JP2019532054A - Trpv4拮抗薬 - Google Patents
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Abstract
Description
R1は、
アリール、
Raで1〜4回置換されたアリール、
ヘテロアリール、
Raで1〜4回置換されたヘテロアリール、
ビシクロヘテロアリール、および
Raで1〜4回置換されたビシクロヘテロアリール
から選択され;
R2は、
アリール、
Rbで1〜4回置換されたアリール、
ヘテロアリール、
Rbで1〜4回置換されたヘテロアリール、
ビシクロヘテロアリール、および
Rbで1〜4回置換されたビシクロヘテロアリール
から選択され;
Y1は、
C1−6アルキル、ならびに
以下から独立に選択される1〜9個の置換基(substitutents):
フルオロ、
クロロ、
ブロモ、
ヨード、
−OC1−6アルキル、
フルオロ、オキソ、−OH、−COOH、−NH2、および−CNから独立に選択される1〜6個の置換基で置換された−OC1−6アルキル、
メルカプト、
−S(O)H、
−S(O)2H、
オキソ、
ヒドロキシ、
アミノ、
−NHRx11
(式中、Rx11は、C1−6アルキル、ならびにフルオロ、オキソ、−OH、−COOH、−NH2、−CN、−OC1−5アルキル、フルオロと−NH2で1〜6回置換された−OC1−5アルキルから独立に選択される1〜6個の置換基で置換されたC1−6アルキルから選択される)、
−NRx12Rx13
(式中、Rx12およびRx13はそれぞれ、C1−6アルキル、ならびにフルオロ、オキソ、−OH、−COOH、−NH2、および−CNから独立に選択される1〜6個の置換基で置換されたC1−6アルキルから独立に選択される)、
−C(O)OH、
−C(O)NH2、
アリール、
−Oアリール、
ヘテロアリール、
−Oヘテロアリール、
−S(O)2NH2、
−NHS(O)2H、
ニトロ、および
シアノ
で置換されたC1−6アルキル
から選択されるか、または
Y1は、隣接する−OHと一緒になって、以下から選択される複素環式環:
モルホリニル、
−CH3で置換されたモルホリニル、および
オキサゾリジン−2−オン
を形成し;
各Raは、
フルオロ、
クロロ、
ブロモ、
ヨード、
−OH、
C1−6アルキル、
フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、C1−4アルキルオキシ、−OH、C1−4アルキル、フェニル、オキソ、−COOH、−NO2、−NH2および−CNから独立に選択される1〜5個の置換基で置換されたC1−6アルキル、
シアノ、
−OC1−6アルキル、
フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、C1−4アルキルオキシ、−OH、C1−4アルキル、フェニル、オキソ、−COOH、−NO2、−NH2および−CNから独立に選択される1〜5個の置換基で置換された−OC1−6アルキル、
−Oフェニル、
−C(O)OC1−6アルキル、
フルオロで1〜5回置換された−C(O)OC1−6アルキル、および
−Oシクロアルキル
から独立に選択され;かつ
各Rbは、
フルオロ、
クロロ、
ブロモ、
ヨード、
−OH、
C1−6アルキル、
フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、C1−4アルキルオキシ、−OH、C1−4アルキル、フェニル、オキソ、−COOH、−NO2、−NH2および−CNから独立に選択される1〜5個の置換基で置換されたC1−6アルキル、
シアノ、
−OC1−6アルキル、
フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、C1−4アルキルオキシ、−OH、C1−4アルキル、フェニル、オキソ、−COOH、−NO2、−NH2および−CNから独立に選択される1〜5個の置換基で置換された−OC1−6アルキル、
フェニル、
−C≡C−Si(CH3)3、および
−C≡C−シクロアルキル
から独立に選択される]
またはその薬学上許容可能な塩、および本発明の方法における式(I)の化合物の使用に関する。
アリール、
Raで1〜4回置換されたアリール、
ヘテロアリール、
Raで1〜4回置換されたヘテロアリール、
ビシクロヘテロアリール、および
Raで1〜4回置換されたビシクロヘテロアリール
から選択される。
アリール、
Rbで1〜4回置換されたアリール、
ヘテロアリール、
Rbで1〜4回置換されたヘテロアリール、
ビシクロヘテロアリール、および
Rbで1〜4回置換されたビシクロヘテロアリール
から選択される。
C1−6アルキル、ならびに
以下から独立に選択される1〜9個の置換基(substitutents):
フルオロ、
クロロ、
ブロモ、
ヨード、
−OC1−6アルキル、
フルオロ、オキソ、−OH、−COOH、−NH2、および−CNから独立に選択される1〜6個の置換基で置換された−OC1−6アルキル、
メルカプト、
−S(O)H、
−S(O)2H、
オキソ、
ヒドロキシ、
アミノ、
−NHRx11
(式中、Rx11は、C1−6アルキル、ならびにフルオロ、オキソ、−OH、−COOH、−NH2、−CN、−OC1−5アルキルから独立に選択される1〜6個の置換基で置換されたC1−6アルキルから選択される)、
フルオロおよび−NH2で1〜6回置換された−OC1−5アルキル、
−NRx12Rx13、
(式中、Rx12およびRx13はそれぞれ、C1−6アルキル、ならびにフルオロ、オキソ、−OH、−COOH、−NH2、および−CNから独立に選択される1〜6個の置換基で置換されたC1−6アルキルから独立に選択される)、
−C(O)OH、
−C(O)NH2、
アリール、
−Oアリール、
ヘテロアリール、
−Oヘテロアリール、
−S(O)2NH2、
−NHS(O)2H、
ニトロ、および
シアノ
で置換されたC1−6アルキル
から選択され;
Y1は、隣接する−OHと一緒になって、以下から選択される複素環式環:
モルホリニル、
−CH3で置換されたモルホリニル、および
オキサゾリジン−2−オン
を形成する。
R21は、
アリール、
Ra2で1〜3回置換されたアリール、
ヘテロアリール、および
Ra2で1〜3回置換されたヘテロアリール
から選択され;
R22は、
アリール、
Rb2で1〜3回置換されたアリール、
ヘテロアリール、および
Rb2で1〜3回置換されたヘテロアリール
から選択され;
Y21は、
C1−6アルキル、ならびに
以下から独立に選択される1〜9個の置換基(substitutents):
フルオロ、
クロロ、
ブロモ、
−OC1−6アルキル、
フルオロ、オキソ、−OH、−COOH、−NH2、および−CNから独立に選択される1〜6個の置換基で置換された−OC1−6アルキル、
メルカプト、
−S(O)H、
−S(O)2H、
オキソ、
ヒドロキシ、
アミノ、
−NHRx21、
(式中、Rx21は、C1−5アルキル、ならびにフルオロ、オキソ、−OH、−COOH、−NH2、および−CNから独立に選択される1〜6個の置換基で置換されたC1−5アルキルから選択される)、
−C(O)OH、
−C(O)NH2、
−S(O)2NH2、
−NHS(O)2H、
ニトロ、および
シアノ
で置換されたC1−6アルキル
から選択され;
各Ra2は、
フルオロ、
クロロ、
ブロモ、
−OH、
C1−6アルキル、
フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、C1−4アルキルオキシ、−OH、C1−4アルキル、フェニル、オキソ、−COOH、−NO2、−NH2および−CNから独立に選択される1〜5個の置換基で置換されたC1−6アルキル、
シアノ、
−OC1−6アルキル、
フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、C1−4アルキルオキシ、−OH、C1−4アルキル、フェニル、オキソ、−COOH、−NO2、−NH2および−CNから独立に選択される1〜5個の置換基で置換された−OC1−6アルキル、
−Oフェニル、
−C(O)OC1−6アルキル、
フルオロで1〜5回置換された−C(O)OC1−6アルキル、および
−Oシクロアルキル
から独立に選択され;かつ
各Rb2は、
フルオロ、
クロロ、
ブロモ、
−OH、
C1−6アルキル、
フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、C1−4アルキルオキシ、−OH、C1−4アルキル、フェニル、オキソ、−COOH、−NO2、−NH2および−CNから独立に選択される1〜5個の置換基で置換されたC1−6アルキル、
シアノ、
−OC1−6アルキル、
フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、C1−4アルキルオキシ、−OH、C1−4アルキル、フェニル、オキソ、−COOH、−NO2、−NH2および−CNから独立に選択される1〜5個の置換基で置換された−OC1−6アルキル、および
フェニル
から独立に選択される]
またはその薬学上許容可能な塩が含まれる。
アリール、
Ra2で1〜3回置換されたアリール、
ヘテロアリール、および
Ra2で1〜3回置換されたヘテロアリール
から選択される。
アリール、
Rb2で1〜3回置換されたアリール、
ヘテロアリール、および
Rb2で1〜3回置換されたヘテロアリール
から選択される。
C1−6アルキル、ならびに
以下から独立に選択される1〜9個の置換基(substitutents):
フルオロ、
クロロ、
ブロモ、
−OC1−6アルキル、
フルオロ、オキソ、−OH、−COOH、−NH2、および−CNから独立に選択される1〜6個の置換基で置換された−OC1−6アルキル、
メルカプト、
−S(O)H、
−S(O)2H、
オキソ、
ヒドロキシ、
アミノ、
−NHRx21
(ここで、Rx21は、C1−5アルキル、ならびにフルオロ、オキソ、−OH、−COOH、−NH2、および−CNから独立に選択される1〜6個の置換基で置換されたC1−5アルキルから選択される)、
−C(O)OH、
−C(O)NH2、
−S(O)2NH2、
−NHS(O)2H、
ニトロ、および
シアノ
で置換されたC1−6アルキル
から選択される。
R31は、
フェニル、
Ra3で1〜3回置換されたフェニル、
ピリミジン、
Ra3で1〜3回置換されたピリミジン、
ピリジン、および
Ra3で1〜3回置換されたピリジン
から選択され;
R32は、
フェニル、
Rb3で1〜3回置換されたフェニル、
ピリジン、
Rb3で1〜3回置換されたピリジン、
ピリミジン、
Rb3で1〜3回置換されたピリミジン、
ピリダジン、および
Rb3で1〜3回置換されたピリダジン
から選択され;かつ
Y31は、
−CH2OH、
−CH(OH)CH3、
−CH(OH)CH2CH3、
−C(OH)(CH3)2、
−CH2NH2、
−CH2NHRx30、および
−CH(NH2)CH3
(式中、各Rx30は、C1−6アルキル、ならびにフルオロ、オキソ、−OH、−COOH、−NH2、および−CNから独立に選択される1〜6個の置換基で置換されたC1−6アルキルから独立に選択される)
から選択され;
各Ra3は、
フルオロ、
クロロ、
ブロモ、
−OH、
C1−6アルキル、
シアノ、
−CF3、
−C1−5アルキルCF3、
−CHF2、
−CH2F、
−OC1−5アルキル、
−OCF3、
−O1−4アルキルCF3、
C1−4アルキルCN、
−C(O)OC1−3アルキル、
−C(O)OH、および
−Oシクロアルキル
から独立に選択され;かつ
各Rb3は、
フルオロ、
クロロ、
ブロモ、
−OH、
C1−6アルキル、
シアノ、
−CF3、
−C1−4アルキルCF3、
−CHF2、
−CH2F、
−OC1−3アルキル、
−OCF3、
−C1−4アルキルCF3、
−C(O)CH3、および
−OCHF2
から独立に選択される]
またはその薬学上許容可能な塩が含まれる。
フェニル、
Ra3で1〜3回置換されたフェニル、
ピリミジン、
Ra3で1〜3回置換されたピリミジン、
ピリジン、および
Ra3で1〜3回置換されたピリジン
から選択される。
フェニル、
Rb3で1〜3回置換されたフェニル、
ピリジン、
Rb3で1〜3回置換されたピリジン、
ピリミジン、
Rb3で1〜3回置換されたピリミジン、
ピリダジン、および
Rb3で1〜3回置換されたピリダジン
から選択される。
−CH2OH、
−CH(OH)CH3、
−CH(OH)CH2CH3、
−C(OH)(CH3)2、
−CH2NH2、
−CH2NHRx30、および
−CH(NH2)CH3
(式中、各Rx30は、C1−6アルキル、ならびにフルオロ、オキソ、−OH、−COOH、−NH2、および−CNから独立に選択される1〜6個の置換基で置換されたC1−6アルキルから独立に選択される)
から選択される。
R41は、
フェニル、および
Rb4で1〜3回置換されたフェニル
から選択され;
R42は、
フェニル、
Rb4で1〜3回置換されたフェニル、
ピリジン、および
Rb4で1〜3回置換されたピリジン
から選択され;かつ
Y41は、
−CH2OH、
−CH2NH2、および
−CH2NHRx40
(ここで、各Rx40は、C1−6アルキル、ならびにフルオロ、オキソ、−OH、−COOH、−NH2、および−CNから独立に選択される1〜6個の置換基で置換されたC1−6アルキルから独立に選択される)
から選択され;
各Ra4は、
フルオロ、
クロロ、
ブロモ、
−OH、
C1−6アルキル、
シアノ、
−CF3、
−CHF2、
−CH2F、
−OC1−3アルキル、
−OCF3、
−C(O)OC1−3アルキル、および
−C(O)OH
から独立に選択され;かつ、
各Rb4は、
フルオロ、
クロロ、
−OH、
C1−6アルキル、
シアノ、
−CF3、
−CHF2、
−CH2F、
−OC1−3アルキル、
−OCF3、
−C(O)CH3、および
−OCHF2
から独立に選択される]
またはその薬学上許容可能な塩が含まれる。
フェニル、および
Rb4で1〜3回置換されたフェニル
から選択される。
フェニル、
Rb4で1〜3回置換されたフェニル、
ピリジン、および
Rb4で1〜3回置換されたピリジン
から選択される。
−CH2OH、
−CH2NH2、および
−CH2NHRx40
(式中、各Rx40は、C1−6アルキル、ならびにフルオロ、オキソ、−OH、−COOH、−NH2、および−CNから独立に選択される1〜6個の置換基で置換されたC1−6アルキルから独立に選択される)
から選択される。
4−(((3S,4R)−1−((2,4−ジクロロフェニル)スルホニル)−4−ヒドロキシ−4−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−3−イル)メチル)−2−フルオロベンゾニトリル;
4−(((3S,4R)−1−((2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)−4−ヒドロキシ−4−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−3−イル)メチル)ベンゾニトリル;
4−(((3S,4R)−1−((5−クロロピリジン−2−イル)スルホニル)−4−ヒドロキシ−4−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−3−イル)メチル)−3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ベンゾニトリル;
4−(((3S,4S)−1−((2,4−ジクロロフェニル)スルホニル)−4−ヒドロキシ−4−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−3−イル)メチル)−2−フルオロベンゾニトリル;
4−(((3S,4R)−1−((2−シアノ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)−4−ヒドロキシ−4−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−3−イル)メチル)−2−フルオロベンゾニトリル;
4−(((3S,4R)−1−((2−クロロ−4−シアノフェニル)スルホニル)−4−ヒドロキシ−4−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−3−イル)メチル)−2−フルオロベンゾニトリル;および
4−(((3S,4S)−4−(アミノメチル)−1−((5−クロロピリジン−2−イル)スルホニル)−4−ヒドロキシピロリジン−3−イル)メチル)−2−フルオロベンゾニトリル;
またはその薬学上許容可能な塩である。
「アルキル」は、示された数の「員原子」を有する炭化水素鎖を指す。例えば、C1−C6アルキルは、1〜6個の員原子を有するアルキル基を指す。アルキル基は、飽和、不飽和、直鎖または分岐型であり得る。代表的な分岐アルキル基は、1つ、2つ、または3つの分岐を有する。アルキルとしては、限定されるものではないが、メチル、エチル、エチレン、エチニル、プロピル(n−プロピルおよびイソプロピル)、ブテン、ブチル(n−ブチル、イソブチル、およびt−ブチル)、ペンチルおよびヘキシルが含まれる。
式(I)による化合物は、従来の有機合成法を用いて製造される。好適な合成経路を以下の一般反応スキームに後述する。出発材料は総て市販されているか、または市販の出発材料から当業者により容易に製造される。
上述のように、式Iによる化合物はTRPV4拮抗薬である。式Iによる化合物の生物活性は、TRPV4拮抗薬としての候補化合物の活性を決定するための任意の好適なアッセイ、ならびに組織およびin vivoモデルを用いて決定することができる。式(I)の化合物の生物活性は、以下の試験によって実証される。
TRPV4チャネルの活性化は、カルシウムを含む二価および一価陽イオンの流入をもたらす。結果として生じる細胞内カルシウムの変化を、カルシウム特異的蛍光色素Fluo−4(MDS Analytical Technologies)を用いてモニタリングした。ヒトTRPV4遺伝子を発現するBacMamウイルスで形質導入したBHK/AC9細胞を、384ウェルポリ−Dリシンコーティングプレート(15mM HEPES、10%FBS、1%ペニシリン−ストレプトマイシンおよび1%L−グルタミンとともにDMEM/F12を含有する50μLの培養培地中、15,000細胞/ウェル)にMOI 78で播種した。細胞を37℃および5%CO2で24時間インキュベートした。次に、Tecanプレートウォッシャーを用いて培養培地を吸引し、20μL/ウェルの色素ローディングバッファー:HBSS、500μM ブリリアントブラック(MDS Analytical Technologies)および2μMのFluo−4 AMに置き換えた。次に、色素添加プレートを暗所、室温で1〜1.5時間インキュベートした。HBSS(1.5mMの塩化カルシウム、1.5mMの塩化マグネシウムおよび10mMのHEPES、pH7.4含有)+0.01% Chapsに希釈した10μLの試験化合物をプレートの各個のウェルに加え、暗所、室温で10分間インキュベートした後、10μLの作動薬(N−((S)−1−(((R)−1−((2−シアノフェニル)スルホニル)−3−オキソアゼパン−4−イル)アミノ)−4−メチル−1−オキソペンタン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド(Thorneloe et al, Sci. Transl. Med. (2012), 4, 159ra148)(以下、作動化合物)を作動薬EC80に相当する終濃度となるように加えた。カルシウムシグナルを、FLIPRTETRA(MDS Analytical Technologies)またはFLIPR384(MDS Analytical Technologies)を用いて測定し、作動化合物により誘導されるカルシウムシグナルの、試験化合物による阻害を判定した。
さらに別の側面では、本発明は、式(I)の化合物またはその薬学上許容可能な塩の投与によって、アテローム性動脈硬化症、血管原性浮腫に関連する障害、術後腹水腫、眼浮腫、脳浮腫、局所性および全身性浮腫、体液貯留、敗血症、高血圧症、炎症、骨関連機能障害およびうっ血性心不全、肺障害、慢性閉塞性肺疾患、人工呼吸器誘発肺損傷、高地肺水腫、急性呼吸窮迫症候群、急性肺損傷、肺線維症およびその他の線維症関連障害、副鼻腔炎/鼻炎、喘息、咳嗽(急性咳嗽、亜急性咳嗽および慢性咳嗽を含む)、肺高血圧症、過活動膀胱、膀胱炎、疼痛、運動ニューロン障害、遺伝性機能獲得型障害、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、心血管疾患、急性、慢性および多発性嚢胞腎疾患、脳卒中、水頭症、緑内障、網膜症、子宮内膜症、早期陣痛、皮膚炎、腎機能障害、掻痒症、肝疾患の掻痒症、門脈圧亢進症および肝硬変の腹水および合併症、糖尿病、代謝障害、肥満、片頭痛、アルツハイマー病、膵炎、腫瘍抑制、免疫抑制、骨関節炎、クローン病、大腸炎、下痢、腸管の不規則性(過敏性/反応低下)、大便失禁、過敏性腸症候群(IBS)、便秘、腸管疼痛および痙攣、セリアック病、ラクトース不耐症、および鼓腸から選択される病態の処置における式(I)の化合物またはその薬学上許容可能な塩を提供する。好適には、本発明の化合物は、うっ血性心不全の処置において使用される。好適には、本発明の化合物は、急性肺損傷の処置において使用される。好適には本発明の化合物は、脳浮腫の処置において使用される。好適には、本発明の化合物は、心不全の処置において使用される。好適には、本発明の化合物は、急性咳嗽、亜急性咳嗽および慢性咳嗽を含む咳嗽の処置において使用される。好適には本発明の化合物は、急性呼吸窮迫症候群の処置において使用される。よって、別の側面では、本発明は、このような病態を処置する方法を対象とする。
本発明の化合物は、必ずしも必要ではないが通常、患者に投与する前に医薬組成物として製剤化される。よって、別の側面では、本発明は、本発明の化合物および薬学上許容可能な賦形剤を含んでなる医薬組成物を対象とする。
化学シフトは百万分率(ppm)の単位で表す。カップリング定数(J)はヘルツ(Hz)の単位である。分裂パターンは見かけの多重度を表すものであり、s(一重線)、d(二重線)、t(三重線)、q(四重線)、dd(二重の二重線)、dt(二重の三重線)、m(多重線)、br(ブロード)として示される。
THF(45mL)中、4−((1−((2,4−ジクロロフェニル)スルホニル)−4−メチレンピロリジン−3−イル)メチル)−2−フルオロベンゾニトリル(2.86g、6.72mmol)の溶液に、NMO(1.2g、10mmol)、次いで、OsO4(t−BuOH中2.5%、4.2mL、0.34mmol)を加え、この混合物を室温で一晩撹拌した。この反応物を飽和NaHSO3(水溶液)(25mL)で急冷し、水で希釈し、DCMで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ヘキサン中0〜70%EtOAcの勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2)により精製した。生成物画分をプールし、濃縮し、標題化合物を白色固体として含む異性体の混合物を得た(2.16g)。この異性体混合物は、流速45mL/分のヘプタン/EtOH(70/30)で溶出する分取HPLC(Chiralpak IF、30×250mm)により4つの個々の成分に分離することができる。40℃で1時間、高真空下で乾燥させた後、標題化合物が白色固体として得られた。3S,4R−異性体:86mg、収率3%、キラルHPLC:>99%ee、1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 8.00 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.53-7.60 (m, 2H), 7.40 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 19.8, 8.8 Hz, 2H), 3.75-3.85 (m, 2H), 3.71 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 3.53 (dd, J = 9.9, 5.9 Hz, 1H), 3.40 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 3.20 (dd, J = 9.9, 4.1 Hz, 1H), 3.03 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.84 (br s, 1H), 2.39-2.55 (m, 2H), 2.21 (br s, 1H)。MS (m/z) 458.9 (M+H+)。
メタノール(2mL)中、4−(((3R,7S)−5−((5−クロロピリジン−2−イル)スルホニル)−1−オキサ−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−7−イル)メチル)−2−フルオロベンゾニトリル(264mg、0.647mmol)の溶液に、MeOH中2M NH3(11mL、22mmol)を加え、この混合物に70℃で30分間マイクロ波照射を施した。圧力を注意深く開放し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗残渣を、DCM中0〜20%MeOHの勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2)により精製した。生成物画分をプールし、減圧下で濃縮し、標題化合物を白色泡沫として得た(165mg、収率58%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ: 8.74 (br s, 1H), 8.13 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.15-7.31 (m, 2H), 2.40-3.74 (m, 9H, 部分的に溶媒ピークに隠れている)。MS (m/z) 425.2 (M+H+)。
本発明を投与するための経口投与形は、標準的なツーピースゼラチン硬カプセルに下表1に示される割合の成分を充填することにより製造される。
本発明を投与するための注射形態は、水中10容量%のプロピレングリコール中で1.7重量%の4−(((3S,4R)−1−((2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)−4−ヒドロキシ−4−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−3−イル)メチル)ベンゾニトリル(実施例2の化合物)を撹拌することにより製造される。
下表2に示されるようにスクロース、硫酸カルシウム二水和物およびTRPV4阻害剤を示された割合で10%ゼラチン溶液と混合し、造粒する。これらの湿潤顆粒を篩にかけ、乾燥させ、デンプン、タルクおよびステアリン酸と混合し、篩にかけ、打錠する。
Claims (25)
- 式Iによる化合物:
R1は、
アリール、
Raで1〜4回置換されたアリール、
ヘテロアリール、
Raで1〜4回置換されたヘテロアリール、
ビシクロヘテロアリール、および
Raで1〜4回置換されたビシクロヘテロアリール
から選択され;
R2は、
アリール、
Rbで1〜4回置換されたアリール、
ヘテロアリール、
Rbで1〜4回置換されたヘテロアリール、
ビシクロヘテロアリール、および
Rbで1〜4回置換されたビシクロヘテロアリール
から選択され;
Y1は、
C1−6アルキル、ならびに
以下から独立に選択される1〜9個の置換基(substitutents):
フルオロ、
クロロ、
ブロモ、
ヨード、
−OC1−6アルキル、
フルオロ、オキソ、−OH、−COOH、−NH2、および−CNから独立に選択される1〜6個の置換基で置換された−OC1−6アルキル、
メルカプト、
−S(O)H、
−S(O)2H、
オキソ、
ヒドロキシ、
アミノ、
−NHRx11
(式中、Rx11は、C1−6アルキル、ならびにフルオロ、オキソ、−OH、−COOH、−NH2、−CN、−OC1−5アルキル、フルオロと−NH2で1〜6回置換された−OC1−5アルキルから独立に選択される1〜6個の置換基で置換されたC1−6アルキルから選択される)、
−NRx12Rx13
(式中、Rx12およびRx13はそれぞれ、C1−6アルキル、ならびにフルオロ、オキソ、−OH、−COOH、−NH2、および−CNから独立に選択される1〜6個の置換基で置換されたC1−6アルキルから独立に選択される)、
−C(O)OH、
−C(O)NH2、
アリール、
−Oアリール、
ヘテロアリール、
−Oヘテロアリール、
−S(O)2NH2、
−NHS(O)2H、
ニトロ、および
シアノ
で置換されたC1−6アルキル
から選択されるか、または
Y1は、隣接する−OHと一緒になって、以下から選択される複素環式環:
モルホリニル、
−CH3で置換されたモルホリニル、および
オキサゾリジン−2−オン
を形成し;
各Raは、
フルオロ、
クロロ、
ブロモ、
ヨード、
−OH、
C1−6アルキル、
フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、C1−4アルキルオキシ、−OH、C1−4アルキル、フェニル、オキソ、−COOH、−NO2、−NH2および−CNから独立に選択される1〜5個の置換基で置換されたC1−6アルキル、
シアノ、
−OC1−6アルキル、
フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、C1−4アルキルオキシ、−OH、C1−4アルキル、フェニル、オキソ、−COOH、−NO2、−NH2および−CNから独立に選択される1〜5個の置換基で置換された−OC1−6アルキル、
−Oフェニル、
−C(O)OC1−6アルキル、
フルオロで1〜5回置換された−C(O)OC1−6アルキル、および
−Oシクロアルキル
から独立に選択され;かつ
各Rbは、
フルオロ、
クロロ、
ブロモ、
ヨード、
−OH、
C1−6アルキル、
フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、C1−4アルキルオキシ、−OH、C1−4アルキル、フェニル、オキソ、−COOH、−NO2、−NH2および−CNから独立に選択される1〜5個の置換基で置換されたC1−6アルキル、
シアノ、
−OC1−6アルキル、
フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、C1−4アルキルオキシ、−OH、C1−4アルキル、フェニル、オキソ、−COOH、−NO2、−NH2および−CNから独立に選択される1〜5個の置換基で置換された−OC1−6アルキル、
フェニル、
−C≡C−Si(CH3)3、および
−C≡C−シクロアルキル
から独立に選択される]
またはその薬学上許容可能な塩。 - 下式(II)で表される請求項1に記載の化合物:
R21は、
アリール、
Ra2で1〜3回置換されたアリール、
ヘテロアリール、および
Ra2で1〜3回置換されたヘテロアリール
から選択され;
R22は、
アリール、
Rb2で1〜3回置換されたアリール、
ヘテロアリール、および
Rb2で1〜3回置換されたヘテロアリール
から選択され;
Y21は、
C1−6アルキル、ならびに
以下から独立に選択される1〜9個の置換基(substitutents):
フルオロ、
クロロ、
ブロモ、
−OC1−6アルキル、
フルオロ、オキソ、−OH、−COOH、−NH2、および−CNから独立に選択される1〜6個の置換基で置換された−OC1−6アルキル、
メルカプト、
−S(O)H、
−S(O)2H、
オキソ、
ヒドロキシ、
アミノ、
−NHRx21、
(式中、Rx21は、C1−5アルキル、ならびにフルオロ、オキソ、−OH、−COOH、−NH2、および−CNから独立に選択される1〜6個の置換基で置換されたC1−5アルキルから選択される)、
−C(O)OH、
−C(O)NH2、
−S(O)2NH2、
−NHS(O)2H、
ニトロ、および
シアノ
で置換されたC1−6アルキル
から選択され;
各Ra2は、
フルオロ、
クロロ、
ブロモ、
−OH、
C1−6アルキル、
フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、C1−4アルキルオキシ、−OH、C1−4アルキル、フェニル、オキソ、−COOH、−NO2、−NH2および−CNから独立に選択される1〜5個の置換基で置換されたC1−6アルキル、
シアノ、
−OC1−6アルキル、
フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、C1−4アルキルオキシ、−OH、C1−4アルキル、フェニル、オキソ、−COOH、−NO2、−NH2および−CNから独立に選択される1〜5個の置換基で置換された−OC1−6アルキル、
−Oフェニル、
−C(O)OC1−6アルキル、
フルオロで1〜5回置換された−C(O)OC1−6アルキル、および
−Oシクロアルキル
から独立に選択され;かつ
各Rb2は、
フルオロ、
クロロ、
ブロモ、
−OH、
C1−6アルキル、
フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、C1−4アルキルオキシ、−OH、C1−4アルキル、フェニル、オキソ、−COOH、−NO2、−NH2および−CNから独立に選択される1〜5個の置換基で置換されたC1−6アルキル、
シアノ、
−OC1−6アルキル、
フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、C1−4アルキルオキシ、−OH、C1−4アルキル、フェニル、オキソ、−COOH、−NO2、−NH2および−CNから独立に選択される1〜5個の置換基で置換された−OC1−6アルキル、および
フェニル
から独立に選択される]
またはその薬学上許容可能な塩。 - 下式(III)で表される請求項1または請求項2に記載の化合物:
R31は、
フェニル、
Ra3で1〜3回置換されたフェニル、
ピリミジン、
Ra3で1〜3回置換されたピリミジン、
ピリジン、および
Ra3で1〜3回置換されたピリジン
から選択され;
R32は、
フェニル、
Rb3で1〜3回置換されたフェニル、
ピリジン、
Rb3で1〜3回置換されたピリジン、
ピリミジン、
Rb3で1〜3回置換されたピリミジン、
ピリダジン、および
Rb3で1〜3回置換されたピリダジン
から選択され;かつ
Y31は、
−CH2OH、
−CH(OH)CH3、
−CH(OH)CH2CH3、
−C(OH)(CH3)2、
−CH2NH2、
−CH2NHRx30、および
−CH(NH2)CH3
(式中、各Rx30は、C1−6アルキル、ならびにフルオロ、オキソ、−OH、−COOH、−NH2、および−CNから独立に選択される1〜6個の置換基で置換されたC1−6アルキルから独立に選択される)
から選択され;
各Ra3は、
フルオロ、
クロロ、
ブロモ、
−OH、
C1−6アルキル、
シアノ、
−CF3、
−C1−5アルキルCF3、
−CHF2、
−CH2F、
−OC1−5アルキル、
−OCF3、
−O1−4アルキルCF3、
C1−4アルキルCN、
−C(O)OC1−3アルキル、
−C(O)OH、および
−Oシクロアルキル
から独立に選択され;かつ
各Rb3は、
フルオロ、
クロロ、
ブロモ、
−OH、
C1−6アルキル、
シアノ、
−CF3、
−C1−4アルキルCF3、
−CHF2、
−CH2F、
−OC1−3アルキル、
−OCF3、
−OC1−4アルキルCF3、
−C(O)CH3、および
−OCHF2
から独立に選択される]
またはその薬学上許容可能な塩。 - 下式(IV)で表される請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物:
R41は、
フェニル、および
Rb4で1〜3回置換されたフェニル
から選択され;
R42は、
フェニル、
Rb4で1〜3回置換されたフェニル、
ピリジン、および
Rb4で1〜3回置換されたピリジン
から選択され;かつ
Y41は、
−CH2OH、
−CH2NH2、および
−CH2NHRx40
(ここで、各Rx40は、C1−6アルキル、ならびにフルオロ、オキソ、−OH、−COOH、−NH2、および−CNから独立に選択される1〜6個の置換基で置換されたC1−6アルキルから独立に選択される)
から選択され;
各Ra4は、
フルオロ、
クロロ、
ブロモ、
−OH、
C1−6アルキル、
シアノ、
−CF3、
−CHF2、
−CH2F、
−OC1−3アルキル、
−OCF3、
−C(O)OC1−3アルキル、および
−C(O)OH
から独立に選択され;かつ、
各Rb4は、
フルオロ、
クロロ、
−OH、
C1−6アルキル、
シアノ、
−CF3、
−CHF2、
−CH2F、
−OC1−3アルキル、
−OCF3、
−C(O)CH3、および
−OCHF2
から独立に選択される]
またはその薬学上許容可能な塩。 - 4−(((3S,4R)−1−((2,4−ジクロロフェニル)スルホニル)−4−ヒドロキシ−4−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−3−イル)メチル)−2−フルオロベンゾニトリル;
4−(((3S,4R)−1−((2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)−4−ヒドロキシ−4−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−3−イル)メチル)ベンゾニトリル;
4−(((3S,4R)−1−((5−クロロピリジン−2−イル)スルホニル)−4−ヒドロキシ−4−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−3−イル)メチル)−3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ベンゾニトリル;
4−(((3S,4S)−1−((2,4−ジクロロフェニル)スルホニル)−4−ヒドロキシ−4−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−3−イル)メチル)−2−フルオロベンゾニトリル;
4−(((3S,4R)−1−((2−シアノ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)−4−ヒドロキシ−4−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−3−イル)メチル)−2−フルオロベンゾニトリル;
4−(((3S,4R)−1−((2−クロロ−4−シアノフェニル)スルホニル)−4−ヒドロキシ−4−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−3−イル)メチル)−2−フルオロベンゾニトリル;
4−(((3S,4S)−4−(アミノメチル)−1−((5−クロロピリジン−2−イル)スルホニル)−4−ヒドロキシピロリジン−3−イル)メチル)−2−フルオロベンゾニトリル
から選択される請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容可能な塩。 - 請求項1〜5のいずれか一項に記載の式(I)の化合物またはその薬学上許容可能な塩と薬学上許容可能な賦形剤とを含んでなる、医薬組成物。
- 必要とするヒトにおいて、アテローム性動脈硬化症、血管原性浮腫、術後腹水腫、眼浮腫、脳浮腫、局所性および全身性浮腫、体液貯留、敗血症、高血圧症、炎症、骨関連機能障害およびうっ血性心不全、肺障害、慢性閉塞性肺疾患、人工呼吸器誘発肺損傷、高地肺水腫、急性呼吸窮迫症候群、急性肺損傷、肺線維症、副鼻腔炎/鼻炎、喘息 咳嗽、急性咳嗽、亜急性咳嗽、慢性咳嗽、肺高血圧症、過活動膀胱、膀胱炎、疼痛、運動ニューロン障害、遺伝性機能獲得型障害、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、心血管疾患、急性、慢性および多発性嚢胞腎疾患、脳卒中、水頭症、緑内障、網膜症、子宮内膜症、早期陣痛、皮膚炎、掻痒症、肝疾患の掻痒症、門脈圧亢進症および肝硬変の腹水および合併症、糖尿病、代謝障害、肥満、片頭痛、アルツハイマー病、膵炎、腫瘍抑制、免疫抑制、骨関節炎、クローン病、大腸炎、下痢、腸管の不規則性(過敏性/反応低下)、大便失禁、過敏性腸症候群(IBS)、便秘、腸管疼痛および痙攣、セリアック病、ラクトース不耐症、および鼓腸から選択される病態を処置する方法であって、そのようなヒトに安全かつ有効な量の請求項1〜5のいずれか一項に記載の式(I)による化合物またはその薬学上許容可能な塩を投与することを含んでなる、方法。
- 前記化合物またはその薬学上許容可能な塩が経口投与される、請求項7に記載の方法。
- 前記化合物またはその薬学上許容可能な塩が静脈内に投与される、請求項7に記載の方法。
- 前記化合物またはその薬学上許容可能な塩が吸入により投与される、請求項7に記載の方法。
- 前記病態がうっ血性心不全である、請求項7に記載の方法。
- 前記病態が急性肺損傷である、請求項7に記載の方法。
- 前記病態が脳浮腫である、請求項7に記載の方法。
- 前記病態が心不全である、請求項7に記載の方法。
- 前記病態が急性呼吸窮迫症候群である、請求項7に記載の方法。
- 前記病態が咳嗽である、請求項7に記載の方法。
- 前記病態が急性咳嗽である、請求項7に記載の方法。
- 前記病態が亜急性咳嗽である、請求項7に記載の方法。
- 前記病態が慢性咳嗽である、請求項7に記載の方法。
- アテローム性動脈硬化症、血管原性浮腫、術後腹水腫、眼浮腫、脳浮腫、局所性および全身性浮腫、体液貯留、敗血症、高血圧症、炎症、骨関連機能障害およびうっ血性心不全、肺障害、慢性閉塞性肺疾患、人工呼吸器誘発肺損傷、高地肺水腫、急性呼吸窮迫症候群、急性肺損傷、肺線維症、副鼻腔炎/鼻炎、喘息、咳嗽、急性咳嗽、亜急性咳嗽、慢性咳嗽、肺高血圧症、過活動膀胱、膀胱炎、疼痛、運動ニューロン障害、遺伝性機能獲得型障害、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、心血管疾患、急性、慢性および多発性嚢胞腎疾患、脳卒中、水頭症、緑内障、網膜症、子宮内膜症、早期陣痛、皮膚炎、掻痒症、肝疾患の掻痒症、門脈圧亢進症および肝硬変の腹水および合併症、糖尿病、代謝障害、肥満、片頭痛、アルツハイマー病、膵炎、腫瘍抑制、免疫抑制、骨関節炎、クローン病、大腸炎、下痢、腸管の不規則性(過敏性/反応低下)、大便失禁、過敏性腸症候群(IBS)、便秘、腸管疼痛および痙攣、セリアック病、ラクトース不耐症、または鼓腸の処置において使用するための薬剤の製造における、請求項1〜5のいずれか一項に記載の式(I)による化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用。
- 必要とするヒトにおいてTRPV4活性を阻害する方法でえあって、そのようなヒトに安全かつ有効な量の請求項1〜5のいずれか一項に記載の式(I)による化合物またはその薬学上許容可能な塩を投与することを含んでなる、方法。
- 請求項7に記載の、必要とするヒトにおいて病態を処置する方法であって、そのようなヒトに有効な量の
a)請求項1〜5のいずれか一項に記載の式(I)による化合物またはその薬学上許容可能な塩;および
b)エンドセリン受容体拮抗薬、アンギオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤、アンギオテンシン(angiotension)II受容体拮抗薬、バソペプチダーゼ阻害剤、バソプレシン受容体調節薬、利尿薬、ジゴキシン、β遮断薬、アルドステロン拮抗薬、強心薬、NSAIDS、一酸化窒素供与体、カルシウムチャネル調節薬、ムスカリン性拮抗薬、ステロイド系抗炎症薬、気管支拡張薬、抗ヒスタミン薬、ロイコトリエン拮抗薬、HMG−CoAレダクターゼ阻害剤、二重非選択性Pアドレナリン受容体およびn1−アドレナリン受容体拮抗薬、タイプ5ホスホジエステラーゼ阻害剤、およびレニン阻害剤からなる群から選択される少なくとも1種類の薬剤
を投与することを含んでなる、方法。 - 薬学上許容可能な賦形剤および安全かつ有効な量の請求項1〜5のいずれか一項に記載の式(I)による化合物またはその薬学上許容可能な塩を含有する医薬組成物を調製する方法であって、式(I)の化合物またはその薬学上許容可能な塩を薬学上許容可能な賦形剤と会合させることを含んでなる、方法。
- 療法において使用するための、請求項1〜5のいずれか一項に記載の式(I)による化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用。
- アテローム性動脈硬化症、血管原性浮腫、術後腹水腫、眼浮腫、脳浮腫、局所性および全身性浮腫、体液貯留、敗血症、高血圧症、炎症、骨関連機能障害およびうっ血性心不全、肺障害、慢性閉塞性肺疾患、人工呼吸器誘発肺損傷、高地肺水腫、急性呼吸窮迫症候群、急性肺損傷、肺線維症、副鼻腔炎/鼻炎、喘息、咳嗽、急性咳嗽、亜急性咳嗽、慢性咳嗽、肺高血圧症、過活動膀胱、膀胱炎、疼痛、運動ニューロン障害、遺伝性機能獲得型障害、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、心血管疾患、急性、慢性および多発性嚢胞腎疾患、脳卒中、水頭症、緑内障、網膜症、子宮内膜症、早期陣痛、皮膚炎、掻痒症、肝疾患の掻痒症、門脈圧亢進症および肝硬変の腹水および合併症、糖尿病、代謝障害、肥満、片頭痛、アルツハイマー病、膵炎、腫瘍抑制、免疫抑制、骨関節炎、クローン病、大腸炎、下痢、腸管の不規則性(過敏性/反応低下)、大便失禁、過敏性腸症候群(IBS)、便秘、腸管疼痛および痙攣、セリアック病、ラクトース不耐症、または鼓腸の処置において使用するための、請求項1〜5のいずれか一項に記載の式(I)による化合物またはその薬学上許容可能な塩。
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