JP7025414B2 - Trpv4拮抗薬 - Google Patents
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- A61P37/02—Immunomodulators
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- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
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- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
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- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
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- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
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- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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- C07D498/10—Spiro-condensed systems
-
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- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Description
R1は、
アリール、
Raで1~4回置換されたアリール、
ヘテロアリール、
Raで1~4回置換されたヘテロアリール、
ビシクロヘテロアリール、および
Raで1~4回置換されたビシクロヘテロアリール
から選択され;
R2は、
アリール、
Rbで1~4回置換されたアリール、
ヘテロアリール、
Rbで1~4回置換されたヘテロアリール、
ビシクロヘテロアリール、および
Rbで1~4回置換されたビシクロヘテロアリール
から選択され;
Y1は、
C1-6アルキル、ならびに
以下から独立に選択される1~9個の置換基(substitutents):
フルオロ、
クロロ、
ブロモ、
ヨード、
-OC1-6アルキル、
フルオロ、オキソ、-OH、-NH2、および-CNから独立に選択される1~6個の置換基で置換された-OC1-6アルキル、
メルカプト、
-S(O)H、
-S(O)2H、
オキソ、
ヒドロキシ、
アミノ、
-NHRx11
(ここで、Rx11は、C1-6アルキル、ならびにフルオロ、オキソ、-OH、-NH2、-CN、-OC1-5アルキル、フルオロと-NH2で1~6回置換された-OC1-5アルキルから独立に選択される1~6個の置換基で置換されたC1-6アルキルから選択される)、
-NRx12Rx13
(ここで、Rx12およびRx13はそれぞれ、C1-6アルキル、ならびにフルオロ、オキソ、-OH、-NH2、および-CNから独立に選択される1~6個の置換基で置換されたC1-6アルキルから独立に選択される)、
-C(O)NH2、
アリール、
-Oアリール、
ヘテロアリール、
-Oヘテロアリール、
-S(O)2NH2、
-NHS(O)2H、
ニトロ、および
シアノ
で置換されたC1-6アルキル
から選択されるか、または
Y1は、隣接する-OHと一緒になって、以下から選択される複素環式環:
モルホリニル、
-CH3で置換されたモルホリニル、および
オキサゾリジン-2-オン
を形成し;
各Raは、
フルオロ、
クロロ、
ブロモ、
ヨード、
-OH、
C1-6アルキル、
フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、C1-4アルコキシ、-OH、C1-4アルキル、フェニル、オキソ、-NO2、-NH2および-CNから独立に選択される1~5個の置換基で置換されたC1-6アルキル、
シアノ、
-OC1-6アルキル、
フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、C1-4アルコキシ、-OH、C1-4アルキル、フェニル、オキソ、-NO2、-NH2および-CNから独立に選択される1~5個の置換基で置換された-OC1-6アルキル、
-Oフェニル、
-C(O)OC1-6アルキル、
フルオロで1~5回置換された-C(O)OC1-6アルキル、および
-Oシクロアルキル
から独立に選択され;かつ、
各Rbは、
フルオロ、
クロロ、
ブロモ、
ヨード、
-OH、
C1-6アルキル、
フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、C1-4アルコキシ、-OH、C1-4アルキル、フェニル、オキソ、-NO2、-NH2および-CNから独立に選択される1~5個の置換基で置換されたC1-6アルキル、
シアノ、
-OC1-6アルキル、
フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、C1-4アルコキシ、-OH、C1-4アルキル、フェニル、オキソ、-NO2、-NH2および-CNから独立に選択される1~5個の置換基で置換された-OC1-6アルキル、
フェニル、
C1-4アルキルフェニル、
-C≡C-Si(CH3)3、および
-C≡C-シクロアルキル
から独立に選択される]
およびそれらの薬学上許容可能な塩に関する。
アリール、
Raで1~4回置換されたアリール、
ヘテロアリール、
Raで1~4回置換されたヘテロアリール、
ビシクロヘテロアリール、および
Raで1~4回置換されたビシクロヘテロアリール
から選択される。
アリール、
Rbで1~4回置換されたアリール、
ヘテロアリール、
Rbで1~4回置換されたヘテロアリール、
ビシクロヘテロアリール、および
Rbで1~4回置換されたビシクロヘテロアリール
から選択される。
C1-6アルキル、ならびに
以下から独立に選択される1~9個の置換基(substitutents):
フルオロ、
クロロ、
ブロモ、
ヨード、
-OC1-6アルキル、
フルオロ、オキソ、-OH、-NH2、および-CNから独立に選択される1~6個の置換基で置換された-OC1-6アルキル、
メルカプト、
-S(O)H、
-S(O)2H、
オキソ、
ヒドロキシ、
アミノ、
-NHRx11
(ここで、Rx11は、C1-6アルキル、ならびにフルオロ、オキソ、-OH、-NH2、-CN、-OC1-5アルキル、フルオロと-NH2で1~6回置換された-OC1-5アルキルから独立に選択される1~6個の置換基で置換されたC1-6アルキルから選択される)、
-NRx12Rx13
(ここで、Rx12およびRx13はそれぞれ、C1-6アルキル、ならびにフルオロ、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立に選択される1~6個の置換基で置換されたC1-6アルキルから独立に選択される)、
-C(O)NH2、
アリール、
-Oアリール、
ヘテロアリール、
-Oヘテロアリール、
-S(O)2NH2、
-NHS(O)2H、
ニトロ、および
シアノ
で置換されたC1-6アルキル
から選択されるか、または
Y1は、隣接する-OHと一緒になって、以下から選択される複素環式環:
モルホリニル、
-CH3で置換されたモルホリニル、および
オキサゾリジン-2-オン
を形成する。
フルオロ、
クロロ、
ブロモ、
ヨード、
-OH、
C1-6アルキル、
シアノ、
-CF3、
-C1-5アルキルCF3、
-CHF2、
-CH2F、
-OC1-5アルキル、
-OCF3、
-OC1-5アルキルCF3、
-Oフェニル、
-Oベンジル、
C1-5アルキルCN、
-C(O)OC1-5アルキル、
-C(O)OH、および
-Oシクロアルキル
から選択される。
フルオロ、
クロロ、
ブロモ、
ヨード、
-OH、
C1-6アルキル、
シアノ、
-CF3、
-C1-5アルキルCF3、
-CHF2、
-CH2F、
-OC1-5アルキル、
-OCF3、
-OC1-5アルキルCF3、
-C(O)CH3、
-OCHF2、
フェニル、
-C≡C-Si(CH3)3、
-C≡C-シクロアルキル、および
-C≡C-フェニル
から選択される。
R21は、
アリール、
Ra2で1~3回置換されたアリール、
ヘテロアリール、
Ra2で1~3回置換されたヘテロアリール、
ビシクロヘテロアリール、および
Ra2で1~3回置換されたビシクロヘテロアリール
から選択され;
R22は、
アリール、
Rb2で1~3回置換されたアリール、
ビシクロヘテロアリール、
Rb2で1~3回置換されたビシクロヘテロアリール、
ヘテロアリール、および
Rb2で1~3回置換されたヘテロアリール
から選択され;
Y21は、
C1-6アルキル、ならびに
以下から独立に選択される1~9個の置換基(substitutents):
フルオロ、
クロロ、
ブロモ、
ヨード、
-OC1-6アルキル、
フルオロ、オキソ、-OH、-NH2、および-CNから独立に選択される1~6個の置換基で置換された-OC1-6アルキル、
メルカプト、
-S(O)H、
-S(O)2H、
オキソ、
ヒドロキシ、
アミノ、
-NHRx21
(ここで、Rx21は、C1-6アルキル、ならびにフルオロ、オキソ、-OH、-NH2、および-CNから独立に選択される1~6個の置換基で置換されたC1-6アルキルから選択される)、
-NRx22Rx23
(ここで、Rx22およびRx23はそれぞれ、C1-6アルキル、ならびにフルオロ、オキソ、-OH、-NH2、および-CNから独立に選択される1~6個の置換基で置換されたC1-6アルキルから独立に選択される)、
-C(O)NH2、
アリール、
-Oアリール、
ヘテロアリール、
-Oヘテロアリール、
-S(O)2NH2、
-NHS(O)2H、
ニトロ、および
シアノ
で置換されたC1-6アルキル
から選択されるか、または
Y21は、隣接する-OHと一緒になって、以下から選択される複素環式環:
モルホリニル、
-CH3で置換されたモルホリニル、および
オキサゾリジン-2-オン
を形成し;
各Ra2は、
フルオロ、
クロロ、
ブロモ、
ヨード、
-OH、
C1-6アルキル、
フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、C1-4アルコキシ、-OH、C1-4アルキル、フェニル、オキソ、-NO2、-NH2および-CNから独立に選択される1~5個の置換基で置換されたC1-6アルキル、
シアノ、
-OC1-6アルキル、
フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、C1-4アルコキシ、-OH、C1-4アルキル、フェニル、オキソ、-NO2、-NH2および-CNから独立に選択される1~5個の置換基で置換された-OC1-6アルキル、
-Oフェニル、
-C(O)OC1-5アルキル、
フルオロで1~5回置換された-C(O)OC1-5アルキル、および
-Oシクロアルキル
から独立に選択され;かつ、
各Rb2は、
フルオロ、
クロロ、
ブロモ、
ヨード、
-OH、
C1-6アルキル、
フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、C1-4アルコキシ、-OH、C1-4アルキル、フェニル、オキソ、-NO2、-NH2および-CNから独立に選択される1~5個の置換基で置換されたC1-6アルキル、
シアノ、
-OC1-6アルキル、
フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、C1-4アルコキシ、-OH、C1-4アルキル、フェニル、オキソ、-NO2、-NH2および-CNから独立に選択される1~5個の置換基で置換された-OC1-6アルキル、
フェニル、
C1-4アルキルフェニル、
-C≡C-Si(CH3)3、および
-C≡C-シクロアルキル
から独立に選択される]
およびそれらの薬学上許容可能な塩が含まれる。
アリール、
Ra2で1~3回置換されたアリール、
ヘテロアリール、
Ra2で1~3回置換されたヘテロアリール、
ビシクロヘテロアリール、および
Ra2で1~3回置換されたビシクロヘテロアリール
から選択される。
アリール、
Rb2で1~3回置換されたアリール、
ビシクロヘテロアリール、
Rb2で1~3回置換されたビシクロヘテロアリール;
ヘテロアリール、および
Rb2で1~3回置換されたヘテロアリール
から選択される。
C1-6アルキル、ならびに
以下から独立に選択される1~9個の置換基(substitutents):
フルオロ、
クロロ、
ブロモ、
ヨード、
-OC1-6アルキル、
フルオロ、オキソ、-OH、-NH2、および-CNから独立に選択される1~6個の置換基で置換された-OC1-6アルキル、
メルカプト、
-S(O)H、
-S(O)2H、
オキソ、
ヒドロキシ、
アミノ、
-NHRx21
(ここで、Rx21は、C1-6アルキル、ならびにフルオロ、オキソ、-OH、-NH2、および-CNから独立に選択される1~6個の置換基で置換されたC1-6アルキルから選択される)、
-NRx22Rx23
(ここで、Rx22およびRx23はそれぞれ、C1-6アルキル、ならびにフルオロ、オキソ、-OH、-NH2、および-CNから独立に選択される1~6個の置換基で置換されたC1-6アルキルから独立に選択される)、
-C(O)NH2、
アリール、
-Oアリール、
ヘテロアリール、
-Oヘテロアリール、
-S(O)2NH2、
-NHS(O)2H、
ニトロ、および
シアノ
で置換されたC1-6アルキル
から選択されるか、または
Y21は、隣接する-OHと一緒になって、以下から選択される複素環式環:
モルホリニル、
-CH3で置換されたモルホリニル、および
オキサゾリジン-2-オン
を形成する。
フルオロ、
クロロ、
ブロモ、
ヨード、
-OH、
C1-6アルキル、
シアノ、
-CF3、
-C1-5アルキルCF3、
-CHF2、
-CH2F、
-OC1-5アルキル、
-OCF3、
-OC1-5アルキルCF3、
-Oフェニル、
-Oベンジル、
C1-5アルキルCN、
-C(O)OC1-5アルキル、
-C(O)OH、および
-Oシクロアルキル
から選択される。
フルオロ、
クロロ、
ブロモ、
ヨード、
-OH、
C1-6アルキル、
シアノ、
-CF3、
-C1-5アルキルCF3、
-CHF2、
-CH2F、
-OC1-5アルキル、
-OCF3、
-OC1-5アルキルCF3、
-C(O)CH3、
-OCHF2、
フェニル、
-C≡C-Si(CH3)3、
-C≡C-シクロアルキル、および
-C≡C-フェニル
から選択される。
R31は、
フェニル、
Ra3で1~3回置換されたフェニル、
ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾール、
Ra3で1~3回置換されたベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾール、
ピリミジン、
Ra3で1~3回置換されたピリミジン、
ナフタレン、
Ra3で1~3回置換されたナフタレン、
ピリジン、および
Ra3で1~3回置換されたピリジン
から選択され;
R32は、
フェニル、
Rb3で1~3回置換されたフェニル、
ピリジン、
Rb3で1~3回置換されたピリジン、
ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾール、
Rb3で1~3回置換されたベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾール、
チオフェン、
Rb3で1~3回置換されたチオフェン、
チアゾール、
Rb3で1~3回置換されたチアゾール、
ピラゾール、
Rb3で1~3回置換されたピラゾール、
イミダゾ[2,1-b]チアゾール、
Rb3で1~3回置換されたイミダゾ[2,1-b]チアゾール、
ピリミジン、
Rb3で1~3回置換されたピリミジン、
ピリダジン、および
Rb3で1~3回置換されたピリダジン
から選択され;かつ、
Y31は、
-CH2OH、
-CH(OH)CH3、
-CH(OH)CH2CH3、
-CH(OH)CH2CH2CH3、
-CH(OH)CH2CH(CH3)2、
-C(OH)(CH3)2、
-CH2NH2、
-CH2NHRx30、
-CH2NRx30Rx30、
-CH(NH2)CH3、
から選択されるか、または
Y31は、隣接する-OHと一緒になって、以下から選択される複素環式環:
モルホリニル、
-CH3で置換されたモルホリニル、および
オキサゾリジン-2-オン
を形成し、
ここで、各Rx30は、C1-6アルキル、ならびにフルオロ、オキソ、-OH、-NH2、および-CNから独立に選択される1~6個の置換基で置換されたC1-6アルキルから独立に選択され;
各Ra3は、
フルオロ、
クロロ、
ブロモ、
ヨード、
-OH、
C1-6アルキル、
シアノ、
-CF3、
-C1-5アルキルCF3、
-CHF2、
-CH2F、
-OC1-5アルキル、
-OCF3、
-OC1-5アルキルCF3、
-Oフェニル、
-Oベンジル、
C1-5アルキルCN、
-C(O)OC1-5アルキル、
-C(O)OH、および
-Oシクロアルキル
から独立に選択され;かつ、
各Rb3は、
フルオロ、
クロロ、
ブロモ、
ヨード、
-OH、
C1-6アルキル、
シアノ、
-CF3、
-C1-5アルキルCF3、
-CHF2、
-CH2F、
-OC1-5アルキル、
-OCF3、
-OC1-5アルキルCF3、
-C(O)CH3、
-OCHF2、
フェニル、
-C≡C-Si(CH3)3、
-C≡C-シクロアルキル、および
-C≡C-フェニル
から独立に選択される]
およびそれらの薬学上許容可能な塩が含まれる。
フェニル、
Ra3で1~3回置換されたフェニル、
ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾール、
Ra3で1~3回置換されたベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾール、
ピリミジン、
Ra3で1~3回置換されたピリミジン、
ナフタレン、
Ra3で1~3回置換されたナフタレン、
ピリジン、および
Ra3で1~3回置換されたピリジン
から選択される。
フェニル、
Rb3で1~3回置換されたフェニル、
ピリジン、
Rb3で1~3回置換されたピリジン、
ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾール、
Rb3で1~3回置換されたベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾール、
チオフェン、
Rb3で1~3回置換されたチオフェン、
チアゾール、
Rb3で1~3回置換されたチアゾール、
ピラゾール、
Rb3で1~3回置換されたピラゾール、
イミダゾ[2,1-b]チアゾール、
Rb3で1~3回置換されたイミダゾ[2,1-b]チアゾール、
ピリミジン、
Rb3で1~3回置換されたピリミジン、
ピリダジン、および
Rb3で1~3回置換されたピリダジン
から選択される。
-CH2OH、
-CH(OH)CH3、
-CH(OH)CH2CH3、
-CH(OH)CH2CH2CH3、
-CH(OH)CH2CH(CH3)2、
-C(OH)(CH3)2、
-CH2NH2、
-CH2NHRx30、
-CH2NRx30Rx30、
-CH(NH2)CH3、
から選択されるか、または
Y31は、隣接する-OHと一緒になって、以下から選択される複素環式環:
モルホリニル、
-CH3で置換されたモルホリニル、および
オキサゾリジン-2-オン
を形成し、
ここで、各Rx30は、C1-6アルキル、ならびにフルオロ、オキソ、-OH、-NH2、および-CNから独立に選択される1~6個の置換基で置換されたC1-6アルキルから独立に選択される。
フルオロ、
クロロ、
ブロモ、
ヨード、
-OH、
C1-6アルキル、
シアノ、
-CF3、
-C1-5アルキルCF3、
-CHF2、
-CH2F、
-OC1-5アルキル、
-OCF3、
-OC1-5アルキルCF3、
-Oフェニル、
-Oベンジル、
C1-5アルキルCN、
-C(O)OC1-5アルキル、
-C(O)OH、および
-Oシクロアルキル
から選択される。
フルオロ、
クロロ、
ブロモ、
ヨード、
-OH、
C1-6アルキル、
シアノ、
-CF3、
-C1-5アルキルCF3、
-CHF2、
-CH2F、
-OC1-5アルキル、
-OCF3、
-OC1-5アルキルCF3、
-C(O)CH3、
-OCHF2、
フェニル、
-C≡C-Si(CH3)3、
-C≡C-シクロアルキル、および
-C≡C-フェニル
から選択される。
R41は、
フェニル、および
R a4 で1~3回置換されたフェニル
から選択され;
R42は、
フェニル、
Rb4で1~3回置換されたフェニル、
ピリジン、および
Rb4で1~3回置換されたピリジン
から選択され;かつ、
Y41は、
-CH2OH、
-CH2NH2、
-CH2NHRx40、
-CH2NRx40Rx40、および
-CH(NH2)CH3、
から選択されるか、または
Y41は、隣接する-OHと一緒になって、以下から選択される複素環式環:
モルホリニル、
-CH3で置換されたモルホリニル、および
オキサゾリジン-2-オン
を形成し、
ここで、各Rx40は、C1-6アルキル、ならびにフルオロ、オキソ、-OH、-NH2、および-CNから独立に選択される1~6個の置換基で置換されたC1-6アルキルから独立に選択され;
各Ra4は、
フルオロ、
クロロ、
ブロモ、
ヨード、
-OH、
C1-6アルキル、
シアノ、
-CF3、
-C1-5アルキルCF3、
-CHF2、
-CH2F、
-OC1-5アルキル、
-OCF3、
-OC1-5アルキルCF3、
-Oフェニル、
-Oベンジル、
C1-5アルキルCN、
-C(O)OC1-5アルキル、
-C(O)OH、および
-Oシクロアルキル
から独立に選択され;かつ、
各Rb4は、
フルオロ、
クロロ、
ブロモ、
ヨード、
-OH、
C1-6アルキル、
シアノ、
-CF3、
-C1-5アルキルCF3、
-CHF2、
-CH2F、
-OC1-5アルキル、
-OCF3、
-OC1-5アルキルCF3、
-C(O)CH3、
-OCHF2、
フェニル、
-C≡C-Si(CH3)3、
-C≡C-シクロアルキル、および
-C≡C-フェニル
から独立に選択される]
およびそれらの薬学上許容可能な塩が含まれる。
フェニル、および
R a4 で1~3回置換されたフェニル
から選択される。
フェニル、
Rb4で1~3回置換されたフェニル、
ピリジン、および
Rb4で1~3回置換されたピリジン
から選択される。
-CH2OH、
-CH2NH2、
-CH2NHRx40、
-CH2NRx40Rx40、および
-CH(NH2)CH3
から選択されるか、または
Y41は、隣接する-OHと一緒になって、以下から選択される複素環式環:
モルホリニル、
-CH3で置換されたモルホリニル、および
オキサゾリジン-2-オン
を形成し、
ここで、各Rx40は、C1-6アルキル、ならびにフルオロ、オキソ、-OH、-NH2、および-CNから独立に選択される1~6個の置換基で置換されたC1-6アルキルから独立に選択される。
フルオロ、
クロロ、
ブロモ、
ヨード、
-OH、
C1-6アルキル、
シアノ、
-CF3、
-C1-5アルキルCF3、
-CHF2、
-CH2F、
-OC1-5アルキル、
-OCF3、
-OC1-5アルキルCF3、
-Oフェニル、
-Oベンジル、
C1-5アルキルCN、
-C(O)OC1-5アルキル、
-C(O)OH、および
-Oシクロアルキル
から選択される。
フルオロ、
クロロ、
ブロモ、
ヨード、
-OH、
C1-6アルキル、
シアノ、
-CF3、
-C1-5アルキルCF3、
-CHF2、
-CH2F、
-OC1-5アルキル、
-OCF3、
-OC1-5アルキルCF3、
-C(O)CH3、
-OCHF2、
フェニル、
-C≡C-Si(CH3)3、
-C≡C-シクロアルキル、および
-C≡C-フェニル
から選択される。
4-(((3S,4R)-1-((2-シアノ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロベンゾニトリル;
4-(((3S,4R)-1-((2,4-ジクロロフェニル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロベンゾニトリル;
4-(((3S,4R)-1-((4-クロロ-2-シアノフェニル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロベンゾニトリル;
(3R,4S)-1-((2,4-ジクロロフェニル)スルホニル)-4-(3,4-ジフルオロフェノキシ)-3-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-オール;
2-フルオロ-4-(((3S,4R)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)-1-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)スルホニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)ベンゾニトリル;
2-(((3R,4S)-4-(4-クロロフェノキシ)-3-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)スルホニル)-5-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
2-(((3R,4S)-4-(ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾール-5-イルオキシ)-3-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)スルホニル)-5-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
5-クロロ-2-(((3R,4S)-4-(3,4-ジフルオロフェノキシ)-3-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)スルホニル)ベンゾニトリル;
2-(((3R,4S)-4-(4-シアノ-2-フルオロフェノキシ)-3-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)スルホニル)-5-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
2-(((3R,4S)-4-(4-シアノ-2-メトキシフェノキシ)-3-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)スルホニル)-5-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
4-(((3S,4R)-1-((2-シアノ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
2-(((3R,4S)-4-(4-シアノ-2-エトキシフェノキシ)-3-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)スルホニル)-5-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
5-(((3S,4R)-1-((2-シアノ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)ピリミジン-2-カルボニトリル;
2-(((3R,4S)-4-(2-クロロ-4-シアノフェノキシ)-3-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)スルホニル)-5-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
4-(((3S,4R)-1-((2-シアノ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2,3-ジフルオロベンゾニトリル;
2-(((3R,4S)-4-(4-シアノ-2-メチルフェノキシ)-3-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)スルホニル)-5-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
2-(((3R,4S)-4-(4-シアノ-2-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-3-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)スルホニル)-5-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
6-(((3S,4R)-1-((2-シアノ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2-ナフトニトリル;
4-(((3S,4R)-1-((2-シアノ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2,5-ジフルオロベンゾニトリル;
4-(((3S,4R)-1-((2-シアノ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2,6-ジフルオロベンゾニトリル;
4-(((3S,4R)-1-((2-シアノ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2-(トリフルオロメトキシ)ベンゾニトリル;
5-クロロ-2-(((3R,4S)-3-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)-4-(3,4,5-トリフルオロフェノキシ)ピロリジン-1-イル)スルホニル)ベンゾニトリル;
5-クロロ-2-(((3R,4S)-3-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)-4-(2,3,4-トリフルオロフェノキシ)ピロリジン-1-イル)スルホニル)ベンゾニトリル;
5-クロロ-2-(((3R,4S)-3-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)-4-(2,4,5-トリフルオロフェノキシ)ピロリジン-1-イル)スルホニル)ベンゾニトリル;
2-(((3R,4S)-4-(3,4-ジフルオロフェノキシ)-3-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)スルホニル)-5-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
2-(((3R,4S)-3-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)-4-(3,4,5-トリフルオロフェノキシ)ピロリジン-1-イル)スルホニル)-5-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
2-(((3R,4S)-3-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)-4-(2,4,5-トリフルオロフェノキシ)ピロリジン-1-イル)スルホニル)-5-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
2-(((3R,4S)-3-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)-4-(2,3,4-トリフルオロフェノキシ)ピロリジン-1-イル)スルホニル)-5-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
2-(((3R,4S)-4-(4-シアノフェノキシ)-3-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)スルホニル)-5-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
2-(((3R,4S)-4-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)-3-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)スルホニル)-5-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
2-(((3R,4S)-4-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-3-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)スルホニル)-5-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
2-(((3R,4S)-4-(4-(シアノメチル)フェノキシ)-3-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)スルホニル)-5-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
2-(((3R,4S)-4-(3-(シアノメチル)フェノキシ)-3-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)スルホニル)-5-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
5-シアノ-2-(((3S,4R)-1-((2-シアノ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)安息香酸メチル;
(3R,4S)-1-((2,4-ジクロロフェニル)スルホニル)-3-(ヒドロキシメチル)-4-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピロリジン-3-オール;
5-(((3S,4R)-1-((2,4-ジクロロフェニル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-3-フルオロピコリノニトリル;
2-(((3R,4S)-3-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)-4-(4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)ピロリジン-1-イル)スルホニル)-5-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
2-(((3R,4S)-4-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-3-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)スルホニル)-5-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
2-(((3R,4S)-4-(3,4-ジクロロフェノキシ)-3-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)スルホニル)-5-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
2-(((3R,4S)-4-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-3-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)スルホニル)-5-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
2-(((3R,4S)-4-(3-クロロ-4-フルオロフェノキシ)-3-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)スルホニル)-5-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
2-(((3R,4S)-3-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)-4-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピロリジン-1-イル)スルホニル)-5-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
2-(((3R,4S)-4-(3-フルオロ-4-メトキシフェノキシ)-3-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)スルホニル)-5-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
2-(((3R,4S)-4-(4-シアノ-2-イソプロポキシフェノキシ)-3-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)スルホニル)-5-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
2-(((3R,4S)-4-(4-シアノ-2-シクロプロポキシフェノキシ)-3-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)スルホニル)-5-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
2-(((3R,4S)-3-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)-4-フェノキシピロリジン-1-イル)スルホニル)-5-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
2-(((3R,4S)-4-(4-フルオロフェノキシ)-3-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)スルホニル)-5-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
2-(((3R,4S)-4-(4-クロロ-2-メトキシフェノキシ)-3-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)スルホニル)-5-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
4-(((3S,4R)-1-((2-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)ベンゾニトリル;
2-(((3R,4S)-3-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)-4-(4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)ピロリジン-1-イル)スルホニル)-5-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
2-(((3R,4S)-3-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)-4-(p-トリルオキシ)ピロリジン-1-イル)スルホニル)-5-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
2-(((3R,4S)-3-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)-4-(4-メトキシフェノキシ)ピロリジン-1-イル)スルホニル)-5-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
2-(((3R,4S)-4-(3-シアノフェノキシ)-3-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)スルホニル)-5-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
2-(((3R,4S)-4-(5-シアノ-2-メトキシフェノキシ)-3-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)スルホニル)-5-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
2-(((3R,4S)-3-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)-4-((2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピロリジン-1-イル)スルホニル)-5-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
2-(((3R,4S)-3-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)-4-(4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)ピロリジン-1-イル)スルホニル)ベンゾニトリル;
4-(((3S,4R)-1-((5-クロロピリジン-2-イル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-1-ナフトニトリル;
4-(((3S,4R)-1-((5-クロロピリジン-2-イル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロベンゾニトリル;
4-(((3S,4R)-1-((7-クロロベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾール-4-イル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロベンゾニトリル;
4-(((3S,4R)-1-(ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾール-5-イルスルホニル)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロベンゾニトリル;
4-(((3S,4R)-1-((2-シアノフェニル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロベンゾニトリル;
3-(((3R,4S)-4-(4-シアノ-3-フルオロフェノキシ)-3-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)スルホニル)ピコリノニトリル;
4-(((3S,4R)-1-((2-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロベンゾニトリル;
4-(((3S,4R)-1-((2-ブロモ-4-メトキシフェニル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロベンゾニトリル;
4-(((3S,4R)-1-((2-ブロモ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロベンゾニトリル;
4-(((3S,4R)-1-((2-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロベンゾニトリル;
4-(((3S,4R)-1-((4-ブロモ-2-シアノフェニル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロベンゾニトリル;
4-(((3S,4R)-1-((4-シアノ-2-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロベンゾニトリル;
5-(((3S,4R)-1-((2-シアノ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)ピコリノニトリル;
2-フルオロ-4-(((3S,4R)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)-1-((4-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)ベンゾニトリル;
4-(((3S,4R)-1-((4-シアノフェニル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロベンゾニトリル;
4-(((3S,4R)-1-((4-アセチル-2-シアノフェニル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロベンゾニトリル;
5-(((3S,4R)-1-((2,4-ジクロロフェニル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)ピコリノニトリル;
5-(((3S,4R)-1-((2-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)ピコリノニトリル;
5-(((3S,4R)-1-((2-クロロ-4-メチルフェニル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)ピコリノニトリル;
5-(((3S,4R)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)-1-((2,4,6-トリクロロフェニル)スルホニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)ピコリノニトリル;
2-フルオロ-4-(((3S,4R)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)-1-((2,4,6-トリクロロフェニル)スルホニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)ベンゾニトリル;
4-(((3S,4R)-1-((2-クロロ-4-メチルフェニル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロベンゾニトリル;
5-(((3R,4S)-4-(4-シアノ-3-フルオロフェノキシ)-3-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)スルホニル)ピコリノニトリル;
4-(((3S,4R)-1-((4-シアノ-2-メチルフェニル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロベンゾニトリル;
2-フルオロ-4-(((3S,4R)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)-1-((2-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)ベンゾニトリル;
5-(((3R,4S)-4-(4-シアノ-2,5-ジフルオロフェノキシ)-3-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)スルホニル)ピコリノニトリル;
2-フルオロ-4-(((3S,4R)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)-1-((2-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)スルホニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)ベンゾニトリル;
2-フルオロ-4-(((3S,4R)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)-1-((5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)スルホニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)ベンゾニトリル;
4-(((3S,4R)-1-((2-クロロフェニル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロベンゾニトリル;
4-(((3S,4R)-1-((5-クロロチオフェン-2-イル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロベンゾニトリル;
2-フルオロ-4-(((3S,4R)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)-1-((2-メチル-4-(トリフルオロメチル)チアゾール-5-イル)スルホニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)ベンゾニトリル;
4-(((3S,4R)-1-((2,4-ジクロロチアゾール-5-イル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロベンゾニトリル;
4-(((3S,4R)-1-((4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロベンゾニトリル;
4-(((3S,4R)-1-((6-クロロイミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-イル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロベンゾニトリル;
4-(((3S,4R)-1-((6-クロロピリジン-3-イル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロベンゾニトリル;
4-(((3S,4R)-1-((2,6-ジクロロピリジン-3-イル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロベンゾニトリル;
4-(((3S,4R)-1-((2-エチニルフェニル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロベンゾニトリル;
4-(((3S,4R)-1-((2,3-ジクロロフェニル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロベンゾニトリル;
4-(((3S,4R)-1-((3-クロロ-2-シアノフェニル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロベンゾニトリル;
4-(((3S,4R)-1-((2,6-ジクロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロベンゾニトリル;
4-(((3S,4R)-1-((2-クロロ-4-シアノフェニル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロベンゾニトリル;
4-(((3S,4R)-1-((4-(ジフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロベンゾニトリル;
4-(((3S,4R)-1-((6-ブロモピリジン-3-イル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロベンゾニトリル;
4-(((3S,4R)-1-((2-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロベンゾニトリル;
4-(((3S,4R)-1-((4-クロロフェニル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロベンゾニトリル;
4-(((3S,4R)-1-((4-ブロモフェニル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロベンゾニトリル;
2-フルオロ-4-(((3S,4R)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)-1-((4-ヨードフェニル)スルホニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)ベンゾニトリル;
4-(((3S,4R)-1-((4-シアノ-2-メトキシフェニル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロベンゾニトリル;
4-(((3S,4R)-1-((5-ブロモピリジン-2-イル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロベンゾニトリル;
3-クロロ-4-(((3R,4S)-4-(4-クロロフェノキシ)-3-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)スルホニル)ベンゾニトリル;
2-(((3R,4S)-4-(4-クロロフェノキシ)-3-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)スルホニル)ベンゾニトリル;
3-ブロモ-4-(((3R,4S)-4-(4-クロロフェノキシ)-3-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)スルホニル)ベンゾニトリル;
5-(((3R,4S)-4-(4-クロロフェノキシ)-3-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)スルホニル)ピコリノニトリル;
3-(((3R,4S)-4-(4-クロロフェノキシ)-3-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)スルホニル)ピコリノニトリル;
2-フルオロ-4-(((3S,4R)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)-1-((4-(2,2,2-トリフルオロエチル)フェニル)スルホニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)ベンゾニトリル;
2-フルオロ-4-(((3S,4R)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)-1-((5-(トリフルオロメチル)チオフェン-2-イル)スルホニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)ベンゾニトリル;
4-(((3S,4R)-1-((4-シアノ-2-フルオロフェニル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロベンゾニトリル;
4-(((3S,4R)-1-((2-シアノ-4-ヨードフェニル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロベンゾニトリル;
4-(((3S,4R)-1-((2-クロロ-4-ヨードフェニル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロベンゾニトリル;
2-フルオロ-4-(((3S,4R)-1-((3-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)ベンゾニトリル;
4-(((3S,4R)-1-((2-ブロモフェニル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロベンゾニトリル;
2-フルオロ-4-(((3S,4R)-1-((3-フルオロ-4-メチルフェニル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)ベンゾニトリル;
2-フルオロ-4-(((3S,4R)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)-1-((2-ヨードフェニル)スルホニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)ベンゾニトリル;
4-(((3S,4R)-1-((2-ブロモ-4-クロロフェニル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロベンゾニトリル;
4-(((3S,4R)-1-((4-ブロモ-2-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロベンゾニトリル;
4-(((3S,4R)-1-((2-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-3-イル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロベンゾニトリル;
4-(((3S,4R)-1-((4-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロベンゾニトリル;
4-(((3S,4R)-1-((4-クロロ-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロベンゾニトリル;
(3R,4S)-4-(ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾール-5-イルオキシ)-1-((2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-3-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-オール;
4-(((3S,4R)-1-((6-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-3-イル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロベンゾニトリル;
2-フルオロ-4-(((3S,4R)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)-1-((5-(トリフルオロメトキシ)ピリジン-2-イル)スルホニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)ベンゾニトリル;
2-フルオロ-4-(((3S,4R)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)-1-((2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-イル)スルホニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)ベンゾニトリル;
4-(((3S,4R)-1-((4-クロロ-3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロベンゾニトリル;
2-フルオロ-4-(((3S,4R)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)-1-((5-ヨードピリジン-2-イル)スルホニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)ベンゾニトリル;
5-(((3R,4S)-4-(4-シアノ-3-フルオロフェノキシ)-3-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)スルホニル)-6-メチルピコリノニトリル;
2-フルオロ-4-(((3S,4R)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)-1-((6-(トリフルオロメトキシ)ピリジン-2-イル)スルホニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)ベンゾニトリル;
2-フルオロ-4-(((3S,4R)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)-1-((6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリダジン-3-イル)スルホニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)ベンゾニトリル;
4-(((3S,4R)-1-((6-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-イル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロベンゾニトリル;
4-(((3S,4S)-1-((2-シアノ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロベンゾニトリル;
4-(((3S,4S)-1-((5-クロロピリジン-2-イル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロベンゾニトリル;
4-(((3S,4S)-1-((2-シアノフェニル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロベンゾニトリル;
4-(((3S,4S)-1-((2-シアノ-4-フルオロフェニル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロベンゾニトリル;
4-(((3S,4S)-1-((4-クロロ-2-シアノフェニル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロベンゾニトリル;
3-(((3S,4S)-4-(4-シアノ-3-フルオロフェノキシ)-3-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)スルホニル)ピコリノニトリル;
4-(((3S,4S)-1-((2-クロロ-4-シアノフェニル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロベンゾニトリル;
4-(((3S,4S)-1-((2,4-ジクロロフェニル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロベンゾニトリル;
4-(((3S,4S)-1-((4-ブロモ-2-シアノフェニル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロベンゾニトリル;
4-(((3S,4S)-1-((2-ブロモ-4-フルオロフェニル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロベンゾニトリル;
4-(((3S,4S)-1-((2-シアノ-4-メトキシフェニル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロベンゾニトリル;
2-(((3S,4S)-4-(4-クロロフェノキシ)-3-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)スルホニル)-5-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
2-(((3S,4S)-4-(4-クロロフェノキシ)-3-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)スルホニル)-5-フルオロベンゾニトリル;
2-(((3S,4S)-3-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)-4-(4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)ピロリジン-1-イル)スルホニル)-5-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
5-フルオロ-2-(((3S,4S)-3-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)-4-(4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)ピロリジン-1-イル)スルホニル)ベンゾニトリル;
3-クロロ-4-(((3R,4S)-3-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)-4-(4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)ピロリジン-1-イル)スルホニル)ベンゾニトリル;
5-クロロ-2-(((3S,4S)-4-(4-クロロフェノキシ)-3-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)スルホニル)ベンゾニトリル;
5-クロロ-2-(((3S,4S)-3-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)-4-(4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)ピロリジン-1-イル)スルホニル)ベンゾニトリル;
5-フルオロ-2-(((3R,4S)-3-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)-4-(4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)ピロリジン-1-イル)スルホニル)ベンゾニトリル;
5-クロロ-2-(((3R,4S)-4-(4-クロロフェノキシ)-3-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)スルホニル)ベンゾニトリル;
2-(((3R,4S)-4-(4-クロロフェノキシ)-3-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)スルホニル)-5-フルオロベンゾニトリル;
5-クロロ-2-(((3R,4S)-3-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)-4-(4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)ピロリジン-1-イル)スルホニル)ベンゾニトリル;
4-(((3S,4R)-1-((2-シアノ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロ-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンゾニトリル;
4-(((3S,4R)-1-((2-シアノ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロ-5-メトキシベンゾニトリル;
4-(((3S,4R)-1-((2-シアノ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-5-エトキシ-2-フルオロベンゾニトリル;
4-(((3S,4R)-1-((2-シアノ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロ-5-プロポキシベンゾニトリル;
4-(((3S,4R)-1-((2-シアノ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロ-5-イソプロポキシベンゾニトリル;
4-(((3S,4R)-1-((2-シアノ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロ-5-ヒドロキシベンゾニトリル;
5-(ベンジルオキシ)-4-(((3S,4R)-1-((2-シアノ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロベンゾニトリル;
5-ブトキシ-4-(((3S,4R)-1-((2-シアノ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロベンゾニトリル;
4-(((3S,4R)-1-((2-シアノ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロ-5-イソブトキシベンゾニトリル;
2-(((3R,4S)-4-(4-シアノ-2-プロポキシフェノキシ)-3-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)スルホニル)-5-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
2-(((3R,4S)-4-(4-シアノ-2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェノキシ)-3-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)スルホニル)-5-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
2-(((3R,4S)-4-(4-シアノ-2-ヒドロキシフェノキシ)-3-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)スルホニル)-5-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
2-(((3R,4S)-4-(2-ブトキシ-4-シアノフェノキシ)-3-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)スルホニル)-5-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
2-(((3R,4S)-4-(4-シアノ-2-イソブトキシフェノキシ)-3-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)スルホニル)-5-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
2-(((3R,4S)-4-(2-(ベンジルオキシ)-4-シアノフェノキシ)-3-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)スルホニル)-5-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
4-(((3S,4R)-1-((4-シアノフェニル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンゾニトリル;
4-(((3S,4R)-1-((2-シアノフェニル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロ-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンゾニトリル;
5-(((3R,4S)-4-(4-シアノ-5-フルオロ-2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェノキシ)-3-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)スルホニル)ピコリノニトリル;
2-フルオロ-4-(((3S,4R)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)-1-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)スルホニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンゾニトリル;
2-フルオロ-4-(((3S,4R)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)-1-(フェニルスルホニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンゾニトリル;
4-(((3S,4R)-1-((2,4-ジクロロフェニル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロ-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンゾニトリル;
4-(((3S,4R)-1-((4-シアノフェニル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロ-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンゾニトリル;
4-(((3S,4R)-1-((2-シアノフェニル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロ-5-イソブトキシベンゾニトリル;
4-(((3S,4R)-1-((4-シアノフェニル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロ-5-イソブトキシベンゾニトリル;
5-(((3R,4S)-4-(4-シアノ-5-フルオロ-2-イソブトキシフェノキシ)-3-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)スルホニル)ピコリノニトリル;
2-フルオロ-4-(((3S,4R)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)-1-((4-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-5-イソブトキシベンゾニトリル;
2-フルオロ-4-(((3S,4R)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)-1-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)スルホニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-5-イソブトキシベンゾニトリル;
5-(((3R,4S)-4-(4-シアノ-2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェノキシ)-3-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)スルホニル)ピコリノニトリル;
4-(((3S,4R)-1-((2-シアノフェニル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンゾニトリル;
4-(((3S,4R)-1-((5-クロロピリジン-2-イル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンゾニトリル;
4-(((3S,4R)-1-((5-クロロピリジン-2-イル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロ-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンゾニトリル;
2-フルオロ-4-(((3S,4R)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)-1-((6-メチルピリダジン-3-イル)スルホニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-5-イソブトキシベンゾニトリル;
4-(((3S,4R)-1-((5-クロロピリジン-2-イル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-4-((S)-1-ヒドロキシブチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロベンゾニトリル;
4-(((3S,4R)-1-((2-シアノ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-4-((R)-1-ヒドロキシエチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロベンゾニトリル;
4-(((3S,4R)-1-((5-クロロピリジン-2-イル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-4-(1-ヒドロキシエチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロベンゾニトリル;
4-(((3S,4R)-1-((5-クロロピリジン-2-イル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-4-((S)-1-ヒドロキシ-3-メチルブチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロベンゾニトリル;
4-(((3S,4R)-1-((2-シアノ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-4-(1-ヒドロキシエチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロベンゾニトリル;
4-(((3S,4S)-1-((2-シアノ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-4-((S)-1-ヒドロキシエチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロベンゾニトリル;
4-(((3S,4R)-1-((5-クロロピリジン-2-イル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-4-((R)-1-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロベンゾニトリル;
4-(((3S,4R)-1-((5-クロロピリジン-2-イル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-4-((R)-1-ヒドロキシプロピル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロベンゾニトリル;
4-(((3S,4R)-1-((5-クロロピリジン-2-イル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-4-((R)-1-ヒドロキシ-3-メチルブチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロベンゾニトリル;
4-(((3S,4R)-1-((5-クロロピリジン-2-イル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-4-((R)-1-ヒドロキシブチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロベンゾニトリル;
4-(((3S,4R)-1-((2-シアノ-4-メトキシフェニル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-4-((S)-1-ヒドロキシエチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロベンゾニトリル;
4-(((3S,4R)-1-((2-シアノフェニル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-4-((S)-1-ヒドロキシエチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロベンゾニトリル;
4-(((3S,4R)-1-((2-シアノ-4-フルオロフェニル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-4-((S)-1-ヒドロキシエチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロベンゾニトリル;
4-(((3S,4R)-1-((4-クロロ-2-シアノフェニル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-4-((S)-1-ヒドロキシエチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロベンゾニトリル;
3-(((3R,4S)-4-(4-シアノ-3-フルオロフェノキシ)-3-ヒドロキシ-3-((S)-1-ヒドロキシエチル)ピロリジン-1-イル)スルホニル)ピコリノニトリル;
4-(((3S,4R)-1-((2,4-ジクロロフェニル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-4-((S)-1-ヒドロキシエチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロベンゾニトリル;
4-(((3S,4R)-1-((2-クロロ-4-シアノフェニル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-4-((S)-1-ヒドロキシエチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロベンゾニトリル;
2-フルオロ-4-(((3S,4R)-4-ヒドロキシ-4-((R)-1-ヒドロキシエチル)-1-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)スルホニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)ベンゾニトリル;
2-フルオロ-4-(((3S,4R)-1-((5-フルオロピリジン-2-イル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-4-((R)-1-ヒドロキシエチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)ベンゾニトリル;
2-フルオロ-4-(((3S,4R)-4-ヒドロキシ-4-((R)-1-ヒドロキシエチル)-1-((6-(トリフルオロメトキシ)ピリジン-3-イル)スルホニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)ベンゾニトリル;
2-フルオロ-4-(((3S,4R)-4-ヒドロキシ-4-((R)-1-ヒドロキシエチル)-1-((4-ヨードフェニル)スルホニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)ベンゾニトリル;
2-フルオロ-4-(((3S,4R)-4-ヒドロキシ-4-((R)-1-ヒドロキシエチル)-1-((5-(トリフルオロメトキシ)ピリジン-2-イル)スルホニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)ベンゾニトリル;
4-(((3S,4R)-1-((5-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-イル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-4-((R)-1-ヒドロキシエチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロベンゾニトリル;
4-(((3S,4R)-1-((6-(ジフルオロメチル)ピリジン-3-イル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-4-((R)-1-ヒドロキシエチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロベンゾニトリル;
4-(((3S,4R)-1-((6-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-3-イル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-4-((R)-1-ヒドロキシエチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロベンゾニトリル;
4-(((3S,4S)-1-((5-クロロピリジン-2-イル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロベンゾニトリル;
4-(((3S,4S)-1-((5-クロロピリジン-2-イル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロ-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンゾニトリル;
4-(((3S,4R)-1-((2-シアノ-4-メチルフェニル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロベンゾニトリル;
4-(((3S,4R)-1-((2-シアノ-4-エチルフェニル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロベンゾニトリル;
4-(((3R,4S)-4-(4-シアノ-3-フルオロフェノキシ)-3-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)スルホニル)-[1,1’-ビフェニル]-3-カルボニトリル;
4-(((3S,4R)-1-((2-シアノ-4-(プロパ-1-イン-1-イル)フェニル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロベンゾニトリル;
4-(((3S,4R)-1-((2-シアノ-4-エチニルフェニル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロベンゾニトリル;
4-(((3S,4R)-1-((2-シアノ-4-((トリメチルシリル)エチニル)フェニル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロベンゾニトリル;
2-フルオロ-4-(((3S,4R)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)-1-((4-(プロパ-1-イン-1-イル)フェニル)スルホニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)ベンゾニトリル;
2-フルオロ-4-(((3S,4R)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)-1-((6-(プロパ-1-イン-1-イル)ピリジン-3-イル)スルホニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)ベンゾニトリル;
4-(((3S,4R)-1-((4-シアノ-2-(プロパ-1-イン-1-イル)フェニル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロベンゾニトリル;
4-(((3S,4R)-1-((2-エチニル-4-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロベンゾニトリル;
4-(((3S,4R)-1-((6-(シクロプロピルエチニル)ピリジン-3-イル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロベンゾニトリル;
2-フルオロ-4-(((3S,4R)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)-1-((5-(プロパ-1-イン-1-イル)ピリジン-2-イル)スルホニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)ベンゾニトリル;
4-(((3S,4R)-1-((5-エチニルピリジン-2-イル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロベンゾニトリル;
4-(((3S,4R)-1-((5-(3,3-ジメチルブタ-1-イン-1-イル)ピリジン-2-イル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロベンゾニトリル;
2-フルオロ-4-(((3S,4R)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)-1-((5-(フェニルエチニル)ピリジン-2-イル)スルホニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)ベンゾニトリル;
6-(((3R,4S)-4-(4-シアノ-3-フルオロフェノキシ)-3-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)スルホニル)ニコチノニトリル;
4-(((3S,4R)-1-((2-シアノ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロベンゾニトリル;
4-(((3S,4S)-4-(アミノメチル)-1-((5-クロロピリジン-2-イル)スルホニル)-4-ヒドロキシピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロベンゾニトリル;
4-(((3S,4R)-4-(アミノメチル)-1-((5-クロロピリジン-2-イル)スルホニル)-4-ヒドロキシピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロベンゾニトリル;
4-(((3S,4R)-4-(アミノメチル)-1-((4-クロロ-2-シアノフェニル)スルホニル)-4-ヒドロキシピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロベンゾニトリル;
4-(((3S,4R)-1-((4-クロロ-2-シアノフェニル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-4-(((2-ヒドロキシエチル)アミノ)メチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロベンゾニトリル;
4-(((3S,4S)-1-((2-シアノ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-4-((メチルアミノ)メチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロベンゾニトリル;
4-(((3S,4S)-1-((2-シアノ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-4-((エチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロベンゾニトリル;
4-(((3S,4S)-1-((2-シアノ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-4-((イソプロピルアミノ)メチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロベンゾニトリル;
4-(((3S,4S)-4-(アミノメチル)-1-((4-クロロ-2-シアノフェニル)スルホニル)-4-ヒドロキシピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロベンゾニトリル;
4-(((3S,4S)-4-(アミノメチル)-1-((4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)スルホニル)-4-ヒドロキシピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロベンゾニトリル;
4-(((3S,4S)-4-(アミノメチル)-1-((5-フルオロピリジン-2-イル)スルホニル)-4-ヒドロキシピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロベンゾニトリル;
5-(((3S,4S)-3-(アミノメチル)-4-(4-シアノ-3-フルオロフェノキシ)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)スルホニル)ピコリノニトリル;
4-(((3S,4S)-4-(アミノメチル)-1-((5-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-イル)スルホニル)-4-ヒドロキシピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロベンゾニトリル;
4-(((3S,4S)-4-(アミノメチル)-4-ヒドロキシ-1-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)スルホニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロベンゾニトリル;
4-(((3S,4S)-4-(アミノメチル)-1-((5-クロロピリジン-2-イル)スルホニル)-4-ヒドロキシピロリジン-3-イル)オキシ)ベンゾニトリル;
4-(((3S,4S)-4-(アミノメチル)-1-((5-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-イル)スルホニル)-4-ヒドロキシピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロベンゾニトリル;
4-(((3S,4S)-4-(アミノメチル)-4-ヒドロキシ-1-((5-(トリフルオロメトキシ)ピリジン-2-イル)スルホニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロベンゾニトリル;
4-(((3S,4S)-4-(アミノメチル)-4-ヒドロキシ-1-((6-(トリフルオロメトキシ)ピリジン-3-イル)スルホニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロベンゾニトリル;
4-(((3S,4S)-4-(アミノメチル)-4-ヒドロキシ-1-((5-ヨードピリジン-2-イル)スルホニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロベンゾニトリル,2,2,2-トリフルオロ酢酸塩;
4-(((3S,4S)-4-(アミノメチル)-1-((5-ブロモピリジン-2-イル)スルホニル)-4-ヒドロキシピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロベンゾニトリル,2,2,2-トリフルオロ酢酸塩;
4-(((4S,5R)-2-((4-クロロ-2-シアノフェニル)スルホニル)-9-メチル-6-オキサ-2,9-ジアザスピロ[4.5]デカン-4-イル)オキシ)-2-フルオロベンゾニトリル;
4-(((4S,5S)-2-((4-クロロ-2-シアノフェニル)スルホニル)-6-オキサ-2,9-ジアザスピロ[4.5]デカン-4-イル)オキシ)-2-フルオロベンゾニトリル;
4-(((5S,9S)-7-((4-クロロ-2-シアノフェニル)スルホニル)-2-オキソ-1-オキサ-3,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-9-イル)オキシ)-2-フルオロベンゾニトリル;
4-(((5R,9S)-7-((4-クロロ-2-シアノフェニル)スルホニル)-2-オキソ-1-オキサ-3,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-9-イル)オキシ)-2-フルオロベンゾニトリル;
4-(((3S,4R)-4-((R)-1-アミノエチル)-1-((5-クロロピリジン-2-イル)スルホニル)-4-ヒドロキシピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロベンゾニトリル;
4-(((3S,4R)-4-((S)-1-アミノエチル)-1-((5-クロロピリジン-2-イル)スルホニル)-4-ヒドロキシピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロベンゾニトリル;および
2-アミノ酢酸((3R,4S)-1-((5-クロロピリジン-2-イル)スルホニル)-4-(4-シアノ-3-フルオロフェノキシ)-3-ヒドロキシピロリジン-3-イル)メチル;
またはそれらの薬学上許容可能な塩である。
「アルキル」は、示された数の「員原子」を有する炭化水素鎖を指す。例えば、C1-C6アルキルは、1~6個の員原子を有するアルキル基を指す。アルキル基は、飽和、不飽和、直鎖または分岐型であり得る。代表的な分岐アルキル基は、1つ、2つ、または3つの分岐を有する。アルキルとしては、限定されるものではないが、メチル、エチル、エチレン、エチニル、プロピル(n-プロピルおよびイソプロピル)、ブテン、ブチル(n-ブチル、イソブチル、およびt-ブチル)、ペンチルおよびヘキシルが含まれる。
式(I)による化合物は、従来の有機合成法を用いて製造される。好適な合成経路を以下の一般反応スキームに後述する。出発材料は総て市販されているか、または市販の出発材料から当業者により容易に製造される。
上述のように、式Iによる化合物はTRPV4拮抗薬である。式Iによる化合物の生物活性は、TRPV4拮抗薬としての候補化合物の活性を決定するための任意の好適なアッセイ、ならびに組織およびin vivoモデルを用いて決定することができる。式(I)の化合物の生物活性は、以下の試験によって実証される。
TRPV4チャネルの活性化は、カルシウムを含む二価および一価陽イオンの流入をもたらす。結果として生じる細胞内カルシウムの変化を、カルシウム特異的蛍光色素Fluo-4(MDS Analytical Technologies)を用いてモニタリングした。ヒトTRPV4遺伝子を発現するBacMamウイルスで形質導入したBHK/AC9細胞を、384ウェルポリ-Dリシンコーティングプレート(15mM HEPES、10%FBS、1%ペニシリン-ストレプトマイシンおよび1%L-グルタミンとともにDMEM/F12を含有する50μLの培養培地中、15,000細胞/ウェル)にMOI 78で播種した。細胞を37℃および5%CO2で24時間インキュベートした。次に、Tecanプレートウォッシャーを用いて培養培地を吸引し、20μL/ウェルの色素ローディングバッファー:HBSS、500μM ブリリアントブラック(MDS Analytical Technologies)および2μMのFluo-4 AMに置き換えた。次に、色素添加プレートを暗所、室温で1~1.5時間インキュベートした。HBSS(1.5mMの塩化カルシウム、1.5mMの塩化マグネシウムおよび10mMのHEPES、pH7.4含有)+0.01% Chapsに希釈した10μLの試験化合物をプレートの各個のウェルに加え、暗所、室温で10分間インキュベートした後、10μLの作動薬(N-((S)-1-(((R)-1-((2-シアノフェニル)スルホニル)-3-オキソアゼパン-4-イル)アミノ)-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イル)ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド(Thorneloe et al, Sci. Transl. Med. (2012), 4, 159ra148)(以下、作動化合物)を作動薬EC80に相当する終濃度となるように加えた。カルシウムシグナルを、FLIPRTETRA(MDS Analytical Technologies)またはFLIPR384(MDS Analytical Technologies)を用いて測定し、作動化合物により誘導されるカルシウムシグナルの、試験化合物による阻害を判定した。
さらに別の側面では、本発明は、式(I)の化合物またはその薬学上許容可能な塩の投与によって、アテローム性動脈硬化症、血管原性浮腫に関連する障害、術後腹水腫、眼浮腫、脳浮腫、局所性および全身性浮腫、体液貯留、敗血症、高血圧症、炎症、骨関連機能障害およびうっ血性心不全、肺障害、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、人工呼吸器誘発肺損傷、高地肺水腫、急性呼吸窮迫症候群、急性肺損傷、肺線維症およびその他の線維症関連障害、副鼻腔炎/鼻炎、喘息、咳嗽(急性咳嗽、亜急性咳嗽および慢性咳嗽を含む)、肺高血圧症、過活動膀胱、膀胱炎、疼痛、運動ニューロン障害、遺伝性機能獲得型障害、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、心血管疾患、急性、慢性および多発性嚢胞腎疾患、脳卒中、水頭症、緑内障、網膜症、子宮内膜症、早期陣痛、皮膚炎、腎機能障害、掻痒症、肝疾患の掻痒症、門脈圧亢進症および肝硬変の腹水および合併症、糖尿病、代謝障害、肥満、片頭痛、アルツハイマー病、膵炎、腫瘍抑制、免疫抑制、骨関節炎、クローン病、大腸炎、下痢、腸管の不規則性(過敏性/反応低下)、大便失禁、過敏性腸症候群(IBS)、便秘、腸管疼痛および痙攣、セリアック病、ラクトース不耐症、および鼓腸から選択される病態の処置における式(I)の化合物またはその薬学上許容可能な塩を提供する。好適には、本発明の化合物は、うっ血性心不全の処置において使用される。好適には、本発明の化合物は、急性肺損傷の処置において使用される。好適には本発明の化合物は、脳浮腫の処置において使用される。好適には、本発明の化合物は、心不全の処置において使用される。好適には、本発明の化合物は、急性咳嗽、亜急性咳嗽および慢性咳嗽を含む咳嗽の処置において使用される。好適には本発明の化合物は、急性呼吸窮迫症候群の処置において使用される。よって、別の側面では、本発明は、このような病態を処置する方法を対象とする。
本発明の化合物は、必ずしも必要ではないが通常、患者に投与する前に医薬組成物として製剤化される。よって、別の側面では、本発明は、本発明の化合物および薬学上許容可能な賦形剤を含んでなる医薬組成物を対象とする。
化学シフトは百万分率(ppm)の単位で表す。カップリング定数(J)はヘルツ(Hz)の単位である。分裂パターンは見かけの多重度を表すものであり、s(一重線)、d(二重線)、t(三重線)、q(四重線)、dd(二重の二重線)、dt(二重の三重線)、m(多重線)、br(ブロード)として示される。
KOHペレット(61.4g、1.09mol)を室温でMeOH(200mL)に加えた。この温/熱溶液を、氷浴中で冷却して温度を25℃に下げた。氷浴中で冷却しながら、MeOH(100mL)中、3-(ベンゾイルオキシ)-4-メチレンピロリジン-1-カルボン酸(S)-tert-ブチル(83g、274mmol)の溶液を一度に加えた。得られた溶液を室温で1時間撹拌した。この懸濁液をセライトで濾過し、ケークをMeOH(60mL)およびMTBE(100mL)ですすいだ。濾液を減圧下で濃縮し、固体残渣を水(250mL)に溶かした。水相を減圧下で再濃縮してMeOHの最後の痕跡を除去し、MTBE(3×330mL)で抽出した。合わせた有機液をブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、標題化合物を淡褐色がかった油状物として得た(55.0g、収率95%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ: 5.27 (br s, 1H), 5.14 (br s, 1H), 4.54-58 (m, 1H), 4.03-4.12 (m, 1H), 3.91-3.99 (br m, 1H), 3.58-3.68 (m, 1H), 3.21-3.28 (1H, 部分的に溶媒ピークに隠れている), 1.49 (s, 9H)。MS (m/z) 199.9 (M+H+)。
機械的撹拌機、温度計を備え、窒素下の2LのRB 3口フラスコに、THF(700mL)、次いで、3-ヒドロキシ-4-メチレンピロリジン-1-カルボン酸(R)-tert-ブチル(37.0g、186mmol)、安息香酸(27.2g、223mmol)およびPS-PPh3(3mmol/g)(105g、316mmol)を加えた。純アゾジカルボン酸ジイソプロピル(46.0g、223mmol)を、内部温度が10℃を超えないように、添加漏斗を介して少量ずつ、1時間かけて滴下した。添加が完了した後、この混合物を氷浴中で30分間撹拌した。氷浴を外し、反応物を2時間温めた。この混合物に室温で2.5gのDIADおよび10gのPPh3-固相ビーズを加え、この混合物を室温でさらに20時間撹拌した。懸濁液を濾過し、樹脂をEtOAc(4×100mL)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、褐色がかった粗油状物(108g)を得た。この油状物をMTBE(100mL)に取って懸濁液を得、これを濾過して灰白色固体を除去した。濾液を濃縮し、ヘキサン中0~50%EtOAcの勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2)により精製した。生成物画分をプールし、減圧下で濃縮し、標題化合物を透明な淡黄色がかった油状物として得た(39.2g、収率70%)。キラル純度:97.8%ee。1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ: 8.02 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.59-7.66 (m, 1H), 7.46-7.53 (m, 2H), 5.80 (br s, 1H), 5.49 (br s, 1H), 5.35 (br s, 1H), 4.16-4.24 (m, 1H), 4.01-4.09 (m, 1H), 3.82 (br s, 1H), 3.64 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 1.50 (s, 9H)。MS (m/z) 304.1 (M+H+)。この化合物を加水分解して上記のよう中間体1を得ることができる。
DCM(200mL)中、3-ヒドロキシ-4-メチレンピロリジン-1-カルボン酸(S)-tert-ブチル(20.4g、103mmol)の冷却溶液に、0℃でEt3N(21.4mL、154mmol)を加えた後、塩化メタンスルホニル(11.9mL、154mmol)を滴下し、この反応混合物を室温で30分間撹拌した。この反応混合物をDMEで希釈し、H2Oで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、標題化合物を褐色油状物として得た(28.8g、収率100%)。標題化合物をそのまま次の反応で使用した。
3-ヒドロキシ-4-メチレンピロリジン-1-カルボン酸(S)-tert-ブチル(100g、500mmol)をTHF(1200mL)に溶かし、2-フルオロ-4-ヒドロキシベンゾニトリル(83g、600mmol)およびトリメチルホスフィン(THF中1M、600mL、600mmol)で処理した。この混合物を0℃に冷却し、DEAD(トルエン中40重量%、320mL、700mmol)を、内部温度を8℃未満に維持しながら1時間かけて滴下した。この反応混合物を0℃で30分間撹拌し続けた後、一晩、室温に温めた。この反応混合物を1N NaOH(水溶液)(1L)に注ぎ、激しく撹拌し、その間にNa2S2O3(水溶液)(50mL)の飽和溶液を加えた。この混合物を酢酸エチル/ヘキサンの50/50混合物に注ぎ、層を分離した。有機層を分離し、1N NaOH(水溶液)(3×1L)、水(1×1L)、およびブライン(1×1L)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、白色固体を伴った橙色の油状物を得た(220グラム)。この油状物をヘキサン:EtOAcで摩砕し、濾過して白色固体を除去し、濃縮し、標題化合物を橙色の油状物として得た(152g、収率95%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 7.86 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 11.8, 2.3 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 5.47 (br s, 1H), 5.43 (br s, 1H), 5.34 (s, 1H), 4.03 (m, 1H, 部分的に溶媒ピークに隠れている), 3.89-3.99 (m, 1H), 3.68-3.80 (m, 1H), 3.46 (dd, J = 12.3, 2.3 Hz, 1H), 1.41 (d, J = 7.8 Hz, 9H)。MS (m/z) 263.2 (M+H+- t-Bu)。
DCM(100mL)中、3-ヒドロキシ-4-メチレンピロリジン-1-カルボン酸(S)-tert-ブチル(4.0g、20mmol)の溶液に、TFA(7.7mL、100mmol)を加え、得られた橙色の溶液を18時間撹拌した。この反応混合物を濃縮乾固し、DCM(2×)で再濃縮し、(S)-4-メチレンピロリジン-3-オールのTFA塩を橙色の油状物として得た。この材料をDCM(100mL)に溶かし、0℃に冷却し、2-シアノ-4-(トリフルオロメチル)ベンゼン-1-スルホニルクロリド(5.4g、20mmol)、次いで、DIEA(14mL、80mmol)を加えた。撹拌を0℃で2時間続け、温度を一晩、室温に温めた。この反応混合物を水(100mL)とDCM(100mL)とで分配し、層を分離した。有機層を取り出し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して赤色油状物を得た。粗生成物を、ヘキサン中0~65%EtOAcの勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2)により精製した。生成物画分をプールし、濃縮して橙色の固体とした。この固体をDCM(35mL)に溶かし、撹拌しながらヘキサン(65mL)で希釈して固体を形成させ、これを濾別し、ヘキサン(5×5mL)ですすぎ、クリーム色の固体としての標題化合物として回収した(3.94g、収率56%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 8.68 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.29-8.35 (m, 1H), 8.21-8.27 (m, 1H), 5.50 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 5.16 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.10 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 3.94-4.08 (m, 2H), 3.62 (dd, J = 10.0, 6.0 Hz, 1H), 3.14 (dd, J = 10.0, 5.3 Hz, 1H)。MS (m/z) 333.0 (M+H+)。
THF(700mL)中、2,2,2-トリフルオロ酢酸(R)-2-フルオロ-4-((4-メチレンピロリジン-3-イル)オキシ)ベンゾニトリル(49.5g、149mmol)と2M NaHCO3(水溶液)(350mL、700mmol)の混合物に、2-シアノ-4-(トリフルオロメチル)ベンゼン-1-スルホニルクロリド(36.5g、135mmol)を加え、この反応混合物を室温で15分間撹拌した。この反応混合物をEtOAc(1L)で希釈し、有機層を分離し、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、シリカプラグで濾過し、濃縮して灰色の固体を得た。この固体をEt2Oで摩砕し、標題化合物を白色固体として濾取した(53.8g、収率88%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 8.69 (s, 1H), 8.21-8.35 (m, 2H), 7.81 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 11.8, 2.3 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 5.49 (s, 1H), 5.46 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.39 (s, 1H), 4.16-4.25 (m, 1H), 4.06-4.13 (m, 1H), 3.76-3.85 (m, 1H), 3.65-3.72 (m, 1H)。MS (m/z) 452.0 (M+H+)。
THF(800mL)中、2,2,2-トリフルオロ酢酸(R)-2-フルオロ-4-((4-メチレンピロリジン-3-イル)オキシ)ベンゾニトリル(93g、280mmol)および飽和NaHCO3(水溶液)(650mL)の混合物に、5-クロロピリジン-2-スルホニルクロリド(54g、255mmol)を加え、この反応混合物を室温で一晩置いた。この反応混合物をEtOAc(1L)で希釈し、有機層を分離し、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、シリカプラグで濾過し、濃縮し、標題化合物を灰白色固体として得た(84.6g、収率84%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 8.79 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.23 (dd, J = 8.3, 2.5 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.83 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 11.8, 2.5 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 5.44 (s, 1H), 5.40 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.34 (s, 1H), 4.18-4.26 (m, 1H), 4.03-4.11 (m, 1H), 3.81 (dd, J = 12.3, 4.5 Hz, 1H), 3.60 (dd, J = 12.3, 1.8 Hz, 1H)。MS (m/z) 394.0 (M+H+)。
2-メチル-2-ブテン(50mL、472mmol)中、3-(4-シアノ-3-フルオロフェノキシ)-4-メチレンピロリジン-1-カルボン酸(R)-tert-ブチル(3g、9.4mmol)の混合物に、第二世代グラブス触媒(350mg、0.41mmol)、次いで、DCM(50mL)を加え、この反応混合物を室温で一晩撹拌した。さらなる第二世代グラブス触媒(100mg、0.12mmol)を追加して反応を完了させた。この反応混合物を濃縮し、残渣を、ヘキサン中0~50%EtOAcの勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2)により精製した。生成物画分をプールし、濃縮し、標題化合物を油状物として得た(2.7g、収率86%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 7.84 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 12.0, 2.0 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 5.86-5.96 (m, 1H), 5.41 (br s, 1H), 3.97 (br s, 2H), 3.57-3.69 (m, 1H), 3.50 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 1.64 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.41 (d, J = 14.1 Hz, 9H)。MS (m/z) 355.2 (M+Na+)。
アセトン(20mL)中、2-フルオロ-4,5-ジヒドロキシベンゾニトリル(1g、6.53mmol)、無水酢酸(0.62mL、6.5mmol)およびピリジン(5.3mL、65mmol)の混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を濃縮し、粗生成物を、ヘキサン中0~100%EtOAcの勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2)により精製した。生成物画分をプールし、濃縮した。残渣をEtOAcに溶かし、水(×2)、ブライン(×1)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題化合物を白色固体として得た(1.0g、収率78%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 11.63 (br s, 1H), 7.70 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.27 (s, 3H)。MS (m/z) 196.0 (M+H+)。
アセトン(200mL)中、3,4-ジヒドロキシベンゾニトリル(10g、74.0mmol)、無水酢酸(7.0mL、74mmol)およびピリジン(60mL、740mmol)の混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を濃縮し、残渣をEtOAcに溶かし、水(×2)およびブライン(×1)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中0~100%EtOAcの勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2)により精製した。生成物画分をプールし、濃縮して固体を得、これをEt2Oで摩砕し、濾過し、標題化合物を白色固体として得た(4.8g、収率31%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 10.99 (br s, 1H), 7.51-7.66 (m, 2H), 7.06 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 2.27 (s, 3H)。MS (m/z) 178.0 (M+H+)。
酢酸(10mL)および水(3.3mL)中、5-(ベンジルチオ)-2-(ジフルオロメトキシ)ピリジン(860mg、3.2mmol)の溶液に、NCS(1.7g、13mmol)を加え、この反応混合物を室温で1.5時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、飽和NaHCO3(水溶液)を加え、この混合物をEtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘキサン中0~100%EtOAcの勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2)により精製した。生成物画分をプールし、濃縮し、標題化合物を透明な油状物として得た(900mg、収率80%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 8.40 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.53-7.94 (m, 1H), 7.01-7.09 (m, 1H)。
2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)アニリン(1g、5.6mmol)を濃HCl(4mL)と酢酸(3mL)の混合物に加えた。この混合物を10℃に冷却し、最少量の水中、亜硝酸ナトリウム(0.42g、6.1mmol)の溶液を滴下し、この混合物を10℃で45分間撹拌してジアゾニウム塩を形成させた。別の反応フラスコで、二酸化硫黄(0.36g、5.6mmol)を飽和するまで酢酸(8mL)にバブリングした。塩化銅(I)(0.17g、1.7mmol)を加え、この混合物が緑色になるまで撹拌した。フラスコを氷浴中で冷却し、ジアゾニウム塩混合物を滴下し、この反応混合物を撹拌しながら一晩、室温に温めた。この反応混合物を氷に注ぎ、生じた固体を濾取し、水でよく洗浄し、乾燥させ、標題化合物を得た(0.70g、収率48%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 8.17 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.61-7.71 (m, 2H)。
4-(ベンジルチオ)-3-(ジフルオロメチル)ベンゾニトリル(1.1g、4.2mmol)をTHF(6mL)およびMeOH(6mL)に溶かし、NCS(1.70g、13mmol)を加え、この反応混合物を室温で30分間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、ヘキサン中0~40%MTBEの勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2)により精製した。目的生成物画分をプールし、減圧下で濃縮し、標題化合物を白色固体として得た(540mg、収率51%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 8.34 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.06 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.40-7.73 (m, 1H)。
4-(((3S,4R)-1-((2-シアノ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロベンゾニトリル
THF(3.69mL)中、(R)-2-((3-(4-クロロフェノキシ)-4-メチレンピロリジン-1-イル)スルホニル)-5-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(0.098g、0.221mmol)に、NMO(0.039g、0.33mmol)およびOsO4(t-BuOH中2.5%、0.14mL、0.011mmol)を得、この反応混合物を室温で18時間撹拌した。この反応物に飽和NaHSO3(水溶液)(0.5mL)を加え、1時間撹拌した。生じた赤色固体をEtOAc(5mL)で希釈し、濾去した。濾液を濃縮し、得られた淡黄色油状物をEtOAc(20mL)と水(10mL)とで分液し、層を分離した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた粗固体をDCM(2mL)中で一晩撹拌し、標題化合物を白色固体として濾取した(64mg、収率58%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 8.58 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.16-8.25 (m, 2H), 7.21-7.29 (m, 2H), 6.72-6.79 (m, 2H), 5.43 (s, 1H), 4.83 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 3.81 (dd, J = 11.5, 3.3 Hz, 1H), 3.47-3.59 (m, 4H), 3.40-3.45 (m, 1H)。MS (m/z) 447.1 (M+H+)。
0℃で、DCM(10mL)中、2-フルオロ-4-(((3S,4R)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)ベンゾニトリル,塩酸塩(200mg、0.693mmol)の撹拌懸濁液に、DIPEA(0.12mL、0.69mmol)を一度に加えた後、5-クロロピリジン-2-スルホニルクロリド(160mg、0.76mmol)を加えた。得られた溶液を30分間撹拌した後、DCMで希釈し、10%Na2CO3(水溶液)で処理した。層を分離し、水層をDCM(2×)で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、濾過し、濃縮した。粗油状物を、ヘキサン中0~100%EtOAcの勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2)により精製した。生成物画分をプールし、濃縮し、標題化合物を白色固体として得た(160mg、収率51%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 8.59 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.77 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 11.8, 2.0 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 5.41 (s, 1H), 4.80 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 3.87 (dd, J = 12.2, 2.9 Hz, 1H), 3.43-3.60 (m, 4H), 3.38 (d, J = 10.5 Hz, 1H, 部分的に溶媒ピークに隠れている)。MS (m/z) 428.0 (M+H+)。
4-(((3S,4S)-1-((2-シアノ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロベンゾニトリル
THF(100mL)中、4-(((3S,7S)-5-((2-シアノ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-1-オキサ-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-7-イル)オキシ)-2-フルオロベンゾニトリル(6.2g、13mmol)の溶液に、2M H2SO4(水溶液)(15mL、30mmol)を加え、この反応混合物を40℃で一晩撹拌した。この反応混合物を濃縮し、残渣をEtOAcで希釈し、2M NaOH(水溶液)(15mL)、次いで、飽和NaHCO3(水溶液)で中和した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘキサン中0~100%EtOAcの勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2)により精製した。生成物画分をプールし、濃縮し、残渣をトルエンから再結晶させ、標題化合物を白色がかった固体として得た(5.5g、収率85%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 8.71 (s, 1H), 8.29-8.35 (m, 1H), 8.22-8.28 (m, 1H), 7.75-7.85 (m, 1H), 7.11 (dd, J = 11.8, 2.5 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 5.36 (s, 1H), 5.19 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.93 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.94 (dd, J = 10.5, 5.8 Hz, 1H), 3.54 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 3.44 (dd, J = 10.7, 4.9 Hz, 1H), 3.36 (d, J = 5.5 Hz, 2H, 部分的に溶媒ピークに隠れている), 3.30 (d, J = 10.3 Hz, 1H)。MS (m/z) 486.0 (M+H+)。
事前に調製した硫酸2-フルオロ-4-(((3S,4S)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)ベンゾニトリル(2.5mL、0.70mmol)の0.28M溶液に、THF(5mL)、次いで、2M NaHCO3(水溶液)を加えてpHを8に調整した。5-クロロピリジン-2-スルホニルクロリド(445mg、2.10mmol)を加え、この反応混合物を室温で30分間撹拌した。この反応混合物をEtOAcと水とで分液した。有機層を取り出し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中0~100%EtOAcの勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2)により精製した。生成物画分をプールし、濃縮し、標題化合物を白色固体として得た(202mg、収率66%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 8.80 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.25 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.77-7.87 (m, 1H), 7.08 (dd, J = 11.8, 2.3 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 5.26 (s, 1H), 5.11 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.81 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 3.93 (dd, J = 11.0, 5.8 Hz, 1H), 3.43-3.52 (m, 2H), 3.23-3.32 (m, 3H)。MS (m/z) 428.0 (M+H+)。
4-(((3S,4R)-1-((2-シアノ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロ-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンゾニトリル
THF(5mL)中、(R)-4-((1-((2-シアノ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-4-メチレンピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロ-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンゾニトリル(206mg、0.375mmol)およびNMO(66mg、0.56mmol)の溶液に、OsO4(t-BuOH中2.5%、0.24mL、0.02mmol)を加え、この反応混合物を室温で一晩撹拌した。この反応物をNaHSO3(水溶液)で急冷し、THFを窒素流下で濃縮することにより除去し、この水相にDCM(5mL)を加えた。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣を、逆相HPLC(10~90%CH3CN/H2O(0.1%TFA)の勾配で溶出するC18 Sunfire 30×150mm分取カラム)により精製した。生成物画分を濃縮し、標題化合物を白色固体として得た(66mg、収率30%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 8.56 (s, 1H), 8.14-8.21 (m, 2H), 7.59 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 5.58 (s, 1H), 4.83 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.49-4.64 (m, 2H), 3.90 (dd, J = 12.4, 3.1 Hz, 1H), 3.67 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.48-3.59 (m, 2H), 3.45 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 3.31 (d, J = 10.5 Hz, 1H)。MS (m/z) 583.8 (M+H+)。
4-(((3S,4R)-1-((4-シアノフェニル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンゾニトリル
THF(1.36ml)および飽和NaHCO3(水溶液)(0.75mL)中、4-(((3S,4R)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンゾニトリル,塩酸塩(50mg、0.14mmol)の二相性混合物に、4-シアノベンゼン-1-スルホニルクロリド(33mg、0.16mmol)を加え、この混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を水(5mL)で処理し、EtOAc(2×10mL)で抽出した。有機層を合わせ、ブライン(5mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた粗白色固体を、ヘキサン中5~70%EtOAcの勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2)により精製した。生成物画分をプールし、濃縮し、標題化合物を白色固体として得た(55mg、収率76%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 7.94 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.84 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.49 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.34 (s, 1H), 4.59-4.76 (m, 3H), 4.56 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 3.74 (dd, J = 11.9, 2.9 Hz, 1H), 3.46-3.60 (m, 2H), 3.43 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.33-3.38 (m, 1H), 3.24 (d, J = 10.3 Hz, 1H)。MS (m/z) 498.1 (M+H+)。
4-(((3S,4R)-1-((5-クロロピリジン-2-イル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-4-((S)-1-ヒドロキシブチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロベンゾニトリル
水(1.0mL)、CH3CN(1.0mL)およびアセトン(1.0mL)中、(R,E)-4-((4-ブチリデン-1-((5-クロロピリジン-2-イル)スルホニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2 フルオロベンゾニトリル(50mg、0.12mmol)およびNMO(30mg、0.26mmol)の溶液に、mMC-OsO4(10重量%、0.031mL、9.8μmol)を加え、この反応混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を濾過し、さらなるアセトンですすぎ、濾液を減圧下で濃縮した。粗残渣を、ヘキサン中0~100%EtOAcの勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2)により精製した。生成物画分をプールし、濃縮し、標題化合物を得た(22mg、収率41%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 8.57 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.77 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 11.8, 2.3 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 5.13 (s, 1H), 4.51-4.60 (m, 2H), 3.83 (dd, J = 12.3, 2.8 Hz, 1H), 3.60 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 3.52 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.35-3.41 (m, 1H), 3.26-3.32 (m, 1H), 1.41-1.54 (m, 2H), 1.04-1.29 (m, 2H), 0.85-0.91 (m, 3H)。MS (m/z) 470.0 (M+H+)。
4-(((3S,4R)-1-((2-シアノ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-4-((R)-1-ヒドロキシエチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロベンゾニトリル
THF(8mL)中、4-(((2S,3R,7S)-5-((2-シアノ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-2-メチル-1-オキサ-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-7-イル)オキシ)-2-フルオロベンゾニトリル(140mg、0.29mmol)の溶液に、2M H2SO4(水溶液)(2mL、4mmol)を加え、この反応混合物を40℃で一晩撹拌した。この反応混合物を濃縮し、残渣を、ヘキサン中0~100%EtOAcの勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2)により精製した。生成物画分をプールし、濃縮し、標題化合物を得た(40mg、収率28%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 8.58 (s, 1H), 8.13-8.25 (m, 2H), 7.77 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.43 (s, 1H), 4.82 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 3.83-3.93 (m, 2H), 3.51-3.63 (m, 3H), 0.93 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。MS (m/z) 500.0 (M+H+)。
4-(((3S,4S)-1-((2-シアノ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-4-((S)-1-ヒドロキシエチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロベンゾニトリル
4-(((3S,4R)-1-((2-シアノ-4-メトキシフェニル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-4-((S)-1-ヒドロキシエチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロベンゾニトリル
THF(3mL)中、2-フルオロ-4-(((3S,4R)-4-ヒドロキシ-4-((S)-1-ヒドロキシエチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)ベンゾニトリル塩酸(47mg、0.16mmol)の溶液に、2-シアノ-4-メトキシベンゼン-1-スルホニルクロリド(90mg、0.39mmol)および飽和NaHCO3(水溶液)(1mL)を加え、この反応混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物をEtOAc(20mL)で希釈し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中0~100%EtOAcの勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィー(SiO2)に付した。生成物画分をプールし、濃縮し、標題化合物を得た(45mg、収率59%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 7.87 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.74-7.80 (m, 1H), 7.59 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 9.0, 2.8 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 11.8, 2.3 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 5.14-5.19 (m, 1H), 4.68 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.82-3.87 (m, 1H), 3.78 (dd, J = 12.2, 2.9 Hz, 1H), 3.49 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.24-3.33 (m, 2H), 1.02 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。MS (m/z) 462.2 (M+H+)。
2-フルオロ-4-(((3S,4R)-4-ヒドロキシ-4-((R)-1-ヒドロキシエチル)-1-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)スルホニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)ベンゾニトリル
THF(8mL)中、2-フルオロ-4-(((3S,4R)-4-ヒドロキシ-4-((R)-1-ヒドロキシエチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)ベンゾニトリル(100mg、0.38mmol)の溶液に、飽和NaHCO3(水溶液)を加えて硫酸を中和し、phを8に調整した。6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-スルホニルクロリド(300mg、1.2mmol)を加え、この反応混合物を室温で72時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、EtOAc(50mL)とブライン(25mL)とで分液した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘキサン中0~100%EtOAcの勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2)により精製した。生成物画分をプールし、濃縮し、標題化合物を白色固体として得た(43mg、収率73%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 9.09 (s, 1H), 8.40-8.46 (m, 1H), 8.06 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.74 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 11.5, 2.3 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 5.35 (s, 1H), 4.76 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.86 (m, 1H), 3.78 (dd, J = 12.4, 3.1 Hz, 1H), 3.49-3.61 (m, 2H), 3.44 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 0.90 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。MS (m/z) 476.0 (M+H+)。
4-(((3S,4S)-1-((5-クロロピリジン-2-イル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロベンゾニトリル
THF(5mL)中、4-(((3S,4S)-4-アセチル-1-((5-クロロピリジン-2-イル)スルホニル)-4-ヒドロキシピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロベンゾニトリル(80mg、0.18mmol)の溶液に、THF中3M臭化メチルマグネシウム(2.3mL)を加え、この反応混合物を室温で6分間撹拌した。この反応物を水で急冷し、EtOAcで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘキサン中0~100%EtOAcの勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2)により精製した。生成物画分をプールし、濃縮し、標題化合物を得た(15mg、収率18%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 8.58 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 8.3, 2.5 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.79 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 11.8, 2.3 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 5.29 (s, 1H), 4.60 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.24 (s, 1H), 3.85-3.93 (m, 2H), 3.40-3.50 (m, 2H), 1.14 (s, 3H), 1.08 (s, 3H)。MS (m/z) 456.0 (M+H+)。
4-(((3S,4S)-1-((5-クロロピリジン-2-イル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロ-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンゾニトリル
THF(5mL)中、4-(((3S,7S)-5-((5-クロロピリジン-2-イル)スルホニル)-1-オキサ-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-7-イル)オキシ)-2-フルオロ-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンゾニトリル(165mg、0.325mmol)の溶液に、2M H2SO4(水溶液)(1.1mL、2.2mmol)を加え、この反応混合物を40℃で一晩撹拌した。この反応混合物を2M NaOH(水溶液)(1mL)およびNaHCO3(水溶液)で中和した後、EtOAcで希釈した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣を、ヘキサン中0~100%EtOAcの勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2)により精製した。生成物画分をプールし、濃縮し、標題化合物を無色の油状物として得た(123mg、収率69%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 8.75 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.23 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 5.29 (s, 1H), 5.19 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.84 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 4.61-4.76 (m, 2H), 3.91 (dd, J = 11.0, 5.8 Hz, 1H), 3.56 (dd, J = 11.2, 4.4 Hz, 1H), 3.48 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 3.32 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.25 (d, J = 10.3 Hz, 1H)。MS (m/z) 526.1 (M+H+)。
MeOH(10mL、20mmol)中、4-(((3R,7S)-5-((5-クロロピリジン-2-イル)スルホニル)-1-オキサ-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-7-イル)オキシ)-2-フルオロベンゾニトリル(80mg、0.2mmol)と2M NH3の混合物に60℃で20分間、マイクロ波照射を施した。この混合物を減圧下で濃縮し、この混合物を減圧下で濃縮し、数回、再溶解させ、DCMから濃縮した。残渣をCH3CN(1.5mL)に溶かし、Et2O中1M HCl(200μl、0.2mmol)を加えた。次に、Et2Oを撹拌しながら滴下し、生じた固体沈澱が沈澱し、これを濾取して標題化合物を得た(61mg、収率64%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 8.52 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.03-8.15 (m, 4H), 7.76-7.86 (m, 2H), 6.99 (dd, J = 11.5, 2.3 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 6.32 (s, 1H), 4.72 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.92 (dd, J = 12.8, 3.0 Hz, 1H), 3.49-3.64 (m, 3H), 2.96-3.16 (m, 2H)。MS (m/z) 427.0 (M+H+)。
40℃で、アセトニトリル(5mL)中、4-(((3S,4S)-4-(アミノメチル)-1-((5-クロロピリジン-2-イル)スルホニル)-4-ヒドロキシピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロベンゾニトリル(500mg、1.2mmol)の溶液に、エタンスルホン酸(70重量%水溶液)を三等分して加えた。得られた反応混合物を40℃で30分間撹拌した後、室温に冷却した。ジエチルエーテルを溶液に曇りが出るまで滴下し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。固体を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄し、結晶性4-(((3S,4S)-4-(アミノメチル)-1-((5-クロロピリジン-2-イル)スルホニル)-4-ヒドロキシピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロベンゾニトリル,エシル酸塩(esyalte salt )(550mg、形態1;収率83%)を白色固体として得た。
水(500mL)中、4-(((3S,4S)-4-(アミノメチル)-1-((5-クロロピリジン-2-イル)スルホニル)-4-ヒドロキシピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロベンゾニトリル,エシル酸塩(esyalte salt)(148グラム、273mmol)のスラリーを室温で一晩静置した。余分な水を減圧下での蒸発により除去し、さらに真空濾過により一晩風乾した。次に、この固体を真空乾燥させて結晶を得た。
4-(((3S,4S)-4-(アミノメチル)-1-((5-クロロピリジン-2-イル)スルホニル)-4-ヒドロキシピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロベンゾニトリル,エシル酸塩(esyalte salt)一水和物(149g、形態2;収率97%)。
MeOH(2mL、4mmol)中、4-(((3R,7S)-5-((4-クロロ-2-シアノフェニル)スルホニル)-1-オキサ-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-7-イル)オキシ)-2-フルオロベンゾニトリル(280mg、0.64mmol)および2M NH3の混合物に75℃で20分間、マイクロ波照射を施した。この反応混合物を濃縮し、逆相HPLC(C18 Sunfire 30×150mm分取カラム、20~60%CH3CN/H2O(0.1%TFA)の勾配で50mL/分にて溶出)により精製した。生成物画分をプールし、凍結乾燥させ、標題化合物を白色固体として得た(145mg、収率49%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 8.28 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.88-7.99 (m, 2H), 7.79 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 11.8, 2.3 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.84 (dd, J = 12.2, 3.1 Hz, 1H), 3.51 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.35-3.47 (m, 2H), 2.64-2.80 (m, 2H)。MS (m/z) 451.0 (M+H+)。
4-(((4S,5R)-2-((4-クロロ-2-シアノフェニル)スルホニル)-9-メチル-6-オキサ-2,9-ジアザスピロ[4.5]デカン-4-イル)オキシ)-2-フルオロベンゾニトリル
4-(((4S,5R)-2-((4-クロロ-2-シアノフェニル)スルホニル)-6-オキサ-2,9-ジアザスピロ[4.5]デカン-4-イル)オキシ)-2-フルオロベンゾニトリル,2,2,2-トリフルオロ酢酸塩(44mg)をNaHCO3(水溶液)とEtOAcとで分液した。有機層を取り出し、乾燥させ、濾過し、濃縮し、4-(((4S,5R)-2-((4-クロロ-2-シアノフェニル)スルホニル)-6-オキサ-2,9-ジアザスピロ[4.5]デカン-4-イル)オキシ)-2-フルオロベンゾニトリル(遊離塩基)(40mg、0.84mmol)を得た。この材料をDCM(0.5mL)に溶かし、ホルムアルデヒド(0.019mL、0.25mmol)、次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(36mg、0.17mmol)を加え、この混合物を室温で5分間撹拌した。この混合物を1N NaOH(水溶液)に注ぎ、DCMで抽出した。有機画分をMgSO4で乾燥させ、濃縮した。得られた残渣を、数回、再溶解させ、DCMから濃縮し、蒸発乾固させ、標題化合物を得た(25mg、収率58%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 8.38 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.94-8.07 (m, 2H), 7.81 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 11.8, 2.3 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 5.11 (br s, 1H), 3.89 (dd, J = 12.3, 4.3 Hz, 1H), 3.62 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.43-3.54 (m, 4H), 2.19-2.40 (m, 4H), 2.15 (s, 3H)。MS (m/z) 491.0 (M+H+)。
4-(((5S,9S)-7-((4-クロロ-2-シアノフェニル)スルホニル)-2-オキソ-1-オキサ-3,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-9-イル)オキシ)-2-フルオロベンゾニトリル
4-(((5R,9S)-7-((4-クロロ-2-シアノフェニル)スルホニル)-2-オキソ-1-オキサ-3,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-9-イル)オキシ)-2-フルオロベンゾニトリル
4-(((3S,4R)-4-((R)-1-アミノエチル)-1-((5-クロロピリジン-2-イル)スルホニル)-4-ヒドロキシピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロベンゾニトリル,2,2,2-トリフルオロ酢酸塩
4-(((2S,3R,7S)-5-((5-クロロピリジン-2-イル)スルホニル)-2-メチル-1-オキサ-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-7-イル)オキシ)-2-フルオロベンゾニトリル(38mg、0.09mmol)を、密閉試験管で、ジオキサン中0.5M NH3(9.3mL、4.6mmol)およびトリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウム(III)(6mg、9μmol)と混合し、この混合物を75℃で72時間加熱した。2回目のトリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウム(III)(55mg、0.09mmol)を追加し、反応物をさらに24時間75℃で加熱した。この反応混合物を濃縮し、残渣を水で処理し、EtOAcで抽出した。有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗生成物を逆相HPLC(C18 Sunfire 30×150mm分取カラム、10~50%CH3CN/H2O(0.1%TFA)の勾配で50mL/分にて溶出)により精製した。標題化合物は白色固体として単離された(5mg、収率10%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 8.56 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.13 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.78-7.87 (m, 5H), 6.97 (dd, J = 11.5, 2.3 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 6.32 (s, 1H), 4.63 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.91 (dd, J = 12.8, 3.0 Hz, 1H), 3.59-3.70 (m, 3H), 3.52 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 1.02 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。MS (m/z) 441.1 (M+H+)。
4-(((3S,4R)-4-((S)-1-アミノエチル)-1-((5-クロロピリジン-2-イル)スルホニル)-4-ヒドロキシピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロベンゾニトリル,2,2,2-トリフルオロ酢酸塩
DCM(2mL)およびTHF(15mL)中、4-(((3S,4R)-1-((5-クロロピリジン-2-イル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-4-((S)-1-ヒドロキシエチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロベンゾニトリル(360mg、0.82mmol)の溶液に、TEA(0.4mL、2.8mmol)、次いで、MsCl(0.07mL、0.9mmol)を加え、この反応混合物を室温で30分間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、残渣をEtOAcで処理し、NaHCO3(水溶液)(2×)で洗浄した。有機層を合わせ、乾燥させ、濾過し、濃縮し、メタンスルホン酸(S)-1-((3S,4S)-1-((5-クロロピリジン-2-イル)スルホニル)-4-(4-シアノ-3-フルオロフェノキシ)-3-ヒドロキシピロリジン-3-イル)エチルを得、これをMeOH中2M NH3(18mL、36mmol)で処理し、室温で25時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、水で処理し、EtOAcで抽出した。有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮し、対応するエポキシド4-(((2S,3R,7S)-5-((5-クロロピリジン-2-イル)スルホニル)-2-メチル-1-オキサ-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-7-イル)オキシ)-2-フルオロベンゾニトリルを得、これをジオキサン中0.5M NH3(20mL、10mmol)およびトリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウム(III)(500mg、0.8mmol)で処理し、75℃で7日間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、水で処理し、EtOAc(2×)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗生成物を、逆相HPLC(C18 Sunfire 30×150mm分取カラム、10~50%CH3CN/H2O(0.1% TFA)の勾配で50mL/分にて溶出)により精製した。目的生成物画分をプールし、凍結乾燥させ、標題化合物を白色固体として得た(84mg、収率23%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 8.43 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 8.3, 2.5 Hz, 1H), 7.76-7.88 (m, 5H), 6.93 (dd, J = 11.5, 2.3 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 4.68 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 3.96 (dd, J = 12.8, 2.8 Hz, 1H), 3.67 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.47-3.59 (m, 3H), 1.17 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。MS (m/z) 441.1 (M+H+)。
本発明を投与するための経口投与形は、標準的なツーピースゼラチン硬カプセルに下表2に示される割合の成分を充填することにより製造される。
本発明を投与するための注射形態は、水中10容量%のプロピレングリコール中で1.7重量%の4-(((3S,4R)-1-((2,4-ジクロロフェニル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロベンゾニトリル(実施例2の化合物)を撹拌することにより製造される。
下表3に示されるようにスクロース、硫酸カルシウム二水和物およびTRPV4阻害剤を示された割合で10%ゼラチン溶液と混合し、造粒する。これらの湿潤顆粒を篩にかけ、乾燥させ、デンプン、タルクおよびステアリン酸と混合し、篩にかけ、打錠する。
Claims (24)
- 式Iによる化合物:
R1は、
アリール、
Raで1~4回置換されたアリール、
ヘテロアリール、
Raで1~4回置換されたヘテロアリール、
ビシクロヘテロアリール、および
Raで1~4回置換されたビシクロヘテロアリール
から選択され;
R2は、
アリール、
Rbで1~4回置換されたアリール、
ヘテロアリール、
Rbで1~4回置換されたヘテロアリール、
ビシクロヘテロアリール、および
Rbで1~4回置換されたビシクロヘテロアリール
から選択され;
Y1は、
C1-6アルキル、ならびに
以下から独立に選択される1~9個の置換基(substitutents):
フルオロ、
クロロ、
ブロモ、
ヨード、
-OC1-6アルキル、
フルオロ、オキソ、-OH、-NH2、および-CNから独立に選択される1~6個の置換基で置換された-OC1-6アルキル、
メルカプト、
-S(O)H、
-S(O)2H、
オキソ、
ヒドロキシ、
アミノ、
-NHRx11
(ここで、Rx11は、
C1-6アルキル、ならびに
フルオロ、オキソ、-OH、-NH2、-CN、-OC1-5アルキル、フルオロと-NH2で1~6回置換された-OC1-5アルキルから独立に選択される1~6個の置換基で置換されたC1-6アルキル
から選択される)、
-NRx12Rx13
(ここで、Rx12およびRx13はそれぞれ、
C1-6アルキル、ならびに
フルオロ、オキソ、-OH、-NH2、および-CNから独立に選択される1~6個の置換基で置換されたC1-6アルキル
から独立に選択される)、
-C(O)NH2、
アリール、
-Oアリール、
ヘテロアリール、
-Oヘテロアリール、
-S(O)2NH2、
-NHS(O)2H、
ニトロ、および
シアノ
で置換されたC1-6アルキル
から選択されるか、または
Y1は、隣接する-OHと一緒になって、以下から選択される複素環式環:
モルホリニル、
-CH3で置換されたモルホリニル、および
オキサゾリジン-2-オン
を形成し;
各Raは、
フルオロ、
クロロ、
ブロモ、
ヨード、
-OH、
C1-6アルキル、
フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、C1-4アルコキシ、-OH、C1-4アルキル、フェニル、オキソ、-NO2、-NH2および-CNから独立に選択される1~5個の置換基で置換されたC1-6アルキル、
シアノ、
-OC1-6アルキル、
フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、C1-4アルコキシ、-OH、C1-4アルキル、フェニル、オキソ、-NO2、-NH2および-CNから独立に選択される1~5個の置換基で置換された-OC1-6アルキル、
-Oフェニル、
-C(O)OC1-6アルキル、
フルオロで1~5回置換された-C(O)OC1-6アルキル、および
-Oシクロアルキル
から独立に選択され;かつ、
各Rbは、
フルオロ、
クロロ、
ブロモ、
ヨード、
-OH、
C1-6アルキル、
フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、C1-4アルコキシ、-OH、C1-4アルキル、フェニル、オキソ、-NO2、-NH2および-CNから独立に選択される1~5個の置換基で置換されたC1-6アルキル、
シアノ、
-OC1-6アルキル、
フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、C1-4アルコキシ、-OH、C1-4アルキル、フェニル、オキソ、-NO2、-NH2および-CNから独立に選択される1~5個の置換基で置換された-OC1-6アルキル、
フェニル、
C1-4アルキルフェニル、
-C≡C-Si(CH3)3、および
-C≡C-シクロアルキル
から独立に選択される]
またはその薬学上許容可能な塩。 - 下式(II)で表される、請求項1に記載の式(I)による化合物:
R21は、
アリール、
Ra2で1~3回置換されたアリール、
ヘテロアリール、
Ra2で1~3回置換されたヘテロアリール、
ビシクロヘテロアリール、および
Ra2で1~3回置換されたビシクロヘテロアリール
から選択され;
R22は、
アリール、
Rb2で1~3回置換されたアリール、
ビシクロヘテロアリール、
Rb2で1~3回置換されたビシクロヘテロアリール、
ヘテロアリール、および
Rb2で1~3回置換されたヘテロアリール
から選択され;
Y21は、
C1-6アルキル、ならびに
以下から独立に選択される1~9個の置換基(substitutents):
フルオロ、
クロロ、
ブロモ、
ヨード、
-OC1-6アルキル、
フルオロ、オキソ、-OH、-NH2、および-CNから独立に選択される1~6個の置換基で置換された-OC1-6アルキル、
メルカプト、
-S(O)H、
-S(O)2H、
オキソ、
ヒドロキシ、
アミノ、
-NHRx21
(ここで、Rx21は、
C1-6アルキル、ならびに
フルオロ、オキソ、-OH、-NH2、および-CNから独立に選択される1~6個の置換基で置換されたC1-6アルキル
から選択される)、
-NRx22Rx23
(ここで、Rx22およびRx23はそれぞれ、
C1-6アルキル、ならびに
フルオロ、オキソ、-OH、-NH2、および-CNから独立に選択される1~6個の置換基で置換されたC1-6アルキル
から独立に選択される)、
-C(O)NH2、
アリール、
-Oアリール、
ヘテロアリール、
-Oヘテロアリール、
-S(O)2NH2、
-NHS(O)2H、
ニトロ、および
シアノ
で置換されたC1-6アルキル
から選択されるか、または
Y21は、隣接する-OHと一緒になって、以下から選択される複素環式環:
モルホリニル、
-CH3で置換されたモルホリニル、および
オキサゾリジン-2-オン
を形成し;
各Ra2は、
フルオロ、
クロロ、
ブロモ、
ヨード、
-OH、
C1-6アルキル、
フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、C1-4アルコキシ、-OH、C1-4アルキル、フェニル、オキソ、-NO2、-NH2および-CNから独立に選択される1~5個の置換基で置換されたC1-6アルキル、
シアノ、
-OC1-6アルキル、
フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、C1-4アルコキシ、-OH、C1-4アルキル、フェニル、オキソ、-NO2、-NH2および-CNから独立に選択される1~5個の置換基で置換された-OC1-6アルキル、
-Oフェニル、
-C(O)OC1-5アルキル、
フルオロで1~5回置換された-C(O)OC1-5アルキル、および
-Oシクロアルキル
から独立に選択され;かつ、
各Rb2は、
フルオロ、
クロロ、
ブロモ、
ヨード、
-OH、
C1-6アルキル、
フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、C1-4アルコキシ、-OH、C1-4アルキル、フェニル、オキソ、-NO2、-NH2および-CNから独立に選択される1~5個の置換基で置換されたC1-6アルキル、
シアノ、
-OC1-6アルキル、
フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、C1-4アルコキシ、-OH、C1-4アルキル、フェニル、オキソ、-NO2、-NH2および-CNから独立に選択される1~5個の置換基で置換された-OC1-6アルキル、
フェニル、
C1-4アルキルフェニル、
-C≡C-Si(CH3)3、および
-C≡C-シクロアルキル
から独立に選択される]
またはその薬学上許容可能な塩。 - 下式(III)で表される、請求項1に記載の式(I)による化合物:
R31は、
フェニル、
Ra3で1~3回置換されたフェニル、
ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾール、
Ra3で1~3回置換されたベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾール、
ピリミジン、
Ra3で1~3回置換されたピリミジン、
ナフタレン、
Ra3で1~3回置換されたナフタレン、
ピリジン、および
Ra3で1~3回置換されたピリジン
から選択され;
R32は、
フェニル、
Rb3で1~3回置換されたフェニル、
ピリジン、
Rb3で1~3回置換されたピリジン、
ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾール、
Rb3で1~3回置換されたベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾール、
チオフェン、
Rb3で1~3回置換されたチオフェン、
チアゾール、
Rb3で1~3回置換されたチアゾール、
ピラゾール、
Rb3で1~3回置換されたピラゾール、
イミダゾ[2,1-b]チアゾール、
Rb3で1~3回置換されたイミダゾ[2,1-b]チアゾール、
ピリミジン、
Rb3で1~3回置換されたピリミジン、
ピリダジン、および
Rb3で1~3回置換されたピリダジン
から選択され;かつ、
Y31は、
-CH2OH、
-CH(OH)CH3、
-CH(OH)CH2CH3、
-CH(OH)CH2CH2CH3、
-CH(OH)CH2CH(CH3)2、
-C(OH)(CH3)2、
-CH2NH2、
-CH2NHRx30、
-CH2NRx30Rx30、
-CH(NH2)CH3、
から選択されるか、または
Y31は、隣接する-OHと一緒になって、以下から選択される複素環式環:
モルホリニル、
-CH3で置換されたモルホリニル、および
オキサゾリジン-2-オン
を形成し、
ここで、各Rx30は、
C1-6アルキル、ならびに
フルオロ、オキソ、-OH、-NH2、および-CNから独立に選択される1~6個の置換基で置換されたC1-6アルキル
から独立に選択され;
各Ra3は、
フルオロ、
クロロ、
ブロモ、
ヨード、
-OH、
C1-6アルキル、
シアノ、
-CF3、
-C1-5アルキルCF3、
-CHF2、
-CH2F、
-OC1-5アルキル、
-OCF3、
-OC1-5アルキルCF3、
-Oフェニル、
-Oベンジル、
C1-5アルキルCN、
-C(O)OC1-5アルキル、
-C(O)OH、および
-Oシクロアルキル
から独立に選択され;かつ、
各Rb3は、
フルオロ、
クロロ、
ブロモ、
ヨード、
-OH、
C1-6アルキル、
シアノ、
-CF3、
-C1-5アルキルCF3、
-CHF2、
-CH2F、
-OC1-5アルキル、
-OCF3、
-OC1-5アルキルCF3、
-C(O)CH3、
-OCHF2、
フェニル、
-C≡C-Si(CH3)3、
-C≡C-シクロアルキル、および
-C≡C-フェニル
から独立に選択される]
またはその薬学上許容可能な塩。 - 下式(IV)で表される、請求項1の式(I)による化合物:
R41は、
フェニル、および
Ra4で1~3回置換されたフェニル
から選択され;
R42は、
フェニル、
Rb4で1~3回置換されたフェニル、
ピリジン、および
Rb4で1~3回置換されたピリジン
から選択され;かつ、
Y41は、
-CH2OH、
-CH2NH2、
-CH2NHRx40、
-CH2NRx40Rx40、および
-CH(NH2)CH3、
から選択されるか、または
Y41は、隣接する-OHと一緒になって、以下から選択される複素環式環:
モルホリニル、
-CH3で置換されたモルホリニル、および
オキサゾリジン-2-オン
を形成し、
ここで、各Rx40は、
C1-6アルキル、ならびに
フルオロ、オキソ、-OH、-NH2、および-CNから独立に選択される1~6個の置換基で置換されたC1-6アルキル
から独立に選択され;
各Ra4は、
フルオロ、
クロロ、
ブロモ、
ヨード、
-OH、
C1-6アルキル、
シアノ、
-CF3、
-C1-5アルキルCF3、
-CHF2、
-CH2F、
-OC1-5アルキル、
-OCF3、
-OC1-5アルキルCF3、
-Oフェニル、
-Oベンジル、
C1-5アルキルCN、
-C(O)OC1-5アルキル、
-C(O)OH、および
-Oシクロアルキル
から独立に選択され;かつ、
各Rb4は、
フルオロ、
クロロ、
ブロモ、
ヨード、
-OH、
C1-6アルキル、
シアノ、
-CF3、
-C1-5アルキルCF3、
-CHF2、
-CH2F、
-OC1-5アルキル、
-OCF3、
-OC1-5アルキルCF3、
-C(O)CH3、
-OCHF2、
フェニル、
-C≡C-Si(CH3)3、
-C≡C-シクロアルキル、および
-C≡C-フェニル
から独立に選択される]
またはその薬学上許容可能な塩。 - 4-(((3S,4R)-1-((2-シアノ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロベンゾニトリル;
4-(((3S,4R)-1-((2,4-ジクロロフェニル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロベンゾニトリル;
4-(((3S,4R)-1-((4-クロロ-2-シアノフェニル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロベンゾニトリル;
(3R,4S)-1-((2,4-ジクロロフェニル)スルホニル)-4-(3,4-ジフルオロフェノキシ)-3-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-オール;
2-フルオロ-4-(((3S,4R)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)-1-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)スルホニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)ベンゾニトリル;
2-(((3R,4S)-4-(4-クロロフェノキシ)-3-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)スルホニル)-5-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
2-(((3R,4S)-4-(ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾール-5-イルオキシ)-3-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)スルホニル)-5-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
5-クロロ-2-(((3R,4S)-4-(3,4-ジフルオロフェノキシ)-3-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)スルホニル)ベンゾニトリル;
2-(((3R,4S)-4-(4-シアノ-2-フルオロフェノキシ)-3-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)スルホニル)-5-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
2-(((3R,4S)-4-(4-シアノ-2-メトキシフェノキシ)-3-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)スルホニル)-5-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
4-(((3S,4R)-1-((2-シアノ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
2-(((3R,4S)-4-(4-シアノ-2-エトキシフェノキシ)-3-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)スルホニル)-5-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
5-(((3S,4R)-1-((2-シアノ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)ピリミジン-2-カルボニトリル;
2-(((3R,4S)-4-(2-クロロ-4-シアノフェノキシ)-3-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)スルホニル)-5-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
4-(((3S,4R)-1-((2-シアノ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2,3-ジフルオロベンゾニトリル;
2-(((3R,4S)-4-(4-シアノ-2-メチルフェノキシ)-3-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)スルホニル)-5-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
2-(((3R,4S)-4-(4-シアノ-2-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-3-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)スルホニル)-5-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
6-(((3S,4R)-1-((2-シアノ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2-ナフトニトリル;
4-(((3S,4R)-1-((2-シアノ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2,5-ジフルオロベンゾニトリル;
4-(((3S,4R)-1-((2-シアノ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2,6-ジフルオロベンゾニトリル;
4-(((3S,4R)-1-((2-シアノ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2-(トリフルオロメトキシ)ベンゾニトリル;
5-クロロ-2-(((3R,4S)-3-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)-4-(3,4,5-トリフルオロフェノキシ)ピロリジン-1-イル)スルホニル)ベンゾニトリル;
5-クロロ-2-(((3R,4S)-3-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)-4-(2,3,4-トリフルオロフェノキシ)ピロリジン-1-イル)スルホニル)ベンゾニトリル;
5-クロロ-2-(((3R,4S)-3-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)-4-(2,4,5-トリフルオロフェノキシ)ピロリジン-1-イル)スルホニル)ベンゾニトリル;
2-(((3R,4S)-4-(3,4-ジフルオロフェノキシ)-3-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)スルホニル)-5-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
2-(((3R,4S)-3-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)-4-(3,4,5-トリフルオロフェノキシ)ピロリジン-1-イル)スルホニル)-5-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
2-(((3R,4S)-3-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)-4-(2,4,5-トリフルオロフェノキシ)ピロリジン-1-イル)スルホニル)-5-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
2-(((3R,4S)-3-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)-4-(2,3,4-トリフルオロフェノキシ)ピロリジン-1-イル)スルホニル)-5-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
2-(((3R,4S)-4-(4-シアノフェノキシ)-3-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)スルホニル)-5-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
2-(((3R,4S)-4-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)-3-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)スルホニル)-5-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
2-(((3R,4S)-4-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-3-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)スルホニル)-5-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
2-(((3R,4S)-4-(4-(シアノメチル)フェノキシ)-3-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)スルホニル)-5-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
2-(((3R,4S)-4-(3-(シアノメチル)フェノキシ)-3-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)スルホニル)-5-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
5-シアノ-2-(((3S,4R)-1-((2-シアノ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)安息香酸メチル;
(3R,4S)-1-((2,4-ジクロロフェニル)スルホニル)-3-(ヒドロキシメチル)-4-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピロリジン-3-オール;
5-(((3S,4R)-1-((2,4-ジクロロフェニル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-3-フルオロピコリノニトリル;
2-(((3R,4S)-3-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)-4-(4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)ピロリジン-1-イル)スルホニル)-5-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
2-(((3R,4S)-4-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-3-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)スルホニル)-5-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
2-(((3R,4S)-4-(3,4-ジクロロフェノキシ)-3-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)スルホニル)-5-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
2-(((3R,4S)-4-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-3-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)スルホニル)-5-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
2-(((3R,4S)-4-(3-クロロ-4-フルオロフェノキシ)-3-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)スルホニル)-5-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
2-(((3R,4S)-3-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)-4-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)オキシ)ピロリジン-1-イル)スルホニル)-5-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
2-(((3R,4S)-4-(3-フルオロ-4-メトキシフェノキシ)-3-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)スルホニル)-5-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
2-(((3R,4S)-4-(4-シアノ-2-イソプロポキシフェノキシ)-3-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)スルホニル)-5-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
2-(((3R,4S)-4-(4-シアノ-2-シクロプロポキシフェノキシ)-3-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)スルホニル)-5-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
2-(((3R,4S)-3-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)-4-フェノキシピロリジン-1-イル)スルホニル)-5-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
2-(((3R,4S)-4-(4-フルオロフェノキシ)-3-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)スルホニル)-5-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
2-(((3R,4S)-4-(4-クロロ-2-メトキシフェノキシ)-3-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)スルホニル)-5-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
4-(((3S,4R)-1-((2-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)ベンゾニトリル;
2-(((3R,4S)-3-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)-4-(4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)ピロリジン-1-イル)スルホニル)-5-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
2-(((3R,4S)-3-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)-4-(p-トリルオキシ)ピロリジン-1-イル)スルホニル)-5-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
2-(((3R,4S)-3-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)-4-(4-メトキシフェノキシ)ピロリジン-1-イル)スルホニル)-5-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
2-(((3R,4S)-4-(3-シアノフェノキシ)-3-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)スルホニル)-5-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
2-(((3R,4S)-4-(5-シアノ-2-メトキシフェノキシ)-3-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)スルホニル)-5-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
2-(((3R,4S)-3-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)-4-((2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-イル)オキシ)ピロリジン-1-イル)スルホニル)-5-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
2-(((3R,4S)-3-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)-4-(4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)ピロリジン-1-イル)スルホニル)ベンゾニトリル;
4-(((3S,4R)-1-((5-クロロピリジン-2-イル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-1-ナフトニトリル;
4-(((3S,4R)-1-((5-クロロピリジン-2-イル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロベンゾニトリル;
4-(((3S,4R)-1-((7-クロロベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾール-4-イル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロベンゾニトリル;
4-(((3S,4R)-1-(ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾール-5-イルスルホニル)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロベンゾニトリル;
4-(((3S,4R)-1-((2-シアノフェニル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロベンゾニトリル;
3-(((3R,4S)-4-(4-シアノ-3-フルオロフェノキシ)-3-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)スルホニル)ピコリノニトリル;
4-(((3S,4R)-1-((2-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロベンゾニトリル;
4-(((3S,4R)-1-((2-ブロモ-4-メトキシフェニル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロベンゾニトリル;
4-(((3S,4R)-1-((2-ブロモ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロベンゾニトリル;
4-(((3S,4R)-1-((2-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロベンゾニトリル;
4-(((3S,4R)-1-((4-ブロモ-2-シアノフェニル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロベンゾニトリル;
4-(((3S,4R)-1-((4-シアノ-2-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロベンゾニトリル;
5-(((3S,4R)-1-((2-シアノ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)ピコリノニトリル;
2-フルオロ-4-(((3S,4R)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)-1-((4-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)ベンゾニトリル;
4-(((3S,4R)-1-((4-シアノフェニル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロベンゾニトリル;
4-(((3S,4R)-1-((4-アセチル-2-シアノフェニル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロベンゾニトリル;
5-(((3S,4R)-1-((2,4-ジクロロフェニル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)ピコリノニトリル;
5-(((3S,4R)-1-((2-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)ピコリノニトリル;
5-(((3S,4R)-1-((2-クロロ-4-メチルフェニル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)ピコリノニトリル;
5-(((3S,4R)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)-1-((2,4,6-トリクロロフェニル)スルホニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)ピコリノニトリル;
2-フルオロ-4-(((3S,4R)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)-1-((2,4,6-トリクロロフェニル)スルホニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)ベンゾニトリル;
4-(((3S,4R)-1-((2-クロロ-4-メチルフェニル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロベンゾニトリル;
5-(((3R,4S)-4-(4-シアノ-3-フルオロフェノキシ)-3-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)スルホニル)ピコリノニトリル;
4-(((3S,4R)-1-((4-シアノ-2-メチルフェニル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロベンゾニトリル;
2-フルオロ-4-(((3S,4R)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)-1-((2-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)ベンゾニトリル;
5-(((3R,4S)-4-(4-シアノ-2,5-ジフルオロフェノキシ)-3-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)スルホニル)ピコリノニトリル;
2-フルオロ-4-(((3S,4R)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)-1-((2-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)スルホニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)ベンゾニトリル;
2-フルオロ-4-(((3S,4R)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)-1-((5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)スルホニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)ベンゾニトリル;
4-(((3S,4R)-1-((2-クロロフェニル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロベンゾニトリル;
4-(((3S,4R)-1-((5-クロロチオフェン-2-イル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロベンゾニトリル;
2-フルオロ-4-(((3S,4R)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)-1-((2-メチル-4-(トリフルオロメチル)チアゾール-5-イル)スルホニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)ベンゾニトリル;
4-(((3S,4R)-1-((2,4-ジクロロチアゾール-5-イル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロベンゾニトリル;
4-(((3S,4R)-1-((4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロベンゾニトリル;
4-(((3S,4R)-1-((6-クロロイミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-イル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロベンゾニトリル;
4-(((3S,4R)-1-((6-クロロピリジン-3-イル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロベンゾニトリル;
4-(((3S,4R)-1-((2,6-ジクロロピリジン-3-イル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロベンゾニトリル;
4-(((3S,4R)-1-((2-エチニルフェニル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロベンゾニトリル;
4-(((3S,4R)-1-((2,3-ジクロロフェニル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロベンゾニトリル;
4-(((3S,4R)-1-((3-クロロ-2-シアノフェニル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロベンゾニトリル;
4-(((3S,4R)-1-((2,6-ジクロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロベンゾニトリル;
4-(((3S,4R)-1-((2-クロロ-4-シアノフェニル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロベンゾニトリル;
4-(((3S,4R)-1-((4-(ジフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロベンゾニトリル;
4-(((3S,4R)-1-((6-ブロモピリジン-3-イル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロベンゾニトリル;
4-(((3S,4R)-1-((2-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロベンゾニトリル;
4-(((3S,4R)-1-((4-クロロフェニル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロベンゾニトリル;
4-(((3S,4R)-1-((4-ブロモフェニル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロベンゾニトリル;
2-フルオロ-4-(((3S,4R)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)-1-((4-ヨードフェニル)スルホニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)ベンゾニトリル;
4-(((3S,4R)-1-((4-シアノ-2-メトキシフェニル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロベンゾニトリル;
4-(((3S,4R)-1-((5-ブロモピリジン-2-イル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロベンゾニトリル;
3-クロロ-4-(((3R,4S)-4-(4-クロロフェノキシ)-3-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)スルホニル)ベンゾニトリル;
2-(((3R,4S)-4-(4-クロロフェノキシ)-3-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)スルホニル)ベンゾニトリル;
3-ブロモ-4-(((3R,4S)-4-(4-クロロフェノキシ)-3-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)スルホニル)ベンゾニトリル;
5-(((3R,4S)-4-(4-クロロフェノキシ)-3-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)スルホニル)ピコリノニトリル;
3-(((3R,4S)-4-(4-クロロフェノキシ)-3-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)スルホニル)ピコリノニトリル;
2-フルオロ-4-(((3S,4R)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)-1-((4-(2,2,2-トリフルオロエチル)フェニル)スルホニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)ベンゾニトリル;
2-フルオロ-4-(((3S,4R)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)-1-((5-(トリフルオロメチル)チオフェン-2-イル)スルホニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)ベンゾニトリル;
4-(((3S,4R)-1-((4-シアノ-2-フルオロフェニル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロベンゾニトリル;
4-(((3S,4R)-1-((2-シアノ-4-ヨードフェニル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロベンゾニトリル;
4-(((3S,4R)-1-((2-クロロ-4-ヨードフェニル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロベンゾニトリル;
2-フルオロ-4-(((3S,4R)-1-((3-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)ベンゾニトリル;
4-(((3S,4R)-1-((2-ブロモフェニル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロベンゾニトリル;
2-フルオロ-4-(((3S,4R)-1-((3-フルオロ-4-メチルフェニル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)ベンゾニトリル;
2-フルオロ-4-(((3S,4R)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)-1-((2-ヨードフェニル)スルホニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)ベンゾニトリル;
4-(((3S,4R)-1-((2-ブロモ-4-クロロフェニル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロベンゾニトリル;
4-(((3S,4R)-1-((4-ブロモ-2-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロベンゾニトリル;
4-(((3S,4R)-1-((2-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-3-イル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロベンゾニトリル;
4-(((3S,4R)-1-((4-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロベンゾニトリル;
4-(((3S,4R)-1-((4-クロロ-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロベンゾニトリル;
(3R,4S)-4-(ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾール-5-イルオキシ)-1-((2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-3-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-オール;
4-(((3S,4R)-1-((6-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-3-イル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロベンゾニトリル;
2-フルオロ-4-(((3S,4R)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)-1-((5-(トリフルオロメトキシ)ピリジン-2-イル)スルホニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)ベンゾニトリル;
2-フルオロ-4-(((3S,4R)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)-1-((2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-イル)スルホニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)ベンゾニトリル;
4-(((3S,4R)-1-((4-クロロ-3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロベンゾニトリル;
2-フルオロ-4-(((3S,4R)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)-1-((5-ヨードピリジン-2-イル)スルホニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)ベンゾニトリル;
5-(((3R,4S)-4-(4-シアノ-3-フルオロフェノキシ)-3-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)スルホニル)-6-メチルピコリノニトリル;
2-フルオロ-4-(((3S,4R)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)-1-((6-(トリフルオロメトキシ)ピリジン-2-イル)スルホニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)ベンゾニトリル;
2-フルオロ-4-(((3S,4R)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)-1-((6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリダジン-3-イル)スルホニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)ベンゾニトリル;
4-(((3S,4R)-1-((6-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-イル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロベンゾニトリル;
4-(((3S,4S)-1-((2-シアノ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロベンゾニトリル;
4-(((3S,4S)-1-((5-クロロピリジン-2-イル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロベンゾニトリル;
4-(((3S,4S)-1-((2-シアノフェニル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロベンゾニトリル;
4-(((3S,4S)-1-((2-シアノ-4-フルオロフェニル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロベンゾニトリル;
4-(((3S,4S)-1-((4-クロロ-2-シアノフェニル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロベンゾニトリル;
3-(((3S,4S)-4-(4-シアノ-3-フルオロフェノキシ)-3-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)スルホニル)ピコリノニトリル;
4-(((3S,4S)-1-((2-クロロ-4-シアノフェニル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロベンゾニトリル;
4-(((3S,4S)-1-((2,4-ジクロロフェニル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロベンゾニトリル;
4-(((3S,4S)-1-((4-ブロモ-2-シアノフェニル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロベンゾニトリル;
4-(((3S,4S)-1-((2-ブロモ-4-フルオロフェニル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロベンゾニトリル;
4-(((3S,4S)-1-((2-シアノ-4-メトキシフェニル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロベンゾニトリル;
2-(((3S,4S)-4-(4-クロロフェノキシ)-3-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)スルホニル)-5-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
2-(((3S,4S)-4-(4-クロロフェノキシ)-3-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)スルホニル)-5-フルオロベンゾニトリル;
2-(((3S,4S)-3-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)-4-(4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)ピロリジン-1-イル)スルホニル)-5-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
5-フルオロ-2-(((3S,4S)-3-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)-4-(4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)ピロリジン-1-イル)スルホニル)ベンゾニトリル;
3-クロロ-4-(((3R,4S)-3-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)-4-(4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)ピロリジン-1-イル)スルホニル)ベンゾニトリル;
5-クロロ-2-(((3S,4S)-4-(4-クロロフェノキシ)-3-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)スルホニル)ベンゾニトリル;
5-クロロ-2-(((3S,4S)-3-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)-4-(4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)ピロリジン-1-イル)スルホニル)ベンゾニトリル;
5-フルオロ-2-(((3R,4S)-3-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)-4-(4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)ピロリジン-1-イル)スルホニル)ベンゾニトリル;
5-クロロ-2-(((3R,4S)-4-(4-クロロフェノキシ)-3-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)スルホニル)ベンゾニトリル;
2-(((3R,4S)-4-(4-クロロフェノキシ)-3-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)スルホニル)-5-フルオロベンゾニトリル;
5-クロロ-2-(((3R,4S)-3-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)-4-(4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)ピロリジン-1-イル)スルホニル)ベンゾニトリル;
4-(((3S,4R)-1-((2-シアノ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロ-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンゾニトリル;
4-(((3S,4R)-1-((2-シアノ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロ-5-メトキシベンゾニトリル;
4-(((3S,4R)-1-((2-シアノ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-5-エトキシ-2-フルオロベンゾニトリル;
4-(((3S,4R)-1-((2-シアノ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロ-5-プロポキシベンゾニトリル;
4-(((3S,4R)-1-((2-シアノ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロ-5-イソプロポキシベンゾニトリル;
4-(((3S,4R)-1-((2-シアノ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロ-5-ヒドロキシベンゾニトリル;
5-(ベンジルオキシ)-4-(((3S,4R)-1-((2-シアノ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロベンゾニトリル;
5-ブトキシ-4-(((3S,4R)-1-((2-シアノ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロベンゾニトリル;
4-(((3S,4R)-1-((2-シアノ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロ-5-イソブトキシベンゾニトリル;
2-(((3R,4S)-4-(4-シアノ-2-プロポキシフェノキシ)-3-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)スルホニル)-5-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
2-(((3R,4S)-4-(4-シアノ-2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェノキシ)-3-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)スルホニル)-5-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
2-(((3R,4S)-4-(4-シアノ-2-ヒドロキシフェノキシ)-3-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)スルホニル)-5-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
2-(((3R,4S)-4-(2-ブトキシ-4-シアノフェノキシ)-3-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)スルホニル)-5-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
2-(((3R,4S)-4-(4-シアノ-2-イソブトキシフェノキシ)-3-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)スルホニル)-5-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
2-(((3R,4S)-4-(2-(ベンジルオキシ)-4-シアノフェノキシ)-3-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)スルホニル)-5-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
4-(((3S,4R)-1-((4-シアノフェニル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンゾニトリル;
4-(((3S,4R)-1-((2-シアノフェニル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロ-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンゾニトリル;
5-(((3R,4S)-4-(4-シアノ-5-フルオロ-2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェノキシ)-3-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)スルホニル)ピコリノニトリル;
2-フルオロ-4-(((3S,4R)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)-1-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)スルホニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンゾニトリル;
2-フルオロ-4-(((3S,4R)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)-1-(フェニルスルホニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンゾニトリル;
4-(((3S,4R)-1-((2,4-ジクロロフェニル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロ-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンゾニトリル;
4-(((3S,4R)-1-((4-シアノフェニル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロ-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンゾニトリル;
4-(((3S,4R)-1-((2-シアノフェニル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロ-5-イソブトキシベンゾニトリル;
4-(((3S,4R)-1-((4-シアノフェニル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロ-5-イソブトキシベンゾニトリル;
5-(((3R,4S)-4-(4-シアノ-5-フルオロ-2-イソブトキシフェノキシ)-3-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)スルホニル)ピコリノニトリル;
2-フルオロ-4-(((3S,4R)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)-1-((4-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-5-イソブトキシベンゾニトリル;
2-フルオロ-4-(((3S,4R)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)-1-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)スルホニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-5-イソブトキシベンゾニトリル;
5-(((3R,4S)-4-(4-シアノ-2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェノキシ)-3-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)スルホニル)ピコリノニトリル;
4-(((3S,4R)-1-((2-シアノフェニル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンゾニトリル;
4-(((3S,4R)-1-((5-クロロピリジン-2-イル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンゾニトリル;
4-(((3S,4R)-1-((5-クロロピリジン-2-イル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロ-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンゾニトリル;
2-フルオロ-4-(((3S,4R)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)-1-((6-メチルピリダジン-3-イル)スルホニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-5-イソブトキシベンゾニトリル;
4-(((3S,4R)-1-((5-クロロピリジン-2-イル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-4-((S)-1-ヒドロキシブチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロベンゾニトリル;
4-(((3S,4R)-1-((2-シアノ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-4-((R)-1-ヒドロキシエチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロベンゾニトリル;
4-(((3S,4R)-1-((5-クロロピリジン-2-イル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-4-(1-ヒドロキシエチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロベンゾニトリル;
4-(((3S,4R)-1-((5-クロロピリジン-2-イル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-4-((S)-1-ヒドロキシ-3-メチルブチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロベンゾニトリル;
4-(((3S,4R)-1-((2-シアノ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-4-(1-ヒドロキシエチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロベンゾニトリル;
4-(((3S,4S)-1-((2-シアノ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-4-((S)-1-ヒドロキシエチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロベンゾニトリル;
4-(((3S,4R)-1-((5-クロロピリジン-2-イル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-4-((R)-1-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロベンゾニトリル;
4-(((3S,4R)-1-((5-クロロピリジン-2-イル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-4-((R)-1-ヒドロキシプロピル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロベンゾニトリル;
4-(((3S,4R)-1-((5-クロロピリジン-2-イル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-4-((R)-1-ヒドロキシ-3-メチルブチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロベンゾニトリル;
4-(((3S,4R)-1-((5-クロロピリジン-2-イル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-4-((R)-1-ヒドロキシブチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロベンゾニトリル;
4-(((3S,4R)-1-((2-シアノ-4-メトキシフェニル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-4-((S)-1-ヒドロキシエチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロベンゾニトリル;
4-(((3S,4R)-1-((2-シアノフェニル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-4-((S)-1-ヒドロキシエチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロベンゾニトリル;
4-(((3S,4R)-1-((2-シアノ-4-フルオロフェニル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-4-((S)-1-ヒドロキシエチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロベンゾニトリル;
4-(((3S,4R)-1-((4-クロロ-2-シアノフェニル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-4-((S)-1-ヒドロキシエチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロベンゾニトリル;
3-(((3R,4S)-4-(4-シアノ-3-フルオロフェノキシ)-3-ヒドロキシ-3-((S)-1-ヒドロキシエチル)ピロリジン-1-イル)スルホニル)ピコリノニトリル;
4-(((3S,4R)-1-((2,4-ジクロロフェニル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-4-((S)-1-ヒドロキシエチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロベンゾニトリル;
4-(((3S,4R)-1-((2-クロロ-4-シアノフェニル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-4-((S)-1-ヒドロキシエチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロベンゾニトリル;
2-フルオロ-4-(((3S,4R)-4-ヒドロキシ-4-((R)-1-ヒドロキシエチル)-1-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)スルホニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)ベンゾニトリル;
2-フルオロ-4-(((3S,4R)-1-((5-フルオロピリジン-2-イル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-4-((R)-1-ヒドロキシエチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)ベンゾニトリル;
2-フルオロ-4-(((3S,4R)-4-ヒドロキシ-4-((R)-1-ヒドロキシエチル)-1-((6-(トリフルオロメトキシ)ピリジン-3-イル)スルホニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)ベンゾニトリル;
2-フルオロ-4-(((3S,4R)-4-ヒドロキシ-4-((R)-1-ヒドロキシエチル)-1-((4-ヨードフェニル)スルホニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)ベンゾニトリル;
2-フルオロ-4-(((3S,4R)-4-ヒドロキシ-4-((R)-1-ヒドロキシエチル)-1-((5-(トリフルオロメトキシ)ピリジン-2-イル)スルホニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)ベンゾニトリル;
4-(((3S,4R)-1-((5-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-イル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-4-((R)-1-ヒドロキシエチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロベンゾニトリル;
4-(((3S,4R)-1-((6-(ジフルオロメチル)ピリジン-3-イル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-4-((R)-1-ヒドロキシエチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロベンゾニトリル;
4-(((3S,4R)-1-((6-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-3-イル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-4-((R)-1-ヒドロキシエチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロベンゾニトリル;
4-(((3S,4S)-1-((5-クロロピリジン-2-イル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロベンゾニトリル;
4-(((3S,4S)-1-((5-クロロピリジン-2-イル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロ-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンゾニトリル;
4-(((3S,4R)-1-((2-シアノ-4-メチルフェニル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロベンゾニトリル;
4-(((3S,4R)-1-((2-シアノ-4-エチルフェニル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロベンゾニトリル;
4-(((3R,4S)-4-(4-シアノ-3-フルオロフェノキシ)-3-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)スルホニル)-[1,1’-ビフェニル]-3-カルボニトリル;
4-(((3S,4R)-1-((2-シアノ-4-(プロパ-1-イン-1-イル)フェニル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロベンゾニトリル;
4-(((3S,4R)-1-((2-シアノ-4-エチニルフェニル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロベンゾニトリル;
4-(((3S,4R)-1-((2-シアノ-4-((トリメチルシリル)エチニル)フェニル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロベンゾニトリル;
2-フルオロ-4-(((3S,4R)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)-1-((4-(プロパ-1-イン-1-イル)フェニル)スルホニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)ベンゾニトリル;
2-フルオロ-4-(((3S,4R)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)-1-((6-(プロパ-1-イン-1-イル)ピリジン-3-イル)スルホニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)ベンゾニトリル;
4-(((3S,4R)-1-((4-シアノ-2-(プロパ-1-イン-1-イル)フェニル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロベンゾニトリル;
4-(((3S,4R)-1-((2-エチニル-4-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロベンゾニトリル;
4-(((3S,4R)-1-((6-(シクロプロピルエチニル)ピリジン-3-イル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロベンゾニトリル;
2-フルオロ-4-(((3S,4R)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)-1-((5-(プロパ-1-イン-1-イル)ピリジン-2-イル)スルホニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)ベンゾニトリル;
4-(((3S,4R)-1-((5-エチニルピリジン-2-イル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロベンゾニトリル;
4-(((3S,4R)-1-((5-(3,3-ジメチルブタ-1-イン-1-イル)ピリジン-2-イル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロベンゾニトリル;
2-フルオロ-4-(((3S,4R)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)-1-((5-(フェニルエチニル)ピリジン-2-イル)スルホニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)ベンゾニトリル;
6-(((3R,4S)-4-(4-シアノ-3-フルオロフェノキシ)-3-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)スルホニル)ニコチノニトリル;
4-(((3S,4R)-1-((2-シアノ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロベンゾニトリル;
4-(((3S,4S)-4-(アミノメチル)-1-((5-クロロピリジン-2-イル)スルホニル)-4-ヒドロキシピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロベンゾニトリル;
4-(((3S,4R)-4-(アミノメチル)-1-((5-クロロピリジン-2-イル)スルホニル)-4-ヒドロキシピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロベンゾニトリル;
4-(((3S,4R)-4-(アミノメチル)-1-((4-クロロ-2-シアノフェニル)スルホニル)-4-ヒドロキシピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロベンゾニトリル;
4-(((3S,4R)-1-((4-クロロ-2-シアノフェニル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-4-(((2-ヒドロキシエチル)アミノ)メチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロベンゾニトリル;
4-(((3S,4S)-1-((2-シアノ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-4-((メチルアミノ)メチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロベンゾニトリル;
4-(((3S,4S)-1-((2-シアノ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-4-((エチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロベンゾニトリル;
4-(((3S,4S)-1-((2-シアノ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-4-((イソプロピルアミノ)メチル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロベンゾニトリル;
4-(((3S,4S)-4-(アミノメチル)-1-((4-クロロ-2-シアノフェニル)スルホニル)-4-ヒドロキシピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロベンゾニトリル;
4-(((3S,4S)-4-(アミノメチル)-1-((4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)スルホニル)-4-ヒドロキシピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロベンゾニトリル,2,2,2-トリフルオロ酢酸塩;
4-(((3S,4S)-4-(アミノメチル)-1-((5-フルオロピリジン-2-イル)スルホニル)-4-ヒドロキシピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロベンゾニトリル,2,2,2-トリフルオロ酢酸塩;
5-(((3S,4S)-3-(アミノメチル)-4-(4-シアノ-3-フルオロフェノキシ)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)スルホニル)ピコリノニトリル,2,2,2-トリフルオロ酢酸塩;
4-(((3S,4S)-4-(アミノメチル)-1-((5-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-イル)スルホニル)-4-ヒドロキシピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロベンゾニトリル;
4-(((3S,4S)-4-(アミノメチル)-4-ヒドロキシ-1-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)スルホニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロベンゾニトリル;
4-(((3S,4S)-4-(アミノメチル)-1-((5-クロロピリジン-2-イル)スルホニル)-4-ヒドロキシピロリジン-3-イル)オキシ)ベンゾニトリル;
4-(((3S,4S)-4-(アミノメチル)-1-((5-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-イル)スルホニル)-4-ヒドロキシピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロベンゾニトリル;
4-(((3S,4S)-4-(アミノメチル)-4-ヒドロキシ-1-((5-(トリフルオロメトキシ)ピリジン-2-イル)スルホニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロベンゾニトリル;
4-(((3S,4S)-4-(アミノメチル)-4-ヒドロキシ-1-((6-(トリフルオロメトキシ)ピリジン-3-イル)スルホニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロベンゾニトリル;
4-(((3S,4S)-4-(アミノメチル)-4-ヒドロキシ-1-((5-ヨードピリジン-2-イル)スルホニル)ピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロベンゾニトリル;
4-(((3S,4S)-4-(アミノメチル)-1-((5-ブロモピリジン-2-イル)スルホニル)-4-ヒドロキシピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロベンゾニトリル;
4-(((4S,5R)-2-((4-クロロ-2-シアノフェニル)スルホニル)-9-メチル-6-オキサ-2,9-ジアザスピロ[4.5]デカン-4-イル)オキシ)-2-フルオロベンゾニトリル;
4-(((4S,5S)-2-((4-クロロ-2-シアノフェニル)スルホニル)-6-オキサ-2,9-ジアザスピロ[4.5]デカン-4-イル)オキシ)-2-フルオロベンゾニトリル;
4-(((5S,9S)-7-((4-クロロ-2-シアノフェニル)スルホニル)-2-オキソ-1-オキサ-3,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-9-イル)オキシ)-2-フルオロベンゾニトリル;
4-(((5R,9S)-7-((4-クロロ-2-シアノフェニル)スルホニル)-2-オキソ-1-オキサ-3,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-9-イル)オキシ)-2-フルオロベンゾニトリル;
4-(((3S,4R)-4-((R)-1-アミノエチル)-1-((5-クロロピリジン-2-イル)スルホニル)-4-ヒドロキシピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロベンゾニトリル;
4-(((3S,4R)-4-((S)-1-アミノエチル)-1-((5-クロロピリジン-2-イル)スルホニル)-4-ヒドロキシピロリジン-3-イル)オキシ)-2-フルオロベンゾニトリル;および
2-アミノ酢酸((3R,4S)-1-((5-クロロピリジン-2-イル)スルホニル)-4-(4-シアノ-3-フルオロフェノキシ)-3-ヒドロキシピロリジン-3-イル)メチル
から選択される請求項1~4のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩。 - 請求項1~5のいずれか一項に記載の式(I)の化合物またはその薬学上許容可能な塩と薬学上許容可能な賦形剤とを含んでなる、医薬組成物。
- 前記医薬組成物が、アテローム性動脈硬化症、血管原性浮腫、術後腹水腫、眼浮腫、脳浮腫、局所性および全身性浮腫、体液貯留、敗血症、高血圧症、炎症、骨関連機能障害、心不全、うっ血性心不全、肺障害、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、人工呼吸器誘発肺損傷、高地肺水腫、急性呼吸窮迫症候群、急性肺損傷、肺線維症、副鼻腔炎/鼻炎、喘息、咳嗽、急性咳嗽、亜急性咳嗽、慢性咳嗽、肺高血圧症、過活動膀胱、膀胱炎、疼痛、運動ニューロン障害、遺伝性機能獲得型障害、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、心血管疾患、急性、慢性および多発性嚢胞腎疾患、脳卒中、水頭症、緑内障、網膜症、子宮内膜症、早期陣痛、皮膚炎、掻痒症、肝疾患の掻痒症、門脈圧亢進症および肝硬変の腹水および合併症、糖尿病、代謝障害、肥満、片頭痛、アルツハイマー病、膵炎、腫瘍抑制、免疫抑制、骨関節炎、クローン病、大腸炎、下痢、腸管の不規則性(過敏性/反応低下)、大便失禁、過敏性腸症候群(IBS)、便秘、腸管疼痛および痙攣、セリアック病、ラクトース不耐症、および鼓腸から選択される病態を処置するために使用される、請求項6に記載の医薬組成物。
- 前記化合物またはその薬学上許容可能な塩が経口投与される、請求項7に記載の医薬組成物。
- 前記化合物またはその薬学上許容可能な塩が静脈内に投与される、請求項7に記載の医薬組成物。
- 前記化合物またはその薬学上許容可能な塩が吸入により投与される、請求項7に記載の医薬組成物。
- 前記病態がうっ血性心不全である、請求項7に記載の医薬組成物。
- 前記病態が急性肺損傷である、請求項7に記載の医薬組成物。
- 前記病態が脳浮腫である、請求項7に記載の医薬組成物。
- 前記病態が心不全である、請求項7に記載の医薬組成物。
- 前記病態が急性呼吸窮迫症候群である、請求項7に記載の医薬組成物。
- 前記病態が咳嗽である、請求項7に記載の医薬組成物。
- 前記病態が急性咳嗽である、請求項7に記載の医薬組成物。
- 前記病態が亜急性咳嗽である、請求項7に記載の医薬組成物。
- 前記病態が慢性咳嗽である、請求項7に記載の医薬組成物。
- 請求項1~5のいずれか一項に記載の式(I)による化合物またはその薬学上許容可能な塩が、エンドセリン受容体拮抗薬、アンギオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤、アンギオテンシン(angiotension)II受容体拮抗薬、バソペプチダーゼ阻害剤、バソプレシン受容体調節薬、利尿薬、ジゴキシン、β遮断薬、アルドステロン拮抗薬、強心薬、NSAIDS、一酸化窒素供与体、カルシウムチャネル調節薬、ムスカリン性拮抗薬、ステロイド系抗炎症薬、気管支拡張薬、抗ヒスタミン薬、ロイコトリエン拮抗薬、HMG-CoAレダクターゼ阻害剤、二重非選択性βアドレナリン受容体およびα1-アドレナリン受容体拮抗薬、タイプ5ホスホジエステラーゼ阻害剤、およびレニン阻害剤からなる群から選択される少なくとも1種類の薬剤とともに投与される、請求項7に記載の医薬組成物。
- アテローム性動脈硬化症、血管原性浮腫、術後腹水腫、眼浮腫、脳浮腫、局所性および全身性浮腫、体液貯留、敗血症、高血圧症、炎症、骨関連機能障害およびうっ血性心不全、肺障害、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、人工呼吸器誘発肺損傷、高地肺水腫、急性呼吸窮迫症候群、急性肺損傷、肺線維症、副鼻腔炎/鼻炎、喘息、咳嗽、急性咳嗽、亜急性咳嗽、慢性咳嗽、肺高血圧症、過活動膀胱、膀胱炎、疼痛、運動ニューロン障害、遺伝性機能獲得型障害、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、心血管疾患、急性、慢性および多発性嚢胞腎疾患、脳卒中、水頭症、緑内障、網膜症、子宮内膜症、早期陣痛、皮膚炎、掻痒症、肝疾患の掻痒症、門脈圧亢進症および肝硬変の腹水および合併症、糖尿病、代謝障害、肥満、片頭痛、アルツハイマー病、膵炎、腫瘍抑制、免疫抑制、骨関節炎、クローン病、大腸炎、下痢、腸管の不規則性(過敏性/反応低下)、大便失禁、過敏性腸症候群(IBS)、便秘、腸管疼痛および痙攣、セリアック病、ラクトース不耐症、または鼓腸の処置において使用するための薬剤の製造における、請求項1~5のいずれか一項に記載の式(I)による化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用。
- TRPV4活性を阻害するために使用される医薬組成物であって、請求項1~5のいずれか一項に記載の式(I)による化合物またはその薬学上許容可能な塩を含んでなる医薬組成物。
- 薬学上許容可能な賦形剤および安全かつ有効な量の請求項1~5のいずれか一項に記載の式(I)による化合物またはその薬学上許容可能な塩を含有する医薬組成物を調製する方法であって、式(I)の化合物またはその薬学上許容可能な塩を薬学上許容可能な賦形剤と会合させることを含んでなる、方法。
- アテローム性動脈硬化症、血管原性浮腫、術後腹水腫、眼浮腫、脳浮腫、局所性および全身性浮腫、体液貯留、敗血症、高血圧症、炎症、骨関連機能障害およびうっ血性心不全、肺障害、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、人工呼吸器誘発肺損傷、高地肺水腫、急性呼吸窮迫症候群、急性肺損傷、肺線維症、副鼻腔炎/鼻炎、喘息、咳嗽、急性咳嗽、亜急性咳嗽、慢性咳嗽、肺高血圧症、過活動膀胱、膀胱炎、疼痛、運動ニューロン障害、遺伝性機能獲得型障害、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、心血管疾患、急性、慢性および多発性嚢胞腎疾患、脳卒中、水頭症、緑内障、網膜症、子宮内膜症、早期陣痛、皮膚炎、掻痒症、肝疾患の掻痒症、門脈圧亢進症および肝硬変の腹水および合併症、糖尿病、代謝障害、肥満、片頭痛、アルツハイマー病、膵炎、腫瘍抑制、免疫抑制、骨関節炎、クローン病、大腸炎、下痢、腸管の不規則性(過敏性/反応低下)、大便失禁、過敏性腸症候群(IBS)、便秘、腸管疼痛および痙攣、セリアック病、ラクトース不耐症、または鼓腸の処置において使用するための、請求項1~5のいずれか一項に記載の式(I)による化合物またはその薬学上許容可能な塩。
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