JP2022168089A - がんの処置のための併用療法 - Google Patents
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Abstract
【課題】がんの処置のための併用療法の提供。【解決手段】KRAS遺伝子における変異に関連するがんを処置するための併用療法が提供される。KRAS遺伝子における変異に関連するがんを処置するための治療薬を含む組成物も提供される。本発明は、例えば、KRAS、HRASまたはNRAS G12C変異体がんの処置方法であって、該方法は、有効量の、KRAS、HRASまたはNRAS G12C変異体を調整する化合物およびさらなる治療薬を、該処置を必要とする被験体に投与する工程を含む、方法を提供する。【選択図】なし
Description
背景
技術分野
本発明の実施形態は、概して、KRAS遺伝子における変異に関連するがんを処置するための併用療法に関する。
技術分野
本発明の実施形態は、概して、KRAS遺伝子における変異に関連するがんを処置するための併用療法に関する。
関連技術の説明
Rasは、原形質膜と会合し、GDPまたはGTPのいずれかと結合する、189個のアミノ酸(分子質量21kDa)の密接に関連した単量体球状タンパク質群を表す。Rasは分子スイッチとして作用する。Rasが結合したGDPを有するときは、休止状態またはオフ側にあり、「不活性」である。一定の成長促進刺激に対する細胞の曝露に応答して、Rasは、結合したGDPをGTPと交換するように誘導される。GTP結合により、Rasは「スイッチオン」し、他のタンパク質(その「下流標的」)と相互作用し、活性化することができる。Rasタンパク質自体はGTPを加水分解してGDPに戻し、それによってRas自体をオフ状態にする内因性の能力は非常に低い。Rasのスイッチオフには、Rasと相互作用してGTPのGDPへの変換を非常に促進するGTPアーゼ活性化タンパク質(GAP)と呼ばれる外因性タンパク質が必要である。GAPと相互作用するかGTPを変換してGDPに戻す能力に影響をおよぼすRasの任意の変異により、そのタンパク質の活性化が延長され、その結果細胞に成長および分裂を継続するように指示するシグナルが延長される。これらのシグナルによって細胞が成長および分裂するので、過度に活動的なRasシグナル伝達は、最終的にがんを引き起こし得る。
Rasは、原形質膜と会合し、GDPまたはGTPのいずれかと結合する、189個のアミノ酸(分子質量21kDa)の密接に関連した単量体球状タンパク質群を表す。Rasは分子スイッチとして作用する。Rasが結合したGDPを有するときは、休止状態またはオフ側にあり、「不活性」である。一定の成長促進刺激に対する細胞の曝露に応答して、Rasは、結合したGDPをGTPと交換するように誘導される。GTP結合により、Rasは「スイッチオン」し、他のタンパク質(その「下流標的」)と相互作用し、活性化することができる。Rasタンパク質自体はGTPを加水分解してGDPに戻し、それによってRas自体をオフ状態にする内因性の能力は非常に低い。Rasのスイッチオフには、Rasと相互作用してGTPのGDPへの変換を非常に促進するGTPアーゼ活性化タンパク質(GAP)と呼ばれる外因性タンパク質が必要である。GAPと相互作用するかGTPを変換してGDPに戻す能力に影響をおよぼすRasの任意の変異により、そのタンパク質の活性化が延長され、その結果細胞に成長および分裂を継続するように指示するシグナルが延長される。これらのシグナルによって細胞が成長および分裂するので、過度に活動的なRasシグナル伝達は、最終的にがんを引き起こし得る。
構造的に、Rasタンパク質は、Rasの酵素活性(グアニンヌクレオチド結合および加水分解(GTPアーゼ反応))を担うGドメインを含む。Rasタンパク質はまた、CAAXボックスとして公知のC末端伸長領域を含み、このCAAXボックスは翻訳後修飾することができ、Rasタンパク質の膜へのターゲティングを担う。Gドメインは、サイズがおよそ21~25kDaであり、リン酸結合ループ(P-loop)を含む。P-loopは、Rasタンパク質中のヌクレオチドが結合するポケットを示し、ヌクレオチド結合および加水分解に不可欠な保存アミノ酸残基(グリシン12、トレオニン26、およびリジン16)を有する上記ドメインの固定部分である。Gドメインはまた、いわゆるスイッチI領域(残基30~40)およびスイッチII領域(残基60~76)を含み、これらの領域は共に休止状態と負荷状態とをスイッチする能力のためにしばしば「スプリング負荷」機構と表されるタンパク質の動的部分である。重要な相互作用は、スイッチ1領域およびスイッチ2領域をそれぞれその活性な高次構造に維持する、トレオニン-35およびグリシン-60とGTPのγ-リン酸とによって形成される水素結合である。GTPの加水分解およびリン酸の放出後、これら2つは不活性なGDP高次構造に弛緩される。
Rasサブファミリーの最も顕著なメンバーは、主に多くのがん型に関与するHRAS、KRAS、およびNRASである。しかし、多数の他のメンバー(DIRAS1;DIRAS2;DIRAS3;ERAS;GEM;MRAS;NKIRAS1;NKIRAS2;NRAS;RALA;RALB;RAP1A;RAP1B;RAP2A;RAP2B;RAP2C;RASD1;RASD2;RASL10A;RASL10B;RASL11A;RASL11B;RASL12;REM1;REM2;RERG;RERGL;RRAD;RRAS、およびRRAS2が含まれる)が存在する。
RAS遺伝子の3つの主なイソ型(HRAS、NRASまたはKRAS)のうちのいずれか1つにおける変異は、ヒト腫瘍発生において最も一般的な事象である。KRAS変異は、全てのヒトがんの20%超において発生し、膵臓(約90%)、直腸結腸(約40%)および肺(約35%)が最も高レベルであり、G12Cが一般的な変異である(グリシン-12からシステインへの変異)。この結果として、米国だけで毎年150,000超のKRASによって引き起こされるがんの症例が新たに診断されている。これらの患者には、有効な処置の選択肢がなく、長期生存の見込みが極端に低い。
長年にわたる試みが不成功に終わった後、KRASを直接標的化することは、長らく不可能であると考えられていた。最近、KRAS変異肺がんのほぼ50%を占める特定のKRAS変異G12Cを標的化するアプローチが報告された(Ostremら、Nature 2013,503:548)。本発明者らは、このストラテジーを洗練させることにより、細胞およびインビボにおいてかなり強力なKRAS G12C機能のインヒビターを得た。これらの化合物は、KRAS G12C変異を有するがんの処置にとってかなり有望である。
KRASは、多くのタイプのがんにおいて決定的な駆動変異であるが、確立された腫瘍におけるその正確な役割は、いくつかの議論のテーマになっている。KRASが変異したがん細胞は、変異KRASが無くなると様々な程度の成長阻害を示すが、いくつかの株は、わずかな効果しか示さない(Singhら、Cancer Cell 2009,15:489)。さらに、明らかに変異KRASに成長を依存している株でさえも、KRASの減少は、細胞死またはアポトーシスを強く誘導しない(Sunagaら、Mol Cancer Ther 2011,10:336;Youngら、Cancer Discov 2013,3:112)。したがって、変異KRASは、腫瘍発生において中心的役割を担っているにもかかわらず、KRASのみの阻害では、望ましい臨床成績にとって十分でないかもしれない可能性がある。
したがって、この分野は進歩しているが、KRAS変異がんの処置方法の改良、例えば、併用療法が当該分野で依然として必要とされている。本発明は、この要求を満たし、さらに関連する利点を提供する。
Ostremら、Nature 2013,503:548
Singhら、Cancer Cell 2009,15:489
Sunagaら、Mol Cancer Ther 2011,10:336
Youngら、Cancer Discov 2013,3:112
概要
簡潔に述べれば、本発明は、がん、例えば、KRAS遺伝子における変異に関連するがんの処置方法を提供する。1つの実施形態において、本開示は、KRAS、HRASまたはNRAS G12C変異体がんの処置方法を提供し、その方法は、有効量の、KRAS、HRASまたはNRAS G12C変異体を調整する化合物およびさらなる治療薬を、それを必要とする被験体に投与する工程を含む。開示の方法によって処置され得る例示的ながんとしては、血液がん、膵臓がん、MYH関連ポリポーシス、直腸結腸がんおよび/または肺がんが挙げられるが、これらに限定されない。
簡潔に述べれば、本発明は、がん、例えば、KRAS遺伝子における変異に関連するがんの処置方法を提供する。1つの実施形態において、本開示は、KRAS、HRASまたはNRAS G12C変異体がんの処置方法を提供し、その方法は、有効量の、KRAS、HRASまたはNRAS G12C変異体を調整する化合物およびさらなる治療薬を、それを必要とする被験体に投与する工程を含む。開示の方法によって処置され得る例示的ながんとしては、血液がん、膵臓がん、MYH関連ポリポーシス、直腸結腸がんおよび/または肺がんが挙げられるが、これらに限定されない。
異なる実施形態において、本開示は、KRAS、HRASまたはNRAS G12C変異体タンパク質を含む細胞集団においてアポトーシスを誘導する方法を提供し、その方法は、有効量の、KRAS、HRASまたはNRAS G12C変異体を調整する化合物およびさらなる治療薬を投与する工程を含む。
なおも他の実施形態において、本開示は、KRAS、HRASまたはNRAS G12C変異体がんを有する被験体における腫瘍転移を阻害する方法に関し、その方法は、有効量の、KRAS、HRASまたはNRAS G12C変異体を調整する化合物およびさらなる治療薬を投与する工程を含む。
種々のがんの併用療法のための薬学的組成物およびキットも提供される。
本発明のこれらおよび他の態様は、以下の詳細な説明を参照すると明らかになるであろう。
特定の実施形態では、例えば以下の項目が提供される。
(項目1)
KRAS、HRASまたはNRAS G12C変異体がんの処置方法であって、該方法は、有効量の、KRAS、HRASまたはNRAS G12C変異体を調整する化合物およびさらなる治療薬を、該処置を必要とする被験体に投与する工程を含む、方法。
(項目2)
前記さらなる治療薬が、上皮成長因子受容体(EGFR)インヒビター、ホスファチジルイノシトールキナーゼ(PI3K)インヒビター、インスリン様成長因子受容体(IGF1R)インヒビター、Janusキナーゼ(JAK)インヒビター、Metキナーゼ(MET)インヒビター、SRCファミリーキナーゼ(SFK)インヒビター、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ(MEK)インヒビター、細胞外シグナル制御キナーゼ(ERK)インヒビター、ラパマイシンの機構的標的(mTOR)インヒビター、トポイソメラーゼインヒビター、タキサン、代謝拮抗剤、アルキル化剤またはタキサンである、項目1に記載の方法。
(項目3)
前記さらなる治療薬が、上皮成長因子受容体(EGFR)インヒビターである、項目1に記載の方法。
(項目4)
前記上皮成長因子受容体(EGFR)インヒビターが、エルロチニブ、アファチニブまたはイレッサである、項目3に記載の方法。
(項目5)
前記さらなる治療薬が、ホスファチジルイノシトール-3キナーゼ(PI3K)インヒビターである、項目1に記載の方法。
(項目6)
前記ホスファチジルイノシトールキナーゼ(PI3K)インヒビターが、GDC0941、MLN1117、BYL719(アルペリシブ)またはBKM120(ブパルリシブ(Buparlisib))である、項目5に記載の方法。
(項目7)
前記さらなる治療薬が、CYT387、GLPG0634、バリシチニブ、レスタウルチニブ、モメロチニブ、パクリチニブ、ルキソリチニブおよびTG101348から選択されるJanusキナーゼ(JAK)インヒビターである、項目1に記載の方法。
(項目8)
前記さらなる治療薬が、クリゾチニブ、チバンチニブ、AMG337、カボザンチニブ、フォレチニブ、およびMETに対する中和モノクローナル抗体、例えば、オナルツズマブから選択されるMETキナーゼインヒビターである、項目1に記載の方法。
(項目9)
前記さらなる治療薬が、インスリン様成長因子受容体(IGF1R)インヒビターである、項目1に記載の方法。
(項目10)
前記インスリン様成長因子受容体(IGF1R)インヒビターが、NVP-AEW541である、項目9に記載の方法。
(項目11)
前記さらなる治療薬が、非受容体型チロシンキナーゼインヒビターである、項目1に記載の方法。
(項目12)
前記非受容体型チロシンキナーゼインヒビターが、SFKインヒビターである、項目9に記載の方法。
(項目13)
前記SFKインヒビターが、ダサチニブ、ポナチニブ、サラカチニブ(saracatinib)またはボスチニブである、項目12に記載の方法。
(項目14)
前記さらなる治療薬が、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ(MEK)インヒビターである、項目1に記載の方法。
(項目15)
前記マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ(MEK)インヒビターが、トラメチニブ、セルメチニブ、コビメチニブ、PD0325901またはRO5126766である、項目14に記載の方法。
(項目16)
前記さらなる治療薬が、タンパク質キナーゼインヒビターである、項目1に記載の方法。
(項目17)
前記タンパク質キナーゼインヒビターが、アファチニブ、アキシチニブ、ベバシズマブ、ボスチニブ、セツキシマブ、クリゾチニブ、ダサチニブ、エルロチニブ、ホスタマチニブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、レンバチニブ、イブルチニブ、ニロチニブ、パニツムマブ、パゾパニブ、ペガプタニブ、ラニビズマブ、ルキソリチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、SU6656、トラスツズマブ、トファシチニブ、バンデタニブまたはベムラフェニブである、項目14に記載の方法。
(項目18)
前記さらなる治療薬が、トポイソメラーゼインヒビターである、項目1に記載の方法。
(項目19)
前記トポイソメラーゼインヒビターが、イリノテカンである、項目18に記載の方法。
(項目20)
前記さらなる治療薬が、タキサンである、項目1に記載の方法。
(項目21)
前記タキサンが、タキソールまたはドセタキセルである、項目20に記載の方法。
(項目22)
前記さらなる治療薬が、mTORインヒビターである、項目1に記載の方法。
(項目23)
前記mTORインヒビターが、ラパマイシンまたはMLN0128である、項目22に記載の方法。
(項目24)
前記化合物が、KRAS、HRASまたはNRAS G12C変異体タンパク質に選択的に結合する、項目1~23のいずれか1項に記載の方法。
(項目25)
前記化合物が、KRAS、HRASまたはNRAS G12C変異体タンパク質に不可逆的に結合する、項目1~24のいずれか1項に記載の方法。
(項目26)
前記化合物が、KRAS、HRASまたはNRAS G12C変異体タンパク質に共有結合的に結合する、項目1~25のいずれか1項に記載の方法。
(項目27)
前記化合物が、KRAS、HRASまたはNRAS G12C変異体タンパク質の12位のシステインと共有結合を形成する、項目1~26のいずれか1項に記載の方法。
(項目28)
前記化合物が、
(a)KRAS、HRASまたはNRAS G12C変異体タンパク質のスイッチ2結合ポケットに特異的に結合することができる部分;および
(b)該KRAS、HRASまたはNRAS G12C変異体タンパク質の12位のシステインと共有結合を形成することができる求電子部分
を含む、項目1~27のいずれか1項に記載の方法。
(項目29)
前記化合物が、以下の構造(I):
(式中:
Aは、CR1、CR2b、NR7またはSであり;
Bは、結合、CR1またはCR2cであり、
G1およびG2は、各々独立して、NまたはCHであり;
W、XおよびYは、各々独立して、N、NR5またはCR6であり;
Zは、結合、NまたはCR6aであるか、またはYがC=Oである場合、ZはNHであり;
L1は、結合またはNR7であり;
L2は、結合またはアルキレンであり;
R1は、H、シアノ、ハロ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリールオキシまたはアリールであり;
R2a、R2bおよびR2Cは、各々独立して、H、ハロ、ヒドロキシル、C1~C6アルキル、C1~C6ハロアルキル、C1~C6アルコキシ、C3~C8シクロアルキルまたはアリールであり;
R3aおよびR3bは、各出現において独立して、H、-OH、-NH2、-CO2H、ハロ、シアノ、C1~C6アルキル、C1~C6アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミノカルボニルアルキルまたはアミノカルボニルであるか;またはR3aおよびR3bは、接合して炭素環式環または複素環式環を形成するか;またはR3aは、H、-OH、-NH2、-CO2H、ハロ、シアノ、C1~C6アルキル、C1~C6アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキルまたはアミニルカルボニルであり、R3bは、R4bと接合して炭素環式環または複素環式環を形成し;
R4aおよびR4bは、各出現において独立して、H、-OH、-NH2、-CO2H、ハロ、シアノ、C1~C6アルキル、C1~C6アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミノカルボニルアルキルまたはアミノカルボニルであるか;またはR4aおよびR4bは、接合して炭素環式環または複素環式環を形成するか;またはR4aは、H、-OH、-NH2、-CO2H、ハロ、シアノ、C1~C6アルキル、C1~C6アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミノアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキルまたはアミニルカルボニルであり、R4bは、R3bと接合して炭素環式環または複素環式環を形成し;
R5は、各出現において独立して、H、C1~C6アルキルまたはL1への結合であり;R6は、各出現において独立して、H、オキソ、シアノ、シアノアルキル、アミノ、アミニルアルキル、アミニルアルキルアミニル、アミノカルボニル、アルキルアミニル、ハロアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、アミジニルアルキル、アミジニルアルコキシ、アミジニルアルキルアミニル、グアニジニルアルキル、グアニジニルアルコキシ、グアニジニルアルキルアミニル、C1~C6アルコキシ、アミニルアルコキシ、アルキルカルボニルアミニルアルコキシ、C1~C6アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアルキルオキシ、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルアルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノ、アリール、アリールオキシ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、アリールアルキルオキシまたはL1への結合であり;
R6aは、H、アルキルまたはL1への結合であり;
R7は、HまたはC1~C6アルキルであり、
m1およびm2は、各々独立して、1、2または3であり;
は、全ての原子価を充足するような単結合または二重結合を示し;
Eは、KRAS、HRASまたはNRAS G12C変異体タンパク質の12位のシステイン残基と共有結合を形成することができる求電子部分であり、
ここで、W、X、YもしくはZのうちの少なくとも1つは、CR6であり、R6はL1への結合であるか、またはW、XもしくはYのうちの少なくとも1つは、NR5であり、R5はL1への結合である)またはその薬学的に許容され得る塩、互変異性体、プロドラッグもしくは立体異性体を有する、
項目1~28のいずれか1項に記載の方法。
(項目30)
前記化合物が、以下の構造(II):
(式中:
R1は、アリールまたはヘテロアリールであり;
R30aおよびR30bは、各出現において独立して、H、-OH、-NH2、-CO2H、シアノ、シアノアルキル、C1~C6アルキル、C3~C8シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルまたはアミノカルボニルであるか;またはR30aおよびR30bは、接合して炭素環式環または複素環式環を形成するか;またはR30aは、H、-OH、-NH2、-CO2H、シアノ、C1~C6アルキル、C3~C8シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルまたはアミノカルボニルであり、R30bは、R31bと接合して炭素環式環または複素環式環を形成し;
R31aおよびR31bは、各出現において独立して、H、-OH、-NH2、-CO2H、シアノ、シアノアルキル、C1~C6アルキル、C3~C8シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルまたはアミノカルボニルであるか;またはR31aおよびR31bは、接合して炭素環式環または複素環式環を形成するか;またはR31aは、H、-OH、-NH2、-CO2H、シアノ、C1~C6アルキル、C3~C8シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルまたはアミノカルボニルであり、R31bは、R30bと接合して炭素環式環または複素環式環を形成し;
R32aおよびR32bは、各出現において独立して、H、-OH、-NH2、-CO2H、シアノ、シアノアルキル、C1~C6アルキル、C3~C8シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルまたはアミノカルボニルであるか;またはR32aおよびR32bは、接合して炭素環式環または複素環式環を形成するか;またはR32aは、H、-OH、-NH2、-CO2H、シアノ、C1~C6アルキル、C3~C8シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルまたはアミノカルボニルであり、R32bは、R33bと接合して炭素環式環または複素環式環を形成し;
R33aおよびR33bは、各出現において独立して、H、-OH、-NH2、-CO2H、シアノ、シアノアルキル、C1~C6アルキル、C3~C8シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルまたはアミノカルボニルであるか;またはR33aおよびR33bは、接合して炭素環式環または複素環式環を形成するか;またはR33aは、H、-OH、-NH2、-CO2H、シアノ、C1~C6アルキル、C3~C8シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルまたはアミノカルボニルであり、R33bは、R32bと接合して炭素環式環または複素環式環を形成し;
L1は、カルボニル、-NHC(=O)-、アルキレン、アルケニレン、ヘテロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、ヘテロアリーレン、アルキレンカルボニル、アルケニレンカルボニル、ヘテロアルキレンカルボニル、ヘテロシクロアルキレンカルボニルまたはヘテロアリーレンカルボニルであり;
L2は、結合またはアルキレンであり;
G1、G2、G3およびG4は、各々独立して、NまたはCRであり、Rは、H、シアノ、ハロまたはC1~C6アルキルであり;
n1、n2、n3およびn4は、各々独立して、1、2または3であり;
Eは、KRAS、HRASまたはNRAS G12C変異体タンパク質の12位のシステイン残基と共有結合を形成することができる求電子部分である)またはその薬学的に許容され得る塩、互変異性体、立体異性体もしくはプロドラッグを有する、
項目1~28のいずれか1項に記載の方法。
(項目31)
前記化合物が、以下の構造(III):
(式中:
Aは、CR37b、NまたはNR38aであり;
Bは、CR37c、N、NR38bまたはSであり、
Cは、CR37d、N、NR38cまたはSであり、
G3およびG4は、各々独立して、NまたはCRであり、Rは、H、シアノ、ハロまたはC1~C6アルキルであり;
L1aは、結合、-NH-、アルキレンまたはヘテロアルキレンであり、
L2は、結合またはアルキレンであり;
R32aおよびR32bは、各出現において独立して、H、-OH、-NH2、-CO2H、シアノ、シアノアルキル、C1~C6アルキル、C3~C8シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルまたはアミノカルボニルであるか;またはR32aおよびR32bは、接合して炭素環式環または複素環式環を形成するか;またはR32aは、H、-OH、-NH2、-CO2H、シアノ、C1~C6アルキル、C3~C8シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルまたはアミノカルボニルであり、R32bは、R33bと接合して炭素環式環または複素環式環を形成し;
R33aおよびR33bは、各出現において独立して、H、-OH、-NH2、-CO2H、シアノ、シアノアルキル、C1~C6アルキル、C3~C8シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルまたはアミノカルボニルであるか;またはR33aおよびR33bは、接合して炭素環式環または複素環式環を形成するか;またはR33aは、H、-OH、-NH2、-CO2H、シアノ、C1~C6アルキル、C3~C8シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルまたはアミノカルボニルであり、R33bは、R32bと接合して炭素環式環または複素環式環を形成し;
R37a、R37b、R37c、R37dおよびR37eは、各々独立して、H、ハロ、オキソ、ヒドロキシル、シアノ、アミノカルボニル、ホルミル、C1~C6アルキル、C1~C6アルキルスルホニル、C1~C6ハロアルキル、C3~C8シクロアルキル、C1~C6アルコキシ、C1~C6ヒドロキシルアルキル、C1~C6アルコキシアルキル、C1~C6アミノアルキル、ヘテロシクリルまたはアリールであり;
R38a、R38bおよびR38cは、各々独立して、H、C1~C6アルキルまたはアリールであり;
n3およびn4は、各々独立して、1、2または3であり、
mは、0または1であり;
は、全ての原子価を充足するような単結合または二重結合であり;
Eは、KRAS、HRASまたはNRAS G12C変異体タンパク質の12位のシステイン残基と共有結合を形成することができる求電子部分である)またはその薬学的に許容され得る塩、互変異性体、立体異性体もしくはプロドラッグを有する、
項目1~28のいずれか1項に記載の方法。
(項目32)
前記求電子部分が、以下の構造:
(式中:
Qは、-C(=O)-、-C(=NR8’)-、-NR8C(=O)-、-S(=O)2-または-NR8S(=O)2-であり;
R8は、H、C1~C6アルキルまたはヒドロキシルアルキルであり;
R8’は、H、-OH、-CNまたはC1~C6アルキルであり;
R9およびR10は、各々独立して、H、シアノ、C1~C6アルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキルもしくはヒドロキシルアルキルであるか、またはR9およびR10は、接合して炭素環式環または複素環式環を形成する)を有する、
項目28~31のいずれか1項に記載の方法。
(項目33)
前記化合物が、表1、2または3のいずれか1つからの化合物である、項目1~28のいずれか1項に記載の方法。
(項目34)
前記化合物が、以下の構造:
のうちの1つを有する、項目1~28のいずれか1項に記載の方法。
(項目35)
前記化合物および前記さらなる治療薬が、共投与される、項目1~34のいずれか1項に記載の方法。
(項目36)
前記化合物および前記さらなる治療薬が、別々に投与される、項目1~34のいずれか1項に記載の方法。
(項目37)
前記がんが、血液がん、膵臓がん、MYH関連ポリポーシス、直腸結腸がんまたは肺がんである、項目1~36のいずれか1項に記載の方法。
(項目38)
KRAS、HRASまたはNRAS G12C変異体タンパク質を含む細胞集団においてアポトーシスを誘導する方法であって、該方法は、有効量の、KRAS、HRASまたはNRAS G12C変異体を調整する化合物およびさらなる治療薬を投与する工程を含む、方法。
(項目39)
前記さらなる治療薬が、項目2~23のいずれか1項に定義されたとおりである、項目38に記載の方法。
(項目40)
前記化合物が、項目24~34のいずれか1項に定義されたとおりである、項目38または39のいずれか1項に記載の方法。
(項目41)
KRAS、HRASまたはNRAS G12C変異体がんを有する被験体において腫瘍転移を阻害する方法であって、該方法は、有効量の、KRAS、HRASまたはNRAS
G12C変異体を調整する化合物およびさらなる治療薬を投与する工程を含む、方法。
(項目42)
前記さらなる治療薬が、項目2~23のいずれか1項に定義されたとおりである、項目41に記載の方法。
(項目43)
前記化合物が、項目24~34のいずれか1項に定義されたとおりである、項目37または38のいずれか1項に記載の方法。
(項目44)
KRAS、HRASまたはNRAS G12C変異体を調整する化合物およびさらなる治療薬を含む、薬学的組成物。
(項目45)
前記さらなる治療薬が、項目2~23のいずれか1項に定義されたとおりである、項目38に記載の薬学的組成物。
(項目46)
前記化合物が、項目24~34のいずれか1項に定義されたとおりである、項目44または45のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
(項目47)
KRAS、HRASまたはNRAS G12C変異体を調整する化合物、さらなる治療薬、ならびに該化合物および該さらなる治療薬をがんの処置のために使用するための指示を含む、キット。
(項目48)
前記さらなる治療薬が、項目2~23のいずれか1項に定義されたとおりである、項目47に記載のキット。
(項目49)
前記化合物が、項目24~34のいずれか1項に定義されたとおりである、項目47または48のいずれか1項に記載のキット。
特定の実施形態では、例えば以下の項目が提供される。
(項目1)
KRAS、HRASまたはNRAS G12C変異体がんの処置方法であって、該方法は、有効量の、KRAS、HRASまたはNRAS G12C変異体を調整する化合物およびさらなる治療薬を、該処置を必要とする被験体に投与する工程を含む、方法。
(項目2)
前記さらなる治療薬が、上皮成長因子受容体(EGFR)インヒビター、ホスファチジルイノシトールキナーゼ(PI3K)インヒビター、インスリン様成長因子受容体(IGF1R)インヒビター、Janusキナーゼ(JAK)インヒビター、Metキナーゼ(MET)インヒビター、SRCファミリーキナーゼ(SFK)インヒビター、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ(MEK)インヒビター、細胞外シグナル制御キナーゼ(ERK)インヒビター、ラパマイシンの機構的標的(mTOR)インヒビター、トポイソメラーゼインヒビター、タキサン、代謝拮抗剤、アルキル化剤またはタキサンである、項目1に記載の方法。
(項目3)
前記さらなる治療薬が、上皮成長因子受容体(EGFR)インヒビターである、項目1に記載の方法。
(項目4)
前記上皮成長因子受容体(EGFR)インヒビターが、エルロチニブ、アファチニブまたはイレッサである、項目3に記載の方法。
(項目5)
前記さらなる治療薬が、ホスファチジルイノシトール-3キナーゼ(PI3K)インヒビターである、項目1に記載の方法。
(項目6)
前記ホスファチジルイノシトールキナーゼ(PI3K)インヒビターが、GDC0941、MLN1117、BYL719(アルペリシブ)またはBKM120(ブパルリシブ(Buparlisib))である、項目5に記載の方法。
(項目7)
前記さらなる治療薬が、CYT387、GLPG0634、バリシチニブ、レスタウルチニブ、モメロチニブ、パクリチニブ、ルキソリチニブおよびTG101348から選択されるJanusキナーゼ(JAK)インヒビターである、項目1に記載の方法。
(項目8)
前記さらなる治療薬が、クリゾチニブ、チバンチニブ、AMG337、カボザンチニブ、フォレチニブ、およびMETに対する中和モノクローナル抗体、例えば、オナルツズマブから選択されるMETキナーゼインヒビターである、項目1に記載の方法。
(項目9)
前記さらなる治療薬が、インスリン様成長因子受容体(IGF1R)インヒビターである、項目1に記載の方法。
(項目10)
前記インスリン様成長因子受容体(IGF1R)インヒビターが、NVP-AEW541である、項目9に記載の方法。
(項目11)
前記さらなる治療薬が、非受容体型チロシンキナーゼインヒビターである、項目1に記載の方法。
(項目12)
前記非受容体型チロシンキナーゼインヒビターが、SFKインヒビターである、項目9に記載の方法。
(項目13)
前記SFKインヒビターが、ダサチニブ、ポナチニブ、サラカチニブ(saracatinib)またはボスチニブである、項目12に記載の方法。
(項目14)
前記さらなる治療薬が、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ(MEK)インヒビターである、項目1に記載の方法。
(項目15)
前記マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ(MEK)インヒビターが、トラメチニブ、セルメチニブ、コビメチニブ、PD0325901またはRO5126766である、項目14に記載の方法。
(項目16)
前記さらなる治療薬が、タンパク質キナーゼインヒビターである、項目1に記載の方法。
(項目17)
前記タンパク質キナーゼインヒビターが、アファチニブ、アキシチニブ、ベバシズマブ、ボスチニブ、セツキシマブ、クリゾチニブ、ダサチニブ、エルロチニブ、ホスタマチニブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、レンバチニブ、イブルチニブ、ニロチニブ、パニツムマブ、パゾパニブ、ペガプタニブ、ラニビズマブ、ルキソリチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、SU6656、トラスツズマブ、トファシチニブ、バンデタニブまたはベムラフェニブである、項目14に記載の方法。
(項目18)
前記さらなる治療薬が、トポイソメラーゼインヒビターである、項目1に記載の方法。
(項目19)
前記トポイソメラーゼインヒビターが、イリノテカンである、項目18に記載の方法。
(項目20)
前記さらなる治療薬が、タキサンである、項目1に記載の方法。
(項目21)
前記タキサンが、タキソールまたはドセタキセルである、項目20に記載の方法。
(項目22)
前記さらなる治療薬が、mTORインヒビターである、項目1に記載の方法。
(項目23)
前記mTORインヒビターが、ラパマイシンまたはMLN0128である、項目22に記載の方法。
(項目24)
前記化合物が、KRAS、HRASまたはNRAS G12C変異体タンパク質に選択的に結合する、項目1~23のいずれか1項に記載の方法。
(項目25)
前記化合物が、KRAS、HRASまたはNRAS G12C変異体タンパク質に不可逆的に結合する、項目1~24のいずれか1項に記載の方法。
(項目26)
前記化合物が、KRAS、HRASまたはNRAS G12C変異体タンパク質に共有結合的に結合する、項目1~25のいずれか1項に記載の方法。
(項目27)
前記化合物が、KRAS、HRASまたはNRAS G12C変異体タンパク質の12位のシステインと共有結合を形成する、項目1~26のいずれか1項に記載の方法。
(項目28)
前記化合物が、
(a)KRAS、HRASまたはNRAS G12C変異体タンパク質のスイッチ2結合ポケットに特異的に結合することができる部分;および
(b)該KRAS、HRASまたはNRAS G12C変異体タンパク質の12位のシステインと共有結合を形成することができる求電子部分
を含む、項目1~27のいずれか1項に記載の方法。
(項目29)
前記化合物が、以下の構造(I):
(式中:
Aは、CR1、CR2b、NR7またはSであり;
Bは、結合、CR1またはCR2cであり、
G1およびG2は、各々独立して、NまたはCHであり;
W、XおよびYは、各々独立して、N、NR5またはCR6であり;
Zは、結合、NまたはCR6aであるか、またはYがC=Oである場合、ZはNHであり;
L1は、結合またはNR7であり;
L2は、結合またはアルキレンであり;
R1は、H、シアノ、ハロ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリールオキシまたはアリールであり;
R2a、R2bおよびR2Cは、各々独立して、H、ハロ、ヒドロキシル、C1~C6アルキル、C1~C6ハロアルキル、C1~C6アルコキシ、C3~C8シクロアルキルまたはアリールであり;
R3aおよびR3bは、各出現において独立して、H、-OH、-NH2、-CO2H、ハロ、シアノ、C1~C6アルキル、C1~C6アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミノカルボニルアルキルまたはアミノカルボニルであるか;またはR3aおよびR3bは、接合して炭素環式環または複素環式環を形成するか;またはR3aは、H、-OH、-NH2、-CO2H、ハロ、シアノ、C1~C6アルキル、C1~C6アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキルまたはアミニルカルボニルであり、R3bは、R4bと接合して炭素環式環または複素環式環を形成し;
R4aおよびR4bは、各出現において独立して、H、-OH、-NH2、-CO2H、ハロ、シアノ、C1~C6アルキル、C1~C6アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミノカルボニルアルキルまたはアミノカルボニルであるか;またはR4aおよびR4bは、接合して炭素環式環または複素環式環を形成するか;またはR4aは、H、-OH、-NH2、-CO2H、ハロ、シアノ、C1~C6アルキル、C1~C6アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミノアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキルまたはアミニルカルボニルであり、R4bは、R3bと接合して炭素環式環または複素環式環を形成し;
R5は、各出現において独立して、H、C1~C6アルキルまたはL1への結合であり;R6は、各出現において独立して、H、オキソ、シアノ、シアノアルキル、アミノ、アミニルアルキル、アミニルアルキルアミニル、アミノカルボニル、アルキルアミニル、ハロアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、アミジニルアルキル、アミジニルアルコキシ、アミジニルアルキルアミニル、グアニジニルアルキル、グアニジニルアルコキシ、グアニジニルアルキルアミニル、C1~C6アルコキシ、アミニルアルコキシ、アルキルカルボニルアミニルアルコキシ、C1~C6アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアルキルオキシ、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルアルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノ、アリール、アリールオキシ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、アリールアルキルオキシまたはL1への結合であり;
R6aは、H、アルキルまたはL1への結合であり;
R7は、HまたはC1~C6アルキルであり、
m1およびm2は、各々独立して、1、2または3であり;
は、全ての原子価を充足するような単結合または二重結合を示し;
Eは、KRAS、HRASまたはNRAS G12C変異体タンパク質の12位のシステイン残基と共有結合を形成することができる求電子部分であり、
ここで、W、X、YもしくはZのうちの少なくとも1つは、CR6であり、R6はL1への結合であるか、またはW、XもしくはYのうちの少なくとも1つは、NR5であり、R5はL1への結合である)またはその薬学的に許容され得る塩、互変異性体、プロドラッグもしくは立体異性体を有する、
項目1~28のいずれか1項に記載の方法。
(項目30)
前記化合物が、以下の構造(II):
(式中:
R1は、アリールまたはヘテロアリールであり;
R30aおよびR30bは、各出現において独立して、H、-OH、-NH2、-CO2H、シアノ、シアノアルキル、C1~C6アルキル、C3~C8シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルまたはアミノカルボニルであるか;またはR30aおよびR30bは、接合して炭素環式環または複素環式環を形成するか;またはR30aは、H、-OH、-NH2、-CO2H、シアノ、C1~C6アルキル、C3~C8シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルまたはアミノカルボニルであり、R30bは、R31bと接合して炭素環式環または複素環式環を形成し;
R31aおよびR31bは、各出現において独立して、H、-OH、-NH2、-CO2H、シアノ、シアノアルキル、C1~C6アルキル、C3~C8シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルまたはアミノカルボニルであるか;またはR31aおよびR31bは、接合して炭素環式環または複素環式環を形成するか;またはR31aは、H、-OH、-NH2、-CO2H、シアノ、C1~C6アルキル、C3~C8シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルまたはアミノカルボニルであり、R31bは、R30bと接合して炭素環式環または複素環式環を形成し;
R32aおよびR32bは、各出現において独立して、H、-OH、-NH2、-CO2H、シアノ、シアノアルキル、C1~C6アルキル、C3~C8シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルまたはアミノカルボニルであるか;またはR32aおよびR32bは、接合して炭素環式環または複素環式環を形成するか;またはR32aは、H、-OH、-NH2、-CO2H、シアノ、C1~C6アルキル、C3~C8シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルまたはアミノカルボニルであり、R32bは、R33bと接合して炭素環式環または複素環式環を形成し;
R33aおよびR33bは、各出現において独立して、H、-OH、-NH2、-CO2H、シアノ、シアノアルキル、C1~C6アルキル、C3~C8シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルまたはアミノカルボニルであるか;またはR33aおよびR33bは、接合して炭素環式環または複素環式環を形成するか;またはR33aは、H、-OH、-NH2、-CO2H、シアノ、C1~C6アルキル、C3~C8シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルまたはアミノカルボニルであり、R33bは、R32bと接合して炭素環式環または複素環式環を形成し;
L1は、カルボニル、-NHC(=O)-、アルキレン、アルケニレン、ヘテロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、ヘテロアリーレン、アルキレンカルボニル、アルケニレンカルボニル、ヘテロアルキレンカルボニル、ヘテロシクロアルキレンカルボニルまたはヘテロアリーレンカルボニルであり;
L2は、結合またはアルキレンであり;
G1、G2、G3およびG4は、各々独立して、NまたはCRであり、Rは、H、シアノ、ハロまたはC1~C6アルキルであり;
n1、n2、n3およびn4は、各々独立して、1、2または3であり;
Eは、KRAS、HRASまたはNRAS G12C変異体タンパク質の12位のシステイン残基と共有結合を形成することができる求電子部分である)またはその薬学的に許容され得る塩、互変異性体、立体異性体もしくはプロドラッグを有する、
項目1~28のいずれか1項に記載の方法。
(項目31)
前記化合物が、以下の構造(III):
(式中:
Aは、CR37b、NまたはNR38aであり;
Bは、CR37c、N、NR38bまたはSであり、
Cは、CR37d、N、NR38cまたはSであり、
G3およびG4は、各々独立して、NまたはCRであり、Rは、H、シアノ、ハロまたはC1~C6アルキルであり;
L1aは、結合、-NH-、アルキレンまたはヘテロアルキレンであり、
L2は、結合またはアルキレンであり;
R32aおよびR32bは、各出現において独立して、H、-OH、-NH2、-CO2H、シアノ、シアノアルキル、C1~C6アルキル、C3~C8シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルまたはアミノカルボニルであるか;またはR32aおよびR32bは、接合して炭素環式環または複素環式環を形成するか;またはR32aは、H、-OH、-NH2、-CO2H、シアノ、C1~C6アルキル、C3~C8シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルまたはアミノカルボニルであり、R32bは、R33bと接合して炭素環式環または複素環式環を形成し;
R33aおよびR33bは、各出現において独立して、H、-OH、-NH2、-CO2H、シアノ、シアノアルキル、C1~C6アルキル、C3~C8シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルまたはアミノカルボニルであるか;またはR33aおよびR33bは、接合して炭素環式環または複素環式環を形成するか;またはR33aは、H、-OH、-NH2、-CO2H、シアノ、C1~C6アルキル、C3~C8シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルまたはアミノカルボニルであり、R33bは、R32bと接合して炭素環式環または複素環式環を形成し;
R37a、R37b、R37c、R37dおよびR37eは、各々独立して、H、ハロ、オキソ、ヒドロキシル、シアノ、アミノカルボニル、ホルミル、C1~C6アルキル、C1~C6アルキルスルホニル、C1~C6ハロアルキル、C3~C8シクロアルキル、C1~C6アルコキシ、C1~C6ヒドロキシルアルキル、C1~C6アルコキシアルキル、C1~C6アミノアルキル、ヘテロシクリルまたはアリールであり;
R38a、R38bおよびR38cは、各々独立して、H、C1~C6アルキルまたはアリールであり;
n3およびn4は、各々独立して、1、2または3であり、
mは、0または1であり;
は、全ての原子価を充足するような単結合または二重結合であり;
Eは、KRAS、HRASまたはNRAS G12C変異体タンパク質の12位のシステイン残基と共有結合を形成することができる求電子部分である)またはその薬学的に許容され得る塩、互変異性体、立体異性体もしくはプロドラッグを有する、
項目1~28のいずれか1項に記載の方法。
(項目32)
前記求電子部分が、以下の構造:
(式中:
Qは、-C(=O)-、-C(=NR8’)-、-NR8C(=O)-、-S(=O)2-または-NR8S(=O)2-であり;
R8は、H、C1~C6アルキルまたはヒドロキシルアルキルであり;
R8’は、H、-OH、-CNまたはC1~C6アルキルであり;
R9およびR10は、各々独立して、H、シアノ、C1~C6アルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキルもしくはヒドロキシルアルキルであるか、またはR9およびR10は、接合して炭素環式環または複素環式環を形成する)を有する、
項目28~31のいずれか1項に記載の方法。
(項目33)
前記化合物が、表1、2または3のいずれか1つからの化合物である、項目1~28のいずれか1項に記載の方法。
(項目34)
前記化合物が、以下の構造:
のうちの1つを有する、項目1~28のいずれか1項に記載の方法。
(項目35)
前記化合物および前記さらなる治療薬が、共投与される、項目1~34のいずれか1項に記載の方法。
(項目36)
前記化合物および前記さらなる治療薬が、別々に投与される、項目1~34のいずれか1項に記載の方法。
(項目37)
前記がんが、血液がん、膵臓がん、MYH関連ポリポーシス、直腸結腸がんまたは肺がんである、項目1~36のいずれか1項に記載の方法。
(項目38)
KRAS、HRASまたはNRAS G12C変異体タンパク質を含む細胞集団においてアポトーシスを誘導する方法であって、該方法は、有効量の、KRAS、HRASまたはNRAS G12C変異体を調整する化合物およびさらなる治療薬を投与する工程を含む、方法。
(項目39)
前記さらなる治療薬が、項目2~23のいずれか1項に定義されたとおりである、項目38に記載の方法。
(項目40)
前記化合物が、項目24~34のいずれか1項に定義されたとおりである、項目38または39のいずれか1項に記載の方法。
(項目41)
KRAS、HRASまたはNRAS G12C変異体がんを有する被験体において腫瘍転移を阻害する方法であって、該方法は、有効量の、KRAS、HRASまたはNRAS
G12C変異体を調整する化合物およびさらなる治療薬を投与する工程を含む、方法。
(項目42)
前記さらなる治療薬が、項目2~23のいずれか1項に定義されたとおりである、項目41に記載の方法。
(項目43)
前記化合物が、項目24~34のいずれか1項に定義されたとおりである、項目37または38のいずれか1項に記載の方法。
(項目44)
KRAS、HRASまたはNRAS G12C変異体を調整する化合物およびさらなる治療薬を含む、薬学的組成物。
(項目45)
前記さらなる治療薬が、項目2~23のいずれか1項に定義されたとおりである、項目38に記載の薬学的組成物。
(項目46)
前記化合物が、項目24~34のいずれか1項に定義されたとおりである、項目44または45のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
(項目47)
KRAS、HRASまたはNRAS G12C変異体を調整する化合物、さらなる治療薬、ならびに該化合物および該さらなる治療薬をがんの処置のために使用するための指示を含む、キット。
(項目48)
前記さらなる治療薬が、項目2~23のいずれか1項に定義されたとおりである、項目47に記載のキット。
(項目49)
前記化合物が、項目24~34のいずれか1項に定義されたとおりである、項目47または48のいずれか1項に記載のキット。
図面では、同一の参照符号は類似の要素を示す。図中の要素のサイズおよび相対的位置は、必ずしも一定の比率の縮尺で描写しておらず、これらの要素のうちのいくつかは、図面の視認性を改善するために任意に拡大し、配置している。さらに、描写した要素の特定の形状は、特定の要素の実際の形状に関する任意の情報を伝達することを意図しておらず、専ら図面の認識を容易にするために選択している。
詳細な説明
以下の説明では、本発明の種々の実施形態の完全な理解を得るために特定の具体的な細目が示される。しかし、当業者は、本発明をこれらの細目を用いることなく実施することができると理解するであろう。
以下の説明では、本発明の種々の実施形態の完全な理解を得るために特定の具体的な細目が示される。しかし、当業者は、本発明をこれらの細目を用いることなく実施することができると理解するであろう。
文脈上他の意味に解すべき場合を除き、本明細書および特許請求の範囲を通して、用語「含む(comprise)」およびその変形形態(「含む(comprises)」および「含む(comprising)」など)は、オープンエンド型、すなわち、「~が含まれるが、これらに限定されない」のような包含の意味と解釈すべきである。
本明細書を通して、「一実施形態(one embodiment)」または「ある実施形態(an embodiment)」への参照は、実施形態と併せて記載した特定の特性、構造、または特徴が本発明の少なくとも1つの実施形態に含まれることを意味する。したがって、本明細書を通した種々の箇所において認められる句「一実施形態において(in one embodiment)」または「ある実施形態において(in an
embodiment)」は、全てが必ずしも同一の実施形態について言及していない。さらに、特定の特性、構造、または特徴を、任意の適切な様式で1つまたはそれを超える実施形態中で組み合わせることができる。
embodiment)」は、全てが必ずしも同一の実施形態について言及していない。さらに、特定の特性、構造、または特徴を、任意の適切な様式で1つまたはそれを超える実施形態中で組み合わせることができる。
他で定義しない限り、本明細書中で使用される全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する当業者によって一般的に理解されているものと同じ意味を有する。文脈上そうでないと明確に示されない限り、本明細書および特許請求の範囲中で使用する場合、単数形「a」、「an」、および「the」には、複数の参照が含まれる。
「アミジニル」は、式-(C=NRa)NRbRc(式中、Ra、Rb、およびRcは、それぞれ独立して、HまたはC1~C6アルキルである)のラジカルをいう。
「アミノ」は、-NH2ラジカルをいう。
「アミニルスルホン」は、-S(O)2NH2ラジカルをいう。
「カルボキシ」または「カルボキシル」は、-CO2Hラジカルをいう。
「シアノ」は、-CNラジカルをいう。
「グアニジニル」は、式-NRd(C=NRa)NRbRc(式中、Ra、Rb、Rc、およびRdは、それぞれ独立して、HまたはC1~C6アルキルである)のラジカルをいう。
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は、-OHラジカルをいう。
「イミノ」は、=NH置換基をいう。
「ニトロ」は、-NO2ラジカルをいう。
「オキソ」は、=O置換基をいう。
「チオキソ」は、=S置換基をいう。
「アルキル」は、炭素原子および水素原子のみからなり、飽和または不飽和であり(すなわち、1つまたはそれを超える二重結合および/または三重結合を含む)、1~12個の炭素原子(C1~C12アルキル)、好ましくは1~8個の炭素原子(C1~C8アルキル)、または1~6個の炭素原子(C1~C6アルキル)を有し、分子の残部が単結合によって結合している直鎖または分岐鎖の炭化水素鎖ラジカルをいう(例えば、メチル、エチル、n-プロピル、1-メチルエチル(イソ-プロピル)、n-ブチル、n-ペンチル、1,1-ジメチルエチル(t-ブチル)、3-メチルヘキシル、2-メチルヘキシル、エテニル、プロパ-1-エニル、ブタ-1-エニル、ペンタ-1-エニル、ペンタ-1,4-ジエニル、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、およびヘキシニルなど)。アルキルには、アルケニル(1つまたはそれを超える炭素-炭素二重結合)およびアルキニル(例えばエチニルなどの1つまたはそれを超える炭素-炭素三重結合)が含まれる。「アミジニルアルキル」は、少なくとも1つのアミジニル置換基を含むアルキル基をいう。「グアニジニルアルキル」は、少なくとも1つのグアニジニル置換基を含むアルキル基をいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、アルキル、アミジニルアルキル、および/またはグアニジニルアルキル基は、任意選択的に置換される。
「アルキレン」または「アルキレン鎖」は、炭素および水素のみからなり、飽和または不飽和であり(すなわち、1つまたはそれを超える二重結合および/または三重結合を含む)、1~12個の炭素原子を有する、分子の残部をラジカル基に連結する直鎖または分岐鎖の2価の炭化水素鎖をいう(例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、n-ブチレン、エテニレン、プロペニレン、n-ブテニレン、プロピニレン、およびn-ブチニレンなど)。アルキレン鎖は、単結合または二重結合を介して分子の残部に結合し、単結合または二重結合を介してラジカル基に結合する。分子の残部およびラジカル基へのアルキレン鎖の結合点は、鎖内の1つの炭素または任意の2つの炭素を介し得る。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、アルキレン鎖は任意選択的に置換される。
「アルキルシクロアルキル」は、式-RbRd(式中、Rbは本明細書中に定義のシクロアルキル鎖であり、Rdは上記定義のアルキルラジカルである)のラジカルをいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、アルキルシクロアルキル基は任意選択的に置換される。
「アルコキシ」は、式-ORa(式中、Raは、1~12個の炭素原子を含む上記定義のアルキルラジカルである)のラジカルをいう。「アミジニルアルキルオキシ」は、アルキル基上に少なくとも1つのアミジニル置換基を含むアルコキシ基をいう。「グアニジニルアルキルオキシ」は、アルキル基上に少なくとも1つのグアニジニル置換基を含むアルコキシ基をいう。「アルキルカルボニルアミニルアルキルオキシ」は、アルキル基上に少なくとも1つのアルキルカルボニルアミニル置換基を含むアルコキシ基をいう。「ヘテロシクリルアルキルオキシ」は、アルキル基上に少なくとも1つのヘテロシクリル置換基を含むアルコキシ基をいう。「ヘテロアリールアルキルオキシ」は、アルキル基上に少なくとも1つのヘテロアリール置換基を含むアルコキシ基をいう。「アミニルアルキルオキシ」は、アルキル基上に式-NRaRb(式中、RaおよびRbは、それぞれ独立して、HまたはC1~C6アルキルである)の少なくとも1つの置換基を含むアルコキシ基をいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、アルコキシ基、アミジニルアルキルオキシ基、グアニジニルアルキルオキシ基、アルキルカルボニルアミニル基、ヘテロシクリルアルキルオキシ基、ヘテロアリールアルキルオキシ(heteroarlyalkyloxy)基、および/またはアミニルアルキルオキシ基は任意選択的に置換される。
「アルコキシアルキル」は、式-RbORa(式中、Raは1~12個の炭素原子を含む上記定義のアルキルラジカルであり、Rbは1~12個の炭素原子を含む上記定義のアルキレンラジカルである)のラジカルをいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、アルコキシアルキル基は任意選択的に置換される。
「アルコキシカルボニル」は、式-C(=O)ORa(式中、Raは1~12個の炭素原子を含む上記定義のアルキルラジカルである)のラジカルをいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、アルコキシカルボニル基は任意選択的に置換される。
「アリールオキシ」は、式-ORa(式中、Raは本明細書中に定義のアリールラジカルである)のラジカルをいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、アリールオキシ基は任意選択的に置換される。
「アルキルアミニル」は、式-NHRaまたは-NRaRa(式中、各Raは、独立して、1~12個の炭素原子を含む上記定義のアルキルラジカルである)のラジカルをいう。「ハロアルキルアミニル」基は、アルキル基上に少なくとも1つのハロ置換基を含むアルキルアミニル基である。「ヒドロキシルアルキルアミニル」基は、アルキル基上に少なくとも1つのヒドロキシル置換基を含むアルキルアミニル基である。「アミジニルアルキルアミニル」基は、アルキル基上に少なくとも1つのアミジニル置換基を含むアルキルアミニル基である。「グアニジニルアルキルアミニル」基は、アルキル基上に少なくとも1つのグアニジニル置換基を含むアルキルアミニル基である。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、アルキルアミニル基、ハロアルキルアミニル基、ヒドロキシルアルキルアミニル基、アミジニルアルキルアミニル基、および/またはグアニジニルアルキルアミニル基は任意選択的に置換される。
「アミニルアルキル」は、少なくとも1つのアミニル置換基(-NRaRb(式中、RaおよびRbは、それぞれ独立して、HまたはC1~C6アルキルである))を含むアルキル基をいう。アミニル置換基は、第三級炭素、第二級炭素、または第一級炭素上に存在し得る。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、アミニルアルキル基は任意選択的に置換される。
「アミニルアルキルアミニル」は、式-NRaRb(式中、RaはHまたはC1~C6アルキルであり、Rbはアミニルアルキルである)のラジカルをいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、アミニルアルキルアミニル基は任意選択的に置換される。
「アルキルカルボニルアミニル」は、式-NH(C=O)Ra(式中、Raは1~12個の炭素原子を含む上記定義のアルキルラジカルである)のラジカルをいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、アルキルカルボニルアミニル基は任意選択的に置換される。アルケニルカルボニルアミニルは、少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を含むアルキルカルボニルアミニルである。アルケニルカルボニルアミニル基は任意選択的に置換される。
「アルキルアミニルアルキル」は、少なくとも1つのアルキルアミニル置換基を含むアルキル基をいう。アルキルアミニル置換基は、第三級炭素、第二級炭素、または第一級炭素上に存在し得る。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、アルキルアミニルアルキル基は任意選択的に置換される。
「アミニルカルボニル」は、式-C(=O)NH2のラジカルをいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、アミニルカルボニル基は、任意選択的に置換される。
「アルキルアミニルカルボニル」は、式-C(=O)NRaRb(式中、RaおよびRbは、それぞれ独立して、Hまたはアルキルであり、但し、RaまたはRbのうちの少なくとも1つはアルキルであることを条件とする)のラジカルをいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、アルキルアミニルカルボニル基は任意選択的に置換される。
「アミニルカルボニルアルキル」は、式-RcC(=O)NRaRb(式中、RaおよびRbは、それぞれ独立して、Hまたはアルキルであり、Rcはアルキレンである)のラジカルをいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、アミニルカルボニルアルキル基は任意選択的に置換される。
「アミニルカルボニル(carbony)シクロアルキルアルキル」は、式-RcC(=O)NRaRb(式中、RaおよびRbは、それぞれ独立して、Hまたはアルキルであり、Rcはシクロアルキルである)のラジカルをいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、アミニルカルボニルシクロアルキル基は任意選択的に置換される。
「アリール」は、水素、6~18個の炭素原子、および少なくとも1つの芳香環を含む炭化水素環系ラジカルをいう。本発明の目的のために、アリールラジカルは、単環式環系、二環式環系、三環式環系、または四環式環系であり、この環系は縮合環系または架橋環系を含むことができる。アリールラジカルには、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、フルオランテン、フルオレン、as-インダセン、s-インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、フェナレン、フェナントレン、プレイアデン、ピレン、およびトリフェニレン由来のアリールラジカルが含まれるが、これらに限定されない。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、用語「アリール」または接頭辞「ar-」(「アラルキル」などの場合)は、任意選択的に置換されたアリールラジカルを含むことを意味する。
「アラルキル」は、式-Rb-Rc(式中、Rbは上記定義のアルキレン鎖であり、Rcは1つまたはそれを超える上記定義のアリールラジカル(例えば、ベンジルおよびジフェニルメチルなど)である)のラジカルをいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、アラルキル基は任意選択的に置換される。
「カルボキシアルキル」は、式-Rb-Rc(式中、Rbは上記定義のアルキレン鎖であり、Rcは上記定義のカルボキシ基である)のラジカルをいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、カルボキシアルキル基は任意選択的に置換される。
「シアノアルキル」は、式-Rb-Rc(式中、Rbは上記定義のアルキレン鎖であり、Rcは上記定義のシアノ基である)のラジカルをいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、シアノアルキル基は任意選択的に置換される。
「シクロアルキル」または「炭素環式環」は、炭素原子および水素原子のみからなり、この環は縮合環系または架橋環系を含むことができ、3~15個の炭素原子を有し、好ましくは3~10個の炭素原子を有し、飽和または不飽和であり、単結合によって分子の残部に結合する安定な非芳香族の単環式または多環式の炭化水素ラジカルをいう。単環式ラジカルには、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルが含まれる。多環式ラジカルには、例えば、アダマンチル、ノルボルニル、デカリニル、および7,7-ジメチル-ビシクロ[2.2.1]ヘプタニルなどが含まれる。「シクロアルケニル」は、環内に1つまたはそれを超える炭素-炭素二重結合を含むシクロアルキルである。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、シクロアルキル(またはシクロアルケニル)基は任意選択的に置換される。
「シアノシクロアルキル」は、式-Rb-Rc(式中、Rbはシクロアルキレン鎖であり、Rcは上記定義のシアノ基である)のラジカルをいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、シアノシクロアルキル基は任意選択的に置換される。
「シクロアルキルアミニルカルボニル」は、式-C(=O)NRaRb(式中、RaおよびRbは、それぞれ独立して、Hまたはシクロアルキルであり、但し、RaまたはRbのうちの少なくとも1つはシクロアルキルであることを条件とする)のラジカルをいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、シクロアルキルアミニルカルボニル基は任意選択的に置換される。
「シクロアルキルアルキル」は、式-RbRd(式中、Rbは上記定義のアルキレン鎖であり、Rdは上記定義のシクロアルキルラジカルである)のラジカルをいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、シクロアルキルアルキル基は任意選択的に置換される。
「縮合」は、本発明の化合物中の既存の環構造に縮合した本明細書中に記載の任意の環構造をいう。融合環がヘテロシクリル環またはヘテロアリール環である場合、縮合ヘテロシクリル環または縮合ヘテロアリール環の一部となる既存の環構造上の任意の炭素原子が窒素原子で置換される。
「ハロ」または「ハロゲン」は、ブロモ、クロロ、フルオロ、またはヨードをいう。
「ハロアルキル」は、1つまたはそれを超える上記定義のハロラジカルによって置換された上記定義のアルキルラジカルをいう(例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、1,2-ジフルオロエチル、3-ブロモ-2-フルオロプロピル、および1,2-ジブロモエチルなど)。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、ハロアルキル基は任意選択的に置換される。
「ハロアルコキシ(halolkoxy)」は、式-ORa(式中、Raは、1~12個の炭素原子を含む本明細書中に定義のハロアルキルラジカルである)のラジカルをいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、ハロアルコキシ基は任意選択的に置換される。
「ヘテロシクリル」または「複素環式環」は、2~12個の炭素原子ならびに1~6個の窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子からなる安定な3~18員の非芳香環ラジカルをいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、ヘテロシクリルラジカルは、単環式環系、二環式環系、三環式環系、または四環式環系であり、この環系は縮合環系または架橋環系を含むことができ;ヘテロシクリルラジカル中の窒素原子、炭素原子、または硫黄原子は任意選択的に酸化され;窒素原子は任意選択的に四級化され;ヘテロシクリルラジカルは部分的にまたは完全に飽和している。かかるヘテロシクリルラジカルの例には、ジオキソラニル、チエニル[1,3]ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、2-オキソピペラジニル、2-オキソピペリジニル、2-オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、4-ピペリジニル(piperidonyl)、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、1-オキソ-チオモルホリニル、および1,1-ジオキソ-チオモルホリニルが含まれるが、これらに限定されない。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、「ヘテロシクリルオキシ」は、酸素結合(-O-)を介して分子の残部に結合したヘテロシクリル基をいう。「ヘテロシクリルアミニル」は、窒素結合(-NRa-(式中、RaはHまたはC1~C6アルキルである))を介して分子の残部に結合したヘテロシクリル基をいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、ヘテロシクリル基、ヘテロシクリルオキシ基、および/またはヘテロシクリル(hetercyclyl)アミニル基は任意選択的に置換される。
「N-ヘテロシクリル」は、少なくとも1つの窒素を含み、ヘテロシクリルラジカルの分子の残部への結合点がヘテロシクリルラジカル中の窒素原子を介する上記定義のヘテロシクリルラジカルをいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、N-ヘテロシクリル基は任意選択的に置換される。
「ヘテロシクリルアルキル」は、式-RbRe(式中、Rbは上記定義のアルキレン鎖であり、Reは上記定義のヘテロシクリルラジカルであり、ヘテロシクリルが窒素含有ヘテロシクリルである場合、ヘテロシクリルの窒素原子がアルキルラジカルに任意選択的に結合する)のラジカルをいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、ヘテロシクリルアルキル基は任意選択的に置換される。
「ヘテロアリール」は、水素原子、1~13個の炭素原子、1~6個の窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子、および少なくとも1つの芳香環を含む5~14員の環系ラジカルをいう。本発明の目的のために、ヘテロアリールラジカルは、単環式環系、二環式環系、三環式環系、または四環式環系であってよく、この環系は縮合環系または架橋環系を含むことができ;ヘテロアリールラジカル中の窒素原子、炭素原子、または硫黄原子は任意選択的に酸化されていてよく;窒素原子は任意選択的に四級化されていてよい。例には、アゼピニル、アクリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズインドリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ[b][1,4]ジオキセピニル、1,4-ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンゾチエニル(ベンゾチオフェニル)、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ[4,6]イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラノニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、2-オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル、1-オキシドピリジニル、1-オキシドピリミジニル、1-オキシドピラジニル、1-オキシドピリダジニル、1-フェニル-1H-ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、キヌクリジニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、およびチオフェニル(すなわち、チエニル)が含まれるが、これらに限定されない。「ヘテロアリールオキシ」は、酸素結合(-O-)を介して分子の残部に結合したヘテロアリール基をいう。「ヘテロアリールアミニル」は、窒素結合(-NRa-(式中、RaはHまたはC1~C6アルキルである))を介して分子の残部に結合したヘテロアリール基をいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、ヘテロアリール基、ヘテロアリールオキシ基、および/またはヘテロアリールアミニル基は任意選択的に置換される。
「N-ヘテロアリール」は、少なくとも1つの窒素を含み、ヘテロアリールラジカルの分子の残部への結合点がヘテロアリールラジカル中の窒素原子を介する上記定義のヘテロアリールラジカルをいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、N-ヘテロアリール基は任意選択的に置換される。
「ヘテロアリールアルキル」は、式-RbRf(式中、Rbは上記定義のアルキレン鎖であり、Rfは上記定義のヘテロアリールラジカルである)のラジカルをいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、ヘテロアリールアルキル基は任意選択的に置換される。
「ヒドロキシルアルキル」は、少なくとも1つのヒドロキシル置換基を含むアルキル基をいう。その-OH置換基は、第1級、第2級または第3級炭素上に存在し得る。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、ヒドロキシルアルキル基は、任意選択的に置換される。
「チオアルキル」は、式-SRa(式中、Raは1~12個の炭素原子を含む上記定義のアルキルラジカルである)のラジカルをいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、チオアルキル基は任意選択的に置換される。
本明細書中で使用される用語「置換」は、少なくとも1つの水素原子が非水素原子(ハロゲン原子(F、Cl、Br、およびIなど);基(ヒドロキシル基、アルコキシ基、およびエステル基など)中の酸素原子;基(チオール基、チオアルキル基、スルホン基、スルホニル基、およびスルホキシド基など)中の硫黄原子;基(アミン基、アミド基、アルキルアミン基、ジアルキルアミン基、アリールアミン基、アルキルアリールアミン基、ジアリールアミン基、N-オキシド基、イミド基、およびエナミン基など)中の窒素原子;基(トリアルキルシリル基、ジアルキルアリールシリル基、アルキルジアリールシリル基、およびトリアリールシリル基など)中のケイ素原子;および種々の他の基中の他のヘテロ原子などであるが、これらに限定されない)への結合によって置き換えられる、上記の任意の基(例えば、アルキル、アルキレン、アルキルシクロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アリールオキシ、アルキルアミニル、アルキルカルボニルアミニル、アルキルアミニルアルキル、アミニルカルボニル、アルキルアミニルカルボニル、アミニルカルボニルアルキル、アミニルカルボニル(carbony)シクロアルキルアルキル、チオアルキル、アリール、アラルキル、カルボキシアルキル、シアノアルキル、シクロアルキル、シアノシクロアルキル、シクロアルキルアミニルカルボニル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロシクリル、、N-ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、N-ヘテロアリール、および/またはヘテロアリールアルキル)を意味する。「置換」はまた、1つまたはそれを超える水素原子がヘテロ原子(オキソ基、カルボニル基、カルボキシル基、およびエステル基中の酸素;および基(イミン基、オキシム基、ヒドラゾン基、およびニトリル基など)中の窒素など)へのより高次の結合(例えば、二重結合または三重結合)によって置き換えられる上記基のいずれかを意味する。例えば、「置換」には、1つまたはそれを超える水素原子が、-NRgRh、-NRgC(=O)Rh、-NRgC(=O)NRgRh、-NRgC(=O)ORh、-NRgSO2Rh、-OC(=O)NRgRh、-ORg、-SRg、-SORg、-SO2Rg、-OSO2Rg、-SO2ORg、=NSO2Rg、および-SO2NRgRhで置き換えられる上記基のいずれかが含まれる。「置換」はまた、1つまたはそれを超える水素原子が-C(=O)Rg、-C(=O)ORg、-C(=O)NRgRh、-CH2SO2Rg、-CH2SO2NRgRhで置き換えられる上記基のいずれかを意味する。前述では、RgおよびRhは、同一または異なり、独立して、水素、アルキル、アルコキシ、アルキルアミニル、チオアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、N-ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、N-ヘテロアリール、および/またはヘテロアリールアルキルである。「置換」は、さらに、1つまたはそれを超える水素原子がアミニル基、シアノ基、ヒドロキシル基、イミノ基、ニトロ基、オキソ基、チオキソ基、ハロ基、アルキル基、アルコキシ基、アルキルアミニル基、チオアルキル基、アリール基、アラルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、ハロアルキル基、ヘテロシクリル基、N-ヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル基、ヘテロアリール基、N-ヘテロアリール基、および/またはヘテロアリールアルキル基への結合によって置き換えられる上記基のいずれかを意味する。さらに、前述の置換基の各々を、1つまたはそれを超える上記置換基で任意選択的に置換することもできる。
「求電子剤」または「求電子部分」は、求核剤(例えば、孤立電子対、負電荷、部分的負電荷、および/または過剰な電子を有する部分、例えば、-SH基)と反応することができる任意の部分である。求電子剤は、典型的には、電子不足であるか、電子不足の原子を含む。一定の実施形態では、求電子剤は、正電荷または部分的正電荷を含むか、正電荷または部分的正電荷を含む共鳴構造を有するか、電子の非局在化または分極により1つまたはそれを超える正電荷または部分的正電荷を含む原子が得られる部分である。いくつかの実施形態では、求電子剤は、共役二重結合を含む(例えば、α,β-不飽和カルボニル化合物またはα,β-不飽和チオカルボニル化合物)。
用語「有効量」または「治療有効量」は、意図する適用(以下に定義の疾患処置が含まれるが、これらに限定されない)を達成するのに十分な本明細書中に記載の化合物の量をいう。治療有効量は、意図する処置への適用(in vivo)、または処置される被験体および病状(例えば、被験体の体重および年齢、病状の重症度、および投与様式など)に応じて変動してよく、当業者によって容易に決定することができる。本用語は、標的細胞における特定の応答(例えば、血小板接着および/または細胞遊走の低下)を誘導する用量にも適用する。特定の用量は、選択した特定の化合物、従うべき投与レジメン、他の化合物と組み合わせて投与するかどうか、投与のタイミング、投与される組織、および保有される物理的送達系に応じて変動する。
本明細書中で使用する場合、「処置(treatment)」または「処置する(treating)」は、疾患、障害、または病状に関して有利または望ましい結果(治療的利点および/または予防的利点が含まれるが、これらに限定されない)を得るためのアプローチをいう。治療的利点は、処置される基礎障害の根絶または改善を意味する。また、治療的利点は、被験体が依然として基礎障害を罹患し得るにもかかわらず、被験体において改善が認められるように基礎障害に関連する1つまたはそれを超える生理学的症状の根絶または改善をもって達成される。一定の実施形態では、予防的利点について、組成物を、疾患が診断されていないかもしれない場合でさえ、特定の疾患を発症するリスクのある被験体または疾患の1つまたはそれを超える生理学的症状が報告されている被験体に投与する。
「治療効果」は、本用語を本明細書中で使用する場合、上記の治療的利点および/または予防的利点を含む。予防効果には、疾患もしくは状態の出現の遅延もしくは除去、疾患もしくは状態の症状の発生の遅延もしくは除去、疾患もしくは状態の進行の遅延、停止、もしくは逆転、またはその任意の組み合わせが含まれる。
用語「共投与」、「~と組み合わせた投与」、およびその文法上の等価物は、本明細書中で使用する場合、2つまたはそれを超える薬剤の動物(ヒトが含まれる)への投与であって、両方の薬剤および/またはそれらの代謝産物が同時に被験体内に存在する、投与を含む。共投与には、個別の組成物の共投与、個別の組成物の異なる時間の投与、または両薬剤が存在する組成物での投与が含まれる。
「薬学的に許容され得る塩」には、酸付加塩および塩基付加塩の両方が含まれる。
「薬学的に許容され得る酸付加塩」は、遊離塩基の生物学的有効性および性質が保持され、生物学的またはその他の点で望ましくないわけではなく、無機酸(例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、およびリン酸などであるが、これらに限定されない)および有機酸(例えば、酢酸、2,2-ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、4-アセトアミド安息香酸、ショウノウ酸、カンファー10-スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、炭酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン-1,2-ジスルホン酸、エタンスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、2-オキソ-グルタル酸、グリセロリン酸、グリコール酸、馬尿酸、イソ酪酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、ナフタレン-1,5-ジスルホン酸、ナフタレン-2-スルホン酸、1-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸、ニコチン酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、プロピオン酸、ピログルタミン酸、ピルビン酸、サリチル酸、4-アミノサリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、酒石酸、チオシアン酸、p-トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、およびウンデシレン酸などであるが、これらに限定されない)を使用して形成される塩をいう。
「薬学的に許容され得る塩基付加塩」は、遊離酸の生物学的有効性および性質が保持され、生物学的またはその他の点で望ましくないわけではない塩をいう。これらの塩を、遊離酸への無機塩基または有機塩基の付加から調製する。無機塩基由来の塩には、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、マンガン塩、およびアルミニウム塩などが含まれるが、これらに限定されない。好ましい無機塩は、アンモニウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、およびマグネシウム塩である。有機塩基由来の塩には、第一級アミン、第二級アミン、および第三級アミン、置換アミン(天然に存在する置換アミンが含まれる)、環状アミン、および塩基性イオン交換樹脂(例えば、アンモニア、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、デアノール、2-ジメチルアミノエタノール、2-ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、ベネタミン、ベンザチン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、N-エチルピペリジン、およびポリアミンの樹脂など)の塩が含まれるが、これらに限定されない。特に好ましい有機塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン、およびカフェインである。
用語「アンタゴニスト」および「インヒビター」を互換的に使用し、これらの用語は、標的タンパク質(KRAS、HRAS、またはNRASのG12Cなど)の活性または発現の阻害によって標的タンパク質の生物学的機能を阻害する能力を有する化合物をいう。したがって、用語「アンタゴニスト」および「インヒビター」を、標的タンパク質の生物学的役割の文脈で定義する。本明細書中の好ましいアンタゴニストが標的と特異的に相互作用する(例えば、結合する)一方で、標的タンパク質がメンバーであるシグナル伝達経路の他のメンバーとの相互作用によって標的タンパク質の生物学的活性を阻害する化合物も本定義内に具体的に含まれる。アンタゴニストによって阻害される好ましい生物学的活性は、腫瘍の発生、成長、または拡大に関連する。
用語「アゴニスト」は、本明細書中で使用する場合、標的タンパク質の活性または発現の阻害によって標的タンパク質の生物学的機能を開始または増強する能力を有する化合物をいう。したがって、用語「アゴニスト」を、標的ポリペプチドの生物学的役割の文脈で定義する。本明細書中の好ましいアゴニストが標的と特異的に相互作用する(例えば、結合する)一方で、標的ポリペプチドがメンバーであるシグナル伝達経路の他のメンバーとの相互作用によって標的ポリペプチドの生物学的活性を開始または増強する化合物も本定義内に具体的に含まれる。
本明細書中で使用する場合、「薬剤」または「生物学的に活性な薬剤」は、生物学的、薬学的、または化学的な化合物または他の部分をいう。非限定的な例には、単純または複雑な有機分子または無機分子、ペプチド、タンパク質、オリゴヌクレオチド、抗体、抗体誘導体、抗体フラグメント、ビタミン誘導体、炭水化物、毒素、または化学療法化合物が含まれる。種々の化合物(例えば、小分子およびオリゴマー(例えば、オリゴペプチドおよびオリゴヌクレオチド)、および種々のコア構造に基づいた合成有機化合物)を合成することができる。さらに、種々の天然供給源(例えば、植物性または動物性の抽出物など)からスクリーニングのための化合物を得ることができる。
「シグナル伝達」は、細胞内応答を誘発するために刺激シグナルまたは阻害シグナルが細胞中または細胞内に伝達される過程である。シグナル伝達経路の調整因子は、同一の特異的シグナル伝達経路にマッピングされる1つまたはそれを超える細胞タンパク質の活性を調整する化合物をいう。調整因子は、シグナル伝達分子の活性を増強する(アゴニスト)または抑制する(アンタゴニスト)ことができる。
「抗がん剤」、「抗腫瘍剤」、または「化学療法剤」は、新生物性状態の処置で有用な任意の薬剤をいう。1つの抗がん剤クラスは、化学療法薬を含む。「化学療法」は、種々の方法(静脈内、経口、筋肉内、腹腔内、嚢内、皮下、経皮、口内、もしくは吸入、または坐剤の形態が含まれる)によるがん患者への1つまたはそれを超える化学療法薬および/または他の薬剤の投与を意味する。
用語「細胞増殖」は、分裂の結果として細胞数が変化した現象をいう。本用語はまた、増殖シグナルに一致して細胞の形態が変化した(例えば、サイズが増加した)細胞成長を含む。
用語「選択的阻害」または「選択的に阻害する」は、生物学的に活性な薬剤が、オフターゲットのシグナル伝達活性と比較して、標的との直接または間接的な相互作用を介して標的シグナル伝達活性を優先的に低下させるその薬剤の能力をいう。
「被験体」は、哺乳動物(例えば、ヒト)などの動物をいう。本明細書中に記載の方法は、ヒト治療および動物への応用の両方で有用であり得る。いくつかの実施形態では、被験体は哺乳動物であり、いくつかの実施形態では、被験体はヒトである。
「哺乳動物」には、ヒトならびに飼育動物(実験動物および愛玩動物(例えば、ネコ、イヌ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ウサギ)など)および非飼育動物(例えば、野生動物など)の両方が含まれる。
「放射線療法」は、当業者に公知の日常的な方法および組成物を使用して、被験体を放射線放出体(α粒子放出放射性核種(例えば、アクチニウム放射性核種およびトリウム放射性核種)、低線エネルギー付与(LET)放射線放出体(すなわち、β放出体)、転換電子放出体(例えば、ストロンチウム-89およびサマリウム-153-EDTMP)など)、または高エネルギー放射線(X線、γ線、および中性子が含まれるが、これらに限定されない)に暴露することを意味する。
「抗がん剤」、「抗腫瘍剤」、または「化学療法剤」は、新生物性状態の処置で有用な任意の薬剤をいう。1つの抗がん剤クラスは、化学療法剤を含む。「化学療法」は、1つまたはそれを超える化学療法薬および/または他の薬剤を、種々の方法(静脈内、経口、筋肉内、腹腔内、嚢内、皮下、経皮、口内、または吸入、または坐剤の形態が含まれる)によってがん患者に投与することを意味する。
「プロドラッグ」は、生理学的条件下または加溶媒分解によって本明細書中に記載の生物学的に活性な化合物(例えば、構造(I)の化合物)に変換することができる化合物を示すことを意味する。したがって、用語「プロドラッグ」は、薬学的に許容され得る生物学的に活性な化合物の前駆体をいう。いくつかの態様では、プロドラッグは、被験体への投与時は不活性であるが、例えば、加水分解によってin vivoで活性な化合物に変換される。プロドラッグ化合物は、しばしば、哺乳動物において溶解性、組織適合性、または遅延放出といった利点を付与する(例えば、Bundgard,H.,Design
of Prodrugs(1985),pp.7-9,21-24(Elsevier,Amsterdam)を参照のこと)。プロドラッグは、Higuchi,T.,ら,”Pro-drugs as Novel Delivery Systems,” A.C.S.Symposium Series,Vol.14およびBioreversible Carriers in Drug Design,ed.Edward B.Roche,American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,1987(その両方が本明細書中で参考として完全に組み込まれる)で考察されている。用語「プロドラッグ」はまた、かかるプロドラッグを哺乳動物被験体に投与した場合にin vivoで活性化合物を放出する任意の共有結合したキャリアが含まれることを意味する。活性化合物のプロドラッグを、本明細書中に記載されるように、典型的には、日常的な操作またはin vivoのいずれかにて修飾を切断して親活性化合物となるような方法で活性化合物中に存在する官能基を修飾することによって調製する。プロドラッグには、ヒドロキシ基、アミノ基、またはメルカプト基を、活性化合物のプロドラッグを哺乳動物被験体に投与した場合にこれらの基が切断されて遊離ヒドロキシ基、遊離アミノ基、または遊離メルカプト基をそれぞれ形成する任意の基に結合した化合物が含まれる。プロドラッグの例には、ヒドロキシ官能基の酢酸誘導体、ギ酸誘導体、および安息香酸誘導体またはアミン官能基のアセトアミド誘導体、ホルムアミド誘導体、およびベンズアミド誘導体を含む活性化合物などが含まれるが、これらに限定されない。
of Prodrugs(1985),pp.7-9,21-24(Elsevier,Amsterdam)を参照のこと)。プロドラッグは、Higuchi,T.,ら,”Pro-drugs as Novel Delivery Systems,” A.C.S.Symposium Series,Vol.14およびBioreversible Carriers in Drug Design,ed.Edward B.Roche,American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,1987(その両方が本明細書中で参考として完全に組み込まれる)で考察されている。用語「プロドラッグ」はまた、かかるプロドラッグを哺乳動物被験体に投与した場合にin vivoで活性化合物を放出する任意の共有結合したキャリアが含まれることを意味する。活性化合物のプロドラッグを、本明細書中に記載されるように、典型的には、日常的な操作またはin vivoのいずれかにて修飾を切断して親活性化合物となるような方法で活性化合物中に存在する官能基を修飾することによって調製する。プロドラッグには、ヒドロキシ基、アミノ基、またはメルカプト基を、活性化合物のプロドラッグを哺乳動物被験体に投与した場合にこれらの基が切断されて遊離ヒドロキシ基、遊離アミノ基、または遊離メルカプト基をそれぞれ形成する任意の基に結合した化合物が含まれる。プロドラッグの例には、ヒドロキシ官能基の酢酸誘導体、ギ酸誘導体、および安息香酸誘導体またはアミン官能基のアセトアミド誘導体、ホルムアミド誘導体、およびベンズアミド誘導体を含む活性化合物などが含まれるが、これらに限定されない。
用語「in vivo」は、被験体の体内で起こる事象をいう。
本明細書中に開示の発明はまた、1つまたはそれを超える原子が異なる原子質量または質量数を有する原子で置き換えられることによって同位体標識された構造(I)の全ての薬学的に許容され得る化合物を含むことを意味する。開示の化合物中に組み込むことができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン(phosphorous)、フッ素、塩素、およびヨウ素の同位体(それぞれ、2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、31P、32P、35S、18F、36Cl、123I、および125Iなど)が含まれる。これらの放射性標識された化合物は、例えば、作用部位もしくは作用様式、または薬理学的に重要な作用部位に対する結合親和性を特徴づけることによって化合物の有効性を決定または測定するのを補助するのに有用であり得る。一定の同位体標識した構造(I)の化合物(例えば、放射性同位体を組み込んだ化合物)は、薬物および/または基質の組織分布研究で有用である。放射性同位体であるトリチウム(すなわち、3H)および炭素-14(すなわち、14C)は、その組み込みの容易さおよび検出の容易さの見地から、この目的に特に有用である。
重水素(すなわち、2H)などのより重い同位体での置換は、より大きな代謝安定性に起因する一定の治療上の利点(例えば、in vivo半減期の増大または必要な投薬量の減少)を得ることができ、それ故、いくつかの状況下で好ましい。
陽電子放出同位体(11C、18F、15O、および13Nなど)での置換は、基質受容体占有率の試験のための陽電子放出断層撮影(Positron Emission Topography)(PET)研究で有用であり得る。同位体標識された構造(I)の化合物を、一般に、当業者に公知の従来技術または前に使用した非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用した下記の調製および実施例に記載のプロセスに類似のプロセスによって調製することができる。
本明細書中に開示の発明はまた、開示の化合物のin vivo代謝産物を含むことを意味する。かかる代謝産物は、例えば、主に酵素過程による投与した化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、およびエステル化などに起因し得る。したがって、本発明は、本発明の化合物をその代謝産物を生成するのに十分な期間にわたって哺乳動物に投与する工程を含む過程によって生成された化合物を含む。かかる生成物を、典型的には、検出可能な用量の本発明の放射性標識化合物を動物(ラット、マウス、モルモット、サル、またはヒトなど)に投与し、十分な時間代謝させ、その変換生成物を尿、血液、または他の生物サンプルから単離することによって同定する。
「安定な化合物」および「安定な構造」は、反応混合物からの有用な純度への単離および有効な治療薬への製剤化に耐えるのに十分に頑強である化合物を示すことを意味する。
しばしば、結晶化により本発明の化合物の溶媒和物が生成される。本明細書中で使用する場合、用語「溶媒和物」は、1つまたはそれを超える溶媒分子と共に1つまたはそれを超える本発明の化合物の分子を含む凝集体をいう。いくつかの実施形態では、溶媒は水であり、この場合、溶媒和物は水和物である。あるいは、他の実施形態では、溶媒は有機溶媒である。したがって、本発明の化合物は、水和物(一水和物、二水和物、半水和物、セスキ水和物、三水和物、および四水和物などが含まれる)および対応する溶媒和形態として存在し得る。いくつかの態様では、本発明の化合物は真の溶媒和物であり、一方で、他の場合、本発明の化合物は、外来性の水のみを保持するか、水といくつかの外来性の溶媒との混合物である。
「任意選択的な」または「任意選択的に」は、その後に記載の環境事象が起こっても起こらなくてもよいこと、および記載事項が前記事象または環境が起こる例および起こらない例を含むことを意味する。例えば、「任意選択的に置換されたアリール」は、アリールラジカルが置換されていてもされていなくてもよいこと、および記載事項が置換されたアリールラジカルおよび置換されていないアリールラジカルの両方を含むことを意味する。
「薬学的組成物」は、本発明の化合物と哺乳動物(例えば、ヒト)への生物学的に活性な化合物の送達用として当技術分野で一般に許容されている媒質との製剤をいう。かかる媒質には、該化合物のための全ての薬学的に許容され得るキャリア、希釈剤、または賦形剤が含まれる。
「薬学的に許容され得るキャリア、希釈剤、または賦形剤」には、米国食品医薬品局によってヒトまたは飼育動物での使用が許容できるとして承認されている任意のアジュバント、キャリア、賦形剤、流動促進剤、甘味剤、希釈剤、防腐剤、色素/着色剤、香味強化剤、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、懸濁化剤、安定剤、等張剤、溶媒、または乳化剤が含まれるが、これらに限定されない。
本発明の化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、1つまたはそれを超える不斉中心を含むことができ、従って、絶対立体化学の観点から、(R)型または(S)型としてか、アミノ酸の場合(D)型または(L)型として定義される鏡像異性体、ジアステレオマー、および他の立体異性体を生じ得る。本発明は、全てのかかる可能な異性体、ならびにそのラセミ体および光学的に純粋な形態が含まれることを意味する。光学的に活性な(+)および(-)、(R)異性体および(S)異性体、または(D)異性体および(L)異性体を、キラルシントンまたはキラル試薬を使用して調製することができるか、従来技術(例えば、クロマトグラフィおよび分別晶出)を使用して分割することができる。各鏡像異性体の調製/単離のための従来技術には、適切な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成または、例えば、キラル高圧液体クロマトグラフィ(HPLC)を使用したラセミ体(またはラセミ体の塩もしくは誘導体)の分離が含まれる。本明細書中に記載の化合物がオレフィン二重結合または他の幾何学非対称の中心を含む場合、特に指定されない限り、該化合物がE幾何異性体およびZ幾何異性体の両方を含むことを意図する。同様に、全ての互変異性型も含まれることが意図される。
本発明は、本発明の化合物の回転異性体および高次構造が制限された状態の全ての様式を含む。
「立体異性体」は、同一の結合によって結合した同一の原子で構成されているが、互換的でない異なる三次元構造を有する化合物をいう。本発明は、種々の立体異性体およびその混合物を意図し、「鏡像異性体」が含まれる。鏡像異性体は、2つの立体異性体であって、その2つの分子が相互に重ね合わせられない鏡像である立体異性体をいう。
「互変異性体」は、分子の一方の原子から同一分子の別の原子へのプロトン移動をいう。本発明は、任意の前記化合物の互変異性体を含む。
本明細書中で使用した化学命名プロトコールおよび構造線図は、ACD/Nameバージョン9.07ソフトウェアプログラムおよび/またはChemDraw Ultraバージョン11.0.1ソフトウェア命名プログラム(CambridgeSoft)を使用したI.U.P.A.C.命名法の修正形態である。本明細書中で使用した複雑な化学名について、置換基を、典型的には、置換基が結合している基の前に命名する。例えば、シクロプロピルエチルは、シクロプロピル置換基を有するエチル骨格を含む。下記を除いて、原子価を完全にするのに十分な水素原子に結合すると考えられるいくつかの炭素原子上の全ての結合を除いた全ての結合を本明細書中の化学構造線図中で特定する。
A.処置方法
本開示は、概して、様々ながんの処置方法に関する。本発明者らは、変異特異的なKRAS、NRASまたはHRAS G12C阻害分子と、臨床的に妥当な分子標的薬物および/または化学療法剤との併用が、一定のがん、例えば、KRAS、NRASまたはHRAS G12C変異体タンパク質に関連するがん(「KRAS、HRASまたはNRAS
G12C変異体がん」)の驚くほど有効な処置方法であることを発見した。様々な実施形態において、変異KRASの阻害は、記載の併用療法に対するがん細胞の感受性を劇的に高めて、強い細胞死をもたらす。かかる併用方法は、KRAS、NRASまたはHRAS G12C変異を有する腫瘍を有する患者の成績を大幅に改善する可能性がある。
本開示は、概して、様々ながんの処置方法に関する。本発明者らは、変異特異的なKRAS、NRASまたはHRAS G12C阻害分子と、臨床的に妥当な分子標的薬物および/または化学療法剤との併用が、一定のがん、例えば、KRAS、NRASまたはHRAS G12C変異体タンパク質に関連するがん(「KRAS、HRASまたはNRAS
G12C変異体がん」)の驚くほど有効な処置方法であることを発見した。様々な実施形態において、変異KRASの阻害は、記載の併用療法に対するがん細胞の感受性を劇的に高めて、強い細胞死をもたらす。かかる併用方法は、KRAS、NRASまたはHRAS G12C変異を有する腫瘍を有する患者の成績を大幅に改善する可能性がある。
実施例1には、KRAS G12Cインヒビターと、KRAS G12Cの阻害後に過剰に活性化されるまたは維持される任意の細胞シグナル伝達経路を阻害し得る第2の薬剤とを含む併用処置から恩恵を受け得る潜在的な標的を同定し、評価するストラテジーが記載される。同定された例示的な標的としては、RTK、PI3K、mTOR、SRCおよびJAK/STATが挙げられる。
実施例2~10には、本発明の一定の実施形態の裏付けにおいて得られたさらなるデータが記載される。実施例2では、例示的なKRAS G12Cインヒビターの併用は、RTK、PI3K、mTOR、SRCまたはJAKインヒビターのうちの1つと共に使用された。その併用の相乗効果は、各薬剤のみの存在下および併用の存在下において細胞の増殖とアポトーシスの両方をモニターすることによって評価した。この実施例は、種々の変異細胞株(H358、H1792、Calu-1、SW1463、SW1573、MiaPaca2、NCI-H23)またはコントロール細胞株(A549)に対して行った。増殖のデータをアポトーシスのデータと組み合わせることにより、組み合わせて使用された化合物の相乗効果を評価した。
実施例3では、複数のKRAS G12C細胞株を、KRAS G12Cインヒビターのみの存在下の、または標的化剤(EGFRインヒビター、PI3Kインヒビター、IGF1RインヒビターおよびMEKインヒビター)もしくは化学療法剤(タキソール、ドセタキセル、SN38(イリノテカンの有効成分))と併用したときの、アポトーシス誘導の根拠について評価した。同様に、実施例4~10の各々は、多くの異なるタイプのインヒビター(例えば、EGFR、PI3K、MEK、SRC、JAK)のうちの1つと併用して使用したKRAS G12Cインヒビターを、関連するがん細胞株における相乗的な経路阻害またはアポトーシス誘導について評価した結果を示している。
相乗的なアポトーシス誘導は、KRAS G12C変異細胞株をKRAS G12Cインヒビターと選択された標的化剤および化学療法剤との併用で処置したとき認められた。多くの場合、これらの併用によって誘導されたアポトーシスのレベルは、高用量のスタウロスポリンまたはタキソールで見られたレベルに匹敵した。それらの効果は、単剤処置と同様に、細胞型および正確な組み合わせによって変動した。最も高い相乗作用は、KRAS G12CインヒビターをEGFRインヒビター(例えば、エルロチニブおよびアファチニブ(afatinib))、PI3Kインヒビター(例えば、GDC0941、BYL-719)または化学療法剤SN38(イリノテカンの有効成分)と併用したとき認められた。MEKインヒビター、IGF1Rインヒビター、JAKインヒビター、SRCインヒビター、ならびに化学療法剤であるタキソール、ドセタキセルおよびパクリタキセルを用いたときにも、いくつかのポジティブな結果が見られた。
全体的に見て、上記データは、変異KRAS活性の阻害が、標的化がん治療と、より広範な有効な化学療法との両方に対するKRAS変異細胞株の感受性を劇的に変化させることができることを裏付けている。最適な併用で認められたアポトーシスのレベルは、強力なアポトーシス誘導因子に等しく、ほぼ100%の細胞死滅が可能であることを示唆している。臨床において、このタイプの挙動は、劇的な腫瘍退縮をもたらす最適な治療的併用を可能にするはずである。
様々な併用の有効性は、KRAS G12C変異を共有しているにもかかわらず、様々な細胞株で異なる。理論に拘束されることを望まないが、このことは、これらの各株の遺伝的背景および多様ながん遺伝子の嗜癖(addiction)の違いに関係する可能性がある。図9は、Calu-1細胞に対する有効な併用ストラテジーのデータを提供している。Calu-1細胞は、一般に、KRAS G12Cの単剤処置ならびに標的化キナーゼインヒビターとの併用に抵抗性であった。H358細胞とCalu-1細胞との間のチロシンキナーゼのリン酸化レベルの比較から、Calu-1細胞では、c-SRCリン酸化が高レベルであることが明らかになった(図9A)。Calu-1細胞をKRAS G12CインヒビターとSRCインヒビター(ダサチニブ)とで併用処置したところ、相乗的な強いアポトーシス誘導が明らかになった(図9B)。
KRASが、処置抵抗性がんを広くもたらす中心的に重要ながん遺伝子であることを考えると、本発明者らは、発がん性のKRASシグナル伝達を排除すれば、本明細書で調べたものを超える広範囲のがん治療に対する感受性が高まることが明らかになると予想する。
したがって、1つの実施形態において、KRAS、HRASまたはNRAS G12C変異体がんの処置方法が提供され、その方法は、有効量の、KRAS、HRASまたはNRAS G12C変異体を調整する化合物およびさらなる治療薬を、それを必要とする被験体に投与する工程を含む。一定の実施形態において、そのがんは、KRAS G12C変異体がんである。そのKRAS、HRASまたはNRAS G12C変異体を調整する化合物は、KRAS、HRASまたはNRAS G12C変異体の活性を調整する(例えば、阻害する)のであれば、特に限定されない。この目的のための例示的な化合物は、本明細書中の「化合物」と題される項に記載される。
上記方法の様々な実施形態において、さらなる治療薬は、上皮成長因子受容体(EGFR)インヒビター、ホスファチジルイノシトールキナーゼ(PI3K)インヒビター、インスリン様成長因子受容体(IGF1R)インヒビター、Janusキナーゼ(JAK)インヒビター、Met(MET)キナーゼインヒビター、SRCファミリーキナーゼ(SFK)インヒビター、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ(MEK)インヒビター、細胞外シグナル制御キナーゼ(ERK)インヒビター、ラパマイシンの機構的標的(mTOR)インヒビター、トポイソメラーゼインヒビター(イリノテカンなどまたはエトポシドなどまたはドキソルビシンなど)、タキサン(パクリタキセルおよびドセタキセルを含む微小管阻害剤など)、代謝拮抗剤(5-FUなどまたはゲムシタビンなど)、アルキル化剤(シスプラチンなどまたはシクロホスファミドなど)またはタキサンである。
上記方法の他のいくつかの実施形態において、さらなる治療薬は、上皮成長因子受容体(EGFR)インヒビター、ホスファチジルイノシトールキナーゼ(PI3K)インヒビター、インスリン様成長因子受容体(IGF1R)インヒビター、Janusキナーゼ(JAK)インヒビター、Met(MET)キナーゼインヒビター、SRCファミリーキナーゼ(SFK)インヒビター、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ(MEK)インヒビター、細胞外シグナル制御キナーゼ(ERK)インヒビター、トポイソメラーゼインヒビター(イリノテカンなどまたはエトポシドなどまたはドキソルビシンなど)、タキサン(パクリタキセルおよびドセタキセルを含む微小管阻害剤など)、代謝拮抗剤(5-FUなどまたはゲムシタビンなど)、アルキル化剤(シスプラチンなどまたはシクロホスファミドなど)またはタキサンである。
いくつかの実施形態において、さらなる治療薬は、上皮成長因子受容体(EGFR)インヒビター、例えばエルロチニブまたは例えばアファチニブである。いくつかの実施形態において、さらなる治療薬は、イレッサである。いくつかの実施形態において、さらなる治療薬は、セツキシマブ(エルビタックス)またはパニツムマブ(ベクティビックス)などのモノクローナル抗体である。いくつかの実施形態において、GFRインヒビターは、二重HERインヒビターまたはpan-HERインヒビターである。他の実施形態において、さらなる治療薬は、ホスファチジルイノシトール-3キナーゼ(PI3K)インヒビター、例えば、GDC0941、MLN1117、BYL719(アルペリシブ(Alpelisib))またはBKM120(ブパルリシブ)である。GDC0941は、2-(1H-インダゾール-4-イル)-6-(4-メタンスルホニル-ピペラジン-1-イルメチル)-4-モルホリン-4-イル-チエノ[3,2-d]ピリミジンまたはその塩(例えば、ビスメシル酸塩)をいう。
さらに異なる実施形態において、さらなる治療薬は、インスリン様成長因子受容体(IGF1R)インヒビターである。例えば、いくつかの実施形態において、インスリン様成長因子受容体(IGF1R)インヒビターは、NVP-AEW541である。他の実施形態において、さらなる治療薬は、IGOSI-906(リンシチニブ(Linsitinib))、BMS-754807であるか、または他の実施形態において、さらなる治療薬は、IGF1Rに特異的な中和モノクローナル抗体、例えば、AMG-479(ガニツマブ)、CP-751,871(フィギツムマブ)、IMC-A12(シクツムマブ)、MK-0646(ダロツズマブ(dalotuzumab))およびR-1507(ロバツムマブ(robatumumab))である。
他のいくつかの実施形態において、さらなる治療薬は、Janusキナーゼ(JAK)インヒビターである。いくつかの実施形態において、さらなる治療薬は、CYT387、GLPG0634、バリシチニブ、レスタウルチニブ、モメロチニブ、パクリチニブ(Pacritinib)、ルキソリチニブまたはTG101348である。
他のいくつかの実施形態において、さらなる治療薬は、METキナーゼインヒビター、例えば、クリゾチニブ、チバンチニブ、AMG337、カボザンチニブ(cabozantinib)、フォレチニブ(foretinib)である。他の実施形態において、さらなる治療薬は、METに対する中和モノクローナル抗体、例えば、オナルツズマブである。
さらなる実施形態において、さらなる治療薬は、SRCファミリー非受容体型チロシンキナーゼインヒビターである。例えば、いくつかの実施形態において、さらなる治療薬は、SRCファミリー非受容体型チロシンキナーゼのサブファミリーのインヒビターである。この点における例示的なインヒビターとしては、ダサチニブが挙げられる。この点における他の例としては、ポナチニブ、サラカチニブおよびボスチニブが挙げられる。
なおも異なる実施形態において、さらなる治療薬は、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ(MEK)インヒビターである。これらの実施形態のいくつかにおいて、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ(MEK)インヒビターは、トラメチニブ、セルメチニブ、コビメチニブ、PD0325901またはRO5126766である。他の実施形態において、MEKインヒビターは、トラメチニブとしても知られるGSK-1120212である。
なおも異なる実施形態において、さらなる治療薬は、細胞外シグナル制御キナーゼ(ERK)インヒビターである。これらの実施形態のいくつかにおいて、細胞外シグナル制御キナーゼ(ERK)インヒビターは、SCH722984またはGDC-0994である。
他の実施形態において、さらなる治療薬は、タンパク質キナーゼインヒビター、例えば、スタウロスポリンまたはミドスタウリンである。他の実施形態において、タンパク質キナーゼインヒビターは、アファチニブ、アキシチニブ、ベバシズマブ、ボスチニブ(Bostutinib)、セツキシマブ、クリゾチニブ、ダサチニブ、エルロチニブ、ホスタマチニブ(Fostamatinib)、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、レンバチニブ、イブルチニブ、ニロチニブ、パニツムマブ、パゾパニブ、ペガプタニブ、ラニビズマブ、ルキソリチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、SU6656、トラスツズマブ、トファシチニブ、バンデタニブまたはベムラフェニブである。なおもさらなる実施形態において、さらなる治療薬は、トポイソメラーゼインヒビターである。これらの実施形態のいくつかにおいて、トポイソメラーゼインヒビターは、イリノテカンである。さらなるいくつかの実施形態において、さらなる治療薬は、タキサンである。例示的なタキサンとしては、タキソールおよびドセタキセルが挙げられる。
なおも異なる実施形態において、さらなる治療薬は、mTORインヒビター、例えば、ラパマイシンまたはMLN0128である。
上記化合物およびさらなる治療薬を投与する正確な方法は、当業者には明らかである。いくつかの例示的な実施形態において、上記化合物およびさらなる治療薬は、共投与される。他の実施形態において、上記化合物およびさらなる治療薬は、別々に投与される。
いくつかの実施形態において、上記化合物およびさらなる治療薬は、第2の薬剤と同時にまたは別々に投与される。この併用での投与には、それらの2つの薬剤の同じ投薬形態での同時投与、別個の投薬形態での同時投与、および別個の投与が含まれ得る。すなわち、上記化合物および本明細書中に記載のさらなる治療薬のいずれかは、同じ投薬形態で共に製剤化され得、同時に投与され得る。あるいは、上記化合物および本明細書中に記載のさらなる治療薬のいずれかは、同時に投与され得、ここで、両方の薬剤が、別個の製剤に存在する。別の代替では、上記化合物が投与された直後に、本明細書中に記載のさらなる治療薬のいずれかが投与され得るか、またはその逆である。別個の投与のプロトコルのいくつかの実施形態において、上記化合物および本明細書中に記載のさらなる治療薬のいずれかは、数分空けてまたは数時間空けてまたは数日空けて投与される。
理論に拘束されることを望まないが、本明細書に記載の併用療法の有効性は、個別の成分が、KRAS、HRASまたはNRAS G12C変異体タンパク質を含む細胞においてアポトーシスを誘導する相乗的な能力に少なくとも部分的に関係すると考えられる。したがって、一定の実施形態において、KRAS、HRASまたはNRAS G12C変異体タンパク質を含む細胞集団においてアポトーシスを誘導する方法が提供され、その方法は、有効量の、KRAS、HRASまたはNRAS G12C変異体を調整する化合物およびさらなる治療薬を投与する工程を含む。かかる方法において有用な化合物およびさらなる治療薬としては、本明細書中に記載されるこれらのうちのいずれかが挙げられる。
記載の方法には、腫瘍転移を阻害する有用性も見出され、いくつかの実施形態において、KRAS、HRASまたはNRAS G12C変異体がんを有する被験体において腫瘍転移を阻害する方法が提供され、その方法は、有効量の、KRAS、HRASまたはNRAS G12C変異体を調整する化合物およびさらなる治療薬を投与する工程を含む。腫瘍転移の阻害に有用な化合物およびさらなる治療薬としては、本明細書中に記載のこれらのうちのいずれかが挙げられる。
記載の方法は、一般に、任意のタイプのがんに適用可能である。一定の実施形態において、そのがんは、KRAS、HRASまたはNRAS G12C変異体タンパク質に関連する。いくつかのさらなる特定の実施形態において、そのがんは、KRAS、HRASまたはNRAS G12C変異体タンパク質に関連する。多くのがんが、本開示の方法にしたがって処置され得るが、いくつかの実施形態は、血液がん、膵臓がん、MYH関連ポリポーシス、直腸結腸がんまたは肺がんの処置に関する。
KRAS、HRASまたはNRAS G12C変異は、血液学的悪性疾患(例えば、血液、骨髄および/またはリンパ節に影響を及ぼすがん)でも同定されている。したがって、上記方法の一定の実施形態は、血液学的悪性疾患の処置に関する。かかる悪性疾患としては、白血病およびリンパ腫が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、本開示の併用療法は、急性リンパ芽球性白血病(ALL)、急性骨髄性白血病(AML)、慢性リンパ球性白血病(CLL)、小リンパ球性リンパ腫(SLL)、慢性骨髄性白血病(CML)、急性単球性白血病(AMoL)および/または他の白血病などの疾患の処置のために使用され得る。他の実施形態において、上記方法は、リンパ腫(ホジキンリンパ腫または非ホジキンリンパ腫の全てのサブタイプなど)の処置に有用である。
腫瘍またはがんが、G12CのKRAS、HRASまたはNRAS変異を含むかどうかの決定は、KRAS、HRASもしくはNRASタンパク質をコードするヌクレオチド配列の評価、KRAS、HRASもしくはNRASタンパク質のアミノ酸配列の評価、または推定されるKRAS、HRASもしくはNRAS変異タンパク質の特徴の評価によって行うことができる。野生型のヒトKRAS、HRASまたはNRASの配列は、当該分野で公知である(例えば、アクセッション番号NP203524)。
KRAS、HRASまたはNRASヌクレオチド配列における変異の検出方法は、当業者に公知である。これらの方法としては、ポリメラーゼ連鎖反応-制限酵素切断断片長多型(PCR-RFLP)アッセイ、ポリメラーゼ連鎖反応-一本鎖高次構造多型(PCR-SSCP)アッセイ、リアルタイムPCRアッセイ、PCR配列決定、変異体対立遺伝子特異的PCR増幅(MASA)アッセイ、直接配列決定、プライマー伸長反応、電気泳動、オリゴヌクレオチドライゲーションアッセイ、ハイブリッド形成アッセイ、TaqManアッセイ、SNP遺伝子型同定アッセイ、高分解能融解アッセイおよびマイクロアレイ解析が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、サンプルが、リアルタイムPCRによってG12CのKRAS、HRASまたはNRAS変異について評価される。リアルタイムPCRでは、KRAS、HRASまたはNRAS G12C変異に特異的な蛍光プローブが使用される。変異が存在する場合、プローブが結合し、蛍光が検出される。いくつかの実施形態において、KRAS、HRASまたはNRAS G12C変異は、KRAS、HRASまたはNRAS遺伝子中の特定の領域(例えば、エクソン2および/またはエクソン3)の直接配列決定法を用いて、同定される。この技術では、配列決定された領域中の可能性のある全ての変異が同定され得る。
KRAS、HRASまたはNRASタンパク質における変異を検出する方法は、当業者に公知である。これらの方法としては、変異タンパク質に特異的な結合剤(例えば、抗体)、タンパク質電気泳動およびウェスタンブロッティング、ならびに直接的なペプチド配列決定を用いた、KRAS、HRASまたはNRAS変異の検出が挙げられるが、これらに限定されない。
腫瘍またはがんが、G12CのKRAS、HRASまたはNRAS変異を含むかどうか決定する方法は、種々のサンプルを使用することができる。いくつかの実施形態では、腫瘍またはがんを有する被験体からサンプルが採取される。いくつかの実施形態では、がんまたは腫瘍を有する被験体からサンプルが採取される。いくつかの実施形態において、サンプルは、新鮮な腫瘍/がんサンプルである。いくつかの実施形態において、サンプルは凍結された腫瘍/がんサンプルである。いくつかの実施形態において、サンプルは、ホルマリン固定パラフィン包埋サンプルである。いくつかの実施形態では、サンプルを細胞ライセートに加工する。いくつかの実施形態では、サンプルをDNAまたはRNAに加工する。
いくつかの実施形態において、本開示の方法は、被験体の過剰増殖性障害を処置する方法であり、その方法は、前記被験体に治療有効量の、KRAS、HRASまたはNRAS G12C変異体を調整する化合物およびさらなる治療薬を、それを必要とする被験体に投与する工程を含む。この点において有用な化合物およびさらなる治療的な試薬としては、本明細書中に記載のいずれかが挙げられる。いくつかの実施形態において、前記方法は、以下などのがんの処置に関する:急性骨髄性白血病、青年期のがん、小児副腎皮質癌、AIDS関連がん(例えば、リンパ腫およびカポジ肉腫)、肛門がん、虫垂がん、星状細胞腫、非定型奇形腫様腫瘍、基底細胞癌、胆管がん、膀胱がん、骨のがん、脳幹部神経膠腫、脳腫瘍、乳がん、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、カルチノイド腫瘍、非定型奇形腫様腫瘍、胎児性腫瘍、胚細胞腫瘍、原発性リンパ腫、子宮頸がん、小児がん、脊索腫、心臓腫瘍、慢性リンパ球性白血病(CLL)、慢性骨髄性白血病(CML)、慢性骨髄増殖性障害(chronic myleoproliferative disorder)、結腸がん、結腸直腸がん、頭蓋咽頭腫、皮膚T細胞リンパ腫、肝外腺管上皮内癌(DCIS)、胎児性腫瘍、CNSがん、子宮内膜がん、上衣腫、食道がん、感覚神経芽細胞腫、ユーイング肉腫、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外生殖細胞腫瘍、眼のがん、骨の線維性組織球腫、胆嚢がん、胃がん、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍(GIST)、胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛性腫瘍、毛様細胞白血病、頭頸部がん、心臓がん、肝臓がん、ホジキンリンパ腫、下咽頭がん、眼内黒色腫、島細胞腫、膵神経内分泌腫瘍、腎臓がん、喉頭がん、口唇がんおよび口腔がん、肝臓がん、小葉上皮内癌(LCIS)、肺がん、リンパ腫、原発不明の転移性頸部扁平上皮がん、正中管癌、口腔がん 多発性内分泌腫瘍症候群、多発性骨髄腫/形質細胞新生物、菌状息肉症、骨髄異形成症候群、骨髄異形成/骨髄増殖性(myleoproliferative)新生物、多発性骨髄腫、メルケル細胞癌、悪性中皮腫、骨の悪性線維性組織球腫および骨肉腫、鼻腔がんおよび副鼻腔がん、鼻咽頭がん、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺がん(NSCLC)、口腔がん、口唇がんおよび口腔がん、口腔咽頭がん、卵巣がん、膵臓がん、乳頭腫症、傍神経節腫、副鼻腔がんおよび鼻腔がん、副甲状腺がん、陰茎がん、咽頭がん、胸膜肺芽腫、原発性中枢神経系(CNS)リンパ腫、前立腺がん、直腸がん、移行細胞がん、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺がん、皮膚がん、胃がん(胃がん)、小細胞肺がん、小腸がん、軟部組織肉腫、T細胞リンパ腫、睾丸がん、咽喉がん、胸腺腫および胸腺癌、甲状腺がん、腎盂および尿管の移行細胞がん、絨毛性腫瘍、小児期のまれながん、尿道がん、子宮肉腫、膣がん、外陰がん、またはウイルス誘発がん。いくつかの実施形態において、前記方法は、非がん性過剰増殖性障害(皮膚の良性過形成(例えば、乾癬)、再狭窄または前立腺(例えば、良性前立腺肥大症(BPH))など)の処置に関する。
一定の特定の実施形態において、本発明は、肺がんの処置方法に関し、その方法は、有効量の、KRAS、HRASまたはNRAS G12C変異体を調整する化合物およびさらなる治療薬を、それを必要とする被験体に投与する工程を含む。一定の実施形態において、肺がんは、非小細胞肺癌(NSCLC)(例えば、腺がん、肺扁平上皮癌または大細胞肺癌)である。他の実施形態において、肺がんは、小細胞肺癌である。本開示の化合物で処置可能な他の肺がんとしては、腺腫瘍、カルチノイド腫瘍および未分化癌が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の方法で処置され得る被験体としては、例えば、以下を有すると診断された被験体が挙げられる:急性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、青年期のがん、小児副腎皮質癌、AIDS関連がん(例えば、リンパ腫およびカポジ肉腫)、肛門がん、虫垂がん、星状細胞腫、非定型奇形腫様腫瘍、基底細胞癌、胆管がん、膀胱がん、骨のがん、脳幹部神経膠腫、脳腫瘍、乳がん、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、カルチノイド腫瘍、非定型奇形腫様腫瘍、胎児性腫瘍、胚細胞腫瘍、原発性リンパ腫、子宮頸がん、小児がん、脊索腫、心臓腫瘍、慢性リンパ球性白血病(CLL)、慢性骨髄性白血病(CML)、慢性骨髄増殖性障害、結腸がん、結腸直腸がん、頭蓋咽頭腫、皮膚T細胞リンパ腫、肝外腺管上皮内癌(DCIS)、胎児性腫瘍、CNSがん、子宮内膜がん、上衣腫、食道がん、感覚神経芽細胞腫、ユーイング肉腫、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外生殖細胞腫瘍、眼のがん、骨の線維性組織球腫、胆嚢がん、胃がん、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍(GIST)、胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛性腫瘍、毛様細胞白血病、頭頸部がん、心臓がん、肝臓がん、ホジキンリンパ腫、下咽頭がん、眼内黒色腫、島細胞腫、膵神経内分泌腫瘍、腎臓がん、喉頭がん、口唇がんおよび口腔がん、肝臓がん、小葉上皮内癌(LCIS)、肺がん、リンパ腫、原発不明の転移性頸部扁平上皮がん、正中管癌、口腔がん 多発性内分泌腫瘍症候群、多発性骨髄腫/形質細胞新生物、菌状息肉症、骨髄異形成症候群、骨髄異形成/骨髄増殖性新生物、多発性骨髄腫、メルケル細胞癌、悪性中皮腫、骨の悪性線維性組織球腫および骨肉腫、鼻腔がんおよび副鼻腔がん、鼻咽頭がん、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺がん(NSCLC)、口腔がん、口唇がんおよび口腔がん、口腔咽頭がん、卵巣がん、膵臓がん、乳頭腫症、傍神経節腫、副鼻腔がんおよび鼻腔がん、副甲状腺がん、陰茎がん、咽頭がん、胸膜肺芽腫、原発性中枢神経系(CNS)リンパ腫、前立腺がん、直腸がん、移行細胞がん、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺がん、皮膚がん、胃がん(胃がん)、小細胞肺がん、小腸がん、軟部組織肉腫、T細胞リンパ腫、睾丸がん、咽喉がん、胸腺腫および胸腺癌、甲状腺がん、腎盂および尿管の移行細胞がん、絨毛性腫瘍、小児期のまれながん、尿道がん、子宮肉腫、膣がん、外陰がん、またはウイルス誘発がん。いくつかの実施形態において、本発明の方法にしたがって処置される被験体には、非がん性過剰増殖性障害(皮膚の良性過形成(例えば、乾癬)、再狭窄または前立腺(例えば、良性前立腺肥大症(BPH))など)を有すると診断された被験体が含まれる。
本発明は、G12C変異のKRAS、HRASまたはNRASタンパク質を、有効量の、KRAS、HRASまたはNRAS G12C変異体を調整する化合物およびさらなる治療薬と接触させることによって、そのタンパク質の活性を調整する方法をさらに提供する。調整は、タンパク質活性の阻害または活性化であり得る。いくつかの実施形態において、本発明は、G12C変異のKRAS、HRASまたはNRASタンパク質を有効量の、KRAS、HRASまたはNRAS G12C変異体を調整する化合物およびさらなる治療薬と溶液中で接触させることによって、タンパク質活性を阻害する方法を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、G12C変異のKRAS、HRASまたはNRASタンパク質を発現する細胞、組織、器官を、KRAS、HRASまたはNRAS G12C変異体を調整する化合物およびさらなる治療薬と接触させることによって、目的のタンパク質の活性を阻害する方法を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、被験体(齧歯類および哺乳動物(例えば、ヒト)を含むがこれらに限定されない)に、有効量の、KRAS、HRASまたはNRAS G12C変異体を調整する化合物およびさらなる治療薬を投与することによって、その被験体においてタンパク質活性を阻害する方法を提供する。いくつかの実施形態において、調整率は、25%、30%、40%、50%、60%、70%、80%または90%を超える。いくつかの実施形態において、阻害率は、25%、30%、40%、50%、60%、70%、80%または90%を超える。
いくつかの実施形態において、本発明は、細胞中のKRAS、HRASまたはNRAS
G12Cの活性を阻害するのに十分な量の、KRAS、HRASまたはNRAS G12C変異体を調整する化合物およびさらなる治療薬と前記細胞を接触させることによって、前記細胞中のKRAS、HRASまたはNRAS G12Cの活性を阻害する方法を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、組織中のKRAS、HRASまたはNRAS G12Cの活性を阻害するのに十分な量の、KRAS、HRASまたはNRAS
G12C変異体を調整する化合物およびさらなる治療薬と前記組織を接触させることによって、前記組織中のKRAS、HRASまたはNRAS G12Cの活性を阻害する方法を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、生物中のKRAS、HRASまたはNRAS G12Cの活性を阻害するのに十分な量の、KRAS、HRASまたはNRAS G12C変異体を調整する化合物およびさらなる治療薬と前記生物を接触させることによって、前記生物中のKRAS、HRASまたはNRAS G12Cの活性を阻害する方法を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、動物中のKRAS、HRASまたはNRAS G12Cの活性を阻害するのに十分な量の、KRAS、HRASまたはNRAS G12C変異体を調整する化合物およびさらなる治療薬と前記動物を接触させることによって、前記動物中のKRAS、HRASまたはNRAS G12Cの活性を阻害する方法を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、被験体中のKRAS、HRASまたはNRAS G12Cの活性を阻害するのに十分な量の、KRAS、HRASまたはNRAS G12C変異体を調整する化合物およびさらなる治療薬と前記被験体を接触させることによって、前記被験体中のKRAS、HRASまたはNRAS G12Cの活性を阻害する方法を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、ヒト中のKRAS、HRASまたはNRAS G12Cの活性を阻害するのに十分な量の、KRAS、HRASまたはNRAS G12C変異体を調整する化合物およびさらなる治療薬と前記ヒトを接触させることによって、前記ヒト中のKRAS、HRASまたはNRAS G12Cの活性を阻害する方法を提供する。本発明は、KRAS、HRASまたはNRAS G12Cの活性によって媒介される疾患の処置を必要とする被験体において、かかる処置を行う方法を提供する。
G12Cの活性を阻害するのに十分な量の、KRAS、HRASまたはNRAS G12C変異体を調整する化合物およびさらなる治療薬と前記細胞を接触させることによって、前記細胞中のKRAS、HRASまたはNRAS G12Cの活性を阻害する方法を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、組織中のKRAS、HRASまたはNRAS G12Cの活性を阻害するのに十分な量の、KRAS、HRASまたはNRAS
G12C変異体を調整する化合物およびさらなる治療薬と前記組織を接触させることによって、前記組織中のKRAS、HRASまたはNRAS G12Cの活性を阻害する方法を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、生物中のKRAS、HRASまたはNRAS G12Cの活性を阻害するのに十分な量の、KRAS、HRASまたはNRAS G12C変異体を調整する化合物およびさらなる治療薬と前記生物を接触させることによって、前記生物中のKRAS、HRASまたはNRAS G12Cの活性を阻害する方法を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、動物中のKRAS、HRASまたはNRAS G12Cの活性を阻害するのに十分な量の、KRAS、HRASまたはNRAS G12C変異体を調整する化合物およびさらなる治療薬と前記動物を接触させることによって、前記動物中のKRAS、HRASまたはNRAS G12Cの活性を阻害する方法を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、被験体中のKRAS、HRASまたはNRAS G12Cの活性を阻害するのに十分な量の、KRAS、HRASまたはNRAS G12C変異体を調整する化合物およびさらなる治療薬と前記被験体を接触させることによって、前記被験体中のKRAS、HRASまたはNRAS G12Cの活性を阻害する方法を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、ヒト中のKRAS、HRASまたはNRAS G12Cの活性を阻害するのに十分な量の、KRAS、HRASまたはNRAS G12C変異体を調整する化合物およびさらなる治療薬と前記ヒトを接触させることによって、前記ヒト中のKRAS、HRASまたはNRAS G12Cの活性を阻害する方法を提供する。本発明は、KRAS、HRASまたはNRAS G12Cの活性によって媒介される疾患の処置を必要とする被験体において、かかる処置を行う方法を提供する。
さらなる治療薬は、がんの処置に有用な任意の数の治療薬から選択され得る。かかる治療薬は、ヒトまたは実験での使用について承認されているものであり得る。いくつかの実施形態において、さらなる治療薬は、有糸分裂インヒビター、アルキル化剤、代謝拮抗物質、挿入抗生物質、成長因子インヒビター、細胞周期インヒビター、酵素、トポイソメラーゼインヒビター、生物学的応答調節物質、アンチホルモン、血管新生インヒビターおよび抗アンドロゲン剤からなる群より選択される。
上記の例に加えて、記載の方法において有用なさらなる治療薬の他の非限定的な例は、化学療法剤、細胞傷害剤および非ペプチド小分子(グリーベック(登録商標)(メシル酸イマチニブ)、ベルケイド(登録商標)(ボルテゾミブ)、カソデックス(ビカルタミド)、イレッサ(登録商標)(ゲフィチニブ)およびアドリアマイシン、ならびに多数の化学療法剤など)である。化学療法剤の非限定的な例としては、アルキル化剤(チオテパおよびシクロホスファミド(cyclosphosphamide)(サイトキサン(商標))など);スルホン酸アルキル(ブスルファン、インプロスルファンおよびピポスルファンなど);アジリジン(ベンゾドーパ、カルボコン、メツレドーパおよびウレドーパなど);エチレンイミンおよびメチルメラミン(methylamelamine)(アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホラミド(triethylenethiophosphaoramide)およびトリメチロールメラミン(trimethylolomelamine)を含む);ナイトロジェンマスタード(クロラムブシル、クロルナファジン、コロホスファミド、エストラムスチン、イフォスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノブエンビキン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタードなど);ニトロソ尿素(nitrosurea)(カルムスチン、クロロゾトシン、ホテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチンなど);抗生物質(アクラシノマイシン、アクチノマイシン、アントラマイシン(authramycin)、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カリケアマイシン、カラビシン、カルミノマイシン、カルジノフィリン、カソデックス(商標)、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、6-ジアゾ-5-オキソ-L-ノルロイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン、ピューロマイシン、ケラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシンなど);代謝拮抗物質(メトトレキサートおよび5-フルオロウラシル(5-FU)など);葉酸アナログ(デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサートなど);プリンアナログ(フルダラビン、6-メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニンなど);ピリミジンアナログ(アンシタビン、アザシチジン、6-アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジンなど)、アンドロゲン(カルステロン、ドロモスタノロンプロピオナート、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトンなど);抗副腎剤(アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタンなど);葉酸補充物質(フロリン酸など);アセグラトン;アルドホスファミド グリコシド;アミノレブリン酸;アムサクリン;ベストラブシル;ビサントレン;エダトラキサート;デフォファミン;デメコルシン;ジアジコン;エルフォミチン;エリプチニウムアセタート;エトグルシド;硝酸ガリウム;ヒドロキシ尿素;レンチナン;ロニダミン;ミトグアゾン;ミトキサントロン;モピダモール;ニトラクリン;ペントスタチン;フェナメット;ピラルビシン;ポドフィリン酸;2-エチルヒドラジド;プロカルバジン;PSK.RTM.;ラゾキサン;シゾフィラン;スピロゲルマニウム;テヌアゾン酸;トリアジコン;2,2’,2’’-トリクロロトリエチルアミン;ウレタン;ビンデシン;ダカルバジン;マンノムスチン;ミトブロニトール;ミトラクトール;ピポブロマン;ガシトシン;アラビニノシド(「Ara-C」);シクロホスファミド;チオテパ;タキサン(例えば、パクリタキセル(タキソール(商標),Bristol-Myers Squibb Oncology,Princeton,N.J.)およびドセタキセル(タキソテール(商標),Rhone-Poulenc Rorer,Antony,France));レチノイン酸;エスペラミシン;カペシタビン;および上記のいずれかの薬学的に許容され得る塩、酸または誘導体が挙げられる。
適切な化学療法細胞調整剤として、腫瘍に対してホルモン作用を調節または阻害するように作用する抗ホルモン剤(抗エストロゲン剤(例えば、タモキシフェン(ノルバデックス(商標))、ラロキシフェン、アロマターゼ阻害4(5)-イミダゾール、4-ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、LY 117018、オナプリストンおよびトレミフェン(フェアストン)を含む);および抗アンドロゲン剤(フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリドおよびゴセレリンなど);クロラムブシル;ゲムシタビン;6-チオグアニン;メルカプトプリン;メトトレキサート;白金アナログ(シスプラチンおよびカルボプラチンなど);ビンブラスチン;白金;エトポシド(VP-16);イフォスファミド;マイトマイシンC;ミトキサントロン;ビンクリスチン;ビノレルビン;ナベルビン;ノバントロン;テニポシド;ダウノマイシン;アミノプテリン;ゼローダ;イバンドロネート;カンプトテシン-11(CPT-11);トポイソメラーゼインヒビターRFS2000;ジフルオロメチルオルニチン(DMFO)も含まれる。必要に応じて、本発明の化合物または薬学的組成物は、一般的に処方される抗がん薬(ハーセプチン(登録商標)、アバスチン(登録商標)、エルビタックス(登録商標)、リツキサン(登録商標)、タキソール(登録商標)、アリミデックス(登録商標)、タキソテール(登録商標)、ABVD、AVICINE、アバゴボマブ、アクリジンカルボキサミド、アデカツムマブ、17-N-アリルアミノ-17-デメトキシゲルダナマイシン、アルファラジン、アルボシジブ、3-アミノピリジン-2-カルボキシアルデヒドチオセミカルバゾン、アモナフィド、アントラセンジオン、抗CD22免疫毒素、抗悪性腫瘍薬、抗腫瘍形成性ハーブ、アパジコン、アチプリモド、アザチオプリン、ベロテカン、ベンダムスチン、BIBW2992、ビリコダール、ブロスタリシン、ブリオスタチン、ブチオニンスルホキシミン、CBV(化学療法)、カリクリン、細胞周期非特異的抗新生物剤、ジクロロ酢酸、ジスコデルモリド、エルサミトルシン、エノシタビン、エポチロン、エリブリン、エベロリムス、エクサテカン、エクシスリンド、フェルギノール、フォロデシン、ホスフェストロール、ICE化学療法レジメン、IT-101、イメキソン、イミキモド、インドロカルバゾール、イロフルベン、ラニクイダール、ラロタキセル、レナリドミド、ルカントン、ルルトテカン、マホスファミド、ミトゾロミド、ナホキシジン、ネダプラチン、オラパリブ、オルタタキセル、PAC-1、ポーポー、ピキサントロン、プロテアソームインヒビター、レベッカマイシン、レシキモド、ルビテカン、SN-38、サリノスポラミドA、サパシタビン、スタンフォードV、スワインソニン、タラポルフィン、タリキダール、テガフール-ウラシル、テモダール、テセタキセル、四硝酸トリプラチン、トリス(2-クロロエチル)アミン、トロキサシタビン、ウラムスチン、バジメザン、ビンフルニン、ZD6126またはゾスキダルなど)と組み合わせて使用することができる。
本発明はさらに、被験体における異常細胞成長の阻害または過剰増殖性障害の処置のための放射線療法と組み合わせて、KRAS、HRASまたはNRAS G12C変異体を調整する化合物およびさらなる治療薬を使用する方法に関する。放射線療法の施行技術は当該分野で公知であり、これらの技術は、本明細書中に記載の併用療法において使用され得る。この併用療法におけるKRAS、HRASまたはNRAS G12C変異体を調整する化合物およびさらなる治療薬の投与は、本明細書中に記載のように決定され得る。
放射線療法は、いくつかの方法のうちの1つ、または方法の組み合わせ(外照射療法、内部放射線療法、組織内照射、定位手術的照射、全身放射線療法、照射療法および持続性または一時的な組織内近接照射療法を含むがこれらに限定されない)によって施行することができる。用語「近接照射療法」は、本明細書中で使用される場合、体内の腫瘍または他の増殖性組織の罹患部位またはその付近に挿入された空間的に制限された放射性物質によって送達される放射線療法をいう。この用語は、放射性同位体(例えば、At-211、I-131、I-125、Y-90、Re-186、Re-188、Sm-153、Bi-212、P-32およびLuの放射性同位体)への曝露を含むと意図されるが、これらに制限されない。本発明の細胞調整剤としての使用に適切な放射線源には、固体および液体の両方が含まれる。非限定的な例として、放射線源は、放射性核種(固体線源としてのI-125、I-131、Yb-169、Ir-192、固体線源としてのI-125など)、または光子を放射する他の放射性核種、β粒子、γ線または他の治療用放射線であり得る。放射性物質はまた、任意の放射性核種溶液(例えば、I-125またはI-131の溶液)から作製した流体であり得るか、放射性流体を、固体放射性核種(Au-198、Y-90など)の小粒子を含む適切な流体のスラリーを使用して生成することができる。さらに、放射性核種は、ゲルまたは放射性ミクロスフェア中に組み入れることができる。
いかなる理論にも制限されないが、本発明の方法は、異常細胞の、かかる細胞の死滅および/または成長阻害を目的とした照射による処置に対する感受性をより高いものにすることができる。したがって、本発明はさらに、被験体中の異常細胞の、照射による処置に対する感受性を高める方法に関し、その方法は、ある量の、KRAS、HRASまたはNRAS G12C変異体を調整する化合物およびさらなる治療薬をその被験体に投与する工程を含み、その量は、異常細胞の、照射による処置に対する感受性を高めるのに有効な量である。この方法におけるKRAS、HRASまたはNRAS G12C変異体を調整する化合物およびさらなる治療薬の量は、当該分野で公知の有効量を確認する手段にしたがって決定することができる。
他の実施形態において、さらなる治療薬は、抗血管新生剤、シグナル伝達インヒビター、抗増殖剤、解糖インヒビターまたは自食作用インヒビターから選択される。
抗血管新生剤(MMP-2(マトリックス-メタロプロテイナーゼ2)インヒビター、MMP-9(マトリックス-メタロプロテイナーゼ9)インヒビターおよびCOX-11(シクロオキシゲナーゼ11)インヒビターなど)が、本明細書中に記載の方法においてさらなる治療薬として使用され得る。抗血管新生剤としては、例えば、ラパマイシン、テムシロリムス(CCI-779)、エベロリムス(RAD001)、ソラフェニブ、スニチニブおよびベバシズマブが挙げられる。有用なCOX-IIインヒビターの例としては、セレブレックス(商標)(アレコキシブ)、バルデコキシブおよびロフェコキシブが挙げられる。有用なマトリックスメタロプロテイナーゼインヒビターの例は、WO96/33172(1996年10月24日公開)、WO96/27583(1996年3月7日公開)、欧州特許出願第97304971.1号(1997年7月8日出願)、欧州特許出願第99308617.2号(1999年10月29日出願)、WO98/07697(1998年2月26日公開)、WO98/03516(1998年1月29日公開)、WO98/34918(1998年8月13日公開)、WO98/34915(1998年8月13日公開)、WO98/33768(1998年8月6日公開)、WO98/30566(1998年7月16日公開)、欧州特許公開第606,046号(1994年7月13日公開)、欧州特許公開第931,788号(1999年7月28日公開)、WO90/05719(1990年5月31日公開)、WO99/52910(1999年10月21日公開)、WO99/52889(1999年10月21日公開)、WO99/29667(1999年6月17日公開)、PCT国際出願番号PCT/IB98/01113(1998年7月21日出願)、欧州特許出願第99302232.1号(1999年3月25日出願)、英国特許出願第9912961.1号(1999年6月3日出願)、米国仮特許出願第60/148,464号(1999年8月12日出願)、米国特許第5,863,949号(1999年1月26日発行)、米国特許第5,861,510号(1999年1月19日発行)および欧州特許公開第780,386号(1997年6月25日公開)(上記の全文献全体が本明細書中で参考として組み込まれる)に記載されている。好ましいMMP-2インヒビターおよびMMP-9インヒビターは、MMP-1を阻害する活性をほとんどまたは全く有しないインヒビターである。他のマトリックス-メタロプロテイナーゼ(すなわち、MAP-1、MMP-3、MMP-4、MMP-5、MMP-6、MMP-7、MMP-8、MMP-10、MMP-ll、MMP-12およびMMP-13)と比較してMMP-2および/またはAMP-9を選択的に阻害するインヒビターがより好ましい。本発明において有用なMMPインヒビターのいくつかの具体例は、AG-3340、RO32-3555およびRS13-0830である。
自食作用インヒビターとしては、クロロキン、3-メチルアデニン、ヒドロキシクロロキン(プラケニル(商標))、バフィロマイシンA1、5-アミノ-4-イミダゾールカルボキサミドリボシド(AICAR)、オカダ酸、タンパク質ホスファターゼ2A型または1型を阻害する自食作用抑制藻類毒素、cAMPのアナログ、およびcAMPレベルを上昇させる薬物(アデノシン、LY204002、N6-メルカプトプリンリボシドおよびビンブラスチンなど)が挙げられるが、これらに限定されない。さらに、タンパク質(ATG5(自食作用に関与する)を含むがこれに限定されない)の発現を阻害するアンチセンスまたはsiRNAも使用され得る。
B.化合物
上で述べたように、本方法の実施形態は、KRAS、HRASまたはNRAS G12C変異体を調整する化合物(「化合物」)の投与を含む。それらの化合物は、KRAS、HRASまたはNRAS G12C変異体タンパク質の活性の調整因子としての活性を有する。いくつかの実施形態において、その化合物は、KRAS、HRASまたはNRAS
G12C変異体を調整する化合物である。ある態様において、それらの化合物は、G12C変異のKRAS、HRASまたはNRASタンパク質に選択的に結合することおよび/または調整することができる。それらの化合物は、アミノ酸との反応によって、G12C変異のKRAS、HRASまたはNRASタンパク質を調整し得る。理論に拘束されることを望まないが、本出願人は、いくつかの実施形態において、それらの化合物が、G12C変異のKRAS、HRASまたはNRASタンパク質の12位のシステインと共有結合を形成することによって、G12C変異のKRAS、HRASまたはNRASタンパク質と選択的に反応すると考えている。それらの化合物は、シスチン12に結合することによって、G12C変異のKRAS、HRASまたはNRASのスイッチIIを不活性段階に閉じ込め得る。この不活性段階は、GTPおよびGDPに結合したKRAS、HRASまたはNRASで認められるものと異なり得る。いくつかの化合物は、スイッチIの高次構造を乱すこともでき得る。いくつかの化合物は、GTPではなくGDPに結合したKRAS、HRASまたはNRASの結合を優先し、ゆえに、KRAS、HRASまたはNRASを不活性なKRAS、HRASまたはNRASのGDP状態に隔離し得る。KRAS、HRASまたはNRASへのエフェクターの結合は、スイッチIおよびIIの高次構造に高度に感受性であるので、これらの化合物の不可逆的結合は、KRAS、HRASまたはNRASの下流シグナル伝達を乱し得る。
上で述べたように、本方法の実施形態は、KRAS、HRASまたはNRAS G12C変異体を調整する化合物(「化合物」)の投与を含む。それらの化合物は、KRAS、HRASまたはNRAS G12C変異体タンパク質の活性の調整因子としての活性を有する。いくつかの実施形態において、その化合物は、KRAS、HRASまたはNRAS
G12C変異体を調整する化合物である。ある態様において、それらの化合物は、G12C変異のKRAS、HRASまたはNRASタンパク質に選択的に結合することおよび/または調整することができる。それらの化合物は、アミノ酸との反応によって、G12C変異のKRAS、HRASまたはNRASタンパク質を調整し得る。理論に拘束されることを望まないが、本出願人は、いくつかの実施形態において、それらの化合物が、G12C変異のKRAS、HRASまたはNRASタンパク質の12位のシステインと共有結合を形成することによって、G12C変異のKRAS、HRASまたはNRASタンパク質と選択的に反応すると考えている。それらの化合物は、シスチン12に結合することによって、G12C変異のKRAS、HRASまたはNRASのスイッチIIを不活性段階に閉じ込め得る。この不活性段階は、GTPおよびGDPに結合したKRAS、HRASまたはNRASで認められるものと異なり得る。いくつかの化合物は、スイッチIの高次構造を乱すこともでき得る。いくつかの化合物は、GTPではなくGDPに結合したKRAS、HRASまたはNRASの結合を優先し、ゆえに、KRAS、HRASまたはNRASを不活性なKRAS、HRASまたはNRASのGDP状態に隔離し得る。KRAS、HRASまたはNRASへのエフェクターの結合は、スイッチIおよびIIの高次構造に高度に感受性であるので、これらの化合物の不可逆的結合は、KRAS、HRASまたはNRASの下流シグナル伝達を乱し得る。
本方法は、KRAS、HRASまたはNRAS G12C変異体を調整する化合物が、上で述べた機能(例えば、KRAS、HRASまたはNRAS G12C変異体タンパク質の活性の調整)を有するのであれば、その化合物の正確な構造によって限定されない。本方法の一定の実施形態において有用な化合物の例は、PCT公開番号WO2013/155223に提供されており、この化合物および方法は、その全体が本明細書中で参考として組み込まれる。本方法の異なる実施形態において有用な他の化合物は、下記の本明細書中に提供される。
1.構造(I)の化合物
上で述べたように、本発明の1つの実施形態において、G12C変異KRAS、HRASまたはNRASタンパク質の調整因子としての活性を有する化合物が提供され、その化合物は、以下の構造(I):
(式中:
Aは、CR1、CR2b、NR5またはSであり;
Bは、結合、CR1またはCR2cであり、
G1およびG2は、各々独立して、NまたはCHであり;
W、XおよびYは、各々独立して、N、NR5またはCR6であり;
Zは、結合、NまたはCR6であり;
L1は、結合またはNR7であり;
L2は、結合またはアルキレンであり;
R1は、H、シアノ、ハロ、C1~C6アルキル、C1~C6アルキルアミニル、C3~C8シクロアルキル、C1~C6アルケニルまたはC3~C8シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリールオキシまたはアリールであり;
R2a、R2bおよびR2Cは、各々独立して、H、ハロ、ヒドロキシル、C1~C6アルキル、C1~C6ハロアルキル、C1~C6アルコキシ、C3~C8シクロアルキルまたはアリールであり;
R3aおよびR3bは、各出現において独立して、H、-OH、-NH2、-CO2H、ハロ、シアノ、C1~C6アルキル、C1~C6アルキニル、ヒドロキシルアルキル(hydroxylalkly)、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキルまたはアミニルカルボニルであるか;またはR3aおよびR3bは、接合して炭素環式環または複素環式環を形成するか;またはR3aは、H、-OH、-NH2、-CO2H、ハロ、シアノ、C1~C6アルキル、C1~C6アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキルまたはアミニルカルボニルであり、R3bは、R4bと接合して炭素環式環または複素環式環を形成し;
R4aおよびR4bは、各出現において独立して、H、-OH、-NH2、-CO2H、ハロ、シアノ、C1~C6アルキル、C1~C6アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキルまたはアミニルカルボニルであるか;またはR4aおよびR4bは、接合して炭素環式環または複素環式環を形成するか;またはR4aは、H、-OH、-NH2、-CO2H、ハロ、シアノ、C1~C6アルキル、C1~C6アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキルまたはアミニルカルボニルであり、R4bは、R3bと接合して炭素環式環または複素環式環を形成し;
R5は、各出現において独立して、H、C1~C6アルキルまたはL1への結合であり;R6は、各出現において独立して、H、オキソ、シアノ、シアノアルキル、アミノ、アミニルアルキル、アミニルアルキルアミニル、アミニルカルボニル、アルキルアミニル、ハロアルキルアミニル、ヒドロキシルアルキルアミニル(hydroxylalkyaminyl)、アミジニルアルキル(amindinylalkyl)、アミジニルアルコキシ、アミジニルアルキルアミニル(amindinylalkylaminyl)、グアニジニルアルキル、グアニジニルアルコキシ、グアニジニルアルキルアミニル、C1~C6アルコキシ、アミニルアルコキシ、アルキルカルボニルアミニルアルコキシ、C1~C6アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアルキルオキシ、ヘテロシクリルアミニル、ヘテロシクリルアルキルアミニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアミニル、ヘテロアリールアルキルアミニル、アリール、アリールオキシ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、アリールアルキルオキシまたはL1への結合であり;
R7は、HまたはC1~C6アルキルであり;
m1およびm2は、各々独立して、1、2または3であり;
は、全ての原子価を充足するような単結合または二重結合を示し;
Eは、KRAS、HRASまたはNRAS G12C変異体タンパク質の12位のシステイン残基と共有結合を形成することができる求電子部分であり、
ここで、W、X、YまたはZのうちの少なくとも1つは、CR6であり、R6は、L1への結合である)またはその薬学的に許容され得る塩、互変異性体、プロドラッグもしくは立体異性体を有する。
上で述べたように、本発明の1つの実施形態において、G12C変異KRAS、HRASまたはNRASタンパク質の調整因子としての活性を有する化合物が提供され、その化合物は、以下の構造(I):
Aは、CR1、CR2b、NR5またはSであり;
Bは、結合、CR1またはCR2cであり、
G1およびG2は、各々独立して、NまたはCHであり;
W、XおよびYは、各々独立して、N、NR5またはCR6であり;
Zは、結合、NまたはCR6であり;
L1は、結合またはNR7であり;
L2は、結合またはアルキレンであり;
R1は、H、シアノ、ハロ、C1~C6アルキル、C1~C6アルキルアミニル、C3~C8シクロアルキル、C1~C6アルケニルまたはC3~C8シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリールオキシまたはアリールであり;
R2a、R2bおよびR2Cは、各々独立して、H、ハロ、ヒドロキシル、C1~C6アルキル、C1~C6ハロアルキル、C1~C6アルコキシ、C3~C8シクロアルキルまたはアリールであり;
R3aおよびR3bは、各出現において独立して、H、-OH、-NH2、-CO2H、ハロ、シアノ、C1~C6アルキル、C1~C6アルキニル、ヒドロキシルアルキル(hydroxylalkly)、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキルまたはアミニルカルボニルであるか;またはR3aおよびR3bは、接合して炭素環式環または複素環式環を形成するか;またはR3aは、H、-OH、-NH2、-CO2H、ハロ、シアノ、C1~C6アルキル、C1~C6アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキルまたはアミニルカルボニルであり、R3bは、R4bと接合して炭素環式環または複素環式環を形成し;
R4aおよびR4bは、各出現において独立して、H、-OH、-NH2、-CO2H、ハロ、シアノ、C1~C6アルキル、C1~C6アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキルまたはアミニルカルボニルであるか;またはR4aおよびR4bは、接合して炭素環式環または複素環式環を形成するか;またはR4aは、H、-OH、-NH2、-CO2H、ハロ、シアノ、C1~C6アルキル、C1~C6アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキルまたはアミニルカルボニルであり、R4bは、R3bと接合して炭素環式環または複素環式環を形成し;
R5は、各出現において独立して、H、C1~C6アルキルまたはL1への結合であり;R6は、各出現において独立して、H、オキソ、シアノ、シアノアルキル、アミノ、アミニルアルキル、アミニルアルキルアミニル、アミニルカルボニル、アルキルアミニル、ハロアルキルアミニル、ヒドロキシルアルキルアミニル(hydroxylalkyaminyl)、アミジニルアルキル(amindinylalkyl)、アミジニルアルコキシ、アミジニルアルキルアミニル(amindinylalkylaminyl)、グアニジニルアルキル、グアニジニルアルコキシ、グアニジニルアルキルアミニル、C1~C6アルコキシ、アミニルアルコキシ、アルキルカルボニルアミニルアルコキシ、C1~C6アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアルキルオキシ、ヘテロシクリルアミニル、ヘテロシクリルアルキルアミニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアミニル、ヘテロアリールアルキルアミニル、アリール、アリールオキシ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、アリールアルキルオキシまたはL1への結合であり;
R7は、HまたはC1~C6アルキルであり;
m1およびm2は、各々独立して、1、2または3であり;
Eは、KRAS、HRASまたはNRAS G12C変異体タンパク質の12位のシステイン残基と共有結合を形成することができる求電子部分であり、
ここで、W、X、YまたはZのうちの少なくとも1つは、CR6であり、R6は、L1への結合である)またはその薬学的に許容され得る塩、互変異性体、プロドラッグもしくは立体異性体を有する。
いくつかの実施形態において、R1、R2a、R2bおよびR2cが全て、Hおよびハロから独立して選択される場合、XおよびZは共にNであり、R3a、R3b、R4aまたはR4bのうちの少なくとも1つは、Hではないが、但し、R1がピリジルである場合、R2a、R2bまたはR2cのうちの少なくとも1つは、Hではない。
他の実施形態において、上記化合物は、以下の構造(I):
(式中:
Aは、CR1、CR2b、NR7またはSであり;
Bは、結合、CR1またはCR2cであり、
G1およびG2は、各々独立して、NまたはCHであり;
W、XおよびYは、各々独立して、N、NR5またはCR6であり;
Zは、結合、NまたはCR6aであるか、またはYがC=Oである場合、Zは、NHであり;
L1は、結合またはNR7であり;
L2は、結合またはアルキレンであり;
R1は、H、シアノ、ハロ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリールオキシまたはアリールであり;
R2a、R2bおよびR2Cは、各々独立して、H、ハロ、ヒドロキシル、C1~C6アルキル、C1~C6ハロアルキル、C1~C6アルコキシ、C3~C8シクロアルキルまたはアリールであり;
R3aおよびR3bは、各出現において独立して、H、-OH、-NH2、-CO2H、ハロ、シアノ、C1~C6アルキル、C1~C6アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミノカルボニルアルキルまたはアミノカルボニルであるか;またはR3aおよびR3bは、接合して炭素環式環または複素環式環を形成するか;またはR3aは、H、-OH、-NH2、-CO2H、ハロ、シアノ、C1~C6アルキル、C1~C6アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキルまたはアミニルカルボニルであり、R3bは、R4bと接合して炭素環式環または複素環式環を形成し;
R4aおよびR4bは、各出現において独立して、H、-OH、-NH2、-CO2H、ハロ、シアノ、C1~C6アルキル、C1~C6アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミノカルボニルアルキルまたはアミノカルボニルであるか;またはR4aおよびR4bは、接合して炭素環式環または複素環式環を形成するか;またはR4aは、H、-OH、-NH2、-CO2H、ハロ、シアノ、C1~C6アルキル、C1~C6アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミノアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキルまたはアミニルカルボニルであり、R4bは、R3bと接合して炭素環式環または複素環式環を形成し;
R5は、各出現において独立して、H、C1~C6アルキルまたはL1への結合であり;R6は、各出現において独立して、H、オキソ、シアノ、シアノアルキル、アミノ、アミニルアルキル、アミニルアルキルアミニル、アミノカルボニル、アルキルアミニル、ハロアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ(hydroxylalkyamino)、アミジニルアルキル、アミジニルアルコキシ、アミジニルアルキルアミニル、グアニジニルアルキル、グアニジニルアルコキシ、グアニジニルアルキルアミニル、C1~C6アルコキシ、アミニルアルコキシ、アルキルカルボニルアミニルアルコキシ、C1~C6アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアルキルオキシ、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルアルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノ、アリール、アリールオキシ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、アリールアルキルオキシまたはL1への結合であり;
R6aは、H、アルキルまたはL1への結合であり;
R7は、HまたはC1~C6アルキルであり、
m1およびm2は、各々独立して、1、2または3であり;
は、全ての原子価を充足するような単結合または二重結合を示し;
Eは、KRAS、HRASまたはNRAS G12C変異体タンパク質の12位のシステイン残基と共有結合を形成することができる求電子部分であり、
ここで、W、X、YまたはZのうちの少なくとも1つは、CR6であり、R6は、L1への結合であるか、またはW、XもしくはYのうちの少なくとも1つは、NR5であり、R5は、L1への結合である)またはその薬学的に許容され得る塩、互変異性体、プロドラッグもしくは立体異性体を有する。
Aは、CR1、CR2b、NR7またはSであり;
Bは、結合、CR1またはCR2cであり、
G1およびG2は、各々独立して、NまたはCHであり;
W、XおよびYは、各々独立して、N、NR5またはCR6であり;
Zは、結合、NまたはCR6aであるか、またはYがC=Oである場合、Zは、NHであり;
L1は、結合またはNR7であり;
L2は、結合またはアルキレンであり;
R1は、H、シアノ、ハロ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリールオキシまたはアリールであり;
R2a、R2bおよびR2Cは、各々独立して、H、ハロ、ヒドロキシル、C1~C6アルキル、C1~C6ハロアルキル、C1~C6アルコキシ、C3~C8シクロアルキルまたはアリールであり;
R3aおよびR3bは、各出現において独立して、H、-OH、-NH2、-CO2H、ハロ、シアノ、C1~C6アルキル、C1~C6アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミノカルボニルアルキルまたはアミノカルボニルであるか;またはR3aおよびR3bは、接合して炭素環式環または複素環式環を形成するか;またはR3aは、H、-OH、-NH2、-CO2H、ハロ、シアノ、C1~C6アルキル、C1~C6アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキルまたはアミニルカルボニルであり、R3bは、R4bと接合して炭素環式環または複素環式環を形成し;
R4aおよびR4bは、各出現において独立して、H、-OH、-NH2、-CO2H、ハロ、シアノ、C1~C6アルキル、C1~C6アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミノカルボニルアルキルまたはアミノカルボニルであるか;またはR4aおよびR4bは、接合して炭素環式環または複素環式環を形成するか;またはR4aは、H、-OH、-NH2、-CO2H、ハロ、シアノ、C1~C6アルキル、C1~C6アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミノアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキルまたはアミニルカルボニルであり、R4bは、R3bと接合して炭素環式環または複素環式環を形成し;
R5は、各出現において独立して、H、C1~C6アルキルまたはL1への結合であり;R6は、各出現において独立して、H、オキソ、シアノ、シアノアルキル、アミノ、アミニルアルキル、アミニルアルキルアミニル、アミノカルボニル、アルキルアミニル、ハロアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ(hydroxylalkyamino)、アミジニルアルキル、アミジニルアルコキシ、アミジニルアルキルアミニル、グアニジニルアルキル、グアニジニルアルコキシ、グアニジニルアルキルアミニル、C1~C6アルコキシ、アミニルアルコキシ、アルキルカルボニルアミニルアルコキシ、C1~C6アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアルキルオキシ、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルアルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノ、アリール、アリールオキシ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、アリールアルキルオキシまたはL1への結合であり;
R6aは、H、アルキルまたはL1への結合であり;
R7は、HまたはC1~C6アルキルであり、
m1およびm2は、各々独立して、1、2または3であり;
Eは、KRAS、HRASまたはNRAS G12C変異体タンパク質の12位のシステイン残基と共有結合を形成することができる求電子部分であり、
ここで、W、X、YまたはZのうちの少なくとも1つは、CR6であり、R6は、L1への結合であるか、またはW、XもしくはYのうちの少なくとも1つは、NR5であり、R5は、L1への結合である)またはその薬学的に許容され得る塩、互変異性体、プロドラッグもしくは立体異性体を有する。
構造(I)の化合物のいくつかの実施形態では、WとXとの間の結合は二重結合である。他の実施形態では、YとZとの間の結合は二重結合である。さらなる実施形態では、AとBとの間の結合は二重結合である。なおさらなる実施形態では、WとXとの間の結合、YとZとの間の結合、およびAとBとの間の結合はそれぞれ二重結合である。
前述の構造(I)の化合物のいくつかのさらなる実施形態では、
Aは、CR1、CR2b、NR7、またはSであり;
Bは、結合、CR1、またはCR2cであり、
G1およびG2は、それぞれ独立して、NまたはCHであり;
W、X、およびYは、それぞれ独立して、N、NR5、またはCR6であり;
Zは、結合、N、またはCR6であり;
L1は、結合またはNR7であり;
L2は、結合またはアルキレンであり;
R1は、H、シアノ、ハロ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリールオキシ、またはアリールであり;
R2a、R2b、およびR2Cは、それぞれ独立して、H、ハロ、ヒドロキシル、C1~C6アルキル、C1~C6ハロアルキル C3~C8シクロアルキル、またはアリールであり;
R3aおよびR3bは、各出現において独立して、H、-OH、-NH2、-CO2H、ハロ、シアノ、C1~C6アルキル、C1~C6アルキニル、ヒドロキシルアルキル(hydroxylalkly)、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであるか;またはR3aとR3bが接合して炭素環式環または複素環式環を形成し;またはR3aは、H、-OH、-NH2、-CO2H、ハロ、シアノ、C1~C6アルキル、C1~C6アルキニル、ヒドロキシルアルキル(hydroxylalkly)、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであり、R3bがR4bと接合して炭素環式環または複素環式環を形成し;
R4aおよびR4bは、各出現において独立して、H、-OH、-NH2、-CO2H、ハロ、シアノ、C1~C6アルキル、C1~C6アルキニル、ヒドロキシルアルキル(hydroxylalkly)、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであるか;またはR4aとR4bとが接合して炭素環式環または複素環式環を形成し;またはR4aは、H、-OH、-NH2、-CO2H、ハロ、シアノ、C1~C6アルキル、C1~C6アルキニル、ヒドロキシルアルキル(hydroxylalkly)、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであり、R4bがR3bと接合して炭素環式環または複素環式環を形成し;
R5およびR7は、それぞれ独立して、HまたはC1~C6アルキルであり;
R6は、各出現において独立して、H、オキソ、シアノ、シアノアルキル、アミノ、アミニルカルボニル、アルキルアミニル、C1~C6アルコキシ、C1~C6アルキル、またはL1への結合であり;
m1およびm2は、それぞれ独立して、1、2、または3であり;
は、全ての原子価を充足するような単結合または二重結合を示し;
Eは、KRAS、HRAS、またはNRAS G12C変異体タンパク質の12位のシステイン残基と共有結合を形成することができる求電子部分であり,
ここで、W、X、Y、またはZのうちの少なくとも1つはCR6(式中、R6はL1への結合である)であり、
但し、R1、R2a、R2b、およびR2cがHおよびハロから全て独立して選択される場合、XおよびZの両方はNであり、R3a、R3b、R4a、またはR4bのうちの少なくとも1つはHではないことを条件とし、但し、R1がピリジルである場合、R2a、R2b、またはR2cのうちの少なくとも1つはHではないことを条件とする。
前述の構造(I)の化合物のいくつかの他の実施形態では、
Aは、CR2b、NR7、またはSであり;
Bは結合またはCR2cであり、
G1およびG2は、それぞれ独立して、NまたはCHであり;
W、X、およびYは、それぞれ独立して、N、NR5、またはCR6であり;
Zは、結合、N、またはCR6であり;
L1は、結合またはNR7であり;
L2は、結合またはアルキレンであり;
R1は、シアノ、C1~C6アルキル、C1~C6アルキルアミニル、C3~C8シクロアルキル、C1~C6アルケニルまたはC3~C8シクロアルケニル、ヘテロシクリル、またはアリールであり;
R2a、R2b、およびR2Cは、それぞれ独立して、H、ハロ、C1~C6アルキル、またはC3~C8シクロアルキルであり;
R3aおよびR3bは、各出現において独立して、H、-OH、-NH2、-CO2H、ハロ、シアノ、ヒドロキシルアルキル(hydroxylalkly)、アミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、またはアミニルカルボニルであるか;またはR3aとR3bが接合して炭素環式環または複素環式環を形成し;またはR3aは、H、-OH、-NH2、-CO2H、ハロ、シアノ、ヒドロキシルアルキル(hydroxylalkly)、アミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、またはアミニルカルボニルであり、R3bがR4bと接合して炭素環式環または複素環式環を形成し;
R4aおよびR4bは、各出現において独立して、H、-OH、-NH2、-CO2H、ハロ、シアノ、ヒドロキシルアルキル(hydroxylalkly)、アミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、またはアミニルカルボニルであるか;またはR4aとR4bとが接合して炭素環式環または複素環式環を形成し;またはR4aは、H、-OH、-NH2、-CO2H、ハロ、シアノ、ヒドロキシルアルキル(hydroxylalkly)、アミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、またはアミニルカルボニルであり、R4bがR3bと接合して炭素環式環または複素環式環を形成し;
R5およびR7は、それぞれ独立して、HまたはC1~C6アルキルであり;
R6は、各出現において独立して、H、シアノ、アミノ、アルキルアミニル、C1~C6アルコキシ、C1~C6アルキル、またはL1への結合であり;
m1およびm2は、それぞれ独立して、1、2、または3であり;
は、全ての原子価を充足するような単結合または二重結合を示し;
Eは、KRAS、HRAS、またはNRAS G12C変異体タンパク質の12位のシステイン残基と共有結合を形成することができる求電子部分であり,
ここで、W、X、またはYのうちの少なくとも1つは、CR6(式中、R6はL1への結合である)である。
Aは、CR1、CR2b、NR7、またはSであり;
Bは、結合、CR1、またはCR2cであり、
G1およびG2は、それぞれ独立して、NまたはCHであり;
W、X、およびYは、それぞれ独立して、N、NR5、またはCR6であり;
Zは、結合、N、またはCR6であり;
L1は、結合またはNR7であり;
L2は、結合またはアルキレンであり;
R1は、H、シアノ、ハロ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリールオキシ、またはアリールであり;
R2a、R2b、およびR2Cは、それぞれ独立して、H、ハロ、ヒドロキシル、C1~C6アルキル、C1~C6ハロアルキル C3~C8シクロアルキル、またはアリールであり;
R3aおよびR3bは、各出現において独立して、H、-OH、-NH2、-CO2H、ハロ、シアノ、C1~C6アルキル、C1~C6アルキニル、ヒドロキシルアルキル(hydroxylalkly)、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであるか;またはR3aとR3bが接合して炭素環式環または複素環式環を形成し;またはR3aは、H、-OH、-NH2、-CO2H、ハロ、シアノ、C1~C6アルキル、C1~C6アルキニル、ヒドロキシルアルキル(hydroxylalkly)、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであり、R3bがR4bと接合して炭素環式環または複素環式環を形成し;
R4aおよびR4bは、各出現において独立して、H、-OH、-NH2、-CO2H、ハロ、シアノ、C1~C6アルキル、C1~C6アルキニル、ヒドロキシルアルキル(hydroxylalkly)、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであるか;またはR4aとR4bとが接合して炭素環式環または複素環式環を形成し;またはR4aは、H、-OH、-NH2、-CO2H、ハロ、シアノ、C1~C6アルキル、C1~C6アルキニル、ヒドロキシルアルキル(hydroxylalkly)、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであり、R4bがR3bと接合して炭素環式環または複素環式環を形成し;
R5およびR7は、それぞれ独立して、HまたはC1~C6アルキルであり;
R6は、各出現において独立して、H、オキソ、シアノ、シアノアルキル、アミノ、アミニルカルボニル、アルキルアミニル、C1~C6アルコキシ、C1~C6アルキル、またはL1への結合であり;
m1およびm2は、それぞれ独立して、1、2、または3であり;
Eは、KRAS、HRAS、またはNRAS G12C変異体タンパク質の12位のシステイン残基と共有結合を形成することができる求電子部分であり,
ここで、W、X、Y、またはZのうちの少なくとも1つはCR6(式中、R6はL1への結合である)であり、
但し、R1、R2a、R2b、およびR2cがHおよびハロから全て独立して選択される場合、XおよびZの両方はNであり、R3a、R3b、R4a、またはR4bのうちの少なくとも1つはHではないことを条件とし、但し、R1がピリジルである場合、R2a、R2b、またはR2cのうちの少なくとも1つはHではないことを条件とする。
前述の構造(I)の化合物のいくつかの他の実施形態では、
Aは、CR2b、NR7、またはSであり;
Bは結合またはCR2cであり、
G1およびG2は、それぞれ独立して、NまたはCHであり;
W、X、およびYは、それぞれ独立して、N、NR5、またはCR6であり;
Zは、結合、N、またはCR6であり;
L1は、結合またはNR7であり;
L2は、結合またはアルキレンであり;
R1は、シアノ、C1~C6アルキル、C1~C6アルキルアミニル、C3~C8シクロアルキル、C1~C6アルケニルまたはC3~C8シクロアルケニル、ヘテロシクリル、またはアリールであり;
R2a、R2b、およびR2Cは、それぞれ独立して、H、ハロ、C1~C6アルキル、またはC3~C8シクロアルキルであり;
R3aおよびR3bは、各出現において独立して、H、-OH、-NH2、-CO2H、ハロ、シアノ、ヒドロキシルアルキル(hydroxylalkly)、アミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、またはアミニルカルボニルであるか;またはR3aとR3bが接合して炭素環式環または複素環式環を形成し;またはR3aは、H、-OH、-NH2、-CO2H、ハロ、シアノ、ヒドロキシルアルキル(hydroxylalkly)、アミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、またはアミニルカルボニルであり、R3bがR4bと接合して炭素環式環または複素環式環を形成し;
R4aおよびR4bは、各出現において独立して、H、-OH、-NH2、-CO2H、ハロ、シアノ、ヒドロキシルアルキル(hydroxylalkly)、アミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、またはアミニルカルボニルであるか;またはR4aとR4bとが接合して炭素環式環または複素環式環を形成し;またはR4aは、H、-OH、-NH2、-CO2H、ハロ、シアノ、ヒドロキシルアルキル(hydroxylalkly)、アミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、またはアミニルカルボニルであり、R4bがR3bと接合して炭素環式環または複素環式環を形成し;
R5およびR7は、それぞれ独立して、HまたはC1~C6アルキルであり;
R6は、各出現において独立して、H、シアノ、アミノ、アルキルアミニル、C1~C6アルコキシ、C1~C6アルキル、またはL1への結合であり;
m1およびm2は、それぞれ独立して、1、2、または3であり;
Eは、KRAS、HRAS、またはNRAS G12C変異体タンパク質の12位のシステイン残基と共有結合を形成することができる求電子部分であり,
ここで、W、X、またはYのうちの少なくとも1つは、CR6(式中、R6はL1への結合である)である。
前述の構造(I)の化合物のさらに他の実施形態では、R1は、H、シアノ、ハロ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリールオキシ、またはアリールである。
KRAS、HRAS、またはNRAS G12C変異体タンパク質の12位のシステイン残基などの求核剤と共有結合を形成することができる限り、Eの構造は特に制限されない。したがって、(例えば、共有結合形成によって)求核剤と反応することができる部分が好ましい。一定の実施形態では、Eは、共役付加様式(例えば、1.4-共役付加)で適切な反応性を示す求核剤と反応することができる。いくつかの実施形態では、Eは、電子の非局在化により正電荷、部分的正電荷、または分極結合を有する少なくとも1つの原子(例えば、炭素原子)が得られるような共役π結合を含む。他の実施形態では、Eは、(例えば、結合の分極によって)部分的正電荷が1つの原子上(例えば、炭素原子上)に存在するように結合を形成する2つの原子の電気陰性度が十分に異なる1つまたはそれを超える結合を含む。当該分野で公知の炭素-ハロゲン結合、炭素-酸素結合、または種々の脱離基への炭素結合を含むE部分は、かかるE部分の例である。
前述の一定の実施形態では、Eは、以下の構造:
(式中、
は二重結合または三重結合を示し;
Qは、-C(=O)-、-C(=NR8’)-、-NR8C(=O)-、-S(=O)2-、または-NR8S(=O)2-であり;
R8は、H、C1~C6アルキルまたはヒドロキシルアルキルであり;
R8’は、H、-OH、-CN、またはC1~C6アルキルであり;
が二重結合である場合、R9およびR10は、それぞれ独立して、H、シアノ、カルボキシル、C1~C6アルキル、アルコキシカルボニル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、またはヒドロキシルアルキルであるか、あるいはR9とR10とが接合して炭素環式環または複素環式環を形成し;
が三重結合である場合;R9は存在せず、R10は、H、C1~C6アルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、またはヒドロキシルアルキルである)を有する。
前述の一定の実施形態では、Eは、以下の構造:
Qは、-C(=O)-、-C(=NR8’)-、-NR8C(=O)-、-S(=O)2-、または-NR8S(=O)2-であり;
R8は、H、C1~C6アルキルまたはヒドロキシルアルキルであり;
R8’は、H、-OH、-CN、またはC1~C6アルキルであり;
一定の実施形態では、
が二重結合である場合、R9およびR10は、それぞれ独立して、H、シアノ、C1~C6アルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、またはヒドロキシルアルキルであるか、あるいはR9とR10とが接合して炭素環式環または複素環式環を形成する。
いくつかの前述の実施形態では、Qは、-C(=O)-、-NR8C(=O)-、-S(=O)2-、または-NR8S(=O)2-である。
いくつかの他の前述の実施形態では、Qは、-C(=NR8’)-(式中、R8’は、H、-OH、-CN、またはC1~C6アルキルである)である。例えば、いくつかの実施形態では、R8’はHである。他の実施形態では、R8’は-CNである。他の実施形態では、R8’は-OHである。
他の実施形態において、上記化合物は、以下の構造(I’a):
(式中:
は、二重結合または三重結合を表し;
Qは、-C(=O)-、-C(=NR8’)-、-NR8C(=O)-、-S(=O)2-または-NR8S(=O)2-であり;
R8は、H、C1~C6アルキルまたはヒドロキシルアルキルであり;
R8’は、H、-OH、-CNまたはC1~C6アルキルであり;
が、二重結合である場合、R9およびR10は、各々独立して、H、シアノ、カルボキシル、C1~C6アルキル、アルコキシカルボニル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、ヘテロアリールまたはヒドロキシルアルキルであるか、または9およびR10は、接合して炭素環式環または複素環式環を形成し;
が、三重結合である場合、R9は、存在せず、R10は、H、C1~C6アルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキルまたはヒドロキシルアルキルであり;
R’は、R1であり、R”は、R2cであるか、またはR’は、Hであり、R”は、R1である)を有する。
Qは、-C(=O)-、-C(=NR8’)-、-NR8C(=O)-、-S(=O)2-または-NR8S(=O)2-であり;
R8は、H、C1~C6アルキルまたはヒドロキシルアルキルであり;
R8’は、H、-OH、-CNまたはC1~C6アルキルであり;
R’は、R1であり、R”は、R2cであるか、またはR’は、Hであり、R”は、R1である)を有する。
いくつかの前述の化合物(I’a)の実施形態では、Qは、-C(=O)-、-NR8C(=O)-、-S(=O)2-、または-NR8S(=O)2-である。
いくつかの他の前述の化合物(I’a)の実施形態では、Qは、-C(=NR8’)-(式中、R8’は、H、-OH、-CN、またはC1~C6アルキルである)である。例えば、いくつかの実施形態では、R8’はHである。他の実施形態では、R8’は-CNである。他の実施形態では、R8’は-OHである。
構造(I’f)、(I’g)、(I’h)、または(I’i)の化合物のいくつかの実施形態では、R1はアリールであり、R2cおよびR2bは、Hおよびハロから独立して選択され、例えば、いくつかのさらなる実施形態では、R1はアリールであり、R2cおよびR2bは、ハロから独立して選択される。
構造(I’j)、(I’k)、(I’l)、または(I’m)の化合物のいくつかの実施形態では、R1はアリールであり、R2aおよびR2bは、Hおよびハロから独立して選択され、例えば、いくつかのさらなる実施形態では、R1はアリールであり、R2aおよびR2bは、ハロから独立して選択される。
他の実施形態において、上記化合物は、以下の構造(I”):
(式中、R’は、R1であり、R”は、R2cであるか、またはR’は、Hであり、R”は、R1である)を有する。例えば、いくつかの実施形態において、上記化合物は、以下の構造(I”a):
(式中:
は、二重結合または三重結合を表し;
Qは、-C(=O)-、-C(=NR8’)-、-NR8C(=O)-、-S(=O)2-または-NR8S(=O)2-であり;
R8は、H、C1~C6アルキルまたはヒドロキシルアルキルであり;
R8’は、H、-OH、-CNまたはC1~C6アルキルであり;
が、二重結合である場合、R9およびR10は、各々独立して、H、シアノ、カルボキシル、C1~C6アルキル、アルコキシカルボニル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、ヘテロアリールまたはヒドロキシルアルキルであるか、またはR9およびR10は、接合して炭素環式環または複素環式環を形成し;
が、三重結合である場合、R9は、存在せず、R10は、H、C1~C6アルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキルまたはヒドロキシルアルキルであり;
R’は、R1であり、R”は、R2cであるか、またはR’は、Hであり、R”は、R1である)を有する。
Qは、-C(=O)-、-C(=NR8’)-、-NR8C(=O)-、-S(=O)2-または-NR8S(=O)2-であり;
R8は、H、C1~C6アルキルまたはヒドロキシルアルキルであり;
R8’は、H、-OH、-CNまたはC1~C6アルキルであり;
R’は、R1であり、R”は、R2cであるか、またはR’は、Hであり、R”は、R1である)を有する。
いくつかの前述の化合物(I’’a)の実施形態では、Qは、-C(=O)-、-NR8C(=O)-、-S(=O)2-、または-NR8S(=O)2-である。
いくつかの他の前述の化合物(I’’a)の実施形態では、Qは、-C(=NR8’)-(式中、R8’は、H、-OH、-CN、またはC1~C6アルキルである)である。例えば、いくつかの実施形態では、R8’はHである。他の実施形態では、R8’は-CNである。他の実施形態では、R8’は-OHである。
例えば、いくつかの実施形態において、上記化合物は、以下の構造(I”’a):
(式中:
は、二重結合または三重結合を表し;
Qは、-C(=O)-、-C(=NR8’)-、-NR8C(=O)-、-S(=O)2-または-NR8S(=O)2-であり;
R8は、H、C1~C6アルキルまたはヒドロキシルアルキルであり;
R8’は、H、-OH、-CNまたはC1~C6アルキルであり;
が、二重結合である場合、R9およびR10は、各々独立して、H、シアノ、カルボキシル、C1~C6アルキル、アルコキシカルボニル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、ヘテロアリールまたはヒドロキシルアルキルであるか、またはR9およびR10は、接合して炭素環式環または複素環式環を形成し;
が、三重結合である場合、R9は、存在せず、R10は、H、C1~C6アルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキルまたはヒドロキシルアルキルであり;
Aは、NHまたはSである)を有する。
Qは、-C(=O)-、-C(=NR8’)-、-NR8C(=O)-、-S(=O)2-または-NR8S(=O)2-であり;
R8は、H、C1~C6アルキルまたはヒドロキシルアルキルであり;
R8’は、H、-OH、-CNまたはC1~C6アルキルであり;
Aは、NHまたはSである)を有する。
前述の化合物(I’’’a)のいくつかの実施形態では、Qは、-C(=O)-、-NR8C(=O)-、-S(=O)2-、または-NR8S(=O)2-である。
前述の化合物(I’’’a)のいくつかの他の実施形態では、Qは、-C(=NR8’)-(式中、R8’は、H、-OH、-CN、またはC1~C6アルキルである)である。例えば、いくつかの実施形態では、R8’はHである。他の実施形態では、R8’は-CNである。他の実施形態では、R8’は-OHである。
任意の前述の一定の実施形態では、G1またはG2のうちの少なくとも1つはNである。他の実施形態では、W、X、またはYのうちの少なくとも1つはNまたはNR5である。他の実施形態では、W、X、またはYのうちの少なくとも1つはNであり、W、X、またはYのうちの少なくとも1つはCR6である。例えば、いくつかの実施形態では、W、X、およびYのうちの2つはNであり、W、X、およびYのうちの1つはCR6である。
いくつかの実施形態では、W、X、またはYのうちの少なくとも1つはNまたはNR5(式中、R5はL1への結合である)である。いくつかの他の実施形態では、W、X、またはYのうちの少なくとも1つはNまたはCR6(式中、R6はL1への結合である)である。
例えば、いくつかの異なる実施形態では、化合物は、以下の構造:
(式中、
は二重結合または三重結合を示し;
Qは、-C(=O)-、-C(=NR8’)-、-NR8C(=O)-、-S(=O)2-、または-NR8S(=O)2-であり;
R8は、H、C1~C6アルキルまたはヒドロキシルアルキルであり;
R8’は、H、-OH、-CN、またはC1~C6アルキルであり;
が二重結合である場合、R9およびR10は、それぞれ独立して、H、シアノ、カルボキシル、C1~C6アルキル、アルコキシカルボニル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、ヘテロアリール、またはヒドロキシルアルキルであるか、あるいはR9とR10とが接合して炭素環式環または複素環式環を形成し;
が三重結合である場合、R9は存在せず、R10は、H、C1~C6アルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、またはヒドロキシルアルキルである)のうちの1つを有する。
Qは、-C(=O)-、-C(=NR8’)-、-NR8C(=O)-、-S(=O)2-、または-NR8S(=O)2-であり;
R8は、H、C1~C6アルキルまたはヒドロキシルアルキルであり;
R8’は、H、-OH、-CN、またはC1~C6アルキルであり;
構造(I’n)、(I’o)、または(I’p)の化合物のいくつかの実施形態では、R1はアリールまたはヘテロアリールであり、R2aおよびR2bは、Hおよびハロから独立して選択され、例えば、いくつかのさらなる実施形態では、R1はアリールまたはヘテロアリールであり、R2aおよびR2bは、ハロ(クロロおよびフルオロなど)から独立して選択される。いくつかの実施形態では、R1はアリールまたはヘテロアリールであり、R2aはクロロであり、R2bはフルオロである。他の実施形態では、R1はアリールまたはヘテロアリールであり、R2aまたはR2bのうちの1つはハロ(クロロまたはフルオロなど)であり、R2aまたはR2bのうちの他の1つはHである。前述の他の実施形態では、R6は、H、シアノ、シアノアルキル、アミノ、またはC1~C6アルキルである。
他の異なる実施形態では、WとXとの間、YとZとの間の結合は両方とも単結合である。例えば、いくつかの実施形態では、化合物は、以下の構造(I’’’’’a)または(I’’’’’b):
(式中、
は二重結合または三重結合を示し;
Qは、-C(=O)-、-C(=NR8’)-、-NR8C(=O)-、-S(=O)2-、または-NR8S(=O)2-であり;
R8は、H、C1~C6アルキルまたはヒドロキシルアルキルであり;
R8’は、H、-OH、-CN、またはC1~C6アルキルであり;
が二重結合である場合、R9およびR10は、それぞれ独立して、H、シアノ、カルボキシル、C1~C6アルキル、アルコキシカルボニル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、ヘテロアリール、またはヒドロキシルアルキルであるか、あるいはR9とR10とが接合して炭素環式環または複素環式環を形成し;
が三重結合である場合、R9は存在せず、R10は、H、C1~C6アルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、またはヒドロキシルアルキルである)のうちの1つを有する。
Qは、-C(=O)-、-C(=NR8’)-、-NR8C(=O)-、-S(=O)2-、または-NR8S(=O)2-であり;
R8は、H、C1~C6アルキルまたはヒドロキシルアルキルであり;
R8’は、H、-OH、-CN、またはC1~C6アルキルであり;
構造(I’’’’’a)または(I’’’’’b)の化合物のいくつかの実施形態では、R1はアリールまたはヘテロアリールであり、R2aおよびR2bは、Hおよびハロから独立して選択され、例えば、いくつかのさらなる実施形態では、R1はアリールまたはヘテロアリールであり、R2aおよびR2bは、ハロ(クロロおよびフルオロなど)から独立して選択される。いくつかの実施形態では、R1はアリールまたはヘテロアリールであり、R2aはクロロであり、R2bはフルオロである。他の実施形態では、R1はアリールまたはヘテロアリールであり、R2aまたはR2bのうちの1つはハロ(クロロまたはフルオロなど)であり、R2aまたはR2bのうちの他の1つはHである。前述の他の実施形態では、R6は、H、シアノ、シアノアルキル、アミノ、またはC1~C6アルキルである。
前述の実施形態のなおさらにいずれかの実施形態では、Eは、以下の構造:
(式中、
Qは、-C(=O)-、-C(=NR8’)-、-NR8C(=O)-、-S(=O)2-、または-NR8S(=O)2-であり;
R8は、H、C1~C6アルキルまたはヒドロキシルアルキルであり;
R8’は、H、-OH、-CN、またはC1~C6アルキルであり;
R9およびR10は、それぞれ独立して、H、シアノ、C1~C6アルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、またはヒドロキシルアルキルであるか、あるいはR9とR10とが接合して炭素環式環または複素環式環を形成する)を有する。
Qは、-C(=O)-、-C(=NR8’)-、-NR8C(=O)-、-S(=O)2-、または-NR8S(=O)2-であり;
R8は、H、C1~C6アルキルまたはヒドロキシルアルキルであり;
R8’は、H、-OH、-CN、またはC1~C6アルキルであり;
R9およびR10は、それぞれ独立して、H、シアノ、C1~C6アルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、またはヒドロキシルアルキルであるか、あるいはR9とR10とが接合して炭素環式環または複素環式環を形成する)を有する。
いくつかの前述の実施形態では、Qは、-C(=O)-、-NR8C(=O)-、-S(=O)2-、または-NR8S(=O)2-である。
いくつかの他の前述の実施形態では、Qは、-C(=NR8’)-(式中、R8’は、H、-OH、-CN、またはC1~C6アルキルである)である。例えば、いくつかの実施形態では、R8’はHである。他の実施形態では、R8’は-CNである。他の実施形態では、R8’は-OHである。
前述の実施形態のいずれかのさらに他の実施形態では、Eは、以下の構造:
(式中、
Qは、-C(=O)-、-NR8C(=O)-、-S(=O)2-、または-NR8S(=O)2-であり;
R8は、H、C1~C6アルキルまたはヒドロキシルアルキルであり;
R10は、H、C1~C6アルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、またはヒドロキシルアルキルである)を有する。
Qは、-C(=O)-、-NR8C(=O)-、-S(=O)2-、または-NR8S(=O)2-であり;
R8は、H、C1~C6アルキルまたはヒドロキシルアルキルであり;
R10は、H、C1~C6アルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、またはヒドロキシルアルキルである)を有する。
いくつかの実施形態では、m1は1である。他の実施形態では、m1は2である。なおさらなる実施形態では、m1は3である。異なる実施形態では、m2は1である。いくつかの他の実施形態では、m2は2である。なおさらなる実施形態では、m2は3である。
前述の化合物のいずれかのいくつかの他の特定の実施形態では、m1は1であり、m2は1である。他の実施形態では、m1は1であり、m2は2である。さらに他の実施形態では、m1は2であり、m2は2である。さらなる実施形態では、m1は1であり、m2は3である。
前述の実施形態のいずれかでは、G1およびG2は、NおよびCHからそれぞれ独立して選択される。いくつかの実施形態では、G1またはG2のうちの少なくとも1つはNである。いくつかの実施形態では、G1およびG2のそれぞれはNである。いくつかの実施形態では、G1およびG2のそれぞれはNであり、m1およびm2はそれぞれ2である。いくつかの他の実施形態では、G1またはG2のうちの少なくとも1つはCHである。他の実施形態では、G1およびG2のそれぞれはCHである。
理論に拘束されることを望まないが、出願人は、R1置換基の正確な選択が(例えば、KRAS、HRAS、またはNRASのG12Cに対する)化合物の阻害活性において役割を果たし得ると考える。いくつかの実施形態では、R1はアリールまたはヘテロシクリル(例えば、ヘテロアリールまたは脂肪族ヘテロシクリル)であり、これらはそれぞれ1つまたはそれを超える置換基で任意選択的に置換される。いくつかの実施形態では、R1は、KRAS、HRAS、またはNRAS G12C変異体タンパク質と可逆的に相互作用することができる。いくつかの実施形態では、R1は、KRAS、HRAS、またはNRASに対して高い親和性を有し、G12CのKRAS、HRAS、またはNRASに高い特異性を示す。いくつかの実施形態では、R1は、KRAS、HRAS、またはNRAS G12Cと疎水性相互作用することができる。いくつかの実施形態では、R1は、G12CのKRAS、HRAS、またはNRASタンパク質の種々の残基と水素結合を形成することができる。
前述の実施形態の他の実施形態では、R1は、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはアリールである。
任意の前述の一定の実施形態では、R1はアリールである。例えば、いくつかの実施形態では、R1はフェニルである。他の実施形態では、R1はナフチルである。これらの実施形態のいくつかでは、R1は非置換アリール(非置換フェニルまたは非置換ナフチルなど)である。他の実施形態では、R1は1つまたはそれを超える置換基で置換されている。これらの実施形態のいくつかでは、置換基は、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、およびC3~C8シクロアルキルから選択される。他のより特定の実施形態では、置換基は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシル、メトキシ、およびシクロプロピルから選択される。
他の実施形態では、R1置換基は、ハロ、シアノ、シアノC1~C6アルキル、シアノC3~C8シクロアルキル、ヒドロキシル、C1~C6アルキル、C1~C6アルキルシクロアルキル(alkylcycloalky)、C2~C6アルキニル、C1~C6アルコキシ、C1~C6ハロアルコキシ、C1~C6アルキルアミニル、C1~C6アルキルカルボニルアミニル、C1~C6ヒドロキシルアルキル、C1~C6ハロアルキル、C1~C6アルコキシアルキル、アミニルスルホン、アミニルカルボニル、アミニルカルボニルC1~C6アルキル、アミニルカルボニルC3~C8シクロアルキル、C1~C6アルキルアミニルカルボニル、C3~C8シクロアルキルアミニルカルボニル、C3~C8シクロアルキルアルキル、およびC3~C8シクロアルキル、C3~C8縮合シクロアルキルおよびヘテロアリールから選択される。
さらなる他の実施形態では、R1置換基は、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ヒドロキシル、ヒドロキシルメチル、メトキシ、メトキシメチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、アミニルカルボニル、およびシクロプロピルから選択される。
なおさらなる実施形態では、R1置換基は、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ヒドロキシル、ヒドロキシルメチル、メトキシ、メトキシメチル、メチル、エチル、イソプロピル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、アミニルカルボニル、およびシクロプロピルから選択される。
前述のいずれかのいくつかの異なる実施形態では、R1はヘテロアリールである。一定の実施形態では、R1は、酸素、硫黄、窒素、またはその組み合わせを含む。これらの実施形態のいくつかでは、R1は硫黄または窒素を含む。一定の実施形態では、R1は、チオフェニル、ピリジニル、ピリジノニル、ピリミジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾジオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、キノリニル、キノリノニル、ジヒドロキノリノニル、テトラヒドロキノリニル、キナゾリニル、インダゾリル、インドリノニル、ベンゾチオフェニル、またはジヒドロベンゾジオキシニルである。
いくつかの実施形態では、R1は、置換または非置換のインダゾリルである。これらの実施形態のうちのいくつかでは、インダゾリルは、1つまたはそれを超えるC1~C6アルキル基、C1~C6アルコキシ基、および/またはハロ基で置換されている。例えば、いくつかの実施形態では、インダゾリルは、1つまたはそれを超えるメチル基、メトキシ基、クロロ基、および/またはフルオロ基で置換されている。
例えば、いくつかの実施形態では、R1はピリジニルである。いくつかの実施形態では、R1は、非置換ピリジニル(例えば、非置換ピリジン-4-イルまたは非置換ピリジン-3-イル)である。他の実施形態では、R1はチオフェニルである。いくつかの実施形態では、R1は、非置換チオフェニル(例えば、非置換チオフェン-2-イル)である。
他の実施形態では、R1は1つまたはそれを超える置換基で置換されている。例えば、いくつかの実施形態では、置換基は、ハロ、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、またはC2~C6アルケニルカルボニルアミニルから選択される。これらの実施形態のいくつかでは、置換基は、ハロおよびC1~C6アルキルから選択される。他の実施形態では、置換基は、フルオロ、クロロ、アミノ、およびメチルから選択される。例えば、より特定の実施形態では、置換基は、クロロおよびメチルから選択される。他の実施形態では、少なくとも1つのR1置換基はフルオロである。
さらなる他の実施形態では、R1は脂肪族ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、脂肪族ヘテロシクリルは、酸素および/または窒素を含む。いくつかのさらなる実施形態では、R1はモルホリニルである。例えば、いくつかの実施形態では、R1は以下の構造:
を有する。
前述の種々の実施形態では、R1は非置換である。
いくつかの前述の実施形態では、R2aはHである。他の実施形態では、R2aはハロであり、例えば、いくつかの実施形態では、R2aはクロロまたはフルオロである。前述のさらに他の実施形態では、R2aはC1~C6アルキルである。例えば、いくつかの実施形態では、R2aはC3~C8シクロアルキル(シクロプロピルなど)である。
前述の化合物の他の実施形態では、R2bおよびR2cは、存在する場合、Hである。異なる実施形態では、R2bおよびR2cは、存在する場合、それぞれ独立して、ハロである。さらに他の実施形態では、R2bは、存在する場合、ハロである。さらなる実施形態では、R2cは、存在する場合、ハロである。前述の実施形態のうちの一定の実施形態では、ハロはクロロまたはフルオロである。
Q部分は、典型的には、Eの反応性(すなわち、求電子性)を最適にするように選択する。前述の実施形態のうちの一定の実施形態では、Qは-C(=O)-である。他の実施形態では、Qは-S(=O)2-である。なおさらなる実施形態では、Qは-NR8C(=O)-である。なおさらに異なる実施形態では、Qは-NR8S(=O)2-である。
直前の実施形態のうちのいくつかの実施形態では、R8はHである。これらの実施形態のうちの他の実施形態では、R8はヒドロキシルアルキルであり、例えば、いくつかの実施形態では、ヒドロキシルアルキルは2-ヒドロキシルアルキルである。
いくつかの実施形態では、Qは、-C(=NR8’)-(式中、R8’は、H、-OH、-CN、またはC1~C6アルキルである)である。例えば、いくつかの実施形態では、R8’はHである。他の実施形態では、R8’は-CNである。他の実施形態では、R8’は-OHである。
前述の実施形態のうちのいずれか1つのいくつかでは、R9またはR10のうちの少なくとも1つはHである。例えば、いくつかの実施形態では、R9およびR10はそれぞれHである。
他の実施形態では、R10はヒドロキシルアルキル(2-ヒドロキシルアルキルなど)である。
前述の実施形態のいくつかの他の異なる実施形態では、R9とR10とが接合して炭素環式環を形成する。例えば、これらの実施形態のうちのいくつかの実施形態では、炭素環式環は、シクロペンテン環、シクロヘキセン環、またはフェニル環である。他の実施形態では、炭素環式環は、シクロペンテン環またはシクロヘキセン環である。他の実施形態では、炭素環式環はフェニル環、例えば、以下の構造:
を有するフェニル環である。
任意の前述の実施形態のうちのいくつかの実施形態では、Eは、G12C変異を含むKRAS、HRAS、またはNRASタンパク質と結合することができる求電子剤である。いくつかの実施形態では、求電子剤Eは、G12C変異体KRAS、HRAS、またはNRASタンパク質と不可逆的な共有結合を形成することができる。いくつかの場合、求電子剤Eは、G12C変異体KRAS、HRAS、またはNRASタンパク質の12位のシステイン残基に結合することができる。任意の前述のうちの種々の実施形態では、Eは、以下の構造:
のうちの1つを有する。
いくつかの場合、Eは、以下の構造:
(式中、
R8はHまたはC1~C6アルキルであり;
R9は、H、シアノ、またはC1~C6アルキルであるか、あるいはR9がR10と接合して炭素環を形成し;
R10はHまたはC1~C6アルキルであるか、あるいはR10がR9と接合して炭素環を形成し、
R10aはHまたはC1~C6アルキルである)のうちの1つを有する。
R8はHまたはC1~C6アルキルであり;
R9は、H、シアノ、またはC1~C6アルキルであるか、あるいはR9がR10と接合して炭素環を形成し;
R10はHまたはC1~C6アルキルであるか、あるいはR10がR9と接合して炭素環を形成し、
R10aはHまたはC1~C6アルキルである)のうちの1つを有する。
前述の任意の実施形態のうちのいくつかの実施形態では、L1は結合である。他の実施形態では、L1はNR7である。例えば、これらの実施形態のうちのいくつかの実施形態では、R7はC1~C6アルキルである。他の実施形態では、L1はNHである。
L2を、E基がKRAS、HRAS、またはNRASタンパク質と結合を形成するために適切な空間および/または配向を提供するように選択することができる。いくつかの前述の実施形態では、L2は結合である。前述の実施形態の他の実施形態では、L2はアルキレンである。いくつかの実施形態では、アルキレンは置換されている。他の実施形態では、アルキレンは非置換である。例えば、いくつかの実施形態では、L2はCH2またはCH2CH2である。
一定の実施形態では、R3aおよびR3bは、各出現において独立して、H、-OH、-NH2、-CO2H、ハロ、シアノ、ヒドロキシルアルキル(hydroxylalkly)、アミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、またはアミニルカルボニルであり、R4aおよびR4bは、各出現において独立して、H、-OH、-NH2、-CO2H、ハロ、シアノ、ヒドロキシルアルキル(hydroxylalkly)、アミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、またはアミニルカルボニルである。
前述の実施形態の他の実施形態では、R3aおよびR4aは、各出現において独立して、H、-OH、ヒドロキシルアルキル(hydroxylalkly)、シアノ、またはアミニルカルボニルであり、R3bおよびR4bはHである。
一定の他の実施形態では、R3aおよびR4aはHであり、R3bおよびR4bは、各出現において独立して、H、-OH、-NH2、-CO2H、ハロ、シアノ、ヒドロキシルアルキル(hydroxylalkly)、アミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、またはアミニルカルボニルである。
前述の実施形態のいずれかでは、R3a、R3b、R4a、またはR4bのうちの少なくとも1つはHである。いくつかの実施形態では、R3a、R3b、R4a、およびR4bのそれぞれはHである。
いくつかの実施形態では、R3aは、-OH、-NH2、-CO2H、ハロ、シアノ、ヒドロキシルアルキル(hydroxylalkly)、アミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、またはアミニルカルボニルであり、R3b、R4a、およびR4bはHである。
他の実施形態では、R4aは、-OH、-NH2、-CO2H、ハロ、シアノ、ヒドロキシルアルキル(hydroxylalkly)、アミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、またはアミニルカルボニルであり、R3a、R3b、およびR4bはHである。
他の実施形態では、R3aは、H、-OH、-NH2、-CO2H、ハロ、シアノ、ヒドロキシルアルキル(hydroxylalkly)、アミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、またはアミニルカルボニルであり、R3bがR4bと接合して炭素環式環または複素環式環を形成する。
なおさらなる実施形態では、R4aは、H、-OH、-NH2、-CO2H、ハロ、シアノ、ヒドロキシルアルキル(hydroxylalkly)、アミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、またはアミニルカルボニルであり、R4bがR3bと接合して炭素環式環または複素環式環を形成する。
他の実施形態では、R3aとR3bとが接合して炭素環式環または複素環式環を形成する。他の実施形態では、R4aとR4bとが接合して炭素環式環または複素環式環を形成する。
他の実施形態では、R3aまたはR4aはシアノである。他の実施形態では、R3aまたはR4aは-OHである。他の実施形態では、R3aまたはR4aはヒドロキシルアルキル(例えば、ヒドロキシルメチル)である。
いくつかの実施形態では、R6は、各出現において独立して、H、オキソ、シアノ、シアノアルキル、アミニル、アミニルアルキル、アミニルアルキルアミニル、アミニルカルボニル、アルキルアミニル、ハロアルキルアミニル、ヒドロキシルアルキルアミニル(hydroxylalkyaminyl)、アミジニルアルキル、アミジニルアルコキシ、アミジニルアルキルアミニル、グアニジニルアルキル、グアニジニルアルコキシ、グアニジニルアルキルアミニル、C1~C6アルコキシ、アミニルアルコキシ、アルキルカルボニルアミニルアルコキシ、C1~C6アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアルキルオキシ、ヘテロシクリルアミニル、ヘテロシクリルアルキルアミニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアミニル、ヘテロアリールアルキルアミニル、アリール、アリールオキシ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、アリールアルキルオキシ、またはL1への結合である。
前述のR6部分のそれぞれを、1つまたはそれを超える置換基で置換することができる。例えば、いくつかの実施形態では、1つまたはそれを超える置換基は、アミニル(例えば、置換または非置換(substituted or substituted))、アルキルカルボニルアミニル、ヒドロキシル、ハロアルキル、またはヘテロシクリル(heterocycyclyl)(例えば、置換または非置換の脂肪族ヘテロ環または置換もしくは非置換ヘテロアリール(substituted or substituted heterosryl))である。例えば、いくつかの実施形態では、R6部分は、アルキルカルボニルアミニル、ヒドロキシル、-CN、またはハロアルキルでさらに置換されたC1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、またはアルキルアミニルである。例えば、いくつかの実施形態では、R6は、以下の構造:
(式中、Xは、結合、-O-、または-NR-であり;各Rは、独立して、HまたはC1~C6アルキルであり、nは0~6の整数である)のうちの1つを有する。
種々の異なるR6部分は、化合物の範囲内に含まれる。例えば、種々の実施形態では、R6はHである。他の実施形態では、R6は-CNである。さらなる実施形態では、R6はメトキシである。
種々の他の実施形態では、R6は、アミニルアルキル、アミニルアルキルオキシ、またはアミニルアルキルアミニル(aminylalkyaminyl)である。例えば、いくつかの実施形態では、R6は、以下の構造:
(式中、Xは、結合、-O-、または-NR-であり;各Rは、独立して、HまたはC1~C6アルキルであり、nは0~6の整数である)を有する。
他の実施形態では、R6は、アミジニルアルキル、アミジニルアルコキシ、アミジニルアルキルアミニル、グアニジニルアルキル、グアニジニルアルコキシ、またはグアニジニルアルキルアミニルである。例えば、いくつかの実施形態では、R6は、以下の構造:
(式中、Xは、結合、-O-、または-NR-であり;各Rは、独立して、HまたはC1~C6アルキルであり、nは0~6の整数である)のうちの1つを有する。
他の実施形態では、R6は、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアルキルオキシ、ヘテロシクリルアミニル、ヘテロシクリルアルキルアミニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアミニル、またはヘテロアリールアルキルアミニルである。例えば、いくつかの実施形態では、R6は、以下の構造:
(式中、Xは、結合、-O-、または-NR-であり;各Rは、独立して、HまたはC1~C6アルキルであり、nは0~6の整数である)のうちの1つを有する。
いくつかの前述の実施形態では、XはNである。前述の実施形態の他の実施形態では、XはNである。前述の実施形態の他の実施形態では、ZはNである。なおさらなる実施形態では、XはNであり、ZはNである。
いくつかの実施形態では、ZはNであり、YはNである。他の実施形態では、XはNであり、ZはNであり、YはCR6(式中、R6はHである)であり、WはCR6(式中、R6はL1への結合である)である。異なる実施形態では、ZはNであり、YはCR6(式中、R6はHである)であり、WはCR6(式中、R6はL1への結合である)であり、XはCR6(式中、R6は、シアノ、メトキシ、またはアミノである)である。
他の実施形態では、ZはNであり、XはCR6であり、R6はシアノであり、YはCR6(式中、R6はHである)であり、WはCR6(式中、R6はL1への結合である)である。
他の実施形態では、YはNであり、ZはNであり、WはCR6(式中、R6はL1への結合である)であり、XはCR6(式中、R6はHである)である。
前述の実施形態の他の実施形態では、Zは結合である。
一定の実施形態では、YはNR5である。これらの実施形態のいくつかでは、R5はC1~C6アルキルである。他の実施形態では、R5はHである。
さらなる他の実施形態では、XまたはYはCR6である。これらの実施形態のいくつかでは、R6は、各出現において独立して、H、シアノ、アミノ、C1~C6アルコキシ、またはL1への結合である。これらの実施形態のいくつかの他の実施形態では、R6はHである。他の実施形態では、R6はC1~C6アルコキシである。他の実施形態では、R6はシアノである。さらなる実施形態では、R6はメトキシである。他の実施形態では、R6はアミノである。
表1中の化合物をそれぞれ調製し、質量分析および/または1H NMRによって分析した。質量分析の実験データは、上記の表1中に含まれる。例示的な合成手順を、以下および実施例により詳細に記載する。化合物を調製することができる一般的方法を、以下に提供し、上記表1中に示す。
本説明では、置換基の組み合わせおよび/または記載の式の変形形態は、かかる寄与によって安定な化合物が得られる場合に限り、容認されると理解される。
当業者は、本明細書中に記載の化合物の調製プロセスにおいて、中間体化合物の官能基を適切な保護基によって保護する必要があり得るとも認識するであろう。かかる官能基には、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、およびカルボン酸が含まれるが、これらに限定されない。ヒドロキシに適切な保護基には、トリアルキルシリルまたはジアリールアルキルシリル(例えば、t-ブチルジメチルシリル、t-ブチルジフェニルシリル、またはトリメチルシリル)、テトラヒドロピラニル、およびベンジルなどが含まれる。アミノ、アミジノ、およびグアニジノに適切な保護基には、t-ブトキシカルボニルおよびベンジルオキシカルボニルなどが含まれる。メルカプトに適切な保護基には、-C(O)-R’’(式中、R’’は、アルキル、アリール、またはアリールアルキルである)、p-メトキシベンジル、およびトリチルなどが含まれる。カルボン酸に適切な保護基には、アルキルエステル、アリールエステル、またはアリールアルキルエステルが含まれる。保護基を、当業者に公知であり、本明細書中に記載の標準的技術にしたがって任意選択的に付加または除去する。保護基の使用は、Green,T.W.and P.G.M.Wutz,Protective Groups in Organic Synthesis(1999),3rd Ed.,Wileyに詳述されている。当業者が認識するように、保護基はまた、ポリマー樹脂(Wang樹脂、Rink樹脂、または2-クロロトリチル-クロリド樹脂など)であり得る。
当業者は、かかる本発明の化合物の保護された誘導体自体は薬理学的活性を保有しなくてよいが、誘導体を被験体に投与し、体内で代謝後に薬理学的に活性な本発明の化合物を形成することができることも認識するであろう。したがって、かかる誘導体を、「プロドラッグ」と記載することができる。本発明の化合物の全てのプロドラッグは、本発明の範囲内に含まれる。
さらに、遊離塩基または遊離酸の形態で存在する本発明の全ての化合物を、当業者に公知の方法による適切な無機または有機の塩基または酸を用いた処理によってその薬学的に許容され得る塩に変換することができる。本発明の化合物の塩を、標準的技術によってその遊離塩基形態または遊離酸形態に変換することができる。
以下の一般的反応スキームは、構造(I):
(式中、R1、R2a、R3a、R3b、R4a、R4b、G1、G2、L1、L2、m1、m2、A、B、W、X、Y、Z、およびEは上記定義の通りである)の化合物(compounds of compounds of)またはその薬学的に許容され得る塩、互変異性体、もしくは立体異性体の例示的な作製方法を示す。例示を容易にするために、以下の多くのスキームは、「R2」部分を例示する。R2部分は、R2a、R2b、またはR2cのうちのいずれか1つを含むことを意味する。当業者が類似の方法または当業者に公知の他の方法を組み合わせることによってこれらの化合物を作製することができると理解される。下記の類似の様式で、適切な出発成分の使用および必要に応じた合成パラメーターの修正によって以下に具体的に例示されていない構造(I)の他の化合物を当業者が作製することができることも理解される。一般に、出発成分を、Sigma Aldrich、Lancaster Synthesis,Inc.、Maybridge、Matrix Scientific、TCI、およびFluorochem USAなどの供給者から入手することができるか、当業者に公知の情報源にしたがって合成することができるか(例えば、Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure,5th edition(Wiley,December 2000)を参照のこと)、本発明に記載のように調製することができる。
構造(I)の化合物の実施形態(例えば、化合物A-7)(式中、R1、R2、R3a、R3b、R4a、R4b、R9、R10、Q、m1、およびm2は、本明細書中の上記に定義の通りである)を、一般的反応スキーム1(「方法A」)にしたがって調製することができる。一般的反応スキーム1に示すように、構造A-1の化合物を、商業的供給源から購入することができるか、当業者が熟知している方法にしたがって調製することができる。Suzuki条件下でのA-1の反応により、A-2を得る。構造A-2の化合物のホルムアミドまたは他の適切な試薬(酢酸ホルムアミジンまたはオルトギ酸トリメチルなど)との反応により、構造A-3のキナゾリンを得る。A-3を適切な条件下(例えば、SOCl2、POCl3/PCl5、またはPOCl3)で塩素化してクロロキナゾリンA-4を得る。塩基性条件下での適切に保護したヘテロ環とのA-4の反応によりA-5を得る。適切な保護基には、一般的反応スキーム1に記載のブチルオキシカルボニル(BOC)および当該分野で公知の他の保護基が含まれる。A-5の脱保護後の酸塩化物(またはスルホニルクロリド)または酸および適切な活性化試薬でのアシル化によりA-7を得る。
あるいは、構造(I)の化合物の実施形態(例えば、化合物A-7)(式中、R1、R2、R3a、R3b、R4a、R4b、R9、R10、Q、m1、およびm2は、本明細書中の上記に定義の通りである)を、一般的反応スキーム2(「方法B」)にしたがって調製することができる。構造A-1の化合物を、上記のように調製するか購入する。A-1のホルムアミドまたは他の適切な試薬(酢酸ホルムアミジンまたはオルトギ酸トリメチルなど)での処置により、構造B-1のキナゾリンを得る。次いで、上の方法Aに記載のようにB-1を塩素化してB-2を生成し、塩基性条件下で適切に保護したヘテロ環と反応させてB-3を得ることができる。次いで、上の方法Aに記載のようにSuzukiカップリングによってA-5を生成し、これをA-7に変換することができる。
構造(I)の化合物の他の実施形態(例えば、化合物C-6)(式中、R1、R2、R3a、R3b、R4a、R4b、R9、R10、Q、m1、およびm2は、本明細書中の上記に定義の通りである)を、一般的反応スキーム3(「方法C」)にしたがって調製することができる。一般的反応スキーム3に示すように、商業的供給源から購入することができるか、周知の手順にしたがって調製することができる構造C-1の化合物をトシルヒドラジンと反応させてC-2を生成する。次いで、適切な試薬(塩化チオニルなど)でC-2を塩素化してC-3を生成し、これを塩基性条件下で適切に保護したヘテロ環(PG=保護基またはC1~C6アルキル)と反応させてインダゾールC-4を生成することができる。トシル基を、水酸化ナトリウムを含むTHF/H2Oでの処置によってC-4から除去してC-5を生成する。次いで、方法Aに記載のように窒素保護基の除去およびアシル化またはチオアシル化を行い、所望の化合物C-6を生成する。
構造(I)の化合物の他の実施形態(例えば、化合物D-9)(式中、R1、R2、R3a、R3b、R4a、R4b、R9、R10、Q、m1、およびm2は、本明細書中の上記に定義の通りである)を、一般的反応スキーム4(「方法D」)にしたがって調製することができる。一般的反応スキーム4に示すように、ベンズアルデヒドD-1を還元的アミノ化条件下で処置してD-2を生成する。トシル保護アミン(D-3)形成後の適切なルイス酸(例えば、AlCl3)での処理によりイソキノリンD-4を生成する。D-4のメタクロロ過安息香酸(mCPBA)での酸化によりD-5を生成し、これを適切な試薬(POCl3など)での処置によって塩素化することができる。次いで、塩化物D-6を、方法Bに記載の様式と類似の様式で処置してD-9を生成する。
構造(I)の化合物の他の実施形態(例えば、化合物E-9)(式中、R1、R2、R3a、R3b、R4a、R4b、R9、R10、Q、m1、およびm2は、本明細書中の上記に定義の通りである)を、一般的反応スキーム5(「方法E」)にしたがって調製することができる。一般的反応スキーム5に示すように、商業的供給源から購入することができるか、周知の手順によって調製することができるアニリンE-1を、ジエチル2-(エトキシメチレン)マロナートと反応させてE-2を生成することができる。次いで、E-2を適切な高沸点溶媒(例えば、Ph2O)中での加熱によって環化してキノロンE-3を生成することができる。E-3の鹸化後に脱カルボキシル化して、それぞれ、E-4およびE-5を生成する。次いで、E-5を、方法Bに記載の様式と類似の様式で処置してE-9を生成する。
構造(I)の化合物の他の実施形態(例えば、化合物F-6)(式中、R1、R2、R3a、R3b、R4a、R4b、R9、R10、Q、m1、およびm2は、本明細書中の上記に定義の通りである)を、一般的反応スキーム6(「方法F」)にしたがって調製することができる。一般的反応スキーム6に示すように、尿素での処置によってA-1をキナゾリンジオンF-1に環化する。POCl3での処置によるF-1の塩素化後の保護したヘテロ環との反応により、それぞれ、F-2およびF-3を生成する。G-3のLG-R6(式中、LGは適切な脱離基である)とのSNAr反応によってR6置換基を導入する。例えば、R6はシアノまたはアルコキシである場合、LGはナトリウムまたは別の適切な作用である。次いで、方法Bに関する上記の一般的な手順を使用してF-6を生成することができる。
構造(I)の化合物の他の実施形態(例えば、化合物G-4)(式中、R1、R2、R3a、R3b、R4a、R4b、R9、R10、Q、m1、およびm2は、本明細書中の上記に定義の通りである)を、一般的反応スキーム7(「方法G」)にしたがって調製することができる。一般的反応スキーム7に示すように、アニリンE-1をSuzuki条件下で処置してR-1置換基を導入する。次いで、G-1を、適切に置換された不飽和エステルとともにトルエン中で加熱してG-2を生成する。G-2のヒドロキシキノリンG-3への環化を、高沸点溶媒(例えば、Ph2O)中での適切な期間の加熱によって行う。次いで、方法Aで概説した一般的手順にしたがってG-4を生成する。
構造(I)の化合物の他の実施形態(例えば、化合物H-3)(式中、R1、R2、R3a、R3b、R4a、R4b、R9、R10、Q、m1、およびm2は、本明細書中の上記に定義の通りである)を、一般的反応スキーム8(「方法H」)にしたがって調製することができる。一般的反応スキーム8に関して、チエノピリミジンH-1を、周知の手順にしたがって調製することができるか、商業的供給源から購入することができる。H-1を塩基性条件下にて適切に保護したヘテロ環で処置してH-2を生成する。次いで、上記の手順にしたがった脱保護後のアシル化またはチオアシル化によりH-3を生成する。
構造(I)の化合物の他の実施形態(例えば、化合物I-4)(式中、R1、R2、R3a、R3b、R4a、R4b、R9、R10、Q、m1、およびm2は、本明細書中の上記に定義の通りである)を、一般的反応スキーム9(「方法I」)にしたがって調製することができる。一般的反応スキーム9に関して、キナゾリンI-1を、周知の手順にしたがって調製することができるか、商業的供給源から購入することができる。I-1を塩基性条件下にて適切に保護したヘテロ環で処置してI-2を生成する。R1部分を導入するための適切な試薬を用いたI-2のSuzuki反応によりI-3を得る。次いで、上記手順にしたがってI-3を脱保護し、アシル化(またはチオアシル化)してI-4を生成する。
構造(I)の化合物の他の実施形態(例えば、化合物J-6)(式中、R1、R2、R3a、R3b、R4a、R4b、R9、R10、Q、m1、およびm2は、本明細書中の上記に定義の通りである)を、一般的反応スキーム10(「方法J」)にしたがって調製することができる。一般的反応スキーム10に関して、ピロロピリミジノンJ-1を、周知の手順にしたがって調製することができるか、商業的供給源から購入することができる。J-1を、適切な試薬(例えば、POCl3)を用いて塩素化してJ-2を生成し、次いで、適切な試薬(N-ヨードスクシンイミド(NIS)など)を用いてヨウ素化してJ-3を生成する。J-3の保護後のSuzuki反応によりJ-5を生成する。次いで、J-5を上記の手順にしたがって処置してJ-6を生成する。
構造(I)の化合物の他の実施形態(例えば、化合物K-5)(式中、R1、R2、R3a、R3b、R4a、R4b、R9、R10、Q、m1、およびm2は、本明細書中の上記に定義の通りである)を、一般的反応スキーム11(「方法K」)にしたがって調製することができる。一般的反応スキーム11に関して、キナゾリンK-1を、周知の手順にしたがって調製することができるか、商業的供給源から購入することができる。K-1を塩基性条件下で適切なエステルと反応させて必須の炭素-炭素結合を形成する。次いで、K-2を脱カルボキシル化してK-3を生成する。次いで、上のスキームに記載のようにSuzuki反応、脱保護、およびアシル化またはチオアシル化を行ってK-5を生成する。
構造(I)の化合物の他の実施形態(例えば、化合物L-2)(式中、R1、R2、R3a、R3b、R4a、R4b、R9、R10、Q、m1、およびm2は、本明細書中の上記に定義の通りである)を、一般的反応スキーム12(「方法L」)にしたがって調製することができる。具体的には、R1がN-ヘテロ環である化合物を、方法Lにしたがって効率的に調製することができる。一般的反応スキーム12に関して、化合物B-3を方法Bにしたがって調製し、Buchwald条件下(式中、R1-HはN-ヘテロ環またはアルキルアミノである)で処置してL-1を生成する。Buchwald反応法は当該分野で周知である。次いで、L-1を、上記一般的手順にしたがってL-2に変換する。
構造(I)の化合物の他の実施形態(例えば、化合物M-3)(式中、R1、R2、R3a、R3b、R4a、R4b、R6、R9、R10、Q、m1、およびm2は、本明細書中の上記に定義の通りである)を、一般的反応スキーム13(「方法M」)にしたがって調製することができる。一般的反応スキーム13に関して、化合物A-1を適切なニトリル(R6CN)と反応させて化合物M-1を形成する。これに関して、R6は、本明細書中に記載のR6部分のうちのいずれか(例えば、アルキル)であり得る。M-1を、塩化チオニルなどの適切な試薬との反応によって塩素化する。次いで、化合物M-3を、本明細書中に概説した一般的手順(例えば、一般的反応スキーム2の手順)にしたがって調製する。
構造(I)の化合物の実施形態(例えば、化合物N-7)(式中、R1、R2、R3a、R3b、R4a、R4b、R9、R10、Q、m1、およびm2は、本明細書中の上記に定義の通りである)を、一般的反応スキーム14(「方法N」)にしたがって調製することができる。一般的反応スキーム14に示すように、構造N-1の化合物を、商業的供給源から購入することができるか、当業者が熟知している方法にしたがって調製することができる。化合物N-1をメチルニトリルと反応させて化合物N-2を形成する。酸性条件下でのN-2の亜硝酸ナトリウムとの反応により、構造N-3のシンノリンを生成する。N-3を、適切な条件下(例えば、SOCl2、POCl3/PCl5、またはPOCl3)で塩素化してクロロシンノリンN-4を生成する。塩基性条件下でのN-4の適切に保護したヘテロ環との反応によりN-5を生成する。適切な保護基には、一般的反応スキーム1に記載のブチルオキシカルボニル(BOC)および当該分野で公知の他の保護基が含まれる。N-5の、R1部分を導入するための適切な試薬とのSuzuki反応によりN-6を得る。N-6の脱保護後の酸塩化物(またはスルホニルクロリド)または酸および適切な活性化試薬でのアシル化によりN-7を生成する。
構造(I)の化合物の実施形態(例えば、化合物O-11)(式中、R1、R2b、R3a、R3b、R4a、R4b、R9、R10、Q、m1、およびm2は、本明細書中の上記に定義の通りである)を、一般的反応スキーム15(「方法O」)にしたがって調製することができる。一般的反応スキーム15に示すように、構造O-1の化合物を、商業的供給源から購入することができるか、当業者が熟知している方法にしたがって調製することができる。化合物O-1を還元して化合物O-2を形成する。酸性条件下でのO-2の2,2,2-トリクロロエタン-1,1-ジオールとの反応、次いで、ヒドロキシルアミンヒドロクロリドとの反応によりO-3を生成する。酸の存在下でO-3を環化してO-4を生成する。塩基性条件下にてO-4をH2O2の存在下で反応させてO-5を生成する。N-クロロスクシンイミドを使用してO-5を塩素化してO-6を生成する。O-6のホルムアミドまたは他の適切な試薬(酢酸ホルムアミジンまたはオルトギ酸トリメチルなど)との反応によりキナゾリン-4(3H)-オン(O-7)を生成する。適切な条件下(例えば、SOCl2、POCl3/PCl5、またはPOCl3)でO-7を塩素化してクロロキナゾリン(O-8)を生成する。塩基性条件下でのO-8の適切に保護したヘテロ環との反応によりO-9を生成する。適切な保護基には、一般的反応スキーム1に記載のブチルオキシカルボニル(BOC)および当該分野で公知の他の保護基が含まれる。R1部分を導入するための適切な試薬を用いたO-9のSuzuki反応によりO-10を得る。O-10の脱保護後の酸塩化物(またはスルホニルクロリド)または酸および適切な活性化試薬でのアシル化によりO-11を生成する。
構造(I)の化合物の実施形態(例えば、化合物P-10)(式中、R1、R2b、R3a、R3b、R4a、R4b、R9、R10、Q、m1、およびm2は、本明細書中の上記に定義の通りである)を、一般的反応スキーム16(「方法P」)にしたがって調製することができる。一般的反応スキーム16に示すように、N-クロロスクシンイミドを使用して化合物O-2を塩素化してP-1を生成する。P-1のジエチル-2-(エトキシメチレン)マロナートとの反応によりP-2を生成する。次いで、P-2を適切な高沸点溶媒(例えば、Ph2O)中での加熱によって環化してキノロン(P-3)を生成する。P-3を、適切な条件下(例えば、SOCl2、POCl3/PCl5、またはPOCl3)で塩素化してクロロキノロン(P-4)を生成する。塩基性条件下でのP-4の適切に保護したヘテロ環との反応によりP-5を生成する。適切な保護基には、一般的反応スキーム1に記載のブチルオキシカルボニル(BOC)および当該分野で公知の他の保護基が含まれる。P-5の鹸化後にアミド化して、それぞれP-6およびP-7を生成する。R1部分を導入するための適切な試薬を用いたP-7のSuzuki反応によりP-8を得る。P-8の脱保護後の酸塩化物(またはスルホニルクロリド)または酸および適切な活性化試薬でのアシル化によりP-9を生成する。酸の存在下でのP-9の反応によりP-10を生成した。
構造(I)の化合物の実施形態(例えば、化合物Q-2)(式中、R1、R2b、R3a、R3b、R4a、R4b、R9、R10、Q、m1、およびm2は、本明細書中の上記に定義の通りである)を、一般的反応スキーム16(「方法Q」)にしたがって調製することができる。一般的反応スキーム17に示すように、化合物O-9の脱保護後の酸塩化物(またはスルホニルクロリド)または酸および適切な活性化試薬でのアシル化によりQ-1を生成する。Q-1の、R1部分を導入するための適切な試薬とのSuzuki反応によりQ-2を得る。
当業者は、上記のスキームの一定の修正により構造(I)の化合物の異なる実施形態を調製することが可能であると認識する。例えば、例示を容易にするために、上記スキームのほとんどが、L1が結合である構造(I)の化合物の調製を示している。しかし、当業者は、以下の構造:
(式中、RはH、保護基またはC1~C6アルキルである)を有するヘテロ環への置換によってL1がNR7である化合物を調製することができると容易に認識する(例えば、方法Cを参照のこと)。
2.構造(II)の化合物
なおも他の実施形態において、1つまたはそれを超えるさらなる治療薬と組み合わせて使用される化合物は、以下の構造(II):
(式中:
R1は、アリールまたはヘテロアリールであり;
R30aおよびR30bは、各出現において独立して、H、-OH、-NH2、-CO2H、シアノ、シアノアルキル、C1~C6アルキル、C3~C8シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルまたはアミノカルボニルであるか;またはR30aおよびR30bは、接合して炭素環式環または複素環式環を形成するか;またはR30aは、H、-OH、-NH2、-CO2H、シアノ、C1~C6アルキル、C3~C8シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルまたはアミノカルボニルであり、R30bは、R31bと接合して炭素環式環または複素環式環を形成し;
R31aおよびR31bは、各出現において独立して、H、-OH、-NH2、-CO2H、シアノ、シアノアルキル、C1~C6アルキル、C3~C8シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルまたはアミノカルボニルであるか;またはR31aおよびR31bは、接合して炭素環式環または複素環式環を形成するか;またはR31aは、H、-OH、-NH2、-CO2H、シアノ、C1~C6アルキル、C3~C8シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルまたはアミノカルボニルであり、R31bは、R30bと接合して炭素環式環または複素環式環を形成し;
R32aおよびR32bは、各出現において独立して、H、-OH、-NH2、-CO2H、シアノ、シアノアルキル、C1~C6アルキル、C3~C8シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルまたはアミノカルボニルであるか;またはR32aおよびR32bは、接合して炭素環式環または複素環式環を形成するか;またはR32aは、H、-OH、-NH2、-CO2H、シアノ、C1~C6アルキル、C3~C8シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルまたはアミノカルボニルであり、R32bは、R33bと接合して炭素環式環または複素環式環を形成し;
R33aおよびR33bは、各出現において独立して、H、-OH、-NH2、-CO2H、シアノ、シアノアルキル、C1~C6アルキル、C3~C8シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルまたはアミノカルボニルであるか;またはR33aおよびR33bは、接合して炭素環式環または複素環式環を形成するか;またはR33aは、H、-OH、-NH2、-CO2H、シアノ、C1~C6アルキル、C3~C8シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルまたはアミノカルボニルであり、R33bは、R32bと接合して炭素環式環または複素環式環を形成し;
L1は、カルボニル、-NHC(=O)-、アルキレン、アルケニレン、ヘテロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、ヘテロアリーレン、アルキレンカルボニル、アルケニレンカルボニル、ヘテロアルキレンカルボニル、ヘテロシクロアルキレンカルボニルまたはヘテロアリーレンカルボニルであり;
L2は、結合またはアルキレンであり;
G1、G2、G3およびG4は、各々独立して、NまたはCRであり、Rは、H、シアノ、ハロまたはC1~C6アルキルであり;
n1、n2、n3およびn4は、各々独立して、1、2または3であり;
Eは、KRAS、HRASまたはNRAS G12C変異体タンパク質の12位のシステイン残基と共有結合を形成することができる求電子部分である)またはその薬学的に許容され得る塩、互変異性体、立体異性体もしくはプロドラッグを有する。
なおも他の実施形態において、1つまたはそれを超えるさらなる治療薬と組み合わせて使用される化合物は、以下の構造(II):
R1は、アリールまたはヘテロアリールであり;
R30aおよびR30bは、各出現において独立して、H、-OH、-NH2、-CO2H、シアノ、シアノアルキル、C1~C6アルキル、C3~C8シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルまたはアミノカルボニルであるか;またはR30aおよびR30bは、接合して炭素環式環または複素環式環を形成するか;またはR30aは、H、-OH、-NH2、-CO2H、シアノ、C1~C6アルキル、C3~C8シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルまたはアミノカルボニルであり、R30bは、R31bと接合して炭素環式環または複素環式環を形成し;
R31aおよびR31bは、各出現において独立して、H、-OH、-NH2、-CO2H、シアノ、シアノアルキル、C1~C6アルキル、C3~C8シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルまたはアミノカルボニルであるか;またはR31aおよびR31bは、接合して炭素環式環または複素環式環を形成するか;またはR31aは、H、-OH、-NH2、-CO2H、シアノ、C1~C6アルキル、C3~C8シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルまたはアミノカルボニルであり、R31bは、R30bと接合して炭素環式環または複素環式環を形成し;
R32aおよびR32bは、各出現において独立して、H、-OH、-NH2、-CO2H、シアノ、シアノアルキル、C1~C6アルキル、C3~C8シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルまたはアミノカルボニルであるか;またはR32aおよびR32bは、接合して炭素環式環または複素環式環を形成するか;またはR32aは、H、-OH、-NH2、-CO2H、シアノ、C1~C6アルキル、C3~C8シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルまたはアミノカルボニルであり、R32bは、R33bと接合して炭素環式環または複素環式環を形成し;
R33aおよびR33bは、各出現において独立して、H、-OH、-NH2、-CO2H、シアノ、シアノアルキル、C1~C6アルキル、C3~C8シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルまたはアミノカルボニルであるか;またはR33aおよびR33bは、接合して炭素環式環または複素環式環を形成するか;またはR33aは、H、-OH、-NH2、-CO2H、シアノ、C1~C6アルキル、C3~C8シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルまたはアミノカルボニルであり、R33bは、R32bと接合して炭素環式環または複素環式環を形成し;
L1は、カルボニル、-NHC(=O)-、アルキレン、アルケニレン、ヘテロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、ヘテロアリーレン、アルキレンカルボニル、アルケニレンカルボニル、ヘテロアルキレンカルボニル、ヘテロシクロアルキレンカルボニルまたはヘテロアリーレンカルボニルであり;
L2は、結合またはアルキレンであり;
G1、G2、G3およびG4は、各々独立して、NまたはCRであり、Rは、H、シアノ、ハロまたはC1~C6アルキルであり;
n1、n2、n3およびn4は、各々独立して、1、2または3であり;
Eは、KRAS、HRASまたはNRAS G12C変異体タンパク質の12位のシステイン残基と共有結合を形成することができる求電子部分である)またはその薬学的に許容され得る塩、互変異性体、立体異性体もしくはプロドラッグを有する。
構造IIの化合物のいくつかの実施形態において、L1は、カルボニル、-NHC(=O)-、アルキレン、ヘテロアルキレン、アルキレンカルボニルまたはヘテロアルキレンカルボニルである;
他のいくつかの実施形態において、上記化合物は、以下の構造(IIa):
(式中:
L1aは、結合、-NH-、アルキレン、アルケニレン、ヘテロアルキレン、ヘテロシクロアルキレンまたはヘテロアリーレンである)を有する。
L1aは、結合、-NH-、アルキレン、アルケニレン、ヘテロアルキレン、ヘテロシクロアルキレンまたはヘテロアリーレンである)を有する。
化合物(IIa)の他の実施形態において、L1aは、結合、-NH-、アルキレンまたはヘテロアルキレンである。
さらなるいくつかの実施形態において、上記化合物は、以下の構造(IIb):
(式中:
Qは、-C(=O)-、-NR34C(=O)-、-S(=O)2-または-NR34S(=O)2-であり;
R34は、H、C1~C6アルキルまたはヒドロキシルアルキルであり;
は、炭素-炭素二重結合または炭素-炭素三重結合であり;
R35およびR36は、各々独立して、H、シアノ、C1~C6アルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキルまたはヒドロキシルアルキルであるか、または
が、二重結合である場合、R35およびR36は、接合して炭素環式環または複素環式環を形成するか;
または
が、三重結合である場合、R35は、存在せず、R36は、H、C1~C6アルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキルまたはヒドロキシルアルキルである)を有する。
Qは、-C(=O)-、-NR34C(=O)-、-S(=O)2-または-NR34S(=O)2-であり;
R34は、H、C1~C6アルキルまたはヒドロキシルアルキルであり;
R35およびR36は、各々独立して、H、シアノ、C1~C6アルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキルまたはヒドロキシルアルキルであるか、または
または
他の様々な実施形態において、R1は、アリールである。例えば、いくつかの実施形態において、アリールは、二環式、例えば、縮合二環式アリールである。いくつかのさらなる特定の実施形態において、アリールは、ナフチルである。
他の様々な実施形態において、アリールは、単環式である。例えば、いくつかの実施形態において、アリールは、フェニルである。
前述の実施形態のいくつかにおいて、アリールは、非置換である。前述の実施形態の他のものにおいて、アリールは、1つまたはそれを超える置換基で置換される。例えば、いくつかの実施形態において、置換基は、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、アミノカルボニル、ホルミル、C1~C6アルキル、C1~C6アルキルスルホニル、C1~C6ハロアルキル、C3~C8シクロアルキル、C1~C6アルコキシ、C1~C6ヒドロキシルアルキル、C1~C6アルコキシアルキル、C1~C6アミノアルキル、脂肪族ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびアリールから選択される。
他の実施形態において、アリール置換基は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシル、シアノ、メチル、エチル、イソプロピル、メチルスルホニル、メトキシ、アミノカルボニル、トリフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル(trifluorethyl)、シクロブチル、シクロプロピルおよびフェニルから選択され、ここで、そのシクロプロピルおよびフェニルは、C1~C6アルキル、ハロ、ヒドロキシルおよびシアノから選択される1つまたはそれを超える置換基で任意選択的に置換される。
いくつかの異なる実施形態において、置換基は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシル、シアノ、メチル、エチル、メチルスルホニル、メトキシ、アミノカルボニル、トリフルオロメチル、シクロプロピルおよびフェニルから選択され、ここで、そのシクロプロピルおよびフェニルは、ハロ、ヒドロキシルおよびシアノから選択される1つまたはそれを超える置換基で任意選択的に置換される。
他の例示的な実施形態において、アリール置換基は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシル、メチル、エチル、シクロブチルおよびシクロプロピルから選択され、ここで、そのシクロプロピルは、C1~C6アルキル、ハロ、ヒドロキシルおよびシアノから選択される1つまたはそれを超える置換基で任意選択的に置換される。
さらなるいくつかの実施形態において、置換基は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシル、メチル、エチルおよびシクロプロピルから選択され、ここで、そのシクロプロピルは、ハロ、ヒドロキシルおよびシアノから選択される1つまたはそれを超える置換基で任意選択的に置換される。
なおもさらなる実施形態において、置換基は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシルおよびシクロプロピルから選択され、ここで、そのシクロプロピルは、C1~C6アルキル、ハロ、ヒドロキシルおよびシアノから選択される1つまたはそれを超える置換基で任意選択的に置換される。
いくつかのさらなる特定の実施形態において、置換基は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシルおよびシクロプロピルから選択され、ここで、そのシクロプロピルは、ハロ、ヒドロキシルおよびシアノから選択される1つまたはそれを超える置換基で任意選択的に置換される。例えば、いくつかの実施形態において、シクロプロピルは、ジェミナルジフルオロ置換を含む。
なおも他の実施形態において、R1は、ヘテロアリールである。例えば、いくつかの実施形態において、ヘテロアリールは、二環式、例えば、縮合二環式ヘテロアリールである。
さらなるいくつかの実施形態において、ヘテロアリールは、単環式である。
前述の実施形態のいくつかにおいて、ヘテロアリールは、窒素、硫黄またはそれらの組み合わせを含む。例えば、いくつかの実施形態において、ヘテロアリールは、ジヒドロキノキサリニル、インドレイル(indoleyl)、ベンゾイミダゾリル、ピリジニルまたはチアゾリルである。
いくつかの実施形態において、ヘテロアリールは、非置換である。他のいくつかの実施形態において、ヘテロアリールは、1つまたはそれを超える置換基で置換される。いくつかの実施形態において、置換基は、C1~C6アルキル、ハロおよびオキソから選択される。例えば、いくつかの実施形態において、置換基は、ハロおよびオキソから選択される。他の実施形態において、置換基は、エチルおよびクロロから選択される。いくつかのさらなる特定の実施形態において、置換基は、クロロである。
構造(II)の前述の(forgoing)化合物のいくつかの実施形態において、R1は、以下の構造:
(式中、R1aは、各出現において独立して、H、C1~C6アルキルまたはハロである)のうちの1つを有する。
いくつかの実施形態において、Qは、-C(=O)-である。他のいくつかの実施形態において、Qは、-S(=O)2-である。なおも他の実施形態において、Qは、-NR34C(=O)-である。なおもさらなる他の実施形態において、Qは、-NR34S(=O)2-である。
いくつかのさらなる特定の実施形態において、R34は、Hである。例えば、いくつかの実施形態において、R34は、ヒドロキシルアルキル、例えば、2-ヒドロキシルアルキルである。
前述の実施形態の他のものにおいて、R35またはR36のうちの少なくとも1つは、Hである。例えば、いくつかの実施形態において、R35およびR36の各々(search)が、Hである。
いくつかの異なる実施形態において、R36は、ヒドロキシルアルキル、例えば、2-ヒドロキシルアルキルである。
他の様々な実施形態において、R35およびR36は、接合して環を形成する。これらの実施形態のいくつかにおいて、その環は、シクロペンテン環、シクロヘキセン環またはフェニル環である。
前述の実施形態のさらなるいくつかにおいて、L1は、ヘテロアルキレンである。さらなるいくつかの実施形態において、ヘテロアルキレンは、非置換である。いくつかの異なる実施形態において、ヘテロアルキレンは、置換される。
他の様々な実施形態において、L1は、アミノアルキレンである。例えば、いくつかの実施形態において、L1は、-CH2CH2NH-である。
前述の他の実施形態において、L1は、ヘテロシクロアルキレンまたはヘテロアリーレンである。いくつかの実施形態において、ヘテロシクロアルキレンまたはヘテロアリーレンは、非置換である。他の実施形態において、ヘテロシクロアルキレンまたはヘテロアリーレンは、置換される。いくつかのさらなる実施形態において、L1は、以下の構造のうちの1つ:
を有する。
いくつかの異なる実施形態において、L1aは、結合である。
いくつかの実施形態において、L1aは、アルキレン、アルケニレン、ヘテロアルキレンまたはヘテロシクロアルキレンである。他のいくつかの実施形態において、L1aは、アルキレンまたはヘテロアルキレンである。これらの実施形態のいくつかにおいて、L1aは、置換アルキレンである。他の様々な実施形態において、L1aは、非置換アルキレンである。例えば、いくつかの実施形態において、L1aは、
である。
いくつかの異なる実施形態において、L1aは、置換ヘテロアルキレンである。他のいくつかの実施形態において、L1aは、非置換ヘテロアルキレンである。前述の実施形態のいくつかにおいて、L1aは、アミノアルキレンまたはチオアルキレン、例えば、アミノアルキレンである。例えば、いくつかの実施形態において、L1aは、以下の構造のうちの1つ:
を有する。
他の実施形態において、L1aは、
である。
他の実施形態において、L1aは、
さらなる他の実施形態において、L1aは、置換ヘテロシクロアルキレンである。他のいくつかの実施形態において、L1aは、非置換ヘテロシクロアルキレンである。例えば、いくつかの実施形態において、L1aは、以下の構造:
を有する。
前述の実施形態のいくつかにおいて、L2は、結合である。
他の様々な実施形態において、L2は、置換アルキレンである。なおも他の実施形態において、L2は、非置換アルキレンである。
構造(II)の前述の化合物のいずれかの様々な実施形態において、
R30aおよびR30bは、各出現において独立して、H、-OH、-NH2、-CO2H、シアノ、シアノアルキル、C1~C6アルキル、C3~C8シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルまたはアミノカルボニルであり;
R31aおよびR31bは、各出現において独立して、H、-OH、-NH2、-CO2H、シアノ、シアノアルキル、C1~C6アルキル、C3~C8シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルまたはアミノカルボニルであり;
R32aおよびR32bは、各出現において独立して、H、-OH、-NH2、-CO2H、シアノ、シアノアルキル、C1~C6アルキル、C3~C8シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルまたはアミノカルボニルであり;
R33aおよびR33bは、各出現において独立して、H、-OH、-NH2、-CO2H、シアノ、シアノアルキル、C1~C6アルキル、C3~C8シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルまたはアミノカルボニルである。
R30aおよびR30bは、各出現において独立して、H、-OH、-NH2、-CO2H、シアノ、シアノアルキル、C1~C6アルキル、C3~C8シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルまたはアミノカルボニルであり;
R31aおよびR31bは、各出現において独立して、H、-OH、-NH2、-CO2H、シアノ、シアノアルキル、C1~C6アルキル、C3~C8シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルまたはアミノカルボニルであり;
R32aおよびR32bは、各出現において独立して、H、-OH、-NH2、-CO2H、シアノ、シアノアルキル、C1~C6アルキル、C3~C8シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルまたはアミノカルボニルであり;
R33aおよびR33bは、各出現において独立して、H、-OH、-NH2、-CO2H、シアノ、シアノアルキル、C1~C6アルキル、C3~C8シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルまたはアミノカルボニルである。
他の実施形態において、R30a、R30b、R31a、R31b、R32a、R32b、R33aおよびR33bは、H、C1~C6アルキル、ヒドロキシルアルキル、シアノ、シアノアルキルおよびアミノカルボニル、例えば、H、C1~C6アルキル、ヒドロキシルアルキル、シアノおよびアミノカルボニルから選択されるか、または他の実施形態では、H、C1~C6アルキルおよびヒドロキシルアルキルから選択される。
前述の実施形態のいくつかにおいて、R30a、R30b、R31a、R31b、R32a、R32b、R33aまたはR33bのうちの少なくとも1つは、Hである。例えば、いくつかの実施形態において、R30a、R30b、R31a、R31b、R32a、R32b、R33aまたはR33bの各々が、Hである。
前述の実施形態の他のいくつかにおいて、R30a、R30b、R31a、R31b、R32a、R32b、R33aまたはR33bのうちの少なくとも1つは、ヒドロキシルアルキルである。
前述の実施形態のなおも他のものにおいて、R30a、R30b、R31a、R31b、R32a、R32b、R33aまたはR33bのうちの少なくとも1つは、シアノである。
化合物(II)の前述の実施形態のなおもさらなるものにおいて、R30a、R30b、R31a、R31b、R32a、R32b、R33aまたはR33bのうちの少なくとも1つは、アミノカルボニルである。
他の実施形態において、R30a、R30b、R31a、R31b、R32a、R32b、R33aまたはR33bのうちの少なくとも1つは、C1~C6アルキルである。
いくつかの実施形態において、R30aおよびR30bは、接合して炭素環式環または複素環式環を形成する。異なる実施形態において、R31aおよびR31bは、接合して炭素環式環または複素環式環を形成する。さらなる実施形態において、R32aおよびR32bは、接合して炭素環式環または複素環式環を形成する。さらに他の実施形態において、R33aおよびR33bは、接合して炭素環式環または複素環式環を形成する。
なおも他の実施形態において、R30aは、H、-OH、-NH2、-CO2H、シアノ、C1~C6アルキル、C3~C8シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルまたはアミノカルボニルであり、R30bは、R31bと接合して炭素環式環または複素環式環を形成する。
さらなる実施形態において、R31aは、H、-OH、-NH2、-CO2H、シアノ、C1~C6アルキル、C3~C8シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルまたはアミノカルボニルであり、R31bは、R30bと接合して炭素環式環または複素環式環を形成する。
他の実施形態において、R32aは、H、-OH、-NH2、-CO2H、シアノ、C1~C6アルキル、C3~C8シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルまたはアミノカルボニルであり、R32bは、R33bと接合して炭素環式環または複素環式環を形成する。
なおもさらなる実施形態において、R33aは、H、-OH、-NH2、-CO2H、シアノ、C1~C6アルキル、C3~C8シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルまたはアミノカルボニルであり、R33bは、R32bと接合して炭素環式環または複素環式環を形成する。
構造IIの化合物は、当業者に周知であるかまたは当業者が導き出せる手順にしたがって、例えば、下記に提供される実施例において例証される手順に類似の手順によって調製される。表2a中の各化合物を、そのように調製し、質量分析および/または1H NMRによって解析した。質量スペクトル([M+H+]または[M+Na+])および/またはNMRスペクトルは、表2a中の構造と一致すると見出された。表2a中の化合物の質量分析データを表2bに提供する。
*[M+Na]+
+[M-H]-
+[M-H]-
一般的反応スキームIに関して、(II’)および(II”)は、商業的供給源から入手可能であり、かつ/または当該分野で公知の手順にしたがって容易に調製される。M1を除く(II’)および(II”)上の全ての変数が、上で定義された通りである。いくつかの手順において、M1は、NHである。簡潔には、適切に置換された酸(II’)を活性化し、適切なカップリング条件下で、適切に置換されたヘテロ環(II”)と反応させる。L2-E部分は、例証されるように(II”)に存在してもよいし、カップリング後に導入されてもよい。例えば、L2-Eは、酸塩化物または塩化チオニルなどの試薬を用いたアシル化(またはチオアシル化)を介してカップリングの前または後に導入され得る。
上記手順のバリエーションが可能であり、そのいくつかが実施例に例証されることに注意すべきである。例えば、いくつかの手順において(II”)は、単環式であり、第2の環状部分は、カップリング工程後に付加される。他の手順では、酸部分は、環状部分(II”)に存在し、R1は、求核性部分で適切に置換されて、カップリングによって(IIa)が形成される。
構造IIの化合物の種々の実施形態に到達するために、様々な置換基を付加する、およびまたは上に記載された工程を改変するかもしくはその順序を設定し直す様々な他の選択肢を当業者は利用することができる。(II’)および/または(II”)における様々な置換が、カップリング工程中に(保護されたまたは保護されていない形態で)存在し得るか、またはそれらの置換基が、(II’)と(II”)とがカップリングされた後に付加され得ることにも注意するべきである。これらの置換基を含める方法は、当該分野で公知である。
(IIa)を調製するための例示的な手順が上に提供されたが、構造(II)の他の化合物も、類似の方法によって調製され得ることが理解される。例えば、(IIa)のカルボニルが還元されて構造(II)の化合物を形成してもよく、ここで、L1は、カルボニルを含まない。L1がヘテロシクロアルキレンまたはヘテロアリーレンである実施形態は、類似の方法から、例えば、ヘテロシクロアルキレン部分またはヘテロアリーレン部分を含めるためにバックウォルド化学反応(Buchwald chemistry)を用いることによって調製され得る。構造(II)の種々の化合物の他の調製方法が当該分野で公知である。
簡潔には、適切に置換された酸を、アミドカップリング条件下で、適切に置換されたヘテロ環と反応させる。酸塩化物または塩化チオニルなどの試薬を用いるアシル化(またはチオアシル化)によって、構造(II)の化合物を得る。構造(II)の化合物の種々の実施形態に到達するために、様々な置換基を付加する、および/または上に記載された工程を改変するかもしくはその順序を設定し直す様々な選択肢を当業者は利用することができる。適切な酸は、商業的に購入するか、または周知の手順にしたがって調製する。
3.構造(III)の化合物
3.構造(III)の化合物
なおも他の実施形態において、1つまたはそれを超えるさらなる治療薬と組み合わせて使用される化合物は、以下の構造(III):
(式中:
Aは、CR37b、NまたはNR38aであり;
Bは、CR37c、N、NR38bまたはSであり、
Cは、CR37d、N、NR38cまたはSであり、
G3およびG4は、各々独立して、NまたはCRであり、Rは、H、シアノ、ハロまたはC1~C6アルキルであり;
L1aは、結合、-NH-、アルキレンまたはヘテロアルキレンであり、
L2は、結合またはアルキレンであり;
R32aおよびR32bは、各出現において独立して、H、-OH、-NH2、-CO2H、シアノ、シアノアルキル、C1~C6アルキル、C3~C8シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルまたはアミノカルボニルであるか;またはR32aおよびR32bは、接合して炭素環式環または複素環式環を形成するか;またはR32aは、H、-OH、-NH2、-CO2H、シアノ、C1~C6アルキル、C3~C8シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルまたはアミノカルボニルであり、R32bは、R33bと接合して炭素環式環または複素環式環を形成し;
R33aおよびR33bは、各出現において独立して、H、-OH、-NH2、-CO2H、シアノ、シアノアルキル、C1~C6アルキル、C3~C8シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルまたはアミノカルボニルであるか;またはR33aおよびR33bは、接合して炭素環式環または複素環式環を形成するか;またはR33aは、H、-OH、-NH2、-CO2H、シアノ、C1~C6アルキル、C3~C8シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルまたはアミノカルボニルであり、R33bは、R32bと接合して炭素環式環または複素環式環を形成し;
R37a、R37b、R37c、R37dおよびR37eは、各々独立して、H、ハロ、オキソ、ヒドロキシル、シアノ、アミノカルボニル、ホルミル、C1~C6アルキル、C1~C6アルキルスルホニル、C1~C6ハロアルキル、C3~C8シクロアルキル、C1~C6アルコキシ、C1~C6ヒドロキシルアルキル、C1~C6アルコキシアルキル、C1~C6アミノアルキル、ヘテロシクリルまたはアリールであり;
R38a、R38bおよびR38cは、各々独立して、H、C1~C6アルキルまたはアリールであり;
n3およびn4は、各々独立して、1、2または3であり、
mは、0または1であり;
は、全ての原子価を充足するような単結合または二重結合であり;
Eは、KRAS、HRASまたはNRAS G12C変異体タンパク質の12位のシステイン残基と共有結合を形成することができる求電子部分である)またはその薬学的に許容され得る塩、互変異性体、立体異性体もしくはプロドラッグを有する。
Aは、CR37b、NまたはNR38aであり;
Bは、CR37c、N、NR38bまたはSであり、
Cは、CR37d、N、NR38cまたはSであり、
G3およびG4は、各々独立して、NまたはCRであり、Rは、H、シアノ、ハロまたはC1~C6アルキルであり;
L1aは、結合、-NH-、アルキレンまたはヘテロアルキレンであり、
L2は、結合またはアルキレンであり;
R32aおよびR32bは、各出現において独立して、H、-OH、-NH2、-CO2H、シアノ、シアノアルキル、C1~C6アルキル、C3~C8シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルまたはアミノカルボニルであるか;またはR32aおよびR32bは、接合して炭素環式環または複素環式環を形成するか;またはR32aは、H、-OH、-NH2、-CO2H、シアノ、C1~C6アルキル、C3~C8シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルまたはアミノカルボニルであり、R32bは、R33bと接合して炭素環式環または複素環式環を形成し;
R33aおよびR33bは、各出現において独立して、H、-OH、-NH2、-CO2H、シアノ、シアノアルキル、C1~C6アルキル、C3~C8シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルまたはアミノカルボニルであるか;またはR33aおよびR33bは、接合して炭素環式環または複素環式環を形成するか;またはR33aは、H、-OH、-NH2、-CO2H、シアノ、C1~C6アルキル、C3~C8シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルまたはアミノカルボニルであり、R33bは、R32bと接合して炭素環式環または複素環式環を形成し;
R37a、R37b、R37c、R37dおよびR37eは、各々独立して、H、ハロ、オキソ、ヒドロキシル、シアノ、アミノカルボニル、ホルミル、C1~C6アルキル、C1~C6アルキルスルホニル、C1~C6ハロアルキル、C3~C8シクロアルキル、C1~C6アルコキシ、C1~C6ヒドロキシルアルキル、C1~C6アルコキシアルキル、C1~C6アミノアルキル、ヘテロシクリルまたはアリールであり;
R38a、R38bおよびR38cは、各々独立して、H、C1~C6アルキルまたはアリールであり;
n3およびn4は、各々独立して、1、2または3であり、
mは、0または1であり;
Eは、KRAS、HRASまたはNRAS G12C変異体タンパク質の12位のシステイン残基と共有結合を形成することができる求電子部分である)またはその薬学的に許容され得る塩、互変異性体、立体異性体もしくはプロドラッグを有する。
いくつかの異なる実施形態において、上記化合物は、以下の構造(IIIa’)、(IIIb’)、(IIIc’)、(IIId’)、(IIIe’)、(IIIf’)または(IIIg’):
(式中:
Qは、-C(=O)-、-NR34C(=O)-、-S(=O)2-または-NR34S(=O)2-であり;
R34は、H、C1~C6アルキルまたはヒドロキシルアルキルであり;
は、炭素-炭素二重結合または炭素-炭素三重結合であり;
R35およびR36は、各々独立して、H、シアノ、C1~C6アルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキルまたはヒドロキシルアルキルであるか、または
が二重結合である場合、R35およびR36は、接合して炭素環式環または複素環式環を形成するか;または
が三重結合である場合、R35は、存在せず、R36は、H、C1~C6アルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキルまたはヒドロキシルアルキルである)のうちの1つを有する。
Qは、-C(=O)-、-NR34C(=O)-、-S(=O)2-または-NR34S(=O)2-であり;
R34は、H、C1~C6アルキルまたはヒドロキシルアルキルであり;
R35およびR36は、各々独立して、H、シアノ、C1~C6アルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキルまたはヒドロキシルアルキルであるか、または
構造(III)およびその基礎構造の前述の化合物のいくつかの特定の実施形態において、R37aは、ハロ、アリールまたはヘテロアリールである。さらなるそのような実施形態において、R35およびR36は、各々Hである。
他の様々な実施形態において、G3は、Nであり、G4は、CR、例えば、CHである。
いくつかの異なる実施形態において、G3は、CR、例えば、CHであり、G4は、Nである。
なおも他の実施形態において、G3は、Nであり、G4は、Nである。
他の様々な実施形態において、n3は、2であり、n4は、2である。なおも他の実施形態において、n3は、1であり、n4は、1である。さらなるいくつかの実施形態において、n3は、2であり、n4は、1である。
前述の実施形態の他のものにおいて、R37a、R37b、R37c、R37dおよびR37eは、各々独立して、H、-OH、ハロ、オキソ、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、ヘテロシクリルまたはアリールである。
なおも他の実施形態において、R37a、R37b、R37c、R37dおよびR37eは、各々独立して、H、-OH、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、オキソ、メチル、メトキシ、ヘテロアリールまたはアリールである。
いくつかの実施形態において、R37aまたはR37eは、アリールである。いくつかのさらなる特定の実施形態において、R37aは、アリール、例えば、フェニルである。
いくつかの異なる実施形態において、アリールは、非置換である。他のいくつかの実施形態において、アリールは、置換される。例えば、いくつかの実施形態において、アリールは、1つまたはそれを超えるハロ置換基で置換される。これらの実施形態のいくつかにおいて、ハロ置換基は、フルオロおよびクロロから選択される。
なおも他の実施形態において、R37aは、ヘテロアリールである。これらの実施形態のいくつかにおいて、ヘテロアリールは、非置換である。他の様々な実施形態において、ヘテロアリールは、置換される。さらなるいくつかの実施形態において、ヘテロアリールは、窒素、硫黄またはそれらの組み合わせを含む。
いくつかのさらなる特定の実施形態において、ヘテロアリールは、チオフェニルである。
前述の実施形態の他のものにおいて、R37aは、ハロである。例えば、いくつかの実施形態において、ハロは、クロロ、ブロモまたはヨードである。
いくつかの実施形態において、R37aまたはR37eは、以下の構造のうちの1つ:
を有する。
いくつかの実施形態において、R37aまたはR37eは、以下の構造のうちの1つ:
様々な異なる実施形態において、R38a、R38bおよびR38cは、各々独立して、Hまたはアリールである。なおも他の実施形態において、R38a、R38bおよびR38cは、各々独立して、Hである。
他のいくつかの異なる実施形態において、R38cは、アリールである。例えば、いくつかの実施形態において、アリールは、1つまたはそれを超えるハロ置換基で置換される。これらの実施形態のいくつかにおいて、ハロは、クロロである。
構造(III)の化合物の他のいくつかの実施形態において、Qは、-C(=O)-である。他のいくつかの実施形態において、Qは、-S(=O)2-である。なおも他の実施形態において、Qは、-NR34C(=O)-である。なおもさらなる他の実施形態において、Qは、-NR34S(=O)2-である。
いくつかのさらなる特定の実施形態において、R34は、Hである。例えば、いくつかの実施形態において、R34は、ヒドロキシルアルキル、例えば、2-ヒドロキシルアルキルである。
前述の実施形態の他のものにおいて、R35またはR36のうちの少なくとも1つは、Hである。例えば、いくつかの実施形態において、R35およびR36の各々が、Hである。
いくつかの異なる実施形態において、R36は、ヒドロキシルアルキル、例えば、2-ヒドロキシルアルキルである。
他の様々な実施形態において、R35およびR36は、接合して環を形成する。これらの実施形態のいくつかにおいて、その環は、シクロペンテン環、シクロヘキセン環またはフェニル環である。
前述の実施形態のさらなるいくつかにおいて、L1は、ヘテロアルキレンである。さらなるいくつかの実施形態において、ヘテロアルキレンは、非置換である。いくつかの異なる実施形態において、ヘテロアルキレンは、置換される。
他の様々な実施形態において、L1は、アミノアルキレンである。例えば、いくつかの実施形態において、L1は、-CH2CH2NH-である。
いくつかの異なる実施形態において、L1aは、結合である。
いくつかの実施形態において、L1aは、アルキレン、アルケニレン、ヘテロアルキレンまたはヘテロシクロアルキレンである。他のいくつかの実施形態において、L1aは、アルキレンまたはヘテロアルキレンである。これらの実施形態のいくつかにおいて、L1aは、置換アルキレンである。他の様々な実施形態において、L1aは、非置換アルキレンである。例えば、いくつかの実施形態において、L1aは、
である。
いくつかの異なる実施形態において、L1aは、置換ヘテロアルキレンである。他のいくつかの実施形態において、L1aは、非置換ヘテロアルキレンである。前述の実施形態のいくつかにおいて、L1aは、アミノアルキレンまたはチオアルキレン、例えば、アミノアルキレンである。例えば、いくつかの実施形態において、L1aは、以下の構造のうちの1つ:
を有する。
なおも他の実施形態において、L1aは、置換ヘテロシクロアルキレンである。他のいくつかの実施形態において、L1aは、非置換ヘテロシクロアルキレンである。例えば、いくつかの実施形態において、L1aは、以下の構造:
を有する。
前述の実施形態のいくつかにおいて、L2は、結合である。
他の様々な実施形態において、L2は、置換アルキレンである。なおも他の実施形態において、L2は、非置換アルキレンである。
構造(III)の前述の化合物のいずれかのいくつかの実施形態において、
R32aおよびR32bは、各出現において独立して、H、-OH、-NH2、-CO2H、シアノ、シアノアルキル、C1~C6アルキル、C3~C8シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルまたはアミノカルボニルであり;
R32aおよびR32bは、各出現において独立して、H、-OH、-NH2、-CO2H、シアノ、シアノアルキル、C1~C6アルキル、C3~C8シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルまたはアミノカルボニルであり;
R33aおよびR33bは、各出現において独立して、H、-OH、-NH2、-CO2H、シアノ、シアノアルキル、C1~C6アルキル、C3~C8シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルまたはアミノカルボニルである。
他の実施形態において、R32a、R32b、R33aまたはR33bは、H、C1~C5アルキル、ヒドロキシルアルキル、シアノ、シアノアルキルおよびアミノカルボニル、例えば、H、ヒドロキシルアルキルおよびシアノから選択される。
前述の実施形態の他のものにおいて、R32a、R32b、R33aまたはR33bのうちの少なくとも1つは、Hである。例えば、いくつかの実施形態において、R32a、R32b、R33aまたはR33bの各々が、Hである。
前述の実施形態の他のものにおいて、R32a、R32b、R33aまたはR33bのうちの少なくとも1つは、ヒドロキシルアルキルである。
なおも他の実施形態において、R32a、R32b、R33aまたはR33bのうちの少なくとも1つは、シアノである。
他のいくつかの異なる実施形態において、R32a、R32b、R33aまたはR33bのうちの少なくとも1つは、アミノカルボニルである。
いくつかの実施形態において、R32aおよびR32bは、接合して炭素環式環または複素環式環を形成する。他の実施形態において、R33aおよびR33bは、接合して炭素環式環または複素環式環を形成する。
異なる実施形態において、R32aは、H、-OH、-NH2、-CO2H、シアノ、C1~C6アルキル、C3~C8シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルまたはアミノカルボニルであり、R32bは、R33bと接合して炭素環式環または複素環式環を形成する。
なおも他の実施形態において、R33aは、H、-OH、-NH2、-CO2H、シアノ、C1~C6アルキル、C3~C8シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルまたはアミノカルボニルであり、R33bは、R32bと接合して炭素環式環または複素環式環を形成する。
構造IIIの化合物は、当業者に周知であるかまたは当業者が導き出せる手順にしたがって、例えば、下記に提供される実施例において例証される手順に類似の手順によって調製される。表3中の各化合物を、そのように調製し、質量分析および/または1H NMRによって解析した。質量スペクトル([M+H+]または[M+Na+])および/またはNMRスペクトルは、表3中の構造と一致すると見出された。
一般的反応スキーム19に関して、(III’)および(III”)は、商業的供給源から入手可能であり、かつ/または当該分野で公知の手順にしたがって容易に調製される。M1およびM2を除く(III’)および(III”)上の全ての変数が、構造(III)の化合物に対して上で定義された通りである。いくつかの手順において、M1は、NHであり、M2は、存在しない。他の手順において、M1は、NまたはCHであり、M2は、L1aの前駆体であり、その前駆体は、活性化された酸と反応する。例えば、様々な手順において、M2は、NH2、アミノアルキルまたは他のヘテロ置換アルキルである。M2がカルボアニオンを含む(またはM1がカルボアニオンである)実施形態も企図され、その場合、L1は、アルキレンである。簡潔には、適切に置換された酸(III’)を活性化し、適切なカップリング条件下で、適切に置換されたヘテロ環(III”)と反応させる。L2-E部分は、例証されるように(III”)に存在してもよいし、カップリング後に導入されてもよい。例えば、L2-Eは、酸塩化物または塩化チオニルなどの試薬を用いたアシル化(またはチオアシル化)を介してカップリングの前または後に導入され得る。
上記手順のバリエーションが可能であり、そのいくつかが実施例に例証されることに注意するべきである。例えば、いくつかの手順において、酸部分が環状部分(III’)に存在し、(III’)が求核性部分で適切に置換されて、カップリングによって(III)が形成される。活性化された酸の反応を必要としない他の結合形成の方法もまた、当該化合物の調製のために利用可能である。(III’)および/または(III”)における様々な置換が、カップリング工程中に(保護されたまたは保護されていない形態で)存在し得るか、またはそれらの置換基が、(III’)と(III”)とがカップリングされた後に付加され得ることにも注意するべきである。これらの置換基を含める方法は、当該分野で公知である。
構造IIIの化合物の種々の実施形態に到達するために、様々な置換基を付加する、およびまたは上に記載された工程を改変するかもしくはその順序を設定し直す様々な選択肢を当業者は利用することができる。適切な酸は、商業的に購入するか、または周知の手順にしたがって調製する。
当業者は、本明細書中に記載のプロセス(例えば、一般的反応スキームIおよびIIならびに下記の実施例)において、中間化合物の官能基を適切な保護基によって保護する必要がある場合があることも認識する。かかる官能基には、ヒドロキシ、アミノ、メルカプトおよびカルボン酸が含まれる。ヒドロキシに適切な保護基としては、トリアルキルシリルまたはジアリールアルキルシリル(例えば、t-ブチルジメチルシリル、t-ブチルジフェニルシリルまたはトリメチルシリル)、テトラヒドロピラニル、ベンジルなどが挙げられる。アミノ、アミジノおよびグアニジノに適切な保護基としては、t-ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルなどが挙げられる。メルカプトに適切な保護基としては、-C(O)-R”(式中、R”は、アルキル、アリールまたはアリールアルキルである)、p-メトキシベンジル、トリチルなどが挙げられる。カルボン酸に適切な保護基としては、アルキルエステル、アリールエステルまたはアリールアルキルエステルが挙げられる。保護基は、当業者に公知であって、本明細書中に記載されるような、標準的な技術にしたがって付加され得るかまたは除去され得る。保護基の使用は、Green,T.W.and P.G.M.Wutz,Protective Groups in Organic Synthesis(1999),3rd Ed.,Wileyに詳細に記載されている。当業者が認識するように、保護基はまた、ポリマー樹脂、例えば、Wang樹脂、Rink樹脂または2-クロロトリチル-クロリド樹脂であってもよい。
当業者は、かかる本発明の化合物の保護された誘導体自体は薬理学的活性を保有しなくてよいが、その誘導体は被験体に投与され、体内で代謝された後に薬理学的に活性な本発明の化合物を形成することができることも認識する。したがって、かかる誘導体は、「プロドラッグ」と記載され得る。本発明の化合物の全てのプロドラッグが、本発明の範囲内に含まれる。
これらの化合物を同様の方法によってまたは当業者に公知の他の方法を組み合わせることによって当業者が調製することができる場合があることも理解される。下記に記載されるものと類似の様式で、適切な出発成分を使用し、必要に応じて合成パラメーターを修正することによって以下に具体的に例示されていない本発明の他の化合物を当業者が調製できる場合があることもさらに理解される。一般に、出発成分は、Sigma Aldrich、Lancaster Synthesis,Inc.、Maybridge、Matrix Scientific、TCIおよびFluorochem USAなどの供給者から入手することができるか、当業者に公知の情報源にしたがって合成することができるか(例えば、Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure,5th edition(Wiley,December 2000)を参照のこと)、本発明に記載のように調製することができる。
C.薬学的組成物
他の実施形態は、薬学的組成物に関する。薬学的組成物は、前述の化合物のうちのいずれか1つ(またはそれを超える化合物)、前述のさらなる治療薬のうちのいずれか1つおよび薬学的に許容され得るキャリアを含む。いくつかの実施形態において、薬学的組成物は、経口投与のために製剤化されている。他の実施形態において、薬学的組成物は、注射のために製剤化されている。
他の実施形態は、薬学的組成物に関する。薬学的組成物は、前述の化合物のうちのいずれか1つ(またはそれを超える化合物)、前述のさらなる治療薬のうちのいずれか1つおよび薬学的に許容され得るキャリアを含む。いくつかの実施形態において、薬学的組成物は、経口投与のために製剤化されている。他の実施形態において、薬学的組成物は、注射のために製剤化されている。
適切な投与経路としては、経口、静脈内、直腸、エアロゾル、非経口、眼(ophthalmic)、肺、経粘膜、経皮、膣、眼(optical)、鼻および局所への投与が挙げられるが、これらに限定されない。さらに、ほんの一例として、非経口送達としては、筋肉内、皮下、静脈内、髄内への注射、ならびに髄腔内、直接的な脳室内、腹腔内、リンパ管内および鼻腔内への注射が挙げられる。
一定の実施形態において、本明細書中に記載の化合物および/またはさらなる治療薬は、全身様式ではなく局所に、例えば、器官への化合物および/またはさらなる治療薬の直接的な注射を介して、しばしばデポー調製物または徐放製剤で投与される。特定の実施形態において、長時間作用性製剤が、埋め込み(例えば、皮下または筋肉内)または筋肉内注射によって投与される。さらに、他の実施形態では、上記化合物およびさらなる治療薬は、標的化薬物送達系、例えば、器官特異的抗体でコーティングされたリポソームとして送達される。かかる実施形態において、そのリポソームは、その器官に標的化され、器官によって選択的に取り込まれる。さらに他の実施形態では、上記化合物および/またはさらなる治療薬は、急速放出製剤の形態、長期放出製剤の形態または中期放出製剤の形態で提供される。さらに他の実施形態において、本明細書中に記載の化合物および/またはさらなる治療薬は局所投与される。
本発明の化合物およびさらなる治療薬は、広い投薬量範囲にわたって有効である。例えば、成人の処置では、0.01~1000mg/日、0.5~100mg/日、1~50mg/日および5~40mg/日の投薬量が、いくつかの実施形態で使用される投薬量の例である。例示的な投薬量は、10~30mg/日である。正確な投薬量は、投与経路、上記化合物およびさらなる治療薬が投与される形態、処置される被験体、処置される被験体の体重、ならびに主治医の優先度および経験に依存する。
いくつかの実施形態において、上記化合物および/またはさらなる治療薬は、単回用量で投与される。典型的には、薬剤を迅速に導入するために、かかる投与は、注射、例えば、静脈内注射によって行われる。しかし、必要に応じて他の経路も使用される。本発明の化合物および/またはさらなる治療薬の単回用量を、急性疾患の処置のために使用することもできる。
いくつかの実施形態において、本発明の化合物および/またはさらなる治療薬は、複数回用量で投与される。いくつかの実施形態において、投与は、1日あたりおよそ1回、2回、3回、4回、5回、6回であるかまたは6回を超える。他の実施形態において、投与は、およそ1ヶ月に1回、2週間毎に1回、1週間に1回、または1日おきに1回である。別の実施形態において、上記化合物およびさらなる治療薬は、約1回/日~約6回/日、共に投与される。別の実施形態において、上記化合物およびさらなる治療薬の投与は、約7日未満にわたって継続される。さらに別の実施形態において、投与は、約6日間、10日間、14日間、28日間、2ヶ月間、6ヶ月間または1年間を超えて継続される。場合によっては、必要である限り、継続投与を行い、維持する。
上記化合物およびさらなる治療薬の投与は、必要である限り継続してもよい。いくつかの実施形態において、上記化合物および/またはさらなる治療薬は、1、2、3、4、5、6、7、14または28日間を超えて投与される。いくつかの実施形態において、上記化合物およびさらなる治療薬は、28、14、7、6、5、4、3、2または1日未満にわたって投与される。いくつかの実施形態において、上記化合物およびさらなる治療薬は、例えば、慢性効果を得る処置のために、継続的に慢性投与される。
いくつかの実施形態において、上記化合物および/またはさらなる治療薬は、複数の投薬量で投与される。被験体間で化合物の薬物動態が変動するので、最適な治療のためには投与レジメンの個別化が必要であることが当該分野で公知である。本開示を考慮した日常的試験によって本発明の化合物の投与を見出すことができる。
いくつかの実施形態において、本明細書中に記載の化合物および/またはさらなる治療薬は、薬学的組成物に製剤化される。特定の実施形態において、薬学的組成物は、活性化合物を、薬学的に使用することができる調製物に加工するのを容易にする賦形剤および佐剤を含む1つまたはそれを超える生理学的に許容され得るキャリアを使用して従来の様式で製剤化される。適切な製剤は、選択される投与経路に依存する。任意の薬学的に許容され得る技術、キャリアおよび賦形剤が、本明細書中に記載の薬学的組成物の製剤化に適切であるように使用される:Remington:The Science and Practice of Pharmacy,Nineteenth Ed(Easton,Pa.:Mack Publishing Company,1995);Hoover,John E.,Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.,Easton,Pennsylvania 1975;Liberman,H.A.and Lachman,L.,Eds.,Pharmaceutical Dosage Forms,Marcel Decker,New York,N.Y.,1980;およびPharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems,Seventh Ed.(Lippincott Williams & Wilkins1999)。
薬学的組成物は、本明細書中で使用される場合、化合物および/またはさらなる治療薬と他の化学成分(キャリア、安定剤、希釈剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤および/または賦形剤など)との混合物をいう。一定の実施形態において、薬学的組成物は、器官への化合物の投与を容易にする。いくつかの実施形態において、本明細書中に提供される処置方法または使用方法の実施の際、治療有効量の本明細書中に提供される化合物および/またはさらなる治療薬の化合物が、処置されるべき疾患、障害または病状を有する被験体に薬学的組成物として投与される。特定の実施形態において、被験体はヒトである。一定の実施形態において、治療有効量は、疾患の重症度、被験体の年齢および相対的な健康状態、使用される化合物の効力、ならびに他の要因に応じて変動する。
1つの実施形態において、上記化合物および/またはさらなる治療薬は、水溶液として製剤化される。特定の実施形態において、その水溶液は、ほんの一例として、生理学的に適合性を示す緩衝液(ハンクス液、リンゲル液または生理食塩緩衝液など)から選択される。他の実施形態では、化合物および/またはさらなる治療薬は、経粘膜投与のために製剤化される。特定の実施形態において、経粘膜製剤は、浸透すべきバリアに適切な浸透剤を含む。本明細書中に記載の化合物および/またはさらなる治療薬が他の非経口注射のために製剤化されるさらに他の実施形態では、適切な製剤には、水溶液または非水溶液が含まれる。特定の実施形態において、かかる溶液は、生理学的に適合する緩衝剤および/または賦形剤を含む。
別の実施形態において、本明細書中に記載の化合物および/またはさらなる治療薬は、経口投与のために製剤化される。本明細書中に記載の化合物および/またはさらなる治療薬は、上記成分を、例えば、薬学的に許容され得るキャリアまたは賦形剤と組み合わせることによって製剤化される。様々な実施形態において、本明細書中に記載の化合物および/またはさらなる治療薬は、経口投薬形態で製剤化され、この投薬形態としては、ほんの一例として、錠剤、散剤、丸薬、糖衣錠、カプセル、液体、ゲル、シロップ、エリキシル、スラリーおよび懸濁液などが挙げられる。
一定の実施形態において、経口で使用するための薬学的調製物は、1つまたはそれを超える固体賦形剤を本明細書中に記載の化合物および/またはさらなる治療薬と混合し、得られた混合物を任意選択的に粉砕し、所望であれば、適切な佐剤の添加後に顆粒の混合物を加工して錠剤または糖衣錠コアを得ることによって得られる。適切な賦形剤は、特に、糖(ラクトース、スクロース、マンニトールまたはソルビトールを含む);セルロース調製物(例えば、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなど);またはその他(ポリビニルピロリドン(PVPまたはポビドン)またはリン酸カルシウムなど)などの充填剤である。特定の実施形態において、崩壊剤が任意選択的に添加される。崩壊剤としては、ほんの一例として、架橋クロスカルメロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、寒天またはアルギン酸もしくはその塩(アルギン酸ナトリウムなど)が挙げられる。
1つの実施形態では、1つまたはそれを超える適切なコーティングを有する投薬形態(糖衣錠コアおよび錠剤など)を提供する。特定の実施形態では、濃縮糖溶液を、投薬形態のコーティングのために使用する。糖溶液は、任意選択的に、さらなる成分(ほんの一例として、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール、および/または二酸化チタン、ラッカー溶液、および適切な有機溶媒または溶媒混合物など)を含む。染料および/または色素も、任意選択的に、識別目的のためにコーティングに添加する。さらに、染料および/または色素を、任意選択的に、活性化合物の用量の異なる組み合わせを特徴づけるために使用する。
一定の実施形態において、治療有効量の本明細書中に記載の化合物および/またはさらなる治療薬は、他の経口投薬形態に製剤化される。経口投薬形態には、ゼラチンで作製されたプッシュフィットカプセルならびにゼラチンおよび可塑剤(グリセロールまたはソルビトールなど)で作製された密封軟カプセルが含まれる。特定の実施形態において、プッシュフィットカプセルは、1つまたはそれを超える充填剤との混合物中に有効成分を含む。充填剤としてとしては、ほんの一例として、ラクトース、結合剤(デンプンなど)および/または滑沢剤(タルクまたはステアリン酸マグネシウムなど)、ならびに任意選択的に安定剤が挙げられる。他の実施形態において、軟カプセルは、適切な液体に溶解または懸濁された1つまたはそれを超える活性化合物を含む。適切な液体としては、ほんの一例として、1つまたはそれを超える脂肪油、流動パラフィンまたは液体ポリエチレングリコールが挙げられる。さらに、安定剤が任意選択的に添加される。
他の実施形態において、治療有効量の本明細書中に記載の化合物および/またはさらなる治療薬が、口内投与または舌下投与のために製剤化される。口内投与または舌下投与に適切な製剤としては、ほんの一例として、錠剤、ロゼンジまたはゲルが挙げられる。さらなる他の実施形態において、本明細書中に記載の化合物および/またはさらなる治療薬は、非経口(parental)注射(ボーラス注射または連続注入に適切な製剤を含む)のために製剤化される。特定の実施形態において、注射用製剤は、単位投薬形態(例えば、アンプル中)または複数回用量の容器中に存在する。防腐剤が、任意選択的に注射製剤に添加される。さらなる他の実施形態において、薬学的組成物は、油性または水性のビヒクル中の無菌の懸濁液、溶液または乳濁液として非経口注射に適切な形態で製剤化される。非経口注射製剤は、任意選択的に製剤化剤(懸濁化剤、安定剤および/または分散剤など)を含む。特定の実施形態において、非経口投与のための薬学的製剤には、水溶性形態の上記化合物および/またはさらなる治療薬の水溶液が含まれる。さらなる実施形態において、上記化合物および/またはさらなる治療薬の懸濁液は、適切な油性注射懸濁液として調製される。本明細書中に記載の薬学的組成物での使用に適切な親油性の溶媒またはビヒクルとしては、ほんの一例として、脂肪油(ゴマ油など)または合成脂肪酸エステル(オレイン酸エチルまたはトリグリセリドなど)またはリポソームが挙げられる。一定の特定の実施形態において、水性注射懸濁液は、懸濁液の粘度を高める物質(カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトールまたはデキストランなど)を含む。任意選択的に、懸濁液は、適切な安定剤、または高濃度の溶液を調製可能にするために上記化合物および/もしくはさらなる治療薬の溶解性を高める薬剤を含む。あるいは、他の実施形態において、有効成分は、使用前に適切なビヒクル(例えば、無菌の発熱物質非含有水)で構成するための粉末形態である。
さらなる他の実施形態において、上記化合物および/またはさらなる治療薬は、局所投与される。本明細書中に記載の化合物および/またはさらなる治療薬は、種々の局所投与可能な組成物(溶液、懸濁液、ローション、ゲル、ペースト、薬用スティック、香膏、クリームまたは軟膏など)に製剤化される。かかる薬学的組成物は、任意選択的に、可溶化剤、安定剤、張度増強剤、緩衝剤および防腐剤を含む。
さらに他の実施形態において、上記化合物および/またはさらなる治療薬は、経皮投与のために製剤化される。特定の実施形態において、経皮製剤は、経皮送達デバイスおよび経皮送達パッチを使用し、ポリマーまたは接着剤に溶解および/または分散される親油性乳濁液または緩衝水溶液であり得る。様々な実施形態において、かかるパッチは、医薬品の連続的、拍動性またはオンデマンド型の送達のために構築される。さらなる実施形態において、上記化合物および/またはさらなる治療薬は、イオン導入パッチなどを用いて経皮送達される。一定の実施形態において、経皮パッチにより、上記化合物および/またはさらなる治療薬が制御送達される。特定の実施形態では、律速膜の使用またはポリマーマトリックス内もしくはゲル内への化合物の捕捉によって吸収速度を低下させる。別の実施形態では、吸収促進剤を使用して吸収を増大させる。吸収促進剤またはキャリアには、皮膚の通過を補助する薬学的に許容され得る吸収性溶媒が含まれる。例えば、1つの実施形態において、経皮デバイスは、裏打ち部材、化合物を任意選択的にキャリアとともに含むリザーバ、長期間にわたって制御された所定の速度で宿主の皮膚に上記化合物を送達するための任意選択的な律速バリア、および皮膚にデバイスを固定する手段を含む帯具の形態である。
他の実施形態において、上記化合物および/またはさらなる治療薬は、吸入による投与のために製剤化される。吸入による投与に適切な種々の形態には、エアロゾル、ミストまたは粉末が挙げられるが、これらに限定されない。化合物および/またはさらなる治療薬の薬学的組成物は、適切な噴射剤(例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適切なガス)を使用した加圧パックまたは噴霧器から提供されるエアロゾルスプレーの形態で送達させることが好都合である。特定の実施形態において、加圧エアロゾルの投薬単位は、一定量を送達するための弁を設けることによって決定される。一定の実施形態において、吸入器または注入器で用いる、上記化合物と適切な粉末基剤(ラクトースまたはデンプンなど)との粉末混合物を含む、ほんの一例としてゼラチンなどのカプセルおよびカートリッジが製剤化される。
さらなる他の実施形態において、上記化合物および/またはさらなる治療薬は、従来の坐剤基剤(カカオバターまたは他のグリセリドなど)および合成ポリマー(ポリビニルピロリドンおよびPEGなど)を含む直腸組成物(浣腸、直腸ゲル、直腸フォーム、直腸エアロゾル、坐剤、ゼリー坐剤または停留浣腸など)として製剤化される。これらの組成物の坐剤形態では、低融点ワックス(任意選択的にカカオバターと組み合わされる脂肪酸グリセリドの混合物などであるがこれに限定されない)が最初に融解する。
一定の実施形態において、薬学的組成物は、活性化合物の加工を容易にする賦形剤および佐剤を含む1つまたはそれを超える生理学的に許容され得るキャリアを使用した任意の従来の様式で、薬学的に使用することができる調製物に製剤化される。適切な製剤は、選択される投与経路に依存する。任意の薬学的に許容され得る技術、キャリアおよび賦形剤が、任意選択的に適宜使用される。上記化合物および/またはさらなる治療薬を含む薬学的組成物は、従来の様式で(ほんの一例として、従来の混合、溶解、造粒、糖衣錠作製、湿式粉砕、乳化、カプセル化、捕捉または圧縮プロセスを用いて)製造される。
薬学的組成物は、少なくとも1つの薬学的に許容され得るキャリア、希釈剤または賦形剤ならびに有効成分として少なくとも本明細書中に記載の化合物および/またはさらなる治療薬を含む。有効成分は、遊離酸もしくは遊離塩基の形態または薬学的に許容され得る塩の形態である。さらに、本明細書中に記載の方法および薬学的組成物は、N-オキシド、結晶形態(多形としても知られる)および同じタイプの活性を有するこれらの化合物の活性な代謝産物の使用を含む。本明細書中に記載の化合物および/またはさらなる治療薬の互変異性体の全てが本明細書中に示す化合物の範囲内に含まれる。さらに、本明細書中に記載の化合物および/またはさらなる治療薬は、非溶媒和の形態ならびに薬学的に許容され得る溶媒(例えば、水およびエタノールなど)との溶媒和の形態を含む。本明細書中に示される化合物および/またはさらなる治療薬の溶媒和の形態も本明細書中に開示されると見なされる。さらに、薬学的組成物は、任意選択的に、他の医薬または医薬品、キャリア、佐剤(防腐剤、安定剤、湿潤剤もしくは乳化剤、溶解促進剤、浸透圧を調節するための塩、緩衝剤および/または他の治療的に有益な物質など)を含む。
本明細書中に記載の化合物および/またはさらなる治療薬を含む組成物の調製方法は、固体、半固体または液体を形成するための1つまたはそれを超える不活性の薬学的に許容され得る賦形剤またはキャリアを用いてその化合物および/またはさらなる治療薬を製剤化する工程を含む。固体組成物としては、散剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル、カシェおよび坐剤が挙げられるが、これらに限定されない。液体組成物としては、化合物が溶解された溶液、化合物を含む乳濁液、または本明細書中に開示の化合物を含むリポソーム、ミセルもしくはナノ粒子を含む溶液が挙げられる。半固体組成物としては、ゲル、懸濁液およびクリームが挙げられるが、これらに限定されない。本明細書中に記載の薬学的組成物の形態には、液体の溶液または懸濁液、使用前に液体として溶液もしくは懸濁液にするのに適切な固体、または乳濁液が含まれる。これらの組成物はまた、任意選択的に、少量の非毒性補助物質(例えば、湿潤剤または乳化剤、pH緩衝剤など)を含む。
いくつかの実施形態において、上記化合物および/またはさらなる治療薬を含む薬学的組成物は、実例として、薬剤が溶液、懸濁液またはその両方に存在する液体の形態を取る。典型的には、その組成物が、溶液または懸濁液として投与される場合、薬剤の第1の部分は、溶液中に存在し、薬剤の第2の部分は、粒状の形態、液体マトリックス中の懸濁液に存在する。いくつかの実施形態において、液体組成物には、ゲル製剤が含まれる。他の実施形態において、液体組成物は、水性である。
一定の実施形態では、有用な水性懸濁液は、懸濁化剤として1つまたはそれを超えるポリマーを含む。有用なポリマーには、水溶性ポリマー(セルロースポリマー(例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース)など)および水不溶性ポリマー(架橋カルボキシル含有ポリマーなど)が含まれる。本明細書中に記載の一定の薬学的組成物は、例えば、カルボキシメチルセルロース、カルボマー(アクリル酸ポリマー)、ポリ(メチルメタクリラート)、ポリアクリルアミド、ポリカルボフィル、アクリル酸/ブチルアクリラートコポリマー、アルギン酸ナトリウム、およびデキストランから選択される粘膜付着性ポリマーを含む。
有用な薬学的組成物は、任意選択的に、上記化合物および/またはさらなる治療薬の溶解を補助する可溶化剤も含む。用語「可溶化剤」には、一般に、薬剤のミセル溶液または真溶液を形成させる薬剤が含まれる。一定の許容され得る非イオン性界面活性剤(例えば、ポリソルベート80)は、眼科的に許容され得るグリコール、ポリグリコール(例えば、ポリエチレングリコール400)およびグリコールエーテルと同様に、溶解補助剤として有用である。
さらに、有用な薬学的組成物は、任意選択的に、1つまたはそれを超えるpH調整剤または緩衝剤(酢酸、ホウ酸、クエン酸、乳酸、リン酸、および塩酸などの酸;水酸化ナトリウム、リン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、およびトリス-ヒドロキシメチルアミノメタンなどの塩基;ならびにシトレート/デキストロース、重炭酸ナトリウム、および塩化アンモニウムなどのバッファが含まれる)を含む。かかる酸、塩基、およびバッファは、組成物のpHを許容され得る範囲内に維持するために必要な量で含まれる。
さらに、有用な組成物はまた、任意選択的に、組成物の重量オスモル濃度を許容され得る範囲にするのに必要な量で1つまたはそれを超える塩を含む。かかる塩には、ナトリウム、カリウム、またはアンモニウムの陽イオンおよび塩素、クエン酸、アスコルビン酸、ホウ酸、リン酸、重炭酸、硫酸、チオ硫酸、または亜硫酸水素の陰イオンを有する塩が含まれ、適切な塩には、塩化ナトリウム、塩化カリウム、チオ硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、および硫酸アンモニウムが含まれる。
他の有用な薬学的組成物は、任意選択的に、微生物の活動を阻害するための1つまたはそれを超える防腐剤を含む。適切な防腐剤には、水銀含有物質(メルフェンおよびチオメルサールなど);安定化二酸化塩素;ならびに第四級アンモニウム化合物(塩化ベンザルコニウム、セチルトリメチルアンモニウムブロミド、およびセチルピリジニウムクロリドなど)が含まれる。
さらなる他の有用な組成物は、物理的安定性を増強するか他の目的のための1つまたはそれを超える界面活性剤を含む。適切な非イオン性界面活性剤には、ポリオキシエチレン脂肪酸グリセリドおよび植物油(例えば、ポリオキシエチレン(60)硬化ヒマシ油);ならびにポリオキシエチレンアルキルエーテルおよびアルキルフェニルエーテル(例えば、オクトキシノール10、オクトキシノール40)が含まれる。
さらに他の有用な組成物は、必要に応じて化学的安定性を増強するための1つまたはそれを超える抗酸化剤を含む。適切な抗酸化剤には、ほんの一例として、アスコルビン酸およびメタ重亜硫酸ナトリウムが含まれる。
一定の実施形態では、水性懸濁液組成物を、単回用量の再度密封できない容器にパッケージングする。あるいは、組成物中に防腐剤を含むことが典型的である場合、複数回用量の再度密封可能な容器を使用する。
別の実施形態では、疎水性薬学的化合物のための他の送達系を使用する。リポソームおよび乳濁液は、本明細書中で有用な送達用ビヒクルまたはキャリアの例である。一定の実施形態では、N-メチルピロリドンなどの有機溶媒も使用する。さらなる実施形態では、本明細書中に記載の化合物を、徐放系(治療薬を含む固体疎水性ポリマーの半透性マトリックスなど)を使用して送達させる。種々の徐放材料が本明細書中で有用である。いくつかの実施形態では、徐放カプセルは、数週間から100日間までにわたって化合物を放出する。治療試薬の化学的性質および生物学的安定性のために、さらなるタンパク質安定化ストラテジーを使用する。
一定の実施形態では、本明細書中に記載の製剤は、1つまたはそれを超える抗酸化剤、金属キレート剤、チオール含有化合物、および/または他の一般的な安定剤を含む。かかる安定剤の例には、以下が含まれるが、これらに限定されない:(a)約0.5%~約2%w/vグリセロール、(b)約0.1%~約1%w/vメチオニン、(c)約0.1%~約2%w/vモノチオグリセロール、(d)約1mM~約10mM EDTA、(e)約0.01%~約2%w/vアスコルビン酸、(f)0.003%~約0.02%w/vポリソルベート80、(g)0.001%~約0.05%w/vポリソルベート20、(h)アルギニン、(i)ヘパリン、(j)硫酸デキストラン、(k)シクロデキストリン、(l)ペントサンポリサルファートおよび他のヘパリノイド、(m)マグネシウムおよび亜鉛などの2価の陽イオン;または(n)その組み合わせ。
いくつかの実施形態において、本発明の薬学的組成物中に提供される化合物および/またはさらなる治療薬の濃度は、w/w、w/vまたはv/vで、100%、90%、80%、70%、60%、50%、40%、30%、20%、19%、18%、17%、16%、15%,14%、13%、12%、11%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、0.5%、0.4%、0.3%、0.2%、0.1%、0.09%、0.08%、0.07%、0.06%、0.05%、0.04%、0.03%、0.02%、0.01%、0.009%、0.008%、0.007%、0.006%、0.005%、0.004%、0.003%、0.002%、0.001%、0.0009%、0.0008%、0.0007%、0.0006%、0.0005%、0.0004%、0.0003%、0.0002%または0.0001%未満である。
いくつかの実施形態において、上記化合物および/またはさらなる治療薬の濃度は、w/w、w/vまたはv/vで、90%、80%、70%、60%、50%、40%、30%、20%、19.75%、19.50%、19.25%、19%、18.75%、18.50%、18.25%、18%、17.75%、17.50%、17.25%、17%、16.75%、16.50%、16.25%、16%、15.75%、15.50%、15.25%、15%、14.75%、14.50%、14.25%、14%、13.75%、13.50%、13.25%、13%、12.75%、12.50%、12.25%、12%、11.75%、11.50%、11.25%、11%、10.75%、10.50%、10.25%、10%、9.75%、9.50%、9.25%、9%、8.75%、8.50%、8.25%、8%、7.75%、7.50%、7.25%、7%、6.75%、6.50%、6.25%、6%、5.75%、5.50%、5.25%、5%、4.75%、4.50%、4.25%、4%、3.75%、3.50%、3.25%、3%、2.75%、2.50%、2.25%、2%、1.75%、1.50%、125%、1%、0.5%、0.4%、0.3%、0.2%、0.1%、0.09%、0.08%、0.07%、0.06%、0.05%、0.04%、0.03%、0.02%、0.01%、0.009%、0.008%、0.007%、0.006%、0.005%、0.004%、0.003%、0.002%、0.001%、0.0009%、0.0008%、0.0007%、0.0006%、0.0005%、0.0004%、0.0003%、0.0002%または0.0001%を超える。
いくつかの実施形態において、上記化合物および/またはさらなる治療薬の濃度は、w/w、w/vまたはv/vで、およそ0.0001%~およそ50%、およそ0.001%~およそ40%、およそ0.01%~およそ30%、およそ0.02%~およそ29%、およそ0.03%~およそ28%、およそ0.04%~およそ27%、およそ0.05%~およそ26%、およそ0.06%~およそ25%、およそ0.07%~およそ24%、およそ0.08%~およそ23%、およそ0.09%~およそ22%、およそ0.1%~およそ21%、およそ0.2%~およそ20%、およそ0.3%~およそ19%、およそ0.4%~およそ18%、およそ0.5%~およそ17%、およそ0.6%~およそ16%、およそ0.7%~およそ15%、およそ0.8%~およそ14%、およそ0.9%~およそ12%、およそ1%~およそ10%の範囲である。
いくつかの実施形態において、上記化合物および/またはさらなる治療薬の濃度は、w/w、w/vまたはv/vで、およそ0.001%~およそ10%、およそ0.01%~およそ5%、およそ0.02%~およそ4.5%、およそ0.03%~およそ4%、およそ0.04%~およそ3.5%、およそ0.05%~およそ3%、およそ0.06%~およそ2.5%、およそ0.07%~およそ2%、およそ0.08%~およそ1.5%、およそ0.09%~およそ1%、およそ0.1%~およそ0.9%の範囲である。
いくつかの実施形態において、上記化合物および/またはさらなる治療薬の量は、10g、9.5g、9.0g、8.5g、8.0g、7.5g、7.0g、6.5g、6.0g、5.5g、5.0g、4.5g、4.0g、3.5g、3.0g、2.5g、2.0g、1.5g、1.0g、0.95g、0.9g、0.85g、0.8g、0.75g、0.7g、0.65g、0.6g、0.55g、0.5g、0.45g、0.4g、0.35g、0.3g、0.25g、0.2g、0.15g、0.1g、0.09g、0.08g、0.07g、0.06g、0.05g、0.04g、0.03g、0.02g、0.01g、0.009g、0.008g、0.007g、0.006g、0.005g、0.004g、0.003g、0.002g、0.001g、0.0009g、0.0008g、0.0007g、0.0006g、0.0005g、0.0004g、0.0003g、0.0002gまたは0.0001gに等しいか、あるいはこれら未満である。
いくつかの実施形態において、上記化合物および/またはさらなる治療薬の量は、0.0001g、0.0002g、0.0003g、0.0004g、0.0005g、0.0006g、0.0007g、0.0008g、0.0009g、0.001g、0.0015g、0.002g、0.0025g、0.003g、0.0035g、0.004g、0.0045g、0.005g、0.0055g、0.006g、0.0065g、0.007g、0.0075g、0.008g、0.0085g、0.009g、0.0095g、0.01g、0.015g、0.02g、0.025g、0.03g、0.035g、0.04g、0.045g、0.05g、0.055g、0.06g、0.065g、0.07g、0.075g、0.08g、0.085g、0.09g、0.095g、0.1g、0.15g、0.2g、0.25g、0.3g、0.35g、0.4g、0.45g、0.5g、0.55g、0.6g、0.65g、0.7g、0.75g、0.8g、0.85g、0.9g、0.95g、1g、1.5g、2g、2.5、3g、3.5、4g、4.5g、5g、5.5g、6g、6.5g、7g、7.5g、8g、8.5g、9g、9.5gまたは10gを超える。
いくつかの実施形態において、上記化合物および/またはさらなる治療薬の量は、0.0001~10g、0.0005~9g、0.001~8g、0.005~7g、0.01~6g、0.05~5g、0.1~4g、0.5~4gまたは1~3gの範囲である。
D.キット/製品
本明細書中に記載の治療適用で用いるために、キットおよび製品も提供される。いくつかの実施形態において、KRAS、HRASまたはNRAS G12C変異体を調整する化合物、さらなる治療薬、ならびにその化合物およびさらなる治療薬をがんの処置のために使用するための指示を含むキットが提供される。その化合物およびさらなる治療薬は、本明細書中に記載されるもののいずれかから選択され得る。
本明細書中に記載の治療適用で用いるために、キットおよび製品も提供される。いくつかの実施形態において、KRAS、HRASまたはNRAS G12C変異体を調整する化合物、さらなる治療薬、ならびにその化合物およびさらなる治療薬をがんの処置のために使用するための指示を含むキットが提供される。その化合物およびさらなる治療薬は、本明細書中に記載されるもののいずれかから選択され得る。
いくつかの実施形態では、かかるキットは、キャリア、パッケージ、または容器を含み、該容器は、バイアルおよびチューブなどの1つまたはそれを超える容器(各容器は本明細書中に記載の方法で使用すべき個別の要素のうちの1つを含む)を入れるために区画化されている。適切な容器には、例えば、ボトル、バイアル、シリンジ、および試験管が含まれる。容器は、ガラスまたはプラスチックなどの種々の材料から形成されている。
本明細書中に提供される製品は、包装材料を含む。医薬品の包装で用いる包装材料には、例えば、米国特許第5,323,907号、同第5,052,558号および同第5,033,252号に見られる包装材料が含まれる。薬学的包装材料の例としては、ブリスター包装、ボトル、チューブ、吸入器、ポンプ、バッグ、バイアル、容器、シリンジ、ボトル、ならびに選択された製剤ならびに意図される投与様式および処置様式に適切な任意の包装材料が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、容器は、本明細書中に記載の化合物および/またはさらなる治療薬を、任意選択的に別個の組成物としてまたは組み合わされた組成物として含む。容器は、任意選択的に、無菌のアクセスポートを有する(例えば、容器は、静注用溶液バッグまたは皮下注射針によって貫通可能なストッパーを有するバイアルである)。かかるキットは、任意選択的に、識別用の説明もしくはラベルまたは本明細書中に記載の方法におけるその使用に関する指示と共に、上記化合物および/またはさらなる治療薬を含む。
例えば、キットは、典型的には、1つまたはそれを超えるさらなる容器を含み、各容器は、本明細書中に記載の化合物の使用について商業的観点および使用者の観点から望ましい1つまたはそれを超える種々の材料(任意選択的に濃縮形態の試薬および/またはデバイスなど)を含む。かかる材料の非限定的な例としては、バッファ、希釈剤、フィルター、針、シリンジ;内容物および/または使用についての説明を列挙したキャリア、パッケージ、容器、バイアルおよび/またはチューブのラベル、ならびに使用のための指示を含む添付文書が挙げられるが、これらに限定されない。典型的には、指示一式も含まれる。ラベルは、任意選択的に、容器上または容器と共に存在する。例えば、ラベルを形成する文字、数字または他の符号を容器自体に付着させるか、成形するか、エッチングする場合、そのラベルは容器上に存在し、容器を保持する貯蔵容器またはキャリア内に、例えば、添付文書としてラベルが存在する場合、そのラベルは容器と共に存在する。さらに、ラベルは、内容物が特定の治療用途で使用されるべきであることを示すために使用される。さらに、ラベルは、本明細書中に記載の方法などにおける内容物の使用法を示す。一定の実施形態において、薬学的組成物は、上記化合物および/またはさらなる治療薬を含む1つまたはそれを超える単位投薬形態を含むパックまたはディスペンサーデバイス中に存在する。パックは、例えば、金属またはプラスチック製の箔(ブリスター包装など)を含む。あるいは、パックまたはディスペンサーデバイスには、投与説明書が添付されている。あるいは、パックまたはディスペンサーには、医薬品の製造、使用または販売を規制する政府機関が指示する形態の容器に関連する通知書が同封されており、この通知書は、ヒトまたは動物への投与のための薬物の形態について政府機関によって承認されたことが反映されている。かかる通知書は、例えば、処方薬について米国食品医薬品局によって承認されたラベルまたは承認された製品の添付書類である。いくつかの実施形態において、適合性薬学的キャリア中に製剤化された本明細書中に提供される化合物を含む組成物が、調製され、適切な容器に入れられ、適応の状態の処置について表示する。
実施例1
KRAS G12Cの阻害の後に維持されるかまたは過剰に活性化されるシグナル伝達経路を同定するストラテジー
KRAS G12Cの阻害の後に維持されるかまたは過剰に活性化されるシグナル伝達経路を同定するストラテジー
KRAS G12C標的化化合物を他のがん治療と併用する必要性を示唆する経路を以下の通り評価した。ウエスタンブロットを用いて、下流のKRASシグナル伝達ノード(AKT、ERK、S6、EGFR/HER2、SRC、MET)および転写因子(STAT3)を解析した。変異細胞(H358、Calu-1、MiaPaca2、NCI-H23、SW1463、H1792)を例示的なKRAS G12Cインヒビター(化合物I-272)で48時間処置した後の評価によって、持続した経路または誘導された経路が示されたことから、これらが、RTKインヒビター、PI3Kインヒビター、mTORインヒビター、SRCインヒビターおよびJAK/STATインヒビターによって標的化されることが示唆された(図1)。未処置の細胞株と化合物I-272で処置した細胞株とを比較することによって、持続した経路または誘導された経路を評価した。
具体的には、H358細胞株が、EGFRおよびHER2の誘導を示したことから、RTKインヒビターによってさらに標的化されることが示唆された。Calu-1およびMiaPaca2細胞株は、PI3KとSTAT3の両方が誘導された上にこれらが無反応であり、SRCレベルが高く、c-METが誘導されたことを示したことから、RTKインヒビター、PI3Kインヒビター、SRCインヒビターまたはJAK/STATインヒビターによってさらに標的化されることが示唆された。NCI-H23、SW1463およびH1792細胞株は、PI3Kが誘導された上に無反応であり、ERK、S6およびSTAT3が無反応であり、SRCレベルが高く、c-METが誘導され、EGFRが誘導され、他のRTKも持続したことを示したことから、RTK、PI3K、SRC、mTORまたはJAK/STATによってさらに標的化されることが示唆された。
実施例2
例示的なKRAS G12Cインヒビターと、RTKインヒビター、PI3Kインヒビター、mTORインヒビター、SRCインヒビターまたはJAK/STATインヒビターのうちの1つとの併用
例示的なKRAS G12Cインヒビターと、RTKインヒビター、PI3Kインヒビター、mTORインヒビター、SRCインヒビターまたはJAK/STATインヒビターのうちの1つとの併用
KRAS G12C細胞を例示的なKRAS G12Cインヒビター(化合物I-272)で処置することによって誘導または持続された特定の経路を標的化するがん治療薬を、以下の通り評価し、実証した。実施例1に記載された試験から得られたデータに基づいて、RTKインヒビター、PI3Kインヒビター、mTORインヒビター、SRCインヒビターまたはJAK/STATインヒビターである治療薬を選択した。標的化された細胞株に対して相乗効果がある可能性に基づいて、がん治療薬を選択した。それらの相乗効果を、以下の通り評価し、実証した。網羅的な成長阻害併用試験を、変異細胞株(H358、H1792、Calu-1、SW1463、SW1573、MiaPaca2、NCI-H23)またはコントロール細胞株(A549)に対して行い、例示的なG12Cインヒビター(化合物I-272、0.063μM~2.0μMの用量範囲)のみを用いて、または化合物I-272(0.063μM~2.0μMの用量範囲)と、エルロチニブ(EGFRインヒビター、0.16μM~5.0μMの用量範囲)、GDC0941(PI3Kインヒビター、0.16μM~5.0μMの用量範囲)、ダサチニブ(SRCインヒビター、9.3nM~300nMの用量範囲)、モメロチニブ(JAKインヒビター、0.16μM~5.0μMの用量範囲)もしくはトラメチニブ(MEKインヒビター、1.5nM~50nMの用量範囲)のうちの1つとの併用を用いて試験した。3日間の増殖アッセイから生成されたデータをルミネセンスによって評価し(n=3)、成長阻害パーセンテージをプロットして、成長阻害の指標を得た。次いで、併用が成長阻害パーセンテージを上昇させる傾向があった範囲を示すために、成長阻害指標を色分けした。次いで、相乗的な併用処置を示すために、BLISS相乗作用指標を用いて、そのデータセットを変換した。
複数のKRAS G12C変異細胞株(H358、H2122、H1792、Calu-1、SW1453、SW1573、MiaPaca2、NCI-H23)またはコントロール細胞株(A549)におけるカスパーゼ活性を、例示的なG12Cインヒビター(化合物I-272、0.063μM~2.0μMの用量範囲)のみを用いて、または化合物I-272(0.063μM~2.0μMの用量範囲)と、エルロチニブ(EGFRインヒビター、0.16μM~5.0μMの用量範囲)、GDC0941(PI3Kインヒビター、0.16μM~5.0μMの用量範囲)、ダサチニブ(SRCインヒビター、9.3nM~300nMの用量範囲)、モメロチニブ(JAKインヒビター、0.16μM~5.0μMの用量範囲)またはトラメチニブ(MEKインヒビター、1.5nM~50nMの用量範囲)のうちの1つとの併用を用いて試験した。標準的なカスパーゼ活性ルミネセンスアッセイ(Capase-Glo,Promega)を用いて6、24および48時間後にカスパーゼ活性を測定した(n>7)。
6~48時間後に最大カスパーゼ活性が達成されたことが各細胞株について報告され、それをプロットした。次いで、相乗効果があった併用を示すために、そのプロットを色分けした。その色分けによって、アポトーシス誘導指標がもたらされ、その指標を用いて治療の併用を評価した。H358細胞株において、単一の化合物または薬剤による処置と比べて優れたアポトーシスを誘導した併用としては、化合物I-272と、EGFRインヒビター、PI3Kインヒビター、JAK/TBK1インヒビターまたはIGF1Rインヒビターのうちの1つとの併用が挙げられる。H2122細胞株において、単一の化合物または薬剤による処置と比べて優れたアポトーシスを誘導した併用としては、化合物I-272と、EGFRインヒビター、MEKインヒビター、PI3KインヒビターまたはIGF1Rインヒビターのうちの1つとの併用が挙げられる。H1792細胞株において、単一の化合物または薬剤による処置と比べて優れたアポトーシスを誘導した併用としては、化合物I-272と、JAK/TBK1インヒビター、SRCインヒビター、EGFRインヒビターまたはIGF1Rインヒビターのうちの1つとの併用が挙げられる。Calu-1細胞株において、単一の化合物または薬剤による処置と比べて優れたアポトーシスを誘導した併用としては、化合物I-272とSRCインヒビターとの併用が挙げられる。SW1453細胞株において、単一の化合物または薬剤による処置と比べて優れたアポトーシスを誘導した併用としては、化合物I-272とEGFRインヒビターまたはMEKインヒビターのうちの1つとの併用が挙げられる。SW1573細胞株において、単一の化合物または薬剤による処置と比べて優れたアポトーシスを誘導した併用としては、化合物I-272とSRCインヒビターとの併用が挙げられる。MiaPaca2細胞株において、単一の化合物または薬剤による処置と比べて優れたアポトーシスを誘導した併用としては、化合物I-272と、PI3Kインヒビター、JAK/TBK1インヒビターまたはSRCインヒビターのうちの1つとの併用が挙げられる。
A549では、KRAS G12Cインヒビターと、試験されたいずれか1つの化学療法剤との組み合わせのいずれについても、アポトーシス誘導のレベルは認められなかった。理論に拘束されることを望まないが、このデータは、H358、H2122、H1792、Calu-1、SW1453、SW1573、MiaPaca2およびNCI-H23細胞株における相乗効果が、KRAS G12C特異的阻害によって媒介されることを示唆していると考えられる。
BLISS相乗作用指標データおよびアポトーシス誘導指標データを共に用いて、例示的なG12Cインヒビター(化合物I-272)と他の1つの化学療法剤との最善の組み合わせを、各細胞株に対して選択した。H358細胞株では、I-272と、エルロチニブ(EGFRインヒビター)またはGDC0941(PI3Kインヒビター)のうちの1つとの組み合わせを選択した。H1792細胞株では、I-272と、ダサチニブ(SRCインヒビター)またはモメロチニブ(JAKインヒビター)のうちの1つとの組み合わせを選択した。Calu-1細胞株では、I-272とダサチニブ(SRCインヒビター)との組み合わせを選択した。SW1463細胞株では、I-272と、エルロチニブ(EGFRインヒビター)またはGDC0941(PI3Kインヒビター)のうちの1つとの組み合わせを選択した。SW1573細胞株では、I-272と、GDC0941(PI3Kインヒビター)またはダサチニブ(SRCインヒビター)のうちの1つとの組み合わせを選択した。MiaPaca2細胞株では、I-272と、GDC0941(PI3Kインヒビター)またはモメロチニブ(JAKインヒビター)のうちの1つとの組み合わせを選択した。NCI-H23細胞株では、I-272と、ダサチニブ(SRCインヒビター)またはモメロチニブ(JAKインヒビター)のうちの1つとの組み合わせを選択した。上記細胞株にわたって最も頻繁に相乗的であると認められた対は、I-272と、PI3Kインヒビター、SRCインヒビターまたはEGFRインヒビターのうちの1つとの組み合わせを示した。
実施例3
アポトーシスを相乗的に誘導するためにEGFRインヒビターまたはPI3Kインヒビターのうちの1つと組み合わせて使用される例示的なKRAS G12Cインヒビター
アポトーシスを相乗的に誘導するためにEGFRインヒビターまたはPI3Kインヒビターのうちの1つと組み合わせて使用される例示的なKRAS G12Cインヒビター
他のがん治療薬と併用したときの、KRAS G12C標的化化合物の有効性を、以下の通り評価し、実証した。ウエスタンブロットを用いて、下流のKRASシグナル伝達ノード(AKT、ERK、RSK、S6)およびアポトーシスのマーカー(切断型PARP)を解析した。H358細胞(KRAS G12C)を例示的なKRAS G12Cインヒビター(化合物II-64、I-153およびI-158)のみで24時間処置すると、明らかかつほぼ完全なp-ERK、p-RSKおよびp-S6の阻害が引き起こされ、p-AKTの部分的な阻害が引き起こされる(図2A)。しかし、最小の切断型PARPしか見られないことから、アポトーシスは低レベルであることが示唆される(図2A、レーン1と比べてレーン2~4)。同様に、切断型PARPレベルに基づくと、エルロチニブ(EGFRインヒビター、レーン5)またはGDC0941(クラスI PI3Kインヒビター、図2A、レーン9)のみで処置しても、強いアポトーシスは誘導されない(図2A、レーン1と比べてレーン5および9)。切断型PARPレベルに基づくと、KRAS G12Cインヒビターとエルロチニブ(図2A、レーン6~8)またはGDC0941(図2A、レーン9~11)のいずれかとで併用処置すると、アポトーシスが大幅に増加する。
コントロールとして、非G12C細胞株(すなわち、A549)を同じ単剤処置および併用処置に供した(図2B)。この株において、上記KRAS G12Cインヒビターは、単剤効果または相加/相乗効果を示さない。理論に拘束されることを望まないが、このデータは、H358細胞における相乗効果が、KRAS G12C特異的阻害によって媒介されることを示唆していると考えられる。
アポトーシスを誘導する際のKRAS G12C標的化化合物と他のがん治療薬との併用の能力を、以下の通り評価し、実証した。複数のKRAS G12C変異細胞株(H358、H2122、H2030、H1792、Calu-1、MiaPaca2およびNCI-H23)またはコントロール細胞株(A549 G12S、A375 KRAS WT、NCI-H411 KRAS G12VおよびHCT115 G13D)におけるカスパーゼ活性を、化合物II-64のみを用いて、または化合物II-64と、エルロチニブ、アファチニブ、PI3K(GDC0941)、ドセタキセル、SN38(イリノテカンの活性代謝産物)、タキソール、IGFIRi(NVP-AEW541)またはMEKi(トラメチニブ)のうちの1つとの併用を用いて試験した。標準的なカスパーゼ活性ルミネセンスアッセイ(Capase-Glo,Promega)を用いてカスパーゼ活性を測定した。タキソール(パクリタキセル)をポジティブコントロールとして使用した。
KRAS G12CインヒビターをEGFRインヒビター(エルロチニブ、図3A)と併用したとき、試験された7つのKRAS G12C変異細胞株のうちの3つが、相乗的なアポトーシス誘導を示した。KRAS G12CインヒビターをPI3Kインヒビター(GDC0941、図3C)と併用すると、試験された7つのKRAS G12C変異細胞株のうちの4つが、相乗的なアポトーシス誘導を示す。KRAS G12Cインヒビターの効果は、KRAS G12C変異を有しない細胞株では認められない(図3B、3D)。化合物II-64、エルロチニブまたはGDC0941のみでは、有意なカスパーゼ活性を誘導しなかった。
Rasによって媒介される細胞周期進行の阻害およびアポトーシスの誘導の際のKRAS G12C標的化化合物と他のがん治療薬との併用の能力を、以下の通り評価し、実証した。フローサイトメトリーを用いて、KRAS G12Cインヒビター併用処置を評価した。H358細胞を、単剤として化合物II-64、エルロチニブまたはGDC0941で処置することによって、アポトーシスの低い誘導から中程度の誘導とともに、G1停止がもたらされる(図4A、サブ二倍体細胞集団8.5~17.8%)。併用処置は、アポトーシス細胞の割合を劇的に増加させる(サブ二倍体細胞集団40~65%)。同様の結果が、さらなるKRAS G12C細胞株(H1792、H2122、SW1573;図4B)に対しても認められる。
次に、フローサイトメトリーを用いて、KRAS G12Cインヒビターと化学療法剤パクリタキセルまたはドセタキセルとの併用を評価した。化合物II-64をパクリタキセル(図5)、ドセタキセル(図6)およびSN38(イリノテカンの活性型、図7)と併用したとき、アポトーシス(サブ二倍体)H358細胞の相乗的な増加が認められた。
KRAS G12C標的化化合物と他のがん治療薬との併用の能力を、以下の通り評価し、実証した。Calu-1細胞は、一般に、KRAS G12Cインヒビター単剤、ならびに本明細書中に開示された先の研究において試験された標的化剤(EGFRi、MEKi、PI3Ki、IGF1Ri;図7B)との併用に抵抗性である。チロシンキナーゼのパネルに対するホスホ-チロシンレベルの評価から、Calu-1細胞において比較的高レベルのSRCリン酸化が明らかになった(図8A)。Calu-1細胞をKRAS G12Cインヒビター(化合物I-272)およびSRCインヒビター(ダサチニブ)で処置することにより、高レベルのアポトーシスが誘導される(図8B)。
実施例4
アポトーシスを相乗的に誘導するためにEGFRインヒビター、MEKインヒビターまたはクラスI PI3Kインヒビターと併用される例示的なKRAS G12Cインヒビター
アポトーシスを相乗的に誘導するためにEGFRインヒビター、MEKインヒビターまたはクラスI PI3Kインヒビターと併用される例示的なKRAS G12Cインヒビター
KRAS G12C標的化化合物と他のがん治療薬との併用の有効性を、以下の通り評価し、実証した。ウエスタンブロットを用いて、下流のKRASシグナル伝達ノード(AKT、ERK、RSK、S6)およびアポトーシスのマーカー(切断型PARP)を解析した。H358細胞(KRAS G12C)を、15μMの濃度の例示的なKRAS G12Cインヒビター(化合物I-74)のみで24時間処置すると、明らかかつほぼ完全なp-ERK、p-RSKおよびp-S6の阻害が引き起こされる(図9、左のパネル)。しかし、最小の切断型PARPしか見られないことから、アポトーシスは低レベルであることが示唆される(図9、左のパネル、レーン9と比べてレーン2)。同様に、切断型PARPレベルに基づくと、エルロチニブ(EGFRインヒビター、5μM、図9、左のパネル、レーン3)、PD0325901(MEKインヒビター、100nM、図9、左のパネル、レーン5)、GDC0941(クラスI PI3Kインヒビター、1μM、図9、左のパネル、レーン7)のみで処置しても、強いアポトーシスは誘導されない(図9、左のパネル、レーン9と比べてレーン3、5および7)。切断型PARPレベルに基づくと、H358細胞を、15μMの濃度の化合物I-74とエルロチニブ(EGFRインヒビター、5μM、図9、左のパネル、レーン4)とで併用処置すると、アポトーシスは大幅に増加する。切断型PARPレベルに基づくアポトーシスの増加は、化合物I-74(15μM)をPD0325901(MEKインヒビター、100nM、図9、左のパネル、レーン6)またはGDC0941(PI3Kインヒビター、1μM、図9、左のパネル、レーン8)と組み合わせて使用してH358細胞を処置したときにも、認められる。タキソール(パクリタキセル)をポジティブコントロールとして使用した。
コントロールとして、非G12C細胞株(A549)を同じ単剤処置および併用処置に供した(図9、右のパネル)。この株において、上記KRAS G12Cインヒビターは、単剤効果または相加/相乗効果を示さない。理論に拘束されることを望まないが、このデータは、H358細胞における相乗効果が、KRAS G12C特異的阻害によって媒介されることを示唆していると考えられる。
H358細胞を、単剤として化合物II-74、エルロチニブ、PD0325901またはGDC0941で処置すると、アポトーシスの低い誘導から中程度の誘導とともに、G1停止がもたらされる(図9、左のパネル)一方で、併用処置は、アポトーシス細胞の割合を劇的に増加させる。
実施例5
アポトーシスを相乗的に誘導するためにPan-PI3Kおよび選択的PI3KAと組み合わせて使用される例示的なKRAS G12Cインヒビター
アポトーシスを相乗的に誘導するためにPan-PI3Kおよび選択的PI3KAと組み合わせて使用される例示的なKRAS G12Cインヒビター
ウエスタンブロットを用いて、下流のKRASシグナル伝達ノード(AKT、ERK、RSK、S6)およびアポトーシスのマーカー(切断型PARP)を解析した。SW1573細胞を例示的なKRAS G12Cインヒビター(化合物II-64)のみで24時間処置すると、p-ERK、p-RSKおよびKRAS-GTPが阻害される(図10)。しかし、最小の切断型PARPしか見られないことから、アポトーシスは低レベルであることが示唆される(図10、レーン1と比べてレーン2~3)。同様に、切断型PARPレベルに基づくと、GDC0941(クラスI PI3Kインヒビター、図10、レーン4)およびBYL-719(選択的PI3Kαインヒビター、図10、レーン7)のみで処置しても、強いアポトーシスは誘導されない(図10、レーン1と比べてレーン7)。切断型PARPレベルに基づくと、KRAS G12CインヒビターとGDC0941(クラスI PI3Kインヒビター、レーン5~6)またはBYL-719(選択的PI3Kαインヒビター、図10、レーン8~9)のいずれかとで併用処置すると、アポトーシスが大幅に増加する。タキソール(パクリタキセル)をポジティブコントロールとして使用した。Pan PI3Kインヒビターおよび選択的PI3Kαインヒビターは、1つが選択的KRAS-G12Cインヒビターと組み合わせて使用されたとき、PARPの切断によって測定される等価な相乗的なアポトーシスを誘導する。
実施例6
相乗的なアポトーシスおよび経路阻害のためにEGFRインヒビター、EGFR/HER2インヒビターまたはPI3Kインヒビターのうちの1つと併用される例示的なKRAS G12Cインヒビター
相乗的なアポトーシスおよび経路阻害のためにEGFRインヒビター、EGFR/HER2インヒビターまたはPI3Kインヒビターのうちの1つと併用される例示的なKRAS G12Cインヒビター
ウエスタンブロットを用いて、下流のKRASシグナル伝達ノード(AKT、ERK、RSK、S6)およびアポトーシスのマーカー(切断型PARP)を解析した。H358細胞(KRAS G12C)を2.5μMの例示的なG12Cインヒビター(化合物 II-64)のみで24時間処置すると、明らかかつほぼ完全なp-ERKおよびp-S6の阻害が引き起こされ、p-AKTの部分的な阻害が引き起こされる(図11)。しかし、最小のc-カスパーゼ3しか見られないことから、アポトーシスは低レベルであることが示唆される(図11、レーン1と比べてレーン2)。同様に、c-カスパーゼ3レベルに基づくと、エルロチニブ(EGFRインヒビター、レーン3)、アファチニブ(MEKインヒビター、図11、レーン5)、GDC0941(クラスI PI3Kインヒビター、図11、レーン7)およびセルメチニブ(MEKインヒビター、図11、レーン9)のみで処置しても、強いアポトーシスは誘導されない(図11、レーン1と比べてレーン3、5、7および9)。しかし、c-カスパーゼ3レベルに基づくと、化合物I-64とエルロチニブ(EGFRインヒビター、図11、レーン4)、アファチニブ(MEKインヒビター、図11、レーン6)、GDC0941(クラスI PI3Kインヒビター、図11、レーン8)またはセルメチニブ(MEKインヒビター、図11、レーン10)のいずれかとで併用処置すると、アポトーシスが大幅に増加する。カスパーゼ活性は、標準的なカスパーゼ活性ルミネセンスアッセイ(Capase-Glo,Promega)を用いて測定した。
実施例7
Calu-1細胞のアポトーシスを相乗的に誘導するためにSRCインヒビターと組み合わせて使用される例示的なKRAS G12Cインヒビター
Calu-1細胞のアポトーシスを相乗的に誘導するためにSRCインヒビターと組み合わせて使用される例示的なKRAS G12Cインヒビター
ウエスタンブロットを用いて、下流のKRASシグナル伝達ノード(AKT、ERK、RSK、S6)およびアポトーシスのマーカー(切断型PARP)を解析した。Calu-1細胞を、30、100、300および1000nMの濃度の例示的なKRAS G12Cインヒビター(化合物I-272)のみで24時間処置すると、p-ERKおよびp-RSKの明らかな阻害が引き起こされ、より高い濃度では、ほぼ完全な阻害が引き起こされる(図12)。しかし、最小の切断型PARPしか見られないことから、アポトーシスは低レベルであることが示唆される(図12、レーン1と比べてレーン2~5)。同様に、切断型PARPレベルに基づくと、ダサチニブ(SRCインヒビター、図12、レーン6)のみで処置しても、強いアポトーシスは誘導されない(図12、レーン1と比べてレーン6)。
対照的に、切断型PARPレベルに基づくと、化合物I-272(30、100、300および1000nMの用量、図12、それぞれレーン7~10)とダサチニブ(SRCインヒビター、150nMの用量、図12、レーン7~10)とで併用処置すると、アポトーシスが大幅に増加する。さらに、その併用処置は、明らかかつほぼ完全なp-SRC、p-AKT、p-ERK、p-RSKおよびp-S6の阻害を示す。
実施例8
アポトーシスを相乗的に誘導するためにSRCインヒビターと組み合わせて使用される例示的なKRAS G12Cインヒビター
アポトーシスを相乗的に誘導するためにSRCインヒビターと組み合わせて使用される例示的なKRAS G12Cインヒビター
ウエスタンブロットを用いて、下流のKRASシグナル伝達ノード(AKT、ERK、RSK、S6)およびアポトーシスのマーカー(切断型PARP)を解析した。例示的なKRAS G12Cインヒビター(化合物I-272、1μM)のみ、またはダサチニブ(「Das」、SRCインヒビター、100nM)もしくはサラカチニブ(「Sarc」、SRCインヒビター、2μM)のうちの1つとの併用による変異細胞株(H358、NCI-H23、SW1463、H1792、Calu-1、SW1573)またはコントロール細胞株(A549)の処置を試験した。変異細胞株をKRAS G12Cインヒビターである化合物I-272のみで24時間処置すると、明らかなp-ERKの阻害、場合によっては(H358、SW1463、Calu-1)ほぼ完全なp-ERKの阻害が引き起こされる。同じ処置は、H358、SW1463、H1792およびCalu-1細胞株においてp-S6の阻害も示す(図13)。
しかし、最小の切断型PARPしか見られないことから、アポトーシスは低レベルであることが示唆される。同様に、切断型PARPレベルに基づくと、ダサチニブまたはサラカチニブのみで処置しても、強いアポトーシスは誘導されない。対照的に、切断型PARPレベルに基づくと、KRAS G12Cインヒビター(化合物I-272)およびダサチニブまたはサラカチニブのいずれかとで併用処置すると、アポトーシスが大幅に増加する。さらに、化合物I-272(1μM)とダサチニブとの併用は、Calu-1およびSW1573細胞株においてp-S6を十分に減少させる。コントロールとして、非G12C細胞株(A549)を同じ単剤処置および併用処置に供した。この株において、上記KRAS G12Cインヒビターは、単剤効果または相加/相乗効果を示さない。理論に拘束されることを望まないが、このデータは、変異細胞株(すなわち、H358、NCI-H23、SW1463、H1792、Calu-1、SW1573)における相乗効果が、KRAS G12C特異的阻害によって媒介されることを示唆していると考えられる。
図14は、図13のゲルのデンシトメトリーデータを提供している。
実施例9
複数の変異細胞株においてJAKインヒビターと組み合わせて使用された例示的なKRAS G12Cインヒビターの、アポトーシスを相乗的に誘導する作用機序の評価および実証
複数の変異細胞株においてJAKインヒビターと組み合わせて使用された例示的なKRAS G12Cインヒビターの、アポトーシスを相乗的に誘導する作用機序の評価および実証
ウエスタンブロットを用いて、下流のKRASシグナル伝達ノード(AKT、ERK、S6)、転写因子(STAT3)およびアポトーシスのマーカー(切断型PARP)を解析した。ゲルデータは、図15に提供されている。例示的なKRAS G12Cインヒビター(化合物I-272、0.3および1μM)のみ、またはモメロチニブ(JAKインヒビター、5μM)との併用による変異細胞株(H358、H1792、MiaPaca2)またはコントロール細胞株(A549)の処置を試験した。変異細胞株をKRAS G12Cインヒビターである化合物I-272のみで24時間処置すると、いくらかのおよびほぼ完全なp-ERKの阻害(それぞれ(respectfully)H1792およびH358において)、いくらかのp-ANKの阻害(H358において)、S6のいくらかの阻害からほぼ完全な阻害(H358において)、ならびに切断型PARPの存在によって認められるいくらかのアポトーシス誘導(H358およびMiaPaca2において)が引き起こされる。I-272のみでの処置は、一定の細胞株においてSTAT3も誘導する(H358およびH1792においてわずか、MiaPaca2およびA549において強く)。化合物I-272(0.3および1μM)とモメロチニブ(JAKインヒビター、5μM)との併用は、広範囲のG12C陽性細胞株においてアポトーシスを誘導し、p-AKTおよびp-S6の阻害を増強する。具体的には、化合物I-272をモメロチニブ(JAKインヒビター)と組み合わせて使用すると、PARPは、H358、H1792およびMiaPaca2において検出される。
コントロールとして、非G12C細胞株(A549)を同じ単剤処置および併用処置に供した。この株において、上記KRAS G12Cインヒビターは、単剤効果または相加/相乗効果を示さない。理論に拘束されることを望まないが、このデータは、H358、H1792およびMiaPaca2細胞株における相乗効果が、KRAS G12C特異的阻害によって媒介されることを示唆していると考えられる。
実施例10
変異細胞株においてJAKインヒビターと組み合わせて使用された例示的なKRAS G12Cインヒビターの、アポトーシスを相乗的に誘導する作用機序の評価および実証
変異細胞株においてJAKインヒビターと組み合わせて使用された例示的なKRAS G12Cインヒビターの、アポトーシスを相乗的に誘導する作用機序の評価および実証
ウエスタンブロットを用いて、下流のKRASシグナル伝達ノード(AKT、ERK、S6)、転写因子(STAT3、IκBα)、タンパク質マーカー(TBK1)およびアポトーシスのマーカー(切断型PARP)を解析した。例示的なKRAS G12Cインヒビター(化合物I-272、1μM)のみ、またはルキソリチニブ(JAK1/2インヒビター、1および5μM)またはモメロチニブ(JAK1/2、TBK1、IKKeインヒビター、1および5μM)のうちの1つとの併用による変異細胞株(NCI-H23、SW1573)の処置を試験した。変異細胞株をKRAS G12Cインヒビターである化合物I-272のみで24時間処置すると、明らかかつほぼ完全なp-ERKの阻害が引き起こされる。同じ処置は、NCI-H23においてp-S6およびp-AKTの阻害も示す。しかし、最小の切断型PARPしか見られないことから、アポトーシスは低レベルであることが示唆される(図16)。同様に、切断型PARPレベルに基づくと、ルキソリチニブ(JAK1/2インヒビター、図16、レーン2~3)またはモメロチニブ(JAK1/2、TBK1、IKKeインヒビター、図16、レーン7~8)のみで処置しても、強いアポトーシスは誘導されない(図16、レーン1と比べてレーン2~3および7~8)。PARPレベルに基づくと、ルキソリチニブ(JAK1/2、TBK1、IKKeインヒビター、図16、レーン5~6)またはモメロチニブ(JAK1/2、TBK1、IKKeインヒビター、図16、レーン9~10)のいずれかとで併用処置すると、アポトーシスが大幅に増加する。さらに、各併用において、相乗的なp-S6阻害が認められる。TBK1シグナル伝達および非カノニカルNFκBシグナル伝達が阻害されると、相乗的なアポトーシスが強く生じた。この効果は、これらの併用処置におけるアポトーシスの作用機序がJAK/STATとは無関係であることを示唆している。
以下の合成例は、例示的な目的で提供される。構造(I)、(II)および(III)の他の化合物を、類似の手順にしたがって調製した。
実施例11
1-(4-(7-クロロ-6-(2-クロロフェニル)キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン(I-1)の合成
化合物I-1を下記に記載されるような方法Aにしたがって調製した:
1-(4-(7-クロロ-6-(2-クロロフェニル)キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン(I-1)の合成
メチル2-アミノ-5-(2-クロロフェニル)-4-クロロベンゾアート
メチル2-アミノ-5-ブロモ-4-クロロベンゾアート(1.2g、4.54mmol)、2-クロロフェニルボロン酸(0.85g、5.44mmol)、Na2CO3(1.44g、13.61mmol)、およびPd(PPh3)4(0.52g、0.45mmol)を含む1,4-ジオキサン(30mL)および水(6mL)の混合物を、アルゴン下にて75℃で16時間撹拌した。混合物を室温(RT)に冷却し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(酢酸エチル/石油=8:1)によって精製して、所望の生成物(1.22g、収率91%)を黄色固体として得た。
メチル2-アミノ-5-ブロモ-4-クロロベンゾアート(1.2g、4.54mmol)、2-クロロフェニルボロン酸(0.85g、5.44mmol)、Na2CO3(1.44g、13.61mmol)、およびPd(PPh3)4(0.52g、0.45mmol)を含む1,4-ジオキサン(30mL)および水(6mL)の混合物を、アルゴン下にて75℃で16時間撹拌した。混合物を室温(RT)に冷却し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(酢酸エチル/石油=8:1)によって精製して、所望の生成物(1.22g、収率91%)を黄色固体として得た。
7-クロロ-6-(2-クロロフェニル)キナゾリン-4-オール
封管内のメチル2-アミノ-5-(2-クロロフェニル)-4-クロロベンゾアート(342mg、1.16mmol)、CH(OMe)3(306mg、2.89mmol)、およびNH4OAc(223mg、2.89mmol)を含むMeOH(1mL)の混合物を、130℃で4.5時間撹拌した。混合物をRTに冷却し、真空中で濃縮した。残渣を、DCMおよびMeOH(40:1)で溶離するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、所望の生成物(277mg、収率82%)を白色固体として得た。ESI-MS m/z:289.2[M-H]-。
封管内のメチル2-アミノ-5-(2-クロロフェニル)-4-クロロベンゾアート(342mg、1.16mmol)、CH(OMe)3(306mg、2.89mmol)、およびNH4OAc(223mg、2.89mmol)を含むMeOH(1mL)の混合物を、130℃で4.5時間撹拌した。混合物をRTに冷却し、真空中で濃縮した。残渣を、DCMおよびMeOH(40:1)で溶離するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、所望の生成物(277mg、収率82%)を白色固体として得た。ESI-MS m/z:289.2[M-H]-。
4,7-ジクロロ-6-(2-クロロフェニル)キナゾリン
7-クロロ-6-(2-クロロフェニル)キナゾリン-4-オール(277mg、0.95mmol)、PCl5(397mg、1.90mmol)、およびPOCl3(16mL)の混合物を、20時間撹拌しながら還流した。混合物をRTに冷却し、次いで、真空中で濃縮して、粗生成物(1.19g)を暗色オイルとして得た。これをさらに精製せずに次の工程で直接使用した。
7-クロロ-6-(2-クロロフェニル)キナゾリン-4-オール(277mg、0.95mmol)、PCl5(397mg、1.90mmol)、およびPOCl3(16mL)の混合物を、20時間撹拌しながら還流した。混合物をRTに冷却し、次いで、真空中で濃縮して、粗生成物(1.19g)を暗色オイルとして得た。これをさらに精製せずに次の工程で直接使用した。
tert-ブチル-4-(7-クロロ-6-(2-クロロフェニル)キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート
上記で得た粗4,7-ジクロロ-6-(2-クロロフェニル)キナゾリン(1.19g)を、0℃のtert-ブチルピペラジン-1-カルボキシラート(5g、26.9mmol)およびEt3N(7.76g、76.8mmol)を含むDCM(200mL)の混合物に添加し、得られた混合物を同一温度で1時間撹拌した。混合物を水(500mL)およびブライン(100mL)に注ぎ、次いで、ジクロロメタン(DCM)(200mL)を添加した。混合物を濾紙で濾過した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、DCMおよびMeOH(30:1)で溶離するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、所望の生成物(184mg、収率42%、2工程)を淡黄色オイルとして得た。ESI-MS m/z:459.3[M+H]+.
上記で得た粗4,7-ジクロロ-6-(2-クロロフェニル)キナゾリン(1.19g)を、0℃のtert-ブチルピペラジン-1-カルボキシラート(5g、26.9mmol)およびEt3N(7.76g、76.8mmol)を含むDCM(200mL)の混合物に添加し、得られた混合物を同一温度で1時間撹拌した。混合物を水(500mL)およびブライン(100mL)に注ぎ、次いで、ジクロロメタン(DCM)(200mL)を添加した。混合物を濾紙で濾過した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、DCMおよびMeOH(30:1)で溶離するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、所望の生成物(184mg、収率42%、2工程)を淡黄色オイルとして得た。ESI-MS m/z:459.3[M+H]+.
1-(4-(7-クロロ-6-(2-クロロフェニル)キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン
tertブチル-4-(7-クロロ-6-(2-クロロフェニル)キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(184mg、0.40mmol)およびHClを含むMeOH(20mL)の混合物を、RTで1時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して、粗生成物(176mg)を黄色固体として得た。これをさらに精製せずに次の工程で直接使用した。
tertブチル-4-(7-クロロ-6-(2-クロロフェニル)キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(184mg、0.40mmol)およびHClを含むMeOH(20mL)の混合物を、RTで1時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して、粗生成物(176mg)を黄色固体として得た。これをさらに精製せずに次の工程で直接使用した。
1-(4-(7-クロロ-6-(2-クロロフェニル)キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン(1)
上記で得た粗1-(4-(7-クロロ-6-(2-クロロフェニル)キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン(176mg)を、Et3N(450mg、4.45mmol)およびDCM(30mL)に溶解し、0℃に冷却し、塩化アクリロイル(44mg、0.49mmol)を含むDCM(50mL)を混合物に添加した。得られた混合物をRTに加温し、RTで1.5時間撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3水溶液で反応停止させ、次いで、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和NaHCO3溶液およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、DCMおよびMeOH(30:1)で溶離するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、所望の生成物(82mg、収率50%、2工程)を黄色固体として得た。
上記で得た粗1-(4-(7-クロロ-6-(2-クロロフェニル)キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン(176mg)を、Et3N(450mg、4.45mmol)およびDCM(30mL)に溶解し、0℃に冷却し、塩化アクリロイル(44mg、0.49mmol)を含むDCM(50mL)を混合物に添加した。得られた混合物をRTに加温し、RTで1.5時間撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3水溶液で反応停止させ、次いで、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和NaHCO3溶液およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、DCMおよびMeOH(30:1)で溶離するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、所望の生成物(82mg、収率50%、2工程)を黄色固体として得た。
実施例12
1-(4-(7-クロロ-6-フェニルキナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン(I-18)の合成
化合物I-18を下記に記載されるような方法Bにしたがって調製した:
1-(4-(7-クロロ-6-フェニルキナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン(I-18)の合成
6-ブロモ-7-クロロキナゾリン-4-オール
メチル2-アミノ-5-ブロモ-4-クロロベンゾアート(1g、3.95mmol)およびNH2CHO(20mL)の混合物を、200℃で3時間撹拌した。混合物をRTに冷却し、水で反応停止させた。固体沈殿物を濾過によって回収し、真空中で乾燥させて、所望の生成物(669mg、収率66%)を褐色固体として得た。
メチル2-アミノ-5-ブロモ-4-クロロベンゾアート(1g、3.95mmol)およびNH2CHO(20mL)の混合物を、200℃で3時間撹拌した。混合物をRTに冷却し、水で反応停止させた。固体沈殿物を濾過によって回収し、真空中で乾燥させて、所望の生成物(669mg、収率66%)を褐色固体として得た。
6-ブロモ-4,7-ジクロロキナゾリン
6-ブロモ-7-クロロキナゾリン-4-オール(669mg、2.59mmol)、PCl5(1.6g、7.78mmol)、およびPOCl3(15mL)の混合物を、16時間撹拌しながら還流した。混合物をRTに冷却し、次いで、真空中で濃縮して、所望の生成物を暗色オイルとして得た。これをさらに精製せずに次の工程で直接使用した。
6-ブロモ-7-クロロキナゾリン-4-オール(669mg、2.59mmol)、PCl5(1.6g、7.78mmol)、およびPOCl3(15mL)の混合物を、16時間撹拌しながら還流した。混合物をRTに冷却し、次いで、真空中で濃縮して、所望の生成物を暗色オイルとして得た。これをさらに精製せずに次の工程で直接使用した。
tert-ブチル4-(6-ブロモ-7-クロロキナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート
上記で得た粗6-ブロモ-4,7-ジクロロキナゾリンを、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシラート(4.82g、25.9mmol)およびEt3N(2.62g、25.9mmol)を含むDCM(70mL)の混合物に添加した。得られた混合物をRTで2時間撹拌し、次いで、飽和NaHCO3水溶液で反応停止させた。混合物をDCMで抽出し、飽和NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、酢酸エチルおよび石油エーテル(4:1)で溶離するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、所望の生成物(631mg、収率57%、2工程)を黄色固体として得た。ESI-MS m/z:429.3[M+H]+。
上記で得た粗6-ブロモ-4,7-ジクロロキナゾリンを、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシラート(4.82g、25.9mmol)およびEt3N(2.62g、25.9mmol)を含むDCM(70mL)の混合物に添加した。得られた混合物をRTで2時間撹拌し、次いで、飽和NaHCO3水溶液で反応停止させた。混合物をDCMで抽出し、飽和NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、酢酸エチルおよび石油エーテル(4:1)で溶離するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、所望の生成物(631mg、収率57%、2工程)を黄色固体として得た。ESI-MS m/z:429.3[M+H]+。
tert-ブチル4-(7-クロロ-6-フェニルキナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート
tert-ブチル4-(6-ブロモ-7-クロロキナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(200mg、0.47mmol)、フェニルボロン酸(115mg、0.94mmol)、Na2CO3溶液(2.0M、0.71mL、1.41mmol)、Pd(PPh3)4(109g、0.094mmol)を含む1,4-ジオキサン(10mL)の混合物を、アルゴン下にて撹拌しながら16時間還流した。混合物をRTに冷却し、酢酸エチルで希釈し、次いで、H2Oおよびブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、酢酸エチルおよび石油エーテル(1:4)で溶離するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、所望の生成物(120mg、収率60%)を黄色オイルとして得た。ESI-MS m/z:425.4[M+H]+。
tert-ブチル4-(6-ブロモ-7-クロロキナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(200mg、0.47mmol)、フェニルボロン酸(115mg、0.94mmol)、Na2CO3溶液(2.0M、0.71mL、1.41mmol)、Pd(PPh3)4(109g、0.094mmol)を含む1,4-ジオキサン(10mL)の混合物を、アルゴン下にて撹拌しながら16時間還流した。混合物をRTに冷却し、酢酸エチルで希釈し、次いで、H2Oおよびブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、酢酸エチルおよび石油エーテル(1:4)で溶離するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、所望の生成物(120mg、収率60%)を黄色オイルとして得た。ESI-MS m/z:425.4[M+H]+。
1-(4-(7-クロロ-6-フェニルキナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン
表題化合物を、実施例2に記載の手順にしたがって2工程でtert-ブチル4-(7-クロロ-6-フェニルキナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-カルボキシラートから調製した。
表題化合物を、実施例2に記載の手順にしたがって2工程でtert-ブチル4-(7-クロロ-6-フェニルキナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-カルボキシラートから調製した。
実施例13
1-(4-(6-クロロ-5-(2-クロロフェニル)-1H-インダゾール-3-イルアミノ)ピペリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン(I-31)の合成
化合物I-31を下記に記載されるような方法Cにしたがって調製した:
1-(4-(6-クロロ-5-(2-クロロフェニル)-1H-インダゾール-3-イルアミノ)ピペリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン(I-31)の合成
4-メチル-N’-(2’,4,6-トリクロロビフェニルカルボニル)ベンゼンスルホノヒドラジド
RTの2’,4,6-トリクロロビフェニル-3-カルボニルクロリド(5.5g)を含むトルエンの攪拌溶液に、NH2NHTs(3.8g、20.3mmol)を添加し、得られた混合物を、75℃で一晩撹拌した。混合物をRTに冷却した。固体を濾過によって回収し、真空中で乾燥させて、所望の生成物(6g、収率75%)を白色固体として得た。
RTの2’,4,6-トリクロロビフェニル-3-カルボニルクロリド(5.5g)を含むトルエンの攪拌溶液に、NH2NHTs(3.8g、20.3mmol)を添加し、得られた混合物を、75℃で一晩撹拌した。混合物をRTに冷却した。固体を濾過によって回収し、真空中で乾燥させて、所望の生成物(6g、収率75%)を白色固体として得た。
2’,4,6-トリクロロ-N’-トシルビフェニル-3-カルボヒドラゾノイルクロリド
4-メチル-N’-(2’,4,6-トリクロロビフェニルカルボニル)ベンゼンスルホノヒドラジド(2.3g、4.5mmol)を含むSOCl2(5.8g、45mmol)の溶液を、75℃で4時間撹拌した。混合物をRTに冷却し、次いで、石油エーテルを添加した。得られた混合物を、0℃で1時間撹拌した。沈殿物を濾過によって回収し、真空中で乾燥させて、所望の生成物(1.6g、収率67%)を白色固体として得た。
4-メチル-N’-(2’,4,6-トリクロロビフェニルカルボニル)ベンゼンスルホノヒドラジド(2.3g、4.5mmol)を含むSOCl2(5.8g、45mmol)の溶液を、75℃で4時間撹拌した。混合物をRTに冷却し、次いで、石油エーテルを添加した。得られた混合物を、0℃で1時間撹拌した。沈殿物を濾過によって回収し、真空中で乾燥させて、所望の生成物(1.6g、収率67%)を白色固体として得た。
tert-ブチル4-((6-クロロ-5-(2-クロロフェニル)-1-トシル-1H-インダゾール-3-イル)(4-メトキシベンジル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシラート
RTの2’,4,6-トリクロロ-N’-トシルビフェニル-3-カルボヒドラゾノイルクロリド(1.6g、3.4mmol)を含む100mLのNMPの攪拌溶液に、tert-ブチル4-(4-メトキシベンジルアミノ)ピペリジン-1-カルボキシラート(1.1g、3.4mmol)を添加後、K2CO3(1.4g、10.2mmol)を添加した。反応混合物を、40℃で一晩撹拌した。混合物をRTに冷却し、水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(1-20%酢酸エチル/石油エーテル)によって精製して、所望の生成物(550mg、収率23%)を白色固体として得た。
RTの2’,4,6-トリクロロ-N’-トシルビフェニル-3-カルボヒドラゾノイルクロリド(1.6g、3.4mmol)を含む100mLのNMPの攪拌溶液に、tert-ブチル4-(4-メトキシベンジルアミノ)ピペリジン-1-カルボキシラート(1.1g、3.4mmol)を添加後、K2CO3(1.4g、10.2mmol)を添加した。反応混合物を、40℃で一晩撹拌した。混合物をRTに冷却し、水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(1-20%酢酸エチル/石油エーテル)によって精製して、所望の生成物(550mg、収率23%)を白色固体として得た。
tert-ブチル4-((6-クロロ-5-(2-クロロフェニル)-1H-インダゾール-3-イル)(4-メトキシベンジル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシラート
RTのtert-ブチル4-((6-クロロ-5-(2-クロロフェニル)-1-トシル-1H-インダゾール-3-イル)(4-メトキシベンジル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシラート(550mg、0.75mmol)を含むTHF(20mL)および水(5mL)の攪拌溶液にNaOH(75mg、1.87mmol)を添加し、得られた混合物を撹拌しながら一晩還流した。反応混合物をRTに冷却し、水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(1-10%酢酸エチル/石油エーテル)によって精製して、所望の生成物(100mg、収率23%)を白色固体として得た。ESI-MS m/z:581.5[M+H]+。
RTのtert-ブチル4-((6-クロロ-5-(2-クロロフェニル)-1-トシル-1H-インダゾール-3-イル)(4-メトキシベンジル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシラート(550mg、0.75mmol)を含むTHF(20mL)および水(5mL)の攪拌溶液にNaOH(75mg、1.87mmol)を添加し、得られた混合物を撹拌しながら一晩還流した。反応混合物をRTに冷却し、水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(1-10%酢酸エチル/石油エーテル)によって精製して、所望の生成物(100mg、収率23%)を白色固体として得た。ESI-MS m/z:581.5[M+H]+。
6-クロロ-5-(2-クロロフェニル)-N-(ピペリジン-4-イル)-1H-インダゾール-3-アミン
tert-ブチル4-((6-クロロ-5-(2-クロロフェニル)-1H-インダゾール-3-イル)(4-メトキシベンジル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシラート(100mg、0.17mmol)を含む5mLのTFA溶液を、2時間撹拌しながら還流した。反応混合物をRTに冷却し、次いで、飽和NaHCO3水溶液と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、所望の生成物(62mg)を黄色固体として得た。粗生成物を、さらに精製せずに次の工程で直接使用した。
tert-ブチル4-((6-クロロ-5-(2-クロロフェニル)-1H-インダゾール-3-イル)(4-メトキシベンジル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシラート(100mg、0.17mmol)を含む5mLのTFA溶液を、2時間撹拌しながら還流した。反応混合物をRTに冷却し、次いで、飽和NaHCO3水溶液と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、所望の生成物(62mg)を黄色固体として得た。粗生成物を、さらに精製せずに次の工程で直接使用した。
1-(4-(6-クロロ-5-(2-クロロフェニル)-1H-インダゾール-3-イルアミノ)ピペリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン
RTのアクリル酸(12.4mg、0.17mmol)を含む5mLのDMFの攪拌溶液に、6-クロロ-5-(2-クロロフェニル)-N-(ピペリジン-4-イル)-1H-インダゾール-3-アミン(62mg、0.17mmol)、HOBT(30mg、0.22mmol)、EDCI(42mg、0.22mmol)、およびTEA(52mg、0.51mmol)を順次添加した。反応混合物をRTで一晩撹拌した。混合物を、ブラインと酢酸エチルとの間で分配した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を分取HPLCによって精製して、所望の生成物(2mg、収率3%)を白色固体として得た。
RTのアクリル酸(12.4mg、0.17mmol)を含む5mLのDMFの攪拌溶液に、6-クロロ-5-(2-クロロフェニル)-N-(ピペリジン-4-イル)-1H-インダゾール-3-アミン(62mg、0.17mmol)、HOBT(30mg、0.22mmol)、EDCI(42mg、0.22mmol)、およびTEA(52mg、0.51mmol)を順次添加した。反応混合物をRTで一晩撹拌した。混合物を、ブラインと酢酸エチルとの間で分配した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を分取HPLCによって精製して、所望の生成物(2mg、収率3%)を白色固体として得た。
実施例14
1-(4-(6-クロロ-7-(2-クロロフェニル)イソキノリン-1-イル)ピペラジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン(I-24)の合成
化合物I-24を下記に記載されるような方法Dにしたがって調製した:
1-(4-(6-クロロ-7-(2-クロロフェニル)イソキノリン-1-イル)ピペラジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン(I-24)の合成
N-(3-ブロモ-4-クロロベンジル)-2,2-ジエトキシエタンアミン
RTの3-ブロモ-4-クロロベンズアルデヒド(10.0g、45mmol)および2,2-ジエトキシエタンアミン(6.68g,50mmol)を含む200mLのDCM溶液に、0.5mLのAcOHを添加し、得られた混合物をRTで30分間撹拌した。この混合物に、NaCNBH3(8.1g、135mmol)を分割して添加し、次いで、RTで一晩撹拌した。反応混合物を、水とDCMとの間で分配した。有機層を、水(80mL×2)およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、所望の生成物(11g、収率72%)をオイルとして得た。得られた粗生成物を、さらに精製せずに次の工程で直接使用した。
RTの3-ブロモ-4-クロロベンズアルデヒド(10.0g、45mmol)および2,2-ジエトキシエタンアミン(6.68g,50mmol)を含む200mLのDCM溶液に、0.5mLのAcOHを添加し、得られた混合物をRTで30分間撹拌した。この混合物に、NaCNBH3(8.1g、135mmol)を分割して添加し、次いで、RTで一晩撹拌した。反応混合物を、水とDCMとの間で分配した。有機層を、水(80mL×2)およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、所望の生成物(11g、収率72%)をオイルとして得た。得られた粗生成物を、さらに精製せずに次の工程で直接使用した。
N-(3-ブロモ-4-クロロベンジル)-2,2-ジエトキシ-N-トシルエタンアミン
N-(3-ブロモ-4-クロロベンジル)-2,2-ジエトキシエタンアミン(11g、33mmol)を含む100mLのDCM溶液に、ピリジン(10mL)を添加し、得られた混合物を0℃に冷却した。この混合物に、4-メチルベンゼン-1-スルホニルクロリド(6.8g、36mmol)を含む50mLのDCM溶液を滴下した。反応混合物をRTに加温し、変換が完了するまで撹拌し続けた。反応混合物を、HCl水溶液(2M)、重炭酸ナトリウム溶液、およびブラインで2回洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(5-20%酢酸エチル/石油エーテル)によって精製して、所望の生成物(12.5g、収率78%)を得た。ESI-MS m/z:490.2[M+H]+。
N-(3-ブロモ-4-クロロベンジル)-2,2-ジエトキシエタンアミン(11g、33mmol)を含む100mLのDCM溶液に、ピリジン(10mL)を添加し、得られた混合物を0℃に冷却した。この混合物に、4-メチルベンゼン-1-スルホニルクロリド(6.8g、36mmol)を含む50mLのDCM溶液を滴下した。反応混合物をRTに加温し、変換が完了するまで撹拌し続けた。反応混合物を、HCl水溶液(2M)、重炭酸ナトリウム溶液、およびブラインで2回洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(5-20%酢酸エチル/石油エーテル)によって精製して、所望の生成物(12.5g、収率78%)を得た。ESI-MS m/z:490.2[M+H]+。
7-ブロモ-6-クロロイソキノリン
AlCl3(14.9g)を、RTのDCMに懸濁し、N-(3-ブロモ-4-クロロベンジル)-2,2-ジエトキシ-N-トシルエタンアミン(11.0g、22.5mmol)を含む75mLのDCM溶液を添加し、得られた混合物を一晩撹拌した。混合物を氷水に注ぎ、DCMで抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(10-40%酢酸エチル/石油エーテル)によって精製して、所望の生成物(5g、収率92.5%)を白色固体として得た。ESI-MSm/z:242[M+H]+。
AlCl3(14.9g)を、RTのDCMに懸濁し、N-(3-ブロモ-4-クロロベンジル)-2,2-ジエトキシ-N-トシルエタンアミン(11.0g、22.5mmol)を含む75mLのDCM溶液を添加し、得られた混合物を一晩撹拌した。混合物を氷水に注ぎ、DCMで抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(10-40%酢酸エチル/石油エーテル)によって精製して、所望の生成物(5g、収率92.5%)を白色固体として得た。ESI-MSm/z:242[M+H]+。
7-ブロモ-6-クロロイソキノリン2-オキシド
RTの7-ブロモ-6-クロロイソキノリン(5.5g、22.8mmol)を含む100mLのDCM溶液に、m-クロロ過安息香酸(70%、5.88g、34.2mmol)を添加し、得られた混合物をRTで一晩撹拌した。沈殿物を濾別し、DCMでリンスした。濾液を重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。層を分離し、水層をDCMで抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮して、所望の生成物(4.6g、収率79%)を得た。粗生成物を、さらに精製せずに次の工程で直接使用した。ESI-MS m/z:258.2[M+H]+。
RTの7-ブロモ-6-クロロイソキノリン(5.5g、22.8mmol)を含む100mLのDCM溶液に、m-クロロ過安息香酸(70%、5.88g、34.2mmol)を添加し、得られた混合物をRTで一晩撹拌した。沈殿物を濾別し、DCMでリンスした。濾液を重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。層を分離し、水層をDCMで抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮して、所望の生成物(4.6g、収率79%)を得た。粗生成物を、さらに精製せずに次の工程で直接使用した。ESI-MS m/z:258.2[M+H]+。
1-(4-(6-クロロ-7-(2-クロロフェニル)イソキノリン-1-イル)ピペラジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン
表題化合物を、実施例2に記載の手順にしたがって5工程で7-ブロモ-6-クロロイソキノリン2-オキシドから調製した。
表題化合物を、実施例2に記載の手順にしたがって5工程で7-ブロモ-6-クロロイソキノリン2-オキシドから調製した。
実施例15
1-(4-(7-クロロ-6-(2-クロロフェニル)キノリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン(I-27)の合成
化合物I-27を下記に記載されるような方法Eにしたがって調製した:
1-(4-(7-クロロ-6-(2-クロロフェニル)キノリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン(I-27)の合成
ジエチル2-((3-クロロ-4-ヨードフェニルアミノ)メチレン)マロナート
3-クロロ-4-ヨードアニリン(3.0g、11.8mmol)およびジエチル2-(エトキシメチレン)マロナート(12.78g、59.2mmol)を、100mLの一つ口フラスコ中で混合し、得られた混合物を120℃に加熱し、2.5時間撹拌した。混合物をRTに冷却し、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(10-20%酢酸エチル/石油エーテル)によって精製して、所望の生成物(3.93g)を白色固体として得た。ESI-MS m/z:422.1[M-H]-。
3-クロロ-4-ヨードアニリン(3.0g、11.8mmol)およびジエチル2-(エトキシメチレン)マロナート(12.78g、59.2mmol)を、100mLの一つ口フラスコ中で混合し、得られた混合物を120℃に加熱し、2.5時間撹拌した。混合物をRTに冷却し、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(10-20%酢酸エチル/石油エーテル)によって精製して、所望の生成物(3.93g)を白色固体として得た。ESI-MS m/z:422.1[M-H]-。
エチル7-クロロ-4-ヒドロキシ-6-ヨードキノリン-3-カルボキシラート
(E)-ジエチル2-(((3-クロロ-4-ヨードフェニル)イミノ)メチル)マロナート(2.0g、4.73mmol)を、30mLのPh2Oに懸濁した。混合物を250℃で4時間撹拌した。混合物をRTに冷却し、次いで、100mLの石油エーテルを添加した。白色固体を濾過によって回収し、石油エーテル(100mL)でリンスして所望の生成物(1.20g)を白色固体として得た。
(E)-ジエチル2-(((3-クロロ-4-ヨードフェニル)イミノ)メチル)マロナート(2.0g、4.73mmol)を、30mLのPh2Oに懸濁した。混合物を250℃で4時間撹拌した。混合物をRTに冷却し、次いで、100mLの石油エーテルを添加した。白色固体を濾過によって回収し、石油エーテル(100mL)でリンスして所望の生成物(1.20g)を白色固体として得た。
7-クロロ-4-ヒドロキシ-6-ヨードキノリン-3-カルボン酸
エチル7-クロロ-4-ヒドロキシ-6-ヨードキノリン-3-カルボキシラート(1.2g、3.18mmol)を、10%NaOH水溶液(50mL)に懸濁した。混合物を撹拌しながら3.5時間還流した。白色固体をNaOH溶液にゆっくり溶解した。混合物が無色の相に変化した後、さらに1時間加熱し続けた。混合物をRTに冷却し、白色固体を分離した。混合物を濃HClで酸性化してpH2に調整した。白色沈殿物を濾過によって回収し、石油エーテルでリンスして所望の生成物(1.13g)を白色固体として得た。
エチル7-クロロ-4-ヒドロキシ-6-ヨードキノリン-3-カルボキシラート(1.2g、3.18mmol)を、10%NaOH水溶液(50mL)に懸濁した。混合物を撹拌しながら3.5時間還流した。白色固体をNaOH溶液にゆっくり溶解した。混合物が無色の相に変化した後、さらに1時間加熱し続けた。混合物をRTに冷却し、白色固体を分離した。混合物を濃HClで酸性化してpH2に調整した。白色沈殿物を濾過によって回収し、石油エーテルでリンスして所望の生成物(1.13g)を白色固体として得た。
7-クロロ-6-ヨードキノリン-4-オール
7-クロロ-4-ヒドロキシ-6-ヨードキノリン-3-カルボン酸(1.134g、3.25mmol)を、40mLのPh2Oに懸濁した。混合物を250℃で3.5時間撹拌した。混合物をRTに冷却し、100mLの石油エーテルを添加した。固体を濾過によって回収し、石油エーテルでリンスして所望の生成物(0.92g)を白色固体として得た。
7-クロロ-4-ヒドロキシ-6-ヨードキノリン-3-カルボン酸(1.134g、3.25mmol)を、40mLのPh2Oに懸濁した。混合物を250℃で3.5時間撹拌した。混合物をRTに冷却し、100mLの石油エーテルを添加した。固体を濾過によって回収し、石油エーテルでリンスして所望の生成物(0.92g)を白色固体として得た。
4,7-ジクロロ-6-ヨードキノリン
7-クロロ-6-ヨードキノリン-4-オール(591mg、1.94mmol)を、40mLのPOCl3に溶解し、混合物を、3時間撹拌しながら還流した。混合物をRTに冷却し、真空中で濃縮した。残渣を、0℃のEt3N(2.93g、29.03mmol、15当量)を含む40mLのDCM溶液に注いだ。混合物を酢酸エチルとブラインとの間で分配した。有機層を乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(40%酢酸エチル/石油エーテル)によって精製して、所望の生成物(895mg)を固体として得た。ESI-MS m/z:323.9[M+H]+。
7-クロロ-6-ヨードキノリン-4-オール(591mg、1.94mmol)を、40mLのPOCl3に溶解し、混合物を、3時間撹拌しながら還流した。混合物をRTに冷却し、真空中で濃縮した。残渣を、0℃のEt3N(2.93g、29.03mmol、15当量)を含む40mLのDCM溶液に注いだ。混合物を酢酸エチルとブラインとの間で分配した。有機層を乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(40%酢酸エチル/石油エーテル)によって精製して、所望の生成物(895mg)を固体として得た。ESI-MS m/z:323.9[M+H]+。
tert-ブチル4-(7-クロロ-6-ヨードキノリン-4-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート
4,7-ジクロロ-6-ヨードキノリン(200mg、0.62mmol)を、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシラート(172mg、0.93mmol)およびEt3N(250mg、2.47mmol)を含む15mL DMSOと混合した。得られた混合物を、アルゴン下にて80℃で16時間撹拌した。混合物を250mLの水および50mLのブラインに注ぎ、次いで、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(20-30%酢酸エチル/石油エーテル)によって精製して所望の生成物(132mg)を得た。ESI-MS m/z:374.2[M+H]+。
4,7-ジクロロ-6-ヨードキノリン(200mg、0.62mmol)を、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシラート(172mg、0.93mmol)およびEt3N(250mg、2.47mmol)を含む15mL DMSOと混合した。得られた混合物を、アルゴン下にて80℃で16時間撹拌した。混合物を250mLの水および50mLのブラインに注ぎ、次いで、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(20-30%酢酸エチル/石油エーテル)によって精製して所望の生成物(132mg)を得た。ESI-MS m/z:374.2[M+H]+。
tert-ブチル4-(7-クロロ-6-(2-クロロフェニル)キノリン-4-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート
tert-ブチル4-(7-クロロ-6-ヨードキノリン-4-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(130mg,0.28mmol)を、1,4-ジオキサン(20mL)および水(4mL)中で(2-クロロフェニル)ボロン酸 (109mg,0.33mmol)、Pd(PPh3)4(32mg,0.028mmol)およびNa2CO3
(88mg,0.83mmol)と混合した。その混合物をアルゴン下、70℃で4時間撹拌した。その混合物をRTに冷却し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(30~40%酢酸エチル/石油エーテル)によって精製して、所望の生成物を得た(100mg)。ESI-MS m/z:458.3[M+H]+.
tert-ブチル4-(7-クロロ-6-ヨードキノリン-4-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(130mg,0.28mmol)を、1,4-ジオキサン(20mL)および水(4mL)中で(2-クロロフェニル)ボロン酸 (109mg,0.33mmol)、Pd(PPh3)4(32mg,0.028mmol)およびNa2CO3
(88mg,0.83mmol)と混合した。その混合物をアルゴン下、70℃で4時間撹拌した。その混合物をRTに冷却し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(30~40%酢酸エチル/石油エーテル)によって精製して、所望の生成物を得た(100mg)。ESI-MS m/z:458.3[M+H]+.
1-(4-(7-クロロ-6-(2-クロロフェニル)キノリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン
tert-ブチル4-(7-クロロ-6-(2-クロロフェニル)キノリン-4-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(100mg、0.22mmol)を、20%MeOH-HCl溶液(20mL)に溶解した。混合物を、RTで1時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して、黄色固体の塩(124mg)を得た。黄色塩(124mg、0.32mmol)を、Et3N(191mg、1.89mmol)の存在下で30mLのDCMに溶解した。混合物を0℃に冷却し、次いで、塩化アクリロイル(32mg、0.35mmol)を含むDCM(2mL)溶液を滴下した。混合物を0℃で30分間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(50-100%酢酸エチル/石油エーテル)によって精製して、所望の生成物(35mg)を得た。
tert-ブチル4-(7-クロロ-6-(2-クロロフェニル)キノリン-4-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(100mg、0.22mmol)を、20%MeOH-HCl溶液(20mL)に溶解した。混合物を、RTで1時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して、黄色固体の塩(124mg)を得た。黄色塩(124mg、0.32mmol)を、Et3N(191mg、1.89mmol)の存在下で30mLのDCMに溶解した。混合物を0℃に冷却し、次いで、塩化アクリロイル(32mg、0.35mmol)を含むDCM(2mL)溶液を滴下した。混合物を0℃で30分間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(50-100%酢酸エチル/石油エーテル)によって精製して、所望の生成物(35mg)を得た。
実施例16
4-(4-アクリロイルピペラジン-1-イル)-7-クロロ-6-(4-クロロフェニル)キノリン-3-カルボニトリル(I-42)の合成
化合物I-42を下記に記載されるような方法Gにしたがって調製した:
4-(4-アクリロイルピペラジン-1-イル)-7-クロロ-6-(4-クロロフェニル)キノリン-3-カルボニトリル(I-42)の合成
3-クロロ-4-(4-クロロフェニル)ベンゼンアミン
3-クロロ-4-ヨードベンゼンアミン(500mg、1.97mmol)、4-クロロフェニルボロン酸(324mg、2.07mmol)、Na2CO3(627mg、5.92mmol)、およびPd(PPh3)4(228mg、0.20mmol)を含む1,4-ジオキサン(21mL)およびH2O(4mL)の混合物を、アルゴン下にて80℃で16時間撹拌した。混合物をRTに冷却し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(酢酸エチル/石油エーテル=5/1)によって精製して、所望の生成物(424mg、収率91%)を黄色固体として得た。
3-クロロ-4-ヨードベンゼンアミン(500mg、1.97mmol)、4-クロロフェニルボロン酸(324mg、2.07mmol)、Na2CO3(627mg、5.92mmol)、およびPd(PPh3)4(228mg、0.20mmol)を含む1,4-ジオキサン(21mL)およびH2O(4mL)の混合物を、アルゴン下にて80℃で16時間撹拌した。混合物をRTに冷却し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(酢酸エチル/石油エーテル=5/1)によって精製して、所望の生成物(424mg、収率91%)を黄色固体として得た。
(E)-エチル3-(3-クロロ-4-(4-クロロフェニル)-フェニルアミノ)-2-シアノアクリラート
3-クロロ-4-(4-クロロフェニル)ベンゼンアミン(250mg、1.05mmol)および(E)-エチル2-シアノ-3-エトキシアクリラート(186mg、1.10mmol)の混合物を、100℃で2時間撹拌し、次いで、130℃で4時間撹拌した。混合物をRTに冷却し、真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチルでトリチュレートして、所望の生成物(219mg、収率55%)を白色固体として得た。ESI-MS m/z:359.1[M-H]-。
3-クロロ-4-(4-クロロフェニル)ベンゼンアミン(250mg、1.05mmol)および(E)-エチル2-シアノ-3-エトキシアクリラート(186mg、1.10mmol)の混合物を、100℃で2時間撹拌し、次いで、130℃で4時間撹拌した。混合物をRTに冷却し、真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチルでトリチュレートして、所望の生成物(219mg、収率55%)を白色固体として得た。ESI-MS m/z:359.1[M-H]-。
7-クロロ-6-(4-クロロフェニル)-4-ヒドロキシキノリン-3-カルボニトリル
(E)-エチル-3-(3-クロロ-4-(4-クロロフェニル)-フェニルアミノ)-2-シアノアクリラート(219mg、0.608mmol)を含むPh2O(8mL)の混合物を、253℃で4時間撹拌した。混合物をRTに冷却し、石油エーテル(20mL)に注いだ。沈殿物を濾過によって回収し、石油エーテル(50mL×2)で洗浄して、所望の生成物(65mg、収率34%)を褐色固体として得た。
(E)-エチル-3-(3-クロロ-4-(4-クロロフェニル)-フェニルアミノ)-2-シアノアクリラート(219mg、0.608mmol)を含むPh2O(8mL)の混合物を、253℃で4時間撹拌した。混合物をRTに冷却し、石油エーテル(20mL)に注いだ。沈殿物を濾過によって回収し、石油エーテル(50mL×2)で洗浄して、所望の生成物(65mg、収率34%)を褐色固体として得た。
4-(4-アクリロイルピペラジン-1-イル)-7-クロロ-6-(4-クロロフェニル)キノリン-3-カルボニトリル
表題化合物を、実施例2に記載の手順にしたがって4工程で7-クロロ-6-(4-クロロフェニル)キノリン-4-オールから調製した。
表題化合物を、実施例2に記載の手順にしたがって4工程で7-クロロ-6-(4-クロロフェニル)キノリン-4-オールから調製した。
実施例17
1-(4-(5-(4-クロロフェニル)チエノ[2,3-D]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン(I-22)の合成
化合物I-22を下記に記載されるような方法Hにしたがって調製した:
1-(4-(5-(4-クロロフェニル)チエノ[2,3-D]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン(I-22)の合成
tert-ブチル4-(5-(4-クロロフェニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート
4-クロロ-5-(4-クロロフェニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン(180mg、0.64mmol)、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシラート(119mg、0.64mmol)、およびジイソプロピルアミンを含むTHF(6mL)溶液をRTで一晩撹拌した。混合物を、DCMと水との間で分配した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、所望の生成物を得た。これをさらに精製せず次の工程で直接使用した。
4-クロロ-5-(4-クロロフェニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン(180mg、0.64mmol)、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシラート(119mg、0.64mmol)、およびジイソプロピルアミンを含むTHF(6mL)溶液をRTで一晩撹拌した。混合物を、DCMと水との間で分配した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、所望の生成物を得た。これをさらに精製せず次の工程で直接使用した。
5-(4-クロロフェニル)-4-(ピペラジン-1-イル)チエノ[2,3-d]ピリミジンヒドロクロリド
前の工程で得たtert-ブチル4-(5-(4-クロロフェニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-カルボキシラートを含む1,4-ジオキサン(10mL)およびMeOH(5mL)の懸濁液に、HClを含む1,4-ジオキサン(4M、1.0mL)溶液を添加した。混合物をRTで一晩撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残渣をさらに精製せずに次の工程で直接使用した。
前の工程で得たtert-ブチル4-(5-(4-クロロフェニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-カルボキシラートを含む1,4-ジオキサン(10mL)およびMeOH(5mL)の懸濁液に、HClを含む1,4-ジオキサン(4M、1.0mL)溶液を添加した。混合物をRTで一晩撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残渣をさらに精製せずに次の工程で直接使用した。
1-(4-(5-(4-クロロフェニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン
0℃の上で得た5-(4-クロロフェニル)-4-(ピペラジン-1-イル)チエノ[2,3-d]ピリミジンヒドロクロリドを含むDCM(10mL)溶液に、Et3N(0.2mL)を添加後、塩化アクリロイルを添加した。得られた混合物をRTに加温し、1時間撹拌した。混合物を、DCMと水との間で分配した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、Isolera One(シリカカートリッジ、0-60%酢酸エチル/ヘキサン)で精製して、所望の生成物(27.5mg)を得た。
0℃の上で得た5-(4-クロロフェニル)-4-(ピペラジン-1-イル)チエノ[2,3-d]ピリミジンヒドロクロリドを含むDCM(10mL)溶液に、Et3N(0.2mL)を添加後、塩化アクリロイルを添加した。得られた混合物をRTに加温し、1時間撹拌した。混合物を、DCMと水との間で分配した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、Isolera One(シリカカートリッジ、0-60%酢酸エチル/ヘキサン)で精製して、所望の生成物(27.5mg)を得た。
実施例18
1-(4-(8-(2-クロロフェニル)キナゾリン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン(I-35)の合成
化合物I-35を下記に記載されるような方法Iにしたがって調製した:
1-(4-(8-(2-クロロフェニル)キナゾリン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン(I-35)の合成
tert-ブチル4-(8-ブロモキナゾリン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート
表題化合物を、実施例8の工程1に記載の手順にしたがって8-ブロモ-2-クロロキナゾリンから調製した。
表題化合物を、実施例8の工程1に記載の手順にしたがって8-ブロモ-2-クロロキナゾリンから調製した。
tert-ブチル4-(8-(2-クロロフェニル)キナゾリン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート
tert-ブチル4-(8-ブロモキナゾリン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(250mg、0.64mmol)、2-クロロフェニルボロン酸(chlorophenylbronic acid)(110mg、1.1mmol)、およびPd(dppf)Cl2.CH2Cl2(50mg)の混合物を含む1,4-ジオキサン(6mL)および飽和NaHCO3溶液(3mL)の混合物を、100℃で1時間撹拌した。混合物をRTに冷却し、水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、Isolera One(シリカカートリッジ、0-60%酢酸エチル/ヘキサン)で精製して、所望の生成物を得た。
tert-ブチル4-(8-ブロモキナゾリン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(250mg、0.64mmol)、2-クロロフェニルボロン酸(chlorophenylbronic acid)(110mg、1.1mmol)、およびPd(dppf)Cl2.CH2Cl2(50mg)の混合物を含む1,4-ジオキサン(6mL)および飽和NaHCO3溶液(3mL)の混合物を、100℃で1時間撹拌した。混合物をRTに冷却し、水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、Isolera One(シリカカートリッジ、0-60%酢酸エチル/ヘキサン)で精製して、所望の生成物を得た。
1-(4-(8-(2-クロロフェニル)キナゾリン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン
表題化合物を、実施例8の工程2および3に記載の手順にしたがってtert-ブチル4-(8-(2-クロロフェニル)キナゾリン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラートから調製した。
表題化合物を、実施例8の工程2および3に記載の手順にしたがってtert-ブチル4-(8-(2-クロロフェニル)キナゾリン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラートから調製した。
実施例19
1-(4-(5-(2-クロロフェニル)-7H-ピロロ[2,3-D]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン(I-28)の合成
化合物I-28を下記に記載されるような方法Jにしたがって調製した:
1-(4-(5-(2-クロロフェニル)-7H-ピロロ[2,3-D]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン(I-28)の合成
4-クロロ-7H-ピロロ[2,3]ピリミジン
1H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(7H)-オン(2.5g.18.6mmol)を含む46mLのPOCl3の混合物を、5時間撹拌しながら還流した。混合物をRTに冷却し、次いで、真空中で濃縮して過剰量のPOCl3を除去した。氷を残渣に添加し、混合物をRTで10分間撹拌した。水層をジエチルエーテルで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、所望の生成物(1.5g、収率54%)をオフホワイト色の固体として得た。
1H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(7H)-オン(2.5g.18.6mmol)を含む46mLのPOCl3の混合物を、5時間撹拌しながら還流した。混合物をRTに冷却し、次いで、真空中で濃縮して過剰量のPOCl3を除去した。氷を残渣に添加し、混合物をRTで10分間撹拌した。水層をジエチルエーテルで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、所望の生成物(1.5g、収率54%)をオフホワイト色の固体として得た。
4-クロロ-5-ヨード-7H-ピロロ[2,3]ピリミジン
4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン(1.8g 11.9mmol)およびN-ヨードスクシンアミド(3g、13.1mmol)を、丸底フラスコ中で混合した。フラスコを高真空下で5時間乾燥させ、次いで、アルゴンを充填した。この混合物に、乾燥DMF(100mL)を添加し、得られた混合物を暗所で20時間撹拌した。メタノールで反応停止させ、真空中で濃縮した。残渣を150mLのDCMで希釈し、水(200mL)、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液(200mL)、およびブライン(100mL)で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(50%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製して、所望の生成物(3.1g、収率95%)を白色固体として得た。ESI-MS m/z:279.5[M+H]+。
4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン(1.8g 11.9mmol)およびN-ヨードスクシンアミド(3g、13.1mmol)を、丸底フラスコ中で混合した。フラスコを高真空下で5時間乾燥させ、次いで、アルゴンを充填した。この混合物に、乾燥DMF(100mL)を添加し、得られた混合物を暗所で20時間撹拌した。メタノールで反応停止させ、真空中で濃縮した。残渣を150mLのDCMで希釈し、水(200mL)、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液(200mL)、およびブライン(100mL)で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(50%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製して、所望の生成物(3.1g、収率95%)を白色固体として得た。ESI-MS m/z:279.5[M+H]+。
4-クロロ-5-ヨード-7ベンゼンスルホニル-ピロロ[2,3-d]ピリミジン
0℃の4-クロロ-5-ヨード-7H-ピロロ[2,3]ピリミジン(280mg、1mmol)を含むDMF(5mL)溶液に、NaH(60%、52mg、1.3mmol)を添加し、得られた混合物を0℃で30分間撹拌した。この混合物に、ベンゼンスルホニルクロリド(194mg、1.1mmol)を添加した。次いで、混合物をRTで2時間撹拌した。混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、所望の生成物(300mg、収率71.6%)を得た。
0℃の4-クロロ-5-ヨード-7H-ピロロ[2,3]ピリミジン(280mg、1mmol)を含むDMF(5mL)溶液に、NaH(60%、52mg、1.3mmol)を添加し、得られた混合物を0℃で30分間撹拌した。この混合物に、ベンゼンスルホニルクロリド(194mg、1.1mmol)を添加した。次いで、混合物をRTで2時間撹拌した。混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、所望の生成物(300mg、収率71.6%)を得た。
4-クロロ-5-(2-クロロフェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン
4-クロロ-5-ヨード-7ベンゼンスルホニル-ピロロ[2,3-d]ピリミジン(300mg、0.71mmol)および2-クロロフェニルボロン酸(167mg、1.07mmol)を含む1,4-ジオキサン(15mL)および水(3mL)の溶液に、Pd(PPh3)4(60mg)およびNa2CO3(227mg、2.14mmol)を添加した。混合物を80℃で一晩撹拌した。混合物をRTに冷却し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、所望の生成物(120mg、収率63%)を得た。ESI-MS m/z:262.2[M-H]-。
4-クロロ-5-ヨード-7ベンゼンスルホニル-ピロロ[2,3-d]ピリミジン(300mg、0.71mmol)および2-クロロフェニルボロン酸(167mg、1.07mmol)を含む1,4-ジオキサン(15mL)および水(3mL)の溶液に、Pd(PPh3)4(60mg)およびNa2CO3(227mg、2.14mmol)を添加した。混合物を80℃で一晩撹拌した。混合物をRTに冷却し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、所望の生成物(120mg、収率63%)を得た。ESI-MS m/z:262.2[M-H]-。
tert-ブチル-4-(5-(2-クロロフェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート
4-クロロ-5-(2-クロロフェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン(120mg、0.45mmol)およびtert-ブチルピペラジン-1-カルボキシラート(254mg、1.36mmol)を含む1,4-ジオキサン(15mL)の溶液に、DIEA(293mg、2.27mmol)を添加した。混合物を100℃で一晩撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、所望の生成物(120mg、収率64%)を得た。
4-クロロ-5-(2-クロロフェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン(120mg、0.45mmol)およびtert-ブチルピペラジン-1-カルボキシラート(254mg、1.36mmol)を含む1,4-ジオキサン(15mL)の溶液に、DIEA(293mg、2.27mmol)を添加した。混合物を100℃で一晩撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、所望の生成物(120mg、収率64%)を得た。
1-(4-(5-(2-クロロフェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン
表題化合物を、実施例2に記載の手順にしたがって2工程でtert-ブチル-4-(5-(2-クロロフェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-カルボキシラートから調製した。
表題化合物を、実施例2に記載の手順にしたがって2工程でtert-ブチル-4-(5-(2-クロロフェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-カルボキシラートから調製した。
実施例20
1-(4-(2-アミノ-7-クロロ-6-(4-クロロフェニル)キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン(I-39)および1-(4-(7-クロロ-6-(4-クロロフェニル)-2-メトキシキナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン(I-43)の合成
化合物I-39およびI-43を下記に記載されるような方法Fにしたがって調製した:
1-(4-(2-アミノ-7-クロロ-6-(4-クロロフェニル)キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン(I-39)および1-(4-(7-クロロ-6-(4-クロロフェニル)-2-メトキシキナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン(I-43)の合成
6-ブロモ-7-クロロキナゾリン-2,4-ジオール
メチル2-アミノ-5-ブロモ-4-クロロベンゾアート(3.0g、11.34mmol)および尿素(1.36g、22.68mmol、2当量)の混合物を200℃で3時間撹拌した。混合物をRTに冷却し、酢酸エチルでトリチュレートし、乾燥させて、所望の生成物(2.39g)を褐色固体として得た。
メチル2-アミノ-5-ブロモ-4-クロロベンゾアート(3.0g、11.34mmol)および尿素(1.36g、22.68mmol、2当量)の混合物を200℃で3時間撹拌した。混合物をRTに冷却し、酢酸エチルでトリチュレートし、乾燥させて、所望の生成物(2.39g)を褐色固体として得た。
6-ブロモ-2,4,7-トリクロロキナゾリン
6-ブロモ-7-クロロキナゾリン-2,4-ジオール(1.1g、6.79mmol)を含む30mLのPOCl3の混合物を、撹拌しながら2日間還流した。混合物をRTに冷却し、真空中で濃縮してPOCl3を除去した。残渣を、0℃のEt3N(13.7g、20当量)を含む30mLのDCM溶液に注いだ。混合物を酢酸エチルとブラインとの間で分配した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィ(5-10%酢酸エチル/石油エーテル)によって精製して、所望の生成物(474mg)を黄色固体として得た。
6-ブロモ-7-クロロキナゾリン-2,4-ジオール(1.1g、6.79mmol)を含む30mLのPOCl3の混合物を、撹拌しながら2日間還流した。混合物をRTに冷却し、真空中で濃縮してPOCl3を除去した。残渣を、0℃のEt3N(13.7g、20当量)を含む30mLのDCM溶液に注いだ。混合物を酢酸エチルとブラインとの間で分配した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィ(5-10%酢酸エチル/石油エーテル)によって精製して、所望の生成物(474mg)を黄色固体として得た。
tert-ブチル-4-(6-ブロモ-2,7-ジクロロキナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート
RTのtert-ブチルピペラジン-1-カルボキシラート(123mg、0.66mmol)を含むDMF(10mL)溶液に、DIEA(94mg、0.72mmol)を添加後、6-ブロモ-2,4,7-トリクロロキナゾリン(206mg、0.66mmol)を添加した。得られた混合物を50℃で40分間撹拌した。混合物をRTに冷却し、水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(5%酢酸エチル/石油エーテル)によって精製して、所望の生成物(222mg)を黄色固体として得た。ESI-MS m/z:463.2[M+H]+。
RTのtert-ブチルピペラジン-1-カルボキシラート(123mg、0.66mmol)を含むDMF(10mL)溶液に、DIEA(94mg、0.72mmol)を添加後、6-ブロモ-2,4,7-トリクロロキナゾリン(206mg、0.66mmol)を添加した。得られた混合物を50℃で40分間撹拌した。混合物をRTに冷却し、水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(5%酢酸エチル/石油エーテル)によって精製して、所望の生成物(222mg)を黄色固体として得た。ESI-MS m/z:463.2[M+H]+。
tert-ブチル4-(6-ブロモ-7-クロロ-2-メトキシキナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート
NaOMe(26mg、0.476mmol)のMeOH(20mL)溶液に、tert-ブチル-4-(6-ブロモ-2,7-ジクロロキナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(110mg、0.238mmol)を添加した。混合物を、アルゴン下にて60℃で40分間撹拌した。混合物を水(1.0mL)で反応停止させ、次いで、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(10-20%酢酸エチル/石油エーテル)によって精製して、所望の生成物(55mg)を黄色固体として得た。ESI-MS m/z:459.2[M+H]+。
NaOMe(26mg、0.476mmol)のMeOH(20mL)溶液に、tert-ブチル-4-(6-ブロモ-2,7-ジクロロキナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(110mg、0.238mmol)を添加した。混合物を、アルゴン下にて60℃で40分間撹拌した。混合物を水(1.0mL)で反応停止させ、次いで、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(10-20%酢酸エチル/石油エーテル)によって精製して、所望の生成物(55mg)を黄色固体として得た。ESI-MS m/z:459.2[M+H]+。
tert-ブチル-4-(7-クロロ-6-(4-クロロフェニル)-2-メトキシキナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート
tert-ブチル4-(6-ブロモ-7-クロロ-2-メトキシキナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(85mg、0.19mmol)、(4-クロロフェニル)ボロン酸(35mg、0.22mmol)、Pd(PPh3)4(22mg、0.019mmol)、Na2CO3(60mg、0.56mmol)を含むジオキサン(20mL)および水(2mL)の混合物を、アルゴン下にて80℃で16時間撹拌した。混合物をRTに冷却し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(10-20%酢酸エチル/石油エーテル)による精製後、分取TLCによって精製して、所望の生成物(100mg)を白色固体として得た。ESI-MS m/z:489.4[M+H]+。
tert-ブチル4-(6-ブロモ-7-クロロ-2-メトキシキナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(85mg、0.19mmol)、(4-クロロフェニル)ボロン酸(35mg、0.22mmol)、Pd(PPh3)4(22mg、0.019mmol)、Na2CO3(60mg、0.56mmol)を含むジオキサン(20mL)および水(2mL)の混合物を、アルゴン下にて80℃で16時間撹拌した。混合物をRTに冷却し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(10-20%酢酸エチル/石油エーテル)による精製後、分取TLCによって精製して、所望の生成物(100mg)を白色固体として得た。ESI-MS m/z:489.4[M+H]+。
1-(4-(7-クロロ-6-(4-クロロフェニル)-2-メトキシキナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン
tert-ブチル-4-(7-クロロ-6-(4-クロロフェニル)-2-メトキシキナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(100mg、0.20mmol)を、20mLの20%HClメタノール溶液に溶解した。混合物をRTで1時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮して黄色固体の塩(90mg)を得た。
tert-ブチル-4-(7-クロロ-6-(4-クロロフェニル)-2-メトキシキナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(100mg、0.20mmol)を、20mLの20%HClメタノール溶液に溶解した。混合物をRTで1時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮して黄色固体の塩(90mg)を得た。
上記黄色固体(90mg、0.21mmol)を、Et3N(129mg、1.27mmol)と共に30mLのDCMに溶解した。混合物を0℃に冷却し、次いで、塩化アクリロイル(23mg、0.25mmol)を含むDCM(2mL)溶液に滴下した。得られた混合物を0℃で30分間撹拌した。混合物をH2O(100mL)、飽和NaHCO3(50mL)、およびブライン(50mL)に注ぎ、次いで、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取TLCによる精製後に分取HPLCによって精製して、所望の生成物(8mg)を白色固体として得た。ESI-MS m/z:443.2[M+H]+。
tert-ブチル-4-(2-アミノ-6-ブロモ-7-クロロキナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート
封管中のtert-ブチル4-(6-ブロモ-2,7-ジクロロキナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-カルボキシラートを含む飽和NH3-EtOH(4mL)の混合物を、100℃で16時間撹拌した。混合物をRTに冷却し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(20-30%酢酸エチル/石油エーテル)によって精製して、所望の生成物(70mg)を白色固体として得た。
封管中のtert-ブチル4-(6-ブロモ-2,7-ジクロロキナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-カルボキシラートを含む飽和NH3-EtOH(4mL)の混合物を、100℃で16時間撹拌した。混合物をRTに冷却し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(20-30%酢酸エチル/石油エーテル)によって精製して、所望の生成物(70mg)を白色固体として得た。
tert-ブチル-4-(2-アミノ-7-クロロ-6-(4-クロロフェニル)キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート
tert-ブチル-4-(2-アミノ-6-ブロモ-7-クロロキナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(70mg、0.16mmol)、(4-クロロフェニル)ボロン酸(29mg、0.19mmol)、Pd(PPh3)4(18mg、0.019mmol)、およびNa2CO3(50mg、0.48mmol)を含むジオキサン(20mL)および水(2mL)の混合物を、アルゴン下にて80℃で16時間撹拌した。混合物をRTに冷却し、次いで、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(10-20%酢酸エチル/石油エーテル)による精製後に分取TLCによって精製して、所望の生成物(70mg)を赤色固体として得た。ESI-MS m/z:474.5[M+H]+。
tert-ブチル-4-(2-アミノ-6-ブロモ-7-クロロキナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(70mg、0.16mmol)、(4-クロロフェニル)ボロン酸(29mg、0.19mmol)、Pd(PPh3)4(18mg、0.019mmol)、およびNa2CO3(50mg、0.48mmol)を含むジオキサン(20mL)および水(2mL)の混合物を、アルゴン下にて80℃で16時間撹拌した。混合物をRTに冷却し、次いで、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(10-20%酢酸エチル/石油エーテル)による精製後に分取TLCによって精製して、所望の生成物(70mg)を赤色固体として得た。ESI-MS m/z:474.5[M+H]+。
1-(4-(2-アミノ-7-クロロ-6-(4-クロロフェニル)キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン
tert-ブチル-4-(2-アミノ-7-クロロ-6-(4-クロロフェニル)キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(70mg、0.15mmol)を、20%HClメタノール溶液(20mL)に溶解し、得られた混合物をRTで1時間撹拌した。混合物を濃縮して、所望の生成物(70mg)を黄色固体の塩として得た。
tert-ブチル-4-(2-アミノ-7-クロロ-6-(4-クロロフェニル)キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(70mg、0.15mmol)を、20%HClメタノール溶液(20mL)に溶解し、得られた混合物をRTで1時間撹拌した。混合物を濃縮して、所望の生成物(70mg)を黄色固体の塩として得た。
0℃の上記で得た黄色固体(70mg、0.21mmol)、アクリル酸(18mg、0.25mmol)、EDCI(73mg、0.381mmol)、およびHOBT(52mg、0.381mmol)を含む10mLのDMFの混合物に、Et3N(120mg、1.2mmol)を含むDCM(2mL)溶液を滴下した。得られた混合物を、0℃で30分間およびRTで1.5時間撹拌した。混合物を、水(100mL)、飽和NaHCO3(50mL)、およびブライン(50mL)に注ぎ、次いで、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、所望の生成物(5mg)を灰色固体として得た。ESI-MS m/z:428.3[M+H]+。
実施例21
1-(4-(7-クロロ-6-(2-クロロフェニル)キナゾリン-4-イル)ピペリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン(I-36)の合成
化合物I-36を下記に記載されるような方法Kにしたがって調製した:
1-(4-(7-クロロ-6-(2-クロロフェニル)キナゾリン-4-イル)ピペリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン(I-36)の合成
1-tert-ブチル4-メチル4-(6-ブロモ-7-クロロキナゾリン-4-イル)ピペリジン-1,4-ジカルボキシラート
0℃で窒素下のtert-ブチルメチルピペリジン-1,4-ジカルボキシラート(3.3g、13.5mmol)を含む無水THF(30mL)の攪拌溶液に、LiHMDS(15mL、15mmol)を添加し、得られた混合物を、0℃で1時間撹拌した。この混合物に、6-ブロモ-4,7-ジクロロキナゾリン(748mg、2.7mmol)を含むTHF(5mL)溶液を添加し、得られた混合物を室温で4時間撹拌した。混合物を氷水で反応停止させ、水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(1-10%酢酸エチル/石油エーテル)によって精製して、所望の生成物(580mg、収率37%)を白色固体として得た。
0℃で窒素下のtert-ブチルメチルピペリジン-1,4-ジカルボキシラート(3.3g、13.5mmol)を含む無水THF(30mL)の攪拌溶液に、LiHMDS(15mL、15mmol)を添加し、得られた混合物を、0℃で1時間撹拌した。この混合物に、6-ブロモ-4,7-ジクロロキナゾリン(748mg、2.7mmol)を含むTHF(5mL)溶液を添加し、得られた混合物を室温で4時間撹拌した。混合物を氷水で反応停止させ、水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(1-10%酢酸エチル/石油エーテル)によって精製して、所望の生成物(580mg、収率37%)を白色固体として得た。
tert-ブチル4-(6-ブロモ-7-クロロキナゾリン-4-イル)ピペリジン-1-カルボキシラート
1-tert-ブチル4-メチル4-(6-ブロモ-7-クロロキナゾリン-4-イル)ピペリジン-1,4-ジカルボキシラート(483mg、1.2mmol)を含むDMSO(10mL)溶液に、LiCl(103mg、2.4mmol)および水(65mg、3.6mmol)を添加し、得られた(rusting)混合物を、110℃で16時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(1-20%酢酸エチル/石油エーテル)によって精製して、所望の生成物(170mg、収率33%)を白色固体として得た。
1-tert-ブチル4-メチル4-(6-ブロモ-7-クロロキナゾリン-4-イル)ピペリジン-1,4-ジカルボキシラート(483mg、1.2mmol)を含むDMSO(10mL)溶液に、LiCl(103mg、2.4mmol)および水(65mg、3.6mmol)を添加し、得られた(rusting)混合物を、110℃で16時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(1-20%酢酸エチル/石油エーテル)によって精製して、所望の生成物(170mg、収率33%)を白色固体として得た。
tert-ブチル4-(7-クロロ-6-(2-クロロフェニル)キナゾリン-4-イル)ピペリジン-1-カルボキシラート
アルゴン下のtert-ブチル4-(6-ブロモ-7-クロロキナゾリン-4-イル)ピペリジン-1-カルボキシラート(230mg、0.59mmol)、2-クロロフェニルボロン酸(138mg、0.88mmol)、Pd(PPh3)4(69mg、0.06mmol)、およびNa2CO3(188mg、106mmol)を含む1,4-ジオキサン(10mL)の混合物を、100℃で16時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(1-20%酢酸エチル/石油エーテル)によって精製して、所望の生成物(160mg、収率65%)を白色固体として得た。
アルゴン下のtert-ブチル4-(6-ブロモ-7-クロロキナゾリン-4-イル)ピペリジン-1-カルボキシラート(230mg、0.59mmol)、2-クロロフェニルボロン酸(138mg、0.88mmol)、Pd(PPh3)4(69mg、0.06mmol)、およびNa2CO3(188mg、106mmol)を含む1,4-ジオキサン(10mL)の混合物を、100℃で16時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(1-20%酢酸エチル/石油エーテル)によって精製して、所望の生成物(160mg、収率65%)を白色固体として得た。
1-(4-(7-クロロ-6-(2-クロロフェニル)キナゾリン-4-イル)ピペリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン(I-36)
表題化合物を、実施例2の工程5および6に記載の手順にしたがってtert-ブチル4-(7-クロロ-6-(2-クロロフェニル)キナゾリン-4-イル)ピペリジン-1-カルボキシラートから調製した。
表題化合物を、実施例2の工程5および6に記載の手順にしたがってtert-ブチル4-(7-クロロ-6-(2-クロロフェニル)キナゾリン-4-イル)ピペリジン-1-カルボキシラートから調製した。
実施例22
7-クロロ-6-(4-クロロフェニル)-4-(4-(ビニルスルホニル)ピペラジン-1-イル)キナゾリン(I-45)の合成
化合物I-45を下記に記載されるような方法Aの一般的な手順にしたがって調製した:
7-クロロ-6-(4-クロロフェニル)-4-(4-(ビニルスルホニル)ピペラジン-1-イル)キナゾリン(I-45)の合成
tert-ブチル4-(7-クロロ-6-(4-クロロフェニル)キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート
表題化合物を、実施例3の工程4に記載の手順にしたがってtert-ブチル4-(6-ブロモ-7-クロロキナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-カルボキシラートおよび4-クロロフェニルボロン酸から調製した。
表題化合物を、実施例3の工程4に記載の手順にしたがってtert-ブチル4-(6-ブロモ-7-クロロキナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-カルボキシラートおよび4-クロロフェニルボロン酸から調製した。
tert-ブチル4-(7-クロロ-6-(4-クロロフェニル)キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート
tert-ブチル4-(7-クロロ-6-(4-クロロフェニル)キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(500mg、1.09mmol)を含むHCl/MeOH(10mL、28.6mmol)の溶液を、室温で30分間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して粗生成物を得た。
tert-ブチル4-(7-クロロ-6-(4-クロロフェニル)キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(500mg、1.09mmol)を含むHCl/MeOH(10mL、28.6mmol)の溶液を、室温で30分間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して粗生成物を得た。
7-クロロ-6-(4-クロロフェニル)-4-(4-(ビニルスルホニル)ピペラジン-1-イル)キナゾリン
上記で得た粗生成物を、DCM(15mL)を用いて溶解し、0℃に冷却した。この混合物に、2-クロロエタンスルホニルクロリド(213.2mg、1.31mmol)およびEt3N(1.5mL、10.9mmol)を添加し、得られた混合物を0℃で10分間撹拌した。混合物を氷水で反応停止させ、水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、分取HPLCによって精製して、所望の生成物(3mg、収率0.6%)を得た。
上記で得た粗生成物を、DCM(15mL)を用いて溶解し、0℃に冷却した。この混合物に、2-クロロエタンスルホニルクロリド(213.2mg、1.31mmol)およびEt3N(1.5mL、10.9mmol)を添加し、得られた混合物を0℃で10分間撹拌した。混合物を氷水で反応停止させ、水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、分取HPLCによって精製して、所望の生成物(3mg、収率0.6%)を得た。
実施例23
1-(4-(7-クロロ-6-(4-クロロフェニル)キナゾリン-4-イル)-2-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン(I-46)の合成
化合物I-46を下記に記載されるような方法Aの一般的な手順にしたがって調製した:
1-(4-(7-クロロ-6-(4-クロロフェニル)キナゾリン-4-イル)-2-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン(I-46)の合成
4,7-ジクロロ-6-(4-クロロフェニル)キナゾリン
表題化合物を、実施例2の工程1、2、および3に記載の手順にしたがって2-アミノ-5-ブロモ-4-クロロベンゾアートから調製した。
表題化合物を、実施例2の工程1、2、および3に記載の手順にしたがって2-アミノ-5-ブロモ-4-クロロベンゾアートから調製した。
tert-ブチル4-(7-クロロ-6-(4-クロロフェニル)キナゾリン-4-イル)-2-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-カルボキシラート
上記で得た粗4,7-ジクロロ-6-(4-クロロフェニル)キナゾリン(200mg、0.464mmol)を、室温のtert-ブチル2-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-カルボキシラート(210mg、0.968mmol)およびDIEA(418mg、3.24mmol)を含む1,4-ジオキサン(20mL)の混合物に添加し、得られた混合物を、80℃で3時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、次いで、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(DCM/MeOH=30:1)によって精製して、所望の生成物(110mg、収率35%)を淡黄色オイルとして得た。ESI-MS m/z:498.9[M+H]+。
上記で得た粗4,7-ジクロロ-6-(4-クロロフェニル)キナゾリン(200mg、0.464mmol)を、室温のtert-ブチル2-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-カルボキシラート(210mg、0.968mmol)およびDIEA(418mg、3.24mmol)を含む1,4-ジオキサン(20mL)の混合物に添加し、得られた混合物を、80℃で3時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、次いで、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(DCM/MeOH=30:1)によって精製して、所望の生成物(110mg、収率35%)を淡黄色オイルとして得た。ESI-MS m/z:498.9[M+H]+。
(4-(7-クロロ-6-(4-クロロフェニル)キナゾリン-4-イル)ピペラジン-2-イル)メタノールヒドロクロリド
4-(7-クロロ-6-(4-クロロフェニル)キナゾリン-4-イル)-2-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-カルボキシラート(110mg、0.225mmol)およびHClを含むMeOH(10mL、28.6mmol)の混合物を、室温で1時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して粗生成物(106mg)を黄色固体として得た。これをさらに精製せずに次の工程で直接使用した。
4-(7-クロロ-6-(4-クロロフェニル)キナゾリン-4-イル)-2-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-カルボキシラート(110mg、0.225mmol)およびHClを含むMeOH(10mL、28.6mmol)の混合物を、室温で1時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して粗生成物(106mg)を黄色固体として得た。これをさらに精製せずに次の工程で直接使用した。
1-(4-(7-クロロ-6-(4-クロロフェニル)キナゾリン-4-イル)-2-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン
室温の上記で得た黄色固体(106mg、0.225mmol)を含むDMF(5mL)の攪拌溶液に、アクリル酸(19mg、0.27mmol)、BOP(149mg、0.338mmol)、およびDIEA(203mg、1.58mmol)を添加し、得られた混合物を室温で30分間撹拌した。混合物を飽和NaHCO3水溶液(50mL)に注ぎ、次いで、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(DCM/MeOH=20:1)によって精製して、所望の生成物(20mg、収率20%、2工程)を固体として得た。
室温の上記で得た黄色固体(106mg、0.225mmol)を含むDMF(5mL)の攪拌溶液に、アクリル酸(19mg、0.27mmol)、BOP(149mg、0.338mmol)、およびDIEA(203mg、1.58mmol)を添加し、得られた混合物を室温で30分間撹拌した。混合物を飽和NaHCO3水溶液(50mL)に注ぎ、次いで、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(DCM/MeOH=20:1)によって精製して、所望の生成物(20mg、収率20%、2工程)を固体として得た。
実施例24
1-アクリロイル-4-(7-クロロ-6-(4-クロロフェニル)キナゾリン-4-イル)ピペラジン-2-カルボニトリル(I-47)の合成
化合物I-47を下記に記載されるような方法Aの一般的な手順にしたがって調製した:
1-アクリロイル-4-(7-クロロ-6-(4-クロロフェニル)キナゾリン-4-イル)ピペラジン-2-カルボニトリル(I-47)の合成
4-(7-クロロ-6-(4-クロロフェニル)キナゾリン-4-イル)ピペラジン-2-カルボキサミド
粗4,7-ジクロロ-6-(4-クロロフェニル)キナゾリン(310mg,1mmol)を、室温のピペラジン-2-カルボキサミド(249mg、1.5mmol)およびDIEA(645mg、5mmol)を含む1,4-ジオキサン(20mL)の混合物に添加し、得られた混合物を、80℃で2時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、次いで、真空中で濃縮した。残渣をさらに精製せずに次の工程で使用した。ESI-MS m/z:402.3[M+H]+。
粗4,7-ジクロロ-6-(4-クロロフェニル)キナゾリン(310mg,1mmol)を、室温のピペラジン-2-カルボキサミド(249mg、1.5mmol)およびDIEA(645mg、5mmol)を含む1,4-ジオキサン(20mL)の混合物に添加し、得られた混合物を、80℃で2時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、次いで、真空中で濃縮した。残渣をさらに精製せずに次の工程で使用した。ESI-MS m/z:402.3[M+H]+。
tert-ブチル2-カルバモイル-4-(7-クロロ-6-(4-クロロフェニル)キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート
室温の上記で得た粗生成物4-(7-クロロ-6-(4-クロロフェニル)キナゾリン-4-イル)ピペラジン-2-カルボキサミドを含むDCM(20mL)の溶液に、Et3N(152mg、1.5mmol)およびジ-tert-ブチルジカルボナート(262mg、1.2mmol)を添加した。混合物を室温で3時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(DCM/MeOH=30:1)によって精製して、所望の生成物(60mg、収率12%)を固体として得た。ESI-MS m/z:502.4[M+H]+。
室温の上記で得た粗生成物4-(7-クロロ-6-(4-クロロフェニル)キナゾリン-4-イル)ピペラジン-2-カルボキサミドを含むDCM(20mL)の溶液に、Et3N(152mg、1.5mmol)およびジ-tert-ブチルジカルボナート(262mg、1.2mmol)を添加した。混合物を室温で3時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(DCM/MeOH=30:1)によって精製して、所望の生成物(60mg、収率12%)を固体として得た。ESI-MS m/z:502.4[M+H]+。
tert-ブチル4-(7-クロロ-6-(4-クロロフェニル)キナゾリン-4-イル)-2-シアノピペラジン-1-カルボキシラート
0℃のtert-ブチル2-カルバモイル-4-(7-クロロ-6-(4-クロロフェニル)キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(60mg、0.12mmol)およびEt3N(48mg、0.48mmol)を含むDCM(20mL)の溶液にTFAA(50mg、0.24mmol)を添加し、得られた混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3溶液で反応停止させ、次いで、DCMで抽出した。有機層を飽和NaHCO3溶液およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(DCM/MeOH=50:1)によって精製して、所望の生成物(50mg、収率86%)を固体として得た。ESI-MS m/z:484.4[M+H]+。
0℃のtert-ブチル2-カルバモイル-4-(7-クロロ-6-(4-クロロフェニル)キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(60mg、0.12mmol)およびEt3N(48mg、0.48mmol)を含むDCM(20mL)の溶液にTFAA(50mg、0.24mmol)を添加し、得られた混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3溶液で反応停止させ、次いで、DCMで抽出した。有機層を飽和NaHCO3溶液およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(DCM/MeOH=50:1)によって精製して、所望の生成物(50mg、収率86%)を固体として得た。ESI-MS m/z:484.4[M+H]+。
1-アクリロイル-4-(7-クロロ-6-(4-クロロフェニル)キナゾリン-4-イル)ピペラジン-2-カルボニトリル
表題化合物を、実施例2の工程5および6に記載の手順にしたがってtert-ブチル4-(7-クロロ-6-(4-クロロフェニル)キナゾリン-4-イル)-2-シアノピペラジン-1-カルボキシラートから調製した。
表題化合物を、実施例2の工程5および6に記載の手順にしたがってtert-ブチル4-(7-クロロ-6-(4-クロロフェニル)キナゾリン-4-イル)-2-シアノピペラジン-1-カルボキシラートから調製した。
実施例25
1-(4-(7-クロロ-6-(4-クロロフェニル)-2-メチルキナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン(I-50)の合成
化合物I-50を下記に記載されるような方法Mの一般的な手順にしたがって調製した:
1-(4-(7-クロロ-6-(4-クロロフェニル)-2-メチルキナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン(I-50)の合成
6-ブロモ-7-クロロ-2-メチルキナゾリン-4-オール
RTのメチル2-アミノ-5-ブロモ-4-クロロベンゾアート(1.0g、3.781mmol)を含むMeCN(35mL)溶液に、乾燥塩化水素を20分間連続して添加した。得られた混合物を、2時間撹拌しながら還流した。混合物をRTに冷却し、飽和NaHCO3溶液に注いだ。白色固体を濾過し、濾液を酢酸エチルで抽出した。濾過ケーキおよび有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮して、粗生成物(1.62g)を白色固体として得た。ESI-MS m/z:273.3[M+H]+。
RTのメチル2-アミノ-5-ブロモ-4-クロロベンゾアート(1.0g、3.781mmol)を含むMeCN(35mL)溶液に、乾燥塩化水素を20分間連続して添加した。得られた混合物を、2時間撹拌しながら還流した。混合物をRTに冷却し、飽和NaHCO3溶液に注いだ。白色固体を濾過し、濾液を酢酸エチルで抽出した。濾過ケーキおよび有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮して、粗生成物(1.62g)を白色固体として得た。ESI-MS m/z:273.3[M+H]+。
6-ブロモ-4,7-ジクロロ-2-メチルキナゾリン
6-ブロモ-7-クロロ-2-メチルキナゾリン-4-オール(500mg、1.828mmol)を含む30mLのSOCl2の混合物を、16時間撹拌しながら還流した。混合物をRTに冷却し、真空中で濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィ(5-10%酢酸エチル/石油エーテル)によって精製して、所望の生成物(180mg、収率34%)を黄色固体として得た。
6-ブロモ-7-クロロ-2-メチルキナゾリン-4-オール(500mg、1.828mmol)を含む30mLのSOCl2の混合物を、16時間撹拌しながら還流した。混合物をRTに冷却し、真空中で濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィ(5-10%酢酸エチル/石油エーテル)によって精製して、所望の生成物(180mg、収率34%)を黄色固体として得た。
tert-ブチル4-(6-ブロモ-7-クロロ-2-メチルキナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート
RTのtert-ブチルピペラジン-1-カルボキシラート(76mg、0.410mmol)を含むi-PrOH(10mL)溶液に、6-ブロモ-4,7-ジクロロ-2-メチルキナゾリン(60mg、0.205mmol)を添加した。得られた混合物を、撹拌しながら40分間還流した。混合物をRTに冷却し、水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を飽和NaHCO3およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(5%酢酸エチル/石油エーテル)によって精製して、所望の生成物(53mg、収率59%)を黄色固体として得た。
RTのtert-ブチルピペラジン-1-カルボキシラート(76mg、0.410mmol)を含むi-PrOH(10mL)溶液に、6-ブロモ-4,7-ジクロロ-2-メチルキナゾリン(60mg、0.205mmol)を添加した。得られた混合物を、撹拌しながら40分間還流した。混合物をRTに冷却し、水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を飽和NaHCO3およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(5%酢酸エチル/石油エーテル)によって精製して、所望の生成物(53mg、収率59%)を黄色固体として得た。
1-(4-(7-クロロ-6-(4-クロロフェニル)-2-メチルキナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン
表題化合物を、実施例3に記載の手順にしたがって3工程でtert-ブチル4-(6-ブロモ-7-クロロ-2-メチルキナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-カルボキシラートから調製した。
表題化合物を、実施例3に記載の手順にしたがって3工程でtert-ブチル4-(6-ブロモ-7-クロロ-2-メチルキナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-カルボキシラートから調製した。
実施例26
1-アクリロイル-4-(7-クロロ-6-(4-クロロフェニル)-2-メチルキナゾリン-4-イル)ピペラジン-2-カルボニトリル(I-56)の合成
化合物I-56を下記に記載されるような方法Mの一般的な手順にしたがって調製した:
1-アクリロイル-4-(7-クロロ-6-(4-クロロフェニル)-2-メチルキナゾリン-4-イル)ピペラジン-2-カルボニトリル(I-56)の合成
1-tert-ブチル2-メチル4-(6-ブロモ-7-クロロ-2-メチルキナゾリン-4-イル)ピペラジン-1,2-ジカルボキシラート
6-ブロモ-4,7-ジクロロ-2-メチルキナゾリン(435mg、1.49mmol)および1-tert-ブチル2-メチルピペラジン-1,2-ジカルボキシラート(437mg、1.79mmol)を含む1,4-ジオキサン(30mL)溶液に、DIEA(769mg、5.96mmol)を添加した。混合物を80℃で1.5時間撹拌した。混合物をRTに冷却し、水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(5-50%酢酸エチル/石油エーテル)によって精製して、所望の生成物(224mg、収率30%)を黄色固体として得た。
6-ブロモ-4,7-ジクロロ-2-メチルキナゾリン(435mg、1.49mmol)および1-tert-ブチル2-メチルピペラジン-1,2-ジカルボキシラート(437mg、1.79mmol)を含む1,4-ジオキサン(30mL)溶液に、DIEA(769mg、5.96mmol)を添加した。混合物を80℃で1.5時間撹拌した。混合物をRTに冷却し、水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(5-50%酢酸エチル/石油エーテル)によって精製して、所望の生成物(224mg、収率30%)を黄色固体として得た。
4-(6-ブロモ-7-クロロ-2-メチルキナゾリン-4-イル)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-2-カルボン酸
1-tert-ブチル2-メチル4-(6-ブロモ-7-クロロ-2-メチルキナゾリン-4-イル)ピペラジン-1,2-ジカルボキシラート(224mg、0.448mmol)を含むTHF(15mL)およびH2O(5mL)の溶液に、LiOH.H2O(114mg、2.690mmol)を添加し、得られた混合物をRTで1時間撹拌した。混合物をH2Oで希釈し、HClで酸性化してpH4に調整し、次いで、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮して、所望の生成物(211mg、収率97%)を黄色固体として得た。
1-tert-ブチル2-メチル4-(6-ブロモ-7-クロロ-2-メチルキナゾリン-4-イル)ピペラジン-1,2-ジカルボキシラート(224mg、0.448mmol)を含むTHF(15mL)およびH2O(5mL)の溶液に、LiOH.H2O(114mg、2.690mmol)を添加し、得られた混合物をRTで1時間撹拌した。混合物をH2Oで希釈し、HClで酸性化してpH4に調整し、次いで、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮して、所望の生成物(211mg、収率97%)を黄色固体として得た。
tert-ブチル4-(6-ブロモ-7-クロロ-2-メチルキナゾリン-4-イル)-2-カルバモイルピペラジン-1-カルボキシラート
-5℃の4-(6-ブロモ-7-クロロ-2-メチルキナゾリン-4-イル)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-2-カルボン酸(221mg、0.435mmol)およびEt3N(176mg、1.738mmol)を含むTHF(35mL)溶液に、クロロギ酸エチル(51mg、0.465mmol)を添加した。混合物を-5℃で40分間撹拌し、NH3.H2O(30%、507mg、4.346mmol)を添加した。得られた混合物を0℃で5分間撹拌し続けた。混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(3%メタノール/ジクロロメタン)によって精製して、所望の生成物(179mg、収率85%)を黄色固体として得た。ESI-MS m/z:484.3[M+H]+。
-5℃の4-(6-ブロモ-7-クロロ-2-メチルキナゾリン-4-イル)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-2-カルボン酸(221mg、0.435mmol)およびEt3N(176mg、1.738mmol)を含むTHF(35mL)溶液に、クロロギ酸エチル(51mg、0.465mmol)を添加した。混合物を-5℃で40分間撹拌し、NH3.H2O(30%、507mg、4.346mmol)を添加した。得られた混合物を0℃で5分間撹拌し続けた。混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(3%メタノール/ジクロロメタン)によって精製して、所望の生成物(179mg、収率85%)を黄色固体として得た。ESI-MS m/z:484.3[M+H]+。
tert-ブチル2-カルバモイル-4-(7-クロロ-6-(4-クロロフェニル)-2-メチルキナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート
tert-ブチル4-(6-ブロモ-7-クロロ-2-メチルキナゾリン-4-イル)-2-カルバモイルピペラジン-1-カルボキシラート(179mg、0.371mmol)、(4-クロロフェニル)ボロン酸(67mg、0.426mmol)、Pd(PPh3)4(51mg、0.0445mmol)、およびNa2CO3(118mg、1.113mmol)を含む1,4-ジオキサン(25mL)の混合物を、アルゴン下にて85℃で16時間撹拌した。混合物をRTに冷却し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(3%メタノール/ジクロロメタン)によって精製して、所望の生成物(181mg、収率95%)を褐色固体として得た。ESI-MS
m/z:517.4[M+H]+。
tert-ブチル4-(6-ブロモ-7-クロロ-2-メチルキナゾリン-4-イル)-2-カルバモイルピペラジン-1-カルボキシラート(179mg、0.371mmol)、(4-クロロフェニル)ボロン酸(67mg、0.426mmol)、Pd(PPh3)4(51mg、0.0445mmol)、およびNa2CO3(118mg、1.113mmol)を含む1,4-ジオキサン(25mL)の混合物を、アルゴン下にて85℃で16時間撹拌した。混合物をRTに冷却し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(3%メタノール/ジクロロメタン)によって精製して、所望の生成物(181mg、収率95%)を褐色固体として得た。ESI-MS
m/z:517.4[M+H]+。
tert-ブチル4-(7-クロロ-6-(4-クロロフェニル)-2-メチルキナゾリン-4-イル)-2-シアノピペラジン-1-カルボキシラート
0℃のtert-ブチル2-カルバモイル-4-(7-クロロ-6-(4-クロロフェニル)-2-メチルキナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(100mg、0.194mmol)およびEt3N(78mg、0.775mmol)を含むDCM(30mL)溶液に、TFAA(162mg、0.776mmol)を添加し、得られた混合物をRTで1時間撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3溶液で反応停止させ、次いで、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和NaHCO3溶液およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(石油エーテル/酢酸エチル=2:1)によって精製して、所望の生成物(58mg、収率60%)を黄色固体として得た。ESI-MS m/z:499.4[M+H]+。
0℃のtert-ブチル2-カルバモイル-4-(7-クロロ-6-(4-クロロフェニル)-2-メチルキナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(100mg、0.194mmol)およびEt3N(78mg、0.775mmol)を含むDCM(30mL)溶液に、TFAA(162mg、0.776mmol)を添加し、得られた混合物をRTで1時間撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3溶液で反応停止させ、次いで、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和NaHCO3溶液およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(石油エーテル/酢酸エチル=2:1)によって精製して、所望の生成物(58mg、収率60%)を黄色固体として得た。ESI-MS m/z:499.4[M+H]+。
1-アクリロイル-4-(7-クロロ-6-(4-クロロフェニル)-2-メチルキナゾリン-4-イル)ピペラジン-2-カルボニトリル
tert-ブチル4-(7-クロロ-6-(4-クロロフェニル)-2-メチルキナゾリン-4-イル)-2-シアノピペラジン-1-カルボキシラート(100mg、0.194mmol)を、20mLの20%HCl/Et2O溶液に溶解した。混合物をRTで30分間撹拌し、次いで、真空中で濃縮して固体の塩(44mg、収率87%)を得た。上記の固体(44mg、0.101mmol)をEt3N(51mg、0.505mmol)と共に25mLのDCMに溶解した。混合物を0℃に冷却し、次いで、塩化アクリロイル(10mg、0.111mmol)を含むジクロロメタン(2mL)溶液を添加した。得られた混合物を0℃で40分間撹拌した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和NaHCO3およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカクロマトグラフィ(石油エーテル/酢酸エチル=2:1)で精製して、所望の生成物(24mg、収率52%)を白色固体として得た。
tert-ブチル4-(7-クロロ-6-(4-クロロフェニル)-2-メチルキナゾリン-4-イル)-2-シアノピペラジン-1-カルボキシラート(100mg、0.194mmol)を、20mLの20%HCl/Et2O溶液に溶解した。混合物をRTで30分間撹拌し、次いで、真空中で濃縮して固体の塩(44mg、収率87%)を得た。上記の固体(44mg、0.101mmol)をEt3N(51mg、0.505mmol)と共に25mLのDCMに溶解した。混合物を0℃に冷却し、次いで、塩化アクリロイル(10mg、0.111mmol)を含むジクロロメタン(2mL)溶液を添加した。得られた混合物を0℃で40分間撹拌した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和NaHCO3およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカクロマトグラフィ(石油エーテル/酢酸エチル=2:1)で精製して、所望の生成物(24mg、収率52%)を白色固体として得た。
実施例27
1-(4-(7-クロロ-6-(4-クロロフェニル)キナゾリン-4-イル)-2-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン(I-62)の合成
化合物I-62を下記に記載されるような方法Aの一般的な手順にしたがって調製した:
1-(4-(7-クロロ-6-(4-クロロフェニル)キナゾリン-4-イル)-2-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン(I-62)の合成
メチル2-(3-オキソピペラジン-2-イル)アセタート
RTのマレイン酸ジメチル(4.0g、27.78mmol)を含むプロパン-2-オール(40mL)溶液に、エタン-1,2-ジアミン(1.167g、27.78mmol)を添加した。得られた混合物を55℃で16時間撹拌し、真空中で濃縮した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル=1:1の混合物によって洗浄して、所望の生成物(2.8g、収率59%)を白色固体として得た。
RTのマレイン酸ジメチル(4.0g、27.78mmol)を含むプロパン-2-オール(40mL)溶液に、エタン-1,2-ジアミン(1.167g、27.78mmol)を添加した。得られた混合物を55℃で16時間撹拌し、真空中で濃縮した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル=1:1の混合物によって洗浄して、所望の生成物(2.8g、収率59%)を白色固体として得た。
2-(ピペラジン-2-イル)エタノール
0℃のメチル2-(3-オキソピペラジン-2-イル)アセタート(1.82g、10.58mmol)を含むTHF(150mL)溶液に、LiAlH4(2.01g、52.9mmol)を添加した。得られた混合物を、16時間撹拌しながら還流した。次いで、混合物をRTに冷却した。これを10H2O.Na2SO4で反応停止させて濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液(filtrated)をNa2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮して所望の生成物(674mg、収率49%)を黄色オイルとして得た。
0℃のメチル2-(3-オキソピペラジン-2-イル)アセタート(1.82g、10.58mmol)を含むTHF(150mL)溶液に、LiAlH4(2.01g、52.9mmol)を添加した。得られた混合物を、16時間撹拌しながら還流した。次いで、混合物をRTに冷却した。これを10H2O.Na2SO4で反応停止させて濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液(filtrated)をNa2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮して所望の生成物(674mg、収率49%)を黄色オイルとして得た。
2-(4-(7-クロロ-6-(4-クロロフェニル)キナゾリン-4-イル)ピペラジン-2-イル)エタノール
4,7-ジクロロ-6-(4-クロロフェニル)キナゾリン(150mg、0.48mmol)、2-(ピペラジン-2-イル)エタノール(187mg、1.44mmol)、Et3N(0.33mL、2.4mmol)を含む1,4-ジオキサン(5mL)の混合物を80℃で30分間撹拌した。混合物をRTに冷却し、飽和NaHCO3溶液で反応停止させ、次いで、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(メタノール/ジクロロエタン=1:30)によって精製して、所望の生成物(121mg、収率63%)を無色オイルとして得た。ESI-MS m/z:403.3[M+H]+。
4,7-ジクロロ-6-(4-クロロフェニル)キナゾリン(150mg、0.48mmol)、2-(ピペラジン-2-イル)エタノール(187mg、1.44mmol)、Et3N(0.33mL、2.4mmol)を含む1,4-ジオキサン(5mL)の混合物を80℃で30分間撹拌した。混合物をRTに冷却し、飽和NaHCO3溶液で反応停止させ、次いで、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(メタノール/ジクロロエタン=1:30)によって精製して、所望の生成物(121mg、収率63%)を無色オイルとして得た。ESI-MS m/z:403.3[M+H]+。
1-(4-(7-クロロ-6-(4-クロロフェニル)キナゾリン-4-イル)-2-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン
-30℃の2-(4-(7-クロロ-6-(4-クロロフェニル)キナゾリン-4-イル)ピペラジン-2-イル)エタノール(123mg、0.305mmol)、アクリル酸(24mg、0.336mmol)、BOP(270mg、0.61mmol)を含むDMF(5mL)溶液に、DIEA(157mg、1.22mmol)を添加した。得られた混合物を、1時間にわたって0℃に加温し、飽和NaHCO3溶液で反応停止させ、次いで、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和NaHCO3溶液およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、分取HPLCによって精製して、所望の生成物(16mg、収率12%)を淡黄色オイルとして得た。
-30℃の2-(4-(7-クロロ-6-(4-クロロフェニル)キナゾリン-4-イル)ピペラジン-2-イル)エタノール(123mg、0.305mmol)、アクリル酸(24mg、0.336mmol)、BOP(270mg、0.61mmol)を含むDMF(5mL)溶液に、DIEA(157mg、1.22mmol)を添加した。得られた混合物を、1時間にわたって0℃に加温し、飽和NaHCO3溶液で反応停止させ、次いで、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和NaHCO3溶液およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、分取HPLCによって精製して、所望の生成物(16mg、収率12%)を淡黄色オイルとして得た。
実施例28
2-(1-アクリロイル-4-(7-クロロ-6-(4-クロロフェニル)キナゾリン-4-イル)ピペラジン-2-イル)アセトニトリル(I-70)の合成
化合物I-70を下記に記載されるような方法Aの一般的な手順にしたがって調製した:
2-(1-アクリロイル-4-(7-クロロ-6-(4-クロロフェニル)キナゾリン-4-イル)ピペラジン-2-イル)アセトニトリル(I-70)の合成
ジベンジル2-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1,4-ジカルボキシラート
0℃の2-(ピペラジン-2-イル)エタノール(2.0g、15.4mmol)を含むTHF(48mL)、H2O(32mL)、および飽和NaHCO3(32mL)の溶液に、Cbz-Cl(5.5g、32.3mmol)を滴下した。混合物を、0℃で2時間およびRTで16時間撹拌した。混合物をブラインで希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(25%-50%酢酸エチル/石油エーテル)によって精製して、所望の生成物(1.454g、収率23%)を無色オイルとして得た。ESI-MS m/z:399.4[M+H]+。
0℃の2-(ピペラジン-2-イル)エタノール(2.0g、15.4mmol)を含むTHF(48mL)、H2O(32mL)、および飽和NaHCO3(32mL)の溶液に、Cbz-Cl(5.5g、32.3mmol)を滴下した。混合物を、0℃で2時間およびRTで16時間撹拌した。混合物をブラインで希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(25%-50%酢酸エチル/石油エーテル)によって精製して、所望の生成物(1.454g、収率23%)を無色オイルとして得た。ESI-MS m/z:399.4[M+H]+。
2-(1,4-ビス((ベンジルオキシ)カルボニル)ピペラジン-2-イル)酢酸
ジベンジル2-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1,4-ジカルボキシラート(515mg、1.294mmol)を含むアセトン(30mL)溶液に、ジョーンズ試薬(1.48mL、3.88mmol、2.6M)を0℃で滴下し、RTで1時間撹拌した。混合物をi-PrOH(2mL)で反応停止させ、セライトでろ過した。濾液を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、粗生成物(545mg)を無色オイルとして得た。ESI-MS m/z:413.2[M+H]+。
ジベンジル2-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1,4-ジカルボキシラート(515mg、1.294mmol)を含むアセトン(30mL)溶液に、ジョーンズ試薬(1.48mL、3.88mmol、2.6M)を0℃で滴下し、RTで1時間撹拌した。混合物をi-PrOH(2mL)で反応停止させ、セライトでろ過した。濾液を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、粗生成物(545mg)を無色オイルとして得た。ESI-MS m/z:413.2[M+H]+。
ジベンジル2-(2-アミノ-2-オキソエチル)ピペラジン-1,4-ジカルボキシラート
2-(1,4-ビス((ベンジルオキシ)カルボニル)ピペラジン-2-イル)酢酸(545mg、1.323mmol)およびEt3N(535mg、5.292mmol)を含むTHF(20mL)溶液に、クロロギ酸エチル(154mg、1.415mmol)を-10℃で添加し、この温度で40分間撹拌した。次いで、混合物にNH3.H2O(1.984g、15.87mmol)を-10℃で添加し、-10℃で20分間撹拌した。混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(2%メタノール/ジクロロメタン)によって精製して、所望の生成物(393mg、収率72%)を無色オイルとして得た。ESI-MS m/z:412.3[M+H]+。
2-(1,4-ビス((ベンジルオキシ)カルボニル)ピペラジン-2-イル)酢酸(545mg、1.323mmol)およびEt3N(535mg、5.292mmol)を含むTHF(20mL)溶液に、クロロギ酸エチル(154mg、1.415mmol)を-10℃で添加し、この温度で40分間撹拌した。次いで、混合物にNH3.H2O(1.984g、15.87mmol)を-10℃で添加し、-10℃で20分間撹拌した。混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(2%メタノール/ジクロロメタン)によって精製して、所望の生成物(393mg、収率72%)を無色オイルとして得た。ESI-MS m/z:412.3[M+H]+。
2-(ピペラジン-2-イル)アセトアミド
ジベンジル2-(2-アミノ-2-オキソエチル)ピペラジン-1,4-ジカルボキシラート(385mg、0.937mmol)、Pd/C(10%、40mg)、およびMeOH(30mL)の混合物を、H2下(1atm)にて40℃で2.5h時間撹拌した。混合物をセライトで濾過し、濃縮して粗生成物(188mg)を無色オイルとして得た。
ジベンジル2-(2-アミノ-2-オキソエチル)ピペラジン-1,4-ジカルボキシラート(385mg、0.937mmol)、Pd/C(10%、40mg)、およびMeOH(30mL)の混合物を、H2下(1atm)にて40℃で2.5h時間撹拌した。混合物をセライトで濾過し、濃縮して粗生成物(188mg)を無色オイルとして得た。
2-(4-(7-クロロ-6-(4-クロロフェニル)キナゾリン-4-イル)ピペラジン-2-イル)アセトアミド
4,7-ジクロロ-6-(4-クロロフェニル)キナゾリン(313mg、1.315mmol)、2-(ピペラジン-2-イル)アセトアミド(188mg、1.315mmol)、DIEA(848mg、6.575mmol)、および1,4-ジオキサン(30mL)の混合物を、100℃で5時間撹拌した。混合物をRTに冷却し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(5-20%メタノール/ジクロロメタン)によって精製して、所望の生成物(78mg、収率14%)を褐色固体として得た。ESI-MS m/z:417.3[M+H]+。
4,7-ジクロロ-6-(4-クロロフェニル)キナゾリン(313mg、1.315mmol)、2-(ピペラジン-2-イル)アセトアミド(188mg、1.315mmol)、DIEA(848mg、6.575mmol)、および1,4-ジオキサン(30mL)の混合物を、100℃で5時間撹拌した。混合物をRTに冷却し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(5-20%メタノール/ジクロロメタン)によって精製して、所望の生成物(78mg、収率14%)を褐色固体として得た。ESI-MS m/z:417.3[M+H]+。
2-(1-アクリロイル-4-(7-クロロ-6-(4-クロロフェニル)キナゾリン-4-イル)ピペラジン-2-イル)アセトアミド
0℃の2-(4-(7-クロロ-6-(4-クロロフェニル)キナゾリン-4-イル)ピペラジン-2-イル)アセトアミド(78mg、0.1875mmol)、Et3N(76mg、0.750mmol)、およびジクロロメタン(30mL)の混合物に、塩化アクリロイル(21mg、0.225mmol)を含むジクロロメタン(2mL)の溶液を滴下した。得られた混合物を0℃で40分間撹拌した。混合物を飽和NaHCO3で反応停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィ(2.5-4%メタノールのジクロロメタン溶液)で精製して、所望の生成物(32mg、収率36%)を白色固体として得た。
0℃の2-(4-(7-クロロ-6-(4-クロロフェニル)キナゾリン-4-イル)ピペラジン-2-イル)アセトアミド(78mg、0.1875mmol)、Et3N(76mg、0.750mmol)、およびジクロロメタン(30mL)の混合物に、塩化アクリロイル(21mg、0.225mmol)を含むジクロロメタン(2mL)の溶液を滴下した。得られた混合物を0℃で40分間撹拌した。混合物を飽和NaHCO3で反応停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィ(2.5-4%メタノールのジクロロメタン溶液)で精製して、所望の生成物(32mg、収率36%)を白色固体として得た。
2-(1-アクリロイル-4-(7-クロロ-6-(4-クロロフェニル)キナゾリン-4-イル)ピペラジン-2-イル)アセトニトリル
0℃の2-(1-アクリロイル-4-(7-クロロ-6-(4-クロロフェニル)キナゾリン-4-イル)ピペラジン-2-イル)アセトアミド(25mg、0.0533mmol)およびEt3N(27mg、0.267mmol)を含むDCM(10mL)溶液に、TFAA(46mg、0.214mmol)を添加し、得られた混合物をRTで20分間撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3溶液で反応停止させ、次いで、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和NaHCO3溶液およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(2.5%メタノールのジクロロメタン溶液)によって精製して、所望の生成物(21mg、収率87%)を白色固体として得た。
0℃の2-(1-アクリロイル-4-(7-クロロ-6-(4-クロロフェニル)キナゾリン-4-イル)ピペラジン-2-イル)アセトアミド(25mg、0.0533mmol)およびEt3N(27mg、0.267mmol)を含むDCM(10mL)溶液に、TFAA(46mg、0.214mmol)を添加し、得られた混合物をRTで20分間撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3溶液で反応停止させ、次いで、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和NaHCO3溶液およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(2.5%メタノールのジクロロメタン溶液)によって精製して、所望の生成物(21mg、収率87%)を白色固体として得た。
実施例29
4-(4-アクリロイル-3-シアノピペラジン-1-イル)-7-クロロキナゾリン-6-カルボニトリル(53)の合成
化合物I-53を下記に記載されるような方法Bの一般的な手順にしたがって調製した:
4-(4-アクリロイル-3-シアノピペラジン-1-イル)-7-クロロキナゾリン-6-カルボニトリル(53)の合成
1-tert-ブチル2-メチル4-(6-ブロモ-7-クロロキナゾリン-4-イル)ピペラジン-1,2-ジカルボキシラート
6-ブロモ-4,7-ジクロロキナゾリン(300mg、1.08mmol)、tert-ブチルメチルピペラジン-1,2-ジカルボキシラート(395mg、1.62mmol)、DIEA(836mg、6.48mmol)を含む1,4-ジオキサン(8mL)の混合物を、80℃で1時間撹拌した。混合物をRTに冷却し、飽和NaHCO3溶液で反応停止させ、次いで、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(酢酸エチル/石油エーテル=1:5)によって精製して、所望の生成物(367mg、収率70%)を白色固体として得た。
6-ブロモ-4,7-ジクロロキナゾリン(300mg、1.08mmol)、tert-ブチルメチルピペラジン-1,2-ジカルボキシラート(395mg、1.62mmol)、DIEA(836mg、6.48mmol)を含む1,4-ジオキサン(8mL)の混合物を、80℃で1時間撹拌した。混合物をRTに冷却し、飽和NaHCO3溶液で反応停止させ、次いで、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(酢酸エチル/石油エーテル=1:5)によって精製して、所望の生成物(367mg、収率70%)を白色固体として得た。
1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-(6-ブロモ-7-クロロキナゾリン-4-イル)ピペラジン-2-カルボン酸
1-tert-ブチル2-メチル4-(6-ブロモ-7-クロロキナゾリン-4-イル)ピペラジン-1,2-ジカルボキシラート(100mg、0.206mmol)を含むTHF(2mL)、MeOH(2mL)、および水(2mL)の溶液に、LiOH.H2O(165mg、4.12mmol)を添加し、得られた混合物をRTで1時間撹拌した。混合物を20%酢酸エチル/石油エーテルで洗浄した。水層をHCl水溶液(1N)で酸性化してpH5に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、所望の生成物(65mg、収率67%)を得た。
1-tert-ブチル2-メチル4-(6-ブロモ-7-クロロキナゾリン-4-イル)ピペラジン-1,2-ジカルボキシラート(100mg、0.206mmol)を含むTHF(2mL)、MeOH(2mL)、および水(2mL)の溶液に、LiOH.H2O(165mg、4.12mmol)を添加し、得られた混合物をRTで1時間撹拌した。混合物を20%酢酸エチル/石油エーテルで洗浄した。水層をHCl水溶液(1N)で酸性化してpH5に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、所望の生成物(65mg、収率67%)を得た。
tert-ブチル4-(6-ブロモ-7-クロロキナゾリン-4-イル)-2-カルバモイルピペラジン-1-カルボキシラート
0℃の1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-(6-ブロモ-7-クロロキナゾリン-4-イル)ピペラジン-2-カルボン酸(65mg、0.14mmol)、Et3N(0.11mL、0.77mmol)を含むTHF(4mL)およびDMF(2mL)の混合物に、クロロギ酸エチル(83mg、0.77mmol)を添加した。得られた混合物を0℃で1時間撹拌し、NH3.H2O(1mL、15N)を添加した。次いで、混合物をRTに加温し、さらに1時間撹拌した。これを飽和NaHCO3溶液で反応停止させ、次いで、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物(77mg)を黄色固体として得た。ESI-MS m/z:471.4[M+H]+。
0℃の1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-(6-ブロモ-7-クロロキナゾリン-4-イル)ピペラジン-2-カルボン酸(65mg、0.14mmol)、Et3N(0.11mL、0.77mmol)を含むTHF(4mL)およびDMF(2mL)の混合物に、クロロギ酸エチル(83mg、0.77mmol)を添加した。得られた混合物を0℃で1時間撹拌し、NH3.H2O(1mL、15N)を添加した。次いで、混合物をRTに加温し、さらに1時間撹拌した。これを飽和NaHCO3溶液で反応停止させ、次いで、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物(77mg)を黄色固体として得た。ESI-MS m/z:471.4[M+H]+。
tert-ブチル2-カルバモイル-4-(7-クロロ-6-シアノキナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート
tert-ブチル4-(6-ブロモ-7-クロロキナゾリン-4-イル)-2-カルバモイルピペラジン-1-カルボキシラート(200mg、0.43mmol)、PdCl2(dppf)(31mg、0.043mmol)、Zn(CN)2(80mg、0.68mmol)、およびDMF(20mL)の混合物を、5時間撹拌しながら還流した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチルと水との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(1-2%メタノール/ジクロロメタン)によって精製して、所望の生成物(140mg、収率79%)を固体として得た。ESI-MS m/z:417.3[M+H]+。
tert-ブチル4-(6-ブロモ-7-クロロキナゾリン-4-イル)-2-カルバモイルピペラジン-1-カルボキシラート(200mg、0.43mmol)、PdCl2(dppf)(31mg、0.043mmol)、Zn(CN)2(80mg、0.68mmol)、およびDMF(20mL)の混合物を、5時間撹拌しながら還流した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチルと水との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(1-2%メタノール/ジクロロメタン)によって精製して、所望の生成物(140mg、収率79%)を固体として得た。ESI-MS m/z:417.3[M+H]+。
4-(7-クロロ-6-シアノキナゾリン-4-イル)ピペラジン-2-カルボキサミド
RTのtert-ブチル2-カルバモイル-4-(7-クロロ-6-シアノキナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(140mg、0.34mmol)を含むジクロロメタン(20mL)溶液に、TFA(2mL)を添加した。得られた混合物をRTで2時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して、粗生成物(100mg)を得た。これをさらに精製せず次の工程で直接使用した。
RTのtert-ブチル2-カルバモイル-4-(7-クロロ-6-シアノキナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(140mg、0.34mmol)を含むジクロロメタン(20mL)溶液に、TFA(2mL)を添加した。得られた混合物をRTで2時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して、粗生成物(100mg)を得た。これをさらに精製せず次の工程で直接使用した。
1-アクリロイル-4-(7-クロロ-6-シアノキナゾリン-4-イル)ピペラジン-2-カルボキサミド
0℃の4-(7-クロロ-6-シアノキナゾリン-4-イル)ピペラジン-2-カルボキサミド(100mg、0.32mmol)、Et3N(96mg、0.96mmol)を含むジクロロメタン(10mL)の混合物に、塩化アクリロイル(35mg、0.384mmol)を添加した。得られた混合物をRTで0.5時間撹拌し、水に注ぎ、次いで、ジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(1-2%メタノール/ジクロロメタン)によって精製して、所望の生成物(50mg、収率43%)を固体として得た。ESI-MS m/z:371.3[M+H]+。
0℃の4-(7-クロロ-6-シアノキナゾリン-4-イル)ピペラジン-2-カルボキサミド(100mg、0.32mmol)、Et3N(96mg、0.96mmol)を含むジクロロメタン(10mL)の混合物に、塩化アクリロイル(35mg、0.384mmol)を添加した。得られた混合物をRTで0.5時間撹拌し、水に注ぎ、次いで、ジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(1-2%メタノール/ジクロロメタン)によって精製して、所望の生成物(50mg、収率43%)を固体として得た。ESI-MS m/z:371.3[M+H]+。
4-(4-アクリロイル-3-シアノピペラジン-1-イル)-7-クロロキナゾリン-6-カルボニトリル
RTの1-アクリロイル-4-(7-クロロ-6-シアノキナゾリン-4-イル)ピペラジン-2-カルボキサミド(50mg、0.14mmol)およびEt3N(82mg、0.81mmol)を含むDCM(10mL)の混合物に、トリフルオロ酢酸無水物(117.6mg、0.56mmol)を添加した。得られた混合物をRTで0.5時間撹拌し、水に注ぎ、次いで、ジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(1-3%メタノール/ジクロロメタン)によって精製して、所望の生成物(15mg、収率32%)を得た。
RTの1-アクリロイル-4-(7-クロロ-6-シアノキナゾリン-4-イル)ピペラジン-2-カルボキサミド(50mg、0.14mmol)およびEt3N(82mg、0.81mmol)を含むDCM(10mL)の混合物に、トリフルオロ酢酸無水物(117.6mg、0.56mmol)を添加した。得られた混合物をRTで0.5時間撹拌し、水に注ぎ、次いで、ジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(1-3%メタノール/ジクロロメタン)によって精製して、所望の生成物(15mg、収率32%)を得た。
実施例30
1-アクリロイル-4-(7-クロロ-6-シクロプロピルキナゾリン-4-イル)ピペラジン-2-カルボニトリル(55)の合成
化合物I-55を下記に記載されるような方法Bの一般的な手順にしたがって調製した:
1-アクリロイル-4-(7-クロロ-6-シクロプロピルキナゾリン-4-イル)ピペラジン-2-カルボニトリル(55)の合成
tert-ブチル2-カルバモイル-4-(7-クロロ-6-シクロプロピルキナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート
tert-ブチル4-(6-ブロモ-7-クロロキナゾリン-4-イル)-2-カルバモイルピペラジン-1-カルボキシラート(200mg、0.414mmol)、シクロプロピルボロン酸(44mg、0.51mmol)、K3PO4.3H2O(270mg、1.272mmol)、Pd(OAc)2(18mg、0.08mmol)、およびトリシクロヘキシルホスフィン(22mg、0.08mmol)を含むトルエン(10mL)および水(1mL)の混合物を、アルゴン下にて撹拌しながら16時間還流した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(ジクロロメタン/メタノール=50:1)によって精製して、所望の生成物(100mg、収率56%)を固体として得た。ESI-MS m/z:432.4[M+H]+。
tert-ブチル4-(6-ブロモ-7-クロロキナゾリン-4-イル)-2-カルバモイルピペラジン-1-カルボキシラート(200mg、0.414mmol)、シクロプロピルボロン酸(44mg、0.51mmol)、K3PO4.3H2O(270mg、1.272mmol)、Pd(OAc)2(18mg、0.08mmol)、およびトリシクロヘキシルホスフィン(22mg、0.08mmol)を含むトルエン(10mL)および水(1mL)の混合物を、アルゴン下にて撹拌しながら16時間還流した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(ジクロロメタン/メタノール=50:1)によって精製して、所望の生成物(100mg、収率56%)を固体として得た。ESI-MS m/z:432.4[M+H]+。
アクリロイル-4-(7-クロロ-6-シクロプロピルキナゾリン-4-イル)ピペラジン-2-カルボキサミド
表題化合物を、実施例1に記載の手順にしたがって2工程でtert-ブチル2-カルバモイル-4-(7-クロロ-6-シクロプロピルキナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-カルボキシラートから調製した。
表題化合物を、実施例1に記載の手順にしたがって2工程でtert-ブチル2-カルバモイル-4-(7-クロロ-6-シクロプロピルキナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-カルボキシラートから調製した。
アクリロイル-4-(7-クロロ-6-シクロプロピルキナゾリン-4-イル)ピペラジン-2-カルボキサミド
0℃の1-アクリロイル-4-(7-クロロ-6-シクロプロピルキナゾリン-4-イル)ピペラジン-2-カルボキサミド(17mg、0.044mmol)およびEt3N(18mg、0.176mmol)を含むDCM(5mL)溶液に、TFAA(18mg、0.088mmol)を添加し、得られた混合物をRTで1時間撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3溶液で反応停止させ、次いで、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和NaHCO3溶液およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(ジクロロメタン/メタノール=50:1)によって精製して、所望の生成物(10mg、収率62%)を固体として得た。
0℃の1-アクリロイル-4-(7-クロロ-6-シクロプロピルキナゾリン-4-イル)ピペラジン-2-カルボキサミド(17mg、0.044mmol)およびEt3N(18mg、0.176mmol)を含むDCM(5mL)溶液に、TFAA(18mg、0.088mmol)を添加し、得られた混合物をRTで1時間撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3溶液で反応停止させ、次いで、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和NaHCO3溶液およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(ジクロロメタン/メタノール=50:1)によって精製して、所望の生成物(10mg、収率62%)を固体として得た。
実施例31
(S)-1-アクリロイル-4-(7-クロロ-6-(4-クロロフェニル)キナゾリン-4-イル)ピペラジン-2-カルボキサミド(I-54)の合成
化合物I-54を下記に記載されるような方法Aの一般的な手順にしたがって調製した:
(S)-1-アクリロイル-4-(7-クロロ-6-(4-クロロフェニル)キナゾリン-4-イル)ピペラジン-2-カルボキサミド(I-54)の合成
(S)-メチルピペラジン-2-カルボキシラートヒドロクロリド
(S)-tert-ブチルメチルピペラジン-1,3-ジカルボキシラート(366mg、1.5mmol)およびHClを含むMeOH(20mL、2.9M)の混合物を、RTで1時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して、粗生成物(270mg)を黄色固体として得た。これをさらに精製せずに次の工程で直接使用した。
(S)-tert-ブチルメチルピペラジン-1,3-ジカルボキシラート(366mg、1.5mmol)およびHClを含むMeOH(20mL、2.9M)の混合物を、RTで1時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して、粗生成物(270mg)を黄色固体として得た。これをさらに精製せずに次の工程で直接使用した。
(S)-1-tert-ブチル2-メチル4-(7-クロロ-6-(4-クロロフェニル)キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1,2-ジカルボキシラート
上記で得た粗(S)-メチルピペラジン-2-カルボキシラートヒドロクロリド、4,7-ジクロロ-6-(4-クロロフェニル)キナゾリン(310mg、1mmol)、DIEA(1.29g、10mmol)、および1,4-ジオキサン(20mL)の混合物を、80℃で1時間撹拌した。次いで、混合物をRTに冷却し、ジ-tertブチルジカルボナート(327mg、1.5mmol)を添加した。混合物を16時間撹拌し、飽和NaHCO3溶液で反応停止させ、次いで、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(メタノール/ジクロロエタン=1:50)によって精製して、所望の生成物(300mg、収率58%、2工程)を固体オイルとして得た。ESI-MS m/z:517.5[M+H]+。
上記で得た粗(S)-メチルピペラジン-2-カルボキシラートヒドロクロリド、4,7-ジクロロ-6-(4-クロロフェニル)キナゾリン(310mg、1mmol)、DIEA(1.29g、10mmol)、および1,4-ジオキサン(20mL)の混合物を、80℃で1時間撹拌した。次いで、混合物をRTに冷却し、ジ-tertブチルジカルボナート(327mg、1.5mmol)を添加した。混合物を16時間撹拌し、飽和NaHCO3溶液で反応停止させ、次いで、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(メタノール/ジクロロエタン=1:50)によって精製して、所望の生成物(300mg、収率58%、2工程)を固体オイルとして得た。ESI-MS m/z:517.5[M+H]+。
(S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-(7-クロロ-6-(4-クロロフェニル)キナゾリン-4-イル)ピペラジン-2-カルボン酸
RTの(S)-1-tert-ブチル2-メチル4-(7-クロロ-6-(4-クロロフェニル)キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1,2-ジカルボキシラート(300mg、0.58mmol)を含むテトラヒドロフランおよび水の1:1混合物(20mL)の溶液に、LiOH.H2O(49mg、1.16mmol)を添加し、得られた混合物を1時間撹拌し、HCl水溶液(1N)で酸性化してpH3~5に調整した。混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して粗生成物(230mg)を得た。これをさらに精製せず次の工程で直接使用した。
RTの(S)-1-tert-ブチル2-メチル4-(7-クロロ-6-(4-クロロフェニル)キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1,2-ジカルボキシラート(300mg、0.58mmol)を含むテトラヒドロフランおよび水の1:1混合物(20mL)の溶液に、LiOH.H2O(49mg、1.16mmol)を添加し、得られた混合物を1時間撹拌し、HCl水溶液(1N)で酸性化してpH3~5に調整した。混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して粗生成物(230mg)を得た。これをさらに精製せず次の工程で直接使用した。
(S)-tert-ブチル2-カルバモイル-4-(7-クロロ-6-(4-クロロフェニル)キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート
0℃の(S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-(7-クロロ-6-(4-クロロフェニル)キナゾリン-4-イル)ピペラジン-2-カルボン酸(230mg、0.46mmol)、Et3N(139mg、1.37mmol)を含むTHF(5mL)の混合物に、クロロギ酸エチル(148mg、1.37mmol)を添加した。得られた混合物を0℃で1時間撹拌し、次いで、水酸化アンモニウム(1mL、15N)を添加し、RTでさらに1時間撹拌し続けた。混合物を酢酸エチルで抽出し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(ジクロロメタン/メタノール=50:1)によって精製して、所望の生成物(150mg、収率65%)を固体として得た。ESI-MS m/z:502.4[M+H]+。
0℃の(S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-(7-クロロ-6-(4-クロロフェニル)キナゾリン-4-イル)ピペラジン-2-カルボン酸(230mg、0.46mmol)、Et3N(139mg、1.37mmol)を含むTHF(5mL)の混合物に、クロロギ酸エチル(148mg、1.37mmol)を添加した。得られた混合物を0℃で1時間撹拌し、次いで、水酸化アンモニウム(1mL、15N)を添加し、RTでさらに1時間撹拌し続けた。混合物を酢酸エチルで抽出し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(ジクロロメタン/メタノール=50:1)によって精製して、所望の生成物(150mg、収率65%)を固体として得た。ESI-MS m/z:502.4[M+H]+。
(S)-1-アクリロイル-4-(7-クロロ-6-(4-クロロフェニル)キナゾリン-4-イル)ピペラジン-2-カルボキサミド
表題化合物を、実施例2に記載の手順にしたがって2工程で(S)-tert-ブチル2-カルバモイル-4-(7-クロロ-6-(4-クロロフェニル)キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-カルボキシラートから調製した。
表題化合物を、実施例2に記載の手順にしたがって2工程で(S)-tert-ブチル2-カルバモイル-4-(7-クロロ-6-(4-クロロフェニル)キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-カルボキシラートから調製した。
実施例32
(S)-1-アクリロイル-4-(7-クロロ-6-(4-クロロフェニル)キナゾリン-4-イル)ピペラジン-2-カルボニトリル(I-59)の合成
化合物I-59を下記に記載されるような方法Aの一般的な手順にしたがって調製した:
(S)-1-アクリロイル-4-(7-クロロ-6-(4-クロロフェニル)キナゾリン-4-イル)ピペラジン-2-カルボニトリル(I-59)の合成
(S)-1-アクリロイル-4-(7-クロロ-6-(4-クロロフェニル)キナゾリン-4-イル)ピペラジン-2-カルボニトリル
0℃の(S)-1-アクリロイル-4-(7-クロロ-6-(4-クロロフェニル)キナゾリン-4-イル)ピペラジン-2-カルボキサミド(23mg、0.05mmol)およびEt3N(20mg、0.2mmol)を含むDCM(5mL)溶液に、トリフルオロ酢酸無水物(21mg、0.1mmol)を添加し、得られた混合物をRTで1時間撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3溶液で反応停止させ、次いで、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和NaHCO3溶液およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(ジクロロメタン/メタノール=50:1)によって精製して、所望の生成物(15mg、収率68%)を固体として得た。
0℃の(S)-1-アクリロイル-4-(7-クロロ-6-(4-クロロフェニル)キナゾリン-4-イル)ピペラジン-2-カルボキサミド(23mg、0.05mmol)およびEt3N(20mg、0.2mmol)を含むDCM(5mL)溶液に、トリフルオロ酢酸無水物(21mg、0.1mmol)を添加し、得られた混合物をRTで1時間撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3溶液で反応停止させ、次いで、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和NaHCO3溶液およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(ジクロロメタン/メタノール=50:1)によって精製して、所望の生成物(15mg、収率68%)を固体として得た。
実施例33
(S)-1-(4-(7-クロロ-6-(4-クロロフェニル)キナゾリン-4-イル)-2-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン(I-63)の合成
化合物I-63を下記に記載されるような方法Aの一般的な手順にしたがって調製した:
(S)-1-(4-(7-クロロ-6-(4-クロロフェニル)キナゾリン-4-イル)-2-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン(I-63)の合成
(S)-tert-ブチル4-(7-クロロ-6-(4-クロロフェニル)キナゾリン-4-イル)-2-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-カルボキシラート
(S)-1-tert-ブチル2-メチル4-(7-クロロ-6-(4-クロロフェニル)キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1,2-ジカルボキシラート(200mg、0.387mmol)を含むEtOH(10mL)の溶液に、CaCl2(215mg、1.933mmol)およびNaBH4(74mg、1.933mmol)を0℃で添加した。混合物をRTで16時間撹拌した。混合物を濾過し、エタノールによって洗浄した。混合物を真空中で濃縮し、残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(ジクロロメタン/メタノール=50:1)によって精製して、所望の生成物(80mg、収率42%)を固体として得た。ESI-MS m/z:489.4[M+H]+。
(S)-1-tert-ブチル2-メチル4-(7-クロロ-6-(4-クロロフェニル)キナゾリン-4-イル)ピペラジン-1,2-ジカルボキシラート(200mg、0.387mmol)を含むEtOH(10mL)の溶液に、CaCl2(215mg、1.933mmol)およびNaBH4(74mg、1.933mmol)を0℃で添加した。混合物をRTで16時間撹拌した。混合物を濾過し、エタノールによって洗浄した。混合物を真空中で濃縮し、残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(ジクロロメタン/メタノール=50:1)によって精製して、所望の生成物(80mg、収率42%)を固体として得た。ESI-MS m/z:489.4[M+H]+。
1-((S)-4-(7-クロロ-6-(4-クロロフェニル)キナゾリン-4-イル)-2-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン
表題化合物を、実施例14に記載の手順にしたがって2工程で(S)-tert-ブチル4-(7-クロロ-6-(4-クロロフェニル)キナゾリン-4-イル)-2-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-カルボキシラートから調製した。
表題化合物を、実施例14に記載の手順にしたがって2工程で(S)-tert-ブチル4-(7-クロロ-6-(4-クロロフェニル)キナゾリン-4-イル)-2-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-カルボキシラートから調製した。
実施例34
1-(4-(6-クロロ-7-フェニルキナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン(I-67)の合成
化合物I-67を下記に記載されるような方法Bの一般的な手順にしたがって調製した:
1-(4-(6-クロロ-7-フェニルキナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン(I-67)の合成
7-ブロモ-6-クロロキナゾリン-4-オール
RTの2-アミノ-4-ブロモ-5-クロロ安息香酸(500mg、2mmol)を含むEtOH(20mL)溶液に、酢酸ホルムアミジン(620mg、6mmol)を添加した。混合物を16時間還流した。混合物を真空中で濃縮し、残渣を飽和NaHCO3水溶液および酢酸エチル/石油エーテルの1:2混合物によって洗浄した。固体を真空中で乾燥させて生成物(520mg、収率100%)を得た。これをさらに精製せずに次の工程で直接使用した。ESI-MS m/z:259.0[M+H]+。
RTの2-アミノ-4-ブロモ-5-クロロ安息香酸(500mg、2mmol)を含むEtOH(20mL)溶液に、酢酸ホルムアミジン(620mg、6mmol)を添加した。混合物を16時間還流した。混合物を真空中で濃縮し、残渣を飽和NaHCO3水溶液および酢酸エチル/石油エーテルの1:2混合物によって洗浄した。固体を真空中で乾燥させて生成物(520mg、収率100%)を得た。これをさらに精製せずに次の工程で直接使用した。ESI-MS m/z:259.0[M+H]+。
7-ブロモ-4,6-ジクロロキナゾリン
7-ブロモ-6-クロロキナゾリン-4-オール(520mg、2mmol)を含む塩化チオニル(15mL)溶液に、1滴のDMFを添加した。混合物を16時間還流した。混合物を真空中で濃縮し、残渣をさらに精製せずに次の工程で直接使用した。
7-ブロモ-6-クロロキナゾリン-4-オール(520mg、2mmol)を含む塩化チオニル(15mL)溶液に、1滴のDMFを添加した。混合物を16時間還流した。混合物を真空中で濃縮し、残渣をさらに精製せずに次の工程で直接使用した。
1-(4-(6-クロロ-7-フェニルキナゾリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン
表題化合物を、実施例3に記載の手順にしたがって4工程で7-ブロモ-4,6-ジクロロキナゾリンから調製した。
表題化合物を、実施例3に記載の手順にしたがって4工程で7-ブロモ-4,6-ジクロロキナゾリンから調製した。
実施例35
1-(4-(7-クロロ-6-(4-クロロフェニル)キナゾリン-4-イル)-2-((ジメチルアミノ)メチル)ピペラジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン(I-60)の合成
化合物I-60を下記に記載されるような方法Aの一般的な手順にしたがって調製した:
1-(4-(7-クロロ-6-(4-クロロフェニル)キナゾリン-4-イル)-2-((ジメチルアミノ)メチル)ピペラジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン(I-60)の合成
ジ-tert-ブチル2-(ジメチルカルバモイル)ピペラジン-1,4-ジカルボキシラート
0℃の1,4-ビス(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-2-カルボン酸(5g、15.13mmol)、ジメチルアミンヒドロクロリド(1.3g、15.13mmol)、EDCI(4.3g、22.7mmol)、HOBt(3.1g、22.7mmol)、およびDMF(100mL)の混合物に、Et3N(4.6g、45.39mmol)を添加した。次いで、混合物をRTに加温し、2時間撹拌し続けた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層をNaHCO3溶液、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣を、石油エーテルで洗浄して、所望の生成物(3.64g、収率67%)を得た。
0℃の1,4-ビス(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-2-カルボン酸(5g、15.13mmol)、ジメチルアミンヒドロクロリド(1.3g、15.13mmol)、EDCI(4.3g、22.7mmol)、HOBt(3.1g、22.7mmol)、およびDMF(100mL)の混合物に、Et3N(4.6g、45.39mmol)を添加した。次いで、混合物をRTに加温し、2時間撹拌し続けた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層をNaHCO3溶液、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣を、石油エーテルで洗浄して、所望の生成物(3.64g、収率67%)を得た。
N,N-ジメチルピペラジン-2-カルボキサミドジヒドロクロリド
上記で得た粗ジ-tert-ブチル2-(ジメチルカルバモイル)ピペラジン-1,4-ジカルボキシラート、HClを含むMeOH(50mL、2.9M)の混合物をRTで1時間撹拌し、溶媒を蒸発させて粗生成物(2.4g)を得た。
上記で得た粗ジ-tert-ブチル2-(ジメチルカルバモイル)ピペラジン-1,4-ジカルボキシラート、HClを含むMeOH(50mL、2.9M)の混合物をRTで1時間撹拌し、溶媒を蒸発させて粗生成物(2.4g)を得た。
N,N-ジメチル-1-(ピペラジン-2-イル)メタンアミン
-40℃の上記で得た粗N,N-ジメチルピペラジン-2-カルボキサミドジヒドロクロリド(2.4g、10.43mmol)およびTHF(50mL)の混合物に、LiAlH4(1.6g、41.73mmol)をゆっくり添加した。混合物を3時間加熱還流し、RTに冷却した。これを10H2O.Na2SO4で反応停止させて濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液(filtrated)をNa2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮して所望の生成物(693mg、収率47%)を得た。
-40℃の上記で得た粗N,N-ジメチルピペラジン-2-カルボキサミドジヒドロクロリド(2.4g、10.43mmol)およびTHF(50mL)の混合物に、LiAlH4(1.6g、41.73mmol)をゆっくり添加した。混合物を3時間加熱還流し、RTに冷却した。これを10H2O.Na2SO4で反応停止させて濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液(filtrated)をNa2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮して所望の生成物(693mg、収率47%)を得た。
1-(4-(7-クロロ-6-(4-クロロフェニル)キナゾリン-4-イル)ピペラジン-2-イル)-N,N-ジメチルメタンアミン
N,N-ジメチル-1-(ピペラジン-2-イル)メタンアミン(200mg、0.68mmol)、4,7-ジクロロ-6-(4-クロロフェニル)キナゾリン(111mg、0.77mmol)、DIEA(397mg、3.08mmol)、およびジオキサン(10mL)の混合物を80℃で30分間撹拌した。混合物をRTに冷却し、飽和NaHCO3溶液で反応停止させ、次いで、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(メタノール/ジクロロエタン=1:20)によって精製して、所望の生成物(78mg、収率30%)を得た。ESI-MS m/z:416.3[M+H]+。
N,N-ジメチル-1-(ピペラジン-2-イル)メタンアミン(200mg、0.68mmol)、4,7-ジクロロ-6-(4-クロロフェニル)キナゾリン(111mg、0.77mmol)、DIEA(397mg、3.08mmol)、およびジオキサン(10mL)の混合物を80℃で30分間撹拌した。混合物をRTに冷却し、飽和NaHCO3溶液で反応停止させ、次いで、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(メタノール/ジクロロエタン=1:20)によって精製して、所望の生成物(78mg、収率30%)を得た。ESI-MS m/z:416.3[M+H]+。
1-(4-(7-クロロ-6-(4-クロロフェニル)キナゾリン-4-イル)-2-((ジメチルアミノ)メチル)ピペラジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン
0℃の1-(4-(7-クロロ-6-(4-クロロフェニル)キナゾリン-4-イル)ピペラジン-2-イル)-N,N-ジメチルメタンアミン(78mg、0.19mmol)、Et3N(58mg、0.57mmol)、およびジクロロメタン(15mL)の混合物に、塩化アクリロイル(20mg、0.22mmol)を添加した。反応物をRTで30分間撹拌し、水で反応停止させ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(ジクロロメタン/メタノール=30:1)によって精製して、所望の生成物(32mg、収率36%)を得た。
0℃の1-(4-(7-クロロ-6-(4-クロロフェニル)キナゾリン-4-イル)ピペラジン-2-イル)-N,N-ジメチルメタンアミン(78mg、0.19mmol)、Et3N(58mg、0.57mmol)、およびジクロロメタン(15mL)の混合物に、塩化アクリロイル(20mg、0.22mmol)を添加した。反応物をRTで30分間撹拌し、水で反応停止させ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(ジクロロメタン/メタノール=30:1)によって精製して、所望の生成物(32mg、収率36%)を得た。
実施例36
1-アクリロイル-4-(6-クロロイソキノリン-1-イル)ピペラジン-2-カルボニトリル(I-61)の合成
化合物I-61を下記に記載されるような方法Dの一般的な手順にしたがって調製した:
1-アクリロイル-4-(6-クロロイソキノリン-1-イル)ピペラジン-2-カルボニトリル(I-61)の合成
6-クロロイソキノリン2-オキシド
RTの6-クロロイソキノリン(1.0g、6.1mmol)を含むジクロロメタン(20mL)の攪拌溶液に、3-クロロベンゾペルオキシ酸(1.57g、9.2mmol)を添加した。反応混合物をRTで2時間撹拌した。沈殿物を濾別し、ジクロロメタンで洗浄し、濾液をNaHCO3溶液で2回洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮して、所望の生成物(1.05g、収率96%)を白色固体として得た。ESI-MS m/z:180.2[M+H]+。
RTの6-クロロイソキノリン(1.0g、6.1mmol)を含むジクロロメタン(20mL)の攪拌溶液に、3-クロロベンゾペルオキシ酸(1.57g、9.2mmol)を添加した。反応混合物をRTで2時間撹拌した。沈殿物を濾別し、ジクロロメタンで洗浄し、濾液をNaHCO3溶液で2回洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮して、所望の生成物(1.05g、収率96%)を白色固体として得た。ESI-MS m/z:180.2[M+H]+。
1,6-ジクロロイソキノリン
6-クロロイソキノリン2-オキシド(1.0g、5.58mmol)およびPOCl3(10mL)の混合物を、4時間加熱還流した。RTに冷却後、反応混合物を氷水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、所望の粗生成物を得た。これをさらに精製せずに次の工程で使用した。
6-クロロイソキノリン2-オキシド(1.0g、5.58mmol)およびPOCl3(10mL)の混合物を、4時間加熱還流した。RTに冷却後、反応混合物を氷水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、所望の粗生成物を得た。これをさらに精製せずに次の工程で使用した。
4-(6-クロロイソキノリン-1-イル)ピペラジン-2-カルボキサミド
RTの1,6-ジクロロイソキノリン(500mg、2.56mmol)を含むDMSO(5mL)の攪拌溶液に、ピペラジン-2-カルボキサミド(425.6mg、2.56mmol)およびK2CO3(1.05g、7.68mmol)を添加した。反応混合物を80℃で5時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(酢酸エチル/石油エーテル=1:5)によって精製して、所望の生成物(80mg、収率12%)を得た。ESI-MS m/z:291[M+H]+。
RTの1,6-ジクロロイソキノリン(500mg、2.56mmol)を含むDMSO(5mL)の攪拌溶液に、ピペラジン-2-カルボキサミド(425.6mg、2.56mmol)およびK2CO3(1.05g、7.68mmol)を添加した。反応混合物を80℃で5時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(酢酸エチル/石油エーテル=1:5)によって精製して、所望の生成物(80mg、収率12%)を得た。ESI-MS m/z:291[M+H]+。
アクリロイル-4-(6-クロロイソキノリン-1-イル)ピペラジン-2-カルボキサミド
4-(6-クロロイソキノリン-1-イル)ピペラジン-2-カルボキサミド(50mg、0.172mmol)、トリエチルアミン(52.1mg、0.51mmol)を含むジクロロメタン(20mL)の混合物に、塩化アクリロイル(15.6mg、0.172mmol)を含むジクロロメタン(1mL)を滴下した。反応混合物をRTで30分間撹拌し、水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(ジクロロメタン/メタノール=100:1)によって精製して、所望の生成物(45mg、収率76.3%)を得た。ESI-MS m/z:345[M+H]+。
4-(6-クロロイソキノリン-1-イル)ピペラジン-2-カルボキサミド(50mg、0.172mmol)、トリエチルアミン(52.1mg、0.51mmol)を含むジクロロメタン(20mL)の混合物に、塩化アクリロイル(15.6mg、0.172mmol)を含むジクロロメタン(1mL)を滴下した。反応混合物をRTで30分間撹拌し、水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(ジクロロメタン/メタノール=100:1)によって精製して、所望の生成物(45mg、収率76.3%)を得た。ESI-MS m/z:345[M+H]+。
アクリロイル-4-(6-クロロイソキノリン-1-イル)ピペラジン-2-カルボニトリル
0℃の1-アクリロイル-4-(6-クロロイソキノリン-1-イル)ピペラジン-2-カルボキサミド(40mg、0.116mmol)、トリエチルアミン(46.8mg、0.46mmol)を含むDCM(5mL)の混合物に、トリフルオロ酢酸無水物(50mg、0.233mmol)を添加した。反応混合物を1時間にわたってRTに加温し、水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(ジクロロメタン/メタノール=100:1)によって精製して、所望の生成物(20mg、収率53%)を得た。
0℃の1-アクリロイル-4-(6-クロロイソキノリン-1-イル)ピペラジン-2-カルボキサミド(40mg、0.116mmol)、トリエチルアミン(46.8mg、0.46mmol)を含むDCM(5mL)の混合物に、トリフルオロ酢酸無水物(50mg、0.233mmol)を添加した。反応混合物を1時間にわたってRTに加温し、水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(ジクロロメタン/メタノール=100:1)によって精製して、所望の生成物(20mg、収率53%)を得た。
実施例37
(E)-4-(7-クロロ-6-(4-クロロフェニル)キナゾリン-4-イル)-1-(4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル)ピペラジン-2-カルボニトリル(I-66)の合成
化合物I-66を下記に記載されるような方法Aの一般的な手順にしたがって調製した:
(E)-4-(7-クロロ-6-(4-クロロフェニル)キナゾリン-4-イル)-1-(4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル)ピペラジン-2-カルボニトリル(I-66)の合成
4-(7-クロロ-6-(4-クロロフェニル)キナゾリン-4-イル)ピペラジン-2-カルボキサミド
4,7-ジクロロ-6-(4-クロロフェニル)キナゾリン(769mg、2.48mmol)、ピペラジン-2-カルボキサミドジヒドロクロリド(498mg、2.48mmol)、DIPEA(3.2g、24.8mmol)、および1,4-ジオキサン(20mL)の混合物を、80℃で16時間撹拌した。混合物をRTに冷却し、飽和NaHCO3溶液で反応停止させ、次いで、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(メタノール/ジクロロエタン=1:20)によって精製して、所望の生成物(486mg、収率48.7%)を得た。
4,7-ジクロロ-6-(4-クロロフェニル)キナゾリン(769mg、2.48mmol)、ピペラジン-2-カルボキサミドジヒドロクロリド(498mg、2.48mmol)、DIPEA(3.2g、24.8mmol)、および1,4-ジオキサン(20mL)の混合物を、80℃で16時間撹拌した。混合物をRTに冷却し、飽和NaHCO3溶液で反応停止させ、次いで、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(メタノール/ジクロロエタン=1:20)によって精製して、所望の生成物(486mg、収率48.7%)を得た。
(E)-4-(7-クロロ-6-(4-クロロフェニル)キナゾリン-4-イル)-1-(4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル)ピペラジン-2-カルボキサミド
RTの4-(7-クロロ-6-(4-クロロフェニル)キナゾリン-4-イル)ピペラジン-2-カルボキサミド(100mg、0.26mmol)、BOP(256.6mg、0.58mmol)、(E)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エン酸(48mg、0.58mmol)を含むジクロロメタン(10ml)の混合物に、DIEA(108.6mg、0.78mmol)を添加した。混合物を30分間撹拌し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(メタノール/ジクロロエタン=1:10)によって精製して、所望の生成物(50mg、収率39%)を得た。ESI-MS m/z:513.3[M+H]+
RTの4-(7-クロロ-6-(4-クロロフェニル)キナゾリン-4-イル)ピペラジン-2-カルボキサミド(100mg、0.26mmol)、BOP(256.6mg、0.58mmol)、(E)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エン酸(48mg、0.58mmol)を含むジクロロメタン(10ml)の混合物に、DIEA(108.6mg、0.78mmol)を添加した。混合物を30分間撹拌し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(メタノール/ジクロロエタン=1:10)によって精製して、所望の生成物(50mg、収率39%)を得た。ESI-MS m/z:513.3[M+H]+
(E)-4-(7-クロロ-6-(4-クロロフェニル)キナゾリン-4-イル)-1-(4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル)ピペラジン-2-カルボニトリル
0℃の(E)-4-(7-クロロ-6-(4-クロロフェニル)キナゾリン-4-イル)-1-(4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル)ピペラジン-2-カルボキサミド(50mg、0.10mmol)およびEt3N(0.05mL、0.40mmol)を含むDCM(10mL)溶液に、TFAA(51mg、0.20mmol)を添加し、得られた混合物をRTで1時間撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3溶液で反応停止させ、次いで、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和NaHCO3溶液およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(ジクロロメタン/メタノール=20:1)によって精製して、所望の生成物(14mg、収率29%)を固体として得た。
0℃の(E)-4-(7-クロロ-6-(4-クロロフェニル)キナゾリン-4-イル)-1-(4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル)ピペラジン-2-カルボキサミド(50mg、0.10mmol)およびEt3N(0.05mL、0.40mmol)を含むDCM(10mL)溶液に、TFAA(51mg、0.20mmol)を添加し、得られた混合物をRTで1時間撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3溶液で反応停止させ、次いで、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和NaHCO3溶液およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(ジクロロメタン/メタノール=20:1)によって精製して、所望の生成物(14mg、収率29%)を固体として得た。
tert-ブチル3-(4-(2-(4,5-ジクロロ-2-ヒドロキシフェニルアミノ)アセチル)ピペラジン-1-イル)アゼチジン-1-カルボキシラート
DMF(20mL)中の、2-(4,5-ジクロロ-2-ヒドロキシフェニルアミノ)酢酸(500mg,2.12mmol)、tert-ブチル3-(ピペラジン-1-イル)アゼチジン-1-カルボキシラート(565mg,2.34mmol)、EDCI.HCl(488mg,2.54mmol)、HOBt(343mg,2.54mmol)、Et3N(428mg,4.24mmol)の混合物を室温で15時間撹拌した。その混合物を水に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(DCM/MeOH=30:1)によって精製して、所望の生成物を得た(300mg,31%収率)。ESI-MS m/z:457.4[M-H]-.
DMF(20mL)中の、2-(4,5-ジクロロ-2-ヒドロキシフェニルアミノ)酢酸(500mg,2.12mmol)、tert-ブチル3-(ピペラジン-1-イル)アゼチジン-1-カルボキシラート(565mg,2.34mmol)、EDCI.HCl(488mg,2.54mmol)、HOBt(343mg,2.54mmol)、Et3N(428mg,4.24mmol)の混合物を室温で15時間撹拌した。その混合物を水に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(DCM/MeOH=30:1)によって精製して、所望の生成物を得た(300mg,31%収率)。ESI-MS m/z:457.4[M-H]-.
2-(4,5-ジクロロ-2-ヒドロキシフェニルアミノ)-1-(4-(アゼチジン-3-イル)ピペラジン-1-イル)エタノン塩酸塩
HCl-MeOH(20mL,57mmol)中のtert-ブチル3-(4-(2-(4,5-ジクロロ-2-ヒドロキシフェニルアミノ)アセチル)ピペラジン-1-イル)アゼチジン-1-カルボキシラート(150mg,0.33mmol)の混合物を室温で1時間撹拌した。その混合物を真空中で濃縮して、粗生成物(130mg)を得て、これをさらに精製せずに次の工程で直接使用した。
HCl-MeOH(20mL,57mmol)中のtert-ブチル3-(4-(2-(4,5-ジクロロ-2-ヒドロキシフェニルアミノ)アセチル)ピペラジン-1-イル)アゼチジン-1-カルボキシラート(150mg,0.33mmol)の混合物を室温で1時間撹拌した。その混合物を真空中で濃縮して、粗生成物(130mg)を得て、これをさらに精製せずに次の工程で直接使用した。
1-(3-(4-(2-(4,5-ジクロロ-2-ヒドロキシフェニルアミノ)アセチル)ピペラジン-1-イル)アゼチジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン
2-(4,5-ジクロロ-2-ヒドロキシフェニルアミノ)-1-(4-(アゼチジン-3-イル)ピペラジン-1-イル)エタノン塩酸塩(120mg,0.30mmol)を、DCM(10mL)中のEt3N(0.2mL,1.44mmol)の混合物に添加した後、DMFを添加した(1滴)。その混合物を5分間撹拌し、次いで、塩化アクリロイル(27mg,0.30mmol)を添加した。得られた混合物を室温で1時間撹拌し、水に注ぎ込み、次いで、MeOH/DCMで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(DCM/MeOH/NH3.H2O=50:1:0.1~20:1:0.2)によって精製して、所望の生成物を得た(30mg,24%収率)。
2-(4,5-ジクロロ-2-ヒドロキシフェニルアミノ)-1-(4-(アゼチジン-3-イル)ピペラジン-1-イル)エタノン塩酸塩(120mg,0.30mmol)を、DCM(10mL)中のEt3N(0.2mL,1.44mmol)の混合物に添加した後、DMFを添加した(1滴)。その混合物を5分間撹拌し、次いで、塩化アクリロイル(27mg,0.30mmol)を添加した。得られた混合物を室温で1時間撹拌し、水に注ぎ込み、次いで、MeOH/DCMで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(DCM/MeOH/NH3.H2O=50:1:0.1~20:1:0.2)によって精製して、所望の生成物を得た(30mg,24%収率)。
tert-ブチル3-(3-(アクリルアミド)アゼチジン-1-イル)アゼチジン-1-カルボキシラート
DCM(20mL)中の、N-(アゼチジン-3-イル)アクリルアミド塩酸塩(500mg,3.40mmol)、tert-ブチル3-オキソアゼチジン-1-カルボキシラート(684mg,4.0mmol)、Et3N(343mg,3.40mmol)およびAcOH(100mg,0.167mmol)の混合物に、NaBH(OAc)3(2.16g,10.2mmol)を添加し、得られた混合物を室温で16時間撹拌した。その混合物を水に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和NaHCO3溶液およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(DCM/MeOH=100:1~20:1)によって精製して、所望の生成物を得た(300mg,31%収率)。
DCM(20mL)中の、N-(アゼチジン-3-イル)アクリルアミド塩酸塩(500mg,3.40mmol)、tert-ブチル3-オキソアゼチジン-1-カルボキシラート(684mg,4.0mmol)、Et3N(343mg,3.40mmol)およびAcOH(100mg,0.167mmol)の混合物に、NaBH(OAc)3(2.16g,10.2mmol)を添加し、得られた混合物を室温で16時間撹拌した。その混合物を水に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和NaHCO3溶液およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(DCM/MeOH=100:1~20:1)によって精製して、所望の生成物を得た(300mg,31%収率)。
N-(1-(アゼチジン-3-イル)アゼチジン-3-イル)アクリルアミド塩酸塩
HCl-MeOH(30mL,86mmol)中のtert-ブチル3-(3-(アクリルアミド)アゼチジン-1-イル)アゼチジン-1-カルボキシラート(300mg,1.07mmol)の混合物を室温で1時間撹拌した。その混合物を真空中で濃縮して、粗生成物(250mg)を得て、これをさらに精製せずに次の工程で直接使用した。
HCl-MeOH(30mL,86mmol)中のtert-ブチル3-(3-(アクリルアミド)アゼチジン-1-イル)アゼチジン-1-カルボキシラート(300mg,1.07mmol)の混合物を室温で1時間撹拌した。その混合物を真空中で濃縮して、粗生成物(250mg)を得て、これをさらに精製せずに次の工程で直接使用した。
N-(1-(1-(2-(4,5-ジクロロ-2-ヒドロキシフェニルアミノ)アセチル)アゼチジン-3-イル)アゼチジン-3-イル)アクリルアミド
DMF(20mL)中の、2-(4,5-ジクロロ-2-ヒドロキシフェニルアミノ)酢酸(120mg,0.51mmol)、EDCI.HCl(147mg,0.77mmol)、HOBt(83mg,0.61mmol)、Et3N(154mg,1.53mmol)の混合物を室温で5分間撹拌し、次いで、N-(1-(アゼチジン-3-イル)アゼチジン-3-イル)アクリルアミド塩酸塩(150mg,0.69mmol)を添加した。得られた混合物を室温で15時間撹拌した。その混合物を水に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和NaHCO3溶液およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(DCM/MeOH/NH3.H2O=100:10:1.5)によって精製して、所望の生成物を得た(6mg,3%収率)。
DMF(20mL)中の、2-(4,5-ジクロロ-2-ヒドロキシフェニルアミノ)酢酸(120mg,0.51mmol)、EDCI.HCl(147mg,0.77mmol)、HOBt(83mg,0.61mmol)、Et3N(154mg,1.53mmol)の混合物を室温で5分間撹拌し、次いで、N-(1-(アゼチジン-3-イル)アゼチジン-3-イル)アクリルアミド塩酸塩(150mg,0.69mmol)を添加した。得られた混合物を室温で15時間撹拌した。その混合物を水に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和NaHCO3溶液およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(DCM/MeOH/NH3.H2O=100:10:1.5)によって精製して、所望の生成物を得た(6mg,3%収率)。
2,6-ジアザ-スピロ[3.4]オクタン-6-アクリロイル-2-カルボン酸tert-ブチルエステル
DCM(20mL)中の、2,6-ジアザ-スピロ[3.4]オクタン-2-カルボン酸tert-ブチルエステル(80mg,0.38mmol)、Et3N(0.2mL,1.44mmol)の混合物に、塩化アクリロイル(34mg,0.38mmol)を添加し、得られた混合物を室温で1時間撹拌した。その混合物を水に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和NaHCO3溶液およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(DCM/MeOH=40:1)によって精製して、所望の生成物を得た(50mg,50%収率)。ESI-MS m/z:289.2[M+Na]+.
DCM(20mL)中の、2,6-ジアザ-スピロ[3.4]オクタン-2-カルボン酸tert-ブチルエステル(80mg,0.38mmol)、Et3N(0.2mL,1.44mmol)の混合物に、塩化アクリロイル(34mg,0.38mmol)を添加し、得られた混合物を室温で1時間撹拌した。その混合物を水に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和NaHCO3溶液およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(DCM/MeOH=40:1)によって精製して、所望の生成物を得た(50mg,50%収率)。ESI-MS m/z:289.2[M+Na]+.
1-(2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン-6-イル)プロパ-2-エン-1-オン
HCl/MeOH(10mL,29mmol)中の2,6-ジアザ-スピロ[3.4]オクタン-6-アクリロイル-2-カルボン酸tert-ブチルエステル(50mg,0.19mmol)の混合物を室温で1時間撹拌した。その混合物を真空中で濃縮して、粗生成物(40mg)を得て、これをさらに精製せずに次の工程で直接使用した。
HCl/MeOH(10mL,29mmol)中の2,6-ジアザ-スピロ[3.4]オクタン-6-アクリロイル-2-カルボン酸tert-ブチルエステル(50mg,0.19mmol)の混合物を室温で1時間撹拌した。その混合物を真空中で濃縮して、粗生成物(40mg)を得て、これをさらに精製せずに次の工程で直接使用した。
1-(2-((4,5-ジクロロ-2-ヒドロキシフェニル)グリシル)-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン-6-イル)プロパ-2-エン-1-オン
DMF(10mL)中の、2-(4,5-ジクロロ-2-ヒドロキシフェニルアミノ)酢酸(47mg,0.2mmol)、1-(2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン-6-イル)プロパ-2-エン-1-オン(40mg,0.2mmol)、EDCI.HCl(46mg,0.24mmol)、HOBt(32mg,0.24mmol)およびEt3N(0.61mg,0.6mmol)の混合物を室温で2時間撹拌した。その混合物を水に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和NaHCO3溶液およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(DCM/MeOH=30:1)によって精製して、所望の生成物を得た(13mg,17%収率)。
DMF(10mL)中の、2-(4,5-ジクロロ-2-ヒドロキシフェニルアミノ)酢酸(47mg,0.2mmol)、1-(2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン-6-イル)プロパ-2-エン-1-オン(40mg,0.2mmol)、EDCI.HCl(46mg,0.24mmol)、HOBt(32mg,0.24mmol)およびEt3N(0.61mg,0.6mmol)の混合物を室温で2時間撹拌した。その混合物を水に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和NaHCO3溶液およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(DCM/MeOH=30:1)によって精製して、所望の生成物を得た(13mg,17%収率)。
2-アミノ-5-ブロモ-3-メトキシ安息香酸
-5℃のMeOH(35mL)中の2-アミノ-3-メトキシ安息香酸(5g,29.9mmol)の溶液に、NBS(5.59g,31.4mmol)を添加し、得られた混合物を0℃で16時間撹拌した。その混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物を得た(4g,54%収率)。ESI-MS m/z:244.2[M-H]-.
-5℃のMeOH(35mL)中の2-アミノ-3-メトキシ安息香酸(5g,29.9mmol)の溶液に、NBS(5.59g,31.4mmol)を添加し、得られた混合物を0℃で16時間撹拌した。その混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物を得た(4g,54%収率)。ESI-MS m/z:244.2[M-H]-.
3-ブロモ-5-メトキシ安息香酸
0℃の水(20mL)中の2-アミノ-5-ブロモ-3-メトキシ安息香酸(4g,16.3mmol)の溶液に、濃HCl(7.5mL,90mmol)およびTHF(20mL)を添加した。その混合物を30分間撹拌し、次いで、NaNO2(3.16g,45.8mmol)を添加した。得られた混合物を2時間撹拌し、次いで、その反応物に次亜リン酸(5.1g,76mmol,H2O中50%)を添加した。その混合物を室温で16時間撹拌した。沈殿物を濾別し、水で洗浄し、真空中で乾燥させることにより、所望の生成物を得た(3.2g,85%収率)。ESI-MS m/z:229.2[M-H]-.
0℃の水(20mL)中の2-アミノ-5-ブロモ-3-メトキシ安息香酸(4g,16.3mmol)の溶液に、濃HCl(7.5mL,90mmol)およびTHF(20mL)を添加した。その混合物を30分間撹拌し、次いで、NaNO2(3.16g,45.8mmol)を添加した。得られた混合物を2時間撹拌し、次いで、その反応物に次亜リン酸(5.1g,76mmol,H2O中50%)を添加した。その混合物を室温で16時間撹拌した。沈殿物を濾別し、水で洗浄し、真空中で乾燥させることにより、所望の生成物を得た(3.2g,85%収率)。ESI-MS m/z:229.2[M-H]-.
3-(2-クロロフェニル)-5-メトキシ安息香酸
1,4-ジオキサン(10mL)および水(2mL)中の、3-ブロモ-5-メトキシ安息香酸(1g,4.06mmol)および2-クロロフェニルボロン酸(1.27g,8.13mmol)の溶液に、Pd(PPh3)4(468mg,0.40mmol)およびNa2CO3(2.15g,20.3mmol)を添加し、得られた混合物を80℃で16時間撹拌した。その混合物を室温に冷却し、HCl水溶液(1.0M)で酸性化して、pHを3~4に調整した。その混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、さらに精製せずに所望の生成物を得た(800mg,75%収率)。ESI-MS m/z:361.2[M-H]-.
1,4-ジオキサン(10mL)および水(2mL)中の、3-ブロモ-5-メトキシ安息香酸(1g,4.06mmol)および2-クロロフェニルボロン酸(1.27g,8.13mmol)の溶液に、Pd(PPh3)4(468mg,0.40mmol)およびNa2CO3(2.15g,20.3mmol)を添加し、得られた混合物を80℃で16時間撹拌した。その混合物を室温に冷却し、HCl水溶液(1.0M)で酸性化して、pHを3~4に調整した。その混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、さらに精製せずに所望の生成物を得た(800mg,75%収率)。ESI-MS m/z:361.2[M-H]-.
1-(4-(2’-クロロ-5-メトキシ-[1,1’-ビフェニル]-3-カルボニル)ピペラジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン
DCM(2mL)中のtert-ブチル4-アクリロイルピペラジン-1-カルボキシラート(260mg,1.07mmol)の溶液に、HClのMeOH溶液(10mL,28.6mmol)を添加し、得られた混合物を室温で1時間撹拌した。その混合物を真空中で濃縮した。残渣を、DMF(10mL)中の、3-(2-クロロフェニル)-5-メトキシ安息香酸(280mg,1.07mmol)、HOBt(290mg,2.17mmol)、EDCI.HCl(410mg,2.17mmol)およびEt3N(324mg,3.21mmol)の溶液に添加した。得られた混合物を室温で16時間撹拌し、DCMと飽和NaHCO3溶液との間で分配した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(ジクロロメタン/メタノール=50:1)によって精製して、所望の生成物を得た(200mg,52%収率)。ESI-MS m/z:385.2[M+H]+.
DCM(2mL)中のtert-ブチル4-アクリロイルピペラジン-1-カルボキシラート(260mg,1.07mmol)の溶液に、HClのMeOH溶液(10mL,28.6mmol)を添加し、得られた混合物を室温で1時間撹拌した。その混合物を真空中で濃縮した。残渣を、DMF(10mL)中の、3-(2-クロロフェニル)-5-メトキシ安息香酸(280mg,1.07mmol)、HOBt(290mg,2.17mmol)、EDCI.HCl(410mg,2.17mmol)およびEt3N(324mg,3.21mmol)の溶液に添加した。得られた混合物を室温で16時間撹拌し、DCMと飽和NaHCO3溶液との間で分配した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(ジクロロメタン/メタノール=50:1)によって精製して、所望の生成物を得た(200mg,52%収率)。ESI-MS m/z:385.2[M+H]+.
1-(4-(2’-クロロ-5-ヒドロキシ-[1,1’-ビフェニル]-3-カルボニル)ピペラジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン(VI-25)
-78℃のDCM(15mL)中の1-(4-(2’-クロロ-5-メトキシ-[1,1’-ビフェニル]-3-カルボニル)ピペラジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン(100mg,0.26mmol)の溶液に、BBr3(650mg,2.6mmol)を添加し、得られた混合物を室温で1時間撹拌した。その混合物を氷水に注ぎ込み、飽和NaHCO3水溶液で塩基性化して、pHを7~8に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(ジクロロメタン/メタノール=50:1)によって精製して、所望の生成物を得た(25mg,26%収率)。
-78℃のDCM(15mL)中の1-(4-(2’-クロロ-5-メトキシ-[1,1’-ビフェニル]-3-カルボニル)ピペラジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン(100mg,0.26mmol)の溶液に、BBr3(650mg,2.6mmol)を添加し、得られた混合物を室温で1時間撹拌した。その混合物を氷水に注ぎ込み、飽和NaHCO3水溶液で塩基性化して、pHを7~8に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(ジクロロメタン/メタノール=50:1)によって精製して、所望の生成物を得た(25mg,26%収率)。
1-(4-(2’,6-ジクロロ-4-メトキシ-[1,1’-ビフェニル]-3-カルボニル)ピペラジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン
tert-ブチル4-(2’,6-ジクロロ-4-メトキシ-[1,1’-ビフェニル]-3-カルボニル)ピペラジン-1-カルボキシラート(200mg,0.43mmol)をHClのMeOH溶液(2.86M,10mL)中で1時間撹拌した。その混合物を真空中で濃縮して、粗生成物を得た。残渣をDCM(15mL)に溶解し、その混合物にトリエチルアミン(0.5mL)、塩化アクリロイル(40mg,0.43mmol)を添加した。その反応混合物を室温で30分間撹拌し、水に注ぎ込み、DCMで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(ジクロロメタン/メタノール=50:1)によって精製して、所望の生成物(16mg,10%収率)を白色固体として得た。ESI-MS m/z:419.2[M+H]+.
tert-ブチル4-(2’,6-ジクロロ-4-メトキシ-[1,1’-ビフェニル]-3-カルボニル)ピペラジン-1-カルボキシラート(200mg,0.43mmol)をHClのMeOH溶液(2.86M,10mL)中で1時間撹拌した。その混合物を真空中で濃縮して、粗生成物を得た。残渣をDCM(15mL)に溶解し、その混合物にトリエチルアミン(0.5mL)、塩化アクリロイル(40mg,0.43mmol)を添加した。その反応混合物を室温で30分間撹拌し、水に注ぎ込み、DCMで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(ジクロロメタン/メタノール=50:1)によって精製して、所望の生成物(16mg,10%収率)を白色固体として得た。ESI-MS m/z:419.2[M+H]+.
1-(4-(2’,6-ジクロロ-4-ヒドロキシ-[1,1’-ビフェニル]-3-カルボニル)ピペラジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン(VI-3)
-60℃のDCM(15mL)中の1-(4-(2’,6-ジクロロ-4-メトキシ-[1,1’-ビフェニル]-3-カルボニル)ピペラジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン(200mg,0.48mmol)の溶液に、BBr3(0.6g,2.4mmol)を滴下し、得られた混合物を室温で1時間撹拌した。その混合物を氷水に注ぎ込み、飽和NaHCO3溶液で塩基性化して、pHを8~9に調整し、DCMで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(ジクロロメタン/メタノール=20:1)によって精製して、所望の生成物を得た(10mg,5%収率)。
-60℃のDCM(15mL)中の1-(4-(2’,6-ジクロロ-4-メトキシ-[1,1’-ビフェニル]-3-カルボニル)ピペラジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン(200mg,0.48mmol)の溶液に、BBr3(0.6g,2.4mmol)を滴下し、得られた混合物を室温で1時間撹拌した。その混合物を氷水に注ぎ込み、飽和NaHCO3溶液で塩基性化して、pHを8~9に調整し、DCMで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(ジクロロメタン/メタノール=20:1)によって精製して、所望の生成物を得た(10mg,5%収率)。
4,5-ジクロロ-2-メトキシ安息香酸
アセトニトリル(200mL)中の、4-クロロ-2-メトキシ安息香酸(10g,53.6mmol)およびNCS(35g,19.2mmol)の混合物を室温で48時間撹拌した。その混合物を水に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮して、粗生成物を得た(23.3g)。
アセトニトリル(200mL)中の、4-クロロ-2-メトキシ安息香酸(10g,53.6mmol)およびNCS(35g,19.2mmol)の混合物を室温で48時間撹拌した。その混合物を水に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮して、粗生成物を得た(23.3g)。
メチル4,5-ジクロロ-2-メトキシベンゾアート
DMF(100mL)中の、4,5-ジクロロ-2-メトキシ安息香酸(8.2g,37mmol)およびK2CO3(11.8g,111mmol)の混合物に、CH3I(6.3g,44mmol)を滴下し、得られた混合物を室温で16時間撹拌した。その混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(石油エーテル/酢酸エチル=10:1)によって精製して、所望の生成物を得た。
DMF(100mL)中の、4,5-ジクロロ-2-メトキシ安息香酸(8.2g,37mmol)およびK2CO3(11.8g,111mmol)の混合物に、CH3I(6.3g,44mmol)を滴下し、得られた混合物を室温で16時間撹拌した。その混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(石油エーテル/酢酸エチル=10:1)によって精製して、所望の生成物を得た。
(4,5-ジクロロ-2-メトキシフェニル)メタノール
アルゴン下、-40℃のTHF(40mL)中のLiAlH4(2.42g,64mmol)の混合物に、THF(50mL)中のメチル4,5-ジクロロ-2-メトキシベンゾアート(6g,26mmol)の溶液を滴下した。その反応混合物を-5℃~5℃で1時間撹拌した。その混合物を-20℃に冷却し、次いで、水(2mL)およびNaOH(15%)水溶液を添加した。得られた混合物を15分間撹拌した。固体を濾過し、ケークを酢酸エチルでリンスした。合わせた濾液をNa2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮して、粗生成物を得た(4.6g)。
アルゴン下、-40℃のTHF(40mL)中のLiAlH4(2.42g,64mmol)の混合物に、THF(50mL)中のメチル4,5-ジクロロ-2-メトキシベンゾアート(6g,26mmol)の溶液を滴下した。その反応混合物を-5℃~5℃で1時間撹拌した。その混合物を-20℃に冷却し、次いで、水(2mL)およびNaOH(15%)水溶液を添加した。得られた混合物を15分間撹拌した。固体を濾過し、ケークを酢酸エチルでリンスした。合わせた濾液をNa2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮して、粗生成物を得た(4.6g)。
2-(4,5-ジクロロ-2-メトキシベンジル)イソインドリン-1,3-ジオン
室温のTHF(100mL)中の、4,5-ジクロロ-2-メトキシフェニル)メタノール(4.5g,22mmol)、イソインドリン-1,3-ジオン(9.6g,65mmol)およびPPh3(17g,65mmol)の混合物に、DIAD(13g,65mmol)を添加し、得られた混合物を室温で16時間撹拌した。その混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(石油エーテル/酢酸エチル=10:1)によって精製して、所望の生成物を得た。
室温のTHF(100mL)中の、4,5-ジクロロ-2-メトキシフェニル)メタノール(4.5g,22mmol)、イソインドリン-1,3-ジオン(9.6g,65mmol)およびPPh3(17g,65mmol)の混合物に、DIAD(13g,65mmol)を添加し、得られた混合物を室温で16時間撹拌した。その混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(石油エーテル/酢酸エチル=10:1)によって精製して、所望の生成物を得た。
(4,5-ジクロロ-2-メトキシフェニル)メタンアミン
EtOH(5mL)中の2-(4,5-ジクロロ-2-メトキシベンジル)イソインドリン-1,3-ジオン(1.8g,5mmol)の溶液に、水和ヒドラジン(1.34g,27mmol)を添加し、得られた混合物を1時間にわたって撹拌しながら還流した。その混合物を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(ジクロロメタン/メタノール=20:1)によって精製して、所望の生成物を得た(0.8g,78%収率)。
EtOH(5mL)中の2-(4,5-ジクロロ-2-メトキシベンジル)イソインドリン-1,3-ジオン(1.8g,5mmol)の溶液に、水和ヒドラジン(1.34g,27mmol)を添加し、得られた混合物を1時間にわたって撹拌しながら還流した。その混合物を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(ジクロロメタン/メタノール=20:1)によって精製して、所望の生成物を得た(0.8g,78%収率)。
tert-ブチル4-((4,5-ジクロロ-2-メトキシベンジル)カルバモイル)ピペリジン-1-カルボキシラート
DMF(20mL)中の、(4,5-ジクロロ-2-メトキシフェニル)メタンアミン(0.8g,3.90mmol)、1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-カルボン酸(0.88g,3.84mmol)、BOP(2g,1.16mmol)およびDIEA(1.6g,2.91mmol)の混合物を室温で1時間撹拌した。その混合物を水に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(ジクロロメタン/メタノール=100:1)によって精製して、所望の生成物を得た(0.987g,62%収率)。ESI-MS m/z:415.4[M-H]-.
DMF(20mL)中の、(4,5-ジクロロ-2-メトキシフェニル)メタンアミン(0.8g,3.90mmol)、1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-カルボン酸(0.88g,3.84mmol)、BOP(2g,1.16mmol)およびDIEA(1.6g,2.91mmol)の混合物を室温で1時間撹拌した。その混合物を水に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(ジクロロメタン/メタノール=100:1)によって精製して、所望の生成物を得た(0.987g,62%収率)。ESI-MS m/z:415.4[M-H]-.
N-(4,5-ジクロロ-2-メトキシベンジル)ピペリジン-4-カルボキサミド
HCl/MeOH(20mL,57.2mmol)中の4-((4,5-ジクロロ-2-メトキシベンジル)カルバモイル)ピペリジン-1-カルボキシラート(987mg,2.37mmol)の混合物を、室温で1時間撹拌した。次いで、溶媒を真空中で蒸発させ、残渣をジクロロメタン(5mL)で溶解した。この混合物に、NaH(85mg,3.55mmol)を添加した。次いで、得られた混合物を室温で30分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、粗生成物を得た(800mg)。
HCl/MeOH(20mL,57.2mmol)中の4-((4,5-ジクロロ-2-メトキシベンジル)カルバモイル)ピペリジン-1-カルボキシラート(987mg,2.37mmol)の混合物を、室温で1時間撹拌した。次いで、溶媒を真空中で蒸発させ、残渣をジクロロメタン(5mL)で溶解した。この混合物に、NaH(85mg,3.55mmol)を添加した。次いで、得られた混合物を室温で30分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、粗生成物を得た(800mg)。
tert-ブチル3-(4-(4,5-ジクロロ-2-メトキシベンジルカルバモイル)ピペリジン-1-イル)アゼチジン-1-カルボキシラート
N-(4,5-ジクロロ-2-メトキシベンジル)ピペリジン-4-カルボキサミド(750mg,2.37mmol)、tert-ブチル3-オキソアゼチジン-1-カルボキシラート(607mg,3.55mmol)、AcOH(1mL)およびMeOH(5mL)の混合物を、2時間にわたって撹拌しながら還流した。この混合物に、NaBH3(CN)(0.74g,11.85mmol)を添加し、得られた混合物を60℃で16時間撹拌した。その混合物を室温に冷却し、NH4Cl水溶液と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(ジクロロメタン/メタノール=50:1)によって精製して、所望の生成物を得た(220mg,18%収率)。ESI-MS m/z:472.3[M+H]+.
N-(4,5-ジクロロ-2-メトキシベンジル)ピペリジン-4-カルボキサミド(750mg,2.37mmol)、tert-ブチル3-オキソアゼチジン-1-カルボキシラート(607mg,3.55mmol)、AcOH(1mL)およびMeOH(5mL)の混合物を、2時間にわたって撹拌しながら還流した。この混合物に、NaBH3(CN)(0.74g,11.85mmol)を添加し、得られた混合物を60℃で16時間撹拌した。その混合物を室温に冷却し、NH4Cl水溶液と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(ジクロロメタン/メタノール=50:1)によって精製して、所望の生成物を得た(220mg,18%収率)。ESI-MS m/z:472.3[M+H]+.
1-(1-アクリロイルアゼチジン-3-イル)-N-(4,5-ジクロロ-2-メトキシベンジル)ピペリジン-4-カルボキサミド
HCl/MeOH(10mL,2.86M)中のtert-ブチル3-(4-(4,5-ジクロロ-2-メトキシベンジルカルバモイル)ピペリジン-1-イル)アゼチジン-1-カルボキシラート(210mg,0.44mmol)の混合物を室温で1時間撹拌した。その混合物を真空中で濃縮して、粗残渣を得た。残渣をDCM(5mL)に溶解し、トリエチルアミン(0.5mL)および塩化アクリロイル(40mg,0.43mmol)を添加した。その反応混合物を室温で30分間撹拌し、次いで、DCMと水との間で分配した。有機層を水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(ジクロロメタン/メタノール=50:1)によって精製して、所望の生成物を得た(150mg,82%収率)。
HCl/MeOH(10mL,2.86M)中のtert-ブチル3-(4-(4,5-ジクロロ-2-メトキシベンジルカルバモイル)ピペリジン-1-イル)アゼチジン-1-カルボキシラート(210mg,0.44mmol)の混合物を室温で1時間撹拌した。その混合物を真空中で濃縮して、粗残渣を得た。残渣をDCM(5mL)に溶解し、トリエチルアミン(0.5mL)および塩化アクリロイル(40mg,0.43mmol)を添加した。その反応混合物を室温で30分間撹拌し、次いで、DCMと水との間で分配した。有機層を水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(ジクロロメタン/メタノール=50:1)によって精製して、所望の生成物を得た(150mg,82%収率)。
N-(4,5-ジクロロ-2-ヒドロキシベンジル)-1-(1-アクリロイルアゼチジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド
-60℃のDCM(15mL)中の1-(1-アクリロイルアゼチジン-3-イル)-N-(4,5-ジクロロ-2-メトキシベンジル)ピペリジン-4-カルボキサミド(150mg,0.35mmol)の溶液に、BBr3(0.6g,2.4mmol)を滴下した。得られた混合物を室温に加温し、1時間撹拌した。その混合物を氷水に注ぎ込み、飽和NaHCO3溶液で塩基性化して、pHを8~9に調整し、次いで、DCMで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(ジクロロメタン/メタノール=20:1)によって精製して、所望の生成物を得た(34mg,24%収率)。
-60℃のDCM(15mL)中の1-(1-アクリロイルアゼチジン-3-イル)-N-(4,5-ジクロロ-2-メトキシベンジル)ピペリジン-4-カルボキサミド(150mg,0.35mmol)の溶液に、BBr3(0.6g,2.4mmol)を滴下した。得られた混合物を室温に加温し、1時間撹拌した。その混合物を氷水に注ぎ込み、飽和NaHCO3溶液で塩基性化して、pHを8~9に調整し、次いで、DCMで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(ジクロロメタン/メタノール=20:1)によって精製して、所望の生成物を得た(34mg,24%収率)。
メチル4-クロロ-5-ヨード-2-メトキシベンゾアート
MeOH(50mL)中の4-クロロ-5-ヨード-2-メトキシ安息香酸(2g,6.41mmol)濃硫酸(1.5mL)の混合物を16時間にわたって撹拌しながら還流した。その混合物を室温に冷却し、水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮して、所望の生成物(1.85g,85%収率)を黄色油状物として得た。
MeOH(50mL)中の4-クロロ-5-ヨード-2-メトキシ安息香酸(2g,6.41mmol)濃硫酸(1.5mL)の混合物を16時間にわたって撹拌しながら還流した。その混合物を室温に冷却し、水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮して、所望の生成物(1.85g,85%収率)を黄色油状物として得た。
メチル2’,5’,6-トリクロロ-4-メトキシ-[1,1’-ビフェニル]-3-カルボキシラート
1,4-ジオキサン(50mL)および水(5mL)中の、メチル4-クロロ-5-ヨード-2-メトキシベンゾアート(1.8g,5.51mmol)、(2,5-ジクロロフェニル)ボロン酸(2.1g,11.03mmol)、Pd(PPh3)4(403mg,0.55mmol)、Na2CO3(1.75g,16.54mmol)の混合物を、アルゴン下で16時間、撹拌しながら還流した。その混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(石油エーテル/酢酸エチル=20:1)によって精製して、所望の生成物を得た(1.6g,85%収率)。
1,4-ジオキサン(50mL)および水(5mL)中の、メチル4-クロロ-5-ヨード-2-メトキシベンゾアート(1.8g,5.51mmol)、(2,5-ジクロロフェニル)ボロン酸(2.1g,11.03mmol)、Pd(PPh3)4(403mg,0.55mmol)、Na2CO3(1.75g,16.54mmol)の混合物を、アルゴン下で16時間、撹拌しながら還流した。その混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(石油エーテル/酢酸エチル=20:1)によって精製して、所望の生成物を得た(1.6g,85%収率)。
1-(3-(ヒドロキシメチル)-4-(2’,5’,6-トリクロロ-4-メトキシ-[1,1’-ビフェニル]-3-カルボニル)ピペラジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン(III-7)
表題化合物を、実施例36に記載の手順にしたがって3工程でメチル2’,5’,6-トリクロロ-4-メトキシ-[1,1’-ビフェニル]-3-カルボキシラートから調製した。tert-ブチル3-(ヒドロキシメチル)-4-(2’,5’,6-トリクロロ-4-メトキシ-[1,1’-ビフェニル]-3-カルボニル)ピペラジン-1-カルボキシラート(420mg,0.79mmol)を、HClのMeOH溶液(2.85N)中において撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、粗残渣(crude reside)を得て、これをDMF(20mL)に溶解し、アクリル酸(57mg,0.79mmol)、BOP(421mg,0.95mmol)およびDIEA(409mg,3.17mmol)を添加した。その反応物を室温で1時間撹拌した。得られた混合物を水に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出し、水およびブラインで洗浄した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィ(ジクロロメタン/メタノール=60:1)によって精製して、所望の生成物を得た(92mg,24%収率)。
表題化合物を、実施例36に記載の手順にしたがって3工程でメチル2’,5’,6-トリクロロ-4-メトキシ-[1,1’-ビフェニル]-3-カルボキシラートから調製した。tert-ブチル3-(ヒドロキシメチル)-4-(2’,5’,6-トリクロロ-4-メトキシ-[1,1’-ビフェニル]-3-カルボニル)ピペラジン-1-カルボキシラート(420mg,0.79mmol)を、HClのMeOH溶液(2.85N)中において撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、粗残渣(crude reside)を得て、これをDMF(20mL)に溶解し、アクリル酸(57mg,0.79mmol)、BOP(421mg,0.95mmol)およびDIEA(409mg,3.17mmol)を添加した。その反応物を室温で1時間撹拌した。得られた混合物を水に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出し、水およびブラインで洗浄した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィ(ジクロロメタン/メタノール=60:1)によって精製して、所望の生成物を得た(92mg,24%収率)。
tert-ブチル4-(4-ブロモ-1H-ピロール-2-カルボニル)ピペラジン-1-カルボキシラート
DMF(5mL)中の、4-ブロモ-1H-ピロール-2-カルボン酸(800mg,4.21mmol)、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシラート(822mg,4.42mmol)、BOP(2.2g,5.05mmol)の混合物に、DIEA(1.63g,12.63mmol)を添加し、得られた混合物を室温で1時間撹拌した。その混合物を水に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮して、粗生成物(920mg,61%収率)を得て、これを精製せずに次の工程で直接使用した。
DMF(5mL)中の、4-ブロモ-1H-ピロール-2-カルボン酸(800mg,4.21mmol)、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシラート(822mg,4.42mmol)、BOP(2.2g,5.05mmol)の混合物に、DIEA(1.63g,12.63mmol)を添加し、得られた混合物を室温で1時間撹拌した。その混合物を水に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮して、粗生成物(920mg,61%収率)を得て、これを精製せずに次の工程で直接使用した。
tert-ブチル4-(4-(2,4-ジクロロフェニル)-1H-ピロール-2-カルボニル)ピペラジン-1-カルボキシラート
1,4-ジオキサン(10mL)および水(2mL)中の、tert-ブチル4-(4-ブロモ-1H-ピロール-2-カルボニル)ピペラジン-1-カルボキシラート(350mg,0.98mmol)、(2,4-ジクロロフェニル)ボロン酸(280mg,1.47mmol)、Pd(PPh3)4(116mg,0.1mmol)、Na2CO3(312mg,2.94mmol)の混合物を、アルゴン下で16時間、撹拌しながら還流した。その混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(石油エーテル/酢酸エチル=30:1)によって精製して、所望の生成物を得た(273mg,59%収率)。
1,4-ジオキサン(10mL)および水(2mL)中の、tert-ブチル4-(4-ブロモ-1H-ピロール-2-カルボニル)ピペラジン-1-カルボキシラート(350mg,0.98mmol)、(2,4-ジクロロフェニル)ボロン酸(280mg,1.47mmol)、Pd(PPh3)4(116mg,0.1mmol)、Na2CO3(312mg,2.94mmol)の混合物を、アルゴン下で16時間、撹拌しながら還流した。その混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(石油エーテル/酢酸エチル=30:1)によって精製して、所望の生成物を得た(273mg,59%収率)。
1-(4-(4-(2,4-ジクロロフェニル)-1H-ピロール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン(VI-32)
HCl/MeOH(20mL,57.2mmol)中のtert-ブチル4-(4-(2,4-ジクロロフェニル)-1H-ピロール-2-カルボニル)ピペラジン-1-カルボキシラート(270mg,0.64mmol)の混合物を1時間撹拌した。その混合物を真空中で濃縮し、残渣をDMF(5mL)に溶解した。この混合物に、アクリル酸(50mg,0.7mmol)、BOP(437mg,0.72mmol)およびDIEA(248mg,1.92mmol)を添加した。その反応混合物を室温で1時間撹拌した。その混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(ジクロロメタン/メタノール=60:1)によって精製して、所望の生成物(40mg,27%収率)を白色固体として得た。
HCl/MeOH(20mL,57.2mmol)中のtert-ブチル4-(4-(2,4-ジクロロフェニル)-1H-ピロール-2-カルボニル)ピペラジン-1-カルボキシラート(270mg,0.64mmol)の混合物を1時間撹拌した。その混合物を真空中で濃縮し、残渣をDMF(5mL)に溶解した。この混合物に、アクリル酸(50mg,0.7mmol)、BOP(437mg,0.72mmol)およびDIEA(248mg,1.92mmol)を添加した。その反応混合物を室温で1時間撹拌した。その混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(ジクロロメタン/メタノール=60:1)によって精製して、所望の生成物(40mg,27%収率)を白色固体として得た。
tert-ブチル4-(2’,6-ジクロロ-4-メトキシ-[1,1’-ビフェニル]-3-カルボニル)ピペラジン-1-カルボキシラート
室温のDMF(10mL)中の2’,6-ジクロロ-4-メトキシ-[1,1’-ビフェニル]-3-カルボン酸(500mg,1.68mmol)の撹拌溶液に、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシラート(345mg,1.85mmol)、BOP(892mg,2.02mmol)およびDIEA(542mg,4.2mmol)を添加し、得られた混合物を室温で2時間撹拌した。その反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(ジクロロメタン/メタノール=50:1)によって精製して、所望の生成物を得た(550mg,70%収率)。ESI-MS m/z:465.4[M+H]+.
室温のDMF(10mL)中の2’,6-ジクロロ-4-メトキシ-[1,1’-ビフェニル]-3-カルボン酸(500mg,1.68mmol)の撹拌溶液に、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシラート(345mg,1.85mmol)、BOP(892mg,2.02mmol)およびDIEA(542mg,4.2mmol)を添加し、得られた混合物を室温で2時間撹拌した。その反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(ジクロロメタン/メタノール=50:1)によって精製して、所望の生成物を得た(550mg,70%収率)。ESI-MS m/z:465.4[M+H]+.
(E)-1-(4-(2’,6-ジクロロ-4-メトキシ-[1,1’-ビフェニル]-3-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エン-1-オン
HCl/MeOH(20mL,57.2mmol)中のtert-ブチル4-(2’,6-ジクロロ-4-メトキシ-[1,1’-ビフェニル]-3-カルボニル)ピペラジン-1-カルボキシラート(550mg,1.18mmol)の混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、粗生成物を得た。その粗残渣をDMF(10mL)で溶解し、4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エン酸(215mg,0.47mmol)、BOP(627mg,1.42mmol)およびDIEA(610mg,4.73mmol)を添加した。得られた混合物を室温で2時間撹拌した。その反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(ジクロロメタン/メタノール=50:1)によって精製して、所望の生成物を得た(450mg,80%収率,2工程)。ESI-MS m/z:476.4[M+H]+.
HCl/MeOH(20mL,57.2mmol)中のtert-ブチル4-(2’,6-ジクロロ-4-メトキシ-[1,1’-ビフェニル]-3-カルボニル)ピペラジン-1-カルボキシラート(550mg,1.18mmol)の混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、粗生成物を得た。その粗残渣をDMF(10mL)で溶解し、4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エン酸(215mg,0.47mmol)、BOP(627mg,1.42mmol)およびDIEA(610mg,4.73mmol)を添加した。得られた混合物を室温で2時間撹拌した。その反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(ジクロロメタン/メタノール=50:1)によって精製して、所望の生成物を得た(450mg,80%収率,2工程)。ESI-MS m/z:476.4[M+H]+.
(E)-1-(4-(2’,6-ジクロロ-4-ヒドロキシ-[1,1’-ビフェニル]-3-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エン-1-オン(VI-24)
-78℃のDCM(5mL)中の(E)-1-(4-(2’,6-ジクロロ-4-メトキシ-[1,1’-ビフェニル]-3-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エン-1-オン(270mg,0.57mmol)の溶液にBBr3(1.43g,5.7mmol)を滴下した。得られた混合物を室温で2時間撹拌した。その混合物を氷水に注ぎ込み、NaHCO3水溶液で塩基性化して、pHを7に調整し、次いで、DCMで抽出した(3×20mL)。有機層をNa2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィ(ジクロロメタン/メタノール=50:1)によって精製して、所望の生成物を得た(150mg,57%収率)。
-78℃のDCM(5mL)中の(E)-1-(4-(2’,6-ジクロロ-4-メトキシ-[1,1’-ビフェニル]-3-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エン-1-オン(270mg,0.57mmol)の溶液にBBr3(1.43g,5.7mmol)を滴下した。得られた混合物を室温で2時間撹拌した。その混合物を氷水に注ぎ込み、NaHCO3水溶液で塩基性化して、pHを7に調整し、次いで、DCMで抽出した(3×20mL)。有機層をNa2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィ(ジクロロメタン/メタノール=50:1)によって精製して、所望の生成物を得た(150mg,57%収率)。
tert-ブチル3-(4-(2-(4-クロロ-5-ヨード-2-メトキシフェニルアミノ)アセチル)ピペラジン-1-イル)アゼチジン-1-カルボキシラート
0℃のDMF(3mL)中の、2-(4-クロロ-5-ヨード-2-メトキシフェニルアミノ)酢酸(2.0g,5.88mmol)、tert-ブチル3-(ピペラジン-1-イル)アゼチジン-1-カルボキシラート(1.84g,7.64mmol)、EDCI.HCl(2.26g,11.76mmol)およびHOBt(1.59g,11.76mmol)の溶液に、Et3N(3.28mL,23.52mmol)を添加した。得られた混合物をRTで16時間撹拌し、次いで、酢酸エチルと水との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル=1:5の混合物で洗浄し、所望の生成物(2.24g,67%収率)を白色固体として得た。ESI-MS m/z:565.4[M+H]+.
0℃のDMF(3mL)中の、2-(4-クロロ-5-ヨード-2-メトキシフェニルアミノ)酢酸(2.0g,5.88mmol)、tert-ブチル3-(ピペラジン-1-イル)アゼチジン-1-カルボキシラート(1.84g,7.64mmol)、EDCI.HCl(2.26g,11.76mmol)およびHOBt(1.59g,11.76mmol)の溶液に、Et3N(3.28mL,23.52mmol)を添加した。得られた混合物をRTで16時間撹拌し、次いで、酢酸エチルと水との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル=1:5の混合物で洗浄し、所望の生成物(2.24g,67%収率)を白色固体として得た。ESI-MS m/z:565.4[M+H]+.
tert-ブチル3-(4-(2-(4-クロロ-5-シクロブチル-2-メトキシフェニルアミノ)アセチル)ピペラジン-1-イル)アゼチジン-1-カルボキシラート
THF(15mL)中の、tert-ブチル3-(4-(2-(4-クロロ-5-ヨード-2-メトキシフェニルアミノ)アセチル)ピペラジン-1-イル)アゼチジン-1-カルボキシラート(697mg,1.24mmol)、シクロブチル亜鉛ブロミド(4.46mL,2.23mmol,THF中0.5M)、Pd(OAc)2(56mg,0.248mmol)およびS-Phos(102mg,0.248mmol)の混合物をアルゴン下、65℃で16時間撹拌した。その混合物をRTに冷却し、NH4Cl水溶液でクエンチし、次いで、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(メタノール/ジクロロメタン=1:30)によって精製して、所望の生成物(596mg,98%収率)を茶色油状物として得た。ESI-MS m/z:493.5[M+H]+.
THF(15mL)中の、tert-ブチル3-(4-(2-(4-クロロ-5-ヨード-2-メトキシフェニルアミノ)アセチル)ピペラジン-1-イル)アゼチジン-1-カルボキシラート(697mg,1.24mmol)、シクロブチル亜鉛ブロミド(4.46mL,2.23mmol,THF中0.5M)、Pd(OAc)2(56mg,0.248mmol)およびS-Phos(102mg,0.248mmol)の混合物をアルゴン下、65℃で16時間撹拌した。その混合物をRTに冷却し、NH4Cl水溶液でクエンチし、次いで、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(メタノール/ジクロロメタン=1:30)によって精製して、所望の生成物(596mg,98%収率)を茶色油状物として得た。ESI-MS m/z:493.5[M+H]+.
1-(3-(4-(2-(4-クロロ-5-シクロブチル-2-ヒドロキシフェニルアミノ)アセチル)ピペラジン-1-イル)アゼチジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン(V-53)
表題化合物を、実施例33に記載の手順にしたがって3工程でtert-ブチル3-(4-(2-(4-クロロ-5-シクロブチル-2-メトキシフェニルアミノ)アセチル)ピペラジン-1-イル)アゼチジン-1-カルボキシラートから調製した。
表題化合物を、実施例33に記載の手順にしたがって3工程でtert-ブチル3-(4-(2-(4-クロロ-5-シクロブチル-2-メトキシフェニルアミノ)アセチル)ピペラジン-1-イル)アゼチジン-1-カルボキシラートから調製した。
実施例49
1-(3-(4-(2-(4-クロロ-5-シクロブチル-2-ヒドロキシフェニルアミノ)プロパノイル)ピペラジン-1-イル)アゼチジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン(II-59)の合成
1-(3-(4-(2-(4-クロロ-5-シクロブチル-2-ヒドロキシフェニルアミノ)プロパノイル)ピペラジン-1-イル)アゼチジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン(II-59)の合成
メチル2-(4-クロロ-5-ヨード-2-メトキシフェニルアミノ)プロパノアート
DMF(25mL)中の、tert-ブチル4-クロロ-5-ヨード-2-メトキシベンゼンアミン(2g,7.07mmol)、メチル2-ブロモプロパノアート(1.17g,7.07mmol)、K2CO3(1.94g,14.14mmol)およびKI(0.235g,1.414mmol)の混合物を100℃で16時間撹拌した。その混合物をRTに冷却し、NaHCO3水溶液でクエンチし、次いで、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(酢酸エチル/石油エーテル=1:20)によって精製して、所望の生成物(1.12g,43%収率)を黄色固体として得た。ESI-MS m/z:370.1[M+H]+.
DMF(25mL)中の、tert-ブチル4-クロロ-5-ヨード-2-メトキシベンゼンアミン(2g,7.07mmol)、メチル2-ブロモプロパノアート(1.17g,7.07mmol)、K2CO3(1.94g,14.14mmol)およびKI(0.235g,1.414mmol)の混合物を100℃で16時間撹拌した。その混合物をRTに冷却し、NaHCO3水溶液でクエンチし、次いで、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(酢酸エチル/石油エーテル=1:20)によって精製して、所望の生成物(1.12g,43%収率)を黄色固体として得た。ESI-MS m/z:370.1[M+H]+.
2-(4-クロロ-5-ヨード-2-メトキシフェニルアミノ)プロパン酸
RTのテトラヒドロフラン(20mL)と水(10mL)との混合物中のメチル2-(4-クロロ-5-ヨード-2-メトキシフェニルアミノ)プロパノアート(1.12g,3.04mmol)の溶液に、LiOH.H2O(0.51g,12.16mmol)を添加し、得られた混合物を1時間撹拌した。水相をTBMEで洗浄し、次いで、HCl水溶液(1N)で酸性化して、pHを5に調整した。その混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物(760mg)を得て、これをさらに精製せずに次の工程で直接使用した。ESI-MS m/z:356.1[M+H]+.
RTのテトラヒドロフラン(20mL)と水(10mL)との混合物中のメチル2-(4-クロロ-5-ヨード-2-メトキシフェニルアミノ)プロパノアート(1.12g,3.04mmol)の溶液に、LiOH.H2O(0.51g,12.16mmol)を添加し、得られた混合物を1時間撹拌した。水相をTBMEで洗浄し、次いで、HCl水溶液(1N)で酸性化して、pHを5に調整した。その混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物(760mg)を得て、これをさらに精製せずに次の工程で直接使用した。ESI-MS m/z:356.1[M+H]+.
Tert-ブチル3-(4-(2-((4-クロロ-5-ヨード-2-メトキシフェニル)アミノ)プロパノイル)ピペラジン-1-イル)アゼチジン-1-カルボキシラート
0℃のDMF(8mL)中の、2-(4-クロロ-5-ヨード-2-メトキシフェニルアミノ)プロパン酸(760mg,2.13mmol)、tert-ブチル3-(ピペラジン-1-イル)アゼチジン-1-カルボキシラート(669mg,2.78mmol)、EDCI.HCl(818mg,4.26mmol)、HOBt(575mg,4.26mmol)の溶液に、Et3N(861mg,8.52mmol)を添加した。得られた混合物をRTで16時間撹拌し、次いで、酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を飽和NaHCO3溶液およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(酢酸エチル/石油エーテル=1:1)によって精製して、所望の生成物(673mg,55%収率)を白色固体として得た。ESI-MS m/z:579.4[M+H]+.
0℃のDMF(8mL)中の、2-(4-クロロ-5-ヨード-2-メトキシフェニルアミノ)プロパン酸(760mg,2.13mmol)、tert-ブチル3-(ピペラジン-1-イル)アゼチジン-1-カルボキシラート(669mg,2.78mmol)、EDCI.HCl(818mg,4.26mmol)、HOBt(575mg,4.26mmol)の溶液に、Et3N(861mg,8.52mmol)を添加した。得られた混合物をRTで16時間撹拌し、次いで、酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を飽和NaHCO3溶液およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(酢酸エチル/石油エーテル=1:1)によって精製して、所望の生成物(673mg,55%収率)を白色固体として得た。ESI-MS m/z:579.4[M+H]+.
Tert-ブチル3-(4-(2-((4-クロロ-5-シクロブチル-2-メトキシフェニル)アミノ)プロパノイル)ピペラジン-1-イル)アゼチジン-1-カルボキシラート
THF(10mL)中の、tert-ブチル3-(4-(2-((4-クロロ-5-ヨード-2-メトキシフェニル)アミノ)プロパノイル)ピペラジン-1-イル)アゼチジン-1-カルボキシラート(673mg,1.162mmol)、シクロブチル亜鉛ブロミド(5.11mL,2.556mmol,THF中0.5M)、Pd(Oac)2(52mg,0.23mmol)、S-Phos(95mg,0.23mmol)の混合物をアルゴン下、65℃で16時間撹拌した。その混合物をRTに冷却し、NH4Cl水溶液でクエンチし、次いで、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(酢酸エチル/石油エーテル=1:1)によって精製して、所望の生成物(565mg,96%収率)を淡黄色固体として得た。ESI-MS m/z:507.6[M+H]+.
THF(10mL)中の、tert-ブチル3-(4-(2-((4-クロロ-5-ヨード-2-メトキシフェニル)アミノ)プロパノイル)ピペラジン-1-イル)アゼチジン-1-カルボキシラート(673mg,1.162mmol)、シクロブチル亜鉛ブロミド(5.11mL,2.556mmol,THF中0.5M)、Pd(Oac)2(52mg,0.23mmol)、S-Phos(95mg,0.23mmol)の混合物をアルゴン下、65℃で16時間撹拌した。その混合物をRTに冷却し、NH4Cl水溶液でクエンチし、次いで、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(酢酸エチル/石油エーテル=1:1)によって精製して、所望の生成物(565mg,96%収率)を淡黄色固体として得た。ESI-MS m/z:507.6[M+H]+.
1-(3-(4-(2-((4-クロロ-5-シクロブチル-2-ヒドロキシフェニル)アミノ)プロパノイル)ピペラジン-1-イル)アゼチジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン(V-59)
表題化合物を、実施例33に記載の手順にしたがって3工程でtert-ブチル3-(4-(2-((4-クロロ-5-シクロブチル-2-メトキシフェニル)アミノ)プロパノイル)ピペラジン-1-イル)アゼチジン-1-カルボキシラートから調製した。
表題化合物を、実施例33に記載の手順にしたがって3工程でtert-ブチル3-(4-(2-((4-クロロ-5-シクロブチル-2-メトキシフェニル)アミノ)プロパノイル)ピペラジン-1-イル)アゼチジン-1-カルボキシラートから調製した。
1-ベンズヒドリルアゼチジン-3-イルメタンスルホナート
0℃のDCM(200mL)中の、1-ベンズヒドリルアゼチジン-3-オール(20.0g,83.68mmol)およびEt3N(12.68g,125.52mmol)の混合物にMsCl(11.447mg,100.41mmol)を分割して添加し、得られた溶液をRTで1時間撹拌した。その反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、所望の生成物を得た(26.526g,100%収率)。
0℃のDCM(200mL)中の、1-ベンズヒドリルアゼチジン-3-オール(20.0g,83.68mmol)およびEt3N(12.68g,125.52mmol)の混合物にMsCl(11.447mg,100.41mmol)を分割して添加し、得られた溶液をRTで1時間撹拌した。その反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、所望の生成物を得た(26.526g,100%収率)。
tert-ブチル4-(1-ベンズヒドリルアゼチジン-3-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート
CH3CN(200mL)中の、1-ベンズヒドリルアゼチジン-3-イルメタンスルホナート(26.53g,83.68mmol)、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシラート(18.68g,100.41mmol)およびK2CO3(23.09g,163.36mmol)の混合物を80℃で16時間撹拌した。その反応混合物をRTに冷却し、酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(ジクロロメタン/メタノール=50:1)によって精製して、所望の生成物を得た(25.5g,80%収率)。
CH3CN(200mL)中の、1-ベンズヒドリルアゼチジン-3-イルメタンスルホナート(26.53g,83.68mmol)、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシラート(18.68g,100.41mmol)およびK2CO3(23.09g,163.36mmol)の混合物を80℃で16時間撹拌した。その反応混合物をRTに冷却し、酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(ジクロロメタン/メタノール=50:1)によって精製して、所望の生成物を得た(25.5g,80%収率)。
tert-ブチル4-(アゼチジ-3-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート
MeOH(100mL)中の、tert-ブチル4-(1-ベンズヒドリルアゼチジン-3-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(10.0g,24.57mmol)および10%Pd/C(2.5g)の混合物を、H2雰囲気下、50℃で48時間撹拌した。その反応混合物をRTに冷却し、濾過した。その濾液を希釈し、真空中で濃縮して、所望の粗生成物(6.7g)を無色油状物として得た。
MeOH(100mL)中の、tert-ブチル4-(1-ベンズヒドリルアゼチジン-3-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(10.0g,24.57mmol)および10%Pd/C(2.5g)の混合物を、H2雰囲気下、50℃で48時間撹拌した。その反応混合物をRTに冷却し、濾過した。その濾液を希釈し、真空中で濃縮して、所望の粗生成物(6.7g)を無色油状物として得た。
tert-ブチル4-(1-アクリロイルアゼチジン-3-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート
0℃のDCM(100mL)中の、tert-ブチル4-(アゼチジ-3-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(6.7g,27.80mmol)およびEt3N(8.43g,83.40mmol)の混合物を、塩化アクリロイル(3.77g,41.7mmol)を分割して添加し、得られた溶液をRTで1時間撹拌した。その反応混合物をDCMで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィ(ジクロロメタン/メタノール=50:1)によって精製して所望の生成物を得た(3.6g,49.66%収率,2工程)。
0℃のDCM(100mL)中の、tert-ブチル4-(アゼチジ-3-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(6.7g,27.80mmol)およびEt3N(8.43g,83.40mmol)の混合物を、塩化アクリロイル(3.77g,41.7mmol)を分割して添加し、得られた溶液をRTで1時間撹拌した。その反応混合物をDCMで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィ(ジクロロメタン/メタノール=50:1)によって精製して所望の生成物を得た(3.6g,49.66%収率,2工程)。
ピペラジン-2-カルボニトリル
ジクロロメタン(10mL)中のtert-ブチル3-シアノピペラジン-1-カルボキシラート(200mg,0.95mmol)の混合物に、CF3COOH(2mL)を添加し、得られたものをRTで1時間撹拌した。その混合物を真空中で濃縮して、粗生成物を得た。
ジクロロメタン(10mL)中のtert-ブチル3-シアノピペラジン-1-カルボキシラート(200mg,0.95mmol)の混合物に、CF3COOH(2mL)を添加し、得られたものをRTで1時間撹拌した。その混合物を真空中で濃縮して、粗生成物を得た。
4-(4’,6-ジクロロ-4-メトキシ-[1,1’-ビフェニル]-3-カルボニル)ピペラジン-2-カルボニトリル
0℃のジクロロメタン(10mL)中の、4’,6-ジクロロ-4-メトキシ-[1,1’-ビフェニル]-3-カルボン酸(309mg,1.04mmol)、EDCI(272mg,1.43mmol)、HOBt(195mg,1.43mmol)、Et3N(288mg,2.85mmol)の混合物に、ピペラジン-2-カルボニトリルを0℃において添加し、得られた混合物をRTで8時間撹拌した。その混合物をジクロロメタンと水との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(ジクロロメタン/メタノール=50:1)によって精製して、所望の生成物を得た(225mg,61%収率)。ESI-MS m/z:444.3[M+H]+.
0℃のジクロロメタン(10mL)中の、4’,6-ジクロロ-4-メトキシ-[1,1’-ビフェニル]-3-カルボン酸(309mg,1.04mmol)、EDCI(272mg,1.43mmol)、HOBt(195mg,1.43mmol)、Et3N(288mg,2.85mmol)の混合物に、ピペラジン-2-カルボニトリルを0℃において添加し、得られた混合物をRTで8時間撹拌した。その混合物をジクロロメタンと水との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(ジクロロメタン/メタノール=50:1)によって精製して、所望の生成物を得た(225mg,61%収率)。ESI-MS m/z:444.3[M+H]+.
1-アクリロイル-4-(4’,6-ジクロロ-4-ヒドロキシ-[1,1’-ビフェニル]-3-カルボニル)ピペラジン-2-カルボニトリル(III-37)
表題化合物を、実施例33に記載の手順にしたがって2工程で4-(4’,6-ジクロロ-4-メトキシ-[1,1’-ビフェニル]-3-カルボニル)ピペラジン-2-カルボニトリルから調製した。
表題化合物を、実施例33に記載の手順にしたがって2工程で4-(4’,6-ジクロロ-4-メトキシ-[1,1’-ビフェニル]-3-カルボニル)ピペラジン-2-カルボニトリルから調製した。
5-ブロモ-4-クロロ-2-メトキシベンゼンアミン
DMSO(200mL)中の2,4-ジクロロ-1-ニトロベンゼン(100g,0.52mol)の溶液に、水(42mL)中のNaOH(41.6g,1.04mol)の水溶液を添加し、得られた混合物を60℃で16時間撹拌した。その混合物を室温に冷却し、氷水に注ぎ込み、次いで、HCl水溶液(1M)で酸性化して、pHを3~4に調整した。その混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を次の工程で直接使用した(80g,88%収率)。
DMSO(200mL)中の2,4-ジクロロ-1-ニトロベンゼン(100g,0.52mol)の溶液に、水(42mL)中のNaOH(41.6g,1.04mol)の水溶液を添加し、得られた混合物を60℃で16時間撹拌した。その混合物を室温に冷却し、氷水に注ぎ込み、次いで、HCl水溶液(1M)で酸性化して、pHを3~4に調整した。その混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を次の工程で直接使用した(80g,88%収率)。
DMF(200mL)中の5-クロロ-2-ニトロフェノール(40g,0.23mol)の溶液に、K2CO3(47.6g,0.345mol)およびヨードメタン(49g,0.345mol)を添加し、得られた混合物を室温で16時間撹拌した。その混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(石油エーテル)によって精製して、所望の生成物を得た(30g,70%収率)。
H2SO4(600mL,90%)の溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(11.3g,0.04mol)およびNIS(49.68g,0.22mol)を添加し、得られた混合物を室温で1時間撹拌した。この混合物に、4-クロロ-2-メトキシ-1-ニトロベンゼン(69g,0.368mol)を速やかに添加した。その混合物を1時間撹拌し、次いで、その混合物にNIS(33.12g,0.148mol)をゆっくり添加した。その混合物を室温で1時間撹拌し、次いで、氷水に注ぎ込んだ。沈殿物を濾別し、水、NaSO3およびNaHCO3水溶液でリンスし、次いで、真空中で乾燥させて、所望の生成物を得た(113g,98%収率)。
50℃の酢酸(1L)および水(50mL)中の1-クロロ-2-ヨード-5-メトキシ-4-ニトロベンゼン(113g,0.361mol)の溶液に、Fe(50.5g,0.903mol)を添加し、得られた混合物を50℃で2時間撹拌した。その混合物を室温に冷却し、次いで、氷水に注ぎ込んだ。沈殿物を濾別し、水でリンスした。この粗生成物を酢酸エチル(1L)で溶解し、濾過した。その濾液を飽和NaHCO3溶液およびブラインで洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、所望の生成物を得た(87g,85%収率)。
1-ブロモ-2-クロロ-5-ヨード-4-メトキシベンゼン
0℃の6N HCl(60mL,360mmol)中の5-ブロモ-4-クロロ-2-メトキシアニリン(3g,12.7mmol)の混合物に、水(20mL)中のNaNO2(963mg,13.9mmol)の溶液を、内部温度を約0℃で維持しながら滴下した。KI(10.5g,63.4mmol)およびCuI(4.8g,25.4mmol)を水(20mL)に溶解し、その撹拌反応混合物に添加した。その反応物を5℃で2時間維持した。その反応混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水、Na2SO3(aq,10%)およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(酢酸エチル/石油エーテル=1:100)によって精製して、所望の生成物を得た(3.2g,73%収率)。
0℃の6N HCl(60mL,360mmol)中の5-ブロモ-4-クロロ-2-メトキシアニリン(3g,12.7mmol)の混合物に、水(20mL)中のNaNO2(963mg,13.9mmol)の溶液を、内部温度を約0℃で維持しながら滴下した。KI(10.5g,63.4mmol)およびCuI(4.8g,25.4mmol)を水(20mL)に溶解し、その撹拌反応混合物に添加した。その反応物を5℃で2時間維持した。その反応混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水、Na2SO3(aq,10%)およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(酢酸エチル/石油エーテル=1:100)によって精製して、所望の生成物を得た(3.2g,73%収率)。
3-(5-ブロモ-4-クロロ-2-メトキシフェニル)プロパナール
DMF(50mL)中の、1-ブロモ-2-クロロ-5-ヨード-4-メトキシベンゼン(3.2g,9.2mmol)、プロパ-2-エン-1-オール(1.3g,23.0mmol)、Pd(OAc)2(206mg,0.9mmol)、TBAC(2.56g,9.2mmol)、NaHCO3(2.3g,27.6mmol)の混合物をアルゴン下、60℃で16時間撹拌した。その混合物をRTに冷却し、次いで、酢酸エチルと水との間で分配した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(酢酸エチル/石油エーテル=1:20)によって精製して、所望の生成物を得た(860mg,34%収率)。
DMF(50mL)中の、1-ブロモ-2-クロロ-5-ヨード-4-メトキシベンゼン(3.2g,9.2mmol)、プロパ-2-エン-1-オール(1.3g,23.0mmol)、Pd(OAc)2(206mg,0.9mmol)、TBAC(2.56g,9.2mmol)、NaHCO3(2.3g,27.6mmol)の混合物をアルゴン下、60℃で16時間撹拌した。その混合物をRTに冷却し、次いで、酢酸エチルと水との間で分配した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(酢酸エチル/石油エーテル=1:20)によって精製して、所望の生成物を得た(860mg,34%収率)。
3-(5-ブロモ-4-クロロ-2-メトキシフェニル)プロパン酸
アセトン(20mL)中のJones試薬(3mL,5.4mmol,2.8M)の撹拌溶液に、3-(5-ブロモ-4-クロロ-2-メトキシフェニル)プロパナール(860mg,3.1mmol)を添加した。その反応物をRTで12時間撹拌し、イソプロピルアルコールでクエンチし、次いで、10分間撹拌した。得られた混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(酢酸エチル/石油エーテル=1:1)によって精製して、所望の生成物を得た(358mg,38%収率)。ESI-MS m/z:291.1[M+H]-.
アセトン(20mL)中のJones試薬(3mL,5.4mmol,2.8M)の撹拌溶液に、3-(5-ブロモ-4-クロロ-2-メトキシフェニル)プロパナール(860mg,3.1mmol)を添加した。その反応物をRTで12時間撹拌し、イソプロピルアルコールでクエンチし、次いで、10分間撹拌した。得られた混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(酢酸エチル/石油エーテル=1:1)によって精製して、所望の生成物を得た(358mg,38%収率)。ESI-MS m/z:291.1[M+H]-.
tert-ブチル-3-(4-(3-(5-ブロモ-4-クロロ-2-メトキシフェニル)プロパノイル)ピペラジン-1-イル)アゼチジン-1-カルボキシラート
RTのDMF(30mL)中の3-(5-ブロモ-4-クロロ-2-メトキシフェニル)プロパン酸(350mg,1.2mmol)の撹拌溶液に、tert-ブチル3-(ピペラジン-1-イル)アゼチジン-1-カルボキシラート(317mg,1.3mmol)、BOP(731mg,1.4mmol)およびDIEA(461mg,3.6mmol)を添加し、その混合物をRTで1時間撹拌した。その反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(ジクロロメタン/メタノール=50:1)によって精製して、所望の生成物を得た(285mg,46%収率)。
RTのDMF(30mL)中の3-(5-ブロモ-4-クロロ-2-メトキシフェニル)プロパン酸(350mg,1.2mmol)の撹拌溶液に、tert-ブチル3-(ピペラジン-1-イル)アゼチジン-1-カルボキシラート(317mg,1.3mmol)、BOP(731mg,1.4mmol)およびDIEA(461mg,3.6mmol)を添加し、その混合物をRTで1時間撹拌した。その反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(ジクロロメタン/メタノール=50:1)によって精製して、所望の生成物を得た(285mg,46%収率)。
tert-ブチル3-(4-(3-(4-クロロ-5-シクロプロピル-2-ヒドロキシフェニル)プロパノイル)ピペラジン-1-イル)アゼチジン-1-カルボキシラート
トルエン(10mL)および水(1mL)中の、tert-ブチル3-(4-(3-(5-ブロモ-4-クロロ-2-メトキシフェニル)プロパノイル)ピペラジン-1-イル)アゼチジン-1-カルボキシラート(280mg,0.54mmol)、シクロプロピルボロン酸(185mg,2.2mmol)、K3PO4.3H2O(444mg,1.9mmol)、トリシクロヘキシルホスフィン(30mg,0.1mmol)、Pd(OAc)2(24mg,0.11mmol)の混合物を、アルゴン下で16時間、撹拌しながら還流した。その混合物をRTに冷却し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(ジクロロメタン/メタノール=60:1)によって精製して、所望の生成物を得た(194mg,75%収率)。ESI-MS m/z:477.3[M+H]+.
トルエン(10mL)および水(1mL)中の、tert-ブチル3-(4-(3-(5-ブロモ-4-クロロ-2-メトキシフェニル)プロパノイル)ピペラジン-1-イル)アゼチジン-1-カルボキシラート(280mg,0.54mmol)、シクロプロピルボロン酸(185mg,2.2mmol)、K3PO4.3H2O(444mg,1.9mmol)、トリシクロヘキシルホスフィン(30mg,0.1mmol)、Pd(OAc)2(24mg,0.11mmol)の混合物を、アルゴン下で16時間、撹拌しながら還流した。その混合物をRTに冷却し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(ジクロロメタン/メタノール=60:1)によって精製して、所望の生成物を得た(194mg,75%収率)。ESI-MS m/z:477.3[M+H]+.
1-(3-(4-(3-(4-クロロ-5-シクロプロピル-2-ヒドロキシフェニル)プロパノイル)ピペラジン-1-イル)アゼチジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン(II-58)
表題化合物を、実施例33に記載の手順にしたがって3工程でtert-ブチル3-(4-(3-(4-クロロ-5-シクロプロピル-2-ヒドロキシフェニル)プロパノイル)ピペラジン-1-イル)アゼチジン-1-カルボキシラートから調製した。
表題化合物を、実施例33に記載の手順にしたがって3工程でtert-ブチル3-(4-(3-(4-クロロ-5-シクロプロピル-2-ヒドロキシフェニル)プロパノイル)ピペラジン-1-イル)アゼチジン-1-カルボキシラートから調製した。
実施例53
1-(3-(4-(2-(4-クロロ-2-ヒドロキシ-5-(1-メチルシクロプロピル)フェニルアミノ)アセチル)ピペラジン-1-イル)アゼチジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン(II-64)の合成
1-(3-(4-(2-(4-クロロ-2-ヒドロキシ-5-(1-メチルシクロプロピル)フェニルアミノ)アセチル)ピペラジン-1-イル)アゼチジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン(II-64)の合成
メチル5-アセトアミド-2-クロロ-4-メトキシベンゾアート
RTの、メチル5-アミノ-2-クロロ-4-メトキシベンゾアート(3.6g,16.7mmol)、Et3N(6.7g,66.8mmol)およびDCM(100mL)の混合物に、塩化アセチル(1.57g,20.1mmol)を滴下し、得られた混合物を12時間撹拌した。その反応混合物をジクロロメタンと水との間で分配した。有機層を飽和NaHCO3溶液およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(酢酸エチル/石油エーテル=1:1)によって精製して、所望の生成物を得た(2.7g,63%収率)。
RTの、メチル5-アミノ-2-クロロ-4-メトキシベンゾアート(3.6g,16.7mmol)、Et3N(6.7g,66.8mmol)およびDCM(100mL)の混合物に、塩化アセチル(1.57g,20.1mmol)を滴下し、得られた混合物を12時間撹拌した。その反応混合物をジクロロメタンと水との間で分配した。有機層を飽和NaHCO3溶液およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(酢酸エチル/石油エーテル=1:1)によって精製して、所望の生成物を得た(2.7g,63%収率)。
N-(4-クロロ-5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-2-メトキシフェニル)アセトアミド
アルゴン下、-40℃のTHF(40mL)中のメチル5-アセトアミド-2-クロロ-4-メトキシベンゾアート(2.7g,11.1mmol)の溶液に、臭化メチルマグネシウム(21mL,21mmol,エーテル中1M)を、内部温度を-40℃で維持しながら、滴下した。次いで、その混合物をRTに加温し、2時間撹拌した。その反応混合物を氷冷NH4Cl(10%)溶液に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮して、所望の生成物を得た(2.3g,80%収率)。
アルゴン下、-40℃のTHF(40mL)中のメチル5-アセトアミド-2-クロロ-4-メトキシベンゾアート(2.7g,11.1mmol)の溶液に、臭化メチルマグネシウム(21mL,21mmol,エーテル中1M)を、内部温度を-40℃で維持しながら、滴下した。次いで、その混合物をRTに加温し、2時間撹拌した。その反応混合物を氷冷NH4Cl(10%)溶液に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮して、所望の生成物を得た(2.3g,80%収率)。
N-(4-クロロ-2-メトキシ-5-(プロパ-1-エン-2-イル)フェニル)アセトアミド
-5℃のDCM(20mL)中のN-(4-クロロ-5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-2-メトキシフェニル)アセトアミド(3.2g,12.4mmol)の溶液に、SOCl2(3.7g,37.25mmol)を滴下した。その混合物をRTに加温し、次いで、2時間にわたって撹拌しながら還流した。その反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(酢酸エチル/石油エーテル=3:1)によって精製して、所望の生成物を得た(1.9g,64%収率)。
-5℃のDCM(20mL)中のN-(4-クロロ-5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-2-メトキシフェニル)アセトアミド(3.2g,12.4mmol)の溶液に、SOCl2(3.7g,37.25mmol)を滴下した。その混合物をRTに加温し、次いで、2時間にわたって撹拌しながら還流した。その反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(酢酸エチル/石油エーテル=3:1)によって精製して、所望の生成物を得た(1.9g,64%収率)。
N-(4-クロロ-2-メトキシ-5-(1-メチルシクロプロピル)フェニル)アセトアミド
0℃のトルエン(20mL)中のN-(4-クロロ-2-メトキシ-5-(プロパ-1-エン-2-イル)フェニル)アセトアミド(1.0g,4.17mmol)の溶液に、CH2I2(5.6g,20.86mmol)およびEt2Zn(41.7mL,41.7mmol,ヘキサン中1.0M)を添加した。その混合物を0℃で30分間維持し、次いで、RTで16時間撹拌した。その反応混合物を飽和NH4Cl溶液でクエンチし、15分間撹拌した。その混合物を真空中で濃縮して、トルエンを除去し、得られた混合物をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、所望の生成物を得た(820mg,77%収率)。
0℃のトルエン(20mL)中のN-(4-クロロ-2-メトキシ-5-(プロパ-1-エン-2-イル)フェニル)アセトアミド(1.0g,4.17mmol)の溶液に、CH2I2(5.6g,20.86mmol)およびEt2Zn(41.7mL,41.7mmol,ヘキサン中1.0M)を添加した。その混合物を0℃で30分間維持し、次いで、RTで16時間撹拌した。その反応混合物を飽和NH4Cl溶液でクエンチし、15分間撹拌した。その混合物を真空中で濃縮して、トルエンを除去し、得られた混合物をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、所望の生成物を得た(820mg,77%収率)。
4-クロロ-2-メトキシ-5-(1-メチルシクロプロピル)アニリン
N-(4-クロロ-2-メトキシ-5-(1-メチルシクロプロピル)フェニル)アセトアミド(820mg,3.23mmol)、KOH(1.8g,32.3mmol)、エタノール(40mL)および水(20mL)の混合物を、12時間にわたって撹拌しながら還流した。その反応混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過した。その濾液を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(酢酸エチル/石油エーテル=20:1)によって精製して、所望の生成物を得た(460mg,67%収率)。ESI-MS m/z:212.4[M+H]+.
N-(4-クロロ-2-メトキシ-5-(1-メチルシクロプロピル)フェニル)アセトアミド(820mg,3.23mmol)、KOH(1.8g,32.3mmol)、エタノール(40mL)および水(20mL)の混合物を、12時間にわたって撹拌しながら還流した。その反応混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過した。その濾液を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(酢酸エチル/石油エーテル=20:1)によって精製して、所望の生成物を得た(460mg,67%収率)。ESI-MS m/z:212.4[M+H]+.
エチル2-((4-クロロ-2-メトキシ-5-(1-メチルシクロプロピル)フェニル)アミノ)アセタート
RTのMeOH(20mL)中の4-クロロ-2-メトキシ-5-(1-メチルシクロプロピル)アニリン(450mg,2.13mmol)の溶液に、AcOH(3滴)およびエチルグリオキサラート(326mg,3.19mmol,トルエン中50%)を添加した。その混合物をRTで2時間撹拌し、次いで、その混合物にシアノ水素化ホウ素ナトリウム(403mg,6.39mmol)を添加した。得られた混合物を50℃で16時間撹拌した。その混合物をRTに冷却し、酢酸エチルと水との間で分配した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物を得た(636mg)。ESI-MS m/z:298.2[M+H]+.
RTのMeOH(20mL)中の4-クロロ-2-メトキシ-5-(1-メチルシクロプロピル)アニリン(450mg,2.13mmol)の溶液に、AcOH(3滴)およびエチルグリオキサラート(326mg,3.19mmol,トルエン中50%)を添加した。その混合物をRTで2時間撹拌し、次いで、その混合物にシアノ水素化ホウ素ナトリウム(403mg,6.39mmol)を添加した。得られた混合物を50℃で16時間撹拌した。その混合物をRTに冷却し、酢酸エチルと水との間で分配した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物を得た(636mg)。ESI-MS m/z:298.2[M+H]+.
2-((4-クロロ-2-メトキシ-5-(1-メチルシクロプロピル)フェニル)アミノ)酢酸
THF(15mL)および水(5mL)中のエチル2-((4-クロロ-2-メトキシ-5-(1-メチルシクロプロピル)フェニル)アミノ)アセタート(630mg,2.12mmol)の溶液に、LiOH.H2O(889mg,21.2mmol)を添加し、得られた混合物をRTで2時間撹拌した。その混合物を20%酢酸エチル/石油エーテルで洗浄した。水層をHCl水溶液(1N)で酸性化して、pHを3~4に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、所望の生成物を得た(200mg,33%収率)。
THF(15mL)および水(5mL)中のエチル2-((4-クロロ-2-メトキシ-5-(1-メチルシクロプロピル)フェニル)アミノ)アセタート(630mg,2.12mmol)の溶液に、LiOH.H2O(889mg,21.2mmol)を添加し、得られた混合物をRTで2時間撹拌した。その混合物を20%酢酸エチル/石油エーテルで洗浄した。水層をHCl水溶液(1N)で酸性化して、pHを3~4に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、所望の生成物を得た(200mg,33%収率)。
tert-ブチル3-(4-(2-((4-クロロ-2-メトキシ-5-(1-メチルシクロプロピル)フェニル)アミノ)アセチル)ピペラジン-1-イル)アゼチジン-1-カルボキシラート
RTのDMF(15mL)中の、2-((4-クロロ-2-メトキシ-5-(1-メチルシクロプロピル)フェニル)アミノ)酢酸(110mg,0.41mmol)およびtert-ブチル3-(ピペラジン-1-イル)アゼチジン-1-カルボキシラート(118mg,0.49mmol)の溶液に、BOP(217mg,0.49mmol)およびDIEA(159mg,1.23mmol)を添加し、得られた混合物をRTで1時間撹拌した。その混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、所望の生成物を得た(192mg,95%収率)。
RTのDMF(15mL)中の、2-((4-クロロ-2-メトキシ-5-(1-メチルシクロプロピル)フェニル)アミノ)酢酸(110mg,0.41mmol)およびtert-ブチル3-(ピペラジン-1-イル)アゼチジン-1-カルボキシラート(118mg,0.49mmol)の溶液に、BOP(217mg,0.49mmol)およびDIEA(159mg,1.23mmol)を添加し、得られた混合物をRTで1時間撹拌した。その混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、所望の生成物を得た(192mg,95%収率)。
1-(3-(4-(2-((4-クロロ-2-ヒドロキシ-5-(1-メチルシクロプロピル)フェニル)アミノ)アセチル)ピペラジン-1-イル)アゼチジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン(II-64)
表題化合物を、実施例33に記載の手順にしたがって3工程でtert-ブチル3-(4-(2-((4-クロロ-2-メトキシ-5-(1-メチルシクロプロピル)フェニル)アミノ)アセチル)ピペラジン-1-イル)アゼチジン-1-カルボキシラートから調製した。
表題化合物を、実施例33に記載の手順にしたがって3工程でtert-ブチル3-(4-(2-((4-クロロ-2-メトキシ-5-(1-メチルシクロプロピル)フェニル)アミノ)アセチル)ピペラジン-1-イル)アゼチジン-1-カルボキシラートから調製した。
5-クロロ-4-ヨード-2-メトキシ安息香酸
0℃の水(10mL)中の4-アミノ-5-クロロ-2-メトキシ安息香酸(5g,24.8mmol)の撹拌溶液に、濃硫酸(50mL)を添加した。次いで、水(10mL)中のNaNO2(1.9g,27.3mmol)の溶液を、内部温度を約0℃で維持しながら滴下した。KI(4.5g,27.3mmol)およびI2(3.5g,13.64mmol)を水に溶解し、その撹拌反応混合物に滴下した。その反応物を5℃で2時間撹拌し、次いで、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、Na2SO3(aq,10%)およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮して、所望の生成物を得た(1.55g,19%収率)。ESI-MS m/z:311.1[M+H]+.
0℃の水(10mL)中の4-アミノ-5-クロロ-2-メトキシ安息香酸(5g,24.8mmol)の撹拌溶液に、濃硫酸(50mL)を添加した。次いで、水(10mL)中のNaNO2(1.9g,27.3mmol)の溶液を、内部温度を約0℃で維持しながら滴下した。KI(4.5g,27.3mmol)およびI2(3.5g,13.64mmol)を水に溶解し、その撹拌反応混合物に滴下した。その反応物を5℃で2時間撹拌し、次いで、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、Na2SO3(aq,10%)およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮して、所望の生成物を得た(1.55g,19%収率)。ESI-MS m/z:311.1[M+H]+.
tert-ブチル4-(5-クロロ-4-ヨード-2-メトキシベンゾイル)ピペラジン-1-カルボキシラート
RTのDMF(30mL)中の5-クロロ-4-ヨード-2-メトキシ安息香酸(1.55g,4.9mmol)の撹拌溶液に、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシラート(1.02g,5.5mmol)、BOP(2.63g,25.9mmol)およびDIEA(1.92g,14.9mmol)を添加し、得られた混合物をRTで1時間撹拌した。その反応混合物を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(ジクロロメタン/メタノール=50:1)によって精製して、所望の生成物を得た(1.96g,76%収率)。
RTのDMF(30mL)中の5-クロロ-4-ヨード-2-メトキシ安息香酸(1.55g,4.9mmol)の撹拌溶液に、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシラート(1.02g,5.5mmol)、BOP(2.63g,25.9mmol)およびDIEA(1.92g,14.9mmol)を添加し、得られた混合物をRTで1時間撹拌した。その反応混合物を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(ジクロロメタン/メタノール=50:1)によって精製して、所望の生成物を得た(1.96g,76%収率)。
tert-ブチル-4-(2-クロロ-5-メトキシ-[1,1’-ビフェニル]-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボキシラート
1,4-ジオキサン(10mL)および水(2mL)中の、tert-ブチル4-(5-クロロ-4-ヨード-2-メトキシベンゾイル)ピペラジン-1-カルボキシラート(300mg,0.56mmol)、フェニルボロン酸(82mg,0.67mmol)、Pd(PPh3)4(129mg,0.1mmol)、Na2CO3(180mg,1.68mmol)の混合物を、16時間にわたってアルゴン下で撹拌しながら還流した。その混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(石油エーテル/酢酸エチル=30:1)によって精製して、所望の生成物を得た(219mg,80%収率)。
1,4-ジオキサン(10mL)および水(2mL)中の、tert-ブチル4-(5-クロロ-4-ヨード-2-メトキシベンゾイル)ピペラジン-1-カルボキシラート(300mg,0.56mmol)、フェニルボロン酸(82mg,0.67mmol)、Pd(PPh3)4(129mg,0.1mmol)、Na2CO3(180mg,1.68mmol)の混合物を、16時間にわたってアルゴン下で撹拌しながら還流した。その混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(石油エーテル/酢酸エチル=30:1)によって精製して、所望の生成物を得た(219mg,80%収率)。
1-(4-(2-クロロ-5-ヒドロキシ-[1,1’-ビフェニル]-4-カルボニル)ピペラジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン(III-42)
表題化合物を、実施例33に記載の手順にしたがって3工程でtert-ブチル-4-(2-クロロ-5-メトキシ-[1,1’-ビフェニル]-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボキシラートから調製した。
表題化合物を、実施例33に記載の手順にしたがって3工程でtert-ブチル-4-(2-クロロ-5-メトキシ-[1,1’-ビフェニル]-4-カルボニル)ピペラジン-1-カルボキシラートから調製した。
4-クロロ-2-メトキシ-5-(プロパ-1-エン-2-イル)ベンゼンアミン
DME(10mL)および水(3mL)中の、4-クロロ-5-ヨード-2-メトキシベンゼンアミン(1.0g,3.53mmol)、4,4,5,5-テトラメチル-2-(プロパ-1-エン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(889mg,5.29mmol)、Pd(PPh3)4(363mg,0.353mmol)、Na2CO3(1.12g,10.6mmol)の混合物を、6時間にわたってアルゴン下で撹拌しながら還流した。その反応混合物をRTに冷却し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(5%石油エーテル/酢酸エチル)によって精製して、所望の生成物(173mg,25%収率)をオフホワイトの固体として得た。ESI-MS m/z:198.5[M+H]+.
DME(10mL)および水(3mL)中の、4-クロロ-5-ヨード-2-メトキシベンゼンアミン(1.0g,3.53mmol)、4,4,5,5-テトラメチル-2-(プロパ-1-エン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(889mg,5.29mmol)、Pd(PPh3)4(363mg,0.353mmol)、Na2CO3(1.12g,10.6mmol)の混合物を、6時間にわたってアルゴン下で撹拌しながら還流した。その反応混合物をRTに冷却し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(5%石油エーテル/酢酸エチル)によって精製して、所望の生成物(173mg,25%収率)をオフホワイトの固体として得た。ESI-MS m/z:198.5[M+H]+.
4-クロロ-5-イソプロピル-2-メトキシベンゼンアミン
MeOH(5mL)中の、4-クロロ-2-メトキシ-5-(プロパ-1-エン-2-イル)ベンゼンアミン(160mg,0.81mmol)、ラネーNi(20mg)の混合物をH2(1atm)雰囲気下、RTで8時間撹拌した。その混合物を濾過し、その濾液を真空中で濃縮して、所望の生成物を得た(150mg,93%収率)。
MeOH(5mL)中の、4-クロロ-2-メトキシ-5-(プロパ-1-エン-2-イル)ベンゼンアミン(160mg,0.81mmol)、ラネーNi(20mg)の混合物をH2(1atm)雰囲気下、RTで8時間撹拌した。その混合物を濾過し、その濾液を真空中で濃縮して、所望の生成物を得た(150mg,93%収率)。
tert-ブチル3-(4-(2-(4-クロロ-5-イソプロピル-2-メトキシフェニルアミノ)アセチル)ピペラジン-1-イル)アゼチジン-1-カルボキシラート
表題化合物を、実施例45に記載の手順にしたがって3工程で4-クロロ-5-イソプロピル-2-メトキシベンゼンアミンから調製した。
表題化合物を、実施例45に記載の手順にしたがって3工程で4-クロロ-5-イソプロピル-2-メトキシベンゼンアミンから調製した。
1-(3-(4-(2-(4-クロロ-5-イソプロピル-2-メトキシフェニルアミノ)アセチル)ピペラジン-1-イル)アゼチジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン
HCl/MeOH(2.86M,5mL)中のtert-ブチル3-(4-(2-(4-クロロ-5-イソプロピル-2-メトキシフェニルアミノ)アセチル)ピペラジン-1-イル)アゼチジン-1-カルボキシラート(102mg,0.212mmol)の混合物をRTで1時間撹拌した。その混合物を真空中で濃縮して、粗生成物を得て、その粗生成物をRTのDMF(5mL)に溶解し、アクリル酸(17mg,0.233mmol)、BOP(113mg,0.254mmol)およびDIEA(82mg,0.636mmol)を添加し、得られた混合物をRTで1時間撹拌した。その混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(ジクロロメタン/メタノール=50:1)によって精製して、所望の生成物を得た(77mg,85%収率,2工程)。ESI-MS m/z:435.4[M+H]+.
HCl/MeOH(2.86M,5mL)中のtert-ブチル3-(4-(2-(4-クロロ-5-イソプロピル-2-メトキシフェニルアミノ)アセチル)ピペラジン-1-イル)アゼチジン-1-カルボキシラート(102mg,0.212mmol)の混合物をRTで1時間撹拌した。その混合物を真空中で濃縮して、粗生成物を得て、その粗生成物をRTのDMF(5mL)に溶解し、アクリル酸(17mg,0.233mmol)、BOP(113mg,0.254mmol)およびDIEA(82mg,0.636mmol)を添加し、得られた混合物をRTで1時間撹拌した。その混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(ジクロロメタン/メタノール=50:1)によって精製して、所望の生成物を得た(77mg,85%収率,2工程)。ESI-MS m/z:435.4[M+H]+.
1-(3-(4-(2-(4-クロロ-2-ヒドロキシ-5-イソプロピルフェニルアミノ)アセチル)ピペラジン-1-イル)アゼチジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン(II-50)
-60℃のDCM(15mL)中の1-(3-(4-(2-(4-クロロ-5-イソプロピル-2-メトキシフェニルアミノ)アセチル)ピペラジン-1-イル)アゼチジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン(77mg,0.18mmol)の溶液に、BBr3(443mg,1.8mmol)を滴下し、得られた混合物をRTで1時間撹拌した。その混合物を-60℃に冷却し、MeOHを滴下し、次いで、Et3Nで塩基性化して、pHを8~9に調整した。その混合物を水に注ぎ込み、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(ジクロロメタン/メタノール=50:1)によって精製して、所望の生成物を得た(25mg,33%収率)。
-60℃のDCM(15mL)中の1-(3-(4-(2-(4-クロロ-5-イソプロピル-2-メトキシフェニルアミノ)アセチル)ピペラジン-1-イル)アゼチジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン(77mg,0.18mmol)の溶液に、BBr3(443mg,1.8mmol)を滴下し、得られた混合物をRTで1時間撹拌した。その混合物を-60℃に冷却し、MeOHを滴下し、次いで、Et3Nで塩基性化して、pHを8~9に調整した。その混合物を水に注ぎ込み、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(ジクロロメタン/メタノール=50:1)によって精製して、所望の生成物を得た(25mg,33%収率)。
2-アミノ-5-クロロ-4-シクロプロピルフェノール
アルゴン下、RTのTHF(10mL)中の2-アミノ-5-クロロ-4-ヨードフェノール(500mg,1.9mmol)、PdCl2(dppf)(136mg,0.19mmol)の混合物に、シクロプロピルマグネシウムブロミド(16mL,11.4mmol,THF中0.7M)を添加し、その混合物を15時間にわたって撹拌しながら還流した。その混合物をRTに冷却し、酢酸エチルと水との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(10~20%酢酸エチル/ヘキサン類)によって精製して、所望の生成物(220mg,63%収率)を茶色固体として得た。
アルゴン下、RTのTHF(10mL)中の2-アミノ-5-クロロ-4-ヨードフェノール(500mg,1.9mmol)、PdCl2(dppf)(136mg,0.19mmol)の混合物に、シクロプロピルマグネシウムブロミド(16mL,11.4mmol,THF中0.7M)を添加し、その混合物を15時間にわたって撹拌しながら還流した。その混合物をRTに冷却し、酢酸エチルと水との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(10~20%酢酸エチル/ヘキサン類)によって精製して、所望の生成物(220mg,63%収率)を茶色固体として得た。
エチル2-(4-クロロ-5-シクロプロピル-2-ヒドロキシフェニルアミノ)アセタート
RTのMeOH(20mL)中の2-アミノ-5-クロロ-4-シクロプロピルフェノール(200mg,1.01mmol)の溶液に、AcOH(3滴)およびエチルグリオキサラート(416mg,2.02mmol,トルエン中50%)を添加した。その混合物をRTで2時間撹拌し、次いで、その混合物にシアノ水素化ホウ素ナトリウム(190mg,3.03mmol)を添加した。得られた混合物を40℃で15時間撹拌した。その混合物をRTに冷却し、酢酸エチルと水との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(10~20%メタノール/ジクロロメタン)によって精製して、所望の生成物(290mg,100%収率)を固体として得た。
RTのMeOH(20mL)中の2-アミノ-5-クロロ-4-シクロプロピルフェノール(200mg,1.01mmol)の溶液に、AcOH(3滴)およびエチルグリオキサラート(416mg,2.02mmol,トルエン中50%)を添加した。その混合物をRTで2時間撹拌し、次いで、その混合物にシアノ水素化ホウ素ナトリウム(190mg,3.03mmol)を添加した。得られた混合物を40℃で15時間撹拌した。その混合物をRTに冷却し、酢酸エチルと水との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(10~20%メタノール/ジクロロメタン)によって精製して、所望の生成物(290mg,100%収率)を固体として得た。
2-(4-クロロ-5-シクロプロピル-2-ヒドロキシフェニルアミノ)酢酸
RTのテトラヒドロフランと水との4:1混合物(30mL)中のエチル2-(4-クロロ-5-シクロプロピル-2-ヒドロキシフェニルアミノ)アセタート(290mg,0.89mmol)の溶液に、LiOH.H2O(226mg,5.34mmol)を添加し、得られた混合物を60℃で2時間撹拌した。その混合物をHCl水溶液(1N)で酸性化して、pHを3~5に調整し、次いで、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、生成物を得た(100mg,47%収率)。
RTのテトラヒドロフランと水との4:1混合物(30mL)中のエチル2-(4-クロロ-5-シクロプロピル-2-ヒドロキシフェニルアミノ)アセタート(290mg,0.89mmol)の溶液に、LiOH.H2O(226mg,5.34mmol)を添加し、得られた混合物を60℃で2時間撹拌した。その混合物をHCl水溶液(1N)で酸性化して、pHを3~5に調整し、次いで、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、生成物を得た(100mg,47%収率)。
tert-ブチル4-(1-ベンズヒドリルアゼチジン-3-イル)-3-カルバモイルピペラジン-1-カルボキシラート
CH3CN(40mL)中の、1-ベンズヒドリルアゼチジン-3-イルメタンスルホナート(2.69g,8.5mmol)、K2CO3(1.76g,12.8mmol)、tert-ブチル3-カルバモイルピペラジン-1-カルボキシラート(1.95g,8.5mmol)の混合物を16時間にわたって撹拌しながら還流した。その混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(ジクロロメタン/メタノール=50:1)によって精製して、所望の生成物を得た(2.08g,54%収率)。
CH3CN(40mL)中の、1-ベンズヒドリルアゼチジン-3-イルメタンスルホナート(2.69g,8.5mmol)、K2CO3(1.76g,12.8mmol)、tert-ブチル3-カルバモイルピペラジン-1-カルボキシラート(1.95g,8.5mmol)の混合物を16時間にわたって撹拌しながら還流した。その混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(ジクロロメタン/メタノール=50:1)によって精製して、所望の生成物を得た(2.08g,54%収率)。
tert-ブチル4-(アゼチジン-3-イル)-3-カルバモイルピペラジン-1-カルボキシラート
MeOH(25mL)中の、4-クロロ-2-メトキシ-5-(プロパ-1-エン-2-イル)ベンゼンアミン(1g,2.22mmol)、Pd/C(300mg)の混合物をH2(1 atm)雰囲気下の50℃で12時間撹拌した。その混合物を冷却し、濾過した。その濾液を真空中で濃縮して、所望の生成物を得た(640mg,100%収率)。
MeOH(25mL)中の、4-クロロ-2-メトキシ-5-(プロパ-1-エン-2-イル)ベンゼンアミン(1g,2.22mmol)、Pd/C(300mg)の混合物をH2(1 atm)雰囲気下の50℃で12時間撹拌した。その混合物を冷却し、濾過した。その濾液を真空中で濃縮して、所望の生成物を得た(640mg,100%収率)。
tert-ブチル4-(1-アクリロイルアゼチジン-3-イル)-3-カルバモイルピペラジン-1-カルボキシラート
0℃のDCM(10mL)中の、tert-ブチル4-(アゼチジン-3-イル)-3-カルバモイルピペラジン-1-カルボキシラート(640mg,2.22mmol)およびEt3N(463mg,4.58mmol)の溶液に、塩化アクリロイル(248mg,2.74mmol)を滴下し、得られた混合物をRTで1.5時間撹拌した。その混合物をジクロロメタンと飽和NaHCO3溶液との間で分配した。有機層を飽和ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(ジクロロメタン/メタノール=50:1)によって精製して、所望の生成物を得た(350mg,47%収率)。
0℃のDCM(10mL)中の、tert-ブチル4-(アゼチジン-3-イル)-3-カルバモイルピペラジン-1-カルボキシラート(640mg,2.22mmol)およびEt3N(463mg,4.58mmol)の溶液に、塩化アクリロイル(248mg,2.74mmol)を滴下し、得られた混合物をRTで1.5時間撹拌した。その混合物をジクロロメタンと飽和NaHCO3溶液との間で分配した。有機層を飽和ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(ジクロロメタン/メタノール=50:1)によって精製して、所望の生成物を得た(350mg,47%収率)。
1-(1-アクリロイルアゼチジン-3-イル)-4-(2-(4-クロロ-5-シクロプロピル-2-ヒドロキシフェニルアミノ)アセチル)ピペラジン-2-カルボキサミド(II-51)
HCl/MeOH(2.86M,10mL)中のtert-ブチル4-(1-アクリロイルアゼチジン-3-イル)-3-カルバモイルピペラジン-1-カルボキシラート(120mg,0.35mmol)の混合物をRTで1時間撹拌した。その混合物を真空中で濃縮して、粗残渣を得た。それを0℃のDMF(5mL)に溶解し、2-(4-クロロ-5-シクロプロピル-2-ヒドロキシフェニルアミノ)酢酸(31mg,0.427mmol)、BOP(206mg,0.466mmol)およびK2CO3(150mg,1.164mmol)を添加し、得られた混合物をRTで1時間撹拌した。その混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(ジクロロメタン/メタノール=20:1)によって精製して、所望の生成物を得た(126mg,75%収率,2工程)。
HCl/MeOH(2.86M,10mL)中のtert-ブチル4-(1-アクリロイルアゼチジン-3-イル)-3-カルバモイルピペラジン-1-カルボキシラート(120mg,0.35mmol)の混合物をRTで1時間撹拌した。その混合物を真空中で濃縮して、粗残渣を得た。それを0℃のDMF(5mL)に溶解し、2-(4-クロロ-5-シクロプロピル-2-ヒドロキシフェニルアミノ)酢酸(31mg,0.427mmol)、BOP(206mg,0.466mmol)およびK2CO3(150mg,1.164mmol)を添加し、得られた混合物をRTで1時間撹拌した。その混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(ジクロロメタン/メタノール=20:1)によって精製して、所望の生成物を得た(126mg,75%収率,2工程)。
実施例57
1-(3-(4-(2-(4-クロロ-5-シクロプロピル-2-ヒドロキシフェニルアミノ)アセチル)-2-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-イル)アゼチジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン(II-54)の合成
1-(3-(4-(2-(4-クロロ-5-シクロプロピル-2-ヒドロキシフェニルアミノ)アセチル)-2-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-イル)アゼチジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン(II-54)の合成
1-tert-ブチル3-メチル4-(1-ベンズヒドリルアゼチジン-3-イル)ピペラジン-1,3-ジカルボキシラート
CH3CN(40mL)中の、1-ベンズヒドリルアゼチジン-3-イルメタンスルホナート(2.4g,7.56mmol)、tert-ブチルメチルピペラジン-1,3-ジカルボキシラート(1.85g,7.56mmol)、K2CO3(1.6g,11.34mmol)の混合物を16時間にわたって撹拌しながら還流した。その混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(10%石油エーテル/酢酸エチル)によって精製して、所望の生成物を得た(1.85g,51%収率)。
CH3CN(40mL)中の、1-ベンズヒドリルアゼチジン-3-イルメタンスルホナート(2.4g,7.56mmol)、tert-ブチルメチルピペラジン-1,3-ジカルボキシラート(1.85g,7.56mmol)、K2CO3(1.6g,11.34mmol)の混合物を16時間にわたって撹拌しながら還流した。その混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(10%石油エーテル/酢酸エチル)によって精製して、所望の生成物を得た(1.85g,51%収率)。
tert-ブチル4-(1-ベンズヒドリルアゼチジン-3-イル)-3-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-カルボキシラート
アルゴン下、-40℃のTHF(40mL)中のLiAlH4(500mg,13.5mmol)の混合物に、THF(10mL)中の1-tert-ブチル3-メチル4-(1-ベンズヒドリルアゼチジン-3-イル)ピペラジン-1,3-ジカルボキシラート(1.8g,3.87mmol)の溶液を滴下した。その反応混合物を-5℃~5℃で1時間撹拌し、-20℃に冷却した。次いで、水(2mL)およびNaOH(15%)水溶液を添加した。得られた混合物を15分間撹拌した。固体を濾過し、ケークを酢酸エチルでリンスした。合わせた濾液をNa2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮して、生成物を得た(1.6g,94%収率)。
アルゴン下、-40℃のTHF(40mL)中のLiAlH4(500mg,13.5mmol)の混合物に、THF(10mL)中の1-tert-ブチル3-メチル4-(1-ベンズヒドリルアゼチジン-3-イル)ピペラジン-1,3-ジカルボキシラート(1.8g,3.87mmol)の溶液を滴下した。その反応混合物を-5℃~5℃で1時間撹拌し、-20℃に冷却した。次いで、水(2mL)およびNaOH(15%)水溶液を添加した。得られた混合物を15分間撹拌した。固体を濾過し、ケークを酢酸エチルでリンスした。合わせた濾液をNa2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮して、生成物を得た(1.6g,94%収率)。
1-(3-(4-(2-(4-クロロ-5-シクロプロピル-2-ヒドロキシフェニルアミノ)アセチル)-2-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-イル)アゼチジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン(II-54)
表題化合物を、実施例47に記載の手順にしたがって4工程で4-(2-(4,5-ジクロロ-2-メトキシフェニルアミノ)アセチル)ピペラジン-2-カルボニトリルから調製した。
表題化合物を、実施例47に記載の手順にしたがって4工程で4-(2-(4,5-ジクロロ-2-メトキシフェニルアミノ)アセチル)ピペラジン-2-カルボニトリルから調製した。
エチル2-(5,6-ジクロロ-1H-インドール-3-イル)アセタート
RTのDCM(15mL)中の5,6-ジクロロ-1H-インドール(1.0g,5.37mmol)、Cu(OTf)2(194mg,0.537mmol)の混合物に、エチル2-ジアゾアセタート(918mg,8.05mmol)を滴下した。得られた混合物をRTで16時間撹拌し、水でクエンチし、次いで、ジクロロメタンで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をPrep-HPLCによって精製して、所望の生成物(120mg,8.2%収率)を淡黄色固体として得た。ESI-MS m/z:272.1[M+H]+.
RTのDCM(15mL)中の5,6-ジクロロ-1H-インドール(1.0g,5.37mmol)、Cu(OTf)2(194mg,0.537mmol)の混合物に、エチル2-ジアゾアセタート(918mg,8.05mmol)を滴下した。得られた混合物をRTで16時間撹拌し、水でクエンチし、次いで、ジクロロメタンで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をPrep-HPLCによって精製して、所望の生成物(120mg,8.2%収率)を淡黄色固体として得た。ESI-MS m/z:272.1[M+H]+.
2-(5,6-ジクロロ-1H-インドール-3-イル)酢酸
THF(3mL)およびH2O(1mL)中の、エチル2-(5,6-ジクロロ-1H-インドール-3-イル)アセタート(120mg,0.44mmol)、LiOH(90mg,2.20mmol)の混合物をRTで16時間撹拌した。その溶液を水に注ぎ込み、1N HClでpHを3~4に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮して、所望の生成物(90mg,84.5%収率)を黄色固体として得た。
THF(3mL)およびH2O(1mL)中の、エチル2-(5,6-ジクロロ-1H-インドール-3-イル)アセタート(120mg,0.44mmol)、LiOH(90mg,2.20mmol)の混合物をRTで16時間撹拌した。その溶液を水に注ぎ込み、1N HClでpHを3~4に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮して、所望の生成物(90mg,84.5%収率)を黄色固体として得た。
1-(3-(4-(2-(5,6-ジクロロ-1H-インドール-3-イル)アセチル)ピペラジン-1-イル)アゼチジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン(II-61)
0℃のDMF(3mL)中の、2-(5,6-ジクロロ-1H-インドール-3-イル)酢酸(90mg,0.372mmol)、1-(3-(ピペラジン-1-イル)アゼチジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン(87mg,0.446mmol)、EDCI.HCl(107mg,0.558mmol)、HOBt(75mg,0.558mmol)の混合物に、Et3N(112mg,1.11mmol)を添加した。得られた混合物をRTで16時間撹拌した。その混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(ジクロロメタン/メタノール=30:1)によって精製して、所望の生成物(12mg,7.66%収率)をオフホワイトの固体として得た。
0℃のDMF(3mL)中の、2-(5,6-ジクロロ-1H-インドール-3-イル)酢酸(90mg,0.372mmol)、1-(3-(ピペラジン-1-イル)アゼチジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン(87mg,0.446mmol)、EDCI.HCl(107mg,0.558mmol)、HOBt(75mg,0.558mmol)の混合物に、Et3N(112mg,1.11mmol)を添加した。得られた混合物をRTで16時間撹拌した。その混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(ジクロロメタン/メタノール=30:1)によって精製して、所望の生成物(12mg,7.66%収率)をオフホワイトの固体として得た。
tert-ブチル3-(4-(2-(4-ブロモ-5-クロロ-2-メトキシフェニルアミノ)アセチル)ピペラジン-1-イル)アゼチジン-1-カルボキシラート
表題化合物を、実施例43に記載の手順にしたがって3工程で4-ブロモ-5-クロロ-2-メトキシベンゼンアミンから調製した。
表題化合物を、実施例43に記載の手順にしたがって3工程で4-ブロモ-5-クロロ-2-メトキシベンゼンアミンから調製した。
tert-ブチル3-(4-(2-(5-クロロ-4-エチル-2-メトキシフェニルアミノ)アセチル)ピペラジン-1-イル)アゼチジン-1-カルボキシラート
RTのDMF(10mL)中の、tert-ブチル3-(4-(2-(4-ブロモ-5-クロロ-2-メトキシフェニルアミノ)アセチル)ピペラジン-1-イル)アゼチジン-1-カルボキシラート(100mg,0.193mmol)、Pd(dppf)2Cl2(29mg,0.04mmol)およびK2CO3(55mg,0.386mmol)の混合物に、Et2Zn(0.8mL,0.8mmol,ヘキサン中1.0M)を添加した。得られた混合物を80℃で16時間撹拌した。その混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(ジクロロメタン/メタノール=50:1)によって精製して、粗生成物を得た(100mg)。ESI-MS m/z:467.5[M+1]+.
RTのDMF(10mL)中の、tert-ブチル3-(4-(2-(4-ブロモ-5-クロロ-2-メトキシフェニルアミノ)アセチル)ピペラジン-1-イル)アゼチジン-1-カルボキシラート(100mg,0.193mmol)、Pd(dppf)2Cl2(29mg,0.04mmol)およびK2CO3(55mg,0.386mmol)の混合物に、Et2Zn(0.8mL,0.8mmol,ヘキサン中1.0M)を添加した。得られた混合物を80℃で16時間撹拌した。その混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(ジクロロメタン/メタノール=50:1)によって精製して、粗生成物を得た(100mg)。ESI-MS m/z:467.5[M+1]+.
1-(3-(4-(2-(5-クロロ-4-エチル-2-ヒドロキシフェニルアミノ)アセチル)ピペラジン-1-イル)アゼチジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン(V-52)
表題化合物を、実施例33に記載の手順にしたがって3工程でtert-ブチル3-(4-(2-(5-クロロ-4-エチル-2-メトキシフェニルアミノ)アセチル)ピペラジン-1-イル)アゼチジン-1-カルボキシラートから調製した。
表題化合物を、実施例33に記載の手順にしたがって3工程でtert-ブチル3-(4-(2-(5-クロロ-4-エチル-2-メトキシフェニルアミノ)アセチル)ピペラジン-1-イル)アゼチジン-1-カルボキシラートから調製した。
tert-ブチル3-(4-(2-((4-クロロ-5-エチル-2-メトキシフェニル)アミノ)アセチル)ピペラジン-1-イル)アゼチジン-1-カルボキシラート
表題化合物を、実施例52に記載の手順にしたがって1工程でtert-ブチル3-(4-(2-(4-クロロ-5-ヨード-2-メトキシフェニルアミノ)アセチル)ピペラジン-1-イル)アゼチジン-1-カルボキシラートから調製した。
表題化合物を、実施例52に記載の手順にしたがって1工程でtert-ブチル3-(4-(2-(4-クロロ-5-ヨード-2-メトキシフェニルアミノ)アセチル)ピペラジン-1-イル)アゼチジン-1-カルボキシラートから調製した。
1-(3-(4-(2-(4-クロロ-5-エチル-2-ヒドロキシフェニルアミノ)アセチル)ピペラジン-1-イル)アゼチジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン(II-55)
表題化合物を、実施例33に記載の手順にしたがって3工程でtert-ブチル3-(4-(2-((4-クロロ-5-エチル-2-メトキシフェニル)アミノ)アセチル)ピペラジン-1-イル)アゼチジン-1-カルボキシラートから調製した。
表題化合物を、実施例33に記載の手順にしたがって3工程でtert-ブチル3-(4-(2-((4-クロロ-5-エチル-2-メトキシフェニル)アミノ)アセチル)ピペラジン-1-イル)アゼチジン-1-カルボキシラートから調製した。
実施例61
1-(3-(4-(2-(4-クロロ-2-ヒドロキシ-5-(2,2,2-トリフルオロエチル)フェニルアミノ)アセチル)ピペラジン-1-イル)アゼチジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン(II-57)の合成
1-(3-(4-(2-(4-クロロ-2-ヒドロキシ-5-(2,2,2-トリフルオロエチル)フェニルアミノ)アセチル)ピペラジン-1-イル)アゼチジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン(II-57)の合成
(2-クロロ-4-メトキシ-5-ニトロフェニル)メタノール
0℃のMeOH(50mL)中の2-クロロ-4-メトキシ-5-ニトロベンズアルデヒド(6.0g,29mmol)の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(4.45g,117mmol)を分割して添加し、得られた混合物をRTで30分間撹拌した。その混合物を真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(石油エーテル/酢酸エチル=10:1)によって精製して、所望の生成物を得た(5.0g,78.4%収率)。
0℃のMeOH(50mL)中の2-クロロ-4-メトキシ-5-ニトロベンズアルデヒド(6.0g,29mmol)の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(4.45g,117mmol)を分割して添加し、得られた混合物をRTで30分間撹拌した。その混合物を真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(石油エーテル/酢酸エチル=10:1)によって精製して、所望の生成物を得た(5.0g,78.4%収率)。
1-(ブロモメチル)-2-クロロ-4-メトキシ-5-ニトロベンゼン
0℃のジクロロメタン(50mL)中の(2-クロロ-4-メトキシ-5-ニトロフェニル)メタノール(5.0g,23mmol)の溶液に、トリブロモホスフィン(3.08g,11.5mmol)を分割して添加し、得られた混合物をRTで2時間撹拌した。その混合物を氷水に注ぎ込み、ジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(石油エーテル/酢酸エチル=10:1)によって精製して、所望の生成物を得た(3.5g,54.2%収率)。
0℃のジクロロメタン(50mL)中の(2-クロロ-4-メトキシ-5-ニトロフェニル)メタノール(5.0g,23mmol)の溶液に、トリブロモホスフィン(3.08g,11.5mmol)を分割して添加し、得られた混合物をRTで2時間撹拌した。その混合物を氷水に注ぎ込み、ジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(石油エーテル/酢酸エチル=10:1)によって精製して、所望の生成物を得た(3.5g,54.2%収率)。
1-クロロ-5-メトキシ-4-ニトロ-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンゼン
NMP(20mL)中の、(2-クロロ-4-メトキシ-5-ニトロフェニル)メタノール(3.5g,12.5mmol)、メチル2,2-ジフルオロ-2-(フルオロスルホニル)アセタート(4.8g,25mmol)、ヨウ化銅(617mg,3.25mmol)の混合物をアルゴン下、80℃で24時間撹拌した。RTに冷却した後、その反応混合物を酢酸エチルに溶解し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(石油エーテル/酢酸エチル=100:1)によって精製して、所望の生成物を得た(1.2g,36.4%収率)。
NMP(20mL)中の、(2-クロロ-4-メトキシ-5-ニトロフェニル)メタノール(3.5g,12.5mmol)、メチル2,2-ジフルオロ-2-(フルオロスルホニル)アセタート(4.8g,25mmol)、ヨウ化銅(617mg,3.25mmol)の混合物をアルゴン下、80℃で24時間撹拌した。RTに冷却した後、その反応混合物を酢酸エチルに溶解し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(石油エーテル/酢酸エチル=100:1)によって精製して、所望の生成物を得た(1.2g,36.4%収率)。
4-クロロ-2-メトキシ-5-(2,2,2-トリフルオロエチル)アニリン
EtOH(20mL)中の、1-クロロ-5-メトキシ-4-ニトロ-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンゼン(1.2g,4.51mmol)、塩化スズ(II)二水和物(dehydrate)(5.0g,22.5mmol)の混合物を2時間にわたって撹拌しながら還流した。RTに冷却した後、その反応混合物に飽和NaHCO3溶液を添加してpHを7~8に調整し、次いで、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮して、所望の生成物を得た(900mg,85%収率)。
EtOH(20mL)中の、1-クロロ-5-メトキシ-4-ニトロ-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンゼン(1.2g,4.51mmol)、塩化スズ(II)二水和物(dehydrate)(5.0g,22.5mmol)の混合物を2時間にわたって撹拌しながら還流した。RTに冷却した後、その反応混合物に飽和NaHCO3溶液を添加してpHを7~8に調整し、次いで、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮して、所望の生成物を得た(900mg,85%収率)。
1-(3-(4-(2-((4-クロロ-2-ヒドロキシ-5-(2,2,2-トリフルオロエチル)フェニル)アミノ)アセチル)ピペラジン-1-イル)アゼチジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン(II-57)
表題化合物を、実施例48に記載の手順にしたがって6工程で4-クロロ-2-メトキシ-5-(2,2,2-トリフルオロエチル)アニリンから調製した。
表題化合物を、実施例48に記載の手順にしたがって6工程で4-クロロ-2-メトキシ-5-(2,2,2-トリフルオロエチル)アニリンから調製した。
実施例62
(E)-1-(4-(1-アクリロイルアゼチジン-3-イル)ピペラジン-1-イル)-3-(4-クロロ-5-シクロプロピル-2-ヒドロキシフェニル)プロパ-2-エン-1-オン(II-62)の合成
(E)-1-(4-(1-アクリロイルアゼチジン-3-イル)ピペラジン-1-イル)-3-(4-クロロ-5-シクロプロピル-2-ヒドロキシフェニル)プロパ-2-エン-1-オン(II-62)の合成
4-クロロ-5-シクロプロピル-2-メトキシベンゼンアミン
トルエン(62.5mL)およびH2O(3mL)中の、4-クロロ-5-ヨード-2-メトキシアニリン(5.0g,17.6mmol)、シクロプロピルボロン酸(1.8g,21.1mmol)、Pd(OAc)2(314mg,1.4mmol)、トリシクロヘキシルホスフィン(500mg,17.6mmol)、K3PO4.3H2O(16.4g,61.6mmol)の混合物をアルゴン下、80℃で16時間撹拌した。その混合物をRTに冷却し、次いで、酢酸エチルと水との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(石油エーテル/酢酸エチル=10:1)によって精製して、所望の生成物を得た(3.1g,88.5%収率)。ESI-MS m/z:198.2[M+H]+.
トルエン(62.5mL)およびH2O(3mL)中の、4-クロロ-5-ヨード-2-メトキシアニリン(5.0g,17.6mmol)、シクロプロピルボロン酸(1.8g,21.1mmol)、Pd(OAc)2(314mg,1.4mmol)、トリシクロヘキシルホスフィン(500mg,17.6mmol)、K3PO4.3H2O(16.4g,61.6mmol)の混合物をアルゴン下、80℃で16時間撹拌した。その混合物をRTに冷却し、次いで、酢酸エチルと水との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(石油エーテル/酢酸エチル=10:1)によって精製して、所望の生成物を得た(3.1g,88.5%収率)。ESI-MS m/z:198.2[M+H]+.
1-クロロ-2-シクロプロピル-4-ヨード-5-メトキシベンゼン
0℃の、4-クロロ-5-シクロプロピル-2-メトキシアニリン(2.2g,11.05mmol)、濃HCl(12mL)および水(12mL)の混合物に、水(2.5mL)中の硝酸ナトリウム(762.8mg,11.05mmol)の溶液を滴下した。0℃で15分間撹拌した後、水(5mL)中のKI(1.83g,11.05mmol)の溶液を滴下した。得られた混合物をRTで4時間撹拌し、水(20mL)に注ぎ込み、次いで、ジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(0~10%酢酸エチル/石油エーテル)によって精製して、所望の生成物(680mg,20%収率)を固体として得た。
0℃の、4-クロロ-5-シクロプロピル-2-メトキシアニリン(2.2g,11.05mmol)、濃HCl(12mL)および水(12mL)の混合物に、水(2.5mL)中の硝酸ナトリウム(762.8mg,11.05mmol)の溶液を滴下した。0℃で15分間撹拌した後、水(5mL)中のKI(1.83g,11.05mmol)の溶液を滴下した。得られた混合物をRTで4時間撹拌し、水(20mL)に注ぎ込み、次いで、ジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(0~10%酢酸エチル/石油エーテル)によって精製して、所望の生成物(680mg,20%収率)を固体として得た。
(E)-1-(4-(1-アクリロイルアゼチジン-3-イル)ピペラジン-1-イル)-3-(4-クロロ-5-シクロプロピル-2-メトキシフェニル)プロパ-2-エン-1-オン
DMF(7mL)中の、1-クロロ-2-シクロプロピル-4-ヨード-5-メトキシベンゼン(300mg,0.974mmol)、tert-ブチル3-(4-アクリロイルピペラジン-1-イル)アゼチジン-1-カルボキシラート(431mg,1.46mmol)、Pd(OAc)2(54.6mg,0.243mmol)、酢酸ナトリウム(239mg,2.92mmol)、塩化テトラブチルアンモニウム(539mg,1.95mmol)の混合物を100℃で24時間撹拌した。その混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、シリカゲル(ジクロロメタン/メタノール=40:1)によって精製して、所望の生成物を得た(350mg,84%収率)。ESI-MS m/z:476.2[M+H]+.
DMF(7mL)中の、1-クロロ-2-シクロプロピル-4-ヨード-5-メトキシベンゼン(300mg,0.974mmol)、tert-ブチル3-(4-アクリロイルピペラジン-1-イル)アゼチジン-1-カルボキシラート(431mg,1.46mmol)、Pd(OAc)2(54.6mg,0.243mmol)、酢酸ナトリウム(239mg,2.92mmol)、塩化テトラブチルアンモニウム(539mg,1.95mmol)の混合物を100℃で24時間撹拌した。その混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、シリカゲル(ジクロロメタン/メタノール=40:1)によって精製して、所望の生成物を得た(350mg,84%収率)。ESI-MS m/z:476.2[M+H]+.
(E)-1-(4-(1-アクリロイルアゼチジン-3-イル)ピペラジン-1-イル)-3-(4-クロロ-5-シクロプロピル-2-ヒドロキシフェニル)プロパ-2-エン-1-オン(II-62)
表題化合物を、実施例33に記載の手順にしたがって3工程で(E)-1-(4-(1-アクリロイルアゼチジン-3-イル)ピペラジン-1-イル)-3-(4-クロロ-5-シクロプロピル-2-メトキシフェニル)プロパ-2-エン-1-オンから調製した。
表題化合物を、実施例33に記載の手順にしたがって3工程で(E)-1-(4-(1-アクリロイルアゼチジン-3-イル)ピペラジン-1-イル)-3-(4-クロロ-5-シクロプロピル-2-メトキシフェニル)プロパ-2-エン-1-オンから調製した。
メチル2-((4-クロロ-5-シクロプロピル-2-メトキシフェニル)チオ)アセタート
NMP(8mL)中の、1-クロロ-2-シクロプロピル-4-ヨード-5-メトキシベンゼン(380mg,1.23mmol)、Pd2(dba)3(56mg,0.061mmol)、メチル2-メルカプトアセタート(196mg,1.85mmol)、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(136mg,0.246mmol)、Et3N(372mg,3.69mmol)の混合物をアルゴン下、80℃で24時間撹拌した。RTに冷却した後、その反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(石油エーテル/酢酸エチル=20:1)によって精製して、所望の生成物を得た(340mg,92%収率)。
NMP(8mL)中の、1-クロロ-2-シクロプロピル-4-ヨード-5-メトキシベンゼン(380mg,1.23mmol)、Pd2(dba)3(56mg,0.061mmol)、メチル2-メルカプトアセタート(196mg,1.85mmol)、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(136mg,0.246mmol)、Et3N(372mg,3.69mmol)の混合物をアルゴン下、80℃で24時間撹拌した。RTに冷却した後、その反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(石油エーテル/酢酸エチル=20:1)によって精製して、所望の生成物を得た(340mg,92%収率)。
1-(3-(4-(2-(4-クロロ-5-シクロプロピル-2-メトキシフェニルチオ)アセチル)ピペラジン-1-イル)アゼチジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン(II-65)
表題化合物を、実施例43に記載の手順にしたがって4工程でメチル2-((4-クロロ-5-シクロプロピル-2-メトキシフェニル)チオ)アセタートから調製した。
表題化合物を、実施例43に記載の手順にしたがって4工程でメチル2-((4-クロロ-5-シクロプロピル-2-メトキシフェニル)チオ)アセタートから調製した。
実施例64
(S)-1-(3-(4-(2-(4-クロロ-5-シクロプロピル-2-ヒドロキシフェニルアミノ)プロパノイル)ピペラジン-1-イル)アゼチジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン(II-67)の合成
(S)-1-(3-(4-(2-(4-クロロ-5-シクロプロピル-2-ヒドロキシフェニルアミノ)プロパノイル)ピペラジン-1-イル)アゼチジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン(II-67)の合成
(S)-2-(5-ブロモ-4-クロロ-2-メトキシフェニルアミノ)プロパン酸
DMF(10mL)中の、1-ブロモ-2-クロロ-5-ヨード-4-メトキシベンゼン(3g,8.64mmol)、(S)-2-アミノプロパン酸(769mg,8.64mmol)、CuI(164mg,0.864mmol)、2-ヒドロキシベンズアルデヒドフェニルヒドラゾン(366mg,1.73mmol)、K3PO4.3H2O(4.6g,17.28mmol)の混合物をアルゴン下、80℃で16時間撹拌した。その混合物をRTに冷却し、その溶液にH2OおよびEt2Oを添加した。得られた溶液を2相に分配し、水相を分離し、有機層を5%NaOHで抽出した。合わせた水相を20%HClでpH4に調整し、次いで、Et2Oで抽出した。得られた有機層をMgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮して、所望の生成物を得た(1.7g,64%収率)。ESI-MS m/z:306.1[M+H]-
DMF(10mL)中の、1-ブロモ-2-クロロ-5-ヨード-4-メトキシベンゼン(3g,8.64mmol)、(S)-2-アミノプロパン酸(769mg,8.64mmol)、CuI(164mg,0.864mmol)、2-ヒドロキシベンズアルデヒドフェニルヒドラゾン(366mg,1.73mmol)、K3PO4.3H2O(4.6g,17.28mmol)の混合物をアルゴン下、80℃で16時間撹拌した。その混合物をRTに冷却し、その溶液にH2OおよびEt2Oを添加した。得られた溶液を2相に分配し、水相を分離し、有機層を5%NaOHで抽出した。合わせた水相を20%HClでpH4に調整し、次いで、Et2Oで抽出した。得られた有機層をMgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮して、所望の生成物を得た(1.7g,64%収率)。ESI-MS m/z:306.1[M+H]-
(S)-tert-ブチル3-(4-(2-((5-ブロモ-4-クロロ-2-メトキシフェニル)アミノ)プロパノイル)ピペラジン-1-イル)アゼチジン-1-カルボキシラート
0℃のDMF(20mL)中の、(S)-2-(5-ブロモ-4-クロロ-2-メトキシフェニルアミノ)プロパン酸(1.6g,5.21mmol)、tert-ブチル3-(ピペラジン-1-イル)アゼチジン-1-カルボキシラート(1.88g,7.82mmol)、EDCI.HCl(2.0g,10.42mmol)、HOBt(1.41g,10.42mmol)の溶液に、Et3N(1.58g,15.63mmol)を添加した。得られた混合物をRTで16時間撹拌し、次いで、酢酸エチルと水との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(メタノール/ジクロロエタン=1:50)によって精製して、所望の生成物を得た(2.1g,76%収率)。ESI-MS m/z:531.3[M+H]+.
0℃のDMF(20mL)中の、(S)-2-(5-ブロモ-4-クロロ-2-メトキシフェニルアミノ)プロパン酸(1.6g,5.21mmol)、tert-ブチル3-(ピペラジン-1-イル)アゼチジン-1-カルボキシラート(1.88g,7.82mmol)、EDCI.HCl(2.0g,10.42mmol)、HOBt(1.41g,10.42mmol)の溶液に、Et3N(1.58g,15.63mmol)を添加した。得られた混合物をRTで16時間撹拌し、次いで、酢酸エチルと水との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(メタノール/ジクロロエタン=1:50)によって精製して、所望の生成物を得た(2.1g,76%収率)。ESI-MS m/z:531.3[M+H]+.
((S)-tert-ブチル3-(4-(2-((4-クロロ-5-シクロプロピル-2-メトキシフェニル)アミノ)プロパノイル)ピペラジン-1-イル)アゼチジン-1-カルボキシラート
DMF(10mL)およびH2O(0.5mL)中の、(S)-tert-ブチル3-(4-(2-((5-ブロモ-4-クロロ-2-メトキシフェニル)アミノ)プロパノイル)ピペラジン-1-イル)アゼチジン-1-カルボキシラート(700mg,1.32mmol)、シクロプロピルボロン酸(114mg,1.32mmol)、Pd(OAc)2(15mg,0.066mmol)、トリシクロヘキシルホスフィン(37mg,0.132mmol)、K3PO4.3H2O(974mg,4.62mmol)の混合物をアルゴン下、80℃で16時間撹拌した。その混合物をRTに冷却し、次いで、酢酸エチルと水との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(メタノール/ジクロロエタン=1:100)によって精製して、所望の生成物を得た(400mg,62%)。ESI-MS m/z:493.2[M+H]+.
DMF(10mL)およびH2O(0.5mL)中の、(S)-tert-ブチル3-(4-(2-((5-ブロモ-4-クロロ-2-メトキシフェニル)アミノ)プロパノイル)ピペラジン-1-イル)アゼチジン-1-カルボキシラート(700mg,1.32mmol)、シクロプロピルボロン酸(114mg,1.32mmol)、Pd(OAc)2(15mg,0.066mmol)、トリシクロヘキシルホスフィン(37mg,0.132mmol)、K3PO4.3H2O(974mg,4.62mmol)の混合物をアルゴン下、80℃で16時間撹拌した。その混合物をRTに冷却し、次いで、酢酸エチルと水との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(メタノール/ジクロロエタン=1:100)によって精製して、所望の生成物を得た(400mg,62%)。ESI-MS m/z:493.2[M+H]+.
(S)-1-(3-(4-(2-((4-クロロ-5-シクロプロピル-2-ヒドロキシフェニル)アミノ)プロパノイル)ピペラジン-1-イル)アゼチジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン(II-67)
表題化合物を、実施例33に記載の手順にしたがって3工程で(S)-tert-ブチル3-(4-(2-((4-クロロ-5-シクロプロピル-2-メトキシフェニル)アミノ)プロパノイル)ピペラジン-1-イル)アゼチジン-1-カルボキシラートから調製した。
表題化合物を、実施例33に記載の手順にしたがって3工程で(S)-tert-ブチル3-(4-(2-((4-クロロ-5-シクロプロピル-2-メトキシフェニル)アミノ)プロパノイル)ピペラジン-1-イル)アゼチジン-1-カルボキシラートから調製した。
実施例65
(S)-1-(3-(4-(2-(4-クロロ-5-エチル-2-ヒドロキシフェニルアミノ)プロパノイル)ピペラジン-1-イル)アゼチジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン(II-69)の合成
(S)-1-(3-(4-(2-(4-クロロ-5-エチル-2-ヒドロキシフェニルアミノ)プロパノイル)ピペラジン-1-イル)アゼチジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン(II-69)の合成
(S)-tert-ブチル3-(4-(2-((4-クロロ-5-エチル-2-メトキシフェニル)アミノ)プロパノイル)ピペラジン-1-イル)アゼチジン-1-カルボキシラート
RTのTHF(20mL)中の、(S)-tert-ブチル3-(4-(2-((5-ブロモ-4-クロロ-2-メトキシフェニル)アミノ)プロパノイル)ピペラジン-1-イル)アゼチジン-1-カルボキシラート(400mg,0.75mmol)、PdCl2(dppf)(95mg,0.13mmol)の溶液に、Et2Zn(2.86mL,2.86mmol,ヘキサン中1.0M)を添加した。得られた混合物をアルゴン下、80℃で4時間撹拌し、次いで、酢酸エチルと水との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(メタノール/ジクロロエタン=1:80)によって精製して、所望の生成物を得た(250mg,69%収率)。ESI-MS m/z:481.2[M+H]+.
RTのTHF(20mL)中の、(S)-tert-ブチル3-(4-(2-((5-ブロモ-4-クロロ-2-メトキシフェニル)アミノ)プロパノイル)ピペラジン-1-イル)アゼチジン-1-カルボキシラート(400mg,0.75mmol)、PdCl2(dppf)(95mg,0.13mmol)の溶液に、Et2Zn(2.86mL,2.86mmol,ヘキサン中1.0M)を添加した。得られた混合物をアルゴン下、80℃で4時間撹拌し、次いで、酢酸エチルと水との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(メタノール/ジクロロエタン=1:80)によって精製して、所望の生成物を得た(250mg,69%収率)。ESI-MS m/z:481.2[M+H]+.
(S)-1-(3-(4-(2-((4-クロロ-5-エチル-2-ヒドロキシフェニル)アミノ)プロパノイル)ピペラジン-1-イル)アゼチジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン(II-69)
表題化合物を、実施例33に記載の手順にしたがって3工程で(S)-tert-ブチル3-(4-(2-((4-クロロ-5-エチル-2-メトキシフェニル)アミノ)プロパノイル)ピペラジン-1-イル)アゼチジン-1-カルボキシラートから調製した。
表題化合物を、実施例33に記載の手順にしたがって3工程で(S)-tert-ブチル3-(4-(2-((4-クロロ-5-エチル-2-メトキシフェニル)アミノ)プロパノイル)ピペラジン-1-イル)アゼチジン-1-カルボキシラートから調製した。
実施例66
1-(3-(4-(2-(4-クロロ-5-シクロプロピル-2-ヒドロキシフェニルアミノ)アセチル)-2-メチルピペラジン-1-イル)アゼチジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン(II-60)の合成
1-(3-(4-(2-(4-クロロ-5-シクロプロピル-2-ヒドロキシフェニルアミノ)アセチル)-2-メチルピペラジン-1-イル)アゼチジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン(II-60)の合成
tert-ブチル4-(1-アクリロイルアゼチジン-3-イル)-3-メチルピペラジン-1-カルボキシラート
表題化合物を、実施例41に記載の手順にしたがって3工程でtert-ブチル3-メチルピペラジン-1-カルボキシラートから調製した。
表題化合物を、実施例41に記載の手順にしたがって3工程でtert-ブチル3-メチルピペラジン-1-カルボキシラートから調製した。
1-(3-(2-メチルピペラジン-1-イル)アゼチジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン塩酸塩
MeOH/HCl(20mL,2.9M)中のtert-ブチル4-(1-アクリロイルアゼチジン-3-イル)-3-メチルピペラジン-1-カルボキシラート(62mg,0.199mmol)の混合物を、RTで1時間撹拌した。その混合物を真空中で濃縮して、粗生成物を得た(59mg)。その粗生成物をさらに精製せずに次の工程で直接使用した。
MeOH/HCl(20mL,2.9M)中のtert-ブチル4-(1-アクリロイルアゼチジン-3-イル)-3-メチルピペラジン-1-カルボキシラート(62mg,0.199mmol)の混合物を、RTで1時間撹拌した。その混合物を真空中で濃縮して、粗生成物を得た(59mg)。その粗生成物をさらに精製せずに次の工程で直接使用した。
1-(3-(4-(2-((4-クロロ-5-シクロプロピル-2-ヒドロキシフェニル)アミノ)アセチル)-2-メチルピペラジン-1-イル)アゼチジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン(II-60)
-10℃の乾燥THF(30mL)中の、2-((4-クロロ-5-シクロプロピル-2-ヒドロキシフェニル)アミノ)酢酸(30mg,0.124mmol)およびNMM(50mg,0.496mmol)の混合物に、クロロギ酸エチル(15mg,0.136mmol)を添加し、得られた混合物を-10℃で45分間撹拌した。次いで、それに1-(3-(2-メチルピペラジン-1-イル)アゼチジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン塩酸塩(37mg,0.149mmol)、Et3N(50mg,0.496mmol)およびジクロロメタン(3mL)の混合物を添加した。得られた混合物をRTで30分間撹拌した。その混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を飽和NaHCO3溶液およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィ(ジクロロメタン/メタノール=40:1)によって精製して、所望の生成物(10mg,18.6%収率)を白色固体として得た。
-10℃の乾燥THF(30mL)中の、2-((4-クロロ-5-シクロプロピル-2-ヒドロキシフェニル)アミノ)酢酸(30mg,0.124mmol)およびNMM(50mg,0.496mmol)の混合物に、クロロギ酸エチル(15mg,0.136mmol)を添加し、得られた混合物を-10℃で45分間撹拌した。次いで、それに1-(3-(2-メチルピペラジン-1-イル)アゼチジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン塩酸塩(37mg,0.149mmol)、Et3N(50mg,0.496mmol)およびジクロロメタン(3mL)の混合物を添加した。得られた混合物をRTで30分間撹拌した。その混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を飽和NaHCO3溶液およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィ(ジクロロメタン/メタノール=40:1)によって精製して、所望の生成物(10mg,18.6%収率)を白色固体として得た。
4-ブロモ-5-クロロ-2-ニトロベンズアミド
0℃のTHF(20mL)中の、4-ブロモ-5-クロロ-2-ニトロ安息香酸(1.3g,4.63mmol)、Et3N(1.4g,13.9mmol)の混合物に、クロロギ酸エチル(1.5g,13.9mmol)を添加した。得られた混合物を0℃で1時間撹拌した。次いで、NH3.H2O(4mL)を添加し、0.5時間撹拌した。その混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物を得た(900mg)。
0℃のTHF(20mL)中の、4-ブロモ-5-クロロ-2-ニトロ安息香酸(1.3g,4.63mmol)、Et3N(1.4g,13.9mmol)の混合物に、クロロギ酸エチル(1.5g,13.9mmol)を添加した。得られた混合物を0℃で1時間撹拌した。次いで、NH3.H2O(4mL)を添加し、0.5時間撹拌した。その混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物を得た(900mg)。
2-アミノ-4-ブロモ-5-クロロベンズアミド
70℃のAcOH(20mL)および水(5mL)中の4-ブロモ-5-クロロ-2-ニトロベンズアミド(900mg,3.2mmol)の溶液に、Fe粉末(900mg,16.1mmol)を添加し、得られた混合物を70℃で1時間撹拌した。その混合物をRTに冷却し、氷水に注ぎ込んだ。沈殿物を濾別し、水でリンスした。この粗生成物を酢酸エチルで溶解し、濾過した。その濾液を飽和NaHCO3溶液およびブラインで洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、所望の生成物を得た(770mg,97%収率)。ESI-MS m/z:250.1[M+H]+.
70℃のAcOH(20mL)および水(5mL)中の4-ブロモ-5-クロロ-2-ニトロベンズアミド(900mg,3.2mmol)の溶液に、Fe粉末(900mg,16.1mmol)を添加し、得られた混合物を70℃で1時間撹拌した。その混合物をRTに冷却し、氷水に注ぎ込んだ。沈殿物を濾別し、水でリンスした。この粗生成物を酢酸エチルで溶解し、濾過した。その濾液を飽和NaHCO3溶液およびブラインで洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、所望の生成物を得た(770mg,97%収率)。ESI-MS m/z:250.1[M+H]+.
tert-ブチル3-(4-(2-((5-ブロモ-2-カルバモイル-4-クロロフェニル)アミノ)アセチル)ピペラジン-1-イル)アゼチジン-1-カルボキシラート
表題化合物を、実施例44に記載の手順にしたがって3工程で2-アミノ-4-ブロモ-5-クロロベンズアミドから調製した。ESI-MS m/z:532.5[M+H]+.
表題化合物を、実施例44に記載の手順にしたがって3工程で2-アミノ-4-ブロモ-5-クロロベンズアミドから調製した。ESI-MS m/z:532.5[M+H]+.
tert-ブチル3-(4-(2-((2-カルバモイル-4-クロロ-5-シクロプロピルフェニル)アミノ)アセチル)ピペラジン-1-イル)アゼチジン-1-カルボキシラート
トルエン(10mL)および水(2mL)中の、tert-ブチル3-(4-(2-((5-ブロモ-2-カルバモイル-4-クロロフェニル)アミノ)アセチル)ピペラジン-1-イル)アゼチジン-1-カルボキシラート(350mg,0.66mmol)およびシクロプロピルボロン酸(226mg,2.64mmol)の溶液に、Pd(OAc)2(15mg,0.07mmol)、PCy3(37mg,0.132mmol)およびK3PO4(487mg,2.31mmol)を添加した。その混合物を80℃で16時間撹拌した。その混合物をRTに冷却し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(1~5%メタノール/ジクロロエタン)によって精製して、所望の生成物(150mg,46%収率)を固体として得た。
トルエン(10mL)および水(2mL)中の、tert-ブチル3-(4-(2-((5-ブロモ-2-カルバモイル-4-クロロフェニル)アミノ)アセチル)ピペラジン-1-イル)アゼチジン-1-カルボキシラート(350mg,0.66mmol)およびシクロプロピルボロン酸(226mg,2.64mmol)の溶液に、Pd(OAc)2(15mg,0.07mmol)、PCy3(37mg,0.132mmol)およびK3PO4(487mg,2.31mmol)を添加した。その混合物を80℃で16時間撹拌した。その混合物をRTに冷却し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(1~5%メタノール/ジクロロエタン)によって精製して、所望の生成物(150mg,46%収率)を固体として得た。
2-((2-(4-(1-アクリロイルアゼチジン-3-イル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)アミノ)-5-クロロ-4-シクロプロピルベンズアミド
表題化合物を、実施例33に記載の手順にしたがって2工程でtert-ブチル3-(4-(2-((2-カルバモイル-4-クロロ-5-シクロプロピルフェニル)アミノ)アセチル)ピペラジン-1-イル)アゼチジン-1-カルボキシラートから調製した。ESI-MS m/z:446.4[M+H]+.
表題化合物を、実施例33に記載の手順にしたがって2工程でtert-ブチル3-(4-(2-((2-カルバモイル-4-クロロ-5-シクロプロピルフェニル)アミノ)アセチル)ピペラジン-1-イル)アゼチジン-1-カルボキシラートから調製した。ESI-MS m/z:446.4[M+H]+.
2-((2-(4-(1-アクリロイルアゼチジン-3-イル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)アミノ)-5-クロロ-4-シクロプロピルベンゾニトリル(II-71)
RTのDCM(10mL)中の、2-((2-(4-(1-アクリロイルアゼチジン-3-イル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)アミノ)-5-クロロ-4-シクロプロピルベンズアミド(30mg,0.067mmol)およびEt3N(41mg,0.404mmol)の混合物に、無水トリフルオロ酢酸(56mg,0.268mmol)を添加した。得られた混合物をRTで0.5時間撹拌し、水に注ぎ込み、次いで、ジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(1~4%メタノール/ジクロロエタン)によって精製して、所望の生成物を得た(20mg,72%収率)。
RTのDCM(10mL)中の、2-((2-(4-(1-アクリロイルアゼチジン-3-イル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)アミノ)-5-クロロ-4-シクロプロピルベンズアミド(30mg,0.067mmol)およびEt3N(41mg,0.404mmol)の混合物に、無水トリフルオロ酢酸(56mg,0.268mmol)を添加した。得られた混合物をRTで0.5時間撹拌し、水に注ぎ込み、次いで、ジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ(1~4%メタノール/ジクロロエタン)によって精製して、所望の生成物を得た(20mg,72%収率)。
実施例68
1-(3-(4-(2-(4-クロロ-5-(2,2-ジフルオロシクロプロピル)-2-ヒドロキシフェニルアミノ)アセチル)ピペラジン-1-イル)アゼチジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン(II-56)の合成
1-(3-(4-(2-(4-クロロ-5-(2,2-ジフルオロシクロプロピル)-2-ヒドロキシフェニルアミノ)アセチル)ピペラジン-1-イル)アゼチジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン(II-56)の合成
2-クロロ-4-メトキシ-1-ビニルベンゼン
THF(50mL)中のホスホニウム塩(2.05g,5mmol)の懸濁液に、t-BuOK(0.84g,7.5mmol)を添加した。その混合物は黄色を呈し、それをRTで1時間撹拌し続けた。その混合物に2-クロロ-4-メトキシベンズアルデヒド(0.85g,5mmol)を添加した。その混合物を24時間撹拌し、飽和NaHCO3で希釈し、次いで、ヘキサンで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をIsolera One(100%ヘキサン類)によって精製して、所望の生成物を得た(0.45g,53%収率)。
THF(50mL)中のホスホニウム塩(2.05g,5mmol)の懸濁液に、t-BuOK(0.84g,7.5mmol)を添加した。その混合物は黄色を呈し、それをRTで1時間撹拌し続けた。その混合物に2-クロロ-4-メトキシベンズアルデヒド(0.85g,5mmol)を添加した。その混合物を24時間撹拌し、飽和NaHCO3で希釈し、次いで、ヘキサンで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をIsolera One(100%ヘキサン類)によって精製して、所望の生成物を得た(0.45g,53%収率)。
2-クロロ-1-(2,2-ジフルオロシクロプロピル)-4-メトキシベンゼン
乾燥THF(4mL)中の2-クロロ-4-メトキシ-1-ビニルベンゼン(290mg,1.72mmol)の溶液を脱気し、次いで、TMS-CF3およびNaIを添加した。その混合物を80℃で一晩撹拌した。TLC(100%ヘキサン)は、その反応が完了したことを示した。その混合物をヘキサン(20mL)で希釈した。無機塩を濾過によって除去した。その濾液を真空中で濃縮した。残渣をIsolera One(ヘキサン=100%)によって精製した。
乾燥THF(4mL)中の2-クロロ-4-メトキシ-1-ビニルベンゼン(290mg,1.72mmol)の溶液を脱気し、次いで、TMS-CF3およびNaIを添加した。その混合物を80℃で一晩撹拌した。TLC(100%ヘキサン)は、その反応が完了したことを示した。その混合物をヘキサン(20mL)で希釈した。無機塩を濾過によって除去した。その濾液を真空中で濃縮した。残渣をIsolera One(ヘキサン=100%)によって精製した。
1-クロロ-2-(2,2-ジフルオロシクロプロピル)-5-メトキシ-4-ニトロベンゼン
Ac2O(2mL)中の2-クロロ-1-(2,2-ジフルオロシクロプロピル)-4-メトキシベンゼン(328mg,1.5mmol)の溶液に、0℃でHNO3(10滴)を添加した。その混合物を0℃~rtで撹拌した。Ac2Oを真空中で除去した。残渣をDCMで希釈し、水で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させた。溶媒を真空中で除去した。残渣をIsolera One(EtOAc/ヘキサン=0~15%)によって精製して、所望の生成物を得た。
Ac2O(2mL)中の2-クロロ-1-(2,2-ジフルオロシクロプロピル)-4-メトキシベンゼン(328mg,1.5mmol)の溶液に、0℃でHNO3(10滴)を添加した。その混合物を0℃~rtで撹拌した。Ac2Oを真空中で除去した。残渣をDCMで希釈し、水で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させた。溶媒を真空中で除去した。残渣をIsolera One(EtOAc/ヘキサン=0~15%)によって精製して、所望の生成物を得た。
4-クロロ-5-(2,2-ジフルオロシクロプロピル)-2-メトキシアニリン
上記で得られた1-クロロ-2-(2,2-ジフルオロシクロプロピル)-5-メトキシ-4-ニトロベンゼンを10mLのAcOH/i-PrOH(1:5)の共溶媒に溶解した。その混合物にZn末を添加した。その混合物を60℃で30分間撹拌した。溶媒を真空中で除去した。残渣をDCMで希釈し、無機塩を濾過によって除去した。その濾液を濃縮して、粗生成物を得て、これをさらに精製せずに次の工程で使用した。
上記で得られた1-クロロ-2-(2,2-ジフルオロシクロプロピル)-5-メトキシ-4-ニトロベンゼンを10mLのAcOH/i-PrOH(1:5)の共溶媒に溶解した。その混合物にZn末を添加した。その混合物を60℃で30分間撹拌した。溶媒を真空中で除去した。残渣をDCMで希釈し、無機塩を濾過によって除去した。その濾液を濃縮して、粗生成物を得て、これをさらに精製せずに次の工程で使用した。
1-(3-(4-((4-クロロ-5-(2,2-ジフルオロシクロプロピル)-2-ヒドロキシフェニル)グリシル)ピペラジン-1-イル)アゼチジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン(II-56)
表題化合物を、実施例44に記載の手順にしたがって6工程で4-クロロ-5-(2,2-ジフルオロシクロプロピル)-2-メトキシアニリンから調製した。
表題化合物を、実施例44に記載の手順にしたがって6工程で4-クロロ-5-(2,2-ジフルオロシクロプロピル)-2-メトキシアニリンから調製した。
実施例69
構造(I)、(II)および(III)の化合物の生化学的アッセイ
試験化合物を、10mMのDMSO原液(Fisherカタログ番号BP-231-100)として調製した。KRAS G12C 1-169(hisタグ化タンパク質、GDP負荷)を、緩衝液(20mM Hepes、150mM NaCl、1mM MgCl2)で2μmに希釈した。化合物を、以下のように活性について試験した。
構造(I)、(II)および(III)の化合物の生化学的アッセイ
試験化合物を、10mMのDMSO原液(Fisherカタログ番号BP-231-100)として調製した。KRAS G12C 1-169(hisタグ化タンパク質、GDP負荷)を、緩衝液(20mM Hepes、150mM NaCl、1mM MgCl2)で2μmに希釈した。化合物を、以下のように活性について試験した。
化合物を、96ウェル保存プレート中でDMSOにて50×最終試験濃度に希釈した。化合物原液を、使用前にボルテックスし、任意の沈殿の兆候を注意深く観察した。以下のように希釈した。
・最終化合物濃度を100μMにするために、化合物を5000μM(5μlの10mM化合物原液+5μlのDMSO)に希釈し、ピペッティングによって十分に混合した。
・最終化合物濃度を30μMにするために、化合物を1500μM(3μlの10mM化合物原液+17μlのDMSO)に希釈し、ピペッティングによって十分に混合した。
・最終化合物濃度を10μMにするために、化合物を500μM(2μlの10mM化合物原液+38μlのDMSO)に希釈し、ピペッティングによって十分に混合した。
・最終化合物濃度を100μMにするために、化合物を5000μM(5μlの10mM化合物原液+5μlのDMSO)に希釈し、ピペッティングによって十分に混合した。
・最終化合物濃度を30μMにするために、化合物を1500μM(3μlの10mM化合物原液+17μlのDMSO)に希釈し、ピペッティングによって十分に混合した。
・最終化合物濃度を10μMにするために、化合物を500μM(2μlの10mM化合物原液+38μlのDMSO)に希釈し、ピペッティングによって十分に混合した。
49μlのタンパク質原液を、96-ウェルPCRプレート(Fisherカタログ番号1423027)の各ウェルに添加した。1μlの50×希釈化合物を、12-チャネルピペッターを使用してPCRプレート中の適切なウェルに添加した。反応物を、200μl多チャネルピペッターを使用したピペットの上下操作によって慎重且つ完全に混合した。プレートを、アルミニウムプレートシールで十分に密封し、引き出しにて室温で24時間保存した。次いで、5μlの2%ギ酸(Fisherカタログ番号A117)のDI H2O溶液を各ウェルに添加後、ピペットを使用して混合した。次いで、プレートをアルミニウムシールで再度密封し、下記のように分析するまでドライアイス上で保存した。
上記アッセイを、以下の手順にしたがった質量分析によって分析した。
MS装置を、正極性、分解能2GHz、および低質量(1700)モードに設定し、30分間平衡化する。次いで、装置を較正し、収集モードに切り替え、適切な方法をロードする。
さらに30分間の平衡時間の後、ブランクバッチ(すなわち、緩衝液)で運転して、装置が適切に操作されていることを確認する。サンプルを37℃で10分間解凍し、短時間遠心分離し、ベンチトップに移す。ウェルA1およびH12を1μLの500μM内部標準ペプチドでスパイクし、プレートを2000×gで5分間遠心分離する。次いで、方法を実施し、各ウェルの質量を記録する。
各ウェルの質量(積算データが望ましい)をプレートマップにペーストし、分析からエクスポートする。内部標準の質量もエクスポートする。50ppmでのデータを荷電状態+19について抽出し、内部標準スパイクを使用してウェルA1の同一性を割り当て、積算する。ピークデータをTOFリストとしてエクスポートし、上記工程を荷電状態+20、21、22、23、24、および25についてそれぞれ反復する。
他のin vitro分析を以下に示す。
他のin vitro分析を以下に示す。
細胞成長の阻害:
本発明の化合物がRas媒介細胞成長を阻害する能力を、以下のように評価し、実証する。野生型Rasまたは変異体Rasを発現する細胞を、白色透明底96ウェルプレート中に5,000細胞/ウェルの密度でプレートする。細胞を、プレート後約2時間付着させ、本明細書中に開示の化合物を添加する。一定時間後(例えば、24時間、48時間、または72時間の細胞成長後)、細胞増殖を、製造者の指示にしたがってCell Titer Glo試薬(Promega)を使用して総ATP含有量を測定することによって決定する。増殖EC50を、100μMからハーフログ間隔で減少する8点の化合物用量応答の分析によって決定する。
本発明の化合物がRas媒介細胞成長を阻害する能力を、以下のように評価し、実証する。野生型Rasまたは変異体Rasを発現する細胞を、白色透明底96ウェルプレート中に5,000細胞/ウェルの密度でプレートする。細胞を、プレート後約2時間付着させ、本明細書中に開示の化合物を添加する。一定時間後(例えば、24時間、48時間、または72時間の細胞成長後)、細胞増殖を、製造者の指示にしたがってCell Titer Glo試薬(Promega)を使用して総ATP含有量を測定することによって決定する。増殖EC50を、100μMからハーフログ間隔で減少する8点の化合物用量応答の分析によって決定する。
Ras媒介シグナル伝達の阻害:
本明細書中に開示の化合物がRas媒介シグナル伝達を阻害する能力を、以下のように評価し、実証する。野生型Rasまたは変異体Ras(G12C、G12V、またはG12Aなど)を発現する細胞を、本発明の化合物を用いるか、用いずに(コントロール細胞)処置する。1つまたはそれを超える本発明の化合物によるRasシグナル伝達の阻害を、コントロール細胞と比較した場合の1つまたはそれを超える本発明の化合物で処置した細胞におけるリン酸化MEKの定常状態レベルおよび/またはRaf結合の減少によって実証する。
本明細書中に開示の化合物がRas媒介シグナル伝達を阻害する能力を、以下のように評価し、実証する。野生型Rasまたは変異体Ras(G12C、G12V、またはG12Aなど)を発現する細胞を、本発明の化合物を用いるか、用いずに(コントロール細胞)処置する。1つまたはそれを超える本発明の化合物によるRasシグナル伝達の阻害を、コントロール細胞と比較した場合の1つまたはそれを超える本発明の化合物で処置した細胞におけるリン酸化MEKの定常状態レベルおよび/またはRaf結合の減少によって実証する。
Ras媒介シグナル伝達の阻害:
本明細書中に開示の化合物がRas媒介シグナル伝達を阻害する能力を、以下のように評価し、実証する。野生型Rasまたは変異体Ras(G12C、G12V、またはG12Aなど)を発現する細胞を、本発明の化合物を用いるか、用いずに(コントロール細胞)処置する。1つまたはそれを超える本発明の化合物によるRasシグナル伝達の阻害を、コントロール細胞と比較した場合の1つまたはそれを超える本発明の化合物で処置した細胞におけるG12C変異Rasタンパク質への化合物の結合率によって実証する。
本明細書中に開示の化合物がRas媒介シグナル伝達を阻害する能力を、以下のように評価し、実証する。野生型Rasまたは変異体Ras(G12C、G12V、またはG12Aなど)を発現する細胞を、本発明の化合物を用いるか、用いずに(コントロール細胞)処置する。1つまたはそれを超える本発明の化合物によるRasシグナル伝達の阻害を、コントロール細胞と比較した場合の1つまたはそれを超える本発明の化合物で処置した細胞におけるG12C変異Rasタンパク質への化合物の結合率によって実証する。
Ras媒介シグナル伝達の阻害:
本明細書中に開示の化合物がRas媒介シグナル伝達を阻害する能力を、以下のように評価し、実証する。野生型Rasまたは変異体Ras(G12C、G12V、またはG12Aなど)を発現する細胞を、本発明の化合物を用いるか、用いずに(コントロール細胞)処置する。1つまたはそれを超える本発明の化合物によるRasシグナル伝達の阻害を、コントロール細胞と比較した場合の1つまたはそれを超える本発明の化合物で処置した細胞におけるRas複合体の下流シグナル伝達分子(例えば、Raf)への結合の減少によって実証する。
本明細書中に開示の化合物がRas媒介シグナル伝達を阻害する能力を、以下のように評価し、実証する。野生型Rasまたは変異体Ras(G12C、G12V、またはG12Aなど)を発現する細胞を、本発明の化合物を用いるか、用いずに(コントロール細胞)処置する。1つまたはそれを超える本発明の化合物によるRasシグナル伝達の阻害を、コントロール細胞と比較した場合の1つまたはそれを超える本発明の化合物で処置した細胞におけるRas複合体の下流シグナル伝達分子(例えば、Raf)への結合の減少によって実証する。
表1、2aおよび3中の各化合物を、上記方法にしたがって試験し、少なくとも約5%の範囲でKRAS G12Cに共有結合することが見出された(すなわち、ウェル中に存在するタンパク質の少なくとも約5%が試験化合物に共有結合することが見出された)。
*化合物1~47の結合は24時間後に測定し;化合物48~246の結合は2時間後に測定し;化合物247~342の結合は30分後に測定した。
+は、5%~25%の結合活性を示す。
++は、25%超から50%までの結合活性を示す。
+++は、50%超から75%までの結合活性を示す。
++++は、75%超の結合活性を示す。
*結合活性は24時間後に測定した。
+は、5%~15%の結合活性を示す。
++は、15%超から25%までの結合活性を示す。
+++は、25%超から50%までの結合活性を示す。
++++は、50%超の結合活性を示す。
*結合活性は2時間後に測定した。
+は、5%~20%の結合活性を示す。
++は、20%超の結合活性を示す。
*結合活性は24時間後に測定した。
+は、5%~10%の結合活性を示す。
++は、10%超から20%までの結合活性を示す。
+++は、20%超から30%までの結合活性を示す。
++++は、30%超の結合活性を示す。
*結合活性は2時間後に測定した。
+は、5%~20%の結合活性を示す。
++は、20%超の結合活性を示す。
+は、5%~25%の結合活性を示す。
++は、25%超から50%までの結合活性を示す。
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+は、5%~15%の結合活性を示す。
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+は、5%~20%の結合活性を示す。
++は、20%超の結合活性を示す。
本明細書中で言及した全ての米国特許、米国特許出願公開、米国特許出願、外国特許、外国特許出願、および非特許刊行物または添付の出願データシートは、本説明に矛盾しない範囲でその全体が本明細書中で参考として組み込まれる。
「がんの処置のための併用療法」と題される、2014年9月18日に出願された米国仮特許出願第62/052,332号、および2015年7月22日に出願された米国仮特許出願第62/195,633号は、その全体が本明細書中に参照によって組み込まれる。
前述から、本発明の特定の実施形態が例示を目的として本明細書に記載されているが、本発明の精神および範囲を逸脱することなく種々の修正形態が可能であると認識されるであろう。したがって、本発明は、添付の特許請求の範囲以外から制限されない。
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