ES2908941T3 - Triazoles unidos a éter como reguladores de NRF2 - Google Patents

Triazoles unidos a éter como reguladores de NRF2 Download PDF

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Anthony William James Cooper
Nicole Cathleen Goodwin
Charlotte Mary Griffiths-Jones
Thomas Daniel Heightman
Jeffrey K Kerns
Hendrika Maria Gerarda Willems
Hongxing Yan
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Astex Therapeutics Ltd
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Abstract

Compuesto seleccionado de: ácido (3R)-((1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-(((S)-4-metil-1,1-dióxido-4,5- dihidropirido[4,3-f][1,2]tiazepin-2(3H)-il)metil)fenil)propanoico; ácido (3R)-((1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-(((S)-4-metil-1,1-dióxido-4,5- dihidropirido[2,3-f][1,2]tiazepin-2(3H)-il)metil)fenil)propanoico; ácido (3S)-((1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-(((R)-4-metil-1,1-dióxido-4,5- dihidropirido[4,3-f][1,2]tiazepin-2(3H)-il)metil)fenil)propanoico; ácido (3S)-((1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-(((R)-4-metil-1,1-dióxido-4,5- dihidropirido[2,3-f][1,2]tiazepin-2(3H)-il)metil)fenil)propanoico; ácido (3S)-((1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-(((R)-4-metil-1,1-dióxido-4,5- dihidrobenzo[f][1,2]tiazepin-2(3H)-il)metil)fenil)propanoico; ácido (3R)-((1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-(((R)-4-metil-1,1-dióxido-4,5- dihidropirido[4,3-f][1,2]tiazepin-2(3H)-il)metil)fenil)propanoico; ácido (R)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-(((R)-4-metil-1,1-dióxido-4,5-dihidropirido[4,3-f][1,2]tiazepin-2(3H)- il)metil)fenil)-3-((1-propil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)propanoico; ácido (3R)-((1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-(((R)-4-metil-1,1-dióxido-4,5- dihidropirido[2,3-f][1,2]tiazepin-2(3H)-il)metil)fenil)propanoico; ácido (3S)-((1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-(((R)-4-etil-1,1-dióxido-4,5- dihidrobenzo[f][1,2]tiazepin-2(3H)-il)metil)fenil)propanoico; ácido (3R)-((1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-(((R)-4-metil-1,1-dióxido-4,5- dihidrobenzo[f][1,2]tiazepin-2(3H)-il)metil)fenil)propanoico; ácido (3S)-((1-(2-(2-metoxietoxi)etil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-(((R)-4-metil-1,1- dióxido-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)fenil)propanoico; ácido (3S)-((1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-(((S)-4-metil-1,1-dióxido-4,5- dihidropirido[2,3-f][1,2]tiazepin-2(3H)-il)metil)fenil)propanoico; ácido (3S)-((1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-(((R)-4-metil-1,1-dióxido-4,5- dihidropirido[4,3-f][1,2]tiazepin-2(3H)-il)metil)fenil)propanoico; ácido 3-(3-(((3-bromo-N-(piridin-2-ilmetil)fenil)sulfonamido)metil)-4-metilfenil)-3-((1-etil-1H-1,2,3-triazol-4- il)metoxi)-2,2-dimetilpropanoico; ácido (3S)-((1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-(((S)-4-metil-1,1-dióxido-4,5- dihidrobenzo[f][1,2]tiazepin-2(3H)-il)metil)fenil)propanoico; ácido (3R)-(3-(((R)-8-fluoro-4-metil-1,1-dióxido-4,5-dihidrobenzo[f][1,2]tiazepin-2(3H)-il)metil)-4-metilfenil)- 2,2-dimetil-3-((1-propil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)propanoico; ácido (3R)-((1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-(((R)-4-etil-1,1-dióxido-4,5- dihidrobenzo[f][1,2]tiazepin-2(3H)-il)metil)fenil)propanoico; ácido (R)-3-(3-((4,4-dimetil-1,1-dióxido-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)-2,2- dimetil-3-((1-propil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)propanoico; ácido (R)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-(((R)-4-metil-1,1-dióxido-8-(trifluorometil)-4,5-dihidrobenzo[f][1,2]tiazepin- 2(3H)-il)metil)fenil)-3-((1-propil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)propanoico; ácido (R)-3-((1-(2-(2-metoxietoxi)etil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-(((R)-4-metil-1,1- dióxido-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)fenil)propanoico; ácido (3S)-((1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-(((S)-4-etil-1,1-dióxido-4,5- dihidrobenzo[f][1,2]tiazepin-2(3H)-il)metil)fenil)propanoico; ácido (R)-3-(3-(((R)-4-etil-1,1-dióxido-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)-3- ((1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-2,2-dimetilpropanoico; ácido (R)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-(((S)-4-metil-1,1-dióxido-4,5-dihidropirido[4,3-f][1,2]tiazepin-2(3H)- il)metil)fenil)-3-((1-propil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)propanoico; ácido (3R)-((1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-(((S)-4-metil-1,1-dióxido-4,5- dihidrobenzo[f][1,2]tiazepin-2(3H)-il)metil)fenil)propanoico; ácido (3R)-((1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-(((S)-4-etil-1,1-dióxido-4,5- dihidrobenzo[f][1,2]tiazepin-2(3H)-il)metil)fenil)propanoico; ácido (R)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-(((S)-4-metil-1,1-dióxido-8-(trifluorometil)-4,5-dihidrobenzo[f][1,2]tiazepin- 2(3H)-il)metil)fenil)-3-((1-propil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)propanoico; ácido (R)-3-(3-(((S)-8-fluoro-4-metil-1,1-dióxido-4,5-dihidrobenzo[f][1,2]tiazepin-2(3H)-il)metil)-4-metilfenil)- 2,2-dimetil-3-((1-propil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)propanoico; ácido (R)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-(((S)-4-metil-1,1-dióxido-4,5-dihidrobenzo[f][1,2]tiazepin-2(3H)- il)metil)fenil)-3-((1-propil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)propanoico; ácido (R)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-(((S)-4-metil-1,1-dióxido-4,5-dihidropirido[2,3-f][1,2]tiazepin-2(3H)- il)metil)fenil)-3-((1-propil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)propanoico; ácido (R)-3-(3-(((R)-4-etil-1,1-dióxido-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)-2,2- dimetil-3-((1-propil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)propanoico; ácido (R)-3-((N-(5-(2-carboxi-1-((1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-2-metilpropil)-2- metilbencil)fenilsulfonamido)metil)benzoico; ácido (R)-3-(N-(5-(2-carboxi-2-metil-1-((1-propil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)propil)-2-metilbencil)-N-(3- carboxibencil)sulfamoil)benzoico; ácido (R)-3-(N-(5-(2-carboxi-1-((1-(2-metoxietil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-2-metilpropil)-2-metilbencil)-N- (piridin-2-ilmetil)sulfamoil)benzoico; ácido (R)-3-(N-bencil-N-(5-(2-carboxi-1-((1-(2-metoxietil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-2-metilpropil)-2- metilbencil)sulfamoil)benzoico; ácido 3-(N-bencil-N-(5-(2-carboxi-1-((1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-2-metilpropil)-2- metilbencil)sulfamoil)benzoico; ácido 3-(3-(((N-ciclohexil-3-metoxifenil)sulfonamido)metil)-4-metilfenil)-3-((1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)- 2,2-dimetilpropanoico; ácido 3-(3-(((N-ciclohexil-4-metoxifenil)sulfonamido)metil)-4-metilfenil)-3-((1-etil-1H-1 ,2,3-triazol-4-il)metoxi)- 2,2-dimetilpropanoico; ácido 3-(3-((N-ciclohexilfenilsulfonamido)metil)-4-metilfenil)-3-((1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-2,2- dimetilpropanoico; ácido 3-(3-((N-bencilfenilsulfonamido)metil)-4-metilfenil)-3-((1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-2,2- dimetilpropanoico; ácido 3-((1-((1-carbamoilpiperidin-4-il)metil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-(((R)-4- metil-1,1-dióxido-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)fenil)propanoico; ácido 3-((1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-(((R)-4-metil-1,1-dióxido-3,4-dihidro-2H- benzo[b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)fenil)propanoico; ácido Rel-(R)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-(((S)-4-metil-1,1-dióxido-4,5-dihidropirido[4,3-f][1,2]tiazepin-2(3H)- il)metil)fenil)-3-((1-(oxetan-3-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)propanoico; ácido Rel-(S)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-(((S)-4-metil-1,1-dióxido-4,5-dihidropirido[4,3-f][1,2]tiazepin-2(3H)- il)metil)fenil)-3-((1-(oxetan-3-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)propanoico; ácido 2,2-dimetil-3-(4-metil-3-(((R)-4-metil-1,1-dióxido-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4,5]oxatiazepin-2- il)metil)fenil)-3-((1-(oxetan-3-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)propanoico; ácido 3-(3-(((R)-4-etil-1,1-dióxido-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)-2,2- dimetil-3-((1-(oxetan-3-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)propanoico; ácido 3-(3-(((R)-4-etil-1,1-dióxido-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)-3-((1- (2-metoxietil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-2,2-dimetilpropanoico; ácido 3-(3-(((R)-4-etil-1,1-dióxido-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)-3-((1-(2- (2-metoxietoxi)etil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-2,2-dimetilpropanoico; ácido (R)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-((1- metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)propanoico; ácido (R)-3-(3-(((R)-2-isopropil-2,3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3- ((1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)propanoico; ácido (R)-3-(3-(((R)-2-etil-7-metil-2,3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil- 3-((1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)propanoico; ácido (S)-metil-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3- ((1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)propanoico; ácido (S)-3-(3-(((R)-2-isopropil-2,3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3- ((1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)propanoico; ácido (R)-3-((1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oxazepin-4(5H)- il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico; ácido (S)-metil-3-((1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oxazepin- 4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico; ácido (R)-metil-3-((1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-3-(3-(((S)-6-etil-6,7-dihidro-5H-pirido[2,3-c]azepin- 8(9H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico; ácido (S)-metil-3-((1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-3-(3-(((S)-6-etil-6,7-dihidro-5H-pirido[2,3-c]azepin- 8(9H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico; ácido (R)-metil-3-((1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)- il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico; ácido (S)-metil-3-((1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)- il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico; ácido (R)-3-(3-(((S)-4-etil-1,1-dióxido-4,5-dihidrobenzo[f][1,2]tiazepin-2(3H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil- 3-((1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)propanoico; ácido (R)-3-(3-(((R)-4-etil-1,1-dióxido-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)-2,2- dimetil-3-((1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)propanoico; ácido (R)-3-(3-(((R)-4-etil-1,1-dióxido-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)- 2,2-dimetil-3-((1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)propanoico; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

DESCRIPCIÓN
Triazoles unidos a éter como reguladores de NRF2
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a compuestos de triazol unidos a éter, a métodos de preparación de los mismos, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso como activadores de NRF2.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
NRF2 (factor 2 relacionado con NF-E2) es un miembro de la familia de factores de transcripción de caperuza-n-cuello que contienen un motivo de cremallera de leucina básico característico. En condiciones basales, los niveles de NRF2 están estrechamente controlados por el represor unido a actina citosólica, KEAP1 (proteína 1 de asociación a ECH similar a Kelch), que se une a NRF2 y lo dirige a la ubiquitilación y degradación proteosómica por medio del complejo de E3-ubiquitina ligasa basado en Cul3. En condiciones de estrés oxidativo, se activa DJ1 (PARK7) y estabiliza la proteína NRF2 impidiendo que NRF2 interaccione con KEAP1. Además, la modificación de cisteínas reactivas en KEAP1 puede provocar un cambio conformacional en KEAP1 que altera la unión de NRF2 y promueve la estabilización de NRF2. Por tanto, los niveles de NRF2 en la célula se mantienen habitualmente bajos en condiciones normales, pero el sistema está diseñado para responder rápidamente al estrés ambiental aumentando los niveles de NRF2 y por tanto la actividad de NRF2 aguas abajo.
Una actividad de NRF2 inapropiadamente baja frente al estrés oxidativo en curso parecer ser un mecanismo patológico subyacente a la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). Yamada, K., et al. BMC Pulmonary Medicine, 2016, 16: 27. Esto puede ser el resultado de un equilibrio alterado entre activadores de NRF2 con tanto una falta inapropiada de activadores positivos tales como DJ1, como una sobreabundancia de activadores negativos tales como Keap1 y Bach1. Por tanto, la restauración de la actividad de NRF2 en los pulmones de pacientes con EPOC debe dar como resultado la reparación del desequilibrio y la mitigación de procesos nocivos tales como apoptosis de células estructurales (incluyendo células endoteliales y epiteliales alveolares) e inflamación. Los resultados de estos efectos serían una citoprotección potenciada, la conservación de la estructura del pulmón y la reparación estructural del pulmón con EPOC, ralentizando así la progresión de la enfermedad. Por tanto, activadores de NRF2 pueden tratar la EPOC (Boutten, A., et al. 2011. Trends Mol. Med. 17:363-371) y otras enfermedades respiratorias, incluyendo asma, lesión pulmonar aguda (LPA) (Cho, H.Y., y Kleeberger, S.R., 2015, Arch Toxicol. 89:1931-1957; Zhao, H. et al., 2017, Am J Physiol Lung Clee Mol Physiol 312:L155-L162, publicado por primera vez el 18 de noviembre de 2016; doi:10.1152/ajplung.00449.2016), síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA) y fibrosis pulmonar (Cho, H.Y., y Kleeberger, S.R. 2010. Toxicol. Appl. Pharmacol. 244:43-56).
El potencial terapéutico de un activador de NRF2 se ejemplifica en macrófagos pulmonares de pacientes con EPOC donde la ruta de NRF2 parece estar inadaptada. Estas células tienen una fagocitosis bacteriana alterada en comparación con células similares de pacientes de control, y este efecto se revierte mediante la adición de activadores de NRF2 in vitro. Por tanto, además de los efectos mencionados anteriormente, la restauración de la actividad adecuada de NRF2 también podría rescatar las exacerbaciones de la EPOC al reducir la infección del pulmón.
Esto se demuestra por el activador de NRF2, sulforafano, que aumenta la expresión del receptor de macrófagos con estructura colagenosa (Macrophague Receptor with Collagenous structure, MARCO) por macrófagos de la EPOC y macrófagos alveolares de ratones expuestos al humo de cigarrillos, mejorando de ese modo en estas células la fagocitosis bacteriana (Pseudomonas aeruginosa, Haemophilus influenzae no tipificable) y el aclaramiento bacteriano tanto ex vivo como in vivo. (Harvey, C. J., et al. 2011. Sci. Transl. Med. 3:78ra32j.
El potencial terapéutico de la selección como diana de NRF2 en el pulmón no se limita a la EPOC. Más bien, la selección como diana de la ruta de NRF2 podría proporcionar tratamientos para otras enfermedades pulmonares y respiratorias humanas que muestran componentes de estrés oxidativo, tales como asma crónica y asma aguda, enfermedad pulmonar secundaria a exposiciones ambientales que incluyen, pero no se limitan a, ozono, gases de escape de diésel y exposiciones ocupacionales, fibrosis, infección pulmonar aguda (por ejemplo, viral (Noah, T. L. et al. 2014. PLoS ONE 9(6): e98671), bacteriana o fúngica), infección pulmonar crónica, enfermedad de a1 antitripsina, LPA, SDRA y fibrosis quística (CF, Chen, J. et al. 2008. PLoS One. 2008; 3(10):e3367).
Una terapia que selecciona como diana la ruta de NRF2 también tiene muchos posibles usos fuera del pulmón y el sistema respiratorio. Muchas de las enfermedades para las que puede ser útil un activador de NRF2 son enfermedades autoinmunitarias (psoriasis, EII, EM), lo que sugiere que un activador de NRF2 puede ser útil en enfermedades autoinmunitarias en general.
En la práctica clínica, un fármaco que selecciona como diana la ruta de NRF2 (bardoxolona metilo) ha mostrado eficacia en pacientes diabéticos con nefropatía diabética/enfermedad renal crónica (ERC) (Aleksunes, LM, et al. 2010.
J. Pharmacol. Exp. Ther. 335:2-12), aunque los ensayos de fase III con este fármaco se terminaron en pacientes con el estadio más grave de ERC. Además, hay evidencia como para sospechar que una terapia de este tipo sería eficaz en lesión renal aguda inducida por septicemia, otras lesiones renales agudas (LRA) (Shelton, LM, et al. 2013. Kidney International. 19 de junio. doi: 10.1038/ki.2013.248.) y enfermedad renal o mal funcionamiento observado durante el trasplante de riñón.
En el área cardíaca, la bardoxolona metilo se encuentra actualmente en investigación en pacientes con hipertensión arterial pulmonar y, de ese modo, un fármaco que selecciona como diana NRF2 por otros mecanismos también puede ser útil en esta área de enfermedad. El estrés oxidativo está aumentado en el miocardio enfermo, dando como resultado la acumulación de especies reactivas de oxígeno (ERO), lo que deteriora la función cardíaca [Circ (1987) 76(2); 458-468] y aumenta la susceptibilidad a la arritmia [J of Mol & Cell Cardio (1991) 23(8); 899-918] por un efecto tóxico directo del aumento de la necrosis y la apoptosis [Circ Res (2000) 87(12); 1172-1179]. En un modelo de ratón de sobrecarga de presión (TAC), la expresión del gen y la proteína de NRF2 aumenta durante el estadio temprano de la hipertrofia adaptativa cardíaca, pero disminuye en el estadio posterior de la remodelación cardíaca inadaptada asociada con la disfunción sistólica [Arterioscler Thromb Vasc Biol (2009) 29(11); 1843-5 1850; PLOS ONE (2012) 7(9); e44899]. Además, se ha mostrado que la activación de NRF2 suprime el estrés oxidativo del miocardio, así como la apoptosis, fibrosis, hipertrofia y disfunción cardíacas en modelos de ratón de sobrecarga de presión [Arterioscler Thromb Vasc Biol (2009) 29(11)); J of Mol & Cell Cardio (2014) 72; 305-315; y 1843-1850; PLOS ONE (2012) 7(9); e44899]. También se ha mostrado que la activación de NRF2 protege contra la lesión por I/R cardiaca en ratones [Circ Res (2009) 105(4); 365-374; J of Mol & Cell Cardio (2010) 49(4); 576-586] y reduce el daño oxidativo del miocardio después de una lesión por I/R cardíaca en ratas. Por tanto, un fármaco que selecciona como diana NRF2 por otros mecanismos puede ser útil en una variedad de enfermedades cardiovasculares que incluyen, pero no se limitan a, aterosclerosis, hipertensión e insuficiencia cardíaca (Oxidative Medicine and Cellular Longevity volumen 2013 (2013), ID de artículo 104308, 10 páginas), síndrome coronario agudo, infarto de miocardio, reparación de miocardio, remodelación cardíaca, arritmias cardíacas, insuficiencia cardíaca con fracción de eyección conservada, insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida y miocardiopatía diabética.
Un fármaco que activa la ruta de NRF2 también podría ser útil para el tratamiento de varias enfermedades neurodegenerativas, incluyendo enfermedad de Parkinson (EP), enfermedad de Alzheimer (EA), esclerosis lateral amiotrófica (ELA) (Brain Res. 29 de marzo de 2012; 1446: 109-18. 2011.12.064. Pub. elec. 12 de enero de 2012) y esclerosis múltiple (EM). Múltiples modelos in vivo han mostrado que los ratones KO para NRF2 son más sensibles a ataques neurotóxicos que sus homólogos de tipo natural. El tratamiento de ratas con el activador de NRF2 tercbutilhidroquinona (tBHQ) redujo el daño cortical en ratas en un modelo de isquemia-reperfusión cerebral, y los niveles de glutatión corticales aumentaron en ratones de tipo natural, pero no KO para NRF2 después de la administración de tBHQ (Shih, AY, et al. 2005. J. Neurosci. 25: 10321-10335). Tecfidera™ (fumarato de dimetilo), que activa NRF2 entre otras dianas, está aprobado en los EE. UU. para tratar la esclerosis múltiple (EM) remitente-recidivante. La activación de NRF2 también puede ayudar a tratar casos de ataxia de Friedreich, donde se ha notificado un aumento de la sensibilidad al estrés oxidativo y una activación alterada de NRF2 (Paupe V., et al, 2009. PLoS One; 4(1):e4253. La omaveloxolona (RTA-408) también se encuentra en ensayos clínicos para la ataxia de Friedreich.
Existe evidencia preclínica del papel protector específico de la ruta de NRF2 en modelos de enfermedad inflamatoria del intestino (EII, enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa) y/o cáncer de colon (Khor, TO, et al 2008. Cancer Prev. Res. (Phila) 1:187-191).
La degeneración macular relacionada con la edad (DMRE) es una causa común de pérdida de la visión en personas mayores de 50 años. Fumar es un factor de riesgo importante para el desarrollo de DMRE no neovascular (seca) y, quizás, también de DMRE neovascular (húmeda). Hallazgos in vitro y en especies preclínicas respaldan la noción de que la ruta de NRF2 está implicada en la respuesta antioxidante de las células epiteliales de la retina y la modulación de la inflamación en modelos preclínicos de lesión ocular (Schimel et al. 2011. Am. J. Pathol. 178:2032-2043). La distrofia corneal endotelial de Fuchs (DECF) es una enfermedad progresiva y que produce ceguera caracterizada por la apoptosis de las células endoteliales de la córnea. Es una enfermedad del envejecimiento y el aumento del estrés oxidativo relacionado con niveles bajos de expresión y/o función de NRF2 (Bitar, MS, et al. 2012. Invest Oftalmol. Vis. Sci. 24 de agosto de 2012 vol. 53 n.° 95806-5813). Además, un activador de NRF2 puede ser útil en la uveítis u otras afecciones oculares inflamatorias.
La esteatohepatitis no alcohólica (EHNA) es una enfermedad de depósito de grasa, inflamación y daño en el hígado que se produce en pacientes que beben poco o nada de alcohol. En modelos preclínicos, el desarrollo de EHNA se acelera en gran medida en ratones KO que carecen de NRF2 cuando se los estimula con una dieta deficiente en metionina y colina (Chowdhry S., et al. 2010. Free Rad. Biol. & Med. 48:357-371). La administración de los activadores de NRF2 oltipraz y NK-252 en ratas con una dieta definida en L-aminoácidos deficiente en colina atenuó significativamente la progresión de las anomalías histológicas, especialmente la fibrosis hepática (Shimozono R. et al.
2012. Molecular Pharmacology. 84:62-70). Otras enfermedades hepáticas que pueden ser susceptibles a la modulación de NRF2 son la enfermedad hepática inducida por toxinas (por ejemplo, enfermedad hepática inducida por paracetamol), hepatitis viral y cirrosis (Oxidative Medicine and Cellular Longevity volumen 2013 (2013), ID de artículo 763257, página 9).
Estudios recientes también han comenzado a dilucidar el papel de las ERO en enfermedades de la piel tales como la psoriasis. Un estudio en pacientes con psoriasis mostró un aumento en los productos finales de óxido nítrico y malondialdehído en suero y una disminución en la actividad de la superóxido dismutasa de eritrocitos, actividad catalasa y el estado antioxidante total que se correlacionó en cada caso con el índice de gravedad de la enfermedad (Dipali P.K., et al. Indian J Clin Biochem. Octubre de 2010; 25(4): 388-392). Además, un activador de NRF2 puede ser útil en el tratamiento de la dermatitis/los efectos tópicos de la radiación (Schafer, M. et al. 2010. Genes & Devl.24:1045-1058) y la inmunosupresión debida a exposición a radiación (Kim, J.H. et al., J. Clin. Invest. 3 de febrero de 2014; 124(2):730-41).
También hay datos que sugieren que un activador de NRF2 puede ser beneficioso en la preeclampsia, una enfermedad que se produce en el 2-5% de los embarazos e implica hipertensión y proteinuria (Annals of Anatomy - Anatomischer Anzeiger volumen 196, tema 5, septiembre de 2014, páginas 268-277).
Los datos preclínicos han mostrado que los compuestos con actividad activante de NRF2 son mejores en la reversión del daño inducido por una alta altitud que los compuestos sin actividad de NRF2, usando modelos animales y celulares del mal de las alturas agudo (Lisk C. et al, 2013, Free Radic Biol Med. Octubre de 2013; 63: 264-273.)
El documento WO 2015/092713 da a conocer ciertos análogos de bisarilo, composiciones farmacéuticas que contienen los mismos y su uso como reguladores de NRF2.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN
En un aspecto, esta invención proporciona análogos de triazol unidos éter, o una sal, particularmente una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, y composiciones farmacéuticas que los contienen. En particular, la presente invención proporciona compuestos según la reivindicación 1 o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En un aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención según la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable. Particularmente, esta invención se refiere a una composición farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad o trastorno regulado por NRF2, en la que la composición comprende un compuesto según la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
En un aspecto adicional, esta invención se refiere a un compuesto según la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en terapia médica. Esta invención se refiere a un compuesto según la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en terapia, específicamente para su uso en el tratamiento de un trastorno respiratorio o no respiratorio, incluyendo EPOC, asma, LPA, SDRA, fibrosis, asma crónica y asma aguda, enfermedad pulmonar secundaria a exposiciones ambientales, infección pulmonar aguda, infección pulmonar crónica, enfermedad de a1 antitripsina, fibrosis quística, enfermedades autoinmunitarias, nefropatía diabética, enfermedad renal crónica, lesión renal aguda inducida por septicemia, lesión renal aguda (LRA), enfermedad renal o malfuncionamiento observado durante el trasplante de riñón, hipertensión arterial pulmonar, aterosclerosis, hipertensión, insuficiencia cardíaca, síndrome coronario agudo, infarto de miocardio, reparación del miocardio, remodelación cardíaca, arritmias cardíacas, enfermedad de Parkinson (EP), enfermedad de Alzheimer (EA), ataxia de Friedreich (AF), esclerosis lateral amiotrófica (ELA), esclerosis múltiple (EM), enfermedad inflamatoria del intestino, cáncer de colon, DME neovascular (seca) y DME neovascular (húmeda), lesión ocular, distrofia corneal endotelial de Fuchs (DECF), uveítis u otras afecciones oculares inflamatorias, esteatohepatitis no alcohólica (EHNA), enfermedad hepática inducida por toxinas (por ejemplo, enfermedad hepática inducida por paracetamol), hepatitis viral, cirrosis, psoriasis, dermatitis/efectos tópicos de la radiación, inmunosupresión debida a exposición a radiación, preeclampsia y mal de las alturas.
En un aspecto, esta invención se refiere a un compuesto según la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable sal del mismo, para su uso en el tratamiento de EPOC.
En un aspecto, esta invención se refiere a un compuesto según la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de insuficiencia cardíaca.
Otros aspectos y ventajas de la presente invención se describen adicionalmente en la siguiente descripción detallada de las realizaciones de la misma.
DESCRIPCIÓN DETALLADA
La presente invención se define en las reivindicaciones adjuntas.
La presente divulgación incluye compuestos de fórmula (I):
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en la que:
B es -O(CH2)-triazolilo, -O(CH2)m, -O(CH2)m-oxazolilo, -O(CH2)m-oxadiazolilo y -O(CH2)m-isoxazolilo, en el que cada uno del -O(CH2)-triazolilo, -O(CH2)m, -O(CH2)m, -O(CH2)m-oxazolilo, -O(CH2)m-oxadiazolilo u -O(CH2)m-isoxazolilo no está sustituido o está sustituido con 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo -C1-6, -(CH2)m-O-alquilo C1-3, -(CH2)n-cicloalquilo C3-7, -(CH2)m-heterocicloalquilo C4-7, -(CH2)n-fenilo, -(CH2)n-fenil-(CH2)n-arilo, -(CH2)n-fenil-(CH2)n-heteroarilo, -(CH2)n-cicloalquilo C3-7, -(CH2)n-heterocicloalquilo C3-7, -(CH2)n-heterocicloalquil C3-7-(CH2)n-heterocicloalquilo C3-7, -(CH2)n-heterocicloalquil C3-7-C(O)R', -(CH2)n-heterocicloalquil C3-7-C(O)-heterocicloalquilo C3-7, -(CH2)n-heterocicloalquil C3-7-C(O)-cicloalquilo C3-7, -(CH2)n-heterocicloalquil C3-7-C(O)arilo, -(CH2)n-fenil-(CH2)n-heterocicloalquilo C4-7, -(CH2)2-O-(CH2)2-OR4, CN, alquil C1-6-NR4R5, alquil C1-6-NC(O)R7, alquil C1-6-NC(O)OR4 y halo y en el que cada uno de los restos -(CH2)n-fenilo, -(CH2)n-fenil-(CH2)n-arilo, -(CH2)n-fenil-(CH2)nheteroarilo, -(CH2)n-cicloalquilo C3-7, -(CH2)n-heterocicloalquilo C3-7, -(CH2)n-heterocicloalquil C3-7-(CH2)nheterocicloalquilo C3-7, -(CH2)n-heterocicloalquil C3-7-C(O)R', -(CH2)n-heterocicloalquil C3-7-C(O)-heterocicloalquilo C3-7, -(CH2)n-heterocicloalquil C3-7-C(O)-cicloalquilo C3-7, -(CH2)n-heterocicloalquil C3-7-C(O)arilo, -(CH2)n-fenil-(CH2)nheterocicloalquilo C4-7, -(CH2)2-O-(CH2)2-OR4 no están sustituidos o están sustituidos adicionalmente con 1, 2 o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de -alquilo C1-4, -SO2R4, halo, -(CH2)n, -(CH2)nC(O)OR4, -(CH2)mOH, -C(O)R7;
D es -C(O)OH, -C(O)CR', -C(O)NHSO2CH3, -SO2NHC(O)CH3, 5-(trifluorometil)-4H-1,2,4-triazol-2-ilo o tetrazolilo;
R1 es independientemente hidrógeno, -OH, -alquilo C1-3, -alquil C1-3-OR', F, -espirocicloalquilo C3-6, oxetano, o los dos grupos R1 junto con el carbono al que están unidos forman un grupo cicloalquilo;
R' es hidrógeno, -alquilo C1-4 o -NH2;
R2 es hidrógeno, -alquilo C1-4, -CF3 o halo;
R3 es -(CH2)m;
R4 es hidrógeno o -alquilo C1-3;
o, cuando R2 es -alquilo C1-4, R3 es -(CH2)m- y m es 2 o 3, R2 y R3 forman juntos un anillo de cicloalquilo condensado al anillo de fenilo al que están unidos;
A es tetrahidrobenzoxazepinilo, tetrahidro-pirido-oxazepinilo, piperidinilo, tetrahidrobenzazepinilo, fenilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tetrahidropirrolopirazinilo, imidazopiridinilo, piridilo, bencimidazolilo, tetrahidrobenzodiazepinilo, piperidopirimidinilo, dioxidotetrahidrotiofenilo, tetrahidroimidazodiazepinilo, pirrolidinilo, oxazepano o morfolinilo;
en el que cada uno de tetrahidrobenzoxazepinilo, tetrahidro-pirido-oxazepinilo, piperidinilo, tetrahidrobenzazepinilo, fenilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tetrahidropirrolopirazinilo, imidazopiridinilo, piridilo, bencimidazolilo, tetrahidrobenzodiazepinilo, piperidopirimidinilo, dioxidotetrahidrotiofenilo, tetrahidroimidazodiazepinilo, pirrolidinilo, oxazepano o morfolinilo no está sustituido o está sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de -alquilo C1-3, -espirocicloalquilo C3-6, halo, CN, -O-alquilo C1-3, -CH2-O-CH3 y OH;
y en el que el piperidinilo no está sustituido o está sustituido adicionalmente con un sustituyente independientemente seleccionado de pirazolilo, -CH2-pirazolilo y oxadiazolilo, cada uno de los cuales no está sustituido o está sustituido con -alquilo C1-3 o, cuando A es piperidinilo, no está sustituido o está sustituido con -SO2R, en el que R es alquilo C1-3, fenilo o cicloalquilo C3-7;
y en el que el oxazepano no está sustituido o está sustituido adicionalmente con 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados de -alquilo C1-3 y -cicloalquilo C3-7;
y en el que el morfolinilo no está sustituido o está sustituido adicionalmente con fenilo, fenilo que no está sustituido o está independientemente sustituido con un sustituyente seleccionado de alquilo C1-3 y -O-alquilo C1-3;
y en el que el pirrolidinilo está opcionalmente sustituido adicionalmente con un grupo triazolilo que está opcionalmente sustituido con -alquilo C1-3;
y en el que los grupos imidazolilo, triazolilo, pirazolilo y tetrazolilo no están sustituidos o están sustituidos adicionalmente con 1, 2 o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de -CH2-cicloalquilo C4-7, -CH2-heterocicloalquilo C5-7, -CH2-azabicicloheptanilo, -CH2-oxepano y -CH2-azabiciclohexanilo, y en el que cada uno de -CH2-cicloalquilo C4-7, -CH2-heterocicloalquilo C5-7, -CH2-azabicicloheptanilo, -CH2-oxepano o -CH2-azabiciclohexanilo, incluyendo el -CH2-, no están sustituidos o están sustituidos adicionalmente con 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados de -alquilo C1-3 y F;
o, A es,
Figure imgf000006_0001
R5 es independientemente hidrógeno o alquilo C1-5;
R6 es hidrógeno o -alquilo C1-4;
R7 es hidrógeno, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo C5-10, -alquilo C1-4 o -cicloalquilo C3-7;
X es independientemente CH o N;
Y es independientemente CH o N;
Z es O, CH2, NR5, S, S(O), SO2;
en el que, cuando A es
Figure imgf000006_0002
A no está sustituido o está sustituido con uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionados de halo, -CF3, -alquilo C1-4, -CN, -OMe, -C(O)NH2, -OCF3 y -alquil C1-4-NR6R8;
R8 es hidrógeno, -alquilo C1-5, -cicloalquilo C3-7, -heterocicloalquilo C4-8, -alcoxilo C1-5, -alquil C1-3-O-alquilo C1-3, -alquil Ci -3-NH-alquilo C1-3, -alquil Ci -3-SO2-alquilo C1-3, -alquil Ci -3-heterocicloalquilo C4-8, -alquil Ci -3-C(O)NR5R6 o heteroarilo, en el que cada uno de -alquilo C1-5, -cicloalquilo C3-7, -heterocicloalquilo C4-7, -alcoxilo C1-5, -alquil C1-3-O-alquilo C1-3, -alquil C1-3-NH-alquilo C1-3, -alquil C1-3-C(O)NR5R6 o heteroarilo no está sustituido o está sustituido con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados de -OH, -CO2H, -C(O)NR5R6, -C(O)OR5, -N-C(O)-alquilo C1-3, F, -CN, -CH-F2, -CF3, -(CH2)n-O-(CH2)m-CH3 y -cicloalquilo C3-7, un anillo de heteroarilo de 5-6 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S;
Rg es -fenilo, -cicloalquilo C3-7, -heterocicloalquilo C3-7 que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados de O, N y S, -anillo de arilo de 5-10 miembros o un -anillo de heteroarilo de 5-10 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, en el que cada uno de -fenilo, -cicloalquilo C3-7, -heterocicloalquilo C3-7 que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados de O, N y S, -anillo de arilo de 5-10 miembros o un -anillo de heteroarilo de 5-10 miembros que contiene 1,2 o 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S no está sustituido o está independientemente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de halo, -C(O)OH, -CF3, -alquilo C1-4, -CN, -OMe, -C(O)NH2, -OCF3 y -alquil C1-4-NR6R8;
R10 se selecciona independientemente de hidrógeno, halo, -C(O)OH, -CF3, -alquilo C1-4, -CN, -OMe, -C(O)NH2, -OCF3 y -alquil C1-4-NR6R8;
m es 1, 2, 3 o 4; y
n es 0, 1,2 o 3;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
“Alquilo” se refiere a una cadena hidrocarbonada saturada monovalente que tiene el número especificado de átomos miembros de carbono. Por ejemplo, alquilo C1-4 se refiere a un grupo alquilo que tiene desde 1 hasta 4 átomos miembros de carbono. Los grupos alquilo pueden ser lineales o ramificados. Los grupos alquilo ramificados representativos tienen una, dos o tres ramificaciones. Alquilo incluye metilo, etilo, propilo, (n-propilo e isopropilo), butilo (n-butilo, isobutilo, s-butilo y t-butilo), pentilo (n-pentilo, terc-pentilo, iso-pentilo) y hexilo (n-hexilo, isohexilo, terchexilo).
“Cicloalquilo” se refiere a un anillo hidrocarbonado saturado o insaturado monovalente que tiene el número especificado de átomos miembros de carbono. Por ejemplo, cicloalquilo C3-7 se refiere a un grupo cicloalquilo que tiene desde 3 hasta 7 átomos miembros de carbono, a menos que se limite de otra forma. Los grupos cicloalquilo insaturados tienen uno o más dobles enlaces carbono-carbono dentro del anillo. Los grupos cicloalquilo no son aromáticos. Cicloalquilo incluye ciclopropilo, ciclopropenilo, ciclobutilo, ciclobutenilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo y ciclohexenilo.
“Heterocicloalquilo C3-8” se refiere a un anillo de 3 a 8 miembros, a menos que se limite de otra forma, que contiene desde 1 hasta 4 heteroátomos, generalmente 1 o 2 heteroátomos, independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre. Ejemplos son azetidina, tietano, 1-óxido de tietano, 1, 1 -dióxido de tietano, tetrahidrofurano, pirrolidina, tetrahidrotiofeno, 1-óxido de tetrahidrotiofeno, 1,2-dióxido de tetrahidrotiofeno, piperidina, piperazina, morfolina, tiomorfolina, 1-óxido de tiomorfolina, 1, 1 -dióxido de tiomorfolina, tetrahidropirano, tetrahidrotiopirano, 1-óxido de tetrahidrotiopirano, 1 -1 -dióxido de tetrahidrotiopirano, piperidin-2-ona, azepan-2-ona, pirrolidin-2-ona, azepano, oxepano, oxazepano, tiepano, 1-óxido de tiepano, 1, 1 -dióxido de tiepano y tiazepano.
Un grupo heterocíclico es un grupo cíclico que tiene, como miembros de anillo, átomos de al menos dos elementos diferentes, grupo cíclico que puede estar saturado, parcialmente insaturado (no aromático) o completamente insaturado (aromático). Los términos “heterocíclico” o “heterociclilo” incluyen grupos heterocicloalquilo y heteroarilo. Ha de entenderse que los términos heterocíclico, heterociclilo, heteroarilo y heterocicloalquilo pretenden abarcar grupos estables donde un heteroátomo de nitrógeno de anillo está opcionalmente oxidado (por ejemplo, grupos heteroarilo que contienen un N-óxido, tal como oxo-piridilo (piridil-N-óxido) y oxo-oxadiazolilo (oxo-4,5-dihidro-1,3,4-oxadiazolilo) o donde un heteroátomo de azufre de anillo está opcionalmente oxidado (por ejemplo, grupos heterocicloalquilo que contienen sulfonas o restos sulfóxido, tales como tetrahidrotienil-1-óxido (sulfóxido de tetrahidrotienilo, sulfóxido de tetrahidrotiofenilo) y tetrahidrotienil-1, 1 -dióxido (tetrahidrotienilsulfona)).
“Arilo” se refiere a un grupo o resto que comprende un radical hidrocarbonado aromático, monocíclico o bicíclico que contiene desde 6 hasta 10 átomos de anillo de carbono y que tiene al menos un anillo aromático. Ejemplos de grupo “arilo” son fenilo, naftilo, indenilo y dihidroindenilo (indanilo). Generalmente, en los compuestos de esta invención, arilo es fenilo.
“Heteroarilo” representa un grupo o resto que comprende un radical monocíclico o bicíclico aromático, que contiene de 5 a 10 átomos de anillo, incluyendo de 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre. Este término también abarca grupos heterocíclicos bicíclicos que contienen o bien un resto de anillo de arilo condensado a un resto de anillo de heterocicloalquilo o bien un resto de anillo de heteroarilo condensado a un resto de anillo de cicloalquilo.
Cuando se usan en el presente documento, los términos 'halógeno' y 'halo' incluyen flúor, cloro, bromo y yodo, y fluoro, cloro, bromo y yodo, respectivamente.
“Sustituido” en referencia a un grupo indica que uno o más átomos de hidrógeno unidos a un átomo miembro dentro del grupo se reemplazan por un sustituyente seleccionado del grupo de sustituyentes definidos. Debe entenderse que el término “sustituido” incluye la disposición implícita de que tal sustitución esté de acuerdo con la valencia permitida del átomo sustituido y el sustituyente y que la sustitución dé como resultado un compuesto estable (es decir, uno que no experimente espontáneamente transformación tal como por reordenamiento, ciclación o eliminación y que sea lo suficientemente robusto como para sobrevivir al aislamiento de una mezcla de reacción). Cuando se establece que un grupo puede contener uno o más sustituyentes, uno o más (según resulte apropiado) átomos miembros dentro del grupo pueden estar sustituidos. Además, un solo átomo miembro dentro del grupo puede estar sustituido con más de un sustituyente siempre que tal sustitución esté de acuerdo con la valencia permitida del átomo. En el presente documento se definen sustituyentes adecuados para cada grupo sustituido u opcionalmente sustituido.
El término “independientemente” significa que, cuando se selecciona más de un sustituyente de varios posibles sustituyentes, esos sustituyentes pueden ser iguales o diferentes. Es decir, cada sustituyente se selecciona por separado del grupo completo de posibles sustituyentes enumerados.
La invención también incluye diversos isómeros de los compuestos de la reivindicación 1 y mezclas de los mismos. “ Isómero” se refiere a compuestos que tienen la misma composición y peso molecular, pero difieren en propiedades físicas y/o químicas. La diferencia estructural puede estar en la constitución (isómeros geométricos) o en la capacidad de hacer girar el plano de la luz polarizada (estereoisómeros). Los compuestos según la fórmula (I) o la reivindicación 1 contienen uno o más centros asimétricos, también denominados centros quirales y, por tanto, pueden existir como enantiómeros individuales, diastereómeros u otras formas estereoisómeras, o como mezclas de los mismos. Todas de tales formas isoméricas de los compuestos según la reivindicación 1 están incluidas dentro de la presente invención, incluyendo mezclas de las mismas.
Los centros quirales también pueden estar presentes en un sustituyente tal como un grupo alquilo. Cuando no se especifica la estereoquímica de un centro quiral presente en la fórmula (I) o un compuesto según la reivindicación 1, o en cualquier estructura química ilustrada en el presente documento, se pretende que la estructura abarque cualquier estereoisómero y todas las mezclas de los mismos. Por tanto, pueden usarse compuestos según la fórmula (I) o la reivindicación 1 que contienen uno o más centros quirales como mezclas racémicas, mezclas enriquecidas enantioméricamente o como estereoisómeros individuales enantioméricamente puros.
Los estereoisómeros individuales de un compuesto según la fórmula (I) o la reivindicación 1 que contienen uno o más centros asimétricos pueden resolverse mediante métodos conocidos por los expertos en la técnica. Por ejemplo, tal resolución puede llevarse a cabo (1) mediante la formación de sales diastereoisoméricas, complejos u otros derivados; (2) por reacción selectiva con un reactivo específico de estereoisómero, por ejemplo, por oxidación o reducción enzimática; o (3) por cromatografía de líquidos o de gases-líquidos en un entorno quiral, por ejemplo, sobre un soporte quiral tal como sílice con un ligando quiral unido o en presencia de un disolvente quiral. El experto en la técnica apreciará que cuando el estereoisómero deseado se convierte en otra entidad química mediante uno de los procedimientos de separación descritos anteriormente, se requiere una etapa adicional para liberar la forma deseada. Alternativamente, pueden sintetizarse estereoisómeros específicos mediante síntesis asimétrica usando reactivos, sustratos, catalizadores o disolventes ópticamente activos, o mediante la conversión de un enantiómero en otro mediante transformación asimétrica.
Para compuestos que se encuentran dentro del alcance de la invención, las convenciones estructurales usadas en los Ejemplos son las siguientes: (a) la estereoquímica absoluta se define por la estructura; (b) cuando se anota con “o”, entonces la estereoquímica se desconoce pero está resuelta; y (c) cuando se anota con “&” o “y”, entonces la estereoquímica es relativa, pero racémica.
Ha de entenderse que las referencias en el presente documento a un compuesto de fórmula (I) o un compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo incluyen un compuesto de fórmula (I) o la reivindicación 1 como una base libre [o ácido, según resulte apropiado], o como una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Por tanto, en una realización, la invención se refiere a un compuesto de la reivindicación 1. En una realización adicional, la invención se refiere a una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la reivindicación 1. En una realización adicional, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Los compuestos de fórmula (I) y/o la reivindicación 1 tienen tanto un grupo amino básico como un grupo ácido carboxílico y, en consecuencia, pueden estar en forma de zwitterión, también conocido como sal interna. Por tanto, en una realización, el compuesto de la reivindicación 1 está en forma de un zwitterión.
Tal como se usa en el presente documento, “farmacéuticamente aceptable” se refiere a aquellos compuestos (incluyendo las sales), materiales, composiciones y formas de dosificación que, dentro del alcance del buen juicio médico, son adecuados para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin una excesiva toxicidad, irritación u otro problema o complicación, acorde con una razón de riesgo/beneficio razonable.
Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen, entre otras, las descritas en Berge, J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19, o las enumeradas en PH Stahl y CG Wermuth, editores, Handbook of Pharmaceutical Salts; Properties, Selection and Use, segunda edición Stahl/Wermuth: Wiley-VCH/VHCA, 2011 (véase http://www.wiley.com/WileyCDA/WileyTitle/productCd-3906390519.html).
El experto en la técnica apreciará que pueden prepararse sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos según la fórmula (I) o la reivindicación 1. Estas sales farmacéuticamente aceptables pueden prepararse in situ durante el aislamiento y la purificación finales del compuesto, o tratando por separado el compuesto purificado en su forma de ácido libre o base libre con una base o ácido adecuado, respectivamente.
Se entenderá que si un compuesto de fórmula (I) o de la reivindicación 1 contiene dos o más restos básicos, la estequiometría de la formación de sal puede incluir 1, 2 o más equivalentes de ácido. Tales sales contendrían 1, 2 o más contraiones de ácido, por ejemplo, una sal de diclorhidrato.
Las formas estequiométricas y no estequiométricas de una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la reivindicación 1 están incluidas dentro del alcance de la invención, incluyendo sales subestequiométricas, por ejemplo, cuando un contraión contiene más de un protón ácido.
Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables representativas incluyen, pero no se limitan a, 4-acetamidobenzoato, acetato, adipato, alginato, ascorbato, aspartato, bencenosulfonato (besilato), benzoato, bisulfato, bitartrato, butirato, edetato de calcio, canforato, canforsulfonato (camsilato), caprato (decanoato), caproato (hexanoato), caprilato (octanoato), cinamato, citrato, ciclamato, digluconato, 2,5-dihidroxibenzoato, disuccinato, dodecilsulfato (estolato), edetato (etilendiaminotetraacetato), estolato (laurilsulfato), etano-1,2-disulfonato (edisilato), etanosulfonato (esilato), formiato, fumarato, galactato (mucato), gentisato (2,5-dihidroxibenzoato), glucoheptonato (gluceptato), gluconato, glucuronato, glutamato, glutarato, glicerofosforato, glicolato, hexilresorcinato, hipurato, hidrabamina (WW-di(deshidroabietil)-etilendiamina), bromhidrato, clorhidrato, yodhidrato, hidroxinaftoato, isobutirato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, malonato, mandelato, metanosulfonato (mesilato), metilsulfato, mucato, naftaleno-1,5-disulfonato (napadisilato), naftaleno-2-sulfonato (napsilato), nicotinato, nitrato, oleato, palmitato, paminobencenosulfonato, p-aminosaliciclato, pamoato (embonato), pantotenato, pectinato, persulfato, fenilacetato, feniletilbarbiturato, fosfato, poligalacturonato, propionato, p-toluenosulfonato (tosilato), piroglutamato, piruvato, salicilato, sebacato, estearato, subacetato, succinato, sulfamato, sulfato, tanato, tartrato, teoclato (8-cloroteofilinato), tiocianato, trietioduro, undecanoato, undecilenato y valerato.
Las sales de adición de base farmacéuticamente aceptables representativas incluyen, pero no se limitan a, aluminio, 2-amino-2-(hidroximetil)-1,3-propanodiol (TRIS, trometamina), arginina, benetamina (W-bencilfenetilamina), benzatina (W,W'-dibenciletilendiamina), óis-(2-hidroxietil)amina, bismuto, calcio, cloroprocaína, colina, clemizol (1-p-clorobencil-2-pirrolildina-T-ilmetilbencimidazol), ciclohexilamina, dibenciletilendiamina, dietilamina, dietiltriamina, dimetilamina, dimetiletanolamina, dopamina, etanolamina, etilendiamina, L-histidina, hierro, isoquinolina, lepidina, litio, lisina, magnesio, meglumina (W-metilglucamina), piperazina, piperidina, potasio, procaína, quinina, quinolina, sodio, estroncio, t-butilamina y zinc.
Tal como se usa en el presente documento, el término “un compuesto de fórmula (I)” o “el compuesto de fórmula (I)” se refiere a uno o más compuestos según la fórmula (I). El compuesto de fórmula (I) puede existir en forma sólida o líquida. De manera similar, tal como se usa en el presente documento, el término “un compuesto de la reivindicación 1” o “el compuesto de la reivindicación 1” se refiere a uno o más compuestos según la reivindicación 1. El compuesto de la reivindicación 1 puede existir en forma sólida o líquida. En estado sólido, puede existir en forma cristalina o no cristalina, o como una mezcla de las mismas. El experto en la técnica apreciará que pueden formarse solvatos farmacéuticamente aceptables a partir de compuestos cristalinos en los que se incorporan moléculas de disolvente en la red cristalina durante la cristalización. Los solvatos pueden implicar disolventes no acuosos tales como, pero sin limitarse a, etanol, isopropanol, DMSO, ácido acético, etanolamina o acetato de etilo, o pueden implicar agua como disolvente que se incorpora a la red cristalina. Los solvatos en los que el agua es el disolvente incorporado en la red cristalina se denominan normalmente “hidratos”. Los hidratos incluyen hidratos estequiométricos así como composiciones que contienen cantidades variables de agua. La invención incluye todos de tales solvatos.
El experto en la técnica apreciará además que ciertos compuestos de la invención que existen en forma cristalina, incluyendo los diversos solvatos de los mismos, pueden presentar polimorfismo (es decir, la capacidad de aparecer en diferentes estructuras cristalinas). Estas diferentes formas cristalinas se conocen normalmente como “polimorfos”.
La invención incluye todos de tales polimorfos. Los polimorfos tienen la misma composición química pero difieren en el empaquetamiento, la disposición geométrica y otras propiedades descriptivas del estado sólido cristalino. Los polimorfos, por tanto, pueden tener propiedades físicas diferentes tales como forma, densidad, dureza, deformabilidad, estabilidad y propiedades de disolución. Los polimorfos presentan normalmente puntos de fusión, espectros de IR y patrones de difracción de polvo de rayos X diferentes, que pueden usarse para la identificación. El experto en la técnica apreciará que pueden producirse diferentes polimorfos, por ejemplo, cambiando o ajustando las condiciones de reacción o los reactivos usados en la preparación del compuesto. Por ejemplo, cambios de temperatura, presión o disolvente pueden dar como resultado polimorfos. Además, un polimorfo puede convertirse espontáneamente en otro polimorfo en ciertas condiciones.
La invención objeto también incluye compuestos marcados isotópicamente, que son idénticos a los enumerados en la reivindicación 1 y siguientes, excepto por el hecho de que uno o más átomos se reemplazan por un átomo que tiene una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico que normalmente se encuentra en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en compuestos de la invención y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, azufre, flúor, yodo y cloro, tales como 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36Cl, 123I y 125I.
Los compuestos de la presente invención y las sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos que contienen los isótopos anteriormente mencionados y/u otros isótopos de otros átomos están dentro del alcance de la presente invención. Compuestos marcados isotópicamente de la presente invención, por ejemplo, aquellos en los que se incorporan isótopos radiactivos tales como 3H, 14C, son útiles en ensayos de distribución tisular de fármacos y/o sustratos. Isótopos tritiados, es decir, 3H, y de carbono-14, es decir, 14C, son particularmente preferidos por su facilidad de preparación y detectabilidad. Isótopos de 11C y 18F son particularmente útiles en PET (tomografía por emisión de positrones), e isótopos de 125I son particularmente útiles en SPECT (tomografía computarizada por emisión de fotón único), todas útiles en obtención de imágenes cerebrales. Además, la sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio, es decir, 2H, puede aportar ciertas ventajas terapéuticas resultantes de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, semivida in vivo aumentada o requisitos de dosificación reducidos y, por tanto, puede preferirse en algunas circunstancias. Pueden prepararse compuestos marcados isotópicamente de fórmula (I) y siguientes de esta invención generalmente llevando a cabo los procedimientos dados a conocer en los esquemas y/o en los ejemplos a continuación, sustituyendo un reactivo no marcado isotópicamente por un reactivo marcado isotópicamente fácilmente disponible.
Compuestos representativos
Se describen en el presente documento compuestos de fórmula (I):
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en la que:
B es -O(CH2)-triazolilo, -O(CH2)m, -O(CH2)m-oxazolilo, -O(CH2)m-oxadiazolilo y -O(CH2)m-isoxazolilo, en el que cada uno del -O(CH2)-triazolilo, -O(CH2)m, -O(CH2)m, -O(CH2)m-oxazolilo, -O(CH2)m-oxadiazolilo u -O(CH2)m-isoxazolilo no está sustituido o está sustituido con 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados de -alquilo C1-6, -(CH2)m-O-alquilo C1-3, -(CH2)n-cicloalquilo C3-7, -(CH2)m-heterocicloalquilo C4-7, -(CH2)n-fenilo, -(CH2)n-fenil-(CH2)n-arilo, -(CH2)n-fenil-(CH2)n-heteroarilo, -(CH2)n-cicloalquilo C3-7, -(CH2)n-heterocicloalquilo C3-7, -(CH2)n-heterocicloalquil C3-7-(CH2)n-heterocicloalquilo C3-7, -(CH2)n-heterocicloalquil C3-7-C(O)R', -(CH2)n-heterocicloalquil C3-7-C(O)-heterocicloalquilo C3-7, -(CH2)n-heterocicloalquil C3-7-C(O)-cicloalquilo C3-7, -(CH2)n-heterocicloalquil C3-7-C(O)arilo, -(CH2)n-fenil-(CH2)n-heterocicloalquilo C4-7, -(CH2)2-O-(CH2)2-OR4, CN, alquil C1-6-NR4R5, alquil C1-6-NC(O)R7, alquil C1-6-NC(O)OR4 y halo y en el que cada uno de los restos -(CH2)n-fenilo, -(CH2)n-fenil-(CH2)n-arilo, -(CH2)n-fenil-(CH2)nheteroarilo, -(CH2)n-cicloalquilo C3-7, -(CH2)n-heterocicloalquilo C3-7, -(CH2)n-heterocicloalquil C3-7-(CH2)nheterocicloalquilo C3-7, -(CH2)n-heterocicloalquil C3-7-C(O)R', -(CH2)n-heterocicloalquil C3-7-C(O)-heterocicloalquilo C3-7, -(CH2)n-heterocicloalquil C3-7-C(O)-cicloalquilo C3-7, -(CH2)n-heterocicloalquil C3-7-C(O)arilo, -(CH2)n-fenil-(CH2)nheterocicloalquilo C4-7, -(CH2)2-O-(CH2)2-OR4 no están sustituidos o están sustituidos adicionalmente con 1, 2 o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de -alquilo C1-4, -SO2R4, halo, -(CH2)n, -(CH2)nC(O)OR4, -(CH2)mOH, -C(O)R7;
D es -C(O)OH, -C(O)CR', -C(O)NHSO2CH3, -SO2NHC(O)CH3, 5-(trifluorometil)-4H-1,2 ,4-triazol-2-ilo o tetrazolilo; Ri es independientemente hidrógeno, -OH, -alquilo C1-3, -alquil C1-3-OR', F, -espirocicloalquilo C3-6, oxetano, o los dos grupos R1 junto con el carbono al que están unidos forman un grupo cicloalquilo;
R' es hidrógeno, -alquilo C1-4 o -NH2;
R2 es hidrógeno, -alquilo C1-4, -CF3 o halo;
R3 es -(CH2)m;
R4 es hidrógeno o -alquilo C1-3;
o, cuando R2 es -alquilo C1-4, R3 es -(CH2)m- y m es 2 o 3, R2 y R3 forman juntos un anillo de cicloalquilo condensado al anillo de fenilo al que están unidos;
A es tetrahidrobenzoxazepinilo, tetrahidro-pirido-oxazepinilo, piperidinilo, tetrahidrobenzazepinilo, fenilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tetrahidropirrolopirazinilo, imidazopiridinilo, piridilo, bencimidazolilo, tetrahidrobenzodiazepinilo, piperidopirimidinilo, dioxidotetrahidrotiofenilo, tetrahidroimidazodiazepinilo, pirrolidinilo, oxazepano o morfolinilo;
en el que cada uno de tetrahidrobenzoxazepinilo, tetrahidro-pirido-oxazepinilo, piperidinilo, tetrahidrobenzazepinilo, fenilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tetrahidropirrolopirazinilo, imidazopiridinilo, piridilo, bencimidazolilo, tetrahidrobenzodiazepinilo, piperidopirimidinilo, dioxidotetrahidrotiofenilo, tetrahidroimidazodiazepinilo, pirrolidinilo, oxazepano o morfolinilo no está sustituido o está sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de -alquilo C1-3, -espirocicloalquilo C3-6, halo, CN, -O-alquilo C1-3, -CH2-O-CH3 y OH;
y en el que el piperidinilo no está sustituido o está sustituido adicionalmente con un sustituyente independientemente seleccionado de pirazolilo, -CH2-pirazolilo y oxadiazolilo cada uno de los cuales no está sustituido o está sustituido con -alquilo C1-3 o, cuando A es piperidinilo, no está sustituido o está sustituido con -SO2R, en el que R es alquilo C1-3, fenilo o cicloalquilo C3-7;
y en el que el oxazepano no está sustituido o está sustituido adicionalmente con 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados de -alquilo C1-3 y -cicloalquilo C3-7;
y en el que el morfolinilo no está sustituido o está sustituido adicionalmente con fenilo, fenilo que no está sustituido o está sustituido independientemente con un sustituyente seleccionado de alquilo C1-3 y -O-alquilo C1-3;
y en el que el pirrolidinilo está opcionalmente sustituido adicionalmente con un grupo triazolilo que está opcionalmente sustituido con -alquilo C1-3;
y en el que los grupos imidazolilo, triazolilo, pirazolilo y tetrazolilo no están sustituidos o están sustituidos adicionalmente con 1, 2 o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de -CH2-cicloalquilo C4-7, -CH2-heterocicloalquilo C5-7, -CH2-azabicicloheptanilo, -CH2-oxepano y -CH2-azabiciclohexanilo, y en el que cada uno de -CH2-cicloalquilo C4-7, -CH2-heterocicloalquilo C5-7, -CH2-azabicicloheptanilo, -CH2-oxepano o -CH2-azabiciclohexanilo, incluyendo el -CH2-, no están sustituidos o están sustituidos adicionalmente con 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados de -alquilo C1-3 y F;
o, A es,
R5 es independientemente hidrógeno o alquilo C1-5;
R6 es hidrógeno o -alquilo C1-4;
R7 es hidrógeno, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo C5-10, -alquilo C1-4 o -cicloalquilo C3-7;
X es independientemente CH o N;
Y es independientemente CH o N;
Z es O, CH2, NR5, S, S(O), SO2;
en el que, cuando A es
Figure imgf000012_0001
A no está sustituido está sustituido con uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionados de halo, -CF3, -alquilo C1-4, -CN, -OMe, -C(O)NH2, -OCF3 y -alquil C1-4-NR6R8;
R8 es hidrógeno, -alquilo C1-5, -cicloalquilo C3-7, -heterocicloalquilo C4-8, -alcoxilo C1-5, -alquil C1-3-O-alquilo C1-3, -alquil C1-3-NH-alquilo C1-3, -alquil C1-3-SO2-alquilo C1-3, -alquil C1-3-heterocicloalquilo C4-8, -alquil C1-3-C(O)NR5R6 o heteroarilo, en el que cada uno de -alquilo C1-5, -cicloalquilo C3-7, -heterocicloalquilo C4-7, -alcoxilo C1-5, -alquil C1-3-O-alquilo C1-3, -alquil C1-3-NH-alquilo C1-3, -alquil C1-3-C(O)NR5R6 o heteroarilo no está sustituido o está sustituido con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados de -OH, -CO2H, -C(O)NR5R6, -C(O)OR5, -N-C(O)-alquilo C1-3, F, -CN, -CH-F2, -CF3, -(CH2)n-O-(CH2)m-CH3 y -cicloalquilo C3-7, un anillo de heteroarilo de 5-6 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S;
Rg es -fenilo, -cicloalquilo C3-7, -heterocicloalquilo C3-7 que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados de O, N y S, -anillo de arilo de 5-10 miembros o un -anillo de heteroarilo de 5-10 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, en el que cada uno de -fenilo, -cicloalquilo C3-7, -heterocicloalquilo C3-7 que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados de O, N y S, -anillo de arilo de 5-10 miembros o un -anillo de heteroarilo de 5-10 miembros que contiene 1,2 o 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S no está sustituido o está independientemente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de halo, -C(O)OH, -CF3, -alquilo C1-4, -CN, -OMe, -C(O)NH2, -OCF3 y -alquil C1-4-NR6R8;
R10 se selecciona independientemente de hidrógeno, halo, -C(O)OH, -CF3, -alquilo C1-4, -CN, -OMe, -C(O)NH2, -OCF3 y -alquil C1-4-NR6R8;
m es 1, 2, 3 o 4; y
n es 0, 1,2 o 3;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En otro caso, el compuesto de fórmula (I) está sustituido tal como sigue:
B es -O(CH2)-triazolilo y -O(CH2)m, en el que cada uno del -O(CH2)-triazolilo o -O(CH2)m no está sustituido o está sustituido con 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados de -alquilo C1-6, -(CH2)m-O-alquilo C1-3, -(CH2)ncicloalquilo C3-7, -(CH2)m-heterocicloalquilo C4-7, -(CH2)n-fenilo, -(CH2)n-fenil-(CH2)n-arilo, -(CH2)n-fenil-(CH2)nheteroarilo, -(CH2)n-cicloalquilo C3-7, -(CH2)n-heterocicloalquilo C3-7, -(CH2)n-heterocicloalquil C3-7-(CH2)nheterocicloalquilo C3-7, -(CH2)n-heterocicloalquil C3-7-C(O)R', -(CH2)n-heterocicloalquil C3-7-C(O) heterocicloalquilo C3-7, -(CH2)n-heterocicloalquil C3-7-C(O)-cicloalquilo C3-7, -(CH2)n-heterocicloalquil C3-7-C(O)arilo, -(CH2)n-fenil-(CH2)nheterocicloalquilo C4-7, -(CH2)2-O-(CH2)2-OR4, CN y halo y en el que cada uno de los restos -(CH2)n-fenilo, -(CH2)nfenil-(CH2)n-arilo, -(CH2)n-fenil-(CH2)n-heteroarilo, -(CH2)n-cicloalquilo C3-7, -(CH2)n-heterocicloalquilo C3-7, -(CH2)nheterocicloalquil C3-7-(CH2)n-heterocicloalquilo C3-7, -(CH2)n-heterocicloalquil C3-7-C(O)R', -(CH2)n-heterocicloalquil C3-7-C(O)-heterocicloalquilo C3-7, -(CH2)n-heterocicloalquil C3-7-C(O)-cicloalquilo C3-7, -(CH2)n-heterocicloalquil C3-7-C(O)arilo, -(CH2)n-fenil-(CH2)n-heterocicloalquilo C4-7, -(CH2)2-O-(CH2)2-OR4 no están sustituidos o están sustituidos adicionalmente con 1, 2 o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de -alquilo C1-4, -SO2R4, halo, -(CH2K -(CH2)nC(O)OR4, -(CH2)mOH, -C(O)Ra;
D es -C(O)OH, -C(O)CR', -C(O)NHSO2CH3, -SO2NHC(O)CH3, 5-(trifluorometil)-4H-1,2,4-triazol-2-ilo o tetrazolilo;
R1 es independientemente hidrógeno, -OH, -alquilo C1-3, -alquil C1-3-OR', F, -espirocicloalquilo C3-6, oxetano, o los dos grupos R1 junto con el carbono al que están unidos forman un grupo cicloalquilo;
R' es hidrógeno o -alquilo C1-4;
R2 es hidrógeno, -alquilo C1-4, -CF3 o halo;
R3 es -(CH2)m;
R4 es hidrógeno o -alquilo C1-3;
o, cuando R2 es -alquilo C3-4, R3 es -(CH2)m- y m es 2 o 3, R2 y R3 forman juntos un anillo de cicloalquilo condensado al anillo de fenilo al que están unidos;
A es tetrahidrobenzoxazepinilo, tetrahidro-pirido-oxazepinilo, piperidinilo, tetrahidrobenzazepinilo, fenilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tetrahidropirrolopirazinilo, imidazopiridinilo, piridilo, bencimidazolilo, tetrahidrobenzodiazepinilo, piperidopirimidinilo, dioxidotetrahidrotiofenilo, tetrahidroimidazodiazepinilo, pirrolidinilo, oxazepano o morfolinilo;
en el que cada uno de tetrahidrobenzoxazepinilo, tetrahidro-pirido-oxazepinilo, piperidinilo, tetrahidrobenzazepinilo, fenilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tetrahidropirrolopirazinilo, imidazopiridinilo, piridilo, bencimidazolilo, tetrahidrobenzodiazepinilo, piperidopirimidinilo, dioxidotetrahidrotiofenilo, tetrahidroimidazodiazepinilo, pirrolidinilo, oxazepano o morfolinilo no está sustituido o está sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de -alquilo C1-3, -espirocicloalquilo C3-6, halo, CN, -O-alquilo C1-3, -CH2-O-CH3 y OH;
y en el que el piperidinilo no está sustituido o está sustituido adicionalmente con un sustituyente independientemente seleccionado de pirazolilo, -CH2-pirazolilo y oxadiazolilo cada uno de los cuales no está sustituido o está sustituido con -alquilo C1-3 o, cuando A es piperidinilo, no está sustituido o está sustituido con -SO2R, en el que R es alquilo C1-3, fenilo o cicloalquilo C3-7;
y en el que el oxazepano no está sustituido o está sustituido adicionalmente con 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados de -alquilo C1-3 y -cicloalquilo C3-7;
y en el que el morfolinilo no está sustituido o está sustituido adicionalmente con fenilo, fenilo que no está sustituido o está independientemente sustituido con un sustituyente seleccionado de alquilo C1-3 y -O-alquilo C1-3;
y en el que el pirrolidinilo está opcionalmente sustituido adicionalmente con un grupo triazolilo que está opcionalmente sustituido con -alquilo C1-3;
y en el que cada uno de los grupos imidazolilo, triazolilo, pirazolilo y tetrazolilo no están sustituidos o están sustituidos adicionalmente con 1, 2 o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de -CH2-cicloalquilo C4-7, -CH2-heterocicloalquilo C5-7, -CH2-azabicicloheptanilo, -CH2-oxepano y -CH2-azabiciclohexanilo, y en el que cada uno de -CH2-cicloalquilo C4-7, -CH2-heterocicloalquilo C5-7, -CH2-azabicicloheptanilo, -CH2-oxepano o -CH2-azabiciclohexanilo, incluyendo el -CH2-, no están sustituidos o están sustituidos adicionalmente con 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados de -C1-3 alquilo y F;
o, A es,
Figure imgf000014_0002
R5 es hidrógeno o -alquilo C1-5;
R6 es hidrógeno o -alquilo C1-4;
R7 es hidrógeno o -alquilo C1-4;
R8 es hidrógeno, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo C5-10, -alquilo C1-4 o -cicloalquilo C3-7;
m es 1, 2, 3 o 4;
n es 0, 1,2 o 3; y
X es independientemente CH o N;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En un caso, el compuesto de fórmula (I) está sustituido tal como sigue:
B es -O(CH2)-triazolilo en el que el -O(CH2)2triazolilo no está sustituido o está sustituido con 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados de -alquilo C1-6, -(CH2)n-fenilo, -(CH2)n-heterocicloalquilo C3-7, -(CH2)n-fenil-(CH2)narilo y -(CH2)n-fenil-(CH2)n-heteroarilo, y
en el que cada uno de -alquilo C1-6, -(CH2)n-fenilo, -(CH2)n-heterocicloalquilo C3-7, -(CH2)n-fenil-(CH2)n-arilo y -(CH2)nfenil-(CH2)n-heteroarilo no está sustituido o está sustituido adicionalmente con 1, 2 o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de -alquilo C1-4, -SO2R4, halo, -(CH2)n, -(CH2)nC(O)OR4, -(CH2)mOH, -C(O)R7; D es -C(O)OH;
R1 es independientemente hidrógeno o -alquilo C1-3;
R2 es -alquilo C1-4 o halo;
R3 es -(CH2);
R4 es hidrógeno o -alquilo C1-3;
A es
Figure imgf000014_0001
R5 es hidrógeno o -alquilo C1-5;
R7 es hidrógeno, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo C5-10, -alquilo C1-4 o -cicloalquilo C3-7;
m es 1 o 2;
n es 0 o 1; y
X es independientemente CH o N;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otro caso, el compuesto de fórmula (I) está sustituido tal como sigue:
B es -O(CH2)-triazolilo en el que el -O(CH2)2triazolilo no está sustituido o está sustituido con 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados de -alquilo C1-6, -(CH2)n-fenilo, -(CH2)n-heterocicloalquilo C3-7, -(CH2)n-fenil-(CH2)narilo y -(CH2)n-fenil-(CH2)n-heteroarilo, y en el que cada uno de -alquilo C1-6, -(CH2)n-fenilo, -(CH2)n-heterocicloalquilo C3-7, -(CH2)n-fenil-(CH2)n-arilo y -(CH2)n-fenil-(CH2)n-heteroarilo no está sustituido o está sustituido adicionalmente con 1, 2 o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de -alquilo C1-4, -SO2R4, halo, -(CH2)n, -(CH2)nC(O)OR4, -(CH2)mOH, -C(O)R7;
D es -C(O)OH;
R1 es independientemente hidrógeno o metilo;
R2 es metilo;
R3 es -(CH2);
R4 es hidrógeno o -alquilo C1-3;
A es
Figure imgf000015_0001
R5 es metilo o etilo;
R7 es hidrógeno, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo C5-10, -alquilo C1-4 o -cicloalquilo C3-7;
m es 1 o 2;
n es 0 o 1; y
X es CH;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otro caso, el compuesto de fórmula (I) está sustituido tal como sigue:
B es -O(CH2)-triazolilo, no sustituido o sustituido con 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados de -alquilo C1-6, -(CH2)m-O-alquilo C1-3, -(CH2)n-cicloalquilo C3-7, -(CH2)2-O-(CH2)2-OR4, y en el que cada uno de -alquilo C1-6, -(CH2)m-O-alquilo C1-3, -(CH2)n-cicloalquilo C3-7, -(CH2)2-O-(CH2)2-OR4 no están sustituidos o están sustituidos adicionalmente con 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados de -alquilo C1-4, -SO2R4, halo, -(CH2K -(CH2)nC(O)OR4, -(CH2)mOH, -C(O)R7;
D es -C(O)OH;
R1 es independientemente -alquilo C1-3;
R2 es -alquilo C1-4;
R3 es -(CH2)m;
R4 es hidrógeno o -alquilo C1-3;
A es tetrahidrobenzoxazepinilo, tetrahidro-pirido-oxazepinilo o tetrahidrobenzazepinilo, cada uno de los cuales no está sustituido o está sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de -alquilo C1-3, -espirocicloalquilo C3-6, halo, CN, -O-alquilo C1-3, -CH2-O-CH3 y OH;
o A es
Figure imgf000016_0001
R7 es hidrógeno, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo C5-10, -alquilo C1-4 o -cicloalquilo C3-7;
X es CH;
Y es independientemente CH o N;
Z es O, CH2 o NR5;
en el que, cuando A es
Figure imgf000016_0002
A no está sustituido o está sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de -alquilo C1-4;
R9 es -fenilo, que no está sustituido o está independientemente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de halo, -C(O)OH, -CF3, -alquilo C1-4, -CN, -OMe, -C(O)NH2 y -OCF3;
R10 se selecciona independientemente de hidrógeno, halo, -C(O)OH, -CF3, -alquilo C1-4, -CN, -OMe, - C(O)NH2 y -OCF3;
m es 1, 2, 3 o 4; y
n es 0, 1, 2 o 3;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otro caso, el compuesto de fórmula (I) está sustituido tal como sigue:
B es -O(CH2)-triazolilo, no sustituido o sustituido con 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados de -alquilo C1-6, en el que el -alquilo C1-6 no está sustituido o está sustituido adicionalmente con 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados de -alquilo C1-4;
D es -C(O)OH;
R1 es independientemente -alquilo C1-3;
R2 es -alquilo C1-4;
R3 es -(CH2)m;
A es
Figure imgf000017_0001
R5 es hidrógeno o alquilo C1-5;
X es CH;
Y es independientemente CH o N;
Z es O, CH2;
en el que, cuando A es
Figure imgf000017_0002
A no está sustituido o está sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de -alquilo C1-4;
R9 es -fenilo, que no está sustituido o está independientemente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de halo, -C(O)OH, -CF3, -alquilo C1-4, -CN, -OMe, -C(O)NH2 y -OCF3;
R10 se selecciona independientemente de hidrógeno, halo, -C(O)OH, -CF3, -alquilo C1-4, -CN, -OMe, -C(O)NH2 y -OCF3; y
m es 1 o 2 ;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otro caso, el compuesto de fórmula (I) está sustituido tal como sigue:
B es -O(CH2)-triazolilo, no sustituido o sustituido con 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados de -alquilo C1-6, en el que el -alquilo C1-6 no está sustituido o está sustituido adicionalmente con 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados de -alquilo C1-4;
D es -C(O)OH;
R1 es independientemente -alquilo C1-3;
R2 es -alquilo C1-4;
R3 es -(CH2)m;
A es tetrahidrobenzoxazepinilo, tetrahidro-pirido-oxazepinilo o tetrahidrobenzazepinilo, cada uno de los cuales no está sustituido o está sustituido con 1, 2
o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de -alquilo C1-3, -espirocicloalquilo C3-6, halo, CN, -O-alquilo C1-3, -CH2-O-CH3 y OH;
X es CH; y
m es 1 o 2 ;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En todavía otro caso aún, el compuesto de fórmula (I) está sustituido tal como sigue:
B es -O(CH2)-triazolilo, no sustituido o sustituido con 1 o 2 sustituyentes que son -alquilo Ci -6,
D es -C(O)OH;
R1 son cada uno metilo;
R2 es metilo;
R3 es -(CH2)m;
A es tetrahidrobenzoxazepinilo, tetrahidro-pirido-oxazepinilo o tetrahidrobenzazepinilo, cada uno de los cuales no está sustituido o está sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de -alquilo C1-3, -espirocicloalquilo C3-6, halo, CN, -O-alquilo C1-3, -CH2-O-CH3 y OH;
o A es
Figure imgf000018_0001
R5 es independientemente hidrógeno o alquilo C1-5;
X es CH;
Y es independientemente CH o N;
Z es O o CH2;
en el que, cuando A es
Figure imgf000018_0002
A no está sustituido o está sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de -alquilo C1-4;
R9 es -fenilo, que no está sustituido o está independientemente sustituido con -C(O)OH;
R10 se selecciona independientemente de hidrógeno o -C(O)OH; y
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En aún un caso adicional, el compuesto de fórmula (I) está sustituido tal como sigue:
B es -O(CH2)-triazolilo, no sustituido o sustituido con 1 o 2 sustituyentes que son -alquilo C1-6,
D es -C(O)OH;
R1 son cada uno metilo;
R2 es metilo;
R3 es -(CH2)m;
A es tetrahidrobenzoxazepinilo, tetrahidro-pirido-oxazepinilo o tetrahidrobenzazepinilo, cada uno de los cuales no está sustituido o está sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de -alquilo C1-3, -espirocicloalquilo C3-6, halo, CN, -O-alquilo C1-3, -CH2-O-CH3 y OH;
X es CH; y
m es 1 o 2;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En aún un caso adicional, el compuesto de fórmula (I) está sustituido tal como sigue:
B es -O(CH2)-triazolilo, no sustituido o sustituido con 1 o 2 sustituyentes que son -alquilo C1-6,
D es -C(O)OH;
R1 son cada uno metilo;
R2 es metilo;
R3 es -(CH2)m;
A es
Figure imgf000019_0001
R5 es independientemente hidrógeno o alquilo C1-5;
X es CH;
Y es independientemente CH o N;
Z es O o CH2;
en el que, cuando A es
Figure imgf000019_0002
A no está sustituido o está sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de -alquilo C1-4;
R9 es -fenilo, que no está sustituido o está independientemente sustituido con -C(O)OH;
R10 se selecciona independientemente de hidrógeno o -C(O)OH; X es CH; y
m es 1 o 2;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Ha de entenderse que la presente divulgación cubre todas las combinaciones de las realizaciones y grupos particulares descritos anteriormente en el presente documento.
Los ejemplos específicos de compuestos de la presente invención incluyen los siguientes:
ácido (3R)-((1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-(((S)-4-metil-1,1-dióxido-4,5-dihidropirido[4,3-f][1,2]tiazepin-2(3H)-il)metil)fenil)propanoico;
ácido (3R)-((1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-(((S)-4-metil-1,1-dióxido-4,5-dihidropirido[2,3-f][1,2]tiazepin-2(3H)-il)metil)fenil)propanoico;
ácido (3S)-((1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-(((R)-4-metil-1,1-dióxido-4,5-dihidropirido[4,3-f][1,2]tiazepin-2(3H)-il)metil)fenil)propanoico;
ácido (3S)-((1 -etil-1 H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-(((R)-4-metil-1, 1 -dióxido-4,5-dihidropirido[2,3-f][1,2]tiazepin-2(3H)-il)metil)fenil)propanoico;
ácido (3S)-((1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-(((R)-4-metil-1,1-dióxido-4,5-dihidrobenzo[f][1,2]tiazepin-2(3H)-il)metil)fenil)propanoico;
ácido (3R)-((1-etil-1 H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-(((R)-4-metil-1, 1 -dióxido-4,5-dihidropirido[4,3-f][1,2]tiazepin-2(3H)-il)metil)fenil)propanoico;
ácido (R)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-(((R)-4-metil-1,1-dióxido-4,5-dihidropirido[4,3-f][1,2]tiazepin-2(3H)-il)metil)fenil)-3-((1 -propil-1 H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)propanoico;
ácido (3R)-((1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-(((R)-4-metil-1,1-dióxido-4,5-dihidropirido[2,3-f][1,2]tiazepin-2(3H)-il)metil)fenil)propanoico;
ácido (3S)-(( 1 -etil-1 H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-(((R)-4-etil-1,1 -dióxido-4,5-dihidrobenzo[f][1,2]tiazepin-2(3H)-il)metil)fenil)propanoico;
ácido (3R)-((1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-(((R)-4-metil-1,1-dióxido-4,5-dihidrobenzo[f][1,2]tiazepin-2(3H)-il)metil)fenil)propanoico;
ácido (3S)-((1-(2-(2-metoxietoxi)etil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-(((R)-4-metil-1,1-dióxido-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)fenil)propanoico;
ácido (3S)-((1-etil-1 H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-(((S)-4-metil-1, 1 -dióxido-4,5-dihidropirido[2,3-f][1,2]tiazepin-2(3H)-il)metil)fenil)propanoico;
ácido (3S)-((1 -etil-1 H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-(((R)-4-metil-1, 1 -dióxido-4,5-dihidropirido[4,3-f][1,2]tiazepin-2(3H)-il)metil)fenil)propanoico;
ácido 3-(3-(((3-bromo-N-(piridin-2-ilmetil)fenil)sulfonamido)metil)-4-metilfenil)-3-((1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-2,2-dimetilpropanoico;
ácido (3S)-((1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-(((S)-4-metil-1,1-dióxido-4,5-dihidrobenzo[f][1,2]tiazepin-2(3H)-il)metil)fenil)propanoico;
ácido (3R)-(3-(((R)-8-fluoro-4-metil-1,1-dióxido-4,5-dihidrobenzo[f][1,2]tiazepin-2(3H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-((1-propil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)propanoico;
ácido (3R)-(( 1 -etil-1 H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-(((R)-4-etil-1,1 -dióxido-4,5-dihidrobenzo[f][1,2]tiazepin-2(3H)-il)metil)fenil)propanoico;
ácido (R)-3-(3-((4,4-dimetil-1,1-dióxido-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-((1 -propil-1 H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)propanoico;
ácido (R)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-(((R)-4-metil-1,1-dióxido-8-(trifluorometil)-4,5-dihidrobenzo[f][1,2]tiazepin-2(3H)-il)metil)fenil)-3-((1-propil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)propanoico;
ácido (R)-3-((1-(2-(2-metoxietoxi)etil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-(((R)-4-metil-1,1-dióxido-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)fenil)propanoico;
ácido (3S)-((1 -etil-1 H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-(((S)-4-etil-1,1 -dióxido-4,5-dihidrobenzo[f][1,2]tiazepin-2(3H)-il)metil)fenil)propanoico;
ácido (R)-3-(3-(((R)-4-etil-1,1-dióxido-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)-3-((1-etil-1 H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-2,2-dimetilpropanoico;
ácido (R)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-(((S)-4-metil-1,1-dióxido-4,5-dihidropirido[4,3-f][1,2]tiazepin-2(3H)-il)metil)fenil)-3-((1 -propil-l H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)propanoico;
ácido (3R)-((1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-(((S)-4-metil-1,1-dióxido-4,5-dihidrobenzo[f][1,2]tiazepin-2(3H)-il)metil)fenil)propanoico;
ácido (3R)-((1 -etil-1 H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-(((S)-4-etil-1,1 -dióxido-4,5-dihidrobenzo[f][1,2]tiazepin-2(3H)-il)metil)fenil)propanoico;
ácido (R)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-(((S)-4-metil-1,1-dióxido-8-(trifluorometil)-4,5-dihidrobenzo[f][1,2]tiazepin-2(3H)-il)metil)fenil)-3-((1-propil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)propanoico;
ácido (R)-3-(3-(((S)-8-fluoro-4-metil-1,1-dióxido-4,5-dihidrobenzo[f][1,2]tiazepin-2(3H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-((1-propil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)propanoico;
ácido (R)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-(((S)-4-metil-1,1-dióxido-4,5-dihidrobenzo[f][1,2]tiazepin-2(3H)-il)metil)fenil)-3-((1-propil-1 H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)propanoico;
ácido (R)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-(((S)-4-metil-1,1-dióxido-4,5-dihidropirido[2,3-f][1,2]tiazepin-2(3H)-il)metil)fenil)-3-((1 -propil-1 H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)propanoico;
ácido (R)-3-(3-(((R)-4-etil-1,1-dióxido-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-((1 -propil-1 H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)propanoico;
ácido (R)-3-((N-(5-(2-carboxi-1-((1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-2-metilpropil)-2-metilbencil)fenilsulfonamido)metil)benzoico;
ácido (R)-3-(N-(5-(2-carboxi-2-metil-1-((1-propil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)propil)-2-metilbencil)-N-(3-carboxibencil)sulfamoil)benzoico;
ácido (R)-3-(N-(5-(2-carboxi-1-((1-(2-metoxietil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-2-metilpropil)-2-metilbencil)-N-(piridin-2-ilmetil)sulfamoil)benzoico;
ácido (R)-3-(N-bencil-N-(5-(2-carboxi-1-((1-(2-metoxietil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-2-metilpropil)-2-metilbencil)sulfamoil)benzoico;
ácido 3-(N-bencil-N-(5-(2-carboxi-1-((1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-2-metilpropil)-2-metilbencil)sulfamoil)benzoico;
ácido 3-(3-(((N-ciclohexil-3-metoxifenil)sulfonamido)metil)-4-metilfenil)-3-((1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-2,2-dimetilpropanoico;
ácido 3-(3-(((N-ciclohexil-4-metoxifenil)sulfonamido)metil)-4-metilfenil)-3-((1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-2,2-dimetilpropanoico;
ácido 3-(3-((N-ciclohexilfenilsulfonamido)metil)-4-metilfenil)-3-((1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-2,2-dimetilpropanoico;
ácido 3-(3-((N-bencilfenilsulfonamido)metil)-4-metilfenil)-3-((1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-2,2-dimetilpropanoico; ácido 3-((1-((1-carbamoilpiperidin-4-il)metil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-(((R)-4-metil-1,1-dióxido-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)fenil)propanoico;
ácido 3-((1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-(((R)-4-metil-1,1-dióxido-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)fenil)propanoico;
ácido Rel-(R)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-(((S)-4-metil-1,1-dióxido-4,5-dihidropirido[4,3-f][1,2]tiazepin-2(3H)-il)metil)fenil)-3-((1-(oxetan-3-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)propanoico;
ácido Rel-(S)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-(((S)-4-metil-1,1-dióxido-4,5-dihidropirido[4,3-f][1,2]tiazepin-2(3H)-il)metil)fenil)-3-((1-(oxetan-3-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)propanoico;
ácido 2,2-dimetil-3-(4-metil-3-(((R)-4-metil-1,1-dióxido-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)fenil)-3-((1-(oxetan-3-il)-1 H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)propanoico;
ácido 3-(3-(((R)-4-etil-1,1-dióxido-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-((1-(oxetan-3-il)-1 H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)propanoico;
ácido 3-(3-(((R)-4-etil-1,1-dióxido-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)-3-((1-(2-metoxietil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-2,2-dimetilpropanoico;
ácido 3-(3-(((R)-4-etil-1,1-dióxido-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)-3-((1-(2-(2-metoxietoxi)etil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-2,2-dimetilpropanoico;
ácido (R)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-((1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)propanoico;
ácido (R)-3-(3-(((R)-2-isopropil-2,3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-((1-metil-1 H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)propanoico;
ácido (R)-3-(3-(((R)-2-etil-7-metil-2,3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-((1-metil-1 H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)propanoico;
ácido (S)-metil.3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-((1-metil-1 H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)propanoico;
ácido (S)-3-(3-(((R)-2-isopropil-2,3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-((1-metil-1 H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)propanoico;
ácido (R)-3-((1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico;
ácido (S)-metil-3-((1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico;
ácido (R)-metil-3-((1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-3-(3-(((S)-6-etil-6,7-dihidro-5H-pirido[2,3-c]azepin-8(9H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico;
ácido (S)-metil-3-((1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-3-(3-(((S)-6-etil-6,7-dihidro-5H-pirido[2,3-c]azepin-8(9H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico;
ácido (R)-metil-3-((1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico;
ácido (S)-metil-3-((1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico;
ácido (R)-3-(3-(((S)-4-etil-1,1-dióxido-4,5-dihidrobenzo[f][1,2]tiazepin-2(3H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-((1-metil-1 H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)propanoico;
ácido (R)-3-(3-(((R)-4-etil-1,1-dióxido-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-((1 -metil-1 H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)propanoico; y
ácido (R)-3-(3-(((R)-4-etil-1,1-dióxido-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-((1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)propanoico;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Compuestos adicionales que se encuentran dentro del alcance de esta invención son:
ácido (R,rel-(3S,3'S))-3,3'-(((1,1'-(1,4-fenilenbis(metilen))bis(1H-1,2,3-triazol-4,1-diil))bis(metilen))bis(oxi))bis(2,2-dimetil-3-(4-metil-3-(((R)-4-metil-1,1-dióxido-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)fenil)propanoico); ácido (R)-3,3'-(((1,1'-(1,3-fenilenbis(metilen))bis(1 H-1,2,3-triazol-4,1-diil))bis(metilen))bis(oxi))bis(3-(3-(((R)-4-etil-1,1-dióxido-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico);
ácido (R)-3,3'-(((1,1'-(1,4-fenilenbis(metilen))bis(1H-1,2,3-triazol-4,1-diil))bis(metilen))bis(oxi))bis(2,2-dimetil-3-(4-metil-3-(((R)-4-metil-1,1-dióxido-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)fenil)propanoico);
ácido (R,rel-(3R,3'R))-3,3'-(((1,1'-(1,4-fenilenbis(metilen))bis(1H-1,2,3-triazol-4,1-diil))bis(metilen))bis(oxi))bis(2,2-dimetil-3-(4-metil-3-(((R)-4-metil-1,1-dióxido-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)fenil)propanoico);
ácido (R,rel-3S,rel-3'S)-3,3'-(((1,1'-(oxibis(etano-2,1-diil))bis(1H-1,2,3-triazol-4,1-diil))bis(metilen))bis(oxi))bis(2,2-dimetil-3-(4-metil-3-(((R)-4-metil-1,1-dióxido-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)fenil)propanoico); y
ácido (R,rel-3R,rel-3'R)-3,3'-(((1,1'-(oxibis(etano-2,1-diil))bis(1H-1,2,3-triazol-4,1-diil))bis(metilen))bis(oxi))bis(2,2-dimetil-3-(4-metil-3-(((R)-4-metil-1,1-dióxido-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)fenil)propanoico);
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Preparación de compuestos
El experto en la técnica apreciará que si un sustituyente descrito en el presente documento no es compatible con los métodos de síntesis descritos en el presente documento, el sustituyente puede protegerse con un grupo protector adecuado que es estable en las condiciones de reacción. El grupo protector puede retirarse en un punto adecuado en la secuencia de reacción para proporcionar un compuesto objetivo o producto intermedio deseado. Los expertos en la técnica conocen bien grupos protectores adecuados y los métodos para proteger y desproteger diferentes sustituyentes usando tales grupos protectores adecuados; ejemplos de los cuales pueden encontrarse en T. Greene y P. Wuts, Protecting Groups in Chemical Synthesis (3a ed.), John Wiley & Sons, NY (1999). En algunos casos, puede seleccionarse específicamente un sustituyente para que sea reactivo en las condiciones de reacción usadas. En estas circunstancias, las condiciones de reacción convierten el sustituyente seleccionado en otro sustituyente que es o bien útil como compuesto intermedio o bien es un sustituyente deseado en un compuesto objetivo.
La síntesis de los compuestos de fórmula general (I) y derivados y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos puede lograrse tal como se explica resumidamente a continuación en los esquemas 1-14. En la siguiente descripción, los grupos son tal como se definieron anteriormente para los compuestos de fórmula (I) a menos que se indique lo contrario. Las abreviaturas son tal como se definen en la sección de ejemplos. Los materiales de partida están comercialmente disponibles o se preparan a partir de materiales de partida comercialmente disponibles usando métodos conocidos por los expertos en la técnica.
Figure imgf000023_0001
Condiciones: a) DPPA, TEA, t-BuOH; b) NaH, R1I, DMF; c) TFA, DCM; d) NBS, DMF; e) SnCl2-2H2Ü, EtOH; f) NaNCh, H2SO4
El esquema 1 muestra un esquema general para la preparación del triazol 7. En el esquema 1, R1 es alquilo C1-3 o -(CH2)2-O-(CH2)2-OR4. Partiendo de ácido 3-metil-2-nitrobenzoico comercialmente disponible, un reordenamiento de Curtius con DPPA proporciona el producto intermedio 2. Un experto en la técnica apreciará que el compuesto 2 podría prepararse a partir del compuesto de anilina apropiado. La alquilación del carbamato con un yoduro de alquilo proporciona el producto intermedio 3. La desprotección de la amina con TFA y la bromación con NBS proporciona el producto intermedio 5. La reducción del nitro a la anilina y la diazotización y la ciclación proporcionan el triazol requerido 7.
Figure imgf000024_0001
Condiciones: a) n-BuLi, DMF, THF b) NaH, PMBCI, DMF c) t-BuLi o n-BuLi, THF d) TiCU, DCM (o) (i) DBU, CI3CCN, CH3CN; ii) Tf2NH, iii) DDQ, DCM/H2O e) SO2Cl, DCM f) R13H, DIPEA, CH3CN; (o) R13H, NaH, DMF g) LiOH, MeOH, THF.
El esquema 2 representa un esquema general para la preparación de compuestos según la fórmula (I). En el esquema 2 , R2 y A son tal como se definieron anteriormente. El triazol 1 o bien está comercialmente disponible o bien puede sintetizarse a partir de materiales fácilmente disponibles. Las condiciones de reacción son tal como se describieron anteriormente en el esquema; sin embargo, el experto en la técnica apreciará que son posibles ciertas modificaciones en las condiciones de reacción y/o los reactivos usados.
El tratamiento de triazol 1 con n-butil-litio y DMF en presencia de un disolvente adecuado produce el producto de aldehído deseado 2. La pareja de acoplamiento para el aldehído 2 se obtiene protegiendo en primer lugar el alcohol bencílico 3 como su para-metoxibencil éter. Se apreciará que son posibles grupos protectores alternativos. El acoplamiento del aldehído 2 y el bromuro 4 puede lograrse por medio del tratamiento del bromuro en primer lugar con t-butil-litio o n-butil-litio seguido por la adición del aldehído. Sin embargo, el experto en la técnica apreciará que también pueden aplicarse otros aldehídos, tales como fenilaldehído sustituido. El producto intermedio alcohol 6 surge a partir del tratamiento del alcohol 5 con el sililceteno acetal apropiado en presencia de un ácido de Lewis o por medio de un sistema de base de br9 nsted / ácido de br9 nsted de un recipiente, seguido por desprotección con DDQ. El alcohol bencílico 6 puede transformarse en el cloruro requerido 7 usando cloruro de tionilo. La finalización de la síntesis puede lograrse mediante el desplazamiento del cloruro, seguido por hidrólisis del éster para producir 8.
El experto en la técnica apreciará también que puede prepararse el producto intermedio 5 acoplando el bromuro 1 con el aldehído 9.
Figure imgf000025_0001
Condiciones: a) NaBH4, MeOH, THF; b) PMBCI, NaH; c) n-BuLi, DMF; d) t-BuLi, 4 , THF; e) (i) CI3CCN, DBU, acetonitrilo; (ii) Tf2NH, Me2C=C(OR2)OTMS, acetonitrilo; f) DDQ; g) peryodinano de Dess-Martin, D C m ; h) SFC quiral; (i) NaBH4, MeOH; j) (i) SOCI2, DCM; (ii) A, K2CO3, Nal, acetonitrilo; k (iii) NaOH, MeOH/H2O
El esquema 3 representa un esquema general para la preparación de compuestos según la fórmula (I). En el esquema 2 , R2 y A son tal como se definieron anteriormente. 6-Bromo-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona 1 está comercialmente disponible. El triazol 5 o bien está comercialmente disponible o bien puede sintetizarse a partir de materiales fácilmente disponibles. Las condiciones de reacción son tal como se describieron anteriormente en el esquema; sin embargo, el experto en la técnica apreciará que son posibles ciertas modificaciones en las condiciones de reacción y/o los reactivos usados.
Partiendo de la indanona comercialmente disponible 1, la reducción con NaBH4 produce el producto intermedio de alcohol deseado 2. El grupo hidroxilo del producto intermedio 2 puede protegerse como el PMB éter mediante tratamiento con NaH y PMBCI para dar el producto intermedio 3. El experto en la técnica apreciará que el grupo protector puede variar y no se limita a PMB. Además, la transformación del producto intermedio 3 en el aldehído requerido mediante tratamiento con butil-litio y DMF produce el producto intermedio deseado 4. El acoplamiento de 4 y 5 se logra mediante tratamiento de 5 con t-butil-litio y el producto intermedio 4 para formar el alcohol 6. El alcohol 6 se convirtió en 7 mediante tratamiento en primer lugar con CbCCN y DBU seguido por el sililceteno acetal requerido, comercialmente disponible en presencia de Tf2NH. La desprotección del producto intermedio 7 con DDQ formó el producto intermedio 8. Oxidación de 8 con peryodinano de Dess-Martin para dar el alcohol 9 , y luego se resolvió mediante SFC quiral para dar el isómero enantioméricamente puro individual 10. El producto intermedio 10 se redujo con NaBH4 al alcohol 11. El producto intermedio 11 se trató en primer lugar con SOCb seguido por lactama A y K2CO3, NaI antes de la hidrólisis con NaOH para formar ácido racémico, a lo que luego le siguió SFC quiral para dar el ácido deseado como el isómero individual 12.
Figure imgf000025_0002
Condiciones: a) NH4OH; b) K2CO3, THF/H2O; c) t-BuOK, DMSO
El esquema 4 representa un esquema general para la preparación de la sulfonamida 5. En este, (R)-2-etiloxirano y cloruro de 2-fluorobenceno-1-sulfonilo sustituido representados como material de partida están comercialmente disponibles. Las condiciones de reacción son tal como se describieron anteriormente en el esquema; sin embargo, el experto en la técnica apreciará que son posibles ciertas modificaciones en las condiciones de reacción y/o los reactivos usados. La apertura del anillo de epóxido de (R)-2-etiloxirano produce un compuesto enantioméricamente puro individual 2. La formación de sulfonamida en condiciones básicas con el aminoalcohol apropiado para dar el producto intermedio 4 , seguido por desplazamiento del fluoruro 3 con terc-butóxido de potasio proporciona el producto intermedio requerido 5.
Figure imgf000026_0001
Condiciones: a) (Boc)2O, DCM b) TEMPO, KBr, NaHCO3, NaOCI, DCM C) amina, NaCNBH3, ACOH, MeOH d) Et3N, cloruro de 2-cloroacetilo, DCM e) NaH, DMF f) HCI, dioxano, DCM
El esquema 5 representa un esquema general para la preparación de compuestos según la fórmula (I). 3-Amino-2 ,2-dimetilpropan-1-ol 1 está comercialmente disponible. Las condiciones de reacción son tal como se describieron anteriormente en el esquema; sin embargo, el experto en la técnica apreciará que son posibles ciertas modificaciones en las condiciones de reacción y/o los reactivos usados.
La protección de la amina 1 como su carbamato Boc seguido por oxidación del alcohol al aldehído con TEMPO da el producto intermedio 3. La aminación reductora con una amina apropiada produce el compuesto 4. El compuesto 4 se hizo reaccionar con cloruro de 2-cloroacetilo en presencia de trietilamina para dar el compuesto 5. La ciclación fue satisfactoria con NaH para dar la lactama 6. La eliminación del grupo Boc con HCI da la lactama 7 como la sal de clorhidrato.
Figure imgf000026_0002
Condiciones: a) Et3N, cloruro de 2-cloroacetilo, THF b) NaH, DMF c) HCI, dioxano, DCM
El esquema 6 representa un esquema general para la preparación de los compuestos clorhidrato de 1 -metil-1,4-diazepan-2-ona. (3-(Metilamino)propil)carbamato de terc-butilo 1 está comercialmente disponibles. Las condiciones de reacción son tal como se describieron anteriormente en el esquema; sin embargo, el experto en la técnica apreciará que son posibles ciertas modificaciones en las condiciones de reacción y/o los reactivos usados. La alquilación del material de partida comercialmente disponible 1 con cloruro de 2-cloroacetilo en presencia de trietilamina produce el compuesto 2. La ciclación usando NaH como base da la lactama 3. La desprotección del grupo Boc con HCI proporciona la lactama 4 como la sal de clorhidrato.
Esquema 7
Figure imgf000027_0001
Condiciones: a) (Boc)2O, DCM; b) K2CO3, cloruro de 2-nitrobenceno-1-sulfonilo, DCM; c) R5I, K2CO3, DMF, 90°C; d) PhSH, K2CO3 DMF; e) Et3N, cloruro de 2-cloroacetilo, DCM; f) NaH, DMF; g) HCI, dioxano, DCM
El esquema 7 representa un esquema general para la preparación de compuestos según la fórmula (I). 2,2-Dimetilpropano-1,3-diamina 1 está comercialmente disponible. Las condiciones de reacción son tal como se describieron anteriormente en el esquema; sin embargo, el experto en la técnica apreciará que son posibles ciertas modificaciones en las condiciones de reacción y/o los reactivos usados. La protección de la mono-amina 1 como su carbamato Boc seguido por formación de sulfonamida con cloruro de 2-nitrobenceno-1-sulfonilo en condiciones básicas proporciona el compuesto 3. El tratamiento del compuesto 3 con un yoduro de alquilo disponible apropiado a alta temperatura proporciona el compuesto 4 , seguido por desprotección para dar la amina 5. El compuesto 5 se hizo reaccionar con cloruro de 2-cloroacetilo en presencia de trietilamina para proporcionar el compuesto 6. La ciclación fue satisfactoria con NaH para dar la lactama 7 que posteriormente puede desprotegerse con HCI para dar la lactama 8 como la sal de clorhidrato.
Figure imgf000027_0002
Condiciones: a) yodoetano, bromuro de tetrabutilamonio, K2CO3; b) Ni Raney, anhídrido Boc, MeOH; c) HCI, dioxano, DCM
El esquema 8 representa un esquema general para la preparación de clorhidrato de 6-etil-1-metil-1,4-diazepan-2-ona. El malononitrilo 1 está comercialmente disponible. Las condiciones de reacción son tal como se describieron anteriormente en el esquema; sin embargo, el experto en la técnica apreciará que son posibles ciertas modificaciones en las condiciones de reacción y/o los reactivos usados. El tratamiento del malononitrilo con yodoetano en condiciones básicas da el compuesto 2. La hidrogenación seguida por protección con Boc para ayudar en la purificación produce el compuesto 3. La eliminación de los grupos Boc con HCI proporciona la diamina 4 como la sal de clorhidrato. Siguiendo la misma secuencia que el esquema 8 anterior, puede producirse la lactama clorhidrato de 6-etil-1 -metil-1,4-diazepan-2-ona.
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El esquema 9 representa un esquema general para la preparación de compuestos según la fórmula (I). Ri R2 y R6 son tal como se definieron previamente. El ácido carboxílico comercialmente disponible 33 se reduce con un agente reductor adecuado como BH3^Me2S para proporcionar el producto intermedio 22. El producto intermedio 23 se prepara mediante alquilación de 22 usando una base fuerte y un grupo protector adecuado tal como se define para R2. El producto intermedio 26 se prepara mediante la oxidación del alcohol acetilénico con peryodinano de Dess-Martin en DCM. Un experto en la técnica podría prever también el uso de otros métodos de oxidación de alcohol adecuados para realizar esta conversión. Entonces se realiza una reacción de intercambio de halógeno metálico sobre 23, tras lo cual se añade el aldehído 26 para proporcionar el alcohol bencílico secundario 24. La conversión del alcohol bencílico 26 en el bromuro 27 se logra usando trifenilfosfina y una fuente de bromuro tal como tetrabromuro de carbono. La reacción de 27 con enolatos tales como los derivados de iso-butiratos proporciona los ésteres impedidos estéricamente 28. El uso de un aditivo tal como 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona (DMPU) puede mejorar la eficacia de esta reacción. El éster dialquilado 28 que contiene el acetileno protegido con TMS puede desililarse con carbonato de potasio acuoso y someterse a una reacción de clic usando azida de sodio y yoduro de etilo con un catalizador de cobre para proporcionar los triazoles tales como 29. El alcohol bencílico protegido puede desprotegerse con nitrato de amonio cérico para proporcionar 30. Un experto en la técnica podría prever también el uso de otros métodos ácidos u oxidativos adecuados para realizar esta reacción. El cloruro bencílico, 31, se prepara mediante la activación del alcohol bencílico usando un reactivo de cloración como cloruro de tionilo. El desplazamiento posterior del cloruro con un electrófilo adecuado tal como una amina secundaria o una sulfonamida proporciona 32.
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Condiciones: a) 4 M HCI en p-dioxano; b) SFC quiral; c) NaBFU, MeOH d) SOCI2, DCM; e) (i) K2CO3, Nal, MeCN/THF; (ii) NaOH, MeOH/H2O; (iii) SFC quiral
El esquema 10 representa un esquema general para la preparación de compuestos según la fórmula I. Los materiales de partida 1 y 3 se sintetizan según el esquema 6 y el esquema 3 respectivamente. Las condiciones de reacción son tal como se describieron anteriormente en el esquema; sin embargo, el experto en la técnica apreciará que son posibles ciertas modificaciones en las condiciones de reacción y/o los reactivos usados. El tratamiento de la lactama amina protegida con Boc 1 con HCI 4 M en p-dioxano dio la correspondiente sal de HCl de amina 2. La bisarilindanona racémica 3 se separó quiralmente con SFC quiral y dio ambos enantiómeros 4. Cada enantiómero 4 se trató con NaBH4 para dar el hidroxiindano 5 que se trató adicionalmente con SOCI2 para dar el correspondiente cloruro 6. Este cloruro de bisarilindano 6 se hizo reaccionar con la lactama amina 2 anterior y K2CO3, Nal en MeCN/THF dio el correspondiente éster de bisarilindanona sustituido con lactama amina. La hidrólisis adicional del éster con NaOH en MeOH/H2O seguido por separación mediante SFC quiral dio el producto deseado 7.
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Condiciones: a) BH3-Me2S, THF; b) NaH, DMF, PMB-Cl; c) nBuLi, THF, DMF; d) (i) 1-metilimidazol, ((1-metoxi-2-metilprop-1 -en-1 -il)oxi)trimetilsilano, LiCI, DMF, (ii) NaOH, KHF2, H2O, HCl; e) 3-bromoprop-1-ino, NaH, DMF; f) DDQ, DCM/H2O
El esquema 11 representa un esquema general para la preparación de compuestos según la fórmula I. Las condiciones de reacción son tal como se describieron anteriormente en el esquema; sin embargo, el experto en la técnica apreciará que son posibles ciertas modificaciones en las condiciones de reacción y/o los reactivos usados. El ácido carboxílico 1 puede reducirse al alcohol bencílico en THF usando una disolución de complejo de borano-sulfuro de metilo para proporcionar 2. La alquilación del alcohol usando una base fuerte y un grupo protector adecuado proporciona el producto intermedio 3. La formilación del bromuro usando n-butil-litio y DMF proporciona 4. El producto intermedio 5 surge a partir del tratamiento del aldehído 4 con el sililceteno acetal apropiado en presencia de cloruro de litio. El producto intermedio 6 puede prepararse mediante tratamiento del alcohol con una base fuerte, como hidruro de sodio, seguido por adición de 3-bromoprop-1-ino. La desprotección del alcohol bencílico puede lograrse usando un reactivo oxidante tal como DDQ para proporcionar 7.
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Condiciones: a) Etl, NaN3, CuI, i-PrOH/THF/H2O; b) SOCI2, DCM; c) (i) DIEA, DMF; (ii) NaOH, MeOH/H2O
El esquema 12 representa un esquema general para la preparación de compuestos según la fórmula I. En el esquema 13, R2, R6 y A son tal como se definieron anteriormente. Los materiales de partida 1 y 4 se sintetizan según el esquema y el esquema 6 respectivamente. Las condiciones de reacción son tal como se describieron anteriormente en el esquema; sin embargo, el experto en la técnica apreciará que son posibles ciertas modificaciones en las condiciones de reacción y/o los reactivos usados. La aplicación de química clic sobre el material de partida alquino unido a éter 1 con Etl, NaN3, Cul, DIEA en i-PrOH/THF/H2O dio el correspondiente triazol unido a éter 2. Este alcohol bencílico de triazol unido a éter 2 se trató con SOCI2 para dar el correspondiente cloruro de bencilo 3. El cloruro de bencilo 3 se hizo reaccionar con la lactama amina 4 y DIEA en DMF dio el correspondiente éster de bisarilo unido a éter sustituido con lactama amina. La hidrólisis adicional de este éster con NaOH en MeOH/H2O dio el producto deseado 5.
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Condiciones: a) RI o RBr, NaN3, Cul, DIEA, i-PrOH/THF/H2O; b) (i) sulfonamida cíclica, PS-PPh3, DIAD, THF; (ii) NaOH, MeOH/H2O
El esquema 13 representa un esquema general para la preparación de compuestos según la fórmula (I). Las condiciones de reacción son tal como se describieron anteriormente en el esquema; sin embargo, el experto en la técnica apreciará que son posibles ciertas modificaciones en las condiciones de reacción y/o los reactivos usados.
El producto intermedio de alquino unido a éter 1 se trató con el bromuro de alquilo o yoduro de alquilo apropiado, NaN3, Cul, DIEA en i-PrOH/(THF/)H2O para dar el producto intermedio de triazol 2. El producto intermedio 2 se trató entonces con la sulfonamida cíclica apropiada en condiciones de reacción de Mitsunobu seguido por hidrólisis con NaOH en MeOH/H2O para dar el producto deseado 3.
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Condiciones: a) RI o RBr, NaN3, Cul, DIEA, ¡-PrOH/THF/l-hO; b) (i) SOCI2 , DCM; (ii) R1NH2, DIEA, MeCN/THF; (iii) R2SO2Cl, DIEA, MeCN; (iv) NaOH, MeOH/H2O
El esquema 14 representa un esquema general para la preparación de compuestos según la fórmula (I). Las condiciones de reacción son tal como se describieron anteriormente en el esquema; sin embargo, el experto en la técnica apreciará que son posibles ciertas modificaciones en las condiciones de reacción y/o los reactivos usados. El producto intermedio de alquino unido a éter 1 se trató con el bromuro de alquilo o yoduro de alquilo apropiado, NaN3, Cul, DIEA en i-PrOH/THF/H2O para dar el producto intermedio de triazol 2. El producto intermedio 2 se trató entonces con SOCI2 en DCM para convertir el alcohol bencílico en cloruro de bencilo. La sustitución del cloruro de bencilo con amina RNH2 junto con DIEA en MeCN seguido por reacción con R2SO2Cl y DIEA, luego seguido por hidrólisis con NaOH en MeOH/H2O dio el producto deseado 3.
Actividad biológica
Tal como se estableció anteriormente, los compuestos según la fórmula I son activadores de NRF2 , y son útiles en el tratamiento o la prevención de enfermedades humanas que presentan componentes de estrés oxidativo tales como trastornos respiratorios y no respiratorios, incluyendo EPOC, asma, LPA, SDRA, fibrosis, asma aguda y crónica, enfermedad pulmonar secundaria a exposiciones ambientales, infección pulmonar aguda, infección pulmonar crónica, enfermedad de a1 antitripsina, fibrosis quística, enfermedades autoinmunitarias, nefropatía diabética, enfermedad renal crónica, lesión renal aguda inducida por septicemia, lesión renal aguda (LRA), enfermedad renal o malfuncionamiento observado durante el trasplante de riñón, hipertensión arterial pulmonar, aterosclerosis, hipertensión, insuficiencia cardíaca, síndrome coronario agudo, infarto de miocardio, reparación del miocardio, remodelación cardíaca, arritmias cardíacas, enfermedad de Parkinson (EP), enfermedad de Alzheimer (AD), ataxia de Friedreich (FA), esclerosis lateral amiotrófica (ALS), esclerosis múltiple (EM), enfermedad inflamatoria del intestino, cáncer de colon, DME neovascular (seca) y DME neovascular (húmeda), lesión ocular, distrofia corneal endotelial de Fuchs (DECF), uveítis u otras afecciones oculares inflamatorias, esteatohepatitis no alcohólica (EHNA), enfermedad hepática inducida por toxinas (por ejemplo, enfermedad hepática inducida por paracetamol), hepatitis viral, cirrosis, psoriasis, dermatitis/efectos tópicos de la radiación, inmunosupresión debida a exposición a radiación, preeclampsia, y mal de las alturas.
La actividad biológica de los compuestos según la fórmula I puede determinarse usando cualquier ensayo adecuado para determinar la actividad de un compuesto candidato como activador de Nrf2 , así como modelos tisulares e in vivo. La actividad biológica de los compuestos de fórmula (I) se demuestra mediante las siguientes pruebas.
Ensayo de MTT de NQO1 con BEAS-2B
La NAD(P)H:quinona oxidorreductasa 1 (NQO1), también denominada DT diaforasa, es una enzima homodimérica que contiene FAD que cataliza las reducciones obligatorias de dos electrones dependientes de NAD(P)H de las quinonas y protege a las células frente a los efectos tóxicos y neoplásicos de los radicales libres y las especies reactivas de oxígeno que surgen de las reducciones de un electrón. La transcripción de NQO1 está regulada de manera fina por NRF2 , y por tanto la actividad de NQO1 es un buen marcador para la activación de NRF2. El día uno, se descongelaron células BEAS-2B (ATCC) en un baño de agua, se contaron y se resuspendieron a una concentración de 250.000 células/ml. Se sembraron en placa cincuenta microlitros de células en placas negras de fondo transparente de 384 pocilios. Se incubaron las placas a 37°C, el 5% de CO2 durante la noche. El día dos, se centrifugaron las placas y se añadieron 50 nl de compuesto o controles a las células. Entonces se incubaron las placas a 37°C, el 5% de CO2 durante 48 horas. El día cuatro, se aspiró el medio de la placa y se prepararon lisados celulares en bruto añadiendo 13 ul de tampón de lisis 1X Cell Signaling Technologies con 1 comprimido completo, mini, de inhibidor de proteasa libre de EDTA (Roche) por cada 10 ml de tampón de lisis. Después de la lisis, se incubarán las placas durante 20 minutos a temperatura ambiente. Se retiraron dos microlitros de lisado para su uso en el ensayo Cell Titer Glo (Promega) y se preparó el cóctel de MTT (Prochaska et al. 1998) para la medición de la actividad de NQO1. Se añadieron cincuenta microlitros de cóctel de MTT a cada pocillo, se centrifugó la placa y se analizó en un lector de placas Envision (Perkin Elmer) usando un marcador de absorbancia de 570 nm durante 30 minutos. Se midió cinéticamente la formación de producto y se calculó la pCE50 de la inducción de actividad específica de NQO1 representando gráficamente el cambio en la absorbancia (delta DO/min) frente al logaritmo de la concentración de compuesto seguido por ajuste de 3 parámetros.
pCE50 es el logaritmo negativo de la CE50.
Todos los ejemplos descritos en el presente documento presentaban actividad enzimática específica de NQO1 en células BEAS-2B con CE50 de entre >10 pM -<1 nM a menos que se indique lo contrario (véase la tabla a continuación). CE50 <1 nM (+++++), CE501 nM-10 nM (++++), CE5010 nM-100 nM (+++), CE50100 nM-1 uM (++), CE501 uM-10 uM (+); CE50 >10 uM (-), o no se determinaron (ND). Los ejemplos 1-45 y 52-60 no se incluyen dentro de la invención.
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Métodos de uso
Los compuestos de la invención son activadores de NRF2, y son útiles en el tratamiento o la prevención de trastornos respiratorios y no respiratorios, incluyendo EPOC, asma, LPA, SDRA, fibrosis, asma crónica y asma aguda, enfermedad pulmonar secundaria a exposiciones ambientales, infección pulmonar aguda, infección pulmonar crónica, enfermedad de a1 antitripsina, fibrosis quística, enfermedades autoinmunitarias, nefropatía diabética, enfermedad renal crónica, lesión renal aguda inducida por septicemia, lesión renal aguda (LRA), enfermedad renal o malfuncionamiento observado durante el trasplante de riñón, hipertensión arterial pulmonar, aterosclerosis, hipertensión, insuficiencia cardíaca, síndrome coronario agudo, infarto de miocardio, reparación del miocardio, remodelación cardíaca, arritmias cardíacas, enfermedad de Parkinson (EP), enfermedad de Alzheimer (AD), ataxia de Friedreich (FA), esclerosis lateral amiotrófica (ALS), esclerosis múltiple (EM), enfermedad inflamatoria del intestino, cáncer de colon, DME neovascular (seca) y DME neovascular (húmeda), lesión ocular, distrofia corneal endotelial de Fuchs (DECF), uveítis u otras afecciones oculares inflamatorias, esteatohepatitis no alcohólica (EHNA), enfermedad hepática inducida por toxinas (por ejemplo, enfermedad hepática inducida por paracetamol), hepatitis viral, cirrosis, psoriasis, dermatitis/efectos tópicos de la radiación, inmunosupresión debida a exposición a radiación, preeclampsia, y mal de las alturas.
Por consiguiente, la presente divulgación incluye métodos de tratamiento de tales afecciones.
Los métodos de tratamiento comprenden administrar una cantidad segura y eficaz de un compuesto según la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a un paciente que lo necesita.
Tal como se usa en el presente documento, “tratar” en referencia a una afección significa: (1) mejorar o prevenir la afección o una o más de las manifestaciones biológicas de la afección, (2) interferir con (a) uno o más puntos en la cascada biológica que conduce o es responsable de la afección o (b) una o más de las manifestaciones biológicas de la afección, (3) aliviar uno o más de los síntomas o efectos asociados con la afección, o (4) ralentizar la progresión de la afección o una o más de las manifestaciones biológicas de la afección.
El experto en la técnica apreciará que “prevención” no es un término absoluto. En medicina, se entiende que “prevención” se refiere a la administración profiláctica de un fármaco para disminuir sustancialmente la probabilidad o gravedad de una afección o manifestación biológica de la misma, o para retrasar la aparición de tal afección o manifestación biológica de la misma.
Tal como se usa en el presente documento, “cantidad segura y eficaz” en referencia a un compuesto de la invención u otro agente farmacéuticamente activo significa una cantidad del compuesto suficiente para tratar la afección del paciente pero lo suficientemente baja como para evitar efectos secundarios graves (con una razón de beneficio/riesgo razonable) dentro del alcance del buen juicio médico. Una cantidad segura y eficaz de un compuesto variará con el compuesto particular elegido (por ejemplo, considerando la potencia, eficacia y semivida del compuesto); la vía de administración elegida; la afección que está tratándose; la gravedad de la afección que está tratándose; la edad, el tamaño, el peso y el estado físico del paciente que está tratándose; la historia clínica del paciente que va a tratarse; la duración del tratamiento; la naturaleza de la terapia concurrente; el efecto terapéutico deseado; y factores similares, pero, no obstante, puede determinarla de manera rutinaria el experto en la técnica.
Tal como se usa en el presente documento, “paciente” se refiere a un ser humano u otro animal.
Los compuestos de la invención pueden administrarse por cualquier vía de administración adecuada, incluyendo tanto administración sistémica como administración tópica. La administración sistémica incluye administración oral, administración parenteral, administración transdérmica, administración rectal y administración por inhalación. La administración parenteral se refiere a vías de administración distintas de la enteral, transdérmica o por inhalación, y normalmente es por inyección o infusión. La administración parenteral incluye inyección o infusión intravenosa, intramuscular y subcutánea. La inhalación se refiere a la administración en los pulmones del paciente, ya sea que se inhale por la boca o por las fosas nasales. La administración tópica incluye la aplicación a la piel así como la administración intraocular, ótica, intravaginal e intranasal.
Los compuestos de la invención pueden administrarse una vez o según un régimen de dosificación en el que se administran varias dosis a intervalos de tiempo variables durante un período de tiempo dado. Por ejemplo, las dosis pueden administrarse una, dos, tres o cuatro veces al día. Las dosis pueden administrarse hasta que se logre el efecto terapéutico deseado o indefinidamente para mantener el efecto terapéutico deseado. Los regímenes de dosificación adecuados para un compuesto de la invención dependen de las propiedades farmacocinéticas de ese compuesto, tales como absorción, distribución y semivida, que puede determinar el experto en la técnica. Además, los regímenes de dosificación adecuados, incluyendo la duración con que se administran tales regímenes, para un compuesto de la invención, dependen de la afección que está tratándose, la gravedad de la afección que está tratándose, la edad y el estado físico del paciente que está tratándose, el historial médico del paciente que va a tratarse, la naturaleza de la terapia concurrente, el efecto terapéutico deseado y factores similares dentro del conocimiento y la experiencia del experto en la técnica. Los expertos en la técnica comprenderán además que los regímenes de dosificación adecuados pueden requerir un ajuste dada la respuesta de un paciente individual al régimen de dosificación o a lo largo del tiempo a medida que cambian las necesidades del paciente individual.
Las dosificaciones diarias típicas pueden variar dependiendo de la vía particular de administración elegida. Las dosificaciones típicas para la administración oral oscilan entre 1 mg y 1000 mg por persona al día. Dosificaciones preferidas son de 1 - 500 mg una vez al día, más preferido es 1 - 100 mg por persona al día. Las dosificaciones i.v. oscilan entre 0,1-000 mg/día, se prefiere 0,1-500 mg/día y se prefiere más 0,1-100 mg/día. Las dosificaciones diarias inhaladas oscilan entre 10 ug-10 mg/día, prefiriéndose 10 ug-2 mg/día y prefiriéndose más 50 ug-500 ug/día.
Además, los compuestos de la invención pueden administrarse como profármacos. Tal como se usa en el presente documento, un “profármaco” de un compuesto de la invención es un derivado funcional del compuesto que, tras su administración a un paciente, finalmente libera el compuesto de la invención in vivo. La administración de un compuesto de la invención como profármaco puede permitir que el experto en la técnica realice uno o más de lo siguiente: (a) modificar el inicio del compuesto in vivo; (b) modificar la duración de la acción del compuesto in vivo; (c) modificar el transporte o la distribución del compuesto in vivo; (d) modificar la solubilidad del compuesto in vivo; y (e) superar un efecto secundario u otra dificultad encontrada con el compuesto. Los derivados funcionales típicos usados para preparar profármacos incluyen modificaciones del compuesto que se escinden química o enzimáticamente in vivo. Tales modificaciones, que incluyen la preparación de fosfatos, amidas, éteres, ésteres, tioésteres, carbonatos y carbamatos, las conocen bien los expertos en la técnica.
Composiciones
Los compuestos de la invención se formularán normalmente, pero no necesariamente, en composiciones farmacéuticas antes de su administración a un paciente. Por consiguiente, en otro aspecto, la invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden prepararse y envasarse en una forma a granel en la que puede extraerse una cantidad segura y eficaz de un compuesto de la invención y luego administrarse al paciente, tal como polvos o jarabes. Alternativamente, las composiciones farmacéuticas de la invención pueden prepararse y envasarse en forma de dosificación unitaria en la que cada unidad físicamente diferenciada contiene una cantidad segura y eficaz de un compuesto de la invención. Cuando se preparan en forma de dosificación unitaria, las composiciones farmacéuticas de la invención contienen normalmente desde 1 mg hasta 1000 mg.
Las composiciones farmacéuticas de la invención contienen normalmente un compuesto de la invención. Sin embargo, en ciertas realizaciones, las composiciones farmacéuticas de la invención contienen más de un compuesto de la invención. Por ejemplo, en ciertas realizaciones, las composiciones farmacéuticas de la invención contienen dos compuestos de la invención. Además, las composiciones farmacéuticas de la invención pueden comprender opcionalmente además uno o más compuestos farmacéuticamente activos adicionales.
Tal como se usa en el presente documento, “excipiente farmacéuticamente aceptable” significa un material, composición o vehículo farmacéuticamente aceptable implicado en dar forma o consistencia a la composición farmacéutica. Cada excipiente debe ser compatible con los demás componentes de la composición farmacéutica cuando se mezclen de manera que se eviten interacciones que reducirían sustancialmente la eficacia del compuesto de la invención cuando se administra a un paciente e interacciones que darían como resultado composiciones farmacéuticas que no son farmacéuticamente aceptables. Además, cada excipiente, por supuesto, debe tener una pureza suficientemente alta como para que sea farmacéuticamente aceptable.
El compuesto de la invención y el excipiente o excipientes farmacéuticamente aceptables se formularán normalmente en una forma de dosificación adaptada para la administración al paciente por la vía de administración deseada. Por ejemplo, las formas de dosificación incluyen aquellas adaptadas para (1) administración oral tales como comprimidos, cápsulas, comprimidos oblongos, píldoras, trociscos, polvos, jarabes, elixires, suspensiones, disoluciones, emulsiones, sobres y sellos; (2) administración parenteral tales como disoluciones, suspensiones y polvos estériles para reconstitución; (3) administración transdérmica tales como parches transdérmicos; (4) administración rectal tales como supositorios; (5) inhalación tales como polvos secos, aerosoles, suspensiones y disoluciones; y (6) administración tópica tales como cremas, ungüentos, lociones, disoluciones, pastas, aerosoles, espumas y geles.
Los excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados variarán dependiendo de la forma de dosificación particular elegida. Además, pueden elegir excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados para una función particular que puedan cumplir en la composición. Por ejemplo, ciertos excipientes farmacéuticamente aceptables pueden elegirse por su capacidad para facilitar la producción de formas de dosificación uniformes. Ciertos excipientes farmacéuticamente aceptables pueden elegirse por su capacidad para facilitar la producción de formas de dosificación estables. Ciertos excipientes farmacéuticamente aceptables pueden elegirse por su capacidad para facilitar el transporte o acarreo del compuesto o compuestos de la invención una vez administrados al paciente desde un órgano o parte del cuerpo hasta otro órgano o parte del cuerpo. Ciertos excipientes farmacéuticamente aceptables pueden elegirse por su capacidad para mejorar el cumplimiento del paciente.
Los excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados incluyen los siguientes tipos de excipientes: diluyentes, cargas, aglutinantes, disgregantes, lubricantes, deslizantes, agentes de granulación, agentes de recubrimiento, agentes humectantes, disolventes, codisolventes, agentes de suspensión, emulsionantes, edulcorantes, saborizantes, agentes de enmascaramiento del sabor, agentes colorantes, agentes antiapelmazantes, agentes humectantes, agentes quelantes, plastificantes, agentes que aumentan la viscosidad, antioxidantes, conservantes, estabilizantes, tensioactivos y agentes tamponantes. El experto en la técnica apreciará que ciertos excipientes farmacéuticamente aceptables pueden cumplir más de una función y pueden cumplir funciones alternativas dependiendo de cuánto excipiente esté presente en la formulación y qué otros componentes estén presentes en la formulación.
Los expertos en la técnica poseen el conocimiento y la habilidad en la técnica que les permite seleccionar excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados en cantidades apropiadas para su uso en la invención. Además, hay varios recursos que están disponibles para el experto en la técnica que describen excipientes farmacéuticamente aceptables y pueden ser útiles para seleccionar excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados. Los ejemplos incluyen Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company), The Handbook of Pharmaceutical Additives (Gower Publishing Limited), y The Handbook of Pharmaceutical Excipients (la American Pharmaceutical Association y la Pharmaceutical Press).
Las composiciones farmacéuticas de la invención se preparan usando técnicas y métodos conocidos por los expertos en la técnica. Algunos de los métodos comúnmente utilizados en la técnica se describen en Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company).
En un aspecto, la invención se refiere a una forma de dosificación oral sólida tal como un comprimido o una cápsula que comprende una cantidad segura y eficaz de un compuesto de la invención y un diluyente o carga. Los diluyentes y cargas adecuados incluyen lactosa, sacarosa, dextrosa, manitol, sorbitol, almidón (por ejemplo, almidón de maíz, almidón de patata y almidón pregelatinizado), celulosa y sus derivados (por ejemplo, celulosa microcristalina), sulfato de calcio y fosfato de calcio dibásico. La forma de dosificación sólida oral puede comprender además un aglutinante. Los aglutinantes adecuados incluyen almidón (por ejemplo, almidón de maíz, almidón de patata y almidón pregelatinizado), gelatina, goma arábiga, alginato de sodio, ácido algínico, tragacanto, goma guar, povidona y celulosa y sus derivados (por ejemplo, celulosa microcristalina). La forma de dosificación sólida oral puede comprender además un disgregante. Los disgregantes adecuados incluyen crospovidona, glicolato sódico de almidón, croscarmelosa, ácido algínico y carboximetilcelulosa sódica. La forma de dosificación sólida oral puede comprender además un lubricante. Los lubricantes adecuados incluyen ácido esteárico, estearato de magnesio, estearato de calcio y talco.
En otro aspecto, la invención se refiere a una forma de dosificación adaptada para su administración a un paciente por vía parenteral, incluyendo subcutánea, intramuscular, intravenosa o intradérmica. Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para la administración parenteral incluyen disoluciones de inyección estériles acuosas y no acuosas que pueden contener antioxidantes, tampones, bacteriostáticos y solutos que hacen que la formulación sea isotónica con la sangre del receptor previsto; y suspensiones estériles acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes de suspensión y agentes espesantes. Las formulaciones pueden presentarse en recipientes de dosis unitaria o de múltiples dosis, por ejemplo, ampollas y viales sellados, y pueden almacenarse en un estado secado por congelación (liofilizado) que solo requiere la adición del portador líquido estéril, por ejemplo, agua para inyecciones, inmediatamente antes de su uso. Pueden prepararse disoluciones y suspensiones para inyección extemporánea a partir de polvos, gránulos y comprimidos estériles.
En otro aspecto, la invención se refiere a una forma de dosificación adaptada para su administración a un paciente por inhalación. Por ejemplo, el compuesto de la invención puede inhalarse en los pulmones como un polvo seco, un aerosol, una suspensión o una disolución.
Las composiciones de polvo seco para su administración al pulmón por inhalación normalmente comprenden un compuesto de la invención como un polvo finamente dividido junto con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables como polvos finamente divididos. Los excipientes farmacéuticamente aceptables particularmente adecuados para su uso en polvos secos los conocen los expertos en la técnica e incluyen lactosa, almidón, manitol y mono-, di- y polisacáridos.
Las composiciones de polvo seco para su uso según la presente invención se administran por medio de dispositivos de inhalación. Como ejemplo, tales dispositivos pueden abarcar cápsulas y cartuchos de, por ejemplo, gelatina, o blísteres de, por ejemplo, papel de aluminio laminado. En diversas realizaciones, cada cápsula, cartucho o blíster puede contener dosis de composición según las enseñanzas presentadas en el presente documento. Los ejemplos de dispositivos de inhalación pueden incluir aquellos destinados a la administración de una dosis unitaria o de múltiples dosis de una composición, incluyendo todos los dispositivos expuestos en el presente documento. Como ejemplo, en el caso de la administración de dosis múltiples, la formulación puede medirse previamente (por ejemplo, como en Diskus®, véase el documento GB2242134, las patentes estadounidenses n.os 6.032.666, 5.860.419, 5.873.360, 5.590.645, 6.378.519 y 6.536.427 o Diskhaler, véanse los documentos GB 2178965, 2129691 y 2169265, las patentes estadounidenses n.os 4.778.054, 4.811.731, 5.035.237) o medirse en uso (por ejemplo, como en Turbuhaler, véase el documento EP 69715, o en los dispositivos descritos en la patente estadounidense n.° 6.321.747). Un ejemplo de un dispositivo de dosis unitaria es Rotahaler (véase el documento GB 2064336). En una realización, el dispositivo de inhalación Diskus® comprende una tira alargada formada a partir de una lámina base que tiene una pluralidad de rebajos espaciados a lo largo de su longitud y una lámina de tapa sellada de manera desprendible a la misma para definir una pluralidad de recipientes, teniendo cada recipiente en el mismo una formulación inhalable que contiene el compuesto opcionalmente con otros excipientes y aditivos enseñado en el presente documento. El sello desprendible es un sello diseñado y, en una realización, el sello diseñado es un sello hermético. Preferiblemente, la tira es lo suficientemente flexible como para enrollarse en un rollo. La lámina de tapa y la lámina base tendrán preferiblemente porciones de extremo delantero que no están selladas entre sí y al menos una de las porciones de extremo delantero está construida para unirse a un medio de enrollado. Además, preferiblemente, el sello diseñado entre las láminas base y de tapa se extiende por toda su anchura. La lámina de tapa puede desprenderse preferiblemente de la lámina base en una dirección longitudinal desde un primer extremo de la lámina base.
Una composición de polvo seco también puede presentarse en un dispositivo de inhalación que permite la contención separada de dos componentes diferentes de la composición. Así, por ejemplo, estos componentes pueden administrarse simultáneamente pero se almacenan por separado, por ejemplo, en composiciones farmacéuticas separadas, por ejemplo tal como se describe en los documentos WO 03/061743 A1, WO 2007/012871 A1 y/o WO2007/068896, así como también las patentes estadounidenses n.os 8.113.199, 8.161.968, 8.511.304, 8.534.281, 8.746.242 y 9.333.310.
En una realización, un dispositivo de inhalación que permite la contención separada de los componentes es un dispositivo inhalador que tiene dos tiras de blíster desprendibles, conteniendo cada tira dosis medidas previamente en bolsillos de blíster dispuestos a lo largo de su longitud, por ejemplo, múltiples recipientes dentro de cada tira de blíster, por ejemplo, tal como se encuentra en ELIPTA®. Dicho dispositivo tiene un mecanismo de indexación interno que, cada vez que se acciona el dispositivo, abre un bolsillo de cada tira y posiciona los blísteres de modo que cada dosis recién expuesta de cada tira quede adyacente al colector que se comunica con la boquilla del dispositivo. Cuando el paciente inhala por la boquilla, cada dosis se extrae simultáneamente de su bolsillo asociado al interior del colector y se arrastra por medio de la boquilla dentro del tracto respiratorio del paciente. Un dispositivo adicional que permite la contención separada de diferentes componentes es DUOHALER™ de Innovata. Además, diversas estructuras de dispositivos de inhalación permiten la administración secuencial o separada de la(s) composición/composiciones farmacéutica(s) desde el dispositivo, además de la administración simultánea.
Pueden formarse aerosoles suspendiendo o disolviendo un compuesto de la invención en un propelente licuado. Los propelentes adecuados incluyen halocarbonos, hidrocarburos y otros gases licuados. Los propelentes representativos incluyen: triclorofluorometano (propelente 11), diclorofluorometano (propelente 12), diclorotetrafluoroetano (propelente 114), tetrafluoroetano (HFA-134a), 1,1-difluoroetano (HFA-152a), difluorometano (HFA-32), pentafluoroetano (HFA-12), heptafluoropropano (HFA-227a), perfluoropropano, perfluorobutano, perfluoropentano, butano, isobutano y pentano. Los aerosoles que comprenden un compuesto de la invención normalmente se administrarán a un paciente por medio de un inhalador de dosis medida (MDI). Tales dispositivos los conocen los expertos en la técnica.
El aerosol puede contener excipientes farmacéuticamente aceptables adicionales que se usan normalmente con inhaladores de múltiples dosis, tales como tensioactivos, lubricantes, codisolventes y otros excipientes para mejorar la estabilidad física de la formulación, mejorar el rendimiento de la válvula, mejorar la solubilidad o mejorar el sabor.
También pueden administrarse suspensiones y disoluciones que comprenden un compuesto de la invención a un paciente por medio de un nebulizador. El disolvente o agente de suspensión utilizado para la nebulización puede ser cualquier líquido farmacéuticamente aceptable tal como agua, solución salina acuosa, alcoholes o glicoles, por ejemplo, etanol, alcohol isopropílico, glicerol, propilenglicol, polietilenglicol, etc. o mezclas de los mismos. Las soluciones salinas utilizan sales que muestran poca o ninguna actividad farmacológica después de su administración. Tanto sales orgánicas, tales como sales de halógeno de metal alcalino o amonio, por ejemplo, cloruro de sodio, cloruro de potasio o sales orgánicas, tales como sales de potasio, sodio y amonio o ácidos orgánicos, por ejemplo, ácido ascórbico, ácido cítrico, ácido acético, ácido tartárico, etc. pueden usarse para este fin.
Pueden añadirse a la suspensión o disolución otros excipientes farmacéuticamente aceptables. El compuesto de la invención puede estabilizarse mediante la adición de un ácido inorgánico, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico y/o ácido fosfórico; un ácido orgánico, por ejemplo, ácido ascórbico, ácido cítrico, ácido acético y ácido tartárico, etc., un agente complejante tal como EDTA o ácido cítrico y sales del mismo; o un antioxidante tal como antioxidante tal como vitamina E o ácido ascórbico. Estos pueden usarse solos o juntos para estabilizar el compuesto de la invención. Pueden añadirse conservantes tales como cloruro de benzalconio o ácido benzoico y sales de los mismos. Puede añadirse un tensioactivo particularmente para mejorar la estabilidad física de las suspensiones. Estos incluyen lecitina, dioctilsulfosuccinato de disodio, ácido oleico y ésteres de sorbitano.
Los compuestos de la reivindicación 1 y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden usarse en combinación con uno o más agentes que pueden ser útiles en la prevención o el tratamiento de enfermedades alérgicas, enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunitarias, por ejemplo; inmunoterapia antigénica, antihistamínicos, corticosteroides (por ejemplo, propionato de fluticasona, furoato de fluticasona, dipropionato de beclometasona, budesonida, ciclesonida, furoato de mometasona, triamcinolona, flunisolida), AINE, moduladores de leucotrienos (por ejemplo, montelukast, zafirlukast, pranlukast), inhibidores de iNOS, inhibidores de triptasa, inhibidores de IKK2, inhibidores de p38, inhibidores de Syk, inhibidores de proteasa tales como inhibidores de elastasa, antagonistas de integrina (por ejemplo, antagonistas de integrina beta-2), agonistas de adenosina A2a, inhibidores de la liberación de mediadores tales como cromoglicato de sodio, inhibidores de 5-lipoxigenasa (zyflo), antagonistas de DP1, antagonistas de DP2, inhibidores de PI3K delta, inhibidores de ITK, inhibidores de LP (lisofosfatídicos) o inhibidores de FLAP (proteína activante de 5-lipoxigenasa) (por ejemplo, 3-(3-(terc-butiltio)-1-(4-(6-etoxipiridin-3-il)bencil)-5-((5-metilpiridin-2-il)metoxi)-1H-indol-2-il)-2,2-dimetilpropanoato de sodio), broncodilatadores (por ejemplo, antagonistas muscarínicos, agonistas beta-2), metotrexato y agentes similares; terapia con anticuerpos monoclonales tales como anti-IgE, anti-TNF, anti-IL-5, anti-IL-6, anti-IL-12, anti-IL-1 y agentes similares; terapias con receptores de citocinas, por ejemplo etanercept y agentes similares; inmunoterapias no específicas de antígenos (por ejemplo, interferón u otras citocinas/quimiocinas, moduladores de receptores de quimiocinas tales como antagonistas de CCR3, CCR4 o CXCR2, otros agonistas o antagonistas de citocinas/quimiocinas, agonistas de TLR y agentes similares).
Adecuadamente, para el tratamiento del asma, los compuestos o formulaciones farmacéuticas de la invención pueden administrarse junto con un agente antiinflamatorio tal como, por ejemplo, un corticosteroide o una formulación farmacéutica del mismo. Por ejemplo, un compuesto de la invención puede formularse junto con un agente antiinflamatorio, tal como un corticosteroide, en una sola formulación, tal como una formulación de polvo seco para inhalación. Alternativamente, una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de la invención puede administrarse junto con una formulación farmacéutica que comprende un agente antiinflamatorio, tal como un corticosteroide, o bien simultánea o bien secuencialmente. En una realización, una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de la invención y una formulación farmacéutica que comprende un agente antiinflamatorio, tal como un corticosteroide, pueden mantenerse cada una en un dispositivo adecuado para la administración simultánea de ambas formulaciones por medio de inhalación.
Los corticosteroides adecuados para su administración junto con un compuesto de la invención incluyen, pero no se limitan a, furoato de fluticasona, propionato de fluticasona, dipropionato de beclometasona, budesonida, ciclesonida, furoato de mometasona, triamcinolona, flunisolida y prednisilona. En una realización de la invención, los corticosteroides para su administración junto con un compuesto de la invención por medio de inhalación incluyen furoato de fluticasona, propionato de fluticasona, dipropionato de beclometasona, budesonida, ciclesonida, furoato de mometasona y flunisolida.
Adecuadamente, para el tratamiento de la EPOC, pueden administrare compuestos o formulaciones farmacéuticas de la invención junto con uno o más broncodilatadores, o formulaciones farmacéuticas de los mismos. Por ejemplo, un compuesto de la invención puede formularse junto con uno o más broncodilatadores en una sola formulación, tal como una formulación de polvo seco para inhalación. Alternativamente, una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de la invención puede administrarse junto con una formulación farmacéutica que comprende uno o más broncodilatadores, o bien simultánea o bien secuencialmente. En una alternativa adicional, puede administrarse una formulación que comprende un compuesto de la invención y un broncodilatador junto con una formulación farmacéutica que comprende un broncodilatador adicional. En una realización, una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de la invención y una formulación farmacéutica que comprende uno o más broncodilatadores pueden mantenerse cada una en un dispositivo adecuado para la administración simultánea de ambas formulaciones por medio de inhalación. En una realización adicional, una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de la invención junto con un broncodilatador y una formulación farmacéutica que comprende un broncodilatador adicional pueden mantenerse cada una en uno o más dispositivos adecuados para la administración simultánea de ambas formulaciones por medio de inhalación.
Los broncodilatadores adecuados para su administración junto con un compuesto de la invención incluyen, pero no se limitan a, agonistas de receptores adrenérgicos P2 y agentes anticolinérgicos. Los ejemplos de agonistas de receptores adrenérgicos P2 incluyen, por ejemplo, vilanterol, salmeterol, salbutamol, formoterol, salmefamol, fenoterol, carmoterol, etanterol, naminterol, clenbuterol, pirbuterol, flerbuterol, reproterol, bambuterol, indacaterol, terbutalina y sales de los mismos, por ejemplo la sal de xinafoato (1-hidroxi-2-naftalenocarboxilato) de salmeterol, la sal de sulfato de salbutamol o la sal de fumarato de formoterol. Los agentes anticolinérgicos adecuados incluyen umeclidinio (por ejemplo, como bromuro), ipratropio (por ejemplo, como bromuro), oxitropio (por ejemplo, como bromuro) y tiotropio (por ejemplo, como bromuro). En una realización de la invención, puede administrar un compuesto de la invención junto con un agonista de receptores adrenérgicos P2 , tal como vilanterol, y un agente anticolinérgico, tal como umeclidinio.
Los compuestos también pueden usarse en combinación con agentes para ayudar al trasplante que incluyen ciclosporinas, tacrolimus, micofenolato mofetilo, prednisona, azatioprina, sirolimus, daclizumab, basiliximab y OKT3. También pueden usar en combinación con agentes para la diabetes: metformina (biguanidas), meglitinidas, sulfonilureas, inhibidores de DPP-4, tiazolidindionas, inhibidores de alfa-glucosidasa, miméticos de amilina, miméticos de incretina e insulina.
Los compuestos pueden usarse en combinación con antihipertensores tales como diuréticos, inhibidores de ACE, ARBS, bloqueantes de canales de calcio y bloqueantes beta.
Una realización de la invención abarca combinaciones que comprenden uno o dos agentes terapéuticos diferentes. Resultará evidente para un experto en la técnica que, cuando sea apropiado, el/los otro(s) componente(s) terapéutico(s) puede(n) usarse en forma de sales, por ejemplo, como sales de metales alcalinos o de aminas o como sales de adición de ácido, o profármacos, o como ésteres, por ejemplo ésteres de alquilo inferior, o como solvatos, por ejemplo hidratos para optimizar la actividad y/o estabilidad y/o características físicas, tales como solubilidad, del componente terapéutico. Resultará evidente también que, cuando sea apropiado, los componentes terapéuticos pueden usarse en forma ópticamente pura.
Las combinaciones a las que se hizo referencia anteriormente pueden presentarse convenientemente para su uso en forma de una formulación farmacéutica y, por tanto, formulaciones farmacéuticas que comprenden una combinación tal como se definió anteriormente junto con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable representan un aspecto adicional de la invención.
Los compuestos individuales de tales combinaciones pueden administrarse o bien secuencial o bien simultáneamente en formulaciones farmacéuticas separadas o combinadas. En una realización, los compuestos individuales se administrarán simultáneamente en una formulación farmacéutica combinada. Los expertos en la técnica apreciarán fácilmente dosis apropiadas de agentes terapéuticos conocidos.
Por tanto, la invención proporciona, en un aspecto adicional, una composición farmacéutica que comprende una combinación de un compuesto de la invención junto con otro agente terapéuticamente activo.
EJEMPLOS
Los siguientes ejemplos ilustran la invención. Estos ejemplos no pretenden limitar el alcance de la presente invención, sino más bien proporcionar orientación al experto en la técnica para preparar y usar los compuestos, las composiciones y los métodos de la presente invención. Aunque se describen realizaciones particulares de la presente invención, el experto en la técnica apreciará que pueden hacerse diversos cambios y modificaciones. Los ejemplos 1-45 y 52-60 no se incluyen dentro de la invención.
Todas las temperaturas se dan en grados Celsius, todos los disolventes son de la pureza más alta disponible y todas las reacciones se realizan en condiciones anhidras en una atmósfera de argón (Ar) o nitrógeno (N2 ) cuando sea necesario.
Para la cromatografía en capa fina se usaron placas de capa fina Analtech Silica Gel GF y E. Merck Silica Gel 60 F-254. Tanto la cormatografía ultrarrápida como la de gravedad se llevaron a cabo sobre gel de sílice E. Merck Kieselgel 60 (230-400 de malla). El sistema CombiFlash® usado para la purificación en esta aplicación se adquirió de Isco, Inc. La purificación por CombiFlash® se llevó a cabo usando columnas de gel de sílice preempaquetadas, un detector con una longitud de onda de UV a 254 nm y una variedad de disolventes o combinaciones de disolventes.
La HPLC preparativa se realizó usando un sistema Gilson Preparative con detección de UV de longitud de onda variable o un sistema Agilent Mass Directed AutoPrep (MDAP) con detección de tanto masa como UV de longitud de onda variable o un sistema Waters Preparative con detección de UV / PDA o un Shimadzu PREP LC 20AP. En la purificación se usó una variedad de columnas de fase inversa, por ejemplo, Luna 5m C18(2) 100A, SunFire C18, XBridge C18, Atlantics T3 dependiendo la elección del soporte de columna de las condiciones usadas en la purificación. Los compuestos se eluyen usando un gradiente de CH3 CN y agua. Las condiciones neutras usaban un gradiente de CH3 CN y agua sin modificador adicional, las condiciones ácidas usaban un modificador de ácido, TFA al 0,1% (añadido a tanto el CH3 CN como el agua) o ácido fórmico al 0,1% y las condiciones básicas usaban un modificador básico, NH4 OH al 0,1% (añadido al agua) o bicarbonato de amonio 10 mM.
La HPLC analítica se ejecutó usando un sistema Agilent, CLEM Shimadzu/Sciex con detección de UV de longitud de onda variable usando cromatografía de fase inversa con un gradiente de CH3 CN y agua con un modificador de TFA al 0,02 o al 0,1% (añadido a cada disolvente). Se determinó la CL-EM usando o bien un instrumento de CL-EM PE Sciex de cuadrupolo único 150EX, o CL-EM Waters ZQ de cuadrupolo único o Agilent 1200 serie SL (detectores: Agilent 6140 de cuadrupolo único y Agilent 1200 MWD SL). El compuesto se analiza usando una columna de fase inversa, por ejemplo, Thermo Hipersil Gold C18, eluida usando un gradiente de CH3 CN y agua con un bajo porcentaje de un modificador de ácido tal como TFA al 0,02% o ácido fórmico al 0,1% o un modificador de base tal como bicarbonato de amonio 5 mM (ajustado a pH 10 con amoniaco acuoso). Cuando se especifica “método ácido”, se refiere a gradiente de ácido fórmico al 0,1% en agua y CH3 CN (1,8 min. Flujo de 0,9 ml/min) con una UPLC Waters Acquity HSS C18; 1,8 p; 2,1x50 mm a 50°C; “método básico” se refiere a gradiente de H2 O+el 0,1% de NH4OH:CH3CN 95:5 (pH = 9,4) y agua (1,8 min. Flujo de 0,9 ml/min) con una UPLC Waters Acquity BEH C18; 1,7 p; 2,1x50 mm a 50°C y “método básico durante la noche” se refiere a gradiente de H2 O+el 0,1% de NH4OH:CH3CN 95:5 (pH = 9,4) y agua (16 min. Flujo de 0,8 ml/min) con una UPLC Waters Acquity BEH C18; 1,7 p; 2,1x50 mm a 50°C.
La SFC quiral preparativa se realizó usando un sistema de SFC preparativa Thar/Waters con un sistema de detección de UV de longitud de onda individual o detector de PDA. Se usó una variedad de columnas de SFC quiral, por ejemplo Chiralpak IA, IC, AY, AD, OD, OJ, C2 en la purificación. Los compuestos se eluyen usando CO2 fluido supercrítico y codisolventes, tales como MeOH, EtOH, IPA, y combinación de estos disolventes en diferentes razones basándose en la selectividad del compuesto. Se usarían modificadores (0,1% de TFA, NH4 OH, DEA) según fuera necesario.
La SFC quiral analítica se ejecutó usando un sistema de SFC Thar/Waters con detección de UV de longitud de onda variable o detector de PDA. Se usó una variedad de columnas de SFC quiral, por ejemplo Chiralpak IA, IB, IC, ID, AY, AD, AS, CCL4 en la purificación. Los compuestos se eluyen usando CO2 fluido supercrítico y codisolventes, tales como MeOH, EtOH, IPA, y combinación de estos disolventes en diferentes razones basándose en la selectividad del compuesto. Se usarían modificadores (0,1% de TFA, NH4 OH, DEA) según fuera necesario.
Celite® es un auxiliar de filtración compuesto por sílice de diatomeas lavada con ácido, y es una marca comercial registrada de Manville Corp., Denver, Colorado. Isolute® es un sorbente a base de gel de sílice funcionalizado, y es una marca comercial registrada de Biotage AB Corp., Suecia.
Los espectros de resonancia magnética nuclear se registraron a 400 MHz usando un espectrómetro Bruker AVANCE 400 o Brucker DPX400 o Varian MR400 400 MHz. CDCb es deuteriocloroformo, DMSO-D6 es hexadeuteriodimetisulfóxido y MeOD es tetradeuteriometanol, CD2 O 2 es deuteriodiclorometano. Los desplazamientos químicos se notifican en partes por millón (8) campo abajo del patrón interno tetrametilsilano (TMS) o se calibran a la señal de protón residual en el disolvente de RMN (por ejemplo, CHCb en CDCb). Las abreviaturas para los datos de RMN son tal como sigue: s = singlete, d = doblete, t = triplete, q = cuartete, m = multiplete, dd = doblete de dobletes, dt = doblete de tripletes, app = aparente, a = ancho. J indica la constante de acoplamiento de RMN medida en Hertz.
El calentamiento de las mezclas de reacción con irradiaciones de microondas se llevó a cabo en un reactor de microondas Biotage Initiator® o CEM, empleando normalmente el ajuste de alta absorbancia. Pueden usarse cartuchos o columnas que contienen grupos funcionales basados en polímeros (ácido, base, quelantes de metales, etc.) como parte del tratamiento final del compuesto. Las columnas o cartuchos de “amina” se usan para neutralizar o basificar productos o mezclas de reacción ácidos. Estos incluyen cartuchos de SPE SPE-ed de NH2 aminopropilo disponibles de Applied Separations y cartuchos de SPE de dietilamino disponibles de United Chemical Technologies, Inc.
Tabla de abreviaturas
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Productos intermedios
Producto intermedio 1: 2-Fluoro-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)bencenosulfonamida
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A una disolución de cloruro de 2-fluorobenceno-1-sulfonilo (15 g, 77 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (300 ml) a 0°C se le añadieron carbonato de potasio (13,85 g, 100 mmol), agua (110 ml) y 1-amino-2-metilpropan-2-ol (6,87 g, 77 mmol) y se agitó durante 4 h a 25°C. Se extinguió la mezcla de reacción con agua helada (200 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 X 200 ml), se lavó con salmuera (100 ml), luego se concentró para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. (17 g, 67,9 mmol, rendimiento del 88%). CLEM m/z 248,2 (M+H)+,1,678 min (tiempo de ret.).
Producto intermedio 2: 1,1-Dióxido de 4,4-dimetil-3,4-dihidro-2Hbenzo[b][1,4,5]oxatiazepina
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A una disolución de 2-fluoro-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)bencenosulfonamida (10 g, 40,4 mmol) en dimetilsulfóxido (DMSO) (100 ml) se le añadió terc-butóxido de potasio (13,61 g, 121 mmol) a 10°C, luego se calentó hasta 90°C durante 4 h en un tubo sellado. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiental y se vertió en agua con hielo (100 ml), luego se extrajo con acetato de etilo (2X 200 ml) y se concentró para dar el compuesto en bruto. Se purificó el residuo en bruto mediante cromatografía en columna ultrarrápida usando EtOAc:hexano (4:6) como disolvente, para proporcionar el compuesto del título. (5 g, 21,92 mmol, rendimiento del 54,2%). CLEM m/z 228 (M+H)+, 1,73 min (tiempo de ret.).
Producto intermedio 3: Cloruro de 2-cloropiridin-3-sulfonilo
Figure imgf000042_0002
Etapa A: Se añadió cloruro de tionilo (159 ml, 2178 mmol) gota a gota a lo largo de 60 min a agua (450 ml) a 0°C. Se permitió que la disolución se agitara a temperatura ambiental durante 17 h, luego se añadió cloruro de cobre (I) (0,554 g, 5,60 mmol) a la mezcla a -3°C y se agitó la disolución verde amarillenta resultante durante 1 hora a -3°C.
Etapa B: Se añadió HCI al 37% (503 ml, 6129 mmol) con agitación vigorosa a 2-cloropiridin-3-amina (40 g, 311 mmol) a -5°C y se añadió una disolución de nitrito de sodio (37,8 g, 548 mmol) en agua (82 ml) gota a gota a lo largo de 45 min, se mantuvo la temperatura de la mezcla de reacción a -5°C y se agitó durante 10 min.
Etapa C: La mezcla obtenida a partir de la etapa B se añadió a la disolución obtenida a partir de la etapa A a lo largo de 30 min a -3°C. Se mantuvo la mezcla de reacción a 0°C durante 75 min con agitación vigorosa. Se filtró el sólido y se secó para dar el compuesto del título (20 g, 92 mmol, rendimiento del 29,5%) como un sólido de color marrón. CLEM m/z212,02(M+H)+, 2,058 min (tiempo de ret.).
Producto intermedio 4: 2-Cloro-N-(2-metilalil)piridin-3-sulfonamida
Figure imgf000042_0003
A una disolución de cloruro de 2-cloropiridin-3-sulfonilo (20 g, 94 mmol) en diclorometano (DCM) (200 ml) se le añadieron 2-metilprop-2-en-1-amina (7,38 g, 104 mmol) y TEA (26,3 ml, 189 mmol). Se agitó durante 1 h a temperatura ambiental. Se extinguió la mezcla de reacción con agua (100 ml) y se extrajo con DCM (3 * 80 ml). Se lavó la fase orgánica combinada con disolución de salmuera (80 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró. Se purificó el residuo en bruto mediante cromatografía en columna eluyendo con acetato de etilo al 25% en n-hexano. Se concentraron las fracciones deseadas para dar el compuesto del título (16 g, 63,5 mmol, rendimiento del 67,4%). CLEM m/z 246,97 (M+H)+, 1,800 min (tiempo de ret.).
Producto intermedio 5: 1,1-Dióxido de 4-metil-2,3,4,5-tetrahidropirido[2,3-f][1,2]tiazepina
Figure imgf000042_0004
A una disolución de 2-cloro-N-(2-metilalil)piridin-3-sulfonamida (15 g, 60,8 mmol) en tolueno (150 ml) se le añadió AIBN (1,997 g, 12,16 mmol) y se calentó hasta 75°C, luego se añadió hidruro de tri-n-butilestaño (48,7 ml, 182 mmol) y se calentó la mezcla de reacción hasta 110°C durante 20 h. Se concentró la mezcla de reacción. Se diluyó el residuo con acetato de etilo (200 ml), se añadió agua y se extrajo. Se lavó la fase orgánica con disolución de salmuera (80 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró. Se purificó el residuo en bruto mediante cromatografía en columna eluyendo con acetato de etilo al 25% en n-hexano. Se concentraron las fracciones deseadas para dar el compuesto del título (4,27 g, 19,80 mmol, rendimiento del 32,6%) CLEM m/z 213,07 (M+H)+, 1,372 min (tiempo de ret.).
Producto intermedio 6: 1,1-Dióxido de (S)-4-metil-2,3,4,5-tetrahidropirido[2,3-f][1,2]tiazepina y
Producto intermedio 7: 1,1-Dióxido de (R)-4-metil-2,3,4,5-tetrahidropirido[2,3-f][1,2]tiazepina
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Se resolvió 1, 1 -dióxido de 4-metil-2,3,4,5-tetrahidropirido[2,3-f][1,2]tiazepina (4,27 g, 20,12 mmol) mediante SFC quiral (columna: Chiralpak IC 20x150 mm, 5 u; co-disolvente: IPA al 20%; velocidad de flujo: 50 g/min; contrapresión: 100 bar) para dar 1,1 -dióxido de (S)-4-metil-2,3,4,5-tetrahidropirido[2,3-f][1,2]tiazepina (1,96 g, 9,23 mmol, rendimiento del 45,9%) CL-EM m/z 213,0 (M+H)+, 0,43 min (tiempo de ret.) (tiempo de ret. de SFC quiral: 2,95 min) y 1,1-dióxido de (R)-4-metil-2,3,4,5-tetrahidropirido[2,3-f][1,2]tiazepina (1,96 g, 9,23 mmol, rendimiento del 45,9%) CL-EM m/z 213,0 (m+H)+, 0,44 min (tiempo de ret.) (tiempo de ret. de SFC quiral: 4,09 min).
Producto intermedio 8: 2-Bromo-N-(2-metilalil)bencenosulfonamida
Figure imgf000043_0002
A una disolución de cloruro de 2-bromobenceno-1-sulfonilo (25 g, 98 mmol) en diclorometano (DCM) (250 ml) a 0°C se le añadieron TEA (13,64 ml, 98 mmol) y 2-metilprop-2-en-1-amina (6,96 g, 98 mmol) y se agitó durante 10 min. Entonces se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiental durante 16 h. Se extinguió la mezcla de reacción con agua helada y se extrajo con DCM (2 * 200 ml). Se lavó la fase orgánica combinada con agua helada (2 * 100 ml), se lavó con disolución de salmuera (100 ml) y se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró para dar el compuesto del título (20 g, 68,3 mmol, rendimiento del 69,8%). CL-EM m/z 289,81 (M+H)+, 2,20 min (tiempo de ret.).
Producto intermedio 9: 1,1-Dióxido de 4-metil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,2]tiazepina
Figure imgf000043_0003
A una disolución de 2-bromo-N-(2-metilalil)bencenosulfonamida (16 g, 55,1 mmol) en tolueno (160 ml) a temperatura ambiental se le añadió AIBN (1,811 g, 11,03 mmol). Se calentó la mezcla de reacción hasta 75°C y se añadió hidruro de tri-n-butilestaño (29,4 ml, 110 mmol). Se calentó a 110°C durante 18 h. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiental y se diluyó con agua con hielo (500 ml) y se extrajo con EtOAc (2 * 300 ml). Se lavó la fase orgánica combinada con disolución de salmuera enfriada (200 ml) y se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró. Se purificó el residuo en bruto mediante cromatografía en columna ultrarrápida eluyendo con acetato de etilo al 15% en hexano. Se concentraron las fracciones deseadas para dar el compuesto del título (8,51 g, 39,9 mmol, rendimiento del 72,3%) como un sólido blanco. CL-EM m/z 211,11 (M+H)+, 1,826 min (tiempo de ret.).
Producto intermedio 10: 1,1-Dióxido de (S)-4-metil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,2]tiazepina y
Producto intermedio 11: 1,1-Dióxido de (R)-4-metil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,2]tiazepina
Figure imgf000044_0001
Se resolvió 1,1-dióxido de 4-metil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,2]tiazepina (4000 mg, 18,93 mmol) mediante SFC quiral (columna: Chiralpak AY 20x250 mm, 5 u; co-disolvente: EtOH al 20%; velocidad de flujo: 50 mg/min; contrapresión: 100 bar) para dar 1,1-dióxido de (S)-4-metil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,2]tiazepina (2,2996 g, 10,88 mmol, rendimiento del 57,5%) (tiempo de ret. de SFC quiral: 1,85 min) CL-EM m/z 211,9 (M+H)+, 0,72 min (tiempo de ret.) y 1,1-dióxido de (R)-4-metil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,2]tiazepina (2,2195 g, 10,50 mmol, rendimiento del 55,5%) (tiempo de ret. de SFC quiral: 2,5 min) CL-EM m/z 211,9 (M+H)+, 0,72 min (tiempo de ret.).
Producto intermedio 12: 2-Bromo-5-fluoro-N-(2-metilalil)bencenosulfonamida
Figure imgf000044_0002
A una disolución de cloruro de 2,5-dibromobenceno-1-sulfonilo (25 g, 74,8 mmol) en diclorometano (250 ml) se le añadieron 2-metilprop-2-en-1-amina (5,32 g, 74,8 mmol) y TEA (10,42 ml, 74,8 mmol) a 0°C y se agitó durante 10 min. Entonces se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiental durante 16 h. Se extinguió la mezcla de reacción con agua helada (50 ml) y se extrajo con DCM (2 X 100 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con agua helada (2 X 50 ml), se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (20 g, 44,3 mmol, rendimiento del 59,3%), CLEM m/z 308 (M+H)+, 2,23 min (tiempo de ret.).
Producto intermedio 13: 1,1-Dióxido de 8-fluoro-4-metil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,2]tiazepina
Figure imgf000044_0003
A una disolución de 2-bromo-5-fluoro-N-(2-metilalil)bencenosulfonamida (6,5 g, 20,04 mmol) en tolueno (50 ml) se le añadió AIBN (0,617 g, 3,75 mmol) a temperatura ambiental. Se calentó la mezcla de reacción hasta 75°C y se añadió hidruro de tri-n-butilestaño (7,52 ml, 28,2 mmol) y se agitó a 110°C durante 18 h. Se extinguió la mezcla de reacción con agua helada (40 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 X 50 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con agua helada (2 X 50 ml), salmuera (50 ml) y se secaron sobre Na2SO4 anhidro. Se concentró el disolvente y se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida eluyendo con el 12% de EtOAc / éter de petróleo para proporcionar el compuesto del título. (1,5 g, rendimiento del 33%) CL/EM m/z = 228 (M+H)+, 1,97 min (tiempo de ret.).
Producto intermedio 14: 1,1-Dióxido de (S)-8-fluoro-4-metil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,2]tiazepina y Producto intermedio 15: 1,1-Dióxido de (R)-8-fluoro-4-metil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,2]tiazepina N60122-20-A2
Figure imgf000044_0004
Se purificó 1,1-dióxido de 8-fluoro-4-metil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,2]tiazepina (14 g, 59,8 mmol) con SFC quiral (columna: Lux Amilose-2(250 X 30) mm, 5 p; codisolvente: EtOH al 10%; velocidad de flujo total: 100 g/min; presión: 100 bar, 90% de CO2) para dar 1,1-dióxido de (S)-8-fluoro-4-metil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,2]tiazepina (5,7 g, rendimiento del 40%). CL-EM m/z 228 (M+H)+, 2,42 min (tiempo de ret.), y 1,1-dióxido de (R)-8-fluoro-4-metil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,2]tiazepina (5,2 g, rendimiento del 36%). C l E M m/z 228 (M+H)+, 2,42 min (tiempo de ret.). Producto intermedio 16: 1,1-Dióxido de (S)-4-metil-8-(trifluorometil)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,2]tiazepina
Figure imgf000045_0001
Se preparo 1,1-dioxido de (S)-4-metil-8-(trifluorometil)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,2]tiazepina de la invención usando los compuestos descritos en el documento WO 2017/060854 en la página 137, publicado el 13 de abril de 2017. Producto intermedio 17: 1,1-Dióxido de (R)-4-metil-8-(trifluorometil)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,2]tiazepina
Figure imgf000045_0002
Se realizó un procedimiento similar a 1,1-dióxido de (S)-4-metil-8-(trifluorometil)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,2]tiazepina de la invención usando los compuestos descritos en el documento WO 2017/060854 en la página 137, publicado el 13 de abril de 2017.
Producto intermedio 18: 1,1-Dióxido de (S)-4-etil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,2]tiazepina
Figure imgf000045_0003
Se preparó 1,1-dióxido de (S)-4-etil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,2]tiazepina de la invención usando los compuestos descritos en el documento WO 2017/060854 en la página 135, publicado el 13 de abril de 2017.
Producto intermedio 19: 1,1-Dióxido de (R)-4-etil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,2]tiazepina
Figure imgf000045_0004
Se realizó un procedimiento similar a 1,1-dióxido de (S)-4-etil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,2]tiazepina de la invención usando los compuestos descritos en el documento WO 2017/060854 en la página 135, publicado el 13 de abril de 2017.
Producto intermedio 20: Cloruro de 4-cloropiridin-3-sulfonilo
Figure imgf000045_0005
A una suspensión de ácido 4-hidroxipiridin-3-sulfónico (25 g, 143 mmol) se le añadieron PCl5 (104 g, 500 mmol) y POCla (26,6 ml, 285 mmol) a 0°C y se agitó a 120°C durante 1 h. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiental, se concentró la masa de reacción. Se diluyó el residuo con EtOAc y se vertió en hielo. Se añadió NaHCO3 sólido y se extrajo la fase acuosa con EtOAc. Se secó la fase orgánica sobre Na2SO4 anhidro y se filtró para proporcionar el compuesto del título (25 g, 98 mmol, rendimiento del 68,6%). CLEM m/z 212 (M+H)+, 1,93 min (tiempo de ret.).
Producto intermedio 21: 4-Cloro-N-(2-metilalil)piridin-3-sulfonamida N53574-21-A1
Figure imgf000046_0001
A una disolución de cloruro de 4-cloropiridin-3-sulfonilo (25 g, 98 mmol) en diclorometano (DCM) (200 ml) a 0°C se le añadieron 2-metilprop-2-en-1-amina (7,66 g, 108 mmol) y TEA (27,3 ml, 196 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiental durante 16 h. Se extinguió la mezcla de reacción con agua fría, se extrajo con DCM (2X). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se filtraron. Se evaporó el filtrado a presión reducida para proporcionar el compuesto del título que se usó sin purificación adicional para la siguiente etapa. (21 g, 85 mmol, rendimiento del 87%). CLEM m/z 246 (M+H)+, 2,11 min (tiempo de ret.).
Producto intermedio 22: 1,1-Dióxido de 4-metil-2,3,4,5-tetrahidropirido[4,3-f][1,2]tiazepina N53574-28-A1
Figure imgf000046_0002
A una disolución de 4-cloro-N-(2-metilalil)piridin-3-sulfonamida (10 g, 35,7 mmol) en benceno (90 ml) se le añadió AIBN (1,757 g, 10,70 mmol) y se calentó a 70°C. Se añadió tributilestanano (11,42 g, 39,2 mmol) a esta temperatura. Se agitó la reacción a 85°C durante 16 h. Se concentró la mezcla de reacción para conseguir el compuesto en bruto de 1, 1 -dióxido de 4-metil-2,3,4,5-tetrahidropirido[4,3-f][1,2]tiazepina (10 g, 3,77 mmol, rendimiento del 10,57%). CLEM m/z 213 (M+H)+, 1,77 min (tiempo de ret.). Este lote de compuesto se combinó con otros lotes preparados mediante el mismo método y se purificó mediante cromatografía en columna usando EtOAc:eter de petróleo (1:1) para proporcionar el compuesto del título (2,7 g), CLEM m/z 213 (M+H)+, 1,79 min (tiempo de ret.).
Producto intermedio 23: 1,1-Dióxido de (R)-4-metil-2,3,4,5-tetrahidropirido[4,3-f][1,2]tiazepina y
Producto intermedio 24: 1,1-Dióxido de (S)-4-metil-2,3,4,5-tetrahidropirido[4,3-f][1,2]tiazepina
Figure imgf000046_0003
Se purificó 1, 1 -dióxido de 4-metil-2,3,4,5-tetrahidropirido[4,3-f][1,2]tiazepina (2,39 g, 11,28 mmol) con SFC quiral (columna: Chiralpak IC, 20x250 mm, 5 u; codisolvente: EtOH al 30%; velocidad de flujo total: 50 g/min; presión: 100 bar) para dar 1,1 -dióxido de (R)-4-metil-2,3,4,5-tetrahidropirido[4,3-f][1,2]tiazepina (1,10 g, rendimiento del 45%). CL-EM m/z 213 (M+H)+, 0,49 min (tiempo de ret.), y 1, 1 -dióxido de (S)-4-metil-2,3,4,5-tetrahidropirido[4,3-f][1,2]tiazepina (1,07 g, rendimiento del 45%). CLEM m/z 213 (M+H)+, 0,49 min (tiempo de ret.).
Producto intermedio 25: (R)-1-Azidobutan-2-ol
Figure imgf000046_0004
A un matraz de fondo redondo equipado con un condensador de reflujo se le añadieron (R)-2-etiloxirano (26,0 g, 361 mmol), azida de sodio (28,1 g, 433 mmol) y cloruro de amonio (23,15 g, 433 mmol) seguido por una disolución de etanol (200 ml) y agua (200 ml). Se calentó la mezcla de reacción a 100°C durante 24 h. Se enfrió la mezcla de reacción, se eliminó el etanol a presión reducida y se extrajo la fase acuosa residual con dietil éter (3 X 250 ml). Se combinaron los extractos orgánicos, se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se eliminó el disolvente a presión reducida para proporcionar un aceite. Se purificó el aceite mediante cromatografía en gel de sílice (el 0-10% de MeOH/DCM) para proporcionar (R)-1-azidobutan-2-ol (19,8 g, 172 mmol, rendimiento del 47,7%). 1H-RMN (CHCla-d) 8: 3,64-3,76 (m, 1H), 3,35-3,46 (m, 1H), 3,20-3,34 (m, 1H), 2,19 (s, 1H), 1,47-1,60 (m, 2H), 0,90-1,06 (m, 3H).
Producto intermedio 26: (R)-1-Aminobutan-2-ol
Figure imgf000047_0001
A una disolución de (R)-1-azidobutan-2-ol (19,80 g, 172 mmol) en etanol (250 ml) se le añadió paladio al 10% sobre carbono (1,830 g, 17,20 mmol) y se colocó la suspensión bajo una atmósfera de hidrógeno durante 72 h. Se añadió paladio al 10% sobre carbono adicional (1,830 g, 17,20 mmol) en los puntos de tiempo de 24 y 48 h. Se filtró la mezcla de reacción a través de celite y luego se evaporó a presión reducida para proporcionar un aceite amarillo claro (R)-1-aminobutan-2-ol (13,5 g, 151 mmol, rendimiento del 88%). 1H-RMN (CHCla-d) 8: 3,43 (m, 1H), 2,77 (m, 1H), 2,64 (s. a., 3H), 2,52 (m, 1H), 1,36-1,48 (m, 2H), 0,87-0,96 (m, 3H).
Producto intermedio 27: (R)-3-Fluoro-N-(2-hidroxibutil)piridin-2-sulfonamida
Figure imgf000047_0002
A la mezcla de cloruro de isopropilmagnesio (17,05 ml, 34,1 mmol) en tetrahidrofurano (15 ml) se le añadió BuLi (21,31 ml, 34,1 mmol) gota a gota bajo atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiental y se agitó durante 15 min. Se enfrió la disolución hasta -10°C y se añadió 2-bromo-3-fluoropiridina (5 g, 28,4 mmol) en tetrahidrofurano (15 ml) gota a gota a lo largo de 5 min y se agitó durante 45 min. Entonces se añadió la mezcla a una disolución de cloruro de sulfurilo (6,93 ml, 85 mmol) en tolueno (15,00 ml) a -10°C y se agitó durante 20 min. Entonces se elevó la temperatura hasta 10°C y se añadió una mezcla de (R)-1-aminobutan-2-ol (380 mg, 4,26 mmol) y DIEA (0,744 ml, 4,26 mmol) en tetrahidrofurano (1,500 ml) y se agitó a temperatura ambiental durante 18 h. Se extinguió la mezcla de reacción con disolución de NH4Cl saturada (15 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml). Se lavó la fase orgánica combinada con salmuera (15 ml) y se secó sobre Na2SÜ4 anhidro, se filtró, se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (2,5 g, 7,61 mmol, rendimiento del 26,8%). CLEM m/z 248,89 (M+Na)+, 1,33 min (tiempo de ret.).
Producto intermedio 28: 1,1-Dióxido de (R)-4-etil-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4,5]oxatiazepina
Figure imgf000047_0003
A la mezcla de (R)-3-fluoro-N-(2-hidroxibutil)piridin-2-sulfonamida (2,5 g, 8,06 mmol) en DMSO (15 ml) se le añadió terc-butóxido de potasio (1,810 g, 16,13 mmol) a 0°C. Se agitó la mezcla de reacción a 100°C durante 16 h, tras lo cual se añadió HCI 1 N hasta pH 6-7 y se extrajo la mezcla con acetato de etilo (3 x 30 ml). Se lavó la fase orgánica combinada con salmuera (30 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida, se purificó con cromatografía en columna de gel de sílice ultrarrápida para dar el compuesto del título (750 mg, 3,26 mmol, rendimiento del 40,4%). CLEM m/z 229,06 (M+Na)+, 1,50 min (tiempo de ret.).
Producto intermedio 29: (R)-3-Hidroxi-3-(3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo
Figure imgf000047_0004
Se purificó 3-hidroxi-3-(3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (5,9 g, 15,84 mmol) con SFC quiral (columna: AY, 20x250 mm, 5 u; codisolvente: EtOH al 30%; velocidad de flujo total: 50 g/min; presión: 100 bar) para dar el compuesto del título (3,7614 g, 10,10 mmol, rendimiento del 63,8%). CL-EM m/z 395,2 (M+Na)+, 1,17 min (tiempo de ret.).
Producto intermedio 30: (R)-3-(3-(((4-Metoxibencil)oxi)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(prop-2-in-1-iloxi)propanoato de metilo
Figure imgf000048_0001
A una mezcla de (R)-3-hidroxi-3-(3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (2,6 g, 6,98 mmol) en N,N-dimetilformamida (30 ml) se le añadió 3-bromoprop-1-ino (al 80% en tolueno) (1,128 ml, 10,47 mmol) seguido por NaH (0,251 g, 10,47 mmol). Se agitó la mezcla de reacción resultante a temperatura ambiental durante 30 min, tras lo cual se añadió una disolución de bicarbonato de sodio (0,586 g, 6,98 mmol) en agua (40 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 40 ml). Se lavó la fase orgánica combinada con LiCI (30 ml, 5%), luego salmuera (30 ml), se secó sobre MgSO4, se filtró, se evaporó a vacío, se purificó por medio de cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice para conseguir el compuesto del título (2,2200 g, 5,41 mmol, rendimiento del 77%). CL-EM m/z 433,3 (M+Na)+, 1,38 min (tiempo de ret.).
Producto intermedio 31: (R)-3-(3-(Hidroximetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(prop-2-in-1-iloxi)propanoato de metilo
Figure imgf000048_0002
A una mezcla de (R)-3-(3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(prop-2-in-1-iloxi)propanoato de metilo (2,22 g, 5,41 mmol) en acetonitrilo (25 ml) y agua (5 ml) se le añadió nitrato de amonio cérico (5,93 g, 10,82 mmol). Se agitó la mezcla de reacción resultante a temperatura ambiental durante 20 min, luego se evaporó a vacío, se extrajo con DCM (2 x 30 ml), se purificó por medio de cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (1,1404 g, 3,93 mmol, rendimiento del 72,6%). CL-EM m/z 313,1 (M+Na)+, 0,94 min (tiempo de ret.).
Producto intermedio 32: (R)-3-(3-(Hidroximetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-((1 -propil-1 H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)propanoato de metilo
Figure imgf000048_0003
A una mezcla de (R)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(prop-2-in-1-iloxi)propanoato de metilo (1,12 g, 3,86 mmol) en isopropanol (6 ml), tetrahidrofurano (8 ml) y agua (4 ml) se le añadieron azida de sodio (0,627 g, 9,64 mmol), DIEA (0,135 ml, 0,771 mmol), yodopropano (0,863 ml, 8,87 mmol) y yoduro de cobre (I) (0,110 g, 0,579 mmol). Se calentó la mezcla de reacción resultante con microondas a 80°C durante 60 min, luego se evaporó a vacío, se purificó por medio de cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando acetato de etilo y hexanos como eluyente para proporcionar el compuesto del título (825,6 mg, 2,199 mmol, rendimiento del 57,0%). CL-EM m/z 376,2 (M+H)+, 0,89 min (tiempo de ret.).
Producto intermedio 33: 3-((1 -Etil-1 H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo
Figure imgf000049_0001
A una mezcla de 3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(prop-2-in-1-iloxi)propanoato de metilo (1,0 g, 3,44 mmol) en isopropanol (10 ml), tetrahidrofurano (4 ml) y agua (4 ml) se le añadieron NaN3 (0,560 g, 8,61 mmol), DIEA (0,120 ml, 0,689 mmol), yodoetano (0,640 ml, 7,92 mmol) y yoduro de cobre (I) (0,098 g, 0,517 mmol). Se calentó la mezcla de reacción resultante con microondas a 70°C durante 60 min, luego se evaporó a vacío, se purificó por medio de cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando acetato de etilo y hexanos como eluyente para dar el compuesto del título (1,3326 g, 3,69 mmol, rendimiento del 107%). CL-EM m/z 362,1 (M+H)+, 0,83 min (tiempo de ret.).
Producto intermedio 34: (R)-3-((1 -Etil-1 H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo
Figure imgf000049_0002
A una mezcla de 3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(prop-2-in-1-iloxi)propanoato de metilo (1,12 g, 3,86 mmol) en isopropanol (10 ml), tetrahidrofurano (4 ml) y agua (4 ml) se le añadieron NaN3 (0,627 g, 9,64 mmol), DIEA (0,135 ml, 0,771 mmol), yodoetano (0,717 ml, 8,87 mmol) y yoduro de cobre (I) (0,110 g, 0,579 mmol). Se calentó la mezcla de reacción resultante con microondas a 70°C durante 60 min, luego se evaporó a vacío, se purificó por medio de cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice, luego se purificó adicionalmente con SFC quiral (instrumento: Thar 80; columna: Chiralpak AY 20x250 mm, 5 u; codisolvente: EtOH al 20%; velocidad de flujo: 50 g/min; contrapresión: 100 bar; longitud de onda de UV: 220 nm; temperatura: 30°C; vol. de inyección: 2,5 ml) para dar el compuesto quiral del título (0,4838 g, 1,339 mmol, rendimiento del 34,7%). CL-EM m/z 362,1 (M+H)+, 0,82 min (tiempo de ret.).
Los compuestos de la Tabla A se prepararon mediante un método similar al descrito para la preparación de (R)-3-((1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo. Tal como aprecian los expertos en la técnica, estos ejemplos análogos pueden implicar variaciones en las condiciones de reacción generales.
Tabla A
Figure imgf000049_0003
Figure imgf000050_0003
Producto intermedio 38: (R)-3-(3-(Hidroximetil)-4-metilfenil)-3-((1-(2-metoxietil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-2,2-dimetilpropanoato de metilo
Figure imgf000050_0001
A una mezcla de 1-bromo-2-metoxietano (1,068 ml, 11,37 mmol) en N,N-dimetilformamida (6,00 ml) se le añadió azida de sodio (0,739 g, 11,37 mmol). Se agitó la mezcla de reacción resultante a 80°C durante 20 h, tras lo cual se añadió la mezcla de 3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(prop-2-in-1-iloxi)propanoato de metilo (1,10 g, 3,79 mmol) en isopropanol (6 ml) y tetrahidrofurano (6 ml), luego DiEa (0,132 ml, 0,758 mmol) y yoduro de cobre (I) (0,108 g, 0,568 mmol). Se calentó la mezcla de reacción resultante con microondas a 80°C durante 30 min, luego 60 min adicionales. Se evaporó la mezcla de reacción a vacío, se purificó por medio de cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice, luego se purificó adicionalmente con SFC quiral (instrumento: Thar 80; columna: Chiralpak IG 20x250 mm, 5 u; codisolvente: EtOH al 20%; velocidad de flujo: 50 g/min; contrapresión: 100 bar) para dar el compuesto del título (0,52 g, 1,328 mmol, rendimiento del 35,1%). CL-EM m/z 392,2 (M+H)+, 0,81 min (tiempo de ret.).
Producto intermedio 39: 3-((1H-1,2,3-Triazol-4-il)metoxi)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-(((R)-4-metil-1,1-dióxido-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)fenil)propanoato de metilo
Figure imgf000050_0002
En dos viales de microondas de 20 ml, se añadió a cada uno la mitad de la cantidad de 2,2-dimetil-3-(4-metil-3-(((R) 4-metil-1,1-dióxido-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)fenil)-3-(prop-2-in-1-iloxi)propanoato de metilo (2,86 g, 5,89 mmol) en isopropanol (20 ml), tetrahidrofurano (10 ml) y agua (8,0 ml), luego azida de sodio (0,957 g, 14,72 mmol), DIEA (0,206 ml, 1,178 mmol), 4-(bromometil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (3,77 g, 13,55 mmol) y yoduro de cobre (I) (0,168 g, 0,883 mmol). Se calentó cada una de las mezclas de reacción resultantes con microondas a 80°C durante 1 h, luego se calentó de nuevo con microondas a 80°C durante 30 min. Se evaporó la mezcla de reacción combinada a vacío, se purificó por medio de cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando acetato de etilo y hexanos como eluyente para dar el compuesto del título (0,7197 g, 1,399 mmol, rendimiento del 23,12%). CL-EM miz 529,3 (M+H)+, 1,12 min (tiempo de ret.).
Producto intermedio 40: 3-Bromo-N-(piridin-2-ilmetil)bencenosulfonamida
Figure imgf000051_0001
A la mezcla de 2-picolilamina (0,403 ml, 3,91 mmol) en tetrahidrofurano (15 ml) y agua (5 ml) se le añadieron K2 CO3 (0,541 g, 3,91 mmol), luego cloruro de 3-bromobencenosulfonilo (1,0 g, 3,91 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml). Se agitó la mezcla de reacción resultante a temperatura ambiental durante 23 h, luego se extrajo con EtOAc (2 x 20 ml). Se secó la fase orgánica combinada sobre MgSO4, se filtró, se evaporó a vacío para dar el compuesto del título (1,3206 g, 4,04 mmol, rendimiento del 103%). CL-EM miz 326,8 (M+H)+, 0,60 min (tiempo de ret.).
Producto intermedio 41: Rel-(R)-2,2-Dimetil-3-(4-metil-3-(((S)-4-metil-1,1-dióxido-4,5-dihidropirido[4,3-f][1,2]tiazepin-2(3H)-il)metil)fenil)-3-(prop-2-in-1-iloxi)propanoato de metilo
Figure imgf000051_0002
A la mezcla de 3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(prop-2-in-1-iloxi)propanoato de metilo (800 mg, 2,76 mmol) en diclorometano (4 ml) se le añadió SOCb (0,603 ml, 8,27 mmol). Se agitó la mezcla de reacción resultante a temperatura ambiental durante 18 h antes de evaporarse a vacío para dar el producto intermedio.
A la mezcla de 1, 1 -dióxido de (S)-4-metil-2,3,4,5-tetrahidropirido[4,3-f][1,2]tiazepina (702 mg, 3,31 mmol) en N,N-dimetilformamida (10 ml) se le añadió NaH (93 mg, 3,86 mmol). Se agitó la mezcla de reacción resultante a temperatura ambiental durante 5 min, tras lo cual se añadió la disolución del producto intermedio anterior en N,N-dimetilformamida (5 ml). Se agitó la mezcla de reacción resultante a temperatura ambiental durante 2,5 h, tras lo cual se añadió más NaH (13,22 mg, 0,551 mmol). Se agitó la mezcla de reacción resultante a temperatura ambiental durante 2,5 h, tras lo cual se añadió más NaH (13,22 mg, 0,551 mmol). Se agitó la mezcla de reacción resultante a temperatura ambiental durante 17 h, luego se extinguió con HCI (1,0 n ) (1,102 ml, 1,102 mmol), se diluyó con EtOAc (150 ml), se lavó con H2 O (2 x 50 ml), salmuera (50 ml), se secó sobre MgSO4, se filtró, se evaporó a vacío, se purificó por medio de cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando acetato de etilo y hexanos como eluyente, luego se purificó adicionalmente con SFC quiral (instrumento: Thar 80, columna: Chiralpak OJ 20x250 mm, 5 u; codisolvente: EtOH al 20%; velocidad de flujo: 50 gimin; contrapresión: 100 bar) para dar el compuesto del título (555,4 mg, 1,146 mmol, rendimiento del 41,6%). CL-EM miz 485,3 (M+H)+, 1,21 min (tiempo de ret.).
Los compuestos de la Tabla B se prepararon mediante un método similar al descrito para la preparación de rel-(R)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-(((S)-4-metil-1, 1 -dióxido-4,5-dihidropirido[4,3-f][1,2]tiazepin-2(3H)-M)metil)fenil)-3-(prop-2-in-1 -iloxi)propanoato de metilo. Tal como aprecian los expertos en la técnica, estos ejemplos análogos pueden implicar variaciones en las condiciones de reacción generales.
Tabla B
Figure imgf000051_0003
Figure imgf000052_0004
Ejemplo 1
Ácido 3-((1-(3-bromobencil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-(((R)-4-metil-1,1-dióxido-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)fenil)propanoico
Figure imgf000052_0001
(5-Bromo-2-metilfenil)metanol
Figure imgf000052_0002
A una disolución de ácido 5-bromo-2-metilbenzoico (70 g, 326 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (700 ml) con agitación bajo nitrógeno a 0°C se le añadió una disolución en tolueno de complejo de borano-sulfuro de metilo (244 ml, 488 mmol) gota a gota durante 15 min. Se agitó la mezcla de reacción durante 16 h. Se enfrió la reacción hasta 0°C y se extinguió con metanol (500 ml) gota a gota. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiental durante 3 h y luego se concentró. Se diluyó el residuo en bruto con acetato de etilo (1 l) y se lavó con HCI 1 N (500 ml), disolución de salmuera (500 ml) y se secó sobre Na2SÜ4, se filtró y se concentró para dar el compuesto del título (49 g, 244 mmol, rendimiento del 74,9%). 1H-RMN (400 MHz, DMSO) 8= 7,52 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 8,0, 2,2 Hz, 1H), 7,12 -7,03 (m, 1H), 5,22 (td, J = 5,5, 1,8 Hz, 1H), 4,48 (dd, J = 5,1, 1,8 Hz, 2H), 2,17 (s, 3H).
4-Bromo-2-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-1-metilbenceno
Figure imgf000052_0003
A una disolución agitada de (5-bromo-2-metilfenil)metanol (100 g, 497 mmol) en DMF seca (800 ml) se le añadió NaH (21,88 g, 547 mmol). Después de agitarse la mezcla de reacción durante 30 minutos, se añadió 1-(clorometil)-4-metoxibenceno (82 g, 522 mmol) a 0°C y se agitó la mezcla de reacción durante otras 2 h a temperatura ambiental. Entonces se diluyó la reacción con Et2 O (200 ml) y agua (200 ml). Se lavó la fase orgánica con salmuera (300 ml) y se secó con Na2SO4 y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo por medio de columna de gel de sílice para producir 4-bromo-2-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-1-metilbenceno (140 g, 436 mmol, rendimiento del 88%) como un aceite transparente. 1H-RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 2,27 (s, 3 H) 3,84 (s, 3 H) 4,49 (s, 2 H), 4,54 (s, 2H), 6,92 (d, J = 8,8, 2H), 6,94 (d, J = 8,4, 1H), 7,31-7,35 (m, 3H), 7,54 (d, J = 2, 1H).
3-(4-Metoxibencil)oxi)metil)-4-metilbenzaldehído
Figure imgf000053_0001
A una disolución agitada de 4-bromo-2-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-1-metilbenceno (80 g, 249 mmol) en THF (800 ml) a -78°C bajo N2 , se le añadió cuidadosamente n-BuLi 2,5 M en hexano (120 ml, 299 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a -78°C durante 65 min, y luego se añadió DMF (38,6 ml, 498 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a de -78°C a 25°C durante otros 30 min. Se extinguió la mezcla con NH4Cl saturado (300 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 500 ml). Se lavó la fase orgánica con agua (300 ml) y salmuera (2 x 100 ml), se secó (Na2SO4) y se concentró. Se lavó el residuo con éter de petróleo: EtOAc =10 / 1 (2000 ml) para dar el compuesto del título (50 g, 185 mmol, rendimiento del 74,3%) como un sólido. CL-EM m/z 288,1 (M+H2 O)+, 2,04 min (tiempo de ret.).
3-Hidroxi-3-(3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo
Figure imgf000053_0002
Se agitó una mezcla de 3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-4-metilbenzaldehído (4 g, 14,80 mmol), 1-metilimidazol (0,118 ml, 1,480 mmol), ((1-metoxi-2-metilprop-1-en-1-il)oxi)trimetilsilano (5,16 g, 29,6 mmol) y cloruro de litio (0,125 g, 2,96 mmol) en N,N-dimetilformamida ( D m F ) (15 ml) a temperatura ambiental durante 17 h. Se añadió NaOH (14,80 ml, 14,80 mmol) y se agitó la mezcla de reacción durante 2 h. Se añadieron agua (20 ml) y hidrogenofluoruro de potasio (1,734 g, 22,20 mmol) y se agitó durante 2 h, seguido por la adición de HCI 1 N (14,80 ml, 14,80 mmol). Se agitó durante 16 h. Se diluyó la mezcla de reacción con agua con hielo (10 ml) y se extrajo con EtOAc (2 * 20 ml). Se lavó la fase orgánica combinada con disolución de salmuera (20 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. Se purificó el residuo en bruto con cromatografía en columna ultrarrápida eluyendo con EtOAc:hexano (2:8). Se concentraron las fracciones deseadas para dar el compuesto del título (2 g, 5,37 mmol, rendimiento del 36,3%) como un líquido amarillo. CLEM m/z 390,23 (M+18)+, 4,07 min (tiempo de ret.).
3-(3-(((4-Metoxibencil)oxi)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(prop-2-in-1-iloxi)propanoato de metilo
Figure imgf000053_0003
A una disolución de 3-hidroxi-3-(3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (24 g, 64,4 mmol) y 3-bromoprop-1-ino en tolueno (14,37 g, 97 mmol) en N,N-dimetilformamida (DMF) (250 ml) a 0°C se le añadió NaH (2,320 g, 97 mmol) bajo nitrógeno. Se agitó durante 30 min. Se extinguió la mezcla de reacción con disolución de NaHCO3 saturada y se extrajo con EtOAc. Se concentró la fase orgánica a vacío para proporcionar el compuesto del título (26 g, 55,2 mmol, rendimiento del 86%) como un líquido. CLEM m/z 428,17 (M+18)+, 2,92 min (tiempo de ret.).
3-(3-(Hidroximetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(prop-2-in-1-iloxi)propanoato de metilo
A una disolución de 3-(3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(prop-2-in-1-iloxi)propanoato de metilo (13 g, 31,7 mmol) en diclorometano (DCM) (40 ml) y agua (10 ml) a 0°C se le añadió DDQ (10,78 g, 47,5 mmol). Se agitó a temperatura ambiental durante 30 min. Se extinguió con agua con hielo, se extrajo con DCM dos veces. Se secó la fase orgánica bajo Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró. Se purificó el residuo en bruto sobre cromatografía en columna ultrarrápida eluyendo con EtOAc:hexano (12:88). Se concentraron las fracciones deseadas para dar el compuesto del título (8 g, 13,63 mmol, rendimiento del 43,0%) como un líquido incoloro. CL EM m/z 291,20 (M+H)+, 2,20 min (tiempo de ret.).
(R)-2-Fluoro-N-(2-hidroxipropil)bencenosulfonamida
Figure imgf000054_0001
A una suspensión de cloruro de 2-fluorobenceno-1-sulfonilo (28 g, 144 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (250 ml) y agua (75 ml) a 0°C se le añadieron (R)-1-aminopropan-2-ol (10,81 g, 144 mmol) y K2 CO3 (19,88 g, 144 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiental durante 16 h. Se extinguió la mezcla de reacción con agua con hielo, se extrajo con EtOAc dos veces. Se lavó la fase orgánica combinada con agua con hielo dos veces, disolución de salmuera. Se secó la fase orgánica bajo Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró para dar el compuesto del título (31 g, 129 mmol, rendimiento del 89%) como un líquido. CLEM m/z 233,88 (M+H)+, 1,46 min (tiempo de ret.).
1,1-Dióxido de (R)-4-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4,5]oxatiazepina
Figure imgf000054_0002
A una disolución de (R)-2-fluoro-N-(2-hidroxipropil)bencenosulfonamida (31 g, 133 mmol) en dimetilsulfóxido (DMSO) (200 ml) a 0°C se le añadió KOtBu (29,8 g, 266 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a 80°C durante 6 h. Se neutralizó la mezcla de reacción con HCl 1 N, se extrajo con EtOAc dos veces. Se lavó la fase orgánica combinada con agua con hielo dos veces, disolución de salmuera, se secó bajo Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró. Se trituró el producto en bruto con dietil éter para proporcionar el compuesto del título (15,7 g, 73,3 mmol, rendimiento del 55,1%) como un sólido blanco. CLEM m/z 214,09 (M+H)+, 1,59 min (tiempo de ret.).
2,2-Dimetil-3-(4-metil-3-(((R)-4-metil-1,1-dióxido-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)fenil)-3-(prop-2-in-1-iloxi)propanoato de metilo
Figure imgf000054_0003
A la mezcla de 3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(prop-2-in-1-iloxi)propanoato de metilo (3,59 g, 12,36 mmol) en tetrahidrofurano (175 ml) se le añadieron 1, 1 -dióxido de (R)-4-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4,5]oxatiazepina (3,96 g, 18,55 mmol), PS-PPh3 (11,59 g, 18,55 mmol) y DIAD (3,61 ml, 18,55 mmol). Se agitó la mezcla de reacción resultante a temperatura ambiental durante 21 h. Se filtró la mezcla de reacción, se evaporó a vacío, se purificó por medio de cromatografía ultrarrápida para dar el compuesto del título (5,7762 g, 11,90 mmol, rendimiento del 96%). CLEM m/z 508,2 (M+Na)+, 1,32 min (tiempo de ret.).
3-((1-(3-Bromobencil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-(((R)-4-metil-1,1-dióxido-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)fenil)propanoato de metilo
Figure imgf000055_0001
A la mezcla de 2,2-d¡met¡l-3-(4-met¡l-3-(((R)-4-met¡l-1,1-d¡óx¡do-3,4-d¡h¡dro-2H-benzo[b][1,4,5]oxat¡azep¡n-2-¡l)met¡l)fen¡l)-3-(prop-2-¡n-1-¡loxi)propanoato de met¡lo (0,971 g, 2,0 mmol) en ¡sopropanol (9 ml), tetrah¡drofurano (3 ml) y agua (4 ml) se le añad¡eron az¡da de sod¡o (0,325 g, 5,00 mmol), DIEA (0,070 ml, 0,400 mmol), 1-bromo-3-(bromomet¡l)benceno (1,150 g, 4,60 mmol) y yoduro de cobre (I) (0,057 g, 0,300 mmol). Se calentó la mezcla de reacc¡ón resultante con m¡croondas a 80°C durante 30 m¡n. Se evaporó la mezcla de reacc¡ón a vacío, se pur¡f¡có por med¡o de cromatografía ultrarrápida para dar el compuesto del título (1,2115 g, 1,737 mmol, rend¡m¡ento del 87%). CLEM m/z 697,2 (M+H)+, 1,39 m¡n (t¡empo de ret.).
Ácido 3-((1-(3-bromobencil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-(((R)-4-metil-1,1-dióxido-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)fenil)propanoico
Figure imgf000055_0002
A la mezcla de 3-((1-(3-bromobenc¡l)-1 H-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)metox¡)-2,2-d¡met¡l-3-(4-met¡l-3-(((R)-4-met¡l-1,1-d¡óx¡do-3,4-d¡h¡dro-2H-benzo[b][1,4,5]oxat¡azep¡n-2-¡l)met¡l)fen¡l)propanoato de met¡lo (50 mg, 0,072 mmol) en metanol (1,0 ml) se le añad¡ó NaOH (3,0 N) (0,119 ml, 0,358 mmol). Se calentó la mezcla de reacc¡ón resultante con m¡croondas a 120°C durante 1 h. A la mezcla de reacc¡ón se le añad¡ó HCI (3,0 N) (0,119 ml, 0,358 mmol), luego se evaporó a vacío, se pur¡f¡có med¡ante HPLC de fase ¡nversa (mod¡f¡cador de ác¡do fórm¡co) para dar el compuesto del título (31,9 mg, 0,047 mmol, rend¡m¡ento del 65,1%). CL/EM: m/z 683,1 (M+H)+, 1,27 m¡n (t¡empo de ret.).
Ejemplo 2
Ácido 2,2-dimetil-3-(4-metil-3-(((R)-4-metil-1,1-dióxido-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)fenil)-3-(prop-2-in-1-iloxi)propanoico
Figure imgf000055_0003
A la mezcla de 3-(3-(h¡drox¡met¡l)-4-met¡lfen¡l)-2,2-d¡met¡l-3-(prop-2-¡n-1-¡lox¡)propanoato de met¡lo (50 mg, 0,172 mmol) en tetrah¡drofurano (2 ml) se le añad¡eron 1,1-d¡óx¡do de (R)-4-met¡l-3,4-d¡h¡dro-2H-benzo[b][1,4,5]oxat¡azep¡na (55,1 mg, 0,258 mmol), PS-PPh3 (215 mg, 0,344 mmol) y DIAD (0,067 ml, 0,344 mmol). Se ag¡tó la mezcla de reacc¡ón resultante a temperatura amb¡ental durante 66 h. Se f¡ltró la mezcla de reacc¡ón, se evaporó a vacío. Se d¡solv¡ó este res¡duo en metanol (2.000 ml), luego se añad¡ó NaOH (3,0 N) (0,459 ml, 1,378 mmol). Se calentó la mezcla de reacc¡ón resultante con m¡croondas a 100°C durante 30 m¡n dos veces y se calentó con m¡croondas de nuevo a 120°C durante 30 m¡n. A la mezcla de reacc¡ón se le añad¡ó HCI (3,0 N) (0,459 ml, 1,378 mmol), se evaporó a vacío, se pur¡f¡có med¡ante HPLC de fase ¡nversa (mod¡f¡cador de ác¡do fórm¡co) para dar el compuesto del título (25,6 mg, 0,054 mmol, rendimiento del 31,5%). CL/EM: m/z 472,2 (M+H)+, 1,17 min (tiempo de ret.).
Ejemplo 3
Ácido 3-((1-(3-(azidometil)bencil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-(((R)-4-metil-1,1-dióxido-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)fenil)propanoico
Figure imgf000056_0001
3-((1-(3-(Azidometil)bencil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-(((R)-4-metil-1,1-dióxido-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)fenil)propanoato de metilo
Figure imgf000056_0002
A la mezcla de 2,2-dimetil-3-(4-metil-3-(((R)-4-metil-1,1-dióxido-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)fenil)-3-(prop-2-in-1-iloxi)propanoato de metilo (971 mg, 2,0 mmol) en isopropanol (12 ml) y agua (4 ml) se le añadieron azida de sodio (650 mg, 10,00 mmol), DIEA (0,070 ml, 0,400 mmol), 1,3-bis(bromometil)benceno (1214 mg, 4,60 mmol) y yoduro de cobre (I) (57,1 mg, 0,300 mmol). Se calentó la mezcla de reacción resultante con microondas a 80°C durante 30 min. Se evaporó la mezcla de reacción a vacío, se purificó por medio de cromatografía ultrarrápida para dar el compuesto del título (691,1 mg, 1,026 mmol, rendimiento del 51,3%). CL/EM: m/z 674,3 (M+H)+, 1,36 min (tiempo de ret.).
Ácido 3-((1-(3-(azidometil)bencil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-(((R)-4-metil-1,1-dióxido-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)fenil)propanoico
Figure imgf000056_0003
A la mezcla de 3-((1-(3-(azidometil)bencil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-(((R)-4-metil-1,1-dióxido-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)fenil)propanoato de metilo (50 mg, 0,074 mmol) en metanol (1,0 ml) se le añadió NaOH (3,0 N) (0,124 ml, 0,371 mmol). Se calentó la mezcla de reacción resultante con microondas a 120°C durante 1 h. A la mezcla de reacción se le añadió HCI (3,0 N) (0,124 ml, 0,371 mmol), luego se evaporó a vacío, se purificó mediante HPLC de fase inversa (modificador de ácido fórmico) para dar el compuesto del título (30,6 mg, 0,046 mmol, rendimiento del 62,5%). CL/EM: m/z 660,1 (M+H)+, 1,23 min (tiempo de ret.).
Ejemplo 4
Ácido 3-(3-(((R)-4-etil-1,1-dióxido-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-((1-propil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)propanoico
Figure imgf000057_0001
(R)-2-Fluoro-N-(2-hidroxibutil)bencenosulfonamida
Figure imgf000057_0002
A una disolución de (R)-1-aminobutan-2-ol (14,66 g, 164 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (200 ml) y agua (60 ml) a temperatura ambiental se le añadieron K2 CO3 (14,20 g, 103 mmol) y cloruro de 2-fluorobenceno-1-sulfonilo (20 g, 103 mmol). Se agitó durante 16 h. Se diluyó la mezcla de reacción con agua (100 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml). Se lavó la fase orgánica combinada con disolución de salmuera (200 ml) y se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró para dar el compuesto del título (14 g, 53,8 mmol, rendimiento del 52,3%) como un líquido gomoso. CL-EM m/z 494,83 (2M-H)+, 1,660 min (tiempo de ret.).
1,1-Dióxido de (R)-4-etil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4,5]oxatiazepina
Figure imgf000057_0003
A una disolución de (R)-2-fluoro-N-(2-hidroxibutil)bencenosulfonamida (14 g, 56,6 mmol) en dimetilsulfóxido (DMSO) (140 ml) a 0°C se le añadió terc-butóxido de potasio (6,35 g, 56,6 mmol). Entonces se calentó a 80°C durante 4 h. Se enfrió la mezcla de reacción y se neutralizó con HCl 1 N, se diluyó con agua con hielo (500 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 400 ml). Se lavó la fase orgánica combinada con disolución de salmuera enfriada (200 ml) y se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró. Se purificó el residuo en bruto sobre cromatografía en columna ultrarrápida eluyendo con EtOAc al 50% en hexano. Se concentraron las fracciones deseadas para dar el compuesto del título (11,12 g, 48,9 mmol, rendimiento del 86%) como un sólido blanco. CL-EM m/z 228,05 (M+H)+, 1,84 min (tiempo de ret.).
3-(3-(Hidroximetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-((1-propil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)propanoato de metilo A la mezcla de 3-(3-(h¡drox¡met¡l)-4-met¡lfen¡l)-2,2-d¡met¡l-3-(prop-2-in-1-¡lox¡)propanoato de metilo (0,43 g, 1,481 mmol) en ¡sopropanol (6,0 ml) y agua (2,0 ml) se le añad¡eron az¡da de sod¡o (0,241 g, 3,70 mmol), DIEA (0,052 ml, 0,296 mmol), yoduro de cobre (I) (0,042 g, 0,222 mmol) y yodopropano (0,331 ml, 3,41 mmol). Se calentó la mezcla de reacc¡ón resultante con m¡croondas a 70°C durante 1 h. Se evaporó la mezcla de reacc¡ón a vacío, se extrajo con DCM (3 x 7 ml), se secó sobre Na2SÜ4, se f¡ltró, se evaporó a vacío, se pur¡f¡có por med¡o de cromatografía ultrarrápida para dar el compuesto del título (296,1 mg, 0,789 mmol, rend¡m¡ento del 53,3%). CL/EM: m/z 376,2 (M+H)+, 0,93 m¡n (t¡empo de ret.).
Ácido 3-(3-(((R)-4-etil-1,1-dióxido-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-((1 -propil-1 H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)propanoico
Figure imgf000058_0001
A la mezcla de 3-(3-(h¡drox¡met¡l)-4-met¡lfen¡l)-2,2-d¡met¡l-3-((1-prop¡l-1H-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)metox¡)propanoato de met¡lo (55 mg, 0,146 mmol) en tetrah¡drofurano (2 ml) se le añad¡eron 1,1-d¡óx¡do de (R)-4-et¡l-3,4-d¡h¡dro-2H-benzo[b][1,4,5]oxat¡azep¡na (49,9 mg, 0,220 mmol), PS-PPh3 (183 mg, 0,293 mmol) y DIAD (0,057 ml, 0,293 mmol). Se ag¡tó la mezcla de reacc¡ón resultante a temperatura amb¡ental durante 21 h. Se f¡ltró la mezcla de reacc¡ón, se evaporó a vacío. Se red¡solv¡ó el res¡duo en metanol (2,000 ml), luego se añad¡ó NaOH (3,0 N) (0,391 ml, 1,172 mmol). Se calentó la mezcla de reacc¡ón resultante con m¡croondas a 100°C durante 30 m¡n, luego se calentó de nuevo con m¡croondas a 120°C durante 30 m¡n. A la mezcla de reacc¡ón se le añad¡ó HCI (3,0 N) (0,391 ml, 1,172 mmol), luego se evaporó a vacío, se pur¡f¡có med¡ante HPLC de fase ¡nversa (mod¡f¡cador de ác¡do fórm¡co) para dar el compuesto del título (17,5 mg, 0,031 mmol, rend¡m¡ento del 20,93%). CL/e M: m/z 571,3 (M+H)+, 1,19 m¡n (t¡empo de ret.).
Ejemplo 5
,
Ácido (R)-3-(3-(((R)-4-etil-1,1-dióxido-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)-3-((1-etil-1 H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-2,2-dimetilpropanoico
Figure imgf000058_0002
3-(3-(((R)-4-Etil-1,1-dióxido-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(prop-2-in-1-iloxi)propanoato de metilo
Figure imgf000058_0003
A la mezcla de 3-(3-(h¡drox¡met¡l)-4-met¡lfen¡l)-2,2-d¡met¡l-3-(prop-2-¡n-1-¡lox¡)propanoato de met¡lo (3 g, 10,33 mmol) en d¡clorometano (30 ml) se le añad¡ó SOCl2 (3,77 ml, 51,7 mmol). Se ag¡tó la mezcla de reacc¡ón resultante a temperatura amb¡ental durante 17,5 h, luego se evaporó a vacío. Se d¡solv¡ó el res¡duo en N,N-d¡met¡lformam¡da (20 ml) para dar la disolución de producto intermedio. A 1, 1 -dióxido de (R)-4-etil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4,5]oxatiazepina (2,82 g, 12,40 mmol) en N,N-dimetilformamida (40 ml) se le añadió NaH (0,298 g, 12,40 mmol). Se agitó la mezcla de reacción resultante a temperatura ambiental durante 5 min, luego se añadió a la disolución de producto intermedio anterior. Se agitó la mezcla de reacción resultante a temperatura ambiental durante 4 h, luego se añadió más NaH (0,050 g, 2,066 mmol). Se agitó la mezcla de reacción resultante a temperatura ambiental durante 22 h. Se extinguió la reacción con HCI (1,0 N) (2,066 ml, 2,066 mmol), se diluyó con EtOAc (300 ml), se lavó con H2 O (2 x 100 ml), salmuera (50 ml), se secó sobre MgSO4, se filtró, se evaporó a vacío, se purificó mediante cromatografía ultrarrápida para dar el compuesto del título (4,0916 g, 8,19 mmol, rendimiento del 79%). CL/EM: m/z 522,1 (M+Na)+, 1,36 min (tiempo de ret.).
3-(3-(((R)-4-Etil-1,1-dióxido-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)-3-((1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-2,2-dimetilpropanoato de metilo
Figure imgf000059_0001
A la mezcla de 3-(3-(((R)-4-etil-1,1-dióxido-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(prop-2-in-1-iloxi)propanoato de metilo (2,72 g, 5,44 mmol) en isopropanol (18 ml), tetrahidrofurano (12 ml) y agua (8 ml) se le añadieron azida de sodio (0,885 g, 13,61 mmol), D I e A (0,190 ml, 1,089 mmol), yoduro de etilo (1,012 ml, 12,52 mmol) y yoduro de cobre (I) (0,156 g, 0,817 mmol). Se calentó la mezcla de reacción resultante con microondas a 80°C durante 30 min. Se evaporó la mezcla de reacción a vacío, se purificó mediante cromatografía ultrarrápida para dar el compuesto del título (2,5336 g, 4,44 mmol, rendimiento del 82%). CL/EM: m/z 571,2 (M+H)+, 1,26 min (tiempo de ret.).
(R)-3-(3-(((R)-4-Etil-1,1-dióxido-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)-3-((1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-2,2-dimetilpropanoato de metilo
Figure imgf000059_0002
Se separó 3-(3-(((R)-4-etil-1,1-dióxido-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)-3-((1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (2,53 g, 4,43 mmol) mediante SFC quiral (columna: Chiralpak IA 20x250 mm, 5 u; codisolvente: MeOH al 20%; velocidad de flujo: 50 g/min; contrapresión: 100 bar) para dar el compuesto del título (1,0058 g, 1,762 mmol, rendimiento del 39,8%). CL/EM: m/z 571,3 (M+H)+, 1,26 min (tiempo de ret.).
Los compuestos de la Tabla 1 se prepararon mediante un método similar al descrito para la preparación de (R)-3-(3-(((R)-4-etil-1,1-dióxido-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)-3-((1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-2,2-dimetilpropanoato de metilo. Tal como aprecian los expertos en la técnica, estos ejemplos análogos pueden implicar variaciones en las condiciones de reacción generales.
Tabla 1
Figure imgf000060_0002
Ácido (R)-3-(3-(((R)-4-etil-1,1-dióxido-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)-3-((1-etil-1 H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-2,2-dimetilpropanoico
Figure imgf000060_0001
A la mezcla de (R)-3-(3-(((R)-4-et¡l-1,1-d¡óx¡do-3,4-d¡h¡dro-2H-benzo[b][1,4,5]oxat¡azep¡n-2-¡l)met¡l)-4-met¡lfen¡l)-3-((1-et¡l-1H-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)metox¡)-2,2-d¡met¡lpropanoato de met¡lo (1,00 g, 1,752 mmol) en metanol (10 ml) se le añad¡ó NaOH (3,0 N) (2,92 ml, 8,76 mmol). Se calentó la mezcla de reacc¡ón resultante con m¡croondas a 120°C durante 30 m¡n. A la mezcla de reacc¡ón se le añad¡ó HCI (3,0 N) (2,92 ml, 8,76 mmol), se evaporó a vacío, se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Se secó la fase orgán¡ca comb¡nada sobre Na2SO4, se f¡ltró, se evaporó a vacío para dar el compuesto del título (843,9 mg, 1,516 mmol, rend¡m¡ento del 87%). CL/EM: m/z 557,3 (M+H)+, 1,15 m¡n (t¡empo de ret.).
Los compuestos de la Tabla 2 se prepararon med¡ante un método s¡m¡lar al descr¡to para la preparac¡ón de ác¡do (3R)-3-(3-{[(4R)-4-et¡l-1,1-d¡oxo-3,4-d¡h¡dro-2H-5,1X6,2-benzoxat¡azep¡n-2-¡l]met¡l}-4-met¡lfen¡l)-3-[(1-et¡l-1H-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)metox¡]-2,2-d¡met¡lpropano¡co. Tal como aprec¡an los expertos en la técn¡ca, estos ejemplos análogos pueden ¡mpl¡car var¡ac¡ones en las cond¡c¡ones de reacc¡ón generales.
Tabla 2
Figure imgf000060_0003
Ejemplo 7
Ácido 3-((1-bencil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-3-(3-(((R)-4-etil-1,1-dióxido-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico
Figure imgf000061_0001
3-((1-(3-Bromobencil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-3-(3-(((R)-4-etil-1,1-dióxido-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo
Figure imgf000061_0002
A la mezcla de 3-(3-(((R)-4-et¡l-1,1-d¡óx¡do-3,4-d¡h¡dro-2H-benzo[b][1,4,5]oxat¡azep¡n-2-¡l)met¡l)-4-met¡lfen¡l)-2,2-d¡met¡l-3-(prop-2-in-1-¡lox¡)propanoato de met¡lo (1,09 g, 2,182 mmol) en ¡sopropanol (9 ml), tetrah¡drofurano (3 ml) y agua (4 ml) se le añad¡eron az¡da de sod¡o (0,355 g, 5,45 mmol), DIEA (0,076 ml, 0,436 mmol), 1-bromo-3-(bromomet¡l)benceno (1,254 g, 5,02 mmol) y yoduro de cobre (I) (0,062 g, 0,327 mmol). Se calentó la mezcla de reacc¡ón resultante con m¡croondas a 80°C durante 30 m¡n. Se evaporó la mezcla de reacc¡ón a vacío, se pur¡f¡có por med¡o de cromatografía ultrarrápida para dar el compuesto del título (1,4913 g, 2,096 mmol, rend¡m¡ento del 96%). CL/EM: miz 711,2 (M+H)+, 1,44 m¡n (t¡empo de ret.).
Ácido 3-((1-bencil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-3-(3-(((R)-4-etil-1,1-dióxido-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico
Figure imgf000061_0003
La mezcla de 3-((1-(3-bromobenc¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)metox¡)-3-(3-(((R)-4-et¡l-1,1-d¡óx¡do-3,4-d¡h¡dro-2H-benzo[b][1,4,5]oxat¡azep¡n-2-¡l)met¡l)-4-met¡lfen¡l)-2,2-d¡met¡lpropanoato de met¡lo (70 mg, 0,098 mmol) en metanol (10 ml) se h¡drogenó en un aparato H-Cube a 1 bar de H2 , 1 ml/m¡n, en un cartucho de Pd al 10%/C, a 20°C; 1 ejecuc¡ón. Se evaporó la mezcla de reacc¡ón a vacío, se red¡solv¡ó en metanol (2 ml), luego se añad¡ó NaOH (6 N) (0,082 ml, 0,492 mmol). Se calentó la mezcla de reacc¡ón resultante con m¡croondas a 120°C durante 30 m¡n. A la mezcla de reacc¡ón se le añad¡ó HCI (6 N) (0,082 ml, 0,492 mmol), se evaporó a vacío, se pur¡f¡có med¡ante HPLC de fase ¡nversa (mod¡f¡cador de ác¡do fórm¡co) para dar el compuesto del título (14,5 mg, 0,023 mmol, rend¡m¡ento del 23,83%). CL/EM: miz 619,3 (M+H)+, 1,25 m¡n (t¡empo de ret.).
Ejemplo 8
Ácido 2,2-dimetil-3-(4-metil-3-(((R)-4-metil-1,1-dióxido-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)fenil)-3-((1-propil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)propanoico
Figure imgf000062_0001
A la mezcla de 3-(3-(h¡drox¡met¡l)-4-met¡lfen¡l)-2,2-d¡met¡l-3-((1-prop¡l-1H-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)metox¡)propanoato de metilo (55 mg, 0,146 mmol) en tetrah¡drofurano (2 ml) se le añad¡eron 1,1-d¡óx¡do de (R)-4-met¡l-3,4-d¡h¡dro-2H-benzo[b][1,4,5]oxat¡azep¡na (46,9 mg, 0,220 mmol), PS-PPh3 (183 mg, 0,293 mmol) y DIAD (0,057 ml, 0,293 mmol). Se ag¡tó la mezcla de reacc¡ón resultante a temperatura amb¡ental durante 21 h. Se f¡ltró la mezcla de reacc¡ón, se evaporó a vacío. Se red¡solv¡ó este res¡duo en metanol (2,000 ml), luego se añad¡ó NaOH (3,0 N) (0,391 ml, 1.172 mmol). Se calentó la mezcla de reacc¡ón resultante con m¡croondas a 100°C durante 30 m¡n, luego se calentó de nuevo con m¡croondas a 120°C durante 30 m¡n. A la mezcla de reacc¡ón se le añad¡ó HCI (3,0 N) (0,391 ml, 1.172 mmol), se evaporó a vacío, se pur¡f¡có med¡ante HPLC de fase ¡nversa (mod¡f¡cador de ác¡do fórm¡co) para dar el compuesto del título (40,5 mg, 0,073 mmol, rend¡m¡ento del 49,7%). CL/EM: m/z 557,3 (M+H)+, 1,13 m¡n (t¡empo de ret.).
Los compuestos de la Tabla 3 se prepararon med¡ante un método s¡m¡lar al descr¡to para la preparac¡ón de ác¡do 2,2-d¡met¡l-3-(4-met¡l-3-{[(4R)-4-met¡l-1,1-d¡oxo-3,4-d¡h¡dro-2H-5,1X6,2-benzoxat¡azep¡n-2-¡l]met¡l}fen¡l)-3-[(1-prop¡l-1H-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)metox¡]propano¡co. Tal como aprec¡an los expertos en la técn¡ca, estos ejemplos análogos pueden ¡mpl¡car var¡ac¡ones en las cond¡c¡ones de reacc¡ón generales.
Tabla 3
Figure imgf000062_0002
Ácido 3-(3-(((R)-4-etil-1,1-dióxido-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)-3-((1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-2,2-dimetilpropanoico
A la mezcla de 3-((1-et¡l-1H-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)metox¡)-3-(3-(h¡drox¡met¡l)-4-met¡lfen¡l)-2,2-dimet¡lpropanoato de metilo (55 mg, 0,152 mmol) en tetrah¡drofurano (2 ml) se le añad¡eron 1,1-d¡óx¡do de (R)-4-et¡l-3,4-d¡h¡dro-2H-benzo[b][1,4,5]oxat¡azep¡na (51,9 mg, 0,228 mmol), PS-PPh3 (190 mg, 0,304 mmol) y DIAD (0,059 ml, 0,304 mmol). Se ag¡tó la mezcla de reacc¡ón resultante a temperatura amb¡ental durante 18 h. Se f¡ltró la mezcla de reacc¡ón, se evaporó a vacío. Se red¡solv¡ó este res¡duo en metanol (2,000 ml), luego se añad¡ó NaOH (3,0 N) (0,406 ml, 1,217 mmol). Se calentó la mezcla de reacc¡ón resultante con m¡croondas a 130°C durante 1 h, luego se calentó de nuevo con m¡croondas a 130°C durante 1 h. A la mezcla de reacc¡ón se le añad¡ó HCI (3,0 N) (0,406 ml, 1,217 mmol) (60-6), se evaporó a vacío, se pur¡f¡có med¡ante HPLC de fase ¡nversa (mod¡f¡cador de ác¡do fórm¡co) para dar el compuesto del título (30,1 mg, 0,054 mmol, rend¡m¡ento del 35,5%). CL/EM: m/z 557,3 (M+H)+, 1,13 m¡n (t¡empo de ret.).
Los compuestos de la Tabla 4 se prepararon med¡ante un método s¡m¡lar al descr¡to para la preparac¡ón de ác¡do 3-(3-{[(4R)-4-et¡l-1,1-d¡oxo-3,4-d¡h¡dro-2H-5,1X6,2-benzoxat¡azep¡n-2-¡l]met¡l}-4-met¡lfen¡l)-3-[(1-et¡l-1H-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)metox¡]-2,2-d¡met¡lpropano¡co. Tal como aprec¡an los expertos en la técn¡ca, estos ejemplos análogos pueden ¡mpl¡car var¡ac¡ones en las cond¡c¡ones de reacc¡ón generales.
Tabla 4
Figure imgf000063_0001
Ejemplo 13
Ácido Rel-(S)-3-((1-isobutil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-(((R)-4-metil-1,1-dióxido-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)fenil)propanoico
Rel-(S)-2,2-Dimetil-3-(4-metil-3-(((R)-4-metil-1,1-dióxido-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)fenil)-3-(prop-2-in-1-iloxi)propanoato de metilo
Figure imgf000064_0001
A la mezcla de 3-(3-(h¡drox¡met¡l)-4-met¡lfen¡l)-2,2-d¡met¡l-3-(prop-2-¡n-1-¡lox¡)propanoato de metilo (0,95 g, 3,27 mmol) en tetrah¡drofurano (40 ml) se le añad¡eron 1,1-d¡óx¡do de (R)-4-met¡l-3,4-d¡h¡dro-2H-benzo[b][1,4,5]oxat¡azep¡na (1,047 g, 4,91 mmol), PS-PPh3 (3,07 g, 4,91 mmol) y DIAD (0,954 ml, 4,91 mmol). Se agitó la mezcla de reacc¡ón resultante a temperatura amb¡ental durante 30 m¡n. Se f¡ltró la mezcla de reacc¡ón, se evaporó a vacío, se pur¡f¡có por med¡o de cromatografía ultrarrápida, luego se separó med¡ante SFC qu¡ral (columna: Ch¡ralpak AY 20x250 mm, 5 u; cod¡solvente: IPA al 25%; veloc¡dad de flujo: 50 g/m¡n; contrapres¡ón: 100 bar) para dar el compuesto del título (352,0 mg, 0,725 mmol, rend¡m¡ento del 22,16%). CL/EM: m/z 508,2 (M+Na)+, 1,32 m¡n (t¡empo de ret.).
Los compuestos de la s¡gu¡ente Tabla 5 se prepararon med¡ante un método s¡m¡lar al descr¡to para la preparac¡ón de rel-(S)-2,2-d¡met¡l-3-(4-met¡l-3-(((R)-4-met¡l-1,1-d¡óx¡do-3,4-d¡h¡dro-2H-benzo[b][1,4,5]oxat¡azep¡n-2-¡l)met¡l)fen¡l)-3-(prop-2-¡n-1-¡lox¡)propanoato de met¡lo. Tal como aprec¡an los expertos en la técn¡ca, estos ejemplos análogos pueden ¡mpl¡car var¡ac¡ones en las cond¡c¡ones de reacc¡ón generales.
Tabla 5
Figure imgf000064_0003
,
Ácido Rel-(S)-3-((1-isobutil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-(((R)-4-metil-1,1-dióxido-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)fenil)propanoico
Figure imgf000064_0002
A la mezcla de rel-(S)-2,2-d¡met¡l-3-(4-met¡l-3-(((R)-4-met¡l-1,1-d¡óx¡do-3,4-d¡h¡dro-2H-benzo[b][1,4,5]oxat¡azep¡n-2-¡l)met¡l)fen¡l)-3-(prop-2-¡n-1-¡lox¡)propanoato de met¡lo (48,6 mg, 0,10 mmol) en ¡sopropanol (1,0 ml) y agua (0,3 ml) se le añad¡eron az¡da de sod¡o (16,25 mg, 0,250 mmol), DIEA (3,49 pl, 0,020 mmol), ¡-butanol (0,026 ml, 0,230 mmol) y yoduro de cobre (I) (2,86 mg, 0,015 mmol). Se ag¡tó la mezcla de reacc¡ón resultante a 70°C durante 2 h. Se evaporó la mezcla de reacc¡ón a vacío. Se d¡solv¡ó este res¡duo en metanol (1,0 ml), luego se añad¡ó NaOH (3,0 N) (0,233 ml, 0,700 mmol). Se calentó la mezcla de reacc¡ón resultante con m¡croondas a 100°C durante 30 m¡n. A la mezcla de reacc¡ón se le añad¡ó HCI (3,0 N) (0,233 ml, 0,700 mmol), se evaporó a vacío, se pur¡f¡có med¡ante HPLC de fase ¡nversa (mod¡f¡cador de ác¡do fórm¡co) para dar el compuesto del título (12,7 mg, 0,022 mmol, rend¡m¡ento del 22,25%). CL/EM: m/z 571,4 (M+H)+, 1,18 m¡n (t¡empo de ret.).
Los compuestos de la Tabla 6 se prepararon med¡ante un método s¡m¡lar al descr¡to para la preparac¡ón de ác¡do rel (3S)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-{[(4R)-4-metil-1,1-dioxo-3,4-dihidro-2H-5,1X6,2-benzoxatiazepin-2-il]metil}fenil)-3-{[1-(2-metilpropil)-1H-1,2,3-triazol-4-il]metoxi}propanoico. Tal como aprecian los expertos en la técnica, estos ejemplos análogos pueden implicar variaciones en las condiciones de reacción generales.
Tabla 6
Figure imgf000065_0001
Ejemplo 17
Ácido 3-((1-ciclohexil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-(((R)-4-metil-1,1-dióxido-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)fenil)propanoico
Figure imgf000066_0001
A la mezcla de yodociclohexano (0,048 ml, 0,371 mmol) en N,N-d¡met¡lformamida (0,500 ml) se le añadió azida de sodio (24,10 mg, 0,371 mmol). Se agitó la mezcla de reacción resultante a 80°C durante 23 h. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiental antes de añadirse isopropanol (0,5 ml), 2,2-d¡met¡l-3-(4-met¡l-3-(((R)-4-met¡l-1,1-d¡óx¡do-3,4-d¡h¡dro-2H-benzo[b][1,4,5]oxat¡azep¡n-2-¡l)met¡l)fen¡l)-3-(prop-2-¡n-1-¡lox¡)propanoato de metilo (60 mg, 0,124 mmol), DIEA (4,32 pl, 0,025 mmol), agua (0,3 ml) y yoduro de cobre (I) (3,53 mg, 0,019 mmol). Se calentó la mezcla de reacción resultante con microondas a 80°C durante 10 min. Se evaporó la mezcla de reacción a vacío, se redisolvió en metanol (1,0 ml), luego se añadió NaOH (6,0 N) (0,165 ml, 0,988 mmol). Se calentó la mezcla de reacción resultante con microondas a 120°C durante 30 min. A la mezcla de reacción se le añadió más NaOH (6,0 N) (0,062 ml, 0,371 mmol). Se calentó la mezcla de reacción resultante con microondas a 120°C durante 1 h. A la mezcla de reacción se le añadió HCI (6,0 N) (0,227 ml, 1,359 mmol), se evaporó a vacío, se purificó mediante HPLC de fase inversa (modificador de ácido fórmico) para dar el compuesto del título (26,4 mg, 0,044 mmol, rendimiento del 35,8%). CL/EM: m/z 597,3 (M+H)+, 1,23 min (tiempo de ret.).
Ejemplo 18
Ácido 3-((1-((1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-3-il)metil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-(((R)-4-metil-1,1-dióxido-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)fenil)propanoico
Figure imgf000066_0002
A la mezcla de 2,2-d¡met¡l-3-(4-met¡l-3-(((R)-4-met¡l-1,1-d¡óx¡do-3,4-d¡h¡dro-2H-benzo[b][1,4,5]oxat¡azep¡n-2-¡l)met¡l)fen¡l)-3-(prop-2-¡n-1-¡lox¡)propanoato de metilo (48,6 mg, 0,10 mmol) en isopropanol (1,0 ml), tetrahidrofurano (0,3 ml) y agua (0,3 ml) se le añadieron azida de sodio (16,25 mg, 0,250 mmol), DIEA (3,49 pl, 0,020 mmol), 3-(bromomet¡l)p¡per¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-butilo (64,0 mg, 0,230 mmol) y yoduro de cobre (I) (2,86 mg, 0,015 mmol). Se calentó la mezcla de reacción resultante con microondas a 80°C durante 1 h, se calentó de nuevo con microondas a 80°C durante 30 min. Se evaporó la mezcla de reacción a vacío. Se disolvió el residuo en metanol (1,0 ml), luego se añadió NaOH (6,0 N) (0,167 ml, 1,000 mmol). Se calentó la mezcla de reacción resultante con microondas a 120°C durante 30 min. A la mezcla de reacción se le añadió HCl (6,0 N) (0,167 ml, 1,000 mmol), se evaporó a vacío, se purificó mediante HPLC de fase inversa (modificador de ácido fórmico) para dar el compuesto del título (13,7 mg, 0,019 mmol, rendimiento del 19,25%). CL/EM: m/z 712,4 (M+H)+, 1,26 min (tiempo de ret.).
Los compuestos de la Tabla 7 se prepararon mediante un método similar al descrito para la preparación de ácido 3-{[1-({1-[(terc-butox¡)carbon¡l]p¡per¡d¡n-3-¡l}met¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-4-¡l]metox¡}-2,2-d¡met¡l-3-(4-met¡l-3-{[(4R)-4-met¡l-1,1-d¡oxo-3,4-d¡h¡dro-2H-5,1X6,2-benzoxat¡azep¡n-2-¡l]met¡l}fen¡l)propano¡co. Tal como aprecian los expertos en la técnica, estos ejemplos análogos pueden implicar variaciones en las condiciones de reacción generales.
Tabla 7
Figure imgf000066_0003
Figure imgf000067_0002
Ejemplo 22
Ácido 3'-((4-((2-carboxi-1-(3-(((R)-4-etil-1,1-dióxido-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpropoxi)metil)-1 H-1,2,3-triazol-1 -il)metil)-[1,1 '-bifenil]-4-carboxílico
Figure imgf000067_0001
A la mezcla de 3-((1-(3-bromobenc¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)metox¡)-3-(3-(((R)-4-et¡l-1,1-d¡óx¡do-3,4-d¡h¡dro-2H-benzo[b][1,4,5]oxat¡azep¡n-2-¡l)met¡l)-4-met¡lfen¡l)-2,2-d¡met¡lpropanoato de met¡lo (50 mg, 0,070 mmol) en 1,4-d¡oxano (1,5 ml) y agua (0,5 ml) se le añad¡eron ác¡do 4-boronobenzo¡co (17,49 mg, 0,105 mmol), K2 CO3 (48,6 mg, 0,351 mmol) y Pd(Ph3P)4 (4,06 mg, 3,51 pmol). Se calentó la mezcla de reacc¡ón resultante con m¡croondas a 130°C durante 30 m¡n. Se evaporó la mezcla de reacc¡ón a vacío, luego se añad¡eron metanol (1,5 ml) y NaOH (3,0 N) (0,187 ml, 0,562 mmol). Se calentó la mezcla de reacc¡ón resultante con m¡croondas a 120°C durante 30 m¡n. A la mezcla de reacc¡ón se le añad¡ó HCI (3,0 N) (0,187 ml, 0,562 mmol), se evaporó a vacío, se pur¡f¡có med¡ante HPLC de fase ¡nversa (mod¡f¡cador de ác¡do fórm¡co) para dar el compuesto del título (35,1 mg, 0,048 mmol, rend¡m¡ento del 67,6%). CL/EM: m/z 739,5 (M+H)+, 1,22 min (tiempo de ret.).
Los compuestos de la Tabla 8 se prepararon mediante un método similar al descrito para la preparación de ácido 4-{3-[(4-{[2-carboxi-1-(3-{[(4R)-4-etil-1,1-dioxo-3,4-dihidro-2H-5,1X6,2-benzoxatiazepin-2-il]metil}-4-metilfenil)-2,2-dimetiletoxi]metil}-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil]fenil}benzoico. Tal como aprecian los expertos en la técnica, estos ejemplos análogos pueden implicar variaciones en las condiciones de reacción generales.
Tabla 8
Figure imgf000068_0001
Figure imgf000069_0003
Ejemplo 27
Ácido 3-(3-(((R)-4-etil-1,1-dióxido-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)-3-((1-(3-((4-(hidroximetil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)-5-metilbencil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-2,2-dimetilpropanoico
Figure imgf000069_0001
(1-(3-(Azidometil)-5-metilbencil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metanol
Figure imgf000069_0002
A la mezcla de prop-2-in-l-ol (0,116 ml, 2 mmol) en isopropanol (15 ml) y agua (5 ml) se le añadieron azida de sodio (650 mg, 10,00 mmol), DIEA (0,070 ml, 0,400 mmol), 1,3-bis(bromometil)-5-metilbenceno (1279 mg, 4,60 mmol) y yoduro de cobre (I) (57,1 mg, 0,300 mmol). Se calentó la mezcla de reacción resultante con microondas a 70°C durante 6 0 min.
Se evaporó la mezcla de reacción a vacío, se purificó por medio de cromatografía ultrarrápida para dar el compuesto del título (297,9 mg, 1,153 mmol, rendimiento del 57,7%). CL/EM: m/z 259,0 (M+H)+, 0,72 min (tiempo de ret.). Los compuestos de la Tabla 9 se prepararon mediante un método similar al descrito para la preparación de (1-(3-(azidometil)-5-metilbencil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metanol. Tal como aprecian los expertos en la técnica, estos ejemplos análogos pueden implicar variaciones en las condiciones de reacción generales.
Tabla 9
Figure imgf000069_0004
Ácido 3-(3-(((R)-4-etil-1,1-dióxido-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)-3-((1-(3-((4-(hidroximetil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)-5-metilbencil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-2,2-dimetilpropanoico
Figure imgf000070_0001
A la mezcla de 3-(3-(((R)-4-et¡l-1,1-d¡óx¡do-3,4-d¡h¡dro-2H-benzo[b][1,4,5]oxat¡azep¡n-2-¡l)met¡l)-4-met¡lfen¡l)-2,2-d¡met¡l-3-(prop-2-in-1-¡lox¡)propanoato de met¡lo (85 mg, 0,170 mmol) en ¡sopropanol (1,5 ml) y tetrah¡drofurano (0,7 ml) se le añad¡ó (1-(3-(az¡domet¡l)-5-met¡lbenc¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)metanol (43,9 mg, 0,170 mmol), DIEA (8,91 pl, 0,051 mmol) y yoduro de cobre (I) (6,48 mg, 0,034 mmol). Se calentó la mezcla de reacc¡ón resultante con m¡croondas a 80°C durante 30 m¡n. Se evaporó la mezcla de reacc¡ón a vacío, luego se añad¡eron metanol (2 ml), tetrah¡drofurano (0,7 ml) y NaOH (3,0 N) (0,454 ml, 1,361 mmol). Se calentó la mezcla de reacc¡ón resultante con m¡croondas a 120°C durante 60 m¡n. A la mezcla de reacc¡ón se le añad¡ó HCI (3,0 N) (0,454 ml, 1,361 mmol), se evaporó a vacío, se pur¡f¡có med¡ante HPLC de fase ¡nversa (mod¡f¡cador de ác¡do fórm¡co) para dar el compuesto del título (91,3 mg, 0,123 mmol, rend¡m¡ento del 72,1%). CL/EM: m/z 744,3 (M+H)+, 1,13 m¡n (t¡empo de ret.).
Los compuestos de la Tabla 10 se prepararon med¡ante un método s¡m¡lar al descr¡to para la preparac¡ón de ác¡do 3-(3-{[(4R)-4-et¡l-1,1-d¡oxo-3,4-d¡h¡dro-2H-5,1X6,2-benzoxat¡azep¡n-2-¡l]met¡l}-4-met¡lfen¡l)-3-({1-[(3-{[4-(h¡drox¡met¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l]met¡l}-5-met¡lfen¡l)met¡l]-1H-1,2,3-tr¡azol-4-¡l}metox¡)-2,2-d¡met¡lpropano¡co. Tal como aprec¡an los expertos en la técn¡ca, estos ejemplos análogos pueden ¡mpl¡car var¡ac¡ones en las cond¡c¡ones de reacc¡ón generales.
Tabla 10
Figure imgf000070_0002
Ejemplo 30
Ácido 3-((1-((1-(ciclohexanocarbonil)piperidin-4-il)metil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-(((R)-4-metil-1,1-dióxido-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)fenil)propanoico
Figure imgf000071_0001
4-((4-((3-Metoxi-2,2-dimetil-1-(4-metil-3-(((R)-4-metil-1,1-dióxido-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)fenil)-3-oxopropoxi)metil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000071_0002
A la mezcla de 2,2-d¡met¡l-3-(4-met¡l-3-(((R)-4-met¡l-1,1-d¡óx¡do-3,4-d¡h¡dro-2H-benzo[b][1,4,5]oxat¡azep¡n-2-¡l)met¡l)fen¡l)-3-(prop-2-¡n-1-¡lox¡)propanoato de met¡lo (2,86 g, 5,89 mmol) en ¡sopropanol (20 ml), tetrah¡drofurano (1o ml) y agua (8,0 ml) se le añad¡eron az¡da de sod¡o (0,957 g, 14,72 mmol), DIEA (0,206 ml, 1,178 mmol), 4-(bromomet¡l)p¡per¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-butílo (3,77 g, 13,55 mmol) y yoduro de cobre (I) (0,168 g, 0,883 mmol). Se calentó cada una de las mezclas de reacc¡ón resultantes con m¡croondas a 80°C durante 1 h, luego se calentó de nuevo con m¡croondas a 80°C durante 30 m¡n. Se evaporó la mezcla de reacc¡ón a vacío, se pur¡f¡có por med¡o de cromatografía ultrarráp¡da para dar el compuesto del título (1,5552 g, 2,142 mmol, rend¡m¡ento del 36,4%). CL/EM: m/z 726,5 (M+H)+, 1,36 m¡n (t¡empo de ret.).
2,2-Dimetil-3-(4-metil-3-(((R)-4-metil-1,1-dióxido-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)fenil)-3-((1-(piperidin-4-ilmetil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)propanoato de metilo, clorhidrato, 1,4-DIOXANO (SOLVATO)
Figure imgf000071_0003
A 4-((4-((3-metox¡-2,2-d¡met¡l-1-(4-met¡l-3-(((R)-4-met¡l-1,1-d¡óx¡do-3,4-d¡h¡dro-2H-benzo[b][1,4,5]oxat¡azep¡n-2-¡l)met¡l)fen¡l)-3-oxopropox¡)met¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l)met¡l)p¡per¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-but¡lo (1,5 g, 2,066 mmol) se le añad¡ó HCI (4,0 M en p-d¡oxano) (2,58 ml, 10,33 mmol). Se ag¡tó la mezcla de reacc¡ón resultante a temperatura amb¡ental durante 2 h. Se evaporó la mezcla de reacc¡ón a vacío para dar el compuesto del título (1,4198 g, 1,892 mmol, rend¡m¡ento del 92%). CL/EM: m/z 626,3 (M+H)+, 1,00 m¡n (t¡empo de ret.).
Ácido 3-((1-((1-(ciclohexanocarbonil)piperidin-4-il)metil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-(((R)-4-metil-1,1-dióxido-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)fenil)propanoico
Figure imgf000072_0001
A la mezcla de 2,2-d¡met¡l-3-(4-met¡l-3-(((R)-4-met¡l-1,1-d¡óx¡do-3,4-d¡h¡dro-2H-benzo[b][1,4,5]oxat¡azep¡n-2-¡l)met¡l)fen¡l)-3-((1-(p¡per¡d¡n-4-¡lmet¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)metox¡)propanoato de met¡lo, clorh¡drato (60 mg, 0,091 mmol) en d¡clorometano (1,000 ml) se le añad¡eron DIEA (0,040 ml, 0,227 mmol) y cloruro de c¡clohexanocarbon¡lo (0,015 ml, 0,109 mmol). Se agitó la mezcla de reacc¡ón resultante a temperatura amb¡ental durante 20 m¡n. Se evaporó la mezcla de reacc¡ón a vacío. Se d¡solv¡ó el res¡duo en metanol (1,0 ml), luego se añad¡ó NaOH (6,0 N) (0,121 ml, 0,725 mmol). Se calentó la mezcla de reacc¡ón resultante con m¡croondas a 100°C durante 30 m¡n. A la mezcla de reacc¡ón se le añad¡ó HCI (6,0 N) (0,121 ml, 0,725 mmol), se evaporó a vacío, se pur¡f¡có med¡ante HPLC de fase ¡nversa (neutra), se pur¡f¡có med¡ante HPLC de fase ¡nversa (mod¡f¡cador de ác¡do fórm¡co) para dar el compuesto del título (35,4 mg, 0,049 mmol, rend¡m¡ento del 54,1%). CL/EM: m/z 722,5 (M+H)+, 1,22 m¡n (t¡empo de ret.).
Los compuestos de la Tabla 11 se prepararon med¡ante un método s¡m¡lar al descr¡to para la preparac¡ón de ác¡do 3-({1-[(1-c¡clohexanocarbon¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)met¡l]-1H-1,2,3-tr¡azol-4-¡l}metox¡)-2,2-d¡met¡l-3-(4-met¡l-3-{[(4R)-4-met¡l-1,1-d¡oxo-3,4-d¡h¡dro-2H-5,1X6,2-benzoxat¡azep¡n-2-¡l]met¡l}fen¡l)propano¡co. Tal como aprec¡an los expertos en la técn¡ca, estos ejemplos análogos pueden ¡mpl¡car var¡ac¡ones en las cond¡c¡ones de reacc¡ón generales.
Tabla 11
Figure imgf000072_0002
Figure imgf000073_0002
Ejemplo 37
Ácido 3-((1-(3-((4-isopropil-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)bencil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-(((R)-4-metil-1,1-dióxido-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)fenil)propanoico
Figure imgf000073_0001
3-((1-(3-(Azidometil)bencil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-(((R)-4-metil-1,1-dióxido-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)fenil)propanoato de metilo
Figure imgf000074_0001
A la mezcla de 2,2-d¡met¡l-3-(4-met¡l-3-(((R)-4-met¡l-1,1-d¡óx¡do-3,4-d¡h¡dro-2H-benzo[b][1,4,5]oxat¡azep¡n-2-¡l)met¡l)fen¡l)-3-(prop-2-¡n-1-¡loxi)propanoato de met¡lo (971 mg, 2,0 mmol) en ¡sopropanol (12 ml) y agua (4 ml) se le añad¡eron az¡da de sod¡o (650 mg, 10,00 mmol), DIEA (0,070 ml, 0,400 mmol), 1,3-b¡s(bromomet¡l)benceno (1214 mg, 4,60 mmol) y yoduro de cobre (I) (57,1 mg, 0,300 mmol). Se calentó la mezcla de reacc¡ón resultante con m¡croondas a 80°C durante 30 m¡n. Se evaporó la mezcla de reacc¡ón a vacío, se purificó med¡ante cromatografía ultrarrápida para dar el compuesto del título (691,1 mg, 1,026 mmol, rend¡m¡ento del 51,3%). CL/EM: m/z 674,3 (M+H)+, 1,36 m¡n (t¡empo de ret.).
Ácido 3-((1-(3-((4-isopropil-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)bencil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-(((R)-4-metil-1,1-dióxido-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)fenil)propanoico
Figure imgf000074_0002
A la mezcla de 3-((1-(3-(az¡domet¡l)benc¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)metox¡)-2,2-d¡met¡l-3-(4-met¡l-3-(((R)-4-met¡l-1,1-d¡óx¡do-3,4-d¡h¡dro-2H-benzo[b][1,4,5]oxat¡azep¡n-2-¡l)met¡l)fen¡l)propanoato de met¡lo (50 mg, 0,074 mmol) en ¡sopropanol (1,0 ml) y tetrah¡drofurano (0,5 ml) se le añad¡eron 3-met¡lbut-1-¡no (0,023 ml, 0,223 mmol), DIEA (3,89 pl, 0,022 mmol) y yoduro de cobre (I) (2,83 mg, 0,015 mmol). Se calentó la mezcla de reacc¡ón resultante con m¡croondas a 80°C durante 30 m¡n (48-1). Se evaporó la mezcla de reacc¡ón a vacío, luego se añad¡eron metanol (1,5 ml) y NaOH (3,0 N) (0,198 ml, 0,594 mmol). Se calentó la mezcla de reacc¡ón resultante con m¡croondas a 120°C durante 60 m¡n. A la mezcla de reacc¡ón se le añad¡ó HCI (3,0 N) (0,198 ml, 0,594 mmol), se evaporó a vacío, se pur¡f¡có med¡ante HPLC de fase ¡nversa (neutra), se pur¡f¡có med¡ante HPLC de fase ¡nversa (mod¡f¡cador de ác¡do fórm¡co) para dar el compuesto del título (28,0 mg, 0,038 mmol, rend¡m¡ento del 51,8%). CL/EM: m/z 728,5 (M+H)+, 1,22 m¡n (t¡empo de ret.).
Los compuestos de la Tabla 12 se prepararon med¡ante un método s¡m¡lar al descr¡to para la preparac¡ón de ác¡do 2,2-d¡met¡l-3-(4-met¡l-3-{[(4R)-4-met¡l-1,1-d¡oxo-3,4-d¡h¡dro-2H-5,1X6,2-benzoxat¡azep¡n-2-¡l]met¡l}fen¡l)-3-({1-[(3-{[4-(propan-2-¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l]met¡l}fen¡l)met¡l]-1H-1,2,3-tr¡azol-4-¡l}metox¡)propano¡co. Tal como aprec¡an los expertos en la técn¡ca, estos ejemplos análogos pueden ¡mpl¡car var¡ac¡ones en las cond¡c¡ones de reacc¡ón generales. Tabla 12
Figure imgf000074_0003
Figure imgf000075_0001
Figure imgf000076_0002
Ejemplo 46
Ácido (R,re)-(3S,3'S))-3,3'-(((1,1 '-(1,4-fenilenbis(metilen))bis(1 H-1,2,3-triazol-4,1-diil))bis(metilen))bis(oxi))bis(2,2-dimetil-3-(4-metil-3-(((R)-4-metil-1,1-dióxido-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)fenil)propanoico)
Figure imgf000076_0001
A la mezcla de rel-(S)-2,2-d¡met¡l-3-(4-met¡l-3-(((R)-4-met¡l-1,1-d¡óx¡do-3,4-d¡h¡dro-2H-benzo[b][1,4,5]oxat¡azep¡n-2-¡l)met¡l)fen¡l)-3-(prop-2-¡n-1-¡lox¡)propanoato de met¡lo (214 mg, 0,441 mmol) en ¡sopropanol (4,0 ml) y agua (1,2 ml) se le añad¡eron az¡da de sod¡o (43,0 mg, 0,661 mmol), DIEA (0,015 ml, 0,088 mmol), yoduro de cobre (I) (12,59 mg, 0,066 mmol) y 1,4-b¡s(bromomet¡l)benceno (52,3 mg, 0,198 mmol). Se agitó la mezcla de reacc¡ón resultante a 80°C durante 18 h. Se evaporó la mezcla de reacc¡ón a vacío, se extrajo con DCM (3 x 5 ml), se secó sobre Na2SÜ4, se f¡ltró, se evaporó a vacío. Se d¡solv¡ó el res¡duo en metanol (4,00 ml) y tetrah¡drofurano (THF) (4,00 ml), luego se añad¡ó NaOH (3,0 N) (0,734 ml, 2,203 mmol). Se calentó la mezcla de reacc¡ón resultante con m¡croondas a 100°C durante 30 m¡n. Se ac¡d¡f¡có la mezcla de reacc¡ón con HCI (3,0 N) (0,734 ml, 2,203 mmol), se evaporó a vacío, se pur¡f¡có med¡ante HPLC de fase ¡nversa (mod¡f¡cador de ác¡do fórm¡co) para dar el compuesto del título (69,8 mg, 0,062 mmol, rend¡m¡ento del 28,0%). CL/EM: m/z 1131,6 (M+H)+, 1,36 m¡n (t¡empo de ret.).
Los compuestos de la Tabla 13 se prepararon med¡ante un método s¡m¡lar al descr¡to para la preparac¡ón de ác¡do (3S)-3-{[1-({4-[(4-{[(1S)-2-carbox¡-2,2-d¡met¡l-1-(4-met¡l-3-{[(4R)-4-met¡l-1,1-d¡oxo-3,4-d¡h¡dro-2H-5,U6,2-benzoxat¡azep¡n-2-¡l]met¡l}fen¡l)etox¡]met¡l}-1 H-1,2,3-tr¡azol-1 -¡l)met¡l]fen¡l}met¡l)-1 H-1,2,3-tr¡azol-4-¡l]metox¡}-2,2-d¡met¡l-3-(4-met¡l-3-{[(4R)-4-met¡l-1,1-d¡oxo-3,4-d¡h¡dro-2H-5
como aprec¡an los expertos en la técn¡ca, estos ejemplos análogos pueden ¡mpl¡car var¡ac¡ones en las cond¡c¡ones de reacc¡ón generales.
Tabla 13
Figure imgf000076_0003
Figure imgf000077_0001
Ejemplo 52
Ácido 2,2-dimetil-3-(4-metil-3-(((R)-4-metil-1,1-dióxido-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)fenil)-3-((1-((1-propilpiperidin-4-il)metil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)propanoico
A la mezcla de 2,2-d¡met¡l-3-(4-met¡l-3-(((R)-4-met¡l-1,1-d¡óx¡do-3,4-d¡h¡dro-2H-benzo[b][1,4,5]oxat¡azep¡n-2-¡l)met¡l)fen¡l)-3-((1-(p¡per¡d¡n-4-¡lmet¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)metox¡)propanoato de met¡lo, clorh¡drato (60 mg, 0,091 mmol) en d¡clorometano (1,000 ml) se le añad¡eron DIEA (0,040 ml, 0,227 mmol) y yodopropano (10,58 pl, 0,109 mmol). Se calentó la mezcla de reacc¡ón resultante con m¡croondas a 100°C durante 60 m¡n. A la mezcla de reacc¡ón se le añad¡eron más yodopropano (4,41 pl, 0,045 mmol) y DIEA (0,016 ml, 0,091 mmol). Se calentó la mezcla de reacc¡ón resultante con m¡croondas a 100°C durante 30 m¡n. Se evaporó la mezcla de reacc¡ón a vacío. Se d¡solv¡ó el res¡duo en metanol (1,0 ml), luego se añad¡ó NaOH (6,0 N) (0,121 ml, 0,725 mmol). Se calentó la mezcla de reacc¡ón resultante con m¡croondas a 100°C durante 30 m¡n. A la mezcla de reacc¡ón se le añad¡ó HCI (6,0 N) (0,121 ml, 0,725 mmol), se evaporó a vacío, se pur¡f¡có med¡ante HPLC de fase ¡nversa (neutra) para dar el compuesto del título (33,5 mg, 0,051 mmol, rend¡m¡ento del 56,6%). CL/EM: m/z 654,4 (M+H)+, 0,82 m¡n (t¡empo de ret.).
Ejemplo 53
Ácido 2,2-dimetil-3-(4-metil-3-(((R)-4-metil-1,1-dióxido-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)fenil)-3-((1-(piperidin-4-ilmetil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)propanoico, sal de ácido fórmico
Figure imgf000078_0001
A la mezcla de 2,2-d¡met¡l-3-(4-met¡l-3-(((R)-4-met¡l-1,1-d¡óx¡do-3,4-d¡h¡dro-2H-benzo[b][1,4,5]oxat¡azep¡n-2-¡l)met¡l)fen¡l)-3-((1-(p¡per¡d¡n-4-¡lmet¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)metox¡)propanoato de met¡lo, clorh¡drato (60 mg, 0,091 mmol) en metanol (1,0 ml) se le añad¡ó NaOH (6,0 N) (0,091 ml, 0,544 mmol). Se calentó la mezcla de reacc¡ón resultante con m¡croondas a 120°C durante 30 m¡n. A la mezcla de reacc¡ón se le añad¡ó HCI (6,0 N) (0,076 ml, 0,453 mmol), se evaporó a vacío, se pur¡f¡có med¡ante HPLC de fase ¡nversa (mod¡f¡cador de ác¡do fórm¡co) para dar el compuesto del título (32,1 mg, 0,049 mmol, rend¡m¡ento del 53,9%). CL/EM: m/z 612,3 (M+H)+, 0,91 m¡n (t¡empo de ret.).
Ejemplo 54
Ácido 3-(3-((N-(cicloheptilmetil)acetamido)metil)-4-metilfenil)-3-((1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-2,2-dimetilpropanoico
Figure imgf000078_0002
A la mezcla de 3-((1-et¡l-1H-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)metox¡)-3-(3-(h¡drox¡met¡l)-4-met¡lfen¡l)-2,2-d¡met¡lpropanoato de met¡lo (60 mg, 0,166 mmol) en d¡clorometano (0,5 ml) se le añad¡ó SOCI2 (0,024 ml, 0,332 mmol). Se agitó la mezcla de reacc¡ón resultante a temperatura amb¡ental durante 10 m¡n, luego se evaporó a vacío. Se d¡solv¡ó este res¡duo en aceton¡tr¡lo (3,0 ml) y tetrah¡drofurano (1,0 ml), luego se añad¡eron c¡clohept¡lmetanam¡na (0,048 ml, 0,332 mmol) y DIEA (0,116 ml, 0,664 mmol). Se calentó la mezcla de reacc¡ón resultante con m¡croondas a 100°C durante 1 h. A la mezcla de reacc¡ón se le añad¡eron DIEA (0,058 ml, 0,332 mmol) y cloruro de acet¡lo (0,024 ml, 0,332 mmol). Se ag¡tó la mezcla de reacc¡ón resultante a temperatura amb¡ental durante 30 m¡n. Se evaporó la mezcla de reacc¡ón a vacío, se red¡solv¡ó en metanol (2,0 ml), luego se añad¡ó NaOH (3,0 N) (0,443 ml, 1,328 mmol). Se calentó la mezcla de reacc¡ón resultante con m¡croondas a 80°C durante 20 m¡n una vez, luego se calentó con m¡croondas a 100°C durante 20 m¡n dos veces. Se ac¡d¡f¡có la mezcla de reacc¡ón con HCI (3,0 N) (0,443 ml, 1,328 mmol), se evaporó a vacío, se pur¡f¡có med¡ante HPLC de fase ¡nversa (mod¡f¡cador de ác¡do fórm¡co) para dar el compuesto del título (33,6 mg, 0,067 mmol, rend¡m¡ento del 40,6%). CL/EM: m/z 499,4 (M+H)+, 1,18 m¡n (t¡empo de ret.).
Ejemplo 55
Ácido 2,2-dimetil-3-(4-metil-3-(((R)-4-metil-1,1-dióxido-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)fenil)-3-((1 -((1 '-metil-[1,4'-bipiperidin]-4-il)metil)-1 H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)propanoico, sal de ácido fórmico
Figure imgf000079_0001
A la mezcla de 2,2-d¡met¡l-3-(4-met¡l-3-(((R)-4-met¡l-1,1-d¡óx¡do-3,4-d¡h¡dro-2H-benzo[b][1,4,5]oxat¡azep¡n-2-¡l)met¡l)fen¡l)-3-((1-(p¡per¡d¡n-4-¡lmet¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)metox¡)propanoato de met¡lo, clorh¡drato (60 mg, 0,091 mmol) en d¡clorometano (1,000 ml) se le añad¡eron 1-met¡lp¡per¡d¡n-4-ona (0,033 ml, 0,272 mmol) y tr¡acetox¡boroh¡druro de sod¡o (57,6 mg, 0,272 mmol). Se ag¡tó la mezcla de reacc¡ón resultante a temperatura amb¡ental durante 77 h. Se evaporó la mezcla de reacc¡ón a vacío. Se d¡solv¡ó el res¡duo en metanol (1,0 ml), luego se añad¡ó NaOH (6,0 N) (0,121 ml, 0,725 mmol). Se calentó la mezcla de reacc¡ón resultante con m¡croondas a 120°C durante 30 m¡n. A la mezcla de reacc¡ón se le añad¡ó más NaOH (6,0 N) (0,045 ml, 0,272 mmol), luego se calentó con m¡croondas a 120°C durante 60 m¡n. A la mezcla de reacc¡ón se le añad¡ó HCI (6,0 N) (0,166 ml, 0,997 mmol), se evaporó a vacío, se pur¡f¡có med¡ante HPLC de fase ¡nversa (mod¡f¡cador de ác¡do fórm¡co) para dar el compuesto del título (43,7 mg, 0,058 mmol, rend¡m¡ento del 63,9%). CL/EM: m/z 709,4 (M+H)+, 0,66 m¡n (t¡empo de ret.).
Ejemplo 56
3- ((l-(3-Oxa-6-azaespiro[5.5]undecan-6-ium-9-ilmetil)-lH-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-(((S)-4- metil-1,1-dióxido-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)fenil)propanoato
Figure imgf000079_0002
A la mezcla de 2,2-d¡met¡l-3-(4-met¡l-3-(((R)-4-met¡l-1,1-d¡óx¡do-3,4-d¡h¡dro-2H-benzo[b][1,4,5]oxat¡azep¡n-2-¡l)met¡l)fen¡l)-3-((1-(p¡per¡d¡n-4-¡lmet¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)metox¡)propanoato de met¡lo, clorh¡drato (60 mg, 0,091 mmol) en aceton¡tr¡lo (1,0 ml) se le añad¡eron DIEA (0,063 ml, 0,362 mmol) y 1-bromo-2-(2-bromoetox¡)etano (9,46 mg, 0,041 mmol). Se calentó la mezcla de reacc¡ón resultante con m¡croondas a 100°C durante 1 h. A la mezcla de reacc¡ón se le añad¡eron más 1-bromo-2-(2-bromoetox¡)etano (9,46 mg, 0,041 mmol) y DIEA (0,063 ml, 0,362 mmol). Se calentó la mezcla de reacc¡ón resultante con m¡croondas a 100°C durante 1 h (2x). Se evaporó la mezcla de reacc¡ón a vacío. Se d¡solv¡ó el res¡duo en metanol (1,0 ml), luego se añad¡ó NaOH (6,0 N) (0,121 ml, 0,725 mmol). Se calentó la mezcla de reacc¡ón resultante con m¡croondas a 100°C durante 30 m¡n dos veces. Se ext¡ngu¡ó la mezcla de reacc¡ón con HCI (6,0 N) (0,121 ml, 0,725 mmol), se evaporó a vacío, se purificó med¡ante HPLC de fase ¡nversa (cond¡c¡ón bás¡ca) para dar el compuesto del título (47,2 mg, 0,069 mmol, rend¡m¡ento del 76%). CL/EM*: m/z 682,3 (M+H)+, 1,73 m¡n (t¡empo de ret.).
Ejemplo 57
Ácido 4-(3-((4-((3-metoxi-2,2-dimetil-1-(4-metil-3-(((R)-4-metil-1,1-dióxido-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)fenil)-3-oxopropoxi)metil)-1H-1,2,3-triazol-1 -il)metil)fenil)picolínico
Figure imgf000080_0001
2,2-Dimetil-3-(4-metil-3-(((R)-4-metil-1,1-dióxido-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)fenil)-3-((1 -(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil)-1 H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)propanoato de metilo
Figure imgf000080_0002
A la mezcla de 3-((1-(3-bromobencil)-1 H-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)metox¡)-2,2-d¡met¡l-3-(4-met¡l-3-(((R)-4-met¡l-1,1-d¡óx¡do-3,4-d¡h¡dro-2H-benzo[b][1,4,5]oxat¡azep¡n-2-¡l)met¡l)fen¡l)propanoato de met¡lo (0,86 g, 1,233 mmol) en N,N-d¡met¡lformam¡da (10 ml) se le añad¡eron 4,4,4',4',5,5,5',5'-octamet¡l-2,2'-b¡(1,3,2-d¡oxaborolano) (0,470 g, 1,849 mmol), PdCb(dppf) (0,045 g, 0,062 mmol) y KOAc (0,242 g, 2,465 mmol). Se calentó la mezcla de reacc¡ón resultante con m¡croondas a 100°C durante 60 m¡n. Se evaporó la mezcla de reacc¡ón a vacío, se pur¡f¡có med¡ante cromatografía ultrarrápida para dar el compuesto del título (713,2 mg, 0,958 mmol, rend¡m¡ento del 78%). CL/EM: m/z 619,2 (M+H)+, 1,32 m¡n (t¡empo de ret.).
Ácido 4-(3-((4-((3-metoxi-2,2-dimetil-1-(4-metil-3-(((R)-4-metil-1,1-dióxido-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)fenil)-3-oxopropoxi)metil)-1H-1,2,3-triazol-1 -il)metil)fenil)picolínico
Figure imgf000080_0003
A la mezcla de 2,2-d¡met¡l-3-(4-met¡l-3-(((R)-4-met¡l-1,1-d¡óx¡do-3,4-d¡h¡dro-2H-benzo[b][1,4,5]oxat¡azep¡n-2-¡l)met¡l)fen¡l)-3-((1-(3-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)benc¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)metox¡)propanoato de met¡lo (50 mg, 0,067 mmol) en 1,4-d¡oxano (1,5 ml) y agua (0,5 ml) se le añad¡eron 4-bromop¡col¡nato de met¡lo (17,41 mg, 0,081 mmol), K2 CO3 (46,4 mg, 0,336 mmol) y Pd(Ph3P)4 (3,88 mg, 3,36 pmol). Se calentó la mezcla de reacc¡ón resultante con m¡croondas a 130°C durante 30 m¡n. Se evaporó la mezcla de reacc¡ón a vacío. Al res¡duo se le añad¡eron metanol (1,5 ml) y luego NaOH (3,0 N) (0,179 ml, 0,537 mmol). Se calentó la mezcla de reacc¡ón resultante con m¡croondas a 120°C durante 60 m¡n. A la mezcla de reacc¡ón se le añad¡ó HCI (3,0 N) (0,179 ml, 0,537 mmol), se evaporó a vacío, se pur¡f¡có med¡ante HPLC de fase ¡nversa (mod¡f¡cador de ác¡do fórm¡co) para dar el compuesto del título (15,5 mg, 0,021 mmol, rend¡m¡ento del 31,2%). CL/EM: m/z 740,5 (M+H)+, 1,11 m¡n (t¡empo de ret.).
Los compuestos de la Tabla 14 se prepararon med¡ante un método s¡m¡lar al descr¡to para la preparac¡ón de ác¡do 4-{3-[(4-{[3-metox¡-2,2-d¡met¡l-1-(4-met¡l-3-{[(4R)-4-met¡l-1,1-d¡oxo-3,4-d¡h¡dro-2H-5,1X6,2-benzoxat¡azep¡n-2-¡l]met¡l}fen¡l)-3-oxopropox¡]met¡l}-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l)met¡l]fen¡l}p¡r¡d¡n-2-carboxíl¡co. Tal como aprec¡an los expertos en la técn¡ca, estos ejemplos análogos pueden ¡mpl¡car var¡ac¡ones en las cond¡c¡ones de reacc¡ón generales.
Tabla 14
Figure imgf000080_0004
Figure imgf000081_0004
Ejemplo 60
Ácido 3-(3-(((R)-4-etil-1,1-dióxido-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)-3-((1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-2,2-difluoropropanoico
Figure imgf000081_0001
(5-Bromo-2-metilfenil)metanol
Figure imgf000081_0002
A una disolución de ácido 5-bromo-2-metilbenzoico (70 g, 326 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (700 ml) agitada bajo nitrógeno a 0°C se le añadió una disolución en tolueno de complejo de borano-sulfuro de metilo (244 ml, 488 mmol) gota a gota durante 15 min. Se agitó la mezcla de reacción durante 16 h. Se enfrió la reacción hasta 0°C y se extinguió con metanol (500 ml) gota a gota. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiental durante 3 h y luego se concentró. Se diluyó el residuo en bruto con acetato de etilo (1 l) y se lavó con HCI 1 N (500 ml), disolución de salmuera (500 ml) y se secó sobre Na2 SCM, se filtró y se concentró para dar el compuesto del título (49 g, 244 mmol, rendimiento del 74,9%). 1H-RMN (400 MHz, DMSC) 8= 7,52 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 8,0, 2,2 Hz, 1H), 7,12 - 7,03 (m, 1H), 5,22 (td, J = 5,5, 1,8 Hz, 1H), 4,48 (dd, J = 5,1, 1,8 Hz, 2H), 2,17 (s, 3H).
4-Bromo-2-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-1-metilbenceno
Figure imgf000081_0003
A una disolución de (5-bromo-2-metilfenil)metanol (20 g, 99 mmol) en N,N-dimetilformamida (DMF) (120 ml) a 0°C bajo nitrógeno se le añadió hidruro de sodio (4,77 g, 119 mmol) en dos porciones. Se agitó la mezcla de reacción a 0°C durante 20 min. Entonces se añadió 1-(clorometil)-4-metoxibenceno (17,14 g, 109 mmol) y se agitó la mezcla de reacción a de 0°C a 25°C durante 1 h. Se extinguió la mezcla de reacción con agua (200 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 * 200 ml). Se lavó la fase orgánica con agua (2 * 200 ml) y salmuera (2 * 200 ml), se secó sobre Na2SÜ4 y se concentró. Se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo=4:1) para dar el compuesto del título 4-bromo-2-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-1-metilbenceno (25 g, 70,0 mmol, rendimiento del 70,4%) como un aceite amarillo. CL/EM m/z 321,7 (M+H)+, 1,90 min (tiempo de ret.).
3-(((4-Metoxibencil)oxi)metil)-4-metilbenzaldehído
Figure imgf000082_0001
A una disolución de 4-bromo-2-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-1-metilbenceno (80 g, 249 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (800 ml) a -78°C bajo nitrógeno se le añadió cuidadosamente butil-litio (120 ml, 299 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a -78°C durante 65 min, y luego se añadió DMF (38,6 ml, 498 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a de -78°C a 25°C durante otros 30 min. Se extinguió con NH4Cl saturado (300 ml), y se extrajo con acetato de etilo (2 * 500 ml), se lavó la fase orgánica con agua (300 ml) y salmuera (2 * 100 ml), se secó sobre Na2SÜ4, se filtró y se concentró. Se lavó el residuo con éter de petróleo/acetato de etilo=10/1 (2000 ml) para obtener el compuesto del título 3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-4-metilbenzaldehído (50 g, 185 mmol, rendimiento del 74,3%) como un sólido. CL-EM m/z 288,1 (M+H2 O), 2,044 min (tiempo de ret.).
2,2-Difluoro-3-hidroxi-3-(3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-4-metilfenil)propanoato de etilo
Figure imgf000082_0002
A una suspensión de polvo de zinc (0,728 g, 11,14 mmol) en THF anhidro (10 ml) se le añadieron 2-bromo-2,2-difluoroacetato de etilo (1,429 ml, 11,14 mmol) seguido por clorotrimetilsilano (0,095 ml, 0,743 mmol). Se agitó la mezcla de reacción durante 10 minutos hasta que se enfrió hasta 23°C. Se añadió una disolución de 3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-4-metilbenzaldehído (1,004 g, 3,71 mmol) en THF anhidro (10 ml) gota a gota a la mezcla de reacción. Se agitó la mezcla de reacción durante 90 minutos a 25°C. Se extinguió la reacción con disol. de NH4Cl saturada (10 ml), se filtró, se eluyó con EtOAc y H2 O, se separó, y se extrajo la fase acuosa tres veces con EtOAc. Se secaron las porciones orgánicas combinadas sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron produciendo un aceite amarillo claro. Se purificó la mezcla en bruto por medio de cromatografía ultrarrápida para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo claro (1,6910 g, 110%). 1H-RMN (DMSO-d6) 8: 7,37 (s, 1H), 7,21-7,32 (m, 3H), 7,17 (d, J=7,8 Hz, 1H), 6,92 (d, J=8,5 Hz, 2H), 6,54 (d, J=5,5 Hz, 1H), 5,02 (dt, J=17,8, 6,8 Hz, 1H), 4,49 (s, 2H), 4,47 (s, 2H), 4,27 (q, J=7,1 Hz, 2H), 3,75 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 1,23 (t, J=7,0 Hz, 3H).
2,2-Difluoro-3-(3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-4-metilfenil)-3-(prop-2-in-1-iloxi)propanoato de etilo
Figure imgf000082_0003
A una disolución de 2,2-difluoro-3-hidroxi-3-(3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-4-metilfenil)propanoato de etilo (1,16910 g, 4,29 mmol) y bromuro de propargilo (0,554 ml, 5,14 mmol, disolución al 80% en tolueno) en THF anhidro (43 ml) se le añadió NaH (0,141 g, 5,57 mmol, 95%) y se agitó la mezcla de reacción durante 20 minutos a 23°C. Se extinguió la reacción con disolución de NH4Cl saturada (10 ml) y se diluyó con H2 O. Entonces se separó la mezcla y se extrajo la fase acuosa con EtOAc tres veces. Se concentraron los extractos orgánicos combinados y se purificó el residuo por medio de cromatografía ultrarrápida para proporcionar el compuesto del título como un aceite (502,7 mg, 25%). 1HRMN (DMSO-da) 8: 7,35 (s, 1H), 7,19-7,32 (m, 4H), 6,92 (d, J=8,5 Hz, 2H), 5,10 (dd, J=17,9, 7,4 Hz, 1H), 4,51 (s, 2H), 4,48 (s, 2H), 4,22-4,36 (m, 2H), 4,22-4,36 (m, 1H), 3,95 (dd, J=16,1, 2,0 Hz, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,53-3,59 (m, 1H), 2,26 (s, 3H), 1,26 (t, J=7,0 Hz, 3H).
3-((1-Etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-2,2-difluoro-3-(3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-4-metilfenil)propanoato de etilo
Figure imgf000083_0001
A una suspensión de NaN3 (32 mg, 0,486 mmol) en acetonitrilo anhidro (0,5 ml) se la añadió yodoetano (0,04 ml, 0,486 mmol) y se calentó la mezcla de reacción hasta reflujo a 70°C durante 2 horas en un vial tapado. Se enfrió posteriormente la disolución hasta 23°C y se añadió una disolución de Cul (1,762 mg, 9,25 pmol), DIPEA (3,22 pl, 0,018 mmol), ácido acético (1,058 pl, 0,018 mmol) y 2,2-difluoro-3-(3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-4-metilfenil)-3-(prop-2- in-1-iloxi)propanoato de etilo (100 mg, 0,231 mmol) en acetonitrilo anhidro (0,25 ml). Se agitó la mezcla de reacción resultante a 23°C durante 2 horas. Se añadieron DIPEA (6,44 pl, 0,037 mmol), ácido acético (2,12 pl, 0,037 mmol) adicionales en acetonitrilo anhidro (unas cuantas gotas) a la mezcla de reacción que entonces se agitó durante otros 30 minutos a 23°C. Se añadió Cul adicional (1,762 mg, 9,25 pmol) y se agitó la mezcla de reacción durante 1 hora adicional a 23°C. Se añadió Cul adicional (3,52 mg, 0,018 mmol) y se agitó la mezcla de reacción durante 16 horas adicionales a 23°C. Se eliminó posteriormente el disolvente a presión reducida y se suspendió el residuo en DCM, se filtró y se purificó por medio de cromatografía ultrarrápida para proporcionar el compuesto del título (55,7 mg, 45%). CL/EM: m/z 504,3 (M+H)+, 1,26 min (tiempo de ret.)
3- ((1-Etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-2,2-difluoro-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)propanoato de etilo
Figure imgf000083_0002
A una disolución de 3-((1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-2,2-difluoro-3-(3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-4-metilfenil)propanoato de etilo (20 mg, 0,040 mmol) en acetonitrilo (0,2 ml) se le añadió una disolución de nitrato de amonio cérico (87 mg, 0,159 mmol) en H2 O (0,2 ml) y se agitó la mezcla de reacción durante 60 minutos a 23°C. Se diluyó la mezcla de reacción con EtOAc y H2 O, se separó y se extrajo la fase acuosa con EtOAc tres veces. Se guardaron los extractos orgánicos combinados. Se preparó un segundo lote del 3-((1 -etil-1 H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-2,2-difluoro-3-(3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-4-metilfenil)propanoato de etilo (23 mg, 0,046 mmol) en acetonitrilo (0,2 ml) al que entonces se le añadió una disolución de nitrato de amonio cérico (100 mg, 0,183 mmol) en H2 O (0,2 ml) y se agitó la mezcla de reacción durante 45 minutos a 23°C. Se diluyó la mezcla de reacción con EtOAc y H2 O, se separó y se extrajo la fase acuosa con EtOAc cuatro veces. Se combinaron los extractos orgánicos con los del primer lote y se concentraron a presión reducida produciendo la mezcla de producto en bruto como un aceite naranja oscuro. Se purificó el producto en bruto por medio de cromatografía ultrarrápida para proporcionar el compuesto del título como un aceite incoloro (33,4 mg, 97%). CL/EM: m/z 384,2 (M+H)+, 0,89 min (tiempo de ret.)
3-(3-(((R)-4-Etil-1,1-dióxido-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)-3-((1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-2,2-difluoropropanoato de etilo
Figure imgf000084_0001
A una disolución de 3-((1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-2,2-difluoro-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)propanoato de etilo (29,7 mg, 0,077 mmol) y 1, 1 -dióxido de (R)-4-etil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4,5]oxatiazepina (21,13 mg, 0,093 mmol) en THF anhidro (1,5 ml) se le añadieron (E)-diazeno-1,2-diilbis(piperidin-1-ilmetanona) (39,1 mg, 0,155 mmol) y tributilfosfina (0,04 ml, 0,155 mmol) y se agitó la reacción a 23°C durante 16 horas. Se evaporaron los disolventes a presión reducida y se suspendió el residuo restante en DCM, se filtró y se purificó por medio de cromatografía ultrarrápida para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo claro (48,5 mg, 100%). CL/EM: m/z 593,3 (M+H)+, 1,26 min (tiempo de ret.)
Ácido 3-(3-(((R)-4-etil-1,1-dióxido-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)-3-((1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-2,2-difluoropropanoico
Figure imgf000084_0002
A una disolución de 3-(3-(((R)-4-etil-1,1-dióxido-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)-3-((1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-2,2-difluoropropanoato de etilo (48,5 mg, 0,082 mmol) en EtOH (0,1 ml) se le añadieron H2 O (0,1 ml) seguido por NaOH 2 N (90 pl, 0,180 mmol) y se calentó la mezcla hasta 60°C durante 60 minutos. Se evaporaron los disolventes a presión reducida. Se intentó una extracción con base; sin embargo, se observó que el compuesto deseado permanecía en la fase orgánica. Se eliminaron los disolventes una vez más a presión reducida con calentamiento. Se redisolvió el sólido resultante en disolución de HCI 3 N (6 ml) y EtOAc (6 ml). Se separó la mezcla y se extrajo la fase acuosa tres veces con EtOAc. Se secaron los extractos orgánicos combinados sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron produciendo un aceite amarillo claro (35,8 mg) que se purificó por medio de cromatografía de fase inversa para proporcionar el compuesto del título (9,9 mg, 19%). c L/EM: m/z 565,1 (M+H)+, 1,04 min (tiempo de ret.).
Ejemplo 61
Ácido (3R)-((1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-(((S)-4-metil-1,1-dióxido-4,5-dihidropirido[4,3-f][1,2]tiazepin-2(3H)-il)metil)fenil)propanoico
Figure imgf000084_0003
A la mezcla de (R)-3-((1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (54,2 mg, 0,15 mmol) en tetrahidrofurano (2 ml) se le añadieron 1,1 -dióxido de (S)-4-metil-2,3,4,5-tetrahidropirido[4,3-f][1,2]tiazepina (47,8 mg, 0,225 mmol), PS-PPh3 (188 mg, 0,300 mmol) y DiAD (0,058 ml, 0,300 mmol). Se agitó la mezcla de reacción resultante a temperatura ambiental durante 2 h. Entonces se filtró la mezcla de reacción, se evaporó a vacío. Se disolvió el residuo en metanol (2,000 ml) tras lo cual se añadió NaOH (6,0 N) (0,200 ml, 1,200 mmol). Se calentó la mezcla de reacción resultante con microondas a 120°C durante 30 min. A la mezcla de reacción se le añadió HCI (6,0 N) (0,200 ml, 1,200 mmol), se evaporó a vacío, se purificó con HPLC de fase inversa (modificador de ácido fórmico) para dar el producto del título (34,2 mg, 0,063 mmol, rendimiento del 42,1%). CL/EM: m/z 542,4 (M+H)+, 0,96 min (tiempo de ret.).
Los compuestos de la Tabla 15 se prepararon mediante un método similar al descrito para la preparación de ácido (3R)-((1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-(((S)-4-metil-1,1-dióxido-4,5-dihidropirido[4,3-f][1,2]tiazepin-2(3H)-il)metil)fenil)propanoico. Tal como aprecian los expertos en la técnica, estos ejemplos análogos pueden implicar variaciones en las condiciones de reacción generales.
Tabla 15
Figure imgf000085_0001
Figure imgf000086_0001
Figure imgf000087_0001
Figure imgf000088_0001
Figure imgf000089_0001
Figure imgf000090_0001
Figure imgf000091_0001
Ejemplo 91
Ácido (R)-3-((N-(5-(2-carboxi-1-((1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-2-metilpropil)-2-metilbencil)fenilsulfonamido)metil)benzoico
Figure imgf000092_0001
(R)-3-((N-(5-(1-((1-Etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-3-metoxi-2,2-dimetil-3-oxopropil)-2-metilbencil)fenilsulfonamido)metil)benzoato de terc-butilo
Figure imgf000092_0002
A la mezcla de (R)-3-((1-et¡l-1H-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)metox¡)-3-(3-(h¡drox¡met¡l)-4-met¡lfen¡l)-2,2-d¡met¡lpropanoato de metilo (100 mg, 0,277 mmol en d¡clorometano (1 ml) se le añad¡ó SOCl2 (0,101 ml, 1,383 mmol). Se agitó la mezcla de reacc¡ón resultante a temperatura amb¡ental durante 30 m¡n, luego se evaporó a vacío. Se d¡solv¡ó el res¡duo en aceton¡tr¡lo (4 ml), tras lo cual se añad¡eron 3-(am¡nomet¡l)benzoato de terc-but¡lo (86 mg, 0,415 mmol) y DIEA (0,193 ml, 1,107 mmol). Se calentó la mezcla de reacc¡ón resultante con m¡croondas a 100°C durante 1 h, tras lo cual se añad¡ó cloruro de bencenosulfon¡lo (0,054 ml, 0,415 mmol). Se ag¡tó la mezcla de reacc¡ón resultante a temperatura amb¡ental durante 1 h antes de ext¡ngu¡rse con agua (0,2 ml), se evaporó a vacío, se purificó por med¡o de cromatografía ultrarrápída sobre gel de síl¡ce para dar el compuesto del título (95,7 mg, 0,139 mmol, rend¡m¡ento del 50,1%). CL/EM: m/z 691,4 (M+H)+, 1,47 m¡n (t¡empo de ret.).
Ácido (R)-3-((N-(5-(2-carboxi-1-((1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-2-metilpropil)-2-metilbencil)fenilsulfonamido)metil)benzoico
Figure imgf000092_0003
A (R)-3-((N-(5-(1-((1-et¡l-1H-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)metox¡)-3-metox¡-2,2-d¡met¡l-3-oxoprop¡l)-2-met¡lbenc¡l)fen¡lsulfonam¡do)met¡l)benzoato de terc-but¡lo (95 mg, 0,138 mmol) se le añad¡ó HCl (4,0 M en p-d¡oxano) (0,344 ml, 1,375 mmol). Se ag¡tó la mezcla de reacc¡ón resultante a temperatura amb¡ental durante 2 h, luego se evaporó a vacío. Se d¡solv¡ó el res¡duo en metanol (2 ml), tras lo cual se añad¡ó NaOH (6,0 N) (0,183 ml, 1,100 mmol). Se calentó la mezcla de reacc¡ón resultante con m¡croondas a 120°C durante 1 h, tras lo cual se le añad¡ó HCl (6,0 N) (0,183 ml, 1,100 mmol), se evaporó a vacío, se extrajo con DCM (3 x 5 ml), se secó sobre MgSO4, se f¡ltró, se evaporó a vacío para dar el producto del título (70,6 mg, 0,114 mmol, rend¡m¡ento del 83%). CL/EM: m/z 621,3 (M+H)+, 1,05 m¡n (t¡empo de ret.).
Ejemplo 92
Ácido (R)-3-(N-(5-(2-carboxi-2-metil-1-((1-propil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)propil)-2-metilbencil)-N-(3-carboxibencil)sulfamoil)benzoico
Figure imgf000093_0001
(R)-3-(3-(Clorometil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-((1-propil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)propanoato de metilo
Figure imgf000093_0002
A la mezcla de (R)-3-(3-(h¡drox¡met¡l)-4-met¡lfen¡l)-2,2-d¡met¡l-3-((1-prop¡l-1H-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)metox¡)propanoato de metilo (160 mg, 0,426 mmol) en d¡clorometano (1,0 ml) se le añad¡ó cloruro de t¡on¡lo (0,155 ml, 2,131 mmol). Se agitó la mezcla de reacc¡ón resultante a temperatura amb¡ental durante 2 h, luego se evaporó a vacío para dar el compuesto del título (185,4 mg, 0,471 mmol, rend¡m¡ento del 110%). CL/EM: m/z 394,2 (M+H)+, 1,17 m¡n (t¡empo de ret.).
(R)-3-(((N-(5-(3-Metoxi-2,2-dimetil-3-oxo-1-((1-propil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)propil)-2-metilbencil)-3-(metoxicarbonil)fenil)sulfonamido)metil)benzoato de terc-butilo
Figure imgf000093_0003
A la mezcla de (R)-3-(3-(cloromet¡l)-4-met¡lfen¡l)-2,2-d¡met¡l-3-((1-prop¡l-1H-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)metox¡)propanoato de met¡lo (90 mg, 0,228 mmol) en aceton¡tr¡lo (3 ml) se le añad¡ó 3-(am¡nomet¡l)benzoato de terc-but¡lo (71,0 mg, 0,343 mmol) y DIEA (0,160 ml, 0,914 mmol). Se calentó la mezcla de reacc¡ón resultante con m¡croondas a 100°C durante 1 h, tras lo cual se añad¡ó 3-(clorosulfon¡l)benzoato de met¡lo (80 mg, 0,343 mmol). Se ag¡tó la mezcla de reacc¡ón resultante a temperatura amb¡ental durante 23 h, luego se evaporó a vacío, se pur¡f¡có por med¡o de cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (103,6 mg, 0,136 mmol, rendimiento del 59,4%). CL/EM: m/z 763,5 (M+H)+, 1,48 min (tiempo de ret.).
Ácido (R)-3-(N-(5-(2-carboxi-2-metil-1-((1-propil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)propil)-2-metilbencil)-N-(3-carboxibencil)sulfamoil)benzoico
Figure imgf000094_0001
A (R)-3-(((N-(5-(3-metoxi-2,2-dimetil-3-oxo-1-((1-propil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)propil)-2-metilbencil)-3-(metoxicarbonil)fenil)sulfonamido)metil)benzoato de terc-butilo (103 mg, 0,135 mmol) se le añadió HCl (4,0 M en pdioxano) (0,338 ml, 1,350 mmol). Se agitó la mezcla de reacción resultante a temperatura ambiental durante 3 h, luego se evaporó a vacío. Se disolvió el residuo en metanol (2 ml), tras lo cual se añadió NaOH (6,0 N) (0,180 ml, 1,080 mmol). Se calentó la mezcla de reacción resultante con microondas a 120°C durante 1 h, luego se extinguió con HCl (6,0 N) (0,180 ml, 1,080 mmol), se evaporó a vacío, se extrajo con DCM (3 * 5 ml), se secó sobre MgSO4, se filtró, se evaporó a vacío para dar el compuesto del título (96,5 mg, 0,142 mmol, rendimiento del 105%). CL/EM: m/z 679,4 (M+H)+, 1,00 min (tiempo de ret.).
Ejemplo 93
Ácido (R)-3-(N-(5-(2-carboxi-1-((1-(2-metoxietil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-2-metilpropil)-2-metilbencil)-N-(piridin-2-ilmetil)sulfamoil)benzoico
Figure imgf000094_0002
A la mezcla de (R)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-3-((1-(2-metoxietil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (50 mg, 0,128 mmol) en diclorometano (0,5 ml) se le añadió SOCb (0,047 ml, 0,639 mmol). Se agitó la mezcla de reacción resultante a temperatura ambiental durante 30 min, luego se evaporó a vacío. Se disolvió el residuo en acetonitrilo (2 ml), tras lo cual se añadieron piridin-2-ilmetanamina (0,020 ml, 0,192 mmol) y DIEA (0,089 ml, 0,511 mmol). Se calentó la mezcla de reacción resultante con microondas a 100°C durante 1 h tras lo cual se añadió 3-(clorosulfonil)benzoato de metilo (45,0 mg, 0,192 mmol). Se agitó la mezcla de reacción resultante a temperatura ambiental durante 30 min, tras lo cual se añadió más DIEA (0,089 ml, 0,511 mmol). Se agitó la mezcla de reacción resultante a temperatura ambiental durante 1 h, luego se evaporó a vacío. Se disolvió el residuo en metanol (1 ml) y se añadió NaOH (6,0 N) (0,170 ml, 1,022 mmol). Se calentó la mezcla de reacción resultante con microondas a 120°C durante 1 h, luego se extinguió con HCl (6,0 N) (0,170 ml, 1,022 mmol), se evaporó a vacío, se purificó con HPLC de fase inversa (modificador de ácido fórmico) para dar el compuesto del título (23,7 mg, 0,036 mmol, rendimiento del 28,5%). Cl/EM: m/z 652,4 (M+H)+, 0,83 min (tiempo de ret.).
Los compuestos de la Tabla 16 se prepararon mediante un método similar al descrito para la preparación de ácido (R)-3-(N-(5-(2-carboxi-1-((1-(2-metoxietil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-2-metilpropil)-2-metilbencil)-N-(piridin-2-ilmetil)sulfamoil)benzoico. Tal como aprecian los expertos en la técnica, estos ejemplos análogos pueden implicar variaciones en las condiciones de reacción generales.
Tabla 16
Figure imgf000095_0001
Figure imgf000096_0002
Ejemplo 100
Ácido 3-((1-((1-carbamoilpiperidin-4-il)metil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-(((R)-4-metil-1,1-dióxido-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)fenil)propanoico
Figure imgf000096_0001
A la mezcla de 2,2-dimetil-3-(4-metil-3-(((R)-4-metil-1,1-dióxido-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)fenil)-3-((1-(piperidin-4-ilmetil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)propanoato de metilo, clorhidrato (60 mg, 0,091 mmol) en diclorometano (1,000 ml) se le añadieron DIEA (0,040 ml, 0,227 mmol) y AcCl (9,66 |il 0,136 mmol). Se agitó la mezcla de reacción resultante a temperatura ambiental durante 20 min, luego se evaporó a vacío. Se disolvió el residuo en metanol (1,0 ml), tras lo cual se añadió NaOH (6,0 N) (0,121 ml, 0,725 mmol). Se calentó la mezcla de reacción resultante con microondas a 120°C durante 30 min dos veces, tras lo cual se añadieron HCl (6,0 N) (0,121 ml, 0,725 mmol) y dimetilsulfóxido (1,000 ml), y se evaporó a vacío. A la disolución de dimetilsulfóxido resultante se le añadieron DIEA (0,040 ml, 0,227 mmol) y TMS-NCO (0,025 ml, 0,181 mmol). Se agitó la mezcla de reacción resultante a temperatura ambiental durante 69 h, luego se extinguió con HCl (6,0 N) (0,015 ml, 0,091 mmol), se purificó mediante HPLC de fase inversa (modificador de ácido fórmico) para dar el título (8,7 mg, 0,013 mmol, rendimiento del 14,67%). CL/EM: m/z 655,4 (M+H)+, 0,97 min (tiempo de ret.).
Ejemplo 101
Ácido 3-((1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-(((R)-4-metil-1,1-dióxido-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)fenil)propanoico
Figure imgf000097_0001
A la mezcla de 3-((1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-(((R)-4-metil-1,1-dióxido-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)fenil)propanoato de metilo (60 mg, 0,114 mmol) en metanol (1,0 ml) se le añadió NaOH (6,0 N) (0,095 ml, 0,568 mmol). Se calentó la mezcla de reacción resultante con microondas a 120°C durante 30 min, tras lo cual se añadió HCl (6,0 N) (0,095 ml, 0,568 mmol), se evaporó a vacío, se purificó mediante HPLC de fase inversa (modificador de ácido fórmico) para dar el compuesto del título (24,9 mg, 0,048 mmol, rendimiento del 42,6%). CL/EM: m/z 515,3 (M+H)+, 1,03 min (tiempo de ret.).
Ejemplo 102
Ácido Rel-(R)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-(((S)-4-metil-1,1-dióxido-4,5-dihidropirido[4,3-f][1,2]tiazepin-2(3H)-il)metil)fenil)-3-((1-(oxetan-3-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)propanoico
Figure imgf000097_0002
A la mezcla de rel-(R)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-(((S)-4-metil-1,1-dióxido-4,5-dihidropirido[4,3-f][1,2]tiazepin-2(3H)-il)metil)fenil)-3-(prop-2-in-1-iloxi)propanoato de metilo (50 mg, 0,103 mmol) en isopropanol (0,5 ml) y tetrahidrofurano (0,5 ml) se le añadieron DIEA (3,60 |il 0,021 mmol), 3-azidooxetano (0,5 M en MTBE) (0,619 ml, 0,310 mmol) y yoduro de cobre (I) (2,95 mg, 0,015 mmol). Se calentó la mezcla de reacción resultante con microondas a 70°C durante 30 min, luego se evaporó a vacío. Al residuo se le añadió metanol (1,5 ml) y luego NaOH (6 N) (0,172 ml, 1,032 mmol). Se calentó la mezcla de reacción resultante con microondas a 80°C durante 30 min, tras lo cual se añadió una disolución de HCl (6 N) (0,172 ml, 1,032 mmol) en metanol (1,5 ml), se evaporó a vacío (80-4) y se purificó con HPLC de fase inversa (con ácido fórmico al 0,1%) para dar el compuesto del título (43,4 mg, 0,076 mmol, rendimiento del 73,8%). CL/EM: m/z 570,4 (M+H)+, 0,94 min (tiempo de ret.).
Los compuestos de la Tabla 17 se prepararon mediante un método similar al descrito para la preparación de ácido rel-(R)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-(((S)-4-metil-1,1-dióxido-4,5-dihidropirido[4,3-f][1,2]tiazepin-2(3H)-il)metil)fenil)-3-((1-(oxetan-3-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)propanoico. Tal como aprecian los expertos en la técnica, estos ejemplos análogos pueden implicar variaciones en las condiciones de reacción generales.
Tabla 17
Figure imgf000098_0002
Ejemplo 104
Ácido 2,2-dimetil-3-(4-metil-3-(((R)-4-metil-1,1-dióxido-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)fenil)-3-((1-(oxetan-3-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)propanoico
Figure imgf000098_0001
A la mezcla de 2,2-dimetil-3-(4-metil-3-(((R)-4-metil-1,1-dióxido-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)fenil)-3-(prop-2-in-1-iloxi)propanoato de metilo (0,060 g, 0,124 mmol) en isopropanol (1,0 ml) y tetrahidrofurano (0,5 ml) se le añadieron 3-azidooxetano (3,0 M en MTBE) (0,494 ml, 0,247 mmol), DIEA (4,32 p.l, 0,025 mmol) y yoduro de cobre (I) (3,53 mg, 0,019 mmol). Se calentó la mezcla de reacción resultante con microondas a 80°C durante 30 min, luego se evaporó a vacío. Se disolvió el residuo en metanol (1,0 ml), tras lo cual se añadió NaOH (6,0 N) (0,165 ml, 0,988 mmol). Se calentó la mezcla de reacción resultante con microondas a 120°C durante 30 min, tras lo cual se añadió HCl (6,0 N) (0,165 ml, 0,988 mmol), se evaporó a vacío y se purificó mediante HPLC de fase inversa (modificador de ácido fórmico) para dar el compuesto del título (16,5 mg, 0,029 mmol, rendimiento del 23,40%). CL/EM: m/z 571,3 (M+H)+, 1,04 min (tiempo de ret.).
Los compuestos de la Tabla 18 se prepararon mediante un método similar al descrito para la preparación de ácido 2,2-dimetil-3-(4-metil-3-(((R)-4-metil-1,1-dióxido-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)fenil)-3-((1-(oxetan-3-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)propanoico. Tal como aprecian los expertos en la técnica, estos ejemplos análogos pueden implicar variaciones en las condiciones de reacción generales.
Tabla 18
Figure imgf000098_0003
Figure imgf000099_0002
Ácido 3-(3-(((R)-4-etil-1,1-dióxido-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)-3-((1-(2-metoxietil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-2,2-dimetilpropanoico
Figure imgf000099_0001
A la mezcla de l-bromo-2-metoxietano (0,056 ml, 0,600 mmol) en N,N-d¡met¡lformamida (1,0 ml) se le añadió azida de sodio (39,0 mg, 0,600 mmol). Se agitó la mezcla de reacción resultante a 80°C durante 5,5 h. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiental, tras lo cual se añadieron isopropanol (1,0 ml), tetrahidrofurano (1,0 ml), 3-^-(((R^-etil-IJ-d ióxido^^-dih idro^H-benzofbjfl^^joxatiazepin^-iO m etil^-m etilfenil^^-d im etil^prop^-in-liloxi)propanoato de metilo (100 mg, 0,200 mmol), DIEA (6,99 pl, 0,040 mmol), agua (0,6 ml) y yoduro de cobre (I) (5,72 mg, 0,030 mmol). Se calentó la mezcla de reacción resultante con microondas a 80°C durante 30 min, luego se evaporó a vacío. Se disolvió el residuo en metanol (4,0 ml), tras lo cual se añadió NaOH (6,0 N) (0,334 ml, 2,002 mmol). Se calentó la mezcla de reacción resultante con microondas a 120°C durante 60 min, tras lo cual se añadió más NaOH (6,0 N) (0,067 ml, 0,400 mmol). Se calentó la mezcla de reacción resultante con microondas a 120°C durante 60 min y se calentó de nuevo con microondas a 130°C durante 60 min, tras lo cual se añadió HCl (6,0 N) (0,400 ml, 2,402 mmol), se evaporó a vacío, se purificó mediante HPLC de fase inversa (modificador de ácido fórmico) para dar el compuesto del título (51,6 mg, 0,088 mmol, rendimiento del 43,9%). CL/EM: m/z 587,4 (M+H)+, 1,12 min (tiempo de ret.).
Los compuestos de la Tabla 19 se prepararon mediante un método similar al descrito para la preparación de ácido 3-(3-(((R)-4-et¡l-1,1-d¡óx¡do-3,4-d¡h¡dro-2H-benzo[b][1,4,5]oxat¡azep¡n-2-¡l)met¡l)-4-met¡lfen¡l)-3-((1-(2-metox¡et¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-4-¡l)metox¡)-2,2-d¡met¡lpropano¡co. Tal como aprecian los expertos en la técnica, estos ejemplos análogos pueden implicar variaciones en las condiciones de reacción generales.
Tabla 19
Figure imgf000099_0003
Figure imgf000100_0004
Clorhidrato del ácido (R)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-((1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)propanoico
Figure imgf000100_0001
(R)-1-(((3-Fluoropiridin-2-il)metil)amino)butan-2-ol
Figure imgf000100_0002
A una disolución de (R)-1-aminobutan-2-ol (3,70 g, 41,5 mmol) en metanol (150 ml) se le añadieron 3-fluoropicolinaldehído (4,67 g, 37,4 mmol) seguido por sulfato de magnesio (4,50 g, 37,4 mmol) y se agitó la mezcla de reacción a 0°C durante 1 h. Se filtró la mezcla de reacción a través de celite y se lavó con metanol (300 ml). Se añadió borohidruro de sodio (1,413 g, 37,4 mmol) en dos porciones al filtrado y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiental durante 30 min. Se extinguió la mezcla de reacción con disolución de bicarbonato de sodio al 10% y se evaporó el metanol a presión reducida. Se extrajo la fase acuosa restante con acetato de etilo (3 x 125 ml) y se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporó el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo en bruto mediante cromatografía en gel de sílice (el 0-100%/acetato de etilo:etanol 3:1/hexanos) para proporcionar un aceite amarillo (R)-1-(((3-fluoropiridin-2-il)metil)amino)butan-2-ol (5,3 g, 24,06 mmol, rendimiento del 58,0%). 1H-RMN (CHCla-d) 8: 8,36-8,45 (m, 1H), 7,37­ 7,45 (m, 1H), 7,22-7,32 (m, 1H), 4,10-4,16 (m, 2H), 3,68-3,77 (m, 1H), 2,89 (m, 1H), 2,64 (m, 1H), 1,43-1,55 (m, 2H), 0,90-1,02 (m, 3H). CL-EM: m/z 199,2 (M+H)+.
(R)-2-Etil-2,3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oxazepin-4(5H)-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000100_0003
A una disolución de (R)-1-(((3-fluoropiridin-2-il)metil)amino)butan-2-ol (5,20 g, 26,2 mmol) en dimetilsulfóxido (100 ml) se le añadió terc-butóxido de potasio (3,68 g, 32,8 mmol) y se agitó la mezcla de reacción a 90°C durante 45 min. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiental para proporcionar una disolución de color rojo intenso. Se añadió boc-anhídrido (6,09 ml, 26,2 mmol) y se permitió que la mezcla de reacción se agitara durante 18 h. Se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo (500 ml) y se lavó la fase orgánica con agua (4 X 200 ml), salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo en bruto mediante cromatografía en gel de sílice (el 0-50% de acetato de etilo/hexanos) para proporcionar un aceite naranja (R)-2-etil-2,3-dihidropirido[2,3-/][1,4]oxazepin-4(5H)-carboxilato de terc-butilo (4,84 g, 17,39 mmol, rendimiento del 66,3%). 1H-RMN (DMSO-d6) 8: 8,17 (m, 1H), 7,36 (m, 1H), 7,24 (m, 1H), 4,49-4,76 (m, 2H), 3,93 (s. a., 1H), 3,47-3,74 (m, 2H), 1,52-1,66 (m, 2H), 1,36 (s. a., 4H), 1,25 (s, 5H), 0,96-1,07 (m, 3H). CL-EM: m/z 279,2 (M+H)+.
(R)-2-Etil-2,3,4,5-tetrahidropirido[2,3-f][1,4]oxazepina, clorhidrato
Figure imgf000101_0001
A una disolución de (R)-2-etil-2,3-dmidropirido[2,3-f][1,4]oxazepin-4(5H)-carboxilato de terc-butilo (4,84 g, 17,39 mmol) en 1,4-dioxano (20 ml), a temperatura ambiental, se le añadió HCl 4 N en dioxano (100 ml, 400 mmol) y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiental durante 2 h. Se evaporó el disolvente a presión reducida y se sometió a destilación azeotrópica con dietil éter (3X) para proporcionar un sólido color crema (R)-2-etil-2,3,4,5-tetrahidropirido[2,3-/][1,4]oxazepina, clorhidrato (3,55 g, 16,54 mmol, rendimiento del 95%). 1H-RMN (DMSO-d6) 8: 9,95-10,36 (m, 2H), 8,38 (m, 1H), 7,66 (m, 1H), 7,51 (m, 1H), 4,39-4,57 (m, 2H), 4,04-4,18 (m, 1H), 3,47-3,60 (m, 1H), 3,24-3,40 (m, 1H), 1,69 (m, 2H), 1,05 (m, 3H). CL-EM: m/z 179,2 (M+H)+.
3-(((4-Metoxibencil)oxi)metil)-4-metilbenzaldehído
Figure imgf000101_0002
A una disolución de 4-bromo-2-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-1-metilbenceno (12,6 g, 39,2 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (131 ml) a -78°C se le añadió n-butil-litio (1,6 M en hexanos) (39,2 ml, 62,8 mmol) gota a gota. Después de 60 min a -78°C, se añadió DMF (9,11 ml, 118 mmol) gota a gota. Después de 2 h a -78°C, se extinguió la mezcla de reacción a -78°C con 300 ml de NH4Cl acuoso saturado, se retiró del baño y se agitó durante 10 min. Se diluyó el contenido de la reacción con 20 ml agua y se repartió con 300 ml de EtOAc. Se separaron las fases y se extrajo la fase acuosa con 1 x 150 ml de EtOAc. Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron para dar un aceite naranja. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (columna de 330 g, el 0-25% de EtOAc:hexanos) dio el compuesto del título como un aceite naranja transparente (7,4 g, 27,4 mmol, rendimiento del 70%). CL-EM m/z241,1 (M-29 (CHO))+, 1,11 min (tiempo de ret.).1H-RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 2,41 (s, 3 H) 3,77 - 3,86 (m, 3 H) 4,58 (d, J=6,53 Hz, 4 H) 6,83 - 7,00 (m, 2 H) 7,29 - 7,37 (m, 3 H) 7,74 (dd, J=7,78, 1,76 Hz, 1 H) 7,90 (d, J=1,25 Hz, 1 H) 10,00 (s, 1 H).
(R)-3-Hidroxi-3-(3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-propanoato de metilo
Figure imgf000101_0003
A una suspensión de tosil-L-valina (5,72 g, 21,09 mmol) en diclorometano (DCM) (59,7 ml) a 0°C se le añadió complejo de borano-tetrahidrofurano (21,09 ml, 21,09 mmol) gota a gota. Se produjo un burbujeo vigoroso inicialmente. Después de ~5 min, cesó el burbujeo y se disolvió la suspensión para dar una disolución incolora transparente. Se agitó la disolución durante 30 min a 0°C, luego se calentó hasta temperatura ambiental y se agitó durante 1 h adicional. Se enfrió posteriormente la mezcla hasta -78°C y se añadió una disolución de 3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-4-metilbenzaldehído (5,7 g, 21,09 mmol) en diclorometano (DCM) (26,0 ml) gota a gota. Después de 5 min, se añadió ((1-metoxi-2-metilprop-1-en-1-il)oxi)trimetilsilano (5,57 ml, 27,4 mmol) gota a gota y se permitió que la mezcla de reacción resultante permaneciera en agitación a -78°C. Después de 2 h a -78°C, se extinguió la reacción con 20 ml de MeOH y 100 ml de NH4Cl acuoso saturado, se calentó hasta temperatura ambiental y se agitó vigorosamente durante 20 min. Se separaron las fases resultantes y se extrajo la fase acuosa con 3 x 50 ml de DCM. Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron para dar un aceite amarillo pálido espeso. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (columna de 330 g, el 0-70% de EtOAc:hexanos) proporcionó el compuesto del título como un aceite incoloro transparente (2,7 g, 7,3 mmol, rendimiento del 34%). CL-EM m/z 373,0 (M+H)+, 1,16 min (tiempo de ret.). 1H-RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 1,14 (s, 3 H) 1,17 (s, 3 H) 2,33 (s, 3 H) 3,74 (s, 3 H) 3,84 (s, 3 H) 4,48 - 4,52 (m, 2 H) 4,53 (s, 2 H) 4,90 (s, 1 H) 6,89 - 6,94 (m, 2 H) 7,14 - 7,17 (m, 2 H) 7,31 (d, J=8,78 Hz, 3 H).
(R)-3-(3-(((4-Metoxibencil)oxi)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(prop-2-in-1-iloxi)propanoato de metilo
Figure imgf000102_0001
A una disolución de (R)-3-hidroxi-3-(3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (4,8 g, 12.89 mmol) y 3-bromoprop-1-ino (1,831 ml, 19,33 mmol, -80% en tolueno) en N, N-dimetilformamida (DMF) (25,8 ml) a 0°C se le añadió hidruro de sodio (0,773 g, 19,33 mmol, dispersión al 60% en aceite mineral). Después de 2 h, se extinguió la reacción con 50 ml agua y se diluyó con 100 ml de EtOAc. Se separaron las fases resultantes y se extrajo la fase acuosa con 1 x 50 ml de EtOAc. Se lavaron secuencialmente las fases orgánicas combinadas con 4 x 50 ml de agua y 1 x 50 ml de salmuera. Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron para dar un aceite amarillo pálido. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (220 g de columna, el 0-30% de EtOAc:hexanos) proporcionó el compuesto del título como un semisólido incoloro (4,3 g, 10,5 mmol, rendimiento del 81%). CL-EM m/z 433,3 (M+Na)+, 1,36 min (tiempo de ret.). 1H-RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 1,06 (s, 3 H) 1,18 (s, 3 H) 2,34 (s, 3 H) 2,37 (t, J=2,38 Hz, 1 H) 3,70 - 3,74 (m, 3 H) 3,81 -3.89 (m, 4 H) 4,09 - 4,18 (m, 1 H) 4,53 (d, J=4,02 Hz, 4 H) 4,86 (s, 1 H) 6,83 - 6,96 (m, 2 H) 7,12 - 7,17 (m, 2 H) 7,28 (s, 1 H) 7,31 (d, J=8,78 Hz, 2 H).
(R)-3-(3-(Hidroximetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(prop-2-in-1-iloxi)propanoato de metilo
Figure imgf000102_0002
A una disolución de (R)-3-(3-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(prop-2-in-1-iloxi)propanoato de metilo (6,5 g, 15,83 mmol) en acetonitrilo (72,0 ml) y agua (7,20 ml) se le añadió nitrato de amonio cérico (26,0 g, 47,5 mmol). Se permitió que la disolución resultante se agitara a temperatura ambiental. Después de 20 min, se repartió la mezcla de reacción con 300 ml de EtOAc y 300 ml de agua, y se separaron las fases resultantes. Se extrajo la fase acuosa con 3 x 100 ml de EtOAc y se secaron las fases orgánicas combinadas sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron para dar un aceite naranja espeso. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (columna de 220 g, el 0-50% de EtOAc:hexanos) dio el compuesto del título como un aceite amarillo pálido espeso y transparente (3,9 g, 13,4 mmol, rendimiento del 85%). CL-EM m/z 313,1 (M+Na)+, 0,94 min (tiempo de ret.). 1H-RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 1,06 (s, 3 H) 1,18 (s, 3 H) 1,63 (s. a., 1 H) 2,36 - 2,38 (m, 3 H) 3,73 (s, 3 H) 3,85 (dd, J=15,81, 2,26 Hz, 1 H) 4,15 (dd, J=15,81, 2,51 Hz, 1 H) 4,73 (s, 2 H) 4,87 (s, 1 H) 7,08 - 7,21 (m, 2 H) 7,28 (s, 1 H).
(R)-3-(3-(Hidroximetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-((1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)propanoato de metilo
Figure imgf000102_0003
A una disolución de (R)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(prop-2-in-1-iloxi)propanoato de metilo (1,1 g, 3,79 mmol) en agua (14,57 ml) se le añadieron secuencialmente DIPEA (0,132 ml, 0,758 mmol), yoduro de cobre (I) (0,144 g, 0,758 mmol), yodometano (0,472 ml, 7,58 mmol) y azida de sodio (0,493 g, 7,58 mmol). Se calentó la mezcla de reacción resultante hasta 70°C. Después de 45 min, se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiental y se repartió con 200 ml de EtOAc y 150 ml de NaHCO3 acuoso saturado. Se separaron las fases resultantes y se extrajo la fase acuosa con 3 x 50 ml EtOAc. Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron para dar un aceite verde. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (columna de 40 g, el 0-90% de EtOAc:hexanos) proporcionó un aceite naranja/rojo espeso. La purificación posterior mediante SFC quiral (columna Chiralpak IG 20 x 250 mm, 5 u, codisolvente de EtOH al 20%) proporcionó el compuesto del título como un aceite naranja/rojo espeso (1,2 g, 3,5 mmol, rendimiento del 91%). CL-EM m/z 348,2 (M+H)+, 0,78 min (tiempo de ret.).
1H-RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 1,06 (s, 3 H) 1,18 (s, 3 H) 2,38 (s, 3 H) 3,69 (s, 3 H) 4,18 (d, J=4,77 Hz, 2 H) 4,80 (s. a., 3 H) 5,32 (s, 3 H) 7,19 (s. a., 3 H) 7,28 (s, 1 H).
(R)-3-(3-(Clorometil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-((1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)propanoato de metilo
Figure imgf000103_0001
A una disolución de (R)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-((1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)propanoato de metilo (683 mg, 1,966 mmol) en diclorometano (DCM) (9830 pl) se le añadió cloruro de tionilo (287 pl, 3,93 mmol). Después de 10 min a temperatura ambiental, se concentró la mezcla de reacción para dar el compuesto del título como un semisólido amarillo pálido, con el que se continuó sin purificación adicional. CL-EM m/z 366,1 (M+H)+, 1,06 min (tiempo de ret.).
(R)-3-(3-(((R)-2-Etil-2,3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-((1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)propanoato de metilo
Figure imgf000103_0002
A una disolución de (R)-3-(3-(clorometil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-((1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)propanoato de metilo (360 mg, 0 , 9 8 4 mmol) y clorhidrato de (R)-2-etil-2,3,4,5-tetrahidropirido[2,3-f][1,4]oxazepina (211 mg, 0,984 mmol) en acetonitrilo (3690 pl) y tetrahidrofurano (THF) (1230 pl) se le añadieron K2CO3 (408 mg, 2,95 mmol) y yoduro de sodio (73,7 mg, 0,492 mmol). Se calentó la mezcla de reacción resultante hasta 80°C. Después de 45 min, se enfrió el contenido de la reacción hasta temperatura ambiental y se repartió con 30 ml de EtOAc, 15 ml de NH4Cl acuoso saturado y 5 ml de agua. Se separaron las fases resultantes y se extrajo la fase acuosa con 3 x 10 ml de EtOAc. Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron para dar un aceite amarillo. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (columna de 24 g, el 0-80% de EtOAc:hexanos) proporcionó el compuesto del título como un aceite naranja (480 mg, 0,95 mmol, rendimiento del 96%). CL-EM m/z 508,4 (M+H)+, 0,73 min (tiempo de ret.).
Clorhidrato del ácido (R)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-((1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)propanoico
Figure imgf000104_0001
A una disolución de (R)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[2,3-fl[1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-((1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)propanoato de metilo (480 mg, 0,946 mmol) en metanol (9456 pl) se le añadió una disolución de NaOH acuoso 1 M (9456 pl 9,46 mmol). Se calentó la mezcla de reacción resultante hasta 100°C. Después de 1 h, se enfrió el contenido de la reacción hasta temperatura ambiental y se concentró. La purificación mediante HPLC de fase inversa (el 10-80% de CH3 CN el 0,1% de TFA:H2 O el 0,1% de TFA) y la concentración de las fracciones que contenían producto dieron un aceite incoloro. El tratamiento con 2 ml de HCl acuoso 6 N seguido por liofilización proporcionó la sal de clorhidrato del compuesto del título como un sólido blanco (499,7 mg, 0,94 mmol, rendimiento del 100%). CL-EM m/z494,4 (M+H)+, 0,66 min (tiempo de ret.). 1H-RMN (400 MHz, METANOL-d4) 8 ppm 1,05 (s, 3 H) 1,12 - 1,22 (m, 6 H) 1,73 - 1,93 (m, 2 H) 2,53 (s, 3 H) 3,79 - 3,86 (m, 2 H) 4,16 (s, 3 H) 4,36 - 4,46 (m, 1 H) 4,49 - 4,64 (m, 2 H) 4,65 - 4,69 (m, 2 H) 4,81 (s, 2 H) 4,89 - 4,94 (m, 1 H) 7,42 (s, 2 H) 7,66 - 7,69 (m, 1 H) 7,70 -7,74 (m, 1 H) 7,85 - 7,94 (m, 1 H) 8,10 - 8,22 (m, 1 H) 8,36 - 8,47 (m, 1 H).
Los compuestos de la Tabla 20 se prepararon mediante un método similar al descrito para la preparación de ácido (R)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[2,3-fl[1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-((1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)propanoico. Tal como aprecian los expertos en la técnica, estos ejemplos análogos pueden implicar variaciones en las condiciones de reacción generales.
Tabla 20
Figure imgf000104_0002
Ejemplo 110
Trifluoroacetato del ácido (R)-3-(3-(((R)-2-etil-7-metil-2,3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-((1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)propanoico
Figure imgf000105_0001
(R)-1-(((6-Cloro-3-fluoropiridin-2-il)metil)amino)butan-2-ol
Figure imgf000105_0002
A una disolución de 6-cloro-3-fluoropicolinaldehído (5 g, 31,3 mmol) en metanol (50 ml) se le añadió bajo una atmósfera de nitrógeno una mezcla de (R)-1-aminobutan-2-ol (3,35 g, 37,6 mmol) e hidróxido de sodio (10 ml, 31,3 mmol). Se agitó la mezcla de reacción resultante a temperatura ambiental durante 16 h. Tras esta duración, se enfrió el contenido de la reacción hasta 0°C y se añadió NaBHU (1,423 g, 37,6 mmol) en porciones iguales a lo largo de 5 min. Entonces se calentó la mezcla de reacción hasta temperatura ambiental y se agitó durante 2 h. T ras esta duración, se concentró la mezcla de reacción y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (el 0-50% de EtOAc:éter de petróleo) para dar el compuesto del título como un líquido incoloro (2 g, 6,5 mmol, rendimiento del 21%). CL-EM m/z 233,0 (M+H)+, 2,8 min (tiempo de ret.).
(R)-7-Cloro-2-etil-2,3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oxazepin-4(5H)-carboxilato de tere-butilo
Figure imgf000105_0003
A una disolución de (R)-1-(((6-cloro-3-fluoropiridin-2-il)metil)amino)butan-2-ol (2 g, 8,60 mmol) en dimetilsulfóxido (DMSO) (20 ml) bajo una atmósfera de N2 se le añadió terc-butóxido de potasio (1,447 g, 12,89 mmol) a temperatura ambiental. Entonces se calentó la mezcla de reacción resultante hasta 90°C y se agitó durante 2 h. Tras esta duración, se enfrió el contenido de la reacción hasta 0°C y se añadieron secuencialmente Boc-anhídrido (2,395 ml, 10,31 mmol) y TEA (1,438 ml, 10,31 mmol). Se calentó la mezcla de reacción resultante hasta temperatura ambiental y se agitó durante 2 h. Tras esta duración, se vertió el contenido de la reacción en agua helada (50 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). Se separó la fase orgánica, se secó sobre Na2SO4 y se concentró para obtener un aceite amarillo. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (el 0-15% de EtOAc:éter de petróleo) proporcionó el compuesto del título como un sólido amarillo (1,0 g, 2,88 mmol, rendimiento del 34%). CL-EM m/z 313,0 (M+H)+, 3,9 min (tiempo de ret.).
(R)-2-Etil-7-metil-2,3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oxazepin-4(5H)-carboxilato de tere-butilo
Figure imgf000105_0004
Se añadió 1,4-dioxano anhidro (9831 pl) a una mezcla de (R)-7-cloro-2-etil-2,3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oxazepin-4(5H)-carboxilato de tere-butilo (492 mg, 1,573 mmol), 2,4,6-trimetil-1,3,5,2,4,6-trioxatriborinano (592 mg, 4,72 mmol), PdCh(dppf) (57,5 mg, 0,079 mmol) y carbonato de potasio (652 mg, 4,72 mmol) bajo una atmósfera de argón. Se calentó la mezcla de reacción resultante en un reactor de microondas a 120°C durante 30 min. Tras esta duración, se filtró el contenido de la reacción. Se diluyó el filtrado con agua y se extrajo dos veces con EtOAc. Se separó la fase orgánica, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. Se purificó el material en bruto mediante cromatografía en gel de sílice (columna de 40 g, el 0-60% de EtOAc:hexanos) para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo (460 mg, 1,09 mmol, rendimiento del 70%). CL-e M m/z 293,1 (M+H)+, 0,71 min (tiempo de ret.). 1H-RMN (CLOROFORMO-d) 8 ppm 7,20 (d, 1H), 6,98 (d, 1H), 4,79 (d, 1H), 4,50 (m, 1H), 3,65-4,06 (m, 2H), 3,38 (s. a., 1H), 2,42-2,55 (s, 3H), 1,52-1,77 (m, 3H), 1,40 (s. a., 9H), 1,11 (t, 3H).
Clorhidrato de (R)-2-etil-7-metil-2,3,4,5-tetrahidropirido[2,3-f][1,4]oxazepina
Figure imgf000106_0001
Se añadió una disolución de HCl 4 N en 1,4-dioxano (4370 pl) a (R)-2-etil-7-metil-2,3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oxazepin-4(5H)-carboxilato de ferc-butilo (319,4 mg, 1,092 mmol) y se agitó a temperatura ambiental. Después de 1 h, se concentró el contenido de la reacción mediante calentamiento a 50°C bajo una corriente de nitrógeno durante 18 h, proporcionando el compuesto del título como un sólido blanco (281,7 mg, 1,23 mmol, rendimiento del 113%) con el que se continuó sin purificación adicional. CL-EM m/z 194,1 (M+H)+, 0,35 min (tiempo de ret.). 1H-RMN (400 MHz, METANOL-d4) 8 ppm 7,88 (d, 1H), 7,63 (d, 1H), 4,71 (d, 2H), 4,15-4,29 (m, 1H), 3,64-3,82 (m, 1H), 3,45-3,62 (m, 1H), 2,68 (s, 3H), 1,70-1,93 (m, 2H), 1,18 (m, 3H).
(R)-3-(3-(Hidroximetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-((1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)propanoato de metilo
Figure imgf000106_0002
A una disolución de 3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(prop-2-in-1-iloxi)propanoato de metilo (950 mg, 3,27 mmol) en ferc-butanol (13 ml) y agua (13 ml) se le añadieron azida de sodio (425 mg, 6,54 mmol), yoduro de cobre (I) (125 mg, 0,654 mmol), DIPEA (114 pl, 0,654 mmol) y yodometano (1018 pl, 16,36 mmol). Se calentó la mezcla de reacción resultante hasta 70°C. Después de 45 min, se enfrió el contenido de la reacción hasta temperatura ambiental y se repartió con 100 ml de EtOAc y 50 ml de NaHCO3 acuoso saturado. Se separaron las fases resultantes y se extrajo la fase acuosa con 3 x 15 ml de EtOAc. Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron para dar un aceite naranja oscuro. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (columna de 40 g, el 0-90% de EtOAc:hexanos) proporcionó un semisólido naranja (1,1 g, 3,3 mmol). Posteriormente se separó la mezcla racémica mediante SFC quiral (columna Chiralpak IG 20 x 250 mm, 5 u, codisolvente de EtOH al 25%) para proporcionar el compuesto del título como un semisólido naranja (445,5 mg, 1,3 mmol, rendimiento del 39%). CL-EM m/z 348,1 (M+H)+, 0,78 min (tiempo de ret.).
(R)-3-(3-(Clorometil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-((1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)propanoato de metilo
Figure imgf000106_0003
A una disolución de (R)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-((1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)propanoato de metilo (56,0 mg, 0,161 mmol) en diclorometano (DCM) (806 pl) se le añadió cloruro de tionilo (23,53 pl, 0,322 mmol), dando una disolución naranja transparente. Después de 10 min a temperatura ambiental, se concentró la mezcla de reacción para dar el compuesto del título como un aceite naranja, con el que se continuó sin purificación adicional.
(R)-3-(3-(((R)-2-Etil-7-metil-2,3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-((1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)propanoato de metilo
Figure imgf000107_0001
A una disolución de (R)-3-(3-(clorometil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-((1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)propanoato de metilo (59 mg, 0,161 mmol) y clorhidrato de (R)-2-etil-7-metil-2,3,4,5-tetrahidropirido[2,3-f][1,4]oxazepina (36,9 mg, 0,161 mmol) en acetonitrilo (605 pl) y tetrahidrofurano (THF) (202 pl) se le añadieron K2 CO3 (66,9 mg, 0,484 mmol) y yoduro de sodio (12,09 mg, 0,081 mmol). Se calentó la mezcla de reacción resultante hasta 80°C. Después de 45 min, se enfrió el contenido de la reacción hasta temperatura ambiental y se repartió con 10 ml de EtOAc, 10 ml de NH4Cl acuoso saturado y 5 ml agua. Se separaron las fases y se extrajo la fase acuosa con 3 x 10 ml de EtOAc. Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron para dar un aceite amarillo. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (columna de 12 g, el 0-80% de EtOAc:hexanos) proporcionó el compuesto del título como un aceite naranja (54,4 mg, 0,10 mmol, rendimiento del 65%). CL-EM m/z 522,3 (M+H)+, 0,79 min (tiempo de ret.).
Trifluoroacetato del ácido (R)-3-(3-(((R)-2-etil-7-metil-2,3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-((1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)propanoico
Figure imgf000107_0002
A una disolución de (R)-3-(3-(((R)-2-etil-7-metil-2,3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-((1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)propanoato de metilo (54,4 mg, 0,104 mmol) en metanol (1043 pl) se la añadió una disolución 1 M de NaOH acuoso (1043 pl 1,043 mmol). Se calentó la mezcla de reacción resultante hasta 100°C. Después de 45 min, se enfrió el contenido de la reacción hasta temperatura ambiental y se purificó directamente mediante HPLC de fase inversa (el 10-80% de CH3 CN el 0,1% de TFA:H2 O el 0,1% de TfA) para proporcionar la sal de ácido trifluoroacético del compuesto del título como un sólido blanco (51,4 mg, 0,08 mmol, rendimiento del 79%). CL-EM m/z 508,3 (M+H)+, 0,69 min (tiempo de ret.). 1H-RMN (400 MHz, METANOL-d4) 8 ppm 1,05 (s, 3 H) 1,12 - 1,20 (m, 6 H) 1,60 - 1,76 (m, 1 H) 1,77 - 1,88 (m, 1 H) 2,48 (d, J=5,77 Hz, 6 H) 3,62 - 3,70 (m, 2 H) 4,08 (s, 3 H) 4,11 - 4,17 (m, 1 H) 4,40-4,59 (m, 5 H) 4,62 - 4,71 (m, 1 H) 4,78 (s, 1 H) 7,38 (s, 3 H) 7,55 (s, 1 H) 7,57 - 7,63 (m, 1 H) 7,89 (s, 1 H).
1-(((3-Fluoropiridin-2-il)metil)amino)-3-metilbutan-2-ol
Figure imgf000107_0003
A una disolución de 3-fluorop¡col¡naldehido (18 g, 144 mmol) en metanol (200 ml) se le añadió 1-am¡no-3-met¡lbutan-2-ol (15,96 g, 155 mmol) y una disolución de hidróxido de sodio acuoso 1 M (28,8 ml, 28,8 mmol). Se agitó la mezcla de reacción resultante bajo una atmósfera de nitrógeno durante 16 h a temperatura ambiental. Tras esta duración, se añadió borohidruro de sodio (6,53 g, 173 mmol) en porciones iguales a lo largo de 15 min y se agitó la mezcla de reacción resultante a temperatura ambiental durante 4 h. Tras esta duración, se evaporó el disolvente de metanol y se diluyó la mezcla resultante con agua (100 ml) y se extrajo con el 10% de MeOH en DCM (3 x 150 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con cloruro de sodio acuoso saturado (1000 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (el 95% de EtOAc en éter de petróleo) proporcionó el compuesto del título como una goma amarilla (16 g, 44,1 mmol, rendimiento del 30,6%). CL-EM m/z 213,1 (M+H)+, 0,98 min (tiempo de ret.).
(R)-2-Isopropil-2,3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oxazepin-4(5H)-carboxilato de tere-butilo
Figure imgf000108_0001
A una disolución agitada de 1-(((3-fluoropiridin-2-il)metil)amino)-3-metilbutan-2-ol (16 g, 75 mmol) en dimetilsulfóxido (DMSO) (150 ml) se le añadió terc-butóxido de potasio (10,15 g, 90 mmol) en una porción a temperatura ambiental. Se calentó la mezcla de reacción resultante hasta 90°C y se agitó durante 2 h. Tras esta duración, se enfrió la mezcla de reacción de nuevo hasta temperatura ambiental y se añadieron secuencialmente trietilamina (11,44 g, 113 mmol) y dicarbonato de di-tere-butilo (19,74 g, 90 mmol). Entonces se permitió que la mezcla resultante se agitara durante 16 h a temperatura ambiental. Tras esta duración, se diluyó con agua con hielo (750 ml) y se extrajo con dietil éter (2 x 500 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con NaCl acuoso saturado (250 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar un aceite naranja espeso. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (el 10% de EtOAc en éter de petróleo) proporcionó 2-isopropil-2,3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oxazepin-4(5H)-carboxilato de tere-butilo racémico como una goma blanquecina (4,4 g, 14,3 mmol, rendimiento del 18,9%). La posterior cromatografía SFC quiral (columna Chiralpak IE (30 x 250 mm, 5 u), hexano:IPA 90:10) proporcionó el compuesto del título como un sólido blanco (2,1 g, 6,48 mmol). CL-EM m/z 293,1 (M+H)+, 2,86 min (tiempo de ret.).
Clorhidrato de (R)-2-isopropil-2,3,4,5-tetrahidropirido[2,3-f][1,4]oxazepina
Figure imgf000108_0002
A una disolución de (R)-2-isopropil-2,3-dihidropirido[2,3-fl[1,4]oxazepin-4(5H)-carboxilato de tere-butilo (2,1 g, 7,18 mmol) en 1,4-dioxano (20 ml) a 0°C se le añadió una disolución de ácido clorhídrico 4 M en 1,4-dioxano (8,98 ml, 35,9 mmol) gota a gota a lo largo de 5 min bajo una atmósfera de nitrógeno. Se agitó la mezcla de reacción resultante a temperatura ambiental durante 3 h. Tras esta duración, se concentró la mezcla de reacción a presión reducida. Se trituró el material en bruto resultante con dietil éter (20 ml), y se aisló el sólido resultante y se secó para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanquecino (1,8 g, 6,9 mmol, rendimiento del 96%). CL-EM m/z 193,2 (M+H)+, 1,99 min (tiempo de ret.).
3-(Bromometil)picolinonitrilo
Figure imgf000108_0003
A un matraz de fondo redondo de una sola boca de 500 ml equipado con un condensador de reflujo y una salida de nitrógeno se le añadieron 10,1 g (86 mmol) de 3-metilpicolinonitrilo, 200 ml de carbonato de dimetilo, 18,2 g (103 mmol) de W-bromosuccinimida y 2,1 g (8,5 mmol) de peróxido de benzoílo. Se calentó la mezcla de reacción resultante hasta 87°C y se agitó durante 5 h. Tras esta duración, se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiental y se filtró, y se enjuagó el sólido con Et2 O. Posteriormente se añadió DCM al filtrado y se filtró la mezcla resultante. Se concentraron las fases orgánicas combinadas y se purificó el semisólido resultante mediante cromatografía en gel de sílice (2 x columna de 330 g, el 5-35% de EtOAc/hexano) seguido por HPLC de fase inversa (columna Waters Xbridge Prep C18 10 |im OBD, 50 x 250 mm) para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo (6,3 g, 32,0 mmol, rendimiento del 37%). CL-EM m/z 196,8 (M+H)+, 0,60 min (tiempo de ret.).
2-((2-Cianopiridin-3-il)metil)butanoato de etilo
Figure imgf000109_0001
Un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 1000 ml equipado con un embudo de adición de 125 ml y una sonda de temperatura se lavó con nitrógeno y se secó usando una pistola de calor. Se añadieron LDA (2 M en THF/heptano/etilbenceno, 18,3 ml, 36,6 mmol) y 46 ml de THF seguido por enfriamiento con un baño de hielo seco/acetona. Se añadió butirato de etilo (3,5 g, 30,5 mmol) disuelto en 46 ml de THF a lo largo de 24 min por medio del embudo de adición mientras se mantenía la temperatura interna por debajo de -70,9°C. Se agitó la mezcla de reacción durante 45 min. Tras esta duración, se añadió 3-(bromometil)picolinonitrilo (6,0 g, 30,5 mmol) disuelto en 80 ml de THF al enolato a lo largo de 25 min mientras se mantenía la temperatura interna por debajo de -70,8°C. Se enjuagó el embudo de adición con 6 ml de THF. Después de 1 h, se extinguió la mezcla de reacción con 2,6 ml de AcOH en 11 ml de THF (la temperatura interna se mantuvo por debajo de -67,4°C) y luego se calentó hasta 0°C. Se añadió NH4Cl acuoso saturado (177 ml) (la temperatura se mantuvo por debajo de 8,4°C) seguido por EtOAc (177 ml). Se calentó la mezcla de reacción hasta temperatura ambiental y se añadió agua para disolver los sólidos presentes en la fase acuosa. Se separaron las fases y se lavó la fase acuosa con 70 ml de EtOAc. Se lavaron las fases orgánicas combinadas con NaCl acuoso saturado, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (columna de 330 g, el 5-70% de EtOAc/Hex) proporcionó el compuesto del título como un aceite amarillo pálido (5,0 g, 21,5 mmol, rendimiento del 70%). CL-EM m/z 233,1 (M+H)+, 0,88 min (tiempo de ret.).
2-((2-(Aminometil)piridin-3-il)metil)butan-1-ol
Figure imgf000109_0002
Un matraz de fondo redondo de 1 l equipado con un embudo de adición y una sonda de temperatura se secó mediante lavado con nitrógeno y calentamiento con una pistola de calor. Se añadieron THF (160 ml) y LAH (33 ml, 64,4 mmol, 2 M en THF) seguido por enfriamiento con un baño de hielo (ac.). Se disolvió 2-((2-cianopiridin-3-il)metil)butanoato de etilo (5,0 g, 21,5 mmol) en 160 ml de THF y se añadió por medio de un embudo de adición a lo largo de 49 min mientras se mantenía la temperatura interna por debajo de 5,2°C. Se calentó la mezcla de reacción marrón hasta temperatura ambiental y se agitó durante 90 min. Se enfrió la mezcla de reacción con un baño de hielo (ac.) y se extinguió lentamente con 11 ml de Na2SO4 acuoso saturado mientras se mantenía la temperatura interna por debajo de 15°C. Se calentó la mezcla de reacción amarilla resultante hasta temperatura ambiental y se filtró, y se lavó la fase acuosa con 3x EtOAc. Se concentró la fase orgánica para dar el compuesto del título como un aceite amarillo (3,96 g), que se usó sin purificación adicional. CL-EM m/z 195,2 (M+H)+, 0,28 min (tiempo de ret.).
((3-(2-(Hidroximetil)butil)piridin-2-il)metil)carbamato de tere-butilo
Figure imgf000109_0003
A un matraz de fondo redondo de 500 ml que contenía 3,96 g (20,4 mmol) de 2-((2-(aminometil)piridin-3-il)metil)butan-1 -ol se le añadieron 160 ml de DCM y 2,89 g (20,4 mmol) de BOC2 O. Tras agitar durante 4 h a temperatura ambiental, se concentró la mezcla de reacción y se purificó el aceite amarillo en bruto resultante usando cromatografía en gel de sílice (columna de 330 g, el 20-90% el EtOAc/Hex) para dar el compuesto del título como un aceite amarillo transparente (3,2 g, 11,0 mmol, rendimiento del 54%). CL-EM m/z 295,2 (M+H)+, 0,47 min (tiempo de ret.).
Metanosulfonato de 2-((2-(((tere-butoxicarbonil)amino)metil)piridin-3-il)metil)butilo
Figure imgf000110_0001
A un matraz de fondo redondo de (3) bocas de 500 ml equipado con una sonda de temperatura se le añadieron 3,24 g (11,0 mmol) de ((3-(2-(hidroximetil)butil)piridin-2-il)metil)carbamato de tere-butilo disuelto en 160 ml de DCM y 2,3 ml de (16,5 mmol) TEA. Se enfrió la mezcla de reacción con un baño de hielo (ac.) seguido por la adición de MsCl (1,1 ml, 14,3 mmol) a lo largo de 7 min. Se mantuvo la temperatura entre 3,8 y 6,9°C durante la adición de MsCl. Se calentó la mezcla de reacción resultante hasta temperatura ambiental y se agitó durante 1 h. Se concentró la mezcla de reacción a vacío (la temperatura del baño de agua se mantuvo por debajo de 26°C) y se purificó el material en bruto usando cromatografía en gel de sílice (columna de 330 g, el 30-90% de EtOAc/Hex) para proporcionar el compuesto del título como un aceite incoloro (4,05 g, 10,9 mmol, rendimiento del 99%). CL-EM m/z 373,2 (M+H)+, 0,58 min (tiempo de ret.).
(S)-6-Etil-5,6,7,9-tetrahidro-8H-pirido[2,3-c]azepin-8-carboxilato de íerc-butiio
Figure imgf000110_0002
A un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 250 ml equipado con una sonda de temperatura se le añadieron 2,5 g de KOtBu y 36 ml de DMF. Se enfrió la mezcla de reacción con un baño de hielo (ac.). Se añadió metanosulfonato de 2-((2-(((fere-butoxicarbonil)amino)metil)piridin-3-il)metil)butilo (4,05 g) en 46 ml de DMF gota a gota a lo largo de 20 min (temperatura interna: 2,1 - 5,8°C), seguido por un enjuague del matraz con 11 ml de DMF. Posteriormente se calentó la mezcla de reacción hasta temperatura ambiental. Después de 1 h, se transfirió la mezcla de reacción a un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 1 l equipado con una sonda de temperatura y luego se enfrió con un baño de hielo (ac.). Se añadieron lentamente agua (210 ml) y EtOAc (210 ml) mientras se mantenía la temperatura por debajo de 21°C. Entonces se calentó la mezcla de reacción hasta temperatura ambiental y se separaron las fases. Se extrajo la fase acuosa con 70 ml de EtOAc. Se lavaron las fases orgánicas combinadas con agua (70 ml), salmuera (159 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (columna de 330 g, el 10% - 90% de EtOAc/Hex) proporcionó 6-et¡l-5,6,7,9-tetrahidro-8H-p¡r¡do[2,3-c]azep¡n-8-carbox¡lato de tere-butilo racémico (3,0 g, 11 mmol, rendimiento del 100%). La SFC quiral (columna Chiralpak SI, 20 x 250 mm, 5 u) proporcionó el compuesto del título como un aceite amarillo pálido espeso (1,2 g, 4,4 mmol). CL-EM m/z 277,2 (M+H)+, 0,61 min (tiempo de ret.).
Clorhidrato de (S)-6-etil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[2,3-c]azepina
Figure imgf000110_0003
A una disolución de (S)-6-etil-5,6,7,9-tetrah¡dro-8H-p¡r¡do[2,3-c]azep¡n-8-carboxilato de tere-butilo (875 mg, 3,17 mmol) en dietil éter (10 ml), con una cantidad mínima de DCM para la solubilidad, se le añadió ácido clorhídrico (4 N en dioxano) (30 ml, 120 mmol) y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiental durante 2 h. Se diluyó la mezcla de reacción con Et2 O, se filtró el sólido, se lavó con Et2 O y se secó a vacío para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo claro (503,9 g, 2,4 mmol, rendimiento del 75%). CL-EM m/z 177,0 (M+H)+, 0,24 min (tiempo de ret.).
Los compuestos de la Tabla 21 se prepararon mediante un método similar al descrito para la preparación de ácido (R)-3-(3-(((R)-2-et¡l-7-met¡l-2,3-d¡h¡drop¡r¡do[2,3-f][1,4]oxazep¡n-4(5H)-¡l)met¡l)-4-met¡lfen¡l)-2,2-d¡met¡l-3-((1-met¡l-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)propanoico. Tal como aprecian los expertos en la técnica, estos ejemplos análogos pueden implicar variaciones en las condiciones de reacción generales.
Tabla 21
Figure imgf000111_0002
_________________
Ejemplo 113
Ácido (R)-3-((1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico, trifluoroacetato
Figure imgf000111_0001
3-(3-(Clorometil-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(prop-2-in-1-iloxi)propanoato de metilo
A una disolución de 3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(prop-2-yn-1-iloxi)-propanoato de metilo (556 mg, 1,915 mmol) en diclorometano (DCM) (9574 pl) se le añadió cloruro de tionilo (279 pl 3,83 mmol), dando una disolución naranja transparente. Después de 10 min a temperatura ambiental, se concentró el contenido de la reacción para dar un aceite naranja (630,7 mg), con el que se continuó sin purificación adicional. CL-EM m/z 331,0 (M+Na)+, 1,23 min (tiempo de ret.). 1H-RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 1,06 (s, 3 H) 1,19 (s, 3 H) 2,39 (s, 1 H) 2,45 (s, 3 H) 3,73 (s, 3 H) 3,86 (d, J=15,81 Hz, 1 H) 4,16 (d, J=15,81 Hz, 1 H) 4,63 (s, 2 H) 4,85 (s, 1 H) 7,19 (s, 1 H) 7,24 (s, 1 H) 7,29 (s, 1 H).
3-(3-(((R)-2-Etil-2,3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(prop-2-in-1-iloxi)propanoato de metilo
Figure imgf000112_0001
A una disolución de 3-(3-(clorometil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(prop-2-in-1-iloxi)propanoato de metilo (212,5 mg, 0,688 mmol) y clorhidrato de (R)-2-etil-2,3,4,5-tetrahidropirido[2,3-f][1,4]oxazepina (148 mg, 0,688 mmol) en acetonitrilo (2581 pl) y tetrahidrofurano (THF) (860 pl) se le añadieron K2 CO3 (285 mg, 2,064 mmol) y yoduro de sodio (51,6 mg, 0,344 mmol). Se calentó la mezcla de reacción resultante hasta 80°C. Después de 45 min, se enfrió el contenido de la reacción hasta temperatura ambiental y se repartió con 50 ml de EtOAc, 50 ml de NH4Cl acuoso saturado y 10 ml de agua. Se separaron las fases resultantes y se extrajo la fase acuosa con 3 x 10 ml de EtOAc. Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron para dar un aceite amarillo. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (columna de 24 g, el 0-50% de EtOAc:hexanos) proporcionó el compuesto del título como un aceite incoloro transparente y espeso (287,3 mg, 0,64 mmol, rendimiento del 93%). CL-EM m/z 451,2 (M+H)+, 0,87 min (tiempo de ret.). 1H-RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 0,98 - 1,09 (m, 6 H) 1,15 (d, J=4,77 Hz, 3 H) 1,39 - 1,50 (m, 1 H) 1,59 (s, 3 H) 1,62 - 1,74 (m, 1 H) 2,36 - 2,39 (m, 1 H) 2,78 - 2,97 (m, 2 H) 3,60 - 3,71 (m, 2 H) 3,72 (s, 3 H) 3,86 (s. a., 2 H) 4,04 - 4,10 (m, 1 H) 4,13 - 4,20 (m, 2 H) 4,83 (d, J=4,27 Hz, 1 H) 7,04 - 7,11 (m, 1 H) 7,12 - 7,20 (m, 3 H) 7,34 (d, J=7,78 Hz, 1 H) 8,24 (d, J=3,76 Hz, 1 H).
(R)-3-((1-Eil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido-[2,3-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo
Figure imgf000112_0002
A una disolución de 3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(prop-2-in-1-iloxi)propanoato de metilo en ferc-butanol (2349 pl) y agua (2349 pl) se le añadieron azida de sodio (79 mg, 1,212 mmol), yoduro de cobre (I) (23,09 mg, 0,121 mmol), DIPEA (21,17 pl 0,121 mmol) y yoduro de etilo (98 pl 1,212 mmol). Se calentó la mezcla de reacción resultante hasta 70°C. Después de 50 min, se enfrió el contenido de la reacción hasta temperatura ambiental y se repartió con 10 ml de EtOAc y 10 ml de NaHCO3 acuoso saturado. Se separaron las fases resultantes y se extrajo la fase acuosa con 3 x 5 ml de EtOAc. Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron para dar una aceite verde oscuro. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (columna de 24 g, el 0-90% de EtOAc:hexanos) proporcionó u n aceite amarillo pálido espeso (223,2 mg). Se separó la mezcla diastereomérica mediante HPLC de fase inversa quiral (columna Chiralpak AS 20 x 250 mm, 5 u, hepteno el 0,1% de isopropilamina:EtOH el 0,1% de isopropilamina (80:20)) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (76,1 mg, 0,15 mmol, rendimiento del 24%). CL-EM m/z 522,3 (M+H)+, 0,78 min (tiempo de ret.). 1H-RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 1,01 (d, J=15,31 Hz, 3 H) 1,03- 1,08 (m, 3 H) 1,12 (d, J=6,78 Hz, 3 H) 1,40 - 1,49 (m, 1 H) 1,55 (t, J=7,40 Hz, 3 H) 1,67 (d, J=7,03 Hz, 1 H) 2,35 (d, J=2,51 Hz, 3 H) 2,80 - 2,99 (m, 2 H) 3,60 - 3,67 (m, 4 H) 3,68 - 3,73 (m, 1 H) 3,80 - 3,90 (m, 1 H) 4,03 - 4,17 (m, 2 H) 4,39 (q, J=7,28 Hz, 3 H) 4,57 (d, J=12,55 Hz, 1 H) 4,71 (s, 1 H) 7,09 - 7,21 (m, 4 H) 7,34 (dt, J=7,91, 1,44 Hz, 1 H) 7,49 (s, 1 H) 8,18 - 8,28 (m, 1 H).
Ácido (R)-3-((1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico, trifluoroacetato
Figure imgf000113_0001
A una disolución de (R)-3-((1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido-[2,3-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (65,6 mg, 0,126 mmol) en metanol (1258 p.l) se le añadió una disolución de NaOH acuoso 1 M (1258 pl 1,258 mmol). Se calentó la mezcla de reacción resultante hasta 100°C. Después de 1 h, se enfrió el contenido de la reacción hasta temperatura ambiental y se purificó directamente mediante HPLC de fase inversa (el 10-80% de CH3 CN el 0,1% de TFA:H2 O el 0,1% de TFA) para dar la sal de ácido trifluoroacético del compuesto del título como un sólido blanco (62,2 mg, 0,10 mmol, rendimiento del 80%). CL-EM m/z 508,3 (M+H)+, 0,70 min (tiempo de ret.). 1H-RMN (400 MHz, METANOL-d4) 8 ppm 1,05 (s, 3 H) 1,12-1,20 (m, 6 H) 1,49 (t, J=7,28 Hz, 3 H) 1,67 - 1,78 (m, 1 H) 1,83 (s, 1 H) 2,48 (s, 3 H) 3,68-3,73 (m, 2 H) 4,12 - 4,24 (m, 1 H) 4,39 (q, J=7,45 Hz, 2 H) 4,44 - 4,53 (m, 2 H) 4,56 (s. a., 2 H) 4,72 (d, J=18,32 Hz, 2 H) 4,78 (s, 1 H) 7,37 (s, 2 H) 7,47 - 7,52 (m, 1 H) 7,56 (s, 1 H) 7,65 (d, J=8,03 Hz, 1 H) 7,92 (s, 1 H) 8,34 (d, J=4,52 Hz, 1 H).
Clorhidrato de (R)-2-etil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepina
Figure imgf000113_0002
Se preparó clorhidrato de (R)-2-etil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepina de la invención usando los compuestos descritos en el documento WO 2016/202253 en la página 146, publicado el 22 de diciembre de 2016.
Los compuestos de la Tabla 22 se prepararon mediante un método similar al descrito para la preparación de ácido (R)-3-((1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico. Tal como aprecian los expertos en la técnica, estos ejemplos análogos pueden implicar variaciones en las condiciones de reacción generales.
Tabla 22
Figure imgf000113_0003
Figure imgf000114_0001
Figure imgf000115_0002
Ejemplo 119
Ácido (R)-3-(3-(((S)-4-etil-1,1-dióxido-4,5-dihidrobenzo[f][1,2]tiazepin-2(3H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-((1 -metil-1 H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)propanoico
Figure imgf000115_0001
(R)-3-(3-(Clorometil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-((1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)propanoato de metilo
Figure imgf000116_0001
Se disolvió (R)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-((1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)propanoato de metilo (204 mg, 0,587 mmol) en diclorometano (DCM) (2936 pl) y a esta disolución se le añadió cloruro de tionilo (86 pl 1,174 mmol). T ras la adición, la disolución pasó de naranja transparente a amarillo claro transparente. Después de 10 minutos a temperatura ambiental, se lavó la reacción finalizada en un matraz de 100 ml, se evaporó, luego 3 x (se redisolvió en DCM, se evaporó) para dar el compuesto del título (198 mg, 0,541 mmol, rendimiento del 92%) como un sólido resinoso. CL-EM m/z 366,2 (M+H)+, 1,04 min (tiempo de ret.)
Ácido (R)-3-(3-(((S)-4-etil-1,1-dióxido-4,5-dihidrobenzo[f][1,2]tiazepin-2(3H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-((1 -metil-1 H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)propanoico
Figure imgf000116_0002
En un tubo de uW de 2 ml se colocaron 1, 1,-dióxido de (S)-4-etil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,2]tiazepina (18,47 mg, 0,082 mmol), (R)-3-(3-(clorometil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-((1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)propanoato de metilo (25 mg, 0,068 mmol) y acetonitrilo (550 pl), seguido por hidruro de sodio (5,47 mg, 0,137 mmol, al 60% en peso). Se calentó la reacción hasta 140°C durante un 1 minuto de tiempo de mantenimiento en un reactor de microondas. Para hidrolizar entonces el éster metílico, se añadió NaOH 1 M acuoso (683 pl, 0,683 mmol) y se calentó la reacción de nuevo hasta 140°C durante 1 minuto de tiempo de mantenimiento en un reactor de microondas. Se purificó la reacción con HPLC de fase inversa preparativa en condiciones ácidas (TFA al 0,1% v/v) para dar el compuesto del título (24,8 mg, rendimiento del 67,1%). CL-EM m/z 541,3 (M+H)+, 1,17 min (tiempo de ret.). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 = 7,89 (s, 1H), 7,87 - 7,82 (m, 1H), 7,63 - 7,57 (m, 1H), 7,55 - 7,50 (m, 1H), 7,50 - 7,44 (m, 1H), 7,26 - 7,22 (m, 1H), 7,22 - 7,12 (m, 2H), 4,68 - 4,63 (m, 1H), 4,38 - 4,19 (m, 3H), 4,01 (s, 3H), 3,78 - 3,53 (m, 2H), 3,38 - 3,21 (m, 1H), 2,94 (m, 2H), 2,27 (s, 3H), 1,92 - 1,79 (m, 1H), 1,26 - 1,11 (m, 2H), 0,99 - 0,91 (m, 3H), 0,90 - 0,80 (m, 6H).
Los compuestos de la Tabla 23 se prepararon mediante un método similar al descrito para la preparación de ácido (R)-3-(3-(((S)-4-Etil-1,1-dióxido-4,5-dihidrobenzo[f][1,2]tiazepin-2(3H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-((1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)propanoico. Tal como aprecian los expertos en la técnica, estos ejemplos análogos pueden implicar variaciones en las condiciones de reacción generales.
Tabla 23
Figure imgf000116_0003
Figure imgf000117_0001

Claims (13)

  1. REIVINDICACIONES
    Compuesto seleccionado de:
    ácido (3R)-((1-etil-1 H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-(((S)-4-metil-1, 1 -dióxido-4,5-dihidropirido[4,3-f][1,2]tiazepin-2(3H)-il)metil)fenil)propanoico;
    ácido (3R)-((1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-(((S)-4-metil-1,1-dióxido-4,5-dihidropirido[2,3-f][1,2]tiazepin-2(3H)-il)metil)fenil)propanoico;
    ácido (3S)-((1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-(((R)-4-metil-1,1-dióxido-4,5-dihidropirido[4,3-f][1,2]tiazepin-2(3H)-il)metil)fenil)propanoico;
    ácido (3S)-((1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-(((R)-4-metil-1,1-dióxido-4,5-dihidropirido[2,3-f][1,2]tiazepin-2(3H)-il)metil)fenil)propanoico;
    ácido (3S)-((1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-(((R)-4-metil-1,1-dióxido-4,5-dihidrobenzo[f][1,2]tiazepin-2(3H)-il)metil)fenil)propanoico;
    ácido (3R)-((1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-(((R)-4-metil-1,1-dióxido-4,5-dihidropirido[4,3-f][1,2]tiazepin-2(3H)-il)metil)fenil)propanoico;
    ácido (R)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-(((R)-4-metil-1,1-dióxido-4,5-dihidropirido[4,3-f][1,2]tiazepin-2(3H)-il)metil)fenil)-3-((1-propil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)propanoico;
    ácido (3R)-((1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-(((R)-4-metil-1,1-dióxido-4,5-dihidropirido[2,3-f][1,2]tiazepin-2(3H)-il)metil)fenil)propanoico;
    ácido (3S)-((1 -etil-1 H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-(((R)-4-etil-1, 1 -dióxido-4,5-dihidrobenzo[f][1,2]tiazepin-2(3H)-il)metil)fenil)propanoico;
    ácido (3R)-((1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-(((R)-4-metil-1,1-dióxido-4,5-dihidrobenzo[f][1,2]tiazepin-2(3H)-il)metil)fenil)propanoico;
    ácido (3S)-((1-(2-(2-metoxietoxi)etil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-(((R)-4-metil-1,1-dióxido-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)fenil)propanoico;
    ácido (3S)-((1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-(((S)-4-metil-1,1-dióxido-4,5-dihidropirido[2,3-f][1,2]tiazepin-2(3H)-il)metil)fenil)propanoico;
    ácido (3S)-((1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-(((R)-4-metil-1,1-dióxido-4,5-dihidropirido[4,3-f][1,2]tiazepin-2(3H)-il)metil)fenil)propanoico;
    ácido 3-(3-(((3-bromo-N-(piridin-2-ilmetil)fenil)sulfonamido)metil)-4-metilfenil)-3-((1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-2,2-dimetilpropanoico;
    ácido (3S)-((1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-(((S)-4-metil-1,1-dióxido-4,5-dihidrobenzo[f][1,2]tiazepin-2(3H)-il)metil)fenil)propanoico;
    ácido (3R)-(3-(((R)-8-fluoro-4-metil-1,1-dióxido-4,5-dihidrobenzo[f][1,2]tiazepin-2(3H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-((1-propil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)propanoico;
    ácido (3R)-(( 1 -etil-1 H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-(((R)-4-etil-1, 1 -dióxido-4,5-dihidrobenzo[f][1,2]tiazepin-2(3H)-il)metil)fenil)propanoico;
    ácido (R)-3-(3-((4,4-dimetil-1,1-dióxido-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-((1-propil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)propanoico;
    ácido (R)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-(((R)-4-metil-1,1-dióxido-8-(trifluorometil)-4,5-dihidrobenzo[f][1,2]tiazepin-2(3H)-il)metil)fenil)-3-((1-propil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)propanoico;
    ácido (R)-3-((1-(2-(2-metoxietoxi)etil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-(((R)-4-metil-1,1-dióxido-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)fenil)propanoico;
    ácido (3S)-((1 -etil-1 H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-(((S)-4-etil-1, 1 -dióxido-4,5-dihidrobenzo[f][1,2]tiazepin-2(3H)-il)metil)fenil)propanoico;
    ácido (R)-3-(3-(((R)-4-etil-1,1-dióxido-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)-3-((1 -etil-1 H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-2,2-dimetilpropanoico;
    ácido (R)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-(((S)-4-metil-1,1-dióxido-4,5-dihidropirido[4,3-f][1,2]tiazepin-2(3H)-il)metil)fenil)-3-((1-propil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)propanoico;
    ácido (3R)-((1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-(((S)-4-metil-1,1-dióxido-4,5-dihidrobenzo[f][1,2]tiazepin-2(3H)-il)metil)fenil)propanoico;
    ácido (3R)-(( 1 -etil-1 H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-(((S)-4-etil-1, 1 -dióxido-4,5-dihidrobenzo[f][1,2]tiazepin-2(3H)-il)metil)fenil)propanoico;
    ácido (R)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-(((S)-4-metil-1,1-dióxido-8-(trifluorometil)-4,5-dihidrobenzo[f][1,2]tiazepin-2(3H)-il)metil)fenil)-3-((1-propil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)propanoico;
    ácido (R)-3-(3-(((S)-8-fluoro-4-metil-1,1-dióxido-4,5-dihidrobenzo[f][1,2]tiazepin-2(3H)-il)metil)-4-metilfenil)-2.2- dimetil-3-((1-propil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)propanoico;
    ácido (R)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-(((S)-4-metil-1,1-dióxido-4,5-dihidrobenzo[f][1,2]tiazepin-2(3H)-il)metil)fenil)-3-((1-propil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)propanoico;
    ácido (R)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-(((S)-4-metil-1,1-dióxido-4,5-dihidropirido[2,3-f][1,2]tiazepin-2(3H)-il)metil)fenil)-3-((1-propil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)propanoico;
    ácido (R)-3-(3-(((R)-4-etil-1,1-dióxido-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-((1-propil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)propanoico;
    ácido (R)-3-((N-(5-(2-carboxi-1-((1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-2-metilpropil)-2-metilbencil)fenilsulfonamido)metil)benzoico;
    ácido (R)-3-(N-(5-(2-carboxi-2-metil-1-((1-propil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)propil)-2-metilbencil)-N-(3-carboxibencil)sulfamoil)benzoico;
    ácido (R)-3-(N-(5-(2-carboxi-1-((1-(2-metoxietil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-2-metilpropil)-2-metilbencil)-N-(piridin-2-ilmetil)sulfamoil)benzoico;
    ácido (R)-3-(N-bencil-N-(5-(2-carboxi-1-((1-(2-metoxietil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-2-metilpropil)-2-metilbencil)sulfamoil)benzoico;
    ácido 3-(N-bencil-N-(5-(2-carboxi-1-((1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-2-metilpropil)-2-metilbencil)sulfamoil)benzoico;
    ácido 3-(3-(((N-ciclohexil-3-metoxifenil)sulfonamido)metil)-4-metilfenil)-3-((1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-2.2- dimetilpropanoico;
    ácido 3-(3-(((N-ciclohexil-4-metoxifenil)sulfonamido)metil)-4-metilfenil)-3-((1-etil-1H-1 ,2,3-triazol-4-il)metoxi)-2.2- dimetilpropanoico;
    ácido 3-(3-((N-ciclohexilfenilsulfonamido)metil)-4-metilfenil)-3-((1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-2,2-dimetilpropanoico;
    ácido 3-(3-((N-bencilfenilsulfonamido)metil)-4-metilfenil)-3-((1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-2,2-dimetilpropanoico;
    ácido 3-((1-((1-carbamoilpiperidin-4-il)metil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-(((R)-4-metil-1,1-dióxido-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)fenil)propanoico;
    ácido 3-((1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-(((R)-4-metil-1,1-dióxido-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)fenil)propanoico;
    ácido Rel-(R)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-(((S)-4-metil-1,1-dióxido-4,5-dihidropirido[4,3-f][1,2]tiazepin-2(3H) il)metil)fenil)-3-((1-(oxetan-3-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)propanoico;
    ácido Rel-(S)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-(((S)-4-metil-1,1-dióxido-4,5-dihidropirido[4,3-f][1,2]tiazepin-2(3H)-il)metil)fenil)-3-((1-(oxetan-3-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)propanoico;
    ácido 2,2-dimetil-3-(4-metil-3-(((R)-4-metil-1,1-dióxido-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)fenil)-3-((1-(oxetan-3-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)propanoico;
    ácido 3-(3-(((R)-4-etil-1,1-dióxido-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-((1-(oxetan-3-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)propanoico;
    ácido 3-(3-(((R)-4-etil-1,1-dióxido-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)-3-((1-(2-metoxietil)-1 H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-2,2-dimetilpropanoico;
    ácido 3-(3-(((R)-4-etil-1,1-dióxido-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)-3-((1-(2-(2-metoxietoxi)etil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-2,2-dimetilpropanoico;
    ácido (R)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-((1-metil-1 H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)propanoico;
    ácido (R)-3-(3-(((R)-2-isopropil-2,3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-((1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)propanoico;
    ácido (R)-3-(3-(((R)-2-etil-7-metil-2,3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-((1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)propanoico;
    ácido (S)-metil-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-((1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)propanoico;
    ácido (S)-3-(3-(((R)-2-isopropil-2,3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-((1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)propanoico;
    ácido (R)-3-((1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico;
    ácido (S)-metil-3-((1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico;
    ácido (R)-metil-3-((1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-3-(3-(((S)-6-etil-6,7-dihidro-5H-pirido[2,3-c]azepin-8(9H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico;
    ácido (S)-metil-3-((1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-3-(3-(((S)-6-etil-6,7-dihidro-5H-pirido[2,3-c]azepin-8(9H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico;
    ácido (R)-metil-3-((1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico;
    ácido (S)-metil-3-((1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico;
    ácido (R)-3-(3-(((S)-4-etil-1,1-dióxido-4,5-dihidrobenzo[f][1,2]tiazepin-2(3H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-((1 -metil-1 H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)propanoico;
    ácido (R)-3-(3-(((R)-4-etil-1,1-dióxido-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-((1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)propanoico;
    ácido (R)-3-(3-(((R)-4-etil-1,1-dióxido-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-((1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)propanoico;
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
    Compuesto que es:
    ácido (R,rel-(3S,3'S))-3,3'-(((1,1'-(1,4-fenilenbis(metilen))bis(1H-1,2,3-triazol-4,1diil))bis(metilen))bis(oxi))bis(2,2-dimetil-3-(4-metil-3-(((R)-4-metil-1,1-dióxido-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)fenil)propanoico);
    ácido (R)-3,3'-(((1,1'-(1,3-fenilenbis(metilen))bis(1H-1,2,3-triazol-4,1-diil))bis(metilen))bis(oxi))bis(3-(3-(((R)-4-etil-1,1-dióxido-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico); ácido (R)-3,3'-(((1,1'-(1,4-fenilenbis(metilen))bis(1H-1,2,3-triazol-4,1-diil))bis(metilen))bis(oxi))bis(2,2-dimetil-3-(4-metil-3-(((R)-4-metil-1,1-dióxido-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)fenil)propanoico); ácido (R,rel-(3R,3'R))-3,3'-(((1,1'-(1,4-fenilenbis(metilen))bis(1H-1,2,3-triazol-4,1-diil))bis(metilen))bis(oxi))bis(2,2-dimetil-3-(4-metií-3-(((R)-4-metil-1,1-dióxido-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)fenil)propanoico);
    ácido (R,rel-3S,rel-3'S)-3,3'-(((1,1'-(oxibis(etano-2,1-diil))bis(1H-1,2,3-triazol-4,1-diil))bis(metilen))bis(oxi))bis(2,2-dimetil-3-(4-metil-3-(((R)-4-metil-1,1-dióxido-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)fenil)propanoico);
    ácido (R,rel-3R,rel-3'R)-3,3'-(((1,1'-(oxibis(etano-2,1-diil))bis(1H-1,
  2. 2,
  3. 3-triazol-4,1-diil))bis(metilen))bis(oxi))bis(2,2-dimetil-3-(4-metil-3-(((R)-4-metil-1,1-dióxido-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,
  4. 4,
  5. 5]oxatiazepin-2-il)metil)fenil)propanoico);
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
    Compuesto según la reivindicación 1 que es
    Figure imgf000121_0001
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
    Compuesto según la reivindicación 1 que es
    Figure imgf000121_0002
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
    Compuesto según la reivindicación 1 que es
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  6. 6. Composición farmacéutica que comprende un compuesto o una sal según una cualquiera de las reivindicaciones 1-5 y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
  7. 7. Compuesto o sal según una cualquiera de las reivindicaciones 1-5 para su uso en terapia.
  8. 8. Compuesto o sal según una cualquiera de las reivindicaciones 1-5 para su uso en el tratamiento de trastornos respiratorios y no respiratorios, incluyendo EPOC, asma, LPA, SDRA, fibrosis, asma crónica y asma aguda, enfermedad pulmonar secundaria a exposiciones ambientales, infección pulmonar aguda, infección pulmonar crónica, enfermedad de a1 antitripsina, fibrosis quística, enfermedades autoinmunitarias, nefropatía diabética, enfermedad renal crónica, lesión renal aguda inducida por septicemia, lesión renal aguda (LRA), enfermedad renal o malfuncionamiento observado durante el trasplante de riñón, hipertensión arterial pulmonar, aterosclerosis, hipertensión, insuficiencia cardíaca, síndrome coronario agudo, infarto de miocardio, reparación del miocardio, remodelación cardíaca, arritmias cardíacas, enfermedad de Parkinson (EP), enfermedad de Alzheimer (AD), ataxia de Friedreich (FA), esclerosis lateral amiotrófica (ALS), esclerosis múltiple (EM), enfermedad inflamatoria del intestino, cáncer de colon, DME neovascular (seca) y DME neovascular (húmeda), lesión ocular, distrofia corneal endotelial de Fuchs (DECF), uveítis u otras afecciones oculares inflamatorias, esteatohepatitis no alcohólica (EHNA), enfermedad hepática inducida por toxinas (por ejemplo, enfermedad hepática inducida por paracetamol), hepatitis viral, cirrosis, psoriasis, dermatitis/efectos tópicos de la radiación, inmunosupresión debida a exposición a radiación, preeclampsia y mal de las alturas.
  9. 9. Compuesto o sal para su uso según la reivindicación 8, en el que el compuesto se administra por vía oral.
  10. 10. Compuesto
    Figure imgf000122_0001
    sal para su uso según la reivindicación 8, en el que el compuesto se administra por vía intravenosa.
  11. 11. Compuesto o sal para su uso según la reivindicación 8, en el que el compuesto se administra por inhalación.
  12. 12. Compuesto o sal para su uso según la reivindicación 8, en el que la enfermedad es EPOC.
  13. 13. Compuesto o sal para su uso según la reivindicación 8, en el que la enfermedad es insuficiencia cardíaca.
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Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA3108534A1 (en) 2018-08-20 2020-02-27 Janssen Pharmaceutica Nv Inhibitors of keap1-nrf2 protein-protein interaction
CA3121952A1 (en) 2018-12-05 2020-06-11 Scohia Pharma, Inc. Macrocyclic compound and use thereof
MX2021014680A (es) 2019-05-31 2022-04-06 Ube Corp Derivado de benzotriazol.
WO2021002473A1 (ja) * 2019-07-03 2021-01-07 千寿製薬株式会社 Ｎｒｆ２活性化化合物
CN111574413B (zh) * 2020-06-08 2022-04-05 杭州尚合生物医药科技有限公司 一种2-氨甲基吡啶与dmf-dma作为胺源的磺酰脒的制备方法

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CY1308A (en) 1979-12-06 1985-12-06 Glaxo Group Ltd Device for dispensing medicaments
ATE23272T1 (de) 1981-07-08 1986-11-15 Draco Ab Pulverinhalator.
GB2169265B (en) 1982-10-08 1987-08-12 Glaxo Group Ltd Pack for medicament
US4778054A (en) 1982-10-08 1988-10-18 Glaxo Group Limited Pack for administering medicaments to patients
CH662277A5 (de) 1982-10-08 1987-09-30 Glaxo Group Ltd Medikamentenverabreichungsgeraet.
PH26882A (en) 1985-07-30 1992-11-16 Glaxo Group Ltd Devices for administering medicaments to patients
SK280967B6 (sk) 1990-03-02 2000-10-09 Glaxo Group Limited Inhalačný prístroj
GB9004781D0 (en) 1990-03-02 1990-04-25 Glaxo Group Ltd Device
US6536427B2 (en) 1990-03-02 2003-03-25 Glaxo Group Limited Inhalation device
GB9700226D0 (en) 1997-01-08 1997-02-26 Glaxo Group Ltd Inhalation device
GB0201677D0 (en) 2002-01-25 2002-03-13 Glaxo Group Ltd Medicament dispenser
GB0317374D0 (en) 2003-07-24 2003-08-27 Glaxo Group Ltd Medicament dispenser
CA2555347A1 (en) 2004-02-16 2005-09-01 Stephen Edward Augustyn Counter for use with a medicament dispenser
GB0418278D0 (en) 2004-08-16 2004-09-15 Glaxo Group Ltd Medicament dispenser
GB0515584D0 (en) 2005-07-28 2005-09-07 Glaxo Group Ltd Medicament dispenser
AR058289A1 (es) 2005-12-12 2008-01-30 Glaxo Group Ltd Colector para ser usado en dispensador de medicamento
CR20160272A (es) * 2013-12-18 2016-08-16 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd REGULADORES DE Nrf2
HRP20240666T1 (hr) 2015-06-15 2024-08-16 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Nrf2 regulatori
EP3359532A1 (en) 2015-10-06 2018-08-15 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Biaryl pyrazoles as nrf2 regulators

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