CN109952289B - Trpv4拮抗剂 - Google Patents

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B.G.拉夫霍恩
G.叶
L.S.巴顿
B.W.布德齐克
J.M.马修斯
J.J.麦卡蒂
J.R.帕特森
J.E.佩罗
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M.R.森德尔
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Abstract

本发明涉及吡咯烷磺酰胺类似物、包含它们的药物组合物以及它们作为TRPV4拮抗剂的用途。

Description

TRPV4拮抗剂
发明领域
本发明涉及吡咯烷磺酰胺类似物、包含它们的药物组合物以及它们作为TRPV4拮抗剂的用途。
发明背景
TRPV4是阳离子通道瞬时感受器电位(TRP)超家族的成员并通过热活化，显示了其在生理学温度的自发性活性(Guler等人,2002.J Neurosci 22：6408-6414)。与其多型活化性质相一致地的是，TRPV4也通过涉及磷脂酶A2活化、花生四烯酸和环氧二十碳三烯酸产生的机理(Vriens等人,2004.Proc Natl Acad Sci U S A 101：396-401)被低渗和身体细胞应激/压力所活化(Strotmann等人,2000.Nat Cell Biol 2：695-702)。此外，在所提出的其它机理中，酪氨酸激酶活性以及蛋白激酶A和C也可调节TRPV4(Wegierski等人,2009.JBiol Chem.284：2923-33；Fan等人,2009.J Biol Chem 284：27884-91)。
降低的射血分数和/或左心室扩张表明，心力衰竭导致左心室泵血进入外周循环的能力下降。这增加了该左心室舒张末期压，从而导致了肺动脉血压升高。这使得隔膜屏障处于危险之中，其中隔膜屏障将循环水环境和肺的肺泡气腔分开。正如在充血性心力衰竭患者中所观察到的，增强的肺动脉压导致液体从肺循环流入肺泡腔，导致肺水肿/充血。
TRPV4在肺中表达(Delany等人,2001.Physiol.Genomics 4：165-174)并且其表达水平在患有充血性心力衰竭的个体中上调(Thorneloe等人,2012.Sci Transl Med 4：159ra148)。TRPV4已被证明介导Ca2+内流入孤立的内皮细胞和未受损的肺中(Jian等人,2009.Am J Respir Cell Mol Biol 38：386-92)。内皮细胞导致毛细血管(其介导氧气/二氧化碳交换并在肺中促进形成隔膜屏障)的生成。TRPV4通道的激活导致在培养中的内皮细胞收缩以及体内心血管塌陷(Willette等人,2008.J Pharmacol Exp Ther 325：466-74)，这至少部分是由于在所述隔膜屏障处的过滤增加从而引起肺水肿和出血(Alvarez等人,2006.Circ Res 99：988-95)。事实上，所述隔膜屏障的过滤响应于血管和/或气道压力的增加而增加，并且这种响应取决于TRPV4通道的活性(Jian等人,2008.Am J Respir Cell MolBiol 38：386-92)。与这些观察结果一致，TRPV4拮抗剂预防和缓解心力衰竭模型中的肺水肿(Thorneloe等人,2012.Sci Transl Med 4：159ra148)。总的来说，这表明在治疗与肺充血有关的急性和/或慢性心力衰竭中，抑制TRPV4功能具有临床益处。
其它的益处体现在基于肺的病理学中抑制TRPV4功能，该病理学表现为包括以下的症状：肺水肿/充血、感染、炎症、肺重建和/或气道反应性改变。TRPV4和慢性阻塞性肺疾病(COPD)之间的遗传联系最近已被证实(Zhu等人,2009.Hum Mol Genetics,18：2053-62)，其表明在治疗伴有或不伴有偶发性肺气肿的COPD时，TRPV4调节具有潜在疗效。TRPV4活性的增加也是在呼吸机诱导的肺损伤中的关键驱动力(Hamanaka等人,2007.Am JPhysiol293：L923-32)，并且表明TRPV4激活可能是急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、肺纤维化(Rahaman等人,2014.J Clin Invest 124：5225-38)、咳嗽(Bonvini等人,2016J Allergy ClinImmunol 138：249-61)和哮喘(Liedtke&Simon,2004.Am J Physiol 287：269-71)所涉及的病理学基础。也支持了TRPV4阻滞剂在治疗鼻窦炎以及过敏性和非过敏性鼻炎中的潜在临床益处(Bhargave等人,2008.Am J Rhinol 22：7-12)。
已证明TRPV4参与了急性肺损伤(ALI)。TRPV4的化学活化破坏了肺泡间隔血液屏障，这可能导致肺水肿(Alvarez等人,Circ Res.2006Oct 27；99(9)：988-95)。在动物模型中，TRPV4拮抗作用减弱由化学试剂和生物毒素如HCl、氯气和血小板活化因子诱导的肺损伤(Balakrishna等人,2014.Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 307：L158-72；Morty等人,2014.Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 307：L817-21；Yin等人,2016.Am JRespir Cell Mol Biol 54：370-83)。此外，在已知引起或或使人的ALI恶化的过程中，TRPV4是必要的(Hamanaka等人,Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol.2007Oct；293(4)：L923-32)。总体而言，这表明在ARDS和ALI的治疗中抑制TRPV4功能的临床益处。
此外，近年来TRPV4已涉及到多种其它生理学/病生理学过程，TRPV4拮抗剂在其中可能提供显著的临床益处。这些包括多方面的疼痛(Todaka等人,2004.J Biol Chem 279：35133-35138；Grant等人,2007.J Physiol 578：715-733；Alessandri-Haber等人,2006.JNeurosci 26：3864-3874)、遗传性运动神经元疾病(Auer-Grumbach等人,2009.NatGenet.PMID：20037588；Deng等人,2009.Nat Genet PMID：20037587；Landoure等人,2009.Nat Genet.PMID：20037586)、心血管疾病(Earley等人,2005.Circ Res 97：1270-9；Yang等人,2006.Am.J Physiol.290：L1267-L1276)、与骨有关的障碍[包括骨关节炎(Muramatsu等人,2007.J.Biol.Chem.282：32158-67)、遗传获得的功能突变(Krakow等人,2009.Am J Hum Genet 84：307-15；Rock等人,2008Nat Genet 40：999-1003)和破骨细胞分化(Masuyama等人2008.Cell Metab 8：257-65)]、瘙痒(Akiyama等人,2016.J InvestDermatol 136：154-60；Chen等人,2016.J Biol Chem 291：10252-62)、中风和脑水肿相关的疾病(Li等人,2013.Front Cell Neurosci 7：17；Jie等人,2015.Front Cell Neurosci9：141)、炎性肠病(Vergnolle,2014.Biochem Pharmacol 89：157-61)、各种眼疾病，包括青光眼和视网膜病(Monaghan等人,2015.PloS One 10：e0128359；Jo等人,2016.Proc NatlAcad Sci U S A 113：3885-90)和代谢综合征，包括肥胖和糖尿病(Ye等人,2012.Cell151：96-110；Duan等人,2015.Mol Genet Genomics 290：1357-65)。
Thornelone等人,2012.Sci Trans Med 4：159ra148；Balakrishna等人,2014Am JPhysiol Lung Cell Mol Physiol.307：L158-L172；Hilfiker等人,2013ACSMed.Chem.Lett.4：293-296；Skerratt等人,2013Med.Chem.Commun.4：244-251；Everaerts等人,2010,Proc Natl Acad Sci U S A 107：19084-19089；和Vincent等人,2009BiochemBiophys Res Commun 389：490-494描述了TRPV4的拮抗剂。
慢性咳嗽在世界范围内非常普遍，并且对患者的生活质量具有高度影响，在醒着的期间典型的咳嗽率为每小时10-50次咳嗽。据推测，慢性咳嗽反映了神经元超敏反应的状态，其涉及以类似于慢性疼痛的方式脊柱和皮质对传入感觉信号有夸大的反应。体内TRPV4通道的激活导致ATP释放并通过ATP与P2X3通道的结合触发来自肺的传入感觉信号，导致咳嗽(Bonvini SJ,等人,J Allergy Clin Immunol.2016Jul；138(1)：249-261.e12)。患有咳嗽相关疾病(例如COPD)的患者呼出气中ATP水平增加(Basoglu OK,等人,Chest.2015Aug；148(2)：430-5)。最近，P2X3拮抗剂在2期临床试验中证实了在减少慢性咳嗽和改善生活质量评分方面的高水平疗效(Abdulqawi R,等人Lancet.2015Mar 28；385(9974)：1198-1205)。这些临床数据以及来自临床前模型的数据表明TRPV4受体在产生咳嗽中的作用。TRPV4受体在气道平滑肌细胞(McAlexander MA,等人,J Pharmacol Exp Ther.2014Apr；349(1)：118-25)、气道上皮细胞(Delany NS,等人,Physiol Genomics.2001Jan 19；4(3)：165-74)和肺中的感觉神经元，包括来自气道特异性传入神经元的Ad纤维(Bonvini SJ,等人,J Allergy Clin Immunol.2016Jul；138(1)：249-261.e12)中表达。总之，这些数据表明TRPV4拮抗剂在咳嗽(包括急性咳嗽、亚急性咳嗽和慢性咳嗽)中具有潜在的治疗作用。
发明概述
一方面，本发明提供式(I)的吡咯烷磺酰胺化合物，其药学上可接受的盐和含有它们的药物组合物。
在第二方面，本发明提供式(I)化合物作为TRPV4拮抗剂的用途。
另一方面，本发明提供用于治疗的式(I)化合物。
另一方面，本发明提供式(I)化合物在治疗与TRPV4失衡有关的病症中的用途。
在另一方面，本发明提供了治疗下列病症的方法：动脉粥样硬化、与血管源性水肿相关的疾病、术后腹部水肿、眼部水肿、脑水肿、局部和全身水肿、液体潴留、脓毒病、高血压、炎症、骨相关功能障碍和充血性心力衰竭、肺疾病、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、呼吸机诱导的肺损伤、高海拔诱导的肺水肿、急性呼吸窘迫综合征、急性肺损伤、肺纤维化和其他纤维化相关疾病、鼻窦炎/鼻炎、哮喘、咳嗽(包括急性咳嗽、亚急性咳嗽和慢性咳嗽)、肺高血压、膀胱过度活动症、膀胱炎、疼痛、运动神经元障碍、遗传获得的功能障碍、肌萎缩侧索硬化、多发性硬化、心血管疾病、急性、慢性和多囊肾病、中风、脑积水、青光眼、视网膜病变、子宫内膜异位、早产、皮炎、瘙痒、肝疾病中的瘙痒、门静脉高压症中的腹水和并发症和肝硬化中的腹水和并发症、糖尿病、代谢疾病、肥胖症、偏头痛、阿尔茨海默病、胰腺炎、肿瘤抑制、免疫抑制、骨关节炎、克罗恩病、结肠炎、腹泻、肠失调(高反应性/低反应性)、大便失禁、肠易激综合征(IBS)、便秘、肠痛和痉挛、乳糜泻、乳糖不耐受或肠胃气胀，所述方法包括给予有此需要的受试者(合适的人受试者)治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本发明提供式(I)化合物及其药学上可接受的盐在治疗下列病症中的用途：动脉粥样硬化、与血管源性水肿相关的疾病、术后腹部水肿、眼部水肿、脑水肿、局部和全身水肿、液体潴留、脓毒病、高血压、炎症、骨相关功能障碍和充血性心力衰竭、肺疾病、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、呼吸机诱导的肺损伤、高海拔诱导的肺水肿、急性呼吸窘迫综合征、急性肺损伤、肺纤维化、鼻窦炎/鼻炎、哮喘、咳嗽(包括急性咳嗽、亚急性咳嗽和慢性咳嗽)、肺高血压、膀胱过度活动症、膀胱炎、疼痛、运动神经元障碍、遗传获得的功能障碍、心血管疾病、急性、慢性和多囊肾病、中风、青光眼、视网膜病变、子宫内膜异位、早产、皮炎、瘙痒、肝疾病中的瘙痒、糖尿病、代谢疾病、肥胖症、偏头痛、胰腺炎、肿瘤抑制、免疫抑制、骨关节炎、克罗恩病、结肠炎、腹泻、肠失调(高反应性/低反应性)、大便失禁、肠易激综合征(IBS)、便秘、肠痛和痉挛、乳糜泻、乳糖不耐受或肠胃气胀。
另一方面，本发明提供式(I)化合物及其药学上可接受的盐，其用于治疗下列病症：动脉粥样硬化、与血管源性水肿相关的疾病、术后腹部水肿、眼部水肿、脑水肿、局部和全身水肿、液体潴留、脓毒病、高血压、炎症、骨相关功能障碍和充血性心力衰竭、肺疾病、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、呼吸机诱导的肺损伤、高海拔诱导的肺水肿、急性呼吸窘迫综合征、急性肺损伤、肺纤维化、鼻窦炎/鼻炎、哮喘、咳嗽(包括急性咳嗽、亚急性咳嗽和慢性咳嗽)、肺高血压、膀胱过度活动症、膀胱炎、疼痛、运动神经元障碍、遗传获得的功能障碍、心血管疾病、急性、慢性和多囊肾病、中风、青光眼、视网膜病变、子宫内膜异位、早产、皮炎、瘙痒、肝疾病中的瘙痒、糖尿病、代谢疾病、肥胖症、偏头痛、胰腺炎、肿瘤抑制、免疫抑制、骨关节炎、克罗恩病、结肠炎、腹泻、肠失调(高反应性/低反应性)、大便失禁、肠易激综合征(IBS)、便秘、肠痛和痉挛、乳糜泻、乳糖不耐受或肠胃气胀。
在另一方面，本发明提供式(I)化合物及其药学上可接受的盐在制备用于治疗下列病症的药物中的用途：动脉粥样硬化、与血管源性水肿相关的疾病、术后腹部水肿、眼部水肿、脑水肿、局部和全身水肿、液体潴留、脓毒病、高血压、炎症、骨相关功能障碍和充血性心力衰竭、肺疾病、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、呼吸机诱导的肺损伤、高海拔诱导的肺水肿、急性呼吸窘迫综合征、急性肺损伤、肺纤维化、鼻窦炎/鼻炎、哮喘、咳嗽(包括急性咳嗽、亚急性咳嗽和慢性咳嗽)、肺高血压、膀胱过度活动症、膀胱炎、疼痛、运动神经元障碍、遗传获得的功能障碍、心血管疾病、急性、慢性和多囊肾病、中风、青光眼、视网膜病变、子宫内膜异位、早产、皮炎、瘙痒、肝疾病中的瘙痒、糖尿病、代谢疾病、肥胖症、偏头痛、胰腺炎、肿瘤抑制、免疫抑制、骨关节炎、克罗恩病、结肠炎、腹泻、肠失调(高反应性/低反应性)、大便失禁、肠易激综合征(IBS)、便秘、肠痛和痉挛、乳糜泻、乳糖不耐受或肠胃气胀。
所述TRPV4拮抗剂可单独给药或与一种或多种其它治疗剂组合给药，所述其它治疗剂为例如选自以下的药剂：内皮素受体拮抗剂、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂、血管肽酶抑制剂、血管加压素受体调节剂、利尿剂、地高辛、β-阻断剂、醛甾酮拮抗剂、强心药(inotrope)、NSAIDS、一氧化氮供体、钙通道调节剂、毒蕈碱拮抗剂、甾体抗炎药物、支气管扩张剂、抗组胺药、白三烯拮抗剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、β-肾上腺素受体和α1-肾上腺素受体的双重非选择性拮抗剂、5型磷酸二酯酶抑制剂和肾素抑制剂。
本发明的其它方面和优点在接下来的优选实施方案详述中被进一步描述。
发明详述
本发明涉及式(I)化合物、及其药学上可接受的盐：
Figure GDA0003564904320000061
其中：
R1选自：
芳基，
芳基，其被Ra取代1至4次，
杂芳基，
杂芳基，其被Ra取代1至4次，
双环杂芳基，和
双环杂芳基，其被Ra取代1至4次；
R2选自：
芳基，
芳基，其被Rb取代1至4次，
杂芳基，
杂芳基，其被Rb取代1至4次，
双环杂芳基，和
双环杂芳基，其被Rb取代1至4次，和
Y1选自：
C1-6烷基，和
C1-6烷基，其被1至9个独立地选自下列的取代基所取代：
氟，
氯，
溴，
碘，
-OC1-6烷基，
-OC1-6烷基，其被1至6个独立地选自下列的取代基所取代：氟、氧代基、-OH、-NH2和-CN，
巯基，
-S(O)H，
-S(O)2H，
氧代基，
羟基，
氨基，
-NHRx11，其中Rx11选自C1-6烷基和被1至6个独立地选自以下的取代基所取代的C1-6烷基：氟、氧代基、-OH、-NH2、-CN、-OC1-5烷基、被氟和-NH2取代1至6次的-OC1-5烷基，
-NRx12Rx13，其中Rx12和Rx13各自独立地选自C1-6烷基和被1至6个独立地选自下列的取代基所取代的C1-6烷基：氟、氧代基、-OH、-NH2和-CN，
-C(O)NH2，
芳基，
-O芳基，
杂芳基，
-O杂芳基，
-S(O)2NH2，
-NHS(O)2H，
硝基，和
氰基，或
Y1与相邻的-OH一起形成选自下列的杂环：
吗啉基，
被-CH3取代的吗啉基，和
Figure GDA0003564904320000081
唑烷-2-酮；
每个Ra独立地选自：
氟，
氯，
溴，
碘，
-OH，
C1-6烷基，
C1-6烷基，其被1至5个独立地选自下列的取代基所取代：氟、氯、溴、碘、C1-4烷氧基、-OH、C1-4烷基、苯基、氧代基、-NO2、-NH2和-CN，
氰基，
-OC1-6烷基，
-OC1-6烷基，其被1至5个独立地选自下列的取代基所取代：氟、氯、溴、碘、C1-4烷氧基、-OH、C1-4烷基、苯基、氧代基、-NO2、-NH2和-CN，
-O苯基，
-C(O)OC1-6烷基，
-C(O)OC1-6烷基，其被氟取代1至5次，和
-O环烷基；和
每个Rb独立地选自：
氟，
氯，
溴，
碘，
-OH，
C1-6烷基，
C1-6烷基，其被1至5个独立地选自下列的取代基所取代：氟、氯、溴、碘、C1-4烷氧基、-OH、C1-4烷基、苯基、氧代基、-NO2、-NH2和-CN，
氰基，
-OC1-6烷基，
-OC1-6烷基，其被1至5个独立地选自下列的取代基所取代：氟、氯、溴、碘、C1-4烷氧基、-OH、C1-4烷基、苯基、氧代基、-NO2、-NH2和-CN，
苯基，
C1-4烷基苯基，
-C≡C-Si(CH3)3，和
-C≡C-环烷基。
合适地，在式(I)化合物中，R1选自：
芳基，
芳基，其被Ra取代1至4次，
杂芳基，
杂芳基，其被Ra取代1至4次，
双环杂芳基，和
双环杂芳基，其被Ra取代1至4次。
合适地，在式(I)化合物中，R2选自：
芳基，
芳基，其被Rb取代1至4次，
杂芳基，
杂芳基，其被Rb取代1至4次，
双环杂芳基，和
双环杂芳基，其被Rb取代1至4次。
合适地，在式(I)化合物中，Y1选自：
C1-6烷基，和
C1-6烷基，其被1至9个独立地选自下列的取代基所取代：
氟，
氯，
溴，
碘，
-OC1-6烷基，
-OC1-6烷基，其被1至6个独立地选自下列的取代基所取代：氟、氧代基、-OH、-NH2和-CN，
巯基，
-S(O)H，
-S(O)2H，
氧代基，
羟基，
氨基，
-NHRx11，其中Rx11选自C1-6烷基和被1至6个独立地选自以下的取代基所取代的C1-6烷基：氟、氧代基、-OH、-NH2、-CN、-OC1-5烷基、被氟和-NH2取代1至6次的-OC1-5烷基，
-NRx12Rx13，其中Rx12和Rx13各自独立地选自C1-6烷基和被1至6个独立地选自下列的取代基所取代的C1-6烷基：氟、氧代基、-OH、-COOH、-NH2和-CN，
-C(O)NH2，
芳基，
-O芳基，
杂芳基，
-O杂芳基，
-S(O)2NH2，
-NHS(O)2H，
硝基，和
氰基，或
Y1与相邻的-OH一起形成选自下列的杂环：
吗啉基，
被-CH3所取代的吗啉基，和
Figure GDA0003564904320000111
唑烷-2-酮。
合适地，在式(I)化合物中，Ra选自：
氟，
氯，
溴，
碘，
-OH，
C1-6烷基，
氰基，
-CF3，
-C1-5烷基CF3，
-CHF2，
-CH2F，
-OC1-5烷基，
-OCF3，
-OC1-5烷基CF3，
-O苯基，
-O苄基，
C1-5烷基CN，
-C(O)OC1-5烷基，
-C(O)OH，和
-O环烷基。
合适地，在式(I)化合物中，Rb选自：
氟，
氯，
溴，
碘，
-OH，
C1-6烷基，
氰基，
-CF3，
-C1-5烷基CF3，
-CHF2，
-CH2F，
-OC1-5烷基，
-OCF3，
-OC1-5烷基CF3，
-C(O)CH3，
-OCHF2，
苯基，
-C≡C-Si(CH3)3，
-C≡C-环烷基，和
-C≡C-苯基。
式(I)化合物包括式(II)化合物、及其药学上可接受的盐：
Figure GDA0003564904320000121
其中：
R21选自：
芳基，
芳基，其被Ra2取代1至3次，
杂芳基，
杂芳基，其被Ra2取代1至3次，
双环杂芳基，和
双环杂芳基，其被Ra2取代1至3次；
R22选自：
芳基，
芳基，其被Rb2取代1至3次，
双环杂芳基，
双环杂芳基，其被Rb2取代1至3次；
杂芳基，和
杂芳基，其被Rb2取代1至3次，和
Y21选自：
C1-6烷基，和
C1-6烷基，其被1至9个独立地选自下列的取代基所取代：
氟，
氯，
溴，
碘，
-OC1-6烷基，
-OC1-6烷基，其被1至6个独立地选自下列的取代基所取代：氟、氧代基、-OH、-NH2和-CN，
巯基，
-S(O)H，
-S(O)2H，
氧代基，
羟基，
氨基，
-NHRx21，其中Rx21选自C1-6烷基和被1至6个独立地选自氟、氧代基、-OH、-NH2和-CN的取代基所取代的C1-6烷基，
-NRx22Rx23，其中Rx22和Rx23各自独立地选自C1-6烷基和被1至6个独立地选自下列的取代基所取代的C1-6烷基：氟、氧代基、-OH、-NH2和-CN，
-C(O)NH2，
芳基，
-O芳基，
杂芳基，
-O杂芳基，
-S(O)2NH2，
-NHS(O)2H，
硝基，和
氰基，或
Y21与相邻的-OH一起形成选自下列的杂环：
吗啉基，
被-CH3所取代的吗啉基，和
Figure GDA0003564904320000141
唑烷-2-酮；
每个Ra2独立地选自：
氟，
氯，
溴，
碘，
-OH，
C1-6烷基，
C1-6烷基，其被1至5个独立地选自下列的取代基所取代：氟、氯、溴、碘、C1-4烷氧基、-OH、C1-4烷基、苯基、氧代基、-NO2、-NH2和-CN，
氰基，
-OC1-6烷基，
-OC1-6烷基，其被1至5个独立地选自下列的取代基所取代：氟、氯、溴、碘、C1-4烷氧基、-OH、C1-4烷基、苯基、氧代基、-NO2、-NH2和-CN，
-O苯基，
-C(O)OC1-5烷基，
-C(O)OC1-5烷基，其被氟取代1至5次，和
-O环烷基；和
每个Rb2独立地选自：
氟，
氯，
溴，
碘，
-OH，
C1-6烷基，
C1-6烷基，其被1至5个独立地选自下列的取代基所取代：氟、氯、溴、碘、C1-4烷氧基、-OH、C1-4烷基、苯基、氧代基、-NO2、-NH2和-CN，
氰基，
-OC1-6烷基，
-OC1-6烷基，其被1至5个独立地选自下列的取代基所取代：氟、氯、溴、碘、C1-4烷氧基、-OH、C1-4烷基、苯基、氧代基、-NO2、-NH2和-CN，
苯基，
C1-4烷基苯基，
-C≡C-Si(CH3)3，和
-C≡C-环烷基。
合适地，在式(II)化合物中，R21选自：
芳基，
芳基，其被Ra2取代1至3次，
杂芳基，
杂芳基，其被Ra2取代1至3次，
双环杂芳基，和
双环杂芳基，其被Ra2取代1至3次。
合适地，在式(II)化合物中，R22选自：
芳基，
芳基，其被Rb2取代1至3次，
双环杂芳基，
双环杂芳基，其被Rb2取代1至3次；
杂芳基，和
杂芳基，其被Rb2取代1至3次。
合适地，在式(II)化合物中，Y21选自：
C1-6烷基，和
C1-6烷基，其被1至9个独立地选自下列的取代基所取代：
氟，
氯，
溴，
碘，
-OC1-6烷基，
-OC1-6烷基，其被1至6个独立地选自下列的取代基所取代：氟、氧代基、-OH、-NH2和-CN，
巯基，
-S(O)H，
-S(O)2H，
氧代基，
羟基，
氨基，
-NHRx21，其中Rx21选自C1-6烷基和被1至6个独立地选自氟、氧代基、-OH、-NH2和-CN的取代基所取代的C1-6烷基，
-NRx22Rx23，其中Rx22和Rx23各自独立地选自C1-6烷基和被1至6个独立地选自下列的取代基所取代的C1-6烷基：氟、氧代基、-OH、-NH2和-CN，
-C(O)NH2，
芳基，
-O芳基，
杂芳基，
-O杂芳基，
-S(O)2NH2，
-NHS(O)2H，
硝基，和
氰基，或
Y21与相邻的-OH一起形成选自下列的杂环：
吗啉基，
被-CH3所取代的吗啉基，和
Figure GDA0003564904320000171
唑烷-2-酮。
合适地，在式(II)化合物中，Ra2选自：
氟，
氯，
溴，
碘，
-OH，
C1-6烷基，
氰基，
-CF3，
-C1-5烷基CF3，
-CHF2，
-CH2F，
-OC1-5烷基，
-OCF3，
-OC1-5烷基CF3，
-O苯基，
-O苄基，
C1-5烷基CN，
-C(O)OC1-5烷基，
-C(O)OH，和
-O环烷基。
合适地，在式(II)化合物中，Rb2选自：
氟，
氯，
溴，
碘，
-OH，
C1-6烷基，
氰基，
-CF3，
-C1-5烷基CF3，
-CHF2，
-CH2F，
-OC1-5烷基，
-OCF3，
-OC1-5烷基CF3，
-C(O)CH3，
-OCHF2，
苯基，
-C≡C-Si(CH3)3，
-C≡C-环烷基，和
-C≡C-苯基。
式(I)化合物包括式(III)化合物、及其药学上可接受的盐：
Figure GDA0003564904320000181
其中：
R31选自：
苯基，
苯基，其被Ra3取代1至3次，
苯并[c][1,2,5]
Figure GDA0003564904320000182
二唑，
苯并[c][1,2,5]
Figure GDA0003564904320000183
二唑，其被Ra3取代1至3次，
嘧啶，
嘧啶，其被Ra3取代1至3次，
萘，
萘，其被Ra3取代1至3次，
吡啶，和
吡啶，其被Ra3取代1至3次；
R32选自：
苯基，
苯基，其被Rb3取代1至3次，
吡啶，
吡啶，其被Rb3取代1至3次，
苯并[c][1,2,5]
Figure GDA0003564904320000191
二唑，
苯并[c][1,2,5]
Figure GDA0003564904320000192
二唑，其被Rb3取代1至3次，
噻吩，
噻吩，其被Rb3取代1至3次，
噻唑，
噻唑，其被Rb3取代1至3次，
吡唑，
吡唑，其被Rb3取代1至3次，
咪唑并[2,1-b]噻唑，
咪唑并[2,1-b]噻唑，其被Rb3取代1至3次，
嘧啶，
嘧啶，其被Rb3取代1至3次，
哒嗪，和
哒嗪，其被Rb3取代1至3次；和
Y31选自：
-CH2OH，
-CH(OH)CH3，
-CH(OH)CH2CH3，
-CH(OH)CH2CH2CH3，
-CH(OH)CH2CH(CH3)2，
-C(OH)(CH3)2，
-CH2NH2，
-CH2NHRx30，
-CH2NRx30Rx30，
-CH(NH2)CH3，或
Y31与相邻的-OH一起形成选自下列的杂环：
吗啉基，
被-CH3所取代的吗啉基，和
Figure GDA0003564904320000201
唑烷-2-酮，
其中每个Rx30独立地选自C1-6烷基和被1至6个独立地选自氟、氧代基、-OH、-NH2和-CN的取代基所取代的C1-6烷基，
每个Ra3独立地选自：
氟，
氯，
溴，
碘，
-OH，
C1-6烷基，
氰基，
-CF3，
-C1-5烷基CF3，
-CHF2，
-CH2F，
-OC1-5烷基，
-OCF3，
-OC1-5烷基CF3，
-O苯基，
-O苄基，
C1-5烷基CN，
-C(O)OC1-5烷基，
-C(O)OH，和
-O环烷基；和
每个Rb3独立地选自：
氟，
氯，
溴，
碘，
-OH，
C1-6烷基，
氰基，
-CF3，
-C1-5烷基CF3，
-CHF2，
-CH2F，
-OC1-5烷基，
-OCF3，
-OC1-5烷基CF3，
-C(O)CH3，
-OCHF2，
苯基，
-C≡C-Si(CH3)3，
-C≡C-环烷基，和
-C≡C-苯基。
合适地，在式(III)化合物中，R31选自：
苯基，
苯基，其被Ra3取代1至3次，
苯并[c][1,2,5]
Figure GDA0003564904320000211
二唑，
苯并[c][1,2,5]
Figure GDA0003564904320000212
二唑，其被Ra3取代1至3次，
嘧啶，
嘧啶，其被Ra3取代1至3次，
萘，
萘，其被Ra3取代1至3次，
吡啶，和
吡啶，其被Ra3取代1至3次。
合适地，在式(III)化合物中，R32选自：
苯基，
苯基，其被Rb3取代1至3次，
吡啶，
吡啶，其被Rb3取代1至3次，
苯并[c][1,2,5]
Figure GDA0003564904320000221
二唑，
苯并[c][1,2,5]
Figure GDA0003564904320000222
二唑，其被Rb3取代1至3次，
噻吩，
噻吩，其被Rb3取代1至3次，
噻唑，
噻唑，其被Rb3取代1至3次，
吡唑，
吡唑，其被Rb3取代1至3次，
咪唑并[2,1-b]噻唑，
咪唑并[2,1-b]噻唑，其被Rb3取代1至3次，
嘧啶，
嘧啶，其被Rb3取代1至3次，
哒嗪，和
哒嗪，其被Rb3取代1至3次。
合适地，在式(III)化合物中，Y31选自：
-CH2OH，
-CH(OH)CH3，
-CH(OH)CH2CH3，
-CH(OH)CH2CH2CH3，
-CH(OH)CH2CH(CH3)2，
-C(OH)(CH3)2，
-CH2NH2，
-CH2NHRx30，
-CH2NRx30Rx30，
-CH(NH2)CH3，或
Y31与相邻的-OH一起形成选自下列的杂环：
吗啉基，
被-CH3所取代的吗啉基，和
Figure GDA0003564904320000231
唑烷-2-酮，
其中每个Rx30独立地选自：C1-6烷基和被1至6个独立地选自氟、氧代基、-OH、-NH2和-CN的取代基所取代的C1-6烷基，
合适地，在式(III)化合物中，Ra3选自：
氟，
氯，
溴，
碘，
-OH，
C1-6烷基，
氰基，
-CF3，
-C1-5烷基CF3，
-CHF2，
-CH2F，
-OC1-5烷基，
-OCF3，
-OC1-5烷基CF3，
-O苯基，
-O苄基，
C1-5烷基CN，
-C(O)OC1-5烷基，
-C(O)OH，和
-O环烷基。
合适地，在式(III)化合物中，Rb3选自：
氟，
氯，
溴，
碘，
-OH，
C1-6烷基，
氰基，
-CF3，
-C1-5烷基CF3，
-CHF2，
-CH2F，
-OC1-5烷基，
-OCF3，
-OC1-5烷基CF3，
-C(O)CH3，
-OCHF2，
苯基，
-C≡C-Si(CH3)3，
-C≡C-环烷基，和
-C≡C-苯基。
式(I)化合物包括式(IV)化合物、及其药学上可接受的盐：
Figure GDA0003564904320000241
其中：
R41选自：
苯基，和
苯基，其被Ra4取代1至3次；
R42选自：
苯基，
苯基，其被Rb4取代1至3次，
吡啶，和
吡啶，其被Rb4取代1至3次；和
Y41选自：
-CH2OH，
-CH2NH2，
-CH2NHRx40，
-CH2NRx40Rx40，和
-CH(NH2)CH3，或
Y41与相邻的-OH一起形成选自下列的杂环：
吗啉基，
被-CH3所取代的吗啉基，和
Figure GDA0003564904320000251
唑烷-2-酮，
其中每个Rx40独立地选自：C1-6烷基和被1至6个独立地选自氟、氧代基、-OH、-NH2和-CN的取代基所取代的C1-6烷基，
每个Ra4独立地选自：
氟，
氯，
溴，
碘，
-OH，
C1-6烷基，
氰基，
-CF3，
-C1-5烷基CF3，
-CHF2，
-CH2F，
-OC1-5烷基，
-OCF3，
-OC1-5烷基CF3，
-O苯基，
-O苄基，
C1-5烷基CN，
-C(O)OC1-5烷基，
-C(O)OH，和
-O环烷基；和
每个Rb4独立地选自：
氟，
氯，
溴，
碘，
-OH，
C1-6烷基，
氰基，
-CF3，
-C1-5烷基CF3，
-CHF2，
-CH2F，
-OC1-5烷基，
-OCF3，
-OC1-5烷基CF3，
-C(O)CH3，
-OCHF2，
苯基，
-C≡C-Si(CH3)3，
-C≡C-环烷基，和
-C≡C-苯基。
合适地，在式(IV)化合物中，R41选自：
苯基，和
苯基，其被Ra4取代1至3次。合适地，在式(IV)化合物中，R42选自：
苯基，
苯基，其被Rb4取代1至3次，
吡啶，和
吡啶，其被Rb4取代1至3次。
合适地，在式(IV)化合物中，Y41选自：
-CH2OH，
-CH2NH2，
-CH2NHRx40，
-CH2NRx40Rx40，和
-CH(NH2)CH3，或
Y41与相邻的-OH一起形成选自下列的杂环：
吗啉基，
被-CH3所取代的吗啉基，和
Figure GDA0003564904320000271
唑烷-2-酮，
其中每个Rx40独立地选自：C1-6烷基，和被1至6个独立地选自氟、氧代基、-OH、-NH2和-CN的取代基所取代的C1-6烷基。
合适地，在式(IV)化合物中，Ra4选自：
氟，
氯，
溴，
碘，
-OH，
C1-6烷基，
氰基，
-CF3，
-C1-5烷基CF3，
-CHF2，
-CH2F，
-OC1-5烷基，
-OCF3，
-OC1-5烷基CF3，
-O苯基，
-O苄基，
C1-5烷基CN，
-C(O)OC1-5烷基，
-C(O)OH，和
-O环烷基。
合适地，在式(IV)化合物中，Rb4选自：
氟，
氯，
溴，
碘，
-OH，
C1-6烷基，
氰基，
-CF3，
-C1-5烷基CF3，
-CHF2，
-CH2F，
-OC1-5烷基，
-OCF3，
-OC1-5烷基CF3，
-C(O)CH3，
-OCHF2，
苯基，
-C≡C-Si(CH3)3，
-C≡C-环烷基，和
-C≡C-苯基。
合适地，在式(I)化合物中，R1为独立地被氰基和/或氟取代1至3次的苯基。
合适地，在式(I)化合物中，R2为取代的苯基或取代的吡啶。
合适地，在式(I)化合物中，Y1选自：-CH2OH、-CH2NH2和-CH2NHCH3。
本发明的代表性化合物包括本文所述的特定化合物，例如包括实施例的式(I)化合物，以及任何可替代的立体异构形式、游离酸/碱形式、盐形式和其替代的盐形式(特别是药学上可接受的盐或其他盐形式)。因此，在一些实施方案中，本发明的化合物是选自下列的式(I)化合物：
4-(((3S,4R)-1-((2-氰基-4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈；
4-(((3S,4R)-1-((2,4-二氯苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈；
4-(((3S,4R)-1-((4-氯-2-氰基苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈；
(3R,4S)-1-((2,4-二氯苯基)磺酰基)-4-(3,4-二氟苯氧基)-3-(羟基甲基)吡咯烷-3-醇；
2-氟-4-(((3S,4R)-4-羟基-4-(羟基甲基)-1-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺酰基)吡咯烷-3-基)氧基)苯甲腈；
2-(((3R,4S)-4-(4-氯苯氧基)-3-羟基-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)磺酰基)-5-(三氟甲基)苯甲腈；
2-(((3R,4S)-4-(苯并[c][1,2,5]
Figure GDA0003564904320000291
二唑-5-基氧基)-3-羟基-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)磺酰基)-5-(三氟甲基)苯甲腈；
5-氯-2-(((3R,4S)-4-(3,4-二氟苯氧基)-3-羟基-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)磺酰基)苯甲腈；
2-(((3R,4S)-4-(4-氰基-2-氟苯氧基)-3-羟基-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)磺酰基)-5-(三氟甲基)苯甲腈；
2-(((3R,4S)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯氧基)-3-羟基-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)磺酰基)-5-(三氟甲基)苯甲腈；
4-(((3S,4R)-1-((2-氰基-4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)氧基)-2-(三氟甲基)苯甲腈；
2-(((3R,4S)-4-(4-氰基-2-乙氧基苯氧基)-3-羟基-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)磺酰基)-5-(三氟甲基)苯甲腈；
5-(((3S,4R)-1-((2-氰基-4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)氧基)嘧啶-2-甲腈；
2-(((3R,4S)-4-(2-氯-4-氰基苯氧基)-3-羟基-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)磺酰基)-5-(三氟甲基)苯甲腈；
4-(((3S,4R)-1-((2-氰基-4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)氧基)-2,3-二氟苯甲腈；
2-(((3R,4S)-4-(4-氰基-2-甲基苯氧基)-3-羟基-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)磺酰基)-5-(三氟甲基)苯甲腈；
2-(((3R,4S)-4-(4-氰基-2-(三氟甲基)苯氧基)-3-羟基-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)磺酰基)-5-(三氟甲基)苯甲腈；
6-(((3S,4R)-1-((2-氰基-4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)氧基)-2-萘甲腈；
4-(((3S,4R)-1-((2-氰基-4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)氧基)-2,5-二氟苯甲腈；
4-(((3S,4R)-1-((2-氰基-4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)氧基)-2,6-二氟苯甲腈；
4-(((3S,4R)-1-((2-氰基-4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)氧基)-2-(三氟甲氧基)苯甲腈；
5-氯-2-(((3R,4S)-3-羟基-3-(羟基甲基)-4-(3,4,5-三氟苯氧基)吡咯烷-1-基)磺酰基)苯甲腈；
5-氯-2-(((3R,4S)-3-羟基-3-(羟基甲基)-4-(2,3,4-三氟苯氧基)吡咯烷-1-基)磺酰基)苯甲腈；
5-氯-2-(((3R,4S)-3-羟基-3-(羟基甲基)-4-(2,4,5-三氟苯氧基)吡咯烷-1-基)磺酰基)苯甲腈；
2-(((3R,4S)-4-(3,4-二氟苯氧基)-3-羟基-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)磺酰基)-5-(三氟甲基)苯甲腈；
2-(((3R,4S)-3-羟基-3-(羟基甲基)-4-(3,4,5-三氟苯氧基)吡咯烷-1-基)磺酰基)-5-(三氟甲基)苯甲腈；
2-(((3R,4S)-3-羟基-3-(羟基甲基)-4-(2,4,5-三氟苯氧基)吡咯烷-1-基)磺酰基)-5-(三氟甲基)苯甲腈；
2-(((3R,4S)-3-羟基-3-(羟基甲基)-4-(2,3,4-三氟苯氧基)吡咯烷-1-基)磺酰基)-5-(三氟甲基)苯甲腈；
2-(((3R,4S)-4-(4-氰基苯氧基)-3-羟基-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)磺酰基)-5-(三氟甲基)苯甲腈；
2-(((3R,4S)-4-(4-氯-3-氟苯氧基)-3-羟基-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)磺酰基)-5-(三氟甲基)苯甲腈；
2-(((3R,4S)-4-(3-氟-4-(三氟甲基)苯氧基)-3-羟基-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)磺酰基)-5-(三氟甲基)苯甲腈；
2-(((3R,4S)-4-(4-(氰基甲基)苯氧基)-3-羟基-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)磺酰基)-5-(三氟甲基)苯甲腈；
2-(((3R,4S)-4-(3-(氰基甲基)苯氧基)-3-羟基-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)磺酰基)-5-(三氟甲基)苯甲腈；
5-氰基-2-(((3S,4R)-1-((2-氰基-4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)氧基)苯甲酸甲酯；
(3R,4S)-1-((2,4-二氯苯基)磺酰基)-3-(羟基甲基)-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)吡咯烷-3-醇；
5-(((3S,4R)-1-((2,4-二氯苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)氧基)-3-氟-吡啶-2-甲腈；
2-(((3R,4S)-3-羟基-3-(羟基甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)磺酰基)-5-(三氟甲基)苯甲腈；
2-(((3R,4S)-4-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)-3-羟基-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)磺酰基)-5-(三氟甲基)苯甲腈；
2-(((3R,4S)-4-(3,4-二氯苯氧基)-3-羟基-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)磺酰基)-5-(三氟甲基)苯甲腈；
2-(((3R,4S)-4-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯氧基)-3-羟基-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)磺酰基)-5-(三氟甲基)苯甲腈；
2-(((3R,4S)-4-(3-氯-4-氟苯氧基)-3-羟基-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)磺酰基)-5-(三氟甲基)苯甲腈；
2-(((3R,4S)-3-羟基-3-(羟基甲基)-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)吡咯烷-1-基)磺酰基)-5-(三氟甲基)苯甲腈；
2-(((3R,4S)-4-(3-氟-4-甲氧基苯氧基)-3-羟基-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)磺酰基)-5-(三氟甲基)苯甲腈；
2-(((3R,4S)-4-(4-氰基-2-异丙氧基苯氧基)-3-羟基-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)磺酰基)-5-(三氟甲基)苯甲腈；
2-(((3R,4S)-4-(4-氰基-2-环丙氧基苯氧基)-3-羟基-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)磺酰基)-5-(三氟甲基)苯甲腈；
2-(((3R,4S)-3-羟基-3-(羟基甲基)-4-苯氧基吡咯烷-1-基)磺酰基)-5-(三氟甲基)苯甲腈；
2-(((3R,4S)-4-(4-氟苯氧基)-3-羟基-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)磺酰基)-5-(三氟甲基)苯甲腈；
2-(((3R,4S)-4-(4-氯-2-甲氧基苯氧基)-3-羟基-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)磺酰基)-5-(三氟甲基)苯甲腈；
4-(((3S,4R)-1-((2-氯-4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)氧基)苯甲腈；
2-(((3R,4S)-3-羟基-3-(羟基甲基)-4-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)吡咯烷-1-基)磺酰基)-5-(三氟甲基)苯甲腈；
2-(((3R,4S)-3-羟基-3-(羟基甲基)-4-(对甲苯氧基)吡咯烷-1-基)磺酰基)-5-(三氟甲基)苯甲腈；
2-(((3R,4S)-3-羟基-3-(羟基甲基)-4-(4-甲氧基苯氧基)吡咯烷-1-基)磺酰基)-5-(三氟甲基)苯甲腈；
2-(((3R,4S)-4-(3-氰基苯氧基)-3-羟基-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)磺酰基)-5-(三氟甲基)苯甲腈；
2-(((3R,4S)-4-(5-氰基-2-甲氧基苯氧基)-3-羟基-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)磺酰基)-5-(三氟甲基)苯甲腈；
2-(((3R,4S)-3-羟基-3-(羟基甲基)-4-((2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)氧基)吡咯烷-1-基)磺酰基)-5-(三氟甲基)苯甲腈；
2-(((3R,4S)-3-羟基-3-(羟基甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)磺酰基)苯甲腈；
4-(((3S,4R)-1-((5-氯吡啶-2-基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)氧基)-1-萘甲腈；
4-(((3S,4R)-1-((5-氯吡啶-2-基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈；
4-(((3S,4R)-1-((7-氯苯并[c][1,2,5]
Figure GDA0003564904320000321
二唑-4-基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈；
4-(((3S,4R)-1-(苯并[c][1,2,5]
Figure GDA0003564904320000322
二唑-5-基磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈；
4-(((3S,4R)-1-((2-氰基苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈；
3-(((3R,4S)-4-(4-氰基-3-氟苯氧基)-3-羟基-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)磺酰基)-吡啶-2-甲腈；
4-(((3S,4R)-1-((2-氯-4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈；
4-(((3S,4R)-1-((2-溴-4-甲氧基苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈；
4-(((3S,4R)-1-((2-溴-4-(三氟甲氧基)苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈；
4-(((3S,4R)-1-((2-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈；
4-(((3S,4R)-1-((4-溴-2-氰基苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈；
4-(((3S,4R)-1-((4-氰基-2-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈；
5-(((3S,4R)-1-((2-氰基-4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)氧基)-吡啶-2-甲腈；
2-氟-4-(((3S,4R)-4-羟基-4-(羟基甲基)-1-((4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)吡咯烷-3-基)氧基)苯甲腈；
4-(((3S,4R)-1-((4-氰基苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈；
4-(((3S,4R)-1-((4-乙酰基-2-氰基苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈；
5-(((3S,4R)-1-((2,4-二氯苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)氧基)-吡啶-2-甲腈；
5-(((3S,4R)-1-((2-氯-4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)氧基)-吡啶-2-甲腈；
5-(((3S,4R)-1-((2-氯-4-甲基苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)氧基)-吡啶-2-甲腈；
5-(((3S,4R)-4-羟基-4-(羟基甲基)-1-((2,4,6-三氯苯基)磺酰基)吡咯烷-3-基)氧基)-吡啶-2-甲腈；
2-氟-4-(((3S,4R)-4-羟基-4-(羟基甲基)-1-((2,4,6-三氯苯基)磺酰基)吡咯烷-3-基)氧基)苯甲腈；
4-(((3S,4R)-1-((2-氯-4-甲基苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈；
5-(((3R,4S)-4-(4-氰基-3-氟苯氧基)-3-羟基-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)磺酰基)-吡啶-2-甲腈；
4-(((3S,4R)-1-((4-氰基-2-甲基苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈；
2-氟-4-(((3S,4R)-4-羟基-4-(羟基甲基)-1-((2-甲基-4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)吡咯烷-3-基)氧基)苯甲腈；
5-(((3R,4S)-4-(4-氰基-2,5-二氟苯氧基)-3-羟基-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)磺酰基)-吡啶-2-甲腈；
2-氟-4-(((3S,4R)-4-羟基-4-(羟基甲基)-1-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺酰基)吡咯烷-3-基)氧基)苯甲腈；
2-氟-4-(((3S,4R)-4-羟基-4-(羟基甲基)-1-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)磺酰基)吡咯烷-3-基)氧基)苯甲腈；
4-(((3S,4R)-1-((2-氯苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈；
4-(((3S,4R)-1-((5-氯噻吩-2-基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈；
2-氟-4-(((3S,4R)-4-羟基-4-(羟基甲基)-1-((2-甲基-4-(三氟甲基)噻唑-5-基)磺酰基)吡咯烷-3-基)氧基)苯甲腈；
4-(((3S,4R)-1-((2,4-二氯噻唑-5-基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈；
4-(((3S,4R)-1-((4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈；
4-(((3S,4R)-1-((6-氯咪唑并[2,1-b]噻唑-5-基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈；
4-(((3S,4R)-1-((6-氯吡啶-3-基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈；
4-(((3S,4R)-1-((2,6-二氯吡啶-3-基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈；
4-(((3S,4R)-1-((2-乙炔基苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈；
4-(((3S,4R)-1-((2,3-二氯苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈；
4-(((3S,4R)-1-((3-氯-2-氰基苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈；
4-(((3S,4R)-1-((2,6-二氯-4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈；
4-(((3S,4R)-1-((2-氯-4-氰基苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈；
4-(((3S,4R)-1-((4-(二氟甲基)苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈；
4-(((3S,4R)-1-((6-溴吡啶-3-基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈；
4-(((3S,4R)-1-((2-氯-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈；
4-(((3S,4R)-1-((4-氯苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈；
4-(((3S,4R)-1-((4-溴苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈；
2-氟-4-(((3S,4R)-4-羟基-4-(羟基甲基)-1-((4-碘苯基)磺酰基)吡咯烷-3-基)氧基)苯甲腈；
4-(((3S,4R)-1-((4-氰基-2-甲氧基苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈；
4-(((3S,4R)-1-((5-溴吡啶-2-基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈；
3-氯-4-(((3R,4S)-4-(4-氯苯氧基)-3-羟基-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)磺酰基)苯甲腈；
2-(((3R,4S)-4-(4-氯苯氧基)-3-羟基-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)磺酰基)苯甲腈；
3-溴-4-(((3R,4S)-4-(4-氯苯氧基)-3-羟基-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)磺酰基)苯甲腈；
5-(((3R,4S)-4-(4-氯苯氧基)-3-羟基-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)磺酰基)-吡啶-2-甲腈；
3-(((3R,4S)-4-(4-氯苯氧基)-3-羟基-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)磺酰基)-吡啶-2-甲腈；
2-氟-4-(((3S,4R)-4-羟基-4-(羟基甲基)-1-((4-(2,2,2-三氟乙基)苯基)磺酰基)吡咯烷-3-基)氧基)苯甲腈；
2-氟-4-(((3S,4R)-4-羟基-4-(羟基甲基)-1-((5-(三氟甲基)噻吩-2-基)磺酰基)吡咯烷-3-基)氧基)苯甲腈；
4-(((3S,4R)-1-((4-氰基-2-氟苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈；
4-(((3S,4R)-1-((2-氰基-4-碘苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈；
4-(((3S,4R)-1-((2-氯-4-碘苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈；
2-氟-4-(((3S,4R)-1-((3-氟-4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)氧基)苯甲腈；
4-(((3S,4R)-1-((2-溴苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈；
2-氟-4-(((3S,4R)-1-((3-氟-4-甲基苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)氧基)苯甲腈；
2-氟-4-(((3S,4R)-4-羟基-4-(羟基甲基)-1-((2-碘苯基)磺酰基)吡咯烷-3-基)氧基)苯甲腈；
4-(((3S,4R)-1-((2-溴-4-氯苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈；
4-(((3S,4R)-1-((4-溴-2-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈；
4-(((3S,4R)-1-((2-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈；
4-(((3S,4R)-1-((4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈；
4-(((3S,4R)-1-((4-氯-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈；
(3R,4S)-4-(苯并[c][1,2,5]
Figure GDA0003564904320000371
二唑-5-基氧基)-1-((2-氟-4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3-(羟基甲基)吡咯烷-3-醇；
4-(((3S,4R)-1-((6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈；
2-氟-4-(((3S,4R)-4-羟基-4-(羟基甲基)-1-((5-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)磺酰基)吡咯烷-3-基)氧基)苯甲腈；
2-氟-4-(((3S,4R)-4-羟基-4-(羟基甲基)-1-((2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)磺酰基)吡咯烷-3-基)氧基)苯甲腈；
4-(((3S,4R)-1-((4-氯-3-(三氟甲氧基)苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈；
2-氟-4-(((3S,4R)-4-羟基-4-(羟基甲基)-1-((5-碘吡啶-2-基)磺酰基)吡咯烷-3-基)氧基)苯甲腈；
5-(((3R,4S)-4-(4-氰基-3-氟苯氧基)-3-羟基-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)磺酰基)-6-甲基-吡啶-2-甲腈；
2-氟-4-(((3S,4R)-4-羟基-4-(羟基甲基)-1-((6-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)磺酰基)吡咯烷-3-基)氧基)苯甲腈；
2-氟-4-(((3S,4R)-4-羟基-4-(羟基甲基)-1-((6-(2,2,2-三氟乙氧基)哒嗪-3-基)磺酰基)吡咯烷-3-基)氧基)苯甲腈；
4-(((3S,4R)-1-((6-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈；
4-(((3S,4S)-1-((2-氰基-4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈；
4-(((3S,4S)-1-((5-氯吡啶-2-基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈；
4-(((3S,4S)-1-((2-氰基苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈；
4-(((3S,4S)-1-((2-氰基-4-氟苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈；
4-(((3S,4S)-1-((4-氯-2-氰基苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈；
3-(((3S,4S)-4-(4-氰基-3-氟苯氧基)-3-羟基-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)磺酰基)-吡啶-2-甲腈；
4-(((3S,4S)-1-((2-氯-4-氰基苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈；
4-(((3S,4S)-1-((2,4-二氯苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈；
4-(((3S,4S)-1-((4-溴-2-氰基苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈；
4-(((3S,4S)-1-((2-溴-4-氟苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈；
4-(((3S,4S)-1-((2-氰基-4-甲氧基苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈；
2-(((3S,4S)-4-(4-氯苯氧基)-3-羟基-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)磺酰基)-5-(三氟甲基)苯甲腈；
2-(((3S,4S)-4-(4-氯苯氧基)-3-羟基-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)磺酰基)-5-氟苯甲腈；
2-(((3S,4S)-3-羟基-3-(羟基甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)磺酰基)-5-(三氟甲基)苯甲腈；
5-氟-2-(((3S,4S)-3-羟基-3-(羟基甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)磺酰基)苯甲腈；
3-氯-4-(((3R,4S)-3-羟基-3-(羟基甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)磺酰基)苯甲腈；
5-氯-2-(((3S,4S)-4-(4-氯苯氧基)-3-羟基-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)磺酰基)苯甲腈；
5-氯-2-(((3S,4S)-3-羟基-3-(羟基甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)磺酰基)苯甲腈；
5-氟-2-(((3R,4S)-3-羟基-3-(羟基甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)磺酰基)苯甲腈；
5-氯-2-(((3R,4S)-4-(4-氯苯氧基)-3-羟基-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)磺酰基)苯甲腈；
2-(((3R,4S)-4-(4-氯苯氧基)-3-羟基-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)磺酰基)-5-氟苯甲腈；
5-氯-2-(((3R,4S)-3-羟基-3-(羟基甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)磺酰基)苯甲腈；
4-(((3S,4R)-1-((2-氰基-4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟-5-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲腈；
4-(((3S,4R)-1-((2-氰基-4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟-5-甲氧基苯甲腈；
4-(((3S,4R)-1-((2-氰基-4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)氧基)-5-乙氧基-2-氟苯甲腈；
4-(((3S,4R)-1-((2-氰基-4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟-5-丙氧基苯甲腈；
4-(((3S,4R)-1-((2-氰基-4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟-5-异丙氧基苯甲腈；
4-(((3S,4R)-1-((2-氰基-4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟-5-羟基苯甲腈；
5-(苄氧基)-4-(((3S,4R)-1-((2-氰基-4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈；
5-丁氧基-4-(((3S,4R)-1-((2-氰基-4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈；
4-(((3S,4R)-1-((2-氰基-4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟-5-异丁氧基苯甲腈；
2-(((3R,4S)-4-(4-氰基-2-丙氧基苯氧基)-3-羟基-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)磺酰基)-5-(三氟甲基)苯甲腈；
2-(((3R,4S)-4-(4-氰基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基)-3-羟基-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)磺酰基)-5-(三氟甲基)苯甲腈；
2-(((3R,4S)-4-(4-氰基-2-羟基苯氧基)-3-羟基-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)磺酰基)-5-(三氟甲基)苯甲腈；
2-(((3R,4S)-4-(2-丁氧基-4-氰基苯氧基)-3-羟基-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)磺酰基)-5-(三氟甲基)苯甲腈；
2-(((3R,4S)-4-(4-氰基-2-异丁氧基苯氧基)-3-羟基-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)磺酰基)-5-(三氟甲基)苯甲腈；
2-(((3R,4S)-4-(2-(苄氧基)-4-氰基苯氧基)-3-羟基-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)磺酰基)-5-(三氟甲基)苯甲腈；
4-(((3S,4R)-1-((4-氰基苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)氧基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲腈；
4-(((3S,4R)-1-((2-氰基苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟-5-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲腈；
5-(((3R,4S)-4-(4-氰基-5-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基)-3-羟基-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)磺酰基)-吡啶-2-甲腈；
2-氟-4-(((3S,4R)-4-羟基-4-(羟基甲基)-1-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺酰基)吡咯烷-3-基)氧基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲腈；
2-氟-4-(((3S,4R)-4-羟基-4-(羟基甲基)-1-(苯基磺酰基)吡咯烷-3-基)氧基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲腈；
4-(((3S,4R)-1-((2,4-二氯苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟-5-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲腈；
4-(((3S,4R)-1-((4-氰基苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟-5-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲腈；
4-(((3S,4R)-1-((2-氰基苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟-5-异丁氧基苯甲腈；
4-(((3S,4R)-1-((4-氰基苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟-5-异丁氧基苯甲腈；
5-(((3R,4S)-4-(4-氰基-5-氟-2-异丁氧基苯氧基)-3-羟基-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)磺酰基)-吡啶-2-甲腈；
2-氟-4-(((3S,4R)-4-羟基-4-(羟基甲基)-1-((4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)吡咯烷-3-基)氧基)-5-异丁氧基苯甲腈；
2-氟-4-(((3S,4R)-4-羟基-4-(羟基甲基)-1-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺酰基)吡咯烷-3-基)氧基)-5-异丁氧基苯甲腈；
5-(((3R,4S)-4-(4-氰基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基)-3-羟基-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)磺酰基)-吡啶-2-甲腈；
4-(((3S,4R)-1-((2-氰基苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)氧基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲腈；
4-(((3S,4R)-1-((5-氯吡啶-2-基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)氧基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲腈；
4-(((3S,4R)-1-((5-氯吡啶-2-基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟-5-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲腈；
2-氟-4-(((3S,4R)-4-羟基-4-(羟基甲基)-1-((6-甲基哒嗪-3-基)磺酰基)吡咯烷-3-基)氧基)-5-异丁氧基苯甲腈；
4-(((3S,4R)-1-((5-氯吡啶-2-基)磺酰基)-4-羟基-4-((S)-1-羟基丁基)吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈；
4-(((3S,4R)-1-((2-氰基-4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-4-羟基-4-((R)-1-羟基乙基)吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈；
4-(((3S,4R)-1-((5-氯吡啶-2-基)磺酰基)-4-羟基-4-(1-羟基乙基)吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈；
4-(((3S,4R)-1-((5-氯吡啶-2-基)磺酰基)-4-羟基-4-((S)-1-羟基-3-甲基丁基)吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈；
4-(((3S,4R)-1-((2-氰基-4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(1-羟基乙基)吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈；
4-(((3S,4S)-1-((2-氰基-4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-4-羟基-4-((S)-1-羟基乙基)吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈；
4-(((3S,4R)-1-((5-氯吡啶-2-基)磺酰基)-4-羟基-4-((R)-1-羟基乙基)吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈；
4-(((3S,4R)-1-((5-氯吡啶-2-基)磺酰基)-4-羟基-4-((R)-1-羟基丙基)吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈；
4-(((3S,4R)-1-((5-氯吡啶-2-基)磺酰基)-4-羟基-4-((R)-1-羟基-3-甲基丁基)吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈；
4-(((3S,4R)-1-((5-氯吡啶-2-基)磺酰基)-4-羟基-4-((R)-1-羟基丁基)吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈；
4-(((3S,4R)-1-((2-氰基-4-甲氧基苯基)磺酰基)-4-羟基-4-((S)-1-羟基乙基)吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈；
4-(((3S,4R)-1-((2-氰基苯基)磺酰基)-4-羟基-4-((S)-1-羟基乙基)吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈；
4-(((3S,4R)-1-((2-氰基-4-氟苯基)磺酰基)-4-羟基-4-((S)-1-羟基乙基)吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈；
4-(((3S,4R)-1-((4-氯-2-氰基苯基)磺酰基)-4-羟基-4-((S)-1-羟基乙基)吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈；
3-(((3R,4S)-4-(4-氰基-3-氟苯氧基)-3-羟基-3-((S)-1-羟基乙基)吡咯烷-1-基)磺酰基)-吡啶-2-甲腈；
4-(((3S,4R)-1-((2,4-二氯苯基)磺酰基)-4-羟基-4-((S)-1-羟基乙基)吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈；
4-(((3S,4R)-1-((2-氯-4-氰基苯基)磺酰基)-4-羟基-4-((S)-1-羟基乙基)吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈；
2-氟-4-(((3S,4R)-4-羟基-4-((R)-1-羟基乙基)-1-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺酰基)吡咯烷-3-基)氧基)苯甲腈；
2-氟-4-(((3S,4R)-1-((5-氟吡啶-2-基)磺酰基)-4-羟基-4-((R)-1-羟基乙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯甲腈；
2-氟-4-(((3S,4R)-4-羟基-4-((R)-1-羟基乙基)-1-((6-(三氟甲氧基)吡啶-3-基)磺酰基)吡咯烷-3-基)氧基)苯甲腈；
2-氟-4-(((3S,4R)-4-羟基-4-((R)-1-羟基乙基)-1-((4-碘苯基)磺酰基)吡咯烷-3-基)氧基)苯甲腈；
2-氟-4-(((3S,4R)-4-羟基-4-((R)-1-羟基乙基)-1-((5-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)磺酰基)吡咯烷-3-基)氧基)苯甲腈；
4-(((3S,4R)-1-((5-(二氟甲基)吡啶-2-基)磺酰基)-4-羟基-4-((R)-1-羟基乙基)吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈；
4-(((3S,4R)-1-((6-(二氟甲基)吡啶-3-基)磺酰基)-4-羟基-4-((R)-1-羟基乙基)吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈；
4-(((3S,4R)-1-((6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)磺酰基)-4-羟基-4-((R)-1-羟基乙基)吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈；
4-(((3S,4S)-1-((5-氯吡啶-2-基)磺酰基)-4-羟基-4-(2-羟基丙-2-基)吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈；
4-(((3S,4S)-1-((5-氯吡啶-2-基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟-5-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲腈；
4-(((3S,4R)-1-((2-氰基-4-甲基苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈；
4-(((3S,4R)-1-((2-氰基-4-乙基苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈；
4-(((3R,4S)-4-(4-氰基-3-氟苯氧基)-3-羟基-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)磺酰基)-[1,1'-联苯]-3-甲腈；
4-(((3S,4R)-1-((2-氰基-4-(丙-1-炔-1-基)苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈；
4-(((3S,4R)-1-((2-氰基-4-乙炔基苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈；
4-(((3S,4R)-1-((2-氰基-4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈；
2-氟-4-(((3S,4R)-4-羟基-4-(羟基甲基)-1-((4-(丙-1-炔-1-基)苯基)磺酰基)吡咯烷-3-基)氧基)苯甲腈；
2-氟-4-(((3S,4R)-4-羟基-4-(羟基甲基)-1-((6-(丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基)磺酰基)吡咯烷-3-基)氧基)苯甲腈；
4-(((3S,4R)-1-((4-氰基-2-(丙-1-炔-1-基)苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈；
4-(((3S,4R)-1-((2-乙炔基-4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈；
4-(((3S,4R)-1-((6-(环丙基乙炔基)吡啶-3-基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈；
2-氟-4-(((3S,4R)-4-羟基-4-(羟基甲基)-1-((5-(丙-1-炔-1-基)吡啶-2-基)磺酰基)吡咯烷-3-基)氧基)苯甲腈；
4-(((3S,4R)-1-((5-乙炔基吡啶-2-基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈；
4-(((3S,4R)-1-((5-(3,3-二甲基丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈；
2-氟-4-(((3S,4R)-4-羟基-4-(羟基甲基)-1-((5-(苯基乙炔基)吡啶-2-基)磺酰基)吡咯烷-3-基)氧基)苯甲腈；
6-(((3R,4S)-4-(4-氰基-3-氟苯氧基)-3-羟基-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)磺酰基)吡啶-3-甲腈；
4-(((3S,4R)-1-((2-氰基-4-(三氟甲氧基)苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈；
4-(((3S,4S)-4-(氨基甲基)-1-((5-氯吡啶-2-基)磺酰基)-4-羟基吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈；
4-(((3S,4R)-4-(氨基甲基)-1-((5-氯吡啶-2-基)磺酰基)-4-羟基吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈；
4-(((3S,4R)-4-(氨基甲基)-1-((4-氯-2-氰基苯基)磺酰基)-4-羟基吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈；
4-(((3S,4R)-1-((4-氯-2-氰基苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(((2-羟基乙基)氨基)甲基)吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈；
4-(((3S,4S)-1-((2-氰基-4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-4-羟基-4-((甲基氨基)甲基)吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈；
4-(((3S,4S)-1-((2-氰基-4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-4-((乙基氨基)甲基)-4-羟基吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈；
4-(((3S,4S)-1-((2-氰基-4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-4-羟基-4-((异丙基氨基)甲基)吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈；
4-(((3S,4S)-4-(氨基甲基)-1-((4-氯-2-氰基苯基)磺酰基)-4-羟基吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈；
4-(((3S,4S)-4-(氨基甲基)-1-((4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)磺酰基)-4-羟基吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈；
4-(((3S,4S)-4-(氨基甲基)-1-((5-氟吡啶-2-基)磺酰基)-4-羟基吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈；
5-(((3S,4S)-3-(氨基甲基)-4-(4-氰基-3-氟苯氧基)-3-羟基吡咯烷-1-基)磺酰基)-吡啶-2-甲腈；
4-(((3S,4S)-4-(氨基甲基)-1-((5-(二氟甲基)吡啶-2-基)磺酰基)-4-羟基吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈；
4-(((3S,4S)-4-(氨基甲基)-4-羟基-1-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺酰基)吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈；
4-(((3S,4S)-4-(氨基甲基)-1-((5-氯吡啶-2-基)磺酰基)-4-羟基吡咯烷-3-基)氧基)苯甲腈；
4-(((3S,4S)-4-(氨基甲基)-1-((5-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)磺酰基)-4-羟基吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈；
4-(((3S,4S)-4-(氨基甲基)-4-羟基-1-((5-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)磺酰基)吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈；
4-(((3S,4S)-4-(氨基甲基)-4-羟基-1-((6-(三氟甲氧基)吡啶-3-基)磺酰基)吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈；
4-(((3S,4S)-4-(氨基甲基)-4-羟基-1-((5-碘吡啶-2-基)磺酰基)吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈2,2,2-三氟乙酸盐；
4-(((3S,4S)-4-(氨基甲基)-1-((5-溴吡啶-2-基)磺酰基)-4-羟基吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈2,2,2-三氟乙酸盐；
4-(((4S,5R)-2-((4-氯-2-氰基苯基)磺酰基)-9-甲基-6-氧杂-2,9-二氮杂螺[4.5]癸-4-基)氧基)-2-氟苯甲腈；
4-(((4S,5S)-2-((4-氯-2-氰基苯基)磺酰基)-6-氧杂-2,9-二氮杂螺[4.5]癸-4-基)氧基)-2-氟苯甲腈；
4-(((5S,9S)-7-((4-氯-2-氰基苯基)磺酰基)-2-氧代-1-氧杂-3,7-二氮杂螺[4.4]壬-9-基)氧基)-2-氟苯甲腈；
4-(((5R,9S)-7-((4-氯-2-氰基苯基)磺酰基)-2-氧代-1-氧杂-3,7-二氮杂螺[4.4]壬-9-基)氧基)-2-氟苯甲腈；
4-(((3S,4R)-4-((R)-1-氨基乙基)-1-((5-氯吡啶-2-基)磺酰基)-4-羟基吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈；
4-(((3S,4R)-4-((S)-1-氨基乙基)-1-((5-氯吡啶-2-基)磺酰基)-4-羟基吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈；和
2-氨基乙酸((3R,4S)-1-((5-氯吡啶-2-基)磺酰基)-4-(4-氰基-3-氟苯氧基)-3-羟基吡咯烷-3-基)甲基酯；
或其药学上可接受的盐。
技术人员将理解，可以制备式(I)化合物的盐，包括药学上可接受的盐。实际上，在本发明的某些实施方案中，盐(包括式(I)化合物的药学上可接受的盐)可优于相应的游离或未成盐的化合物。因此，本发明还涉及式(I)化合物的盐，包括药学上可接受的盐。
本领域技术人员容易制备本发明化合物的盐，包括药学上可接受的盐。
通常，本发明的盐是药学上可接受的盐。术语“药学上可接受的盐”中包括的盐是指本发明化合物的无毒盐。
代表性的药学上可接受的酸加成盐包括但不限于4-乙酰氨基苯甲酸盐、乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐(besylate)、苯甲酸盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、丁酸盐、乙二胺四乙酸钙、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐(camsylate)、癸酸盐(decanoate)、己酸盐(hexanoate)、辛酸盐(octanoate)、肉桂酸盐、柠檬酸盐、环己氨基磺酸盐、二葡糖酸盐、2,5-二羟基苯甲酸盐、二琥珀酸盐、十二烷基硫酸盐(estolate)、依地酸盐(ethylenediaminetetraacetate)、十二烷基硫酸盐(月桂基硫酸盐)、乙烷-1,2-二磺酸盐(乙二磺酸盐)、乙磺酸盐(esylate)、甲酸盐、延胡索酸盐、半乳糖酸盐(粘酸盐)、龙胆酸盐(2,5-二羟基苯甲酸盐)、葡庚糖酸盐(gluceptate)、葡糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、谷氨酸盐、戊二酸盐、甘油磷酸盐、羧乙酸盐、己基间苯二酚盐(hexylresorcinate)、马尿酸盐、哈胺(hydrabamine)(N,N'-二(脱氢枞基)-乙二胺)、氢溴酸盐、盐酸盐、氢碘酸盐、羟基萘甲酸盐、异丁酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐(mesylate)、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘-1,5-二磺酸盐(萘二磺酸盐)、萘-2-磺酸盐(napsylate)、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、对氨基苯磺酸盐、对氨基水杨酸盐、双羧萘酸盐(扑酸盐(embonate))、泛酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、苯基乙酸盐、苯基乙基巴比妥酸盐、磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、对甲苯磺酸盐(甲苯磺酸盐)、焦谷氨酸盐、丙酮酸盐、水杨酸盐、癸二酸盐、硬脂酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、氨基磺酸盐、硫酸盐、丹宁酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐(8-氯茶碱(8-chlorotheophyllinate))、硫氰酸盐、三乙基碘化物、十一酸盐、十一碳烯酸盐和戊酸盐。合适地，药学上可接受的盐是乙磺酸盐。合适地，该药学上可接受的盐是甲磺酸盐。
代表性的药学上可接受的碱加成盐包括但不限于铝、2-氨基-2-(羟基甲基)-1,3-丙二醇(TRIS，氨丁三醇)、精氨酸、苯乙苄胺(N-苄基苯乙胺)、苄星青霉素(N,N’-二苄基乙二胺)、双-(2-羟基乙基)胺、铋、钙、氯普鲁卡因、胆碱、克立咪唑(1-对氯苄基-2-吡咯烷-1’-基甲基苯并咪唑)、环己胺、二苄基乙二胺、二乙基胺、二乙基三胺、二甲基胺、二甲基乙醇胺、多巴胺、乙醇胺、乙二胺、L-组氨酸、铁、异喹啉、勒皮啶(lepidine)、锂、赖氨酸、镁、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)、哌嗪、哌啶基、钾、普鲁卡因、奎宁、喹啉、钠、锶、叔丁胺和锌。
式(I)化合物可以含有一个或多个不对称中心(也称为手性中心)，并且因此可以各自的对映异构体、非对映异构体、或其它立体异构的形式，或其混合物存在。手性中心，例如手性碳原子，可以存在于取代基例如烷基中。当式I化合物中或本文例示的任何化学结构中存在手性中心的立体化学时，若未指定，所述结构包括所有单独的立体异构体和它们的所有混合物。因此，含有一个或多个手性中心的式I化合物可以以外消旋混合物、对映异构体或非对映异构体富集的混合物，或以对映异构体或非对映异构体纯的单独立体异构体使用。
式(I)化合物及其药学上可接受的盐可以是同位素标记的化合物的形式，其中式(I)的一个或多个原子被所具有的原子质量或质量数与通常自然界中所发现的原子质量或质量数不同的原子所替代。这种同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、碘和氯的同位素，例如2H、3H、11C、13C、14C、15N、17O、18O、31P、32P、35S、18F、36Cl、123I和125I。
同位素标记的化合物，例如那些掺入放射性同位素(例如3H或14C)的化合物，被用于药物和/或底物组织分布测定。氚(即3H)和碳-14(即14C)同位素因其易于制备和可检测性而特别优选。11C和18F同位素具体用于PET(正电子发射断层摄影术)，以及125I同位素具体用于SPECT(单光子发射计算机控制断层摄影术)，其全部用于脑显像。此外，用较重的同位素例如氘(即2H)进行的取代，由于其具有更高的代谢稳定性(例如增加的体内半衰期或减少的剂量需要)，可提供一些治疗优势，并因此在一些情况下该取代可为优选的。同位素标记的化合物通常可用易于购得的同位素标记试剂代替非同位素标记试剂来进行制备。
式(I)化合物还可包含双键或其它几何不对称中心。当式(I)中或本文例示的任何化学结构中存在几何不对称的中心的立体化学时，若未指定，所述结构包括反式(E)几何异构体、顺式(Z)几何异构体，以及它们的混合物。同样，所有互变异构形式也包括在式(I)中，无论该互变异构以平衡形式或主要以一种形式存在。
本发明的化合物可以以固体或液体形式存在。在固体形式中，本发明的化合物可以以完全无定形到完全结晶的连续固态存在。术语“无定形”是指材料在分子水平上缺乏长程有序的状态，并且随温度可以表现出固体或液体的物理性质。通常，这种材料不能提供独特的X射线衍射图案，并且虽然表现出固体的性质，但更正式地描述为液体。在加热时，发生从固体到液体性质的变化，其特征在于状态的变化，通常是二级转变(“玻璃化转变”)。术语“结晶”是指固相，其中材料在分子水平上具有规则有序的内部结构，并给出具有确定峰的独特X射线衍射图案。当充分加热时，这种材料也会表现出液体的性质，但是从固体到液体的变化的特征在于相变，通常为一级转变(“熔点”)。
本发明的化合物可具有以超过一种形式的晶体结晶的能力，此特征被称为多晶型现象(“多晶型物”)。多晶型现象通常在应对温度或压力或两者改变时出现，还可以是由结晶过程的变化所引起。多晶型物可以通过本领域已知的各种物理特性来区分，如X射线衍射图、溶解度和熔点。
式(I)化合物可以以溶剂化和非溶剂化形式存在。如本文所用，术语“溶剂化物”是指由溶质(在本发明中为式(I)化合物或盐)和溶剂形成的可变化学计量的复合物。出于本发明的目的，这些溶剂可能不会干扰溶质的生物活性。本领域技术人员将理解，药学上可接受的溶剂合物可由晶体化合物形成，其中在结晶过程中，溶剂合物分子被掺入晶格。掺入的溶剂分子可以是水分子或非水分子例如乙醇、异丙醇、DMSO、乙酸、乙醇胺和乙酸乙酯分子。掺入水分子的结晶晶格结构通常被称为“水合物”。水合物包括化学计量的水合物以及含有可变量水的组合物。
还应注意，式(I)化合物可形成互变异构体。“互变异构体”是指特定化合物结构的可互换形式的化合物，并且氢原子和电子的位移不同。因此，通过π电子和原子(通常为H)的移动，两个结构可以处于平衡状态。例如，烯醇和酮是互变异构体，因为它们通过用酸或碱处理而快速地相互转化。应理解，本发明化合物的所有互变异构体和互变异构体的混合物都包括在本发明化合物的范围内。
虽然每个变量的各方面大体上已在上面针对每个变量单独列出，但本发明包括其中式(I)中的几个或每个方面选自上述每个方面的那些化合物。因此，本发明旨在包括每个变量的各个方面的所有组合。
定义
“烷基”是指具有指定数量的“成员原子”的烃链。例如，C1-C6烷基是指具有1至6个成员原子的烷基。烷基可以为饱和、不饱和、直链或支链的。代表性支链烷基具有1、2或3个支链。烷基包括但不限于：甲基、乙基、乙烯基、乙炔基(ethynyl)、丙基(正丙基和异丙基)、丁烯基、丁基(正丁基、异丁基和叔丁基)、戊基和己基。
“烷氧基”是指-O-烷基，其中”烷基”如本文定义。例如，C1-C4烷氧基是指具有1至4个碳成员原子的烷氧基。所述基团的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基和叔丁氧基。
“芳基”是指芳香烃环体系。芳基为单环、双环和三环体系，其具有总共5-14个环原子，其中至少一个环系是芳香族的，并且其中该系统中的每个环含有3-7个成员原子，例如但不限于苯基、二氢茚、萘、四氢萘和联苯。合适地，芳基是苯基。
“环烷基”，除非另有定义，是指具有3-7个碳原子的饱和或不饱和的非芳族烃环。环烷基为单环环体系。例如，C3-C7环烷基是指具有3至7个成员原子的环烷基。本文所用的环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基和环庚基。合适地，环烷基选自：环丙基、环戊基和环己基。
“杂环烷基”是指含有4至12个成员原子的饱和或不饱和的非芳族环，其中1至11个为碳原子和1至6个为杂原子。含有多于一个杂原子的杂环烷基可以含有不同的杂原子。杂环烷基为单环体系或与具有3至6个成员原子的芳环或杂芳环稠合的单环。在某些实施方案中，杂环基是饱和的。在其他实施方案中，杂环基是不饱和的但不是芳香族的。杂环烷基包括：吡咯烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、吡喃基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢噻吩基、吡唑烷基、
Figure GDA0003564904320000491
唑烷基、氧杂环丁烷基、噻唑烷基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、1,3-二氧杂环戊基、1,3-二氧杂环己基、1,4-二氧杂环己基、1,3-氧杂硫杂环戊基、1,3-氧杂硫杂环己基、1,3-二硫杂环己基、1,3-
Figure GDA0003564904320000492
唑烷-2-酮基、六氢-1H-氮杂
Figure GDA0003564904320000493
基、4,5,6,7-四氢-1H-苯并咪唑基、哌啶基、1,2,3,6-四氢-吡啶基和氮杂环丁烷基。
合适的“杂环基”包括：吡咯烷基，
Figure GDA0003564904320000494
唑烷基和吗啉基。
“杂芳基”是指含有1至7个碳原子，且含有1至4个杂原子的单环芳族4至8元环，条件是当碳原子数为3时，芳环含有至少两个杂原子。含有超过1个杂原子的杂芳基可含有不同的杂原子。杂芳基包括吡咯基、吡唑基、咪唑基、
Figure GDA0003564904320000495
唑基、异
Figure GDA0003564904320000496
唑基、噻唑基、异噻唑基、呋喃基、呋咱基、噻吩基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、四嗪基。合适地，“杂芳基”包括：吡唑基、吡咯基、异
Figure GDA0003564904320000501
唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基和咪唑基。
“双环杂芳基”是指两个稠合环，其中至少一个是芳族的，其含有1至6个杂原子作为成员原子。含有一个以上杂原子的双环杂芳基可含有不同的杂原子。双环杂芳基环具有6至11个成员原子。双环杂芳基包括：1H-吡咯并[3,2-c]吡啶基、1H-吡唑并[4,3-c]吡啶基、1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶基、1H-吡咯并[2,3-d]嘧啶基、7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶基、噻吩并[3,2-c]吡啶基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基、呋喃并[2,3-c]吡啶基、呋喃并[2,3-d]嘧啶基、吲哚基、异吲哚基、吲嗪基、吲唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、蝶啶基、噌啉基、氮杂苯并咪唑基、四氢苯并咪唑基、苯并
Figure GDA0003564904320000502
二唑基、咪唑并噻唑、苯并咪唑基、苯并吡喃基、苯并
Figure GDA0003564904320000503
唑基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、咪唑并[4.5-c]吡啶、咪唑并[4.5-b]吡啶基、呋喃并吡啶基和萘啶基。合适地、“双环杂芳基”包括：苯并
Figure GDA0003564904320000504
二唑基和咪唑并噻唑基。
“杂原子”是指氮、硫或氧原子。
“卤素”和“卤代”是指氟、氯、溴或碘原子。
如本文所用，术语“巯基”是指基团-SH。
如本文所用，术语“氧代”是指基团＝O。
如本文所用，术语“羟基”是指基团-OH。
如本文所用，术语“氨基”是指基团-NH2。
如本文所用，术语“羧基”是指基团-C(O)OH。
如本文所用，术语“氰基”是指基团-CN。
如本文所用，术语“硝基”是指基团-NO2。
化合物制备
式(I)化合物使用常规的有机合成方法制备。合适的合成路线如下描述在以下的通用反应方案中。所有起始物质都是市售的，或者容易由本领域技术人员由市售原料制备。
本领域技术人员将会理解，如果文中所述的取代基与文中所述的合成方法不相容，则所述取代基可用对反应条件稳定的适当的保护基保护。可以在反应顺序中的合适点除去保护基，以提供所需的中间体或目标化合物。适当的保护基和使用所述适当的保护基保护不同取代基和将其脱保护的方法是本领域技术人员熟知的；适当的保护基的实例可在T.Greene和P.Wuts，Protecting Groups in Chemical Synthesis(3rd ed.)，John Wiley&Sons，NY(1999)中找到。在一些实例中，可具体选择取代基以在所使用的反应条件下是反应性的。在这些情况下，所述反应条件将所选择的取代基转化成另一个取代基，该另一个取代基用作中间体化合物或者为目标化合物中的一个期望的取代基。
如方案中所用，“Ar”和“r”基团代表在任何式I至IV中任一个上的相应位置的基团。式I至IV的化合物大体上可以如方案中所述使用适当的起始物替代物来制备。
方案1
Figure GDA0003564904320000511
式(I)化合物可以按照方案1中的顺序制备。使用Mitsunobu条件例如PMe3/DEAD或PS-PPh3/DIAD，用适当取代的苯酚将Boc保护的羟基吡咯烷转化为芳基醚。Boc保护基团可以用酸如TFA或HCl除去，并使用碱如K2CO3、Et3N或DIPEA用适当取代的芳基磺酰氯处理未保护的吡咯烷，得到磺酰胺。使用NMO作为共氧化剂，将吡咯烷环的环外烯烃用催化性微胶囊化的OsO4或OsO4进行二羟基化得到式(I)化合物。
方案2
Figure GDA0003564904320000521
或者，式(I)化合物可如方案2中所示制备。Boc保护基团可以用酸如TFA或HCl除去，并使用碱如K2CO3、Et3N或DIPEA用适当取代的芳基磺酰氯处理未保护的吡咯烷，得到磺酰胺。使用Mitsunobu条件例如PMe3/DEAD或PS-PPh3/DIAD，用适当取代的苯酚处理磺酰胺得到芳基醚。使用NMO作为共氧化剂，用催化性微胶囊化的OsO4或OsO4将吡咯烷环的环外烯烃进行二羟基化得到式(I)化合物。
方案3
Figure GDA0003564904320000522
或者，式(I)化合物可以如方案3中所示制备。使用Mitsunobu条件(PMe3/DEAD或PS-PPh3/DIAD)，用适当取代的苯酚处理Boc保护的羟基吡咯烷得到芳基醚。二醇化合物可以通过使用NMO作为共氧化剂，用催化性微胶囊化的OsO4或OsO4将吡咯烷环的环外烯烃二羟基化来制备。用酸如TFA或HCl除去吡咯烷Boc基团，然后使用碱如K2CO3、Et3N或DIPEA用适当取代的芳基磺酰氯处理未保护的吡咯烷，得到式(I)化合物。
方案4
Figure GDA0003564904320000531
或者，式(I)化合物可以如方案4中所示制备。使用Mitsunobu条件例如PMe3/DEAD或PS-PPh3/DIAD，用适当取代的苯酚处理Boc保护的羟基吡咯烷得到芳基醚。用酸如TFA或HCl除去Boc保护基，然后使用碱如K2CO3、Et3N或DIPEA用适当取代的芳基磺酰氯处理未保护的吡咯烷，得到磺酰胺。用m-CPBA对吡咯烷环上的环外烯烃进行环氧化，得到环氧化物，该环氧化物在用H2SO4和水处理后可以水解，得到式(I)化合物。
方案5
Figure GDA0003564904320000532
或者，式(I)化合物可以如方案5中所示制备。使用Mitsunobu条件例如PMe3/DEAD或PS-PPh3/DIAD，用适当取代的苯酚处理Boc保护的羟基吡咯烷得到芳基醚。用m-CPBA对吡咯烷环上的环外烯烃进行环氧化，得到环氧化物。环氧化物的水解和Boc基团的去除可以用H2SO4和水完成，得到吡咯烷二醇。使用碱如K2CO3、Et3N或DIPEA用适当取代的芳基磺酰氯处理未保护的吡咯烷，得到式(I)化合物。
方案6
Figure GDA0003564904320000541
或者，式(I)化合物可以如方案6中所示制备。使用Mitsunobu条件例如PS-PPh3/DIAD，用适当取代的苯酚处理羟基吡咯烷磺酰胺得到芳基醚。用NaOH水解酯得到苯酚。该苯酚可以用适当的烷基卤化物和碱如K2CO3转化成芳基醚。使用NMO作为共氧化剂，用催化性OsO4将吡咯烷环的环外烯烃进行二羟基化得到式(I)化合物。
方案7
Figure GDA0003564904320000551
或者，式(I)化合物可以如方案7中所示制备。使用Mitsunobu条件例如PS-PPh3/DIAD，用适当取代的苯酚处理Boc保护的羟基吡咯烷得到芳基醚。用NaOH水解酯得到苯酚。该苯酚可以用适当的烷基卤化物和碱如K2CO3转化成芳基醚。使用NMO作为共氧化剂，用催化性OsO4将吡咯烷环的环外烯烃进行二羟基化得到二醇。用酸如TFA或HCl除去吡咯烷Boc基团，然后用碱如K2CO3、Et3N或DIPEA或NaHCO3用适当取代的芳基磺酰氯处理未保护的吡咯烷，得到式(I)化合物。
方案8
Figure GDA0003564904320000552
或者，式(I)化合物可以如方案8中所示制备。使用催化剂如第二代Grubbs催化剂，用适当取代的烯烃对取代的吡咯烷的环外烯烃进行烯烃复分解，得到取代的环外烯烃。使用NMO作为共氧化剂，将取代的环外烯烃用催化性OsO4进行二羟基化得到式(I)化合物。
方案9
Figure GDA0003564904320000561
或者，式(I)化合物可以如方案9中所示制备。使用第二代Grubbs催化剂，用适当取代的烯烃对取代的吡咯烷的环外烯烃进行烯烃复分解，得到取代的环外烯烃。用m-CPBA对吡咯烷环上的环外烯烃进行环氧化作用得到为非对映异构体混合物的环氧化物，其可通过诸如硅胶柱色谱法的技术分离。可以用H2SO4水解单独的非对映异构体的环氧化物中的任一个，得到式(I)化合物。
方案10
Figure GDA0003564904320000562
或者，式(I)化合物可以如方案10中所示制备。使用催化剂如第二代Grubbs催化剂，用适当取代的烯烃对Boc保护的吡咯烷的环外烯烃进行烯烃复分解，得到取代的环外烯烃。使用NMO作为共氧化剂，用催化性OsO4将吡咯烷环的取代的环外烯烃进行二羟基化得到二醇。用酸如HCl除去吡咯烷Boc基团，然后用碱如NaHCO3用适当取代的芳基磺酰氯处理未保护的吡咯烷，得到式(I)化合物。
方案11
Figure GDA0003564904320000571
或者，式(I)化合物可以如方案11中所示制备。用m-CPBA对Boc保护的吡咯烷的取代的环外烯烃进行环氧化，得到环氧化物。用H2SO4水解环氧化物得到二羟基化合物，还除去Boc基团，得到吡咯烷二醇。使用碱如NaHCO3，用适当取代的芳基磺酰氯处理未保护的吡咯烷，得到式(I)化合物。
方案12
Figure GDA0003564904320000572
或者，式(I)化合物可以如方案12中所示制备。使用催化剂如第二代Grubbs催化剂，用适当取代的烯烃对磺酰胺保护的吡咯烷的环外烯烃进行烯烃复分解，得到取代的环外烯烃。用m-CPBA氧化新的取代烯烃得到羟基酮。用格氏试剂如MeMgBr处理酮，得到式(I)化合物。
方案13
Figure GDA0003564904320000581
或者，式(I)化合物可以如方案13中所示制备。使用Mitsunobu条件例如PS-PPh3/DIAD，用适当取代的苯酚处理羟基吡咯烷磺酰胺得到芳基醚。用NaOH水解酯得到苯酚。该苯酚可以用适当的烷基卤化物和碱如K2CO3转化成醚。可以用m-CPBA完成吡咯烷环上的环外烯烃的环氧化，并且所得的环氧化物可以用H2SO4和水水解成式(I)化合物。
方案14
Figure GDA0003564904320000582
式(I)化合物可以如方案14中所示制备。在使用催化剂如PdCl2(dppf)的Suzuki钯催化的偶联条件下，用适当的硼酸盐来取代芳基溴化物，得到取代的芳基化合物式(I)。
方案15
Figure GDA0003564904320000591
或者，式(I)化合物可以如方案15中所示制备。在使用催化剂如PdCl2和CuI的钯催化的偶联条件下，芳基溴化物可以被适当的炔烃取代，得到芳基炔烃化合物式(I)。
方案16
Figure GDA0003564904320000592
或者，式(I)化合物可如方案16中所示制备。芳基溴化物可以通过微波辐射在使用催化剂如Pd(PPh3)4和氰化锌的钯催化的偶联条件下进行氰化，得到苯甲腈化合物式(I)。
方案17
Figure GDA0003564904320000593
或者，式(I)化合物可如方案17中所示制备。用m-CPBA对吡咯烷环上的环外烯烃进行环氧化可以得到为非对映异构体混合物的环氧化物，其可通过诸如硅胶柱色谱法的技术分离。可以用适当取代的胺打开单独的非对映异构体环氧化物中的任一个，得到氨基醇化合物式(I)。
方案18
Figure GDA0003564904320000601
或者，式(I)化合物可如方案18中所示制备。可以使用碱例如DIPEA将伯醇与甲磺酰氯进行磺酰化，并且可以通过用NaH处理形成环氧化物。用适当取代的胺打开环氧化物得到氨基醇化合物式(I)。
方案19
Figure GDA0003564904320000602
式(I)化合物可如方案19中所示制备。用m-CPBA对吡咯烷环上的环外烯烃进行环氧化作用可以得到为非对映异构体混合物的环氧化物，其可通过诸如硅胶柱色谱法的技术分离。任何一种单独的非对映异构体环氧化物可以被用于进行随后的步骤，得到式(I)化合物。可以用氨打开环氧化物，得到氨基醇。该氯乙酰胺可以通过用2-氯乙酰氯和碱如Et3N酰化形成。可以用碱如NaH完成向吗啉-3-酮的环化，并且可以用还原剂如硼烷还原羰基，得到吗啉。在还原剂如三乙酰氧基硼氢化物的存在下，用适当的醛或酮如甲醛进行还原胺化，可得到N-烷基化吗啉化合物式(I)。
方案20
Figure GDA0003564904320000611
式(I)化合物可如方案20中所示制备。用m-CPBA对吡咯烷环上的环外烯烃进行环氧化作用可以得到为非对映异构体混合物的环氧化物，其可通过诸如硅胶柱色谱法的技术分离。任何一种单独的非对映异构体环氧化物被用于进行随后的步骤，得到式(I)化合物。可以用适当取代的胺打开环氧化物，得到氨基醇。用例如CDI的试剂环化氨基醇得到
Figure GDA0003564904320000613
唑烷酮化合物式(I)。
方案21
Figure GDA0003564904320000612
式(I)化合物可如方案21中所示制备。用m-CPBA对吡咯烷环上的环外烯烃进行环氧化作用可以得到为非对映异构体混合物的环氧化物，其可通过诸如硅胶柱色谱法的技术分离。任何一种单独的非对映异构体环氧化物都可以用Yb(OTf)3催化，用适当取代的胺打开，得到氨基醇式(I)化合物。
方案22
Figure GDA0003564904320000621
或者，式(I)化合物可如方案22中所示制备。使用NMO作为共氧化剂，使用催化性OsO4将吡咯烷环的环外取代的烯烃进行二羟基化得到二醇。该二醇可用甲磺酰氯和碱如Et3N处理，形成环氧化物，其可用适当取代的胺打开，用Yb(OTf)3催化，得到氨基醇化合物式(I)。
生物活性
如上所述，式I化合物是TRPV4拮抗剂。式I化合物的生物活性可以使用任何合适的测定方法以及组织和体内模型来确定，以确定候选化合物作为TRPV4拮抗剂的活性。通过以下试验证明式(I)化合物的生物活性。
在BHK细胞中表达的hTRPV4的FLIPR测试
TRPV4通道活化导致二价和单价阳离子(包括钙)的流入。所引起的细胞内钙的改变使用钙特异性荧光染料Fluo4(MDS Analytical Technologies)进行监测。用MOI为78的表达人TRPV4基因的BacMam病毒转导BHK/AC9细胞，将该细胞接种在384孔多聚-D赖氨酸涂覆的板上(15,000细胞/孔，在含DMEM/F12(具有15mM HEPES、10％FBS、1％青霉素-链霉素和1％L-谷氨酰胺)的50μL培养基中)。细胞在37℃和5％CO2培养24个小时。然后将培养基用Tecan洗板器吸气并用20μL/孔的载有染料的缓冲液(HBSS、500μM Brilliant Black(MDSAnalytical Technologies)和2μM Fluo-4 AM)进行替换。然后将载有染料的板在室温避光培养1-1.5个小时。将稀释于HBSS(含有1.5mM氯化钙、1.5mM氯化镁和10mM HEPES，pH 7.4)、+0.01％Chaps中的10μL待测化合物添加至所述板的每个单独的孔中，在室温避光培养10分钟，然后加入10μL激动剂(N-((S)-1-(((R)-1-((2-氰基苯基)磺酰基)-3-氧代氮杂
Figure GDA0003564904320000632
-4-基)氨基)-4-甲基-1-氧代戊-2-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺，(Thorneloe等人,Sci.Transl.Med.(2012),4,159ra148)(在下文：激动剂化合物)使其终浓度等于激动剂EC80。使用FLIPRTETRA(MDS Analytical Technologies)或FLIPR384(MDS AnalyticalTechnologies)测量钙信号，并测定待测化合物对激动剂化合物诱导的钙信号的抑制。
本文所描述的所有实施例均具有IC50在0.1nM-1μM范围内的TRPV4生物活性(参见下表)。
大体上根据上述TRPV4试验测试实施例6化合物，并且在至少一组实验操作中显示平均IC50(nM)值为3。
通常根据上述TRPV4试验测试实施例194化合物，并且在至少一组实验操作中显示平均IC50(nM)值为40。
Figure GDA0003564904320000631
Figure GDA0003564904320000641
IC50范围：0.1-10nM(+++)，>10-100nM(++)，>100-1000nM(+)。
使用方法
另一方面，本发明提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用于通过给药式(I)化合物或其药学上可接受的盐来治疗选自以下的病症：动脉粥样硬化、与血管源性水肿相关的疾病、术后腹部水肿、眼部水肿、脑水肿、局部和全身水肿、液体潴留、脓毒病、高血压、炎症、骨相关功能障碍和充血性心力衰竭、肺疾病、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、呼吸机诱导的肺损伤、高海拔诱导的肺水肿、急性呼吸窘迫综合征、急性肺损伤、肺纤维化和其他纤维化相关疾病、鼻窦炎/鼻炎、哮喘、咳嗽(包括急性咳嗽、亚急性咳嗽和慢性咳嗽)、肺高血压、膀胱过度活动症、膀胱炎、疼痛、运动神经元障碍、遗传获得的功能障碍、肌萎缩侧索硬化、多发性硬化、心血管疾病、急性肌萎缩侧索硬化症、多发性硬化症、心血管疾病、急性、慢性和多囊肾病、中风、脑积水、青光眼、视网膜病变、子宫内膜异位、早产、皮炎、肾功能不全、瘙痒、肝疾病中的瘙痒、门静脉高压症中的腹水和并发症和肝硬化中的腹水和并发症、糖尿病、代谢疾病、肥胖症、偏头痛、阿尔茨海默病、胰腺炎、肿瘤抑制、免疫抑制、骨关节炎、克罗恩病、结肠炎、腹泻、肠失调(高反应性/低反应性)、大便失禁、肠易激综合征(IBS)、便秘、肠痛和痉挛、乳糜泻、乳糖不耐受和肠胃气胀。合适地，本发明化合物用于治疗充血性心力衰竭。合适地，本发明化合物用于治疗急性肺损伤。合适地，本发明化合物用于治疗脑水肿。合适地，本发明化合物用于治疗心力衰竭。合适地，本发明化合物用于治疗咳嗽(包括急性咳嗽、亚急性咳嗽和慢性咳嗽)。合适地，本发明化合物用于治疗急性呼吸窘迫综合征。因此，在另一方面，本发明涉及治疗这些病症的方法。
在诱导咳嗽的临床前模型(例如Bonvini SJ,等人,J Allergy ClinImmunol.2016Jul；138(1)：249-261.e12中引用的豚鼠模型)中测试式(I)化合物在体内治疗咳嗽的能力。测试式(I)化合物治疗人的咳嗽(包括急性咳嗽、亚急性咳嗽和慢性咳嗽)的能力，使用客观咳嗽监测和特定生活质量仪器，如Abdulqawi R,等人Lancet.2015Mar 28；385(9974)：1198-1205中所述。
本发明的治疗方法包括给药安全且有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐至有此需要的患者。
如本文所用，针对病症使用的“治疗”提及的病症指的是：(1)改善所述病症或所述病症的一种或多种生物学表现，(2)干扰(a)导致或引起所述病症的生物学级联中的一个或多个点，或干扰(b)所述病症的一种或多种生物学表现，(3)减轻与所述病症相关的一种或多种症状或效应，或(4)减缓所述病症进程或所述病症的一种或多种生物学表现。
术语“治疗”及其衍生词是指治疗性治疗。治疗性治疗适合于缓解症状或在疾病出现早期症状时进行治疗或治疗其进展。
式(I)化合物可用于预防本文公开的疾病或病症。本领域技术人员将理解“预防”不是一个绝对的术语。在医学上，“预防”应理解为表示预防性的给予药物以大大降低病症或其生物学表现的可能性或严重程度，或延缓该病症或其生物学表现的发生。
如本文所用，关于本发明化合物或其他药学活性剂的“安全且有效量”指的是所述化合物的量，该量在合理的医学判断范围内足够治疗所述患者的病症，但足够低以避免严重副作用(以合理的收益/风险比)。化合物的安全且有效量随着所选的特定化合物(例如考虑化合物的效力、功效和半衰期)；所选择的具体给药途径；所治疗的病症；所治疗的病症的严重性；所治疗的患者的年龄、体型、体重和身体条件；所治疗的患者的病史；所述治疗的持续时间；并存治疗的性质；预期的治疗效果等可能的因素而变化，但仍可以被本领域技术人员按常规来确定。
如本文所述，“患者”或“受试者”是指人或其它哺乳动物。
在另一方面，本发明提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗动脉粥样硬化、与血管源性水肿相关的疾病、术后腹部水肿、眼部水肿、脑水肿、局部和全身水肿、液体潴留、脓毒病、高血压、炎症、骨相关功能障碍和充血性心力衰竭、肺疾病、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、呼吸机诱导的肺损伤、高海拔诱导的肺水肿、急性呼吸窘迫综合征、急性肺损伤、肺纤维化和其他纤维化相关疾病、鼻窦炎/鼻炎、哮喘、咳嗽(包括急性咳嗽、亚急性咳嗽和慢性咳嗽)、肺高血压、膀胱过度活动症、膀胱炎、疼痛、运动神经元障碍、遗传获得的功能障碍、肌萎缩侧索硬化、多发性硬化、心血管疾病、急性、慢性和多囊肾病、中风、脑积水、青光眼、视网膜病变、子宫内膜异位、早产、皮炎、瘙痒、肝疾病中的瘙痒、门静脉高压症中的腹水和并发症和肝硬化中的腹水和并发症、糖尿病、代谢疾病、肥胖症、偏头痛、阿尔茨海默病、胰腺炎、肿瘤抑制、免疫抑制、骨关节炎、克罗恩病、肾功能不全、结肠炎、腹泻、肠失调(高反应性/低反应性)、大便失禁、肠易激综合征(IBS)、便秘、肠痛和痉挛、乳糜泻、乳糖不耐受和肠胃气胀。适当地，本发明提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗充血性心力衰竭。适当地，本发明提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗急性肺损伤。适当地，本发明提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗脑水肿。适当地，本发明提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗心力衰竭。适当地，本发明提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗咳嗽包括急性咳嗽、亚急性咳嗽和慢性咳嗽。适当地，本发明提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗急性呼吸窘迫综合征。
在另一方面，本发明提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗以下疾病的药物中的用途：动脉粥样硬化、与血管源性水肿相关的疾病、术后腹部水肿、眼部水肿、脑水肿、局部和全身水肿、液体潴留、脓毒病、高血压、炎症、骨相关功能障碍和充血性心力衰竭、肺疾病、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、呼吸机诱导的肺损伤、高海拔诱导的肺水肿、急性呼吸窘迫综合征、急性肺损伤、肺纤维化和其他纤维化相关疾病、鼻窦炎/鼻炎、哮喘、咳嗽(包括急性咳嗽、亚急性咳嗽和慢性咳嗽)、肺高血压、膀胱过度活动症、膀胱炎、疼痛、运动神经元障碍、遗传获得的功能障碍、肌萎缩侧索硬化、多发性硬化、心血管疾病、急性、慢性和多囊肾病、中风、脑积水、青光眼、视网膜病变、子宫内膜异位、早产、皮炎、瘙痒、肝疾病中的瘙痒、门静脉高压症中的腹水和并发症和肝硬化中的腹水和并发症、糖尿病、代谢疾病、肥胖症、偏头痛、阿尔茨海默病、胰腺炎、肿瘤抑制、免疫抑制、骨关节炎、克罗恩病、结肠炎、腹泻、肠失调(高反应性/低反应性)、大便失禁、肠易激综合征(IBS)、便秘、肠痛和痉挛、乳糜泻、乳糖不耐受和肠胃气胀。适当地，本发明提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗充血性心力衰竭的药物中的用途。适当地，本发明提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗急性肺损伤的药物中的用途。适当地，本发明提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗脑水肿的药物中的用途。适当地，本发明提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗心力衰竭的药物中的用途。适当地，本发明提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗咳嗽(包括急性咳嗽、亚急性咳嗽和慢性咳嗽)的药物中的用途。适当地，本发明提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗急性呼吸窘迫综合征的药物中的用途。
本发明化合物可通过任意适合的给药途径(包括全身用药和局部给药)进行给药。全身给药包括口服给药、肠胃外给药、透皮给药、直肠给药和吸入给药。肠胃外给药指的是除了肠内、透皮或吸入之外的给药途径，并且通常为注射或输注。肠胃外给药包括静脉、肌内和皮下注射或输注。吸入指的是通过嘴或通过鼻道吸入而给药至所需患者的肺。局部给药包括给药至皮肤以及眼内、耳、阴道内和鼻内给药。适当地，给药是口服。适当地，给药是静脉内给药。适当地，通过吸入给药。
本发明化合物可一次给药或根据在给定的时间段内以不同的时间间隔给药一定剂量的给药方案进行给药。例如，剂量可按照每天一次、两次、三次或四次进行给药。给药剂量可持续至达到所需的治疗效果为止，或无限期地维持所需的治疗效果。本发明化合物的适合的给药方案根据本领域技术人员可确定的所述化合物的药物代谢动力学性质来确定，例如吸收、分布和半衰期。此外，本发明化合物的适合的给药方案，包括给药所述方案的持续时间，根据的是所治疗的病症、所治疗的病症的严重性、所治疗的患者的年龄和身体病症、所治疗的患者的病史、并存治疗的性质、预期的治疗效果和本领域技术人员知识和专业内可能的因素。本领域技术人员还将理解，适合的给药方案可能需要根据各个患者对给药方案给出的反应进行调整，或各个患者的给药方案随着时间需要变化。
通常每日剂量可根据具体选择的给药途径而变化。通常口服给药剂量范围为每人每剂1mg至1000mg。优选的剂量为每人1-500mg，每日一次或每日两次(BID)。
此外，本发明化合物可作为前药进行给药。本文所用的本发明化合物的“前药”是所述化合物的功能性衍生物，将其给药至患者后最终在体内释放本发明化合物。作为前药来给药本发明化合物可以使本领域技术人员能够做到以下一种或多种：(a)改变所述化合物在体内的释放；(b)改变所述化合物在体内作用的持续时间；(c)改变所述化合物在体内的输送或分布；(d)改变所述化合物在体内的溶解度；和(e)克服或克服化合物遇到的副作用或其它问题。用于制备前药的常见功能性衍生物包括所述化合物的修饰物，该修饰物在体内被化学或酶切割。该修饰物包括磷酸盐、酰胺、醚、酯、硫酯、碳酸酯和氨基甲酸酯的制备，这些是本领域技术人员熟知的。
式(I)化合物及其药学上可接受的盐可以与一种或多种其他可用于预防或治疗呼吸系统疾病的药剂组合使用，例如抗原免疫疗法、抗组胺药、皮质类固醇(例如丙酸氟替卡松，糠酸氟替卡松，二丙酸倍氯米松，布地奈德，环索奈德，糠酸莫米松，曲安西龙，氟尼缩松)、NSAID、白三烯调节剂(例如孟鲁司特，扎鲁司特，普仑司特)、类胰蛋白酶抑制剂、IKK2抑制剂、p38抑制剂、Syk抑制剂、蛋白酶抑制剂例如弹性蛋白酶抑制剂、整联蛋白拮抗剂(例如，β-2整联蛋白拮抗剂)、腺苷A2a激动剂、递质释放抑制剂例如色甘酸钠、5-脂氧合酶抑制剂(zyflo)、DP1拮抗剂、DP2拮抗剂、PI3Kδ抑制剂、ITK抑制剂、LP(溶血磷脂酸)抑制剂或FLAP(5-脂氧合酶活化蛋白)抑制剂(例如3-(3-(叔丁基硫基)-1-(4-(6-乙氧基吡啶-3-基)苄基)-5-((5-甲基吡啶-2-基)甲氧基)-1H-吲哚-2-基)-2,2-二甲基丙酸钠)、支气管扩张药(例如，毒蕈碱拮抗剂、β-2激动剂)、甲氨蝶呤和类似药物；单克隆抗体疗法例如抗-IgE、抗-TNF、抗-IL-5、抗-IL-6、抗-IL-12、抗-IL-1和类似药物；细胞因子受体疗法例如依那西普和类似药物；抗原非特异性免疫疗法(例如，干扰素或其他细胞因子/趋化因子、趋化因子受体调节剂例如CCR3、CCR4或CXCR2拮抗剂、其他细胞因子/趋化因子激动剂或拮抗剂、TLR激动剂和类似药物)。
适合地，对于哮喘、COPD的治疗，本发明的化合物或药物制剂可以与抗炎剂(例如皮质类固醇或其药物制剂)一起给药。例如，本发明化合物可与抗炎剂如皮质类固醇一起配制在单一制剂中，例如用于吸入的干粉制剂。或者，包含本发明化合物的药物制剂可以与包含抗炎剂(例如皮质类固醇)的药物制剂同时或相继给药。在一个实施方案中，包含本发明化合物的药物制剂和含有抗炎剂(例如皮质类固醇)的药物制剂可各自装在适于通过吸入同时给药的两种制剂的装置中。
适合与本发明化合物一起给药的皮质类固醇包括但不限于：糠酸氟替卡松、丙酸氟替卡松、二丙酸倍氯米松、布地奈德、环索奈德、糠酸莫米松、曲安西龙、氟尼缩松和泼尼松龙。在本发明的一个实施方案中，通过吸入与本发明化合物一起给药的皮质类固醇包括糠酸氟替卡松、丙酸氟替卡松、二丙酸倍氯米松、布地奈德、环索奈德、糠酸莫米松和氟尼缩松。
适合地，对于COPD的治疗，本发明的化合物或药物制剂可以与一种或多种支气管扩张剂或其药物制剂一起施用。例如，本发明的化合物可以与一种或多种支气管扩张剂一起配制在单一制剂中，例如用于吸入的干粉制剂。或者，包含本发明化合物的药物制剂可以与包含一种或多种支气管扩张剂的药物制剂同时或相继给药。在另一个替代方案中，包含本发明化合物和支气管扩张剂的制剂可以与包含另外的支气管扩张剂的药物制剂联合给药。在一个实施方案中，包含本发明化合物的药物制剂和包含一种或多种支气管扩张剂的药物制剂可各自装在适于通过吸入同时给药两种制剂的装置中。在另一个实施方案中，包含本发明化合物和支气管扩张剂的药物制剂和包含另外的支气管扩张剂的药物制剂可各自装在一个或多个适于通过吸入同时给药两种制剂的装置中。
用于与本发明化合物一起给药的合适的支气管扩张剂包括但不限于：β2-肾上腺素受体激动剂和抗胆碱能药。β2-肾上腺素受体激动剂的实例包括，例如，维兰特罗、沙美特罗、沙丁胺醇、福莫特罗、沙美特罗、非诺特罗、卡莫特罗、依坦特罗、那明特罗、克仑特罗、吡布特罗、氟丁特罗(flerbuterol)、瑞普特罗(reproterol)、班布特罗、茚达特罗、特布他林及其盐，例如沙美特罗的羟萘甲酸盐(1-羟基-2-萘甲酸盐)，沙丁胺醇的硫酸盐或福莫特罗的富马酸盐。合适的抗胆碱能剂包括芜地铵(umeclidinium)(例如芜地溴铵)、异丙托铵(ipratropium)(例如异丙托溴铵)、氧托铵(oxitropium)(例如氧托溴铵)和噻托铵(tiotropium)(例如噻托溴铵)。在本发明的一个实施方案中，本发明化合物可以与β2-肾上腺素受体激动剂(例如维兰特罗)和抗胆碱能药(例如芜地铵)一起施用。
组合物
常规地，但不是必须地，在给药至患者前，将本发明化合物配制成药物组合物。因此，在另一方面，本发明涉及药物组合物，其包含本发明化合物和药学上可接受的赋形剂。
本发明的药物组合物可被制备并以散装形式包装，其中安全且有效量的本发明化合物可被提取，然后例如以粉末或浆状物的形式给药至所需患者。或者，本发明的药物组合物可被制备并以单位剂型包装，其中各物理分散单元包含安全且有效量的本发明化合物。当以单位剂型制备时，本发明的药物组合物通常包含1mg至1000mg。
本发明的药物组合物通常包含一种本发明化合物。然而，在具体实施方案中，本发明的药物组合物包含多于一种的本发明化合物。例如，在具体实施方案中，本发明药物组合物包含两种本发明的化合物。此外，本发明的药物组合物还可任选包含一种或多种其它的药物活性化合物。
本文所用“药学上可接受的赋形剂”是指参与使所述药物组合物成形或具有一定粘度的药学上可接受的材料、组合物或载体。当混合时，各赋形剂必须能与所述药物组合物的其它成分共存，从而避免相互作用，其中当给药至患者时所述相互作用会大大降低本发明化合物的效力以及会导致药物组合物成为药学上不可接受的。此外，各赋形剂当然必须具有足够高纯度使其为药学上可接受的。
通常，将本发明化合物以及一种或多种药学上可接受的赋形剂配制成适用于以所需的给药途径给药至患者的剂型。例如，剂型包括那些适用于以下的剂型：(1)口服给药，例如片剂、胶囊、小胶囊、丸剂、锭剂、粉末、浆状物、酏剂、混悬液、溶液、乳剂、囊剂和扁囊剂；(2)肠胃外给药，例如无菌溶液、混悬液和用于重构的粉末；(3)透皮给药，例如透皮贴剂；(4)直肠给药，例如栓剂；(5)吸入，例如干燥粉末、气雾剂、混悬液和溶液；和(6)局部给药，例如乳膏、软膏、洗剂、溶液、糊剂、喷雾剂、泡沫剂和凝胶剂。
适合的药学上可接受的赋形剂将根据所选择的具体剂型而变化。此外，适合的药学上可接受的赋形剂可根据其在所述组合物中所起的具体作用而被选择。例如，一些药学上可接受的赋形剂由于其具有促进均一剂型产生的能力而被选择。一些药学上可接受的赋形剂由于其具有促进稳定剂型产生的能力而被选择。一些药学上可接受的赋形剂由于其具有一旦将本发明化合物给药至患者后促进从一个器官或身体的一部分运送或输送至另一器官或身体的一部分的能力而被选择。一些药学上可接受的赋形剂由于其具有提高患者顺应性的能力而被选择。
适合的药学上可接受的赋形剂包括下列类型的赋形剂：稀释剂、填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、粒化剂、包衣剂、湿润剂、溶剂、共溶剂、助悬剂、乳化剂、甜味剂、矫味剂、掩味剂、着色剂、消块剂、保湿剂、螯合剂、增塑剂、增粘剂、抗氧化剂、防腐剂、稳定剂、表面活性剂和缓冲剂。本领域技术人员将理解，一些药学上可接受的赋形剂可提供多于一种的功能，并且根据制剂中存在的所述赋形剂的量以及在该制剂中所存在的其它成分而提供其他功能。
本领域技术人员具有本领域的知识和技能，使他们能够选择适合的药学上可接受的赋形剂，以合适的量用于本发明。此外，有多种资料可供本领域技术人员使用，这些资料描述了药学上可接受的赋形剂并可用于选择适合的药学上可接受的赋形剂。实例包括Remington's Pharmaceutical Sciences 17th ed.(Mack Publishing Company)，The Handbook of Pharmaceutical Additives 1997(Gower Publishing Limited)，和The Handbook of Pharmaceutical Excipients 6th ed.(the American PharmaceuticalAssociation and the Pharmaceutical Press)。
本发明的药物组合物是使用本领域技术人员已知的技术和方法制备的。本领域常用的方法中的一些描述在Remington's Pharmaceutical Sciences 17th ed.(MackPublishing Company)中。
一方面，本发明涉及固体口服剂型，例如包含安全且有效量的本发明化合物及稀释剂或填充剂的片剂或胶囊。适合的稀释剂和填充剂包括乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、淀粉(例如玉米淀粉、土豆淀粉和预胶化淀粉)、纤维素及其衍生物(例如微晶纤维素)、硫酸钙和磷酸氢钙。所述口服固体剂型还可包括粘合剂。适合的粘合剂包括淀粉(例如玉米淀粉、土豆淀粉和预胶化淀粉)、明胶、阿拉伯胶、海藻酸钠、海藻酸、西黄蓍胶、瓜尔胶、聚维酮和纤维素及其衍生物(例如微晶纤维素)。所述口服固体剂型还可包括崩解剂。适合的崩解剂包括交聚维酮、羟基乙酸淀粉钠、交联羧甲基纤维素、海藻酸和羧甲基纤维素钠。所述口服固体剂型还可包括润滑剂。适合的润滑剂包括硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙和滑石。
在另一个方面，本发明涉及适于通过吸入给药于患者的剂型。例如，本发明化合物可以干粉、气雾剂、悬浮液或溶液的形式吸入到肺中。
用于通过吸入递送至肺的干粉组合物通常包含微细粉末形式的本发明化合物和一种或多种微细粉末形式的药学上可接受的赋形剂。特别适于用在干粉中的药学上可接受的赋形剂是本领域技术人员公知的并且包括乳糖、淀粉、甘露醇和单糖、二糖和多糖。
根据本发明使用的干粉组合物可以通过吸入装置进行给药。作为一个实例，这种装置可以包括例如明胶的胶囊和药筒，或者例如层压铝箔的泡罩。在不同实施方案中，每个胶囊、药筒或泡罩可以包含多剂量的根据本文教导的组合物。吸入装置的实例可以包括旨在用于单位剂量或多剂量递送组合物的那些，包括本文所述的所有装置。作为一个实例，在多剂量递送的情况下，制剂可以预先计量(例如，如Diskus，参见GB2242134，美国专利号6,032,666，5,860,419，5,873,360，5,590,645，6,378,519和6,536,427或Diskhaler，参见GB2178965，2129691和2169265，美国专利号4,778,054，4,811,731，5,035,237)或在使用时计量(例如Turbuhaler，参见EP 69715，或美国专利号6,321,747中所述的装置)。单元剂量设备的实例为Rotahaler(参见GB 2064336)。在一个实施方案中，Diskus吸入装置包括由具有许多凹槽的基片形成的细长板条(凹槽沿着其长度间隔)和将其密封的可以剥离的盖片，以限定许多容器，每个容器中都有可吸入的制剂，制剂中含有化合物，任选地含有本文教导的其它赋形剂和添加剂。可剥离的密封装置为工程化密封装置，并且在一个实施方案中，工程密封装置为气密封口。优选地，板条充分柔韧从而可以绕成卷形物。盖片和基片优选具有不彼此密封的前端部分，并且设计至少一个所述前端部分与卷绕装置相连接。也优选，在基质和盖片之间的工程化密封扩展到其全部宽度。可以优选盖片在从所述基片的头端以纵向方式从基片上剥离。
干粉组合物也可存在于允许分开包含组合物的两种不同组分的吸入装置中。因此，例如，这些组分可以同时被给药，但是被分别存储，例如，在分开的药物组合物中，例如如WO 03/061743A1、WO 2007/012871A1和/或WO2007/068896以及美国专利号8,113,199、8,161,968、8,511,304、8,534,281、8,746,242和9,333,310中所述。
在一个实施方案中，允许单独容纳组分的吸入装置是具有两个可剥离泡罩条的吸入器装置，每个条包含沿其长度布置的泡罩袋中的预先计量剂量，例如
Figure GDA0003564904320000731
中所见的每个泡罩条内的多个容器。所述装置具有内部分度机构，每次装置被致动时，其剥离打开每个带的口袋并定位泡罩，使得每个带的每个新暴露的剂量邻近与装置的嘴口连通的歧管。当患者在嘴口处吸气时，每个剂量同时从其相关的口袋中抽出，进入歧管并经由嘴口夹带进入患者的呼吸道。另一种允许分开容纳不同成分的装置是Innovata的DUOHALERTM。另外，除了同时递送之外，吸入装置的各种结构还提供了从装置顺序地或分开地递送药物组合物。气雾剂可通过将本发明化合物悬浮或溶解在液化推进剂中形成。合适的推进剂包括卤代烃、烃或其它液化气。代表性推进剂包括：三氯氟甲烷(推进剂11)、二氯氟甲烷(推进剂12)、二氯四氟乙烷(推进剂114)、四氟乙烷(HFA-134a)、1,1-二氟乙烷(HFA-152a)、二氟甲烷(HFA-32)、五氟乙烷(HFA-12)、七氟丙烷(HFA-227a)、全氟丙烷、全氟丁烷、全氟戊烷、丁烷、异丁烷和戊烷。包含本发明化合物的气雾剂通常通过计量剂量的吸入器(MDI)给药于患者。所述装置是本领域技术人员已知的。所述气雾剂可含有其它药学上可接受的、通常用于多剂量吸入器的赋形剂，例如表面活性剂、润滑剂、共溶剂和其他赋形剂以提高所述制剂的物理稳定性、提高阀性能、提高溶解度或改进口味。
包含本发明化合物的悬浮液和溶液也可通过雾化器给药于患者。用于雾化的溶剂或助悬剂可以是任意药学上可接受的液体例如水、盐水溶液、醇或二醇，例如，乙醇、异丙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇等或它们的混合物。盐水溶液使用的盐在给药后表现出很少或几乎不表现出药理活性。有机盐和无机盐都可用于该目的，无机盐为例如碱金属或铵的卤盐，例如，氯化钠、氯化钾，有机盐为例如有机酸的钾盐、钠盐和铵盐，所述有机酸例如，抗坏血酸、柠檬酸、乙酸、酒石酸等。其他药学上可接受的赋形剂可被添加至所述悬浮液或溶液中。本发明的化合物可通过添加以下物质得到稳定：无机酸，例如，盐酸、硝酸、硫酸和/或磷酸；有机酸，例如，抗坏血酸、柠檬酸、乙酸和酒石酸等；络合剂例如EDTA或柠檬酸及其盐；或抗氧化剂例如维生素E或抗坏血酸。这些物质可单独使用或一起使用以稳定本发明化合物。可加入防腐剂例如苯扎氯铵或苯甲酸及其盐。可特别加入表面活性剂以提高悬浮液的物理稳定性。这些包括卵磷脂、二辛基磺基琥珀酸二钠、油酸和脱水山梨糖醇酯。
该化合物可单独给药或与一种或多种选自以下的其他治疗剂结合给药，所述治疗剂选自：内皮受体拮抗剂、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂、血管肽酶抑制剂、血管血管加压素受体调节剂、利尿剂、地高辛、β-阻滞剂、醛固酮拮抗剂、强心药(iontrope)、NSAIDS、一氧化氮供体、钙通道调节剂、毒蕈碱拮抗剂、甾体抗炎药、支气管扩张剂、抗组胺剂、白细胞三烯拮抗剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、β-肾上腺素受体和α1-肾上腺素受体的非选择性双重拮抗剂、5型磷酸二酯酶抑制剂和肾素抑制剂。
实施例
以下实施例来说明本发明。这些实施例不旨在限制本发明的范围，而是为本领域技术人员制备和使用所述化合物、组合物及本发明的方法提供指导。而在本发明所描述的具体实施方案中，本领域技术人员将理解，在不脱离本发明的精神和范围的情况下可进行多种改变和修改。
在实施例中：
化学位移以百万分之一(ppm)为单位来描述。偶合常数(J)是以赫兹(Hz)为单位。裂分模式描述了外观上的多重态并以s(单峰)、d(二重峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、dd(双二重峰)、dt(双三重峰)、m(多重峰)、br(宽峰)进行命名。
快速柱色谱是在硅胶上进行的。
使用配备有C18柱的阳离子电喷雾[ES+ve，得到M+H+离子]产生LCMS数据，用含有0.05％或0.1％TFA的10％-100％乙腈/水进行梯度洗脱。
使用的命名程序是ACD Name Pro 6.02或Chem Draw Ultra 12.0的命名功能。
以下缩写和术语在全文中具有所指定的含义：
Figure GDA0003564904320000751
Figure GDA0003564904320000761
Figure GDA0003564904320000771
中间体1
(S)-3-羟基-4-亚甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
Figure GDA0003564904320000781
步骤1：3-(苯甲酰氧基)-4-亚甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
Figure GDA0003564904320000782
向装配有顶置式搅拌器的3L反应容器中加入3-羟基-4-亚甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(158g,793mmol,按照Alcaraz,L.；Cridland,A.；Kinchin,E.Org.Lett.2001,3,4051中所述的方法制备)和Et3N(170mL,1.19mol)在2-甲基四氢呋喃(1500mL)中的溶液。向10℃(内部温度)的溶液中加入苯甲酰氯(110mL,952mmol)，使温度保持在10-12℃，然后加入DMAP(19.4g,159mmol)，然后将该混合物温热至室温并搅拌过夜。将混合物用水(1L)洗涤，并将有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到琥珀色油。经快速柱色谱法(SiO2)用10-25％EtOAc的庚烷溶液梯度洗脱，得到纯产物级分，将其合并并浓缩，得到标题化合物，为低熔点(56-58℃)白色固体(210g,671mmol,85％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：7.91-8.07(m,2H),7.62-7.71(m,1H),7.47-7.59(m,2H),5.73(dd,J＝4.4,2.9Hz,1H),5.42(s,1H),5.35(s,1H),4.05-4.16(m,1H),3.92-4.02(m,1H),3.73-3.85(m,1H),3.50(dd,J＝12.4,2.6Hz,1H),1.41(br s,9H).
步骤2：手性拆分：(R)和(S)-3-(苯甲酰氧基)-4-亚甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
Figure GDA0003564904320000783
通过制备型HPLC(Chiralpak IC,100x250mm)用庚烷/IPA(75/25)洗脱，流速为500mL/min，在10分钟循环时间内以12.5g为一批次对外消旋3-羟基-4-亚甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(800g)进行拆分。合并各个对映异构体级分，减压浓缩，由Et2O中再浓缩，得到每种对映异构体，为淡黄色液体。R-异构体：380g,手性HPLC：96.2％ee,1H NMR(400MHz,CD3OD)δ：8.03(d,J＝7.3Hz,2H),7.60-7.68(m,1H),7.47-7.54(m,2H),5.81(br s,1H),5.50(brs,1H),5.36(br s,1H),4.17-4.25(m,1H),4.01-4.10(m,1H),3.83(br s,1H),3.64(dd,J＝12.5,1.8Hz,1H),1.51(br s,9H).MS(m/z)304(M+H+)。S-异构体：352g,手性HPLC：98％ee,1HNMR(400MHz,CD3OD)δ：7.99-8.06(m,2H),7.60-7.67(m,1H),7.47-7.54(m,2H),5.80(br s,1H),5.49(br s,1H),5.36(br s,1H),4.16-4.25(m,1H),4.01-4.09(m,1H),3.83(br s,1H),3.64(dd,J＝12.4,2.1Hz,1H),1.51(s,9H).MS(m/z)303.9(M+H+).
步骤3：(S)-3-羟基-4-亚甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在室温下将KOH颗粒(61.4g,1.09mol)加入到MeOH(200mL)中。将温/热溶液在冰浴中冷却以将温度降至25℃。在冰浴中冷却时，一次性加入(S)-3-(苯甲酰氧基)-4-亚甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(83g,274mmol)的MeOH(100mL)溶液。将所得溶液在室温下搅拌1小时。将悬浮液通过硅藻土过滤，并将滤饼用MeOH(60mL)和MTBE(100mL)冲洗。减压浓缩滤液，将固体残余物溶于水(250mL)中。将水相在减压下再浓缩以除去最后痕量的MeOH，并用MTBE(3x330mL)萃取。将合并的有机物用盐水(30mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩，得到标题化合物，为浅棕色油状物(55.0g,95％产率)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ：5.27(br s,1H),5.14(br s,1H),4.54-58(m,1H),4.03-4.12(m,1H),3.91-3.99(br m,1H),3.58-3.68(m,1H),3.21-3.28(1H,被溶剂峰部分隐藏),1.49(s,9H).MS(m/z)199.9(M+H+).
立体化学的反转
(S)-3-(苯甲酰氧基)-4-亚甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
Figure GDA0003564904320000791
步骤1：(R)-3-羟基-4-亚甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
Figure GDA0003564904320000801
在室温下，在1L烧瓶中将KOH颗粒(66.0g,1.18mol)加入到MeOH(250mL)中。将温/热溶液在冰浴中冷却以将温度降至25℃。在冰浴中冷却时，一次性加入(R)-3-(苯甲酰氧基)-4-亚甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(102g,336mmol)的MeOH(150mL)溶液。将所得溶液在室温下搅拌1小时。将悬浮液通过硅藻土过滤，并将滤饼用MeOH(100mL)和MTBE(150mL)冲洗。减压浓缩滤液，将固体残余物溶于水(300mL)中。将水相在减压下再浓缩以除去最后痕量的MeOH，并用MTBE(3×330mL)萃取。将合并的有机物用盐水(30mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩，得到标题化合物，为浅棕色浆状物(68.7g,103％产率)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ：5.26(br s,1H),5.15(br s,1H),4.56(br s,1H),4.01-4.14(m,1H),3.97(d,J＝4.8Hz,1H)3.64(br s,1H),3.23-3.28(1H,被溶剂峰部分隐藏),1.49(s,9H).MS(m/z)199.9(M+H+).
步骤2：(S)-3-(苯甲酰氧基)-4-亚甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在氮气氛下，向装有机械搅拌器、温度计的2L RB三颈烧瓶中加入THF(700mL)，然后加入(R)-3-羟基-4-亚甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(37.0g,186mmol)、苯甲酸(27.2g,223mmol)和PS-PPh3(3mmol/g)(105g,316mmol)。通过加料漏斗在1小时内逐滴并分批加入纯净的偶氮二甲酸二丙基酯(46.0g,223mmol)，使得内部温度从未升至10℃以上。加完后，将混合物在冰浴中搅拌30分钟。移去冰浴，使反应温热2小时。在室温下向混合物中加入2.5gDIAD和10g PPh3-固相珠，并将混合物在室温下再搅拌20小时。过滤悬浮液，用EtOAc(4x100mL)洗涤树脂。减压浓缩滤液，得到粗的棕色油状物(108g)。将油状物溶于MTBE(100mL)中，得到悬浮液，将其过滤除去灰白色固体。浓缩滤液，用快速柱色谱法(SiO2)纯化，用0-50％EtOAc的己烷溶液梯度洗脱。合并产物级分并减压浓缩，得到标题化合物，为澄清的浅黄色油状物(39.2g,70％产率)。手性纯度：97.8％ee。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ：8.02(d,J＝8.0Hz,2H),7.59-7.66(m,1H),7.46-7.53(m,2H),5.80(br s,1H),5.49(br s,1H),5.35(br s,1H),4.16-4.24(m,1H),4.01-4.09(m,1H),3.82(br s,1H),3.64(d,J＝12.5Hz,1H),1.50(s,9H).MS(m/z)304.1(M+H+)。如上所述，水解该化合物得到中间体1。
中间体2
(S)-3-亚甲基-4-((甲基磺酰基)氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
Figure GDA0003564904320000811
(S)-3-亚甲基-4-((甲基磺酰基)氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在0℃下，向冷却的(S)-3-羟基-4-亚甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(20.4g,103mmol)的DCM(200mL)溶液中加入Et3N(21.4mL,154mmol)，然后滴加甲磺酰氯(11.9mL,154mmol)，将反应混合物在室温下搅拌30分钟。将反应混合物用DME稀释，用H2O洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到标题化合物，为棕色油状物(28.8g,100％产率)。该标题化合物原样用于后续反应。
中间体3
(R)-3-(4-氰基-3-氟苯氧基)-4-亚甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
Figure GDA0003564904320000812
(R)-3-(4-氰基-3-氟苯氧基)-4-亚甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将(S)-3-羟基-4-亚甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(100g,500mmol)溶于THF(1200mL)中，并用2-氟-4-羟基苯甲腈(83g,600mmol)和三甲基膦(1M的THF溶液,600mL,600mmol)处理。将混合物冷却至0℃，并在1小时内逐滴加入DEAD(40wt％的甲苯溶液,320mL,700mmol)，同时保持内部温度低于8℃。将反应混合物在0℃下继续搅拌30分钟，然后将其温热至室温过夜。将反应混合物倒入1N NaOH(水溶液)(1L)中并剧烈搅拌，同时加入饱和的Na2S2O3溶液(水溶液)(50mL)。将混合物倒入50/50的乙酸乙酯/己烷混合物中，并分层。分离有机层，用1N NaOH(水溶液)(3x1L)、水(1x1L)和盐水(1x1L)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩成含有白色固体的橙色油状物(220克)。将该油状物用己烷：EtOAc研磨，过滤除去白色固体，浓缩，得到标题化合物，为橙色油状物(152g,95％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：7.86(t,J＝8.3Hz,1H),7.31(dd,J＝11.8,2.3Hz,1H),7.07(dd,J＝8.8,2.3Hz,1H),5.47(br s,1H),5.43(br s,1H),5.34(s,1H),4.03(m,1H,被溶剂峰部分隐藏),3.89-3.99(m,1H),3.68-3.80(m,1H),3.46(dd,J＝12.3,2.3Hz,1H),1.41(d,J＝7.8Hz,9H)。MS(m/z)263.2(M+H+-t-Bu)。
通过类似于中间体3所述的方法，由(S)-3-羟基-4-亚甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯和适当的苯酚制备中间体4-7。
Figure GDA0003564904320000821
中间体8
(S)-2-((3-羟基-4-亚甲基吡咯烷-1-基)磺酰基)-5-(三氟甲基)苯甲腈
Figure GDA0003564904320000831
(S)-2-((3-羟基-4-亚甲基吡咯烷-1-基)磺酰基)-5-(三氟甲基)苯甲腈
向(S)-3-羟基-4-亚甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(4.0g,20mmol)的DCM(100mL)溶液中加入TFA(7.7mL,100mmol)，并将得到的橙色溶液搅拌18小时。将反应混合物浓缩至干燥，并用DCM(2x)再浓缩，得到(S)-4-亚甲基吡咯烷-3-醇的TFA盐，为橙色油状物。将该物质溶于DCM(100mL)中，冷却至0℃，加入2-氰基-4-(三氟甲基)苯-1-磺酰氯(5.4g,20mmol)，然后加入DIEA(14mL,80mmol)。在0℃下继续搅拌2小时，并将温度升温至室温过夜。将反应混合物在水(100mL)和DCM(100mL)之间分配，分离各层。除去有机层，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩成红色油状物。通过快速柱色谱法(SiO2)纯化粗产物，用0-65％EtOAc的己烷溶液梯度洗脱。合并产物级分并浓缩成橙色固体。将该固体溶解在DCM(35mL)中，并用己烷(65mL)稀释，同时搅拌以形成固体，将其通过过滤除去，用己烷(5x5mL)冲洗并收集作为标题化合物，为奶油色固体(3.94g,56％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.68(d,J＝0.8Hz,1H),8.29-8.35(m,1H),8.21-8.27(m,1H),5.50(d,J＝5.0Hz,1H),5.16(d,J＝1.5Hz,1H),5.10(d,J＝1.8Hz,1H),4.45(d,J＝5.0Hz,1H),3.94-4.08(m,2H),3.62(dd,J＝10.0,6.0Hz,1H),3.14(dd,J＝10.0,5.3Hz,1H)。MS(m/z)333.0(M+H+)。
中间体9-13由(S)-3-羟基-4-亚甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯和适当的芳基磺酰氯通过类似于中间体8所述的方法制备。
Figure GDA0003564904320000832
Figure GDA0003564904320000841
中间体14
(R)-4-((1-((2-氰基-4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-4-亚甲基吡咯烷-3-基)氧 基)-2-氟苯甲腈
Figure GDA0003564904320000851
步骤1：(R)-2-氟-4-((4-亚甲基吡咯烷-3-基)氧基)苯甲腈2,2,2-三氟乙酸盐
Figure GDA0003564904320000852
将(R)-3-(4-氰基-3-氟苯氧基)-4-亚甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(122g,326mmol)溶于DCM(1000mL)中，用TFA(150mL,195mmol)处理，并在室温下搅拌过夜。浓缩反应混合物，用Et2O(1L)处理所得油状物，超声处理，并静置过夜。过滤收集所得沉淀物，用Et2O洗涤并干燥，得到标题化合物，为灰色固体(93.5g,86％产率)。MS(m/z)219.2(M+H+)。
步骤2：(R)-4-((1-((2-氰基-4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-4-亚甲基吡咯烷-3- 基)氧基)-2-氟苯甲腈
向(R)-2-氟-4-((4-亚甲基吡咯烷-3-基)氧基)苯甲腈2,2,2-三氟乙酸盐(49.5g,149mmol)和2M NaHCO3(水溶液)(350mL,700mmol)在THF(700mL)中的混合物中加入2-氰基-4-(三氟甲基)苯-1-磺酰氯(36.5g,135mmol)，将反应混合物在室温下搅拌15分钟。将反应混合物用EtOAc(1L)稀释，分离有机层，用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，通过硅胶塞过滤并浓缩，得到灰色固体。将该固体用Et2O研磨，过滤收集标题化合物，为白色固体(53.8g,88％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.69(s,1H),8.21-8.35(m,2H),7.81(t,J＝8.3Hz,1H),7.03(dd,J＝11.8,2.3Hz,1H),6.81(dd,J＝8.8,2.3Hz,1H),5.49(s,1H),5.46(d,J＝3.0Hz,1H),5.39(s,1H),4.16-4.25(m,1H),4.06-4.13(m,1H),3.76-3.85(m,1H),3.65-3.72(m,1H).MS(m/z)452.0(M+H+).
中间体15
(R)-4-((1-((5-氯吡啶-2-基)磺酰基)-4-亚甲基吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲 腈
Figure GDA0003564904320000861
(R)-4-((1-((5-氯吡啶-2-基)磺酰基)-4-亚甲基吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲 腈
向(R)-2-氟-4-((4-亚甲基吡咯烷-3-基)氧基)苯甲腈2,2,2-三氟乙酸盐(93g,280mmol)和饱和的NaHCO3(水溶液)(650mL)在THF(800mL)中的混合物中加入5-氯吡啶-2-磺酰氯(54g,255mmol)，将反应混合物在室温下过夜。将反应混合物用EtOAc(1L)稀释，并将有机层分离，用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，通过硅胶塞过滤并浓缩，得到标题化合物，为灰白色固体(84.6g,84％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.79(d,J＝2.0Hz,1H),8.23(dd,J＝8.3,2.5Hz,1H),7.96(d,J＝8.5Hz,1H),7.83(t,J＝8.3Hz,1H),7.07(dd,J＝11.8,2.5Hz,1H),6.82(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),5.44(s,1H),5.40(d,J＝3.5Hz,1H),5.34(s,1H),4.18-4.26(m,1H),4.03-4.11(m,1H),3.81(dd,J＝12.3,4.5Hz,1H),3.60(dd,J＝12.3,1.8Hz,1H).MS(m/z)394.0(M+H+).
中间体16
(R,E)-3-(4-氰基-3-氟苯氧基)-4-亚乙基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
Figure GDA0003564904320000862
(R,E)-3-(4-氰基-3-氟苯氧基)-4-亚乙基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
向(R)-3-(4-氰基-3-氟苯氧基)-4-亚甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(3g,9.4mmol)在2-甲基-2-丁烯(50mL,472mmol)中的混合物中加入第二代Grubbs催化剂(350mg,0.41mmol)，随后加入DCM(50mL)，将反应混合物在室温下搅拌过夜。以增量(100mg,0.12mmol)添加额外的第二代Grubbs催化剂以促使反应完成。浓缩反应混合物，将残余物通过快速柱色谱法(SiO2)纯化，用0-50％EtOAc的己烷溶液梯度洗脱。合并产物级分并浓缩，得到标题化合物，为油状物(2.7g,86％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：7.84(t,J＝8.3Hz,1H),7.27(dd,J＝12.0,2.0Hz,1H),7.03(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),5.86-5.96(m,1H),5.41(br s,1H),3.97(br s,2H),3.57-3.69(m,1H),3.50(d,J＝14.8Hz,1H),1.64(d,J＝6.8Hz,3H),1.41(d,J＝14.1Hz,9H).MS(m/z)355.2(M+Na+).
中间体17
Figure GDA0003564904320000871
中间体17可根据Maguire,R.J.；Mulzer,J.；Bats,J.W.J.Org.Chem.1996,61,6936中详述的方法制备。
中间体18
乙酸5-氰基-4-氟-2-羟基苯基酯
Figure GDA0003564904320000872
步骤1：2-氟-4,5-二羟基苯甲腈
Figure GDA0003564904320000873
将2-氟-4,5-二甲氧基苯甲腈(1.5g,8.3mmol)和吡啶盐酸盐(9.6g,83mmol)(纯净的)的混合物在220℃下加热30分钟。将反应混合物在EtOAc和水之间分配，水层用另外的EtOAc萃取。合并有机萃取物，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物，为白色固体(1.0g,79％产率)。MS(m/z)153.9(M+H+).
步骤2：乙酸5-氰基-4-氟-2-羟基苯基酯
将2-氟-4,5-二羟基苯甲腈(1g,6.53mmol)、乙酸酐(0.62mL,6.5mmol)和吡啶(5.3mL,65mmol)在丙酮(20mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。浓缩反应混合物，将粗产物通过快速柱色谱法(SiO2)纯化，用0-100％EtOAc的己烷溶液梯度洗脱。合并产物级分并浓缩。将残余物溶于EtOAc中，用水(x2)、盐水(x1)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物，为白色固体(1.0g,78％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：11.63(br s,1H),7.70(d,J＝6.8Hz,1H),6.95(d,J＝11.0Hz,1H),2.27(s,3H).MS(m/z)196.0(M+H+).
中间体19
乙酸5-氰基-2-羟基苯基酯
Figure GDA0003564904320000881
乙酸5-氰基-2-羟基苯基酯
将3,4-二羟基苯甲腈(10g,74.0mmol)、乙酸酐(7.0mL,74mmol)和吡啶(60mL,740mmol)在丙酮(200mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。浓缩反应混合物，将残余物溶解在EtOAc中，用水(x2)和盐水(x1)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过快速柱色谱法(SiO2)纯化粗产物，用0-100％EtOAc的己烷溶液梯度洗脱。合并产物级分并浓缩，得到固体，将其用Et2O研磨并过滤，得到标题化合物，为白色固体(4.8g,31％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：10.99(br s,1H),7.51-7.66(m,2H),7.06(d,J＝8.3Hz,1H),2.27(s,3H).MS(m/z)178.0(M+H+).
中间体20
6-(二氟甲氧基)吡啶-3-磺酰氯
Figure GDA0003564904320000882
步骤1：5-(苄硫基)-2-(二氟甲氧基)吡啶
Figure GDA0003564904320000891
在氮气下，向苄基硫醇(0.528mL,4.46mmol)、5-溴-2-(二氟甲氧基)吡啶(1g,4.46mmol)、4,5-双-(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(xantphos)(0.258g,0.446mmol)和DIPEA(1.56mL,8.93mmol)在甲苯(25mL)中的混合物中加入Pd2(dba)3(0.204g,0.223mmol)，将反应混合物在110℃加热过夜。冷却反应混合物并加入水。过滤混合物，滤液用EtOAc萃取。将有机层用饱和的NaHCO3(水溶液)和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过快速柱色谱法(SiO2)纯化残余物，用0-100％EtOAc的己烷溶液梯度洗脱。合并产物级分并浓缩，得到标题化合物，为黄色油状物(970mg,81％产率)。MS(m/z)268.2(M+H+).
步骤2：6-(二氟甲氧基)吡啶-3-磺酰氯
向5-(苄硫基)-2-(二氟甲氧基)吡啶(860mg,3.2mmol)在乙酸(10mL)和水(3.3mL)中的溶液中加入NCS(1.7g,13mmol)，将反应混合物在室温下搅拌1.5小时。减压浓缩反应混合物，加入饱和的NaHCO3(水溶液)，将混合物用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(SiO2)纯化，用0-100％EtOAc的己烷溶液梯度洗脱。合并产物级分并浓缩，得到标题化合物，为透明油状物(900mg,80％产率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.40(d,J＝1.8Hz,1H),8.03(dd,J＝8.5,2.3Hz,1H),7.53-7.94(m,1H),7.01-7.09(m,1H).
中间体21-27通过类似于中间体20所述的2步法制备。在第一步中使用的合适的ArX可作为溴化物(X＝Br)或氯化物(X＝Cl)商购获得。第二步中硫醚向磺酰氯的转化也可以通过将Cl2气体鼓泡到甲酸中来完成。
Figure GDA0003564904320000901
中间体28
2-氟-4-(三氟甲基)苯-1-磺酰氯
Figure GDA0003564904320000911
2-氟-4-(三氟甲基)苯-1-磺酰氯
将2-氟-4-(三氟甲基)苯胺(1g,5.6mmol)加入到浓HCl(4mL)和乙酸(3mL)的混合物中。将混合物冷却至10℃，滴加亚硝酸钠(0.42g,6.1mmol)在最少量水中的溶液，将混合物在10℃下搅拌45分钟，形成重氮盐。在单独的反应烧瓶中，将二氧化硫(0.36g,5.6mmol)鼓入乙酸(8mL)中直至饱和。加入氯化亚铜(I)(0.17g,1.7mmol)并搅拌直至混合物变绿。将烧瓶在冰浴中冷却，滴加重氮盐混合物并在搅拌下将反应混合物温热至室温过夜。将反应混合物倒入冰中，过滤收集得到的固体，用水充分洗涤并干燥，得到标题化合物(0.70g,48％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.17(t,J＝7.4Hz,1H),7.61-7.71(m,2H).
中间体29-30由适当的苯胺通过类似于中间体28所述的一步法制备。
Figure GDA0003564904320000912
中间体31
4-氰基-2-(二氟甲基)苯-1-磺酰氯
Figure GDA0003564904320000921
步骤1：4-溴-3-(二氟甲基)苯甲腈
Figure GDA0003564904320000922
将4-溴-3-甲酰基苯甲腈(1.04g,4.94mmol)溶于DCM(59.5ml)中，用Deoxofluor(2.7ml,14.8mmol)处理，将反应混合物在45℃加热1.5小时。将反应混合物在冰/水浴中冷却，并用饱和NaHCO3(水溶液)小心地淬灭。分离各层，并用DCM萃取水相。合并有机层并减压浓缩。通过快速柱色谱法(SiO2)纯化粗产物，用0-75％MTBE的己烷溶液梯度洗脱。合并所需的产物级分并减压浓缩，得到标题化合物，为白色固体(980mg,85％产率)。MS(m/z)231.9(M+H+).
步骤2：4-(苄硫基)-3-(二氟甲基)苯甲腈
Figure GDA0003564904320000923
将4-溴-3-(二氟甲基)苯甲腈(980mg,4.2mmol)、4,5-双-(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(xantphos)(82mg,0.14mmol)和Pd2(dba)3(97mg,0.11mmol)在1,4-二
Figure GDA0003564904320000924
烷(30mL)中混合。加入DIPEA(1.5mL,8.5mmol)和苄基硫醇(600μl,5.1mmol)，将反应混合物在100℃加热1小时。将混合物浓缩，粗产物用快速柱色谱法(SiO2)纯化，用0-35％MTBE的己烷溶液梯度洗脱。合并所需的产物级分并减压浓缩，得到标题化合物，为橙色油状物(1.1g,100％产率)。MS(m/z)276.1(M+H+).
步骤3：4-氰基-2-(二氟甲基)苯-1-磺酰氯
将4-(苄硫基)-3-(二氟甲基)苯甲腈(1.1g,4.2mmol)溶于THF(6mL)和MeOH(6mL)中，加入NCS(1.70g,13mmol)，将反应混合物在室温下搅拌30分钟。将混合物在减压下浓缩，并通过快速柱色谱法(SiO2)纯化，用0-40％MTBE的己烷溶液梯度洗脱。合并所需的产物级分并减压浓缩，得到标题化合物，为白色固体(540mg,51％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.34(d,J＝8.3Hz,1H),8.29(s,1H),8.06(d,J＝8.3Hz,1H),7.40-7.73(m,1H).
中间体32由适当的苯甲醛通过类似于中间体31所述的三步方法制备。
Figure GDA0003564904320000931
实施例1
4-(((3S,4R)-1-((2-氰基-4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡 咯烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈
Figure GDA0003564904320000932
将四氧化锇(2.5％的t-BuOH溶液)(8.6mL,0.69mmol)加入到(R)-4-((1-((2-氰基-4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-4-亚甲基吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈(6.18g,13.7mmol)和NMO(2.41g,20.5mmol)在THF(150mL)中的溶液中，在室温下搅拌反应混合物。将反应混合物用EtOAc稀释，小心地加入10％Na2S2O3(水溶液)，并将混合物在室温下搅拌1小时。分离两相层，并将有机层用10％NaHCO3(水溶液)、H2O和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压蒸发。将粗产物通过快速柱色谱法(SiO2)纯化，用0-100％EtOAc的己烷溶液梯度洗脱。合并产物级分并浓缩。将残余物用Et2O研磨并过滤，得到标题化合物，为白色固体(3.7g,53％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.60(s,1H),8.20-8.26(m,1H),8.15-8.20(m,1H),7.76(t,J＝8.4Hz,1H),7.01(dd,J＝11.7,2.4Hz,1H),6.77(dd,J＝8.8,2.3Hz,1H),5.53(s,1H),4.86(t,J＝5.6Hz,1H),4.69(d,J＝2.8Hz,1H),3.87(dd,J＝12.2,3.1Hz,1H),3.41-3.57(m,5H).MS(m/z)486.1(M+H+).
使用类似于实施例1中所述的那些方法，使用适当取代的起始原料制备下列化合物。如本领域技术人员所理解的，这些类似的实施例可涉及一般反应条件的改变。
Figure GDA0003564904320000941
Figure GDA0003564904320000951
实施例6
2-(((3R,4S)-4-(4-氯苯氧基)-3-羟基-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)磺酰基)-5- (三氟甲基)苯甲腈
Figure GDA0003564904320000952
步骤1：(R)-2-((3-(4-氯苯氧基)-4-亚甲基吡咯烷-1-基)磺酰基)-5-(三氟甲基) 苯甲腈
Figure GDA0003564904320000961
向4-氯苯酚(58mg,0.45mmol)、PS-PPh3(3mmol/g)(0.2g,0.6mmol)和(S)-2-((3-羟基-4-亚甲基吡咯烷-1-基)磺酰基)-5-(三氟甲基)苯甲腈(100mg,0.3mmol)在DCM(5mL)中的混合物中滴加DIAD(0.088mL,0.45mmol)，将反应混合物在室温下保持17小时。过滤反应混合物，将滤液浓缩成橙色油状物。将粗产物通过快速柱色谱法(SiO2)纯化，用0-20％EtOAc的己烷溶液梯度洗脱。合并产物级分并浓缩，得到标题化合物，为无色油状物(103mg,73％产率)。MS(m/z)443.0(M+H+).
步骤2：2-(((3R,4S)-4-(4-氯苯氧基)-3-羟基-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)磺酰 基)-5-(三氟甲基)苯甲腈
向(R)-2-((3-(4-氯苯氧基)-4-亚甲基吡咯烷-1-基)磺酰基)-5-(三氟甲基)苯甲腈(0.098g,0.221mmol)的THF(3.69mL)溶液中加入NMO(0.039g,0.33mmol)和OsO4(2.5％的t-BuOH溶液,0.14mL,0.011mmol)，将反应混合物在室温下搅拌18小时。将饱和的NaHSO3(水溶液)(0.5mL)加入到该反应中并搅拌1小时。将形成的红色固体用EtOAc(5mL)稀释，过滤除去。浓缩滤液，将得到的淡黄色油状物在EtOAc(20mL)和水(10mL)之间分配，分离各层。将有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将得到的粗固体在DCM(2mL)中搅拌过夜，过滤收集标题化合物，为白色固体(64mg,58％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.58(d,J＝1.3Hz,1H),8.16-8.25(m,2H),7.21-7.29(m,2H),6.72-6.79(m,2H),5.43(s,1H),4.83(t,J＝5.5Hz,1H),4.54(d,J＝3.0Hz,1H),3.81(dd,J＝11.5,3.3Hz,1H),3.47-3.59(m,4H),3.40-3.45(m,1H).MS(m/z)447.1(M+H+).
使用类似于实施例6中所述的那些方法，使用适当取代的起始原料制备下列化合物。如本领域技术人员所理解的，这些类似的实施例可涉及一般反应条件的改变。
Figure GDA0003564904320000971
Figure GDA0003564904320000981
Figure GDA0003564904320000991
Figure GDA0003564904320001001
Figure GDA0003564904320001011
Figure GDA0003564904320001021
Figure GDA0003564904320001031
Figure GDA0003564904320001041
Figure GDA0003564904320001051
Figure GDA0003564904320001061
Figure GDA0003564904320001071
Figure GDA0003564904320001081
Figure GDA0003564904320001091
Figure GDA0003564904320001101
实施例58
4-(((3S,4R)-1-((5-氯吡啶-2-基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基) 氧基)-2-氟苯甲腈
Figure GDA0003564904320001111
步骤1：(3R,4S)-4-(4-氰基-3-氟苯氧基)-3-羟基-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-甲酸 叔丁酯
Figure GDA0003564904320001112
将(R)-3-(4-氰基-3-氟苯氧基)-4-亚甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(44.2g,139mmol)溶于THF(300mL)中，并在室温和氮气氛下用NMO(24.4g,208mmol)处理。将反应混合物冷却至-78℃，并用OsO4(2.5％的t-BuOH溶液,87mL,6.9mmol)处理，在-78℃下搅拌2小时，然后在-80℃冰箱中静置72小时。将冷的混合物温热至室温，搅拌2小时，并用饱和的Na2S2O3(水溶液)(500mL)和EtOAc(500mL)处理。除去有机层，并用水(1L)、1N HCl(水溶液)(1L)和盐水(1L)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩成橙色油状物。将粗产物通过快速柱色谱法(SiO2)纯化，用0-100％EtOAc的己烷溶液梯度洗脱，用50％EtOAc的己烷溶液平台洗脱。合并产物级分并浓缩，得到标题化合物，为无色油状物(49.8g,97％产率)。MS(m/z)375.0(M+Na+)。
步骤2：2-氟-4-(((3S,4R)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)氧基)苯甲腈,盐 酸盐
Figure GDA0003564904320001113
在室温和氮气氛下，将(3R,4S)-4-(4-氰基-3-氟苯氧基)-3-羟基-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(76g,216mmol)溶于1,4-二
Figure GDA0003564904320001114
烷(300mL)中，用4MHCl的二
Figure GDA0003564904320001115
烷溶液(216mL,863mmol)处理，并将反应混合物在室温下搅拌100分钟。减压蒸发溶剂，将残余物在Et2O(3L)中研磨，静置过夜。过滤收集标题化合物，为浅棕褐色固体(44g,63％产率)。MS(m/z)253.2(M+H+).
步骤3：4-(((3S,4R)-1-((5-氯吡啶-2-基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯 烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈
在0℃下，向搅拌下的2-氟-4-(((3S,4R)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)氧基)苯甲腈盐酸盐(200mg,0.693mmol)在DCM(10mL)中的悬浮液中一次性加入DIPEA(0.12mL,0.69mmol)，随后加入5-氯吡啶-2-磺酰氯(160mg,0.76mmol)。将所得溶液搅拌30分钟，然后用DCM稀释，并用10％Na2CO3(水溶液)处理。分离各层，水层用DCM(2x)萃取。合并有机层，用盐水洗涤，过滤并浓缩。将粗的油状物通过快速柱色谱法(SiO2)纯化，用0-100％EtOAc的己烷溶液梯度洗脱。合并产物级分并浓缩，得到标题化合物，为白色固体(160mg,51％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.59(d,J＝2.0Hz,1H),8.11(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),7.85(d,J＝8.5Hz,1H),7.77(t,J＝8.3Hz,1H),6.95(dd,J＝11.8,2.0Hz,1H),6.69(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),5.41(s,1H),4.80(t,J＝5.6Hz,1H),4.59(d,J＝2.5Hz,1H),3.87(dd,J＝12.2,2.9Hz,1H),3.43-3.60(m,4H),3.38(d,J＝10.5Hz,1H,被溶剂峰部分隐藏)。MS(m/z)428.0(M+H+).
使用类似于实施例58中所述的那些方法，使用适当取代的起始原料制备下列化合物。如本领域技术人员所理解的，这些类似的实施例可涉及一般反应条件的改变。
Figure GDA0003564904320001131
Figure GDA0003564904320001141
Figure GDA0003564904320001151
Figure GDA0003564904320001161
Figure GDA0003564904320001171
Figure GDA0003564904320001181
Figure GDA0003564904320001191
Figure GDA0003564904320001201
Figure GDA0003564904320001211
Figure GDA0003564904320001221
Figure GDA0003564904320001231
Figure GDA0003564904320001241
Figure GDA0003564904320001251
Figure GDA0003564904320001261
Figure GDA0003564904320001271
Figure GDA0003564904320001281
Figure GDA0003564904320001291
Figure GDA0003564904320001301
Figure GDA0003564904320001311
Figure GDA0003564904320001321
Figure GDA0003564904320001331
Figure GDA0003564904320001341
Figure GDA0003564904320001351
Figure GDA0003564904320001361
Figure GDA0003564904320001371
Figure GDA0003564904320001381
实施例135
4-(((3S,4S)-1-((2-氰基-4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡 咯烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈
Figure GDA0003564904320001391
步骤1：4-(((3S,7S)-5-((2-氰基-4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-1-氧杂-5-氮杂螺 [2.4]庚-7-基)氧基)-2-氟苯甲腈
Figure GDA0003564904320001392
向(R)-4-((1-((2-氰基-4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-4-亚甲基吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈(13.4g,29.7mmol)的DCE(200mL)溶液中加入m-CPBA(16.6g,74.2mmol)，将反应混合物在40℃下搅拌77小时。用饱和的NaHSO3(水溶液)和饱和的NaHCO3(水溶液)淬灭反应。分离有机层，用1N NaOH(水溶液)(2x)和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗残余物通过快速柱色谱法(SiO2)纯化，用0-100％EtOAc的己烷溶液梯度洗脱。合并产物级分并浓缩，得到标题化合物，为白色固体(6.2g,45％产率)。MS(m/z)468.0(M+H+).
步骤2：4-(((3S,4S)-1-((2-氰基-4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基 甲基)吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈
向4-(((3S,7S)-5-((2-氰基-4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-1-氧杂-5-氮杂螺[2.4]庚-7-基)氧基)-2-氟苯甲腈(6.2g,13mmol)的THF(100mL)溶液中加入2MH2SO4(水溶液)(15mL,30mmol)，将反应混合物在40℃下搅拌过夜。浓缩反应混合物，残余物用EtOAc稀释，用2M NaOH(水溶液)(15mL)、然后用饱和的NaHCO3(水溶液)中和。分离有机层，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(SiO2)纯化，用0-100％EtOAc的己烷溶液梯度洗脱。合并产物级分，浓缩，残余物用甲苯重结晶，得到标题化合物，为白色固体(5.5g,85％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.71(s,1H),8.29-8.35(m,1H),8.22-8.28(m,1H),7.75-7.85(m,1H),7.11(dd,J＝11.8,2.5Hz,1H),6.91(dd,J＝8.8,2.3Hz,1H),5.36(s,1H),5.19(t,J＝5.6Hz,1H),4.93(t,J＝5.4Hz,1H),3.94(dd,J＝10.5,5.8Hz,1H),3.54(d,J＝10.3Hz,1H),3.44(dd,J＝10.7,4.9Hz,1H),3.36(d,J＝5.5Hz,2H,被溶剂峰部分隐藏),3.30(d,J＝10.3Hz,1H).MS(m/z)486.0(M+H+).
实施例136
4-(((3S,4S)-1-((5-氯吡啶-2-基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基) 氧基)-2-氟苯甲腈
Figure GDA0003564904320001401
步骤1：(3S,7S)-7-(4-氰基-3-氟苯氧基)-1-氧杂-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-甲酸叔 丁酯
Figure GDA0003564904320001402
向(R)-3-(4-氰基-3-氟苯氧基)-4-亚甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(30g,94mmol)的DCE(750mL)溶液中加入m-CPBA(53g,240mmol)，并将混合物在室温下搅拌72小时。用饱和的NaHSO3(水溶液)、然后用饱和的NaHCO3(水溶液)淬灭反应，并搅拌1小时。分离有机层，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到顺式和反式异构体的粗混合物。通过用0-100％EtOAc的己烷溶液梯度洗脱的快速柱色谱法(SiO2)来实现单个异构体的分离。将分离的异构体级分各自合并并浓缩，得到标题化合物的单独的顺式和反式异构体。顺式-异构体：(第二批洗脱液,13.8g,44％产率),1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：7.84(t,J＝8.4Hz,1H),7.23(dd,J＝11.9,2.4Hz,1H),7.01(dd,J＝8.8,2.3Hz,1H),5.01(d,J＝3.0Hz,1H),3.71-3.83(m,1H),3.44-3.58(m,3H),3.17(d,J＝5.3Hz,1H),3.08(d,J＝5.3Hz,1H),1.41(br s,9H).MS(m/z)357.2(M+H+).反式-异构体：(第一批洗脱液),1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：7.87(t,J＝8.4Hz,1H),7.29(dd,J＝11.8,2.3Hz,1H),7.05(dd,J＝8.8,2.5Hz,1H),4.87(br s,1H),3.86(d,J＝12.5Hz,2H),3.48(dd,J＝12.5,2.0Hz,1H),3.23(d,J＝12.0Hz,1H),3.16-3.18(m,1H),3.12-3.15(m,1H),1.32-1.52(m,9H).MS(m/z)357.2(M+H+).
步骤2：2-氟-4-(((3S,4S)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)氧基)苯甲腈
Figure GDA0003564904320001411
向(3S,7S)-7-(4-氰基-3-氟苯氧基)-1-氧杂-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-甲酸叔丁酯(13.8g,37.1mmol)的THF(75mL)溶液中加入2M H2SO4(水溶液)(24mL,48mmol)，将反应混合物在45℃下搅拌过夜。冷却反应混合物，用THF(32mL)稀释，并以0.28M标题化合物的硫酸盐溶液的形式储存。MS(m/z)253.2(M+H+).
步骤3：4-(((3S,4S)-1-((5-氯吡啶-2-基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯 烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈
向先前制备的0.28M的2-氟-4-(((3S,4S)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)氧基)苯甲腈硫酸盐溶液(2.5mL,0.70mmol)中加入THF(5mL)，随后加入2M NaHCO3(水溶液)以调节pH至8。加入5-氯吡啶-2-磺酰氯(445mg,2.10mmol)，将反应混合物在室温下搅拌30分钟。将反应混合物在EtOAc和水之间分配。除去有机层，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过快速柱色谱法(SiO2)纯化，用0-100％EtOAc的己烷溶液梯度洗脱。合并产物级分并浓缩，得到标题化合物，为白色固体(202mg,66％产率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.80(d,J＝2.3Hz,1H),8.25(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),7.96(d,J＝8.5Hz,1H),7.77-7.87(m,1H),7.08(dd,J＝11.8,2.3Hz,1H),6.90(dd,J＝8.8,2.3Hz,1H),5.26(s,1H),5.11(t,J＝5.8Hz,1H),4.81(t,J＝5.1Hz,1H),3.93(dd,J＝11.0,5.8Hz,1H),3.43-3.52(m,2H),3.23-3.32(m,3H).MS(m/z)428.0(M+H+).
使用类似于实施例136中所述的那些方法，使用适当取代的起始原料制备下列化合物。如本领域技术人员所理解的，这些类似的实施例可涉及一般反应条件的改变。
Figure GDA0003564904320001421
Figure GDA0003564904320001431
Figure GDA0003564904320001441
Figure GDA0003564904320001451
Figure GDA0003564904320001461
Figure GDA0003564904320001471
Figure GDA0003564904320001481
Figure GDA0003564904320001491
实施例157
4-(((3S,4R)-1-((2-氰基-4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡 咯烷-3-基)氧基)-2-氟-5-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲腈
Figure GDA0003564904320001501
步骤1：乙酸(R)-5-氰基-2-((1-((2-氰基-4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-4-亚甲基 吡咯烷-3-基)氧基)-4-氟苯基酯
Figure GDA0003564904320001502
向(S)-2-((3-羟基-4-亚甲基吡咯烷-1-基)磺酰基)-5-(三氟甲基)苯甲腈(1.4g,4.2mmol)、乙酸5-氰基-4-氟-2-羟基苯基酯(0.97g,4.2mmol)和PS-PPh3(3mmol/g)(2.1mL,6.3mmol)的DCM(50mL)溶液中加入DIAD(1.0mL,5.27mmol)，将反应混合物在室温下搅拌过夜。过滤反应混合物，将滤液通过快速色谱法(SiO2)纯化，用0-80％EtOAc的己烷溶液梯度洗脱。合并产物级分并浓缩，得到标题化合物，为浅黄色固体(1.78g,83％产率)。MS(m/z)509.9(M+H+).
步骤2：(R)-4-((1-((2-氰基-4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-4-亚甲基吡咯烷-3- 基)氧基)-2-氟-5-羟基苯甲腈
Figure GDA0003564904320001503
向乙酸(R)-5-氰基-2-((1-((2-氰基-4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-4-亚甲基吡咯烷-3-基)氧基)-4-氟苯基酯(1.78g,3.49mmol)的THF(50mL)溶液中加入1N NaOH(水溶液)(50mL,50.0mmol)，将反应混合物在室温下搅拌30分钟。将反应混合物用EtOAc稀释，并通过加入1N HCl(水溶液)(50mL)将水层调至中性pH。分离有机层，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将得到的残余物用Et2O研磨，过滤收集标题化合物，为白色粉末(1.2g,74％产率)。MS(m/z)467.9(M+H+).
步骤3：(R)-4-((1-((2-氰基-4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-4-亚甲基吡咯烷-3- 基)氧基)-2-氟-5-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲腈
Figure GDA0003564904320001511
向(R)-4-((1-((2-氰基-4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-4-亚甲基吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟-5-羟基苯甲腈(200mg,0.43mmol)的DMF(3mL)溶液中加入1,1,1-三氟-2-碘乙烷(0.17mL,1.7mmol)，将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物在EtOAc和水之间分配。分离有机层，用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗残余物通过快速柱色谱法(SiO2)纯化，用0-100％EtOAc的己烷溶液梯度洗脱。合并产物级分并浓缩，得到标题化合物(183mg,78％产率)。MS(m/z)549.8(M+H+).
步骤4：4-(((3S,4R)-1-((2-氰基-4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基 甲基)吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟-5-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲腈
向(R)-4-((1-((2-氰基-4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-4-亚甲基吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟-5-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲腈(206mg,0.375mmol)和NMO(66mg,0.56mmol)的THF(5mL)溶液中加入OsO4(2.5％的t-BuOH溶液,0.24mL,0.02mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。用NaHSO3(水溶液)淬灭该反应，通过在氮气流下浓缩除去THF，并将DCM(5mL)加入水相中。分离有机层，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗残余物通过反相HPLC(C18Sunfire30x150mm制备型柱，用10-90％CH3CN/H2O(0.1％TFA)梯度洗脱)纯化。浓缩产物级分，得到标题化合物，为白色固体(66mg,30％产率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.56(s,1H),8.14-8.21(m,2H),7.59(d,J＝6.5Hz,1H),7.45(d,J＝11.3Hz,1H),5.58(s,1H),4.83(t,J＝5.6Hz,1H),4.68(d,J＝2.8Hz,1H),4.49-4.64(m,2H),3.90(dd,J＝12.4,3.1Hz,1H),3.67(d,J＝12.3Hz,1H),3.48-3.59(m,2H),3.45(d,J＝10.5Hz,1H),3.31(d,J＝10.5Hz,1H).MS(m/z)583.8(M+H+).
使用类似于实施例157中所述的那些方法，使用适当取代的起始原料制备下列化合物。如本领域技术人员所理解的，这些类似的实施例可涉及一般反应条件的改变。
Figure GDA0003564904320001521
Figure GDA0003564904320001531
Figure GDA0003564904320001541
Figure GDA0003564904320001551
Figure GDA0003564904320001561
实施例172
4-(((3S,4R)-1-((4-氰基苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)氧 基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲腈
Figure GDA0003564904320001571
步骤1：(R)-3-(2-乙酰氧基-4-氰基苯氧基)-4-亚甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
Figure GDA0003564904320001572
将DIAD(3.05mL,15.7mmol)缓慢地加入到乙酸5-氰基-2-羟基苯基酯(2.9g,14mmol)、PS-PPh3(3mmol/g)(6.3g,19mmol)和(S)-3-羟基-4-亚甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(2.5g,13mmol)在DCM(125mL)中的混合物中，将反应混合物在室温下保持15小时。将反应混合物过滤并浓缩，将得到的橙色油状物通过快速柱色谱法(SiO2)纯化，用0-50％EtOAc的己烷溶液梯度洗脱。合并产物级分并浓缩成白色固体。将固体用20％Et2O的己烷溶液(75mL)研磨，过滤，浓缩滤液，得到标题化合物，为无色油状物(1.26g,22％产率)。MS(m/z)381.0(M+H+-t-Bu).
步骤2：(R)-3-(4-氰基-2-羟基苯氧基)-4-亚甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
Figure GDA0003564904320001573
向(R)-3-(2-乙酰氧基-4-氰基苯氧基)-4-亚甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.25g,3.49mmol)的THF(26mL)溶液中加入水(9mL)和2M NaOH(水溶液)(8.7mL,17mmol)，将反应混合物在室温下搅拌1小时。向该反应中加入1N HCl(水溶液)以调节pH＝5，并用EtOAc(2X35mL)萃取混合物。将合并的有机层用盐水(2X 15mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。将生成的粗油状物通过快速柱色谱法(SiO2)纯化，用0-45％EtOAc的己烷溶液梯度洗脱。合并产物级分并浓缩，得到标题化合物，为无色油状物(913mg,70％产率)。MS(m/z)261.0(M+H+-t-Bu).
步骤3：(R)-3-(4-氰基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基)-4-亚甲基吡咯烷-1-甲酸 叔丁酯
Figure GDA0003564904320001581
向(R)-3-(4-氰基-2-羟基苯氧基)-4-亚甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.908g,2.87mmol)的DMF(20mL)溶液中加入K2CO3(0.80g,5.7mmol)和三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙基酯(0.52mL,3.6mmol)，将反应混合物在室温下保持1小时。在5分钟内加入水(50mL)，并将混合物用Et2O：EtOAc(2：1)(2x30mL)萃取。将合并的有机萃取液用水(3×20mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗的黄色油状物通过快速柱色谱法(SiO2)纯化，用0-45％EtOAc的己烷溶液梯度洗脱。合并产物级分并浓缩，得到标题化合物，为无色油状物(808mg,67％产率)。MS(m/z)343.0(M+H+-t-Bu).
步骤4：(3R,4S)-4-(4-氰基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基)-3-羟基-3-(羟基甲 基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
Figure GDA0003564904320001582
向(R)-3-(4-氰基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基)-4-亚甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.80g,2.0mmol)的THF(25mL)溶液中加入NMO(0.353g,3.01mmol)。将混合物冷却至-78℃，在5分钟内加入OsO4(2.5％的t-BuOH溶液,1.0mL,0.08mmol)，并将反应混合物温热至室温过夜。将反应混合物用饱和的NaHSO3(水溶液)(4mL)处理，搅拌1小时，然后加入EtOAc(5mL)，将双相混合物通过硅藻土过滤，然后用EtOAc(4x5mL)冲洗。将滤液用EtOAc(10mL)稀释，用水(20mL)和盐水(2x10mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。将粗的橙色油状物通过快速柱色谱法(SiO2)纯化，用0-80％EtOAc的己烷溶液梯度洗脱。合并产物级分并浓缩，得到标题化合物，为无色油状物(710mg,78％产率)。MS(m/z)333.0(M+H+-Boc).
步骤5：4-(((3S,4R)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)氧基)-3-(2,2,2-三氟 乙氧基)苯甲腈,盐酸盐
Figure GDA0003564904320001591
将4N HCl的二
Figure GDA0003564904320001592
烷溶液(2.04mL,8.15mmol)加入到(3R,4S)-4-(4-氰基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基)-3-羟基-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.705g,1.63mmol)的1,4-二
Figure GDA0003564904320001593
烷(16mL)溶液中，将反应混合物在室温下搅拌90分钟。在搅拌下将另外的4MHCl的二
Figure GDA0003564904320001594
烷溶液(3x2mL,8.2mmol)加入到反应中，总共26小时，以促使反应完成。减压浓缩反应混合物。将得到的固体用Et2O研磨，过滤收集标题化合物，为浅橙色固体(555mg,88％产率)。MS(m/z)333.0(M+H+).
步骤6：4-(((3S,4R)-1-((4-氰基苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3- 基)氧基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲腈
向4-(((3S,4R)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)氧基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲腈盐酸盐(50mg,0.14mmol)在THF(1.36ml)和饱和的NaHCO3(水溶液)(0.75mL)中的双相混合物中加入4-氰基苯-1-磺酰氯(33mg,0.16mmol)，并将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用水(5mL)处理，并用EtOAc(2x10mL)萃取。合并有机层并用盐水(5mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。将生成的粗的白色固体通过快速柱色谱法(SiO2)纯化，用5-70％EtOAc的己烷溶液梯度洗脱。合并产物级分并浓缩，得到标题化合物，为白色固体(55mg,76％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：7.94(d,J＝8.3Hz,2H),7.84(d,J＝8.3Hz,2H),7.57(s,1H),7.49(d,J＝8.3Hz,1H),7.14(d,J＝8.5Hz,1H),5.34(s,1H),4.59-4.76(m,3H),4.56(d,J＝2.5Hz,1H),3.74(dd,J＝11.9,2.9Hz,1H),3.46-3.60(m,2H),3.43(d,J＝12.0Hz,1H),3.33-3.38(m,1H),3.24(d,J＝10.3Hz,1H).MS(m/z)498.1(M+H+).
使用类似于实施例172中所述的那些方法，使用适当取代的起始原料制备下列化合物。如本领域技术人员所理解的，这些类似的实施例可涉及一般反应条件的改变。
Figure GDA0003564904320001601
Figure GDA0003564904320001611
Figure GDA0003564904320001621
Figure GDA0003564904320001631
Figure GDA0003564904320001641
Figure GDA0003564904320001651
Figure GDA0003564904320001661
实施例189
4-(((3S,4R)-1-((5-氯吡啶-2-基)磺酰基)-4-羟基-4-((S)-1-羟基丁基)吡咯 烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈
Figure GDA0003564904320001662
步骤1：(R,E)-4-((4-亚丁基-1-((5-氯吡啶-2-基)磺酰基)吡咯烷-3-基)氧基)- 2-氟苯甲腈
Figure GDA0003564904320001663
向(R)-4-((1-((5-氯吡啶-2-基)磺酰基)-4-亚甲基吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈(330mg,0.838mmol)在戊-1-烯(10g,14mmol)中的混合物中加入第二代Grubbs催化剂(50mg,0.059mmol)，随后加入DCM(6mL)，将反应混合物在室温下在密封小瓶中搅拌过夜。在每次添加后，将另外两份第二代Grubbs催化剂(50mg,0.059mmol)加入到反应中，每次添加后搅拌24小时。浓缩反应混合物并通过快速柱色谱法(SiO2)纯化，用0-50％EtOAc的己烷溶液梯度洗脱。合并产物级分并浓缩，得到标题化合物(162mg,44％产率)。MS(m/z)458.0(M+Na+).
步骤2：4-(((3S,4R)-1-((5-氯吡啶-2-基)磺酰基)-4-羟基-4-((S)-1-羟基丁基) 吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈
向(R,E)-4-((4-亚丁基-1-((5-氯吡啶-2-基)磺酰基)吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈(50mg,0.12mmol)和NMO(30mg,0.26mmol)在水(1.0mL)、CH3CN(1.0mL)和丙酮(1.0mL)中的溶液中加入mMC-OsO4(10％wt,0.031mL,9.8μmol)，将反应混合物在室温下搅拌过夜。过滤反应混合物，用另外的丙酮冲洗，减压浓缩滤液。将粗残余物通过快速柱色谱法(SiO2)纯化，用0-100％EtOAc的己烷溶液梯度洗脱。合并产物级分并浓缩，得到标题化合物(22mg,41％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.57(d,J＝2.0Hz,1H),8.11(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),7.85(d,J＝8.5Hz,1H),7.77(t,J＝8.3Hz,1H),6.92(dd,J＝11.8,2.3Hz,1H),6.65(dd,J＝8.8,2.3Hz,1H),5.13(s,1H),4.51-4.60(m,2H),3.83(dd,J＝12.3,2.8Hz,1H),3.60(t,J＝7.5Hz,1H),3.52(d,J＝12.3Hz,1H),3.35-3.41(m,1H),3.26-3.32(m,1H),1.41-1.54(m,2H),1.04-1.29(m,2H),0.85-0.91(m,3H).MS(m/z)470.0(M+H+).
使用类似于实施例189中所述的那些方法，使用适当取代的起始原料制备下列化合物。如本领域技术人员所理解的，这些类似的实施例可涉及一般反应条件的改变。
Figure GDA0003564904320001681
Figure GDA0003564904320001691
实施例193
4-(((3S,4R)-1-((2-氰基-4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-4-羟基-4-((R)-1-羟基 乙基)吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈
Figure GDA0003564904320001692
步骤1：(R,E)-4-((1-((2-氰基-4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-4-亚乙基吡咯烷-3- 基)氧基)-2-氟苯甲腈
Figure GDA0003564904320001693
向(R)-4-((1-((2-氰基-4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-4-亚甲基吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈(1.00g,2.22mmol)在2-甲基-2-丁烯(17mL,160mmol)中的混合物中加入第二代Grubbs催化剂(100mg,0.118mmol)，随后加入DCM(12mL)，在密封的小瓶中将反应在45℃下搅拌72小时。将另外三份第二代Grubbs催化剂(每份75mg,0.089mmol)加入到反应中，在每次加入后，在45℃再搅拌24小时以使反应完成。将反应混合物浓缩，并将残余物通过快速柱色谱法(SiO2)纯化，用0-100％EtOAc的己烷溶液梯度洗脱。合并产物级分并浓缩，得到标题化合物(500mg,48％产率)。MS(m/z)488.0(M+Na+).
步骤2：4-(((2S,3R,7S)-5-((2-氰基-4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-2-甲基-1-氧 杂-5-氮杂螺[2.4]庚-7-基)氧基)-2-氟苯甲腈或4-(((2R,3S,7S)-5-((2-氰基-4-(三氟甲 基)苯基)磺酰基)-2-甲基-1-氧杂-5-氮杂螺[2.4]庚-7-基)氧基)-2-氟苯甲腈
Figure GDA0003564904320001701
向(R,E)-4-((1-((2-氰基-4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-4-亚乙基吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈(400mg,0.859mmol)的DCM(10mL)溶液中加入m-CPBA(580mg,2.6mmol)，将反应混合物在40℃下搅拌48小时。将该反应用饱和的NaHSO3(水溶液)、然后用饱和的NaHCO3(水溶液)淬灭反应，并搅拌1小时。分离有机层，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过用0-100％EtOAc的己烷溶液梯度洗脱的快速柱色谱法(SiO2)完成单个非对映异构体的分离。将分离的异构体级分各自合并并浓缩，得到标题化合物的单个反式和顺式异构体。反式-异构体：(第一批洗脱液,140mg，为白色固体，34％产率)1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.66(s,1H),8.22-8.31(m,2H),7.80(t,J＝8.3Hz,1H),7.05(dd,J＝11.8,2.3Hz,1H),6.81(dd,J＝8.8,2.3Hz,1H),4.79(d,J＝2.5Hz,1H),3.88-4.02(m,2H),3.66(d,J＝12.3Hz,1H),3.41-3.51(m,2H),1.23-1.30(m,3H).MS(m/z)482.0(M+H+)。顺式-异构体：(第二批洗脱液,160mg，为透明的膜状物,39％产率)1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.71(s,1H),8.26-8.34(m,2H),7.77(t,J＝8.3Hz,1H),6.95(d,J＝11.3Hz,1H),6.74(d,J＝8.5Hz,1H),4.96(br s,1H),3.87(dd,J＝12.7,3.4Hz,1H),3.71-3.79(m,1H),3.58(s,2H),3.45(d,J＝5.3Hz,1H),1.23(d,J＝5.3Hz,3H).MS(m/z)482.0(M+H+).
步骤3：4-(((3S,4R)-1-((2-氰基-4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-4-羟基-4-((R)- 1-羟基乙基)吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈
向4-(((2S,3R,7S)-5-((2-氰基-4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-2-甲基-1-氧杂-5-氮杂螺[2.4]庚-7-基)氧基)-2-氟苯甲腈(140mg,0.29mmol)的THF(8mL)溶液中加入2MH2SO4(水溶液)(2mL,4mmol)，并将反应混合物在40℃下搅拌过夜。将反应混合物浓缩，并将残余物通过快速柱色谱法(SiO2)纯化，用0-100％EtOAc的己烷溶液梯度洗脱。合并产物级分并浓缩，得到标题化合物(40mg,28％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.58(s,1H),8.13-8.25(m,2H),7.77(t,J＝8.3Hz,1H),7.03(d,J＝9.8Hz,1H),6.77(d,J＝8.5Hz,1H),5.43(s,1H),4.82(d,J＝5.8Hz,1H),4.58(d,J＝2.5Hz,1H),3.83-3.93(m,2H),3.51-3.63(m,3H),0.93(d,J＝6.3Hz,3H).MS(m/z)500.0(M+H+).
实施例194
4-(((3S,4S)-1-((2-氰基-4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-4-羟基-4-((S)-1-羟基 乙基)吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈
Figure GDA0003564904320001711
向4-(((2R,3S,7S)-5-((2-氰基-4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-2-甲基-1-氧杂-5-氮杂螺[2.4]庚-7-基)氧基)-2-氟苯甲腈(160mg,0.33mmol)的THF(8mL)溶液中加入2MH2SO4(水溶液)(2mL,4mmol)，并将反应混合物在40℃下搅拌过夜。将反应混合物浓缩，并将残余物通过快速柱色谱法(SiO2)纯化，用0-100％EtOAc的己烷溶液梯度洗脱。合并产物级分并浓缩，得到标题化合物(90mg,54％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.72(s,1H),8.23-8.34(m,2H),7.78-7.86(m,1H),7.23(dd,J＝11.9,2.4Hz,1H),7.01(dd,J＝8.8,2.3Hz,1H),5.21(s,1H),5.15(d,J＝5.5Hz,1H),5.07(t,J＝7.2Hz,1H),4.03(m,1H,被溶剂峰部分隐藏),3.51-3.60(m,2H),3.26-3.33(m,2H,被溶剂峰部分隐藏),1.07(d,J＝6.3Hz,3H).MS(m/z)500.0(M+H+).
使用类似于实施例193-194中所述的那些方法，使用适当取代的起始原料制备下列化合物。如本领域技术人员所理解的，这些类似的实施例可涉及一般反应条件的改变。
Figure GDA0003564904320001721
Figure GDA0003564904320001731
Figure GDA0003564904320001741
实施例199
4-(((3S,4R)-1-((2-氰基-4-甲氧基苯基)磺酰基)-4-羟基-4-((S)-1-羟基乙基) 吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈
Figure GDA0003564904320001742
步骤1：(3R,4S)-4-(4-氰基-3-氟苯氧基)-3-羟基-3-((S)-1-羟基乙基)吡咯烷- 1-甲酸叔丁酯
Figure GDA0003564904320001743
向(R,E)-3-(4-氰基-3-氟苯氧基)-4-亚乙基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(700mg,2.1mmol)和NMO(345mg,2.95mmol)在THF(20mL)中的溶液中加入OsO4(2.5％的t-BuOH溶液,1.3mL,0.10mmol)，在室温下搅拌反应混合物。将该反应用饱和的NaHSO3(水溶液)、然后用饱和的NaHCO3(水溶液)淬灭，并搅拌1小时。加入EtOAc(50mL)，分开双相混合物。将有机层用饱和的NaHCO3(水溶液)和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将粗产物通过快速柱色谱法(SiO2)纯化，用0-100％EtOAc的己烷溶液梯度洗脱。合并产物级分并浓缩，得到标题化合物(400mg,52％产率)。MS(m/z)389.2(M+Na+).
步骤2：2-氟-4-(((3S,4R)-4-羟基-4-((S)-1-羟基乙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯甲 腈盐酸盐
Figure GDA0003564904320001751
向(3R,4S)-4-(4-氰基-3-氟苯氧基)-3-羟基-3-((S)-1-羟基乙基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(400mg,1.1mmol)在1,4-二
Figure GDA0003564904320001752
烷(7mL)中的混合物中加入4M HCl的二
Figure GDA0003564904320001753
烷溶液(1.5mL,6.0mmol)，将反应混合物在室温下搅拌过夜。将混合物通过氮气鼓泡脱气，然后减压蒸发除去溶剂，得到标题化合物。MS(m/z)267.2(M+H+).
步骤3：4-(((3S,4R)-1-((2-氰基-4-甲氧基苯基)磺酰基)-4-羟基-4-((S)-1-羟 基乙基)吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈
向2-氟-4-(((3S,4R)-4-羟基-4-((S)-1-羟基乙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯甲腈盐酸盐(47mg,0.16mmol)的THF(3mL)溶液中加入2-氰基-4-甲氧基苯-1-磺酰氯(90mg,0.39mmol)和饱和的NaHCO3(水溶液)(1mL)，将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用EtOAc(20mL)稀释，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物经快速色谱法(SiO2)纯化，用0-100％EtOAc的己烷溶液梯度洗脱。合并产物级分并浓缩，得到标题化合物(45mg,59％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：7.87(d,J＝8.8Hz,1H),7.74-7.80(m,1H),7.59(d,J＝2.8Hz,1H),7.31(dd,J＝9.0,2.8Hz,1H),6.97(dd,J＝11.8,2.3Hz,1H),6.72(dd,J＝8.8,2.3Hz,1H),5.14-5.19(m,1H),4.68(d,J＝5.8Hz,1H),4.64(d,J＝2.8Hz,1H),3.89(s,3H),3.82-3.87(m,1H),3.78(dd,J＝12.2,2.9Hz,1H),3.49(d,J＝12.3Hz,1H),3.24-3.33(m,2H),1.02(d,J＝6.5Hz,3H).MS(m/z)462.2(M+H+).
使用类似于实施例199中所述的那些方法，使用适当取代的起始原料制备下列化合物。如本领域技术人员所理解的，这些类似的实施例可涉及一般反应条件的改变。
Figure GDA0003564904320001761
Figure GDA0003564904320001771
实施例206
2-氟-4-(((3S,4R)-4-羟基-4-((R)-1-羟基乙基)-1-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基) 磺酰基)吡咯烷-3-基)氧基)苯甲腈
Figure GDA0003564904320001781
步骤1：(2S,3R,7S)-7-(4-氰基-3-氟苯氧基)-2-甲基-1-氧杂-5-氮杂螺[2.4]庚 烷-5-甲酸叔丁酯
Figure GDA0003564904320001782
向(R,E)-3-(4-氰基-3-氟苯氧基)-4-亚乙基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(2.0g,6.0mmol)的DCM(50mL)溶液中加入m-CPBA(4.0g,18mmol)，将反应混合物在室温下搅拌过夜。将该反应用饱和的NaHSO3(水溶液)、然后用饱和的NaHCO3(水溶液)淬灭，并搅拌1小时。分离有机层，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过快速柱色谱法(SiO2)纯化，用0-100％EtOAc的己烷溶液梯度洗脱。合并产物级分并浓缩，得到标题化合物(400mg,19％产率)。MS(m/z)293.2(M+H+-t-Bu).
步骤2：2-氟-4-(((3S,4R)-4-羟基-4-((R)-1-羟基乙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯甲 腈
Figure GDA0003564904320001783
向(2S,3R,7S)-7-(4-氰基-3-氟苯氧基)-2-甲基-1-氧杂-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-甲酸叔丁酯(400mg,1.1mmol)的THF(12mL)溶液中加入2M H2SO4(水溶液)(8mL,16mmol)，将反应混合物在45℃下搅拌48小时。将反应混合物在减压下浓缩，得到标题化合物，将其在步骤3中按原样使用。MS(m/z)267.1(M+H+).
步骤3：2-氟-4-(((3S,4R)-4-羟基-4-((R)-1-羟基乙基)-1-((6-(三氟甲基)吡 啶-3-基)磺酰基)吡咯烷-3-基)氧基)苯甲腈
向2-氟-4-(((3S,4R)-4-羟基-4-((R)-1-羟基乙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯甲腈(100mg,0.38mmol)的THF(8mL)溶液中加入饱和的NaHCO3(水溶液)以中和硫酸并将pH调节至8。加入6-(三氟甲基)吡啶-3-磺酰氯(300mg,1.2mmol)，将反应混合物在室温下搅拌72小时。将反应混合物在减压下浓缩，并在EtOAc(50mL)和盐水(25mL)之间分配。分离有机层，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(SiO2)纯化，用0-100％EtOAc的己烷溶液梯度洗脱。合并产物级分并浓缩，得到标题化合物，为白色固体(43mg,73％产率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.09(s,1H),8.40-8.46(m,1H),8.06(d,J＝8.3Hz,1H),7.74(t,J＝8.3Hz,1H),6.91(dd,J＝11.5,2.3Hz,1H),6.66(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),5.35(s,1H),4.76(d,J＝6.0Hz,1H),4.52(d,J＝2.8Hz,1H),3.86(m,1H),3.78(dd,J＝12.4,3.1Hz,1H),3.49-3.61(m,2H),3.44(d,J＝12.3Hz,1H),0.90(d,J＝6.3Hz,3H).MS(m/z)476.0(M+H+).
使用类似于实施例206中所述的那些方法，使用适当取代的起始原料制备下列化合物。如本领域技术人员所理解的，这些类似的实施例可涉及一般反应条件的改变。
Figure GDA0003564904320001791
Figure GDA0003564904320001801
Figure GDA0003564904320001811
实施例214
4-(((3S,4S)-1-((5-氯吡啶-2-基)磺酰基)-4-羟基-4-(2-羟基丙-2-基)吡咯烷- 3-基)氧基)-2-氟苯甲腈
Figure GDA0003564904320001821
步骤1：(R,E)-4-((1-((5-氯吡啶-2-基)磺酰基)-4-亚乙基吡咯烷-3-基)氧基)- 2-氟苯甲腈
Figure GDA0003564904320001822
向(R)-4-((1-((5-氯吡啶-2-基)磺酰基)-4-亚甲基吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈(1.3g,3.3mmol)和2-甲基丁-2-烯(15mL,14mmol)在DCM(10mL)中的混合物中加入第二代Grubbs催化剂(300mg,0.35mmol)，将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物浓缩，并将残余物通过快速柱色谱法(SiO2)纯化，用0-70％EtOAc的己烷溶液梯度洗脱。合并产物级分并浓缩，得到标题化合物(600mg,44％产率)。MS(m/z)430.0(M+Na+).
步骤2：4-(((3S,4S)-4-乙酰基-1-((5-氯吡啶-2-基)磺酰基)-4-羟基吡咯烷-3- 基)氧基)-2-氟苯甲腈
Figure GDA0003564904320001823
向(R,E)-4-((1-((5-氯吡啶-2-基)磺酰基)-4-亚乙基吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈(600mg,1.4mmol)的DCM(20mL)溶液中加入m-CPBA(990mg,4.4mmol)，将反应混合物在室温下搅拌48小时。将该反应用饱和的NaHSO3(水溶液)、然后用饱和的NaHCO3(水溶液)淬灭，并搅拌1小时。分离有机层，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产品通过快速柱色谱法(SiO2)纯化，用0-70％EtOAc的己烷溶液梯度洗脱。合并产物级分并浓缩，得到标题化合物(80mg,12％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.57(d,J＝2.3Hz,1H),8.13(dd,J＝8.3,2.3Hz,1H),7.88(d,J＝8.5Hz,1H),7.79(t,J＝8.3Hz,1H),6.97(d,J＝12.0Hz,1H),6.70(s,1H),6.65(d,J＝8.8Hz,1H),4.99(br s,1H),3.94(d,J＝11.0Hz,2H),3.65(d,J＝12.5Hz,1H),3.45(d,J＝11.0Hz,1H),2.11(s,3H).
步骤3：4-(((3S,4S)-1-((5-氯吡啶-2-基)磺酰基)-4-羟基-4-(2-羟基丙-2-基) 吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈
向4-(((3S,4S)-4-乙酰基-1-((5-氯吡啶-2-基)磺酰基)-4-羟基吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈(80mg,0.18mmol)的THF(5mL)溶液中加入3M甲基溴化镁的THF溶液(2.3mL)，将反应混合物在室温下搅拌6分钟。将该反应用水淬灭，并用EtOAc萃取。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(SiO2)纯化，用0-100％EtOAc的己烷溶液梯度洗脱。合并产物级分并浓缩，得到标题化合物(15mg,18％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.58(d,J＝2.0Hz,1H),8.11(dd,J＝8.3,2.5Hz,1H),7.85(d,J＝8.5Hz,1H),7.79(t,J＝8.3Hz,1H),6.97(dd,J＝11.8,2.3Hz,1H),6.69(dd,J＝8.8,2.3Hz,1H),5.29(s,1H),4.60(d,J＝2.8Hz,1H),4.24(s,1H),3.85-3.93(m,2H),3.40-3.50(m,2H),1.14(s,3H),1.08(s,3H).MS(m/z)456.0(M+H+).
实施例215
4-(((3S,4S)-1-((5-氯吡啶-2-基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基) 氧基)-2-氟-5-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲腈
Figure GDA0003564904320001831
步骤1：乙酸(R)-2-((1-((5-氯吡啶-2-基)磺酰基)-4-亚甲基吡咯烷-3-基)氧 基)-5-氰基-4-氟苯基酯
Figure GDA0003564904320001841
向冷却的(0℃)(S)-1-((5-氯吡啶-2-基)磺酰基)-4-亚甲基吡咯烷-3-醇(3.3g,12.0mmol)、乙酸5-氰基-4-氟-2-羟基苯基酯(2.3g,12mmol)和PS-PPh3(3mmol/g)(6.0g,18mmol)在DCM(100mL)中的溶液中加入(E)-二氮烯-1,2-二甲酸二异丙酯(3.0mL,15mmol)，将混合物在搅拌下温热至室温过夜。将反应混合物过滤，浓缩，并通过快速柱色谱法(SiO2)纯化，用0-100％EtOAc的己烷溶液梯度洗脱。合并产物级分并浓缩，得到标题化合物，为黄色油状物(4.2g,74％产率)。MS(m/z)452.2(M+H+).
步骤2：(R)-4-((1-((5-氯吡啶-2-基)磺酰基)-4-亚甲基吡咯烷-3-基)氧基)-2- 氟-5-羟基苯甲腈
Figure GDA0003564904320001842
向乙酸(R)-2-((1-((5-氯吡啶-2-基)磺酰基)-4-亚甲基吡咯烷-3-基)氧基)-5-氰基-4-氟苯基酯(4.2g,9.3mmol)的THF(200mL)溶液中加入2M NaOH(水溶液)(65mL,130mmol)，将反应混合物在室温下搅拌30分钟。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物用Et2O研磨，过滤收集标题化合物，为白色固体(2.4g,63％产率)。MS(m/z)410.1(M+H+).
步骤3：(R)-4-((1-((5-氯吡啶-2-基)磺酰基)-4-亚甲基吡咯烷-3-基)氧基)-2- 氟-5-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲腈
Figure GDA0003564904320001851
向(R)-4-((1-((5-氯吡啶-2-基)磺酰基)-4-亚甲基吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟-5-羟基苯甲腈(1g,2.4mmol)和K2CO3(0.67g,4.9mmol)在DMF(17mL)中的溶液中加入三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙基酯(1.13g,4.88mmol)，将反应混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过快速柱色谱法(SiO2)纯化，用0-100％EtOAc的己烷溶液梯度洗脱。合并产物级分并浓缩，得到标题化合物，为白色固体(1.2g,95％产率)。MS(m/z)492.2(M+H+).
步骤4：4-(((3S,7S)-5-((5-氯吡啶-2-基)磺酰基)-1-氧杂-5-氮杂螺[2.4]庚-7- 基)氧基)-2-氟-5-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲腈
Figure GDA0003564904320001852
向(R)-4-((1-((5-氯吡啶-2-基)磺酰基)-4-亚甲基吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟-5-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲腈(1.2g,2.4mmol)的DCE(24.4mL)溶液中加入m-CPBA(1.6g,7.3mmol)，将反应混合物在40℃下搅拌72小时。将该反应用饱和的NaHSO3(水溶液)、然后用饱和的NaHCO3(水溶液)淬灭，并搅拌1小时。分离有机层，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过快速柱色谱法(SiO2)纯化，用0-100％EtOAc的己烷溶液梯度洗脱。合并产物级分并浓缩，得到标题化合物，为白色固体(245mg,20％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.66(d,J＝2.0Hz,1H),8.21(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),7.96(d,J＝8.3Hz,1H),7.69(d,J＝6.3Hz,1H),7.29(d,J＝11.3Hz,1H),4.90(d,J＝3.0Hz,1H),4.59-4.75(m,2H),3.95(dd,J＝12.7,4.1Hz,1H),3.79(dd,J＝12.5,1.0Hz,1H),3.60(s,2H),3.09(d,J＝5.3Hz,1H),3.03(d,J＝5.3Hz,1H).MS(m/z)508.1(M+H+).
步骤5：4-(((3S,4S)-1-((5-氯吡啶-2-基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯 烷-3-基)氧基)-2-氟-5-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲腈
向4-(((3S,7S)-5-((5-氯吡啶-2-基)磺酰基)-1-氧杂-5-氮杂螺[2.4]庚-7-基)氧基)-2-氟-5-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲腈(165mg,0.325mmol)的THF(5mL)溶液中加入2MH2SO4(水溶液)(1.1mL,2.2mmol)，将反应混合物在40℃下搅拌过夜。将反应混合物用2MNaOH(水溶液)(1mL)和NaHCO3(水溶液)中和，然后用EtOAc稀释。分离有机层，用Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(SiO2)纯化，用0-100％EtOAc的己烷溶液梯度洗脱。合并产物级分并浓缩，得到标题化合物，为无色油状物(123mg,69％产率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.75(d,J＝2.3Hz,1H),8.23(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),7.96(d,J＝8.5Hz,1H),7.65(d,J＝6.3Hz,1H),7.39(d,J＝11.3Hz,1H),5.29(s,1H),5.19(t,J＝5.5Hz,1H),4.84(t,J＝5.0Hz,1H),4.61-4.76(m,2H),3.91(dd,J＝11.0,5.8Hz,1H),3.56(dd,J＝11.2,4.4Hz,1H),3.48(d,J＝10.3Hz,1H),3.32(d,J＝5.8Hz,2H),3.25(d,J＝10.3Hz,1H).MS(m/z)526.1(M+H+).
实施例216
4-(((3S,4R)-1-((2-氰基-4-甲基苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷- 3-基)氧基)-2-氟苯甲腈
Figure GDA0003564904320001861
将4-(((3S,4R)-1-((4-溴-2-氰基苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈(100mg,0.20mmol)、甲基硼酸(12mg,0.20mmol)、1,1'-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(7.4mg,10.1μmol)和1M K2CO3(水溶液)(0.4mL,0.4mmol)在1,4-二
Figure GDA0003564904320001862
烷(1mL)中的悬浮液在100℃下微波辐射1小时。将混合物在EtOAc和水之间分配，分离各层，水层用EtOAc萃取。合并有机层，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。将粗产物通过反相HPLC(C18 Sunfire OBD 19x100 mm制备型柱，以20mL/min洗脱，线性梯度为10-90％CH3CN/H2O(0.1％TFA))纯化。合并产物级分并减压浓缩，得到标题化合物，为白色固体(40.9mg,47％产率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ：7.83-7.89(m,2H),7.79(t,J＝8.3Hz,1H),7.64(d,J＝8.0Hz,1H),6.98(d,J＝11.8Hz,1H),6.71(d,J＝8.8Hz,1H),5.46(s,1H),4.80(t,J＝5.5Hz,1H),4.67(d,J＝2.3Hz,1H),3.82(dd,J＝12.0,2.8Hz,1H),3.44-3.57(m,3H),3.38(1H,隐藏在溶剂峰下),3.27-3.32(m,1H),2.43(s,3H).MS(m/z)432.0(M+H+).
使用类似于实施例215-216中所述的那些方法，使用适当取代的起始原料制备下列化合物。如本领域技术人员所理解的，这些类似的实施例可涉及一般反应条件的改变。
Figure GDA0003564904320001871
Figure GDA0003564904320001881
实施例220
4-(((3S,4R)-1-((2-氰基-4-乙炔基苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯 烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈
Figure GDA0003564904320001882
将4-(((3S,4R)-1-((4-溴-2-氰基苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈(100mg,0.20mmol)、三苯基膦(11mg,0.04mmol)、碘化亚铜(I)(8mg,0.04mmol)、双(三苯基膦)氯化钯(II)(14mg,0.02mmol)和三乙胺(0.084mL,0.60mmol)在DMF(2mL)中的悬浮液用乙炔基三甲基甲硅烷(0.034mL,0.24mmol)处理，并在100℃下进行微波辐射1小时。将溶液在EtOAc和水之间分配，分离各层，水层用EtOAc(3x10mL)萃取。合并有机层，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。将粗产物通过反相HPLC(C18 Sunfire OBD 19x100 mm制备型柱，以20mL/min洗脱，线性梯度为30-90％CH3CN/H2O(0.1％TFA))纯化。合并产物级分并减压浓缩，得到4-(((3S,4R)-1-((2-氰基-4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈。MS(m/z)514(M+H+)。将中间体用1M TBAF/THF(1.01mL,1.01mmol)处理，并搅拌1小时。将溶液在EtOAc和水之间分配，分离各层，将水层用EtOAc(3x10mL)萃取。合并有机层，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。将粗产物通过反相HPLC(C18 Sunfire OBD19x100 mm制备型柱，以20mL/min洗脱，线性梯度为10-90％CH3CN/H2O(0.1％TFA))纯化。合并产物级分并减压浓缩，得到标题化合物，为褐色固体(7mg,8％产率)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ：7.99-8.07(m,2H),7.84(d,J＝8.3Hz,1H),7.53-7.72(m,1H),6.69-6.89(m,2H),4.72(d,J＝2.3Hz,1H),4.06(s,1H),3.96(dd,J＝11.9,2.9Hz,1H),3.61-3.83(m,3H),3.49-3.60(m,2H).MS(m/z)442.0(M+H+).
使用类似于实施例220中所述的那些方法，使用适当取代的起始原料制备下列化合物。如本领域技术人员所理解的，这些类似的实施例可涉及一般反应条件的改变。
Figure GDA0003564904320001901
Figure GDA0003564904320001911
Figure GDA0003564904320001921
Figure GDA0003564904320001931
Figure GDA0003564904320001941
实施例231
6-(((3R,4S)-4-(4-氰基-3-氟苯氧基)-3-羟基-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)磺酰 基)吡啶-3-甲腈
Figure GDA0003564904320001942
将4-(((3S,4R)-1-((5-溴吡啶-2-基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈(132mg,0.28mmol)、Zn(CN)2(39mg,0.33mmol)和Pd(Ph3P)4(32mg,0.028mmol)在DMF(2.5mL)中的混合物在100℃下进行微波辐射2小时。将反应混合物在DCM和水之间分配，分离各层，水层用DCM萃取。合并有机层，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在40℃下在氮气流下浓缩。将粗的淡黄色油通过反相HPLC(C18 Sunfire OBD 19x100 mm制备型柱，以20mL/min洗脱，线性梯度为10-90％CH3CN/H2O(0.1％TFA))纯化。合并产物级分并浓缩。将残余物用饱和的NaHCO3(水溶液)处理，并用DCM(2x25mL)萃取。合并有机萃取物，经MgSO4干燥，过滤并浓缩至接近干燥。加入己烷形成沉淀，得到标题化合物，为白色固体(33mg,28％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.02(s,1H),8.55(dd,J＝8.0,1.8Hz,1H),8.02(d,J＝8.0Hz,1H),7.78(t,J＝8.3Hz,1H),6.99(dd,J＝11.8,1.8Hz,1H),6.74(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),5.41(s,1H),4.80(t,J＝5.5Hz,1H),4.60(d,J＝2.5Hz,1H),3.90(dd,J＝12.2,3.1Hz,1H),3.43-3.59(m,4H),3.36-3.40(m,1H,被溶剂峰部分隐藏).MS(m/z)419.1(M+H+).
使用类似于实施例231中所述的那些方法，使用适当取代的起始原料制备下列化合物。如本领域技术人员所理解的，这些类似的实施例可涉及一般反应条件的改变。
Figure GDA0003564904320001951
实施例233
4-(((3S,4S)-4-(氨基甲基)-1-((5-氯吡啶-2-基)磺酰基)-4-羟基吡咯烷-3-基) 氧基)-2-氟苯甲腈盐酸盐
Figure GDA0003564904320001961
步骤1：4-(((3R,7S)-5-((5-氯吡啶-2-基)磺酰基)-1-氧杂-5-氮杂螺[2.4]庚-7- 基)氧基)-2-氟苯甲腈或4-(((3S,7S)-5-((5-氯吡啶-2-基)磺酰基)-1-氧杂-5-氮杂螺 [2.4]庚-7-基)氧基)-2-氟苯甲腈
Figure GDA0003564904320001962
将(R)-4-((1-((5-氯吡啶-2-基)磺酰基)-4-亚甲基吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈(500mg,1.3mmol)溶于DCM(50mL)中，并加入m-CPBA(880mg,5.1mmol)。将混合物在室温下搅拌5天，然后用另外一部分的m-CPBA(2x200mg,2x1.2mmol)处理，并温热至40℃保持6小时。将反应混合物倒入到10％Na2S2O3(水溶液)中，并用DCM萃取(2x)。合并有机层，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。将顺式/反式异构体的粗的混合物通过快速柱色谱法(SiO2)分离，用0-100％EtOAc的己烷溶液梯度洗脱。将分离的异构体级分各自合并，并浓缩，得到标题化合物的单一的反式和顺式异构体。反式-异构体：(第一批洗脱液，80mg，为白色固体，15％产率)1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.73(d,J＝2.0Hz,1H),8.18(dd,J＝8.5,2.3Hz,1H),7.93(d,J＝8.3Hz,1H),7.82(t,J＝8.3Hz,1H),7.03(dd,J＝11.5,2.0Hz,1H),6.77(dd,J＝8.7,1.9Hz,1H),4.74(d,J＝3.5Hz,1H),4.06(d,J＝12.0Hz,1H),3.95(dd,J＝12.8,4.3Hz,1H),3.64(d,J＝12.8Hz,1H),3.32(d,J＝12.0Hz,1H),3.08-3.16(m,2H).MS(m/z)410.1(M+H+)。顺式-异构体：(第二批洗脱液，200mg，为白色固体，38％产率)1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.76(d,J＝2.0Hz,1H),8.22(dd,J＝8.5,2.5Hz,1H),7.96(d,J＝8.3Hz,1H),7.80(t,J＝8.3Hz,1H),6.96(dd,J＝11.8,2.5Hz,1H),6.74(dd,J＝8.8,2.5Hz,1H),4.90(d,J＝3.0Hz,1H),3.92(dd,J＝12.8,4.0Hz,1H),3.67-3.76(m,2H),3.59(d,J＝10.5Hz,1H),3.12(d,J＝5.5Hz,1H),3.03(d,J＝5.3Hz,1H).MS(m/z)410.1(M+H+).
步骤2：4-(((3S,4S)-4-(氨基甲基)-1-((5-氯吡啶-2-基)磺酰基)-4-羟基吡咯 烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈盐酸盐
将4-(((3R,7S)-5-((5-氯吡啶-2-基)磺酰基)-1-氧杂-5-氮杂螺[2.4]庚-7-基)氧基)-2-氟苯甲腈(80mg,0.2mmol)和2M NH3在MeOH(10mL,20mmol)中的混合物在60℃下进行微波辐射20分钟。将混合物在减压下浓缩，将混合物减压浓缩，由DCM中再溶解并浓缩数次。将残余物溶于CH3CN(1.5mL)中，并加入1M HCl的Et2O溶液(200μl,0.2mmol)。然后在搅拌下滴加Et2O，将得到的固体沉淀物通过过滤收集，得到标题化合物(61mg,64％产率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.52(d,J＝2.3Hz,1H),8.03-8.15(m,4H),7.76-7.86(m,2H),6.99(dd,J＝11.5,2.3Hz,1H),6.70(dd,J＝8.8,2.3Hz,1H),6.32(s,1H),4.72(d,J＝2.8Hz,1H),3.92(dd,J＝12.8,3.0Hz,1H),3.49-3.64(m,3H),2.96-3.16(m,2H).MS(m/z)427.0(M+H+).
实施例233A-4-(((3S,4S)-4-(氨基甲基)-1-((5-氯吡啶-2-基)磺酰基)-4-羟基 吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈乙磺酸盐无水合物的晶型1的制备
在40℃下，向4-(((3S,4S)-4-(氨基甲基)-1-((5-氯吡啶-2-基)磺酰基)-4-羟基吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈(500mg,1.2mmol)的乙腈(5mL)溶液中分三批等量加入乙磺酸(70％wt.的水溶液)。将所得反应混合物在40℃下搅拌30分钟，然后冷却至室温。逐滴加入二乙醚直至溶液变混浊，并将所得混合物在室温下搅拌过夜。过滤收集固体，用二乙醚洗涤，得到结晶4-(((3S,4S)-4-(氨基甲基)-1-((5-氯吡啶-2-基)磺酰基)-4-羟基吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈乙磺酸盐(550mg,晶型1；83％产率)，为白色固体。
以X射线粉末衍射(XRPD)图表征的233A的晶型具有下列代表性的峰：
Figure GDA0003564904320001971
Figure GDA0003564904320001981
Figure GDA0003564904320001991
实施例233B-4-(((3S,4S)-4-(氨基甲基)-1-((5-氯吡啶-2-基)磺酰基)-4-羟基 吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈乙磺酸盐一水合物的晶型2的制备
将4-(((3S,4S)-4-(氨基甲基)-1-((5-氯吡啶-2-基)磺酰基)-4-羟基吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈乙磺酸盐(148grams,273mmol)在水(500mL)中的浆料在室温下放置过夜。通过减压蒸发除去过量的水，并通过真空过滤进一步空气干燥过夜。然后将固体真空干燥，得到结晶4-(((3S,4S)-4-(氨基甲基)-1-((5-氯吡啶-2-基)磺酰基)-4-羟基吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈乙磺酸盐一水合物(149g,晶型2；97％产率)。
以X射线粉末衍射(XRPD)图表征的233B的晶型具有下列代表性的峰(EXP127966)：
Figure GDA0003564904320001992
实施例234
4-(((3S,4R)-4-(氨基甲基)-1-((5-氯吡啶-2-基)磺酰基)-4-羟基吡咯烷-3-基) 氧基)-2-氟苯甲腈,盐酸盐
Figure GDA0003564904320002001
将4-(((3S,7S)-5-((5-氯吡啶-2-基)磺酰基)-1-氧杂-5-氮杂螺[2.4]庚-7-基)氧基)-2-氟苯甲腈(90mg,0.22mmol)在2M NH3的MeOH溶液(11mL,22mmol)中的混合物在60℃下进行微波辐射20分钟。将混合物在减压下浓缩，并从DCM中再溶解并浓缩数次。然后将残余物溶于CH3CN(1.5mL)中，并加入1M HCl的Et2O溶液(215μl,0.215mmol)。在搅拌下滴加Et2O，过滤收集得到的固体沉淀，得到标题化合物(61mg,64％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.76(d,J＝2.5Hz,1H),8.25(dd,J＝8.3,2.5Hz,1H),8.15(br s,3H),7.95(d,J＝8.3Hz,1H),7.85(t,J＝8.3Hz,1H),7.00(dd,J＝11.8,2.3Hz,1H),6.81(dd,J＝8.8,2.3Hz,1H),6.17(s,1H),4.99(dd,J＝4.1,2.9Hz,1H),3.93(dd,J＝12.0,4.5Hz,1H),3.67(d,J＝10.3Hz,1H),3.54(dd,J＝12.0,2.5Hz,1H),3.44(d,J＝10.3Hz,1H),2.97-3.10(m,2H).MS(m/z)427.0(M+H+).
使用类似于实施例233-234中所述的那些方法，使用适当取代的起始原料制备下列化合物。如本领域技术人员所理解的，这些类似的实施例可涉及一般反应条件的改变。
Figure GDA0003564904320002002
Figure GDA0003564904320002011
Figure GDA0003564904320002021
实施例240
4-(((3S,4S)-4-(氨基甲基)-1-((4-氯-2-氰基苯基)磺酰基)-4-羟基吡咯烷-3- 基)氧基)-2-氟苯甲腈
Figure GDA0003564904320002022
步骤1：4-(((3R,7S)-5-((4-氯-2-氰基苯基)磺酰基)-1-氧杂-5-氮杂螺[2.4]庚- 7-基)氧基)-2-氟苯甲腈
Figure GDA0003564904320002031
将4-(((3S,4R)-1-((4-氯-2-氰基苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈(350mg,0.78mmol)在DCM(20mL)中的混合物用DIPEA(0.54mL,3.1mmol)和MsCl(0.09mL,1.2mmol)处理，并搅拌20分钟。将混合物浓缩，将残余物溶于THF(20mL)中，用60％氢化钠(120mg,3.1mmol)处理。将混合物搅拌15分钟，然后用水淬灭，用盐水稀释，并用DCM萃取(2x)。合并有机萃取物，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过快速柱色谱法纯化，用40％EtOAc的己烷溶液洗脱。合并产物级分并浓缩，得到标题化合物，为白色固体(283mg,83％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.36(d,J＝2.0Hz,1H),7.99-8.06(m,1H),7.93-7.98(m,1H),7.83(t,J＝8.3Hz,1H),7.08(dd,J＝11.7,1.9Hz,1H),6.81(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),4.81(d,J＝3.3Hz,1H),3.99(d,J＝12.0Hz,1H),3.89(dd,J＝12.5,4.0Hz,1H),3.65(d,J＝12.5Hz,1H),3.29-3.36(m,3H),3.16(s,2H).
步骤2：4-(((3S,4S)-4-(氨基甲基)-1-((4-氯-2-氰基苯基)磺酰基)-4-羟基吡咯 烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈
将4-(((3R,7S)-5-((4-氯-2-氰基苯基)磺酰基)-1-氧杂-5-氮杂螺[2.4]庚-7-基)氧基)-2-氟苯甲腈(280mg,0.64mmol)和2M NH3的MeOH溶液(2mL,4mmol)的混合物在75℃下进行微波辐射20分钟。将反应混合物浓缩，并通过反相HPLC(C18 Sunfire 30x150mm制备型柱，用20-60％CH3CN/H2O(0.1％TFA)以50mL/min梯度洗脱)纯化。合并产物级分并冻干，得到标题化合物，为白色固体(145mg,49％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.28(d,J＝1.8Hz,1H),7.88-7.99(m,2H),7.79(t,J＝8.4Hz,1H),7.05(dd,J＝11.8,2.3Hz,1H),6.76(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),4.67(d,J＝2.8Hz,1H),3.84(dd,J＝12.2,3.1Hz,1H),3.51(d,J＝12.3Hz,1H),3.35-3.47(m,2H),2.64-2.80(m,2H).MS(m/z)451.0(M+H+).
使用类似于实施例240中所述的那些方法，使用适当取代的起始原料制备下列化合物。如本领域技术人员所理解的，这些类似的实施例可涉及一般反应条件的改变。
Figure GDA0003564904320002041
Figure GDA0003564904320002051
Figure GDA0003564904320002061
Figure GDA0003564904320002071
实施例252
4-(((4S,5R)-2-((4-氯-2-氰基苯基)磺酰基)-9-甲基-6-氧杂-2,9-二氮杂螺 [4.5]癸-4-基)氧基)-2-氟苯甲腈
Figure GDA0003564904320002081
步骤1：2-氯-N-(((3R,4S)-1-((4-氯-2-氰基苯基)磺酰基)-4-(4-氰基-3-氟苯氧 基)-3-羟基吡咯烷-3-基)甲基)乙酰胺
Figure GDA0003564904320002082
向冷却(冰浴)的4-(((3S,4R)-4-(氨基甲基)-1-((4-氯-2-氰基苯基)磺酰基)-4-羟基吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈(540mg,1.2mmol)在DCM(10mL)和Et3N(0.50mL,3.6mmol)中的混合物中加入2-氯乙酰氯(0.12mL,1.6mmol)，将反应混合物搅拌25分钟。将混合物倒入1N HCl(水溶液)中，用EtOAc萃取(3x)。合并有机层，干燥，过滤，浓缩至干，得到标题化合物(550mg,87％产率)。MS(m/z)527.1(M+H+).
步骤2：4-(((4S,5R)-2-((4-氯-2-氰基苯基)磺酰基)-8-氧代-6-氧杂-2,9-二氮 杂螺[4.5]癸-4-基)氧基)-2-氟苯甲腈
Figure GDA0003564904320002083
向2-氯-N-(((3R,4S)-1-((4-氯-2-氰基苯基)磺酰基)-4-(4-氰基-3-氟苯氧基)-3-羟基吡咯烷-3-基)甲基)乙酰胺(550mg,1.04mmol)在THF(10mL)中的混合物中缓慢地加入60％氢化钠(83mg,2.1mmol)，将反应混合物在室温下保持2小时。将混合物用冰浴冷却，并通过逐滴加入水来淬灭。然后将混合物在EtOAc和水之间分配，除去水层并用EtOAc萃取(2x)。合并有机层，经MgSO4干燥，过滤并蒸发至干。将粗产物通过快速柱色谱法(SiO2)纯化，用0-10％MeOH的DCM溶液梯度洗脱。合并产物级分并浓缩，得到标题化合物，为白色固体(150mg,26％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.39(d,J＝2.0Hz,1H),8.21(br s,1H),8.03-8.08(m,1H),7.96-8.02(m,1H),7.80-7.85(m,1H),7.11(dd,J＝11.8,2.5Hz,1H),6.84(dd,J＝8.8,2.5Hz,1H),5.16(t,J＝3.8Hz,1H),3.93-4.00(m,3H),3.59-3.65(m,1H),3.48-3.57(m,2H),3.39(dd,J＝7.0,2.5Hz,2H).MS(m/z)491.1(M+H+).
步骤3：4-(((4S,5R)-2-((4-氯-2-氰基苯基)磺酰基)-6-氧杂-2,9-二氮杂螺 [4.5]癸-4-基)氧基)-2-氟苯甲腈,2,2,2-三氟乙酸盐
Figure GDA0003564904320002091
向4-(((4S,5R)-2-((4-氯-2-氰基苯基)磺酰基)-8-氧代-6-氧杂-2,9-二氮杂螺[4.5]癸-4-基)氧基)-2-氟苯甲腈(130mg,0.26mmol)的THF(10mL)溶液中加入1M BH3的THF溶液(0.73mL,0.73mmol)，并将混合物在60℃加热3小时。加入MeOH(5mL)和2M HCl的MeOH溶液(5mL)，并将混合物在60℃下加热90分钟。将混合物浓缩，并通过反相HPLC色谱法纯化，用20-80％CH3CN/H2O(0.1％TFA)梯度洗脱。合并产物级分，浓缩并冻干，得到标题化合物(44mg,27％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.18(br s,2H),8.43-8.45(d,J＝2.0Hz,1H),7.97-8.09(m,2H),7.82-7.92(m,1H),7.07(dd,J＝11.7,2.4Hz,1H),6.84(dd,J＝8.8,2.3Hz,1H),5.23(t,J＝4.3Hz,1H),3.98(dd,J＝11.7,4.9Hz,1H),3.75(d,J＝11.0Hz,1H),3.62-3.71(m,3H),3.47(dd,J＝11.5,3.8Hz,1H),3.34-3.41(m,1H),3.24-3.33(m,1H),3.02-3.17(m,2H).MS(m/z)477.1(M+H+).
步骤4：4-(((4S,5R)-2-((4-氯-2-氰基苯基)磺酰基)-9-甲基-6-氧杂-2,9-二氮 杂螺[4.5]癸-4-基)氧基)-2-氟苯甲腈
将4-(((4S,5R)-2-((4-氯-2-氰基苯基)磺酰基)-6-氧杂-2,9-二氮杂螺[4.5]癸-4-基)氧基)-2-氟苯甲腈,2,2,2-三氟乙酸盐(44mg)在NaHCO3(水溶液)和EtOAc之间分配。除去有机层，干燥，过滤并浓缩，得到4-(((4S,5R)-2-((4-氯-2-氰基苯基)磺酰基)-6-氧杂-2,9-二氮杂螺[4.5]癸-4-基)氧基)-2-氟苯甲腈(游离碱)(40mg,0.84mmol)。将该物质溶于DCM(0.5mL)中，加入甲醛(0.019mL,0.25mmol)，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(36mg,0.17mmol)，将混合物在室温下搅拌5分钟。将混合物倒入到1N NaOH(水溶液)中，并用DCM萃取。将有机级分经MgSO4干燥，浓缩。将得到的残余物从DCM中再溶解并浓缩数次，蒸发至干，得到标题化合物(25mg,58％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.38(d,J＝2.0Hz,1H),7.94-8.07(m,2H),7.81(t,J＝8.3Hz,1H),7.09(dd,J＝11.8,2.3Hz,1H),6.83(dd,J＝8.8,2.3Hz,1H),5.11(br s,1H),3.89(dd,J＝12.3,4.3Hz,1H),3.62(d,J＝10.0Hz,1H),3.43-3.54(m,4H),2.19-2.40(m,4H),2.15(s,3H).MS(m/z)491.0(M+H+).
使用类似于实施例252中所述的那些方法，通过由环氧化作用分离反式异构体来制备下列化合物。如本领域技术人员所理解的，该类似的实施例可涉及一般反应条件的改变。
Figure GDA0003564904320002101
实施例254
4-(((5S,9S)-7-((4-氯-2-氰基苯基)磺酰基)-2-氧代-1-氧杂-3,7-二氮杂螺 [4.4]壬-9-基)氧基)-2-氟苯甲腈
Figure GDA0003564904320002111
向4-(((3S,4S)-4-(氨基甲基)-1-((4-氯-2-氰基苯基)磺酰基)-4-羟基吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈(75mg,0.17mmol)的THF(15mL)溶液中加入CDI(135mg,0.83mmol)，将反应混合物在室温下搅拌过夜。将混合物浓缩至干燥，并通过反相HPLC(C18 Sunfire30x150mm制备型柱，用30-70％CH3CN/H2O(0.1％TFA)以50mL/min梯度洗脱)纯化。合并产物级分并浓缩，得到标题化合物，为白色固体(9mg,11％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.31(d,J＝2.3Hz,1H),7.78-8.03(m,4H),7.10(dd,J＝11.5,2.3Hz,1H),6.81(dd,J＝8.8,2.3Hz,1H),5.12(d,J＝2.8Hz,1H),3.92(d,J＝11.8Hz,1H),3.72-3.79(m,1H),3.57-3.69(m,3H),3.48-3.55(m,1H).MS(m/z)477.1(M+H+).
实施例255
4-(((5R,9S)-7-((4-氯-2-氰基苯基)磺酰基)-2-氧代-1-氧杂-3,7-二氮杂螺 [4.4]壬-9-基)氧基)-2-氟苯甲腈
Figure GDA0003564904320002112
向4-(((3S,4R)-4-(氨基甲基)-1-((4-氯-2-氰基苯基)磺酰基)-4-羟基吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈(75mg,0.17mmol)的THF(15mL)溶液中加入CDI(135mg,0.83mmol)，将反应混合物在室温下搅拌1小时。将混合物浓缩至干燥，并通过反相HPLC(C18 Sunfire30x150mm制备型柱，用30-70％CH3CN/H2O(0.1％TFA)以50mL/min梯度洗脱)纯化。合并产物级分并浓缩，得到标题化合物，为白色固体(9mg,11％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.41(d,J＝2.0Hz,1H),8.03-8.11(m,1H),7.97-8.02(m,1H),7.81-7.91(m,2H),7.15(dd,J＝11.7,2.4Hz,1H),6.89(dd,J＝8.8,2.3Hz,1H),5.21(t,J＝5.3Hz,1H),4.00(dd,J＝11.3,5.5Hz,1H),3.66-3.77(m,2H),3.47-3.58(m,2H),3.35-3.41(m,1H,被溶剂峰部分隐藏).MS(m/z)477.1(M+H+).
实施例256
4-(((3S,4R)-4-((R)-1-氨基乙基)-1-((5-氯吡啶-2-基)磺酰基)-4-羟基吡咯 烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈,2,2,2-三氟乙酸盐
Figure GDA0003564904320002121
步骤1：4-(((2S,3R,7S)-5-((5-氯吡啶-2-基)磺酰基)-2-甲基-1-氧杂-5-氮杂螺 [2.4]庚-7-基)氧基)-2-氟苯甲腈或4-(((2R,3S,7S)-5-((5-氯吡啶-2-基)磺酰基)-2-甲 基-1-氧杂-5-氮杂螺[2.4]庚-7-基)氧基)-2-氟苯甲腈
Figure GDA0003564904320002122
向(R,E)-4-((1-((5-氯吡啶-2-基)磺酰基)-4-亚乙基吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈(600m g,4.4mmol)的DCM(20ml)溶液中加入m-CPBA(990mg,4.4mmol)，将反应混合物在室温下搅拌48小时。用饱和的NaHSO3(水溶液)和饱和的NaHCO3(水溶液)淬灭反应，并搅拌1小时。分离有机层，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗的反式/顺式异构体混合物纯化，并通过快速柱色谱法(SiO2)分离，用0-70％EtOAc的己烷溶液梯度洗脱。分离出标题化合物的单独的反式和顺式异构体。反式-异构体(第一批洗脱液,240mg,38％产率)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.75(d,J＝2.3Hz,1H),8.20(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),7.94(d,J＝8.5Hz,1H),7.82(t,J＝8.3Hz,1H),7.03(dd,J＝11.8,2.3Hz,1H),6.77(dd,J＝8.8,2.3Hz,1H),4.72(d,J＝2.5Hz,1H),3.88-4.01(m,2H),3.60(d,J＝12.5Hz,1H),3.41(dd,J＝8.8,3.3Hz,2H),1.27(d,J＝5.3Hz,3H),MS(m/z)424.0(M+H+).顺式-异构体(第二批洗脱液,160mg,26％产率)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.80(s,1H),8.25(d,J＝8.3Hz,1H),7.98(d,J＝8.3Hz,1H),7.81(t,J＝8.0Hz,1H),7.00(d,J＝11.5Hz,1H),6.77(d,J＝9.0Hz,1H),4.90(br s,1H),3.79-3.86(m,1H),3.54-3.71(m,3H),3.41(d,J＝5.0Hz,1H),1.18(d,J＝5.0Hz,3H),MS(m/z)424.0(M+H+).
步骤2：4-(((3S,4R)-4-((R)-1-氨基乙基)-1-((5-氯吡啶-2-基)磺酰基)-4-羟基 吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈,2,2,2-三氟乙酸盐
将4-(((2S,3R,7S)-5-((5-氯吡啶-2-基)磺酰基)-2-甲基-1-氧杂-5-氮杂螺[2.4]庚-7-基)氧基)-2-氟苯甲腈(38mg,0.09mmol)与0.5M NH3的二
Figure GDA0003564904320002131
烷溶液(9.3mL,4.6mmol)和三氟甲磺酸镱(III)(6mg,9μmol)在密封管中混合，将混合物在75℃加热72小时。加入第二批三氟甲磺酸镱(III)(55mg,0.09mmol)，并将反应在75℃下再加热24小时。将反应混合物浓缩，并将残余物用水处理并用EtOAc萃取。将有机层干燥，过滤并浓缩，将粗产物通过反相HPLC(C18Sunfire 30x150mm制备型柱，用10-50％CH3CN/H2O(0.1％TFA)以50mL/min梯度洗脱)纯化。分离出标题化合物，为白色固体(5mg,10％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.56(d,J＝2.3Hz,1H),8.13(dd,J＝8.5,2.5Hz,1H),7.78-7.87(m,5H),6.97(dd,J＝11.5,2.3Hz,1H),6.71(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),6.32(s,1H),4.63(d,J＝2.8Hz,1H),3.91(dd,J＝12.8,3.0Hz,1H),3.59-3.70(m,3H),3.52(d,J＝5.5Hz,1H),1.02(d,J＝6.5Hz,3H).MS(m/z)441.1(M+H+).
实施例257
4-(((3S,4R)-4-((S)-1-氨基乙基)-1-((5-氯吡啶-2-基)磺酰基)-4-羟基吡咯 烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈,2,2,2-三氟乙酸盐
Figure GDA0003564904320002141
步骤1：4-(((3S,4R)-1-((5-氯吡啶-2-基)磺酰基)-4-羟基-4-((S)-1-羟基乙基) 吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈
Figure GDA0003564904320002142
向(R,E)-4-((1-((5-氯吡啶-2-基)磺酰基)-4-亚乙基吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈(500mg,1.1mmol)和NMO(180mg,1.6mmol)在水(2mL)、CH3CN(2mL)和丙酮(2mL)中的溶液中加入OsO4(2.5％的t-BuOH溶液,0.17mL,0.055mmol)，将反应混合物在室温下搅拌过夜。将该反应用NaHSO3(水溶液)淬灭，并用EtOAc萃取。将有机层干燥，过滤并浓缩，并将粗产物通过快速柱色谱法(SiO2)纯化，用0-100％EtOAc的己烷溶液梯度洗脱。分离出标题化合物，为白色固体(471mg,95％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.57(d,J＝2.0Hz,1H),8.11(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),7.85(d,J＝8.5Hz,1H),7.77(t,J＝8.4Hz,1H),6.91(dd,J＝11.8,2.3Hz,1H),6.65(dd,J＝8.8,2.3Hz,1H),5.13(s,1H),4.63(d,J＝6.0Hz,1H),4.57(d,J＝2.8Hz,1H),3.78-3.89(m,2H),3.54(d,J＝12.3Hz,1H),3.38(s,1H),3.25(d,J＝10.3Hz,1H),1.01(d,J＝6.3Hz,3H).MS(m/z)442.0(M+H+).
步骤2：4-(((3S,4R)-4-((S)-1-氨基乙基)-1-((5-氯吡啶-2-基)磺酰基)-4-羟基 吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈,2,2,2-三氟乙酸盐
向4-(((3S,4R)-1-((5-氯吡啶-2-基)磺酰基)-4-羟基-4-((S)-1-羟基乙基)吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈(360mg,0.82mmol)在DCM(2mL)和THF(15mL)中的溶液中加入TEA(0.4mL,2.8mmol)，随后加入MsCl(0.07mL,0.9mmol)，将反应混合物在室温下搅拌30分钟。将反应混合物浓缩，残余物用EtOAc处理，用NaHCO3(水溶液)洗涤(2x)。合并有机层，干燥，过滤并浓缩，得到甲磺酸(S)-1-((3S,4S)-1-((5-氯吡啶-2-基)磺酰基)-4-(4-氰基-3-氟苯氧基)-3-羟基吡咯烷-3-基)乙基酯，将其用2M NH3的MeOH溶液(18mL,36mmol)处理，在室温下搅拌25小时。将反应混合物在减压下浓缩，用水处理并用EtOAc萃取。将有机层干燥，过滤并浓缩，得到相应的环氧化物4-(((2S,3R,7S)-5-((5-氯吡啶-2-基)磺酰基)-2-甲基-1-氧杂-5-氮杂螺[2.4]庚-7-基)氧基)-2-氟苯甲腈，将其用0.5M NH3的二
Figure GDA0003564904320002152
烷溶液(20mL,10mmol)和三氟甲磺酸镱(III)(500mg,0.8mmol)处理，并在75℃下搅拌7天。将反应混合物浓缩，用水处理并用EtOAc萃取(2x)。将合并的有机层干燥，过滤并浓缩，将粗产物通过反相HPLC(C18 Sunfire 30x150mm制备型柱，用10-50％CH3CN/H2O(0.1％TFA)以50mL/min梯度洗脱)纯化。合并所需的产物级分并冻干，得到标题化合物，为白色固体(84mg,23％产率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.43(d,J＝2.3Hz,1H),8.10(dd,J＝8.3,2.5Hz,1H),7.76-7.88(m,5H),6.93(dd,J＝11.5,2.3Hz,1H),6.64(dd,J＝8.8,2.3Hz,1H),6.53(s,1H),4.68(d,J＝2.5Hz,1H),3.96(dd,J＝12.8,2.8Hz,1H),3.67(d,J＝12.8Hz,1H),3.47-3.59(m,3H),1.17(d,J＝6.8Hz,3H).MS(m/z)441.1(M+H+).
实施例258–胶囊组合物
本发明的用于施用的口服剂型是通过将标准的两段式硬明胶胶囊用如下表1所示的成分和比例填充而制备。
表1
Figure GDA0003564904320002151
实施例259-可注射的肠胃外组合物
本发明的用于施用的可注射形式是通过将1.7重量％的4-(((3S,4R)-1-((2,4-二氯苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈(实施例2的化合物)在10体积％的丙二醇水溶液中搅拌而制备。
实施例260片剂组合物
将如下表2所示的蔗糖、硫酸钙二水合物和TRPV4抑制剂以所示比例与10％明胶溶液一起混合且造粒。将湿的颗粒过筛，干燥，与淀粉、滑石和硬脂酸混合，过筛且压制成片剂。
表2
Figure GDA0003564904320002161
虽然通过上文说明了本发明的优选实施方案，但是应该理解，本发明不限于本文公开的精确说明，而是拥有落入所附权利要求范围内的所有修改的权利。

Claims (28)

1.式(I)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0003806676630000011
其中：
R1选自：
芳基，
芳基，其被Ra取代1至4次，
杂芳基，
杂芳基，其被Ra取代1至4次，
双环杂芳基，和
双环杂芳基，其被Ra取代1至4次；
R2选自：
芳基，
芳基，其被Rb取代1至4次，
杂芳基，
杂芳基，其被Rb取代1至4次，
双环杂芳基，和
双环杂芳基，其被Rb取代1至4次，和
Y1选自：
C1-6烷基，和
C1-6烷基，其被1至9个独立地选自下列的取代基所取代：
氟，
氯，
溴，
碘，
-OC1-6烷基，
-OC1-6烷基，其被1至6个独立地选自下列的取代基所取代：氟、氧代基、-OH、-NH2和-CN，
巯基，
-S(O)H，
-S(O)2H，
氧代基，
羟基，
氨基，
-NHRx11，其中Rx11选自C1-6烷基和被1至6个独立地选自以下的取代基所取代的C1-6烷基：氟、氧代基、-OH、-NH2、-CN、-OC1-5烷基、被氟和-NH2取代1至6次的-OC1-5烷基，
-NRx12Rx13，其中Rx12和Rx13各自独立地选自C1-6烷基和被1至6个独立地选自下列的取代基所取代的C1-6烷基：氟、氧代基、-OH、-NH2和-CN，
-C(O)NH2，
芳基，
-O芳基，
杂芳基，
-O杂芳基，
-S(O)2NH2，
-NHS(O)2H，
硝基，和
氰基，或
Y1与相邻的-OH一起形成选自下列的杂环：
吗啉基，
被-CH3取代的吗啉基，和
Figure FDA0003806676630000021
唑烷-2-酮；
每个Ra独立地选自：
氟，
氯，
溴，
碘，
-OH，
C1-6烷基，
C1-6烷基，其被1至5个独立地选自下列的取代基所取代：氟、氯、溴、碘、C1-4烷氧基、-OH、C1-4烷基、苯基、氧代基、-NO2、-NH2和-CN，
氰基，
-OC1-6烷基，
-OC1-6烷基，其被1至5个独立地选自下列的取代基所取代：氟、氯、溴、碘、C1-4烷氧基、-OH、C1-4烷基、苯基、氧代基、-NO2、-NH2和-CN，
-O苯基，
-C(O)OC1-6烷基，
-C(O)OC1-6烷基，其被氟取代1至5次，和
-O环烷基；和
每个Rb独立地选自：
氟，
氯，
溴，
碘，
-OH，
C1-6烷基，
C1-6烷基，其被1至5个独立地选自下列的取代基所取代：氟、氯、溴、碘、C1-4烷氧基、-OH、C1-4烷基、苯基、氧代基、-NO2、-NH2和-CN，
氰基，
-OC1-6烷基，
-OC1-6烷基，其被1至5个独立地选自下列的取代基所取代：氟、氯、溴、碘、C1-4烷氧基、-OH、C1-4烷基、苯基、氧代基、-NO2、-NH2和-CN，
苯基，
C1-4烷基苯基，
-C≡C-Si(CH3)3，和
-C≡C-环烷基；
其中，
所述芳基为单环、双环体系和三环体系，其具有总共5-14个环原子，其中至少一个环系是芳香族的，并且其中该系统中的每个环含有3-7个成员原子；
所述杂芳基是指含有1至7个碳原子，且含有1至4个杂原子的单环芳族4至8元环，条件是当碳原子数为3时，芳环含有至少两个杂原子，其中“杂原子”是指氮、硫或氧原子；
所述双环杂芳基是指两个稠合环，其中至少一个是芳族的，其含有1至6个杂原子作为成员原子，并且含有一个以上杂原子的双环杂芳基可含有不同的杂原子，并且双环杂芳基环具有6至11个成员原子，其中“杂原子”是指氮、硫或氧原子。
2.根据权利要求1的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物由下式(II)代表：
Figure FDA0003806676630000041
其中：
R21选自：
芳基，
芳基，其被Ra2取代1至3次，
杂芳基，
杂芳基，其被Ra2取代1至3次，
双环杂芳基，和
双环杂芳基，其被Ra2取代1至3次；
R22选自：
芳基，
芳基，其被Rb2取代1至3次，
双环杂芳基，
双环杂芳基，其被Rb2取代1至3次；
杂芳基，和
杂芳基，其被Rb2取代1至3次，和
Y21选自：
C1-6烷基，和
C1-6烷基，其被1至9个独立地选自下列的取代基所取代：
氟，
氯，
溴，
碘，
-OC1-6烷基，
-OC1-6烷基，其被1至6个独立地选自下列的取代基所取代：氟、氧代基、-OH、-NH2和-CN，
巯基，
-S(O)H，
-S(O)2H，
氧代基，
羟基，
氨基，
-NHRx21，其中Rx21选自C1-6烷基和被1至6个独立地选自以下的取代基所取代的C1-6烷基：氟、氧代基、-OH、-NH2和-CN，
-NRx22Rx23，其中Rx22和Rx23各自独立地选自C1-6烷基和被1至6个独立地选自下列的取代基所取代的C1-6烷基：氟、氧代基、-OH、-NH2和-CN，
-C(O)NH2，
芳基，
-O芳基，
杂芳基，
-O杂芳基，
-S(O)2NH2，
-NHS(O)2H，
硝基，和
氰基，或
Y21与相邻的-OH一起形成选自下列的杂环：
吗啉基，
被-CH3所取代的吗啉基，和
Figure FDA0003806676630000061
唑烷-2-酮；
每个Ra2独立地选自：
氟，
氯，
溴，
碘，
-OH，
C1-6烷基，
C1-6烷基，其被1至5个独立地选自下列的取代基所取代：氟、氯、溴、碘、C1-4烷氧基、-OH、C1-4烷基、苯基、氧代基、-NO2、-NH2和-CN，
氰基，
-OC1-6烷基，
-OC1-6烷基，其被1至5个独立地选自下列的取代基所取代：氟、氯、溴、碘、C1-4烷氧基、-OH、C1-4烷基、苯基、氧代基、-NO2、-NH2和-CN，
-O苯基，
-C(O)OC1-5烷基，
-C(O)OC1-5烷基，其被氟取代1至5次，和
-O环烷基；和
每个Rb2独立地选自：
氟，
氯，
溴，
碘，
-OH，
C1-6烷基，
C1-6烷基，其被1至5个独立地选自下列的取代基所取代：氟、氯、溴、碘、C1-4烷氧基、-OH、C1-4烷基、苯基、氧代基、-NO2、-NH2和-CN，
氰基，
-OC1-6烷基，
-OC1-6烷基，其被1至5个独立地选自下列的取代基所取代：氟、氯、溴、碘、C1-4烷氧基、-OH、C1-4烷基、苯基、氧代基、-NO2、-NH2和-CN，
苯基，
C1-4烷基苯基，
-C≡C-Si(CH3)3，和
-C≡C-环烷基；
其中，
所述芳基为单环、双环体系和三环体系，其具有总共5-14个环原子，其中至少一个环系是芳香族的，并且其中该系统中的每个环含有3-7个成员原子；
所述杂芳基是指含有1至7个碳原子，且含有1至4个杂原子的单环芳族4至8元环，条件是当碳原子数为3时，芳环含有至少两个杂原子，其中“杂原子”是指氮、硫或氧原子；
所述双环杂芳基是指两个稠合环，其中至少一个是芳族的，其含有1至6个杂原子作为成员原子，并且含有一个以上杂原子的双环杂芳基可含有不同的杂原子，并且双环杂芳基环具有6至11个成员原子，其中“杂原子”是指氮、硫或氧原子。
3.根据权利要求1的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物由下式(III)代表：
Figure FDA0003806676630000081
其中：
R31选自：
苯基，
苯基，其被Ra3取代1至3次，
苯并[c][1,2,5]
Figure FDA0003806676630000082
二唑，
苯并[c][1,2,5]
Figure FDA0003806676630000083
二唑，其被Ra3取代1至3次，
嘧啶，
嘧啶，其被Ra3取代1至3次，
萘，
萘，其被Ra3取代1至3次，
吡啶，和
吡啶，其被Ra3取代1至3次；
R32选自：
苯基，
苯基，其被Rb3取代1至3次，
吡啶，
吡啶，其被Rb3取代1至3次，
苯并[c][1,2,5]
Figure FDA0003806676630000084
二唑，
苯并[c][1,2,5]
Figure FDA0003806676630000085
二唑，其被Rb3取代1至3次，
噻吩，
噻吩，其被Rb3取代1至3次，
噻唑，
噻唑，其被Rb3取代1至3次，
吡唑，
吡唑，其被Rb3取代1至3次，
咪唑并[2,1-b]噻唑，
咪唑并[2,1-b]噻唑，其被Rb3取代1至3次，
嘧啶，
嘧啶，其被Rb3取代1至3次，
哒嗪，和
哒嗪，其被Rb3取代1至3次；和
Y31选自：
-CH2OH，
-CH(OH)CH3，
-CH(OH)CH2CH3，
-CH(OH)CH2CH2CH3，
-CH(OH)CH2CH(CH3)2，
-C(OH)(CH3)2，
-CH2NH2，
-CH2NHRx30，
-CH2NRx30Rx30，
-CH(NH2)CH3，或
Y31与相邻的-OH一起形成选自下列的杂环：
吗啉基，
被-CH3所取代的吗啉基，和
Figure FDA0003806676630000091
唑烷-2-酮，
其中每个Rx30独立地选自：C1-6烷基和被1至6个独立地选自以下的取代基所取代的C1-6烷基：氟、氧代基、-OH、-NH2和-CN，
每个Ra3独立地选自：
氟，
氯，
溴，
碘，
-OH，
C1-6烷基，
氰基，
-CF3，
-C1-5烷基CF3，
-CHF2，
-CH2F，
-OC1-5烷基，
-OCF3，
-OC1-5烷基CF3，
-O苯基，
-O苄基，
C1-5烷基CN，
-C(O)OC1-5烷基，
-C(O)OH，和
-O环烷基；和
每个Rb3独立地选自：
氟，
氯，
溴，
碘，
-OH，
C1-6烷基，
氰基，
-CF3，
-C1-5烷基CF3，
-CHF2，
-CH2F，
-OC1-5烷基，
-OCF3，
-OC1-5烷基CF3，
-C(O)CH3，
-OCHF2，
苯基，
-C≡C-Si(CH3)3，
-C≡C-环烷基，和
-C≡C-苯基。
4.根据权利要求1的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物由下式(IV)代表：
Figure FDA0003806676630000111
其中：
R41选自：
苯基，和
苯基，其被Ra4取代1至3次；
R42选自：
苯基，
苯基，其被Rb4取代1至3次，
吡啶，和
吡啶，其被Rb4取代1至3次；和
Y41选自：
-CH2OH，
-CH2NH2，
-CH2NHRx40，
-CH2NRx40Rx40，和
-CH(NH2)CH3，或
Y41与相邻的-OH一起形成选自下列的杂环：
吗啉基，
被-CH3所取代的吗啉基，和
Figure FDA0003806676630000112
唑烷-2-酮，
其中每个Rx40独立地选自：C1-6烷基和被1至6个独立地选自以下的取代基所取代的C1-6烷基：氟、氧代基、-OH、-NH2和-CN，
每个Ra4独立地选自：
氟，
氯，
溴，
碘，
-OH，
C1-6烷基，
氰基，
-CF3，
-C1-5烷基CF3，
-CHF2，
-CH2F，
-OC1-5烷基，
-OCF3，
-OC1-5烷基CF3，
-O苯基，
-O苄基，
C1-5烷基CN，
-C(O)OC1-5烷基，
-C(O)OH，和
-O环烷基；和
每个Rb4独立地选自：
氟，
氯，
溴，
碘，
-OH，
C1-6烷基，
氰基，
-CF3，
-C1-5烷基CF3，
-CHF2，
-CH2F，
-OC1-5烷基，
-OCF3，
-OC1-5烷基CF3，
-C(O)CH3，
-OCHF2，
苯基，
-C≡C-Si(CH3)3，
-C≡C-环烷基，和
-C≡C-苯基。
5.根据权利要求1的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物由下式(IV)代表：
Figure FDA0003806676630000131
其中：
R41选自：
苯基，和
苯基，其被Ra4取代1至3次；
R42选自：
吡啶，和
吡啶，其被Rb4取代1至3次；和
Y41选自：
-CH2NH2，
-CH2NHRx40，和
-CH2NRx40Rx40，
其中每个Rx40独立地选自：C1-6烷基和被1至6个独立地选自以下的取代基所取代的C1-6烷基：氟、氧代基、-OH、-NH2和-CN，
每个Ra4独立地选自：
氟，
氯，
溴，
碘，
氰基，和
C1-6烷基，
每个Rb4独立地选自：
氟，
氯，
溴，
碘，和
C1-6烷基。
6.根据权利要求1的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物由下式(IV)代表：
Figure FDA0003806676630000141
其中：
R41选自：
苯基，其被Ra4取代1至3次；
R42选自：
吡啶，其被Rb4取代1至3次，
Y41选自：
-CH2NH2，
-CH2NHRx40，和
-CH2NRx40Rx40，
其中每个Rx40独立地选自：C1-6烷基，
每个Ra4独立地选自：
氟，
氯，
溴，
碘，和
氰基，
每个Rb4独立地选自：
氟，
氯，
溴，和
碘。
7.根据权利要求5或6的化合物或其药学上可接受的盐，其为4-(((3S,4S)-4-(氨基甲基)-1-((5-氯吡啶-2-基)磺酰基)-4-羟基吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈盐酸盐，具有如下所示结构：
Figure FDA0003806676630000151
8.根据权利要求1-4中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其选自：
4-(((3S,4R)-1-((2-氰基-4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈；
4-(((3S,4R)-1-((2,4-二氯苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈；
4-(((3S,4R)-1-((4-氯-2-氰基苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈；
(3R,4S)-1-((2,4-二氯苯基)磺酰基)-4-(3,4-二氟苯氧基)-3-(羟基甲基)吡咯烷-3-醇；
2-氟-4-(((3S,4R)-4-羟基-4-(羟基甲基)-1-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺酰基)吡咯烷-3-基)氧基)苯甲腈；
2-(((3R,4S)-4-(4-氯苯氧基)-3-羟基-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)磺酰基)-5-(三氟甲基)苯甲腈；
2-(((3R,4S)-4-(苯并[c][1,2,5]
Figure FDA0003806676630000152
二唑-5-基氧基)-3-羟基-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)磺酰基)-5-(三氟甲基)苯甲腈；
5-氯-2-(((3R,4S)-4-(3,4-二氟苯氧基)-3-羟基-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)磺酰基)苯甲腈；
2-(((3R,4S)-4-(4-氰基-2-氟苯氧基)-3-羟基-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)磺酰基)-5-(三氟甲基)苯甲腈；
2-(((3R,4S)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯氧基)-3-羟基-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)磺酰基)-5-(三氟甲基)苯甲腈；
4-(((3S,4R)-1-((2-氰基-4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)氧基)-2-(三氟甲基)苯甲腈；
2-(((3R,4S)-4-(4-氰基-2-乙氧基苯氧基)-3-羟基-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)磺酰基)-5-(三氟甲基)苯甲腈；
5-(((3S,4R)-1-((2-氰基-4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)氧基)嘧啶-2-甲腈；
2-(((3R,4S)-4-(2-氯-4-氰基苯氧基)-3-羟基-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)磺酰基)-5-(三氟甲基)苯甲腈；
4-(((3S,4R)-1-((2-氰基-4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)氧基)-2,3-二氟苯甲腈；
2-(((3R,4S)-4-(4-氰基-2-甲基苯氧基)-3-羟基-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)磺酰基)-5-(三氟甲基)苯甲腈；
2-(((3R,4S)-4-(4-氰基-2-(三氟甲基)苯氧基)-3-羟基-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)磺酰基)-5-(三氟甲基)苯甲腈；
6-(((3S,4R)-1-((2-氰基-4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)氧基)-2-萘甲腈；
4-(((3S,4R)-1-((2-氰基-4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)氧基)-2,5-二氟苯甲腈；
4-(((3S,4R)-1-((2-氰基-4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)氧基)-2,6-二氟苯甲腈；
4-(((3S,4R)-1-((2-氰基-4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)氧基)-2-(三氟甲氧基)苯甲腈；
5-氯-2-(((3R,4S)-3-羟基-3-(羟基甲基)-4-(3,4,5-三氟苯氧基)吡咯烷-1-基)磺酰基)苯甲腈；
5-氯-2-(((3R,4S)-3-羟基-3-(羟基甲基)-4-(2,3,4-三氟苯氧基)吡咯烷-1-基)磺酰基)苯甲腈；
5-氯-2-(((3R,4S)-3-羟基-3-(羟基甲基)-4-(2,4,5-三氟苯氧基)吡咯烷-1-基)磺酰基)苯甲腈；
2-(((3R,4S)-4-(3,4-二氟苯氧基)-3-羟基-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)磺酰基)-5-(三氟甲基)苯甲腈；
2-(((3R,4S)-3-羟基-3-(羟基甲基)-4-(3,4,5-三氟苯氧基)吡咯烷-1-基)磺酰基)-5-(三氟甲基)苯甲腈；
2-(((3R,4S)-3-羟基-3-(羟基甲基)-4-(2,4,5-三氟苯氧基)吡咯烷-1-基)磺酰基)-5-(三氟甲基)苯甲腈；
2-(((3R,4S)-3-羟基-3-(羟基甲基)-4-(2,3,4-三氟苯氧基)吡咯烷-1-基)磺酰基)-5-(三氟甲基)苯甲腈；
2-(((3R,4S)-4-(4-氰基苯氧基)-3-羟基-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)磺酰基)-5-(三氟甲基)苯甲腈；
2-(((3R,4S)-4-(4-氯-3-氟苯氧基)-3-羟基-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)磺酰基)-5-(三氟甲基)苯甲腈；
2-(((3R,4S)-4-(3-氟-4-(三氟甲基)苯氧基)-3-羟基-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)磺酰基)-5-(三氟甲基)苯甲腈；
2-(((3R,4S)-4-(4-(氰基甲基)苯氧基)-3-羟基-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)磺酰基)-5-(三氟甲基)苯甲腈；
2-(((3R,4S)-4-(3-(氰基甲基)苯氧基)-3-羟基-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)磺酰基)-5-(三氟甲基)苯甲腈；
5-氰基-2-(((3S,4R)-1-((2-氰基-4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)氧基)苯甲酸甲酯；
(3R,4S)-1-((2,4-二氯苯基)磺酰基)-3-(羟基甲基)-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)吡咯烷-3-醇；
5-(((3S,4R)-1-((2,4-二氯苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)氧基)-3-氟-吡啶-2-甲腈；
2-(((3R,4S)-3-羟基-3-(羟基甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)磺酰基)-5-(三氟甲基)苯甲腈；
2-(((3R,4S)-4-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)-3-羟基-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)磺酰基)-5-(三氟甲基)苯甲腈；
2-(((3R,4S)-4-(3,4-二氯苯氧基)-3-羟基-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)磺酰基)-5-(三氟甲基)苯甲腈；
2-(((3R,4S)-4-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯氧基)-3-羟基-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)磺酰基)-5-(三氟甲基)苯甲腈；
2-(((3R,4S)-4-(3-氯-4-氟苯氧基)-3-羟基-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)磺酰基)-5-(三氟甲基)苯甲腈；
2-(((3R,4S)-3-羟基-3-(羟基甲基)-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)吡咯烷-1-基)磺酰基)-5-(三氟甲基)苯甲腈；
2-(((3R,4S)-4-(3-氟-4-甲氧基苯氧基)-3-羟基-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)磺酰基)-5-(三氟甲基)苯甲腈；
2-(((3R,4S)-4-(4-氰基-2-异丙氧基苯氧基)-3-羟基-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)磺酰基)-5-(三氟甲基)苯甲腈；
2-(((3R,4S)-4-(4-氰基-2-环丙氧基苯氧基)-3-羟基-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)磺酰基)-5-(三氟甲基)苯甲腈；
2-(((3R,4S)-3-羟基-3-(羟基甲基)-4-苯氧基吡咯烷-1-基)磺酰基)-5-(三氟甲基)苯甲腈；
2-(((3R,4S)-4-(4-氟苯氧基)-3-羟基-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)磺酰基)-5-(三氟甲基)苯甲腈；
2-(((3R,4S)-4-(4-氯-2-甲氧基苯氧基)-3-羟基-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)磺酰基)-5-(三氟甲基)苯甲腈；
4-(((3S,4R)-1-((2-氯-4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)氧基)苯甲腈；
2-(((3R,4S)-3-羟基-3-(羟基甲基)-4-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)吡咯烷-1-基)磺酰基)-5-(三氟甲基)苯甲腈；
2-(((3R,4S)-3-羟基-3-(羟基甲基)-4-(对甲苯氧基)吡咯烷-1-基)磺酰基)-5-(三氟甲基)苯甲腈；
2-(((3R,4S)-3-羟基-3-(羟基甲基)-4-(4-甲氧基苯氧基)吡咯烷-1-基)磺酰基)-5-(三氟甲基)苯甲腈；
2-(((3R,4S)-4-(3-氰基苯氧基)-3-羟基-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)磺酰基)-5-(三氟甲基)苯甲腈；
2-(((3R,4S)-4-(5-氰基-2-甲氧基苯氧基)-3-羟基-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)磺酰基)-5-(三氟甲基)苯甲腈；
2-(((3R,4S)-3-羟基-3-(羟基甲基)-4-((2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)氧基)吡咯烷-1-基)磺酰基)-5-(三氟甲基)苯甲腈；
2-(((3R,4S)-3-羟基-3-(羟基甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)磺酰基)苯甲腈；
4-(((3S,4R)-1-((5-氯吡啶-2-基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)氧基)-1-萘甲腈；
4-(((3S,4R)-1-((5-氯吡啶-2-基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈；
4-(((3S,4R)-1-((7-氯苯并[c][1,2,5]
Figure FDA0003806676630000191
二唑-4-基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈；
4-(((3S,4R)-1-(苯并[c][1,2,5]
Figure FDA0003806676630000192
二唑-5-基磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈；
4-(((3S,4R)-1-((2-氰基苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈；
3-(((3R,4S)-4-(4-氰基-3-氟苯氧基)-3-羟基-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)磺酰基)-吡啶-2-甲腈；
4-(((3S,4R)-1-((2-氯-4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈；
4-(((3S,4R)-1-((2-溴-4-甲氧基苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈；
4-(((3S,4R)-1-((2-溴-4-(三氟甲氧基)苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈；
4-(((3S,4R)-1-((2-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈；
4-(((3S,4R)-1-((4-溴-2-氰基苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈；
4-(((3S,4R)-1-((4-氰基-2-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈；
5-(((3S,4R)-1-((2-氰基-4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)氧基)-吡啶-2-甲腈；
2-氟-4-(((3S,4R)-4-羟基-4-(羟基甲基)-1-((4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)吡咯烷-3-基)氧基)苯甲腈；
4-(((3S,4R)-1-((4-氰基苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈；
4-(((3S,4R)-1-((4-乙酰基-2-氰基苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈；
5-(((3S,4R)-1-((2,4-二氯苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)氧基)-吡啶-2-甲腈；
5-(((3S,4R)-1-((2-氯-4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)氧基)-吡啶-2-甲腈；
5-(((3S,4R)-1-((2-氯-4-甲基苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)氧基)-吡啶-2-甲腈；
5-(((3S,4R)-4-羟基-4-(羟基甲基)-1-((2,4,6-三氯苯基)磺酰基)吡咯烷-3-基)氧基)-吡啶-2-甲腈；
2-氟-4-(((3S,4R)-4-羟基-4-(羟基甲基)-1-((2,4,6-三氯苯基)磺酰基)吡咯烷-3-基)氧基)苯甲腈；
4-(((3S,4R)-1-((2-氯-4-甲基苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈；
5-(((3R,4S)-4-(4-氰基-3-氟苯氧基)-3-羟基-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)磺酰基)-吡啶-2-甲腈；
4-(((3S,4R)-1-((4-氰基-2-甲基苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈；
2-氟-4-(((3S,4R)-4-羟基-4-(羟基甲基)-1-((2-甲基-4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)吡咯烷-3-基)氧基)苯甲腈；
5-(((3R,4S)-4-(4-氰基-2,5-二氟苯氧基)-3-羟基-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)磺酰基)-吡啶-2-甲腈；
2-氟-4-(((3S,4R)-4-羟基-4-(羟基甲基)-1-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺酰基)吡咯烷-3-基)氧基)苯甲腈；
2-氟-4-(((3S,4R)-4-羟基-4-(羟基甲基)-1-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)磺酰基)吡咯烷-3-基)氧基)苯甲腈；
4-(((3S,4R)-1-((2-氯苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈；
4-(((3S,4R)-1-((5-氯噻吩-2-基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈；
2-氟-4-(((3S,4R)-4-羟基-4-(羟基甲基)-1-((2-甲基-4-(三氟甲基)噻唑-5-基)磺酰基)吡咯烷-3-基)氧基)苯甲腈；
4-(((3S,4R)-1-((2,4-二氯噻唑-5-基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈；
4-(((3S,4R)-1-((4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈；
4-(((3S,4R)-1-((6-氯咪唑并[2,1-b]噻唑-5-基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈；
4-(((3S,4R)-1-((6-氯吡啶-3-基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈；
4-(((3S,4R)-1-((2,6-二氯吡啶-3-基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈；
4-(((3S,4R)-1-((2-乙炔基苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈；
4-(((3S,4R)-1-((2,3-二氯苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈；
4-(((3S,4R)-1-((3-氯-2-氰基苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈；
4-(((3S,4R)-1-((2,6-二氯-4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈；
4-(((3S,4R)-1-((2-氯-4-氰基苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈；
4-(((3S,4R)-1-((4-(二氟甲基)苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈；
4-(((3S,4R)-1-((6-溴吡啶-3-基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈；
4-(((3S,4R)-1-((2-氯-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈；
4-(((3S,4R)-1-((4-氯苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈；
4-(((3S,4R)-1-((4-溴苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈；
2-氟-4-(((3S,4R)-4-羟基-4-(羟基甲基)-1-((4-碘苯基)磺酰基)吡咯烷-3-基)氧基)苯甲腈；
4-(((3S,4R)-1-((4-氰基-2-甲氧基苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈；
4-(((3S,4R)-1-((5-溴吡啶-2-基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈；
3-氯-4-(((3R,4S)-4-(4-氯苯氧基)-3-羟基-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)磺酰基)苯甲腈；
2-(((3R,4S)-4-(4-氯苯氧基)-3-羟基-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)磺酰基)苯甲腈；
3-溴-4-(((3R,4S)-4-(4-氯苯氧基)-3-羟基-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)磺酰基)苯甲腈；
5-(((3R,4S)-4-(4-氯苯氧基)-3-羟基-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)磺酰基)-吡啶-2-甲腈；
3-(((3R,4S)-4-(4-氯苯氧基)-3-羟基-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)磺酰基)-吡啶-2-甲腈；
2-氟-4-(((3S,4R)-4-羟基-4-(羟基甲基)-1-((4-(2,2,2-三氟乙基)苯基)磺酰基)吡咯烷-3-基)氧基)苯甲腈；
2-氟-4-(((3S,4R)-4-羟基-4-(羟基甲基)-1-((5-(三氟甲基)噻吩-2-基)磺酰基)吡咯烷-3-基)氧基)苯甲腈；
4-(((3S,4R)-1-((4-氰基-2-氟苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈；
4-(((3S,4R)-1-((2-氰基-4-碘苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈；
4-(((3S,4R)-1-((2-氯-4-碘苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈；
2-氟-4-(((3S,4R)-1-((3-氟-4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)氧基)苯甲腈；
4-(((3S,4R)-1-((2-溴苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈；
2-氟-4-(((3S,4R)-1-((3-氟-4-甲基苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)氧基)苯甲腈；
2-氟-4-(((3S,4R)-4-羟基-4-(羟基甲基)-1-((2-碘苯基)磺酰基)吡咯烷-3-基)氧基)苯甲腈；
4-(((3S,4R)-1-((2-溴-4-氯苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈；
4-(((3S,4R)-1-((4-溴-2-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈；
4-(((3S,4R)-1-((2-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈；
4-(((3S,4R)-1-((4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈；
4-(((3S,4R)-1-((4-氯-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈；
(3R,4S)-4-(苯并[c][1,2,5]
Figure FDA0003806676630000231
二唑-5-基氧基)-1-((2-氟-4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3-(羟基甲基)吡咯烷-3-醇；
4-(((3S,4R)-1-((6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈；
2-氟-4-(((3S,4R)-4-羟基-4-(羟基甲基)-1-((5-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)磺酰基)吡咯烷-3-基)氧基)苯甲腈；
2-氟-4-(((3S,4R)-4-羟基-4-(羟基甲基)-1-((2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)磺酰基)吡咯烷-3-基)氧基)苯甲腈；
4-(((3S,4R)-1-((4-氯-3-(三氟甲氧基)苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈；
2-氟-4-(((3S,4R)-4-羟基-4-(羟基甲基)-1-((5-碘吡啶-2-基)磺酰基)吡咯烷-3-基)氧基)苯甲腈；
5-(((3R,4S)-4-(4-氰基-3-氟苯氧基)-3-羟基-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)磺酰基)-6-甲基-吡啶-2-甲腈；
2-氟-4-(((3S,4R)-4-羟基-4-(羟基甲基)-1-((6-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)磺酰基)吡咯烷-3-基)氧基)苯甲腈；
2-氟-4-(((3S,4R)-4-羟基-4-(羟基甲基)-1-((6-(2,2,2-三氟乙氧基)哒嗪-3-基)磺酰基)吡咯烷-3-基)氧基)苯甲腈；
4-(((3S,4R)-1-((6-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈；
4-(((3S,4S)-1-((2-氰基-4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈；
4-(((3S,4S)-1-((5-氯吡啶-2-基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈；
4-(((3S,4S)-1-((2-氰基苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈；
4-(((3S,4S)-1-((2-氰基-4-氟苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈；
4-(((3S,4S)-1-((4-氯-2-氰基苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈；
3-(((3S,4S)-4-(4-氰基-3-氟苯氧基)-3-羟基-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)磺酰基)-吡啶-2-甲腈；
4-(((3S,4S)-1-((2-氯-4-氰基苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈；
4-(((3S,4S)-1-((2,4-二氯苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈；
4-(((3S,4S)-1-((4-溴-2-氰基苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈；
4-(((3S,4S)-1-((2-溴-4-氟苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈；
4-(((3S,4S)-1-((2-氰基-4-甲氧基苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈；
2-(((3S,4S)-4-(4-氯苯氧基)-3-羟基-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)磺酰基)-5-(三氟甲基)苯甲腈；
2-(((3S,4S)-4-(4-氯苯氧基)-3-羟基-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)磺酰基)-5-氟苯甲腈；
2-(((3S,4S)-3-羟基-3-(羟基甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)磺酰基)-5-(三氟甲基)苯甲腈；
5-氟-2-(((3S,4S)-3-羟基-3-(羟基甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)磺酰基)苯甲腈；
3-氯-4-(((3R,4S)-3-羟基-3-(羟基甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)磺酰基)苯甲腈；
5-氯-2-(((3S,4S)-4-(4-氯苯氧基)-3-羟基-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)磺酰基)苯甲腈；
5-氯-2-(((3S,4S)-3-羟基-3-(羟基甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)磺酰基)苯甲腈；
5-氟-2-(((3R,4S)-3-羟基-3-(羟基甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)磺酰基)苯甲腈；
5-氯-2-(((3R,4S)-4-(4-氯苯氧基)-3-羟基-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)磺酰基)苯甲腈；
2-(((3R,4S)-4-(4-氯苯氧基)-3-羟基-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)磺酰基)-5-氟苯甲腈；
5-氯-2-(((3R,4S)-3-羟基-3-(羟基甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)磺酰基)苯甲腈；
4-(((3S,4R)-1-((2-氰基-4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟-5-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲腈；
4-(((3S,4R)-1-((2-氰基-4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟-5-甲氧基苯甲腈；
4-(((3S,4R)-1-((2-氰基-4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)氧基)-5-乙氧基-2-氟苯甲腈；
4-(((3S,4R)-1-((2-氰基-4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟-5-丙氧基苯甲腈；
4-(((3S,4R)-1-((2-氰基-4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟-5-异丙氧基苯甲腈；
4-(((3S,4R)-1-((2-氰基-4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟-5-羟基苯甲腈；
5-(苄氧基)-4-(((3S,4R)-1-((2-氰基-4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈；
5-丁氧基-4-(((3S,4R)-1-((2-氰基-4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈；
4-(((3S,4R)-1-((2-氰基-4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟-5-异丁氧基苯甲腈；
2-(((3R,4S)-4-(4-氰基-2-丙氧基苯氧基)-3-羟基-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)磺酰基)-5-(三氟甲基)苯甲腈；
2-(((3R,4S)-4-(4-氰基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基)-3-羟基-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)磺酰基)-5-(三氟甲基)苯甲腈；
2-(((3R,4S)-4-(4-氰基-2-羟基苯氧基)-3-羟基-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)磺酰基)-5-(三氟甲基)苯甲腈；
2-(((3R,4S)-4-(2-丁氧基-4-氰基苯氧基)-3-羟基-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)磺酰基)-5-(三氟甲基)苯甲腈；
2-(((3R,4S)-4-(4-氰基-2-异丁氧基苯氧基)-3-羟基-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)磺酰基)-5-(三氟甲基)苯甲腈；
2-(((3R,4S)-4-(2-(苄氧基)-4-氰基苯氧基)-3-羟基-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)磺酰基)-5-(三氟甲基)苯甲腈；
4-(((3S,4R)-1-((4-氰基苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)氧基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲腈；
4-(((3S,4R)-1-((2-氰基苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟-5-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲腈；
5-(((3R,4S)-4-(4-氰基-5-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基)-3-羟基-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)磺酰基)-吡啶-2-甲腈；
2-氟-4-(((3S,4R)-4-羟基-4-(羟基甲基)-1-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺酰基)吡咯烷-3-基)氧基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲腈；
2-氟-4-(((3S,4R)-4-羟基-4-(羟基甲基)-1-(苯基磺酰基)吡咯烷-3-基)氧基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲腈；
4-(((3S,4R)-1-((2,4-二氯苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟-5-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲腈；
4-(((3S,4R)-1-((4-氰基苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟-5-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲腈；
4-(((3S,4R)-1-((2-氰基苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟-5-异丁氧基苯甲腈；
4-(((3S,4R)-1-((4-氰基苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟-5-异丁氧基苯甲腈；
5-(((3R,4S)-4-(4-氰基-5-氟-2-异丁氧基苯氧基)-3-羟基-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)磺酰基)-吡啶-2-甲腈；
2-氟-4-(((3S,4R)-4-羟基-4-(羟基甲基)-1-((4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)吡咯烷-3-基)氧基)-5-异丁氧基苯甲腈；
2-氟-4-(((3S,4R)-4-羟基-4-(羟基甲基)-1-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺酰基)吡咯烷-3-基)氧基)-5-异丁氧基苯甲腈；
5-(((3R,4S)-4-(4-氰基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基)-3-羟基-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)磺酰基)-吡啶-2-甲腈；
4-(((3S,4R)-1-((2-氰基苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)氧基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲腈；
4-(((3S,4R)-1-((5-氯吡啶-2-基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)氧基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲腈；
4-(((3S,4R)-1-((5-氯吡啶-2-基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟-5-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲腈；
2-氟-4-(((3S,4R)-4-羟基-4-(羟基甲基)-1-((6-甲基哒嗪-3-基)磺酰基)吡咯烷-3-基)氧基)-5-异丁氧基苯甲腈；
4-(((3S,4R)-1-((5-氯吡啶-2-基)磺酰基)-4-羟基-4-((S)-1-羟基丁基)吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈；
4-(((3S,4R)-1-((2-氰基-4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-4-羟基-4-((R)-1-羟基乙基)吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈；
4-(((3S,4R)-1-((5-氯吡啶-2-基)磺酰基)-4-羟基-4-(1-羟基乙基)吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈；
4-(((3S,4R)-1-((5-氯吡啶-2-基)磺酰基)-4-羟基-4-((S)-1-羟基-3-甲基丁基)吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈；
4-(((3S,4R)-1-((2-氰基-4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(1-羟基乙基)吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈；
4-(((3S,4S)-1-((2-氰基-4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-4-羟基-4-((S)-1-羟基乙基)吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈；
4-(((3S,4R)-1-((5-氯吡啶-2-基)磺酰基)-4-羟基-4-((R)-1-羟基乙基)吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈；
4-(((3S,4R)-1-((5-氯吡啶-2-基)磺酰基)-4-羟基-4-((R)-1-羟基丙基)吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈；
4-(((3S,4R)-1-((5-氯吡啶-2-基)磺酰基)-4-羟基-4-((R)-1-羟基-3-甲基丁基)吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈；
4-(((3S,4R)-1-((5-氯吡啶-2-基)磺酰基)-4-羟基-4-((R)-1-羟基丁基)吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈；
4-(((3S,4R)-1-((2-氰基-4-甲氧基苯基)磺酰基)-4-羟基-4-((S)-1-羟基乙基)吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈；
4-(((3S,4R)-1-((2-氰基苯基)磺酰基)-4-羟基-4-((S)-1-羟基乙基)吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈；
4-(((3S,4R)-1-((2-氰基-4-氟苯基)磺酰基)-4-羟基-4-((S)-1-羟基乙基)吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈；
4-(((3S,4R)-1-((4-氯-2-氰基苯基)磺酰基)-4-羟基-4-((S)-1-羟基乙基)吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈；
3-(((3R,4S)-4-(4-氰基-3-氟苯氧基)-3-羟基-3-((S)-1-羟基乙基)吡咯烷-1-基)磺酰基)-吡啶-2-甲腈；
4-(((3S,4R)-1-((2,4-二氯苯基)磺酰基)-4-羟基-4-((S)-1-羟基乙基)吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈；
4-(((3S,4R)-1-((2-氯-4-氰基苯基)磺酰基)-4-羟基-4-((S)-1-羟基乙基)吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈；
2-氟-4-(((3S,4R)-4-羟基-4-((R)-1-羟基乙基)-1-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺酰基)吡咯烷-3-基)氧基)苯甲腈；
2-氟-4-(((3S,4R)-1-((5-氟吡啶-2-基)磺酰基)-4-羟基-4-((R)-1-羟基乙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯甲腈；
2-氟-4-(((3S,4R)-4-羟基-4-((R)-1-羟基乙基)-1-((6-(三氟甲氧基)吡啶-3-基)磺酰基)吡咯烷-3-基)氧基)苯甲腈；
2-氟-4-(((3S,4R)-4-羟基-4-((R)-1-羟基乙基)-1-((4-碘苯基)磺酰基)吡咯烷-3-基)氧基)苯甲腈；
2-氟-4-(((3S,4R)-4-羟基-4-((R)-1-羟基乙基)-1-((5-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)磺酰基)吡咯烷-3-基)氧基)苯甲腈；
4-(((3S,4R)-1-((5-(二氟甲基)吡啶-2-基)磺酰基)-4-羟基-4-((R)-1-羟基乙基)吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈；
4-(((3S,4R)-1-((6-(二氟甲基)吡啶-3-基)磺酰基)-4-羟基-4-((R)-1-羟基乙基)吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈；
4-(((3S,4R)-1-((6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)磺酰基)-4-羟基-4-((R)-1-羟基乙基)吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈；
4-(((3S,4S)-1-((5-氯吡啶-2-基)磺酰基)-4-羟基-4-(2-羟基丙-2-基)吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈；
4-(((3S,4S)-1-((5-氯吡啶-2-基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟-5-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲腈；
4-(((3S,4R)-1-((2-氰基-4-甲基苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈；
4-(((3S,4R)-1-((2-氰基-4-乙基苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈；
4-(((3R,4S)-4-(4-氰基-3-氟苯氧基)-3-羟基-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)磺酰基)-[1,1'-联苯]-3-甲腈；
4-(((3S,4R)-1-((2-氰基-4-(丙-1-炔-1-基)苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈；
4-(((3S,4R)-1-((2-氰基-4-乙炔基苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈；
4-(((3S,4R)-1-((2-氰基-4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈；
2-氟-4-(((3S,4R)-4-羟基-4-(羟基甲基)-1-((4-(丙-1-炔-1-基)苯基)磺酰基)吡咯烷-3-基)氧基)苯甲腈；
2-氟-4-(((3S,4R)-4-羟基-4-(羟基甲基)-1-((6-(丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基)磺酰基)吡咯烷-3-基)氧基)苯甲腈；
4-(((3S,4R)-1-((4-氰基-2-(丙-1-炔-1-基)苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈；
4-(((3S,4R)-1-((2-乙炔基-4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈；
4-(((3S,4R)-1-((6-(环丙基乙炔基)吡啶-3-基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈；
2-氟-4-(((3S,4R)-4-羟基-4-(羟基甲基)-1-((5-(丙-1-炔-1-基)吡啶-2-基)磺酰基)吡咯烷-3-基)氧基)苯甲腈；
4-(((3S,4R)-1-((5-乙炔基吡啶-2-基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈；
4-(((3S,4R)-1-((5-(3,3-二甲基丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈；
2-氟-4-(((3S,4R)-4-羟基-4-(羟基甲基)-1-((5-(苯基乙炔基)吡啶-2-基)磺酰基)吡咯烷-3-基)氧基)苯甲腈；
6-(((3R,4S)-4-(4-氰基-3-氟苯氧基)-3-羟基-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)磺酰基)吡啶-3-甲腈；
4-(((3S,4R)-1-((2-氰基-4-(三氟甲氧基)苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈；
4-(((3S,4S)-4-(氨基甲基)-1-((5-氯吡啶-2-基)磺酰基)-4-羟基吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈；
4-(((3S,4R)-4-(氨基甲基)-1-((5-氯吡啶-2-基)磺酰基)-4-羟基吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈；
4-(((3S,4R)-4-(氨基甲基)-1-((4-氯-2-氰基苯基)磺酰基)-4-羟基吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈；
4-(((3S,4R)-1-((4-氯-2-氰基苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(((2-羟基乙基)氨基)甲基)吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈；
4-(((3S,4S)-1-((2-氰基-4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-4-羟基-4-((甲基氨基)甲基)吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈；
4-(((3S,4S)-1-((2-氰基-4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-4-((乙基氨基)甲基)-4-羟基吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈；
4-(((3S,4S)-1-((2-氰基-4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-4-羟基-4-((异丙基氨基)甲基)吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈；
4-(((3S,4S)-4-(氨基甲基)-1-((4-氯-2-氰基苯基)磺酰基)-4-羟基吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈；
4-(((3S,4S)-4-(氨基甲基)-1-((4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)磺酰基)-4-羟基吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈2,2,2-三氟乙酸盐；
4-(((3S,4S)-4-(氨基甲基)-1-((5-氟吡啶-2-基)磺酰基)-4-羟基吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈2,2,2-三氟乙酸盐；
5-(((3S,4S)-3-(氨基甲基)-4-(4-氰基-3-氟苯氧基)-3-羟基吡咯烷-1-基)磺酰基)-吡啶-2-甲腈2,2,2-三氟乙酸盐；
4-(((3S,4S)-4-(氨基甲基)-1-((5-(二氟甲基)吡啶-2-基)磺酰基)-4-羟基吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈；
4-(((3S,4S)-4-(氨基甲基)-4-羟基-1-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺酰基)吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈；
4-(((3S,4S)-4-(氨基甲基)-1-((5-氯吡啶-2-基)磺酰基)-4-羟基吡咯烷-3-基)氧基)苯甲腈；
4-(((3S,4S)-4-(氨基甲基)-1-((5-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)磺酰基)-4-羟基吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈；
4-(((3S,4S)-4-(氨基甲基)-4-羟基-1-((5-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)磺酰基)吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈；
4-(((3S,4S)-4-(氨基甲基)-4-羟基-1-((6-(三氟甲氧基)吡啶-3-基)磺酰基)吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈；
4-(((3S,4S)-4-(氨基甲基)-4-羟基-1-((5-碘吡啶-2-基)磺酰基)吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈；
4-(((3S,4S)-4-(氨基甲基)-1-((5-溴吡啶-2-基)磺酰基)-4-羟基吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈；
4-(((4S,5R)-2-((4-氯-2-氰基苯基)磺酰基)-9-甲基-6-氧杂-2,9-二氮杂螺[4.5]癸-4-基)氧基)-2-氟苯甲腈；
4-(((4S,5S)-2-((4-氯-2-氰基苯基)磺酰基)-6-氧杂-2,9-二氮杂螺[4.5]癸-4-基)氧基)-2-氟苯甲腈；
4-(((5S,9S)-7-((4-氯-2-氰基苯基)磺酰基)-2-氧代-1-氧杂-3,7-二氮杂螺[4.4]壬-9-基)氧基)-2-氟苯甲腈；
4-(((5R,9S)-7-((4-氯-2-氰基苯基)磺酰基)-2-氧代-1-氧杂-3,7-二氮杂螺[4.4]壬-9-基)氧基)-2-氟苯甲腈；
4-(((3S,4R)-4-((R)-1-氨基乙基)-1-((5-氯吡啶-2-基)磺酰基)-4-羟基吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈；
4-(((3S,4R)-4-((S)-1-氨基乙基)-1-((5-氯吡啶-2-基)磺酰基)-4-羟基吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈；和
((3R,4S)-2-氨基乙酸1-((5-氯吡啶-2-基)磺酰基)-4-(4-氰基-3-氟苯氧基)-3-羟基吡咯烷-3-基)甲基酯。
9.权利要求8的化合物或其药学上可接受的盐，其为4-(((3S,4S)-4-(氨基甲基)-1-((5-氯吡啶-2-基)磺酰基)-4-羟基吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈乙磺酸盐无水合物的晶型1，其中以X射线粉末衍射图表征的该晶型具有下列代表性的峰：
Figure FDA0003806676630000321
Figure FDA0003806676630000331
10.权利要求8的化合物或其药学上可接受的盐，其为4-(((3S,4S)-4-(氨基甲基)-1-((5-氯吡啶-2-基)磺酰基)-4-羟基吡咯烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲腈乙磺酸盐一水合物的晶型2，其中以X射线粉末衍射图表征的该晶型具有下列代表性的峰：
Figure FDA0003806676630000332
Figure FDA0003806676630000341
11.药物组合物，其包含根据权利要求1至10中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂。
12.权利要求1-10中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗选自以下疾病的药物中的用途：血管源性水肿、术后腹部水肿、眼部水肿、脑水肿、局部和全身水肿、液体潴留、脓毒病、炎症、骨相关功能障碍、心力衰竭、肺疾病、哮喘、咳嗽、膀胱过度活动症、疼痛、运动神经元障碍、遗传获得的功能障碍、肌萎缩侧索硬化、多发性硬化、心血管疾病、急性、慢性和多囊肾病、中风、脑积水、青光眼、视网膜病变、子宫内膜异位、早产、瘙痒、门静脉高压症中的腹水和并发症以及肝硬化中的腹水和并发症、代谢疾病、肥胖症、阿尔茨海默病、肿瘤抑制、免疫抑制、克罗恩病、腹泻、肠失调、大便失禁、肠易激综合征、便秘、肠痉挛、乳糜泻、乳糖不耐受和肠胃气胀。
13.根据权利要求12的用途，其中所述炎症选自鼻窦炎/鼻炎、膀胱炎、皮炎、胰腺炎、骨关节炎和结肠炎；其中所述咳嗽选自急性咳嗽、亚急性咳嗽和慢性咳嗽；其中所述肺疾病选自慢性阻塞性肺疾病、呼吸机诱导的肺损伤、高海拔诱导的肺水肿、急性呼吸窘迫综合征、急性肺损伤、肺纤维化和肺高血压；其中所述疼痛选自偏头痛和肠痛；其中所述代谢疾病为糖尿病；其中所述心血管疾病选自动脉粥样硬化和高血压；其中所述心力衰竭为充血性心力衰竭；其中所述瘙痒为肝疾病中的瘙痒。
14.根据权利要求12或13的用途，其中所述化合物或其药学上可接受的盐通过口服给药。
15.根据权利要求12或13的用途，其中所述化合物或其药学上可接受的盐通过静脉内给药。
16.根据权利要求12或13的用途，其中所述化合物或其药学上可接受的盐通过吸入给药。
17.根据权利要求13的用途，其中所述病症是充血性心力衰竭。
18.根据权利要求13的用途，其中所述病症是急性肺损伤。
19.根据权利要求12的用途，其中所述病症是脑水肿。
20.根据权利要求12的用途，其中所述病症是心力衰竭。
21.根据权利要求13的用途，其中所述病症是急性呼吸窘迫综合征。
22.根据权利要求12的用途，其中所述病症是咳嗽。
23.根据权利要求13的用途，其中所述病症是急性咳嗽。
24.根据权利要求13的用途，其中所述病症是亚急性咳嗽。
25.根据权利要求13的用途，其中所述病症是慢性咳嗽。
26.权利要求1-10中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于在有此需要的人中抑制TRPV4活性的药物中的用途。
27.权利要求1-10中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐和至少一种选自下列的药剂的组合在制备用于治疗有此需要的人的病症的药物中的用途：内皮素受体拮抗剂、血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂、血管肽酶抑制剂、血管加压素受体调节剂、利尿剂、地高辛、β-阻断剂、醛甾酮拮抗剂、强心药、NSAIDS、一氧化氮供体、钙通道调节剂、毒蕈碱拮抗剂、甾体抗炎药物、支气管扩张剂、抗组胺药、白三烯拮抗剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、β-肾上腺素受体和α1-肾上腺素受体的双重非选择性拮抗剂、5型磷酸二酯酶抑制剂和肾素抑制剂。
28.制备药物组合物的方法，该药物组合物含有药学上可接受的赋形剂和安全且有效量的权利要求1-10中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，所述方法包括使式(I)化合物或其药学上可接受的盐与药学上可接受的赋形剂结合。
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