ES2848699T3

ES2848699T3 - Compuestos de 3-oxo-1,4-diazepinilo como activadores de NRF2

Info

Publication number: ES2848699T3
Application number: ES17818632T
Authority: ES
Inventors: Jeffrey Charles Boehm; Roderick S Davis; Nicole Cathleen Goodwin; Jeffrey K Kerns; Tindy Li; Hongxing Yan
Original assignee: GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Ltd
Current assignee: GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Ltd
Priority date: 2016-12-14
Filing date: 2017-12-11
Publication date: 2021-08-11
Anticipated expiration: 2037-12-11
Also published as: WO2018109648A1; JP2020502129A; US20220002272A1; EP3555068B1; EP3555068A1

Abstract

Un compuesto de Fórmula (I): en la que: **(Ver fórmula)** B es benzotriazolilo, fenilo, triazolopiridinilo, -O(CH2)-triazolilo o -(CH2)2-triazolilo, en el que cada uno de benzotriazolilo, fenilo, triazolopiridinilo, -O(CH2)-triazolilo o -(CH2)2-triazolilo está no sustituido o sustituido por 1,2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre -alquilo C1-3, -O-alquilo C1-3, CN, -(CH2)2-O-(CH2)2-OR4 y halógeno; D es -C(O)OH, -C(O)NR6R7, -C(O)NHSO2CH3, -SO2NHC(O)CH3, 5-(trifluorometil)-4H-1,2,4-triazol-2-ilo, -NR6- C(O)-R7, -NR6-C(O)-NR6R7; -NR6-C(O)-O-R7 o tetrazolilo; R1 es independientemente hidrógeno, -OH, -alquilo C1-3, -alquil C1--3OR', F, -C3-6espirocicloalquilo, oxetano o los dos grupos R1 junto con el carbono al que están unidos forman un grupo ciclopropilo; R' es hidrógeno o -alquilo C1-3; R2 es hidrógeno, -alquilo C1-4, -CF3 o halógeno; R3 es -(CH2)m; R4 es hidrógeno o -alquilo C1-3; o, cuando R2 es -alquilo C1-4, R3 es -(CH2)m- y m es 2 o 3, R2 y R3 forman juntos un anillo cicloalquilo fusionado al anillo fenilo al que están unidos; A es **(Ver fórmula)** R5 es hidrógeno, -alquilo C1-5 o -(CH2)n-cicloalquilo C3-5; R6 es hidrógeno o -alquilo C1-4; R7 es hidrógeno, -alquilo C1-5, -cicloalquilo C3-7, -heterocicloalquilo C4-8, -alcoxi C1-5, -alquil C1-3-O-alquilo C1-3, - alquil C1--3-NH-alquilo C1--3, -alquil C1-3-SO2alquilo C1-3, -alquil C1--3-heterocicloalquilo C4--8, -alquil C1-3-C(O)NR4R6 o heteroarilo, en el que cada uno de -alquilo C1--5, -cicloalquilo C3-7, -heterocicloalquilo C4-7, -alcoxi C1-5, -alquil C1- 3-O-alquilo C1-3, -alquil C1--3-NH-alquilo C1--3, -alquil C1-3-C(O)NR4R6 o heteroarilo no está sustituido o está sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre -OH, -CO2H, -C(O)NR4R6,-C(O)OR4, -N-C(O)O-alquilo C1-3, F, -CN, -CH-F2, -CF3, -(CH2)n-O-(CH2)m-CH3 y -cicloalquilo C3-7, un anillo heteroarilo de 5-6 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S; o R6 y R7 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 5-8 miembros, un anillo heterocíclico bicíclico de 8-11 miembros o un anillo heterocíclico bicíclico con puente de 9-10 miembros, en el que cada anillo de 5-8 miembros, el anillo bicíclico de 8-11 miembros o el anillo bicíclico con puente de 9-10 miembros incluye opcionalmente un -C(O) o un -S(O)2, y en el que cada anillo de 5-8 miembros, anillo bicíclico de 8-11 miembros o anillo bicíclico con puente de 9-10 miembros opcionalmente contiene uno, dos o tres átomos de oxígeno en el anillo, uno, dos o tres átomos de anillo de azufre o uno, dos o tres átomos de nitrógeno en el anillo y en el que cada anillo de 5-8 miembros, anillo bicíclico de 8-11 miembros o anillo bicíclico con puente de 9-10 miembros no está sustituido o está sustituido por uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre -alquilo C1--5, -cicloalquilo C3-7, -heterocicloalquilo C4-7, -(CH2)fenilo, halógeno, -NR3R4, -CHF2, -CF3 y -(CH2)n- O-(CH2)m-CH3; R8 es hidrógeno o -alquilo C1-4; Rg es hidrógeno o -alquilo C1-4; m es 1, 2 o 3; n es 0, 1, 2 o 3; y X es independientemente CH o N; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

DESCRIPCIÓN

Compuestos de 3-oxo-1,4-diazepinilo como activadores de NRF2

Campo de la invención

La presente invención se refiere a compuestos de bisarilo lactama, a procedimientos para prepararlos, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso como activadores de NRF2.

Antecedentes de la invención

El NRF2 (factor 2 relacionado con NF-E2) es un miembro de la familia de factores de transcripción cap-n-collar que contienen un motivo característico de cremallera de leucina básica. En condiciones basales, los niveles del NRF2 están estrechamente controlados por el represor unido a la actina citosólica, KEAP1 (proteína 1 asociada a ECH similar a Kelch), que se une al NRF2 y lo dirige para la ubiquitilación y degradación proteosómica a través del complejo E3-ubiquitina ligasa basado en Cul3. En condiciones de estrés oxidativo, DJ1 (PARK7) se activa y estabiliza la proteína NRF2 al impedir que el NRF2 interaccione con KEAP1. Además, la modificación de cisteínas reactivas en KEAP1 puede causar un cambio conformacional en KEAP1 que altera la unión del NRF2 y estimula la estabilización del NRF2. Por lo tanto, en condiciones normales, los niveles del NRF2 en la célula normalmente se mantienen bajos pero el sistema está diseñado para responder rápidamente al estrés ambiental aumentando los niveles de NRF2 y, por tanto, la actividad del NRF2 corriente abajo.

La actividad inadecuadamente baja del NRF2 ante el continuo estrés oxidativo parece ser un mecanismo patológico subyacente a la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). Yamada, K., y col. BMC Pulmonary Medicine, 2016, 16: 27. Esto puede ser el resultado de un equilibrio alterado entre los activadores del NRF2 con una ausencia inapropiada de activadores positivos tales como DJ1 y una sobreabundancia de activadores negativos tales como Keap1 y Bach1. Por lo tanto, el restablecimiento de la actividad del NRF2 en los pulmones de los pacientes con EPOC debería dar como resultado la reparación del desequilibrio y la mitigación de procesos nocivos, tales como la apoptosis de células estructurales (incluidas las células endoteliales y epiteliales alveolares) y la inflamación. Los resultados de estos efectos serían una mayor citoprotección, preservación de la estructura pulmonar y reparación estructural en el pulmón con EPOC, retrasando así el avance de la enfermedad. Por lo tanto, los activadores del NRF2 pueden tratar la EPOC (Boutten, A., y col. 2011. Trends Mol. Med. 17: 363-371) y otras enfermedades respiratorias, incluyendo asma, lesión pulmonar (LPA) (Cho, H.Y. y Kleeberger, S.R., 2015, Arch Toxicol. 89:1931-1957; Zhao, H. y col., 2017, Am J Physiol Lung Clee MolPhysiol 312:L155-L162, publicada por primera vez el 18 de noviembre de 2016; doi:10.1152/ajplung.00449.2016), síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA) y fibrosis pulmonar (Cho, H.Y. y Kleeberger, S.R. 2010. Toxicol. Appl. Pharmacol. 244:43-56).

El potencial terapéutico de un activador del NRF2 se ilustra en macrófagos pulmonares de pacientes con EPOC en los que la vía del NRF2 parece no adaptativa. Estas células tienen fagocitosis bacteriana alterada en comparación con células similares de pacientes de control, y este efecto se invierte mediante la adición in vitro de activadores del NRF2. Por lo tanto, además de los efectos mencionados anteriormente, el restablecimiento de la actividad apropiada del NRF2 también podría rescatar las fases de empeoramiento de la EPOC reduciendo las infecciones pulmonares.

Esto queda demostrado con el activador del NRF2, sulforafano, que aumenta la expresión del receptor de macrófagos con estructura colagenosa (MARCO, siglas del inglés Macrophage Receptor with Collagenous structure) mediante macrófagos de EPOC y macrófagos alveolares de ratones expuestos al humo de cigarrillo, mejorando así en estas células la fagocitosis bacteriana (Pseudomonas aeruginosa, Haemophilus influenzae no tipificablej y la eliminación bacteriana tanto ex vivo como in vivo. (Harvey, C. J., y col. 2011. Sci. Transl. Med. 3:78ra32).

El potencial terapéutico de dirigirse al NRF2 en el pulmón no se limita a la EPOC. En lugar de ello, el dirigirse a la ruta del NRF2 podría proporcionar tratamientos para otras enfermedades pulmonares y respiratorias humanas que presentan componentes de estrés oxidativo tales como asma crónica y asma aguda, enfermedades pulmonares secundarias a exposiciones ambientales incluyendo, pero sin limitación, ozono, escape de gasóleo y exposiciones laborales, fibrosis, infección pulmonar aguda (por ejemplo, vírica (Noah, T.L. y col. 2014. PLoS ONE 9(6): e98671), bacteriana o fúngica), infección pulmonar crónica, enfermedad de a1 antitripsina, LPA, SDRA y fibrosis quística (FQ, Chen, J. y col. 2008. PLoS One. 2008;3(10):e3367).

Una terapia que se dirige a la ruta del NRF2 también tiene muchos usos posibles fuera del pulmón y del sistema respiratorio. Muchas de las enfermedades para las que puede ser útil un activador del NRF2 son enfermedades autoinmunitarias (psoriasis, EII, EM), sugiriendo que un activador del NRF2 puede ser útil en enfermedades autoinmunitarias en general.

En el entorno clínico, un fármaco dirigido a la ruta del NRF2 (metil bardoxolona) ha demostrado tener eficacia en pacientes diabéticos con nefropatía diabética/enfermedad renal crónica (ERC) (Aleksunes, L.M., y col. 2010. J. Pharmacol. Exp. Ther. 335: 2-12), aunque los ensayos clínicos en fase III con este fármaco en pacientes con el estadio de ERC más grave finalizaron. Adicionalmente, hay pruebas para sospechar que dicha terapia sería efectiva en la lesión renal aguda inducida por septicemia, otra lesión renal aguda (LRA) (Shelton, L.M., y col. 2013. Kidney International. 19 de junio. doi: 10.1038/ki.2013.248.) y enfermedad renal o disfunción observada durante el trasplante de riñón.

En el ámbito cardiaco, actualmente se está investigando la metil bardoxolona en pacientes 30 con hipertensión arterial pulmonar, por lo que un fármaco que se dirija al NRF2 a través de otros mecanismos también podría ser útil en esta área de enfermedad. El estrés oxidativo aumenta en el miocardio enfermo, dando como resultado la acumulación de especies reactivas de oxígeno (ROS) que alteran la función cardíaca [Circ (1987) 76 (2); 458-468] y aumenta la susceptibilidad a la arritmia [J de Mol & Cell Cardio (1991) 23 (8); 899-918] por un efecto tóxico directo de aumento de necrosis y apoptosis [Circ Res (2000) 87 (12); 1172-1179]. En un modelo de ratón de sobrecarga de presión (TAC), la expresión del gen y la proteína NRF2 aumenta durante la etapa inicial de la hipertrofia adaptativa cardíaca, pero disminuyó en la última etapa de remodelación cardíaca desadaptativa asociada con disfunción sistólica [Arterioscler Thromb Vasc Biol (2009) 29 (11); 1843-5 1850; PLOS ONE (2012) 7 (9); e44899]. Además, se ha demostrado que la activación de NRF2 suprime el estrés oxidativo miocárdico y la apoptosis cardíaca, LPA, SDRA, fibrosis, hipertrofia y disfunción en modelos de ratón de sobrecarga de presión [Arterioscler Thromb Vasc Biol (2009) 29 (11); J of Mol & Cell Cardio (2014) 72; 305-315; y 1843-1850; PLOS ONE (2012) 7 (9); e44899]. También se ha demostrado que la activación de NRF2 protege contra la lesión cardíaca por I/R en ratones 10 [Circ Res (2009) 105 (4); 365-374; J of Mol & Cell Cardio (2010) 49(4); 576-586] y reduce el daño oxidativo del miocardio después de una lesión cardíaca por I/R en ratas. Por lo tanto, un fármaco dirigido a NRF2 mediante otros mecanismos puede ser útil en diversas enfermedades cardiovasculares que incluyen, entre otras, aterosclerosis, hipertensión e insuficiencia cardíaca(Oxidative Medicine and Cellular Longevity Volume 2013 (2013), ID de artículo 104308, 10 páginas), síndrome coronario agudo 15, infarto de miocardio, reparación del miocardio, remodelación cardíaca, arritmias cardíacas, insuficiencia cardíaca con fracción de eyección conservada, insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida y miocardiopatía diabética.

Un fármaco que active la ruta del NRF2 también podría ser útil para el tratamiento de varias enfermedades neurodegenerativas, incluida la enfermedad de Parkinson (EP), enfermedad de Alzheimer (EA), la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) (Brain Res. 29 de marzo de 2012;1446:109-18. 2011.12.064. Epub 12 de enero de 2012) y la esclerosis múltiple (EM). Múltiples modelos in vivo han demostrado que los ratones NRF2 KO son más sensibles a las agresiones neurotóxicas que sus homólogos de tipo silvestre. El tratamiento de ratas con el activador del NRF2, tercbutilhidroquinona (tBHQ), redujo el daño cortical en ratas en un modelo de isquemia-reperfusión cerebral, y los niveles de glutatión cortical aumentaron en ratones NRF2 de tipo silvestre pero no en ratones NRF2 KO después de la administración de la tBHQ (Shih, A.Y., y col. 2005. J. Neurosci. 25: 10321-10335). Tecfidera™ (dimetil fumarato), que activa el NRF2 entre otras dianas, está aprobado en los Estados Unidos para tratar la esclerosis múltiple (EM) recidivante-remitente. La activación del NRF2 también puede ayudar a tratar casos de ataxia de Friedreich, en los que se ha comunicado una mayor sensibilidad al estrés oxidativo y una activación alterada del NRF2 (Paupe V., y col., 2009. PLoS One; 4(1):e4253. La omaveloxolona (RTA-408) también se encuentra en ensayos clínicos para la ataxia de Friedreich.

Existen pruebas preclínicas del papel protector específico de la ruta del NRF2 en modelos de enfermedad inflamatoria intestinal (EII, enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa) y/o cáncer de colon (Khor, T.O., y col. 2008. Cancer Prev. Res. (Phila) 1:187-191).

La degeneración macular relacionada con la edad (DMRE) es una causa común de pérdida de la visión en personas mayores de 50 años. El tabaquismo es un factor de riesgo importante para el desarrollo de la DMRE no neovascular (seca) y quizás también de la DMRE neovascular (húmeda). Los hallazgos in vitro y en especies preclínicas confirman la idea de que la ruta del NRF2 está implicada en la respuesta antioxidante de las células epiteliales de la retina y en la modulación de la inflamación en modelos preclínicos de lesión ocular (Schimel, y col. 2011. Am. J. Pathol. 178:2032-2043). La distrofia corneal endotelial de Fuchs (FECD) es una enfermedad progresiva que produce ceguera caracterizada por la apoptosis de células endoteliales corneales. Es una enfermedad de envejecimiento y aumento del estrés oxidativo relacionada con niveles bajos de expresión y/o función del NRF2 (Bitar, M.S., y col. 2012. Invest Ophthalmol. Vis. Sci. August 24, 2012 vol. 53 no. 95806-5813). Además, un activador del NRF2 puede ser útil en la uveítis u otras afecciones oculares inflamatorias.

La esteatohepatitis no alcohólica (EHNA) es una enfermedad de depósito de grasa, inflamación y daño en el hígado que se produce en pacientes que beben poco o nada de alcohol. En modelos preclínicos, el desarrollo de la EHNA se acelera enormemente en ratones KO que carecen de NRF2 cuando se exponen a una dieta deficiente en metionina y colina (Chowdhry S., y col. 2010. Free Rad. Biol. & Med. 48:357-371). La administración de los activadores del NRF2, oltipraz y NK-252, en ratas con una dieta definida por L-aminoácidos deficiente en colina atenuó significativamente el avance de anomalías histológicas, especialmente fibrosis hepática (Shimozono R. y col. 2012. Molecular Pharmacology. 84:62-70). Otras hepatopatías que pueden ser susceptibles de modulación del NRF2 son la hepatopatía inducida por toxinas (por ejemplo, enfermedad hepática inducida por paracetamol), hepatitis vírica y cirrosis (Oxidative Medicine and Cellular Longevity Volume 2013 (2013), ID de artículo 763257, página 9).

Estudios recientes también han comenzado a esclarecer el papel de ROS (reactive oxygen species, especies reactivas del oxígeno) en enfermedades de la piel tales como la psoriasis. Un estudio realizado en pacientes con psoriasis mostró un aumento del malondialdehído sérico y de los productos finales de óxido nítrico y una disminución de la actividad de la superóxido dismutasa en eritrocitos, actividad de catalasa y estado antioxidante total que se correlacionó en cada caso con el índice de gravedad de la enfermedad (Dipali PK, y col. Indian J Clin Biochem. Octubre de 2010; 25(4): 388-392). Además, un activador del NRF2 puede ser útil en el tratamiento de la dermatitis/efectos tópicos de la radiación (Schafer, M. y col. 2010. Genes & Devl. 24:1045-1058) y la inmunosupresión debida a la exposición a la radiación (Kim, J.H. y col., J. Clin. Invest. 2014 Feb 3; 124(2):730-41).

También hay datos que sugieren que un activador del NRF2 puede ser beneficioso en la preeclampsia, una enfermedad que se produce en el 2-5 % de los embarazos e implica hipertensión y proteinuria (Annals of Anatomy -Anatomischer Anzeiger Volumen 196, Número 5, septiembre de 2014, páginas 268-277).

Los datos preclínicos han demostrado que los compuestos con actividad activadora del NRF2 son mejores para invertir el daño inducido por la altitud que los compuestos sin actividad activadora del NRF2, utilizando modelos animales y celulares de una forma aguda de mal de montaña (Lisk C. y col., 2013, Free Radic Biol Med. Octubre de 2013; 63: 264-273.) El documento WO2015092713 desvela reguladores de NRF2.

Sumario de la invención

En un aspecto, la presente invención proporciona análogos de bisarilo lactama, o una sal, particularmente una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, y composiciones farmacéuticas que los contienen. En particular, los compuestos de la presente invención incluyen un compuesto de Fórmula (I):

en la que:

B es benzotriazolilo, fenilo, triazolopiridinilo, -O(CH²)-triazolilo o -(CH²)²-triazolilo, en el que cada uno de benzotriazolilo, fenilo, triazolopiridinilo, -O(CH²)-triazolilo o -(CH²)²-triazolilo está no sustituido o sustituido por 1,2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre -alquilo C^{1 -3}, -O-alquilo C^{1 -3}, CN, -(CH²)²-O-(CH²)²-OR⁴y halógeno;

D es -C(O)OH, -C(O)NR6Ry, -C(O)NHSO²CH³, -SO²NHC(O)CH³, 5-(trifluorometil)-4H-1,2,4-triazol-2-ilo, -NR6-C(O)-R7, -NR6-C(O)-NR6Ry; -NR6-C(O)-O-Ry o tetrazolilo;

R¹es independientemente hidrógeno, -OH, -alquilo C^{1 -3}, -alquil C^{1 --3}OR', F, -C^3-6espirocicloalquilo, oxetano o los dos grupos R¹junto con el carbono al que están unidos forman un grupo ciclopropilo;

R' es hidrógeno o -alquilo C^{1 -3};

R²es hidrógeno, -alquilo C^{1 -4}, -CF³o halógeno;

R³es -(CH²)m;

R⁴es hidrógeno o -alquilo C¹-³;

o, cuando R²es -alquilo C^{1 -4}, R³es -(CH²)m- y m es ²o 3, R²y R³forman juntos un anillo cicloalquilo fusionado al anillo fenilo al que están unidos;

A es

R⁵es hidrógeno, -alquilo C^{1 -5}o -(CH²)n-cicloalquilo C^{3 -5};

R6 es hidrógeno o -alquilo C^{1 -4};

R⁷es hidrógeno, -alquilo C^{1 -5}, -cicloalquilo C^{3 -7}, -heterocicloalquilo C^4-8, -alcoxi C^{1 -5}, -alquil C^{1 -3}-O-alquilo C^{1 -3}, -alquil C^{1 --3}-NH-alquilo C^1..3, -alquil C^{1 -3}-SO²alquilo C^1.3, -alquil C^{1 --3}-heterocicloalquilo C^4--8, -alquil C^{1 -3}-C(O)NR⁴R⁶o heteroarilo, en el que cada uno de -alquilo C^{1 --5}, -cicloalquilo C^{3 -7}, -heterocicloalquilo C^{4 -7}, -alcoxi C^{1 -5}, -alquil C¹.

³-O-alquilo C^{1 3}, -alquil C^{1 --3}-NH-alquilo C^1..3, -alquil C^{1 -3}-C(O)NR⁴R⁶o heteroarilo no está sustituido o está sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre -OH, -CO²H,

-C(O)NR⁴R⁶,-C(O)OR⁴, -N-C(O)O-alquilo C^1.3, F, -CN, -CH-F², -CF³, -(CH²)n-O-(CH²)m-CHa y -cicloalquilo C^{3 -7}, un anillo heteroarilo de 5-6 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S;

o R6 y R⁷junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 5-8 miembros, un anillo heterocíclico bicíclico de 8-11 miembros o un anillo heterocíclico bicíclico con puente de 9-10 miembros, en el que cada anillo de 5-8 miembros, el anillo bicíclico de 8-11 miembros o el anillo bicíclico con puente de 9-10 miembros incluye opcionalmente un -C(O) o un -S(O)², y en el que cada anillo de 5-8 miembros, anillo bicíclico de 8-11 miembros o anillo bicíclico con puente de 9-10 miembros opcionalmente contiene uno, dos o tres átomos de oxígeno en el anillo, uno, dos o tres átomos de anillo de azufre o uno, dos o tres átomos de nitrógeno en el anillo y en el que cada anillo de 5-8 miembros, anillo bicíclico de 8-11 miembros o anillo bicíclico con puente de 9-10 miembros no está sustituido o está sustituido por uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre -alquilo C^{1 --5}, -cicloalquilo C^{3 -7}, -heterocicloalquilo C^4-7, -(CH²)fenilo, halógeno, -NR³R⁴, -CHF², -CF³y -(CH²)n-O-(CH2)m-CH3;

Ra es hidrógeno o -alquilo C^{1 -4};

Rg es hidrógeno o -alquilo C^{1 -4};

m es 1, 2 o 3;

n es 0, 1, 2 o 3; y

X es independientemente CH o N;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En un segundo aspecto, la presente invención proporciona el uso de los compuestos de fórmula (I) como activadores de NRF2.

Por consiguiente, la presente invención también se refiere a un procedimiento para regular NRF2, en el que el procedimiento que comprende poner en contacto una célula con un compuesto de acuerdo con la fórmula (I), o una sal, particularmente una sal farmacéuticamente aceptable, de los mismos.

En otro aspecto, la presente invención proporciona el uso de los compuestos de Fórmula (I) para tratar y prevenir afecciones asociadas al desequilibrio del n RF2.

En un aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención de acuerdo con la Fórmula (I), o una sal, particularmente una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un excipiente farmacéuticamente aceptable. En particular, la presente invención está dirigida a una composición farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad o un trastorno regulado por NRF2, en el que la composición comprende un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I), o una sal, particularmente una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un procedimiento para el tratamiento de un trastorno respiratorio o no respiratorio, que incluyen EPOC, asma, LPA, SDRA, fibrosis, asma crónica y asma aguda, enfermedad pulmonar secundaria a exposiciones ambientales, infección pulmonar aguda, infección pulmonar crónica, enfermedad de a1 antitripsina, fibrosis quística, enfermedades autoinmunitarias, nefropatía diabética, enfermedad renal crónica, lesión renal aguda inducida por septicemia, lesión renal aguda (LRA), enfermedad renal o disfunción observada durante el trasplante de riñón, hipertensión arterial pulmonar, ateroesclerosis, hipertensión, insuficiencia cardíaca, síndrome coronario agudo, infarto de miocardio, reparación del miocardio, remodelación cardíaca, arritmias cardíacas, enfermedad de Parkinson (EP), enfermedad de Alzheimer (EA), ataxia de Friedreich (AF), esclerosis lateral amiotrófica (ELA), esclerosis múltiple (EM), enfermedad inflamatoria intestinal, cáncer de colon, DMRE neovascular (seca) y DMRE neovascular (húmeda), lesión ocular, distrofia corneal endotelial de Fuchs (DCEF), uveítis u otras afecciones oculares inflamatorias, Esteatohepatitis No alcohólica (EHNA), hepatopatía inducida por toxinas (por ejemplo, enfermedad hepática inducida por paracetamol), hepatitis vírica, cirrosis, psoriasis, dermatitis/efectos tópicos de la radiación, inmunosupresión debida a exposición a la radiación, preeclampsia y mal de altura, que comprende administrar a un ser humano que lo necesite, un compuesto de fórmula (I).

En un aspecto, la presente invención se refiere a un procedimiento para tratar la EPOC, que comprende administrar a un ser humano que lo necesite, un compuesto de fórmula (I) o una sal, particularmente una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En un aspecto, la presente invención se refiere a un procedimiento para tratar la insuficiencia cardíaca, que comprende administrar a un ser humano que lo necesite, un compuesto de fórmula (I) o una sal, particularmente una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En otro aspecto más, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal, particularmente una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el tratamiento de un trastorno respiratorio o no respiratorio, que incluyen EPOC, asma, LPA, SDRA, fibrosis, asma crónica y asma aguda, enfermedad pulmonar secundaria a exposiciones ambientales, infección pulmonar aguda, infección pulmonar crónica, enfermedad de a1 antitripsina, fibrosis quística, enfermedades autoinmunitarias, nefropatía diabética, enfermedad renal crónica, lesión renal aguda inducida por septicemia, lesión renal aguda (LRA), enfermedad renal o disfunción observada durante el trasplante de riñón, hipertensión arterial pulmonar, ateroesclerosis, hipertensión, insuficiencia cardíaca, síndrome coronario agudo, infarto de miocardio, reparación del miocardio, remodelación cardíaca, arritmias cardíacas, enfermedad de Parkinson (EP), enfermedad de Alzheimer (EA), ataxia de Friedreich (AF), esclerosis lateral amiotrófica (ELA), esclerosis múltiple (EM), enfermedad inflamatoria intestinal, cáncer de colon, DMRE neovascular (seca) y DMRE neovascular (húmeda), lesión ocular, distrofia corneal endotelial de Fuchs (DCEF), uveítis u otras afecciones oculares inflamatorias, Esteatohepatitis No alcohólica (EHNA), hepatopatía inducida por toxinas (por ejemplo, enfermedad hepática inducida por paracetamol), hepatitis vírica, cirrosis, psoriasis, dermatitis/efectos tópicos de la radiación, inmunosupresión debida a exposición a la radiación, preeclampsia y mal de altura.

En un aspecto, la presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal, particularmente una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el tratamiento de la EPOC.

En un aspecto, la presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal, particularmente una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca.

En un aspecto adicional, la presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal, particularmente una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento de un trastorno respiratorio o no respiratorio, que incluyen EPOC, asma, LPA, SDRA, fibrosis, asma crónica y asma aguda, enfermedad pulmonar secundaria a exposiciones ambientales, infección pulmonar aguda, infección pulmonar crónica, enfermedad de a l antitripsina, fibrosis quística, enfermedades autoinmunitarias, nefropatía diabética, enfermedad renal crónica, lesión renal aguda inducida por septicemia, lesión renal aguda (LRA), enfermedad renal o disfunción observada durante el trasplante de riñón, hipertensión arterial pulmonar, ateroesclerosis, hipertensión, insuficiencia cardíaca, síndrome coronario agudo, infarto de miocardio, reparación del miocardio, remodelación cardíaca, arritmias cardíacas, enfermedad de Parkinson (EP), enfermedad de Alzheimer (EA), ataxia de Friedreich (AF), esclerosis lateral amiotrófica (ELA), esclerosis múltiple (EM), enfermedad inflamatoria intestinal, cáncer de colon, DMRE neovascular (seca) y DMRE neovascular (húmeda), lesión ocular, distrofia corneal endotelial de Fuchs (DCEF), uveítis u otras afecciones oculares inflamatorias, Esteatohepatitis No alcohólica (EHNA), hepatopatía inducida por toxinas (por ejemplo, enfermedad hepática inducida por paracetamol), hepatitis vírica, cirrosis, psoriasis, dermatitis/efectos tópicos de la radiación, inmunosupresión debida a exposición a la radiación, preeclampsia y mal de altura.

En un aspecto, la presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal, particularmente una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de EPOC.

En un aspecto, la presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal, particularmente una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de insuficiencia cardíaca.

En un aspecto adicional, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I), o una sal, particularmente una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en terapia médica. La presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I), o una sal, particularmente una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en terapia, específicamente para su uso en el tratamiento de un trastorno respiratorio o no respiratorio, que incluyen EPOC, asma, LPA, SDRA, fibrosis, asma crónica y asma aguda, enfermedad pulmonar secundaria a exposiciones ambientales, infección pulmonar aguda, infección pulmonar crónica, enfermedad de a l antitripsina, fibrosis quística, enfermedades autoinmunitarias, nefropatía diabética, enfermedad renal crónica, lesión renal aguda inducida por septicemia, lesión renal aguda (LRA), enfermedad renal o disfunción observada durante el trasplante de riñón, hipertensión arterial pulmonar, ateroesclerosis, hipertensión, insuficiencia cardíaca, síndrome coronario agudo, infarto de miocardio, reparación del miocardio, remodelación cardíaca, arritmias cardíacas, enfermedad de Parkinson (EP), enfermedad de Alzheimer (EA), ataxia de Friedreich (AF), esclerosis lateral amiotrófica (ELA), esclerosis múltiple (EM), enfermedad inflamatoria intestinal, cáncer de colon, DMRE neovascular (seca) y DMRE neovascular (húmeda), lesión ocular, distrofia corneal endotelial de Fuchs (DCEF), uveítis u otras afecciones oculares inflamatorias, Esteatohepatitis No alcohólica (EHNA), hepatopatía inducida por toxinas (por ejemplo, enfermedad hepática inducida por paracetamol), hepatitis vírica, cirrosis, psoriasis, dermatitis/efectos tópicos de la radiación, inmunosupresión debida a exposición a la radiación, preeclampsia y mal de altura.

En un aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I), o una sal, particularmente una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de la EPOC.

En un aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I), o una sal, particularmente una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca.

Otros aspectos y ventajas de la presente invención se describen adicionalmente en la siguiente descripción detallada de las realizaciones de la misma.

Descripción detallada de la invención

La presente invención proporciona compuestos de fórmula (I):

en la que:

D es -C(O)OH, -C(O)NRaR⁷, -C(O)NHSO²CH³, -SO²NHC(O)CH³, 5-(trifluorometil)-4H-1,2,4-triazol-2-ilo, -NRa-C(O)-R7, -NR⁶-C(O)-NRaR⁷; -NRa-C(O)-O-R⁷o tetrazolilo;

R¹es independientemente hidrógeno, -OH, -alquilo C^{1 -3}, -alquil C^1..3OR', F, -C^3-6espirocicloalquilo, oxetano o los dos grupos R¹junto con el carbono al que están unidos forman un grupo ciclopropilo;

R' es hidrógeno o -alquilo C^{1 -3};

R²es hidrógeno, -alquilo C^{1 -4}, -CF³o halógeno;

R³es -(CH²)m;

R⁴es hidrógeno o -alquilo C^{1 -3};

o, cuando R²es -alquilo C^{1 -4}, R³es -(CH²)m- y m es 2 o 3, R²y R³forman juntos un anillo cicloalquilo fusionado al anillo fenilo al que están unidos;

A es

R⁵es hidrógeno, -alquilo C^{1 -5}o -(CH²)n-cicloalquilo C³_⁵;

R6 es hidrógeno o -alquilo C^{1 -4};

R⁷es hidrógeno, -alquilo C^1.5, -cicloalquilo C^{3 -7}, -heterocicloalquilo C⁴_⁸, -alcoxi C^1.5, -alquil C^{1 -3}-O-alquilo C^1.3, -alquil C^{1 --3}-NH-alquilo C^1..3, -alquil C^{1 -3}-SO²alquilo C^1.3, -alquil C^{1 --3}-heterocicloalquilo C^4--8, -alquil C1-3-C(O)NR4Ra o heteroarilo, en el que cada uno de -alquilo C^{1 --5}, -cicloalquilo C^{3 -7}, -heterocicloalquilo C^{4 -7}, -alcoxi C^1.5, -alquil C¹.

³-O-alquilo C^{1 -3}, -alquil C^{1 --3}-NH-alquilo C^1..3, -alquil C^{1 -3}-C(O)NR⁴Ra o heteroarilo no está sustituido o está sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre -OH, -CO²H,

-C(O)NR⁴Ra,-C(O)OR⁴, -N-C(O)O-alquilo C^1.3, F, -CN, -CH-F², -CF³, -(CH²)n-O-(CH²)m-CH³y -cicloalquilo C^{3 -7}, un anillo heteroarilo de 5-6 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S;

o Ra y R⁷junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 5-8 miembros, un anillo heterocíclico bicíclico de 8-11 miembros o un anillo heterocíclico bicíclico con puente de 9-10 miembros, en el que cada anillo de 5-8 miembros, anillo bicíclico de 8-11 miembros o anillo bicíclico con puente de 9-10 miembros incluye opcionalmente un -C(O) o un -S(O)², y en el que cada anillo de 5-8 miembros, anillo bicíclico de 8-11 miembros o anillo bicíclico con puente de 9-10 miembros opcionalmente contiene uno, dos o tres átomos de oxígeno en el anillo, uno, dos o tres átomos de anillo de azufre o uno, dos o tres átomos de nitrógeno en el anillo y en el que cada anillo de 5-8 miembros, anillo bicíclico de 8-11 miembros o anillo bicíclico con puente de 9-10 miembros no está sustituido o está sustituido por uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre -alquilo C^{1 --5}, -cicloalquilo C^{3 -7}, -heterocicloalquilo C^4-7, -(CH²)fenilo, halógeno, -NR³R⁴, -CHF², -CF³y -(CH²)n-O-(CH2)m-CH3;

R8 es hidrógeno o -alquilo C^{1 -4};

R⁹es hidrógeno o -alquilo C^1.4;

m es 1, 2 o 3;

n es 0, 1, 2 o 3; y

X es independientemente CH o N;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

"Alquilo" se refiere a una cadena de hidrocarburo saturado monovalente que tiene el número especificado de átomos de carbono miembros. Por ejemplo, alquilo C¹-C⁴se refiere a un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono miembros. Los grupos alquilos pueden ser lineales o ramificados. Los grupos alquilo ramificados representativos tienen una, dos o tres ramas. Alquilo incluye metilo, etilo, propilo, (n-propilo e isopropilo), butilo (n-butilo, isobutilo, s-butilo y t-butilo), pentil(n-pentilo, ferc-pentilo, iso-pentilo) y hexil(n-hexilo, isohexilo, terc-hexilo).

"Cicloalquilo" se refiere a un anillo de hidrocarburo monovalente saturado o insaturado que tiene el número especificado de átomos de carbono. Por ejemplo, cicloalquilo C^3-6se refiere a un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono. Los grupos cicloalquilo insaturados tienen uno o más dobles enlaces carbono-carbono dentro del anillo. Los grupos cicloalquilo no son aromáticos. Cicloalquilo incluye ciclopropilo, ciclopropenilo, ciclobutilo, ciclobutenilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo y ciclohexenilo.

"Heterocicloalquilo C^4-7" se refiere a un anillo de 4 a 7 miembros que contiene hasta 4 heteroátomos, incluyendo, nitrógeno, oxígeno y azufre. Los ejemplos son azetidina, tietano, 1-óxido de tietano, 1,1 -dióxido de tietano, tetrahidrofurano, pirrolidina, tetrahidrotiofeno, 1-óxido de tetrahidrotiofeno, 1 ,2-dióxido de tetrahidrotiofeno, piperidina, morfolina, tiomorfolina, 1-óxido de tiomorfolina, 1,1 -dióxido de tiomorfolina, tetrahidropirano, tetrahidrotiopirano, 1-óxido de tetrahidrotiopirano, 1,1-dióxido de tetrahidrotiopirano, piperidin-2-ona, azepan-2-ona, pirrolidin-2-ona, azepano, oxepano, oxazepano, tiepano, 1-óxido de tiepano, 1,1-dióxido de tiepano y tiazepano.

"Heteroarilo" representa un grupo o resto que comprende un radical aromático monocíclico, que contiene de 5 a 6 átomos de anillo a menos que se limite de otro modo en tamaño, incluyendo de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre. Este término también incluye grupos arilo heterocíclicos bicíclicos de 9 a 10 miembros que contienen un resto de anillo arilo condensado con un resto de anillo heterocicloalquilo o un resto de anillo heteroarilo condensado con un resto de anillo cicloalquilo.

Ejemplos ilustrativos de heteroarilos incluyen, pero sin limitación, furanilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, isotiazolilo, piridinilo (piridilo), oxo-piridilo (piridil-N-óxido), piridazinilo, pirazinilo, pirimidinilo, triazinilo, benzofuranilo, isobenzofurilo, 2,3-dihidrobenzofurilo, 1,3-benzodioxolilo, dihidrobenzodioxinilo, benzotienilo, indolizinilo, indolilo, isoindolilo, dihidroindolilo, benzoimidazolilo, dihidrobencimidazolilo, benzoxazolilo, dihidrobenzoxazolilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, dihidrobenzoisotiazolilo, indazolilo, imidazopiridinilo, pirazolopiridinilo, benzotriazolilo, triazolopiridinilo, purinilo, quinolinilo, tetrahidroquinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, quinoxalinilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, 1,5-naftiridinilo, 1,6-naftiridinilo, 1,7-naftiridinilo, 1,8-naftiridinilo y pteridinilo.

Los grupos heteroarilo bicíclicos incluyen grupos heteroarilo condensado con 6,5 (heteroarilo de 9 miembros) y heteroarilo condensado con 6,6 (heteroarilo de 10 miembros). Los ejemplos de grupos heteroarilo 6,5-condensados (heteroarilo de 9 miembros) incluyen benzotienilo, benzofuranilo, indolilo, indolinilo, isoindolilo, isoindolinilo, indazolilo, indolizinilo, isobenzofurilo, 2,3-dihidrobenzofurilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzoimidazolilo, benzoxadiazolilo, benztiadiazolilo, benzotriazolilo, 1,3-benzoxatiol-2-on-il(2-oxo-1,3-benzoxatiolilo), purinilo e imidazopiridinilo.

Los ejemplos de grupos heteroarilo 6,6-condensados (heteroarilo de 10 miembros) incluyen quinolilo, isoquinolilo, ftalazinilo, naftidinilo (1,5-naftiridinilo, 1,6-naftiridinilo, 1,7-naftiridinilo, 1,8-naftiridinilo), quinazolinilo, quinoxalinilo, 4H-quinolizinilo, tetrahidroquinolinilo, cinolinilo y pteridinilo.

"Oxo" representa un resto de oxígeno con doble enlace; por ejemplo, si está unido directamente a un átomo de carbono, se forma un resto carbonilo (C = O). "Hidroxi" o "hidroxilo" pretende indicar el radical -OH. Como se usa en el presente documento, el término "ciano" se refiere al grupo -CN.

Cuando se usa en el presente documento, los términos 'halógeno' y 'halo' incluyen flúor, cloro, bromo y yodo y fluoro, cloro, bromo y yodo, respectivamente.

"Sustituido" en referencia a un grupo indica que uno o más átomos de hidrógeno unidos a un átomo miembro dentro del grupo se reemplazan con un sustituyente seleccionado del grupo de sustituyentes definidos. Debe entenderse que el término "sustituido" incluye la condición implícita de que dicha sustitución sea de acuerdo con la valencia permitida del átomo sustituido y de que el sustituyente y la sustitución de como resultado un compuesto estable (es decir, uno que no sufre transformación espontánea, tal como reordenamiento, ciclación, o eliminación y que sea lo suficientemente robusta para sobrevivir al aislamiento de una mezcla de reacción). Cuando se indica que un grupo puede contener uno o más sustituyentes, uno o más átomos miembros (según corresponda) dentro del grupo pueden estar sustituidos. Además, un átomo sencillo dentro del grupo puede estar sustituido con más de un sustituyente, siempre que dicha sustitución se realice de acuerdo con la valencia permitida del átomo. Se definen en el presente documento sustituyentes adecuados para cada grupo sustituido u opcionalmente sustituido.

El término "independientemente" significa que cuando se selecciona más de un sustituyente entre una diversidad de posibles sustituyentes, dichos sustituyentes pueden ser iguales o diferentes. Es decir, cada sustituto se selecciona por separado del grupo completo de posibles sustitutos enumerados.

La invención también incluye varios isómeros de los compuestos de Fórmula (I) y mezclas de los mismos. "Isómero" se refiere a compuestos que tienen la misma composición y peso molecular pero difieren en sus propiedades físicas y/o químicas. La diferencia estructura puede estar en la constitución (isómeros geométricos) o en la capacidad para rotar el plano de la luz polarizada (estereoisómeros). Los compuestos de acuerdo con la Fórmula (I) contienen uno o más centros asimétricos, también conocidos como centros quirales, y pueden, por lo tanto, existir como enantiómeros individuales, diastereómeros, u otras formas estereoisoméricas, o como mezclas de los mismos. Todas estas formas isoméricas están incluidas en la presente invención, incluyendo mezclas de los mismos.

Los centros quirales también pueden estar presentes en un sustituyente, tal como un grupo alquilo. Cuando la estereoquímica de un centro quiral presente en la fórmula (I), o en cualquier estructura química ilustrada en el presente documento, no se especifica, la estructura pretende abarcar cualquier estereoisómero y todas sus mezclas. Por lo tanto, los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) que contienen uno o más centros quirales pueden usarse como mezclas racémicas, mezclas enantioméricamente enriquecidas o en forma de estereoisómeros individuales enantioméricamente puros.

Los estereoisómeros individuales de un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) que contienen uno o más centros asimétricos pueden resolverse mediante procedimientos conocidos por los expertos en la materia. Por ejemplo, tal resolución puede llevarse a cabo (1) por formación de sales diastereoisoméricas, complejos u otros derivados; (2) mediante reacción selectiva con un reactivo específico para un estereoisómero, por ejemplo, mediante oxidación o reducción enzimática; o (3) mediante cromatografía de gas-líquido o líquida en un ambiente quiral, por ejemplo, sobre un soporte quiral, tal como sílice con un ligando quiral unido o en presencia de un disolvente quiral. El experto en la técnica apreciará que cuando el estereoisómero deseado se convierte en otra entidad química mediante uno de los procedimientos de separación descritos en lo que antecede, se necesita una etapa adicional para liberar la forma deseada. Alternativamente, se pueden sintetizar estereoisómeros por medio de síntesis asimétrica usando reactivos ópticamente activos, sustratos, catalizadores o disolventes, o mediante conversión de un enantiómero en el otro mediante transformación asimétrica.

Para los compuestos que caen dentro del ámbito de la invención, las convenciones estructurales utilizadas en los ejemplos son las siguientes: (a) la estereoquímica absoluta está definida por la estructura; (b) cuando esté anotado por "o", la estereoquímica es desconocida pero resuelta; y (c) cuando se anotan con "&" o "y", la estereoquímica es relativa, pero racémica.

Debe entenderse que las referencias en el presente documento a un compuesto de Fórmula (I) o una sal del mismo incluyen un compuesto de Fórmula (I) como base libre [o ácido, según corresponda], o como una sal del mismo, por ejemplo, como una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Por lo tanto, en una realización, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I). En otra realización, la invención se refiere a una sal de un compuesto de Fórmula (I). En una realización adicional, la invención se refiere a una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de Fórmula (I). En otra realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) y a una sal del mismo. En una realización adicional, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) o a una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Los compuestos de Fórmula (I) tienen tanto un grupo amina básica como un grupo ácido carboxílico y, por lo tanto, pueden estar en forma de un ion híbrido, también conocida como sal interior. Por lo tanto, en una realización, el compuesto de Fórmula (I) está en forma de iones híbridos.

Como se usa en el presente documento, "farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellos compuestos (incluidas las sales), materiales, composiciones y formas de dosificación que son, dentro del ámbito del buen criterio médico, adecuados para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin excesiva toxicidad, irritación u otro problema o complicación, acorde con una relación beneficio/riesgo razonable.

Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen, entre otras cosas, los descritos en Berge, J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19, o los enumerados en PH Stahl y C G Wermuth, editores, Handbook of Pharmaceutical Salts; Properties, Selection and Use, Segunda edición Stahl/Wermuth: Wiley- VCH/VHCA, 2011 (consulte http://www.wiley.com/WileyCDA/WileyTitle/productCd-3906390519.html).

El experto en la técnica apreciará que se pueden preparar sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de acuerdo con la fórmula (I). Estas sales farmacéuticamente aceptables se pueden preparar in situ durante el aislamiento y purificación finales del compuesto o mediante tratamiento por separado del compuesto purificado en su forma de ácido libre o de base libre con una base o ácido adecuado, respectivamente.

Se entenderá que si un compuesto de Fórmula (I) contiene dos o más restos básicos, la estequiometría de la formación de sal puede incluir 1, 2 o más equivalentes de ácido. Dichas sales contendrían 1, 2 o más contraiones ácidos, por ejemplo, una sal diclorhidrato.

Las formas estequiométricas y no estequiométricas de una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de Fórmula (I) están incluidas dentro del ámbito de la invención, incluidas las sales subestequiométricas, por ejemplo, cuando un contraión contiene más de un protón ácido.

Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables representativas incluyen, pero sin limitación, 4-acetamidobenzoato, acetato, adipato, alginato, ascorbato, aspartato, bencenosulfonato (besilato), benzoato, bisulfato, bitartrato, butirato, edetato de calcio, alcanforato, alcanforsulfonato (camsilato), caprato (decanoato), caproato (hexanoato), caprilato (octanoato), cinamato, citrato, ciclamato, digluconato, 2,5-dihidroxibenzoato, disuccinato, dodecilsulfato (estolato), edetato (etilendiaminotetraacetato), estolato (lauril sulfato), etano-1,2-disulfonato (edisilato), etanosulfonato (esilato), formiato, fumarato, galactarato (mucato), gentisato (2,5-dihidroxibenzoato), glucoheptonato (gluceptato), gluconato, glucuronato, glutamato, glutarato, glicerofosforato, glicolato, hexilresorcinato, hipurato, hidrabamina (W,W-di(deshidroabietil)-etilendiamina), bromhidrato, clorhidrato, yodhidrato, hidroxinaftoato, isobutirato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, malonato, mandelato, metanosulfonato (mesilato), sulfato de metilo, mucato, naftaleno-1,5-disulfonato (napadisilato), naftaleno-2-sulfonato (napsilato), nicotinato, nitrato, oleato, palmitato, p-aminobencenosulfonato, p-aminosalicilato, pamoato (embonato), pantotenato, pectinato, persulfato, fenilacetato, feniletilbarbiturato, fosfato, poligalacturonato, propionato, p-toluenosulfonato (tosilato), piroglutamato, piruvato, salicilato, sebacato, estearato, subacetato, succinato, sulfamato, sulfato, tannato, tartrato, teoclato (8-cloroteofilinato), tiocianato, trietyoduro, undecanoato, undecilenato y valerato.

Las sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables representativas incluyen, pero sin limitación, aluminio, 2-amino-2-(hidroximetil)-1,3-propanodiol (TRIS, trometamina), arginina, benetamina (W-bencilfenetilamina), benzatina (W,W-dibenciletilendiamina), 6/s-(2-hidroxietil)amina, bismuto, calcio, cloroprocaína, colina, clemizol (1-p clorobencil-2-pirrolildin-1'-ilmetilbencimidazol), ciclohexilamina, dibenciletilendiamina, dietilamina, dietiltriamina, dimetilamina, dimetiletanolamina, dopamina, etanolamina, etilendiamina, L-histidina, hierro, isoquinolina, lepidina, litio, lisina, magnesio, meglumina (W-metilglucamina), piperazina, piperidina, potasio, procaína, quinina, quinolina, sodio, estroncio, t-butilamina y cinc.

Como se usa en el presente documento, la expresión "un compuesto de fórmula (I)" o "el compuesto de fórmula (I)" se refiere a uno o más compuestos de acuerdo con la fórmula (I). El compuestos de fórmula (I) puede existir en forma sólida o líquida. En estado sólido, puede existir en forma cristalina o no cristalina, o como una mezcla de las mismas. El experto en la materia apreciará que pueden formarse solvatos farmacéuticamente aceptables de compuestos cristalinos en los que se incorporan moléculas de disolvente en la red cristalina durante la cristalización. Los solvatos pueden incluir disolventes no acuosos tales como, aunque sin limitaciones, etanol, isopropanol, DMSO, ácido acético, etanolamina o acetato de etilo o pueden incluir agua como el disolvente que se incorpora a la red cristalina. Los solvatos en los que el agua es el disolvente incorporado a la red cristalina, habitualmente se denominan "hidratos". Los hidratos incluyen hidratos estequiométricos así como composiciones que contienen cantidades variables de agua. La invención incluye todos estos solvatos.

El experto en la técnica apreciará que determinados compuestos de la invención que existen en forma cristalina, incluyendo los diversos solvatos de los mismos, pueden mostrar polimorfismo (es decir, la capacidad de existir en diferentes estructuras cristalinas). Estas diferentes formas cristalinas habitualmente se conocen como "polimorfos". La invención incluye todos estos polimorfos. Los polimorfos tienen la misma composición química pero difieren en el empaquetamiento, disposición geométrica y otras propiedades descriptivas del estado sólido cristalino. Los polimorfos, por lo tanto, pueden tener diferentes propiedades físicas, tales como forma, densidad, dureza, deformabilidad, estabilidad y propiedades de disolución. Los polimorfos normalmente muestran distintos puntos de fusión, espectros de IR y patrones de difracción de rayos X de polvo, que pueden usarse para la identificación. El experto en la técnica apreciará que se pueden producir distintos polimorfos, por ejemplo, cambiando o ajustando las condiciones o los reactivos, usados en la producción del compuesto. Por ejemplo, cambios en la temperatura, la presión o el disolvente pueden dar como resultado polimorfos. Además, un polimorfo puede convertirse de manera espontánea en otro polimorfo en ciertas condiciones.

La presente invención también incluye compuestos marcados isotópicamente, que son idénticos a los enumerados en la fórmula (I) y siguientes, pero en los que uno o más átomos se reemplazan por un átomo que tiene una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico que se encuentra normalmente en la naturaleza. Ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en los compuestos de la invención y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, azufre, flúor, yodo y cloro, tales como 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36Cl, 123I y 125I.

Los compuestos de la presente invención y las sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos que contienen los isótopos anteriormente mencionados y/u otros isótopos de otros átomos, están incluidos dentro del ámbito de la presente invención. Los compuestos marcados isotópicamente de la presente invención, por ejemplo aquellos en los que se incorporan isótopos radiactivos tales como 3H, 14C están incorporados, son útiles en los ensayos de distribución de fármacos y/o sustratos en tejidos. Los isótopos tritiados, es decir, 3H, y carbono-14, es decir, 14C, se prefieren particularmente por su facilidad de preparación y detectabilidad. Los isótopos 11C y 18F son particularmente útiles en TEP (tomografía de emisión de positrones) y los isótopos 125I son particularmente útiles en TCEFU (tomografía computarizada de emisión de fotón único), todos útiles en la formación de imágenes del cerebro. Adicionalmente, la sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio, es decir, 2H, puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas resultantes de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo semivida in vivo aumentada o requerimientos de dosificación reducidos y, por tanto, pueden preferirse en algunas circunstancias. Los compuestos de fórmula (I) y siguientes de la presente invención marcados isotópicamente, generalmente se pueden preparar llevando a cabo los procedimientos desvelados en los esquemas y/o ejemplos siguientes, sustituyendo un reactivo marcado isotópicamente fácilmente disponible por un reactivo no marcado isotópicamente.

Realizaciones representativas

En una realización, el compuesto de fórmula (I) es:

en la que:

R' es hidrógeno o -alquilo C^{1 -3};

R²es hidrógeno, -alquilo C^{1 -4}, -CF³o halógeno;

R³es -(CH²)m;

R⁴es hidrógeno o -alquilo C^{1 -3};

A es

R⁵es hidrógeno, -alquilo C^{1 -5}o -(CH²)n-cicloalquilo C^{3 -5};

R6 es hidrógeno o -alquilo C^{1 -4};

R⁷es hidrógeno, -alquilo C^{1 -5}, -cicloalquilo C^{3 -7}, -heterocicloalquilo C^4-8, -alcoxi C^{1 -5}, -alquil C^{1 -3}-O-alquilo C^{1 -3}, -alquil C^{1 --3}-NH-alquilo C^{1 - -3}, -alquil C^{1 -3}-SO²alquilo C^{1 -3}, -alquil C^{1 --3}-heterocicloalquilo C^4--8, -alquil C1-3-C(O)NR4Ra o heteroarilo, en la que

cada uno de -alquilo C^{1 -5}, -cicloalquilo C^3-7, -heterocicloalquilo C^{4 -7}, -alcoxi C^1.5, -alquil C i^-3-O-alquilo C^1.3, -alquil C i^--3-NH-alquilo C^1..3, -alquil C i^-3-C(O)NR⁴R⁶o heteroarilo no está sustituido o está sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre -OH, -CO²H,

-C(O)NR⁴R⁶, -C(O)OR4, -N-C(O)O-alquilo C^1.3, F, -CN, -CH-F², -CF³, -(CH²)n-O-(CH²)m-CH³y -cicloalquilo C^{3 -7}, un anillo heteroarilo de 5-6 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S;

Ra es hidrógeno o -alquilo C^{1 -4};

Rg es hidrógeno o -alquilo C^{1 -4};

m es 1, 2 o 3;

n es 0, 1, 2 o 3; y

X es independientemente CH o N;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En una realización, el compuesto de Fórmula (I) está sustituido como sigue:

D es -C(O)OH, -C(O)NR⁶R⁷, -C(O)NHSO²CH³, -SO²NHC(O)CH³, 5-(trifluorometil)-4H-1,2,4-triazol-2-ilo o tetrazolilo;

R' es hidrógeno o -alquilo C^{1 -3};

R²es hidrógeno, -alquilo C^{1 -4}, -CF³o halógeno;

R3 es -(CH²)m;

R⁴es hidrógeno o -alquilo C^{1 -3};

o, cuando R²es -alquilo C^3-4, R³es -(CH²)m- y m es 2 o 3, R²y R³forman juntos un anillo cicloalquilo fusionado al anillo fenilo al que están unidos;

A es

R⁵es hidrógeno, alquilo C^{1 -5}o -(CH²)n-cicloalquilo C^3-5;

R6 es hidrógeno o -alquilo C^{1 -4};

R⁷es hidrógeno, -alquilo C^{1 -5}, -cicloalquilo C^{3 -7}, -heterocicloalquilo C^4-8, -alcoxi C^{1 -5}, -alquil C^{1 -3}-O-alquilo C^1.3, -alquil C^{1 --3}-NH-alquilo C^1..3, -alquil C^{1 -3}-SO²alquilo C^{1 -3}, -alquil C^{1 --3}-heterocicloalquilo C^4--8, -alquil C^{1 -3}-C(O)NR³R⁴ o heteroarilo, en el que cada uno de -alquilo C^{1 --5}, -cicloalquilo C^{3 -7}, -heterocicloalquilo C^{4 -7}, -alcoxi C^1.5, -alquil Ci-³-O-alquilo C^1.3, -alquil C i^--3-NH-alquilo C^1..3, -alquil C i^-3-C(O)NR³R⁴o heteroarilo no está sustituido o está sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre -OH, -C(O), -N-C(O)O-alquilo C^{1 -3}, F, CN, -CH-F², -CF³, -(CH²)n-O-(CH²)m-CH³y -cicloalquilo C^{3 -7};

Ra es hidrógeno o -alquilo C^{1 -4};

Rg es hidrógeno o -alquilo C^{1 -4};

m es 1, 2 o 3;

n es 0, 1, 2 o 3; y

X es independientemente CH o N;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En una realización, el compuesto de Fórmula (I) está sustituido como sigue:

B es benzotriazolilo que no está sustituido o está sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre -alquilo C^{1 -3};

D es -C(O)OH;

R¹es de manera independiente hidrógeno o -alquilo C^{1 -3};

R²es metilo o cloro;

R3 es -(CH²)m;

A es

R⁵es -alquilo C^{1 -5}o -(CH²)n-cicloalquilo C³_⁵;

R8 es hidrógeno o metilo;

R⁹es hidrógeno o metilo;

m es 1;

n es 0 o 1; y

X es CH;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Debe entenderse que la presente invención cubre todas las combinaciones de las realizaciones y grupos concretos descritos en lo que antecede en el presente documento.

Los ejemplos específicos de compuestos de la presente invención incluyen los siguientes:

ácido (S)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((4-metil-3-oxo-1,4-(S)-3-(3-((4cidopropil-6,6-dimetil-3-oxo-1,4-diazepan-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoico;

ácido (S)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((4-metil-3-oxo-1,4-(S)-3-(1,4-dimetil-IH-benzo [d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((6,6-dimetil-3-oxo-4-propil-1,4-diazepan-1-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico;

ácido (S)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((4-metil-3-oxo-1,4-diazepan-1-il)metil)fenil) propanoico;

ácido (S)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((4-metil-3-oxo-1,4-(S)-3-(1,4-dimetiMH-benzo[d)[1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((4-etil-6,6-dimetil-3-oxo-1,4-diazepan-1-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico;

ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((6-etil-4-metil-3-oxo-1,4-diazepan-1-il)metil)-4-metilfenil)-2.2- dimetilpropanoico;

ácido (S)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3 -((4,6,6-trimetil-3-oxo-1,4-diazepan-1-il)metil)fenil) propanoico, 0,3 sal de ácido fórmico;

ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((4,6,6-trimetil-3-oxo-1,4-diazepan-1-il)metil)fenil) propanoico;

ácido 3-(3-((4-ciclobutil-6,6-dimetil-3-oxo-1,4-diazepan-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H- ácido benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoico;

ácido 3-(3-((4-(ciclopropilmetil)-6,6-dimetil-3-oxo-1,4-diazepan-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoico;

ácido rel-3S-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetil-3-(rel-(R)-3-(4,6,6-trimetil-3-oxo-1,4-diazepan-1-il)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)propanoico;

ácido rel-3S-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetil-3-(rel-(S)-3-(4,6,6-trimetil-3-oxo-1,4-diazepan-1-il)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)propanoico;

ácido rel-(3R)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetil-3-(3-(4,6,6-trimetil-3-oxo-1,4-diazepan-1-il)-2.3- dihidro-1H-inden-5-il)propanoico;

ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetil-3-(3-(4,6,6-trimetil-3-oxo-1,4-diazepan-1-il)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il) propanoico;

ácido 3-((1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((4,6,6-trimetil-3-oxo-1,4-diazepan-1-il)metil)fenil) propanoico;

ácido 3-(4-cloro-3-((6,6-dimetil-3-oxo-4-propil-1,4-diazepan-1-il)metil)fenil)-5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2,2-dimetilpentanoico; y

ácido 3-(4-cloro-3-((4,6,6-trimetil-3-oxo-1,4-diazepan-1-il)metil)fenil)-5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2,2-dimetilpentanoico;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Preparación de los compuestos

Los expertos en la técnica apreciarán que si un sustituyente descrito en el presente documento no es compatible con los procedimientos sintéticos descritos en el presente documento, el sustituyente se puede proteger con un grupo protector adecuado que es estable en las condiciones de reacción. El grupo protector se puede eliminar en un punto adecuado en la secuencia de reacción para proporcionar un intermedio o un compuesto diana deseado. Los grupos protectores adecuados y los procedimientos para proteger y desproteger diferentes sustituyentes usando tales grupos protectores adecuados son bien conocidos por los expertos en la técnica; ejemplos de los cuales se pueden encontrar en T. Greene y P. Wuts, Protecting Groups en Chemical Synthesis (3a ed.), John Wiley & Sons, NY (1999). En algunos casos, se puede seleccionar un sustituyente específicamente para que sea reactivo en las condiciones de reacción utilizadas. En estas circunstancias, las condiciones de reacción convierten el sustituyente seleccionado en otro sustituyente que bien es de utilidad en un compuesto intermedio o es un sustituyente deseado en el compuesto diana.

La síntesis de los compuestos de fórmula general (I) y los derivados y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos puede realizarse como se describe a continuación en los Esquemas 1-12. En la siguiente descripción, los grupos son como se han definido anteriormente para los compuestos de Fórmula (I) a menos que se indique lo contrario. Las abreviaturas son como se definen en la sección de Ejemplos. Los materiales de partida están disponibles en el mercado o se fabrican a partir de materiales de partida disponibles en el mercado usando procedimientos conocidos por los expertos en la técnica.

Esquema 1

Condiciones: a) DPPA, TEA, t-BuOH; b) NaH, RiI, DMF; c) TFA, DCM; d) NBS, DMF; e) SnCh-2H2O, EtOH; f) NaNO², H²SO⁴

El esquema 1 muestra un esquema general para la preparación de triazol 7. En el esquema 1, R¹es alquilo C^1-3o -(CH²)²-O-(CH²)²-OR⁴. Comenzando con ácido 3-metil-2-nitrobenzoico disponible comercialmente, un reacondicionamiento de Curtius con DPPA proporciona el intermedio 2. Un experto en la materia apreciará que el compuesto 2 se podría preparar a partir del compuesto de anilina apropiado. La alquilación del carbamato con un yoduro de alquilo proporciona el intermedio 3. La desprotección de la amina con TFA y la bromación con NBS proporciona el intermedio 5. La reducción del nitro a anilina y la diazotación y ciclación proporciona el triazol 7 requerido.

Esquema 2

Condiciones: a) n-BuLi, DMF, THF b) NaH, PMBCI, DMF c) t-BuLi o n-BuLi, THF d) TiCU, DCM (o) (i) DBU, ChCCN, CH³CN; ii) Tf²NH, iii) DDQ, DCM/H²O e) SO²C DCM f) R¹³H, DIPEA, CH³CN; (o) R¹³H, NaH, DMF g) LiOH, MeOH, THF.

El esquema 2 representa un esquema general para la preparación de compuestos de acuerdo con la fórmula (I). En el Esquema 2 , R²y A son como se ha definido anteriormente. El triazol 1 está disponible comercialmente o puede sintetizarse a partir de materiales fácilmente disponibles. Las condiciones de reacción son las descritas anteriormente en el esquema; sin embargo, el experto en la materia apreciará que son posibles ciertas modificaciones en las condiciones de reacción y/o los reactivos usados.

El tratamiento del triazol 1 con n-butil litio y DMF en presencia de un disolvente adecuado produce el producto aldehído 2 deseado. La pareja de acoplamiento para el aldehído 2 se obtiene protegiendo primero el alcohol bencílico 3 como su para-metoxibenciléter. Se apreciará que son posibles grupos protectores alternativos. El acoplamiento del aldehído 2 y el bromuro 4 se puede realizar mediante el tratamiento del bromuro primero con t-butil litio o n-butil litio seguido de la adición del aldehído. Sin embargo, el experto en la materia apreciará que otros aldehídos, tal como fenil aldehído sustituido, también se pueden aplicar. El alcohol intermedio 6, surge del tratamiento del alcohol 5 con el acetal de sililceteno apropiado en presencia de un ácido de Lewis o mediante un sistema de base de Br⁹nsted/ácido de Br⁹nsted en un solo recipiente, seguido de desprotección con DDQ. El alcohol bencílico 6 se puede transformar en el cloruro 7 requerido usando cloruro de tionilo. La finalización de la síntesis se puede lograr mediante el desplazamiento del cloruro, seguido de la hidrólisis del éster para producir 8

El experto en la materia también apreciará que el intermedio 5 se puede preparar acoplando el bromuro 1 con el aldehído 9.

Esquema 3

Condiciones: a) NaBH⁴, MeOH, THF; b) PMBCI, NaH; c) n-BuLi, DMF; d) t-BuLi, 4, THF; e) (i) ChCCN, DBU, ^{acetonitrilo; (ii) Tf2 NH, Me2C=C(OR2)OTMS, acetonitrilo; f) DDQ; g) Peryodinano de Dess-Martin,}DCm ; ^{h) CFS quiral;}(i) NaBH⁴, MeOH; j) (i) SOCh, DCM; (ii) A, K²CO³, Nal, acetonitrilo; k (iii) NaOH, MeOH/H²O

El esquema 3 representa un esquema general para la preparación de compuestos de acuerdo con la fórmula (I). En el Esquema 2 , R²y A son como se ha definido anteriormente. La 6-bromo-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona 1 está disponible comercialmente. El triazol 5 está disponible comercialmente o puede sintetizarse a partir de materiales fácilmente disponibles. Las condiciones de reacción son las descritas anteriormente en el esquema; sin embargo, el experto en la materia apreciará que son posibles ciertas modificaciones en las condiciones de reacción y/o los reactivos usados.

Comenzando con la indanona 1 disponible comercialmente, la reducción con NaBH⁴produce el intermedio alcohólico 2 deseado. El grupo hidroxilo intermedio 2 puede protegerse como el éter de PMB tratándolo con NaH y PMBCI para dar el intermedio 3. El experto en la materia apreciará que el grupo protector puede variar y no se limita a PMB. La transformación adicional del intermedio 3 en el aldehído requerido mediante tratamiento con butil litio y DMF produce el intermedio 4 deseado. El acoplamiento de 4 y 5 se realiza mediante el tratamiento de 5 con t-butil-litio y el intermedio 4 para formar el alcohol 6. El alcohol 6 se convirtió en 7 tratando primero con ChCCN y DBU seguido del acetal de sililceteno requerido disponible comercialmente en presencia de Tf²NH. La desprotección del intermedio 7 con DDQ formó el intermedio 8. La oxidación de 8 con peryodinano de Dess-Martin dio el alcohol 9 y luego se resolvió mediante CFS quiral para dar un solo isómero 10 enantioméricamente puro. El intermedio 10 se redujo con NaBH⁴hasta el alcohol 11. El intermedio 11 se trató primero con SOCh, seguido de lactama A y K²CO³, Nal antes de la hidrólisis con NaOH para formar ácido racémico, que luego se siguió de CFS quiral para dar el ácido deseado como un solo isómero 12.

Esquema 4

El esquema 4 representa un esquema general para la preparación de sulfonamida 5. En esto, el (R)-2-etiloxirano y el cloruro de 2-fluorobenceno-1-sulfonilo sustituido representados como material de partida están disponibles comercialmente. Las condiciones de reacción son las descritas anteriormente en el esquema; sin embargo, el experto en la materia apreciará que son posibles ciertas modificaciones en las condiciones de reacción y/o los reactivos usados. La apertura del anillo epóxido de (R)-2-etiloxirano produce un solo 2 enantioméricamente puro. La formación de sulfonamida en condiciones básicas con aminoalcohol apropiado para dar el intermedio 4, seguido del desplazamiento de fluoruro 3 con ferc-butóxido de potasio proporciona el intermedio 5 requerido.

Esquema 5

Condiciones: a) (Boc)²O, DCM b) TEMPO, KBr, NaHCOa, NaOCI, DCM C) amina, NaCNBHa, ACOH, MeOH d) Et3N, cloruro de 2-cloroacetilo, DCM e) NaH, DMF f) HCl, dioxano, DCM

El esquema 5 representa un esquema general para la preparación de compuestos de acuerdo con la fórmula (I). El 3-amino-2,2-dimetilpropan-1-ol 1 está disponible comercialmente. Las condiciones de reacción son las descritas anteriormente en el esquema; sin embargo, el experto en la materia apreciará que son posibles ciertas modificaciones en las condiciones de reacción y/o los reactivos usados.

La protección de la amina 1 como su carbamato de Boc, seguida de la oxidación del alcohol al aldehído con TEMPO da el intermedio 3. La aminación reductora con una amina apropiada produce el compuesto 4. El compuesto 4 se hizo reaccionar con cloruro de 2-cloroacetilo en presencia de trietilamina para dar el compuesto 5. La ciclación se completó con NaH para dar la lactama 6. La eliminación del grupo Boc con HCl da la lactama 7 como la sal clorhidrato.

Esquema 6

Condiciones: a) Et³N, cloruro de 2-cloroacetilo, THF b) NaH, DMF c) HCl, dioxano, DCM

El esquema 6 representa un esquema general para la preparación de los compuestos clorhidrato de 1 -metil-1,4-diazepan-2-ona. El (3-(metilamino)propil)carbamato de ferc-butilo 1 está disponibles comercialmente. Las condiciones de reacción son las descritas anteriormente en el esquema; sin embargo, el experto en la materia apreciará que son posibles ciertas modificaciones en las condiciones de reacción y/o los reactivos usados. La alquilación del material de partida 1 disponible comercialmente con cloruro de 2-cloroacetilo en presencia de trietilamina produce el compuesto 2. La ciclación usando NaH como base da la lactama 3. La desprotección del grupo Boc con HCl proporciona la lactama 4 como sal clorhidrato.

Esquema 7

Condiciones: a) (Boc)²O, DCM; b) K²CO³, cloruro de 2-nitrobenceno-1-sulfonilo, DCM; c) R⁵I, K²CO³, DMF, 90 °C; d) PhSH, K²CO³, DMF; e) Et³N, cloruro de 2-cloroacetilo, DCM; f) NaH, DMF; g) HCI, dioxano, DCM

El esquema 7 representa un esquema general para la preparación de compuestos de acuerdo con la fórmula (I). La 2,2-dimetilpropano-1,3-diamina 1 está disponible comercialmente. Las condiciones de reacción son las descritas anteriormente en el esquema; sin embargo, el experto en la materia apreciará que son posibles ciertas modificaciones en las condiciones de reacción y/o los reactivos usados. La protección de la monoamina 1 como su carbamato de Boc seguida de la formación de sulfonamida con cloruro de 2-nitrobenceno-1-sulfonilo en condiciones básicas proporciona el compuesto 3. El tratamiento del compuesto 3 con un yoduro de alquilo disponible apropiado a alta temperatura proporciona el compuesto 4 , seguido de desprotección para dar la amina 5. El compuesto 5 se hizo reaccionar con cloruro de 2-cloroacetilo en presencia de trietilamina para proporcionar el compuesto 6. La ciclación se completó con NaH para dar la lactama 7 que posteriormente se puede desproteger con HCl para dar la lactama 8 como la sal clorhidrato.

Esquema 8

El esquema 8 representa un esquema general para la preparación de clorhidrato de 6-etil-1-metil-1,4-diazepan-2-ona. El malononitrilo 1 está disponible comercialmente. Las condiciones de reacción son las descritas anteriormente en el esquema; sin embargo, el experto en la materia apreciará que son posibles ciertas modificaciones en las condiciones de reacción y/o los reactivos usados. El tratamiento de malononitrilo con yodoetano en condiciones básicas da el compuesto 2. La hidrogenación seguida de protección con Boc para ayudar en la purificación produce el compuesto 3. La eliminación de los grupos Boc con HCl proporciona diamina 4 como la sal clorhidrato. Siguiendo la misma secuencia que en el Esquema 8 anterior, se puede producir clorhidrato de lactama 6-etil-1-metil-1,4-diazepan-2-ona.

Esquema 9

El esquema 9 representa un esquema general para la preparación de compuestos de acuerdo con la fórmula (I). Ri, R², y R6 son como se han definido anteriormente. El ácido carboxílico 33 disponible comercialmente se reduce con un agente reductor adecuado como BH³Me²S para proporcionar el intermedio 22. El intermedio 23 se prepara mediante alquilación de 22 usando una base fuerte y un grupo protector adecuado como se define para R². El intermedio 26 se prepara por oxidación del alcohol aceilénico con peryodinano de Dess-Martin en DCM. Un experto en la técnica también podría considerar el uso de otros procedimientos de oxidación de alcohol adecuados para realizar esta conversión. Luego se realiza una reacción de intercambio de halógeno metálico en 23, después de lo cual, se añade el aldehído 26 para proporcionar el alcohol bencílico 24 secundario. La conversión del alcohol bencílico 26 en bromuro 27 se logra usando trifenilfosfina y una fuente de bromuro tal como tetrabromuro de carbono. La reacción de 27 con enolatos, tal como el derivado de isobutiatos, proporciona los ésteres 28 impedidos estéricamente. El uso de un aditivo, tal como 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2 (1H) -pirimidinona (DMPU) puede mejorar la eficacia de esta reacción. El éster 28 dialquilado que contiene el acetileno protegido con TMS puede des-sililarse con carbonato de potasio acuoso y ser sometido a una reacción de clic usando azida de sodio y yoduro de etilo con un catalizador de cobre para producir los triazoles tales como 29. El alcohol bencílico protegido se puede desproteger con nitrato de amonio cérico para proporcionar 30. Un experto en la técnica también podría considerar el uso de otros procedimientos oxidativos o ácidos adecuados para realizar esta reacción. El cloruro bencílico, 31, se prepara mediante la activación del alcohol bencílico utilizando un reactivo de cloración como cloruro de tionilo. El posterior desplazamiento del cloruro con un electrófilo adecuado, tal como una amina secundaria o una sulfonamida, proporciona 32.

Esquema 10

Condiciones: a) HCl 4 M en p-dioxano; b) CFS quiral; c) NaBH⁴, MeOH d) SOCI², DCM; e) (i) K²CO³, Nal, MeCN/THF; (ii) NaOH, MeOH/H²O; (iii) CFS quiral

El esquema 10 representa un esquema general para la preparación de compuestos de acuerdo con la fórmula I. Los materiales de partida 1 y 3 se sintetizan de acuerdo con el esquema ⁶y el esquema 3 respectivamente. Las condiciones de reacción son las descritas anteriormente en el esquema; sin embargo, el experto en la materia apreciará que son posibles ciertas modificaciones en las condiciones de reacción y/o los reactivos usados. El tratamiento de la amina lactama 1 protegida con Boc con HCl 4 M en p-dioxano dio la sal 2 de amina HCl correspondiente. La bisarilindanona 3 racémica se separó quiralmente con CFS quiral, dando ambos enantiómeros 4. Cada enantiómero 4 se trató con NaBH⁴para dar hidroxiindano 5 que se trató adicionalmente con SOCh para dar el correspondiente cloruro 6. Este cloruro de bisarilindano 6 reaccionó con la lactama amina 2 y K²CO³anteriores, Nal en MeCN/THF dio el correspondiente éster bisarilindano sustituido con amina lactama. La hidrólisis adicional del éster con NaOH en MeOH/H²O seguida de separación mediante CFS quiral dio el producto 7 deseado.

Esquema 11

Condiciones: a) BH³-Me²S, THF; b) NaH, DMF, PMB-Cl; c) nBuLi, THF, DMF; d) (i) 1-metilimidazol, ((1-metoxi-2-metilprop-1-en-1-il)oxi)trimetilsilano, LiCI, DMF, (ii) NaOH, KHF², H²O, HCl; e) 3-bromoprop-1-ino, NaH, DMF; f) DDQ, DCM/H2O

El esquema 11 representa un esquema general para la preparación de compuestos de acuerdo con la fórmula I. Las condiciones de reacción son las descritas anteriormente en el esquema; sin embargo, el experto en la materia apreciará que son posibles ciertas modificaciones en las condiciones de reacción y/o los reactivos usados. El ácido carboxílico 1 se puede reducir al alcohol bencílico en THF usando una solución de complejo de borano-sulfuro de metilo para proporcionar 2. La alquilación del alcohol usando una base fuerte y un grupo protector adecuado proporciona el intermedio 3. La formilación del bromuro usando n-butil litio y DMF proporciona 4. El intermedio 5 , surge del tratamiento del aldehído 4 con el acetal de sililceteno apropiado en presencia de cloruro de litio. El intermedio 6 se puede preparar mediante el tratamiento del alcohol con una base fuerte, como hidruro de sodio, seguido de la adición de 3-bromoprop-1-ino. La desprotección del alcohol bencílico se puede lograr usando un reactivo oxidativo, tal como DDQ, para proporcionar 7.

Esquema 12

Condiciones: a) Etl, NaNa, Cul, i-PrOH/THF/H²O; b) SOCh, DCM; c) (i) DIEA, DMF; (ii) NaOH, MeOH/H²O

El esquema 12 representa un esquema general para la preparación de compuestos de acuerdo con la fórmula I. En el esquema 13, R², R6 y A son como se ha definido anteriormente. El material de partida 1 y 4 se sintetizan de acuerdo con el esquema y el esquema 6, respectivamente. Las condiciones de reacción son las descritas anteriormente en el esquema; sin embargo, el experto en la materia apreciará que son posibles ciertas modificaciones en las condiciones de reacción y/o los reactivos usados. La aplicación de la química clic en el material de partida alquino 1 unido a éter con Etl, NaNa, Cul, DIEA en i-PrOH/THF/H²O dio el correspondiente triazol 2 unido a éter. Este alcohol bencílico de triazol unido a éter 2 se trató con SOCh para dar el correspondiente cloruro de bencilo 3. El cloruro de bencilo 3 que reaccionó con la lactama amina 4 y DIEA en DMF dio el correspondiente éster bisarílico unido a éter sustituido con amina lactama. La hidrólisis adicional de este éster con NaOH en MeOH/H²O dio el producto 5 deseado.

Actividad biológica

Como se ha indicado anteriormente, los compuestos de acuerdo con la fórmula I son activadores del Nrf2 y son útiles en el tratamiento o la prevención de enfermedades humanas que presentan componentes de estrés oxidativo tales como trastornos respiratorios y no respiratorios, que incluyen EPOc , asma, LPA, SDRA, fibrosis, asma crónica y aguda, enfermedad pulmonar secundaria a exposiciones ambientales, infección pulmonar aguda, infección pulmonar crónica, enfermedad de a l antitripsina, fibrosis quística, enfermedades autoinmunitarias, nefropatía diabética, enfermedad renal crónica, lesión renal aguda inducida por septicemia, lesión renal aguda (LRA), enfermedad renal o disfunción observada durante el trasplante de riñón, hipertensión arterial pulmonar, ateroesclerosis, hipertensión, insuficiencia cardíaca, síndrome coronario agudo, infarto de miocardio, reparación del miocardio, remodelación cardíaca, arritmias cardíacas, enfermedad de Parkinson (EP), enfermedad de Alzheimer (EA), ataxia de Friedreich (AF), esclerosis lateral amiotrófica (ELA), esclerosis múltiple (EM), enfermedad inflamatoria intestinal, cáncer de colon, DMRE neovascular (seca) y DMRE neovascular (húmeda), lesión ocular, distrofia corneal endotelial de Fuchs (DCEF), uveítis u otras afecciones oculares inflamatorias, esteatohepatitis no alcohólica (ENA), hepatopatía inducida por toxinas (por ejemplo, enfermedad hepática inducida por paracetamol), hepatitis vírica, cirrosis, psoriasis, dermatitis/efectos tópicos de la radiación, inmunosupresión debida a exposición a la radiación, preeclampsia y mal de altura.

La actividad biológica de los compuestos de acuerdo con la Fórmula I se pueden determinar utilizando cualquier ensayo adecuado para determinar la actividad de un compuesto candidato como antagonista de Nrf2, así como modelos de tejido e in vivo.

La actividad biológica de los compuestos de fórmula (I) se demuestra mediante los siguientes ensayos.

Ensayo en BEAS-2B con NQO1 y MTT

La NAD(P)H:quinona oxidorreductasa 1 (NQO1), también denominada DT diaforasa, es una enzima homodimérica que contiene FAD que cataliza reducciones obligatorias de dos electrones dependientes de NAD(P)H de las quinonas y protege a las células contra los efectos tóxicos y neoplásicos de los radicales libres y de las especies reactivas del oxígeno que surgen de las reducciones de un electrón. El Nrf2 regula con precisión la transcripción de la NQO1 y, por tanto, la actividad de la NQO1 es un buen marcador de la activación del Nrf2. El primer día, células BEAS-2B (ATCC) congeladas se descongelan en un baño de agua, se contaron y se resuspendieron a una concentración de 250.000 células/ml. Cincuenta microlitros de células se sembraron en placas de 384 pocilios negros de fondo transparente. Las placas se incubaron a 37 °C, con CO²al 5 % durante una noche. El segundo día, las placas se centrifugaron y se añadieron a las células 50 nl de compuesto o controles. A continuación, las placas se incubaron a 37 °C, 5 % de CO²durante 48 horas. El cuarto día, se aspira el medio de la placa y los lisados celulares brutos se preparan añadiendo 13 ul de tampón de lisis 1X Cell Signaling Technologies con 1 pastilla de inhibidor de proteasa sin EDTa mini completa (Roche) por cada 10 ml de tampón de lisis. Después de la lisis, las placas se incubaron durante 20 minutos a temperatura ambiente. Se eliminaron dos microlitros de lisado para su uso en el ensayo Cell Titer Glo (Promega) y se preparó un cóctel de MTT (Prochaska et. al. 1998) para medir la actividad de la NQO1. Se añadieron cincuenta microlitros de cóctel de MTT a cada pocillo, la placa se centrifugó y se analizó en un lector de placas Envision (Perkin Elmer) usando un marcador de absorbancia a 570 nm durante 30 minutos. La formación de producto se midió cinéticamente y el valor de pCEso de la inducción de la actividad específica de la NQO1 se calculó representando gráficamente el cambio de la absorbancia (DO Delta/min) frente al logaritmo de la concentración del compuesto seguido de un ajuste de 3 parámetros.

pCEso es el log negativo de la CE⁵⁰.

A menos que se indique lo contrario, todos los ejemplos descritos en el presente documento tuvieron actividad enzimática específica de NQO1 en células BEAS-2B con CE⁵⁰S entre > 10 uM- < 1 nM, (véase la siguiente tabla). CE⁵⁰S <1 nM ++++ , valores de CE⁵⁰de 10 nM -1 nM +++ , CE⁵⁰S 10-100 nM ++ , CE⁵⁰S 100 nM-1 |jM (++),

Procedimientos de uso

Los compuestos de fórmula (I) son útiles en el tratamientos de trastornos respiratorios y no respiratorios, que incluyen EPOC, asma, LPA, SDRA, fibrosis, asma crónica, asma aguda, enfermedad pulmonar secundaria a exposiciones ambientales, infección pulmonar aguda, infección pulmonar crónica, enfermedad de a1 antitripsina, fibrosis quística, enfermedades autoinmunitarias, nefropatía diabética, enfermedad renal crónica, lesión renal aguda inducida por septicemia, lesión renal aguda (LRA), enfermedad renal o disfunción observada durante el trasplante de riñón, hipertensión arterial pulmonar, ateroesclerosis, hipertensión, insuficiencia cardíaca, síndrome coronario agudo, infarto de miocardio, reparación del miocardio, remodelación cardíaca, arritmias cardíacas, insuficiencia cardíaca con fracción de eyección conservada, insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida, cardiomiopatía diabética, enfermedad de Parkinson (EP), enfermedad de Alzheimer (EA), ataxia de Friedreich (AF), esclerosis lateral amiotrófica (ELA), esclerosis múltiple (EM), enfermedad inflamatoria intestinal, cáncer de colon, DMRE neovascular (seca) y DMRE neovascular (húmeda), lesión ocular, distrofia corneal endotelial de Fuchs (DCEF), uveítis u otras afecciones oculares inflamatorias, Esteatohepatitis No alcohólica (EHNA), hepatopatía inducida por toxinas (por ejemplo, enfermedad hepática inducida por paracetamol), hepatitis vírica, cirrosis, psoriasis, dermatitis/efectos tópicos de la radiación, inmunosupresión debida a exposición a la radiación, preeclampsia y mal de altura, dichos trastornos se tratan administrándolos a un se humano que lo necesite, un compuesto de fórmula (I). Por consiguiente, en otro aspecto, la invención se refiere a procedimientos de tratar dichos trastornos.

En una realización, los compuestos de Fórmula (I) son útiles en el tratamiento de trastornos respiratorios, incluyendo EPOC, asma, incluyendo asma crónica y asma aguda.

En una realización, los compuestos de Fórmula (I) son útiles para tratar la hipertensión, insuficiencia cardíaca, síndrome coronario agudo, infarto de miocardio, reparación del miocardio, remodelación cardíaca, arritmias cardíacas, insuficiencia cardíaca con fracción de eyección conservada, insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida y miocardiopatía diabética.

Los procedimientos de tratamiento de la invención comprenden administrar una cantidad segura y eficaz de un compuesto de acuerdo con la fórmula I o su sal farmacéuticamente aceptable, a un paciente que lo necesite.

Como se usa en el presente documento, "tratar", en referencia a un trastorno, significa: (1) mejorar o prevenir la afección o una o más de las manifestaciones biológicas de la afección, (2) interferir con (a) uno o más puntos en la cascada biológica que conduce a o es responsable de la afección o (b) una o más manifestaciones biológicas de la afección, (3) aliviar uno o más de los síntomas o efectos asociados con la afección o (4) ralentizar la progresión de la afección o de una o más de las manifestaciones biológicas de la afección.

El experto en la técnica apreciará que "prevención" no es un término absoluto. En medicina, se entiende que "prevención" se refiere a la administración profiláctica de un fármaco para disminuir sustancialmente la probabilidad o la gravedad de una afección o la una manifestación biológica de la misma o para retrasar la aparición de dicha afección o manifestación biológica de la misma.

Como se usa en el presente documento, "cantidad segura y eficaz" en referencia a un compuesto de la invención u otro agente farmacéuticamente activo significa una cantidad del compuesto suficiente para tratar la afección del paciente pero lo suficientemente baja para evitar efectos secundarios graves (con una proporción beneficio/riesgo razonable) dentro del ámbito del buen criterio médico. Una cantidad segura y eficaz de un compuesto variará según el compuesto particular seleccionado (por ejemplo, considerando la fuerza, eficacia y semivida del compuesto); la vía de administración elegida; la afección a tratar; la gravedad de la afección que se está tratando; la edad, el tamaño, el peso y la condición física del paciente a tratar; la historia médica del paciente a tratar; la duración del tratamiento; la naturaleza de la terapia simultánea; el efecto terapéutico deseado; y factores similares, pero, no obstante, el experto en la técnica la puede determinar de manera rutinaria.

Como se usa en el presente documento, "paciente" se refiere a un ser humano u otro animal.

Los compuestos de la invención se pueden administrar por cualquier vía de administración adecuada, incluyendo tanto la administración sistémica como la tópica. La administración sistémica incluye la administración oral, la administración parenteral, la administración transdérmica, la administración rectal y la administración por inhalación. La administración parenteral se refiere a vías de administración distintas a la entérica, transdérmica o por inhalación y es, habitualmente, mediante inyección o infusión. La administración parenteral incluye inyección o infusión intravenosa, inyección intramuscular y subcutánea o infusión. Inhalación se refiere a la administración en los pulmones del paciente ya sea inhalada a través de la boca o a través de las fosas nasales. La administración tópica incluye la aplicación en la piel, así como intraocular, ótica, administración intravaginal e intranasal.

Los compuestos de la invención se pueden administrar una vez o de acuerdo con un régimen de dosificación en el que se administra un número de dosis a intervalos de tiempo variables durante un periodo de tiempo determinado. Por ejemplo, las dosis se pueden administrar una, dos, tres o cuatro veces al día. Las dosis se pueden administrar hasta que se consigue el efecto terapéutico deseado o de manera indefinida para mantener el efecto terapéutico deseado. Los regímenes de dosificación adecuados para un compuesto de la invención dependen de las propiedades farmacocinéticas de ese compuesto, tales como absorción, distribución y semivida, las cuales se pueden determinar por el experto en la técnica. Además, los regímenes de dosificación adecuados, incluyendo la duración de administración de dichos regímenes, para un compuesto de la invención, depende de la afección que se está tratando, la gravedad de la afección que se está tratando, la edad y la condición física del paciente que se está tratando, el historial médico del paciente a tratar, la naturaleza de la terapia simultánea, el efecto terapéutico deseado y factores similares dentro del conocimiento y la experiencia del experto en la técnica. Los expertos en la técnica entenderán además que los regímenes de dosificación adecuados pueden requerir ajustes dada una respuesta individual de un paciente al régimen de dosificación o en el tiempo según cambian las necesidades individuales del paciente.

Las dosificaciones diarias habituales pueden variar dependiendo de la vía de administración específica seleccionada. Las dosificaciones habituales para la administración oral varían de 1 mg a 1000 mg por persona al día. Las dosificaciones preferidas son 1-500 mg una vez al día, más preferentemente 1-100 mg por persona al día. Las dosificaciones IV varían entre 0,1-000 mg/día, preferentemente 0,1-500 mg/día y más preferentemente 0,1-100mg/día. Las dosis diarias inhaladas varían entre 10 ug-10 mg/día, preferentemente 10 ug-2 mg/día y más preferentemente 50 uug-500 ug/día.

De manera adicional, los compuestos de la invención se pueden administrar en forma de profármacos. Como se usa en el presente documento, un "profármaco" de un compuesto de la invención es un derivado funcional del compuesto que, tras ser administrado a un paciente, finalmente libera el compuesto de la invención in vivo. La administración de un compuesto de la invención en forma de profármaco puede permitir al experto en la técnica realizar uno o más de los siguientes: (a) modificar la aparición del compuesto in vivo; (b) modificar la duración de la acción del compuesto in vivo; (c) modificar el transporte o la distribución del compuesto in vivo; (d) modificar la solubilidad del compuesto in vivo; y (e) superar un efecto secundario u otra dificultad encontrada con el compuesto. Los derivados funcionales habituales usados para preparar profármacos incluyen modificaciones del compuesto que son química o enzimáticamente escindibles in vivo. Dichas modificaciones, que incluyen la preparación de fosfatos, amidas, éteres, ésteres, tioésteres, carbonatos y carbamatos, son bien conocidas por los expertos en la técnica.

Composiciones

Los compuestos de la invención normalmente, pero no necesariamente, se formularán en composiciones farmacéuticas antes de su administración a un paciente. Por consiguiente, en otro aspecto la invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.

Las composiciones farmacéuticas de la invención se pueden preparar y envasar una forma a granel, en la que se puede extraer una cantidad segura y eficaz de un compuesto de la invención y administrarse después al paciente, tal como polvos o jarabes. Alternativamente, las composiciones farmacéuticas de la invención se pueden preparar y empaquetar en forma de dosificación unitaria, en la que cada unidad física individual contiene una cantidad segura y eficaz de un compuesto de la invención. Cuando se preparan en forma de dosificación unitaria, las composiciones farmacéuticas de la invención habitualmente contienen de 1 mg a 1000 mg.

Las composiciones farmacéuticas de la invención habitualmente contienen un compuesto de la invención. Sin embargo, en determinadas realizaciones, las composiciones farmacéuticas de la invención contienen más de un compuesto de la invención. Por ejemplo, en ciertas realizaciones, las composiciones farmacéuticas de la invención contienen dos compuestos de la invención. Además, las composiciones farmacéuticas de la invención opcionalmente pueden comprender además uno o más compuestos farmacéuticamente activos adicionales.

Como se usa en el presente documento, "excipiente farmacéuticamente aceptable" significa un material farmacéuticamente aceptable, composición o vehículo involucrado en dar forma o consistencia a la composición farmacéutica. Cada excipiente debe ser compatible con los otros ingredientes de la composición farmacéutica cuando se mezclan, de modo que se evitan las interacciones que podrían reducir de manera sustancial la eficacia del compuesto de la invención cuando se administrar a un paciente y las interacciones que podrían dar como resultado composiciones farmacéuticas que no son farmacéuticamente aceptables. Además, cada excipiente por supuesto debe ser de pureza suficientemente alta para que sea farmacéuticamente aceptable.

El compuesto de la invención y el excipiente o excipientes farmacéuticamente aceptables habitualmente se formularán en una forma de dosificación adaptada para la administración al paciente mediante la vía de administración deseada. Por ejemplo, las formas de dosificación incluyen aquellas adaptadas para (1) administración oral, tales como comprimidos, cápsulas, comprimidos oblongos, píldoras, pastillas para chupar, polvos, jarabes, elixires, suspensiones, soluciones, emulsiones, bolsitas y obleas; (2) administración parenteral, tal como soluciones estériles, suspensiones y polvos para reconstitución; (3) administración transdérmica, tal como parches transdérmicos; (4) administración rectal, tal como supositorios; (5) inhalación tal como, aerosoles, suspensiones y soluciones; y (6) administración tópica, tal como cremas, pomadas, lociones, soluciones, pastas, pulverizaciones, espumas y geles.

Los excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados variarán dependiendo de la forma de dosificación particular elegida. Además, los excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados se pueden seleccionar para una función particular que pueden prestar en la composición. Por ejemplo, determinados excipientes farmacéuticamente aceptables se pueden seleccionar por su capacidad para facilitar la producción de formas de dosificación uniformes. Determinados excipientes farmacéuticamente aceptables se pueden seleccionar por su capacidad para facilitar la producción de formas de dosificación estables. Determinados excipientes farmacéuticamente aceptables se pueden seleccionar por su facilidad el porte o el transporte del compuesto o compuestos de la invención una vez administrados al paciente desde un órgano o parte del cuerpo, hasta otro órgano o parte del cuerpo. Determinados excipientes farmacéuticamente aceptables se pueden seleccionar por su capacidad para mejorar el cumplimiento del paciente.

Los excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados incluyen los siguientes tipos de excipientes: diluyentes, cargas, aglutinantes, disgregantes, lubricantes, agentes deslizantes, agentes de granulación, agentes de recubrimiento, agentes humectantes, disolventes, codisolventes, agentes de suspensión, emulsionantes, edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes enmascaradores del sabor, agentes colorantes, agentes antiaglomerantes, hemectantes, agentes quelantes, plastificantes, agentes para el aumento de la viscosidad, antioxidantes, conservantes, estabilizantes, tensioactivos y agentes tamponantes. El experto en la técnica apreciará que determinados excipientes farmacéuticamente aceptables pueden desempeñar más de una función y pueden desempeñar funciones alternativas dependiendo de la cantidad de excipiente que está presente en la formulación y qué otros ingredientes están presentes en la formulación.

Los expertos en la técnica tienen el conocimiento y la capacidad de la técnica que les habilita para seleccionar excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados en cantidades adecuadas para su uso en la invención. Además, hay diversos recursos disponibles para el experto en la técnica que describen excipientes farmacéuticamente aceptables y pueden ser útiles a la hora de seleccionar excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados. Los ejemplos incluyen Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company), The Handbook of Pharmaceutical Additives (Gower Publishing Limited) y The Handbook of Pharmaceutical Excipients (la American Pharmaceutical Association y la Pharmaceutical Press).

Las composiciones farmacéuticas de la invención se preparan usando técnicas y procedimientos conocidos por los expertos en la técnica. Algunos de los procedimientos usados normalmente en la técnica se describen en Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company).

En un aspecto, la invención se refiere a una forma de dosificación oral sólida tal como un comprimido o una cápsula que comprende una cantidad segura y eficaz de un compuesto de la invención y un diluyente o carga. Los diluyentes y las cargas adecuados incluyen lactosa, sacarosa, dextrosa, manitol, sorbitol, almidón (por ejemplo, almidón de maíz, almidón de patata y almidón pregelatinizado), celulosa y sus derivados (por ejemplo, celulosa microcristalina), sulfato de calcio y fosfato de calcio dibásico. La forma de dosificación sólida oral puede comprender además un aglutinante. Los aglutinantes adecuados incluyen almidón (por ejemplo, almidón de maíz, almidón de patata y almidón pregelatinizado), gelatina, goma arábiga, alginato de sodio, ácido algínico, tragacanto, goma guar, povidona y celulosa y sus derivados (por ejemplo, celulosa microcristalina). La forma de dosificación oral puede comprenden además un disgregante. Los disgregantes adecuados incluyen crospovidona, glicolato de almidón sódico, croscarmelosa, ácido algínico y carboximetilcelulosa sódica. La forma de dosificación sólida oral puede comprender además un lubricante. Los lubricantes adecuados incluyen ácido esteárico, estearato de magnesio, estearato de calcio y talco.

En otro aspecto, la invención se refiere a una forma de dosificación adaptada para su administración a un paciente por vía parenteral, incluyendo subcutánea, intramuscular, intravenosa o intradérmica. Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para administración parenteral incluyen soluciones estériles para inyección acuosas y no acuosas que pueden contener antioxidantes, tampones, bacteriostáticos y solutos que hacen a la formulación isotónica con la sangre del receptor previsto; y suspensiones acuosas y no acuosas estériles que pueden incluir agentes de suspensión y agentes espesantes. Las formulaciones se pueden presentar en recipientes de dosis unitarias o de múltiples dosis, por ejemplo, ampollas y recipientes cerrados herméticamente y se pueden almacenar en un estado criodesecado (liofilizado) que solamente requiere la adición del vehículo líquido estéril, por ejemplo agua para inyecciones, inmediatamente antes de su uso. Se pueden preparar soluciones y suspensiones para inyección extemporáneas a partir de polvos estériles, gránulos y comprimidos.

En otro aspecto, la invención se refiere a una forma de dosificación adaptada para su administración a un paciente mediante inhalación. Por ejemplo, el compuesto de la invención se puede inhalar a los pulmones en forma de un polvo seco, un aerosol, una suspensión o una solución.

Las composiciones en polvo seco para suministrar a los pulmones mediante inhalación, habitualmente comprenden un compuesto de la invención en forma de un polvo finamente dividido junto con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables en forma de polvos finamente divididos. Los expertos en la técnica conocen los excipientes farmacéuticamente aceptables particularmente adecuados para su uso en polvos secos e incluyen lactosa, almidón, manitol y mono, di y polisacáridos.

Las composiciones en polvo seco para su uso de acuerdo con la presente invención se administran a través de dispositivos de inhalación. Como ejemplo, dichos dispositivos pueden abarcar cápsulas y cartuchos de, por ejemplo, gelatina o ampollas de, por ejemplo, papel de aluminio laminado. En diversas realizaciones, cada cápsula, cartucho o ampolla puede contener dosis de composición según las enseñanzas presentadas en el presente documento. Los ejemplos de dispositivos de inhalación pueden incluir aquellos destinados a la administración de dosis unitarias o dosis múltiples de la composición, incluyendo todos los dispositivos expuestos en el presente documento. Como ejemplo, en el caso de la administración de múltiples dosis, la formulación se puede medir previamente (por ejemplo, tal como en un Diskus®, véanse el documento GB2242134, las patentes estadounidenses n.° 6.032.666, 5.860.419, 5.873.360, 5.590.645, 6.378.519 y 6.536.427 o un Diskhaler, véanse los documentos GB 2178965, 2129691 y 2169265, las patentes estadounidenses n.° 4.778.054, 4.811.731, 5.035.237) o se puede medir en uso (por ejemplo, tal como en un Turbuhaler, véase el documento EP 69715 o en los dispositivos descritos en la patente estadounidense n.° 6.321.747). Un ejemplo de un dispositivo de dosis unitarias es el Rotahaler (véase el documento GB 2064336). En una realización, el dispositivo de inhalación Diskus® comprende una tira alargada formada a partir de una lámina de base que tiene una pluralidad de rebajes espaciados a lo largo de su longitud y una lámina de tapa sellada de manera pelable a la misma para definir una pluralidad de recipientes, teniendo cada recipiente en su interior una formulación inhalable que contiene el compuesto, opcionalmente, con otros excipientes y aditivos enseñados en el presente documento. El sello pelable es un sello diseñado y, en una realización, el sello diseñado es un sello hermético. Preferentemente, la tira es lo suficientemente flexible como para enrollarse hasta dar un rollo. La lámina de tapa y la lámina de base tendrán preferentemente partes de extremo principales que no están selladas entre sí y al menos una de las partes de extremo principales está construida para unirse a un medio de enrollamiento. Además, preferentemente, el sello diseñado entre las láminas de base y de tapa se extiende sobre todo su ancho. La lámina de tapa se puede pelar preferentemente de la lámina de base en una dirección longitudinal desde un primer extremo de la lámina de base.

Una composición en polvo seco también puede estar presente en un dispositivo de inhalación que permita la contención separada de dos componentes diferentes de la composición. Por lo tanto, por ejemplo, estos componentes se pueden administrar de manera simultánea, pero se almacenan por separado, por ejemplo, en composiciones farmacéuticas separadas, por ejemplo, tal como se describe en los documentos WO 03/061743 A1 WO 2007/012871 A1 y/o WO2007/068896, así como en las patentes de Estados Unidos n.° 8.113.199, 8.161.968, 8.511.304, 8.534.281, 8.746.242 y 9.333.310.

En una realización, un dispositivo de inhalación que permite la contención separada de los componentes es un dispositivo inhalador que tiene dos tiras de recipientes tipo blíster pelables, conteniendo cada tira dosis medidas previamente en las bolsas del blíster dispuestas a lo largo de su longitud, por ejemplo, múltiples recipientes dentro de cada tira del blíster, por ejemplo, como se encuentra en ELLIPTA®. Dicho dispositivo tiene un mecanismo de indexación interna que, cada vez que se acciona el dispositivo, abre de manera pelable una bolsa de cada tira y coloca los blísteres de manera que cada nueva dosis expuesta de cada tira sea adyacente al colector que se comunica con la boquilla del dispositivo. Cuando el paciente inhala por la boquilla, cada dosis se succiona simultáneamente de su bolsa asociada en el colector y se introduce a través de la boquilla en las vías respiratorias del paciente. Un dispositivo adicional que permite la contención separada de diferentes componentes es el DUOHALER™ de Innovata. Además, diversas estructuras de los dispositivos de inhalación proporcionan una administración secuencial o separada de la composición o composiciones farmacéuticas del dispositivo, además de una administración simultánea.

Los aerosoles se pueden formar suspendiendo o disolviendo un compuesto de la invención en un propulsor licuado. Los propulsores adecuados incluyen halocarbonos, hidrocarbonos y otros gases licuados. Los propulsores representativos incluyen: triclorofluorometano (propulsor 11), diclorofluorometano (propulsor 12), diclorotetrafluoroetano (propulsor 114), tetrafluoroetano (HFA-134a), 1,1-difluoroetano (HFA-152a), difluorometano (HFA-32), pentafluoroetano (HFA-12), heptafluoropropano (HFA-227a), perfluoropropano, perfluorobutano, perfluoropentano, butano, isobutano y pentano. Los aerosoles que comprenden un compuesto de la invención habitualmente se administrarán a un paciente mediante un inhalador de dosis medida (IDM). Los expertos en la técnica conocen dichos dispositivos.

El aerosol puede contener más excipientes farmacéuticamente aceptables normalmente usados con inhaladores de múltiples dosis, tales como tensioactivos, lubricantes, codisolventes y otros excipientes, para mejorar la estabilidad física de la formulación, para mejorar el rendimiento de la válvula, para mejorar la solubilidad o para mejorar el sabor.

Las suspensiones y soluciones que comprenden un compuesto de la invención también se pueden administrar a un paciente mediante un nebulizador. El agente disolvente o de suspensión utilizado para la nebulización puede ser cualquier líquido farmacéuticamente aceptable tal como agua, solución salina acuosa, alcoholes o glicoles, por ejemplo, etanol, alcohol isopropílico, glicerol, propilenglicol, polietilenglicol, etc. o mezclas de los mismos. Las soluciones salinas utilizan sales que muestran poca o ninguna actividad farmacológica después de su administración. Tanto sales orgánicas, tales como sales halógenas de metales alcalinos o amonio, por ejemplo, cloruro de sodio, cloruro de potasio o sales orgánicas, tal como sales de potasio, sodio y amonio o ácidos orgánicos, por ejemplo, ácido ascórbico, ácido cítrico, ácido acético, ácido tartárico, etc., se pueden usar para este fin.

Se pueden añadir otros excipientes farmacéuticamente aceptables a la suspensión o solución. El compuesto de la invención se puede estabilizar mediante la adición de un ácido inorgánico, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico y/o ácido fosfórico; un ácido orgánico, por ejemplo, ácido ascórbico, ácido cítrico, ácido acético y ácido tartárico, etc., un agente complejante tal como EDTA o ácido cítrico y sales de los mismos; o un antioxidante, tal como un antioxidante como la vitamina E o el ácido ascórbico. Estos se pueden usar solos o juntos para estabilizar el compuesto de la invención. Se pueden añadir conservantes tales como cloruro de benzalconio o ácido benzoico y sales de los mismos. Se pueden añadir tensioactivos, en particular para mejorar la estabilidad física de las suspensiones. Estos incluyen lecitina, dioctilsulfosuccinato disódico, ácido oleico y ésteres de sorbitano.

Los compuestos de fórmula (I) y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos se pueden usar en combinación con uno o más de otros agentes que pueden ser útiles para la prevención o el tratamiento de una enfermedad alérgica, enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunitarias, por ejemplo; inmunoterapia antigénica, antihistaminas, corticoesteroides, (por ejemplo, propionato de fluticasona, furoato de fluticasona, dipropionato de beclometasona, budesonida, ciclesonida, furoato de mometasona, triamcinolona, flunisolida), AINE, moduladores de leucotrienos (por ejemplo, montelukast, zafirlukast, pranlukast), inhibidores de iNOS, inhibidores de triptasa, inhibidores de IKK2, inhibidores de p38, inhibidores de Syk, inhibidores de proteasa tales como inhibidores de elastasa, antagonistas de la integrina (por ejemplo, antagonistas de la integrina beta-2), agonistas de adenosina A2a, inhibidores de la liberación de mediadores tales como cromoglicato de sodio, inhibidores de la 5-lipoxigenasa (zyflo), antagonistas de DP1, antagonistas de DP2, inhibidores de PI3K delta, inhibidores de ITK, inhibidores LP (lisofosfatídicos) o inhibidores de FLAP (proteína activadora de 5-lipoxigenasa) (por ejemplo, 3-(3-(terc-butiltio)-1-(4-(6-etoxipiridin-3-il)bencil)-5-((5-metilpiridin-2-il)metoxi)-1H-indol-2-il)-2,2-dimetilpropanoato de sodio), broncodilatadores (por ejemplo, antagonistas muscarínicos, agonistas de beta-2), metotrexato y agentes similares; terapia con anticuerpos monoclonales tales como anti-IgE, anti-TNF, anti-IL-5, anti-IL-6, anti-IL-12, anti-IL-1 y agentes similares; terapias con receptores de citocinas, por ejemplo etanercept y agentes similares; inmunoterapias no específicas de antígeno (por ejemplo, interferón u otras citocinas/quimiocinas, moduladores del receptores de quimiocinas, tales como antagonistas de CCR3, CCR4 o CXCR2, otros agonistas o antagonistas de citocina/quimiocina, agonistas de TLR y agentes similares).

De forma adecuada, para el tratamiento del asma, los compuestos o formulaciones farmacéuticas de la invención se pueden administrar junto con un agente antiinflamatorio, tal como, por ejemplo, un corticosteroide o una formulación farmacéutica del mismo. Por ejemplo, un compuesto de la invención puede formularse junto con un agente antiinflamatorio, tal como un corticosteroide, en una sola formulación, tal como una formulación de polvo seco para inhalación. Alternativamente, una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de la invención puede administrarse junto con una formulación farmacéutica que comprende un agente antiinflamatorio, tal como un corticosteroide, ya sea de forma simultánea o secuencial. En una realización, una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de la invención y una formulación farmacéutica que comprende un agente antiinflamatorio, tal como un corticosteroide, cada uno puede mantenerse en un dispositivo adecuado para la administración simultánea de ambas formulaciones por inhalación.

Los corticosteroides adecuados para la administración junto con un compuesto de la invención incluyen, pero sin limitación, furoato de fluticasona, propionato de fluticasona, dipropionato de betametasona, budesonida, ciclesonida, furoato de mometasona, triamcinolona, flunisolida y prednisolona. En una realización de la invención, un corticosteroide para la administración junto con un compuesto de la invención por inhalación incluye furoato de fluticasona, propionato de fluticasona, dipropionato de betametasona, budesonida, ciclesonida, furoato de mometasona y flunisolida.

De forma adecuada, para el tratamiento de la EPOC, los compuestos o formulaciones farmacéuticas de la invención se pueden administrar junto con uno o más broncodilatadores, o sus formulaciones farmacéuticas. Por ejemplo, un compuesto de la invención puede formularse junto con uno o más broncodilatadores en una única formulación, tal como una formulación de polvo seco para inhalación. Alternativamente, una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de la invención puede administrarse junto con una formulación farmacéutica que comprende uno o más broncodilatadores, ya sea de forma simultánea o secuencial. En una alternativa adicional, se puede administrar una formulación que comprende un compuesto de la invención y un broncodilatador junto con una formulación farmacéutica que comprende un broncodilatador adicional. En una realización, una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de la invención y una formulación farmacéutica que comprende uno o más broncodilatadores se pueden mantener cada una en un dispositivo adecuado para la administración simultánea de ambas formulaciones por inhalación. En una realización adicional, una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de la invención junto con un broncodilatador y una formulación farmacéutica que comprende un broncodilatador adicional pueden mantenerse cada una en uno o más dispositivos adecuados para la administración simultánea de ambas formulaciones por inhalación.

Los broncodilatadores adecuados para la administración junto con un compuesto de la invención incluyen, pero sin limitación, agonistas de los receptores p²-adrenérgicos y agentes anticolinérgicos. Los ejemplos de agonistas de receptores p²-adrenérgicos incluyen, por ejemplo, vilanterol, salmeterol, salbutamol, formoterol, salmefamol, fenoterol carmoterol, etanterol, naminterol, clenbuterol, pirbuterol, flerbuterol, reproterol, bambuterol, indacaterol, terbutalina y sus sales, por ejemplo, la sal de xinafoato (1-hidroxi-2-naftalencarboxilato) de salmeterol, la sal de sulfato de salbutamol o la sal de fumarato de formoterol. Los agentes anticolinérgicos adecuados incluyen umeclidinio (por ejemplo, como bromuro), ipratropio (por ejemplo, como bromuro), oxitropio (por ejemplo, como bromuro) y tiotropio (por ejemplo, como bromuro). En una realización de la invención, un compuesto de la invención puede administrarse junto con un agonista de los receptores p²-adrenérgicos, tal como vilanterol, y un agente anticolinérgico, tal como, umeclidinio.

También se pueden usar los compuestos en combinación con agentes para ayudar al trasplante, incluyendo ciclosporinas, tacrolimus, micofenolato de mofetilo, prednisona, azatioprina, sirolimus, daclizumab, basiliximab y OKT3.

También se pueden usar junto con agentes para la diabetes: metformina (biguanidas), meglitinidas, sulfonilureas, inhibidores de DPP-4, tiazolidinedionas, inhibidores de la alfa-glucosidasa, miméticos de amilina, miméticos de incretina e insulina.

Los compuestos se pueden usar junto con antihipertensores, tales como diuréticos, inhibidores de ECA, BRA, bloqueantes de los canales de calcio y beta bloqueantes.

Una realización desvelada en el presente documento abarca combinaciones que comprenden uno o dos agentes terapéuticos diferentes. Resultará evidente para un experto en la materia que, cuando sea apropiado, el otro o los otros ingredientes terapéuticos se pueden usar en forma de sales, por ejemplo, en forma de sales de metales alcalinos o de amina o en forma de sales de adición de ácido o profármacos o como ésteres, por ejemplo, ésteres de alquilo inferior o como solvatos, por ejemplo hidratos, para optimizar la actividad y/o estabilidad y/o características físicas, tales como solubilidad, del ingrediente terapéutico. También resultará evidente que, cuando sea apropiado, los ingredientes terapéuticos pueden usarse en forma ópticamente pura.

Las combinaciones citadas anteriormente se pueden presentar convenientemente para su uso en forma de una formulación farmacéutica y por lo tanto, las formulaciones farmacéuticas que comprenden una combinación tal como se ha definido anteriormente junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable representan un aspecto más de la invención.

Los compuestos individuales de dichas combinaciones se pueden administrar tanto de manera secuencial como simultánea en formulaciones farmacéuticas separadas o combinadas. En una realización, los compuestos individuales se administrarán se manera simultánea en una formulación farmacéutica combinada. Los expertos en la técnica apreciarán las dosis apropiadas de los agentes terapéuticos conocidos.

Por lo tanto, en el presente documento también se desvela una composición farmacéutica que comprende una combinación de un compuesto de la invención junto con otro agente terapéuticamente activo.

Ejemplos

Los siguientes ejemplos ilustran la invención. Estos ejemplos no pretenden limitar el ámbito de la presente invención, sino más bien para proporcionar orientación al experto en la materia para preparar y utilizar los compuestos, composiciones y procedimientos de la presente invención.

Todas las temperaturas se dan en grados Celsius, todos los disolventes son de la mayor pureza disponible y todas las reacciones se desarrollan en condiciones anhidras en atmósfera de argón (Ar) o nitrógeno (N²) cuando sea necesario.

Se usaron placas de capa fina Analtech Silica Gel GF y E. Merck Silica Gel 60 F-254 para la cromatografía de capa fina. Tanto la cromatografía ultrarrápida como la de gravedad se llevaron a cabo en gel de sílice E. Merck Kieselgel 60 (malla 230-400). El sistema CombiFlash® usado para la purificación en esta solicitud se adquirió en Isco, Inc. Se llevó a cabo la purificación CombiFlash® usando columnas de gel de sílice preempaquetadas, un detector con una longitud de onda UV a 254 nm y una diversidad de disolventes o combinaciones de disolventes.

La HPLC preparativa se realizó utilizando un sistema preparativo Gilson con detección UV de longitud de onda variable o un sistema Agilent Mass Directed AutoPrep (MDAP) con detección UV tanto de masa como de longitud de onda variable o Waters Preparative System con detección UV/PDA o un sistema Shimadzu PREP LC 20AP. Una diversidad de columnas de fase inversa, por ejemplo, Luna 5m C18 (2) 100A, SunFire C18, XBridge C18, Se utilizó Atlantics T3 en la purificación con la elección del soporte de columna dependiendo de las condiciones utilizadas en la purificación. Los compuestos se eluyen usando un gradiente de CH³CN y agua. Las condiciones neutras usaron un gradiente de CH³CN y agua sin modificación adicional, las condiciones ácidas usaron un modificador ácido, TFA al 0,1 % (añadido tanto al CH³CN como al agua) o ácido fórmico al 0,1 % y las condiciones básicas utilizaron un modificador básico, NH⁴OH al 0,1 % (añadido al agua) o bicarbonato de amonio 10 mM.

La HPLC analítica se ejecutó utilizando un sistema Agilent, Shimadzu/Sciex LCMS con detección UV de longitud de onda variable usando cromatografía de fase inversa con CH³CN y gradiente de agua con un modificador de TFA al 0,02 o 0,1 % (añadido a cada disolvente). La LC-MS se determinó utilizando un LC-MS de cuadrupolo simple PE Sciex 150EX, o LC-MS de cuadrupolo simple Waters ZQ o Agilent 1200 serie SL (detectores: Instrumentos Agilent 6140 de cuadrupolo simple y Agilent 1200 MWD SL). El compuesto se analizó usando una columna de fase inversa, por ejemplo, Thermo Hypersil Gold C18, eluido usando un gradiente de CH³CN y agua con un bajo porcentaje de un modificador ácido tal como TFA al 0,02 % o ácido fórmico al 0,1 % o un modificador básico tal como bicarbonato de amonio 5 mM (ajustado a pH 10 con amoniaco acuoso). Cuando se especifica "procedimiento ácido" se refiere a ácido fórmico al 0,1 %en agua y un gradiente de CH³CN (1,8 min. 0,9 ml/min de flujo) con un Waters Acquity UPLC HSS C18; 1,8 |j; 2,1x50 mm a 50 °C; "procedimiento básico" se refiere a 95:5 de H²O 0,1 % NH⁴OH:CH³CN (pH = 9,4) y un gradiente de agua (1,8 min, 0,9 ml/min de flujo) con una Waters Acquity UPLC BEH C18; 1,7 j ; 2,1x50 mm a 50 °C y "un procedimiento básico durante la noche" se refiere a 95:5 de H²O+⁰J % de NH⁴OH:CH³CN (pH = 9,4) y un gradiente de agua (16 min, 0,8 ml/min de flujo) con una Waters Acquity UPLC BEH C18; 1,7 j ; 2,1x50 mm a 50 °C.

Se realizó una CFS quiral preparativa usando un sistema Thar/Waters Preparative SFC con un sistema de detección de longitud de onda de UV sencilla o detector de PDA. Una diversidad de columnas de CFS quiral, por ejemplo Chiralpak IA, IC, AY, AD. OD, OJ, C2 se usaron en la purificación. Los compuestos se eluyen usando CO²fluido supercrítico y codisolventes, tales como MeOH, EtOH, IPA y una combinación de estos disolventes en diferentes proporciones basándose en la selectividad del compuesto. Modificadores (0,1 % de TFA, NH⁴OH, DEA) se utilizarían según sea necesario.

La CFS analítica quiral se ejecutó usando un sistema Thar/Waters SFC con detección de longitud de onda de UV variable o detector de PDA. Una diversidad de columnas de CFS quiral, por ejemplo Chiralpak IA, IB, IC, ID, AY, AD, AS, CCL4 se usaron en la purificación. Los compuestos se eluyen usando CO²fluido supercrítico y codisolventes, tales como MeOH, EtOH, IPA y una combinación de estos disolventes en diferentes proporciones basándose en la selectividad del compuesto. Modificadores (0,1 % de TFA, NH⁴OH, DEA) se utilizarían según sea necesario.

Celite® es un auxiliar de filtración compuesto por sílice de diatomeas lavado con ácido y es una marca comercial registrada de Manville Corp., Denver, Colorado. Isolute® es un sorbente con base de gel de sílice funcionalizado y es una marca comercial registrada de Biotage AB Corp., Suecia.

Los espectros de resonancia magnética nuclear se registraron a 400 MHz usando un espectrómetro Bruker AVANCE 400 o Brucker DPX400 o un espectrómetro Varian MR400 de 400 MHz. CDCh es deuterocloroformo, DMSO-D6 es hexadeuterodimetilsulfóxido y MeOD es tetradeuterometanol, CD²Ch es deuterodiclorometano. Los desplazamientos químicos se indican en partes por millón (8) campo abajo del patrón interno tetrametilsilano (TMS) o se calibran a la señal del protón residual en el disolvente de RMN (por ejemplo, CHCh en CDCh). Las abreviaturas para los datos de la RMN son las siguientes: s = singlete, d = doblete, t = triplete, q = cuadruplete, m = multiplete, dd = doblete de dobletes, dt = doblete de tripletes, app = aparente, a = ancho. J indica la constante de acoplamiento de RMN medida en hercios.

Se llevó a cabo calentamiento de las mezclas de reacción con irradiación por microondas en un reactor de microondas Biotage Initiator® o CEM, empleando normalmente el ajuste de absorbancia alta.

Cartuchos o columnas que contienen grupos funcionales basados en polímeros (ácido, base, quelantes de metales, etc.) se pueden utilizar como parte del procesamiento del compuesto. Las columnas o cartuchos de "amina" se usan para neutralizar o basificar mezclas de reacción o productos ácidos. Estas incluyen cartuchos de SPE-ed SPE de NH²aminopropilo disponibles en Applied Separations y cartuchos SPE de dietilamino disponibles en United Chemical Technologies, Inc.

Tabla de abreviaturas

[Rh(cod)Cl]²o [RhCl(cod)]²: di-j-clorido-bis[r|2,n2-(cicloocta-1,5-dieno)rodio

continuación

Ejemplo 1

Ácido (S)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((4-metil-3-oxo-1,4-(S)-3-(3-((4-cidopropN-6,6-dimetN-3-oxo-1,4-diazepan-1-N)metM)-4-metNfeml)-3-(1,4-dimetiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-M)-2,2-dimetilpropanoico

3-metil-2-nitrobenzamida

A una solución de ácido 3-metil-2-nitrobenzoico (100 g, 552 mmol) en diclorometano (DCM) (1000 ml), se añadió cloruro de oxalilo (72,5 ml, 828 mmol) a 25 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se disolvió en CH²Ch (100 ml). El disolvente se añadió a hidróxido de amonio (1.000 ml, 7.704 mmol) a temperatura ambiente y se agitó durante 30 minutos. A continuación, la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (3 x 500 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre MgSO⁴y se concentró para dar 67 g (60,6 %) del compuesto del título. Lc -MS m/z 181,1 (M+H)+, 1,40 (tiempo de ret.).

3-metil-2-nitroanilina

A una mezcla de NaOH (2,220 g, 55,5 mmol) en agua (12 ml), se añadió Br²(0,322 ml, 6,26 mmol) a 0 °C. Después se añadió 3-metil-2-nitrobenzamida (1 g, 5,55 mmol) en una porción y la mezcla se calentó lentamente en un baño de agua. El material pronto oscureció su color y a 50-55 °C (temperatura interna) comenzaron a separarse gotas de aceite. La temperatura se elevó gradualmente a 70° y se mantuvo en este punto durante una hora. Se añadió lentamente una solución de 0,7 g de hidróxido sódico en 4 ml. de agua y la temperatura se elevó a 80 °C durante una hora más. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). La capa orgánica combinada se secó y se concentró para dar 0,7 g (90%) del compuesto del título. LC-MS m/z 153,1 (M+H)+, 1,65 (tiempo de retención).

4-bromo-3-metil-2-nitroanilina

Una mezcla de NBS (51,5 g, 289 mmol), 3-metil-2-nitroanilina (44 g, 289 mmol) y ácido acético (450 ml) se agitó a 110 °C durante 1 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en agua (100 ml). El sólido se recogió para dar 55 g (78 %) del compuesto del título. LC-Ms m/z 230,9 (M+H)+, 1,78 (tiempo de retención).

4-bromo-N, 3-dimetil-2-nitroanilina

A una solución de 4-bromo-3-metil-2-nitroanilina (20 g, 87 mmol) en N,N-dimetilformamida (200 ml), se añadió NaH (3,81 g, 95 mmol) a 25 °C. La mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 30 minutos. A continuación se añadió yodometano (12,90 g, 91 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 12 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua y el sólido se recogió para dar 18 g (59,4 %) del compuesto del título. LC-MS m/z 247,0 (M+H)+, 1,90 (tiempo de retención).

4-Bromo-N1,3-dimetilbenceno-1,2-diamina

A una solución de 4-bromo-N,3-dimetil-2-nitroanilina (30 g, 122 mmol) en etanol (600 ml), se añadió cloruro de estaño (II) (93 g, 490 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 75 °C durante 2 horas. Luego, el disolvente se ajustó a pH = 14 usando NaOH al 40 %. Se extrajo con acetato de etilo (3 x 500 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre MgSO⁴y se concentró para dar 26 g (39,5 %) del compuesto del título.

5-bromo-1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol

A 4-bromo-N¹,3-dimetilbencen-1,2-diamina (30 g, 139 mmol) en 17 ml de H²SO⁴al 10 % a 0 °C, se le añadió nitrito sódico (13,47 g, 195 mmol) en porciones pequeñas durante un periodo de 20 minutos. Después de que la mezcla de reacción se agitara durante 30 minutos más, se añadieron 200 ml de agua. El precipitado resultante se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó. El licor madre se dejó en reposo 16 horas y se formó un segundo lote de precipitado, que se recogió como antes. Los sólidos combinados se purificaron mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo para dar 10 g del compuesto del título (21,57 %). LC-MS m/z 226,0 (M+H)+, 1,71 (tiempo de retención).

(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)(3-((4-metoxibencil)oxi)metil)-4-metilfenil)metanol

Se añadió gota a gota ferc-butillitio (19,52 ml, 33,2 mmol) a una solución de 5-bromo-1,4-dimetil-1H-benzo [d][1,2,3]triazol (3,91 g, 17,31 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (108 ml) a -78 °C en una atmósfera de nitrógeno y se agitó durante 30 minutos. A continuación, se añadió gota a gota una solución de 3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-4-metilbenzaldehído (3,9 g, 14,43 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (36,1 ml) y se agitó a -78 °C durante 1,5 horas, seguido de calentamiento a temperatura ambiente y agitación durante una hora más. Se añadió cloruro de amonio acuoso saturado (100 ml) a la solución. La misma reacción a escala se ejecutó en paralelo. Los 2 lotes se combinaron y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). La capa orgánica combinada se lavó (salmuera), se secó (sulfato de sodio), se filtró y se concentró el disolvente. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice para dar el compuesto del título (^{8 ,8}g, 21,08 mmol, rendimiento del 73,0 %). LC/MS: m/z 418,0 (M+H)+, 1,11 min (tiempo de retención). RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 = 7,76-7,69 (m, 1H), 7,34 (s, 2H), 7,24 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,21-7,12 (m, 2H), 6,87 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,27 (s, 1H), 4,49 (d, J = 5,0 Hz, 4H), 4,29 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 2,81 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,07 (s, 1H)

3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-hidroximetil)-4-metilfenol)-2,2-dimetilpropanoato de metilo

Se añadieron secuencialmente 2,2,2-tricloroacetonitrilo (4,23 ml, 42,2 mmol) y DBU (0,146 ml, 1,054 mmol) a una solución de (1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)(3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-4-metilfenil)metanol (^{8 ,8}g, 21,08 mmol) en acetonitrilo (263 ml) a temperatura ambiente y se agitó durante 45 minutos. A continuación se añadieron ((1-metoxi-2-metilprop-1-en-1-il)oxi)trimetilsilano (9,19 g, 52,7 mmol) seguido de 1,1,1-trifluoro-N-((trifluorometil)sulfonil)metanosulfonamida (0,593 g, 2,108 mmol) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se inactivó con bicarbonato de sodio saturado (10 ml) y se extrajo con DCM (3 x 15 ml), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El residuo se volvió a disolver en diclorometano (DCM) (263 ml). Se añadió agua (15,19 ml, 843 mmol) y la solución se enfrió a 0 °C, se añadió 4,5-dicloro-3,6-dioxociclohexa-1,4-dieno-1,2-dicarbonitrilo (9,57 g, 42,2 mmol). La solución se agitó a 0 °C durante 1 hora. La reacción se inactivó con bicarbonato de sodio saturado (10 ml) y se extrajo con DCM (3 x 15 ml) y se secó sobre sulfato de sodio. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en una cromatografía en gel de sílice para dar el compuesto del título (6,9 g, 18,09 mmol, rendimiento del 86 %). LC/MS: m/z 382,0 (M+H)+, 1,00 min (tiempo de retención).

3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de (S)-metilo y 3-(1,4-dimetil-1H-benzo [d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de (R)-metilo

El 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (4,5 g, 11,80 mmol) se separó mediante cromatografía CFS quiral para obtener el isómero 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato DE 1-(S)-metilo (1,4 g, 3,49 mmol, 29,6%) y el isómero 3-(1,4-dimetil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de 2-(R)-metilo (1,1 g, 2,74 mmol, 23,22 %).

3-(3-(clorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de (S)-metilo

A una solución de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de (S)-metilo (710 mg, 1,861 mmol) en diclorometano (10 ml) a temperatura ambiente se añadió cloruro de tionilo (0,272 ml, 3,72 mmol). La reacción se agitó durante 40 minutos. La mezcla resultante se concentró para dar el compuesto del título (750 mg, 1,875 mmol, rendimiento del 101 %). LC-MS m/z 400,2 (M+H)+, 1,21 min (tiempo de retención)

(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)carbamato de tere-butilo

A una solución de 3-amino-2,2-dimetilpropan-1-ol (25 g, 242 mmol) en diclorometano (DCM) (200 ml) se añadió dicarbonato de di-ferc-butilo (56,3 ml, 242 mmol) gota a gota. Se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró. Se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida usando acetato de etilo al 15% en n-hexano como disolvente para dar el compuesto del título (35 g, 172 mmol, rendimiento del 71,0 %) como un sólido blanquecino. LCMS: m/z 204,00 (M+H)+, 1,82 min (tiempo de retención)

(2,2-dimetil-3-oxopropil)carbamato de tere-butilo

A una solución de (3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)carbamato de ferc-butilo (30 g, 148 mmol) en diclorometano (DCM) (200 ml) se añadió TEMPO (3,46 g, 22,14 mmol) y KBr (18,45 ml, 36,9 mmol). La mezcla de reacción se enfrió a -10 °C. En un matraz aparte, se disolvió bicarbonato de sodio (74,4 g, 885 mmol) en una solución de hipoclorito de sodio (250 ml, 365 mmol) para producir una solución tamponada de NaOCI 0,78 M. A partir de esta solución, se añadieron 25 ml (1,5 eq.) a la mezcla de reacción y se agitó durante 16 horas. La fase orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con DCM (2 x 100 ml). La capa orgánica combinada se lavó con solución de salmuera (80 ml), se secó sobre Na²SO⁴anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida para dar el compuesto bruto. Se purificó con cromatografía en columna ultrarrápida eluyendo con acetato de etilo al 15 % en n-hexano para dar el compuesto del título (17 g, 63,4 mmol, rendimiento del 42,9 %) como un sólido blanquecino. LCMS: m/ z 202,17 (M+H)+, 1,94 min (tiempo de retención)

(3-(ciclopropilamino)-2,2-dimetilpropil)carbamato de tere-butilo

A una solución de (2,2-dimetil-3-oxopropil)carbamato de ferc-butilo (7 g, 34,8 mmol) en metanol (1.000 ml) y ácido acético (9 ml) a 0 °C se añadió ciclopropanamina (2,184 g, 38,3 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 1 hora. Se añadió luego NaCNBH⁴(4,37 g, 69,6 mmol) a 0 °C y se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La reacción se inactivó con una solución de NaHCO³al 10 % (15 ml) y se extrajo con DCM (2 x 100 ml). La capa orgánica combinada se lavó con solución de salmuera (60 ml), se secó sobre Na²SO⁴anhidro, se filtró y se concentró. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida con EtOAc:Hexano (4:6) para dar el compuesto del título (7 g, 21,78 mmol, rendimiento del 62,6 %). LCMS: m/z 243,1 (M+H)+, 5,64 min (tiempo de retención)

(3-(2-doro-N-ddopropMacetamido)-2,2-dimetMpropN)carbamato de tere-butilo

c i ^ N y ^ v C N h ^ c y

o o 1

A una solución de (3-(ciclopropilamino)-2,2-dimetilpropil)carbamato de ferc-butilo (15 g, 61,9 mmol) en diclorometano (DCM) (100 ml) a 0 °C se añadió TEA (17,25 ml, 124 mmol) y cloruro de cloroacetilo (7,44 ml, 93 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción se extrajo con DCM (2 x 100 ml). La capa orgánica combinada se lavó con solución de salmuera (80 ml), se secó sobre Na²SO⁴anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (14 g, 34,8 mmol, rendimiento del 56,2 %) como un líquido amarillo pálido. LCMS: m/z 319,18 (M+H)+, 2,40 min (tiempo de retención)

4-ddopropN-6,6-dimetM-3-oxo-1,4-diazepan-1--carboxNato de tere-butilo

A una solución de (3-(2-cloro-N-ciclopropilacetamido)-2,2-dimetilpropil)carbamato de ferc-butilo (14 g, 34,8 mmol) en N,N-dimetilformamida (DMF) (100 ml) a 0 °C se añadió hidruro de sodio (1,518 g, 34,8 mmol) en porciones. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua helada y se extrajo con EtOAC (2 x 80 ml). La capa orgánica combinada se lavó con solución de salmuera (50 ml), se secó sobre Na²SO⁴anhidro, se filtró y se concentró para dar el producto bruto que se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida eluyendo con EtOAc: Hexano (4: 6) para dar el compuesto del título (7 g, 22,69 mmol, rendimiento del 65,2 %) como un líquido amarillo pálido. LCMS: m/z 283,24 (M+H)+, 2,12 min (tiempo de retención)

Clorhidrato de 1-ciclopropil-6,6-dimetil-1,4-diazepan-2-ona

A una solución de 4-ciclopropil-6,6-dimetil-3-oxo-1,4-diazepan-1-carboxilato de ferc-butilo (14 g, 45,4 mmol) en 1,4 dioxano (5 ml) a 0°C se añadió HCl 4 M en 1,4 dioxano (30 ml, 120 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se filtró y se lavó con éter dietílico (10 ml) para dar el compuesto del título (3,285 g, 14,44 mmol, rendimiento del 31,8%). LCMS: m/z 183,2 (M+H)+, 3,144 (tiempo de retención)

Ácido (S)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((4-metil-3-oxo-1,4-(S)-3-(3-((4-ciclopropil-6,6-dimetil-3-oxo-1,4-diazepan-1-il) metil)-4-metilfeml)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoico

Una mezcla de 3-(3-(clorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de (S)-metilo (70 mg, 0,175 mmol), clorhidrato de 1-ciclopropil-6,6-dimetil-1,4-diazepan-2-ona (38,3 mg, 0,175 mmol) y DIEA (0,122 ml, 0,700 mmol) en acetonitrilo (3 ml) se calentó en un microondas Biotage a alta absorción durante 1 hora a 120 °C. El disolvente se concentró y el residuo resultante se volvió a disolver en metanol (3,00 ml), se añadió LiOH 2 M (0,525 ml, 1,050 mmol) y la reacción se calentó en un microondas Biotage a alta absorción durante 1,5 horas a 120 °C. El disolvente se concentró y el producto bruto se acidificó con HCl 1N hasta aproximadamente pH 1, se añadió 1 ml de DMSO y se concentró. La muestra se filtró y se purificó con HPLC preparativa neutra para dar el compuesto del título (59 mg, 0,111 mmol, rendimiento del 63,4 %) como un sólido blanco. LC-MS m/z 532,2 (M+H)+, 0,93 min (tiempo de retención)

Ejemplo 2 Ácido (S)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((4-metil-3-oxo-1,4-(S)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((6,6-dimetil-3-oxo-4-propil-1,4-diazepan-1 -il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico

(2,2-dimetil-3-(2-nitro-N-propilfenilsulfonamido)propil)carbamato de tere-butilo

A una solución de (2,2-dimetil-3-(2-nitrofenilsulfonamido)propil)carbamato de tere-butilo (15 g, 38,7 mmol) en N,N-dimetilformamida (DMF) (150 ml) a 0 °C se añadió carbonato de potasio (8,03 g, 58,1 mmol) y 1-yodopropano (13,16 g, 77 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La reacción se inactivó con agua (20 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (20 ml), se secó sobre Na²SO⁴anhidro, se filtró y se concentró para dar el compuesto del título (14 g, 32,4 mmol, rendimiento del 84 %). LC-MS m/z 430,23 (M+H)+, 2,68 min (tiempo de retención)

(2,2-dimetil-3-(propilamino)propil)carbamato de tere-butilo

A una solución de (2,2-dimetil-3-(2-nitro-N-propilfenilsulfonamido)propil)carbamato de ferc-butilo (14 g, 32,6 mmol) en N,N-dimetilformamida (DMF) (120 ml) a 0 °C se añadió carbonato de potasio (6,76 g, 48,9 mmol) y tiofenol (10,07 ml, 98 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se inactivó con HCl 1N a pH = 1 y luego se extrajo con EtOAc (2 x 30 ml). La capa acuosa se basificó con NaOH 1N a pH = 14 y luego se extrajo dos veces con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con agua fría y salmuera (20 ml), se secó sobre Na²SO⁴anhidro, se filtró y se concentró para dar el compuesto del título (7 g, 28,6 mmol, rendimiento del 88 %). RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 ppm 0,87 - 0,95 (m, 9 H), 1,42 - 1,47 (m, 11 H), 2,42 (s, 2 H), 2,54 (t, J = 7,02 Hz, 2H), 2,88-3,0 (m, 2 H), 5,93 (s a, 1 H)

(3-(2-doro-N-propMacetamido)-2,2-dimetMpropM)carbamato de ferc-butilo

A una solución de (2,2-dimetil-3-(propilamino)propil)carbamato de ferc-butilo (7 g, 28,6 mmol) en diclorometano (DCM) (70 ml) a 0 °C se añadió cloruro de 2-cloroacetilo (6,47 g, 57,3 mmol) y trietilamina (7,98 ml, 57,3 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se inactivó con agua (15 ml) y se extrajo con DCM (2 x 10 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (10 ml), se secó sobre Na²SO⁴anhidro, se filtró y se evaporó. Se purificó con cromatografía en columna eluyendo con EtOAc al 18 % en éter de petróleo para dar el compuesto del título (8 g, 21,69 mmol, rendimiento del 76 %) como un líquido marrón. LC-MS m/z 321,07 (M+H)+, 3,76 min (tiempo de retención)

6,6-dimetil-3-oxo-4-propil-1,4-diazepan-1-carboxilato de ferc-butilo

A una solución de (3-(2-cloro-N-propilacetamido)-2,2-dimetilpropil)carbamato de ferc-butilo (7 g, 21,82 mmol) en N,N-dimetilformamida (DMF) (50 ml) a 0 °C se añadió NaH (2,86 g, 65,5 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. La reacción se inactivó con agua fría (30 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 40 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (20 ml), se secó sobre Na²SO⁴anhidro, se filtró y se concentró. Se purificó con cromatografía en columna eluyendo con EtOAc al 10 % en éter de petróleo para dar el compuesto del título (3,8 g, 12,94 mmol, rendimiento del 59,3%) como un líquido marrón. LC-MS m/z 285,11 (M+H)+, 2,55 min (tiempo de retención)

Clorhidrato de 6,6-dimetil-1-propil-1,4-diazepan-2-ona

A una solución de 6,6-dimetil-3-oxo-4-propil-1,4-diazepan-1-carboxilato de ferc-butilo (4,3 g, 15,12 mmol) en 1,4-dioxano (30 ml) a 0 °C se añadió HCl 4 M en 1,4-dioxano (9,4 ml, 37,6 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró. El compuesto bruto se lavó con éter dietílico para producir el compuesto del título (2,4 g, 10,61 mmol, rendimiento del 70,2%) en forma de un sólido blanquecino. LC-MS m/z 185,03 (M+H)+, 3,19 min (tiempo de retención)

Ácido (S)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((4-metil-3-oxo-1,4-(S)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((6,6-dimetil-3-oxo-4-propil-1,4-diazepan-1-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dim etilpropanoico

Una mezcla de 3-(3-(clorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de (S)-metilo (70 mg, 0,175 mmol), clorhidrato de 6,6-dimetil-1-propil-1,4-diazepan-2-ona (38,6 mg, 0,175 mmol) y DIEA (0,122 ml, 0,700 mmol) en acetonitrilo (3 ml) se calentó en un microondas Biotage a alta absorción durante 1 hora a 120 °C. El disolvente se concentró y el producto bruto se volvió a disolver en metanol (3,00 ml), se añadió LiOH 2 M (0,525 ml, 1,050 mmol) y la reacción se calentó en un microondas Biotage a alta absorción durante 1,5 horas a 120 °C. El disolvente se concentró y el producto bruto se acidificó con HCl 1N hasta aproximadamente pH 1, se añadió 1 ml de DMSO y se concentró. La muestra se filtró y se purificó con HPLC preparativa neutra para dar el compuesto del título (69 mg, 0,129 mmol, rendimiento del 73,9 %) como un sólido blanco. Lc -MS m/z 534,2 (M+H)+, 0,97 min (tiempo de retención)

Ejemplo 3 Ácido (S)-3-(1,4-dimetiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((4-metM-3-oxo-1,4-diazepan-1-il)metil)fenil) propanoico

(3-(2-doro-N-metilacetamido)propM)carbamato de tere-butilo

A una solución de (3-(metilamino)propil)carbamato de ferc-butilo (8 g, 42,5 mmol) en diclorometano (DCM) (100 ml) se le añadió TEA (11,85 ml, 85 mmol). La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y luego se añadió gota a gota cloruro de cloroacetilo (5,11 ml, 63,7 mmol). Se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se inactivó con una solución saturada de bicarbonato de sodio (80 ml) y se extrajo con DCM (2 x 80 ml). La capa orgánica combinada se lavó con solución de salmuera (80 ml), se secó sobre Na²SO⁴anhidro, se filtró y se concentró. El residuo en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida eluyendo con EtOAc: Hexano (3:7) para dar el compuesto del título (7 g, 24,37 mmol, rendimiento del 57,4 %) como un líquido amarillo claro. m/z 265,35 (M+H)+, 1,79 min (tiempo de retención)

4,6,6-trimetil-3-oxo-1,4-diazepan-1-carboxilato de tere-butilo

A una solución de (3-(2-cloro-N-metilacetamido)propil)carbamato de ferc-butilo (7 g, 26,4 mmol) en N,N-dimetilformamida (DMF) (70 ml) a 0 °C en atmósfera de nitrógeno se añadió NaH (2,115 g, 52,9 mmol). Se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. La reacción se inactivó con agua helada (50 ml). Se extrajo con DCM (3 x 50 ml). La capa orgánica combinada se lavó con agua helada (3 x 50 ml), se secó sobre Na²SO⁴anhidro, se filtró y se concentró. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida eluyendo con EtOAc: Hexano (1:1) para dar el compuesto del título (4 g, 15,60 mmol, rendimiento del 59,0 %) como un líquido amarillo claro. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 ppm 1,46 (s, 9 H), 1,85-1,95 (m, 2 H), 2,98 (s, 3 H), 3,32 - 3,42 (m, 2 H), 3,45-3,55 (m, 2 H), 4,02 -4,30 (m, 2 H).

Clorhidrato de 1-metil-1,4-diazepan-2-ona

A una solución de 4-metil-3-oxo-1,4-diazepan-1-carboxilato de ferc-butilo (4 g, 17,52 mmol) en 1,4-dioxano (20 ml) a 0 °C se añadió HCl 4M en 1,4-dioxano (8,76 ml, 35,0 mmol) en atmósfera de nitrógeno. Se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró. Se añadió éter dietílico (40 ml) al material bruto y se agitó durante 30 minutos. El sólido se filtró y se secó para dar el compuesto del título (2,1 g, 12,45 mmol, rendimiento del 71,1 %) como un sólido blanquecino. LCMS m/z 129,2 (M+H)+, 2,06 min (tiempo de retención)

Ácido (S)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((4-metil-3-oxo-1,4-diazepan-1-il)metil)fenil)propanoico

Una mezcla de 3-(3-(clorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de (S)-metilo (70 mg, 0,175 mmol), clorhidrato de 1-metil-1,4-diazepan-2-ona (28,8 mg, 0,175 mmol) y DIEA (0,122 ml, 0,700 mmol) en acetonitrilo (3 ml) se calentó en un microondas Biotage a alta absorción durante 1 hora a 120 °C. El disolvente se concentró y el producto bruto se volvió a disolver en metanol (3,00 ml), LiOH 2 M (0,525 ml, 1,050 mmol) y la reacción se calentó en un microondas Biotage a alta absorción durante 1,5 horas a 120 °C. El disolvente se concentró y el producto bruto se acidificó con HCl 1N hasta aproximadamente pH 1, se añadió 1 ml de DMSO y se concentró. La muestra se filtró y se purificó con HPLC preparativa (con ácido fórmico al 0,1 % como modificador) para dar el compuesto del título (12,7 mg, 0,027 mmol, rendimiento del 15,19 %). LC-MS m/z 478,2 (M+H)+, 0,67 min (tiempo de retención)

Ejemplo 4 Ácido (S)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((4-metil-3-oxo-1,4-(S)-3-(1,4-dimetiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((4-etil-6,6-dimetil-3-oxo-1,4-diazepan-1-il)metil)-4-metilfeml)-2,2-dimetilpropanoico

(3-amino-2,2-dimetilpropil)carbamato de tere-butilo

A una solución de 2,2-dimetilpropano-1,3-diamina (80 g, 783 mmol) en diclorometano (DCM) (500 ml) a 0 °C se añadió Boc-anhídrido (91 ml, 391 mmol). Se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla de reacción se concentró. El producto bruto se purificó con cromatografía en columna (Neutral Allumina) usando MeOH: DCM (1:9) como disolvente para dar el compuesto del título (50 g, 247 mmol, rendimiento del 31,6 %) como un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, CDCh) ⁸ppm 0,85 (s, ⁶H), 1,44 (s, 9 H), 2,35 - 2,52 (m, 2 H), 3,00 (d a, J=6,14 Hz, 2 H), 5,16 (s a, 1 H).

(2,2-dimetil-3-(2-nitrofenilsulfonamido)propil)carbamato de ferc-butilo

A una solución de (3-amino-2,2-dimetilpropil)carbamato de ferc-butilo (50 g, 247 mmol) en diclorometano (DCM) (400 ml) a 0 °C se añadió K²CO³(51,2 g, 371 mmol) y cloruro de 2-nitrobenceno-1-sulfonilo (54,8 g, 247 mmol) en porciones. Se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Se añadió agua (500 ml) y se extrajo con DCM (2 x 500 ml). La capa orgánica combinada se lavó con solución de salmuera ^{( 10 0}ml), se secó sobre Na²SO⁴anhidro, se filtró y se concentró. Se purificó con cromatografía en columna ultrarrápida eluyendo con EtOAc: hexano (3:7) para dar el compuesto del título (51 g, 129 mmol, rendimiento del 52,2%) como un líquido gomoso. LCMS m/z 386,14 [M-H]+, 3,637 min (tiempo de retención)

(3-(N-etil-2-nitrofenilsulfonamido)-2,2-dimetilpropil)carbamato de ferc-butilo

A una solución de (2,2-dimetil-3-(2-nitrofenilsulfonamido)propil)carbamato de ferc-butilo (3 g, 7,74 mmol) en N,N-dimetilformamida (DMF) (30 ml) a 0 °C se añadió carbonato de potasio (2,140 g, 15,49 mmol) y yoduro de etilo (2,503 ml, 31,0 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 16 horas en un tubo sellado. La reacción se inactivó con agua (10 ml). Se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (20 ml), se secó sobre Na²SO⁴anhidro, se filtró y se concentró para dar el compuesto del título (2,5 g, 6,00 mmol, rendimiento del 77 %). LC-MS m/z 416,19 (M+H)+, 3,76 min (tiempo de retención)

(3-(etilamino)-2,2-dimetilpropil)carbamato de ferc-butilo

A una solución de (3-(N-etil-2-nitrofenilsulfonamido)-2,2-dimetilpropil)carbamato de ferc-butilo (20,5 g, 49,3 mmol) en N,N-dimetilformamida (DMF) (150 ml) a 0 °C se añadió bencenotiol (15,24 ml, 148 mmol) y carbonato de potasio (10,23 g, 74,0 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se inactivó con HCl 1N a pH = 1. Se extrajo con EtOAc (2 x 20 ml). La capa acuosa se basificó con NaOH 1N a un pH = 14. Se extrajo con acetato de etilo dos veces. La capa orgánica combinada se lavó con agua fría y salmuera (20 ml), se secó sobre Na²SO⁴anhidro, se filtró y se concentró para dar el compuesto del título que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional (12 g, 52,1 mmol, rendimiento del 106 %). RMN 1H (400 Mh z , CDCla) ⁸ppm 0,87-0,95 (s, ⁶H), 1,09 (t, J = 7,13 Hz, 3H), 1,44 (s, 9 H), 2,41 (s, 2 H), 2,61 (c, J = 7,02 Hz, 2 H), 3,01 (d a, J=5,92 Hz, 2 H), 5,72 (s a, 1 H).

(3-(2-cloro-N-etilacetamido)-2,2-dimetilpropil)carbamato de ferc-butilo

A una solución de (3-(etilamino)-2,2-dimetilpropil)carbamato de ferc-butilo (12 g, 52,1 mmol) en diclorometano (DCM) (70 ml) a 0 °C se añadió cloruro de 2-cloroacetilo (5,88 g), 52,1 mmol) y trietilamina (14,52 ml, 104 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se inactivó con agua (15 ml). Se extrajo con DCM (2 x 10 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (10 ml), se secó sobre Na²SO⁴anhidro, se filtró y se concentró. El producto bruto se purificó con cromatografía en gel de sílice eluyendo con EtOAc al 18 % en éter de petróleo para dar el compuesto del título (9 g, 21,07 mmol, rendimiento del 40,4 %). LC-MS m/z 307,40 (M+H)+, 2,31 min (tiempo de retención)

4-etil-6,6-dimetil-3-oxo-1,4-diazepan-1-carboxilato de ferc-butilo

A una solución de (3-(2-cloro-N-etilacetamido)-2,2-dimetilpropil)carbamato de ferc-butilo (9 g, 29,3 mmol) en N,N-dimetilformamida (DMF) (90 ml) a 0 °C se añadió NaH (3,84 g, 88 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. La reacción se inactivó con agua fría (10 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 20 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (10 ml), se secó sobre Na²SO⁴anhidro, se filtró y se concentró. El producto bruto se purificó con cromatografía en gel de sílice eluyendo con EtOAc al 28 %/éter de petróleo para dar el compuesto del título (4 g, 14,09 mmol, rendimiento del 48,0 %). lC-MS m/z 271,0 (M+H)+, 2,06 min (tiempo de retención)

Clorhidrato de 1-etil-6,6-dimetil-1,4-diazepan-2-ona

A una solución de 4-etil-6,6-dimetil-3-oxo-1,4-diazepan-1-carboxilato de ferc-butilo (4 g, 14,79 mmol) en 1,4-dioxano (30 ml) a 0 °C se añadió HCl 4M en dioxano (15 ml, 60,0 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró y se lavó con éter dietílico para dar el compuesto del título (2,6 g, 12,53 mmol, rendimiento del 85 %) como un sólido blanquecino. LC-MS m/z 171,2 (M+H)+, 2,99 min (tiempo de retención)

Ácido (S)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((4-metil-3-oxo-1,4-(S)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((4-etil-6,6-dimetil-3-oxo-1,4-diazepan-1-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dim etilpropanoico

Una mezcla de 3-(3-(clorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de (S)-metilo (70 mg, 0,175 mmol), clorhidrato de 1-etil-6,6-dimetil-1,4-diazepan-2-ona (36,2 mg, 0,175 mmol) y DIEA (0,122 ml, 0,700 mmol) en acetonitrilo (3 ml) se calentó en un microondas Biotage a alta absorción durante 1 hora a 120 °C.

El disolvente se concentró y el producto bruto se volvió a disolver en metanol (3,00 ml), se añadió LiOH 2 M (0,525 ml, 1,050 mmol) y la reacción se calentó en un microondas Biotage a alta absorción durante 1,5 horas a 120 °C. El disolvente se concentró y el producto bruto se acidificó con HCl 1N hasta aproximadamente pH 1, se añadió 1 ml de DMSO y se concentró. La muestra se filtró y se purificó con HPLC preparativa neutra para dar el compuesto del título (60,5 mg, 0,116 mmol, rendimiento del 66,5 %) como un sólido blanco. LC-MS m/z 520,2 (M+H)+, 0,91 min (tiempo de retención)

Ejemplo 5 Ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((6-etil-4-metil-3-oxo-1,4-diazepan-1 -il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico

2-etilm alononitrilo

A una suspensión de malononitrilo (15 g, 227 mmol) y yodoetano (17,71 g, 114 mmol) a 0 °C se añadió bromuro de tetrabutilamonio (1,830 g, 5,68 mmol). Se agitó durante 30 minutos. A continuación, se añadió K²CO³(15,69 g, 114 mmol) a la mezcla de reacción. Se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró. Se inactivó con agua helada, se extrajo con d Cm dos veces. La capa orgánica se secó sobre Na²SO⁴anhidro, se filtró y se concentró. El producto bruto se purificó con cromatografía en columna ultrarrápida usando EtOAc: hexano (10:90) como disolvente. Las fracciones eluidas se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título ^{( 6}g, 63,8 mmol, rendimiento del 28,1 %) como un líquido amarillo pálido. RMN 1H (400 MHz, CDCh) ⁸3,6 (t, 1H), 2,1 (m, 2H), 1,21 (t, 3H).

(2-etilpropano-1,3-diil)dicarbamato de di-ferc-butilo

A una solución de 2-etilmalononitrilo (12 g, 128 mmol) en metanol (100 ml) se añadió boc-anhídrido (29,6 ml, 128 mmol) y Raney-Ni (13,91 g, 63,8 mmol). La reacción se agitó con hidrogenación a 620,5 kPa (90 psi) durante 16 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de celite. El filtrado se evaporó a presión reducida. El producto bruto se purificó con cromatografía en columna ultrarrápida usando EtOAc: hexano (10:88) como disolvente. Las fracciones eluidas se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título ^{( 8}g, 26,5 mmol, rendimiento del 20,75 %) como un líquido incoloro. LCMS m/z 303,3 (M+H)+, 4,95 min (tiempo de retención)

Clorhidrato de 2-etilpropano-1,3-diamina

A una solución de (2-etilpropano-1,3-diil)dicarbamato de di-ferc-butilo (12 g, 39,7 mmol) en 1,4-dioxano (10 ml) a 0 °C se añadió HCl 4 M en dioxano ( 5 ml, 20,00 mmol). Se agitó a temperatura ambiente durante ⁶hora. La mezcla de reacción se concentró. El compuesto bruto se lavó con éter dietílico para producir el compuesto del título (2,2 g, 20,10 mmol, rendimiento del 50,6 %) como un líquido gomoso. RMN 1H (400 MHz, CDCh) ⁸3,92-3,82 (m, 4H), 1,9 (m, 1H), 1,4 (m, 2H), 0,85 (t, 3H).

(2-(aminometil)butil)carbamato de ferc-butilo

A una suspensión de 2-etilpropano-1,3-diamina (2,2 g, 21,53 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (20 ml) a 0 °C se añadió boc-anhídrido (5,00 ml, 21,53 mmol) y se agitó durante 30 minutos. Después, se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró y se inactivó con agua helada. Se extrajo con DCM dos veces. La capa orgánica se secó sobre Na²SO⁴anhidro, se filtró y se concentró. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida usando MeOH: DCM (9:91) como disolvente. Las fracciones eluidas se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título (1,2 g, 5,93 mmol, rendimiento del 27,6 %) como un líquido amarillo pálido. RMN 1H (400 MHz, CDCh), ⁸5,1 (a, s, 1H), 3,2-3,0 (m, 4H), 1,6 (m, 1H), 1,2 (m, 2H), 0,8 (t, 3H).

(2-((2-nitrofenilsulfonamido)metil)butil)carbamato de tere-butilo

A una suspensión de (2-(aminometil)butil)carbamato de tere-butilo (600 mg, 2,97 mmol) en diclorometano (DCM) (5 ml) a 0 °C se añadió cloruro de 2-nitrobenceno-1-sulfonilo (657 mg, 2,97 mmol) y K²CO³(820 mg, 5,93 mmol) y se agitó durante 30 minutos. Después, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La reacción se inactivó con agua helada, se extrajo con DCM dos veces. La capa orgánica se secó sobre Na²SO⁴anhidro, se filtró y se concentró. Se purificó con cromatografía en columna ultrarrápida eluyendo con EtOAc: hexano (25:75) para dar el compuesto del título (800 mg, 2,065 mmol, rendimiento del 69,6 %) como un líquido incoloro. LCMS m/z 386,14 [M-H]-, 3,63 min (tiempo de retención)

(2-((N-metil-2-nitrofenilsulfonamido)metil)butil)carbamato de tere-butilo

A una solución de (2-((2-nitrofenilsulfonamido)metil)butil)carbamato de tere-butilo (400 mg, 1,032 mmol) en N,N-dimetilformamida (DMF) (10 ml) a 0 °C se añadió K²CO³(214 mg, 1,549 mmol) y yoduro de metilo (0,084 ml, 1,342 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La reacción se inactivó con agua fría (10 ml) y se extrajo con EtOAc (2 * 50 ml). La capa orgánica combinada se lavó con solución de salmuera (10 ml), se secó sobre Na²SO⁴anhidro, se filtró y se concentró. El residuo bruto se purificó con cromatografía en columna ultrarrápida usando EtOAc: hexano (3:7) como disolvente para dar el compuesto del título (300 mg, 0,747 mmol, rendimiento del 72,4 %) como un líquido gomoso. LCMS m/z 402,26 (M+H)+, 2,48 min (tiempo de retención)

(2-((metilamino)metil)butil)carbamato de tere-butilo

A una solución de (2-((N-metil-2-nitrofenilsulfonamido)metil)butil)carbamato de tere-butilo (600 mg, 1,494 mmol) en N,N-dimetilformamida (DMF) (15 ml) a 0 °C se añadió K²CO³(413 mg, 2,99 mmol) y tiofenol (0,308 ml, 2,99 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se inactivó con agua (10 ml), se acidificó con HCl 1N. Se extrajo con acetato de etilo (2 x 10 ml). La capa acuosa se basificó con NaOH 1N y se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (10 ml) y se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (250 mg, 1,156 mmol, rendimiento del 77 %) como un líquido gomoso. RMN 1H (400 MHz, CDCla) ⁸5,5 (s a, 1H), 3,3 (m, 1H), 3,0 (m, 1H), 2,5 (m, 1H), 2,5 (m, 1H), 2,0 (s, 3 H), 1,4 (s, 9 H), 1,2 (m, 3 H), 0,9 (t, 3H).

4-2-cloro-N-metlacetamido)metil)hexanoato de tere-butilo

A una suspensión de (2-((metilamino)metil)butil)carbamato de ferc-butilo (250 mg, 1,156 mmol) en diclorometano (DCM) (10 ml) a 0 °C se añadió TEA (0,322 ml, 2,311 mmol) y cloruro de cloroacetilo (0,185 ml, 2,311 mmol). Se agitó durante 30 minutos y luego se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La reacción se inactivó con agua helada y se extrajo con DCM (2x). La capa orgánica combinada se secó sobre Na²SO⁴anhidro, se filtró y se concentró. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida usando EtOAc: hexano (35:65) como disolvente. Las fracciones eluidas se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título (90 mg, 0,308 mmol, rendimiento del 26,7 %) como un líquido incoloro. LCMS m/z 237,1 (M-Boc)+, 4,25 min (tiempo de retención) 6-etil-4-metil-3-oxo-1,4-diazepan-1-carboxilato de tere-butilo

A una suspensión de 4-((2-cloro-N-metilacetamido)metil)hexanoato de ferc-butilo (90 mg, 0,308 mmol) en N,N-dimetilformamida (DMF) (5 ml) a 0 °C se añadió NaH (14,80 mg, 0,617 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. La reacción se inactivó con agua helada y se extrajo con EtOAc dos veces. La capa orgánica se lavó con agua helada dos veces, solución de salmuera, se secó sobre Na²SO⁴anhidro, se filtró y se concentró. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida usando EtOAc: hexano (40:60) como disolvente. Las fracciones eluidas se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título (40 mg, 0,139 mmol, rendimiento del 45,1 %) como un líquido amarillo pálido. LCMS m/z 201,6 (M-Boc)+, 4,06 min (tiempo de retención)

Clorhidrato de 6-etil-1-dimetil-1,4-diazepan-2-ona

A una solución de 6-etil-4-dimetil-3-oxo-1,4-diazepan-1-carboxilato de ferc-butilo (40 mg, 0,156 mmol) en 1,4-dioxano (3 ml) a 0 °C se añadió HCl 4 M en dioxano (3 ml, 12,00 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. La mezcla de reacción se concentró y se lavó con n-pentano y éter dietílico para dar el compuesto del título (20 mg, 0,099 mmol, rendimiento del 63,2%) como un sólido gomoso. LCMS m/z 157,2 (M+H)+, 3,17 min (tiempo de retención)

Ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((6-etil-4-metil-3-oxo-1,4-diazepan-1-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico

Una mezcla de clorhidrato de 6-etil-1-metil-1,4-diazepan-2-ona (31,3 mg, 0,163 mmol), 3-(3-(clorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (65 mg, 0,163 mmol) y DIEA (0,114 ml, 0,650 mmol) en acetonitrilo (3 ml). La mezcla de reacción se calentó en un microondas Biotage a alta absorción durante 1 hora a 120 °C. El disolvente se concentró y el producto bruto se volvió a disolver en metanol (3,00 ml), se añadió LiOH 2 M (0,488 ml, 0,975 mmol) y la reacción se calentó en un microondas Biotage a alta absorción durante 1 horas a 120 °C. El disolvente se concentró y el producto bruto se acidificó con HCl 1N hasta aproximadamente pH 1, se añadió 1 ml de DMSO y se concentró. La muestra se filtró y se purificó con HPLC preparativa (usando la condición de ácido fórmico como modificador) para dar el compuesto del título (12,6 mg, 0,025 mmol, rendimiento del 15,33 %). LC-MS m/z 506,2 (M+H)+, 0,78 min (tiempo de retención)

Ejemplo 6 Ácido (S)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((4,6,6-trimetil-3-oxo-1,4-diazepan-1-il)metil)fenil) propanoico, 0.3 sal de ácido fórm ico

(2,2-dimetil-3-(N-metil-2-nitrofenilsulfonamido)propil)carbamato de ferc-butilo N38084-15-A1

A una solución de (2,2-dimetil-3-(2-nitrofenilsulfonamido)propil)carbamato de ferc-butilo (10 g, 25,8 mmol) en N,N-dimetilformamida (DMF) (100 ml) a 0 °C se añadió carbonato de potasio (5,35 g, 38,7 mmol) en porciones. Se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. Se inactivó con agua (10 ml) y se extrajo con DCM (2 x 50 ml). La capa orgánica combinada se lavó con solución de salmuera ^{( 10}ml) y se secó sobre Na²SO⁴anhidro, se filtró y se concentró. El residuo bruto se purificó con cromatografía en columna ultrarrápida usando EtOAc: hexano (3:7) como disolvente. Las fracciones eluidas se concentraron al vacío para dar el compuesto del título ^{( 8}g, 19,68 mmol, rendimiento del 76 %) como un líquido gomoso. LC-MS m/z 402,50 (M+H)+, 2,502 min (tiempo de retención)

(2,2-dimetil-3-(metilamino)propil)carbamato de ferc-butilo

A una solución de (2,2-dimetil-3-(N-metil-2-nitrofenilsulfonamido)propil)carbamato de ferc-butilo ^{( 8}g, 19,93 mmol) en N,N-dimetilformamida (DMF) a 0 °C se añadió K²CO³(2,75 g, 19,93 mmol) y tiofenol (2,052 ml, 19,93 mmol). Se agitó a temperatura ambiente durante ⁶horas. Se inactivó con agua (10 ml) y luego se acidificó con HCl 1N. Se extrajo con acetato de etilo (2 x 10 ml). La capa acuosa se basificó con NaOH 1N y se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 ml). La segunda capa orgánica se lavó con salmuera (10 ml) y se concentró para dar el compuesto del título (4 g, 18,49 mmol, rendimiento del 93 %) como un líquido gomoso. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 5 ppm 0,93 (s, ⁶H), 1,43 (s, 9 H), 2,86 (d, J = 6,80 Hz, 2H), 3,16 (s, 3 H), 3,18 - 3,23 (m, 2 H), 5,91 (s a, 1 H)

(3-(2-cloro-N-metilacetamido)-2,2-dimetilpropil)carbamato de ferc-butilo

A una solución de (2,2-dimetil-3-(metilamino)propil)carbamato de ferc-butilo (4 g, 18,49 mmol) en diclorometano (DCM) (40 ml) a 0 °C se añadió cloruro de cloroacetilo (1,777 ml, 22,19 mmol). Se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas en nitrógeno. La reacción se inactivó con solución de bicarbonato sódico saturado (20 ml) y se extrajo con DCM (2 x 20 ml). La capa orgánica se concentró. El residuo bruto se purificó con cromatografía en columna ultrarrápida usando EtOAc: hexano (4:6) como disolvente para dar el compuesto del título (4,5 g, 13,60 mmol, rendimiento del 73,6 %) como un líquido gomoso. CL-EM m/z 193,0 (M-Boc)+, 3,426 min (tiempo de retención)

4,6,6-trimetil-3-oxo-1,4-diazepan-1-carboxilato de tere-butilo

A una solución de (3-(2-cloro-N-metilacetamido)-2,2-dimetilpropil)carbamato de tere-butilo (4,2 g, 14,34 mmol) en N,N-dimetilformamida (DMF) (40 ml) a 0 °C se añadió NaH (0,516 g, 21,52 mmol) en porciones. Se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. Se inactivó con agua fría (100 ml) y se extrajo con d Cm (2 x 50 ml). La capa orgánica combinada se lavó con solución de salmuera (10 ml), se secó sobre Na²SO⁴anhidro, se filtró y se concentró. Se purificó con cromatografía en columna ultrarrápida usando EtOAc: hexano (4:6) como disolvente para dar el compuesto del título (1,9 g, 7,31 mmol, rendimiento del 50,9 %) como un sólido blanquecino. LC-MS m/z 257,16 (M+H)+, 1,907 min (tiempo de retención)

Clorhidrato de 1,6,6-trimetil-1,4-diazepan-2-ona

A una solución de 4,6,6-trimetil-3-oxo-1,4-diazepan-1-carboxilato de tere-butilo (1,345 g, 5,25 mmol) en 1,4-dioxano (5 ml) se añadió HCl 4M en 1,4 dioxano (3,00 ml, 12,00 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 19 horas 45 minutos. Se añadió HCl 4M en 1,4 dioxano (1,312 ml, 5,25 mmol) y se continuó agitando durante 47 horas. Se concentró y se secó para dar el compuesto del título (0,924 g, 4,80 mmol, 91 %). LCMS m/z 156 (M+H)+, 1,17 min (tiempo de retención) RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 89,80 (s a, 1H), 5,24 (s a, 3H), 3,81 (s a, 2H), 2,96 (s a, 2H), 2,91 (s, 2H), 0,99 (s, 6H)

A una solución de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de (S)-metilo (710 mg, 1,861 mmol) en diclorometano (DCM) (10 ml) a temperatura ambiente se añadió cloruro de tionilo (0,272 ml, 3,72 mmol). Se agitó durante 40 minutos. Se concentró para dar el compuesto del título (750 mg, 1,875 mmol, rendimiento del 101 %). LC-MS m/z 400,2 (M+H)+, 1,21 min (tiempo de retención)

ácido (S)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3 -((4,6,6-trimetil-3-oxo-1,4-diazepan-1-il)metil)fenil) propanoico, 0.3 sal de ácido fórm ico

Una mezcla de 4,6,6-trimetil-3-oxo-1,4-diazepan-1-carboxilato de ferc-butilo (103 mg, 0,400 mmol) y HCl 4M en dioxano (0,200 ml, 0,800 mmol) en DCM (2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. El disolvente se concentró y el producto bruto se volvió a disolver en 1 ml de CH³CN y luego se añadió a una mezcla de 3-(3-(clorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil -1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de (S)-metilo (80 mg, 0,200 mmol) y DIEA (0,140 ml, 0,800 mmol) en acetonitrilo (3 ml). La mezcla de reacción se calentó en un microondas Biotage a alta absorción durante 1 hora a 120 °C. El disolvente se concentró y el producto bruto se volvió a disolver en metanol (3,00 ml), Se añadió LiOH 2M (0,600 ml, 1,200 mmol) y la reacción se calentó en un microondas Biotage a alta absorción durante 1 hora a 120 °C. El disolvente se concentró y el producto bruto se acidificó con HCl 1N hasta aproximadamente pH 1, se añadió 1 ml de DMSO y se concentró. La muestra se filtró y se purificó con neutralidad con HPLC preparativa para dar el compuesto del título (56 mg, 0,108 mmol, rendimiento del 53,9 %). LC-MS m/z 506,3 (M+H)+, 0,86 min (tiempo de retención)

Ejemplo 7 Ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((4,6,6-trimetil-3-oxo-1,4-diazepan-1-il)metil)fenil) propanoico

3-(3-(clorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de metilo

A una solución de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-hidroximetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (3,9 g, ^{10 , 2 2}mmol) en diclorometano (DCM) (30 ml) se añadió cloruro de tionilo (1,492 ml, 20,45 mmol). La mezcla se agitó durante 40 minutos y luego se concentró para dar el compuesto del título (4 g, 10,00 mmol, rendimiento del 98 %). LC-MS m/z 400,1 (M+H)+, 1,21 min (tiempo de retención)

Ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((4,6,6-trimetil-3-oxo-1,4-diazepan-1-il) metil) fenil)propanoico

Una mezcla de 4,6,6-trimetil-3-oxo-1,4-diazepan-1-carboxilato de ferc-butilo (103 mg, 0,400 mmol) y HCl 4M en dioxano (0,200 ml, 0,800 mmol) en DCM (2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. El disolvente se concentró y el producto bruto se volvió a disolver en 1 ml de CH³CN y luego se añadió a una mezcla de 3-(3-(clorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (80 mg, 0,200 mmol) y DIEA (0,140 ml, 0,800 mmol) en acetonitrilo (3 ml). La mezcla de reacción se calentó en un microondas Biotage a alta absorción durante 1 hora a 120 °C. El disolvente se concentró y el producto bruto se volvió a disolver en metanol (3,00 ml), Se añadió LiOH 2M (0,600 ml, 1,200 mmol) y la reacción se calentó en un microondas Biotage a alta absorción durante 1 hora a 120 °C. El disolvente se concentró y el producto bruto se acidificó con HCl 1N hasta aproximadamente pH 1, se añadió 1 ml de DMSO y se concentró. La muestra se filtró y se purificó con HPLC preparativa neutra para dar el compuesto del título (43 mg, 0,085 mmol, rendimiento del 42,5 %). LC-MS m/z 506,4 (M+H)+, 0,87 min (tiempo de retención)

Ejemplo 8 Ácido 3-(3-((4-cidobutN-6,6-dimetN-3-oxo-1,4-diazepan-1-M)metN)-4-metMfeml)-3-(1,4-dimetiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoico

(3-(cidobutilamino)-2,2-dimetilpropil)carbamato de ferc-butilo

A una solución de (3-amino-2,2-dimetilpropil)carbamato de ferc-butilo (45 g, 222 mmol) en metanol (400 ml) a 0 °C se añadió ciclobutanona (17,15 g, 245 mmol) y ácido acético ( 12,73 ml, 222 mmol). La mezcla de reacción se agitó en una atmósfera de nitrógeno durante 2 horas, después se añadió NaCNBH⁴(28,0 g, 445 mmol). Se agitó a temperatura ambiente durante 48 hora. La mezcla de reacción se concentró. El residuo se inactivó con una solución de NaOH 1N (150 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). La capa orgánica combinada se lavó con solución de salmuera (200 ml), se secó sobre Na²SO⁴anhidro, se filtró y se concentró. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida eluyendo con metanol al 5% en DCM para dar el compuesto del título (16 g, 62,4 mmol, rendimiento del 28,1 %) como un líquido amarillo. RMN 1H (400 MHz, CDCh) ⁸ppm 0,92 (s, ⁶H), 1,45 (s, 9 H), 1,65 -1,84 (m, 4 H), 2,16-2,24 (m, 3 H), 3,00 (d a, J=6,14 Hz, 2 H), 5,42 (s a, 1 H)

(3-(2-cloro-N-ciclobutilacetamido)-2,2-dimetilpropil)carbamato de ferc-butilo

A una solución de (3-(ciclobutilamino)-2,2-dimetilpropil)carbamato de ferc-butilo (32 g, 125 mmol) en diclorometano (DCM) (320 ml) se añadió TEA (34,8 ml, 250 mmol). La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C, se añadió lentamente cloruro de cloroacetilo (15,00 ml, 187 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora en atmósfera de nitrógeno. La reacción se inactivó con solución de bicarbonato sódico saturado (150 ml) y se extrajo con DCM (2 x 150 ml). La capa orgánica combinada se lavó con solución de salmuera (200 ml), se secó sobre Na²SO⁴anhidro, se filtró y se concentró. El residuo en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida eluyendo con EtOAc: hexano (2:8) para dar el compuesto del título (28 g, 82 mmol, rendimiento del 65,5 %) como un sólido blanquecino. LCMS m/z 333,43 (M+H)+, 2,51 min (tiempo de retención)

4-ciclobutil-6,6-dimetil-3-oxo-1,4-diazepan-1-carboxilato de ferc-butilo

A una solución de (3-(2-doro-N-cidobutilacetamido)-2,2-dimetilpropil)carbamato de ferc-butilo (14 g, 42,1 mmol) en N,N-dimetilformamida (DMF) (140 ml) a 0 °C en atmósfera de nitrógeno se añadió en porciones NaH (3,36 g, 84 mmol). Se agitó durante 6 horas. La reacción se inactivó con agua helada (50 ml) y se extrajo con DCM (3 x 50 ml). La capa orgánica combinada se lavó con agua helada (3 x 50 ml), se secó sobre Na²SO⁴anhidro, se filtró y se concentró. El residuo en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida eluyendo con EtOAc: hexano (2,5:7,5) para dar el compuesto del título (8 g, 26,9 mmol, rendimiento del 63,9 %) como un sólido blanquecino. LCMS m/z 297,32 (M+H)+, 2,34 min (tiempo de retención)

Clorhidrato de 1-ciclobutil-6,6-dimetil-1,4-diazepan-2-ona

A una solución de 4-ciclobutil-6,6-dimetil-3-oxo-1,4-diazepan-1-carboxilato de ferc-butilo (4 g, 13,50 mmol) en 1,4-dioxano (35 ml) a 0 °C en atmósfera de nitrógeno se añadió HCl 4M en 1,4-dioxano (6,75 ml, 27,0 mmol). Se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró. Se añadió éter dietílico (40 ml) al residuo bruto y se agitó durante 30 minutos. El sólido se filtró y se secó para dar el compuesto del título (2,733 g, 11,36 mmol, rendimiento del 84 %) como un sólido blanquecino. LCMS m/z 197,2 (M+H)+, 3,28 min (tiempo de retención)

Ácido 3-(3-((4-ciclobutil-6,6-dimetil-3-oxo-1,4-diazepan-1-il) metN)-4-metMfeml)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoico

Una mezcla de clorhidrato de 1-ciclobutil-6,6-dimetil-1,4-diazepan-2-ona (37,8 mg, 0,163 mmol), 3-(3-(clorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (65 mg, 0,163 mmol) y DIEA (0,114 ml, 0,650 mmol) en acetonitrilo (3 ml) se calentó en un microondas Biotage a alta absorción durante 1 hora a 120 °C. El disolvente se concentró y el producto bruto se volvió a disolver en metanol (3,00 ml), se añadió LiOH 2 M (0,488 ml, 0,975 mmol) y la reacción se calentó en un microondas Biotage a alta absorción durante 1 horas a 120 °C. El disolvente se concentró y el producto bruto se acidificó con HCl 1N hasta aproximadamente pH 1, se añadió 1 ml de DMSO y se concentró. La muestra se filtró y se purificó con HPLC preparativa neutra para dar el compuesto del título (34,3 mg, 0,063 mmol, rendimiento del 38,7 %) CL-MS m/z 546,5 (M+H)+, 0,99 min (tiempo de retención) Ejemplo 9 Ácido 3-(3-((4-(ciclopropilmetil)-6,6-dimetil-3-oxo-1,4-diazepan-1-il) metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoico

(3-(N-(ciclopropilm etil) -2-nitrofenilsulfonamido)-2,2-dimetilpropil)carbamato de tere-butilo

A una solución de (2,2-dimetil-3-(2-nitrofenilsulfonamido)propil)carbamato de ferc-butilo (15 g, 38,7 mmol) en N,N-dimetilformamida (DMF) (30 ml) a 0 °C se añadió K²CO³(5,35 g, 38,7 mmol), yoduro de potasio (6,43 g, 38,7 mmol) y bromociclobutano (5,23 g, 38,7 mmol). Se calentó a 110 °C durante 48 horas. La reacción se inactivó con agua (100 ml), se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (20 ml) y se concentró. El residuo en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida eluyendo con EtOAc: hexano (3:,7) para dar el compuesto del título (4,5 g, 10,19 mmol, rendimiento del 26,3 %) como un líquido gomoso. LCMS m/z 442,27 (M+H)+, 3,918 min (tiempo de retención)

(3-((ciclopropilmetil)amino)-2,2-dimetilpropil)carbamato de ferc-butilo

A una solución de (3-(N-(ciclopropilmetil) -2-nitrofenilsulfonamido)-2,2-dimetilpropil)carbamato de ferc-butilo (4,5 g, 10,19 mmol) en N,N-dimetilformamida (DMF) (30 ml) a 0 °C se añadió K²CO³(1,409 g, 10,19 mmol) y tiofenol (1,049 ml, 10,19 mmol). Se agitó a temperatura ambiente durante ⁶horas. Se inactivó con agua (20 ml) y se acidificó con HCl 1N. Se extrajo con acetato de etilo (2 x 40 ml). La capa acuosa se basificó con NaOH 1N y se extrajo con acetato de etilo (2 x 40 ml). Esta capa orgánica combinada se lavó con salmuera (20 ml) y se concentró para dar el compuesto del título (2,3 g, 8,97 mmol, rendimiento del ⁸⁸%) como un líquido gomoso. RMn 1H (400 MHz, CDCh) ⁸ppm 0,05 -0,14 (m, 2 H), 0,42 - 0,50 (m, 2 H), 0,87 - 0,96 (m, 7 H), 1,41 - 1,48 (m, 9 H), 2,18-2,32 (m, 2H), 2,40 - 2,46 (m, 2 H), 2,59 -2,68 (m, 2 H), 5,86 (s a, 1 H)

(3-(2-doro-N-(ddopropMmetM)acetamido)-2,2-dimetMpropM)carbamato de ferc-butilo

A una solución de (3-((ciclopropilmetil)amino)-2,2-dimetilpropil)carbamato de ferc-butilo (2,3 g, 8,97 mmol) en diclorometano (DCM) (20 ml) a 0 °C se añadió TEA (1,876 ml, 13,46 mmol) y cloruro de cloroacetilo (0,862 ml, 10,77 mmol). Se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas en nitrógeno. La reacción se inactivó con solución de bicarbonato sódico saturado (20 ml) y se extrajo con DCM (2 x 20 ml). La capa orgánica combinada se concentró. El residuo en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida eluyendo con EtOAc: hexano (2:8) para dar el compuesto del título (1,9 g, 5,71 mmol, rendimiento del 63,6 %) como un líquido amarillo. LC-MS m/z 333,23 (M+H)+, 3,748 min (tiempo de retención)

4-(ciclopropilmetil)-6,6-dimetil-3-oxo-1,4-diazepan-1-carboxilato de ferc-butilo

A una solución de (3-(2-cloro-N-(ciclopropilmetil)acetamido)-2,2-dimetilpropil)carbamato de ferc-butilo (1,9 g, 5,71 mmol) en N,N-dimetilformamida (DMF) (15 ml) a 0 °C se añadió NaH (0,137 g, 5,71 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La reacción se inactivó con agua helada (30 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre Na²SO⁴, anhidro, se filtró y se concentró. El residuo en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida eluyendo con EtOAc: hexano (4:6) para dar el compuesto del título (800 mg, 2,390 mmol, rendimiento del 41,9 %) como un líquido amarillo. LC-MS m/z 297,1 (M+H)+, 5,461 min (tiempo de retención)

Ácido 3-(3-((4-(ciclopropilmetil)-6,6-dimetil-3-oxo-1,4-diazepan-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoico

Una mezcla de 4-(ciclopropilmetil)-6,6-dimetil-3-oxo-1,4-diazepan-1-carboxilato de ferc-butilo (96 mg, 0,325 mmol) y HCl 4M en dioxano (0,163 ml, 0,650 mmol) en DCM (2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. El disolvente se concentró y el producto bruto se volvió a disolver en ¹ml de CH³CN y luego se añadió a una mezcla de 3-(3-(clorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (65 mg, 0,163 mmol) y DIEA (0,114 ml, 0,650 mmol) en acetonitrilo (3 ml). La mezcla de reacción se calentó en un microondas Biotage a alta absorción durante 1 hora a 120 °C. El disolvente se concentró y el producto bruto se volvió a disolver en metanol (3,00 ml), Se añadió LiOH 2M (0,488 ml, 0,975 mmol) y la reacción se calentó en un microondas Biotage a alta absorción durante 1 hora a 100 °C, otra hora a 120 °C. Se añadió HCl 1N (1 ml) y luego se extrajo con acetato de etilo (2 x 5 ml). La capa acuosa se acidificó con HCl 1N a pH aproximadamente 2 y luego se extrajo con una proporción de IPA:DCM de 1:4 (2 x ⁸ml). Esta capa orgánica se concentró para dar el producto bruto. Se purificó con neutralidad con HPLC preparativa para dar el compuesto del título (22 mg, 0,040 mmol, rendimiento del 24,80 %). LC-MS m/z 546,2 (M+H)+, 0,97 min (tiempo de retención)

Ejemplo 10 Ácido rel-3S-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetil-3-(rel-(R)-3-(4,6,6-trimetil-3-oxo-1,4-diazepan-l-il) -2,3-dihidro-1H-inden-5-il)propanoico

6-bromo-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol

A una solución de 6-bromo-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona (5 g, 23,69 mmol) en metanol (100 ml) se añadió borohidruro sódico (0,986 g, 26,1 mmol) en N². La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se volvió a disolver en 100 ml de acetato de etilo y 20 ml de HCl 1N. Se separó la capa orgánica y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3x). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera y se secó sobre Na²SO⁴anhidro. Después de la filtración y la concentración, se obtuvo el compuesto del título 6-bromo-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (4,9 g, 23,0 mmol, 97 %) y se pasó a la siguiente etapa sin purificación adicional. LC-MS m/z 197,0 (M+H-18)+, 1,80 min (tiempo de retención)

((6-Bromo-2,3-dihidro-1H-inden-1 -il)oxi)(íerc-butil)dimetilsilano

A una solución de 6-bromo-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (4,9 g, 23,00 mmol) en diclorometano (DCM) (50 ml) a 0 °C se añadieron imidazol (3,13 g, 46,0 mmol), DMAP (0,140 g, 1,150 mmol) y ferc-butilclorodimetilsilano (5,20 g, 34,5 mmol). La mezcla de reacción se agitó entre 0 °C y 25 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se inactivó con agua y se extrajo con DCM (3x). La capa orgánica combinada se lavó con agua (2 x) y salmuera (2x), se secó sobre Na²SÜ⁴y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (25 g, PE:EA = 5 %) para dar ((⁶-bromo-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)oxi)(ferc-butil)dimetilsilano ( 5,53 g, 15,67 mmol, rendimiento del 68,1 %) en forma de aceite amarillo. LC-MS m/z no muestra MS, 2,81 min (tiempo de retención)

3-((ferc-butildimetilsilil)oxi)-2,3-dihidro-1H-mdeno-5-carbaldehído

A una solución de ((6-bromo-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)oxi)(ferc-butil)dimetilsilano (5,53 g, 16,89 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (60 ml) se añadió butillitio (2,5 M, 8,11 ml, 20,27 mmol) a -78 °C. La mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante media hora bajo N², después se añadió DMF (6,54 ml, 84 mmol) lentamente en la reacción. La mezcla de reacción se agitó de forma continua durante 2 horas a -78 °C. A continuación, la reacción se inactivó con una solución acuosa saturada de NH⁴CL La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3x). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera y se secó sobre Na²SÜ⁴anhidro. Después de la filtración y la concentración, el residuo se purificó con cromatografía en gel de sílice (PE:EA = 4:1) para proporcionar el compuesto del título (3-((ferc-butildimetilsilil)oxi)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)metanol (4,4 g, 15,92 mmol, 94%). LC-MS m/z no muestra MS, 2,49 min (tiempo de retención)

3-((ferc-butildimetilsilil)oxi)-2,3-dihidro-1H-mden-5-il)(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)metanol

A una solución de 5-bromo-1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol (3,60 g, 15,92 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (100 ml) se añadió ferc-butillitio (13,47 ml, 17,51 mmol) a -78 °C en nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 1 horas, a continuación se añadió lentamente 3-((ferc-butildimetilsilil)oxi)-2,3-dihidro-1H-indeno-5-carbaldehído (4,40 g, 15,92 mmol) en THF (20 ml). La mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 2 horas y a temperatura ambiente durante ⁸horas. La reacción se inactivó con una solución saturada de NH⁴Cl y se extrajo con acetato de etilo (3x). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na²SÜ⁴anhidro y se concentró. El residuo se purificó en cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo:acetato de etilo= 1:1) para proporcionar el compuesto del título (3-((ferc-butildimetilsilil)oxi)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il (1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)metanol (2,24 g, 11,76 mmol, rendimiento del 11,08 %). LC/MS m/z 424,1 (M+H)+, 1,97 (tiempo de retención).

-(3-((ferc-butildimetilsilil)oxi)-2,3-dihidro-1H-mden-5-il)-3-(1,4-dimetiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de metilo

A una solución de (3-((ferc-butildimetilsilil)oxi)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)metanol (2 g, 4,72 mmol) en acetonitrilo seco (40 ml), DBU (0,014 ml, 0,094 mmol) y 2,2,2-tricloroacetonitrilo (0,818 g, 5,67 mmol) se añadieron lentamente en nitrógeno a 25 °C. La mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante media hora tras la cual se añadió ((1-metoxi-2-metilprop-1-en-i-il)oxi)trimetilsilano (2,057 g, 11,80 mmol), seguido de 1,1,1-trifluoro-N-((trifluorometil)sulfonil)metanosulfonamida (0,066 g, 0,236 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 2 horas, después de lo cual se añadieron 40 ml de H2O para inactivar la reacción y se extrajo con acetato de etilo (3x). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo:acetato de etilo= 4:1) para proporcionar el compuesto del título 3-(3-((ferc-butildimetilsilil)oxi)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-3-(1,4-dimetiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de metilo como un sólido amarillo. LC/MS m/z 508,2 (M+H)+, 2,52 (tiempo de retención).

3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de metilo

A una solución de 3-(3-((ferc-butildimetilsilil)oxi)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-3-(1,4-dimetiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (1,1 g, 2,166 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (15 ml) a 0 °C, se añadió TBAF (0,623 g, 2,383 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 1 hora, después de lo cual la mezcla se inactivó con una solución saturada de NH⁴Cl (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3x). La capa orgánica combinada se lavó con agua, salmuera, se secó sobre Na²SÜ⁴y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (éter de petróleo:acetato de etilo = 1:1) para proporcionar el compuesto del título, 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (650 mg, 1,487 mmol, rendimiento del 68,6%) en forma de un aceite amarillo. lC/MS m/z 394,1 (M+H)+, 1,88 (tiempo de retención).

3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetil-3-(3-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)propanoato de metilo

A una solución de 3-(1,4-dimetiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (650 mg, 1,652 mmol) en diclorometano (DCM) (50 ml) se añadió peryodinano de Dess-Martin (1401 mg, 3,30 mmol) y una gota de agua. La mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 8 h, tras lo cual se añadió la mezcla se filtró y el filtrado se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (éter de petróleo:acetato de etilo = 1:1) para proporcionar el compuesto del título, 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetil-3-(3-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)propanoato de metilo (570 mg) en forma de un aceite de color amarillo. Lc /MS m/z 392,2 (M+H)+, 1,65 (tiempo de retención).

3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetil-3-(3-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)propanoato de rel-(R)-metilo

El 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetil-3-(3-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)propanoato de metilo (0,57 g, 1,456 mmol) se resolvió mediante CFS quiral (Columna: Chiralpak IA 20x250 mm, 5u; Codisolvente: EtOH al 20 %; Caudal: 50 g/min; Retropresión: 100 Bares) para dar 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetil-3-(3-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)propanoato de rel-(R)-metilo enantioméricamente puro (pico 1) (177,9 mg, 0,454 mmol, rendimiento del 31,2 %). (tiempo de retención CFS quiral: 2,91 min) LCMS m/z 392,2 (M+H)+, 0,99 min (tiempo de retención) y 3-(1,4-dimetiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetil- 3-(3-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-5-il) propanoato de rel-(R)-metilo (pico 2) (184,4 mg, 0,471 mmol, rendimiento del 32,4 %) (tiempo de retención en CFS quiral: 3,93 min) LCMS m/z 392,2 (M+H)+, 0,99 min (tiempo de retención)

3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de rel-(3S)-metilo

A una solución de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetil-3-(3-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)propanoato de rel-(S)-metilo (pico 1) (177 mg, 0,452 mmol) en metanol (3,5 ml) se añadió NaBH⁴(17,11 mg, 0,452 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, después se concentró a presión reducida, se extrajo con DCM (2 x 5 ml), se secó sobre Na²SO⁴, se filtró y se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título, (203,9 mg, 0,518 mmol, rendimiento del 115 %). LCMS m/z 394,2 (M+H)+, 0,96 min (tiempo de retención).

Los compuestos de la Tabla 1 se prepararon mediante un procedimiento similar al descrito para la preparación de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol- 5-il)-3-(3-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de rel-(3S)-metilo. Como se aprecia por los expertos en la técnica, estos ejemplos análogos pueden implicar variaciones en las condiciones de reacción generales.

Tabla 1

Ácido rel-3S- (1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetil-3-(rel- (R) -3-(4, 6,6-trimetil-3-oxo-1,4-diazepan-1-il) -2,3-dihidro-1H-inden-5-il)propanoico

A una mezcla de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de rel-(3S)-metilo (100 mg, 0,254 mmol) en diclorometano (1,0 ml) se añadió SOCh (0,037 ml, 0,508 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y luego el disolvente se eliminó al vacío. El residuo resultante se disolvió en acetonitrilo (3,0 ml) y tetrahidrofurano (1,0 ml) para dar una solución intermedia.

A 4,6,6-trimetil-3-oxo-1,4-diazepan-1-carboxilato de terc-butilo (130 mg, 0,508 mmol) se añadió HCl (4,0M en pdioxano) (0,635 ml, 2,54 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas, luego se eliminó el disolvente al vacío. Al residuo resultante se le añadió la solución intermedia anterior seguida de yoduro de sodio (19,05 mg, 0,127 mmol) y K²CO³(140 mg, 1,017 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a 40 °C durante 21 horas, después se filtró. La torta del filtro se lavó con acetonitrilo (3 ml) y el filtrado se concentró al vacío. El residuo resultante se disolvió en metanol (3,0 ml) antes de añadir NaOH (3 N) (0,678 ml, 2,033 mmol). La mezcla de reacción resultante se calentó con microondas a 130 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se acidificó con HCI (3 N) (0,678 ml, 2,033 mmol), se evaporó al vacío, se purificó mediante HPLC de fase inversa (modificador de ácido fórmico) y luego se separó adicionalmente con CFS quiral (Chiralpak IA 20x250 mm, 5u; Codisolvente: 25 % de MeOH; Caudal: 50 g/min; Retropresión: 10.000 kPa) para dar el compuesto del título, (32,5 mg, 0,063 mmol, rendimiento del 24,70 %). LC/MS: m/z 518,1 (M+H)+, 0,79 min (tiempo de retención).

Ejemplo 11 Ácido rel-3S-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetil-3-(rel-(S)-3-(4,6,6-trimetil-3-oxo-1,4-diazepan-1 -il)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)propanoico

A 4,6,6-trimetil-3-oxo-1,4-diazepan-1-carboxilato de terc-butilo (130 mg, 0,508 mmol) se añadió HCl (4,0M en pdioxano) (0,635 ml, 2,54 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas, luego se eliminó el disolvente al vacío. Al residuo resultante se le añadió la solución intermedia anterior seguida de yoduro de sodio (19,05 mg, 0,127 mmol) y K²CO³(140 mg, 1,017 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a 40 °C durante 21 horas, después se filtró. La torta del filtro se lavó con acetonitrilo (3 ml) y el filtrado se concentró al vacío. El residuo resultante se disolvió en metanol (3,0 ml) antes de añadir NaOH (3 N) (0,678 ml, 2,033 mmol). La mezcla de reacción resultante se calentó con microondas a 130 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se acidificó con HCI (3 N) (0,678 ml, 2,033 mmol), se evaporó al vacío, se purificó mediante HPLC de fase inversa (modificador de ácido fórmico) y luego se separó adicionalmente con CFS quiral (Chiralpak IA 20x250 mm, 5u; Codisolvente: 25 % de MeOH; Caudal: 50 g/min; Retropresión: 10.000 kPa) para dar el compuesto del título, (13,5 mg, 0,026 mmol, rendimiento del 10,26 %). LC/MS: m/z 518,1 (M+H)+, 0,78min (tiempo de retención).

Ejemplo 12 Ácido rel-(3R)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetil-3-(3-(4,6,6-trimetil-3-oxo-1,4-diazepan-1-il)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il) propanoico

A una mezcla de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de rel-(3R)-metilo (100 mg, 0,254 mmol) en diclorometano (1,0 ml) se añadió SOCh (0,037 ml, 0,508 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y luego el disolvente se eliminó al vacío. El residuo se disolvió en acetonitrilo (3,0 ml) y tetrahidrofurano (1,0 ml) para dar una solución intermedia.

A 4,6,6-trimetil-3-oxo-1,4-diazepan-1-carboxilato de terc-butilo (130 mg, 0,508 mmol) se añadió HCl (4,0M en pdioxano) (0,635 ml, 2,54 mmol). Al residuo resultante se añadió la solución intermedia anterior, después yoduro sódico (19,05 mg, 0,127 mmol) y K²CO³(140 mg, 1,017 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a 40 °C durante 21 h. La mezcla de reacción se filtró. La torta del filtro se lavó con acetonitrilo (3 ml) y el filtrado se concentró al vacío, luego se disolvió en metanol (3,0 ml) y se añadió NaOH (3 N) (0,678 ml, 2,033 mmol). La mezcla de reacción resultante se calentó con microondas a 130 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se acidificó con HCI (3N) (0,678 ml, 2,033 mmol), se evaporó al vacío, se purificó mediante HPLC de fase inversa (modificador de ácido fórmico) para dar el compuesto del título (1,8 mg, 3,48 |jmol, rendimiento del 1,368 %). LC/MS: m/z 518,4 (M+H)+, 0,77min (tiempo de retención).

Ejemplo 13 ácido 3-(1,4-dimetiMH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-M)-2,2-dimetM-3-(3-(4,6,6-trimetM-3-oxo-1,4-diazepan-1-il)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il) propanoico

A la mezcla de 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (0,060 g, 0,152 mmol) en diclorometano (0,50 ml) se le añadió SOCh (0,022 ml, 0,305 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos y luego el disolvente se eliminó al vacío. El residuo se disolvió en acetonitrilo (1,5 ml) y tetrahidrofurano (0,50 ml) para dar una solución intermedia.

A 4,6,6-trimetil-3-oxo-1,4-diazepan-1-carboxilato de ferc-butilo (0,078 g, 0,305 mmol) se añadió HCl (4,0 M en pdioxano) (0,381 ml, 1,525 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y luego se evaporó. A este residuo se le añadió la solución intermedia anterior seguida de yoduro de sodio (0,011 g, 0,076 mmol) y K²CO³(0,084 g, 0,610 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a 40 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se filtró. La torta del filtro se lavó con acetonitrilo (2 ml) y el filtrado se concentró al vacío. El residuo resultante se disolvió en metanol (1,5 ml) antes de añadir NaOH (3 N) (0,407 ml, 1,220 mmol). La mezcla de reacción resultante se calentó con microondas a 130 °C durante 1 hora, después se acidificó con HCI (3 N) (0,407 ml, 1,220 mmol), se evaporó al vacío, se purificó mediante HPLC de fase inversa (modificador de ácido fórmico) para dar el compuesto del título (26,4 mg, 0,051 mmol, rendimiento del 33,4 %). LC/MS: m/z 518,5 (M+H)+, 0,78min (tiempo de retención).

Ejemplo 14 Ácido 3-((1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((4,6,6-trimetil-3-oxo-1,4-diazepan-1-il)metil)fenil) propanoico

(5-bromo-2-metilfenil)metanol

A una solución de ácido 5-bromo-2-metilbenzoico (70 g, 326 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (700 ml) agitada en nitrógeno a 0 °C se añadió una solución en tolueno de complejo de borano-sulfuro de metilo (244 ml, 488 mmol) gota a gota durante 15 minutos. La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas. La reacción se enfrió a 0 °C y se inactivó con metanol (500 ml) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y después se concentró. El residuo bruto se diluyó con acetato de etilo (1 l) y se lavó con HCl 1 N (500 ml), solución de salmuera (500 ml) y se secó sobre Na²SO⁴, se filtró y se concentró para dar el compuesto del título (49 g, 244 mmol, rendimiento del 74,9%). RMN 1H (400 MHz, DMSO) ⁸= 7,52 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 8,0, 2,2 Hz, 1H), 7,12-7,03 (m, 1H), 5,22 (td, J = 5,5, 1,8 Hz, 1H), 4,48 (dd, J = 5,1, 1,8 Hz, 2H), 2,17 (s, 3H).

4-Bromo-2-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-1 -metilbenceno

A una solución agitada de (5-bromo-2-metilfenil)metanol (100 g, 497 mmol) en DMF seca (800 ml) se añadió NaH (21,88 g, 547 mmol). Después de que la mezcla de reacción se agitara durante 30 minutos, se añadió 1-(clorometil)-4-metoxibenceno (82 g, 522 mmol) a 0 °C y la mezcla de reacción se agitó durante otras 2 horas a temperatura ambiente. Después, la reacción se diluyó con Et²O (200 ml) y agua (200 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera (300 ml), se secó sobre Na²SO⁴y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante una columna de gel de sílice para producir 4-bromo-2-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-1-metilbenceno (140 g, 436 mmol, rendimiento del 88 %) como un aceite transparente. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 2,27 (s, 3H) 3,84 (s, 3H) 4,49 (s, 2H), 4,54 (s, 2H), 6,92 (d, J = 8,8, 2H), 6,94 (d, J = 8,4, 1H), 7,31-7,35 (m, 3H), 7,54 (d, J = 2, 1H).

3-(4-metoxibencil)oxi)metil)-4-metilbenzaldehído

A una solución agitada de 4-bromo-2-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-1-metilbenceno (80 g, 249 mmol) en THF (800 ml) a -78 °C en N², se añadió cuidadosamente BuLi 2,5M en hexano (120 ml, 299 mmol). La mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 65 minutos y luego se añadió DMF (38,6 ml, 498 mmol). La mezcla de reacción se agitó de -78 °C a 25 °C durante otros 30 minutos. La mezcla se inactivó con NH⁴Cl saturado (300 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 500 ml). La capa orgánica se lavó con agua (300 ml) y salmuera (2 x 100 ml), se secó (Na²SO⁴) y se concentró. El residuo se lavó con éter de petróleo: EtOAc = 10/1 (2.000 ml) para dar el compuesto del título (50 g, 185 mmol, rendimiento del 74,3 %) como un sólido. CL-EM m/z 288,1 (M ^O )+, 2,04 min (tiempo de retención).

3-hidroxi-3-(3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo

Una mezcla de 3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-4-metilbenzaldehído (4 g, 14,80 mmol), 1-metilimidazol (0,118 ml, 1,480 mmol), ((1-metoxi-2-metilprop-1-en-1-il) oxi) trimetilsilano (5,16 g, 29,6 mmol) y cloruro de litio (0,125 g, 2,96 mmol) en N,N-dimetilformamida (DMF) (15 ml ) se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas. Se añadió NaOH (14,80 ml, 14,80 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas. Se añadieron agua (20 ml) y fluoruro de hidrógeno y potasio (1,734 g, 22,20 mmol) y se agitaron durante 2 horas, seguido de la adición de HCl 1 N (14,80 ml, 14,80 mmol). Se agitó durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua helada (10 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 20 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (20 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El residuo en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida eluyendo con EtOAc: hexano (2:8) para dar el compuesto del título (2 g, 5,37 mmol, rendimiento del 36,3 %) como un líquido amarillo. LCMS m/z 390,23 (M+18)+, 4,07 min (tiempo de retención)

3-(3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(prop-2-in-1-iloxi) propanoato de metilo

A una solución de 3-hidroxi-3-(3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (24 g, 64,4 mmol) y 3-bromoprop-1-ino en tolueno (14,37 g, 97 mmol) en N,N-dimetilformamida (DMF) (250 ml) a 0°C se añadió NaH (2,320 g, 97 mmol) en nitrógeno. Se agitó durante 30 minutos. La reacción se inactivó con una solución saturada de NaHCO³y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título (26 g, 55,2 mmol, rendimiento del 86 %) en forma de líquido. LCMS m/z 428,17 (M+18)+, 2,92 min (tiempo de retención)

3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(prop-2-in-1-iloxi) propanoato de metilo

A una solución de 3-(3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(prop-2-in-1-iloxi) propanoato de metilo (13 g, 31,7 mmol) en diclorometano (DCM) (40 ml) y agua ( l0 ml) a 0 °C se añadió DDQ (10,78 g, 47,5 mmol). Se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se inactivó con agua helada, se extrajo con DCM dos veces. La capa orgánica se secó sobre Na²SO⁴anhidro, se filtró y se concentró. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida eluyendo con EtOAc: hexano = 12:88). Las fracciones deseadas se concentraron para dar el compuesto del título (8 g, 13,63 mmol, rendimiento del 43,0 %) como un líquido incoloro. LC MS m/z 291,20 (M+H)+, 2,20 min (tiempo de retención)

3-((1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il) metoxi) -3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo

A la mezcla de 3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(prop-2-in-1-iloxi) propanoato de metilo (1,452 g, 5,0 mmol) en isopropanol (10 ml), tetrahidrofurano (5 ml) y agua (4 ml) se añadió azida sódica (0,813 g, 12,50 mmol), DIEA (0,175 ml, 1,000 mmol), yodoetano (0,929 ml, 11,50 mmol) y yoduro de cobre (I) (0,143 g, 0,750 mmol). La mezcla de reacción resultante se calentó con microondas a 80 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se evaporó, purificado con cromatografía ultrarrápida sobre columna de gel de sílice para dar el compuesto del título (1,2142 g, 3,36 mmol, rendimiento del 67,2 %). LC/MS: m/z 362,1 (M+H)+, 0,82 min (tiempo de retención).

Ácido 3-((1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il) metoxi)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((4,6,6-trimetil-3-oxo-1,4-diazepan-1-il)metil)fenil) propanoico

A la mezcla de 3-((1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (70 mg, 0,194 mmol) en diclorometano (0,5 ml) se añadió SOCh (0,028 ml, 0,387 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos y luego el disolvente se eliminó al vacío. El residuo se disolvió en N,N-dimetilformamida (3,0 ml) y luego se añadió 1,6,6-trimetil-1,4-diazepan-2-ona, clorhidrato (56,0 mg, 0,291 mmol) y DIEA (0,135 ml, 0,775 mmol). La mezcla de reacción resultante se calentó con microondas a 100 °C durante 1 hora. El disolvente se eliminó al vacío. El residuo resultante se disolvió en metanol (2,0 ml) antes de añadir NaOH (3,0 N) (0,516 ml, 1,549 mmol). La mezcla de reacción resultante se calentó con microondas a 100 °C durante 60 min, se calentó de nuevo con microondas a 120 °C durante 60 minutos. A la mezcla de reacción se le añadió más metanol (2,0 ml) y NaOH (3,0 N) (0,516 ml, 1,549 mmol). La mezcla de reacción resultante se calentó con microondas a 120 °C durante 60 minutos. La mezcla de reacción se acidificó con HCl (3,0 N) (0,516 ml, 1,549 mmol), se evaporó al vacío, se purificó mediante HPLC de fase inversa (modificador de ácido fórmico) para dar el compuesto del título (25,1 mg, 0,052 mmol, rendimiento del 26,7 %). LC/MS: m/z 486,3 (M+H)+, 0,80 min (tiempo de retención).

Ejemplo 15

Ácido 3-(4-cloro-3-((6,6-dimetil-3-oxo-4-propil-1,4-diazepan-1-il) metil)fenil)-5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2,2-dimetilpentanoico

(5-bromo-2-clorofenil)metanol

A una solución de ácido 5-bromo-2-clorobenzoico (5 g, 21,23 mmol), en tetrahidrofurano (THF) (10 ml), se añadió complejo de borano-sulfuro de metilo 10 M (2,123 ml, 21,23 mmol) a 0 °C. Después, la reacción se calentó a 23 °C y se agitó durante 14 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se añadió más complejo de borano-sulfuro de metilo 10 M (1,062 ml, 10,62 mmol) a la mezcla de reacción. Después de ello, la reacción se enfrió en un baño de agua helada y se añadió lentamente metanol (2,00 ml). Cuando cesó la mayor parte del burbujeo, los disolventes volátiles se eliminaron al vacío y el residuo se disolvió en EtOAc (10 ml) y se lavó con NaHCO³acuoso saturado. La capa acuosa se retroextrajo con EtOAc (50 ml) y las capas combinadas de EtOAc se lavaron con agua (5 ml) y NaCl acuoso saturado, se secaron sobre Na²SO⁴y se concentraron para dar el compuesto del título. (4,62 g, rendimiento del 98 %) RMN 1H (400 MHz, METANOL-d⁴) 87,70 (s, 1H), 7,40 (d, J = 8,28 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,53 Hz, 1H), 4,66 (s, 2H)

4-Bromo-1-cloro-2-(((4-metoxibencil)oxi)metil) benceno

Una solución de (5-bromo-2-clorofenil)metanol (5,361 g, 24,21 mmol) en N,N-dimetilformamida (DMF) (40 ml) en argón, se enfrió en un baño de hielo y se añadió cuidadosamente hidruro de sodio al 60 % (1,936 g, 48,4 mmol) en varias porciones. La reacción se agitó a 23 °C durante 1 hora y luego se enfrió a 10 °C en un baño de hielo. Se añadió 1-(clorometil)-4-metoxibenceno (4,92 ml, 36,3 mmol) y la reacción se agitó a 23 °C durante 14 horas. La reacción se inactivó con agua (25 ml), se agitó durante 5 minutos y se diluyó con agua (100 ml) y EtOAc (300 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc adicional (2 x 200 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (4 x 100 ml) NaCl acuoso saturado (2 x 100 ml), se secaron con Na²SO⁴y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con EtOAc al 0-10 %/hexano para proporcionar el compuesto del título. (5,81 g, rendimiento del 64 %) Cl/EM m/z = 339 (M+H)+, 1,40 min (tiempo de retención)

5-(trimetilsilil)pent-4-inal

A una solución de peryodinano de Dess-Martin (19,54 g, 46,1 mmol) en diclorometano (DCM) (30 ml) a 0 °C se añadió una solución de 5-(trimetilsilil)pent-4-in-1-ol (6,81 ml, 37,5 mmol) en diclorometano (DCM) (30 ml) en porciones y se agitó durante 1 hora. Después, la reacción se inactivó con una solución 0,1 N de tiosulfato de sodio que contenía Na²CO³y se agitó durante 10 minutos. La capa acuosa se lavó con DCM (2 x 30 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con EtOAc al 0-25 %/hexano para proporcionar el compuesto del título. (4,78 g, rendimiento del 83 %) RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 89,79 (s, 1H), 2,63-2,70 (m, 2H), 2,50-2,57 (m, 2H), 0,14 (s, 9H).

1-(4-cloro-3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)fenil)-5-(trimetilsilil)pent-4-in-1-ol

En un matraz lavado con nitrógeno secado al horno, se disolvió cuidadosamente 5-(trimetilsilil)pent-4-inal (4,22 g, 27,4 mmol) en tetrahidrofurano seco (THF) (81 ml) y después se agitó con tamices moleculares activados durante 2 horas. En un matraz aparte, se disolvió 4-bromo-1-cloro-2-(((4-metoxibencil)oxi)metil) benceno (4,45 g, 13,03 mmol) en tetrahidrofurano seco (THF) (81 ml) y se agitó con tamices moleculares activados durante 2 horas. A continuación, esta solución se enfrió hasta -78 °C y se agitó durante 30 minutos. La solución de 5-(trimetilsilil)pent-4-inal se añadió lentamente al litiado y se agitó a -78 °C durante 2 horas. Después, la reacción se diluyó con agua (25 ml) y EtOAc (75 ml). La capa acuosa se extrajo con una porción más de EtOAc (50 ml) y las capas combinadas de EtOAc se lavaron con agua (50 ml) y NaCl (50 ml) acuoso saturado, se secaron sobre Na²SO⁴y se concentraron. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa en condiciones neutras para proporcionar el compuesto del título. (1,00 g, rendimiento del 18%) RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 7,49 (s, 1H), 7,28-7,35 (m, 3H), 7,20-7,25 (m, 1H), 6,90 (d, J = 8,03 Hz, 2H), 4,86 (dd, J = 5,02, 7,53 Hz, 1H), 4,60 (d, J = 15,31 Hz, 4H), 3,88 (s a, 1H), 3,81 (s, 3H), 2,23 2,43 (m, 2H), 1,83-2,02 (m, 2H), 0,13-0,19 (m, 9H).

(5-Bromo-5-(4-cloro-3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)fenil)pent-1-in-1-il) trim etilsilano

A una solución de 1-(4-cloro-3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)fenil)-5-(trimetilsilil)pent-4-in-1-ol (1 g, 2,398 mmol) en diclorometano (DCM) (48,0 ml) en argón, se añadió trifenilfosfina (unida al polímero) (3,18 g, 7,19 mmol) seguido de perbromometano (0,954 g, 2,88 mmol) y se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. Luego, la reacción se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con EtOAc al 0 10 %/hexano para proporcionar el compuesto del título. (0,830 g, rendimiento del 72%) RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 87,57 (s, 1H), 7,35 (d, J = 8,28 Hz, 3H), 7,29 (s a, 1H), 6,93 (d, J = 8,03 Hz, 2H), 5,08-5,14 (m, 1H), 4,62 (d, J = 10,79 Hz, 4H), 3,85 (s, 3H), 2,22-2,51 (m, 4H), 0,19 (s, 9H)

3-(4-cloro-3-(((4-metoxibencil)oxi)metilfenil)-2,2-dimetil-7-(trim etilsilil) hept-6-inoato de bencilo

Una solución a -70 °C de diisopropilamina (2,424 ml, 17,29 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (25,8 ml) en argón, se trató con n-butillitio 1,6 M en hexanos (6,49 ml, 10,38 mmol) y se agitó a -70 °C durante 15 minutos, se calentó a 0 °C durante 15 minutos y luego se volvió a enfriar a -70 °C. Se añadió gota a gota isobutirato de bencilo (1,967 ml, 11,07 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (25,8 ml) a la solución y se agitó a -70 °C durante 45 minutos, se calentó a -50 °C durante 15 minutos y se volvió a enfriar a -70 °C. (5-Bromo-5-(4-cloro-3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)fenil)pent-1-in-1-il)trimetilsilano (0,830 g, 1,729 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (25,8 ml) luego se añadió gota a gota al enolato seguido de 1,3-dimetiltetrahidropirimidin-2 (1H)-ona seca (4,18 ml, 34,6 mmol) y se agitó durante 1 hora a -70 °C, se calentó a -45 °C y se agitó durante 1 hora. Después, la reacción se diluyó con agua y EtOAc (30 ml). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas combinadas de EtOAc se lavaron con agua, NaCl acuoso saturado, se secaron con Na²SO⁴y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con EtOAc al 0-10%/hexano para proporcionar el compuesto del título. (0,600 g, rendimiento del 60%). RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 87,21-7,44 (m, 9H), 7,00 (d, J = 8,28 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 8,03 Hz, 2H), 5,02-5,13 (m, 2H), 4,52-4,61 (m, 4H), 3,83 (s, 3H), 3,11 (d, J = 12,05 Hz, 1H), 1,77-2,08 (m, 4H), 1,21 (s, 3H), 1,11 (s, 3H), 0,15 (s, 9H).

3-(4-doro-3-(((4-metoxibencM)oxi)metM)fenM)-2,2-dimetMhept-6-moato de bencilo

Se disolvió 3-(4-cloro-3-(((4-metoxibencil)oxi)metil) fenil)-2,2-dimetil-7-(trimetilsilil)hept-6-inoato de bencilo (600 mg, 1,039 mmol) en metanol (5,547 ml) y se combinó con carbonato de potasio (718 mg, 5,20 mmol) y se agitó durante 2 horas. Al finalizar, se condensó el metanol y el aceite residual se diluyó con agua y se extrajo con DCM (3X). Las capas orgánicas se secaron con MgSO⁴y se eliminaron al vacío para proporcionar el compuesto del título, (400 mg, 0,792 mmol, rendimiento del 76 %). LC/MS m/z 527(M+Na)+, 1,56 min (tiempo de retención)

3-(4-cloro-3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)fenil)-5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2,2- dimetilpentanoato de bencilo

Se añadieron azida de sodio (129 mg, 1,980 mmol), yodoetano (146 pl, 1,822 mmol), yoduro de cobre (I) (22,63 mg, 0,119 mmol) y base de Hunig (27,7 pl, 0,158 mmol) a una solución de 3-(4-cloro-3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)fenil)-2,2-dimetilhept-6-inoato de bencilo (400 mg, 0,792 mmol) en ferc-butanol (1951 pl)) y agua ( 1951 pl) y se calentó en el microondas a 70 °C durante 1 hora. La reacción se enfrió y se diluyó con EtOAc (150 ml) y agua (50 ml). La capa acuosa se extrajo de nuevo con EtOAc (75 ml) y las capas de EtOAc combinadas se lavaron con agua (50 ml), NaCl acuoso saturado (25 ml), se secaron sobre Na²SO⁴y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con EtOAc al 0-70 %/hexano para proporcionar el compuesto del título. (0,400 g, rendimiento del 75 %). LC/MS m/z = 576 (M+H)+, 1,48 min (tiempo de retención).

3-(4-cloro-3-(hidroximetil)fenil)-5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2,2-dimetilpentanoato de bencilo 3-(4-doro-3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)fenil)-5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2,2-dimetilpentanoato de bencilo (810 mg, 1,406 mmol) en acetonitrilo (6522 |jl) con nitrato de amonio cérico (2312 mg, 4,22 mmol) y agua (725 |jl) y se agitó durante 2 horas. La reacción se diluyó con EtOAc (100 ml) y agua (50 ml) y las fases se separaron. La capa acuosa. se extrajo de nuevo con EtOAc (50 ml) y las capas de EtOAc combinadas se lavaron con agua (50 ml), NaCl acuoso saturado, se secaron con Na²SO⁴y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con EtOAc al 0-100 %/hexano para proporcionar el compuesto del título. (0,510 g, rendimiento del 74 %). LC/MS m/z = 456 (M+H)+, 1,10 min (tiempo de retención).

3-(4-cloro-3-((6,6-dimetil-3-oxo-4-propil-1,4-diazepan-1-il) metil) feml)-5-(1-etiMH-1,2,3-tnazol-4-M)-2,2-dim etilpentanoato de bencilo

A una solución de 3-(4-cloro-3-(hidroximetil)fenil)-5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2,2-dimetilpentanoato de bencilo (60 mg , 0,132 mmol) en diclorometano (DCM) (6 ml), se añadió cloruro de tionilo (0,019 ml, 0,263 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se eliminó el disolvente y el residuo se disolvió en acetonitrilo (10,00 ml) y 6,6-dimetil-1-propil-1,4-diazepan-2-ona, clorhidrato (58,1 mg, 0,263 mmol) y DIEA (0,138 ml, 0,790 mmol) se añadieron a la solución. La reacción se calentó en un microondas a 120 °C durante 2,5 horas. La mezcla de reacción se condensó y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa en condiciones neutras para proporcionar el compuesto del título. (0,080 g, 0,129 mmol, rendimiento del 98 %). LC/MS m/z = 622 (M+H)+, 1,27 min (tiempo de retención).

3-(4-cloro-3-((6,6-dimetil-3-oxo-4-propil-1,4-diazepan-1-il) metil)fenil)-5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2,2-dimetilpentanoato de bencilo (75 mg, 0,121 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (2,000 ml), agua (1,000 ml) y metanol (2 ml) en un vial de reacción de microondas. Se añadió hidróxido de litio (14,43 mg, 0,603 mmol) a la mezcla de reacción y se agitó en el microondas a 100 °C durante 1 hora. La reacción se acidificó con una solución de ácido fórmico al 10 % y se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa en condiciones de ácido fórmico para proporcionar el compuesto del título. (0,046 g, rendimiento del 71 %). LC/MS m/z = 532 (M+H)+, 1,03 min (tiempo de retención).

Ejemplo 16 Ácido 3-(4-Cloro-3-((4,6,6-trimetil-3-oxo-1,4-diazepan-1-il)metil)fenil)-5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2 ,2-dimetilpentanoico

3-(4-cloro-3-((4,6,6-trimetil-3-oxo-1,4-diazepan-1-il) metil)fenil)-5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2,2-dimetilpentanoato de bencilo

A una solución de 3-(4-doro-3-(hidroximetil)fenil)-5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2,2-dimetilpentanoato de bencilo (60 mg, 0,132 mmol) en diclorometano (DCM) (6 ml), se añadió cloruro de tionilo (0,019 ml, 0,263 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se eliminó el disolvente y se disolvió el residuo en acetonitrilo (6,00 ml). DIEA (0,138 ml, 0,790 mmol) y se añadió 1,6,6-trimetil-1,4-diazepan-2-ona, clorhidrato (50,7 mg, 0,263 mmol) y la reacción se calentó mediante microondas a 120 °C durante 2,5 horas. La reacción se concentró y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa en condiciones neutras para proporcionar el compuesto del título (0,054 g, rendimiento del 69 %). LC/MS m/z = 594 (M+H)+, 1,13 min (tiempo de retención).

Ácido 3-(4-Cloro-3-((4,6,6-trimetil-3-oxo-1,4-diazepan-1-il)metil)fenil)-5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2,2-dimetilpentanoico

Se disolvió 3-(4-cloro-3-((4,6,6-trimetil-3-oxo-1,4-diazepan-1-il) metil)fenil)-5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2,2-dimetilpentanoato de bencilo (54 mg, 0,091 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (2.000 ml), agua (1.000 ml) y metanol (2 ml) en un vial de reacción de microondas. Se añadió hidróxido de litio (10,88 mg, 0,454 mmol) a la mezcla de reacción y se agitó a 100 °C durante 2 horas en el microondas. La reacción se inactivó con ácido fórmico al 10 % hasta que se acidificó y los disolventes se concentraron. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa en condiciones de ácido fórmico para proporcionar el compuesto del título (0,025 g, rendimiento del 54 %). LC/MS m/z = 504 (M+H)+, 0,90 min (tiempo de retención).

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de Fórmula (I): en la que:

R' es hidrógeno o -alquilo C^{1 -3};

R²es hidrógeno, -alquilo C^{1 -4}, -CF³o halógeno;

R³es -(CH²)m;

R⁴es hidrógeno o -alquilo C^{1 -3};

A es

R⁵es hidrógeno, -alquilo C^1-5o -(CH²)n-cicloalquilo C^3-5;

R6 es hidrógeno o -alquilo C^{1 -4};

R⁷es hidrógeno, -alquilo C^1.5, -cicloalquilo C^{3 -7}, -heterocicloalquilo C^4-8, -alcoxi C^1.5, -alquil C^{1 -3}-O-alquilo C^1.3, -alquil C^{1 --3}-NH-alquilo C^1..3, -alquil C^{1 -3}-SO²alquilo C^1.3, -alquil C^{1 --3}-heterocicloalquilo C^4--8, -alquil C1-3-C(O)NR4Ra o heteroarilo, en el que cada uno de -alquilo C^{1 --5}, -cicloalquilo C^{3 -7}, -heterocicloalquilo C^{4 -7}, -alcoxi C^1.5, -alquil C¹-³-O-alquilo C^1.3, -alquil C^{1 --3}-NH-alquilo C^1..3, -alquil C^{1 -3}-C(O)NR⁴Ra o heteroarilo no está sustituido o está sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre -OH, -CO²H,

o Ra y R⁷junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 5-8 miembros, un anillo heterocíclico bicíclico de 8-11 miembros o un anillo heterocíclico bicíclico con puente de 9-10 miembros, en el que cada anillo de 5-8 miembros, el anillo bicíclico de 8-11 miembros o el anillo bicíclico con puente de 9-10 miembros incluye opcionalmente un -C(O) o un -S(O)², y en el que cada anillo de 5-8 miembros, anillo bicíclico de 8-11 miembros o anillo bicíclico con puente de 9-10 miembros opcionalmente contiene uno, dos o tres átomos de oxígeno en el anillo, uno, dos o tres átomos de anillo de azufre o uno, dos o tres átomos de nitrógeno en el anillo y en el que cada anillo de 5-8 miembros, anillo bicíclico de 8-11 miembros o anillo bicíclico con puente de 9-10 miembros no está sustituido o está sustituido por uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre -alquilo C^{1 --5}, -cicloalquilo C^{3 -7}, -heterocicloalquilo C^4-7, -(CH²)fenilo, halógeno, -NR³R⁴, -CHF², -CF³y -(CH²)n-O-(CH2)m-CH3;

R8 es hidrógeno o -alquilo C^{1 -4};

Rg es hidrógeno o -alquilo C^{1 -4};

m es 1, 2 o 3;

n es 0, 1, 2 o 3; y

X es independientemente CH o N;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que:

B es benzotriazolilo que no está sustituido o está sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre -alquilo C¹-³;

D es -C(O)OH;

R¹es de manera independiente hidrógeno o -alquilo C¹-³;

R²es metilo o cloro;

R³es (-CH²)m;

A es

R⁵es -alquilo C^1-5o -(CH²)n-cicloalquilo C^3-5;

R8 es hidrógeno o metilo;

Rg es hidrógeno o metilo;

m es ¹;

n es ⁰o ¹; y

X es CH;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

3. El compuesto de la reivindicación 1, seleccionado entre:

ácido (S)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((4-metil-3-oxo-1,4-(S)-3-(3-((4-ciclopropil-6,6-dimetil-3-oxo-1,4-diazepan-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoico;

ácido (S)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((4-metil-3-oxo-1,4-(S)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo [d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((6,6-dimetil-3-oxo-4-propil-1,4-diazepan-1-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico;

ácido (S)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((4-metil-3-oxo-1,4-(S)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d'][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((4-etil-6,6-dimetil-3-oxo-1,4-diazepan-1-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico;

ácido 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((6-etil-4-metil-3-oxo-1,4-diazepan-1-il)metil)-4-metilfenil)-².²- dimetilpropanoico;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

4. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-3 y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

5. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-3 para su uso en terapia.

6. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-3 para su uso en el tratamiento de trastornos respiratorios y no respiratorios, que incluyen EPOC, asma, LPA, SDRA, fibrosis, asma crónica y asma aguda, enfermedad pulmonar secundaria a exposiciones ambientales, infección pulmonar aguda, infección pulmonar crónica, enfermedad de a l antitripsina, fibrosis quística, enfermedades autoinmunitarias, nefropatía diabética, enfermedad renal crónica, lesión renal aguda inducida por septicemia, lesión renal aguda (LRA), enfermedad renal o disfunción observada durante el trasplante de riñón, hipertensión arterial pulmonar, ateroesclerosis, hipertensión, insuficiencia cardíaca, síndrome coronario agudo, infarto de miocardio, reparación del miocardio, remodelación cardíaca, arritmias cardíacas, enfermedad de Parkinson (EP), enfermedad de Alzheimer (EA), ataxia de Friedreich (AF), esclerosis lateral amiotrófica (ELA), esclerosis múltiple (EM), enfermedad inflamatoria intestinal, cáncer de colon, DMRE neovascular (seca) y DMRE neovascular (húmeda), lesión ocular, distrofia corneal endotelial de Fuchs (DCEF), uveítis u otras afecciones oculares inflamatorias, Esteatohepatitis

No alcohólica (EHNA), hepatopatía inducida por toxinas (por ejemplo, enfermedad hepática inducida por paracetamol), hepatitis vírica, cirrosis, psoriasis, dermatitis/efectos tópicos de la radiación, inmunosupresión debida a exposición a la radiación, preeclampsia y mal de altura.

7. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 6, en el que la enfermedad es EPOC.

8. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 6, en el que la enfermedad es insuficiencia cardíaca.

9. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 6-8, en el que el compuesto se administra por vía oral.

10. Un compuesto para su uso de acuerdo con las reivindicaciones 6-8, en el que el compuesto se administra por vía intravenosa.

11. Un compuesto para su uso de acuerdo con las reivindicaciones 6-8, en el que el compuesto se administra por inhalación.