CN109790116B - Trpv4拮抗剂 - Google Patents

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B.G.拉夫霍恩
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J.M.马修斯
J.J.麦卡蒂
M.R.森德
L.R.特雷尔
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Abstract

本发明涉及吡咯烷磺酰胺类似物(I)、含有它们的药物组合物和它们作为TRPV4拮抗剂的用途。

Description

TRPV4拮抗剂
技术领域
本发明涉及吡咯烷磺酰胺类似物、含有它们的药物组合物和它们作为TRPV4拮抗剂的用途。
背景技术
TRPV4是阳离子通道瞬时感受器电位(TRP)超家族的成员并通过加热活化，显示了其在生理学温度的自发性活性(Guler等人,2002.J Neurosci 22:6408-6414)。与TRPV4的多型活化性质相一致地，通过涉及磷脂酶A2活化、花生四烯酸和环氧二十碳三烯酸产生的机理(Vriens等人,2004.Proc Natl Acad Sci U S A 101:396-401)，TRPV4也被低渗和身体细胞应激/压力所活化(Strotmann等人,2000.Nat Cell Biol 2:695-702)。此外，在所提出的其它机理中，酪氨酸激酶活性以及蛋白激酶A和C也可调节TRPV4(Wegierski等人，2009.J Biol Chem.284:2923-33；Fan等人，2009.J Biol Chem 284:27884-91)。
降低的射血分数和/或左心室扩张表明，心力衰竭导致左心室泵血进入外周循环的能力下降，其增加了该左心室舒张末期压，从而导致了肺动脉血压升高。其放置中隔屏障，在危险时分开所述循环水环境和肺的肺泡空域。正如在充血性心力衰竭患者中所观察到的，增强的肺动脉压导致液体从肺循环流入肺泡腔，导致肺水肿/充血。
TRPV4在肺中表达(Delany等人,2001.Physiol.Genomics 4:165-174)，以及其在充血性心力衰竭患者中的表达水平上调(Thorneloe等人,2012.Sci Transl Med 4:159ra148)。TRPV4已被证明介导Ca2+内流入孤立的内皮细胞和未受损的肺中(Jian等人,2009 Am J Respir Cell Mol Biol 38:386-92)。内皮细胞导致毛细血管(其介导氧气/二氧化碳交换并形成肺部中隔屏障)的生成。TRPV4通道的激活导致在培养中的内皮细胞收缩以及体内心血管塌陷(Willette等人,2008 J Pharmacol Exp Ther 325:466-74)，这至少部分是由于在所述中隔屏障处的滤过增加从而引起肺水肿和出血(Alvarez等人,2006.Circ Res 99:988-95)。事实上，所述中隔屏障的滤过增加是对增强的血管压力和/或气道压力的应答，该应答依赖于TRPV4通道的活性(Jian等人,2008 Am J Respir Cell MolBiol 38:386-92)。总的来说，这表明在治疗与肺充血有关的心力衰竭中，抑制TRPV4功能具有临床益处。
其它的益处体现在基于肺的病理学中抑制TRPV4功能，该病理学表现为包括以下的症状：肺水肿/充血、感染、炎症、肺重建和/或气道反应性改变。TRPV4和慢性阻塞性肺疾病(COPD)之间的遗传联系最近已被证实(Zhu等人,2009.Hum Mol Genetics,18:2053-62)，其表明在治疗伴有或不伴有偶发性肺气肿的COPD时TRPV4调节具有潜在疗效。TRPV4活性的增加也是在呼吸机诱导的肺损伤中的关键驱动力(Hamanaka等人,2007.Am J Physiol293:L923-32)，并且表明TRPV4的激活可为构成涉及急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、肺纤维化(Rahaman等人,2014.J Clin Invest 124:5225-38)、咳嗽(Bonvini等人,2016 J AllergyClin Immunol 138:249-61)和哮喘的病理学基础(Liedtke&Simon,2004.Am J Physiol287:269-71)。也支持了TRPV4阻滞剂在治疗鼻窦炎以及过敏性和非过敏性鼻炎中的潜在临床益处(Bhargave等人,2008.Am J Rhinol 22:7-12)。
TRPV4已被证明与急性肺损伤(ALI)有关。TRPV4的化学活化破坏了肺泡中隔血液屏障，可能导致肺水肿(Alvarez等人,Circ Res.2006 Oct 27；99(9):988-95)。在动物模型中，TRPV4拮抗作用减弱由化学试剂和生物毒素如HCl，氯气和血小板活化因子诱导的肺损伤(Balakrishna等人,2014.Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 307:L158-72；Morty等人,2014.Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 307:L817-21；Yin等人,2016.Am JRespir Cell Mol Biol 54:370-83)。此外，TRPV4在已知会导致或加重人类ALI的过程中是必需的(Hamanaka等人,Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol.2007 Oct；293(4):L923-32)。总体而言，这表明在ARDS和ALI的治疗中抑制TRPV4功能的临床益处。
此外，近年来TRPV4已涉及到多种其它生理学/病生理学过程，TRPV4拮抗剂在其中可能提供显著的临床益处。这些包括多方面的疼痛(Todaka等人,2004.J Biol Chem 279:35133-35138；Grant等人,2007.J Physiol 578:715-733；Alessandri-Haber等人,2006.JNeurosci 26:3864-3874)、遗传性运动神经元疾病(Auer-Grumbach等人,2009.NatGenet.PMID:20037588；Deng等人,2009.Nat Genet PMID:20037587；Landouré等人,2009.Nat Genet PMID:20037586)、心血管疾病(Earley等人,2005.Circ Res 97:1270-9；Yang等人,2006.Am.J Physiol.290:L1267-L1276)，与骨有关的障碍[包括骨关节炎(Muramatsu等人,2007.J.Biol.Chem.282:32158-67)、功能突变的遗传获得(geneticgain)(Krakow等人,2009.Am J Hum Genet 84:307-15；Rock等人,2008 Nat Genet40:999-1003)和破骨细胞分化(Masuyama等2008.Cell Metab 8:257-65)]、瘙痒(Akiyama等人，2016.J Invest Dermatol 136:154-60；Chen等人，2016.J Biol Chem 291:10252-62)、中风和与脑水肿相关联的障碍(Li等人，2013.Front Cell Neurosci 7:17；Jie等人，2015.Front Cell Neurosci 9:141)、炎性肠病(Vergnolle,2014.Biochem Pharmacol 89:157-61)、眼睛的各种疾病，包括青光眼和视网膜病变(Monaghan等人，2015.PloS One 10:e0128359；Jo等人，2016.Proc Natl Acad Sci U S A 113:3885-90)，和代谢综合征，包括肥胖症和糖尿病(Ye等人，2012.Cell 151:96-110；Duan等人，2015.Mol Genet Genomics290:1357-65)。
Thornelone等人，2012.Sci Trans Med 4:159ra148；Balakrishna等人，2014 AmJ Physiol Lung Cell Mol Physiol.307:L158-L172；Hilfiker等人，2013 ACSMed.Chem.Lett.4:293-296；Skerratt等人，2013 Med.Chem.Commun.4:244-251；Everaerts等人，2010,Proc Natl Acad Sci U S A 107:19084-19089；和Vincent等人，2009 BiochemBiophys Res Commun 389:490-494，描述了TRPV4的拮抗剂。
慢性咳嗽在世界范围内非常普遍，并且对患者的生活质量具有高度影响，在醒着的时间内典型的咳嗽率为每小时10-50次咳嗽。假设慢性咳嗽反映了神经元超敏反应的状态，其涉及以类似于慢性疼痛的方式夸大的脊柱和皮质对传入感觉信号的反应。体内TRPV4通道的激活导致ATP释放并通过ATP与P2X3通道的结合触发来自肺的传入感觉信号，导致咳嗽(Bonvini SJ等人,J Allergy Clin Immunol.2016 Jul；138(1):249-261.e12)。患有咳嗽相关疾病(例如COPD)的患者的呼出气中ATP水平增加(Basoglu OK等人,Chest.2015Aug；148(2):430-5)。最近，P2X3拮抗剂在2期临床试验中证实了在减少慢性咳嗽和改善生活质量评分方面的高水平疗效(Abdulqawi R等人，Lancet.2015 Mar 28；385(9974):1198–1205)。这些临床数据以及来自临床前模型的数据表明TRPV4受体在产生咳嗽中的作用。TRPV4受体表达在气道平滑肌细胞中(McAlexander MA等人,J Pharmacol Exp Ther.2014Apr；349(1):118-25),在气道上皮细胞中(Delany NS等人,Physiol Genomics.2001 Jan19；4(3):165-74)，以及在肺部的感觉神经元中，包括来自气道特异性传入神经元的Ad-纤维(Bonvini SJ等人,J Allergy Clin Immunol.2016 Jul；138(1):249-261.e12)。总之，这些数据表明TRPV4拮抗剂在咳嗽中具有潜在的治疗作用；包括急性咳嗽，亚急性咳嗽和慢性咳嗽。
发明内容
在一个方面，本发明提供了式(I)的吡咯烷磺酰胺化合物、其药学上可接受的盐，和含有它们的药物组合物。
在第二方面，本发明提供了式(I)化合物作为TRPV4拮抗剂的用途。
在另一方面，本发明提供了式(I)化合物，其用于治疗。
在另一方面，本发明提供了式(I)化合物用于治疗与TRPV4失调相关联的病症的用途。
在又一方面，本发明提供了治疗以下疾病的方法：动脉粥样硬化、与血管源性水肿相关的障碍、手术后腹部水肿、眼睛水肿、脑水肿、局部和全身性水肿、液体潴留、脓毒症、高血压、炎症、骨相关功能障碍和充血性心力衰竭、肺病、慢性阻塞性肺病、呼吸机诱发的肺损伤、高海拔诱发的肺水肿、急性呼吸窘迫综合征、急性肺损伤、肺纤维化和其它纤维化-相关的障碍、鼻窦炎/鼻炎、哮喘、COPD、包括急性咳嗽、亚急性咳嗽和慢性咳嗽在内的咳嗽、肺高血压、膀胱过度活动症、膀胱炎、疼痛、运动神经元障碍、功能障碍的遗传获得、肌萎缩侧索硬化、多发性硬化、心血管疾病、急性、慢性和多囊性肾病、中风、脑积水、青光眼、视网膜病变、子宫内膜异位症、早产、皮炎、瘙痒、肝病中的瘙痒、门静脉高压和肝硬化的腹水和并发症(ascites and complications of portal hypertension and liver cirrhosis)、糖尿病、代谢障碍、肥胖、偏头痛、阿尔茨海默病、胰腺炎、肿瘤抑制、免疫抑制、骨关节炎、克罗恩病、结肠炎、腹泻、肠紊乱(高反应性/低反应性)、大便失禁、肠易激综合征(IBS)、便秘、肠疼痛和痉挛(intestinal pain and cramping)、乳糜泻、乳糖不耐受，或者肠胃气胀，该方法包括向需要的受试者，适合地，人类受试者，给药治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
在又一方面，本发明提供了式(I)化合物及其药学上可接受的盐用于治疗以下疾病的用途：动脉粥样硬化、与血管源性水肿相关的障碍、手术后腹部水肿、眼睛水肿、脑水肿、局部和全身性水肿、液体潴留、脓毒症、高血压、炎症、骨相关功能障碍和充血性心力衰竭、肺病、慢性阻塞性肺病、呼吸机诱发的肺损伤、高海拔诱发的肺水肿、急性呼吸窘迫综合征、急性肺损伤、肺纤维化、鼻窦炎/鼻炎、哮喘、COPD、包括急性咳嗽、亚急性咳嗽和慢性咳嗽在内的咳嗽、肺高血压、膀胱过度活动症、膀胱炎、疼痛、运动神经元障碍、功能障碍的遗传获得、心血管疾病、急性、慢性和多囊性肾病、中风、青光眼、视网膜病变、子宫内膜异位症、早产、皮炎、瘙痒、肝病中的瘙痒、糖尿病、代谢障碍、肥胖、偏头痛、胰腺炎、肿瘤抑制、免疫抑制、骨关节炎、克罗恩病、结肠炎、腹泻、肠紊乱(高反应性/低反应性)、大便失禁、肠易激综合征(IBS)、便秘、肠疼痛和痉挛、乳糜泻、乳糖不耐受，或者肠胃气胀。
在又一方面，本发明提供了式(I)化合物及其药学上可接受的盐，其用于治疗动脉粥样硬化、与血管源性水肿相关的障碍、手术后腹部水肿、眼睛水肿、脑水肿、局部和全身性水肿、液体潴留、脓毒症、高血压、炎症、骨相关功能障碍和充血性心力衰竭、肺病、慢性阻塞性肺病、呼吸机诱发的肺损伤、高海拔诱发的肺水肿、急性呼吸窘迫综合征、急性肺损伤、肺纤维化、鼻窦炎/鼻炎、哮喘、COPD、包括急性咳嗽、亚急性咳嗽和慢性咳嗽在内的咳嗽、肺高血压、膀胱过度活动症、膀胱炎、疼痛、运动神经元障碍、功能障碍的遗传获得、心血管疾病、急性、慢性和多囊性肾病、中风、青光眼、视网膜病变、子宫内膜异位症、早产、皮炎、瘙痒、肝病中的瘙痒、糖尿病、代谢障碍、肥胖、偏头痛、胰腺炎、肿瘤抑制、免疫抑制、骨关节炎、克罗恩病、结肠炎、腹泻、肠紊乱(高反应性/低反应性)、大便失禁、肠易激综合征(IBS)、便秘、肠疼痛和痉挛、乳糜泻、乳糖不耐受，或者肠胃气胀。
在又一方面，本发明提供了式(I)化合物及其药学上可接受的盐在制造药物中的用途，所述药物用于治疗动脉粥样硬化、与血管源性水肿相关的障碍、手术后腹部水肿、眼睛水肿、脑水肿、局部和全身性水肿、液体潴留、脓毒症、高血压、炎症、骨相关功能障碍和充血性心力衰竭、肺病、慢性阻塞性肺病、呼吸机诱发的肺损伤、高海拔诱发的肺水肿、急性呼吸窘迫综合征、急性肺损伤、肺纤维化、鼻窦炎/鼻炎、哮喘、COPD、包括急性咳嗽、亚急性咳嗽和慢性咳嗽在内的咳嗽、肺高血压、膀胱过度活动症、膀胱炎、疼痛、运动神经元障碍、功能障碍的遗传获得、心血管疾病、急性、慢性和多囊性肾病、中风、青光眼、视网膜病变、子宫内膜异位症、早产、皮炎、瘙痒、肝病中的瘙痒、糖尿病、代谢障碍、肥胖、偏头痛、胰腺炎、肿瘤抑制、免疫抑制、骨关节炎、克罗恩病、结肠炎、腹泻、肠紊乱(高反应性/低反应性)、大便失禁、肠易激综合征(IBS)、便秘、肠疼痛和痉挛、乳糜泻、乳糖不耐受，或者肠胃气胀。
所述TRPV4拮抗剂可单独给药或者与一种或者多种其它治疗剂组合给药，所述其它治疗剂例如为选自以下的治疗剂：内皮素受体拮抗剂、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂、血管肽酶抑制剂、血管加压素受体调节剂、利尿剂、地高辛、β-阻滞剂、醛固酮拮抗剂、强心药(inotropes)、NSAIDS、一氧化氮供体、钙通道调节剂、毒蕈碱拮抗剂、甾体抗炎药、支气管扩张剂、抗组胺剂、白三烯拮抗剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、非选择性β肾上腺素受体和α1-肾上腺素受体双重拮抗剂、5型磷酸二酯酶抑制剂和肾素抑制剂。
在以下优选实施方案的详细描述中进一步描述了本发明的其他方面和优点。
具体实施方式
本发明涉及式(I)化合物和式(I)化合物在本发明方法中的用途:
Figure GDA0002000859290000061
其中:
R1选自：
芳基，
被1-4个Ra取代的芳基，
杂芳基,
被1-4个Ra取代的杂芳基，
二环杂芳基，和
被1-4个Ra取代的二环杂芳基；
R2选自：
芳基，
被1-4个Rb取代的芳基，
杂芳基，
被1-4个Rb取代的杂芳基，
二环杂芳基，和
被1-4个Rb取代的二环杂芳基，和
Y1选自：
C1-6烷基，和
取代有1至9个取代基的C1-6烷基，所述取代基独立地选自：
氟，
氯，
溴，
碘，
-OC1-6烷基，
取代有1至6个取代基的-OC1-6烷基，所述取代基独立地选自：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2，和-CN，
巯基，
-S(O)H，
-S(O)2H，
氧代，
羟基，
氨基，
-NHRx11，
其中Rx11选自C1-6烷基和取代有1至6个取代基的C1-6烷基，所述取代基独立地选自：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2、-CN、-OC1-5烷基、被1-6个氟和-NH2取代的-OC1-5烷基,
-NRx12Rx13,
其中Rx12和Rx13各自独立地选自C1-6烷基，和取代有1至6个取代基的C1-6烷基，所述取代基独立地选自：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2，和-CN，
-C(O)OH，
-C(O)NH2，
芳基，
-O芳基，
杂芳基，
-O杂芳基，
-S(O)2NH2，
-NHS(O)2H，
硝基，和
氰基，或者
Y1与相邻的-OH一起形成杂环，所述杂环选自：
吗啉基，
被-CH3取代的吗啉基，和
噁唑烷-2-酮；
每一Ra独立地选自：
氟，
氯，
溴，
碘，
-OH，
C1-6烷基,
取代有1至5个取代基的C1-6烷基，所述取代基独立地选自：氟、氯、溴、碘、C1-4烷基氧基、-OH、C1-4烷基、苯基、氧代、-COOH、-NO2、-NH2和-CN，
氰基，
-OC1-6烷基，
取代有1至5个取代基的-OC1-6烷基，所述取代基独立地选自：氟、氯、溴、碘、C1-4烷基氧基、-OH、C1-4烷基、苯基、氧代、-COOH、-NO2、-NH2和-CN，
-O苯基，
-C(O)OC1-6烷基，
被1-5个氟取代的-C(O)OC1-6烷基，和
-O环烷基；和
每一Rb独立地选自：
氟，
氯，
溴，
碘，
-OH，
C1-6烷基，
取代有1至5个取代基的C1-6烷基，所述取代基独立地选自：氟、氯、溴、碘、C1-4烷基氧基、-OH、C1-4烷基、苯基、氧代、-COOH、-NO2、-NH2和-CN，
氰基，
-OC1-6烷基，
取代有1至5个取代基的-OC1-6烷基，所述取代基独立地选自：氟、氯、溴、碘、C1-4烷基氧基、-OH、C1-4烷基、苯基、氧代、-COOH、-NO2、-NH2和-CN，
-O环烷基,
苯基,
-C≡C-Si(CH3)3，和
-C≡C-环烷基；
或其药学上可接受的盐。
适合地，在式(I)化合物中，R1选自：
芳基，
被1-4个Ra取代的芳基，
杂芳基，
被1-4个Ra取代的杂芳基，
二环杂芳基，和
被1-4个Ra取代的二环杂芳基。
适合地，在式(I)化合物中，R2选自：
芳基，
被1-4个Rb取代的芳基，
杂芳基，
被1-4个Rb取代的杂芳基，
二环杂芳基，和
被1-4个Rb取代的二环杂芳基。
适合地，在式(I)化合物中，Y1选自：
C1-6烷基，和
取代有1至9个取代基的C1-6烷基，所述取代基独立地选自：
氟，
氯，
溴，
碘，
-OC1-6烷基，
取代有1至6个取代基的-OC1-6烷基，所述取代基独立地选自：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2，和-CN，
巯基，
-S(O)H，
-S(O)2H，
氧代，
羟基，
氨基，
-NHRx11，
其中Rx11选自C1-6烷基和取代有1至6个取代基的C1-6烷基，所述取代基独立地选自：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2、-CN、-OC1-5烷基、被1-6个氟和-NH2取代的-OC1-5烷基，
-NRx12Rx13，
其中Rx12和Rx13各自独立地选自C1-6烷基，和取代有1至6个取代基的C1-6烷基，所述取代基独立地选自：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2，和-CN，
-C(O)OH，
-C(O)NH2，
芳基，
-O芳基，
杂芳基，
-O杂芳基，
-S(O)2NH2，
-NHS(O)2H，
硝基，和
氰基，或者
Y1与相邻的-OH一起形成杂环，所述杂环选自：
吗啉基，
被-CH3取代的吗啉基，和
噁唑烷-2-酮。
式(I)化合物包括式(II)化合物:
Figure GDA0002000859290000121
其中:
R21选自：
芳基，
被1-3个Ra2取代的芳基，
杂芳基，
被1-3个Ra2取代的杂芳基，
二环杂芳基，和
被1-3个Rb2取代的二环杂芳基，
R22选自：
芳基，
被1-4个Rb2取代的芳基，
杂芳基，和
被1-3个Rb2取代的杂芳基，和
Y21选自：
C1-6烷基，和
取代有1至9个取代基的C1-6烷基，所述取代基独立地选自：
氟，
氯，
-OC1-6烷基，
取代有1至6个取代基的-OC1-6烷基，所述取代基独立地选自：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2，和-CN，
氧代，
羟基，
氨基，
-NHRx21，
其中Rx21选自C1-5烷基，和取代有1至6个取代基的C1-5烷基，所述取代基独立地选自：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2，和-CN，
-C(O)OH，
-C(O)NH2，
硝基，和
氰基，或者
Y21与相邻的-OH一起形成
吗啉基，和
被-CH3取代的吗啉基；
每一Ra2独立地选自：
氟，
氯，
溴，
碘，
-OH，
C1-6烷基，
取代有1至5个取代基的C1-6烷基，所述取代基独立地选自：氟、氯、溴、碘、C1-4烷基氧基、-OH、C1-4烷基、苯基、氧代、-COOH、-NO2、-NH2和-CN，
氰基，
-OC1-6烷基，
取代有1至5个取代基的-OC1-6烷基，所述取代基独立地选自：氟、氯、溴、碘、C1-4烷基氧基、-OH、C1-4烷基、苯基、氧代、-COOH、-NO2、-NH2和-CN，
-O苯基，
-C(O)OC1-5烷基，
被1-5个氟取代的-C(O)OC1-5烷基，和
-O环烷基；和
每一Rb2独立地选自：
氟，
氯，
溴，
-OH，
C1-6烷基,
取代有1至5个取代基的C1-6烷基，所述取代基独立地选自：氟、氯、溴、碘、C1-4烷基氧基、-OH、C1-4烷基、苯基、氧代、-COOH、-NO2、-NH2和-CN，
氰基，
-OC1-6烷基，
取代有1至5个取代基的-OC1-6烷基，所述取代基独立地选自：氟、氯、溴、碘、C1-4烷基氧基、-OH、C1-4烷基、苯基、氧代、-COOH、-NO2、-NH2和-CN，
-O环烷基，和
苯基；
或其药学上可接受的盐。
适合地，在式(II)化合物中，R21选自：
芳基，
被1-3个Ra2取代的芳基，
杂芳基，
被1-3个Ra2取代的杂芳基，
二环杂芳基，和
被1-3个Rb2取代的二环杂芳基。
适合地，在式(II)化合物中，R22选自：
芳基,
被1-4个Rb2取代的芳基,
杂芳基，和
被1-3个Rb2取代的杂芳基。
适合地，在式(II)化合物中，Y21选自：
C1-6烷基，和
取代有1至9个取代基的C1-6烷基，所述取代基独立地选自：
氟，
氯，
-OC1-6烷基，
取代有1至6个取代基的-OC1-6烷基，所述取代基独立地选自：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2，和-CN，
氧代，
羟基，
氨基，
-NHRx21，
其中Rx21选自C1-5烷基，和取代有1至6个取代基的C1-5烷基，所述取代基独立地选自：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2，和-CN，
-C(O)OH，
-C(O)NH2，
硝基，和
氰基，或者
Y21与相邻的-OH一起形成
吗啉基，和
被-CH3取代的吗啉基。
式(I)化合物包括式(III)化合物:
Figure GDA0002000859290000161
其中:
R31选自：
苯基，
被1-3个Ra3取代的苯基，
噻唑,
被1-3个Ra3取代的噻唑，
嘧啶，
被1-3个Ra3取代的嘧啶，
吡啶，和
被1-3个Ra3取代的吡啶；
R32选自：
苯基，
被1-3个Rb3取代的苯基，
吡啶，和
被1-3个Rb3取代的吡啶；和Y31选自：
-CH2OH，
-CH(OH)CH3，
-CH(OH)CH2CH3，
-C(OH)(CH3)2，
-CH2NH2，
-CH2NHRx30，和
-CH(NH2)CH3，或者
Y31与相邻的-OH一起形成
吗啉基,
其中每一Rx30独立地选自：C1-6烷基，和取代有1至6个取代基的C1-6烷基，所述取代基独立地选自：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2，和-CN；
每一Ra3独立地选自：
氟，
氯，
溴，
-OH，
C1-6烷基，
氰基，
-CF3，
-C1-5烷基CF3，
-CHF2，
-CH2F，
-OC1-5烷基，
-OCF3，
-O1-5烷基CF3，
-O苯基，
-O苄基，
C1-5烷基CN，
-C(O)OC1-5烷基，
-C(O)OH，和
-O环烷基；和
每一Rb3独立地选自：
氟，
氯，
溴，
-OH，
C1-6烷基，
氰基，
-CF3，
-C1-5烷基CF3，
-CHF2，
-CH2F，
-OC1-5烷基，
-OCF3，
-OC1-5烷基CF3，
-C(O)CH3，
-OCHF2，
-O环丙基，和
苯基；
或其药学上可接受的盐。
适合地，在式(III)化合物中，R31选自：
苯基，
被1-3个Ra3取代的苯基，
噻唑，
被1-3个Ra3取代的噻唑，
嘧啶，
被1-3个Ra3取代的嘧啶，
吡啶，和
被1-3个Ra3取代的吡啶。
适合地，在式(III)化合物中，R32选自：
苯基，
被1-3个Rb3取代的苯基，
吡啶，和
被1-3个Rb3取代的吡啶。
适合地，在式(III)化合物中，Y31选自：
-CH2OH，
-CH(OH)CH3，
-CH(OH)CH2CH3，
-C(OH)(CH3)2，
-CH2NH2，
-CH2NHRx30，和
-CH(NH2)CH3，或者
Y31与相邻的-OH一起形成
吗啉基，
其中每一Rx30独立地选自：C1-6烷基，和取代有1至6个取代基的C1-6烷基，所述取代基独立地选自：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2，和-CN。
式(I)化合物包括式(IV)化合物:
Figure GDA0002000859290000191
其中:
R41选自：
苯基，
被1-3个Ra4取代的苯基，
噻唑，
被1-3个Ra3取代的噻唑，
嘧啶，
被1-3个Ra3取代的嘧啶，
吡啶，和
被1-3个Ra3取代的吡啶；
R42选自：
苯基，
被1-3个Rb4取代的苯基，
吡啶，和
被1-3个Rb4取代的吡啶；和
Y41选自：
-CH2OH，
-CH(OH)CH3，
-CH2NH2，和
-CH2NHRx40，或者
Y31与相邻的-OH一起形成
吗啉基，
其中每一Rx40独立地选自：C1-6烷基，和取代有1至6个取代基的C1-6烷基，所述取代基独立地选自：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2，和-CN；
每一Ra4独立地选自：
氟，
氯，
溴，
-OH，
C1-6烷基，
氰基，
-CF3，
-C1-5烷基CF3，
-CHF2，
-CH2F，
-OCC1-5烷基，
-C(O)OC1-5烷基，和
-C(O)OH；和
每一Rb4独立地选自：
氟，
氯，
溴，
-OH，
C1-6烷基，
氰基，
-CF3，
-C1-5烷基CF3，
-CHF2，
-CH2F，
-OC1-5烷基，
-OCF3，
-OC1-5烷基CF3，
-C(O)CH3，
-OCHF2，
-O环丙基；
或其药学上可接受的盐。
适合地，在式(IV)化合物中，R41选自：
苯基，
被1-3个Ra4取代的苯基，
噻唑，
被1-3个Ra3取代的噻唑，
嘧啶，
被1-3个Ra3取代的嘧啶，
吡啶，和
被1-3个Ra3取代的吡啶。
适合地，在式(IV)化合物中，R42选自：
苯基，
被1-3个Rb4取代的苯基，
吡啶，和
被1-3个Rb4取代的吡啶。
适合地，在式(IV)化合物中，Y41选自：
-CH2OH，
-CH(OH)CH3，
-CH2NH2，和
-CH2NHRx40，或者
Y31与相邻的-OH一起形成
吗啉基，
其中每一Rx40独立地选自：C1-6烷基，和取代有1至6个取代基的C1-6烷基，所述取代基独立地选自：氟、氧代、-OH、-COOH、-NH2，和-CN。
适合地，在式(I)化合物中，R1为苯基或者吡啶基，其独立地被1-3个氰基、溴、氯和/或氟取代。
适合地，在式(I)化合物中，R2为取代的苯基。
适合地，在式(I)化合物中，Y1选自：-CH2OH、-CH(CH3)OH和-CH2NH2。
本发明的代表性化合物包括本文所述的特定化合物，例如，实施例的式(I)化合物，及其任何可选的立体异构形式、游离酸/碱形式、盐形式和可选盐形式(特别是药学上可接受的盐或其可选盐形式)，如果适用的话。因此，在一些实施方案中，本发明化合物为选自以下的式(I)化合物：
3-氯-4-(((3R,4S)-4-((5-氯吡啶-2-基)磺酰基)-3-羟基-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)磺酰基)苯甲腈；
3-氯-4-(((3R,4S)-4-((4-氯苯基)磺酰基)-3-羟基-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)磺酰基)苯甲腈；
4-(((3S,4S)-1-((2-氯-4-氰基苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)磺酰基)-2-氟苯甲腈；
4-(((3S,4S)-1-((2-氯苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)磺酰基)-2-氟苯甲腈；
4-(((3S,4S)-1-((2-氯-4-氟苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)磺酰基)-2-氟苯甲腈；
4-(((3S,4S)-1-((2-氯-4-甲基苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)磺酰基)-2-氟苯甲腈；
4-(((3S,4S)-1-((2-氯-4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)磺酰基)-2-氟苯甲腈；
4-(((3S,4S)-1-((2-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)磺酰基)-2-氟苯甲腈；
4-(((3S,4S)-1-((2,4-二氯-5-氟苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)磺酰基)-2-氟苯甲腈；
4-(((3S,4R)-1-((2-氯-4-氰基苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)磺酰基)-2-氟苯甲腈；
4-(((3S,4R)-1-((2-氯苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)磺酰基)-2-氟苯甲腈；
4-(((3S,4R)-1-((2-氯-4-氟苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)磺酰基)-2-氟苯甲腈；
4-(((3S,4R)-1-((2-氯-4-甲基苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)磺酰基)-2-氟苯甲腈；
4-(((3S,4R)-1-((2-氯-4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)磺酰基)-2-氟苯甲腈；
4-(((3S,4R)-1-((2-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)磺酰基)-2-氟苯甲腈；
4-(((3S,4R)-1-((2,4-二氯-5-氟苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)磺酰基)-2-氟苯甲腈；
5-氯-2-(((3R,4S)-4-((4-氯苯基)磺酰基)-3-羟基-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)磺酰基)苯甲腈；
(3R,4S)-4-((4-氯苯基)磺酰基)-1-((2,4-二氯苯基)磺酰基)-3-(羟基甲基)吡咯烷-3-醇；
4-(((3R,4S)-4-((4-氯苯基)磺酰基)-3-羟基-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)磺酰基)-3-(三氟甲基)苯甲腈；
4-(((3R,4S)-4-((4-氯苯基)磺酰基)-3-羟基-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)磺酰基)-3-甲基苯甲腈；
4-(((3R,4S)-4-((4-氯苯基)磺酰基)-3-羟基-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)磺酰基)-3-氟苯甲腈；
4-(((3S,4R)-1-((2-溴-4-氟苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)磺酰基)苯甲腈；
3-氯-4-(((3S,4S)-4-((4-氯苯基)磺酰基)-3-羟基-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)磺酰基)苯甲腈；
4-(((3S,4S)-4-((4-溴苯基)磺酰基)-3-羟基-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)磺酰基)-3-氯苯甲腈；
4-(((3S,4R)-1-((4-氯-2-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)磺酰基)苯甲腈；
3-氯-4-(((3R,4S)-3-羟基-3-(羟基甲基)-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺酰基)吡咯烷-1-基)磺酰基)苯甲腈；
4-(((3R,4S)-3-羟基-3-(羟基甲基)-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺酰基)吡咯烷-1-基)磺酰基)-3-(三氟甲基)苯甲腈；
4-(((3S,4R)-4-羟基-4-(羟基甲基)-1-((2-甲基-4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)吡咯烷-3-基)磺酰基)苯甲腈；
4-(((3S,4R)-1-((4-氟-2-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)磺酰基)苯甲腈；
4-(((3S,4R)-1-((4-溴-2-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)磺酰基)苯甲腈；
4-(((3S,4R)-4-羟基-4-(羟基甲基)-1-((4-甲氧基-2-(三氟甲基)苯基)磺酰基)吡咯烷-3-基)磺酰基)苯甲腈；
4-(((3S,4R)-1-((2-溴-4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)磺酰基)苯甲腈；
4-(((3S,4R)-1-((2-溴苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)磺酰基)苯甲腈；
4-(((3S,4R)-1-((4-溴-2-氯苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)磺酰基)苯甲腈；
4-(((3R,4S)-4-((4-氯苯基)磺酰基)-3-羟基-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)磺酰基)-3-甲氧基苯甲腈；
4-(((3S,4R)-1-((2-氟-4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)磺酰基)苯甲腈；
(3R,4S)-1-((2-氯-4-(二氟甲基)苯基)磺酰基)-4-((4-氯苯基)磺酰基)-3-(羟基甲基)吡咯烷-3-醇；
3-溴-4-(((3R,4S)-4-((4-氯苯基)磺酰基)-3-羟基-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)磺酰基)苯甲腈；
3-溴-4-(((3R,4S)-3-羟基-3-(羟基甲基)-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺酰基)吡咯烷-1-基)磺酰基)苯甲腈；
5-氯-2-(((3R,4S)-3-羟基-3-(羟基甲基)-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺酰基)吡咯烷-1-基)磺酰基)苯甲腈；
4-(((3S,4R)-4-羟基-4-(羟基甲基)-1-((2-(三氟甲基)苯基)磺酰基)吡咯烷-3-基)磺酰基)苯甲腈；
4-(((3S,4R)-1-((2-氯-4-(二氟甲基)苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)磺酰基)苯甲腈；
(3R,4S)-1-((2-氯-4-(氟甲基)苯基)磺酰基)-4-((4-氯苯基)磺酰基)-3-(羟基甲基)吡咯烷-3-醇；
4-(((3S,4R)-1-((2-氯-4-(氟甲基)苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)磺酰基)苯甲腈；
3-氯-4-(((3R,4S)-4-((4-氰基苯基)磺酰基)-3-羟基-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)磺酰基)苯甲腈；
4-(((3R,4S)-4-((4-氯苯基)磺酰基)-3-羟基-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)磺酰基)-3-乙基苯甲腈；
2-(((3R,4S)-4-((4-氯苯基)磺酰基)-3-羟基-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)磺酰基)苯甲腈；
4-(((3R,4S)-4-((4-氯苯基)磺酰基)-3-羟基-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)磺酰基)-3-(二氟甲基)苯甲腈；
4-(((3R,4S)-4-((4-氯苯基)磺酰基)-3-羟基-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)磺酰基)-3-乙氧基苯甲腈；
4-(((3R,4S)-4-((4-氯苯基)磺酰基)-3-羟基-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)磺酰基)-3-环丙氧基苯甲腈；
4-(((3S,4R)-1-((4-氯-2-甲氧基苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)磺酰基)苯甲腈；
4-(((3S,4R)-1-((4-溴-2-甲氧基苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)磺酰基)苯甲腈；
2-(((3R,4S)-3-羟基-3-(羟基甲基)-4-((4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)吡咯烷-1-基)磺酰基)苯甲腈；
3-氯-4-(((3R,4S)-3-羟基-3-(羟基甲基)-4-((4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)吡咯烷-1-基)磺酰基)苯甲腈；
3-(二氟甲基)-4-(((3R,4S)-3-羟基-3-(羟基甲基)-4-((4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)吡咯烷-1-基)磺酰基)苯甲腈；
4-(((3R,4S)-3-羟基-3-(羟基甲基)-4-((4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)吡咯烷-1-基)磺酰基)-3-甲氧基苯甲腈；
3-环丙氧基-4-(((3R,4S)-3-羟基-3-(羟基甲基)-4-((4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)吡咯烷-1-基)磺酰基)苯甲腈；
4-(((3S,4R)-1-((2-氯-4-甲基苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)磺酰基)苯甲腈；
4-(((3S,4R)-1-((2-溴-4-氯苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)磺酰基)苯甲腈；
4-(((3S,4R)-1-((2-溴-4-甲氧基苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)磺酰基)苯甲腈；
3-环丙氧基-4-(((3R,4S)-3-羟基-3-(羟基甲基)-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)磺酰基)吡咯烷-1-基)磺酰基)苯甲腈；
4-(((3S,4R)-1-((2-氯-4-氟苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)磺酰基)苯甲腈；
4-(((3S,4R)-1-((2,4-二氯-5-氟苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)磺酰基)苯甲腈；
4-(((3S,4R)-1-((4-氯-2-(二氟甲基)苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)磺酰基)苯甲酸甲酯；
(3R,4S)-1-((4-氯-2-(二氟甲基)苯基)磺酰基)-4-((4-氯苯基)磺酰基)-3-(羟基甲基)吡咯烷-3-醇；
2-(5-氯-2-(((3R,4S)-4-((4-氯苯基)磺酰基)-3-羟基-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)磺酰基)苯基)乙腈；
(3R,4S)-4-((4-氯苯基)磺酰基)-1-((2-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)磺酰基)-3-(羟基甲基)吡咯烷-3-醇；
3-氯-4-(((3R,4S)-3-羟基-3-(羟基甲基)-4-(噻唑-2-基磺酰基)吡咯烷-1-基)磺酰基)苯甲腈；
2-氟-4-(((3S,4R)-1-((2-氟-4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)磺酰基)苯甲腈；
4-(((3S,4R)-1-((4-氰基-2-甲基苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)磺酰基)-2-氟苯甲腈；
2-氟-4-(((3S,4R)-4-羟基-4-(羟基甲基)-1-((2-甲基-4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)吡咯烷-3-基)磺酰基)苯甲腈；
2-氟-4-(((3S,4R)-4-羟基-4-(羟基甲基)-1-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺酰基)吡咯烷-3-基)磺酰基)苯甲腈；
3-氯-4-(((3R,4S)-4-((5-氯噻唑-2-基)磺酰基)-3-羟基-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)磺酰基)苯甲腈；
4-(((3R,4S)-4-((4-溴苯基)磺酰基)-3-羟基-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)磺酰基)-3-氯苯甲腈；
4-(((3S,4S)-1-((2,4-二氯苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)磺酰基)-2-氟苯甲腈；
(3S,4S)-4-((4-氯-3-氟苯基)磺酰基)-1-((2,4-二氯苯基)磺酰基)-3-(羟基甲基)吡咯烷-3-醇；
2-(((3S,4S)-4-((3,4-二氟苯基)磺酰基)-3-羟基-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)磺酰基)-5-(三氟甲基)苯甲腈；
(3S,4S)-4-((4-氯-3-氟苯基)磺酰基)-1-((2-氯-4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3-(羟基甲基)吡咯烷-3-醇；
4-(((3S,4S)-1-((2,4-二氯苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)磺酰基)-2,5-二氟苯甲腈；
2-氯-4-(((3S,4S)-1-((2-氯-4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)磺酰基)苯甲腈；
4-(((3S,4S)-4-((5-溴吡啶-2-基)磺酰基)-3-羟基-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)磺酰基)-3-氯苯甲腈；
4-(((3S,4R)-1-((2,4-二氯苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)磺酰基)苯甲腈；
4-(((3S,4R)-1-((2,4-二氯苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)磺酰基)-2-氟苯甲腈；
5-氯-2-(((3R,4S)-4-((4-氰基苯基)磺酰基)-3-羟基-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)磺酰基)苯甲腈；
(3R,4S)-1-((2,4-二氯苯基)磺酰基)-4-((3,4-二氟苯基)磺酰基)-3-(羟基甲基)吡咯烷-3-醇；
4-(((3S,4R)-1-((2,4-二氯苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)磺酰基)-3-氟苯甲腈；
4-(((3S,4R)-1-((2,4-二氯苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)磺酰基)-2,6-二氟苯甲腈；
(3R,4S)-4-((4-氯-3-氟苯基)磺酰基)-1-((2,4-二氯苯基)磺酰基)-3-(羟基甲基)吡咯烷-3-醇；
4-(((3S,4R)-1-((2-氯-4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)磺酰基)苯甲腈；
4-(((3S,4S)-1-((2-氯-4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)磺酰基)苯甲腈；
4-(((3S,4R)-1-((2-氯-4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)磺酰基)-2,6-二氟苯甲腈；
5-(((3S,4R)-1-((2-氯-4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)磺酰基)吡啶-2-腈；
2-(((3R,4S)-4-((3,4-二氟苯基)磺酰基)-3-羟基-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)磺酰基)-5-(三氟甲基)苯甲腈；
2-(((3R,4S)-3-羟基-3-(羟基甲基)-4-((3,4,5-三氟苯基)磺酰基)吡咯烷-1-基)磺酰基)-5-(三氟甲基)苯甲腈；
4-(((3S,4R)-1-((2,4-二氯苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)磺酰基)-2,5-二氟苯甲腈；
(3R,4S)-1-((2-氯-4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3-(羟基甲基)-4-((4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)吡咯烷-3-醇；
(3R,4S)-1-((2-氯-4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-4-((4-氯苯基)磺酰基)-3-(羟基甲基)吡咯烷-3-醇；
(3R,4S)-4-((4-氯-3-氟苯基)磺酰基)-1-((2-氯-4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3-(羟基甲基)吡咯烷-3-醇；
(3R,4S)-1-((2-氯-4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-4-((6-氯吡啶-3-基)磺酰基)-3-(羟基甲基)吡咯烷-3-醇；
4-(((3S,4R)-1-((2-氯-4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)磺酰基)-2-甲基苯甲腈；
2-氯-4-(((3S,4R)-1-((2-氯-4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)磺酰基)苯甲腈；
(3R,4S)-1-((2,4-二氯苯基)磺酰基)-4-((4-氟苯基)磺酰基)-3-(羟基甲基)吡咯烷-3-醇；
2-氯-5-(((3S,4R)-1-((2,4-二氯苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)磺酰基)苯甲腈；
3-氯-4-(((3R,4S)-4-((4-乙基苯基)磺酰基)-3-羟基-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)磺酰基)苯甲腈；
3-氯-4-(((3R,4S)-3-羟基-3-(羟基甲基)-4-((4-异丙基苯基)磺酰基)吡咯烷-1-基)磺酰基)苯甲腈；
3-氯-4-(((3R,4S)-3-羟基-3-(羟基甲基)-4-((4-丙基苯基)磺酰基)吡咯烷-1-基)磺酰基)苯甲腈；
3-氯-4-(((3R,4S)-4-((4-氯-3-氟苯基)磺酰基)-3-羟基-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)磺酰基)苯甲腈；
(3R,4S)-1-((2,4-二氯苯基)磺酰基)-3-(羟基甲基)-4-((2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)磺酰基)吡咯烷-3-醇；
3-氯-4-(((3S,4S)-4-((5-氯吡啶-2-基)磺酰基)-3-羟基-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)磺酰基)苯甲腈；
3-氯-4-(((3R,4S)-3-羟基-3-(羟基甲基)-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)磺酰基)吡咯烷-1-基)磺酰基)苯甲腈；
3-(((3R,4S)-4-((4-氯苯基)磺酰基)-3-羟基-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)磺酰基)吡啶-2-腈；
3-氯-4-(((3R,4S)-3-羟基-3-(羟基甲基)-4-((2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)磺酰基)吡咯烷-1-基)磺酰基)苯甲腈；
4-(((3R,4S)-4-((5-溴吡啶-2-基)磺酰基)-3-羟基-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)磺酰基)-3-氯苯甲腈；
(3R,4S)-1-((2,4-二氯苯基)磺酰基)-4-((3,4-二氯苯基)磺酰基)-3-(羟基甲基)吡咯烷-3-醇；
(3S,4S)-1-((2,4-二氯苯基)磺酰基)-4-((3,4-二氯苯基)磺酰基)-3-(羟基甲基)吡咯烷-3-醇；
(3R,4S)-1-((2,4-二氯苯基)磺酰基)-3-(羟基甲基)-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)磺酰基)吡咯烷-3-醇；
2-(((3R,4S)-4-((4-氯苯基)磺酰基)-3-羟基-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)磺酰基)-5-(三氟甲基)苯甲腈；
(3R,4S)-1-((2,4-二氯苯基)磺酰基)-3-(羟基甲基)-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺酰基)吡咯烷-3-醇；
3-氯-4-(((3R,4S)-4-((5-氯吡啶-2-基)磺酰基)-3-羟基-3-((R)-1-羟基乙基)吡咯烷-1-基)磺酰基)苯甲腈；
3-氯-4-(((3R,4S)-4-((5-氯吡啶-2-基)磺酰基)-3-羟基-3-((S)-1-羟基乙基)吡咯烷-1-基)磺酰基)苯甲腈；
4-(((3S,4S)-3-(氨基甲基)-4-((5-氯吡啶-2-基)磺酰基)-3-羟基吡咯烷-1-基)磺酰基)-3-氯苯甲腈；
4-(((3R,4S)-3-(氨基甲基)-4-((4-氯苯基)磺酰基)-3-羟基吡咯烷-1-基)磺酰基)-3-氯苯甲腈；
4-(((3S,4S)-3-(氨基甲基)-4-((4-氯苯基)磺酰基)-3-羟基吡咯烷-1-基)磺酰基)-3-氯苯甲腈；
3-氯-4-(((3S,4S)-4-((4-氯苯基)磺酰基)-3-羟基-3-((甲基氨基)甲基)吡咯烷-1-基)磺酰基)苯甲腈；
4-(((3R,4S)-3-(氨基甲基)-4-((5-氯吡啶-2-基)磺酰基)-3-羟基吡咯烷-1-基)磺酰基)-3-氯苯甲腈；
4-(((3S,4S)-3-(氨基甲基)-4-((4-氯苯基)磺酰基)-3-羟基吡咯烷-1-基)磺酰基)苯甲腈；
4-(((3R,4S)-3-(氨基甲基)-4-((4-氯苯基)磺酰基)-3-羟基吡咯烷-1-基)磺酰基)苯甲腈；
3-氯-4-(((3R,4S)-4-((4-氯苯基)磺酰基)-3-羟基-3-(((2,2,2-三氟乙基)氨基)甲基)吡咯烷-1-基)磺酰基)苯甲腈；和
3-氯-4-(((4S,5R)-4-((5-氯吡啶-2-基)磺酰基)-6-氧杂-2,9-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)磺酰基)苯甲腈；
或其药学上可接受的盐。
技术人员将理解，可以制备式(I)化合物的盐，包括药学上可接受的盐。实际上，在本发明的某些实施方案中，根据式(I)的化合物的包括药学上可接受的盐的盐可优于相应的游离或未盐化的化合物。因此，本发明还涉及式(I)化合物的盐，包括药学上可接受的盐。
本领域技术人员容易制备本发明化合物的盐，包括药学上可接受的盐。
通常，本发明的盐是药学上可接受的盐。术语“药学上可接受的盐”中包括的盐是指本发明化合物的无毒盐。
代表性的药学上可接受的酸加成盐包括但不限于4-乙酰氨基苯甲酸盐、乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐(benzenesulfonate，besylate)、苯甲酸盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、丁酸盐、乙二胺四乙酸钙、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐(camphorsulfonate，camsylate)、癸酸盐(十碳酸盐)、己酸盐(caproate，hexanoate)、辛酸盐(caprylate，octanoate)、肉桂酸盐、柠檬酸盐、环己氨基磺酸盐、二葡糖酸盐、2,5-二羟基苯甲酸盐、二琥珀酸盐、十二烷基硫酸盐(dodecylsulfate，estolate)、乙二胺四乙酸盐(edetate，ethylenediaminetetraacetate)、月桂基硫酸盐(estolate，lauryl sulfate)、乙烷-1,2-二磺酸盐(乙二磺酸盐)、乙磺酸盐(ethanesulfonate，esylate)、甲酸盐、富马酸盐、半乳糖酸盐(粘酸盐)、龙胆酸盐(2,5-二羟基苯甲酸盐)、葡庚糖酸盐(glucoheptonate，gluceptate)、葡萄糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、谷氨酸盐、戊二酸盐、甘油磷酸盐、乙醇酸盐、己基间苯二甲酸盐、马尿酸盐、哈胺(hydrabamine)(N,N'-二(去氢枞基)-乙二胺)、氢溴酸盐、盐酸盐、氢碘酸盐、羟基萘甲酸盐、异丁酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐(methanesulfonate，mesylate)、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘-1,5-二磺酸盐(萘二磺酸盐)、萘-2-磺酸盐(萘磺酸盐)、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、对氨基苯磺酸盐、对氨基水杨酸盐、双羟萘酸盐(pamoate，embonate)、泛酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、苯乙酸盐、苯乙基巴比妥酸盐、磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、对甲苯磺酸盐(p-toluenesulfonate，tosylate)、焦谷氨酸盐、丙酮酸盐、水杨酸盐、癸二酸盐、硬脂酸盐、碱式醋酸盐、琥珀酸盐、氨基磺酸盐、硫酸盐、丹宁酸盐、酒石酸盐、8-氯茶碱盐(teoclate，8-chlorotheophyllinate)、硫氰酸盐、三乙基碘化物、十一酸盐、十一碳烯酸盐和戊酸盐。
代表性的药学上可接受的碱加成盐包括但不限于铝、2-氨基-2-(羟基甲基)-1,3-丙二醇(TRIS，氨基丁三醇)、精氨酸、苯乙苄胺(N-苄基苯乙胺)、苄星(N,N’-二苄基乙二胺)、双-(2-羟基乙基)胺、铋、钙、氯普鲁卡因、胆碱、克立咪唑(1-对氯苄基-2-吡咯烷-1'-基甲基苯并咪唑)、环己胺、二苯甲基乙二胺、二乙胺、二乙基三胺、二甲胺、二甲基乙醇胺、多巴胺、乙醇胺、乙二胺、L-组氨酸、铁、异喹啉、4-甲基喹啉、锂、赖氨酸、镁、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)、哌嗪、哌啶基、钾、普鲁卡因、奎宁、喹啉、钠、锶、叔丁胺和锌。
根据式I的化合物可以含有一个或多个不对称中心(也称为手性中心)，因此可以作为单独的对映异构体，非对映异构体或其他立体异构形式或作为其混合物存在。手性中心，例如手性碳原子，可以存在于取代基如烷基中。当手性中心的立体化学存在于式I化合物中或本文所示的任何化学结构中时，如果没有特别说明，该结构旨在包括所有单独的立体异构体及其所有混合物。因此，含有一个或多个手性中心的式I化合物可用作外消旋混合物，对映体或非对映体富集的混合物，或对映体或非对映体纯的单一立体异构体。
根据式(I)的化合物及其药学上可接受的盐可以是同位素标记的化合物的形式，其中一个或多个式(I)的原子被原子质量或质量数不同于通常在自然界中发现的原子的质量或质量数的原子代替。这种同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、碘和氯的同位素，例如2H、3H、11C、13C、14C、15N、17O、18O、31P、32P、35S、18F、36Cl、123I和125I。
同位素标记的化合物，例如掺入放射性同位素如3H或14C的化合物，可用于药物和/或底物组织分布测定。氚(即3H)和碳-14(即14C)同位素因其易于制备和可检测性而特别优选。11C和18F同位素在PET(正电子发射断层扫描)中特别有用，并且125I同位素在SPECT(单光子发射计算机断层扫描)中特别有用，两者都可用于脑成像。此外，用较重的同位素例如氘(即2H)取代可以提供一些治疗优势，这是由于更高的代谢稳定性，例如体内半衰期延长或剂量需求减少，因此在某些情况下可能是优选的。同位素标记的化合物通常可以通过用容易获得的同位素标记的试剂取代非同位素标记的试剂来制备。
式(I)的化合物还可以包含双键或其他几何不对称中心。在没有规定式(I)中存在的几何不对称中心或本文所示的任何化学结构的立体化学的情况下，该结构旨在包括反式(E)几何异构体、顺式(Z)几何异构体及其所有混合物。同样地，所有互变异构形式也包括在式(I)中，无论这些互变异构体是平衡存在还是主要以一种形式存在。
本发明的化合物可以以固体或液体形式存在。在固体形式中，本发明的化合物可以以完全无定形到完全结晶的连续固态存在。术语“无定形”是指材料在分子水平上缺乏长程有序的状态，并且取决于温度，可以表现出固体或液体的物理性质。通常，这种材料不能提供独特的X射线衍射图，并且虽然表现出固体的性质，但更正式地描述为液体。在加热时，发生从固体到液体性质的变化，其特征在于状态的变化，通常是二阶(“玻璃化转变”)。术语“结晶”是指固相，其中材料在分子水平上具有规则有序的内部结构，并且给出具有确定峰的独特X射线衍射图。当充分加热时，这种材料也将表现出液体的性质，但是从固体到液体的变化的特征在于相变，通常为一级(“熔点”)。
本发明化合物可具有以多于一种形式结晶的能力，这是一种特征，称为多态性(“多晶型”)。多态性通常可以作为对温度或压力或两者的变化的响应而发生，并且还可以由结晶过程的变化引起。多晶型物可以通过本领域已知的各种物理特征来区分，例如X射线衍射图、溶解度和熔点。
式(I)化合物可以溶剂化和非溶剂化形式存在。如本文所用，术语“溶剂合物”是指由溶质(在本发明中，式(I)化合物或盐)和溶剂形成的可变化学计量的复合物。出于本发明的目的，这些溶剂可能不会干扰溶质的生物活性。本领域技术人员将理解，药学上可接受的溶剂合物可以形成结晶化合物，其中溶剂分子在结晶期间结合到晶格中。掺入的溶剂分子可以是水分子或非水溶液，例如乙醇、异丙醇、DMSO、乙酸、乙醇胺和乙酸乙酯分子。与水分子结合的结晶晶格结构通常称为“水合物”。水合物包括化学计量的水合物以及含有可变量水的组合物。
还应注意，式(I)化合物可形成互变异构体。“互变异构体”是指特定化合物结构的可互换形式的化合物，并且氢原子和电子的位移不同。因此，两个结构可以通过π电子和原子(通常是H)的运动而处于平衡状态。例如，烯醇和酮是互变异构体，因为它们通过用酸或碱处理而快速相互转化。应理解，本发明化合物的所有互变异构体和互变异构体的混合物都包括在本发明化合物的范围内。
虽然每个变量的各方面通常已在上面单独列出，但本发明包括其中式(I)中的几个或每个方面选自上面列出的每个方面的那些化合物。因此，本发明旨在包括每个变量的所有方面的组合。
定义
“烷基”是指具有指定数目的“成员原子”的烃链。例如，C1-C6烷基是指具有1至6个成员原子的烷基。烷基可以是饱和的、不饱和的、直链或支链的。代表性的支链烷基具有一个、两个或三个支链。烷基包括但不限于：甲基、乙基、乙烯、乙炔基、丙基(正丙基和异丙基)、丁烯、丁基(正丁基、异丁基和叔丁基)、戊基和己基。
“烷氧基”是指-O-烷基，其中“烷基”如本文所定义。例如，C1-C4烷氧基是指具有1-4个碳原子的烷氧基。这类基团的实例包括但不限于：甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基和叔丁氧基。
“芳基”是指芳烃环系。芳基是具有总共5至14个环成员原子的单环、二环和三环环系，其中至少一个环系是芳族的，并且其中体系中的每个环含有3至7个成员原子，例如但不限于：苯基、二氢茚、萘、四氢化萘和联苯。合适的芳基是苯基。
除非另有定义，“环烷基”是指具有3-7个碳原子的饱和或不饱和的非芳族烃环。环烷基是单环环系。例如，C3-C7环烷基是指具有3至7个成员原子的环烷基。本文使用的环烷基的实例包括但不限于：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基和环庚基。合适的环烷基选自：环丙基、环戊基和环己基。
“杂芳基”是指含有1至7个碳原子且含有1至4个杂原子的单环芳族4-8元环，条件是当碳原子数为3时，芳环含有至少两个杂原子。含有一个以上杂原子的杂芳基可含有不同的杂原子。杂芳基包括：吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、呋喃基、呋咱基、噻吩基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、四嗪基。适合地，“杂芳基”包括：吡唑、吡咯、异噁唑、吡啶、嘧啶、哒嗪，和咪唑。
“二环杂芳基”是指两个稠合环，其中至少一个是芳族的，含有1至6个杂原子作为成员原子。含有一个以上杂原子的二环杂芳基可含有不同的杂原子。二环杂芳环具有6至11个成员原子。二环杂芳基包括：1H-吡咯并[3,2-c]吡啶、1H-吡唑并[4,3-c]吡啶、1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶、1H-吡咯并[2,3-d]嘧啶、7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶、噻吩并[3,2-c]吡啶、噻吩并[2,3-d]嘧啶、呋喃并[2,3-c]吡啶、呋喃并[2,3-d]嘧啶、吲哚基、异吲哚基、中氮茚基、吲唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、喹噁啉基、喹唑啉基、蝶啶基、噌啉基、氮杂苯并咪唑基、四氢苯并咪唑基、苯并噁二唑、咪唑并噻唑、苯并咪唑基、苯并吡喃基、苯并噁唑基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、咪唑并[4.5-c]吡啶、咪唑并[4.5-b]吡啶、呋喃并吡啶基和二氮杂萘基。适合地，"二环杂芳基"包括：苯并噁二唑和咪唑并噻唑。
“杂原子”是指氮、硫或者氧原子。
“卤素”和“卤”是指氟、氯、溴，或者碘原子。
如本文所用，所述术语“巯基”是指基团-SH。
如本文所用，所述术语“氧代”是指基团＝O。
如本文所用，所述术语“羟基”是指基团-OH。
如本文所用，所述术语“氨基”是指基团-NH2。
如本文所用，所述术语“羧基”是指基团-C(O)OH。
如本文所用，所述术语“氰基”是指基团-CN。
如本文所用，所述术语“硝基”是指基团-NO2。
化合物制备
使用常规有机合成方法制备根据式(I)的化合物。合适的合成路线在下面的一般反应方案中描述。所有原料都是市售的，或者容易由本领域技术人员从市售原料制备。
技术人员将理解，如果本文所述的取代基与本文所述的合成方法不相容，则可以用对反应条件稳定的合适保护基保护取代基。可以在反应顺序中的合适位置除去保护基团，以提供所需的中间体或目标化合物。合适的保护基团和使用这种合适的保护基团保护和去保护不同取代基的方法是本领域技术人员公知的；其实例可见于T.Greene和P.Wuts,Protecting Groups in Chemical Synthesis(3rd ed.),John Wiiey&Sons,NY(1999)。在某些情况下，可以特别选择取代基以在所用的反应条件下具有反应性。在这些情况下，反应条件将所选择的取代基转化为另一种取代基，该取代基可用作中间化合物或是目标化合物中的所需取代基。
如方案中所用，“Ar”基团代表式I至IV中任一个的相应基团。式I至IV的化合物通常可以如方案中所述使用适当的原料取代来制备。
方案1
Figure GDA0002000859290000371
如方案1中所示，式(I)化合物可通过多步骤顺序制备。Boc-保护的吡咯烷的甲磺酸酯可以在碱如K2CO3存在下用适当取代的苯硫酚置换，得到相应的硫化物。通过用m-CPBA处理，硫化物可以被氧化成砜。使用NMO作为共氧化剂，吡咯烷环的环外烯烃可以用催化性OsO4二羟基化，反式-非对映异构体可以通过分离技术如硅胶柱色谱法在该步骤或后续步骤中获得。用酸如TFA除去Boc保护基团，然后用适当取代的芳基磺酰氯和碱如NaHCO3处理脱保护的吡咯烷，得到式(I)化合物。
方案2
Figure GDA0002000859290000372
或者，式(I)化合物可如方案2中所示制备。Boc保护的吡咯烷的甲磺酸酯可经适当取代的苯硫酚和碱如K2CO3置换，得到相应的硫化物。使用NMO作为共氧化剂，吡咯烷环的环外烯烃可以用催化性OsO4二羟基化，并且顺式/反式非对映异构体中间体的混合物进入随后的反应。硫化物氧化成砜可以通过m-CPBA完成。用酸如HCl在二噁烷中除去Boc保护基团，然后用适当取代的芳基磺酰氯和碱如NaHCO3处理脱保护的吡咯烷，得到式(I)化合物，其为顺式/反式非对映异构体的混合物。对映体纯的反式和顺式异构体可以通过分离技术如硅胶柱色谱法获得，得到式(I)的单独的二酯-顺式和反式化合物。
方案3
Figure GDA0002000859290000381
或者，式(I)化合物可如方案3中所示制备。Boc保护的吡咯烷的甲磺酸酯可经适当取代的苯硫酚和碱如K2CO3置换，得到相应的硫化物。使用NMO作为共氧化剂，吡咯烷环的环外烯烃可以用催化性OsO4二羟基化，并且所产生的顺式/反式非对映异构体的混合物可以进入接下来的两个步骤。硫化物氧化成砜可以通过m-CPBA完成。二羟基化合物作为环状缩酮的保护可以用2,2-二甲氧基丙烷和甲苯磺酸的水溶液完成，单独的对映体纯的顺式和反式非对映异构体可以通过分离技术如硅胶柱色谱法获得。顺式或反式非对映异构体可以进入接下来的两个步骤，以提供式(I)化合物。Boc和环状缩酮保护基团可以用酸如TFA水解成未保护的吡咯烷。用适当取代的芳基磺酰氯和碱如NaHCO3处理脱保护的吡咯烷，得到式(I)化合物。
方案4
Figure GDA0002000859290000391
或者，式(I)化合物可如方案4所示制备。保护的羟基吡咯烷的Boc基团可用酸如TFA除去，未保护的吡咯烷可用适当取代的芳基磺酰氯处理得到磺酰胺。用甲磺酰氯将羟基甲磺酰基化，然后用适当取代的苯硫酚和碱如K2CO3置换，可得到硫化物。使用NMO作为共氧化剂，吡咯烷环的环外烯烃可以用催化OsO4二羟基化，并且单独的对映体纯的反式和顺式异构体可以通过分离技术如硅胶柱色谱法获得。顺式或反式非对映异构体可用m-CPBA氧化，得到式(I)化合物。
方案5
Figure GDA0002000859290000401
如方案5中所示，式(I)化合物可以通过取代的磺酰氯的多步骤顺序制备。合适的磺酰氯可以用碱如K2CO3用烷基胺取代，得到二级磺酰胺，然后用烷基卤处理，得到叔磺酰胺。可以使用催化剂(例如Grubbs催化剂，第二代)通过烯烃复分解使叔磺酰胺环化，得到吡咯啉。吡咯啉可用m-CPBA环氧化，环氧化物环用适当取代的苯硫酚用碱如Cs2CO3打开，得到吡咯烷，为反式非对映异构体的外消旋混合物。可以用m-CPBA将硫化物氧化成砜，并且可以通过诸如硅胶柱色谱的技术分离外消旋的顺式和反式非对映异构体。各个非对映异构体的甲硅烷基保护基团可以用TBAF在乙酸中除去，各个对映体通过诸如手性色谱的技术分离，得到式(I)化合物。
方案6
Figure GDA0002000859290000411
如方案6中所示，式(I)化合物可通过多步骤顺序制备。用甲磺酰氯对Boc保护的吡咯烷的羟基进行甲磺酰基化，然后用适当取代的苯硫酚与碱如K2CO3置换，得到硫化物。使用NMO作为共氧化剂，吡咯烷环的环外烯烃可以用催化性OsO4二羟基化，并且所产生的顺式/反式非对映体的混合物可以进入下一步骤。二羟基化合物作为环状缩酮的保护可以用2,2-二甲氧基丙烷和甲苯磺酸的水溶液完成，顺式/反式非对映异构体的混合物可以通过诸如硅胶柱色谱的技术分离。单独的顺式或反式非对映异构体可以进入后续步骤，以提供式(I)的化合物。Boc和环状缩酮保护基团可用酸如TFA水解，脱保护的吡咯烷用适当取代的芳基磺酰氯和碱如NaHCO3处理，得到磺酰胺。吡咯烷羟基可以用甲磺酰氯甲磺酰化，甲磺酸酯用叠氮化钠置换，叠氮化物用聚合物负载的三苯基膦还原成胺。用Boc酐将胺保护，用m-CPBA将硫化物氧化成砜并用TFA除去Boc保护基，得到式(I)化合物。
方案7
Figure GDA0002000859290000421
或者，式(I)化合物可通过方案7中所示的多步骤顺序制备。用甲磺酰氯将Boc保护的吡咯烷的羟基甲磺酰化，然后用适当取代的苯硫酚置换，得到相应的硫化物。使用NMO作为共氧化剂，吡咯烷环的环外烯烃可以用催化性OsO4二羟基化，并且所产生的顺式/反式非对映体的混合物可以进入后续步骤直至被分离。吡咯烷羟基可以用甲磺酰氯甲磺酰化，甲磺酸酯用叠氮化钠置换，叠氮化物用三甲基膦还原成胺。转化成吗啉-3-酮可以通过以下方法进行：用2-氯乙酰氯和TEA酰化胺，然后用t-BuOK环化。用酸如TFA除去Boc保护基，并用适当取代的芳基磺酰氯处理，得到磺酰胺。用m-CPBA氧化硫化物提供作为顺式/反式非对映异构体的混合物的砜，其现在可通过诸如硅胶柱色谱法的技术分离成单独的对映异构体。单独的顺式或反式非对映异构体可以进入后续步骤，得到式(I)化合物。通过在THF中用硼烷还原可以将吗啉-3-酮转化为吗啉，并且使用Boc酐对胺进行Boc保护，以通过诸如硅胶柱色谱的技术简化纯化。可以通过酸如HCl除去Boc保护基，得到式(I)化合物。
生物活性
如上所述，式I化合物是TRPV4拮抗剂。式I化合物的生物活性可以使用用于确定候选化合物作为TRPV4拮抗剂的活性的任何合适的测定以及组织和体内模型来确定。通过以下试验证明式(I)化合物的生物活性。
在BHK细胞中表达的hTRPV4的FLIPR测定:
TRPV4通道活化导致二价和单价阳离子(包括钙)的流入。使用钙特异性荧光染料Fluo-4(MDS Analytical Technologies)监测细胞内钙的所得变化。将用MOI为78的表达人TRPV4基因的BacMam病毒转导的BHK/AC9细胞涂板于384孔多聚D赖氨酸涂覆的板中(15,000细胞/孔，在含有DMEM/F12的50μL培养基中，所述培养基具有15mM HEPES，10％FBS，1％青霉素-链霉素和1％L-谷氨酰胺)。将细胞在37℃和5％CO2下孵育24小时。然后使用Tecan板洗涤器吸出培养基，并用20μL/孔的以下染料加载缓冲液替换：HBSS，500μM BrilliantBlack(MDS Analytical Technologies)和2μM Fluo-4AM。然后将染料加载的板在黑暗中在室温孵育1～1.5小时。将10μL在HBSS中稀释的测试化合物(具有1.5mM氯化钙，1.5mM氯化镁和10mM HEPES，pH7.4)+0.01％Chaps加入到板的各个孔中，在室温在黑暗中孵育10分钟，然后加入10μL激动剂(N-((S)-1-(((R)-1-((2-氰基苯基)磺酰基)-3-氧代氮杂环庚烷-4-基)氨基)-4-甲基-1-氧代戊烷-2-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺(Thorneloe等人,Sci.Transl.Med.(2012),4,159ra148)(下文中称为：激动剂化合物)，使其终浓度等于激动剂EC80。使用FLIPRTETRA(MDS Analytical Technologies)或FLIPR384(MDS AnalyticalTechnologies)测量钙信号，并测定试验化合物对激动剂化合物诱导的钙信号的抑制。
本文描述的所有实施例都具有TRPV4生物活性，IC50范围为0.1nM-1μM(参见下表)。
通常根据上述TRPV4测定法测试实施例1的化合物，并且在至少一组实验操作中显示平均IC50(nM)值为5。
通常根据上述TRPV4测定测试实施例22的化合物，并且在至少一组实验操作中显示平均IC50(nM)值为13。
Figure GDA0002000859290000431
Figure GDA0002000859290000441
IC50范围:0.1-10nM(+++),>10-100nM(++),>100-1000nM(+)。
使用方法
在又一方面，本发明提供了用在治疗疾病状态中的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其通过给药式(I)化合物或其药学上可接受的盐，所述疾病状态选自：动脉粥样硬化、与血管源性水肿相关的障碍、手术后腹部水肿、眼睛水肿、脑水肿、局部和全身性水肿、液体潴留、脓毒症、高血压、炎症、骨相关功能障碍和充血性心力衰竭、肺病、慢性阻塞性肺病、呼吸机诱发的肺损伤、高海拔诱发的肺水肿、急性呼吸窘迫综合征、急性肺损伤、肺纤维化和其它纤维化-相关的障碍、鼻窦炎/鼻炎、哮喘、COPD、包括急性咳嗽、亚急性咳嗽和慢性咳嗽在内的咳嗽、肺高血压、膀胱过度活动症、膀胱炎、疼痛、运动神经元障碍、功能障碍的遗传获得、肌萎缩侧索硬化、多发性硬化、心血管疾病、急性、慢性和多囊性肾病、中风、脑积水、青光眼、视网膜病变、子宫内膜异位症、早产、皮炎、肾功能不全、瘙痒、肝病中的瘙痒、门静脉高压和肝硬化的腹水和并发症、糖尿病、代谢障碍、肥胖、偏头痛、阿尔茨海默病、胰腺炎、肿瘤抑制、免疫抑制、骨关节炎、克罗恩病、结肠炎、腹泻、肠紊乱(高反应性/低反应性)、大便失禁、肠易激综合征(IBS)、便秘、肠疼痛和痉挛、乳糜泻、乳糖不耐受，和肠胃气胀。合适地，本发明的化合物用于治疗充血性心力衰竭。合适地，本发明的化合物用于治疗急性肺损伤。合适地，本发明的化合物用于治疗脑水肿。合适地，本发明的化合物用于治疗心力衰竭。合适地，本发明的化合物用于治疗包括急性咳嗽、亚急性咳嗽和慢性咳嗽在内的咳嗽。合适地，本发明的化合物用于治疗急性呼吸窘迫综合征。因此，在另一方面，本发明涉及治疗这种病症的方法。
测试式(I)化合物在诱导了咳嗽的临床前模型中体内治疗咳嗽的能力，例如在Bonvini SJ等人的J Allergy Clin Immunol.2016Jul；138(1):249-261.e12中引用的豚鼠模型。在使用客观咳嗽监测和特定生活质量仪器的人中(如在Abdulqawi R等人的Lancet.2015 Mar 28；385(9974):1198-1205中引用的)，测试式(I)化合物治疗咳嗽的能力；包括急性咳嗽、亚急性咳嗽和慢性咳嗽。
本发明的治疗方法包括给予有需要的患者安全有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐。
本文提及病症时所用的“治疗”指的是：(1)改善所述病症或所述病症的一种或多种生物学表现，(2)干扰(a)导致或引起所述病症的生物学级联中的一个或多个点或干扰(b)所述病症的一种或多种生物学表现，(3)减轻与所述病症相关的一种或多种症状或效应，或(4)减缓所述病症进程或所述病症的一种或多种生物学表现。
术语“治疗”及其衍生物是指治疗性治疗。治疗性治疗适于缓解症状或在疾病或其进展的早期征兆中治疗。
本领域技术人员将理解“预防”不是一个绝对的术语。在医学上，“预防”应理解为表示预防性的给予药物以大大降低病症或生物学表现的可能性或严重程度，或延缓该病症或生物学表现的发生。
本文提及本发明化合物或其它药物活性制剂时所用的“安全且有效量”指的是所述化合物的量，该量在合理的医学判断范围内足够治疗所述患者的病症，但足够低以避免严重副作用(以合理的收益/风险比)。化合物的安全且有效量随着所选择的具体化合物(例如考虑所述化合物的效能、效应和半衰期)；所选择的给药途径；所治疗的病症；所治疗的病症的严重性；所治疗的患者的年龄、体型、体重和身体条件；所治疗的患者的病史；所述治疗的持续时间；并存治疗的性质；预期的治疗效果等可能的因素而变化，但仍可以被本领域技术人员按常规来确定。
如本文所用，"患者"或者“受试者”是指人或者其它哺乳动物。
在另一方面，本发明提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗动脉粥样硬化、与血管源性水肿相关的障碍、手术后腹部水肿、眼睛水肿、脑水肿、局部和全身性水肿、液体潴留、脓毒症、高血压、炎症、骨相关功能障碍和充血性心力衰竭、肺病、慢性阻塞性肺病、呼吸机诱发的肺损伤、高海拔诱发的肺水肿、急性呼吸窘迫综合征、急性肺损伤、肺纤维化和其它纤维化-相关的障碍、鼻窦炎/鼻炎、哮喘、COPD、包括急性咳嗽、亚急性咳嗽和慢性咳嗽在内的咳嗽、肺高血压、膀胱过度活动症、膀胱炎、疼痛、运动神经元障碍、功能障碍的遗传获得、肌萎缩侧索硬化、多发性硬化、心血管疾病、急性、慢性和多囊性肾病、中风、脑积水、青光眼、视网膜病变、子宫内膜异位症、早产、皮炎、瘙痒、肝病中的瘙痒、门静脉高压和肝硬化的腹水和并发症、糖尿病、代谢障碍、肥胖、偏头痛、阿尔茨海默病、胰腺炎、肿瘤抑制、免疫抑制、骨关节炎、克罗恩病、肾功能不全、结肠炎、腹泻、肠紊乱(高反应性/低反应性)、大便失禁、肠易激综合征(IBS)、便秘、肠疼痛和痉挛、乳糜泻、乳糖不耐受，或者肠胃气胀。合适地，本发明提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗充血性心力衰竭。合适地，本发明提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗急性肺损伤。合适地，本发明提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗脑水肿。合适地，本发明提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗心力衰竭。合适地，本发明提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗包括急性咳嗽、亚急性咳嗽和慢性咳嗽在内的咳嗽。合适地，本发明提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗急性呼吸窘迫综合征。
在另一方面，本发明提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制造药物中的用途，所述药物用于治疗动脉粥样硬化、与血管源性水肿相关的障碍、手术后腹部水肿、眼睛水肿、脑水肿、局部和全身性水肿、液体潴留、脓毒症、高血压、炎症、骨相关功能障碍和充血性心力衰竭、肺病、慢性阻塞性肺病、呼吸机诱发的肺损伤、高海拔诱发的肺水肿、急性呼吸窘迫综合征、急性肺损伤、肺纤维化和其它纤维化-相关的障碍、鼻窦炎/鼻炎、哮喘、COPD、包括急性咳嗽、亚急性咳嗽和慢性咳嗽在内的咳嗽、肺高血压、膀胱过度活动症、膀胱炎、疼痛、运动神经元障碍、功能障碍的遗传获得、肌萎缩侧索硬化、多发性硬化、心血管疾病、急性、慢性和多囊性肾病、中风、脑积水、青光眼、视网膜病变、子宫内膜异位症、早产、皮炎、瘙痒、肝病中的瘙痒、门静脉高压和肝硬化的腹水和并发症、糖尿病、代谢障碍、肥胖、偏头痛、阿尔茨海默病、胰腺炎、肿瘤抑制、免疫抑制、骨关节炎、克罗恩病、结肠炎、腹泻、肠紊乱(高反应性/低反应性)、大便失禁、肠易激综合征(IBS)、便秘、肠疼痛和痉挛、乳糜泻、乳糖不耐受，或者肠胃气胀。合适地，本发明提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制造药物中的用途，所述药物用于治疗充血性心力衰竭。合适地，本发明提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制造药物中的用途，所述药物用于治疗急性肺损伤。合适地，本发明提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制造药物中的用途，所述药物用于治疗脑水肿。合适地，本发明提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制造药物中的用途，所述药物用于治疗心力衰竭。合适地，本发明提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制造药物中的用途，所述药物用于治疗包括急性咳嗽、亚急性咳嗽和慢性咳嗽在内的咳嗽。合适地，本发明提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制造药物中的用途，所述药物用于治疗急性呼吸窘迫综合征。
本发明化合物可通过任意适合的给药途径，包括全身用药和局部给药进行给药。全身给药包括口服给药、肠胃外给药、经皮给药、直肠给药和吸入给药。肠胃外给药指的是除了肠内、经皮或吸入的给药途径，并且通常为注射或输注。肠胃外给药包括静脉、肌内和皮下注射或输注。吸入指的是通过嘴或通过鼻道吸入，给药至患者的肺。局部给药包括给药至皮肤以及眼内、耳、阴道内和鼻内给药。适当的给药是口服。适当的给药是静脉内。适当的给药是经吸入。
本发明化合物可一次给药或根据在给定的时间段内以不同的时间间隔给药一定剂量的给药方案进行给药。例如，剂量可按照每天一次、两次、三次或四次进行给药。给药剂量可持续至达到所需的治疗效果为止，或无限期地维持所需的治疗效果。本发明化合物的适合的给药方案根据本领域技术人员可确定的所述化合物的药物代谢动力学性质来确定，例如吸收、分布和半衰期。此外，本发明化合物的适合的给药方案，包括给药所述方案的持续时间，取决于所治疗的病症、所治疗的病症的严重性、所治疗的患者的年龄和身体状况、所治疗的患者的病史、并存治疗的性质、预期的治疗效果和本领域技术人员知识和专业内可能的因素。本领域技术人员还将理解，适合的给药方案可能需要根据各别患者对给药方案给出的反应进行调整，或各别患者的给药方案随着时间需要变化。
通常每日剂量可根据具体选择的给药途径而变化。通常口服给药剂量范围为1mg至1000mg每人每次。优选的剂量为每人1-500mg每日一次或每日两次(BID)。
此外，本发明化合物可作为前药进行给药。本文所用的本发明化合物的“前药”是所述化合物的功能性衍生物，将其给药至患者后最终在体内释放本发明化合物。作为前药来给药本发明化合物可以使本领域技术人员能够做到以下一种或多种：(a)改变所述化合物在体内的释放；(b)改变所述化合物在体内作用的持续时间；(c)改变所述化合物在体内的输送或分布；(d)改变所述化合物在体内的溶解度；和(e)克服或克服化合物的副作用或遇到的其它问题。典型的用于制备前药的功能性衍生物包括所述化合物的变型，该化合物在体内被化学或酶断裂。该变型，其包括磷酸盐、酰胺、醚、酯、硫酯、碳酸酯和氨基甲酸酯的制备，是本领域技术人员熟知的。
式(I)化合物及其药学上可接受的盐可用于与一种或多种其他药物组合，所述其他药物可用于预防或治疗例如呼吸性疾病；抗原免疫疗法、抗组胺药、皮质类固醇、(例如丙酸氟替卡松、糠酸氟替卡松、二丙酸倍氯米松、布地奈德、环索奈德、糠酸莫米松、曲安西龙、氟尼缩松)、NSAID、白三烯调节剂(例如孟鲁司特、扎鲁司特、普仑司特)、类胰蛋白酶抑制剂、IKK2抑制剂、p38抑制剂、Syk抑制剂、蛋白酶抑制剂例如弹性蛋白酶抑制剂、整联蛋白拮抗剂(例如，β-2整联蛋白拮抗剂)、腺苷A2a激动剂、递质释放抑制剂例如色甘酸钠、5-脂氧合酶抑制剂(zyflo)、DP1拮抗剂、DP2拮抗剂、PI3Kδ抑制剂、ITK抑制剂、LP(溶血磷脂酸)抑制剂或FLAP(5-脂氧合酶活化蛋白)抑制剂(例如3-(3-(叔丁基硫基)-1-(4-(6-乙氧基吡啶-3-基)苄基)-5-((5-甲基吡啶-2-基)甲氧基)-1H-吲哚-2-基)-2,2-二甲基丙酸钠)、支气管扩张药(例如，毒蕈碱拮抗剂、β-2激动剂)、甲氨蝶呤和类似药物；单克隆抗体疗法例如抗-IgE、抗-TNF、抗-IL-5、抗-IL-6、抗-IL-12、抗-IL-1和类似药物；细胞因子受体疗法例如依那西普和类似药物；抗原非特异性免疫疗法(例如，干扰素或其他细胞因子/趋化因子、趋化因子受体调节剂例如CCR3、CCR4或CXCR2拮抗剂、其他细胞因子/趋化因子激动剂或拮抗剂、TLR激动剂和类似药物)。
适合地，对于哮喘COPD的治疗，本发明的化合物或药物制剂可以与抗炎剂(例如皮质类固醇或其药物制剂)一起施用。例如，本发明化合物可与抗炎剂如皮质类固醇一起配制在单一制剂中，例如用于吸入的干粉制剂。或者，包含本发明化合物的药物制剂可以与包含抗炎剂(例如皮质类固醇)的药物制剂同时或相继给药。在一个实施方案中，包含本发明化合物的药物制剂和包含抗炎剂(例如皮质类固醇)的药物制剂可各自保持在适于通过吸入同时施用两种制剂的装置中。
适合与本发明化合物一起给药的皮质类固醇包括但不限于糠酸氟替卡松、丙酸氟替卡松、二丙酸倍氯米松、布地奈德、环索奈德、糠酸莫米松、曲安西龙、氟尼缩松和泼尼松龙。在本发明的一个实施方案中，通过吸入与本发明化合物一起给药的皮质类固醇包括糠酸氟替卡松、丙酸氟替卡松、二丙酸倍氯米松、布地奈德、环索奈德、糠酸莫米松和氟尼缩松。
适合地，对于COPD的治疗，本发明的化合物或药物制剂可以与一种或多种支气管扩张剂或其药物制剂一起施用。例如，本发明的化合物可以与一种或多种支气管扩张剂一起配制在单一制剂中，例如用于吸入的干粉制剂。或者，包含本发明化合物的药物制剂可以与包含一种或多种支气管扩张剂的药物制剂同时或相继地联合给药。在另一个替代方案中，包含本发明化合物和支气管扩张剂的制剂可以与包含另外的支气管扩张剂的药物制剂联合给药。在一个实施方案中，包含本发明化合物的药物制剂和包含一种或多种支气管扩张剂的药物制剂可各自保持在适于通过吸入同时施用两种制剂的装置中。在另一个实施方案中，包含本发明化合物和支气管扩张剂的药物制剂和包含另外的支气管扩张剂的药物制剂可各自保持在一个或多个适于通过吸入同时施用两种制剂的装置中。
用于与本发明化合物一起给药的合适的支气管扩张剂包括但不限于，β2-肾上腺素受体激动剂和抗胆碱能药。β2-肾上腺素受体激动剂的实例包括，例如，维兰特罗、沙美特罗、沙丁胺醇、福莫特罗、沙甲胺醇、非诺特罗、卡莫特罗、依坦特罗、那明特罗、克伦特罗、吡布特罗、flerbuterol、瑞普特罗、班布特罗、茚达特罗、特布他林及其盐，例如沙美特罗的昔萘酸盐(1-羟基-2-萘酸盐)、沙丁胺醇的硫酸盐或福莫特罗的富马酸盐。合适的抗胆碱能剂包括芜地铵(umeclidinium)(例如，作为溴化物)、异丙托铵(例如，作为溴化物)，氧托品(例如，作为溴化物)和噻托铵(例如，作为溴化物)。在本发明的一个实施方案中，本发明化合物可以与β2-肾上腺素受体激动剂(例如维兰特罗)和抗胆碱能剂(例如芜地铵)一起施用。
组合物
常规地，但不是必须地，在给药至患者前，将本发明化合物配制成药物组合物。相应地，在另一方面，本发明涉及药物组合物，其包含本发明化合物和药学上可接受的赋形剂。
本发明的药物组合物可被制备并以散装形式包装，其中安全且有效量的本发明化合物可被提取，然后例如以粉末或糖浆的形式给药至所需患者。或者，本发明的药物组合物可被制备并以单位剂型包装，其中各物理分散单元包含安全且有效量的本发明化合物。当以单位剂型制备时，本发明的药物组合物通常包含1mg至1000mg。
本发明的药物组合物通常包含一种本发明化合物。但是，在具体实施方案中，本发明的药物组合物包含多于一种的本发明化合物。例如，在具体实施方案中，本发明药物组合物包含两种本发明的化合物。此外，本发明的药物组合物还可任选包含一种或多种其它的药物活性化合物。
本文所用“药学上可接受的赋形剂”指的是参与赋予所述药物组合物形式或一致性的药学上可接受的材料、组合物或媒介物。各赋形剂必须能与所述药物组合物的其它成分相容，当混合时，应避免给药至患者时会大大降低本发明化合物效应的相互作用以及会导致药学上不可接受的药物组合物的相互作用。此外，各赋形剂当然必须足够高纯度使其为药学上可接受的。
通常，将本发明化合物及其药学上可接受的赋形剂配制成适用于以所需的给药途径给药至患者的剂型。例如，该剂型包括那些适用于以下的剂型：(1)口服给药，例如片剂、胶囊、小胶囊、丸剂、锭剂、粉末、糖浆、酏剂、混悬液、溶液、乳剂、囊剂和扁囊剂；(2)肠胃外给药，例如无菌溶液、混悬液并用于重构的粉末；(3)经皮给药，例如透皮贴剂；(4)直肠给药，例如栓剂；(5)吸入，例如干粉、气溶胶、混悬液和溶液；和(6)局部给药，例如乳膏、软膏、洗剂、溶液、贴剂、喷雾剂、泡沫和凝胶剂。
适合的药学上可接受的赋形剂将根据所选择的具体剂型而变化。此外，适合的药学上可接受的赋形剂可针对其可用于所述组合物的具体功能而被选择。例如，一些药学上可接受的赋形剂由于其促进均一剂型产生的能力而被选择。一些药学上可接受的赋形剂由于其促进稳定剂型产生的能力而被选择。一些药学上可接受的赋形剂由于其促进给药至患者的本发明化合物从一个器官或身体的一部分运送或输送至另一器官或身体的一部分的能力而被选择。一些药学上可接受的赋形剂由于其提高患者顺应性的能力而被选择。
适合的药学上可接受的赋形剂包括下列类型的赋形剂：稀释剂、填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、粒化剂、包衣剂、湿润剂、溶剂、共溶剂、助悬剂、乳化剂、甜味剂、矫味剂、味道掩蔽剂、着色剂、防结块剂、保湿剂、螯合剂、增塑剂、增粘剂、抗氧化剂、防腐剂、稳定剂、表面活性剂和缓冲剂。本领域技术人员将理解，一些药学上可接受的赋形剂可提供多于一种的功能，并且根据组分中出现的所述赋形剂的量以及在该组分中所出现的其它成分可提供替代的功能。
本领域技术人员具有本领域的知识和技能，使他们能够选择适合的药学上可接受的赋形剂，以合适的量用于本发明。此外，存在本领域技术人员可用的若干方法，该方法描述药学上可接受的赋形剂并可用于选择适合的药学上可接受的赋形剂。实例包括Remington's Pharmaceutical Sciences 17thed.(Mack Publishing Company)、The Handbook of Pharmaceutical Additives 1997(Gower Publishing Limited)和The Handbook of Pharmaceutical Excipients 6th ed.(the American PharmaceuticalAssociation and the Pharmaceutical Press)。
使用那些本领域技术人员已知的技术和方法来制备本发明的药物组合物。通常本领域使用的一些方法被描述于Remington's Pharmaceutical Sciences 17th ed.(MackPublishing Company)。
一方面，本发明涉及固体口服剂型，例如包含安全且有效量的本发明化合物及稀释剂或填充剂的片剂或胶囊。适合的稀释剂和填充剂包括乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、淀粉(例如玉米淀粉、马铃薯淀粉和预胶化淀粉)、纤维素及其衍生物(例如微晶纤维素)、硫酸钙和磷酸氢钙。所述口服固体剂型还可包括粘合剂。适合的粘合剂包括淀粉(例如玉米淀粉、马铃薯淀粉和预胶化淀粉)、明胶、阿拉伯胶、海藻酸钠、海藻酸、西黄蓍胶、瓜尔胶、聚维酮和纤维素及其衍生物(例如微晶纤维素)。所述口服固体剂型还可包括崩解剂。适合的崩解剂包括交聚维酮、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素、海藻酸和羧甲基纤维素钠。所述口服固体剂型还可包括润滑剂。适合的润滑剂包括硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙和滑石。
所述化合物可单独给药或与一种或多种其它治疗剂结合给药，所述试剂选自内皮素受体拮抗剂、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂、血管肽酶抑制剂、血管加压素受体调节剂、利尿剂、地高辛、β-阻滞剂、醛固酮拮抗剂、强心药、NSAIDS、一氧化氮供体、钙通道调节剂、毒蕈碱拮抗剂、甾体抗炎药、支气管扩张剂、抗组胺剂、白三烯拮抗剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、非选择性β肾上腺素受体和α1-肾上腺素受体双重拮抗剂、5型磷酸二酯酶抑制剂和肾素抑制剂。
另一方面，本发明涉及适于通过吸入给予患者的剂型。例如，本发明化合物可以干粉、气溶胶、悬浮液或溶液的形式吸入肺部。
通过吸入递送至肺部的干粉组合物通常包含作为细碎粉末的本发明化合物以及一种或多种作为细碎粉末的药学上可接受的赋形剂。特别适用于干粉的药学上可接受的赋形剂是本领域技术人员已知的，包括乳糖、淀粉、甘露醇和单糖、二糖和多糖。
根据本发明使用的干粉组合物可以通过吸入装置进行给药。作为一个实例，这种装置可以包括例如明胶的胶囊和药筒，或者例如层压铝箔的泡罩。在不同实施方案中，每个胶囊、药筒或泡罩可以包含多剂量的根据本文教导的组合物。吸入装置的实例可以包括旨在用于单位剂量或多剂量递送组合物的那些，包括本文所述的所有装置。作为一个实例，在多剂量递送的情况下，制剂可以预先计量(例如，如Diskus，参见GB2242134、美国专利号6,032,666、5,860,419、5,873,360、5,590,645、6,378,519和6,536,427或Diskhaler，参见GB2178965、2129691和2169265，美国专利号4,778,054、4,811,731、5,035,237)或计量使用(例如Turbuhaler，参见EP 69715，或美国专利号6,321,747中所述的装置)。单元剂量设备的实例为Rotahaler(参见GB 2064336)。在一个实施方案中，Diskus吸入装置包括由具有许多凹槽的基片形成的细长板条(凹槽沿着其长度间隔)和将其密封的可以剥离的盖片，以限定许多容器，每个容器中都有可吸入的制剂，制剂中含有化合物，任选地含有本文教导的其它赋形剂和添加剂。可剥离的密封装置为工程化密封装置，并且在一个实施方案中，工程密封装置为气密封口。优选地，板条充分柔韧从而可以绕成卷形物。盖片和基片优选具有不彼此密封的前端部分，并且设计至少一个所述前端部分与卷绕装置相连接。也优选，在基部和盖片之间的工程化密封扩展到其全部宽度。可以优选盖片在从所述基片的头端以纵向方式从基片上剥离。
干粉组合物也可存在于一种吸入装置中，其允许分开地包含组合物的两种不同组分。因此，例如，这些组分可以同时被给药，但是被分别存储，例如，在分开的药物组合物中，例如如WO 03/061743 A1、WO 2007/012871 A1和/或WO2007/068896，以及美国专利8,113,199、8,161,968、8,511,304、8,534,281、8,746,242和9,333,310中所述。
在一个实施方案中，允许单独容纳组分的吸入装置是具有两个可剥离泡罩条的吸入器装置，每个条包含沿其长度布置的泡罩袋中的预先计量剂量，例如每个泡罩条内的多个容器，例如，如
Figure GDA0002000859290000531
中那样。所述装置具有内部分度机构，每次装置被致动时，其剥离打开每个带的口袋并定位泡罩，使得每个带的每个新暴露的剂量邻近与装置的嘴口连通的歧管。当患者在嘴口处吸气时，每个剂量同时从其相关的口袋中抽出，进入歧管并经由嘴口夹带进入患者的呼吸道。另一种允许分开容纳不同成分的装置是Innovata的DUOHALERTM。另外，除了同时递送之外，吸入装置的各种结构还提供了从装置顺序地或分开地递送药物组合物。气雾剂可通过将本发明化合物悬浮或溶解在液化推进剂中形成。合适的推进剂包括卤代烃、烃或其它液化气。代表性推进剂包括:三氯氟甲烷(推进剂11)、二氯氟甲烷(推进剂12)、二氯四氟乙烷(推进剂114)、四氟乙烷(HFA-134a)、1,1-二氟乙烷(HFA-152a)、二氟甲烷(HFA-32)、五氟乙烷(HFA-12)、七氟丙烷(HFA-227a)、全氟丙烷、全氟丁烷、全氟戊烷、丁烷、异丁烷和戊烷。包含本发明化合物的气雾剂通常通过计量剂量的吸入器(MDI)给药于患者。所述装置是本领域技术人员已知的。所述气雾剂可含有其它药学上可接受的、通常用于多剂量吸入器的赋形剂，例如表面活性剂、润滑剂、共溶剂和其他赋形剂以提高所述制剂的物理稳定性、提高阀性能、提高溶解度或改进口味。
包含本发明化合物的悬浮液和溶液也可通过雾化器给药于患者。用于雾化的溶剂或助悬剂可以是任意药学上可接受的液体例如水、盐水溶液、醇或二醇，例如，乙醇、异丙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇等或它们的混合物。盐水溶液使用的盐在给药后表现出很少或几乎不表现出药理活性。有机盐和无机盐都可用于该目的，无机盐为例如碱金属或铵的卤盐，例如，氯化钠、氯化钾，有机盐为例如有机酸的钾盐、钠盐和铵盐，所述有机酸例如，抗坏血酸、柠檬酸、乙酸、酒石酸等。其他药学上可接受的赋形剂可被添加至所述悬浮液或溶液中。本发明的化合物可通过添加以下物质得到稳定：无机酸，例如，盐酸、硝酸、硫酸和/或磷酸；有机酸，例如，抗坏血酸、柠檬酸、乙酸和酒石酸等；络合剂例如EDTA或柠檬酸及其盐；或抗氧化剂例如维生素E或抗坏血酸。这些物质可单独使用或一起使用以稳定本发明化合物。可加入防腐剂例如苯扎氯铵或苯甲酸及其盐。可特别加入表面活性剂以提高悬浮液的物理稳定性。这些包括卵磷脂、二辛基磺基琥珀酸二钠、油酸和脱水山梨糖醇酯。
实施例
以下实施例来说明本发明。这些实施例不旨在限制本发明的范围，而是为本领域技术人员制备和使用所述化合物、组合物及本发明的方法提供指导。尽管本发明描述了具体的实施方案，本领域技术人员将理解，在不脱离本发明的精神和范围可进行多种改变和修改。
在实施例中：
化学位移以百万分之一(ppm)为单位来描述。偶合常数(J)是以赫兹(Hz)为单位。裂分图型描述了外观上的重数并以s(单峰)、d(二重峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、dd(双二重峰)、dt(双三重峰)、m(多重峰)、br(宽峰)进行命名。
快速柱色谱是在硅胶上进行的。
使用配备有C18柱的电喷雾正性[ES+ve得到M+H+离子]产生LCMS数据，用含有0.05％或0.1％TFA的10％-100％乙腈/水梯度洗脱。
使用的命名程序是ACD Name Pro 6.02或Chem Draw Ultra 12.0的命名功能。
以下缩写和术语在整个过程中具有指示的含义：
Figure GDA0002000859290000541
Figure GDA0002000859290000551
Figure GDA0002000859290000561
中间体1
(S)-3-羟基-4-亚甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
Figure GDA0002000859290000562
步骤1:3-(苯甲酰基氧基)-4-亚甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
Figure GDA0002000859290000563
向配备有顶置式搅拌器的3L反应容器中加入3-羟基-4-亚甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(158g,793mmol,以Alcaraz,L.；Cridland,A.；Kinchin,E.Org.Lett.2001,3,4051的方式制备)和Et3N(170mL，1.19mol)的2-甲基四氢呋喃(1500mL)溶液。在10℃(内部温度)向溶液中加入苯甲酰氯(110mL，952mmol)，使温度保持在10-12℃，然后加入DMAP(19.4g，159mmol)，然后将混合物温热至环境温度并搅拌过夜。将混合物用水(1L)洗涤，将有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到琥珀色油状物。将快速柱色谱(SiO2)用10-25％EtOAc/庚烷梯度洗脱，得到纯的产物级份，将其合并并浓缩，得到标题化合物，在静置后为低熔点(56-58℃)白色固体(210g，671mmol,85％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.91-8.07(m,2H),7.62-7.71(m,1H),7.47-7.59(m,2H),5.73(dd,J＝4.4,2.9Hz,1H),5.42(s,1H),5.35(s,1H),4.05-4.16(m,1H),3.92-4.02(m,1H),3.73-3.85(m,1H),3.50(dd,J＝12.4,2.6Hz,1H),1.41(br s,9H)。
步骤2:手性拆分：(R)和(S)-3-(苯甲酰基氧基)-4-亚甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
Figure GDA0002000859290000571
将外消旋3-羟基-4-亚甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(800g)以12.5g批次以10分钟循环时间经以500mL/min的流速用庚烷/IPA(75/25)洗脱的制备性HPLC(Chiralpak IC,100x250mm)拆分。合并各个对映体级分，减压浓缩，并从Et2O再浓缩，得到每种对映体，为淡黄色液体。R-异构体：380g,手性HPLC：96.2％ee,1H NMR(400MHz,CD3OD)δ：8.03(d,J＝7.3Hz,2H),7.60-7.68(m,1H),7.47-7.54(m,2H),5.81(br s,1H),5.50(br s,1H),5.36(br s,1H),4.17-4.25(m,1H),4.01-4.10(m,1H),3.83(br s,1H),3.64(dd,J＝12.5,1.8Hz,1H),1.51(br s,9H)。MS(m/z)304(M+H+)。S-异构体：352g,手性HPLC：98％ee,1H NMR(400MHz,CD3OD)δ：7.99-8.06(m,2H),7.60-7.67(m,1H),7.47-7.54(m,2H),5.80(br s,1H),5.49(brs,1H),5.36(br s,1H),4.16-4.25(m,1H),4.01-4.09(m,1H),3.83(br s,1H),3.64(dd,J＝12.4,2.1Hz,1H),1.51(s,9H)。MS(m/z)303.9(M+H+)。
步骤3：(S)-3-羟基-4-亚甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
在室温将KOH粒料(61.4g,1.09mol)添加至MeOH(200mL)。将温/热溶液在冰浴中冷却以将温度降低至25℃。在冰浴中冷却的同时，一次性加入(S)-3-(苯甲酰基氧基)-4-亚甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(83g,274mmol)在MeOH(100mL)中的溶液。将所得溶液在室温搅拌1小时。将悬浮液通过硅藻土(celite)过滤，并将滤饼用MeOH(60mL)和MTBE(100mL)冲洗。将滤液在减压下浓缩，并将固体残留物溶于水(250mL)中。将水相在减压下再浓缩以除去最后痕量的MeOH并用MTBE(3×330mL)萃取。将合并的有机物用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩，得到标题化合物，为浅褐色油状物(55.0g,95％收率)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ：5.27(br s,1H),5.14(br s,1H),4.54-58(m,1H),4.03-4.12(m,1H),3.91-3.99(br m,1H),3.58-3.68(m,1H),3.21-3.28(1H,部分地被溶剂峰隐藏),1.49(s,9H)。MS(m/z)199.9(M+H+)。
立体化学的反转
(S)-3-(苯甲酰基氧基)-4-亚甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
Figure GDA0002000859290000581
步骤1：(R)-3-羟基-4-亚甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
Figure GDA0002000859290000582
在室温将KOH粒料(66.0g,1.18mol)添加至MeOH(250mL)。将温/热溶液在冰浴中冷却以将温度降低至25℃。在冰浴中冷却的同时，一次性加入(R)-3-(苯甲酰基氧基)-4-亚甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(102g,336mmol)在MeOH(150mL)中的溶液。所得溶液在室温搅拌1小时。将悬浮液通过硅藻土过滤，并用MeOH(100mL)和MTBE(150mL)冲洗滤饼。将滤液在减压下浓缩，并将固体残留物溶于水(300mL)中。将水相在减压下再浓缩以除去最后痕量的MeOH并用MTBE(3×330mL)萃取。将合并的有机物用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩，得到标题化合物，为浅褐色糖浆状物(68.7g,103％收率)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ：5.26(br s,1H),5.15(br s,1H),4.56(br s,1H),4.01-4.14(m,1H),3.97(d,J＝4.8Hz,1H)3.64(br s,1H),3.23-3.28(1H,部分地被溶剂峰隐藏),1.49(s,9H)。MS(m/z)199.9(M+H+)。
步骤2：(S)-3-(苯甲酰基氧基)-4-亚甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
向装有机械搅拌器、温度计和在氮气下的2L RB 3颈烧瓶添加THF(700mL)，然后添加(R)-3-羟基-4-亚甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(37.0g,186mmol)、苯甲酸(27.2g,223mmol)和PS-PPh3(3mmol/g)(105g,316mmol)。通过加料漏斗在1小时内逐滴和逐份加入纯的偶氮二羧酸二异丙酯(46.0g，223mmol)，使得内部温度从未升至10℃以上。在添加完成后，将混合物在冰浴中搅拌30分钟。除去冰浴并将反应温热2小时。在室温向混合物加入2.5g DIAD和10g PPh3-固相珠粒，并将混合物在室温再搅拌20小时。过滤悬浮液，并用EtOAc(4×100mL)洗涤树脂。将滤液在减压下浓缩，得到粗褐色油状物(108g)。将该油状物溶于MTBE(100mL)中，得到悬浮液，将其过滤，除去灰白色固体。将滤液浓缩并通过快速柱色谱法(SiO2)纯化，用梯度为0-50％的EtOAc/己烷洗脱。将产物级份合并并在减压下浓缩，得到标题化合物，为澄清浅黄色油状物(39.17g,70％收率)。手性纯度：97.8％ee。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ：8.02(d,J＝8.0Hz,2H),7.59-7.66(m,1H),7.46-7.53(m,2H),5.80(br s,1H),5.49(br s,1H),5.35(br s,1H),4.16-4.24(m,1H),4.01-4.09(m,1H),3.82(br s,1H),3.64(d,J＝12.5Hz,1H),1.50(s,9H)。MS(m/z)304.1(M+H+)。可以将该化合物水解，以得到如上所述的中间体1。
中间体2
(S)-3-亚甲基-4-((甲基磺酰基)氧基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
Figure GDA0002000859290000591
(S)-3-亚甲基-4-((甲基磺酰基)氧基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
在0℃向(S)-3-羟基-4-亚甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(20.4g,103mmol)在DCM(200mL)中的冷却的溶液添加Et3N(21.4mL,154mmol)，然后滴加甲烷磺酰氯(11.9mL,154mmol)，并将反应混合物在室温搅拌30分钟。将反应混合物用DME稀释，用H2O洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到标题化合物，为褐色油状物(28.8g,100％收率)。标题化合物按原样用于后续反应。
中间体3
Figure GDA0002000859290000601
中间体3可根据在Maguire,R.J.；Mulzer,J.；Bats,J.W.J.Org.Chem.1996,61,6936中详述的操作制备。
中间体4
2-氯-5-巯基苯甲腈
Figure GDA0002000859290000602
步骤1：二甲基氨基硫代甲酸O-(4-氯-3-氰基苯基)酯
Figure GDA0002000859290000603
将2-氯-5-羟基苯甲腈(700mg,4.56mmol)悬浮在CHCl3(15ml)中，并用DMAP(55mg,0.45mmol)、TEA(1.9ml,13.7mmol)和二甲基氨基硫代甲酰氯(676mg,5.47mmol)处理。然后将混合物在45℃加热过夜，然后用DCM(100mL)稀释，用水(2x50mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。粗产物通过快速柱色谱法(SiO2)纯化，用梯度为0-30％的EtOAc/己烷洗脱。将希望的产物级份合并并浓缩，得到标题化合物，为白色固体(965mg,88％收率)。MS(m/z)240.8(M+H+)。
步骤2：二甲基氨基硫代甲酸S-(4-氯-3-氰基苯基)酯
Figure GDA0002000859290000604
将二甲基氨基硫代甲酸O-(4-氯-3-氰基苯基)酯(965mg,4.01mmol)在200℃加热3.5小时。将反应混合物冷却，并将粗物质按原样用于步骤3中(965mg,100％收率)。MS(m/z)240.8(M+H+)。
步骤3：2-氯-5-巯基苯甲腈
将KOH(400mg,7.2mmol)添加至二甲基氨基硫代甲酸S-(4-氯-3-氰基苯基)酯(965mg,4.0mmol)在MeOH(10mL)和THF(7.5mL)中的溶液，并将反应混合物在室温搅拌6天。将反应混合物在氮气流下在40℃浓缩。将残留物用EtOAc(100mL)处理，并添加0.1M HCl(aq)以调节至pH＝2。将有机层用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。粗产物通过快速柱色谱法(SiO2)纯化，用梯度为0-40％的EtOAc/己烷洗脱。将希望的产物级份合并并浓缩，得到标题化合物，为白色固体(383mg,56％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：7.92(br s,1H),7.55-7.71(m,2H),6.10(br s,1H)。MS(m/z)169.9(M+H+)。
中间体5-9由适当的苯酚通过类似于对于中间体4所述的三步骤方法制备。
Figure GDA0002000859290000611
中间体10
5-巯基吡啶-2-腈
Figure GDA0002000859290000621
5-巯基吡啶-2-腈
将Na2S(2.25g，28.8mmol)在脱氧(氮气喷射)的DMF(75mL)中的混合物用5-氟吡啶-2-腈(3.22g，26.3mmol)在脱氧的DMF(25mL)中的溶液处理，并在室温搅拌19小时。将混合物用1N NaOH(aq)(50mL)稀释，并用DCM(2×100mL)萃取，破碎用盐水形成的任何乳液。用1N HCl(aq)(50mL)将水相的pH调节至约4，通过过滤收集形成的沉淀并干燥，得到标题化合物，为棕褐色粉末(1.48g,41％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.67(s,1H),7.98(d,J＝8.3Hz,1H),7.86(d,J＝8.3Hz,1H)。MS(m/z)136.7(M+H+)。
中间体11
6-(三氟甲基)吡啶-3-硫醇
Figure GDA0002000859290000622
步骤1：二硫代碳酸O-乙基S-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)酯
Figure GDA0002000859290000623
向对-甲苯磺酸一水合物(30g,160mmol)在CH3CN(100mL)和水(10mL)中的溶液添加6-(三氟甲基)吡啶-3-胺(10g,62mmol)在CH3CN(40mL)中的溶液，然后添加O-乙基二硫代碳酸酯钾盐(potassium O-ethyl carbonodithioate)(20g,125mmol)和亚硝酸钠(8g,120mmol)在水(50mL)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌2小时，然后用水稀释并用EtOAc(2x 100mL)萃取。将合并的有机层用NaHCO3和水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。粗产物通过快速柱色谱法(SiO2)纯化，用梯度为0-5％的EtOAc/己烷洗脱，得到标题化合物，为浅黄色油状物(13.5g,82％收率)。MS(m/z)267.8(M+H+)。
步骤2：6-(三氟甲基)吡啶-3-硫醇
将二硫代碳酸O-乙基S-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)酯(13.5g,50.5mmol)和1NNaOH(aq)(100ml,100mmol)在乙醇(100mL)中的混合物在80℃搅拌40分钟。将反应混合物冷却，在减压下浓缩，用水稀释并用DCM萃取。然后将水层用乙酸中和，并将所得混合物用DCM萃取。有机萃取物经无水MgSO4干燥并浓缩，得到标题化合物，为无色油状物(6.5g,72％收率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.60(s,1H),7.76(d,J＝8.0Hz,1H),7.57(d,J＝8.3Hz,1H),3.63(s,1H)。MS(m/z)179.8(M+H+)。
中间体12
Figure GDA0002000859290000631
向氢硫化钠(一水合物)(365mg,6.51mmol)在乙醇(9mL)中的悬浮液添加5-溴-2-(三氟甲基)嘧啶(603mg,2.66mmol)，并将反应混合物回流18小时。将反应混合物在减压下浓缩，并添加水(10mL)。将水相用1N HCl(aq)调节至pH～3-4并用EtOAc(2x 30mL)萃取。将有机萃取物合并，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物，为浅褐色油状物(319mg,67％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.20(s,2H),4.44-5.48(br s,1H)。MS(m/z)202.9(M+Na+)。
中间体13
6-(二氟甲氧基)吡啶-3-磺酰氯
Figure GDA0002000859290000632
步骤1：5-(苄基硫基)-2-(二氟甲氧基)吡啶
Figure GDA0002000859290000633
将苄基硫醇(0.528mL,4.46mmol)、5-溴-2-(二氟甲氧基)吡啶(1g,4.46mmol)、xantphos(0.258g,0.446mmol)，和DIPEA(1.56mL,8.93mmol)在甲苯(25mL)中的混合物在氮气下用Pd2(dba)3(0.204g,0.223mmol)处理并在110℃加热过夜。将反应混合物冷却并添加水。将混合物过滤并用EtOAc萃取滤液。将有机层用饱和NaHCO3(aq)和盐水洗涤并经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残留物通过快速柱色谱法(SiO2)纯化，用梯度为0-100％的EtOAc/己烷洗脱。将产物级份合并并浓缩，得到标题化合物，为黄色油状物(970mg,81％收率)。MS(m/z)268.2(M+H+)。
步骤2：6-(二氟甲氧基)吡啶-3-磺酰氯
向5-(苄基硫基)-2-(二氟甲氧基)吡啶(860mg,3.2mmol)在乙酸(10mL)和水(3.3mL)中的溶液添加NCS(1.7g,13mmol)，并将反应混合物在室温搅拌1.5小时。将反应混合物在减压下浓缩，添加饱和NaHCO3(aq)，并将混合物用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。残留物通过快速柱色谱法(SiO2)纯化，用梯度为0-100％的EtOAc/己烷洗脱。将产物级份合并并浓缩，得到标题化合物，为澄清油状物(900mg,80％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.40(d,J＝1.8Hz,1H),8.03(dd,J＝8.5,2.3Hz,1H),7.53-7.94(m,1H),7.01-7.09(m,1H)。
中间体14-16通过与对于中间体13所述类似的2步骤方法制备。在第一步中使用的合适的ArX可作为溴化物(X＝Br)或氯化物(X＝Cl)商购获得。在第二步中将硫醚转化为磺酰氯也可以通过将Cl2气体鼓泡到硫醚在甲酸中的溶液中来完成。
Figure GDA0002000859290000641
Figure GDA0002000859290000651
中间体17
2-氟-4-(三氟甲基)苯-1-磺酰氯
Figure GDA0002000859290000652
2-氟-4-(三氟甲基)苯-1-磺酰氯
将2-氟-4-(三氟甲基)苯胺(1g,5.6mmol)添加至浓HCl(4mL)和乙酸(3mL)的混合物。将混合物冷却至10℃，并滴加亚硝酸钠(0.42g,6.1mmol)在最小量水中的溶液，并将混合物在10℃搅拌45分钟，形成重氮盐。在单独的反应烧瓶中，将二氧化硫(0.36g，5.6mmol)鼓入乙酸(8mL)中直至饱和。添加氯化亚铜(I)(0.17g,1.7mmol)并搅拌，直到混合物变成绿色。将烧瓶在冰浴中冷却，滴加重氮盐混合物并在搅拌下将反应混合物温热至室温过夜。将反应混合物倒入冰中，过滤收集得到的固体，用水充分洗涤并干燥，得到标题化合物(0.70g,48％收率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.17(t,J＝7.4Hz,1H),7.61-7.71(m,2H)。
中间体18由适当的苯胺通过类似于对中间体17所述的一步法制备。
Figure GDA0002000859290000653
中间体19
4-氰基-2-环丙氧基苯-1-磺酰氯
Figure GDA0002000859290000661
步骤1：二甲基氨基硫代甲酸O-(4-氰基-2-环丙氧基苯基)酯
Figure GDA0002000859290000662
将3-环丙氧基-4-羟基苯甲腈(0.90g,5.1mmol)和DMAP(0.063g,0.51mmol)溶解在CHCl3(17ml)中。添加TEA(2.1ml,15mmol)，然后添加二甲基氨基硫代甲酰氯(0.64g,5.2mmol)，并将反应混合物在45℃加热17小时。将反应混合物冷却，在减压下浓缩，并将粗产物通过快速柱色谱法(SiO2)纯化，用梯度为0-100％的MTBE/己烷洗脱。将希望的级份合并，并在减压下浓缩，得到标题化合物，为黄色油状物(1.15g,85％收率)，MS(m/z)262.8(M+H+)。
步骤2：二甲基氨基硫代甲酸S-(4-氰基-2-环丙氧基苯基)酯
Figure GDA0002000859290000663
将二甲基氨基硫代甲酸O-(4-氰基-2-环丙氧基苯基)酯(1.15g,4.36mmol)在200℃加热4小时，然后冷却，用DCM处理并在50℃在氮气流下浓缩至接近干燥。粗产物通过快速柱色谱法(SiO2)纯化，用梯度为0-10％的MeOH/DCM洗脱。将希望的级份合并，并在减压下浓缩，得到标题化合物，为红色油状物，其在静置时固化(0.89g,78％收率)。MS(m/z)262.9(M+H+)。
步骤3：4-氰基-2-环丙氧基苯-1-磺酰氯
将二甲基氨基硫代甲酸S-(4-氰基-2-环丙氧基苯基)酯(0.89g,3.40mmol)溶解在MeOH(5ml)和THF(5ml)中。添加NCS(1.4g,10mmol)，并将反应混合物在室温搅拌30分钟。将混合物在减压下浓缩至接近干燥并通过快速柱色谱法(SiO2)纯化，用梯度为0-50％的MTBE/己烷洗脱。将希望的级份合并，并在减压下浓缩，得到标题化合物，为澄清油状物，其在静置时变成白色固体(466mg,53％收率)。MS(m/z)258.1(M+H+)。
中间体20由适当的苯酚通过类似于对中间体19所述的3步法制备。
Figure GDA0002000859290000671
中间体21
4-氰基-2-(二氟甲基)苯-1-磺酰氯
Figure GDA0002000859290000672
步骤1：4-溴-3-(二氟甲基)苯甲腈
Figure GDA0002000859290000673
将4-溴-3-甲酰基苯甲腈(1.04g,4.94mmol)溶解在DCM(59.5ml)中，用deoxofluor(2.7ml,14.8mmol)处理并在45℃加热1.5小时。将反应混合物在冰/水浴中冷却，并小心地用饱和NaHCO3(aq)淬灭。分离各层，并将水相用DCM萃取。将有机层合并，并在减压下浓缩。粗产物通过快速柱色谱法(SiO2)纯化，用梯度为0-75％的MTBE/己烷洗脱。将希望的产物级份合并，并在减压下浓缩，得到标题化合物，为白色固体(980mg,85％收率)。MS(m/z)231.9(M+H+)。
步骤2：4-(苄基硫基)-3-(二氟甲基)苯甲腈
Figure GDA0002000859290000674
将4-溴-3-(二氟甲基)苯甲腈(980mg,4.2mmol)、xantphos(82mg,0.14mmol)和Pd2(dba)3(97mg,0.11mmol)在1,4-二噁烷(30mL)中合并。添加DIPEA(1.5mL,8.5mmol)和苄基硫醇(600μl,5.1mmol)，并将反应混合物在100℃加热1小时。将混合物浓缩，并将粗产物通过快速柱色谱法纯化，用梯度为0-35％的MTBE/己烷洗脱。将希望的产物级份合并，并在减压下浓缩，得到标题化合物，为橙色油状物(1.1g,100％收率)。MS(m/z)276.1(M+H+)。
步骤3：4-氰基-2-(二氟甲基)苯-1-磺酰氯
将4-(苄基硫基)-3-(二氟甲基)苯甲腈(1.1g,4.2mmol)溶解在THF(6mL)和MeOH(6mL)中，添加NCS(1.70g,13mmol)，并将反应混合物在室温搅拌30分钟。将混合物在减压下浓缩并通过快速柱色谱法(SiO2)纯化，用梯度为0-40％的MTBE/己烷洗脱。将希望的产物级份合并，并在减压下浓缩，得到标题化合物，为白色固体(540mg,51％收率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.34(d,J＝8.3Hz,1H),8.29(s,1H),8.06(d,J＝8.3Hz,1H),7.40-7.73(m,1H)。
中间体22由适当的苯甲醛通过类似于对中间体21所述的3步方法制备。
Figure GDA0002000859290000681
实施例1
3-氯-4-(((3R,4S)-4-((5-氯吡啶-2-基)磺酰基)-3-羟基-3-(羟基甲基)吡咯烷- 1-基)磺酰基)苯甲腈
Figure GDA0002000859290000682
步骤1：(R)-3-((5-氯吡啶-2-基)硫基)-4-亚甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
Figure GDA0002000859290000683
将(S)-3-亚甲基-4-((甲基磺酰基)氧基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(22.2g,80mmol)溶解在DMF(300mL)中，并添加5-氯吡啶-2-硫醇(11.7g,80mmol)，然后添加K2CO3(16.7g,120mmol)。反应混合物在搅拌下变稠，并在室温1小时后完成。将混合物倒入冰水中，并用400mL乙酸乙酯/己烷(1:1V/V)萃取。将有机萃取物用水(2x 400mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并浓缩，得到粗产物。纯化通过快速柱色谱法(SiO2)进行，用梯度为0-15％的EtOAc/己烷洗脱。浓缩合并的产物级份，得到标题化合物，为浅黄色油状物(21.2g,81％收率)。MS(m/z)327.1(M+H+)。
步骤2：(R)-3-((5-氯吡啶-2-基)磺酰基)-4-亚甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
Figure GDA0002000859290000691
将含有(R)-3-((5-氯吡啶-2-基)硫基)-4-亚甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(21g,64mmol)在DCM(200mL)中的溶液的烧瓶在冰/丙酮浴中冷却。将m-CPBA(59g，260mmol)分成两等份，并将所述两等份间隔20分钟添加，并将混合物搅拌1.5小时。将混合物用10％Na2S2O3(aq)(300mL)淬灭并用DCM(300mL)萃取。将有机萃取物用饱和NaHCO3(aq)(2x300mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。粗产物通过快速柱色谱法(SiO2)纯化，用梯度为0-10％的EtOAc/DCM洗脱。浓缩合并的产物级份，得到标题化合物，为白色固体(13.6g,59％收率)。MS(m/z)302.9(M+H+)。
步骤3：(3R,4S)-4-((5-氯吡啶-2-基)磺酰基)-3-羟基-3-(羟基甲基)吡咯烷-1- 羧酸叔丁酯
Figure GDA0002000859290000692
向(R)-3-((5-氯吡啶-2-基)磺酰基)-4-亚甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(13.5g,37.6mmol)在THF(100mL)中的溶液添加OsO4(2.5％，在t-BuOH中)(24mL,1.9mmol)，然后添加NMO(50％wt，在水中,19.5mL,94mmol)，并将反应混合物在室温搅拌2小时。将混合物用饱和Na2SO3(aq)(120mL)处理并用乙酸乙酯萃取。将有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过快速柱色谱法纯化，用梯度为在己烷中的0-40％的乙酸乙酯/乙醇(3:1V)洗脱。浓缩合并的产物级份，得到标题化合物，为白色固体(14.5g,98％收率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.91(s,1H),8.33(d,J＝7.8Hz,1H),8.10(d,J＝8.3Hz,1H),5.59(d,J＝16.1Hz,1H),4.75-4.85(m,1H),4.13-4.24(m,1H),3.55-3.75(m,4H),3.45(d,J＝11.0Hz,1H),3.18-3.29(m,1H),1.40(s,9H)。MS(m/z)393.0(M+H+)。
步骤4：3-氯-4-(((3R,4S)-4-((5-氯吡啶-2-基)磺酰基)-3-羟基-3-(羟基甲基) 吡咯烷-1-基)磺酰基)苯甲腈
将(3R,4S)-4-((5-氯吡啶-2-基)磺酰基)-3-羟基-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(14.5g,36.9mmol)在DCM(60mL)和TFA(60mL,780mmol)中的混合物在室温搅拌20分钟。将混合物浓缩，并将残留物用THF(100mL)稀释并用饱和NaHCO3(aq)碱化。向混合物滴加2-氯-4-氰基苯-1-磺酰氯(10.5g,44.3mmol)在THF(100mL)中的溶液，并将混合物在室温搅拌30分钟，然后用盐水稀释并用EtOAc萃取。将有机萃取物用盐水洗涤并经MgSO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过快速柱色谱法纯化，用梯度为在己烷中的0-40％的乙酸乙酯/乙醇(3:1V)洗脱。将产物级份合并并浓缩，得到标题化合物，为无色半固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.90(d,J＝2.0Hz,1H),8.37(d,J＝1.5Hz,1H),8.33(dd,J＝8.5,2.4Hz,1H),8.11-8.16(m,1H),8.02-8.08(m,2H),5.81(s,1H),4.92(t,J＝5.6Hz,1H),4.30(dd,J＝7.6,3.0Hz,1H),3.88-3.96(m,1H),3.79(dd,J＝11.6,3.0Hz,1H),3.54-3.71(m,3H),3.33-3.38(1H,部分地被溶剂峰隐藏)。MS(m/z)492.0(M+H+)。
实施例2
3-氯-4-(((3R,4S)-4-((4-氯苯基)磺酰基)-3-羟基-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基) 磺酰基)苯甲腈
Figure GDA0002000859290000701
步骤1：(R)-3-((4-氯苯基)硫基)-4-亚甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
Figure GDA0002000859290000711
向(S)-3-亚甲基-4-((甲基磺酰基)氧基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(8.85g,31.9mmol)在DMF(177mL)中的溶液添加K2CO3(8.82g,63.8mmol)，然后添加4-氯苯硫酚(5.54g,38.3mmol)，并将反应混合物在室温搅拌16小时，然后用水稀释并用EtOAc(4次)萃取。将合并的有机层在减压下浓缩，并将粗产物通过快速柱色谱法(SiO2)纯化，用梯度为0-40％的MTBE/己烷洗脱。将希望的级份合并，在减压下浓缩并在高真空下干燥，得到标题化合物，为白色固体(5.14g,49％收率)。MS(m/z)326.2(M+H+)。
步骤2：(3R,4S)-4-((4-氯苯基)硫基)-3-羟基-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁 酯和(3S,4S)-4-((4-氯苯基)硫基)-3-羟基-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
Figure GDA0002000859290000712
将(R)-3-((4-氯苯基)硫基)-4-亚甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(5.14g,15.7mmol)溶解在THF(150mL)中。添加NMO(50％，在水中,6.5mL,31.5mmol)，然后添加OsO4(2.5％，在t-BuOH中)(10mL,0.80mmol)。将反应混合物搅拌以确保混合，然后置于0℃冰箱中过夜(16h)而不搅拌。将混合物在搅拌下温热至室温4小时，然后倒入含有饱和Na2SO3(40mL)的分液漏斗中。将溶液静置数小时，用盐水稀释，并分离各层。将水层进一步用EtOAc(3x)萃取。将合并的有机级份在减压下浓缩，粗产物通过快速柱色谱法(SiO2)纯化，用梯度为0-45％的EtOAc/己烷洗脱。将希望的级份合并，在减压下浓缩，并在高真空下干燥，得到标题化合物，为白色固体泡沫状物(2.88g,51％收率)。该样品含有估计的80/20反式/顺式异构体混合物(通过NMR)。在最后步骤中，可以将混合物分离成单独的反式和顺式异构体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：7.11-7.70(m,4H),5.29(s,1H),4.87(t,J＝5.1Hz,1H),3.68-3.82(m,2H),3.54(d,J＝5.0Hz,2H),3.46(dd,J＝10.9,4.6Hz,1H),3.22-3.29(m,1H),3.12-3.21(m,1H),1.38(m,9H)。MS(m/z)360.1(M+H+)。
步骤3：(3R,4S)-4-((4-氯苯基)磺酰基)-3-羟基-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-羧酸叔 丁酯和(3S,4S)-4-((4-氯苯基)磺酰基)-3-羟基-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
Figure GDA0002000859290000721
将(3R,4S)-4-((4-氯苯基)硫基)-3-羟基-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯和(3S,4S)-4-((4-氯苯基)硫基)-3-羟基-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(2.9g,8.0mmol)的混合物溶解在DCM(160mL)中并在冰/水浴中冷却。逐份添加m-CPBA(3.87g,16.8mmol)，并将反应混合物在周末搅拌(67h)。将混合物浓缩，并将粗产物通过快速柱色谱法(SiO2)纯化，用梯度为0-50％的EtOAc/己烷洗脱。将希望的级份合并，在减压下浓缩并在高真空下干燥，得到标题化合物，为白色固体(1.12g,2.72mmol,34％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：7.91(d,J＝8.5Hz,2H),7.78(d,J＝8.3Hz,2H),5.54(d,J＝9.3Hz,1H),4.86(d,J＝4.3Hz,1H),3.98(d,J＝4.3Hz,1H),3.71-3.79(m,1H),3.44-3.70(m,4H),3.17-3.29(m,1H),1.36-1.42(m,9H)。MS(m/z)392.1(M+H+)。
步骤4：(3R,4S)-4-((4-氯苯基)磺酰基)-3-(羟基甲基)吡咯烷-3-醇盐酸盐和 (3S,4S)-4-((4-氯苯基)磺酰基)-3-(羟基甲基)吡咯烷-3-醇盐酸盐
Figure GDA0002000859290000722
在氮气气氛下向(3R,4S)-4-((4-氯苯基)磺酰基)-3-羟基-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯和(3S,4S)-4-((4-氯苯基)磺酰基)-3-羟基-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.12g,2.86mmol)在1,4-二噁烷(14mL)中的混合物添加4NHCl/二噁烷(14mL,56.0mmol)。在2h之后，添加第二部分4N HCl/二噁烷(8mL,32.0mmol)，并继续搅拌6小时。将反应混合物在减压下浓缩，然后在高真空下过夜，得到标题化合物，为白色固体(920mg,2.80mmol,98％收率)。MS(m/z)291.9(M+H+)。
步骤5：3-氯-4-(((3R,4S)-4-((4-氯苯基)磺酰基)-3-羟基-3-(羟基甲基)吡咯 烷-1-基)磺酰基)苯甲腈
将(3R,4S)-4-((4-氯苯基)磺酰基)-3-(羟基甲基)吡咯烷-3-醇盐酸盐和(3S,4S)-4-((4-氯苯基)磺酰基)-3-(羟基甲基)吡咯烷-3-醇盐酸盐(100mg,0.31mmol)的混合物在THF(1.9mL)和饱和NaHCO3(aq)(1.3mL)之间分配。将2-氯-4-氰基苯-1-磺酰氯(86mg,0.366mmol)悬浮在THF(2mL)中并滴加至充分搅拌的混合物。在1h之后，分离各层，并将水层用EtOAc萃取。将合并的有机层在氮气流下在50℃浓缩。粗产物通过快速柱色谱法(SiO2)纯化，用梯度为0-80％的EtOAc/己烷洗脱。将反式异构体级份合并，在减压下浓缩并在高真空下干燥，得到标题化合物，为白色泡沫状物(115mg,0.227mmol,75％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.38(d,J＝1.0Hz,1H),8.11-8.15(m,1H),8.05-8.10(m,1H),7.82-7.87(m,2H),7.75-7.79(m,2H),5.79(s,1H),4.99(t,J＝5.4Hz,1H),4.14(dd,J＝7.3,3.3Hz,1H),3.72-3.84(m,2H),3.62-3.70(m,2H),3.57(dd,J＝11.4,3.3Hz,1H),3.37(d,J＝9.9Hz,1H)。MS(m/z)490.9(M+H+)。
以下化合物使用适当取代的起始原料，使用与实施例2中所述类似的程序制备。如本领域技术人员所理解的，这些类似的实施例可涉及一般反应条件的变化。
Figure GDA0002000859290000731
Figure GDA0002000859290000741
Figure GDA0002000859290000751
Figure GDA0002000859290000761
Figure GDA0002000859290000771
Figure GDA0002000859290000781
实施例22
4-(((3S,4R)-1-((2-溴-4-氟苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基) 磺酰基)苯甲腈
Figure GDA0002000859290000782
步骤1：(R)-3-((4-氰基苯基)硫基)-4-亚甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
Figure GDA0002000859290000783
向配有机械搅拌器和热电偶的3颈烧瓶添加(S)-3-亚甲基-4-((甲基磺酰基)氧基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(28.8g,104mmol)在DMF(300mL)中的溶液。添加4-巯基苯甲腈(16.9g,125mmol)，然后添加K2CO3(21.5g,156mmol)，并将反应混合物在室温搅拌1小时。添加另外的DMF(100mL)以促进搅拌，并添加两个另外部分的的4-巯基苯甲腈(各4.2g,31mmoL)，这两个另外部分间隔30分钟。将反应用H2O(500mL)淬灭并用己烷/EtOAc(1:1，2x500mL)萃取。将合并的萃取物用H2O(4x 500mL)、盐水(1x500mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗产物通过快速柱色谱法(SiO2)纯化，用梯度为0-60％的EtOAc/己烷洗脱。将产物级份合并，浓缩并用DCM/己烷(100mL/300mL)研磨。将固体通过过滤除去，用己烷(3x 100mL)洗涤并丢弃。将滤液在减压下浓缩，得到标题化合物，为黄色油状物(19.7g,60％收率)。MS(m/z)251.2(M+H+-Boc)。
步骤2：(3R,4S)-4-((4-氰基苯基)硫基)-3-羟基-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-羧酸叔 丁酯和(3S,4S)-4-((4-氰基苯基)硫基)-3-羟基-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
Figure GDA0002000859290000791
向(R)-3-((4-氰基苯基)硫基)-4-亚甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(19.6g,61.8mmol)在THF(300mL)中的溶液添加NMO(50％，在水中)(29.0g,124mmol)，然后添加OsO4(2.5％，在t-BuOH中)(38.8mL,3.09mmol)，并将混合物在室温搅拌。在2.5小时之后，将混合物用DCM稀释并用10％Na2S2O3(aq)搅拌72小时。将有机层除去，并用10％NaHCO3(aq)、水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到标题化合物，为粘性米色泡沫状物(24.6g114％收率)。MS(m/z)251.2(M+H+-Boc)。该材料原样用于下一步骤。
步骤3：(3R,4S)-4-((4-氰基苯基)磺酰基)-3-羟基-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-羧酸 叔丁酯和(3S,4S)-4-((4-氰基苯基)磺酰基)-3-羟基-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
Figure GDA0002000859290000792
将(3R,4S)-4-((4-氰基苯基)硫基)-3-羟基-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯和(3S,4S)-4-((4-氰基苯基)硫基)-3-羟基-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(26.4g,75mmol)的混合物溶解在DCM(500mL)中，用逐份添加的m-CPBA(67.5g,300mmol)处理，并在室温搅拌18小时。将反应用10％Na2S2O3(aq)(500mL)淬灭，并将所得悬浮液过滤以除去非产物固体。将双相滤液转移至分液漏斗中，除去水层并用10％NaHCO3(水溶液)洗涤DCM层。收集DCM层，并用DCM(200mL)第二次萃取碱性水相。将有机萃取物合并，用H2O洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到标题化合物，为白色泡沫状物(21.6g,75％收率)。该样品含有估计的80/20反式/顺式异构体混合物(通过LCMS)，并且原样用于下一步骤。MS(m/z)405.0(M+Na+)。
步骤4：(5R,9S)-9-((4-氰基苯基)磺酰基)-2,2-二甲基-1,3-二氮杂-7-氮杂螺 [4.4]壬烷-7-羧酸叔丁酯或者(5S,9S)-9-((4-氰基苯基)磺酰基)-2,2-二甲基-1,3-二氮 杂-7-氮杂螺[4.4]壬烷-7-羧酸叔丁酯
Figure GDA0002000859290000801
向(3R,4S)-4-((4-氰基苯基)磺酰基)-3-羟基-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯和(3S,4S)-4-((4-氰基苯基)磺酰基)-3-羟基-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(21.7g,56.7mmol)在2,2-二甲氧基丙烷(70mL,570mmol)中的悬浮液添加对-甲苯磺酸一水合物(2.2g,11.3mmol)，并将混合物在室温搅拌1.5小时。将反应混合物用DCM稀释并用饱和NaHCO3(aq)淬灭。将水层除去，并将DCM层用H2O洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗异构体混合物纯化并通过快速柱色谱法(SiO2)分离，用梯度为0-50％的EtOAc/己烷分离，得到标题化合物，为单一反式和顺式异构体。反式-异构体：第一洗脱物，白色泡沫状物(13.5g,56.4％收率),1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.22(d,J＝5.8Hz,2H),8.11-8.20(m,2H),4.51-4.61(m,1H),4.36(d,J＝7.0Hz,1H),4.13(d,J＝9.8Hz,1H),3.46-3.59(m,3H),3.32-3.38(m,1H,部分地被溶剂峰隐藏),1.28-1.45(m,15H),MS(m/z)323.2(M+H+-Boc)。顺式-异构体：第二洗脱物，白色固体(4.31g,18％收率),1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.14-8.22(m,2H),8.05-8.13(m,2H),4.41(br s,1H),3.91-4.08(m,3H),3.43-3.67(m,2H),3.32-3.40(m,1H,部分地被溶剂峰隐藏),1.42(d,J＝4.8Hz,9H),1.17-1.26(m,3H),0.68(d,J＝8.0Hz,3H),MS(m/z)445.2(M+Na+)。
步骤5：4-(((3S,4R)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)磺酰基)苯甲腈盐酸盐
Figure GDA0002000859290000802
将(5R,9S)-9-((4-氰基苯基)磺酰基)-2,2-二甲基-1,3-二氮杂-7-氮杂螺[4.4]壬烷-7-羧酸叔丁酯(13.5g,32.0mmol)在DCM(70mL)中的溶液在室温用TFA(150mL,1.95mol)处理，然后用H2O(1.15mL,63.9mmol)处理，并搅拌1小时。将混合物在减压下浓缩并将残留物与CHCl3(3x 300mL)共沸。将残留物溶解在MeOH中，添加1N HCl/Et2O(200mL)并浓缩。将残留物用第二部分的1N HCl/Et2O(200mL)处理并浓缩。将残留物重新溶解并从Et2O(3x,各150mL)重新浓缩，在减压下干燥，得到标题化合物，为浅米色固体(12.6g,126％收率)。MS(m/z)283.1(M+H+)。
步骤6：4-(((3S,4R)-1-((2-溴-4-氟苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯 烷-3-基)磺酰基)苯甲腈
向4-(((3S,4R)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)磺酰基)苯甲腈盐酸盐(100mg,0.317mmol)在THF(2.5mL)中的悬浮液添加10％NaHCO3(aq)(2.5mL)，然后添加2-溴-4-氟苯-1-磺酰氯(95mg,0.347mmol)，并将混合物搅拌30分钟。将反应混合物用EtOAc稀释，用H2O和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。粗残留物通过快速柱色谱法(SiO2)纯化，用梯度为在己烷中的0-60％的EtOAc/EtOH(3:1)洗脱。将产物级份合并，并在减压下浓缩，得到白色固体(84mg)。将样品通过反相半制备性HPLC进一步纯化，用梯度为10-95％的CH3CN/H2O(0.1％TFA)洗脱。将纯的级份合并，用EtOAc稀释并分离水相。将有机相用10％NaHCO3(aq)、H2O和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到标题化合物，为白色泡沫状物(52mg,32％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)d：8.18(d,J＝8.0Hz,2H),8.01-8.10(m,3H),7.93(d,J＝7.8Hz,1H),7.50(t,J＝7.8Hz,1H),5.79(s,1H),4.99(br s,1H),4.25(d,J＝3.3Hz,1H),3.54-3.83(m,5H),3.30-3.36(1H,部分地被溶剂峰隐藏)。MS(m/z)519.0(M+H+)。
使用适当取代的起始原料，使用类似于对实施例22中所述的方法制备以下化合物。如本领域技术人员所理解的，这些类似的实施例可涉及一般反应条件的变化。
Figure GDA0002000859290000811
Figure GDA0002000859290000821
Figure GDA0002000859290000831
Figure GDA0002000859290000841
Figure GDA0002000859290000851
Figure GDA0002000859290000861
Figure GDA0002000859290000871
Figure GDA0002000859290000881
Figure GDA0002000859290000891
Figure GDA0002000859290000901
Figure GDA0002000859290000911
Figure GDA0002000859290000921
Figure GDA0002000859290000931
实施例74
4-(((3R,4S)-4-((4-溴苯基)磺酰基)-3-羟基-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)磺酰 基)-3-氯苯甲腈
Figure GDA0002000859290000932
步骤1：(S)-3-氯-4-((3-羟基-4-亚甲基吡咯烷-1-基)磺酰基)苯甲腈
Figure GDA0002000859290000941
向(S)-3-羟基-4-亚甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(10.5g,52.6mmol)在DCM(50mL)中的溶液添加TFA(60mL,779mmol)，并将反应混合物在室温搅拌30分钟并在减压下浓缩，得到褐色油状物。将残留物溶解在DCM(100mL)中，冷却至0℃并用缓慢添加(放热)的Et3N(37mL,265mmol)处理，以淬灭过量的TFA。添加2-氯-4-氰基苯-1-磺酰氯(12.4g,52.6mmol)，并将混合物在室温搅拌1小时，然后用DCM(300mL)稀释，并用水(100mL)、0.1N HCl(aq)(200mL)，和盐水(100mL)洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到标题化合物，为褐色油状物(17.0g,108％收率)。MS(m/z)281.0(M+H+-H2O)。
步骤2：(S)-1-((2-氯-4-氰基苯基)磺酰基)-4-亚甲基吡咯烷-3-基甲磺酸盐
Figure GDA0002000859290000942
将(S)-3-氯-4-((3-羟基-4-亚甲基吡咯烷-1-基)磺酰基)苯甲腈(17.0g,56.9mmol)溶解在DCM(100mL)中并在冰浴中冷却至0℃。添加Et3N(14mL,100mmol)，然后滴加甲烷磺酰氯(5.5mL,71mmol)。加完后将反应混合物温热至室温并搅拌18小时。将反应混合物用DCM(80mL)稀释并先后用0.1N HCl(aq)(2x 50mL)和盐水洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到浅褐色固体。将固体残留物用15％EtOAc/己烷研磨并过滤。将滤饼用己烷洗涤并在高真空下干燥，得到标题化合物，为米色固体(15.2g,40.2mmol,71％收率)。MS(m/z)281.0(M+H+-OMs)。
步骤3：(R)-4-((3-((4-溴苯基)硫基)-4-亚甲基吡咯烷-1-基)磺酰基)-3-氯苯甲 腈
Figure GDA0002000859290000951
向甲磺酸(S)-1-((2-氯-4-氰基苯基)磺酰基)-4-亚甲基吡咯烷-3-基酯(4.54g,12.05mmol)在DMF(80mL)中的溶液添加4-溴苯硫酚(3.29g,17.40mmol)，然后添加K2CO3(1.85g,13.39mmol)，并将反应混合物在室温搅拌18小时。将混合物用EtOAc稀释，用H2O(2X)和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。粗残留物通过快速柱色谱法(SiO2)纯化，用梯度为0-40％的EtOAc/己烷洗脱。将产物级份合并，并在减压下浓缩，得到标题化合物，为白色固体(1.3g,20％收率)。MS(m/z)468.9(M+H+)。
步骤4：4-(((3R,4S)-4-((4-溴苯基)硫基)-3-羟基-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基) 磺酰基)-3-氯苯甲腈
Figure GDA0002000859290000952
向(R)-4-((3-((4-溴苯基)硫基)-4-亚甲基吡咯烷-1-基)磺酰基)-3-氯苯甲腈(1.3g,2.77mmol)在THF(20mL)和水(2mL)中的溶液添加NMO(50％，在H2O中)(1.3mL,5.7mmol)，然后添加OsO4(2.5％，在t-BuOH中，1.4mL,0.11mmol)，并将反应混合物在室温搅拌3小时。将反应混合物在-20℃贮存在冰箱中过夜。将反应混合物用DCM稀释，用10％Na2S2O3(aq)、10％NaHCO3(aq)、H2O洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到深色半固体。将粗异构体混合物通过快速柱色谱法(SiO2)纯化并分离，用梯度为0-75％的EtOAc/己烷洗脱，得到标题化合物，为单一顺式和反式异构体。顺式-异构体：第一洗脱物，白色泡沫状物(350mg,25％收率),1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.36(s,1H),8.12-8.16(m,1H),8.05(d,J＝8.3Hz,1H),7.51(d,J＝8.3Hz,2H),7.33(d,J＝8.5Hz,2H),5.58(s,1H),5.17(t,J＝5.3Hz,1H),4.00(t,J＝8.5Hz,1H),3.76-3.84(m,1H),3.62(d,J＝10.3Hz,1H),3.44-3.54(m,2H),3.32-3.40(m,2H,部分地被溶剂峰隐藏)。反式-异构体：第二洗脱物，白色固体(808mg,58.0％收率),1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.35(d,J＝1.5Hz,1H),8.10-8.15(m,1H),8.03(dd,J＝8.3,1.5Hz,1H),7.52(d,J＝8.5Hz,2H),7.29(d,J＝8.5Hz,2H),5.56(s,1H),4.98(t,J＝5.3Hz,1H),3.96(dd,J＝10.2,5.9Hz,1H),3.82(dd,J＝5.8,4.0Hz,1H),3.60(d,J＝10.0Hz,1H),3.45-3.57(m,2H),3.34-3.38(1H,部分地被溶剂峰隐藏),3.31(d,J＝10.3Hz,1H)。
步骤5：4-(((3R,4S)-4-((4-溴苯基)磺酰基)-3-羟基-3-(羟基甲基)吡咯烷-1- 基)磺酰基)-3-氯苯甲腈
向4-(((3R,4S)-4-((4-溴苯基)硫基)-3-羟基-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)磺酰基)-3-氯苯甲腈(803mg,1.59mmol)在DCM(20mL)中的溶液添加m-CPBA(1.79g,7.97mmol)，并将反应混合物在室温搅拌1小时。将反应混合物用DCM稀释，用10％Na2S2O3(aq)、H2O洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗物质通过快速柱色谱法(SiO2)纯化，用梯度为0-100％的EtOAc/己烷洗脱。将产物级份合并，并在减压下浓缩，得到标题化合物，为白色泡沫状物(798mg,93％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.38(d,J＝1.5Hz,1H),8.10-8.15(m,1H),8.04-8.09(m,1H),7.91(d,J＝8.6Hz,2H),7.75(d,J＝8.6Hz,2H),5.79(s,1H),4.99(t,J＝5.4Hz,1H),4.14(dd,J＝7.6,3.3Hz,1H),3.72-3.85(m,2H),3.62-3.71(m,2H),3.57(dd,J＝11.5,3.4Hz,1H),3.37(d,J＝9.9Hz,1H)。MS(m/z)535.0(M+H+)。
下列化合物使用类似于对实施例74中所述的方法，使用适当取代的起始原料制备。如本领域技术人员所理解的，这些类似的实施例可涉及一般反应条件的变化。
Figure GDA0002000859290000961
Figure GDA0002000859290000971
Figure GDA0002000859290000981
Figure GDA0002000859290000991
Figure GDA0002000859290001001
Figure GDA0002000859290001011
Figure GDA0002000859290001021
Figure GDA0002000859290001031
Figure GDA0002000859290001041
Figure GDA0002000859290001051
Figure GDA0002000859290001061
Figure GDA0002000859290001071
实施例119
3-氯-4-(((3R,4S)-4-((5-氯吡啶-2-基)磺酰基)-3-羟基-3-((S)-1-羟基乙基) 吡咯烷-1-基)磺酰基)苯甲腈
Figure GDA0002000859290001072
步骤1：N-烯丙基-2-氯-4-氰基苯磺酰胺
Figure GDA0002000859290001073
向2-氯-4-氰基苯-1-磺酰氯(2.6g,11.0mmol)和K2CO3(10g,72.4mmol)在水(50mL)和DCM(50mL)中的溶液添加丙-2-烯-1-胺(1.26g,22.0mmol)，并将反应混合物在室温搅拌过夜。将有机层分离并用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到标题化合物，为黄色油状物(2.8g,99％收率)。MS(m/z)257.0(M+H+)。
步骤2：N-烯丙基-N-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-亚甲基丁基)-2-氯- 4-氰基苯磺酰胺
Figure GDA0002000859290001081
将N-烯丙基-2-氯-4-氰基苯磺酰胺(2.6g,10.1mmol)、((3-(溴甲基)丁-3-烯-2-基)氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(4.1g,12.2mmol)和K2CO3(1.40g,10.1mmol)在CH3CN(75mL)中的混合物在55℃搅拌72小时。将反应混合物过滤，将滤液浓缩，并将粗产物通过快速柱色谱法(SiO2)纯化，用梯度为0-50％的EtOAc/己烷洗脱。将希望的产物级份合并并浓缩，得到标题化合物，为澄清油状物(3.3g,72％收率)。MS(m/z)477.2(M+Na+)。
步骤3：4-((3-(1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-2,5-二氢-1H-吡咯-1- 基)磺酰基)-3-氯苯甲腈
Figure GDA0002000859290001082
将N-烯丙基-N-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-亚甲基丁基)-2-氯-4-氰基苯磺酰胺(2.8g,6.15mmol)和第二代Grubbs催化剂(300mg,0.353mmol)在DCM(60mL)中的混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物过滤，并将滤液通过快速柱色谱法(SiO2)纯化，用梯度为0-40％的EtOAc/己烷洗脱。将希望的产物级份合并并浓缩，得到标题化合物，为澄清的胶粘的膜(2.07g,79％收率)。MS(m/z)427.2(M+H+)。
步骤4：4-((1-(1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-6-氧杂-3-氮杂二环 [3.1.0]己烷-3-基)磺酰基)-3-氯苯甲腈
Figure GDA0002000859290001083
向4-((3-(1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)磺酰基)-3-氯苯甲腈(2.07g,4.85mmol)在DCM(50mL)中的溶液逐份添加m-CPBA(3.26g,14.5mmol)，并将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应先后用饱和NaHSO3(aq)硫酸氢盐和饱和NaHCO3(aq)淬灭，并将混合物搅拌30分钟。将有机层分离，并将水层用EtOAc(150ml)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。粗残留物通过快速柱色谱法(SiO2)纯化，用梯度为0-40％的EtOAc/己烷洗脱。将希望的产物级份合并并浓缩，得到标题化合物，为非对映异构体的4:1混合物(通过NMR)(2.1g,98％收率)。MS(m/z)443.2(M+H+)。
步骤5：4-(((3R,4S)-3-(1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-4-((5-氯吡 啶-2-基)硫基)-3-羟基吡咯烷-1-基)磺酰基)-3-氯苯甲腈和4-(((3S,4R)-3-(1-((叔丁基 二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-4-((5-氯吡啶-2-基)硫基)-3-羟基吡咯烷-1-基)磺酰基)- 3-氯苯甲腈
Figure GDA0002000859290001091
将4-((1-(1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-6-氧杂-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-基)磺酰基)-3-氯苯甲腈(2.1g,4.74mmol)、5-氯吡啶-2-硫醇(0.76g,5.21mmol)和Cs2CO3(0.77g,2.37mmol)在NMP(10mL)中的混合物在65℃微波辐射1小时。将反应混合物用EtOAc稀释，用水(2x)和盐水(2x)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。粗残留物通过快速柱色谱法(SiO2)纯化，用梯度为0-100％的EtOAc/己烷洗脱。将希望的产物级份合并并浓缩，得到标题化合物，为白色固体(2.0g,72％收率)。MS(m/z)588.0(M+H+)。
步骤6：4-(((3R,4S)-3-((R)-1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-4-((5-氯 吡啶-2-基)磺酰基)-3-羟基吡咯烷-1-基)磺酰基)-3-氯苯甲腈和4-(((3S,4R)-3-((S)-1- ((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-4-((5-氯吡啶-2-基)磺酰基)-3-羟基吡咯烷-1- 基)磺酰基)-3-氯苯甲腈
或者
4-(((3R,4S)-3-((S)-1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-4-((5-氯吡啶- 2-基)磺酰基)-3-羟基吡咯烷-1-基)磺酰基)-3-氯苯甲腈和4-(((3S,4R)-3-((R)-1-((叔 丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-4-((5-氯吡啶-2-基)磺酰基)-3-羟基吡咯烷-1-基)磺 酰基)-3-氯苯甲腈
Figure GDA0002000859290001101
向异构体混合物4-(((3R,4S)-3-(1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-4-((5-氯吡啶-2-基)硫基)-3-羟基吡咯烷-1-基)磺酰基)-3-氯苯甲腈和4-(((3S,4R)-3-(1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-4-((5-氯吡啶-2-基)硫基)-3-羟基吡咯烷-1-基)磺酰基)-3-氯苯甲腈(1.07g,1.82mmol)在DCM(26.0mL)中的溶液逐份添加m-CPBA(1.26g,7.27mmol)，并将反应混合物在室温搅拌46小时。将反应用饱和NaHSO3(aq)(100mL)淬灭并将混合物搅拌1小时。将有机层除去，用饱和NaHCO3(aq)(100mL)洗涤并浓缩。将粗产物纯化，并通过快速柱色谱法(SiO2)分离非对映异构体，用梯度为0-50％的EtOAc/己烷洗脱。分离标题化合物的单一外消旋非对映异构体。4-(3R,4S)-3-(R)和4-(3S,4R)-3-(S)异构体的外消旋混合物：第一洗脱物，黄色油状物(792mg,67％收率)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.89(d,J＝2.0Hz,1H),8.31-8.36(m,2H),8.09-8.14(m,1H),8.03-8.08(m,1H),7.91(d,J＝8.3Hz,1H),5.39(s,1H),4.33(q,J＝6.2Hz,1H),4.27(d,J＝6.5Hz,1H),3.82(dd,J＝11.9,6.7Hz,1H),3.66(d,J＝9.8Hz,1H),3.46(d,J＝12.0Hz,1H),3.30-3.35(m,1H.部分地被溶剂峰隐藏),1.19(d,J＝6.5Hz,3H),0.86(s,9H),0.09(d,J＝9.0Hz,6H)。MS(m/z)620.0(M+H+)。4-(3R,4S)-3-(S)和4-(3S,4R)-3-(R)异构体的外消旋混合物：第二洗脱物，黄色油状物(180mg,15.1％收率)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.91(d,J＝2.0Hz,1H),8.31-8.41(m,2H),8.08(d,J＝0.8Hz,2H),7.93(d,J＝8.3Hz,1H),5.77(s,1H,部分地被溶剂峰隐藏),4.35(q,J＝5.9Hz,1H),4.12(d,J＝6.5Hz,1H),3.90(dd,J＝12.2,6.9Hz,1H),3.68(d,J＝10.3Hz,1H),3.53-3.63(m,2H),1.08(d,J＝6.0Hz,3H),0.78-0.91(m,9H),0.06(d,J＝1.5Hz,6H)。MS(m/z)620.0(M+H+)。
步骤7：3-氯-4-(((3R,4S)-4-((5-氯吡啶-2-基)磺酰基)-3-羟基-3-((S)-1-羟基 乙基)吡咯烷-1-基)磺酰基)苯甲腈
向外消旋混合物4-(((3R,4S)-3-((S)-1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-4-((5-氯吡啶-2-基)磺酰基)-3-羟基吡咯烷-1-基)磺酰基)-3-氯苯甲腈和4-(((3S,4R)-3-((S)-1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-4-((5-氯吡啶-2-基)磺酰基)-3-羟基吡咯烷-1-基)磺酰基)-3-氯苯甲腈(478mg,0.769mmol)在乙酸(3.4mL)中的溶液添加TBAF(4.34mL,4.34mmol)，并将反应混合物在65℃搅拌过夜。将反应混合物用EtOAc稀释，用NH4Cl(aq)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。粗产物通过快速柱色谱法(SiO2)纯化，用梯度为0-100％的EtOAc/己烷洗脱。然后将对映异构体使用制备性手性HPLC(Chiralpak IF,30x250mm)分离，以45mL/min的流速用MeOH/CH3CN(90/100)洗脱。
3-氯-4-(((3R,4S)-4-((5-氯吡啶-2-基)磺酰基)-3-羟基-3-((S)-1-羟基乙基)吡咯烷-1-基)磺酰基)苯甲腈：第一洗脱物，白色固体(85mg,21％收率)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.86(d,J＝2.0Hz,1H),8.37(d,J＝1.5Hz,1H),8.29(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),8.13-8.18(m,1H),8.02-8.10(m,2H),5.48(d,J＝1.3Hz,1H),4.35(d,J＝6.5Hz,1H),4.31(d,J＝5.0Hz,1H),4.00-4.07(m,1H),3.90-3.98(m,2H),3.48(dd,J＝10.0,1.3Hz,1H),3.25(d,J＝9.8Hz,1H),0.97(d,J＝6.0Hz,3H)。MS(m/z)506.1(M+H+)。
3-氯-4-(((3S,4R)-4-((5-氯吡啶-2-基)磺酰基)-3-羟基-3-((R)-1-羟基乙基)吡咯烷-1-基)磺酰基)苯甲腈：第二洗脱物，白色固体(85mg,21％收率)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.86(d,J＝2.0Hz,1H),8.36(d,J＝1.5Hz,1H),8.29(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),8.13-8.19(m,1H),8.01-8.09(m,2H),5.49(d,J＝1.3Hz,1H),4.35(d,J＝6.5Hz,1H),4.31(d,J＝5.3Hz,1H),4.00-4.06(m,1H),3.90-3.98(m,2H),3.48(dd,J＝9.9,1.1Hz,1H),3.25(d,J＝9.8Hz,1H),0.93-0.99(m,3H)。MS(m/z)506.1(M+H+)。
实施例120
3-氯-4-(((3R,4S)-4-((5-氯吡啶-2-基)磺酰基)-3-羟基-3-((R)-1-羟基乙基) 吡咯烷-1-基)磺酰基)苯甲腈
Figure GDA0002000859290001121
向外消旋混合物4-(((3R,4S)-3-((R)-1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-4-((5-氯吡啶-2-基)磺酰基)-3-羟基吡咯烷-1-基)磺酰基)-3-氯苯甲腈和4-(((3S,4R)-3-((S)-1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-4-((5-氯吡啶-2-基)磺酰基)-3-羟基吡咯烷-1-基)磺酰基)-3-氯苯甲腈(180mg,0.769mmol)在乙酸(3mL)中的溶液添加TBAF(12mL,12mmol)，并将反应混合物在65℃搅拌过夜。将反应混合物用EtOAc稀释，用NH4Cl(aq)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。粗产物通过快速柱色谱法(SiO2)纯化，用梯度为0-100％的EtOAc/己烷洗脱。然后将对映异构体使用制备性手性SFC(Chiralpak AS,20x250mm)分离，以60G/min的流速用CO2/EtOH(80/20)洗脱。
3-氯-4-(((3R,4S)-4-((5-氯吡啶-2-基)磺酰基)-3-羟基-3-((R)-1-羟基乙基)吡咯烷-1-基)磺酰基)苯甲腈：第一洗脱物，白色固体(16mg,11％收率)(>99％ee)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.91(d,J＝2.3Hz,1H),8.32-8.39(m,2H),8.09-8.14(m,1H),8.03-8.08(m,1H),7.99(d,J＝8.5Hz,1H),5.70(s,1H),4.99(d,J＝6.0Hz,1H),4.07-4.17(m,2H),3.92(dd,J＝12.0,7.0Hz,1H),3.69(d,J＝10.5Hz,1H),3.63(d,J＝11.5Hz,1H),3.50(d,J＝10.3Hz,1H),1.07(d,J＝6.0Hz,3H)。MS(m/z)506.0(M+H+)。
3-氯-4-(((3S,4R)-4-((5-氯吡啶-2-基)磺酰基)-3-羟基-3-((S)-1-羟基乙基)吡咯烷-1-基)磺酰基)苯甲腈：第二洗脱物，白色固体(17mg,12％收率)(>99％ee)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.91(d,J＝2.3Hz,1H),8.32-8.39(m,2H),8.09-8.14(m,1H),8.03-8.08(m,1H),7.99(d,J＝8.5Hz,1H),5.70(s,1H),4.99(d,J＝6.3Hz,1H),4.12(dt,J＝9.7,5.8Hz,2H),3.92(dd,J＝12.0,6.8Hz,1H),3.69(d,J＝10.5Hz,1H),3.63(d,J＝11.8Hz,1H),3.50(d,J＝10.3Hz,1H),1.07(d,J＝6.3Hz,3H)。MS(m/z)506.1(M+H+)。
实施例121
4-(((3S,4S)-3-(氨基甲基)-4-((5-氯吡啶-2-基)磺酰基)-3-羟基吡咯烷-1-基) 磺酰基)-3-氯苯甲腈
Figure GDA0002000859290001131
步骤1：(R)-3-((5-氯吡啶-2-基)硫基)-4-亚甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
Figure GDA0002000859290001132
向(S)-3-羟基-4-亚甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(2.0g,10.0mmol)在DCM(30mL)中的溶液添加Et3N(2.1mL,15.1mmol)，然后滴加MsCl(0.94mL,12.1mmol)。将混合物搅拌30分钟，用水稀释并用DCM萃取。将有机层用水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩滤液。将中间体残留物(S)-3-亚甲基-4-((甲基磺酰基)氧基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯溶解在DMF(100mL)中并添加5-氯吡啶-2-硫醇(1.46g,10.0mmol)，然后添加K2CO3(2.08g,15.1mmol)。将反应混合物在室温搅拌1小时，然后用水稀释并用EtOAc萃取。将有机萃取物用水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩滤液。粗产物通过色谱法(SiO2)使用梯度为0-15％的EtOAc/己烷纯化，得到标题化合物，为澄清无色油状物(3.0g,91％收率)。MS(m/z)327.0(M+H+)。
步骤2：(4S)-4-((5-氯吡啶-2-基)硫基)-3-羟基-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-羧酸叔 丁酯
Figure GDA0002000859290001133
将(R)-3-((5-氯吡啶-2-基)硫基)-4-亚甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(3.0g,9.2mmol)、OsO4(2.5％，在t-BuOH中，4.61mL,0.367mmol)，和NMO(2.8mL,14mmol)在THF(30mL)中的混合物在室温搅拌2小时。将混合物用饱和Na2SO3(aq)(40mL)淬灭并用EtOAc(40mL)萃取。将有机萃取物用盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并浓缩滤液。将粗产物通过快速柱色谱法(SiO2)纯化，用梯度为0-55％的EtOAc/己烷洗脱，得到标题化合物的顺式和反式异构体的混合物(45/55，通过NMR和HPLC)，为澄清无色油状物(2.58g,78％收率，MS(m/z)261.1(M+H+-Boc)。
步骤3：顺式-异构体：(5S,9S)-9-((5-氯吡啶-2-基)硫基)-2,2-二甲基-1,3-二氮 杂-7-氮杂螺[4.4]壬烷-7-羧酸叔丁酯或者反式-异构体：(5R,9S)-9-((5-氯吡啶-2-基)硫 基)-2,2-二甲基-1,3-二氮杂-7-氮杂螺[4.4]壬烷-7-羧酸叔丁酯
Figure GDA0002000859290001141
将(4S)-4-((5-氯吡啶-2-基)硫基)-3-羟基-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(2.58g,7.15mmol)、2,2-二甲氧基丙烷(2.64mL,21.5mmol)，和对-甲苯磺酸一水合物(0.136g,0.715mmol)在DCM(20mL)中的混合物在室温搅拌30分钟。将反应混合物用水稀释并用DCM萃取。将有机萃取物用盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并浓缩滤液。粗产物通过快速柱色谱法(SiO2)纯化，用梯度为0-25％的EtOAc/己烷洗脱，得到标题化合物，为分离的顺式和反式异构体。顺式-异构体：第二洗脱物，澄清无色油状物(1.1g,38％收率),1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.51(s,1H),7.79(d,J＝6.5Hz,1H),7.44(d,J＝8.5Hz,1H),4.31-4.46(m,1H),3.92-4.15(m,3H,部分地被溶剂峰隐藏),3.45-3.62(m,2H),3.15-3.28(m,1H),1.33-1.48(m,15H)。MS(m/z)345.2(M+H+-Boc)。反式-异构体：第一洗脱物，澄清无色油状物(1.1g,38.4％收率),1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.55(s,1H),7.83(d,J＝8.5Hz,1H),7.46(d,J＝8.5Hz,1H),4.37(d,J＝15.3Hz,1H),3.97-4.17(m,2H,部分地被溶剂峰隐藏),3.79-3.96(m,1H),3.51(d,J＝11.0Hz,1H),3.33-3.44(m,2H,部分地被溶剂峰隐藏),1.29-1.53(m,15H)。MS(m/z)345.2(M+H+-Boc)。
步骤4：3-氯-4-(((3R,4S)-4-((5-氯吡啶-2-基)硫基)-3-羟基-3-(羟基甲基)吡 咯烷-1-基)磺酰基)苯甲腈
Figure GDA0002000859290001151
将(5R,9S)-9-((5-氯吡啶-2-基)硫基)-2,2-二甲基-1,3-二氮杂-7-氮杂螺[4.4]壬烷-7-羧酸叔丁酯(800mg,2.0mmol)在TFA(7.8mL,100mmol)和DCM(3mL)中的溶液在室温搅拌30分钟。将混合物浓缩，将残留物用饱和NaHCO3(aq)碱化，并将所得悬浮液通过添加THF(10mL)而溶解。滴加在THF(10mL)中的2-氯-4-氰基苯-1-磺酰氯(0.92g,3.0mmol)，并将混合物在室温搅拌30分钟。将混合物用水稀释并用EtOAc萃取。将有机萃取物用盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并浓缩滤液。粗产物通过快速柱色谱法(SiO2)纯化，用梯度为0-60％的EtOAc/己烷洗脱。将产物级份合并并浓缩，得到标题化合物，为半固体(850mg,93％收率)。MS(m/z)460.1(M+H+)。
步骤5：4-(((3S,4S)-3-(叠氮基甲基)-4-((5-氯吡啶-2-基)硫基)-3-羟基吡咯 烷-1-基)磺酰基)-3-氯苯甲腈
Figure GDA0002000859290001152
向3-氯-4-(((3R,4S)-4-((5-氯吡啶-2-基)硫基)-3-羟基-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)磺酰基)苯甲腈(280mg,0.61mmol)在DCM(8mL)中的溶液添加Et3N(0.15mL,1.1mmol)，然后添加MsCl(0.057mL,0.73mmol)，并将反应混合物在室温搅拌10分钟。将混合物用水稀释并用DCM萃取。将有机萃取物经无水MgSO4干燥，过滤并浓缩滤液，得到4-(((3S,4S)-3-(叠氮基甲基)-4-((5-氯吡啶-2-基)硫基)-3-羟基吡咯烷-1-基)磺酰基)-3-氯苯甲腈。MS(m/z)538.1(M+H+)。将残留物溶解在DMF(5mL)中，添加叠氮钠(100mg,1.5mmol)，并将反应混合物在80℃搅拌40分钟。将反应混合物冷却至室温，用水稀释并用EtOAc萃取。将有机萃取物用水洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并浓缩滤液。粗产物通过快速柱色谱法(SiO2)纯化，用梯度为0-25％的EtOAc/己烷洗脱。将产物级份合并并浓缩，得到标题化合物，为无色蜡状物(115mg,39％收率)。MS(m/z)485.1(M+H+)。
步骤6：4-(((3S,4S)-3-(氨基甲基)-4-((5-氯吡啶-2-基)硫基)-3-羟基吡咯烷- 1-基)磺酰基)-3-氯苯甲腈
Figure GDA0002000859290001161
向4-(((3S,4S)-3-(叠氮基甲基)-4-((5-氯吡啶-2-基)硫基)-3-羟基吡咯烷-1-基)磺酰基)-3-氯苯甲腈(115mg,0.28mmol)在THF(4mL)中的溶液添加1.0M三甲基膦的THF溶液(0.47mL,0.47mmol)，并将反应混合物在室温搅拌过夜。将混合物加载至SCX柱上，用甲醇洗涤，并用2M NH3的甲醇溶液洗脱。将NH3溶液收集并浓缩，得到标题化合物，为无色蜡状物(92mg,85％收率)。MS(m/z)459.1(M+H+)。
步骤7：(((3S,4S)-1-((2-氯-4-氰基苯基)磺酰基)-4-((5-氯吡啶-2-基)硫基)- 3-羟基吡咯烷-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
Figure GDA0002000859290001162
向4-(((3S,4S)-3-(氨基甲基)-4-((5-氯吡啶-2-基)硫基)-3-羟基吡咯烷-1-基)磺酰基)-3-氯苯甲腈(92mg,0.20mmol)在THF(4mL)中的溶液添加Boc2O(0.06mL,0.26mmol)，然后添加Et3N(0.056mL,0.401mmol)。将反应混合物在室温搅拌30分钟。将混合物用水稀释并用EtOAc萃取。有机萃取物经无水MgSO4干燥，过滤并浓缩滤液。粗产物通过快速柱色谱法(SiO2)纯化，用梯度为0-30％的EtOAc/己烷洗脱。将产物级份合并并浓缩，得到标题化合物，为无色半固体(75mg.67％收率)。MS(m/z)559.2(M+H+)。
步骤8：(((3S,4S)-1-((2-氯-4-氰基苯基)磺酰基)-4-((5-氯吡啶-2-基)磺酰 基)-3-羟基吡咯烷-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
Figure GDA0002000859290001171
将(((3S,4S)-1-((2-氯-4-氰基苯基)磺酰基)-4-((5-氯吡啶-2-基)硫基)-3-羟基吡咯烷-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(75mg,0.13mmol)和m-CPBA(77mg,0.34mmol)在DCM(4mL)中的混合物在室温搅拌3小时。将混合物用10％Na2S2SO3(aq)淬灭并用EtOAc萃取。将有机层分离，用饱和NaHCO3(aq)洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并浓缩滤液。粗产物通过快速柱色谱法(SiO2)纯化，用梯度为0-35％的EtOAc/己烷洗脱。将产物级份合并并浓缩，得到标题化合物，为无色半固体(78mg,98％收率)。MS(m/z)491.1(M+H+-Boc)。
步骤9：4-(((3S,4S)-3-(氨基甲基)-4-((5-氯吡啶-2-基)磺酰基)-3-羟基吡咯 烷-1-基)磺酰基)-3-氯苯甲腈
将(((3S,4S)-1-((2-氯-4-氰基苯基)磺酰基)-4-((5-氯吡啶-2-基)磺酰基)-3-羟基吡咯烷-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(78mg,0.132mmol)和TFA(0.30mL,4.0mmol)在DCM(1.0mL)中的混合物在室温搅拌30分钟。将混合物浓缩，并将残留物用水稀释。将所得溶液用饱和NaHCO3(aq)碱化，并析出白色固体。将固体过滤，用水洗涤，并干燥，得到标题化合物，为白色固体(37mg,37％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.90(d,J＝2.0Hz,1H),8.31-8.40(m,2H),8.00-8.17(m,3H),4.29(d,J＝5.5Hz,1H),3.91(dd,J＝11.8,7.3Hz,1H),3.70(d,J＝11.8Hz,1H),3.58(d,J＝10.3Hz,1H),3.43(d,J＝10.0Hz,1H,部分地被溶剂峰隐藏),2.83-2.98(m,2H)。MS(m/z)491.3(M+H+)。
以下化合物使用类似于对实施例121中所述的方法，使用适当取代的起始原料制备。如本领域技术人员所理解的，这些类似的实施例可涉及一般反应条件的变化。
Figure GDA0002000859290001172
Figure GDA0002000859290001181
Figure GDA0002000859290001191
实施例129
3-氯-4-(((4S,5R)-4-((5-氯吡啶-2-基)磺酰基)-6-氧杂-2,9-二氮杂螺[4.5] 癸-2-基)磺酰基)苯甲腈盐酸盐
Figure GDA0002000859290001192
步骤1：(R)-3-((5-氯吡啶-2-基)硫基)-4-亚甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
Figure GDA0002000859290001193
将(S)-3-羟基-4-亚甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(10g,50mmol)溶解在CHCl3(100mL)中，添加Et3N(28mL,200mmol)，并将混合物用氮气吹扫并在冰水浴中冷却。滴加MsCl(4.30mL，55.2mmol)并以3个增量(各0.43mL，5.5mmol)加入另外的MsCl以促使反应完成。向反应添加5-氯吡啶-2-硫醇(18g,120mmol)，移除冰浴，并将反应在搅拌下温热至室温过夜。将所得澄清橙色溶液用水(150mL)洗涤，并分离有机层。将水相第二次用CHCl3(30mL)萃取。将有机萃取物合并，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。粗产物通过色谱法(SiO2)纯化，用梯度为0-5％的EtOAc/己烷洗脱。将产物级份合并，并在减压下浓缩，得到标题化合物，为粘性浅黄色油状物(12.0g,73％收率)。MS(m/z)271.1(M+H+-t-Bu)。
步骤2：(3S,4S)-4-((5-氯吡啶-2-基)硫基)-3-羟基-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-羧 酸叔丁酯
Figure GDA0002000859290001201
将(R)-3-((5-氯吡啶-2-基)硫基)-4-亚甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(11.2g,34.3mmol)和NMO(6.02g,51.4mmol)在THF(110mL)中混合并添加OsO4(2.5wt％，在t-BuOH中，12.9mL,1.03mmol)。将反应混合物在室温搅拌，并历时3小时添加另外的NMO(2x 1.94g,2x 16.6mmol)以促进反应完成。将反应用饱和NaHSO3(aq)(70mL)淬灭并用DCM(3x 25mL)萃取。将DCM萃取物合并，经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下蒸发。粗产物通过快速柱色谱法(SiO2)纯化，用梯度为0-45％的EtOAc/己烷洗脱。将产物级份合并，并在减压下浓缩，得到标题化合物的顺式和反式异构体的未分离混合物，为白色固体(6.21g,50％收率)。MS(m/z)305.1(M+H+-t-Bu)。反式异构体在后续转换之后除去。
步骤3：(3S,4S)-4-((5-氯吡啶-2-基)硫基)-3-羟基-3-(((甲基磺酰基)氧基)甲 基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
Figure GDA0002000859290001202
将(3S,4S)-4-((5-氯吡啶-2-基)硫基)-3-羟基-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(2g,5.5mmol)溶解在DCM(28mL)中，添加Et3N(1.2mL,8.3mmol)，并将混合物用干冰/IPA浴冷却至-20℃(内部热电偶)。向混合物添加MsCl(0.46mL,6.0mmol)，并搅拌，直到反应完成。将反应混合物倒入水中，分离DCM层，并将水层用DCM(2x 20mL)萃取。将有机萃取物合并，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下蒸发，得到标题化合物的顺式和反式异构体的混合物，为象牙色固体(2.47g,102％收率)。MS(m/z)383.2(M+H+-t-Bu)。
步骤4：(3S,4S)-3-(叠氮基甲基)-4-((5-氯吡啶-2-基)硫基)-3-羟基吡咯烷-1- 羧酸叔丁酯
Figure GDA0002000859290001211
将(3S,4S)-4-((5-氯吡啶-2-基)硫基)-3-羟基-3-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(2.47g,5.6mmol)与NaN3(1.1g,17mmol)在无水DMF(28mL)中混合，并温热至80℃并搅拌4小时。将反应混合物冷却，在水(1L)和EtOAc之间分配，并除去水层。将有机层用水(3x)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并蒸发。粗产物通过色谱法(SiO2)纯化，用梯度为0-25％的EtOAc/己烷洗脱。将产物级份合并，并浓缩，得到标题化合物的顺式和反式异构体的混合物(617mg,28％收率)。MS(m/z)330.1(M+H+-t-Bu)。
步骤5：(3R,4S)-3-(氨基甲基)-4-((5-氯吡啶-2-基)硫基)-3-羟基吡咯烷-1-羧 酸叔丁酯
Figure GDA0002000859290001212
将(3S,4S)-3-(叠氮基甲基)-4-((5-氯吡啶-2-基)硫基)-3-羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(7.55g,19.6mmol)溶解在THF(100mL)中并添加水(7mL,390mmol)。在用氮气吹扫混合物之后，在密封的氮气气氛下，添加Me3P(1M，在THF中)(29.3mL,29.3mmol)，并将反应混合物在室温搅拌20分钟。将混合物倒入水中并用DCM萃取数次。将有机萃取物合并，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。粗产物通过快速柱色谱法(SiO2)纯化，用梯度为在DCM中的0-10％的MeOH:浓NH4OH(9:1)洗脱。将产物级份合并，并浓缩，得到标题化合物的顺式和反式异构体的混合物，为蓬松白色-黄色固体(6.42g,91％收率)。MS(m/z)360.4(M+H+)。
步骤6：(4S,5R)-4-((5-氯吡啶-2-基)硫基)-8-氧代-6-氧杂-2,9-二氮杂螺[4.5] 癸烷-2-羧酸叔丁酯
Figure GDA0002000859290001221
将(3R,4S)-3-(氨基甲基)-4-((5-氯吡啶-2-基)硫基)-3-羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.5g,4.2mmol)溶解在DCM(30mL)中并添加Et3N(1.2mL,8.3mmol)，然后逐份添加2-氯乙酰氯(0.348mL,4.38mmol)。再加入两个增量的2-氯乙酰氯(各45μL，0.57mmol)以使反应完成。将反应混合物用水(40mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残留物在室温溶解在无水THF(30mL)中，添加t-BuOK(0.56g,5.0mmol)，并将混合物搅拌5分钟。然后将反应混合物在DCM和饱和NaHCO3(aq)之间分配。分离有机层，并将水相用另外的DCM(3x 15mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。粗产物通过色谱法(SiO2)纯化，用梯度为0-85％的EtOAc/己烷洗脱，并将产物级份合并，并浓缩，得到标题化合物的顺式和反式异构体的混合物(1.02g,61％收率)。MS(m/z)344.0(M+H+-t-Bu)。
步骤7：3-氯-4-(((4S,5R)-4-((5-氯吡啶-2-基)硫基)-8-氧代-6-氧杂-2,9-二氮 杂螺[4.5]癸-2-基)磺酰基)苯甲腈
Figure GDA0002000859290001222
将(4S,5R)-4-((5-氯吡啶-2-基)硫基)-8-氧代-6-氧杂-2,9-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-羧酸叔丁酯(1.02g,2.55mmol)溶解在TFA(10mL,130mmol)中。通过TLC检查反应，发现反应已经完成。将反应蒸发至干，并用DCM(3x)再次蒸发，得到脱保护的吡咯烷。将中间体溶解在DCM(30mL)中并添加Et3N(1.8mL,13mmol)，然后添加2-氯-4-氰基苯-1-磺酰氯(0.63g,2.7mmol)。在添加之后TLC显示反应完成。将混合物蒸发至干，并将粗产物通过色谱法(SiO2)纯化，用梯度为0-95％的EtOAc/己烷洗脱。将产物级份合并，并蒸发，得到标题化合物的顺式和反式异构体的混合物，为白色泡沫状物(1.21g,95％收率)。MS(m/z)498.9(M+H+)。
步骤8：3-氯-4-(((4S,5R)-4-((5-氯吡啶-2-基)磺酰基)-8-氧代-6-氧杂-2,9-二 氮杂螺[4.5]癸-2-基)磺酰基)苯甲腈
Figure GDA0002000859290001231
将3-氯-4-(((4S,5R)-4-((5-氯吡啶-2-基)硫基)-8-氧代-6-氧杂-2,9-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)磺酰基)苯甲腈(1.21g,2.42mmol)溶解在DCM(12mL)中，添加m-CPBA(1.36g,6.06mmol)，并将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物用DCM稀释，用NaHSO3(aq)洗涤并分离DCM层。将水层用DCM(2x)萃取。将DCM层合并，用NaHCO3(aq)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发，得到标题化合物的顺式和反式异构体的粗混合物(1.25g,97％收率)。将粗顺式/反式混合物(850mg)通过反相HPLC(Sunfire C18柱,用35％CH3CN/H2O(0.1％TFA)等度洗脱)分离。将分离的异构体级份各自合并，用DCM处理并用NaHCO3(aq)洗涤。有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物的单一顺式和反式异构体。顺式-异构体：第一洗脱物,(355mg),1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.83(s,1H),8.38(s,1H),8.28(br d,J＝8.5Hz,1H),8.20(br d,J＝2.2Hz,1H),8.15(d,J＝8.4Hz,1H),8.07(d,J＝8.2Hz,1H),8.03(d,J＝8.5Hz,1H),4.67(t,J＝7.8Hz,1H),4.11(dd,J＝11.0,6.9Hz,1H),3.91-3.96(m,1H),3.82(s,1H),3.73-3.78(m,1H),3.70-3.81(m,3H),3.48(d,J＝10.9Hz,1H)。MS(m/z)530.9(M+H+)。反式-异构体：第二洗脱物,(339mg),1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.86(s,1H),8.37(s,1H),8.34(br d,J＝8.4Hz,1H),8.12-8.15(m,1H),8.08-8.11(m,1H),8.06(s,1H),7.93(brs,1H),4.83-4.86(m,1H),4.24(d,J＝17.2Hz,1H),4.02(d,J＝17.2Hz,1H),3.93-3.97(m,2H),3.63(br d,J＝3.5Hz,2H),3.58-3.62(m,1H),3.47-3.51(m,1H)。MS(m/z)530.9(M+H+)。
步骤9：3-氯-4-(((4S,5R)-4-((5-氯吡啶-2-基)磺酰基)-6-氧杂-2,9-二氮杂螺 [4.5]癸-2-基)磺酰基)苯甲腈盐酸盐
将3-氯-4-(((4S,5R)-4-((5-氯吡啶-2-基)磺酰基)-8-氧代-6-氧杂-2,9-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)磺酰基)苯甲腈(65mg,0.12mmol)溶解在无水THF(3mL)中。将溶液用氮气吹扫并在冰/IPA浴中冷却，然后添加甲硼烷THF复合物(0.73mL,0.73mmol)。将反应混合物搅拌2小时，然后用滴加MeOH(3mL)淬灭。将混合物浓缩，溶解在MeOH中，用滴加12N HCl(aq)处理并搅拌。然后将反应混合物浓缩并将DCM(20mL)添加至残留物，然后添加Et3N(0.085mL,0.61mmol)。将Boc-酸酐(43μl,0.18mmol)以增量添加至混合物并搅拌，直到反应完成。将反应混合物蒸发，并将残留物通过色谱法(SiO2)纯化，用梯度为0-55％的EtOAc/己烷洗脱。将产物级份合并，并浓缩，并用4M HCl/二噁烷(5mL)处理残留物，在室温搅拌40分钟并浓缩。将残留物在MeCN/水(1:1)中冻干，得到标题化合物，为象牙色固体(28mg,41％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.63(br s,1H),9.26(br s,1H),8.87(s,1H),8.37(s,1H),8.29(d,J＝8.3Hz,1H),8.05-8.18(m,3H),4.73(t,J＝8.9Hz,1H),4.27(d,J＝12.0Hz,1H),4.10(t,J＝9.4Hz,1H),3.87(t,J＝9.5Hz,1H),3.37-3.75(m,6H,部分地被溶剂峰隐藏),3.13(d,J＝12.5Hz,1H)。MS(m/z)516.9(M+H+)。
实施例130–胶囊组合物
用于施用本发明的口服剂型通过以下方法产生：用下表1中示出的比例的成分填充标准的两片硬明胶胶囊。
表1
Figure GDA0002000859290001241
实施例131-可注射的肠胃外组合物
用于施用本发明的可注射形式通过以下方法产生：在10体积％丙二醇的水溶液中搅拌1.7重量％的3-氯-4-(((3R,4S)-4-((4-氯苯基)磺酰基)-3-羟基-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)磺酰基)苯甲腈(实施例2化合物)。
实施例132片剂组合物
按示出的比例将如下表2中所示的蔗糖、硫酸钙二水合物和TRPV4抑制剂混合，并用10％明胶溶液粒化。将湿颗粒过筛，干燥，与淀粉、滑石和硬脂酸混合，过筛并压制成片剂。
表2
Figure GDA0002000859290001251
虽然通过上文说明了本发明的优选实施例，但是应该理解，本发明不限于本文公开的精确说明，并且保留落入所附权利要求范围内的所有修改的权利。

Claims (26)

1.根据式(I)的化合物或其药学上可接受的盐:
Figure FDA0003736437540000011
其中:
R1选自：
被1-4个Ra取代的苯基，
被1-4个Ra取代的杂芳基，所述杂芳基选自吡啶基、嘧啶基和噻唑基；
R2选自：
被1-4个Rb取代的苯基，
被1-4个Rb取代的吡啶基，和
Y1选自：
-CH2OH，
-CH(CH3)OH，
-CH2NH2，
取代有1个-NHRx11的C1-6烷基，
其中Rx11选自C1-6烷基和取代有1至6个氟的C1-6烷基，或者
Y1与相邻的-OH一起形成吗啉基；
每一Ra独立地选自：
氟，
氯，
溴，
碘，
C1-6烷基，
取代有1至5个取代基的C1-6烷基，所述取代基独立地选自：氟、氯、溴和碘，
氰基，
-C(O)OC1-6烷基；和
每一Rb独立地选自：
氟，
氯，
溴，
碘，
C1-6烷基,
取代有1至5个取代基的C1-6烷基，所述取代基独立地
选自：氟、氯、溴、碘、氧代和-CN，
氰基，
-OC1-6烷基,
取代有1至5个取代基的-OC1-6烷基，所述取代基独立地选自：氟、氯、溴和碘，
-O环丙基。
2.根据式(I)的化合物或其药学上可接受的盐:
Figure FDA0003736437540000021
其中:
R1选自：
被1-4个Ra取代的苯基，
被1-4个Ra取代的杂芳基，所述杂芳基选自吡啶基和嘧啶基；
R2为：
被1-4个Rb取代的苯基，和
Y1选自：
-CH2OH，
-CH(CH3)OH，
-CH2NH2，
取代有1个-NHRx11的C1-6烷基，其中Rx11为C1-6烷基；
每一Ra独立地选自：
氟，
氯，
溴，
取代有1至5个氟的C1-6烷基，
氰基；和
每一Rb独立地选自：
氟，
氯，
溴，
C1-6烷基,
取代有1至5个氟的C1-6烷基，
氰基，
-OC1-6烷基。
3.权利要求1或2的化合物，其选自:
3-氯-4-(((3R,4S)-4-((5-氯吡啶-2-基)磺酰基)-3-羟基-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)磺酰基)苯甲腈；
3-氯-4-(((3R,4S)-4-((4-氯苯基)磺酰基)-3-羟基-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)磺酰基)苯甲腈；
4-(((3S,4S)-1-((2-氯-4-氰基苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)磺酰基)-2-氟苯甲腈；
4-(((3S,4S)-1-((2-氯苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)磺酰基)-2-氟苯甲腈；
4-(((3S,4S)-1-((2-氯-4-氟苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)磺酰基)-2-氟苯甲腈；
4-(((3S,4S)-1-((2-氯-4-甲基苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)磺酰基)-2-氟苯甲腈；
4-(((3S,4S)-1-((2-氯-4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)磺酰基)-2-氟苯甲腈；
4-(((3S,4S)-1-((2-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)磺酰基)-2-氟苯甲腈；
4-(((3S,4S)-1-((2,4-二氯-5-氟苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)磺酰基)-2-氟苯甲腈；
4-(((3S,4R)-1-((2-氯-4-氰基苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)磺酰基)-2-氟苯甲腈；
4-(((3S,4R)-1-((2-氯苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)磺酰基)-2-氟苯甲腈；
4-(((3S,4R)-1-((2-氯-4-氟苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)磺酰基)-2-氟苯甲腈；
4-(((3S,4R)-1-((2-氯-4-甲基苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)磺酰基)-2-氟苯甲腈；
4-(((3S,4R)-1-((2-氯-4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)磺酰基)-2-氟苯甲腈；
4-(((3S,4R)-1-((2-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)磺酰基)-2-氟苯甲腈；
4-(((3S,4R)-1-((2,4-二氯-5-氟苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)磺酰基)-2-氟苯甲腈；
5-氯-2-(((3R,4S)-4-((4-氯苯基)磺酰基)-3-羟基-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)磺酰基)苯甲腈；
(3R,4S)-4-((4-氯苯基)磺酰基)-1-((2,4-二氯苯基)磺酰基)-3-(羟基甲基)吡咯烷-3-醇；
4-(((3R,4S)-4-((4-氯苯基)磺酰基)-3-羟基-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)磺酰基)-3-(三氟甲基)苯甲腈；
4-(((3R,4S)-4-((4-氯苯基)磺酰基)-3-羟基-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)磺酰基)-3-甲基苯甲腈；
4-(((3R,4S)-4-((4-氯苯基)磺酰基)-3-羟基-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)磺酰基)-3-氟苯甲腈；
4-(((3S,4R)-1-((2-溴-4-氟苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)磺酰基)苯甲腈；
3-氯-4-(((3S,4S)-4-((4-氯苯基)磺酰基)-3-羟基-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)磺酰基)苯甲腈；
4-(((3S,4S)-4-((4-溴苯基)磺酰基)-3-羟基-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)磺酰基)-3-氯苯甲腈；
4-(((3S,4R)-1-((4-氯-2-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)磺酰基)苯甲腈；
3-氯-4-(((3R,4S)-3-羟基-3-(羟基甲基)-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺酰基)吡咯烷-1-基)磺酰基)苯甲腈；
4-(((3R,4S)-3-羟基-3-(羟基甲基)-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺酰基)吡咯烷-1-基)磺酰基)-3-(三氟甲基)苯甲腈；
4-(((3S,4R)-4-羟基-4-(羟基甲基)-1-((2-甲基-4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)吡咯烷-3-基)磺酰基)苯甲腈；
4-(((3S,4R)-1-((4-氟-2-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)磺酰基)苯甲腈；
4-(((3S,4R)-1-((4-溴-2-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)磺酰基)苯甲腈；
4-(((3S,4R)-4-羟基-4-(羟基甲基)-1-((4-甲氧基-2-(三氟甲基)苯基)磺酰基)吡咯烷-3-基)磺酰基)苯甲腈；
4-(((3S,4R)-1-((2-溴-4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)磺酰基)苯甲腈；
4-(((3S,4R)-1-((2-溴苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)磺酰基)苯甲腈；
4-(((3S,4R)-1-((4-溴-2-氯苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)磺酰基)苯甲腈；
4-(((3R,4S)-4-((4-氯苯基)磺酰基)-3-羟基-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)磺酰基)-3-甲氧基苯甲腈；
4-(((3S,4R)-1-((2-氟-4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)磺酰基)苯甲腈；
(3R,4S)-1-((2-氯-4-(二氟甲基)苯基)磺酰基)-4-((4-氯苯基)磺酰基)-3-(羟基甲基)吡咯烷-3-醇；
3-溴-4-(((3R,4S)-4-((4-氯苯基)磺酰基)-3-羟基-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)磺酰基)苯甲腈；
3-溴-4-(((3R,4S)-3-羟基-3-(羟基甲基)-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺酰基)吡咯烷-1-基)磺酰基)苯甲腈；
5-氯-2-(((3R,4S)-3-羟基-3-(羟基甲基)-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺酰基)吡咯烷-1-基)磺酰基)苯甲腈；
4-(((3S,4R)-4-羟基-4-(羟基甲基)-1-((2-(三氟甲基)苯基)磺酰基)吡咯烷-3-基)磺酰基)苯甲腈；
4-(((3S,4R)-1-((2-氯-4-(二氟甲基)苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)磺酰基)苯甲腈；
(3R,4S)-1-((2-氯-4-(氟甲基)苯基)磺酰基)-4-((4-氯苯基)磺酰基)-3-(羟基甲基)吡咯烷-3-醇；
4-(((3S,4R)-1-((2-氯-4-(氟甲基)苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)磺酰基)苯甲腈；
3-氯-4-(((3R,4S)-4-((4-氰基苯基)磺酰基)-3-羟基-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)磺酰基)苯甲腈；
4-(((3R,4S)-4-((4-氯苯基)磺酰基)-3-羟基-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)磺酰基)-3-乙基苯甲腈；
2-(((3R,4S)-4-((4-氯苯基)磺酰基)-3-羟基-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)磺酰基)苯甲腈；
4-(((3R,4S)-4-((4-氯苯基)磺酰基)-3-羟基-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)磺酰基)-3-(二氟甲基)苯甲腈；
4-(((3R,4S)-4-((4-氯苯基)磺酰基)-3-羟基-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)磺酰基)-3-乙氧基苯甲腈；
4-(((3R,4S)-4-((4-氯苯基)磺酰基)-3-羟基-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)磺酰基)-3-环丙氧基苯甲腈；
4-(((3S,4R)-1-((4-氯-2-甲氧基苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)磺酰基)苯甲腈；
4-(((3S,4R)-1-((4-溴-2-甲氧基苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)磺酰基)苯甲腈；
2-(((3R,4S)-3-羟基-3-(羟基甲基)-4-((4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)吡咯烷-1-基)磺酰基)苯甲腈；
3-氯-4-(((3R,4S)-3-羟基-3-(羟基甲基)-4-((4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)吡咯烷-1-基)磺酰基)苯甲腈；
3-(二氟甲基)-4-(((3R,4S)-3-羟基-3-(羟基甲基)-4-((4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)吡咯烷-1-基)磺酰基)苯甲腈；
4-(((3R,4S)-3-羟基-3-(羟基甲基)-4-((4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)吡咯烷-1-基)磺酰基)-3-甲氧基苯甲腈；
3-环丙氧基-4-(((3R,4S)-3-羟基-3-(羟基甲基)-4-((4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)吡咯烷-1-基)磺酰基)苯甲腈；
4-(((3S,4R)-1-((2-氯-4-甲基苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)磺酰基)苯甲腈；
4-(((3S,4R)-1-((2-溴-4-氯苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)磺酰基)苯甲腈；
4-(((3S,4R)-1-((2-溴-4-甲氧基苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)磺酰基)苯甲腈；
3-环丙氧基-4-(((3R,4S)-3-羟基-3-(羟基甲基)-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)磺酰基)吡咯烷-1-基)磺酰基)苯甲腈；
4-(((3S,4R)-1-((2-氯-4-氟苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)磺酰基)苯甲腈；
4-(((3S,4R)-1-((2,4-二氯-5-氟苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)磺酰基)苯甲腈；
4-(((3S,4R)-1-((4-氯-2-(二氟甲基)苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)磺酰基)苯甲酸甲酯；
(3R,4S)-1-((4-氯-2-(二氟甲基)苯基)磺酰基)-4-((4-氯苯基)磺酰基)-3-(羟基甲基)吡咯烷-3-醇；
2-(5-氯-2-(((3R,4S)-4-((4-氯苯基)磺酰基)-3-羟基-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)磺酰基)苯基)乙腈；
(3R,4S)-4-((4-氯苯基)磺酰基)-1-((2-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)磺酰基)-3-(羟基甲基)吡咯烷-3-醇；
3-氯-4-(((3R,4S)-3-羟基-3-(羟基甲基)-4-(噻唑-2-基磺酰基)吡咯烷-1-基)磺酰基)苯甲腈；
2-氟-4-(((3S,4R)-1-((2-氟-4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)磺酰基)苯甲腈；
4-(((3S,4R)-1-((4-氰基-2-甲基苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)磺酰基)-2-氟苯甲腈；
2-氟-4-(((3S,4R)-4-羟基-4-(羟基甲基)-1-((2-甲基-4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)吡咯烷-3-基)磺酰基)苯甲腈；
2-氟-4-(((3S,4R)-4-羟基-4-(羟基甲基)-1-((2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺酰基)吡咯烷-3-基)磺酰基)苯甲腈；
3-氯-4-(((3R,4S)-4-((5-氯噻唑-2-基)磺酰基)-3-羟基-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)磺酰基)苯甲腈；
4-(((3R,4S)-4-((4-溴苯基)磺酰基)-3-羟基-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)磺酰基)-3-氯苯甲腈；
4-(((3S,4S)-1-((2,4-二氯苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)磺酰基)-2-氟苯甲腈；
(3S,4S)-4-((4-氯-3-氟苯基)磺酰基)-1-((2,4-二氯苯基)磺酰基)-3-(羟基甲基)吡咯烷-3-醇；
2-(((3S,4S)-4-((3,4-二氟苯基)磺酰基)-3-羟基-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)磺酰基)-5-(三氟甲基)苯甲腈；
(3S,4S)-4-((4-氯-3-氟苯基)磺酰基)-1-((2-氯-4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3-(羟基甲基)吡咯烷-3-醇；
4-(((3S,4S)-1-((2,4-二氯苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)磺酰基)-2,5-二氟苯甲腈；
2-氯-4-(((3S,4S)-1-((2-氯-4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)磺酰基)苯甲腈；
4-(((3S,4S)-4-((5-溴吡啶-2-基)磺酰基)-3-羟基-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)磺酰基)-3-氯苯甲腈；
4-(((3S,4R)-1-((2,4-二氯苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)磺酰基)苯甲腈；
4-(((3S,4R)-1-((2,4-二氯苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)磺酰基)-2-氟苯甲腈；
5-氯-2-(((3R,4S)-4-((4-氰基苯基)磺酰基)-3-羟基-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)磺酰基)苯甲腈；
(3R,4S)-1-((2,4-二氯苯基)磺酰基)-4-((3,4-二氟苯基)磺酰基)-3-(羟基甲基)吡咯烷-3-醇；
4-(((3S,4R)-1-((2,4-二氯苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)磺酰基)-3-氟苯甲腈；
4-(((3S,4R)-1-((2,4-二氯苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)磺酰基)-2,6-二氟苯甲腈；
(3R,4S)-4-((4-氯-3-氟苯基)磺酰基)-1-((2,4-二氯苯基)磺酰基)-3-(羟基甲基)吡咯烷-3-醇；
4-(((3S,4R)-1-((2-氯-4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)磺酰基)苯甲腈；
4-(((3S,4S)-1-((2-氯-4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)磺酰基)苯甲腈；
4-(((3S,4R)-1-((2-氯-4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)磺酰基)-2,6-二氟苯甲腈；
5-(((3S,4R)-1-((2-氯-4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)磺酰基)吡啶-2-腈；
2-(((3R,4S)-4-((3,4-二氟苯基)磺酰基)-3-羟基-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)磺酰基)-5-(三氟甲基)苯甲腈；
2-(((3R,4S)-3-羟基-3-(羟基甲基)-4-((3,4,5-三氟苯基)磺酰基)吡咯烷-1-基)磺酰基)-5-(三氟甲基)苯甲腈；
4-(((3S,4R)-1-((2,4-二氯苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)磺酰基)-2,5-二氟苯甲腈；
(3R,4S)-1-((2-氯-4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3-(羟基甲基)-4-((4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)吡咯烷-3-醇；
(3R,4S)-1-((2-氯-4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-4-((4-氯苯基)磺酰基)-3-(羟基甲基)吡咯烷-3-醇；
(3R,4S)-4-((4-氯-3-氟苯基)磺酰基)-1-((2-氯-4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3-(羟基甲基)吡咯烷-3-醇；
(3R,4S)-1-((2-氯-4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-4-((6-氯吡啶-3-基)磺酰基)-3-(羟基甲基)吡咯烷-3-醇；
4-(((3S,4R)-1-((2-氯-4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)磺酰基)-2-甲基苯甲腈；
2-氯-4-(((3S,4R)-1-((2-氯-4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)磺酰基)苯甲腈；
(3R,4S)-1-((2,4-二氯苯基)磺酰基)-4-((4-氟苯基)磺酰基)-3-(羟基甲基)吡咯烷-3-醇；
2-氯-5-(((3S,4R)-1-((2,4-二氯苯基)磺酰基)-4-羟基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)磺酰基)苯甲腈；
3-氯-4-(((3R,4S)-4-((4-乙基苯基)磺酰基)-3-羟基-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)磺酰基)苯甲腈；
3-氯-4-(((3R,4S)-3-羟基-3-(羟基甲基)-4-((4-异丙基苯基)磺酰基)吡咯烷-1-基)磺酰基)苯甲腈；
3-氯-4-(((3R,4S)-3-羟基-3-(羟基甲基)-4-((4-丙基苯基)磺酰基)吡咯烷-1-基)磺酰基)苯甲腈；
3-氯-4-(((3R,4S)-4-((4-氯-3-氟苯基)磺酰基)-3-羟基-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)磺酰基)苯甲腈；
(3R,4S)-1-((2,4-二氯苯基)磺酰基)-3-(羟基甲基)-4-((2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)磺酰基)吡咯烷-3-醇；
3-氯-4-(((3S,4S)-4-((5-氯吡啶-2-基)磺酰基)-3-羟基-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)磺酰基)苯甲腈；
3-氯-4-(((3R,4S)-3-羟基-3-(羟基甲基)-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)磺酰基)吡咯烷-1-基)磺酰基)苯甲腈；
3-(((3R,4S)-4-((4-氯苯基)磺酰基)-3-羟基-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)磺酰基)吡啶-2-腈；
3-氯-4-(((3R,4S)-3-羟基-3-(羟基甲基)-4-((2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)磺酰基)吡咯烷-1-基)磺酰基)苯甲腈；
4-(((3R,4S)-4-((5-溴吡啶-2-基)磺酰基)-3-羟基-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)磺酰基)-3-氯苯甲腈；
(3R,4S)-1-((2,4-二氯苯基)磺酰基)-4-((3,4-二氯苯基)磺酰基)-3-(羟基甲基)吡咯烷-3-醇；
(3S,4S)-1-((2,4-二氯苯基)磺酰基)-4-((3,4-二氯苯基)磺酰基)-3-(羟基甲基)吡咯烷-3-醇；
(3R,4S)-1-((2,4-二氯苯基)磺酰基)-3-(羟基甲基)-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)磺酰基)吡咯烷-3-醇；
2-(((3R,4S)-4-((4-氯苯基)磺酰基)-3-羟基-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)磺酰基)-5-(三氟甲基)苯甲腈；
(3R,4S)-1-((2,4-二氯苯基)磺酰基)-3-(羟基甲基)-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺酰基)吡咯烷-3-醇；
3-氯-4-(((3R,4S)-4-((5-氯吡啶-2-基)磺酰基)-3-羟基-3-((R)-1-羟基乙基)吡咯烷-1-基)磺酰基)苯甲腈；
3-氯-4-(((3R,4S)-4-((5-氯吡啶-2-基)磺酰基)-3-羟基-3-((S)-1-羟基乙基)吡咯烷-1-基)磺酰基)苯甲腈；
4-(((3S,4S)-3-(氨基甲基)-4-((5-氯吡啶-2-基)磺酰基)-3-羟基吡咯烷-1-基)磺酰基)-3-氯苯甲腈；
4-(((3R,4S)-3-(氨基甲基)-4-((4-氯苯基)磺酰基)-3-羟基吡咯烷-1-基)磺酰基)-3-氯苯甲腈；
4-(((3S,4S)-3-(氨基甲基)-4-((4-氯苯基)磺酰基)-3-羟基吡咯烷-1-基)磺酰基)-3-氯苯甲腈；
3-氯-4-(((3S,4S)-4-((4-氯苯基)磺酰基)-3-羟基-3-((甲基氨基)甲基)吡咯烷-1-基)磺酰基)苯甲腈；
4-(((3R,4S)-3-(氨基甲基)-4-((5-氯吡啶-2-基)磺酰基)-3-羟基吡咯烷-1-基)磺酰基)-3-氯苯甲腈；
4-(((3S,4S)-3-(氨基甲基)-4-((4-氯苯基)磺酰基)-3-羟基吡咯烷-1-基)磺酰基)苯甲腈；
4-(((3R,4S)-3-(氨基甲基)-4-((4-氯苯基)磺酰基)-3-羟基吡咯烷-1-基)磺酰基)苯甲腈；
3-氯-4-(((3R,4S)-4-((4-氯苯基)磺酰基)-3-羟基-3-(((2,2,2-三氟乙基)氨基)甲基)吡咯烷-1-基)磺酰基)苯甲腈；和
3-氯-4-(((4S,5R)-4-((5-氯吡啶-2-基)磺酰基)-6-氧杂-2,9-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)磺酰基)苯甲腈；
或其药学上可接受的盐。
4.药物组合物，其包含根据权利要求1至3中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂。
5.权利要求1至3中任一项的根据式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于在需要的人中治疗疾病状态的药物中的用途，所述疾病状态选自：动脉粥样硬化、血管源性水肿、手术后腹部水肿、局部和全身性水肿、液体潴留、脓毒症、高血压、炎症、骨相关功能障碍和充血性心力衰竭、肺病、呼吸机诱发的肺损伤、高海拔诱发的肺水肿、急性呼吸窘迫综合征、急性肺损伤、肺纤维化、哮喘、咳嗽、肺高血压、膀胱过度活动症、疼痛、运动神经元障碍、功能障碍的遗传获得、肌萎缩侧索硬化、多发性硬化、心血管疾病、急性、慢性和多囊性肾病、中风、脑积水、青光眼、视网膜病变、子宫内膜异位症、早产、瘙痒、门静脉高压和肝硬化的腹水和并发症、糖尿病、代谢障碍、肥胖、偏头痛、阿尔茨海默病、肿瘤抑制、免疫抑制、克罗恩病、腹泻、肠紊乱、大便失禁、肠易激综合征(IBS)、便秘、肠疼痛和痉挛、乳糜泻、乳糖不耐受，和肠胃气胀。
6.根据权利要求5的用途，其中所述疾病状态选自：眼睛水肿、脑水肿、慢性阻塞性肺病、鼻窦炎/鼻炎、膀胱炎、皮炎、胰腺炎、骨关节炎、结肠炎、急性咳嗽、亚急性咳嗽、慢性咳嗽和肝病中的瘙痒。
7.根据权利要求5的用途，其中所述化合物或其药学上可接受的盐口服给药。
8.根据权利要求5的用途，其中所述化合物或其药学上可接受的盐静脉内给药。
9.根据权利要求5的用途，其中所述化合物或其药学上可接受的盐经吸入给药。
10.根据权利要求5的用途，其中所述疾病状态为充血性心力衰竭。
11.根据权利要求5的用途，其中所述疾病状态为急性肺损伤。
12.根据权利要求5的用途，其中所述疾病状态为脑水肿。
13.根据权利要求5的用途，其中所述疾病状态为心力衰竭。
14.根据权利要求5的用途，其中所述疾病状态为急性呼吸窘迫综合征。
15.根据权利要求5的用途，其中所述疾病状态为咳嗽。
16.根据权利要求5的用途，其中所述疾病状态为急性咳嗽。
17.根据权利要求5的用途，其中所述疾病状态为亚急性咳嗽。
18.根据权利要求5的用途，其中所述疾病状态为慢性咳嗽。
19.权利要求1至3中任一项的根据式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在制造药物中的用途，所述药物用于治疗动脉粥样硬化、血管源性水肿、手术后腹部水肿、局部和全身性水肿、液体潴留、脓毒症、高血压、炎症、骨相关功能障碍和充血性心力衰竭、肺病、呼吸机诱发的肺损伤、高海拔诱发的肺水肿、急性呼吸窘迫综合征、急性肺损伤、肺纤维化、哮喘、咳嗽、肺高血压、膀胱过度活动症、疼痛、运动神经元障碍、功能障碍的遗传获得、肌萎缩侧索硬化、多发性硬化、心血管疾病、急性、慢性和多囊性肾病、中风、脑积水、青光眼、视网膜病变、子宫内膜异位症、早产、瘙痒、门静脉高压和肝硬化的腹水和并发症、糖尿病、代谢障碍、肥胖、偏头痛、阿尔茨海默病、肿瘤抑制、免疫抑制、克罗恩病、腹泻、肠紊乱、大便失禁、肠易激综合征(IBS)、便秘、肠疼痛和痉挛、乳糜泻、乳糖不耐受，或者肠胃气胀。
20.根据权利要求19的用途，其中所述药物用于治疗眼睛水肿、脑水肿、慢性阻塞性肺病、鼻窦炎/鼻炎、膀胱炎、皮炎、胰腺炎、骨关节炎、结肠炎、急性咳嗽、亚急性咳嗽、慢性咳嗽和肝病中的瘙痒。
21.权利要求1至3中任一项的根据式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐在制备用于在需要的人中抑制TRPV4活性的药物中的用途。
22.权利要求1至3中任一项的根据式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和至少一种选自以下的试剂在制备用于在需要的人中治疗疾病状态的药物中的用途：内皮素受体拮抗剂、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂、血管肽酶抑制剂、血管加压素受体调节剂、利尿剂、地高辛、β-阻滞剂、醛固酮拮抗剂、强心药、NSAIDS、一氧化氮供体、钙通道调节剂、毒蕈碱拮抗剂、甾体抗炎药、支气管扩张剂、抗组胺剂、白三烯拮抗剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、非选择性β肾上腺素受体和α1-肾上腺素受体双重拮抗剂、5型磷酸二酯酶抑制剂和肾素抑制剂，其中
所述疾病状态选自：动脉粥样硬化、血管源性水肿、手术后腹部水肿、局部和全身性水肿、液体潴留、脓毒症、高血压、炎症、骨相关功能障碍和充血性心力衰竭、肺病、呼吸机诱发的肺损伤、高海拔诱发的肺水肿、急性呼吸窘迫综合征、急性肺损伤、肺纤维化、哮喘、咳嗽、肺高血压、膀胱过度活动症、疼痛、运动神经元障碍、功能障碍的遗传获得、肌萎缩侧索硬化、多发性硬化、心血管疾病、急性、慢性和多囊性肾病、中风、脑积水、青光眼、视网膜病变、子宫内膜异位症、早产、瘙痒、门静脉高压和肝硬化的腹水和并发症、糖尿病、代谢障碍、肥胖、偏头痛、阿尔茨海默病、肿瘤抑制、免疫抑制、克罗恩病、腹泻、肠紊乱、大便失禁、肠易激综合征(IBS)、便秘、肠疼痛和痉挛、乳糜泻、乳糖不耐受，和肠胃气胀。
23.根据权利要求22的用途，其中所述疾病状态选自：眼睛水肿、脑水肿、慢性阻塞性肺病、鼻窦炎/鼻炎、膀胱炎、皮炎、胰腺炎、骨关节炎、结肠炎、急性咳嗽、亚急性咳嗽、慢性咳嗽和肝病中的瘙痒。
24.制备药物组合物的方法，所述药物组合物含有药学上可接受的赋形剂和有效量的权利要求1至3中任一项的根据式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，该方法包括使式(I)化合物或其药学上可接受的盐与药学上可接受的赋形剂混合。
25.权利要求1至3中任一项的根据式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗动脉粥样硬化、血管源性水肿、手术后腹部水肿、局部和全身性水肿、液体潴留、脓毒症、高血压、炎症、骨相关功能障碍和充血性心力衰竭、肺病、呼吸机诱发的肺损伤、高海拔诱发的肺水肿、急性呼吸窘迫综合征、急性肺损伤、肺纤维化、哮喘、咳嗽、肺高血压、膀胱过度活动症、疼痛、运动神经元障碍、功能障碍的遗传获得、肌萎缩侧索硬化、多发性硬化、心血管疾病、急性、慢性和多囊性肾病、中风、脑积水、青光眼、视网膜病变、子宫内膜异位症、早产、瘙痒、门静脉高压和肝硬化的腹水和并发症、糖尿病、代谢障碍、肥胖、偏头痛、阿尔茨海默病、肿瘤抑制、免疫抑制、克罗恩病、腹泻、肠紊乱、大便失禁、肠易激综合征(IBS)、便秘、肠疼痛和痉挛、乳糜泻、乳糖不耐受，或者肠胃气胀。
26.根据权利要求25的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗眼睛水肿、脑水肿、慢性阻塞性肺病、鼻窦炎/鼻炎、膀胱炎、皮炎、胰腺炎、骨关节炎、结肠炎、急性咳嗽、亚急性咳嗽、慢性咳嗽和肝病中的瘙痒。
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Identification of false positives in "HTS hits to lead": The application of Bayesian models in HTS triage to rapidly deliver a series of selective TRPV4 antagonists;Sarah E. Skerratt et al.;《Med. Chem. Commun.》;20121023;第4卷;第244-251页 *

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