JP2020502123A - Nrf2アクチベーターとしてのビスアリール複素環 - Google Patents

Nrf2アクチベーターとしてのビスアリール複素環 Download PDF

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Abstract

本発明は、ビスアリール複素環化合物、それらを製造する方法、それらを含有する医薬組成物およびNRF2アクチベーターとしてのそれらの使用に関する。特に、本発明は、式(I)のビスアリール複素環に関する。

Description

本発明は、ビスアリール複素環化合物、それらを製造する方法、それらを含有する医薬組成物およびNRF2アクチベーターとしてのそれらの使用に関する。
NRF2(NF−E2関連因子2(NF-E2 related factor 2))は、特徴的な塩基性ロイシンジッパーモチーフを含む転写因子のcap−n−collarファミリーのメンバーである。基底条件下で、NRF2レベルは、NRF2と結合し、Cul3に基づくE3−ユビキチンリガーゼ複合体を介してそれをユビキチン化およびプロテアソーム分解の標的とするサイトゾルアクチン結合リプレッサー、KEAP1(Kelch様ECH会合タンパク質1(Kelch-like ECH associating protein 1))によって厳格に制御される。酸化ストレスの状態では、DJ1(PARK7)が活性化され、NRF2がKEAP1と相互作用しないようにすることによってNRF2タンパク質を安定化する。また、KEAP上の反応性システインを修飾するとKEAP1に立体配座変化が起こり、NRF2結合が変化し、NRF2の安定性が増す。従って、細胞内のNRF2レベルは通常の状態では常に維持されるが、この系はNRF2レベル、従って下流のNRF2活性を高めることによって環境ストレスに素早く応答するように設計されている。
進行中の酸化ストレスに直面した不適当に低いNRF2活性が、慢性閉塞性肺疾患(COPD)の基礎にある病理機序であると思われる。Yamada, K., et al. BMC Pulmonary Medicine, 2016, 16: 27。これは、DJ1などの正のアクチベーターの不適当な不足とKeap1およびBach1などの負のアクチベーターの過剰な存在量を伴う、NRF2アクチベーター間の平衡の変化の結果であり得る。よって、COPD患者の肺におけるNRF2活性の回復は、このアンバランスの修復ならびに構造細胞(肺胞上皮細胞および内皮細胞を含む)のアポトーシスおよび炎症などの有害なプロセスの緩和をもたらすはずである。これらの効果の結果は、細胞保護作用の増強、肺構造の保護、およびCOPD肺の構造的修復、従って疾病進行の緩徐化であろう。よって、NRF2モジュレーターはCOPD(Boutten, A., et al. 2011. Trends Mol. Med. 17:363-371)および喘息、急性肺障害(ALI)(Cho, H.Y., and Kleeberger, S.R., 2015, Arch Toxicol. 89:1931-1957; Zhao, H. et al., 2017, Am J Physiol Lung Clee Mol Physiol 312:L155-L162, 初刊2016年11月18日; doi:10.1152/ajplung.00449.2016)、急性呼吸窮迫症候群(ARDS)および肺線維症(Cho, H.Y., and Kleeberger, S.R. 2010. Toxicol. Appl. Pharmacol. 244:43-56)を含む他の呼吸器系疾患を処置し得る。
NRF2アクチベーターの処置の可能性は、NRF2経路が不適応とみられるCOPD患者由来の肺マクロファージで例示される。これらの細胞は、対照患者由来の同様の細胞に比べて細菌貪食作用が障害され、in vitroにおいてこの影響はNRF2アクチベーターの添加によって元に戻る。従って、上記の影響に加え、適切なNRF2活性の回復は肺感染症を軽減することによってCOPD増悪を救済することもできる。
このことはNRF2アクチベーターであるスルフォラファンにより証明され、スルフォラファンは、COPDマクロファージおよび煙草煙に曝されたマウス由来の肺胞マクロファージによるMacrophage Receptor with Collagenous structure(MARCO)の発現を増強し、それにより、ex vivoおよびin vivo両方において、これらの細胞細菌貪食作用(緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)、判別不能インフルエンザ菌(Haemophilus influenzae))および細菌クリアランスを向上させる(Harvey, C. J., et al. 2011. Sci. Transl. Med. 3:78ra32)。
肺においてNRF2を標的化する処置の可能性は、COPDに限定されない。むしろ、NRF2経路の標的化は、慢性喘息および急性喘息などの酸化ストレス成分を示す他のヒト肺および呼吸器系疾患、限定されるものではないが、オゾン、ディーゼル排気および職業性被爆、線維症、急性肺感染症(例えば、ウイルス性(Noah, T.L. et al. 2014. PLoS ONE 9(6): e98671)、細菌または真菌性)、慢性肺感染症、α1アンチトリプシン病、ALI、ARDSおよび嚢胞性線維症(CF, Chen, J. et al. 2008. PLoS One. 2008;3(10):e3367)を含む環境暴露続発性肺疾患の処置を提供する。
NRF2経路を標的とする療法はまた、肺および呼吸器系以外の多くの潜在的使用を有する。NRF2アクチベーターが有用であり得る疾患の多くは、自己免疫疾患(乾癬、IBD、MS)であり、このことはNRF2アクチベーターが一般に自己免疫疾患に有用であり得ることを示唆する。
臨床においては、最も重篤なCKD病期の患者においてNRF2経路標的薬(バルドキソロンメチル)を用いた第III相治験が終了しているが、この薬物は糖尿病性腎症/慢性腎疾患(CKD)を有する糖尿病患者において有効性が示されている(Aleksunes, L.M., et al. 2010. J. Pharmacol. Exp. Ther. 335:2-12)。さらに、敗血症誘発性急性腎障害、他の急性腎障害(AKI)(Shelton, L.M., et al. 2013. Kidney International. Jun 19. doi: 10.1038/ki.2013.248)、および腎移植の際に見られる腎疾患または機能不全においてこのような療法が有効であろうことを示唆する証拠もある。
心臓領域では、バルドキソロンメチルが、肺動脈性高血圧症を有する患者30において現在試験下にあり、他の機構によってNRF2を標的とする薬物もこの疾患領域において有用であり得る。酸化ストレスは罹患心筋層において高まり、心機能を損なう反応性酸素種(ROS)の蓄積[Circ (1987) 76(2); 458-468]および壊死およびアポトーシスの増加の直接的毒性作用[Circ Res (2000) 87(12); 1172-1179]による不整脈に対する感受性の増大[J of Mol & Cell Cardio (1991) 23(8); 899-918]をもたらす。圧負荷のマウスモデル(TAC)において、NRF2遺伝子およびタンパク質の発現は、初期の心臓適応性肥大の際には増大するが、収縮機能障害に関連する後期の不適応性心臓リモデリングでは低下する[Arterioscler Thromb Vasc Biol (2009) 29(11); 1843- 5 1850; PLOS ONE (2012) 7(9); e44899]。加えて、NRF2の活性化は、圧負荷のマウスモデルにおける心筋酸化ストレスならびに心臓のアポトーシス、線維症、肥大、および機能不全を抑制することが知られている[Arterioscler Thromb Vasc Biol (2009) 29(11); J of Mol & Cell Cardio (2014) 72; 305-315; and 1843-1850; PLOS ONE (2012) 7(9); e44899]。NRF2の活性化は、マウス10において心臓I/R傷害から保護すること[Circ Res (2009) 105(4); 365-374; J of Mol & Cell Cardio (2010) 49(4); 576-586]およびラットにおいて心臓I/R傷害後の心筋の酸化傷害を軽減することも示されている。よって、他の機構によってNRF2を標的とする薬物は、限定されるものではないが、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、および心不全(Oxidative Medicine and Cellular Longevity Volume 2013 (2013), Article ID 104308, 10 pages)、急性冠動脈15症候群、心筋梗塞、心筋修復、心臓リモデリング、心不整脈、駆出率が保たれた心不全、駆出率が低下した心不全および糖尿病性心筋症を含む様々な心血管疾患において有用であり得る。
また、NRF2経路を活性化する薬物も、パーキンソン病(PD)、アルツハイマー病(AD)、筋萎縮性側索硬化症(ALS)(Brain Res. 2012 Mar 29;1446:109-18. 2011.12.064. Epub 2012 Jan 12)および多発性硬化症(MS)を含むいくつかの神経変性疾患の処置に有用である可能性がある。複数のin vivoモデルが、NRF2 KOマウスはそれらの野生型対応物よりも神経毒性的影響に感受性が高いことを示している。NRF2アクチベーターであるtert−ブチルヒドロキノン(tBHQ)によるラットの処置は、ラット脳虚血−再潅流モデルにおいて皮質傷害を軽減し、皮質グルタチオンレベルは、BHQの投与後に、NRF2野生型マウスでは上昇していたが、KOマウスでは上昇していなかった(Shih, A.Y., et al. 2005. J. Neurosci. 25: 10321-10335)。他の標的の中でもNRF2を活性化するテクフィドラ(商標)(フマル酸ジメチル)は、米国で再発寛解型多発性硬化症(MS)の処置のために承認されている。NRF2の活性化はまた、酸化ストレスに対する感受性の増大およびNRF2活性化の障害が報告されている(Paupe V., et al, 2009. PLoS One; 4(1):e4253)フリードライヒ運動失調症の症例を処置する助けとなり得る。オマベロキソロン(RTA−408)も、フリードライヒ運動失調症に関する臨床試験中である。
炎症性腸疾患(IBD、クローン病および潰瘍性大腸炎)ならびに/または結腸癌のモデルにおいてNRF2経路の特異的保護の役割の前臨床証拠がある(Khor, T.O., et al 2008. Cancer Prev. Res. (Phila) 1:187-191)。
加齢黄斑変性(AMD)は、50歳を超える人の視力低下の一般的な原因である。煙草煙は非新生血管(萎縮型)AMDおよびおそらくはまた新生血管(滲出型)AMDの発症の主要なリスク因子である。in vitroおよび前臨床系の所見は、眼損傷の前臨床モデルにおいて、NRF2経路が網膜上皮細胞の抗酸化応答および炎症の調節に関与するという見解を裏づける(Schimel, et al. 2011. Am. J. Pathol. 178:2032-2043)。フックス角膜内皮変性症(FECD)は、角膜内皮細胞アポトーシスを特徴とする進行性の失明性疾患である。これは加齢と低レベルのNRF2発現および/または機能に関連する増大した酸化ストレスの疾患である(Bitar, M.S., et al. 2012. Invest Ophthalmol. Vis. Sci. August 24, 2012 vol. 53 no. 9 5806-5813)。加えて、NRF2アクチベーターは、ブドウ膜炎またはその他の炎症性眼病態(condtions)において有用であり得る。
非アルコール性脂肪肝炎(NASH)は、アルコールをほとんどまたは全く飲まない患者に起こる肝臓の脂肪蓄積、炎症、および損傷の疾患である。前臨床モデルにおいて、NASHの発症は、NRF2を欠いたKOマウスにメチオニンおよびコリン欠乏食を摂らせた場合に著しく加速化される(Chowdhry S., et al. 2010. Free Rad. Biol. & Med. 48:357-371)。コリン欠乏L−アミノ酸欠乏食のラットにおけるNRF2アクチベーターであるオルチプラズおよびNK−252の投与は、組織学的異常、特に、肝線維症の進行を有意に緩徐化した(Shimozono R. et al. 2012. Molecular Pharmacology. 84:62-70)。NRF2調節に従い得る他の肝疾患としては、毒素誘発性肝疾患(例えば、アセトアミノフェン誘発性肝疾患)、ウイルス性肝炎、および肝硬変がある(Oxidative Medicine and Cellular Longevity Volume 2013 (2013), Article ID 763257, 9 page)。
また、最近の研究では、乾癬などの皮膚疾患におけるROSの役割が解明され始めている。乾癬患者における研究は、血清マロンジアルデヒドおよび酸化窒素最終産物の増加と赤血球スーパーオキシドジスムターゼ活性、カタラーゼ活性、ならびに各症例において疾患重症度指数と相関する総抗酸化状態の低下を示した(Dipali P.K., et al. Indian J Clin Biochem. 2010 October; 25(4): 388-392)。また、NRF2アクチベーターは、皮膚炎/放射線の局所的影響(Schafer, M. et al. 2010. Genes & Devl. 24:1045-1058)および放射線被爆による免疫抑制(Kim, J.H. et al., J. Clin. Invest. 2014 Feb 3; 124(2):730-41)の処置にも有用であり得る。
また、NRF2アクチベーターは、妊娠の2〜5%で発症し高血圧症および蛋白尿を伴う疾患である子癇前症において有益であり得ることを示唆するデータもある(Annals of Anatomy - Anatomischer Anzeiger Volume 196, Issue 5, September 2014, Pages 268-277)。
前臨床データは、急性高山病の動物および細胞モデルを用いた場合に、NRF2活性化活性を有する化合物はNRF2活性を有さない化合物よりも高所誘発性の損傷の回復に良好であることを示している(Lisk C. et al, 2013, Free Radic Biol Med. Oct 2013; 63: 264-273)。
一つの側面において、本発明は、ビスアリール複素環類似体、またはその塩、特に、薬学上許容可能な塩、およびそれらを含有する医薬組成物を提供する。特に、本発明の化合物は、式(I)の化合物を含む。
本発明は、式(I):
Figure 2020502123
[式中、
Bは、ベンゾトリアゾリル、フェニル、トリアゾロピリジニル、−O−(CH)−トリアゾリル、または−(CH−トリアゾリルであり、ここで、ベンゾトリアゾリル、フェニル、トリアゾロピリジニル、−O−(CH)−トリアゾリル、または−(CH−トリアゾリルのそれぞれは非置換であるか、または−C1−3アルキル、−O−C1−3アルキル、−CN、−(CH−O−(CH−ORおよびハロから独立に選択される1、2、もしくは3個の置換基で置換され;
Dは、−C(O)OH、−C(O)NR、−C(O)NHSOCH、−SONHC(O)CH、−5−(トリフルオロメチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−2−イル、−NR−C(O)−R、−NR−C(O)−NR;−NR−C(O)−O−Rまたはテトラゾリルであり;
は独立に、水素、−C1−3アルキル、F、−C3−6スピロシクロアルキル、オキセタンであるか、または2個のR基はそれらが結合している炭素と一緒になってシクロプロピル基を形成し;
は、水素、メチル、−CF、またはハロであり;
は、水素または−C1−3アルキルであり;
は、水素、−C1−5アルキル、−C3−7シクロアルキル、−C4−8ヘテロシクロアルキル、−C1−5アルコキシ、−C1−3アルキル−O−C1−3アルキル、−C1−3アルキル−NH−C1−3アルキル、−C1−3アルキル−SO1−3アルキル、−C1−3アルキル−C4−8ヘテロシクロアルキル、−C1−3アルキル−C(O)NR、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、−C1−5アルキル、−C3−7シクロアルキル、−C4−7ヘテロシクロアルキル、−C1−5アルコキシ、−C1−3アルキル−O−C1−3アルキル、−C1−3アルキル−NH−C1−3アルキル、−C1−3アルキル−C(O)NR、アリールまたはヘテロアリールのそれぞれは非置換であるか、または−OH、−COH、−C(O)NR、−C(O)OR、−N−C(O)−C1−3アルキル、F、−CN、−CH−F、−CF、−(CH−O−(CH−CH、−C3−7シクロアルキル、ならびにO、NおよびSから選択される1、2もしくは3個のヘテロ原子を含有する5〜6員ヘテロアリール環から選択される1もしくは2個の置換基で置換され;
あるいはRおよびRはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、5〜8員複素環式環、8〜11員二環式複素環式環または9〜10員架橋二環式複素環式環を形成し、ここで、各5〜8員環、8〜11員二環式環、または9〜10員架橋二環式環は、場合により1個の−C(O)または1個の−S(O)を含んでよく、かつ、各5〜8員環、8〜11員二環式環、または9〜10員架橋二環式環は、場合により1、2もしくは3個の酸素環原子、1、2もしくは3個の硫黄環原子、または1、2もしくは3個の窒素環原子を含んでよく、かつ、各5〜8員環、8〜11員二環式環、または9〜10員架橋二環式環は非置換であるか、または−C1−5アルキル、−C3−7シクロアルキル、−C4−7ヘテロシクロアルキル、−(CH)フェニル、ハロゲン、−NR、−CHF、−CF、および−(CH−O−(CH−CHから独立に選択される1、2もしくは3個の置換基で置換され;
リンカーは、−CH−、−CH−N(−シクロプロピル)−CH−、−CH−N(CH)−CH−または−N−(CH)−CH−であり;
Aは、テトラヒドロベンゾキサゼピニル、テトラヒドロ−ピリド−オキサゼピニル、ピペリジニル、テトラヒドロベンズアゼピニル、フェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、テトラヒドロピロロピラジニル、イミダゾピリジニル、ピリジル、ベンズイミダゾリル、テトラヒドロベンゾジアゼピニル、ピペリドピリミジニル、ジオキシドテトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロイミダゾジアゼピニル、ピロリジニル、オキサゼパンまたはモルホリニルであり;
ここで、テトラヒドロベンゾキサゼピニル、テトラヒドロ−ピリド−オキサゼピニル、ピペリジニル、テトラヒドロベンズアゼピニル、フェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、テトラヒドロピロロピラジニル、イミダゾピリジニル、ピリジル、ベンズイミダゾリル、テトラヒドロベンゾジアゼピニル、ピペリドピリミジニル、ジオキシドテトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロイミダゾジアゼピニル、ピロリジニル、オキサゼパンまたはモルホリニルのそれぞれは非置換であるか、または−C1−3アルキル、−C3−6スピロシクロアルキル、ハロ、−CN、−O−C1−3アルキル、−CH−O−CH、および−OHから独立に選択される1、2、もしくは3個の置換基で置換され;
かつ、前記ピペリジニルはさらに非置換であるか、またはピラゾリル、−CHピラゾリル、およびオキサジアゾリルから独立に選択される置換基で置換され、それらのそれぞれは非置換であるか、または−C1−3アルキルで置換され、あるいは、Aがピペリジニルである場合、それを非置換であるか、または−SORで置換され、ここで、Rは、−C1−3アルキル、フェニルまたは−C3−7シクロアルキルであり;
かつ、前記オキサゼパンはさらに非置換であるか、または−C1−3アルキルおよび−C3−7シクロアルキルから独立に選択される1もしくは2個の置換基で置換され;
かつ、前記モルホリニルはさらに非置換であるか、またはフェニルで置換され、このフェニルは非置換であるか、または−C1−3アルキルおよび−O−C1−3アルキルから独立に選択される置換基で置換され;
かつ、前記ピロリジニルはさらに非置換であるか、またはトリアゾリル基で置換され、これは非置換であるか、または−C1−3アルキルで置換され;
かつ、前記イミダゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、およびテトラゾリル基はそれぞれ、さらに非置換であるか、または−CH−C4−7シクロアルキル、−CH−C5−7ヘテロシクロアルキル、−CH−アザビシクロヘプタニル、−CH−オキセパン、および−CH−アザビシクロヘキサニルから独立に選択される1、2もしくは3個の置換基で置換され、かつ、−CH−を含む、−CH−C4−7シクロアルキル、−CH−C5−7ヘテロシクロアルキル、−CH−アザビシクロヘプタニル、−CH−オキセパン、または−CH−アザビシクロヘキサニルのそれぞれは、さらに非置換であるか、または−C1−3アルキルおよびFから独立に選択される1もしくは2個の置換基で置換され;
あるいはAは、
Figure 2020502123
であり;
Yは、NまたはCHから独立に選択され;
Zは、O、CH、NR、S、S(O)またはS(O)であり;
は、水素または−C1−4アルキルから独立に選択され;
は、水素、−C1−5アルキルまたは−(CH−C3−5シクロアルキルであり;
は、水素または−C1−4アルキルであり;
あるいはRおよびRは、それらが結合している炭素と一緒になってC〜C員シクロアルキル環を形成し;
かつ、Aは、
Figure 2020502123
である場合、それは非置換であるか、またはハロ、−CF、−C1−4アルキル、−CN、−OMe、−C(O)NH、−OCFおよび−C1−4アルキルNRから独立に選択される1、2もしくは3個の置換基で置換され;
は、−C1−3アルキル、アリール、ヘテロアリール、−C(O)C1−3アルキル、−SO1−3アルキル、−C(O)アリール、−C(O)ヘテロアリール、−SOアリール、−SOヘテロアリール、−Cシクロアルキル、−C1−3アルキルC3−7シクロアルキル、−C1−3アルキルC3−7ヘテロシクロアルキル、−C1−3アルキル−ヘテロアリールまたは−C1−3アルキル−アリールであり、ここで、−C1−3アルキル、アリール、ヘテロアリール、−C(O)C1−3アルキル、−SO1−3アルキル、−C(O)アリール、−C(O)ヘテロアリール、−SOアリール、−SOヘテロアリール、−Cシクロアルキル、−C1−3アルキルC3−7シクロアルキル、−C1−3アルキルC3−7ヘテロシクロアルキル、−C1−3アルキル−ヘテロアリールまたは−C1−3アルキル−アリールのそれぞれは非置換であるか、またはハロ、−CN、−CF、−OCF、−OCH、−C1−3アルキル、−OC1−3アルキル、−OCシクロアルキル、−OC3−7ヘテロシクロアルキル、−O−アリールおよび−O−ヘテロアリールから独立に選択される1、2もしくは3個の置換基で置換され;
Xは独立に、(CH)、S、OまたはNであり、かつ、前記Xを含有する環は、5員複素芳香環であり;
mは、0、1または2であり;かつ
nは、1または2である]
の化合物またはその薬学上許容可能な塩を提供する。
第二の側面において、本発明は、NRF2アクチベーターとしての式(I)の化合物の使用を提供する。
よって、本発明はまた、NRF2を調節する方法であって、細胞を式(I)の化合物、またはその塩、特に、薬学上許容可能な塩と接触させることを含んでなる方法を対象とする。
別の側面では、本発明は、NRF2のアンバランスに関連する病態を治療および予防するための式(I)の化合物の使用を提供する。
一つの側面において、本発明は、式(I)の本発明の化合物、またはその塩、特に薬学上許容可能な塩と薬学上許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物を提供する。特に、本発明は、NRF2により調節される疾患または障害の処置のための医薬組成物を対象とし、前記阻害剤は、式(I)の化合物、またはその塩、特に、薬学上許容可能な塩と薬学上許容可能な賦形剤とを含んでなる。
さらなる側面において、本発明は、COPD、喘息、ALI、ARDS、線維症、慢性喘息および急性喘息、環境暴露続発性肺疾患、急性肺感染症、慢性肺感染症、α1アンチトリプシン病、嚢胞性線維症、自己免疫疾患、糖尿病性腎症、慢性腎疾患、敗血症誘発性急性腎障害、急性腎障害(AKI)、腎移植の際に見られる腎疾患または機能不全、肺動脈性高血圧症、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、心不全、急性冠動脈症候群、心筋梗塞、心筋修復、心臓リモデリング、心不整脈、パーキンソン病(PD)、アルツハイマー病(AD)、フリードライヒ運動失調症(FA)、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、多発性硬化症(MS)、炎症性腸疾患、結腸癌、新生血管(萎縮型)AMDおよび新生血管(滲出型)AMD、眼損傷、フックス角膜内皮変性症(FECD)、ブドウ膜炎または他の炎症性眼病態(condtions)、非アルコール性脂肪肝炎(NASH)、毒素誘発性肝疾患(例えば、アセトアミノフェン誘発性肝疾患)、ウイルス性肝炎、硬変、乾癬、皮膚炎/放射線の局所的影響、放射線被爆による免疫抑制、子癇前症、および高所病を含む呼吸器系または非呼吸器系障害を処置する方法であって、それを必要とするヒトに式(I)の化合物を投与することを含んでなる方法を提供する。
一つの側面において、本発明は、COPDを処置する方法であって、それを必要とするヒトに、式(I)の化合物、またはその塩、特に、薬学上許容可能な塩を投与することを含んでなる方法に関する。
一つの側面において、本発明は、心不全を処置する方法であって、それを必要とするヒトに、式(I)の化合物、またはその塩、特に、薬学上許容可能な塩を投与することを含んでなる方法に関する。
さらに別の側面では、本発明は、COPD、喘息、ALI、ARDS、線維症、慢性喘息および急性喘息、環境暴露続発性肺疾患、急性肺感染症、慢性肺感染症、α1アンチトリプシン病、嚢胞性線維症、自己免疫疾患、糖尿病性腎症、慢性腎疾患、敗血症誘発性急性腎障害、急性腎障害(AKI)、腎移植の際に見られる腎疾患または機能不全、肺動脈性高血圧症、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、心不全、急性冠動脈症候群、心筋梗塞、心筋修復、心臓リモデリング、心不整脈、パーキンソン病(PD)、アルツハイマー病(AD)、フリードライヒ運動失調症(FA)、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、多発性硬化症(MS)、炎症性腸疾患、結腸癌、新生血管(萎縮型)AMDおよび新生血管(滲出型)AMD、眼損傷、フックス角膜内皮変性症(FECD)、ブドウ膜炎または他の炎症性眼病態(condtions)、非アルコール性脂肪肝炎(NASH)、毒素誘発性肝疾患(例えば、アセトアミノフェン誘発性肝疾患)、ウイルス性肝炎、硬変、乾癬、皮膚炎/放射線の局所的影響、放射線被爆による免疫抑制、子癇前症、および高所病を含む呼吸器系または非呼吸器系障害の処置のための、式(I)の化合物、またはその塩、特に、薬学上許容可能な塩の使用を提供する。
一つの側面において、本発明は、COPDの処置のための式(I)の化合物、またはその塩、特に、薬学上許容可能な塩の使用に関する。
一つの側面において、本発明は、心不全の処置のための式(I)の化合物、またはその塩、特に、薬学上許容可能な塩の使用に関する。
さらなる側面において、本発明は、COPD、喘息、ALI、ARDS、線維症、慢性喘息および急性喘息、環境暴露続発性肺疾患、急性肺感染症、慢性肺感染症、α1アンチトリプシン病、嚢胞性線維症、自己免疫疾患、糖尿病性腎症、慢性腎疾患、敗血症誘発性急性腎障害、急性腎障害(AKI)、腎移植の際に見られる腎疾患または機能不全、肺動脈性高血圧症、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、心不全、急性冠動脈症候群、心筋梗塞、心筋修復、心臓リモデリング、心不整脈、パーキンソン病(PD)、アルツハイマー病(AD)、フリードライヒ運動失調症(FA)、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、多発性硬化症(MS)、炎症性腸疾患、結腸癌、新生血管(萎縮型)AMDおよび新生血管(滲出型)AMD、眼損傷、フックス角膜内皮変性症(FECD)、ブドウ膜炎または他の炎症性眼病態(condtions)、非アルコール性脂肪肝炎(NASH)、毒素誘発性肝疾患(例えば、アセトアミノフェン誘発性肝疾患)、ウイルス性肝炎、硬変、乾癬、皮膚炎/放射線の局所的影響、放射線被爆による免疫抑制、子癇前症、および高所病を含む呼吸器系または非呼吸器系障害の処置において使用するための薬剤の製造における、式(I)の化合物、またはその塩、特に、薬学上許容可能な塩の使用に関する。
一つの側面において、本発明は、COPDの処置のための薬剤の製造における、式(I)の化合物、またはその塩、特に、薬学上許容可能な塩の使用に関する。
一つの側面において、本発明は、心不全の処置のための薬剤の製造における、式(I)の化合物、またはその塩、特に、薬学上許容可能な塩の使用に関する。
さらなる側面において、本発明は、医学的療法において使用するための式(I)の化合物、またはその塩、特に、薬学上許容可能な塩に関する。本発明は、療法において使用するための、具体的には、COPD、喘息、ALI、ARDS、線維症、慢性喘息および急性喘息、環境暴露続発性肺疾患、急性肺感染症、慢性肺感染症、α1アンチトリプシン病、嚢胞性線維症、自己免疫疾患、糖尿病性腎症、慢性腎疾患、敗血症誘発性急性腎障害、急性腎障害(AKI)、腎移植の際に見られる腎疾患または機能不全、肺動脈性高血圧症、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、心不全、急性冠動脈症候群、心筋梗塞、心筋修復、心臓リモデリング、心不整脈、パーキンソン病(PD)、アルツハイマー病(AD)、フリードライヒ運動失調症(FA)、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、多発性硬化症(MS)、炎症性腸疾患、結腸癌、新生血管(萎縮型)AMDおよび新生血管(滲出型)AMD、眼損傷、フックス角膜内皮変性症(FECD)、ブドウ膜炎または他の炎症性眼病態(condtions)、非アルコール性脂肪肝炎(NASH)、毒素誘発性肝疾患(例えば、アセトアミノフェン誘発性肝疾患)、ウイルス性肝炎、硬変、乾癬、皮膚炎/放射線の局所的影響、放射線被爆による免疫抑制、子癇前症、および高所病を含む呼吸器系または非呼吸器系障害の処置において使用するための、式(I)の化合物、またはその塩、特に、薬学上許容可能な塩に関する。
一つの側面において、本発明は、COPDの処置において使用するための、式(I)の化合物、またはその塩、特に、薬学上許容可能な塩に関する。
一つの側面において、本発明は、心不全の処置において使用するための、式(I)の化合物、またはその塩、特に、薬学上許容可能な塩に関する。
本発明の他の側面および利点を、以下のその好ましい実施形態の詳細な説明でさらに説明する。
発明の詳細な説明
本発明は、式(I):
Figure 2020502123
[式中、
Bは、ベンゾトリアゾリル、フェニル、トリアゾロピリジニル、−O−(CH)−トリアゾリル、または−(CH−トリアゾリルであり、ここで、ベンゾトリアゾリル、フェニル、トリアゾロピリジニル、−O−(CH)−トリアゾリル、または−(CH−トリアゾリルのそれぞれは非置換であるか、または−C1−3アルキル、−O−C1−3アルキル、−CN、−(CH−O−(CH−ORおよびハロから独立に選択される1、2、もしくは3個の置換基で置換され;
Dは、−C(O)OH、−C(O)NR、−C(O)NHSOCH、−SONHC(O)CH、−5−(トリフルオロメチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−2−イル、−NR−C(O)−R、−NR−C(O)−NR;−NR−C(O)−O−Rまたはテトラゾリルであり;
は独立に、水素、−C1−3アルキル、F、−C3−6スピロシクロアルキル、オキセタンであるか、または2個のR基はそれらが結合している炭素と一緒になってシクロプロピル基を形成し;
は、水素、メチル、−CF、またはハロであり;
は、水素または−C1−3アルキルであり;
は、水素、−C1−5アルキル、−C3−7シクロアルキル、−C4−8ヘテロシクロアルキル、−C1−5アルコキシ、−C1−3アルキル−O−C1−3アルキル、−C1−3アルキル−NH−C1−3アルキル、−C1−3アルキル−SO1−3アルキル、−C1−3アルキル−C4−8ヘテロシクロアルキル、−C1−3アルキル−C(O)NR、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、−C1−5アルキル、−C3−7シクロアルキル、−C4−7ヘテロシクロアルキル、−C1−5アルコキシ、−C1−3アルキル−O−C1−3アルキル、−C1−3アルキル−NH−C1−3アルキル、−C1−3アルキル−C(O)NR、アリールまたはヘテロアリールのそれぞれは非置換であるか、または−OH、−COH、−C(O)NR、−C(O)OR、−N−C(O)−C1−3アルキル、F、−CN、−CH−F、−CF、−(CH−O−(CH−CH、−C3−7シクロアルキル、ならびにO、NおよびSから選択される1、2もしくは3個のヘテロ原子を含有する5〜6員ヘテロアリール環から選択される1もしくは2個の置換基で置換され;
あるいはRおよびRはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、5〜8員複素環式環、8〜11員二環式複素環式環または9〜10員架橋二環式複素環式環を形成し、ここで、各5〜8員環、8〜11員二環式環、または9〜10員架橋二環式環は、場合により1個の−C(O)または1個の−S(O)を含んでよく、かつ、各5〜8員環、8〜11員二環式環、または9〜10員架橋二環式環は、場合により1、2もしくは3個の酸素環原子、1、2もしくは3個の硫黄環原子、または1、2もしくは3個の窒素環原子を含んでよく、かつ、各5〜8員環、8〜11員二環式環、または9〜10員架橋二環式環は非置換であるか、または−C1−5アルキル、−C3−7シクロアルキル、−C4−7ヘテロシクロアルキル、−(CH)フェニル、ハロゲン、−NR、−CHF、−CF、および−(CH−O−(CH−CHから独立に選択される1、2もしくは3個の置換基で置換され;
リンカーは、−CH−、−CH−N(−シクロプロピル)−CH−、−CH−N(CH)−CH−または−N−(CH)−CH−であり;
Aは、テトラヒドロベンゾキサゼピニル、テトラヒドロ−ピリド−オキサゼピニル、ピペリジニル、テトラヒドロベンズアゼピニル、フェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、テトラヒドロピロロピラジニル、イミダゾピリジニル、ピリジル、ベンズイミダゾリル、テトラヒドロベンゾジアゼピニル、ピペリドピリミジニル、ジオキシドテトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロイミダゾジアゼピニル、ピロリジニル、オキサゼパンまたはモルホリニルであり;
ここで、テトラヒドロベンゾキサゼピニル、テトラヒドロ−ピリド−オキサゼピニル、ピペリジニル、テトラヒドロベンズアゼピニル、フェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、テトラヒドロピロロピラジニル、イミダゾピリジニル、ピリジル、ベンズイミダゾリル、テトラヒドロベンゾジアゼピニル、ピペリドピリミジニル、ジオキシドテトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロイミダゾジアゼピニル、ピロリジニル、オキサゼパンまたはモルホリニルのそれぞれは非置換であるか、または−C1−3アルキル、−C3−6スピロシクロアルキル、ハロ、−CN、−O−C1−3アルキル、−CH−O−CH、および−OHから独立に選択される1、2、もしくは3個の置換基で置換され;
かつ、前記ピペリジニルはさらに非置換であるか、またはピラゾリル、−CHピラゾリル、およびオキサジアゾリルから独立に選択される置換基で置換され、それらのそれぞれは非置換であるか、または−C1−3アルキルで置換され、あるいは、Aがピペリジニルである場合、それを非置換であるか、または−SORで置換され、ここで、Rは、−C1−3アルキル、フェニルまたは−C3−7シクロアルキルであり;
かつ、前記オキサゼパンはさらに非置換であるか、または−C1−3アルキルおよび−C3−7シクロアルキルから独立に選択される1もしくは2個の置換基で置換され;
かつ、前記モルホリニルはさらに非置換であるか、またはフェニルで置換され、このフェニルは非置換であるか、または−C1−3アルキルおよび−O−C1−3アルキルから独立に選択される置換基で置換され;
かつ、前記ピロリジニルはさらに非置換であるか、またはトリアゾリル基で置換され、これは非置換であるか、または−C1−3アルキルで置換され;
かつ、前記イミダゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、およびテトラゾリル基はそれぞれ、さらに非置換であるか、または−CH−C4−7シクロアルキル、−CH−C5−7ヘテロシクロアルキル、−CH−アザビシクロヘプタニル、−CH−オキセパン、および−CH−アザビシクロヘキサニルから独立に選択される1、2もしくは3個の置換基で置換され、かつ、−CH−を含む、−CH−C4−7シクロアルキル、−CH−C5−7ヘテロシクロアルキル、−CH−アザビシクロヘプタニル、−CH−オキセパン、または−CH−アザビシクロヘキサニルのそれぞれは、さらに非置換であるか、または−C1−3アルキルおよびFから独立に選択される1もしくは2個の置換基で置換され;
あるいはAは、
Figure 2020502123
であり;
Yは、NまたはCHから独立に選択され;
Zは、O、CH、NR、S、S(O)またはS(O)であり;
は、水素または−C1−4アルキルから独立に選択され;
は、水素、−C1−5アルキルまたは−(CH−C3−5シクロアルキルであり;
は、水素または−C1−4アルキルであり;
あるいはRおよびRは、それらが結合している炭素と一緒になってC〜C員シクロアルキル環を形成し;
かつ、Aは、
Figure 2020502123
である場合、それは非置換であるか、またはハロ、−CF、−C1−4アルキル、−CN、−OMe、−C(O)NH、−OCFおよび−C1−4アルキルNRから独立に選択される1、2もしくは3個の置換基で置換され;
は、−C1−3アルキル、アリール、ヘテロアリール、−C(O)C1−3アルキル、−SO1−3アルキル、−C(O)アリール、−C(O)ヘテロアリール、−SOアリール、−SOヘテロアリール、−Cシクロアルキル、−C1−3アルキルC3−7シクロアルキル、−C1−3アルキルC3−7ヘテロシクロアルキル、−C1−3アルキル−ヘテロアリールまたは−C1−3アルキル−アリールであり、ここで、−C1−3アルキル、アリール、ヘテロアリール、−C(O)C1−3アルキル、−SO1−3アルキル、−C(O)アリール、−C(O)ヘテロアリール、−SOアリール、−SOヘテロアリール、−Cシクロアルキル、−C1−3アルキルC3−7シクロアルキル、−C1−3アルキルC3−7ヘテロシクロアルキル、−C1−3アルキル−ヘテロアリールまたは−C1−3アルキル−アリールのそれぞれは非置換であるか、またはハロ、−CN、−CF、−OCF、−OCH、−C1−3アルキル、−OC1−3アルキル、−OCシクロアルキル、−OC3−7ヘテロシクロアルキル、−O−アリールおよび−O−ヘテロアリールから独立に選択される1、2もしくは3個の置換基で置換され;
Xは独立に、(CH)、S、OまたはNであり、かつ、前記Xを含有する環は、5員複素芳香環であり;
mは、0、1または2であり;かつ
nは、1または2である]
の化合物またはその薬学上許容可能な塩を提供する。
「アルキル」は、指定数の炭素員原子を有する一価飽和炭化水素鎖を意味する。例えば、C1−4アルキルは、1〜4個の炭素員原子を有するアルキル基を指す。アルキル基は直鎖または分岐であり得る。代表的な分岐アルキル基は、1、2、または3個の分岐を有する。アルキルとしては、メチル、エチル、プロピル、(n−プロピルおよびイソプロピル)、ブチル(n−ブチル、イソブチル、s−ブチル、およびt−ブチル)、ペンチル(n−ペンチル、tert−ペンチル、イソ−ペンチル)、およびヘキシル(n−ヘキシル、イソヘキシル、ter−ヘキシル)を含む。
本明細書で使用する場合、用語「5〜6員環または8〜10員二環式環または9〜10員架橋二環式環」は、示された数の炭素原子を含有する飽和および不飽和両方の環構造を含む。用語「8〜10員二環式環または9〜10員架橋二環式環」はアリールまたはヘテロアリールであり得、アリール環部分とシクロアルキル環部分の縮合物を含有する二環式アリール基も包含する。
「アルコキシ」は、酸素架橋原子を介して結合したアルキル部分を含有する「アルキル−オキシ−」基を指す。例えば、用語「(C−C)アルコキシ」は、酸素架橋原子を介して結合した少なくとも1個、最大4個の炭素原子を有する飽和、直鎖または分岐型炭化水素部分を表す。例示的「(C−C)アルコキシ」基としては、限定されるものではないが、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブトキシ、s−ブトキシ、およびt−ブトキシが挙げられる。
「アリール」は、5〜10員炭素環原子を含み、かつ、少なくとも1つの芳香環を有する芳香族、単環式または二環式炭化水素基を含んでなる基または部分を指す。「アリール」基の例は、フェニル、ナフチル、インデニル、およびジヒドロインデニル(インダニル)である。
「シクロアルキル」は、指定数の炭素員原子を有する一価飽和または不飽和炭化水素環を指す。例えば、C3−6シクロアルキルは、3〜6個の炭素員原子を有するシクロアルキル基を指す。不飽和シクロアルキル基は、環内に1以上の炭素−炭素二重結合を有する。シクロアルキル基は芳香族でない。シクロアルキルとしては、シクロプロピル、シクロプロペニル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、およびシクロヘキセニルを含む。
複素環式基は、環員として少なくとも2個の異なる元素の原子を有する環式基であり、この環式基は、飽和、部分的不飽和(非芳香族)または完全不飽和(芳香族)であり得る。用語「複素環式」または「ヘテロシクリル」は、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリール基を含む。複素環式、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルという用語は、環窒素ヘテロ原子が場合により酸化されていてよい(例えば、Nオキシドを含有するヘテロアリール基、例えば、オキソ−ピリジル(ピリジルNオキシド)およびオキソ−オキサジアゾリル(オキソ−4,5−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアゾリル)または環硫黄ヘテロ原子が場合により酸化されていてよい(例えば、スルホンまたはスルホキシド部分を含有するヘテロシクロアルキル基、例えば、テトラヒドロチエニル1オキシド(テトラヒドロチエニルスルホキシド、テトラヒドロチオフェニルスルホキシド)およびテトラヒドロチエニル1,1ジオキシド(テトラヒドロチエニルスルホン))安定な基を包含することが意図されると理解されるべきである。
「C4−8ヘテロシクロアルキル」は、窒素、酸素、および硫黄を含む4個までのヘテロ原子を含有する、サイズがそれ以外のものに限定されなければ、4〜8個の環原子を有する飽和、非芳香族、単環式または二環式基を指す。例としては、アゼチジン、チエタン、チエタン1−オキシド、チエタン1,1−ジオキシド、テトラヒドロフラン、ピロリジン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン1−オキシド、テトラヒドロチオフェン1,2−ジオキシド、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン1−オキシド、チオモルホリン1,1−ジオキシド、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピラン、テトラヒドロチオピラン1−オキシド、テトラヒドロチオピラン1−1ジオキシド、ピペリジン−2−オン、アゼパン−2−オン、ピロリジン−2−オン、アゼパン、オキセパン、オキサゼパン、チエパン、チエパン1−オキシド、チエパン1,1−ジオキシド、およびチアゼパンである。
本明細書で使用する場合、用語「ハロゲン」および「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素、ならびにそれぞれフルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを含む。
「ヘテロアリール」は、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を含む、サイズがそれ以外のものに限定されない限り、5〜6個の環原子を含有する芳香族単環式ラジカルを含んでなる基または部分を表す。この用語はまた、アリール環部分とヘテロシクロアルキル環部分の縮合体またはヘテロアリール環部分とシクロアルキル環部分の縮合体を含有する9〜10員の二環式複素環式アリール基も包含する。
ヘテロアリールの具体例としては、限定されるものではないが、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル(ピリジル)、オキソ−ピリジル(ピリジル−N−オキシド)、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアジニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフリル、2,3−ジヒドロベンゾフリル、1,3−ベンゾジオキソリル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ベンゾチエニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、ジヒドロインドリル、ベンズイミダゾリル、ジヒドロベンズイミダゾリル、ベンゾキサゾリル、ジヒドロベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ジヒドロベンゾイソチアゾリル、インダゾリル、イミダゾピリジニル、ピラゾロピリジニル、ベンゾトリアゾリル、トリアゾロピリジニル、プリニル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キノキサリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、1,5−ナフチリジニル、1,6−ナフチリジニル、1,7−ナフチリジニル、1,8−ナフチリジニル、およびプテリジニルが挙げられる。
二環式ヘテロアリール基としては、6,5−縮合ヘテロアリール(9員ヘテロアリール)および6,6−縮合ヘテロアリール(10員ヘテロアリール)基が含まれる。6,5−縮合ヘテロアリール(9員ヘテロアリール)基の例としては、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、インドリル、インドリニル、イソインドリル、イソインドリニル、インダゾリル、インドリジニル、イソベンゾフリル、2,3−ジヒドロベンゾフリル、ベンゾキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンズチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、1,3-ベンゾキサチオール−2−オン−イル(2−オキソ−1,3−ベンゾキサチオリル)、プリニルおよびイミダゾピリジニルが挙げられる。
6,6−縮合ヘテロアリール(10員ヘテロアリール)基の例としては、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、ナフチリジニル(naphthridinyl)(1,5−ナフチリジニル、1,6−ナフチリジニル、1,7−ナフチリジニル、1,8−ナフチリジニル)、キナゾリニル、キノキサリニル、4H-キノリジニル、テトラヒドロキノリニル、シンノリニル、およびプテリジニルが挙げられる。
「オキソ」は、二重結合酸素部分を表し;例えば、炭素原子に直接結合していれば、カルボニル部分(C=O)を形成する。「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は、−OHラジカルを意味するものとする。本明細書で使用する場合、用語「シアノ」は、基−CNを指す。
基に関して「置換された」とは、その基内の員原子と結合した1以上の水素原子が定義された置換基の群から選択される置換基で置換されていることを示す。用語「置換された」は、そのような置換が置換された原子および置換基の許容される価数に従う、ならびにその置換の結果安定な化合物(すなわち、転位、環化、または脱離によるなどの変換を自発的に受けないもの、および反応混合物からの単離に耐えるに十分ロバストであるもの)が生じるという暗黙の規定を含むと理解されるべきである。基が1以上の置換基を含み得ると記載される場合、その基内の1以上(必要に応じて)の員原子が置換されてよい。加えて、その基内の単一の員原子は、そのような置換がその原子の許容される価数に従う限り、2個以上の置換基で置換されてよい。本明細書で好適な置換基は、本明細書では置換されたまたは場合により置換されてよい各基に関して定義される。
用語「独立に」は、2個以上の置換基がいくつかのあり得る置換基から選択される場合に、それらの置換基が同じであっても異なっていてもよいことを意味する。すなわち、各置換基は、列挙されたあり得る置換基の全群から別個に選択される。
本発明はまた、式(I)の化合物の種々の異性体およびそれらの混合物も含む。「異性体」は、同じ組成および分子量を有するが、物理的特性および/または化合的特性が異なる化合物を意味する。構造の違いは、構成(幾何異性体)または偏光面の回転能(立体異性体)の違いであり得る。式(I)に従う化合物は、キラル中心とも呼ばれる1以上の不斉中心を含み、従って、個々の鏡像異性体、ジアステレオ異性体、もしくはその他の立体異性形、またはそれらの混合物として存在し得る。このような異性形は総て、それらの混合物も含めて本発明に含まれる。
キラル中心はまた、アルキル基などの置換基中にも存在してよい。式(I)、または本明細書に示される任意の化学構造中に存在するキラル中心の立体化学が明示されていない場合には、その構造はいずれの立体異性体もおよびそれらのあらゆる混合物も包含することが意図される。よって、1以上のキラル中心を含有する式(I)に従う化合物は、ラセミ混合物、鏡像異性体的に富化された混合物、または鏡像異性体的に純粋な個々の立体異性体として使用してもよい。
1以上の不斉中心を含む式(I)に従う化合物の個々の立体異性体は、当業者に公知の方法により分割され得る。例えば、このような分割は、(1)ジアステレオ異性体塩、複合体もしくはその他の誘導体の形成;(2)立体異性体特異的試薬との選択的反応、例えば、酵素的酸化もしくは還元;または(3)キラル環境中での、例えば、キラルリガンドが結合したシリカなどのキラル支持体上もしくはキラル溶媒の存在下でのガス−液体もしくは液体クロマトグラフィーによって行うことができる。当業者ならば、所望の立体異性体が上記の分離手順の1つによって別の化学実体に変換される場合に、所望の形態を遊離させるためにさらなる工程が必要とされることを認識するであろう。あるいは、特定の立体異性体は、光学的に活性な試薬、基質、触媒もしくは溶媒を用いた不斉合成によるか、またはある鏡像異性体を他へ不斉変換により変換することによって合成され得る。
本発明の範囲内にある化合物に関して、実施例で使用される構造規則は次の通りである:(a)絶対立体化学は構造により規定される;(b)「or」で注釈される場合、立体化学は、分離されているものの未知である;および(c)「&」で注釈される場合、立体化学は相対的であり、ラセミ型である。
本明細書において式(I)の化合物またはその塩という場合には、遊離塩基[もしくは適当であれば酸]としての、またはその塩としての、例えば、その薬学上許容可能な塩としての式(I)の化合物を含むと理解されるべきである。よって、一つの実施形態では、本発明は、式(I)の化合物を対象とする。別の実施形態では、本発明は、式(I)の化合物の塩を対象とする。さらなる実施形態では、本発明は、式(I)の化合物の薬学上許容可能な塩を対象とする。別の実施形態では、本発明は、式(I)の化合物またはその塩を対象とする。さらなる実施形態では、本発明は、式(I)の化合物またはその薬学上許容可能な塩を対象とする。
式(I)の化合物は、塩基性アミン基およびカルボン酸基の両方を有し、結果として、分子内塩としても知られる両性イオンの形態となり得る。よって、ある実施形態では、式(I)の化合物は両性イオン形態である。
本明細書で使用する場合、「薬学上許容可能な」とは、健全な医学的判断の範囲内で、過度な毒性、刺激作用、またはその他の問題もしくは合併症なく、妥当な利益/リスク比に見合ってヒトおよび動物の組織との接触に使用するのに好適な化合物、材料、組成物、および投与形を意味する。
薬学上許容可能な塩としては、とりわけ、Berge, J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19に記載されているもの、またはP H Stahl and C G Wermuth編, Handbook of Pharmaceutical Salts; Properties, Selection and Use, Second Edition Stahl/Wermuth: Wiley- VCH/VHCA, 2011 (http://www.wiley.com/WileyCDA/WileyTitle/productCd-3906390519.html参照)に挙げられているものが含まれる。
当業者ならば、式(I)に従う化合物の薬学上許容可能な塩が調製可能であることを認識するであろう。これらの薬学上許容可能な塩は、化合物の最終単離および精製中にin situで、またはその遊離酸もしくは遊離塩基の形態の精製化合物をそれぞれ好適な塩基もしくは酸でそれぞれ処理することによって調製され得る。
式(I)の化合物が2以上の塩基性部分を含む場合には、塩形成の化学量論は、1、2またはそれを超える当量の酸を含み得ると理解される。このような塩は、1、2またはそれを超える酸対イオン、例えば、二塩酸塩を含む。
例えば、対イオンが1を超える酸性部分を含む場合には、準化学量論塩を含め、式(I)の化合物の薬学上許容可能な塩の化学量論形態および非化学量論形態が本発明の範囲内に含まれる。
代表的な薬学上許容可能な酸付加塩としては、限定されるものではないが、4−アセトアミド安息香酸塩、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩(ベシル酸塩)、安息香酸塩、重硫酸塩、二酒石酸塩、酪酸塩、エデト酸カルシウム、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩(カンシル酸塩)、カプリン酸塩(デカン酸塩)、カプロン酸塩(ヘキサン酸塩)、カプリル酸塩(オクタン酸塩)、桂皮酸塩、クエン酸塩、シクラミン酸塩、ジグルコン酸塩、2,5−ジヒドロキシ安息香酸塩、ジコハク酸塩、ドデシル硫酸塩(エストール酸塩)、エデト酸塩(エチレンジアミン四酢酸塩)、エストール酸塩(ラウリル硫酸塩)、エタン−1,2−ジスルホン酸塩(エジシル酸塩)、エタンスルホン酸塩(エシル酸塩)、ギ酸塩、フマル酸塩、ガラクタル酸塩(ムチン酸塩)、ゲンチジン酸塩(2,5−ジヒドロキシ安息香酸塩)、グルコヘプトン酸塩(グルセプト酸塩)、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、グルタル酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、馬尿酸塩、ヒドラバミン(N,N’−ジ(デヒドロアビエチル)−エチレンジアミン)、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、イソ酪酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩(メシル酸塩)、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナフタレン−1,5−ジスルホン酸塩(ナパジシル酸塩)、ナフタレン−2−スルホン酸塩(ナプシル酸塩)、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、p−アミノベンゼンスルホン酸塩、p−アミノサリチル酸塩、パモ酸塩(エンボン酸塩)、パントテン酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルエチルバルビタール酸塩、リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩(トシル酸塩)、ピログルタミン酸塩、ピルビン酸塩、サリチル酸塩、セバシン酸塩、ステアリン酸塩、スバセチン酸塩、コハク酸塩、スルファミン酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩(8−クロロテオフィリン酸塩)、チオシアン酸塩、トリエチオジド、ウンデカン酸塩、ウンデシレン酸塩、および吉草酸塩が挙げられる。
代表的な薬学上許容可能な塩基付加塩としては、限定されるものではないが、アルミニウム、2−アミノ−2−(ヒドロキシメチル)−1,3−プロパンジオール(TRIS、トロメタミン)、アルギニン、ベネタミン(N−ベンジルフェネチルアミン)、ベンザチン (N,N’−ジベンジルエチレンジアミン)、ビス−(2−ヒドロキシエチル)アミン、ビスマス、カルシウム、クロロプロカイン、コリン、クレミゾール(1−pクロロベンジル−2−ピロリルジン−1’−イルメチルベンズイミダゾール)、シクロヘキシルアミン、ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、ジエチルトリアミン、ジメチルアミン、ジメチルエタノールアミン、ドーパミン、エタノールアミン、エチレンジアミン、L−ヒスチジン、鉄、イソキノリン、レピジン、リチウム、リシン、マグネシウム、メグルミン(N−メチルグルカミン)、ピペラジン、ピペリジン、カリウム、プロカイン、キニーネ、キノリン、ナトリウム、ストロンチウム、t−ブチルアミン、および亜鉛が含まれる。
本明細書で使用する場合、用語「式(I)の化合物」は、式(I)に従う1以上の化合物を意味する。式(I)の化合物は固体または液体形態で存在し得る。固体状態では、それは結晶形態もしくは非結晶形態、またはそれらの混合物として存在し得る。当業者ならば、薬学上許容可能な溶媒和物が結晶化の際に結晶格子に溶媒分子が組み込まれた結晶性化合物から形成され得ることを認識するであろう。溶媒和物は、限定されるものではないが、エタノール、イソプロパノール、DMSO、酢酸、エタノールアミン、もしくは酢酸エチルなどの非水性溶媒を含んでよく、またはそれらは結晶格子に組み込まれる溶媒として水を含み得る。結晶格子に組み込まれる溶媒が水である溶媒和物は一般に水和物と呼ばれる。水和物は、化学量論的水和物ならびに種々の量の水を含有する組成物を含む。本発明はこのような総ての溶媒和物を含む。
当業者ならば、その種々の溶媒和物を含め結晶形で存在する本発明の特定の化合物は多形(すなわち、種々の結晶構造で存在する能力)を呈する場合があることをさらに認識するであろう。これらの種々の結晶形は一般に「多形体」として知られる。本発明はこのような総ての多形体を含む。多形体は同じ化学組成を有するが、充填、幾何学的配置、および結晶固体状態の他の記述的特性が異なる。従って、多形体は、形状、密度、硬度、変形性、安定性、および溶解特性などの、異なる物理特性を持ち得る。多形体は一般に、異なる融点、IRスペクトル、およびX線粉末回折図形を示し、同定に使用することができる。当業者ならば、例えば、その化合物の作製に使用される反応条件または試薬を変更または調整することによって、異なる多形体が作製できることを認識するであろう。例えば、温度、圧力、または溶媒を変化させると多形体が得られる。加えて、ある多形体は特定の条件下で別の多形体に自発的に変換し得る。
本発明はまた、式(I)および下記に列挙されたものと同一であるが、1以上の原子が自然界に通常見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子で置換されているという事実に関して、同位体標識化合物も含む。本発明の化合物およびそれらの薬学上許容可能な塩に組み込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、ヨウ素、および塩素の同位体、例えば、H、H、11C、13C、14C、15N、17O、18O、31P、32P、35S、18F、36Cl、123Iおよび125が挙げられる。
前述の同位体および/または他の原子の他の同位体を含む本発明の化合物および前記化合物の薬学上許容可能な塩も本発明の範囲内にある。本発明の同位体標識化合物、例えば、H、14Cなどの放射性同位体が組み込まれているものは、薬物および/または基質組織分布アッセイに有用である。トリチウム化、すなわち、H、および炭素−14、すなわち、14C同位体は、それらの調製のしやすさおよび検出能のために特に好ましい。11Cおよび18F同位体はPET(陽電子放射断層撮影法)において特に有用であり、125I同位体はSPECT(単光子放射コンピューター断層撮影法)において特に有用であり、総てが脳撮像法において有用である。さらに、重水素、すなわちHなどのより重い同位体での置換は、より大きな代謝安定性、例えば、in vivo半減期の延長または用量要求の低減をもたらすある種の治療的利点を与え得るので、状況によっては好ましいことがある。本発明の式(I)および下記の同位体標識化合物は一般に、非同位体標識試薬を容易に入手可能な同位体標識試薬に置き換えることにより、以下のスキームおよび/または実施例に開示される手順を行うことで調製することができる。
代表的な実施形態
本発明は、式(I):
Figure 2020502123
[式中、
Bは、ベンゾトリアゾリル、フェニル、トリアゾロピリジニル、−O−(CH)−トリアゾリル、または−(CH−トリアゾリルであり、ここで、ベンゾトリアゾリル、フェニル、トリアゾロピリジニル、−O−(CH)−トリアゾリル、または−(CH−トリアゾリルのそれぞれは非置換であるか、または−C1−3アルキル、−O−C1−3アルキル、−CN、−(CH−O−(CH−ORおよびハロから独立に選択される1、2、もしくは3個の置換基で置換され;
Dは、−C(O)OH、−C(O)NR、−C(O)NHSOCH、−SONHC(O)CH、−5−(トリフルオロメチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−2−イル、−NR−C(O)−R、−NR−C(O)−NR;−NR−C(O)−O−Rまたはテトラゾリルであり;
は独立に、水素、−C1−3アルキル、F、−C3−6スピロシクロアルキル、オキセタンであるか、または2個のR基はそれらが結合している炭素と一緒になってシクロプロピル基を形成し;
は、水素、メチル、−CF、またはハロであり;
は、水素または−C1−3アルキルであり;
は、水素、−C1−5アルキル、−C3−7シクロアルキル、−C4−8ヘテロシクロアルキル、−C1−5アルコキシ、−C1−3アルキル−O−C1−3アルキル、−C1−3アルキル−NH−C1−3アルキル、−C1−3アルキル−SO1−3アルキル、−C1−3アルキル−C4−8ヘテロシクロアルキル、−C1−3アルキル−C(O)NR、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、−C1−5アルキル、−C3−7シクロアルキル、−C4−7ヘテロシクロアルキル、−C1−5アルコキシ、−C1−3アルキル−O−C1−3アルキル、−C1−3アルキル−NH−C1−3アルキル、−C1−3アルキル−C(O)NR、アリールまたはヘテロアリールのそれぞれは非置換であるか、または−OH、−COH、−C(O)NR、−C(O)OR、−N−C(O)−C1−3アルキル、F、−CN、−CH−F、−CF、−(CH−O−(CH−CH、−C3−7シクロアルキル、ならびにO、NおよびSから選択される1、2もしくは3個のヘテロ原子を含有する5〜6員ヘテロアリール環から選択される1もしくは2個の置換基で置換され;
あるいはRおよびRはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、5〜8員複素環式環、8〜11員二環式複素環式環または9〜10員架橋二環式複素環式環を形成し、ここで、各5〜8員環、8〜11員二環式環、または9〜10員架橋二環式環は、場合により1個の−C(O)または1個の−S(O)を含んでよく、かつ、各5〜8員環、8〜11員二環式環、または9〜10員架橋二環式環は、場合により1、2もしくは3個の酸素環原子、1、2もしくは3個の硫黄環原子、または1、2もしくは3個の窒素環原子を含んでよく、かつ、各5〜8員環、8〜11員二環式環、または9〜10員架橋二環式環は非置換であるか、または−C1−5アルキル、−C3−7シクロアルキル、−C4−7ヘテロシクロアルキル、−(CH)フェニル、ハロゲン、−NR、−CHF、−CF、および−(CH−O−(CH−CHから独立に選択される1、2もしくは3個の置換基で置換され;
リンカーは、−CH−、−CH−N(−シクロプロピル)−CH−、−CH−N(CH)−CH−または−N−(CH)−CH−であり;
Aは、テトラヒドロベンゾキサゼピニル、テトラヒドロ−ピリド−オキサゼピニル、ピペリジニル、テトラヒドロベンズアゼピニル、フェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、テトラヒドロピロロピラジニル、イミダゾピリジニル、ピリジル、ベンズイミダゾリル、テトラヒドロベンゾジアゼピニル、ピペリドピリミジニル、ジオキシドテトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロイミダゾジアゼピニル、ピロリジニル、オキサゼパンまたはモルホリニルであり;
ここで、テトラヒドロベンゾキサゼピニル、テトラヒドロ−ピリド−オキサゼピニル、ピペリジニル、テトラヒドロベンズアゼピニル、フェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、テトラヒドロピロロピラジニル、イミダゾピリジニル、ピリジル、ベンズイミダゾリル、テトラヒドロベンゾジアゼピニル、ピペリドピリミジニル、ジオキシドテトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロイミダゾジアゼピニル、ピロリジニル、オキサゼパンまたはモルホリニルのそれぞれは非置換であるか、または−C1−3アルキル、−C3−6スピロシクロアルキル、ハロ、−CN、−O−C1−3アルキル、−CH−O−CH、および−OHから独立に選択される1、2、もしくは3個の置換基で置換され;
かつ、前記ピペリジニルはさらに非置換であるか、またはピラゾリル、−CHピラゾリル、およびオキサジアゾリルから独立に選択される置換基で置換され、それらのそれぞれは非置換であるか、または−C1−3アルキルで置換され、あるいは、Aがピペリジニルである場合、それを非置換であるか、または−SORで置換され、ここで、Rは、−C1−3アルキル、フェニルまたは−C3−7シクロアルキルであり;
かつ、前記オキサゼパンはさらに非置換であるか、または−C1−3アルキルおよび−C3−7シクロアルキルから独立に選択される1もしくは2個の置換基で置換され;
かつ、前記モルホリニルはさらに非置換であるか、またはフェニルで置換され、このフェニルは非置換であるか、または−C1−3アルキルおよび−O−C1−3アルキルから独立に選択される置換基で置換され;
かつ、前記ピロリジニルはさらに非置換であるか、またはトリアゾリル基で置換され、これは非置換であるか、または−C1−3アルキルで置換され;
かつ、前記イミダゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、およびテトラゾリル基はそれぞれ、さらに非置換であるか、または−CH−C4−7シクロアルキル、−CH−C5−7ヘテロシクロアルキル、−CH−アザビシクロヘプタニル、−CH−オキセパン、および−CH−アザビシクロヘキサニルから独立に選択される1、2もしくは3個の置換基で置換され、かつ、−CH−を含む、−CH−C4−7シクロアルキル、−CH−C5−7ヘテロシクロアルキル、−CH−アザビシクロヘプタニル、−CH−オキセパン、または−CH−アザビシクロヘキサニルのそれぞれは、さらに非置換であるか、または−C1−3アルキルおよびFから独立に選択される1もしくは2個の置換基で置換され;
あるいはAは、
Figure 2020502123
であり;
Yは、NまたはCHから独立に選択され;
Zは、O、CH、NR、S、S(O)またはS(O)であり;
は、水素または−C1−4アルキルから独立に選択され;
は、水素、−C1−5アルキルまたは−(CH−C3−5シクロアルキルであり;
は、水素または−C1−4アルキルであり;
あるいはRおよびRは、それらが結合している炭素と一緒になってC〜C員シクロアルキル環を形成し;
かつ、Aは、
Figure 2020502123
である場合、それは非置換であるか、またはハロ、−CF、−C1−4アルキル、−CN、−OMe、−C(O)NH、−OCFおよび−C1−4アルキルNRから独立に選択される1、2もしくは3個の置換基で置換され;
は、−C1−3アルキル、アリール、ヘテロアリール、−C(O)C1−3アルキル、−SO1−3アルキル、−C(O)アリール、−C(O)ヘテロアリール、−SOアリール、−SOヘテロアリール、−Cシクロアルキル、−C1−3アルキルC3−7シクロアルキル、−C1−3アルキルC3−7ヘテロシクロアルキル、−C1−3アルキル−ヘテロアリールまたは−C1−3アルキル−アリールであり、ここで、−C1−3アルキル、アリール、ヘテロアリール、−C(O)C1−3アルキル、−SO1−3アルキル、−C(O)アリール、−C(O)ヘテロアリール、−SOアリール、−SOヘテロアリール、−Cシクロアルキル、−C1−3アルキルC3−7シクロアルキル、−C1−3アルキルC3−7ヘテロシクロアルキル、−C1−3アルキル−ヘテロアリールまたは−C1−3アルキル−アリールのそれぞれは非置換であるか、またはハロ、−CN、−CF、−OCF、−OCH、−C1−3アルキル、−OC1−3アルキル、−OCシクロアルキル、−OC3−7ヘテロシクロアルキル(hetercycloalkyl)、−O−アリールおよび−O−ヘテロアリールから独立に選択される1、2もしくは3個の置換基で置換され;
Xは独立に、(CH)、S、OまたはNであり、かつ、前記Xを含有する環は、5員複素芳香環であり;
mは、0、1または2であり;かつ
nは、1または2である]
の化合物またはその薬学上許容可能な塩を提供する。
第2の実施形態では、式(I)の化合物は、次のように置換される:
Bは、ベンゾトリアゾリル、フェニル、トリアゾロピリジニル、−O−(CH)−トリアゾリル、または−(CH−トリアゾリルであり、ここで、ベンゾトリアゾリル、フェニル、トリアゾロピリジニル、−O−(CH)−トリアゾリル、または−(CH−トリアゾリルのそれぞれは非置換であるか、または−C1−3アルキル、−O−C1−3アルキル、−CN、−(CH−O−(CH−ORおよびハロから独立に選択される1、2、もしくは3個の置換基で置換され;
Dは、−C(O)OH、−C(O)NR、−C(O)NHSOCH、−SONHC(O)CH、5−(トリフルオロメチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−2−イルまたはテトラゾリルであり;
は独立に、水素、−C1−3アルキル、F、−C3−6スピロシクロアルキル、オキセタンであるか、または2個のR基は、それらが結合している炭素と一緒になってシクロプロピル基を形成し;
は、水素、メチル、−CF、またはハロであり;
は、水素または−C1−3アルキルであり;
は、水素、−C1−5アルキル、−C3−7シクロアルキル、−C4−8ヘテロシクロアルキル、−C1−5アルコキシ、−C1−3アルキル−O−C1−3アルキル、−C1−3アルキル−NH−C1−3アルキル、−C1−3アルキル−SO1−3アルキル、−C1−3アルキル−C4−8ヘテロシクロアルキル、−C1−3アルキル−C(O)NR、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、−C1−5アルキル、−C3−7シクロアルキル、−C4−7ヘテロシクロアルキル、−C1−5アルコキシ、−C1−3アルキル−O−C1−3アルキル、−C1−3アルキル−NH−C1−3アルキル、−C1−3アルキル−C(O)NR、アリールまたはヘテロアリールのそれぞれは非置換であるか、またはO、NおよびSから選択される1、2もしくは3個のヘテロ原子を含有する−OH、−COH、−C(O)NR、−C(O)OR、−N−C(O)−C1−3アルキル、F、−CN、−CH−F、−CF、−(CH−O−(CH−CH、−C3−7シクロアルキルおよび5〜6員ヘテロアリール環から選択される1もしくは2個の置換基で置換され;
あるいはRおよびRは、それらが結合している窒素原子と一緒になって5〜8員複素環式環、8〜11員二環式複素環式環または9〜10員架橋二環式複素環式環を形成し、ここで、各5〜8員環、8〜11員二環式環、または9〜10員架橋二環式環は、場合により1個の−C(O)または1個の−S(O)を含み、かつ、各5〜8員環、8〜11員二環式環、または9〜10員架橋二環式環は、場合により1、2もしくは3個の酸素環原子、1、2もしくは3個の硫黄環原子、または1、2もしくは3個の窒素環原子を含んでよく、かつ、各5〜8員環、8〜11員二環式環、または9〜10員架橋二環式環は非置換であるか、または−C1−5アルキル、−C3−7シクロアルキル、−C4−7ヘテロシクロアルキル、−(CH)フェニル、ハロゲン、−NR、−CHF、−CF、および−(CH−O−(CH−CHから独立に選択される1、2もしく3個の置換基で置換され;
リンカーは、−CH−、−CH−N(−シクロプロピル)−CH−、−CH−N(CH)−CH−または−N−(CH)−CH−であり;
Aは、テトラヒドロベンゾキサゼピニル、テトラヒドロ−ピリド−オキサゼピニル、ピペリジニル、テトラヒドロベンズアゼピニル、フェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、テトラヒドロピロロピラジニル、イミダゾピリジニル、ピリジル、ベンズイミダゾリル、テトラヒドロベンゾジアゼピニル、ピペリドピリミジニル、ジオキシドテトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロイミダゾジアゼピニル、ピロリジニル、オキサゼパンまたはモルホリニルであり;
ここで、テトラヒドロベンゾキサゼピニル、テトラヒドロ−ピリド−オキサゼピニル、ピペリジニル、テトラヒドロベンズアゼピニル、フェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、テトラヒドロピロロピラジニル、イミダゾピリジニル、ピリジル、ベンズイミダゾリル、テトラヒドロベンゾジアゼピニル、ピペリドピリミジニル、ジオキシドテトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロイミダゾジアゼピニル、ピロリジニル、オキサゼパンまたはモルホリニルのそれぞれは非置換であるか、または−C1−3アルキル、−C3−6スピロシクロアルキル、ハロ、−CN、−O−C1−3アルキル、−CH−O−CH、および−OHから独立に選択される1、2、もしくは3個の置換基で置換され;
かつ、前記ピペリジニルはさらに非置換であるか、またはピラゾリル、−CHピラゾリル、およびオキサジアゾリルから独立に選択される置換基で置換され、これらのそれぞれは非置換であるか、または−C1−3アルキルで置換され、あるいは、Aがピペリジニルである場合、それは非置換であるか、または−SORで置換され、ここで、Rは、−C1−3アルキル、フェニルまたは−C3−7シクロアルキルであり;
かつ、前記オキサゼパンはさらに非置換であるか、または−C1−3アルキルおよび−C3−7シクロアルキルから独立に選択される1もしくは2個の置換基で置換され;
かつ、前記モルホリニルはさらに非置換であるか、またはフェニルで置換され、前記フェニルは非置換であるか、または−C1−3アルキルおよび−O−C1−3アルキルから独立に選択される置換基で置換され;
かつ、前記ピロリジニルはさらに非置換であるか、またはトリアゾリル基で置換され、これは非置換であるか、または−C1−3アルキルで置換され;
かつ、前記イミダゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、およびテトラゾリル基はそれぞれさらに非置換であるか、または−CH−C4−7シクロアルキル、−CH−C5−7ヘテロシクロアルキル、−CH−アザビシクロヘプタニル、−CH−オキセパン、および−CH−アザビシクロヘキサニルから独立に選択される1、2もしくは3個の置換基で置換され、かつ、−CH−を含む、−CH−C4−7シクロアルキル、−CH−C5−7ヘテロシクロアルキル、−CH−アザビシクロヘプタニル、−CH−オキセパン、または−CH−アザビシクロヘキサニルのそれぞれはさらに非置換であるか、または−C1−3アルキルおよびFから独立に選択される1もしくは2個の置換基で置換され;
は、水素または−C1−4アルキルから独立に選択され;
Xは独立に(CH)またはSであり、かつ、前記Xを含有する環は、5員複素芳香環であり;
mは、0、1または2であり;かつ
nは、1である、
またはその薬学上許容可能な塩。
別の実施形態では、式(I)の化合物は、次のように置換される:
Bは、ベンゾトリアゾリル、フェニル、トリアゾロピリジニル、−O−(CH)−トリアゾリル、または−(CH−トリアゾリルであり、ここで、ベンゾトリアゾリル、フェニル、トリアゾロピリジニル、−O−(CH)−トリアゾリル、または−(CH−トリアゾリルのそれぞれは非置換であるか、または−C1−3アルキル、−O−C1−3アルキル、−CN、−(CH−O−(CH−ORおよびハロから独立に選択される1、2、もしくは3個の置換基で置換され;
Dは、−C(O)OH、−C(O)NR、−C(O)NHSOCH、−SONHC(O)CH、5−(トリフルオロメチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−2−イル、またはテトラゾリルであり;
は独立に、水素、−C1−3アルキル、F、−C3−6スピロシクロアルキル、オキセタンであるか、または2個のR基は、それらが結合している炭素と一緒になってシクロプロピル基を形成し;
は、水素、メチル、−CF、またはハロであり;
は、水素または−C1−3アルキルであり;
は、水素、−C1−5アルキル、−C3−7シクロアルキル、−C4−8ヘテロシクロアルキル、−C1−5アルコキシ、−C1−3アルキル−O−C1−3アルキル、−C1−3アルキル−NH−C1−3アルキル、−C1−3アルキル−SO1−3アルキル、−C1−3アルキル−C4−8ヘテロシクロアルキル、−C1−3アルキル−C(O)NR、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、−C1−5アルキル、−C3−7シクロアルキル、−C4−7ヘテロシクロアルキル、−C1−5アルコキシ、−C1−3アルキル−O−C1−3アルキル、−C1−3アルキル−NH−C1−3アルキル、−C1−3アルキル−C(O)NR、アリールまたはヘテロアリールのそれぞれは非置換であるか、または−OH、−COH、−C(O)NR、−C(O)OR、−N−C(O)−C1−3アルキル、F、−CN、−CH−F、−CF、−(CH−O−(CH−CH、−C3−7シクロアルキル、ならびにO、NおよびSから選択される1、2または3個のヘテロ原子を含有する5〜6員ヘテロアリール環から選択される1もしくは2個の置換基で置換され;
あるいはRおよびRは、それらが結合している窒素原子と一緒になって5〜8員複素環式環、8〜11員二環式複素環式環または9〜10員架橋二環式複素環式環を形成し、ここで、各5〜8員環、8〜11員二環式環、または9〜10員架橋二環式環は、場合により1個の−C(O)または1個の−S(O)を含んでよく、かつ、各5〜8員環、8〜11員二環式環、または9〜10員架橋二環式環は、場合により1、2もしくは3個の酸素環原子、1、2もしくは3個の硫黄環原子、または1、2もしくは3個の窒素環原子を含んでよく、かつ、各5〜8員環、8〜11員二環式環、もしくは9〜10員架橋二環式環は非置換であるか、または−C1−5アルキル、−C3−7シクロアルキル、−C4−7ヘテロシクロアルキル、−(CH)フェニル、ハロゲン、−NR、−CHF、−CF、および−(CH−O−(CH−CHから独立に選択される1、2もしくは3個の置換基で置換され;
リンカーは、−CH−、−CH−N(−シクロプロピル)−CH−、−CH−N(CH)−CH−または−N−(CH)−CH−;
Aは、
Figure 2020502123
であり;
Yは、NまたはCHから独立に選択され;
Zは、O、CH、NR、S、S(O)またはS(O)であり;
は、水素または−C1−4アルキルから独立に選択され;
は、水素、−C1−5アルキルまたは−(CH−C3−5シクロアルキルであり;
は、水素または−C1−4アルキルであり;
あるいはRおよびRは、それらが結合している炭素と一緒になってC〜Cシクロアルキル環を形成し;
かつ、Aが
Figure 2020502123
である場合、それは非置換であるか、またはハロ、−CF、−C1−4アルキル、−CN、−OMe、−C(O)NH、−OCFおよび−CアルキルNRから独立に選択される1、2もしくは3個の置換基で置換され;
は、−C1−3アルキル、アリール、ヘテロアリール、−C(O)C1−3アルキル、−SO1−3アルキル、−C(O)アリール、−C(O)ヘテロアリール、−SOアリール、−SOヘテロアリール、−Cシクロアルキル、−C1−3アルキルC3−7シクロアルキル、−C1−3アルキルC3−7ヘテロシクロアルキル、−C1−3アルキル−ヘテロアリールまたは−C1−3アルキル−アリールであり、ここで、−C1−3アルキル、アリール、ヘテロアリール、−C(O)C1−3アルキル、−SO1−3アルキル、−C(O)アリール、−C(O)ヘテロアリール、−SOアリール、−SOヘテロアリール、−Cシクロアルキル、−C1−3アルキルC3−7シクロアルキル、−C1−3アルキルC3−7ヘテロシクロアルキル、−C1−3アルキル−ヘテロアリールまたは−C1−3アルキル−アリールのそれぞれは非置換であるか、またはハロ、−CN、−CF、−OCF、−OCH、−C1−3アルキル、−OC1−3アルキル、−OCシクロアルキル、−OC3−7ヘテロシクロアルキル(hetercycloalkyl)、−O−アリールおよび−O−ヘテロアリールから独立に選択される1、2もしくは3個の置換基で置換され;
Xは独立に、(CH)またはSであり、かつ、前記Xを含有する環は、5員複素芳香環であり;
mは、0、1または2であり;かつ
nは、1である、
またはその薬学上許容可能な塩。
さらに別の実施形態では、式(I)の化合物は、次のように置換される:
Bは、ベンゾトリアゾリル、フェニル、トリアゾロピリジニル、−O−(CH)−トリアゾリル、または−(CH−トリアゾリルであり、ここで、ベンゾトリアゾリル、フェニル、トリアゾロピリジニル、−O−(CH)−トリアゾリル、または−(CH−トリアゾリルのそれぞれは非置換であるか、または−C1−3アルキル、−O−C1−3アルキル、−CN、−(CH−O−(CH−ORおよびハロから独立に選択される1、2、もしくは3個の置換基で置換され;
Dは、−C(O)OH、−C(O)NR、−C(O)NHSOCH、−SONHC(O)CH、5−(トリフルオロメチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−2−イル、−NR−C(O)−R、−NR−C(O)−NR;−NR−C(O)−O−Rまたはテトラゾリルであり;
は独立に、水素、−C1−3アルキル、F、−C3−6スピロシクロアルキル、オキセタンであるか、または2個のR基は、それらが結合している炭素と一緒になってシクロプロピル基を形成し;
は、水素、メチル、−CF、またはハロであり;
は、水素または−C1−3アルキルであり;
は、水素、−C1−5アルキル、−C3−7シクロアルキル、−C4−8ヘテロシクロアルキル、−C1−5アルコキシ、−C1−3アルキル−O−C1−3アルキル、−C1−3アルキル−NH−C1−3アルキル、−C1−3アルキル−SO1−3アルキル、−C1−3アルキル−C4−8ヘテロシクロアルキル、−C1−3アルキル−C(O)NR、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、−C1−5アルキル、−C3−7シクロアルキル、−C4−7ヘテロシクロアルキル、−C1−5アルコキシ、−C1−3アルキル−O−C1−3アルキル、−C1−3アルキル−NH−C1−3アルキル、−C1−3アルキル−C(O)NR、アリールまたはヘテロアリールのそれぞれは非置換であるか、または−OH、−COH、−C(O)NR、−C(O)OR、−N−C(O)−C1−3アルキル、F、−CN、−CH−F、−CF、−(CH−O−(CH−CH、−C3−7シクロアルキル、ならびにO、NおよびSから選択される1、2もしくは3個のヘテロ原子を含有する5〜6員ヘテロアリール環から選択される1もしくは2個の置換基で置換され;
あるいはRおよびRは、それらが結合している窒素原子と一緒になって5〜8員複素環式環、8〜11員二環式複素環式環または9〜10員架橋二環式複素環式環を形成し、ここで、各5〜8員環、8〜11員二環式環、または9〜10員架橋二環式環は、場合により1個の−C(O)または1個の−S(O)を含んでよく、かつ、各5〜8員環、8〜11員二環式環、または9〜10員架橋二環式環は、場合により1、2もしくは3個の酸素環原子、1、2もしくは3個の硫黄環原子、または1、2もしくは3個の窒素環原子を含んでよく、かつ、各5〜8員環、8〜11員二環式環、または9〜10員架橋二環式環は非置換であるか、または−C1−5アルキル、−C3−7シクロアルキル、−C4−7ヘテロシクロアルキル、−(CH)フェニル、ハロゲン、−NR、−CHF、−CF、および−(CH−O−(CH−CHから独立に選択される1、2もしくは3個の置換基で置換され;
リンカーは、−CH−、−CH−N(−シクロプロピル)−CH−、−CH−N(CH)−CH−または−N−(CH)−CH−であり;
Aは、テトラヒドロベンゾキサゼピニル、テトラヒドロ−ピリド−オキサゼピニル、ピペリジニル、テトラヒドロベンズアゼピニル、フェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、テトラヒドロピロロピラジニル、イミダゾピリジニル、ピリジル、ベンズイミダゾリル、テトラヒドロベンゾジアゼピニル、ピペリドピリミジニル、ジオキシドテトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロイミダゾジアゼピニル、ピロリジニル、オキサゼパンまたはモルホリニルであり;
ここで、テトラヒドロベンゾキサゼピニル、テトラヒドロ−ピリド−オキサゼピニル、ピペリジニル、テトラヒドロベンズアゼピニル、フェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、テトラヒドロピロロピラジニル、イミダゾピリジニル、ピリジル、ベンズイミダゾリル、テトラヒドロベンゾジアゼピニル、ピペリドピリミジニル、ジオキシドテトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロイミダゾジアゼピニル、ピロリジニル、オキサゼパンまたはモルホリニルのそれぞれは非置換であるか、または−C1−3アルキル、−C3−6スピロシクロアルキル、ハロ、−CN、−O−C1−3アルキル、−CH−O−CH、および−OHから独立に選択される1、2、もしくは3個の置換基で置換され;
かつ、前記ピペリジニルはさらに非置換であるか、またはピラゾリル、−CHピラゾリル、およびオキサジアゾリルから独立に選択される置換基で置換され、それらのそれぞれは非置換であるか、または−C1−3アルキルで置換され、あるいはAがピペリジニルである場合、それは非置換であるか、または−SORで置換され、ここで、Rは、−C1−3アルキル、フェニルまたは−C3−7シクロアルキルであり;
かつ、前記オキサゼパンはさらに非置換であるか、または−C1−3アルキルおよび−C3−7シクロアルキルから独立に選択される1もしくは2個の置換基で置換され;
かつ、前記モルホリニルはさらに非置換であるか、またはフェニルで置換され、このフェニルは非置換であるか、または−C1−3アルキルおよび−O−C1−3アルキルから選択される置換基で独立に置換され;
かつ、前記ピロリジニルはさらに非置換であるか、またはトリアゾリル基で置換され、これは非置換であるか、または−C1−3アルキルで置換され;
かつ、前記イミダゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、およびテトラゾリル基はさらに非置換であるか、または−CH−C4−7シクロアルキル、−CH−C5−7ヘテロシクロアルキル、−CH−アザビシクロヘプタニル、−CH−オキセパン、および−CH−アザビシクロヘキサニルから独立に選択される1、2もしくは3個の置換基で置換され、かつ、−CH−を含む、−CH−C4−7シクロアルキル、−CH−C5−7ヘテロシクロアルキル、−CH−アザビシクロヘプタニル、−CH−オキセパン、または−CH−アザビシクロヘキサニルのそれぞれはさらに非置換であるか、または−C1−3アルキルおよびFから独立に選択される1もしくは2個の置換基で置換され;
あるいはAは、
Figure 2020502123
であり;
Yは、NまたはCHから独立に選択され;
Zは、O、CH、NR、S、S(O)またはS(O)であり;
は、水素または−C1−4アルキルから独立に選択され;
は、水素、−C1−5アルキルまたは−(CH−C3−5シクロアルキルであり;
は、水素または−C1−4アルキルであり;
あるいはRおよびRは、それらが結合している炭素と一緒になってC〜C員シクロアルキル環を形成し;
かつ、Aが
Figure 2020502123
である場合、それは非置換であるか、またはハロ、−CF、−C1−4アルキル、−CN、−OMe、−C(O)NH、−OCFおよび−CアルキルNRから独立に選択される1、2もしくは3個の置換基で置換され;
は、−C1−3アルキル、アリール、ヘテロアリール、−C(O)C1−3アルキル、−SO1−3アルキル、−C(O)アリール、−C(O)ヘテロアリール、−SOアリール、−SOヘテロアリール、−Cシクロアルキル、−C1−3アルキルC3−7シクロアルキル、−C1−3アルキルC3−7ヘテロシクロアルキル、−C1−3アルキル−ヘテロアリールまたは−C1−3アルキル−アリールであり、−C1−3アルキル、アリール、ヘテロアリール、−C(O)C1−3アルキル、−SO1−3アルキル、−C(O)アリール、−C(O)ヘテロアリール、−SOアリール、−SOヘテロアリール、−Cシクロアルキル、−C1−3アルキルC3−7シクロアルキル、−C1−3アルキルC3−7ヘテロシクロアルキル、−C1−3アルキル−ヘテロアリールまたは−C1−3アルキル−アリールのそれぞれは非置換であるか、またはハロ、−CN、−CF、−OCF、−OCH、−C1−3アルキル、−OC1−3アルキル、−OCシクロアルキル、−OC3−7ヘテロシクロアルキル(hetercycloalkyl)、−O−アリールおよび−O−ヘテロアリールから独立に選択される1、2もしくは3個の置換基で置換され;
Xは独立に、(CH)、S、OまたはNであり、かつ、前記Xを含有する環は、5員複素芳香環であり;
mは、0、1または2であり;かつ
nは、1である、
またはその薬学上許容可能な塩。
なおさらなる実施形態では、式(I)の化合物は、次のように置換される:
Bは、ベンゾトリアゾリル、フェニル、トリアゾロピリジニル、−O−(CH)−トリアゾリル、または−(CH−トリアゾリルであり、ここで、ベンゾトリアゾリル、フェニル、トリアゾロピリジニル、−O−(CH)−トリアゾリル、または−(CH−トリアゾリルのそれぞれは非置換であるか、または−C1−3アルキル、−O−C1−3アルキル、−CN、−(CH−O−(CH−ORおよびハロから独立に選択される1、2、もしくは3個の置換基で置換され;
Dは、−C(O)OH、−C(O)NHSOCH、−SONHC(O)CH、5−(トリフルオロメチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−2−イル、またはテトラゾリルであり;
は独立に、水素、−C1−3アルキル、F、−C3−6スピロシクロアルキル、オキセタンであるか、または2個のR基は、それらが結合している炭素と一緒になってシクロプロピル基を形成し;
は、水素、メチル、−CF、またはハロであり;
は、水素または−C1−3アルキルであり;
リンカーは、−CH−、−CH−N(−シクロプロピル)−CH−、−CH−N(CH)−CH−または−N−(CH)−CH−であり;
Aは、テトラヒドロベンゾキサゼピニル、テトラヒドロ−ピリド−オキサゼピニル、ピペリジニル、テトラヒドロベンズアゼピニル、フェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、テトラヒドロピロロピラジニル、イミダゾピリジニル、ピリジル、ベンズイミダゾリル、テトラヒドロベンゾジアゼピニル、ピペリドピリミジニル、ジオキシドテトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロイミダゾジアゼピニル、ピロリジニル、オキサゼパンまたはモルホリニルであり;
ここで、テトラヒドロベンゾキサゼピニル、テトラヒドロ−ピリド−オキサゼピニル、ピペリジニル、テトラヒドロベンズアゼピニル、フェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、テトラヒドロピロロピラジニル、イミダゾピリジニル、ピリジル、ベンズイミダゾリル、テトラヒドロベンゾジアゼピニル、ピペリドピリミジニル、ジオキシドテトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロイミダゾジアゼピニル、ピロリジニル、オキサゼパンまたはモルホリニルのそれぞれは非置換であるか、または−C1−3アルキル、−C3−6スピロシクロアルキル、ハロ、−CN、−O−C1−3アルキル、−CH−O−CH、および−OHから独立に選択される1、2、もしくは3個の置換基で置換され;
かつ、前記ピペリジニルはさらに非置換であるか、またはピラゾリル、−CHピラゾリル、およびオキサジアゾリルから独立に選択される置換基で置換され、これらのそれぞれは非置換であるか、または−C1−3アルキルで置換され、あるいは、Aがピペリジニルである場合、それは非置換であるか、または−SORで置換され、ここで、Rは、−C1−3アルキル、フェニルまたは−C3−7シクロアルキルであり;
かつ、前記オキサゼパンはさらに非置換であるか、または−C1−3アルキルおよび−C3−7シクロアルキルから独立に選択される1もしくは2個の置換基で置換され;
かつ、前記モルホリニルはさらに非置換であるか、またはフェニルで置換され、このフェニルは非置換であるか、または−C1−3アルキルおよび−O−C1−3アルキルから独立に選択される置換基で置換され;
かつ、前記ピロリジニルはさらに非置換であるか、またはトリアゾリル基で置換され、非置換であるか、または−C1−3アルキルで置換され;
かつ、前記イミダゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、およびテトラゾリル基はそれぞれさらに非置換であるか、または−CH−C4−7シクロアルキル、−CH−C5−7ヘテロシクロアルキル、−CH−アザビシクロヘプタニル、−CH−オキセパン、および−CH−アザビシクロヘキサニルから独立に選択される1、2もしくは3個の置換基で置換され、かつ、−CH−を含む、−CH−C4−7シクロアルキル、−CH−C5−7ヘテロシクロアルキル、−CH−アザビシクロヘプタニル、−CH−オキセパン、または−CH−アザビシクロヘキサニルのそれぞれはさらに非置換であるか、または−C1−3アルキルおよびFから独立に選択される1または2個の置換基で置換され;
あるいはAは、
Figure 2020502123
であり;
Yは、NまたはCHから独立に選択され;
Zは、O、CH、NR、S、S(O)またはS(O)であり;
は、水素または−C1−4アルキルから独立に選択され;
は、水素、−C1−5アルキルまたは−(CH−C3−5シクロアルキルであり;
は、水素または−C1−4アルキルであり;
あるいはRおよびRは、それらが結合している炭素と一緒になってC〜C員シクロアルキル環を形成し;
かつ、Aが
Figure 2020502123
である場合、それは非置換であるか、またはハロ、−CF、−C1−4アルキル、−CN、−OMe、−C(O)NH、−OCFおよび−CアルキルNRから独立に選択される1、2もしくは3個の置換基で置換され;
は、−C1−3アルキル、−C(O)C1−3アルキル、−SO1−3アルキル、−C(O)アリール、−C(O)ヘテロアリール、−SOアリール、−SOヘテロアリール、−Cシクロアルキル、−C1−3アルキルC3−7シクロアルキル、−C1−3アルキルC3−7ヘテロシクロアルキル、−C1−3アルキル−ヘテロアリールまたは−C1−3アルキル−アリールであり、ここで、−C1−3アルキル、−C(O)C1−3アルキル、−SO1−3アルキル、−C(O)アリール、−C(O)ヘテロアリール、−SOアリール、−SOヘテロアリール、−Cシクロアルキル、−C1−3アルキルC3−7シクロアルキル、または−C1−3アルキルC3−7ヘテロシクロアルキルのそれぞれは非置換であるか、またはハロ、−CF、−OCF、および−OCH、および−O−ヘテロアリールから独立に選択される1、2もしくは3個の置換基で置換され;
Xは独立に、(CH)、S、OまたはNであり、かつ、前記Xを含有する環は、5員複素芳香環であり;
mは、0、1または2であり;かつ
nは、1である、
またはその薬学上許容可能な塩。
なおさらに別の実施形態では、式(I)の化合物は、次のように置換される:
Bは、ベンゾトリアゾリル、フェニル、トリアゾロピリジニル、−O−(CH)−トリアゾリル、または−(CH−トリアゾリルであり、ここで、ベンゾトリアゾリル、フェニル、トリアゾロピリジニル、−O−(CH)−トリアゾリル、または−(CH−トリアゾリルのそれぞれは非置換であるか、または−C1−3アルキル、−O−C1−3アルキル、−CN、−(CH−O−(CH−ORおよびハロから独立に選択される1、2、もしくは3個の置換基で置換され;
Dは、−C(O)OH、−C(O)NHSOCH、−SONHC(O)CH、5−(トリフルオロメチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−2−イル、またはテトラゾリルであり;
は独立に、水素、−C1−3アルキル、F、−C3−6スピロシクロアルキル、オキセタンであるか、または2個のR基は、それらが結合している炭素と一緒になってシクロプロピル基を形成し;
は、水素、メチル、−CF、またはハロであり;
は、水素または−C1−3アルキルであり;
リンカーは、−CH−、−CH−N(−シクロプロピル)−CH−、−CH−N(CH)−CH−または−N−(CH)−CH−であり;
Aは、
Figure 2020502123
であり;
Yは、NまたはCHから独立に選択され;
Zは、O、CH、NR、S、S(O)またはS(O)であり;
は、水素または−C1−4アルキルから独立に選択され;
は、水素、C1−5アルキルまたは−(CH−C3−5シクロアルキルであり;
は、水素または−C1−4アルキルであり;
あるいはRおよびRは、それらが結合している炭素と一緒になってC〜C員シクロアルキル環を形成し;
かつ、Aは、
Figure 2020502123
であり、これは非置換であるか、またはハロ、−CF、−C1−4アルキル、−CN、−OMe、−C(O)NH、−OCFおよび−CアルキルNRから独立に選択される1、2もしくは3個の置換基で置換され;
は、−C1−3アルキル、アリール、ヘテロアリール、−C(O)C1−3アルキル、−SO1−3アルキル、−C(O)アリール、−C(O)ヘテロアリール、−SOアリール、−SOヘテロアリール、−Cシクロアルキル、−C1−3アルキルC3−7シクロアルキル、−C1−3アルキルC3−7ヘテロシクロアルキル、−C1−3アルキル−ヘテロアリールまたは−C1−3アルキル−アリールであり、ここで、−C1−3アルキル、アリール、ヘテロアリール、−C(O)C1−3アルキル、−SO1−3アルキル、−C(O)アリール、−C(O)ヘテロアリール、−SOアリール、−SOヘテロアリール、−Cシクロアルキル、−C1−3アルキルC3−7シクロアルキル、−C1−3アルキルC3−7ヘテロシクロアルキル、−C1−3アルキル−ヘテロアリールまたは−C1−3アルキル−アリールのそれぞれは非置換であるか、またはハロ、−CN、−CF、−OCF、−OCH、−C1−3アルキル、−OC1−3アルキル、−OCシクロアルキル、−OC3−7ヘテロシクロアルキル(hetercycloalkyl)、−O−アリールおよび−O−ヘテロアリールから独立に選択される1、2もしくは3個の置換基で置換され;
Xは独立に、(CH)、S、OまたはNであり、かつ、Xを含有する環は、5員複素芳香環であり;
mは、0、1または2であり;かつ
nは、1である、
またはその薬学上許容可能な塩。
別の実施形態では、式(I)の化合物は、次のように置換される:
Bは、ベンゾトリアゾリル、フェニル、トリアゾロピリジニル、−O−(CH)−トリアゾリル、または−(CH−トリアゾリルであり、ここで、ベンゾトリアゾリル、フェニル、トリアゾロピリジニル、−O−(CH)−トリアゾリル、または−(CH−トリアゾリルのそれぞれは非置換であるか、または−C1−3アルキル、−O−C1−3アルキル、−CN、−(CH−O−(CH−ORおよびハロから独立に選択される1、2、もしくは3個の置換基で置換され;
Dは、−C(O)OH、−C(O)NHSOCH、−SONHC(O)CH、5−(トリフルオロメチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−2−イル、またはテトラゾリルであり;
は独立に、水素、−C1−3アルキル、F、−C3−6スピロシクロアルキル、オキセタンであるか、または2個のR基は、それらが結合している炭素と一緒になってシクロプロピル基を形成し;
は、水素、メチル、−CF、またはハロであり;
は、水素または−C1−3アルキルであり;
リンカーは、−CH−、−CH−N(−シクロプロピル)−CH−、−CH−N(CH)−CH−または−N−(CH)−CH−であり;
Aは、
Figure 2020502123
であり;
Yは、NまたはCHから独立に選択され;
Zは、O、CH、NR、S、S(O)またはS(O)であり;
は、水素または−C1−4アルキルから独立に選択され;
は、水素、−C1−5アルキルまたは−(CH−C3−5シクロアルキルであり;
は、水素または−C1−4アルキルであり;
あるいはRおよびRは、それらが結合している炭素と一緒になってC〜C員シクロアルキル環を形成し;
かつ、Aが
Figure 2020502123
である場合、それは非置換であるか、またはハロ、−CF、−C1−4アルキル、−CN、−OMe、−C(O)NH、−OCFおよび−CアルキルNRから独立に選択される1、2、もしくは3個の置換基で置換され;
は、−C1−3アルキル、アリール、ヘテロアリール、−C(O)C1−3アルキル、−SO1−3アルキル、−C(O)アリール、−C(O)ヘテロアリール、−SOアリール、−SOヘテロアリール、−Cシクロアルキル、−C1−3アルキルC3−7シクロアルキル、−C1−3アルキルC3−7ヘテロシクロアルキル、−C1−3アルキル−ヘテロアリールまたは−C1−3アルキル−アリールであり、ここで、−C1−3アルキル、アリール、ヘテロアリール、−C(O)C1−3アルキル、−SO1−3アルキル、−C(O)アリール、−C(O)ヘテロアリール、−SOアリール、−SOヘテロアリール、−Cシクロアルキル、−C1−3アルキルC3−7シクロアルキル、−C1−3アルキルC3−7ヘテロシクロアルキル、−C1−3アルキル−ヘテロアリールまたは−C1−3アルキル−アリールのそれぞれは非置換であるか、ハロ、−CN、−CF、−OCF、−OCH、−C1−3アルキル、−OC1−3アルキル、−OCシクロアルキル、−OC3−7ヘテロシクロアルキル(hetercycloalkyl)、−O−アリールおよび−O−ヘテロアリールから独立に選択される1、2、もしくは3個の置換基で置換され;
Xは独立に、(CH)、S、OまたはNであり、かつ、前記Xを含有する環は、5員複素芳香環であり;
mは、0、1または2であり;かつ
nは、1である、
またはその薬学上許容可能な塩。
さらなる実施形態では、式(I)の化合物は、次のように置換される:
Bは、ベンゾトリアゾリル、フェニル、トリアゾロピリジニル、−O−(CH)−トリアゾリル、または−(CH−トリアゾリルであり、ここで、ベンゾトリアゾリル、フェニル、トリアゾロピリジニル、−O−(CH)−トリアゾリル、または−(CH−トリアゾリルのそれぞれは非置換であるか、または−C1−3アルキル、−O−C1−3アルキル、−CN、−(CH−O−(CH−ORおよびハロから独立に選択される1、2、もしくは3個の置換基で置換され;
Dは、−C(O)OHであり;
は独立に、水素、−C1−3アルキル、F、−C3−6スピロシクロアルキル、オキセタンであるか、または2個のR基は、それらが結合している炭素と一緒になってシクロプロピル基を形成し;
は、水素、メチル、−CF、またはハロであり;
は、水素または−C1−3アルキルであり;
リンカーは、−CH−、−CH−N(−シクロプロピル)−CH−、−CH−N(CH)−CH−または−N−(CH)−CH−であり;
Aは、テトラヒドロベンゾキサゼピニル、テトラヒドロ−ピリド−オキサゼピニル、ピペリジニル、テトラヒドロベンズアゼピニル、フェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、テトラヒドロピロロピラジニル、イミダゾピリジニル、ピリジル、ベンズイミダゾリル、テトラヒドロベンゾジアゼピニル、ピペリドピリミジニル、ジオキシドテトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロイミダゾジアゼピニル、ピロリジニル、オキサゼパンまたはモルホリニルであり;
ここで、テトラヒドロベンゾキサゼピニル、テトラヒドロ−ピリド−オキサゼピニル、ピペリジニル、テトラヒドロベンズアゼピニル、フェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、テトラヒドロピロロピラジニル、イミダゾピリジニル、ピリジル、ベンズイミダゾリル、テトラヒドロベンゾジアゼピニル、ピペリドピリミジニル、ジオキシドテトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロイミダゾジアゼピニル、ピロリジニル、オキサゼパンまたはモルホリニルのそれぞれは非置換であるか、または−C1−3アルキル、−C3−6スピロシクロアルキル、ハロ、−CN、−O−C1−3アルキル、−CH−O−CH、および−OHから独立に選択される1、2、もしくは3個の置換基で置換され;
かつ、前記ピペリジニルはさらに非置換であるか、またはピラゾリル、−CHピラゾリル、およびオキサジアゾリルから独立に選択される置換基で置換され、これらのそれぞれは非置換であるか、または−C1−3アルキルで置換され、あるいは、Aがピペリジニルである場合、それは非置換であるか、または−SORで置換され、ここで、Rは、−C1−3アルキル、フェニルまたは−C3−7シクロアルキルであり;
かつ、前記オキサゼパンはさらに非置換であるか、または−C1−3アルキルおよび−C3−7シクロアルキルから独立に選択される1または2個の置換基で置換され;
かつ、前記モルホリニルはさらに非置換であるか、またはフェニルで置換され、このフェニルは非置換であるか、または−C1−3アルキルおよび−O−C1−3アルキルから独立に選択される置換基で置換され;
かつ、前記ピロリジニルはさらに非置換であるか、またはトリアゾリル基で置換され、これは非置換であるか、または−C1−3アルキルで置換され;
かつ、前記イミダゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、およびテトラゾリル基はそれぞれさらに非置換であるか、または−CH−C4−7シクロアルキル、−CH−C5−7ヘテロシクロアルキル、−CH−アザビシクロヘプタニル、−CH−オキセパン、および−CH−アザビシクロヘキサニルから独立に選択される1、2もしくは3個の置換基で置換され、かつ、−CH−を含む、−CH−C4−7シクロアルキル、−CH−C5−7ヘテロシクロアルキル、−CH−アザビシクロヘプタニル、−CH−オキセパン、または−CH−アザビシクロヘキサニルのそれぞれはさらに非置換であるか、または−C1−3アルキルおよびFから独立に選択される1または2個の置換基で置換され;
あるいはAは、
Figure 2020502123
であり;
Yは、NまたはCHから独立に選択され;
Zは、O、CH、NR、S、S(O)またはS(O)であり;
は、水素または−C1−4アルキルから独立に選択され;
は、水素、−C1−5アルキルまたは−(CH−C3−5シクロアルキルであり;
は、水素または−C1−4アルキルであり;
あるいはRおよびRは、それらが結合している炭素と一緒になってC〜C員シクロアルキル環を形成し;
かつ、Aが
Figure 2020502123
である場合、それは非置換であるか、またはハロ、−CF、−C1−4アルキル、−CN、−OMe、−C(O)NH、−OCFおよび−CアルキルNRから独立に選択される1、2、もしくは3個の置換基で置換され;
は、−C1−3アルキル、−C(O)C1−3アルキル、−SO1−3アルキル、−C(O)アリール、−C(O)ヘテロアリール、−SOアリール、−SOヘテロアリール、−Cシクロアルキル、−C1−3アルキルC3−7シクロアルキル、−C1−3アルキルC3−7ヘテロシクロアルキル、−C1−3アルキル−ヘテロアリールまたは−C1−3アルキル−アリールであり、ここで、−C1−3アルキル、−C(O)C1−3アルキル、−SO1−3アルキル、−C(O)アリール、−C(O)ヘテロアリール、−SOアリール、−SOヘテロアリール、−Cシクロアルキル、−C1−3アルキルC3−7シクロアルキル、または−C1−3アルキルC3−7ヘテロシクロアルキルのそれぞれは非置換であるか、またはハロ、−CF、−OCF、および−OCH、および−O−ヘテロアリールから独立に選択される1、2、もしくは3個の置換基で置換され;
Xは独立に、(CH)またはSであり、かつ、前記Xを含有する環は、5員複素芳香環であり;
mは、0、1または2であり;かつ
nは、1である、
またはその薬学上許容可能な塩。
一つの実施形態では、式(I)の化合物は、次のように置換される:
Bは、ベンゾトリアゾリルであり、これは非置換であるか、または−C1−3アルキルから独立に選択される1、2、もしくは3個の置換基で置換され;
Dは、−C(O)OHであり;
は独立に、水素または−C1−3アルキルであり;
は、メチルまたはクロロであり;
リンカーは、−CHであり;
Aは、
Figure 2020502123
であり;
Yは、NまたはCHから独立に選択され;
は独立に、水素または−C1−4アルキルであり;
かつ、Aは非置換であるか、またはハロ、−CF、−C1−4アルキル、−CN、−OMe、−C(O)NH、−OCF、−CアルキルNRから独立に選択される1、2、もしくは3個の置換基で置換され;
は、水素または−C1−4アルキルであり;
は、−C1−3アルキル、−C(O)C1−3アルキル、−SO1−3アルキル、−C(O)アリール、−C(O)ヘテロアリール、−SOアリール、−SOヘテロアリール、−Cシクロアルキル、−C1−3アルキルC3−7シクロアルキル、−C1−3アルキルC3−7ヘテロシクロアルキル、−C1−3アルキル−ヘテロアリールまたは−C1−3アルキル−アリールであり、ここで、−C1−3アルキル、−C(O)C1−3アルキル、−SO1−3アルキル、−C(O)アリール、−C(O)ヘテロアリール、−SOアリール、−SOヘテロアリール、−Cシクロアルキル、−C1−3アルキルC3−7シクロアルキル、または−C1−3アルキルC3−7ヘテロシクロアルキルのそれぞれは非置換であるか、またはハロ、−CF、−OCF、および−OCH、および−O−ヘテロアリールから独立に選択される1、2、もしくは3個の置換基で置換され;
Xは独立に、(CH)またはSであり、かつ、前記Xを含有する環は、5員複素芳香環であり;かつ
nは、1である、
またはその薬学上許容可能な塩。
一つの実施形態では、式(I)の化合物は、次のように置換される:
Bは、ベンゾトリアゾリルであり、これは非置換であるか、または−C1−3アルキルから独立に選択される1、2、もしくは3個の置換基で置換され;
Dは、−C(O)OHであり;
は独立に、水素または−C1−3アルキルであり;
は、メチルまたはクロロであり;
リンカーは、−CHであり;
Aは、テトラヒドロベンゾキサゼピニル、テトラヒドロ−ピリド−オキサゼピニル、ピペリジニル、テトラヒドロベンズアゼピニル、フェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、テトラヒドロピロロピラジニル、イミダゾピリジニル、ピリジル、ベンズイミダゾリル、テトラヒドロベンゾジアゼピニル、ピペリドピリミジニル、ジオキシドテトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロイミダゾジアゼピニル、ピロリジニル、オキサゼパンまたはモルホリニルであり;
ここで、テトラヒドロベンゾキサゼピニル、テトラヒドロ−ピリド−オキサゼピニル、ピペリジニル、テトラヒドロベンズアゼピニル、フェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、テトラヒドロピロロピラジニル、イミダゾピリジニル、ピリジル、ベンズイミダゾリル、テトラヒドロベンゾジアゼピニル、ピペリドピリミジニル、ジオキシドテトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロイミダゾジアゼピニル、ピロリジニル、オキサゼパンまたはモルホリニルのそれぞれは非置換であるか、または−C1−3アルキル、−C3−6スピロシクロアルキル、ハロ、−CN、−O−C1−3アルキル、−CH−O−CH、および−OHから独立に選択される1、2、もしくは3個の置換基で置換され;
かつ、前記ピペリジニルはさらに非置換であるか、またはピラゾリル、−CHピラゾリル、およびオキサジアゾリルから独立に選択される置換基で置換され、それらのそれぞれは非置換であるか、または−C1−3アルキルで置換され、あるいは、Aがピペリジニルである場合、それは非置換であるか、または−SORで置換され、ここで、Rは、−C1−3アルキル、フェニルまたは−C3−7シクロアルキルであり;
かつ、前記オキサゼパンはさらに非置換であるか、または−C1−3アルキルおよび−C3−7シクロアルキルから独立に選択される1または2個の置換基で置換され;
かつ、前記モルホリニルはさらに非置換であるか、またはフェニルで置換され、このフェニルは非置換であるか、または−C1−3アルキルおよび−O−C1−3アルキルから独立に選択される置換基で置換され;
かつ、前記ピロリジニルはさらに非置換であるか、またはトリアゾリル基で置換され、これは非置換であるか、または−C1−3アルキルで置換され;
かつ、前記イミダゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、およびテトラゾリル基はそれぞれさらに非置換であるか、または−CH−C4−7シクロアルキル、−CH−C5−7ヘテロシクロアルキル、−CH−アザビシクロヘプタニル、−CH−オキセパン、および−CH−アザビシクロヘキサニルから独立に選択される1、2、もしくは3個の置換基で置換され、かつ、−CH−を含む、−CH−C4−7シクロアルキル、−CH−C5−7ヘテロシクロアルキル、−CH−アザビシクロヘプタニル、−CH−オキセパン、または−CH−アザビシクロヘキサニルのそれぞれはさらに非置換であるか、または−C1−3アルキルおよびFから独立に選択される1または2個の置換基で置換され;
Xは独立に、(CH)またはSであり、かつ、前記Xを含有する環は、5員複素芳香環であり;かつ
nは、1である、
またはその薬学上許容可能な塩。
なおさらに別の実施形態では、式(I)の化合物は、次のように置換される:
Bは、ベンゾトリアゾリルであり、これは非置換であるか、または−C1−3アルキルから独立に選択される1、2、もしくは3個の置換基で置換され;
Dは、−C(O)OHであり;
は独立に、水素または−C1−3アルキルであり;
は、メチルまたはクロロであり;
リンカーは、−CHであり;
Aは、
Figure 2020502123
であり;
Yは、NまたはCHから独立に選択され;
は独立に、水素または−C1−4アルキルであり;
かつ、Aは非置換であるか、またはハロ、−CF、−C1−4アルキルおよび−OMeから独立に選択される1、2、もしくは3個の置換基で置換され;
Xは独立に、(CH)またはSであり、かつ、前記Xを含有する環は、5員複素芳香環であり;かつ
nは、1である、
またはその薬学上許容可能な塩。
一つの実施形態では、式(I)の化合物は、次のように置換される:
Bは、ベンゾトリアゾリルであり、これは非置換であるか、または−C1−3アルキルから独立に選択される1、2、もしくは3個の置換基で置換され;
Dは、−C(O)OHであり;
は独立に、水素または−C1−3アルキルであり;
は、メチルまたはクロロであり;
リンカーは、−CHであり;
Aは、
Figure 2020502123
であり;
Yは、NまたはCHから独立に選択され;
は、水素、メチルまたはエチルから独立に選択され;
かつ、Aは非置換であるか、またはハロ、−CF、−C1−4アルキルおよび−OMeから独立に選択される1、2、もしくは3個の置換基で置換され;
Xは独立に、(CH)またはSであろ、かつ、前記Xを含有する環は、5員複素芳香環であり;かつ、
nは、1である、
またはその薬学上許容可能な塩。
一つの実施形態では、式(I)の化合物は、次のように置換される:
Bは、ベンゾトリアゾリル、フェニル、トリアゾロピリジニル、−O−(CH)−トリアゾリル、または−(CH−トリアゾリルであり、ベンゾトリアゾリル、フェニル、トリアゾロピリジニル、−O−(CH)−トリアゾリル、または−(CH−トリアゾリルのそれぞれは非置換であるか、または−C1−3アルキル、−O−C1−3アルキル、−CN、−(CH−O−(CH−ORおよびハロから独立に選択される1、2、もしくは3個の置換基で置換され;
Dは、−C(O)OHであり;
は独立に、水素、−C1−3アルキル、F、−C3−6スピロシクロアルキル、オキセタンであるか、または2個のR基は、それらが結合している炭素と一緒になってシクロプロピル基を形成し;
は、水素、メチル、−CF、またはハロであり;
は、水素または−C1−3アルキルであり;
リンカーは、−CH−、−CH−N(−シクロプロピル)−CH−、−CH−N(CH)−CH−または−N−(CH)−CH−であり;
Aは、テトラヒドロベンゾキサゼピニル、テトラヒドロ−ピリド−オキサゼピニル、ピペリジニル、テトラヒドロベンズアゼピニル、フェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、テトラヒドロピロロピラジニル、イミダゾピリジニル、ピリジル、ベンズイミダゾリル、テトラヒドロベンゾジアゼピニル、ピペリドピリミジニル、ジオキシドテトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロイミダゾジアゼピニル、ピロリジニル、オキサゼパンまたはモルホリニルであり;
ここで、テトラヒドロベンゾキサゼピニル、テトラヒドロ−ピリド−オキサゼピニル、ピペリジニル、テトラヒドロベンズアゼピニル、フェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、テトラヒドロピロロピラジニル、イミダゾピリジニル、ピリジル、ベンズイミダゾリル、テトラヒドロベンゾジアゼピニル、ピペリドピリミジニル、ジオキシドテトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロイミダゾジアゼピニル、ピロリジニル、オキサゼパンまたはモルホリニルのそれぞれは非置換であるか、または−C1−3アルキル、−C3−6スピロシクロアルキル、ハロ、−CN、−O−C1−3アルキル、−CH−O−CH、および−OHから独立に選択される1、2、もしくは3個の置換基で置換され;
かつ、前記ピペリジニルはさらに非置換であるか、またはピラゾリル、−CHピラゾリル、およびオキサジアゾリルから独立に選択される置換基で置換され、これらのそれぞれは非置換であるか、または−C1−3アルキルで置換され、あるいは、Aがピペリジニルである場合、これは非置換であるか、または−SORで置換され、ここで、Rは、−C1−3アルキル、フェニルまたは−C3−7シクロアルキルであり;
かつ、前記オキサゼパンはさらに非置換であるか、または−C1−3アルキルおよび−C3−7シクロアルキルから独立に選択される1または2個の置換基で置換され;
かつ、前記モルホリニルはさらに非置換であるか、またはフェニルで置換され、このフェニルは非置換であるか、または−C1−3アルキルおよび−O−C1−3アルキルから独立に選択される置換基で置換され;
かつ、前記ピロリジニルはさらに非置換であるか、またはトリアゾリル基で置換され、これは非置換であるか、または−C1−3アルキルで置換され;
かつ、前記イミダゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、およびテトラゾリル基はそれぞれさらに非置換であるか、または−CH−C4−7シクロアルキル、−CH−C5−7ヘテロシクロアルキル、−CH−アザビシクロヘプタニル、−CH−オキセパン、および−CH−アザビシクロヘキサニルから独立に選択される1、2、もしくは3個の置換基で置換され、かつ、−CH−を含む、−CH−C4−7シクロアルキル、−CH−C5−7ヘテロシクロアルキル、−CH−アザビシクロヘプタニル、−CH−オキセパン、または−CH−アザビシクロヘキサニルのそれぞれはさらに非置換であるか、または−C1−3アルキルおよびFから独立に選択される1または2個の置換基で置換され;
あるいはAは、
Figure 2020502123
であり;
Yは、NまたはCHから独立に選択され;
は、水素または−C1−4アルキルから独立に選択され;
は、水素、C1−5アルキルまたは−(CH−C3−5シクロアルキルであり;
は、水素または−C1−4アルキルであり;
あるいはRおよびRは、それらが結合している炭素と一緒になってC〜C員シクロアルキル環を形成し;
かつ、Aが
Figure 2020502123
である場合、それは非置換であるか、またはハロ、−CF、−C1−4アルキル、−CN、−OMe、−C(O)NH、−OCFおよび−CアルキルNRから独立に選択される1、2、もしくは3個の置換基で置換され;
は、−C1−3アルキル、アリール、ヘテロアリール、−C(O)C1−3アルキル、−SO1−3アルキル、−C(O)アリール、−C(O)ヘテロアリール、−SOアリール、−SOヘテロアリール、−Cシクロアルキル、−C1−3アルキルC3−7シクロアルキル、−C1−3アルキルC3−7ヘテロシクロアルキル、−C1−3アルキル−ヘテロアリールまたは−C1−3アルキル−アリールであり、ここで、−C1−3アルキル、アリール、ヘテロアリール、−C(O)C1−3アルキル、−SO1−3アルキル、−C(O)アリール、−C(O)ヘテロアリール、−SOアリール、−SOヘテロアリール、−Cシクロアルキル、−C1−3アルキルC3−7シクロアルキル、−C1−3アルキルC3−7ヘテロシクロアルキル、−C1−3アルキル−ヘテロアリールまたは−C1−3アルキル−アリールのそれぞれは非置換であるか、ハロ、−CN、−CF、−OCF、−OCH、−C1−3アルキル、−OC1−3アルキル、−OCシクロアルキル、−OC3−7ヘテロシクロアルキル(hetercycloalkyl)、−O−アリールおよび−O−ヘテロアリールから独立に選択される1、2、もしくは3個の置換基で置換され;
Xは独立に、(CH)またはOであり、かつ、前記Xを含有する環は、5員複素芳香環であり;
mは、0、1または2であり;かつ
nは、1である、
またはその薬学上許容可能な塩。
一つの実施形態では、式(I)の化合物は、次のように置換される:
Bは、ベンゾトリアゾリル、フェニル、トリアゾロピリジニル、−O−(CH)−トリアゾリル、または−(CH−トリアゾリルであり、ここで、ベンゾトリアゾリル、フェニル、トリアゾロピリジニル、−O−(CH)−トリアゾリル、または−(CH−トリアゾリルのそれぞれは非置換であるか、または−C1−3アルキル、−O−C1−3アルキル、−CN、−(CH−O−(CH−ORおよびハロから独立に選択される1、2、もしくは3個の置換基で置換され;
Dは、−C(O)OHであり;
は独立に、水素、−C1−3アルキル、F、−C3−6スピロシクロアルキル、オキセタンであるか、または2個のR基は、それらが結合している炭素と一緒になってシクロプロピル基を形成し;
は、水素、メチル、−CF、またはハロであり;
は、水素または−C1−3アルキルであり;
リンカーは、−CH−、−CH−N(−シクロプロピル)−CH−、−CH−N(CH)−CH−または−N−(CH)−CH−であり;
Aは、テトラヒドロベンゾキサゼピニル、テトラヒドロ−ピリド−オキサゼピニル、ピペリジニル、テトラヒドロベンズアゼピニル、フェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、テトラヒドロピロロピラジニル、イミダゾピリジニル、ピリジル、ベンズイミダゾリル、テトラヒドロベンゾジアゼピニル、ピペリドピリミジニル、ジオキシドテトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロイミダゾジアゼピニル、ピロリジニル、オキサゼパンまたはモルホリニルであり;
ここで、テトラヒドロベンゾキサゼピニル、テトラヒドロ−ピリド−オキサゼピニル、ピペリジニル、テトラヒドロベンズアゼピニル、フェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、テトラヒドロピロロピラジニル、イミダゾピリジニル、ピリジル、ベンズイミダゾリル、テトラヒドロベンゾジアゼピニル、ピペリドピリミジニル、ジオキシドテトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロイミダゾジアゼピニル、ピロリジニル、オキサゼパンまたはモルホリニルのそれぞれは非置換であるか、または−C1−3アルキル、−C3−6スピロシクロアルキル、ハロ、−CN、−O−C1−3アルキル、−CH−O−CH、および−OHから独立に選択される1、2、もしくは3個の置換基で置換され;
かつ、前記ピペリジニルはさらに非置換であるか、またはピラゾリル、−CHピラゾリル、およびオキサジアゾリルから独立に選択される置換基で置換され、これらのそれぞれは非置換であるか、または−C1−3アルキルで置換され、あるいはAがピペリジニルである場合、それは非置換であるか、または−SORで置換され、ここで、Rは、−C1−3アルキル、フェニルまたは−C3−7シクロアルキルであり;
かつ、前記オキサゼパンはさらに非置換であるか、または−C1−3アルキルおよび−C3−7シクロアルキルから独立に選択される1または2個の置換基で置換され;
かつ、前記モルホリニルはさらに非置換であるか、またはフェニルで置換され、このフェニルは非置換であるか、または−C1−3アルキルおよび−O−C1−3アルキルから独立に選択される置換基で置換され;
かつ、前記ピロリジニルはさらに非置換であるか、またはトリアゾリル基で置換され、これは非置換であるか、または−C1−3アルキルで置換され;
かつ、前記イミダゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、およびテトラゾリル基はそれぞれさらに非置換であるか、または−CH−C4−7シクロアルキル、−CH−C5−7ヘテロシクロアルキル、−CH−アザビシクロヘプタニル、−CH−オキセパン、および−CH−アザビシクロヘキサニルから独立に選択される1、2、もしくは3個の置換基で置換され、かつ、−CH−を含む、−CH−C4−7シクロアルキル、−CH−C5−7ヘテロシクロアルキル、−CH−アザビシクロヘプタニル、−CH−オキセパン、または−CH−アザビシクロヘキサニルのそれぞれはさらに非置換であるか、または−C1−3アルキルおよびFから独立に選択される1または2個の置換基で置換され;
あるいはAは、
Figure 2020502123
であり;
Yは、NまたはCHから独立に選択され;
は、水素または−C1−4アルキルから独立に選択され;
は、水素、C1−5アルキルまたは−(CH−C3−5シクロアルキルであり;
は、水素または−C1−4アルキルであり;
あるいはRおよびRは、それらが結合している炭素と一緒になってC〜C員シクロアルキル環を形成し;
かつ、Aが
Figure 2020502123
である場合、それは非置換であるか、またはハロ、−CF、−C1−4アルキル、−CN、−OMe、−C(O)NH、−OCFおよび−CアルキルNRから独立に選択される1、2、もしくは3個の置換基で置換され;
は、−C1−3アルキル、アリール、ヘテロアリール、−C(O)C1−3アルキル、−SO1−3アルキル、−C(O)アリール、−C(O)ヘテロアリール、−SOアリール、−SOヘテロアリール、−Cシクロアルキル、−C1−3アルキルC3−7シクロアルキル、−C1−3アルキルC3−7ヘテロシクロアルキル、−C1−3アルキル−ヘテロアリールまたは−C1−3アルキル−アリールであり、−C1−3アルキル、アリール、ヘテロアリール、−C(O)C1−3アルキル、−SO1−3アルキル、−C(O)アリール、−C(O)ヘテロアリール、−SOアリール、−SOヘテロアリール、−Cシクロアルキル、−C1−3アルキルC3−7シクロアルキル、−C1−3アルキルC3−7ヘテロシクロアルキル、−C1−3アルキル−ヘテロアリールまたは−C1−3アルキル−アリールのそれぞれは非置換であるか、ハロ、−CN、−CF、−OCF、−OCH、−C1−3アルキル、−OC1−3アルキル、−OCシクロアルキル、−OC3−7ヘテロシクロアルキル(hetercycloalkyl)、−O−アリールおよび−O−ヘテロアリールから独立に選択される1、2、もしくは3個の置換基で置換され;
Xは独立に、(CH)、NまたはSであり、かつ、前記Xを含有する環は、5員複素芳香環であり;
mは、0、1または2であり;かつ
nは、1である、
またはその薬学上許容可能な塩。
一つの実施形態では、式(I)の化合物は、次のように置換される:
Bは、ベンゾトリアゾリルであり、これは非置換であるか、または−C1−3アルキルから独立に選択される1、2、もしくは3個の置換基で置換され;
Dは、−C(O)OHであり;
は独立に、水素または−C1−3アルキルであり;
は、メチルまたはクロロであり;
リンカーは、−CHであり;
Aは、
Figure 2020502123
であり;
Yは、NまたはCHから独立に選択され;
は独立に、水素または−C1−4アルキルであり;
かつ、Aは非置換であるか、またはハロ、−CF、−C1−4アルキル、−CN、−OMe、−C(O)NH、−OCF、−CアルキルNRから独立に選択される1、2、もしくは3個の置換基で置換され;
は、水素または−C1−4アルキルであり;
は、−C1−3アルキル、アリール、ヘテロアリール、−C(O)C1−3アルキル、−SO1−3アルキル、−C(O)アリール、−C(O)ヘテロアリール、−SOアリール、−SOヘテロアリール、−Cシクロアルキル、−C1−3アルキルC3−7シクロアルキル、−C1−3アルキルC3−7ヘテロシクロアルキル、−C1−3アルキル−ヘテロアリールまたは−C1−3アルキル−アリールであり、ここで、−C1−3アルキル、アリール、ヘテロアリール、−C(O)C1−3アルキル、−SO1−3アルキル、−C(O)アリール、−C(O)ヘテロアリール、−SOアリール、−SOヘテロアリール、−Cシクロアルキル、−C1−3アルキルC3−7シクロアルキル、−C1−3アルキルC3−7ヘテロシクロアルキル、−C1−3アルキル−ヘテロアリールまたは−C1−3アルキル−アリールのそれぞれは非置換であるか、またはハロ、−CN、−CF、−OCF、−OCH、−C1−3アルキル、−OC1−3アルキル、−OCシクロアルキル、−OC3−7ヘテロシクロアルキル(hetercycloalkyl)、−O−アリールおよび−O−ヘテロアリールから独立に選択される1、2、もしくは3個の置換基で置換され;
Xは独立に、(CH)またはOであり、かつ、前記Xを含有する環は、5員複素芳香環であり;かつ
nは、1である、
またはその薬学上許容可能な塩。
一つの実施形態では、式(I)の化合物は、次のように置換される:
Bは、ベンゾトリアゾリルであり、これは非置換であるか、または−C1−3アルキルから独立に選択される1、2、もしくは3個の置換基で置換され;
Dは、−C(O)OHであり;
は独立に、水素または−C1−3アルキルであり;
は、メチルまたはクロロであり;
リンカーは、−CHであり;
Aは、
Figure 2020502123
であり;
Yは、NまたはCHから独立に選択され;
は独立に、水素または−C1−4アルキルであり;
かつ、Aは非置換であるか、またはハロ、−CF、−C1−4アルキルおよび−OMeから独立に選択される1、2、もしくは3個の置換基で置換され;
Xは独立に、(CH)またはO、かつ、前記Xを含有する環は、5員複素芳香環であり;かつ
nは、1である、
またはその薬学上許容可能な塩。
一つの実施形態では、式(I)の化合物は、次のように置換される:
Bは、ベンゾトリアゾリルであり、これは非置換であるか、またはエチルで置換され;
Dは、−C(O)OHであり;
は独立に、水素またはメチルであり;
は、メチルまたはクロロであり;
リンカーは、−CHであり;
Aは、
Figure 2020502123
であり;
Yは、NまたはCHから独立に選択され;
は、水素、メチルまたはエチルから独立に選択され;
かつ、Aは非置換であるか、またはハロ、−CF、−C1−4アルキルおよび−OMeから独立に選択される1、2、もしくは3個の置換基で置換され;
Xは、(CH)およびSから独立に選択され、かつ、前記Xを含有する環は、5員複素芳香環であり;かつ
nは、1である、
またはその薬学上許容可能な塩。
一つの実施形態では、式(I)の化合物は、次のように置換される:
Bは、ベンゾトリアゾリルであり、これは非置換であるか、またはエチルで置換され;
Dは、−C(O)OHであり;
は独立に、水素またはメチルであり;
は、メチルまたはクロロであり;
リンカーは、−CHであり;
Aは、
Figure 2020502123
であり;
Yは、NまたはCHから独立に選択され;
は、水素、メチルまたはエチルから独立に選択され;
かつ、Aは、非置換であり;
Xは独立に、(CH)およびSから選択され、かつ、前記Xを含有する環は、5員複素芳香環であり;かつ
nは、1である、
またはその薬学上許容可能な塩。
一つの実施形態では、式(I)の化合物は、次のように置換される:
Bは、ベンゾトリアゾリルであり、これは非置換であるか、または−C1−3アルキルから独立に選択される1、2、もしくは3個の置換基で置換され;
Dは、−C(O)OHであり;
は独立に、水素または−C1−3アルキルであり;
は、メチルまたはクロロであり;
リンカーは、−CHであり;
Aは、
Figure 2020502123
であり;
Yは、NまたはCHから独立に選択され;
は、水素、メチルまたはエチルから独立に選択され;
かつ、Aは非置換であるか、またはハロ、−CF、−C1−4アルキルおよび−OMeから独立に選択される1、2、もしくは3個の置換基で置換され;
Xは独立に、(CH)またはOであり、かつ、前記Xを含有する環は、5員複素芳香環であり;かつ
nは、1である、
またはその薬学上許容可能な塩。
一つの実施形態では、式(I)の化合物は、次のように置換される:
Bは、ベンゾトリアゾリルであり、これは非置換であるか、または−C1−3アルキルから独立に選択される1、2、もしくは3個の置換基で置換され;
Dは、−C(O)OHであり;
は独立に、水素または−C1−3アルキルであり;
は、メチルまたはクロロであり;
リンカーは、−CHであり;
Aは、
Figure 2020502123
であり;
Yは、NまたはCHから独立に選択され;
は、水素、メチルまたはエチルから独立に選択され;
かつ、Aは非置換であるか、またはハロ、−CF、−C1−4アルキルおよび−OMeから独立に選択される1、2、もしくは3個の置換基で置換され;
Xは独立に(CH)、NまたはSであり、かつ、前記Xを含有する環は、5員複素芳香環であり;かつ
nは、1である、
またはその薬学上許容可能な塩。
一つの実施形態では、式(I)の化合物は、次のように置換される:
Bは、ベンゾトリアゾリル、フェニル、トリアゾロピリジニル、−O−(CH)−トリアゾリル、または−(CH−トリアゾリルであり、ここで、ベンゾトリアゾリル、フェニル、トリアゾロピリジニル、−O−(CH)−トリアゾリル、または−(CH−トリアゾリルのそれぞれは非置換であるか、または−C1−3アルキル、−O−C1−3アルキル、−CN、−(CH−O−(CH−ORおよびハロから独立に選択される1、2、もしくは3個の置換基で置換され;
Dは、−C(O)OHであり;
は独立に、水素、−C1−3アルキル、F、−C3−6スピロシクロアルキル、オキセタンであるか、または2個のR基は、それらが結合している炭素と一緒になってシクロプロピル基を形成し;
は、水素、メチル、−CF、またはハロであり;
は、水素または−C1−3アルキルであり;
リンカーは、−CH−、−CH−N(−シクロプロピル)−CH−、−CH−N(CH)−CH−または−N−(CH)−CH−であり;
Aは、
Figure 2020502123
であり;
Yは、NまたはCHから独立に選択され;
は、水素または−C1−4アルキルから独立に選択され;
は、水素、C1−5アルキルまたは−(CH−C3−5シクロアルキルであり;
は、水素または−C1−4アルキルであり;
あるいはRおよびRは、それらが結合している炭素と一緒になってC〜C員シクロアルキル環を形成し;
かつ、Aが
Figure 2020502123
である場合、それは非置換であるか、またはハロ、−CF、−C1−4アルキル、−CN、−OMe、−C(O)NH、−OCFおよび−CアルキルNRから独立に選択される1、2、もしくは3個の置換基で置換され;
は、−C1−3アルキル、アリール、ヘテロアリール、−C(O)C1−3アルキル、−SO1−3アルキル、−C(O)アリール、−C(O)ヘテロアリール、−SOアリール、−SOヘテロアリール、−Cシクロアルキル、−C1−3アルキルC3−7シクロアルキル、−C1−3アルキルC3−7ヘテロシクロアルキル、−C1−3アルキル−ヘテロアリールまたは−C1−3アルキル−アリールであり、ここで、−C1−3アルキル、アリール、ヘテロアリール、−C(O)C1−3アルキル、−SO1−3アルキル、−C(O)アリール、−C(O)ヘテロアリール、−SOアリール、−SOヘテロアリール、−Cシクロアルキル、−C1−3アルキルC3−7シクロアルキル、−C1−3アルキルC3−7ヘテロシクロアルキル、−C1−3アルキル−ヘテロアリールまたは−C1−3アルキル−アリールのそれぞれは非置換であるか、ハロ、−CN、−CF、−OCF、−OCH、−C1−3アルキル、−OC1−3アルキル、−OCシクロアルキル、−OC3−7ヘテロシクロアルキル(hetercycloalkyl)、−O−アリールおよび−O−ヘテロアリールから独立に選択される1、2、もしくは3個の置換基で置換され;
Xは独立に、(CH)またはOであり、かつ、前記Xを含有する環は、5員複素芳香環であり;
mは、0,1または2であり;かつ
nは、1である、
またはその薬学上許容可能な塩。
別の実施形態では、式(I)の化合物は、次のように置換される:
Bは、ベンゾトリアゾリル、フェニル、トリアゾロピリジニル、−O−(CH)−トリアゾリル、または−(CH−トリアゾリルであり、ここで、ベンゾトリアゾリル、フェニル、トリアゾロピリジニル、−O−(CH)−トリアゾリル、または−(CHトリアゾリルのそれぞれは非置換であるか、または−C1−3アルキル、−O−C1−3アルキル、−CN、−(CH−O−(CH−ORおよびハロから独立に選択される1、2、もしくは3個の置換基で置換され;
Dは、−C(O)OH、−C(O)NR、−C(O)NHSOCH、−SONHC(O)CH、5−(トリフルオロメチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−2−イル、またはテトラゾリルであり;
は独立に、水素、−C1−3アルキル、F、−C3−6スピロシクロアルキル、オキセタンであるか、または2個のR基は、それらが結合している炭素と一緒になってシクロプロピル基を形成し;
は、水素、メチル、CF、またはハロであり;
は、水素または−C1−3アルキルであり;
は、水素、−C1−5アルキル、−C3−7シクロアルキル、−C4−8ヘテロシクロアルキル、−C1−5アルコキシ、−C1−3アルキル−O−C1−3アルキル、−C1−3アルキル−NH−C1−3アルキル、−C1−3アルキル−SO1−3アルキル、−C1−3アルキル−C4−8ヘテロシクロアルキル、−C1−3アルキル−C(O)NR、またはヘテロアリールであり、ここで、−C1−5アルキル、−C3−7シクロアルキル、−C4−7ヘテロシクロアルキル、−C1−5アルコキシ、−C1−3アルキル−O−C1−3アルキル、−C1−3アルキル−NH−C1−3アルキル、−C1−3アルキル−C(O)NR、またはヘテロアリールのそれぞれは非置換であるか、または−OH、−C(O)、−N−C(O)−C1−3アルキル、F、CN、−CH−F、−CF、−(CH−O−(CH−CH、および−C3−7シクロアルキルから選択される1もしくは2個の置換基で置換され;
あるいはRおよびRは、それらが結合している窒素原子と一緒になって5〜8員複素環式環、8〜11員二環式複素環式環または9〜10員架橋二環式複素環式環を形成し、ここで、各5〜8員環、8〜11員二環式環、または9〜10員架橋二環式環は、場合により1個の−C(O)または1個の−S(O)を含んでよく、かつ、各5〜8員環、8〜11員二環式環、または9〜10員架橋二環式環は場合により、1、2もしくは3個の酸素環原子、1、2もしくは3個の硫黄環原子、または1、2もしくは3個の窒素環原子を含んでよく、かつ、各5〜8員環、8〜11員二環式環、または9〜10員架橋二環式環は非置換であるか、または−C1−5アルキル、−C3−7シクロアルキル、−C4−7ヘテロシクロアルキル、−(CH)フェニル、ハロゲン、−NR、−CHF、−CF、および−(CH−O−(CH−CHから独立に選択される1、2または3個の置換基で置換され;
リンカーは、−CH−、−CH−N(−シクロプロピル)−CH−、−CH−N(CH)−CH−または−N−(CH)−CH−であり;
Aは、テトラヒドロベンゾキサゼピニル、テトラヒドロ−ピリド−オキサゼピニル、ピペリジニル、テトラヒドロベンズアゼピニル、フェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、テトラヒドロピロロピラジニル、イミダゾピリジニル、ピリジル、ベンズイミダゾリル、テトラヒドロベンゾジアゼピニル、ピペリドピリミジニル、ジオキシドテトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロイミダゾジアゼピニル、ピロリジニル、オキサゼパンまたはモルホリニルであり;
テトラヒドロベンゾキサゼピニル、テトラヒドロ−ピリド−オキサゼピニル、ピペリジニル、テトラヒドロベンズアゼピニル、フェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、テトラヒドロピロロピラジニル、イミダゾピリジニル、ピリジル、ベンズイミダゾリル、テトラヒドロベンゾジアゼピニル、ピペリドピリミジニル、ジオキシドテトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロイミダゾジアゼピニル、ピロリジニル、オキサゼパンまたはモルホリニルのそれぞれは非置換であるか、または−C1−3アルキル、−C3−6スピロシクロアルキル、ハロ、CN、−O−C1−3アルキル、−CH−O−CH、およびOHから独立に選択される1、2、もしくは3個の置換基で置換され;
かつ、前記ピペリジニルはさらに非置換であるか、またはピラゾリル、−CHピラゾリル、およびオキサジアゾリルから独立に選択される置換基で置換され、これらのそれぞれは非置換であるか、または−C1−3アルキルで置換され、あるいは、Aがピペリジニルである場合、それは非置換であるか、または−SORで置換され、ここで、Rは、C1−3アルキル、フェニルまたはC3−7シクロアルキルであり;
かつ、前記オキサゼパンはさらに非置換であるか、または−C1−3アルキルおよび−C3−7シクロアルキルから独立に選択される1または2個の置換基で置換され;
かつ、前記モルホリニルはさらに非置換であるか、またはフェニルで置換され、このフェニルは非置換であるか、またはC1−3アルキルおよび−O−C1−3アルキルから選択される置換基で独立に置換され;
かつ、前記ピロリジニルはさらに、−C1−3アルキルで場合により置換されていてよいトリアゾリル基で場合により置換されていてよく;
かつ、前記イミダゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、およびテトラゾリル基はそれぞれさらに非置換であるか、または−CH−C4−7シクロアルキル、−CH−C5−7ヘテロシクロアルキル、−CH−アザビシクロヘプタニル、−CH−オキセパン、および−CH−アザビシクロヘキサニルから独立に選択される1、2、もしくは3個の置換基で置換され、かつ、−CH−を含む、−CH−C4−7シクロアルキル、−CH−C5−7ヘテロシクロアルキル、−CH−アザビシクロヘプタニル、−CH−オキセパン、または−CH−アザビシクロヘキサニルのそれぞれはさらに非置換であるか、または−C1−3アルキルおよびFから独立に選択される1または2個の置換基で置換され;
あるいはAは、
Figure 2020502123
であり;
は、水素または−C1−4アルキルであり;
は、水素、C1−5アルキルまたは−(CH−C3−5シクロアルキルであり;
は、水素または−C1−4アルキルであり;
は、水素または−C1−4アルキルであり;
Xは独立に、(CH)、S、OまたはNであり;
mは、0、1または2であり;かつ
nは、1または2である、
またはその薬学上許容可能な塩。
一つの実施形態では、式(I)の化合物は、次のように置換される:
Bは、ベンゾトリアゾリル、フェニル、トリアゾロピリジニル、−O−(CH)−トリアゾリル、または−(CH−トリアゾリルであり、ここで、ベンゾトリアゾリル、フェニル、トリアゾロピリジニル、−O−(CH)−トリアゾリル、または−(CH−トリアゾリルのそれぞれは非置換であるか、または−C1−3アルキル、−O−C1−3アルキル、−CN、−(CH−O−(CH−ORおよびハロから独立に選択される1、2、もしくは3個の置換基で置換され;
Dは、−C(O)OHであり;
は独立に、水素、−C1−3アルキル、F、−C3−6スピロシクロアルキル、オキセタンであるか、または2個のR基は、それらが結合している炭素と一緒になってシクロプロピル基を形成し;
は、水素、メチル、CF、またはハロであり;
は、水素または−C1−3アルキルであり;
リンカーは、−CH−、−CH−N(−シクロプロピル)−CH−、−CH−N(CH)−CH−または−N−(CH)−CH−であり;
Aは、
Figure 2020502123
であり;
Yは、NまたはCHから独立に選択され;
は、水素または−C1−4アルキルから独立に選択され;
は、水素、−C1−5アルキルまたは−(CH−C3−5シクロアルキルであり;
は、水素または−C1−4アルキルであり;
あるいはRおよびRは、それらが結合している炭素と一緒になってC〜C員シクロアルキル環を形成し;
かつ、Aが
Figure 2020502123
である場合、これは非置換であるか、またはハロ、−CF、−C1−4アルキル、−CN、−OMe、−C(O)NH、−OCFおよび−CアルキルNRから独立に選択される1、2、もしくは3個の置換基で置換され;
は、−C1−3アルキル、アリール、ヘテロアリール、−C(O)C1−3アルキル、−SO1−3アルキル、−C(O)アリール、−C(O)ヘテロアリール、−SOアリール、−SOヘテロアリール、−Cシクロアルキル、−C1−3アルキルC3−7シクロアルキル、−C1−3アルキルC3−7ヘテロシクロアルキル、−C1−3アルキル−ヘテロアリールまたは−C1−3アルキル−アリールであり、ここで、−C1−3アルキル、アリール、ヘテロアリール、−C(O)C1−3アルキル、−SO1−3アルキル、−C(O)アリール、−C(O)ヘテロアリール、−SOアリール、−SOヘテロアリール、−Cシクロアルキル、−C1−3アルキルC3−7シクロアルキル、−C1−3アルキルC3−7ヘテロシクロアルキル、−C1−3アルキル−ヘテロアリールまたは−C1−3アルキル−アリールのそれぞれは非置換であるか、またはハロ、−CN、−CF、−OCF、−OCH、−C1−3アルキル、−OC1−3アルキル、−OCシクロアルキル、−OC3−7ヘテロシクロアルキル(hetercycloalkyl)、−O−アリールおよび−O−ヘテロアリールから独立に選択される1、2、もしくは3個の置換基で置換され;
Xは独立に、(CH)またはS、かつ、前記Xを含有する環は、5員複素芳香環であり;
mは、0、1または2であり;かつ
nは、1である、
またはその薬学上許容可能な塩。
本発明は以上に記載される実施形態および特定の基の総ての組合せを包含すると理解されるべきである。
本発明の化合物の具体例は下記を含む:
(S)−3−(5−クロロ−4−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[4,3−b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)チオフェン−2−イル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)プロパン酸;
(S)−3−(5−クロロ−4−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[2,3−b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)チオフェン−2−イル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)プロパン酸;
(S)−3−(5−クロロ−4−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)チオフェン−2−イル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸;
(R)−3−(5−クロロ−4−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)チオフェン−2−イル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸;
(R)−3−(5−クロロ−4−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)チオフェン−2−イル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)プロパン酸;
(R)−3−(5−クロロ−4−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[2,3−b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)チオフェン−2−イル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)プロパン酸;
(S)−3−(4−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[2,3−b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)−5−メチルチオフェン−2−イル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸;
(S)−3−(4−((4,4−ジメチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[2,3−b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)−5−メチルチオフェン−2−イル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸;
(S)−3−(4−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[4,3−b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)−5−メチルチオフェン−2−イル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸;
(S)−3−(4−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)−5−メチルチオフェン−2−イル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸;
(R)−3−(4−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)−5−メチルチオフェン−2−イル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸;
(S)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(4−((2−((4−エチルピペリジン−1−イル)メチル)−1H−イミダゾール−1−イル)メチル)−5−メチルチオフェン−2−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸;
(RまたはS)−3−(4−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)−5−メチルチアゾール−2−イル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸異性体1;
(RまたはS)−3−(4−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)−5−メチルチアゾール−2−イル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸異性体2;
(S)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチル−3−(5−メチル−4−((4,6,6−トリメチル−3−オキソ−1,4−ジアゼパン−1−イル)メチル)チオフェン−2−イル)プロパン酸;
(S)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチル−3−(5−メチル−4−(((R)−4−メチル−1,1−ジオキシド−4,5−ジヒドロピリド[2,3−f][1,2]チアゼピン−2(3H)−イル)メチル)チオフェン−2−イル)プロパン酸;
(S)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチル−3−(5−メチル−4−(((R)−4−メチル−1,1−ジオキシド−4,5−ジヒドロベンゾ[f][1,2]チアゼピン−2(3H)−イル)メチル)チオフェン−2−イル)プロパン酸;
(S)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチル−3−(5−メチル−4−(((S)−4−メチル−1,1−ジオキシド−4,5−ジヒドロベンゾ[f][1,2]チアゼピン−2(3H)−イル)メチル)チオフェン−2−イル)プロパン酸;
(S)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチル−3−(5−メチル−4−(((S)−4−メチル−1,1−ジオキシド−4,5−ジヒドロピリド[2,3−f][1,2]チアゼピン−2(3H)−イル)メチル)チオフェン−2−イル)プロパン酸;
(RまたはS)−3−(4−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)−5−メチルチオフェン−2−イル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)プロパン酸異性体1;
(RまたはS)−3−(4−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)−5−メチルチオフェン−2−イル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)プロパン酸異性体2;
(R)−3−(5−クロロ−4−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[4,3−b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)チオフェン−2−イル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)プロパン酸;
(R)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチル−3−(1−メチル−5−(((S)−4−メチル−1,1−ジオキシド−4,5−ジヒドロピリド[2,3−f][1,2]チアゼピン−2(3H)−イル)メチル)−1H−ピラゾール−3−イル)プロパン酸; (S)−3−(4−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[2,3−b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)−5−メチルチオフェン−2−イル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)プロパン酸;
(S)−3−(4−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[2,3−b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)−5−メチルチアゾール−2−イル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチル−N−(ピリジン−3−イル)プロペンアミド;
(S)−3−(4−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[2,3−b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)−5−メチルチアゾール−2−イル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸;
(S)−3−(4−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[4,3−b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)−5−メチルチアゾール−2−イル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸;
(S)−3−(4−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[4,3−b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)−5−メチルチアゾール−2−イル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチル−N−(ピリジン−3−イル)プロペンアミド;
(S)−3−(4−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)−5−メチルチアゾール−2−イル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸;
(S)−3−(4−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)−5−メチルチアゾール−2−イル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチル−N−(ピリジン−3−イル)プロペンアミド;
(S)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチル−3−(1−メチル−5−(((S)−4−メチル−1,1−ジオキシド−4,5−ジヒドロピリド[2,3−f][1,2]チアゼピン−2(3H)−イル)メチル)−1H−ピラゾール−3−イル)プロパン酸;
(S)−3−(4−(((S)−3−(1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−イル)メチル)−5−メチルチオフェン−2−イル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸;
(S)−3−(4−(((S)−4−エチル−1,1−ジオキシド−4,5−ジヒドロピリド[2,3−f][1,2]チアゼピン−2(3H)−イル)メチル)−5−メチルチアゾール−2−イル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸;
(S)−3−(4−(((S)−4−エチル−1,1−ジオキシド−4,5−ジヒドロピリド[2,3−f][1,2]チアゼピン−2(3H)−イル)メチル)−5−メチルチアゾール−2−イル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチル−N−(ピリジン−3−イル)プロペンアミド;
(R)−3−(5−クロロ−4−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[4,3−b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)チオフェン−2−イル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸;
(R)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチル−3−(1−メチル−5−(((S)−4−メチル−1,1−ジオキシド−8−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロベンゾ[f][1,2]チアゼピン−2(3H)−イル)メチル)−1H−ピラゾール−3−イル)プロパン酸;
(R)−3−(5−クロロ−4−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[2,3−b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)チオフェン−2−イル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)プロパン酸;
(S)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチル−3−(5−メチル−4−(((S)−4−メチル−1,1−ジオキシド−4,5−ジヒドロベンゾ[f][1,2]チアゼピン−2(3H)−イル)メチル)チオフェン−2−イル)プロペンアミド;
(S)−3−(5−クロロ−4−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)チオフェン−2−イル)−3−(1−エチル−4−フルオロ−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸;
(S)−3−(4−(((S)−4−エチル−1,1−ジオキシド−4,5−ジヒドロベンゾ[f][1,2]チアゼピン−2(3H)−イル)メチル)−5−メチルチアゾール−2−イル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸;
(S)−3−(4−(((S)−4−エチル−1,1−ジオキシド−4,5−ジヒドロベンゾ[f][1,2]チアゼピン−2(3H)−イル)メチル)−5−メチルチアゾール−2−イル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチル−N−(ピリジン−3−イル)プロペンアミド;
(S)−3−(5−クロロ−4−(((S)−4−メチル−1,1−ジオキシド−8−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロベンゾ[f][1,2]チアゼピン−2(3H)−イル)メチル)チオフェン−2−イル)−3−(1−エチル−4−フルオロ−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸;
(S)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチル−3−(5−メチル−4−(((S)−4−メチル−1,1−ジオキシド−7−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロベンゾ[f][1,2]チアゼピン−2(3H)−イル)メチル)チアゾール−2−イル)プロパン酸;
(S)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチル−3−(5−メチル−4−(((S)−4−メチル−1,1−ジオキシド−7−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロベンゾ[f][1,2]チアゼピン−2(3H)−イル)メチル)チアゾール−2−イル)−N−(ピリジン−3−イル)プロペンアミド;
(R)−3−(4−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[2,3−b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)−5−メチルチオフェン−2−イル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)プロパン酸;
(R)−3−(4−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[4,3−b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)−5−メチルチオフェン−2−イル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)プロパン酸;
(S)−3−(4−(((S)−4−エチル−1,1−ジオキシド−8−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロベンゾ[f][1,2]チアゼピン−2(3H)−イル)メチル)−5−メチルチアゾール−2−イル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチル−N−(ピリジン−3−イル)プロペンアミド;
(S)−3−(4−(((S)−4−エチル−1,1−ジオキシド−8−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロベンゾ[f][1,2]チアゼピン−2(3H)−イル)メチル)−5−メチルチアゾール−2−イル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸;
(S)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチル−3−(1−メチル−5−(((S)−4−メチル−1,1−ジオキシド−8−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロベンゾ[f][1,2]チアゼピン−2(3H)−イル)メチル)−1H−ピラゾール−3−イル)プロパン酸;
(S)−3−(4−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)−5−メチルチオフェン−2−イル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチル−N−(ピリジン−3−イル)プロペンアミド;
(S)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチル−3−(5−メチル−4−(((S)−4−メチル−1,1−ジオキシド−4,5−ジヒドロベンゾ[f][1,2]チアゼピン−2(3H)−イル)メチル)チオフェン−2−イル)−N−(ピリジン−3−イル)プロペンアミド;
(R)−3−(5−クロロ−4−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)チオフェン−2−イル)−3−(1−エチル−4−フルオロ−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸;
(S)−3−(5−クロロ−4−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[2,3−b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)チオフェン−2−イル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸;
(S)−3−(4−(((S)−4−エチル−1,1−ジオキシド−8−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロベンゾ[f][1,2]チアゼピン−2(3H)−イル)メチル)−5−メチルチオフェン−2−イル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸;
(S)−3−(5−クロロ−4−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[4,3−b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)チオフェン−2−イル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸;
(R)−3−(5−クロロ−4−(((S)−4−メチル−1,1−ジオキシド−8−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロベンゾ[f][1,2]チアゼピン−2(3H)−イル)メチル)チオフェン−2−イル)−3−(1−エチル−4−フルオロ−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸;
(R)−3−(4−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[2,3−b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)−5−メチルチオフェン−2−イル)−5−(1−エチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−2,2−ジメチルペンタン酸;
(S)−3−(4−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[2,3−b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)−5−メチルチオフェン−2−イル)−5−(1−エチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−2,2−ジメチルペンタン酸;
(S)−3−(4−(((R)−2−エチル−2,3−ジヒドロピリド[2,3−f][1,4]オキサゼピン−4(5H)−イル)メチル)−5−メチルチオフェン−2−イル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸;
(R)−5−(1−エチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−2,2−ジメチル−3−(5−メチル−4−(((S)−4−メチル−1,1−ジオキシド−4,5−ジヒドロピリド[2,3−f][1,2]チアゼピン−2(3H)−イル)メチル)チオフェン−2−イル)ペンタン酸;
(S)−5−(1−エチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−2,2−ジメチル−3−(5−メチル−4−(((S)−4−メチル−1,1−ジオキシド−4,5−ジヒドロピリド[2,3−f][1,2]チアゼピン−2(3H)−イル)メチル)チオフェン−2−イル)ペンタン酸;
(S)−3−(4−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)−5−メチルチオフェン−2−イル)−5−(1−エチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−2,2−ジメチルペンタン酸;
(R)−3−(4−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)−5−メチルチオフェン−2−イル)−5−(1−エチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−2,2−ジメチルペンタン酸;および
(S)−3−(4−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)−5−メチルチオフェン−2−イル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチル−N−(1H−テトラゾール−5−イル)プロパンアミド,0.10ギ酸塩;またはその薬学上許容可能な塩。
化合物の製造
当業者ならば、本明細書に記載の置換基が本明細書に記載の合成方法に適合しなければ、その置換基はその反応条件に安定な好適な保護基で保護してよいことを認識するであろう。保護基は所望の中間体または目的化合物を得るための一連の反応の適切な時点で除去することができる。好適な保護基ならびにこのような好適な保護基を用いて種々の置換基を保護および脱保護するための方法は当業者に周知であり、その例はT. Greene and P. Wuts, Protecting Groups in Chemical Synthesis (第3版), John Wiley & Sons, NY (1999)に見出すことができる。いくつかの例では、置換基は、使用する反応条件下で反応性のあるように特に選択することができる。これらの状況下で、これらの反応条件は、選択された置換基を中間化合物として有用であるかまたは目的化合物において所望の置換基である別の置換基に変換する。
一般式(I)の化合物およびそれらの薬学上許容可能な誘導体および塩の合成は、下記のスキーム1〜20に概略を示すように達成することができる。以下の説明において、基は特に断りのない限り式(I)の化合物に関して上記で定義された通りである。略号は実施例の節に定義される。出発材料は市販されているかまたは市販の出発材料から当業者に公知の方法を用いて作製される。
Figure 2020502123
条件:a)NBS、TFA、HSO;b)i)MeNH(または)EtNH THF;ii)Zn、HOAc;iii)NaNO、HSO
スキーム1は、5−ブロモ−4−メチル−1−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾールの製造のための一般スキームを示す。市販の1−フルオロ−3−メチル−2−ニトロベンゼンで出発し、NBSで臭素化すると中間体2が得られる。このフルオリドを適当なアミンを用いて置き換えた後にニトロからアニリンへの亜鉛金属還元とジアゾ化および環化を行うと必要なトリアゾール3が得られる。
Figure 2020502123
条件:a)NHOH;b)KCO、THF/HO;c)t−BuOK、DMSO
スキーム2は、スルホンアミド5の製造のための一般スキームを表す。ここでは、出発材料として表されている(R)−2−エチルオキシランおよび置換2−フルオロベンゼン−1−スルホニルクロリドは市販されている。反応条件はスキームに上記される通りであるが、当業者は、使用する反応条件および/または試薬において特定の改変が可能であることを認識するであろう。(R)−2−エチルオキシランのエポキシド環の開環により、単一の鏡像異性体として純粋な2が得られる。適当なアミノアルコールを用いた塩基性条件下でのスルホンアミド形成により中間体4が得られ、次いで、フルオリド3をカリウムtert−ブトキシドで置き換えると必要な中間体5が得られる。
Figure 2020502123
条件:a)KCO、THF/HO;b)t−BuOK、DMSO
スキーム3は、スルホンアミド4の製造のための一般スキームを表す。ここでは、出発材料として表されているアミノアルコール2および置換2−クロロベンゼン(cholorobenzene)−1−スルホニルクロリドは市販されているか、または容易に入手可能な材料から合成され得る。反応条件はスキームに上記される通りであるが、当業者は、使用する反応条件および/または試薬において特定の改変が可能であることを認識するであろう。適当なアミノアルコールと市販の2−クロロ−ピリジン−3−スルホニルクロリドを用いた塩基性条件下でのスルホンアミド形成により中間体3が得られ、次いで、クロリドをカリウムtert−ブトキシドで置き換えると必要な中間体4が得られる。
Figure 2020502123
条件:a)TFA、DCM;b)IH−イミダゾール−2−カルバルデヒド、チタン(IV)イソプロポキシド、NaCNBH、エタノール
スキーム4は、本発明で使用される1−((1H−イミダゾール−2−イル)メチル)−4−エチルピペリジンの製造のための一般スキームを表す。出発材料として表されている置換4−エチルピペリジン−1−カルボン酸1−tert−ブチル塩は市販されている。反応条件はスキームに上記される通りであるが、当業者は、使用する反応条件および/または試薬において特定の改変が可能であることを認識するであろう。酸性条件下での脱保護とその後の還元的アミノ化反応により必要な中間体3が得られる。
Figure 2020502123
条件:a)POCl、PCl;b)HNCHCH(R)OH、KCO、THF/HO;c)t−BuOK、DMSO
スキーム5は、本発明で使用される3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[4,3−b][1,4,5]オキサチアゼピン1,1−ジオキシド、4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[4,3−b][1,4,5]オキサチアゼピン,1−ジオキシド、および4−エチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[4,3−b][1,4,5]オキサチアゼピン1,1−ジオキシドの製造のための一般スキームを表す。ここでは、出発材料として表されている4−ヒドロキシピリジン−3−スルホン酸は市販されている。適当なアミノアルコールと反応させ、次いで、フルオリドを置き換えると必要な中間体4が得られる。
Figure 2020502123
条件:a)EtN、DCM;b)AIBN、BuSnH、トルエン;c)キラルSFC
スキーム6は、式(I)に従う化合物の製造のための一般スキームを表す。置換2−ブロモまたはクロロベンゼン−スルホニルクロリド1は市販されているか、または容易に入手可能な材料から合成され得る。反応条件はスキームに上記される通りであるが、当業者は、使用する反応条件および/または試薬において特定の改変が可能であることを認識するであろう。適当なアミン2と塩化スルホニル1を用いたスルホンアミドの形成により化合物3が得られ、次いで、AIBNを餅田ラジカル環化により環式スルホンアミドが得られる。キラルSFCによる化合物4の分割により、各鏡像異性体として純粋な異性体5および6が得られる。
Figure 2020502123
条件:a)(Boc)O、DCM;b)KCO、2−ニトロベンゼン−1−スルホニルクロリド、DCM;c)RI、KCO、DMF、90℃;d)PhSH、KCO、DMF;e)EtN、塩化2−クロロアセチル、DCM;f)NaH、DMF;g)HCl、ジオキサン、DCM
スキーム7は、式(I)に従う化合物の製造のための一般スキームを表す。2,2−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン1は市販されている。反応条件はスキームに上記される通りであるが、当業者は、使用する反応条件および/または試薬において特定の改変が可能であることを認識するであろう。Boc基による1のモノアミン保護、次いで、塩基性条件下で2−ニトロベンゼン−1−スルホニルクロリド用いてスルホンアミド形成により化合物3が得られる。化合物3を高温で入手可能な適当なヨードで処理すると化合物4が得られ、次いで、脱保護するとアミン5が得られる。化合物5をトリエチルアミンの存在下で塩化2−クロロアセチルと反応させると化合物6が得られた。環化はNaHで上手くいき、ラクタム7が得られた。HClを用いたBoc基の脱保護によりラクタム8が塩酸塩として得られる。
Figure 2020502123
スキーム8は、置換チオフェンの製造のための一般スキームを示す。スキーム8において、RはCHまたはClである。Rは、パラ−メトキシベンジルまたはtert−ブチルジメチルシリルなどの酸素に連結された保護基である。HSOとメタノールを用いた市販のカルボン酸のメチル化で出発すると中間体2が得られる。2の臭素化はNBSを用いて達成することができ、中間体3が得られる。3のこのカルボン酸エステル基の還元は、DIBAL−Hなどの還元剤を用いて達成することができ、中間体4が得られる。強塩基および好適な保護基を用いたこのアルコールのアルキル化により中間体5が得られる。置換チオフェンへの別の経路は、BH・MeSのような好適な還元剤を用いて市販のカルボン酸6を還元して中間体7を得ることで始まる。強塩基および好適な保護基を用いたこのアルコールのアルキル化により中間体8が得られる。8の臭素化はNBSを用いて達成可能であり、中間体5が得られる。
Figure 2020502123
スキーム9は、置換チアゾールの製造のための一般スキームを示す。RおよびRは従前に定義される通りである。市販のカルボン酸エステル9で始め、カルボン酸エステル基の還元はDIBAL−Hなどの還元剤で達成され、中間体10が得られる。強塩基および好適な保護基を用いたこのアルコールのアルキル化により中間体11が得られる。
Figure 2020502123
スキーム10は、式(I)に従う化合物の製造のための一般スキームを表す。スキーム3において、RおよびRは従前に定義される通りである。RはHまたはCHのいずれかである。Rはアルキルである。Rはベンジルである。XはCまたはNのいずれかである。Rは、スキーム2〜7に示されているようにアミンである。5−ブロモ−4−メチル−1−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール12(その製造はスキーム1に示されている)で始め、このブロミドのホルミル化は、金属−ハロゲン交換反応(DMFで急冷)を用いて行われ、13が得られる。次に、21(その製造はスキーム8および9に示される)に対して金属ハロゲン交換反応を行い、その後、アルデヒド5を加えると第二級ベンジルアルコール14が得られる。中間体15は、ルイス酸の存在下またはワンポットブロンステッド塩基/ブロンステッド酸系を介して、アルコール14を適当なシリルケトンアセタールで処理することから生じる。この時点で、アルキルエステル15は、アルキルエステルを塩基で加水分解し、このカルボン酸塩を臭化ベンジルで急冷することによってベンジルエステル16に変換することができる。当業者には、パラ−メトキシベンジルブロミドまたはジメトキシベンジルブロミドなどの置換ベンジル基の使用も想定できよう。このアルコールを硝酸セリウムアンモニウムまたは4N HClのいずれかで脱保護することができ(R=PMB)、17が得られる。R=TBDMSである場合には、アルコールを脱保護するためにメタノール中1N HClを使用することができ、これでも17が得られる。塩化チオニルのような塩素化試薬を用いてベンジルアルコールをベンジルクロリドへと活性化した後、このクロリドを第二級アミンまたはスルホンアミドなどの好適な求電子物質に置き換えると18が得られる。あるいは、トリ−n−ブチルホスフィンおよびADDPを用いる光延条件下、ベンジルアルコールをスルホンアミドなどの適当な酸性求核試薬によって置き換えてもよく、18が得られる。キラルSFCクロマトグラフィーを用いて18の純粋な鏡像異性体を分割し、19および20を得ることができる。あるいは、キラルSFCクロマトグラフィーを化合物15または16または17に対して行うこともでき、純粋な鏡像異性体を得、次にこれを純粋な鏡像異性体として上記のスキームに送ることができる。19および20上のエステル基は酸性または塩基性条件下で除去することができ、21が得られる。エステルがベンジル系である場合には、水素化条件を使用することもできる。
Figure 2020502123
条件:a)(R)−HNCHCH(Et)OH、KCO、THF/HO;b)t−BuOK、DMSO
スキーム11は、本発明で使用される(R)−4−エチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[2,3−b][1,4,5]オキサチアゼピン1,1−ジオキシドの製造のための一般スキームを表す。ここでは、出発材料として表されている2−クロロピリジン−3−スルホニルクロリドは市販されている。適当なアミノアルコールと反応させ、次いで、塩基の存在下で、クロリドをアルコールに置き換えると中間体3が得られる。
Figure 2020502123
スキーム12は、本発明で使用される(E)−N−(tert−ブチル)−N’−(ピリジン−3−イル)カルバミミドチオ酸フェニルを製造するためのスキームを表す。ここでは、出発材料として表されているピリジン−3−アミンは市販されている。2−メチルテトラヒドロフラン中、2−イソシアノ−2−メチルプロパンおよびベンゼンスルホノチオ酸S−フェニルとの反応物をヨウ化銅(I)とともに加熱し、必要な中間体2を得る。
Figure 2020502123
条件:a)TEA、MsCl;b)NaH、DMF 0℃〜50℃、c)4M HCl/1,4ジオキサン
スキーム13は、(S)−3−(1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジンの製造のための一般スキームを示す。市販の3−ヒドロキシピペリジン−1−カルボン酸(R)−tert−ブチル1で出発し、メタンスルホン酸を用いてアルコールをメシラートに変換すると中間体2が得られる。市販の1H−ピラゾール3を、強塩基と2を用いてアルキル化すると中間体4が得られる。アミンの脱保護は1,4ジオキサン中4N HClを用いて達成され、5が得られる。
Figure 2020502123
条件:a)DIBAL−H、THF、0℃;b)PMB−Cl、NaH、DMF 0℃、c)EtMgBr、nBuLi、THF、−40℃、d)、シリルケトンアセタール、2,2,2−トリクロロアセトニトリル、DBU、ルイス酸、キラル分割、e)CANまたは4N HCl、f)nBuPh、ADDP、HNR、g)LiOH THF/MeOH/H
スキーム14は、式(I)に従う化合物の製造のための一般スキームを表す。Rは、従前に定義される通りである。市販のカルボン酸エステル38をDIBAL−Hのような好適な還元剤で還元すると中間体39が得られる。中間体40は、強塩基およびパラ−メトキシベンジルクロリドを用いた39のアルキル化により製造される。次に、40に対して金属ハロゲン交換反応を行い、その後、アルデヒド13を加えると第二級ベンジルアルコール41が得られる。中間体42は、ルイス酸の存在下、またはワンポットブロンステッド塩基/ブロンステッド酸系を介して、アルコール41を適当なシリルケトンアセタールで処理することから生じる。保護されたアルコールを硝酸セリウムアンモニウムまたは4N HClのいずれかで脱保護してラセミアルコールを得ることができ、これをキラルSFCまたはHPLCで分割して単一の鏡像異性体を得ることができ、次にこれを単一の鏡像異性体43および44として上記のスキームに送ることができる。塩化チオニルのような塩素化試薬を用いていずれかの異性体のベンジルアルコールをベンジルクロリドへと活性化し、次に、このクロリドを第二級アミンまたはスルホンアミドなどの好適な求電子物質で置き換えると45または46が得られる。あるいは、トリ−n−ブチルホスフィンおよびADDPを用いた光延条件下で、ベンジルアルコールをスルホンアミドなどの適当な酸性求核試薬によって置き換えてもよく、45または46が得られる。45および46上のエステル基は酸性または塩基性条件下で除去することができ、47または48が得られる。
Figure 2020502123
条件:a)EtNH、EtOH、0℃ b)NBS、DMF;c)ラネーNi、NHNH−HO、EtOH、0℃、d)NaNO、HSO
スキーム15は、5−ブロモ−1−エチル−4−フルオロ−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾールの製造のための一般スキームを示す。市販の1,3−ジフルオロ−2−ニトロベンゼンで出発し、フルオリドを適当なアミンに置き換えると中間体2が得られる。NBSで臭素化すると中間体3が得られる。ニトロからアニリンへの亜鉛金属還元により4が得られ、ジアゾ化および環化により必要なトリアゾール5が得られる。
Figure 2020502123
スキーム16は、式(I)に従う化合物の製造のための一般スキームを表す。カルボン酸1および(E)−N−(tert−ブチル)−N’−(ピリジン−3−イル)カルバミミドチオ酸フェニルをアセチルアセトン酸第二鉄などの触媒とともに加熱すると必要な化合物3が得られる。当業者には、限定されるものではないが、カルボン酸を塩化チオニルのような塩素化試薬で活性化し、次いで、このクロリドを好適なアミンで置き換えることなどを含む他の方法によってこのアミドカップリング反応を実施することが想定できよう。あるいは、このアミドは、カルボン酸をアミドカップリング試薬で活性化し、次いで、活性化されたカルボン酸を好適なアミンで置き換えることによって形成することもできる。
Figure 2020502123
スキーム17は、式(I)に従う化合物の製造のための一般スキームを表す。カルボン酸1を塩化チオニルなどの塩素化試薬で活性化し、次いで、このクロリドをアンモニアガスなどのアンモニア源で置き換えると2が得られる。
Figure 2020502123
スキーム18は、式(I)に従う化合物の製造のための一般スキームを表す。カルボン酸1をDCM中、カップリング剤1−(フルオロ(ピロリジン−1−イル)メチレン)ピロリジン−1−イウムヘキサフルオロホスフェート(V)(BTFFH)で活性化し、次いで、市販のアミン1H−テトラゾール−5−アミンとともに加熱する。当業者には、限定されるものではないが、カルボン酸を塩化チオニルのような塩素化試薬で活性化し、次いで、このクロリドを好適なアミンで置き換えることを含む他の方法によってこのアミドカップリング反応を実施することが想定できよう。あるいは、このアミドはスキームXの方法によって形成することもできる。
Figure 2020502123
条件:a)NaN;b)H、Pd/C;c)MgSO、NaBH;d)KOtBu、BocO;e)HCl
スキーム19は、本発明で使用される(R)−2−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリド[2,3−f][1,4]オキサゼピン塩酸塩7の製造のための一般スキームを表す。反応条件はスキームに上記される通りであるが、当業者は、使用する反応条件および/または試薬において特定の改変が可能であることを認識するであろう。(R)−1−アジドブタン−2−オール2は、市販の(R)−2−エチルオキシラン1アジ化ナトリウムなどのアジド源から製造される。このアジドは水素化条件およびパラジウム炭素などの触媒を用いて還元することができ、3が得られる。当業者は、3が(R)−2−エチルオキシランと水酸化アンモニウムなどのアンモニア源の反応から直接製造できることを認識するであろう。次に、還元的アミノ化反応は、水素化ホウ素ナトリウムを使用し、市販の3−フルオロピコリンアルデヒドおよび3を用いて実施される。このフルオリドをカリウム−t−ブトキシドで置換し、次いで、アミンをBoc無水物でアミド化すると6が得られる。このカルバメートをHClなどの好適な酸で脱保護すると、中間体7が得られる。
Figure 2020502123
スキーム20は、式(I)に従う化合物の製造のための一般スキームを表す。中間体2は、アルキンを塩化トリメチルシリルおよびnBuLiで置換することにより製造される。中間体3は、アセチレン(aceylenic)アルコールをDCM中、PCCで酸化することによって製造される。当業者には、この変換を行うために他の好適なアルコール酸化法を用いることも想定できよう。次に、4に対して金属ハロゲン交換反応を行い、その後、アルデヒド3を加えると第二級ベンジルアルコール5が得られる。このアルキエン(alkyene)の脱保護をMeOH中、KCOを用いて行うと6が得られる。中間体7は、ワンポットブロンステッド塩基/ブロンステッド酸系を介し、アルコール6を適当なシリルケテンアセタールで処理することから生じる。中間体7に対し、アジ化ナトリウムおよびヨウ化エチルを銅触媒とともに用いてクリック反応を行うとトリアゾール8が得られる。この時点で、アルキルエステル8は、塩基によるアルキルエステルの加水分解と臭化ベンジルを用いたカルボキシラートの急冷によってベンジルエステル9に変換することができる。当業者にはまた、保護基としてパラ−メトキシベンジルブロミドまたはジメトキシベンジルブロミドなどの置換ベンジル基を使用することも想定できよう。ラセミ化合物9をキラルSFCまたはHPLCで分割すると単一の鏡像異性体が得られ、次にこれを単一の鏡像異性体10および11として上記のスキームに個別に送る。いずれかの異性体の保護されたベンジルアルコールをDDQで脱保護すると12が得られる。当業者にはまた、この反応を行うために他の好適な酸化または酸性法を使用することも想定できよう。いずれかの異性体のベンジルアルコールを、トリ−n−ブチルホスフィンおよびADDPを用いた光延条下でスルホンアミド15によって置き換えると13が得られる。あるいは、塩化チオニルなどの塩素化試薬を用い、いずれかの異性体のベンジルアルコールをベンジルクロリドへと活性化し、次いで、このクロリドを第二級アミンまたはスルホンアミドなどの好適な求核試薬で置き換えると13が得られる。13上のベンジルエステルを、Pdカーボンを用いて水素化条件下で除去して14を得ることができる。あるいは、このエステルを酸性または塩基性加水分解条件下で除去して14を得ることもできる。
生物活性
上述のように、式Iに従う化合物は、NRF2アクチベーターであり、COPD、喘息、ALI、ARDS、線維症、慢性および急性喘息、環境暴露続発性肺疾患、急性肺感染症、慢性肺感染症、α1アンチトリプシン病、嚢胞性線維症、自己免疫疾患、糖尿病性腎症、慢性腎疾患、敗血症誘発性急性腎障害、急性腎障害(AKI)、腎移植の際に見られる腎疾患または機能不全、肺動脈性高血圧症、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、心不全、急性冠動脈症候群、心筋梗塞、心筋修復、心臓リモデリング、心不整脈、パーキンソン病(PD)、アルツハイマー病(AD)、フリードライヒ運動失調症(FA)、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、多発性硬化症(MS)、炎症性腸疾患、結腸癌、新生血管(萎縮型)AMDおよび新生血管(滲出型)AMD、眼損傷、フックス変性症(FECD)、ブドウ膜炎または他の炎症性眼病態(condtions)、非アルコール性脂肪肝炎(NASH)、毒素誘発性肝疾患(例えば、アセトアミノフェン誘発性肝疾患)、ウイルス性肝炎、硬変、乾癬、皮膚炎/放射線の局所的影響、放射線被曝による免疫抑制、子癇前症、および高所病を含む呼吸器系および非呼吸器系障害などの酸化ストレス成分を呈するヒト疾患の治療または予防に有用である。
式Iに従う化合物の生物活性は、候補化合物のNRF2アクチベーターとしての活性を決定するための任意の好適なアッセイ、ならびに組織およびin vivoモデルを用いて決定することができる。
式(I)の化合物の生物活性は下記の試験によって実証される。
BEAS−2B NQO1 MTTアッセイ
DTジアホラーゼとも呼ばれるNAD(P)H:キノンオキシドレダクターゼ1(NQO1)は、キノンの強制的NAD(P)H依存性二電子還元を触媒し、一電子還元から生じるフリーラジカルおよび反応性酸素種の毒性および新生物作用から細胞を保護するホモ二量体FAD含有酵素である。NQO1の転写はNRF2によって微調節され、従って、NQO1活性は、NRF2の活性化の良好なマーカーである。1日目に、冷凍BEAS−2B細胞(ATCC)を水浴中で解凍し、計数し、250,000細胞/mLの濃度で再懸濁させた。50マイクロリットルの細胞を384ウェル黒色透明底プレートに播種した。プレートを37℃、5%COで一晩インキュベートした。2日目に、プレートを遠心分離し、50nLの化合物または対照を細胞に加えた。次に、プレートを37℃、5%COで48時間インキュベートした。4日目に、プレートから培地を吸引し、粗細胞溶解液は、10mLの溶解バッファー当たり13uLの1×Cell Signaling Technologies溶解バッファーを1錠のComplete,Mini,EDTA不含プロテアーゼ阻害剤タブレット(Roche)とともに加えることにより作製した。溶解後、プレートを室温で20分間インキュベートした。Cell Titer Gloアッセイ(Promega)で使用するために2マイクロリットルの溶解液を取り出し、NQO1活性の測定のためにMTTカクテルを調製した(Prochaska et. al. 1998)。50マイクロリットルのMTTカクテルを各ウェルに加え、プレートを遠心分離し、Envisionプレートリーダー(Perkin Elmer)にて吸光度570nm標識を用いて30分間分析する。生成物の形成を動力学的に測定し、NQO1比活性誘導のpEC50を、化合物濃度の対数に対して吸光度の変化(ΔOD/分)をプロットした後に3パラメーターフィッティングを行うことによって計算した。
pEC50は、EC50の負の対数である。
本明細書に記載の総ての例がBEAS−2B細胞においてNQO1特異的酵素活性を有しており、EC50は特に断りのない限り>10μM〜<1nMの間であった(下表参照)。
EC50<1nM(+++++)、EC50 1nM〜10nM(++++)、EC50 10nM〜100nM(+++)、EC50 100nM〜1uM(++)、EC50 1uM〜10uM(+)、EC50>10uM(−)、またはまたは決定されなかった(ND)。
Figure 2020502123
Figure 2020502123
使用方法
本発明の化合物は、NRF2アクチベーターであり、COPD、喘息、ALI、ARDS、線維症、慢性喘息および急性喘息、環境暴露続発性肺疾患、急性肺感染症、慢性肺感染症、α1アンチトリプシン病、嚢胞性線維症、自己免疫疾患、糖尿病性腎症、慢性腎疾患、敗血症誘発性急性腎障害、急性腎障害(AKI)、腎移植の際に見られる腎疾患または機能不全、肺動脈性高血圧症、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、心不全、急性冠動脈症候群、心筋梗塞、心筋修復、心臓リモデリング、心不整脈、パーキンソン病(PD)、アルツハイマー病(AD)、フリードライヒ運動失調症(FA)、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、多発性硬化症(MS)、炎症性腸疾患、結腸癌、新生血管(萎縮型)AMDおよび新生血管(滲出型)AMD、眼損傷、フックス変性症(FECD)、ブドウ膜炎または他の炎症性眼病態(condtions)、非アルコール性脂肪肝炎(NASH)、毒素誘発性肝疾患(例えば、アセトアミノフェン誘発性肝疾患)、ウイルス性肝炎、硬変、乾癬、皮膚炎/放射線の局所的影響、放射線被曝による免疫抑制、子癇前症、および高所病を含む呼吸器系および非呼吸器系障害の治療または予防に有用である。
よって、別の側面において、本発明は、このような病態を処置する方法を対象とする。
本発明の治療方法は、式Iに従う化合物またはその薬学上許容可能な塩の安全かつ有効な量を、それを必要とする患者に投与することを含んでなる。
本明細書で使用する場合、病態に関して「治療」とは、(1)その病態またはその病態の生物学的徴候のうち1以上を改善または予防すること、(2)(a)その病態につながるもしくはその病態の原因である生物学的カスケードの1以上の点、または(b)その病態の生物学的徴候のうち1以上に干渉すること、(3)その病態に関連する症状もしくは影響のうち1以上を軽減すること、または(4)その病態もしくはその病態の生物学的徴候のうちの1以上の進行を緩徐化することを意味する。
当業者ならば、「予防」が絶対的な用語でないことを認識するであろう。医学では、「予防」は、病態もしくはその生物学的徴候の可能性もしくは重症度を実質的に減らすため、またはこのような病態もしくはその生物学的徴候の発生を遅延させるための薬物の予防的投与を意味すると理解される。
本明細書で使用する場合、本発明の化合物または他の薬学上活性な薬剤に関して「安全かつ有効な量」は、健全な医学的判断の範囲内で患者の病態を治療するのに十分であるが、重篤な副作用を回避するのに十分低い化合物の量(妥当な利益/リスク比で)を意味する。化合物の安全かつ有効な量は、選択される特定の化合物(例えば、化合物の効力、有効性、および半減期を考慮);選択される投与経路;治療される病態;治療される病態の重症度;治療される患者の齢、大きさ、体重、および健康状態;治療される患者の病歴;治療の期間;併用療法の性質;所望の治療効果;および類似の因子によって異なるが、やはり当業者によって慣例的に決定できる。
本明細書で使用する場合、「患者」は、ヒトまたはその他の動物を意味する。
本発明の化合物は、全身投与および局所投与の療法を含むいずれの好適な投与経路によって投与してもよい。全身投与としては、経口投与、非経口投与、経皮投与、直腸投与、および吸入による投与が含まれる。非経口投与は、腸内、経皮、または吸入以外の投与経路を意味し、一般に注射または注入による。非経口投与としては、静脈内、筋肉内、および皮下注射または注入が含まれる。吸入は、口腔を介する吸入か鼻腔を介する吸入を問わず、患者の肺への投与を意味する。局所投与としては、皮膚への適用、ならびに眼内、耳内、腟内、および鼻腔内投与が含まれる。
本発明の化合物は、1回で投与してもよいし、または複数の用量が所与の期間に種々の時間間隔で投与される投与計画に従って投与してもよい。例えば、用量は1日に1回、2回、3回、または4回投与してよい。用量は所望の治療効果が達成されるまで、または所望の治療効果を維持するために無期限に投与してよい。本発明の化合物に好適な投与計画は、その化合物の、吸収、分布、および半減期などの薬物動態特性によって決まり、当業者ならば決定することができる。加えて、本発明の化合物の好適な投与計画は、そのような計画が投じられる期間を含め、治療される病態、治療される病態の重症度、治療される患者の齢および健康状態、治療される患者の病歴、併用療法の性質、所望の治療効果、および当業者の知識および専門技術の範囲内の類似の因子によって決まる。このような当業者には、好適な投与計画がその投与計画に対する個々の患者の応答が得られた際に、または個々の患者が変化を必要とする場合には経時的に調整を必要とする場合があることが理解されるであろう。
典型的な1日用量は、選択される特定の投与経路によって異なり得る。経口投与の典型的な用量は、1mg〜1,000mg/人/日の範囲である。好ましい用量は1日1回1〜500mgであり、より好ましくは1〜100mg/人/日である。IV用量は0.1〜1,000mg/日の範囲であり、好ましくは0.1〜500mg/日であり、より好ましくは0.1〜100mg/日である。吸入1日用量は10μg〜10mg/日の範囲であり、好ましくは10μg〜2mg/日、より好ましくは50μg〜500μg/日である。
加えて、本発明の化合物は、プロドラッグとして投与してもよい。本明細書で使用する場合、本発明の化合物の「プロドラッグ」は、患者に投与した際に、in vivoで最終的に本発明の化合物を遊離する本化合物の機能的誘導体である。本発明の化合物のプロドラッグとしての投与は、当業者が以下の1以上を行うことができるようにする:(a)in vivoにおいて本化合物の発現を改変すること;(b)in vivoにおいて本化合物の作用期間を改変すること;(c)in vivoにおいて本化合物の輸送または分布を改変すること;(d)in vivoにおいて本化合物の溶解度を改変すること;および(e)本化合物で直面する副作用または他の問題点を克服すること。プロドラッグを調製するために使用される典型的な機能的誘導体は、in vivoにおいて化学的または酵素的に決断される化合物の修飾を含む。リン酸塩、アミド、エーテル、エステル、チオエステル、炭酸塩、およびカルバミン酸塩の調製を含むこのような修飾は当業者に周知である。
組成物
本発明の化合物は,必ずではないが通常、患者に投与する前に医薬組成物として処方される。よって、別の側面において、本発明は、本発明の化合物と1種類以上の薬学上許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物を対象とする。
本発明の医薬組成物はバルク形態で調製および包装されてよく、この場合、本発明の化合物の安全かつ有効な量が抽出され、その後、粉末またはシロップとともに患者に与えることができる。あるいは、本発明の医薬組成物は単位投与形で調製および包装されてよく、この場合、物理的に別個の各単位は本発明の化合物の安全かつ有効な量を含有する。単位投与形で調製される場合、本発明の医薬組成物は一般に1mg〜1000mgを含有する。
本発明の医薬組成物は一般に、1種類の本発明の化合物を含有する。しかしながら、特定の実施形態では、本発明の医薬組成物は、2種類以上の本発明の化合物を含有する。例えば、特定の実施形態では、本発明の医薬組成物は、2種類の本発明の化合物を含有する。加えて、本発明の医薬組成物は、場合により、1種類以上の付加的な薬学上有効な化合物を含んでなり得る。
本明細書で使用する場合、「薬学上許容可能な賦形剤」は、医薬組成物への形状または稠度の付与に関与する薬学上許容可能な材料、組成物またはビヒクルを意味する。各賦形剤は、混合した際に、患者に投与した場合に本発明の化合物の有効性を実質的に低下させる相互作用および薬学上許容可能でない医薬組成物をもたらす相互作用が回避されるように、その医薬組成物の他の成分と適合しなければならない。加えて、各賦形剤は、当然のことながら、それを薬学上許容可能とするために十分に高純度でなければならない。
本発明の化合物および薬学上許容可能な1または複数の賦形剤は一般に、所望の投与経路による患者への投与に適合した投与形に処方される。例えば、投与形には、(1)錠剤、カプセル剤、カプレット剤、丸剤、トローチ剤、散剤、シロップ剤、エリキシル剤、懸濁液、溶液、エマルション、サシェ剤、およびカシェ剤などの経口投与に適合した投与形;(2)無菌溶液、懸濁液、および再構成用散剤などの非経口投与に適合した投与形;(3)経皮パッチなどの経皮投与に適合した投与形;(4)坐剤などの直腸投与に適合した投与形;(5)ドライパウダー、エアロゾル、懸濁液、および溶液などの吸入に適合した投与形;ならびに(6)クリーム、軟膏、ローション、溶液、ペースト、スプレー、フォーム、およびゲルなどの局所投与に適合した投与形が含まれる。
好適な薬学上許容可能な賦形剤は、選択される特定の投与形によって異なる。加えて、好適な薬学上許容可能な賦形剤は、それらが組成物中で働き得る特定の機能のために選択され得る。例えば、ある種の薬学上許容可能な賦形剤は、均一な投与形の製造を助けるそれらの能力のために選択され得る。ある種の薬学上許容可能な賦形剤は、安定な投与形の製造を助けるそれらの能力のために選択され得る。ある種の薬学上許容可能な賦形剤は、患者に投与された際に本発明の1または複数の化合物をある器官または身体部分から別の器官または身体部分に運搬または輸送するのを助けるそれらの能力のために選択され得る。ある種の薬学上許容可能な賦形剤は、患者のコンプライアンスを高めるそれらの能力のために選択され得る。
好適な薬学上許容可能な賦形剤としては、下記の種の賦形剤:希釈剤、増量剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動促進剤、造粒剤、被覆剤、湿潤剤、溶媒、補助溶媒、沈殿防止剤、乳化剤、甘味剤、香味剤、矯味剤、着色剤、固化防止剤、保湿剤(hemectants)、キレート剤、可塑剤、増粘剤、抗酸化剤、保存剤、安定剤、界面活性剤、および緩衝剤が含まれる。当業者ならば、ある種の薬学上許容可能な賦形剤が2つ以上の機能を果たす場合があり、どのくらいの賦形剤が処方物中に存在するか、および他にどんな成分が処方物中に存在するかによって別の機能を果たす場合があることを認識するであろう。
当業者は、本発明で使用するための適当な量で好適な薬学上許容可能な賦形剤を選択できるだけの知識と技量を有する。加えて、薬学上許容可能な賦形剤を記載し、好適な薬学上許容可能な賦形剤の選択に有用であり得る、当業者に利用可能ないくつかの情報源がある。例としては、Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company)、The Handbook of Pharmaceutical Additives (Gower Publishing Limited)、およびThe Handbook of Pharmaceutical Excipients (the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press)が挙げられる。
本発明の医薬組成物は、当業者に公知の技術および方法を用いて調製される。当技術分野で慣用される方法のいくつかはRemington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company)に記載されている。
一つの側面では、本発明は、安全かつ有効な量の本発明の化合物と希釈剤または増量剤とを含んでなる、錠剤またはカプセル剤などの固体経口投与形を対象とする。好適な希釈剤および増量剤としては、ラクトース、スクロース、デキストロース、マンニトール、ソルビトール、デンプン(例えば、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、およびアルファー化デンプン)、セルロースおよびその誘導体(例えば、微晶質セルロース)、硫酸カルシウムおよび第二リン酸カルシウムが含まれる。経口固体投与形は、結合剤をさらに含んでなり得る。好適な結合剤としては、デンプン(例えば、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、およびアルファー化デンプン)、ゼラチン、アラビアガム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、トラガカントガム、グアーガム、ポビドン、およびセルロースおよびその誘導体(例えば、微晶質セルロース)が含まれる。経口固体投与形は、崩壊剤をさらに含んでなり得る。好適な崩壊剤としては、クロスポビドン、グリコール酸ナトリウムデンプン、クロスカルメロース、アルギン酸、およびカルボキシメチルセルロースナトリウムが含まれる。経口固体投与形は、滑沢剤をさらに含んでなり得る。好適な滑沢剤としては、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、およびタルクが含まれる。
別の側面では、本発明は、皮下、筋肉内、静脈内または皮内を含む、患者への非経口的投与に適合した投与形を対象とする。非経口投与に適合した医薬処方物としては、抗酸化剤、バッファー、静菌剤、および処方物を意図されるレシピエントの血液と等張にする溶質を含有し得る水性および非水性無菌注射溶液、ならびに沈殿防止剤および増粘剤を含み得る水性および非水性無菌懸濁液が含まれる。これらの処方物は単位用量容器または複数用量容器、例えば、密閉アンプルおよびバイアルで提供されてよく、使用直前に無菌液体担体、例えば、注射水の添加を必要とするだけのフリーズドライ(凍結乾燥)状態で保存してもよい。即時調合注射溶液および懸濁液は、無菌散剤、顆粒剤、および錠剤から調製可能である。
別の側面では、本発明は、吸入による患者への投与に適合した投与形を対象とする。例えば、本発明の化合物は、ドライパウダー、エアロゾル、懸濁液、または溶液として肺に吸入され得る。
吸入による肺送達のためのドライパウダー組成物は、一般に、微粉粉末としての本発明の化合物を微粉粉末としての1種類以上の薬学上許容可能な賦形剤とともに含んでなる。ドライパウダーで使用するために特に適した薬学上許容可能な賦形剤は当業者に公知であり、ラクトース、デンプン、マンニトール、および単糖、二糖、および多糖を含む。
本発明に従って使用するためのドライパウダー組成物は、吸入装置を介して投与される。一例として、このような装置は、例えばゼラチンのカプセルおよびカートリッジ、または例えばラミネートアルミ箔のブリスターを包含し得る。種々の実施形態では、各カプセル、カートリッジまたはブリスターは、本明細書に示される教示に従った組成物の用量を含有し得る。吸入装置の例としては、本明細書に示される装置の総てを含め、単位用量または複数用量の送達に意図されるものを含み得る。一例として、複数用量送達の場合には、処方物は予め計量可能である(例えば、Diskus(登録商標)の場合、GB2242134、米国特許第6,032,666号、同第5,860,419号、同第5,873,360号、同第5,590,645号、同第6,378,519号および同第6,536,427号を参照、またはDiskhalerの場合、GB2178965、2129691および2169265、米国特許第4,778,054号、同第4,811,731号、同第5,035,237号参照)か、または使用時に計量される(例えば、Turbuhalerの場合、EP69715、または米国特許第6,321,747号に記載の装置)。単位用量装置の一例は、Rotahaler(GB2064336参照)である。一つの実施形態では、Diskus(登録商標)吸入装置は、その長さに沿って複数の凹部がとられたベースシートと、各容器がその中に本化合物を場合により本明細書に教示される他の賦形剤および添加剤とともに含有する吸入可能な処方物を備えた複数の容器を画定するために、前記ベースシートに対して剥離可能に封止されたリッドシートとから形成される細長いストリップを含んでなる。この剥離可能なシールは特注シールであり、一つの実施形態では、この特注シールは気密性シールである。好ましくは、このストリップは、巻いてロールとするのに十分に柔軟である。このリッドシートとベースシートは好ましくは、互いに封止されない先端部分を有し、それらの先端部分のうち少なくとも一つは巻き上げ手段に取り付けられるように構成される。また、好ましくは、ベースシートとリッドシートの間のこの特注シールは、それらの全幅を超えて延長する。リッドシートは好ましくは、ベースシートの初端から長手方向にベースシートから剥がされ得る。
ドライパウダー組成物はまた、その組成物の2つの異なる成分の個別包含を可能とする吸入装置で提供してもよい。よって、例えば、これらの成分は同時に投与可能であるが、別々に、例えば、WO03/061743A1、WO2007/012871A1および/またはWO2007/068896、ならびに米国特許第8,113,199号、同第8,161,968号、同第8,511,304号、同第8,534,281号、同第8,746,242号および同第9,333,310号に記載されているように、例えば、別個の医薬組成物で保存される。
一つの実施形態では、成分の個別包含を可能とする吸入装置は、例えばELLIPTA(登録商標)に見られるように、2つの剥離可能なブリスターストリップを備え、各ストリップはその長さに沿って配置されたブリスターポケット、例えば、各ブリスターストリップ内の複数の容器の中に予め計量された用量を含有するという吸入装置である。前記装置は、装置が作動される度に各ストリップのポケットを剥離開封し、各ストリップのそれぞれ新たに露出される用量が、その装置のマウスピースと連絡するマニホールドに隣接するようにブリスターを位置させる。患者がマウスピースで吸入すると、各用量は同時にその結合ポケットからマニホールドへ引き出され、マウスピースを経て患者の気道へ入る。異なる成分の個別包含を可能とするさらなる装置は、InnovataのDUOHALER(商標)である。加えて、吸入装置の種々の構造が、装置からの1または複数の医薬組成物の、同時送達に加えて逐次または個別送達を提供する。
エアロゾルは、本発明の化合物を液化噴射剤中に懸濁または溶解させることによって形成され得る。好適な噴射剤としては、ハロ炭素、炭化水素、およびその他の液化ガスが含まれる。代表的な噴射剤としては、トリクロロフルオロメタン(噴射剤11)、ジクロロフルオロメタン(噴射剤12)、ジクロロテトラフルオロエタン(噴射剤114)、テトラフルオロエタン(HFA−134a)、1,1−ジフルオロエタン(HFA−152a)、ジフルオロメタン(HFA−32)、ペンタフルオロエタン(HFA−12)、ヘプタフルオロプロパン(HFA−227a)、ペルフルオロプロパン、ペルフルオロブタン、ペルフルオロペンタン、ブタン、イソブタン、およびペンタンが含まれる。本発明の化合物を含んでなるエアロゾルは一般に、定量吸入器(metered dose inhaler)(MDI)を介して患者に投与される。このようなデバイスは当業者に公知である。
エアロゾルは、界面活性剤、滑沢剤、補助溶媒およびその他の賦形剤など、処方物の物理的安定性を向上させるため、バルブ性能を向上させるため、溶解度を高めるため、または味を改善するために複数用量吸入器とともに一般に併用される付加的な薬学上許容可能な賦形剤を含有し得る。
本発明の化合物を含んでなる懸濁液および溶液はまた、ネブライザーを介して患者に投与されてもよい。噴霧化に使用される溶媒または懸濁剤は、水、生理食塩水、アルコールまたはグリコール、例えば、エタノール、イソプロピルアルコール、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど、またはそれらの混合物といった薬学上許容可能ないずれの液体であってもよい。生理食塩水は、投与後に薬理活性をほとんどまたは全く示さない塩を使用する。アルカリ金属塩もしくはアンモニウムハロゲン塩(例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム)などの両有機塩、またはカリウム、ナトリウムおよびアンモニウム塩などの有機塩、または例えば、アスコルビン酸、クエン酸、酢酸、酒石酸などの有機酸がこの目的で使用できる。
他の薬学上許容可能な賦形剤を前記懸濁液または溶液に加えてもよい。本発明の化合物は、無機酸、例えば、塩酸、硝酸、硫酸および/もしくはリン酸;有機酸、例えば、アスコルビン酸、クエン酸、酢酸、および酒石酸など;錯化剤、例えば、EDTAもしくはクエン酸およびそれらの塩;またはビタミンEもしくはアスコルビン酸などの抗酸化剤の添加によって安定化され得る。これらは、本発明の化合物を安定化させるために単独で使用しても併用してもよい。塩化ベンザルコニウムまたは安息香酸およびそれらの塩などの保存剤を添加してもよい。特に、懸濁液の物理的安定性を向上させるために界面活性剤を添加してもよい。これらには、レシチン、ジオクチルスルホコハク酸二ナトリウム、オレイン酸およびソルビタンエステルが含まれる。
式(I)の化合物およびその薬学上許容可能な塩は、アレルギー性疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患の予防または治療に有用であり得る1以上の他の薬剤、例えば、抗原免疫療法、抗ヒスタミン薬、コルチコステロイド(例えば、プロピオン酸フルチカゾン、フロ酸フルチカゾン、二プロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、シクレソニド、フロ酸モメタゾン、トリアムシノロン、フルニソリド)、NSAID、ロイコトリエンモジュレーター(例えば、モンテルカスト、ザフィルルカスト、プランルカスト)、iNOS阻害剤、トリプターゼ阻害剤、IKK2阻害剤、p38阻害剤、Syk阻害剤、エラスターゼ阻害剤などのプロテアーゼ阻害剤、インテグリン拮抗薬(例えば、β−2インテグリン拮抗薬)、アデノシンA2a作動薬、クロモグリク酸ナトリウムなどのメディエーター放出阻害剤、5−リポキシゲナーゼ阻害剤(ジフロ)、DP1拮抗薬、DP2拮抗薬、PI3Kδ阻害剤、ITK阻害剤、LP(リゾホスファチジン)阻害剤またはFLAP(5−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質)阻害剤(例えば、3−(3−(tert−ブチルチオ)−1−(4−(6−エトキシピリジン−3−イル)ベンジル)−5−((5−メチルピリジン−2−イル)メトキシ)−1H−インドール−2−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸ナトリウム)、気管支拡張薬(例えば、ムスカリン性拮抗薬、β−2作動薬)、メトトレキサート、および類似の薬剤;モノクローナル抗体療法、例えば、抗IgE、抗TNF、抗IL−5、抗IL−6、抗IL−12、抗IL−1および類似の薬剤;サイトカイン受容体療法、例えば、エタネルセプトおよび類似の薬剤;抗原非特異的免疫療法(例えば、インターフェロンまたはその他のサイトカイン/ケモカイン、ケモカイン受容体モジュレーター,例えば、CCR3、CCR4またはCXCR2拮抗薬、その他のサイトカイン/ケモカイン作動薬または拮抗薬、TLR作動薬および類似の薬剤)と併用可能である。
好適には、喘息の処置には、本発明の化合物または医薬処方物は、例えばコルチコステロイドなどの抗炎症薬、またはその医薬処方物とともに投与してよい。例えば、本発明の化合物は、コルチコステロイドなどの抗炎症薬とともに、吸入用のドライパウダー処方物などの単一の処方物中に製剤化してよい。あるいは、本発明の化合物を含んでなる医薬処方物は、コルチコステロイドなどの抗炎症薬を含んでなる医薬処方物とともに、同時または逐次のいずれかで投与してよい。一つの実施形態では、本発明の化合物を含んでなる医薬処方物およびコルチコステロイドなどの抗炎症薬を含んでなる医薬処方物をそれぞれ、吸入による両処方物の同時投与に好適な装置に保持させてもよい。
本発明の化合物とともに投与するのに好適なコルチコステロイドとしては、限定されるものではないが、フロ酸フルチカゾン、プロピオン酸フルチカゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン(beclomethasone diproprionate)、ブデソニド、シクレソニド、フロ酸モメタゾン、トリアムシノロン、フルニソリドおよびプレドニシロン(prednisilone)が含まれる。本発明の一つの実施形態では、吸入により本発明の化合物とともに投与するためのコルチコステロイドとしては、フロ酸フルチカゾン、プロピオン酸フルチカゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン(beclomethasone diproprionate)、ブデソニド、シクレソニド、フロ酸モメタゾン、およびフルニソリドが含まれる。
好適には、COPDの処置には、本発明の化合物または医薬処方物は、1以上の気管支拡張薬またはその医薬処方物とともに投与してよい。例えば、本発明の化合物は、1以上の気管支拡張薬とともに、吸入用のドライパウダー処方物などの単一の処方物中に製剤化してよい。あるいは、本発明の化合物を含んでなる医薬処方物は、1以上の気管支拡張薬を含んでなる医薬処方物とともに、同時または逐次のいずれかで投与してよい。さらなる選択肢では、本発明の化合物と気管支拡張薬を含んでなる処方物は、さらなる気管支拡張薬を含んでなる医薬処方物とともに投与してよい。一つの実施形態では、本発明の化合物を含んでなる医薬処方物および1以上の気管支拡張薬を含んでなる医薬処方物はそれぞれ、吸入による両処方物の同時投与に好適な装置に保持させてもよい。さらなる実施形態では、気管支拡張薬とともに本発明の化合物を含んでなる医薬処方物およびさらなる気管支拡張薬を含んでなる医薬処方物はそれぞれ、吸入による両処方物の同時投与に好適な1以上の装置に保持させてもよい。
本発明の化合物とともに投与するために好適な気管支拡張薬としては、限定されるものではないが、β−アドレナリン受容体作動薬および抗コリン作動薬が含まれる。β−アドレナリン受容体作動薬の例としては、例えば、ビランテロール、サルメテロール、サルブタモール、フォルモテロール、サルメファモール、フェノテロール カルモテロール、エタンテロール、ナミンテロール、クレンブテロール、ピルブテロール、フレルブテロール、レプロテロール、バムブテロール、インダカテロール、テルブタリンおよびその塩、例えば、サルメテロールのキシナホ酸(1−ヒドロキシ−2−ナフタレンカルボン酸)塩、サルブタモールの硫酸塩またはフォルモテロールのフマル酸塩が含まれる。好適な抗コリン作動薬としては、ウメクリジニウム(例えば、臭化物として)、イプラトロピウム(例えば、臭化物として)、オキシトロピウム(例えば、臭化物として)およびチオトロピウム(例えば、臭化物として)が含まれる。本発明の一つの実施形態では、本発明の化合物は、ビランテロールなどのβ−アドレナリン受容体作動薬、およびウメクリジニウムなどの抗コリン作動薬とともに投与してよい。
これらの化合物はまた、シクロスポリン、タクロリムス、ミコフェノール酸モフェチル、プレドニゾン、アザチオプリン、シロリムス、ダクリズマブ、バシリキシマブ、またはOKT3を含む、移植を補助する薬剤とも併用可能である。
それらはまた、糖尿病に対する薬剤:メトホルミン(ビグアニド)、メグリチニド、スルホニル尿素、DPP−4阻害剤、チアゾリジンジオン、αグルコシダーゼ阻害剤、アミリン模倣剤、インクレチン模倣剤およびインスリンとも併用可能である。
これらの化合物は、利尿剤、ACE阻害剤、ARBS、カルシウムチャネル遮断薬、およびβ遮断薬などの抗高血圧薬と併用可能である。
本発明の一つの実施形態は、1または2種類の他の治療薬を含んでなる組合せを包含する。適当であれば、他の1または複数の治療成分は、その治療成分の活性および/または安定性および/または物理的特性、例えば溶解度を至適化するために塩、例えば、アルカリ金属塩もしくはアミン塩または酸付加塩、またはプロドラッグ、またはエステル、例えば、低級アルキルエステル、または溶媒和物、例えば、水和物の形態で使用されてよいことが当業者には自明である。また、適当であれば、治療成分は光学的に純粋な形態で使用されてよいことも自明である。
上記で言及した組合せは、医薬処方物の形態で使用するために提供され得ることが好都合であり、従って、上記で定義された組合せを薬学上許容可能な希釈剤または担体とともに含んでなる医薬処方物は、本発明のさらなる側面に相当する。
このような組合せの個々の化合物は、別個のまたは組合せられた医薬処方物で逐次または同時に投与され得る。一つの実施形態では、個々の化合物は組合せ医薬処方物で同時に投与される。既知の治療薬の適当な用量は当業者には容易に認識される。
よって、本発明は、さらなる側面において、本発明の化合物の組合せを別の治療上有効な薬剤とともに含んでなる医薬組成物を提供する。
以下の実施例で本発明を説明する。これらの実施例は本発明の範囲を限定することを意図せず、本発明の化合物、組成物、および方法を製造および使用するために当業者に指針を与える。本発明の特定の実施形態が記載されるが、当業者ならば、本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく種々の変更および改変が行えることを認識するであろう。
温度は総て摂氏度で示し、溶媒は総て利用可能な最高純度であり、反応は総て、要すれば、アルゴン(Ar)または窒素(N)雰囲気中、無水条件下で行う。
AnaltechシリカゲルGFおよびE.Merckシリカゲル60 F−254薄層プレートを薄層クロマトグラフィーに使用した。フラッシュおよび重力の両クロマトグラフィーは、E. Merck Kieselgel 60(230〜400メッシュ)シリカゲルで行った。本適用で精製に使用したCombiFlash(登録商標)システムはIsco,Inc.から購入した。CombiFlash(登録商標)精製は、プレパックシリカゲルカラム、UV波長254nmを備えた検出器および種々の溶媒または溶媒の組合せを用いて行った。
分取HPLCは、可変波長UV検出を用いるGilson分取システムまたは質量検出および可変波長UV検出の両方を用いるAgilent Mass Directed AutoPrep(MDAP)システムまたはUV/PDA検出を用いるWaters分取システムまたはShimadzu PREP LC 20APを用いて行った。種々の逆相カラム、例えば、Luna 5m C18(2) 100A、SunFire C18、XBridge C18、Atlantics T3を、精製に使用する条件に依存するカラム支持体を選択して精製に使用した。本化合物はCHCNおよび水の勾配を用いて溶出する。中性条件はCHCNおよび水の勾配を改質剤の添加無く使用し、酸性条件は酸改質剤、0.1%TFA(CHCNおよび水の両方に添加)または0.1%ギ酸を使用し、塩基性条件は塩基性改質剤、0.1%NHOH(水に添加)または10mM重炭酸アンモニウムを使用した。
分析的HPLCは、0.02または0.1%TFA改質剤(各溶媒に添加)を含むCHCNおよび水勾配を用いる逆相クロマトグラフィーを用い、可変波長UV検出を備えたAgilentシステム、Shimadzu/Sciex LCMSを用いて行った。LC−MSは、PE Sciexシングル四重極150EX LC−MS、またはWaters ZQシングル四重極LC−MSまたはAgilent 1200系SL(検出器:Agilent 6140シングル四重極およびAgilent 1200 MWD SL)機のいずれかを用いて測定した。本化合物は、0.02%TFAもしくは0.1%ギ酸などの酸改質剤または5mM重炭酸アンモニウム(アンモニア水でpH10に調整)などの塩基改質剤を低パーセンテージで含むCHCNおよび水の勾配用いて溶出する逆相カラム、例えば、Thermo Hypersil Gold C18を用いて分析した。明示されている場合、「酸性法」は、Waters Acquity UPLC HSS C18;1.8μ;2.1×50mm 50℃を用いた、水およびCHCN中0.1%ギ酸(1.8分 流速0.9mL/分)を意味し、「塩基性法」は、Waters Acquity UPLC BEH C18;1.7μ;2.1×50mm 50℃を用いた、95:5 HO+0.1%NHOH:CHCN(pH=9.4)および水勾配(1.8分 流速0.9mL/分)を意味し、「一晩塩基性法」は、Waters Acquity UPLC BEH C18;1.7μ;2.1×50mm 50℃を用いた、95:5 HO+0.1%NHOH:CHCN(pH=9.4)および水勾配(16分 流速0.8mL/分)を意味する。
分取キラルSFCは、Thar/Waters分取SFCシステムを一波長UV検出またはPDA検出器とともに使用して行った。種々のキラルSFCカラム、例えば、Chiralpak IA、IC、AY、AD、OD、OJ、C2を精製に使用した。本化合物は、超臨界流体COおよび補助溶媒、例えば、MeOH、EtOH、IPA、および化合物の選択性に基づいた種々の比でのこれら溶媒の組合せを用いて溶出する。改質剤(0.1%のTFA、NHOH、DEA)が必要に応じて使用される。
分析的キラルSFCは、Thar/Waters SFCシステムを可変波長UV検出またはPDA検出器とともに用いて行った。種々のキラルSFCカラム、例えば、Chiralpak IA、IB、IC、ID、AY、AD、AS、CCL4を精製に使用した。本化合物は、超臨界流体COおよび補助溶媒、例えば、MeOH、EtOH、IPA、および化合物の選択性に基づいた種々の比でのこれら溶媒の組合せを使用して溶出する。改質剤(0.1%のTFA、NHOH、DEA)が必要に応じて使用される。
セライト(登録商標)は、酸で洗浄した珪藻土シリカから構成される濾過助剤であり、Manville Corp.、デンバー、コロラド州の登録商標である。Isolute(登録商標)は、官能基を有するシリカゲルに基づく吸着剤であり、Biotage AB Corp.、スウェーデンの登録商標である。
核磁気共鳴スペクトルは、Bruker AVANCE 400またはBrucker DPX400またはVarian MR400 400MHz分光計を用いて400MHzで記録した。CDClはジュウテリオクロロホルムであり、DMSO−Dはヘキサジュウテリオジメチルスルホキシドであり、MeODはテトラジュウテリオメタノールであり、CDClはジュウテリオジクロロメタンである。化学シフトは、内部標準テトラメチルシラン(TMS)から低磁場側へ100万分の1(δ)で報告するか、またはNMR溶媒(例えば、CDCl中CHCl)中の残余プロトンシグナルに対して較正する。NMRデータの略号は次の通りである:s=一重線、d=二重線、t=三重線、q=四重線、m=多重線、dd=二重の二重線、dt=二重の三重線、app=明瞭、br=幅広。Jは、ヘルツで測定されたNMR結合定数を示す。
マイクロ波照射による反応混合物の加熱は、Biotage Initiator(登録商標)またはCEMマイクロ波反応器にて行い、一般に高吸光度設定を用いた。
ポリマーに基づく官能基(酸、塩基、金属キレーターなど)を含有するカートリッジまたはカラムを化合物の後処理の一部として使用できる。酸性反応混合物または生成物を中和または塩基性化するためには、「アミン」カラムまたはカートリッジを使用する。これらには、Applied Separationsから入手可能なNHアミノプロピルSPE−ed SPEカートリッジおよびUnited Chemical Technologies,Inc.から入手可能なジエチルアミノSPEカートリッジを含まれる。
Figure 2020502123
Figure 2020502123
Figure 2020502123
Figure 2020502123
中間体
中間体1:3−(1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボン酸(S)−tert−ブチル
Figure 2020502123
0℃で、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)(250mL)中、鉱油中60%NaH(20.04g、501mmol)の溶液に、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)(250mL)中、1H−ピラゾール(34.1g、501mmol)を30分かけて滴下し、同じ温度で30分間撹拌した。次に、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)(250mL)中、3−((メチルスルホニル)オキシ)ピペリジン−1−カルボン酸(R)−tert−ブチル(70g、251mmol)を0℃で30分間滴下し、次いで、0℃で30分間撹拌した。この反応混合物を50℃に加熱し、一晩撹拌した。この反応混合物を0℃に冷却し、氷冷水で急冷し、EtOAc(2×10000mL)で抽出した。有機層を冷水(2×500mL)で洗浄し、無水NaSOで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣を、石油エーテル中0〜5%EtOAcで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た。(14g、55.7mmol、収率22.23%)、LCMS m/z 252(M+H)、4.32分(保持時間)。
中間体2:(S)−3−(1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン塩酸塩
Figure 2020502123
1,4−ジオキサン(140mL)中、3−(1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボン酸(S)−tert−ブチル(14g、55.7mmol)の溶液に、4M HCl(1,4−ジオキサン)(100mL、400mmol)を10℃でゆっくり加え、27℃で2時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、標題化合物を得た。(11g、47.1mmol、収率85%)、LCMS m/z 152(M+H)、1.48分(保持時間)。
中間体3:N−(2,4−ジメトキシベンジル)−2−メチレンブタン−1−アミン
Figure 2020502123
トルエン(500mL)中、2−メチレンブタナール(50g、594mmol)の溶液に、(2,4−ジメトキシフェニル)メタンアミン(99g、594mmol)を加え、110℃で48時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、エタノール(300mL)に溶解させた。NaBH(45.0g、1189mmol)を0℃で加え、この反応物を周囲温度で6時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で蒸発させ、水(400mL)で急冷し、DCM(2×800mL)で抽出した。有機層を無水NaSOで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で蒸発させ、粗生成物を、EtOAc:ヘキサン(15:85)で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た(75g、185mmol、収率31.1%)、LCMS m/z 236(M+H)、1.51分(保持時間)。
中間体4:2−クロロピリジン−3−スルホニルクロリド
Figure 2020502123
工程A:塩化チオニル(159mL、2178mmol)を、0℃で、水(450mL)に60分かけて滴下した。この溶液を周囲温度で17時間撹拌し、次いで、この混合物に−3℃で塩化銅(I)(0.554g、5.60mmol)を加え、得られた黄緑色溶液を−3℃で1時間撹拌した。
工程B:37%HCl(503mL、6129mmol)を、−5℃で、2−クロロピリジン−3−アミン(40g、311mmol)に、激しく撹拌しながら加え、水(82mL)中、亜硝酸ナトリウム(37.8g、548mmol)の溶液を45分かけて滴下し、この反応混合物の温度を−5℃で維持し、10分間撹拌した。
工程C:、工程Bから得られたこの混合物を、−3℃で、工程Aから得られた溶液に30分かけて加えた。この反応混合物を、激しく撹拌しながら0℃で75分間維持した。この固体を濾過し、乾燥させて標題化合物を褐色固体として得た(20g、92mmol、収率29.5%)。LCMS m/z 212.02(M+H)、2.058分(保持時間)
中間体5:2−クロロ−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−N−(2−メチレンブチル)ピリジン−3−スルホンアミド
Figure 2020502123
ジクロロメタン(DCM)(300mL)中、N−(2,4−ジメトキシベンジル)−2−メチレンブタン−1−アミン(30g、83mmol)の溶液に、0℃で、2−クロロピリジン−3−スルホニルクロリド(17.57g、83mmol)およびTEA(23.10mL、166mmol)を加えた。この反応混合物を周囲温度で16時間撹拌した。この反応混合物を氷水で急冷し、DCM(2×300mL)で抽出した。有機層を冷水(2×300mL)、およびブライン(200mL)で洗浄した。有機層を無水NaSOで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で蒸発させ、粗化合物を、溶媒としてのEtOAc:ヘキサン(11:89)で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た。(28g、53.5mmol、収率64.5%)。LCMS m/z 411(M+H)、2.73分(保持時間)。
中間体6:2−クロロ−N−(2−メチレンブチル)ピリジン−3−スルホンアミドN60160−98−A2
Figure 2020502123
ジクロロメタン(DCM)(280mL)中、2−クロロ−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−N−(2−メチレンブチル)ピリジン−3−スルホンアミド(28g、53.1mmol)の溶液に、0℃で、アニソール(9mL、82mmol)およびTFA(30mL、389mmol)を加えた。この反応混合物を周囲温度で16時間撹拌した。この反応混合物を真空濃縮し、飽和NaHCOで急冷し、DCM(2×250mL)で抽出した。有機層を無水NaSOで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で蒸発させ、溶媒としてのEtOAc:ヘキサン(12:88)で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た。(13g、38.0mmol、収率71.6%)、LCMS m/z 260(M+H)、1.97分(保持時間)。
中間体7:4−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリド[2,3−f][1,2]チアゼピン1,1−ジオキシド
Figure 2020502123
ベンゼン(90mL)中、2−クロロ−N−(2−メチレンブチル)ピリジン−3−スルホンアミド(14g、46.2mmol)の溶液に、65℃で、AIBN(3.79g、23.09mmol)およびトリブチルスタンナン(40.3g、139mmol)を加えた。この反応物を85℃で16時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で蒸発させ、溶媒としてのEtOAc:ヘキサン(14:86)で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物(14g、28.2mmol、収率61.1%)を得た、LCMS m/z 227(M+H)、1.74分(保持時間)。このバッチの化合物を、同じ方法によって調製したこの化合物の他のバッチと合わせ、溶媒としてEtOAc:ヘキサン(12:88)を使用して溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を濃縮し、この化合物を0℃に冷却し、ペンタン(40mL)およびジエチルエーテル(15mL)で洗浄し、標題化合物を得た。(5.1g、純度97%)LCMS m/z 227(M+H)、1.55分(保持時間)。
中間体8:(S)−4−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリド[2,3−f][1,2]チアゼピン1,1−ジオキシドおよび
中間体9:(R)−4−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリド[2,3−f][1,2]チアゼピン1,1−ジオキシド
Figure 2020502123
この化合物をキラルSFC(カラム:Chiralpak AS−H(30×250mm)、5μ;補助溶媒:20%EtOH;流速:100g/分;背圧:100バール、80%CO)により分割し、(S)−4−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリド[2,3−f][1,2]チアゼピン1,1−ジオキシド(2.29g、収率45%)、LCMS m/z 227(M+H)、1.94分(保持時間)、(キラルSFC 保持時間:4.07分)および(R)−4−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリド[2,3−f][1,2]チアゼピン1,1−ジオキシド(2.3g、収率46%)、LCMS m/z 227(M+H)、1.98分(保持時間)、(キラルSFC 保持時間:4.53分)を得た。
中間体10:(R)−2−フルオロ−N−(2−ヒドロキシブチル)ベンゼンスルホンアミド
Figure 2020502123
周囲温度で、テトラヒドロフラン(THF)(200mL)および水(60mL)中、(R)−1−アミノブタン−2−オール(14.66g、164mmol)の溶液に、KCO(14.20g、103mmol)および2−フルオロベンゼン−1−スルホニルクロリド(20g、103mmol)を加えた。これを16時間撹拌した。この反応混合物を水(100mL)で希釈し、EtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液(200mL)で洗浄し、無水NaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題化合物を粘着性の液体として得た(14g、53.8mmol、収率52.3%)。LC−MS m/z 494.83(2M−H)、1.660分(保持時間)。
中間体11:(R)−4−エチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン1,1−ジオキシド
Figure 2020502123
0℃で、ジメチルスルホキシド(DMSO)(140mL)中、(R)−2−フルオロ−N−(2−ヒドロキシブチル)ベンゼンスルホンアミド(14g、56.6mmol)の溶液に、カリウムtert−ブトキシド(6.35g、56.6mmol)を加えた。次に、これを80℃で4時間加熱した。この反応混合物を冷却し、1N HClで中和し、氷水(500mL)で希釈し、EtOAc(2×400mL)で抽出した。合わせた有機層を冷却ブライン溶液(200mL)で洗浄し、無水NaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣を、ヘキサン中50%EtOAcで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。所望の画分を濃縮し、標題化合物を白色固体として得た(11.12g、48.9mmol、収率86%)。LC−MS m/z 228.05(M+H)、1.84分(保持時間)。
実施例1
(S)−3−(5−クロロ−4−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[4,3−b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)チオフェン−2−イル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)プロパン酸
Figure 2020502123
(R)−1−アミノブタン−2−オール
Figure 2020502123
水酸化アンモニウム(113ml、2912mmol)の溶液に、(R)−2−エチルオキシラン(21g、291mmol)を加え、得られた反応混合物を25℃で20時間撹拌した。この反応混合物を、凍結乾燥時に真空下で蒸発させ、標題化合物を得た(16g、180mmol、収率61.6%)。これをそれ以上精製せずに次の工程に送った。
4−クロロピリジン−3−スルホニルクロリド
Figure 2020502123
0℃で、4−ヒドロキシピリジン−3−スルホン酸(17.5g、100mmol)の懸濁液に、PCl(72.8g、350mmol)およびPOl(18.62ml、200mmol)を加えた。これを120℃で1時間加熱した。この反応混合物を周囲温度に冷却し、濃縮した。これをEtOAcで希釈し、氷上に注いだ。固体NaHCOを加え、EtOAcで抽出した。有機層を無水NaSOで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、標題化合物を淡黄色の液体として得た(18g、84mmol、収率84%)。LC/MS m/z=211.96(M+H)、1.94分(保持時間)。
(R)−4−クロロ−N−(2−ヒドロキシブチル)ピリジン−3−スルホンアミド
Figure 2020502123
0℃で、テトラヒドロフラン(THF)(120mL)および水(60mL)の混合物中、4−クロロピリジン−3−スルホニルクロリド(18g、85mmol)の懸濁液に、KCO(14.08g、102mmol)および(R)−1−アミノブタン−2−オール(7.57g、85mmol)を加えた。この反応混合物を周囲温度で16時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、氷水で急冷し、DCMで2回抽出した。合わせた有機層を無水NaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、MeOH:DCM(2:98)で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物を液体として得た(17g、64.2mmol、収率76%)。LC/MS m/z=265.15(M+H)、1.39分(保持時間)。
(R)−4−エチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[4,3−b][1,4,5]オキサチアゼピン1,1−ジオキシド
Figure 2020502123
0℃で、テトラヒドロフラン(THF)(200mL)中、(R)−4−クロロ−N−(2−ヒドロキシブチル)ピリジン−3−スルホンアミド(17g、64.2mmol)の溶液に、KOBu(14.41g、128mmol)を加えた。これを5分間撹拌し、次いで、この反応混合物を80℃で6時間還流した。この反応混合物を濃縮し、1N HClで急冷し、EtOAcで2回抽出した。有機層を無水NaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、真空下でEtOAc:石油エーテル(55:45)で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、ガムを得た。粘着性の残渣をn−ペンタンおよびジエチルエーテルで洗浄し、標題化合物を白色固体として得た(7.52g、32.3mmol、収率50.3%)。LC/MS m/z=229.06(M+H)、1.46分(保持時間)。
2−クロロチオフェン−3−カルボン酸メチル
Figure 2020502123
メタノール(60mL)に溶解させた2−クロロチオフェン−3−カルボン酸(5g、30.8mmol)の溶液に、周囲温度で、硫酸(10.65mL、200mmol)をゆっくり加え、この混合物を18時間還流した。この反応混合物に、pH=8まで、飽和NaHCO水溶液を加えた。この混合物をEtOAc(3×)で抽出した。合わせた有機液を乾燥させ、蒸発させ、標題化合物を得た。(5g、28.3mmol、収率92%)、LC/MS m/z=176(M+H)+、0.78(保持時間)。
5−ブロモ−2−クロロチオフェン−3−カルボン酸メチル
Figure 2020502123
N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)(40mL)中、2−クロロチオフェン−3−カルボン酸メチル(10g、56.6mmol)の溶液を、氷浴にて0℃に冷却した。N−ブロモスクシンイミド(11.08g、62.3mmol)を少量ずつ加え、0℃で10分間撹拌した。この反応物を周囲温度に温め、30分間撹拌した。次に、これを30分間50℃に加熱し、周囲温度で2時間加熱した。次に、この反応物を冷却し、水で急冷し、ジエチルエーテルで希釈した。次に、水層をジエチルエーテル(2×)で抽出した。合わせた有機液を水(2×)で洗浄し、MgSOで乾燥させた。残渣を、0〜5%アセトン/ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た。(7.56g、収率52%)。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.37 (s, 1H), 3.90 (s, 3H)。
(5−ブロモ−2−クロロチオフェン−3−イル)メタノール
Figure 2020502123
窒素下、テトラヒドロフラン(THF)(250mL)中、5−ブロモ−2−クロロチオフェン−3−カルボン酸メチル(7.56g、29.6mmol)の溶液を、氷浴にて冷却した。この溶液に、DIBAL−H(59.2mL、59.2mmol)を加え、0℃で1時間撹拌した。次に、溶液が酸性になり、ゼラチン状固体が分解されるまで、この反応物を0℃で1N HClおよび6N HClで急冷した。層を分離し、水層をEtOAc(3×)で抽出した。合わせた有機液を水、ブラインで洗浄し、MgSOで乾燥させ、濃縮した。残渣を、0〜20%EtOAc/ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た。(5.75g、収率85%)。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.04 (s, 1H), 4.61 (s, 2H), 1.69 (br. s., 1H)。
5−ブロモ−2−クロロ−3−(((4−メトキシベンジル)オキシ)メチル)チオフェン
Figure 2020502123
(5−ブロモ−2−クロロチオフェン−3−イル)メタノール(5.75g、25.3mmol)を、アルゴン下、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)(50mL)に溶解させ、氷浴にて冷却した。60%水素化ナトリウム(2.022g、50.5mmol)を少量ずつ加え、この反応物を23℃で1時間撹拌した。この反応物を再び10℃に冷却し、1−(クロロメチル)−4−メトキシベンゼン(5.54mL、37.9mmol)を加え、23℃で14時間撹拌した。この反応物を水(25mL)で急冷し、5分間撹拌した。この反応物を水(100mL)およびEtOAc(300mL)で希釈し、追加のEtOAc(2×200mL)で抽出した。合わせたEtOAc層を、水(4×100mL)、次いで、飽和NaCl水溶液(2×100mL)で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濃縮した。残渣を、0〜10%EtOAc/ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た。(6.7g、収率76%)。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.28-7.31 (m, 2H), 7.01 (s, 1H), 6.92 (d, J=8.03 Hz, 2H), 4.49 (s, 2H), 4.44 (s, 2H), 3.84 (s, 3H)。
1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−カルバルデヒド
Figure 2020502123
アルゴン下、オーブン乾燥させた500mLフラスコにて、−40℃の、トルエン(60mL)中、THF中1Mエチルマグネシウムブロミド(7.84mL、7.84mmol)の溶液に、ヘキサン中1.6M nBuLi(10.77mL、17.24mmol)を、シリンジを介して滴下し、1時間撹拌した。この溶液に、テトラヒドロフラン(THF)(20mL)中、5−ブロモ−1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール(4.09g、15.67mmol)を、添加漏斗を介して加え、1時間撹拌した。この反応物を氷/NaCl浴に移し、−15℃で撹拌した。DMF(7.28mL、94mmol)を、添加漏斗を介して滴下し、−15℃で1時間、次いで、周囲温度で45分間撹拌した。この反応物を飽和NHClで急冷し、水で希釈した。層を分離し、水層をEtOAc(3×)で抽出した。合わせた有機液を水(2×)、ブラインで洗浄し、MgSOで乾燥させた。残渣を、0〜30%EtOAc/ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た。(2.63g、収率89%)。LC/MS m/z=190(M+H)+、0.60分(保持時間)。
(5−クロロ−4−(((4−メトキシベンジル)オキシ)メチル)チオフェン−2−イル)(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)メタノール
Figure 2020502123
オーブン乾燥させアルゴンフラッシュしたフラスコにて、5−ブロモ−2−クロロ−3−(((4−メトキシベンジル)オキシ)メチル)チオフェン(4.2g、12.08mmol)を、乾燥テトラヒドロフラン(THF)(5mL)に溶解させ、モレキュラーシーブスとともに2時間撹拌した。別のフラスコにおいて、1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−カルバルデヒド(2.74g、14.50mmol)も、オーブン乾燥させアルゴンフラッシュしたフラスコにて、乾燥テトラヒドロフラン(THF)(5mL)に溶解させ、活性化モレキュラーシーブスとともに2時間撹拌した。この後、チオフェン反応フラスコを−78℃に冷却し、この反応混合物に、n−ブチルリチウム(ヘキサン中1.6M)(8.31mL、13.29mmol)を加え、30分間撹拌した。この溶液に、アルデヒド溶液を加え、ドライアイス−アセトン浴にて、2時間冷却しながら撹拌した。次に、この反応物を水(25mL)およびEtOAc(75mL)で希釈した。水層を追加分のEtOAc(50mL)で抽出し、合わせたEtOAc層を水(50mL)および飽和NaCl水溶液(50mL)で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濃縮した。残渣を、0〜50%EtOAc/ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た。(4.5g、収率81%)。LC/MS m/z=458(M+H)+、1.16分(保持時間)。
3−(5−クロロ−4−(((4−メトキシベンジル)オキシ)メチル)チオフェン−2−イル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)プロパン酸(S)−メチルおよび3−(5−クロロ−4−(((4−メトキシベンジル)オキシ)メチル)チオフェン−2−イル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)プロパン酸(R)−メチル
Figure 2020502123
(5−クロロ−4−(((4−メトキシベンジル)オキシ)メチル)チオフェン−2−イル)(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)メタノール(1g、2.184mmol)およびtert−ブチル((1−メトキシビニル)オキシ)ジメチルシラン(1.430mL、6.55mmol)を乾燥ジクロロメタン(DCM)(30mL)に溶解させ、0℃で冷却した。ジクロロメタン(DCM)(30mL)に溶解させた四塩化チタン(2.184mL、2.184mmol)も0℃に冷却し、この反応混合物に滴下した。この反応物を0℃で撹拌し、周囲温度にゆっくり温め、24時間撹拌した。5%NaHSO水溶液を加え、有機層を分離し、MgSOで乾燥させ、濾過し、次いで、濃縮し、3−(5−クロロ−4−(((4−メトキシベンジル)オキシ)メチル)チオフェン−2−イル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)プロパン酸メチル(500mg、0.973mmol、収率44.5%)を得た。この化合物をキラルSFC(カラム:Chiralpak IA 20×250mm、5u;補助溶媒:25%EtOH;流速:50g/分;背圧:100バール)により分割し、3−(5−クロロ−4−(((4−メトキシベンジル)オキシ)メチル)チオフェン−2−イル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)プロパン酸(S)−メチル(0.244g、収率21%)、LC/MS m/z=514(M+H)+、1.30分(保持時間)および3−(5−クロロ−4−(((4−メトキシベンジル)オキシ)メチル)チオフェン−2−イル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)プロパン酸(R)−メチル(0.234g、収率20%)、LC/MS m/z=514(M+H)+、1.31分(保持時間)を得た。
3−(5−クロロ−4−(ヒドロキシメチル)チオフェン−2−イル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)プロパン酸(S)−メチル
Figure 2020502123
3−(5−クロロ−4−(((4−メトキシベンジル)オキシ)メチル)チオフェン−2−イル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)プロパン酸(S)−メチル(230mg、0.447mmol)を、4N塩酸(10mL、40.0mmol)に溶解させ、1時間撹拌した。次に、化合物を0〜50%EtOAc/ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た。(0.144g、収率65%)。LC/MS m/z=394(M+H)+、1.02分(保持時間)。
3−(5−クロロ−4−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[4,3−b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)チオフェン−2−イル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)プロパン酸(S)−メチル
Figure 2020502123
テトラヒドロフラン(THF)(4mL)中、3−(5−クロロ−4−(ヒドロキシメチル)チオフェン−2−イル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)プロパン酸(S)−メチル(48mg、0.122mmol)、(R)−4−エチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[4,3−b][1,4,5]オキサチアゼピン1,1−ジオキシド(55.6mg、0.244mmol)および(E)−ジアゼン−1,2−ジイルビス(ピペリジン−1−イルメタノン)(61.5mg、0.244mmol)の溶液に、トリブチルホスフィン(0.061mL、0.244mmol)を加え、1.5時間撹拌した。溶媒を濃縮し、残渣を、中性条件下での逆相分取HPLCにより精製し、標題化合物を得た(0.058g、収率79%)。LC/MS m/z=604(M+H)+、1.16分(保持時間)。
(S)−3−(5−クロロ−4−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[4,3−b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)チオフェン−2−イル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)プロパン酸
Figure 2020502123
テトラヒドロフラン(THF)(2.000mL)、水(1mL)およびメタノール(2.000mL)に溶解させた3−(5−クロロ−4−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[4,3−b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)チオフェン−2−イル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)プロパン酸(S)−メチル(58mg、0.096mmol)の溶液に、水酸化リチウム(11.50mg、0.480mmol)を加え、周囲温度で1時間撹拌した。この反応物を10%ギ酸溶液で酸性化し、濃縮した。残渣を、ギ酸条件下での逆相分取HPLCにより精製し、標題化合物を得た(0.047g、収率83%)。LC/MS m/z=590(M+H)+、1.06分(保持時間)。
実施例2
(S)−3−(5−クロロ−4−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[2,3−b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)チオフェン−2−イル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)プロパン酸
Figure 2020502123
(R)−2−クロロ−N−(2−ヒドロキシブチル)ピリジン−3−スルホンアミド
Figure 2020502123
テトラヒドロフラン(THF)(100mL)中、2−クロロピリジン−3−スルホニルクロリド(15g、70.7mmol)の溶液に、(R)−1−アミノブタン−2−オール(6.31g、70.7mmol)、炭酸カリウム(9.78g、70.7mmol)および水(30mL)を加えた。この反応混合物を周囲温度で2時間撹拌した。この反応混合物を水(20mL)で急冷し、EtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を無水NaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題化合物を得た(14g、43.6mmol、収率61.7%)。LC/MS m/z=262.95(M−H)、2.627分(保持時間)。
(R)−4−エチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[2,3−b][1,4,5]オキサチアゼピン1,1−ジオキシド
Figure 2020502123
5℃で、テトラヒドロフラン(THF)(130mL)中、(R)−2−クロロ−N−(2−ヒドロキシブチル)ピリジン−3−スルホンアミド(13g、49.1mmol)の溶液に、カリウムtert−ブトキシド(16.53g、147mmol)を加え、次いで、3時間75℃に加熱した。この反応混合物を周囲温度に冷却し、次いで、氷水(200mL)で急冷し、1N HCl(10mL)溶液で中和した。これを酢酸エチル(4×100mL)で抽出した。合わせた有機層を氷冷水(30mL)で洗浄し、ブライン溶液(30mL)で洗浄し、無水NaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣を、EtOAc:ヘキサン(4:6)で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物を灰白色固体として得た(4.9g、20.77mmol、収率42.3%)。LC/MS m/z=229.08(M+H)、2.555分(保持時間)。
3−(5−クロロ−4−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[2,3−b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)チオフェン−2−イル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)プロパン酸(S)−メチル
Figure 2020502123
テトラヒドロフラン(THF)(4mL)中、3−(5−クロロ−4−(ヒドロキシメチル)チオフェン−2−イル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)プロパン酸(S)−メチル(48mg、0.122mmol)、(R)−4−エチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[2,3−b][1,4,5]オキサチアゼピン1,1−ジオキシド(55.6mg、0.244mmol)および(E)−ジアゼン−1,2−ジイルビス(ピペリジン−1−イルメタノン)(61.5mg、0.244mmol)の溶液に、トリブチルホスファン(0.061mL、0.244mmol)を加え、この反応物を1.5時間撹拌した。溶媒を濃縮し、残渣を、中性条件下での逆相分取HPLCにより精製し、標題化合物を得た。(0.065g、収率88%)。LC/MS m/z=604(M+H)+、1.17分(保持時間)。
(S)−3−(5−クロロ−4−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[2,3−b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)チオフェン−2−イル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)プロパン酸
Figure 2020502123
テトラヒドロフラン(THF)(2.000mL)、水(1mL)およびメタノール(2.000mL)に溶解させた3−(5−クロロ−4−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[2,3−b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)チオフェン−2−イル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)プロパン酸(S)−メチル(65mg、0.108mmol)の溶液に、水酸化リチウム(12.88mg、0.538mmol)を加え、周囲温度で1時間撹拌した。この反応物を10%ギ酸溶液で酸性化し、濃縮した。残渣を、ギ酸条件下での逆相分取HPLCにより精製し、標題化合物を得た(0.054g、収率85%)。LC/MS m/z=590(M+H)+、1.06分(保持時間)。
実施例3
(S)−3−(5−クロロ−4−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)チオフェン−2−イル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸
Figure 2020502123
(2−クロロチオフェン−3−イル)メタノール
Figure 2020502123
テトラヒドロフラン(THF)(12.07mL)中、2−クロロチオフェン−3−カルボン酸(2.5g、15.38mmol)の溶液に、0℃で、ボラン−硫化メチル錯体(2.92mL、30.8mmol)を加えた。この反応物を23℃に温め、14時間撹拌した。その後、この反応混合物に、追加のボラン−硫化メチル複合体(0.730mL、7.69mmol)を加え、数時間撹拌した。この反応物を氷水浴にて冷却し、メタノール(6.04mL)でゆっくり急冷した。バブリングの大部分が終了したときに、溶媒を真空で除去し、残渣をEtOAc(10mL)に溶解させ、飽和NaHCO水溶液で洗浄した。水層をEtOAc(50mL)で抽出し、合わせたEtOAc層を水(5mL)および飽和NaCl水溶液で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濃縮し、標題化合物を得た(2.2g、収率95%)1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 6.98-7.19 (m, 2H), 4.67 (d, J=4.52 Hz, 2H), 1.65-1.81 (m, 1H)。
2−クロロ−3−(((4−メトキシベンジル)オキシ)メチル)チオフェン
Figure 2020502123
アルゴン下N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)(24.47mL)に溶解させ氷浴にて冷却した(2−クロロチオフェン−3−イル)メタノール(2.2g、14.80mmol)の溶液に、60%水素化ナトリウム(1.184g、29.6mmol)を少量ずつ加えた。この反応物を23℃で1時間撹拌し、次いで、氷浴で再び10℃に冷却した。1−(クロロメチル)−4−メトキシベンゼン(3.48g、22.21mmol)を加え、この反応物を23℃で14時間撹拌した。この反応物を水(25mL)で急冷し、5分間撹拌した。この反応物を水(100mL)およびEtOAc(300mL)で希釈し、生成物を追加のEtOAc(2×200mL)で抽出した。合わせたEtOAc層を水(4×100mL)、次いで、飽和NaCl水溶液(2×100mL)で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濃縮した。残渣を、0〜10%EtOAc/ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た。(3.5g、収率84%)。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.26 - 7.34 (m, 2 H), 7.03 (d, J=5.52 Hz, 1 H) 7.11 (d, J=5.52 Hz, 1 H), 6.91 (d, J=8.28 Hz, 2 H), 4.44 - 4.64 (m, 4 H), 3.84 (s, 3 H)。
5−ブロモ−2−クロロ−3−(((4−メトキシベンジル)オキシ)メチル)チオフェン
Figure 2020502123
N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)(20mL)中、2−クロロ−3−(((4−メトキシベンジル)オキシ)メチル)チオフェン(3.3g、12.28mmol)の溶液を、0℃に冷却した。N−ブロモスクシンイミド(2.404g、13.51mmol)を少量ずつ加え、0℃で10分間撹拌した。この反応物を周囲温度に温め、30分間撹拌した。次に、これを30分間50℃に加熱し、周囲温度で2時間加熱した。次に、この反応物を冷却し、ジエチルエーテルおよび水を加えた。次に、水層をジエチルエーテル(2×)で抽出した。合わせた有機液を水(2×)で洗浄し、MgSOで乾燥させた。残渣を、0〜5%アセトン/ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た。(2.40g、収率56%)。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.26-7.32 (m, 2H), 7.01 (s, 1H), 6.92 (d, J=8.28 Hz, 2H), 4.49 (s, 2H), 4.44 (s, 2H), 3.84 (s, 3H)。
3−(5−クロロ−4−(((4−メトキシベンジル)オキシ)メチル)チオフェン−2−イル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸メチル
Figure 2020502123
2,2,2−トリクロロアセトニトリル(252mg、1.747mmol)を、アセトニトリル(10mL)中、(5−クロロ−4−(((4−メトキシベンジル)オキシ)メチル)チオフェン−2−イル)(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)メタノール(400mg、0.873mmol)の溶液に加えた。次に、2,3,4,6,7,8,9,10−オクタヒドロピリミド[1,2−a]アゼピン(6.65mg、0.044mmol)を加え、この反応混合物を周囲温度で40分間撹拌した。((1−メトキシ−2−メチルプロパ−1−エン−1−イル)オキシ)トリメチルシラン(381mg、2.184mmol)、次いで、1,1,1−トリフルオロ−N−((トリフルオロメチル)スルホニル)メタンスルホンアミド(24.56mg、0.087mmol)を、アセトニトリルに溶解させ、この溶液を周囲温度で1時間撹拌した。この反応混合物を飽和NHClと酢酸エチルとで分液した。水層を酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。合わせた有機相をMgSOで乾燥させ、濃縮し、粗生成物を得た。粗残渣を、0〜60%EtOAc/ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た。(0.450g、収率95%)。LC/MS m/z=542/543/544 m/z(M+H)+、1.38分(保持時間)。
3−(5−クロロ−4−(((4−メトキシベンジル)オキシ)メチル)チオフェン−2−イル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸(S)−ベンジルおよび3−(5−クロロ−4−(((4−メトキシベンジル)オキシ)メチル)チオフェン−2−イル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸(R)−ベンジル
Figure 2020502123
マイクロ波反応バイアルにて、テトラヒドロフラン(THF)(2.000mL)、メタノール(2mL)および水(1.000mL)に溶解させた3−(5−クロロ−4−(((4−メトキシベンジル)オキシ)メチル)チオフェン−2−イル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸メチル(800mg、1.476mmol)の溶液に、水酸化リチウム(177mg、7.38mmol)を加え、マイクロ波で、100℃で2時間撹拌した。溶媒を濃縮し、残渣を高真空で乾燥させた。次に、残渣をDMFに溶解させ、この反応混合物に臭化ベンジル(0.702mL、5.90mmol)を加え、撹拌した。生成物を、0〜50%EtOAc/ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、3−(5−クロロ−4−(((4−メトキシベンジル)オキシ)メチル)チオフェン−2−イル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸ベンジルを得た(800mg、収率88%)。この化合物をキラルSFC(カラム:Chiralpak AY 20×250mm、5u;補助溶媒:25%EtOH;流速:50g/分;背圧:100バール)により分割し、3−(5−クロロ−4−(((4−メトキシベンジル)オキシ)メチル)チオフェン−2−イル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸(S)−ベンジル(0.362g、収率39%)、LC/MS m/z=618(M+H)+、1.54分(保持時間)、(キラルSFC 保持時間:3.43分)。および3−(5−クロロ−4−(((4−メトキシベンジル)オキシ)メチル)チオフェン−2−イル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸(R)−ベンジル0.380g、収率41%)、LC/MS m/z=618(M+H)+、1.54分(保持時間)、(キラルSFC 保持時間:5.77分)を得た。
3−(5−クロロ−4−(ヒドロキシメチル)チオフェン−2−イル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸(S)−ベンジル
Figure 2020502123
アセトニトリル(9.00mL)に溶解させた3−(5−クロロ−4−(((4−メトキシベンジル)オキシ)メチル)チオフェン−2−イル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸(S)−ベンジル(362mg、0.586mmol)の溶液に、硝酸セリウムアンモニウム(963mg、1.757mmol)および水(1mL)を加え、2時間撹拌した。この反応物をEtOAc(100mL)および水(50mL)で希釈し、相を分離した。水層をEtOAc(50mL)で抽出し、合わせたEtOAc層を水(50mL)および飽和NaCl水溶液で洗浄した。この反応物をNaSOで乾燥させ、濃縮した。残渣を、0〜100%EtOAc/ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た。(0.150g、収率51%)。LC/MS m/z=498(M+H)+、1.12分(保持時間)。
3−(5−クロロ−4−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)チオフェン−2−イル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸(S)−ベンジル
Figure 2020502123
テトラヒドロフラン(THF)(4mL)中、3−(5−クロロ−4−(ヒドロキシメチル)チオフェン−2−イル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸(S)−ベンジル(50mg、0.100mmol)、(R)−4−エチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン1,1−ジオキシド(45.6mg、0.201mmol)および(E)−ジアゼン−1,2−ジイルビス(ピペリジン−1−イルメタノン)(50.7mg、0.201mmol)の溶液に、トリブチルホスフィン(0.050mL、0.201mmol)を加え、1時間15分間撹拌した。次に、この反応物を濃縮し、残渣を、中性条件下での逆相分取HPLCにより精製し、標題化合物を得た(0.050g、収率70%)。LC/MS m/z=707(M+H)+、1.54分(保持時間)。
(S)−3−(5−クロロ−4−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)チオフェン−2−イル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸
Figure 2020502123
マイクロ波反応バイアルにて、テトラヒドロフラン(THF)(2mL)水(1.000mL)およびメタノール(2.000mL)に溶解させた3−(5−クロロ−4−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)チオフェン−2−イル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸(S)−ベンジル(50mg、0.071mmol)の溶液に、水酸化リチウム(8.46mg、0.353mmol)を加え、マイクロ波で、100℃で1時間撹拌した。この反応物が酸性条件に達するまで、これに10%ギ酸の溶液を滴下した。反応物を凝縮し、残渣を、ギ酸条件下での逆相分取HPLCにより精製し、標題化合物を得た(0.015g、収率34%)。LC/MS m/z=617(M+H)+、1.27分(保持時間)。
実施例4
(R)−3−(5−クロロ−4−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)チオフェン−2−イル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸
Figure 2020502123
(R)−2−フルオロ−N−(2−ヒドロキシブチル)ベンゼンスルホンアミド
Figure 2020502123
周囲温度で、テトラヒドロフラン(THF)(200mL)および水(60mL)中、(R)−1−アミノブタン−2−オール(14.66g、164mmol)の溶液に、KCO(14.20g、103mmol)および2−フルオロベンゼン−1−スルホニルクロリド(20g、103mmol)を加えた。これを16時間撹拌した。この反応混合物を水(100mL)で希釈し、EtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液(200mL)で洗浄し、無水NaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題化合物を粘着性の液体として得た(14g、53.8mmol、収率52.3%)。LC/MS m/z=494.83(2M−H)、1.660分(保持時間)。
(R)−4−エチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン1,1−ジオキシド
Figure 2020502123
0℃で、ジメチルスルホキシド(DMSO)(140mL)中、(R)−2−フルオロ−N−(2−ヒドロキシブチル)ベンゼンスルホンアミド(14g、56.6mmol)の溶液に、カリウムtert−ブトキシド(6.35g、56.6mmol)を加えた。次に、これを80℃で4時間加熱した。この反応混合物を冷却し、1N HClで中和し、氷水(500mL)で希釈し、EtOAc(2×400mL)で抽出した。合わせた有機層を冷却ブライン溶液(200mL)で洗浄し、無水NaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣を、ヘキサン中50%EtOAcで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を白色固体として得た(11.12g、48.9mmol、収率86%)。LC/MS m/z=228.05(M+H)、1.84分(保持時間)。
3−(5−クロロ−4−(ヒドロキシメチル)チオフェン−2−イル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸(R)−ベンジル
Figure 2020502123
3−(5−クロロ−4−(((4−メトキシベンジル)オキシ)メチル)チオフェン−2−イル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸(R)−ベンジル(250mg、0.404mmol)をアセトニトリル(5.00mL)に溶解させ、硝酸セリウムアンモニウム(222mg、0.404mmol)および水(1mL)と合わせ、1時間撹拌した。追加の硝酸セリウムアンモニウム(111mg、0.202mmol)を加え、この反応物をさらに1時間撹拌した。次に、この反応物をEtOAc(100mL)および水(50mL)で希釈し、相を分離した。水層をEtOAc(50mL)で再び抽出し、合わせたEtOAc層を水(50mL)および飽和NaCl水溶液で洗浄した。この反応物をNaSOで乾燥させ、濃縮した。残渣を、0〜100%EtOAc/ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た。(0.126g、収率62%)。LC/MS m/z=498(M+H)+、1.20分(保持時間)。
3−(5−クロロ−4−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)チオフェン−2−イル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸(R)−ベンジル
Figure 2020502123
テトラヒドロフラン(THF)(4mL)中、3−(5−クロロ−4−(ヒドロキシメチル)チオフェン−2−イル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸(R)−ベンジル(61mg、0.122mmol)、および(R)−4−エチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン1,1−ジオキシド(55.7mg、0.245mmol)および(E)−ジアゼン−1,2−ジイルビス(ピペリジン−1−イルメタノン)(61.8mg、0.245mmol)の溶液に、トリブチルホスフィン(0.061mL、0.245mmol)を加え、1時間15分間撹拌した。次に、この反応物を濃縮し、残渣を、中性条件下での逆相分取HPLCにより精製し、標題化合物を得た(0.090g、収率104%)。LC/MS m/z=707(M+H)+、1.51分(保持時間)。
(R)−3−(5−クロロ−4−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)チオフェン−2−イル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸
Figure 2020502123
マイクロ波反応バイアルにて、テトラヒドロフラン(THF)(2mL)、水(1.000mL)およびメタノール(2.000mL)に溶解させた3−(5−クロロ−4−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)チオフェン−2−イル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸(R)−ベンジル(90mg、0.127mmol)の溶液に、水酸化リチウム(15.24mg、0.636mmol)を加え、マイクロ波で、100℃で撹拌した。この反応物が酸性になるまで、これに10%ギ酸の溶液を滴下した。次に、この反応物を濃縮し、残渣を、中性条件下での逆相分取HPLCにより精製し、標題化合物を得た(0.020g、収率25%)。LC/MS m/z=617(M+H)+、1.24分(保持時間)。
実施例5
(R)−3−(5−クロロ−4−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)チオフェン−2−イル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)プロパン酸
Figure 2020502123
3−(5−クロロ−4−(ヒドロキシメチル)チオフェン−2−イル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)プロパン酸(R)−メチル
Figure 2020502123
3−(5−クロロ−4−(((4−メトキシベンジル)オキシ)メチル)チオフェン−2−イル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)プロパン酸(R)−メチル(220mg、0.428mmol)を、4N塩酸(10mL、40.0mmol)に溶解させ、1時間撹拌した。この反応物を濃縮し、残渣を、0〜50%EtOAc/ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た。(0.145g、収率86%)。LC/MS m/z=394(M+H)+、1.02分(保持時間)。
3−(5−クロロ−4−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)チオフェン−2−イル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)プロパン酸(R)−メチル
Figure 2020502123
テトラヒドロフラン(THF)(4mL)中、3−(5−クロロ−4−(ヒドロキシメチル)チオフェン−2−イル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)プロパン酸(S)−メチル(48mg、0.122mmol)、(R)−4−エチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン1,1−ジオキシド(55.4mg、0.244mmol)および(E)−ジアゼン−1,2−ジイルビス(ピペリジン−1−イルメタノン)(61.5mg、0.244mmol)の溶液に、トリブチルホスフィン(0.061mL、0.244mmol)を加え、1時間15分間撹拌した。次に、この反応物を濃縮し、残渣を、中性条件下での逆相分取HPLCにより精製し、標題化合物を得た(0.061g、収率83%)。LC/MS m/z=603(M+H)+、1.34分(保持時間)。
(R)−3−(5−クロロ−4−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)チオフェン−2−イル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)プロパン酸
Figure 2020502123
テトラヒドロフラン(THF)(2.000mL)、水(1mL)およびメタノール(2.000mL)に溶解させた3−(5−クロロ−4−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)チオフェン−2−イル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)プロパン酸(R)−メチル(61mg、0.101mmol)の溶液に、水酸化リチウム(12.11mg、0.506mmol)を加え、この反応混合物を周囲温度で1時間撹拌した。溶液が酸性になるまで、この反応物に10%ギ酸の溶液を滴下した。溶媒を濃縮し、残渣を、ギ酸条件下での逆相分取HPLCにより精製し、標題化合物を得た(0.028g、収率47%)。LC/MS m/z=589(M+H)+、1.24分(保持時間)。
実施例6
(R)−3−(5−クロロ−4−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[2,3−b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)チオフェン−2−イル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)プロパン酸
Figure 2020502123
3−(5−クロロ−4−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[2,3−b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)チオフェン−2−イル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)プロパン酸(R)−メチル
Figure 2020502123
テトラヒドロフラン(THF)(4mL)中、3−(5−クロロ−4−(ヒドロキシメチル)チオフェン−2−イル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)プロパン酸(R)−メチル(48mg、0.122mmol)、(R)−4−エチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[2,3−b][1,4,5]オキサチアゼピン1,1−ジオキシド(55.6mg、0.244mmol)および(E)−ジアゼン−1,2−ジイルビス(ピペリジン−1−イルメタノン)(61.5mg、0.244mmol)の溶液に、トリブチルホスフィン(0.061mL、0.244mmol)を加え、1時間15分間撹拌した。次に、この反応物を濃縮し、残渣を、中性条件下での逆相分取HPLCにより精製し、標題化合物を得た(0.063g、収率86%)。LC/MS m/z=604(M+H)+、1.17分(保持時間)。
(R)−3−(5−クロロ−4−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[2,3−b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)チオフェン−2−イル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)プロパン酸
Figure 2020502123
テトラヒドロフラン(THF)(2.000mL)、水(1mL)およびメタノール(2.000mL)に溶解させた3−(5−クロロ−4−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[2,3−b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)チオフェン−2−イル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)プロパン酸(R)−メチル(63mg、0.104mmol)の溶液に、水酸化リチウム(12.49mg、0.521mmol)を加え、周囲温度で2時間撹拌した。溶液が酸性になるまで、この反応物に10%ギ酸の溶液を滴下した。溶媒を濃縮し、残渣を、ギ酸条件下での逆相分取HPLCにより精製し、標題化合物を得た(0.024g、収率39%)。LC/MS m/z=590(M+H)+、1.08分(保持時間)。
実施例7
(S)−3−(4−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[2,3−b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)−5−メチルチオフェン−2−イル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸
Figure 2020502123
(5−ブロモ−2−メチルチオフェン−3−イル)メタノール
Figure 2020502123
テトラヒドロフラン(THF)(79mL)中、5−ブロモ−2−メチルチオフェン−3−カルボン酸エチル(3.915g、15.72mmol)の溶液を、氷浴にて冷却した。これに、DIBAL−H(40.9mL、40.9mmol)を加え、0℃で3時間撹拌した。別の分のDIBAL−H(7.86mL、7.86mmol)を加え、30分間撹拌した後に、別の分のDIBAL−H(3.93mL、3.93mmol)を加え、30分間撹拌した。この反応物を、0℃の140mL 1N HClで急冷した。この溶液をEtOAc(3×)で抽出した。有機層を1N HCl、ブラインで洗浄し、MgSO乾燥させ、濃縮した。残渣を、100%DCMで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た。(3.30g、収率97%)。LC/MS m/z=189/190(M−OH)+、0.75分(保持時間)。
((5−ブロモ−2−メチルチオフェン−3−イル)メトキシ)(tert−ブチル)ジメチルシラン
Figure 2020502123
N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)(72.5mL)中、(5−ブロモ−2−メチルチオフェン−3−イル)メタノール(3.30g、14.50mmol)の溶液を、0℃に冷却し、これに、イミダゾール(2.96g、43.5mmol)、次いで、TBDMS−Cl(3.28g、21.75mmol)を加えた。この反応物を0℃で1時間撹拌し、周囲温度に温め、2時間撹拌した。溶媒を濃縮し、残渣を水に懸濁した。水層をDCM(3×)で抽出した。合わせた有機液を水、ブラインで洗浄し、MgSOで乾燥させた。粗化合物を、100%ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た。(4.513g、収率95%)。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 6.89 (s, 1H), 4.53 (s, 2H), 2.31 (s, 3H), 0.91 (s, 9H), 0.08 (s, 6H)。
(4−(((Tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)−5−メチルチオフェン−2−イル)(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)メタノール
Figure 2020502123
テトラヒドロフラン(THF)(45mL)中、((5−ブロモ−2−メチルチオフェン−3−イル)メトキシ)(tert−ブチル)ジメチルシラン(3.49g、10.86mmol)の溶液を、−78℃に冷却した。THF(10.52mL、16.83mmol)中1M n−ブチルリチウムを滴下し、1.5時間撹拌した。次に、テトラヒドロフラン(THF)(15mL)中、1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−カルバルデヒド(2.466g、13.03mmol)を滴下し、−78℃で1時間撹拌した。この反応物を水(3mL)で急冷し、周囲温度に温めた。次に、これをEtOAcで希釈し、有機層を水(3×)で洗浄した。水層をEtOAc(2×)で逆抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSOで乾燥させた。粗残渣を、0〜35%EtOAc/ヘキサン、再び0〜15%EtOAc/DCMで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。不純なクロマトグラフィー画分を、0〜20%EtOAc/DCMで溶出して再精製した。総ての生成物バッチを合わせ、標題化合物を得た。(2.97g、収率63%)。LC/MS m/z=432(M+H)+、1.40分(保持時間)。
3−(4−(((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)−5−メチルチオフェン−2−イル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸メチル
Figure 2020502123
0℃で、アセトニトリル(60mL)中、(4−(((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)−5−メチルチオフェン−2−イル)(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)メタノール(2.97g、6.88mmol)の溶液に、アセトニトリル(12mL)中、2,2,2−トリクロロアセトニトリル(1.035mL、10.32mmol)を、添加漏斗を介して滴下し、10分間撹拌した。次に、アセトニトリル(5mL)中、DBU(0.052mL、0.344mmol)を、添加漏斗を介して滴下し、1時間撹拌した。この反応物を10分間周囲温度に温め、再冷却した。その後,((1−メトキシ−2−メチルプロパ−1−エン−1−イル)オキシ)トリメチルシラン(1.677mL、8.26mmol)を、アセトニトリル(12mL)に、シリンジを介して滴下した後に、アセトニトリル(15mL)中、1,1,1−トリフルオロ−N−((トリフルオロメチル)スルホニル)メタンスルホンアミド(0.193g、0.688mmol)を滴下し、周囲温度で2時間撹拌した。この反応物を飽和NaHCOで急冷し、水層をEtOAc(4×)で抽出した。合わせた有機液をブラインで洗浄し、MgSOで乾燥させ、濃縮した。残渣を、0〜20%EtOAc/ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。不純なクロマトグラフィー画分を、0〜15%EtOAc/ヘキサンで溶出して再精製した。総ての生成物バッチを合わせ、標題化合物を得た。(2.83g、収率80%)。LC/MS m/z=516(M+H)+、1.60分(保持時間)。
3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(4−(ヒドロキシメチル)−5−メチルチオフェン−2−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸(S)−ベンジルおよび3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(4−(ヒドロキシメチル)−5−メチルチオフェン−2−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸(R)−ベンジル
Figure 2020502123
この反応物を3つの個々のマイクロ波反応に等分した。テトラヒドロフラン(THF)(15mL)メタノール(15.00mL)および水(15.00mL)中、3−(4−(((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)−5−メチルチオフェン−2−イル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸メチル(2.83g、5.49mmol)の溶液に、LiOH(0.526g、21.95mmol)を加え、マイクロ波で2時間150℃に加熱した。これらの反応物を合わせ、溶媒を濃縮し、高真空で一晩ポンピングした。リチウム塩をN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)(20mL)に溶解させ、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)(5mL)中、臭化ベンジル(0.653mL、5.49mmol)を滴下し、3時間撹拌した。次に、追加の臭化ベンジル(0.065mL、0.549mmol)を加え、5時間撹拌した。追加の臭化ベンジル(0.163mL、1.372mmol)を加え、40分間撹拌した。この反応物を20mLの1N HClで急冷し、水層をEtOAcで抽出した。有機層を水(2×)で洗浄した。合わせた水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機液を水およびブラインで洗浄し、MgSOで乾燥させ、濃縮した。残渣を、0〜50%EtOAc/ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(4−(ヒドロキシメチル)−5−メチルチオフェン−2−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸ベンジル(1.58g、収率58%)を得た。この化合物をキラルSFC(カラム:Chiralpak AY 20×250mm、5u;補助溶媒:20%EtOH;流速:50g/分;背圧:100バール)により分割し、3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(4−(ヒドロキシメチル)−5−メチルチオフェン−2−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸(S)−ベンジル(0.682g、収率26%)および3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(4−(ヒドロキシメチル)−5−メチルチオフェン−2−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸(R)−ベンジル(0.694g、収率26%)を得た。
3−(4−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[2,3−b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)−5−メチルチオフェン−2−イル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸(S)−ベンジル
Figure 2020502123
テトラヒドロフラン(THF)(2mL)中、3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(4−(ヒドロキシメチル)−5−メチルチオフェン−2−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸(S)−ベンジル(50mg、0.105mmol)の溶液に、(R)−4−エチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[2,3−b][1,4,5]オキサチアゼピン1,1−ジオキシド(56.4mg、0.247mmol)および(E)−ジアゼン−1,2−ジイルビス(ピペリジン−1−イルメタノン)(ADDP)(62.3mg、0.247mmol)を加えた。この反応物を真空で脱気し、窒素でフラッシュした。次に、トリ−n−ブチルホスフィン(0.061mL、0.247mmol)を加え、この反応物を周囲温度で1時間撹拌した。溶媒を濃縮し、残渣を、中性条件下での逆相分取HPLCにより精製し、標題化合物を得た(0.062g、収率86%)。LC/MS m/z=688(M+H)+、1.38分(保持時間)。
(S)−3−(4−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[2,3−b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)−5−メチルチオフェン−2−イル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸
Figure 2020502123
メタノール(6mL)中、3−(4−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[2,3−b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)−5−メチルチオフェン−2−イル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸(S)−ベンジル(62mg、0.090mmol)の溶液を、Hキューブに、10%Pd/Cカートリッジを用いて最大H圧で20分間流した。この系をメタノールでフラッシュし、溶媒を濃縮し、残渣を、ギ酸条件下での逆相分取HPLCにより精製し、標題化合物を得た。(0.028g、収率52%)。LC/MS m/z=598(M+H)+、1.07分(保持時間)。
実施例8
(S)−3−(4−((4,4−ジメチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[2,3−b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)−5−メチルチオフェン−2−イル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸
Figure 2020502123
2−クロロ−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)ピリジン−3−スルホンアミド
Figure 2020502123
テトラヒドロフラン(THF)(150mL)中、2−クロロピリジン−3−スルホニルクロリド(9g、42.4mmol)の溶液に、1−アミノ−2−メチルプロパン−2−オール(3.78g、42.4mmol)、炭酸カリウム(5.87g、42.4mmol)および水(45mL)を加えた。この反応混合物を周囲温度で2時間撹拌した。この反応混合物を水(20mL)で急冷し、EtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を無水NaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題化合物を灰白色(off-whit)固体として得た(9g、33.1mmol、収率78%)。LC/MS m/z=265.00(M+H)、1.372分(保持時間)。
4,4−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[2,3−b][1,4,5]オキサチアゼピン1,1−ジオキシド
Figure 2020502123
10℃で、ジメチルスルホキシド(DMSO)(90mL)中、2−クロロ−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)ピリジン−3−スルホンアミド(9g、34.0mmol)の溶液に、カリウムtert−ブトキシド(11.44g、102mmol)を加え、次いで、1時間75℃に加熱した。この反応混合物を周囲温度に冷却し、水(400mL)に注いだ。これを1N HClで中和し、得られた固体を濾過し、水で洗浄し、十分に乾燥させ、標題化合物を淡黄色固体として得た(4.96g、21.70mmol、収率63.8%)。LC/MS m/z=229.01(M+H)、2.192分(保持時間)。
3−(4−((4,4−ジメチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[2,3−b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)−5−メチルチオフェン−2−イル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸(S)−ベンジル
Figure 2020502123
テトラヒドロフラン(THF)(2mL)中、3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(4−(ヒドロキシメチル)−5−メチルチオフェン−2−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸(S)−ベンジル(50mg、0.105mmol)の溶液に、4,4−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[2,3−b][1,4,5]オキサチアゼピン1,1−ジオキシド(56.4mg、0.247mmol)および(E)−ジアゼン−1,2−ジイルビス(ピペリジン−1−イルメタノン)(ADDP)(62.3mg、0.247mmol)を加えた。この反応物を真空で脱気し、窒素でフラッシュした。次に、トリ−n−ブチルホスフィン(0.061mL、0.247mmol)を加え、この反応物を周囲温度で3日間撹拌した。溶媒を濃縮し、残渣を、中性条件下での逆相分取HPLCにより精製し、標題化合物を得た(0.048g、収率66%)。LC/MS m/z=688(M+H)+、1.31分(保持時間)。
(S)−3−(4−((4,4−ジメチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[2,3−b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)−5−メチルチオフェン−2−イル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸
Figure 2020502123
メタノール(6mL)中、3−(4−((4,4−ジメチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[2,3−b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)−5−メチルチオフェン−2−イル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸(S)−ベンジル(48mg、0.070mmol)の溶液を、Hキューブに、10%Pd/Cカートリッジを用いて最大H圧力で20分間流した。この系をメタノールでフラッシュし、溶媒を濃縮し、残渣を、ギ酸条件下での逆相分取HPLCにより精製し、標題化合物を得た(0.025g、収率60%)。LC/MS m/z=598(M+H)+、1.03分(保持時間)。
実施例9
(S)−3−(4−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[4,3−b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)−5−メチルチオフェン−2−イル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸
Figure 2020502123
3−(4−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[4,3−b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)−5−メチルチオフェン−2−イル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸(S)−ベンジル
Figure 2020502123
テトラヒドロフラン(THF)(2mL)中、3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(4−(ヒドロキシメチル)−5−メチルチオフェン−2−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸(S)−ベンジル(50mg、0.105mmol)の溶液に、(R)−4−エチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[4,3−b][1,4,5]オキサチアゼピン1,1−ジオキシド(47.8mg、0.209mmol)および(E)−ジアゼン−1,2−ジイルビス(ピペリジン−1−イルメタノン)(ADDP)(52.8mg、0.209mmol)を加えた。この反応物を真空で脱気し、窒素でフラッシュした。トリ−n−ブチルホスフィン(0.052mL、0.209mmol)を加え、この反応物を周囲温度で3時間撹拌した。溶媒を濃縮し、残渣を、中性条件下での逆相分取HPLCにより精製し、標題化合物を得た(0.060g、収率83%)。LC/MS m/z=688(M+H)+、1.37分(保持時間)。
(S)−3−(4−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[4,3−b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)−5−メチルチオフェン−2−イル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸
Figure 2020502123
メタノール(6mL)中、3−(4−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[4,3−b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)−5−メチルチオフェン−2−イル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸(S)−ベンジル(60mg、0.087mmol)の溶液を、Hキューブに、10%Pd/Cカートリッジを用いて最大H圧力で15分間流した。この系をメタノールでフラッシュし、溶媒を濃縮し、残渣を、ギ酸条件下での逆相分取HPLCにより精製し、標題化合物を得た(0.037g、収率71%)。LC/MS m/z=598(M+H)+、1.06分(保持時間)。
実施例10
(S)−3−(4−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)−5−メチルチオフェン−2−イル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸
Figure 2020502123
3−(4−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)−5−メチルチオフェン−2−イル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸(S)−ベンジル
Figure 2020502123
テトラヒドロフラン(THF)(4mL)中、3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(4−(ヒドロキシメチル)−5−メチルチオフェン−2−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸(S)−ベンジル(101mg、0.211mmol)の溶液に、(R)−4−エチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン1,1−ジオキシド(114mg、0.502mmol)および(E)−ジアゼン−1,2−ジイルビス(ピペリジン−1−イルメタノン)(ADDP)(127mg、0.503mmol)を加えた。次に、トリ−n−ブチルホスフィン(0.124mL、0.504mmol)を加え、周囲温度で1時間撹拌した。溶媒を濃縮し、残渣を、中性条件下での逆相分取HPLCにより精製し、標題化合物を得た(0.134g、収率92%)。LC/MS m/z=687(M+H)+、1.46分(保持時間)。
(S)−3−(4−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)−5−メチルチオフェン−2−イル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸
Figure 2020502123
メタノール(8mL)中、3−(4−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)−5−メチルチオフェン−2−イル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸(S)−ベンジル(134mg、0.195mmol)の溶液を、Hキューブにおける30×4mmカートリッジを用い、最大Hモードを用いて10%Pd/Cに供した。45分後、圧力を20バールに高め、5時間実施した。溶媒を濃縮し、残渣をメタノール(8.00mL)に溶解させた。フラスコを窒素でフラッシュし、10%パラジウム炭素(20.76mg、0.020mmol)を加えた。フラスコを排気し、バルーンにて水素でパージした。この手順を3回繰り返し、この反応物をH下で18時間撹拌した。完了した反応物をセライトで濾過し、MeOHで洗浄した。溶媒を濃縮し、残渣を、中性条件下での逆相分取HPLCにより精製し、標題化合物を得た(0.080g、収率70%)。LC/MS m/z=597(M+H)+、1.21分(保持時間)。
実施例11
(R)−3−(4−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)−5−メチルチオフェン−2−イル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸
Figure 2020502123
3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(4−(ヒドロキシメチル)−5−メチルチオフェン−2−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸(S)−メチルおよび3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(4−(ヒドロキシメチル)−5−メチルチオフェン−2−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸(R)−メチル
Figure 2020502123
0℃で、メタノール(30mL)中、3−(4−(((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)−5−メチルチオフェン−2−イル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸メチル(0.413g、0.785mmol)の溶液に、1M HCl(0.942mL、0.942mmol)を加え、1時間撹拌した。溶媒を濃縮し、残渣を、中性条件下での逆相分取HPLCにより精製し、3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(4−(ヒドロキシメチル)−5−メチルチオフェン−2−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸メチルを得た(0.333g、収率55%)。この化合物をキラルSFC(カラム:Chiralpak AY 20×250mm、5u;補助溶媒:20%EtOH;流速:50g/分;背圧:100バール)により分割し、3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(4−(ヒドロキシメチル)−5−メチルチオフェン−2−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸(S)−メチル(0.047g、収率15%)、LC/MS m/z=402(M+H)+、0.99分(保持時間)および3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(4−(ヒドロキシメチル)−5−メチルチオフェン−2−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸(R)−メチル(0.046g、収率14%)、LC/MS m/z=402(M+H)+、0.99分(保持時間)を得た。
3−(4−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)−5−メチルチオフェン−2−イル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸(R)−メチル
Figure 2020502123
テトラヒドロフラン(THF)(2mL)中、3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(4−(ヒドロキシメチル)−5−メチルチオフェン−2−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸(R)−メチル(46mg、0.115mmol)の溶液に、(R)−4−エチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン1,1−ジオキシド(52.1mg、0.229mmol)および(E)−ジアゼン−1,2−ジイルビス(ピペリジン−1−イルメタノン)(ADDP)(57.8mg、0.229mmol)を加えた。次に、トリ−n−ブチルホスフィン(0.057mL、0.229mmol)を加え、周囲温度で4時間撹拌した。溶媒を濃縮し、残渣を、中性条件下での逆相分取HPLCにより精製し、標題化合物を得た。(0.061g、収率87%)。LC/MS m/z=611(M+H)+、1.38分(保持時間)。
(R)−3−(4−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)−5−メチルチオフェン−2−イル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸
Figure 2020502123
テトラヒドロフラン(THF)(1mL)メタノール(1.000mL)および水(1.000mL)中、3−(4−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)−5−メチルチオフェン−2−イル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸(R)−メチル(51mg、0.083mmol)の溶液に、LiOH(8.00mg、0.334mmol)を加え、周囲温度で撹拌した。次に、この反応物をマイクロ波反応容器に移し、マイクロ波で3時間120℃に加熱した。溶媒を濃縮し、残渣を、アセトニトリルに再溶解させ、ギ酸で酸性化した。残渣を、ギ酸条件下での逆相分取HPLCにより精製し、標題化合物を得た。(0.034g、収率69%)。LC/MS m/z=597(M+H)+、1.17分(保持時間)。
実施例12
(S)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(4−((2−((4−エチルピペリジン−1−イル)メチル)−1H−イミダゾール−1−イル)メチル)−5−メチルチオフェン−2−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸
Figure 2020502123
4−エチリデンピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
Figure 2020502123
窒素下、臭化エチルトリフェニルホスホニウム(19.10g、51.4mmol)を、0℃の、THF中1M LiHMDS(51.4mL、51.4mmol)に少量ずつ加え、1時間撹拌した。テトラヒドロフラン(THF)(20mL)中、4−オキソピペリジン−1−カルボン酸ベンジル(10g、42.9mmol)の溶液を加え、2時間撹拌した。この反応物をブラインで急冷し、EtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣を、PE/EA=10/1で溶出することにより精製し、標題化合物を得た(8.0g、32.6mmol、収率76%)、LC/MS m/z=247.0(M+H)、2.27分(保持時間)
4−エチルピペリジン
Figure 2020502123
メタノール(100mL)中、4−エチリデンピペリジン−1−カルボン酸ベンジル(8000mg、32.6mmol)、Pd/C(1735mg、16.31mmol)のこの混合物を、室内雰囲気で5時間水素化した。この反応物を濾過し、濃縮し、標題化合物を得た。(2500mg,22.08mmol、収率67.7%)、LC/MS m/z=114(M+H)、1.23分(保持時間)
1−((1H−イミダゾール−2−イル)メチル)−4−エチルピペリジン
Figure 2020502123
4−エチルピペリジン(2500mg、22.08mmol)および1H−イミダゾール−2−カルバルデヒド(2122mg、22.08mmol)の混合物に、チタン(IV)イソプロポキシド(7.77mL、26.5mmol)を滴下した。25℃で2時間撹拌した後、エタノール(120mL)およびシアノトリヒドロホウ酸ナトリウム(1388mg、22.08mmol)を加え、さらに8時間撹拌した。この反応物を水(2ml)で急冷し、濾過し、濃縮した。残渣を、逆相により精製し、標題化合物を得た。(3000mg、14.74mmol、収率66.8%)、LC/MS m/z=194(M+H)、1.63分(保持時間)
3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(4−((2−((4−エチルピペリジン−1−イル)メチル)−1H−イミダゾール−1−イル)メチル)−5−メチルチオフェン−2−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸(S)−ベンジル
Figure 2020502123
ジクロロメタン(DCM)(3mL)中、3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(4−(ヒドロキシメチル)−5−メチルチオフェン−2−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸(S)−ベンジル(60mg、0.126mmol)の溶液に、塩化チオニル(0.018mL、0.251mmol)を加え、周囲温度で30分間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を、10mLマイクロ波反応容器にて、アセトニトリル(3.00mL)に溶解させた。この溶液に、1−((1H−イミダゾール−2−イル)メチル)−4−エチルピペリジン、トリフルオロ酢酸塩(42.5mg、0.138mmol)およびDIEA(0.088mL、0.502mmol)を加えた。この反応物を、マイクロ波で1時間120℃に加熱した。この化合物を、トリフルオロ酢酸条件下での逆相分取HPLCにより精製し、標題化合物を得た。(0.028g、収率34%)。LC/MS m/z=653(M+H)+、1.12分(保持時間)。
(S)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(4−((2−((4−エチルピペリジン−1−イル)メチル)−1H−イミダゾール−1−イル)メチル)−5−メチルチオフェン−2−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸
Figure 2020502123
テトラヒドロフラン(THF)(1mL)メタノール(1.000mL)および水(1.000mL)中、3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(4−((2−((4−エチルピペリジン−1−イル)メチル)−1H−イミダゾール−1−イル)メチル)−5−メチルチオフェン−2−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸(S)−ベンジル(28mg、0.043mmol)の溶液に、LiOH(5.14mg、0.214mmol)を加え、周囲温度で1時間撹拌した。次に、この反応物をマイクロ波反応容器に移し、マイクロ波で4.5時間120℃に加熱した。その後、追加のLiOH(2.054mg、0.086mmol)を加え、マイクロ波で2.5時間120℃に加熱した。溶媒を濃縮し、残渣を、ギ酸条件下での逆相分取HPLCにより精製し、標題化合物を得た。(0.007g、収率29%)。LC/MS m/z=563(M+H)+、0.91分(保持時間)。
実施例13
(RまたはS)−3−(4−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)−5−メチルチアゾール−2−イル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸異性体1
Figure 2020502123
(2−ブロモ−5−メチルチアゾール−4−イル)メタノール
Figure 2020502123
テトラヒドロフラン(THF)(21.18mL)中、2−ブロモ−5−メチルチアゾール−4−カルボン酸メチル(1.00g、4.24mmol)の溶液を、氷浴にて冷却した。これに、DIBAL−H(10.59mL、10.59mmol)を加え、0℃で2時間撹拌した。追加のDIBAL−H(8.47mL、8.47mmol)を加え、0℃で1時間撹拌した。この反応物を1N HCl(10mL)で急冷し、0℃で15分間撹拌した。別の1N HCl(10mL)を周囲温度で加え、水層をEtOAc(4×)で抽出した。合わせた有機層を1N HCl、ブラインで洗浄し、MgSOで乾燥させ、濃縮し、標題化合物を得た。(0.497g、収率56%)。LC/MS m/z=208/209(M+H)+、0.047分(保持時間)。
2−ブロモ−4−(((4−メトキシベンジル)オキシ)メチル)−5−メチルチアゾール
Figure 2020502123
窒素下、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)(10mL)中、(2−ブロモ−5−メチルチアゾール−4−イル)メタノール(0.497g、2.389mmol)の溶液を0℃に冷却した。この溶液に、60%NaH(0.191g、4.78mmol)を少量ずつ加え、0℃で30分間撹拌した。次に、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)(5mL)中、1−(クロロメチル)−4−メトキシベンゼン(0.561g、3.58mmol)の溶液を滴下し、この反応物を2.5時間かけて周囲温度に温めた。次に、この反応物を水で急冷し、溶媒を濃縮した。残渣をEtOAcに溶解させ、水で洗浄した。水層をEtOAc(3×)で抽出し、合わせた有機液を水、ブラインで洗浄し、MgSOで乾燥させ、濃縮した。残渣を、0〜20%EtOAc/ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た。(0.237g、収率26%)。LC/MS m/z=327/329(M+H)+、1.05分(保持時間)。
(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)(4−(((4−メトキシベンジル)オキシ)メチル)−5−メチルチアゾール−2−イル)メタノール
Figure 2020502123
テトラヒドロフラン(THF)(5mL)中、2−ブロモ−4−(((4−メトキシベンジル)オキシ)メチル)−5−メチルチアゾール(0.237g、0.722mmol)の溶液を、−78℃に冷却した。ヘキサン中1.6M n−ブチルリチウム(0.700mL、1.119mmol)を滴下し、1.5時間撹拌した。次に、テトラヒドロフラン(THF)(3mL)中、1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−カルバルデヒド(0.164g、0.866mmol)を滴下し、−78℃で1時間撹拌した。この反応物を水(1mL)で急冷し、周囲温度に温めた。次に、これをEtOAcで希釈し、水(3×)で洗浄した。合わせた水層をEtOAc(2×)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSOで乾燥させた。残渣を、0〜80%EtOAc/ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た。(0.236g、収率74%)。LC/MS m/z=439(M+H)+、0.97分(保持時間)。
3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(4−(((4−メトキシベンジル)オキシ)メチル)−5−メチルチアゾール−2−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸メチル
Figure 2020502123
0℃で、アセトニトリル(6mL)中、(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)(4−(((4−メトキシベンジル)オキシ)メチル)−5−メチルチアゾール−2−イル)メタノール(0.236g、0.538mmol)の溶液に、アセトニトリル(2mL)中、2,2,2−トリクロロアセトニトリル(0.081mL、0.807mmol)を、添加漏斗を介して滴下し、10分間撹拌した。次に、アセトニトリル(1mL)中、DBU(4.06μl、0.027mmol)を、添加漏斗を介して滴下し、1時間撹拌した。この反応物を10分間周囲温度に温め、再冷却した。その後、((1−メトキシ−2−メチルプロパ−1−エン−1−イル)オキシ)トリメチルシラン(0.131mL、0.646mmol)を、アセトニトリル(2mL)に、シリンジを介して滴下した後に、アセトニトリル(3mL)中、1,1,1−トリフルオロ−N−((トリフルオロメチル)スルホニル)メタンスルホンアミド(0.015g、0.054mmol)を滴下し、周囲温度で1.5時間撹拌した。この反応物を飽和NaHCOで急冷し、水層をEtOAc(4×)で抽出した。合わせた有機液をブラインで洗浄し、MgSOで乾燥させ、濃縮した。残渣を、0〜50%EtOAc/ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た。(0.236g、収率84%)。LC/MS m/z=523(M+H)+、1.26分(保持時間)。
3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(4−(((4−メトキシベンジル)オキシ)メチル)−5−メチルチアゾール−2−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸(RまたはS)−ベンジル異性体1および3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(4−(((4−メトキシベンジル)オキシ)メチル)−5−メチルチアゾール−2−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸(RまたはS)−ベンジル異性体2
Figure 2020502123
20mLマイクロ波反応容器にて、テトラヒドロフラン(THF)(3mL)、メタノール(3.00mL)および水(3.00mL)中、3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(4−(((4−メトキシベンジル)オキシ)メチル)−5−メチルチアゾール−2−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸メチル(0.236g、0.452mmol)の溶液に、LiOH(0.054g、2.258mmol)を加え、マイクロ波で1時間35分間100℃に加熱した。溶媒を濃縮し、高真空乾燥させた。リチウム塩をDMFに溶解させ、臭化ベンジル(0.215mL、1.806mmol)を加え、周囲温度で1.5時間撹拌した。溶媒を濃縮し、残渣を、0〜50%EtOAc/ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(4−(((4−メトキシベンジル)オキシ)メチル)−5−メチルチアゾール−2−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸ベンジルを異性体の混合物として得た。(0.236g、収率84%)。この化合物をキラルSFC(カラム:Chiralpak AY 20×250mm、5u;補助溶媒:30%IPA;流速:50g/分;背圧:100バール、温度:30℃)により分割し、単一の鏡像異性体として純粋な3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(4−(((4−メトキシベンジル)オキシ)メチル)−5−メチルチアゾール−2−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸(RまたはS)−ベンジル異性体1(0.094g、収率34%)、LC/MS m/z=599(M+H)+、1.44分(保持時間)、(キラルSFC 保持時間:2.8分)および単一の鏡像異性体として純粋な3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(4−(((4−メトキシベンジル)オキシ)メチル)−5−メチルチアゾール−2−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸(RまたはS)−ベンジル異性体2(0.096g、収率35%)、LC/MS m/z=599(M+H)+、1.44分(保持時間)、(キラルSFC 保持時間:3.85分)。を得た。
3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(4−(ヒドロキシメチル)−5−メチルチアゾール−2−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸(RまたはS)−ベンジル異性体1
Figure 2020502123
アセトニトリル(2mL)中、3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(4−(((4−メトキシベンジル)オキシ)メチル)−5−メチルチアゾール−2−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸(RまたはS)−ベンジル異性体1(94mg、0.157mmol)の溶液に、硝酸セリウムアンモニウム(258mg、0.471mmol)を加え、周囲温度で1時間撹拌した。この反応物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。水層を酢酸エチルで逆抽出し、合わせた有機液を水、ブラインで洗浄し、MgSOで乾燥させた。溶媒を濃縮し、残渣を、0〜50%EtOAc/ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た。(0.066g、収率88%)。LC/MS m/z=479(M+H)+、1.08分(保持時間)。
3−(4−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)−5−メチルチアゾール−2−イル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸(RまたはS)−ベンジル異性体1
Figure 2020502123
テトラヒドロフラン(THF)(2mL)中、3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(4−(ヒドロキシメチル)−5−メチルチアゾール−2−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸(RまたはS)−ベンジル異性体1(66mg、0.138mmol)の溶液に、(R)−4−エチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン1,1−ジオキシド(62.7mg、0.276mmol)および(E)−ジアゼン−1,2−ジイルビス(ピペリジン−1−イルメタノン)(ADDP)(69.6mg、0.276mmol)を加えた。次に、トリ−n−ブチルホスフィン(0.068mL、0.276mmol)を加え、周囲温度で23時間撹拌した。溶媒を濃縮し、残渣を、中性条件下での逆相分取HPLCにより精製し、標題化合物を得た。(0.077g、収率81%)。LC/MS m/z=687(M+H)+、1.47分(保持時間)。
(RまたはS)−3−(4−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)−5−メチルチアゾール−2−イル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸
Figure 2020502123
10mLマイクロ波反応管にて、テトラヒドロフラン(THF)(2mL)、メタノール(2.000mL)、および水(2.000mL)中、3−(4−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)−5−メチルチアゾール−2−イル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸(RまたはS)−ベンジル異性体1(77mg、0.112mmol)の溶液に、LiOH(13.40mg、0.560mmol)を加え、マイクロ波で1.5時間120℃に加熱した。溶媒を濃縮し、残渣をアセトニトリルに懸濁し、ギ酸で酸性化した。溶媒を濃縮し、残渣を、ギ酸条件下での逆相分取HPLCにより精製し、標題化合物を得た。(0.042g、収率62%)。LC/MS m/z=598(M+H)+、1.19分(保持時間)。
実施例14
(RまたはS)−3−(4−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)−5−メチルチアゾール−2−イル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸異性体2
Figure 2020502123
3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(4−(ヒドロキシメチル)−5−メチルチアゾール−2−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸(RまたはS)−ベンジル異性体2
Figure 2020502123
アセトニトリル(2mL)中、3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(4−(((4−メトキシベンジル)オキシ)メチル)−5−メチルチアゾール−2−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸(RまたはS)−ベンジル異性体2(96mg、0.160mmol)の溶液に、硝酸セリウムアンモニウム(264mg、0.481mmol)を加え、周囲温度で1時間撹拌した。この反応物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。水層を酢酸エチルで逆抽出し、合わせた有機液を水、ブラインで洗浄し、MgSOで乾燥させた。溶媒を濃縮し、残渣を、0〜55%EtOAc/ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た。(0.061g、収率79%)。LC/MS m/z=479(M+H)+、0.94分(保持時間)。
3−(4−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)−5−メチルチアゾール−2−イル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸(RまたはS)−ベンジル異性体2
Figure 2020502123
テトラヒドロフラン(THF)(2mL)中、3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(4−(ヒドロキシメチル)−5−メチルチアゾール−2−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸(RまたはS)−ベンジル異性体2(61mg、0.127mmol)の溶液に、(R)−4−エチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン1,1−ジオキシド(57.9mg、0.255mmol)および(E)−ジアゼン−1,2−ジイルビス(ピペリジン−1−イルメタノン)(ADDP)(64.3mg、0.255mmol)を加えた。トリ−n−ブチルホスフィン(0.063mL、0.255mmol)を加え、この反応物を周囲温度で23時間撹拌した。溶媒を濃縮し、残渣を、中性条件下での逆相分取HPLCにより精製し、標題化合物を得た。(0.078g、収率89%)。LC/MS m/z=688(M+H)+、1.45分(保持時間)。
(RまたはS)−3−(4−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)−5−メチルチアゾール−2−イル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸異性体2
Figure 2020502123
10mLマイクロ波反応管にて、テトラヒドロフラン(THF)(2mL)、メタノール(2.000mL)、および水(2.000mL)中、3−(4−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)−5−メチルチアゾール−2−イル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸(RまたはS)−ベンジル異性体2(78mg、0.113mmol)の溶液に、LiOH(13.58mg、0.567mmol)を加え、マイクロ波で1.5時間120℃に加熱した。溶媒を濃縮し、残渣をアセトニトリルに懸濁し、ギ酸で酸性化した。溶媒を濃縮し、残渣を、ギ酸条件下での逆相分取HPLCにより精製し、標題化合物を得た。(0.052g、収率78%)。LC/MS m/z=598(M+H)+、1.20分(保持時間)。
実施例15
(S)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチル−3−(5−メチル−4−((4,6,6−トリメチル−3−オキソ−1,4−ジアゼパン−1−イル)メチル)チオフェン−2−イル)プロパン酸
Figure 2020502123
(2,2−ジメチル−3−(N−メチル−2−ニトロフェニルスルホンアミド)プロピル)カルバミン酸tert−ブチル
Figure 2020502123
0℃で、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)(100mL)中、(2,2−ジメチル−3−(2−ニトロフェニルスルホンアミド)プロピル)カルバミン酸tert−ブチル(10g、25.8mmol)の溶液に、炭酸カリウム(5.35g、38.7mmol)を少量ずつ加えた。これを周囲温度で12時間撹拌した。これを水(10mL)で急冷し、DCM(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液(10mL)で洗浄し、無水NaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣を、溶媒としてEtOAc:ヘキサン(3:7)を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。溶出した画分を真空濃縮し、標題化合物を粘着性の液体として得た(8g、19.68mmol、収率76%)。LC/MS m/z=402.50(M+H)、2.502分(保持時間)。
(2,2−ジメチル−3−(メチルアミノ)プロピル)カルバミン酸tert−ブチル
Figure 2020502123
0℃で、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)中、(2,2−ジメチル−3−(N−メチル−2−ニトロフェニルスルホンアミド)プロピル)カルバミン酸tert−ブチル(8g、19.93mmol)の溶液に、KCO(2.75g、19.93mmol)およびチオフェノール(2.052mL、19.93mmol)を加えた。これを周囲温度で6時間撹拌した。これを水(10mL)で急冷し、次いで、1N HClで酸性化した。これを酢酸エチル(2×10mL)で抽出した。水層を1N NaOHで塩基性化し、酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。2回目の有機層をブライン(10mL)で洗浄し、濃縮し、標題化合物を粘着性の液体として得た(4g、18.49mmol、収率93%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 0.93 (s, 6 H), 1.43 (s, 9 H), 2.86 (d, J = 6.80 Hz, 2 H), 3.16 (s, 3 H), 3.18 - 3.23 (m, 2 H), 5.91 (br s, 1 H)。
(3−(2−クロロ−N−メチルアセトアミド)−2,2−ジメチルプロピル)カルバミン酸tert−ブチル
Figure 2020502123
0℃で、ジクロロメタン(DCM)(40mL)中、(2,2−ジメチル−3−(メチルアミノ)プロピル)カルバミン酸tert−ブチル(4g、18.49mmol)の溶液に、塩化クロロアセチル(1.777mL、22.19mmol)を加えた。これを、窒素下、周囲温度で12時間撹拌した。この反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液(20mL)で急冷し、DCM(2×20mL)で抽出した。有機層を濃縮した。粗残渣を、溶媒としてEtOAc:ヘキサン(4:6)を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物を粘着性の液体として得た(4.5g、13.60mmol、収率73.6%)。LC/MS m/z=193.0(M−BOC)、3.426分(保持時間)。
4,6,6−トリメチル−3−オキソ−1,4−ジアゼパン−1−カルボン酸tert−ブチル
Figure 2020502123
0℃で、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)(40mL)中、(3−(2−クロロ−N−メチルアセトアミド)−2,2−ジメチルプロピル)カルバミン酸tert−ブチル(4.2g、14.34mmol)の溶液に、NaH(0.516g、21.52mmol)を少量ずつ加えた。これを周囲温度で6時間撹拌した。これを冷水(100mL)で急冷し、DCM(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液(10mL)で洗浄し、無水NaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮した。これを、溶媒としてEtOAc:ヘキサン(4:6)を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物を灰白色固体として得た(1.9g、7.31mmol、収率50.9%)。LC/MS m/z=257.16(M+H)、1.907分(保持時間)。
1,6,6−トリメチル−1,4−ジアゼパン−2−オン塩酸塩
Figure 2020502123
1,4−ジオキサン(5mL)中、4,6,6−トリメチル−3−オキソ−1,4−ジアゼパン−1−カルボン酸tert−ブチル(1.345g、5.25mmol)の溶液に、1,4 ジオキサン(3.00mL、12.00mmol)中4M HClを加え、周囲温度で19時間45分間撹拌した。追加の1,4 ジオキサン(1.312mL、5.25mmol)中4M HClを加え、撹拌を47時間続けた。溶媒を濃縮し、乾燥させ、標題化合物を得た(0.924g、4.80mmol、91%)。LCMS m/z 156(M+H)、1.17分(保持時間)1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.80 (br. s., 1H), 5.24 (br. s., 3H), 3.81 (br. s., 2H), 2.96 (br. s., 2H), 2.91 (s, 2H), 0.99 (s, 6H)。
3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチル−3−(5−メチル−4−((4,6,6−トリメチル−3−オキソ−1,4−ジアゼパン−1−イル)メチル)チオフェン−2−イル)プロパン酸(S)−ベンジル
Figure 2020502123
ジクロロメタン(DCM)(3mL)中、3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(4−(ヒドロキシメチル)−5−メチルチオフェン−2−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸(S)−ベンジル(60mg、0.126mmol)の溶液に、塩化チオニル(0.018mL、0.251mmol)を加え、周囲温度で30分間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を、10mLマイクロ波反応容器にて、アセトニトリル(3.00mL)に溶解させた。この溶液に、1,6,6−トリメチル−1,4−ジアゼパン−2−オン塩酸塩(26.6mg、0.138mmol)およびDIEA(0.088mL、0.502mmol)を加えた。この反応物をマイクロ波で1時間120℃に加熱した。溶媒を濃縮し、残渣を、中性条件下での逆相分取HPLCにより精製し、標題化合物を得た。(0.067g、収率87%)。LC/MS m/z=616(M+H)+、1.04分(保持時間)。
(S)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチル−3−(5−メチル−4−((4,6,6−トリメチル−3−オキソ−1,4−ジアゼパン−1−イル)メチル)チオフェン−2−イル)プロパン酸
Figure 2020502123
10mLマイクロ波反応バイアルにて、テトラヒドロフラン(THF)(2mL)、メタノール(2.000mL)、および水(2.000mL)中、3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチル−3−(5−メチル−4−((4,6,6−トリメチル−3−オキソ−1,4−ジアゼパン−1−イル)メチル)チオフェン−2−イル)プロパン酸(S)−ベンジル(67mg、0.109mmol)の溶液に、LiOH(13.03mg、0.544mmol)を加え、マイクロ波で120℃で1時間加熱した。溶媒を濃縮し、残渣をアセトニトリルに懸濁し、ギ酸で酸性化した。溶媒を濃縮し、残渣を、ギ酸条件下での逆相分取HPLCにより精製し、標題化合物を得た。(0.042g、収率73%)。LC/MS m/z=526(M+H)+、0.79分(保持時間)。
実施例16
(S)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチル−3−(5−メチル−4−(((R)−4−メチル−1,1−ジオキシド−4,5−ジヒドロピリド[2,3−f][1,2]チアゼピン−2(3H)−イル)メチル)チオフェン−2−イル)プロパン酸
Figure 2020502123
3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチル−3−(5−メチル−4−(((R)−4−メチル−1,1−ジオキシド−4,5−ジヒドロピリド[2,3−f][1,2]チアゼピン−2(3H)−イル)メチル)チオフェン−2−イル)プロパン酸(S)−ベンジル
Figure 2020502123
テトラヒドロフラン(THF)(2mL)中、3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(4−(ヒドロキシメチル)−5−メチルチオフェン−2−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸(S)−ベンジル(50mg、0.105mmol)の溶液に、(R)−4−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリド[2,3−f][1,2]チアゼピン1,1−ジオキシド(44.4mg、0.209mmol)および(E)−ジアゼン−1,2−ジイルビス(ピペリジン−1−イルメタノン)(ADDP)(52.8mg、0.209mmol)を加えた。トリ−n−ブチルホスフィン(0.052mL、0.209mmol)を加え、この反応物を周囲温度で2時間撹拌した。溶媒を濃縮し、残渣を、中性条件下での逆相分取HPLCにより精製し、標題化合物を得た。(0.053g、収率75%)。LC/MS m/z=672(M+H)+、1.39分(保持時間)。
(S)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチル−3−(5−メチル−4−(((R)−4−メチル−1,1−ジオキシド−4,5−ジヒドロピリド[2,3−f][1,2]チアゼピン−2(3H)−イル)メチル)チオフェン−2−イル)プロパン酸
Figure 2020502123
10mLマイクロ波反応管にて、テトラヒドロフラン(THF)(2mL)、メタノール(2.000mL)、および水(2.000mL)中、3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチル−3−(5−メチル−4−(((R)−4−メチル−1,1−ジオキシド−4,5−ジヒドロピリド[2,3−f][1,2]チアゼピン−2(3H)−イル)メチル)チオフェン−2−イル)プロパン酸(S)−ベンジル(53mg、0.079mmol)の溶液に、LiOH(9.45mg、0.394mmol)を加え、マイクロ波で3時間120℃に加熱した。溶媒を濃縮し、残渣をアセトニトリルに懸濁し、ギ酸で酸性化した。溶媒を濃縮し、残渣を、ギ酸条件下での逆相分取HPLCにより精製し、標題化合物を得た。(0.037g、収率81%)。LC/MS m/z=582(M+H)+、1.10分(保持時間)。
実施例17
(S)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチル−3−(5−メチル−4−(((R)−4−メチル−1,1−ジオキシド−4,5−ジヒドロベンゾ[f][1,2]チアゼピン−2(3H)−イル)メチル)チオフェン−2−イル)プロパン酸
Figure 2020502123
3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチル−3−(5−メチル−4−(((R)−4−メチル−1,1−ジオキシド−4,5−ジヒドロベンゾ[f][1,2]チアゼピン−2(3H)−イル)メチル)チオフェン−2−イル)プロパン酸(S)−ベンジルN40237−20〜A1
Figure 2020502123
テトラヒドロフラン(THF)(2mL)中、3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(4−(ヒドロキシメチル)−5−メチルチオフェン−2−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸(S)−ベンジル(50mg、0.105mmol)の溶液に、(R)−4−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[f][1,2]チアゼピン1,1−ジオキシド(44.2mg、0.209mmol)および(E)−ジアゼン−1,2−ジイルビス(ピペリジン−1−イルメタノン)(ADDP)(52.8mg、0.209mmol)を加えた。トリ−n−ブチルホスフィン(0.052mL、0.209mmol)を加え、周囲温度で2時間撹拌した。溶媒を濃縮し、残渣を、中性条件下での逆相分取HPLCにより精製し、標題化合物を得た。(0.055g、収率78%)。LC/MS m/z=670(M+H)+、1.52分(保持時間)。
(S)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチル−3−(5−メチル−4−(((R)−4−メチル−1,1−ジオキシド−4,5−ジヒドロベンゾ[f][1,2]チアゼピン−2(3H)−イル)メチル)チオフェン−2−イル)プロパン酸
Figure 2020502123
10mLマイクロ波反応管にて、テトラヒドロフラン(THF)(2mL)、メタノール(2.000mL)、および水(2.000mL)中、3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチル−3−(5−メチル−4−(((R)−4−メチル−1,1−ジオキシド−4,5−ジヒドロベンゾ[f][1,2]チアゼピン−2(3H)−イル)メチル)チオフェン−2−イル)プロパン酸(S)−ベンジル(55mg、0.082mmol)の溶液に、LiOH(9.82mg、0.410mmol)を加え、マイクロ波で3時間120℃に加熱し、150℃で1時間加熱した。追加のLiOH(9.82mg、0.410mmol)を加え、この反応物をマイクロ波で、150℃で1時間加熱した。溶媒を濃縮し、残渣をアセトニトリルに懸濁し、ギ酸で酸性化した。溶媒を濃縮し、残渣を、ギ酸条件下での逆相分取HPLCにより精製し、標題化合物を得た。(0.037g、収率78%)。LC/MS m/z=581(M+H)+、1.24分(保持時間)。
実施例18
(S)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチル−3−(5−メチル−4−(((S)−4−メチル−1,1−ジオキシド−4,5−ジヒドロベンゾ[f][1,2]チアゼピン−2(3H)−イル)メチル)チオフェン−2−イル)プロパン酸
Figure 2020502123
2−ブロモ−N−(2−メチルアリル)ベンゼンスルホンアミド
Figure 2020502123
0℃で、ジクロロメタン(DCM)(250mL)中、2−ブロモベンゼン−1−スルホニルクロリド(25g、98mmol)の溶液に、TEA(13.64mL、98mmol)および2−メチルプロパ−2−エン−1−アミン(6.96g、98mmol)を加え、10分間撹拌した。次に、これを周囲温度で16時間撹拌した。この反応混合物を氷冷水で急冷し、DCM(2×200mL)で抽出した。合わせた有機層を氷冷水(2×100mL)で洗浄し、ブライン溶液(100mL)で洗浄し、無水NaSOで乾燥させた。これを濾過し、濃縮し、標題化合物を得た(20g、68.3mmol、収率69.8%)。LC/MS m/z=289.81(M+H)、2.20分(保持時間)。
4−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[f][1,2]チアゼピン1,1−ジオキシド
Figure 2020502123
周囲温度で、トルエン(160mL)中、2−ブロモ−N−(2−メチルアリル)ベンゼンスルホンアミド(16g、55.1mmol)の溶液に、AIBN(1.811g、11.03mmol)を加えた。この反応混合物を75℃に加熱し、水素化トリ−n−ブチルスズ(29.4mL、110mmol)を加えた。これを110℃で18時間加熱した。この反応混合物を周囲温度に冷却し、氷水(500mL)で希釈し、EtOAc(2×300mL)で抽出した。合わせた有機層を冷却ブライン溶液(200mL)で洗浄し、無水NaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣を、ヘキサン中15%酢酸エチルで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を白色固体として得た(8.51g、39.9mmol、収率72.3%)。LC/MS m/z=211.11(M+H)、1.826分(保持時間)。
(S)−4−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[f][1,2]チアゼピン1,1−ジオキシドおよび(R)−4−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[f][1,2]チアゼピン1,1−ジオキシド
Figure 2020502123
4−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[f][1,2]チアゼピン1,1−ジオキシド(4000mg、18.93mmol)をキラルSFC(カラム:Chiralpak AY 20×250mm、5u;補助溶媒:20%EtOH;流速:50mg/分;背圧:100バール)により分割し、単一の鏡像異性体として純粋な(S)−4−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[f][1,2]チアゼピン1,1−ジオキシド(2.2996g、10.88mmol、収率57.5%)(キラルSFC 保持時間:1.85分)LC−MS m/z 211.9(M+H)、0.72分(保持時間)および単一の鏡像異性体として純粋な(R)−4−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[f][1,2]チアゼピン1,1−ジオキシド(2.2195g、10.50mmol、収率55.5%)(キラルSFC 保持時間:2.5分)LC/MS m/z=211.9(M+H)、0.72分(保持時間)を得た。
3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチル−3−(5−メチル−4−(((S)−4−メチル−1,1−ジオキシド−4,5−ジヒドロベンゾ[f][1,2]チアゼピン−2(3H)−イル)メチル)チオフェン−2−イル)プロパン酸(S)−ベンジル
Figure 2020502123
テトラヒドロフラン(THF)(2mL)中、3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(4−(ヒドロキシメチル)−5−メチルチオフェン−2−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸(S)−ベンジル(50mg、0.105mmol)の溶液に、(S)−4−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[f][1,2]チアゼピン1,1−ジオキシド(44.2mg、0.209mmol)および(E)−ジアゼン−1,2−ジイルビス(ピペリジン−1−イルメタノン)(ADDP)(52.8mg、0.209mmol)を加えた。トリ−n−ブチルホスフィン(0.052mL、0.209mmol)を加え、周囲温度で22時間撹拌した。溶媒を濃縮し、残渣を、中性条件下での逆相分取HPLCにより精製し、標題化合物を得た。(0.049g、収率69%)。LC/MS m/z=671(M+H)+、1.51分(保持時間)。
(S)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチル−3−(5−メチル−4−(((S)−4−メチル−1,1−ジオキシド−4,5−ジヒドロベンゾ[f][1,2]チアゼピン−2(3H)−イル)メチル)チオフェン−2−イル)プロパン酸
Figure 2020502123
10mLマイクロ波反応管にて、テトラヒドロフラン(THF)(2mL)メタノール(2.000mL)、および水(2.000mL)中、3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチル−3−(5−メチル−4−(((S)−4−メチル−1,1−ジオキシド−4,5−ジヒドロベンゾ[f][1,2]チアゼピン−2(3H)−イル)メチル)チオフェン−2−イル)プロパン酸(S)−ベンジル(49mg、0.073mmol)の溶液に、LiOH(8.75mg、0.365mmol)を加え、マイクロ波で3時間120℃に加熱した。溶媒を濃縮し、残渣をアセトニトリルに懸濁し、ギ酸で酸性化した。溶媒を濃縮し、残渣を、ギ酸条件下での逆相分取HPLCにより精製し、標題化合物を得た。(0.032g、収率75%)。LC/MS m/z=581(M+H)+、1.24分(保持時間)。
実施例19
(S)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチル−3−(5−メチル−4−(((S)−4−メチル−1,1−ジオキシド−4,5−ジヒドロピリド[2,3−f][1,2]チアゼピン−2(3H)−イル)メチル)チオフェン−2−イル)プロパン酸
Figure 2020502123
2−クロロピリジン−3−スルホニルクロリド
Figure 2020502123
工程a:塩化チオニル(159mL、2178mmol)を、0℃で水(450mL)に60分かけて滴下した。この溶液を周囲温度で17時間撹拌し、次いで、この混合物に−3℃で塩化銅(I)(0.554g、5.60mmol)を加え、得られた黄緑色溶液を−3℃で1時間撹拌した。
工程b:HCl(503mL、6129mmol)を、−5℃で、2−クロロピリジン−3−アミン(40g、311mmol)に、激しく撹拌しながら加え、水(82mL)中、亜硝酸ナトリウム(37.8g、548mmol)の溶液を45分かけて滴下し、この反応混合物の温度を−5℃で維持し、10分間撹拌した。
工程c:工程bから得られたこの混合物を、−3℃で、工程aから得られたこの溶液に30分かけて加えた。反応混合物を、激しく撹拌しながら0℃で75分間維持した。この固体を濾過し、乾燥させて標題化合物を褐色固体として得た(20g、92mmol、収率29.5%)。LC/MS m/z=212.02(M+H)、2.058分(保持時間)。
2−クロロ−N−(2−メチルアリル)ピリジン−3−スルホンアミド
Figure 2020502123
ジクロロメタン(DCM)(200mL)中、2−クロロピリジン−3−スルホニルクロリド(20g、94mmol)の溶液に、2−メチルプロパ−2−エン−1−アミン(7.38g、104mmol)およびTEA(26.3mL、189mmol)を加えた。これを周囲温度で1時間撹拌した。この反応混合物を水(100mL)で急冷し、DCM(3×80mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液(80mL)で洗浄し、無水NaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣を、n−ヘキサン中25%酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た(16g、63.5mmol、収率67.4%)。LC/MS m/z=246.97(M+H)、1.800分(保持時間)。
4−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリド[2,3−f][1,2]チアゼピン1,1−ジオキシド
Figure 2020502123
トルエン(150mL)中、2−クロロ−N−(2−メチルアリル)ピリジン−3−スルホンアミド(15g、60.8mmol)の溶液に、AIBN(1.997g、12.16mmol)を加え、75℃に加熱し、次いで、水素化トリ−n−ブチルスズ(48.7mL、182mmol)を加え、この反応混合物を20時間110℃に加熱した。この反応混合物を濃縮した。残渣を酢酸エチル(200mL)で希釈し、水を加え、抽出した。有機層をブライン溶液(80mL)で洗浄し、無水NaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣を、n−ヘキサン中25%酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た(4.27g、19.80mmol、収率32.6%)LC/MS m/z=213.07(M+H)、1.372分(保持時間)。
(S)−4−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリド[2,3−f][1,2]チアゼピン1,1−ジオキシドおよび(R)−4−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリド[2,3−f][1,2]チアゼピン1,1−ジオキシド
Figure 2020502123
4−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリド[2,3−f][1,2]チアゼピン1,1−ジオキシド(4.27g、20.12mmol)をキラルSFC(カラム:Chiralpak IC 20×150mm、5u;補助溶媒:20%IPA;流速:50g/分;背圧(back presure):100バール)により分割し、単一の鏡像異性体として純粋な(S)−4−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリド[2,3−f][1,2]チアゼピン1,1−ジオキシド(1.96g、9.23mmol、収率45.9%)LC−MS m/z 213.0(M+H)、0.43分(保持時間)(キラルSFC 保持時間:2.95分)および単一の鏡像異性体として純粋な(R)−4−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリド[2,3−f][1,2]チアゼピン1,1−ジオキシド(1.96g、9.23mmol、収率45.9%)LC/MS m/z=213.0(M+H)、0.44分(保持時間)(キラルSFC 保持時間:4.09分)を得た。
3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチル−3−(5−メチル−4−(((S)−4−メチル−1,1−ジオキシド−4,5−ジヒドロピリド[2,3−f][1,2]チアゼピン−2(3H)−イル)メチル)チオフェン−2−イル)プロパン酸(S)−ベンジル
Figure 2020502123
テトラヒドロフラン(THF)(2mL)中、3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(4−(ヒドロキシメチル)−5−メチルチオフェン−2−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸(S)−ベンジル(59mg、0.124mmol)の溶液に、(S)−4−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリド[2,3−f][1,2]チアゼピン1,1−ジオキシド(52.4mg、0.247mmol)および(E)−ジアゼン−1,2−ジイルビス(ピペリジン−1−イルメタノン)(ADDP)(62.3mg、0.247mmol)を加えた。トリ−n−ブチルホスフィン(0.061mL、0.247mmol)を加え、この反応物を周囲温度で2時間撹拌した。溶媒を濃縮し、残渣を、中性条件下での逆相分取HPLCにより精製し、標題化合物を得た。(0.011g、収率13%)。LC/MS m/z=672(M+H)+、1.39分(保持時間)。
(S)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチル−3−(5−メチル−4−(((S)−4−メチル−1,1−ジオキシド−4,5−ジヒドロピリド[2,3−f][1,2]チアゼピン−2(3H)−イル)メチル)チオフェン−2−イル)プロパン酸
Figure 2020502123
10mLマイクロ波反応管にて、テトラヒドロフラン(THF)(1mL)、メタノール(1.000mL)、および水(1.000mL)中、3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチル−3−(5−メチル−4−(((S)−4−メチル−1,1−ジオキシド−4,5−ジヒドロピリド[2,3−f][1,2]チアゼピン−2(3H)−イル)メチル)チオフェン−2−イル)プロパン酸(S)−ベンジル(11mg、0.016mmol)の溶液に、LiOH(1.960mg、0.082mmol)を加え、マイクロ波で3時間120℃におよび150℃で2時間加熱した。追加のLiOH(3.92mg、0.164mmol)を加え、この反応物をマイクロ波で1.5時間150℃に加熱した。溶媒を濃縮し、残渣をアセトニトリルに懸濁し、ギ酸で酸性化した。溶媒を濃縮し、残渣を、ギ酸条件下での逆相分取HPLCにより精製し、標題化合物を得た。(0.03g、収率35%)。LC/MS m/z=582(M+H)+、1.10分(保持時間)。
実施例20
(RまたはS)−3−(4−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)−5−メチルチオフェン−2−イル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)プロパン酸異性体1
Figure 2020502123
5−ブロモ−2−メチルチオフェン−3−カルボン酸エチル
Figure 2020502123
N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)(60mL)中、2−メチルチオフェン−3−カルボン酸エチル(10.00g、58.7mmol)の溶液に、酢酸(40mL)を加えた。DMF溶液に酢酸を加えた後、この反応物が温まったため、これを氷浴にて冷却した。次に、NBS(10.46g、58.7mmol)を加え、この反応物を周囲温度で20時間撹拌した。この反応物を水で希釈し、EtOAc(3×)で抽出した。合わせた有機液を水、飽和NaHSO、ブラインで洗浄し、MgSOで乾燥させ、濃縮した。残渣をEtOAcに再溶解させ、水(4×)、ブラインで洗浄し、MgSOで乾燥させ、濃縮した。溶媒を濃縮し、残渣を、0〜5%EtOAc/ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た。(12.32g、収率73%)。LC/MS m/z=248/250(M+H)+、1.21分(保持時間)。
(5−ブロモ−2−メチルチオフェン−3−イル)メタノール
Figure 2020502123
窒素下、テトラヒドロフラン(THF)(215mL)中、5−ブロモ−2−メチルチオフェン−3−カルボン酸エチル(12.32g、43.0mmol)の溶液を、氷浴にて冷却した。これに、THF中1M DIBAL−H(112mL、112mmol)を加え、0℃で3時間撹拌した。追加のTHF中1M DIBAL−H(21.51mL、21.51mmol)を加え、反応物を0℃で1時間および周囲温度で1時間撹拌した。この反応物を0℃に冷却し、追加のTHF中1M DIBAL−H(32.3mL、32.3mmol)を加え、周囲温度で18時間撹拌した。この反応物を氷浴にて冷却し、追加のTHF中1M DIBAL−H(23.23mL、23.23mmol)を加え、0℃で3.5時間撹拌した。追加のTHF中1M DIBAL−H(13mL、13.00mmol)を加え、0℃で1時間および周囲温度で1時間撹拌した。この反応物を氷浴にて冷却し、追加のヘキサン中1M DIBAL−H(20mL、20.00mmol)を加え、0℃で1時間撹拌した。追加のDCM中1M DIBAL−H(25mL、25.00mmol)を加え、15分間撹拌した。追加のDCM中1M DIBAL−H(25mL、25.00mmol)を加え、15分間および−78℃で18時間撹拌した。この反応物を1N HClおよび6N HClで急冷し、0℃で撹拌した。この混合物を分液漏斗に移した、層を分離した。水層をEtOAc(3×)で抽出した。合わせた有機液を水、ブラインで洗浄し、MgSOで乾燥させ、濃縮した。残渣を、0〜12%EtOAc/ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た。(10.09g、収率100%)。LC/MS m/z=189/191(M+H−OH)+、0.071分(保持時間)。
5−ブロモ−3−(((4−メトキシベンジル)オキシ)メチル)−2−メチルチオフェン
Figure 2020502123
窒素下、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)(100mL)中、(5−ブロモ−2−メチルチオフェン−3−イル)メタノール(10.03g、42.6mmol)の溶液を、0℃に冷却した。60%NaH(2.56g、63.9mmol)を、この溶液に、1時間かけて少量ずつ加え、ガス発生の大部分がおさまるまで、0℃で1時間撹拌した。次に、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)(20mL)中、1−(クロロメチル)−4−メトキシベンゼン(8.68g、55.4mmol)の溶液を滴下し、この反応物を0℃で2時間および周囲温度で2.5時間撹拌した。この反応物を水および氷で急冷し、次いで、水で希釈した。水層をEtOAc(4×)で抽出した。合わせた有機液を水(4×)、ブラインで洗浄し、MgSOで乾燥させた。残渣を、0〜50%EtOAc/ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た。(10.51g、収率68%)。LC/MS m/z=327/329(M+H)+、1.35分(保持時間)。
(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)(4−(((4−メトキシベンジル)オキシ)メチル)−5−メチルチオフェン−2−イル)メタノール
Figure 2020502123
窒素下、オーブン乾燥させたフラスコにて、テトラヒドロフラン(THF)(150mL)中、5−ブロモ−3−(((4−メトキシベンジル)オキシ)メチル)−2−メチルチオフェン(6.28g、19.19mmol)の溶液を、−78℃に冷却した。ヘキサン中1.6M n−ブチルリチウム(17.99mL、28.8mmol)を、シリンジを介して滴下し、1.5時間撹拌した。次に、テトラヒドロフラン(THF)(90mL)中、1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−カルバルデヒド(3.63g、19.19mmol)を1.5時間かけて滴下し、−78℃で1時間撹拌した。この反応物を水(30mL)で急冷し、周囲温度に温めた。この反応物をEtOAcで希釈し、有機層を水(2×)で洗浄した。有機層をEtOAc(2×)で逆抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSOで乾燥させた。残渣を、0〜50%EtOAc/ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た。(6.78g、収率81%)。LC/MS m/z=438(M+H)+、1.07分(保持時間)。
3−(4−(クロロメチル)−5−メチルチオフェン−2−イル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)プロパン酸メチル、3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(4−(((4−メトキシベンジル)オキシ)メチル)−5−メチルチオフェン−2−イル)プロパン酸(R)−メチルおよび3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(4−(((4−メトキシベンジル)オキシ)メチル)−5−メチルチオフェン−2−イル)プロパン酸(S)−メチル
Figure 2020502123
窒素雰囲気下、0℃で、オーブン乾燥させたフラスコにて、ジクロロメタン(DCM)(50mL)中、(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)(4−(((4−メトキシベンジル)オキシ)メチル)−5−メチルチオフェン−2−イル)メタノール(0.500g、1.143mmol)およびtert−ブチル((1−メトキシビニル)オキシ)ジメチルシラン(0.757mL、3.43mmol)の溶液に、ジクロロメタン(DCM)(15mL)中、DCM中1M四塩化チタン(1.143mL、1.143mmol)の溶液を1時間かけて加え、0℃で30分間撹拌した。冷却しながら、この反応物を5%NaHSO(20mL)で急冷した。分液漏斗にて、層を分離し、水層をDCM(3×)で洗浄した。エマルションが形成され、抽出物を濾過する必要があった。合わせた有機液を水(2×)、ブラインで洗浄し、MgSOで乾燥させ、濃縮した。残渣を、0〜50%EtOAc/ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、3−(4−(クロロメチル)−5−メチルチオフェン−2−イル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)プロパン酸メチル(0.68g、収率15%)、1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.29-7.38 (m, 2H), 6.65 (s, 1H), 5.09 (t, J=7.78 Hz, 1H), 4.64 (q, J=7.11 Hz, 2H), 4.43 (s, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.14-3.23 (m, 1H), 2.99-3.09 (m, 1H), 2.88 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.61 (t, J=7.28 Hz, 3H)、および3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(4−(((4−メトキシベンジル)オキシ)メチル)−5−メチルチオフェン−2−イル)プロパン酸メチル(0.367g、収率65%)を得た。
3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(4−(((4−メトキシベンジル)オキシ)メチル)−5−メチルチオフェン−2−イル)プロパン酸メチルをキラルSFC(カラム:Chiralpak IA 20×250mm、5u;補助溶媒:30%MeOH;流速:50g/分;背圧:100バール)により分割し、単一の鏡像異性体として純粋な3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(4−(((4−メトキシベンジル)オキシ)メチル)−5−メチルチオフェン−2−イル)プロパン酸(R)−メチル(0.138g、収率24%)、LC/MS m/z=494(M+H)+、1.23分(保持時間)、(キラルSFC 保持時間:1.82分)および単一の鏡像異性体として純粋な3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(4−(((4−メトキシベンジル)オキシ)メチル)−5−メチルチオフェン−2−イル)プロパン酸(S)−メチル(0.137g、収率24%)、LC/MS m/z=494(M+H)+、1.25分(保持時間)、(キラルSFC 保持時間:2.41分)を得た。
3−(4−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)−5−メチルチオフェン−2−イル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2、3]トリアゾール−5−イル)プロパン酸(RまたはS)−メチル異性体1および3−(4−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)−5−メチルチオフェン−2−イル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2、3]トリアゾール−5−イル)プロパン酸(RまたはS)−メチル異性体2
Figure 2020502123
窒素下の、0℃に冷却した、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)(3mL)中、(R)−4−エチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン1,1−ジオキシド(0.047g、0.208mmol)の溶液に、60%NaH(10.41mg、0.260mmol)を少量ずつ加えた。次に、この反応物を周囲温度に温め、1時間撹拌した。次に、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)(3.00mL)中、3−(4−(クロロメチル)−5−メチルチオフェン−2−イル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)プロパン酸メチル(0.068g、0.174mmol)を、この反応物に滴下し、30分間撹拌した。この反応物を飽和NaHCOで急冷し、水およびEtOAcで希釈し、水層をEtOAc(3×)で抽出した。合わせた有機層を水(2×)、ブラインで洗浄し、MgSOで乾燥させ、濃縮した。残渣を、キラルSFC(カラム:Chiralpak IA 20×250mm、5u;補助溶媒:30%EtOH;流速:50g/分;背圧:100バール)により分割し、単一の鏡像異性体として純粋な3−(4−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)−5−メチルチオフェン−2−イル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2、3]トリアゾール−5−イル)プロパン酸(RまたはS)−メチル異性体1(0.037g、収率36%)、LC/MS m/z=583(M+H)+、1.24分(保持時間)、(キラルSFC 保持時間:2.07分)および単一の鏡像異性体として純粋な3−(4−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)−5−メチルチオフェン−2−イル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2、3]トリアゾール−5−イル)プロパン酸(RまたはS)−メチル異性体2N40237−70〜P2(0.038g、収率35%)、LC/MS m/z=583(M+H)+、1.24分(保持時間)、(キラルSFC 保持時間:3.97分)を得た。
(RまたはS)−3−(4−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)−5−メチルチオフェン−2−イル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)プロパン酸異性体1
Figure 2020502123
テトラヒドロフラン(THF)(2mL)、メタノール(2mL)、および水(1.00mL)中、3−(4−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)−5−メチルチオフェン−2−イル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2、3]トリアゾール−5−イル)プロパン酸(RまたはS)−メチル異性体1(37mg、0.063mmol)の溶液に、水酸化リチウム(7.60mg、0.317mmol)を加え、周囲温度で19時間撹拌した。この反応物をギ酸で酸性化し、溶媒を濃縮した。残渣を、ギ酸条件下での逆相分取HPLCにより精製し、標題化合物を得た。(0.026g、収率72%)。LC/MS m/z=569(M+H)+、1.13分(保持時間)。
実施例21
(RまたはS)−3−(4−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)−5−メチルチオフェン−2−イル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)プロパン酸異性体2
Figure 2020502123
テトラヒドロフラン(THF)(2mL)、メタノール(2mL)、および水(1.00mL)中、3−(4−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)−5−メチルチオフェン−2−イル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)プロパン酸(RまたはS)−メチル異性体2(38mg、0.062mmol)の溶液に、水酸化リチウム(7.42mg、0.310mmol)を加え、周囲温度で19時間撹拌した。この反応物をギ酸で酸性化し、溶媒を濃縮した。残渣を、ギ酸条件下での逆相分取HPLCにより精製し、標題化合物を得た。(0.027g、収率77%)。LC/MS m/z=569(M+H)+、1.13分(保持時間)。
実施例22
(R)−3−(5−クロロ−4−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[4,3−b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)チオフェン−2−イル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)プロパン酸
Figure 2020502123
3−(5−クロロ−4−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[4,3−b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)チオフェン−2−イル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)プロパン酸(R)−メチル
Figure 2020502123
テトラヒドロフラン(THF)(4mL)中、3−(5−クロロ−4−(ヒドロキシメチル)チオフェン−2−イル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)プロパン酸(R)−メチル(48mg、0.122mmol)、および(R)−4−エチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[4,3−b][1,4,5]オキサチアゼピン1,1−ジオキシド(55.6mg、0.244mmol)および(E)−ジアゼン−1,2−ジイルビス(ピペリジン−1−イルメタノン)(61.5mg、0.244mmol)の溶液に、トリブチルホスフィン(0.061mL、0.244mmol)を加え、1時間15分間撹拌した。次に、この反応物を濃縮し、残渣を、中性条件下での逆相分取HPLCにより精製し、標題化合物を得た。(0.065g、収率78%)。LC/MS m/z=604(M+H)+、1.14分(保持時間)。
(R)−3−(5−クロロ−4−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[4,3−b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)チオフェン−2−イル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)プロパン酸
Figure 2020502123
テトラヒドロフラン(THF)(2.000mL)、水(1mL)およびメタノール(2.000mL)中、3−(5−クロロ−4−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[4,3−b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)チオフェン−2−イル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)プロパン酸(R)−メチル(65mg、0.108mmol)の溶液に、水酸化リチウム(12.88mg、0.538mmol)を加え、周囲温度で1時間撹拌した。次に、この反応物が酸性になるまで、これに10%ギ酸の溶液を滴下した。次に、この反応物を濃縮し、残渣を、ギ酸条件下での逆相分取HPLCにより精製し、標題化合物を得た。(0.039g、収率61%)。LC/MS m/z=604(M+H)+、1.14分(保持時間)。
実施例23
(R)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチル−3−(1−メチル−5−(((S)−4−メチル−1,1−ジオキシド−4,5−ジヒドロピリド[2,3−f][1,2]チアゼピン−2(3H)−イル)メチル)−1H−ピラゾール−3−イル)プロパン酸
Figure 2020502123
3−ブロモ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸エチル
Figure 2020502123
窒素でフラッシュした、オーブン乾燥させた500mLフラスコにて、テトラヒドロフラン(THF)(53.2mL)中、1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸エチル(8.20g、53.2mmol)の溶液を−15℃に冷却した。次に、THF/トルエン中1M塩化2,2,6,6−テトラメチル−ピペリジニルマグネシウム 塩化リチウム錯体(2,2,6,6-tetramethyl-piperdinylmagnesiumchloride lithium chloride complex)(58.5mL、58.5mmol)を滴下し、−15℃で18時間撹拌した。この反応物を−20℃に冷却し、1,2−ジブロモ−1,1,2,2−テトラクロロエタン(20.78g、63.8mmol)を固体として少量ずつ加えた。この反応物を−20℃で30分間撹拌し、1.5時間かけて20℃に温め、さらに1時間撹拌した。この反応物を、40mLのブラインを少量ずつ加えることで急冷し、EtOAcで希釈した。エマルションが形成されたため、この反応物を濾過し、層を分離し、水層をEtOAc(2×)で抽出した。飽和NHCl水溶液を加えて、水層を中性pHにし、エマルションを破壊した。次に、水層をEtOAc(2×)で抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、MgSOで乾燥させ、濃縮した。残渣を、0〜10%EtOAc/ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た。(2.00g、収率14%)。LC/MS m/z 233/235(M+H)、0.85分(保持時間)。
(3−ブロモ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メタノール
Figure 2020502123
窒素下、テトラヒドロフラン(THF)(42.9mL)中、3−ブロモ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸エチル(2.00g、8.58mmol)の溶液を、氷浴にて冷却した。これに、THF中1M DIBAL−H(25.7mL、25.7mmol)を加え、0℃で1時間撹拌した。この反応物を1N HCl(38.6mL、38.6mmol)で急冷した。この反応物を分液漏斗に移し、層を分離した。水層をEtOAc(4×)で抽出した。合わせた有機液を水で洗浄した。エマルションが形成され、それを濾過し、層を分離した。水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機液をブラインで洗浄し、MgSOで乾燥させ、濃縮した。残渣を、0〜50%EtOAc/ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た。(1.21g、収率73%)。LC/MS m/z=191/193(M+H)、0.37分(保持時間)。
3−ブロモ−5−(((4−メトキシベンジル)オキシ)メチル)−1−メチル−1H−ピラゾール
Figure 2020502123
窒素下、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)(15mL)中、(3−ブロモ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メタノール(1.21g、6.33mmol)の溶液を、0℃に冷却した。この溶液に、60%NaH(0.380g、9.50mmol)を30分かけて少量ずつ加え、泡立ちの大部分がおさまるまで、0℃で1.5時間撹拌した。次に、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)(5mL)中、1−(クロロメチル)−4−メトキシベンゼン(1.488g、9.50mmol)の溶液を滴下し、この反応物を0℃で2時間撹拌した。追加のN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)(2mL)中、1−(クロロメチル)−4−メトキシベンゼン(0.248g、1.584mmol)を加え、この反応物を0℃で1時間撹拌した。追加の60%NaH(0.063g、1.584mmol)を加え、この反応物を1.5時間撹拌した。この反応物を水で急冷し、次いで、多くの水で希釈した。水層をEtOAc(3×)で抽出した。合わせた有機液を水(4×)、ブラインで洗浄し、MgSOで乾燥させた。残渣を、0〜30%EtOAc/ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た。(1.55g、収率70%)。LC/MS m/z=311,313(M+H)、0.99分(保持時間)。
(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)(5−(((4−メトキシベンジル)オキシ)メチル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)メタノール
Figure 2020502123
アルゴン下、オーブン乾燥させた25mLフラスコにて、−40℃(ドライアイス/CHCN浴)の、トルエン(11.45mL)中、THF中1Mエチルマグネシウムブロミド(1.909mL、1.909mmol)の溶液に、ヘキサン中1.6M nBuLi(2.62mL、4.20mmol)を滴下し、45分間撹拌した。この溶液に、テトラヒドロフラン(THF)(10mL)中、3−ブロモ−5−(((4−メトキシベンジル)オキシ)メチル)−1−メチル−1H−ピラゾール(1.32g、3.82mmol)を、シリンジを介して加え、2時間撹拌した。この反応物を、LCMSによりモニタリングした。追加のヘキサン中1.6M BuLi(0.597mL、0.954mmol)を加え、この反応物を1時間撹拌した。追加のヘキサン中1.6M BuLi(0.597mL、0.954mmol)を加え、この反応物を30分間撹拌した。その後、テトラヒドロフラン(THF)(10mL)中、1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−カルバルデヒド(0.722g、3.82mmol)を、添加漏斗を介して滴下し、この反応物を18時間かけて周囲温度に温めた。この反応物を飽和NHCl水溶液で急冷し、水で希釈した。層を分離し、水層をEtOAc(3×)で抽出した。合わせた有機液を水(3×)、ブラインで洗浄し、MgSOで乾燥させた。溶媒を濃縮し、残渣を、0〜5%MeOH/DCMで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た。(0.543g、収率33%)。LC/MS m/z=422(M+H)、0.85分(保持時間)。
3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(5−(((4−メトキシベンジル)オキシ)メチル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸メチル
Figure 2020502123
乾燥アルゴン下、アセトニトリル(4.00mL)中、(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)(5−(((4−メトキシベンジル)オキシ)メチル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)メタノール(0.543g、1.288mmol)の溶液に、2,2,2−トリクロロアセトニトリル(0.258mL、2.58mmol)を加えた。次に、アセトニトリル(1.000mL)中、DBU(9.71μl、0.064mmol)を滴下し、1時間撹拌した。追加の2,2,2−トリクロロアセトニトリル(0.129mL、1.288mmol)、次いで、アセトニトリル(1.00mL)中、DBU(4.27μl、0.028mmol)を加え、45分間撹拌した。次に、((1−メトキシ−2−メチルプロパ−1−エン−1−イル)オキシ)トリメチルシラン(0.654mL、3.22mmol)を滴下した後に、アセトニトリル(2.000mL)中、1,1,1−トリフルオロ−N−((トリフルオロメチル)スルホニル)メタンスルホンアミド(0.109g、0.386mmol)を加え、この反応物を周囲温度で1時間撹拌した。この反応物を飽和NaHCO水溶液で急冷し、水層をEtOAc(4×)で抽出した。合わせた有機液をブラインで洗浄し、MgSOで乾燥させ、濃縮した。残渣を、0〜40%(3:1 EtOAc:EtOH)/ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た。(0.380g、収率58%)。m/z=506(M+H)、1.14分(保持時間)。
(S)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(5−(ヒドロキシメチル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸メチルおよび(R)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(5−(ヒドロキシメチル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸メチル
Figure 2020502123
ジクロロメタン(DCM)(20mL)および水(2.000mL)中、3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(5−(((4−メトキシベンジル)オキシ)メチル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸メチル(0.380g、0.752mmol)の溶液を、0℃に冷却し、DDQ(0.171g、0.752mmol)を10分かけて少量ずつ加え、0℃で3.5時間撹拌した。氷浴を取り除き、この反応物を周囲温度で2.5時間撹拌した。追加のDDQ(0.017g、0.075mmol)を加え、この反応物を45分間撹拌した。この反応物をDCMで希釈し、飽和NaHCO水溶液で急冷した。層を分離し、水層をDCM(4×)で抽出した。合わせた有機液を水、ブラインで洗浄し、MgSOで乾燥させた。溶媒を濃縮し、残渣を、0〜50%(3:1 EtOAc:EtOH)/ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物をラセミ化合物として得た。(0.189g、収率65%)。LC/MS m/z=386(M+H)、0.74分(保持時間)。この化合物をキラルSFC(カラム:Chiralpak IG 20×250mm、5u;補助溶媒:25%EtOH;流速:50g/分;背圧:100バール)により分割し、(S)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(5−(ヒドロキシメチル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸メチル(0.086g、収率29%)、LCMS m/z=386(M+H)、0.74分(保持時間)、(キラルSFC 保持時間:2.92分)および(R)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(5−(ヒドロキシメチル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸メチル(0.086g、収率29%)、LCMS m/z 386(M+H)、0.74分(保持時間)、(キラルSFC 保持時間:6.97分)を得た。
(R)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチル−3−(1−メチル−5−(((S)−4−メチル−1,1−ジオキシド−4,5−ジヒドロピリド[2,3−f][1,2]チアゼピン−2(3H)−イル)メチル)−1H−ピラゾール−3−イル)プロパン酸メチル
Figure 2020502123
テトラヒドロフラン(THF)(4mL)中、(R)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(5−(ヒドロキシメチル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸メチル(43mg、0.112mmol)の溶液に、(S)−4−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリド[2,3−f][1,2]チアゼピン1,1−ジオキシド(47.4mg、0.223mmol)および(E)−ジアゼン−1,2−ジイルビス(ピペリジン−1−イルメタノン)(ADDP)(56.3mg、0.223mmol)を加えた。総ての固体が溶解した後、溶液を脱気し、アルゴンでパージし、その後、トリ−n−ブチルホスフィン(0.055mL、0.223mmol)を加え、この反応物を周囲温度で18時間撹拌した。追加のトリ−n−ブチルホスフィン(0.028mL、0.112mmol)を加え、この反応物を6時間撹拌した。残渣を、中性条件下での逆相分取HPLCにより精製し、標題化合物を得た。(0.039g、収率60%)。LC/MS m/z 580(M+H)、1.04分(保持時間)。
(R)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチル−3−(1−メチル−5−(((S)−4−メチル−1,1−ジオキシド−4,5−ジヒドロピリド[2,3−f][1,2]チアゼピン−2(3H)−イル)メチル)−1H−ピラゾール−3−イル)プロパン酸
Figure 2020502123
マイクロ波反応容器にて、テトラヒドロフラン(THF)(2mL)、メタノール(1mL)および水(1mL)中、(R)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチル−3−(1−メチル−5−(((S)−4−メチル−1,1−ジオキシド−4,5−ジヒドロピリド[2,3−f][1,2]チアゼピン−2(3H)−イル)メチル)−1H−ピラゾール−3−イル)プロパン酸メチル(39mg、0.067mmol)の溶液に、LiOH(8.06mg、0.336mmol)を加え、この反応物をマイクロ波により140℃で2時間加熱した。溶媒を濃縮し、残渣をアセトニトリルに懸濁し、ギ酸で酸性化した。溶媒を濃縮し、残渣を、中性条件下での逆相分取HPLCにより精製し、標題化合物を得た(0.020g、収率53%)。LC/MS m/z 566(M+H)、0.90分(保持時間)。
実施例24
(S)−3−(4−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[2,3−b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)−5−メチルチオフェン−2−イル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)プロパン酸
Figure 2020502123
3−(4−(クロロメチル)−5−メチルチオフェン−2−イル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)プロパン酸(S)−メチル
Figure 2020502123
1,4−ジオキサン(15mL)中、3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(4−(((4−メトキシベンジル)オキシ)メチル)−5−メチルチオフェン−2−イル)プロパン酸(S)−メチル(0.137g、0.278mmol)の溶液に、1,4 ジオキサン中4N HCl(0.694mL、2.78mmol)を加え、この反応物を周囲温度で30分間撹拌した。LCMSにより脱保護は観察されなかったため、溶媒を濃縮し、残渣中の出発材料を、0〜12%EtOAc/ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(4−(((4−メトキシベンジル)オキシ)メチル)−5−メチルチオフェン−2−イル)プロパン酸(S)−メチルを回収した。この材料を1,4 ジオキサン中4N HCl(4.00mL、16.00mmol)に溶解させ、この反応物を周囲温度で21時間撹拌した。溶媒を濃縮し、残渣を、1,4 ジオキサン中4N HCl(4.00mL、16.00mmol)に再溶解させ、18時間撹拌した。溶媒を濃縮し、残渣をジクロロメタン(DCM)(5mL)に溶解させた。この溶液にSOCl(10.13μl、0.139mmol)を加え、18時間撹拌した。溶媒を濃縮し、残渣を、0〜40%EtOAc/ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た。(0.054g、収率44%)。LC/MS m/z 392(M+H)、1.13分(保持時間)。
(S)−3−(4−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[2,3−b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)−5−メチルチオフェン−2−イル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)プロパン酸
Figure 2020502123
窒素下、0℃に冷却した、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)(3mL)中、(R)−4−エチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[2,3−b][1,4,5]オキサチアゼピン1,1−ジオキシド(0.039g、0.170mmol)の溶液に、60%NaH(7.85mg、0.196mmol)を少量ずつ加えた。この反応物を周囲温度に温め、30分間撹拌した。次に、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)(3.00mL)中、3−(4−(クロロメチル)−5−メチルチオフェン−2−イル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)プロパン酸(S)−メチル(0.057g、0.131mmol)を、この反応物に滴下し、18時間撹拌した。この反応物を水で急冷し、真空濃縮した。残渣を、テトラヒドロフラン(THF)(2.00mL)、メタノール(2.00mL)および水(1.00mL)に溶解させた。LiOH(0.016g、0.654mmol)を加え、この反応物を周囲温度で19時間撹拌した。この反応物をギ酸で酸性化し、溶媒を濃縮した。残渣を、中性条件下での逆相分取HPLCにより精製し、標題化合物を得た。(0.040g、収率53%)。LC/MS m/z 570(M+H)、1.00分(保持時間)。
実施例25
(S)−3−(4−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[2,3−b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)−5−メチルチアゾール−2−イル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチル−N−(ピリジン−3−イル)プロパンアミド
Figure 2020502123
イソプロパノール(2.00mL)中、(S)−3−(4−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[2,3−b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)−5−メチルチアゾール−2−イル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸(68.0mg、0.114mmol)の溶液に、(E)−N−(tert−ブチル)−N’−(ピリジン−3−イル)カルバムイミドチオ酸フェニル(27mg、0.095mmol)およびアセチルアセトン鉄(III)(6.68mg、0.019mmol)を加え、この反応物を83℃で21時間加熱した。溶媒を濃縮し、残渣を、中性条件下での逆相分取HPLCにより精製し、標題化合物を得た(0.031g、収率47%)。LC/MS m/z 675(M+H)、0.81分(保持時間)。
実施例26
(S)−3−(4−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[2,3−b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)−5−メチルチアゾール−2−イル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸
Figure 2020502123
(S)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(4−(((4−メトキシベンジル)オキシ)メチル)−5−メチルチアゾール−2−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸ベンジルおよび(R)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(4−(((4−メトキシベンジル)オキシ)メチル)−5−メチルチアゾール−2−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸ベンジル
Figure 2020502123
3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(4−(((4−メトキシベンジル)オキシ)メチル)−5−メチルチアゾール−2−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸メチル(8.31g、15.90mmol)を、テトラヒドロフラン(THF)(75mL)、メタノール(75mL)、および水(35mL)に溶解させ、LiOH(3.81g、159mmol)を加え、この反応物を25時間65℃に加熱した。溶媒を濃縮し、残渣をN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)(60mL)に溶解させ、臭化ベンジル(7.56mL、63.6mmol)を加え、この反応物を1時間撹拌した。この反応物を水およびEtOAcで希釈し、pHを1N HClで中性に調整した。層を分離し、水層をEtOAc(3×)で抽出した。合わせた有機液を水(2×)、ブラインで洗浄し、MgSOで乾燥させた。溶媒を濃縮し、残渣を、0〜50%EtOAc/ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物をラセミ化合物として得た。(9.04g、収率95%)。LC/MS m/z 599(M+H)、1.46分(保持時間)。この化合物をキラルSFC(カラム:Chiralpak IA 20×250mm、5u;補助溶媒:25%EtOH;流速:50g/分;背圧:100バール)により分割し、(S)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(4−(((4−メトキシベンジル)オキシ)メチル)−5−メチルチアゾール−2−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸ベンジル(4.09g、収率43%)、m/z 599(M+H)、1.45分(保持時間)、(キラルSFC 保持時間:3.17分)および(R)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(4−(((4−メトキシベンジル)オキシ)メチル)−5−メチルチアゾール−2−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸ベンジル(4.45g、収率46%)、LCMS m/z 599(M+H)、1.45分(保持時間)、(キラルSFC 保持時間:4.26分)を得た。
(S)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(4−(ヒドロキシメチル)−5−メチルチアゾール−2−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸ベンジル
Figure 2020502123
アセトニトリル(88mL)および水(10mL)中、(S)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(4−(((4−メトキシベンジル)オキシ)メチル)−5−メチルチアゾール−2−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸ベンジル(4.09g、6.83mmol)の溶液に、アセトニトリル(30mL)中、硝酸セリウムアンモニウム(7.49g、13.66mmol)を加え、この反応物を周囲温度で4時間撹拌した。追加の硝酸セリウムアンモニウム(0.749g、1.366mmol)を固体として加え、1.5時間撹拌した。追加の硝酸セリウムアンモニウム(0.374g、0.683mmol)を加え、この反応物を30分間撹拌した。この反応物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。水層(The water)を酢酸エチル(3×)で逆抽出し、合わせた有機液を水(2×)、ブラインで洗浄し、MgSOで乾燥させた。溶媒を濃縮し、残渣を、0〜50%EtOAc/ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た。(2.96g、収率91%)。LCMS m/z 479(M+H)、1.13分(保持時間)。
(S)−3−(4−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[2,3−b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)−5−メチルチアゾール−2−イル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸ベンジル
Figure 2020502123
(S)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(4−(ヒドロキシメチル)−5−メチルチアゾール−2−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸ベンジル(100mg、0.209mmol)、(R)−4−エチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[2,3−b][1,4,5]オキサチアゼピン1,1−ジオキシド(95mg、0.418mmol)および(E)−ジアゼン−1,2−ジイルビス(ピペリジン−1−イルメタノン)(ADDP)(105mg、0.418mmol)を合わせ、テトラヒドロフラン(THF)(8mL)に溶解させた。総ての固体が溶解した後、トリ−n−ブチルホスフィン(0.103mL、0.418mmol)を加え、この反応物を周囲温度で18時間撹拌した。溶媒を濃縮し、残渣を、中性条件下での逆相分取HPLCにより精製し、標題化合物を得た(0.106g、収率73%)。LC/MS m/z 689(M+H)、1.45分(保持時間)。
(S)−3−(4−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[2,3−b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)−5−メチルチアゾール−2−イル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸
Figure 2020502123
メタノール(10mL)中、(S)−3−(4−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[2,3−b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)−5−メチルチアゾール−2−イル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸ベンジル(0.106g、0.154mmol)の溶液を、窒素でフラッシュし、その後、この溶液に、5%Pd/C(0.016g、7.69μmol)を加えた。フラスコを排気し、水素ガスでパージし、水素バルーン下で3時間撹拌した。この反応物をフィルターディスクで濾過し、溶媒を濃縮した。残渣を、中性条件下での逆相分取HPLCにより精製し、標題化合物を得た(0.078g、収率86%)。LC/MS m/z 599(M+H)、1.07分(保持時間)。
実施例27
(S)−3−(4−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[4,3−b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)−5−メチルチアゾール−2−イル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸
Figure 2020502123
(S)−3−(4−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[4,3−b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)−5−メチルチアゾール−2−イル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸ベンジル
Figure 2020502123
(S)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(4−(ヒドロキシメチル)−5−メチルチアゾール−2−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸ベンジル(100mg、0.209mmol)、(R)−4−エチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[4,3−b][1,4,5]オキサチアゼピン1,1−ジオキシド(95mg、0.418mmol)および(E)−ジアゼン−1,2−ジイルビス(ピペリジン−1−イルメタノン)(ADDP)(105mg、0.418mmol)を合わせ、テトラヒドロフラン(THF)(8mL)に溶解させた。総ての固体が溶解した後、トリ−n−ブチルホスフィン(0.103mL、0.418mmol)を加え、この反応物を周囲温度で18時間撹拌した。溶媒を濃縮し、残渣を、中性条件下での逆相分取HPLCにより精製し、標題化合物を得た(0.111g、収率77%)。LC/MS m/z 689(M+H)、1.36分(保持時間)。
(S)−3−(4−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[4,3−b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)−5−メチルチアゾール−2−イル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸
Figure 2020502123
メタノール(10mL)中、(S)−3−(4−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[4,3−b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)−5−メチルチアゾール−2−イル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸ベンジル(0.1112g、0.161mmol)の溶液を、窒素でフラッシュし、その後、この溶液に、5%Pd/C(0.017g、8.07μmol)を加えた。フラスコを排気し、水素ガスでパージし、水素バルーン下で23時間撹拌した。追加の5%Pd/C(0.069g、0.032mmol)を加え、この反応物を水素下3.5時間撹拌した。この反応物を濾過し、溶媒を濃縮した。残渣を、中性条件下での逆相分取HPLCにより精製し、標題化合物を得た(0.064g、収率70%)。LC/MS m/z 598(M+H)、1.05分(保持時間)。
実施例28
(S)−3−(4−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[4,3−b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)−5−メチルチアゾール−2−イル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチル−N−(ピリジン−3−イル)プロパンアミド
Figure 2020502123
イソプロパノール(2.00mL)中、(S)−3−(4−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[4,3−b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)−5−メチルチアゾール−2−イル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸(57.1mg、0.095mmol)の溶液に、(E)−N−(tert−ブチル)−N’−(ピリジン−3−イル)カルバムイミドチオ酸フェニル(22.7mg、0.080mmol)およびアセチルアセトン鉄(III)(5.62mg、0.016mmol)を加えた。バイアルを83℃で21時間加熱した。溶媒を濃縮し、残渣を、ギ酸条件下での逆相分取HPLCにより精製し、標題化合物を得た(0.024g、収率46%)。LC/MS m/z 675(M+H)、0.81分(保持時間)。
(R)−3−フルオロ−N−(2−ヒドロキシブチル)ピリジン−2−スルホンアミド
Figure 2020502123
窒素雰囲気下、周囲温度で、テトラヒドロフラン(15mL)中、塩化イソプロピルマグネシウム(17.05mL、34.1mmol)の混合物に、BuLi(21.31mL、34.1mmol)を滴下し、15分間撹拌した。この溶液を−10℃に冷却し、テトラヒドロフラン(15mL)中、2−ブロモ−3−フルオロピリジン(5g、28.4mmol)を5分かけて滴下し、45分間撹拌した。次に、この混合物を、−10℃で、トルエン(15.00mL)中、塩化スルフリル(6.93mL、85mmol)の溶液に加え、20分間撹拌した。次に、温度を10℃に上昇させ、テトラヒドロフラン(1.500mL)中、1−アミノ−2−メチルプロパン−2−オール(380mg、4.26mmol)およびDIEA(0.744mL、4.26mmol)の混合物を加え、周囲温度で18時間撹拌した。この反応混合物を飽和NHCl溶液(15mL)で急冷し、酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(15mL)で洗浄し、無水NaSOで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、標題化合物を得た(2.5g、7.61mmol、収率26.8%)。LCMS m/z 248.89(M+Na)、1.33分(保持時間)。
(R)−4−エチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4,5]オキサチアゼピン1,1−ジオキシド
Figure 2020502123
DMSO(15mL)中、(R)−3−フルオロ−N−(2−ヒドロキシブチル)ピリジン−2−スルホンアミド(2.5g、8.06mmol)の混合物に、0℃で、カリウムtert−ブトキシド(1.810g、16.13mmol)を加えた。この反応混合物を100℃で16時間撹拌し、その後、1N HClを加えてpH6〜7にした、この混合物を酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL)で洗浄し、NaSOで乾燥させ濾過し、減圧下で濃縮し、溶出剤として酢酸エチルおよびヘキサンを使用するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー(chromotography)で精製し、標題化合物を得た(750mg、3.26mmol、収率40.4%)。LCMS m/z 229.06(M+Na)、1.50分(保持時間)。
実施例29
(S)−3−(4−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)−5−メチルチアゾール−2−イル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸
Figure 2020502123
(S)−3−(4−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)−5−メチルチアゾール−2−イル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸ベンジル
Figure 2020502123
(S)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(4−(ヒドロキシメチル)−5−メチルチアゾール−2−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸ベンジル(100mg、0.209mmol)、(R)−4−エチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4,5]オキサチアゼピン1,1−ジオキシド(95mg、0.418mmol)および(E)−ジアゼン−1,2−ジイルビス(ピペリジン−1−イルメタノン)(ADDP)(105mg、0.418mmol)を合わせ、テトラヒドロフラン(THF)(8mL)に溶解させた。総ての固体が溶解した後、トリ−n−ブチルホスフィン(0.103mL、0.418mmol)を加え、この反応物を周囲温度で18時間撹拌した。溶媒を濃縮し、残渣を、中性条件下での逆相分取HPLCにより精製し、標題化合物を得た(0.110g、収率76%)。LC/MS m/z 688(M+H)、1.43分(保持時間)。
(S)−3−(4−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)−5−メチルチアゾール−2−イル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸
Figure 2020502123
メタノール(10mL)中、(S)−3−(4−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)−5−メチルチアゾール−2−イル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸ベンジル(0.1097g、0.159mmol)の溶液を、窒素でフラッシュし、その後、この溶液に、5%Pd/C(0.017g、7.96μmol)を加えた。フラスコを排気し、水素ガスでパージし、水素バルーン下で23時間撹拌した。この反応物を濾過し、溶媒を濃縮した。残渣を、中性条件下での逆相分取HPLCにより精製し、標題化合物を得た(0.069g、収率73%)。LC/MS m/z 598(M+H)、1.06分(保持時間)。
実施例30
(S)−3−(4−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)−5−メチルチアゾール−2−イル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチル−N−(ピリジン−3−イル)プロパンアミド
Figure 2020502123
イソプロパノール(2.00mL)中、(S)−3−(4−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)−5−メチルチアゾール−2−イル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸(58.9mg、0.098mmol)の溶液に、(E)−N−(tert−ブチル)−N’−(ピリジン−3−イル)カルバムイミドチオ酸フェニル(23.4mg、0.082mmol)およびアセチルアセトン鉄(III)(5.79mg、0.016mmol)を加えた。バイアルを83℃で21時間加熱した。溶媒を濃縮し、残渣を、ギ酸条件下での逆相分取HPLCにより精製し、標題化合物を得た(0.028g、収率46%)。LC/MS m/z 675(M+H)、0.81分(保持時間)。
実施例31
(S)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチル−3−(1−メチル−5−(((S)−4−メチル−1,1−ジオキシド−4,5−ジヒドロピリド[2,3−f][1,2]チアゼピン−2(3H)−イル)メチル)−1H−ピラゾール−3−イル)プロパン酸
Figure 2020502123
(S)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチル−3−(1−メチル−5−(((S)−4−メチル−1,1−ジオキシド−4,5−ジヒドロピリド[2,3−f][1,2]チアゼピン−2(3H)−イル)メチル)−1H−ピラゾール−3−イル)プロパン酸メチル
Figure 2020502123
テトラヒドロフラン(THF)(4mL)中、(S)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(5−(ヒドロキシメチル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸メチル(43mg、0.112mmol)の溶液に、(S)−4−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリド[2,3−f][1,2]チアゼピン1,1−ジオキシド(47.4mg、0.223mmol)および(E)−ジアゼン−1,2−ジイルビス(ピペリジン−1−イルメタノン)(ADDP)(56.3mg、0.223mmol)を加えた。総ての固体が溶解した後、溶液を脱気し、アルゴンでパージし、その後、トリ−n−ブチルホスフィン(0.055mL、0.223mmol)を加え、この反応物を周囲温度で23時間撹拌した。溶媒を濃縮し、残渣を、0〜90%EtOAc/ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た。(0.081g、収率83%)。LC/MS m/z 580(M+H)、1.04分(保持時間)。
(S)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチル−3−(1−メチル−5−(((S)−4−メチル−1,1−ジオキシド−4,5−ジヒドロピリド[2,3−f][1,2]チアゼピン−2(3H)−イル)メチル)−1H−ピラゾール−3−イル)プロパン酸
Figure 2020502123
マイクロ波反応容器にて、テトラヒドロフラン(THF)(2mL)、メタノール(1mL)および水(1mL)中、(S)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチル−3−(1−メチル−5−(((S)−4−メチル−1,1−ジオキシド−4,5−ジヒドロピリド[2,3−f][1,2]チアゼピン−2(3H)−イル)メチル)−1H−ピラゾール−3−イル)プロパン酸メチル(81mg、0.092mmol)の溶液に、LiOH(11.04mg、0.461mmol)を加え、この反応物をマイクロ波により100℃で1時間加熱した。追加のLiOH(11.04mg、0.461mmol)を加え、この反応物をマイクロ波により140℃で3時間加熱した。溶媒を濃縮し、残渣をアセトニトリルに懸濁し、ギ酸で酸性化した。溶媒を濃縮し、残渣を、ギ酸条件下での逆相分取HPLCにより精製し、標題化合物を得た。(0.025g、収率48%)。LC/MS m/z 566(M+H)。0.90分(保持時間)。
実施例32
(S)−3−(4−(((S)−3−(1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−イル)メチル)−5−メチルチオフェン−2−イル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸
Figure 2020502123
(S)−3−(4−(((S)−3−(1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−イル)メチル)−5−メチルチオフェン−2−イル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸ベンジル
Figure 2020502123
ジクロロメタン(DCM)(4mL)中、(S)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(4−(ヒドロキシメチル)−5−メチルチオフェン−2−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸ベンジル(100mg、0.209mmol)の溶液に、塩化チオニル(0.031mL、0.419mmol)を加え、この反応物を周囲温度で30分間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を、10mLマイクロ波反応容器にて、アセトニトリル(4.00mL)に溶解させた。この溶液に、(S)−3−(1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン塩酸塩(39.3mg、0.209mmol)およびDIEA(0.183mL、1.047mmol)を加えた。この反応物をマイクロ波により30分間120℃に加熱した。追加分の(S)−3−(1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン塩酸塩(3.93mg、0.021mmol)を加え、この反応物をマイクロ波により120℃で20分間加熱した。溶媒を濃縮し、残渣を、0〜5%MeOH/DCMで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た。(0.097g、収率76%)。LC/MS m/z 611(M+H)、0.88分(保持時間)。
(S)−3−(4−(((S)−3−(1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−イル)メチル)−5−メチルチオフェン−2−イル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸
Figure 2020502123
メタノール中、(S)−3−(4−(((S)−3−(1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−イル)メチル)−5−メチルチオフェン−2−イル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸ベンジル(97mg、0.159mmol)の溶液を排気し、窒素でパージした。次に、5%Pd/C(33.8mg、0.016mmol)を加え、この反応物を排気し、水素ガスでパージし、次いで、水素ガスバルーン下、周囲温度で20.5時間撹拌した。この反応物をセライトで濾過し、濃縮した。残渣を、ギ酸条件下での逆相分取HPLCにより精製し、標題化合物を得た(0.047g、収率55%)。LC/MS m/z 521(M+H)。0.65分(保持時間)。
実施例33
(S)−3−(4−(((S)−4−エチル−1,1−ジオキシド−4,5−ジヒドロピリド[2,3−f][1,2]チアゼピン−2(3H)−イル)メチル)−5−メチルチアゾール−2−イル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸
Figure 2020502123
(S)−3−(4−(((S)−4−エチル−1,1−ジオキシド−4,5−ジヒドロピリド[2,3−f][1,2]チアゼピン−2(3H)−イル)メチル)−5−メチルチアゾール−2−イル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸ベンジル
Figure 2020502123
(S)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(4−(ヒドロキシメチル)−5−メチルチアゾール−2−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸ベンジル(100mg、0.209mmol)、(S)−4−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリド[2,3−f][1,2]チアゼピン1,1−ジオキシド(95mg、0.418mmol)および(E)−ジアゼン−1,2−ジイルビス(ピペリジン−1−イルメタノン)(ADDP)(105mg、0.418mmol)を合わせ、テトラヒドロフラン(THF)(8mL)に溶解させた。総ての固体が溶解した後、トリ−n−ブチルホスフィン(0.103mL、0.418mmol)を加え、この反応物を周囲温度で18時間撹拌した。溶媒を濃縮し、残渣を、中性条件下での逆相分取HPLCにより精製し、標題化合物を得た(0.121g、収率84%)。LC/MS m/z 689(M+H)、1.49分(保持時間)。
(S)−3−(4−(((S)−4−エチル−1,1−ジオキシド−4,5−ジヒドロピリド[2,3−f][1,2]チアゼピン−2(3H)−イル)メチル)−5−メチルチアゾール−2−イル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸
Figure 2020502123
メタノール(10mL)中、(S)−3−(4−(((S)−4−エチル−1,1−ジオキシド−4,5−ジヒドロピリド[2,3−f][1,2]チアゼピン−2(3H)−イル)メチル)−5−メチルチアゾール−2−イル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸ベンジル(0.121g、0.176mmol)の溶液を、窒素でフラッシュし、その後、この溶液に、5%Pd/C(0.019g、8.81μmol)を加えた。フラスコを排気し、水素ガスでパージし、水素バルーン下で2時間撹拌した。この反応物をフィルターディスクで濾過し、溶媒を濃縮した。残渣を、中性条件下での逆相分取HPLCにより精製し、標題化合物を得た(0.092g、収率88%)。LC/MS m/z 597(M+H)、1.13分(保持時間)。
実施例34
(S)−3−(4−(((S)−4−エチル−1,1−ジオキシド−4,5−ジヒドロピリド[2,3−f][1,2]チアゼピン−2(3H)−イル)メチル)−5−メチルチアゾール−2−イル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチル−N−(ピリジン−3−イル)プロパンアミド
Figure 2020502123
イソプロパノール(2.00mL)中、(S)−3−(4−(((S)−4−エチル−1,1−ジオキシド−4,5−ジヒドロピリド[2,3−f][1,2]チアゼピン−2(3H)−イル)メチル)−5−メチルチアゾール−2−イル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸(80mg、0.135mmol)の溶液に、(E)−N−(tert−ブチル)−N’−(ピリジン−3−イル)カルバムイミドチオ酸フェニル(32mg、0.112mmol)およびアセチルアセトン鉄(III)(7.92mg、0.022mmol)を加えた。バイアルを83℃で18時間加熱した。溶媒を濃縮し、残渣を、ギ酸条件下での逆相分取HPLCにより精製し、標題化合物を得た(0.039g、収率52%)。LC/MS m/z 673(M+H)、0.88分(保持時間)。
実施例35
(R)−3−(5−クロロ−4−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)チオフェン−2−イル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸
Figure 2020502123
3−(5−クロロ−4−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)チオフェン−2−イル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸(R)−ベンジル
Figure 2020502123
テトラヒドロフラン(THF)(4mL)中、3−(5−クロロ−4−(ヒドロキシメチル)チオフェン−2−イル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸(R)−ベンジル(61mg、0.122mmol)、(R)−4−エチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン1,1−ジオキシド(55.7mg、0.245mmol)および(E)−ジアゼン−1,2−ジイルビス(ピペリジン−1−イルメタノン)(61.8mg、0.245mmol)の溶液に、トリブチルホスフィン(0.061mL、0.245mmol)を加え、1時間撹拌した。この反応物を濃縮し、中性条件下での逆相分取HPLCにより精製し、標題化合物を得た(0.090g、純度100%)。LC/MS m/z 707(M+H)、1.54分(保持時間)。
(R)−3−(5−クロロ−4−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)チオフェン−2−イル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸
Figure 2020502123
マイクロ波反応バイアルにて、3−(5−クロロ−4−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)チオフェン−2−イル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸(R)−ベンジル(90mg、0.127mmol)を、テトラヒドロフラン(THF)(2mL)、水(1.000mL)およびメタノール(2.000mL)に溶解させた。この反応混合物に水酸化リチウム(15.24mg、0.636mmol)を加え、マイクロ波により100℃で2時間加熱した。この反応物を10%ギ酸水溶液で酸性化した。この反応物を濃縮し、中性条件下での逆相分取HPLCにより精製し、標題化合物を得た(0.020g、収率25%)。LC/MS m/z 617(M+H)、1.24分(保持時間)。
実施例36
(R)−3−(5−クロロ−4−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[4,3−b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)チオフェン−2−イル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸
Figure 2020502123
3−(5−クロロ−4−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[4,3−b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)チオフェン−2−イル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸(R)−ベンジル
Figure 2020502123
テトラヒドロフラン(THF)(4mL)中、3−(5−クロロ−4−(ヒドロキシメチル)チオフェン−2−イル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸(R)−ベンジル(65mg、0.131mmol)、(R)−4−エチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[4,3−b][1,4,5]オキサチアゼピン1,1−ジオキシド(59.6mg、0.261mmol)および(E)−ジアゼン−1,2−ジイルビス(ピペリジン−1−イルメタノン)(65.9mg、0.261mmol)の溶液に、トリブチルホスフィン(0.065mL、0.261mmol)を加え、この反応物を1時間撹拌した。この反応物を濃縮し、中性条件下での逆相分取HPLCにより精製し、標題化合物を得た(70mg、0.099mmol、収率76%)。LC/MS m/z 708(M+H)、1.38分(保持時間)。
(R)−3−(5−クロロ−4−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[4,3−b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)チオフェン−2−イル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸
Figure 2020502123
クロロホルム(3mL)中、3−(5−クロロ−4−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[4,3−b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)チオフェン−2−イル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸(R)−ベンジル(70mg、0.099mmol)の溶液に、メタンスルホン酸(0.039mL、0.593mmol)を加え、この反応物を周囲温度で24時間撹拌した。この反応物を濃縮し、中性条件下での逆相分取HPLCにより精製し、標題化合物を得た(16mg、0.026mmol、収率26.2%)。LC/MS m/z 576(M+H)、1.00分(保持時間)。
(S)−4−メチル−8−(トリフルオロメチル)−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[f][1,2]チアゼピン1,1−ジオキシド
Figure 2020502123
本発明の(S)−4−メチル−8−(トリフルオロメチル)−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[f][1,2]チアゼピン1,1−ジオキシドは、2017年4月13日に発行されたWO2017/060854の137頁に記載されている化合物を使用して作製し、引用することにより本明細書の一部とされる。
実施例37
(R)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチル−3−(1−メチル−5−(((S)−4−メチル−1,1−ジオキシド−8−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロベンゾ[f][1,2]チアゼピン−2(3H)−イル)メチル)−1H−ピラゾール−3−イル)プロパン酸
Figure 2020502123
(R)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチル−3−(1−メチル−5−(((S)−4−メチル−1,1−ジオキシド−8−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロベンゾ[f][1,2]チアゼピン−2(3H)−イル)メチル)−1H−ピラゾール−3−イル)プロパン酸メチル
Figure 2020502123
テトラヒドロフラン(THF)(4mL)中、(R)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(5−(ヒドロキシメチル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸メチル(43mg、0.112mmol)の溶液に、(S)−4−メチル−8−(トリフルオロメチル)−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[f][1,2]チアゼピン1,1−ジオキシド(62.3mg、0.223mmol)および(E)−ジアゼン−1,2−ジイルビス(ピペリジン−1−イルメタノン)(ADDP)(56.3mg、0.223mmol)を加えた。総ての固体が溶解した後、溶液を脱気し、アルゴンでパージし、その後、トリ−n−ブチルホスフィン(0.055mL、0.223mmol)を加え、この反応物を周囲温度で18時間撹拌した。別の分のトリ−n−ブチルホスフィン(0.028mL、0.112mmol)を加え、この反応物を24.5時間撹拌した。この反応物を、中性条件下での逆相分取HPLCにより精製し、標題化合物を得た(16mg、収率62%)。LC/MS m/z 647(M+H)、1.30分(保持時間)。
(R)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチル−3−(1−メチル−5−(((S)−4−メチル−1,1−ジオキシド−8−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロベンゾ[f][1,2]チアゼピン−2(3H)−イル)メチル)−1H−ピラゾール−3−イル)プロパン酸
Figure 2020502123
マイクロ波反応容器にて、テトラヒドロフラン(THF)(2mL)、メタノール(1mL)および水(1mL)中、(R)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチル−3−(1−メチル−5−(((S)−4−メチル−1,1−ジオキシド−8−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロベンゾ[f][1,2]チアゼピン−2(3H)−イル)メチル)−1H−ピラゾール−3−イル)プロパン酸メチル(45mg、0.070mmol)の溶液に、LiOH(8.33mg、0.348mmol)を加え、この反応物をマイクロ波により140℃で2時間加熱した。この反応物を濃縮し、ギ酸条件下での逆相分取HPLCにより精製し、標題化合物を得た(0.035g、収率81%)。LC/MS m/z 633(M+H)、1.18分(保持時間)。
実施例38
(R)−3−(5−クロロ−4−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[2,3−b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)チオフェン−2−イル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)プロパン酸
Figure 2020502123
3−(5−クロロ−4−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[2,3−b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)チオフェン−2−イル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)プロパン酸(R)−メチル
Figure 2020502123
テトラヒドロフラン(THF)(4mL)中、3−(5−クロロ−4−(ヒドロキシメチル)チオフェン−2−イル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)プロパン酸(R)−メチル(48mg、0.122mmol)、(R)−4−エチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[2,3−b][1,4,5]オキサチアゼピン1,1−ジオキシド(55.6mg、0.244mmol)および(E)−ジアゼン−1,2−ジイルビス(ピペリジン−1−イルメタノン)(61.5mg、0.244mmol)の溶液に、トリブチルホスフィン(0.061mL、0.244mmol)を加え、1時間撹拌した。この反応物を濃縮し、中性条件下での逆相分取HPLCにより精製し、標題化合物を得た(0.063g、収率86%)。LC/MS m/z 604(M+H)、1.17分(保持時間)。
(R)−3−(5−クロロ−4−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[2,3−b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)チオフェン−2−イル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)プロパン酸
Figure 2020502123
テトラヒドロフラン(THF)(2.000mL)、水(1mL)およびメタノール(2.000mL)中、3−(5−クロロ−4−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[2,3−b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)チオフェン−2−イル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)プロパン酸(R)−メチル(63mg、0.104mmol)の溶液に、水酸化リチウム(12.49mg、0.521mmol)を加え、この反応物を周囲温度で2時間撹拌した。この反応物を10%ギ酸水溶液で酸性化し、濃縮した。この反応物を濃縮し、ギ酸条件下での逆相分取HPLCにより精製し、標題化合物を得た(0.024g、収率39%)。LC/MS m/z 590(M+H)、1.08(保持時間)。
実施例39
(S)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチル−3−(5−メチル−4−(((S)−4−メチル−1,1−ジオキシド−4,5−ジヒドロベンゾ[f][1,2]チアゼピン−2(3H)−イル)メチル)チオフェン−2−イル)プロパンアミド
Figure 2020502123
(S)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチル−3−(5−メチル−4−(((S)−4−メチル−1,1−ジオキシド−4,5−ジヒドロベンゾ[f][1,2]チアゼピン−2(3H)−イル)メチル)チオフェン−2−イル)プロパン酸(70mg、0.121mmol)および塩化チオニル(1mL、13.70mmol)の混合物を、周囲温度で2時間撹拌した。この反応物を濃縮し、残渣を高真空で5分間ポンピングした。残渣をテトラヒドロフラン(THF)(5mL)に溶解させ、この反応物を氷浴にて冷却した。アンモニアガスをこの溶液に1分間バブリングし、この反応物を1時間撹拌した。この反応物を濃縮し、ギ酸条件下での逆相分取HPLCにより精製し、標題化合物を得た(0.038g、収率54%)。LC/MS m/z 580(M+H)、1.16分(保持時間)。
実施例40
(S)−3−(5−クロロ−4−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)チオフェン−2−イル)−3−(1−エチル−4−フルオロ−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸
Figure 2020502123
N−エチル−3−フルオロ−2−ニトロアニリン
Figure 2020502123
エタノール(300mL)中、1,3−ジフルオロ−2−ニトロベンゼン(10g、62.9mmol)の溶液に、0℃で、エタンアミン(47.2g、314mmol)をゆっくり加えた。この反応混合物を0℃で0.5時間撹拌し、次いで、さらに4時間25℃に温めた。溶媒除去後、残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(80g、PE/EA=5%)により精製し、標題化合物を固体として得た(8.0g、43.4mmol、収率69.1%)。LC/MS:m/z 185(M+H)、1.70分(保持時間)。
4−ブロモ−N−エチル−3−フルオロ−2−ニトロアニリン
Figure 2020502123
0℃で、DMF(100mL)中、N−エチル−3−フルオロ−2−ニトロアニリン(8.0g、43.4mmol)の溶液に、N−ブロモスクシンイミド(6.19g、34.8mmol)の溶液を滴下した。この混合物を0℃で6時間撹拌した。この混合物を水(500mL)で急冷し、酢酸エチル(3×400mL)で抽出した。合わせた有機層を水(2×100mL)、ブライン(2×100mL)で洗浄し、乾燥させ(NaSO)、濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(PE/EA=12%)により精製し、標題化合物を黄色油状物として得た(8.2g、31.2mmol、収率71.8%)。LCMS:m/z 263(M+H) 1.80分(保持時間)
4−ブロモ−N1−エチル−3−フルオロベンゼン−1,2−ジアミン
Figure 2020502123
窒素下、0℃で、エタノール(100mL)および1,2−ジクロロエタン(DCE)(100mL)中、4−ブロモ−N−エチル−3−フルオロ−2−ニトロアニリン(8000mg、30.4mmol)の溶液に、ラネーニッケル(1983mg、30.4mmol、水中90%)をゆっくり加えた。ヒドラジン水和物(2.237mL、45.6mmol)を滴下した。この反応混合物を0℃で1時間撹拌し、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1)により精製し、標題化合物を得た(6500mg、27.9mmol、収率92%)。LC−MS m/z 233.0(M+H) 1.90(保持時間)
5−ブロモ−1−エチル−4−フルオロ−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール
Figure 2020502123
0℃で、水(300mL)中、4−ブロモ−N1−エチル−3−フルオロベンゼン−1,2−ジアミン(6.5g、27.9mmol)および硫酸(5.95mL、112mmol)の撹拌懸濁液を、水(50mL)中、亜硝酸ナトリウム(2.89g、41.8mmol)の溶液で処理した。この混合物を0℃で2時間撹拌した。0℃で、この混合物を、2N NaOHを使用してpH8に塩基性化し、DCM(3×200mL)で抽出した。合わせた有機液を水(2×80mL)、ブライン(2×80mL)で洗浄し、乾燥させ(NaSO)、濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(120g、PE/EA=60%)により精製し、標題化合物を無色の油状物として得た(5.2g、21.31mmol、収率76%)。LCMS:m/z 243.9(M+H) 1.63分(保持時間)
5−クロロ−4−(((4−メトキシベンジル)オキシ)メチル)チオフェン−2−カルバルデヒド
Figure 2020502123
アルゴン下、オーブン乾燥させた50mLフラスコにて、−70℃に冷却した、テトラヒドロフラン(THF)(1.00mL)中、5−ブロモ−2−クロロ−3−(((4−メトキシベンジル)オキシ)メチル)チオフェン(1.4g、4.03mmol)の溶液に、n−ブチルリチウム(1.6M)(2.77mL、4.43mmol)を、シリンジを介して滴下し、1時間撹拌した。次に、N,N−ジメチルホルムアミド(1.777mL、24.16mmol)を、添加漏斗を介して滴下し、−70℃で1時間、次いで、周囲温度で45分間撹拌した。続いて、この反応物を飽和NHClで急冷し、0〜40%EtOAc/ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) ppm 9.80 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.31 (d, J=7.78 Hz, 2H), 6.93 (d, J=7.78 Hz, 2H), 4.45-4.56 (m, 4H), 3.84 (s,3H)。
(5−クロロ−4−(((4−メトキシベンジル)オキシ)メチル)チオフェン−2−イル)(1−エチル−4−フルオロ−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)メタノール
Figure 2020502123
テトラヒドロフラン(THF)(10mL)に溶解させ−78℃に冷却した、5−ブロモ−1−エチル−4−フルオロ−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール(1.122g、4.60mmol)の溶液に、n−ブチルリチウム(2.55mL、4.08mmol)を加え、30分間撹拌した。テトラヒドロフラン(THF)(10mL)中、5−クロロ−4−(((4−メトキシベンジル)オキシ)メチル)チオフェン−2−カルバルデヒド(1.1g、3.71mmol)の溶液をゆっくり加え、この反応物を−78℃で2時間撹拌した。その後、この反応物を水(25mL)およびEtOAc(75mL)で希釈した。水層をEtOAc(50mL)で抽出した。合わせたEtOAc層を水(50mL)および飽和NaCl水溶液(50mL)で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濃縮した。残渣を、0〜50%EtOAc/ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た。(0.60g、収率30%)。LC/MS m/z 462(M+H)、1.24分(保持時間)。
3−(5−クロロ−4−(((4−メトキシベンジル)オキシ)メチル)チオフェン−2−イル)−3−(1−エチル−4−フルオロ−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸メチル
Figure 2020502123
(5−クロロ−4−(((4−メトキシベンジル)オキシ)メチル)チオフェン−2−イル)(1−エチル−4−フルオロ−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)メタノール(600mg、1.299mmol)の溶液に、2,2,2−トリクロロアセトニトリル(0.260mL、2.60mmol)、次いで、DBU(0.017mL、0.065mmol)を加えた。次に、((1−メトキシ−2−メチルプロパ−1−エン−1−イル)オキシ)トリメチルシラン(0.666mL、3.25mmol)を加え、この反応混合物を周囲温度で1時間撹拌した。1,1,1−トリフルオロ−N−((トリフルオロメチル)スルホニル)メタンスルホンアミド(0.027mL、0.130mmol)をアセトニトリルに溶解させ、その溶液に、シリンジを介して加え、この反応物を周囲温度で1時間撹拌した。この反応物を飽和NHCl水溶液とEtOAcとで分液した。水層(The aqueous later)をEtOAc(2×)で抽出し、合わせた有機層をMgSOで乾燥させ、濃縮した。残渣を、0〜70%EtOAc/ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た。(0.50g、収率70%)。LC/MS m/z 546(M+H)、1.41分(保持時間)。
(R)−3−(5−クロロ−4−(((4−メトキシベンジル)オキシ)メチル)チオフェン−2−イル)−3−(1−エチル−4−フルオロ−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸ベンジルおよび(S)−3−(5−クロロ−4−(((4−メトキシベンジル)オキシ)メチル)チオフェン−2−イル)−3−(1−エチル−4−フルオロ−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸ベンジル
Figure 2020502123
3−(5−クロロ−4−(((4−メトキシベンジル)オキシ)メチル)チオフェン−2−イル)−3−(1−エチル−4−フルオロ−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸メチル(0.500g、0.897mmol)を、テトラヒドロフラン(THF)(5mL)、メタノール(5mL)、および水(5mL)に溶解させた。LiOH(0.107g、4.49mmol)を加え、この反応物をマイクロ波により1.5時間100℃に加熱した。溶媒を濃縮し、残渣をN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)(10mL)に溶解させた。臭化ベンジル(0.427mL、3.59mmol)を加え、この反応物を2時間撹拌した。溶媒を濃縮し、残渣を水およびEtOAcで希釈した。層を分離し、有機層を水で洗浄した。水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機液をブラインで洗浄し、MgSOで乾燥させた。溶媒を濃縮し、残渣を、0〜50%EtOAc/ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物をラセミ化合物として得た。(0.361g、収率64%)。LC/MS m/z 622(M+H)、1.54分(保持時間)。この化合物をキラルSFC(カラム:Chiralpak IA 20×250mm、5u;補助溶媒:25%EtOH;流速:50g/分;背圧:100バール、30℃)により分割し、(R)−3−(5−クロロ−4−(((4−メトキシベンジル)オキシ)メチル)チオフェン−2−イル)−3−(1−エチル−4−フルオロ−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸ベンジル(0.143g、収率25%)、LCMS m/z 622(M+H)、1.58分(保持時間)、(キラルSFC 保持時間:2.97分)および(S)−3−(5−クロロ−4−(((4−メトキシベンジル)オキシ)メチル)チオフェン−2−イル)−3−(1−エチル−4−フルオロ−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸ベンジル(0.147g、収率26%)、LCMS m/z 622(M+H)、1.57分(保持時間)、(キラルSFC 保持時間:5.19分)を得た。
(S)−3−(5−クロロ−4−(ヒドロキシメチル)チオフェン−2−イル)−3−(1−エチル−4−フルオロ−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸ベンジル
Figure 2020502123
1,4 ジオキサン中4N HCl(2.00mL、8.00mmol)を、(S)−3−(5−クロロ−4−(((4−メトキシベンジル)オキシ)メチル)チオフェン−2−イル)−3−(1−エチル−4−フルオロ−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸ベンジル(0.147g、0.236mmol)に加え、この反応物を周囲温度で2時間撹拌した。溶媒を濃縮し、残渣を、0〜50%EtOAc/ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た。(0.102g、収率86%)。LC/MS m/z 502(M+H)、1.21分(保持時間)。
(S)−3−(5−クロロ−4−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)チオフェン−2−イル)−3−(1−エチル−4−フルオロ−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸ベンジル
Figure 2020502123
テトラヒドロフラン(THF)(2mL)中、(S)−3−(5−クロロ−4−(ヒドロキシメチル)チオフェン−2−イル)−3−(1−エチル−4−フルオロ−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸ベンジル(36mg、0.072mmol)の溶液に、(R)−4−エチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン1,1−ジオキシド(32.6mg、0.143mmol)および(E)−ジアゼン−1,2−ジイルビス(ピペリジン−1−イルメタノン)(ADDP)(36.2mg、0.143mmol)を加えた。総ての固体が溶解した後、トリ−n−ブチルホスフィン(0.035mL、0.143mmol)を加え、この反応物を周囲温度で2時間撹拌した。追加分の(E)−ジアゼン−1,2−ジイルビス(ピペリジン−1−イルメタノン)(ADDP)(181mg、0.717mmol)、次いで、トリ−n−ブチルホスフィン(0.177mL、0.717mmol)を加え、3日間撹拌した。この反応物を濃縮し、中性条件下での逆相分取HPLCにより精製し、標題化合物を得た。(0.038g、収率75%)。LC/MS m/z 711(M+H)、1.55分(保持時間)。
(S)−3−(5−クロロ−4−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)チオフェン−2−イル)−3−(1−エチル−4−フルオロ−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸
Figure 2020502123
クロロホルム(3mL)中、(S)−3−(5−クロロ−4−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)チオフェン−2−イル)−3−(1−エチル−4−フルオロ−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸ベンジル(38.5mg、0.054mmol)の溶液に、メタンスルホン酸(0.021mL、0.325mmol)を加え、この反応物を周囲温度で3.5時間撹拌した。追加のメタンスルホン酸(0.021mL、0.325mmol)を加え、この反応物を3日間撹拌した。追加分のメタンスルホン酸(0.070mL、1.083mmol)を加え、この反応物を22時間撹拌した。この反応物を50℃で5時間加熱した。この反応物を濃縮し、ギ酸条件下での逆相分取HPLCにより精製し、標題化合物を得た(0.0027g、収率8%)。LC/MS m/z 621(M+H)、1.28分(保持時間)。
(S)−4−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[f][1,2]チアゼピン1,1−ジオキシド
Figure 2020502123
本発明の次の化合物は、2017年4月13日に発行されたWO2017/060854の135頁に記載されている化合物を使用して作製し、引用することにより本明細書の一部とされる。
実施例41
(S)−3−(4−(((S)−4−エチル−1,1−ジオキシド−4,5−ジヒドロベンゾ[f][1,2]チアゼピン−2(3H)−イル)メチル)−5−メチルチアゾール−2−イル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸
Figure 2020502123
(S)−3−(4−(((S)−4−エチル−1,1−ジオキシド−4,5−ジヒドロベンゾ[f][1,2]チアゼピン−2(3H)−イル)メチル)−5−メチルチアゾール−2−イル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸ベンジル
Figure 2020502123
(S)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(4−(ヒドロキシメチル)−5−メチルチアゾール−2−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸ベンジル(100mg、0.209mmol)、(S)−4−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[f][1,2]チアゼピン1,1−ジオキシド(94mg、0.418mmol)および(E)−ジアゼン−1,2−ジイルビス(ピペリジン−1−イルメタノン)(ADDP)(105mg、0.418mmol)を合わせ、テトラヒドロフラン(THF)(8mL)に溶解させた。総ての固体が溶解した後、トリ−n−ブチルホスフィン(0.103mL、0.418mmol)を加え、この反応物を周囲温度で18時間撹拌した。この反応物を濃縮し、ギ酸条件下での逆相分取HPLCにより精製し、標題化合物を得た(0.123g、収率86%)。LC/MS m/z 686(M+H)、1.65分(保持時間)。
(S)−3−(4−(((S)−4−エチル−1,1−ジオキシド−4,5−ジヒドロベンゾ[f][1,2]チアゼピン−2(3H)−イル)メチル)−5−メチルチアゾール−2−イル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸
Figure 2020502123
メタノール(10mL)中、(S)−3−(4−(((S)−4−エチル−1,1−ジオキシド−4,5−ジヒドロベンゾ[f][1,2]チアゼピン−2(3H)−イル)メチル)−5−メチルチアゾール−2−イル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸ベンジル(0.123g、0.179mmol)の溶液を、窒素でフラッシュし、その後、、この溶液に、5%Pd/C(0.019g、8.97μmol)を加えた。フラスコを排気し、水素ガスでパージし、水素バルーン下で20時間撹拌した。追加の5%Pd/C(0.007g、3.29μmol)を加え、この反応物を2.5時間撹拌した。この反応物を濾過し、溶媒を濃縮した。残渣を、中性条件下での逆相分取HPLCにより精製し、標題化合物を得た(0.091g、収率86%)。LC/MS m/z 596(M+H)、1.29分(保持時間)。
実施例42
(S)−3−(4−(((S)−4−エチル−1,1−ジオキシド−4,5−ジヒドロベンゾ[f][1,2]チアゼピン−2(3H)−イル)メチル)−5−メチルチアゾール−2−イル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチル−N−(ピリジン−3−イル)プロパンアミド
Figure 2020502123
イソプロパノール(2.00mL)中、(S)−3−(4−(((S)−4−エチル−1,1−ジオキシド−4,5−ジヒドロベンゾ[f][1,2]チアゼピン−2(3H)−イル)メチル)−5−メチルチアゾール−2−イル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸(78mg、0.130mmol)の溶液に、(E)−N−(tert−ブチル)−N’−(ピリジン−3−イル)カルバムイミドチオ酸フェニル(31mg、0.109mmol)およびアセチルアセトン鉄(III)(7.67mg、0.022mmol)を加えた。バイアルを83℃で18時間加熱した。この反応物を濃縮し、ギ酸条件下での逆相分取HPLCにより精製し、標題化合物を得た(0.038g、収率50%)。LC/MS m/z 672(M+H)、1.00分(保持時間)。
実施例43
(S)−3−(5−クロロ−4−(((S)−4−メチル−1,1−ジオキシド−8−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロベンゾ[f][1,2]チアゼピン−2(3H)−イル)メチル)チオフェン−2−イル)−3−(1−エチル−4−フルオロ−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸
Figure 2020502123
2−ブロモ−N−(2−メチルアリル)−4−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド
Figure 2020502123
0℃で、ジクロロメタン(DCM)(200mL)中、2−ブロモ−4−(トリフルオロメチル)ベンゼン−1−スルホニルクロリド(20g、61.8mmol)の溶液に、2−メチルプロパ−2−エン−1−アミン(4.84g、68.0mmol)およびTEA(17.23mL、124mmol)を加えた。この反応混合物を周囲温度で撹拌した.この反応混合物を水(500mL)で急冷し、DCM(2×500mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液(100mL)で洗浄し、無水NaSOで乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を濃縮し、標題化合物を得た(19g)。LCMS m/z 358(M+H)、2.46分(保持時間)
4−メチル−7−(トリフルオロメチル)−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[f][1,2]チアゼピン1,1−ジオキシド
Figure 2020502123
トルエン(290mL)中、2−ブロモ−N−(2−メチルアリル)−4−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド(19g、53.0mmol)の溶液に、AIBN(4.36g、26.5mmol)を加え、この反応物を70℃に加熱した。次に、この反応混合物に、この温度で、BuSnH(28.3mL、106mmol)を加えた。この反応物を110℃で16時間撹拌した。この反応混合物を周囲温度に冷却し、減圧下で濃縮し、粗化合物を得た。粗化合物を、30%EtOAc:ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メッシュサイズ100〜200)により精製し、標題化合物を淡褐色がかった固体化合物として得た。(6g)。LCMS m/z 278.14(M−H)、2.094分(保持時間)
(R)−4−メチル−7−(トリフルオロメチル)−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[f][1,2]チアゼピン1,1−ジオキシドおよび(S)−4−メチル−7−(トリフルオロメチル)−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[f][1,2]チアゼピン1,1−ジオキシド
Figure 2020502123
4−メチル−7−(トリフルオロメチル)−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[f][1,2]チアゼピン1,1−ジオキシド(5.4g、19.34mmol)をキラルSFC(カラム:Chiralpak AS−H(250×30)mm、5u;補助溶媒:50%IPA;流速:100g/分;背圧:100バール)により分割し、(R)−4−メチル−7−(トリフルオロメチル)−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[f][1,2]チアゼピン1,1−ジオキシド(2.3g、8.17mmol、収率42.3%)、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 7.98 (d, J=7.89 Hz, 1 H) 7.75 - 7.85 (m, 3 H) 3.35 (br s, 1 H) 3.21 (br s, 3 H) 1.85 (br s, 1 H) 0.85 (br d, J=5.92 Hz, 3 H)、LCMS m/z 278.07 (M-H)+、2.715分(保持時間)(キラルSFC 保持時間:11.815分)を白色固体として、(S)−4−メチル−7−(トリフルオロメチル)−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[f][1,2]チアゼピン1,1−ジオキシド(2.06g、7.32mmol、収率37.8%)、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 7.98 (d, J=7.89 Hz, 1 H) 7.75 - 7.85 (m, 3 H) 3.35 (br s, 1 H) 3.21 (br s, 3 H) 1.85 (br s, 1 H) 0.85 (br d, J=5.92 Hz, 3 H)、LCMS m/z 278.07(M−H)、2.715分(保持時間)(キラルSFC 保持時間:14.631分)を白色固体として得た。
(S)−3−(5−クロロ−4−(((S)−4−メチル−1,1−ジオキシド−8−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロベンゾ[f][1,2]チアゼピン−2(3H)−イル)メチル)チオフェン−2−イル)−3−(1−エチル−4−フルオロ−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸ベンジル
Figure 2020502123
テトラヒドロフラン(THF)(2mL)中、(S)−3−(5−クロロ−4−(ヒドロキシメチル)チオフェン−2−イル)−3−(1−エチル−4−フルオロ−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸ベンジル(50mg、0.100mmol)の溶液に、(S)−4−メチル−8−(トリフルオロメチル)−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[f][1,2]チアゼピン1,1−ジオキシド(55.6mg、0.199mmol)および(E)−ジアゼン−1,2−ジイルビス(ピペリジン−1−イルメタノン)(ADDP)(50.3mg、0.199mmol)を加えた。総ての固体が溶解した後、トリ−n−ブチルホスフィン(0.049mL、0.199mmol)を加え、この反応物を周囲温度で20時間撹拌した。追加分の(E)−ジアゼン−1,2−ジイルビス(ピペリジン−1−イルメタノン)(ADDP)(25.1mg、0.100mmol)およびトリ−n−ブチルホスフィン(0.025mL、0.100mmol)を加え、2.5時間撹拌した。溶媒を濃縮し、残渣を、中性条件下での逆相分取HPLCにより精製し、標題化合物を得た(0.055g、収率72%)。LC/MS m/z 763(M+H)、1.64分(保持時間)。
(S)−3−(5−クロロ−4−(((S)−4−メチル−1,1−ジオキシド−8−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロベンゾ[f][1,2]チアゼピン−2(3H)−イル)メチル)チオフェン−2−イル)−3−(1−エチル−4−フルオロ−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸
Figure 2020502123
クロロホルム(3mL)中、(S)−3−(5−クロロ−4−(((S)−4−メチル−1,1−ジオキシド−8−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロベンゾ[f][1,2]チアゼピン−2(3H)−イル)メチル)チオフェン−2−イル)−3−(1−エチル−4−フルオロ−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸ベンジル(55mg、0.072mmol)の溶液に、メタンスルホン酸(0.028mL、0.432mmol)を加え、この反応物を周囲温度で3.5時間撹拌した。追加のメタンスルホン酸(0.028mL、0.432mmol)を加え、この反応物を3日間撹拌した。追加分のメタンスルホン酸(0.094mL、1.441mmol)を加え、この反応物を22時間撹拌した。この反応物を50℃で5時間加熱した。溶媒を濃縮し、残渣を、ギ酸条件下での逆相分取HPLCにより精製し、標題化合物を得た(0.0057g、収率11%)。LC/MS m/z 673(M+H)、1.40分(保持時間)。
実施例44
(S)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチル−3−(5−メチル−4−(((S)−4−メチル−1,1−ジオキシド−7−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロベンゾ[f][1,2]チアゼピン−2(3H)−イル)メチル)チアゾール−2−イル)プロパン酸
Figure 2020502123
(S)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチル−3−(5−メチル−4−(((S)−4−メチル−1,1−ジオキシド−7−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロベンゾ[f][1,2]チアゼピン−2(3H)−イル)メチル)チアゾール−2−イル)プロパン酸ベンジル
Figure 2020502123
(S)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(4−(ヒドロキシメチル)−5−メチルチアゾール−2−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸ベンジル(102mg、0.213mmol) (S)−4−メチル−7−(トリフルオロメチル)−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[f][1,2]チアゼピン1,1−ジオキシド(119mg、0.426mmol)および(E)−ジアゼン−1,2−ジイルビス(ピペリジン−1−イルメタノン)(ADDP)(108mg、0.426mmol)を合わせ、乾燥テトラヒドロフラン(THF)(8mL)に溶解させた。総ての固体が溶解した後、トリ−n−ブチルホスフィン(0.105mL、0.426mmol)を加え、この反応物を周囲温度で18時間撹拌した。溶媒を濃縮し、残渣を、中性条件下での逆相分取HPLCにより精製し、標題化合物を得た。(0.138g、収率88%)。LC/MS m/z 740(M+H)、1.68分(保持時間)。
(S)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチル−3−(5−メチル−4−(((S)−4−メチル−1,1−ジオキシド−7−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロベンゾ[f][1,2]チアゼピン−2(3H)−イル)メチル)チアゾール−2−イル)プロパン酸
Figure 2020502123
メタノール(10mL)中、(S)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチル−3−(5−メチル−4−(((S)−4−メチル−1,1−ジオキシド−7−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロベンゾ[f][1,2]チアゼピン−2(3H)−イル)メチル)チアゾール−2−イル)プロパン酸ベンジル(0.138g、0.187mmol)の溶液を、窒素でフラッシュし、その後、この溶液に、5%Pd/C(0.020g、9.33μmol)を加えた。フラスコを排気し、水素ガスでパージし、水素バルーン下で20時間撹拌した。追加の5%Pd/C(0.006g、2.82μmol)を加え、この反応物を2.5時間撹拌した。この反応物をフィルターディスクにより濾過し、溶媒を濃縮した。残渣を、中性条件下での逆相分取HPLCにより精製し、標題化合物を得た(0.103g、収率84%)。LC/MS m/z 650(M+H)、1.35分(保持時間)。
実施例45
(S)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチル−3−(5−メチル−4−(((S)−4−メチル−1,1−ジオキシド−7−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロベンゾ[f][1,2]チアゼピン−2(3H)−イル)メチル)チアゾール−2−イル)−N−(ピリジン−3−イル)プロパンアミド
Figure 2020502123
イソプロパノール(2.00mL)中、(S)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチル−3−(5−メチル−4−(((S)−4−メチル−1,1−ジオキシド−7−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロベンゾ[f][1,2]チアゼピン−2(3H)−イル)メチル)チアゾール−2−イル)プロパン酸(90mg、0.139mmol)の溶液に、(E)−N−(tert−ブチル)−N’−(ピリジン−3−イル)カルバムイミドチオ酸フェニル(33mg、0.116mmol)およびアセチルアセトン鉄(III)(2.042mg、5.78μmol)を加えた。バイアルを酸素でフラッシュし、この反応物を83℃で18時間加熱した。追加のアセチルアセトン鉄(III)(4.08mg、0.012mmol)を加え、加熱を6時間続けた。溶媒を濃縮し、残渣を、ギ酸条件下での逆相分取HPLCにより精製し、標題化合物を得た。(0.060g、収率72%)。LC/MS m/z 726(M+H)、1.07分(保持時間)。
実施例46
(R)−3−(4−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[2,3−b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)−5−メチルチオフェン−2−イル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)プロパン酸
Figure 2020502123
3−(4−(クロロメチル)−5−メチルチオフェン−2−イル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)プロパン酸(R)−メチル
Figure 2020502123
1,4−ジオキサン(15mL)中、3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(4−(((4−メトキシベンジル)オキシ)メチル)−5−メチルチオフェン−2−イル)プロパン酸(R)−メチル(0.138g、0.280mmol)の溶液に、1,4 ジオキサン中4N HCl(4.00mL、16.00mmol)を加え、この反応物を周囲温度で23時間撹拌した。溶媒を濃縮し、残渣を1,4 ジオキサン中4N HCl(4.00mL、16.00mmol)に再溶解させ、18時間撹拌した。この反応物を濃縮し、残渣をジクロロメタン(DCM)(5mL)に溶解させた後に、SOCl(0.020mL、0.280mmol)を加え、18時間撹拌した。溶媒を濃縮し、残渣を、0〜40%EtOAc/ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た。(0.072g、収率59%)。LC/MS m/z 392(M+H)、1.13分(保持時間)。
(R)−3−(4−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[2,3−b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)−5−メチルチオフェン−2−イル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)プロパン酸
Figure 2020502123
窒素下、0℃に冷却した、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)(3mL)中、(R)−4−エチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[2,3−b][1,4,5]オキサチアゼピン1,1−ジオキシド(0.020g、0.088mmol)の溶液に、60%NaH(4.41mg、0.110mmol)を少量ずつ加えた。この反応物を周囲温度に温め、30分間撹拌した。次に、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)(3.00mL)中、3−(4−(クロロメチル)−5−メチルチオフェン−2−イル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)プロパン酸(R)−メチル(0.032g、0.073mmol)を、この反応物に滴下し、18時間撹拌した。この反応物を水で急冷し、真空濃縮した。残渣を、テトラヒドロフラン(THF)(3.00mL)、メタノール(3.00mL)、および水(3.00mL)に溶解させ、LiOH(8.80mg、0.367mmol)を加え、この反応物を周囲温度で19時間撹拌した。この反応物をギ酸で酸性化し、ギ酸条件下での逆相分取HPLCにより精製し、標題化合物を得た(0.023g、収率54%)。LC/MS m/z 570(M+H)、1.00分(保持時間)。
実施例47
(R)−3−(4−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[4,3−b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)−5−メチルチオフェン−2−イル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)プロパン酸
Figure 2020502123
窒素下、0℃に冷却した、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)(3mL)中、(R)−4−エチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[4,3−b][1,4,5]オキサチアゼピン1,1−ジオキシド(0.020g、0.088mmol)の溶液に、60%NaH(4.41mg、0.110mmol)を少量ずつ加えた。この反応物を周囲温度に温め、30分間撹拌した。次に、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)(3.00mL)中、3−(4−(クロロメチル)−5−メチルチオフェン−2−イル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)プロパン酸(R)−メチル(0.032g、0.073mmol)を、この反応物に滴下し、18時間撹拌した。この反応物を水で急冷し、真空濃縮した。残渣を、テトラヒドロフラン(THF)(3.00mL)、メタノール(3.00mL)、および水(3.00mL)に溶解させ、LiOH(8.80mg、0.367mmol)を加え、この反応物を周囲温度で19時間撹拌した。この反応物をギ酸で酸性化し、ギ酸条件下での逆相分取HPLCにより精製し、標題化合物を得た(0.027g、収率62%)。LC/MS m/z 570(M+H)、0.99分(保持時間)。
実施例48
(S)−3−(4−(((S)−4−エチル−1,1−ジオキシド−8−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロベンゾ[f][1,2]チアゼピン−2(3H)−イル)メチル)−5−メチルチアゾール−2−イル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチル−N−(ピリジン−3−イル)プロパンアミド
Figure 2020502123
N−(2,4−ジメトキシベンジル)−2−メチレンブタン−1−アミン
Figure 2020502123
トルエン(135mL)中、2−メチレンブタナール(100g、1189mmol)の溶液に、(2,4−ジメトキシフェニル)メタンアミン(199g、1189mmol)を加え、110℃で48時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、エタノール(82mL)に溶解させた。0℃で、NaBH(90g、2378mmol)を加え、この反応物を周囲温度で6時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で蒸発させ、水(200mL)で急冷し、DCM(2×200mL)で抽出した。有機層を無水NaSOで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で蒸発させ、残渣を、1:9 EtOAc:ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た。(68g、収率16.53%)。LC/MS m/z 236(M+H)、3.62分(保持時間)。
2−ブロモ−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−N−(2−メチレンブチル)−5−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド
Figure 2020502123
0℃で、ジクロロメタン(DCM)(300mL)中、N−(2,4−ジメトキシベンジル)−2−メチレンブタン−1−アミン(15g、43.3mmol)の溶液に、EtN(12.08mL、87mmol)を加えた後に、2−ブロモ−5−(トリフルオロメチル)ベンゼン−1−スルホニルクロリド(14.02g、43.3mmol)を加え、この反応物を周囲温度で16時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で蒸発させ、水(300mL)で急冷し、DCM(2×300mL)で抽出した。有機層を無水NaSOで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で蒸発させ、残渣を、2%、4%、次いで、8%石油エーテル/酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た。(20g、収率81%)。GC/MS m/z 521/523(M+H)、10.66分(保持時間)。
2−ブロモ−N−(2−メチレンブチル)−5−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド
Figure 2020502123
ジクロロメタン(DCM)(300mL)中、2−ブロモ−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−N−(2−メチレンブチル)−5−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド(39g、38.1mmol)の溶液に、0℃で、TFA(32mL、415mmol)を加えた。アニソール(10mL、92mmol)を加え、この反応物を周囲温度で16時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で蒸発させ、水(200mL)で急冷し、DCM(2×200mL)で抽出した。有機層を無水NaSOで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で蒸発させ、残渣を、2%、4%、次いで、8%石油エーテル/酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た。(17g、収率96%)。LC/MS m/z 369/371(M−H)(M)、2.67分(保持時間)。
(S)−4−エチル−8−(トリフルオロメチル)−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[f][1,2]チアゼピン1,1−ジオキシドおよび(R)−4−エチル−8−(トリフルオロメチル)−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[f][1,2]チアゼピン1,1−ジオキシド
Figure 2020502123
トルエン(200mL)中、2−ブロモ−N−(2−メチレンブチル)−5−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド(17.5g、45.1mmol)の溶液に、AIBN(3.71g、22.57mmol)を加え、この反応物を70℃に加熱した。水素化トリ−n−ブチルスズ(36.4mL、135mmol)を加え、この反応物を110℃で16時間撹拌した。この反応混合物を周囲温度に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を、EtOAc:ヘキサン(15:85)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物をラセミ化合物として得た。(11.5g、収率79%)。LC/MS m/z 292(M−H)、2.54分(保持時間)。この化合物をキラルSFC(カラム:Lux Cellulose−2 30×250mm、5u;補助溶媒:20%(100%IPA);80%CO2、流速:90g/分;背圧:90バール)により分割し、(S)−4−エチル−8−(トリフルオロメチル)−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[f][1,2]チアゼピン1,1−ジオキシド(4.2g、収率36%)、m/z 294(M+H)、3.29分(保持時間)、(キラルSFC 保持時間:4.91分)および(R)−4−エチル−8−(トリフルオロメチル)−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[f][1,2]チアゼピン1,1−ジオキシド(3.8g、収率32%)、LCMS m/z 294(M+H)、3.29分(保持時間)、(キラルSFC 保持時間:6.71分)を得た。
(S)−3−(4−(((S)−4−エチル−1,1−ジオキシド−8−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロベンゾ[f][1,2]チアゼピン−2(3H)−イル)メチル)−5−メチルチアゾール−2−イル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸ベンジル
Figure 2020502123
(S)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(4−(ヒドロキシメチル)−5−メチルチアゾール−2−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸ベンジル(102mg、0.213mmol)、(S)−4−エチル−8−(トリフルオロメチル)−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[f][1,2]チアゼピン1,1−ジオキシド(125mg、0.426mmol)および(E)−ジアゼン−1,2−ジイルビス(ピペリジン−1−イルメタノン)(ADDP)(108mg、0.426mmol)を合わせ、テトラヒドロフラン(THF)(8mL)に溶解させた。総ての固体が溶解した後、トリ−n−ブチルホスフィン(0.105mL、0.426mmol)を加え、この反応物を周囲温度で18時間撹拌した。溶媒を濃縮し、残渣を、中性条件下での逆相分取HPLCにより精製し、標題化合物を得た(0.147g、収率91%)。LC/MS m/z 754(M+H)、1.73分(保持時間)。
(S)−3−(4−(((S)−4−エチル−1,1−ジオキシド−8−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロベンゾ[f][1,2]チアゼピン−2(3H)−イル)メチル)−5−メチルチアゾール−2−イル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチル−N−(ピリジン−3−イル)プロパンアミド
Figure 2020502123
イソプロパノール(2.00mL)中、(S)−3−(4−(((S)−4−エチル−1,1−ジオキシド−8−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロベンゾ[f][1,2]チアゼピン−2(3H)−イル)メチル)−5−メチルチアゾール−2−イル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸(81mg、0.122mmol)の溶液に、(E)−N−(tert−ブチル)−N’−(ピリジン−3−イル)カルバムイミドチオ酸フェニル(30.2mg、0.106mmol)およびアセチルアセトン鉄(III)(7.47mg、0.021mmol)を加えた。バイアルを83℃で18時間加熱した。溶媒を濃縮し、残渣を、中性条件下での逆相分取HPLCにより精製し、標題化合物を得た。(0.037g、収率47%)。LC/MS m/z 740(M+H)、1.16分(保持時間)。
実施例49
(S)−3−(4−(((S)−4−エチル−1,1−ジオキシド−8−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロベンゾ[f][1,2]チアゼピン−2(3H)−イル)メチル)−5−メチルチアゾール−2−イル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸
Figure 2020502123
メタノール(10mL)中、(S)−3−(4−(((S)−4−エチル−1,1−ジオキシド−8−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロベンゾ[f][1,2]チアゼピン−2(3H)−イル)メチル)−5−メチルチアゾール−2−イル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸ベンジル(0.147g、0.195mmol)の溶液を、窒素でフラッシュし、その後、この溶液に、5%Pd/C(0.021g、9.75μmol)を加えた。フラスコを排気し、水素ガスでパージし、水素バルーン下で20時間撹拌した。追加の5%Pd/C(0.005g、2.349μmol)を加え、この反応物を2.5時間撹拌した。この反応物をフィルターディスクにより濾過し、溶媒を濃縮した。残渣を、中性条件下での逆相分取HPLCにより精製し、標題化合物を得た(0.093g、収率71%)。LC/MS m/z 664(M+H)、1.38分(保持時間)。
実施例50
(S)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチル−3−(1−メチル−5−(((S)−4−メチル−1,1−ジオキシド−8−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロベンゾ[f][1,2]チアゼピン−2(3H)−イル)メチル)−1H−ピラゾール−3−イル)プロパン酸
Figure 2020502123
(S)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチル−3−(1−メチル−5−(((S)−4−メチル−1,1−ジオキシド−8−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロベンゾ[f][1,2]チアゼピン−2(3H)−イル)メチル)−1H−ピラゾール−3−イル)プロパン酸メチル
Figure 2020502123
テトラヒドロフラン(THF)(4mL)中、(S)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(5−(ヒドロキシメチル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸メチル(43mg、0.112mmol)の溶液に、(S)−4−メチル−8−(トリフルオロメチル)−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[f][1,2]チアゼピン1,1−ジオキシド(62.3mg、0.223mmol)および(E)−ジアゼン−1,2−ジイルビス(ピペリジン−1−イルメタノン)(ADDP)(56.3mg、0.223mmol)を加えた。総ての固体が溶解した後、溶液を脱気し、アルゴンでパージし、その後、トリ−n−ブチルホスフィン(0.055mL、0.223mmol)を加え、この反応物を周囲温度で41時間撹拌した。溶媒を濃縮し、残渣を、0〜90%EtOAc/ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た。(0.061g、収率64%)。LC/MS m/z 647(M+H)、1.31分(保持時間)。
(S)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチル−3−(1−メチル−5−(((S)−4−メチル−1,1−ジオキシド−8−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロベンゾ[f][1,2]チアゼピン−2(3H)−イル)メチル)−1H−ピラゾール−3−イル)プロパン酸
Figure 2020502123
マイクロ波反応容器にて、テトラヒドロフラン(THF)(2mL)、メタノール(1mL)および水(1mL)中、(S)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチル−3−(1−メチル−5−(((S)−4−メチル−1,1−ジオキシド−8−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロベンゾ[f][1,2]チアゼピン−2(3H)−イル)メチル)−1H−ピラゾール−3−イル)プロパン酸メチル(61mg、0.072mmol)の溶液に、LiOH(8.58mg、0.358mmol)を加え、この反応物をマイクロ波により100℃で1時間加熱した。追加分のLiOH(8.58mg、0.358mmol)を加え、この反応物をマイクロ波により140℃で3時間加熱した。溶媒を濃縮し、残渣をアセトニトリルに懸濁し、ギ酸で酸性化した。溶媒を濃縮した。残渣を、ギ酸条件下での逆相分取HPLCにより精製し、標題化合物を得た(0.035g、収率77%)。LC/MS m/z 633(M+H) 1.18分(保持時間)。
実施例51
(S)−3−(4−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)−5−メチルチオフェン−2−イル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチル−N−(ピリジン−3−イル)プロパンアミド
Figure 2020502123
マイクロ波反応容器にて、イソプロパノール(2.00mL)中、(S)−3−(4−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)−5−メチルチオフェン−2−イル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸(18.31mg、0.031mmol)の溶液に、(E)−N−(tert−ブチル)−N’−(ピリジン−3−イル)カルバムイミドチオ酸フェニル(12.70mg、0.044mmol)およびアセチルアセトン鉄(III)(0.542mg、1.534μmol)を加え、この反応物をマイクロ波により120℃で2時間加熱した。溶媒を濃縮した。残渣を、中性条件下での逆相分取HPLCにより精製し、標題化合物を得た(0.011g、収率57%)。LC/MS m/z 673(M+H)、0.95分(保持時間)。
実施例52
(S)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチル−3−(5−メチル−4−(((S)−4−メチル−1,1−ジオキシド−4,5−ジヒドロベンゾ[f][1,2]チアゼピン−2(3H)−イル)メチル)チオフェン−2−イル)−N−(ピリジン−3−イル)プロパンアミド
Figure 2020502123
マイクロ波反応容器にて、イソプロパノール(2.00mL)中、(S)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチル−3−(5−メチル−4−(((S)−4−メチル−1,1−ジオキシド−4,5−ジヒドロベンゾ[f][1,2]チアゼピン−2(3H)−イル)メチル)チオフェン−2−イル)プロパン酸(15.5mg、0.027mmol)の溶液に、(E)−N−(tert−ブチル)−N’−(ピリジン−3−イル)カルバムイミドチオ酸フェニル(11.05mg、0.039mmol)およびアセチルアセトン鉄(III)(0.471mg、1.334μmol)を加え、この反応物をマイクロ波により120℃で2時間加熱した。溶媒を濃縮し、残渣を、中性条件下での逆相分取HPLCにより精製し、標題化合物を得た。(0.012g、収率69%)。LC/MS m/z 657(M+H)、0.97分(保持時間)。
実施例53
(R)−3−(5−クロロ−4−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)チオフェン−2−イル)−3−(1−エチル−4−フルオロ−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸
Figure 2020502123
(R)−3−(5−クロロ−4−(ヒドロキシメチル)チオフェン−2−イル)−3−(1−エチル−4−フルオロ−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸ベンジル
Figure 2020502123
1,4 ジオキサン中4N HCl(2.00mL、8.00mmol)を、(R)−3−(5−クロロ−4−(((4−メトキシベンジル)オキシ)メチル)チオフェン−2−イル)−3−(1−エチル−4−フルオロ−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸ベンジル(0.143g、0.230mmol)に加え、この反応物を周囲温度で2時間撹拌した。溶媒を濃縮し、残渣を、0〜50%EtOAc/ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た。(0.097g、収率82%)。LC/MS m/z 502(M+H)、1.21分(保持時間)。
(R)−3−(5−クロロ−4−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)チオフェン−2−イル)−3−(1−エチル−4−フルオロ−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸ベンジル
Figure 2020502123
テトラヒドロフラン(THF)(2mL)中、(R)−3−(5−クロロ−4−(ヒドロキシメチル)チオフェン−2−イル)−3−(1−エチル−4−フルオロ−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸ベンジル(50mg、0.100mmol)の溶液に、(R)−4−エチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン1,1−ジオキシド(45.3mg、0.199mmol)および(E)−ジアゼン−1,2−ジイルビス(ピペリジン−1−イルメタノン)(ADDP)(50.3mg、0.199mmol)を加えた。総ての固体が溶解した後、トリ−n−ブチルホスフィン(0.049mL、0.199mmol)を加え、この反応物を周囲温度で20時間撹拌した。追加分の(E)−ジアゼン−1,2−ジイルビス(ピペリジン−1−イルメタノン)(ADDP)(0.00mmol)およびトリ−n−ブチルホスフィン(0.049mL、0.199mmol)を加え、2.5時間撹拌した。溶媒を濃縮し、残渣を、中性条件下での逆相分取HPLCにより精製し、標題化合物を得た(0.059g、収率83%)。LC/MS m/z 711(M+H)、1.55分(保持時間)。
(R)−3−(5−クロロ−4−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)チオフェン−2−イル)−3−(1−エチル−4−フルオロ−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸
Figure 2020502123
クロロホルム(3mL)中、(R)−3−(5−クロロ−4−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)チオフェン−2−イル)−3−(1−エチル−4−フルオロ−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸ベンジル(59mg、0.083mmol)の溶液に、メタンスルホン酸(0.032mL、0.498mmol)を加え、この反応物を周囲温度で3.5時間撹拌した。追加のメタンスルホン酸(0.032mL、0.498mmol)を加え、この反応物を3日間撹拌した。追加分のメタンスルホン酸(0.108mL、1.659mmol)を加え、22時間撹拌した。溶媒を濃縮し、残渣を、ギ酸条件下での逆相分取HPLCにより精製し、標題化合物を得た(0.011g、収率21%)。LC/MS m/z 621(M+H)、1.30分(保持時間)。
実施例54
(S)−3−(5−クロロ−4−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[2,3−b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)チオフェン−2−イル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸
Figure 2020502123
3−(5−クロロ−4−(((4−メトキシベンジル)オキシ)メチル)チオフェン−2−イル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸メチル
Figure 2020502123
アセトニトリル(10mL)中、(5−クロロ−4−(((4−メトキシベンジル)オキシ)メチル)チオフェン−2−イル)(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)メタノール(750mg、1.638mmol)の溶液に、2,2,2−トリクロロアセトニトリル(0.328mL、3.28mmol)、次いで、2,3,4,6,7,8,9,10−オクタヒドロピリミド[1,2−a]アゼピン(12.47mg、0.082mmol)を加え、この反応物を周囲温度で1時間撹拌した。((1−メトキシ−2−メチルプロパ−1−エン−1−イル)オキシ)トリメチルシラン(0.832mL、4.09mmol)をアセトニトリル(5.00mL)に溶解させ、その反応混合物に、シリンジを介して加えた。この添加に続いて、1,1,1−トリフルオロ−N−((トリフルオロメチル)スルホニル)メタンスルホンアミド(0.034mL、0.164mmol)をアセトニトリルに溶解させ、シリンジを介して加えた。この反応物を周囲温度で1時間撹拌した。この反応物を飽和NHCl水溶液と酢酸エチルとで分液した。水層を酢酸エチル(2×100mL)で抽出し、合わせた有機相をMgSOで乾燥させた。溶媒を濃縮し、残渣を、0〜70%EtOAc/ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た。(0.650g、収率71%)。LC/MS m/z 542(M+H)、1.38分(保持時間)。
3−(5−クロロ−4−(ヒドロキシメチル)チオフェン−2−イル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸(S)−ベンジル
Figure 2020502123
3−(5−クロロ−4−(((4−メトキシベンジル)オキシ)メチル)チオフェン−2−イル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸(S)−ベンジル(260mg、0.421mmol)を、アセトニトリル(5.00mL)に溶解させ、0℃で、硝酸セリウムアンモニウム(346mg、0.631mmol)および水(1mL)とともに2時間撹拌した。この反応物をEtOAc(100mL)および水(50mL)で希釈し、相を分離した。水層をEtOAc(50mL)で抽出し、合わせたEtOAc層を水(50mL)、飽和NaCl水溶液で洗浄し、NaSOで乾燥させた。溶媒を濃縮し、残渣を、0〜100%EtOAc/ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た。(0.125g、収率59%)。LC/MS m/z 498(M+H)、1.2分(保持時間)。
3−(5−クロロ−4−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[2,3−b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)チオフェン−2−イル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸(S)−ベンジル
Figure 2020502123
テトラヒドロフラン(THF)(4mL)中、3−(5−クロロ−4−(ヒドロキシメチル)チオフェン−2−イル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸(S)−ベンジル(61mg、0.122mmol)、(R)−4−エチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[2,3−b][1,4,5]オキサチアゼピン1,1−ジオキシド(55.9mg、0.245mmol)および(E)−ジアゼン−1,2−ジイルビス(ピペリジン−1−イルメタノン)(61.8mg、0.245mmol)の溶液に、トリブチルホスフィン(0.061mL、0.245mmol)を加え、1時間撹拌した。溶媒を濃縮し、残渣を、中性条件下での逆相分取HPLCにより精製し、標題化合物を得た。(0.075g、収率86%)。LC/MS m/z 708(M+H)、1.38分(保持時間)。
(S)−3−(5−クロロ−4−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[2,3−b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)チオフェン−2−イル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸
Figure 2020502123
クロロホルム(3mL)中、3−(5−クロロ−4−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[2,3−b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)チオフェン−2−イル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸(S)−ベンジル(75mg、0.106mmol)の溶液に、メタンスルホン酸(0.041mL、0.635mmol)を加え、24時間撹拌した。溶媒を濃縮し、残渣を、中性条件下での逆相分取HPLCにより精製し、標題化合物を得た。(0.010g、収率15%)。LC/MS m/z 618(M+H)、1.09分(保持時間)。
実施例55
(S)−3−(4−(((S)−4−エチル−1,1−ジオキシド−8−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロベンゾ[f][1,2]チアゼピン−2(3H)−イル)メチル)−5−メチルチオフェン−2−イル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸
Figure 2020502123
3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(4−(((4−メトキシベンジル)オキシ)メチル)−5−メチルチオフェン−2−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸メチル
Figure 2020502123
窒素雰囲気下、−5℃で、オーブン乾燥させたフラスコにて、ジクロロメタン(DCM)(800mL)中、(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)(4−(((4−メトキシベンジル)オキシ)メチル)−5−メチルチオフェン−2−イル)メタノール(8.71g、19.91mmol)および((1−メトキシ−2−メチルプロパ−1−エン−1−イル)オキシ)トリメチルシラン(12.13mL、59.7mmol)の溶液に、ジクロロメタン(DCM)(125mL)にて希釈した、DCM中1M四塩化チタン(19.91mL、19.91mmol)の溶液を、3時間かけて加え、−5℃でさらに30分間撹拌した。冷却しながら、この反応物を300mLの5%NaHSOで急冷した。分液漏斗にて、層を分離し、有機層を水(2×)で洗浄した。合わせた水層をDCM(3×)で洗浄した。合わせた有機液を飽和NaHCO、ブラインで洗浄し、MgSOで乾燥させた。溶媒を濃縮し、残渣を、0〜50%EtOAc/ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た。(6.26g、収率54%)。LC/MS m/z 522(M+H)、1.33分(保持時間)。
(S)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(4−(((4−メトキシベンジル)オキシ)メチル)−5−メチルチオフェン−2−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸ベンジルおよび(R)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(4−(((4−メトキシベンジル)オキシ)メチル)−5−メチルチオフェン−2−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸ベンジル
Figure 2020502123
テトラヒドロフラン(THF)(65mL)、メタノール(65mL)、および水(32mL)に溶解させた、3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(4−(((4−メトキシベンジル)オキシ)メチル)−5−メチルチオフェン−2−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸メチル(6.26g、12.00mmol)の溶液に、LiOH(1.437g、60.0mmol)を加え、この反応物を20時間65℃に加熱した。追加のLiOH(0.575g、24.00mmol)を加え、加熱を5.5時間続けた。別の分のLiOH(0.287g、12.00mmol)を加え、この反応物を2時間75℃に、65℃で24時間、次いで、周囲温度で2日間加熱した。溶媒を濃縮し、残渣をN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)(60mL)に溶解させ、臭化ベンジル(5.71mL、48.0mmol)を加え、この反応物を1時間撹拌した。この反応物を水およびEtOAcで希釈し、1N HClで酸性化した。層を分離し、水層をEtOAc(2×)で抽出した。合わせた有機液を水、ブラインで洗浄し、MgSOで乾燥させた。溶媒を濃縮し、残渣を、0〜40%EtOAc/ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物をラセミ化合物として得た。(6.17g、収率86%)。LC/MS m/z 598(M+H)、1.51分(保持時間)。この化合物をキラルSFC(カラム:Chiralpak IA 20×250mm、5u;補助溶媒:30%EtOH;流速:50g/分;背圧:100バール、30℃)により分割し、(S)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(4−(((4−メトキシベンジル)オキシ)メチル)−5−メチルチオフェン−2−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸ベンジル(2.74g、収率38%)、m/z 598(M+H)、1.48分(保持時間)(キラルSFC 保持時間:1.9分)および(R)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(4−(((4−メトキシベンジル)オキシ)メチル)−5−メチルチオフェン−2−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸ベンジル(2.81g、収率39%)、LCMS m/z 598(M+H)、1.48分(保持時間)、(キラルSFC 保持時間:3.38分)を得た。
(S)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(4−(ヒドロキシメチル)−5−メチルチオフェン−2−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸ベンジル
Figure 2020502123
0℃に冷却した、ジクロロメタン(DCM)(60mL)および水(5.5mL)中、(S)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(4−(((4−メトキシベンジル)オキシ)メチル)−5−メチルチオフェン−2−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸ベンジル(2.64g、4.42mmol)の溶液に、DDQ(1.003g、4.42mmol)を10分かけて少量ずつ加え、0℃で2.5時間撹拌した。追加のDDQ(0.100g、0.442mmol)を加え、この反応物を0℃で3.5時間撹拌した。この反応物を周囲温度に温め、1時間撹拌した。次に、これをDCMで希釈し、飽和NaHCOで急冷した。層を分離し、水層をDCM(4×)で抽出した。ブラインを加えて、エマルションを破壊した。合わせた有機液を水、ブラインで洗浄し、MgSOで乾燥させた。溶媒を濃縮し、残渣を、0〜40%EtOAc/ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物をラセミ化合物として得た。(1.81g、収率86%)。LC/MS m/z 478(M+H)、1.15分(保持時間)。
(S)−3−(4−(((S)−4−エチル−1,1−ジオキシド−8−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロベンゾ[f][1,2]チアゼピン−2(3H)−イル)メチル)−5−メチルチオフェン−2−イル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸ベンジル
Figure 2020502123
(S)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(4−(ヒドロキシメチル)−5−メチルチオフェン−2−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸ベンジル(104mg、0.218mmol)、(S)−4−エチル−8−(トリフルオロメチル)−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[f][1,2]チアゼピン1,1−ジオキシド(63.9mg、0.218mmol)および(E)−ジアゼン−1,2−ジイルビス(ピペリジン−1−イルメタノン)(ADDP)(54.9mg、0.218mmol)を合わせ、テトラヒドロフラン(THF)(7mL)に溶解させた。総ての固体が溶解した後、この反応物を窒素でフラッシュし、トリ−n−ブチルホスフィン(0.054mL、0.218mmol)を加え、この反応物を周囲温度で1時間撹拌した。追加のトリ−n−ブチルホスフィン(0.054mL、0.218mmol)を加え、この反応物を30分間撹拌した。追加分の(E)−ジアゼン−1,2−ジイルビス(ピペリジン−1−イルメタノン)(ADDP)(54.9mg、0.218mmol)、次いで、トリ−n−ブチルホスフィン(0.054mL、0.218mmol)および(S)−4−エチル−8−(トリフルオロメチル)−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[f][1,2]チアゼピン1,1−ジオキシド(63.9mg、0.218mmol)を加え、1時間撹拌した。この反応物を、0〜30%EtOAc/ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物をラセミ化合物として得た。(0.121g、収率75%)。LC/MS m/z 753(M+H)、分(保持時間)。
(S)−3−(4−(((S)−4−エチル−1,1−ジオキシド−8−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロベンゾ[f][1,2]チアゼピン−2(3H)−イル)メチル)−5−メチルチオフェン−2−イル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸
Figure 2020502123
メタノール(8mL)中、(S)−3−(4−(((S)−4−エチル−1,1−ジオキシド−8−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロベンゾ[f][1,2]チアゼピン−2(3H)−イル)メチル)−5−メチルチオフェン−2−イル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸ベンジル(0.125g、0.166mmol)の溶液を、窒素でフラッシュし、その後、この溶液に、5%Pd/C(0.035g、0.017mmol)を加えた。フラスコを排気し、水素ガスでパージし、水素バルーン下で18時間撹拌した。この反応物をセライトで濾過し、溶媒を濃縮した。残渣を、中性条件下での逆相分取HPLCにより精製し、標題化合物を得た(0.090g、収率82%)。LC/MS m/z 663(M+H)、1.38分(保持時間)。
実施例56
(S)−3−(5−クロロ−4−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[4,3−b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)チオフェン−2−イル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸
Figure 2020502123
3−(5−クロロ−4−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[4,3−b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)チオフェン−2−イル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸(S)−ベンジル
Figure 2020502123
テトラヒドロフラン(THF)(4mL)中、3−(5−クロロ−4−(ヒドロキシメチル)チオフェン−2−イル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸(S)−ベンジル(64mg、0.129mmol)、(R)−4−エチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[4,3−b][1,4,5]オキサチアゼピン1,1−ジオキシド(58.7mg、0.257mmol)および(E)−ジアゼン−1,2−ジイルビス(ピペリジン−1−イルメタノン)(64.8mg、0.257mmol)の溶液に、トリブチルホスフィン(0.064mL、0.257mmol)を加え、1時間撹拌した。溶媒を濃縮し、残渣を、中性条件下での逆相分取HPLCにより精製し、標題化合物を得た。(0.070g、収率77%)。LC/MS m/z 708(M+H)、1.38(保持時間)。
(S)−3−(5−クロロ−4−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[4,3−b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)チオフェン−2−イル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸
Figure 2020502123
クロロホルム(3mL)中、3−(5−クロロ−4−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[4,3−b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)チオフェン−2−イル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸(S)−ベンジル(70mg、0.099mmol)の溶液に、メタンスルホン酸(0.039mL、0.593mmol)を加え、周囲温度で24時間撹拌した。溶媒を濃縮し、残渣を、ギ酸条件下での逆相分取HPLCにより精製し、標題化合物を得た。(0.006g、収率9.8%)。LC/MS m/z 618(M+H) 1.09(保持時間)。
実施例57
(R)−3−(5−クロロ−4−(((S)−4−メチル−1,1−ジオキシド−8−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロベンゾ[f][1,2]チアゼピン−2(3H)−イル)メチル)チオフェン−2−イル)−3−(1−エチル−4−フルオロ−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸
Figure 2020502123
(R)−3−(5−クロロ−4−(((S)−4−メチル−1,1−ジオキシド−8−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロベンゾ[f][1,2]チアゼピン−2(3H)−イル)メチル)チオフェン−2−イル)−3−(1−エチル−4−フルオロ−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸ベンジル
Figure 2020502123
テトラヒドロフラン(THF)(2mL)中、(R)−3−(5−クロロ−4−(ヒドロキシメチル)チオフェン−2−イル)−3−(1−エチル−4−フルオロ−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸ベンジル(31mg、0.062mmol)の溶液に、(S)−4−メチル−8−(トリフルオロメチル)−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[f][1,2]チアゼピン1,1−ジオキシド(34.5mg、0.124mmol)および(E)−ジアゼン−1,2−ジイルビス(ピペリジン−1−イルメタノン)(ADDP)(31.2mg、0.124mmol)を加えた。総ての固体が溶解した後、トリ−n−ブチルホスフィン(0.030mL、0.124mmol)を加え、この反応物を周囲温度で2時間撹拌した。追加分の(E)−ジアゼン−1,2−ジイルビス(ピペリジン−1−イルメタノン)(ADDP)(31.2mg、0.124mmol)を加えた後に、トリ−n−ブチルホスフィン(0.030mL、0.124mmol)を加えた。この反応物を4時間撹拌した。その後、追加分の(E)−ジアゼン−1,2−ジイルビス(ピペリジン−1−イルメタノン)(ADDP)(31.2mg、0.124mmol)を加えた後に、トリ−n−ブチルホスフィン(0.152mL、0.618mmol)を加え、1時間撹拌した。形成された白色固体をフィルターカートリッジで濾過し、(E)−ジアゼン−1,2−ジイルビス(ピペリジン−1−イルメタノン)(ADDP)(312mg、1.236mmol)、次いで、トリ−n−ブチルホスフィン(0.152mL、0.618mmol)を加え、18時間撹拌した。溶媒を濃縮し、残渣を、ギ酸条件下での逆相分取HPLCにより精製し、標題化合物を得た(0.027g、収率57%)。LC/MS m/z 762(M+H)、1.60分(保持時間)。
(R)−3−(5−クロロ−4−(((S)−4−メチル−1,1−ジオキシド−8−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロベンゾ[f][1,2]チアゼピン−2(3H)−イル)メチル)チオフェン−2−イル)−3−(1−エチル−4−フルオロ−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸
Figure 2020502123
クロロホルム(3mL)中、(R)−3−(5−クロロ−4−(((S)−4−メチル−1,1−ジオキシド−8−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロベンゾ[f][1,2]チアゼピン−2(3H)−イル)メチル)チオフェン−2−イル)−3−(1−エチル−4−フルオロ−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸ベンジル(27mg、0.035mmol)の溶液に、メタンスルホン酸(0.014mL、0.212mmol)を加え、この反応物を周囲温度で3.5時間撹拌した。追加のメタンスルホン酸(0.014mL、0.212mmol)を加え、この反応物を3日間撹拌した。その後、追加のメタンスルホン酸(0.046mL、0.707mmol)を加え、この反応物を22.5時間撹拌した。この反応物を5時間50℃に加熱した。溶媒を濃縮し、残渣を、ギ酸条件下での逆相分取HPLCにより精製し、標題化合物を得た。(0.0048g、収率19%)。LC/MS m/z 673(M+H)、1.40分(保持時間)。
実施例58
(R)−3−(4−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[2,3−b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)−5−メチルチオフェン−2−イル)−5−(1−エチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−2,2−ジメチルペンタン酸
Figure 2020502123
5−(トリメチルシリル)ペンタ−4−イン−1−オール
Figure 2020502123
−60℃で、n−ブチルリチウム(319mL、797mmol)の溶液に、ジエチルエーテル(500mL)中、ペンタ−4−イン−1−オール(33.5g、398mmol)の溶液を加え、1時間撹拌した。次に、この反応混合物に、トリメチルクロロシラン(204mL、1593mmol)を加え、さらに15分間撹拌し、その後、この反応混合物を0℃に温め、水(50mL)で急冷した。水層を1N HCl(3×)で洗浄した。合わせた有機相を水(2×50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、NaSOで乾燥させ、減圧下で濃縮し、5−(トリメチルシリル)ペンタ−4−イン−1−オールを得た(30g、173mmol、収率43.4%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.75 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.35 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.77 (dd, J = 9.6, 3.4 Hz, 2H), 0.18 - 0.12 (m, 9H)。
5−(トリメチルシリル)ペンタ−4−イナール
Figure 2020502123
ジクロロメタン(DCM)(100mL)中、5−(トリメチルシリル)ペンタ−4−イン−1−オール(5g、32.0mmol)の溶液に、PCC(8.27g、38.4mmol)および8.27gのシリカゲルを加えた。この反応混合物を20℃で16時間撹拌した。粗生成物を、シリカゲルカラムに加え、エーテルで溶出し、5−(トリメチルシリル)ペンタ−4−イナールを得た(3.3g、19.25mmol、収率60.2%)。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ9.79 (s, 1H), 2.68 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.33 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 0.14 (s, 9H)。
1−(4−(((4−メトキシベンジル)オキシ)メチル)−5−メチルチオフェン−2−イル)−5−(トリメチルシリル)ペンタ−4−イン−1−オール
Figure 2020502123
THF(80mL)中、5−ブロモ−3−(((4−メトキシベンジル)オキシ)メチル)−2−メチルチオフェン(10g、30.6mmol)の撹拌溶液に、窒素下、−78℃で、ブチルリチウム(13.45mL、33.6mmol、ヘキサン中2.5M溶液)を滴下した。この混合物を−78℃で30分間撹拌した。窒素下、20mLのTHF中、5−(トリメチルシリル)ペンタ−4−イナール(8.25g、53.5mmol)をゆっくり加え、−78℃で2時間撹拌した。この反応物を飽和NHCl(50mL)により急冷し、EtOAc(3×100mL)で抽出した。有機層をブライン(100mL)で洗浄し、NaSOで乾燥させた。溶媒除去後、残渣を、3:1 ヘキサン:酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、1−(4−(((4−メトキシベンジル)オキシ)メチル)−5−メチルチオフェン−2−イル)−5−(トリメチルシリル)ペンタ−4−イン−1−オールを得た(6.9g、9.94mmol、収率32.5%)。LC/MS m/z 425(M+Na)、1.97分(保持時間)。
1−(4−(((4−メトキシベンジル)オキシ)メチル)−5−メチルチオフェン−2−イル)ペンタ−4−イン−1−オール
Figure 2020502123
メタノール(30mL)中、1−(4−(((4−メトキシベンジル)オキシ)メチル)−5−メチルチオフェン−2−イル)−5−(トリメチルシリル)ペンタ−4−イン−1−オール(6.9g、17.14mmol)の溶液に、KCO(9.47g、68.6mmol)を加えた。この反応混合物を20℃で2時間撹拌した。その後、水(50mL)を加え、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。有機層をブライン(100mL)で洗浄、NaSOで乾燥させた。濾過し、濃縮した後、標題化合物を得た(5.1g、11.79mmol、収率68.8%)。LC/MS m/z 313(M−17)、1.75分(保持時間)。
3−(4−(((4−メトキシベンジル)オキシ)メチル)−5−メチルチオフェン−2−イル)−2,2−ジメチルヘプタ−6−イン酸メチル
Figure 2020502123
乾燥アセトニトリル(60mL)中、1−(4−(((4−メトキシベンジル)オキシ)メチル)−5−メチルチオフェン−2−イル)ペンタ−4−イン−1−オール(3.1g、9.38mmol)の溶液に、N保護下、20℃で、DBU(1.414mL、9.38mmol)および2,2,2−トリクロロアセトニトリル(1.761g、12.20mmol)をゆっくり加えた。この混合物を20℃で30分間撹拌した。反応物に、((1−メトキシ−2−メチルプロパ−1−エン−1−イル)オキシ)トリメチルシラン(4.09g、23.45mmol)を加え、続いて、この反応物に、N保護下、1,1,1−トリフルオロ−N−((トリフルオロメチル)スルホニル)メタンスルホンアミド(0.158g、0.563mmol)を加えた。この混合物を20℃で16時間撹拌した。この反応物をHO(50mL)で急冷した。この混合物を酢酸エチル(3×150mL)で抽出し、有機層をブライン(200mL)で洗浄し、NaSOで乾燥させた。溶媒を除去し、残渣を、4:1 石油エーテル:EtOAcで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た。(1.5g、3.51mmol、収率37.4%)。LC/MS m/z 437(M−23)+、1.98分(保持時間)。
5−(1−エチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−3−(4−(((4−メトキシベンジル)オキシ)メチル)−5−メチルチオフェン−2−イル)−2,2−ジメチルペンタン酸メチル
Figure 2020502123
テトラヒドロフラン(THF)(50mL)および水(30mL)中、3−(4−(((4−メトキシベンジル)オキシ)メチル)−5−メチルチオフェン−2−イル)−2,2−ジメチルヘプタ−6−イン酸メチル(2.5g、6.03mmol)の溶液に、窒素下、アジ化ナトリウム(1.176g、18.09mmol)、ヨードエタン(2.82g、18.09mmol)、ヨウ化銅(I)(0.230g、1.206mmol)および重炭酸ナトリウム(1.520g、18.09mmol)をゆっくり加えた。この反応混合物を70℃で16時間撹拌した。この反応物をHO(30mL)で急冷した。この混合物を酢酸エチル(3×50mL)で抽出し、有機層をブライン(80mL)で洗浄し、NaSOで乾燥させた。溶媒を除去し、残渣を、2:1 石油エーテル:EtOAcで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た.(1.8g、3.52mmol、収率58.4%)。LC/MS m/z 486(M+H)、1.84分(保持時間)。
5−(1−エチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−3−(4−(((4−メトキシベンジル)オキシ)メチル)−5−メチルチオフェン−2−イル)−2,2−ジメチルペンタン酸ベンジル
Figure 2020502123
テトラヒドロフラン(THF)(10mL)/メタノール(10.00mL)中、5−(1−エチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−3−(4−(((4−メトキシベンジル)オキシ)メチル)−5−メチルチオフェン−2−イル)−2,2−ジメチルペンタン酸メチル(1.8g、3.71mmol)の溶液に、水(10.00mL)中、LiOH(0.444g、18.53mmol)を加えた。この反応混合物を100℃で16時間撹拌した。溶媒を除去した。残渣を、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)(20mL)に溶解させ、(ブロモメチル)ベンゼン(2.54g、14.83mmol)を加えた。この反応混合物を70℃で16時間撹拌した。次に、HO(20mL)を加え、この混合物を酢酸エチル(3×80mL)で抽出した。合わせた有機層をNaSOで乾燥させ、蒸発させた。残渣を、3:1 石油エーテル:EtOAcで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物をラセミ化合物として得た。(1g、1.780mmol、収率48.0%)。LC/MS m/z 562(M+H)、1.95分(保持時間)。
(S)−5−(1−エチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−3−(4−(((4−メトキシベンジル)オキシ)メチル)−5−メチルチオフェン−2−イル)−2,2−ジメチルペンタン酸ベンジルおよび(R)−5−(1−エチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−3−(4−(((4−メトキシベンジル)オキシ)メチル)−5−メチルチオフェン−2−イル)−2,2−ジメチルペンタン酸ベンジル
Figure 2020502123
ラセミ化合物の5−(1−エチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−3−(4−(((4−メトキシベンジル)オキシ)メチル)−5−メチルチオフェン−2−イル)−2,2−ジメチルペンタン酸ベンジルをキラルSFC(カラム:Chiralpak AY 20×250mm、5u;補助溶媒:30%IPA;流速:50g/分;背圧:100バール、30℃)により分割し、(S)−5−(1−エチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−3−(4−(((4−メトキシベンジル)オキシ)メチル)−5−メチルチオフェン−2−イル)−2,2−ジメチルペンタン酸ベンジル(0.400g、純度100%)、m/z 562(M+H)、1.42分(保持時間)(キラルSFC 保持時間:2.8分)および(R)−5−(1−エチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−3−(4−(((4−メトキシベンジル)オキシ)メチル)−5−メチルチオフェン−2−イル)−2,2−ジメチルペンタン酸ベンジル(0.428g、純度100%)、LCMS m/z 562(M+H)、1.41分(保持時間)、(キラルSFC 保持時間:3.85分)を得た。
(R)−5−(1−エチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−3−(4−(ヒドロキシメチル)−5−メチルチオフェン−2−イル)−2,2−ジメチルペンタン酸ベンジル
Figure 2020502123
ジクロロメタン(DCM)(87mL)中、(R)−5−(1−エチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−3−(4−(((4−メトキシベンジル)オキシ)メチル)−5−メチルチオフェン−2−イル)−2,2−ジメチルペンタン酸ベンジル(0.428g、0.762mmol)の溶液に、周囲温度で、DDQ(0.173g、0.762mmol)を加えた。次に、反応物に、水(8.66mL)を加え、この反応物を周囲温度で23時間撹拌した。追加のDDQ(0.043g、0.190mmol)を加え、この反応物を周囲温度で2時間撹拌した。この反応物を飽和NaHCOで急冷した。層を分離し、水層をDCM(3×)で抽出した。合わせた有機液を水、ブラインで洗浄し、MgSOで乾燥させた。溶媒を濃縮し、残渣を、0〜80%EtOAc/ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た。(0.190g、収率56%)。LC/MS m/z 442(M+H)、1.03分(保持時間)。
(R)−3−(4−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[2,3−b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)−5−メチルチオフェン−2−イル)−5−(1−エチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−2,2−ジメチルペンタン酸ベンジル
Figure 2020502123
テトラヒドロフラン(THF)(3.00mL)中、(R)−5−(1−エチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−3−(4−(ヒドロキシメチル)−5−メチルチオフェン−2−イル)−2,2−ジメチルペンタン酸ベンジル(0.064g、0.145mmol)の溶液に、(R)−4−エチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[2,3−b][1,4,5]オキサチアゼピン1,1−ジオキシド(0.066g、0.290mmol)および(E)−ジアゼン−1,2−ジイルビス(ピペリジン−1−イルメタノン)(ADDP)(0.073g、0.290mmol)を加えた。この反応物を排気し、窒素でパージし、トリ−n−ブチルホスフィン(0.072mL、0.290mmol)を加え、この反応物を周囲温度で18時間撹拌した。溶媒を濃縮し、残渣を、中性条件下での逆相分取HPLCにより精製し、標題化合物を得た。(0.055g、収率59%)。LC/MS m/z 652(M+H)、1.28分(保持時間)。
(R)−3−(4−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[2,3−b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)−5−メチルチオフェン−2−イル)−5−(1−エチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−2,2−ジメチルペンタン酸
Figure 2020502123
メタノール(5mL)中、(R)−3−(4−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[2,3−b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)−5−メチルチオフェン−2−イル)−5−(1−エチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−2,2−ジメチルペンタン酸ベンジル(58.8mg、0.090mmol)の溶液を、窒素でパージし、5%Pd/C(19.20mg、9.02μmol)を加えた。この反応物を排気し、水素でパージし、水素バルーン下で2時間撹拌した。この反応物をフィルターカートリッジで濾過した。溶媒を濃縮し、残渣を、ギ酸条件下での逆相分取HPLCにより精製し、標題化合物を得た。(0.034g、収率68%)。LC/MS m/z 562(M+H)、0.96分(保持時間)。
実施例59
(S)−3−(4−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[2,3−b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)−5−メチルチオフェン−2−イル)−5−(1−エチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−2,2−ジメチルペンタン酸
Figure 2020502123
(S)−5−(1−エチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−3−(4−(ヒドロキシメチル)−5−メチルチオフェン−2−イル)−2,2−ジメチルペンタン酸ベンジル
Figure 2020502123
ジクロロメタン(DCM)(81mL)中、(S)−5−(1−エチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−3−(4−(((4−メトキシベンジル)オキシ)メチル)−5−メチルチオフェン−2−イル)−2,2−ジメチルペンタン酸ベンジル(0.400g、0.712mmol)の溶液に、周囲温度で、DDQ(0.162g、0.712mmol)を加えた。次に、反応物に、水(8.09mL)を加え、この反応物を周囲温度で18時間撹拌した。この反応物を飽和NaHCOで急冷した。層を分離し、水層をDCM(4×)で抽出した。合わせた有機液を水(2×)、ブラインで洗浄し、MgSOで乾燥させた。溶媒を濃縮し、残渣を、0〜40%3:1 EtOAc:EtOH/ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た。(0.280g、収率66%)。LC/MS m/z 442(M+H)、1.03分(保持時間)。
(S)−3−(4−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[2,3−b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)−5−メチルチオフェン−2−イル)−5−(1−エチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−2,2−ジメチルペンタン酸ベンジル
Figure 2020502123
テトラヒドロフラン(THF)(3.00mL)中、(S)−5−(1−エチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−3−(4−(ヒドロキシメチル)−5−メチルチオフェン−2−イル)−2,2−ジメチルペンタン酸ベンジル(0.070g、0.159mmol)の溶液に、(R)−4−エチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[2,3−b][1,4,5]オキサチアゼピン1,1−ジオキシド(0.072g、0.317mmol)および(E)−ジアゼン−1,2−ジイルビス(ピペリジン−1−イルメタノン)(ADDP)(0.080g、0.317mmol)を加えた。この反応物を排気し、窒素でパージし、トリ−n−ブチルホスフィン(0.078mL、0.317mmol)を加え、この反応物を周囲温度で18時間撹拌した。溶媒を濃縮し、残渣を、中性条件下での逆相分取HPLCにより精製し、標題化合物を得た。(0.083g、収率81%)。LC/MS m/z 652(M+H)、1.25分(保持時間)。
(S)−3−(4−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[2,3−b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)−5−メチルチオフェン−2−イル)−5−(1−エチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−2,2−ジメチルペンタン酸
Figure 2020502123
メタノール(5mL)中、(S)−3−(4−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[2,3−b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)−5−メチルチオフェン−2−イル)−5−(1−エチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−2,2−ジメチルペンタン酸ベンジル(48.2mg、0.074mmol)の溶液を、窒素でパージし、5%Pd/C(15.74mg、7.39μmol)を加えた。この反応物を排気し、水素でパージし、水素バルーン下で2時間撹拌した。この反応物をカートリッジフィルターで濾過し、溶媒を濃縮した。残渣を、ギ酸条件下での逆相分取HPLCにより精製し、標題化合物を得た。(0.035g、収率86%)。LC/MS m/z 562(M+H)、0.98分(保持時間)。
実施例60
(S)−3−(4−(((R)−2−エチル−2,3−ジヒドロピリド[2,3−f][1,4]オキサゼピン−4(5H)−イル)メチル)−5−メチルチオフェン−2−イル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸
Figure 2020502123
(R)−1−アジドブタン−2−オール
Figure 2020502123
還流冷却器を備えた丸底フラスコに、(R)−2−エチルオキシラン(26.0g、361mmol)、アジ化ナトリウム(28.1g、433mmol)および塩化アンモニウム(23.15g、433mmol)、次いで、エタノール(200mL)および水(200mL)の溶液を加えた。この反応混合物を100℃で24時間加熱した。この反応混合物を冷却し、エタノールを減圧下で除去し、残った水層をジエチルエーテル(3×250mL)で抽出した。有機抽出液を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させ、油状物を得た。この油状物を、シリカゲルクロマトグラフィー(0〜10%MeOH/DCM)により精製し、(R)−1−アジドブタン−2−オールを得た(19.8g、172mmol、収率47.7%)。1H NMR (CHCl3-d) δ: 3.64-3.76 (m, 1H), 3.35-3.46 (m, 1H), 3.20-3.34 (m, 1H), 2.19 (s, 1H), 1.47-1.60 (m, 2H), 0.90-1.06 (m, 3H)。
(R)−1−アミノブタン−2−オール
Figure 2020502123
エタノール(250mL)中、(R)−1−アジドブタン−2−オール(19.80g、172mmol)の溶液に、10%パラジウム炭素(1.830g、17.20mmol)を加え、懸濁液を72時間水素雰囲気下においた。24時間および48時間時点で、追加の10%パラジウム炭素(1.830g、17.20mmol)を加えた。この反応混合物をセライトで濾過し、次いで、減圧下で蒸発させ、淡黄色の油状物(R)−1−アミノブタン−2−オールを得た(13.5g、151mmol、収率88%)。1H NMR (CHCl3-d) δ: 3.43 (m, 1H), 2.77 (m, 1H), 2.64 (br. s., 3H), 2.52 (m, 1H), 1.36-1.48 (m, 2H), 0.87-0.96 (m, 3H)。
(R)−1−(((3−フルオロピリジン−2−イル)メチル)アミノ)ブタン−2−オール
Figure 2020502123
メタノール(150mL)中、(R)−1−アミノブタン−2−オール(3.70g、41.5mmol)の溶液に、3−フルオロピコリンアルデヒド(4.67g、37.4mmol)、次いで、硫酸マグネシウム(4.50g、37.4mmol)を加え、この反応混合物を0℃で1時間撹拌した。この反応混合物をセライトで濾過し、メタノール(300mL)で洗浄した。この濾液に、水素化ホウ素ナトリウム(1.413g、37.4mmol)を2回に分けて加え、この反応混合物を周囲温度で30分間撹拌した。この反応混合物を10%重炭酸ナトリウム溶液で急冷し、メタノールを減圧下で蒸発させた。残った水相を酢酸エチル(3×125mL)で抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(0〜100%/3:1 酢酸エチル:エタノール/ヘキサン)により精製し、黄色油状物(R)−1−(((3−フルオロピリジン−2−イル)メチル)アミノ)ブタン−2−オールを得た(5.3g、24.06mmol、収率58.0%)。1H NMR (CHCl3-d) δ: 8.36-8.45 (m, 1H), 7.37-7.45 (m, 1H), 7.22-7.32 (m, 1H), 4.10-4.16 (m, 2H), 3.68-3.77 (m, 1H), 2.89 (m, 1H), 2.64 (m, 1H), 1.43-1.55 (m, 2H), 0.90-1.02 (m, 3H)。LC-MS:m/z 199.2(M+H)+
2−エチル−2,3−ジヒドロピリド[2,3−f][1,4]オキサゼピン−4(5H)−カルボン酸(R)−Tert−ブチル
Figure 2020502123
ジメチルスルホキシド(100mL)中、(R)−1−(((3−フルオロピリジン−2−イル)メチル)アミノ)ブタン−2−オール(5.20g、26.2mmol)の溶液に、カリウムtert−ブトキシド(3.68g、32.8mmol)を加え、この反応混合物を90℃で45分間撹拌した。この反応混合物を周囲温度に冷却し、深紅色の溶液を得た。Boc−無水物(6.09mL、26.2mmol)を加え、この反応混合物を18時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル(500mL)で希釈し、有機相を水(4×200mL)、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(0〜50%酢酸エチル/ヘキサン)により精製し、橙色の油状物2−エチル−2,3−ジヒドロピリド[2,3−f][1,4]オキサゼピン−4(5H)−カルボン酸(R)−tert−ブチルを得た(4.84g、17.39mmol、収率66.3%)。1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.17 (m, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 4.49-4.76 (m, 2H), 3.93 (br. s., 1H), 3.47-3.74 (m, 2H), 1.52-1.66 (m, 2H), 1.36 (br. s., 4H), 1.25 (s, 5H), 0.96-1.07 (m, 3H)。LC-MS:m/z 279.2(M+H)+
(R)−2−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリド[2,3−f][1,4]オキサゼピン塩酸塩
Figure 2020502123
周囲温度で、1,4−ジオキサン(20mL)中、2−エチル−2,3−ジヒドロピリド[2,3−f][1,4]オキサゼピン−4(5H)−カルボン酸(R)−tert−ブチル(4.84g、17.39mmol)の溶液に、ジオキサン中4N HCl(100mL、400mmol)を加え、この反応混合物を周囲温度で2時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、ジエチルエーテル(3×)と共沸し、クリーム色固体(R)−2−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリド[2,3−f][1,4]オキサゼピン塩酸塩を得た(3.55g、16.54mmol、収率95%)。1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.95-10.36 (m, 2H), 8.38 (m, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.51 (m, 1H), 4.39-4.57 (m, 2H), 4.04-4.18 (m, 1H), 3.47-3.60 (m, 1H), 3.24-3.40 (m, 1H), 1.69 (m, 2H), 1.05 (m, 3H)。LC-MS:m/z 179.2(M+H)+
R)−2−クロロ−N−(2−ヒドロキシブチル)ピリジン−3−スルホンアミド
Figure 2020502123
テトラヒドロフラン(THF)(100mL)中、2−クロロピリジン−3−スルホニルクロリド(15g、70.7mmol)の溶液に、(R)−1−アミノブタン−2−オール(6.31g、70.7mmol)、炭酸カリウム(9.78g、70.7mmol)および水(30mL)を加えた。この反応混合物を周囲温度で2時間撹拌した。この反応混合物を水(20mL)で急冷し、EtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を無水NaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題化合物を得た(14g、43.6mmol、収率61.7%)。LC−MS m/z 262.95(M−H)、2.627分(保持時間)。
(R)−4−エチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[2,3−b][1,4,5]オキサチアゼピン1,1−ジオキシド
Figure 2020502123
5℃で、テトラヒドロフラン(THF)(130mL)中、(R)−2−クロロ−N−(2−ヒドロキシブチル)ピリジン−3−スルホンアミド(13g、49.1mmol)の溶液に、カリウムtert−ブトキシド(16.53g、147mmol)を加え、この反応物を75℃に3時間加熱した。この反応混合物を周囲温度に冷却し、次いで、氷水(200mL)で急冷し、1N HCl(10mL)溶液で中和した。これを酢酸エチル(4×100mL)で抽出した。合わせた有機層を氷冷水(30mL)で洗浄し、ブライン溶液(30mL)で洗浄し、無水NaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣を、EtOAc:ヘキサン(4:6)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望の画分を濃縮し、標題化合物を灰白色固体として得た(4.9g、20.77mmol、収率42.3%)。LCMS m/z=229.08(M+H)、2.555分(保持時間)。
(S)−3−(4−(((R)−2−エチル−2,3−ジヒドロピリド[2,3−f][1,4]オキサゼピン−4(5H)−イル)メチル)−5−メチルチオフェン−2−イル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸ベンジル
Figure 2020502123
ジクロロメタン(DCM)(4mL)中、(S)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(4−(ヒドロキシメチル)−5−メチルチオフェン−2−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸ベンジル(100mg、0.209mmol)の溶液に、塩化チオニル(0.031mL、0.419mmol)を加え、この反応物を周囲温度で30分間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を、10mLマイクロ波反応容器にて、アセトニトリル(4.00mL)に溶解させた。この溶液に、(R)−2−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリド[2,3−f][1,4]オキサゼピン塩酸塩(49.4mg、0.230mmol)およびDIEA(0.183mL、1.047mmol)を加えた。この反応物をマイクロ波により30分間120℃に加熱した。この反応物を、0〜5%MeOH/DCMで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た。(0.109g、収率82%)。LC/MS m/z 638(M+H)、0.96分(保持時間)。
(S)−3−(4−(((R)−2−エチル−2,3−ジヒドロピリド[2,3−f][1,4]オキサゼピン−4(5H)−イル)メチル)−5−メチルチオフェン−2−イル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸
Figure 2020502123
メタノール(5mL)中、(S)−3−(4−(((R)−2−エチル−2,3−ジヒドロピリド[2,3−f][1,4]オキサゼピン−4(5H)−イル)メチル)−5−メチルチオフェン−2−イル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸ベンジル(109mg、0.171mmol)の溶液を、排気し、窒素でパージした。次に、5%Pd/C(36.4mg、0.017mmol)を加え、この反応物を排気し、水素ガスでパージし、水素ガスバルーン下、周囲温度で2時間撹拌した。この反応物をセライトで濾過し、溶媒を濃縮した。残渣を、ギ酸条件下での逆相分取HPLCにより精製し、標題化合物を得た。(0.065g、収率68%)。LC/MS m/z 548(M+H)。0.73分(保持時間)。
実施例61
(R)−5−(1−エチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−2,2−ジメチル−3−(5−メチル−4−(((S)−4−メチル−1,1−ジオキシド−4,5−ジヒドロピリド[2,3−f][1,2]チアゼピン−2(3H)−イル)メチル)チオフェン−2−イル)ペンタン酸
Figure 2020502123
(R)−5−(1−エチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−2,2−ジメチル−3−(5−メチル−4−(((S)−4−メチル−1,1−ジオキシド−4,5−ジヒドロピリド[2,3−f][1,2]チアゼピン−2(3H)−イル)メチル)チオフェン−2−イル)ペンタン酸ベンジル
Figure 2020502123
テトラヒドロフラン(THF)(3.00mL)中、(R)−5−(1−エチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−3−(4−(ヒドロキシメチル)−5−メチルチオフェン−2−イル)−2,2−ジメチルペンタン酸ベンジル(0.0644g、0.146mmol)の溶液に、(S)−4−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリド[2,3−f][1,2]チアゼピン1,1−ジオキシド(0.065g、0.308mmol)および(E)−ジアゼン−1,2−ジイルビス(ピペリジン−1−イルメタノン)(ADDP)(0.074g、0.292mmol)を加えた。この反応物を排気し、窒素でパージし、トリ−n−ブチルホスフィン(0.072mL、0.292mmol)を加え、この反応物を周囲温度で18時間撹拌した。溶媒を濃縮し、残渣を、中性条件下での逆相分取HPLCにより精製し、標題化合物を得た(0.059g、収率64%)。LC/MS m/z 636(M+H)、1.29分(保持時間)。
(R)−5−(1−エチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−2,2−ジメチル−3−(5−メチル−4−(((S)−4−メチル−1,1−ジオキシド−4,5−ジヒドロピリド[2,3−f][1,2]チアゼピン−2(3H)−イル)メチル)チオフェン−2−イル)ペンタン酸
Figure 2020502123
メタノール(5mL)中、(R)−5−(1−エチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−2,2−ジメチル−3−(5−メチル−4−(((S)−4−メチル−1,1−ジオキシド−4,5−ジヒドロピリド[2,3−f][1,2]チアゼピン−2(3H)−イル)メチル)チオフェン−2−イル)ペンタン酸ベンジル(59.5mg、0.094mmol)の溶液を、窒素でパージし、5%Pd/C(19.92mg、9.36μmol)を加えた。この反応物を排気し、水素でパージし、水素バルーン下で2時間撹拌した。この反応物をカートリッジフィルターで濾過し、溶媒を濃縮した。残渣を、ギ酸条件下での逆相分取HPLCにより精製し、標題化合物を得た(0.031g、収率62%)。LC/MS m/z 546(M+H)、0.97分(保持時間)。
実施例62
(S)−5−(1−エチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−2,2−ジメチル−3−(5−メチル−4−(((S)−4−メチル−1,1−ジオキシド−4,5−ジヒドロピリド[2,3−f][1,2]チアゼピン−2(3H)−イル)メチル)チオフェン−2−イル)ペンタン酸
Figure 2020502123
(S)−5−(1−エチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−2,2−ジメチル−3−(5−メチル−4−(((S)−4−メチル−1,1−ジオキシド−4,5−ジヒドロピリド[2,3−f][1,2]チアゼピン−2(3H)−イル)メチル)チオフェン−2−イル)ペンタン酸ベンジル
Figure 2020502123
テトラヒドロフラン(THF)(3.00mL)中、(S)−5−(1−エチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−3−(4−(ヒドロキシメチル)−5−メチルチオフェン−2−イル)−2,2−ジメチルペンタン酸ベンジル(0.0715g、0.162mmol)の溶液に、(S)−4−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリド[2,3−f][1,2]チアゼピン1,1−ジオキシド(0.073g、0.342mmol)および(E)−ジアゼン−1,2−ジイルビス(ピペリジン−1−イルメタノン)(ADDP)(0.082g、0.324mmol)を加えた。この反応物を排気し、窒素でパージし、トリ−n−ブチルホスフィン(0.080mL、0.324mmol)を加え、この反応物を周囲温度で18時間撹拌した。溶媒を濃縮し、残渣を、中性条件下での逆相分取HPLCにより精製し、標題化合物を得た(0.087g、収率85%)。LC/MS m/z 636(M+H)、1.27分(保持時間)。
(S)−5−(1−エチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−2,2−ジメチル−3−(5−メチル−4−(((S)−4−メチル−1,1−ジオキシド−4,5−ジヒドロピリド[2,3−f][1,2]チアゼピン−2(3H)−イル)メチル)チオフェン−2−イル)ペンタン酸
Figure 2020502123
テトラヒドロフラン(THF)(2mL)、メタノール(2mL)、水(1mL)中、(S)−5−(1−エチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−2,2−ジメチル−3−(5−メチル−4−(((S)−4−メチル−1,1−ジオキシド−4,5−ジヒドロピリド[2,3−f][1,2]チアゼピン−2(3H)−イル)メチル)チオフェン−2−イル)ペンタン酸ベンジル(49.2mg、0.077mmol)の溶液に、LiOH(9.26mg、0.387mmol)を加え、この反応物をマイクロ波により100℃で4時間加熱した。追加のLiOH(9.26mg、0.387mmol)を加え、この反応物を100℃で2時間加熱した。溶媒を濃縮した。残渣をギ酸で酸性化し、ギ酸条件下での逆相分取HPLCにより精製し、標題化合物を得た(0.034g、収率81%)。LC/MS m/z 546(M+H)、0.99分(保持時間)。
実施例63
(S)−3−(4−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)−5−メチルチオフェン−2−イル)−5−(1−エチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−2,2−ジメチルペンタン酸
Figure 2020502123
(S)−3−(4−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)−5−メチルチオフェン−2−イル)−5−(1−エチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−2,2−ジメチルペンタン酸ベンジル
Figure 2020502123
テトラヒドロフラン(THF)(3.00mL)中、(S)−5−(1−エチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−3−(4−(ヒドロキシメチル)−5−メチルチオフェン−2−イル)−2,2−ジメチルペンタン酸ベンジル(0.064g、0.145mmol)の溶液に、(R)−4−エチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン1,1−ジオキシド(0.066g、0.290mmol)および(E)−ジアゼン−1,2−ジイルビス(ピペリジン−1−イルメタノン)(ADDP)(0.073g、0.290mmol)を加えた。この反応物を排気し、窒素でパージし、トリ−n−ブチルホスフィン(0.072mL、0.290mmol)を加え、この反応物を周囲温度で18時間撹拌した。溶媒を濃縮し、残渣を、中性条件下での逆相分取HPLCにより精製し、標題化合物を得た(0.065g、収率68%)。LC/MS m/z 651(M+H)、1.37分(保持時間)。
(S)−3−(4−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)−5−メチルチオフェン−2−イル)−5−(1−エチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−2,2−ジメチルペンタン酸
Figure 2020502123
テトラヒドロフラン(THF)(1mL)、メタノール(1.000mL)、水(0.50mL)中、(S)−3−(4−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)−5−メチルチオフェン−2−イル)−5−(1−エチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−2,2−ジメチルペンタン酸ベンジル(19mg、0.029mmol)の溶液に、LiOH(3.50mg、0.146mmol)を加え、この反応物をマイクロ波により100℃で4時間加熱した。追加のLiOH(3.50mg、0.146mmol)を加え、この反応物を100℃で2時間加熱した。溶媒を濃縮した。残渣をギ酸で酸性化し、ギ酸条件下での逆相分取HPLCにより精製し、標題化合物を得た。(0.012g、収率73%)。LC/MS m/z 561(M+H)、1.22分(保持時間)。
実施例64
(R)−3−(4−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)−5−メチルチオフェン−2−イル)−5−(1−エチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−2,2−ジメチルペンタン酸
Figure 2020502123
(R)−3−(4−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)−5−メチルチオフェン−2−イル)−5−(1−エチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−2,2−ジメチルペンタン酸ベンジル
Figure 2020502123
テトラヒドロフラン(THF)(3.00mL)中、(R)−5−(1−エチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−3−(4−(ヒドロキシメチル)−5−メチルチオフェン−2−イル)−2,2−ジメチルペンタン酸ベンジル(0.064g、0.145mmol)の溶液に、(R)−4−エチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン1,1−ジオキシド(0.066g、0.290mmol)および(E)−ジアゼン−1,2−ジイルビス(ピペリジン−1−イルメタノン)(ADDP)(0.073g、0.290mmol)を加えた。この反応物を排気し、窒素でパージし、トリ−n−ブチルホスフィン(0.072mL、0.290mmol)を加え、この反応物を周囲温度で18時間撹拌した。溶媒を濃縮し、残渣を、中性条件下での逆相分取HPLCにより精製し、標題化合物を得た(0.052g、収率55%)。LC/MS m/z 651(M+H)、1.40分(保持時間)。
(R)−3−(4−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)−5−メチルチオフェン−2−イル)−5−(1−エチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−2,2−ジメチルペンタン酸
Figure 2020502123
メタノール(5mL)中、(R)−3−(4−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)−5−メチルチオフェン−2−イル)−5−(1−エチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−2,2−ジメチルペンタン酸ベンジル(52.7mg、0.081mmol)の溶液を、窒素でパージし、5%Pd/C(17.23mg、8.10μmol)を加えた。この反応物を排気し、水素でパージし、水素バルーン下で5.5時間撹拌した。この反応物をカートリッジフィルターで濾過し、溶媒を濃縮した。残渣を、ギ酸条件下での逆相分取HPLCにより精製し、標題化合物を得た。(0.031g、収率70%)。LC/MS m/z 561(M+H)、1.10分(保持時間)。
実施例65
(S)−3−(4−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)−5−メチルチオフェン−2−イル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチル−N−(1H−テトラゾール−5−イル)プロパンアミド、0.10ギ酸塩
Figure 2020502123
窒素下、乾燥10mLマイクロ波反応バイアルに、(S)−3−(4−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)−5−メチルチオフェン−2−イル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸(0.050g、0.084mmol)および1−(フルオロ(ピロリジン−1−イル)メチレン)ピロリジン−1−イウムヘキサフルオロホスフェート(V)(BTFFH)(0.040g、0.126mmol)およびジクロロメタン(DCM)(2mL)を加えた。次に、DIEA(0.066mL、0.377mmol)を加え、1.5時間撹拌した。次に、1H−テトラゾール−5−アミン(7.84mg、0.092mmol)を加え、バイアルをマイクロ波により100℃で1.5時間加熱した。溶媒を濃縮し、残渣を、ギ酸条件下での逆相分取HPLCにより精製し、標題化合物を得た(0.020g、収率34%)。LC/MS m/z 634(M+H)、1.24分(保持時間)。

Claims (13)

  1. 式(I):
    Figure 2020502123
    [式中、
    Bは、ベンゾトリアゾリル、フェニル、トリアゾロピリジニル、−O−(CH)−トリアゾリル、または−(CH−トリアゾリルであり、ここで、ベンゾトリアゾリル、フェニル、トリアゾロピリジニル、−O−(CH)−トリアゾリル、または−(CH−トリアゾリルのそれぞれは非置換であるか、または−C1−3アルキル、−O−C1−3アルキル、−CN、−(CH−O−(CH−ORおよびハロから独立に選択される1、2、もしくは3個の置換基で置換され;
    Dは、−C(O)OH、−C(O)NR、−C(O)NHSOCH、−SONHC(O)CH、5−(トリフルオロメチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−2−イル、−NR−C(O)−R、−NR−C(O)−NR;−NR−C(O)−O−Rまたはテトラゾリルであり;
    は独立に、水素、−C1−3アルキル、F、−C3−6スピロシクロアルキル、オキセタンであるか、または2個のR基はそれらが結合している炭素と一緒になってシクロプロピル基を形成し;
    は、水素、メチル、CF、またはハロであり;
    は、水素または−C1−3アルキルであり;
    は、水素、−C1−5アルキル、−C3−7シクロアルキル、−C4−8ヘテロシクロアルキル、−C1−5アルコキシ、−C1−3アルキル−O−C1−3アルキル、−C1−3アルキル−NH−C1−3アルキル、−C1−3アルキル−SO1−3アルキル、−C1−3アルキル−C4−8ヘテロシクロアルキル、−C1−3アルキル−C(O)NR、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、−C1−5アルキル、−C3−7シクロアルキル、−C4−7ヘテロシクロアルキル、−C1−5アルコキシ、−C1−3アルキル−O−C1−3アルキル、−C1−3アルキル−NH−C1−3アルキル、−C1−3アルキル−C(O)NR、アリールまたはヘテロアリールのそれぞれは非置換であるか、または−OH、−COH、−C(O)NR、−C(O)OR、−N−C(O)−C1−3アルキル、F、−CN、−CH−F、−CF、−(CH−O−(CH−CH、−C3−7シクロアルキル、ならびにO、NおよびSから選択される1、2もしくは3個のヘテロ原子を含有する5〜6員ヘテロアリール環から選択される1もしくは2個の置換基で置換され;
    あるいはRおよびRはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、5〜8員複素環式環、8〜11員二環式複素環式環または9〜10員架橋二環式複素環式環を形成し、ここで、各5〜8員環、8〜11員二環式環、または9〜10員架橋二環式環は、場合により1個の−C(O)または1個の−S(O)を含んでよく、かつ、各5〜8員環、8〜11員二環式環、または9〜10員架橋二環式環は、場合により1、2もしくは3個の酸素環原子、1、2もしくは3個の硫黄環原子、または1、2もしくは3個の窒素環原子を含んでよく、かつ、各5〜8員環、8〜11員二環式環、または9〜10員架橋二環式環は非置換であるか、または−C1−5アルキル、−C3−7シクロアルキル、−C4−7ヘテロシクロアルキル、−(CH)フェニル、ハロゲン、−NR、−CHF、−CF、および−(CH−O−(CH−CHから独立に選択される1、2もしくは3個の置換基で置換され;
    リンカーは、−CH−、−CH−N(−シクロプロピル)−CH−、−CH−N(CH)−CH−または−N−(CH)−CH−であり;
    Aは、テトラヒドロベンゾキサゼピニル、テトラヒドロ−ピリド−オキサゼピニル、ピペリジニル、テトラヒドロベンズアゼピニル、フェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、テトラヒドロピロロピラジニル、イミダゾピリジニル、ピリジル、ベンズイミダゾリル、テトラヒドロベンゾジアゼピニル、ピペリドピリミジニル、ジオキシドテトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロイミダゾジアゼピニル、ピロリジニル、オキサゼパンまたはモルホリニルであり;
    ここで、テトラヒドロベンゾキサゼピニル、テトラヒドロ−ピリド−オキサゼピニル、ピペリジニル、テトラヒドロベンズアゼピニル、フェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、テトラヒドロピロロピラジニル、イミダゾピリジニル、ピリジル、ベンズイミダゾリル、テトラヒドロベンゾジアゼピニル、ピペリドピリミジニル、ジオキシドテトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロイミダゾジアゼピニル、ピロリジニル、オキサゼパンまたはモルホリニルのそれぞれは非置換であるか、または−C1−3アルキル、−C3−6スピロシクロアルキル、ハロ、−CN、−O−C1−3アルキル、−CH−O−CH、および−OHから独立に選択される1、2、もしくは3個の置換基で置換され;
    かつ、前記ピペリジニルはさらに非置換であるか、またはピラゾリル、−CHピラゾリル、およびオキサジアゾリルから独立に選択される置換基で置換され、それらのそれぞれは非置換であるか、または−C1−3アルキルで置換され、あるいは、Aがピペリジニルである場合、それを非置換であるか、または−SORで置換され、ここで、Rは、−C1−3アルキル、フェニルまたは−C3−7シクロアルキルであり;
    かつ、前記オキサゼパンはさらに非置換であるか、または−C1−3アルキルおよび−C3−7シクロアルキルから独立に選択される1もしくは2個の置換基で置換され;
    かつ、前記モルホリニルはさらに非置換であるか、またはフェニルで置換され、このフェニルは非置換であるか、または−C1−3アルキルおよび−O−C1−3アルキルから独立に選択される置換基で置換され;
    かつ、前記ピロリジニルはさらに非置換であるか、またはトリアゾリル基で置換され、これは非置換であるか、または−C1−3アルキルで置換され;
    かつ、前記イミダゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、およびテトラゾリル基はそれぞれ、さらに非置換であるか、または−CH−C4−7シクロアルキル、−CH−C5−7ヘテロシクロアルキル、−CH−アザビシクロヘプタニル、−CH−オキセパン、および−CH−アザビシクロヘキサニルから独立に選択される1、2もしくは3個の置換基で置換され、かつ、−CH−を含む、−CH−C4−7シクロアルキル、−CH−C5−7ヘテロシクロアルキル、−CH−アザビシクロヘプタニル、−CH−オキセパン、または−CH−アザビシクロヘキサニルのそれぞれは、さらに非置換であるか、または−C1−3アルキルおよびFから独立に選択される1もしくは2個の置換基で置換され;
    あるいはAは、
    Figure 2020502123
    であり;
    Yは、NまたはCHから独立に選択され;
    Zは、O、CH、NR、S、S(O)またはS(O)であり;
    は、水素または−C1−4アルキルから独立に選択され;
    は、水素、−C1−5アルキルまたは−(CH−C3−5シクロアルキルであり;
    は、水素または−C1−4アルキルであり;
    あるいはRおよびRは、それらが結合している炭素と一緒になってC〜C員シクロアルキル環を形成し;
    かつ、Aは、
    Figure 2020502123
    である場合、それは非置換であるか、またはハロ、−CF、−C1−4アルキル、−CN、−OMe、−C(O)NH、−OCFおよび−C1−4アルキルNRから独立に選択される1、2もしくは3個の置換基で置換され;
    は、−C1−3アルキル、アリール、ヘテロアリール、−C(O)C1−3アルキル、−SO1−3アルキル、−C(O)アリール、−C(O)ヘテロアリール、−SOアリール、−SOヘテロアリール、−Cシクロアルキル、−C1−3アルキルC3−7シクロアルキル、−C1−3アルキルC3−7ヘテロシクロアルキル、−C1−3アルキル−ヘテロアリールまたは−C1−3アルキル−アリールであり、ここで、−C1−3アルキル、アリール、ヘテロアリール、−C(O)C1−3アルキル、−SO1−3アルキル、−C(O)アリール、−C(O)ヘテロアリール、−SOアリール、−SOヘテロアリール、−Cシクロアルキル、−C1−3アルキルC3−7シクロアルキル、−C1−3アルキルC3−7ヘテロシクロアルキル、−C1−3アルキル−ヘテロアリールまたは−C1−3アルキル−アリールのそれぞれは非置換であるか、またはハロ、−CN、−CF、−OCF、−OCH、−C1−3アルキル、−OC1−3アルキル、−OCシクロアルキル、−OC3−7ヘテロシクロアルキル、−O−アリールおよび−O−ヘテロアリールから独立に選択される1、2もしくは3個の置換基で置換され;
    Xは独立に、(CH)、S、OまたはNであり、かつ、前記Xを含有する環は、5員複素芳香環であり;
    mは、0、1または2であり;かつ
    nは、1または2である]
    の化合物またはその薬学上許容可能な塩。
  2. Bがベンゾトリアゾリルである、これは非置換であるか、または−C1−3アルキルから独立に選択される1、2、もしくは3個の置換基で置換され;
    Dが−C(O)OHであり;
    が独立に水素または−C1−3アルキルであり;
    がメチルまたはクロロであり;
    リンカーが−CHであり;
    Aが、
    Figure 2020502123
    であり;
    YがNまたはCHから独立に選択され;
    が水素、メチルまたはエチルから独立に選択され;
    かつ、Aが非置換であるか、またはハロ、−CF、−C1−4アルキルおよび−OMeから独立に選択される1、2もしくは3個の置換基で置換され;
    Xが(CH)およびSから独立に選択され、かつ、前記Xを含有する環が5員複素芳香環であり;かつ
    nが1である、
    請求項1に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩。
  3. (S)−3−(5−クロロ−4−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[4,3−b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)チオフェン−2−イル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)プロパン酸;
    (S)−3−(5−クロロ−4−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[2,3−b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)チオフェン−2−イル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)プロパン酸;
    (S)−3−(5−クロロ−4−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)チオフェン−2−イル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸;
    (R)−3−(5−クロロ−4−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)チオフェン−2−イル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸;
    (R)−3−(5−クロロ−4−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)チオフェン−2−イル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)プロパン酸;
    (R)−3−(5−クロロ−4−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[2,3−b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)チオフェン−2−イル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)プロパン酸;
    (S)−3−(4−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[2,3−b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)−5−メチルチオフェン−2−イル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸;
    (S)−3−(4−((4,4−ジメチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[2,3−b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)−5−メチルチオフェン−2−イル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸;
    (S)−3−(4−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[4,3−b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)−5−メチルチオフェン−2−イル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸;
    (S)−3−(4−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)−5−メチルチオフェン−2−イル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸;
    (R)−3−(4−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)−5−メチルチオフェン−2−イル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸;
    (S)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(4−((2−((4−エチルピペリジン−1−イル)メチル)−1H−イミダゾール−1−イル)メチル)−5−メチルチオフェン−2−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸;
    (RまたはS)−3−(4−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)−5−メチルチアゾール−2−イル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸異性体1;
    (RまたはS)−3−(4−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)−5−メチルチアゾール−2−イル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸異性体2;
    (S)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチル−3−(5−メチル−4−((4,6,6−トリメチル−3−オキソ−1,4−ジアゼパン−1−イル)メチル)チオフェン−2−イル)プロパン酸;
    (S)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチル−3−(5−メチル−4−(((R)−4−メチル−1,1−ジオキシド−4,5−ジヒドロピリド[2,3−f][1,2]チアゼピン−2(3H)−イル)メチル)チオフェン−2−イル)プロパン酸;
    (S)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチル−3−(5−メチル−4−(((R)−4−メチル−1,1−ジオキシド−4,5−ジヒドロベンゾ[f][1,2]チアゼピン−2(3H)−イル)メチル)チオフェン−2−イル)プロパン酸;
    (S)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチル−3−(5−メチル−4−(((S)−4−メチル−1,1−ジオキシド−4,5−ジヒドロベンゾ[f][1,2]チアゼピン−2(3H)−イル)メチル)チオフェン−2−イル)プロパン酸;
    (S)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチル−3−(5−メチル−4−(((S)−4−メチル−1,1−ジオキシド−4,5−ジヒドロピリド[2,3−f][1,2]チアゼピン−2(3H)−イル)メチル)チオフェン−2−イル)プロパン酸;
    (RまたはS)−3−(4−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)−5−メチルチオフェン−2−イル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)プロパン酸異性体1;
    (RまたはS)−3−(4−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)−5−メチルチオフェン−2−イル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)プロパン酸異性体2;
    (R)−3−(5−クロロ−4−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[4,3−b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)チオフェン−2−イル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)プロパン酸;
    (R)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチル−3−(1−メチル−5−(((S)−4−メチル−1,1−ジオキシド−4,5−ジヒドロピリド[2,3−f][1,2]チアゼピン−2(3H)−イル)メチル)−1H−ピラゾール−3−イル)プロパン酸;
    (S)−3−(4−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[2,3−b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)−5−メチルチオフェン−2−イル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)プロパン酸;
    (S)−3−(4−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[2,3−b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)−5−メチルチアゾール−2−イル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチル−N−(ピリジン−3−イル)プロペンアミド;
    (S)−3−(4−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[2,3−b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)−5−メチルチアゾール−2−イル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸;
    (S)−3−(4−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[4,3−b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)−5−メチルチアゾール−2−イル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸;
    (S)−3−(4−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[4,3−b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)−5−メチルチアゾール−2−イル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチル−N−(ピリジン−3−イル)プロペンアミド;
    (S)−3−(4−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)−5−メチルチアゾール−2−イル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸;
    (S)−3−(4−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)−5−メチルチアゾール−2−イル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチル−N−(ピリジン−3−イル)プロペンアミド;
    (S)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチル−3−(1−メチル−5−(((S)−4−メチル−1,1−ジオキシド−4,5−ジヒドロピリド[2,3−f][1,2]チアゼピン−2(3H)−イル)メチル)−1H−ピラゾール−3−イル)プロパン酸;
    (S)−3−(4−(((S)−3−(1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−イル)メチル)−5−メチルチオフェン−2−イル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸;
    (S)−3−(4−(((S)−4−エチル−1,1−ジオキシド−4,5−ジヒドロピリド[2,3−f][1,2]チアゼピン−2(3H)−イル)メチル)−5−メチルチアゾール−2−イル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸;
    (S)−3−(4−(((S)−4−エチル−1,1−ジオキシド−4,5−ジヒドロピリド[2,3−f][1,2]チアゼピン−2(3H)−イル)メチル)−5−メチルチアゾール−2−イル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチル−N−(ピリジン−3−イル)プロペンアミド;
    (R)−3−(5−クロロ−4−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[4,3−b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)チオフェン−2−イル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸;
    (R)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチル−3−(1−メチル−5−(((S)−4−メチル−1,1−ジオキシド−8−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロベンゾ[f][1,2]チアゼピン−2(3H)−イル)メチル)−1H−ピラゾール−3−イル)プロパン酸;
    (R)−3−(5−クロロ−4−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[2,3−b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)チオフェン−2−イル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)プロパン酸;
    (S)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチル−3−(5−メチル−4−(((S)−4−メチル−1,1−ジオキシド−4,5−ジヒドロベンゾ[f][1,2]チアゼピン−2(3H)−イル)メチル)チオフェン−2−イル)プロペンアミド;
    (S)−3−(5−クロロ−4−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)チオフェン−2−イル)−3−(1−エチル−4−フルオロ−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸;
    (S)−3−(4−(((S)−4−エチル−1,1−ジオキシド−4,5−ジヒドロベンゾ[f][1,2]チアゼピン−2(3H)−イル)メチル)−5−メチルチアゾール−2−イル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸;
    (S)−3−(4−(((S)−4−エチル−1,1−ジオキシド−4,5−ジヒドロベンゾ[f][1,2]チアゼピン−2(3H)−イル)メチル)−5−メチルチアゾール−2−イル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチル−N−(ピリジン−3−イル)プロペンアミド;
    (S)−3−(5−クロロ−4−(((S)−4−メチル−1,1−ジオキシド−8−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロベンゾ[f][1,2]チアゼピン−2(3H)−イル)メチル)チオフェン−2−イル)−3−(1−エチル−4−フルオロ−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸;
    (S)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチル−3−(5−メチル−4−(((S)−4−メチル−1,1−ジオキシド−7−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロベンゾ[f][1,2]チアゼピン−2(3H)−イル)メチル)チアゾール−2−イル)プロパン酸;
    (S)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチル−3−(5−メチル−4−(((S)−4−メチル−1,1−ジオキシド−7−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロベンゾ[f][1,2]チアゼピン−2(3H)−イル)メチル)チアゾール−2−イル)−N−(ピリジン−3−イル)プロペンアミド;
    (R)−3−(4−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[2,3−b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)−5−メチルチオフェン−2−イル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)プロパン酸;
    (R)−3−(4−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[4,3−b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)−5−メチルチオフェン−2−イル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)プロパン酸;
    (S)−3−(4−(((S)−4−エチル−1,1−ジオキシド−8−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロベンゾ[f][1,2]チアゼピン−2(3H)−イル)メチル)−5−メチルチアゾール−2−イル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチル−N−(ピリジン−3−イル)プロペンアミド;
    (S)−3−(4−(((S)−4−エチル−1,1−ジオキシド−8−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロベンゾ[f][1,2]チアゼピン−2(3H)−イル)メチル)−5−メチルチアゾール−2−イル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸;
    (S)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチル−3−(1−メチル−5−(((S)−4−メチル−1,1−ジオキシド−8−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロベンゾ[f][1,2]チアゼピン−2(3H)−イル)メチル)−1H−ピラゾール−3−イル)プロパン酸;
    (S)−3−(4−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)−5−メチルチオフェン−2−イル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチル−N−(ピリジン−3−イル)プロペンアミド;
    (S)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチル−3−(5−メチル−4−(((S)−4−メチル−1,1−ジオキシド−4,5−ジヒドロベンゾ[f][1,2]チアゼピン−2(3H)−イル)メチル)チオフェン−2−イル)−N−(ピリジン−3−イル)プロペンアミド;
    (R)−3−(5−クロロ−4−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)チオフェン−2−イル)−3−(1−エチル−4−フルオロ−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸;
    (S)−3−(5−クロロ−4−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[2,3−b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)チオフェン−2−イル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸;
    (S)−3−(4−(((S)−4−エチル−1,1−ジオキシド−8−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロベンゾ[f][1,2]チアゼピン−2(3H)−イル)メチル)−5−メチルチオフェン−2−イル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸;
    (S)−3−(5−クロロ−4−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[4,3−b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)チオフェン−2−イル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸;
    (R)−3−(5−クロロ−4−(((S)−4−メチル−1,1−ジオキシド−8−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロベンゾ[f][1,2]チアゼピン−2(3H)−イル)メチル)チオフェン−2−イル)−3−(1−エチル−4−フルオロ−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸;
    (R)−3−(4−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[2,3−b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)−5−メチルチオフェン−2−イル)−5−(1−エチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−2,2−ジメチルペンタン酸;
    (S)−3−(4−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[2,3−b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)−5−メチルチオフェン−2−イル)−5−(1−エチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−2,2−ジメチルペンタン酸;
    (S)−3−(4−(((R)−2−エチル−2,3−ジヒドロピリド[2,3−f][1,4]オキサゼピン−4(5H)−イル)メチル)−5−メチルチオフェン−2−イル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸;
    (R)−5−(1−エチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−2,2−ジメチル−3−(5−メチル−4−(((S)−4−メチル−1,1−ジオキシド−4,5−ジヒドロピリド[2,3−f][1,2]チアゼピン−2(3H)−イル)メチル)チオフェン−2−イル)ペンタン酸;
    (S)−5−(1−エチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−2,2−ジメチル−3−(5−メチル−4−(((S)−4−メチル−1,1−ジオキシド−4,5−ジヒドロピリド[2,3−f][1,2]チアゼピン−2(3H)−イル)メチル)チオフェン−2−イル)ペンタン酸;
    (S)−3−(4−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)−5−メチルチオフェン−2−イル)−5−(1−エチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−2,2−ジメチルペンタン酸;
    (R)−3−(4−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)−5−メチルチオフェン−2−イル)−5−(1−エチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−2,2−ジメチルペンタン酸;および
    (S)−3−(4−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)−5−メチルチオフェン−2−イル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2,2−ジメチル−N−(1H−テトラゾール−5−イル)プロパンアミド,0.10ギ酸塩
    から選択される請求項1に記載の化合物、またはその薬学上許容可能な塩。
  4. 請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物と薬学上許容可能な賦形剤とを含んでなる、医薬組成物。
  5. COPD、喘息、ALI、ARDS、線維症、慢性喘息および急性喘息、環境暴露続発性肺疾患、急性肺感染症、慢性肺感染症、α1アンチトリプシン病、嚢胞性線維症、自己免疫疾患、糖尿病性腎症、慢性腎疾患、敗血症誘発性急性腎障害、急性腎障害(AKI)、腎移植の際に見られる腎疾患または機能不全、肺動脈性高血圧症、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、心不全、急性冠動脈症候群、心筋梗塞、心筋修復、心臓リモデリング、心不整脈、パーキンソン病(PD)、アルツハイマー病(AD)、フリードライヒ運動失調症(FA)、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、多発性硬化症(MS)、炎症性腸疾患、結腸癌、新生血管(萎縮型)AMDおよび新生血管(滲出型)AMD、眼損傷、フックス角膜内皮変性症(FECD)、ブドウ膜炎または他の炎症性眼病態、非アルコール性脂肪肝炎(NASH)、毒素誘発性肝疾患(例えば、アセトアミノフェン誘発性肝疾患)、ウイルス性肝炎、硬変、乾癬、放射線の皮膚炎/局所的影響、放射線被爆による免疫抑制、子癇前症、および高所病を含む呼吸器系および非呼吸器系障害を処置する方法であって、それを必要とするヒトに請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含んでなる、方法。
  6. 前記疾患がCOPDである、請求項5に記載の方法。
  7. 前記疾患が心不全である、請求項5に記載の方法。
  8. 前記化合物が経口投与される、請求項5、6および7のいずれか一項に記載の方法。
  9. 前記化合物が静脈内に投与される、請求項5、6および7のいずれか一項に記載の方法。
  10. 前記化合物が吸入により投与される、請求項5、6および7のいずれか一項に記載の方法。
  11. COPD、喘息、ALI、ARDS、線維症、慢性喘息および急性喘息、環境暴露続発性肺疾患、急性肺感染症、慢性肺感染症、α1アンチトリプシン病、嚢胞性線維症、自己免疫疾患、糖尿病性腎症、慢性腎疾患、敗血症誘発性急性腎障害、急性腎障害(AKI)、腎移植の際に見られる腎疾患または機能不全、肺動脈性高血圧症、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、心不全、急性冠動脈症候群、心筋梗塞、心筋修復、心臓リモデリング、心不整脈、パーキンソン病(PD)、アルツハイマー病(AD)、フリードライヒ運動失調症(FA)、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、多発性硬化症(MS)、炎症性腸疾患、結腸癌、新生血管(萎縮型)AMDおよび新生血管(滲出型)AMD、眼損傷、フックス角膜内皮変性症(FECD)、ブドウ膜炎または他の炎症性眼病態、非アルコール性脂肪肝炎(NASH)、毒素誘発性肝疾患(例えば、アセトアミノフェン誘発性肝疾患)、ウイルス性肝炎、硬変、乾癬、放射線の皮膚炎/局所的影響、放射線被爆による免疫抑制、子癇前症、および高所病を含む呼吸器系または非呼吸器系障害の処置のための、請求項1に記載の式(I)の化合物、またはその塩、特に、薬学上許容可能な塩の使用。
  12. COPDの処置のための、請求項1に記載の式(I)の化合物、またはその塩、特に、薬学上許容可能な塩の使用。
  13. 心不全の処置のための、請求項1に記載の式(I)の化合物、またはその塩、特に、薬学上許容可能な塩の使用。
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