JP2020502152A - Ｎｒｆ２アクチベーターとしてのエーテル結合トリアゾール - Google Patents

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Abstract

本発明は、エーテル結合トリアゾール化合物、それらを製造する方法、それらを含有する医薬組成物およびＮＲＦ２アクチベーターとしてのそれらの使用に関する。特に、本発明は、式（Ｉ）の化合物、およびそれらの薬学上許容可能な塩に関する。

Description

本発明は、エーテル結合トリアゾール化合物、それらを製造する方法、それらを含有する医薬組成物およびＮＲＦ２アクチベーターとしてのそれらの使用に関する。
ＮＲＦ２（ＮＦ−Ｅ２関連因子２(NF-E2 related factor 2)）は、特徴的な塩基性ロイシンジッパーモチーフを含む転写因子のｃａｐ−ｎ−ｃｏｌｌａｒファミリーのメンバーである。基底条件下で、ＮＲＦ２レベルは、ＮＲＦ２と結合し、Ｃｕｌ３に基づくＥ３−ユビキチンリガーゼ複合体を介してそれをユビキチン化およびプロテアソーム分解の標的とするサイトゾルアクチン結合リプレッサー、ＫＥＡＰ１（Ｋｅｌｃｈ様ＥＣＨ会合タンパク質１(Kelch-like ECH associating protein 1)）によって厳格に制御される。酸化ストレスの状態では、ＤＪ１（ＰＡＲＫ７）が活性化され、ＮＲＦ２がＫＥＡＰ１と相互作用しないようにすることによってＮＲＦ２タンパク質を安定化する。また、ＫＥＡＰ上の反応性システインを修飾するとＫＥＡＰ１に立体配座変化が起こり、ＮＲＦ２結合が変化し、ＮＲＦ２の安定性が増す。従って、細胞内のＮＲＦ２レベルは通常の状態では常に維持されるが、この系はＮＲＦ２レベル、従って下流のＮＲＦ２活性を高めることによって環境ストレスに素早く応答するように設計されている。
進行中の酸化ストレスに直面した不適当に低いＮＲＦ２活性が、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の基礎にある病理機序であると思われる。Yamada, K., et al. BMC Pulmonary Medicine, 2016, 16: 27。これは、ＤＪ１などの正のアクチベーターの不適当な不足とＫｅａｐ１およびＢａｃｈ１などの負のアクチベーターの過剰な存在量を伴う、ＮＲＦ２アクチベーター間の平衡の変化の結果であり得る。よって、ＣＯＰＤ患者の肺におけるＮＲＦ２活性の回復は、このアンバランスの修復ならびに構造細胞（肺胞上皮細胞および内皮細胞を含む）のアポトーシスおよび炎症などの有害なプロセスの緩和をもたらすはずである。これらの効果の結果は、細胞保護作用の増強、肺構造の保護、およびＣＯＰＤ肺の構造的修復、従って疾病進行の緩徐化であろう。よって、ＮＲＦ２モジュレーターはＣＯＰＤ(Boutten, A., et al. 2011. Trends Mol. Med. 17:363-371)および喘息、急性肺障害（ＡＬＩ）(Cho, H.Y., and Kleeberger, S.R., 2015, Arch Toxicol. 89:1931-1957; Zhao, H. et al., 2017, Am J Physiol Lung Clee Mol Physiol 312:L155-L162, 初刊2016年11月18日; doi:10.1152/ajplung.00449.2016)、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）および肺線維症(Cho, H.Y., and Kleeberger, S.R. 2010. Toxicol. Appl. Pharmacol. 244:43-56)を含む他の呼吸器系疾患を処置し得る。
ＮＲＦ２アクチベーターの処置の可能性は、ＮＲＦ２経路が不適応とみられるＣＯＰＤ患者由来の肺マクロファージで例示される。これらの細胞は、対照患者由来の同様の細胞に比べて細菌貪食作用が障害され、ｉｎ ｖｉｔｒｏにおいてこの影響はＮＲＦ２アクチベーターの添加によって元に戻る。従って、上記の影響に加え、適切なＮＲＦ２活性の回復は肺感染症を軽減することによってＣＯＰＤ増悪を救済することもできる。
このことはＮＲＦ２アクチベーターであるスルフォラファンにより証明され、スルフォラファンは、ＣＯＰＤマクロファージおよび煙草煙に曝されたマウス由来の肺胞マクロファージによるMacrophage Receptor with Collagenous structure（ＭＡＲＣＯ）の発現を増強し、それにより、ｅｘ ｖｉｖｏおよびｉｎ ｖｉｖｏ両方において、これらの細胞細菌貪食作用（緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)、判別不能インフルエンザ菌(Haemophilus influenzae)）および細菌クリアランスを向上させる(Harvey, C. J., et al. 2011. Sci. Transl. Med. 3:78ra32)。
肺においてＮＲＦ２を標的化する処置の可能性は、ＣＯＰＤに限定されない。むしろ、ＮＲＦ２経路の標的化は、慢性喘息および急性喘息などの酸化ストレス成分を示す他のヒト肺および呼吸器系疾患、限定されるものではないが、オゾン、ディーゼル排気および職業性被爆、線維症、急性肺感染症（例えば、ウイルス性(Noah, T.L. et al. 2014. PLoS ONE 9(6): e98671)、細菌または真菌性）、慢性肺感染症、α１アンチトリプシン病、ＡＬＩ、ＡＲＤＳおよび嚢胞性線維症(CF, Chen, J. et al. 2008. PLoS One. 2008;3(10):e3367)を含む環境暴露続発性肺疾患の処置を提供する。
ＮＲＦ２経路を標的とする療法はまた、肺および呼吸器系以外の多くの潜在的使用を有する。ＮＲＦ２アクチベーターが有用であり得る疾患の多くは、自己免疫疾患（乾癬、ＩＢＤ、ＭＳ）であり、このことはＮＲＦ２アクチベーターが一般に自己免疫疾患に有用であり得ることを示唆する。
臨床においては、最も重篤なＣＫＤ病期の患者においてＮＲＦ２経路標的薬（バルドキソロンメチル）を用いた第ＩＩＩ相治験が終了しているが、この薬物は糖尿病性腎症／慢性腎疾患（ＣＫＤ）を有する糖尿病患者において有効性が示されている(Aleksunes, L.M., et al. 2010. J. Pharmacol. Exp. Ther. 335:2-12)。さらに、敗血症誘発性急性腎障害、他の急性腎障害（ＡＫＩ）(Shelton, L.M., et al. 2013. Kidney International. Jun 19. doi: 10.1038/ki.2013.248)、および腎移植の際に見られる腎疾患または機能不全においてこのような療法が有効であろうことを示唆する証拠もある。
心臓領域では、バルドキソロンメチルが、肺動脈性高血圧症を有する患者３０において現在試験下にあり、他の機構によってＮＲＦ２を標的とする薬物もこの疾患領域において有用であり得る。酸化ストレスは罹患心筋層において高まり、心機能を損なう反応性酸素種（ＲＯＳ）の蓄積[Circ (1987) 76(2); 458-468]および壊死およびアポトーシスの増加の直接的毒性作用[Circ Res (2000) 87(12); 1172-1179]による不整脈に対する感受性の増大[J of Mol & Cell Cardio (1991) 23(8); 899-918]をもたらす。圧負荷のマウスモデル（ＴＡＣ）において、ＮＲＦ２遺伝子およびタンパク質の発現は、初期の心臓適応性肥大の際には増大するが、収縮機能障害に関連する後期の不適応性心臓リモデリングでは低下する[Arterioscler Thromb Vasc Biol (2009) 29(11); 1843- 5 1850; PLOS ONE (2012) 7(9); e44899]。加えて、ＮＲＦ２の活性化は、圧負荷のマウスモデルにおける心筋酸化ストレスならびに心臓のアポトーシス、線維症、肥大、および機能不全を抑制することが知られている[Arterioscler Thromb Vasc Biol (2009) 29(11); J of Mol & Cell Cardio (2014) 72; 305-315; and 1843-1850; PLOS ONE (2012) 7(9); e44899]。ＮＲＦ２の活性化は、マウス１０において心臓Ｉ／Ｒ傷害から保護すること[Circ Res (2009) 105(4); 365-374; J of Mol & Cell Cardio (2010) 49(4); 576-586]およびラットにおいて心臓Ｉ／Ｒ傷害後の心筋の酸化傷害を軽減することも示されている。よって、他の機構によってＮＲＦ２を標的とする薬物は、限定されるものではないが、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、および心不全(Oxidative Medicine and Cellular Longevity Volume 2013 (2013), Article ID 104308, 10 pages)、急性冠動脈１５症候群、心筋梗塞、心筋修復、心臓リモデリング、心不整脈、駆出率が保たれた心不全、駆出率が低下した心不全および糖尿病性心筋症を含む様々な心血管疾患において有用であり得る。
また、ＮＲＦ２経路を活性化する薬物も、パーキンソン病（ＰＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）(Brain Res. 2012 Mar 29;1446:109-18. 2011.12.064. Epub 2012 Jan 12)および多発性硬化症（ＭＳ）を含むいくつかの神経変性疾患の処置に有用である可能性がある。複数のｉｎ ｖｉｖｏモデルが、ＮＲＦ２ ＫＯマウスはそれらの野生型対応物よりも神経毒性的影響に感受性が高いことを示している。ＮＲＦ２アクチベーターであるｔｅｒｔ−ブチルヒドロキノン（ｔＢＨＱ）によるラットの処置は、ラット脳虚血−再潅流モデルにおいて皮質傷害を軽減し、皮質グルタチオンレベルは、ＢＨＱの投与後に、ＮＲＦ２野生型マウスでは上昇していたが、ＫＯマウスでは上昇していなかった(Shih, A.Y., et al. 2005. J. Neurosci. 25: 10321-10335)。他の標的の中でもＮＲＦ２を活性化するテクフィドラ（商標）（フマル酸ジメチル）は、米国で再発寛解型多発性硬化症（ＭＳ）の処置のために承認されている。ＮＲＦ２の活性化はまた、酸化ストレスに対する感受性の増大およびＮＲＦ２活性化の障害が報告されている(Paupe V., et al, 2009. PLoS One; 4(1):e4253)フリードライヒ運動失調症の症例を処置する助けとなり得る。オマベロキソロン（ＲＴＡ−４０８）も、フリードライヒ運動失調症に関する臨床試験中である。
炎症性腸疾患（ＩＢＤ、クローン病および潰瘍性大腸炎）ならびに／または結腸癌のモデルにおいてＮＲＦ２経路の特異的保護の役割の前臨床証拠がある(Khor, T.O., et al 2008. Cancer Prev. Res. (Phila) 1:187-191)。
加齢黄斑変性（ＡＭＤ）は、５０歳を超える人の視力低下の一般的な原因である。煙草煙は非新生血管（萎縮型）ＡＭＤおよびおそらくはまた新生血管（滲出型）ＡＭＤの発症の主要なリスク因子である。ｉｎ ｖｉｔｒｏおよび前臨床系の所見は、眼損傷の前臨床モデルにおいて、ＮＲＦ２経路が網膜上皮細胞の抗酸化応答および炎症の調節に関与するという見解を裏づける(Schimel, et al. 2011. Am. J. Pathol. 178:2032-2043)。フックス角膜内皮変性症（ＦＥＣＤ）は、角膜内皮細胞アポトーシスを特徴とする進行性の失明性疾患である。これは加齢と低レベルのＮＲＦ２発現および／または機能に関連する増大した酸化ストレスの疾患である(Bitar, M.S., et al. 2012. Invest Ophthalmol. Vis. Sci. August 24, 2012 vol. 53 no. 9 5806-5813)。加えて、ＮＲＦ２アクチベーターは、ブドウ膜炎またはその他の炎症性眼病態(condtions)において有用であり得る。
非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）は、アルコールをほとんどまたは全く飲まない患者に起こる肝臓の脂肪蓄積、炎症、および損傷の疾患である。前臨床モデルにおいて、ＮＡＳＨの発症は、ＮＲＦ２を欠いたＫＯマウスにメチオニンおよびコリン欠乏食を摂らせた場合に著しく加速化される(Chowdhry S., et al. 2010. Free Rad. Biol. & Med. 48:357-371)。コリン欠乏Ｌ−アミノ酸欠乏食のラットにおけるＮＲＦ２アクチベーターであるオルチプラズおよびＮＫ−２５２の投与は、組織学的異常、特に、肝線維症の進行を有意に緩徐化した(Shimozono R. et al. 2012. Molecular Pharmacology. 84:62-70)。ＮＲＦ２調節に従い得る他の肝疾患としては、毒素誘発性肝疾患（例えば、アセトアミノフェン誘発性肝疾患）、ウイルス性肝炎、および肝硬変がある(Oxidative Medicine and Cellular Longevity Volume 2013 (2013), Article ID 763257, 9 page)。
また、最近の研究では、乾癬などの皮膚疾患におけるＲＯＳの役割が解明され始めている。乾癬患者における研究は、血清マロンジアルデヒドおよび酸化窒素最終産物の増加と赤血球スーパーオキシドジスムターゼ活性、カタラーゼ活性、ならびに各症例において疾患重症度指数と相関する総抗酸化状態の低下を示した(Dipali P.K., et al. Indian J Clin Biochem. 2010 October; 25(4): 388-392)。また、ＮＲＦ２アクチベーターは、皮膚炎／放射線の局所的影響(Schafer, M. et al. 2010. Genes & Devl. 24:1045-1058)および放射線被爆による免疫抑制(Kim, J.H. et al., J. Clin. Invest. 2014 Feb 3; 124(2):730-41)の処置にも有用であり得る。
また、ＮＲＦ２アクチベーターは、妊娠の２〜５％で発症し高血圧症および蛋白尿を伴う疾患である子癇前症において有益であり得ることを示唆するデータもある(Annals of Anatomy - Anatomischer Anzeiger Volume 196, Issue 5, September 2014, Pages 268-277)。
前臨床データは、急性高山病の動物および細胞モデルを用いた場合に、ＮＲＦ２活性化活性を有する化合物はＮＲＦ２活性を有さない化合物よりも高所誘発性の損傷の回復に良好であることを示している(Lisk C. et al, 2013, Free Radic Biol Med. Oct 2013; 63: 264-273)。
一つの側面において、本発明は、エーテル結合トリアゾール類似体、またはそれらの塩、特に、薬学上許容可能な塩、およびそれらを含有する医薬組成物を提供する。特に、本発明の化合物は、式（Ｉ）：
Figure 2020502152
 ［式中、
Ｂは、−Ｏ（ＣＨ２）−トリアゾリル、−Ｏ（ＣＨ２）ｍ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍ−オキサゾリル、−Ｏ（ＣＨ２）ｍ−オキサジアゾリルおよび−Ｏ（ＣＨ２）ｍ−イソキサゾリルであり、ここで、前記−Ｏ（ＣＨ２）−トリアゾリル、−Ｏ（ＣＨ２）ｍ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍ−オキサゾリル、−Ｏ（ＣＨ２）ｍ−オキサジアゾリルまたは−Ｏ（ＣＨ２）ｍ−イソキサゾリルのそれぞれは非置換であるか、または−Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−７シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、−（ＣＨ２）ｎ−フェニル−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−フェニル−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−７シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ３−７シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）アリール、−（ＣＨ２）ｎ−フェニル−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＯＲ４、ＣＮ、Ｃ１−６アルキルＮＲ４Ｒ５、Ｃ１−６アルキルＮＣ（Ｏ）Ｒ７、Ｃ１−６アルキルＮＣ（Ｏ）ＯＲ４およびハロから独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換され、かつ、前記部分−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、−（ＣＨ２）ｎ−フェニル−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−フェニル−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−７シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ３−７シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）アリール、−（ＣＨ２）ｎ−フェニル−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＯＲ４のそれぞれは非置換であるか、または−Ｃ１−４アルキル、−ＳＯ２Ｒ４、ハロ、−（ＣＨ２）ｎ、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ４、−（ＣＨ２）ｍＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７から独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基でさらに置換され；
Ｄは、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＣＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、５−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−２−イル、またはテトラゾリルであり；
Ｒ１は独立に、水素、−ＯＨ、−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキルＯＲ’、Ｆ、−Ｃ３−６スピロシクロアルキル、オキセタンであるか、または２個のＲ１基はそれらが結合している炭素と一緒になってシクロプロピル基を形成し；
Ｒ’は、水素、−Ｃ１−４アルキルまたは−ＮＨ２であり；
Ｒ２は、水素、−Ｃ１−４アルキル、−ＣＦ３、またはハロであり；
Ｒ３は、−（ＣＨ２）ｍであり；
Ｒ４は、水素または−Ｃ１−３アルキルであり；
あるいはＲ２が−Ｃ１−４アルキルであり、Ｒ３が−（ＣＨ２）ｍ−であり、かつ、ｍが２または３である場合、Ｒ２およびＲ３は一緒になって、それらが結合しているフェニル環と縮合したシクロアルキル環を形成し；
Ａは、テトラヒドロベンゾキサゼピニル、テトラヒドロ−ピリド−オキサゼピニル、ピペリジニル、テトラヒドロベンズアゼピニル、フェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、テトラヒドロピロロピラジニル、イミダゾピリジニル、ピリジル、ベンズイミダゾリル、テトラヒドロベンゾジアゼピニル、ピペリドピリミジニル、ジオキシドテトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロイミダゾジアゼピニル、ピロリジニル、オキサゼパンまたはモルホリニルであり；
テトラヒドロベンゾキサゼピニル、テトラヒドロ−ピリド−オキサゼピニル、ピペリジニル、テトラヒドロベンズアゼピニル、フェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、テトラヒドロピロロピラジニル、イミダゾピリジニル、ピリジル、ベンズイミダゾリル、テトラヒドロベンゾジアゼピニル、ピペリドピリミジニル、ジオキシドテトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロイミダゾジアゼピニル、ピロリジニル、オキサゼパンまたはモルホリニルのそれぞれは非置換であるか、または−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ３−６スピロシクロアルキル、ハロ、ＣＮ、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、およびＯＨから独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換され；
かつ、前記ピペリジニルはさらに非置換であるか、またはピラゾリル、−ＣＨ２ピラゾリル、およびオキサジアゾリルから独立に選択される置換基で置換され、これらのそれぞれは非置換であるか、または−Ｃ１−３アルキルで置換され、あるいは、Ａがピペリジニルである場合、それは非置換であるか、または−ＳＯ２Ｒで置換され、ここで、Ｒは、Ｃ１−３アルキル、フェニルまたはＣ３−７シクロアルキルであり；
かつ、前記オキサゼパンはさらに非置換であるか、または−Ｃ１−３アルキルおよび−Ｃ３−７シクロアルキルから独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換され；
かつ、前記モルホリニルはさらに非置換であるか、またはフェニルで置換され、このフェニルは非置換であるか、または独立にＣ１−３アルキルおよび−Ｏ−Ｃ１−３アルキルから選択される置換基で置換され；
かつ、前記ピロリジニルはさらに場合によりトリアゾリル基で置換されていてもよく、このトリアゾリル基は場合により−Ｃ１−３アルキルで置換されていてもよく；
かつ、前記イミダゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、およびテトラゾリル基はそれぞれさらに非置換であるか、または−ＣＨ２−Ｃ４−７シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ５−７ヘテロシクロアルキル、−ＣＨ２−アザビシクロヘプタニル、−ＣＨ２−オキセパン、および−ＣＨ２−アザビシクロヘキサニルから独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換され、かつ、−ＣＨ２−を含む−ＣＨ２−Ｃ４−７シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ５−７ヘテロシクロアルキル、−ＣＨ２−アザビシクロヘプタニル、−ＣＨ２−オキセパン、または−ＣＨ２−アザビシクロヘキサニルのそれぞれはさらに非置換であるか、または−Ｃ１−３アルキルおよびＦから独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換され；
あるいはＡは、
Figure 2020502152
 であり；
Ｒ５は独立に、水素またはＣ１−５アルキルであり；
Ｒ６は、水素または−Ｃ１−４アルキルであり；
Ｒ７は、水素、アリール、ヘテロアリール、Ｃ５−１０ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−４アルキルまたは−Ｃ３−７シクロアルキルであり；
Ｘは独立に、ＣＨまたはＮであり；
Ｙは独立に、ＣＨまたはＮであり；
Ｚは、Ｏ、ＣＨ２、ＮＲ５、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２であり；
ここで、Ａは、
Figure 2020502152
 であり、Ａは非置換であるか、またはハロ、−ＣＦ３、−Ｃ１−４アルキル、−ＣＮ、−ＯＭｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣＦ３、および−Ｃ１−４アルキルＮＲ６Ｒ８から独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で置換され；
Ｒ８は、水素、−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ４−８ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−５アルコキシ、−Ｃ１−３アルキル−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−ＮＨ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−Ｃ４−８ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−３アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、またはヘテロアリールであり、−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−５アルコキシ、−Ｃ１−３アルキル−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−ＮＨ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、またはヘテロアリールのそれぞれは非置換であるか、または−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−３アルキル、Ｆ、−ＣＮ、−ＣＨ−Ｆ２、−ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３、および−Ｃ３−７シクロアルキル、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール環から独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換され；
Ｒ９は、−フェニル、−Ｃ３−７シクロアルキル、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含有する−Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、−５〜１０員アリール環またはＯ、ＮおよびＳから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有する−５〜１０員ヘテロアリール環であり、ここで、−フェニル、−Ｃ３−７シクロアルキル、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含有する−Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、−５〜１０員アリール環またはＯ、ＮおよびＳから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有する−５〜１０員ヘテロアリール環のそれぞれは非置換であるか、または独立にハロ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＦ３、−Ｃ１−４アルキル、−ＣＮ、−ＯＭｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣＦ３、および−Ｃ１−４アルキルＮＲ６Ｒ８から選択される１もしくは２個の置換基で置換され；
Ｒ１０は、水素、ハロ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＦ３、−Ｃ１−４アルキル、−ＣＮ、−ＯＭｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣＦ３、および−Ｃ１−４アルキルＮＲ６Ｒ８から独立に選択され；
ｍは、１、２、３または４であり；かつ
ｎは、０、１、２または３である］
の化合物またはその薬学上許容可能な塩を含む。
第二の側面において、本発明は、ＮＲＦ２アクチベーターとしての式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
よって、本発明はまた、ＮＲＦ２を調節する方法であって、細胞を式（Ｉ）の化合物、またはその塩、特に、薬学上許容可能な塩と接触させることを含んでなる方法を対象とする。
別の側面では、本発明は、ＮＲＦ２のアンバランスに関連する病態を治療および予防するための式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
一つの側面において、本発明は、式（Ｉ）の本発明の化合物、またはその塩、特に薬学上許容可能な塩と薬学上許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物を提供する。特に、本発明は、ＮＲＦ２により調節される疾患または障害の処置のための医薬組成物を対象とし、前記阻害剤は、式（Ｉ）の化合物、またはその塩、特に、薬学上許容可能な塩と薬学上許容可能な賦形剤とを含んでなる。
さらなる側面において、本発明は、ＣＯＰＤ、喘息、ＡＬＩ、ＡＲＤＳ、線維症、慢性喘息および急性喘息、環境暴露続発性肺疾患、急性肺感染症、慢性肺感染症、α１アンチトリプシン病、嚢胞性線維症、自己免疫疾患、糖尿病性腎症、慢性腎疾患、敗血症誘発性急性腎障害、急性腎障害（ＡＫＩ）、腎移植の際に見られる腎疾患または機能不全、肺動脈性高血圧症、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、心不全、急性冠動脈症候群、心筋梗塞、心筋修復、心臓リモデリング、心不整脈、パーキンソン病（ＰＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、フリードライヒ運動失調症（ＦＡ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、多発性硬化症（ＭＳ）、炎症性腸疾患、結腸癌、新生血管（萎縮型）ＡＭＤおよび新生血管（滲出型）ＡＭＤ、眼損傷、フックス角膜内皮変性症（ＦＥＣＤ）、ブドウ膜炎または他の炎症性眼病態(condtions)、非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）、毒素誘発性肝疾患（例えば、アセトアミノフェン誘発性肝疾患）、ウイルス性肝炎、硬変、乾癬、皮膚炎／放射線の局所的影響、放射線被爆による免疫抑制、子癇前症、および高所病を含む呼吸器系または非呼吸器系障害を処置する方法であって、それを必要とするヒトに式（Ｉ）の化合物を投与することを含んでなる方法を提供する。
一つの側面において、本発明は、ＣＯＰＤを処置する方法であって、それを必要とするヒトに、式（Ｉ）の化合物、またはその塩、特に、薬学上許容可能な塩を投与することを含んでなる方法に関する。
一つの側面において、本発明は、心不全を処置する方法であって、それを必要とするヒトに、式（Ｉ）の化合物、またはその塩、特に、薬学上許容可能な塩を投与することを含んでなる方法に関する。
さらに別の側面では、本発明は、ＣＯＰＤ、喘息、ＡＬＩ、ＡＲＤＳ、線維症、慢性喘息および急性喘息、環境暴露続発性肺疾患、急性肺感染症、慢性肺感染症、α１アンチトリプシン病、嚢胞性線維症、自己免疫疾患、糖尿病性腎症、慢性腎疾患、敗血症誘発性急性腎障害、急性腎障害（ＡＫＩ）、腎移植の際に見られる腎疾患または機能不全、肺動脈性高血圧症、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、心不全、急性冠動脈症候群、心筋梗塞、心筋修復、心臓リモデリング、心不整脈、パーキンソン病（ＰＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、フリードライヒ運動失調症（ＦＡ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、多発性硬化症（ＭＳ）、炎症性腸疾患、結腸癌、新生血管（萎縮型）ＡＭＤおよび新生血管（滲出型）ＡＭＤ、眼損傷、フックス角膜内皮変性症（ＦＥＣＤ）、ブドウ膜炎または他の炎症性眼病態(condtions)、非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）、毒素誘発性肝疾患（例えば、アセトアミノフェン誘発性肝疾患）、ウイルス性肝炎、硬変、乾癬、皮膚炎／放射線の局所的影響、放射線被爆による免疫抑制、子癇前症、および高所病を含む呼吸器系または非呼吸器系障害の処置のための、式（Ｉ）の化合物、またはその塩、特に、薬学上許容可能な塩の使用を提供する。
一つの側面において、本発明は、ＣＯＰＤの処置のための式（Ｉ）の化合物、またはその塩、特に、薬学上許容可能な塩の使用に関する。
一つの側面において、本発明は、心不全の処置のための式（Ｉ）の化合物、またはその塩、特に、薬学上許容可能な塩の使用に関する。
さらなる側面において、本発明は、ＣＯＰＤ、喘息、ＡＬＩ、ＡＲＤＳ、線維症、慢性喘息および急性喘息、環境暴露続発性肺疾患、急性肺感染症、慢性肺感染症、α１アンチトリプシン病、嚢胞性線維症、自己免疫疾患、糖尿病性腎症、慢性腎疾患、敗血症誘発性急性腎障害、急性腎障害（ＡＫＩ）、腎移植の際に見られる腎疾患または機能不全、肺動脈性高血圧症、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、心不全、急性冠動脈症候群、心筋梗塞、心筋修復、心臓リモデリング、心不整脈、パーキンソン病（ＰＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、フリードライヒ運動失調症（ＦＡ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、多発性硬化症（ＭＳ）、炎症性腸疾患、結腸癌、新生血管（萎縮型）ＡＭＤおよび新生血管（滲出型）ＡＭＤ、眼損傷、フックス角膜内皮変性症（ＦＥＣＤ）、ブドウ膜炎または他の炎症性眼病態(condtions)、非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）、毒素誘発性肝疾患（例えば、アセトアミノフェン誘発性肝疾患）、ウイルス性肝炎、硬変、乾癬、皮膚炎／放射線の局所的影響、放射線被爆による免疫抑制、子癇前症、および高所病を含む呼吸器系または非呼吸器系障害の処置において使用するための薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物、またはその塩、特に、薬学上許容可能な塩の使用に関する。
一つの側面において、本発明は、ＣＯＰＤの処置のための薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物、またはその塩、特に、薬学上許容可能な塩の使用に関する。
一つの側面において、本発明は、心不全の処置のための薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物、またはその塩、特に、薬学上許容可能な塩の使用に関する。
さらなる側面において、本発明は、医学的療法において使用するための式（Ｉ）の化合物、またはその塩、特に、薬学上許容可能な塩に関する。本発明は、療法において使用するための、具体的には、ＣＯＰＤ、喘息、ＡＬＩ、ＡＲＤＳ、線維症、慢性喘息および急性喘息、環境暴露続発性肺疾患、急性肺感染症、慢性肺感染症、α１アンチトリプシン病、嚢胞性線維症、自己免疫疾患、糖尿病性腎症、慢性腎疾患、敗血症誘発性急性腎障害、急性腎障害（ＡＫＩ）、腎移植の際に見られる腎疾患または機能不全、肺動脈性高血圧症、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、心不全、急性冠動脈症候群、心筋梗塞、心筋修復、心臓リモデリング、心不整脈、パーキンソン病（ＰＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、フリードライヒ運動失調症（ＦＡ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、多発性硬化症（ＭＳ）、炎症性腸疾患、結腸癌、新生血管（萎縮型）ＡＭＤおよび新生血管（滲出型）ＡＭＤ、眼損傷、フックス角膜内皮変性症（ＦＥＣＤ）、ブドウ膜炎または他の炎症性眼病態(condtions)、非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）、毒素誘発性肝疾患（例えば、アセトアミノフェン誘発性肝疾患）、ウイルス性肝炎、硬変、乾癬、皮膚炎／放射線の局所的影響、放射線被爆による免疫抑制、子癇前症、および高所病を含む呼吸器系または非呼吸器系障害の処置において使用するための、式（Ｉ）の化合物、またはその塩、特に、薬学上許容可能な塩に関する。
一つの側面において、本発明は、ＣＯＰＤの処置において使用するための、式（Ｉ）の化合物、またはその塩、特に、薬学上許容可能な塩に関する。
一つの側面において、本発明は、心不全の処置において使用するための、式（Ｉ）の化合物、またはその塩、特に、薬学上許容可能な塩に関する。
本発明の他の側面および利点を、以下のその実施形態の詳細な説明でさらに説明する。
発明の詳細な説明
本発明は、式（Ｉ）：
Figure 2020502152
 ［式中、
Ｂは、−Ｏ（ＣＨ２）−トリアゾリル、−Ｏ（ＣＨ２）ｍ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍ−オキサゾリル、−Ｏ（ＣＨ２）ｍ−オキサジアゾリルおよび−Ｏ（ＣＨ２）ｍ−イソキサゾリルであり、ここで、前記−Ｏ（ＣＨ２）−トリアゾリル、−Ｏ（ＣＨ２）ｍ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍ−オキサゾリル、−Ｏ（ＣＨ２）ｍ−オキサジアゾリルまたは−Ｏ（ＣＨ２）ｍ−イソキサゾリルのそれぞれは非置換であるか、または−Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−７シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、−（ＣＨ２）ｎ−フェニル−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−フェニル−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−７シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ３−７シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）アリール、−（ＣＨ２）ｎ−フェニル−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＯＲ４、ＣＮ、Ｃ１−６アルキルＮＲ４Ｒ５、Ｃ１−６アルキルＮＣ（Ｏ）Ｒ７、Ｃ１−６アルキルＮＣ（Ｏ）ＯＲ４およびハロから独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換され、かつ、前記部分−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、−（ＣＨ２）ｎ−フェニル−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−フェニル−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−７シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ３−７シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）アリール、−（ＣＨ２）ｎ−フェニル−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＯＲ４のそれぞれは非置換であるか、または−Ｃ１−４アルキル、−ＳＯ２Ｒ４、ハロ、−（ＣＨ２）ｎ、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ４、−（ＣＨ２）ｍＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７から独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基でさらに置換され；
Ｄは、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＣＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、５−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−２−イル、またはテトラゾリルであり；
Ｒ１は独立に、水素、−ＯＨ、−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキルＯＲ’、Ｆ、−Ｃ３−６スピロシクロアルキル、オキセタンであるか、または２個のＲ１基はそれらが結合している炭素と一緒になってシクロプロピル基を形成し；
Ｒ’は、水素、−Ｃ１−４アルキルまたは−ＮＨ２であり；
Ｒ２は、水素、−Ｃ１−４アルキル、−ＣＦ３、またはハロであり；
Ｒ３は、−（ＣＨ２）ｍであり；
Ｒ４は、水素または−Ｃ１−３アルキルであり；
あるいはＲ２が−Ｃ１−４アルキルであり、Ｒ３が−（ＣＨ２）ｍ−であり、かつ、ｍが２または３である場合、Ｒ２およびＲ３は一緒になって、それらが結合しているフェニル環と縮合したシクロアルキル環を形成し；
Ａは、テトラヒドロベンゾキサゼピニル、テトラヒドロ−ピリド−オキサゼピニル、ピペリジニル、テトラヒドロベンズアゼピニル、フェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、テトラヒドロピロロピラジニル、イミダゾピリジニル、ピリジル、ベンズイミダゾリル、テトラヒドロベンゾジアゼピニル、ピペリドピリミジニル、ジオキシドテトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロイミダゾジアゼピニル、ピロリジニル、オキサゼパンまたはモルホリニルであり；
テトラヒドロベンゾキサゼピニル、テトラヒドロ−ピリド−オキサゼピニル、ピペリジニル、テトラヒドロベンズアゼピニル、フェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、テトラヒドロピロロピラジニル、イミダゾピリジニル、ピリジル、ベンズイミダゾリル、テトラヒドロベンゾジアゼピニル、ピペリドピリミジニル、ジオキシドテトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロイミダゾジアゼピニル、ピロリジニル、オキサゼパンまたはモルホリニルのそれぞれは非置換であるか、または−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ３−６スピロシクロアルキル、ハロ、ＣＮ、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、およびＯＨから独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換され；
かつ、前記ピペリジニルはさらに非置換であるか、またはピラゾリル、−ＣＨ２ピラゾリル、およびオキサジアゾリルから独立に選択される置換基で置換され、これらのそれぞれは非置換であるか、または−Ｃ１−３アルキルで置換され、あるいは、Ａがピペリジニルである場合、それは非置換であるか、または−ＳＯ２Ｒで置換され、ここで、Ｒは、Ｃ１−３アルキル、フェニルまたはＣ３−７シクロアルキルであり；
かつ、前記オキサゼパンはさらに非置換であるか、または−Ｃ１−３アルキルおよび−Ｃ３−７シクロアルキルから独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換され；
かつ、前記モルホリニルはさらに非置換であるか、またはフェニルで置換され、このフェニルは非置換であるか、または独立にＣ１−３アルキルおよび−Ｏ−Ｃ１−３アルキルから選択される置換基で置換され；
かつ、前記ピロリジニルはさらに場合によりトリアゾリル基で置換されていてもよく、このトリアゾリル基は場合により−Ｃ１−３アルキルで置換されていてもよく；
かつ、前記イミダゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、およびテトラゾリル基はそれぞれさらに非置換であるか、または−ＣＨ２−Ｃ４−７シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ５−７ヘテロシクロアルキル、−ＣＨ２−アザビシクロヘプタニル、−ＣＨ２−オキセパン、および−ＣＨ２−アザビシクロヘキサニルから独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換され、かつ、−ＣＨ２−を含む−ＣＨ２−Ｃ４−７シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ５−７ヘテロシクロアルキル、−ＣＨ２−アザビシクロヘプタニル、−ＣＨ２−オキセパン、または−ＣＨ２−アザビシクロヘキサニルのそれぞれはさらに非置換であるか、または−Ｃ１−３アルキルおよびＦから独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換され；
あるいはＡは、
Figure 2020502152
 であり；
Ｒ５は独立に、水素またはＣ１−５アルキルであり；
Ｒ６は、水素または−Ｃ１−４アルキルであり；
Ｒ７は、水素、アリール、ヘテロアリール、Ｃ５−１０ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−４アルキルまたは−Ｃ３−７シクロアルキルであり；
Ｘは独立に、ＣＨまたはＮであり；
Ｙは独立に、ＣＨまたはＮであり；
Ｚは、Ｏ、ＣＨ２、ＮＲ５、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２であり；
ここで、Ａは、
Figure 2020502152
 であり、Ａは非置換であるか、またはハロ、−ＣＦ３、−Ｃ１−４アルキル、−ＣＮ、−ＯＭｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣＦ３、および−Ｃ１−４アルキルＮＲ６Ｒ８から独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で置換され；
Ｒ８は、水素、−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ４−８ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−５アルコキシ、−Ｃ１−３アルキル−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−ＮＨ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−Ｃ４−８ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−３アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、またはヘテロアリールであり、−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−５アルコキシ、−Ｃ１−３アルキル−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−ＮＨ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、またはヘテロアリールのそれぞれは非置換であるか、または−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−３アルキル、Ｆ、−ＣＮ、−ＣＨ−Ｆ２、−ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３、および−Ｃ３−７シクロアルキル、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール環から独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換され；
Ｒ９は、−フェニル、−Ｃ３−７シクロアルキル、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含有する−Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、−５〜１０員アリール環またはＯ、ＮおよびＳから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有する−５〜１０員ヘテロアリール環であり、ここで、−フェニル、−Ｃ３−７シクロアルキル、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含有する−Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、−５〜１０員アリール環またはＯ、ＮおよびＳから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有する−５〜１０員ヘテロアリール環のそれぞれは非置換であるか、または独立にハロ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＦ３、−Ｃ１−４アルキル、−ＣＮ、−ＯＭｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣＦ３、および−Ｃ１−４アルキルＮＲ６Ｒ８から選択される１もしくは２個の置換基で置換され；
Ｒ１０は、水素、ハロ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＦ３、−Ｃ１−４アルキル、−ＣＮ、−ＯＭｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣＦ３、および−Ｃ１−４アルキルＮＲ６Ｒ８から独立に選択され；
ｍは、１、２、３または４であり；かつ
ｎは、０、１、２または３である］
の化合物またはその薬学上許容可能な塩を提供する。
「アルキル」は、指定数の炭素員原子を有する一価飽和炭化水素鎖を意味する。例えば、Ｃ１−４アルキルは、１〜４個の炭素員原子を有するアルキル基を指す。アルキル基は直鎖または分岐であり得る。代表的な分岐アルキル基は、１、２、または３個の分岐を有する。アルキルとしては、メチル、エチル、プロピル、（ｎ−プロピルおよびイソプロピル）、ブチル（ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、およびｔ−ブチル）、ペンチル（ｎ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、イソ−ペンチル）、およびヘキシル（ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、ｔｅｒ−ヘキシル）を含む。
「シクロアルキル」は、指定数の炭素員原子を有する一価飽和または不飽和炭化水素環を指す。例えば、Ｃ３−７シクロアルキルは、それ以外の制限がない限り、３〜７個の炭素員原子を有するシクロアルキル基を指す。不飽和シクロアルキル基は、環内に１以上の炭素−炭素二重結合を有する。シクロアルキル基は芳香族でない。シクロアルキルとしては、シクロプロピル、シクロプロペニル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、およびシクロヘキセニルを含む。
「Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル」は、窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子、一般に１または２個のヘテロ原子を含有する、それ以外の制限がない限り、３〜８員環を指す。例としては、アゼチジン、チエタン、チエタン１−オキシド、チエタン１，１−ジオキシド、テトラヒドロフラン、ピロリジン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン１−オキシド、テトラヒドロチオフェン１，２−ジオキシド、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン１−オキシド、チオモルホリン１，１−ジオキシド、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピラン、テトラヒドロチオピラン１−オキシド、テトラヒドロチオピラン１−１ジオキシド、ピペリジン−２−オン、アゼパン−２−オン、ピロリジン−２−オン、アゼパン、オキセパン、オキサゼパン、チエパン、チエパン１−オキシド、チエパン１，１−ジオキシド、およびチアゼパンである。
複素環式基は、環員として少なくとも２個の異なる元素の原子を有する環式基であり、この環式基は、飽和、部分的不飽和（非芳香族）または完全不飽和（芳香族）であり得る。用語「複素環式」または「ヘテロシクリル」は、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリール基を含む。複素環式、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルという用語は、環窒素ヘテロ原子が場合により酸化されていてよい（例えば、Ｎオキシドを含有するヘテロアリール基、例えば、オキソ−ピリジル（ピリジルＮオキシド）およびオキソ−オキサジアゾリル（オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾリル）または環硫黄ヘテロ原子が場合により酸化されていてよい（例えば、スルホンまたはスルホキシド部分を含有するヘテロシクロアルキル基、例えば、テトラヒドロチエニル１オキシド（テトラヒドロチエニルスルホキシド、テトラヒドロチオフェニルスルホキシド）およびテトラヒドロチエニル１，１ジオキシド（テトラヒドロチエニルスルホン））安定な基を包含することが意図されると理解されるべきである。
「アリール」は、６〜１０員炭素環原子を含み、かつ、少なくとも１つの芳香環を有する芳香族、単環式または二環式炭化水素基を含んでなる基または部分を指す。「アリール」基の例は、フェニル、ナフチル、インデニル、およびジヒドロインデニル（インダニル）である。一般に、本発明の化合物では、アリールはフェニルである。
「ヘテロアリール」は、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０個の環原子を含有する芳香族単環式または二環式ラジカルを含んでなる基または部分を表す。この用語はまた、アリール環部分とヘテロシクロアルキル環部分の縮合体またはヘテロアリール環部分とシクロアルキル環部分の縮合体を含有する二環式複素環式アリール基も包含する。
本明細書で使用する場合、用語「ハロゲン」および「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素、ならびにそれぞれフルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを含む。
基に関して「置換された」とは、その基内の員原子と結合した１以上の水素原子が定義された置換基の群から選択される置換基で置換されていることを示す。用語「置換された」は、そのような置換が置換された原子および置換基の許容される価数に従う、ならびにその置換の結果安定な化合物（すなわち、転位、環化、または脱離によるなどの変換を自発的に受けないもの、および反応混合物からの単離に耐えるに十分ロバストであるもの）が生じるという暗黙の規定を含むと理解されるべきである。基が１以上の置換基を含み得ると記載される場合、その基内の１以上（必要に応じて）の員原子が置換されてよい。加えて、その基内の単一の員原子は、そのような置換がその原子の許容される価数に従う限り、２個以上の置換基で置換されてよい。本明細書で好適な置換基は、本明細書では置換されたまたは場合により置換されてよい各基に関して定義される。
用語「独立に」は、２個以上の置換基がいくつかのあり得る置換基から選択される場合に、それらの置換基が同じであっても異なっていてもよいことを意味する。すなわち、各置換基は、列挙されたあり得る置換基の全群から別個に選択される。
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の種々の異性体およびそれらの混合物も含む。「異性体」は、同じ組成および分子量を有するが、物理的特性および／または化合的特性が異なる化合物を意味する。構造の違いは、構成（幾何異性体）または偏光面の回転能（立体異性体）の違いであり得る。式（Ｉ）に従う化合物は、キラル中心とも呼ばれる１以上の不斉中心を含み、従って、個々の鏡像異性体、ジアステレオ異性体、もしくはその他の立体異性形、またはそれらの混合物として存在し得る。このような異性形は総て、それらの混合物も含めて本発明に含まれる。
キラル中心はまた、アルキル基などの置換基中にも存在してよい。式（Ｉ）、または本明細書に示される任意の化学構造中に存在するキラル中心の立体化学が明示されていない場合には、その構造はいずれの立体異性体もおよびそれらのあらゆる混合物も包含することが意図される。よって、１以上のキラル中心を含有する式（Ｉ）に従う化合物は、ラセミ混合物、鏡像異性体的に富化された混合物、または鏡像異性体的に純粋な個々の立体異性体として使用してもよい。
１以上の不斉中心を含む式（Ｉ）に従う化合物の個々の立体異性体は、当業者に公知の方法により分割され得る。例えば、このような分割は、（１）ジアステレオ異性体塩、複合体もしくはその他の誘導体の形成；（２）立体異性体特異的試薬との選択的反応、例えば、酵素的酸化もしくは還元；または（３）キラル環境中での、例えば、キラルリガンドが結合したシリカなどのキラル支持体上もしくはキラル溶媒の存在下でのガス−液体もしくは液体クロマトグラフィーによって行うことができる。当業者ならば、所望の立体異性体が上記の分離手順の１つによって別の化学実体に変換される場合に、所望の形態を遊離させるためにさらなる工程が必要とされることを認識するであろう。あるいは、特定の立体異性体は、光学的に活性な試薬、基質、触媒もしくは溶媒を用いた不斉合成によるか、またはある鏡像異性体を他へ不斉変換により変換することによって合成され得る。
本発明の範囲内にある化合物に関して、実施例で使用される構造規則は次の通りである：（ａ）絶対立体化学は構造により規定される；（ｂ）「ｏｒ」で注釈される場合、立体化学は、分離されているものの未知である；および（ｃ）「＆」で注釈される場合、立体化学は相対的であり、ラセミ型である。
本明細書において式（Ｉ）の化合物またはその塩という場合には、遊離塩基［もしくは適当であれば酸］としての、またはその塩としての、例えば、その薬学上許容可能な塩としての式（Ｉ）の化合物を含むと理解されるべきである。よって、一つの実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物を対象とする。別の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物の塩を対象とする。さらなる実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物の薬学上許容可能な塩を対象とする。別の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその塩を対象とする。さらなる実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を対象とする。
式（Ｉ）の化合物は、塩基性アミン基およびカルボン酸基の両方を有し、結果として、分子内塩としても知られる両性イオンの形態となり得る。よって、ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物は両性イオン形態である。
本明細書で使用する場合、「薬学上許容可能な」とは、健全な医学的判断の範囲内で、過度な毒性、刺激作用、またはその他の問題もしくは合併症なく、妥当な利益／リスク比に見合ってヒトおよび動物の組織との接触に使用するのに好適な化合物、材料、組成物、および投与形を意味する。
薬学上許容可能な塩としては、とりわけ、Berge, J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19に記載されているもの、またはP H Stahl and C G Wermuth編, Handbook of Pharmaceutical Salts; Properties, Selection and Use, Second Edition Stahl/Wermuth: Wiley- VCH/VHCA, 2011 (http://www.wiley.com/WileyCDA/WileyTitle/productCd-3906390519.html参照)に挙げられているものが含まれる。
当業者ならば、式（Ｉ）に従う化合物の薬学上許容可能な塩が調製可能であることを認識するであろう。これらの薬学上許容可能な塩は、化合物の最終単離および精製中にｉｎ ｓｉｔｕで、またはその遊離酸もしくは遊離塩基の形態の精製化合物をそれぞれ好適な塩基もしくは酸でそれぞれ処理することによって調製され得る。
式（Ｉ）の化合物が２以上の塩基性部分を含む場合には、塩形成の化学量論は、１、２またはそれを超える当量の酸を含み得ると理解される。このような塩は、１、２またはそれを超える酸対イオン、例えば、二塩酸塩を含む。
例えば、対イオンが１を超える酸性部分を含む場合には、準化学量論塩を含め、式（Ｉ）の化合物の薬学上許容可能な塩の化学量論形態および非化学量論形態が本発明の範囲内に含まれる。
代表的な薬学上許容可能な酸付加塩としては、限定されるものではないが、４−アセトアミド安息香酸塩、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）、安息香酸塩、重硫酸塩、二酒石酸塩、酪酸塩、エデト酸カルシウム、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩（カンシル酸塩）、カプリン酸塩（デカン酸塩）、カプロン酸塩（ヘキサン酸塩）、カプリル酸塩（オクタン酸塩）、桂皮酸塩、クエン酸塩、シクラミン酸塩、ジグルコン酸塩、２，５−ジヒドロキシ安息香酸塩、ジコハク酸塩、ドデシル硫酸塩（エストール酸塩）、エデト酸塩（エチレンジアミン四酢酸塩）、エストール酸塩（ラウリル硫酸塩）、エタン−１，２−ジスルホン酸塩（エジシル酸塩）、エタンスルホン酸塩（エシル酸塩）、ギ酸塩、フマル酸塩、ガラクタル酸塩（ムチン酸塩）、ゲンチジン酸塩（２，５−ジヒドロキシ安息香酸塩）、グルコヘプトン酸塩（グルセプト酸塩）、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、グルタル酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、馬尿酸塩、ヒドラバミン（Ｎ，Ｎ’−ジ（デヒドロアビエチル）−エチレンジアミン）、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、イソ酪酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩（メシル酸塩）、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸塩（ナパジシル酸塩）、ナフタレン−２−スルホン酸塩（ナプシル酸塩）、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ｐ−アミノベンゼンスルホン酸塩、ｐ−アミノサリチル酸塩、パモ酸塩（エンボン酸塩）、パントテン酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルエチルバルビタール酸塩、リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩（トシル酸塩）、ピログルタミン酸塩、ピルビン酸塩、サリチル酸塩、セバシン酸塩、ステアリン酸塩、スバセチン酸塩、コハク酸塩、スルファミン酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩（８−クロロテオフィリン酸塩）、チオシアン酸塩、トリエチオジド、ウンデカン酸塩、ウンデシレン酸塩、および吉草酸塩が挙げられる。
代表的な薬学上許容可能な塩基付加塩としては、限定されるものではないが、アルミニウム、２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール（ＴＲＩＳ、トロメタミン）、アルギニン、ベネタミン（Ｎ−ベンジルフェネチルアミン）、ベンザチン （Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン）、ビス−（２−ヒドロキシエチル）アミン、ビスマス、カルシウム、クロロプロカイン、コリン、クレミゾール（１−ｐクロロベンジル−２−ピロリルジン−１’−イルメチルベンズイミダゾール）、シクロヘキシルアミン、ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、ジエチルトリアミン、ジメチルアミン、ジメチルエタノールアミン、ドーパミン、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｌ−ヒスチジン、鉄、イソキノリン、レピジン、リチウム、リシン、マグネシウム、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）、ピペラジン、ピペリジン、カリウム、プロカイン、キニーネ、キノリン、ナトリウム、ストロンチウム、ｔ−ブチルアミン、および亜鉛が含まれる。
本明細書で使用する場合、用語「式（Ｉ）の化合物」は、式（Ｉ）に従う１以上の化合物を意味する。式（Ｉ）の化合物は固体または液体形態で存在し得る。固体状態では、それは結晶形態もしくは非結晶形態、またはそれらの混合物として存在し得る。当業者ならば、薬学上許容可能な溶媒和物が結晶化の際に結晶格子に溶媒分子が組み込まれた結晶性化合物から形成され得ることを認識するであろう。溶媒和物は、限定されるものではないが、エタノール、イソプロパノール、ＤＭＳＯ、酢酸、エタノールアミン、もしくは酢酸エチルなどの非水性溶媒を含んでよく、またはそれらは結晶格子に組み込まれる溶媒として水を含み得る。結晶格子に組み込まれる溶媒が水である溶媒和物は一般に水和物と呼ばれる。水和物は、化学量論的水和物ならびに種々の量の水を含有する組成物を含む。本発明はこのような総ての溶媒和物を含む。
当業者ならば、その種々の溶媒和物を含め結晶形で存在する本発明の特定の化合物は多形（すなわち、種々の結晶構造で存在する能力）を呈する場合があることをさらに認識するであろう。これらの種々の結晶形は一般に「多形体」として知られる。本発明はこのような総ての多形体を含む。多形体は同じ化学組成を有するが、充填、幾何学的配置、および結晶固体状態の他の記述的特性が異なる。従って、多形体は、形状、密度、硬度、変形性、安定性、および溶解特性などの、異なる物理特性を持ち得る。多形体は一般に、異なる融点、ＩＲスペクトル、およびＸ線粉末回折図形を示し、同定に使用することができる。当業者ならば、例えば、その化合物の作製に使用される反応条件または試薬を変更または調整することによって、異なる多形体が作製できることを認識するであろう。例えば、温度、圧力、または溶媒を変化させると多形体が得られる。加えて、ある多形体は特定の条件下で別の多形体に自発的に変換し得る。
本発明はまた、式（Ｉ）および下記に列挙されたものと同一であるが、１以上の原子が自然界に通常見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子で置換されているという事実に関して、同位体標識化合物も含む。本発明の化合物およびそれらの薬学上許容可能な塩に組み込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、ヨウ素、および塩素の同位体、例えば、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉおよび１２５が挙げられる。
前述の同位体および／または他の原子の他の同位体を含む本発明の化合物および前記化合物の薬学上許容可能な塩も本発明の範囲内にある。本発明の同位体標識化合物、例えば、３Ｈ、１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれているものは、薬物および／または基質組織分布アッセイに有用である。トリチウム化、すなわち、３Ｈ、および炭素−１４、すなわち、１４Ｃ同位体は、それらの調製のしやすさおよび検出能のために特に好ましい。１１Ｃおよび１８Ｆ同位体はＰＥＴ（陽電子放射断層撮影法）において特に有用であり、１２５Ｉ同位体はＳＰＥＣＴ（単光子放射コンピューター断層撮影法）において特に有用であり、総てが脳撮像法において有用である。さらに、重水素、すなわち２Ｈなどのより重い同位体での置換は、より大きな代謝安定性、例えば、ｉｎ ｖｉｖｏ半減期の延長または用量要求の低減をもたらすある種の治療的利点を与え得るので、状況によっては好ましいことがある。本発明の式（Ｉ）および下記の同位体標識化合物は一般に、非同位体標識試薬を容易に入手可能な同位体標識試薬に置き換えることにより、以下のスキームおよび／または実施例に開示される手順を行うことで調製することができる。
代表的な実施形態
一つの実施形態は、式（Ｉ）：
Figure 2020502152
 ［式中、
Ｂは、−Ｏ（ＣＨ２）−トリアゾリル、−Ｏ（ＣＨ２）ｍ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍ−オキサゾリル、−Ｏ（ＣＨ２）ｍ−オキサジアゾリルおよび−Ｏ（ＣＨ２）ｍ−イソキサゾリルであり、ここで、前記−Ｏ（ＣＨ２）−トリアゾリル、−Ｏ（ＣＨ２）ｍ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍ−オキサゾリル、−Ｏ（ＣＨ２）ｍ−オキサジアゾリルまたは−Ｏ（ＣＨ２）ｍ−イソキサゾリルのそれぞれは非置換であるか、または−Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−７シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、−（ＣＨ２）ｎ−フェニル−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−フェニル−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−７シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ３−７シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）アリール、−（ＣＨ２）ｎ−フェニル−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＯＲ４、ＣＮ、Ｃ１−６アルキルＮＲ４Ｒ５、Ｃ１−６アルキルＮＣ（Ｏ）Ｒ７、Ｃ１−６アルキルＮＣ（Ｏ）ＯＲ４およびハロから独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換され、かつ、前記部分−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、−（ＣＨ２）ｎ−フェニル−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−フェニル−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−７シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ３−７シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）アリール、−（ＣＨ２）ｎ−フェニル−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＯＲ４のそれぞれは非置換であるか、または−Ｃ１−４アルキル、−ＳＯ２Ｒ４、ハロ、−（ＣＨ２）ｎ、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ４、−（ＣＨ２）ｍＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７から独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基でさらに置換され；
Ｄは、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＣＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、５−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−２−イル、またはテトラゾリルであり；
Ｒ１は独立に、水素、−ＯＨ、−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキルＯＲ’、Ｆ、−Ｃ３−６スピロシクロアルキル、オキセタンであるか、または２個のＲ１基はそれらが結合している炭素と一緒になってシクロプロピル基を形成し；
Ｒ’は、水素、−Ｃ１−４アルキルまたは−ＮＨ２であり；
Ｒ２は、水素、−Ｃ１−４アルキル、−ＣＦ３、またはハロであり；
Ｒ３は、−（ＣＨ２）ｍであり；
Ｒ４は、水素または−Ｃ１−３アルキルであり；
あるいはＲ２が−Ｃ１−４アルキルであり、Ｒ３が−（ＣＨ２）ｍ−であり、かつ、ｍが２または３である場合、Ｒ２およびＲ３は一緒になって、それらが結合しているフェニル環と縮合したシクロアルキル環を形成し；
Ａは、テトラヒドロベンゾキサゼピニル、テトラヒドロ−ピリド−オキサゼピニル、ピペリジニル、テトラヒドロベンズアゼピニル、フェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、テトラヒドロピロロピラジニル、イミダゾピリジニル、ピリジル、ベンズイミダゾリル、テトラヒドロベンゾジアゼピニル、ピペリドピリミジニル、ジオキシドテトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロイミダゾジアゼピニル、ピロリジニル、オキサゼパンまたはモルホリニルであり；
テトラヒドロベンゾキサゼピニル、テトラヒドロ−ピリド−オキサゼピニル、ピペリジニル、テトラヒドロベンズアゼピニル、フェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、テトラヒドロピロロピラジニル、イミダゾピリジニル、ピリジル、ベンズイミダゾリル、テトラヒドロベンゾジアゼピニル、ピペリドピリミジニル、ジオキシドテトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロイミダゾジアゼピニル、ピロリジニル、オキサゼパンまたはモルホリニルのそれぞれは非置換であるか、または−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ３−６スピロシクロアルキル、ハロ、ＣＮ、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、およびＯＨから独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換され；
かつ、前記ピペリジニルはさらに非置換であるか、またはピラゾリル、−ＣＨ２ピラゾリル、およびオキサジアゾリルから独立に選択される置換基で置換され、これらのそれぞれは非置換であるか、または−Ｃ１−３アルキルで置換され、あるいは、Ａがピペリジニルである場合、それは非置換であるか、または−ＳＯ２Ｒで置換され、ここで、Ｒは、Ｃ１−３アルキル、フェニルまたはＣ３−７シクロアルキルであり；
かつ、前記オキサゼパンはさらに非置換であるか、または−Ｃ１−３アルキルおよび−Ｃ３−７シクロアルキルから独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換され；
かつ、前記モルホリニルはさらに非置換であるか、またはフェニルで置換され、このフェニルは非置換であるか、または独立にＣ１−３アルキルおよび−Ｏ−Ｃ１−３アルキルから選択される置換基で置換され；
かつ、前記ピロリジニルはさらに場合によりトリアゾリル基で置換されていてもよく、このトリアゾリル基は場合により−Ｃ１−３アルキルで置換されていてもよく；
かつ、前記イミダゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、およびテトラゾリル基はそれぞれさらに非置換であるか、または−ＣＨ２−Ｃ４−７シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ５−７ヘテロシクロアルキル、−ＣＨ２−アザビシクロヘプタニル、−ＣＨ２−オキセパン、および−ＣＨ２−アザビシクロヘキサニルから独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換され、かつ、−ＣＨ２−を含む−ＣＨ２−Ｃ４−７シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ５−７ヘテロシクロアルキル、−ＣＨ２−アザビシクロヘプタニル、−ＣＨ２−オキセパン、または−ＣＨ２−アザビシクロヘキサニルのそれぞれはさらに非置換であるか、または−Ｃ１−３アルキルおよびＦから独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換され；
あるいはＡは、
Figure 2020502152
 であり；
Ｒ５は独立に、水素またはＣ１−５アルキルであり；
Ｒ６は、水素または−Ｃ１−４アルキルであり；
Ｒ７は、水素、アリール、ヘテロアリール、Ｃ５−１０ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−４アルキルまたは−Ｃ３−７シクロアルキルであり；
Ｘは独立に、ＣＨまたはＮであり；
Ｙは独立に、ＣＨまたはＮであり；
Ｚは、Ｏ、ＣＨ２、ＮＲ５、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２であり；
ここで、Ａは、
Figure 2020502152
 であり、Ａは非置換であるか、またはハロ、−ＣＦ３、−Ｃ１−４アルキル、−ＣＮ、−ＯＭｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣＦ３、および−Ｃ１−４アルキルＮＲ６Ｒ８から独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で置換され；
Ｒ８は、水素、−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ４−８ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−５アルコキシ、−Ｃ１−３アルキル−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−ＮＨ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−Ｃ４−８ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−３アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、またはヘテロアリールであり、−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−５アルコキシ、−Ｃ１−３アルキル−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−ＮＨ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、またはヘテロアリールのそれぞれは非置換であるか、または−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−３アルキル、Ｆ、−ＣＮ、−ＣＨ−Ｆ２、−ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３、および−Ｃ３−７シクロアルキル、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール環から独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換され；
Ｒ９は、−フェニル、−Ｃ３−７シクロアルキル、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含有する−Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、−５〜１０員アリール環またはＯ、ＮおよびＳから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有する−５〜１０員ヘテロアリール環であり、ここで、−フェニル、−Ｃ３−７シクロアルキル、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含有する−Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、−５〜１０員アリール環またはＯ、ＮおよびＳから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有する−５〜１０員ヘテロアリール環のそれぞれは非置換であるか、または独立にハロ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＦ３、−Ｃ１−４アルキル、−ＣＮ、−ＯＭｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣＦ３、および−Ｃ１−４アルキルＮＲ６Ｒ８から選択される１もしくは２個の置換基で置換され；
Ｒ１０は、水素、ハロ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＦ３、−Ｃ１−４アルキル、−ＣＮ、−ＯＭｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣＦ３、および−Ｃ１−４アルキルＮＲ６Ｒ８から独立に選択され；
ｍは、１、２、３または４であり；かつ
ｎは、０、１、２または３である］
の化合物またはその薬学上許容可能な塩である。
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、次のように置換される：
Ｂは、−Ｏ（ＣＨ２）−トリアゾリルおよび−Ｏ（ＣＨ２）ｍであり、ここで、前記−Ｏ（ＣＨ２）−トリアゾリルまたは−Ｏ（ＣＨ２）ｍのそれぞれは非置換であるか、または−Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−７シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、−（ＣＨ２）ｎ−フェニル−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−フェニル−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−７シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ３−７シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）アリール、−（ＣＨ２）ｎ−フェニル−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＯＲ４、ＣＮ、およびハロから独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換され、かつ、前記部分−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、−（ＣＨ２）ｎ−フェニル−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−フェニル−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−７シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ３−７シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）アリール、−（ＣＨ２）ｎ−フェニル−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＯＲ４のそれぞれは非置換であるか、またはさらに−Ｃ１−４アルキル、−ＳＯ２Ｒ４、ハロ、−（ＣＨ２）ｎ、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ４、−（ＣＨ２）ｍＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８から独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換され；
Ｄは、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＣＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、５−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−２−イル、またはテトラゾリルであり；
Ｒ１は独立に、水素、−ＯＨ、−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキルＯＲ’、Ｆ、−Ｃ３−６スピロシクロアルキル、オキセタンであるか、または２個のＲ１基はそれらが結合している炭素と一緒になってシクロプロピル基を形成し；
Ｒ’は、水素または−Ｃ１−４アルキルであり；
Ｒ２は、水素、−Ｃ１−４アルキル、−ＣＦ３、またはハロであり；
Ｒ３は、−（ＣＨ２）ｍであり；
Ｒ４は、水素または−Ｃ１−３アルキルであり；
あるいは、Ｒ２が−Ｃ３−４アルキルであり、Ｒ３が−（ＣＨ２）ｍ−であり、かつ、ｍが２または３である場合、Ｒ２およびＲ３は一緒になって、それらが結合しているフェニル環と縮合したシクロアルキル環を形成し；
Ａは、テトラヒドロベンゾキサゼピニル、テトラヒドロ−ピリド−オキサゼピニル、ピペリジニル、テトラヒドロベンズアゼピニル、フェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、テトラヒドロピロロピラジニル、イミダゾピリジニル、ピリジル、ベンズイミダゾリル、テトラヒドロベンゾジアゼピニル、ピペリドピリミジニル、ジオキシドテトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロイミダゾジアゼピニル、ピロリジニル、オキサゼパンまたはモルホリニルであり；
ここで、テトラヒドロベンゾキサゼピニル、テトラヒドロ−ピリド−オキサゼピニル、ピペリジニル、テトラヒドロベンズアゼピニル、フェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、テトラヒドロピロロピラジニル、イミダゾピリジニル、ピリジル、ベンズイミダゾリル、テトラヒドロベンゾジアゼピニル、ピペリドピリミジニル、ジオキシドテトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロイミダゾジアゼピニル、ピロリジニル、オキサゼパンまたはモルホリニルのそれぞれは非置換であるか、または−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ３−６スピロシクロアルキル、ハロ、ＣＮ、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、およびＯＨから独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換され；
かつ、前記ピペリジニルはさらに非置換であるか、またはピラゾリル、−ＣＨ２ピラゾリル、およびオキサジアゾリルから独立に選択される置換基で置換され、これらのそれぞれは非置換であるか、または−Ｃ１−３アルキルで置換され、あるいは、Ａがピペリジニルである場合、それは非置換であるか、または−ＳＯ２Ｒで置換され、ここで、Ｒは、Ｃ１−３アルキル、フェニルまたはＣ３−７シクロアルキルであり；
かつ、前記オキサゼパンはさらに非置換であるか、または−Ｃ１−３アルキルおよび−Ｃ３−７シクロアルキルから独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換され；
かつ、前記モルホリニルはさらに非置換であるか、またはフェニルで置換され、このフェニルは非置換であるか、または独立にＣ１−３アルキルおよび−Ｏ−Ｃ１−３アルキルから選択される置換基で置換され；
かつ、前記ピロリジニルはさらに場合によりトリアゾリル基で置換されていてもよく、これは場合により−Ｃ１−３アルキルで置換されていてもよく；
かつ、前記イミダゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、およびテトラゾリル基のそれぞれはさらに非置換であるか、または−ＣＨ２−Ｃ４−７シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ５−７ヘテロシクロアルキル、−ＣＨ２−アザビシクロヘプタニル、−ＣＨ２−オキセパン、および−ＣＨ２−アザビシクロヘキサニルから独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換され、かつ、−ＣＨ２−を含む−ＣＨ２−Ｃ４−７シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ５−７ヘテロシクロアルキル、−ＣＨ２−アザビシクロヘプタニル、−ＣＨ２−オキセパン、または−ＣＨ２−アザビシクロヘキサニルのそれぞれはさらに非置換であるか、または−Ｃ１−３アルキルおよびＦから独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換され；
あるいはＡは、
Figure 2020502152
 であり；
Ｒ５は、水素または−Ｃ１−５アルキルであり；
Ｒ６は、水素または−Ｃ１−４アルキルであり；
Ｒ７は、水素または−Ｃ１−４アルキルであり；
Ｒ８は、水素、アリール、ヘテロアリール、Ｃ５−１０ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−４アルキルまたは−Ｃ３−７シクロアルキルであり；
ｍは、１、２、３または４であり；
ｎは、０、１、２または３であり；かつ
Ｘは独立に、ＣＨまたはＮである、
またはその薬学上許容可能な塩。
一つの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、次のように置換される：
Ｂは、−Ｏ（ＣＨ２）−トリアゾリルであり、ここで、前記−Ｏ（ＣＨ２）２トリアゾリルは非置換であるか、または−Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−フェニル−（ＣＨ２）ｎ−アリールおよび−（ＣＨ２）ｎ−フェニル−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールから独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換され、かつ、−Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−フェニル−（ＣＨ２）ｎ−アリールおよび−（ＣＨ２）ｎ−フェニル−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールのそれぞれは非置換であるか、またはさらに−Ｃ１−４アルキル、−ＳＯ２Ｒ４、ハロ、−（ＣＨ２）ｎ、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ４、−（ＣＨ２）ｍＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７から独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換され；
Ｄは、−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり；
Ｒ１は独立に、水素または−Ｃ１−３アルキルであり；
Ｒ２は、−Ｃ１−４アルキルまたはハロであり；
Ｒ３は、−（ＣＨ２）であり；
Ｒ４は、水素または−Ｃ１−３アルキルであり；
Ａは、
Figure 2020502152
 であり；
Ｒ５は、水素または−Ｃ１−５アルキルであり；
Ｒ７は、水素、アリール、ヘテロアリール、Ｃ５−１０ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−４アルキルまたは−Ｃ３−７シクロアルキルであり；
ｍは、１または２であり；
ｎは、０または１であり；かつ
Ｘは独立に、ＣＨまたはＮでる、
またはその薬学上許容可能な塩。
第２の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、次のように置換される：
Ｂは、−Ｏ（ＣＨ２）−トリアゾリルであり、ここで、前記−Ｏ（ＣＨ２）２トリアゾリルは非置換であるか、または−Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−フェニル−（ＣＨ２）ｎ−アリールおよび−（ＣＨ２）ｎ−フェニル−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールから独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換され、かつ、−Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−フェニル−（ＣＨ２）ｎ−アリールおよび−（ＣＨ２）ｎ−フェニル−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールのそれぞれは非置換であるか、またはさらに−Ｃ１−４アルキル、−ＳＯ２Ｒ４、ハロ、−（ＣＨ２）ｎ、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ４、−（ＣＨ２）ｍＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７から独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換され；
Ｄは、−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり；
Ｒ１は独立に、水素またはメチルであり；
Ｒ２は、メチルであり；
Ｒ３は、−（ＣＨ２）であり；
Ｒ４は、水素または−Ｃ１−３アルキルであり；
Ａは、
Figure 2020502152
 であり；
Ｒ５は、メチルまたはエチルであり；
Ｒ７は、水素、アリール、ヘテロアリール、Ｃ５−１０ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−４アルキルまたは−Ｃ３−７シクロアルキルであり；
ｍは、１または２であり；
ｎは、０または１であり；かつ
Ｘは、ＣＨである、
またはその薬学上許容可能な塩。
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、次のように置換される：
Ｂは、非置換または−Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−７シクロアルキル、−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＯＲ４から独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換された−Ｏ（ＣＨ２）−トリアゾリルであり、ここで、−Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−７シクロアルキル、−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＯＲ４のそれぞれは非置換である、またはさらに−Ｃ１−４アルキル、−ＳＯ２Ｒ４、ハロ、−（ＣＨ２）ｎ、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ４、−（ＣＨ２）ｍＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７から独立に選択される１または２個の置換基で置換され；
Ｄは、−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり；
Ｒ１は独立に、−Ｃ１−３アルキルであり；
Ｒ２は、−Ｃ１−４アルキルであり；
Ｒ３は、−（ＣＨ２）ｍであり；
Ｒ４は、水素または−Ｃ１−３アルキルであり；
Ａは、テトラヒドロベンゾキサゼピニル、テトラヒドロ−ピリド−オキサゼピニルまたはテトラヒドロベンズアゼピニルであり、これらのそれぞれは非置換であるか、または−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ３−６スピロシクロアルキル、ハロ、ＣＮ、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、およびＯＨから独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換され；
あるいはＡは、
Figure 2020502152
 であり；
Ｒ７は、水素、アリール、ヘテロアリール、Ｃ５−１０ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−４アルキルまたは−Ｃ３−７シクロアルキルであり；
Ｘは、ＣＨであり；
Ｙは独立に、ＣＨまたはＮであり；
Ｚは、Ｏ、ＣＨ２またはＮＲ５であり；
ここで、Ａが
Figure 2020502152
 である場合、Ａは非置換であるか、または−Ｃ１−４アルキルから選択される１、２もしくは３個の置換基で置換され；
Ｒ９は−フェニルであり、これは非置換であるか、または独立にハロ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＦ３、−Ｃ１−４アルキル、−ＣＮ、−ＯＭｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２および−ＯＣＦ３から選択される１もしくは２個の置換基で置換され；
Ｒ１０は、水素、ハロ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＦ３、−Ｃ１−４アルキル、−ＣＮ、−ＯＭｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、および−ＯＣＦ３から独立に選択され；
ｍは、１、２、３または４であり；かつ
ｎは、０、１、２または３である、
またはその薬学上許容可能な塩。
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、次のように置換される：
Ｂは、非置換または−Ｃ１−６アルキルから独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換された−Ｏ（ＣＨ２）−トリアゾリルであり、ここで、−Ｃ１−６アルキルは非置換であるか、またはさらに−Ｃ１−４アルキルから独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換され；
Ｄは、−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり；
Ｒ１は独立に、−Ｃ１−３アルキルであり；
Ｒ２は、−Ｃ１−４アルキルであり；
Ｒ３は、−（ＣＨ２）ｍであり；
Ａは、
Figure 2020502152
 であり；
Ｒ５は、水素またはＣ１−５アルキルであり；
Ｘは、ＣＨであり；
Ｙは独立に、ＣＨまたはＮであり；
Ｚは、Ｏ、ＣＨ２であり；
ここで、Ａは、
Figure 2020502152
 であり、Ａは非置換である、または−Ｃ１−４アルキルから選択される１、２または３個の置換基で置換され；
Ｒ９は、−フェニルであり、これは非置換であるか、または独立にハロ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＦ３、−Ｃ１−４アルキル、−ＣＮ、−ＯＭｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２および−ＯＣＦ３から選択される１もしくは２個の置換基で置換され；
Ｒ１０は、水素、ハロ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＦ３、−Ｃ１−４アルキル、−ＣＮ、−ＯＭｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、および−ＯＣＦ３から独立に選択され；かつ
ｍは、１または２である、
またはその薬学上許容可能な塩。
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、次のように置換される：
Ｂは、非置換または−Ｃ１−６アルキルから独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換された−Ｏ（ＣＨ２）−トリアゾリルであり、ここで、−Ｃ１−６アルキルは非置換であるか、またはさらに−Ｃ１−４アルキルから独立に選択される１または２個の置換基で置換され；
Ｄは、−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり；
Ｒ１は独立に、−Ｃ１−３アルキルであり；
Ｒ２は、−Ｃ１−４アルキルであり；
Ｒ３は、−（ＣＨ２）ｍであり；
Ａは、テトラヒドロベンゾキサゼピニル、テトラヒドロ−ピリド−オキサゼピニルまたはテトラヒドロベンズアゼピニルであり、これらのそれぞれは非置換であるか、または−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ３−６スピロシクロアルキル、ハロ、ＣＮ、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、およびＯＨから独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換され；
Ｘは、ＣＨであり；かつ
ｍは、１または２である、
またはその薬学上許容可能な塩。
なおさらに別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、次のように置換される：
Ｂは、非置換または−Ｃ１−６アルキルである１もしくは２個の置換基で置換された−Ｏ（ＣＨ２）−トリアゾリルであり、
Ｄは、−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり；
Ｒ１はそれぞれ、メチルであり；
Ｒ２は、メチルであり；
Ｒ３は、−（ＣＨ２）ｍであり；
Ａは、テトラヒドロベンゾキサゼピニル、テトラヒドロ−ピリド−オキサゼピニルまたはテトラヒドロベンズアゼピニルであり、これらのそれぞれは非置換であるか、または−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ３−６スピロシクロアルキル、ハロ、ＣＮ、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、およびＯＨから独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換され；
あるいはＡは、
Figure 2020502152
 であり；
Ｒ５は独立に、水素またはＣ１−５アルキルであり；
Ｘは、ＣＨであり；
Ｙは独立に、ＣＨまたはＮであり；
Ｚは、ＯまたはＣＨ２であり；
ここで、Ａが
Figure 2020502152
 である場合、Ａは非置換であるか、または−Ｃ１−４アルキルから選択される１、２もしくは３個の置換基で置換され；
Ｒ９は、−フェニルであり、これは非置換であるか、または独立に−Ｃ（Ｏ）ＯＨで置換され；
Ｒ１０は、水素または−Ｃ（Ｏ）ＯＨから独立に選択される、
またはその薬学上許容可能な塩。
なおさらなる実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、次のように置換される：
Ｂは、非置換または−Ｃ１−６アルキルである１もしくは２個の置換基で置換された−Ｏ（ＣＨ２）−トリアゾリルであり、
Ｄは、−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり；
Ｒ１はそれぞれ、メチルであり；
Ｒ２は、メチルであり；
Ｒ３は、−（ＣＨ２）ｍであり；
Ａは、テトラヒドロベンゾキサゼピニル、テトラヒドロ−ピリド−オキサゼピニルまたはテトラヒドロベンズアゼピニルであり、これらのそれぞれは非置換であるか、または−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ３−６スピロシクロアルキル、ハロ、ＣＮ、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、およびＯＨから独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換され；
Ｘは、ＣＨであり；かつ
ｍは、１または２である、
またはその薬学上許容可能な塩。
なおさらなる実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、次のように置換される：
Ｂは、非置換または−Ｃ１−６アルキルである１もしくは２個の置換基で置換された−Ｏ（ＣＨ２）−トリアゾリルであり、
Ｄは、−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり；
Ｒ１はそれぞれ、メチルであり；
Ｒ２は、メチルであり；
Ｒ３は、−（ＣＨ２）ｍであり；
Ａは、
Figure 2020502152
 であり；
Ｒ５は独立に、水素またはＣ１−５アルキルであり；
Ｘは、ＣＨであり；
Ｙは独立に、ＣＨまたはＮであり；
Ｚは、ＯまたはＣＨ２であり；
ここで、Ａは、
Figure 2020502152
 であり、Ａは非置換であるか、または−Ｃ１−４アルキルから選択される１、２もしくは３個の置換基で置換され；
Ｒ９は、−フェニルであり、これは非置換であるか、または独立に−Ｃ（Ｏ）ＯＨで置換され；
Ｒ１０は、水素または−Ｃ（Ｏ）ＯＨから独立に選択され；Ｘは、ＣＨであり；かつ
ｍは、１または２である、
またはその薬学上許容可能な塩。
本発明は以上に記載される実施形態および特定の基の総ての組合せを包含すると理解されるべきである。
本発明の化合物の具体例は下記を含む：
３−（（１−（３−ブロモベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−２，２−ジメチル−３−（４−メチル−３−（（（Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
２，２−ジメチル−３−（４−メチル−３−（（（Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）フェニル）−３−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）プロパン酸；
３−（（１−（３−（アジドメチル）ベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−２，２−ジメチル−３−（４−メチル−３−（（（Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−３−（（１−プロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）プロパン酸；
（Ｒ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−２，２−ジメチルプロパン酸；
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−２，２−ジメチルプロパン酸；
３−（（１−ベンジル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
２，２−ジメチル−３−（４−メチル−３−（（（Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）フェニル）−３−（（１−プロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）プロパン酸；
３−（３−（（４，４−ジメチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−３−（（１−プロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）プロパン酸；
３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−２，２−ジメチルプロパン酸；
３−（（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−２，２−ジメチル−３−（４−メチル−３−（（（Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
３−（３−（（４，４−ジメチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−２，２−ジメチルプロパン酸；
Ｒｅｌ−（Ｓ）−３−（（１−イソブチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−２，２−ジメチル−３−（４−メチル−３−（（（Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
Ｒｅｌ−（Ｓ）−３−（（１−（２−（２−アジドエトキシ）エチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−２，２−ジメチル−３−（４−メチル−３−（（（Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
Ｒｅｌ−（Ｒ）−３−（（１−（２−（２−アジドエトキシ）エチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−２，２−ジメチル−３−（４−メチル−３−（（（Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
Ｒｅｌ−（Ｒ）−３−（（１−イソブチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−２，２−ジメチル−３−（４−メチル−３−（（（Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
３−（（１−シクロヘキシル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−２，２−ジメチル−３−（４−メチル−３−（（（Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
３−（（１−（（１−（Ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−２，２−ジメチル−３−（４−メチル−３−（（（Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
３−（（１−（４−（アジドメチル）ベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−２，２−ジメチル−３−（４−メチル−３−（（（Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
３−（（１−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−２，２−ジメチル−３−（４−メチル−３−（（（Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
３−（（４−（（２−カルボキシ−１−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２−メチルプロポキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）安息香酸；
３’−（（４−（（２−カルボキシ−１−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２−メチルプロポキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸；
３’−（（４−（（２−カルボキシ−１−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２−メチルプロポキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸；
３’−（（４−（（２−カルボキシ−１−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２−メチルプロポキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）−３−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸；
３’−（（４−（（２−カルボキシ−２−メチル−１−（４−メチル−３−（（（Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）フェニル）プロポキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸；
３’−（（４−（（２−カルボキシ−２−メチル−１−（４−メチル−３−（（（Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）フェニル）プロポキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸；
３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（（１−（３−（（４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）−５−メチルベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−２，２−ジメチルプロパン酸；
３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（（１−（３−（（４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）ベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−２，２−ジメチルプロパン酸；
３−（（１−（３−（（４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）−５−メチルベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−２，２−ジメチル−３−（４−メチル−３−（（（Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
３−（（１−（（１−（シクロヘキサンカルボニル）ピペリジン−４−イル）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−２，２−ジメチル−３−（４−メチル−３−（（（Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
３−（（１−（（１−ベンゾイルピペリジン−４−イル）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−２，２−ジメチル−３−（４−メチル−３−（（（Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
３−（（１−（（１−アセチルピペリジン−４−イル）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−２，２−ジメチル−３−（４−メチル−３−（（（Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
２，２−ジメチル−３−（４−メチル−３−（（（Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）フェニル）−３−（（１−（（１−プロピオニルピペリジン−４−イル）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）プロパン酸；
３−（（１−（（１−ブチリルピペリジン−４−イル）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−２，２−ジメチル−３−（４−メチル−３−（（（Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
２，２−ジメチル−３−（４−メチル−３−（（（Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）フェニル）−３−（（１−（（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）ピペリジン−４−イル）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）プロパン酸；
２，２−ジメチル−３−（４−メチル−３−（（（Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）フェニル）−３−（（１−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）プロパン酸；
３−（（１−（３−（（４−イソプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）ベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−２，２−ジメチル−３−（４−メチル−３−（（（Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
３−（（１−（３−（（４−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）ベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−２，２−ジメチル−３−（４−メチル−３−（（（Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
３−（（１−（３−（（４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）ベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−２，２−ジメチル−３−（４−メチル−３−（（（Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
３−（（１−（３−（（４−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）ベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−２，２−ジメチル−３−（４−メチル−３−（（（Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
３−（（１−（３−（（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）ベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−２，２−ジメチル−３−（４−メチル−３−（（（Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
３−（（１−（３−（（４−（４−ヒドロキシブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）ベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−２，２−ジメチル−３−（４−メチル−３−（（（Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
１−（３−（（４−（（２−カルボキシ−２−メチル−１−（４−メチル−３−（（（Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）フェニル）プロポキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）ベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸；
３−（（１−（３−（（４−（カルボキシメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）ベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−２，２−ジメチル−３−（４−メチル−３−（（（Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
３−（（１−（３−（（４−（２−カルボキシエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）ベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−２，２−ジメチル−３−（４−メチル−３−（（（Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
２，２−ジメチル−３−（４−メチル−３−（（（Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）フェニル）−３−（（１−（（１−プロピルピペリジン−４−イル）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）プロパン酸；
２，２−ジメチル−３−（４−メチル−３−（（（Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）フェニル）−３−（（１−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）プロパン酸ギ酸塩；
３−（３−（（Ｎ−（シクロヘプチルメチル）アセトアミド）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−２，２−ジメチルプロパン酸；
２，２−ジメチル−３−（４−メチル−３−（（（Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）フェニル）−３−（（１−（（１’−メチル−［１，４’−ｂｉピペリジン］−４−イル）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）プロパン酸ギ酸塩；
３−（（１−（３−オキサ−６−アザスピロ［５．５］ウンデカン−６−イウム−９−イルメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−２，２−ジメチル−３−（４−メチル−３−（（（Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）フェニル）プロパノアート；
４−（３−（（４−（（３−メトキシ−２，２−ジメチル−１−（４−メチル−３−（（（Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）フェニル）−３−オキソプロポキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）フェニル）ピコリン酸；
６−（３−（（４−（（３−メトキシ−２，２−ジメチル−１−（４−メチル−３−（（（Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）フェニル）−３−オキソプロポキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）フェニル）ピコリン酸；
６−（３−（（４−（（３−メトキシ−２，２−ジメチル−１−（４−メチル−３−（（（Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）フェニル）−３−オキソプロポキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）フェニル）ニコチン酸；
３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−２，２−ジフルオロプロパン酸；
（３Ｒ）−（（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−２，２−ジメチル−３−（４−メチル−３−（（（Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロピリド［４，３−ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
（３Ｒ）−（（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−２，２−ジメチル−３−（４−メチル−３−（（（Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
（３Ｓ）−（（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−２，２−ジメチル−３−（４−メチル−３−（（（Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロピリド［４，３−ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
（３Ｓ）−（（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−２，２−ジメチル−３−（４−メチル−３−（（（Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
（３Ｓ）−（（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−２，２−ジメチル−３−（４−メチル−３−（（（Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
（３Ｒ）−（（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−２，２−ジメチル−３−（４−メチル−３−（（（Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロピリド［４，３−ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
Ｒ）−２，２−ジメチル−３−（４−メチル−３−（（（Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロピリド［４，３−ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）フェニル）−３−（（１−プロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）プロパン酸；
（３Ｒ）−（（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−２，２−ジメチル−３−（４−メチル−３−（（（Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
（３Ｓ）−（（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−２，２−ジメチル−３−（４−メチル−３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
（３Ｒ）−（（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−２，２−ジメチル−３−（４−メチル−３−（（（Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
（３Ｓ）−（（１−（２−（２−メトキシエトキシ）エチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−２，２−ジメチル−３−（４−メチル−３−（（（Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
（３Ｓ）−（（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−２，２−ジメチル−３−（４−メチル−３−（（（Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
（３Ｓ）−（（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−２，２−ジメチル−３−（４−メチル−３−（（（Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロピリド［４，３−ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
３−（３−（（（３−ブロモ−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）フェニル）スルホンアミド）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−２，２−ジメチルプロパン酸；
３Ｓ）−（（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−２，２−ジメチル−３−（４−メチル−３−（（（Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
（３Ｒ）−（３−（（（Ｒ）−８−フルオロ−４−メチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−３−（（１−プロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）プロパン酸；
（３Ｒ）−（（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−２，２−ジメチル−３−（４−メチル−３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）フェニル）プロパン酸 ＧＳＫ３８０２８３６Ａ
（Ｒ）−３−（３−（（４，４−ジメチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−３−（（１−プロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）プロパン酸；
（Ｒ）−２，２−ジメチル−３−（４−メチル−３−（（（Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−８−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）フェニル）−３−（（１−プロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）プロパン酸；
（Ｒ）−３−（（１−（２−（２−メトキシエトキシ）エチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−２，２−ジメチル−３−（４−メチル−３−（（（Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
（３Ｓ）−（（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−２，２−ジメチル−３−（４−メチル−３−（（（Ｓ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
（Ｒ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−２，２−ジメチルプロパン酸；
（Ｒ）−２，２−ジメチル−３−（４−メチル−３−（（（Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロピリド［４，３−ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）フェニル）−３−（（１−プロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）プロパン酸；
（３Ｒ）−（（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−２，２−ジメチル−３−（４−メチル−３−（（（Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
（３Ｒ）−（（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−２，２−ジメチル−３−（４−メチル−３−（（（Ｓ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
（Ｒ）−２，２−ジメチル−３−（４−メチル−３−（（（Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−８−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）フェニル）−３−（（１−プロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）プロパン酸；
（Ｒ）−３−（３−（（（Ｓ）−８−フルオロ−４−メチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−３−（（１−プロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）プロパン酸；
（Ｒ）−２，２−ジメチル−３−（４−メチル−３−（（（Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）フェニル）−３−（（１−プロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）プロパン酸；
（Ｒ）−２，２−ジメチル−３−（４−メチル−３−（（（Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）フェニル）−３−（（１−プロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）プロパン酸；
（Ｒ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−３−（（１−プロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）プロパン酸；
（Ｒ）−３−（（Ｎ−（５−（２−カルボキシ−１−（（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−２−メチルプロピル）−２−メチルベンジル）フェニルスルホンアミド）メチル）安息香酸；
（Ｒ）−３−（Ｎ−（５−（２−カルボキシ−２−メチル−１−（（１−プロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）プロピル）−２−メチルベンジル）−Ｎ−（３−カルボキシベンジル）スルファモイル）安息香酸；
（Ｒ）−３−（Ｎ−（５−（２−カルボキシ−１−（（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−２−メチルプロピル）−２−メチルベンジル）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）スルファモイル）安息香酸；
（Ｒ）−３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−（５−（２−カルボキシ−１−（（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−２−メチルプロピル）−２−メチルベンジル）スルファモイル）安息香酸；
３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−（５−（２−カルボキシ−１−（（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−２−メチルプロピル）−２−メチルベンジル）スルファモイル）安息香酸；
３−（３−（（（Ｎ−シクロヘキシル−３−メトキシフェニル）スルホンアミド）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−２，２−ジメチルプロパン酸；
３−（３−（（（Ｎ−シクロヘキシル−４−メトキシフェニル）スルホンアミド）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−２，２−ジメチルプロパン酸；
３−（３−（（Ｎ−シクロヘキシルフェニルスルホンアミド）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−２，２−ジメチルプロパン酸；
３−（３−（（Ｎ−ベンジルフェニルスルホンアミド）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−２，２−ジメチルプロパン酸；
３−（（１−（（１−カルバモイルピペリジン−４−イル）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−２，２−ジメチル−３−（４−メチル−３−（（（Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
３−（（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−２，２−ジメチル−３−（４−メチル−３−（（（Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
Ｒｅｌ−（Ｒ）−２，２−ジメチル−３−（４−メチル−３−（（（Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロピリド［４，３−ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）フェニル）−３−（（１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）プロパン酸；
Ｒｅｌ−（Ｓ）−２，２−ジメチル−３−（４−メチル−３−（（（Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロピリド［４，３−ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）フェニル）−３−（（１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）プロパン酸；
２，２−ジメチル−３−（４−メチル−３−（（（Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）フェニル）−３−（（１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）プロパン酸；
３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−３−（（１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）プロパン酸；
３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−２，２−ジメチルプロパン酸；
３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（（１−（２−（２−メトキシエトキシ）エチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−２，２−ジメチルプロパン酸；
（Ｒ）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−３−（（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）プロパン酸塩酸塩；
（Ｒ）−３−（３−（（（Ｒ）−２−イソプロピル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−３−（（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）プロパン酸塩酸塩；
（Ｒ）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−７−メチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−３−（（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）プロパン酸トリフルオロ酢酸塩；
（Ｓ）−メチル３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−３−（（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）プロパン酸トリフルオロ酢酸塩；
（Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−２−イソプロピル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−３−（（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）プロパン酸トリフルオロ酢酸塩；
（Ｒ）−３−（（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸トリフルオロ酢酸塩；
３−（（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸トリフルオロ酢酸塩（Ｓ）−メチル；
（Ｒ）−メチル３−（（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−３−（３−（（（Ｓ）−６−エチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｃ］アゼピン−８（９Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸トリフルオロ酢酸塩；
（Ｓ）−メチル３−（（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−３−（３−（（（Ｓ）−６−エチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｃ］アゼピン−８（９Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸トリフルオロ酢酸塩；
（Ｒ）−メチル３−（（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸トリフルオロ酢酸塩；
（Ｓ）−メチル３−（（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸トリフルオロ酢酸塩；
（Ｒ）−３−（３−（（（Ｓ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−３−（（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）プロパン酸；
（Ｒ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−３−（（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）プロパン酸；および
（Ｒ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−３−（（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）プロパン酸；
またはその薬学上許容可能な塩。
本発明の範囲内に入るさらなる化合物は、
（Ｒ，ｒｅｌ−（３Ｓ，３’Ｓ））−３，３’−（（（１，１’−（１，４−フェニレンビス（メチレン））ビス（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４，１−ジイル））ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（２，２−ジメチル−３−（４−メチル−３−（（（Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）フェニル）プロパン酸）；
（Ｒ）−３，３’−（（（１，１’−（１，３−フェニレンビス（メチレン））ビス（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４，１−ジイル））ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸）；
（Ｒ）−３，３’−（（（１，１’−（１，４−フェニレンビス（メチレン））ビス（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４，１−ジイル））ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（２，２−ジメチル−３−（４−メチル−３−（（（Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）フェニル）プロパン酸）；
（Ｒ，ｒｅｌ−（３Ｒ，３’Ｒ））−３，３’−（（（１，１’−（１，４−フェニレンビス（メチレン））ビス（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４，１−ジイル））ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（２，２−ジメチル−３−（４−メチル−３−（（（Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）フェニル）プロパン酸）；
（Ｒ，ｒｅｌ−３Ｓ，ｒｅｌ−３’Ｓ）−３，３’−（（（１，１’−（オキシビス（エタン−２，１−ジイル））ビス（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４，１−ジイル））ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（２，２−ジメチル−３−（４−メチル−３−（（（Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）フェニル）プロパン酸）；および
（Ｒ，ｒｅｌ−３Ｒ，ｒｅｌ−３’Ｒ）−３，３’−（（（１，１’−（オキシビス（エタン−２，１−ジイル））ビス（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４，１−ジイル））ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（２，２−ジメチル−３−（４−メチル−３−（（（Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）フェニル）プロパン酸）；
またはその薬学上許容可能な塩。
化合物の製造
当業者ならば、本明細書に記載の置換基が本明細書に記載の合成方法に適合しなければ、その置換基はその反応条件に安定な好適な保護基で保護してよいことを認識するであろう。保護基は所望の中間体または目的化合物を得るための一連の反応の適切な時点で除去することができる。好適な保護基ならびにこのような好適な保護基を用いて種々の置換基を保護および脱保護するための方法は当業者に周知であり、その例はT. Greene and P. Wuts, Protecting Groups in Chemical Synthesis (第3版), John Wiley & Sons, NY (1999)に見出すことができる。いくつかの例では、置換基は、使用する反応条件下で反応性のあるように特に選択することができる。これらの状況下で、これらの反応条件は、選択された置換基を中間化合物として有用であるかまたは目的化合物において所望の置換基である別の置換基に変換する。
一般式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学上許容可能な誘導体および塩の合成は、下記のスキーム１〜１４に概略を示すように達成することができる。以下の説明において、基は特に断りのない限り式（Ｉ）の化合物に関して上記で定義された通りである。略号は実施例の節に定義される。出発材料は市販されているかまたは市販の出発材料から当業者に公知の方法を用いて作製される。
Figure 2020502152
条件：ａ）ＤＰＰＡ、ＴＥＡ、ｔ−ＢｕＯＨ；ｂ）ＮａＨ、Ｒ１Ｉ、ＤＭＦ；ｃ）ＴＦＡ、ＤＣＭ；ｄ）ＮＢＳ、ＤＭＦ；ｅ）ＳｎＣｌ２−２Ｈ２Ｏ、ＥｔＯＨ；ｆ）ＮａＮＯ２、Ｈ２ＳＯ４
スキーム１は、トリアゾール７の製造の一般スキームを示す。スキーム１において、Ｒ１はＣ１−３アルキルまたは−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＯＲ４である。市販の３−メチル−２−ニトロ安息香酸で始め、ＤＰＰＡを用いたクルチウス転位により中間体２が得られる。当業者には、化合物２が適当なアニリン化合物から製造可能であることが認識されるであろう。ヨウ化アルキルを用いたこのカルバメートのアルキル化により中間体３が得られる。ＴＦＡを用いたアミンの脱保護およびＮＢＳを用いた臭素化により中間体５が得られる。ニトロのアニリンへの還元およびジアゾ化および環化により必要なトリアゾール７が得られる。
Figure 2020502152
条件：ａ）ｎ−ＢｕＬｉ、ＤＭＦ、ＴＨＦ ｂ）ＮａＨ、ＰＭＢＣｌ、ＤＭＦ ｃ）ｔ−ＢｕＬｉまたはｎ−ＢｕＬｉ、ＴＨＦ ｄ）ＴｉＣｌ４、ＤＣＭ（または）（ｉ）ＤＢＵ、Ｃｌ３ＣＣＮ、ＣＨ３ＣＮ；ｉｉ）Ｔｆ２ＮＨ、ｉｉｉ）ＤＤＱ、ＤＣＭ／Ｈ２Ｏ ｅ）ＳＯ２Ｃｌ、ＤＣＭ ｆ）Ｒ１３Ｈ、ＤＩＰＥＡ、ＣＨ３ＣＮ；（または）Ｒ１３Ｈ、ＮａＨ、ＤＭＦ ｇ）ＬｉＯＨ、ＭｅＯＨ、ＴＨＦ。
スキーム２は、式（Ｉ）に従う(amLording to Formula (I))化合物の製造の一般スキームを表す。スキーム２において、Ｒ２およびＡは従前に定義される通りである。トリアゾール１は市販されているか、または容易に入手可能な材料から合成され得る。反応条件はスキームに上記される通りであるが、当業者は、使用する反応条件および／または試薬において特定の改変が可能であることを認識するであろう。
トリアゾール１を好適な溶媒の存在下でｎ−ブチルリチウムおよびＤＭＦで処理すると、所望のアルデヒド生成物２が得られる。アルデヒド２のカップリング相手は、まず、ベンジルアルコール３をそのパラメトキシベンジルエーテルとして保護することによって得られる。別の保護基も可能であることが認識されるであろう。アルデヒド２とブロミド４のカップリングは、ブロミドをまずｔ−ブチルリチウムまたはｎ−ブチルリチウムで処理した後にアルデヒドを添加することによって達成する(amLomplished)ことができる。しかしながら、当業者は、置換フェニルアルデヒドなどの他のアルデヒドも適用可能であることを認識するであろう。中間体アルコール６は、アルコール５をルイス酸の存在下、適当なシリルケトンアセタールで処理するか、ワンポットブレンステッド塩基／ブレンステッド酸系とその後のＤＤＱによる脱保護によって生じる。ベンジルアルコール６は、塩化チオニルを用いて必要なクロリド７に変換することができる。合成の完了は、クロリドの置換とその後のエステルの加水分解による８の生成によって達成することができる。また、中間体５はブロミド１をアルデヒド９とカップリングすることによって製造され得ることも認識されるであろう。
Figure 2020502152
条件：ａ）ＮａＢＨ４、ＭｅＯＨ、ＴＨＦ；ｂ）ＰＭＢＣｌ、ＮａＨ；ｃ）ｎ−ＢｕＬｉ、ＤＭＦ；ｄ）ｔ−ＢｕＬｉ、４、ＴＨＦ；ｅ）（ｉ）Ｃｌ３ＣＣＮ、ＤＢＵ、アセトニトリル；（ｉｉ）Ｔｆ２ＮＨ、Ｍｅ２Ｃ＝Ｃ（ＯＲ２）ＯＴＭＳ、アセトニトリル；ｆ）ＤＤＱ；ｇ）デス・マーチン・ペルヨージナン、ＤＣＭ；ｈ）キラルＳＦＣ；（ｉ）ＮａＢＨ４、ＭｅＯＨ；ｊ）（ｉ）ＳＯＣｌ２、ＤＣＭ；（ｉｉ）Ａ、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＩ、アセトニトリル；ｋ（ｉｉｉ）ＮａＯＨ、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ
スキーム３は、式（Ｉ）に従う(amLording to Formula (I))化合物の製造の一般スキームを表す。スキーム２において、Ｒ２およびＡは従前に定義される通りである。６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン１は市販されている。トリアゾール５は市販されているか、または容易に入手可能な材料から合成され得る。反応条件はスキームに上記される通りであるが、当業者は、使用する反応条件および／または試薬において特定の改変が可能であることを認識するであろう。
市販のインダノン１で出発し、ＮａＢＨ４で還元すると、所望のアルコール中間体２が生成する。中間体２ヒドロキシル基は、ＮａＨおよびＰＭＢＣｌで処理することによりＰＭＢエーテルとして保護してよく、中間体３が得られる。当業者には、保護基は変更可能であり、ＰＭＢに限定されないことが認識されるであろう。ブチルリチウムおよびＤＭＦで処理することにより中間体３を必要なアルデヒドにさらに変換すると、中間体４が得られる。４と５のカップリングは、５をｔ−ブチルリチウムおよび中間体４で処理することによって達成され、アルコール６が形成する。アルコール６は、まずＣｌ３ＣＣＮおよびＤＢＵで、次いで、Ｔｆ２ＮＨの存在下、必要な市販のシリルケトンアセタールで処理することによって７に変換された(coverted)。中間体７をＤＤＱで脱保護すると、中間体８が形成された。８をデス・マーチン・ペルヨージナンで酸化するとアルコール９が得られ、次に、キラルＳＦＣにより分割して単一の鏡像異性体として純粋な異性体１０を得た。中間体１０をＮａＢＨ４で還元するとアルコール１１が得られた。中間体１１をまずＳＯＣｌ２、次いで、ラクタムＡおよびＫ２ＣＯ３、ＮａＩで処理した後、ＮａＯＨで加水分解するとラセミ酸が形成され、次にこれにキラルＳＦＣを行い、所望の酸が単一の異性体１２として得られた。
Figure 2020502152
条件：ａ）ＮＨ４ＯＨ；ｂ）Ｋ２ＣＯ３、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ；ｃ）ｔ−ＢｕＯＫ、ＤＭＳＯ
スキーム４は、スルホンアミド５の製造の一般スキームを表す。ここで、出発材料として示されている（Ｒ）−２−エチルオキシランおよび置換２−フルオロベンゼン−１−スルホニルクロリドは市販されている。反応条件はスキームに上記される通りであるが、当業者は、使用する反応条件および／または試薬において特定の改変が可能であることを認識するであろう。（Ｒ）−２−エチルオキシランのエポキシド開環により、単一の鏡像異性体として純粋な２が得られる。塩基性条件下、適当なアミノアルコールを用いたスルホンアミドの形成により中間体４が得られ、次いで、フルオリド３をカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドに置き換えることによって必要な中間体５が得られる。
Figure 2020502152
条件：ａ）Ｂｏｃ）２Ｏ、ＤＣＭ ｂ）ＴＥＭＰＯ、ＫＢｒ、ＮａＨＣＯ３、ＮａＯＣｌ、ＤＣＭ Ｃ）アミン、ＮａＣＮＢＨ３、ＡＣＯＨ、ＭｅＯＨ ｄ）Ｅｔ３Ｎ、２−塩化クロロアセチル、ＤＣＭ ｅ）ＮａＨ、ＤＭＦ ｆ）ＨＣｌ、ジオキサン、ＤＣＭ
スキーム５は、式（Ｉ）に従う(amLording to Formula (I))化合物の製造の一般スキームを表す。３−アミノ−２，２−ジメチルプロパン−１−オール１は市販されている。反応条件はスキームに上記される通りであるが、当業者は、使用する反応条件および／または試薬において特定の改変が可能であることを認識するであろう。
アミン１をそのＢｏｃカルバメートとしての保護し、次いで、ＴＥＭＰＯを用いてアルコールをアルデヒドに酸化すると中間体３が得られる。適当なアミンを用いた還元的アミノ化により化合物４が得られる。化合物４をトリエチルアミンの存在下で塩化２−クロロアセチルと反応させると化合物５が得られる。環化はＮａＨで上手くいき、ラクタム６が得られる。ＨＣｌでＢｏｃ基を除くとラクタム７が塩酸塩として得られる。
Figure 2020502152
条件：ａ）Ｅｔ３Ｎ、２−塩化クロロアセチル、ＴＨＦ ｂ）ＮａＨ、ＤＭＦ ｃ）ＨＣｌ、ジオキサン、ＤＣＭ
スキーム６は、化合物１−メチル−１，４−ジアゼパン−２−オン塩酸塩の製造の一般スキームを表す。（３−（メチルアミノ）プロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル１は市販されている。反応条件はスキームに上記される通りであるが、当業者は、使用する反応条件および／または試薬において特定の改変が可能であることを認識するであろう。市販の出発材料１をトリエチルアミンの存在下で塩化２−クロロアセチルでアルキル化すると化合物２が得られる。塩基としてＮａＨを用いて環化するとラクタム３が得られる。Ｂｏｃ基をＨＣｌで脱保護するとラクタム４が塩酸塩として得られる。
Figure 2020502152
条件：ａ）（Ｂｏｃ）２Ｏ、ＤＣＭ；ｂ）Ｋ２ＣＯ３、２−ニトロベンゼン−１−スルホニルクロリド、ＤＣＭ；ｃ）Ｒ５Ｉ、Ｋ２ＣＯ３、ＤＭＦ、９０℃；ｄ）ＰｈＳＨ、Ｋ２ＣＯ３、ＤＭＦ；ｅ）Ｅｔ３Ｎ、塩化２−クロロアセチル、ＤＣＭ；ｆ）ＮａＨ、ＤＭＦ；ｇ）ＨＣｌ、ジオキサン、ＤＣＭ
スキーム７は、式（Ｉ）に従う(amLording to Formula (I))化合物の製造の一般スキームを表す。２，２−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン１は市販されている。反応条件はスキームに上記される通りであるが、当業者は、使用する反応条件および／または試薬において特定の改変が可能であることを認識するであろう。モノアミン１をそのＢｏｃカルバメートとして保護し、次いで、塩基性条件下で２−ニトロベンゼン−１−スルホニルクロリドを用いてスルホンアミドを形成させると化合物３が得られる。化合物３を高温下、入手可能な適当なヨウ化アルキルで処理すると化合物４が得られ、次いで、脱保護するとアミン５が得られる。化合物５をトリエチルアミンの存在下で塩化２−クロロアセチルと反応させると化合物６が得られる。環化はＮａＨで上手くいき、ラクタム７が得られ、次にこれをＨＣｌで脱保護すると、ラクタム８を塩酸塩として得ることができる。
Figure 2020502152
条件：ａ）ヨードエタン、臭化テトラブチルアンモニウム、Ｋ２ＣＯ３；ｂ）ラネー−Ｎｉ、Ｂｏｃ無水物、ＭｅＯＨ；ｃ）ＨＣｌ、ジオキサン、ＤＣＭ
スキーム８は、６−エチル−１−メチル−１，４−ジアゼパン−２−オン塩酸塩の製造の一般スキームを表す。マロノニトリル１は市販されている。反応条件はスキームに上記される通りであるが、当業者は、使用する反応条件および／または試薬において特定の改変が可能であることを認識するであろう。マロノニトリルを塩基性条件下、ヨードエタンで処理すると化合物２が得られる。水素化とその後の精製を補助するためのＢｏｃ保護により化合物３が生成する。Ｂｏｃ基をＨＣｌで除去するとジアミン４が塩酸塩として得られる。上記のスキーム８と同じ手順に従い、ラクタム６−エチル−１−メチル−１，４−ジアゼパン−２−オン塩酸塩が生成され得る。
Figure 2020502152
スキーム９は、式（Ｉ）に従う化合物の製造の一般スキームを表す。Ｒ１ Ｒ２、およびＲ６は従前に定義される通りである。市販のカルボン酸３３をＢＨ３・Ｍｅ２Ｓのような好適な還元剤で還元すると中間体２２が得られる。中間体２３は、強塩基およびＲ２に関して定義されているような好適な保護基を用いた２２のアルキル化により製造される。中間体２６は、ＤＣＭ中デス・マーチン・ペルヨージナンを用いたアセチレンアルコールの酸化によって製造される。当業者ならば、また、この変換を行うために他の好適なアルコール酸化法を用いることも想定できるであろう。次に、２３に対して金属ハロゲン交換反応を行い、その後、アルデヒド２６を加えると第２級ベンジルアルコール２４が得られる。このベンジルアルコール２６のブロミド２７への変換は、トリフェニルホスフィンおよび四臭化炭素などのブロミド源を用いて達成される。２７を、イソブチレートから誘導されたものなどのエノラートと反応させると、立体障害エステル２８が得られる。１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（ＤＭＰＵ）などの添加剤の使用がこの反応の有効性を向上させ得る。ＴＭＳ保護アセチレンを含むジアルキル化エステル２８は、炭酸カリウム水溶液で脱シリル化し、アジ化ナトリウムおよびヨウ化エチルを銅触媒とともに用いたクリック反応を行うと、２９などのトリアゾールを得ることができる。保護されたベンジルアルコールを硝酸セリウムアンモニウムで脱保護すると３０を得ることができる。当業者ならば、また、この反応を行うために他の好適な酸化または酸性法を用いることも想定できるであろう。ベンジルクロリド３１は、塩化チオニルなどの塩素化試薬を用いたベンジルアルコールの活性化によって製造される。次に、第二級アミンまたはスルホンアミドなどの好適な求電子物質でクロリドを置換すると３２が得られる。
Figure 2020502152
条件：ａ）ｐ−ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ；ｂ）キラルＳＦＣ；ｃ）ＮａＢＨ４、ＭｅＯＨ ｄ）ＳＯＣｌ２、ＤＣＭ；ｅ）（ｉ）Ｋ２ＣＯ３、ＮａＩ、ＭｅＣＮ／ＴＨＦ；（ｉｉ）ＮａＯＨ、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ；（ｉｉｉ）キラルＳＦＣ
スキーム１０は、式（Ｉ）に従う化合物の製造の一般スキームを表す。出発材料１および３はそれぞれスキーム６およびスキーム３に従って合成される。反応条件はスキームに上記される通りであるが、当業者は、使用する反応条件および／または試薬において特定の改変が可能であることを認識するであろう。Ｂｏｃ保護ラクタムアミン１をｐ−ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌで処理すると、対応するアミンＨＣｌ塩２が得られる。ラセミビスアリールインダノン３をキラルＳＦＣでキラル分割すると、両方の鏡像異性体４が得られる。各鏡像異性体４をＮａＢＨ４で処理するとヒドロキシインダン５が得られ、これをさらにＳＯＣｌ２で処理すると、対応するクロリド６が得られる。このビスアリールインダンクロリド６を、ＭｅＣＮ／ＴＨＦ中、上記のラクタムアミン２およびＫ２ＣＯ３、ＮａＩと反応させると、対応するラクタムアミン置換ビスアリールインダンエステルが得られる。このエステルをＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ中ＮａＯＨでさらに加水分解し、次いで、キラルＳＦＣ分割を行うと、目的生成物７が得られる。
Figure 2020502152
条件：ａ）ＢＨ３−Ｍｅ２Ｓ、ＴＨＦ；ｂ）ＮａＨ、ＤＭＦ、ＰＭＢ−Ｃｌ；ｃ）ｎＢｕＬｉ、ＴＨＦ、ＤＭＦ；ｄ）（ｉ）１−メチルイミダゾール、（（１−メトキシ−２−メチルプロパ−１−エン−１−イル）オキシ）トリメチルシラン、ＬｉＣｌ、ＤＭＦ、（ｉｉ）ＮａＯＨ、ＫＨＦ２、Ｈ２Ｏ、ＨＣｌ；ｅ）３−ブロモプロパ−１−イン、ＮａＨ、ＤＭＦ；ｆ） ＤＤＱ、ＤＣＭ／Ｈ２Ｏ
スキーム１１は、式（Ｉ）に従う化合物の製造の一般スキームを表す。反応条件はスキームに上記される通りであるが、当業者は、使用する反応条件および／または試薬において特定の改変が可能であることを認識するであろう。ボラン−硫化メチル錯体の溶液を用い、カルボン酸１をＴＨＦ中でベンジルアルコールに還元すると２を得ることができる。強塩基および好適な保護基を用いたアルコールのアルキル化により中間体３が得られる。ｎ−ブチルリチウムおよびＤＭＦを用いたこのブロミドのホルミル化により４が得られる。中間体５は、アルデヒド４を、塩化リチウムの存在下、適当なシリルケテンアセタールで処理することによって生じる。中間体６は、このアルコールを水素化ナトリウムのような強塩基で処理し、次いで、３−ブロモプロパ−１−インを添加することによって製造され得る。ベンジルアルコールの脱保護はＤＤＱなどの酸化試薬を用いて達成し、７を得ることができる。
Figure 2020502152
条件：ａ）ＥｔＩ、ＮａＮ３、ＣｕＩ、ｉ−ＰｒＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ；ｂ）ＳＯＣｌ２、ＤＣＭ；ｃ）（ｉ）ＤＩＥＡ、ＤＭＦ；（ｉｉ）ＮａＯＨ、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ
スキーム１２は、式（Ｉ）に従う化合物の製造の一般スキームを表す。スキーム１３において、Ｒ２、Ｒ６およびＡは従前に定義される通りである。出発材料１および４はそれぞれスキームおよびスキーム６に従って合成される。反応条件はスキームに上記される通りであるが、当業者は、使用する反応条件および／または試薬において特定の改変が可能であることを認識するであろう。ｉ−ＰｒＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ中、ＥｔＩ、ＮａＮ３、ＣｕＩ、ＤＩＥＡを用いた出発材料エーテル結合アルキン１のクリックケミストリーの適用により、対応するエーテル結合トリアゾール２が得られた。このエーテル結合トリアゾールベンジルアルコール２をＳＯＣｌ２で処理すると、対応する塩化ベンジル３が得られた。塩化ベンジル３をＤＭＦ中、ラクタムアミン４およびＤＩＥＡと反応させると、対応するラクタムアミン置換エーテル結合ビスアリールエステルが得られた。このエステルをＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ中ＮａＯＨでさらに加水分解すると、目的生成物５が得られた。
Figure 2020502152
条件：ａ）ＲＩまたはＲＢｒ、ＮａＮ３、ＣｕＩ、ＤＩＥＡ、ｉ−ＰｒＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ；ｂ）（ｉ）環式スルホンアミド、ＰＳ−ＰＰｈ３、ＤＩＡＤ、ＴＨＦ；（ｉｉ）ＮａＯＨ、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ
スキーム１３は、式（Ｉ）に従う化合物の製造のための一般スキームを表す。反応条件はスキームに上記される通りであるが、当業者は、使用する反応条件および／または試薬において特定の改変が可能であることを認識するであろう。
エーテル結合アルキン中間体１をｉ−ＰｒＯＨ／（ＴＨＦ／）Ｈ２Ｏ中、適当なヨウ化アルキルまたは臭化アルキル、ＮａＮ３、ＣｕＩ、ＤＩＥＡで処理するとトリアゾール中間体２が得られる。次に、中間体２を光延反応条件下、適当な環式スルホンアミドで処理し、次いで、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ中、ＮａＯＨで加水分解すると目的生成物３が得られた。
Figure 2020502152
条件：ａ）ＲＩまたはＲＢｒ、ＮａＮ３、ＣｕＩ、ＤＩＥＡ、ｉ−ＰｒＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ；ｂ）（ｉ）ＳＯＣｌ２、ＤＣＭ；（ｉｉ）Ｒ１ＮＨ２、ＤＩＥＡ、ＭｅＣＮ／ＴＨＦ；（ｉｉｉ）Ｒ２ＳＯ２Ｃｌ、ＤＩＥＡ、ＭｅＣＮ；（ｉｖ）ＮａＯＨ、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ
スキーム１４は、式（Ｉ）に従う化合物の製造のための一般スキームを表す。反応条件はスキームに上記される通りであるが、当業者は、使用する反応条件および／または試薬において特定の改変が可能であることを認識するであろう。
エーテル結合アルキン中間体１は、ｉ−ＰｒＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ中、適当なヨウ化アルキルまたは臭化アルキル、ＮａＮ３、ＣｕＩ、ＤＩＥＡで処理するとトリアゾール中間体２が得られた。次に、中間体２をＤＣＭ中ＳＯＣｌ２で処理してベンジルアルコールを塩化ベンジルに変換した。塩化ベンジルをＭｅＣＮ中ＤＩＥＡとともにアミンＲＮＨ２ で置換し、次いで、Ｒ２ＳＯ２ＣｌおよびＤＩＥＡと反応させ、その後、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ中、ＮａＯＨで加水分解すると目的生成物３が得られる。
生物活性
上述のように、式Ｉに従う化合物は、ＮＲＦ２アクチベーターであり、ＣＯＰＤ、喘息、ＡＬＩ、ＡＲＤＳ、線維症、慢性および急性喘息、環境暴露続発性肺疾患、急性肺感染症、慢性肺感染症、α１アンチトリプシン病、嚢胞性線維症、自己免疫疾患、糖尿病性腎症、慢性腎疾患、敗血症誘発性急性腎障害、急性腎障害（ＡＫＩ）、腎移植の際に見られる腎疾患または機能不全、肺動脈性高血圧症、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、心不全、急性冠動脈症候群、心筋梗塞、心筋修復、心臓リモデリング、心不整脈、パーキンソン病（ＰＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、フリードライヒ運動失調症（ＦＡ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、多発性硬化症（ＭＳ）、炎症性腸疾患、結腸癌、新生血管（萎縮型）ＡＭＤおよび新生血管（滲出型）ＡＭＤ、眼損傷、フックス変性症（ＦＥＣＤ）、ブドウ膜炎または他の炎症性眼病態(condtions)、非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）、毒素誘発性肝疾患（例えば、アセトアミノフェン誘発性肝疾患）、ウイルス性肝炎、硬変、乾癬、皮膚炎／放射線の局所的影響、放射線被曝による免疫抑制、子癇前症、および高所病を含む呼吸器系および非呼吸器系障害などの酸化ストレス成分を呈するヒト疾患の治療または予防に有用である。
式Ｉに従う化合物の生物活性は、候補化合物のＮｒｆ２アクチベーターとしての活性を決定するための任意の好適なアッセイ、ならびに組織およびｉｎ ｖｉｖｏモデルを用いて決定することができる。
式（Ｉ）の化合物の生物活性は下記の試験によって実証される。
ＢＥＡＳ−２Ｂ ＮＱＯ１ ＭＴＴアッセイ
ＤＴジアホラーゼとも呼ばれるＮＡＤ（Ｐ）Ｈ：キノンオキシドレダクターゼ１（ＮＱＯ１）は、キノンの強制的ＮＡＤ（Ｐ）Ｈ依存性二電子還元を触媒し、一電子還元から生じるフリーラジカルおよび反応性酸素種の毒性および新生物作用から細胞を保護するホモ二量体ＦＡＤ含有酵素である。ＮＱＯ１の転写はＮＲＦ２によって微調節され、従って、ＮＱＯ１活性は、ＮＲＦ２の活性化の良好なマーカーである。１日目に、冷凍ＢＥＡＳ−２Ｂ細胞（ＡＴＣＣ）を水浴中で解凍し、計数し、２５０，０００細胞／ｍＬの濃度で再懸濁させた。５０マイクロリットルの細胞を３８４ウェル黒色透明底プレートに播種した。プレートを３７℃、５％ＣＯ２で一晩インキュベートした。２日目に、プレートを遠心分離し、５０ｎＬの化合物または対照を細胞に加えた。次に、プレートを３７℃、５％ＣＯ２で４８時間インキュベートした。４日目に、プレートから培地を吸引し、粗細胞溶解液は、１０ｍＬの溶解バッファー当たり１３ｕＬの１×Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ溶解バッファーを１錠のＣｏｍｐｌｅｔｅ，Ｍｉｎｉ，ＥＤＴＡ不含プロテアーゼ阻害剤タブレット（Ｒｏｃｈｅ）とともに加えることにより作製した。溶解後、プレートを室温で２０分間インキュベートした。Ｃｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏアッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ）で使用するために２マイクロリットルの溶解液を取り出し、ＮＱＯ１活性の測定のためにＭＴＴカクテルを調製した(Prochaska et. al. 1998)。５０マイクロリットルのＭＴＴカクテルを各ウェルに加え、プレートを遠心分離し、Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）にて吸光度５７０ｎｍ標識を用いて３０分間分析した。生成物の形成を動力学的に測定し、ＮＱＯ１比活性誘導のｐＥＣ５０を、化合物濃度の対数に対して吸光度の変化（ΔＯＤ／分）をプロットした後に３パラメーターフィッティングを行うことによって計算した。
ｐＥＣ５０は、ＥＣ５０の負の対数である。
本明細書に記載の総ての例がＢＥＡＳ−２Ｂ細胞においてＮＱＯ１特異的酵素活性を有しており、ＥＣ５０は特に断りのない限り＞１０μＭ〜＜１ｎＭの間であった（下表参照）。ＥＣ５０＜１ｎＭ（＋＋＋＋＋）、ＥＣ５０ １ｎＭ〜１０ｎＭ（＋＋＋＋）、ＥＣ５０ １０ｎＭ〜１００ｎＭ（＋＋＋）、ＥＣ５０ １００ｎＭ〜１ｕＭ（＋＋）、ＥＣ５０ １ｕＭ〜１０ｕＭ（＋）、ＥＣ５０＞１０ｕＭ（−）、または決定されなかった（ＮＤ）。
Figure 2020502152
Figure 2020502152
使用方法
本発明の化合物は、ＮＲＦ２アクチベーターであり、ＣＯＰＤ、喘息、ＡＬＩ、ＡＲＤＳ、線維症、慢性喘息および急性喘息、環境暴露続発性肺疾患、急性肺感染症、慢性肺感染症、α１アンチトリプシン病、嚢胞性線維症、自己免疫疾患、糖尿病性腎症、慢性腎疾患、敗血症誘発性急性腎障害、急性腎障害（ＡＫＩ）、腎移植の際に見られる腎疾患または機能不全、肺動脈性高血圧症、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、心不全、急性冠動脈症候群、心筋梗塞、心筋修復、心臓リモデリング、心不整脈、パーキンソン病（ＰＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、フリードライヒ運動失調症（ＦＡ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、多発性硬化症（ＭＳ）、炎症性腸疾患、結腸癌、新生血管（萎縮型）ＡＭＤおよび新生血管（滲出型）ＡＭＤ、眼損傷、フックス変性症（ＦＥＣＤ）、ブドウ膜炎または他の炎症性眼病態(condtions)、非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）、毒素誘発性肝疾患（例えば、アセトアミノフェン誘発性肝疾患）、ウイルス性肝炎、硬変、乾癬、皮膚炎／放射線の局所的影響、放射線被曝による免疫抑制、子癇前症、および高所病を含む呼吸器系および非呼吸器系障害の治療または予防に有用である。
よって、別の側面において、本発明は、このような病態を処置する方法を対象とする。
本発明の治療方法は、式Ｉに従う化合物またはその薬学上許容可能な塩の安全かつ有効な量を、それを必要とする患者に投与することを含んでなる。
本明細書で使用する場合、病態に関して「治療」とは、（１）その病態またはその病態の生物学的徴候のうち１以上を改善または予防すること、（２）（ａ）その病態につながるもしくはその病態の原因である生物学的カスケードの１以上の点、または（ｂ）その病態の生物学的徴候のうち１以上に干渉すること、（３）その病態に関連する症状もしくは影響のうち１以上を軽減すること、または（４）その病態もしくはその病態の生物学的徴候のうちの１以上の進行を緩徐化することを意味する。
当業者ならば、「予防」が絶対的な用語でないことを認識するであろう。医学では、「予防」は、病態もしくはその生物学的徴候の可能性もしくは重症度を実質的に減らすため、またはこのような病態もしくはその生物学的徴候の発生を遅延させるための薬物の予防的投与を意味すると理解される。
本明細書で使用する場合、本発明の化合物または他の薬学上活性な薬剤に関して「安全かつ有効な量」は、健全な医学的判断の範囲内で患者の病態を治療するのに十分であるが、重篤な副作用を回避するのに十分低い化合物の量（妥当な利益／リスク比で）を意味する。化合物の安全かつ有効な量は、選択される特定の化合物（例えば、化合物の効力、有効性、および半減期を考慮）；選択される投与経路；治療される病態；治療される病態の重症度；治療される患者の齢、大きさ、体重、および健康状態；治療される患者の病歴；治療の期間；併用療法の性質；所望の治療効果；および類似の因子によって異なるが、やはり当業者によって慣例的に決定できる。
本明細書で使用する場合、「患者」は、ヒトまたはその他の動物を意味する。
本発明の化合物は、全身投与および局所投与の療法を含むいずれの好適な投与経路によって投与してもよい。全身投与としては、経口投与、非経口投与、経皮投与、直腸投与、および吸入による投与が含まれる。非経口投与は、腸内、経皮、または吸入以外の投与経路を意味し、一般に注射または注入による。非経口投与としては、静脈内、筋肉内、および皮下注射または注入が含まれる。吸入は、口腔を介する吸入か鼻腔を介する吸入を問わず、患者の肺への投与を意味する。局所投与としては、皮膚への適用、ならびに眼内、耳内、腟内、および鼻腔内投与が含まれる。
本発明の化合物は、１回で投与してもよいし、または複数の用量が所与の期間に種々の時間間隔で投与される投与計画に従って投与してもよい。例えば、用量は１日に１回、２回、３回、または４回投与してよい。用量は所望の治療効果が達成されるまで、または所望の治療効果を維持するために無期限に投与してよい。本発明の化合物に好適な投与計画は、その化合物の、吸収、分布、および半減期などの薬物動態特性によって決まり、当業者ならば決定することができる。加えて、本発明の化合物の好適な投与計画は、そのような計画が投じられる期間を含め、治療される病態、治療される病態の重症度、治療される患者の齢および健康状態、治療される患者の病歴、併用療法の性質、所望の治療効果、および当業者の知識および専門技術の範囲内の類似の因子によって決まる。このような当業者には、好適な投与計画がその投与計画に対する個々の患者の応答が得られた際に、または個々の患者が変化を必要とする場合には経時的に調整を必要とする場合があることが理解されるであろう。
典型的な１日用量は、選択される特定の投与経路によって異なり得る。経口投与の典型的な用量は、１ｍｇ〜１，０００ｍｇ／人／日の範囲である。好ましい用量は１日１回１〜５００ｍｇであり、より好ましくは１〜１００ｍｇ／人／日である。ＩＶ用量は０．１〜１，０００ｍｇ／日の範囲であり、好ましくは０．１〜５００ｍｇ／日であり、より好ましくは０．１〜１００ｍｇ／日である。吸入１日用量は１０μｇ〜１０ｍｇ／日の範囲であり、好ましくは１０μｇ〜２ｍｇ／日、より好ましくは５０μｇ〜５００μｇ／日である。
加えて、本発明の化合物は、プロドラッグとして投与してもよい。本明細書で使用する場合、本発明の化合物の「プロドラッグ」は、患者に投与した際に、ｉｎ ｖｉｖｏで最終的に本発明の化合物を遊離する本化合物の機能的誘導体である。本発明の化合物のプロドラッグとしての投与は、当業者が以下の１以上を行うことができるようにする：（ａ）ｉｎ ｖｉｖｏにおいて本化合物の発現を改変すること；（ｂ）ｉｎ ｖｉｖｏにおいて本化合物の作用期間を改変すること；（ｃ）ｉｎ ｖｉｖｏにおいて本化合物の輸送または分布を改変すること；（ｄ）ｉｎ ｖｉｖｏにおいて本化合物の溶解度を改変すること；および（ｅ）本化合物で直面する副作用または他の問題点を克服すること。プロドラッグを調製するために使用される典型的な機能的誘導体は、ｉｎ ｖｉｖｏにおいて化学的または酵素的に決断される化合物の修飾を含む。リン酸塩、アミド、エーテル、エステル、チオエステル、炭酸塩、およびカルバミン酸塩の調製を含むこのような修飾は当業者に周知である。
組成物
本発明の化合物は，必ずではないが通常、患者に投与する前に医薬組成物として処方される。よって、別の側面において、本発明は、本発明の化合物と１種類以上の薬学上許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物を対象とする。
本発明の医薬組成物はバルク形態で調製および包装されてよく、この場合、本発明の化合物の安全かつ有効な量が抽出され、その後、粉末またはシロップとともに患者に与えることができる。あるいは、本発明の医薬組成物は単位投与形で調製および包装されてよく、この場合、物理的に別個の各単位は本発明の化合物の安全かつ有効な量を含有する。単位投与形で調製される場合、本発明の医薬組成物は一般に１ｍｇ〜１０００ｍｇを含有する。
本発明の医薬組成物は一般に、１種類の本発明の化合物を含有する。しかしながら、特定の実施形態では、本発明の医薬組成物は、２種類以上の本発明の化合物を含有する。例えば、特定の実施形態では、本発明の医薬組成物は、２種類の本発明の化合物を含有する。加えて、本発明の医薬組成物は、場合により、１種類以上の付加的な薬学上有効な化合物を含んでなり得る。
本明細書で使用する場合、「薬学上許容可能な賦形剤」は、医薬組成物への形状または稠度の付与に関与する薬学上許容可能な材料、組成物またはビヒクルを意味する。各賦形剤は、混合した際に、患者に投与した場合に本発明の化合物の有効性を実質的に低下させる相互作用および薬学上許容可能でない医薬組成物をもたらす相互作用が回避されるように、その医薬組成物の他の成分と適合しなければならない。加えて、各賦形剤は、当然のことながら、それを薬学上許容可能とするために十分に高純度でなければならない。
本発明の化合物および薬学上許容可能な１または複数の賦形剤は一般に、所望の投与経路による患者への投与に適合した投与形に処方される。例えば、投与形には、（１）錠剤、カプセル剤、カプレット剤、丸剤、トローチ剤、散剤、シロップ剤、エリキシル剤、懸濁液、溶液、エマルション、サシェ剤、およびカシェ剤などの経口投与に適合した投与形；（２）無菌溶液、懸濁液、および再構成用散剤などの非経口投与に適合した投与形；（３）経皮パッチなどの経皮投与に適合した投与形；（４）坐剤などの直腸投与に適合した投与形；（５）ドライパウダー、エアロゾル、懸濁液、および溶液などの吸入に適合した投与形；ならびに（６）クリーム、軟膏、ローション、溶液、ペースト、スプレー、フォーム、およびゲルなどの局所投与に適合した投与形が含まれる。
好適な薬学上許容可能な賦形剤は、選択される特定の投与形によって異なる。加えて、好適な薬学上許容可能な賦形剤は、それらが組成物中で働き得る特定の機能のために選択され得る。例えば、ある種の薬学上許容可能な賦形剤は、均一な投与形の製造を助けるそれらの能力のために選択され得る。ある種の薬学上許容可能な賦形剤は、安定な投与形の製造を助けるそれらの能力のために選択され得る。ある種の薬学上許容可能な賦形剤は、患者に投与された際に本発明の１または複数の化合物をある器官または身体部分から別の器官または身体部分に運搬または輸送するのを助けるそれらの能力のために選択され得る。ある種の薬学上許容可能な賦形剤は、患者のコンプライアンスを高めるそれらの能力のために選択され得る。
好適な薬学上許容可能な賦形剤としては、下記の種の賦形剤：希釈剤、増量剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動促進剤、造粒剤、被覆剤、湿潤剤、溶媒、補助溶媒、沈殿防止剤、乳化剤、甘味剤、香味剤、矯味剤、着色剤、固化防止剤、保湿剤(hemectants)、キレート剤、可塑剤、増粘剤、抗酸化剤、保存剤、安定剤、界面活性剤、および緩衝剤が含まれる。当業者ならば、ある種の薬学上許容可能な賦形剤が２つ以上の機能を果たす場合があり、どのくらいの賦形剤が処方物中に存在するか、および他にどんな成分が処方物中に存在するかによって別の機能を果たす場合があることを認識するであろう。
当業者は、本発明で使用するための適当な量で好適な薬学上許容可能な賦形剤を選択できるだけの知識と技量を有する。加えて、薬学上許容可能な賦形剤を記載し、好適な薬学上許容可能な賦形剤の選択に有用であり得る、当業者に利用可能ないくつかの情報源がある。例としては、Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company)、The Handbook of Pharmaceutical Additives (Gower Publishing Limited)、およびThe Handbook of Pharmaceutical Excipients (the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press)が挙げられる。
本発明の医薬組成物は、当業者に公知の技術および方法を用いて調製される。当技術分野で慣用される方法のいくつかはRemington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company)に記載されている。
一つの側面では、本発明は、安全かつ有効な量の本発明の化合物と希釈剤または増量剤とを含んでなる、錠剤またはカプセル剤などの固体経口投与形を対象とする。好適な希釈剤および増量剤としては、ラクトース、スクロース、デキストロース、マンニトール、ソルビトール、デンプン（例えば、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、およびアルファー化デンプン）、セルロースおよびその誘導体（例えば、微晶質セルロース）、硫酸カルシウムおよび第二リン酸カルシウムが含まれる。経口固体投与形は、結合剤をさらに含んでなり得る。好適な結合剤としては、デンプン（例えば、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、およびアルファー化デンプン）、ゼラチン、アラビアガム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、トラガカントガム、グアーガム、ポビドン、およびセルロースおよびその誘導体（例えば、微晶質セルロース）が含まれる。経口固体投与形は、崩壊剤をさらに含んでなり得る。好適な崩壊剤としては、クロスポビドン、グリコール酸ナトリウムデンプン、クロスカルメロース、アルギン酸、およびカルボキシメチルセルロースナトリウムが含まれる。経口固体投与形は、滑沢剤をさらに含んでなり得る。好適な滑沢剤としては、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、およびタルクが含まれる。
別の側面では、本発明は、皮下、筋肉内、静脈内または皮内を含む、患者への非経口的投与に適合した投与形を対象とする。非経口投与に適合した医薬処方物としては、抗酸化剤、バッファー、静菌剤、および処方物を意図されるレシピエントの血液と等張にする溶質を含有し得る水性および非水性無菌注射溶液、ならびに沈殿防止剤および増粘剤を含み得る水性および非水性無菌懸濁液が含まれる。これらの処方物は単位用量容器または複数用量容器、例えば、密閉アンプルおよびバイアルで提供されてよく、使用直前に無菌液体担体、例えば、注射水の添加を必要とするだけのフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存してもよい。即時調合注射溶液および懸濁液は、無菌散剤、顆粒剤、および錠剤から調製可能である。
別の側面では、本発明は、吸入による患者への投与に適合した投与形を対象とする。例えば、本発明の化合物は、ドライパウダー、エアロゾル、懸濁液、または溶液として肺に吸入され得る。
吸入による肺送達のためのドライパウダー組成物は、一般に、微粉粉末としての本発明の化合物を微粉粉末としての１種類以上の薬学上許容可能な賦形剤とともに含んでなる。ドライパウダーで使用するために特に適した薬学上許容可能な賦形剤は当業者に公知であり、ラクトース、デンプン、マンニトール、および単糖、二糖、および多糖を含む。
本発明に従って使用するためのドライパウダー組成物は、吸入装置を介して投与される。一例として、このような装置は、例えばゼラチンのカプセルおよびカートリッジ、または例えばラミネートアルミ箔のブリスターを包含し得る。種々の実施形態では、各カプセル、カートリッジまたはブリスターは、本明細書に示される教示に従った組成物の用量を含有し得る。吸入装置の例としては、本明細書に示される装置の総てを含め、単位用量または複数用量の送達に意図されるものを含み得る。一例として、複数用量送達の場合には、処方物は予め計量可能である（例えば、Ｄｉｓｋｕｓ（登録商標）の場合、ＧＢ２２４２１３４、米国特許第６，０３２，６６６号、同第５，８６０，４１９号、同第５，８７３，３６０号、同第５，５９０，６４５号、同第６，３７８，５１９号および同第６，５３６，４２７号を参照、またはＤｉｓｋｈａｌｅｒの場合、ＧＢ２１７８９６５、２１２９６９１および２１６９２６５、米国特許第４，７７８，０５４号、同第４，８１１，７３１号、同第５，０３５，２３７号参照）か、または使用時に計量される（例えば、Ｔｕｒｂｕｈａｌｅｒの場合、ＥＰ６９７１５、または米国特許第６，３２１，７４７号に記載の装置）。単位用量装置の一例は、Ｒｏｔａｈａｌｅｒ（ＧＢ２０６４３３６参照）である。一つの実施形態では、Ｄｉｓｋｕｓ（登録商標）吸入装置は、その長さに沿って複数の凹部がとられたベースシートと、各容器がその中に本化合物を場合により本明細書に教示される他の賦形剤および添加剤とともに含有する吸入可能な処方物を備えた複数の容器を画定するために、前記ベースシートに対して剥離可能に封止されたリッドシートとから形成される細長いストリップを含んでなる。この剥離可能なシールは特注シールであり、一つの実施形態では、この特注シールは気密性シールである。好ましくは、このストリップは、巻いてロールとするのに十分に柔軟である。このリッドシートとベースシートは好ましくは、互いに封止されない先端部分を有し、それらの先端部分のうち少なくとも一つは巻き上げ手段に取り付けられるように構成される。また、好ましくは、ベースシートとリッドシートの間のこの特注シールは、それらの全幅を超えて延長する。リッドシートは好ましくは、ベースシートの初端から長手方向にベースシートから剥がされ得る。
ドライパウダー組成物はまた、その組成物の２つの異なる成分の個別包含を可能とする吸入装置で提供してもよい。よって、例えば、これらの成分は同時に投与可能であるが、別々に、例えば、ＷＯ０３／０６１７４３Ａ１、ＷＯ２００７／０１２８７１Ａ１および／またはＷＯ２００７／０６８８９６、ならびに米国特許第８，１１３，１９９号、同第８，１６１，９６８号、同第８，５１１，３０４号、同第８，５３４，２８１号、同第８，７４６，２４２号および同第９，３３３，３１０号に記載されているように、例えば、別個の医薬組成物で保存される。
一つの実施形態では、成分の個別包含を可能とする吸入装置は、例えばＥＬＬＩＰＴＡ（登録商標）に見られるように、２つの剥離可能なブリスターストリップを備え、各ストリップはその長さに沿って配置されたブリスターポケット、例えば、各ブリスターストリップ内の複数の容器の中に予め計量された用量を含有するという吸入装置である。前記装置は、装置が作動される度に各ストリップのポケットを剥離開封し、各ストリップのそれぞれ新たに露出される用量が、その装置のマウスピースと連絡するマニホールドに隣接するようにブリスターを位置させる。患者がマウスピースで吸入すると、各用量は同時にその結合ポケットからマニホールドへ引き出され、マウスピースを経て患者の気道へ入る。異なる成分の個別包含を可能とするさらなる装置は、ＩｎｎｏｖａｔａのＤＵＯＨＡＬＥＲ（商標）である。加えて、吸入装置の種々の構造が、装置からの１または複数の医薬組成物の、同時送達に加えて逐次または個別送達を提供する。
エアロゾルは、本発明の化合物を液化噴射剤中に懸濁または溶解させることによって形成され得る。好適な噴射剤としては、ハロ炭素、炭化水素、およびその他の液化ガスが含まれる。代表的な噴射剤としては、トリクロロフルオロメタン（噴射剤１１）、ジクロロフルオロメタン（噴射剤１２）、ジクロロテトラフルオロエタン（噴射剤１１４）、テトラフルオロエタン（ＨＦＡ−１３４ａ）、１，１−ジフルオロエタン（ＨＦＡ−１５２ａ）、ジフルオロメタン（ＨＦＡ−３２）、ペンタフルオロエタン（ＨＦＡ−１２）、ヘプタフルオロプロパン（ＨＦＡ−２２７ａ）、ペルフルオロプロパン、ペルフルオロブタン、ペルフルオロペンタン、ブタン、イソブタン、およびペンタンが含まれる。本発明の化合物を含んでなるエアロゾルは一般に、定量吸入器(metered dose inhaler)（ＭＤＩ）を介して患者に投与される。このようなデバイスは当業者に公知である。
エアロゾルは、界面活性剤、滑沢剤、補助溶媒およびその他の賦形剤など、処方物の物理的安定性を向上させるため、バルブ性能を向上させるため、溶解度を高めるため、または味を改善するために複数用量吸入器とともに一般に併用される付加的な薬学上許容可能な賦形剤を含有し得る。
本発明の化合物を含んでなる懸濁液および溶液はまた、ネブライザーを介して患者に投与されてもよい。噴霧化に使用される溶媒または懸濁剤は、水、生理食塩水、アルコールまたはグリコール、例えば、エタノール、イソプロピルアルコール、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど、またはそれらの混合物といった薬学上許容可能ないずれの液体であってもよい。生理食塩水は、投与後に薬理活性をほとんどまたは全く示さない塩を使用する。アルカリ金属塩もしくはアンモニウムハロゲン塩（例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム）などの両有機塩、またはカリウム、ナトリウムおよびアンモニウム塩などの有機塩、または例えば、アスコルビン酸、クエン酸、酢酸、酒石酸などの有機酸がこの目的で使用できる。
他の薬学上許容可能な賦形剤を前記懸濁液または溶液に加えてもよい。本発明の化合物は、無機酸、例えば、塩酸、硝酸、硫酸および／もしくはリン酸；有機酸、例えば、アスコルビン酸、クエン酸、酢酸、および酒石酸など；錯化剤、例えば、ＥＤＴＡもしくはクエン酸およびそれらの塩；またはビタミンＥもしくはアスコルビン酸などの抗酸化剤の添加によって安定化され得る。これらは、本発明の化合物を安定化させるために単独で使用しても併用してもよい。塩化ベンザルコニウムまたは安息香酸およびそれらの塩などの保存剤を添加してもよい。特に、懸濁液の物理的安定性を向上させるために界面活性剤を添加してもよい。これらには、レシチン、ジオクチルスルホコハク酸二ナトリウム、オレイン酸およびソルビタンエステルが含まれる。
式（Ｉ）の化合物およびその薬学上許容可能な塩は、アレルギー性疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患の予防または治療に有用であり得る１以上の他の薬剤、例えば、抗原免疫療法、抗ヒスタミン薬、コルチコステロイド（例えば、プロピオン酸フルチカゾン、フロ酸フルチカゾン、二プロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、シクレソニド、フロ酸モメタゾン、トリアムシノロン、フルニソリド）、ＮＳＡＩＤ、ロイコトリエンモジュレーター（例えば、モンテルカスト、ザフィルルカスト、プランルカスト）、ｉＮＯＳ阻害剤、トリプターゼ阻害剤、ＩＫＫ２阻害剤、ｐ３８阻害剤、Ｓｙｋ阻害剤、エラスターゼ阻害剤などのプロテアーゼ阻害剤、インテグリン拮抗薬（例えば、β−２インテグリン拮抗薬）、アデノシンＡ２ａ作動薬、クロモグリク酸ナトリウムなどのメディエーター放出阻害剤、５−リポキシゲナーゼ阻害剤（ジフロ）、ＤＰ１拮抗薬、ＤＰ２拮抗薬、ＰＩ３Ｋδ阻害剤、ＩＴＫ阻害剤、ＬＰ（リゾホスファチジン）阻害剤またはＦＬＡＰ（５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質）阻害剤（例えば、３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）−１−（４−（６−エトキシピリジン−３−イル）ベンジル）−５−（（５−メチルピリジン−２−イル）メトキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸ナトリウム）、気管支拡張薬（例えば、ムスカリン性拮抗薬、β−２作動薬）、メトトレキサート、および類似の薬剤；モノクローナル抗体療法、例えば、抗ＩｇＥ、抗ＴＮＦ、抗ＩＬ−５、抗ＩＬ−６、抗ＩＬ−１２、抗ＩＬ−１および類似の薬剤；サイトカイン受容体療法、例えば、エタネルセプトおよび類似の薬剤；抗原非特異的免疫療法（例えば、インターフェロンまたはその他のサイトカイン／ケモカイン、ケモカイン受容体モジュレーター,例えば、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４またはＣＸＣＲ２拮抗薬、その他のサイトカイン／ケモカイン作動薬または拮抗薬、ＴＬＲ作動薬および類似の薬剤）と併用可能である。
好適には、喘息の処置には、本発明の化合物または医薬処方物は、例えばコルチコステロイドなどの抗炎症薬、またはその医薬処方物とともに投与してよい。例えば、本発明の化合物は、コルチコステロイドなどの抗炎症薬とともに、吸入用のドライパウダー処方物などの単一の処方物中に製剤化してよい。あるいは、本発明の化合物を含んでなる医薬処方物は、コルチコステロイドなどの抗炎症薬を含んでなる医薬処方物とともに、同時または逐次のいずれかで投与してよい。一つの実施形態では、本発明の化合物を含んでなる医薬処方物およびコルチコステロイドなどの抗炎症薬を含んでなる医薬処方物をそれぞれ、吸入による両処方物の同時投与に好適な装置に保持させてもよい。
本発明の化合物とともに投与するのに好適なコルチコステロイドとしては、限定されるものではないが、フロ酸フルチカゾン、プロピオン酸フルチカゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン(beclomethasone diproprionate)、ブデソニド、シクレソニド、フロ酸モメタゾン、トリアムシノロン、フルニソリドおよびプレドニシロン(prednisilone)が含まれる。本発明の一つの実施形態では、吸入により本発明の化合物とともに投与するためのコルチコステロイドとしては、フロ酸フルチカゾン、プロピオン酸フルチカゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン(beclomethasone diproprionate)、ブデソニド、シクレソニド、フロ酸モメタゾン、およびフルニソリドが含まれる。
好適には、ＣＯＰＤの処置には、本発明の化合物または医薬処方物は、１以上の気管支拡張薬またはその医薬処方物とともに投与してよい。例えば、本発明の化合物は、１以上の気管支拡張薬とともに、吸入用のドライパウダー処方物などの単一の処方物中に製剤化してよい。あるいは、本発明の化合物を含んでなる医薬処方物は、１以上の気管支拡張薬を含んでなる医薬処方物とともに、同時または逐次のいずれかで投与してよい。さらなる選択肢では、本発明の化合物と気管支拡張薬を含んでなる処方物は、さらなる気管支拡張薬を含んでなる医薬処方物とともに投与してよい。一つの実施形態では、本発明の化合物を含んでなる医薬処方物および１以上の気管支拡張薬を含んでなる医薬処方物はそれぞれ、吸入による両処方物の同時投与に好適な装置に保持させてもよい。さらなる実施形態では、気管支拡張薬とともに本発明の化合物を含んでなる医薬処方物およびさらなる気管支拡張薬を含んでなる医薬処方物はそれぞれ、吸入による両処方物の同時投与に好適な１以上の装置に保持させてもよい。
本発明の化合物とともに投与するために好適な気管支拡張薬としては、限定されるものではないが、β２−アドレナリン受容体作動薬および抗コリン作動薬が含まれる。β２−アドレナリン受容体作動薬の例としては、例えば、ビランテロール、サルメテロール、サルブタモール、フォルモテロール、サルメファモール、フェノテロール カルモテロール、エタンテロール、ナミンテロール、クレンブテロール、ピルブテロール、フレルブテロール、レプロテロール、バムブテロール、インダカテロール、テルブタリンおよびその塩、例えば、サルメテロールのキシナホ酸（１−ヒドロキシ−２−ナフタレンカルボン酸）塩、サルブタモールの硫酸塩またはフォルモテロールのフマル酸塩が含まれる。好適な抗コリン作動薬としては、ウメクリジニウム（例えば、臭化物として）、イプラトロピウム（例えば、臭化物として）、オキシトロピウム（例えば、臭化物として）およびチオトロピウム（例えば、臭化物として）が含まれる。本発明の一つの実施形態では、本発明の化合物は、ビランテロールなどのβ２−アドレナリン受容体作動薬、およびウメクリジニウムなどの抗コリン作動薬とともに投与してよい。
これらの化合物はまた、シクロスポリン、タクロリムス、ミコフェノール酸モフェチル、プレドニゾン、アザチオプリン、シロリムス、ダクリズマブ、バシリキシマブ、またはＯＫＴ３を含む、移植を補助する薬剤とも併用可能である。
それらはまた、糖尿病に対する薬剤：メトホルミン（ビグアニド）、メグリチニド、スルホニル尿素、ＤＰＰ−４阻害剤、チアゾリジンジオン、αグルコシダーゼ阻害剤、アミリン模倣剤、インクレチン模倣剤およびインスリンとも併用可能である。
これらの化合物は、利尿剤、ＡＣＥ阻害剤、ＡＲＢＳ、カルシウムチャネル遮断薬、およびβ遮断薬などの抗高血圧薬と併用可能である。
本発明の一つの実施形態は、１または２種類の他の治療薬を含んでなる組合せを包含する。適当であれば、他の１または複数の治療成分は、その治療成分の活性および／または安定性および／または物理的特性、例えば溶解度を至適化するために塩、例えば、アルカリ金属塩もしくはアミン塩または酸付加塩、またはプロドラッグ、またはエステル、例えば、低級アルキルエステル、または溶媒和物、例えば、水和物の形態で使用されてよいことが当業者には自明である。また、適当であれば、治療成分は光学的に純粋な形態で使用されてよいことも自明である。
上記で言及した組合せは、医薬処方物の形態で使用するために提供され得ることが好都合であり、従って、上記で定義された組合せを薬学上許容可能な希釈剤または担体とともに含んでなる医薬処方物は、本発明のさらなる側面に相当する。
このような組合せの個々の化合物は、別個のまたは組合せられた医薬処方物で逐次または同時に投与され得る。一つの実施形態では、個々の化合物は組合せ医薬処方物で同時に投与される。既知の治療薬の適当な用量は当業者には容易に認識される。
よって、本発明は、さらなる側面において、本発明の化合物の組合せを別の治療上有効な薬剤とともに含んでなる医薬組成物を提供する。
以下の実施例で本発明を説明する。これらの実施例は本発明の範囲を限定することを意図せず、本発明の化合物、組成物、および方法を製造および使用するために当業者に指針を与える。本発明の特定の実施形態が記載されるが、当業者ならば、本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく種々の変更および改変が行えることを認識するであろう。
温度は総て摂氏度で示し、溶媒は総て利用可能な最高純度であり、反応は総て、要すれば、アルゴン（Ａｒ）または窒素（Ｎ２）雰囲気中、無水条件下で行う。
ＡｎａｌｔｅｃｈシリカゲルＧＦおよびＥ．Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０ Ｆ−２５４薄層プレートを薄層クロマトグラフィーに使用した。フラッシュおよび重力の両クロマトグラフィーは、Ｅ． Ｍｅｒｃｋ Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ ６０（２３０〜４００メッシュ）シリカゲルで行った。本適用で精製に使用したＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）システムはＩｓｃｏ，Ｉｎｃ．から購入した。ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）精製は、プレパックシリカゲルカラム、ＵＶ波長２５４ｎｍを備えた検出器および種々の溶媒または溶媒の組合せを用いて行った。
分取ＨＰＬＣは、可変波長ＵＶ検出を用いるＧｉｌｓｏｎ分取システムまたは質量検出および可変波長ＵＶ検出の両方を用いるＡｇｉｌｅｎｔ Ｍａｓｓ Ｄｉｒｅｃｔｅｄ ＡｕｔｏＰｒｅｐ（ＭＤＡＰ）システムまたはＵＶ／ＰＤＡ検出を用いるＷａｔｅｒｓ分取システムまたはＳｈｉｍａｄｚｕ ＰＲＥＰ ＬＣ ２０ＡＰを用いて行った。種々の逆相カラム、例えば、Ｌｕｎａ ５ｍ Ｃ１８（２） １００Ａ、ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、Ａｔｌａｎｔｉｃｓ Ｔ３を、精製に使用する条件に依存するカラム支持体を選択して精製に使用した。本化合物はＣＨ３ＣＮおよび水の勾配を用いて溶出する。中性条件はＣＨ３ＣＮおよび水の勾配を改質剤の添加無く使用し、酸性条件は酸改質剤、０．１％ＴＦＡ（ＣＨ３ＣＮおよび水の両方に添加）または０．１％ギ酸を使用し、塩基性条件は塩基性改質剤、０．１％ＮＨ４ＯＨ（水に添加）または１０ｍＭ重炭酸アンモニウムを使用した。
分析的ＨＰＬＣは、０．０２または０．１％ＴＦＡ改質剤（各溶媒に添加）を含むＣＨ３ＣＮおよび水勾配を用いる逆相クロマトグラフィーを用い、可変波長ＵＶ検出を備えたＡｇｉｌｅｎｔシステム、Ｓｈｉｍａｄｚｕ／Ｓｃｉｅｘ ＬＣＭＳを用いて行った。ＬＣ−ＭＳは、ＰＥ Ｓｃｉｅｘシングル四重極１５０ＥＸ ＬＣ−ＭＳ、またはＷａｔｅｒｓ ＺＱシングル四重極ＬＣ−ＭＳまたはＡｇｉｌｅｎｔ １２００系ＳＬ（検出器：Ａｇｉｌｅｎｔ ６１４０シングル四重極およびＡｇｉｌｅｎｔ １２００ ＭＷＤ ＳＬ）機のいずれかを用いて測定した。本化合物は、０．０２％ＴＦＡもしくは０．１％ギ酸などの酸改質剤または５ｍＭ重炭酸アンモニウム（アンモニア水でｐＨ１０に調整）などの塩基改質剤を低パーセンテージで含むＣＨ３ＣＮおよび水の勾配用いて溶出する逆相カラム、例えば、Ｔｈｅｒｍｏ Ｈｙｐｅｒｓｉｌ Ｇｏｌｄ Ｃ１８を用いて分析した。明示されている場合、「酸性法」は、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＨＳＳ Ｃ１８；１．８μ；２．１×５０ｍｍ ５０℃を用いた、水およびＣＨ３ＣＮ中０．１％ギ酸（１．８分 流速０．９ｍＬ／分）を意味し、「塩基性法」は、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８；１．７μ；２．１×５０ｍｍ ５０℃を用いた、９５：５ Ｈ２Ｏ＋０．１％ＮＨ４ＯＨ：ＣＨ３ＣＮ（ｐＨ＝９．４）および水勾配（１．８分 流速０．９ｍＬ／分）を意味し、「一晩塩基性法」は、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８；１．７μ；２．１×５０ｍｍ ５０℃を用いた、９５：５ Ｈ２Ｏ＋０．１％ＮＨ４ＯＨ：ＣＨ３ＣＮ（ｐＨ＝９．４）および水勾配（１６分 流速０．８ｍＬ／分）を意味する。
分取キラルＳＦＣは、Ｔｈａｒ／Ｗａｔｅｒｓ分取ＳＦＣシステムを一波長ＵＶ検出またはＰＤＡ検出器とともに使用して行った。種々のキラルＳＦＣカラム、例えば、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ、ＩＣ、ＡＹ、ＡＤ、ＯＤ、ＯＪ、Ｃ２を精製に使用した。本化合物は、超臨界流体ＣＯ２および補助溶媒、例えば、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＩＰＡ、および化合物の選択性に基づいた種々の比でのこれら溶媒の組合せを用いて溶出する。改質剤（０．１％のＴＦＡ、ＮＨ４ＯＨ、ＤＥＡ）が必要に応じて使用される。
分析的キラルＳＦＣは、Ｔｈａｒ／Ｗａｔｅｒｓ ＳＦＣシステムを可変波長ＵＶ検出またはＰＤＡ検出器とともに用いて行った。種々のキラルＳＦＣカラム、例えば、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＡＹ、ＡＤ、ＡＳ、ＣＣＬ４を精製に使用した。本化合物は、超臨界流体ＣＯ２および補助溶媒、例えば、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＩＰＡ、および化合物の選択性に基づいた種々の比でのこれら溶媒の組合せを使用して溶出する。改質剤（０．１％のＴＦＡ、ＮＨ４ＯＨ、ＤＥＡ）が必要に応じて使用される。
セライト（登録商標）は、酸で洗浄した珪藻土シリカから構成される濾過助剤であり、Ｍａｎｖｉｌｌｅ Ｃｏｒｐ．、デンバー、コロラド州の登録商標である。Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）は、官能基を有するシリカゲルに基づく吸着剤であり、Ｂｉｏｔａｇｅ ＡＢ Ｃｏｒｐ．、スウェーデンの登録商標である。
核磁気共鳴スペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＶＡＮＣＥ ４００またはＢｒｕｃｋｅｒ ＤＰＸ４００またはＶａｒｉａｎ ＭＲ４００ ４００ＭＨｚ分光計を用いて４００ＭＨｚで記録した。ＣＤＣｌ３はジュウテリオクロロホルムであり、ＤＭＳＯ−Ｄ６はヘキサジュウテリオジメチルスルホキシドであり、ＭｅＯＤはテトラジュウテリオメタノールであり、ＣＤ２Ｃｌ２はジュウテリオジクロロメタンである。化学シフトは、内部標準テトラメチルシラン（ＴＭＳ）から低磁場側へ１００万分の１（δ）で報告するか、またはＮＭＲ溶媒（例えば、ＣＤＣｌ３中ＣＨＣｌ３）中の残余プロトンシグナルに対して較正する。ＮＭＲデータの略号は次の通りである：ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｍ＝多重線、ｄｄ＝二重の二重線、ｄｔ＝二重の三重線、ａｐｐ＝明瞭、ｂｒ＝幅広。Ｊは、ヘルツで測定されたＮＭＲ結合定数を示す。
マイクロ波照射による反応混合物の加熱は、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（登録商標）またはＣＥＭマイクロ波反応器にて行い、一般に高吸光度設定を用いた。
ポリマーに基づく官能基（酸、塩基、金属キレーターなど）を含有するカートリッジまたはカラムを化合物の後処理の一部として使用できる。酸性反応混合物または生成物を中和または塩基性化するためには、「アミン」カラムまたはカートリッジを使用する。これらには、Ａｐｐｌｉｅｄ Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎｓから入手可能なＮＨ２アミノプロピルＳＰＥ−ｅｄ ＳＰＥカートリッジおよびＵｎｉｔｅｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．から入手可能なジエチルアミノＳＰＥカートリッジを含まれる。
Figure 2020502152
Figure 2020502152
Figure 2020502152
Figure 2020502152
Figure 2020502152
中間体
中間体１：２−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ベンゼンスルホンアミド
Figure 2020502152
０℃で、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３００ｍＬ）中、２−フルオロベンゼン−１−スルホニルクロリド（１５ｇ、７７ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（１３．８５ｇ、１００ｍｍｏｌ）、水（１１０ｍＬ）および１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オール（６．８７ｇ、７７ｍｍｏｌ）を加え、４時間２５℃で撹拌した。この反応混合物を氷冷水（２００ｍＬ）で急冷し、酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで、濃縮し、標題化合物を白色固体として得た（１７ｇ、６７．９ｍｍｏｌ、収率８８％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２４８．２（Ｍ＋Ｈ）＋，１．６７８分（保持時間）。
中間体２：４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン１，１−ジオキシド
Figure 2020502152
ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（１００ｍＬ）中、２−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ベンゼンスルホンアミド（１０ｇ、４０．４ｍｍｏｌ）の溶液に、１０℃でカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１３．６１ｇ、１２１ｍｍｏｌ）を加え、次に、密閉試験管にて４時間９０℃に加熱した。この反応混合物を周囲温度に冷却し、氷水（１００ｍＬ）に注ぎ、次に、酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出し、濃縮して粗化合物を得た。粗残渣を、溶媒としてＥｔＯＡｃ：ヘキサン（４：６）を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た（５ｇ、２１．９２ｍｍｏｌ、収率５４．２％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２２８（Ｍ＋Ｈ）＋，１．７３分（保持時間）。
中間体３：２−クロロピリジン−３−スルホニルクロリド
Figure 2020502152
工程Ａ：塩化チオニル（１５９ｍＬ、２１７８ｍｍｏｌ）を０℃で水（４５０ｍＬ）に６０分かけて滴下した。この溶液を周囲温度で１７時間撹拌し、次に、この混合物に−３℃で塩化銅（Ｉ）（０．５５４ｇ、５．６０ｍｍｏｌ）を加え、得られた黄緑色の溶液を−３℃で１時間撹拌した。
工程Ｂ：−５℃で２−クロロピリジン−３−アミン（４０ｇ、３１１ｍｍｏｌ）に、激しく撹拌しながら３７％ＨＣｌ（５０３ｍＬ、６１２９ｍｍｏｌ）を加え、水（８２ｍＬ）中、亜硝酸ナトリウム（３７．８ｇ、５４８ｍｍｏｌ）の溶液を４５分かけて滴下し、この反応混合物の温度を−５℃に維持し、１０分間撹拌した。
工程Ｃ：工程Ｂから得られた混合物を、工程Ａから得られた溶液に−３℃で３０分かけて加えた。この反応混合物を激しく撹拌しながら０℃で７５分間維持した。固体を濾過し、乾燥させ、標題化合物（２０ｇ、９２ｍｍｏｌ、収率２９．５％）を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２１２．０２（Ｍ＋Ｈ）＋、２．０５８分（保持時間）
中間体４：２−クロロ−Ｎ−（２−メチルアリル）ピリジン−３−スルホンアミド
Figure 2020502152
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（２００ｍＬ）中、２−クロロピリジン−３−スルホニルクロリド（２０ｇ、９４ｍｍｏｌ）の溶液に、２−メチルプロパ−２−エン−１−アミン（７．３８ｇ、１０４ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２６．３ｍＬ、１８９ｍｍｏｌ）を加えた。これを周囲温度で１時間撹拌した。この反応混合物を水（１００ｍＬ）で急冷し、ＤＣＭ（３×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（８０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣を、ｎ−ヘキサン中５％酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製した。所望の画分を濃縮し、標題化合物を得た（１６ｇ、６３．５ｍｍｏｌ、収率６７．４％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２４６．９７（Ｍ＋Ｈ）＋、１．８００分（保持時間）
中間体５：４−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシド
Figure 2020502152
トルエン（１５０ｍＬ）中、２−クロロ−Ｎ−（２−メチルアリル）ピリジン−３−スルホンアミド（１５ｇ、６０．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＡＩＢＮ（１．９９７ｇ、１２．１６ｍｍｏｌ）を加え、７５℃に加熱し、次いで、水素化トリ−ｎ−ブチルスズ（４８．７ｍＬ、１８２ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を２０時間１１０℃に加熱した。この反応混合物を濃縮した。残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水を加え、抽出した。有機層をブライン溶液（８０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣を、ｎ−ヘキサン中５％酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製した。所望の画分を濃縮し、標題化合物を得た（４．２７ｇ、１９．８０ｍｍｏｌ、収率３２．６％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２１３．０７（Ｍ＋Ｈ）＋、１．３７２分（保持時間）
中間体６：（Ｓ）−４−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシドおよび
中間体７：（Ｒ）−４−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシド
Figure 2020502152
４−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシド（４．２７ｇ、２０．１２ｍｍｏｌ）をキラルＳＦＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ２０×１５０ｍｍ、５ｕ；補助溶媒：２０％ＩＰＡ；流速：５０ｇ／分；背圧：１００バール）により分割し、（Ｓ）−４−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシド（１．９６ｇ、９．２３ｍｍｏｌ、収率４５．９％）ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ２１３．０（Ｍ＋Ｈ）＋、０．４３分（保持時間）（キラルＳＦＣ 保持時間：２．９５分）および（Ｒ）−４−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシド（１．９６ｇ、９．２３ｍｍｏｌ、収率４５．９％）ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ２１３．０（Ｍ＋Ｈ）＋、０．４４分（保持時間）（キラルＳＦＣ 保持時間：４．０９分）を得た。
中間体８：２−ブロモ−Ｎ−（２−メチルアリル）ベンゼンスルホンアミド
Figure 2020502152
０℃で、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（２５０ｍＬ）中、２−ブロモベンゼン−１−スルホニルクロリド（２５ｇ、９８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（１３．６４ｍＬ、９８ｍｍｏｌ）および２−メチルプロパ−２−エン−１−アミン（６．９６ｇ、９８ｍｍｏｌ）を加え、１０分間撹拌した。次に、この反応物を周囲温度で１６時間撹拌した。この反応混合物を氷冷水で急冷し、ＤＣＭ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を氷冷水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、ブライン溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題化合物を得た（２０ｇ、６８．３ｍｍｏｌ、収率６９．８％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ２８９．８１（Ｍ＋Ｈ）＋、２．２０分（保持時間）。
中間体９：４−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシド
Figure 2020502152
周囲温度で、トルエン（１６０ｍＬ）中、２−ブロモ−Ｎ−（２−メチルアリル）ベンゼンスルホンアミド（１６ｇ、５５．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＡＩＢＮ（１．８１１ｇ、１１．０３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を７５℃に加熱し、水素化トリ−ｎ−ブチルスズ（２９．４ｍＬ、１１０ｍｍｏｌ）を加えた。これを１１０℃で１８時間加熱した。この反応混合物を周囲温度に冷却し、氷水（５００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を冷却ブライン溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣を、ヘキサン中１５％酢酸エチルで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。所望の画分を濃縮し、標題化合物（８．５１ｇ、３９．９ｍｍｏｌ、収率７２．３％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ２１１．１１（Ｍ＋Ｈ）＋、１．８２６分（保持時間）。
中間体１０：（Ｓ）−４−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシドおよび
中間体１１：（Ｒ）−４−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシド
Figure 2020502152
４−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシド（４０００ｍｇ、１８．９３ｍｍｏｌ）をキラルＳＦＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＹ ２０×２５０ｍｍ、５ｕ；補助溶媒：２０％ ＥｔＯＨ；流速：５０ｍｇ／分；背圧：１００バール）により分割し、（Ｓ）−４−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシド（２．２９９６ｇ、１０．８８ｍｍｏｌ、収率５７．５％）（キラルＳＦＣ 保持時間：１．８５分）ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ２１１．９（Ｍ＋Ｈ）＋、０．７２分（保持時間）および（Ｒ）−４−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシド（２．２１９５ｇ、１０．５０ｍｍｏｌ、収率５５．５％）（キラルＳＦＣ 保持時間：２．５分）ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ２１１．９（Ｍ＋Ｈ）＋、０．７２分（保持時間）を得た。
中間体１２：２−ブロモ−５−フルオロ−Ｎ−（２−メチルアリル）ベンゼンスルホンアミド
Figure 2020502152
ジクロロメタン（２５０ｍＬ）中、２，５−ジブロモベンゼン−１−スルホニルクロリド（２５ｇ、７４．８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で２−メチルプロパ−２−エン−１−アミン（５．３２ｇ、７４．８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１０．４２ｍＬ、７４．８ｍｍｏｌ）を加え、１０分間撹拌した。次に、この反応物を周囲温度で１６時間撹拌した。この反応混合物を氷冷水（５０ｍＬ）で急冷し、ＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を氷冷水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、標題化合物を得た（２０ｇ、４４．３ｍｍｏｌ、収率５９．３％）、ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３０８（Ｍ＋Ｈ）＋、２．２３分（保持時間）。
中間体１３：８−フルオロ−４−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシド
Figure 2020502152
トルエン（５０ｍＬ）中、２−ブロモ−５−フルオロ−Ｎ−（２−メチルアリル）ベンゼンスルホンアミド（６．５ｇ、２０．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、周囲温度でＡＩＢＮ（０．６１７ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を７５℃に加熱し、水素化トリ−ｎ−ブチルスズ（７．５２ｍＬ、２８．２ｍｍｏｌ）を加え、１１０℃で１８時間撹拌した。この反応混合物を氷冷水（４０ｍＬ）で急冷し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を氷冷水（２×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を濃縮し、残渣を１２％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た（１．５ｇ、収率３３％）ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ＝２２８（Ｍ＋Ｈ）＋、１．９７分（保持時間）。
中間体１４：（Ｓ）−８−フルオロ−４−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシドおよび
中間体１５：（Ｒ）−８−フルオロ−４−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシド Ｎ６０１２２−２０−Ａ２
Figure 2020502152
８−フルオロ−４−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシド（１４ｇ、５９．８ｍｍｏｌ）をキラルＳＦＣ（カラム：Ｌｕｘ Ａｍｙｌｏｓｅ−２（２５０×３０）ｍｍ、５μ；補助溶媒：１０％ＥｔＯＨ；全流速：１００ｇ／分；圧力：１００バール、９０％ＣＯ２）で精製し、（Ｓ）−８−フルオロ−４−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシド（５．７ｇ、収率４０％）ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ２２８（Ｍ＋Ｈ）＋、２．４２分（保持時間）、および（Ｒ）−８−フルオロ−４−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシド（５．２ｇ、収率３６％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２２８（Ｍ＋Ｈ）＋、２．４２分（保持時間）を得た。
中間体１６：（Ｓ）−４−メチル−８−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシド
Figure 2020502152
本発明の（Ｓ）−４−メチル−８−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシドは、引用することにより本明細書の一部とされる２０１７年４月１３日公開のＷＯ２０１７／０６０８５４第１３７頁に記載されている化合物を用いて製造した。
中間体１７：（Ｒ）−４−メチル−８−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシド
Figure 2020502152
引用することにより本明細書の一部とされる２０１７年４月１３日公開のＷＯ２０１７／０６０８５４第１３７頁に記載されている化合物を用い、本発明の（Ｓ）−４−メチル−８−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシドと同様の手順を行った。
中間体１８：（Ｓ）−４−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシド
Figure 2020502152
本発明の（Ｓ）−４−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシドは、引用することにより本明細書の一部とされる２０１７年４月１３日公開のＷＯ２０１７／０６０８５４第１３５頁に記載されている化合物を用いて製造した。
中間体１９：（Ｒ）−４−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシド
Figure 2020502152
引用することにより本明細書の一部とされる２０１７年４月１３日公開のＷＯ２０１７／０６０８５４第１３５頁に記載されている化合物を用い、本発明の（Ｓ）−４−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシドと同様の手順を行った。
中間体２０：４−クロロピリジン−３−スルホニルクロリド
Figure 2020502152
４−ヒドロキシピリジン−３−スルホン酸（２５ｇ、１４３ｍｍｏｌ）を加え、ＰＣｌ５（１０４ｇ、５００ｍｍｏｌ）およびＰＯＣｌ３（２６．６ｍｌ、２８５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃で、１２０℃で１時間撹拌した。この反応混合物を周囲温度に冷却し、この反応塊を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、氷に注いだ。固体ＮａＨＣＯ３を加え、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、標題化合物を得た（２５ｇ、９８ｍｍｏｌ、収率６８．６％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２１２（Ｍ＋Ｈ）＋、１．９３分（保持時間）。
中間体２１：４−クロロ−Ｎ−（２−メチルアリル）ピリジン−３−スルホンアミド Ｎ５３５７４−２１−Ａ１
Figure 2020502152
０℃で、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（２００ｍＬ）中、４−クロロピリジン−３−スルホニルクロリド（２５ｇ、９８ｍｍｏｌ）の溶液に、２−メチルプロパ−２−エン−１−アミン（７．６６ｇ、１０８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２７．３ｍＬ、１９６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。この反応混合物を冷水で急冷し、ＤＣＭ（２×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で蒸発させて標題化合物を得、これをそれ以上精製せずに次の工程に使用した（２１ｇ、８５ｍｍｏｌ、収率８７％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２４６（Ｍ＋Ｈ）＋、２．１１分（保持時間）。
中間体２２：４−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［４，３−ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシド Ｎ５３５７４−２８−Ａ１
Figure 2020502152
ベンゼン（９０ｍＬ）中、４−クロロ−Ｎ−（２−メチルアリル）ピリジン−３−スルホンアミド（１０ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＡＩＢＮ（１．７５７ｇ、１０．７０ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で加熱した。この温度でトリブチルスタンナン（１１．４２ｇ、３９．２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を８５℃で１６時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、４−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［４，３−ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシドの粗化合物を得た（１０ｇ、３．７７ｍｍｏｌ、収率１０．５７％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２１３（Ｍ＋Ｈ）＋、１．７７分（保持時間）。この化合物のバッチを同じ方法で製造した他のバッチと合わせ、ＥｔＯＡｃ：石油エーテル（１：１）を使用することによりカラムクロマトグラフィーにより精製し標題化合物（２．７ｇ）を得た、ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２１３（Ｍ＋Ｈ）＋、１．７９分（保持時間）。
中間体２３：（Ｒ）−４−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［４，３−ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシドおよび
中間体２４：（Ｓ）−４−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［４，３−ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシド
Figure 2020502152
４−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［４，３−ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシド（２．３９ｇ、１１．２８ｍｍｏｌ）をキラルＳＦＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ、２０×２５０ｍｍ、５ｕ；補助溶媒：３０％ＥｔＯＨ；全流速：５０ｇ／分；圧力：１００バール）で精製し、（Ｒ）−４−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［４，３−ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシド（１．１０ｇ、収率４５％）ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ２１３（Ｍ＋Ｈ）＋、０．４９分（保持時間）、および（Ｓ）−４−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［４，３−ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシド（１．０７ｇ、収率４５％）ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２１３（Ｍ＋Ｈ）＋、０．４９分（保持時間）を得た。
中間体２５：（Ｒ）−１−アジドブタン−２−オール
Figure 2020502152
還流冷却器を備えた丸底フラスコに、（Ｒ）−２−エチルオキシラン（２６．０ｇ、３６１ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（２８．１ｇ、４３３ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（２３．１５ｇ、４３３ｍｍｏｌ）、次いで、エタノール（２００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）の溶液を加えた。この反応混合物を１００℃で２４時間加熱した。この反応混合物を冷却し、エタノールを減圧下で除去し、残った水層をジエチルエーテル（３×２５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて油状物を得た。この油状物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、（Ｒ）−１−アジドブタン−２−オールを得た（１９．８ｇ、１７２ｍｍｏｌ、収率４７．７％）。1H NMR (CHCl3-d) δ: 3.64-3.76 (m, 1H), 3.35-3.46 (m, 1H), 3.20-3.34 (m, 1H), 2.19 (s, 1H), 1.47-1.60 (m, 2H), 0.90-1.06 (m, 3H)
中間体２６：（Ｒ）−１−アミノブタン−２−オール
Figure 2020502152
エタノール（２５０ｍＬ）中、（Ｒ）−１−アジドブタン−２−オール（１９．８０ｇ、１７２ｍｍｏｌ）の溶液に１０％パラジウム炭素（１．８３０ｇ、１７．２０ｍｍｏｌ）を加え、この懸濁液を７２時間、水素雰囲気下に置いた。さらなる１０％パラジウム炭素（１．８３０ｇ、１７．２０ｍｍｏｌ）を２４および４８時間の時点で加えた。この反応混合物をセライトで濾過し、次いで、減圧下で蒸発させ、淡黄色の油状物（Ｒ）−１−アミノブタン−２−オールを得た（１３．５ｇ、１５１ｍｍｏｌ、収率８８％）。1H NMR (CHCl3-d) δ: 3.43 (m, 1H), 2.77 (m, 1H), 2.64 (br. s., 3H), 2.52 (m, 1H), 1.36-1.48 (m, 2H), 0.87-0.96 (m, 3H)。
中間体２７：（Ｒ）−３−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシブチル）ピリジン−２−スルホンアミド
Figure 2020502152
テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中、塩化イソプロピルマグネシウム（１７．０５ｍＬ、３４．１ｍｍｏｌ）の混合物に、窒素雰囲気下、周囲温度でＢｕＬｉ（２１．３１ｍＬ、３４．１ｍｍｏｌ）を滴下し、１５分間撹拌した。この溶液を−１０℃に冷却し、テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中、２−ブロモ−３−フルオロピリジン（５ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）を５分かけて滴下し、４５分間撹拌した。次に、この混合物を−１０℃でトルエン（１５．００ｍＬ）中、塩化スルフリル（６．９３ｍＬ、８５ｍｍｏｌ）の溶液に加え、２０分間撹拌した。次に、温度を１０℃に上げ、テトラヒドロフラン（１．５００ｍＬ）中、（Ｒ）−１−アミノブタン−２−オール（３８０ｍｇ、４．２６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．７４４ｍＬ、４．２６ｍｍｏｌ）の混合物を加え、周囲温度で１８時間撹拌した。この反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１５ｍＬ）で急冷し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、標題化合物を得た（２．５ｇ、７．６１ｍｍｏｌ、収率２６．８％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２４８．８９（Ｍ＋Ｎａ）＋、１．３３分（保持時間）。
中間体２８：（Ｒ）−４−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン１，１−ジオキシド
Figure 2020502152
ＤＭＳＯ（１５ｍＬ）中、（Ｒ）−３−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシブチル）ピリジン−２−スルホンアミド（２．５ｇ、８．０６ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．８１０ｇ、１６．１３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１００℃で１６時間撹拌し、その後、１Ｎ ＨＣｌをｐＨ６〜７まで加え、この混合物を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物を得た（７５０ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ、収率４０．４％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２２９．０６（Ｍ＋Ｎａ）＋、１．５０分（保持時間）。
中間体２９：（Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−（３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル
Figure 2020502152
３−ヒドロキシ−３−（３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル（５．９ｇ、１５．８４ｍｍｏｌ）をキラルＳＦＣ（カラム：ＡＹ、２０×２５０ｍｍ、５ｕ；補助溶媒：３０％ＥｔＯＨ；全流速：５０ｇ／分；圧力：１００バール）で精製し、標題化合物を得た（３．７６１４ｇ、１０．１０ｍｍｏｌ、収率６３．８％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ３９５．２（Ｍ＋Ｎａ）＋、１．１７分（保持時間）。
中間体３０：（Ｒ）−３−（３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−３−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）プロパン酸メチル
Figure 2020502152
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中、（Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−（３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル（２．６ｇ、６．９８ｍｍｏｌ）の混合物に、３−ブロモプロパ−１−イン（トルエン中８０％）（１．１２８ｍＬ、１０．４７ｍｍｏｌ）、次いで、ＮａＨ（０．２５１ｇ、１０．４７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を周囲温度で３０分間撹拌し、その後、水（４０ｍＬ）中、重炭酸ナトリウム（０．５８６ｇ、６．９８ｍｍｏｌ）の溶液を加え、ＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＬｉＣｌ（３０ｍＬ、５％）、次いで、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させ、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た（２．２２００ｇ、５．４１ｍｍｏｌ、収率７７％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ４３３．３（Ｍ＋Ｎａ）＋、１．３８分（保持時間）。
中間体３１：（Ｒ）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−３−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）プロパン酸メチル
Figure 2020502152
アセトニトリル（２５ｍＬ）および水（５ｍＬ）中、（Ｒ）−３−（３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−３−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）プロパン酸メチル（２．２２ｇ、５．４１ｍｍｏｌ）の混合物に、硝酸セリウムアンモニウム（５．９３ｇ、１０．８２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を周囲温度で２０分間撹拌し、次に、真空下で蒸発させ、ＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た（１．１４０４ｇ、３．９３ｍｍｏｌ、収率７２．６％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ３１３．１（Ｍ＋Ｎａ）＋、０．９４分（保持時間）。
中間体３２：（Ｒ）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−３−（（１−プロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）プロパン酸メチル
Figure 2020502152
イソプロパノール（６ｍＬ）、テトラヒドロフラン（８ｍＬ）および水（４ｍＬ）中、（Ｒ）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−３−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）プロパン酸メチル（１．１２ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）の混合物に、アジ化ナトリウム（０．６２７ｇ、９．６４ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．１３５ｍＬ、０．７７１ｍｍｏｌ）、ヨードプロパン（０．８６３ｍＬ、８．８７ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（０．１１０ｇ、０．５７９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物をマイクロ波で８０℃にて６０分間加熱し、次いで、真空下で蒸発させ、溶出剤として酢酸エチルおよびヘキサンを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た（８２５．６ｍｇ、２．１９９ｍｍｏｌ、収率５７．０％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ３７６．２（Ｍ＋Ｈ）＋、０．８９分（保持時間）。
中間体３３：３−（（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル
Figure 2020502152
イソプロパノール（１０ｍＬ）、テトラヒドロフラン（４ｍＬ）および水（４ｍＬ）中、３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−３−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）プロパン酸メチル（１．０ｇ、３．４４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＮ３（０．５６０ｇ、８．６１ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．１２０ｍＬ、０．６８９ｍｍｏｌ）、ヨードエタン（０．６４０ｍＬ、７．９２ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（０．０９８ｇ、０．５１７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物をマイクロ波で７０℃にて６０分間加熱し、次いで、真空下で蒸発させ、溶出剤として酢酸エチルおよびヘキサンを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た（１．３３２６ｇ、３．６９ｍｍｏｌ、収率１０７％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ３６２．１（Ｍ＋Ｈ）＋、０．８３分（保持時間）。
中間体３４：（Ｒ）−３−（（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル
Figure 2020502152
イソプロパノール（１０ｍＬ）、テトラヒドロフラン（４ｍＬ）および水（４ｍＬ）中、３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−３−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）プロパン酸メチル（１．１２ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＮ３（０．６２７ｇ、９．６４ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．１３５ｍＬ、０．７７１ｍｍｏｌ）、ヨードエタン（０．７１７ｍＬ、８．８７ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（０．１１０ｇ、０．５７９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物をマイクロ波で７０℃にて６０分間加熱し、次いで、真空下で蒸発させ、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、次いで、さらにキラルＳＦＣ（Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ：Ｔｈａｒ ８０；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＹ２０×２５０ｍｍ、５ｕ；補助溶媒：２０％ＥｔＯＨ；流速：５０ｇ／分；背圧：１００バール；ＵＶ波長：２２０ｎｍ；温度：３０℃；注入容量：２．５ｍｌ）で精製し、標題キラル化合物を得た（０．４８３８ｇ、１．３３９ｍｍｏｌ、収率３４．７％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ３６２．１（Ｍ＋Ｈ）＋、０．８２分（保持時間）。
表Ａの化合物は、（Ｒ）−３−（（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチルの製造に関して記載したものと同様の方法で製造した。当業者に認識されるように、これらの類似例は一般反応条件に変形を含んでよい。
Figure 2020502152
中間体３８：（Ｒ）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）−３−（（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル
Figure 2020502152
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６．００ｍＬ）中、１−ブロモ−２−メトキシエタン（１．０６８ｍＬ、１１．３７ｍｍｏｌ）の混合物に、アジ化ナトリウム（０．７３９ｇ、１１．３７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を８０℃で２０時間撹拌し、その後、イソプロパノール（６ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（６ｍＬ）中、３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−３−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）プロパン酸メチル（１．１０ｇ、３．７９ｍｍｏｌ）の混合物、次いで、ＤＩＥＡ（０．１３２ｍＬ、０．７５８ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（０．１０８ｇ、０．５６８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物をマイクロ波で８０℃にて３０分間、次いで、さらに６０分間加熱した。この反応混合物を真空下で蒸発させ、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、次いで、さらにキラルＳＦＣ（Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ：Ｔｈａｒ ８０；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ ２０×２５０ｍｍ、５ｕ；補助溶媒：２０％ＥｔＯＨ；流速：５０ｇ／分；背圧：１００バール）で精製し、標題化合物（０．５２ｇ、１．３２８ｍｍｏｌ、収率３５．１％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ３９２．２（Ｍ＋Ｈ）＋、０．８１分（保持時間）。
中間体３９：３−（（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−２，２−ジメチル−３−（４−メチル−３−（（（Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）フェニル）プロパン酸メチル
Figure 2020502152
２本の２０ｍＬマイクロ波バイアルで、それぞれ、イソプロパノール（２０ｍＬ）、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）および水（８．０ｍＬ）中、２，２−ジメチル−３−（４−メチル−３−（（（Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）フェニル）−３−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）プロパン酸メチル（２．８６ｇ、５．８９ｍｍｏｌ）、次いで、アジ化ナトリウム（０．９５７ｇ、１４．７２ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．２０６ｍＬ、１．１７８ｍｍｏｌ）、４−（ブロモメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．７７ｇ、１３．５５ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（０．１６８ｇ、０．８８３ｍｍｏｌ）の半量を加えた。得られた反応混合物をそれぞれマイクロ波で８０℃にて１時間加熱し、次いで、再びマイクロ波で８０℃にて３０分間加熱した。合わせた反応混合物を真空下で蒸発させ、溶出剤として酢酸エチルおよびヘキサンを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た（０．７１９７ｇ、１．３９９ｍｍｏｌ、収率２３．１２％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ５２９．３（Ｍ＋Ｈ）＋、１．１２分（保持時間）。
中間体４０：３−ブロモ−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）ベンゼンスルホンアミド
Figure 2020502152
テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）および水（５ｍＬ）中、２−ピコリルアミン（０．４０３ｍＬ、３．９１ｍｍｏｌ）の混合物に、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中、Ｋ２ＣＯ３（０．５４１ｇ、３．９１ｍｍｏｌ）次いで、３−ブロモベンゼンスルホニルクロリド（１．０ｇ、３．９１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を周囲温度で２３時間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させ、標題化合物を得た（１．３２０６ｇ、４．０４ｍｍｏｌ、収率１０３％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ３２６．８（Ｍ＋Ｈ）＋、０．６０分（保持時間）。
中間体４１：２，２−ジメチル−３−（４−メチル−３−（（（Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロピリド［４，３−ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）フェニル）−３−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）プロパン酸Ｒｅｌ−（Ｒ）−メチル
Figure 2020502152
ジクロロメタン（４ｍＬ）中、３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−３−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）プロパン酸メチル（８００ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）の混合物に、ＳＯＣｌ２（０．６０３ｍＬ、８．２７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を周囲温度で１８時間撹拌した後、真空下で蒸発させ、中間体を得た。
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中、（Ｓ）−４−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［４，３−ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシド（７０２ｍｇ、３．３１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＨ（９３ｍｇ、３．８６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を周囲温度で５分間撹拌し、その後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中、上記中間体の溶液を加えた。得られた反応混合物を周囲温度で２．５時間撹拌し、その後、さらなるＮａＨ（１３．２２ｍｇ、０．５５１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を周囲温度で２．５時間撹拌し、その後、さらなるＮａＨ（１３．２２ｍｇ、０．５５１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を周囲温度で１７時間撹拌し、次いで、ＨＣｌ（１．０Ｎ）（１．１０２ｍＬ、１．１０２ｍｍｏｌ）で急冷し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（２×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させ、溶出剤として酢酸エチルおよびヘキサンを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、次いで、さらにキラルＳＦＣ（Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ：Ｔｈａｒ ８０カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＯＪ ２０×２５０ｍｍ、５ｕ；補助溶媒：２０％ＥｔＯＨ；流速：５０ｇ／分；背圧：１００バール）で精製し、標題化合物を得た（５５５．４ｍｇ、１．１４６ｍｍｏｌ、収率４１．６％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ４８５．３（Ｍ＋Ｈ）＋、１．２１分（保持時間）。
表Ｂの化合物を、２，２−ジメチル−３−（４−メチル−３−（（（Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロピリド［４，３−ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）フェニル）−３−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）プロパン酸ｒｅｌ−（Ｒ）−メチルの製造に関して記載したものと同様の方法で製造した。当業者に認識されるように、これらの類似例は一般反応条件に変形を含んでよい。
Figure 2020502152
実施例１
３−（（１−（３−ブロモベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−２，２−ジメチル−３−（４−メチル−３−（（（Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）フェニル）プロパン酸
Figure 2020502152
（５−ブロモ−２−メチルフェニル）メタノール
Figure 2020502152
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（７００ｍＬ）中、５−ブロモ−２−メチル安息香酸（７０ｇ、３２６ｍｍｏｌ）の溶液を窒素下、０℃で撹拌し、ボラン−硫化メチル錯体（２４４ｍＬ、４８８ｍｍｏｌ）のトルエン溶液を１５分かけて滴下した。この反応混合物を１６時間撹拌した。この反応物を０℃に冷却し、メタノール（５００ｍＬ）の滴下で急冷した。この反応混合物を周囲温度で３時間撹拌し、次いで、濃縮した。粗残渣を酢酸エチル（１Ｌ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ（５００ｍＬ）、ブライン溶液（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題化合物を得た（４９ｇ、２４４ｍｍｏｌ、収率７４．９％）。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ= 7.52 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.0, 2.2 Hz, 1H), 7.12 − 7.03 (m, 1H), 5.22 (td, J = 5.5, 1.8 Hz, 1H), 4.48 (dd, J = 5.1, 1.8 Hz, 2H), 2.17 (s, 3H)。
４−ブロモ−２−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−１−メチルベンゼン
Figure 2020502152
乾燥ＤＭＦ（８００ｍＬ）中、（５−ブロモ−２−メチルフェニル）メタノール（１００ｇ、４９７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＨ（２１．８８ｇ、５４７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を３０分間撹拌し、０℃で１−（クロロメチル）−４−メトキシベンゼン（８２ｇ、５２２ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物をさらに２時間、周囲温度で撹拌した。次いで、この反応物をＥｔ２Ｏ（２００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）で希釈した。有機相をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムにより精製し、４−ブロモ−２−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−１−メチルベンゼン（１４０ｇ、４３６ｍｍｏｌ、収率８８％）を透明な油状物として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δppm 2.27 (s, 3 H) 3.84 (s, 3 H) 4.49 (s, 2 H), 4.54 (s, 2H), 6.92 (d, J = 8.8, 2H), 6.94 (d, J = 8.4, 1H), 7.31-7.35 (m, 3H), 7.54 (d, J = 2, 1H)。
３−（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−４−メチルベンズアルデヒド
Figure 2020502152
Ｎ２下、ＴＨＦ（８００ｍＬ）中、−７８℃、４−ブロモ−２−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−１−メチルベンゼン（８０ｇ、２４９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ヘキサン中２．５Ｍ ｎ−ＢｕＬｉ（１２０ｍＬ、２９９ｍｍｏｌ）を注意深く加えた。この反応混合物を−７８℃で６５分間撹拌し、次いで、ＤＭＦ（３８．６ｍＬ、４９８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を−７８℃〜２５℃でさらに３０分間撹拌した。この混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（３００ｍＬ）で急冷し、ＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（３００ｍＬ）およびブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣を石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１０／１（２０００ｍＬ）で洗浄し、標題化合物（５０ｇ、１８５ｍｍｏｌ、収率７４．３％）を固体として得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ２８８．１（Ｍ＋Ｈ２Ｏ）＋、２．０４分（保持時間）。
３−ヒドロキシ−３−（３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル
Figure 2020502152
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１５ｍＬ）中、３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−４−メチルベンズアルデヒド（４ｇ、１４．８０ｍｍｏｌ）、１−メチルイミダゾール（０．１１８ｍＬ、１．４８０ｍｍｏｌ）、（（１−メトキシ−２−メチルプロパ−１−エン−１−イル）オキシ）トリメチルシラン（５．１６ｇ、２９．６ｍｍｏｌ）および塩化リチウム（０．１２５ｇ、２．９６ｍｍｏｌ）の混合物を周囲温度で１７時間撹拌した。ＮａＯＨ（１４．８０ｍＬ、１４．８０ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を２時間撹拌した。水（２０ｍＬ）およびフッ化水素カリウム（１．７３４ｇ、２２．２０ｍｍｏｌ）を加え、２時間撹拌し、次いで、１Ｎ ＨＣｌ（１４．８０ｍＬ、１４．８０ｍｍｏｌ）を加えた。これを１６時間撹拌した。この反応混合物を氷水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣を、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（２：８）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。所望の画分を濃縮し、標題化合物（２ｇ、５．３７ｍｍｏｌ、収率３６．３％）を黄色の液体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３９０．２３（Ｍ＋１８）＋、４．０７分（保持時間）
３−（３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−３−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）プロパン酸メチル
Figure 2020502152
０℃で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２５０ｍＬ）中、３−ヒドロキシ−３−（３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル（２４ｇ、６４．４ｍｍｏｌ）およびトルエン中３−ブロモプロパ−１−イン（１４．３７ｇ、９７ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下でＮａＨ（２．３２０ｇ、９７ｍｍｏｌ）を加えた。これを３０分間撹拌した。この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で急冷し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を真空濃縮し、標題化合物（２６ｇ、５５．２ｍｍｏｌ、収率８６％）を液体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４２８．１７（Ｍ＋１８）＋、２．９２分（保持時間(ret.ime)）
３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−３−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）プロパン酸メチル
Figure 2020502152
０℃で、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（４０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中、３−（３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−３−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）プロパン酸メチル（１３ｇ、３１．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＤＱ（１０．７８ｇ、４７．５ｍｍｏｌ）を加えた。これを周囲温度で３０分間撹拌した。これを氷水で急冷し、ＤＣＭで２回抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４下で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣を、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１２：８８）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。所望の画分を濃縮し、標題化合物（８ｇ、１３．６３ｍｍｏｌ、収率４３．０％）を無色の液体として得た。ＬＣ ＭＳ ｍ／ｚ ２９１．２０（Ｍ＋Ｈ）＋、２．２０分（保持時間）
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）ベンゼンスルホンアミド
Figure 2020502152
０℃で、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２５０ｍＬ）および水（７５ｍＬ）中、２−フルオロベンゼン−１−スルホニルクロリド（２８ｇ、１４４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、（Ｒ）−１−アミノプロパン−２−オール（１０．８１ｇ、１４４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１９．８８ｇ、１４４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。この反応混合物を氷水で急冷し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を氷水で２回、ブライン溶液で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４下で乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題化合物（３１ｇ、１２９ｍｍｏｌ、収率８９％）を液体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２３３．８８（Ｍ＋Ｈ）＋、１．４６分（保持時間）
（Ｒ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン１，１−ジオキシド
Figure 2020502152
０℃で、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（２００ｍＬ）中、（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）ベンゼンスルホンアミド（３１ｇ、１３３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＯｔＢｕ（２９．８ｇ、２６６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を８０℃で６時間撹拌した。この反応混合物を１Ｎ ＨＣｌで中和し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を氷水で２回、ブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４下で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をジエチルエーテルで摩砕し、標題化合物（１５．７ｇ、７３．３ｍｍｏｌ、収率５５．１％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２１４．０９（Ｍ＋Ｈ）＋、１．５９分（保持時間）
２，２−ジメチル−３−（４−メチル−３−（（（Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）フェニル）−３−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）プロパン酸メチル
Figure 2020502152
テトラヒドロフラン（１７５ｍＬ）中、３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−３−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）プロパン酸メチル（３．５９ｇ、１２．３６ｍｍｏｌ）の混合物に、（Ｒ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン１，１−ジオキシド（３．９６ｇ、１８．５５ｍｍｏｌ）、ＰＳ−ＰＰｈ３（１１．５９ｇ、１８．５５ｍｍｏｌ）およびＤＩＡＤ（３．６１ｍＬ、１８．５５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を周囲温度で２１時間撹拌した。この反応混合物を濾過し、真空下で蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー(chromatographyy)により精製し、標題化合物を得た（５．７７６２ｇ、１１．９０ｍｍｏｌ、収率９６％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５０８．２（Ｍ＋Ｎａ）＋、１．３２分（保持時間）。
３−（（１−（３−ブロモベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−２，２−ジメチル−３−（４−メチル−３−（（（Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）フェニル）プロパン酸メチル
Figure 2020502152
イソプロパノール（９ｍＬ）、テトラヒドロフラン（３ｍＬ）および水（４ｍＬ）中、２，２−ジメチル−３−（４−メチル−３−（（（Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）フェニル）−３−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）プロパン酸メチル（０．９７１ｇ、２．０ｍｍｏｌ）の混合物に、アジ化ナトリウム（０．３２５ｇ、５．００ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．０７０ｍＬ、０．４００ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−３−（ブロモメチル）ベンゼン（１．１５０ｇ、４．６０ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（０．０５７ｇ、０．３００ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物をマイクロ波で８０℃にて３０分間加熱した。この反応混合物を真空下で蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー(chromatographyy)により精製し、標題化合物を得た（１．２１１５ｇ、１．７３７ｍｍｏｌ、収率８７％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ６９７．２（Ｍ＋Ｈ）＋、１．３９分（保持時間）。
３−（（１−（３−ブロモベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−２，２−ジメチル−３−（４−メチル−３−（（（Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）フェニル）プロパン酸
Figure 2020502152
メタノール（１．０ｍＬ）中、３−（（１−（３−ブロモベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−２，２−ジメチル−３−（４−メチル−３−（（（Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）フェニル）プロパン酸メチル（５０ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＯＨ（３．０ Ｎ）（０．１１９ｍＬ、０．３５８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物をマイクロ波で１２０℃にて１時間加熱した。この反応混合物に、ＨＣｌ（３．０Ｎ）（０．１１９ｍＬ、０．３５８ｍｍｏｌ）を加え、次いで、真空下で蒸発させ、逆相ＨＰＬＣ（ギ酸改質剤）により精製し、標題化合物を得た（３１．９ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ、収率６５．１％）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ６８３．１（Ｍ＋Ｈ）＋、１．２７分（保持時間）。
実施例２
２，２−ジメチル−３−（４−メチル−３−（（（Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）フェニル）−３−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）プロパン酸
Figure 2020502152
テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中、３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−３−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）プロパン酸メチル（５０ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）の混合物に、（Ｒ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン１，１−ジオキシド（５５．１ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）、ＰＳ−ＰＰｈ３（２１５ｍｇ、０．３４４ｍｍｏｌ）およびＤＩＡＤ（０．０６７ｍＬ、０．３４４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を周囲温度で６６時間撹拌した。この反応混合物を濾過し、真空下で蒸発させた。この残渣をメタノール（２．０００ｍＬ）に溶解させ、次いで、ＮａＯＨ（３．０Ｎ）（０．４５９ｍＬ、１．３７８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物をマイクロ波で１００℃にて３０分間、２回加熱し、再びマイクロ波で１２０℃にて３０分間加熱した。この反応混合物にＨＣｌ（３．０Ｎ）（０．４５９ｍＬ、１．３７８ｍｍｏｌ）を加え、真空下で蒸発させ、逆相ＨＰＬＣ（ギ酸改質剤）により精製し、標題化合物を得た（２５．６ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ、収率３１．５％）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４７２．２（Ｍ＋Ｈ）＋、１．１７分（保持時間）。
実施例３
３−（（１−（３−（アジドメチル）ベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−２，２−ジメチル−３−（４−メチル−３−（（（Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）フェニル）プロパン酸
Figure 2020502152
３−（（１−（３−（アジドメチル）ベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−２，２−ジメチル−３−（４−メチル−３−（（（Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）フェニル）プロパン酸メチル
Figure 2020502152
イソプロパノール（１２ｍＬ）および水（４ｍＬ）中、２，２−ジメチル−３−（４−メチル−３−（（（Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）フェニル）−３−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）プロパン酸メチル（９７１ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の混合物に、アジ化ナトリウム（６５０ｍｇ、１０．００ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．０７０ｍＬ、０．４００ｍｍｏｌ）、１，３−ビス（ブロモメチル）ベンゼン（１２１４ｍｇ、４．６０ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（５７．１ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物をマイクロ波で８０℃にて３０分間加熱した。この反応混合物を真空下で蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た（６９１．１ｍｇ、１．０２６ｍｍｏｌ、収率５１．３％）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ６７４．３（Ｍ＋Ｈ）＋、１．３６分（保持時間）。
３−（（１−（３−（アジドメチル）ベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−２，２−ジメチル−３−（４−メチル−３−（（（Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）フェニル）プロパン酸
Figure 2020502152
メタノール（１．０ｍＬ）中、３−（（１−（３−（アジドメチル）ベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−２，２−ジメチル−３−（４−メチル−３−（（（Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）フェニル）プロパン酸メチル（５０ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＯＨ（３．０Ｎ）（０．１２４ｍＬ、０．３７１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物をマイクロ波で１２０℃にて１時間加熱した。この反応混合物にＨＣｌ（３．０Ｎ）（０．１２４ｍＬ、０．３７１ｍｍｏｌ）を加え、次いで、真空下で蒸発させ、逆相ＨＰＬＣ（ギ酸改質剤）により精製し、標題化合物を他（３０．６ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ、収率６２．５％）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ６６０．１（Ｍ＋Ｈ）＋、１．２３分（保持時間）。
実施例４
３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−３−（（１−プロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）プロパン酸
Figure 2020502152
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシブチル）ベンゼンスルホンアミド
Figure 2020502152
周囲温度で、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２００ｍＬ）および水（６０ｍＬ）中、（Ｒ）−１−アミノブタン−２−オール（１４．６６ｇ、１６４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１４．２０ｇ、１０３ｍｍｏｌ）および２−フルオロベンゼン−１−スルホニルクロリド（２０ｇ、１０３ｍｍｏｌ）を加えた。これを１６時間撹拌した。この反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題化合物（１４ｇ、５３．８ｍｍｏｌ、収率５２．３％）を粘着性の液体として得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ４９４．８３（２Ｍ−Ｈ）＋、１．６６０分（保持時間）。
（Ｒ）−４−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン１，１−ジオキシド
Figure 2020502152
０℃で、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（１４０ｍＬ）中、（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシブチル）ベンゼンスルホンアミド（１４ｇ、５６．６ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（６．３５ｇ、５６．６ｍｍｏｌ）を加えた。次に、これを８０℃で４時間加熱した。この反応混合物を冷却し、１Ｎ ＨＣｌで中和し、氷水（５００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×４００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を冷却ブライン溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣を、ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。所望の画分を濃縮し、標題化合物（１１．１２ｇ、４８．９ｍｍｏｌ、収率８６％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ２２８．０５（Ｍ＋Ｈ）＋、１．８４分（保持時間）。
３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−３−（（１−プロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）プロパン酸メチル
Figure 2020502152
イソプロパノール（６．０ｍＬ）および水（２．０ｍＬ）中、３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−３−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）プロパン酸メチル（０．４３ｇ、１．４８１ｍｍｏｌ）の混合物に、アジ化ナトリウム（０．２４１ｇ、３．７０ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．０５２ｍＬ、０．２９６ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０４２ｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）およびヨードプロパン（０．３３１ｍＬ、３．４１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物をマイクロ波で７０℃にて１時間加熱した。この反応混合物を真空下で蒸発させ、ＤＣＭ（３×７ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た（２９６．１ｍｇ、０．７８９ｍｍｏｌ、収率５３．３％）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ３７６．２（Ｍ＋Ｈ）＋、０．９３分（保持時間）。
３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−３−（（１−プロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）プロパン酸
Figure 2020502152
テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中、３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−３−（（１−プロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）プロパン酸メチル（５５ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）の混合物に、（Ｒ）−４−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン１，１−ジオキシド（４９．９ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）、ＰＳ−ＰＰｈ３（１８３ｍｇ、０．２９３ｍｍｏｌ）およびＤＩＡＤ（０．０５７ｍＬ、０．２９３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を周囲温度で２１時間撹拌した。この反応混合物を濾過し、真空下で蒸発させた。残渣をメタノール（２．０００ｍＬ）に再溶解させ、次いで、ＮａＯＨ（３．０Ｎ）（０．３９１ｍＬ、１．１７２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物をマイクロ波で１００℃にて３０分間加熱し、次いで、再びマイクロ波で１２０℃にて３０分間加熱した。この反応混合物にＨＣｌ（３．０Ｎ）（０．３９１ｍＬ、１．１７２ｍｍｏｌ）を加え、次いで、真空下で蒸発させ、逆相ＨＰＬＣ（ギ酸改質剤）により精製し、標題化合物を得た（１７．５ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ、収率２０．９３％）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ５７１．３（Ｍ＋Ｈ）＋、１．１９分（保持時間）。
実施例５
（Ｒ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−２，２−ジメチルプロパン酸
Figure 2020502152
３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−３−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）プロパン酸メチル
Figure 2020502152
ジクロロメタン（３０ｍＬ）中、３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−３−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）プロパン酸メチル（３ｇ、１０．３３ｍｍｏｌ）の混合物に、ＳＯＣｌ２（３．７７ｍＬ、５１．７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を周囲温度で１７．５時間撹拌し、次いで、真空下で蒸発させた。残渣を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解させ、中間体(intermediate)溶液を得た。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）中、（Ｒ）−４−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン１，１−ジオキシド（２．８２ｇ、１２．４０ｍｍｏｌ）に、ＮａＨ（０．２９８ｇ、１２．４０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を周囲温度で５分間撹拌し、次いで、上記の中間体溶液に加えた。得られた反応混合物を周囲温度で４時間撹拌し、次いで、さらなるＮａＨ（０．０５０ｇ、２．０６６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を周囲温度で２２時間撹拌した。この反応物をＨＣｌ（１．０Ｎ）（２．０６６ｍＬ、２．０６６ｍｍｏｌ）で急冷し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（２×１００ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た（４．０９１６ｇ、８．１９ｍｍｏｌ、収率７９％）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ５２２．１（Ｍ＋Ｎａ）＋、１．３６分（保持時間）。
３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル
Figure 2020502152
イソプロパノール（１８ｍＬ）、テトラヒドロフラン（１２ｍＬ）および水（８ｍＬ）中、３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−３−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）プロパン酸メチル（２．７２ｇ、５．４４ｍｍｏｌ）の混合物に、アジ化ナトリウム（０．８８５ｇ、１３．６１ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．１９０ｍＬ、１．０８９ｍｍｏｌ）、ヨウ化エチル（１．０１２ｍＬ、１２．５２ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（０．１５６ｇ、０．８１７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物をマイクロ波で８０℃にて３０分間加熱した。この反応混合物を真空下で蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た（２．５３３６ｇ、４．４４ｍｍｏｌ、収率８２％）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ５７１．２（Ｍ＋Ｈ）＋、１．２６分（保持時間）。
３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−２，２−ジメチルプロパン酸（Ｒ）−メチル
Figure 2020502152
３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル（２．５３ｇ、４．４３ｍｍｏｌ）をキラルＳＦＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ ２０×２５０ｍｍ、５ｕ；補助溶媒：２０％ＭｅＯＨ；流速：５０ｇ／分；背圧：１００バール）により分離し、標題化合物を得た（１．００５８ｇ、１．７６２ｍｍｏｌ、収率３９．８％）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ５７１．３（Ｍ＋Ｈ）＋、１．２６分（保持時間）。
表１の化合物は、３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−２，２−ジメチルプロパン酸（Ｒ）−メチルの製造に関して記載したものと同様の方法で製造した。当業者に認識されるように、これらの類似例は一般反応条件に変形を含んでよい。
Figure 2020502152
（Ｒ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−２，２−ジメチルプロパン酸
Figure 2020502152
メタノール（１０ｍＬ）中、３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−２，２−ジメチルプロパン酸（Ｒ）−メチル（１．００ｇ、１．７５２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＯＨ（３．０Ｎ）（２．９２ｍＬ、８．７６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物をマイクロ波で１２０℃にて３０分間加熱した。この反応混合物にＨＣｌ（３．０Ｎ）（２．９２ｍＬ、８．７６ｍｍｏｌ）を加え、真空下で蒸発させ、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させ、標題化合物を得た（８４３．９ｍｇ、１．５１６ｍｍｏｌ、収率８７％）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ５５７．３（Ｍ＋Ｈ）＋、１．１５分（保持時間）。
表２の化合物は、（３Ｒ）−３−（３−｛［（４Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−５，１λ６，２−ベンゾキサチアゼピン−２−イル］メチル｝−４−メチルフェニル）−３−［（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］−２，２−ジメチルプロパン酸の製造に関して記載したものと同様の方法で製造した。当業者に認識されるように、これらの類似例は一般反応条件に変形を含んでよい。
Figure 2020502152
実施例７
３−（（１−ベンジル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸
Figure 2020502152
３−（（１−（３−ブロモベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル
Figure 2020502152
イソプロパノール（９ｍＬ）、テトラヒドロフラン（３ｍＬ）および水（４ｍＬ）中、３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−３−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）プロパン酸メチル（１．０９ｇ、２．１８２ｍｍｏｌ）の混合物に、アジ化ナトリウム（０．３５５ｇ、５．４５ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．０７６ｍＬ、０．４３６ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−３−（ブロモメチル）ベンゼン（１．２５４ｇ、５．０２ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（０．０６２ｇ、０．３２７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物をマイクロ波で８０℃にて３０分間加熱した。この反応混合物を真空下で蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た（１．４９１３ｇ、２．０９６ｍｍｏｌ、収率９６％）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ７１１．２（Ｍ＋Ｈ）＋、１．４４分（保持時間）。
３−（（１−ベンジル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸
Figure 2020502152
メタノール（１０ｍＬ）中、３−（（１−（３−ブロモベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル（７０ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）の混合物をＨキューブ装置にて１バールのＨ２で１ｍＬ／分、１０％Ｐｄ／Ｃカートリッジ上、２０℃で１回水素化した。この反応混合物を真空下で蒸発させ、メタノール（２ｍＬ）に再溶解させ、次いで、ＮａＯＨ（６Ｎ）（０．０８２ｍＬ、０．４９２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物をマイクロ波で１２０℃にて３０分間加熱した。この反応混合物にＨＣｌ（６Ｎ）（０．０８２ｍＬ、０．４９２ｍｍｏｌ）を加え、真空下で蒸発させ、逆相ＨＰＬＣ（ギ酸改質剤）により精製し、標題化合物を得た（１４．５ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、収率２３．８３％）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ６１９．３（Ｍ＋Ｈ）＋、１．２５分（保持時間）。
実施例８
２，２−ジメチル−３−（４−メチル−３−（（（Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）フェニル）−３−（（１−プロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）プロパン酸
Figure 2020502152
テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中、３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−３−（（１−プロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）プロパン酸メチル（５５ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）の混合物に、（Ｒ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン１，１−ジオキシド（４６．９ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）、ＰＳ−ＰＰｈ３（１８３ｍｇ、０．２９３ｍｍｏｌ）およびＤＩＡＤ（０．０５７ｍＬ、０．２９３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を周囲温度で２１時間撹拌した。この反応混合物を濾過し、真空下で蒸発させた。この残渣をメタノール（２．０００ｍＬ）に再溶解させ、次いで、ＮａＯＨ（３．０Ｎ）（０．３９１ｍＬ、１．１７２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物をマイクロ波で１００℃にて３０分間加熱し、次いで、再びマイクロ波で１２０℃にて３０分間加熱した。この反応混合物にＨＣｌ（３．０Ｎ）（０．３９１ｍＬ、１．１７２ｍｍｏｌ）を加え、真空下で蒸発させ、逆相ＨＰＬＣ（ギ酸改質剤）により精製し、標題化合物を得た（４０．５ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ、収率４９．７％）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ５５７．３（Ｍ＋Ｈ）＋、１．１３分（保持時間）。
表３の化合物は、２，２−ジメチル−３−（４−メチル−３−｛［（４Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−５，１λ６，２−ベンゾｘａチアゼピン−２−イル］メチル｝フェニル）−３−［（１−プロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］プロパン酸の製造に関して記載したものと同様の方法で製造した。当業者に認識されるように、これらの類似例は一般反応条件に変形を含んでよい。
Figure 2020502152
実施例１０
３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−２，２−ジメチルプロパン酸
Figure 2020502152
テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中、３−（（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル（５５ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）の混合物に、（Ｒ）−４−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン１，１−ジオキシド（５１．９ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）、ＰＳ−ＰＰｈ３（１９０ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）およびＤＩＡＤ（０．０５９ｍＬ、０．３０４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。この反応混合物を濾過し、真空下で蒸発させた。この残渣をメタノール（２．０００ｍＬ）に再溶解させ、次いで、ＮａＯＨ（３．０Ｎ）（０．４０６ｍＬ、１．２１７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物をマイクロ波で１３０℃にて１時間加熱し、次いで、再びマイクロ波で１３０℃にて１時間加熱した。この反応混合物にＨＣｌ（３．０Ｎ）（０．４０６ｍＬ、１．２１７ｍｍｏｌ）（６０〜６）を加え、真空下で蒸発させ、逆相ＨＰＬＣ（ギ酸改質剤）により精製し、標題化合物を得た（３０．１ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ、収率３５．５％）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ５５７．３（Ｍ＋Ｈ）＋、１．１３分（保持時間）。
表４の化合物は、３−（３−｛［（４Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−５，１λ６，２−ベンゾｘａチアゼピン−２−イル］メチル｝−４−メチルフェニル）−３−［（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］−２，２−ジメチルプロパン酸の製造に関して記載したものと同様の方法で製造した。当業者に認識されるように、これらの類似例は一般反応条件に変形を含んでよい。
Figure 2020502152
実施例１３
Ｒｅｌ−（Ｓ）−３−（（１−イソブチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−２，２−ジメチル−３−（４−メチル−３−（（（Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）フェニル）プロパン酸
Figure 2020502152
２，２−ジメチル−３−（４−メチル−３−（（（Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）フェニル）−３−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）プロパン酸Ｒｅｌ−（Ｓ）−メチル
Figure 2020502152
テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中、３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−３−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）プロパン酸メチル（０．９５ｇ、３．２７ｍｍｏｌ）の混合物に、（Ｒ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン１，１−ジオキシド（１．０４７ｇ、４．９１ｍｍｏｌ）、ＰＳ−ＰＰｈ３（３．０７ｇ、４．９１ｍｍｏｌ）およびＤＩＡＤ（０．９５４ｍＬ、４．９１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。この反応混合物を濾過し、真空下で蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、次いで、キラルＳＦＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＹ ２０×２５０ｍｍ、５ｕ；補助溶媒：２５％ＩＰＡ；流速：５０ｇ／分；背圧：１００バール）により分離し、標題化合物を得た（３５２．０ｍｇ、０．７２５ｍｍｏｌ、収率２２．１６％）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ５０８．２（Ｍ＋Ｎａ）＋、１．３２分（保持時間）。
以下の表５の化合物は、２，２−ジメチル−３−（４−メチル−３−（（（Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）フェニル）−３−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）プロパン酸ｒｅｌ−（Ｓ）−メチルの製造に関して記載したものと同様の方法で製造した。当業者に認識されるように、これらの類似例は一般反応条件に変形を含んでよい。
Figure 2020502152
Ｒｅｌ−（Ｓ）−３−（（１−イソブチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−２，２−ジメチル−３−（４−メチル−３−（（（Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）フェニル）プロパン酸
Figure 2020502152
イソプロパノール（１．０ｍＬ）および水（０．３ｍＬ）中、２，２−ジメチル−３−（４−メチル−３−（（（Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）フェニル）−３−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）プロパン酸ｒｅｌ−（Ｓ）−メチル（４８．６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の混合物に、アジ化ナトリウム（１６．２５ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（３．４９μｌ、０．０２０ｍｍｏｌ）、ｉ−ブタノール（０．０２６ｍＬ、０．２３０ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（２．８６ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を７０℃で２時間撹拌した。この反応混合物を真空下で蒸発させた。この残渣をメタノール（１．０ｍＬ）に溶解させ、次いで、ＮａＯＨ（３．０Ｎ）（０．２３３ｍＬ、０．７００ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物をマイクロ波で１００℃にて３０分間加熱した。この反応混合物に、ＨＣｌ（３．０Ｎ）（０．２３３ｍＬ、０．７００ｍｍｏｌ）を加え、真空下で蒸発させ、逆相ＨＰＬＣ（ギ酸改質剤）により精製し、標題化合物を得た（１２．７ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、収率２２．２５％）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ５７１．４（Ｍ＋Ｈ）＋、１．１８分（保持時間）。
表６の化合物は、ｒｅｌ−（３Ｓ）−２，２−ジメチル−３−（４−メチル−３−｛［（４Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−５，１λ６，２−ベンゾキサチアゼピン−２−イル］メチル｝フェニル）−３−｛［１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］メトキシ｝プロパン酸の製造に関して記載したものと同様の方法で製造した。当業者に認識されるように、これらの類似例は一般反応条件に変形を含んでよい。
Figure 2020502152
実施例１７
３−（（１−シクロヘキシル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−２，２−ジメチル−３−（４−メチル−３−（（（Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）フェニル）プロパン酸
Figure 2020502152
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５００ｍＬ）中、ヨードシクロヘキサン（０．０４８ｍＬ、０．３７１ｍｍｏｌ）の混合物に、アジ化ナトリウム（２４．１０ｍｇ、０．３７１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を８０℃で２３時間撹拌した。この反応混合物を周囲温度に冷却した後、イソプロパノール（０．５ｍＬ）、２，２−ジメチル−３−（４−メチル−３−（（（Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）フェニル）−３−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）プロパン酸メチル（６０ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（４．３２μｌ、０．０２５ｍｍｏｌ）、水（０．３ｍＬ）およびヨウ化銅（Ｉ）（３．５３ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物をマイクロ波で８０℃にて１０分間加熱した。この反応混合物を真空下で蒸発させ、メタノール（１．０ｍＬ）に再溶解させ、次いで、ＮａＯＨ（６．０Ｎ）（０．１６５ｍＬ、０．９８８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物をマイクロ波で１２０℃にて３０分間加熱した。この反応混合物に、さらなるＮａＯＨ（６．０Ｎ）（０．０６２ｍＬ、０．３７１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物をマイクロ波で１２０℃にて１時間加熱した。この反応混合物にＨＣｌ（６．０Ｎ）（０．２２７ｍＬ、１．３５９ｍｍｏｌ）を加え、真空下で蒸発させ、逆相ＨＰＬＣ（ギ酸改質剤）により精製し、標題化合物を得た（２６．４ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ、収率３５．８％）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ５９７．３（Ｍ＋Ｈ）＋、１．２３分（保持時間）。
実施例１８
３−（（１−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−２，２−ジメチル−３−（４−メチル−３−（（（Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）フェニル）プロパン酸
Figure 2020502152
イソプロパノール（１．０ｍＬ）、テトラヒドロフラン（０．３ｍＬ）および水（０．３ｍＬ）中、２，２−ジメチル−３−（４−メチル−３−（（（Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）フェニル）−３−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）プロパン酸メチル（４８．６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の混合物に、アジ化ナトリウム（１６．２５ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（３．４９μｌ、０．０２０ｍｍｏｌ）、３−（ブロモメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６４．０ｍｇ、０．２３０ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（２．８６ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物をマイクロ波で８０℃にて１時間加熱し、再びマイクロ波で８０℃にて３０分間加熱した。この反応混合物を真空下で蒸発させ、残渣をメタノール（１．０ｍＬ）に溶解させ、次いで、ＮａＯＨ（６．０Ｎ）（０．１６７ｍＬ、１．０００ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物をマイクロ波で１２０℃にて３０分間加熱した。この反応混合物にＨＣｌ（６．０Ｎ）（０．１６７ｍＬ、１．０００ｍｍｏｌ）を加え、真空下で蒸発させ、逆相ＨＰＬＣ（ギ酸改質剤）により精製し、標題化合物を得た（１３．７ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、収率１９．２５％）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ７１２．４（Ｍ＋Ｈ）＋、１．２６分（保持時間）。
表７の化合物は、３−｛［１−（｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］ピペリジン−３−イル｝メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］メトキシ｝−２，２−ジメチル−３−（４−メチル−３−｛［（４Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−５，１λ６，２−ベンゾキサチアゼピン−２−イル］メチル｝フェニル）プロパン酸の製造に関して記載したものと同様の方法で製造した。当業者に認識されるように、これらの類似例は一般反応条件に変形を含んでよい。
Figure 2020502152
実施例２２
３’−（（４−（（２−カルボキシ−１−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２−メチルプロポキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸
Figure 2020502152
１，４−ジオキサン（１．５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中、３−（（１−（３−ブロモベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル（５０ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）の混合物に、４−ボロノ安息香酸（１７．４９ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４８．６ｍｇ、０．３５１ｍｍｏｌ）およびＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（４．０６ｍｇ、３．５１μｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物をマイクロ波で１３０℃にて３０分間加熱した。この反応混合物を真空下で蒸発させ、次いで、メタノール（１．５ｍＬ）およびＮａＯＨ（３．０Ｎ）（０．１８７ｍＬ、０．５６２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物をマイクロ波で１２０℃にて３０分間加熱した。この反応混合物にＨＣｌ（３．０Ｎ）（０．１８７ｍＬ、０．５６２ｍｍｏｌ）を加え、真空下で蒸発させ、逆相ＨＰＬＣ（ギ酸改質剤）により精製し、標題化合物を得た（３５．１ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ、収率６７．６％）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ７３９．５（Ｍ＋Ｈ）＋、１．２２分（保持時間）。
表８の化合物は、４−｛３−［（４−｛［２−カルボキシ−１−（３−｛［（４Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−５，１λ６，２−ベンゾキサチアゼピン−２−イル］メチル｝−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルエトキシ］メチル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］フェニル｝安息香酸の製造に関して記載したものと同様の方法で製造した。当業者に認識されるように、これらの類似例は一般反応条件に変形を含んでよい。
Figure 2020502152
Figure 2020502152
実施例２７
３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（（１−（３−（（４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）−５−メチルベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−２，２−ジメチルプロパン酸
Figure 2020502152
（１−（３−（アジドメチル）−５−メチルベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メタノール
Figure 2020502152
イソプロパノール（１５ｍＬ）および水（５ｍＬ）中、プロパ−２−イン−１−オール（０．１１６ｍＬ、２ｍｍｏｌ）の混合物に、アジ化ナトリウム（６５０ｍｇ、１０．００ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．０７０ｍＬ、０．４００ｍｍｏｌ）、１，３−ビス（ブロモメチル）−５−メチルベンゼン（１２７９ｍｇ、４．６０ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（５７．１ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物をマイクロ波で７０℃にて６０分間加熱した。この反応混合物を真空下で蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た（２９７．９ｍｇ、１．１５３ｍｍｏｌ、収率５７．７％）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ２５９．０（Ｍ＋Ｈ）＋、０．７２分（保持時間）。
表９の化合物は、（１−（３−（アジドメチル）−５−メチルベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メタノールの製造に関して記載したものと同様の方法で製造した。当業者に認識されるように、これらの類似例は一般反応条件に変形を含んでよい。
Figure 2020502152
３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（（１−（３−（（４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）−５−メチルベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−２，２−ジメチルプロパン酸
Figure 2020502152
イソプロパノール（１．５ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（０．７ｍＬ）中、３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−３−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）プロパン酸メチル（８５ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）の混合物に、（１−（３−（アジドメチル）−５−メチルベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メタノール（４３．９ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（８．９１μｌ、０．０５１ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（６．４８ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物をマイクロ波で８０℃にて３０分間加熱した。この反応混合物を真空下で蒸発させ、次いで、メタノール（２ｍＬ）、テトラヒドロフラン（０．７ｍＬ）およびＮａＯＨ（３．０Ｎ）（０．４５４ｍＬ、１．３６１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物をマイクロ波で１２０℃にて６０分間加熱した。この反応混合物にＨＣｌ（３．０Ｎ）（０．４５４ｍＬ、１．３６１ｍｍｏｌ）を加え、真空下で蒸発させ、逆相ＨＰＬＣ（ギ酸改質剤）により精製し、標題化合物を得た（９１．３ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ、収率７２．１％）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ７４４．３（Ｍ＋Ｈ）＋、１．１３分（保持時間）。
表１０の化合物は、３−（３−｛［（４Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−５，１λ６，２−ベンゾキサチアゼピン−２−イル］メチル｝−４−メチルフェニル）−３−（｛１−［（３−｛［４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］メチル｝−５−メチルフェニル）メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝メトキシ）−２，２−ジメチルプロパン酸の製造に関して記載したものと同様の方法で製造した。当業者に認識されるように、これらの類似例は一般反応条件に変形を含んでよい。
Figure 2020502152
実施例３０
３−（（１−（（１−（シクロヘキサンカルボニル）ピペリジン−４−イル）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−２，２−ジメチル−３−（４−メチル−３−（（（Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）フェニル）プロパン酸
Figure 2020502152
４−（（４−（（３−メトキシ−２，２−ジメチル−１−（４−メチル−３−（（（Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）フェニル）−３−オキソプロポキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2020502152
イソプロパノール（２０ｍＬ）、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）および水（８．０ｍＬ）中、２，２−ジメチル−３−（４−メチル−３−（（（Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）フェニル）−３−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）プロパン酸メチル（２．８６ｇ、５．８９ｍｍｏｌ）の混合物に、アジ化ナトリウム（０．９５７ｇ、１４．７２ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．２０６ｍＬ、１．１７８ｍｍｏｌ）、４−（ブロモメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．７７ｇ、１３．５５ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（０．１６８ｇ、０．８８３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物をそれぞれマイクロ波で８０℃にて１時間加熱し、次いで、再びマイクロ波で８０℃にて３０分間加熱した。この反応混合物を真空下で蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た（１．５５５２ｇ、２．１４２ｍｍｏｌ、収率３６．４％）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ７２６．５（Ｍ＋Ｈ）＋、１．３６分（保持時間）。
２，２−ジメチル−３−（４−メチル−３−（（（Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）フェニル）−３−（（１−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）プロパン酸メチル塩酸塩１，４−ジオキサン（溶媒和物）
Figure 2020502152
４−（（４−（（３−メトキシ−２，２−ジメチル−１−（４−メチル−３−（（（Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）フェニル）−３−オキソプロポキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．５ｇ、２．０６６ｍｍｏｌ）に、ＨＣｌ（ｐ−ジオキサン中４．０Ｍ）（２．５８ｍｌ、１０．３３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。この反応混合物を真空下で蒸発させ、標題化合物を得た（１．４１９８ｇ、１．８９２ｍｍｏｌ、収率９２％）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ６２６．３（Ｍ＋Ｈ）＋、１．００分（保持時間）。
３−（（１−（（１−（シクロヘキサンカルボニル）ピペリジン−４−イル）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−２，２−ジメチル−３−（４−メチル−３−（（（Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）フェニル）プロパン酸
Figure 2020502152
ジクロロメタン（１．０００ｍＬ）中、２，２−ジメチル−３−（４−メチル−３−（（（Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）フェニル）−３−（（１−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）プロパン酸メチル塩酸塩（６０ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＥＡ（０．０４０ｍＬ、０．２２７ｍｍｏｌ）およびシクロヘキサンカルボニルクロリド（０．０１５ｍＬ、０．１０９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を周囲温度で２０分間撹拌した。この反応混合物を真空下で蒸発させた。残渣をメタノール（１．０ｍＬ）に溶解させ、次いで、ＮａＯＨ（６．０Ｎ）（０．１２１ｍＬ、０．７２５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物をマイクロ波で１００℃にて３０分間加熱した。この反応混合物にＨＣｌ（６．０Ｎ）（０．１２１ｍＬ、０．７２５ｍｍｏｌ）を加え、真空下で蒸発させ、逆相ＨＰＬＣ（中性）により精製し、逆相ＨＰＬＣ（ギ酸改質剤）により精製し、標題化合物を得た（３５．４ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ、収率５４．１％）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ７２２．５（Ｍ＋Ｈ）＋、１．２２分（保持時間）。
表１１の化合物は、３−（｛１−［（１−シクロヘキサンカルボニルピペリジン−４−イル）メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝メトキシ）−２，２−ジメチル−３−（４−メチル−３−｛［（４Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−５，１λ６，２−ベンゾキサチアゼピン−２−イル］メチル｝フェニル）プロパン酸の製造に関して記載したものと同様の方法で製造した。当業者に認識されるように、これらの類似例は一般反応条件に変形を含んでよい。
Figure 2020502152
Figure 2020502152
実施例３７
３−（（１−（３−（（４−イソプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）ベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−２，２−ジメチル−３−（４−メチル−３−（（（Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）フェニル）プロパン酸
Figure 2020502152
３−（（１−（３−（アジドメチル）ベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−２，２−ジメチル−３−（４−メチル−３−（（（Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）フェニル）プロパン酸メチル
Figure 2020502152
イソプロパノール（１２ｍＬ）および水（４ｍＬ）中、２，２−ジメチル−３−（４−メチル−３−（（（Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）フェニル）−３−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）プロパン酸メチル（９７１ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の混合物に、アジ化ナトリウム（６５０ｍｇ、１０．００ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．０７０ｍＬ、０．４００ｍｍｏｌ）、１，３−ビス（ブロモメチル）ベンゼン（１２１４ｍｇ、４．６０ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（５７．１ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物をマイクロ波で８０℃にて３０分間加熱した。この反応混合物を真空下で蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た（６９１．１ｍｇ、１．０２６ｍｍｏｌ、収率５１．３％）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ６７４．３（Ｍ＋Ｈ）＋、１．３６分（保持時間）。
３−（（１−（３−（（４−イソプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）ベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−２，２−ジメチル−３−（４−メチル−３−（（（Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）フェニル）プロパン酸
Figure 2020502152
イソプロパノール（１．０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）中、３−（（１−（３−（アジドメチル）ベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−２，２−ジメチル−３−（４−メチル−３−（（（Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）フェニル）プロパン酸メチル（５０ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）の混合物に、３−メチルブタ−１−イン（０．０２３ｍＬ、０．２２３ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（３．８９μｌ、０．０２２ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（２．８３ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物をマイクロ波で８０℃にて３０分間加熱した（４８−１）。この反応混合物真空下で蒸発させ、次いで、メタノール（１．５ｍＬ）およびＮａＯＨ（３．０Ｎ）（０．１９８ｍＬ、０．５９４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物をマイクロ波で１２０℃にて６０分間加熱した。この反応混合物にＨＣｌ（３．０Ｎ）（０．１９８ｍＬ、０．５９４ｍｍｏｌ）を加え、真空下で蒸発させ、逆相ＨＰＬＣ（中性）により精製し、逆相ＨＰＬＣ（ギ酸改質剤）により精製し、標題化合物を得た（２８．０ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ、収率５１．８％）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ７２８．５（Ｍ＋Ｈ）＋、１．２２分（保持時間）。
表１２の化合物は、２，２−ジメチル−３−（４−メチル−３−｛［（４Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−５，１λ６，２−ベンゾキサチアゼピン−２−イル］メチル｝フェニル）−３−（｛１−［（３−｛［４−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝メトキシ）プロパン酸の製造に関して記載したものと同様の方法で製造した。当業者に認識されるように、これらの類似例は一般反応条件に変形を含んでよい。
Figure 2020502152
Figure 2020502152
実施例４６
（Ｒ，ｒｅｌ−（３Ｓ，３’Ｓ））−３，３’−（（（１，１’−（１，４−フェニレンビス（メチレン））ビス（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４，１−ジイル））ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（２，２−ジメチル−３−（４−メチル−３−（（（Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）フェニル）プロパン酸）
Figure 2020502152
イソプロパノール（４．０ｍＬ）および水（１．２ｍＬ）中、２，２−ジメチル−３−（４−メチル−３−（（（Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）フェニル）−３−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）プロパン酸ｒｅｌ−（Ｓ）−メチル（２１４ｍｇ、０．４４１ｍｍｏｌ）の混合物に、アジ化ナトリウム（４３．０ｍｇ、０．６６１ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．０１５ｍＬ、０．０８８ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１２．５９ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）および１，４−ビス（ブロモメチル）ベンゼン（５２．３ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を８０℃で１８時間撹拌した。この反応混合物を真空下で蒸発させ、ＤＣＭ（３×５ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。残渣を、メタノール（４．００ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（４．００ｍＬ）に溶解させ、次いで、ＮａＯＨ（３．０Ｎ）（０．７３４ｍＬ、２．２０３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物をマイクロ波で１００℃にて３０分間加熱した。この反応混合物をＨＣｌ（３．０Ｎ）（０．７３４ｍＬ、２．２０３ｍｍｏｌ）で酸性化し、真空下で蒸発させ、逆相ＨＰＬＣ（ギ酸改質剤）により精製し、標題化合物を得た（６９．８ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ、収率２８．０％）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ １１３１．６（Ｍ＋Ｈ）＋、１．３６分（保持時間）。
表１３の化合物は、（３Ｓ）−３−｛［１−（｛４−［（４−｛［（１Ｓ）−２−カルボキシ−２，２−ジメチル−１−（４−メチル−３−｛［（４Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−５，１λ６，２−ベンゾキサチアゼピン−２−イル］メチル｝フェニル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］メトキシ｝−２，２−ジメチル−３−（４−メチル−３−｛［（４Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−５，１λ６，２−ベンゾキサチアゼピン−２−イル］メチル｝フェニル）プロパン酸の製造に関して記載したものと同様の方法で製造した。当業者に認識されるように、これらの類似例は一般反応条件に変形を含んでよい。
Figure 2020502152
Figure 2020502152
実施例５２
２，２−ジメチル−３−（４−メチル−３−（（（Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）フェニル）−３−（（１−（（１−プロピルピペリジン−４−イル）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）プロパン酸
Figure 2020502152
ジクロロメタン（１．０００ｍＬ）中、２，２−ジメチル−３−（４−メチル−３−（（（Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）フェニル）−３−（（１−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）プロパン酸メチル塩酸塩（６０ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＥＡ（０．０４０ｍＬ、０．２２７ｍｍｏｌ）およびヨードプロパン（１０．５８μｌ、０．１０９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物をマイクロ波で１００℃にて６０分間加熱した。この反応混合物にさらなるヨードプロパン（４．４１μｌ、０．０４５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．０１６ｍＬ、０．０９１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物をマイクロ波で１００℃にて３０分間加熱した。この反応混合物を真空下で蒸発させた。残渣をメタノール（１．０ｍＬ）に溶解させ、次いで、ＮａＯＨ（６．０Ｎ）（０．１２１ｍＬ、０．７２５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物をマイクロ波で１００℃にて３０分間加熱した。この反応混合物にＨＣｌ（６．０Ｎ）（０．１２１ｍＬ、０．７２５ｍｍｏｌ）を加え、真空下で蒸発させ、逆相ＨＰＬＣ（中性）により精製し、標題化合物を得た（３３．５ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ、収率５６．６％）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ６５４．４（Ｍ＋Ｈ）＋、０．８２分（保持時間）。
実施例５３
２，２−ジメチル−３−（４−メチル−３−（（（Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）フェニル）−３−（（１−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）プロパン酸ギ酸塩
Figure 2020502152
メタノール（１．０ｍＬ）中、２，２−ジメチル−３−（４−メチル−３−（（（Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）フェニル）−３−（（１−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）プロパン酸メチル塩酸塩（６０ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＯＨ（６．０Ｎ）（０．０９１ｍＬ、０．５４４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物をマイクロ波で１２０℃にて３０分間加熱した。この反応混合物にＨＣｌ（６．０Ｎ）（０．０７６ｍＬ、０．４５３ｍｍｏｌ）を加え、真空下で蒸発させ、逆相ＨＰＬＣ（ギ酸改質剤）により精製し、標題化合物を得た（３２．１ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ、収率５３．９％）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ６１２．３（Ｍ＋Ｈ）＋、０．９１分（保持時間）。
実施例５４
３−（３−（（Ｎ−（シクロヘプチルメチル）アセトアミド）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−２，２−ジメチルプロパン酸
Figure 2020502152
ジクロロメタン（０．５ｍＬ）中、３−（（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル（６０ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）の混合物に、ＳＯＣｌ２（０．０２４ｍＬ、０．３３２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を周囲温度で１０分間撹拌し、次いで、真空下で蒸発させた。この残渣をアセトニトリル（３．０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）に溶かし、次いで、シクロヘプチルメタンアミン（０．０４８ｍＬ、０．３３２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．１１６ｍＬ、０．６６４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物をマイクロ波で１００℃にて１時間加熱した。この反応混合物にＤＩＥＡ（０．０５８ｍＬ、０．３３２ｍｍｏｌ）および塩化アセチル（０．０２４ｍＬ、０．３３２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。この反応混合物を真空下で蒸発させ、メタノール（２．０ｍＬ）に再溶解させ、次いで、ＮａＯＨ（３．０Ｎ）（０．４４３ｍＬ、１．３２８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物をマイクロ波で８０℃にて２０分間１回加熱し、次いで、マイクロ波で１００℃にて２０分間２回加熱した。この反応混合物をＨＣｌ（３．０Ｎ）（０．４４３ｍＬ、１．３２８ｍｍｏｌ）で酸性化し、真空下で蒸発させ、逆相ＨＰＬＣ（ギ酸改質剤）により精製し、標題化合物を得た（３３．６ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ、収率４０．６％）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４９９．４（Ｍ＋Ｈ）＋、１．１８分（保持時間）。
実施例５５
２，２−ジメチル−３−（４−メチル−３−（（（Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）フェニル）−３−（（１−（（１’−メチル−［１，４’−ビピペリジン］−４−イル）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）プロパン酸ギ酸塩
Figure 2020502152
ジクロロメタン（１．０００ｍＬ）中、２，２−ジメチル−３−（４−メチル−３−（（（Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）フェニル）−３−（（１−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）プロパン酸メチル塩酸塩（６０ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）の混合物に、１−メチルピペリジン−４−オン（０．０３３ｍＬ、０．２７２ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５７．６ｍｇ、０．２７２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を周囲温度で７７時間撹拌した。この反応混合物を真空下で蒸発させた。残渣をメタノール（１．０ｍＬ）に溶解させ、次いで、ＮａＯＨ（６．０Ｎ）（０．１２１ｍＬ、０．７２５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物をマイクロ波で１２０℃にて３０分間加熱した。この反応混合物にさらなるＮａＯＨ（６．０Ｎ）（０．０４５ｍＬ、０．２７２ｍｍｏｌ）を加え、次いで、マイクロ波で１２０℃にて６０分間加熱した。この反応混合物にＨＣｌ（６．０Ｎ）（０．１６６ｍＬ、０．９９７ｍｍｏｌ）を加え、真空下で蒸発させ、逆相ＨＰＬＣ（ギ酸改質剤）により精製し、標題化合物を得た（４３．７ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ、収率６３．９％）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ７０９．４（Ｍ＋Ｈ）＋、０．６６分（保持時間）。
実施例５６
３−（（１−（３−オキサ−６−アザスピロ［５．５］ウンデカン−６−イウム−９−イルメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−２，２−ジメチル−３−（４−メチル−３−（（（Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）フェニル）プロパノアート
Figure 2020502152
アセトニトリル（１．０ｍＬ）中、２，２−ジメチル−３−（４−メチル−３−（（（Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）フェニル）−３−（（１−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）プロパン酸メチル塩酸塩（６０ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＥＡ（０．０６３ｍＬ、０．３６２ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−２−（２−ブロモエトキシ）エタン（９．４６ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物をマイクロ波で１００℃にて１時間加熱した。この反応混合物にさらなる１−ブロモ−２−（２−ブロモエトキシ）エタン（９．４６ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．０６３ｍＬ、０．３６２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物をマイクロ波で１００℃にて１時間（２×）加熱した。この反応混合物真空下で蒸発させた。残渣をメタノール（１．０ｍＬ）に溶解させ、次いで、ＮａＯＨ（６．０Ｎ）（０．１２１ｍＬ、０．７２５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物をマイクロ波で１００℃にて３０分間２回加熱した。この反応混合物をＨＣｌ（６．０Ｎ）（０．１２１ｍＬ、０．７２５ｍｍｏｌ）で急冷し、真空下で蒸発させ、逆相ＨＰＬＣ（塩基性条件）により精製し、標題化合物を得た（４７．２ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ、収率７６％）。ＬＣ／ＭＳ＊：ｍ／ｚ ６８２．３（Ｍ＋Ｈ）＋、１．７３分（保持時間）。
実施例５７
４−（３−（（４−（（３−メトキシ−２，２−ジメチル−１−（４−メチル−３−（（（Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）フェニル）−３−オキソプロポキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）フェニル）ピコリン酸
Figure 2020502152
２，２−ジメチル−３−（４−メチル−３−（（（Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）フェニル）−３−（（１−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）プロパン酸メチル
Figure 2020502152
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中、３−（（１−（３−ブロモベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−２，２−ジメチル−３−（４−メチル−３−（（（Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）フェニル）プロパン酸メチル（０．８６ｇ、１．２３３ｍｍｏｌ）の混合物に、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（０．４７０ｇ、１．８４９ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．０４５ｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（０．２４２ｇ、２．４６５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物をマイクロ波で１００℃にて６０分間加熱した。この反応混合物を真空下で蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た（７１３．２ｍｇ、０．９５８ｍｍｏｌ、収率７８％）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ６１９．２（Ｍ＋Ｈ）＋、１．３２分（保持時間）。
４−（３−（（４−（（３−メトキシ−２，２−ジメチル−１−（４−メチル−３−（（（Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）フェニル）−３−オキソプロポキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）フェニル）ピコリン酸
Figure 2020502152
１，４−ジオキサン（１．５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中、２，２−ジメチル−３−（４−メチル−３−（（（Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）フェニル）−３−（（１−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）プロパン酸メチル（５０ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）の混合物に、４−ブロモピコリン酸メチル（１７．４１ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４６．４ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（３．８８ｍｇ、３．３６μｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物をマイクロ波で１３０℃にて３０分間加熱した。この反応混合物を真空下で蒸発させた。残渣にメタノール（１．５ｍＬ）、次いで、ＮａＯＨ（３．０Ｎ）（０．１７９ｍＬ、０．５３７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物をマイクロ波で１２０℃にて６０分間加熱した。この反応混合物にＨＣｌ（３．０Ｎ）（０．１７９ｍＬ、０．５３７ｍｍｏｌ）を加え、真空下で蒸発させ、逆相ＨＰＬＣ（ギ酸改質剤）により精製し、標題化合物を得た（１５．５ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ、収率３１．２％）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ７４０．５（Ｍ＋Ｈ）＋、１．１１分（保持時間）。
表１４の化合物は、４−｛３−［（４−｛［３−メトキシ−２，２−ジメチル−１−（４−メチル−３−｛［（４Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−５，１λ６，２−ベンゾキサチアゼピン−２−イル］メチル｝フェニル）−３−オキソプロポキシ］メチル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］フェニル｝ピリジン−２−カルボン酸の製造に関して記載したものと同様の方法で製造した。当業者に認識されるように、これらの類似例は一般反応条件に変形を含んでよい。
Figure 2020502152
実施例６０
３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−２，２−ジフルオロプロパン酸
Figure 2020502152
（５−ブロモ−２−メチルフェニル）メタノール
Figure 2020502152
窒素下、０℃で撹拌したテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（７００ｍＬ）中、５−ブロモ−２−メチル安息香酸（７０ｇ、３２６ｍｍｏｌ）の溶液に、ボラン−硫化メチル錯体（２４４ｍＬ、４８８ｍｍｏｌ）のトルエン溶液を１５分かけて滴下した。この反応混合物を１６時間撹拌した。この反応物を０℃に冷却し、メタノール（５００ｍＬ）の滴下で急冷した。この反応混合物を周囲温度で３時間撹拌し、次いで、濃縮した。粗残渣を酢酸エチル（１Ｌ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ（５００ｍＬ）、ブライン溶液（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題化合物を得た（４９ｇ、２４４ｍｍｏｌ、収率７４．９％）。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ= 7.52 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.0, 2.2 Hz, 1H), 7.12 − 7.03 (m, 1H), 5.22 (td, J = 5.5, 1.8 Hz, 1H), 4.48 (dd, J = 5.1, 1.8 Hz, 2H), 2.17 (s, 3H)。
４−ブロモ−２−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−１−メチルベンゼン
Figure 2020502152
窒素下、０℃で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１２０ｍＬ）中、（５−ブロモ−２−メチルフェニル）メタノール（２０ｇ、９９ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（４．７７ｇ、１１９ｍｍｏｌ）を２回に分けて加えた。この反応混合物を０℃で２０分間撹拌した。次に、１−（クロロメチル）−４−メトキシベンゼン（１７．１４ｇ、１０９ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を０℃〜２５℃で１時間撹拌した。この反応混合物を水（２００ｍＬ）で急冷し、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（２×２００ｍＬ）およびブライン（２×２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝４：１）により精製し、標題化合物４−ブロモ−２−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−１−メチルベンゼン（２５ｇ、７０．０ｍｍｏｌ、収率７０．４％）を黄色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ３２１．７（Ｍ＋Ｈ）＋、１．９０分（保持時間）。
３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−４−メチルベンズアルデヒド
Figure 2020502152
窒素下、−７８℃で、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（８００ｍＬ）中、４−ブロモ−２−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−１−メチルベンゼン（８０ｇ、２４９ｍｍｏｌ）の溶液に、ブチルリチウム（１２０ｍＬ、２９９ｍｍｏｌ）を注意深く加えた。この反応混合物を−７８℃で６５分間撹拌し、次いで、ＤＭＦ（３８．６ｍＬ、４９８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を−７８℃〜２５℃でさらに３０分間撹拌した。これを飽和ＮＨ４Ｃｌ（３００ｍＬ）で急冷し、酢酸エチル（２×５００ｍＬ）で抽出し、有機層を水（３００ｍＬ）およびブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１（２０００ｍＬ）で洗浄して標題化合物３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−４−メチルベンズアルデヒド（５０ｇ、１８５ｍｍｏｌ、収率７４．３％）を固体として得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ２８８．１（Ｍ＋Ｈ２Ｏ）、２．０４４分（保持時間）。
２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−３−（３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸エチル
Figure 2020502152
無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、亜鉛末（０．７２８ｇ、１１．１４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、２−ブロモ−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（１．４２９ｍＬ、１１．１４ｍｍｏｌ）、次いで、クロロトリメチルシラン（０．０９５ｍＬ、０．７４３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物をそれが２３℃まで冷却するまで１０分間撹拌した。この反応混合物に、無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−４−メチルベンズアルデヒド（１．００４ｇ、３．７１ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。この反応混合物を９０分間２５℃で撹拌した。この反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１０ｍＬ）で急冷し、濾過し、ＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏで希釈し、分離し、水層をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機部分をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して淡黄色の油状物を得た。粗混合物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を淡黄色の油状物として得た（１．６９１０ｇ、１１０％）。１H NMR (DMSO-d6) δ: 7.37 (s, 1H), 7.21-7.32 (m, 3H), 7.17 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.92 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.54 (d, J=5.5 Hz, 1H), 5.02 (dt, J=17.8, 6.8 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 4.27 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.23 (t, J=7.0 Hz, 3H)。
２，２−ジフルオロ−３−（３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）プロパン酸エチル
Figure 2020502152
無水ＴＨＦ（４３ｍＬ）中、２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−３−（３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸エチル（１．１６９１０ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）および臭化プロパルギル（０．５５４ｍＬ、５．１４ｍｍｏｌ、トルエン中８０％溶液）の溶液に、ＮａＨ（０．１４１ｇ、５．５７ｍｍｏｌ、９５％）を加え、この反応混合物を２０分間２３℃で撹拌した。この反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１０ｍＬ）で急冷し、Ｈ２Ｏで希釈した。次いで、この混合物を分離し、その後、水層をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機抽出液を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物油状物として得た（５０２．７ｍｇ、２５％）。1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.35 (s, 1H), 7.19-7.32 (m, 4H), 6.92 (d, J=8.5 Hz, 2H), 5.10 (dd, J=17.9, 7.4 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.48 (s, 2H), 4.22-4.36 (m, 2H), 4.22-4.36 (m, 1H), 3.95 (dd, J=16.1, 2.0 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.53-3.59 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 1.26 (t, J=7.0 Hz, 3H)。
３−（（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−２，２−ジフルオロ−３−（３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸エチル
Figure 2020502152
無水アセトニトリル（０．５ｍＬ）中、ＮａＮ３（３２ｍｇ、０．４８６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ヨードエタン（０．０４ｍＬ、０．４８６ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を蓋をしたバイアルで７０℃にて２時間加熱還流した。次に、この溶液を２３℃に冷却し、無水アセトニトリル(anhydrous acetonitirle)（０．２５ｍＬ）中、ＣｕＩ（１．７６２ｍｇ、９．２５μｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３．２２μＬ、０．０１８ｍｍｏｌ）、酢酸（１．０５８μＬ、０．０１８ｍｍｏｌ）、および２，２−ジフルオロ−３−（３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）プロパン酸エチル（１００ｍｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。得られた反応混合物を２３℃で２時間撹拌した。この反応混合物に、無水アセトニトリル（数滴）中、さらなるＤＩＰＥＡ（６．４４μＬ、０．０３７ｍｍｏｌ）、酢酸（２．１２μＬ、０．０３７ｍｍｏｌ）を加え、次いで、これを２３℃でさらに３０分間撹拌した。さらなるＣｕＩ（１．７６２ｍｇ、９．２５μｍｏｌ）を加え、この反応混合物を２３℃でさらに１時間撹拌した。さらなるＣｕＩ（３．５２ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を２３℃でさらに１６時間撹拌した。次に、溶媒を減圧下で除去し、残渣をＤＣＭに懸濁させ、濾過し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た（５５．７ｍｇ、４５％）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ５０４．３（Ｍ＋Ｈ）＋、１．２６分（保持時間）
３−（（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−２，２−ジフルオロ−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸エチル
Figure 2020502152
アセトニトリル（０．２ｍＬ）中、３−（（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−２，２−ジフルオロ−３−（３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸エチル（２０ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２Ｏ（０．２ｍＬ）中、硝酸セリウムアンモニウム（８７ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）の溶液を加え、この反応混合物を２３℃で６０分間撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏで希釈し、分離し、水層をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機抽出液を取っておいた。アセトニトリル（０．２ｍＬ）中、第２バッチの３−（（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−２，２−ジフルオロ−３−（３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸エチル（２３ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）を製造し、次いで、これにＨ２Ｏ（０．２ｍＬ）中、硝酸セリウムアンモニウム（１００ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）の溶液を加え、この反応混合物を２３℃で４５分間撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏで希釈し、分離し、水層をＥｔＯＡｃで４回抽出した。有機抽出液を第１バッチからのものと合わせ、減圧下で濃縮して粗生成物混合物を暗橙色の油状物として得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を無色油状物として得た（３３．４ｍｇ、９７％）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ３８４．２（Ｍ＋Ｈ）＋、０．８９分（保持時間）
３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−２，２−ジフルオロプロパン酸エチル
Figure 2020502152
無水ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中、３−（（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−２，２−ジフルオロ−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸エチル（２９．７ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−４−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン１，１−ジオキシド（２１．１３ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｅ）−ジアゼン−１，２−ジイルビス（ピペリジン−１−イルメタノン）（３９．１ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）およびトリブチルホスフィン（０．０４ｍＬ、０．１５５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を２３℃で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残った残渣をＤＣＭに懸濁させ、濾過し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を淡黄色の油状物として得た（４８．５ｍｇ、１００％）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ５９３．３（Ｍ＋Ｈ）＋、１．２６分（保持時間）
３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−２，２−ジフルオロプロパン酸
Figure 2020502152
ＥｔＯＨ（０．１ｍＬ）中、３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−２，２−ジフルオロプロパン酸エチル（４８．５ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２Ｏ（０．１ｍＬ）、次いで、２Ｎ ＮａＯＨ（９０μｌ、０．１８０ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を６０分間６０℃に加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させた。塩基抽出を試みたが、所望の化合物は有機層に留まっていることが示された。溶媒を加熱しながらもう一度減圧下で除去した。生じた固体を３Ｎ ＨＣｌ（６ｍＬ）溶液およびＥｔＯＡｃ（６ｍＬ）に再溶解させた。この混合物を分離し、水層をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機抽出液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、淡黄色の油状物（３５．８ｍｇ）を得、これを逆相クロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た（９．９ｍｇ、１９％）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ５６５．１（Ｍ＋Ｈ）＋、１．０４分（保持時間）。
実施例６１
（３Ｒ）−（（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−２，２−ジメチル−３−（４−メチル−３−（（（Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロピリド［４，３−ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）フェニル）プロパン酸
Figure 2020502152
テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中、（Ｒ）−３−（（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル（５４．２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の混合物に、（Ｓ）−４−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［４，３−ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシド（４７．８ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）、ＰＳ−ＰＰｈ３（１８８ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）およびＤＩＡＤ（０．０５８ｍＬ、０．３００ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。次いで、この反応混合物を濾過し、真空下で蒸発させた。残渣を、メタノール（２．０００ｍＬ）に溶解させ、その後、ＮａＯＨ（６．０Ｎ）（０．２００ｍＬ、１．２００ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物をマイクロ波で１２０℃にて３０分間加熱した。この反応混合物にＨＣｌ（６．０Ｎ）（０．２００ｍＬ、１．２００ｍｍｏｌ）を加え、真空下で蒸発させ、逆相ＨＰＬＣ（ギ酸改質剤）で精製し、標題生成物を得た（３４．２ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ、収率４２．１％）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ５４２．４（Ｍ＋Ｈ）＋、０．９６分（保持時間）。
表１５の化合物は、（３Ｒ）−（（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−２，２−ジメチル−３−（４−メチル−３−（（（Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロピリド［４，３−ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）フェニル）プロパン酸の製造に関して記載したものと同様の方法で製造した。当業者に認識されるように、これらの類似例は一般反応条件に変形を含んでよい。
Figure 2020502152
Figure 2020502152
Figure 2020502152
Figure 2020502152
Figure 2020502152
Figure 2020502152
Figure 2020502152
Figure 2020502152
実施例９１
（Ｒ）−３−（（Ｎ−（５−（２−カルボキシ−１−（（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−２−メチルプロピル）−２−メチルベンジル）フェニルスルホンアミド）メチル）安息香酸
Figure 2020502152
（Ｒ）−３−（（Ｎ−（５−（１−（（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−３−メトキシ−２，２−ジメチル−３−オキソプロピル）−２−メチルベンジル）フェニルスルホンアミド）メチル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2020502152
ジクロロメタン（１ｍＬ）中、（Ｒ）−３−（（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル（１００ｍｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）の混合物に、ＳＯＣｌ２（０．１０１ｍＬ、１．３８３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を周囲温度で３０分間撹拌し、次いで、真空下で蒸発させた。残渣を、アセトニトリル（４ｍＬ）に溶解させ、その後、３−（アミノメチル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（８６ｍｇ、０．４１５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．１９３ｍＬ、１．１０７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物をマイクロ波で１００℃にて１時間加熱し、その後、塩化ベンゼンスルホニル（０．０５４ｍＬ、０．４１５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した後、水（０．２ｍＬ）で急冷し、真空下で蒸発させ、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た（９５．７ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ、収率５０．１％）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ６９１．４（Ｍ＋Ｈ）＋、１．４７分（保持時間）。
（Ｒ）−３−（（Ｎ−（５−（２−カルボキシ−１−（（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−２−メチルプロピル）−２−メチルベンジル）フェニルスルホンアミド）メチル）安息香酸
Figure 2020502152
（Ｒ）−３−（（Ｎ−（５−（１−（（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−３−メトキシ−２，２−ジメチル−３−オキソプロピル）−２−メチルベンジル）フェニルスルホンアミド）メチル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（９５ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）にＨＣｌ（ｐ−ジオキサン中４．０Ｍ）（０．３４４ｍＬ、１．３７５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を周囲温度で２時間撹拌し、次いで、真空下で蒸発させた。残渣をメタノール（２ｍＬ）に溶解させ、その後、ＮａＯＨ（６．０Ｎ）（０．１８３ｍＬ、１．１００ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物をマイクロ波で１２０℃にて１時間加熱し、その後、ＨＣｌ（６．０Ｎ）（０．１８３ｍＬ、１．１００ｍｍｏｌ）を加え、真空下で蒸発させ、ＤＣＭ（３×５ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させ、標題生成物を得た（７０．６ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ、収率８３％）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ６２１．３（Ｍ＋Ｈ）＋、１．０５分（保持時間）。
実施例９２
（Ｒ）−３−（Ｎ−（５−（２−カルボキシ−２−メチル−１−（（１−プロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）プロピル）−２−メチルベンジル）−Ｎ−（３−カルボキシベンジル）スルファモイル）安息香酸
Figure 2020502152
（Ｒ）−３−（３−（クロロメチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−３−（（１−プロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）プロパン酸メチル
Figure 2020502152
ジクロロメタン（１．０ｍＬ）中、（Ｒ）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−３−（（１−プロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）プロパン酸メチル（１６０ｍｇ、０．４２６ｍｍｏｌ）の混合物に、塩化チオニル（０．１５５ｍＬ、２．１３１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を周囲温度で２時間撹拌し、次いで、真空下で蒸発させ、標題化合物を得た（１８５．４ｍｇ、０．４７１ｍｍｏｌ、収率１１０％）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ３９４．２（Ｍ＋Ｈ）＋、１．１７分（保持時間）。
（Ｒ）−３−（（（Ｎ−（５−（３−メトキシ−２，２−ジメチル−３−オキソ−１−（（１−プロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）プロピル）−２−メチルベンジル）−３−（メトキシカルボニル）フェニル）スルホンアミド）メチル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2020502152
アセトニトリル（３ｍＬ）中、（Ｒ）−３−（３−（クロロメチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−３−（（１−プロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）プロパン酸メチル（９０ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）の混合物に、３−（アミノメチル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（７１．０ｍｇ、０．３４３ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．１６０ｍＬ、０．９１４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物をマイクロ波で１００℃にて１時間加熱し、その後、３−（クロロスルホニル）安息香酸メチル（８０ｍｇ、０．３４３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を周囲温度で２３時間撹拌し、次いで、真空下で蒸発させ、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た（１０３．６ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ、収率５９．４％）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ７６３．５（Ｍ＋Ｈ）＋、１．４８分（保持時間）。
（Ｒ）−３−（Ｎ−（５−（２−カルボキシ−２−メチル−１−（（１−プロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）プロピル）−２−メチルベンジル）−Ｎ−（３−カルボキシベンジル）スルファモイル）安息香酸
Figure 2020502152
（Ｒ）−３−（（（Ｎ−（５−（３−メトキシ−２，２−ジメチル−３−オキソ−１−（（１−プロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）プロピル）−２−メチルベンジル）−３−（メトキシカルボニル）フェニル）スルホンアミド）メチル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０３ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）に、ＨＣｌ（ｐ−ジオキサン中４．０Ｍ）（０．３３８ｍＬ、１．３５０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を周囲温度で３時間撹拌し、次いで、真空下で蒸発させた。残渣をメタノール（２ｍＬ）に溶解させ、その後、ＮａＯＨ（６．０Ｎ）（０．１８０ｍＬ、１．０８０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物をマイクロ波で１２０℃にて１時間加熱し、次いで、ＨＣｌ（６．０Ｎ）（０．１８０ｍＬ、１．０８０ｍｍｏｌ）で急冷し、真空下で蒸発させ、ＤＣＭ（３×５ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させ、標題化合物を得た（９６．５ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ、収率１０５％）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ６７９．４（Ｍ＋Ｈ）＋、１．００分（保持時間）。
実施例９３
（Ｒ）−３−（Ｎ−（５−（２−カルボキシ−１−（（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−２−メチルプロピル）−２−メチルベンジル）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）スルファモイル）安息香酸
Figure 2020502152
ジクロロメタン（０．５ｍＬ）中、（Ｒ）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）−３−（（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル（５０ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）の混合物に、ＳＯＣｌ２（０．０４７ｍＬ、０．６３９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を周囲温度で３０分間撹拌し、次いで、真空下で蒸発させた。残渣をアセトニトリル（２ｍＬ）に溶解させ、その後、ピリジン−２−イルメタンアミン（０．０２０ｍＬ、０．１９２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．０８９ｍＬ、０．５１１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物をマイクロ波で１００℃ｍにて１時間加熱し、その後、３−（クロロスルホニル）安息香酸メチル（４５．０ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を周囲温度で３０分間撹拌し、その後、さらなるＤＩＥＡ（０．０８９ｍＬ、０．５１１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を周囲温度で１時間撹拌し、次いで、真空下で蒸発させた。残渣をメタノール（１ｍＬ）に溶解させ、ＮａＯＨ（６．０Ｎ）（０．１７０ｍＬ、１．０２２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物をマイクロ波で１２０℃にて１時間加熱し、次いで、ＨＣｌ（６．０Ｎ）（０．１７０ｍＬ、１．０２２ｍｍｏｌ）で急冷し、真空下で蒸発させ、逆相ＨＰＬＣ（ギ酸改質剤）で精製し、標題化合物を得た（２３．７ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ、収率２８．５％）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ６５２．４（Ｍ＋Ｈ）＋、０．８３分（保持時間）。
表１６の化合物は、（Ｒ）−３−（Ｎ−（５−（２−カルボキシ−１−（（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−２−メチルプロピル）−２−メチルベンジル）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）スルファモイル）安息香酸の製造に関して記載したものと同様の方法で製造した。当業者に認識されるように、これらの類似例は一般反応条件に変形を含んでよい。
Figure 2020502152
Figure 2020502152
実施例１００
３−（（１−（（１−カルバモイルピペリジン−４−イル）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−２，２−ジメチル−３−（４−メチル−３−（（（Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）フェニル）プロパン酸
Figure 2020502152
ジクロロメタン（１．０００ｍＬ）中、２，２−ジメチル−３−（４−メチル−３−（（（Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）フェニル）−３−（（１−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）プロパン酸メチル塩酸塩（６０ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＥＡ（０．０４０ｍＬ、０．２２７ｍｍｏｌ）およびＡｃＣｌ（９．６６μｌ、０．１３６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を周囲温度で２０分間撹拌し、次いで、真空下で蒸発させた。残渣をメタノール（１．０ｍＬ）に溶解させ、その後、ＮａＯＨ（６．０Ｎ）（０．１２１ｍＬ、０．７２５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物をマイクロ波で１２０℃にて３０分間２回加熱し、その後、ＨＣｌ（６．０Ｎ）（０．１２１ｍＬ、０．７２５ｍｍｏｌ）およびジメチルスルホキシド（１．０００ｍＬ）を加え、真空下で蒸発させた。得られたジメチルスルホキシド溶液にＤＩＥＡ（０．０４０ｍＬ、０．２２７ｍｍｏｌ）およびＴＭＳ−ＮＣＯ（０．０２５ｍＬ、０．１８１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を周囲温度で６９時間撹拌し、次いで、ＨＣｌ（６．０Ｎ）（０．０１５ｍＬ、０．０９１ｍｍｏｌ）で急冷し、逆相ＨＰＬＣ（ギ酸改質剤）により精製し、標題（８．７ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、収率１４．６７％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ６５５．４（Ｍ＋Ｈ）＋、０．９７分（保持時間）。
実施例１０１
３−（（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−２，２−ジメチル−３−（４−メチル−３−（（（Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）フェニル）プロパン酸
Figure 2020502152
メタノール（１．０ｍＬ）中、３−（（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−２，２−ジメチル−３−（４−メチル−３−（（（Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）フェニル）プロパン酸メチル（６０ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＯＨ（６．０Ｎ）（０．０９５ｍＬ、０．５６８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物をマイクロ波で１２０℃にて３０分間加熱し、その後、ＨＣｌ（６．０Ｎ）（０．０９５ｍＬ、０．５６８ｍｍｏｌ）を加え、真空下で蒸発させ、逆相ＨＰＬＣ（ギ酸(formic acide)改質剤）により精製し、標題化合物を得た（２４．９ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ、収率４２．６％）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ５１５．３（Ｍ＋Ｈ）＋、１．０３分（保持時間）。
実施例１０２
Ｒｅｌ−（Ｒ）−２，２−ジメチル−３−（４−メチル−３−（（（Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロピリド［４，３−ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）フェニル）−３−（（１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）プロパン酸
Figure 2020502152
イソプロパノール（０．５ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）中、２，２−ジメチル−３−（４−メチル−３−（（（Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロピリド［４，３−ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）フェニル）−３−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）プロパン酸ｒｅｌ−（Ｒ）−メチル（５０ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＥＡ（３．６０μｌ、０．０２１ｍｍｏｌ）、３−アジドオキセタン（ＭＴＢＥ中０．５Ｍ）（０．６１９ｍＬ、０．３１０ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（２．９５ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物をマイクロ波で３０分間７０℃に加熱し、次いで、真空下で蒸発させた。残渣にメタノール（１．５ｍＬ）、次いで、ＮａＯＨ（６Ｎ）（０．１７２ｍＬ、１．０３２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物をマイクロ波で８０℃にて３０分間加熱し、その後、メタノール（１．５ｍＬ）中、ＨＣｌ（６Ｎ）の溶液（０．１７２ｍＬ、１．０３２ｍｍｏｌ）を加え、真空下で蒸発させ（８０〜４）、逆相ＨＰＬＣ（０．１％ギ酸を含む）で精製し、標題化合物を得た（４３．４ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ、収率７３．８％）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ５７０．４（Ｍ＋Ｈ）＋、０．９４分（保持時間）。
表１７の化合物は、ｒｅｌ−（Ｒ）−２，２−ジメチル−３−（４−メチル−３−（（（Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロピリド［４，３−ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）フェニル）−３−（（１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）プロパン酸の製造に関して記載したものと同様の方法で製造した。当業者に認識されるように、これらの類似例は一般反応条件に変形を含んでよい。
Figure 2020502152
実施例１０４
２，２−ジメチル−３−（４−メチル−３−（（（Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）フェニル）−３−（（１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）プロパン酸
Figure 2020502152
イソプロパノール（１．０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）中、２，２−ジメチル−３−（４−メチル−３−（（（Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）フェニル）−３−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）プロパン酸メチル（０．０６０ｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）の混合物に、３−アジドオキセタン（ＭＴＢＥ中３．０Ｍ）（０．４９４ｍＬ、０．２４７ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（４．３２μｌ、０．０２５ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（３．５３ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物をマイクロ波で８０℃にて３０分間加熱し、次いで、真空下で蒸発させた。残渣をメタノール（１．０ｍＬ）に溶解させ、その後、ＮａＯＨ（６．０Ｎ）（０．１６５ｍＬ、０．９８８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物をマイクロ波で１２０℃にて３０分間加熱し、その後、ＨＣｌ（６．０Ｎ）（０．１６５ｍＬ、０．９８８ｍｍｏｌ）を加え、真空下で蒸発させ、逆相ＨＰＬＣ（ギ酸改質剤）より精製し、標題化合物を得た（１６．５ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ、収率２３．４０％）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ５７１．３（Ｍ＋Ｈ）＋、１．０４分（保持時間）。
表１８の化合物は、２，２−ジメチル−３−（４−メチル−３−（（（Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）フェニル）−３−（（１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）プロパン酸の製造に関して記載したものと同様の方法で製造した。当業者に認識されるように、これらの類似例は一般反応条件に変形を含んでよい。
Figure 2020502152
実施例１０６
３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−２，２−ジメチルプロパン酸
Figure 2020502152
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）中、１−ブロモ−２−メトキシエタン（０．０５６ｍＬ、０．６００ｍｍｏｌ）の混合物に、アジ化ナトリウム（３９．０ｍｇ、０．６００ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を８０℃で５．５時間撹拌した。この反応混合物を周囲温度に冷却し、その後、イソプロパノール（１．０ｍＬ）、テトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）、３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−３−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）プロパン酸メチル（１００ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（６．９９μｌ、０．０４０ｍｍｏｌ）、水（０．６ｍＬ）およびヨウ化銅（Ｉ）（５．７２ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物をマイクロ波で８０℃にて３０分間加熱し、次いで、真空下で蒸発させた。残渣をメタノール（４．０ｍＬ）に溶解させ、その後、ＮａＯＨ（６．０Ｎ）（０．３３４ｍＬ、２．００２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物をマイクロ波で１２０℃にて６０分加熱し、その後、さらなるＮａＯＨ（６．０Ｎ）（０．０６７ｍＬ、０．４００ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物をマイクロ波で１２０℃にて６０分間加熱し、再びマイクロ波で１３０℃にて６０分間加熱し、その後、ＨＣｌ（６．０Ｎ）（０．４００ｍＬ、２．４０２ｍｍｏｌ）を加え、真空下で蒸発させ、逆相ＨＰＬＣ（ギ酸改質剤）により精製し、標題化合物を得た（５１．６ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ、収率４３．９％）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ５８７．４（Ｍ＋Ｈ）＋、１．１２分（保持時間）。
表１９の化合物は、３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−２，２−ジメチルプロパン酸の製造に関して記載したものと同様の方法で製造した。当業者に認識されるように、これらの類似例は一般反応条件に変形を含んでよい。
Figure 2020502152
実施例１０８
（Ｒ）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−３−（（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）プロパン酸塩酸塩
Figure 2020502152
（Ｒ）−１−（（（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）アミノ）ブタン−２−オール
Figure 2020502152
メタノール（１５０ｍＬ）中、（Ｒ）−１−アミノブタン−２−オール（３．７０ｇ、４１．５ｍｍｏｌ）の溶液に、３−フルオロピコリンアルデヒド（４．６７ｇ、３７．４ｍｍｏｌ）、次いで、硫酸マグネシウム（４．５０ｇ、３７．４ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を０℃で１時間撹拌した。この反応混合物をセライトで濾過し、メタノール（３００ｍｌ）で洗浄した。水素化ホウ素ナトリウム（１．４１３ｇ、３７．４ｍｍｏｌ）を２回に分けて濾液に加え、この反応混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。この反応混合物を１０％重炭酸ナトリウム溶液で急冷、メタノールを減圧下で蒸発させた。残った水相を酢酸エチル（３×１２５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％／３：１ 酢酸エチル：エタノール／ヘキサン）により精製し、黄色油状物（Ｒ）−１−（（（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）アミノ）ブタン−２−オールを得た（５．３ｇ、２４．０６ｍｍｏｌ、収率５８．０％）。1H NMR (CHCl3-d) δ: 8.36-8.45 (m, 1H), 7.37-7.45 (m, 1H), 7.22-7.32 (m, 1H), 4.10-4.16 (m, 2H), 3.68-3.77 (m, 1H), 2.89 (m, 1H), 2.64 (m, 1H), 1.43-1.55 (m, 2H), 0.90-1.02 (m, 3H)。LC-MS: m/z 199.2 (M+H)+
２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2020502152
ジメチルスルホキシド（１００ｍＬ）中、（Ｒ）−１−（（（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）アミノ）ブタン−２−オール（５．２０ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３．６８ｇ、３２．８ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を９０℃で４５分間撹拌した。この反応混合物を周囲温度に冷却し、深紅の溶液を得た。 Ｂｏｃ無水物（６．０９ｍＬ、２６．２ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１８時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、有機相を水（４×２００ｍＬ）、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、橙色の油状物２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルを獲た（４．８４ｇ、１７．３９ｍｍｏｌ、収率６６．３％）。1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.17 (m, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 4.49-4.76 (m, 2H), 3.93 (br. s., 1H), 3.47-3.74 (m, 2H), 1.52-1.66 (m, 2H), 1.36 (br. s., 4H), 1.25 (s, 5H), 0.96-1.07 (m, 3H)。LC-MS: m/z 279.2 (M+H)+。
（Ｒ）−２−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン塩酸塩
Figure 2020502152
周囲温度で、１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中、２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４．８４ｇ、１７．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（１００ｍＬ、４００ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、ジエチルエーテル（３×）と共沸させ、クリーム色の固体（Ｒ）−２−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン塩酸塩を獲た（３．５５ｇ、１６．５４ｍｍｏｌ、収率９５％）。1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.95-10.36 (m, 2H), 8.38 (m, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.51 (m, 1H), 4.39-4.57 (m, 2H), 4.04-4.18 (m, 1H), 3.47-3.60 (m, 1H), 3.24-3.40 (m, 1H), 1.69 (m, 2H), 1.05 (m, 3H)。LC-MS: m/z 179.2 (M+H)+
３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−４−メチルベンズアルデヒド
Figure 2020502152
−７８℃で、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１３１ｍｌ）中、４−ブロモ−２−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−１−メチルベンゼン（１２．６ｇ、３９．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ）（３９．２ｍｌ、６２．８ｍｍｏｌ）を滴下した。−７８℃で６０分後、ＤＭＦ（９．１１ｍｌ、１１８ｍｍｏｌ）を滴下した。−７８℃で２時間後、この反応混合物を−７８℃にて３００ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で急冷し、槽から取り出し、１０分間撹拌した。反応内容物を２０ｍＬの水で希釈し、３００ｍＬのＥｔＯＡｃで分液した。層を分離し、水層を１×１５０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して橙色の油状物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（３３０ｇカラム、０〜２５％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）により精製し、標題化合物を透明な橙色の油状物として得た（７．４ｇ、２７．４ｍｍｏｌ、収率７０％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ２４１．１（Ｍ−２９（ＣＨＯ））＋、１．１１分（保持時間）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δppm 2.41 (s, 3 H) 3.77 - 3.86 (m, 3 H) 4.58 (d, J=6.53 Hz, 4 H) 6.83 - 7.00 (m, 2 H) 7.29 - 7.37 (m, 3 H) 7.74 (dd, J=7.78, 1.76 Hz, 1 H) 7.90 (d, J=1.25 Hz, 1 H) 10.00 (s, 1 H)。
（Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−（３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−プロパン酸メチル
Figure 2020502152
０℃で、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（５９．７ｍｌ）中、トシル−Ｌ−バリン（５．７２ｇ、２１．０９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ボランテトラヒドロフラン複合体（２１．０９ｍｌ、２１．０９ｍｍｏｌ）を滴下した。最初は激しい発泡が生じた。約５分後、発泡が収まり、懸濁液が溶解して無色透明の溶液となった。この溶液を０℃で３０分間撹拌し、次いで、周囲温度に温め、さらに１時間撹拌した。次に、この混合物を−７８℃に冷却し、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（２６．０ｍｌ）中、３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−４−メチルベンズアルデヒド（５．７ｇ、２１．０９ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。５分後、（（１−メトキシ−２−メチルプロパ−１−エン−１−イル）オキシ）トリメチルシラン（５．５７ｍｌ、２７．４ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた反応混合物を−７８℃で撹拌維持した。−７８℃で２時間後、この反応物を２０ｍＬ のＭｅＯＨおよび１００ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で急冷し、周囲温度に温め、２０分間激しく撹拌した。生じた層を分離し、水層を３×５０ｍＬ ＤＣＭで抽出した。合わせた有機液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、粘稠な淡黄色の油状物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（３３０ｇカラム、０〜７０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）により精製し、標題化合物を無色透明の油状物として得た（２．７ｇ、７．３ｍｍｏｌ、収率３４％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ３７３．０（Ｍ＋Ｈ）＋、１．１６分（保持時間）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δppm 1.14 (s, 3 H) 1.17 (s, 3 H) 2.33 (s, 3 H) 3.74 (s, 3 H) 3.84 (s, 3 H) 4.48 - 4.52 (m, 2 H) 4.53 (s, 2 H) 4.90 (s, 1 H) 6.89 - 6.94 (m, 2 H) 7.14 - 7.17 (m, 2 H) 7.31 (d, J=8.78 Hz, 3 H)。
（Ｒ）−３−（３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−３−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）プロパン酸メチル
Figure 2020502152
０℃で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２５．８ｍｌ）中、（Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−（３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル（４．８ｇ、１２．８９ｍｍｏｌ）および３−ブロモプロパ−１−イン（１．８３１ｍｌ、１９．３３ｍｍｏｌ、トルエン中約８０％）の溶液に、水素化ナトリウム（０．７７３ｇ、１９．３３ｍｍｏｌ、鉱油中６０％分散物）を加えた。２時間後、この反応物を５０ｍＬの水で急冷し、１００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈した。生じた層を分離し、水層を１×５０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機液を４×５０ｍＬの水および１×５０ｍＬのブラインで順次洗浄した。合わせた有機液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して淡黄色の油状物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（２２０ｇカラム、０〜３０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）により精製し、標題化合物を無色の半固体として得た（４．３ｇ、１０．５ｍｍｏｌ、収率８１％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ４３３．３（Ｍ＋Ｎａ）＋、１．３６分（保持時間）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δppm 1.06 (s, 3 H) 1.18 (s, 3 H) 2.34 (s, 3 H) 2.37 (t, J=2.38 Hz, 1 H) 3.70 - 3.74 (m, 3 H) 3.81 - 3.89 (m, 4 H) 4.09 - 4.18 (m, 1 H) 4.53 (d, J=4.02 Hz, 4 H) 4.86 (s, 1 H) 6.83 - 6.96 (m, 2 H) 7.12 - 7.17 (m, 2 H) 7.28 (s, 1 H) 7.31 (d, J=8.78 Hz, 2 H)。
メチル−（Ｒ）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−３−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）プロパノアート
Figure 2020502152
アセトニトリル（７２．０ｍｌ）および水（７．２０ｍｌ）中、（Ｒ）−３−（３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−３−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）プロパン酸メチル（６．５ｇ、１５．８３ｍｍｏｌ）の溶液に、硝酸セリウムアンモニウム（２６．０ｇ、４７．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を周囲温度で撹拌した。２０分後、この反応混合物を３００ｍＬのＥｔＯＡｃと３００ｍＬの水とで分液し、生じた層を分離した。水層を３×１００ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して粘稠な橙色の油状物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（２２０ｇカラム、０〜５０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）により精製し、標題化合物を粘稠な透明淡黄色の油状物として得た（３．９ｇ、１３．４ｍｍｏｌ、収率８５％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ３１３．１（Ｍ＋Ｎａ）＋、０．９４分（保持時間）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δppm 1.06 (s, 3 H) 1.18 (s, 3 H) 1.63 (br. s., 1 H) 2.36 - 2.38 (m, 3 H) 3.73 (s, 3 H) 3.85 (dd, J=15.81, 2.26 Hz, 1 H) 4.15 (dd, J=15.81, 2.51 Hz, 1 H) 4.73 (s, 2 H) 4.87 (s, 1 H) 7.08 - 7.21 (m, 2 H) 7.28 (s, 1 H)。
（Ｒ）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−３−（（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）プロパン酸メチル
Figure 2020502152
水（１４．５７ｍｌ）中、（Ｒ）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−３−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）プロパン酸メチル（１．１ｇ、３．７９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１３２ｍｌ、０．７５８ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．１４４ｇ、０．７５８ｍｍｏｌ）、ヨードメタン（０．４７２ｍｌ、７．５８ｍｍｏｌ）およびアジ化ナトリウム（０．４９３ｇ、７．５８ｍｍｏｌ）を順次加えた。得られた反応混合物を７０℃に加熱した。４５分後、この反応混合物を周囲温度に冷却し、２００ｍＬのＥｔＯＡｃと１５０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とで分液した。生じた層を分離し、水層を３×５０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して緑色油状物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇカラム、０〜９０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）により精製し、粘稠な橙色／赤色油状物を得た。次に、キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ ２０×２５０ｍｍ、５ｕカラム、２０％ＥｔＯＨ補助溶媒）により精製し、標題化合物を粘稠な橙色／赤色油状物として得た（１．２ｇ、３．５ｍｍｏｌ、収率９１％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ３４８．２（Ｍ＋Ｈ）＋、０．７８分（保持時間）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δppm 1.06 (s, 3 H) 1.18 (s, 3 H) 2.38 (s, 3 H) 3.69 (s, 3 H) 4.18 (d, J=4.77 Hz, 2 H) 4.80 (br. s., 3 H) 5.32 (s, 3 H) 7.19 (br. s., 3 H) 7.28 (s, 1 H)。
メチル−（Ｒ）−３−（３−（クロロメチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−３−（（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）プロパノアート
Figure 2020502152
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（９８３０μｌ）中、（Ｒ）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−３−（（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）プロパン酸メチル（６８３ｍｇ、１．９６６ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（２８７μｌ、３．９３ｍｍｏｌ）を加えた。周囲温度で１０分後、この反応混合物を濃縮して標題化合物を淡黄色の半固体として得、これをそれ以上精製せずに次に進めた。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ３６６．１（Ｍ＋Ｈ）＋、１．０６分（保持時間）。
メチル−（Ｒ）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−３−（（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）プロパノアート
Figure 2020502152
アセトニトリル（３６９０μｌ）およびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１２３０μｌ）中、（Ｒ）−３−（３−（クロロメチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−３−（（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）プロパン酸メチル（３６０ｍｇ、０．９８４ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−２−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン塩酸塩（２１１ｍｇ、０．９８４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（４０８ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（７３．７ｍｇ、０．４９２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を８０℃に加熱した。４５分後、この反応内容物を周囲温度に冷却し、３０ｍＬのＥｔＯＡｃと１５ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液と５ｍＬの水とで分液した。生じた層を分離し、水層を３×１０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して黄色油状物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（２４ｇカラム、０〜８０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）により精製し、標題化合物を橙色の油状物として得た（４８０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ、収率９６％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ５０８．４（Ｍ＋Ｈ）＋、０．７３分（保持時間）。
（Ｒ）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−３−（（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）プロパン酸塩酸塩
Figure 2020502152
メタノール（９４５６μｌ）中、（Ｒ）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−３−（（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）プロパン酸メチル（４８０ｍｇ、０．９４６ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｍ ＮａＯＨ水溶液（９４５６μｌ、９．４６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を１００℃に加熱した。１時間後、この反応内容物を周囲温度に冷却し、濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（１０〜８０％ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ＴＦＡ：Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ）により精製し、生成物含有画分を濃縮して無色の油状物を得た。２ｍＬの６Ｎ ＨＣｌ水溶液で処理した後、凍結乾燥し、標題化合物の塩酸塩を白色固体として得た（４９９．７ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ、収率１００％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ４９４．４（Ｍ＋Ｈ）＋、０．６６分（保持時間）。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δppm 1.05 (s, 3 H) 1.12 - 1.22 (m, 6 H) 1.73 - 1.93 (m, 2 H) 2.53 (s, 3 H) 3.79 - 3.86 (m, 2 H) 4.16 (s, 3 H) 4.36 - 4.46 (m, 1 H) 4.49 - 4.64 (m, 2 H) 4.65 - 4.69 (m, 2 H) 4.81 (s, 2 H) 4.89 - 4.94 (m, 1 H) 7.42 (s, 2 H) 7.66 - 7.69 (m, 1 H) 7.70 - 7.74 (m, 1 H) 7.85 - 7.94 (m, 1 H) 8.10 - 8.22 (m, 1 H) 8.36 - 8.47 (m, 1 H)。
表２０の化合物は、（Ｒ）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−３−（（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）プロパン酸の製造に関して記載したものと同様の方法で製造した。当業者に認識されるように、これらの類似例は一般反応条件に変形を含んでよい。
Figure 2020502152
実施例１１０
（Ｒ）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−７−メチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−３−（（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）プロパン酸トリフルオロ酢酸塩
Figure 2020502152
（Ｒ）−１−（（（６−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）アミノ）ブタン−２−オール
Figure 2020502152
メタノール（５０ｍＬ）中、６−クロロ−３−フルオロピコリンアルデヒド（５ｇ、３１．３ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下、（Ｒ）−１−アミノブタン−２−オール（３．３５ｇ、３７．６ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（１０ｍＬ、３１．３ｍｍｏｌ）の混合物を加えた。得られた反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。この期間の後、この反応内容物を０℃に冷却し、ＮａＢＨ４（１．４２３ｇ、３７．６ｍｍｏｌ）を５分かけて等分して加えた。次いで、この反応混合物を周囲温度に温め、２時間撹拌した。この期間の後、この反応混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜５０％ＥｔＯＡｃ：石油エーテル）により精製し、標題化合物を無色の液体として得た（２ｇ、６．５ｍｍｏｌ、収率２１％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ２３３．０（Ｍ＋Ｈ）＋、２．８分（保持時間）。
７−クロロ−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2020502152
Ｎ２雰囲気下、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（２０ｍＬ）中、（Ｒ）−１−（（（６−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）アミノ）ブタン−２−オール（２ｇ、８．６０ｍｍｏｌ）の溶液に、周囲温度でカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．４４７ｇ、１２．８９ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、得られた反応混合物を９０℃に加熱し、２時間撹拌した。この期間の後、この反応内容物を０℃に冷却し、Ｂｏｃ無水物（２．３９５ｍＬ、１０．３１ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．４３８ｍＬ、１０．３１ｍｍｏｌ）を順次加えた。得られた反応混合物を周囲温度に温め、２時間撹拌した。この期間の後、この反応内容物を氷冷水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して黄色油状物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（０〜１５％ＥｔＯＡｃ：石油エーテル）により精製し、標題化合物を黄色固体として得た（１．０ｇ、２．８８ｍｍｏｌ、収率３４％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ３１３．０（Ｍ＋Ｈ）＋、３．９分（保持時間）。
（Ｒ）−２−エチル−７−メチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2020502152
アルゴン雰囲気下、（Ｒ）−７−クロロ−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４９２ｍｇ、１．５７３ｍｍｏｌ）、２，４，６−トリメチル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリボリナン（５９２ｍｇ、４．７２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（５７．５ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（６５２ｍｇ、４．７２ｍｍｏｌ）の混合物に、無水１，４−ジオキサン（９８３１μＬ）を加えた。得られた反応混合物をマイクロ波反応器にて１２０℃で３０分間加熱した。この期間の後、この反応内容物を濾過した。濾液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗材料をシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇカラム、０〜６０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）により精製し、標題化合物を黄色の油状物として得た（４６０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、収率７０％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ２９３．１（Ｍ＋Ｈ）＋、０．７１分（保持時間）。1H NMR (クロロホルム-d) δppm 7.20 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 4.79 (d, 1H), 4.50 (m, 1H), 3.65-4.06 (m, 2H), 3.38 (br. s., 1H), 2.42-2.55 (s, 3H), 1.52-1.77 (m, 3H), 1.40 (br. s., 9H), 1.11 (t, 3H)。
（Ｒ）−２−エチル−７−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン塩酸塩
Figure 2020502152
１，４−ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌの溶液（４３７０μｌ）を（Ｒ）−２−エチル−７−メチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３１９．４ｍｇ、１．０９２ｍｍｏｌ）に加え、周囲温度で撹拌した。１時間後、この反応内容物を窒素流下、５０℃で１８時間加熱することにより濃縮し、標題化合物を白色固体として得（２８１．７ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、収率１１３％）、これをそれ以上精製せずに次に進めた。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ １９４．１（Ｍ＋Ｈ）＋、０．３５分（保持時間）。1H NMR (400 MHz,メタノール-d4) δppm 7.88 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 4.71 (d, 2H), 4.15-4.29 (m, 1H), 3.64-3.82 (m, 1H), 3.45-3.62 (m, 1H), 2.68 (s, 3H), 1.70-1.93 (m, 2H), 1.18 (m, 3H)。
（Ｒ）−メチル−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−３−（（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）プロパノアート
Figure 2020502152
ｔｅｒｔ−ブタノール（１３ｍｌ）および水（１３ｍｌ）中、３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−３−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）プロパン酸メチル（９５０ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、アジ化ナトリウム（４２５ｍｇ、６．５４ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１２５ｍｇ、０．６５４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１１４μｌ、０．６５４ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（１０１８μｌ、１６．３６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を７０℃に加熱した。４５分後、この反応内容物を周囲温度に冷却し、１００ｍＬのＥｔＯＡｃと５０ｍＬの飽和水溶液ＮａＨＣＯ３とで分液した。生じた層を分離し、水層を３×１５ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して暗橙色の油状物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇカラム、０〜９０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）により精製して橙色の半固体を得た（１．１ｇ、３．３ｍｍｏｌ）。次に、このラセミ混合物をキラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ ２０×２５０ｍｍ、５ｕカラム、２５％ＥｔＯＨ 補助溶媒）により分割し、標題化合物を橙色の半固体として得た（４４５．５ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、収率３９％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ３４８．１（Ｍ＋Ｈ）＋、０．７８分（保持時間）。
（Ｒ）−メチル−３−（３−（クロロメチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−３−（（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）プロパンノアート
Figure 2020502152
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（８０６μｌ）中、（Ｒ）−メチル−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−３−（（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）プロパノアート（５６．０ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（２３．５３μｌ、０．３２２ｍｍｏｌ）を加え、透明な橙色の溶液を得た。周囲温度で１０分後、この反応混合物を濃縮し、標題化合物を橙色の油状物として得、これをそれ以上精製せずに次に進めた。
（Ｒ）−メチル−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−７−メチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−３−（（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）プロパノアート
Figure 2020502152
アセトニトリル（６０５μｌ）およびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２０２μｌ）中、（Ｒ）−メチル−３−（３−（クロロメチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−３−（（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）プロパノアート（５９ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−２−エチル−７−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン塩酸塩（３６．９ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（６６．９ｍｇ、０．４８４ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（１２．０９ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を８０℃に温めた。４５分後、この反応内容物を周囲温度に冷却し、１０ｍＬのＥｔＯＡｃと１０ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液と５ｍＬの水とで分液した。層を分離し、水層を３×１０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して黄色油状物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇカラム、０〜８０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）により精製し、標題化合物を橙色の油状物として得た（５４．４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、収率６５％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ５２２．３（Ｍ＋Ｈ）＋、０．７９分（保持時間）。
（Ｒ）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−７−メチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−３−（（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）プロパン酸トリフルオロ酢酸塩
Figure 2020502152
メタノール（１０４３μｌ）中、（Ｒ）−メチル−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−７−メチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−３−（（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）プロパノアート（５４．４ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｍ ＮａＯＨ水溶液（１０４３μｌ、１．０４３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を１００℃に温めた。４５分後、この反応内容物を周囲温度に冷却し、逆相ＨＰＬＣ（１０〜８０％ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ＴＦＡ：Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ）により精製し、標題化合物のトリフルオロ酢酸塩を白色固体として得た（５１．４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、収率７９％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ５０８．３（Ｍ＋Ｈ）＋、０．６９分（保持時間）。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δppm 1.05 (s, 3 H) 1.12 - 1.20 (m, 6 H) 1.60 - 1.76 (m, 1 H) 1.77 - 1.88 (m, 1 H) 2.48 (d, J=5.77 Hz, 6 H) 3.62 - 3.70 (m, 2 H) 4.08 (s, 3 H) 4.11 - 4.17 (m, 1 H) 4.40 - 4.59 (m, 5 H) 4.62 - 4.71 (m, 1 H) 4.78 (s, 1 H) 7.38 (s, 3 H) 7.55 (s, 1 H) 7.57 - 7.63 (m, 1 H) 7.89 (s, 1 H)。
１−（（（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）アミノ）−３−メチルブタン−２−オール
Figure 2020502152
メタノール（２００ｍＬ）中、３−フルオロピコリンアルデヒド（１８ｇ、１４４ｍｍｏｌ）の溶液に、１−アミノ−３−メチルブタン−２−オール（１５．９６ｇ、１５５ｍｍｏｌ）および１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２８．８ｍＬ、２８．８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を窒素雰囲気下、周囲温度で１６時間撹拌した。この期間の後、水素化ホウ素ナトリウム（６．５３ｇ、１７３ｍｍｏｌ）を１５分かけて等分して加え、得られた反応混合物を周囲温度で４時間撹拌した。この期間の後、メタノール溶媒を蒸発させ、得られた混合物を水（１００ｍｌ）で希釈し、ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ（３×１５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（１０００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中９５％ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題化合物を黄色の粘性物質として得た（１６ｇ、４４．１ｍｍｏｌ、収率３０．６％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ２１３．１（Ｍ＋Ｈ）＋、０．９８分（保持時間）。
２−イソプロピル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2020502152
ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（１５０ｍＬ）中、１−（（（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）アミノ）−３−メチルブタン−２−オール（１６ｇ、７５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１０．１５ｇ、９０ｍｍｏｌ）を周囲温度で一度に加えた。得られた反応混合物を９０℃に温め、２時間撹拌した。この期間の後、この反応混合物を冷却して周囲温度に戻し、トリエチルアミン（１１．４４ｇ、１１３ｍｍｏｌ）および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１９．７４ｇ、９０ｍｍｏｌ）を順次加えた。次いで、得られた混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。この期間の後、これを氷水（７５０ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテル（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（２５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粘稠な橙色の油状物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中１０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、ラセミ２−イソプロピル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを灰白色の粘性物質として得た（４．４ｇ、１４．３ｍｍｏｌ、収率１８．９％）。次に、キラルＳＦＣクロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＥ（３０×２５０ｍｍ、５ｕ）カラム、９０：１０ ヘキサン：ＩＰＡ）により、標題化合物を白色固体として得た（２．１ｇ、６．４８ｍｍｏｌ）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ２９３．１（Ｍ＋Ｈ）＋、２．８６分（保持時間）。
（Ｒ）−２−イソプロピル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン塩酸塩
Figure 2020502152
０℃で、１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中、２−イソプロピル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２．１ｇ、７．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４−ジオキサン中４Ｍ塩酸溶液（８．９８ｍＬ、３５．９ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で５分かけて滴下した。得られた反応混合物を周囲温度で３時間撹拌した。この期間の後、この反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた粗材料をジエチルエーテル（２０ｍｌ）で摩砕し、生じた固体を単離し、乾燥させ、標題化合物を灰白色固体として得た（１．８ｇ、６．９ｍｍｏｌ、収率９６％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ １９３．２（Ｍ＋Ｈ）＋、１．９９分（保持時間）。
３−（ブロモメチル）ピコリノニトリル
Figure 2020502152
還流冷却器および窒素排出口を取り付けた５００ｍＬの一口丸底フラッシュ(flash)に、１０．１ｇ（８６ｍｍｏｌ）の３−メチルピコリノニトリル、２００ｍＬの炭酸ジメチル、１８．２ｇ（１０３ｍｍｏｌ）のＮ−ブロモスクシンイミドおよび２．１ｇ（８．５ｍｍｏｌ）の過酸化ベンゾイルを加えた。得られた反応混合物を８７℃に加熱し、５時間撹拌した。この期間の後、この反応混合物を周囲温度に冷却し、濾過し、固体をＥｔ２Ｏですすいだ。次に、この濾液にＤＣＭを加え、得られた混合物を濾過した。合わせた有機液を濃縮し、生じた半固体をシリカゲルクロマトグラフィー（２×３３０ｇカラム、５−３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、次いで、逆相ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ １０μｍ ＯＢＤ、５０×２５０ｍｍカラム）により精製し、標題化合物を黄色固体として得た（６．３ｇ、３２．０ｍｍｏｌ、収率３７％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ １９６．８（Ｍ＋Ｈ）＋、０．６０分（保持時間）。
２−（（２−シアノピリジン−３−イル）メチル）ブタン酸エチル
Figure 2020502152
１２５ｍＬの添加漏斗および温度探針を取り付けた１０００ｍＬの三口丸底フラッシュ(flash)を窒素でフラッシュし、ヒートガンを用いて乾燥させた。ＬＤＡ（ＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼン中２Ｍ、１８．３ｍＬ、３６．６ｍｍｏｌ）および４６ｍＬのＴＨＦを加え、次いで、ドライアイス／アセトン浴で冷却した。４６ｍＬのＴＨＦに溶解させた酪酸エチル（３．５ｇ、３０．５ｍｍｏｌ）を、内部温度を−７０．９℃より低く維持しながら、添加漏斗を介して２４分かけて加えた。この反応混合物を４５分間撹拌した。この期間の後、このエノラートに、８０ｍＬのＴＨＦに溶解させた３−（ブロモメチル）ピコリノニトリル（６．０ｇ、３０．５ｍｍｏｌ）を、内部温度を−７０．８℃より低く維持しながら２５分かけて加えた。添加漏斗を６ｍＬのＴＨＦですすいだ。１時間後、この反応混合物を１１ｍＬのＴＨＦ中、２．６ｍＬのＡｃＯＨで急冷し（内部温度を−６７．４℃より低く維持）、次いで、０℃に温めた。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１７７ｍＬ）（温度を８．４℃より低く維持）、次いで、ＥｔＯＡｃ（１７７ｍＬ）を加えた。この反応混合物を周囲温度に温め、水を加えて水層中に存在する固体を溶解させた。層を分離し、水層を７０ｍＬのＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（３３０ｇカラム、５〜７０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製し、標題化合物を淡黄色の油状物として得た（５．０ｇ、２１．５ｍｍｏｌ、収率７０％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ２３３．１（Ｍ＋Ｈ）＋、０．８８分（保持時間）。
２−（（２−（アミノメチル）ピリジン−３−イル）メチル）ブタン−１−オール
Figure 2020502152
添加漏斗および温度探針を取り付けた１Ｌの丸底フラスコを、窒素でフラッシュしヒートガンで加熱することにより乾燥させた。ＴＨＦ（１６０ｍＬ）およびＬＡＨ（３３ｍＬ、６４．４ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２Ｍ）を加え、次いで、氷（水）浴で冷却した。２−（（２−シアノピリジン−３−イル）メチル）ブタン酸エチル（５．０ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）を１６０ｍＬのＴＨＦに溶解させ、内部温度を５．２℃より低く維持しながら４９分かけて添加漏斗を介して加えた。褐色の反応混合物を周囲温度に温め、９０分間撹拌した。この反応混合物を氷（水）浴で冷却し、１１ｍＬの飽和水溶液Ｎａ２ＳＯ４で、内部温度を１５℃より低く維持しながらゆっくり急冷した。得られた黄色の反応混合物を周囲温度に温め、濾過し、水層を３×ＥｔＯＡｃで洗浄した。有機層を濃縮し、標題化合物を黄色の油状物として得（３．９６ｇ）、これをそれ以上精製せずに使用した。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ １９５．２（Ｍ＋Ｈ）＋、０．２８分（保持時間）。
（（３−（２−（ヒドロキシメチル）ブチル）ピリジン−２−イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2020502152
３．９６ｇ（２０．４ｍｍｏｌ）の２−（（２−（アミノメチル）ピリジン−３−イル）メチル）ブタン−１−オールを含有する５００ｍＬの丸底フラスコに、１６０ｍＬのＤＣＭおよび２．８９ｇ（２０．４ｍｍｏｌ）のＢＯＣ２Ｏを加えた。周囲温度で４時間撹拌した後、この反応混合物を濃縮し、得られた粗黄色油状物を、シリカゲルクロマトグラフィー（３３０ｇカラム、２０〜９０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）を用いて精製し、標題化合物を透明な黄色油状物として得た（３．２ｇ、１１．０ｍｍｏｌ、収率５４％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ２９５．２（Ｍ＋Ｈ）＋、０．４７分（保持時間）。
メタンスルホン酸２−（（２−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）ピリジン−３−イル）メチル）ブチル
Figure 2020502152
温度探針を取り付けた５００ｍＬの三口丸底フラッシュ(flash)に、１６０ｍＬのＤＣＭおよび２．３ｍＬ（１６．５ｍｍｏｌ）ＴＥＡに溶解させた３．２４ｇ（１１．０ｍｍｏｌ）（（３−（２−（ヒドロキシメチル）ブチル）ピリジン−２−イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを加えた。この反応混合物を氷（水）浴で冷却し、次いで、７分かけてＭｓＣｌ（１．１ｍＬ、１４．３ｍｍｏｌ）を加えた。ＭｓＣｌの添加中、温度を３．８〜６．９℃の間に維持した。得られた反応混合物を周囲温度に温め、１時間撹拌した。この反応混合物を真空濃縮し（水浴温度を２６℃より低く維持した）、粗材料を、シリカゲルクロマトグラフィー（３３０ｇカラム、３０〜９０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）を用いて精製し、標題化合物を無色の油状物として得た（４．０５ｇ、１０．９ｍｍｏｌ、収率９９％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ３７３．２（Ｍ＋Ｈ）＋、０．５８分（保持時間）。
６−エチル−５，６，７，９−テトラヒドロ−８Ｈ−ピリド［２，３−ｃ］アゼピン−８−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2020502152
温度探針を取り付けた２５０ｍＬの三口丸底フラスコに、２．５ｇのＫＯｔＢｕおよび３６ｍＬのＤＭＦを加えた。この反応混合物を氷（水）浴で冷却した。４６ｍＬのＤＭＦ中、メタンスルホン酸２−（（２−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）ピリジン−３−イル）メチル）ブチル（４．０５ｇ）を２０分かけて滴下し（内部温度：２．１〜５．８℃）、次いで、１１ｍＬのＤＭＦでフラスコをすすいだ。次に、この反応混合物を周囲温度に温めた。１時間後、この反応混合物を、温度探針を取り付けた１Ｌの三口丸底フラッシュ(flash)に移し、次いで、氷（水）浴で冷却した。水（２１０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２１０ｍＬ）を、温度を２１℃より低く維持しながらゆっくり加えた。次に、この反応混合物を周囲温度に温め、層を分離した。水層を７０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水（７０ｍＬ）、ブライン（１５９ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（３３０ｇカラム、１０％〜９０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製し、ラセミ６−エチル−５，６，７，９−テトラヒドロ−８Ｈ−ピリド［２，３−ｃ］アゼピン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．０ｇ、１１ｍｍｏｌ、収率１００％）を得た。キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＦ、２０×２５０ｍｍ、５ｕカラム）により標題化合物を粘稠な淡黄色の油状物として得た（１．２ｇ、４．４ｍｍｏｌ）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ２７７．２（Ｍ＋Ｈ）＋、０．６１分（保持時間）。
（Ｓ）−６−エチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｃ］アゼピン塩酸塩
Figure 2020502152
ジエチルエーテル（１０ｍＬ）中、溶解のための最少量のＤＣＭを含む（Ｓ）−６−エチル−５，６，７，９−テトラヒドロ−８Ｈ−ピリド［２，３−ｃ］アゼピン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８７５ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、塩酸（ジオキサン中４Ｎ）（３０ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。この反応混合物をＥｔ２Ｏで希釈し、固体を濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、真空下で乾燥させ、標題化合物を淡黄色固体として得た（５０３．９ｇ、２．４ｍｍｏｌ、収率７５％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ １７７．０（Ｍ＋Ｈ）＋、０．２４分（保持時間）。
表２１の化合物は、（Ｒ）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−７−メチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−３−（（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）プロパン酸の製造に関して記載したものと同様の方法で製造した。当業者に認識されるように、これらの類似例は一般反応条件に変形を含んでよい。
Figure 2020502152
実施例１１３
（Ｒ）−３−（（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸トリフルオロ酢酸塩
Figure 2020502152
３−（３−（クロロメチル−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−３−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）プロパン酸メチル
Figure 2020502152
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（９５７４μｌ）中、３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−３−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）−プロパン酸メチル（５５６ｍｇ、１．９１５ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（２７９μｌ、３．８３ｍｍｏｌ）を加えて透明な橙色の溶液を得た。周囲温度で１０分後、この反応内容物を濃縮して橙色の油状物（６３０．７ｍｇ）を得、これをそれ以上精製せずに次に進めた。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ３３１．０（Ｍ＋Ｎａ）＋、１．２３分（保持時間）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δppm 1.06 (s, 3 H) 1.19 (s, 3 H) 2.39 (s, 1 H) 2.45 (s, 3 H) 3.73 (s, 3 H) 3.86 (d, J=15.81 Hz, 1 H) 4.16 (d, J=15.81 Hz, 1 H) 4.63 (s, 2 H) 4.85 (s, 1 H) 7.19 (s, 1 H) 7.24 (s, 1 H) 7.29 (s, 1 H)。
メチル−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−３−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）プロパノアート
Figure 2020502152
アセトニトリル（２５８１μｌ）およびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（８６０μｌ）中、３−（３−（クロロメチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−３−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）プロパン酸メチル（２１２．５ｍｇ、０．６８８ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−２−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−塩酸塩（１４８ｍｇ、０．６８８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２８５ｍｇ、２．０６４ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（５１．６ｍｇ、０．３４４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を８０℃に加熱した。４５分後、この反応内容物を周囲温度に冷却し、５０ｍＬのＥｔＯＡｃと５０ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液と１０ｍＬの水とで分液した。生じた層を分離し、水層を３×１０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して黄色油状物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（２４ｇカラム、０〜５０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）により精製し、標題化合物を粘稠な無色透明の油状物として得た（２８７．３ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、収率９３％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ４５１．２（Ｍ＋Ｈ）＋、０．８７分（保持時間）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δppm 0.98 - 1.09 (m, 6 H) 1.15 (d, J=4.77 Hz, 3 H) 1.39 - 1.50 (m, 1 H) 1.59 (s, 3 H) 1.62 - 1.74 (m, 1 H) 2.36 - 2.39 (m, 1 H) 2.78 - 2.97 (m, 2 H) 3.60 - 3.71 (m, 2 H) 3.72 (s, 3 H) 3.86 (br. s., 2 H) 4.04 - 4.10 (m, 1 H) 4.13 - 4.20 (m, 2 H) 4.83 (d, J=4.27 Hz, 1 H) 7.04 - 7.11 (m, 1 H) 7.12 - 7.20 (m, 3 H) 7.34 (d, J=7.78 Hz, 1 H) 8.24 (d, J=3.76 Hz, 1 H)。
（Ｒ）−メチル−３−（（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド−［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパノアート
Figure 2020502152
ｔｅｒｔ−ブタノール（２３４９μｌ）および水（２３４９μｌ）中、３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−３−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）プロパン酸メチルの溶液に、アジ化ナトリウム（７９ｍｇ、１．２１２ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（２３．０９ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２１．１７μｌ、０．１２１ｍｍｏｌ）、およびヨウ化エチル（９８μｌ、１．２１２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を７０℃に加熱した。５０分後、この反応内容物を周囲温度に冷却し、１０ｍＬのＥｔＯＡｃと１０ｍＬの飽和水溶液ＮａＨＣＯ３とで分液した。生じた層を分離し、水層を３×５ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して暗緑色の油状物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（２４ｇカラム、０〜９０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）により精製し、粘稠な淡黄色の油状物を得た（２２３．２ｍｇ）。このジアステレオマー混合物をキラル逆相ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ ２０×２５０ｍｍ、５ｕカラム、ヘプテン＋０．１％イソプロピルアミン：ＥｔＯＨ＋０．１％イソプロピルアミン（８０：２０））により分割し、標題化合物を白色固体として得た（７６．１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、収率２４％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ５２２．３（Ｍ＋Ｈ）＋、０．７８分（保持時間）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δppm 1.01 (d, J=15.31 Hz, 3 H) 1.03 - 1.08 (m, 3 H) 1.12 (d, J=6.78 Hz, 3 H) 1.40 - 1.49 (m, 1 H) 1.55 (t, J=7.40 Hz, 3 H) 1.67 (d, J=7.03 Hz, 1 H) 2.35 (d, J=2.51 Hz, 3 H) 2.80 - 2.99 (m, 2 H) 3.60 - 3.67 (m, 4 H) 3.68 - 3.73 (m, 1 H) 3.80 - 3.90 (m, 1 H) 4.03 - 4.17 (m, 2 H) 4.39 (q, J=7.28 Hz, 3 H) 4.57 (d, J=12.55 Hz, 1 H) 4.
71 (s, 1 H) 7.09 - 7.21 (m, 4 H) 7.34 (dt, J=7.91, 1.44 Hz, 1 H) 7.49 (s, 1 H) 8.18 - 8.28 (m, 1 H)。
（Ｒ）−３−（（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸トリフルオロ酢酸塩
Figure 2020502152
メタノール（１２５８μｌ）中、（Ｒ）−メチル−３−（（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド−［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸（６５．６ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｍ ＮａＯＨ水溶液（１２５８μｌ、１．２５８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を１００℃に加熱した。１時間後、この反応内容物を周囲温度に冷却し、そのまま逆相ＨＰＬＣ（１０〜８０％ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ＴＦＡ：Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ）により精製し、標題化合物のトリフルオロ酢酸塩を白色固体として得た（６２．２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、収率８０％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ５０８．３（Ｍ＋Ｈ）＋、０．７０分（保持時間）。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δppm 1.05 (s, 3 H) 1.12 - 1.20 (m, 6 H) 1.49 (t, J=7.28 Hz, 3 H) 1.67 - 1.78 (m, 1 H) 1.83 (s, 1 H) 2.48 (s, 3 H) 3.68 - 3.73 (m, 2 H) 4.12 - 4.24 (m, 1 H) 4.39 (q, J=7.45 Hz, 2 H) 4.44 - 4.53 (m, 2 H) 4.56 (br. s., 2 H) 4.72 (d, J=18.32 Hz, 2 H) 4.78 (s, 1 H) 7.37 (s, 2 H) 7.47 - 7.52 (m, 1 H) 7.56 (s, 1 H) 7.65 (d, J=8.03 Hz, 1 H) 7.92 (s, 1 H) 8.34 (d, J=4.52 Hz, 1 H)。
（Ｒ）−２−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン塩酸塩
Figure 2020502152
本発明の（Ｒ）−２−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン塩酸塩は、引用することにより本明細書の一部とされる２０１６年１２月２２日公開のＷＯ２０１６／２０２２５３第１４６頁に記載されている化合物を用いて製造した。
表２２の化合物は、（Ｒ）−３−（（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸の製造に関して記載したものと同様の方法で製造した。当業者に認識されるように、これらの類似例は一般反応条件に変形を含んでよい。
Figure 2020502152
Figure 2020502152
Figure 2020502152
実施例１１９
（Ｒ）−３−（３−（（（Ｓ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−３−（（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）プロパン酸
Figure 2020502152
３−（３−（クロロメチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−３−（（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）プロパン酸（Ｒ）−メチル
Figure 2020502152
（Ｒ）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−３−（（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）プロパン酸メチル（２０４ｍｇ、０．５８７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（ＤＣＭ）（２９３６μｌ）に溶解させ、この溶液に塩化チオニル（８６μｌ、１．１７４ｍｍｏｌ）を加えた。添加の際、溶液は透明橙色から透明淡黄色となった。周囲温度で１０分後、完了した反応物を１００ｍＬのフラスコ中で洗浄し、次いで、３回蒸発させ（ＤＣＭに再溶解させ、蒸発させた）、標題化合物（１９８ｍｇ、０．５４１ｍｍｏｌ、収率９２％）を樹脂固体として得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ３６６．２（Ｍ＋Ｈ）＋、１．０４分（保持時間）
（Ｒ）−３−（３−（（（Ｓ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−３−（（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）プロパン酸
Figure 2020502152
２ｍＬのｕＷチューブに、（Ｓ）−４−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン１，１−ジオキシド（１８．４７ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−３−（３−（クロロメチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−３−（（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）プロパン酸メチル（２５ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）、およびアセトニトリル（５５０μｌ）、次いで、水素化ナトリウム（５．４７ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ、６０重量％）を加えた。この反応物をマイクロ波反応器にて１分の保持時間の間、１４０℃に加熱した。次いで、このメチルエステルを加水分解するために、１Ｍ ＮａＯＨ水溶液（６８３μｌ、０．６８３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を再びマイクロ波反応器にて１分の保持時間の間、１４０℃に加熱した。この反応物を酸性（０．１％ｖ／ｖ ＴＦＡ）条件下、分取逆相ＨＰＬＣで精製し、標題化合物を得た（２４．８ｍｇ、収率６７．１％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ５４１．３（Ｍ＋Ｈ）＋、１．１７分（保持時間）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ= 7.89 (s, 1H), 7.87 - 7.82 (m, 1H), 7.63 - 7.57 (m, 1H), 7.55 - 7.50 (m, 1H), 7.50 - 7.44 (m, 1H), 7.26 - 7.22 (m, 1H), 7.22 - 7.12 (m, 2H), 4.68 - 4.63 (m, 1H), 4.38 - 4.19 (m, 3H), 4.01 (s, 3H), 3.78 - 3.53 (m, 2H), 3.38 - 3.21 (m, 1H), 2.94 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.92 - 1.79 (m, 1H), 1.26 - 1.11 (m, 2H), 0.99 - 0.91 (m, 3H), 0.90 - 0.80 (m, 6H)
表２３の化合物は、（Ｒ）−３−（３−（（（Ｓ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−３−（（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）プロパン酸の製造に関して記載したものと同様の方法で製造した。当業者に認識されるように、これらの類似例は一般反応条件に変形を含んでよい。
Figure 2020502152

Claims (14)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2020502152
     ［式中、
    Ｂは、−Ｏ（ＣＨ２）−トリアゾリル、−Ｏ（ＣＨ２）ｍ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍ−オキサゾリル、−Ｏ（ＣＨ２）ｍ−オキサジアゾリルおよび−Ｏ（ＣＨ２）ｍ−イソキサゾリルであり、ここで、前記−Ｏ（ＣＨ２）−トリアゾリル、−Ｏ（ＣＨ２）ｍ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍ−オキサゾリル、−Ｏ（ＣＨ２）ｍ−オキサジアゾリルまたは−Ｏ（ＣＨ２）ｍ−イソキサゾリルのそれぞれは非置換であるか、または−Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−７シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、−（ＣＨ２）ｎ−フェニル−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−フェニル−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−７シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ３−７シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）アリール、−（ＣＨ２）ｎ−フェニル−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＯＲ４、ＣＮ、Ｃ１−６アルキルＮＲ４Ｒ５、Ｃ１−６アルキルＮＣ（Ｏ）Ｒ７、Ｃ１−６アルキルＮＣ（Ｏ）ＯＲ４およびハロから独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換され、かつ、前記部分−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、−（ＣＨ２）ｎ−フェニル−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−フェニル−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−７シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ３−７シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）アリール、−（ＣＨ２）ｎ−フェニル−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＯＲ４のそれぞれは非置換であるか、または−Ｃ１−４アルキル、−ＳＯ２Ｒ４、ハロ、−（ＣＨ２）ｎ、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ４、−（ＣＨ２）ｍＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７から独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基でさらに置換され；
    Ｄは、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＣＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、５−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−２−イル、またはテトラゾリルであり；
    Ｒ１は独立に、水素、−ＯＨ、−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキルＯＲ’、Ｆ、−Ｃ３−６スピロシクロアルキル、オキセタンであるか、または２個のＲ１基はそれらが結合している炭素と一緒になってシクロプロピル基を形成し；
    Ｒ’は、水素、−Ｃ１−４アルキルまたは−ＮＨ２であり；
    Ｒ２は、水素、−Ｃ１−４アルキル、−ＣＦ３、またはハロであり；
    Ｒ３は、−（ＣＨ２）ｍであり；
    Ｒ４は、水素または−Ｃ１−３アルキルであり；
    あるいはＲ２が−Ｃ１−４アルキルであり、Ｒ３が−（ＣＨ２）ｍ−であり、かつ、ｍが２または３である場合、Ｒ２およびＲ３は一緒になって、それらが結合しているフェニル環と縮合したシクロアルキル環を形成し；
    Ａは、テトラヒドロベンゾキサゼピニル、テトラヒドロ−ピリド−オキサゼピニル、ピペリジニル、テトラヒドロベンズアゼピニル、フェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、テトラヒドロピロロピラジニル、イミダゾピリジニル、ピリジル、ベンズイミダゾリル、テトラヒドロベンゾジアゼピニル、ピペリドピリミジニル、ジオキシドテトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロイミダゾジアゼピニル、ピロリジニル、オキサゼパンまたはモルホリニルであり；
    テトラヒドロベンゾキサゼピニル、テトラヒドロ−ピリド−オキサゼピニル、ピペリジニル、テトラヒドロベンズアゼピニル、フェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、テトラヒドロピロロピラジニル、イミダゾピリジニル、ピリジル、ベンズイミダゾリル、テトラヒドロベンゾジアゼピニル、ピペリドピリミジニル、ジオキシドテトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロイミダゾジアゼピニル、ピロリジニル、オキサゼパンまたはモルホリニルのそれぞれは非置換であるか、または−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ３−６スピロシクロアルキル、ハロ、ＣＮ、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、およびＯＨから独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換され；
    かつ、前記ピペリジニルはさらに非置換であるか、またはピラゾリル、−ＣＨ２ピラゾリル、およびオキサジアゾリルから独立に選択される置換基で置換され、これらのそれぞれは非置換であるか、または−Ｃ１−３アルキルで置換され、あるいは、Ａがピペリジニルである場合、それは非置換であるか、または−ＳＯ２Ｒで置換され、ここで、Ｒは、Ｃ１−３アルキル、フェニルまたはＣ３−７シクロアルキルであり；
    かつ、前記オキサゼパンはさらに非置換であるか、または−Ｃ１−３アルキルおよび−Ｃ３−７シクロアルキルから独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換され；
    かつ、前記モルホリニルはさらに非置換であるか、またはフェニルで置換され、このフェニルは非置換であるか、または独立にＣ１−３アルキルおよび−Ｏ−Ｃ１−３アルキルから選択される置換基で置換され；
    かつ、前記ピロリジニルはさらに場合によりトリアゾリル基で置換されていてもよく、このトリアゾリル基は場合により−Ｃ１−３アルキルで置換されていてもよく；
    かつ、前記イミダゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、およびテトラゾリル基はそれぞれさらに非置換であるか、または−ＣＨ２−Ｃ４−７シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ５−７ヘテロシクロアルキル、−ＣＨ２−アザビシクロヘプタニル、−ＣＨ２−オキセパン、および−ＣＨ２−アザビシクロヘキサニルから独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換され、かつ、−ＣＨ２−を含む−ＣＨ２−Ｃ４−７シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ５−７ヘテロシクロアルキル、−ＣＨ２−アザビシクロヘプタニル、−ＣＨ２−オキセパン、または−ＣＨ２−アザビシクロヘキサニルのそれぞれはさらに非置換であるか、または−Ｃ１−３アルキルおよびＦから独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換され；
    あるいはＡは、
    Figure 2020502152
     であり；
    Ｒ５は、水素またはＣ１−５アルキルであり；
    Ｒ６は、水素または−Ｃ１−４アルキルであり；
    Ｒ７は、水素、アリール、ヘテロアリール、Ｃ５−１０ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−４アルキルまたは−Ｃ３−７シクロアルキルであり；
    Ｘは独立に、ＣＨまたはＮであり；
    Ｙは独立に、ＣＨまたはＮであり；
    Ｚは、Ｏ、ＣＨ２、ＮＲ５、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２であり；
    ここで、Ａは、
    Figure 2020502152
     であり、Ａは非置換であるか、またはハロ、−ＣＦ３、−Ｃ１−４アルキル、−ＣＮ、−ＯＭｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣＦ３、および−Ｃ１−４アルキルＮＲ６Ｒ８から独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で置換され；
    Ｒ８は、水素、−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ４−８ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−５アルコキシ、−Ｃ１−３アルキル−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−ＮＨ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−Ｃ４−８ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−３アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、またはヘテロアリールであり、−Ｃ１−５アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−５アルコキシ、−Ｃ１−３アルキル−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−ＮＨ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、またはヘテロアリールのそれぞれは非置換であるか、または−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−３アルキル、Ｆ、−ＣＮ、−ＣＨ−Ｆ２、−ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３、および−Ｃ３−７シクロアルキル、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール環から独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換され；
    Ｒ９は、−フェニル、−Ｃ３−７シクロアルキル、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含有する−Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、−５〜１０員アリール環またはＯ、ＮおよびＳから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有する−５〜１０員ヘテロアリール環であり、ここで、−フェニル、−Ｃ３−７シクロアルキル、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含有する−Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、−５〜１０員アリール環またはＯ、ＮおよびＳから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有する−５〜１０員ヘテロアリール環のそれぞれは非置換であるか、または独立にハロ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＦ３、−Ｃ１−４アルキル、−ＣＮ、−ＯＭｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣＦ３、および−Ｃ１−４アルキルＮＲ６Ｒ８から選択される１もしくは２個の置換基で置換され；
    Ｒ１０は、水素、ハロ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＦ３、−Ｃ１−４アルキル、−ＣＮ、−ＯＭｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣＦ３、および−Ｃ１−４アルキルＮＲ６Ｒ８から独立に選択され；
    ｍは、１、２、３または４であり；かつ
    ｎは、０、１、２または３である］
    の化合物またはその薬学上許容可能な塩。
  2. Ｂが−Ｏ（ＣＨ２）−トリアゾリルであり、ここで、前記−Ｏ（ＣＨ２）２トリアゾリルは非置換であるか、または−Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−フェニル−（ＣＨ２）ｎ−アリールおよび−（ＣＨ２）ｎ−フェニル−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールから独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換され、かつ、−Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−フェニル−（ＣＨ２）ｎ−アリールおよび−（ＣＨ２）ｎ−フェニル−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールのそれぞれは非置換であるか、またはさらに−Ｃ１−４アルキル、−ＳＯ２Ｒ４、ハロ、−（ＣＨ２）ｎ、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ４、−（ＣＨ２）ｍＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７から独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換され；
    Ｄが−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり；
    Ｒ１が独立に水素または−Ｃ１−３アルキルであり；
    Ｒ’が水素または−Ｃ１−４アルキルであり；
    Ｒ２が−Ｃ１−４アルキルまたはハロであり；
    Ｒ３が−（ＣＨ２）であり；
    Ｒ４が水素または−Ｃ１−３アルキルであり；
    Ａが
    Figure 2020502152
     であり；
    Ｒ５が独立に水素または−Ｃ１−５アルキルであり；
    Ｒ７が水素、アリール、ヘテロアリール、Ｃ５−１０ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−４アルキルまたは−Ｃ３−７シクロアルキルであり；
    ｍが１または２であり；
    ｎが０または１であり；かつ
    Ｘが独立にＣＨまたはＮである、
    請求項１に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩。
  3. （３Ｒ）−（（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−２，２−ジメチル−３−（４−メチル−３−（（（Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロピリド［４，３−ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
    （３Ｒ）−（（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−２，２−ジメチル−３−（４−メチル−３−（（（Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
    （３Ｓ）−（（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−２，２−ジメチル−３−（４−メチル−３−（（（Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロピリド［４，３−ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
    （３Ｓ）−（（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−２，２−ジメチル−３−（４−メチル−３−（（（Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
    （３Ｓ）−（（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−２，２−ジメチル−３−（４−メチル−３−（（（Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
    （３Ｒ）−（（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−２，２−ジメチル−３−（４−メチル−３−（（（Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロピリド［４，３−ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
    Ｒ）−２，２−ジメチル−３−（４−メチル−３−（（（Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロピリド［４，３−ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）フェニル）−３−（（１−プロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）プロパン酸；
    （３Ｒ）−（（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−２，２−ジメチル−３−（４−メチル−３−（（（Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
    （３Ｓ）−（（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−２，２−ジメチル−３−（４−メチル−３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
    （３Ｒ）−（（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−２，２−ジメチル−３−（４−メチル−３−（（（Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
    （３Ｓ）−（（１−（２−（２−メトキシエトキシ）エチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−２，２−ジメチル−３−（４−メチル−３−（（（Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
    （３Ｓ）−（（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−２，２−ジメチル−３−（４−メチル−３−（（（Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
    （３Ｓ）−（（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−２，２−ジメチル−３−（４−メチル−３−（（（Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロピリド［４，３−ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
    ３−（３−（（（３−ブロモ−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）フェニル）スルホンアミド）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−２，２−ジメチルプロパン酸；
    ３Ｓ）−（（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−２，２−ジメチル−３−（４−メチル−３−（（（Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
    （３Ｒ）−（３−（（（Ｒ）−８−フルオロ−４−メチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−３−（（１−プロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）プロパン酸；
    （３Ｒ）−（（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−２，２−ジメチル−３−（４−メチル−３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）フェニル）プロパン酸 ＧＳＫ３８０２８３６Ａ
    （Ｒ）−３−（３−（（４，４−ジメチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−３−（（１−プロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）プロパン酸；
    （Ｒ）−２，２−ジメチル−３−（４−メチル−３−（（（Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−８−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）フェニル）−３−（（１−プロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）プロパン酸；
    （Ｒ）−３−（（１−（２−（２−メトキシエトキシ）エチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−２，２−ジメチル−３−（４−メチル−３−（（（Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
    （３Ｓ）−（（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−２，２−ジメチル−３−（４−メチル−３−（（（Ｓ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
    （Ｒ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−２，２−ジメチルプロパン酸；
    （Ｒ）−２，２−ジメチル−３−（４−メチル−３−（（（Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロピリド［４，３−ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）フェニル）−３−（（１−プロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）プロパン酸；
    （３Ｒ）−（（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−２，２−ジメチル−３−（４−メチル−３−（（（Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
    （３Ｒ）−（（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−２，２−ジメチル−３−（４−メチル−３−（（（Ｓ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
    （Ｒ）−２，２−ジメチル−３−（４−メチル−３−（（（Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−８−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）フェニル）−３−（（１−プロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）プロパン酸；
    （Ｒ）−３−（３−（（（Ｓ）−８−フルオロ−４−メチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−３−（（１−プロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）プロパン酸；
    （Ｒ）−２，２−ジメチル−３−（４−メチル−３−（（（Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）フェニル）−３−（（１−プロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）プロパン酸；
    （Ｒ）−２，２−ジメチル−３−（４−メチル−３−（（（Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）フェニル）−３−（（１−プロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）プロパン酸；
    （Ｒ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−３−（（１−プロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）プロパン酸；
    （Ｒ）−３−（（Ｎ−（５−（２−カルボキシ−１−（（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−２−メチルプロピル）−２−メチルベンジル）フェニルスルホンアミド）メチル）安息香酸；
    （Ｒ）−３−（Ｎ−（５−（２−カルボキシ−２−メチル−１−（（１−プロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）プロピル）−２−メチルベンジル）−Ｎ−（３−カルボキシベンジル）スルファモイル）安息香酸；
    （Ｒ）−３−（Ｎ−（５−（２−カルボキシ−１−（（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−２−メチルプロピル）−２−メチルベンジル）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）スルファモイル）安息香酸；
    （Ｒ）−３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−（５−（２−カルボキシ−１−（（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−２−メチルプロピル）−２−メチルベンジル）スルファモイル）安息香酸；
    ３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−（５−（２−カルボキシ−１−（（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−２−メチルプロピル）−２−メチルベンジル）スルファモイル）安息香酸；
    ３−（３−（（（Ｎ−シクロヘキシル−３−メトキシフェニル）スルホンアミド）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−２，２−ジメチルプロパン酸；
    ３−（３−（（（Ｎ−シクロヘキシル−４−メトキシフェニル）スルホンアミド）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−２，２−ジメチルプロパン酸；
    ３−（３−（（Ｎ−シクロヘキシルフェニルスルホンアミド）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−２，２−ジメチルプロパン酸；
    ３−（３−（（Ｎ−ベンジルフェニルスルホンアミド）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−２，２−ジメチルプロパン酸；
    ３−（（１−（（１−カルバモイルピペリジン−４−イル）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−２，２−ジメチル−３−（４−メチル−３−（（（Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
    ３−（（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−２，２−ジメチル−３−（４−メチル−３−（（（Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）フェニル）プロパン酸；
    Ｒｅｌ−（Ｒ）−２，２−ジメチル−３−（４−メチル−３−（（（Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロピリド［４，３−ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）フェニル）−３−（（１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）プロパン酸；
    Ｒｅｌ−（Ｓ）−２，２−ジメチル−３−（４−メチル−３−（（（Ｓ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロピリド［４，３−ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）フェニル）−３−（（１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）プロパン酸；
    ２，２−ジメチル−３−（４−メチル−３−（（（Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）フェニル）−３−（（１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）プロパン酸；
    ３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−３−（（１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）プロパン酸；
    ３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−２，２−ジメチルプロパン酸；
    ３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−３−（（１−（２−（２−メトキシエトキシ）エチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−２，２−ジメチルプロパン酸；
    （Ｒ）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−３−（（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）プロパン酸塩酸塩；
    （Ｒ）−３−（３−（（（Ｒ）−２−イソプロピル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−３−（（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）プロパン酸塩酸塩；
    （Ｒ）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−７−メチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−３−（（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）プロパン酸トリフルオロ酢酸塩；
    （Ｓ）−メチル３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−３−（（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）プロパン酸トリフルオロ酢酸塩；
    （Ｓ）−３−（３−（（（Ｒ）−２−イソプロピル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−３−（（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）プロパン酸トリフルオロ酢酸塩；
    （Ｒ）−３−（（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸トリフルオロ酢酸塩；
    （Ｓ）−メチル３−（（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸トリフルオロ酢酸塩；
    （Ｒ）−メチル３−（（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−３−（３−（（（Ｓ）−６−エチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｃ］アゼピン−８（９Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸トリフルオロ酢酸塩；
    （Ｓ）−メチル３−（（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−３−（３−（（（Ｓ）−６−エチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｃ］アゼピン−８（９Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸トリフルオロ酢酸塩；
    （Ｒ）−メチル３−（（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸トリフルオロ酢酸塩；
    （Ｓ）−メチル３−（（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−３−（３−（（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸トリフルオロ酢酸塩；
    （Ｒ）−３−（３−（（（Ｓ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−４，５−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，２］チアゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−３−（（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）プロパン酸；
    （Ｒ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−３−（（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）プロパン酸；
    （Ｒ）−３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチル−３−（（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）プロパン酸
    から選択される請求項１に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩。
  4. 請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物と薬学上許容可能な賦形剤とを含んでなる、医薬組成物。
  5. ＣＯＰＤ、喘息、ＡＬＩ、ＡＲＤＳ、線維症、慢性喘息および急性喘息、環境暴露続発性肺疾患、急性肺感染症、慢性肺感染症、α１アンチトリプシン病、嚢胞性線維症、自己免疫疾患、糖尿病性腎症、慢性腎疾患、敗血症誘発性急性腎障害、急性腎障害（ＡＫＩ）、腎移植の際に見られる腎疾患または機能不全、肺動脈性高血圧症、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、心不全、急性冠動脈症候群、心筋梗塞、心筋修復、心臓リモデリング、心不整脈、パーキンソン病（ＰＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、フリードライヒ運動失調症（ＦＡ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、多発性硬化症（ＭＳ）、炎症性腸疾患、結腸癌、新生血管（萎縮型）ＡＭＤおよび新生血管（滲出型）ＡＭＤ、眼損傷、フックス角膜内皮変性症（ＦＥＣＤ）、ブドウ膜炎または他の炎症性眼病態、非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）、毒素誘発性肝疾患（例えば、アセトアミノフェン誘発性肝疾患）、ウイルス性肝炎、硬変、乾癬、放射線の皮膚炎／局所的影響、放射線被爆による免疫抑制、子癇前症、および高所病を含む呼吸器系および非呼吸器系障害を処置する方法であって、それを必要とするヒトに請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含んでなる、方法。
  6. 前記化合物が経口投与される、請求項５に記載の方法。
  7. 前記化合物が静脈内に投与される、請求項５に記載の方法。
  8. 前記化合物が吸入により投与される、請求項５に記載の方法。
  9. 前記疾患がＣＯＰＤである、請求項５に記載の方法。
  10. 前記疾患が心不全である、請求項５に記載の方法。
  11. （Ｒ，ｒｅｌ−（３Ｓ，３’Ｓ））−３，３’−（（（１，１’−（１，４−フェニレンビス（メチレン））ビス（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４，１−ジイル））ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（２，２−ジメチル−３−（４−メチル−３−（（（Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）フェニル）プロパン酸）；
    （Ｒ）−３，３’−（（（１，１’−（１，３−フェニレンビス（メチレン））ビス（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４，１−ジイル））ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（３−（３−（（（Ｒ）−４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸）；
    （Ｒ）−３，３’−（（（１，１’−（１，４−フェニレンビス（メチレン））ビス（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４，１−ジイル））ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（２，２−ジメチル−３−（４−メチル−３−（（（Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）フェニル）プロパン酸）；
    （Ｒ，ｒｅｌ−（３Ｒ，３’Ｒ））−３，３’−（（（１，１’−（１，４−フェニレンビス（メチレン））ビス（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４，１−ジイル））ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（２，２−ジメチル−３−（４−メチル−３−（（（Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）フェニル）プロパン酸）；
    （Ｒ，ｒｅｌ−３Ｓ，ｒｅｌ−３’Ｓ）−３，３’−（（（１，１’−（オキシビス（エタン−２，１−ジイル））ビス（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４，１−ジイル））ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（２，２−ジメチル−３−（４−メチル−３−（（（Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）フェニル）プロパン酸）；
    （Ｒ，ｒｅｌ−３Ｒ，ｒｅｌ−３’Ｒ）−３，３’−（（（１，１’−（オキシビス（エタン−２，１−ジイル））ビス（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４，１−ジイル））ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（２，２−ジメチル−３−（４−メチル−３−（（（Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン−２−イル）メチル）フェニル）プロパン酸）
    である化合物。
  12. ＣＯＰＤ、喘息、ＡＬＩ、ＡＲＤＳ、線維症、慢性喘息および急性喘息、環境暴露続発性肺疾患、急性肺感染症、慢性肺感染症、α１アンチトリプシン病、嚢胞性線維症、自己免疫疾患、糖尿病性腎症、慢性腎疾患、敗血症誘発性急性腎障害、急性腎障害（ＡＫＩ）、腎移植の際に見られる腎疾患または機能不全、肺動脈性高血圧症、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、心不全、急性冠動脈症候群、心筋梗塞、心筋修復、心臓リモデリング、心不整脈、パーキンソン病（ＰＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、フリードライヒ運動失調症（ＦＡ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、多発性硬化症（ＭＳ）、炎症性腸疾患、結腸癌、新生血管（萎縮型）ＡＭＤおよび新生血管（滲出型）ＡＭＤ、眼損傷、フックス角膜内皮変性症（ＦＥＣＤ）、ブドウ膜炎または他の炎症性眼病態、非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）、毒素誘発性肝疾患（例えば、アセトアミノフェン誘発性肝疾患）、ウイルス性肝炎、硬変、乾癬、放射線の皮膚炎／局所的影響、放射線被爆による免疫抑制、子癇前症、および高所病を含む呼吸器系または非呼吸器系障害の処置のための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその塩、特に、薬学上許容可能な塩の使用。
  13. ＣＯＰＤの処置のための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその塩、特に、薬学上許容可能な塩の使用。
  14. 心不全の処置のための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその塩、特に、薬学上許容可能な塩の使用。
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