Hz, 2H), 3.31 (t, J = 5.8 Hz, 4H), 3.16 (q, J = 5.8 Hz, 4H), 2.97 − 2.83 (m, 6H), 2.63 − 2.58 (m, 2H), 2.47 − 2.36 (m, 6H), 12.02 − 1.97 (m, 2H).13C NMR (126 MHz, DMSO−d6) δ 172.85, 171.19, 170.98, 168.27, 140.62, 136.52, 131.51, 131.29, 128.24, 120.78, 68.84, 51.53, 46.21, 38.41, 35.12, 31.19, 27.05, 22.54.HPLC−MS (ESI+): m/z 723.3 [100%, (M+Na)+], 701.3 [40%, (M+H)+].HRMS (ESI+): m/z C36H40N6O9 (M+Na)+に対する計算値723.2749,実測値723.2748.
合成スキーム16:
N,N’−((エタン−1,2−ジイルビス(オキシ))ビス(エタン−2,1−ジイル))ジアクリルアミド(SM3−002):一般法Gを使用して、DCM(10.0mL)中で、2,2’−(エタン−1,2−ジイルビス(オキシ))ビス(エタン−1−アミン)(500.0mg、3.37mmol)、アクリロイルクロリド(0.685mL、8.43mmol)、トリエチルアミン(1.180mL、8.43mmol)から合成し、MeOHのEtOAc溶液で溶出(0〜30%MeOH、勾配溶出)するSiO2クロマトグラフィーにより精製した。表題化合物を無色油(460.0mg、53%)として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 8.15 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 6.24 (dd, J = 10.1, 17.1 Hz, 2H), 6.07 (dd, J = 2.3, 17.1 Hz, 2H), 5.57 (dd, J = 2.3, 10.2 Hz, 2H), 3.52 (s, 4H), 3.44 (t, J = 5.8 Hz, 4H), 3.28 (q, J = 5.8 Hz, 4H).13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 165.81, 130.96, 126.60, 70.40, 69.87, 39.42.HPLC−MS (ESI+): m/z 257.2 [100%, (M+H)+], 279.2 [40%, (M+Na)+].
(2E,2’E)−N,N’−((エタン−1,2−ジイルビス(オキシ))ビス(エタン−2,1−ジイル))ビス(3−(2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1−オキソイソインドリン−4−イル)アクリルアミド)(SM3−003):一般法Hを使用して、DMF(1.5mL)中で、SM3−002(60.0mg、0.234mmol)、SM2−056(152.8mg、0.473mmol)、Pd(OAc)2(2.63mg、0.012mmol)、PPh3(6.14mg、0.023mmol)、トリエチルアミン(0.082mL、0.585mmol)から合成し、MeOHのDCM溶液で溶出(0〜10%MeOH、勾配溶出)するSiO2クロマトグラフィーにより精製した。表題化合物を白色固体(82.0mg、47%)として得た。HPLC:98%[tR=6.96分、HPLC:98%[tR=6.96分、勾配40〜95%MeOH/水(0.1%ギ酸含有)、20分]。1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 11.03 (s, 2H), 8.23 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.74 (dd, J = 1.0, 7.6 Hz, 2H), 7.58 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 16.0 Hz, 2H), 6.68 (d, J = 16.0 Hz, 2H), 5.18 (dd, J = 5.2, 13.3 Hz, 2H), 4.63 (d, J = 17.5 Hz, 2H), 4.44 (d, J = 17.4 Hz, 2H), 3.56 (s, 4H), 3.50 (t, J = 5.7 Hz, 4H), 3.36 (q, J = 5.6 Hz, 4H), 2.99 − 2.90 (m, 2H), 2.66 − 2.60 (m, 2H), 2.46 − 2.38 (m, 2H), 2.08 − 2.02 (m, 2H).13C NMR (126 MHz, DMSO−d6) δ 172.83, 170.95, 167.63, 164.70, 140.37, 134.53, 132.39, 131.00, 130.36, 128.80, 125.16, 123.76, 69.56, 69.15, 51.52, 47.14, 38.81, 31.15, 22.54.HPLC−MS (ESI+): m/z 763.3 [100%, (M+Na)+], 741.3 [70%, (M+H)+].HRMS (ESI+): m/z C38H40N6O10 (M+Na)+に対する計算値763.2698,実測値763.2704.
N,N’−((エタン−1,2−ジイルビス(オキシ))ビス(エタン−2,1−ジイル))ビス(3−(2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1−オキソイソインドリン−4−イル)プロパンアミド)(SM3−005):一般法Iを使用して、SM3−003(60.0mg、0.081mmol)、10%Pd/C(17.2mg、0.0162mmol)、及びEtOAc/MeOH(5.0mL)から合成した。表題化合物を白色固体(57.0mg、95%)として得た。HPLC:99%[tR=5.80分、40%CH3OHの0.1%TFA/水、20分]。1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 10.98 (s, 2H), 7.90 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 7.60 − 7.52 (m, 2H), 7.48 − 7.41 (m, 4H), 5.13 (dd, J = 5.2, 13.3 Hz, 2H), 4.48 (d, J = 17.1 Hz, 2H), 4.32 (d, J = 17.1 Hz, 2H), 3.43 (s, 4H), 3.33 (t, J = 5.9 Hz, 4H), 3.17 (dd, J = 3.4, 5.5 Hz, 4H), 2.96 − 2.88 (m, 2H), 2.86 (t, J = 7.6 Hz, 4H), 2.64 − 2.58 (m, 2H), 2.44 (t, J = 7.5 Hz, 4H), 2.42 − 2.34 (m, 2H), 2.04 − 1.97 (m, 2H).13C NMR (126 MHz, DMSO−d6) δ 172.84, 171.17, 170.97, 168.27, 140.63, 136.52, 131.51, 131.34, 128.24, 120.78, 69.46, 69.09, 51.52, 46.20, 38.51, 35.13, 31.18, 27.08, 22.54.HPLC−MS (ESI+): m/z 767.3 [100%, (M+Na)+], 745.4 [40%, (M+H)+].HRMS (ESI+): m/z C38H44N6O10(M+Na)+に対する計算値767.3011,実測値767.3009.
合成スキーム17:
N,N’−(((オキシビス(エタン−2,1−ジイル))ビス(オキシ))ビス(エタン−2,1−ジイル))ジアクリルアミド(SM3−008):一般法Gを使用して、DCM(1.0mL)中で、2,2’−((オキシビス(エタン−2,1−ジイル))ビス(オキシ))ビス(エタン−1−アミン)(150.0mg、0.780mmol)、アクリロイルクロリド(0.159mL、1.95mmol)、6N NaOH水溶液(0.325mL、1.95mmol)から合成し、MeOHのEtOAc溶液で溶出(0〜10%MeOH、勾配溶出)するSiO2クロマトグラフィーにより精製した。表題化合物を無色油(156.0mg、66%)として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 8.14 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 6.24 (dd, J = 10.1, 17.1 Hz, 2H), 6.07 (dd, J = 2.3, 17.1 Hz, 2H), 5.57 (dd, J = 2.3, 10.2 Hz, 2H), 3.51 (s, 8H), 3.44 (t, J = 5.8 Hz, 4H), 3.28 (q, J = 5.8 Hz, 4H).13C NMR (126 MHz, DMSO−d6) δ 164.62, 131.71, 125.00, 69.69, 69.56, 69.01, 38.59.HPLC−MS (ESI+): m/z 301.2 [100%, (M+H)+], 323.2 [80%, (M+Na)+].
(2E,2’E)−N,N’−(((オキシビス(エタン−2,1−ジイル))ビス(オキシ))ビス(エタン−2,1−ジイル))ビス(3−(2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1−オキソイソインドリン−4−イル)アクリルアミド)(SM3−009):一般法Hを使用して、DMF(1.7mL)中で、SM3−008(80.0mg、0.266mmol)、SM2−056(173.9mg、0.538mmol)、Pd(OAc)2(2.99mg、0.013mmol)、PPh3(6.99mg、0.027mmol)、Et3N(0.093mL、0.665mmol)から合成し、MeOHのDCM溶液で溶出(0〜10%MeOH、勾配溶出)するSiO2クロマトグラフィーにより精製した。表題化合物を白色固体(98.0mg、47%)として得た。HPLC:98%[tR=6.96分、HPLC:98%[tR=11.64分、勾配30〜95%MeOH/水(0.1%TFA含有)、20分]。1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 11.04 (s, 2H), 8.22 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.58 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 16.0 Hz, 2H), 6.67 (d, J = 16.0 Hz, 2H), 5.18 (dd, J = 5.1, 13.3 Hz, 2H), 4.63 (d, J = 17.5 Hz, 2H), 4.44 (d, J = 17.5 Hz, 2H), 3.54 (s, 8H), 3.48 (t, J = 5.7 Hz, 4H), 3.35 (q, J = 5.7 Hz, 4H), 2.99 − 2.91 (m, 2H), 2.66 − 2.60 (m, 2H), 2.47 − 2.38 (m, 2H), 2.08 − 2.02 (m, 2H).13C NMR (126 MHz, DMSO−d6) δ 172.84, 170.95, 167.63, 164.67, 140.38, 134.50, 132.40, 130.99, 130.37, 128.81, 125.18, 123.76, 69.72, 69.59, 69.13, 51.52, 47.14, 38.82, 31.15, 22.55.HPLC−MS (ESI+): m/z 807.3 [100%, (M+Na)+], 785.4 [30%, (M+H)+].HRMS (ESI+): m/z C40H44N6O11 (M+Na)+に対する計算値807.2960,実測値807.2954.
N,N’−(((オキシビス(エタン−2,1−ジイル))ビス(オキシ))ビス(エタン−2,1−ジイル))ビス(3−(2−(2,6−ジオキソピペリジン)−3−イル)−1−オキソイソインドリン−4−イル)プロパンアミド)(SM3−011):一般法Iを使用して、SM3−009(60.0mg、0.076mmol)、10%Pd/C(16.3mg、0.0152mmol)、及びEtOAc/MeOH(5.0mL)から合成した。表題化合物を白色固体(56.0mg、93%)。%)として得た。HPLC:99%[tR=6.69分、40%CH3OHの0.1%ギ酸/水、20分]。1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 10.98 (s, 2H), 7.90 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 7.56 (dd, J = 3.5, 5.2 Hz, 2H), 7.49 − 7.40 (m, 4H), 5.13 (dd, J = 5.2, 13.2 Hz, 2H), 4.48 (d, J = 17.1 Hz, 2H), 4.32 (d, J = 17.0 Hz, 2H), 3.54 − 3.38 (m, 8H), 3.34 (t, J = 5.9 Hz, 4H), 3.17 (q, 4H), 2.97 − 2.89 (m, 2H), 2.86 (t, J = 7.6 Hz, 4H), 2.64 − 2.58 (m, 2H), 2.46 − 2.38 (m, 6H), 2.03 − 1.98 (m, 2H).13C NMR (126 MHz, DMSO−d6) δ 172.86, 171.16, 170.99, 168.27, 140.63, 136.52, 131.51, 131.33, 128.24, 120.77, 69.66, 69.52, 69.10, 51.52, 46.20, 38.52, 35.12, 31.19, 27.08, 22.55.HPLC−MS (ESI+): m/z 811.3 [100%, (M+Na)+], 789.4 [30%, (M+H)+].HRMS (ESI+): m/z C40H48N6O11(M+Na)+に対する計算値811.3273,実測値811.3261.
合成スキーム18:VHL−IMIDプローブの合成
tert−ブチル−2−(2−(2−((3−(2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1,3−ジオキソイソインドリン−4−イル)プロパ−2−イン−1−イル)オキシ)エトキシ)エトキシ)アセタート(MA8−126):オーブンで乾燥させた丸底フラスコ(50mL)中で、Pd(PPh3)4(104.1mg、0.15mmol)及びCuI(56.4mg、0.30mmol)を乾燥DMF(19mL)に溶解し、混合物にアルゴンを約10分間吹き込んだ。SY2−062(500mg、1.48mmol)及びSR2−060B2(574.7mg、2.22mmol)をアルゴン下で添加し、続いてTEA(3.10mL、22.2mmol)を添加した。反応物を75℃(油浴温度)で9.5時間撹拌した。その時点で、HPLC−MS及びTLCは、出発物質の完全な消費を示した。DMFを減圧下で蒸発させ、粗製物をEtOAc(約100mL)で希釈し、短いセライト充填材に通して濾過した。溶媒を蒸発させ、EtOAc−ヘキサン(0〜50%EtOAc)の勾配で溶出しながら、Isolera精製システムでSiO2クロマトグラフィーを使用して粗混合物を精製し、MA8−126を無色油(459mg、60%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ 11.13 (s, 1H), 7.97 − 7.83 (m, 3H), 5.15 (dd, J = 12.9, 5.4 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.72 (dd, J = 5.5, 4.0 Hz, 2H), 3.62 − 3.53 (m, 6H), 2.89 (ddd, J = 16.9, 13.9, 5.4 Hz, 1H), 2.66 − 2.55 (m, 2H), 2.12 − 2.03 (m, 1H), 1.41 (s, 9H).HPLC−MS (ESI+): m/z 537.1 (M+Na)+.
合成スキーム19:リンカーの合成
N,N’−((エタン−1,2−ジイルビス(オキシ))ビス(エタン−2,1−ジイル))ビス(2−ブロモアセトアミド)(SY2−057):2,2’−(エチレンジオキシ)ビス(エチルアミン)(0.2g、1.35mmol)をCH2Cl2(10mL)に溶解した。K2CO3(0.47g、3.4mmol)及びブロモアセチルブロミド(0.681g、3.4mmol)を添加し、混合物を室温で5時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、混合物をCH2Cl2(20mL×3)で抽出した。合一した抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮した。残渣を−20℃でEtOHから再晶析し、表題化合物(350mg、67%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ6.89(br s, 2H), 3.89 (s, 4 H), 3.65 (s, 4H), 3.60 (t, J = 5 Hz, 4H), 3.51 (q, J = 5Hz, 4H).13C NMR (125 MHz, DMSO−d6) δ 165.69, 70.54, 69.58, 40.08, 29.36.
合成スキーム20:リンカーの合成
N,N’−(ブタン−1,4−ジイル)ビス(2−ブロモアセトアミド)(SY2−058):1,4−ジアミノブタン(0.2g、2.27mmol)をCH2Cl2(5mL)に溶解し、K2CO3の水溶液(5mLのH2O中0.78g)を添加した。混合物を0℃で5分間撹拌した後、ブロモアセチルブロミド(1.14g、5.65mmol)を添加した。混合物を室温で24時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、混合物をCH2Cl2(20mL×3)で抽出した。合一した抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮した。残渣を真空下で乾燥させ、表題化合物を白色固体(0.43g、57%)として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 6.61 (br s, 2H), 3.88 (s, 4H), 3.33 (q, J = 3.5 Hz, 4H), 1.60 (六重項, J = 3.5 Hz, 4H).13C NMR (125 MHz, DMSO−d6) δ 165.67, 39.85, 29.41, 26.78.
合成スキーム21:リンカーの合成
N,N’−(ブタン−1,4−ジイル)ビス(2−((2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1,3−ジオキソイソインドリン−4−イル)オキシ)アセトアミド)(SY2−060):フェノールSM1−176(0.087g、0.317mmol)を5mLのDMFに溶解した。K2CO3(0.052g、0.376mmol)及びSY2−058(0.050g、0.152mmol)を順次添加した。混合物を室温で3時間撹拌した。BIOTAGE(商標)V−10エバポレーターを使用して溶媒を除去した。粗生成物をSiO2クロマトグラフィー(0〜10%勾配溶出、MeOH/CH2Cl2)にかけ、黄色固体を得た。この化合物を分取HPLC[35〜95勾配溶出、MeOH/H2O(0.1%ギ酸含有)]によって再度精製して、分析的に純粋な化合物を白色固体(23mg、21%)として得た。HPLC:98.9%[tR=4.87分、50%MeOH、50%水(0.1%TFA含有)、20分、254nm]。1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 11.12 (s,2H), 7.98 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 7.81 (dd, J = 8.5, 7.3 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.39 (m, 2H), 5.12 (dd, J = 12.8, 5.4 Hz, 2H), 4.77 (s, 4 H), 3.16 (六重項, J = 5.3 Hz, 4H), 2.90 (ddd, J = 16.8, 13.8, 5.4 Hz, 4H), 2.66 − 2.52 (m, 4H), 2.04 (ddd, J = 10.4, 5.4, 3.0 Hz, 2H), 1.45 (六重項, J = 3.3 Hz, 4H).13C NMR (125 MHz, DMSO−d6) δ 172.76, 169.86, 166.72, 166.69, 165.48, 155.06, 136.93, 133.02, 120.38, 116.79, 116.04, 67.63, 48.80, 38.01, 30.94, 26.40, 21.98.HPLC−MS (ESI+): m/z 739.2 (M+Na)+, 717.3 (M+H)+.
合成スキーム22:
4−ブロモ−2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)イソインドリン−1,3−ジオン(SY2−062):3−ブロモフタル酸無水物(4,54g、0.02mol)、3−アミノピペリジン−2,6−ジオン塩酸塩(3.62g、0.021mol)、及びNaOAc(1.96g、0.023mol)を、酢酸(30mL)を入れた丸底フラスコに加えた。混合物を140℃で12時間加熱した。酢酸を減圧除去した。SiO2カラムクロマトグラフィー(0〜10%勾配溶出、MeOH/CH2Cl2)により残渣を精製して、表題化合物をオフホワイト固体(5.6g、87%)として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 11.12 (s, 1H), 8.07 (dd, J = 8.1, 0.8 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 7.4, 0.8 Hz, 1H), 7.79 (dd, 8.1, 7.4 Hz, 1H), 5.18 (dd, 12.9, 5.5 Hz, 1H), 2.90 (ddd, J = 17.2, 14.0, 5.4 Hz, 1H), 2.68 − 2.48 (m, 4H), 2.08 (ddd, J = 9.8, 5.5, 2.7 Hz, 1H).13C NMR (125 MHz, DMSO−d6) δ 173.21, 170.18, 166.07, 165.65, 139.66, 136.74, 134.15, 129.2, 123.31, 118.10, 49.63, 31.38, 22.29.HPLC−MS (ESI+): m/z 697.0 (2M+Na)+, 337.1 (M+H)+.
合成スキーム23:
2−(2−(プロパ−2−イン−1−イルオキシ)エトキシ)エタン−1−オール(SR3−062)(Percec,V.;et al.,Modular synthesis of amphiphilic Janus glycodendrimers and their self−assembly into glycodendrimersomes and other complex architectures with bioactivity to biomedically relevant lectins.Journal of the American Chemical Society 2013,135,9055−77):ジエチレングリコール(8.00mL、84.06mmol)をカリウムtert−ブトキシド(5.19g、46.23mmol)の乾燥THF(40mL)懸濁液にアルゴン下、0℃で添加した。混合物を室温まで加温し、30分間撹拌した。プロパルギルブロミド(5.00g、46.03mmol)の乾燥THF(45mL)溶液を混合物に添加し、さらにこれを18時間撹拌した後、セライトに通して濾過した。溶媒を濾液から蒸発させて残渣を得て、EtOAc:ヘキサン(30〜100%)を溶離液として使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによってこれを精製し、SR3−062を淡黄色油(4.90g、81%)として得た。1H NMR (500 MHz,クロロホルム−d) δ 4.21 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 3.76−3.67 (m, 6H), 3.61 (m, 2H), 2.44 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 2.24−2.12 (m, 1H).13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 79.58, 74.84, 72.62, 70.36, 69.28, 61.89, 58.6.HRMS (ESI+): m/z C7H13O3(M+H)+に対する計算値145.0859,実測値145.0864, m/z C7H12O3Na (M+Na)+に対する計算値167.0679,実測値167.0684.HPLC−MS (ESI+): m/z 145.2 [100%, (M+H)+], 167.2 [100%, (M+Na)+].
合成スキーム24:
2−(2−(2−(プロパ−2−イン−1−イルオキシ)エトキシ)エトキシ)エタン−1−オール(SR3−082)。SR3−062の調製に用いたものと同じ方法に従い、トリエチレングリコール(4.49mL、33.62mmol)を使用して、アルコールSR3−082を淡黄色油(2.49g、79%)として得た。1H NMR (500 MHz, クロロホルム−d) δ 4.22 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 3.77−3.66 (m, 10H), 3.63 (m, 2H), 2.45 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 2.38 (bs, 1H).13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 79.6, 74.6, 72.5, 70.6, 70.4, 70.3, 69.1, 61.7, 58.4.HRMS (ESI+): m/z C9H17O4(M+H)+に対する計算値189.1121,実測値189.1126, m/z C9H16O4Na (M+Na)+に対する計算値211.0941,実測値211.0944.HPLC−MS (ESI+): m/z 189.2 [60%, (M+H)+], 211.2 [70%, (M+Na)+].
合成スキーム25:
2−メチル−5−ニトロ−4H−ベンゾ[d][1,3]オキサジン−4−オン(MA5−162):2−アミノ−6−ニトロ安息香酸(500mg、2.75mmol)及び無水酢酸(5mL)をマイクロ波反応バイアル(10mL)に入れ、200℃のBiotage Initiatorマイクロ波反応器内で30分間加熱した。冷却後、過剰の無水酢酸を蒸発させて暗褐色固体(約550mg)を得て、これをEtOAc(約5mL)に溶解した。ヘキサン(約10mL)を添加して超音波処理すると、明褐色固体が沈殿した。懸濁液を1時間4℃で保持し、濾過した。得られた固体をヘキサン(約20mL)で洗浄し、風乾して、表題化合物をベージュ色固体として得た(402mg、71%)。1H NMR (500 MHz, DMSO−d6): δ 8.06 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 8.0, 1.1 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H).HPLC−MS (ESI+): m/z 229.1 (M+Na)+.
合成スキーム26:
3,3’−(((エタン−1,2−ジイルビス(オキシ))ビス(プロパン−3,1−ジイル))ビス(2−メチル−4−オキソキナゾリン−5,3(4H)−ジイル))ビス(ピペリジン−2,6−ジオン)(MA10−120):ヨードアレーンMA10−102をMA10−066(スキーム25)から合成した。Boc保護グルタルイミドMA10−066(0.129mmol、50.00mg)をアセトニトリル(1.5mL)に溶解し、ヨウ化カリウム(26.00mg、0.155mmol)、ヨウ化銅(I)(29.6mg、0.155mmol)、及びヨウ素(39.4mg、0.155mmol)を0℃で添加した。次に、亜硝酸イソアミルを0℃で20分かけて滴下し、反応物を0℃で30分間撹拌した後、室温に加温した。反応は約2時間で完了した(TLCでモニター)。飽和NH4Cl(10ml)を混合物に添加し、次にこれをEtOAcで抽出した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、蒸発させた。得られた固体をDCMでトリチュレーションしてMA10−102(49mg、76%)を得て、さらに精製することなく次の工程で使用した。MA10−102 HPLC−MS (ESI+): m/z 498 [(M+H)+].SM2−143の前駆体を作製するために使用した手順を用いて、MA10−102とSM2−137とのPdを介在したカップリングによってビス−アルキンMA10−104を合成した。ビス−アルキンMA10−104(48mg、46%)をオフホワイト固体として得た。HPLC−MS (ESI+): m/z 877 [(M+H+].室温で水素バルーン下、水酸化パラジウム(炭素担持20%)を使用したビス−アルキンMA10−104の水素化により、ビス−Boc誘導体MA10−106をオフホワイト固体(36mg、81%)として得た。MA10−106 HPLC−MS (ESI+): m/z 885 [(M+H)+].ビス−Boc誘導体MA10−106を乾燥DCM(1mL)に溶解し、その溶液にTFA(1mL)を添加した。反応物を室温で2時間撹拌した。HPLC−MSで出発物質の完全な消費を確認した。溶媒及びTFAを蒸発させた。分取HPLC(溶離液:MeOH、0.1%ギ酸水溶液)を使用して粗混合物を精製して、表題化合物MA10−120をオフホワイト固体(21mg、80%)として得た。HPLC:98%[tR=16.5分、勾配5〜95%MeOH及び水(0.1%TFA含有)、20分]。1H NMR (500 MHz, DMSO−d6): δ 11.01 (s, 2H), 7.66 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 5.21 (dd, J = 11.6, 5.7 Hz, 2H), 3.51−3.46 (m, 5H), 3.42−3.33 (m, 5H), 3.21−3.12 (m, 4H), 2.89−2.79 (m, 2H), 2.68−2.63 (m, 1H), 2.62 (s, 6H), 2.57−2.52 (m, 1H), 2.18−2.11 (m, 2H), 1.78−1.67 (m, 4H).HPLC−MS (ESI+): m/z 685.3 [(M+H)+], 343.2 [(M+2H)2+].HRMS (ESI+): m/z C36H40N6O8 (M+Na)+に対する計算値707.2800,実測値707.2785.
合成スキーム27:
3−(4−ニトロ−1−オキソイソインドリン−2−イル)ピペリジン−2,6−ジオン(EC1−134):2−(ブロモメチル)−3−ニトロ安息香酸メチル(4.0g、14.6mmol、1.0当量)を、乾燥DMF(37mL)中の3−アミノピペリジン−2,6−ジオン.HCl(3.4g、20.4mmol、1.4当量)及びDIPEA(6.4mL、2.5当量)に添加し、アルゴン下、50℃で溶液を一晩撹拌した。形成された紫色の懸濁液を室温に冷却し、溶媒を減圧除去した。MeOH(約20mL)で残渣をトリチュレーションし、濾過し、さらにMeOH(3×10mL)で洗浄して、3−(4−ニトロ−1−オキソイソインドリン−2−イル)ピペリジン−2,6−ジオン(EC1−134)を灰色固体(3.7g、88%)として得て、さらに精製することなく次の工程で使用した。1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 11.04 (s, 1H), 8.48 (dd, J = 8.2, 1.0 Hz, 1H), 8.20 (dd, J = 7.5, 1.0 Hz, 1H), 7.86 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 5.19 (dd, J = 13.3, 5.2 Hz, 1H), 4.92 (d, J = 19.2 Hz, 1H), 4.81 (d, J = 19.2 Hz, 1H), 2.98−2.86 (m, 1H), 2.67−2.53 (m, 2H), 2.07−1.99 (m, 1H);HPLC−MS (ESI−): m/z 288.2 [100%, (M−H)+], 576.1 [20%, (2M−2H)2+].(WO2013/126394を参照)。
一般手順A:
3−(4−アミノ−1−オキソイソインドリン−2−イル)−2,6−ジオキソピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル EC2−019(150mg、0.42mmol、2.1当量)を乾燥CH2Cl2(1.5mL)に懸濁し、ビス−アシルクロリド(0.2mmol、1.0当量)及びDIPEA(70μL、0.42mmol、2.1当量)を添加し、懸濁液をマイクロ波反応器内で60℃で1時間加熱した。溶媒を減圧除去し、カラムクロマトグラフィー(0〜100%EtOAc:ヘキサン、1%Et3N)により残渣を精製して、対応するBoc保護二量体を得た。
3−(4−アミノ−1−オキソイソインドリン−2−イル)−2,6−ジオキソピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル EC2−019(150mg、0.42mmol、2.1当量)を乾燥CH2Cl2(1.5mL)に懸濁し、ビス−アシルクロリド(0.2mmol、1.0当量)及びDIPEA(70μL、0.42mmol、2.1当量)を添加し、懸濁液をマイクロ波反応器内で60℃で1時間加熱した。溶媒を減圧除去し、カラムクロマトグラフィー(0〜100%EtOAc:ヘキサン、1%Et3N)により残渣を精製して、対応するBoc保護二量体を得た。
一般手順B
Boc保護二量体(0.1mmol)をTFA(2mL)に溶解し、その溶液を室温で2時間撹拌した。TFAを減圧除去し、形成された残渣をMeOHでトリチュレーションすることにより精製して、最終的なビス−グルタルイミド誘導体を得た。
Boc保護二量体(0.1mmol)をTFA(2mL)に溶解し、その溶液を室温で2時間撹拌した。TFAを減圧除去し、形成された残渣をMeOHでトリチュレーションすることにより精製して、最終的なビス−グルタルイミド誘導体を得た。
合成スキーム28:
2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−4−ニトロイソインドリン−1,3−ジオン(EC1−078):4−ニトロイソベンゾフラン−1,3−ジオン(2.0g、10mmol、1.0当量)を、酢酸(30mL)中の3−アミノピペリジン−2,6−ジオン.HCl(1.9g、11mmol、1.1当量)と酢酸カリウム(2.9g、30mmol、3.0当量)の混合物に添加し、混合物を120℃で一晩撹拌した。反応物を室温に冷却し、溶媒を減圧除去した。形成された非晶質固体をH2O(約30mL)中で1時間撹拌し、褐色固体を得て、これを濾過し、高真空下、60℃で1時間乾燥させた。固体はさらに精製することなく使用した(2.4g、73%)。1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 11.18 (s, 1H), 8.36 (dd, J = 8.1, 0.9 Hz, 1H), 8.25 (dd, J = 7.6, 0.9 Hz, 1H), 8.13 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 5.21 (dd, J = 13.0, 5.4 Hz, 1H), 2.85−2.80 (m, 1H), 2.67−2.58 (m, 1H), 2.58−2.51 (m, 1H), 2.13−2.06 (m, 1H);HPLC−MS (ESI+): m/z 304.2 [100%, (M+H)+].(US9365640を参照)。
合成スキーム29:
3−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−2−メチル安息香酸メチル(EC1−094):3−ヒドロキシ−2−メチル安息香酸メチル(2.0g、12mmol、1.0当量)とイミダゾール(2.0g、30mmol、2.5当量)のDMF(7mL)溶液にtert−ブチルジメチルシリルクロリド(2.0g、13mmol、1.1当量)を0℃で添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。混合物をEtOAc(50mL)で希釈し、氷冷H2O(50mL)で洗浄した。有機相をブライン(100mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧下で溶媒を蒸発させて、3−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−2−メチル安息香酸メチル(EC1−094)を淡褐色液体(3.3g、98%)として得て、これを精製せずに次の工程で使用した。1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 7.13 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 6.98 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 8.1, 1.2 Hz, 1H), 3.60 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 0.78 (s, 9H), 0.00 (s, 6H);HPLC−MS (ESI+): m/z 281.3 [100%, (M+H)+], 303.2 [80%, (M+Na)+].(WO2018/85247を参照)。
合成スキーム30:
ジ−tert−ブチル3,3’−(((1,4−フェニレンビス(メチレン))ビス(アザンジイル))ビス(1−オキソイソインドリン−4,2−ジイル))ビス(2,6−ジオキソピペリジン−1−カルボキシレート)(EC2−034):1,4−ビス(ブロモメチル)ベンゼン(70mg、0.26mmol、1.0当量)を3−(4−アミノ−1−オキソイソインドリン−2−イル)−2,6−ジオキソピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(EC2−019)(200mg、0.56mmol、2.0当量)の懸濁液に添加した。次に、ヨウ化カリウム(40mg、0.22mmol、0.4当量)のTHF(1.2mL)溶液及びDIPEA(94μL、0.56mmol、2.0当量)を添加し、懸濁液をマイクロ波反応器内で100℃で1時間加熱した。溶媒を減圧除去し、カラムクロマトグラフィー(0〜100%EtOAc:ヘキサン、1%Et3N)により残渣を精製して、ジ−tert−ブチル3,3’−(((1,4−フェニレンビス(メチレン))ビス(アザンジイル))ビス(1−オキソイソインドリン−4,2−ジイル))ビス(2,6−ジオキソピペリジン−1−カルボキシレート)(EC2−157、EC2−034−B2)(104mg、47%)を淡黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 7.34 (s, 4H), 7.20 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 6.65 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.40−6.33 (m, 2H), 5.35 (dd, J = 13.4, 5.0 Hz, 2H), 4.40−4.28 (m, 6H), 4.19 (d, J = 17.1 Hz, 2H), 3.15 (ddd, J = 18.2, 13.5, 5.6 Hz, 2H), 2.86−2.78 (m, 2H), 2.44−2.33 (m, 2H), 2.14−2.07 (m, 2H), 1.49 (s, 18H);HPLC−MS (ESI+): m/z 621.3 [100%, (M−2Boc+H)+], 721.4 [100%, (M−Boc+H)+], 843.3 [100%, (M+Na)+].
合成スキーム31:
2−(ブロモメチル)−5−ニトロ安息香酸メチル(EC2−053):N−ブロモスクシンイミド(5.0g、28mmol、1.1当量)を2−メチル−5−ニトロ安息香酸メチル(5.0g、25mmol、1.0当量)とAIBN(410mg、2.5mmol、0.1当量)のベンゼン(40mL)溶液に添加し、混合物を一晩還流した。懸濁液を室温に冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をEtOAc(50mL)とH2O(50mL)とに分配した。有機相をブライン(100mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、減圧下で溶媒を蒸発させた。カラムクロマトグラフィー(0〜100%EtOAc:ヘキサン)により残渣を精製して、2−(ブロモメチル)−5−ニトロ安息香酸メチル(EC2−053)をオフホワイト固体(5.9g、84%)として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 8.59 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.43 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.10 (s, 2H), 3.94 (s, 3H);HPLC−MS (ESI+): m/z 296.0及び298.0 [40%, (M+Na)+].(WO2017/197056を参照)。
合成スキーム32:
ジ−tert−ブチル3,3’−(デカ−1,9−ジイン−1,10−ジイルビス(1−オキソイソインドリン−4,2−ジイル))ビス(2,6−ジオキソピペリジン−1−カルボキシレート)(EC2−084):パラジウム(II)ビス(トリフェニルホスフィン)ジクロリド(4.4mg、0.06mmol)及びヨウ化銅(I)(1mg、0.06mmol)を乾燥DMF(1mL)に溶解し、混合物にアルゴンを約10分間吹き込んだ。3−(4−ヨード−1−オキソイソインドリン−2−イル)−2,6−ジオキソピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(100mg、0.21mmol、2.1当量)及びデカ−1,9−ジイン(17μL、0.1mmol、1.0当量)を添加し、続いてTEA(0.25mL)を添加した。反応物を90℃で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗残渣をEtOAc(約10mL)で希釈し、短いセライト(登録商標)充填材に通して濾過した。溶媒を蒸発させ、カラムクロマトグラフィー(0〜100%EtOAc:ヘキサン、1%Et3N)により残渣を精製して、ジ−tert−ブチル3,3’−(デカ−1,9−ジイン−1,10−ジイルビス(1−オキソイソインドリン−4,2−ジイル))ビス(2,6−ジオキソピペリジン−1−カルボキシレート)(EC2−084)を淡黄色固体(31mg、38%)として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 7.71 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.51 (td, J = 7.6, 1.5 Hz, 2H), 5.36 (dd, J = 13.4, 5.2 Hz, 2H), 4.48 (dd, J = 17.6, 3.1 Hz, 2H), 4.32 (d, J = 17.6 Hz, 2H), 3.19−3.07 (m, 2H), 2.83−2.74 (m, 3H), 2.60−2.53 (m, 2H), 2.12−2.04 (m, 2H), 1.68−1.55 (m, 4H), 1.53−1.50 (m, 2H), 1.48 (s, 18H), 1.32−1.22 (s, 3H), 0.89−0.81 (m, 2H);HPLC−MS (ESI+): m/z 619.3 [100%, (M−2Boc+H)+], 841.4 [100%, (M+Na)+].
合成スキーム33:
デカ−9−イン酸(EC2−094):Jones試薬(2M、1.78mL、3.56mmol、1.1当量)をデカ−9−イン−1−オール(500mg、3.24mmol、1.0当量)のアセトン(32mL)溶液に0℃で滴下し、反応物をこの温度で30分間撹拌したままにした。氷浴を取り外し、反応物を室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、残渣をEtOAc(20mL)とH2O(20mL)とに分配し、2つの相を分離し、有機相をNaHCO3(3×20mL)で洗浄した。水相を回収し、pH=1になるまで1M HClを添加して酸性にし、残渣をEtOAc(3×20mL)で再抽出した。この有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、溶媒を蒸発させて、デカ−9−イン酸(EC2−094)(480mg、88%)を淡黄色油として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3−d) δ 2.28 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.11 (td, J = 7.1, 2.7 Hz, 2H), 1.87 (t, J = 2.7 Hz, 1H), 1.57 (p, J = 7.6 Hz, 2H), 1.50−1.41 (m, 2H), 1.38−1.20 (m, 6H).(Morcillo,et al.,J.Org.Chem.,76:2277−81,2011を参照)。
合成スキーム34:
4,4’−((1,4−フェニレンビス(メチレン))ビス(オキシ))ビス(イソベンゾフラン−1,3−ジオン)(EC2−179):水素化ナトリウム(60%、120mg、3.1mmol、2.2当量)を4−ヒドロキシイソベンゾフラン−1,3−ジオン(500mg、3.1mmol、2.2当量)のDMF(7mL)溶液に0℃で添加し、混合物をこの温度で30分間撹拌した。次に、ビス−ブロミド1,4−ビス(ブロモメチル)ベンゼン(377mg、1.4mmol、1.0当量)を添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。混合物をEtOAc(20mL)で希釈し、H2O(20mL)、飽和NaHCO3(20mL)、1M HCl(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、溶媒を減圧除去して、4,4’−((1,4−フェニレンビス(メチレン))ビス(オキシ))ビス(イソベンゾフラン−1,3−ジオン)(EC2−179)(472mg、77%)を白色固体として得て、さらに精製することなく次の工程に使用した。1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 7.95 (dd, J = 8.4, 7.4 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.57 (s, 4H), 5.45 (s, 4H).
合成スキーム35:
2,5−ビス(ブロモメチル)ピラジン(EC3−019):2,5−ジメチルピラジン(500mg、4.6mmol、1.0当量)及びN−ブロモスクシンイミド(1.6g、9.2mmol、2.0当量)をCCl4(50mL)に懸濁し、混合物を45分間還流した。次に、それぞれ1時間、4時間、及び4時間撹拌した後、3つのバッチ(25mg、22mg、及び15mg)に過酸化ベンゾイルを添加した。過酸化物の添加完了後、反応物を一晩還流した。混合物を室温まで冷却し、形成された固体を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。カラムクロマトグラフィー(0〜100%EtOAc:ヘキサン)により残渣を精製して、2,5−ビス(ブロモメチル)ピラジン(EC3−019)を白色固体(85mg、7%)として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3−d) δ 8.60 (s, 2H), 4.49 (s, 4H);HPLC−MS (ESI+): m/z 265.0及び267.0 [50%, (M+H)+].(Guo,et al.Biorg.Med.Chem.1041−1058,2000を参照)。
合成スキーム36:
(S)−5−アミノ−4−(4−ヨード−1−オキソイソインドリン−2−イル)−5−オキソペンタン酸メチル(XS01−001):2−(ブロモメチル)−3−ヨード安息香酸メチル(1.00g、2.82mmol)及び(S)−4,5−ジアミノ−5−オキソペンタン酸メチル(609mg、3.09mmol)をMeCN(30mL)に懸濁し、DIPEA(765mg、5.92mmol)を混合物にゆっくり添加した。次に、混合物をアルゴン下、40℃で一晩撹拌した。真空下でロータリーエバポレーションにより溶媒を除去し、残渣にH2O(20mL)及びジクロロメタン(20mL)を添加した。有機相を分離し、ブライン(3×20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮して、粗生成物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0〜10%MeOH)による粗物質の精製により、(S)−5−アミノ−4−(4−ヨード−1−オキソイソインドリン−2−イル)−5−オキソペンタン酸メチル(XS01−001)(640mg、56%)を白色固体として得た。Mp:65℃(分解点);HPLC79%(tR=10.7分、20分間で0.1%TFA水溶液中CH3OH5%〜95%);1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 8.02 (dd, J = 7.8, 0.9 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 7.5, 0.9 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 4.77 (dd, J = 10.4, 4.9 Hz, 1H), 4.42−4.22 (m, 2H), 3.51 (s, 3H), 2.30 (m, 2H), 2.26−2.17 (m, 1H), 2.16−2.02 (m, 1H).HPLC−MS (ESI+) m/z 403.1 (M+H)+.
合成スキーム37:
2−メチル−8−ニトロ−4H−ベンゾ[d][1,3]オキサジン−4−オン(XS01−015):2−アミノ−3−ニトロ安息香酸(300mg、1.65mmol)を無水酢酸(2mL)に懸濁し、反応混合物をマイクロ波反応器内で200℃で30分間加熱した。真空下でロータリーエバポレーションにより溶媒を除去し、粗生成物を得た。酢酸エチル(5mL)を残渣に添加し、ヘキサン(5mL)を加え、固体を濾過し、2−メチル−8−ニトロ−4H−ベンゾ[d][1,3]オキサジン−4−オン(XS01−015)(270mg、80%)を褐色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 8.35 (m, 2H), 7.73 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H).
合成スキーム38:
ジ−tert−ブチル3,3’−((1,4−フェニレンビス(エチン−2,1−ジイル))ビス(2−メチル−4−オキソキナゾリン−5,3(4H)−ジイル))ビス(2,6−ジオキソピペリジン−1−カルボキシレート)(XS01−028):3−(5−ヨード−2−メチル−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)−2,6−ジオキソピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(MA10−112)(100mg、0.201mmol)、1,4−ジエチニルベンゼン(11.5mg、0.091mmol)、及びビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(1.9mg、0.0027mmol)をTEA/DMF(2.5mL、1:4、v/v)の混合物に溶解した。溶液を10分間脱気し、ヨウ化銅(I)(0.52mg、0.0027mmol)をアルゴン雰囲気下で添加した。管を密閉し、混合物を室温で一晩撹拌した。水(10mL)を添加し、混合物を酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。合一した有機相をH2O(3×10mL)及びブライン(3×10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた後、減圧濃縮して、粗生成物を得た。ジクロロメタン及びヘキサンをトリチュレーションに使用して、ジ−tert−ブチル3,3’−((1,4−フェニレンビス(エチン−2,1−ジイル))ビス(2−メチル−4−オキソキナゾリン−5,3(4H)−ジイル))ビス(2,6−ジオキソピペリジン−1−カルボキシレート)(XS01−028)(60mg、77%)を黄色固体として得た。HPLC83.4%(tR=13.55分、20分間で0.1%TFA水溶液中CH3OH5%〜95%);1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 7.83 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.76−7.60 (m, 8H), 5.53 (dd, J = 11.7, 5.7 Hz, 2H), 3.05 (m, 2H), 2.85−2.76 (m, 2H), 2.66 (m, 8H), 2.31−2.15 (m, 2H), 1.50 (s, 18H).HPLC−MS (ESI+) m/z 865.4 (M+H)+.
ジ−tert−ブチル3,3’−((1,4−フェニレンビス(エタン−2,1−ジイル))ビス(2−メチル−4−オキソキナゾリン−5,3(4H)−ジイル))ビス(2,6−ジオキソピペリジン−1−カルボキシレート)
3,3’−((1,4−フェニレンビス(エタン−2,1−ジイル))ビス(2−メチル−4−オキソキナゾリン−5,3(4H)−ジイル))ビス(ピペリジン−2,6−ジオン)(XS01−038):ジ−tert−ブチル3,3’−((1,4−フェニレンビス(エタン−2,1−ジイル))ビス(2−メチル−4−オキソキナゾリン−5,3(4H)−ジイル))ビス(2,6−ジオキソピペリジン−1−カルボキシレート)(XS01−034)(60mg、0.068mmol)をDCM:TFA(2mL、1:1v/v)の混合物に溶解し、その溶液を室温で2時間撹拌した。HPLC及びTLCは、反応が完了したことを示した。真空下でロータリーエバポレーションにより溶媒を除去し、ジクロロメタン(5mL)を添加し、混合物を飽和NaHCO3溶液(3×5mL)及びブライン(2×5mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をTHF(1mL)に溶解し、MeOHでトリチュレーションして、3,3’−((1,4−フェニレンビス(エタン−2,1−ジイル))ビス(2−メチル−4−オキソキナゾリン−5,3(4H)−ジイル))ビス(ピペリジン−2,6−ジオン)(XS01−038)(18mg、40%)を白色固体として得た。HPLC95.5%(tR=15.35分、20分間で0.1%TFA水溶液中CH3OH5%〜95%);Mp:221℃(分解点);1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ11.05 (s, 2H), 7.65 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.46 (dd, J = 8.1, 1.2 Hz, 2H), 7.20 (dd, J = 7.5, 1.3 Hz, 2H), 7.09 (s, 4H), 5.23 (dd, J = 11.5, 5.8 Hz, 2H), 3.50−−3.34 (m, 4H), 2.94−2.78 (m, 2H), 2.78−2.70 (m, 4H), 2.63 (s, 10H), 2.25−2.12 (m, 2H);HPLC−MS (ESI+) m/z 673.4 (M+H)+;HRMS (ESI+) m/z C38H36N6NaO6 (M+Na)+に対する計算値695.2589,実測値695.2581.
合成スキーム39:
N1,N8−ビス(3−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−2−メチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−8−イル)オクタンジアミド(XS01−044):3−(8−アミノ−2−メチル−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)−2,6−ジオキソピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(XS01−022)(133mg、0.344mmol)及びDIPEA(64mg、0.497mmol)をマイクロ波バイアル中でTHF(1.8mL)に溶解した。オクタンジオイルジクロリド(35mg、0.164mmol)を溶液に添加した。管を密閉し、反応混合物をマイクロ波反応器内で60℃で1時間加熱した。真空下でロータリーエバポレーションにより溶媒を除去し、ジクロロメタン(10mL)を添加した。有機層を水(3×10mL)及びブライン(3×10mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をDCM:TFA(6mL、1:1v/v)の混合物に溶解し、室温で2時間撹拌した。真空下でロータリーエバポレーションにより溶媒を除去し、粗生成物を得て、それをTHF(1mL)に溶解した。メタノールを溶液に添加して固体を沈殿させ、これを濾過し、乾燥させ、N1、N8−ビス(3−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−2−メチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−8−イル)オクタンジアミド(XS01−044)(50mg、43%)を白色固体として得た。HPLC98.4%(tR=12.49分、20分間で0.1%TFA水溶液中CH3OH5%〜95%);Mp:206℃(分解点);1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 11.05 (s, 2H), 9.56 (s, 2H), 8.63 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 2H), 7.68 (m, 2H), 7.44 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 5.29 (dd, J = 11.6, 5.7 Hz, 2H), 2.84 (m, 2H), 2.72 (s, 6H), 2.64−2.52 (m, 8H), 2.18 (m, 2H), 1.74−1.58 (m, 4H), 1.50−1.35 (m, 4H);HPLC−MS (ESI+) m/z 711.3 (M+H)+;HRMS (ESI+) m/z C36H38N8NaO8 (M+Na)+に対する計算値733.2705,実測値733.2700.
合成スキーム40:
N−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−3−ニトロベンズアミド(XS01−046):ジクロロメタン(2mL)中の3−ニトロベンゾイルクロリド(270mg、1.46mmol)を0℃で3−アミノピペリジン−2,6−ジオン塩酸塩(200mg、1.215mmol)及びDIPEA(471mg、3.65mmol)のジクロロメタン(8mL)溶液に滴下した。反応混合物を0℃で5時間撹拌した。真空下でロータリーエバポレーションにより溶媒を除去し、残渣にジクロロメタン(10mL)及びH2O(10mL)を添加した。有機相を分離し、飽和NH4Cl(10mL)及びブライン(3×20mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧濃縮して、N−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−3−ニトロベンズアミド(XS01−046)(285mg、86%)を白色固体として得た。HPLC100.0%(tR=8.34分、20分間で0.1%TFA水溶液中CH3OH5%〜95%);1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 10.92 (s, 1H), 9.20 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.73 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 8.43 (m, 1H), 8.33 (m, 1H), 7.83 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.85 (m, 1H), 2.83 (m, 1H), 2.61−2.54 (m, 1H), 2.15 m, 1H), 2.02 (m, 1H).
3−アミノ−N−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)ベンズアミド(XS01−048):THF(5ml)中のN−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−3−ニトロベンズアミド(XS01−046)(180mg、0.65mmol)を水酸化パラジウム(炭素担持20%、18mg)のTHF(5ml)懸濁液に添加した。溶液を水素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。セライト床に通して混合物を濾過し、セライトをTHFで洗浄した。合一した濾液と洗浄液から溶媒を真空下でロータリーエバポレーションにより除去して、3−アミノ−N−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)ベンズアミド(XS01−048)(130mg、81%)を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 10.82 (s, 1H), 8.49 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.14−7.02 (m, 2H), 6.98 (m, 1H), 6.71 (m, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.75 (m, 1H), 2.79 (m, 1H), 2.58−2.53 (m, 1H), 2.11 (m, 1H), 1.95 (m, 1H);HPLC−MS (ESI+) m/z 248.2 (M+H)+.
合成スキーム41:
(S)−(2,5−ジオキソピロリジン−3−イル)カルボン酸tert−ブチル(XS01−051):ジメチルホルムアミド(18mL)中で、(tert−ブトキシカルボニル)−L−アスパラギン(1.00g、4.31mmol)、EDCI(907mg、4.74mmol)、及びN−ヒドロキシスクシンイミド(545mg、4.74mmol)の混合物を60℃で24時間撹拌した。溶液を室温まで冷却した後、H2O(20mL)を添加し、酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。有機層をH2O(2×10mL)、飽和NaHCO3(2×10mL)、及びブライン(2×10mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧濃縮して、粗生成物を得た。メタノール/ジエチルエーテル/ヘキサンで残渣をトリチュレーションし、(S)−(2,5−ジオキソピロリジン−3−イル)カルバミン酸tert−ブチル(XS01−051)(282mg、31%)を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 11.17 (s, 1H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.45−4.17 (m, 1H), 2.94−2.70 (m, 2H), 2.50−2.35 (m, 1H), 1.39 (s, 9H);HPLC−MS (ESI+) m/z 237.1 (M+Na)+.(WO2017/161119を参照)。
合成スキーム42:
(S)−3−アミノピロリジン−2,5−ジオン(XS01−054):(S)−(2,5−ジオキソピロリジン−3−イル)カルバミン酸tert−ブチル(XS01−051)(280mg、1.31mmol)をジクロロメタン:メタノール=1:1の混合物に溶解し、その混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、(S)−3−アミノピロリジン−2,5−ジオン(XS01−054)(290mg、97%)を黄色ゲルとして得た。1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 11.72 (s, 1H), 8.54 (s, 2H), 4.33 (dd, J = 9.2, 5.5 Hz, 1H), 2.96 (dd, J = 17.7, 9.2 Hz, 1H), 2.69−2.55 (m, 1H);HPLC−MS (ESI+) m/z 115.2 (M+H)+.
合成スキーム43:
2−クロロ−N−(2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1−オキソイソインドリン−4−イル)アセトアミド(XS01−101):3−(4−アミノ−1−オキソイソインドリン−2−イル)ピペリジン−2,6−ジオン(500mg、1.93mmol)のTHF(20mL)溶液に、2−クロロアセチルクロリド(435mg、3.86mmol)を添加し、混合物を1時間加熱還流した。真空中で溶媒を蒸発させ、得られた固体をジエチルエーテル(20mL)中でスラリー化し、濾過して、2−クロロ−N−(2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1−オキソイソインドリン−4−イル)アセトアミド(XS01−101)(600mg、93%)を白色固体として得た。HPLC98.9%(tR=7.98分、20分間で0.1%TFA水溶液中CH3OH5%〜95%);1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 11.02 (s, 1H), 10.19 (s, 1H), 7.82 (dd, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.64−7.42 (m, 2H), 5.16 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.46−4.28 (m, 4H), 2.92 (m, 1H), 2.68−2.57 (m, 1H), 2.43−2.28 (m, 1H), 2.10−1.96 (m, 1H);HPLC−MS (ESI+) m/z 336.1 (M+H)+.(US2003/96841を参照)。
合成スキーム44:
N−(2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1−オキソイソインドリン−4−イル)−4−(1−(2−((2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1−オキソイソインドリン−4−イル)アミノ)−2−オキソエチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ブタンアミド(XS01−109):2−アジド−N−(2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1−オキソイソインドリン−4−イル)アセトアミド(XS01−104)(29mg、0.085mmol)、硫酸銅(II)(2.7mg、0.017mmol)、アスコルビン酸ナトリウム(3.4mg、0.017mmol)、及びN−(2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1−オキソイソインドリン−4−イル)ヘキサ−5−イナミド(XS01−106)(30mg、0.085mmol)をマイクロ波管に加え、その後THF(1mL)及び3〜4滴のH2Oを添加し、混合物をアルゴンで5分間パージし、管を密閉し、反応混合物を室温で16時間撹拌した。真空下でロータリーエバポレーションにより溶媒を除去し、粗生成物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0〜10%MeOH)による粗物質の精製により、N−(2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1−オキソイソインドリン−4−イル)−4−(1−(2−((2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1−オキソイソインドリン−4−イル)アミノ)−2−オキソエチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ブタンアミド(XS01−109)(30mg、52%)を白色固体として得た。HPLC100.0%(tR=12.09分、20分間で0.1%TFA水溶液中CH3OH5%〜95%);Mp:231℃(分解点);1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 11.02 (d, J = 13.9 Hz, 2H), 10.31 (s, 1H), 9.82 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.85 (m, 2H), 7.67−7.37 (m, 4H), 5.36 (s, 2H), 5.16 (m, 2H), 4.58−4.25 (m, 4H), 2.92 (m, 2H), 2.73 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.67−2.55 (m, 2H), 2.46 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.41−2.26 (m, 2H), 2.10−1.99 (m, 2H), 1.96 (m, 2H);HPLC−MS (ESI+) m/z 696.3 (M+H)+;HRMS (ESI+) m/z C34H34N9O8(M+H)+に対する計算値696.2525,実測値696.2509.
N−(2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1−オキソイソインドリン−4−イル)−3−(1−(2−((2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1−オキソイソインドリン−4−イル)アミノ)−2−オキソエチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)プロパンアミド(XS01−113):XS01−109と同じ方法で、アジドXS01−104(66mg、0.195mmol)及びN−(2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1−オキソイソインドリン−4−イル)ペンタ−4−イナミド(XS01−112)(60mg、0.177mmol)からこれを調製し、N−(2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1−オキソイソインドリン−4−イル)−3−(1−(2−((2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1−オキソイソインドリン−4−イル)アミノ)−2−オキソエチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)プロパンアミド(XS01−113)(37mg、31%)を白色固体として得た。HPLC100.0%(tR=11.72分、20分間で0.1%TFA水溶液中CH3OH5%〜95%);Mp:221℃(分解点);1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 11.02 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 10.30 (s, 1H), 9.89 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.87−7.78 (m, 2H), 7.62−7.41 (m, 4H), 5.35 (s, 2H), 5.22−5.07 (m, 2H), 4.54−4.20 (m, 4H), 3.01 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.91 (m, 2H), 2.77 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.68−2.54 (m, 2H), 2.41−2.26 (m, 2H), 2.14−1.96 (m, 2H);HPLC−MS (ESI+) m/z 682.1 (M+H)+;HRMS (ESI+) m/z C33H32N9O8(M+H)+に対する計算値682.2368,実測値682.2352.
合成スキーム45:
プロパ−2−イン−1−イル(2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1−オキソイソインドリン−4−イル)カルバメート(XS01−133):3−(4−アミノ−1−オキソイソインドリン−2−イル)ピペリジン−2,6−ジオン(200mg、0.7mmol)をTHF(15mL)に懸濁し、クロロギ酸プロパルギル(183mg、1.54mmol)を溶液に添加し、反応混合物を5時間還流した。真空中で溶媒を蒸発させ、オフホワイト固体を得て、これをジエチルエーテルでスラリー化して、プロパ−2−イン−1−イル(2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1−オキソイソインドリン−4−イル)カルバメート(XS01−133)(210mg、80%)を白色固体として得た。HPLC93.4%(tR=9.68分、20分間で0.1%TFA水溶液中CH3OH5%〜95%);1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 11.00 (s, 1H), 9.76 (s, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.57−7.35 (m, 2H), 5.13 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.80 (d, J = 2.5 Hz, 2H), 4.61−4.20 (m, 2H), 3.59 (s, 1H), 2.92 (m, 1H), 2.66−2.55 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 2.03 (m, 1H);HPLC−MS (ESI+) m/z 342.2 (M+H)+.
合成スキーム46:
2−クロロ−N−(2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1,3−ジオキソイソインドリン−4−イル)アセトアミド(XS01−115):4−アミノ−2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)イソインドリン−1,3−ジオン(500mg、1.83mmol)のTHF(30mL)溶液に、2−クロロアセチルクロリド(413mg、3.66mmol)を添加し、混合物を1時間加熱還流した。真空中で溶媒を蒸発させ、得られた固体をジエチルエーテル(20mL)中でスラリー化し、濾過して、2−クロロ−N−(2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1,3−ジオキソイソインドリン−4−イル)アセトアミド(XS01−115)(620mg、97%)を白色固体として得た。HPLC97.7%(tR=9.90分、20分間で0.1%TFA水溶液中CH3OH5%〜95%);1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 11.15 (s, 1H), 10.31 (s, 1H), 8.55 (dd, J = 8.4, 0.7 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 8.5, 7.3 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 7.4, 0.7 Hz, 1H), 5.17 (dd, J = 12.9, 5.4 Hz, 1H), 4.54 (s, 2H), 2.90 (m, 1H), 2.68−2.59 (m, 1H), 2.59−2.52 (m, 1H), 2.08 (m, 1H);HPLC−MS (ESI+) m/z 350.1 (M+H)+.(US2003/96841を参照)。
2−アジド−N−(2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1,3−ジオキソイソインドリン−4−イル)アセトアミド(XS01−116):アセトン(50mL)に撹拌した2−クロロ−N−(2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1,3−ジオキソイソインドリン−4−イル)アセトアミド(XS01−115)(200mg、0.73mmol)の懸濁液にヨウ化ナトリウム(257mg、1.72mmol)及びアジ化ナトリウム(223mg、3.43mmol)を添加し、混合物を18時間加熱還流した。真空中で溶媒を蒸発させ、オフホワイト固体を得て、これをジクロロメタン/H2O=1/1(10mL)の混合物中でスラリー化し、2−アジド−N−(2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1,3−ジオキソイソインドリン−4−イル)アセトアミド(XS01−116)(410mg、67%)を白色固体として得た。HPLC84.8%(tR=9.76分、20分間で0.1%TFA水溶液中CH3OH5%〜95%);1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 11.15 (s, 1H), 10.13 (s, 1H), 8.52 (dd, J = 8.4, 0.8 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 8.4, 7.3 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 7.3, 0.8 Hz, 1H), 5.17 (dd, J = 12.9, 5.4 Hz, 1H), 4.34 (s, 2H), 2.90 (m, 1H), 2.62 (m, 1H), 2.54 (dd, J = 13.4, 4.4 Hz, 1H), 2.08 (m, 1H);HPLC−MS (ESI+) m/z 357.1 (M+H)+.(US2003/96841を参照)。
合成スキーム47:
N−(2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1,3−ジオキソイソインドリン−4−イル)ペンタ−4−イナミド(XS01−124):ジクロロメタン(5mL)中のペンタ−4−イン酸(680mg、6.93mmol)にオキサリルクロリド(1.32g、10.39mmol)を添加した。ジメチルホルムアミド(1〜2滴)を溶液に添加した。反応混合物を1時間還流した。減圧下で溶媒を除去し、粗酸塩化物を得た。残渣にテトラヒドロフラン(10mL)を添加し、4−アミノ−2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)イソインドリン−1,3−ジオン(180mg、0.66mmol)を加え、反応混合物を2時間還流した。真空下でロータリーエバポレーションにより溶媒を除去し、粗生成物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0〜10%MeOH)による粗物質の精製により、N−(2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1,3−ジオキソイソインドリン−4−イル)ペンタ−4−イナミド(XS01−124)(60mg、26%)を白色固体として得た。HPLC85.7%(tR=9.81分、20分間で0.1%TFA水溶液中CH3OH5%〜95%);1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 11.11 (d, J = 33.8 Hz, 1H), 9.79 (s, 1H), 8.46 (dd, J = 8.4, 0.8 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 8.4, 7.3 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 7.3, 0.8 Hz, 1H), 5.21−5.06 (m, 1H), 3.00−2.84 (m, 1H), 2.82 (t, J = 2.6 Hz, 1H), 2.70 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 2.66−2.53 (m, 1H), 2.13−1.97 (m, 1H);HPLC−MS (ESI+) m/z 376.2 (M+Na)+.
合成スキーム48:
プロパ−2−イン−1−イル(2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1,3−ジオキソイソインドリン−4−イル)カルバメート(XS01−134):XS01−133と同じ方法で、4−アミノ−2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)イソインドリン−1,3−ジオン(300mg、1.10mmol)及びクロロギ酸プロパルギル(325mg、2.74mmol)からこれを調製し、プロパ−2−イン−1−イル(2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1,3−ジオキソイソインドリン−4−イル)カルバメート(XS01−134)(360mg、92%)を白色固体として得た。HPLC83.3%(tR=9.01分、20分間で0.1%TFA水溶液中CH3OH5%〜95%)1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 11.15 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.22 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 8.4, 7.3 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 7.3, 0.7 Hz, 1H), 5.15 (dd, J = 12.9, 5.4 Hz, 1H), 4.85 (d, J = 2.5 Hz, 2H), 3.64 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 2.90 (m, 1H), 2.68−2.57 (m, 2H), 2.13−1.99 (m, 1H).;HPLC−MS (ESI+) m/z 356.2 (M+Na)+.
合成スキーム49:
N−(2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1,3−ジオキソイソインドリン−4−イル)−3−(1−(2−((2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1,3−ジオキソイソインドリン−4−イル)アミノ)−2−オキソエチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)プロパンアミド(XS01−126):XS01−109と同じ方法で、アジドXS01−116(28mg、0.079mmol)、硫酸銅(II)(5.0mg、0.032mmol)、アスコルビン酸ナトリウム(6.3mg、0.032mmol)、及びアルキンXS01−124からこれを調製し、N−(2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1,3−ジオキソイソインドリン−4−イル)−3−(1−(2−((2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1,3−ジオキソイソインドリン−4−イル)アミノ)−2−オキソエチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)プロパンアミド(XS01−126)(24mg、42%)を白色固体として得た。HPLC99.8%(tR=13.35分、20分間で0.1%TFA水溶液中CH3OH5%〜95%);Mp:209℃(分解点);1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 11.15 (s, 2H), 10.10 (s, 1H), 9.81 (s, 1H), 8.47 (dd, J = 8.5, 0.8 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.84 (m, 2H), 7.68 (dd, J = 7.3, 0.8 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 7.3, 0.8 Hz, 1H), 5.50 (s, 2H), 5.15 (m, 2H), 3.03 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.94−2.79 (m, 4H), 2.67−2.53 (m, 4H), 2.07 (dd, J = 9.2, 4.3 Hz, 2H);HRMS (ESI+) m/z C33H27N9NaO10(M+Na)+に対する計算値732.1773,実測値732.1761.
合成スキーム50:
(1−(2−((2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1,3−ジオキソイソインドリン−4−イル)アミノ)−2−オキソエチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メチル(2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1,3−ジオキソイソインドリン−4−イル)カルバメート(XS01−137):XS01−109と同じ方法で、アルキンXS01−134(30mg、0.084mmol)、硫酸銅(II)(8.1mg、0.051mmol)、アスコルビン酸ナトリウム(10.0mg、0.051mmol)、及びアジドXS01−116からこれを調製し、(1−(2−((2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1,3−ジオキソイソインドリン−4−イル)アミノ)−2−オキソエチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メチル(2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1,3−ジオキソイソインドリン−4−イル)カルバメート(XS01−137)(25mg、42%)を白色固体として得た。HPLC100.0%(tR=6.84分、20分間で0.1%TFA水溶液中CH3OH5%〜95%);Mp:230℃(分解点);1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 11.17 (s, 1H), 11.15 (s, 1H), 10.25 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.37 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.31−8.21 (m, 2H), 7.86 (m, 2H), 7.69 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.59 (s, 2H), 5.33 (s, 2H), 5.22−5.07 (m, 2H), 2.98−2.80 (m, 2H), 2.69−2.53 (m, 4H), 2.16−1.95 (m, 2H);HRMS (ESI+) m/z C32H25N9NaO11 (M+Na)+に対する計算値734.1566,実測値734.1571.
合成スキーム51:
2−クロロ−N−(3−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−2−メチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−5−イル)アセトアミド(XS01−118):3−(5−アミノ−2−メチル−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)ピペリジン−2,6−ジオン(100mg、0.35mmol)のTHF(5mL)溶液に、2−クロロアセチルクロリド(79mg、0.70mmol)を添加し、混合物を1時間加熱還流した。真空中で溶媒を蒸発させ、得られた固体をジエチルエーテル(10mL)中でスラリー化し、濾過して、2−クロロ−N−(3−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−2−メチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−5−イル)アセトアミド(XS01−118)(125mg、99%)を白色固体として得た。HPLC90.7%(tR=9.86分、20分間で0.1%TFA水溶液中CH3OH5%〜95%);1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 12.32 (s, 1H), 11.11 (s, 1H), 8.57 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.82 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.34 (dd, J = 11.8, 5.6 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 2.96−2.77 (m, 1H), 2.76−2.56 (m, 5H), 2.28−2.14 (m, 1H);HPLC−MS (ESI+) m/z 363.1 (M+H)+.参照:CELGENE CORPORATION WO2008/39489,2008,A2
2−アジド−N−(3−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−2−メチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−5−イル)アセトアミド(XS01−119):アセトン(20mL)に撹拌した2−クロロ−N−(3−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−2−メチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−5−イル)アセトアミド(XS01−118)(120mg、0.33mmol)の懸濁液にヨウ化ナトリウム(50mg、0.33mmol)及びアジ化ナトリウム(43mg、0.66mmol)を添加し、混合物を18時間加熱還流した。真空中で溶媒を蒸発させ、オフホワイト固体を得て、これをジクロロメタン/H2O=1/1(10mL)の混合物中でスラリー化し、濾過して2−アジド−N−(3−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−2−メチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−5−イル)アセトアミド(XS01−119)(88mg、72%)を白色固体として得た。HPLC93.3%(tR=9.76分、20分間で0.1%TFA水溶液中CH3OH5%〜95%);1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 12.07 (s, 1H), 11.08 (s, 1H), 8.55 (dd, J = 8.3, 1.1 Hz, 1H), 7.81 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 8.2, 1.1 Hz, 1H), 5.34 (dd, J = 11.5, 5.7 Hz, 1H), 4.53−4.06 (m, 2H), 2.87 (m, 1H), 2.76−2.57 (m, 5H), 2.21 (m, 1H);HPLC−MS (ESI+) m/z 392.2 (M+Na)+.
合成スキーム52:
N−(3−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−2−メチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−5−イル)ペンタ−4−イナミド(XS01−129):XS01−124と同じ方法で、ペンタ−4−イン酸(600mg、6.12mmol)及び3−(5−アミノ−2−メチル−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)ピペリジン−2,6−ジオン(CC−122)(80mg、0.28mmol)からこれを調製し、N−(3−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−2−メチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−5−イル)ペンタ−4−イナミド(XS01−129)(60mg、59%)を白色固体として得た。HPLC91.6%(tR=7.29分、20分間で0.1%TFA水溶液中CH3OH5%〜95%);1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 11.78 (s, 1H), 11.07 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.56 (dd, J = 8.3, 1.0 Hz, 1H), 7.79 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 8.1, 1.1 Hz, 1H), 5.33 (dd, J = 11.7, 5.7 Hz, 1H), 2.87 (m, 1H), 2.78 (t, J = 2.6 Hz, 1H), 2.73−2.55 (m, 8H), 2.42−2.34 (m, 1H), 2.21 (m, 1H);HPLC−MS (ESI+) m/z 367.2 (M+Na)+.
合成スキーム53:
N−(3−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−2−メチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−5−イル)−3−(1−(2−((3−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−2−メチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−5−イル)アミノ)−2−オキソエチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)プロパンアミド(XS01−132):XS01−109と同じ方法で、アルキン(XS01−129)(46mg、0.126mmol)、硫酸銅(II)(14mg、0.088mmol)、アスコルビン酸ナトリウム(20.0mg、0.10mmol)、及びアジドXS01−119(46mg、0.126mmol)からこれを調製し、N−(3−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−2−メチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−5−イル)−3−(1−(2−((3−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−2−メチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−5−イル)アミノ)−2−オキソエチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)プロパンアミド(XS01−132)(5mg、5%)を白色固体として得た。HPLC94.7%(tR=13.15分、20分間で0.1%TFA水溶液中CH3OH5%〜95%);Mp:241℃(分解点);1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 11.85−11.75 (m, 2H), 11.09 (d, J = 9.7 Hz, 2H), 8.56 (dd, J = 8.3, 6.8 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.78 (m, 2H), 7.39−7.21 (m, 2H), 5.54−5.37 (m, 2H), 5.33 (m, 2H), 3.00 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.92−2.75 (m, 4H), 2.65 (m, 10H), 2.19 (d, J = 12.1 Hz, 2H);HRMS (ESI+) m/z C35H33N11NaO8 (M+Na)+に対する計算値758.2406,実測値758.2400.
合成スキーム54:
(1−(2−((3−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−2−メチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−5−イル)アミノ)−2−オキソエチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メチル(3−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−2−メチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−5−イル)カルバメート(XS01−145):XS01−109と同じ方法で、アルキンXS01−139(35mg、0.095mmol)、硫酸銅(II)(9.0mg、0.057mmol)、アスコルビン酸ナトリウム(11.0mg、0.057mmol)、及びアジドXS01−119(35mg、0.095mmol)からこれを調製し、(1−(2−((3−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−2−メチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−5−イル)アミノ)−2−オキソエチル)−IH−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メチル(3−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−2−メチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−5−イル)カルバメート(XS01−145)(13mg、18%)を白色固体として得た。HPLC99.3%(tR=14.73分、20分間で0.1%TFA水溶液中CH3OH5%〜95%);Mp:223℃(分解点);1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 11.87 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 11.40 (s, 1H), 11.12 (s, 1H), 11.05 (s, 1H), 8.48 (m, 1H), 8.28 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.26−8.21 (m, 1H), 7.94−7.68 (m, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.31−7.20 (m, 1H), 5.62−5.44 (m, 2H), 5.42−5.12 (m, 4H), 2.83 (t, J = 19.7 Hz, 2H), 2.70−2.56 (m, 10H), 2.14 (d, J = 48.8 Hz, 2H);HRMS (ESI+) m/z C34H31N11NaO9 (M+Na)+に対する計算値760.2198,実測値760.2206.
合成スキーム55:
4−(1−(2−((2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1,3−ジオキソイソインドリン−4−イル)アミノ)−2−オキソエチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−N−(2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1−オキソイソインドリン−4−イル)ブタンアミド(XS01−122):XS01−109と同じ方法で、アジドXS01−116(50mg、0.14mmol)及びアルキンXS01−106(50mg、0.14mmol)からこれを調製し、4−(1−(2−((2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1,3−ジオキソイソインドリン−4−イル)アミノ)−2−オキソエチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−N−(2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1−オキソイソインドリン−4−イル)ブタンアミド(XS01−122)(31mg、31%)を白色固体として得た。HPLC99.4%(tR=13.03分、20分間で0.1%TFA水溶液中CH3OH5%〜95%);Mp:237℃(分解点);1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 11.15 (s, 1H), 11.00 (s, 1H), 10.11 (s, 1H), 9.81 (s, 1H), 8.41 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.91−7.76 (m, 2H), 7.73−7.63 (m, 1H), 7.60−7.44 (m, 2H), 5.50 (s, 2H), 5.15 (m, 2H), 4.48−4.27 (m, 2H), 3.00−2.79 (m, 2H), 2.74 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.67−2.55 (m, 2H), 2.45 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 2.40−2.30 (m, 2H), 2.16−1.86 (m, 4H);HRMS (ESI+) m/z C34H32N9NaO9(M+H)+に対する計算値710.2318,実測値710.2316.
合成スキーム56:
N−(2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1−オキソイソインドリン−4−イル)−4−(1−(2−((3−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−2−メチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−5−イル)アミノ)−2−オキソエチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ブタンアミド(XS01−123):XS01−109と同じ方法で、アルキンXS01−106(38mg、0.108mmol)及びアジドXS01−119(40mg、0.108mmol)からこれを調製し、N−(2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1−オキソイソインドリン−4−イル)−4−(1−(2−((3−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−2−メチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−5−イル)アミノ)−2−オキソエチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ブタンアミド(XS01−123)(30mg、38%)を白色固体として得た。HPLC99.5%(tR=13.17分、20分間で0.1%TFA水溶液中CH3OH5%〜95%);Mp:225℃(分解点);1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 11.82 (s, 1H), 11.08 (s, 1H), 11.00 (s, 1H), 9.82 (s, 1H), 8.49 (dd, J = 8.3, 1.1 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.88−7.74 (m, 2H), 7.55−7.43 (m, 2H), 7.34 (dd, J = 8.1, 1.1 Hz, 1H), 5.57−5.37 (m, 2H), 5.33 (dd, J = 11.7, 5.6 Hz, 1H), 5.14 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.51−4.28 (m, 2H), 2.98−2.80 (m, 2H), 2.75−2.57 (m, 8H), 2.46 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.42−2.32 (m, 1H), 2.24−2.14 (m, 1H), 2.07−1.89 (m, 3H);HPLC−MS (ESI+) m/z 723.2 (M+H)+;HRMS (ESI+) m/z C35H35N10O8 (M+H)+に対する計算値723.2634,実測値723.2629.
合成スキーム57:
(1−(2−((2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1,3−ジオキソイソインドリン−4−イル)アミノ)−2−オキソエチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メチル(2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1−オキソイソインドリン−4−イル)カルバメート(XS01−136):XS01−109と同じ方法で、アルキンXS01−133(30mg、0.087mmol)及びアジドXS01−116(32mg、0.087mmol)からこれを調製し、(1−(2−((2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1,3−ジオキソイソインドリン−4−イル)アミノ)−2−オキソエチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メチル(2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1−オキソイソインドリン−4−イル)カルバメート(XS01−136)(26mg、42%)を白色固体として得た。HPLC100.0%(tR=6.83分、20分間で0.1%TFA水溶液中CH3OH5%〜95%);Mp:218℃(分解点);1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 11.23 (s, 1H), 11.07 (s, 1H), 10.32 (s, 1H), 9.79 (s, 1H), 8.42 (dd, J = 8.5, 0.8 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.92 (dd, J = 8.5, 7.3 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 7.3, 0.8 Hz, 1H), 7.60−7.50 (m, 2H), 5.64 (s, 2H), 5.32 (s, 2H), 5.20 (m, 2H), 4.66−4.23 (m, 2H), 2.96 m, 2H), 2.72−2.60 (m, 3H), 2.40 (m, 1H), 2.21−1.99 (m, 1H);HRMS (ESI+) m/z C32H27N9NaO10(M+Na)+に対する計算値720.1773,実測値720.1772.
合成スキーム58:
3−(1−(2−((2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1,3−ジオキソイソインドリン−4−イル)アミノ)−2−オキソエチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−N−(2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1−オキソイソインドリン−4−イル)プロパンアミド(XS01−125):XS01−109と同じ方法で、アジドXS01−116(50mg、0.14mmol)、アルキンXS01−112(48mg、0.14mmol)、硫酸銅(II)(8.9mg、0.056mmol)、及びアスコルビン酸ナトリウム(11.1mg、0.056mmol)からこれを調製し、3−(1−(2−((2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1,3−ジオキソイソインドリン−4−イル)アミノ)−2−オキソエチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−N−(2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1−オキソイソインドリン−4−イル)プロパンアミド(XS01−125)(28mg、29%)を白色固体として得た。HPLC98.7%(tR=12.51分、20分間で0.1%TFA水溶液中CH3OH5%〜95%);Mp:227℃(分解点);1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 11.16 (s, 1H), 11.01 (s, 1H), 10.12 (s, 1H), 9.88 (s, 1H), 8.37 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.90−7.75 (m, 2H), 7.68 (dd, J = 7.3, 0.8 Hz, 1H), 7.58−7.39 (m, 2H), 5.51 (s, 2H), 5.14 (m, 2H), 4.49−4.21 (m, 2H), 3.01 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.95−2.83 (m, 2H), 2.77 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.66−2.55 (m, 2H), 2.42−2.25 (m, 2H), 2.14−1.96 (m, 2H);HPLC−MS (ESI+) m/z 718.2 (M+Na)+;HRMS (ESI+) m/z C33H30N9O9(M+H)+に対する計算値696.2161,実測値696.2153.
合成スキーム59:
N−(2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1−オキソイソインドリン−4−イル)−3−(1−(2−((3−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−2−メチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−5−イル)アミノ)−2−オキソエチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)プロパンアミド(XS01−127):XS01−109と同じ方法で、アジドXS01−119(35mg、0.094mmol)、アルキンXS01−112(32mg、0.094mmol)、硫酸銅(II)(6.0mg、0.038mmol)、及びアスコルビン酸ナトリウム(7.5mg、0.038mmol)からこれを調製し、N−(2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1−オキソイソインドリン−4−イル)−3−(1−(2−((3−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−2−メチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−5−イル)アミノ)−2−オキソエチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)プロパンアミド(XS01−127)(31mg、47%)を白色固体として得た。HPLC99.3%(tR=12.73分、20分間で0.1%TFA水溶液中CH3OH5%〜95%);Mp:232℃(分解点);1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 11.82 (s, 1H), 11.09 (s, 1H), 11.01 (s, 1H), 9.88 (s, 1H), 8.61−8.34 (m, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.84−7.71 (m, 2H), 7.58−7.43 (m, 2H), 7.34 (dd, J = 8.2, 1.1 Hz, 1H), 5.56−5.38 (m, 2H), 5.34 (dd, J = 11.7, 5.6 Hz, 1H), 5.14 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.52−4.20 (m, 2H), 3.00 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.94−2.81 (m, 2H), 2.76 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.71−2.58 (m, 5H), 2.43−2.27 (m, 2H), 2.25−2.13 (m, 1H), 2.07−1.95 (m, 1H);HPLC−MS (ESI+) m/z 709.4 (M+H)+;HRMS (ESI+) m/z C34H33N10O8 (M+H)+に対する計算値709.2477,実測値709.2480.
合成スキーム60:
(1−(2−((3−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−2−メチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−5−イル)アミノ)−2−オキソエチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メチル(2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1−オキソイソインドリン−4−イル)カルバメート(XS01−138):XS01−109と同じ方法で、アルキンXS01−133(37mg、0.108mmol)、アジドXS01−119(40mg、0.108mmol)、硫酸銅(II)(10.0mg、0.065mmol)、及びアスコルビン酸ナトリウム(13mg、0.065mmol)からこれを調製し、(1−(2−((3−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−2−メチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−5−イル)アミノ)−2−オキソエチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メチル(2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1−オキソイソインドリン−4−イル)カルバメート(XS01−138)(35mg、45%)を白色固体として得た。HPLC100.0%(tR=7.00分、20分間で0.1%TFA水溶液中CH3OH5%〜95%);Mp:219℃(分解点);1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 11.90 (s, 1H), 11.12 (s, 1H), 11.01 (s, 1H), 9.72 (s, 1H), 8.47 (dd, J = 8.2, 1.0 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.80 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 7.58−7.42 (m, 2H), 7.35 (dd, J = 8.1, 1.1 Hz, 1H), 5.65−5.46 (m, 2H), 5.35 (dd, J = 11.6, 5.7 Hz, 1H), 5.30−5.17 (m, 2H), 5.12 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.55−4.25 (m, 2H), 2.98−2.80 (m, 2H), 2.77−2.53 (m, 6H), 2.41−2.26 (m, 1H), 2.25−2.15 (m, 1H), 2.08−1.94 (m, 1H);HRMS (ESI+) m/z C33H30N10NaO9(M+Na)+に対する計算値733.2089,実測値733.2094.
合成スキーム61:
N1,N10−ビス(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)デカンジアミド(XS01−039):3−アミノピペリジン−2,6−ジオン塩酸塩(100mg、0.607mmol)及びDIPEA(214mg、1.656mmol)をDMF(5mL)に溶解し、0℃で溶液にデカンジオイルジクロリド(66mg、0.276mmol)をゆっくり添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。水(10mL)を添加し、混合物を酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。合一した有機層を飽和NH4Cl(3×5mL)、飽和NaHCO3(3×5mL)、及びブライン(3×5mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をジクロロメタン/ヘキサンでトリチュレーションして、N1,N10−ビス(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)デカンジアミド(XS01−039)(15mg、14%)を白色固体として得た。HPLC98.9%(tR=6.84分、20分間で0.1%TFA水溶液中CH3OH5%〜95%);Mp:215℃(分解点);1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 10.78 (s, 2H), 8.13 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.75−4.32 (m, 2H), 2.78−2.65 (m, 2H), 2.47 (m, 2H), 2.18−2.04 (m, 4H), 1.91 (m, 4H), 1.56−1.45 (m, 4H), 1.26 (s, 8H);HPLC−MS (ESI+) m/z 445.2 (M+Na)+;HRMS (ESI+) m/z C20H30N4NaO6 (M+Na)+に対する計算値445.2058,実測値445.2059.
N1,N8−ビス(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)オクタンジアミド(XS01−093):3−アミノピペリジン−2,6−ジオン塩酸塩(200mg、1.22mmol)及びDIPEA(299mg、2.31mmol)をDMF(2mL)に溶解し、その溶液に、DMF(1mL)に溶解したオクタンジオイルジクロリド(122mg、0.58mmol)を0℃で滴下した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。真空下でロータリーエバポレーションにより溶媒を除去して残渣を得て、これを真空下(1mmHg)に5時間放置した。粗生成物をメタノール(3×10mL)でトリチュレーションして、N1,N8−ビス(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)オクタンジアミド(XS01−093)(30mg、13%)を白色固体として得た。Mp:207℃(分解点);1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 10.77 (s, 2H), 8.12 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.53 (m, 2H), 2.80−2.62 (m, 2H), 2.47 (m, 2H), 2.20−2.07 (m, 4H), 1.96−1.83 (m, 4H), 1.51 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 1.29 (m, 4H);HPLC−MS (ESI+) m/z 395.2 (M+H)+;HRMS (ESI+) m/z C18H26N4NaO6 (M+Na)+に対する計算値417.1745,実測値417.1743.
N1,N5−ビス(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)グルタルアミド(XS01−095):XS01−093と同じ方法で、3−アミノピペリジン−2,6−ジオン塩酸塩(200mg、1.22mmol)、DIPEA(314mg、2.43mmol)、及びグルタロイルジクロリド(102mg、0.61mmol)からこれを調製し、N1,N5−ビス(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)グルタルアミド(XS01−095)(25mg、12%)を白色固体として得た。Mp:202℃(分解点);1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 10.78 (s, 2H), 8.15 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 2H), 4.69−4.34 (m, 2H), 2.80−2.65 (m, 2H), 2.48 (m, 2H), 2.17 (m, 2H), 1.92 (m, 4H), 1.77 (m, 2H), 1.27 (m, 2H);HPLC−MS (ESI+) m/z 353.2 (M+H)+;HRMS (ESI+) m/z C15H20N4NaO6 (M+Na)+に対する計算値375.1275,実測値375.1278.
合成スキーム62:
N1,N14−ビス(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)テトラデカンジアミド(XS01−142):DMF(2mL)中で、3−アミノピペリジン−2,6−ジオン塩酸塩(200mg、1.22mmol)、テトラデカン二酸(157mg、0.607mmol)、及びDIPEA(471mg、3.65mmol)を室温で10分間撹拌した。HATU(1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム3−オキシドヘキサフルオロホスフェート)(508mg、1.34mmol)を添加し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。真空下でロータリーエバポレーションにより溶媒を除去して残渣を得て、これを真空下(1mmHg)に一晩放置した。粗生成物をメタノール(3×10mL)でトリチュレーションして、N1,N14−ビス(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)テトラデカンジアミド(XS01−142)(210mg、72%)を白色固体として得た。Mp:236℃(分解点);1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ10.79 (s, 2H), 8.13 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.53 (m, 2H), 2.78−2.65 (m, 2H), 2.49−2.43 (m, 2H), 2.19−2.05 (m, 4H), 1.90 (m, 4H), 1.50 (m, 4H), 1.25 (s, 16H) ;HPLC−MS (ESI+) m/z 479.4 (M+H)+;HRMS (ESI+) m/z C24H38N4NaO6 (M+Na)+に対する計算値501.2684,実測値501.2685.
N1,N12−ビス(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)ドデカンジアミド(XS01−143):同じ方法で、3−アミノピペリジン−2,6−ジオン塩酸塩(200mg、1.22mmol)、ドデカン二酸(140mg、0.607mmol)、DIPEA(471mg、3.65mmol)、及びHATU(508mg、1.34mmol)からこれを調製し、N1,N12−ビス(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)ドデカンジアミド(XS01−143)(70mg、26%)を白色固体として得た。Mp:225℃(分解点);1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 10.78 (s, 2H), 8.12 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.69−4.26 (m, 2H), 2.79−2.62 (m, 2H), 2.49−2.41 (m, 2H), 2.19−2.03 (m, 4H), 1.98−1.78 (m, 4H), 1.59−1.41 (m, 4H), 1.26 (s, 12H).;HPLC−MS (ESI+) m/z 473.3 (M+Na)+;HRMS (ESI+) m/z C22H34N4NaO6 (M+Na)+に対する計算値473.2371,実測値473.2375.
添付の特許請求の範囲の方法及び組成物は、特許請求の範囲のいくつかの態様の例示として意図される本明細書に記載の特定の方法及び組成物によって範囲が限定されず、機能的に等価である任意の方法及び組成物が本開示の範囲内である。本明細書に示され、記載されるものに加えて、方法及び組成物の様々な変形が、添付の特許請求の範囲の範囲内に包含されることを意図する。さらに、ある特定の代表的な方法、組成物、ならびにこれらの方法及び組成物の態様のみが具体的に記載されているが、具体的に列挙されていない場合でも、他の方法及び組成物、ならびに当該方法及び組成物の様々な特徴の組み合わせが、添付の特許請求の範囲に包含されることを意図する。したがって、工程、要素、成分、または構成要素の組み合わせが、本明細書で明示的に言及されている場合があるが、明示的に記載されていない場合でも、工程、要素、成分、及び構成要素の他のあらゆる組み合わせが包含される。
Claims (35)
- E3−リガーゼリガンド二量体の二量体を含む組成物。
- 前記E3リガーゼリガンドがセレブロン結合リガンドである、請求項1に記載の組成物。
- 式III:
Gは、C、S、N、置換もしくは非置換のC1〜C8アルキル、またはそれらの組み合わせであり;
R3は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アジド、アルコキシル、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シアノ、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、置換または非置換のアミン、置換または非置換のアミド、ニトロ、エステル、モルホリノ、ジオキソラン、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のハロゲン化アルキル、置換または非置換のアラルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のシクロアルキル;置換または非置換のヘテロシクリル;置換または非置換のシクロアルケニル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアルキルヘテロアリール、置換または非置換のシクロアルキル、及びそれらの組み合わせからなる群より選択され;
R4、R5、及びR8は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アジド、エーテル、アルコキシル、スルフヒドリル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のハロゲン化アルキル、置換または非置換のアラルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアルキルアリール、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のシクロアルキル、ヘテロシクリル、及びそれらの組み合わせからなる群より個別に選択され;
R6及びR7は個別に、=O、水素、C1〜C8アルキルであるか、またはR6とR7が結合して=Oを形成し;
各R10は、なし、O、NH、CH2、OCH2、NHCH2、N(CH3)、CH=CH、C≡C、SO2、SO2NH、C(O)、C(O)O、C(O)NH、C(O)CH2、NHSO2、OCH2O、NHCONH、NHCH2CH2O、NH(CH2)3NH、及びNHCH2CF2CH2から独立して選択され;
各R11は、なし、結合、(CR’R’’)r、C(=O)NR’、NR’C(O)、C(=O)、−SO2、−SO2R’;SO2R’’、−SO2NR’;−SO2NR’’C(=O);−NR’SO2R’’;−R’SO2NR’;−C(=O)R’;−OC(=O)R’;−C(=O)NR’’;−NR’C(=O)R’’;−NR’C(=O)R’’C(=O);−OR’;−NR’;−SR’から独立して選択され、rは1〜6であり、R’及びR’’はHまたはC1〜C6アルキルであり;
Zは存在しないか、アミノ、C1〜C12アルキル、C1〜C12ポリアルコキシド、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり;
YはE−3リガーゼリガンドであり;
xは0、1、または2であり;
結合−−−は存在するか、または存在しない]
によって表される構造を有する化合物を含む組成物。 - R3が、SO2NH2、SO2NHR’、またはNHSO2R’であり、式中、R’は、C1〜C6アルキル、または、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシル、ヒドロキシルもしくはハロゲン化物で置換されていてもよいC1〜C6シクロアルキルである、請求項3〜5のいずれか1項に記載の組成物。
- R3が、NHC(O)R’であり、式中、R’は、C1〜C6アルキル、または、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、ヒドロキシルもしくはハロゲン化物で置換されていてもよいC1〜C6シクロアルキルである、請求項3〜6のいずれか1項に記載の組成物。
- R3が、C1〜C6アルキルまたはC1〜C6シクロアルキルである、請求項3〜7のいずれか1項に記載の組成物。
- R3が、C1〜C6アルコキシルである、請求項3〜8のいずれか1項に記載の組成物。
- R3がハロゲン化物である、請求項3〜9のいずれか1項に記載の組成物。
- R3が、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、置換もしくは非置換のアミン、置換もしくは非置換のアミド、ニトロ、エステル、モルホリノ、ジオキソラン、置換もしくは非置換のC1〜C6アルキル、またはそれらの組み合わせである、請求項3〜10のいずれか1項に記載の組成物。
- xが1であり、結合−−−が存在しない、先行請求項のいずれか1項に記載の組成物。
- R4及びR5が両方とも水素である、先行請求項のいずれか1項に記載の組成物。
- R6とR7が一緒に=Oを形成する、先行請求項のいずれか1項に記載の組成物。
- R6及びR7が両方とも水素である、先行請求項のいずれか1項に記載の組成物。
- R8が、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のハロゲン化アルキル、置換または非置換のアラルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のシクロアルキル、ヘテロシクリル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアルキルアリール、及びそれらの組み合わせからなる群より選択される、先行請求項のいずれか1項に記載の組成物。
- R8が、水素またはC1〜C6アルキルである、先行請求項のいずれか1項に記載の組成物。
- GがCHである、先行請求項のいずれか1項に記載の組成物。
- 式IV:
R3は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アジド、アルコキシル、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シアノ、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、置換または非置換のアミン、置換または非置換のアミド、ニトロ、エステル、モルホリノ、ジオキソラン、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のハロゲン化アルキル、置換または非置換のアラルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル;置換または非置換のヘテロシクリル;置換または非置換のシクロアルケニル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアルキルヘテロアリール、及びそれらの組み合わせからなる群より選択され;
R4、R5、及びR8は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アジド、エーテル、アルコキシル、スルフヒドリル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のハロゲン化アルキル、置換または非置換のアラルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアルキルアリール、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のシクロアルキル、ヘテロシクリル、及びそれらの組み合わせからなる群より個別に選択され;
R6及びR7は個別に、=O、水素、C1〜C8アルキルであるか、またはR6とR7が結合して=Oを形成し;
各R10は、なし、O、NH、CH2、OCH2、NHCH2、N(CH3)、CH=CH、C≡C、SO2、SO2NH、C(O)、C(O)O、C(O)NH、C(O)CH2、NHSO2、OCH2O、NHCONH、NHCH2CH2O、NH(CH2)3NH、及びNHCH2CF2CH2から独立して選択され;
各R11は、なし、結合、(CR’R’’)r、C(=O)NR’、NR’C(O)、C(=O)、−SO2、−SO2R’;SO2R’’、−SO2NR’;−SO2NR’’C(=O);−NR’SO2R’’;−R’SO2NR’;−C(=O)R’;−OC(=O)R’;−C(=O)NR’’;−NR’C(=O)R’’;−NR’C(=O)R’’C(=O);−OR’;−NR’;−SR’から独立して選択され、rは1〜6であり、R’及びR’’はHまたはC1〜C6アルキルであり;
Zは存在しないか、アミノ、C1〜C12アルキル、C1〜C12ポリアルコキシド、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり;
YはE−3リガーゼリガンドであり;
xは0、1、または2であり;
結合−−−は存在するか、または存在しない]
によって表される構造を有する化合物を含む組成物。 - R10が、OまたはOCH2である、先行請求項のいずれか1項に記載の組成物。
- R11が、C(=O)NHである、先行請求項のいずれか1項に記載の組成物。
- Zが、C1〜C12アルキル、C1〜C12ヘテロアルキル、またはC1〜C12ヘテロアルキルヘテロシクロアルキルである、先行請求項のいずれか1項に記載の組成物。
- 式V:
R3は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アジド、アルコキシル、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シアノ、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、置換または非置換のアミン、置換または非置換のアミド、ニトロ、エステル、モルホリノ、ジオキソラン、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のハロゲン化アルキル、置換または非置換のアラルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル;置換または非置換のヘテロシクリル;置換または非置換のシクロアルケニル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアルキルヘテロアリール、及びそれらの組み合わせからなる群より選択され;
R6及びR7は個別に、=O、水素、C1〜C8アルキルであるか、またはR6とR7が結合して=Oを形成し;
Lは、原子長1〜20のリンカー、例えば、NH、O、S、(CH2O)1−10、(CH2CH2O)1−6、(CH2)1−20、C≡C、C=C、C(O)NH、NHC(O)、SO2NH、NHSO2、SO2、NHC(O)NH、C(O)、C(O)O、または
- 先行請求項のいずれか1項に記載の化合物を有効量で前記対象に投与することを含む、自己免疫疾患または自己免疫障害を有する対象のリスク低減方法、予防方法、または治療方法。
- 細胞における標的タンパク質の分解誘導方法であって、先行請求項のいずれか1項に記載の化合物を有効量で投与することを含む、前記方法。
- 先行請求項のいずれか1項に記載の化合物を有効量で前記対象に投与することを含む、患者における病状または病態のリスク低減方法、その予防方法、またはその治療方法であって、前記病状または病態にタンパク質活性の制御不全が関与している、前記方法。
- 前記病状または病態が、喘息、多発性硬化症、がん、糖尿病、心疾患、高血圧、炎症性腸疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、関節リウマチ、またはそれらの組み合わせである、先行請求項のいずれか1項に記載の方法。
- 前記病状または病態が、がんである、先行請求項のいずれか1項に記載の方法。
- 先行請求項のいずれか1項に記載の化合物を有効量で投与することを含む、セレブロンE3ユビキチンリガーゼ結合部分(CLM)を阻害するための方法。
- 先行請求項のいずれか1項に記載の化合物を有効量で前記対象に投与することを含む、対象におけるがんのリスク低減方法、その予防方法、またはその治療方法。
- 前記がんが、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、またはリンパ腫である、先行請求項のいずれか1項に記載の方法。
- 先行請求項のいずれか1項に記載の化合物を有効量で前記対象に投与することを含む、対象における遺伝性の疾患または障害の治療方法。
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