JP6849711B2 - Kras g12cの共有結合性阻害剤 - Google Patents
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- G01N33/58—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving labelled substances
Description
る。それに比べて、N−RasおよびH−Rasファミリーメンバーにおいて発生する発がん性変異の比率はかなり小さい(それぞれ、8%および3%)。最も一般的なK−Ras変異は、P−ループ中の残基G12およびG13、ならびに残基Q61において見いだされている。
を有する式Iの化合物が提供される。
の構造を有する式IIの化合物を含む、組成物が提供される。
ことができる求電子体である)が提供される。
れ、ここで、A、B、C、L1a、L2、E、G3、G4、R32a、R32b、R33a、R33b、R37a、R37e、n3、n4およびmは、本明細書で定義されている通りである。
で、Raは独立して、1〜12個の炭素原子を含有する、上で定義されているアルキルラジカルである。本明細書において特に具体的に明記されない限り、アルキルアミノ基は、必要に応じて置換されている。
くは3〜10個の炭素原子を有する、縮合環または架橋環系を含んでもよい、炭素原子および水素原子だけからなる、安定な非芳香族性単環式または多環式炭化水素ラジカルであって、飽和または不飽和であり、かつ単結合により分子の残部に結合している、上記の炭化水素ラジカルを指す。単環式ラジカルには、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルが含まれる。多環式ラジカルには、例えば、アダマンチル、ノルボルニル、デカリニル、7,7−ジメチル−ビシクロ[2.2.1]ヘプタニルなどが含まれる。「シクロアルケニル」は、その環内に1つまたは複数の炭素(carbob)−炭素二重結合を含む、シクロアルキルである。本明細書において特に具体的に明記されない限り、シクロアルキル(または、シクロアルケニル)基は、必要に応じて置換されている。
限り、ヘテロアリーレンカルボニルは、必要に応じて置換されている。
れている、上記の基のいずれかを意味する。上記において、RgおよびRhは同一または異なっており、独立して水素、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、チオアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、N−ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、N−ヘテロアリールおよび/またはヘテロアリールアルキルである。「置換されている」はさらに、1個または複数の水素原子が、アミノ、シアノ、ヒドロキシル、イミノ、ニトロ、オキソ、チオオキソ、ハロ、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、チオアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、N−ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、N−ヘテロアリールおよび/またはヘテロアリールアルキル基への結合により置きかえられている、上記の基のいずれかを意味する。さらに、上記の置換基はそれぞれ、必要に応じて、1つまたは複数の上の置換基により置換されている。
とを包含し、その結果、両方の薬剤および/またはそれらの代謝産物が、同時に対象内に存在する。共投与には、個別の組成物の同時投与、個別の組成物の異なる時間での投与、または両方の薬剤がその中に存在している組成物での投与が含まれる。
ゴニストにより阻害される好ましい生物活性は、腫瘍の発生、成長または蔓延と関連する。
ァ粒子放射性核種(例えば、アクチニウムおよびトリウム放射性核種)、低線形エネルギー移動(LET)放射線放出体(すなわち、ベータ放射体)、変換電子放射体(例えば、ストロンチウム−89およびサマリウム−153−EDTMP)、または限定されないが、X線、ガンマ線および中性子を含む高エネルギー放射線などの放射体に、患者を曝露することを意味する。
of Prodrugs(1985年)、7〜9頁、21〜24頁(Elsevier、Amsterdam)を参照されたい)。プロドラッグの議論は、Higuchi,T.ら、「Pro−drugs as Novel Delivery Systems」、A.C.S. Symposium Series、14巻、およびBioreversible Carriers in Drug Design、Edward B.Roche(編)、American Pharmaceutical Association and Pergamon Press、1987年に提示されており、これらの両方は、参照により本明細書に完全に組み込まれている。用語「プロドラッグ」は、そうしたプロドラッグが哺乳動物の対象に投与された場合に活性化合物をin vivoで放出する、任意の共有結合した担体を含むことも意図される。活性化合物のプロドラッグは、本明細書で記載されている通り、その修飾が型通りの操作またはin vivoのいずれかで親活性化合物に開裂するように、活性化合物中に存在する官能基を修飾することによって、通常、調製される。プロドラッグは、活性化合物のプロドラッグが哺乳動物の対象に投与された場合に、開裂して、それぞれ遊離ヒドロキシ、遊離アミノまたは遊離メルカプト基を形成するいずれかの基に、ヒドロキシ、アミノまたはメルカプト基が結合している化合物を含む。プロドラッグの例には、以下に限定されないが、ヒドロキシ官能基の酢酸エステル、ギ酸エステル、および安息香酸エステル誘導体、または活性化合物中のアミン官能基のアセトアミド、ホルムアミドおよびベンズアミド誘導体などが含まれる。
射性同位体を取り込んでいる化合物は、薬物および/または基質組織分布研究に有用である。放射活性同位体であるトリチウム、すなわち3H、および炭素−14、すなわち14Cは、取込みの容易さおよび検出手段の即時性の観点から、この目的に特に有用である。
ある態様において、本発明は、G12C変異のK−Ras、H−RasまたはN−Rasタンパク質に選択的に結合および/または調節することができる化合物を提供する。一部の実施形態において、本化合物は、アミノ酸との反応による、G12C変異のK−Ras、H−RasまたはN−Rasタンパク質を調節する。一部の実施形態において、本発明の本化合物は、12位のシステインとの非可逆的共有結合を形成することにより、G12C変異のK−Ras、H−RasまたはN−Rasタンパク質と選択的に反応する。本発明の化合物は、システイン(Cystine)12に結合することにより、G12C変
異のK−Ras、H−RasまたはN−RasのスイッチIIを封じ込めて不活性段階にすることができる。この不活性段階は、GTPおよびGDPが結合したK−Ras、H−RasまたはN−Rasについて観察されるものとは異なり得る。本発明の一部の化合物は、スイッチIの立体構造を撹乱することもできる。K−Ras、H−RasまたはN−Rasに結合するエフェクターは、スイッチIおよびIIの立体構造に非常に敏感であるので、これらの化合物の非可逆的な結合により、K−Ras、H−RasまたはN−Rasの下流のシグナル伝達が撹乱され得る。
ェニルである。一部の実施形態において、R1は、5位で置換または無置換シクロアルキルにより置換されているフェニルである。一部の実施形態において、R1は、5位で置換または無置換ヘテロシクロアリール(ヘテロアリール)により置換されているフェニルである。一部の実施形態において、R1は、フェニル環の2位にアルコキシ置換基を有するフェニルである。一部の実施形態において、R1は、フェニル環の2位にメトキシ置換基を有するフェニルである。一部の実施形態において、R1は、フェニル環の2位にメトキシ置換基、4位にハロゲン置換基、および5位にアリールまたはヘテロアリール置換基(これらの両方が、置換されているかまたは無置換である)を有する、フェニル基である。
R3基により置換されているヘテロアリール基である。一部の実施形態において、R2は、無置換ヘテロアリール基である。一部の実施形態において、R2は、1つまたは複数のR3基により置換されているアリーレンである。一部の実施形態において、R2は、無置換アリーレン基である。一部の実施形態において、R2は、1つまたは複数のR3基により置換されているヘテロアリーレン基である。一部の実施形態において、R2は、無置換ヘテロアリーレン基である。一部の実施形態において、R2はハロゲンである。一部の実施形態において、R2はヒドロキシである。一部の実施形態において、R2はアルコキシである。一部の実施形態において、R2はメトキシである。一部の実施形態において、R2はオキソである。
リーレン、または置換もしくは無置換ヘテロアリーレンである。一部の実施形態において、C1は、1つまたは複数のR5基により置換されているシクロアルキレンである。一部の実施形態において、C1は、無置換シクロアルキレンである。一部の実施形態において、C1は、1つまたは複数のR5基により置換されているヘテロシクロアルキレンである。一部の実施形態において、C1は、無置換ヘテロシクロアルキレンである。一部の実施形態において、C1は、1つまたは複数のR5基により置換されているアリーレンである。一部の実施形態において、C1は無置換アリーレンである。一部の実施形態において、C1は、1つまたは複数のR5基により置換されているヘテロアリーレンである。一部の実施形態において、C1は無置換ヘテロアリーレンである。一部の実施形態において、C1は、
から選択される。
部の実施形態において、−C1−C2−はスピロ二環式環を形成する。一部の実施形態において、−C1−C2−は、
ているヘテロアリールである。一部の実施形態において、R7は無置換アリーレンである。一部の実施形態において、R7は、1つまたは複数のR8置換基により置換されているアリーレンである。一部の実施形態において、R7は無置換ヘテロアリーレンである。一部の実施形態において、R7は、1つまたは複数のR8置換基により置換されているヘテロアリーレンである。
ロシクロアルキル、無置換もしくは置換アリール、または無置換もしくは置換ヘテロアリールである。一部の実施形態において、R11は水素である。一部の実施形態において、R11は、無置換アルキルである。一部の実施形態において、R11は、1つまたは複数のR13基により置換されているアルキルである。一部の実施形態において、R11は、無置換シクロアルキルである。一部の実施形態において、R11は、1つまたは複数のR13基により置換されているシクロアルキルである。一部の実施形態において、R11は、無置換ヘテロアルキルである。一部の実施形態において、R11は、1つまたは複数のR13基により置換されているヘテロアルキルである。一部の実施形態において、R11は、無置換ヘテロシクロアルキルである。一部の実施形態において、R11は、1つまたは複数のR13基により置換されているヘテロシクロアルキルである。一部の実施形態において、R11は無置換アリールである。一部の実施形態において、R11は、1つまたは複数のR13基により置換されているアリールである。一部の実施形態において、R11は無置換ヘテロアリールである。一部の実施形態において、R11は、1つまたは複数のR13基により置換されているヘテロアリールである。
々な実施形態において、R13はアリールである。様々な実施形態において、R13はヘテロアリールである。様々な実施形態において、R13はアリーレンである。様々な実施形態において、R13はヘテロアリーレンである。
R25は、アルキルであり、
R26は、シアノもしくはアルキルであるか、またはR26はR27と連結して、シクロアルケンを形成し、
R27はアルキルであるか、またはR27はR26と連結して、シクロアルケンを形成する)
を有する。
形態において、R16はハロゲンである。一部の実施形態において、R16はOHである。一部の実施形態において、R16はシアノである。一部の実施形態において、R16は、無置換アルキルである。一部の実施形態において、R16は、1つまたは複数のR17基により置換されているアルキルである。一部の実施形態において、R16は無置換アルコキシである。一部の実施形態において、R16は、1つまたは複数のR17基により置換されているアルコキシである。一部の実施形態において、R16は、無置換シクロアルキルである。一部の実施形態において、R16は、1つまたは複数のR17基により置換されているシクロアルキルである。一部の実施形態において、R16は、無置換ヘテロアルキルである。一部の実施形態において、R16は、1つまたは複数のR17基により置換されているヘテロアルキルである。一部の実施形態において、R16は、無置換ヘテロシクロアルキルである。一部の実施形態において、R16は、1つまたは複数のR17基により置換されているヘテロシクロアルキルである。一部の実施形態において、R16は無置換アリールである。一部の実施形態において、R16は、1つまたは複数のR17基により置換されているアリールである。一部の実施形態において、R16は無置換ヘテロアリールである。一部の実施形態において、R16は、1つまたは複数のR17基により置換されているヘテロアリールである。一部の実施形態において、R16は無置換アリーレンである。一部の実施形態において、R16は、1つまたは複数のR17基により置換されているアリーレンである。一部の実施形態において、R16は無置換ヘテロアリーレンである。一部の実施形態において、R16は、1つまたは複数のR17基により置換されているヘテロアリーレンである。
おいて、R19は無置換アリールである。一部の実施形態において、R19は、1つまたは複数のR21基により置換されているアリールである。一部の実施形態において、R19は無置換ヘテロアリールである。一部の実施形態において、R19は、1つまたは複数のR21基により置換されているヘテロアリールである。
シクロアルキレンである。一部の実施形態において、C1は、無置換ヘテロシクロアルキレンである。一部の実施形態において、C1は、1つまたは複数のR5基により置換されているアリーレンである。一部の実施形態において、C1は無置換アリーレンである。一部の実施形態において、C1は、1つまたは複数のR5基により置換されているヘテロアリーレンである。一部の実施形態において、C1は無置換ヘテロアリーレンである。一部の実施形態において、C1は、
相互作用することができる。一部の実施形態において、
R1は、アリールまたはヘテロアリールであり、
R30aおよびR30bは、出現毎に独立して、H、−OH、−NH2、−CO2H、シアノ、シアノアルキル、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルもしくはアミノカルボニルであるか、またはR30aとR30bは連結して、炭素環式環もしくは複素環式環を形成するか、またはR30aは、H、−OH、−NH2、−CO2H、シアノ、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルもしくはアミノカルボニルであり、R30bはR31bと連結して、炭素環式環または複素環式環を形成し、
R31aおよびR31bは、出現毎に独立して、H、−OH、−NH2、−CO2H、シアノ、シアノアルキル、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルもしくはアミノカルボニルであるか、またはR31aとR31bは連結して、炭素環式環もしくは複素環式環を形成するか、またはR31aは、H、−OH、−NH2、−CO2H、シアノ、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルもしくはアミノカルボニルであり、R31bはR30bと連結して、炭素環式環または複素環式環を形成し、
R32aおよびR32bは、出現毎に独立して、H、−OH、−NH2、−CO2H、シアノ、シアノアルキル、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルもしくはアミノカルボニルであるか、またはR32aとR32bは連結して、炭素環式環もしくは複素環式環を形成するか、またはR32aは、H、−OH、−NH2、−CO2H、シアノ、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルもしくはアミノカルボニルであり、R32bはR33bと連結して、炭素環式環または複素環式環を形成し、
R33aおよびR33bは、出現毎に独立して、H、−OH、−NH2、−CO2H、シアノ、シアノアルキル、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルもしくはアミノカルボニルであるか、またはR33aとR33bは連結して、炭素環式環もしくは複素環式環を形成するか、またはR33aは、H、−OH、−NH2、−CO2H、シアノ、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルもしくはアミノカルボニルであり、R33bはR32bと連結して、炭素環式環または複素環式環を形成し、
L1は、カルボニル、−NHC(=O)−、アルキレン、アルケニレン、ヘテロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、ヘテロアリーレン、アルキレンカルボニル、アルケニレンカルボニル、ヘテロアルキレンカルボニル、ヘテロシクロアルキレンカルボニルまたはヘテロアリーレンカルボニルであり、
L2は、結合またはアルキレンであり、
G1、G2、G3およびG4は、それぞれ独立して、NまたはCRであり、ここで、Rは、H、シアノ、ハロまたはC1〜C6アルキルであり、
n1、n2、n3およびn4は、それぞれ独立して、1、2または3であり、
Eは、K−Ras、H−RasまたはN−RasのG12C変異体タンパク質の12位のシステイン残基と共有結合を形成することができる、求電子部位である)
を提供する。
L1aは、結合、−NH−、アルキレン、アルケニレン、ヘテロアルキレン、ヘテロシクロアルキレンまたはヘテロアリーレンである)
を有する。
Qは、−C(=O)−、−NR34C(=O)−、−S(=O)2−または−NR34S(=O)2−であり、
R34は、H、C1〜C6アルキルまたはヒドロキシルアルキルであり、
または
を有する。
キル、C1〜C6アルコキシアルキル、C1〜C6アミノアルキル、脂肪族ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびアリールから選択される。
リーレンは置換されている。一部のさらなる実施形態において、L1は、以下の構造の1つ
を有する。
R30aおよびR30bは、出現毎に独立して、H、−OH、−NH2、−CO2H、シアノ、シアノアルキル、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルまたはアミノカルボニルであり、
R31aおよびR31bは、出現毎に独立して、H、−OH、−NH2、−CO2H、シアノ、シアノアルキル、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルまたはアミノカルボニルであり、
R32aおよびR32bは、出現毎に独立して、H、−OH、−NH2、−CO2H、シアノ、シアノアルキル、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルまたはアミノカルボニルであり、
R33aおよびR33bは、出現毎に独立して、H、−OH、−NH2、−CO2H、シアノ、シアノアルキル、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルまたはアミノカルボニルである。
カルボニルである。
番を並べ替えると、構造Vの化合物の様々な実施形態に至る。適切な酸は商業的に購入するか、周知の手順に従って作製される。
Aは、CR37b、NまたはNR38aであり、
Bは、CR37c、N、NR38bまたはSであり、
Cは、CR37d、N、NR38cまたはSであり、
G3およびG4は、それぞれ独立して、NまたはCRであり、ここで、Rは、H、シアノ、ハロまたはC1〜C6アルキルであり、
L1aは、結合、−NH−、アルキレンまたはヘテロアルキレンであり、
L2は、結合またはアルキレンであり、
R32aおよびR32bは、出現毎に独立して、H、−OH、−NH2、−CO2H、シアノ、シアノアルキル、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルもしくはアミノカルボニルであるか、またはR32aとR32bは連結して、炭素環式環もしくは複素環式環を形成するか、またはR32aは、H、−OH、−NH2、−CO2H、シアノ、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルもしくはアミノカルボニルであり、R32bはR33bと連結して、炭素環式環または複素環式環を形成し、
R33aおよびR33bは、出現毎に独立して、H、−OH、−NH2、−CO2H、シアノ、シアノアルキル、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルもしくはアミノカルボニルであるか、またはR33aとR33bは連結して、炭素環式環もしくは複素環式環を形成するか、またはR33aは、H、−OH、−NH2、−CO2H、シアノ、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルもしくはアミノカルボニルであり、R33bはR32bと連結して、炭素環式環または複素環式環を形成し、
R37a、R37b、R37c、R37dおよびR37eは、それぞれ独立して、H、ハロ、オキソ、ヒドロキシル、シアノ、アミノカルボニル、ホルミル、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルスルホニル、C1〜C6ハロアルキル、C3〜C8シクロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ヒドロキシルアルキル、C1〜C6アルコキシアルキル、C1〜C6アミノアルキル、ヘテロシクリルまたはアリールであり、
R38a、R38bおよびR38cは、それぞれ独立して、H、C1〜C6アルキルまたはアリールであり、
n3およびn4は、それぞれ独立して、1、2または3であり、
mは、0または1であり、
Eは、K−Ras、H−RasまたはN−RasのG12C変異体タンパク質の12位のシステイン残基と共有結合を形成することができる、求電子部位である)
を提供する。
Qは、−C(=O)−、−NR34C(=O)−、−S(=O)2−または−NR34S(=O)2−であり、
R34は、H、C1〜C6アルキルまたはヒドロキシルアルキルであり、
C6アルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキルもしくはヒドロキシルアルキルであるか、またはR35とR36は連結して、炭素環式環もしくは複素環式環を形成するか、または
を有する。
R32aおよびR32bは、出現毎に独立して、H、−OH、−NH2、−CO2H、シアノ、シアノアルキル、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルまたはアミノカルボニルであり、
R33aおよびR33bは、出現毎に独立して、H、−OH、−NH2、−CO2H、シアノ、シアノアルキル、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルまたはアミノカルボニルである。
て、付加または除去することができ、これらは、当業者に公知であり、本明細書に記載されている通りである。保護基の使用は、Green, T.W.およびP.G.M. Wutz、Protective Groups in Organic Synthesis(1999年)、第3版、Wileyに詳細に記載されている。当業者であれば認識する通り、保護基はまた、Wang樹脂、Rink樹脂または塩化2−クロロトリチル樹脂などのポリマー樹脂であってもよい。
他の実施形態は、医薬組成物を対象とする。本医薬組成物は、上記の化合物のいずれか1つ(または、複数)および薬学的に許容される担体を含む。一部の実施形態において、本医薬組成物は、経口投与用に製剤化される。他の実施形態において、本医薬組成物は注射用に製剤化される。さらなる実施形態において、本医薬組成物は、本明細書において開示されている化合物および追加の治療剤(例えば、抗がん剤)を含む。こうした治療剤の非限定例は、本明細書の以下に記載されている。
投与される。
ーティング剤と共に提供される。特定の実施形態において、濃縮糖溶液が、剤形をコーティングするために使用される。この糖溶液は、必要に応じて、単なる例として、アラビアガム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール、および/または二酸化チタン、ラッカー溶液、および適切な有機溶媒または溶媒混合物などの追加の構成成分を含有する。識別目的で、染料および/または顔料も、必要に応じて、コーティング剤に加えられる。さらに、これらの染料および/または顔料は、必要に応じて、活性化合物の用量の様々な組合せを特徴付けるために利用される。
し、脂溶性エマルション剤、あるいはポリマーもしくは粘着剤に溶解および/または分散させた緩衝化水溶剤とすることができる。様々な実施形態において、こうしたパッチ剤は、製薬剤の連続的、拍動的、または必要に応じた送達で構成される。さらなる実施形態において、構造(I)の化合物の経皮送達は、イオントフォレシス用パッチ剤などにより達成される。ある特定の実施形態において、経皮パッチ剤は、構造(I)の化合物の制御送達を実現する。特定の実施形態において、吸収速度は、速度制御膜を使用することにより、またはポリマーマトリックスまたはゲル内に本化合物を捕捉することにより、減速される。代替実施形態において、吸収増強剤を使用して、吸収量を増加させる。吸収増強剤または担体は、皮膚への通過を補助する、吸収可能な薬学的に許容される溶媒を含む。例えば、一実施形態において、経皮用装具は、裏打ち部材、必要に応じて担体を含んで本化合物を含有するレザバー、必要に応じて、長期間にわたり制御された所定の速度で宿主の皮膚に本化合物を送達するための速度制御バリア、および皮膚に装具を固定する手段を備えた、包帯の形態にある。
物は、必要に応じて、他の医薬剤または製薬剤、担体、保存剤、安定化剤、湿潤剤または乳化剤、溶液促進剤、浸透圧調節用の塩、緩衝化剤、および/または他の治療上価値のある物質などのアジュバントを含む。
酸陰イオン、アスコルビン酸陰イオン、ホウ酸陰イオン、リン酸陰イオン、炭酸水素陰イオン、硫酸陰イオン、チオ硫酸陰イオンまたは重亜硫酸陰イオンを有するものが含まれる。適切な塩には、塩化ナトリウム、塩化カリウム、チオ硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウムおよび硫酸アンモニウムが含まれる。
%、0.007%、0.006%、0.005%、0.004%、0.003%、0.002%、0.001%、0.0009%、0.0008%、0.0007%、0.0006%、0.0005%、0.0004%、0.0003%、0.0002%、または0.0001%(w/w、w/vまたはv/v)未満である。
0002g、または0.0001gであるか、またはこれら未満である。
本明細書に記載されている治療的用途に使用するため、製造のキットおよび物品も提供される。一部の実施形態において、こうしたキットは、担体、包装、またはバイアル、管などの1つまたは複数の容器を収容するようにコンパートメント化されている、容器を含み、これらの容器の各々は、本明細書に記載されている方法で使用するための個別の要素の1つを含む。適した容器には、例えば、ボトル、バイアル、シリンジ、および試験管が含まれる。この容器は、ガラスまたはプラスチックなどの様々な材料から形成される。
、数字または他の符号が添付されている、型押しされている、またはエッチングされている場合、ラベルは容器上にあり、やはり容器を保留する保管所または運搬施設内に存在する場合、ラベルは、例えば添付文書として容器に一緒にされている。さらに、内容物が具体的な治療的用途用に使用されることを示すために、ラベルが使用される。さらに、ラベルは、本明細書に記載されている方法におけるものなどの、内容物の使用に関する指示を示す。ある特定の実施形態において、本医薬組成物は、本明細書において提供されている化合物を含有する、1つまたは複数の単位剤形を含有する、パックまたは分注用デバイスで提供される。このパックは、例えば、ブリスターパックなどの、金属製またはプラスチック製ホイルを含有する。または、このパックまたは分注用デバイスは、投与に関する指示書が添付される。または、このパックまたは分注器は、医薬品の製造、使用または販売を管理する政府機関により処方指示された形態にある容器に付随する通知書が添付されており、この通知書は、政府機関による、ヒトまたは獣医学的投与のための薬物の形態の承認を反映したものである。こうした通知書は、例えば、処方箋薬または承認済み製品文書に関して、米国食品医薬品局により承認を受けたラベル表示である。本明細書において提供される化合物であって、一部の実施形態において、適合可能な医薬用担体中に製剤化されている上記化合物を含有する組成物が調製され、適切な容器に入れられ、適応状態の処置のためのラベルが貼付される。
本発明は、細胞を有効量の本明細書において開示されている1つまたは複数の化合物に接触させるステップを含む、Ras媒介性細胞シグナル伝達を阻害する方法を提供する。Ras媒介性シグナル伝達の阻害は、当分野で公知の幅広い範囲の方法により評価して実証することができる。非限定例には、(a)RasのGTPアーゼ活性の低下、(b)GTP結合親和力の低下またはGDP結合親和力の向上、(c)GTPのKオフの向上またはGDPのKオフの低下、(d)pMEKレベルの低下などの、Ras経路における下流のシグナル伝達分子のレベルの低下、および/または(e)Rafに限定されないが、これを含む、下流のシグナル伝達分子へのRas複合体の結合の低下を示すことが含まれる。上記の1つまたは複数を決定するために、キットおよび市販のアッセイ品を利用することができる。
る可能性を有する。したがって、別の実施形態において、本開示は、腫瘍転移を阻害する方法であって、本明細書において開示されている化合物のいずれかおよび薬学的に許容される担体を含む有効量の医薬組成物を、それを必要とする対象に投与するステップを含む、方法を提供する。
がんまたは腫瘍を有する対象から採取される。一部の実施形態において、試料は採取して間もない腫瘍/がんの試料である。一部の実施形態において、試料は腫瘍/がんの凍結試料である。一部の実施形態において、試料は、ホルマリンで固定したパラフィン包埋試料である。一部の実施形態において、試料は、細胞溶解物へと処理される。一部の実施形態において、試料は、DNAまたはRNAへと処理される。
期の副腎皮質癌、AIDS関連のがん(例えばリンパ腫およびカポジ肉腫)、肛門がん、虫垂がん、星状細胞腫、非定型奇形腫様、基底細胞癌、胆管がん、膀胱がん、骨がん、脳幹グリオーマ、脳腫瘍、乳がん、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、カルチノイド腫瘍、非定型奇形腫様、胚芽腫、胚細胞腫瘍、原発性リンパ腫、子宮頚がん、小児がん、脊索腫、心臓腫瘍、慢性リンパ球性白血病(CLL)、慢性骨髄性白血病(CML)、慢性骨髄増殖性障害、結腸がん、結腸直腸がん、頭蓋咽頭腫、皮膚T細胞リンパ腫、肝外非浸潤性乳管癌(DCIS)、胚芽腫、CNSがん、子宮内膜がん、上衣腫、食道がん、鼻腔神経芽細胞腫、ユーイング肉腫、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、眼がん、骨の線維性組織球腫、胆嚢がん、胃がん、消化管カルチノイド、消化管間質腫瘍(GIST)、胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛腫瘍、ヘアリー細胞白血病、頭部および頚部がん、心臓がん、肝臓がん、ホジキンリンパ腫、下咽頭がん、眼内黒色腫、膵島細胞腫瘍、膵神経内分泌腫瘍、腎臓がん、喉頭がん、口唇がんおよび口腔がん(oral cavity cancer)、肝臓がん、非浸潤性小葉癌(LCIS)、肺がん、リンパ腫、原発不明転移性扁平上皮性頚部がん、正中管癌、口腔がん(mouth cancer)多発性内分泌腫瘍症候群、多発性骨髄腫/プラズマ細胞新生物、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、骨髄異形成/脊髄増殖性新生物、多発性骨髄腫、メルケル細胞癌、悪性中皮腫、骨の悪性線維性組織球腫および骨肉腫、鼻腔および副鼻腔がん、鼻咽腔がん、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺がん(NSCLC)、口腔がん(oral cancer)、口唇がんおよび口腔がん、中咽頭がん、卵巣がん、膵臓がん、乳頭腫症、傍神経節腫、副鼻腔および鼻腔がん、甲状腺傍がん、陰茎がん、咽頭がん、胸膜肺芽腫、原発性中枢神経系(CNS)リンパ腫、前立腺がん、直腸がん、移行上皮がん、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺がん、皮膚がん、胃(胃)(stomach (gastric))がん、小細胞肺がん、小腸がん、軟組織肉腫、T細胞リンパ腫、精巣がん、喉頭がん、胸腺腫および胸腺癌、甲状腺がん、腎盤および尿管の移行上皮がん、絨毛上皮性腫瘍、幼年期の希少がん、尿道がん、子宮肉腫、膣がん、外陰がん、またはウイルス誘発性がんを有すると診断された対象が含まれる。一部の実施形態において、本発明の化合物により処置される対象には、皮膚(例えば、乾癬)、再狭窄、または前立腺(例えば、良性前立腺肥大症(BPH))の良性過形成などの非癌性過剰増殖性障害を有すると診断された対象が含まれる。
N−Rasの活性を阻害するのに十分な量の本発明の化合物に接触させることによる、方法を提供する。一部の実施形態において、本発明は、生物において、G12CのK−Ras、H−RasまたはN−Rasの活性を阻害する方法であって、前記生物を、前記生物におけるG12CのK−Ras、H−RasまたはN−Rasの活性を阻害するのに十分な量の本発明の化合物に接触させることによる、方法を提供する。一部の実施形態において、本発明は、動物において、G12CのK−Ras、H−RasまたはN−Rasの活性を阻害する方法であって、前記動物を、前記動物におけるG12CのK−Ras、H−RasまたはN−Rasの活性を阻害するのに十分な量の本発明の化合物に接触させることによる、方法を提供する。一部の実施形態において、本発明は、哺乳動物において、G12CのK−Ras、H−RasまたはN−Rasの活性を阻害する方法であって、前記哺乳動物を、前記哺乳動物におけるG12CのK−Ras、H−RasまたはN−Rasの活性を阻害するのに十分な量の本発明の化合物に接触させることによる、方法を提供する。一部の実施形態において、本発明は、ヒトにおいて、G12CのK−Ras、H−RasまたはN−Rasの活性を阻害する方法であって、前記ヒトを、前記ヒトにおけるG12CのK−Ras、H−RasまたはN−Rasの活性を阻害するのに十分な量の本発明の化合物に接触させることによる、方法を提供する。本発明は、こうした処置を必要とする対象において、G12CのK−Ras、H−RasまたはN−Rasの活性により媒介される疾患を処置する方法を提供する。
ノマイシン、カルジノフィリン、Casodex(商標)、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、6−ジアゾ−5−オキソ−L−ノルロイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン、ピューロマイシン、クエラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシンなどの抗生物質;メトトレキセートおよび5−フルオロウラシル(5−FU)などの抗代謝産物;デノプテリン、メトトレキセート、プテロプテリン、トリメトレキセートなどの葉酸類似体;フルダラビン、6−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニンなどのプリン類似体;アンシタビン、アザシチジン、6−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジンなどのピリミジン類似体、カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトンなどのアンドロゲン;アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタンなどの抗副腎剤;フロリニン酸などの葉酸補充剤;アセグラトン;アルドホスファミドグルコシド;アミノレブリン酸;アムサクリン;ベストラブシル;ビスアントレン;エダトラキセート;デフォファミン;デメコルシン;ジアジクオン;エルファミチン;酢酸エリプチニウム;エトグルシド;硝酸ガリウム;ヒドロキシウレア;レンチナン;ロニダミン;ミトグアゾン;ミトキサントロン;モピダモル;ニトラクリン;ペントスタチン;フェナメト;ピラルビシン;ポドフィリン酸;2−エチルヒドラジド;プロカルバジン;PSK.(登録商標);ラゾキサン;シゾフィラン;スピロゲルマニウム;テヌアゾン酸;トリアジクオン;2,2’,2”−トリクロロトリエチルアミン;ウレタン;ビンデシン;ダカルバジン;マンノムスチン;ミトブロニトール;ミトラクトール;ピポブロマン;ガシトシン;アラビノシド(「Ara−C」);シクロホスファミド;チオテパ;タキサン、例えばパクリタキセル(TAXOL(商標)、Bristol−Myers
Squibb Oncology、Princeton、N.J.)およびドセタキセル(TAXOTERE(商標)、Rhone−Poulenc Rorer、Antony、フランス);レチノイン酸;エスペラミシン;カペシタビン;および上記のいずれかの薬学的に許容される塩、酸または誘導体が含まれる。同様に、適切な化学療法細胞調整剤として、例えば、タモキシフェン(Nolvadex(商標))、ラロキシフェン、アロマターゼ阻害性4(5)−イミダゾール、4−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、LY117018、オナプリストン、およびトレミフェン(ファレストン)を含む抗エストロゲン剤;およびフルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、リュープロリド、およびゴセレリンなどの抗アンドロゲン;クロラムブシル;ゲムシタビン;6−チオグアニン;メルカプトプリン;メトトレキセート;シスプラチンおよびカルボプラチンなどの白金類似体;ビンブラスチン;白金;エトポシド(VP−16);イホスファミド;マイトマイシンC;ミトキサントロン;ビンクリスチン;ビノレルビン;ナベルビン;ノバントロン;テニポシド;ダウノマイシン;アミノプテリン;キセローダ;イバンドロネート;カンプトテシン−11(CPT−11);トポイソメラーゼ阻害剤であるRFS2000;ジフルオロメチルオルニチン(DMFO)などの腫瘍に対するホルモン作用を制御または阻害するように働く抗ホルモン剤も含まれる。望ましい場合、本発明の化合物または医薬組成物は、Herceptin(登録商標)、Avastin(登録商標)、Erbitux(登録商標)、Rituxan(登録商標)、Taxol(登録商標)、Arimidex(登録商標)、Taxotere(登録商標)、ABVD、AVICINE、アバゴボマブ、アクリジンカルボキサミド、アデカツムマブ、17−N−アリルアミノ−17−デメトキシゲルダナマイシン、アルファラジン、アルボシジブ、3−アミノピリジン−2−カルボキシアルデヒドチオセミカルバゾン、アモナフィド、アントラセンジオン、抗CD22イムノトキシン、抗新生物剤、抗腫瘍性ハーブ、アパジクオン、アチプリモド、アザチオプリン、ベロテカン、ベンダムスチン、BIBW2992、ビリコダル、ブロスタリシン、ブリオスタチン、ブチオミンスルホキシミン、CBV(化学療法)、カリクリン、細胞周期非特異的抗新生物剤、ジクロロ酢酸、ディスコデルモ
リド、エルサミトルシン、エノシタビン、エポチロン、エリブリン、エベロリムス、エキサテカン、エキシスリンド、フェルジノール、ホロデシン、ホスフェストロール、ICE化学療法レジメン、IT−101、イメクソン、イミクイモド、インドロカルバゾール、イロフルベン、ラニクイダル、ラロタキセル、レナリドミド、ルカントン、ルルトテカン、マホスファミド、ミトゾロミド、ナホキシジン、ネダプラチン、オラパリブ、オルタタキセル、PAC−1、ポーポー、ピクサントロン、プロテアソーム阻害剤、レベカマイシン、レシクイモド、ルビテカン、SN−38、サリノスポラミドA、サパシタビン、スタンフォードV、スワインソニン、タラポルフィン、タリクイダル、テガフル−ウラシル、テモダル、テセタキセル、四硝酸トリプラチン、トリス(2−クロロエチル)アミン、トロキサシタビン、ウラムスチン、バジメザン、ビンフルニン、ZD6126またはゾスキダルなどの一般に処方されている、抗がん薬と組み合わせて使用することができる。
ゼ、組織プラスミノーゲンアクチベーター(TPA)およびアニソイル化プラスミノゲンストレプトキナーゼアクチベータ複合体(APSAC)、抗血小板剤、例えば、アセチルサリチル酸(ASA)およびクロピドロゲル、血管拡張剤、例えば、硝酸塩、カルシウムチャネル遮断薬、抗増殖剤、例えば、コルヒチンおよびアルキル化剤、インターカレート剤、インターロイキンなどの増殖制御因子、トランスフォーミング増殖因子ベータおよび血小板由来成長因子の同属種、成長因子を対象にしたモノクローナル抗体、抗炎症剤、ステロイド剤および非ステロイド剤の両方、ならびに血管緊張、機能、動脈硬化および介入後の血管または臓器損傷に対する治癒応答を調節することができる他の薬剤である。抗生物質を組み合わせて、または本発明により含まれるコーティング剤に含ませることができる。さらに、コーティング剤は、血管壁内部で局部に治療的送達するために使用することができる。活性剤を膨潤性ポリマーに取り込ませることによって、該活性剤はポリマーの膨張時に放出されよう。
/または自律神経節において作用する薬剤;カテコラミン、交感神経刺激薬およびアドレナリン受容体アゴニストまたはアンタゴニスト;ならびに5−ヒドロキシトリプタミン(5−HT、セロトニン)受容体アゴニストおよびアンタゴニストが含まれる。
プラチン)、タキソテレ、ドキソルビシン、トポテカン、および/またはタモキシフェンとを組み合わせることができる。乳がんの処置の場合、本発明の化合物とタキソテレ(タキソール)、ゲムシタビン(カペシタビン)、タモキシフェン、レトロゾール、タルセバ、ラパチニブ、PD0325901、アバスチン、ハーセプチン、OSI−906、および/またはOSI−930とを組み合わせることができる。肺がんの場合、本発明の化合物とタキソテレ(タキソール)、ゲムシタビン、シスプラチン、ペメトレキセド、タルセバ、PD0325901、および/またはアバスチンとを組み合わせることができる。
5−ブロモ−4−クロロ−2−メトキシベンズアルデヒド
5−ブロモ−4−クロロ−2−メトキシベンズアルデヒド(300mg、1.2mmol)および2,4−ジメトキシベンジルアミン(167mg、1.2mmol)のMeOH/DCM(4:1、10mL)溶液を室温で5時間、撹拌した。この混合物にNaBH4(100mg、13mmol)を2回で加えた。この混合物を1時間撹拌し、次に、DCMと水との間に分配した。有機層をブラインにより洗浄してNa2SO4で脱水し、ろ過して真空で濃縮すると、所望の生成物が得られた。この粗生成物をさらに精製することなく、次の工程に直接使用した。
DMF(5mL)中の、N−(5−ブロモ−4−クロロ−2−メトキシベンジル)−1−(2,4−ジメトキシフェニル)メタンアミン(190mg、0.47mmol)、1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−カルボン酸(109mg、0.4
7mmol)、HATU(180mg、0.47mmol)およびEt3N(101mg、1mmol)からなる混合物を室温で4時間撹拌した。この混合物を酢酸エチルと水との間に分配した。有機層をブラインにより洗浄してNa2SO4で脱水し、ろ過して真空で濃縮すると、所望の生成物が得られた。粗生成物をさらに精製することなく、次の工程に直接使用した。
粗製tert−ブチル4−((5−ブロモ−4−クロロ−2−メトキシベンジル)(2,4−ジメトキシベンジル)カルバモイル)ピペリジン−1−カルボキシレートをDCM中の50%TFA(10mL)に溶解し、得られた混合物を室温で2時間、撹拌した。この混合物を真空で濃縮し、残留物をDCMと飽和NaHCO3水溶液との間に分配した。有機層をブラインにより洗浄してNa2SO4で脱水し、ろ過して真空で濃縮すると、所望の生成物が得られた。
上記の工程から得られたN−(5−ブロモ−4−クロロ−2−メトキシベンジル)ピペリジン−4−カルボキサミドのDCM(10mL)溶液に、0℃でEt3N(0.2mL、1.43mmol)および塩化アクリロイル(36.2mg、0.4mmol)を逐次加え、この混合物を室温で1時間、撹拌した。この混合物をDCMと水との間に分配した。有機層をブラインにより洗浄してNa2SO4で脱水し、ろ過して真空で濃縮した。この残留物をIsolera One(シリカカートリッジ、0〜3%MeOH/DCM)により精製すると、所望の生成物(13mg)が得られた。1H NMR (300MHz, DMSO−d6)δ: 8.27 (t, J=5.6Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.81 (dd, J=10.4, 18.8Hz, 1H), 6.08 (dd, J=2.4, 16.7Hz,
1H), 5.66 (dd, J=2.4, 10.4Hz, 1H), 4.40
(d, J=12.8Hz, 1H), 4.17 (d, J=5.8Hz, 2H), 4.07 (d, J=13.1Hz, 1H), 3.83 (s, 3H),
3.07 (t, J=12.0Hz, 1H), 2.68 (t, J=12.7Hz, 1H), 2.48−2.50 (m, 1H), 1.75 (d, J=10.8Hz, 2H), 1.47−1.51 (m, 2H).ESI−MS m/z:417.05[M+H]+。
メチル
3−(5−ブロモ−4−メチル−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)プロパン酸
DMF(5mL)中の、3−(5−ブロモ−4−メチル−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)プロパン酸(112mg、0.43mmol)、1−(ピペラジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン(80mg、0.43mmol)、HATU(163mg、0.43mmol)およびEt3N(0.2mL、1.43mmol)からなる混合物を室温で2時間撹拌した。この混合物を酢酸エチルと水との間に分配した。有機層をブラインにより洗浄してNa2SO4で脱水し、ろ過して真空で濃縮した。この残留物をIsolera One(シリカカートリッジ、0〜6%MeOH/DCM)により精製すると、所望の生成物(22.8mg、14収率)が得られた。1H NMR (300MHz, CDCl3)δ: 7.73 (s, 1H), 6.55 (dd, J=10.5, 16.7Hz, 1H), 6.46 (s, 1H), 6.32 (dd, J=1.8, 16.8Hz, 1H), 5.75 (dd, J=1.8, 10.5Hz, 1H), 4.20 (t, J=6.0Hz, 2H), 3.4−3.6 (m, 8H), 2.86 (t, J=6.0Hz, 2H), 2.22 (s, 3H).ESI−MS m/z:382.05[M+H]+。
HCl/MeOH(20mL、2.86M)中のtert−ブチル5−(ビニルスルホニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−カルボキシレート(150mg、0.50mmol)の混合物を室温で1時間、撹拌した。この混合物を真空で濃縮すると粗生成物(110mg)が固体として得られ、これをさらに精製することなく、次の工程に直接使用した。
3,4−ジクロロフェノール(30g、185mmol)のDCM(300mL)溶液に、−15℃で硫酸(24g、278mmol)を加えた。この混合物に、硝酸(19g、194mmol)を滴下して加え(20分間かけて)、温度を−15℃〜−5℃の間に制御した。得られた混合物を0℃で1時間撹拌した。この混合物を氷に注ぎ入れ、酢酸エチルにより抽出した。合わせた有機層を水により洗浄し、飽和NaHCO3水溶液およびブラインにより洗浄して、Na2SO4で脱水し、次に真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=100:1)により精製すると、所望の生成物(16g、42%収率)が固体として得られた。
酢酸(150mL)および水(450mL)中の4,5−ジクロロ−2−ニトロフェノール(15g、72mmol)の撹拌溶液に、鉄粉(16g、285mmol)を少しずつ加えた。得られた混合物を50℃で2時間撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、ろ過してろ過ケーキを酢酸エチルにより洗浄した。このろ液を酢酸エチルにより抽出した。有機層を水、NaHCO3(水性)およびブラインにより洗浄し、Na2SO4で脱水して真空で濃縮すると、所望の生成物(10g、78%)が得られた。
2−アミノ−4,5−ジクロロフェノール(2.0g、11.3mmol)およびエチル−2−オキソアセテート(2.26g、12.42mmol)のDCM(50mL)溶液に、室温でAcOH(1mL)を加え、得られた混合物を1時間、撹拌した。この混合物にNaBH(OAc)3(7.2g、33.9mmol)を加え、次に16時間、撹拌した。この混合物を真空で濃縮し、この残留物をDCMに懸濁した。この混合物をセライトパッドによりろ過し、ろ液をブラインにより洗浄した。有機層を無水Na2SO4で脱水してろ過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=10:1)により精製すると、所望の生成物(2.4g、81%収率)が固体として得られた。
テトラヒドロフランと水との4:1混合物(30mL)中の、2−((4,5−ジクロロ−2−ヒドロキシフェニル)アミノ)酢酸エチル(2g、7.6mmol)の溶液に、室温でLiOH.H2O(3.2g、76mmol)を加え、得られた混合物を30分間撹拌し、次に、水性HCl(1N)により酸性にして、pH3〜5に調整した。この混合物を酢酸エチルにより抽出した(40mL×3)。合わせた有機層をブラインにより洗浄(40mL×3)して無水Na2SO4で脱水し、ろ過して真空で濃縮すると、粗生成物(2g)が得られ、これをさらに精製することなく次の工程に直接使用した。
2−((4,5−ジクロロ−2−ヒドロキシフェニル)アミノ)酢酸(90mg、0.385mmol)の撹拌したDMF(15mL)溶液に、室温で2−(ビニルスルホニル)オクタヒドロピロロ[3,4−c]ピロール(110mg、0.46mmol)、次いでHOBt(78.05mg、0.58mmol)、EDCI.HCl(110.7mg、0.46mmol)およびEt3N(116.7mg、1.2mmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間、撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルとブラインとの間に分配した。有機層を無水Na2SO4で脱水してろ過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(10〜50%酢酸エチル/ジクロロエタン)により精製すると、所望の生成物(20mg、10%収率)が固体として得られた。1H NMR (400MHz, DMSO−d6)δ: 10.17 (s, 1H), 6.91 (dd, J=10.0, 16.4Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.17−6.10 (m, 2H), 5.25 (t, J=4.0Hz, 1H), 3.85−3.82 (m, 2H), 3.71−3.66 (m, 1H), 3.61−3.56 (m, 1H), 3.45−3.39 (m, 3H), 3.29−3.25 (m, 1H), 3.09 −3.00 (m, 3H), 2.92−2.89 (m, 1H).ESI−MS m/z:420.1[M+H]+。
5−クロロ−2−ニトロフェノール(40g、0.23mol)のDMF(200mL)溶液に、K2CO3(47.6g、0.345mol)およびヨードメタン(49g、0.345mol)を加え、得られた混合物を室温で16時間、撹拌した。この混合物を酢酸エチルと水との間に分配した。有機層をブラインにより洗浄してMgSO4で脱水し、ろ過して真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル)により精製すると、所望の生成物(30g、70%収率)が得られた。
H2SO4(600mL、90%)の溶液にトリフルオロメタンスルホン酸無水物(11.3g、0.04mol)およびNIS(49.68g、0.22mol)を加え、得られた混合物を室温で1時間、撹拌した。この混合物に4−クロロ−2−メトキシ−1−ニトロベンゼン(69g、0.368mol)を素早く加えた。この混合物を1時間、撹拌し、次に、この混合物にNIS(33.12g、0.148mol)をゆっくりと加えた。この混合物を室温で1時間撹拌し、次に、氷水に注ぎ入れた。沈殿物をろ過により採集し、水、NaSO3およびNaHCO3の水溶液により洗浄し、次に真空で乾燥すると、所望の生成物(113g、98%収率)が得られた。
酢酸(1L)および水(50mL)中の、1−クロロ−2−ヨード−5−メトキシ−4−ニトロベンゼン(113g、0.361mol)の溶液に、50℃でFe(50.5g、0.903mol)を加え、得られた混合物を50℃で2時間、撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、次に、氷水に注ぎ入れた。この沈殿物をろ過により採集し、水により洗浄した。この粗生成物を酢酸エチル(1L)に溶解し、ろ過した。このろ液を飽和NaHCO3溶液およびブラインにより洗浄した。有機層をMgSO4で脱水し、ろ過して真空で濃縮すると、所望の生成物が得られた(87g、85%収率)。
4−クロロ−5−ヨード−2−メトキシベンゼンアミン(6g、21.2mmol)のMeOH(50mL)溶液に、室温でAcOH(3滴)およびグリオキシル酸エチル(5.6g、27.5mmol、トルエン中50%)を加えた。この混合物を室温で2時間、撹拌し、次に、この混合物にシアノ水素化ホウ素ナトリウム(5.32g、84.8mmol)を加えた。得られた混合物を50℃で16時間撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルと水との間に分配した。有機層をMgSO4で脱水し、ろ過して真空で濃縮すると、粗生成物が得られた(8.6g)。
THF(50mL)および水(50mL)中の2−(4−クロロ−5−ヨード−2−メトキシフェニルアミノ)酢酸エチル(8.6g、22.9mmol)の溶液に、LiOH.H2O(1.96g、45.9mmol)を加え、得られた混合物を室温で2時間、撹拌した。この混合物を20%酢酸エチル/石油エーテルにより洗浄した。水層を水性HCl(1M)により酸性にしてPH3〜4に調整し、酢酸エチルにより抽出した。有機層をMgSO4で脱水してろ過し、真空で濃縮すると、所望の生成物が得られた(5g、64%収率)。
2−(4−クロロ−5−ヨード−2−メトキシフェニルアミノ)酢酸(280mg、0.83mmol)およびtert−ブチルピペラジン−1−カルボキシレート(185mg、0.99mmol)のDMF(10mL)溶液に、室温でBOP(550mg、1.25mmol)およびDIEA(321mg、2.49mmol)を加え、得られた混合物を室温で1時間撹拌した。この混合物を酢酸エチルと水との間に分配した。有機層をブラインにより洗浄してMgSO4で脱水し、ろ過して真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=3:1)により精製すると、所望の生成物(350mg、68.7%収率)が得られた。ESI−MS
m/z:510.3[M+1]+。
1,4−ジオキサン(10mL)および水(2mL)中の、tert−ブチル4−(2−(4−クロロ−5−ヨード−2−メトキシフェニルアミノ)アセチル)ピペラジン−1−カルボキシレート(200mg、0.4mmol)および2−クロロフェニルボロン酸(69mg、0.44mmol)の溶液に、Pd(PPh3)4(40mg、0.035mmol)およびNa2CO3(212mg、2mmol)を加えた。この混合物を80℃で16時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=4:1)により精製すると、所望の生成物(150mg、76%収率)が得られた。
tert−ブチル−4−(2−(5−(2−クロロフェニル)−4−クロロ−2−メトキシフェニルアミノ)アセチル)ピペラジン−1−カルボキシレート(150mg、0.304mmol)のDCM(2mL)溶液に、HClのMeOH(10mL、29mmol)溶液を加えた。この混合物を室温で1時間撹拌し、次に、真空で濃縮すると、粗生成物が得られ、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
粗製2−(5−(2−クロロフェニル)−4−クロロ−2−メトキシフェニルアミノ)−1−(ピペラジン−1−イル)エタノン(0.304mmol)およびEt3NのDCM(5mL)溶液に、0℃で塩化アクリロイル(27.5mg、0.304mmol)をゆっくりと加え、得られた混合物を室温で1時間、撹拌した。この混合物を飽和NaHCO3溶液によりクエンチし、DCMにより抽出した。有機層をブラインにより洗浄してMgSO4で脱水し、ろ過して真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、所望の生成物が得られた(80mg、58.7%収率、2工程)。1H NMR (400MHz, DMSO−d6)δ: 7.55−7.52 (m, 1H), 7.45−7.39 (m, 2H), 7.32−7.29 (m, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.80 (dd, J=10.4, 16.4Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.12 (dd,
J=2.0, 16.8Hz, 1H), 5.70 (dd, J=2.0, 10.4Hz, 1H), 5.35 (bs., 1H), 3.93 (d, J=4.0Hz, 2H), 3.89 (s, 1H), 3.55−3.49 (m, 8H).ESI−MS m/z:448.2[M+H]+。
(m, 2H), 6.48 (s, 1H), 6.12 (dd, J=2.4,
16.4Hz, 1H), 5.70 (dd, J=2.0, 10.4Hz, 1H), 5.24 (t, J=4.0Hz, 1H), 3.90 (d, J=4.4Hz, 2H), 3.56−3.49 (m, 8H).ESI−MS m/z:434.2[M+H]+。
4,5−ジクロロ−2−エチルベンゼンアミン(600mg、3.15mmol)の撹拌したDMF溶液に、0℃でNaH(150mg、3.78mmol)を少しずつ加えた。30分間、撹拌した後、この混合物に2−ブロモ酢酸エチル(789mg、4.74mmol)を加えた。得られた混合物を120℃で16時間撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、氷水に注ぎ入れて、酢酸エチルにより抽出した。有機層をブラインにより洗浄してNa2SO4で脱水し、濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=5:1)により精製すると、所望の生成物(380mg、44.7%収率)が黄色固体として得られた。
THF(8mL)および水(2mL)中の、2−(4,5−ジクロロ−2−エチルフェニルアミノ)酢酸エチル(390mg、1.41mmol)およびLiOH.H2O(592mg、14.1mmol)の混合物を室温で2時間、撹拌した。この混合物を真空で濃縮し、この残留物をH2Oに溶解して酢酸エチルにより希釈した。混合物を水性HCl(10%)により酸性にしてpH3〜4に調整し、次に、酢酸エチルにより抽出した。有機層をNa2SO4で脱水し、ろ過して真空で濃縮すると、所望の生成物が黄色固体として得られた(300mg、85.75%収率)。ESI−MS m/z:246.2[M−H]−。
DCM(3mL)中の2−(4,5−ジクロロ−2−エチルフェニルアミノ)酢酸(100mg、0.403mmol)、Et3N(122mg、1.21mmol)の撹拌混合物に、0℃でEDCI.HCl(123mg、0.604mmol)およびHOBt(82mg、0.604mmol)を加えた。得られた混合物を0℃で30分間、撹拌し、次に、tert−ブチルピペラジン−1−カルボキシレート(90mg、0.483mmol)を加えた。この混合物を室温で16時間撹拌し、酢酸エチルと水との間に分配した。有機層をブラインにより洗浄してNa2SO4で脱水し、ろ過して真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=5:1)により精製すると、所望の生成物(120mg、71.5%収率)がオフホワイト固体として得られた。ESI−MS m/z:414.3[M−H]−。
HCl/MeOH(2.86M、10mL)中のtert−ブチル4−(2−(4,5−ジクロロ−2−エチルフェニルアミノ)アセチル)ピペラジン−1−カルボキシレート(120mg、0.288mmol)の混合物を室温で1時間、撹拌した。この混合物を真空で濃縮すると粗生成物(82mg)が黄色固体として得られ、これをさらに精製することなく、次の工程に直接使用した。
DCM(3mL)中の、上記の粗製2−(4,5−ジクロロ−2−エチルフェニルアミノ)−1−(ピペラジン−1−イル)エタノン塩酸塩(82mg)およびEt3N(69mg、0.686mmol)の混合物に、0℃で塩化アクリロイル(23mg、0.251mmol)のDCM(1mL)溶液を加えた。得られた混合物を室温で1時間、撹拌し、次に、飽和NaHCO3溶液によりクエンチした。この混合物を酢酸エチルにより希釈し、飽和NaHCO3溶液およびブラインにより洗浄して、Na2SO4で脱水し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=30:1)により精製すると、所望の生成物(20mg、18.76%収率、2工程)がオフホワイト固体として得られた。1H NMR (400MHz, CDCl3)δ: 7.11 (s, 1H), 6.58 (dd, J=10.4, 16.4Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.36 (dd, J=1.6,
16.4Hz, 1H), 5.79 (dd, J=1.6, 10.4Hz, 1H), 5.08 (bs., 1H), 3.89−3.52 (m, 10H), 2.52 (q, J=7.2Hz, 2H), 1.29−1.26 (t, J=7.6Hz, 3H).ESI−MS m/z:370.2[M+H]+。
濃HCl(5mL)およびH2O(15mL)中の、2−(4−クロロピリジン−2−イルオキシ)−4,5−ジクロロベンゼンアミン(1.0g、3.47mmol)の混合物を−10℃〜0℃に冷却し、NaNO2(0.359g、5.21mmol)を加え、得られた混合物をこの温度で50分間、撹拌した。この混合物を、H2O(40mL)中のKI(10g、60.2mmol)、CuI(330mg、1.73mmol)の混合物に滴下して加え、次に室温で15時間、撹拌した。この混合物を酢酸エチルと水との間に分配した。有機層をブラインにより洗浄してNa2SO4で脱水し、濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=30:1)により精製すると、所望の生成物(900mg、65%収率)が得られた。ESI−MS m/z:399.9[M+H]+。
アセトン(6mL)中の2−(4,5−ジクロロ−2−ヨードフェノキシ)−4−クロロピリジン(0.45g、1.128mmol)、エタン−1,2−ジオール(4mL、71.89mmol)、K2CO3(0.45mg、3.26mmol)からなる混合物を、120℃で5時間、撹拌した。この混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルにより抽出した。有機層をブラインにより洗浄してNa2SO4で脱水し、濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=20:1〜4:1)により精製すると、所望の生成物(160mg、33%収率)が得られた。ESI−MS m/z:426.0[M+H]+。
THF(5mL)中の2−(2−(4,5−ジクロロ−2−ヨードフェノキシ)ピリジン−4−イルオキシ)エタノール(130mg、0.31mmol)、イソインドリン−1,3−ジオン(54mg、0.37mmol)、PPh3(160mg、0.61mmol)の混合物に、0℃でDIAD(123mg、0.61mmol)を加えた。得られた混合物を室温まで温め、15時間、撹拌した。この混合物を真空で濃縮し、残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=20:1〜5:1)により精製すると、所望の生成物(120mg、71%収率)が得られた。ESI−MS m/z:555.0[M+H]+。
2−(2−(2−(4,5−ジクロロ−2−ヨードフェノキシ)ピリジン−4−イルオキシ)エチル)イソインドリン−1,3−ジオン(120mg、0.22mmol)、N2H4.H2O(106mg、1.80mmol)およびEtOH(5mL)からなる混合物を1時間、還流して撹拌した。混合物を室温まで冷却し、次に、真空で濃縮した。この残留物をDCM(5mL)およびMeOH(1mL)中でスラリーにした。この沈殿物をろ過により除去し、このろ液を真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=10:1)により精製すると、所望の生成物(35mg、38%収率)が得られた。
DCM(5mL)中の2−(2−(4,5−ジクロロ−2−ヨードフェノキシ)ピリジン−4−イルオキシ)エタンアミン(30mg、0.07mmol)、Et3N(35.7mg、0.35mmol)の混合物に、塩化2−クロロエタンスルホニル(11.5mg、0.07mmol)を加え、得られた混合物を室温で1時間、撹拌した。次に、溶媒を減圧下で除去した。残留物をTHF(2mL)およびH2O(2mL)にとり、次に、K2CO3(100mg)を加え、得られた混合物を室温で1時間、撹拌した。この混合物をDCMと水との間に分配した。有機層をブラインにより洗浄してNa2SO4で脱水し、濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM/酢酸エチル=5:1)により精製すると、所望の生成物(56mg、56%収率)が得られた。1H NMR (400MHz, CDCl3)δ: 7.98 (d, J=5.6Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.61−6.57 (m, 2H), 6.47 (d, J=2.0Hz, 1H),
6.32 (d, J=16.4Hz, 1H), 6.00 (d, J=10.0Hz, 1H), 4.77 (t, J=5.2Hz, 1H), 4.18 (t,
J=5.2Hz, 2H), 3.51−3.47 (m, 2H).ESI−MS m/z:515.0[M+H]+。
HCl−MeOH(20mL、57mmol)中のtert−ブチル3−(4−(2−(4,5−ジクロロ−2−ヒドロキシフェニルアミノ)アセチル)ピペラジン−1−イル)アゼチジン−1−カルボキシレート(150mg、0.33mmol)の混合物を室温で1時間、撹拌した。この混合物を真空で濃縮すると粗生成物(130mg)が得られ、これをさらに精製することなく、次の工程に直接使用した。
DCM(10mL)中のEt3N(0.2mL、1.44mmol)の混合物に、2−(4,5−ジクロロ−2−ヒドロキシフェニルアミノ)−1−(4−(アゼチジン−3−イル)ピペラジン−1−イル)エタノン塩酸塩(120mg、0.30mmol)を加え、次いで、DMF(1滴)を加えた。この混合物を5分間、撹拌し、次に塩化アクリロイル(27mg、0.30mmol)を加えた。得られた混合物を室温で1時間、撹拌し、水に注ぎ入れて、次にMeOH/DCMにより抽出した。有機層をブラインにより洗浄してNa2SO4で脱水し、濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH/NH3.H2O=50:1:0.1〜20:1:0.2)により精製すると、所望の生成物(30mg、24%収率)が得られた。1H NMR
(400MHz, DMSO−d6)δ: 10.17 (s, 1H), 6.78
(s, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.30 (dd, J=10.4, 17.2Hz, 1H), 6.09 (dd, J=2.0, 17.2Hz, 1H), 5.67 (dd, J=2.4, 10.4Hz, 1H), 5.32 (t, J=4.4Hz, 1H), 4.26−4.22 (m, 1H), 4.1
1−4.04 (m, 1H), 3.93−3.91 (m, 3H), 3.79−3.75 (m, 3H), 3.52−3.51 (m, 4H), 3.19−3.16 (m, 1H), 2.36−2.30 (m, 4H).ESI−MS m/z:411.2[M−H]−。
N−(1−(アゼチジン−3−イル)アゼチジン−3−イル)アクリルアミド塩酸塩
DMF(20mL)中の、2−(4,5−ジクロロ−2−ヒドロキシフェニルアミノ)酢酸(120mg、0.51mmol)、EDCI.HCl(147mg、0.77mmol)、HOBt(83mg、0.61mmol)、Et3N(154mg、1.53mmol)からなる混合物を室温で5分間、撹拌し、次に、N−(1−(アゼチジン−3−イル)アゼチジン−3−イル)アクリルアミド塩酸塩(150mg、0.69mmol)を加えた。得られた混合物を室温で15時間撹拌した。この混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルにより抽出した。有機層を飽和NaHCO3溶液およびブラインにより洗浄し、Na2SO4で脱水して、真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH/NH3.H2O=100:10:1.5)により精
製すると、所望の生成物(6mg、3%収率)が得られた。1H NMR (400MHz, DMSO−d6)δ: 10.19 (s, 1H), 8.59 (d, J=8.0Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.20 (dd, J=10.0, 16.8Hz, 1H), 6.09 (dd,
J=2.0, 16.8Hz, 1H), 5.62 (dd, J=2.0, 9.6Hz, 1H), 5.20 (t, J=4.0Hz, 1H), 4.40−4.35 (m, 1H), 4.19−4.15 (m, 1H), 3.96−3.88
(m, 2H), 3.73−3.69 (m, 3H), 3.53−3.45 (m, 3H), 3.00−2.96 (m, 2H).ESI−MS m/z:399.2[M+H]+。
HCl/MeOH(10mL、29mmol)中の、2,6−ジアザ−スピロ[3.4]オクタン−6−アクリロイル−2−カルボン酸tert−ブチルエステル(50mg、0.19mmol)の混合物を室温で1時間、撹拌した。この混合物を真空で濃縮すると粗生成物(40mg)が得られ、これをさらに精製することなく、次の工程に直接使用した。
DMF(10mL)中の2−(4,5−ジクロロ−2−ヒドロキシフェニルアミノ)酢酸(47mg、0.2mmol)、1−(2,6−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6
−イル)プロパ−2−エン−1−オン(40mg、0.2mmol)、EDCI.HCl(46mg、0.24mmol)、HOBt(32mg、0.24mmol)およびEt3N(0.61mg、0.6mmol)からなる混合物を室温で2時間、撹拌した。この混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルにより抽出した。有機層を飽和NaHCO3溶液およびブラインにより洗浄し、Na2SO4で脱水して、真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=30:1)により精製すると、所望の生成物(13mg、17%収率)が得られた。1H NMR (400MHz, DMSO−d6)δ: 10.17 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.60−6.50 (m, 2H), 6.13 (dt, J=2.4, 16.4Hz, 1H), 5.67 (dd, J=2.4, 10.4Hz, 1H), 5.19 (dd, J=5.2, 10.0Hz, 1H), 4.16−4.07 (m, 2H), 3.90−3.83 (m, 2H), 3.75−3.72
(m, 3H), 3.61−3.52 (m, 2H), 3.42−3.39 (m, 1H), 2.16−2.13 (m, 1H), 2.06−2.03 (m,
1H).ESI−MS m/z:382.3[M−H]−。
DMF(5mL)中の3−(4,5−ジクロロ−2−ヨードフェニル)フェノール(0.3g、0.82mmol)、2−ブロモエタノール(0.20g、1.65mmol)、K2CO3(0.57g、4.12mmol)からなる混合物を、窒素下、100℃で16時間、撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルとブラインとの間に分配した。有機層をNa2SO4で脱水し、ろ過して真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=4:1)により精製すると、所望の生成物(150mg、45%収率)が得られた。
表題化合物は、実施例28において記載されている手順に従い、2−[3−(4,5−ジクロロ−2−ヨード)フェノキシ]エタノールから3工程で調製した。1H NMR (400MHz, CDCl3)δ: 8.01 (s, 1H), 7.37−7.33 (m, 2H), 6.94−6.91 (m, 2H), 6.81−6.80 (m, 1H), 6.57 (dd, J=10.0, 16.8Hz, 1H), 6.30 (d, J=16.4Hz, 1H), 5.97 (d, J=10.0Hz, 1H), 4.77 (t, J=6.0Hz, 1H), 4.14 (t, J=5.2Hz, 2H), 3.49−3.45 (m, 2H).ESI−MS m/z:496.0[M−H]−。
アルゴン下、トルエン(25mL)中の5−ブロモ−4−クロロ−2−ヨードベンゼンアミン(2.5g、7.51mmol)、トリブチル(ビニル)スズ(2.4g、7.51mmol)、Pd(PPh3)4(867mg、0.75mmol)からなる混合物を、16時間、還流して撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、KF水溶液によりクエンチした。この混合物を酢酸エチルと水との間に分配した。有機層をブラインにより洗浄してNa2SO4で脱水し、濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=20:1)により精製すると、所望の生成物(1.0g、57.4%収率)が得られた。ESI−MS m/z:232.2[M+H]+。
1,4−ジオキサン(20mL)および水(5mL)中の、5−ブロモ−4−クロロ−2−ビニルベンゼンアミン(600mg、2.6mmol)、2−クロロフェニルボロン酸(1.25g、12.9mmol)、Pd(PPh3)4(300mg、0.26mmol)、Na2CO3(1.4g、13.0mmol)からなる混合物を、アルゴン下で16時間、還流して撹拌した。混合物を室温まで冷却し、次に、真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=30:1)により精製すると、所望の生成物(500mg、73.1%収率)が得られた。ESI−MS m/z:263.1[M+H]+。
MeOH(10mL)中の、2’,6−ジクロロ−4−ビニル−[1,1’−ビフェニル]−3−アミン(500mg、1.9mmol)、CuCl(225mg、2.28mmol)からなる混合物に、0℃でNaBH4(722mg、19mmol)を少しずつ加え、得られた混合物を室温で20分間、撹拌した。この反応を水によりクエンチし、酢酸エチルにより抽出した。有機層をブラインにより洗浄してNa2SO4で脱水し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=30:1)により精製すると、所望の生成物(300mg、59.4%収率)が得られた。ESI−MS m/z:266.0[M+H]+。
(dd, J=10.4, 16.4Hz, 1H), 6.54 (s, 1H),
6.13 (dd, J=2.4, 16.8Hz, 1H), 5.71 (dd,
J=2.0, 10.4Hz, 1H), 5.25 (bs., 1H), 3.96 (d, J=4.4Hz, 2H), 3.56−3.52 (m, 8H), 2.54 (q, J=7.2Hz, 2H), 1.23(t, J=7.2Hz, 3H).ESI−MS m/z:444.3[M−H]−。
2−アミノ−5−ブロモ−3−メトキシ安息香酸(4g、16.3mmol)の水溶液(20mL)に、0℃で濃HCl(7.5mL、90mmol)およびTHF(20mL)を加えた。この混合物を30分間、撹拌し、次にNaNO2(3.16g、45.8mmol)を加えた。得られた混合物を2時間、撹拌し、次に、この反応に次亜リン酸(5.1g、76mmol、H2O中50%)を加えた。この混合物を室温で16時間、撹拌した。沈殿物をろ過により採集し、水により洗浄して真空で乾燥すると、所望の生成物(3.2g、85%収率)が得られた。ESI−MS m/z:229.2[M−H]−。
1,4−ジオキサン(10mL)および水(2mL)中の3−ブロモ−5−メトキシ安息香酸(1g、4.06mmol)および2−クロロフェニルボロン酸(1.27g、8.13mmol)の溶液に、Pd(PPh3)4(468mg、0.40mmol)およびNa2CO3(2.15g、20.3mmol)を加え、得られた混合物を80℃で16時間、撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、水性HCl(1.0M)により酸性にして、pH3〜4に調整した。この混合物を酢酸エチルにより抽出した。有機層をMgSO4で脱水し、ろ過して真空で濃縮すると、所望の生成物(800mg、75%収率)がさらに精製することなく得られた。ESI−MS m/z:361.2[M−H]−。
tert−ブチル4−アクリロイルピペラジン−1−カルボキシレート(260mg、1.07mmol)のDCM(2mL)溶液に、HClのMeOH(10mL、28.6mmol)溶液を加え、得られた混合物を室温で1時間、撹拌した。この混合物を真空で濃縮した。この残留物を、3−(2−クロロフェニル)−5−メトキシ安息香酸(280mg、1.07mmol)、HOBt(290mg、2.17mmol)、EDCI.H
Cl(410mg、2.17mmol)およびEt3N(324mg、3.21mmol)のDMF(10mL)溶液に加えた。得られた混合物を室温で16時間、撹拌し、DCMと飽和NaHCO3溶液との間に分配した。有機層をMgSO4で脱水し、ろ過して真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=50:1)により精製すると、所望の生成物(200mg、52%収率)が得られた。ESI−MS m/z:385.2[M+H]+。
1−(4−(2’−クロロ−5−メトキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−カルボニル)ピペラジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン(100mg、0.26mmol)のDCM(15mL)溶液に、−78℃でBBr3(650mg、2.6mmol)を加え、得られた混合物を室温で1時間、撹拌した。この混合物を氷水に注ぎ入れ、飽和NaHCO3水溶液により塩基性にしてpH7〜8に調整し、酢酸エチルにより抽出した。有機層をMgSO4で脱水し、ろ過して真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=50:1)により精製すると、所望の生成物(25mg、26%収率)が得られた。1H NMR (400MHz, DMSO−d6)δ: 9.96 (s, 1H), 7.58−7.56 (m, 1H), 7.42−7.40 (m, 3H), 6.89−6.75 (m,
4H), 6.14 (dd, J=2.0, 16.8Hz, 1H), 5.71
(dd, J=2.0, 10.0Hz, 1H), 3.68−3.44 (m, 8H).ESI−MS m/z:371.2[M+H]+。
HCl/MeOH(60mL、2.86M)中のtert−ブチル4−(2−アクリルアミドエチル)ピペリジン−1−カルボキシレート(600mg、2.13mmol)の混合物を室温で1時間、撹拌した。この混合物を真空で濃縮すると粗生成物(550mg)が固体として得られ、これをさらに精製することなく、次の工程に直接使用した。
2−((4,5−ジクロロ−2−ヒドロキシフェニル)アミノ)酢酸(200mg、0.85mmol)の撹拌したDMF(30mL)溶液に、室温でN−(2−(ピペリジン−4−イル)エチル)アクリルアミド(222.8mg、1.02mmol)、次いでHOBt(172.9mg、1.28mmol)、EDCI.HCl(244.7mg、1.28mmol)およびEt3N(257.9mg、2.55mmol)を加えた。この反応混合物を室温で1時間撹拌し、次に、酢酸エチルとブラインとの間に分配した。有機層を無水Na2SO4で脱水してろ過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(1〜3%メタノール/ジクロロエタン)により精製すると、所望の生成物(120mg、29%収率)が固体として得られた。1H NMR (400MHz, DMSO−d6)δ: 10.15 (s, 1H), 8.07 (t, J=5.2Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.72 (s,
1H), 6.18 (dd, J=10.0, 17.2Hz, 1H), 6.06 (dd, J=2.4, 17.2Hz, 1H), 5.56 (dd, J=2.4, 10.4Hz, 1H), 5.34 (t, J=4.0Hz, 1H), 4.36 (d, J=12.8Hz, 1H), 3.94−3.87 (m, 3H), 3.20−3.15 (m, 2H), 2.98−2.92 (m, 1H),
2.63−2.57 (m, 1H), 1.74−1.69 (m, 2H), 1.57−1.52 (m, 1H), 1.41−1.35 (m, 2H), 1.12−0.95 (m, 2H).ESI−MS m/z:400.4[M+H]+。
テル/酢酸エチル=20:1)により精製すると、所望の生成物(3.3g、75.8%収率)がオフホワイト固体として得られた。
濃HCl(10mL)および水(10mL)中の2’,5’,6−トリクロロ−4−メトキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−アミン(1.0g、3.3mmol)の混合物に、0℃でNaNO2(350mg、5mmol)を少しずつ加え、得られた溶液を−5〜0℃で30分間、撹拌した。この混合物に、KI(2.2g、13.2mmol)のH2O(10mL)溶液およびCuI(630mg、3.3mmol)をゆっくりと加えた。得られた溶液を室温で45分間撹拌し、次に、酢酸エチルにより抽出した。有機層を飽和NaHCO3水溶液およびブラインにより洗浄し、Na2SO4で脱水して、真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=20:1)により精製すると、所望の生成物(1.17g、87%収率)が暗色油状物として得られた。
アルゴン下、トルエン(30mL)中の2,2’,5’−トリクロロ−5−ヨード−4−メトキシ−1,1’−ビフェニル(1.17g、2.9mmol)、トリブチル(ビニル)スズ(1.1g、3.5mmol)、Pd(PPh3)4(670mg、0.6mmol)からなる混合物を、6時間、還流して撹拌した。この反応混合物をKF水溶液によりクエンチし、次に、酢酸エチルにより抽出した。有機層をブラインにより洗浄してNa2SO4で脱水し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/DCM=100:1)により精製すると、所望の生成物(310mg、35%収率)が白色固体として得られた。
窒素下、2,2’,5’−トリクロロ−4−メトキシ−5−ビニル−1,1’−ビフェニル(310mg、1mmol)の撹拌したTHF(15mL)溶液に、室温でBH3(2mL、1N)を加えた。8時間、撹拌した後、水(3mL)中のNaOH(160mg、4mmol)とH2O2(H2O中30%、0.3g、4mmol)との混合物を加え、得られた混合物を6時間、撹拌した。この反応をNaHCO3水溶液によりクエンチし、酢酸エチルにより抽出した。有機層をブラインにより洗浄してNa2SO4で脱水し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=4:1)により精製すると、所望の生成物(180mg、54%収率)が無色油状物として得られた。
2−(2’,5’,6−トリクロロ−4−メトキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)エタノール(180mg、0.54mmol)のCH3CN(20mL)溶液に、0℃でH5IO5\CrO3(3.7mL、1.63mmol、水中0.44M)を加え、得られた混合物を0℃で1時間、撹拌した。この反応をNa2HPO4によりクエンチし、酢酸エチルにより希釈した。有機層をブラインにより洗浄し、Na2SO4で脱水し、真空で濃縮すると、生成物(110mg、59%収率)が無色油状物として得られた。ESI−MS m/z:343.1[M−H]−。
2−(2’,5’,6Tトリクロロ−4−メトキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−
イル)酢酸(110mg、0.318mmol)、Et3N(96mg、0.954mmol)のDMF(3mL)溶液に、0℃でEDCI.HCl(92mg、0.477mmol)およびHOBt(65mg、0.477mmol)を加え、得られた混合物を0℃で30分間、撹拌した。この混合物に、1−(ピペラジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン(67mg、0.382mmol)を加えた。得られた混合物を室温で16時間撹拌し、次に、酢酸エチルと水との間に分配した。有機層をブラインにより洗浄してNa2SO4で脱水し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=30:1)により精製すると、所望の生成物(37mg、24.97%収率)がオフホワイト固体として得られた。1H NMR (400MHz, DMSO−d6)δ: 7.61 (d, J=8.4Hz,1H), 7.52 (dd, J=2.4, 8.8Hz, 1H), 7.40 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.81 (dd, J=10.8, 15.2Hz, 1H), 6.13 (dd, J=2.4, 16.8Hz, 1H), 5.71 (dd, J=2.0, 10.4Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.67 (s, 2H), 3.54−3.41 (m, 8H).ESI−MS m/z:467.1[M+H]+。
1,4−ジオキサン(100mL)および水(20mL)中の2−(4−クロロ−5−ヨード−2−メトキシフェニルアミノ)酢酸メチル(5.0g、14.08mmol)、
2,5−ジクロロフェニルボロン酸(4.03g、21.12mmol)、Pd(PPh3)4(1.626g、1.04mmol)、Na2CO3(4.477g、42.24mmol)からなる混合物を、アルゴン下、6時間、還流して撹拌した。次に、反応混合物を室温まで冷却して水によりクエンチし、HCl(水中の10%)により酸性にしてpH3〜4に調整した。この混合物を酢酸エチルにより抽出し、ブラインにより洗浄してNa2SO4で脱水し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(50%石油エーテル/酢酸エチル)により精製すると、所望の生成物(3g、59%収率)がオフホワイト固体として得られた。ESI−MS m/z:360.2[M−H]−。
ピペラジン−2−カルボン酸(21.2g、0.16mol)の1,4−ジオキサン溶液に、0℃でNaOH(80mL、400mmol)をゆっくり(15分かけて)と加え、次いで(Boc)2O(71g、33mol)を加えて、得られた混合物を室温で16時間、撹拌した。この混合物を真空で濃縮した。この残留物を水(100mL)に溶解し、濃HClにより0℃で酸性にしてpH2〜3に調整し、次に、酢酸エチルにより抽出した。有機層をブラインにより洗浄し、Na2SO4で脱水し、真空で濃縮すると、生成物(44.2g、83.7%収率)がオフホワイト固体として得られた。
THF(50mL)およびEt3N(20mL)に溶解した1,4−ジ(tert−ブトキシカルボニル)ピペラジン−2−カルボン酸(8.21g、24.85mmol)の溶液に、0℃でクロロギ酸エチル(2.8g、26.1mmol)を滴下して加えた。−5〜0℃で1時間、撹拌した後、NH4OH(20mL)を加え、得られた溶液を室温で1時間、撹拌した。この混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルにより抽出した。有機層を1N NaOHおよびブラインにより洗浄してNa2SO4で脱水し、真空で濃縮すると生成物(7.5g、91.7%収率)がオフホワイト固体として得られた。
HCl/MeOH(75mL、2.86N)中のジ−tert−ブチル2−カルバモイルピペラジン−1,4−ジカルボキシレート(7.5g、22.79mmol)の混合物を室温で16時間、撹拌した。この混合物を真空で濃縮すると、生成物(4.58g、100%収率)が黄色固体として得られた。
ピペラジン−2−カルボキサミド二塩酸塩(2.02g、10mmol)およびEt3N(3.03g、30mmol)のDCM(40mL)溶液に、0℃で(Boc)2O(2.18g、10mmol)を滴下して加えた(1時間かけて)。得られた溶液を室温で16時間撹拌し、次に、酢酸エチルと水との間に分配した。有機層をブラインにより洗浄してNa2SO4で脱水し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=30:1)により精製すると、所望の生成物(1.1g、48.0%収率)が得られた。
tert−ブチル3−カルバモイルピペラジン−1−カルボキシレート(300mg、1.31mmol)およびEt3N(396mg、3.93mmol)のDCM(5mL)溶液に、0℃でDCM(1mL)中の塩化アクリロイル(130mg、1.44mmol)を加え、得られた混合物を室温で1.5時間、撹拌した。この混合物をDCMと飽和NaHCO3水溶液との間に分配した。有機層を飽和NaHCO3およびブラインにより
洗浄し、Na2SO4で脱水して、真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=30:1)により精製すると、所望の生成物(200mg、53.9%収率)がオフホワイト固体として得られた。
HCl/MeOH(20mL、2.86N)中のtert−ブチル4−アクリロイル−3−カルバモイルピペラジン−1−カルボキシレート(200mg、0.706mmol)の混合物を室温で1時間撹拌した。この混合物を真空で濃縮すると粗生成物(160mg)が黄色固体として得られ、これをさらに精製することなく、次の工程に直接使用した。
DMF(3mL)中の2−((2’,5’,6−トリクロロ−4−メトキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)アミノ)酢酸(231mg、0.641mmol)およびEt3N(592mg、2.564mmol)に、0℃でEDCI.HCl(184mg、0.961mmol)およびHOBt(134mg、0.961mmol)を加え、得られた混合物を0℃で30分間、撹拌した。この混合物に、上記の1−アクリロイルピペラジン−2−カルボキサミド塩酸塩(160mg)を加え、室温で16時間、撹拌した。この混合物を酢酸エチルと水との間に分配した。有機層をブラインにより洗浄してNa2SO4で脱水し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=30:1)により精製すると、所望の生成物(10mg、2.97%収率)がオフホワイト固体として得られた。1H NMR (400MHz,
DMSO−d6)δ: 7.60−7.38 (m, 3H), 6.70−6.99
(m, 1H), 6.86−6.78 (m, 1H), 6.54−6.49 (m, 1H), 6.16−6.10 (m, 1H), 5.76−5.69 (m,
1H), 5.32−5.31 (m, 1H), 4.93−4.84 (m, 1H), 4.93−4.84 (m, 1H), 4.70−4.62 (m, 1H), 4.35−4.32 (m, 1H), 4.04−3.96 (m, 2H), 3.89−3.63 (m, 1H), 2.90−2.86 (m, 1H).ESI−MS m/z:525.2[M+H]+。
CMにより抽出した。有機層を水およびブラインにより洗浄してNa2SO4で脱水し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=50:1)により精製すると、所望の生成物(16mg、10%収率)が白色固体として得られた。ESI−MS m/z:419.2[M+H]+。
1−(4−(2’,6−ジクロロ−4−メトキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−カルボニル)ピペラジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン(200mg、0.48mmol)のDCM(15mL)溶液に、−60℃でBBr3(0.6g、2.4mmol)を滴下して加え、得られた混合物を室温で1時間、撹拌した。この混合物を氷水に注ぎ入れ、飽和NaHCO3溶液により塩基性にしてpHを8〜9に調整し、DCMにより抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水してろ過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=20:1)により精製すると、所望の生成物(10mg、5%収率)が得られた。1H NMR (400MHz, DMSO−d6)δ: 10.6 (s, 1H), 7.57−7.33 (m, 5H), 7.12 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.80 (m, 1H), 6.15−6.11 (dd, J=2, 16.8Hz, 1H), 5.72−5.70 (m, 1H), 3.6 (m, 8H).ESI−MS m/z:405.3[M+H]+。
DMF(100mL)中の4,5−ジクロロ−2−メトキシ安息香酸(8.2g、37mmol)およびK2CO3(11.8g、111mmol)の混合物に、CH3I(6.3g、44mmol)を滴下して加え、得られた混合物を室温で16時間、撹拌した。この混合物を酢酸エチルと水との間に分配した。有機層を水およびブラインにより洗浄してNa2SO4で脱水し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=10:1)により精製すると、所望の生成物が得られた。
アルゴン下、THF(40mL)中のLiAlH4(2.42g、64mmol)の混合物に、−40℃で4,5−ジクロロ−2−メトキシ安息香酸メチル(6g、26mmol)のTHF(50mL)溶液を滴下して加えた。この反応混合物を−5℃〜5℃で1時間撹拌した。この混合物を−20℃に冷却し、次に水(2mL)およびNaOH(15%)(水性)を加えた。得られた混合物を15分間撹拌した。固体をろ過し、ろ過ケーキを酢酸エチルにより洗浄した。合わせたろ液をNa2SO4で脱水して真空で濃縮すると、粗生成物(4.6g)が得られた。
THF(100mL)中の4,5−ジクロロ−2−メトキシフェニル)メタノール(4.5g、22mmol)、イソインドリン−1,3−ジオン(9.6g、65mmol)およびPPh3(17g、65mmol)からなる混合物に、DIAD(13g、65mmol)を加え、得られた混合物を室温で16時間、撹拌した。この混合物を酢酸エチルと水との間に分配した。この有機層をブラインにより洗浄してNa2SO4で脱水し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=10:1)により精製すると、所望の生成物が得られた。
2−(4,5−ジクロロ−2−メトキシベンジル)イソインドリン−1,3−ジオン(1.8g、5mmol)のEtOH(5mL)溶液に、ヒドラジン水和物(1.34g、27mmol)を加え、得られた混合物を1時間、還流して撹拌した。この混合物を真空で濃縮し、残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=20:1)により精製すると、所望の生成物(0.8g、78%収率)が得られた。
DMF(20mL)中の、(4,5−ジクロロ−2−メトキシフェニル)メタンアミン(0.8g、3.90mmol)、1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−カルボン酸(0.88g、3.84mmol)、BOP(2g、1.16mmol)およびDIEA(1.6g、2.91mmol)からなる混合物を室温で1時間撹拌した。この混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルにより抽出した。有機層を水およびブラインにより洗浄してNa2SO4で脱水し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=100:1)により精製すると、所望の生成物(0.987g、62%収率)が得られた。ESI−MS m/z:415.4[M−H]−。
HCl/MeOH(20mL、57.2mmol)中の4−((4,5−ジクロロ−2−メトキシベンジル)カルバモイル)ピペリジン−1−カルボキシレート(987mg、2.37mmol)の混合物を室温で1時間撹拌した。次に、溶媒を真空で蒸発させて、
この残留物をジクロロメタン(5mL)に溶解した。この混合物に、NaH(85mg、3.55mmol)を加えた。次に、得られた混合物を室温で30分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去すると、粗生成物(800mg)が得られた。
N−(4,5−ジクロロ−2−メトキシベンジル)ピペリジン−4−カルボキサミド(750mg、2.37mmol)、tert−ブチル3−オキソアゼチジン−1−カルボキシレート(607mg、3.55mmol)、AcOH(1mL)およびMeOH(5mL)からなる混合物を2時間、還流して撹拌した。この混合物に、NaBH3(CN)(0.74g、11.85mmol)を加え、得られた混合物を60℃で16時間撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、NH4Cl水溶液と酢酸エチルとの間に分配した。有機層を水およびブラインにより洗浄してNa2SO4で脱水し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=50:1)により精製すると、所望の生成物(220mg、18%収率)が得られた。ESI−MS m/z:472.3[M+H]+。
HCl/MeOH(10mL、2.86M)中のtert−ブチル3−(4−(4,5−ジクロロ−2−メトキシベンジルカルバモイル)ピペリジン−1−イル)アゼチジン−1−カルボキシレート(210mg、0.44mmol)の混合物を室温で1時間、撹拌した。この混合物を真空で濃縮すると、粗製残留物が得られた。この残留物をDCM(5mL)に溶解し、トリエチルアミン(0.5mL)および塩化アクリロイル(40mg、0.43mmol)を加えた。この反応混合物を室温で30分間撹拌し、次に、DCMと水との間に分配した。有機層を水およびブラインにより洗浄してNa2SO4で脱水し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=50:1)により精製すると、所望の生成物(150mg、82%収率)が得られた。
1−(1−アクリロイルアゼチジン−3−イル)−N−(4,5−ジクロロ−2−メトキシベンジル)ピペリジン−4−カルボキサミド(150mg、0.35mmol)のDCM(15mL)溶液に、−60℃でBBr3(0.6g、2.4mmol)を滴下して加えた。得られた混合物を室温まで温め、1時間、撹拌した。この混合物を氷水に注ぎ入れ、飽和NaHCO3溶液により塩基性にしてpHを8〜9に調整し、次に、DCMにより抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水して、真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=20:1)により精製すると、所望の生成物(34mg、24%収率)が得られた。1H NMR
(400MHz, DMSO−d6)δ: 10.34 (s, 1H), 8.2−8.25 (m, 1H), 7.2 (s, 1H), 7.0 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.33−6.27 (m, 1H), 6.12−6.07 (dd, J=2.4, 12.4Hz, 1H), 5.68−5.65 (dd, J=2.4, 10.4Hz, 1H), 4.24−4.20 (m, 1H), 4.17−4.14 (m, 2H), 4.14−3.99 (m, 1H), 3.94−3.90 (m, 1H), 3.73−3.70 (m, 1H), 3.10 (s, 1H), 2.84−2.80 (m, 2H), 2.22 (m, 1H), 1.80 (s, 2H), 1.73−1.71(m, 2H), 1.63−1.57 (m, 2H).ESI−MS m/z:412.2[M+H]+。
1,4−ジオキサン(50mL)および水(5mL)中の、4−クロロ−5−ヨード−2−メトキシ安息香酸メチル(1.8g、5.51mmol)、(2,5−ジクロロフェニル)ボロン酸(2.1g、11.03mmol)、Pd(PPh3)4(403mg、0.55mmol)、Na2CO3(1.75g、16.54mmol)からなる混合物を、アルゴン下、16時間、還流して撹拌した。この混合物をろ過し、ろ液を真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=20:1)により精製すると、所望の生成物(1.6g、85%収率)が得られた。
表題化合物は、実施例20において記載されている手順に従い、2’,5’,6−トリクロロ−4−メトキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−カルボン酸メチルから3工程で調製した。
れた。1H NMR (400MHz, DMSO−d6)δ: 7.64−7.20 (m, 5H), 6.83−6.70 (m, 1H), 6.16−6.11 (d, 1H), 5.74−5.71(d, 1H), 6.91 (s, 1H), 5.08− 4.01(m, 3H), 3.90−3.86 (d, 3H), 3.49−3.22(m, 2H), 2.93−2.74(m, 2H), 2.89−2.67 (m, 2H).ESI−MS m/z:451.2[M−H]−。
1,4−ジオキサン(10mL)および水(2mL)中の、tert−ブチル4−(4−ブロモ−1H−ピロール−2−カルボニル)ピペラジン−1−カルボキシレート(350mg、0.98mmol)、(2,4−ジクロロフェニル)ボロン酸(280mg、1.47mmol)、Pd(PPh3)4(116mg、0.1mmol)、Na2CO3(312mg、2.94mmol)からなる混合物を、アルゴン下、16時間、還流して撹拌した。混合物を室温まで冷却し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=30:1)により精製すると、所望の生成物(273mg、59%収率)が得られた。
HCl/MeOH(20mL、57.2mmol)中のtert−ブチル4−(4−(2,4−ジクロロフェニル)−1H−ピロール−2−カルボニル)ピペラジン−1−カルボキシレート(270mg、0.64mmol)の混合物を1時間撹拌した。この混合物を真空で濃縮し、残留物をDMF(5mL)に溶解した。この混合物に、アクリル酸(50mg、0.7mmol)、BOP(437mg、0.72mmol)およびDIEA(248mg、1.92mmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間、撹拌した。この混合物を酢酸エチルと水との間に分配した。有機層をブラインにより洗浄してNa2SO
4で脱水し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=60:1)により精製すると、所望の生成物(40mg、27%収率)が白色固体として得られた。1H NMR (400MHz, DMSO−d6)δ: 11.88 (s, 1H), 7.66−7.63 (m, 2H), 7.43 (m, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.91(s, 1H), 6.85−6.78(m, 1H), 6.18−6.13 (dd, J=2.4, 12.4Hz, 1H), 5.74−5.71 (dd, J=2.4, 10.4Hz, 1H), 3.76 (s, 4H), 3.68−3.63(m, 4H).ESI−MS m/z:377.3[M−H]−。
2,2’,5’−トリクロロ−5−ヨード−4−メトキシビフェニル(3.4g、8.3mmol)の撹拌したトルエン(100mL)溶液に、室温でトリブチル(ビニル)スズ(3.1g、9.9mmol)、次いでPd(PPh3)4(2g、1.7mmol)を加えた。この反応混合物を脱気し、窒素により逆充填(数サイクル)し、次に16時間、還流して撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、KF(1.72g、29.7mmol)のH2O(10mL)溶液を加え、次に1時間撹拌した。この混合物を酢酸エチルと水との間に分配した。有機層を無水Na2SO4で脱水してろ過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(1〜2%酢酸エチル/石油エーテル)により精製すると、所望の生成物(2.4g、92%収率)が白色固体として得られた。
無水DMF(10mL)中の2,2’,5’−トリクロロ−4−メトキシ−5−ビニルビフェニル(1.0g、3.2mmol)の混合物に、PdCl2(1.14g、6.4mmol)を加え、窒素下、得られた混合物を室温で16時間、撹拌した。この混合物に、水(0.5mL)を加え、得られた混合物を室温でさらに6時間撹拌した。この混合物を酢酸エチルと水との間に分配した。有機層を水により洗浄し、無水Na2SO4で脱水してろ過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(1〜3%酢酸エチル/石油エーテル)により精製すると、所望の生成物(300mg、29%収率)が白色固体として得られた。
2−(2’,5’,6−トリクロロ−4−メトキシビフェニル−3−イル)アセトアル
デヒド(300mg、0.92mmol)の撹拌したDCM(20mL)溶液に、室温でtert−ブチルピペラジン−1−カルボキシレート(205mg、1.1mmol)、次いでAcOHを数滴加えた。この反応混合物を室温で1時間、撹拌し、次にNaBH(OAc)3(1.95g、9.2mmol)を加えた。得られた混合物を16時間、還流して撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、水により希釈してDCMにより抽出した。有機層を無水Na2SO4で脱水してろ過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(1〜33%酢酸エチル/石油エーテル)により精製すると、所望の生成物(350mg、77%収率)が白色固体として得られた。
表題化合物は、実施例18において記載されている手順に従い、tert−ブチル4−(2−(2’,5’,6−トリクロロ−4−メトキシビフェニル−3−イル)エチル)ピペラジン−1−カルボキシレートから3工程で調製した。1H NMR (400MHz, DMSO−d6)δ: 10.96 (bs., 1H), 7.54−7.59 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.47−7.50 (m, 1H), 7.39−7.40 (d, J=2.6Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.77−6.84 (m, 1H), 6.09 (dd, J=2.1, 17.0Hz, 1H), 5.65 (dd, J=2.6, 10.7Hz, 1H), 3.50 (m, 4H), 2.72−2.76 (m, 2H), 2.54−2.57 (m, 2H), 2.47−2.50 (m, 4H).ESI−MS m/z:439.1[M+H]+。
(実施例22)
−オン
HCl/MeOH(20mL、57.2mmol)中のtert−ブチル4−(2’,6−ジクロロ−4−メトキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−カルボニル)ピペラジン−1−カルボキシレート(550mg、1.18mmol)の混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去すると、粗生成物が得られた。この粗製残留物をDMF(10mL)に溶解し、4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エン酸(215mg、0.47mmol)、BOP(627mg、1.42mmol)およびDIEA(610mg、4.73mmol)を加えた。得られた混合物を室温で2時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルにより希釈し、ブラインにより洗浄した。有機層を無水Na2SO4で脱水してろ過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=50:1)により精製すると、所望の生成物(450mg、80%収率、2工程)が得られた。ESI−MS m/z:476.4[M+H]+。
(E)−1−(4−(2’,6−ジクロロ−4−メトキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−カルボニル)ピペラジン−1−イル)−4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エン−1−オン(270mg、0.57mmol)のDCM(5mL)溶液に、−78℃でBBr3(1.43g、5.7mmol)を滴下して加えた。得られた混合物を室温で2時間撹拌した。この混合物を氷水に注ぎ入れ、水性NaHCO3によりpHを向上させてpH7に調整し、次に、DCM(3×20mL)により抽出した。有機層をNa2SO4で脱水し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=50:1)により精製すると、所望の生成物(150mg、57%収率)が得られた。1HNMR (400MHz, DMSO−d6)δ: 13.12 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 6.81(m, 1H), 6.13 (dd, J=2.8, 16.8Hz, 1H), 5.71 (dd, J=2.0, 10.4Hz, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.50−3.60 (m, 8H).ESI−MS m/z:462.4[M+H]+。
DMF(50mL)中の1,2−ジクロロ−4−メチル−5−ニトロベンゼン(2g、9.71mmol)とDMF−DMA(3g、25.2mmol)との混合物を、140℃で14時間、撹拌した。この暗色溶液を0℃に冷却し、次に、0℃でNaIO4(10.8g、50.5mmol)のDMF/水(1:4、25mL)溶液に加えた。この混合物を室温で8時間撹拌した後、ろ過し、ろ過ケーキを酢酸エチルにより洗浄した。このろ液を酢酸エチルにより希釈し、ブラインにより洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水し
、真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル=1:20)により精製すると、所望の生成物(480mg、23%収率、2工程)が得られた。
ギ酸(3mL)中の4,5−ジクロロ−2−ニトロベンズアルデヒド(1.1g、5.00mmol)とマロン酸(676mg、6.5mmol)との撹拌した混合物に、40℃でギ酸アンモニウム(768mg、12.5mmol)を加えた。得られた混合物を65℃で1時間、次に95℃で4時間、撹拌した。この混合物に、濃HCl(2.5mL)を加え、次に95℃で1時間、撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、水(5mL)によりクエンチして、イソブチルケトンにより抽出した。この水層をKOH(50%)によりpH4に調整し、ろ過すると、粗製固体(500mg)が得られた。この固体をNaOH水溶液(8mL、5%)とN2H4.H2O(90mg、1.79mmol)との混合物に溶解し、85℃に加熱した。この混合物に、ラネーNiを加え、得られた混合物を85℃で30分間撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、ろ過した。水層を水性HCl(6M)により酸性にし、pH2に調整した。沈殿物をろ過により採集し真空で乾燥すると、所望の生成物(250mg、22%収率、2工程)が得られた。
表題化合物は、実施例40において記載されている手順に従い、2−(5,6−ジクロロ−1H−インダゾール−3−イル)酢酸から3工程で調製した。1H NMR (400MHz, DMSO−d6)δ: 7.56 (m, 1H), 7.33−7.45
(m, 3H), 7.12 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.62 (s, 2H), 3.60 (m, 8H), 3.10 (s, 2H), 2.20 (s, 6H).ESI−MS m/z:367.2[M+H]+。
I−MS m/z:293.1[M+1]+。
4−クロロ−5−ヨード−2−メトキシアニリン(968mg、3.42mmol)の撹拌した無水THF(20mL)溶液に、0℃でNaH(鉱物油中の60%、205.2mg、5.13mmol)を加え、得られた混合物を窒素下、1時間、還流して撹拌した。この混合物に、tert−ブチル4−(2−ブロモエチル)ピペラジン−1−カルボキシレート(500mg、1.71mmol)を加え、得られた混合物を室温で15時間、撹拌した。この混合物を真空で濃縮し、残留物を酢酸エチルとブラインとの間に分配した。有機層を無水Na2SO4で脱水してろ過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(10〜30%酢酸エチル/石油エーテル)により精製すると、所望の生成物(180mg、21%収率)が固体として得られた。
1,4−ジオキサン(20mL)および水(5mL)中のtert−ブチル4−(2−((4−クロロ−5−ヨード−2−メトキシフェニル)アミノ)エチル)ピペラジン−1−カルボキシレート(180mg、0.36mmol)、(2,5−ジクロロフェニル)ボロン酸(138.9mg、0.72mmol)、Na2CO3(114.5mg、1.08mmol)、Pd(PPh3)4(42mg、0.036mmol)からなる混合物を、アルゴン下、90℃で16時間撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、次に、真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=5:1)により精製すると、所望の生成物(135mg、73%収率)が固体として得られた。ESI−MS m/z:514.3[M+H]+。
表題化合物は、実施例18において記載されている手順に従い、tert−ブチル4−(2−((2’,5’,6−トリクロロ−4−メトキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)アミノ)エチル)ピペラジン−1−カルボキシレートから3工程で調製した。1H NMR (400MHz, DMSO−d6)δ: 10.04 (s, 1H),
7.56 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.48−7.45 (m, 1H), 7.37 (d, J=2.8Hz, 1H), 6.79 (dd, J=10.4,16.8Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.40 (s, 1H), 6.09 (dd, J=2.4, 16.4Hz, 1H), 5.67(dd, J=2.4, 10.4Hz, 1H), 4.88 (bs.,1H), 3.54−3.51 (m, 4H), 3.11(d, J=4.8Hz, 2H), 2.55 (t, J=6.0Hz, 2H), 2.39−2.38 (m, 4H).ESI−MS m/z:454.1[M+H]+。
tert−ブチル5−(3,4−ジクロロベンゾイル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−カルボキシレート(上記工程からの粗生成物)をDCM中の50%TFA(10mL)に溶解し、得られた混合物を室温で3時間、撹拌した。この混合物を真空で濃縮した。この残留物を酢酸エチルに溶解し、飽和NaHCO3水溶液により洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水し、ろ過して真空で濃縮すると、粗生成物が得られた。粗生成物をさらに精製することなく、次の工程に直接使用した。
(3,4−ジクロロフェニル)(ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)メタノン(100mg、0.35mmol)のDCM(10mL)溶液に、0℃でEt3N(106mg、1mmol)、次いで塩化スルホニル(60mg、0.37mmol)を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物をDCMと水との間に分配した。有機層をNa2SO4で脱水し、ろ過して真空で濃縮した。この残留物をIsolera One(シリカゲルカートリッジ、10〜100%酢酸エチル/ヘキサン)により精製すると、所望の生成物(14mg、11%)が得られた。1H NMR (300MHz, CDCl3)δ: 7.60 (d, J=2.0Hz, 1H), 7.51 (d, J=8.2Hz, 1H), 7.35 (dd, J=2.0, 8.2Hz, 1H), 6.50 (dd, J=9.9, 16.5Hz, 1H), 6.30 (d, J=16.6Hz, 1H), 6.09 (d, J=9.9Hz, 1H), 2.90−4.10 (m, 10H).ESI−MS m/z:375.0[M+H]+。
THF(15mL)中のtert−ブチル3−(4−(2−(4−クロロ−5−ヨード−2−メトキシフェニルアミノ)アセチル)ピペラジン−1−イル)アゼチジン−1−カルボキシレート(697mg、1.24mmol)、臭化シクロブチル亜鉛(4.46mL、2.23mmol、THF中0.5M)、Pd(OAc)2(56mg、0.248mmol)およびS−Phos(102mg、0.248mmol)からなる混合物を、アルゴン下、65℃で16時間、撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、NH4Cl水溶液によりクエンチし、次に酢酸エチルにより抽出した。有機層をブラインにより洗浄してNa2SO4で脱水し、ろ過して真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュ
カラムクロマトグラフィー(メタノール/ジクロロメタン=1:30)により精製すると、所望の生成物(596mg、98%収率)が茶色油状物として得られた。ESI−MS
m/z:493.5[M+H]+。
表題化合物は、実施例17において記載されている手順に従い、tert−ブチル3−(4−(2−(4−クロロ−5−シクロブチル−2−メトキシフェニルアミノ)アセチル)ピペラジン−1−イル)アゼチジン−1−カルボキシレートから3工程で調製した。1H NMR (400MHz, DMSO−d6)δ: 9.66 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 6.31 (dd, J=10.2, 16.9Hz, 1H), 6.10 (dd, J=2.1, 16.8Hz, 1H), 5.68 (dd, J=2.1, 10.2Hz, 1H), 5.16 (t, J=4.4Hz, 1H), 4.27−4.23 (m, 1H),
4.08−4.04 (m, 1H), 3.97−3.93 (m, 3H), 3.80−3.76 (m, 1H), 3.65−3.59 (m, 1H), 3.56−3.54 (m, 4H), 3.20−3.14 (m, 1H), 2.40−2.25 (m, 4H), 2.20−2.15 (m, 2H), 2.09−2.05 (m, 2H), 1.97−1.90 (m, 1H), 1.80−1.74
(m, 1H).ESI−MS m/z:433.4[M+H]+。
テトラヒドロフラン(20mL)と水(10mL)との混合物中の2−(4−クロロ−5−ヨード−2−メトキシフェニルアミノ)プロパン酸メチル(1.12g、3.04mmol)の溶液に、室温でLiOH.H2O(0.51g、12.16mmol)を加え、得られた混合物を1時間、撹拌した。水相をTBMEにより洗浄し、次に水性HCl(1N)により酸性にし、pH5に調整した。この混合物を酢酸エチルにより抽出した。有機層をブラインにより洗浄して無水Na2SO4で脱水し、ろ過して真空で濃縮すると、粗生成物(760mg)が得られ、これをさらに精製することなく次の工程に直接使用した。ESI−MS m/z:356.1[M+H]+。
2−(4−クロロ−5−ヨード−2−メトキシフェニルアミノ)プロパン酸(760mg、2.13mmol)、tert−ブチル3−(ピペラジン−1−イル)アゼチジン−1−カルボキシレート(669mg、2.78mmol)、EDCI.HCl(818mg、4.26mmol)、HOBt(575mg、4.26mmol)のDMF(8mL)溶液に、0℃でEt3N(861mg、8.52mmol)を加えた。得られた混合物を室温で16時間撹拌し、次に、酢酸エチルと水との間に分配した。有機層を飽和NaHCO3溶液およびブラインにより洗浄し、Na2SO4で脱水して、真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル=1:1)により精製すると、所望の生成物(673mg、55%収率)が白色固体として得られた。ESI−MS m/z:579.4[M+H]+。
THF(10mL)中のtert−ブチル3−(4−(2−((4−クロロ−5−ヨード−2−メトキシフェニル)アミノ)プロパノイル)ピペラジン−1−イル)アゼチジン−1−カルボキシレート(673mg、1.162mmol)、臭化シクロブチル亜鉛(5.11mL、2.556mmol、THF中の0.5M)、Pd(Oac)2(52mg、0.23mmol)、S−Phos(95mg、0.23mmol)からなる混合物を、アルゴン下、65℃で16時間、撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、NH4Cl水溶液によりクエンチし、次に酢酸エチルにより抽出した。有機層をブラインにより洗浄してNa2SO4で脱水し、ろ過して真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル=1:1)により精製すると、所望の生成物(565mg、96%収率)が薄黄色固体として得られた。ESI−MS
m/z:507.6[M+H]+。
表題化合物は、実施例17において記載されている手順に従いtert−ブチル3−(4−(2−((4−クロロ−5−シクロブチル−2−メトキシフェニル)アミノ)プロパノイル)ピペラジン−1−イル)アゼチジン−1−カルボキシレートから3工程で調製した。1H NMR (400MHz, DMSO−d6)δ: 9.63 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 6.30 (dd,
J=10.1, 16.8Hz, 1H), 6.10 (d, J=18.7Hz,
1H), 5.68 (d, J=10.4Hz, 1H), 4.86 (d, J=9.2Hz, 1H), 4.69−4.63 (m, 1H), 4.27−4.23 (m, 1H), 4.07−4.03 (m, 1H), 3.97−3.62
(m, 1H), 3.82−3.76 (m, 2H), 3.64−3.55 (m, 3H), 3.77−3.11 (m, 1H), 2.44−2.15 (m, 6H), 2.08−1.90 (m, 4H), 1.80−1.72 (m, 2H), 1.97−1.90 (m, 1H), 1.24 (d, J=6.4Hz, 3H).ESI−MS m/z:447.4[M+H]+。
CH3CN(200mL)中のメタンスルホン酸1−ベンズヒドリルアゼチジン−3−イル(26.53g、83.68mmol)、tert−ブチルピペラジン−1−カルボキシレート(18.68g、100.41mmol)およびK2CO3(23.09g、163.36mmol)からなる混合物を80℃で16時間、撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルにより希釈し、ブラインにより洗浄した。有機層を無水Na2SO4で脱水してろ過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=50:1)により精製すると、所望の生成物(25.5g、80%収率)が得られた。
MeOH(100mL)中のtert−ブチル4−(1−ベンズヒドリルアゼチジン−3−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート(10.0g、24.57mmol)および10%Pd\C(2.5g)を、H2雰囲気下、50℃で48時間、撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、ろ過した。このろ液を希釈して真空で濃縮すると、所望の粗生成物(6.7g)が無色油状物として得られた。
DCM(100mL)中のtert−ブチル4−(アゼチジ−3−イル)ピペラジン−
1−カルボキシレート(6.7g、27.80mmol)およびEt3N(8.43g、83.40mmol)からなる混合物に、0℃で塩化アクリロイル(3.77g、41.7mmol)を少しずつ加え、得られた溶液を室温で1時間、撹拌した。この反応混合物をDCMにより希釈し、ブラインにより洗浄した。有機層を無水Na2SO4で脱水してろ過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=50:1)により精製すると、所望の生成物(3.6g、49.66%収率、2工程)が得られた。1H NMR (400MHz, DMSO−d6)δ: 6.30 (dd, J=10.4, 16.8Hz, 1H), 6.09 (dd, J=2.4, 17.2Hz, 1H), 5.67 (dd, J=2.4, 10.4Hz, 1H), 4.22 (t, J=8, 1H), 4.03−4.00 (m, 1H), 3.94−3.90 (m, 1H), 3.75−3.70 (m, 1H), 3.32 (t, J=8.8Hz, 4H), 3.10−3.18 (m, 1H), 2.22−2.30 (m, 1H), 1.40 (s, 9H).
ジクロロメタン(10mL)中の4’,6−ジクロロ−4−メトキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−カルボン酸(309mg、1.04mmol)、EDCI(272mg、1.43mmol)、HOBt(195mg、1.43mmol)、Et3N(288mg、2.85mmol)からなる0℃の混合物に、0℃でピペラジン−2−カルボニトリルを加え、得られた混合物を室温で8時間、撹拌した。この混合物をジクロロメタンと水との間に分配した。有機層をブラインにより洗浄してMgSO4で脱水し、ろ過して真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=50:1)により精製すると、所望の生成物(225mg、61%収率)が得られた。ESI−MS m/z:444.3[M+H]+。
表題化合物は、実施例17において記載されている手順に従い、4−(4’,6−ジクロロ−4−メトキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−カルボニル)ピペラジン−2−カルボニトリルから2工程で調製した。1H NMR (400MHz, CDCl3)δ: 9.24 (s, 1H), 7.44−7.33 (m, 5H), 7.20 (s, 1H), 6.57−6.45 (m, 2H), 6.79 (s, 1H), 5.94−5.91 (m, 1H), 5.75 (s, 1H), 4.62−4.61 (m, 1H), 4.50−4.46(m, 1H), 4.06 (s,
1H), 3.61 (s, 1H), 3.36−3.33 (m, 1H), 3.16−3.10(m, 1H).ESI−MS m/z:428.4[M+H]+。
6N HCl(60mL、360mmol)中の5−ブロモ−4−クロロ−2−メトキシアニリン(3g、12.7mmol)の混合物に、内部温度を約0℃に維持しながら、0℃でNaNO2(963mg、13.9mmol)の水溶液(20mL)を滴下して加えた。KI(10.5g、63.4mmol)およびCuI(4.8g、25.4mmol)を水(20mL)に溶解し、上記の撹拌した反応混合物に加えた。この反応物を5℃で2時間、維持した。この反応混合物を酢酸エチルにより抽出した。合わせた有機層を水、Na2SO3(10%水性)およびブラインでにより洗浄し、無水Na2SO4で脱水して濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル=1:100)により精製すると、所望の生成物(3.2g、73%収率)が得られた。
アルゴン下、DMF(50mL)中の1−ブロモ−2−クロロ−5−ヨード−4−メトキシベンゼン(3.2g、9.2mmol)、プロパ−2−エン−1−オール(1.3g、23.0mmol)、Pd(OAc)2(206mg、0.9mmol)、TBAC(
2.56g、9.2mmol)、NaHCO3(2.3g、27.6mmol)からなる混合物を、60℃で16時間、撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、次に、酢酸エチルと水との間に分配した。合わせた有機層をブラインにより洗浄し、無水Na2SO4で脱水して濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル=1:20)により精製すると、所望の生成物(860mg、34%収率)が得られた。
Jones試薬(3mL、5.4mmol、2.8M)の撹拌したアセトン(20mL)溶液に、3−(5−ブロモ−4−クロロ−2−メトキシフェニル)プロパナール(860mg、3.1mmol)を加えた。この反応物を室温で12時間撹拌し、イソ−プロピルアルコールによりクエンチし、次に10分間、撹拌した。得られた混合物を水により希釈し、酢酸エチルにより抽出した。合わせた有機層を水およびブラインにより洗浄してNa2SO4で脱水し、濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル=1:1)により精製すると、所望の生成物(358mg、38%収率)が得られた。ESI−MS m/z:291.1[M+H]−。
3−(5−ブロモ−4−クロロ−2−メトキシフェニル)プロパン酸(350mg、1.2mmol)の撹拌したDMF(30mL)溶液に、室温でtert−ブチル3−(ピペラジン−1−イル)アゼチジン−1−カルボキシレート(317mg、1.3mmol)、BOP(731mg、1.4mmol)およびDIEA(461mg、3.6mmol)を加え、この混合物を室温で1時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルと水との間に分配した。有機層をブラインにより洗浄し、無水Na2SO4で脱水してろ過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=50:1)により精製すると、所望の生成物(285mg、46%収率)が得られた。
トルエン(10mL)および水(1mL)中のtert−ブチル3−(4−(3−(5−ブロモ−4−クロロ−2−メトキシフェニル)プロパノイル)ピペラジン−1−イル)アゼチジン−1−カルボキシレート(280mg、0.54mmol)、シクロプロピルボロン酸(185mg、2.2mmol)、K3PO4.3H2O(444mg、1.9mmol)、トリシクロヘキシルホスフィン(30mg、0.1mmol)、Pd(OAc)2(24mg、0.11mmol)からなる混合物を、アルゴン下、16時間、還流して撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=60:1)により精製すると、所望の生成物(194mg、75%収率)が得られた。ESI−MS m/z:477.3[M+H]+。
表題化合物は、実施例17において記載されている手順に従い、tert−ブチル3−(4−(3−(4−クロロ−5−シクロプロピル−2−ヒドロキシフェニル)プロパノイル)ピペラジン−1−イル)アゼチジン−1−カルボキシレートから3工程で調製した。1H NMR (400MHz, DMSO−d6)δ: 9.68 (s, 1H),
6.79 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.33−6.26 (
m, 1H), 6.12−6.07 (dd, J=1.9, 17.2Hz, 1H), 5.68−5.65 (dd, J=2.0, 10.2Hz, 1H), 4.24−4.20 (m, 1H), 4.05−4.01 (m, 1H), 3.94−3.90 (m, 1H), 3.76−3.72 (m, 1H), 3.45−3.42 (m, 4H), 3.13−3.11(m, 1H), 2.69−2.65
(m, 2H), 2.53−2.51 (m, 2H), 2.25−2.23 (bs, 4H), 1.97−1.93 (m, 1H), 0.90−0.86 (m, 1H), 0.60−0.55 (m, 1H).ESI−MS m/z:418.4[M+H]+。
アルゴン下、5−アセトアミド−2−クロロ−4−メトキシ安息香酸メチル(2.7g、11.1mmol)のTHF(40mL)溶液に、内部温度を−40℃に維持しながら、−40℃で臭化メチルマグネシウム(21mL、21mmol、エーテル中1M)を滴下して加えた。次に、この混合物を室温まで温め、2時間、撹拌した。この反応混合物を氷冷したNH4Cl(10%)溶液に注ぎ入れ、酢酸エチルにより抽出した。合わせた有機層を水およびブラインにより洗浄し、無水Na2SO4で脱水して真空で濃縮すると、所望の生成物が得られた(2.3g、80%収率)。
N−(4−クロロ−5−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−2−メトキシフェニ
ル)アセトアミド(3.2g、12.4mmol)のDCM(20mL)溶液に、−5℃でSOCl2(3.7g、37.25mmol)を滴下して加えた。この混合物を室温まで温め、次に2時間還流して撹拌した。この反応混合物を濃縮し、残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル=3:1)により精製すると、所望の生成物(1.9g、64%収率)が得られた。
N−(4−クロロ−2−メトキシ−5−(プロパ−1−エン−2−イル)フェニル)アセトアミド(1.0g、4.17mmol)のトルエン(20mL)溶液に、0℃でCH2I2(5.6g、20.86mmol)およびEt2Zn(41.7mL、41.7mmol、ヘキサン中1.0M)を加えた。この混合物を30分間、0℃に維持し、次に室温で16時間、撹拌した。この反応混合物を飽和NH4Cl溶液によりクエンチし、15分間、撹拌した。この混合物を真空で濃縮してトルエンを除去し、得られた混合物をジクロロメタンにより抽出した。合わせた有機層を水およびブラインにより洗浄し、無水Na2SO4で脱水して濃縮すると、所望の生成物(820mg、77%収率)が得られた。
N−(4−クロロ−2−メトキシ−5−(1−メチルシクロプロピル)フェニル)アセトアミド(820mg、3.23mmol)、KOH(1.8g、32.3mmol)、エタノール(40mL)および水(20mL)からなる混合物を12時間、還流して撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルにより抽出した。合わせた有機層を水およびブラインにより洗浄し、無水Na2SO4で脱水してろ過した。このろ液を真空で濃縮し、残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル=20:1)により精製すると、所望の生成物(460mg、67%収率)が得られた。ESI−MS m/z:212.4[M+H]+。
4−クロロ−2−メトキシ−5−(1−メチルシクロプロピル)アニリン(450mg、2.13mmol)のMeOH(20mL)溶液に、室温でAcOH(3滴)およびグリオキシル酸エチル(326mg、3.19mmol、トルエン中50%)を加えた。この混合物を室温で2時間、撹拌し、次に、この混合物にシアノ水素化ホウ素ナトリウム(403mg、6.39mmol)を加えた。得られた混合物を50℃で16時間、撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルと水との間に分配した。有機層をMgSO4で脱水し、ろ過して真空で濃縮すると、粗生成物が得られた(636mg)。ESI−MS m/z:298.2[M+H]+。
THF(15mL)および水(5mL)中の2−((4−クロロ−2−メトキシ−5−(1−メチルシクロプロピル)フェニル)アミノ)酢酸エチル(630mg、2.12mmol)の溶液に、LiOH.H2O(889mg、21.2mmol)を加え、得られた混合物を室温で2時間、撹拌した。この混合物を20%酢酸エチル/石油エーテルにより洗浄した。水層を水性HCl(1N)により酸性にしてpH3〜4に調整し、酢酸エチルにより抽出した。有機層をMgSO4で脱水し、ろ過して真空で濃縮すると、所望の生成物が得られた(200mg、33%収率)。
カルボキシレート
2−((4−クロロ−2−メトキシ−5−(1−メチルシクロプロピル)フェニル)アミノ)酢酸(110mg、0.41mmol)およびtert−ブチル3−(ピペラジン−1−イル)アゼチジン−1−カルボキシレート(118mg、0.49mmol)のDMF(15mL)溶液に、室温でBOP(217mg、0.49mmol)およびDIEA(159mg、1.23mmol)を加え、得られた混合物を室温で1時間撹拌した。この混合物を酢酸エチルと水との間に分配した。有機層をブラインにより洗浄してMgSO4で脱水し、ろ過して真空で濃縮すると、所望の生成物が得られた(192mg、95%収率)。
表題化合物は、実施例17において記載されている手順に従い、tert−ブチル3−(4−(2−((4−クロロ−2−メトキシ−5−(1−メチルシクロプロピル)フェニル)アミノ)アセチル)ピペラジン−1−イル)アゼチジン−1−カルボキシレートから3工程で調製した。1H NMR (400MHz, DMSO−d6)δ: 9.70
(s, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.35−6.28 (m, 1H), 6.13−6.08 (dd, J =1.9, 17.9Hz, 1H), 5.69−5.66 (dd, J=2.1, 10.1Hz, 1H), 5.13−5.11 (m, 1H), 4.25−4.23 (m,
1H), 4.08−4.05 (m, 1H), 3.95−3.91 (m, 3H), 3.80−3.76 (m, 1H), 3.53 (bs, 4H), 3.18−3.16 (m, 1H), 2.38−2.31 (m, 4H), 1.26
(s, 3H), 0.72−0.64 (m, 4H).ESI−MS m/z:434.4[M+H]+。
10%水性)、およびブラインにより洗浄し、無水Na2SO4で脱水して真空で濃縮すると、所望の生成物(1.55g、19%収率)が得られた。ESI−MS m/z:311.1[M+H]+。
5−クロロ−4−ヨード−2−メトキシ安息香酸(1.55g、4.9mmol)の撹拌したDMF(30mL)溶液に、室温でtert−ブチルピペラジン−1−カルボキシレート(1.02g、5.5mmol)、BOP(2.63g、25.9mmol)およびDIEA(1.92g、14.9mmol)を加え、得られた混合物を室温で1時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルにより抽出し、ブラインにより洗浄した。有機層を無水Na2SO4で脱水してろ過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=50:1)により精製すると、所望の生成物(1.96g、76%収率)が得られた。
1,4−ジオキサン(10mL)および水(2mL)中のtert−ブチル4−(5−クロロ−4−ヨード−2−メトキシベンゾイル)ピペラジン−1−カルボキシレート(300mg、0.56mmol)、フェニルボロン酸(82mg、0.67mmol)、Pd(PPh3)4(129mg、0.1mmol)、Na2CO3(180mg、1.68mmol)からなる混合物を、アルゴン下、16時間、還流して撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=30:1)により精製すると、所望の生成物(219mg、80%収率)が得られた。
表題化合物は、実施例17において記載されている手順に従い、tert−ブチル−4−(2−クロロ−5−メトキシ−[1,1’−ビフェニル]−4−カルボニル)ピペラジン−1−カルボキシレートから3工程で調製した。1H NMR (400MHz, DMSO−d6)δ: 10.40 (s, 1H), 7.50−7.41 (m, 5H), 7.35 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.84 (m,
1H), 6.17−6.13 (d, 1H), 5.73−5.71 (m, 1H), 3.63 (s, 6H), 3.30 (s, 2H).ESI−MS m/z:371.2[M+H]+。
H2(1atm)雰囲気下、MeOH(5mL)中の4−クロロ−2−メトキシ−5−(プロパ−1−エン−2−イル)ベンゼンアミン(160mg、0.81mmol)、ラネーNi(20mg)からなる混合物を室温で8時間、撹拌した。この混合物をろ過し、ろ液を真空で濃縮すると、所望の生成物(150mg、93%収率)が得られた。
表題化合物は、実施例42において記載されている手順に従い、4−クロロ−5−イソプロピル−2−メトキシベンゼンアミンから3工程で調製した。
HCl/MeOH(2.86M、5mL)中のtert−ブチル3−(4−(2−(4−クロロ−5−イソプロピル−2−メトキシフェニルアミノ)アセチル)ピペラジン−1−イル)アゼチジン−1−カルボキシレート(102mg、0.212mmol)の混合物を室温で1時間、撹拌した。この混合物を真空で濃縮すると、粗生成物が得られ、この粗製物を室温でDMF(5mL)に溶解し、アクリル酸(17mg、0.233mmol)、BOP(113mg、0.254mmol)およびDIEA(82mg、0.636mmol)を加え、得られた混合物を室温で1時間、撹拌した。この混合物を酢酸エチルと水との間に分配した。有機層をブラインにより洗浄してMgSO4で脱水し、ろ過して真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(ジクロ
ロメタン/メタノール=50:1)により精製すると、所望の生成物(77mg、85%収率、2工程)が得られた。ESI−MS m/z:435.4[M+H]+。
1−(3−(4−(2−(4−クロロ−5−イソプロピル−2−メトキシフェニルアミノ)アセチル)ピペラジン−1−イル)アゼチジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン(77mg、0.18mmol)のDCM(15mL)溶液に、−60℃でBBr3(443mg、1.8mmol)を滴下して加え、得られた混合物を室温で1時間、撹拌した。この混合物を−60℃に冷却し、MeOHを滴下して加え、次に、Et3Nにより塩基性にして、pH8〜9に調整した。この混合物を水に注ぎ入れ、ジクロロメタンにより抽出した。この有機層を無水Na2SO4で脱水してろ過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=50:1)により精製すると、所望の生成物(25mg、33%収率)が得られた。1H
NMR (400MHz, DMSO−d6)δ: 9.50 (bs, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.470 (s, 1H), 6.30 (m, 1H), 6.10 (dd, J=2.4, 17.2Hz, 1H), 5.68 (dd, J=2.0, 10.4Hz, 1H), 5.14 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 4.06 (m, 1H), 3.96 (m, 1H), 3.91 (m, 2H), 3.78 (m, 1H), 3.54 (m, 4H),
3.17 (m, 2H), 2.35 (m, 4H), 1.21 (m, 6H).ESI−MS m/z:421.4[M+H]+。
MSO−d6)δ: 9.27 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.53(s, 2H), 1.89−1.93 (m, 1H), 0.83−0.87 (m, 2H), 0.46−0.49 (m, 2H).
2−アミノ−5−クロロ−4−シクロプロピルフェノール(200mg、1.01mmol)のMeOH(20mL)溶液に、室温でAcOH(3滴)およびグリオキシル酸エチル(416mg、2.02mmol、トルエン中50%)を加えた。この混合物を室温で2時間、撹拌し、次に、この混合物にシアノ水素化ホウ素ナトリウム(190mg、3.03mmol)を加えた。得られた混合物を40℃で15時間、撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルと水との間に分配した。有機層をブラインにより洗浄してNa2SO4で脱水し、濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(10〜20%メタノール/ジクロロメタン)により精製すると、所望の生成物(290mg、100%収率)が固体として得られた。1H NMR (400MHz,
DMSO−d6)δ: 9.63 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 5.93 (s, 1H), 5.07 (t, J=6.4Hz, 1H), 4.12 (q, J=7.2Hz, 2H), 3.91 (d, J=6.4Hz, 2H), 1.92−1.97 (m, 1H), 1.20 (t, J=6.8Hz, 2H), 0.84−0.87 (m, 2H), 0.51−0.55 (m, 2H).
テトラヒドロフランと水(30mL)との4:1混合物中の2−(4−クロロ−5−シクロプロピル−2−ヒドロキシフェニルアミノ)酢酸エチル(290mg、0.89mmol)の溶液に、室温でLiOH.H2O(226mg、5.34mmol)を加え、得られた混合物を60℃で2時間、撹拌した。この混合物を水性HCl(1N)により酸性にしてpH3〜5に調整し、次に、酢酸エチルにより抽出した。有機層をブラインにより洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、ろ過して真空で濃縮すると、生成物が得られた(100mg、47%収率)。1H NMR (400MHz, DMSO−d6)δ: 9.64 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 5.96 (s, 1H),
3.81 (s, 2H), 1.89−1.96 (m, 1H), 0.84−0.87 (m, 2H), 0.54−0.56 (m, 2H).
CH3CN(40mL)中のメタンスルホン酸1−ベンズヒドリルアゼチジン−3−イル(2.69g、8.5mmol)、K2CO3(1.76g、12.8mmol)、tert−ブチル3−カルバモイルピペラジン−1−カルボキシレート(1.95g、8.5mmol)からなる混合物を16時間、還流して撹拌した。この混合物を酢酸エチルと水との間に分配した。有機層を水およびブラインにより洗浄してNa2SO4で脱水し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=50:1)により精製すると、所望の生成物(2.08g、54%収率)が得られた。
H2(1atm)雰囲気下、MeOH(25mL)中の4−クロロ−2−メトキシ−5−(プロパ−1−エン−2−イル)ベンゼンアミン(1g、2.22mmol)、Pd/C(300mg)からなる混合物を、50℃で12時間、撹拌した。この混合物を冷却し
、ろ過した。このろ液を真空で濃縮すると、所望の生成物(640mg、100%収率)が得られた。
tert−ブチル4−(アゼチジン−3−イル)−3−カルバモイルピペラジン−1−カルボキシレート(640mg、2.22mmol)およびEt3N(463mg、4.58mmol)のDCM(10mL)溶液に、0℃で塩化アクリロイル(248mg、2.74mmol)を滴下して加え、得られた混合物を室温で1.5時間、撹拌した。この混合物をジクロロメタンと飽和NaHCO3溶液との間に分配した。有機層を飽和ブラインにより洗浄してNa2SO4で脱水し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=50:1)により精製すると、所望の生成物(350mg、47%収率)が得られた。
HCl/MeOH(2.86M、10mL)中のtert−ブチル4−(1−アクリロイルアゼチジン−3−イル)−3−カルバモイルピペラジン−1−カルボキシレート(120mg、0.35mmol)の混合物を室温で1時間、撹拌した。この混合物を真空で濃縮すると、粗製残留物が得られた。これを0℃でDMF(5mL)に溶解し、2−(4−クロロ−5−シクロプロピル−2−ヒドロキシフェニルアミノ)酢酸(31mg、0.427mmol)、BOP(206mg、0.466mmol)およびK2CO3(150mg、1.164mmol)を加え、得られた混合物を室温で1時間、撹拌した。この混合物を酢酸エチルと水との間に分配した。有機層をブラインにより洗浄してMgSO4で脱水し、ろ過して真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=20:1)により精製すると、所望の生成物(126mg、75%収率、2工程)が得られた。1H NMR (400MHz, DMSO−d6)δ: 9.63 (bs, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.26−6.94 (m, 2H), 6.67 (s, 1H), 6.34−6.27 (m, 1H), 6.10 (m, 2H), 5.68 (d, J=10.4, 1H), 5.08 (m, 1H), 4.30 (m, 2H), 3.93 (m, 6H), 3.52 (m, 2H), 3.29 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 3.06 (m, 1H), 2.47 (m, 1H), 1.98 (m, 1H), 0.87 (m, 2H), 0.64 (m, 2H).ESI−MS m/z:462.5[M+H]+。
−2−カルボニトリル
表題化合物は、実施例17において記載されている手順に従い、4−(2−(4,5−ジクロロ−2−メトキシフェニルアミノ)アセチル)ピペラジン−2−カルボニトリルから2工程で調製した。1H NMR (400MHz, DMSO−d6)δ: 10.3 (s, 1H), 6.90 (m, 1H), 6.87(s, 1H), 6.73(s, 1H), 6.28 (d, J=16.4Hz, 1H), 5.88 (d, J=10.4Hz, 1H), 5.68 (m, 1H), 5.33 (m, 1H), 4.66 (m, 1H), 4.40 (m, 1H), 4.02 (m, 2H), 3.22 (m, 1H), 3.04 (m, 1H), 2.91 (m, 1H).ESI−MS m/z:383.2[M+H]+。
が得られた。
アルゴン下、THF(40mL)中のLiAlH4(500mg、13.5mmol)の混合物に、−40℃で1−tert−ブチル3−メチル4−(1−ベンズヒドリルアゼチジン−3−イル)ピペラジン−1,3−ジカルボキシレート(1.8g、3.87mmol)のTHF(10mL)溶液を滴下して加えた。この反応混合物を−5℃〜5℃で1時間、撹拌し、−20℃に冷却した。次に、水(2mL)およびNaOH(15%)(水性)を加えた。得られた混合物を15分間撹拌した。この固体をろ過し、ろ過ケーキを酢酸エチルにより洗浄した。合わせたろ液をNa2SO4で脱水して真空で濃縮すると、生成物(1.6g、94%収率)が得られた。
表題化合物は、実施例44において記載されている手順に従い、4−(2−(4,5−ジクロロ−2−メトキシフェニルアミノ)アセチル)ピペラジン−2−カルボニトリルから4工程で調製した。1H NMR (400MHz, DMSO−d6)δ: 9.68 (bs, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.35−6.27 (m, 1H), 6.12−6.05 (m, 2H), 5.67 (dd, J=1.6,
10.4Hz, 1H), 5.11 (m, 1H), 4.82−4.63 (m, 1H), 4.24 (m, 1H), 4.13 (m, 1H), 3.95 (m, 1H), 3.88 (m, 2H), 3.85 (m, 1H), 3.77−3.67 (m, 2H), 3.20 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 2.76−2.60 (m, 2H), 2.40 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 0.87 (m, 2H), 0.62 (m, 2H).ESI−MS m/z:449.4[M+H]+。
LCにより精製すると、所望の生成物(120mg、8.2%収率)が薄黄色固体として得られた。ESI−MS m/z:272.1[M+H]+。
THF(3mL)およびH2O(1mL)中の2−(5,6−ジクロロ−1H−インドール−3−イル)酢酸エチル(120mg、0.44mmol)、LiOH(90mg、2.20mmol)からなる混合物を室温で16時間、撹拌した。この溶液を水に注ぎ入れ、1N HClによりpH3〜4に調整し、酢酸エチルにより抽出した。有機層をNa2SO4で脱水し、真空で濃縮すると、所望の生成物(90mg、84.5%収率)が黄色固体として得られた。
DMF(3mL)中の2−(5,6−ジクロロ−1H−インドール−3−イル)酢酸(90mg、0.372mmol)、1−(3−(ピペラジン−1−イル)アゼチジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン(87mg、0.446mmol)、EDCI.HCl(107mg、0.558mmol)、HOBt(75mg、0.558mmol)からなる混合物に、0℃でEt3N(112mg、1.11mmol)を加えた。得られた混合物を室温で16時間、撹拌した。この混合物を酢酸エチルと水との間に分配した。有機層をブラインにより洗浄してNa2SO4で脱水し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=30:1)により精製すると、所望の生成物(12mg、7.66%収率)がオフホワイト固体として得られた。1H NMR (400MHz, DMSO−d6)δ:11.19 (bs, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.35 (d, 1H), 6.28 (dd, J=9.6, 16.8Hz, 1H), 6.09 (dd, J=2.4, 17.2Hz, 1H), 5.66 (dd, J=2.4, 10.4Hz, 1H), 4.21−4.18 (m, 1H),
4.02−3.98 (m, 1H), 3.93−3.88 (m, 1H), 3.78 (s, 2H), 3.74−3.70 (m, 1H), 3.53−3.47 (m, 4H), 3.10−3.07 (m, 1H), 2.25−2.19 (m, 4H).ESI−MS m/z:423.3[M+1]+。
アミノ)アセチル)ピペラジン−1−イル)アゼチジン−1−カルボキシレート
DMF(10mL)中のtert−ブチル3−(4−(2−(4−ブロモ−5−クロロ−2−メトキシフェニルアミノ)アセチル)ピペラジン−1−イル)アゼチジン−1−カルボキシレート(100mg、0.193mmol)、Pd(dppf)2Cl2(29mg、0.04mmol)およびK2CO3(55mg、0.386mmol)からなる混合物に、室温でEt2Zn(0.8mL、0.8mmol、ヘキサン中1.0M)を加えた。得られた混合物を80℃で16時間、撹拌した。この混合物を酢酸エチルと水との間に分配した。有機層をブラインにより洗浄してNa2SO4で脱水し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=50:1)により精製すると、粗生成物が得られた(100mg)。ESI−MS m/z:467.5[M+1]+。
表題化合物は、実施例17において記載されている手順に従い、tert−ブチル3−(4−(2−(5−クロロ−4−エチル−2−メトキシフェニルアミノ)アセチル)ピペラジン−1−イル)アゼチジン−1−カルボキシレートから3工程で調製した。1H NMR (400MHz, DMSO−d6)δ: 9.6 (s, 1H), 6.6 (s, 1H), 6.5 (s, 1H), 6.3 (dd, J=10.4, 17.2Hz, 1H), 6.1 (dd, J=2.4, 17.2Hz, 1H),
5.7 (dd, J=2.4, 10.4Hz, 1H), 5.1 (t, J=4.4Hz, 1H), 4.2 (t, J=8Hz, 1H), 4.1 (dd,
J=4.8, 8.8Hz, 1H), 3.95 (dd, J=7.2, 10.0Hz, 1H), 3.9 (d, J=4.4Hz, 2H), 3.8 (dd,
J=4.8, 10.4Hz, 1H), 3.6−3.5 (m, 4H), 3.2−3.1 (m, 1H), 3.1−3.0 (m, 1H), 2.5−2.3 (m, 4H), 1.1 (t, J=7.2Hz, 3H);ESI−MS m/z:407.4[M+H]+。
表題化合物は、実施例17において記載されている手順に従い、tert−ブチル3−(4−(2−((4−クロロ−5−エチル−2−メトキシフェニル)アミノ)アセチル)ピペラジン−1−イル)アゼチジン−1−カルボキシレートから3工程で調製した。1H
NMR (400MHz, DMSO−d6)δ:9.67 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 6.30 (dd, J=10.5, 16.9Hz, 1H), 6.12 (dd, J=1.7, 16.7Hz, 1H), 5.69 (dd, J=1.7, 16.7Hz, 1H), 5.1
(m, 1H), 4.26 (m, 1H), 4.07 (m, 1H), 3.96 (m, 1H), 3.88 (d, J=4.4, 2H), 3.78 (m, 1H), 3.53 (m, 4H), 3.17 (m, 1H), 2.54 (m, 2H), 2.37 (m, 4H), 1.14 (m, 3H).ESI−MS m/z:407.3[M+H]+。
ー(石油エーテル/酢酸エチル=10:1)により精製すると、所望の生成物(5.0g、78.4%収率)が得られた。
(2−クロロ−4−メトキシ−5−ニトロフェニル)メタノール(5.0g、23mmol)のジクロロメタン(50mL)溶液に、0℃で三臭化リン(3.08g、11.5mmol)を少しずつ加え、得られた混合物を室温で2時間、撹拌した。この混合物を氷水に注ぎ入れ、ジクロロメタンにより抽出した。有機層をブラインにより洗浄してNa2SO4で脱水し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=10:1)により精製すると、所望の生成物(3.5g、54.2%収率)が得られた。
アルゴン下、NMP(20mL)中の(2−クロロ−4−メトキシ−5−ニトロフェニル)メタノール(3.5g、12.5mmol)、2,2−ジフルオロ−2−(フルオロスルホニル)酢酸メチル(4.8g、25mmol)、ヨウ化銅(617mg、3.25mmol)を80℃で24時間、撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却した後、酢酸エチルに溶解し、ブラインにより洗浄してNa2SO4で脱水し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=100:1)により精製すると、所望の生成物(1.2g、36.4%収率)が得られた。1H NMR (400MHz, DMSO−d6)δ: 8.15 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.89 (dd, J=1.7, 11.2Hz, 2H).
EtOH(20mL)中の1−クロロ−5−メトキシ−4−ニトロ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)ベンゼン(1.2g、4.51mmol)、無水塩化スズ(II)(5.0g、22.5mmol)からなる混合物を2時間、還流して撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却した後、飽和NaHCO3溶液に加えてpH7〜8に調整し、次に、酢酸エチルにより抽出した。有機層をブラインにより洗浄してNa2SO4で脱水し、真空で濃縮すると、所望の生成物(900mg、85%収率)が得られた。1H NMR (400MHz, DMSO−d6)δ: 7.29 (s, 1H), 7.11
(s, 1H), 5.41 (s, 2H), 4.21 (s, 3H), 3.99(dd, J=1.7, 11.2Hz, 2H).
表題化合物は、実施例41において記載されている手順に従い、4−クロロ−2−メトキシ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)アニリンから6工程で調製した。1H NMR (400MHz, DMSO−d6)δ: 10.08 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.34 (dd, J=10.5, 16.9Hz, 1H), 6.12 (dd, J=1.7, 16.7Hz, 1H), 5.69 (dd, J=1.7, 16.7Hz, 1H), 5.22 (m, 1H), 4.24 (m, 1H), 4.04 (m, 1H), 3.94 (m, 1H), 3.88 (d, J=4.4Hz, 2H), 3.78 (m, 1H), 3.57 (m, 2H), 3.54 (m, 4H), 3.18 (m, 1H), 2.37 (m, 4H).ESI−MS m/z:461.2[M+H]+。
4−クロロ−5−シクロプロピル−2−メトキシアニリン(2.2g、11.05mmol)、濃HCl(12mL)および水(12mL)かなる混合物に、0℃で硝酸ナトリウム(762.8mg、11.05mmol)の水溶液(2.5mL)を滴下して加えた。0℃で15分間、撹拌した後、KI(1.83g、11.05mmol)の水溶液(5mL)を滴下して加えた。得られた混合物を室温で4時間、撹拌し、水(20mL)に注ぎ入れて、次にジクロロメタンにより抽出した。有機層をブラインにより洗浄し、無水Na2SO4で脱水してろ過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(0〜10%酢酸エチル/石油エーテル)により精製すると、所望の生成物(680mg、20%収率)が固体として得られた。1H NMR (400MHz, DMSO−d6)δ: 7.37 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.00 (m, 1H), 0.89 (m, 2H), 0.65 (m, 1H).
DMF(7mL)中の1−クロロ−2−シクロプロピル−4−ヨード−5−メトキシベンゼン(300mg、0.974mmol)、tert−ブチル3−(4−アクリロイルピペラジン−1−イル)アゼチジン−1−カルボキシレート(431mg、1.46mmol)、Pd(OAc)2(54.6mg、0.243mmol)、酢酸ナトリウム(239mg、2.92mmol)、塩化テトラブチルアンモニウム(539mg、1.95mmol)からなる混合物を、100℃で24時間、撹拌した。この混合物を酢酸エチルと水との間に分配した。有機層をブラインにより洗浄してNa2SO4で脱水し、ろ過し
て真空で濃縮し、シリカゲルにより精製(ジクロロメタン/メタノール=40:1)すると、所望の生成物が得られた(350mg、84%収率)。ESI−MS m/z:476.2[M+H]+。
表題化合物は、実施例17において記載されている手順に従い、(E)−1−(4−(1−アクリロイルアゼチジン−3−イル)ピペラジン−1−イル)−3−(4−クロロ−5−シクロプロピル−2−メトキシフェニル)プロパ−2−エン−1−オンから3工程で調製した。1H NMR (400MHz, DMSO−d6)δ: 10.3 (s,
1H), 7.71 (m, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.22 (m, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.34 (dd, J=10.5, 16.9Hz, 1H), 6.12 (dd, J=1.7, 16.7Hz, 1H), 5.66 (dd, J=1.7, 16.7Hz, 1H), 4.26 (m, 1H), 4.08 (m, 1H), 3.94 (m, 1H), 3.79 (m, 1H), 3.69 (m, 2H), 3.58 (m, 2H), 3.18 (m, 1H), 2.33 (m, 4H), 1.99 (m, 1H), 0.92 (m, 2H), 0.73 (m, 2H).ESI−MS m/z:416[M+H]+。
表題化合物は、実施例40において記載されている手順に従い、2−((4−クロロ−5−シクロプロピル−2−メトキシフェニル)チオ)酢酸メチルから4工程で調製した。1H NMR (400MHz, DMSO−d6)δ: 7.03 (s, 1H),
6.93 (s, 1H), 6.31 (dd, J=10.5, 16.9Hz,
1H), 6.11 (dd, J=1.7, 16.7Hz, 1H), 5.68
(dd, J=1.7, 16.7Hz, 1H), 4.25 (m, 1H), 4.04 (m, 1H), 3.88 (s, 2H) 3.81 (s, 3H),
3.75 (m, 1H), 3.52 (m, 4H), 3.16 (m, 1H), 2.36−2.25 (m, 4H), 2.02 (m, 1H), 0.93
(m, 2H), 0.66 (m, 2H).ESI−MS m/z:450[M+H]+。
アルゴン下、DMF(10mL)中の1−ブロモ−2−クロロ−5−ヨード−4−メトキシベンゼン(3g、8.64mmol)、(S)−2−アミノプロパン酸(769mg、8.64mmol)、CuI(164mg、0.864mmol)、2−ヒドロキシベンズアルデヒドフェニルヒドラゾン(366mg、1.73mmol)、K3PO4.3H2O(4.6g、17.28mmol)からなる混合物を80℃で16時間、撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、この溶液にH2OおよびEt2Oを加えた。得られた溶液を2相に分配し、水相を分離して、有機層を5%NaOHにより抽出した。合わせた水相を20%HClにより酸性にしてpH4にし、次に、Et2Oにより抽出した。得られた有機層をMgSO4で脱水し、真空で濃縮すると、所望の生成物(1.7g、64%収率)が得られた。ESI−MS m/z:306.1[M+H]−。
(S)−2−(5−ブロモ−4−クロロ−2−メトキシフェニルアミノ)プロパン酸(1.6g、5.21mmol)、tert−ブチル3−(ピペラジン−1−イル)アゼチジン−1−カルボキシレート(1.88g、7.82mmol)、EDCI.HCl(2
.0g、10.42mmol)、HOBt(1.41g、10.42mmol)のDMF(20mL)溶液に、0℃でEt3N(1.58g、15.63mmol)を加えた。得られた混合物を室温で16時間、撹拌し、次に、酢酸エチルと水との間に分配した。有機層をブラインにより洗浄してNa2SO4で脱水し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(メタノール/ジクロロエタン=1:50)により精製すると、所望の生成物(2.1g、76%収率)が得られた。ESI−MS m/z:531.3[M+H]+。
DMF(10mL)およびH2O(0.5mL)中の(S)−tert−ブチル3−(4−(2−((5−ブロモ−4−クロロ−2−メトキシフェニル)アミノ)プロパノイル)ピペラジン−1−イル)アゼチジン−1−カルボキシレート(700mg、1.32mmol)、シクロプロピルボロン酸(114mg、1.32mmol)、Pd(OAc)2(15mg、0.066mmol)、トリシクロヘキシルホスフィン(37mg、0.132mmol)、K3PO4.3H2O(974mg、4.62mmol)からなる混合物を、アルゴン下、80℃で16時間、撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、次に、酢酸エチルと水との間に分配した。有機層をブラインにより洗浄してNa2SO4で脱水し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(メタノール/ジクロロエタン=1:100)により精製すると、所望の生成物(400mg、62%)が得られた。ESI−MS m/z:493.2[M+H]+。
表題化合物は、実施例17において記載されている手順に従い、(S)−tert−ブチル3−(4−(2−((4−クロロ−5−シクロプロピル−2−メトキシフェニル)アミノ)プロパノイル)ピペラジン−1−イル)アゼチジン−1−カルボキシレートから3工程で調製した。1H NMR (400MHz, DMSO−d6)δ: 9.69 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.29 (dd, J=10.5,
16.9Hz, 1H), 6.12 (dd, J=1.7, 16.7Hz, 1H), 6.05 (s, 1H), 5.68 (dd, J=1.7, 16.7Hz, 1H), 4.84 (m, 1H), 4.61 (m, 1H), 4.24
(m, 1H), 4.06 (m, 1H), 3.94 (m, 1H), 3.78 (m, 4H), 3.55 (m, 1H), 2.43−2.17 (m, 4H), 1.97 (m, 1H), 0.88 (m, 2H), 0.63 (m, 2H).ESI−MS m/z:433.3[M+H]+。
表題化合物は、実施例17において記載されている手順に従い、(S)−tert−ブチル3−(4−(2−((4−クロロ−5−エチル−2−メトキシフェニル)アミノ)プロパノイル)ピペラジン−1−イル)アゼチジン−1−カルボキシレートから3工程で調製した。1H NMR (400MHz, DMSO−d6)δ: 9.61 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 6.29 (dd, J=10.5, 16.9Hz, 1H), 6.12 (dd, J=1.7,
16.7Hz, 1H), 5.68 (dd, J=1.7, 16.7Hz, 1H), 4.89 (m, 1H), 4.61 (m, 1H), 4.25 (m,
1H), 4.06 (m, 1H), 3.94 (m, 1H), 3.72−3.53 (m, 4H), 3.16 (m, 1H), 2.5 (m, 2H), 2.43−2.17 (m, 4H), 1.21 (dd, 3H), 1.15 (m, 3H).ESI−MS m/z:406.2[M+H]+。
1−(3−(2−メチルピペラジン−1−イル)アゼチジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン塩酸塩
乾燥THF(30mL)中の2−((4−クロロ−5−シクロプロピル−2−ヒドロキシフェニル)アミノ)酢酸(30mg、0.124mmol)およびNMM(50mg、0.496mmol)からなる混合物に、−10℃でクロロギ酸エチル(15mg、0.136mmol)を加え、得られた混合物を−10℃で45分間、撹拌した。次に、これを、1−(3−(2−メチルピペラジン−1−イル)アゼチジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン塩酸塩(37mg、0.149mmol)、Et3N(50mg、0.496mmol)およびジクロロメタン(3mL)からなる混合物に加えた。得られた混合物を室温で30分間、撹拌した。この混合物を酢酸エチルと水との間に分配した。有機層を飽和NaHCO3溶液およびブラインにより洗浄し、Na2SO4で脱水してろ過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=40:1)により精製すると、所望の生成物(10mg、18.6%収率)が白色固体として得られた。1H NMR (400MHz, DMSO−d6)δ:
9.65 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.34−6.27 (m, 1H), 6.10−6.07 (m, 2H), 5.68−5.65 (d,
J=10.4Hz, 1H), 5.12 (m, 1H), 4.29−4.19 (m, 1H), 4.12−4.10 (m, 1H), 4.08−3.81 (m, 4H), 3.78 (s, 4H), 2.63 (m, 2H), 2.25 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 1.24 (s, 1H), 0.96−0.87 (m, 5H), 0.63 (m, 2H).ESI−MS m/z:433.5[M+H]+。
2−アミノ−4−ブロモ−5−クロロベンズアミド
表題化合物は、実施例41において記載されている手順に従い、2−アミノ−4−ブロモ−5−クロロベンズアミドから3工程で調製した。ESI−MS m/z:532.5[M+H]+。
トルエン(10mL)および水(2mL)中のtert−ブチル3−(4−(2−((5−ブロモ−2−カルバモイル−4−クロロフェニル)アミノ)アセチル)ピペラジン−1−イル)アゼチジン−1−カルボキシレート(350mg、0.66mmol)およびシクロプロピルボロン酸(226mg、2.64mmol)の溶液に、Pd(OAc)2(15mg、0.07mmol)、PCy3(37mg、0.132mmol)およびK3PO4(487mg、2.31mmol)を加えた。この混合物を80℃で16時間、撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(1〜5%メタノール/ジクロロエタン)により精製す
ると、所望の生成物(150mg、46%収率)が固体として得られた。
表題化合物は、実施例17において記載されている手順に従い、tert−ブチル3−(4−(2−((2−カルバモイル−4−クロロ−5−シクロプロピルフェニル)アミノ)アセチル)ピペラジン−1−イル)アゼチジン−1−カルボキシレートから2工程で調製した。ESI−MS m/z:446.4[M+H]+。
DCM(10mL)中の2−((2−(4−(1−アクリロイルアゼチジン−3−イル)ピペラジン−1−イル)−2−オキソエチル)アミノ)−5−クロロ−4−シクロプロピルベンズアミド(30mg、0.067mmol)およびEt3N(41mg、0.404mmol)からなる混合物に、室温でトリフルオロ酢酸無水物(56mg、0.268mmol)を加えた。得られた混合物を室温で0.5時間、撹拌し、水に注ぎ入れて、次に、ジクロロメタンにより抽出した。有機層をブラインにより洗浄してNa2SO4で脱水し、濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(1〜4%メタノール/ジクロロエタン)により精製すると、所望の生成物(20mg、72%収率)が得られた。1H NMR (400MHz, DMSO−d6)δ: 7.60
(s, 1H), 6.34−6.30 (m,1H), 6.27 (s, 1H), 6.12−6.07 (m,1H), 6.01−5.99 (t, J=4Hz,
1H), 5.69−5.65 (m, 1H), 4.26−4.22 (m, 1H), 4.07−4.04 (m, 3H), 3.96−3.92 (m, 1H), 3.80−3.76 (m, 1H), 3.53−3.51 (m, 4H), 3.19−3.13 (m, 1H), 2.45−2.30 (m, 4H), 2.16−2.09 (m, 1H), 1.08−1.03 (m, 2H), 0.87−0.80 (m, 2H).ESI−MS m/z:428.4[M+H]+。
6.79 (dd, J=2.0, 6.8Hz, 1H), 5.62 (d, J=14.0Hz, 1H), 5.26 (d, J=8.8Hz, 1H), 3.80 (s, 3H).
2−クロロ−4−メトキシ−1−ビニルベンゼン(290mg、1.72mmol)の乾燥THF(4mL)溶液を脱気し、次に、TMS−CF3およびNaIを加えた。この混合物を80℃で一晩、撹拌した。TLC(100%ヘキサン)は、反応が完結したことを示した。この混合物をヘキサン(20mL)により希釈した。無機塩をろ過により、除去した。このろ液を真空で濃縮した。残留物をIsolera One(ヘキサン=100%)により精製した。
2−クロロ−1−(2,2−ジフルオロシクロプロピル)−4−メトキシベンゼン(328mg、1.5mmol)のAc2O(2mL)溶液に、0℃でHNO3(10滴)を加えた。この混合物を0℃から室温まで、撹拌した。Ac2Oを真空で除去した。この残留物をDCMにより希釈し、水により洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水した。溶媒を真空で除去した。この残留物をIsolera One(EtOAc/ヘキサン=0〜15%)により精製すると、所望の生成物が得られた。1H NMR (CDCl3, δ): 7.77 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 3.98 (s,
3H), 2.78−2.90 (m, 1H), 1.90−1.98 (m, 1H), 1.60−1.68 (m, 1H).ESI−MS m/z:264.1[M+H]+。
上で得られた1−クロロ−2−(2,2−ジフルオロシクロプロピル)−5−メトキシ−4−ニトロベンゼンをAcOH/i−PrOH(1:5)の共溶媒10mLに溶解した。この混合物にZn末を加えた。この混合物を60℃で30分間、撹拌した。溶媒を真空で除去した。残留物をDCMにより希釈し、無機塩をろ過により除去した。このろ液を濃縮すると、粗生成物が得られ、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
表題化合物は、実施例41において記載されている手順に従い、4−クロロ−5−(2,2−ジフルオロシクロプロピル)−2−メトキシアニリンから6工程で調製した。
化合物の生化学アッセイ
試験化合物は、DMSO(Fisherカタログ番号BP−231−100)中の10mM保存溶液として調製した。GDPが搭載されているG12CのKRAS 1−169のhisタグ付きタンパク質を緩衝液(20mM Hepes、150mM NaCl、1mM MgCl2)中で、2μmに希釈した。化合物は以下の通り、活性を試験した。
・ 最終化合物濃度100μMの場合、化合物を5000μM(5μlの10mM化合物保存液+5μlのDMSO)に希釈し、ピペット操作により十分に混合した。
・ 最終化合物濃度30μMの場合、化合物を1500μM(3μlの10mM化合物保
存液+17μlのDMSO)に希釈し、ピペット操作により十分に混合した。
・ 最終化合物濃度10μMの場合、化合物を500μM(2μlの10mM化合物保存液+38μlのDMSO)に希釈し、ピペット操作により十分に混合した。
Ras媒介性細胞成長を阻害する対象化合物の能力は、以下の通り評価して実証する。野生型または変異体のRasを発現する細胞を、白色のクリアボトム96ウェルプレートに、ウェルあたり5,000個の細胞密度でプレート培養する。プレート培養後約2時間、細胞を付着させた後、本明細書において開示されている化合物を添加する。ある時間(例えば、細胞成長の24時間、48時間、または72時間)の後、Cell Titer
Glo試薬(Promega)を使用して、製造業者の指示書に従い、ATPの全含有量を測定することにより、細胞増殖を求める。増殖EC50は、100μMから3.2分の1の間隔で低下させた8点の化合物用量応答を分析することにより求める。
Ras媒介性シグナル伝達の阻害における本明細書において開示されている化合物の能力は、以下の通り評価して実証する。野生型または変異体Ras(G12C、G12V、またはG12Aなど)を発現する細胞を対象化合物により、またはそれをなし(対照細胞)で処理する。1つまたは複数の対象化合物によるRasシグナル伝達の阻害は、対照細
胞と比較した、1つまたは複数の対象化合物により処理した細胞における、リン酸化MEKおよび/またはRaf結合の定常状態レベルの低下により実証される。
Ras媒介性シグナル伝達の阻害における本明細書において開示されている化合物の能力は、以下の通り、評価して実証する。野生型または変異体Ras(G12C、G12VまたはG12Aなど)を発現する細胞を対象化合物により、またはそれをなし(対照細胞)で処理する。1つまたは複数の対象化合物によるRasシグナル伝達の阻害は、対照細胞と比較した、1つまたは複数の対象化合物により処理した細胞における、G12C変異したRasタンパク質への化合物の結合比率により実証される。
Ras媒介性シグナル伝達の阻害における本明細書において開示されている化合物の能力は、以下の通り、評価して実証する。野生型または変異体Ras(G12C、G12VまたはG12Aなど)を発現する細胞を対象化合物により、またはそれをなし(対照細胞)で処理する。1つまたは複数の対象化合物によるRasシグナル伝達の阻害は、対照細胞と比較した、1つまたは複数の対象化合物により処理した細胞における、下流のシグナル伝達分子(例えば、Raf)へのRas複合体の結合の低下により実証される。
化合物I−189による細胞増殖の阻害のアッセイ
化合物I−189、I−92およびI−94による細胞増殖阻害の比較
化合物I−92およびI−95による細胞増殖阻害の比較
化合物I−66、I−45およびI−91による細胞増殖阻害の比較
化合物I−47、I−42およびI−60による細胞増殖阻害の比較
(項目1)
以下の構造(V)を有する化合物
R 1 は、アリールまたはヘテロアリールであり、
R 30a およびR 30b は、出現毎に独立して、H、−OH、−NH 2 、−CO 2 H、シアノ、シアノアルキル、C 1 〜C 6 アルキル、C 3 〜C 8 シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルもしくはアミノカルボニルであるか、またはR 30a とR 30b は連結して、炭素環式環もしくは複素環式環を形成するか、またはR 30a は、H、−OH、−NH 2 、−CO 2 H、シアノ、C 1 〜C 6 アルキル、C 3 〜C 8 シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルもしくはアミノカルボニルであり、R 30b はR 31b と連結して、炭素環式環または複素環式環を形成し、
R 31a およびR 31b は、出現毎に独立して、H、−OH、−NH 2 、−CO 2 H、シアノ、シアノアルキル、C 1 〜C 6 アルキル、C 3 〜C 8 シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルもしくはアミノカルボニルであるか、またはR 31a とR 31b は連結して、炭素環式環もしくは複素環式環を形成するか、またはR 31a は、H、−OH、−NH 2 、−CO 2 H、シアノ、C 1 〜C 6 アルキル、C 3 〜C 8 シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルもしくはアミノカルボニルであり、R 31b はR 30b と連結して、炭素環式環または複素環式環を形成し、
R 32a およびR 32b は、出現毎に独立して、H、−OH、−NH 2 、−CO 2 H、シアノ、シアノアルキル、C 1 〜C 6 アルキル、C 3 〜C 8 シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルもしくはアミノカルボニルであるか、またはR 32a とR 32b は連結して、炭素環式環もしくは複素環式環を形成するか、またはR 32a は、H、−OH、−NH 2 、−CO 2 H、シアノ、C 1 〜C 6 アルキル、C 3 〜C 8 シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルもしくはアミノカルボニルであり、R 32b はR 33b と連結して、炭素環式環または複素環式環を形成し、
R 33a およびR 33b は、出現毎に独立して、H、−OH、−NH 2 、−CO 2 H、シアノ、シアノアルキル、C 1 〜C 6 アルキル、C 3 〜C 8 シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルもしくはアミノカルボニルであるか、またはR 33a とR 33b は連結して、炭素環式環もしくは複素環式環を形成するか、またはR 33a は、H、−OH、−NH 2 、−CO 2 H、シアノ、C 1 〜C 6 アルキル、C 3 〜C 8 シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルもしくはアミノカルボニルであり、R 33b はR 32b と連結して、炭素環式環または複素環式環を形成し、
L 1 は、カルボニル、−NHC(=O)−、アルキレン、アルケニレン、ヘテロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、ヘテロアリーレン、アルキレンカルボニル、アルケニレンカルボニル、ヘテロアルキレンカルボニル、ヘテロシクロアルキレンカルボニルまたはヘテロアリーレンカルボニルであり、
L 2 は、結合またはアルキレンであり、
G 1 、G 2 、G 3 およびG 4 は、それぞれ独立して、NまたはCRであり、ここで、Rは、H、シアノ、ハロまたはC 1 〜C 6 アルキルであり、
n 1 、n 2 、n 3 およびn 4 は、それぞれ独立して、1、2または3であり、
Eは、K−Ras、H−RasまたはN−RasのG12C変異体タンパク質の12位のシステイン残基と共有結合を形成することができる、求電子部位である)。
(項目2)
以下の構造(Va)を有する、項目1に記載の化合物
(式中、
L 1a は、結合、−NH−、アルキレン、アルケニレン、ヘテロアルキレン、ヘテロシクロアルキレンまたはヘテロアリーレンである)。
(項目3)
以下の構造(Vb)を有する、項目2に記載の化合物
(式中、
Qは、−C(=O)−、−NR 34 C(=O)−、−S(=O) 2 −または−NR 34 S(=O) 2 −であり、
R 34 は、H、C 1 〜C 6 アルキルまたはヒドロキシルアルキルであり、
は、炭素−炭素二重結合または炭素−炭素三重結合であり、
が二重結合である場合、R 35 およびR 36 は、それぞれ独立して、H、シアノ、C 1 〜C 6 アルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキルもしくはヒドロキシルアルキルであるか、またはR 35 とR 36 は連結して、炭素環式環もしくは複素環式環を形成するか、
または
が三重結合である場合、R 35 は存在せず、かつR 36 は、H、C 1 〜C 6 アルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキルもしくはヒドロキシルアルキルである)。
(項目4)
以下の構造(Vc)、(Vd)、(Ve)または(Vf)の1つ
を有する、項目3に記載の化合物。
(項目5)
以下の構造(Vg)、(Vh)、(Vi)または(Vj)の1つ
を有する、項目3に記載の化合物。
(項目6)
以下の構造(Vk)、(Vl)、(Vm)、(Vn)、(Vo)または(Vp)の1つ
を有する、項目1から5のいずれか一項に記載の化合物。
(項目7)
R 1 がアリールである、項目1から6のいずれか一項に記載の化合物。
(項目8)
前記アリールが二環式である、項目7に記載の化合物。
(項目9)
前記アリールが縮合二環式アリールである、項目8に記載の化合物。
(項目10)
前記アリールがナフチルである、項目9に記載の化合物。
(項目11)
前記アリールが単環式である、項目7に記載の化合物。
(項目12)
前記アリールがフェニルである、項目11に記載の化合物。
(項目13)
前記アリールが無置換である、項目7から12のいずれか一項に記載の化合物。
(項目14)
前記アリールが1つまたは複数の置換基により置換されている、項目7から12のいずれか一項に記載の化合物。
(項目15)
前記置換基が、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、アミノカルボニル、ホルミル、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルキルスルホニル、C 1 〜C 6 ハロアルキル、C 3 〜C 8 シクロアルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 1 〜C 6 ヒドロキシルアルキル、C 1 〜C 6 アルコキシアルキル、C 1 〜C 6 アミノアルキル、脂肪族ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびアリールから選択される、項目14に記載の化合物。
(項目16)
前記置換基が、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシル、シアノ、メチル、エチル、イソプロピル、メチルスルホニル、メトキシ、アミノカルボニル、トリフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル、シクロブチル、シクロプロピルおよびフェニルから選択され、ここで、前記シクロプロピルおよびフェニルは、C 1 〜C 6 アルキル、ハロ、ヒドロキシルおよびシアノから選択される、1つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている、項目15に記載の化合物。
(項目17)
前記置換基が、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシル、メチル、エチル、シクロブチルおよびシクロプロピルから選択され、ここで、前記シクロプロピルは、C 1 〜C 6 アルキル、ハロ、ヒドロキシルおよびシアノから選択される、1つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている、項目16に記載の化合物。
(項目18)
前記置換基が、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシルおよびシクロプロピルから選択され、ここで、前記シクロプロピルは、C 1 〜C 6 アルキル、ハロ、ヒドロキシルおよびシアノから選択される、1つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている、項目17に記載の化合物。
(項目19)
R 1 が以下の構造の1つ
を有する、項目1から18のいずれか一項に記載の化合物。
(項目20)
R 1 がヘテロアリールである、項目1から6のいずれか一項に記載の化合物。
(項目21)
前記ヘテロアリールが二環式である、項目20に記載の化合物。
(項目22)
前記ヘテロアリールが縮合二環式ヘテロアリールである、項目21に記載の化合物。
(項目23)
前記ヘテロアリールが単環式である、項目20に記載の化合物。
(項目24)
前記ヘテロアリールが、窒素、硫黄またはそれらの組合せを含む、項目20から23のいずれか一項に記載の化合物。
(項目25)
前記ヘテロアリールが、ジヒドロキノキサリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ピリジニルまたはチアゾリルである、項目20から24のいずれか一項に記載の化合物。(項目26)
前記ヘテロアリールが無置換である、項目20から25のいずれか一項に記載の化合物。
(項目27)
前記ヘテロアリールが1つまたは複数の置換基により置換されている、項目20から25のいずれか一項に記載の化合物。
(項目28)
前記置換基が、C 1 〜C 6 アルキル、ハロおよびオキソから選択される、項目21に記載の化合物。
(項目29)
前記置換基が、エチルおよびクロロから選択される、項目22に記載の化合物。
(項目30)
R 1 が以下の構造の1つ
(式中、R 1a は、出現毎に独立して、H、C 1 〜C 6 アルキルまたはハロである)
を有する、項目16から23のいずれか一項に記載の化合物。
(項目31)
R 1 が以下の構造の1つ
を有する、項目30に記載の化合物。
(項目32)
以下の構造(VI)を有する化合物
または薬学的に許容されるその塩、互変異性体、立体異性体もしくはプロドラッグ(式中、
Aは、CR 37b 、NまたはNR 38a であり、
Bは、CR 37c 、N、NR 38b またはSであり、
Cは、CR 37d 、N、NR 38c またはSであり、
G 3 およびG 4 は、それぞれ独立して、NまたはCRであり、ここで、Rは、H、シアノ、ハロまたはC 1 〜C 6 アルキルであり、
L 1a は、結合、−NH−、アルキレンまたはヘテロアルキレンであり、
L 2 は、結合またはアルキレンであり、
R 32a およびR 32b は、出現毎に独立して、H、−OH、−NH 2 、−CO 2 H、シアノ、シアノアルキル、C 1 〜C 6 アルキル、C 3 〜C 8 シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルもしくはアミノカルボニルであるか、またはR 32a とR 32b は連結して、炭素環式環もしくは複素環式環を形成するか、またはR 32a は、H、−OH、−NH 2 、−CO 2 H、シアノ、C 1 〜C 6 アルキル、C 3 〜C 8 シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルもしくはアミノカルボニルであり、R 32b はR 33b と連結して、炭素環式環または複素環式環を形成し、
R 33a およびR 33b は、出現毎に独立して、H、−OH、−NH 2 、−CO 2 H、シアノ、シアノアルキル、C 1 〜C 6 アルキル、C 3 〜C 8 シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルもしくはアミノカルボニルであるか、またはR 33a とR 33b は連結して、炭素環式環もしくは複素環式環を形成するか、またはR 33a は、H、−OH、−NH 2 、−CO 2 H、シアノ、C 1 〜C 6 アルキル、C 3 〜C 8 シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルもしくはアミノカルボニルであり、R 33b はR 32b と連結して、炭素環式環または複素環式環を形成し、
R 37a 、R 37b 、R 37c 、R 37d およびR 37e は、それぞれ独立して、H、ハロ、オキソ、ヒドロキシル、シアノ、アミノカルボニル、ホルミル、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルキルスルホニル、C 1 〜C 6 ハロアルキル、C 3 〜C 8 シクロアルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 1 〜C 6 ヒドロキシルアルキル、C 1 〜C 6 アルコキシアルキル、C 1 〜C 6 アミノアルキル、ヘテロシクリルまたはアリールであり、
R 38a 、R 38b およびR 38c は、それぞれ独立して、H、C 1 〜C 6 アルキルまたはアリールであり、
n 3 およびn 4 は、それぞれ独立して、1、2または3であり、
mは、0または1であり、
は、すべての原子価が満足されるような、単結合または二重結合であり、
Eは、K−Ras、H−RasまたはN−RasのG12C変異体タンパク質の12位
のシステイン残基と共有結合を形成することができる、求電子部位である)。
(項目33)
以下の構造(VIa)、(VIb)、(VIc)、(VId)、(VIe)、(VIf)または(VIg)の1つ
を有する、項目32に記載の化合物。
(項目34)
以下の構造(VIa‘)、(VIb’)、(VIc‘)、(VId’)、(VIe‘)、(VIf’)または(VIg‘)の1つ
(式中、
Qは、−C(=O)−、−NR 34 C(=O)−、−S(=O) 2 −または−NR 34 S(=O) 2 −であり、
R 34 は、H、C 1 〜C 6 アルキルまたはヒドロキシルアルキルであり、
は、炭素−炭素二重結合または炭素−炭素三重結合であり、
が三重結合である場合、R 35 は存在せず、かつR 36 は、H、C 1 〜C 6 アルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキルまたはヒドロキシルアルキルである)
を有する、項目32から33のいずれか一項に記載の化合物。
(項目35)
G 3 がNであり、G 4 がCRである、項目32から34のいずれか一項に記載の化合物。
(項目36)
G 3 がCRであり、G 4 がNである、項目32から34のいずれか一項に記載の化合物。
(項目37)
G 3 がNであり、G 4 がNである、項目32から34のいずれか一項に記載の化合物。(項目38)
n 3 が2であり、n 4 が2である、項目32から37のいずれか一項に記載の化合物。(項目39)
n 3 が1であり、n 4 が1である、項目32から37のいずれか一項に記載の化合物。(項目40)
n 3 が2であり、n 4 が1である、項目32から37のいずれか一項に記載の化合物。(項目41)
R 37a 、R 37b 、R 37c 、R 37d およびR 37e が、それぞれ独立して、H、−OH、ハロ、オキソ、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、ヘテロシクリルまたはアリールである、項目32から40のいずれか一項に記載の化合物。
(項目42)
R 37a 、R 37b 、R 37c 、R 37d およびR 37e が、それぞれ独立して、H、−OH、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、オキソ、メチル、メトキシ、ヘテロアリールまたはアリールである、項目41に記載の化合物。
(項目43)
R 37a またはR 37e がアリールである、項目32から42のいずれか一項に記載の化合物。
(項目44)
アリールがフェニルである、項目43に記載の化合物。
(項目45)
前記アリールが無置換である、項目43または44のいずれか一項に記載の化合物。
(項目46)
前記アリールが置換されている、項目43または44のいずれか一項に記載の化合物。(項目47)
前記アリールが1つまたは複数のハロ置換基により置換されている、項目46に記載の化合物。
(項目48)
前記ハロ置換基が、フルオロおよびクロロから選択される、項目47に記載の化合物。(項目49)
R 37a がヘテロアリールである、項目32から42のいずれか一項に記載の化合物。
(項目50)
前記ヘテロアリールが無置換である、項目49に記載の化合物。
(項目51)
前記ヘテロアリールが置換されている、項目49に記載の化合物。
(項目52)
前記ヘテロアリールが、窒素、硫黄またはそれらの組合せを含む、項目49から51のいずれか一項に記載の化合物。
(項目53)
前記ヘテロアリールがチオフェニルである、項目49から52のいずれか一項に記載の化合物。
(項目54)
R 37a もしくはR 37e がハロであるか、または両方がハロである、項目32から42のいずれか一項に記載の化合物。
(項目55)
ハロが、クロロ、ブロモまたはヨードである、項目54に記載の化合物。
(項目56)
R 37a またはR 37e が以下の構造の1つ
を有する、項目32から55のいずれか一項に記載の化合物。
(項目57)
R 38a 、R 38b およびR 38c がそれぞれ独立して、Hまたはアリールである、項目32から56のいずれか一項に記載の化合物。
(項目58)
R 38a 、R 38b およびR 38c がそれぞれ独立して、Hである、項目57に記載の化合物。
(項目59)
R 38c がアリールである、項目32から57のいずれか一項に記載の化合物。
(項目60)
前記アリールが1つまたは複数のハロ置換基により置換されている、項目59に記載の化合物。
(項目61)
ハロがクロロである、項目60に記載の化合物。
(項目62)
Qが−C(=O)−である、項目3から30または33から61のいずれか一項に記載の化合物。
(項目63)
Qが−S(=O) 2 −である、項目3から30または32から60のいずれか一項に記載の化合物。
(項目64)
Qが−NR 34 C(=O)−である、項目3から30または33から61のいずれか一項に記載の化合物。
(項目65)
Qが−NR 34 S(=O) 2 −である、項目3から30または33から61のいずれか一項に記載の化合物。
(項目66)
R 34 がHである、項目64または65のいずれか一項に記載の化合物。
(項目67)
R 34 がヒドロキシルアルキルである、項目64または65のいずれか一項に記載の化合物。
(項目68)
ヒドロキシルアルキルが2−ヒドロキシルアルキルである、項目67に記載の化合物。(項目69)
R 35 またはR 36 の少なくとも1つがHである、項目3から30または33〜68のいずれか一項に記載の化合物。
(項目70)
R 35 およびR 36 のそれぞれがHである、項目69に記載の化合物。
(項目71)
R 36 がアルキルアミノアルキルである、項目3から30または33から69のいずれか一項に記載の化合物。
(項目72)
R 36 が以下の構造
を有する、項目71に記載の化合物。
(項目73)
R 36 がヒドロキシルアルキルである、項目3から30または33から69のいずれか一項に記載の化合物。
(項目74)
ヒドロキシルアルキルが2−ヒドロキシルアルキルである、項目73に記載の化合物。(項目75)
R 35 およびR 36 が連結して、環を形成する、項目3から30または33から69のいずれか一項に記載の化合物。
(項目76)
前記環が、シクロペンテン、シクロヘキセンまたはフェニル環である、項目75に記載の化合物。
(項目77)
Eが以下の構造の1つ
を有する、項目1から76のいずれか一項に記載の化合物。
(項目78)
L 1 がヘテロアルキレンである、項目1に記載の化合物。
(項目79)
前記ヘテロアルキレンが無置換である、項目78に記載の化合物。
(項目80)
前記ヘテロアルキレンが置換されている、項目78に記載の化合物。
(項目81)
L 1 がアミノアルキレンである、項目78から80のいずれか一項に記載の化合物。
(項目82)
L 1 が−CH 2 CH 2 NH−である、項目81に記載の化合物。
(項目83)
L 1 がヘテロシクロアルキレンまたはヘテロアリーレンである、項目1に記載の化合物。
(項目84)
前記ヘテロシクロアルキレンまたはヘテロアリーレンが無置換である、項目83に記載の化合物。
(項目85)
前記ヘテロシクロアルキレンまたはヘテロアリーレンが置換されている、項目83に記載の化合物。
(項目86)
L 1 が以下の構造の1つ
を有する、項目83に記載の化合物。
(項目87)
L 1a が結合である、項目2から77のいずれか一項に記載の化合物。
(項目88)
L 1a がアルキレン、アルケニレン、ヘテロアルキレンまたはヘテロシクロアルキレンである、項目2から82のいずれか一項に記載の化合物。
(項目89)
L 1a が置換アルキレンである、項目88に記載の化合物。
(項目90)
L 1a が無置換アルキレンである、項目88に記載の化合物。
(項目91)
L 1a が
である、項目90に記載の化合物。
(項目92)
L 1a が置換ヘテロアルキレンである、項目88に記載の化合物。
(項目93)
L 1a が無置換ヘテロアルキレンである、項目88に記載の化合物。
(項目94)
L 1a がアミノアルキレンまたはチオアルキレンである、項目92または93のいずれか一項に記載の化合物。
(項目95)
L 1a が以下の構造の1つ
を有する、項目94に記載の化合物。
(項目96)
L 1a が置換アルケニレンである、項目88に記載の化合物。
(項目97)
L 1a が無置換アルケニレンである、項目88に記載の化合物。
(項目98)
L 1a が以下の構造
を有する、項目97に記載の化合物。
(項目99)
L 1a が置換ヘテロシクロアルキレンである、項目88に記載の化合物。
(項目100)
L 1a が無置換ヘテロシクロアルキレンである、項目88に記載の化合物。
(項目101)
L 1a が以下の構造
を有する、項目100に記載の化合物。
(項目102)
L 2 が結合である、項目1から101のいずれか一項に記載の化合物。
(項目103)
L 2 が置換アルキレンである、項目1から101のいずれか一項に記載の化合物。
(項目104)
L 2 が無置換アルキレンである、項目1から101のいずれか一項に記載の化合物。
(項目105)
R 30a 、R 30b 、R 31a 、R 31b 、R 32a 、R 32b 、R 33a またはR 33b の少なくとも1つがHである、項目1から31または62から104のいずれか一項に記載の化合物。
(項目106)
R 30a 、R 30b 、R 31a 、R 31b 、R 32a 、R 32b 、R 33a またはR 33b のそれぞれがHである、項目1から31または62から104のいずれか一項に記載の化合物。
(項目107)
R 30a 、R 30b 、R 31a 、R 31b 、R 32a 、R 32b 、R 33a またはR 33b の少なくとも1つがヒドロキシルアルキルである、項目1から31または62から105のいずれか一項に記載の化合物。
(項目108)
R 30a 、R 30b 、R 31a 、R 31b 、R 32a 、R 32b 、R 33a またはR 33b の少なくとも1つがシアノである、項目1から31または61から105のいずれか一項に記載の化合物。
(項目109)
R 30a 、R 30b 、R 31a 、R 31b 、R 32a 、R 32b 、R 33a またはR 33b の少なくとも1つがアミノカルボニルである、項目1から31または62から105のいずれか一項に記載の化合物。
(項目110)
R 30a 、R 30b 、R 31a 、R 31b 、R 32a 、R 32b 、R 33a またはR 33b の少なくとも1つがC 1 〜C 6 アルキルである、項目1から31または62から105のいずれか一項に記載の化合物。
(項目111)
R 32a 、R 32b 、R 33a またはR 33b の少なくとも1つがHである、項目32から104のいずれか一項に記載の化合物。
(項目112)
R 32a 、R 32b 、R 33a またはR 33b のそれぞれがHである、項目32から104のいずれか一項に記載の化合物。
(項目113)
R 32a 、R 32b 、R 33a またはR 33b の少なくとも1つがヒドロキシルアルキルである、項目32から104のいずれか一項に記載の化合物。
(項目114)
R 32a 、R 32b 、R 33a またはR 33b の少なくとも1つがシアノである、項目32から104のいずれか一項に記載の化合物。
(項目115)
R 32a 、R 32b 、R 33a またはR 33b の少なくとも1つがアミノカルボニルである、項目31から104のいずれか一項に記載の化合物。
(項目116)
以下の構造の1つ
(項目117)
以下の構造の1つ
を有する、項目32に記載の化合物。
(項目118)
項目1から117のいずれか一項に記載の化合物、および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
(項目119)
経口投与用に製剤化されている、項目118に記載の医薬組成物。
(項目120)
注射用に製剤化されている、項目118に記載の医薬組成物。
(項目121)
追加の抗がん剤を含む、項目118から120のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項目122)
がんを処置する方法であって、有効量の項目118から121のいずれか一項に記載の医薬組成物を、それを必要とする対象に投与するステップを含む、方法。
(項目123)
前記がんが、K−RasのG12C、H−RasのG12C、またはN−RasのG12C変異により媒介される、項目122に記載の方法。
(項目124)
前記がんが、血液のがん、膵臓がん、MYH関連性ポリポーシス、結腸直腸がんまたは肺がんである、項目122に記載の方法。
(項目125)
K−Ras、H−RasまたはN−RasのG12C変異体タンパク質の活性を制御する方法であって、前記K−Ras、H−RasまたはN−RasのG12C変異体タンパク質を項目1から117のいずれか一項に記載されている化合物と反応させるステップを含む、方法。
(項目126)
細胞集団の増殖を阻害する方法であって、前記細胞集団を、項目1から105のいずれか一項に記載の化合物または項目118から121のいずれか一項に記載の医薬組成物に接触させるステップを含む、方法。
(項目127)
増殖の阻害が前記細胞集団の細胞生存率の低下として測定される、項目126に記載の方法。
(項目128)
K−RasのG12C、H−RasのG12C、またはN−RasのG12C変異により媒介される障害を、その処置を必要とする対象において処置する方法であって、
前記対象がK−Ras、H−Ras、またはN−RasのG12C変異を有するかどうかを決定するステップ、および
前記対象が前記K−Ras、H−RasまたはN−RasのG12C変異を有すると決定された場合、次に、前記対象に、治療有効量の項目118から121のいずれか一項に記載の医薬組成物を投与するステップ、
を含む、方法。
(項目129)
前記障害ががんである、項目128に記載の方法。
(項目130)
前記がんが、血液のがん、膵臓がん、MYH関連性ポリポーシス、結腸直腸がんまたは肺がんである、項目129に記載の方法。
(項目131)
標識化K−Ras、H−RasまたはN−RasのG12C変異体タンパク質を調製する方法であって、前記K−Ras、H−RasまたはN−RasのG12C変異体を項目1から117のいずれか一項に記載の化合物と反応させて、標識化K−Ras、H−RasまたはN−RasのG12Cタンパク質を生じさせるステップ、を含む、方法。
(項目132)
腫瘍転移を阻害する方法であって、有効量の項目118から121のいずれか一項に記載の医薬組成物を、それを必要とする対象に投与するステップを含む、方法。
Claims (36)
- 以下の構造(VIa’)、(VIb’)、(VIc’)、(VId’)、(VIe’)、(VIf’)または(VIg’)の1つを有する化合物
または薬学的に許容されるその塩、互変異性体、立体異性体もしくはプロドラッグであって、
ここで、
i) G3はNでありそしてG4はCRであるか、または
ii) G3はCRでありそしてG4はNであるか、または
iii) G3はNでありそしてG4はNであり、
Rは、H、シアノ、ハロまたはC1〜C6アルキルであり、そして
ここで、
L1aは、結合、−NH−、アルキレンまたはヘテロアルキレンであり、
L2は、結合またはアルキレンであり、
R32aおよびR32bは、出現毎に独立して、H、−OH、−NH2、−CO2H、シアノ、シアノアルキル、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルもしくはアミノカルボニルであるか、またはR32aとR32bは連結して、炭素環式環もしくは複素環式環を形成するか、またはR32aは、H、−OH、−NH2、−CO2H、シアノ、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルもしくはアミノカルボニルであり、そしてR32bはR33bと連結して、炭素環式環または複素環式環を形成し、
R33aおよびR33bは、出現毎に独立して、H、−OH、−NH2、−CO2H、シアノ、シアノアルキル、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルもしくはアミノカルボニルであるか、またはR33aとR33bは連結して、炭素環式環もしくは複素環式環を形成するか、またはR33aは、H、−OH、−NH2、−CO2H、シアノ、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルもしくはアミノカルボニルであり、そしてR33bはR32bと連結して、炭素環式環または複素環式環を形成し、
R37a、R37b、R37c、R37dおよびR37eは、それぞれ独立して、H、ハロ、オキソ、ヒドロキシル、シアノ、アミノカルボニル、ホルミル、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルスルホニル、C1〜C6ハロアルキル、C3〜C8シクロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ヒドロキシルアルキル、C1〜C6アルコキシアルキル、C1〜C6アミノアルキル、ヘテロシクリルまたはアリールであり、ここで、R37aまたはR37eのうちの少なくとも1つはアリール、クロロ、ブロモまたはヨードであり、
R38a、R38bおよびR38cは、それぞれ独立して、H、C1〜C6アルキルまたはアリールであり、
n3およびn4は、それぞれ独立して、1、2または3であり、
Qは、−C(=O)−、−NR34C(=O)−、−S(=O)2−または−NR34S(=O)2−であり、
R34は、H、C1〜C6アルキルまたはヒドロキシルアルキルであり、
は、炭素−炭素二重結合または炭素−炭素三重結合であり、
が二重結合である場合、R35およびR36は、それぞれ独立して、H、シアノ、C1〜C6アルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキルもしくはヒドロキシルアルキルであるか、または
が三重結合である場合、R35は存在せず、かつR36は、H、C1〜C6アルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキルまたはヒドロキシルアルキルであり、
ここで、前記プロドラッグは、ヒドロキシ官能基の酢酸エステル、ギ酸エステル、および安息香酸エステル誘導体、または前記化合物中のアミン官能基のアセトアミド、ホルムアミドおよびベンズアミド誘導体からなる群から選択され、そして
ここで、それぞれのアルキルは、独立して、飽和または不飽和の、炭素原子および水素原子だけからなる線状または分岐状の炭化水素鎖ラジカルであり、そしてそれぞれのアルキレンは、独立して、飽和または不飽和の、炭素および水素だけからなる、線状または分岐状の二価の炭化水素鎖であって、分子の残部をラジカル基に連結する、炭化水素鎖である、
化合物または薬学的に許容されるその塩、互変異性体、立体異性体もしくはプロドラッグ。 - n3が2であり、n4が2である、請求項1に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、互変異性体、立体異性体もしくはプロドラッグ。
- n3が1であり、n4が1である、請求項1に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、互変異性体、立体異性体もしくはプロドラッグ。
- n3が2であり、n4が1である、請求項1に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、互変異性体、立体異性体もしくはプロドラッグ。
- R37a、R37b、R37c、R37dおよびR37eが、それぞれ独立して、H、−OH、ハロ、オキソ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ヘテロシクリルまたはアリールである、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、互変異性体、立体異性体もしくはプロドラッグ。
- R37a、R37b、R37c、R37dおよびR37eが、それぞれ独立して、H、−OH、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、オキソ、メチル、メトキシ、ヘテロアリールまたはアリールである、請求項5に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、互変異性体、立体異性体もしくはプロドラッグ。
- R37aまたはR37eがアリールである、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、互変異性体、立体異性体もしくはプロドラッグ。
- アリールがフェニルである、請求項7に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、互変異性体、立体異性体もしくはプロドラッグ。
- 前記アリールが1つまたは複数のハロ置換基により置換されている、請求項8に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、互変異性体、立体異性体もしくはプロドラッグ。
- 前記ハロ置換基が、フルオロおよびクロロから選択される、請求項9に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、互変異性体、立体異性体もしくはプロドラッグ。
- R37aがヘテロアリールである、請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、互変異性体、立体異性体もしくはプロドラッグ。
- 前記ヘテロアリールがチオフェニルである、請求項11に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、互変異性体、立体異性体もしくはプロドラッグ。
- R37aもしくはR37e 、または両方がクロロ、ブロモまたはヨードである、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、互変異性体、立体異性体もしくはプロドラッグ。
- R38a、R38bおよびR38cがそれぞれ独立して、Hまたはアリールである、請求項1から14のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、互変異性体、立体異性体もしくはプロドラッグ。
- Qが−C(=O)−である、請求項1から15のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、互変異性体、立体異性体もしくはプロドラッグ。
- R35およびR36のそれぞれがHである、請求項1〜16のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、互変異性体、立体異性体もしくはプロドラッグ。
- L1aが結合である、請求項1から18のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、互変異性体、立体異性体もしくはプロドラッグ。
- L1aがアルキレン、またはヘテロアルキレンである、請求項1から18のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、互変異性体、立体異性体もしくはプロドラッグ。
- L 1a がアルケニレンである、請求項20に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、互変異性体、立体異性体もしくはプロドラッグ。
- L1aがアミノアルキレンまたはチオアルキレンである、請求項20に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、互変異性体、立体異性体もしくはプロドラッグ。
- L2が結合である、請求項1から25のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、互変異性体、立体異性体もしくはプロドラッグ。
- L2が置換もしくは無置換アルキレンである、請求項1から25のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、互変異性体、立体異性体もしくはプロドラッグ。
- R32a、R32b、R33aまたはR33bの少なくとも1つがHである、請求項1から27のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、互変異性体、立体異性体もしくはプロドラッグ。
- R32a、R32b、R33aまたはR33bの少なくとも1つがヒドロキシルアルキルである、請求項1から27のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、互変異性体、立体異性体もしくはプロドラッグ。
- R32a、R32b、R33aまたはR33bの少なくとも1つがシアノである、請求項1から27のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、互変異性体、立体異性体もしくはプロドラッグ。
- R32a、R32b、R33aまたはR33bの少なくとも1つがアミノカルボニルである、請求項1から27のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、互変異性体、立体異性体もしくはプロドラッグ。
- 請求項1から32のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、互変異性体、立体異性体もしくはプロドラッグ、および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
- がんを処置するための、請求項33に記載の医薬組成物。
- 前記がんが、K−RasのG12C、H−RasのG12C、またはN−RasのG12C変異により媒介される、請求項34に記載の医薬組成物。
- 前記がんが、血液のがん、膵臓がん、MYH関連性ポリポーシス、結腸直腸がんまたは肺がんである、請求項34に記載の医薬組成物。
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