CN110698378B - 2-(羟基-(甲基环丙基)苯基氨基)-1-哌嗪基乙酮衍生物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及有机化合物合成领域，尤其是涉及一种可用作KRAS G12C共价抑制剂的2‑((2‑羟基‑5‑(1‑甲基环丙基)苯基)氨基)‑1‑(哌嗪‑1‑基)乙酮衍生物的制备方法该制备方法包括以下步骤：a.化合物A脱水、脱甲基制备得到化合物B；b.化合物B在有机碱的作用下，上保护制备得到化合物C；c.化合物C通过环丙烷化反应制备得到化合物D；d.化合物D在酸性条件下脱保护制备得到化合物E；e.化合物E与化合物F还原胺化制备得到化合物G；f.化合物G水解制备化合物H；g.化合物H与化合物I通过偶联反应制备得到化合物J；h.化合物J脱保护制备得到化合物K；i.化合物K与化合物L在有机碱和缓冲溶液的作用下反应制备得到化合物M。
Description
技术领域
本发明涉及有机化合物合成领域，特别是涉及2-(羟基-(甲基环丙基)苯基氨基)-1-哌嗪基乙酮衍生物的制备方法，，所述2-(羟基-(甲基环丙基)苯基氨基)-1-哌嗪基乙酮衍生物是2-((2-羟基-5-(1-甲基环丙基)苯基)氨基)-1-(哌嗪-1-基)乙酮衍生物。
背景技术
KRAS(kirsten rat sarcoma viral oncogene，是一种鼠类肉瘤病毒癌基因)是RAS家族中的一员，目前已知的RAS家族共有三个基因：KRAS，NRAS和HRAS。在人类肿瘤中，KRAS突变是最为常见的，约占85％，NRAS和HRAS分别占12％和3％。KRAS突变是肺癌中一种最常见形式的突变，在其他几种癌症类型中也是非常常见的。G12C(甘氨酸-12至半胱氨酸)是K-Ras基因的经常性突变。该突变已经发现于约13％的癌症事件、约43％的肺癌事件和几乎100％的MYH相关性息肉病(家族结肠癌综合症)。亚瑞克西斯制药公司的专利WO2014152588中公开了一种具有选择性的KRAS G12C共价结合抑制剂1-(3-(4-(2-((4-氯-2-羟基-5-(1-甲基环丙基)苯基)氨基)乙酰基)哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基)丙-2-烯-1-酮(下文中可简称作ARS-853)，其结构如下式11所示。
ARS-853以及具有类似结构的其他的2-((2-羟基-5-(1-甲基环丙基)苯基)氨基)-1-(哌嗪-1-基)乙酮衍生物能够与结合了GDP的KRAS G12C突变蛋白产生共价作用，抑制突变型KRAS所驱动的信号通路。
在现有技术中，ARS-853的合成如上式所示，化合物1经过脱水、成环、脱保护反应制备得到化合物4；化合物4经过还原胺化、水解两步反应制备得到化合物7，两步反应虽为本领域的常规反应，但是收率非常低，仅33％；化合物7通过偶联反应与化合物8对接后脱保护制备得到化合物9。WO2014152588中指出由化合物9制备化合物ARS-853参考实施例17的类似化合物的合成，但此类似物脱保护、与丙烯酰氯对接两步反应收率仅10％，-60℃三溴化硼作用下脱甲基反应收率仅5％，WO2014152588中其他类似结构上丙烯酰基和脱甲基的收率都是非常低，原子经济性非常差，自化合物1至ARS-853的总收率仅0.5‰。
发明人在重复上述方法制备化合物12会检测到大量的芳环相连氨基取代副产物和分子量多54的二取代副产物；将化合物12在-60℃或-78℃、三溴化硼脱催化下脱保护时，反应体系非常杂，且有大量的开环副产物，很难分离得到化合物ARS-853。因此，对于能够高选择性、高收率地合成1-(3-(4-(2-((4-氯-2-羟基-5-(1-甲基环丙基)苯基)氨基)乙酰基)哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基)丙-2-烯-1-酮及其类似物的方法仍然存在需求。
发明内容
为克服现有技术的不足，本发明提供一种可用作KRAS G12C共价抑制剂的2-((2-羟基-5-(1-甲基环丙基)苯基)氨基)-1-(哌嗪-1-基)乙酮衍生物的制备方法。
为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：
一种2-((2-羟基-5-(1-甲基环丙基)苯基)氨基)-1-(哌嗪-1-基)乙酮衍生物的制备方法，包括以下步骤：
a.化合物A脱水、脱甲基制备得到化合物B；
b.化合物B在有机碱的作用下，上保护制备得到化合物C；
c.化合物C通过环丙烷化反应制备得到化合物D；
d.化合物D在脱保护制备得到化合物E；
e.化合物E与化合物F还原胺化制备得到化合物G；
f.化合物G水解制备化合物H；
g.化合物H与化合物I通过偶联反应制备得到化合物J；
h.化合物J脱保护制备得到化合物K；
i.化合物K与化合物L反应制备得到化合物M；
其中，上述各化合物结构式如下：
在以上各式中，R1选自氟、氯、直链或支链的C1～6烷基，直链或支链的C3～6环烷基；
R2选自三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、三乙基硅基、甲氧基甲基、1-乙氧基乙基；
R3选自甲基、乙基；
R4选自叔丁氧羰基、
其中，n1、n2相同或不同的选自1～3；
R6选自
当R4为叔丁氧羰基时，R5为氢，R7与R6相同；；
当R4选为
时，R5为
R7为
具体地，发明的可用作KRAS G12C共价抑制剂的2-((2-羟基-5-(1-甲基环丙基)苯基)氨基)-1-(哌嗪-1-基)乙酮衍生物的制备方法可用下述流程表示：
通过上述反应制备2-((2-羟基-5-(1-甲基环丙基)苯基)氨基)-1-(哌嗪-1-基)乙酮衍生物，各个步骤反应时长可采用常规监控手段，比如采用TLC监控反应程度，选择继续反应或结束反应，并且反应结束后根据需要选择是否提纯或直接进行下一步反应等。
更具体的，进行上述各步骤反应的条件可以采用常规手段，但采用下述优选方案时能够提高产物收率，同时提高反应速率，并且降低成本。
优选的，所述步骤a中，化合物A在脱保护试剂的作用下，同时脱水和脱甲基制备得到化合物B。
优选的，所述脱保护试剂选自三溴化硼、三氯化硼、溴化氢，优选为三溴化硼。
优选的，所述脱保护试剂与化合物A的投料摩尔比为2～4:1，优选为3:1。
优选的，适于所述反应的有机溶剂选自二氯甲烷、丙酮、乙酸、四氢呋喃、乙腈、甲苯中的一种或多种，优选为二氯甲烷；
优选的，适于所述反应的温度为0℃至室温；
更进一步地，所述反应结束后，向反应液中先缓慢加入甲醇，再加水分离有机相，水相加入有机溶剂萃取，合并有机相后干燥浓缩，将所得粗品打浆制备得到纯品化合物B。
优选的，所述有机溶剂选自二氯己烷或二氯甲烷-甲醇的混合溶液。
优选的，所述打浆溶剂为二氯甲烷。
所述化合物A参考自WO2014152588中的方法制备得到。
优选的，所述步骤b中，化合物B在有机碱的作用下，上保护制备得到化合物C。
优选的，适于上述反应的上保护试剂选自三甲基氯硅烷、三乙基氯硅烷、叔丁基二甲基氯硅烷、氯甲基甲醚、氯甲基乙醚，优选为三甲基氯硅烷、叔丁基二甲基氯硅烷，最优选为叔丁基二甲基氯硅烷。
优选的，所述上保护试剂与所述化合物B的投料摩尔比为1～2.5:1，优选为2:1。
优选的，适于上述反应的有机溶剂选自二氯甲烷、丙酮、四氢呋喃、乙腈、甲苯中的一种或多种，优选为二氯甲烷。
优选的，适于上述反应的有机碱选自三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶中的一种或多种，优选为三乙胺；适于所述反应的温度为室温；进一步地，所得粗品化合物C可直接用于下一步反应。
优选的，所述步骤c，所述化合物C在入二乙基锌和二卤代甲烷的作用下制备化合物D。
更优选的，所述反应加入有机酸促进反应进行，减少二卤代甲烷和二乙基锌的用量。
优选的，所述二卤代甲烷选自二碘甲烷、二溴甲烷、氯碘甲烷；所述有机酸选自三氟乙酸、三氯乙酸，优选为三氟乙酸。
优选的，所述二乙基锌、所述二卤代甲烷与化合物C的投料摩尔比为1～5:1～5:1，优选为2:2:1。
优选的，所述有机酸与所述二乙基锌的投料摩尔比为0.5～2:1，优选为1～2:1。
优选的，步骤c采用如下的原料加入顺序及反应方式：冰浴条件下，将所述二乙基锌溶于第一类有机溶剂的溶液中，缓慢加入所述有机酸溶于第二类有机溶剂中后所得溶液，搅拌0.5～1小时后，缓慢加入所述二卤代甲烷溶于第三类有机溶剂后所得的溶液，持续搅拌1～2小时后，加入所述化合物C溶于第四类有机溶剂后所得的溶液，滴加完毕后，升至室温反应至TLC监测原料消失，反应完成。
所述第一至第四类有机溶剂可相同或不同的选自二氯甲烷、丙酮、四氢呋喃、乙腈、甲苯中的一种或多种。
更进一步地，所述反应结束后，向反应体系中加入盐酸溶液，分液，水相加入二氯甲烷或乙酸乙酯萃取后，合并有机相并干燥、浓缩，所得粗品可在乙醇中打浆制即可制得纯品化合物D。
优选的，所述步骤d中，化合物D在酸性条件下脱保护制备得到化合物E。
优选的，适于上述反应的脱保护试剂选自二氯亚砜、盐酸气或盐酸溶液，优选为二氯亚砜。
优选的，所述脱保护试剂与所述化合物D的投料摩尔比为2～6:1，优选为4:1。
优选的，适于上述反应使用的有机溶剂选自甲醇、二氯甲烷、乙腈、甲苯中的一种或多种，优选为甲醇。
优选的，所述反应温度为0～70℃。
优选的，所述步骤e中，化合物E与化合物F还原胺化制备得到化合物G，所述反应的还原剂选自硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠，优选为氰基硼氢化钠。
所述还原剂与所述化合物E的投料摩尔比选自1～4:1，优选为2～3:1，最优选为2:1。
所述化合物F与化合物E的投料摩尔比选自1～2:1，优选为1.5:1。
优选的，适于上述反应的有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷中的一种或多种，优选为甲醇和乙醇。
进一步地，当R3为甲基时，所使用有机溶剂优选为甲醇；当R3为乙基时，所使用有机溶剂优选为乙醇。
优选的，所述反应温度为室温至50℃，优选为50℃。
所述反应以TLC监测反应完全为止。进一步地，所述反应结束后所得粗品化合物G可直接用于下一步水解反应。
优选的，所述步骤f中化合物G进行水解反应，TLC监测反应结束后，调节反应体系的pH值，萃取、干燥、浓缩制备粗品化合物H，可直接用于下一步反应。
优选的，所述步骤g中化合物H与化合物I通过偶联反应制备得到化合物J，所述偶联试剂优选为BOP，T3P，更进一步地，所述偶联试剂优选为T3P。
优选的，适于上述反应的有机溶剂选自四氢呋喃、二氯己烷、乙酸乙酯、甲基四氢呋喃、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或多种，优选为甲基四氢呋喃和N.N-二甲基甲酰胺。
优选的，所述反应温度为-20～0℃，优选为-20～-10℃，所述反应以TLC监测反应完全为止。
进一步地，所述反应结束后，经柱层析纯化得到纯品化合物J。
进一步地，当R4为叔丁氧羰基时，所述化合物I可市售得到；当R4为
时，n1、n2的定义如前，所述化合物I可依据下述反应进行：
其中，化合物I-B可市售得到，化合物I-B与化合物1-苄氧羰基哌嗪通过还原胺化和脱保护两步反应制备得到化合物I，所述还原胺化和脱保护反应为本领域的此类反应的常规方法和条件。
优选的，所述步骤h中，所述化合物J酸性条件下脱保护制备得到化合物K。
优选的，所述脱保护试剂为盐酸、三氟乙酸，优选为盐酸。
优选的，适于上述反应的温度为室温至45℃。
更进一步地，发明人发现，所述化合物K游离态稳定性稍差，放置过程中易变坏，因此，可在脱保护反应结束后直接浓缩得到化合物K的盐酸盐或三氟乙酸盐，并直接用于下一步反应，也可游离后尽快使用。
优选的，所述步骤i中，化合物K与化合物L发生取代反应制备得到化合物M；发明人发现，采用常规方法和条件将化合物K与化合物L对接制备化合物M，会有大量酚羟基和/或苯环相连氨基与化合物L对接的副产物。
优选的，为克服这一问题，本发明采用NaH2PO4/NaOH缓冲体系控制反应的pH值，避免副产物的生成。
优选的，步骤i的取代反应中加入NaH2PO4/NaOH缓冲液和有机碱。
优选的，所述取代反应采用以下的加料次序和反应方式：将所述将化合物K溶于有机溶剂和水的混合溶剂中，加入缓冲溶剂调节反应体系pH值，依次向反应体系中加入有机碱和化合物L，室温条件下反应至TLC检测反应完全。
优选的，适于上述反应的有机溶剂为四氢呋喃、甲基四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈中的一种或多种，优选为四氢呋喃。
优选的，所述有机碱选自三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶中的一种或多种，优选为三乙胺。
优选的，所述有机溶剂与所述水的体积比为3～6:1，优选为5:1。
优选的，所述反应的pH控制在7.10-7.70，优选为7.14-7.37。
优选的，所述化合物L与所述化合物K的摩尔比为1～1.5:1，优选为1:1。
优选的，所述反应的后处理方式为：所述反应结束后，加入水稀释，加入有机溶剂多次萃取，合并有机相后干燥浓缩，所得粗品快速柱层析分离后，打浆或重结晶得到纯品化合物M。
优选的，所述有机溶剂选自乙酸乙酯或乙酸乙酯和甲醇的混合物溶剂。
优选的，所述打浆使用的有机溶剂为乙酸乙酯。
优选的，所述重结晶使用的溶剂为二甲基亚砜和水，具体为，将化合物M溶解于二甲基亚砜后，加水析出，过滤烘干得到纯品化合物M。
本发明的优点主要在于：
1)合成路线简单，各步反应条件温和；并且多步反应得到粗品可直接进行下一步反应，或是通过简单的打浆处理即可制备得到纯品，生产效率高；
2)本发明采用缓冲溶液和有机碱共同调节的取代反应体系，高选择性高收率的制备2-((2-羟基-5-(1-甲基环丙基)苯基)氨基)-1-(哌嗪-1-基)乙酮衍生物；
3)本发明改变的甲基的脱除方法和次序，有效的避免了原路线脱保护反应，原料不稳定、开环副反应、收率低等问题，有效的提高了2-((2-羟基-5-(1-甲基环丙基)苯基)氨基)-1-(哌嗪-1-基)乙酮衍生物的整体合成收率，总收率达到40％以上，相比于现有技术WO2014152588的方法总收率有极大程度的提升。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的操作或步骤，通常按照本领域的常规条件进行。
实施例中所用的原料或试剂除特别说明之外，均市售可得。实施例中所述的室温均指5-35℃。除非特别指出，所述的试剂不经纯化直接使用，所有溶剂均购自商业化供应商。反应通过TLC分析和/或通过LC-MS分析，通过起始材料的消耗来判断反应的终止。分析用的薄层层析(TLC)在预涂覆硅胶60F2540.25毫米板的玻璃板(EMD化学品公司(EMDChemicals))上进行，用UV光(254nm)和/或硅胶上的碘显像，和/或与TLC染色物如醇制磷钼酸、水合茚三酮溶液、高锰酸钾溶液或硫酸高铈溶液一起加热。1H-NMR谱在万瑞安-默丘利-VX400(Varian Mercury-VX400)仪上，在400MHz操作下记录。
本发明中使用的缩写具有本领域常规含义。其中，TMS为三甲基硅基，TBS为叔丁基二甲基硅基，TES为三乙基硅基，TIPS为三异丙基硅基，MOM为甲氧基甲基，EE为1-乙氧基乙基，THF为四氢呋喃，DCM为二氯甲烷，TFA为三氟乙酸，BOP为卡特缩合剂，T3P为1-丙基磷酸酐，BBr3为三溴化硼，CH3MgBr为甲基溴化镁。
实施例1 1-(3-(4-(2-((4-氯-2-羟基-5-(1-甲基环丙基)苯基)氨基)乙酰基)哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基)丙-2-烯-1-酮(化合物M-1，ARS-853)的制备
制备流程如上式所示，包含以下步骤：
步骤a-1：将化合物A-1(其合成参考自WO2014152588，300g，1.164mol)溶解于二氯甲烷(15L)中，降温至0℃后氮气保护下，慢慢加入三溴化硼(336.5mL，3.492mol)的二氯甲烷溶液(2.5L)后升至室温，反应至TLC监控反应原料全部消失。冰浴条件下，向反应液中慢慢加入MeOH(1.2L)，然后加入8L水，分离出有机相，水相用DCM/MeOH(10:1，8L)萃取一次，合并有机相，浓缩后得黄色固体粗品(270g)，粗品用DCM(1L)打浆得白色固体化合物B-1(236.4g，收率：90％，1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.97(s,1H),7.50(s,1H),7.02(s,1H),6.84(s,1H),5.19(s,1H),4.93(s,1H),2.26(s,3H),2.06(s,3H))。
步骤b-1：将化合物B-1(225g，1mol)溶解于二氯甲烷中(2.2L)，加入三乙胺(202g，2mol)和叔丁基二甲基氯硅烷(300g，2mol)，室温条件下反应过夜，反应结束后，向反应液中加入水(2L)，分离出有机相，水相用EA萃取(2L×2)。合并有机相，有机相浓缩得淡红色固体粗品化合物C-1(322g，纯度95％，收率：90％)，取少量粗品化合物C-1通过柱层析纯化(EA/PE＝0～5％)得到纯品化合物C-1(1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.22(s,1H),7.58(s,1H),6.80(s,1H),5.20(s,1H),4.97(s,1H),2.16(s,3H),2.07(s,3H),1.04(s,9H),0.28(s,6H))。
步骤c-1：将二乙基锌(479mL，2M)分散于二氯甲烷(1L)中，冰浴和氮气保护条件下，缓慢加入三氟乙酸(72mL，958mmol)的二氯甲烷(400mL)溶液，滴加完毕后继续搅拌30分钟。缓慢加入二碘甲烷(75mL，958mmol)的二氯甲烷(400mL)溶液，滴加完毕后，继续搅拌1小时。缓慢加入化合物C-1(163g，479mmol)的二氯甲烷(800mL)溶液，加完后升至室温反应过夜。TLC监测原料消失，冰浴条件下，向反应液中慢慢加入盐酸溶液(0.1M，2.5L)，分离出有机相，水相用二氯甲烷(2L×3)萃取，合并有机相，浓缩得粗品化合物D-1，快速刷柱(EA/PE＝0～1/15)后浓缩得到米黄色固体化合物D-1(182g)，所得米黄色固体使用乙醇(400ml)打浆得到白色固体纯品化合物D-1(161.1g，收率95％，1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.20(s,1H),7.50(s,1H),6.68(s,1H),2.09(s,3H),1.20(s,3H),0.92(s,9H),0.74-0.56(m,4H),0.17(s,6H))。
步骤d-1：将化合物D-1(264g，746mmol)溶于甲醇(3.5L)，冰浴条件下慢慢加入二氯亚砜(218mL，2.98mol)，加入完毕后升温至70℃，反应16h，TLC监控原料消失。将反应液减压旋蒸除去溶剂后，加入乙酸乙酯(2.5L)，有机相分别用饱和碳酸氢钠(1.5L)、水(1.5L)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩得白色固体纯品化合物E-1(144.50g，收率：98％，1H-NMR(400MHz，DMSO)δ：9.27(s,1H),6.59(s,2H),4.57(s,2H),1.22(s,3H),0.63(m,4H))。
步骤e-1：将化合物E-1(200g，1.01mol)溶于乙醇(3L)，然后加入醋酸(70ml)和乙醛酸乙酯(153.1g，1.5mol)，反应在室温下搅拌6小时后加入氰基硼氢化钠(190.4g，3.03mol)，将反应液升温至50℃，反应16h，TLC监控反应原料消失。减压旋蒸除去溶剂后加入水(600mL)，加入HCl(1N)调节pH至4～5，用乙酸乙酯(2.5L×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得粗品化合物G-1(305g，1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：6.68(s,1H),6.53(s,1H),4.29-4.15(m,4H),3.91(s,2H),1.35-1.24(m,6H),0.78-0.64(m,4H))。
步骤f-1：将上步所得化合物G-1(305g)溶于四氢呋喃(2L)和水(1L)中，加入一水合氢氧化锂(54.5g，1.3mol)，室温反应16h，TLC监控原料消失，减压旋蒸除去溶剂后加入水(2.5L)，加入盐酸(1N)调节pH至3-4后，用乙酸乙酯(3L×3)萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩得白色固体化合物H-1(219.5g，两步收率：85％，1H-NMR(400MHz，DMSO)δ：9.73(s,1H),6.59(s,1H),6.29(s,1H),3.77(s,2H),3.43(s,1H),1.87(s,1H),1.19(s,3H),0.67-0.57(m,4H))。
步骤g-1：将化合物H-1(60.6g，0.237mol)、化合物I-1(1-叔丁氧羰基-3-(1-哌嗪基)氮杂环丁烷，57.2g，0.237mol)和N,N-二异丙基乙胺(126mL，0.711mol)溶于无水甲基四氢呋喃(1.5L)，降温至-20～-10℃，然后慢慢加入50％T3P/乙酸乙酯溶液(180mL，284.4mmol)，-20～-10℃反应1h，TLC监控原料消失。控制反应温度<-10℃下，慢慢加入水(1.5L)，加完升至室温，分离出有机相，水相用DCM/MeOH(10:1，1.5L×2)萃取，合并有机相干燥后过滤，浓缩得黄色固体粗品，柱层析(DCM/MeOH＝40:1)纯化得到黄色纯品固体化合物J-1(96.5g，收率：85％，1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.01(s,1H),6.74(s,1H),6.54(s,1H),5.30(s,1H),3.98-3.88(m,4H),3.84-3.79(m,2H),3.71(s,2H),3.52(m,2H),3.09(m,1H),2.46-2.31(m,4H),1.44(s,9H),1.29(s,3H),0.75(m,2H),0.68(m,2H))。
步骤h-1：室温条件下，将化合物J-1(71.5g，0.149mol)加入到盐酸乙醇溶液(4M，1L)中，升温至45℃反应16小时，LCMS显示原料消失，浓缩反应液得到白色粗品化合物K-1的盐酸盐(86g，ESI-MS:m/z＝379.3(M+H)+)。
步骤i-1：将步骤h-1所得的粗品化合物K-1(86g，0.149mol)溶于四氢呋喃(4L)和水(800mL)，加入NaH2PO4/NaOH缓冲液(pH＝8.05)调节反应液pH至7.14，加完后搅拌5～10分钟，加入三乙胺(18.06g，178.8mmol)，加完后反应液pH＝7.37，然后加入丙烯酰氯(13.41g，149mmol)，加完后反应液pH＝7.14，在室温下，反应2小时后，TLC监控原料消失。向反应液中加入水(5L)后用EA/MeOH(10:1，5L×3)萃取，干燥后，有机相浓缩得黄色固体粗品，快速刷柱(淋洗液梯度MeOH/DCM＝0～1:20)得淡黄色固体(52g)，将此粗品乙酸乙酯室温打浆两次得白色固体纯品化合物M-1(48.38g，两步收率：75％，整个制备流程总收率达到40.8％，1H-NMR(400MHz，DMSO)δ：9.7(s,1H),6.63(s,1H),6.50(s,1H),6.32(m,1H),6.13(m,1H),5.69(m,1H),5.12(m,1H),4.24(m,1H),4.09-3.89(m,4H),3.77(m,1H),3.53(m,4H),3.17(m,1H),2.39-2.30(m,4H),1.25(s,3H),0.72-0.66(m,4H))。
实施例2-11
实施例2参考实施例1中步骤a-1的制备方法，其区别在于步骤a-1中，冰浴条件下，将三溴化硼(224mL，2.33mol)的二氯甲烷溶液(2L)滴加至化合物A-1(300g，1.164mol)的甲苯(12L)溶液中，逐渐升至室温，反应至TLC监控反应原料全部消失。参照实施例1步骤a-1的后处理方法二氯甲烷打浆制得纯品白色固体化合物B-1(223.2g，收率：85％)。
实施例3参考实施例1中步骤a-1的制备方法，其区别在于步骤a-1中，将氢溴酸/醋酸溶液(33％，38g，155.21mmol)滴加至化合物A-1(10g，38.8mmol)的乙酸(100ml)溶液中，滴加过程中控制反应温度小于5℃，滴加完毕后升至室温，反应至TLC监控反应原料全部消失。参照实施例1步骤a-1的后处理方法二氯甲烷打浆制得纯品白色固体化合物B-1(7.53g，收率：86％)。
实施例4参考实施例1步骤b-1的制备方法，其区别在于步骤b-1中，将化合物B-1(22.5g，0.1mmol)溶解于二氯甲烷和四氢呋喃的混合溶液中(1:1，2L)，加入三乙胺(30.35g，0.3mol)和叔丁基二甲基氯硅烷(37.68g，0.25mol)，室温条件下反应过夜，反应结束后，参照实施例1步骤b-1的后处理方法纯化得到化合物C-1(31.53g，93％)。
实施例5参考实施例1步骤c-1的制备方法，其区别在于，步骤c-1中将二乙基锌(25mL，2M)分散于二氯甲烷(100mL)中，冰浴和氮气保护条件下，缓慢加入三氟乙酸(1.8mL，25mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液，滴加完毕后继续搅拌10分钟。缓慢加入二溴甲烷(3.5mL，50mmol)的二氯甲烷(400mL)溶液，滴加完毕后，继续搅拌半小时。缓慢加入化合物C-1(17g，50mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液，加完后升至室温反应过夜。TLC监测原料消失，参照实施例1步骤c-1的后处理方法得到白色固体纯品化合物D-1(16.28g，收率92％)。
实施例6参考实施例1中步骤d-1的制备方法，其区别在于，将化合物D-1(17.7g，50mmol)溶于甲醇(150mL)，通入盐酸气至饱和后反应6h后升至50℃至TLC监控原料消失。参考实施例1步骤d-1的后处理方法制备得到白色固体纯品化合物E-1(9.3g，收率：94％)。
实施例7参考自实施例1中步骤e-1的制备方法，其区别在于，将化合物E-1(200g，1.01mol)溶于二氯甲烷和甲醇的混合物溶液(1:1，3L)，然后加入醋酸(70ml)和乙醛酸乙酯(206.22g，2.02mol)，反应在室温下搅拌6小时，加入三乙酰氧基硼氢化钠(856.24g，4.04mol)，继续反应至TLC监控反应原料消失。参考步骤e-1的后处理方法得到粗品化合物G-1(310g)。
实施例8参考自实施例1步骤f-1的制备方法，其区别在于，所使用的碱替换为氢氧化钠(52g，1.3mol)，后续操作同步骤f-1，得到白色固体化合物H-1(222.1g，两步收率：86％)。
实施例9参考自实施例1步骤g-1，其区别在于所述偶联试剂替换为卡特缩合剂(125g，0.284mol)，将反应溶剂替换为DMF(2L)，-20～-5℃反应至TLC监控原料消失。后续操作同步骤g-1，得到黄色纯品固体化合物J-1(89.68g，收率：79％)。
实施例10参考自实施例1步骤h-1，其区别在于，室温条件下，将化合物J-1(35.75g，74.5mmol)溶于甲醇(1L)中通入盐酸气至饱和后，升温至40℃反应至原料消失，浓缩反应液，得到白色粗品化合物K-1的盐酸盐(32g)。
实施例11参考自实施例1步骤h-1，其区别在于，将化合物J-1(3.5g，7.4mmol)溶于二氯甲烷(50mL)中加入三氟乙酸(3ml，40.4mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液，后续操作同步骤h-1得到白色粗品化合物K-1的三氟乙酸盐(4g)。
实施例12 1-(4-(4-(2-((4-氯-2-羟基-5-(1-甲基环丙基)苯基)氨基)乙酰基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(化合物M-2)的制备
制备流程如上式所示，包含以下步骤：
步骤b-2：将化合物B-1(225g，1mol)溶解于二氯甲烷(2L)，加入DIEA(193.86g，1.5mol)和三甲基氯硅烷(108.64g，1mol)，室温条件下反应过夜，后续参照实施例1步骤b-1的方法得到化合物C-2(268g，90％，ESI-MS:m/z＝298.3(M+H)+)。
步骤c-2：将二乙基锌(479mL，1M)分散于二氯甲烷(400mL)中，冰浴和氮气保护条件下，缓慢加入三氟乙酸(72mL，958mmol)的二氯甲烷(400mL)溶液，滴加完毕后继续搅拌30分钟。缓慢加入二碘甲烷(37.5mL，479mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液，滴加完毕后，继续搅拌0.5小时。缓慢加入化合物C-2(32.6g，95.8mmol)的二氯甲烷(150mL)溶液，加完后升至室温反应过夜。TLC监测原料反应完全，参考实施例1步骤c-1的后处理方法打浆得到白色固体纯品化合物D-2(25.4g，收率85％，ESI-MS:m/z＝312.4(M+H)+)。
步骤d-2：将化合物D-2(10g，32.06mmol)溶于甲醇(150mL)，冰浴条件下慢慢加入二氯亚砜(14mL，0.193mol)，加入完毕后升温至50℃，反应至TLC监控原料消失，后续操作同实施例1步骤d-1，制得白色固体化合物E-1(5.83g，收率：92％)。
步骤e-2：将化合物E-1(2g，10.1mmol)溶于甲醇(50mL)，然后加入醋酸(1mL)和乙醛酸甲酯(889mg，10.1mmol)，反应在室温下搅拌2小时后加入硼氢化钠(382mg，10.1mol)，将反应液升温至50℃，后续操作同实施例1步骤e-1，得粗品化合物G-2(3.1g)。
步骤f-2：将上步所得化合物G-2参考实施例1步骤f-1的方法制备得到白色粗品固体化合物H-1(2.3g)。
步骤g-2：将化合物H-1(2.3g，9mmol)、化合物I-2(4-哌嗪-1-基哌啶-1-羧酸叔丁酯，市售可得，2.4g，9mmol)和N,N-二异丙基乙胺(4.5mL，27mmol)溶于无水甲基四氢呋喃(50mL)，降温至-20～-10℃，然后慢慢加入50％T3P/乙酸乙酯溶液(8mL，13.5mmol)，-20～-10℃反应1h，TLC监控原料消失。控制反应温度<-10℃下，慢慢加入水(50mL)，加完升至室温，分离出有机相，水相用DCM/MeOH(10:1，50mL×2)萃取，合并有机相干燥后过滤，浓缩得黄色固体粗品，柱层析(DCM/MeOH＝40:1)纯化得到黄色纯品固体化合物J-2(4g，自步骤e-2三步反应总收率：78.2％，ESI-MS:m/z＝507.6(M+H)+)。
步骤h-2：室温条件下，将化合物J-2(5.07g，10mmol)溶于甲醇(5mL)加入盐酸甲醇溶液(4M，4mL)，升温至45℃反应至LCMS显示原料消失，浓缩反应液后，加入二氯甲烷(20mL)，加入饱和碳酸钠调节pH为9左右，分液，水相用二氯甲烷(10mL×2)萃取，合并有机相，干燥浓缩得到白色粗品化合物K-2(4g，ESI-MS:m/z＝407.5(M+H)+)。
步骤i-2：将步骤h-2所得的粗品化合物K-2(4g)溶于甲基四氢呋喃(32mL)、DMF(10mL)和水(7mL)，加入NaH2PO4/NaOH缓冲液控制反应液pH为7.10，加完后搅拌5～10分钟，之后依次加入三乙胺(3mL，22mmol)和丙烯酰氯(905mg，10mmol)，反应液pH为7.45，室温条件下反应至TLC监控原料消失。参照实施例1步骤h-1的后处理方法，快速刷柱(淋洗液梯度MeOH/DCM＝0～1:20)得淡黄色固体(3.8g)，将此粗品溶于二甲基亚砜中，加入水析出白色固体，过滤干燥后得到纯品化合物M-2(3.41g，两步收率：74％，整个制备流程总收率达到40.7％，ESI-MS:m/z＝461.5(M+H)+))。
实施例13 1-(4-(2-((4-乙基-2-羟基-5-(1-甲基环丙基)苯基)氨基)乙酰基)哌嗪-1-基)丙基-2-烯-1-酮(化合物M-3)的制备
制备流程如上式所示，包含以下步骤：
步骤a-3-4：将化合物A-3-4(参考自WO2017048950中的方法制备得到，2.92kg,12.84mol)溶于甲醇中(30L),氮气保护下，降温至-20℃后快速加入30％NaOMe溶液(2540g，14.12mol)，加完，有大量固体析出，在0℃下继续搅拌1h，TLC监控反应，原料消失。将反应液过滤，所得固体加入甲醇(8L×2)和水(8L×2)洗涤，过滤后50℃烘干得到白色固体纯品化合物A-3-3(2.77kg，收率：90％，ESI-MS:m/z＝239.8(M+H)+)。
步骤a-3-3:将铁粉(318g，5.69mol)加入到乙酸(5L)中，升温至80℃,然后分批次加入化合物A-3-3(543g，2.27mol)，加完后维持80℃反应1h，TLC监控反应原料消失，将所得反应液直接用于下一步反应。
步骤a-3-2：将醋酸酐(231g，2.27mol)滴加至步骤a-3-3所得的反应液中，加完后80℃下继续搅拌2h，TLC监控反应结束。将反应液将至室温，加入硅藻土过滤，用乙酸(1L×2)洗涤，滤液分散于水(20L)，大量固体析出，继续搅拌1小时过滤，滤饼用乙醇(500mL×2)洗涤，然后50℃烘干得产物白色固体化合物A-3-1(456g，两步收率：80％，ESI-MS:m/z＝252.0(M+H)+)。
步骤a-3-1：将化合物A-3-1(623g，2.48mol)溶于无水四氢呋喃(6L)中，氮气保护下，降温至0℃后滴加入CH3MgBr(1M四氢呋喃溶液，8L)，加完后升至室温搅拌过夜，TLC监控反应原料消失。向反应液中加入饱和氯化铵溶液(5L)和水(5L)，用乙酸乙酯(5L×3)萃取，合并有机相，干燥、减压浓缩得淡白色固体(680g)。加入MTBE(1L)打浆，室温搅拌一小时后过滤，50℃烘干得到白色纯品化合物A-3(499g，收率：80％)。
步骤a-3：将化合物A-3(97.5g，388mmol)溶解于二氯甲烷(5L)中，降温至0℃后氮气保护下，慢慢加入三溴化硼(112.2mL，1.164mol)的二氯甲烷溶液(800mL)后升至室温，反应至TLC监控反应原料全部消失。后续操作参照实施例1步骤a-1的后处理方法，用二氯甲烷打浆后得白色固体化合物B-3(78.3g，收率：92％，ESI-MS:m/z＝219.9(M+H)+)。
步骤b-3：将化合物B-3(21.9g，0.1mol)溶解于二氯甲烷中(250mL)，加入吡啶(16mL，0.2mol)和叔丁基二甲基氯硅烷(30.2g，0.2mol)，室温条件下反应过夜，反应结束后，参照实施例1步骤b-1的后处理方法得到粗品化合物C-3(33g，纯度96％，收率：95％，ESI-MS:m/z＝334.2(M+H)+)。
步骤c-3：将二乙基锌(100mL，2M)分散于二氯甲烷(250mL)中，冰浴和氮气保护条件下，缓慢加入三氟乙酸(14.8mL，0.1mol)的二氯甲烷(100mL)溶液，滴加完毕后继续搅拌15分钟。缓慢加入二碘甲烷(15.7mL，0.2mol)的二氯甲烷(50mL)溶液，滴加完毕后，继续搅拌1小时。缓慢加入化合物C-3(35g，96％，0.1mol)的二氯甲烷(200mL)溶液，加完后升至室温反应过夜。TLC监测原料消失，冰浴条件下，向反应液中慢慢加入盐酸溶液(0.1M，800mL)，分离出有机相，水相用乙酸乙酯(500mL×3)萃取，合并有机相，浓缩得粗品化合物D-3，快速刷柱(EA/PE＝0～1/15)后浓缩，将得到固体使用乙醇(80ml)打浆得到白色固体纯品化合物D-3(32.67g，收率94％，ESI-MS:m/z＝348.1(M+H)+)。
步骤d-3：将化合物D-3(26g，75mmol)溶于甲醇(350mL)，冰浴条件下慢慢加入二氯亚砜(11mL，0.15mol)，加入完毕后升温至60℃，反应至TLC监控原料消失。后续参照实施例1步骤d-1的后处理方法制得白色固体纯品化合物E-3(13.9g，收率：97％，ESI-MS:m/z＝191.9(M+H)+)。
步骤e-3：将化合物E-3(9.95g，52mmol)溶于甲醇(150mL)，然后加入醋酸(4ml)和乙醛酸乙酯(7.96g，78mmol)，反应在室温下搅拌4小时后加入氰基硼氢化钠(8.22g，104mmol)，TLC监控反应原料消失。减压旋蒸除去溶剂后加入水(30mL)，加入HCl(1N)调节pH至4～5，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得粗品化合物G-3(15g，ESI-MS:m/z＝278.0(M+H)+)。
步骤f-3：将上步所得化合物G-3(15g)溶于四氢呋喃(100mL)和水(50mL)中，加入氢氧化钾(4.2g，75mmol)，室温反应8h，TLC监控原料消失，减压旋蒸除去溶剂后加入水(100mL)，加入盐酸(1N)调节pH至3-4后，用乙酸乙酯(150mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩得白色固体化合物H-3(10.76g，两步收率：83％，ESI-MS:m/z＝249.9(M+H)+)。
步骤g-3：将化合物H-3(5g，0.02mol)、化合物I-3(CAS#143238-38-4,市售可得，4.47g，0.024mol)和三乙胺(7mL，0.05mol)溶于无水四氢呋喃(150mL)，降温至-10℃，然后慢慢加入50％T3P/乙酸乙酯溶液(18mL，0.03mol)，-10～0℃反应1h，TLC监控原料消失。后续参照实施例1步骤g-1的后处理方法得到黄色纯品固体化合物J-3(6.93g，收率：83％，ESI-MS:m/z＝418.1(M+H)+)。
步骤h-3：室温条件下，将化合物J-3(5g，0.012mol)加入到盐酸甲醇溶液(4M，50mL)中，升温至40℃反应10小时，LCMS显示原料消失，浓缩反应液得到白色粗品化合物K-3的盐酸盐(4.3g，ESI-MS:m/z＝317.9(M+H)+)。
步骤i-3：将步骤h-3所得的粗品化合物K-3盐酸盐(4.3g，0.012mmol)溶于四氢呋喃(200mL)和水(40mL)，加入NaH2PO4/NaOH缓冲液(pH＝8.05)调节反应液pH至7.6，加完后搅拌5～10分钟，加入吡啶(0.95g，0.012mmol)，然后加入丙烯酰氯(1.08g，0.012mmol)，反应液pH约为7.56，在室温下反应1小时后，TLC监控原料消失。向反应液中加入水(5L)后用EA/MeOH(10:1，200mL×3)萃取，干燥后，有机相浓缩得黄色固体粗品，快速刷柱(淋洗液梯度MeOH/DCM＝0～1:20)得淡黄色固体(4g)，将此粗品乙酸乙酯室温打浆两次得白色固体纯品化合物M-3(3.4g，两步收率：75％，由化合物A-3至最终产物的总收率达到约41.2％，ESI-MS:m/z＝372.1(M+H)+)。
实施例14 1-(4-(4-(2-((4-氯-2-羟基-5-(1-甲基环丙基)苯基)氨基)乙酰基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-4-(二甲氨基)丁基-2-烯-1-酮(化合物M-4)的制备
将化合物K-2(4g，9.83mmol)溶于甲基四氢呋喃(40mL)和水(8mL)，加入NaH2PO4/NaOH缓冲液控制反应液pH为7.25，加完后搅拌5～10分钟，之后依次加入三乙胺(2mL，15mmol)和化合物L-4(合成源自CN105949176，1.74g，11.8mmol)，反应液pH为7.17，在室温下搅拌反应至TLC监控原料消失。参照实施例1步骤h-1的后处理方法，快速刷柱和乙酸乙酯打浆得到纯品化合物M-4(4.43g，87％，ESI-MS:m/z＝518.6(M+H)+)。
对比例1 1-(3-(4-(2-((4-氯-2-羟基-5-(1-甲基环丙基)苯基)氨基)乙酰基)哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基)丙-2-烯-1-酮(化合物M-1，ARS-853)的制备
将化合物K-1(190mg，0.5mmol)溶于二氯甲烷(15ml)中，加入三乙胺(0.3mL)和丙烯酰氯(54mg，0.6mmol)，室温搅拌1小时后，有10％原料剩余，约28％芳环氨基取代副产物，25％的目标产品，以及18％分子量多54的二取代的副产物。发明人将粗品进行纯化，得到产物M-1的收率<5％。
对比例2 1-(3-(4-(2-((4-氯-2-羟基-5-(1-甲基环丙基)苯基)氨基)乙酰基)哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基)丙-2-烯-1-酮(化合物M-1，ARS-853)的制备
将化合物K-1(860mg，1.49mmol)溶于四氢呋喃(40mL)和水(8mL)，加入NaH2PO4/NaOH缓冲液(pH＝8.05)调节反应液pH至7.14，加完后搅拌5～10分钟，加入丙烯酰氯(13.41g，149mmol)，在室温下，反应2小时后，LCMS显示有29％原料剩余，18％芳环氨基取代副产物，20％的目标产品以及33％的二取代的副产物。
对比例3 2-氨基-5-氯-4-(1-甲基环丙基)苯酚(化合物E-1)的制备
将化合物N(参照WO 2016044772中方法制备得到，1g，4.7mmol)溶于二氯甲烷中(10ml)，降温至-20℃，加入三溴化硼(2.5mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液，搅拌15分钟后，TLC监控反应杂，过柱纯化(得到约600mg产品)，核磁显示仅50％为所需产品化合物E-1，另50％为三元环开环副产物。尝试进一步过柱分离，交叉严重。进一步地，发明人尝试将反应温度降低至-60～-78℃，但仍是得到大量的三元环开环副产物。
对比例4 2-氨基-5-氯-4-(1-甲基环丙基)苯酚(化合物E-1)的制备
将化合物N(1g，4.7mmol)溶于二氯甲烷中(10ml)，冰浴条件下，加入氢溴酸/醋酸溶液(33％，0.5ml)溶液，室温搅拌1小时，LCMS和TLC监测未有产品生产。将反应液升温至50℃，仍无产品生成，大部分仍为原料。进一步地，将反应温度升至100℃，仍未检测所需产品。
对比例5N-(2-((叔丁基二甲基硅基)氧基)-4-氯-5-(1-甲基环丙基)苯基)乙酰胺(化合物D-1)的制备
将二乙基锌(50mL，2M)分散于二氯甲烷(100mL)中，冰浴和氮气保护条件下，缓慢加入二碘甲烷(8mL，0.1mol)的二氯甲烷(20mL)溶液，滴加完毕后，继续搅拌1小时。缓慢加入化合物C-1(6.8g，0.02mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液，加完后升至室温反应过夜。加完后升至室温反应过夜。TLC监测大量原料剩余。将二乙基锌(50mL，2M)分散于二氯甲烷(100mL)中，冰浴和氮气保护条件下，缓慢加入二碘甲烷(8mL，0.1mol)的二氯甲烷(20mL)溶液，搅拌一小时后，将此溶液缓慢加入到反应液中，继续搅拌16小时。TLC监测仍有大量原料剩余，且原料与产品极性非常接近，参照实施例1步骤c-1的后处理方法，柱层析纯化难以分离，损失较大。进一步地，取10g分离后混合物进行制备分离，仅制备得到3g目标产品化合物D-1。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
Claims (10)
1.2-(羟基-(甲基环丙基)苯基氨基)-1-哌嗪基乙酮衍生物的制备方法，所述2-(羟基-(甲基环丙基)苯基氨基)-1-哌嗪基乙酮衍生物是2-((2-羟基-5-(1-甲基环丙基)苯基)氨基)-1-(哌嗪-1-基)乙酮衍生物，其特征在于，包括以下步骤：
a.化合物A脱水、脱甲基制备得到化合物B；
b.化合物B在有机碱的作用下，上保护制备得到化合物C；
c.化合物C在二乙基锌和二卤代甲烷的作用下，在有机酸的存在下进行，通过环丙烷化反应制备得到化合物D；
d.化合物D在酸性条件下脱保护制备得到化合物E；
e.化合物E与化合物F还原胺化制备得到化合物G；
f.化合物G水解制备化合物H；
g.化合物H与化合物I通过偶联反应制备得到化合物J；
h.化合物J脱保护制备得到化合物K；
i.化合物K与化合物L在有机碱和缓冲溶液的作用下反应制备得到化合物M；所述缓冲溶液为NaH2PO4/NaOH缓冲液，所述反应的pH为7.10-7.70；
在以上各式中，R1选自氟、氯、直链或支链的C1～6烷基，C3～6环烷基；
R2选自三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、三乙基硅基、甲氧基甲基、1-乙氧基乙基；
R3选自甲基、乙基；
R4选自叔丁氧羰基、
其中，n1、n2相同或不同的选自1～3；
当R4为叔丁氧羰基时，R5为氢；
当R4为
时，R5为
R6选自
当R5为氢时，R7与R6相同；
当R5为
时，R7为
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤a中，所使用的脱水和脱甲基试剂选自三溴化硼、三氯化硼和溴化氢；使用的有机溶剂是选自二氯甲烷、丙酮、乙酸、四氢呋喃、乙腈和甲苯中的一种或多种；所述脱水和脱甲基 试剂与所述化合物A的投料摩尔比为2～4:1。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤c中，所述有机酸选自三氟乙酸和三氯乙酸；所述二卤代甲烷选自二碘甲烷、二溴甲烷和氯碘甲烷；所述二乙基锌、所述二卤代甲烷与所述化合物C的投料摩尔比为1～5:1～5:1；所述有机酸与所述二乙基锌的投料摩尔比为0.5～2:1。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤i中，所述有机碱是选自三乙胺、N,N-二异丙基乙胺和吡啶中的一种或多种；反应溶剂为有机溶剂和水的混合体系，所述有机溶剂是选自四氢呋喃、甲基四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺和乙腈中的一种或多种；所述有机溶剂与水的体积比为3～6:1；所述化合物L与所述化合物K的摩尔比1～1.5:1。
5.如权利要求4所述的方法，其特征在于，步骤i中，所述有机溶剂为四氢呋喃；所述有机碱为三乙胺；所述有机溶剂与水的体积比为5:1；所述化合物L与所述化合物K的摩尔比为1:1；所述反应的pH为7.14-7.37。
6.如权利要求1-5中任一项所述的方法，其特征在于，步骤b中，使用的上保护试剂选自三甲基氯硅烷、三乙基氯硅烷、叔丁基二甲基氯硅烷、氯甲基甲醚和氯甲基乙醚；所述上保护试剂与所述化合物B的投料摩尔比为1～2.5:1；用于反应的有机溶剂选自二氯甲烷、丙酮、四氢呋喃、乙腈和甲苯中的一种或多种；用于反应的有机碱选自三乙胺、N,N-二异丙基乙胺和吡啶中的一种或多种。
7.如权利要求1-5中任一项所述的方法，其特征在于，步骤d中，使用的脱保护试剂选自二氯亚砜、盐酸气和盐酸溶液；所述脱保护试剂与所述化合物D的投料摩尔比为2～6:1；反应使用的有机溶剂选自甲醇、二氯甲烷、乙腈和甲苯中的一种或多种。
8.如权利要求1-5中任一项所述的方法，其特征在于，步骤e中，使用的还原剂选自硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠和氰基硼氢化钠；反应使用的有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇和二氯甲烷中的一种或多种；所述还原剂与所述化合物E的投料摩尔比为1～4:1；所述化合物F与化合物E的投料摩尔比为1～2:1。
9.如权利要求1-5中任一项所述的方法，其特征在于，步骤g中，使用的偶联试剂选自BOP和T3P；用于偶联反应的有机溶剂是选自四氢呋喃、二氯己烷、乙酸乙酯、甲基四氢呋喃、甲苯和N,N-二甲基甲酰胺中的一种或多种。
10.如权利要求1-5中任一项所述的方法，其特征在于，步骤h中，使用的脱保护试剂选自盐酸和三氟乙酸。
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