ES2436550T3 - Nuevos derivados de prolina como inhibidores de catepsina - Google Patents

Nuevos derivados de prolina como inhibidores de catepsina Download PDF

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Wolfgang Haap
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Holger Kuehne
Harald Mauser
Jean-Marc Plancher
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Abstract

Un compuesto de la fórmula (I) en la que R1 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxi, alcoxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquilcicloalquilo,haloalquilcicloalquilo, fenilcicloalquilo, halocicloalquilo, fenilhaloalquilo, halofenilcicloalquilo,alcoxicarbonilaminocicloalquilo, cianoalquilcicloalquilo, halofenilalquilo, piridinilcicloalquilo,aminocicloalquilalquilo, aminocarbonilfenilcicloalquilo, haloalquil-oxifenilcicloalquilo,alquilpirazolilfenilcicloalquilo, bis(halofenil)alquilo, fenilcicloalquilo, alquilfenilcicloalquilo,haloalquilfenilcicloalquilo, halofenildioxolano, naftilcicloalquilo, halopiridinilcicloalquilo,benzo[1,3]dioxolilo, naftildioxolano, halo-1H-indazolilo, halofenilhidroxialquilo, (halofenil)-(alcoxicarbonilamino)alquilo, alquiltiazolilcicloalquilo, halopirimidinilalquilo, (halofenil)(amino)alquilo,(halofenil)(haloalquilamino)alquilo, haloalquilpirazolilalquilo, (halofenil)(alcoxicarbonilpiperidinilo),(halofenil)(morfolinil)alquilo, halofenilhaloalquilo, alquilfenilcicloalquilo, hidroxialquilcicloalquilo,(halofenil)(alquenilamino)alquilo, alcoxihalofenilcicloalquilo, halonaftilcicloalquilo,halofeniloxicicloalquilo, feniltetrahidropiranilo o R11; A es -CH2-, -CH2CH2-, carbonilo, -C(O)O-, -SO2- o está ausente; R2 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, fenilo, fenilalquilo o fenilsulfonilalquilo; o A, R1 y R2 juntos forman un -CH2CH2-, -CH2CF2CH2-, -CH2CH2-CH2-, -CH2CH2CH2CH2-; -CH2CH2OCH2- o -CH2CH2CH(CN)-; R3 es alquilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, fenilo o fenilo sustituido, dicho fenilo sustituido es un fenilo sustituidode una a tres veces por sustituyentes elegidos con independencia entre alquilo, haloalquilo,hidroxialquilo, alcoxi, haloalquiloxi, halógeno, pirazolilo, alquilpirazolilo, imidazolilo, benzoimidazolilo,6-oxo-6H-piridazinilo, alquil-6-oxo-6H-piridazinilo, piperazinilo, N-alquilpiperazinilo, piperidinilo,difluorpirrolidinilo, fenilimidazolilo, oxo-pirrolidinilo, oxo-oxazolidinilo, morfolinilo, oxo-morfolinilo, oxopiridinilo,2-oxo-2H-pirazinilo, difluorpiperidinilo, haloalquilpiperidinilo, piperidinilalcoxi, oxetaniloxi,alquilpirazolilo, halopiridinilo, alquilpiridinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, halofenilo,alquilcarbonilaminocicloalquilalquilo, haloalquilpiperazinilo, alquilamino, alcoxialquilpiperazinilo,cicloalquilpiperazinilo, hexahidropirrolo[1,2-a]pirazinilo, 5,6-dihidro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7-ilo,alquilimidazolilo, azetidinilo, cicloalquilpiperazinilo, alquilimidazolilo, alcoxialcoxi, imidazo[4,5-c]piridinilo, alquilpiperazinilo, hexahidro-pirrolo[1,2-a]pirazinilo, haloazetidinilo, pirimidinilo y alqueniloxi;R4 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxi, alcoxialquilo, cicloalquilo, cicloalquiloxi, fenilo, alquilfenilo,halofenilo, feniloxi o halofeniloxi; R5 y R6 se eligen con independencia entre hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alquiloxi, hidroxialquilo, haloalquilo,haloalquiloxi, fenilo y fenilalquiloxi; o R5 y R6 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un cicloalquilo, pirrolidinilo o piperidinilo.

Description

Nuevos derivados de prolina como inhibidores de catepsina
5 La presente invención se refiere a compuestos que son inhibidores preferentes de la cisteína-proteasa catepsina, en particular de la cisteína-proteasa catepsina S o L.
La invención se refiere en particular a compuestos de la fórmula (I)
10 en la que R1 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxi, alcoxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquilcicloalquilo, haloalquilcicloalquilo, fenilcicloalquilo, halocicloalquilo, fenilhaloalquilo, halofenilcicloalquilo, alcoxicarbonilaminocicloalquilo, cianoalquilcicloalquilo, halofenilalquilo, piridinilcicloalquilo, aminocicloalquilalquilo, aminocarbonilfenilcicloalquilo, haloalquil-oxifenilcicloalquilo,
15 alquilpirazolilfenilcicloalquilo, bis(halofenil)alquilo, fenilcicloalquilo, alquilfenilcicloalquilo, haloalquilfenilcicloalquilo, halofenildioxolano, naftilcicloalquilo, halopiridinilcicloalquilo, benzo[1,3]dioxolilo, naftildioxolano, halo-1H-indazolilo, halofenilhidroxialquilo, (halofenil)(alcoxicarbonilamino)alquilo, alquiltiazolilcicloalquilo, halopirimidinilalquilo, (halofenil)(amino)alquilo, (halofenil)(haloalquilamino)alquilo, haloalquilpirazolilalquilo, (halofenil)(alcoxicarbonilpiperidinilo),
20 (halofenil)(morfolinil)alquilo, halofenilhaloalquilo, alquilfenilcicloalquilo, hidroxialquilcicloalquilo, (halofenil)(alquenilamino)alquilo, alcoxihalofenilcicloalquilo, halonaftilcicloalquilo, halofeniloxicicloalquilo, feniltetrahidropiranilo o R11;
A es -CH2-, -CH2CH2-, carbonilo, -C(O)O-, -SO2- o está ausente; R2 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, fenilo, fenilalquilo o fenilsulfonilalquilo; 25 o A, R1 y R2 juntos forman un -CH2CH2-, -CH2CF2CH2-, -CH2CH2-CH2-, -CH2CH2CH2CH2-; -CH2CH2OCH2- o -CH2CH2CH(CN)-;
R3 es alquilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, fenilo o fenilo sustituido, dicho fenilo sustituido es un fenilo sustituido de una a tres veces por sustituyentes elegidos con independencia entre alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxi, haloalquiloxi, halógeno, pirazolilo, alquilpirazolilo, imidazolilo, benzoimidazolilo,
30 6-oxo-6H-piridazinilo, alquil-6-oxo-6H-piridazinilo, piperazinilo, N-alquilpiperazinilo, piperidinilo, difluorpirrolidinilo, fenilimidazolilo, oxo-pirrolidinilo, oxo-oxazolidinilo, morfolinilo, oxo-morfolinilo, oxopiridinilo, 2-oxo-2H-pirazinilo, difluorpiperidinilo, haloalquilpiperidinilo, piperidinilalcoxi, oxetaniloxi, alquilpirazolilo, halopiridinilo, alquilpiridinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, halofenilo, alquilcarbonilaminocicloalquilalquilo, haloalquilpiperazinilo, alquilamino, alcoxialquilpiperazinilo,
35 cicloalquilpiperazinilo, hexahidropirrolo[1,2-a]pirazinilo, 5,6-dihidro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7-ilo, alquilimidazolilo, azetidinilo, cicloalquilpiperazinilo, alquilimidazolilo, alcoxialcoxi, imidazo[4,5c]piridinilo, alquilpiperazinilo, hexahidro-pirrolo[1,2-a]pirazinilo, haloazetidinilo, pirimidinilo y alqueniloxi;
R4 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxi, alcoxialquilo, cicloalquilo, cicloalquiloxi, fenilo, alquilfenilo, halofenilo, feniloxi o halofeniloxi; 40 R5 y R6 se eligen con independencia entre hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alquiloxi, hidroxialquilo, haloalquilo, haloalquiloxi, fenilo y fenilalquiloxi;
o R5 y R6 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un cicloalquilo, pirrolidinilo o piperidinilo; y
R11
es fenilo, fenilo sustituido, tetrahidropiranilo, piridinilo, alquilpiridinilo, haloalquilpiridinilo, oxetanilo,
45 alquiloxetanilo, pirrolidinilo, alquilpirrolidinilo, pirimidinilo, haloalquilpirimidinilo, alquilpiperidinilo, naftilo, bifenilo, haloalquil-[1,3,4]tiadiazolilo, alcoxicarbonilpiperidinilo, halo-[1,2,4]tiadiazolilo, pirazolilo o pirazolilo sustituido, dichos fenilo sustituido y pirazolilo sustituido son fenilo y pirazolilo sustituidos en cada caso de una a tres veces por sustituyentes elegidos con independencia entre alquilo, halógeno, haloalquilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, halofenilo, halopiridinilo, oxodihidropiridinilo, nitro, tiazolilo,
50 haloalquilfenilo, alquilfenilo, fenilo, alquilpiridinilo, tetrahidropiranilo, piridazinilo, cicloalquilo, fenilalquilo, oxazolilo, alcoxifenilo, quinolinilo, alquilcarbonilaminofenilo, haloalcoxi, alquilsulfonilo, fenilalcoxicarbonilpiperidinilo, piperidinilo, tiopiranilo, dioxotiopiranilo, morfolinilalquilo y alquilimidazolilo;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
55 Los compuestos de la invención son inhibidores preferentes de la cisteína-proteasa catepsina (Cat), en particular la catepsina S o la catepsina L y por ello son útiles para tratar enfermedades metabólicas,por ejemplo la diabetes, la aterosclerosis, el aneurismo aórtico abdominal, la enfermedad de arterias periféricas, el cáncer, la reducción de episodios cardiovasculares en enfermedades renales crónicas y la nefropatía diabética. Además son enfermedades apropiadas para tratarse con un inhibidor de la catepsina S las enfermedades mediadas inmunes, por ejemplo la artritis reumatoide, la esclerosis múltiple, el síndrome de Sjorgen, el lupus eritematoso, el dolor neuropático, la diabetes de tipo I, el asma, la alergia y las enfermedades inmunes relativas a la piel.
Son objetos de la presente invención los compuestos de la fórmula (I) y sus sales recién mencionadas de por sí, un proceso para la obtención de dichos compuestos, composiciones farmacéuticas, medicamentos que contienen dichos compuestos, sus sales farmacéuticamente aceptables. Se describe también el uso de dichos compuestos y sales para la profilaxis y/o terapia de enfermedades, en especial para el tratamiento o profilaxis de la diabetes, la aterosclerosis, el aneurismo aórtico abdominal, la enfermedad de arterias periféricas, el cáncer, la reducción de episodios cardiovasculares en enfermedades renales crónicas y la nefropatía diabética, y el uso de dichos compuestos y sales para la producción de medicamentos destinados al tratamiento o la profilaxis de la diabetes, la aterosclerosis, el aneurismo aórtico abdominal, la enfermedad de arterias periféricas, el cáncer, la reducción de episodios cardiovasculares en enfermedades renales crónicas y la nefropatía diabética.
Las catepsinas de mamíferos son proteasas de tipo cisteína que intervienen en pasos clave de episodios biológicos y patológicos. Se consideran las catepsinas como dianas tratables farmacológicas ya que es viable inhibir la actividad enzimática con moléculas pequeñas y por ello son de interés para la industria farmacéutica (Bromme 2001; Roberts 2005).
La catepsina S se expresa principalmente en células que presentan antígenos, por ejemplo macrófagos, células dendríticas y células de músculos lisos (Hsing y Rudensky 2005; Rudensky y Beers 2006). La catepsina S se expresa muy poco en el tejido arterial normal, mientras que en las arterias ateroscleróticas se observa una regulación muy aumentada (Liu y col., 2006; Sukhova y col., 1998).
Los datos preclínicos sugieren que la función de la catepsina S es crítica para la aterosclerosis, ya que los ratones deficientes en catepsina S tienen un fenotipo de aterosclerosis reducido, cuando se ensayan en modelos murinos apropiados. Se ha publicado que en ratones deficientes en LDL-Rec se observa acumulación reducida de lípidos, descomposición de la fibra elastina e inflamación arterial crónica. Se ha publicado que en los ratones deficientes en APO-E se observa una reducción significativa de los episodios agudos de rotura de placa. Cuando se introduce una enfermedad renal crónica en los ratones deficientes en Cat-S/In-APO-E se observa una fuerte reducción de la calcificación acelerada como culminación de la actividad anti-aterosclerótica en arterias y válvulas cardíacas (Aikawa y col. 2009; de Nooijer y col. 2009; Rodgers y col. 2006; Sukhova y col. 2003). Esto sugiere que un potencial inhibidor de la catepsina S estabilizaría la placa aterosclerótica reduciendo la descomposición de la estructura extracelular, reduciendo el estado proinflamatorio y reduciendo la calcificación acelerada y seguidamente sus manifestaciones clínicas.
Estos fenotipos descritos en modelos de aterosclerosis corroboran las funciones celulares ya conocidas de la catepsina S. En primer lugar, la catepsina S interviene en la degradación de la estructura extracelular que estabiliza la placa. En particular, la catepsina S tiene una potente actividad elastinolítica y la puede ejercer cuando el pH es neutro, una característica que distingue a la catepsina S de todas las demás catepsinas. En segundo lugar, la catepsina S es la principal proteasa que interviene en el procesado de antígenos, en especial la rotura de la cadena invariable de las células que presentan antígenos, que se traduce en una menor contribución de las células T en la inflamación crónica del tejido aterosclerótico. Una inflamación elevada provoca un posterior deterioro oxidante y proteolítico de los tejidos, con la consiguiente desestabilización de la placa (Cheng y col. 2004; Driessen y col. 1999; Rudensky y Beers 2006).
Las propiedades antiinflamatorios y antielastinolíticas de un inhibidor de la Cat S la convierten en una diana prominente en caso de enfermedad pulmonar obstructiva crónica (Williams y col. 2009). Además, debido a sus funciones extracelulares en la degradación de la estructura, la inhibición de la catepsina S tendrá su impacto en la formación de neointima y en la angiogénesis (Burns-Kurtis y col. 2004; Cheng y col. 2004; Shi y col. 2003; Wang y col. 2006). Por lo tanto, un inhibidor de la catepsina S podría ser útil en diversos estados patológicos diferentes.
La catepsina S desempeña también un papel en la reducción del crecimiento tumoral y de la invasión de células tumorales, tal como ha descrito Roberta E. Burden en Clin. Cancer Res. 15(19), 2009. Además, los ratones “knock out” de catepsina S nefrectomizados presentan una reducción significativa de la calcificación arterial si se comparan con ratones nefrectomizados de tipo salvaje. Esto indica que la inhibición de la catepsina S puede tener un efecto beneficioso en la reducción de episodios cardiovasculares en pacientes de enfermedades renales crónicas (Elena Aikawa, Circulation 1785-1794, 2009).
La catepsina L presenta un perfil de expresión más amplio que la catepsina S y existen datos que sugieren que la catepsina L tiene un rol en la aterosclerosis, p.ej. los ratones deficientes en LDLrec & Cat L presentan un fenotipo aterosclerótico reducido (Kitamoto y col. 2007). Además se ha sugerido que la Cat L interviene en el síndrome metabólico, ya que controla la adipogénesis y la tolerancia a la glucosa periférica. Se ha descrito
5 que, en las enfermedades renales, la catepsina L regula la función de los podocitos procesando proteolíticamente la dinamina y, de este modo, la proteinuria (Sever y col. 2007).
La remodelación de tejidos, la degradación de la estructura extracelular, la generación de neuropéptidos activos y los roles en la presentación de antígenos en células epiteliales tímicas son las actividades celulares que se ha descrito para la catepsina L (Funkelstein y col. 2008; Rudensky y Beers 2006).
En la presente descripción, el término “alquilo”, solo o en combinación, significa un resto alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada, de 1 a 8 átomos de carbono, con preferencia un resto alquilo de cadena lineal
o ramificad que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y con preferencia especial un resto alquilo de cadena lineal
15 o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos de restos alquilo C1-C8 de cadena lineal o ramificada son el metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, tert-butilo, los isómeros del pentilo, los isómeros del hexilo, los isómeros del heptilo y los isómeros del octilo, con preferencia el metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo y tert-butilo.
El término “cicloalquilo”, solo o en combinación, significa un anillo cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono y con preferencia un anillo cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos de cicloalquilo C3-C8 son el ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo. Los cicloalquilos preferidos son el ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
25 El término “alcoxi”, solo o en combinación, significa un resto de la fórmula alquil-O-, en la que el término “alquilo” tiene el significado definido antes, por ejemplo el metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi y tert-butoxi, con preferencia el metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi y tert-butoxi.
El término “cicloalquiloxi”, solo o en combinación, significa un resto de la fórmula cicloalquil-O-, en la que el término “cicloalquilo” tiene el significado definido antes, por ejemplo el ciclobutiloxi, ciclopentiloxi o ciclohexiloxi.
El término “feniloxi”, solo o en combinación, significa un resto fenil-O-.
35 El término “oxi”, solo o en combinación, significa el resto -O-.
El término “halógeno” o “halo”, solo o en combinación, significa flúor, cloro, bromo o yodo y con preferencia flúor, cloro o bromo.
Los términos “haloalquilo”, “halocicloalquilo” y “haloalcoxi”, solos o en combinación, indican un resto alquilo, un resto cicloalquilo y un resto alcoxi sustituidos por lo menos por un halógeno, con preferencia sustituido de una a cinco veces por halógeno. El fluoralquilo es un subgrupo de haloalquilo. Los haloalquilos preferidos son el difluormetilo, trifluormetilo, trifluoretilo, trifluorpropilo, pentafluoretilo y pentafluorpropilo. El fluorcicloalquilo es un subgrupo de halocicloalquilo. Un fluorcicloalquilo preferido es el difluorciclopropilo. Los haloalquilos
45 preferidos son el difluormetilo, trifluormetilo, trifluoretilo, trifluorpropilo, pentafluoretilo y pentafluorpropilo.
El término “carbonilo”, solo o en combinación, significa el grupo -C(O)-.
El término “carboxi”, solo o en combinación, significa el resto -COOH.
El término “sales farmacéuticamente aceptables” indica aquellas sales que conservan la eficacia biológica y las propiedades de las bases libres o de los ácidos libres y no son indeseables en sentido biológico ni en ningún otro sentido. Las sales se forman por reacción con ácidos inorgánicos, por ejemplo el ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares, con preferencia con el 55 ácido clorhídrico o con ácidos orgánicos, por ejemplo el ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-tolueno-sulfónico, ácido salicílico, N-acetilcisteína y similares. Además, estas sales pueden obtener por reacción de una base inorgánica o de una base orgánica con un ácido libre. Las sales derivadas de bases inorgánicas incluyen, pero no se limitan a: las sales sódica, potásica, lítica, amónica, cálcica, magnésica y similares. Las sales derivadas de bases orgánicas incluyen, pero no se limitan a las sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, de aminas sustituidas, incluidas las aminas de origen natural, aminas cíclicas y resinas básicas de intercambio iónico, por ejemplo la isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, etanolamina, lisina, arginina, Netilpiperidina, piperidina, resinas de poliimina y similares. El compuesto de la fórmula (I) puede estar también 65 presente en forma de zwitterión. Las sales farmacéuticamente aceptables especialmente preferidas de los
compuestos de la fórmula (I) son los clorhidratos, formiatos, sulfatos, fosfatos y mesilatos, en particular los clorhidratos y los formiatos.
Una forma de ejecución de la invención es un compuesto de la fórmula (I), en la que: 5 R1 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxi, alcoxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquilcicloalquilo,
haloalquilcicloalquilo, fenilcicloalquilo, halocicloalquilo, fenilhaloalquilo o R11; A es -CH2-, -CH2CH2-, carbonilo, -C(O)O-, -SO2- o está ausente; R2 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, fenilo o fenilalquilo;
o A, R1 y R2 juntos forman un -CH2CH2-, -CH2CF2CH2-, -CH2CH2-CH2-, -CH2CH2CH2CH2- o -CH2CH2OCH2-;
R3 es alquilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, fenilo, fenilalquilo o fenilo sustituido, dicho fenilo sustituido es un fenilo sustituido de una a tres veces por sustituyentes elegidos con independencia entre alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, haloalquiloxi, halógeno, pirazolilo, imidazolilo, benzoimidazolilo, 6-oxo-6Hpiridazinilo, alquil-6-oxo-6H-piridazinilo, piperazinilo, N-alquil-piperazinilo, piperidinilo, difluorpirrolidinilo, fenilimidazolilo, oxo-pirrolidinilo, oxo-oxazolidinilo, morfolinilo, oxo-morfolinilo, oxo
15 piridinilo, 2-oxo-2H-pirazinilo, difluorpiperidinilo, haloalquilpiperidinilo, piperidinilalcoxi y oxetaniloxi; R4 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxi, alcoxialquilo, cicloalquilo, cicloalquiloxi, fenilo, halofenilo, feniloxi
o halofeniloxi;
R5 y R6 se eligen con independencia entre hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alquiloxi, hidroxialquilo, haloalquilo, haloalquiloxi, fenilo y fenilalquiloxi;
o R5 y R6 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un cicloalquilo, pirrolidinilo o piperidinilo; y
R11
es fenilo, fenilo sustituido, tetrahidropiranilo, piridinilo, alquilpiridinilo, haloalquilpiridinilo, oxetanilo, pirrolidinilo, alquilpirrolidinilo, pirimidinilo, halo-alquilpirimidinilo, alquilpiperidinilo, pirazolilo o pirazolilo sustituido, dichos fenilo sustituido y pirazolilo sustituido son fenilo o pirazolilo sustituidos de una a tres
25 veces por sustituyentes elegidos con independencia entre alquilo, halógeno, haloalquilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, halofenilo, halopiridinilo, oxodihidropiridinilo y nitro;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otra forma de ejecución de la presente invención, R1 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxi, alcoxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquilcicloalquilo, haloalquilcicloalquilo, fenilcicloalquilo, halocicloalquilo, fenilhaloalquilo o R11.
En otra forma de ejecución de la invención, R1 es hidrógeno, alquilo, fluoralquilo, fenilfluoralquilo, alcoxi, alcoximetilo, alquilciclopropilo, difluorciclopropilo, trifluormetilciclopropilo, fenilciclopropilo,
35 clorofenilciclopropilo, ciclobutilo, ciclohexilo, trifluormetilciclohexilo, trifluormetilciclobutilo o ciclopentiloxi.
Además, en otra forma de ejecución, R1 es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, butilo, difluormetilo, trifluormetilo, trifluoretilo, pentafluoretilo, trifluorpropilo, feniltrifluoretilo, metoxi, propiloxi, butiloxi, metoximetilo, metilciclopropilo, difluorciclopropilo, trifluormetilciclopropilo, fenilciclopropilo, clorofenilciclopropilo, ciclobutilo, ciclohexilo, trifluormetilciclohexilo, trifluormetilciclobutilo o ciclopentiloxi.
En otra forma de ejecución de la invención, R1 es tert-butilo, trifluormetilciclopropilo, metilciclopropilo o clorofenilciclopropilo.
45 Es también otra forma de ejecución de la invención un compuesto de la fórmula (I), en la que R1 es alquilo, haloalquilcicloalquilo, alquilcicloalquilo o halofenilcicloalquilo.
Es también otra forma de ejecución de la invención un compuesto de la fórmula (I), en la que R1 es alquilo, fluor-alquilciclopropilo, alquilciclopropilo o clorofenilciclopropilo.
Además, en una forma especial de ejecución de la invención, A es -CH2-, -CH2CH2-, carbonilo o está ausente.
En otra forma de ejecución de la invención, A es carbonilo.
55 Otra forma de ejecución de la invención es un compuesto de la fórmula (I), en la que R2 es hidrógeno o alquilo.
Un compuesto de la fórmula (I), en la que R2 es hidrógeno, es una forma especial de ejecución de la invención.
En una forma especial de ejecución de la invención, alquilo en R2 es butilo, en particular i-butilo.
Además, en otra forma de ejecución de la invención, A, R1 y R2 juntos forman un -CH2CH2-, -CH2CF2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2- o -CH2CH2OCH2-. En este caso, un compuesto de la fórmula (I), en la que A, 65 R1 y R2 juntos forman un -CH2CF2-CH2-, es una forma especial de ejecución de la invención.
En otra forma de ejecución de la invención, R3 es alquilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, fenilo o fenilo sustituido, dicho fenilo sustituido es un fenilo sustituido de una a tres veces por sustituyentes elegidos con independencia entre alquilo, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxialquilo, halógeno, pirazolilo, imidazolilo,
5 benzoimidazolilo, 6-oxo-6H-piridazinilo, alquil-6-oxo-6H-piridazinilo, piperazinilo, N-alquilpiperazinilo, piperidinilo, difluorpirrolidinilo, fenilimidazolilo, oxo-pirrolidinilo, oxo-oxazolidinilo, morfolinilo, oxo-morfolinilo, oxo-piridinilo, 2-oxo-2H-pirazinilo, difluorpiperidinilo, trifluormetilpiperidinilo, piperidinilmetoxi y oxetaniloxi.
Además, en otra forma de ejecución, R3 es alquilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, fenilo o fenilo sustituido, dicho fenilo sustituido es un fenilo sustituido de una a tres veces por sustituyentes elegidos con independencia entre metilo, trifluormetilo, trifluoretiloxi, trifluormetoxi, hidroximetilo, flúor, bromo, cloro, pirazolilo, imidazolilo, benzoimidazolilo, 6-oxo-6H-piridazinilo, alquil-6-oxo-6H-piridazinilo, piperazinilo, N-alquilpiperazinilo, piperidinilo, difluorpirrolidinilo, fenilimidazolilo, oxo-pirrolidinilo, oxo-oxazolidinilo, morfolinilo, oxo-morfolinilo, oxo-piridinilo, 2-oxo-2H-pirazinilo, difluorpiperidinilo, trifluormetilpiperidinilo, piperidinilmetoxi y oxetaniloxi.
15 Un compuesto de la fórmula (I), en la que R3 es fenilo sustituido por uno o dos sustituyentes elegidos con independencia entre cloro, trifluormetilo, trifluormetoxi, trifluor-etiloxi y pirazolilo es una forma especial de ejecución de la invención.
Además, un compuesto de la fórmula (I), en la que R3 es diclorofenilo, (cloro)(pirazolil)fenilo, (cloro)(trifluoretoxi)fenilo, (cloro)(trifluorpropoxi)fenilo, trifluormetilfenilo, (trifluoretoxi)(trifluormetil)fenilo o clorofenilo es otra forma especial de ejecución de la invención.
Un compuesto de la fórmula (I), en la que R3 es fenilo sustituido por uno o dos sustituyentes elegidos con
25 independencia entre halógeno, haloalquilo, haloalcoxi y pirazolilo es también una forma de ejecución de la invención.
En una forma especial de ejecución de la invención, R4 es hidrógeno.
En otra forma de ejecución de la invención, R5 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o fenilo.
En otra forma de ejecución de la invención, R5 es hidrógeno, metilo, ciclopropilo o fenilo.
En otra forma de ejecución de la invención, R6 es hidrógeno.
35 En una forma de ejecución de la invención, R5 y R6 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un cicloalquilo.
Además, un compuesto de la fórmula (I), en la que R5 y R6 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un ciclopropilo, ciclobutilo o ciclohexilo es una forma especial de ejecución de la invención.
Un compuesto de la fórmula (I), en la que R5 y R6 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un ciclopropilo es otra forma de ejecución de la invención.
45 En una forma especial de ejecución de la invención, R11 es fenilo, fenilo sustituido, tetrahidropiranilo, piridinilo, alquilpiridinilo, alquilpiridinilo, oxetanilo, pirrolidinilo, alquilpirrolidinilo, pirimidinilo, haloalquilpirimidinilo, alquilpiperidinilo, pirazolilo o pirazolilo sustituido, dichos fenilo sustituido y pirazolilo sustituido son fenilo y pirazolilo sustituidos en cada caso de una a tres veces por sustituyentes elegidos con independencia entre alquilo, halógeno, alcoxi, alcoxicarbonilo, haloalcoxi, haloalquilo, halofenilo, halopiridinilo, oxodihidropiridinilo y nitro.
En otra forma especial de ejecución de la invención, R11 es fenilo, fenilo sustituido, tetrahidropiranilo, piridinilo, metilpiridinilo, trifluormetilpiridinilo, oxetanilo, pirrolidinilo, metilpirrolidinilo, pirimidinilo, trifluormetilpirimidinilo, metilpiperidinilo, pirazolilo o pirazolilo sustituido, dichos fenilo sustituido y pirazolilo
55 sustituido son fenilo y pirazolilo sustituidos en cada caso de una a tres veces por sustituyentes elegidos con independencia entre metilo, flúor, metoxi, metoxicarbonilo, trifluormetoxi, trifluormetilo, clorofenilo, fluorfenilo, cloropiridinilo, oxodihidropiridinilo y nitro.
En otra forma de ejecución de la invención, R11 es fenilo, fluorfenilo, clorofenilo, metoxifenilo, metoxicarbonilfenilo, trifluormetilfenilo, nitrofenilo, tetrahidropiranilo, piridinilo, metilpiridinilo, trifluormetilpiridinilo, oxetanilo, pirrolidinilo, metilpirrolidinilo, pirimidinilo, trifluormetilpirimidinilo, metilpiperidinilo, pirazolilo, metil-fenil-pirazolilo, cloropiridinil-metil-pirazolilo, clorofenil-metil-pirazolilo, fluorfenil-metil-pirazolilo o oxodihidropiridinil-metil-pirazolilo.
65 Los siguientes compuestos de la fórmula (I) son formas especiales de ejecución de la invención:
cianometil-amida del ácido (2S,4R)-4-bencenosulfonil-1-benzoil-pirrolidina-2-carboxílico; cianometil-amida del ácido (2S,4R)-4-bencenosulfonil-1-bencil-pirrolidina-2-carboxílico; cianometil-amida del ácido (2S,4R)-4-bencenosulfonil-1-ciclo-hexilmetil-pirrolidina-2-carboxílico; cianometil-amida del ácido (2S,4R)-4-bencenosulfonil-1-(2,2,2-trifluor-1-fenil-etil)-pirrolidina-2-carboxílico;
5 cianometil-amida del ácido (2S,4R)-4-bencenosulfonil-1-ciclo-hexanocarbonil-pirrolidina-2-carboxílico; cianometil-amida del ácido (2S,4R)-1-benzoil-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-benceno-sulfonil-1-benzoil-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-benceno-sulfonil-1-(tetrahidro-pirano-4-carbonil)-pirrolidina-2carboxílico; cianometil-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-benceno-sulfonil)-1-(2,2,2-trifluor-1-fenil-etil)-pirrolidina-2carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-1-(4-fluor-benzoil)-pirrolidina-2carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-trifluor-metil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico;
15 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-ciclohexano-carbonil-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-(4-fluor-benzoil)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-trifluor-metil-bencenosulfonil)-1-(4-trifluormetil-ciclohexanocarbonil)-pirrolidina-2-carboxílico; clorhidrato de la (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-pirrolidina-2carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)pirrolidina-2-carboxílico;
25 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-benzoil-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-1-ciclohexanocarbonil-pirrolidina-2carboxílico; (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-2-(1-ciano-ciclopropil-carbamoil)-pirrolidina-1-carboxilato de etilo; (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-2-(1-ciano-ciclopropil-carbamoil)-pirrolidina-1-carboxilato de ciclopentilo; (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-2-(1-ciano-ciclopropil-carbamoil)-pirrolidina-1-carboxilato de 4-fluor-fenilo; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-1-piridin-4-ilmetil-pirrolidina-2carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-1-etil-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-1-fenetil-pirrolidina-2-carboxílico;
35 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-1-ciclobutil-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-1-ciclohexil-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-metil-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-1-metil-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-1-(2,2,2-trifluor-etil)-pirrolidina-2carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-1-(2,2-difluor-etil)-pirrolidina-2carboxílico; cianometil-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-benceno-sulfonil)-1-(4-fluor-benzoil)-pirrolidina-2-carboxílico; cianometil-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-benceno-sulfonil)-1-ciclohexanocarbonil-pirrolidina-2carboxílico;
45 cianometil-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-benceno-sulfonil)-1-propionil-pirrolidina-2-carboxílico; cianometil-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-benceno-sulfonil)-1-(2-metoxi-acetil)-pirrolidina-2-carboxílico; cianometil-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-benceno-sulfonil)-1-oxetan-3-il-pirrolidina-2-carboxílico; cianometil-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-benceno-sulfonil)-1-(tetrahidro-piran-4-il)-pirrolidina-2carboxílico; cianometil-amida del ácido (2S,4R)-1-benzoil-4-(2-trifluor-metil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico; cianometil-amida del ácido (2S,4R)-1-(4-fluor-benzoil)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2carboxílico; cianometil-amida del ácido (2S,4R)-1-(4-metil-benzoil)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2carboxílico;
55 cianometil-amida del ácido (2S,4R)-1-ciclohexanocarbonil-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2carboxílico; cianometil-amida del ácido (2S,4R)-1-(tetrahidro-pirano-4-carbonil)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)pirrolidina-2-carboxílico; cianometil-amida del ácido (2S,4R)-1-(piridina-4-carbonil)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2carboxílico; cianometil-amida del ácido (2S,4R)-1-(1-metil-piperidina-4-carbonil)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)pirrolidina-2-carboxílico; (2S,4R)-2-(cianometil-carbamoil)-4-(2-trifluormetil-benceno-sulfonil)-pirrolidina-1-carboxilato de ciclopentilo; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-1-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)
65 pirrolidina-2-carboxílico;
(1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-1-(3,3,3-trifluor-2-metil-propil)pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-1-(3,3,3-trifluor-propil)-pirrolidina-2carboxílico;
5 cianometil-amida del ácido 6-bencenosulfonil-2,2-difluor-tetrahidro-pirrolizina-7a-carboxílico; cianometil-amida del ácido 1-bencenosulfonil-6,6-difluor-tetrahidro-pirrolizina-7a-carboxílico; cianometil-amida del ácido 1-bencenosulfonil-6,6-difluor-tetrahidro-pirrolizina-7a-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-acetil-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-2-(1-ciano-ciclopropil-carbamoil)-pirrolidina-1-carboxilato de metilo; (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-2-(1-ciano-ciclopropil-carbamoil)-pirrolidina-1-carboxilato de isopropilo; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-1-(2,2,2-trifluor-acetil)-pirrolidina-2carboxílico; (2S,4R)-2-(1-ciano-ciclopropilcarbamoil)-4-(2,4-dimetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-1-carboxilato de tert-butilo; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2,4-dimetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico;
15 (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-2-[(ciano-fenil-metil)-carbamoil]-pirrolidina-1-carboxilato de tert-butilo; (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-2-[(ciano-metil-fenil-metil)-carbamoil]-pirrolidina-1-carboxilato de tertbutilo; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-bencil-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-piridin-4-ilmetil-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2carboxílico; (2S,4R)-4-(4-cloro-2-metil-bencenosulfonil)-2-(1-ciano-ciclopropilcarbamoil)-pirrolidina-1-carboxilato de tertbutilo; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(4-cloro-2-metil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico;
25 (ciano-fenil-metil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (ciano-metil-fenil-metil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-acetil-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-(2,2,2-tri-fluor-acetil)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-1-metil-pirrolidina-2-carboxílico; (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-2-[(ciano-dimetil-metil)-carbamoil]-pirrolidina-1-carboxilato de tert-butilo; (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-2-(1-ciano-ciclobutil-carbamoil)-pirrolidina-1-carboxilato de tert-butilo; (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-2-(1-ciano-ciclohexil-carbamoil)-pirrolidina-1-carboxilato de tert-butilo;
35 (1-ciano-ciclohexil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (ciano-dimetil-metil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclobutil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (2S,4R)-2-(1-ciano-ciclopropilcarbamoil)-4-(2,3-dicloro-bencenosulfonil)-pirrolidina-1-carboxilato de tert-butilo; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2,3-dicloro-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (R)-4-(2-cloro-benceno-sulfonil)-1-((S)-1-metil-pirrolidina-2-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-propionil-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-1-(1-metil-piperidina-4-carbonil)
45 pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-(2-metoxi-etil)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-etil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (2S,4R)-2-(1-ciano-ciclopropilcarbamoil)-4-(2,4-dicloro-bencenosulfonil)-pirrolidina-1-carboxilato de tert-butilo; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2,4-dicloro-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (2S,4R)-2-(1-ciano-ciclopropilcarbamoil)-4-(2,6-dicloro-bencenosulfonil)-pirrolidina-1-carboxilato de tert-butilo; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2,6-dicloro-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (2S,4R)-2-(1-ciano-ciclopropilcarbamoil)-4-(2-hidroximetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-1-carboxilato de tertbutilo;
55 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-hidroxi-metil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico; 4-[(2S,4R)-2-(1-ciano-ciclopropilcarbamoil)-4-(2-trifluor-metil-bencenosulfonil)-pirrolidina-1-carbonil]-benzoato de metilo; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-fenil-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (2S,4R)-2-(1-ciano-ciclopropilcarbamoil)-4-(2-trifluormetoxi-bencenosulfonil)-pirrolidina-1-carboxilato de tertbutilo; (2S,4R)-2-(1-ciano-ciclopropilcarbamoil)-4-(2,4-difluor-bencenosulfonil)-pirrolidina-1-carboxilato de tert-butilo; (2S,4R)-2-(1-ciano-ciclopropilcarbamoil)-4-(4-imidazol-1-il-bencenosulfonil)-pirrolidina-1-carboxilato de tertbutilo; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-trifluor-metoxi-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico;
65 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2,4-difluor-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico;
(2S,4R)-2-[(ciano-ciclopropil-metil)-carbamoil]-4-(2-tri-fluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-1-carboxilato de tert-butilo; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(4-imidazol-1-il-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (2S,4R)-4-(4-bromo-2-trifluormetil-bencenosulfonil)-2-(1-ciano-ciclopropilcarbamoil)-pirrolidina-1-carboxilato
5 de tert-butilo; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(4-bromo-2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-1-formil-pirrolidina-2-carboxílico; (2S,4R)-4-(2-cloro-4-pirazol-1-il-bencenosulfonil)-2-(1-ciano-ciclopropilcarbamoil)-pirrolidina-1-carboxilato de tert-butilo; (2S,4R)-4-(2-cloro-4-piperidin-1-il-bencenosulfonil)-2-(1-ciano-ciclopropilcarbamoil)-pirrolidina-1-carboxilato de tert-butilo; (2S,4R)-4-[2-cloro-4-(2,2,2-trifluor-1-metil-etoxi)-benceno-sulfonil]-2-(1-ciano-ciclopropilcarbamoil)-pirrolidina1-carboxilato de tert-butilo;
15 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2R,4S,5R)-5-(4-fluor-fenil)-2-isobutil-4-metanosulfonil-pirrolidina-2carboxílico; (2S,4R)-4-(2-cloro-4-fluor-bencenosulfonil)-2-(1-ciano-ciclo-propilcarbamoil)-pirrolidina-1-carboxilato de tertbutilo; (2R,4S,5R)-2-(1-ciano-ciclopropilcarbamoil)-5-(4-fluor-fenil)-2-isobutil-4-metanosulfonil-pirrolidina-1carboxilato de tert-butilo; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2R,4S,5R)-4-benceno-sulfonil-5-(4-fluor-fenil)-2-isobutil-pirrolidina-2carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-formil-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2carboxílico;
25 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(4-pirazol-1-il-2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(4-imidazol-1-il-2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2carboxílico; (2S,4R)-2-(1-ciano-ciclopropilcarbamoil)-4-(2-metil-propano-1-sulfonil)-pirrolidina-1-carboxilato de tert-butilo; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-metil-propano-1-sulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (2S,4R)-4-(4-benzoimidazol-1-il-2-trifluormetil-benceno-sulfonil)-2-(1-ciano-ciclopropilcarbamoil)-pirrolidina-1carboxilato de tert-butilo; (2S,4R)-2-(1-ciano-ciclopropilcarbamoil)-4-[4-(3-metil-6-oxo-6H-piridazin-1-il)-2-trifluormetil-bencenosulfonil]pirrolidina-1-carboxilato de tert-butilo;
35 (2S,4R)-2-(1-ciano-ciclopropilcarbamoil)-4-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-2-trifluormetil-bencenosulfonil]-pirrolidina1-carboxilato de tert-butilo; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-4-piperidin-1-il-bencenosulfonil)-pirrolidina-2carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-4-pirazol-1-il-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[2-cloro-4-(2,2,2-trifluor-1-metil-etoxi)-bencenosulfonil]pirrolidina-2-carboxílico; (2S,4R)-4-[2-cloro-4-(3,3-difluor-pirrolidin-1-il)-benceno-sulfonil]-2-(1-ciano-ciclopropilcarbamoil)-pirrolidina-1carboxilato de tert-butilo; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-acetil-4-(2-cloro-4-pirazol-1-il-bencenosulfonil)-pirrolidina-2
45 carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-acetil-4-[2-cloro-4-(2,2,2-trifluor-1-metil-etoxi)-bencenosulfonil]pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-acetil-4-(2-cloro-4-piperidin-1-il-bencenosulfonil)-pirrolidina-2carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-acetil-4-(2-cloro-4-fluor-bencenosulfonil)-pirrolidina-2carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-4-piperidin-1-il-bencenosulfonil)-1-(1-trifluormetil-ciclopropanocarbonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-2-trifluormetil-bencenosulfonil]
55 pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(4-benzo-imidazol-1-il-2-trifluormetil-bencenosulfonil)pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[2-cloro-4-(3,3-difluor-pirrolidin-1-il)-bencenosulfonil]pirrolidina-2-carboxílico; 4-[(2S,4R)-2-(cianometil-carbamoil)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-1-carbonil]-benzoato de metilo; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[4-(3-metil-6-oxo-6H-piridazin-1-il)-2-trifluormetilbencenosulfonil]-pirrolidina-2-carboxílico; (2S,4R)-4-[2-cloro-4-(4-etil-piperazin-1-il)-benceno-sulfonil]-2-(1-ciano-ciclopropilcarbamoil)-pirrolidina-1
65 carboxilato de tert-butilo;
(2S,4R)-4-[2-cloro-4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-benceno-sulfonil]-2-(1-ciano-ciclopropilcarbamoil)-pirrolidina-1carboxilato de tert-butilo; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[2-cloro-4-(4-etil-piperazin-1-il)-bencenosulfonil]-pirrolidina-2carboxílico;
5 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[4-(2-metil-imidazol-1-il)-2-trifluormetil-bencenosulfonil]pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[4-(2-fenil-imidazol-1-il)-2-trifluormetil-bencenosulfonil]pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[4-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-2-trifluormetil-bencenosulfonil]pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[4-(2-oxo-oxazolidin-3-il)-2-trifluormetil-bencenosulfonil]pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[4-(3,3-difluor-pirrolidin-1-il)-2-trifluormetil-bencenosulfonil]pirrolidina-2-carboxílico;
15 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(4-morfolin-4-il-2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-2-trifluormetil-bencenosulfonil]pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-2-trifluormetil-bencenosulfonil]pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[4-(2-oxo-2H-pirazin-1-il)-2-trifluormetil-bencenosulfonil]pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[2-cloro-4-(4-etil-piperazin-1-il)-bencenosulfonil]-1-(1trifluormetil-ciclopropanocarbonil)-pirrolidina-2-carboxílico;
25 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[2-cloro-4-(4-etil-piperazin-1-il)-bencenosulfonil]-1-(1trifluormetil-ciclopropanocarbonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[2-cloro-4-(4-etil-piperazin-1-il)-bencenosulfonil]-1-formilpirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-acetil-4-(4-imidazol-1-il-2-trifluormetil-bencenosulfonil)pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-acetil-4-(4-pirazol-1-il-2-trifluormetil-bencenosulfonil)pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-4-fluor-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-4-fluor-bencenosulfonil)-1-(1-trifluormetil
35 ciclopropano-carbonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-4-piperidin-1-il-bencenosulfonil)-1-formil-pirrolidina-2carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-4-pirazol-1-il-bencenosulfonil)-1-(1-trifluormetil-ciclopropanocarbonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-4-pirazol-1-il-bencenosulfonil)-1-formil-pirrolidina-2carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[2-cloro-4-(2,2,2-trifluor-1-metil-etoxi)-bencenosulfonil]-1-(1trifluormetil-ciclopropanocarbonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[2-cloro-4-(2,2,2-trifluor-1-metil-etoxi)-bencenosulfonil]-1
45 formil-pirrolidina-2-carboxílico; cianometil-amida del ácido (2S,4R)-1-fenil-4-(2-trifluor-metil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (2S,4R)-4-[2-cloro-4-(4,4-difluor-piperidin-1-il)-benceno-sulfonil]-2-(1-ciano-ciclopropilcarbamoil)-pirrolidina-1carboxilato de tert-butilo; (2S,4R)-4-[2-cloro-4-(4-trifluormetil-piperidin-1-il)-bencenosulfonil]-2-(1-ciano-ciclopropilcarbamoil)-pirrolidina1-carboxilato de tert-butilo; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[2-cloro-4-(4-trifluormetil-piperidin-1-il)-bencenosulfonil]pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[2-cloro-4-(4,4-difluor-piperidin-1-il)-bencenosulfonil]pirrolidina-2-carboxílico;
55 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[2-cloro-4-(4-trifluormetil-piperidin-1-il)-bencenosulfonil]-1-(1trifluormetil-ciclopropanocarbonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[2-cloro-4-(4,4-difluor-piperidin-1-il)-bencenosulfonil]-1-(1trifluor-metil-ciclopropanocarbonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (2S,4S)-2-(1-ciano-ciclopropilcarbamoil)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-1-carboxilato de tertbutilo; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4S)-4-(2-trifluor-metil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-(4-metoxi-fenil)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-4-morfolin-4-il-bencenosulfonil)-1-(1-trifluormetil-ciclo
65 propanocarbonil)-pirrolidina-2-carboxílico;
(1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2R,4R)-4-(2-cloro-4-morfolin-4-il-bencenosulfonil)-1-(1-trifluormetil-ciclopropanocarbonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-4-piperazin-1-il-bencenosulfonil)-1-(1-trifluormetilciclo-propanocarbonil)-pirrolidina-2-carboxílico;
5 cianometil-amida del ácido (2S,4R)-1-(2-nitro-fenil)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2R,4R)-4-(2-cloro-4-pirazol-1-il-bencenosulfonil)-1-(1-trifluormetil-ciclopropanocarbonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-(2-nitro-fenil)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2,4-dicloro-bencenosulfonil)-1-(2-nitro-fenil)-pirrolidina-2carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2,4-dicloro-bencenosulfonil)-1-(1-trifluormetilciclopropanocarbonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2,4-dicloro-bencenosulfonil)-1-(1-trifluormetil
15 ciclobutanocarbonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2,4-dicloro-bencenosulfonil)-1-(2,2-difluorciclopropanocarbonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (2S,4R)-4-[2-cloro-4-(2,2,2-trifluor-etoxi)-bencenosulfonil]-2-(1-ciano-ciclopropilcarbamoil)-pirrolidina-1carboxilato de tert-butilo; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[2-cloro-4-(2,2,2-trifluor-etoxi)-bencenosulfonil]-1-(1trifluormetil-ciclopropanocarbonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (R)-4-[2-cloro-4-(2,2,2-trifluor-etoxi)-bencenosulfonil]-pirrolidina-2carboxílico; (2S,4R)-4-[2-cloro-4-(oxetan-3-iloxi)-bencenosulfonil]-2-(1-ciano-ciclopropilcarbamoil)-pirrolidina-1-carboxilato
25 de tert-butilo; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[2-cloro-4-(2,2,2-trifluor-etoxi)-bencenosulfonil]-1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[2-cloro-4-(2,2,2-trifluor-etoxi)-bencenosulfonil]-1-(2,2-dimetilpropionil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[2-cloro-4-(2,2,2-trifluor-etoxi)-bencenosulfonil]-1-(2trifluormetil-benzoil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-[1-(4-cloro-fenil)-ciclopropanocarbonil]-4-[2-cloro-4-(2,2,2trifluor-etoxi)-bencenosulfonil]-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[2-cloro-4-(2,2,2-trifluor-etoxi)-bencenosulfonil]-1-isobutiril
35 pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[2-cloro-4-(2,2,2-trifluor-etoxi)-bencenosulfonil]-1-(3-metilbutiril)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[2-cloro-4-(oxetan-3-iloxi)-bencenosulfonil]-pirrolidina-2carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (R)-4-[2-cloro-4-(2,2,2-trifluor-etoxi)-bencenosulfonil]-1-formil-pirrolidina2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[2-cloro-4-((S)-2,2,2-trifluor-1-metil-etoxi)-bencenosulfonil]-1(1-trifluormetil-ciclopropanocarbonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2R,4R)-4-[2-cloro-4-((S)-2,2,2-trifluor-1-metil-etoxi)-bencenosulfonil]-1
45 (1-trifluormetil-ciclopropanocarbonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-trifluor-metil-bencenosulfonil)-1-(2-trifluormetil-pirimidin-4-il)pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-trifluor-metil-bencenosulfonil)-1-(3-trifluormetil-piridin-2-il)pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2R,4R)-4-(2-trifluor-metil-bencenosulfonil)-1-(3-trifluormetil-piridin-2-il)pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2,4-dicloro-bencenosulfonil)-1-(3-trifluormetil-piridin-2-il)pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2R,4R)-4-(2,4-dicloro-bencenosulfonil)-1-(3-trifluormetil-piridin-2-il)
55 pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2R,4R)-4-[2-cloro-4-(4-etil-piperazin-1-il)-bencenosulfonil]-1-(3trifluormetil-piridin-2-il)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[2-cloro-4-(4-etil-piperazin-1-il)-bencenosulfonil]-1-(3trifluormetil-piridin-2-il)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-(5-metil-2-fenil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-trifluormetilbencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-[2-(2-cloro-piridin-4-il)-5-metil-2H-pirazol-3-il]-4-(2-trifluormetilbencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-[2-(4-cloro-fenil)-5-metil-2H-pirazol-3-il]-4-(2-trifluormetil
65 benceno-sulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico;
(1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-[2-(4-fluor-fenil)-5-metil-2H-pirazol-3-il]-4-(2-trifluormetilbenceno-sulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-[5-metil-2-(2-oxo-1,2-dihidro-piridin-4-il)-2H-pirazol-3-il]-4-(2tri-fluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico;
5 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[2-cloro-4-((S)-2,2,2-trifluor-1-metil-etoxi)-bencenosulfonil]-1ciclo-propanocarbonil-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2R,4R)-4-[2-cloro-4-((S)-2,2,2-trifluor-1-metil-etoxi)-bencenosulfonil]-1ciclo-propanocarbonil-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[2-cloro-4-((S)-2,2,2-trifluor-1-metil-etoxi)-bencenosulfonil]-1(1-metil-ciclopropanocarbonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2R,4R)-4-[2-cloro-4-((S)-2,2,2-trifluor-1-metil-etoxi)-bencenosulfonil]-1(1-metil-ciclopropanocarbonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[2-cloro-4-(oxetan-3-iloxi)-bencenosulfonil]-1-(1-trifluormetilciclo-propanocarbonil)-pirrolidina-2-carboxílico;
15 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-[1-(4-cloro-fenil)-ciclopropanocarbonil]-4-(2-trifluormetilbenceno-sulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[2-cloro-4-((S)-2,2,2-trifluor-1-metil-etoxi)-bencenosulfonil]-1(2,2-dimetil-propionil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2R,4R)-4-[2-cloro-4-((S)-2,2,2-trifluor-1-metil-etoxi)-bencenosulfonil]-1(2,2-dimetil-propionil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-trifluor-metil-bencenosulfonil)-1-(1-trifluormetil-ciclopropanocarbonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-trifluor-metil-bencenosulfonil)-1-(3,3,3-trifluor-propionil)pirrolidina-2-carboxílico;
25 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-4-(2-trifluormetilbencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (2S,4R)-2-(1-ciano-ciclopropilcarbamoil)-4-[4-(2,2,2-tri-fluor-etoxi)-2-trifluormetil-bencenosulfonil]-pirrolidina-1carboxilato de tert-butilo; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(4-fluor-2-trifluormetil-bencenosulfonil)-1-(1-trifluormetil-ciclopropanocarbonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-(2,2-dimetil-propionil)-4-(4-fluor-2-trifluormetilbencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-4-[4-(2,2,2-trifluor-etoxi)-2-trifluormetil-bencenosulfonil]-pirrolidina-2-carboxílico;
35 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-(2,2-dimetil-propionil)-4-[4-(2,2,2-trifluor-etoxi)-2-trifluormetilbencenosulfonil]-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-1-(1-trifluormetilciclopropanocarbonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-1-[1-(4-cloro-fenil)ciclopropanocarbonil]-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-1-(1-fenil-ciclopropanocarbonil)pirrolidina-2-carboxílico;
45 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-1-(2,2-dimetil-propionil)-pirrolidina-2carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-1-isobutiril-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-1-(3,3,3-trifluor-propionil)-pirrolidina2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-1-(3-metil-butiril)-pirrolidina-2carboxílico; (2S,4R)-4-[4-cloro-2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-bencenosulfonil]-2-(1-ciano-ciclopropilcarbamoil)-pirrolidina-1carboxilato de tert-butilo; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2,4-dicloro-bencenosulfonil)-1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)
55 pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-[1-(4-cloro-fenil)-ciclopropanocarbonil]-4-(2,4-diclorobencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2,4-dicloro-bencenosulfonil)-1-(1-fenil-ciclopropanocarbonil)pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2,4-dicloro-bencenosulfonil)-1-(2,2-dimetil-propionil)pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2,4-dicloro-bencenosulfonil)-1-isobutiril-pirrolidina-2carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2,4-dicloro-bencenosulfonil)-1-(3,3,3-trifluor-propionil)
65 pirrolidina-2-carboxílico; y
(1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2,4-dicloro-bencenosulfonil)-1-(3-metil-butiril)-pirrolidina-2carboxílico. Los siguientes compuestos de la fórmula (I) son otras formas especiales de ejecución de la invención:
(1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-4-pirazol-1-il-bencenosulfonil)-1-(1-trifluormetil-ciclopropanocarbonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2,4-dicloro-bencenosulfonil)-1-(1-trifluormetilciclopropanocarbonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[2-cloro-4-(2,2,2-trifluor-etoxi)-bencenosulfonil]-1-(1trifluormetil-ciclopropanocarbonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[2-cloro-4-(2,2,2-trifluor-etoxi)-bencenosulfonil]-1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-[1-(4-cloro-fenil)-ciclopropanocarbonil]-4-[2-cloro-4-(2,2,2trifluor-etoxi)-bencenosulfonil]-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[2-cloro-4-((S)-2,2,2-trifluor-1-metil-etoxi)-bencenosulfonil]-1(1-trifluormetil-ciclopropanocarbonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[2-cloro-4-((S)-2,2,2-trifluor-1-metil-etoxi)-bencenosulfonil]-1(1-metil-ciclopropanocarbonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[2-cloro-4-((S)-2,2,2-trifluor-1-metil-etoxi)-bencenosulfonil]-1(2,2-dimetil-propionil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-trifluor-metil-bencenosulfonil)-1-(1-trifluormetil-ciclopropanocarbonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-4-[4-(2,2,2-trifluor-etoxi)-2-trifluormetil-bencenosulfonil]-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-(2,2-dimetil-propionil)-4-[4-(2,2,2-trifluor-etoxi)-2-trifluormetilbencenosulfonil]-pirrolidina-2-carboxílico; y (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-1-[1-(4-cloro-fenil)ciclopropanocarbonil]-pirrolidina-2-carboxílico.
Los siguientes compuestos de la fórmula (I) son otras formas de ejecución de la presente invención: (2S,4R)-4-[2-cloro-4-((S)-2,2,2-trifluor-1-metil-etoxi)-bencenosulfonil]-2-(1-ciano-ciclopropilcarbamoil)pirrolidina-1-carboxilato de tert-butilo; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[2-cloro-4-((S)-2,2,2-trifluor-1-metil-etoxi)-bencenosulfonil]pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-[5-metil-2-(2-oxo-1,2-dihidro-piridin-4-il)-2H-pirazol-3-il]-4-(2tri-fluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-[5-metil-2-(4-trifluormetil-fenil)-2H-pirazol-3-il]-4-(2-trifluormetilbencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-[2-(3-cloro-fenil)-5-metil-2H-pirazol-3-il]-4-(2-trifluormetilbenceno-sulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-(5-metil-2-tiazol-2-il-2H-pirazol-3-il)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-[1-(4-cloro-fenil)-ciclopropanocarbonil]-4-(2,4-difluorbencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-[1-(4-cloro-fenil)-ciclopropanocarbonil]-4-(2-metil-propano-1sulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[4-(2,2,2-trifluor-etoxi)-2-trifluormetil-bencenosulfonil]-1-(1-trifluormetil-ciclopropanocarbonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-trifluormetil-bencenosulfonil]-1-(1tri-fluormetil-ciclopropanocarbonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[2-cloro-4-(2,2,2-trifluor-etoxi)-bencenosulfonil]-1-[1-(3,4dicloro-fenil)-ciclopropanocarbonil]-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[2-cloro-4-(2,2,2-trifluor-etoxi)-bencenosulfonil]-1-(1-fenil-ciclopropanocarbonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[2-cloro-4-(2,2,2-trifluor-etoxi)-bencenosulfonil]-1-(2,2-difluorciclo-propanocarbonil)-pirrolidina-2-carboxílico; {1-[(2S,4R)-4-[2-cloro-4-(2,2,2-trifluor-etoxi)-benceno-sulfonil]-2-(1-ciano-ciclopropilcarbamoil)-pirrolidina-1carbonil]-ciclopropil}-carbamato de tert-butilo; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[2-cloro-4-(2,2,2-trifluor-etoxi)-bencenosulfonil]-1-(1-cianociclo-propanocarbonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-[2-(4-cloro-fenil)-acetil]-4-[2-cloro-4-(2,2,2-trifluor-etoxi)benceno-sulfonil]-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[4-(2-cloro-piridin-4-il)-2-trifluormetil-bencenosulfonil]-1-(1trifluor-metil-ciclopropanocarbonil)-pirrolidina-2-carboxílico;
(1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[2-cloro-4-(2,2,2-trifluor-etoxi)-bencenosulfonil]-1-(2-fenil-ciclopropanocarbonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[2-cloro-4-(2,2,2-trifluor-etoxi)-bencenosulfonil]-1-(2-fenil-ciclopropanocarbonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[4-(2-metil-piridin-4-il)-2-trifluormetil-bencenosulfonil]-1-(1trifluor-metil-ciclopropanocarbonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-4-[4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2tri-fluormetil-bencenosulfonil]-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[2-cloro-4-(2,2,2-trifluor-etoxi)-bencenosulfonil]-1-(1-piridin-4-ilciclopropanocarbonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[2-cloro-4-(2,2,2-trifluor-etoxi)-bencenosulfonil]-1-(2,2-difluor-2fenil-acetil)-pirrolidina-2-carboxílico; (2S,4R)-4-[2-cloro-4-(2,2,2-trifluor-etoxi)-bencenosulfonil]-2-(1-ciano-ciclopropilcarbamoil)-pirrolidina-1carboxilato de 4-cloro-fenilo; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-1-[5-metil-2-(4-trifluormetil-fenil)-2Hpirazol-3-il]-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-1-[2-(2-cloro-piridin-4-il)-5-metil-2Hpirazol-3-il]-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-(1,5-dimetil-1H-pirazol-3-il)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(4-ciclo-propil-2-trifluormetil-bencenosulfonil)-1-(1-trifluormetilciclopropanocarbonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-4-[4-(2-metil-piridin-4-il)-2trifluor-metil-bencenosulfonil]-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[4-(2-cloro-piridin-4-il)-2-trifluormetil-bencenosulfonil]-1-(1metil-ciclopropanocarbonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2’,4’-di-fluor-3-trifluormetil-bifenil-4-sulfonil)-1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-2-trifluormetil-bencenosulfonil]-1-(1tri-fluormetil-ciclopropanocarbonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-benceno-sulfonil-1-[5-metil-2-(4-trifluormetil-fenil)-2H-pirazol-3il]-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-benceno-sulfonil-1-[2-(2-cloro-piridin-4-il)-5-metil-2H-pirazol-3il]-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2’,4’-di-fluor-3-trifluormetil-bifenil-4-sulfonil)-1-(1-trifluormetilciclopropanocarbonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (4-{2-[(2S,4R)-4-[2-cloro-4-(2,2,2-trifluor-etoxi)-benceno-sulfonil]-2-(1-ciano-ciclopropilcarbamoil)-pirrolidin-1il]-2-oxo-etil}-ciclohexil)-carbamato de tert-butilo; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-[2-(4-amino-ciclohexil)-acetil]-4-[2-cloro-4-(2,2,2-trifluor-etoxi)bencenosulfonil]-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-[2-(2-cloro-piridin-4-il)-5-metil-2H-pirazol-3-il]-4-(4-fluor-2trifluor-metil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(4-fluor-2-trifluormetil-bencenosulfonil)-1-[5-metil-2-(4trifluormetil-fenil)-2H-pirazol-3-il]-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-(2-isopropil-5-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-trifluormetilbencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-[5-metil-2-(2,2,2-trifluor-etil)-2H-pirazol-3-il]-4-(2-trifluormetilbencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(4-bromo-2-trifluormetil-bencenosulfonil)-1-(1-metilciclopropano-carbonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(4-ciclo-propil-2-trifluormetil-bencenosulfonil)-1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-4-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-2-trifluormetil-bencenosulfonil]-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-[1-(4-bromo-fenil)-ciclopropanocarbonil]-4-[2-cloro-4-(2,2,2trifluor-etoxi)-bencenosulfonil]-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-[2-(4-acetil-amino-ciclohexil)-acetil]-4-[2-cloro-4-(2,2,2-trifluoretoxi)-bencenosulfonil]-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-[2,2-bis-(4-cloro-fenil)-acetil]-4-[2-cloro-4-(2,2,2-trifluor-etoxi)bencenosulfonil]-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-(5-metil-2-m-tolil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-trifluormetilbencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-[1-(4-carbamoil-fenil)-ciclopropanocarbonil]-4-[2-cloro-4-(2,2,2trifluor-etoxi)-bencenosulfonil]-pirrolidina-2-carboxílico;
(1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-[1-(4-cloro-fenil)-ciclobutanocarbonil]-4-[2-cloro-4-(2,2,2trifluor-etoxi)-bencenosulfonil]-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-[2-(4-cloro-fenil)-2-metil-propionil]-4-[2-cloro-4-(2,2,2-trifluoretoxi)-bencenosulfonil]-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2R,4S)-4-[2-cloro-4-(2,2,2-trifluor-etoxi)-bencenosulfonil]-1-(1trifluormetil-ciclopropanocarbonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-1-[1-(4-trifluormetoxi-fenil)ciclopropano-carbonil]-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-1-[2-(4-cloro-fenil)-2-metil-propionil]pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-1-[1-(4-cloro-fenil)ciclobutanocarbonil]-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-1-[1-(3,4-dicloro-fenil)-ciclopropanocarbonil]-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-1-(1-piridin-4-ilciclopropanocarbonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[2-cloro-4-(2,2,2-trifluor-etoxi)-bencenosulfonil]-1-(4-fenil-tetrahidro-pirano-4-carbonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[2-cloro-4-(2,2,2-trifluor-etoxi)-bencenosulfonil]-1-{1-[4-(1metil-1H-pirazol-4-il)-fenil]-ciclopropanocarbonil}-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-[5-metil-2-(2-metil-piridin-4-il)-2H-pirazol-3-il]-4-(2-trifluormetilbencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[2-cloro-4-(4-metil-piperazin-1-il)-bencenosulfonil]-1-(1trifluormetil-ciclopropanocarbonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-{2-cloro-4-[4-(2,2,2-trifluor-etil)-piperazin-1-il]-bencenosulfonil}1-(1-trifluormetil-ciclopropanocarbonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-4-dimetilamino-bencenosulfonil)-1-(1-trifluormetilciclo-propanocarbonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[2-cloro-4-(4-isopropil-piperazin-1-il)-bencenosulfonil]-1-(1trifluor-metil-ciclopropanocarbonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[2-cloro-4-(2,2,2-trifluor-etoxi)-bencenosulfonil]-1-(3-metiloxetano-3-carbonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[2-cloro-4-(2,2,2-trifluor-etoxi)-bencenosulfonil]-1-[1-(4-fluorfenil)-ciclopropanocarbonil]-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[4-(4-tert-butil-piperazin-1-il)-2-cloro-bencenosulfonil]-1-(1-trifluormetil-ciclopropanocarbonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-{2-cloro-4-[4-(2-metoxi-etil)-piperazin-1-il]-bencenosulfonil}-1(1-tri-fluormetil-ciclopropanocarbonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[2-cloro-4-(4-ciclopropil-piperazin-1-il)-bencenosulfonil]-1-(1-trifluormetil-ciclopropanocarbonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-((S)-2-cloro-4-hexahidro-pirrolo[1,2-a]pirazin-2-ilbencenosulfonil)-1-(1-trifluormetil-ciclopropanocarbonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-(2,5-dimetil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[2-cloro-4-(5,6-dihidro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7-il)benceno-sulfonil]-1-(1-trifluormetil-ciclopropanocarbonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-[1-(4-cloro-fenil)-ciclopentanocarbonil]-4-[2-cloro-4-(2,2,2trifluor-etoxi)-bencenosulfonil]-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[2-cloro-4-(2,2,2-trifluor-etoxi)-bencenosulfonil]-1-(1-fenil-ciclohexanocarbonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[2-cloro-4-(2,2,2-trifluor-etoxi)-bencenosulfonil]-1-(1-p-tolilciclo-propanocarbonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (R)-4-[2-cloro-4-(4-metil-piperazin-1-il)-bencenosulfonil]-1-(1-trifluormetilciclopropanocarbonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-[5-metil-2-(4-trifluormetil-fenil)-2H-pirazol-3-il]-4-[4-(2,2,2-trifluor-etoxi)-2-trifluormetil-bencenosulfonil]-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-[5-metil-2-(tetrahidro-piran-4-il)-2H-pirazol-3-il]-4-(2trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-(2-isopropil-5-metil-2H-pirazol-3-il)-4-[4-(2,2,2-trifluor-etoxi)-2tri-fluormetil-bencenosulfonil]-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2R,4R)-1-(2-isopropil-5-metil-2H-pirazol-3-il)-4-[4-(2,2,2-trifluor-etoxi)-2tri-fluormetil-bencenosulfonil]-pirrolidina-2-carboxílico;
(1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[2-cloro-4-(2,2,2-trifluor-etoxi)-bencenosulfonil]-1-[1-(4-trifluormetil-fenil)-ciclopropanocarbonil]-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[2-cloro-4-(2,2,2-trifluor-etoxi)-bencenosulfonil]-1-[1-(3-trifluormetil-fenil)-ciclopropanocarbonil]-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-4-fluor-bencenosulfonil)-1-[1-(4-cloro-fenil)ciclopropano-carbonil]-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-1-(naftaleno-2-sulfonil)-pirrolidina-2carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-[1-(4-cloro-fenil)-ciclohexanocarbonil]-4-[2-cloro-4-(2,2,2trifluor-etoxi)-bencenosulfonil]-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-1-(4-cloro-bencenosulfonil)pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-(bifenil-4-sulfonil)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-pirrolidina-2carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-(5-metil-2-piridazin-3-il-2H-pirazol-3-il)-4-(2-trifluormetilbenceno-sulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-(2-ciclo-hexil-5-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-(2-bencil-5-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-trifluormetilbencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2R,4R)-1-(2-ciclo-hexil-5-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2R,4R)-1-(2-bencil-5-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-trifluormetilbencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-(2-ciclo-butil-5-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-1-(4-oxazol-5-il-bencenosulfonil)pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[2-cloro-4-(4-metil-piperazin-1-il)-bencenosulfonil]-1-[1-(4cloro-fenil)-ciclopropanocarbonil]-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-4-imidazol-1-il-bencenosulfonil)-1-[1-(4-cloro-fenil)ciclo-propanocarbonil]-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[2-cloro-4-(2-metil-imidazol-1-il)-bencenosulfonil]-1-[1-(4-clorofenil)-ciclopropanocarbonil]-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-[1-(4-cloro-fenil)-ciclopropanocarbonil]-4-(2-cloro-4-pirazol-1-ilbencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(4-azetidin-1-il-2-cloro-bencenosulfonil)-1-[1-(4-cloro-fenil)ciclo-propanocarbonil]-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[4-(4-tert-butil-piperazin-1-il)-2-cloro-bencenosulfonil]-1-[1-(4cloro-fenil)-ciclopropanocarbonil]-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[2-cloro-4-(4-ciclopropil-piperazin-1-il)-bencenosulfonil]-1-[1-(4cloro-fenil)-ciclopropanocarbonil]-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-[1-(3-cloro-fenil)-ciclopropanocarbonil]-4-[2-cloro-4-(2,2,2trifluor-etoxi)-bencenosulfonil]-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-[1-(3-bromo-fenil)-ciclopropanocarbonil]-4-[2-cloro-4-(2,2,2trifluor-etoxi)-bencenosulfonil]-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-[2-(3-metoxi-fenil)-5-metil-2H-pirazol-3-il]-4-(2-trifluormetilbenceno-sulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2R,4R)-1-[2-(3-metoxi-fenil)-5-metil-2H-pirazol-3-il]-4-(2-trifluormetilbenceno-sulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-trifluor-metil-bencenosulfonil)-1-(5-trifluormetil-(1-cianociclo-propil)-amida del ácido [1,3,4]tiadiazol-2-il)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[2-cloro-4-(2-isopropil-imidazol-1-il)-bencenosulfonil]-1-[1-(4cloro-fenil)-ciclopropanocarbonil]-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-(5-metil-2-fenetil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-trifluormetilbencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2R,4R)-1-(5-metil-2-fenetil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-trifluormetilbencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-(2-tert-butil-5-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-(2-isobutil-5-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-trifluormetilbencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2R,4R)-1-(2-isobutil-5-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-trifluormetilbencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico;
(1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[2-cloro-4-(2-metoxi-etoxi)-bencenosulfonil]-1-[1-(4-cloro-fenil)ciclo-propanocarbonil]-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido 1-bifenil-2-il-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(4-fluor-2-trifluormetil-bencenosulfonil)-1-(1-metil-ciclopropano
5 carbonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido 1-naftalen-1-il-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-[2-(4-bromo-fenil)-[1,3]dioxolano-2-carbonil]-4-[2-cloro-4(2,2,2-tri-fluor-etoxi)-bencenosulfonil]-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[2-cloro-4-(2,2,2-trifluor-etoxi)-bencenosulfonil]-1-(1-naftalen-1il-ciclopropanocarbonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[2-cloro-4-(2,2,2-trifluor-etoxi)-bencenosulfonil]-1-(1-naftalen-2il-ciclopropanocarbonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-4-imidazo[4,5-c]piridin-1-il-bencenosulfonil)-1-[1-(4cloro-fenil)-ciclopropanocarbonil]-pirrolidina-2-carboxílico;
15 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-4-imidazo[4,5-c]piridin-5-il-bencenosulfonil)-1-[1-(4cloro-fenil)-ciclopropanocarbonil]-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-[2-(2,6-di-metil-piridin-4-il)-5-metil-2H-pirazol-3-il]-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-(5-metil-2-quinolin-4-il-2H-pirazol-3-il)-4-(2-trifluormetilbenceno-sulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-1-(2-ciclobutil-5-metil-2H-pirazol-3il)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido 4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-1-(3-trifluormetil-fenil)-pirrolidina-2carboxílico;
25 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido 1-(2-tert-butil-fenil)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-[2-(3-acetil-amino-fenil)-5-metil-2H-pirazol-3-il]-4-(2trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2R,4R)-1-[2-(3-acetil-amino-fenil)-5-metil-2H-pirazol-3-il]-4-(2trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido 1-(3-ciano-fenil)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-1-(5-metil-2-fenetil-2H-pirazol-3-il)pirrolidina-2-carboxílico;
35 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-[1-(4-cloro-fenil)-ciclobutanocarbonil]-4-(2-trifluormetilbenceno-sulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-[1-(6-cloro-piridin-3-il)-ciclopropanocarbonil]-4-(2-trifluormetilbencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido 1-(tetrahidro-piran-4-il)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-[5-ciclo-propil-2-(4-trifluormetil-fenil)-2H-pirazol-3-il]-4-(2trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico; 4-[2-(1-ciano-ciclopropilcarbamoil)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidin-1-il]-piperidina-1-carboxilato de tert-butilo;
45 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-[1-(4-cloro-fenil)-ciclopropilmetil]-4-[2-cloro-4-(2,2,2-trifluoretoxi)-bencenosulfonil]-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[4-(2,2,2-trifluor-etoxi)-2-trifluormetil-bencenosulfonil]-1-(5-trifluormetil-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido 1-(3-trifluormetoxi-fenil)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-4-fluor-bencenosulfonil)-1-[1-(6-cloro-piridin-3-il)-ciclopropanocarbonil]-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[2-cloro-4-(4-metil-piperazin-1-il)-bencenosulfonil]-1-[1-(6cloro-piridin-3-il)-ciclopropanocarbonil]-pirrolidina-2-carboxílico; compuesto con ácido fórmico;
55 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[2-cloro-4-(4-isopropil-piperazin-1-il)-bencenosulfonil]-1-[1-(6cloro-piridin-3-il)-ciclopropanocarbonil]-pirrolidina-2-carboxílico; compuesto con ácido fórmico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[4-(4-tert-butil-piperazin-1-il)-2-cloro-bencenosulfonil]-1-[1-(6cloro-piridin-3-il)-ciclopropanocarbonil]-pirrolidina-2-carboxílico; compuesto con ácido fórmico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-{2-cloro-4-[4-(2-metoxi-etil)-piperazin-1-il]-bencenosulfonil}-1[1-(6-cloro-piridin-3-il)-ciclopropanocarbonil]-pirrolidina-2-carboxílico; compuesto con ácido fórmico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-((S)-2-cloro-4-hexahidro-pirrolo[1,2-a]pirazin-2-ilbencenosulfonil)-1-[1-(6-cloro-piridin-3-il)-ciclopropanocarbonil]-pirrolidina-2-carboxílico; compuesto con ácido fórmico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[2-cloro-4-(4-ciclopropil-piperazin-1-il)-bencenosulfonil]-1-[1-(6
65 cloro-piridin-3-il)-ciclopropanocarbonil]-pirrolidina-2-carboxílico; compuesto con ácido fórmico;
(1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-4-metoxi-bencenosulfonil)-1-(2-ciclobutil-5-metil-2Hpirazol-3-il)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-(2-bencil-5-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-cloro-4-metoxibencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (R)-1-[1-(6-cloro-piridin-3-il)-ciclopropanocarbonil]-4-[2-cloro-4-(2,2,2-trifluor-etoxi)-bencenosulfonil]-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (R)-4-[2-cloro-4-(2-metoxi-etoxi)-bencenosulfonil]-1-[1-(6-cloro-piridin-3il)-ciclopropanocarbonil]-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-(2-bencil-5-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-4-pirazol-1-il-bencenosulfonil)-1-[1-(6-cloro-piridin-3il)-ciclopropanocarbonil]-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-[1-(6-cloro-piridin-3-il)-ciclopropanocarbonil]-4-[2-cloro-4-((S)2,2,2-trifluor-1-metil-etoxi)-bencenosulfonil]-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-4-imidazol-1-il-bencenosulfonil)-1-[1-(6-cloro-piridin-3il)-ciclopropanocarbonil]-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (6R,7aS)-6-(2-cloro-4-fluor-bencenosulfonil)-1-ciano-tetrahidropirrolizina-7a-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-(1-benzo-[1,3]dioxol-5-il-ciclopropanocarbonil)-4-[2-cloro-4(2,2,2-trifluor-etoxi)-bencenosulfonil]-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-4-fluor-bencenosulfonil)-1-(2-ciclobutil-5-metil-2Hpirazol-3-il)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-(5-tert-butil-2-metil-2H-pirazol-3-carbonil)-4-[2-cloro-4-(2,2,2trifluor-etoxi)-bencenosulfonil]-pirrolidina-2-carboxílico; (2S,4R)-4-(2-cloro-4-metoxi-bencenosulfonil)-2-(1-ciano-ciclopropilcarbamoil)-pirrolidina-1-carboxilato de tertbutilo; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-(2-ciclo-butil-5-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(4-fluor-2-trifluormetilbencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-(2-ciclo-butil-5-metil-2H-pirazol-3-il)-4-[4-(4-metil-piperazin-1il)-2-trifluormetil-bencenosulfonil]-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[2-cloro-4-(2,2,2-trifluor-etoxi)-bencenosulfonil]-1-(2-naftalen-1il-[1,3]dioxolano-2-carbonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-(2-ciclo-butil-5-metil-2H-pirazol-3-il)-4-[4-(2,2,2-trifluor-etoxi)-2trifluormetil-bencenosulfonil]-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2R,4R)-1-(2-ciclo-butil-5-metil-2H-pirazol-3-il)-4-[4-(2,2,2-trifluor-etoxi)-2trifluormetil-bencenosulfonil]-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-[1-metil-5-(tetrahidro-piran-4-il)-1H-pirazol-3-il]-4-(2trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-(3-cloro-4-fluor-fenil)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2R,4S)-1-(3-cloro-4-fluor-fenil)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(4-fluor-2-trifluormetil-bencenosulfonil)-1-[5-metil-2-(tetrahidropiran-4-il)-2H-pirazol-3-il]-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-[2-ciclo-butil-5-(tetrahidro-piran-4-il)-2H-pirazol-3-il]-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-(2-ciclo-butil-5-ciclopropil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-trifluormetilbencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-1-(5-trifluormetil-[1,3,4]tiadiazol-2-il)pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-(5-ciclo-propil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-trifluormetilbencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[2-cloro-4-(4-metil-piperazin-1-il)-bencenosulfonil]-1-(2ciclobutil-5-metil-2H-pirazol-3-il)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-(3-metano-sulfonil-fenil)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[4-(3,3-di-fluor-azetidin-1-il)-2-trifluormetil-bencenosulfonil]-1[5-metil-2-(tetrahidro-piran-4-il)-2H-pirazol-3-il]-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-2-trifluormetil-bencenosulfonil]-1-[5metil-2-(tetrahidro-piran-4-il)-2H-pirazol-3-il]-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-(3-cloro-[1,2,4]tiadiazol-5-il)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)pirrolidina-2-carboxílico; 4-{5-[(2S,4R)-2-(1-ciano-ciclopropilcarbamoil)-4-(2-trifluor-metil-bencenosulfonil)-pirrolidin-1-il]-3-metil-pirazol1-il}-piperidina-1-carboxilato de bencilo;
(1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-(5-metil-2-piperidin-4-il-2H-pirazol-3-il)-4-(2-trifluormetilbenceno-sulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-pirimidin-2-il-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-[1-(4-cloro-fenil)-ciclopropanocarbonil]-4-metanosulfonilpirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-1-(6-cloro-1H-indazol-3-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-1-[(R)-2-(4-cloro-fenil)-2-hidroxiacetil]-pirrolidina-2-carboxílico; [(R)-2-[(2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-2-(1-ciano-ciclo-propilcarbamoil)-pirrolidin-1-il]-1-(4-cloro-fenil)-2oxo-etil]-carbamato de tert-butilo; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-1-[1-(4-metil-tiazol-2-il)-ciclopropanocarbonil]-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-1-[2-(5-cloro-pirimidin-2-il)-acetil]pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-(2-ciclo-butil-5-metil-2H-pirazol-3-il)-4-[4-(3,3-difluor-azetidin-1il)-2-trifluormetil-bencenosulfonil]-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-(2-ciclo-butil-5-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(4-pirazol-1-il-2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-[(R)-2-amino-2-(4-cloro-fenil)-acetil]-4-(2-clorobencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-1-[2-(4-cloro-bencil)-5-metil-2Hpirazol-3-il]-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-(2-ciclo-butil-5-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(4-pirimidin-4-il-2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (2S,4R)-N-(1-cianociclopropil)-1-(1-ciclobutil-3-metil-1H-pirazol-5-il)-4-(4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-(trifluormetil)fenilsulfonil)pirrolidina-2-carboxamida; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (R)-4-(2-cloro-benceno-sulfonil)-1-[2-(4-cloro-fenil)-2-(2,2,2-trifluoretilamino)-acetil]-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-1-[2-(3-trifluormetil-pirazol-1-il)acetil]-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-ciclopropil-metanosulfonil-1-(1-trifluormetilciclopropanocarbonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-[1-(4-cloro-fenil)-ciclopropanocarbonil]-4ciclopropilmetanosulfonil-pirrolidina-2-carboxílico; (2S,4R)-4-(2-clorofenilsulfonil)-N-(1-cianociclopropil)-1-(1-(4-fluorfenil)ciclopropanocarbonil)pirrolidina-2carboxamida; (2S,4R)-1-(1-(4-bromofenil)ciclopropanocarbonil)-4-(2-cloro-fenilsulfonil)-N-(1-cianociclopropil)pirrolidina-2carboxamida; (2S,4R)-4-(2-clorofenilsulfonil)-N-(1-cianociclopropil)-1-(1-(4-(trifluormetil)fenil)ciclopropanocarbonil)pirrolidina2-carboxamida; (2S,4R)-1-(1-(3-clorofenil)ciclopropanocarbonil)-4-(2-cloro-fenilsulfonil)-N-(1-cianociclopropil)pirrolidina-2carboxamida; (2S,4R)-4-(2-clorofenilsulfonil)-N-(1-cianociclopropil)-1-(1-(3-(trifluormetil)fenil)ciclopropanocarbonil)pirrolidina2-carboxamida; (2S,4R)-1-(2-(4-clorofenil)propanoil)-4-(2-clorofenil-sulfonil)-N-(1-cianociclopropil)pirrolidina-2-carboxamida; (2S,4R)-1-(2-(4-clorofenil)propanoil)-4-(2-clorofenil-sulfonil)-N-(1-cianociclopropil)pirrolidina-2-carboxamida; (2S,4R)-1-(2-(4-clorofenil)-3-metilbutanoil)-4-(2-clorofenil-sulfonil)-N-(1-cianociclopropil)pirrolidina-2carboxamida; 4-(4-clorofenil)-4-((2S,4R)-4-(2-clorofenilsulfonil)-2-(1-cianociclopropilcarbamoil)pirrolidina-1carbonil)piperidina-1-carboxilato de tert-butilo; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-1-[2-(4-cloro-fenil)-2-morfolin-4-ilacetil]-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-1-[2-(4-cloro-fenil)-2-morfolin-4-ilacetil]-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-1-[2-(4-cloro-fenil)-2-morfolin-4-ilacetil]-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-1-[2-(3,4-dicloro-fenil)-2,2-difluoracetil]-pirrolidina-2-carboxílico; (2S,4R)-4-(2-clorofenilsulfonil)-N-(1-cianociclopropil)-1-(1-p-tolilciclopropanocarbonil)pirrolidina-2carboxamida; (2S,4R)-1-(1-(4-cloro-2-fluorfenil)ciclopropanocarbonil)-4-(2-clorofenilsulfonil)-N-(1-cianociclopropil)pirrolidina2-carboxamida;
(1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-metano-sulfonil-1-(1-trifluormetil-ciclopropanocarbonil)pirrolidina-2-carboxílico; (2S,4R,5S)-5-(4-tert-butilfenil)-N-(1-cianociclopropil)-4-(fenilsulfonil)-2-(2-(fenilsulfonil)etil)pirrolidina-2carboxamida;
5 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-1-[2-(4-cloro-fenil)-2,2-difluor-acetil]pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-1-[1-(2,4-dicloro-fenil)-ciclopropanocarbonil]-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-1-[2-(4-cloro-3-fluor-fenil)-acetil]pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-(2-bencil-5-metil-2H-pirazol-3-il)-4-ciclopropilmetanosulfonilpirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-1-[1-(4-cloro-3-fluor-fenil)ciclopropano-carbonil]-pirrolidina-2-carboxílico;
15 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido 4-bencenosulfonil-5-(4-tert-butil-fenil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-metano-sulfonil-1-(5-metil-2-fenetil-2H-pirazol-3-il)-pirrolidina2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-(2-bencil-5-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metanosulfonil-pirrolidina-2carboxílico; (2S,4R)-4-(2-aliloxi-bencenosulfonil)-2-(1-ciano-ciclopropil-carbamoil)-pirrolidina-1-carboxilato de tert-butilo; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-(1-hidroxi-metil-ciclopropanocarbonil)-4-[4-(2,2,2-trifluor-etoxi)2-trifluormetil-bencenosulfonil]-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-1-(1-hidroximetilciclopropanocarbonil)-pirrolidina-2-carboxílico;
25 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-aliloxi-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-ciclopropil-metanosulfonil-1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-[(R)-2-alil-amino-2-(4-cloro-fenil)-acetil]-4-(2-aliloxi-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (2S,4R)-4-(2-cloro-4-(3,3-difluorazetidin-1-il)fenil-sulfonil)-N-(1-cianociclopropil)-1-(1-ciclobutil-3-metil-1Hpirazol-5-il)pirrolidina-2-carboxamida; (2S,4R)-1-(1-(4-clorofenil)ciclopropanocarbonil)-N-(1-ciano-ciclopropil)-4-(fenilsulfonil)pirrolidina-2carboxamida; (2S,4R)-4-(bencilsulfonil)-1-(1-(4-clorofenil)ciclopropano-carbonil)-N-(1-cianociclopropil)pirrolidina-2
35 carboxamida; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-1-[1-(4-yodo-fenil)ciclopropanocarbonil]-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-1-[1-(2,4-dicloro-5-metoxi-fenil)-ciclopropanocarbonil]-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-1-[1-(2,4-dicloro-5-fluor-fenil)-ciclopropanocarbonil]-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-metano-sulfonil-1-[5-metil-2-(4-trifluormetil-fenil)-2H-pirazol-3il]-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-[2-(2-cloro-piridin-4-il)-5-metil-2H-pirazol-3-il]-4-metanosulfonil
45 pirrolidina-2-carboxílico; (2S,4R)-4-(2-cloro-4-(3,3-difluorazetidin-1-il)fenil-sulfonil)-N-(1-cianociclopropil)-1-(3-metil-1-(tetrahidro-2Hpiran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolidina-2-carboxamida; (2S,4R)-4-(2-clorofenilsulfonil)-N-(1-cianociclopropil)-1-(3-metil-1-(tetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolidina-2-carboxamida; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-metano-sulfonil-1-[5-metil-2-(2,2,2-trifluor-etil)-2H-pirazol-3-il]pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-ciclopropil-metanosulfonil-1-[5-metil-2-(2,2,2-trifluor-etil)-2Hpirazol-3-il]-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-[2-(2-cloro-piridin-4-il)-5-metil-2H-pirazol-3-il]-4
55 ciclopropilmetano-sulfonil-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-ciclopropil-metanosulfonil-1-[5-metil-2-(4-trifluormetil-fenil)-2Hpirazol-3-il]-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-ciclopropil-metanosulfonil-1-(5-metil-2-fenetil-2H-pirazol-3-il)pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-(2-ciclo-butil-5-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metanosulfonilpirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-[1-(4-bromo-naftalen-1-il)-ciclopropanocarbonil]-4-(2-clorobenceno-sulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-1-[1-(4-cloro-fenoxi)
65 ciclopropanocarbonil]-pirrolidina-2-carboxílico;
(1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-[1-(4-cloro-fenil)-ciclopropanocarbonil]-4-(difenilmetanosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(4-bromo-fenilmetanosulfonil)-1-[1-(4-cloro-fenil)-ciclopropanocarbonil]-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[4-(4-tert-butil-piperazin-1-il)-fenilmetanosulfonil]-1-[1-(4-clorofenil)-ciclopropanocarbonil]-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-1-(2-ciclohexil-5-metil-2H-pirazol-3il)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-1-[5-metil-2-(tetrahidro-piran-4-il)-2Hpirazol-3-il]-pirrolidina-2-carboxílico; (4R)-4-[(2-clorofenil)sulfonil]-N-(1-cianociclopropil)-1-[1-(1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-3-metil-1Hpirazol-5-il]-L-prolinamida; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[2-cloro-4-(3,3-difluor-azetidin-1-il)-bencenosulfonil]-1-(2ciclobutil-5-metil-2H-pirazol-3-il)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[2-cloro-4-(2,2,2-trifluor-etoxi)-bencenosulfonil]-1-(2-ciclobutil5-metil-2H-pirazol-3-il)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[4-(4-tert-butil-piperazin-1-il)-2-cloro-bencenosulfonil]-1-[5metil-2-(tetrahidro-piran-4-il)-2H-pirazol-3-il]-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[2-cloro-4-(2,2,2-trifluor-etoxi)-bencenosulfonil]-1-[5-metil-2(tetra-hidro-piran-4-il)-2H-pirazol-3-il]-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[2-cloro-4-(3,3-difluor-azetidin-1-il)-bencenosulfonil]-1-(5-metil2-fenetil-2H-pirazol-3-il)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[2-cloro-4-(2,2,2-trifluor-etoxi)-bencenosulfonil]-1-(5-metil-2fenetil-2H-pirazol-3-il)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[4-(4-tert-butil-piperazin-1-il)-2-cloro-bencenosulfonil]-1-(5metil-2-fenetil-2H-pirazol-3-il)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-1-(3-cloro-[1,2,4]tiadiazol-5-il)pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-1-[5-metil-2-(3-fenil-propil)-2Hpirazol-3-il]-pirrolidina-2-carboxílico; y (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-1-[5-metil-2-(2-morfolin-4-il-etil)-2Hpirazol-3-il]-pirrolidina-2-carboxílico.
Los compuestos de la presente invención pueden obtenerse, por ejemplo, por los procedimientos generales de síntesis que se describen a continuación.
Esquema 1
OOO O
O O O
O H2N
CN
N N COOH N
CNNCN
N
H
H
CH3SO2OHO HO
A
HS R3
OO
OO
O
O
O
H
N
N
N
CN
N
N
CN
CN
N
H
H
H
O
O
S
S
OR3 R3S
O
R3
D
CB
Los derivados de cis-4-hidroxi-prolina protegidos ortogonalmente, por ejemplo el (2S,4S)-4-hidroxi-pirrolidina
1,2-dicarboxilato de 1-tert-butilo, se hacen reaccionar con un derivado aminoacetonitrilo apropiado, en
presencia de uno de los varios reactivos de condensación de amidas, por ejemplo el BOP-Cl, TBTU, BOP,
PyBop, HATU, EDCI/HOBT, DIC/HOBT; DCC/HOBT, etc., formándose la amida correspondiente. Se hace
5 reaccionar la amida con un cloruro de sulfonilo, por ejemplo el Mes-Cl, Nos-Cl, Tos-Cl o anhídrido tríflico,
obteniéndose el compuesto A. Por reacción de A con tioles en presencia de una base apropiada, por ejemplo
NaH, LiHMDS, DIPEA, TEA, etc., se obtienen los compuestos de tipo B. La oxidación de los tioéteres
obtenidos se realiza con un agente oxidante apropiado, por ejemplo H2O2, Oxone, MCPBA, etc.,
obteniéndose los compuestos C. Se elimina el grupo protector, en el caso de que el grupo protector sea el 10 Boc con TFA, HCl o ácido fórmico, en un disolvente apropiado del tipo THF, dioxano, CH2Cl2, etc.,
obteniéndose el compuesto final D.
Esquema 2
O
OO OO O HS
R3 N COOMe
N COOMe N COOMe
HO CH3SO2O S R3
EF
O
O
O
O
N COOMe
N COOH
O S O
OS
R3 G
O
R3
H
R6 R5
O R6 R5
H
O O
OR6 R5 N
CN
H2N
CN N
N
H N
CN OH S O
O
R3
S
O
R3 K
I
R1 A
O R6 R5
N
N
CN H O
S
O
R3
L
15 PG = grupo protector (p.ej. Cbz, Boc, Fmoc); LG = grupo saliente (p.ej. F, Cl, Br, I).
Los derivados de cis-4-hidroxi-prolina protegidos ortogonalmente, por ejemplo el (2S,4S)-4-hidroxi-pirrolidina1,2-dicarboxilato de 1-tert-butilo y 2-metilo, se hacen reaccionar con un cloruro de sulfonilo apropiado, por ejemplo el Mes-Cl, Nos-Cl, Tos-Cl o anhídrido tríflico, obteniéndose el compuesto E. Por reacción de E con 20 tioles en presencia de una base apropiada, por ejemplo NaH, LiHMDS, DIPEA, TEA, etc., se obtienen los
compuestos de tipo F. La oxidación de los tioéteres obtenidos se realiza con un agente oxidante apropiado, por ejemplo H2O2, Oxone, MCPBA, etc., obteniéndose los compuestos G. Por saponificación con una base del tipo LiOH, NaOH, KOH o K2CO3, Na2CO3, Cs2CO3, etc., o con ácidos se obtienen los compuestos H. La formación de amidas por condensación de H con derivados aminoacetonitrilo se realiza con uno de los varios reactivos de condensación, por ejemplo el BOP-Cl, TBTU, BOP, PyBop, HATU, EDCI/HOBT, DIC/HOBT; DCC/HOBT, etc., obteniéndose el compuesto I. Los compuestos K se obtienen por desprotección del compuesto I con ácidos del tipo TFA, ácido fórmico, HCl, etc. o con bases, por ejemplo piperidinas. Las prolina-aminas K pueden modificarse con agentes alquilantes del tipo R1-Hal (Hal = Cl, Br, I, TfO, etc.) y aldehídos/cetonas o con agentes acilantes del tipo ácidos carboxílicos, cloruros de ácidos carboxílicos, anhídridos, anhídridos mixtos, cloruros de sulfonilo, etc., obteniéndose los compuestos L.
Además, los compuestos de la presente invención pueden obtenerse con arreglo a los siguientes procedimientos de síntesis.
Esquema 3
Ra
Ra Rb quiral Rb Rb
Ra
(CH2)n
N (CH2)n
N (CH2)n OO OSO
O
+O + O
Rc +O S O RcRc ON R3 SH H
O R3
O OR3
MN
n = 0-2
1.) saponificación 2.) formación de amida
1.) saponificación 2.) formación amida
Ra Ra Rb Rb (CH2)n N (CH2)n
N O
R6 O
O
R6
NN
S
CNO S
OO R5
R3
CN R3 R5
OP
Ra y Rb se eligen con independencia entre hidrógeno y flúor. Rc es alquilo o bencilo, con preferencia metilo, etilo o bencilo.
Se condensa un derivado de aminoácido cíclico protegido con carboxi, opcionalmente sustituido, por ejemplo el éster metílico de L-prolina, éster bencílico de L-prolina, éster etílico de L-prolina, éster metílico de 4,4difluor-L-prolina, éster etílico de 4,4-difluor-L-prolina, éster bencílico de 4,4-difluor-L-prolina y los correspondientes derivados de homoprolina, con formaldehído en presencia de una vinilsulfona apropiada. Se saponifican los regioisómeros M y N de pirrolizina resultantes con una base del tipo LiOH, NaOH, KOH o K2CO3, Na2CO3, Cs2CO3, etc. o con ácidos formándose o por hidrogenación catalítica, obteniéndose los ácidos correspondientes que se hacen reaccionar con derivados de aminoacetonitrilo en condiciones de formación de amida en presencia de uno de los varios reactivos de condensación, por ejemplo el BOP-Cl, TBTU, BOP, PyBop, HATU, EDCI/HOBT, DIC/HOBT; DCC/HOBT, etc., obteniéndose los compuestos O y P.
Esquema 4
R1 H O A
N
O N
OR O
OR S
O
O
S
R3
O
R3
1 2
R1
R1
R5
A R6 AO
O R 5 R6N
N
H2N
CNOH
N
CN
H
O
O S
S R3
O R3
O
3 4
R es metilo, etilo, isopropilo o tert-butilo.
5 Los compuestos de tipo 1, obtenidos por los métodos recién descritos o por métodos similares, pueden convertirse en derivados N-arilo del tipo 2 (en los que R1 = R11) por métodos bien conocidos de química orgánica, por ejemplo por N-arilación promovida con cobre o con paladio empleando ácidos aril-borónicos o ésteres de ácidos aril-borónicos como fuentes de arilo y varios tipos de sales de paladio o de cobre, con o sin ligandos, eventualmente en presencia de aditivos de tipo bases u oxígeno. Como alternativa, los compuestos
10 de tipo 2, en los que R1 = R11, pueden obtenerse por sustitución nucleófila aromática con dadores adecuados de arilo. Tales reacciones se llevan a cabo a temperatura ambiente o con calentamiento, eventualmente en presencia de una base. Por saponificación con una base del tipo LiOH, NaOH, KOH o K2CO3, Na2CO3, Cs2CO3, etc., o con ácidos se obtienen los compuestos 3. La condensación del 3 con derivados aminoacetonitrilo para formar amidas se realiza con uno de los varios reactivos de condensación, tales como
15 el BOP-Cl, TBTU, BOP, PyBop, HATU, EDCI/HOBT, DIC/HOBT; DCC/HOBT, etc., o por formación de anhídrido mixto con cloroformiatos de alquilo, por ejemplo el cloroformiato de etilo o el cloroformiato de i-butilo y posterior reacción con un aminoacetonitrilo, obteniéndose los compuestos 4.
Esquema 5
R1 R1 A
O N H O A O
N
N OR
OR
OR
O R8HO SO
HO O
5 6 7
R1 R1 A A
O N O
N OR
OR
O SS O
Rd Rd
LG
LG
R1 A R1
O N
A
O R 5 R6R5
R6
NOH
O
N
H2N CN
CNS
H
OO
S
O Rd
LG Rd 10 LG
R1 A
O R 5 R6
N
N
CN
H
O S O
Rd
Re
R es metilo, etilo, isopropilo o tert-butilo.
5 R8 es alquilo, fenilo, p-toluilo, m-toluilo, p-halo-fenilo, p-nitrofenilo o m-nitrofenilo, con preferencia metilo, etilo, fenilo, p-toluilo, m-toluilo, p-bromofenilo, p-nitrofenilo o m-nitrofenilo. Rd es hidrógeno, metilo, flúor, cloro o trifluormetilo. Re es alquilo, haloalquilo, hidroxi-alquilo, haloalquiloxi, halógeno, pirazolilo, imidazolilo, benzoimidazolilo, 6-oxo-6H-piridazinilo, alquil-6-oxo-6H-piridazinilo, piperazinilo, N-alquilpiperazinilo, piperidinilo, difluorpirrolidinilo, fenilimidazolilo, oxo-pirrolidinilo, oxo-oxazolidinilo, morfolinilo, oxo-morfolinilo,
10 oxo-piridinilo, 2-oxo-2H-pirazinilo, difluorpiperidinilo, haloalquilpiperidinilo, piperidinilalcoxi u oxetaniloxi. Re es con preferencia metilo, trifluormetilo, trifluoretiloxi, trifluormetoxi, hidroximetilo, flúor, bromo, cloro, pirazolilo, imidazolilo, benzoimidazolilo, 6-oxo-6H-piridazinilo, alquil-6-oxo-6H-piridazinilo, piperazinilo, Nalquilpiperazinilo, piperidinilo, difluorpirrolidinilo, fenilimidazolilo, oxo-pirrolidinilo, oxo-oxazolidinilo, morfolinilo, oxo-morfolinilo, oxo-piridinilo, 2-oxo-2H-pirazinilo, difluorpiperidinilo, trifluormetilpiperidinilo, piperidinilmetoxi u
15 oxetaniloxi.
Los ésteres de alquilo de la cis-hidroxi-prolina 5 pueden convertirse en los compuestos de tipo 6, en los que R1 = R11, por métodos bien conocidos de química orgánica, por ejemplo por N-arilación promovida con cobre
o con paladio, empleando ácidos aril-borónicos o ésteres de ácidos aril-borónicos como fuentes de arilo y varios tipos de sales de paladio o de cobre, con o sin ligandos, eventualmente en presencia de aditivos del 5 tipo bases u oxígeno. Como alternativa, los compuestos de tipo 6, en los que R1 = R11, pueden obtenerse por sustitución nucleófila aromática con dadores apropiados de arilo. Tales reacciones se llevan a cabo a temperatura ambiente o con calentamiento, eventualmente en presencia de una base. Los compuestos de tipo 6 se hacen reaccionar con un cloruro de sulfonilo apropiado, por ejemplo el Mes-Cl, Nos-Cl, Tos-Cl o anhídrido tríflico, formándose el compuesto 7. Por reacción del 7 con tiofenoles, que eventualmente llevan un 10 grupo saliente apropiado (p.ej. F, Cl, Br, I, etc.), en presencia de una base apropiada, por ejemplo NaH, LiHMDS, DIPEA, TEA, etc., se obtienen los compuestos de tipo 8. La oxidación de los tioéteres resultantes se lleva a cabo con un agente oxidante apropiado, por ejemplo H2O2, Oxone, MCPBA, etc., obteniéndose los compuestos 9. Por saponificación con una base del tipo LiOH, NaOH, KOH o K2CO3, Na2CO3, Cs2CO3, etc. o con ácidos se obtienen los compuestos 10. La condensación del 10 con derivados de aminoacetonitrilo para 15 formar amidas se realiza con uno de los varios reactivos de condensación, tales como el BOP-Cl, TBTU, BOP, PyBop, HATU, EDCI/HOBT, DIC/HOBT; DCC/HOBT, etc. o por formación de un anhídrido mixto con cloroformiatos de alquilo, por ejemplo cloroformiato de etilo o cloroformiato de i-butilo y posterior reacción con un aminoacetonitrilo, formándose el compuesto 11. El resto Re, si se desea, puede introducirse por sustitución nucleófila aromática con aminas, alcoholes o restos heteroaromáticos, en presencia de una base
20 (p.ej. DIEA, TEA, K2CO3, Na2CO3, Cs2CO3, etc.) o por reacciones de condensación catalizadas con metales, obteniéndose los compuestos 12.
Esquema 6
Rf
O Rf O
O
O S
Rg RgN
O
O N
N O OR OR
OR S
O
OO
S
S
O
O Rd Re
Rd Rd
Re Re
Rf Rf N N
Rg
NRh
Rg
NRh
O N ORhNHNH2 N
OR
OH
O S
O O
S
O Rd
Rd ReRe
16 17
Rf
N Rg
NRh R6
R5 O R 6 R5
N
H2N CN N CN
O S
O
Rd
Re
R, Rd y Re tienen los significados definidos anteriormente. Rf, Rg y Rh se eligen con independencia entre alquilo, halógeno, haloalquilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, halofenilo,
5 halopiridinilo, oxodihidropiridinilo y nitro, con preferencia se eligen con independencia entre metilo, flúor, metoxi, metoxicarbonilo, trifluormetoxi, trifluormetilo, clorofenilo, fluorfenilo, cloropiridinilo, oxodihidropiridinilo y nitro.
Los compuestos de tipo 13, obtenidos por los métodos recién descritos o por métodos similares, pueden
10 convertirse en las ß-ceto-amida de tipo 14 por reacción con un ß-ceto-éster apropiado, por ejemplo un ß-cetoéster de tert-butilo, en condiciones de intercambio térmico, con arreglo a métodos ya conocidos de la técnica. La conversión en la correspondiente tioamida 15 puede realizarse fácilmente por ejemplo con el reactivo de Lawesson. La ciclación para formar los pirales 16 se realiza por tratamiento con una hidrazina con calentamiento. Opcionalmente, la conversión de las ß-ceto-amidas 14 en los pirazoles 16 puede realizarse
15 también en una reacción dentro de un solo reactor. Por saponificación con una base del tipo LiOH, NaOH, KOH o K2CO3, Na2CO3, Cs2CO3, etc. o con ácidos se obtienen los compuestos 17. La condensación del compuesto 17 con derivados de aminoacetonitrilo para formar amidas se realiza con uno de los varios reactivos de condensación del tipo BOP-Cl, TBTU, BOP, PyBop, HATU, EDCI/HOBT, DIC/HOBT; DCC/HOBT, etc. o por formación de un anhídrido mixto con cloroformiatos de alquilo, tales como el cloroformiato de etilo o el cloroformiato de i-butilo y posterior reacción con un aminoacetonitrilo, obteniéndose los compuestos 18.
Esquema 7
SH
Rd
PG
LG
PG N
COORi
PG
N
COORi
N COORi
S
Rd
HO RjSO2O
19 20
LG
PG PG
PG
N
COORi N
COORi N
COOH
OO
O
S
S
S Rd
Rd
OO O Rd
LG 22 Re 23Re
PG O
R 6 OR 6 R5 H R5R6 N
NR5 N
NH CN H CNH2N CN
O
O
S
S O Rd ORd 2524
Re Re
R1
A O R 6 R5
N N
H CN O
S O Rd
Re
PG = grupo protector (p.ej. Cbz, Boc, Fmoc); LG = grupo saliente (p.ej. F, Cl, Br, I). Ri = metilo, etilo, CF3, 10 isopropilo, fenilo, 4-metilfenilo, 3-metilfenilo, 4-nitro-fenilo, 3-nitrofenilo, 4-bromofenilo o 3-bromofenilo.
Los derivados de cis-4-hidroxi-prolina protegidos ortogonalmente, por ejemplo el (2S,4S)-4-hidroxi-pirrolidina
1,2-dicarboxilato de 1-tert-butilo y 2-metilo, se hacen reaccionar con un cloruro de sulfonilo apropiado, por
ejemplo el Mes-Cl, Nos-Cl, Tos-Cl o anhídrido tríflico, obteniéndose el compuesto 19. Por reacción del 19 con 15 tiofenoles, que contengan un grupo saliente adecuado (p.ej. F, Cl, Br, I, etc.), en presencia de una base
apropiada, por ejemplo NaH, LiHMDS, DIPEA, TEA, etc., se obtienen los compuestos de tipo 20. La oxidación
del tioéter resultante se realiza con un agente oxidante apropiado, por ejemplo H2O2, Oxone, MCPBA, etc.,
obteniéndose los compuestos 21. El resto Re puede introducirse por sustitución nucleófila aromática con aminas, alcoholes o restos heteroaromáticos, en presencia de una base (p.ej. DIEA, TEA, K2CO3, Na2CO3, Cs2CO3, etc.) o por reacciones de condensación catalizadas con metales, formándose los compuestos 22. Por saponificación con una base del tipo LiOH, NaOH, KOH o K2CO3, Na2CO3, Cs2CO3, etc. o con ácidos se 5 obtienen los compuestos 23. La condensación del 23 con derivados de aminoacetonitrilo para formar amidas se realiza con uno de los varios reactivos de condensación, por ejemplo el BOP-Cl, TBTU, BOP, PyBop, HATU, EDCI/HOBT, DIC/HOBT; DCC/HOBT, etc., obteniéndose el compuesto 24. Los compuestos 25 se obtienen por desprotección del compuesto 24 con ácidos del tipo TFA, ácido fórmico, HCl, etc., o con bases, por ejemplo con piperidinas. Las prolina-aminas 25 pueden modificarse con agentes alquilantes, tales como
10 el R1-Hal (Hal = Cl, Br, I, TfO, etc.) y aldehídos/cetonas o con agentes acilantes del tipo ácidos carboxílicos, cloruros de ácidos carboxílicos, anhídridos, anhídridos mixtos, cloruros de sulfonilo, etc., obteniéndose los compuestos 26.
Como alternativa, los compuestos pueden obtenerse por la serie de reacción del esquema 8 aplicando
15 condiciones de reacción similares a las descritas anteriormente. En esta serie de reacciones se introduce el resto Re en el paso final del compuesto 33 al 34.
Esquema 8
SH
Rd
PG
LG
PG N
COORi
PG
N
COORi
N COORi
S Rd HO RjSO2O
27 28
LG
PG PG O R 6R6 R5
R5PG
N COOH
N N COORi
NH2N CN
H CN O
O
S
SO
S O
Rd ORd Rd
O
LG LG 29LG 30 31 R1 A O R 6
R1
R5 O R 6
A O R 6 NH R5 NN R5N H CNN
N
OH CN
H CN
SO O O Rd S
S O Rd
O Rd Re
LG
LG
34 32 33
Como alternativa, los compuestos pueden obtenerse por la serie de reacciones del esquema 9 aplicando condiciones de reacción similares a las descritas anteriormente. En esta serie de reacciones se introduce el H2N-C(R5R6)-CN en el paso final del compuesto 41 al 42.
Esquema 9
SH
Rd
PG
LG
PG N
COORi
PG
N
COORi
N COORi
S
Rd
HO RjSO2O
35 36
LG
PG PG
H
N
COORi
N
COORi
COORi N
O S
OO
S Rd
S
O O Rd O Rd
Re Re37 LG 38 39
R1
R1 R1 A
A R6 A OR6 N COORi N
R5
COOH
R5 N N H CNH2NO
CNO OS
S
S O Rd
O Rd O Rd Re
Re Re 40
Esquema 10
O O R2 O
R4 O+R2 O
N HN
R4
O
O
fuente Cu(I) R4 N Boc
R4 N
O
R2
O R3
R2
SO2 R3
SO2
SO2 R3
ligando N CN
O Boc O 1.) R4 N R4 N
N
R2 CN
R2O R3 2.)
SO2R3 SO2
eliminación Boc
Los derivados de pirrolidina tetrasustituida se obtienen de modo similar al procedimiento descrito en J.C.
5 Carretero y col., Org. Lett., vol. 8, nº 9, 1795-1798, 2006. Se condensa un aminoácido adecuado con un aldehído, obteniéndose la correspondiente imina en presencia de un agente deshidratante, por ejemplo el Na2SO4, CaCl2, MgCl2, tamices moleculares, etc. En presencia de una fuente de Cu(I), por ejemplo el CuClO4, CuOAc o una fuente de Ag(I), una vinilsulfona sustituida y un ligando quiral del tipo Binap, Chiraphos, Nor-phos, Josiphos, Mandyphos, Taniaphos, etc., se realiza la reacción de cicloadición 1,3
10 dipolar. La posterior protección con un grupo protector apropiado, por ejemplo Boc, Fmoc, Cbz, etc., y saponificación con LiOH, NaOH, etc. permite obtener el correspondiente aminoácido protegido sobre N. Por reacción del aminoácido con un ciclopropil-amino-acetonitrilo en presencia de un agente de condensación de amida apropiado, por ejemplo el CDI, EDCI, DIC, DCC, HATU, TBTU, BOP, PyBop y posterior desprotección se obtienen los compuestos finales.
Esquema 11
R2
O
H
Rz R1Rz
N
R4 O
O
O
N
+
+ R1
R4
R2
R3
O
SO2
R3
SO2
X YZ
R2 R2 R1 Rz R1Rz OR6R5 O N
N N
O
CN
H
R3
R3
SO2 SO2
En el esquema 11, R1 y R2 se eligen con independencia entre hidrógeno y alquilo. R4 es alquilo o bencilo, con 5 preferencia metilo, etilo o bencilo. R5 y R6 tienen los significados definidos anteriormente. Rz es CN, COOR, C(O)ONH o SO2R (R = alquilo, alquilarilo, arilo, hetarilo).
Se condensa un derivado aminoácido cíclico X protegido con carbo, sustituido con arilsulfonilo por catálisis ácida (TFA, MesOS, ácido trifluormetano-sulfónico, HCl, HBr, H2SO4, H3PO4, etc.) con formaldehído o 10 aldehídos o cetonas Y en presencia de un derivado vinilo activado apropiado Z. El derivado de pirrolizina resultante se saponifica con una base del tipo LiOH, NaOH, KOH o K2CO3, Na2CO3, Cs2CO3, etc. o con ácidos o por hidrogenación catalítica, obteniéndose los ácidos correspondientes, que se hace reaccionar con los derivados de aminoacetonitrilo en condiciones de formación de amida en presencia de uno de los varios reactivos de condensación, como son el BOP-Cl, TBTU, BOP, PyBop, HATU, EDCI/HOBT, DIC/HOBT, 15 DCC/HOBT, etc., obteniéndose el compuesto final. Si el compuesto Z contiene un grupo funcional que no es estable o que es reactivo en las condiciones de uno o de varios pasos de reacción, entonces podrán introducirse los grupos protectores apropiados (PG) (descritos, p.ej. en “Protective Groups in Organic Chemistry” de T.W. Greene y P.G.M. Wutts, 2ª ed., 1991, Wiley, N.Y.) antes de efectuar el paso crítico, aplicando para ello métodos bien conocidos de química orgánica. dichos grupos protectores pueden
20 eliminarse en un estadio posterior de la síntesis aplicando métodos estándar ya descritos en la bibliografía técnica.
Esquema 12
R6
H2N
A
O
N
N
O O
R6
N
N
N
OH O
H
A
N
HO
O
S OH 43 44
O
A
A
A
O
O
O
N
N
N
R6
R6
R6
N
N
N
H
H
H
O
N
N
N
S S O
O
O
S
46
R3 47
O
En el esquema 12 se describe una modificación de la síntesis recién descrita. Se basa en las ventajas de la
5 sal metanosulfonato de la (1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]-heptan-3-ona 43 (CAS nº 769167-53-5) para establecer la configuración relativa y absoluta. Después de la introducción del sustituyente de N, se condensa el amino-acetonitrilo para formar la hidroxil-amida 45 empleando por ejemplo 2-etil-hexanoato sódico en agua. El alcohol libre del 45 se activa empleando, por ejemplo, el sulfonato de clorofenilo. Se desplaza el sulfonato en una reacción SN2 para introducir el tioéter. Después puede oxidarse este tioéter 47 para formar
10 la sulfona 48 empleando, por ejemplo, el reactivo Oxone.
La invención se refiere también a un proceso de obtención de un compuesto de la fórmula (I) que consiste en uno de los pasos siguientes:
15 (a) la reacción de un compuesto de la fórmula (Ia)
Y
O R 5 R6 R4 N N
R2 HO N
S R3 O
(Ia) en presencia de un agente desprotector de amina;
(b) la reacción de un compuesto de la fórmula (Ib)
O
H
R 5 R6 R4 N N
R2 HO N
S R3 O
20 (Ib) en presencia de R1-A-X; o
(c) la reacción de un compuesto de la fórmula (Ic)
R1 A
O R4 N OH
R2
O S R3 O
(Ic) en presencia de H2N-CR5R6-CN; en las que A, de R1 a R6 tienen los significados definidos anteriormente e Y es un grupo protector de amina.
5 Los ejemplos de agentes desprotectores de amina son el TFA, HCl, MeSO3H, HBr/AcOH, HCOOH, TBAF, hexafluorisopropanol, piperidina y Pd(PPH3)4/Bu3SnH.
Los ejemplos de grupos protectores apropiados para amina con el Z (benciloxicarbonilo), Boc (tert-butiloxicarbonilo), Fmoc (9-fluoreniloxicarbonilo), Teoc (trimetilsililetiloxicarbonilo), Trt (tritilo), Moz (4-metoxifenil10 metiloxicarbonilo) y Alloc (aliloxicarbonilo).
El paso (a) se realiza con preferencia en un disolvente elegido entre diclorometano, dioxano, acetonitrilo, tolueno, DMF, DMA, NMP, THF o ácido acético. La temperatura del paso (a) se sitúa con preferencia entre 10°C y +100°C.
15 El paso (b) se realiza con preferencia en un disolvente elegido entre diclorometano, dioxano, acetonitrilo, tolueno, DMF, DMA, NMP y THF. La temperatura del paso (b) se sitúa con preferencia entre -10°C y + 100°C.
El paso (c) se efectúa con preferencia en un disolvente elegido entre diclorometano, dioxano, acetonitrilo, 20 tolueno, DMF, DMA, NMP y THF. La temperatura del paso (c) se sitúa con preferencia entre -10°C y + 100°C y con mayor preferencia entre -10°C y +50°C.
La invención se refiere también a un compuesto de la fórmula (I) para el uso como sustancia terapéuticamente activa.
25 Además es también objeto de la invención una composición farmacéutica que contiene un compuesto de la fórmula (I) y un vehículo terapéuticamente inerte.
La invención se refiere también al uso de un compuesto de la fórmula (I) para la fabricación de medicamentos 30 destinados al tratamiento o la profilaxis de la diabetes, la aterosclerosis, el aneurismo aórtico abdominal, las enfermedades arteriales periféricas o la nefropatía diabética.
Los compuestos de la fórmula (I) pueden utilizarse para el tratamiento del cáncer o para la reducción de episodios cardiovasculares o de la enfermedad en paciente que sufren enfermedad renal crónica. 35 La invención se ilustra a continuación con los ejemplos siguientes, que no tienen carácter limitante.
Ejemplos
Abreviaturas
40 ACN: acetonitrilo; BOP: hexafluorfosfato de benzotriazolil-N-oxi-tris(dimetil-amino)-fosfonio; BOP-Cl: cloruro del ácido bis-(2-oxo-3-oxazolidinil)-fosfínico; CDI: 1,1’-carbonildiimidazol; DIEA: diisopropil-etil-amina;
45 DMA: N,N-dimetilacetamida; DMF: N,N-dimetilformamida; EDCI: clorhidrato de la N-(3-dimetilaminopropil)-N’-etil-carbodiimida; HATU: hexafluorfosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio; HOBT: 1-hidroxibenzotriazol;
50 iPrOAc: acetato de isopropilo LiHMDS: bis(trimetilsilil)amida de litio; MCPBA: ácido 3-cloroperbenzoico; Mes-Cl: cloruro de mesilo; Na2SO4: sulfato sódico;
55 NMP = N-metilpirrolidinona; Nos-Cl: cloruro de 3-nitrobencenosulfonilo; PyBOP: hexafluorfosfato de benzotriazol-1-il-oxitri-pirrolidinafosfonio;
quant.: rendimiento cuantitativo; TEA: trietilamina; TBAF: fluoruro de tetrabutilamonio; TBTU: terafluorborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio;
5 THF: tetrahidrofurano; TFA: ácido trifluoracético; y Tos-Cl: cloruro de tolueno-4-sulfonilo.
A. Síntesis del compuesto intermedio (2S,4S)-2-(1-ciano-ciclopropilcarbamoil)-4-metanosulfoniloxi-pirrolidina1-carboxilato de t-butilo A
A1. Se trata sucesivamente una mezcla de (2S,4R)-4-hidroxipirrolidina-2-carboxilato de t-butilo (2,2 mmoles) y clorhidrato del 1-amino-ciclopropanocarbonitrilo (2,2 mmoles) en acetonitrilo (5 ml) con diisopropiletil-amina (10,8 mmoles), 1-hidroxibenzotriazol hidratado (2,2 mmoles) y clorhidrato de la 1-(3-dimetilaminopropil)-3
15 etilcarbodiimida (EDC, 2,4 mmoles) y se continúa la agitación a 22°C durante 4 h. Se reparte la mezcla entre acetato de etilo y una solución acuosa de carbonato sódico (1 N), se seca la fase orgánica y se concentra. Se cromatografía el residuo a través de gel de sílice empleando acetato de etilo/metanol (95:5), obteniéndose el (2S,4R)-2-(1-ciano-ciclopropilcarbamoil)-4-hidroxi-pirrolidina-1-carboxilato de t-butilo (390 mg) en forma de sólido blanco. EM: 196,2 [M+H-Boc]+.
A2. A una solución de ácido metanosulfónico (1,6 mmoles) en THF (3 ml) se le añaden la trietilamina (1,6 mmoles) y trifenilfosfina (1,7 mmoles) y se agita la mezcla a 22°C durante 30 min. Se vierte la mezcla sobre una solución de (2S,4R)-2-(1-ciano-ciclopropilcarbamoil)-4-hidroxi-pirrolidina-1-carboxilato de t-butilo (1,3 mmoles) en THF (10 ml), después se añade el azodicarboxilato de diisopropilo (1,7 mmoles) y se continúa la 25 agitación a la temperatura de reflujo durante 3 días. Se reparte la mezcla reaccionante entre acetato de etilo y una solución acuosa de KHSO4, se seca la fase orgánica, se concentra y se cromatografía el residuo a través de gel de sílice empleando ciclohexano/acetato de etilo (1:2), obteniéndose el compuesto epigrafiado (273 mg) que contiene cantidades menores de óxido de trifenilfosfina en forma de sólido blanco. EM: 372,3 [M-H]-.
B. Síntesis del compuesto intermedio tioéter B Procedimiento general A una solución del tiol (0,41 mmoles) en THF (4 ml) se le añade a 22°C el NaH (al 55 % en aceite, 0,41 mmoles) y se continúa la agitación hasta que cesa el desprendimiento de gases. A la mezcla se le añade una solución del (2S,4S)-2-(1-ciano-ciclopropilcarbamoil)-4-metanosulfoniloxi-pirrolidina-1-carboxilato de t-butilo
35 (0,28 mmoles, obtenido en el experimento A2) en THF (4 ml) y se continúa la agitación a 50°C hasta que la reacción se haya completado. Se reparte la mezcla entre acetato de etilo y agua, se seca la fase orgánica, se concentra y se cromatografía el residuo a través de gel de sílice empleando mezclas de ciclohexano y acetato de etilo, obteniéndose el tioéter B.
B1. Por reacción del mesilato del experimento A2 con 2-etilbencenotiol se obtiene el (2S,4R)-2-(1-ciano-ciclopropilcarbamoil)-4-(2-etil-fenilsulfanil)-pirrolidina-1-carboxilato de t-butilo en forma de aceite incoloro. EM: 414,4 [M-H]-.
B2. Por reacción del mesilato del experimento A2 con el alcohol 2-mercaptobencílico se obtiene el (2S,4R)-2
45 (1-ciano-ciclopropilcarbamoil)-4-(2-hidroximetil-fenilsulfanil)-pirrolidina-1-carboxilato de t-butilo en forma de aceite incoloro. EM: 416,5 [M-H]-.
B3. Por reacción del mesilato del experimento A2 con el 2-trifluormetoxi-bencenotiol se obtiene el (2S,4R)-2(1-ciano-ciclopropilcarbamoil)-4-(2-trifluormetoxi-fenil-sulfanil)-pirrolidina-1-carboxilato de t-butilo en forma de espuma incolora. EM: 470,3 [M-H]-.
B4. Por reacción del mesilato del experimento A2 con 4-imidazol-1-il-bencenotiol (obtenido según la solicitud de patente FR 2267101, 1975) se obtiene el (2S,4R)-2-(1-ciano-ciclopropilcarbamoil)-4-(4-imidazol-1-ilfenilsulfanil)-pirrolidina-1-carboxilato de t-butilo en forma de espuma incolora. EM: 454,2 [M+H]+.
55 B5. Por reacción del mesilato del experimento A2 con 2,4-diclorotiofenol se obtiene el ((2S,4R)-2-(1-cianociclo-propilcarbamoil)-4-(2,4-dicloro-fenilsulfanil)-pirrolidina-1-carboxilato de t-butilo en forma de aceite incoloro. EM: 454,3 [M-H]-.
B6. Por reacción del mesilato del experimento A2 con 2,6-diclorotiofenol se obtiene el (2S,4R)-2-(1-cianociclo-propilcarbamoil)-4-(2,6-dicloro-fenilsulfanil)-pirrolidina-1-carboxilato de t-butilo en forma de sólido blanco. EM: 454,4 [M-H]-.
B7. Por reacción del mesilato del experimento A2 con 2,4-difluortiofenol se obtiene el (2S,4R)-2-(1-cianociclo-propilcarbamoil)-4-(2,4-difluor-fenilsulfanil)-pirrolidina-1-carboxilato de t-butilo en forma de espuma incolora. EM: 422,2 [M-H]-.
5 B8. A una solución de cloruro de 4-bromo-2-tri-fluormetil-bencenosulfonilo (4,85 g) en dioxano (29 ml) se le añaden a 22°C agua (6,5 ml) y clorhidrato de la tris-(2-carboxietil)fosfina (17,3 g) y se calienta la mezcla a la temperatura de reflujo durante 6 h. Se enfría la mezcla, se reparte entre agua y diclorometano, se lava la fase orgánica con agua, se seca y se concentra, obteniéndose el 4-bromo-2-trifluormetil-bencenotiol puro (3,85 g) en forma de líquido incoloro. EM: 257,2 y 255,1 [M-H]-.
10 Por reacción del mesilato del experimento A2 con 4-bromo-2-trifluormetil-bencenotiol se obtiene el (2S,4R)-4(4-bromo-2-trifluormetil-fenilsulfanil)-2-(1-ciano-ciclopropil-carbamoil)-pirrolidina-1-carboxilato de t-butilo en forma de espuma incolora. EM: 436,2 y 434,2 [M+H-Boc]+.
15 C. Síntesis de las sulfonas C Procedimiento general A una solución del tioéter B (0,1 mmoles) en diclorometano (1 ml) se le añade una solución del ácido mcloroper-benzoico (al 70%, 0,4 mmoles) en diclorometano (2 ml) y se continúa la agitación a 22°C hasta que la reacción se haya completado. Se agita la mezcla vigorosamente con una solución acuosa de NaHSO3, se
20 lava la fase orgánica con una solución acuosa de Na2CO3 y agua, se seca la fase orgánica, se concentra y se cromatografía el residuo a través de gel de sílice empleando mezclas de ciclohexano y acetato de etilo, obteniéndose las sulfonas C.
C1. Por oxidación del tioéter del experimento B1 se obtiene el (2S,4R)-2-(1-ciano-ciclopropilcarbamoil)-4-(225 etil-bencenosulfonil)-pirrolidina-1-carboxilato de t-butilo en forma de aceite incoloro. EM: 348,2 [M+H-Boc]+.
Ejemplo 1 (2S,4R)-2-(1-ciano-ciclopropilcarbamoil)-4-(2-hidroxi-metil-bencenosulfonil)-pirrolidina-1-carboxilato de tertbutilo
O O O
N N H N
O
S
O
OH
30 C2. Por oxidación del tioéter del experimento B2 se obtiene el (2S,4R)-2-(1-ciano-ciclopropilcarbamoil)-4-(2hidroximetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-1-carboxilato de t-butilo en forma de espuma incolora. EM: 448,4 [M-H]-.
35 Ejemplo 2 (2S,4R)-2-(1-ciano-ciclopropilcarbamoil)-4-(2-trifluor-metoxi-bencenosulfonil)-pirrolidina-1-carboxilato de tertbutilo
O
O
O
N
N
H
O
N
F
SO
F
FO
40 C3. Por oxidación del tioéter del experimento B3 se obtiene el (2S,4R)-2-(1-ciano-ciclopropilcarbamoil)-4-(2trifluormetoxi-bencenosulfonil)-pirrolidina-1-carboxilato de t-butilo en forma de espuma incolora. EM: 502,4 [M-H]-.
Ejemplo 3 (2S,4R)-2-(1-ciano-ciclopropilcarbamoil)-4-(4-imidazol-1-il-bencenosulfonil)-pirrolidina-1-carboxilato de tertbutilo
O
O
O
N
N H O
N
S O
N N
C4. Por oxidación del tioéter del experimento B4 se obtiene el (2S,4R)-2-(1-ciano-ciclopropilcarbamoil)-4-(4imidazol-1-il-bencenosulfonil)-pirrolidina-1-carboxilato de t-butilo en forma de sólido blanco. EM: 484,3 [M-H]-.
10 Ejemplo 4 (2S,4R)-2-(1-ciano-ciclopropilcarbamoil)-4-(2,4-di-cloro-bencenosulfonil)-pirrolidina-1-carboxilato de tert-butilo
O O O
N N H N
O
S
O
Cl
15 Cl
C5. Por oxidación del tioéter del experimento B5 se obtiene el (2S,4R)-2-(1-ciano-ciclopropilcarbamoil)-4-(2,4dicloro-bencenosulfonil)-pirrolidina-1-carboxilato de t-butilo en forma de sólido blanco. EM: 486,5 [M-H]-.
20 Ejemplo 5 (2S,4R)-2-(1-ciano-ciclopropilcarbamoil)-4-(2,6-di-cloro-bencenosulfonil)-pirrolidina-1-carboxilato de tert-butilo
O O O
N N H N
O S O
Cl
Cl
25 C6. Por oxidación del tioéter del experimento B6 se obtiene el (2S,4R)-2-(1-ciano-ciclopropilcarbamoil)-4-(2,6dicloro-bencenosulfonil)-pirrolidina-1-carboxilato de t-butilo en forma de aceite incoloro. EM: 486,5 [M-H]-.
30 Ejemplo 6 (2S,4R)-2-(1-ciano-ciclopropilcarbamoil)-4-(2,4-di-fluor-bencenosulfonil)-pirrolidina-1-carboxilato de tert-butilo
O O
O N
N H O
NF
S O
F
C7. Por oxidación del tioéter del experimento B7 se obtiene el (2S,4R)-2-(1-ciano-ciclopropilcarbamoil)-4-(2,4difluor-bencenosulfonil)-pirrolidina-1-carboxilato de t-butilo en forma de aceite incoloro. EM: 454,4 [M-H]-.
5 Ejemplo 7 (2S,4R)-4-(4-bromo-2-trifluormetil-bencenosulfonil)-2-(1-ciano-ciclopropilcarbamoil)-pirrolidina-1-carboxilato de tert-butilo
OO O
N N H N
O S
O
F F
F
Br
C8. Por oxidación del tioéter del experimento B8 se obtiene el (2S,4R)-4-(4-bromo-2-trifluormetilbencenosulfonil)-2-(1-ciano-ciclopropilcarbamoil)-pirrolidina-1-carboxilato de t-butilo en forma de sólido 15 blanco. EM: 566,2 y 564,2 [M-H]-.
C9. Se somete a la irradiación de microondas a 140ºC una mezcla del bromuro (0,18 mmoles) del experimento C8, 1H-pirazol (0,20 mmoles), K2CO3 (30 mg) y CuI (7 mg) en N,N-dimetilformamida (1 ml) hasta que la reacción se haya completado. Se reparte la mezcla entre agua y acetato de etilo, se seca la fase
20 orgánica y se concentra. Se purifica el residuo por HPLC preparativa en una columna RP-18 empleando un gradiente de una mezcla de acetonitrilo y agua, obteniéndose el (2S,4R)-2-(1-ciano-ciclopropilcarbamoil)-4-(4pirazol-1-il-2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-1-carboxilato de t-butilo en forma de aceite amarillo pálido. EM: 552,2 [M-H]-.
25 C10. La reacción del bromuro del experimento C8 y 1H-imidazol se lleva a cabo con arreglo al experimento C9, obteniéndose el (2S,4R)-2-(1-ciano-ciclopropilcarbamoil)-4-(4-imidazol-1-il-2-trifluormetil-bencenosulfonil)pirrolidina-1-carboxilato de t-butilo en forma de aceite amarillo. EM: 554,3 [M+H]+.
Ejemplo 8 30 (2S,4R)-2-(1-ciano-ciclopropilcarbamoil)-4-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-2-trifluormetil-bencenosulfonil]-pirrolidina1-carboxilato de tert-butilo
N
N
O O S
N O
F OF
F HN O
N
C11. La reacción del bromuro del experimento C8 y 1-metil-piperazina se lleva a cabo con arreglo al 35 experimento C9, obteniéndose el (2S,4R)-2-(1-ciano-ciclopropilcarbamoil)-4-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-2trifluormetil-benceno-sulfonil]-pirrolidina-1-carboxilato de t-butilo en forma de polvo blanco. EM: 586,2 [M+H]+. - 38
Ejemplo 9 (2S,4R)-4-(4-benzoimidazol-1-il-2-trifluormetil-bencenosulfonil)-2-(1-ciano-ciclopropilcarbamoil)-pirrolidina-1carboxilato de tert-butilo
FF N N
F
O N
O
S
N H
O N O
O
C12. La reacción del bromuro del experimento C8 y 1H-benzoimidazol se lleva a cabo con arreglo al experimento C9, obteniéndose el (2S,4R)-4-(4-benzoimidazol-1-il-2-trifluor-metil-bencenosulfonil)-2-(1-cianociclopropilcarbamoil)-pirrolidina-1-carboxilato de t-butilo en forma de aceite amarillo. EM: 604,3 [M+H]+.
10 Ejemplo 10 (2S,4R)-2-(1-ciano-ciclopropilcarbamoil)-4-[4-(3-metil-6-oxo-6H-piridazin-1-il)-2-trifluormetil-bencenosulfonil]pirrolidina-1-carboxilato de tert-butilo
O
O OO
N H S
N N
N
O
FO
F
F N
15 C13. La reacción del bromuro del experimento C8 y 6-metil-2H-piridazin-3-ona se lleva a cabo con arreglo al experimento C9, obteniéndose el (2S,4R)-2-(1-ciano-ciclopropil-carbamoil)-4-[4-(3-metil-6-oxo-6H-piridazin-1il)-2-trifluor-metil-bencenosulfonil]-pirrolidina-1-carboxilato de t-butilo en forma de polvo blanco. EM: 596,2 [M+H]+.
20 C14. La reacción del bromuro del experimento C8 y 2-metil-1H-imidazol se lleva a cabo con arreglo al experimento C9, obteniéndose el (2S,4R)-2-(1-ciano-ciclopropilcarbamoil)-4-[4-(2-metil-imidazol-1-il)-2trifluormetil-benceno-sulfonil]-pirrolidina-1-carboxilato de t-butilo en forma de aceite amarillo pálido. EM: 568,3 [M+H]+.
25 C15. La reacción del bromuro del experimento C8 y 2-fenil-1H-imidazol se lleva a cabo con arreglo al experimento C9, obteniéndose el (2S,4R)-2-(1-ciano-ciclopropilcarbamoil)-4-[4-(2-fenil-imidazol-1-il)-2trifluormetil-benceno-sulfonil]-pirrolidina-1-carboxilato de t-butilo en forma de aceite amarillo pálido. EM: 630,3 [M+H]+.
30 C16. La reacción del bromuro del experimento C8 y pirrolidin-2-ona se lleva a cabo con arreglo al experimento C9, obteniéndose el (2S,4R)-2-(1-ciano-ciclopropilcarbamoil)-4-[4-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-2trifluormetil-bencenosulfonil]-pirrolidina-1-carboxilato de t-butilo en forma de aceite incoloro. EM: 471,3 [M+H-Boc]+.
35 C17. La reacción del bromuro del experimento C8 y oxazolidin-2-ona se lleva a cabo con arreglo al experimento C9, obteniéndose el (2S,4R)-2-(1-ciano-ciclopropilcarbamoil)-4-[4-(2-oxo-oxazolidin-3-il)-2trifluormetil-bencenosulfonil]-pirrolidina-1-carboxilato de t-butilo en forma de aceite amarillo pálido. EM: 571,5 [M-H]-.
40 C18. La reacción del bromuro del experimento C8 y 3,3-difluor-pirrolidina se lleva a cabo con arreglo al experimento C9, obteniéndose el (2S,4R)-2-(1-ciano-ciclopropil-carbamoil)-4-[4-(3,3-difluor-pirrolidin-1-il)-2trifluor-metil-bencenosulfonil]-pirrolidina-1-carboxilato de t-butilo en forma de aceite amarillo pálido. EM: 493,2 [M+H-Boc]+.
C19. La reacción del bromuro del experimento C8 y morfolina se lleva a cabo con arreglo al experimento C9, obteniéndose el (2S,4R)-2-(1-ciano-ciclopropilcarbamoil)-4-(4-morfolin-4-il-2-trifluormetil-bencenosulfonil)pirrolidina-1-carboxilato de t-butilo en forma de aceite rojo pálido. EM: 473,1 [M+H-Boc]+.
5 C20. La reacción del bromuro del experimento C8 y morfolin-3-ona se lleva a cabo con arreglo al experimento C9, obteniéndose el (2S,4R)-2-(1-ciano-ciclopropilcarbamoil)-4-[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-2-trifluormetilbencenosulfonil]-pirrolidina-1-carboxilato de t-butilo en forma de aceite amarillo pálido. EM: 487,3 [M+H-Boc]+.
C21. La reacción del bromuro del experimento C8 y 1H-piridin-2-ona se lleva a cabo con arreglo al
10 experimento C9, obteniéndose el (2S,4R)-2-(1-ciano-ciclopropilcarbamoil)-4-[4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-2trifluormetil-bencenosulfonil]-pirrolidina-1-carboxilato de t-butilo en forma de aceite incoloro. EM: 481,2 [M+H-Boc]+.
C22. La reacción del bromuro del experimento C8 y 1H-pirazin-2-ona se lleva a cabo con arreglo al
15 experimento C9, obteniéndose el (2S,4R)-2-(1-ciano-ciclopropilcarbamoil)-4-[4-(2-oxo-2H-pirazin-1-il)-2trifluormetil-bencenosulfonil]-pirrolidina-1-carboxilato de t-butilo en forma de aceite amarillo. EM: 482,1 [M+H-Boc]+.
D. Síntesis de las prolinas D
20 Procedimiento general A una solución de la sulfona C (0,1 mmoles) en 1,4-dioxano (2 ml) se le añade una solución 4M de HCl en 1,4-dioxano (0,8 mmoles) y se continúa la agitación a 22°C hasta que la reacción se haya completado. Se diluye la mezcla con éter de dietilo (8 ml), se filtra la suspensión y se seca el residuo, obteniéndose la prolina
D.
25 Ejemplo 11 clorhidrato de la (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-etil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2carboxílico
O
H
N N H N
O S O
HCl
40 D1. Por desprotección de la sulfona del experimento C1 se obtiene el clorhidrato de la (1-ciano-ciclopropil)amida del ácido (2S,4R)-4-(2-etil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido blanco. EM: 346,3 [M-H]-.
Ejemplo 12 45 clorhidrato de la (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-hidroximetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2carboxílico
O H N
N H N
O S
O HCl OH
50 D2. Por desprotección de la sulfona del experimento C2 se obtiene el clorhidrato de la (1-ciano-ciclopropil)amida del ácido (2S,4R)-4-(2-hidroximetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido blanco. EM: 348,3 [M-H]-.
55 Ejemplo 13 clorhidrato de la (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-trifluormetoxi-bencenosulfonil)-pirrolidina- 40
2-carboxílico
HCl O
H N
N O
H NF
SO F
FO
D3. Por desprotección de la sulfona del experimento C3 se obtiene el clorhidrato de la (1-ciano-ciclopropil)amida del ácido (2S,4R)-4-(2-trifluormetoxi-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido 10 blanco. EM: 404,3 [M+H]+.
Ejemplo 14 clorhidrato de la (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(4-imidazol-1-il-bencenosulfonil)-pirrolidina-2carboxílico
15 HCl
O
H N
N H O
N
S O
N
N
25 D4. Por desprotección de la sulfona del experimento C4 se obtiene el clorhidrato de la (1-ciano-ciclopropil)amida del ácido (2S,4R)-4-(4-imidazol-1-il-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico en forma de aceite amarillo pálido. EM: 386,1 [M+H]+.
Ejemplo 15 30 clorhidrato de la (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2,4-dicloro-bencenosulfonil)pirrolidina-2-carboxílico
O H N
N H N O
S O
HCl Cl
Cl
D5. Por desprotección de la sulfona del experimento C5 se obtiene el clorhidrato de la (1-ciano-ciclopropil)35 amida del ácido (2S,4R)-4-(2,4-dicloro-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido blanco. EM: 388,1 [M+H]+.
Ejemplo 16
clorhidrato de la (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2,6-dicloro-bencenosulfonil)-pirrolidina-240 carboxílico
O H N
N H N
O
S HCl
O
Cl Cl
5 D6. Por desprotección de la sulfona del experimento C6 se obtiene el clorhidrato de la (1-ciano-ciclopropil)amida del ácido (2S,4R)-4-(2,6-dicloro-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido blanco. EM: 388,1 [M+H]+.
Ejemplo 17
10 clorhidrato de la (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2,4-difluor-bencenosulfonil)-pirrolidina-2carboxílico
HCl
OH N
N H O
NF
S O
F
D7. Por desprotección de la sulfona del experimento C7 se obtiene el clorhidrato de la (1-ciano-ciclopropil)15 amida del ácido (2S,4R)-4-(2,4-difluor-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido blanco. EM: 356,1 [M+H]+.
Ejemplo 18 clorhidrato de la (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(4-bromo-2-trifluormetil-bencenosulfonil)20 pirrolidina-2-carboxílico
HCl
O H N
N H N O
S O F
F
F
Br
D8. Por desprotección de la sulfona del experimento C8 se obtiene el clorhidrato de la (1-ciano-ciclopropil)amida del ácido (2S,4R)-4-(4-bromo-2-trifluormetil-benceno-sulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido blanco. EM: 468,0 y 466,1 [M+H]+.
25 Ejemplo 19 clorhidrato de la (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(4-pirazol-1-il-2-trifluormetil-bencenosulfonil)pirrolidina-2-carboxílico
HCl OH N
N H O
N
S O
F
F
F
N
N
D9. Por desprotección de la sulfona del experimento C9 se obtiene la (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(4-pirazol-1-il-2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico en forma de espuma amarilla pálida. EM: 454,2 [M+H]+.
Ejemplo 20 clorhidrato de la (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(4-imidazol-1-il-2-trifluormetilbencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico
HCl
OH N
N H O
N
S O
F
F
F
N
10 N
D10. Por desprotección de la sulfona del experimento C10 se obtiene el clorhidrato de la (1-ciano-ciclopropil)amida del ácido (2S,4R)-4-(4-imidazol-1-il-2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico en forma de aceite amarillo pálido. EM: 454,2 [M+H]+.
15 Ejemplo 21 clorhidrato de la (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-2-trifluormetilbencenosulfonil]-pirrolidina-2-carboxílico
HCl
O N H
N O
H N
S O F
F
F
N
N
D11. Por desprotección de la sulfona del experimento C11 se obtiene el clorhidrato de la (1-ciano-ciclopropil)amida del ácido (2S,4R)-4-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-2-trifluormetil-bencenosulfonil]-pirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido blanco. EM: 486,3 [M+H]+.
25 Ejemplo 22 clorhidrato de la (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(4-benzoimidazol-1-il-2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico
HCl O
H
N
N HO
N
SO F F
N
N
D12. Por desprotección de la sulfona del experimento C12 se obtiene el clorhidrato de la (1-ciano-ciclopropil)amida del ácido (2S,4R)-4-(4-benzoimidazol-1-il-2-trifluor-metil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico en 5 forma de sólido blanco. EM: 504,1 [M+H]+.
Ejemplo 23 clorhidrato de la (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[4-(3-metil-6-oxo-6H-piridazin-1-il)-2-trifluormetil-bencenosulfonil]-pirrolidina-2-carboxílico
HCl O
H N
N O
H N
S O F
F
F
N
N
O
D13. Por desprotección de la sulfona del experimento C13 se obtiene el clorhidrato de la (1-ciano-ciclopropil)amida del ácido (2S,4R)-4-[4-(3-metil-6-oxo-6H-piridazin-1-il)-2-trifluormetil-bencenosulfonil]-pirrolidina-2carboxílico en forma de sólido blanco. EM: 496,3 [M+H]+.
Ejemplo 24 clorhidrato de la (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[4-(2-metil-imidazol-1-il)-2-trifluormetilbenceno-sulfonil]-pirrolidina-2-carboxílico
HCl O
H N
N H
O
N
S O F
F
F N
N
D14. Por desprotección de la sulfona del experimento C14 se obtiene el clorhidrato de la (1-ciano-ciclopropil)amida del ácido (2S,4R)-4-[4-(2-metil-imidazol-1-il)-2-trifluormetil-bencenosulfonil]-pirrolidina-2-carboxílico en forma de aceite amarillo pálido. EM: 468,2 [M+H]+.
25 Ejemplo 25 clorhidrato de la (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[4-(2-fenil-imidazol-1-il)-2-trifluormetilbenceno-sulfonil]-pirrolidina-2-carboxílico
HCl
O
H
N
N H
O
N
S O F
F
F
N
N
D15. Por desprotección de la sulfona del experimento C15 se obtiene el clorhidrato de la (1-ciano-ciclopropil)amida del ácido (2S,4R)-4-[4-(2-fenil-imidazol-1-il)-2-tri-fluormetil-bencenosulfonil]-pirrolidina-2-carboxílico en forma de aceite amarillo pálido. EM: 530,1 [M+H]+.
5 Ejemplo 26 clorhidrato de la (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[4-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-2-trifluormetilbencenosulfonil]-pirrolidina-2-carboxílico
HCl H
O N
N HO N
S O F
F
O F
N
D16. Por desprotección de la sulfona del experimento C16 se obtiene el clorhidrato de la (1-ciano-ciclopropil)amida del ácido (2S,4R)-4-[4-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-2-tri-fluormetil-bencenosulfonil]-pirrolidina-2-carboxílico en 15 forma de aceite amarillo. EM: 471,3 [M+H]+.
Ejemplo 27 clorhidrato de la (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[4-(2-oxo-oxazolidin-3-il)-2-trifluormetilbencenosulfonil]-pirrolidina-2-carboxílico
HCl O
H N
N H
O
N S O F
F
F N
O
O
D17. Por desprotección de la sulfona del experimento C17 se obtiene el clorhidrato de la (1-ciano-ciclopropil)amida del ácido (2S,4R)-4-[4-(2-oxo-oxazolidin-3-il)-2-tri-fluormetil-bencenosulfonil]-pirrolidina-2-carboxílico en forma de aceite amarillo. EM: 473,1 [M+H]+.
25 Ejemplo 28 clorhidrato de la (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[4-(3,3-difluor-pirrolidin-1-il)-2-trifluormetilbencenosulfonil]-pirrolidina-2-carboxílico
HCl O
H N
N H
O
N
S O F
F
F N F
F
D18. Por desprotección de la sulfona del experimento C18 se obtiene el clorhidrato de la (1-ciano-ciclopropil)amida del ácido (2S,4R)-4-[4-(3,3-difluor-pirrolidin-1-il)-2-trifluormetil-bencenosulfonil]-pirrolidina-2-carboxílico 5 en forma de aceite amarillo. EM: 493,2 [M+H]+.
Ejemplo 29 clorhidrato de la (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(4-morfolin-4-il-2-trifluormetilbencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico
HCl O
H N
N H
O
N S O F
F
F N
O
D19. Por desprotección de la sulfona del experimento C19 se obtiene el clorhidrato de la (1-ciano-ciclopropil)amida del ácido (2S,4R)-4-(4-morfolin-4-il-2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido marrón pálido. EM: 473,2 [M+H]+.
15 Ejemplo 30 clorhidrato de la (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-2-trifluormetilbenceno-sulfonil]-pirrolidina-2-carboxílico
HCl
O
H N
N HO
N S O F
F
F N
O O
20 D20. Por desprotección de la sulfona del experimento C20 se obtiene el clorhidrato de la (1-ciano-ciclopropil)amida del ácido (2S,4R)-4-[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-2-tri-fluormetil-bencenosulfonil]-pirrolidina-2-carboxílico en forma de aceite amarillo. EM: 487,3 [M+H]+.
25 Ejemplo 31 clorhidrato de la (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-2-trifluormetilbenceno-sulfonil]-pirrolidina-2-carboxílico
HCl O
H N
N H
O
N S O F
F
F N
O
D21. Por desprotección de la sulfona del experimento C21 se obtiene el clorhidrato de la (1-ciano-ciclopropil)amida del ácido (2S,4R)-4-[4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-2-tri-fluormetil-bencenosulfonil]-pirrolidina-2-carboxílico en forma de aceite amarillo. EM: 481,2 [M+H]+.
5 Ejemplo 32 clorhidrato de la (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[4-(2-oxo-2H-pirazin-1-il)-2-trifluormetilbenceno-sulfonil]-pirrolidina-2-carboxílico
HCl O
H N N H
O
N
S O F
F
F
N
O N
10 D22. Por desprotección de la sulfona del experimento C22 se obtiene el clorhidrato de la (1-ciano-ciclopropil)amida del ácido (2S,4R)-4-[4-(2-oxo-2H-pirazin-1-il)-2-tri-fluormetil-bencenosulfonil]-pirrolidina-2-carboxílico en forma de aceite amarillo. EM: 482,1 [M+H]+.
15 E. Síntesis del compuesto intermedio (2S,4S)-4-metano-sulfoniloxi-pirrolidina-1,2-dicarboxilato de 1-t-butilo y 2-metilo E Se produce el compuesto epigrafiado a partir del (2S,4R)-4-hidroxi-pirrolidina-1,2-dicarboxilato de 1-t-butilo y 2-metilo aplicando el procedimiento A2. EM: 324,4 [M+H]+.
20 F. Síntesis del compuesto intermedio tioéter F Procedimiento general Los tioéteres F se obtienen a partir del (2S,4S)-4-metanosulfoniloxi-pirrolidina-1,2-dicarboxilato de 1-t-butilo y 2-metilo del experimento E y los tiones aplicando el procedimiento general B.
25 F1. Por reacción del mesilato con bencenotiol se obtiene (2S,4R)-4-fenilsulfanil-pirrolidina-1,2-dicarboxilato de 1-t-butilo y 2-metilo en forma de aceite amarillo pálido. EM: 338,4 [M+H]+.
F2. Por reacción del mesilato con 2-cloro-bencenotiol se obtiene el (2S,4R)-4-(2-cloro-fenilsulfanil)-pirrolidina1,2-dicarboxilato de 1-t-butilo y 2-metilo en forma de sólido blanco. EM: 372,1 [M+H]+.
30 F3. Por reacción del mesilato con 2-trifluormetil-bencenotiol se obtiene el (2S,4R)-4-(2-trifluormetil-fenilsulfanil)-pirrolidina-1,2-dicarboxilato de 1-t-butilo y 2-metilo en forma de aceite incoloro. EM: 406,2 [M+H]+.
F4. Por reacción del mesilato con 2,4-dimetil-benceno-tiol se obtiene el (2S,4R)-4-(2,4-dimetil-fenilsulfanil)35 pirrolidina-1,2-dicarboxilato de 1-t-butilo y 2-metilo en forma de aceite incoloro. EM: 366,2 [M+H]+.
F5. Por reacción del mesilato con 4-cloro-2-metil-bencenotiol se obtiene el (2S,4R)-4-(4-cloro-2-metil-fenilsulfanil)-pirrolidina-1,2-dicarboxilato de 1-t-butilo y 2-metilo en forma de aceite incoloro. EM: 386,2 [M+H]+.
40 F6. Por reacción del mesilato con 2,3-dicloro-benceno-tiol se obtiene el (2S,4R)-4-(2,3-dicloro-fenilsulfanil)pirrolidina-1,2-dicarboxilato de 1-t-butilo y 2-metilo en forma de aceite amarillo pálido. EM: 306,1 [M+H-Boc]+.
G. Síntesis del compuesto intermedio sulfona-éster G Se obtienen los sulfona-ésteres G a partir de los tioéteres F aplicando el procedimiento general C.
G1. Por oxidación del tioéter del experimento F1 se obtiene el (2S,4R)-4-bencenosulfonil-pirrolidina-1,2-dicarboxilato de 1-t-butilo y 2-metilo en forma de aceite incoloro. EM: 370,1 [M+H]+.
G2. Por oxidación del tioéter del experimento F2 se obtiene el (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-pirrolidina5 1,2-dicarboxilato de 1-t-butilo y 2-metilo en forma de aceite incoloro. EM: 404,5 [M+H]+.
G3. Por oxidación del tioéter del experimento F3 se obtiene el (2S,4R)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)pirrolidina-1,2-dicarboxilato de 1-t-butilo y 2-metilo en forma de aceite incoloro. EM: 438,1 [M+H]+.
G4. Por oxidación del tioéter del experimento F4 se obtiene el (2S,4R)-4-(2,4-dimetil-bencenosulfonil)pirrolidina-1,2-dicarboxilato de 1-t-butilo y 2-metilo en forma de aceite incoloro. EM: 298,3 [M+H-Boc]+.
G5. Por oxidación del tioéter del experimento F5 se obtiene el (2S,4R)-4-(4-cloro-2-metil-bencenosulfonil)pirrolidina-1,2-dicarboxilato de 1-t-butilo y 2-metilo en forma de aceite incoloro. EM: 318,1 [M+H-Boc]+.
15 G6. Por oxidación del tioéter del experimento F6 se obtiene el (2S,4R)-4-(2,3-dicloro-bencenosulfonil)pirrolidina-1,2-dicarboxilato de 1-t-butilo y 2-metilo en forma de aceite incoloro. EM: 338,1 [M+H-Boc]+.
H. Síntesis del compuesto intermedio ácido H Procedimiento general A una solución del sulfona-éster G (1,35 mmoles) en THF (10 ml) se le añade una solución de LiOH (3,0 mmoles) en agua (3 ml) y metanol (3 ml) y se continúa la agitación a 22°C hasta que la reacción se haya completado. Se concentra la mezcla y se reparte el residuo entre acetato de etilo y ácido clorhídrico (0,1 N). Se seca la fase orgánica, se concentra y se tritura el residuo con éter o pentano, obteniéndose el ácido H.
25 H1. Por hidrólisis del sulfona-éster del experimento G1 se obtiene el (2S,4R)-4-bencenosulfonil-pirrolidina-1,2dicarboxilato de 1-t-butilo en forma de sólido blanco amorfo. EM: 354,4 [M-H]-.
H2. Por hidrólisis del sulfona-éster del experimento G2 se obtiene el (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)pirrolidina-1,2-dicarboxilato de 1-t-butilo en forma de espuma incolora. EM: 289,9 [M+H-Boc]+.
H3. Por hidrólisis del sulfona-éster del experimento G3 se obtiene el (2S,4R)-4-(2-trifluormetilbencenosulfonil)-pirrolidina-1,2-dicarboxilato de 1-t-butilo en forma de sólido blanco. EM: 422,3 [M-H]-.
35 H4. Por hidrólisis del sulfona-éster del experimento G4 se obtiene el (2S,4R)-4-(2,4-dimetil-bencenosulfonil)pirrolidina-1,2-dicarboxilato de 1-t-butilo en forma de sólido blanco. EM: 382,4 [M-H]-.
H5. Por hidrólisis del sulfona-éster del experimento G5 se obtiene el (2S,4R)-4-(4-cloro-2-metilbencenosulfonil)-pirrolidina-1,2-dicarboxilato de 1-t-butilo en forma de sólido blanco. EM: 402,4 [M-H]-.
H6. Por hidrólisis del sulfona-éster del experimento G6 se obtiene el (2S,4R)-4-(2,3-dicloro-bencenosulfonil)pirrolidina-1,2-dicarboxilato de 1-t-butilo en forma de sólido blanco. EM: 424,2 [M-H]-.
I. Síntesis de los nitrilos I
45 Procedimiento general A una solución del ácido H (10 mmoles) y 4-metilmorfolina (30 mmoles) en THF (50 ml) se le añade a -15°C el cloroformiato de isobutilo (12 mmoles) y se continúa la agitación hasta que se haya formado el compuesto intermedio anhídrido mixto. Se trata la mezcla a la misma temperatura con una solución del clorhidrato del aminonitrilo (12 mmoles) en dimetilformamida (17 ml) y se continúa la agitación hasta que la reacción se haya completado. Se reparte la mezcla entre acetato de etilo y una solución acuosa de NH4Cl, se lava la fase orgánica con una solución acuosa de NaHCO3, se seca, se concentra y se cromatografía el residuo a través de gel de sílice empleando mezclas de acetato de etilo y n-heptano, obteniéndose el nitrilo I.
I1. Por condensación del ácido del experimento H2 y el clorhidrato de amino-acetonitrilo se obtiene el
55 (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-2-(cianometil-carbamoil)-pirrolidina-1-carboxilato de t-butilo en forma de sólido blanco amorfo. EM: 426,2 [M-H]-.
I2. Por condensación del ácido del experimento H3 y el clorhidrato de amino-acetonitrilo se obtiene el (2S,4R)-2-(cianometil-carbamoil)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-1-carboxilato de t-butilo en forma de sólido blanco amorfo. EM: 460,5 [M-H]-.
I3. Por condensación del ácido del experimento H1 y el clorhidrato del 1-amino-ciclopropanocarbonitrilo se obtiene el (2S,4R)-4-bencenosulfonil-2-(1-ciano-ciclopropil-carbamoil)-pirrolidina-1-carboxilato de t-butilo en forma de sólido blanco amorfo. EM: 320,1 [M+H-Boc]+.
65 I4. Por condensación del ácido del experimento H2 y el clorhidrato del 1-amino-ciclopropanocarbonitrilo se obtiene el (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-2-(1-ciano-ciclo-propilcarbamoil)-pirrolidina-1-carboxilato de tbutilo en forma de espuma incolora. EM: 354,1 [M+H-Boc]+.
5 I5. Por condensación del ácido del experimento H3 y el clorhidrato del 1-amino-ciclopropanocarbonitrilo se obtiene el (2S,4R)-2-(1-ciano-ciclopropilcarbamoil)-4-(2-trifluor-metil-bencenosulfonil)-pirrolidina-1-carboxilato de t-butilo en forma de sólido blanco. EM: 486,5 [M-H]-.
Ejemplo 33 10 (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-2-[(ciano-dimetil-metil)-carbamoil]-pirrolidina-1-carboxilato de tert-butilo
O O NO
NH N
O S
O
Cl
15 I6. Por condensación del ácido del experimento H2 y el clorhidrato de 2-amino-2-metil-propionitrilo se obtiene el (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-2-[(ciano-dimetil-metil)-carbamoil]-pirrolidina-1-carboxilato de t-butilo en forma de aceite incoloro. EM: 456,2 [M+H]+.
20 Ejemplo 34 (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-2-(1-ciano-ciclo-butilcarbamoil)-pirrolidina-1-carboxilato de tert-butilo
O O
N
25 O
NH N
O S O
Cl
I7. Por condensación del ácido del experimento H2 y el clorhidrato del 1-amino-ciclobutanocarbonitrilo se 35 obtiene el (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-2-(1-ciano-ciclobutil-carbamoil)-pirrolidina-1-carboxilato de tbutilo en forma de aceite incoloro. EM: 468,2 [M+H]+.
Ejemplo 35 (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-2-(1-ciano-ciclo-hexilcarbamoil)-pirrolidina-1-carboxilato de tert-butilo 40
O
O
N
O
NH
N
O
S
O
Cl
I8. Por condensación del ácido del experimento H2 y el clorhidrato del 1-amino-ciclohexanocarbonitrilo se obtiene el (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-2-(1-ciano-ciclohexil-carbamoil)-pirrolidina-1-carboxilato de tbutilo en forma de sólido incoloro. EM: 496,3 [M+H]+.
Ejemplo 36 (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-2-[(ciano-fenil-metil)-carbamoil]-pirrolidina-1-carboxilato de tert-butilo
5 O O
O
N
N
H N
O
S
O
Cl
15 I9. Por condensación del ácido del experimento H2 y el clorhidrato del rac-amino-fenil-acetonitrilo se obtiene el (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-2-[(ciano-fenil-metil)-carbamoil]-pirrolidina-1-carboxilato de t-butilo en forma de espuma incolora. EM: 504,1 [M+H]+.
Ejemplo 37 20 (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-2-[(ciano-metil-fenil-metil)-carbamoil]-pirrolidina-1-carboxilato de tert-butilo
OO
O
N
N H
O
N
S 30
O
Cl
I10. Por condensación del ácido del experimento H2 y el clorhidrato del rac-2-amino-2-fenil35 propionitrilo se obtiene el (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-2-[(ciano-metil-fenil-metil)-carbamoil]-pirrolidina1-carboxilato de t-butilo en forma de aceite amarillo pálido. EM: 518,2 [M+H]+.
Ejemplo 38 (2S,4R)-2-[(ciano-ciclopropil-metil)-carbamoil]-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-1-carboxilato de 40 tert-butilo
O
O
O
N
N H
O
N
S O F
F
F
I11. Por condensación del ácido del experimento H3 y el clorhidrato del rac-amino-ciclopropil-acetonitrilo (obtención descrita por T. Gabriel y col., solicitud de patente internacional WO 2004/106285, 2004) se obtiene 45 el (2S,4R)-2-[(ciano-ciclopropil-metil)-carbamoil]-4-(2-trifluormetil-benceno-sulfonil)-pirrolidina-1-carboxilato de t-butilo en forma de aceite incoloro. EM: 402,2 [M+H-Boc]+.
Ejemplo 39 (2S,4R)-2-(1-ciano-ciclopropilcarbamoil)-4-(2,4-di-metil-bencenosulfonil)-pirrolidina-1-carboxilato de tert-butilo 50
O
O O
N N H N
O SO
I12. Por condensación del ácido del experimento H4 y el clorhidrato del 1-amino-ciclopropanocarbonitrilo se obtiene el (2S,4R)-2-(1-ciano-ciclopropilcarbamoil)-4-(2,4-dimetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-1-carboxilato de t-butilo en forma de aceite incoloro. EM: 348,2 [M+H-Boc]+.
Ejemplo 40 (2S,4R)-4-(4-cloro-2-metil-bencenosulfonil)-2-(1-ciano-ciclopropilcarbamoil)-pirrolidina-1-carboxilato de tertbutilo
O
O O
N N H N
O SO
Cl
10 I13. Por condensación del ácido del experimento H5 y el clorhidrato del 1-amino-ciclopropanocarbonitrilo se obtiene el (2S,4R)-4-(4-cloro-2-metil-bencenosulfonil)-2-(1-ciano-ciclopropilcarbamoil)-pirrolidina-1-carboxilato de t-butilo en forma de sólido blanco amorfo. EM: 368,0 [M+H-Boc]+.
Ejemplo 41 15 (2S,4R)-2-(1-ciano-ciclopropilcarbamoil)-4-(2,3-di-cloro-bencenosulfonil)-pirrolidina-1-carboxilato de tert-butilo
O O O
N N H N
O SO
Cl
Cl
I14. Por condensación del ácido del experimento H6 y el clorhidrato del 1-amino-ciclopropanocarbonitrilo se 20 obtiene el (2S,4R)-2-(1-ciano-ciclopropilcarbamoil)-4-(2,3-dicloro-bencenosulfonil)-pirrolidina-1-carboxilato de t-butilo en forma de sólido blanco amorfo. EM: 388,1 [M+H-Boc]+.
K. Síntesis de las prolinas K Las prolinas K se obtienen a partir de los nitrilos I aplicando el procedimiento general D.
25 K1. Por desprotección del nitrilo del experimento I1 se obtiene el clorhidrato de la cianometil-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido blanco. EM: 328,1 [M+H]+.
K2. Por desprotección del nitrilo del experimento I2 se obtiene el clorhidrato de la cianometil-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido blanco. EM: 362,2 30 [M+H]+.
K3. La desprotección del nitrilo del experimento I3 se realiza a 22°C en ácido trifluoracético, obteniéndose el trifluoracetato de la (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-bencenosulfonil-pirrolidina-2-carboxílico en forma de aceite incoloro. EM: 320,0 [M+H]+.
5 Ejemplo 42 clorhidrato de la (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-pirrolidina-2carboxílico
HCl
OH N
N O
H N
S O Cl
10 K4. Por desprotección del nitrilo del experimento I4 se obtiene el clorhidrato de la (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido incoloro. EM: 354,1 [M+H]+.
Ejemplo 43 15 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico
O H N N H N
O SO F
F
F
K5. Por desprotección del nitrilo del experimento I5 se obtiene el clorhidrato de la (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido incoloro. EM: 20 388,1 [M+H]+.
Ejemplo 44 clorhidrato de la (ciano-dimetil-metil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-pirrolidina-2carboxílico
HCl O
H N
N H O
N
S O
Cl
K6. Por desprotección del nitrilo del experimento I6 se obtiene el clorhidrato de la (ciano-dimetil-metil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido blanco. EM: 356,0 [M+H]+.
30 Ejemplo 45 clorhidrato de la (1-ciano-ciclobutil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-pirrolidina-2carboxílico
HCl
N H
O N
S O
Cl
O
H
N
K7. Por desprotección del nitrilo del experimento I7 se obtiene el clorhidrato de la (1-ciano-ciclobutil)-amida 5 del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido blanco. EM: 368,1 [M+H]+.
Ejemplo 46 clorhidrato de la (1-ciano-ciclohexil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-pirrolidina-210 carboxílico
HCl O
H N
N
H O
N S O
Cl
K8. Por desprotección del nitrilo del experimento I8 se obtiene el clorhidrato de la (1-ciano-ciclohexil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido blanco. EM: 396,1 15 [M+H]+.
Ejemplo 47 (2S,4R)-2-(1-ciano-ciclopropilcarbamoil)-4-(2,6-di-cloro-bencenosulfonil)-pirrolidina-1-carboxilato de tert-butilo
O O O
N N H N
O
S
O
Cl
Cl
K9. Por desprotección del nitrilo del experimento I9 se obtiene una mezcla 1:1 de epímeros del clorhidrato de la (ciano-fenil-metil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico en forma de aceite amarillo pálido. EM: 404,2 [M+H]+.
25 Ejemplo 48 clorhidrato de la (ciano-metil-fenil-metil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-pirrolidina-2carboxílico
HCl
O N H
N O
H N
S O Cl
K10. Por desprotección del nitrilo del experimento I10 se obtiene una mezcla 1:1 de epímeros del clorhidrato de la (ciano-metil-fenil-metil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico en forma de aceite amarillo pálido. EM: 418,2 [M+H]+.
5 Ejemplo 49 clorhidrato de la (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2,4-dimetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2carboxílico
10 O H N N H N
O SO HCl
K11. Por desprotección del nitrilo del experimento I12 se obtiene el clorhidrato de la (1-ciano-ciclopropil)amida del ácido (2S,4R)-4-(2,4-dimetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido blanco. EM: 348,1 [M+H]+.
Ejemplo 50 clorhidrato de la (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(4-cloro-2-metil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2carboxílico
O H N N H N
O SO HCl
20 Cl K12. Por desprotección del nitrilo del experimento I13 se obtiene el clorhidrato de la (1-ciano-ciclopropil)amida del ácido (2S,4R)-4-(4-cloro-2-metil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido blanco. EM: 368,0 [M+H]+.
25 Ejemplo 51 clorhidrato de la (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2,3-dicloro-bencenosulfonil)-pirrolidina-2carboxílico
O H N N H N
O SO HCl
Cl
Cl
K13. Por desprotección del nitrilo del experimento I14 se obtiene el clorhidrato de la (1-ciano-ciclopropil)amida del ácido (2S,4R)-4-(2,3-dicloro-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido blanco. EM: 388,1 [M+H]+.
L. Síntesis de las prolinas L Las prolinas L se obtienen a partir de las prolinas K.
Ejemplo 52 10 cianometil-amida del ácido (2S,4R)-4-bencenosulfonil-1-benzoil-pirrolidina-2-carboxílico
O
O N
N H N
S O
O
L1. Se condensa el clorhidrato de la cianometil-amida del ácido (2S,4R)-4-bencenosulfonil-pirrolidina-2carboxílico obtenido de modo similar al experimento K1 con ácido benzoico de modo similar al experimento 15 A1, obteniéndose la (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-benzoil-4-(2-cloro-bencenosulfonil)pirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido incoloro. EM: 458,2 [M+H]+.
Ejemplo 53 cianometil-amida del ácido (2S,4R)-4-bencenosulfonil-1-ciclohexanocarbonil-pirrolidina-2-carboxílico 20
L2. Se condensa el clorhidrato de la cianometil-amida del ácido (2S,4R)-4-bencenosulfonilpirrolidina-2-carboxílico obtenido de modo similar al experimento K1 con ácido ciclohexanocarboxílico de modo similar al experimento A1, obteniéndose la cianometil-amida del ácido (2S,4R)-4-benceno-sulfonil-1ciclohexanocarbonil-pirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido blanco. EM: 404,3 [M+H]+.
35 Ejemplo 54 cianometil-amida del ácido (2S,4R)-4-bencenosulfonil-1-bencil-pirrolidina-2-carboxílico
O
N
N
H N
S
OO
L3. A una suspensión del clorhidrato de la cianometil-amida del ácido (2S,4R)-4-bencenosulfonil-pirrolidina-2carboxílico (0,13 mmoles) obtenido de modo similar al experimento K1 en THF (1 ml) se le añade ácido acético (15 μl), después se le añade el benzaldehído (0,14 mmoles) y se continúa la agitación a 22°C durante
5 1 h. Se añade en una porción el triacetoxiborhidruro sódico (0,38 mmoles) y se continúa la agitación a 22°C durante 3 h. Se trata la mezcla con HCl acuoso y MeOH y se purifica la solución por HPLC prep. (RP-18) empleando una mezcla de acetonitrilo y agua, obteniéndose la cianometil-amida del ácido (2S,4R)-4bencenosulfonil-1-bencil-pirrolidina-2-carboxílico en forma de aceite incoloro. EM: 384,1 [M+H]+.
10 Ejemplo 55 cianometil-amida del ácido (2S,4R)-4-bencenosulfonil-1-ciclohexilmetil-pirrolidina-2-carboxílico
15 L4. Se somete a aminación reductora el clorhidrato de la cianometil-amida del ácido (2S,4R)-4bencenosulfonil-pirrolidina-2-carboxílico obtenido de modo similar al experimento K1 con ciclohexanocarbaldehído de modo similar al experimento L3, obteniéndose la cianometil-amida del ácido (2S,4R)-4-bencenosulfonil-1-ciclohexilmetil-pirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido blanco. EM: 390,4 [M+H]+.
20 Ejemplo 56 cianometil-amida del ácido (2S,4R)-4-bencenosulfonil-1-(2,2,2-trifluor-1-fenil-etil)-pirrolidina-2-carboxílico
F F
FO N
N H
O
N S
O
25 L5. A una solución de 1-fenil-2,2,2-trifluoretanol (0,4 mmoles) en diclorometano (1,4 ml) se le añaden a -50°C la diisopropiletil-amina (2,0 mmoles) y anhídrido tríflico (0,42 mmoles) y se continúa la agitación a -50° durante 1 h. A la mezcla se le añade a -50°C una solución del clorhidrato de la cianometil-amida del ácido (2S,4R)-4-bencenosulfonil-pirrolidina-2-carboxílico (0,4 mmoles) obtenido de modo similar al experimento K1
30 en diclorometano (0,4 ml) y se continúa la agitación a 22°C durante 2 d. Se reparte la mezcla entre acetato de etilo y agua, se seca la fase orgánica, se concentra y se cromatografía el residuo a través de gel de sílice, obteniéndose la cianometil-amida del ácido (2S,4R)-4-benceno-sulfonil-1-(2,2,2-trifluor-1-fenil-etil)-pirrolidina2-carboxílico en forma de sólido incoloro. EM: 452,1 [M+H]+.
Ejemplo 57 cianometil-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-benceno-sulfonil)-1-(2,2,2-trifluor-1-fenil-etil)-pirrolidina-2carboxílico
L6. Se hace reaccionar el clorhidrato de la cianometil-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)pirrolidina-2-carboxílico del experimento K1 con el 1-fenil-2,2,2-trifluoretanol del modo descrito en el experimento L5, obteniéndose la cianometil-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-1-(2,2,2
10 trifluor-1-fenil-etil)-pirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido blanco amorfo. EM: 486,2 [M+H]+.
Ejemplo 58 cianometil-amida del ácido (2S,4R)-1-benzoil-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico
O O
N N H
N O S O Cl
L7. Se condensa el clorhidrato de la cianometil-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)pirrolidina-2-carboxílico del experimento K1 con ácido benzoico de modo similar al experimento A1, obteniéndose la cianometil-amida del ácido (2S,4R)-1-benzoil-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-pirrolidina-2
20 carboxílico en forma de sólido amorfo. EM: 432,2 [M+H]+.
Ejemplo 59 cianometil-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-benceno-sulfonil)-1-(4-fluor-benzoil)-pirrolidina-2-carboxílico
F O
O N
N O
H
N
S O
Cl
25 L8. Se condensa el clorhidrato de la cianometil-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)pirrolidina-2-carboxílico del experimento K1 con el ácido 4-fluorbenzoico de modo similar al experimento A1, obteniéndose la cianometil-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-1-(4-fluor-benzoil)-pirrolidina
30 2-carboxílico en forma de aceite incoloro. EM: 450,1 [M+H]+.
Ejemplo 60 cianometil-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-benceno-sulfonil)-1-ciclohexanocarbonil-pirrolidina-2-carboxílico
O
O N
N OH
N
S O Cl
5 L9. Se condensa el clorhidrato de la cianometil-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)pirrolidina-2-carboxílico del experimento K1 con ácido ciclohexanocarboxílico de modo similar al experimento A1, obteniéndose la cianometil-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-1-ciclohexanocarbonilpirrolidina-2-carboxílico en forma de aceite incoloro. EM: 438,1 [M+H]+.
10 Ejemplo 61 cianometil-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-benceno-sulfonil)-1-propionil-pirrolidina-2-carboxílico
O
O N
N O
H N
S O
Cl
20 L10. Se condensa el clorhidrato de la cianometil-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)pirrolidina-2-carboxílico del experimento K1 con ácido propiónico de modo similar al experimento A1, obteniéndose la cianometil-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-1-propionil-pirrolidina-2
25 carboxílico en forma de aceite incoloro. EM: 384,1 [M+H]+.
Ejemplo 62 cianometil-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-benceno-sulfonil)-1-(2-metoxi-acetil)-pirrolidina-2-carboxílico
O
O
O N
N O
H N
S O
Cl
30 L11. Se condensa el clorhidrato de la cianometil-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)pirrolidina-2-carboxílico del experimento K1 con el ácido metoxi-acético de modo similar al experimento A1, obteniéndose la cianometil-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-1-(2-metoxi-acetil)-pirrolidina
35 2-carboxílico en forma de espuma incolora. EM: 400,1 [M+H]+.
Ejemplo 63 cianometil-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-benceno-sulfonil)-1-oxetan-3-il-pirrolidina-2-carboxílico
O
O
N
N O
H N
S O Cl
L12. Se somete a aminación reductora el clorhidrato de la cianometil-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-clorobenceno-sulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico del experimento K1 con oxetan-3-ona (obtenida con arreglo a G.
5 Wuitschik y col., Angewandte Chemie, edición internacional 45(46), 7736, 2006) de modo similar al experimento L3, obteniéndose la cianometil-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-1-oxetan-3-ilpirrolidina-2-carboxílico en forma de espuma incolora. EM: 384,1 [M+H]+.
Ejemplo 64
10 cianometil-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-benceno-sulfonil)-1-(tetrahidro-piran-4-il)-pirrolidina-2carboxílico
O
O
N
N O
H N
S O
Cl
L13. Se somete a aminación reductora el clorhidrato de la cianometil-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-clorobenceno-sulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico del experimento K1 con tetrahidro-4H-piran-4-ona de modo similar 15 al experimento L3, obteniéndose la cianometil-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-1(tetrahidro-piran-4-il)-pirrolidina-2-carboxílico en forma de aceite incoloro. EM: 412,1 [M+H]+.
Ejemplo 65 cianometil-amida del ácido (2S,4R)-1-(4-fluor-benzoil)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-220 carboxílico
F
O
O
N
N H
O
N S O F
F
F
L14. Se condensa el clorhidrato de la cianometil-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)
35 pirrolidina-2-carboxílico del experimento K2 con el ácido 4-fluor-benzoico de modo similar al experimento A1, obteniéndose la cianometil-amida del ácido (2S,4R)-1-(4-fluor-benzoil)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)pirrolidina-2-carboxílico en forma de aceite incoloro. EM: 484,1 [M+H]+.
Ejemplo 66
40 cianometil-amida del ácido (2S,4R)-1-(4-metil-benzoil)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2carboxílico
O
O
N
N HO
N
S O F
F
F L15. Se condensa el clorhidrato de la cianometil-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)5 pirrolidina-2-carboxílico del experimento K2 con el ácido 4-metil-benzoico de modo similar al experimento A1, obteniéndose la cianometil-amida del ácido (2S,4R)-1-(4-metil-benzoil)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)pirrolidina-2-carboxílico en forma de aceite incoloro. EM: 480,1 [M+H]+.
Ejemplo 67 10 cianometil-amida del ácido (2S,4R)-1-ciclohexano-carbonil-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2carboxílico
O
O
N
N HO
N S 20 OF
F
F
L16. Se condensa el clorhidrato de la cianometil-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)
25 pirrolidina-2-carboxílico del experimento K2 con el ácido ciclohexanocarboxílico de modo similar al experimento A1, obteniéndose la cianometil-amida del ácido (2S,4R)-1-ciclohexanocarbonil-4-(2-trifluormetilbencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico en forma de aceite incoloro. EM: 472,2 [M+H]+.
Ejemplo 68
30 cianometil-amida del ácido (2S,4R)-1-(tetrahidro-pirano-4-carbonil)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)pirrolidina-2-carboxílico
O
O
O N
N H
O N S O F
F
F
35 L17. Se condensa el clorhidrato de la cianometil-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)pirrolidina-2-carboxílico del experimento K2 con el ácido tetrahidro-pirano-4-carboxílico de modo similar al experimento A1, obteniéndose la cianometil-amida del ácido (2S,4R)-1-(tetrahidro-pirano-4-carbonil)-4-(2trifluormetil-benceno-sulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico en forma de aceite incoloro. EM: 474,1 [M+H]+.
40 Ejemplo 69 cianometil-amida del ácido (2S,4R)-1-(piridina-4-carbonil)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2carboxílico
N
O
O
N
N HO
N
S O F
F
F L18. Se condensa el clorhidrato de la cianometil-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)
5 pirrolidina-2-carboxílico del experimento K2 con el ácido isonicotínico de modo similar al experimento A1, obteniéndose la cianometil-amida del ácido (2S,4R)-1-(piridina-4-carbonil)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)pirrolidina-2-carboxílico en forma de aceite incoloro. EM: 467,2 [M+H]+.
Ejemplo 70 10 formiato de la cianometil-amida del ácido (2S,4R)-1-(1-metil-piperidina-4-carbonil)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico
N O O OH
O N
N H
O
N
S O F
F
F
L19. Se condensa el clorhidrato de la cianometil-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)
15 pirrolidina-2-carboxílico del experimento K2 con el ácido 1-metilpiperidina-4-carboxílico de modo similar al experimento A1, obteniéndose la cianometil-amida del ácido (2S,4R)-1-(1-metil-piperidina-4-carbonil)-4-(2trifluormetil-benceno-sulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico; sal con ácido fórmico; en forma de aceite incoloro. EM: 487,3 [M+H]+.
20 Ejemplo 71 cianometil-amida del ácido (2S,4R)-1-benzoil-4-(2-tri-fluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico
O
O
N
N HO
N
S O F
F
F L20. Se condensa el clorhidrato de la cianometil-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)
25 pirrolidina-2-carboxílico del experimento K2 con el ácido benzoico de modo similar al experimento A1, obteniéndose la cianometil-amida del ácido (2S,4R)-1-benzoil-4-(2-trifluor-metil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2carboxílico en forma de aceite incoloro. EM: 466,2 [M+H]+.
Ejemplo 72 30 (2S,4R)-2-(cianometil-carbamoil)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-1-carboxilato de ciclopentilo
O O
O
N
N H
O
N
S O F
F F
L21. A una suspensión del clorhidrato de la cianometil-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-trifluormetil
5 bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico (0,13 mmoles) del experimento K2 en acetonitrilo (1 ml) se le añaden a 22°C la diisopropil-etil-amina (0,40 mmoles) y el cloroformiato de ciclopentilo (0,15 mmoles) y se continúa la agitación durante 2 h. Se trata la mezcla con metanol, se acidifica con ácido acético y se purifica por HPLC prep. (RP-18) empleando una mezcla de acetonitrilo y agua, obteniéndose el (2S,4R)-2(cianometil-carbamoil)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-1-carboxilato de ciclopentilo en forma de
10 aceite incoloro. EM: 474,1 [M+H]+.
Ejemplo 73
(1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-bencenosulfonil-1-benzoil-pirrolidina-2-carboxílico
15 L22. Se condensa el trifluoracetato de la (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-bencenosulfonilpirrolidina-2-carboxílico del experimento K3 con ácido benzoico de modo similar al experimento A1, obteniéndose la (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-bencenosulfonil-1-benzoil-pirrolidina-2carboxílico en forma de aceite amarillo pálido. EM: 424,2 [M+H]+. 20 Ejemplo 74 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-bencenosulfonil-1-(tetrahidro-pirano-4-carbonil)-pirrolidina-2carboxílico
O
O O
N
N
N
H
O S O
25 L23. Se condensa el trifluoracetato de la (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-bencenosulfonilpirrolidina-2-carboxílico del experimento K3 con el ácido tetrahidro-pirano-4-carboxílico de modo similar al experimento A1, obteniéndose la (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-bencenosulfonil-1(tetrahidro-pirano-4-carbonil)-pirrolidina-2-carboxílico en forma de aceite incoloro. EM: 432,3 [M+H]+.
30 Ejemplo 75 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-benzoil-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico
O
O N
N H
O
N
S O Cl L24. Se condensa el clorhidrato de la (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-benceno
5 sulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico del experimento K4 con el ácido benzoico de modo similar al experimento A1, obteniéndose la (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-benzoil-4-(2-cloro-bencenosulfonil)pirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido incoloro. EM: 458,2 [M+H]+.
Ejemplo 76 10 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-1-(4-fluor-benzoil)-pirrolidina-2carboxílico
F
O O
N N
NH
O S O
Cl
L25. Se condensa el clorhidrato de la (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-benceno
15 sulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico del experimento K4 con el ácido 4-fluor-benzoico de modo similar al experimento A1, obteniéndose la (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-1(4-fluor-benzoil)-pirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido blanco amorfo. EM: 476,0 [M+H]+.
Ejemplo 77
20 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-1-ciclohexanocarbonil-pirrolidina-2carboxílico
O
O
N
N O
H N
S O
Cl
L26. Se condensa el clorhidrato de la (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-benceno
25 sulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico del experimento K4 con el ácido ciclohexanocarboxílico de modo similar al experimento A1, obteniéndose la (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-1ciclohexanocarbonil-pirrolidina-2-carboxílico en forma de aceite incoloro. EM: 464,1 [M+H]+.
Ejemplo 78 30 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-1-formil-pirrolidina-2-carboxílico
O
O
N
N H
O
N
S O Cl
L27. A una solución del clorhidrato de la (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico (0,12 mmoles) del experimento K4 en acetonitrilo (1,0 ml) se le añaden a 5 22°C la N,N-diisopropiletil-amina (0,38 mmoles) y formiato de p-nitro-fenilo (0,14 mmoles) y se continúa la agitación durante 2 h. Se concentra la mezcla, se reparte el residuo entre acetato de etilo y una solución acuosa de carbonato sódico, se lava la fase orgánica con agua, se seca y se concentra. Se purifica el residuo por HPLC prep. (RP-18) empleando una mezcla de acetonitrilo y agua, obteniéndose la (1-ciano-ciclopropil)amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-1-formil-pirrolidina-2-carboxílico en forma de aceite
10 incoloro. EM: 482,3 [M+H]+.
Ejemplo 79 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-acetil-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico
O
O N
N O
H N
S O
Cl
15 L28. Se condensa el clorhidrato de la (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico del experimento K4 con ácido acético de modo similar al experimento A1, obteniéndose la (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-acetil-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-pirrolidina-2carboxílico en forma de sólido incoloro. EM: 496,0 [M+H]+. 20 Ejemplo 80 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-1-(2,2,2-trifluor-acetil)-pirrolidina-2carboxílico
F
O
F
O F
N N
N
H
O
S O
Cl
25 L29. A una mezcla del clorhidrato de la (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico (0,13 mmoles) del experimento K4 y acetonitrilo (2,0 ml) se le añaden a 22°C la N,N-diisopropiletil-amina (0,77 mmoles) y anhídrido trifluoracético (0,61 mmoles) y se continúa la agitación durante 3 h. Se concentra la mezcla, se reparte el residuo entre acetato de etilo y agua, se seca la fase 30 orgánica y se concentra. Se purifica el residuo por cromatografía empleando ciclohexano/acetato de etilo (1:1), obteniéndose la (1-ciano-ciclo-propil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-1-(2,2,2trifluor-acetil)-pirrolidina-2-carboxílico en forma de aceite amarillo pálido. EM: 450,1 [M+H]+.
Ejemplo 81 formiato de la (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-1-((S)-1-metil-pirrolidina-2carbonil)-pirrolidina-2-carboxílico
O
OH
O N
O N
N H O
N S O
Cl
L30. Se condensa el clorhidrato de la (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico del experimento K4 con el ácido (S)-1-metil-pirrolidina-carboxílico de modo similar al experimento A1, obteniéndose la (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (R)-4-(2-cloro
10 bencenosulfonil)-1-((S)-1-metil-pirrolidina-2-carbonil)-pirrolidina-2-carboxílico; sal con ácido fórmico; en forma de sólido incoloro. EM: 465,2 [M+H]+.
Ejemplo 82 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-1-(1-metil-piperidina-4-carbonil)15 pirrolidina-2-carboxílico
N
O
O N
N H ON S O
Cl
L31. Se condensa el clorhidrato de la (1-ciano-ciclo-propil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-clorobencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico del experimento K4 con el ácido 1-metil-piperidina-4-carboxílico de
20 modo similar al experimento A1, obteniéndose la (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-clorobencenosulfonil)-1-(1-metil-piperidina-4-carbonil)-pirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido blanco. EM: 479,1 [M+H]+.
Ejemplo 83 25 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-1-etil-pirrolidina-2-carboxílico
L32. Se somete a aminación reductora el clorhidrato de la (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2cloro-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico del experimento K4 con acetaldehído de modo similar al experimento L3, obteniéndose la (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-1
30 etil-pirrolidina-2-carboxílico en forma de aceite incoloro. EM: 382,3 [M+H]+.
Ejemplo 84 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-1-ciclobutil-pirrolidina-2-carboxílico
O
N
N O
H N
S O
Cl
L33. Se somete a aminación reductora el clorhidrato de la (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2cloro-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico del experimento K4 con ciclobutanona de modo similar al 5 experimento L3, obteniéndose la (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-1ciclobutil-pirrolidina-2-carboxílico en forma de aceite incoloro. EM: 408,3 [M+H]+.
Ejemplo 85 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-1-ciclohexil-pirrolidina-2-carboxílico 10
O
N
N O
H N
S O
Cl L34. Se somete a aminación reductora el clorhidrato de la (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2cloro-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico del experimento K4 con ciclohexanona de modo similar al experimento L3, obteniéndose la (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-1
15 ciclohexil-pirrolidina-2-carboxílico en forma de aceite incoloro. EM: 436,2 [M+H]+.
Ejemplo 86 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-1-piridin-4-ilmetil-pirrolidina-2carboxílico
N
O N
N H
O
N
S O
Cl
20 L35. Se somete a aminación reductora el clorhidrato de la (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2cloro-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico del experimento K4 con 4-piridina-carboxaldehído de modo similar al experimento L3, obteniéndose la (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro
25 bencenosulfonil)-1-piridin-4-ilmetil-pirrolidina-2-carboxílico en forma de aceite incoloro. EM: 445,3 [M+H]+.
Ejemplo 87 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-1-fenetil-pirrolidina-2-carboxílico
30 L36. Se somete a aminación reductora el clorhidrato de la (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2cloro-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico del experimento K4 con fenil-acetaldehído de modo similar al experimento L3, obteniéndose la (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-1
5 fenetil-pirrolidina-2-carboxílico en forma de aceite incoloro. EM: 458,2 [M+H]+.
Ejemplo 88 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-1-(2,2-difluor-etil)-pirrolidina-2carboxílico
F
F
O N
N O H N
S O
Cl
L37. A una suspensión del clorhidrato de la (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico (0,13 mmoles) del experimento K4 en THF (2 ml) se le añaden a 22°C la diisopropil-etil-amina (0,75 mmoles) y el triflato de 2,2-difluoretilo (0,60 mmoles) y se continúa la agitación a
15 60°C durante 24 h. Se trata la mezcla con metanol, se acidifica con ácido acético y se purifica por HPLC prep. (RP-18) empleando una mezcla de acetonitrilo y agua, obteniéndose la (1-ciano-ciclo-propil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-1-(2,2-difluor-etil)-pirrolidina-2-carboxílico en forma de aceite incoloro. EM: 418,2 [M+H]+.
20 Ejemplo 89 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-1-(2,2,2-trifluor-etil)-pirrolidina-2carboxílico
F
F
F O N
N O
H N
S O
Cl
25 L38. Se alquila el clorhidrato de la (1-ciano-ciclo-propil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)pirrolidina-2-carboxílico del experimento K4 con triflato de 2,2,2-trifluoretilo de modo similar al experimento L37, obteniéndose la (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-1-(2,2,2-trifluoretil)-pirrolidina-2-carboxílico en forma de aceite incoloro. EM: 436,2 [M+H]+.
30 Ejemplo 90 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-1-(3,3,3-trifluor-2-metil-propil)pirrolidina-2-carboxílico
F
F F
O N
N O
H N
S O Cl L39. Se somete a alquilación reductora el clorhidrato de la (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2
5 cloro-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico del experimento K4 con rac-2-metil-trifluorpropionaldehído de modo similar al experimento L3, obteniéndose la (1-ciano-ciclo-propil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-clorobencenosulfonil)-1-(3,3,3-trifluor-2-metil-propil)-pirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido incoloro. EM: 464,1 [M+H]+.
10 Ejemplo 91 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-1-(3,3,3-trifluor-propil)-pirrolidina-2carboxílico
F
F F
O N
N O
H N
S O
Cl
15 L40. Se somete a alquilación reductora el clorhidrato de la (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2cloro-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico del experimento K4 con 3,3,3-trifluorpropionaldehído de modo similar al experimento L3, obteniéndose la (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-clorobencenosulfonil)-1-(3,3,3-tri-fluor-propil)-pirrolidina-2-carboxílico en forma de aceite incoloro. EM: 450,2 [M+H]+.
20 Ejemplo 92 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-1-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)pirrolidina-2-carboxílico
F
F F
F
F O N
N O
H N
S O
Cl L41. Se alquila el clorhidrato de la (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-benceno-sulfonil)pirrolidina-2-carboxílico del experimento K4 con triflato de 2,2,3,3,3-pentafluorpropilo de modo similar al experimento L37, obteniéndose la (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-1
30 (2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-pirrolidina-2-carboxílico en forma de aceite incoloro. EM: 486,2 [M+H]+.
Ejemplo 93 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-1-metil-pirrolidina-2-carboxílico
L42. Se somete a alquilación reductora el clorhidrato de la (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2
5 cloro-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico del experimento K4 con formaldehído acuoso de modo similar al experimento L3, obteniéndose la (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)1-metil-pirrolidina-2-carboxílico en forma de aceite incoloro. EM: 368,0 [M+H]+.
Ejemplo 94
10 formiato de la (1-ciano-ciclopropil)-metil-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-1-metilpirrolidina-2-carboxílico
Una segunda fracción contiene la (1-ciano-ciclopropil)-metil-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro15 bencenosulfonil)-1-metil-pirrolidina-2-carboxílico en forma de aceite incoloro. EM: 382,3 [M+H]+.
Ejemplo 95
(2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-2-(1-ciano-ciclo-propilcarbamoil)-pirrolidina-1-carboxilato de metilo
OO O
N N
NH
O
S O Cl
L43. Se acila el clorhidrato de la (1-ciano-ciclo-propil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)pirrolidina-2-carboxílico del experimento K4 con cloroformiato de metilo de modo similar al experimento L21, obteniéndose el (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-2-(1-ciano-ciclo-propilcarbamoil)-pirrolidina-1-carboxilato
25 de metilo en forma de aceite incoloro. EM: 412,1 [M+H]+.
Ejemplo 96 (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-2-(1-ciano-ciclo-propilcarbamoil)-pirrolidina-1-carboxilato de etilo
O
O
O
N
N O
H N
S O Cl L44. Se acila el clorhidrato de la (1-ciano-ciclo-propil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)pirrolidina-2-carboxílico del experimento K4 con cloroformiato de etilo de modo similar al experimento L21, obteniéndose el (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-2-(1-ciano-ciclo-propilcarbamoil)-pirrolidina-1-carboxilato
5 de etilo en forma de aceite incoloro. EM: 426,0 [M+H]+.
Ejemplo 97 (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-2-(1-ciano-ciclo-propilcarbamoil)-pirrolidina-1-carboxilato de isopropilo
O O
O
N
N
N
H
O S
O
Cl
L45. Se acila el clorhidrato de la (1-ciano-ciclo-propil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)pirrolidina-2-carboxílico del experimento K4 con cloroformiato de isopropilo de modo similar al experimento L21, obteniéndose el (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-2-(1-ciano-ciclopropilcarbamoil)-pirrolidina-1
15 carboxilato de isopropilo en forma de aceite incoloro. EM: 440,2 [M+H]+.
Ejemplo 98 (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-2-(1-ciano-ciclopropilcarbamoil)-pirrolidina-1-carboxilato de ciclopentilo
O O O
N N
N
H
O
S O
Cl
20 L46. Se acila el clorhidrato de la (1-ciano-ciclo-propil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)pirrolidina-2-carboxílico del experimento K4 con cloroformiato de ciclopentilo de modo similar al experimento L21, obteniéndose el (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-2-(1-ciano-ciclopropilcarbamoil)-pirrolidina-1carboxilato de ciclopentilo en forma de aceite incoloro. EM: 466,2 [M+H]+. 25 Ejemplo 99 (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-2-(1-ciano-ciclo-propilcarbamoil)-pirrolidina-1-carboxilato de 4-fluor-fenilo
F
O O
O N
N H
O
N
S O Cl
L47. Se acila el clorhidrato de la (1-ciano-ciclo-propil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)pirrolidina-2-carboxílico del experimento K4 con el cloroformiato de 4-fluorfenilo de modo similar al experimento L21, obteniéndose el (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-2-(1-ciano-ciclopropilcarbamoil)pirrolidina-1-carboxilato de 4-fluor-fenilo en forma de aceite incoloro. EM: 492,1 [M+H]+.
Ejemplo 100 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-formil-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2carboxílico
O
O N
N H
O
N
S O
F
F F
10 L48. Se condensa el clorhidrato de la (1-ciano-ciclo-propil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico del experimento K5 con el formiato de p-nitrofenilo de modo similar al experimento L27, obteniéndose la (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-formil-4-(2-trifluormetilbencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico en forma de aceite incoloro. EM: 416,2 [M+H]+.
15 Ejemplo 101 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-acetil-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2carboxílico
O
O N
N O
H S N
O
F
F F
20 L49. Se acila el clorhidrato de la (1-ciano-ciclo-propil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico del experimento K5 con anhídrido acético de modo similar al experimento L29, obteniéndose la (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-acetil-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)pirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido incoloro. EM: 430,2 [M+H]+.
25 Ejemplo 102 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-(2,2,2-trifluor-acetil)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)pirrolidina-2-carboxílico
F
F O
FO N
N O
H S
N
O F
F F
L50. Se acila el clorhidrato de la (1-ciano-ciclo-propil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico del experimento K5 con anhídrido trifluoracético de modo similar al experimento L29, obteniéndose la (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-(2,2,2-trifluor-acetil)-4-(2
5 trifluormetil-benceno-sulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico en forma de aceite amarillo pálido. EM: 484,1 [M+H]+.
Ejemplo 103 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-propionil-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2carboxílico
O
O N
N H
O
N
S O F
F
F
L51. Se acila el clorhidrato de la (1-ciano-ciclo-propil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico del experimento K5 con anhídrido propiónico de modo similar al experimento L29, obteniéndose la (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-propionil-4-(2-trifluormetil
15 bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico en forma de aceite incoloro. EM: 444,3 [M+H]+.
Ejemplo 104 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-ciclo-hexanocarbonil-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)pirrolidina-2-carboxílico
O O
N
N H N
O SO F
F
F
20 L52. Se condensa el clorhidrato de la (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-trifluormetil
bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico del experimento K5 con ácido ciclohexanocarboxílico de modo
similar al experimento A1, obteniéndose la (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-125 ciclohexanocarbonil-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido amorfo de
color amarillo pálido. EM: 498,3 [M+H]+.
Ejemplo 105
(1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-tri-fluormetil-bencenosulfonil)-1-(4-trifluormetil-ciclohexano30 carbonil)-pirrolidina-2-carboxílico
F
F
F O O
N N H N
O SO F
F
F
L53. Se condensa el clorhidrato de la (1-ciano-ciclo-propil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-trifluormetil-benceno
5 sulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico del experimento K5 con ácido 4-(trifluormetil)-ciclohexanocarboxílico de modo similar al experimento A1, obteniéndose la (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2trifluormetil-bencenosulfonil)-1-(4-trifluormetil-ciclohexanocarbonil)-pirrolidina-2-carboxílico en forma de aceite amarillo pálido. EM: 566,3 [M+H]+.
10 Ejemplo 106 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-(4-fluor-benzoil)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina2-carboxílico
F
O O
N N H N
O SO F
F
F
15 L54. Se condensa el clorhidrato de la (1-ciano-ciclo-propil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico del experimento K5 con ácido 4-fluorbenzoico de modo similar al experimento A1, obteniéndose la (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-(4-fluor-benzoil)-4-(2trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico en forma de aceite amarillo pálido. EM: 510,2 [M+H]+.
20 Ejemplo 107 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-bencil-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2carboxílico
O
N
N H O N
S O F
F F
25 L55. Se somete a aminación reductora el clorhidrato de la (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2tri-fluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico del experimento K5 con benzaldehído de modo similar al experimento L3, obteniéndose la (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-bencil-4-(2-trifluormetilbencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico en forma de aceite incoloro. EM: 478,1 [M+H]+.
30 Ejemplo 108 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-piridin-4-ilmetil-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2carboxílico
N
O
N H O
N S O F
F
F L56. Se somete a aminación reductora el clorhidrato de la (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2tri-fluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico del experimento K5 con el piridina-4-carbaldehído de modo similar al experimento L3, obteniéndose la (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-piridin-4
5 ilmetil-4-(2-trifluor-metil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico en forma de aceite incoloro. EM: 479,1 [M+H]+.
Ejemplo 109 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-4-(2-trifluormetil-benceno-sulfonil)10 pirrolidina-2-carboxílico
F F
F
F F
O
N N H N
O SO F
F
F
L57. Se somete a aminación reductora el clorhidrato de la (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2tri-fluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico del experimento K5 con el trifluormetanosulfonato de
15 2,2,3,3,3-pentafluorpropilo de modo similar al experimento L3, obteniéndose la (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-4-(2-trifluormetil-benceno-sulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico en forma de aceite marrón pálido. EM: 520,1 [M+H]+.
Ejemplo 110 20 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-(2-metoxi-etil)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2carboxílico
O
O
N
N O
H S
N
O
F
F F
L58. Se somete a aminación reductora el clorhidrato de la (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2
25 tri-fluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico del experimento K5 con metoxi-acetaldehído de modo similar al experimento L3, obteniéndose la (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-(2-metoxi-etil)-4-(2trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico en forma de aceite incoloro. EM: 446,3 [M+H]+.
Ejemplo 111 30 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-acetil-4-(4-pirazol-1-il-2-trifluormetilbencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico
O
O
N
N H O
N
S O
F
F
F
N
N
L59. Se acila la (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(4-pirazol-1-il-2-trifluormetil-bencenosulfonil)pirrolidina-2-carboxílico del experimento D9 con anhídrido acético de modo similar al experimento L29, obteniéndose la (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-acetil-4-(4-pirazol-1-il-2-trifluormetil
5 bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido incoloro. EM: 496,3 [M+H]+.
Ejemplo 112 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-acetil-4-(4-imidazol-1-il-2-trifluormetil-bencenosulfonil)pirrolidina-2-carboxílico
O
O N
N H O N
S O
F
F
F N
N
L60. Se acila el clorhidrato de la (1-ciano-ciclo-propil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(4-imidazol-1-il-2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico del experimento D10 con anhídrido acético de modo similar al experimento L29, obteniéndose la (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-acetil-4-(4
15 imidazol-1-il-2-trifluor-metil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido incoloro. EM: 496,3 [M+H]+.
Ejemplo 113 (2S,4R)-2-(1-ciano-ciclopropilcarbamoil)-4-(2-metil-propano-1-sulfonil)-pirrolidina-1-carboxilato de tert-butilo 20
OO O
N N O
H N
S
O
L61. Se hace reaccionar el (2S,4S)-2-(1-ciano-ciclo-propilcarbamoil)-4-metanosulfoniloxi-pirrolidina-1carboxilato de t-butilo del experimento A2 con 2-metil-1-propanotiol con arreglo al procedimiento general B, obteniéndose el (2S,4R)-2-(1-ciano-ciclopropilcarbamoil)-4-isobutil-sulfanil-pirrolidina-1-carboxilato de tert
25 butilo en forma de sólido blanco. EM: 366,3 [M-H]-.
El compuesto intermedio tioéter se oxida con ácido m-cloroperbenzoico con arreglo al procedimiento general C, obteniéndose el (2S,4R)-2-(1-ciano-ciclopropilcarbamoil)-4-(2-metil-propano-1-sulfonil)-pirrolidina-1carboxilato de tert-butilo en forma de espuma blanca. EM: 400,2 [M+H]+.
30 Ejemplo 114 clorhidrato de la (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-metil-propano-1-sulfonil)-pirrolidina-2carboxílico
HCl O
H N N O
H N
S
O
L62. Se desprotege el (2S,4R)-2-(1-ciano-ciclopropil-carbamoil)-4-(2-metil-propano-1-sulfonil)-pirrolidina-1carboxilato de tert-butilo del experimento L61 con arreglo al procedimiento general D, obteniéndose el clorhidrato de la (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-metil-propano-1-sulfonil)-pirrolidina-2carboxílico en forma de aceite amarillo pálido. EM: 300,0 [M+H]+.
Ejemplo 115 cianometil-amida del ácido 6-bencenosulfonil-2,2-di-fluor-tetrahidro-pirrolizina-7a-carboxílico
F
F
N
O N
O
HN S O
a) Mezcla de los isómeros 6-bencenosulfonil-2,2-di-fluor-tetrahidro-pirrolizina-7a-carboxilato de bencilo (115a1) y 1-bencenosulfonil-6,6-difluor-tetrahidro-pirrolizina-7a-carboxilato de bencilo (115a2)
Se suspende el clorhidrato del (R)-4,4-difluor-pirrolidina-2-carboxilato de bencilo (500 mg) en THF (5 ml) y se le añade la DIEA (1,8 ml). A la solución resultante se le añade una solución acuosa de formaldehído (36,5% p/p) y se agita la solución a 25°C durante 15 min. Después se añade el TFA (20,5 mg) y a la mezcla reaccionante se le añade una solución de fenilvinilsulfona (303 mg) en THF (5 ml). Se agita la mezcla reaccionante a 25°C durante 18 h. Después, según el análisis por LC-ES se ha formado el producto (m/z = 422,1 [M+H]++). Para seguir completando se calienta la mezcla reaccionante a 60°C durante 2 h. Se enfría la mezcla a 25°C, se concentra a sequedad, se disuelve en AcOEt y se lava con una solución acuosa de NH4Cl, una solución de Na2CO3 y salmuera. Se seca la fase orgánica con Na2SO4, se filtra y se concentra a sequedad. Se purifica el aceite resultante por cromatografía flash empleando una columna de gel de sílice (20 g) y un gradiente n-heptano:AcOEt (100:0) -> n-heptano:AcOEt (50:50) durante 1 hora. Se aíslan los dos isómeros, cada uno de ellos con aprox. 32 mg (4 %) en forma de sólido blanco mate. EM (ESI): m/z = 422,1 [M+H]+.
b) cianometil-amida del ácido 6-bencenosulfonil-2,2-difluor-tetrahidro-pirrolizina-7a-carboxílico Se disuelve el compuesto del ejemplo 115(a1) (30 mg) en THF (2 ml) y se añade a la solución NaOH acuoso (2N, 107 μl). Se agita la mezcla a 25°C durante 18 h. El análisis por LC-EM indica que el éster se ha convertido totalmente en el ácido correspondiente. Se concentra la solución a sequedad empleando tolueno para eliminar completamente el agua. Se suspende el material sólido restante en acetonitrilo (2 ml) y se le añaden EDCI (27 mg), HOBT (19 mg) y DIEA (50 μl; 2 eq.). Se agita la mezcla a 25°C durante 1 h. Se suspende el clorhidrato del aminoacetonitrilo (13 mg) en ACN (2 ml) y se añade la DIEA (50 μl; 2 eq.). Se vierte la solución resultante sobre el ácido activado. Se agita la mezcla reaccionante a 25°C durante 3 días. Se concentra la mezcla reaccionante a sequedad, se disuelve en DMSO (1 ml) y se purifica por HPLC prep., obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de espuma ligeramente marrón (12 mg; 45 %). EM (ESI): m/z = 370,4 [M+H]+.
Ejemplo 116 cianometil-amida del ácido 1-bencenosulfonil-6,6-di-fluor-tetrahidro-pirrolizina-7a-carboxílico, diastereómero L1 5
Se disuelve el compuesto del ejemplo 115(a2) (30 mg) en THF (2 ml) y a esta solución se le añade NaOH acuoso (2N, 107 μl). Se agita la mezcla a 25°C durante 18 h. El análisis por LC-EM indica que el éster se ha convertido totalmente en el ácido correspondiente. Se concentra la solución a sequedad empleando tolueno 10 para eliminar completamente el agua. Se suspende el material sólido restante en acetonitrilo (2 ml) y se le añaden EDCI (27 mg), HOBT (19 mg) y DIEA (50 μl; 2 eq.). Se agita la mezcla a 25°C durante 1 h. Se suspende el clorhidrato del aminoacetonitrilo (13 mg) en ACN (2 ml) y se le añade la DIEA (50 μl; 2 eq.). Se vierte la solución resultante sobre el ácido activado. Se agita la mezcla reaccionante a 25°C durante 3 días. Se concentra la mezcla reaccionante a sequedad, se disuelve en DMSO (1 ml) y se purifica por HPLC prep., 15 obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de espuma ligeramente amarilla (12 mg; 45 %). EM (ESI):
m/z = 370,4 [M+H]+.
Ejemplo 117
cianometil-amida del ácido 1-bencenosulfonil-6,6-di-fluor-tetrahidro-pirrolizina-7a-carboxílico, diastereómero 20 L2
F
OSO
Se produce el compuesto epigrafiado como isómero durante la síntesis del ejemplo 116, obteniéndose una 25 espuma ligeramente amarilla (4,6 mg; 16%). EM (ESI): m/z = 370,4 [M+H]+.
Ejemplo 118 4-[(2S,4R)-2-(1-ciano-ciclopropilcarbamoil)-4-(2-tri-fluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-1-carbonil]-benzoato de metilo
O
O O
O N
N H
O
N
S O F
F
30 F
Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 106, empleando 4-clorocarbonilbenzoato de metilo, tri-etilamina y dimetilaminopiridina. EM (ESI): m/z = 550,2 [M+H]+.
35 Ejemplo 119 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-fenil-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico
O
N
N HO
N
S O
F
F
F
Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 151 (ver esquema AB), empleando el clorhidrato del cianato de 1-aminociclopropilo en lugar del clorhidrato del 2-aminoacetonitrilo en el paso c. EM 5 (ESI): m/z = 464,1 [M+H]+.
Ejemplo 120 (2S,4R)-4-(2-cloro-4-pirazol-1-il-bencenosulfonil)-2-(1-ciano-ciclopropilcarbamoil)-pirrolidina-1-carboxilato de tert-butilo
O
O O
NN H N
Cl
S O N
N
10 a) (2S,4S)-4-(3-nitro-bencenosulfoniloxi)-pirrolidina-1,2-dicarboxilato de 1-tert-butilo y 2-metilo Se disuelve el éster metílico de la N-Boc-cis-4-hidroxi-prolina (1,0 eq., 6,0 g) en MeCl2 (60,0 ml) y se le añade el cloruro de 3-nitrobencenosulfonilo (1,06 eq.; 5,747 g). Se enfría esta solución incolora transparente a 0-5°C y se le añade cuidadosamente la Et3N (3,0 eq., 10,19 ml). Pasadas 0,5 h se forma una suspensión 15 amarillenta de baja densidad, que se agita a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla se convierte en una suspensión ligeramente marrón. El análisis por LC-EM indica que la reacción ha finalizado. Se diluye la mezcla reaccionante con más MeCl2 (100 ml) y se extrae sucesivamente con HCl acuoso 0,5 N y Na2CO3 del 10%. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con Na2SO4, se filtran y se concentran a sequedad, obteniéndose un aceite viscoso ligeramente marrón (10,8 g; 102%). EM (ESI): m/z = 331,2 20 [M+H-Boc]+
b) (2S,4R)-4-(2-cloro-4-fluor-fenilsulfanil)-pirrolidina-1,2-dicarboxilato de 1-tert-butilo y 2-metilo Se disuelve el compuesto del ejemplo 120a (10,8 g) en propionitrilo (10,0 ml) y a la solución ligeramente marrón se le añaden el 2-cloro-4-fluortiofenol (4,35 g) y la TEA (10,43 ml). Se agita la mezcla reaccionante a
25 110°C durante 18 h. El análisis por LC/EM indica que la conversión es completa. Se diluye la mezcla reaccionante con AcOEt (250 ml), se extrae sucesivamente con una solución acuosa de Na2CO3 al 10%, después se lava la fase acuosa 3 veces con AcOEt, se reúnen las fases orgánicas, se lavan con una solución saturada de NaCl, se secan con Na2SO4, se filtran, se concentran, después se purifican a través de gel de sílice con AcOEt:n-heptano, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de goma incolora (8,8 g; 88%).
30 EM (ESI): m/z =390,1 [M+H]+.
c) (2S,4R)-4-(2-cloro-4-fluor-bencenosulfonil)-pirrolidina-1,2-dicarboxilato de 1-tert-butilo y 2-metilo Se disuelve a temperatura ambiente el compuesto del ejemplo 120b (8,5 g) en MeCl2 (50,0 ml), a la solución ligeramente amarilla se le añade el ácido 3-cloroperbenzoico (9,4 g, 2,5 eq.), después de 1 h la solución se
35 convierte en una suspensión blanca. Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 18 h. Se diluye la mezcla reaccionante con MeCl2 (150 ml) y se extrae dos veces con una solución acuosa de Na2CO3 al 10% (100 ml), se lava con una solución saturada de NaCl, se seca con Na2SO4, se filtra y se concentra a sequedad, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de goma incolora (9,05 g; 98%). EM (ESI): m/z = 322,2 [M+H-Boc]+.
40 d) (2S,4R)-4-(2-cloro-4-pirazol-1-il-bencenosulfonil)-pirrolidina-1,2-dicarboxilato de 1-tert-butilo y 2-metilo Se disuelve el compuesto del ejemplo 120c (0,6 g) en DMA (10,0 ml). A esta solución se le añaden el pirazol (0,116 g; 1,2 eq.) y Cs2CO3 (0,463 g; 1,2 eq.). Se agita la mezcla reaccionante en un horno microondas a 140°C durante 30 min. Se enfría la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y se concentra la mezcla reaccionante a sequedad a presión reducida. Se suspende el sólido restante en CH2Cl2 (50 ml), se extrae sucesivamente con una solución acuosa 0,5 N de HCl (30 ml) y salmuera. Se lava la fase acuosa dos veces con CH2Cl2 (100 ml), se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera y se secan con Na2SO4, se filtran y se concentran a sequedad. Se purifica el producto en bruto a través de gel de sílice con n-heptano:AcOEt, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de espuma incolora (0,48 g; 72%). EM (ESI): m/z = 370,1 [M+H-Boc]+.
e) (2S,4R)-1-tert-butoxicarbonil-4-(2-cloro-4-pirazol-1-il-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxilato de litio A la solución incolora del ejemplo 120d (0,480 g) en THF (2,0 ml) se le añade a temperatura ambiente en atmósfera inerte una solución de hidróxido de litio (0,051 g; 1,2 eq.) en H2O (3 ml). Se agita la solución a temperatura ambiente durante 18 h, durante una noche. A la solución anterior se le añade más hidróxido de litio (0,5 eq. + 0,2 eq.) y se agita a temperatura ambiente durante 5 h. Se concentra la mezcla reaccionante a sequedad, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco (0,49 g; 103%). Se emplea el producto en bruto sin más purificación. EM (ESI): m/z = 456,2 [M-H-Li]-.
f) (2S,4R)-4-(2-cloro-4-pirazol-1-il-bencenosulfonil)-2-(1-ciano-ciclopropilcarbamoil)-pirrolidina-1-carboxilato de tert-butilo Se suspende el compuesto del ejemplo 120e (480 mg) en DMF (5 ml). Se añaden a la suspensión el HATU (3,0 eq.), la DIEA (3,0 eq.) y el clorhidrato del 1-amino-1-ciclopropanol-carbonitrilo (1,5 eq.). Después de la adición del HATU se forma una suspensión de color amarillo oscuro. Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 18 h. Se concentra la mezcla reaccionante a sequedad y después se purifica a través de gel de sílice con n-heptano:AcOEt, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de espuma incolora (536 mg; 99%). EM (ESI): m/z = 520,3 [M+H]+.
Ejemplo 121 (2S,4R)-4-(2-cloro-4-piperidin-1-il-bencenosulfonil)-2-(1-ciano-ciclopropilcarbamoil)-pirrolidina-1-carboxilato de tert-butilo
a) (2S,4R)-4-(2-cloro-4-piperidin-1-il-benceno-sulfonil)-pirrolidina-1,2-dicarboxilato de 1-tert-butilo y 2-metilo Se disuelve a temperatura ambiente el compuesto del ejemplo 120c (500 mg) en DMA (10,0 ml). A esta solución se le añaden la piperidina (97 mg; 1,2 eq.) y Cs2CO3 (371 mg; 1,2 eq.). Se agita la mezcla reaccionante en el horno microondas a 140°C durante 30 min. Se enfría la mezcla reaccionante a temperatura ambiente. Se concentra la mezcla reaccionante a sequedad, se disuelve en CH2Cl2 (50 ml), se extrae sucesivamente con una solución acuosa 0,5N de HCl (30 ml) y salmuera. Se lava la fase acuosa dos veces con CH2Cl2 (100 ml), se lavan las fases orgánicas con salmuera, se reúnen las fases orgánicas, se secan con Na2SO4, se filtran y se concentran a sequedad. Se purifica el producto en bruto obtenido a través de gel de sílice con n-heptano:AcOEt, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de espuma incolora (453 mg; 78%). EM (ESI): m/z = 487,4 [M+H]+.
b) (2S,4R)-1-tert.-butoxicarbonil-4-(2-cloro-4-piperidin-1-il-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxilato de litio Se obtiene el compuesto del ejemplo 121b a partir del compuesto del ejemplo 121a (450 mg) con arreglo al método descrito en el ejemplo 120e, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco (460 mg; 104%). EM (ESI): m/z = 402,2 [M-H-Boc-Li]-.
c) (2S,4R)-4-(2-cloro-4-piperidin-1-il-benceno-sulfonil)-2-(1-ciano-ciclopropilcarbamoil)-pirrolidina-1-carboxilato de tert-butilo
Se obtiene el compuesto del ejemplo 121 a partir del compuesto del ejemplo 121b (460 mg) con arreglo al método descrito en el ejemplo 120f, obteniéndose el compuesto final en forma de espuma incolora (510 mg; 98%). EM (ESI): m/z = 537,3 [M+H]+.
Ejemplo 122 (2S,4R)-4-[2-cloro-4-(2,2,2-trifluor-1-metil-etoxi)-bencenosulfonil]-2-(1-ciano-ciclopropilcarbamoil)-pirrolidina-1carboxilato de tert-butilo
OO O
N H
N N
Cl O
S O
O F
FF
a) (2S,4R)-4-[2-cloro-4-(2,2,2-trifluor-1-metil-etoxi)-bencenosulfonil]-pirrolidina-1,2-dicarboxilato de 1-tert-butilo y 2-metilo
5 Se obtiene el compuesto del ejemplo 122a a partir del compuesto del ejemplo 120c (500 mg) de modo similar a los métodos descritos en el ejemplo 121a empleando 1,1,1-trifluor-isopropanol en lugar de piperidina, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de espuma incolora (433 mg; 71%). EM (ESI): m/z = 516,4 [M+H]+.
10 b) (2S,4R)-1-tert-butoxicarbonil-4-[2-cloro-4-(2,2,2-trifluor-1-metil-etoxi)-bencenosulfonil]-pirrolidina-2carboxilato de litio Se obtiene el compuesto del ejemplo 122b a partir del compuesto del ejemplo 122a (430 mg) con arreglo al método descrito en el ejemplo 120e, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco (435
15 mg; 103%). EM (ESI): m/z = 402,2 [M-H-Boc-Li]-.
c) (2S,4R)-4-[2-cloro-4-(2,2,2-trifluor-1-metil-etoxi)-bencenosulfonil]-2-(1-ciano-ciclopropilcarbamoil)pirrolidina-1-carboxilato de tert-butilo
20 Se obtiene el compuesto del ejemplo 122 a partir del compuesto del ejemplo 122b (435 mg) con arreglo al método descrito en el ejemplo 120f, obteniéndose el compuesto final en forma de espuma incolora (327 mg; 67%). EM (ESI): m/z = 566,3 [M+H]+.
Ejemplo 123 25 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2R,4S,5R)-5-(4-fluor-fenil)-2-isobutil-4-metanosulfonil-pirrolidina-2carboxílico
a) (S)-2-{[1-(4-fluor-fenil)-met-(E)-ilideno]-amino}-4-metil-pentanoato de metilo Se disuelve el clorhidrato del éster metílico de la L-leucina (3,65 g) en metanol (35 ml) y se le añaden el 4
30 fluor-benzaldehído (2,65 ml) y el Na2CO3 (4,0 g). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 3 días. Se filtra la mezcla y se concentra a sequedad. Se disuelve el residuo en TBME. Se separa el precipitado por filtración. Se concentra la solución de TBME a sequedad, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro (4,66 g; 92%). EM (ESI): m/z = 252,3 [M+H]+.
35 b) (2R,4S,5R)-5-(4-fluor-fenil)-2-isobutil-4-metano-sulfonil-pirrolidina-2-carboxilato de metilo Se disuelve a temperatura ambiente el Taniaphos (CAS 255884-98-1; 61 mg) y acetato de cobre (I) (10 mg) en THF (2 ml) y se agitan durante 30 min. Se añade una solución del compuesto del ejemplo 101a (390 mg) y TEA (20 μl) en THF (4 ml). Se enfría la mezcla reaccionante a 0°C y se le añade la metilvinilsulfona (165 mg) disuelta en THF (2 ml). Se agita la mezcla resultante a temperatura ambiente durante seis días. Se filtra la
40 mezcla a través de Dicalite y se concentra a sequedad. Se purifica el material sólido resultante por cromatografía flash (n-heptano:acetato de etilo), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de aceite ligeramente amarillo (361 mg; 65%). EM (ESI): m/z = 358,2 [M+H]+.
c) (2R,4S,5R)-5-(4-fluor-fenil)-2-isobutil-4-metano-sulfonil-pirrolidina-1,2-dicarboxilato de 1-tert-butilo y 2metilo Se disuelve el compuesto del ejemplo 123b (472 mg) en acetonitrilo (5 ml). A esta solución se le añaden el dicarbonato de di-tert-butilo (365 mg) y K2CO3 (432 mg). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura
5 ambiente durante 24 h. Se añade más dicarbonato de di-tert-butilo (1,5 eq.) y se agita de nuevo la mezcla a temperatura ambiente durante 24 h. Después de un tiempo total de reacción de 68 h, el análisis por LC-EM indica la conversión en el compuesto epigrafiado es completa. Se concentra la mezcla reaccionante a sequedad y se purifica por cromatografía flash (n-heptano:acetato de etilo). La mayor parte del material se degrada de nuevo en el material de partida que se emplea sin más purificación. EM (ESI): m/z = 458,2
10 [M+H]+.
d) (2R,4S,5R)-5-(4-fluor-fenil)-2-isobutil-4-metano-sulfonil-pirrolidina-2-carboxilato de litio Se disuelve la mezcla obtenida en el ejemplo 123c (120 mg) en THF/agua (4 ml/0,4 ml), después se añade a la solución el LiOH hidratado (17 mg; 1,2 eq.). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 23 h. Se
15 añade a la mezcla más LiOH hidratado (0,2 eq.). Pasadas 3 h se añade a la mezcla más LiOH hidratado (0,2 eq.) para que la reacción se complete. Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 1 h y se concentra a sequedad, obteniéndose un sólido amarillo (145 mg, 123%), que se emplea sin más purificación. EM (ESI): m/z = 342,4 [M-H]-.
20 e) (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2R,4S,5R)-5-(4-fluor-fenil)-2-isobutil-4-metanosulfonil-pirrolidina-2carboxílico Se disuelve el compuesto del ejemplo 123d (145 mg) en DMF (2 ml). A la mezcla se le añaden sucesivamente el clorhidrato del ciclopropilaminoacetonitrilo (150 mg), DIEA (180 μl) y HATU (561 mg). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 18 h. Se purifica la mezcla por HPLC
25 preparativa, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de aceite ligeramente amarillo (45 mg; 26%). EM (ESI): m/z = 408,5 [M+H]+.
Ejemplo 124 (2S,4R)-4-(2-cloro-4-fluor-bencenosulfonil)-2-(1-ciano-ciclopropilcarbamoil)-pirrolidina-1-carboxilato de tert30 butilo
OO
N H
O N
N
Cl O
S O
F
Se produce el compuesto epigrafiado a partir del compuesto del ejemplo 120c aplicando los métodos descritos en los ejemplos 120e y 120f, obteniéndose el compuesto del ejemplo 124 en forma de sólido 35 incoloro. EM (ESI): m/z = 472,3 [M+H]+.
Ejemplo 125 (2R,4S,5R)-2-(1-ciano-ciclopropilcarbamoil)-5-(4-fluor-fenil)-2-isobutil-4-metanosulfonil-pirrolidina-1carboxilato de tert-butilo
OO
O N F
N H N
S
O O
40 Se produce el compuesto epigrafiado en forma de producto secundario de la síntesis del ejemplo 123. EM (ESI): m/z = 508,5 [M+H]+.
Ejemplo 126 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2R,4S,5R)-4-bencenosulfonil-5-(4-fluor-fenil)-2-isobutil-pirrolidina-2carboxílico
O
O O
N
N
H N
Cl
S O N
F F
5 Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 123 empleando fenilvinil-sulfona en lugar de metilvinil-sulfona en el paso 123b, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de aceite viscoso amarillo (36 mg, 24%). EM (ESI): m/z = 470,3 [M+H]+.
Ejemplo 127 10 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-4-piperidin-1-il-bencenosulfonil)-pirrolidina-2carboxílico
O
O O
N
N
H
NCl O
S O N
20 F F
Se disuelve el compuesto del ejemplo 121 (480 mg) en ácido fórmico (10 ml) y se agita a temperatura ambiente durante 3,5 h. Se concentra la mezcla reaccionante hasta la mitad de su volumen, se diluye con AcOEt (30 ml) y se extrae con una solución acuosa de Na2CO3 al 10% (40 ml). Se lava la fase acuosa con
25 AcOEt (30 ml), se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con Na2SO4, se filtran y se concentran a sequedad, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de material amorfo incoloro (231 mg; 59%). EM (ESI): m/z = 437,3 [M+H]+.
Ejemplo 128 30 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-4-pirazol-1-il-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico
O
N HN
H N
Cl O
S O
N
N
Se produce el compuesto epigrafiado con arreglo a los métodos descritos en el ejemplo 127 a partir del compuesto del ejemplo 120 (390 mg), obteniéndose un sólido amorfo incoloro (236 mg; 75 %). EM (ESI): m/z = 420,2 [M+H]+.
35 Ejemplo 129 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[2-cloro-4-(2,2,2-trifluor-1-metil-etoxi)-bencenosulfonil]pirrolidina-2-carboxílico
40 O
N HHN NCl
O
S FO
O F F
Se produce el compuesto epigrafiado con arreglo a los métodos descritos en el ejemplo 127 a partir del compuesto del ejemplo 122 (310 mg), obteniéndose un sólido amorfo incoloro (220 mg; 86 %). EM (ESI): m/z = 466,2 [M+H]+.
5 Ejemplo 130 (2S,4R)-4-[2-cloro-4-(3,3-difluor-pirrolidin-1-il)-bencenosulfonil]-2-(1-ciano-ciclopropilcarbamoil)-pirrolidina-1carboxilato de tert-butilo
O
O O
NN H N
Cl
S O N
F F
10 Se disuelve a t.amb. el compuesto del ejemplo 124 (100 mg) en 2,0 ml de DMA. A esta solución se le añaden la sal HCl de la 3,3-difluor-pirrolidina (1,2 eq.; 0,037 g) y el Cs2CO3 (2,4 eq.; 0,166 g). Se agita la mezcla reaccionante en el horno microondas a 140°C durante 2x30 min (hasta que la conversión del compuesto del ejemplo 102 sea completa). Se diluye la mezcla reaccionante con CH2Cl2 (20 ml) y se extrae con agua, una solución acuosa 0,1 N de HCl y salmuera. Se concentra la fase orgánica a sequedad, obteniéndose una
15 solución concentrada en DMA. Se diluye la solución para obtener 2,5 ml de solución en DMA y se purifica directamente por HPLC preparativa. EM (ESI): m/z = 559,2 [M+H]+ isótopos de Cl; 503,2 [M+H-tBu]+ isótopos de Cl; 459,3 [M+H-Boc]+ isótopos de Cl.
Ejemplo 131
20 formiato de la (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-acetil-4-(2-cloro-4-pirazol-1-il-bencenosulfonil)pirrolidina-2-carboxílico
O O
NN H N
Cl
O
S O
OH
N
N
Se disuelve el compuesto del ejemplo 128 (90 mg) en CH2Cl2 (2 ml), a la solución se le añaden la Et3N (2,0
25 eq., 43 mg) y cloruro de acetilo (1,3 eq.; 22 mg) y se agita a temperatura ambiente durante una noche. Se evapora el disolvente a sequedad, se disuelve el material sólido restante en DMF y se purifica por HPLC prep., obteniéndose el compuesto epigrafiado como sal del ácido fórmico, en forma de sólido amorfo incoloro (61 mg; 61 %). EM (ESI): m/z = 462,3 [M+H]+.
30 Ejemplo 132 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-acetil-4-[2-cloro-4-(2,2,2-trifluor-1-metil-etoxi)-bencenosulfonil]pirrolidina-2-carboxílico
O
O
N N
H N
Cl O
S O F
O F
F
Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 131 empleando como material de partida el compuesto del ejemplo 129 (90 mg), obteniéndose 56 mg (57 %) de un sólido amorfo incoloro. EM (ESI): m/z 5 = 508,2 [M+H]+.
Ejemplo 133 formiato de la (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-acetil-4-(2-cloro-4-piperidin-1-il-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico
O
O N HN
N
Cl
O
S O OH
N
Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 131 empleando como material de partida el compuesto del ejemplo 127 (100 mg), obteniéndose 82 mg (75 %) de un sólido amorfo incoloro. EM (ESI): 15 m/z = 479,1 [M+H]+.
Ejemplo 134 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-acetil-4-(2-cloro-4-fluor-bencenosulfonil)-pirrolidina-2carboxílico
O
O
N H
N
N
Cl O
S O
F
20 Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 131 empleando como material de partida el compuesto del ejemplo 144 (30 mg), obteniéndose 19 mg (57 %) de un sólido amorfo incoloro. EM (ESI): m/z = 414,2 [M+H]+.
25 Ejemplo 135 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-4-piperidin-1-il-bencenosulfonil)-1-(1-trifluormetilciclopropanocarbonil)-pirrolidina-2-carboxílico
F
F F O O
N
H
N
N
Cl
O
S
O
N
Se disuelve el compuesto del ejemplo 127 (70 mg) en DMF (2 ml). A esta solución se le añaden el HATU (122 mg), DIEA (41 mg) y ácido 1-(trifluormetil)-ciclopropano-1-carboxílico (30 mg) y se agita a temperatura ambiente durante 18 h. Se purifica la mezcla reaccionante por HPLC prep., obteniéndose el compuesto
5 epigrafiado en forma de sólido amorfo incoloro (42 mg; 46 %). EM (ESI): m/z = 573,3 [M+H]+.
Ejemplo 136 formiato de la (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[2-cloro-4-(3,3-difluor-pirrolidin-1-il)-benceno10 sulfonil]-pirrolidina-2-carboxílico
O
NHN H NCl O
S O N
F F
Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 127 empleando como material de partida el compuesto del ejemplo 130 (18 mg), obteniéndose 16 mg (96 %) de un sólido amorfo incoloro. EM (ESI): m/z = 459,3 [M+H]+.
Ejemplo 137 4-[(2S,4R)-2-(cianometil-carbamoil)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-1-carbonil]-benzoato de metilo
O
O
O
O
N
N O
H N
S O F F
20 F
Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 118, empleando el 4-clorocarbonilbenzoato de metilo, trietilamina y dimetilaminopiridina en el último paso. EM (ESI): m/z = 524,3 [M+H]+.
25 Ejemplo 138 (2S,4R)-4-[2-cloro-4-(4-etil-piperazin-1-il)-benceno-sulfonil]-2-(1-ciano-ciclopropilcarbamoil)-pirrolidina-1carboxilato de tert-butilo
OO
ON HN
N
Cl O
S O
N
N
Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 130 empleando como materiales de partida el compuesto del ejemplo 124 (100 mg) y la N-etilpiperazina (29 mg), obteniéndose 54 mg (45 %) de un sólido amorfo incoloro. EM (ESI): m/z = 566,4 [M+H]+.
5 Ejemplo 139 (2S,4R)-4-[2-cloro-4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-benceno-sulfonil]-2-(1-ciano-ciclopropilcarbamoil)-pirrolidina-1carboxilato de tert-butilo
OO
N N
O
H N
Cl O
S O
N O
Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 130 empleando como materiales de partida el compuesto del ejemplo 124 (100 mg) y la 1-(2-hidroxietil)piperidina (33 mg), obteniéndose 0,5 mg (0,2 %) 15 de una goma ligeramente marrón. EM (ESI): m/z = 581,4 [M+H]+.
Ejemplo 140 formiato de la (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[2-cloro-4-(4-etil-piperazin-1-il)-bencenosulfonil]-pirrolidina-2-carboxílico
O
N HHN
N O
Cl O
OH
S O
N
N
Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 127 empleando como material de partida el compuesto del ejemplo 138 (52 mg), obteniéndose 47 mg (99 %) de una goma amarilla. EM (ESI): m/z = 466,2 [M+H]+.
25 Ejemplo 141 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[2-cloro-4-(4-etil-piperazin-1-il)-bencenosulfonil]-1-(1-trifluormetil-ciclopropanocarbonil)-pirrolidina-2-carboxílico
F
F
F
O O
N H
N
N
Cl
O
S O N N
Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 135 empleando como material de partida el compuesto del ejemplo 140 (37 mg), obteniéndose 6 mg (13 %) de un sólido amorfo de color ligeramente 5 amarillo. EM (ESI): m/z = 602,2 [M+H]+.
Ejemplo 142 formiato de la (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[2-cloro-4-(4-etil-piperazin-1-il)-bencenosulfonil]-1-(1-trifluormetil-ciclopropanocarbonil)-pirrolidina-2-carboxílico
F
F
F
O O
N H
N
N
Cl
O
S O N N
O
OH
15 (Método alternativo para obtener el compuesto del ejemplo 141) Se disuelve el compuesto del ejemplo 145 (200 mg) en DMA (4 ml). Se le añaden la N-etilpiperazina (0,06 ml) y el Cs2CO3 (0,154 g). Se agita la mezcla reaccionante en el horno microondas a 140°C durante 30 min. Se purifica la mezcla reaccionante por HPLC prep., obteniéndose el compuesto epigrafiado (101 mg, 40 %) como 20 sal del ácido fórmico, en forma de sólido amorfo incoloro. EM (ESI): m/z = 602,2 [M+H]+.
Ejemplo 143 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[2-cloro-4-(4-etil-piperazin-1-il)-bencenosulfonil]-1-formilpirrolidina-2-carboxílico
O O
N H
N
N
Cl
O
S O N N
25 Se produce el compuesto epigrafiado como subproducto durante la síntesis del ejemplo 141, obteniéndose 14 mg (39 %) de un sólido amorfo incoloro. EM (ESI): m/z = 494,2 [M+H]+.
Ejemplo 144 30 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-4-fluor-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico
O N H
HN N
Cl O
S O
F
Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 127 empleando como material de partida el compuesto del ejemplo 124 (500 mg), obteniéndose 345 mg (88 %) de una espuma incolora. EM (ESI): m/z = 372,2 [M+H]+.
5 Ejemplo 145 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-4-fluor-bencenosulfonil)-1-(1-trifluormetil-ciclopropanocarbonil)-pirrolidina-2-carboxílico
F F
F
O O
N
N
H N
Cl
S O F
15 Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 135 empleando como material de partida el compuesto del ejemplo 144 (340 mg), obteniéndose 313 mg (67 %) de un sólido amorfo de color ligeramente amarillo. EM (ESI): m/z = 508,2 [M+H]+.
Ejemplo 146 20 formiato de la (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-4-piperidin-1-il-bencenosulfonil)-1formil-pirrolidina-2-carboxílico
O
O
N HN N
Cl O
S O N
O
HO
Se produce el compuesto epigrafiado como producto secundario de la síntesis del ejemplo 135, obteniéndose 25 7 mg (8 %) de un sólido amorfo incoloro. EM (ESI): m/z = 465,3 [M+H]+.
Ejemplo 147 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-4-pirazol-1-il-bencenosulfonil)-1-(1-trifluormetilciclopropanocarbonil)-pirrolidina-2-carboxílico
F
F F O
O
NN H
N O Cl
S
O
N
N
Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 135 empleando como material de partida el compuesto del ejemplo 128 (128 mg), obteniéndose 103 mg (61 %) de un sólido amorfo incoloro. EM (ESI): m/z = 556,3 [M+H]+.
5 Ejemplo 148 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-4-pirazol-1-il-bencenosulfonil)-1-formil-pirrolidina-2carboxílico
O
O
NN H N
Cl O
S O
N
N
15 Se produce el compuesto epigrafiado como producto secundario de la síntesis del ejemplo 147, obteniéndose 13 mg (10 %) de un sólido amorfo incoloro. EM (ESI): m/z = 448,2 [M+H]+.
Ejemplo 149 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[2-cloro-4-(2,2,2-trifluor-1-metil-etoxi)-bencenosulfonil]-1-(120 trifluormetil-ciclopropanocarbonil)-pirrolidina-2-carboxílico
F F
FO
O
N HN N
Cl
O F
S O
O F F
Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 135 empleando como material de partida el compuesto del ejemplo 129 (110 mg), obteniéndose 65 mg (46 %) de un sólido amorfo incoloro. EM (ESI): m/z = 602,2 [M+H]+.
25 Ejemplo 150 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[2-cloro-4-(2,2,2-trifluor-1-metil-etoxi)-bencenosulfonil]-1formil-pirrolidina-2-carboxílico
O
ON N
H N
Cl O
S O
F O F
F
Se produce el compuesto epigrafiado como producto secundario de la síntesis del ejemplo 149, obteniéndose 25 mg (21 %) de un sólido amorfo de color ligeramente amarillo. EM (ESI): m/z = 494,2 [M+H]+.
5 Ejemplo 151 cianometil-amida del ácido (2S,4R)-1-fenil-4-(2-tri-fluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico
O
N
N HO
N
S O F
F
F a) (2S,4R)-1-fenil-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxilato de metilo A una solución de (2S,4R)-4-(2-trifluormetil-benceno-sulfonil)-pirrolidina-2-carboxilato de metilo (ver ejemplo
15 xx) (1,03 g, 1,0 eq.) en diclorometano seco (25 ml) se le añaden tamices moleculares recién pulverizados (2,88 g). Se añade el ácido fenil-borónico (0,74 g, 2,0 eq.) y después la trietilamina (0,62 g, 2,0 eq.) y acetato de cobre (II) (0,61 g, 1,1 eq.). Se hace burbujear gas oxígeno a través de la mezcla reaccionante durante 5 min. Se sella el matraz con un septo de caucho y se mantiene en atmósfera de oxígeno mediante un balón. Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 24 h, se filtra, se trata el líquido filtrado con agua y se
20 filtra de nuevo. Se separan las fases y se seca la fase orgánica con sulfato sódico, se filtra y se concentra. Por purificación mediante cromatografía flash a través de gel de sílice con un gradiente de heptano/acetato de etilo Se produce el compuesto epigrafiado en forma de aceite ligeramente amarillo (0,23 g, 18%). EM (ESI): m/z = 414,2 [M+H]+.
25 b) ácido (2S,4R)-1-fenil-4-(2-trifluormetil-benceno-sulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico Se suspende el compuesto 151a (0,14 g, 1,0 eq.) en metanol (3,4 ml) y THF (1,0 ml). Se le añade LiOH 1N (0,66 ml, 2,0 eq.) y se agita la mezcla reaccionante a t.amb. durante 2 h. Los análisis de CCF y EM indican que la reacción ha finalizado. Se evaporan los disolventes y se suspende el residuo resultante en agua y se acidifica con HCl acuoso 1N hasta pH 1. Precipita el ácido deseado que se filtra y se lava con agua. Se
30 produce el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco (0,12 g, 94%) y se emplea sin más purificación. EM (ESI): m/z = 400,1 [M+H]+.
c) cianometil-amida del ácido (2S,4R)-1-fenil-4-(2-tri-fluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico En atmósfera de argón se disuelve el compuesto 151b (0,15 g, 1,0 eq.) en DMF seca (3,0 ml) y se trata con
35 diisopropil-etilamina (0,24 g, 5,0 eq.) y HATU (0,17 g, 1,2 eq.). Se agita la mezcla a t.amb. durante 2 h, después se trata con el clorhidrato del 2-aminoacetonitrilo (0,05 g, 1,5 eq.). Se agita la mezcla a t.amb. durante una noche, se diluye con agua y se extrae con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua y una solución saturada de NaCl, se secan con sulfato sódico y se concentran. Por purificación mediante cromatografía flash a través de gel de sílice con un gradiente de heptano/acetato de
40 etilo Se produce el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco (0,03 g, 19%). EM (ESI): m/z = 438,2 [M+H]+.
Ejemplo 152 (2S,4R)-4-[2-cloro-4-(4,4-difluor-piperidin-1-il)-bencenosulfonil]-2-(1-ciano-ciclopropilcarbamoil)-pirrolidina-1carboxilato de tert-butilo
OO
ON HNN
Cl O
S O
N
F F
Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 130 empleando como materiales de partida 5 el compuesto del ejemplo 124 (400 mg) y la sal HCl de la 4,4-difluor-piperidina (187 mg), obteniéndose 66 mg (14 %) de un sólido amarillo amorfo. EM (ESI): m/z = 573,4 [M+H]+.
Ejemplo 153 (2S,4R)-4-[2-cloro-4-(4-trifluormetil-piperidin-1-il)-bencenosulfonil]-2-(1-ciano-ciclopropilcarbamoil)-pirrolidina10 1-carboxilato de tert-butilo
OO
ON NNH
Cl O
S O
N F
F
F
Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 130 empleando como materiales de partida el compuesto del ejemplo 124 (400 mg) y la sal HCl de la 4-trifluormetil-piperidina (225 mg), obteniéndose 102 mg (20 %) de un sólido amarillo amorfo. EM (ESI): m/z = 605,3 [M+H]+.
20 Ejemplo 154 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[2-cloro-4-(4-trifluormetil-piperidin-1-il)-bencenosulfonil]pirrolidina-2-carboxílico
O
N HN
H
N
Cl O
S O
N F
F
F
25 Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 137 empleando como material de partida el compuesto del ejemplo 153 (95 mg), obteniéndose 75 mg (95 %) de un sólido ligeramente amarillo. EM (ESI): m/z = 505,2 [M+H]+.
30 Ejemplo 155 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[2-cloro-4-(4,4-difluor-piperidin-1-il)-bencenosulfonil]pirrolidina-2-carboxílico
O
N HN
H
N
Cl O
S O
N
F F
Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 127 empleando como material de partida el compuesto del ejemplo 152 (62 mg), obteniéndose 36 mg (70 %) de un sólido ligeramente amarillo. EM (ESI): m/z = 473,3 [M+H]+.
5 Ejemplo 156 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[2-cloro-4-(4-trifluormetil-piperidin-1-il)-bencenosulfonil]-1-(1trifluormetil-ciclopropanocarbonil)-pirrolidina-2-carboxílico
F F
F
O O
N HN NCl O
S O
N
F
F F
15 Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 135 empleando como material de partida el compuesto del ejemplo 154 (70 mg), obteniéndose 34 mg (38 %) de un sólido ligeramente amarillo. EM (ESI): m/z = 641,2 [M+H]+.
Ejemplo 157 20 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[2-cloro-4-(4,4-difluor-piperidin-1-il)-bencenosulfonil]-1-(1trifluormetil-ciclopropanocarbonil)-pirrolidina-2-carboxílico
F F
FO
O
NN H NCl O
S O N
F F
Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 135 empleando como material de partida el compuesto del ejemplo 155 (35 mg), obteniéndose 9 mg (20 %) de un sólido ligeramente amarillo. EM (ESI): 25 m/z = 609,3 [M+H]+.
Ejemplo 158 (2S,4S)-2-(1-ciano-ciclopropilcarbamoil)-4-(2-trifluor-metil-bencenosulfonil)-pirrolidina-1-carboxilato de tertbutilo Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 124 empleando como material de partida el (2S,4R)-4-hidroxi-pirrolidina-1,2-dicarboxilato de 1-tert-butilo y 2-metilo en lugar del (2S,4S)-4-hidroxipirrolidina-1,2-dicarboxilato de 1-tert-butilo y 2-metilo, obteniéndose el compuesto epigrafiado (130 mg, 31%)
5 en forma de sólido blanco. EM (ESI): m/z = 488,5 [M+H]+.
Ejemplo 159 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4S)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico
15 Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 127 empleando como material de partida el compuesto del ejemplo 158 (120 mg), obteniéndose 20 mg (21 %) de un sólido incoloro. EM (ESI): m/z = 388,2 [M+H]+.
Ejemplo 160
20 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-(4-metoxi-fenil)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2carboxílico
O
O N
N HO
N
S O
F
F
F
Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 151. En el paso a se emplea el ácido 425 metoxifenil-borónico en lugar del ácido fenilborónico y en el paso c se emplea el clorhidrato del cianato de 1
aminociclopropilo en lugar de clorhidrato del 2-aminoacetonitrilo. EM (ESI): m/z = 494,2 [M+H]+.
Ejemplo 161
(1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-4-morfolin-4-il-bencenosulfonil)-1-(1-trifluormetil30 ciclopropanocarbonil)-pirrolidina-2-carboxílico
FF
F O
ON HN
N
Cl O
S O
N
O
Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 142 empleando como material de partida el compuesto del ejemplo 145 (250 mg), obteniéndose 87 mg (31 %) de un sólido ligeramente amarillo. EM (ESI): m/z = 575,3 [M+H]+.
5 Ejemplo 162 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2R,4R)-4-(2-cloro-4-morfolin-4-il-bencenosulfonil)-1-(1-trifluormetilciclopropanocarbonil)-pirrolidina-2-carboxílico
FF
F O
ON H
N
N
Cl O
S O
N
O
15 Se produce el compuesto epigrafiado como producto secundario de la síntesis del ejemplo 161, obteniéndose 17 mg (6 %) de un sólido amorfo de color ligeramente amarillo. EM (ESI): m/z = 494,2 [M+H]+.
Ejemplo 163 formiato de la (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-4-piperazin-1-il-bencenosulfonil)-1-(120 trifluormetil-ciclopropanocarbonil)-pirrolidina-2-carboxílico
F F
FO
O
NN H N
Cl
S O N HN
O
OH
Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 142 empleando como material de partida el compuesto del ejemplo 145 (250 mg), obteniéndose 186 mg (66 %) de un aceite ligeramente amarillo. EM (ESI): m/z = 574,3 [M+H]+.
25 Ejemplo 164 cianometil-amida del ácido (2S,4R)-1-(2-nitro-fenil)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico
O-
N+
O
O
N
N H N O
O F
S
F
a) (2S,4S)-4-hidroxi-1-(2-nitro-fenil)-pirrolidina-2-carboxilato de metilo Se trata una suspensión del clorhidrato del 2S,4S)-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxilato de metilo (4,0 g, 1,0 eq.) en acetonitrilo (55 ml) con TEA (3,8 g, 1,36 eq.) y 1-cloro-2-nitrobenceno (4,1 g, 1,05 eq.). Se forma una
5 solución y después se forma rápidamente un precipitado blanco. Se agita la mezcla a 60°C durante 22 h, se vierte sobre HCl 1N (60 ml) y se extrae varias veces con éter. Se reúnen los extractos orgánicos, se secan con sulfato sódico y se concentran. Por purificación mediante cromatografía flash a través de gel de sílice con un gradiente de heptano/acetato de etilo Se produce el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco (5,8 g, 79%).
10 b) (2S,4S)-4-(3-nitro-bencenosulfoniloxi)-1-(2-nitro-fenil)-pirrolidina-2-carboxilato de metilo Se disuelve el compuesto 164a (5,8 g, 1,0 eq.) en diclorometano (60 ml) y se trata con el cloruro de 3-nitrobencenosulfonilo (5,1 g, 1,06 eq.). Se enfría la mezcla a 0°C y se trata con trietilamina (6,6 g, 3,0 eq.), que se añade por goteo durante 20 min. Se agita la mezcla a t.amb. durante una noche, se diluye con diclorometano
15 (60 ml) y se lava con HCl 0,5 N (45 ml), una solución saturada de carbonato sódico (60 ml) y salmuera. Se seca la fase orgánica con sulfato sódico y se concentra, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de espuma anaranjada (9,2 g, 94%). Se emplea el compuesto sin más purificación. EM (ESI): m/z = 452,1 [M+H]+.
20 c) (2S,4R)-1-(2-nitro-fenil)-4-(2-trifluormetil-fenil-sulfanil)-pirrolidina-2-carboxilato de metilo Se suspende el hidruro sódico (al 55 % en aceite mineral, 1,3 g, 1,5 eq.) en tetrahidrofurano seco (200 ml) en atmósfera de argón. Se añade por goteo durante 10 min el 2-(trifluormetil)tiofenol (5,6 g, 1,5 eq.). Se agita la mezcla a t.amb. durante 2 h. Se disuelve el compuesto 164b (9,0 g, 1,0 eq.) en THF seco (50 ml) y se vierte la solución por goteo sobre la mezcla reaccionante durante 10 min. Se agita la mezcla reaccionante a 50°C
25 durante 2 h, formándose una suspensión blanca. Se enfría la mezcla a t.amb., se vierte sobre agua (400 ml) y se extrae dos veces con acetato de etilo (2 x 300 ml). Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con sulfato sódico y se concentran. Se produce el compuesto epigrafiado en forma de sólido anaranjado (10,2 g, 107%), que se emplea sin más purificación. EM (ESI): m/z = 427,1 [M+H]+.
30 d) (2S,4R)-1-(2-nitro-fenil)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxilato de metilo Se disuelve el compuesto 164c (5,3 g, 1,0 eq.) en diclorometano (125 ml) y se trata con ácido 3cloroperbenzoico, que se añade en porciones durante 10 min. Se agita la mezcla a t.amb. durante una noche, después se trata con una solución 1N de carbonato sódico. Se separan las fases y se extrae la fase acuosa una vez con diclorometano. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con sulfato
35 sódico y se concentran. Por purificación mediante cromatografía flash a través de gel de sílice con un gradiente de heptano/acetato de etilo Se produce el compuesto epigrafiado en forma de espuma anaranjada (5,3 g, 54%). EM (ESI): m/z = 459,2 [M+H]+.
e) ácido (2S,4R)-1-(2-nitro-fenil)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico
40 Se suspende el compuesto 164d (1,0 g, 1,0 eq.) en etanol (50 ml) y se trata con LiOH 1N (4,3 ml, 2,0 eq.). Se agita la mezcla a t.amb. durante una noche. Se diluye con agua y se acidifica con HCl 1N hasta pH 1, con lo cual precipita el ácido, que se filtra y se lava con agua. Se produce el compuesto epigrafiado en forma de sólido amarillo (0,83 g, 86%). EM (ESI): m/z = 445,3 [M+H]+.
45 f) cianometil-amida del ácido (2S,4R)-1-(2-nitro-fenil)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2carboxílico
En atmósfera de argón se disuelve el compuesto 164e (0,19 g, 1,0 eq.) en DMF seca (4,0 ml) y se trata con diisopropiletilamina (0,27 g, 5,0 eq.) y HATU (0,19 g, 1,2 eq.). Se agita la mezcla a t.amb. durante 1 h y se
50 trata con el clorhidrato de amino-acetonitrilo (0,06 g, 1,5 eq.). Se agita a t.amb. durante una noche, se añade agua y se extrae la mezcla dos veces con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan tres veces con agua y una vez con salmuera, se secan con sulfato sódico y se concentran. Por purificación mediante cromatografía flash a través de gel de sílice con un gradiente de heptano/acetato de etilo Se produce el compuesto epigrafiado en forma de sólido amarillo (0,10 g, 51%). EM (ESI): m/z = 483,3 [M+H]+.
Ejemplo 165 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2R,4R)-4-(2-cloro-4-pirazol-1-il-bencenosulfonil)-1-(1-trifluormetilciclopropanocarbonil)-pirrolidina-2-carboxílico
F
F
F
O O
N
N
H
N
Cl O S
O N N
15 Se produce el compuesto epigrafiado como producto secundario de la síntesis del ejemplo 147, obteniéndose un sólido amorfo de color ligeramente amarillo. EM (ESI): m/z = 556,2 [M+H]+.
20 Ejemplo 166 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-(2-nitro-fenil)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2carboxílico
O- N+
O
O N
N
H N
O
S O F
F
Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 164. El último paso se efectúa del modo 30 siguiente:
Se trata una solución del compuesto 164e (0,20 g, 1,0 eq.) en THF seco (6,5 ml) con 4-metilmorfolina (0,14 g, 3,0 eq.) y se enfría a 0°C. Se añade por goteo durante 5 min el cloroformiato de isobutilo (0,074 g, 1,2 eq.). Se agita la mezcla a 0°C durante 1,5 h, después a t.amb. durante 1 h. Se enfría de nuevo a 0°C y se le añade 35 por goteo una solución del clorhidrato del cianato de 1-aminociclopropilo (0,064 g, 1,2 eq.) en DMF seca (3,0 ml). Se agita la mezcla a t.amb. durante una noche. Se añaden una solución saturada de cloruro amónico y agua, después se extrae la mezcla dos veces con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua y salmuera, se secan con sulfato sódico y se concentran. Por purificación mediante cromatografía flash a través de gel de sílice con un gradiente de heptano/acetato de etilo/ácido fórmico Se produce el
40 compuesto epigrafiado en forma de aceite amarillo (0,051 g, 22%). EM (ESI): m/z = 509,1 [M+H]+
Ejemplo 167 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2,4-dicloro-bencenosulfonil)-1-(2-nitro-fenil)-pirrolidina-2carboxílico
O-
N+
O
N
O
N H
N OSO
Cl
Cl
Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 164 y 166, empleando el 2,4-diclorotiofenol en el paso 164c. EM (ESI): m/z = 509,1 [M+H]+.
Ejemplo 168 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2,4-dicloro-bencenosulfonil)-1-(1-trifluormetil-ciclopropanocarbonil)-pirrolidina-2-carboxílico
F FF
O
O N
N H
O
O
S N
Cl
Cl
Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 145 empleando como material de partida el 10 compuesto del ejemplo 15 (250 mg), obteniéndose 36 mg (11 %) de un sólido ligeramente amarillo. EM (ESI): m/z = 524,1 [M+H]+.
Ejemplo 169 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2,4-dicloro-bencenosulfonil)-1-(1-trifluormetil-ciclobutano15 carbonil)-pirrolidina-2-carboxílico
F
F F
O
O N
N H
O
O
S
N
Cl
Cl
Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 168 empleando como material de partida el compuesto del ejemplo 15 (250 mg) y el ácido 1-(trifluormetil)-1- ciclobutanocarboxílico (167 mg), 20 obteniéndose 73 mg (21 %) de un sólido ligeramente amarillo. EM (ESI): m/z = 538,1 [M+H]+.
Ejemplo 170 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2,4-dicloro-bencenosulfonil)-1-(2,2-difluor-ciclopropanocarbonil)-pirrolidina-2-carboxílico Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 168 empleando como material de partida el compuesto del ejemplo 15 (250 mg) y el ácido 2,2-difluorciclopropano-1-carboxílico (118 mg), obteniéndose 41 mg (13 %) de un sólido ligeramente amarillo. EM (ESI): m/z = 492,0 [M+H]+.
Ejemplo 171 (2S,4R)-4-[2-cloro-4-(2,2,2-trifluor-etoxi)-benceno-sulfonil]-2-(1-ciano-ciclopropilcarbamoil)-pirrolidina-1carboxilato de tert-butilo
OO
O
N
N N H
O S
O Cl
O F F
F
Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar a la serie de reacciones del ejemplo 122 empleando como material de partida el 2,2,2-trifluoretanol en lugar del 1,1,1-trifluor-propan-2-ol, obteniéndose una espuma blanca. EM (ESI): m/z = 552,1 [M+H]+.
15 Ejemplo 172 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[2-cloro-4-(2,2,2-trifluor-etoxi)-bencenosulfonil]-1-(1-trifluormetil-ciclopropanocarbonil)-pirrolidina-2-carboxílico
O F
F
O N
F
N
N
H
O S
O Cl
O F F
F
Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 149 empleando como material de partida el 25 compuesto del ejemplo 173 (56 mg), obteniéndose 11 mg (15 %) de un sólido blanco. EM (ESI): m/z = 588,1 [M+H]+.
Ejemplo 173 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (R)-4-[2-cloro-4-(2,2,2-trifluor-etoxi)-bencenosulfonil]-pirrolidina-230 carboxílico
Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 149 empleando como material de partida el compuesto del ejemplo 171 (86 mg), obteniéndose 56 mg (79 %) de un sólido ligeramente amarillo. EM (ESI): m/z = 452,1 [M+H]+.
Ejemplo 174 (2S,4R)-4-[2-cloro-4-(oxetan-3-iloxi)-bencenosulfonil]-2-(1-ciano-ciclopropilcarbamoil)-pirrolidina-1-carboxilato de tert-butilo
O O
O
N H N N
O S
O Cl
O
O
10 Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar a la serie de reacciones del ejemplo 122 empleando como material de partida el 3-hidroxioxetano en lugar de 1,1,1-tri-fluor-propan-2-ol, obteniéndose un material amorfo de color blanco mate. EM (ESI): m/z = 526,4 [M+H]+.
Ejemplo 175
15 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[2-cloro-4-(2,2,2-trifluor-etoxi)-bencenosulfonil]-1-(1-metilciclopropanocarbonil)-pirrolidina-2-carboxílico
O
O
F Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 149 empleando como material de partida el compuesto del ejemplo 173 (100 mg), obteniéndose 21 mg (18 %) de un sólido blanco. EM (ESI): m/z = 534,1
20 [M+H]+.
Ejemplo 176 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[2-cloro-4-(2,2,2-trifluor-etoxi)-bencenosulfonil]-1-(2,2-dimetilpropionil)-pirrolidina-2-carboxílico
O
O
F Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 149 empleando como material de partida el compuesto del ejemplo 173 (100 mg), obteniéndose 14 mg (12 %) de un material amorfo de color blanco mate. EM (ESI): m/z = 536,1 [M+H]+.
Ejemplo 177 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[2-cloro-4-(2,2,2-trifluor-etoxi)-bencenosulfonil]-1-(2trifluormetil-benzoil)-pirrolidina-2-carboxílico
F
F
FO
O
N
H N
N
O
S
O
Cl
O
F
10 Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 149 empleando como material de partida el compuesto del ejemplo 173 (100 mg), obteniéndose 53 mg (38 %) de un material amorfo de color blanco mate. EM (ESI): m/z = 624,2 [M+H]+.
Ejemplo 178 15 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-[1-(4-cloro-fenil)-ciclopropanocarbonil]-4-[2-cloro-4-(2,2,2-tri
fluor-etoxi)-bencenosulfonil]-pirrolidina-2-carboxílico
Cl
O
O
N
H N
N
O
S
O
Cl
O
Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 149 empleando como material de partida el compuesto del ejemplo 173 (100 mg), obteniéndose 54 mg (39 %) de un material amorfo de color blanco 20 mate. EM (ESI): m/z = 630,1 [M+H]+.
Ejemplo 179 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[2-cloro-4-(2,2,2-trifluor-etoxi)-bencenosulfonil]-1-isobutirilpirrolidina-2-carboxílico
O
O
F Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 149 empleando como material de partida el compuesto del ejemplo 173 (100 mg), obteniéndose 39 mg (34 %) de un sólido blanco mate. EM (ESI): m/z = 522,2 [M+H]+.
Ejemplo 180 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[2-cloro-4-(2,2,2-trifluor-etoxi)-bencenosulfonil]-1-(3-metilbutiril)-pirrolidina-2-carboxílico
O
O
N
H N N
O S
O Cl
O
F
10 Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 149 empleando como material de partida el compuesto del ejemplo 173 (100 mg), obteniéndose 29 mg (24 %) de un sólido blanco mate. EM (ESI): m/z = 536,1 [M+H]+.
Ejemplo 181
15 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[2-cloro-4-(oxetan-3-iloxi)-bencenosulfonil]-pirrolidina-2carboxílico
O
O
Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 127 empleando como material de partida el compuesto del ejemplo 174 (261 mg), obteniéndose 179 mg (85 %) de un sólido blanco. EM (ESI): m/z = 20 426,1 [M+H]+.
Ejemplo 182 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (R)-4-[2-cloro-4-(2,2,2-trifluor-etoxi)-bencenosulfonil]-1-formil-pirrolidina2-carboxílico
O
O
N
H N
N
O
S
O
Cl
O F F
F Se produce el compuesto epigrafiado como producto secundario de la síntesis del ejemplo 175, obteniéndose 33 mg (31 %) de un sólido blanco mate. EM (ESI): m/z = 426,1 [M+H]+.
Ejemplo 183 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[2-cloro-4-((S)-2,2,2-trifluor-1-metil-etoxi)-bencenosulfonil]-1(1-trifluormetil-ciclopropanocarbonil)-pirrolidina-2-carboxílico
FF
O
F N
O N H
Cl
N
S O F
F
O F a) (2S,4R)-4-[2-cloro-4-((S)-2,2,2-trifluor-1-metil-etoxi)-bencenosulfonil]-pirrolidina-1,2-dicarboxilato de 1-tertbutilo y 2-metilo Se disuelve a t.amb. el compuesto del ejemplo 120c (3,0 g) en DMA (30 ml). A esta solución se le añade el (S)-2,2,2-trifluorisopropanol (1,2 eq.; 0,973 g) y el Cs2CO3 (1,2 eq.; 2,78 g). Se agita la mezcla reaccionante en un horno microondas a 140°C durante 30 min. Se añade (S)-2,2,2-trifluoriso-propanol adicional (0,4 eq.; 0,324 g) a la mezcla reaccionante y se agita de nuevo en un horno microondas a 140°C durante 30 min. Se concentra la mezcla reaccionante, se disuelve el residuo en CH2Cl2 (250 ml), se extrae sucesivamente con una solución acuosa 0,5N de HCl (100 ml) y con salmuera. Se lava la fase acuosa dos veces con CH2Cl2 (150 ml), se lava con salmuera, se reúnen las fases orgánicas, se secan con Na2SO4, se filtran y se concentran. Se purifica el residuo a través de gel de sílice con n-heptano:AcOEt, obteniéndose 2,66 g (73 %) del compuesto 183a en forma de goma incolora. EM (ESI): m/z = 416,1 [M+H-Boc]+.
b) (2S,4R)-4-[2-cloro-4-((S)-2,2,2-trifluor-1-metil-etoxi)-bencenosulfonil]-pirrolidina-2-carboxilato de metilo Se disuelve el compuesto del ejemplo 183a (0,5 g) en CH2Cl2 (5 ml) y se añade el TFA (10,0 eq.; 0,74 ml) a la solución incolora transparente. Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante una noche. Se forma una solución transparente, de color ligeramente amarillo. Se diluye la mezcla reaccionante con CH2Cl2 (20 ml), se extrae con una solución acuosa de Na2CO3 al 10%, se lava la fase acuosa dos veces con CH2Cl2, se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con Na2SO4, se filtran y se concentran, obteniéndose 407 mg (100 %) del compuesto epigrafiado en forma de aceite viscoso incoloro. EM (ESI): m/z = 416,1 [M+H]+.
c) (2S,4R)-4-[2-cloro-4-((S)-2,2,2-trifluor-1-metil-etoxi)-bencenosulfonil]-1-(1-trifluormetil-ciclopropanocarbonil)-pirrolidina-2-carboxilato de metilo Se disuelve el compuesto del ejemplo 183b (400 mg) en DMF (4,0 ml). Se añaden a la suspensión el HATU (732 mg), la DIEA (249 mg) y el ácido 1-(trifluormetil)ciclopropano-1-carboxílico (178 mg) (después de la adición del HATU se forma una suspensión ligeramente amarilla). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante una noche. Se evapora el disolvente a sequedad, se disuelve el residuo en CH2Cl2 (25 ml), se extrae sucesivamente con una solución acuosa 0,5N de HCl, una solución acuosa de Na2CO3 al 10 % y salmuera. Se lavan las fases acuosas totalmente con CH2Cl2 (100 ml), se reúnen las fases orgánicas, se secan con Na2SO4, se filtran y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice con n-heptano:AcOEt, obteniéndose 219 mg (41 %) del compuesto epigrafiado en forma de sólido amorfo incoloro. EM (ESI): m/z = 552,1 [M+H]+.
d) (2S,4R)-4-[2-cloro-4-((S)-2,2,2-trifluor-1-metil-etoxi)-bencenosulfonil]-1-(1-trifluormetil-ciclopropanocarbonil)-pirrolidina-2-carboxilato de litio En atmósfera inerte, a una solución incolora del compuesto del ejemplo 183c (0,21 g) en THF (0,8 ml) se le añade a temperatura ambiente una solución de hidróxido de litio (1,9 eq.; 17 mg) en agua (1,2 ml). Se agita la
5 solución a temperatura ambiente durante una noche. Se elimina el disolvente a presión reducida, obteniéndose 205 mg (99 %) del compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco. EM (ESI): m/z = 538,1 [MH-Boc]-.
Para obtener la (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[2-cloro-4-((S)-2,2,2-trifluor-1-metil-etoxi)
10 bencenosulfonil]-1-(1-trifluormetil-ciclopropanocarbonil)-pirrolidina-2-carboxílico, se disuelve el compuesto del ejemplo 183c (200 mg) en DMF (2,0 ml). A esta solución se le añaden el HATU (420 mg), la DIEA (143 mg) y el clorhidrato del 1-amino-1-ciclopropano-carbonitrilo clorhidrato. Se agita la suspensión resultante a temperatura ambiente durante 2 h. Después se evapora el disolvente a presión reducida a sequedad. Se disuelve el residuo en CH2Cl2 (25 ml), se extrae sucesivamente con una solución acuosa 0,5 N de HCl, una
15 solución acuosa de Na2CO3 al 10 % y salmuera. Se lavan las fases acuosas totalmente con CH2Cl2 (50 ml), se reúnen las fases orgánicas, se secan con Na2SO4, se filtran y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice con n-heptano:AcOEt, obteniéndose 130 mg (59 %) del compuesto epigrafiado en forma de sólido amorfo incoloro. EM (ESI): m/z = 602,1 [M+H]+.
20 Ejemplo 184 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2R,4R)-4-[2-cloro-4-((S)-2,2,2-trifluor-1-metil-etoxi)-bencenosulfonil]-1(1-trifluormetil-ciclopropanocarbonil)-pirrolidina-2-carboxílico
F
F
O
F N
ON H
Cl
N
O F
S O F
O F Se produce el compuesto epigrafiado como producto secundario de la síntesis del ejemplo 183, obteniéndose 25 un sólido amorfo incoloro. EM (ESI): m/z = 602,1 [M+H]+.
Ejemplo 185 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-1-(2-trifluormetil-pirimidin-4-il)pirrolidina-2-carboxílico
F
F N
F N O FFF N
N H
S O O
N
35 Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 186, empleando la 4-cloro-2(trifluormetil)pirimidina en el paso a. EM (ESI): m/z = 534,2 [M+H]+.
Ejemplo 186 y ejemplo 187 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-tri-fluormetil-bencenosulfonil)-1-(3-trifluormetil-piridin-2-il)40 pirrolidina-2-carboxílico
F
N
O
F
F
N
N H N O
O F
S
F
y (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2R,4R)-4-(2-tri-fluormetil-bencenosulfonil)-1-(3-trifluormetil-piridin-2-il)pirrolidina-2-carboxílico
F
N
O
F
F
N
N H N O
O F
S
F
5 a) (2S,4R)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-1-(3-trifluormetil-piridin-2-il)-pirrolidina-2-carboxilato de etilo y (2R,4R)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-1-(3-tri-fluormetil-piridin-2-il)-pirrolidina-2-carboxilato de etilo Se trata una solución del compuesto 192e (0,20 g, 1,0 eq.) en acetonitrilo (0,3 ml) con 2-cloro-3-(trifluormetil)piridina (0,72 g, 7,0 eq.) y trietilamina (0,14 g, 2,5 eq.). Se irradia la mezcla en un horno microondas a 190°C
10 durante 1 h y después a 200ºC durante 30 min. Se evapora el disolvente, se disuelve el residuo en acetato de etilo y se lava con agua. Se seca la fase orgánica con sulfato sódico y se concentra. Por purificación mediante cromatografía flash a través de gel de sílice con un gradiente de tolueno/acetato de etilo se obtienen el (2S,4R)-4-(2-trifluormetil-benceno-sulfonil)-1-(3-trifluormetil-piridin-2-il)-pirrolidina-2-carboxilato de etilo en forma de aceite ligeramente amarillo (0,048 g, 17%) y el (2R,4R)-4-(2-trifluormetil-benceno-sulfonil)-1
15 (3-trifluormetil-piridin-2-il)-pirrolidina-2-carboxilato de etilo en forma de sólido blanco (0,025 g, 8%). EM (ESI): m/z = 497,0 [M+H]+.
b) (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-1-(3-trifluormetil-piridin-2-il)pirrolidina-2-carboxílico y
20 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2R,4R)-4-(2-tri-fluormetil-bencenosulfonil)-1-(3-trifluormetil-piridin-2-il)pirrolidina-2-carboxílico Se disuelve el (2S,4R)-4-(2-trifluormetil-benceno-sulfonil)-1-(3-trifluormetil-piridin-2-il)-pirrolidina-2-carboxilato de etilo (0,043 g, 1,0 eq.) en etanol (2,0 ml) y se trata con LiOH 1N (0,17 ml, 2,0 eq.). Se agita la mezcla a t.amb. durante 4,5 h. Se evapora el disolvente, se suspende el residuo en agua y se acidifica a pH 1 con HCl
25 1N. Se filtra el ácido precipitado y se lava con agua, obteniéndose un sólido blanco (0,034 g, 84%). Se disuelve el sólido en THF seco (1,0 ml) y se trata con N-metilmorfolina (0,022 g, 3,0 eq.). Se enfría la mezcla a 0°C y se trata con cloroformiato de isobutilo (0,012 g, 1,2 eq.). Se agita la mezcla a 0°C durante 2 h, formándose un color rojo brillante. Se disuelve el clorhidrato del cianato de 1-aminociclopropilo (0,010 g, 1,2 eq.) en DMF seca (1 ml) y seguidamente se añade esta solución por goteo, se retira el baño de hielo y se
30 agita la mezcla reaccionante a t.amb. durante una noche. Se trata la mezcla con una solución saturada de cloruro amónico y agua y se extrae dos veces con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua, se secan con sulfato sódico y se concentran. Por purificación mediante cromatografía flash a través de gel de sílice con un gradiente de tolueno/acetonitrilo se obtienen la (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-1-(3-trifluormetil-piridin-2-il)-pirrolidina-2-carboxílico en forma de
35 aceite ligeramente amarillo (0,005 g, 13%) y la (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2R,4R)-4-(2-trifluor-metilbencenosulfonil)-1-(3-trifluormetil-piridin-2-il)-pirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido blanco (0,004 g, 10%). EM (ESI): m/z = 533,1 para ambos compuestos [M+H]+.
Ejemplo 188 y ejemplo 189
40 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2,4-dicloro-bencenosulfonil)-1-(3-trifluormetil-piridin-2-il)pirrolidina-2-carboxílico
F
N
O
F
F
N
N H N O
SO
Cl
Cl
y
15 1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2R,4R)-4-(2,4-dicloro-bencenosulfonil)-1-(3-trifluormetil-piridin-2-il)pirrolidina-2-carboxílico
F
N
O
F
F
N
N H N O
SO
Cl
Cl
Se obtienen los compuestos epigrafiados de modo similar a los ejemplos 164 y 166, empleando la 2-cloro-3trifluor-metil-piridina en el paso 164a y el 2,4-diclorotiofenol en el paso 164c. Se realiza el paso final del modo
20 descrito en el ejemplo 166, obteniéndose los dos compuestos, que pueden separarse mediante dos cromatografías flash sucesivas a través de gel de sílice con un gradiente de diclorometano/metanol y un gradiente de tolueno/acetonitrilo. EM (ESI): m/z = 533,3 [M+H]+ y 533,1 [M+H]+.
Ejemplo 190 y ejemplo 191
25 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[2-cloro-4-(4-etil-piperazin-1-il)-bencenosulfonil]-1-(3-trifluormetil-piridin-2-il)-pirrolidina-2-carboxílico
F
N
O F
F
N
N H O
N
S O
Cl
N
N
y
30 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2R,4R)-4-[2-cloro-4-(4-etil-piperazin-1-il)-bencenosulfonil]-1-(3-trifluormetil-piridin-2-il)-pirrolidina-2-carboxílico
F
N
O F
F N
N H O N
SO
Cl
N
N
Se trata una solución de la (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido 4-(2-cloro-4-fluor-bencenosulfonil)-1-(3trifluor-metil-piridin-2-il)-pirrolidina-2-carboxílico (0,084 g, 1,0 eq.) en DMA seca (1,5 ml) con N-etilpiperazina (0,032 g, 1,7 eq.) y carbonato de cesio (0,09 g, 1,7 eq.) y se agita a t.amb. durante 3 d. Se filtra la mezcla y se concentra el líquido filtrado. Mediante dos purificaciones por cromatografía flash a través de gel de sílice con un gradiente de diclorometano/metanol y un gradiente de diclorometano solo se obtienen los compuestos epigrafiados en forma de sólido blancos: la (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[2-cloro-4-(4-etilpiperazin-1-il)-bencenosulfonil]-1-(3-tri-fluormetil-piridin-2-il)-pirrolidina-2-carboxílico (0,003 g, 3%) y la (1ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2R,4R)-4-[2-cloro-4-(4-etil-piperazin-1-il)-bencenosulfonil]-1-(3-trifluormetil-piridin-2-il)-pirrolidina-2-carboxílico (0,002 g, 2%). EM (ESI): m/z = 611,2 [M+H]+ para ambos compuestos.
Se obtiene la (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido 4-(2-cloro-4-fluor-bencenosulfonil)-1-(3-trifluormetil-piridin2-il)-pirrolidina-2-carboxílico de modo similar a los ejemplos 164 y 166, empleando el 2-cloro-4-fluortiofenol en el paso 164c.
Ejemplo 192 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-(5-metil-2-fenil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico
N
N
O
N
N
H
N
O
SO F
F
F
(2S,4S)-4-hidroxi-pirrolidina-1,2-dicarboxilato de 1-tert-butilo y 2-etilo A una solución agitada del (2S,4S)-4-hidroxi-pirrolidina-1,2-dicarboxilato de 1-tert-butilo (1,0 eq., 5,0 g) en acetato de etilo (250 ml) se le añade la diciclohexamina (2,0 eq., 8,62 ml) y se agita la mezcla reaccionante durante 5 min, con lo cual se forma un precipitado blanco. Se evapora una parte del acetato de etilo y se deja la suspensión resultante en reposo durante 30 min, después se filtra y se lava con éter de dietilo (30 ml). Se seca el líquido filtrado brevemente con alto vacío y se suspende de nuevo en DMF anhidra (50 ml). Se trata la mezcla reaccionante con bromuro de etilo (4,0 eq., 6,46 ml) y se agita en un matraz sellado durante 18 horas. Los análisis por CCF y EM indican que la reacción ha finalizado. Se filtra la mezcla reaccionante y se lava con acetato de etilo (2 x 20 ml). Se concentra el líquido filtrado a sequedad, se recoge el residuo en acetato de etilo (50 ml) y se lava la fase orgánica una vez con agua y una vez con salmuera, se seca con sulfato sódico, se filtra y se concentra, obteniéndose un aceite incoloro (4,87 g; 87%). Se emplea el producto en bruto sin más purificación. EM (ESI): m/z = 204,1 [M+H – Boc]+.
b) (2S,4S)-4-(3-nitro-bencenosulfoniloxi)-pirrolidina-1,2-dicarboxilato de 1-tert-butilo y 2-etilo Se disuelve el compuesto 192a (4,87 g, 1 eq.) en diclorometano (50 ml) y se trata con el cloruro de 3nitrobenceno-sulfonilo (5,25 g, 1,20 eq.). Se enfría la mezcla reaccionante a 0°C empleando un baño de hielo y se añade por goteo durante 10 minutos la trietilamina (7,81 ml, 3,0 eq.). Se observa un cambio de color, que vira del incoloro al amarillo brillante. Se deja calentar de nuevo la mezcla reaccionante a t.amb. (todavía sobre el baño de hielo) y se agita durante una noche. Se forma una solución anaranjada oscura. Los análisis de CCF y EM indican que la reacción ha finalizado. Se diluye la mezcla reaccionante con más diclorometano (50 ml) y se extrae sucesivamente con HCl acuoso 0,5 M y una solución saturada de carbonato sódico. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con sulfato sódico, se filtran y se concentran, obteniéndose una goma marrón (8,45 g; 101%). Se emplea el producto en bruto sin más purificación. EM (ESI): m/z = 445,2 [M+H]+.
c) (2S,4R)-4-(2-trifluormetil-fenilsulfanil)-pirrolidina-1,2-dicarboxilato de 1-tert-butilo y 2-etilo En atmósfera de argón se suspende el NaH (1,24 g, 1,50 eq.) en THF seco (220 ml). En atmósfera de argón se añade por goteo durante 10 min el 2-trifluor-metiltiofenol (3,76 ml, 1,50 eq.) y se agita la mezcla reaccionante a t.amb. durante 2 h. Se diluye el compuesto 192b (8,45 g, 1 eq.) en THF (50 ml) y en atmósfera de argón se añade esta solución durante 10 min a la mezcla reaccionante. Se agita la mezcla reaccionante a 50°C durante 2 h, durante este tiempo se forma una suspensión blanca. Los análisis de CCF y EM indican que la reacción ha finalizado. Se vierte la mezcla reaccionante a t.amb. sobre agua (450 ml) y se extrae con acetato de etilo (2 x 350 ml). Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con sulfato sódico, se filtran y se concentran, obteniéndose un aceite anaranjado (9,11 g; 114%). Se emplea el producto en bruto sin más purificación. EM (ESI): m/z = 419,9 [M+H]+.
d) (2S,4R)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-1,2-dicarboxilato de 1-tert-butilo y 2-etilo Se disuelve el compuesto 192c (9,11 g, 1 eq.) en diclorometano (65 ml) y se le añade en porciones a t.amb. durante 20 min el ácido m-cloroperbenzoico (13,4 g, 2,5 eq.). Se agita la mezcla reaccionante a t.amb. durante 17 h, en este tiempo se forma un precipitado blanco. Se filtra el precipitado y se lava con diclorometano (30 ml). Se diluye ligeramente el líquido filtrado con diclorometano (30 ml) y se trata con una solución saturada de carbonato sódico (50 ml). Se extrae la fase acuosa tres veces con diclorometano (3 x 40 ml), se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico, se filtran y se concentran, obteniéndose un aceite amarillo (8,30 g). Se purifica el producto en bruto a través de gel de sílice con un gradiente de nheptano:acetato de etilo, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de goma incolora (5,14 g; 52%). EM (ESI): m/z = 452,1 [M+H]+.
e) (2S,4R)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxilato de etilo Se diluye el compuesto 192d (5,14 g, 1 eq.) en diclorometano (35 ml), al que se añade el TFA (10,98 ml, 12,60 eq.). Se agita la mezcla reaccionante a t.amb. durante 1,5 h. Se concentra la mezcla reaccionante a sequedad, se recoge el residuo en diclorometano (40 ml) y se extrae dos veces con una solución saturada de bicarbonato sódico (30 ml). Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico, se filtran y se concentran, obteniéndose un sólido blanco (3,96 g; 99%). Se emplea el producto en bruto sin más purificación. EM (ESI): m/z = 352,2 [M+H]+.
f) (2S,4R)-1-(3-oxo-butiril)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxilato de etilo Se disuelve el compuesto 192e (3,0 g, 1 eq.) en tolueno (70 ml), al que se añade con agitación el acetoacetato de tert-butilo (1,42 ml, 1 eq.). Se agita la mezcla reaccionante a 100°C durante una noche. Se hace el seguimiento del progreso de la reacción mediante CCF y EM. Una vez finalizada, se evapora el disolvente, obteniéndose un aceite marrón (4,1 g). Se purifica el producto en bruto a través de gel de sílice con un gradiente de n-heptano:acetato de etilo, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de aceite viscoso de color marrón (3,1 g, 84%). EM (ESI): m/z = 436,1 [M+H]+.
g)(2S,4R)-1-(3-oxo-tiobutiril)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxilato de etilo En atmósfera de argón se diluye el compuesto 192f (3,1 g, 1 eq.) en tolueno (120 ml), al que se añade con agitación el reactivo de Lawesson (1,45 g, 0,5 eq.). Se agita la mezcla reaccionante a 75°C durante una noche. Se hace el seguimiento del progreso de la reacción mediante CCF y EM. Una vez finalizada, se evapora el disolvente, obteniéndose un aceite rojo oscuro (5,0 g). Se purifica el producto en bruto a través de gel de sílice con un gradiente de n-heptano:acetato de etilo, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido marrón (2,18 g, 67%). EM (ESI): m/z = 452,0 [M+H]+.
h) (2S,4R)-1-(5-metil-2-fenil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxilato de etilo En atmósfera de nitrógeno se suspende el compuesto 192g (0,290 g, 1 eq.) en tolueno (12 ml), al que se añade la fenil-hidrazina (0,08 ml, 1,2 eq.) y se agita la mezcla reaccionante a 90°C durante 2 horas. Los análisis de CCF y EM indican que la reacción ha finalizado. Se diluye la mezcla reaccionante en tolueno (30 ml), se extrae con HCl acuoso 0,5 N y se lava una vez con salmuera. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico, se filtran y se concentran, obteniéndose un aceite marrón (0,35 g). Se purifica el producto en bruto a través de gel de sílice con un gradiente de n-heptano:acetato de etilo, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido anaranjado (0,17 g, 51%). EM (ESI): m/z = 508,2 [M+H]+.
i) ácido (2S,4R)-1-(5-metil-2-fenil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico Se suspende el compuesto 192h (0,17 g, 1 eq.) en metanol (20 ml). Se la añade el LiOH 1N (0,66 ml, 2 eq.) y se agita la mezcla reaccionante a t.amb. durante una noche. Los análisis de CCF y EM indican que la reacción ha finalizado. Se evapora el metanol y se disuelve el residuo resultante en agua (25 ml). Se acidifica la solución con HCl acuoso 1N. El ácido deseado no precipita por completo, por ello se extrae la fase acuosa tres veces con acetato de etilo (3 x 30 ml). Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico, se filtran y se concentran, obteniéndose un aceite incoloro (0,12 g; 75%). Se emplea el producto en bruto sin más purificación. EM (ESI): m/z = 480,2 [M+H]+
j) (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-(5-metil-2-fenil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-trifluormetil-benceno
5 sulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico En atmósfera de nitrógeno se diluye el compuesto 192i (0,12 g, 1 eq.) en THF seco (5 ml), que se añade la 4metil-morfolina (0,08 ml, 3 eq.). Todavía en atmósfera de nitrógeno se enfría la mezcla reaccionante a -15°C empleando un baño de hielo con sal. Se añade por goteo durante 3 minutos el cloroformiato de isobutilo (0,04 ml, 1,2 eq.) y se agita la mezcla reaccionante a -15°C durante 2 h. Se disuelve el clorhidrato del cianato de 1
10 aminociclopropilo (0,035 g, 1,2 eq.) en DMF seca (2 ml) y se añade por goteo esta solución, se retira el baño de hielo y se agita la mezcla reaccionante a t.amb. durante una noche. Se hace el seguimiento del progreso de la reacción por CCF y EM. Una vez finalizada, se evapora el disolvente, obteniéndose un aceite marrón (0,200 g). Se purifica el producto en bruto a través de gel de sílice con un gradiente de n-heptano:acetato de etilo, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro (0,118 g, 87%). EM (ESI): m/z =
15 544,1 [M+H]+.
Ejemplo 193 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-[2-(2-cloro-piridin-4-il)-5-metil-2H-pirazol-3-il]-4-(2-trifluor-metilbencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico
Cl
N
N
N
O
N
N H N
O SO
F
F
20 F
Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 192, sustituyendo la fenil-hidrazina por la (2cloro-piridin-4-il)-hidrazina en el paso h. EM (ESI): m/z = 579,1, 581,0 [M+H]+.
25 Ejemplo 194 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-[2-(4-cloro-fenil)-5-metil-2H-pirazol-3-il]-4-(2-trifluormetilbencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico
N
N Cl
N
N HN
O S O
F
F
F
40 Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 192, sustituyendo la fenil-hidrazina por la 4cloro-fenilhidrazina en el paso h. EM (ESI): m/z = 578,1, 580,0 [M+H]+.
Ejemplo 195
(1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-[2-(4-fluor-fenil)-5-metil-2H-pirazol-3-il]-4-(2-trifluormetil45 bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico
N
N F
N
N HN
O S O F
F
F
Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 192, sustituyendo la fenil-hidrazina por la 4fluor-fenilhidrazina en el paso h. EM (ESI): m/z = 562,2 [M+H]+.
Ejemplo 196 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-[5-metil-2-(2-oxo-1,2-dihidro-piridin-4-il)-2H-pirazol-3-il]-4-(2trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico
O
N
NH
N
O
N
N HN O
SO F
F
F
10 Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 192, sustituyendo la fenil-hidrazina por la 4hidrazino-1H-piridin-2-ona en el paso h. EM (ESI): m/z = 561,2 [M+H]+.
Ejemplo 197 15 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[2-cloro-4-((S)-2,2,2-trifluor-1-metil-etoxi)-bencenosulfonil]-1ciclopropanocarbonil-pirrolidina-2-carboxílico
O O
N
N
H Cl N
S O F
F
O F Se produce el compuesto epigrafiado a partir del compuesto del ejemplo 183a con arreglo a los procedimientos descritos en el ejemplo 149 a través de los compuestos intermedios 197a ((2S,4R)-1-tert20 butoxicarbonil-4-[2-cloro-4-((S)-2,2,2-trifluor-1-metil-etoxi)-bencenosulfonil]-pirrolidina-2-carboxilato de litio), 197b ((2S,4R)-4-[2-cloro-4-((S)-2,2,2-trifluor-1-metil-etoxi)-bencenosulfonil]-2-(1-ciano-ciclo-propilcarbamoil)pirrolidina-1-carboxilato de tert-butilo) y 197c ((1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[2-cloro-4-((S)2,2,2-trifluor-1-metil-etoxi)-bencenosulfonil]-pirrolidina-2-carboxílico; 150 mg), obteniéndose 76 mg (44 %) de un sólido amorfo incoloro. EM (ESI): m/z = 534,2 [M+H]+. 25 Ejemplo 198 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2R,4R)-4-[2-cloro-4-((S)-2,2,2-trifluor-1-metil-etoxi)-bencenosulfonil]-1ciclopropanocarbonil-pirrolidina-2-carboxílico
O
O
N
N
H Cl N
S O F
F
O F Se produce el compuesto epigrafiado como producto secundario de la síntesis del ejemplo 197, obteniéndose un sólido amorfo incoloro. EM (ESI): m/z = 534,2 [M+H]+.
Ejemplo 199 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[2-cloro-4-((S)-2,2,2-trifluor-1-metil-etoxi)-bencenosulfonil]-1(1-metil-ciclopropanocarbonil)-pirrolidina-2-carboxílico
O O
N
N
H Cl N
S O F
F
O F Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 197 empleando como material de partida el 10 compuesto del ejemplo 197c (150 mg), obteniéndose 101 mg (57 %) de una goma incolora. EM (ESI): m/z = 548,2 [M+H]+.
Ejemplo 200
(1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2R,4R)-4-[2-cloro-4-((S)-2,2,2-trifluor-1-metil-etoxi)-bencenosulfonil]-115 (1-metil-ciclopropanocarbonil)-pirrolidina-2-carboxílico
O
O
NN H
Cl N
O F
S O F O F Se produce el compuesto epigrafiado como producto secundario de la síntesis del ejemplo 199, obteniéndose un sólido amorfo incoloro. EM (ESI): m/z = 548,2 [M+H]+.
20 Ejemplo 201 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[2-cloro-4-(oxetan-3-iloxi)-bencenosulfonil]-1-(1-trifluormetilciclopropanocarbonil)-pirrolidina-2-carboxílico
OF
F
O NF
H N
N
O S
O Cl
O
O
Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 149 empleando como material de partida el compuesto del ejemplo 181 (90 mg), obteniéndose 10 mg (8 %) de un sólido blanco. EM (ESI): m/z = 562,2 [M+H]+.
Ejemplo 202 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-[1-(4-cloro-fenil)-ciclopropanocarbonil]-4-(2-trifluormetilbencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico
Cl
O O N
H N N
O SF
OF
F
Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 149 empleando como material de partida el 10 compuesto del ejemplo 43 (160 mg), obteniéndose 161 mg (75 %) de un sólido blanco. EM (ESI): m/z = 566,2 [M+H]+.
Ejemplo 203
(1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[2-cloro-4-((S)-2,2,2-trifluor-1-metil-etoxi)-bencenosulfonil]-115 (2,2-dimetil-propionil)-pirrolidina-2-carboxílico
O
O
NN H
Cl N
O F
S O F O F
Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 197 empleando como material de partida el compuesto del ejemplo 197c (150 mg), obteniéndose 63 mg (36 %) de un sólido amorfo incoloro. EM (ESI): m/z = 550,2 [M+H]+.
Ejemplo 204 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2R,4R)-4-[2-cloro-4-((S)-2,2,2-trifluor-1-metil-etoxi)-bencenosulfonil]-1(2,2-dimetil-propionil)-pirrolidina-2-carboxílico
O
O
N
N
H
Cl N
O F
S O F
O F 25 Se produce el compuesto epigrafiado como producto secundario de la síntesis del ejemplo 203, obteniéndose un sólido amorfo incoloro. EM (ESI): m/z = 550,3 [M+H]+.
Ejemplo 205 30 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-1-(1-trifluormetilciclopropanocarbonil)-pirrolidina-2-carboxílico
F O
F O
NF
H N N
O S
F O
F F
Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 149 empleando como material de partida el compuesto del ejemplo 43 (80 mg), obteniéndose 44 mg (45 %) de un sólido blanco mate. EM (ESI): m/z = 524,1 [M+H]+.
Ejemplo 206 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-1-(3,3,3-trifluor-propionil)pirrolidina-2-carboxílico
F O
F
O
N
F
H N
N
O
S
F
O
F F
10 Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 149 empleando como material de partida el compuesto del ejemplo 43 (80 mg), obteniéndose 56 mg (60 %) de un sólido blanco. EM (ESI): m/z = 498,1 [M+H]+.
Ejemplo 207
15 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico
O O N
H N
N
S F
OF F
Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 149 empleando como material de partida el compuesto del ejemplo 43 (80 mg), obteniéndose 47 mg (53 %) de un sólido amorfo. EM (ESI): m/z = 470,1
20 [M+H]+.
Ejemplo 208 (2S,4R)-2-(1-ciano-ciclopropilcarbamoil)-4-[4-(2,2,2-trifluor-etoxi)-2-trifluormetil-bencenosulfonil]-pirrolidina-1carboxilato de tert-butilo
O O O N
N H O
N
FS
O
F F
O
F
F
F a) 4-fluor-2-trifluormetil-bencenotiol En atmósfera de N2 y a temperatura ambiente se disuelve el cloruro de 4-fluor-2-(trifluormetil)bencenosulfonilo (2,0 g) en dioxano (12 ml). Después se añade agua (3,0 ml) y el clorhidrato de la tris-(2carboxiletil)fosfina (8,73 g). Se agita la mezcla reaccionante a reflujo durante 6 h. Se enfría la mezcla reaccionante a 25°C y se disuelve con agua (30 ml). Se extrae el producto con CH2Cl2 (100 ml), varias veces. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua y se secan con Na2SO4. Se filtra la fase orgánica y se concentra a sequedad, obteniéndose 1,27 g (85 %) de un líquido incoloro, que se emplea sin más purificación. EM (ESI): m/z = 194,9 [M-H]-.
b) (2S,4R)-4-(4-fluor-2-trifluormetil-fenilsulfanil)-pirrolidina-1,2-dicarboxilato de 1-tert-butilo y 2-metilo Se produce el compuesto epigrafiado a partir del compuesto del ejemplo 120a (1,1 g) y el del ejemplo 208a (0,6 g) de modo similar a los métodos descritos en el ejemplo 98b, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de aceite viscoso incoloro (0,93 g; 86%). EM (ESI): m/z = 332,2 [M+H]+.
c) (2S,4R)-4-(4-fluor-2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-1,2-dicarboxilato de 1-tert-butilo y 2-metilo Se produce el compuesto epigrafiado a partir del compuesto del ejemplo 208b (0,932 g) de modo similar a los métodos descritos en el ejemplo 120c, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de aceite viscoso de color ligeramente amarillo (0,958 g; 96%). EM (ESI): m/z = 456,1 [M+H]+.
d) (2S,4R)-4-[4-(2,2,2-trifluor-etoxi)-2-trifluormetil-bencenosulfonil]-pirrolidina-1,2-dicarboxilato de 1-tert-butilo y 2-metilo Se produce el compuesto epigrafiado a partir del compuesto del ejemplo 208c (0,5 g) y 2,2,2-trifluoretanol (0,132 g) de modo similar a los métodos descritos en el ejemplo 122a, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de aceite marrón (0,587 g; 99%). EM (ESI): m/z = 536,1 [M+H]+.
e) (2S,4R)-4-[4-(2,2,2-trifluor-etoxi)-2-trifluormetil-bencenosulfonil]-pirrolidina-1,2-dicarboxilato de 1-tert-butilo Se produce el compuesto epigrafiado a partir del compuesto del ejemplo 208d (0,587 g) de modo similar a los métodos descritos en el ejemplo 122b. Se trata la sal de litio obtenida con CH2Cl2 y se extrae con una solución acuosa 0,1 M de HCl y salmuera. Se seca la fase orgánica con Na2SO4. Se filtra la fase orgánica y se concentra a sequedad, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco mate (0,587 g; 100%). EM (ESI): m/z = 544,1 [M+Na]+.
(2S,4R)-2-(1-ciano-ciclopropilcarbamoil)-4-[4-(2,2,2-trifluor-etoxi)-2-trifluormetil-bencenosulfonil]-pirrolidina-1carboxilato de tert-butilo
Se obtiene el compuesto final 208 a partir del compuesto del ejemplo 208e (0,587 g) de modo similar a los métodos descritos en el ejemplo 122, obteniéndose 0,544 g (84%) de un sólido amorfo de color blanco mate. EM (ESI): m/z = 586,1 [M+H]+.
Ejemplo 209 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(4-fluor-2-trifluormetil-bencenosulfonil)-1-(1-trifluormetilciclopropanocarbonil)-pirrolidina-2-carboxílico
F
O
O
F
F
N
N
H
NO
FS O
F F
F a) (2S,4R)-4-(4-fluor-2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-1,2-dicarboxilato de 1-tert-butilo Se produce el compuesto epigrafiado a partir del compuesto del ejemplo 208c (250 mg) de modo similar al método descrito en el ejemplo 208e, obteniéndose 236 mg (97 %) de un sólido blanco. EM (ESI): m/z = 342,0 5 [M+H-Boc]+.
b) (2S,4R)-2-(1-ciano-ciclopropilcarbamoil)-4-(4-fluor-2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-1-carboxilato de tert-butilo Se produce el compuesto epigrafiado a partir del compuesto del ejemplo 209a (236 mg) de modo similar al
10 método descrito en el ejemplo 208, obteniéndose 373 mg (138 %) de un aceite viscoso incoloro. EM (ESI): m/z = 504,1 [M+H]+.
c) (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(4-fluor-2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2carboxílico
15 Se obtiene el compuesto del ejemplo 209c a partir del compuesto del ejemplo 209b (373 mg) de modo similar a los métodos descritos en el ejemplo 197c, obteniéndose 318 mg (106 %) de un sólido amorfo de color marrón. EM (ESI): m/z = 404,1 [M+H]+.
(1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(4-fluor-2-trifluormetil-bencenosulfonil)-1-(1-trifluormetil
20 ciclopropanocarbonil)-pirrolidina-2-carboxílico Se obtiene el compuesto final del ejemplo 209 a partir del compuesto del ejemplo 209c (106 mg) de modo similar a los métodos descritos en el ejemplo 135, obteniéndose 42 mg (30 %) de un sólido blanco. EM (ESI): m/z = 542,3 [M+H]+.
25 Ejemplo 210 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-(2,2-dimetil-propionil)-4-(4-fluor-2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico
O O N
N
H O N
FS O
F
F
F Se produce el compuesto epigrafiado a partir del compuesto del ejemplo 209c (106 mg) de modo similar a los 30 métodos descritos en el ejemplo 209, obteniéndose 14 mg (11 %) de un sólido incoloro. EM (ESI): m/z = 490,2 [M+H]+.
Ejemplo 211
(1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-4-[4-(2,2,2-trifluor-etoxi)-235 trifluormetil-bencenosulfonil]-pirrolidina-2-carboxílico
O
O
N N H
O N
SF
O
F F
O
F
F
F
a) (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[4-(2,2,2-trifluor-etoxi)-2-trifluormetil-bencenosulfonil]pirrolidina-2-carboxílico
5 Se produce el compuesto epigrafiado a partir del compuesto del ejemplo 208 (389 mg) de modo similar a los métodos descritos en el ejemplo 209c, obteniéndose el compuesto del ejemplo 211a (258 mg; 80%) en forma de material amorfo ligeramente amarillo. EM (ESI): m/z = 486,2 [M+H]+.
10 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-4-[4-(2,2,2-trifluor-etoxi)-2trifluormetil-bencenosulfonil]-pirrolidina-2-carboxílico Se obtiene el compuesto final del ejemplo 211 a partir del compuesto del ejemplo 211a (100 mg) de modo similar a los métodos descritos en el ejemplo 210, obteniéndose 85 mg (73 %) en forma de material amorfo ligeramente amarillo. EM (ESI): m/z = 568,3 [M+H]+.
15 Ejemplo 212 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-(2,2-dimetil-propionil)-4-[4-(2,2,2-trifluor-etoxi)-2-trifluor-metilbencenosulfonil]-pirrolidina-2-carboxílico
O
O
N H O N
SF
O
F
F
O
F
F
F
20 Se produce el compuesto epigrafiado a partir del compuesto del ejemplo 211a (100 mg) de modo similar a los métodos descritos en el ejemplo 210, obteniéndose 78 mg (67 %) en forma de material amorfo ligeramente amarillo. EM (ESI): m/z = 570,3 [M+H]+.
Ejemplo 213 25 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-1-(1-trifluormetil-ciclopropanocarbonil)-pirrolidina-2-carboxílico
FF F O
O N
N
H O N
S
Cl
Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 149 empleando como material de partida el compuesto del ejemplo 42 (100 mg), obteniéndose 90 mg (72 %) de un sólido blanco. EM (ESI): m/z = 490,2 [M+H]+.
Ejemplo 214 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)pirrolidina-2-carboxílico
O
O N
N
H O N
S Cl
Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 149 empleando como material de partida el 10 compuesto del ejemplo 42 (100 mg), obteniéndose 83 mg (75 %) de un sólido blanco. EM (ESI): m/z = 436,2 [M+H]+.
Ejemplo 215 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-1-[1-(4-cloro-fenil)-ciclopropano15 carbonil]-pirrolidina-2-carboxílico
Cl
O
O N
N
H O N
S
Cl
Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 149 empleando como material de partida el compuesto del ejemplo 42 (100 mg), obteniéndose 113 mg (83 %) de un sólido blanco. EM (ESI): m/z = 532,1 [M+H]+.
Ejemplo 216 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-1-(1-fenil-ciclopropanocarbonil)pirrolidina-2-carboxílico
O
O
N
N H
O N
S Cl
25 Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 149 empleando como material de partida el compuesto del ejemplo 42 (100 mg), obteniéndose 97 mg (76 %) de un sólido blanco. EM (ESI): m/z = 498,2 [M+H]+.
Ejemplo 217
30 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-1-(2,2-dimetil-propionil)-pirrolidina-2carboxílico
O
O
N N H
O N
S Cl
Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 149 empleando como material de partida el compuesto del ejemplo 42 (100 mg), obteniéndose 72 mg (64 %) de un sólido amorfo. EM (ESI): m/z = 438,2 [M+H]+.
Ejemplo 218 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-1-isobutiril-pirrolidina-2-carboxílico
O
O N
N
H O N
S Cl
Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 149 empleando como material de partida el 10 compuesto del ejemplo 42 (100 mg), obteniéndose 86 mg (79 %) de un sólido blanco. EM (ESI): m/z = 424,2 [M+H]+.
Ejemplo 219 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-1-(3,3,3-trifluor-propionil)-pirrolidina15 2-carboxílico
F
F
O
F O N
N
H O N
S
Cl
Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 149 empleando como material de partida el compuesto del ejemplo 42 (100 mg), obteniéndose 89 mg (75 %) de un sólido amorfo de color ligeramente amarillo. EM (ESI): m/z = 464,1 [M+H]+.
Ejemplo 220 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-1-(3-metil-butiril)-pirrolidina-2carboxílico
O
O
N
N H O NS
Cl
Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 149 empleando como material de partida el compuesto del ejemplo 42 (100 mg), obteniéndose 83 mg (74 %) de un sólido amorfo de color ligeramente amarillo. EM (ESI): m/z = 438,2 [M+H]+.
Ejemplo 221 (2S,4R)-4-[4-cloro-2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-benceno-sulfonil]-2-(1-ciano-ciclopropilcarbamoil)-pirrolidina-1carboxilato de tert-butilo
O
O
N
O
O
S
N
OH Cl
O F N
F
F 10 Se aísla el compuesto epigrafiado como producto secundario de la síntesis del ejemplo 171 cuando se parte
del (2S,4R)-4-(2,4-dicloro-bencenosulfonil)-pirrolidina-1,2-di-carboxilato de 1-tert-butilo y 2-metilo en lugar del (2S,4R)-4-(2-cloro-4-fluor-bencenosulfonil)-pirrolidina-1,2-di-carboxilato de 1-tert-butilo y 2-metilo, obteniéndose 341 mg (25 %) de una espuma incolora. EM (ESI): m/z = 552,2 [M+H]+.
15 Ejemplo 222 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2,4-dicloro-bencenosulfonil)-1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)pirrolidina-2-carboxílico
N
O
O
S
N
OH
Cl
Cl N Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 149 empleando como material de partida el 20 compuesto del ejemplo 15 en forma de base libre (150 mg), obteniéndose 117 mg (64 %) de sólido incoloro. EM (ESI): m/z = 470,1 [M+H]+.
Ejemplo 223
(1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-[1-(4-cloro-fenil)-ciclopropanocarbonil]-4-(2,4-dicloro-benceno25 sulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico
N
Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 222 empleando como material de partida el compuesto del ejemplo 15 como base libre (150 mg), obteniéndose 143 mg (65 %) de sólido incoloro. EM (ESI): m/z = 568,2 [M+H]+.
Ejemplo 224 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2,4-dicloro-bencenosulfonil)-1-(1-fenil-ciclopropanocarbonil)pirrolidina-2-carboxílico
N 10 Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 222 empleando como material de partida el compuesto del ejemplo 15 como base libre (150 mg), obteniéndose 131 mg (64 %) de sólido incoloro. EM (ESI): m/z = 532,1 [M+H]+.
15 Ejemplo 225 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2,4-dicloro-bencenosulfonil)-1-(2,2-dimetil-propionil)pirrolidina-2-carboxílico
N Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 222 empleando como material de partida el 20 compuesto del ejemplo 15 como base libre (150 mg), obteniéndose 99 mg (54 %) de una espuma incolora. EM (ESI): m/z = 472,1 [M+H]+.
Ejemplo 226
(1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2,4-dicloro-bencenosulfonil)-1-isobutiril-pirrolidina-225 carboxílico
O N
O
O
S
N
OH Cl
Cl N Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 222 empleando como material de partida el compuesto del ejemplo 15 como base libre (150 mg), obteniéndose 103 mg (58 %) de sólido amorfo incoloro. EM (ESI): m/z = 458,1 [M+H]+.
Ejemplo 227 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2,4-dicloro-bencenosulfonil)-1-(3,3,3-trifluor-propionil)pirrolidina-2-carboxílico
F
F F
O
N
O
O
S
N
OH Cl
Cl N 10 Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 222 empleando como material de partida el compuesto del ejemplo 15 como base libre (150 mg), obteniéndose 98 mg (51 %) de una espuma incolora. EM (ESI): m/z = 498,0 [M+H]+.
Ejemplo 228
15 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2,4-dicloro-bencenosulfonil)-1-(3-metil-butiril)-pirrolidina-2carboxílico
Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 222 empleando como material de partida el compuesto del ejemplo 15 como base libre (150 mg), obteniéndose 90 mg (49 %) de material amorfo incoloro.
20 EM (ESI): m/z = 472,1 [M+H]+.
Ejemplo 229 (2S,4R)-4-[2-cloro-4-((S)-2,2,2-trifluor-1-metil-etoxi)-bencenosulfonil]-2-(1-ciano-ciclopropilcarbamoil)pirrolidina-1-carboxilato de tert-butilo
O
O
O N
N
H Cl N O
SF
O F
O F
Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 122 empleando como material de partida el (S)-trifluorisopropanol, obteniéndose 74 % de una espuma incolora. EM (ESI): m/z = 566,1 [M+H]+.
Ejemplo 230 5 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[2-cloro-4-((S)-2,2,2-trifluor-1-metil-etoxi)-bencenosulfonil]pirrolidina-2-carboxílico
O
H
N
N
H
Cl N
O F
S O F
O F Se disuelve el compuesto del ejemplo 229 (8,1 g) en ácido fórmico (40,0 ml) y se agita a temperatura ambiente durante un total de 8,0 h. Se trata la mezcla reaccionante con cuidado con una solución acuosa fría 10 de Na2CO3 al 10 % (400 ml) hasta alcanzar un pH = 8. Se extrae la mezcla con CH2Cl2 (500 ml). Se lava la fase acuosa un total de 4 veces con CH2Cl2, se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con Na2SO4, se filtra y se concentra a sequedad, obteniéndose 6,43 g (96 %) de material amorfo incoloro. EM (ESI): m/z = 466,1 [M+H]+.
15 Ejemplo 231 4-{5-[(2S,4R)-2-(1-ciano-ciclopropilcarbamoil)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidin-1-il]-3-metil-pirazol1-il}-2-oxo-2H-piridina-1-carboxilato de isobutilo
O
O
N
O
N O N N
H N O
SO F F F
Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 192, sustituyendo la fenil-hidrazina por la 420 hidrazino-1H-piridin-2-ona en el paso h. EM (ESI): m/z = 661 [M+H]+.
Ejemplo 232 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-[5-metil-2-(4-trifluormetil-fenil)-2H-pirazol-3-il]-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico
F N
F N F O N N
H N O
SO F
F F
25 Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 192, sustituyendo la fenil-hidrazina por la 4tri-fluormetil-fenilhidrazina en el paso h. EM (ESI): m/z = 612,2 [M+H]+.
Ejemplo 233 30 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-[2-(3-cloro-fenil)-5-metil-2H-pirazol-3-il]-4-(2-trifluormetilbencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico
Cl
N
N O N N H N O
SO F F
F Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 192, sustituyendo la fenil-hidrazina por la 3cloro-fenilhidrazina en el paso h. EM (ESI): m/z = 578,1 [M+H]+.
Ejemplo 234 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-(5-metil-2-tiazol-2-il-2H-pirazol-3-il)-4-(2-trifluormetilbencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico
NN
N
S
O N N H N O
SO F F F
Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 192, sustituyendo la fenil-hidrazina por la 210 hidrazino-1,3-tiazol en el paso h. EM (ESI): m/z = 551,1 [M+H]+.
Ejemplo 235 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-[1-(4-cloro-fenil)-ciclopropanocarbonil]-4-(2,4-difluor-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico
Cl
15 Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 215 empleando como material de partida el compuesto del ejemplo 17 (44 mg), obteniéndose 25 mg (42 %) de sólido incoloro. EM (ESI): m/z = 534,1 [M+H]+.
20 Ejemplo 236 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-[1-(4-cloro-fenil)-ciclopropanocarbonil]-4-(2-metil-propano-1sulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 215 empleando como material de partida el compuesto del ejemplo 114 (28 mg), obteniéndose 25 mg (63 %) de sólido incoloro. EM (ESI): m/z = 472,1 [M+H]+.
Ejemplo 237 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[4-(2,2,2-trifluor-etoxi)-2-trifluormetil-bencenosulfonil]-1-(1trifluormetil-ciclopropanocarbonil)-pirrolidina-2-carboxílico
F O
F F
N O N
O
FS
NF
H F
F En atmósfera de N2 y a temperatura ambiente se disuelve la (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-410 [4-(2,2,2-trifluor-etoxi)-2-trifluormetil-benceno-sulfonil]-pirrolidina-2-carboxílico (20 mg, 41 μmoles; ejemplo 211a) en DMF (0,4 ml). Se añaden el ácido 1-trifluormetil-ciclo-propanocarboxílico (10 mg, 62 μmoles; nº de reg. CAS 277756-46-4), HATU (23 mg, 62 μmoles) y DIEA (10 μl, 62 μmoles) y se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 48 h. Se añaden agua-hielo/salmuera = 1/1 e iPrOAc y se separan las fases. Se extrae la fase acuosa otra vez con iPrOAc, se reúnen las fases orgánicas, se lavan con 15 agua-hielo/salmuera = 1/1 y se secan con Na2SO4. Se elimina el disolvente a presión reducida, obteniéndose un aceite amarillo, que se purifica por cromatografía de capa fina preparativa (gel de sílice, iPrOAc/heptano), obteniéndose el compuesto epigrafiado (13 mg, 21 μmoles; 51 %) en forma de sólido incoloro. EM (ESI): m/z = 622,3 [M+H]+.
20 Ejemplo 238 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-trifluormetil-bencenosulfonil]-1-(1trifluormetil-ciclopropanocarbonil)-pirrolidina-2-carboxílico
F
F
F
O O N
N
H
O S O
N
F F
F
N N
25 a) Síntesis de la (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(4-bromo-2-trifluormetil-bencenosulfonil)-1-(1trifluormetil-ciclopropanocarbonil)-pirrolidina-2-carboxílico F F
F O O N
N O
S
O
N
F F F
Br
Se obtiene el compuesto del ejemplo 238a de modo similar al ejemplo 145 empleando como material de partida el compuesto del ejemplo 96 (375 mg), obteniéndose 297 mg (61 %) de espuma blanca. EM (ESI): m/z = 604,0 [M+H]+.
5 b) Síntesis de la (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-trifluormetilbencenosulfonil]-1-(1-trifluormetil-ciclopropanocarbonil)-pirrolidina-2-carboxílico Se hace burbujear argón durante 15 minutos a través de una mezcla del compuesto 238a (0,100 g), 1-metil-4(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano)-1H-pirazol(0,048 g, 1,4 eq.) y Na2CO3 (0,048 g, 2,7 eq.) en DMF (3,0 ml) y agua (226 μl). Después se añade un complejo 1:1 de cloruro de [1,1-bis-(difenil
10 fosfino)ferroceno]paladio (II) con CH2Cl2 (0,014 g, 0,1 eq.) y se calienta la mezcla anaranjada a 80°C durante 3 horas (el chequeo por CCF indica que la reacción se ha completado). Se enfría la mezcla a 25°C, se vierte sobre una mezcla de una solución acuosa de NaHCO3 al 5 %/hielo y se extrae con EtOAc (3x 50 ml). Se lavan las fases orgánicas con agua y salmuera, se secan con Na2SO4, se filtran y se concentran. Se adsorbe el material en bruto sobre gel de sílice de tipo Si-amina y se purifica una vez por cromatografía flash (20 g de
15 Si-amina; CH2Cl2/EtOAc). Después se purifica la mezcla obtenida por HPLC quiral preparativa, obteniéndose 17 mg (17 %) de un material incoloro amorfo. EM (ESI): m/z = 604,2 [M+H]+.
Ejemplo 239 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[2-cloro-4-(2,2,2-trifluor-etoxi)-bencenosulfonil]-1-[1-(3,420 dicloro-fenil)-ciclopropanocarbonil]-pirrolidina-2-carboxílico
Cl Cl
O O FF N
Cl
N HF O S
N
O
O
Se disuelve el compuesto del ejemplo 173 (75 mg) en acetonitrilo (1 ml). A esta solución se le añaden el hexafluorfosfato de (2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (126 mg), la diisopropiletilamina
25 (44 mg) y el ácido 1-(3,4-diclorofenil)ciclopropanocarboxílico (46 mg) y se agita a temperatura ambiente durante 24 h. Se purifica la mezcla reaccionante por cromatografía a través de gel de sílice, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de semisólido incoloro (79 mg; 68 %). EM (ESI): m/z = 664,1 [M-H]-.
Ejemplo 240 30 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[2-cloro-4-(2,2,2-trifluor-etoxi)-bencenosulfonil]-1-(1-fenilciclopropanocarbonil)-pirrolidina-2-carboxílico
O
O FF N
Cl
N HF O S
N
O
O Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 239 empleando el compuesto del ejemplo 173 (75 mg) y el ácido 1-fenil-1-ciclopropanocarboxílico, obteniéndose 53 mg (53 %) de un semisólido
35 incoloro. EM (ESI): m/z = 696,12 [M+H]+.
Ejemplo 241 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[2-cloro-4-(2,2,2-trifluor-etoxi)-bencenosulfonil]-1-(2,2-di-fluorciclopropanocarbonil)-pirrolidina-2-carboxílico
FF
O
O FF N
Cl
N HF O S
N
OO
Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 239 empleando el compuesto del ejemplo 173 (75 mg) y el ácido 2,2-difluorciclopropano-carboxílico, obteniéndose 59 mg (59 %) de un semisólido incoloro. EM (ESI): m/z = 554,0 [M-H]-.
Ejemplo 242 {1-[(2S,4R)-4-[2-cloro-4-(2,2,2-trifluor-etoxi)-bencenosulfonil]-2-(1-ciano-ciclopropilcarbamoil)-pirrolidina-1carbonil]-ciclopropil}-carbamato de tert-butilo
O
HN O
O O FF N
Cl
N H
F
O
S
N
O
O
10 Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 239 empleando el compuesto del ejemplo 173 (75 mg) y ácido 1-[(tert-butoxicarbonil)amino]ciclopropanocarboxílico, obteniéndose 30 mg (27 %) de un sólido blanco. EM (ESI): m/z = 657,1 [M+Na]+.
Ejemplo 243 15 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[2-cloro-4-(2,2,2-trifluor-etoxi)-bencenosulfonil]-1-(1-cianociclopropanocarbonil)-pirrolidina-2-carboxílico
N
O O FF N
Cl
N H
F
O
S
N
O
O
Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 239 empleando el compuesto del ejemplo 20 173 (75 mg) y el ácido 1-cianociclopropanocarboxílico, obteniéndose 55 mg (58 %) de un semisólido incoloro. EM (ESI): m/z = 662,1 [M+Na]+.
Ejemplo 244 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-[2-(4-cloro-fenil)-acetil]-4-[2-cloro-4-(2,2,2-trifluor-etoxi)25 bencenosulfonil]-pirrolidina-2-carboxílico
Cl
O O FF
NCl
N
HF O S NO
O
Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 239 empleando el compuesto del ejemplo 173 (75 mg) y el ácido 4-clorofenilacético, obteniéndose 100 mg (rendimiento cuantitativo) de un líquido incoloro. EM (ESI): m/z = 604,1 [M+H]+.
Ejemplo 245 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[4-(2-cloro-piridin-4-il)-2-trifluormetil-bencenosulfonil]-1-(1trifluormetil-ciclopropanocarbonil)-pirrolidina-2-carboxílico
F
F
F
O O N
N
H
O S O
N
F F
F
N Cl
5 Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 238 empleando como material de partida el compuesto del ejemplo 238a) (100 mg), obteniéndose 53 mg (50 %) de un material amorfo incoloro. EM (ESI): m/z = 634,1 [M+H]+.
Ejemplo 246
10 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[2-cloro-4-(2,2,2-trifluor-etoxi)-bencenosulfonil]-1-(2fenil-ciclopropanocarbonil)-pirrolidina-2-carboxílico
O
O FF N
Cl
N F HO S NOO
Se disuelve el compuesto del ejemplo 173 (75 mg) en acetonitrilo (1 ml). A esta solución se le añaden el
15 hexafluorfosfato de (2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (126 mg), la diisopropiletilamina (44 mg) y el ácido trans-2-fenil-1-ciclopropanocarboxílico (32 mg) y se agita a temperatura ambiente durante 24 h. Se purifica la mezcla reaccionante por cromatografía a través de gel de sílice, obteniéndose una mezcla de diastereoisómeros. Se sigue purificando esta mezcla por HPLC quiral preparativa (fase estacionaria de Reprosil Chiral NR; disolvente: etanol/heptano = 3:7), siendo el compuesto epigrafiado el primero que se
20 eluye; sólido blanco (21 mg; 28 %). EM (ESI): m/z = 596,1 [M+H]+.
Ejemplo 247 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[2-cloro-4-(2,2,2-trifluor-etoxi)-bencenosulfonil]-1-(1-piridin-4-ilciclopropanocarbonil)-pirrolidina-2-carboxílico
F
Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 246, siendo el compuesto epigrafiado el segundo que se eluye; sólido blanco (24 mg; 32 %). EM (ESI): m/z = 596,1 [M+H]+.
30 Ejemplo 248 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[4-(2-metil-piridin-4-il)-2-trifluormetil-bencenosulfonil]-1-(1trifluormetil-ciclopropanocarbonil)-pirrolidina-2-carboxílico
F
F
F
O
O
N
N
H
O S O
N
F F
F
N
Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 238 empleando como material de partida el compuesto del ejemplo 238a) (100 mg), obteniéndose 46 mg (45 %) de material amorfo incoloro. EM (ESI): m/z = 615,1 [M+H]+.
Ejemplo 249
(1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-4-[4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2trifluormetil-bencenosulfonil]pirrolidina-2-carboxílico
N N
O
H 10
O
N
O
S
O F
F
F
N N
Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 238 empleando como material de partida la (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(4-bromo-2-trifluor-metil-bencenosulfonil)-1-(1-metilciclopropanocarbonil)-pirrolidina-2-carboxílico (ejemplo 270, 120 mg), obteniéndose 111 mg (92 %) de un
15 sólido ligeramente marrón. EM (ESI): m/z = 550,2 [M+H]+.
Ejemplo 250 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[4-(2-metil-piridin-4-il)-2-trifluormetil-bencenosulfonil]-1-(1trifluormetil-ciclopropanocarbonil)-pirrolidina-2-carboxílico
N
O
O FF N
Cl
N HF O S
N
O
O
20 Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 239 empleando el compuesto del ejemplo 173 (75 mg) y el ácido 1-(piridina-4-il)ciclopropano-carboxílico, obteniéndose 114 mg (99 %) de una espuma anaranjada. EM (ESI): m/z = 597,1,1 [M+H]+.
25 Ejemplo 251 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[2-cloro-4-(2,2,2-trifluor-etoxi)-bencenosulfonil]-1-(2,2-di-fluor2-fenil-acetil)-pirrolidina-2-carboxílico
O
F FO FF N
Cl
N HF O S NO O
Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 239 empleando el compuesto del ejemplo 173 (75 mg) y el ácido 2,2-difluor-2-fenilacético, obteniéndose 86 mg (86 %) de espuma blanca. EM (ESI): m/z = 623,1 [M+Na]+.
Ejemplo 252 (2S,4R)-4-[2-cloro-4-(2,2,2-trifluor-etoxi)-benceno-sulfonil]-2-(1-ciano-ciclopropilcarbamoil)-pirrolidina-1carboxilato de 4-cloro-fenilo
Cl
O O O FF N
Cl
N H
F
O
S
N
O
O
10 Se disuelve el compuesto del ejemplo 173 (75 mg) en acetonitrilo (1 ml). A esta solución se le añaden el clorocarbonato de 4-clorofenilo (39 mg) y la diisopropiletilamina (44 mg) y se agita a temperatura ambiente durante 6 h. Se purifica la mezcla reaccionante por cromatografía a través de gel de sílice, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de goma incolora (86 mg; 84 %). EM (ESI): m/z = 623,1 [M+NH4]+. 15 Ejemplo 253 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-1-[5-metil-2-(4-trifluormetil-fenil)-2Hpirazol-3-il]-pirrolidina-2-carboxílico
N
N
O F N F
NO H N S
Cl
20 a) (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxilato de metilo En atmósfera de argón, a una solución enfriada con hielo del (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-pirrolidina1,2-dicarboxilato de 1-tert-butilo y 2-metilo (2,97 g, 7 mmoles; ejemplo I4) en diclorometano (25 ml) se le añade el ácido trifluoracético (2,82 ml, 37 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente
25 durante 14 h. Se elimina el disolvente a presión reducida. Se disuelve el residuo en iPrOAc (200 ml) y se enfría a 0ºC. Se añade cuidadosamente una solución acuosa saturada de carbonato sódico (100 ml) y se separan las fases. Se extrae la fase acuosa dos veces más con iPrOAc, se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua-hielo y salmuera y se secan con sulfato sódico. Se elimina el disolvente a presión reducida, obteniéndose el compuesto epigrafiado (1,8 g, 7 mmoles; 81 %) en forma de aceite rojo, que tiene una pureza
30 suficiente para emplearse en el paso siguiente. EM (ESI): m/z = 304,1 [M+H]+.
b) (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-1-(3-oxo-butiril)-pirrolidina-2-carboxilato de metilo De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 192f, se hace reaccionar el (2S,4R)-4-(2-clorobenceno-sulfonil)-pirrolidina-2-carboxilato de metilo con acetoacetato de tert-butilo, obteniéndose el
35 compuesto epigrafiado en forma de sólido amarillo.
c) (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-1-(3-oxo-tio-butiril)-pirrolidina-2-carboxilato de metilo De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 192g, se hace reaccionar el (2S,4R)-4-(2-clorobenceno-sulfonil)-1-(3-oxo-butiril)-pirrolidina-2-carboxilato de metilo con el reactivo de Lawesson, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido rojo. EM (ESI): m/z = 404,1 [M+H]+.
5 d) (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-1-[5-metil-2-(4-trifluormetil-fenil)-2H-pirazol-3-il]-pirrolidina-2-carboxilato de metilo De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 192h, se hace reaccionar el (2S,4R)-4-(2-clorobenceno-sulfonil)-1-(3-oxo-tiobutiril)-pirrolidina-2-carboxilato de metilo con 4-(trifluormetil)fenilhidrazina (nº de
10 reg. CAS 368-90-1), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro. EM (ESI): m/z = 528,2 [M+H]+.
e) ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-1-[5-metil-2-(4-trifluormetil-fenil)-2H-pirazol-3-il]-pirrolidina-2carboxílico
15 Se disuelve el (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-1-[5-metil-2-(4-trifluormetil-fenil)-2H-pirazol-3-il]-pirrolidina2-carboxilato de metilo (27 mg, 51 μmoles) en THF (0,2 ml). Se le añade una solución de hidróxido de litio monohidratado (3 mg, 72 μmoles) en agua (0,2 ml) y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 14 h. Se añade agua-hielo/una solución acuosa 0,1 N de HCl = 1/1 e iPrOAc y se separan las fases. Se extrae la fase acuosa otra vez con iPrOAc, se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua-hielo/salmuera = 1/1 y se
20 secan con Na2SO4. Se elimina el disolvente a presión reducida, obteniéndose el compuesto epigrafiado (26 mg, 51 μmoles; rendimiento cuantitativo) en forma de aceite amarillo, que se emplea en el paso siguiente sin más purificación. EM (ESI): m/z = 514,3 [M+H]+.
f) (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-1-[5-metil-2-(4-trifluormetil-fenil)
25 2H-pirazol-3-il]-pirrolidina-2-carboxílico De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 237, se hace reaccionar el ácido (2S,4R)-4-(2-clorobenceno-sulfonil)-1-[5-metil-2-(4-trifluormetil-fenil)-2H-pirazol-3-il]-pirrolidina-2-carboxílico con el clorhidrato del 1-amino-ciclopropanocarbonitrilo (nº de reg. CAS 127946-77-4) en presencia de HATU y DIEA, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro. EM (ESI): m/z = 578,1 [M+H]+.
30 Ejemplo 254 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-1-[2-(2-cloro-piridin-4-il)-5-metil-2Hpirazol-3-il]-pirrolidina-2-carboxílico
Cl N N O
NO H N
S
Cl
35 a) (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-1-[2-(2-cloro-piridin-4-il)-5-metil-2H-pirazol-3-il]-pirrolidina-2-carboxilato de metilo De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 192 h, se hace reaccionar el (2S,4R)-4-(2-clorobenceno-sulfonil)-1-(3-oxo-tiobutiril)-pirrolidina-2-carboxilato de metilo (ejemplo 253 c) con (2-cloro-piridin-4il)-hidrazina (nº de reg. CAS 700811-29-6), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido
40 incoloro. EM (ESI): m/z = 495,1 [M+H]+.
b) ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-1-[2-(2-cloro-piridin-4-il)-5-metil-2H-pirazol-3-il]-pirrolidina-2carboxílico De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 253 e, se saponifica el (2S,4R)-4-(2-cloro
45 bencenosulfonil)-1-[2-(2-cloro-piridin-4-il)-5-metil-2H-pirazol-3-il]-pirrolidina-2-carboxilato de metilo en presencia de hidróxido de litio, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de aceite amarillo. EM (ESI): m/z = 481,0 [M+H]+.
c) (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-1-[2-(2-cloro-piridin-4-il)-5-metil
50 2H-pirazol-3-il]-pirrolidina-2-carboxílico De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 237, se hace reaccionar el ácido (2S,4R)-4-(2-clorobenceno-sulfonil)-1-[2-(2-cloro-piridin-4-il)-5-metil-2H-pirazol-3-il]-pirrolidina-2-carboxílico con el clorhidrato del 1-amino-ciclopropanocarbonitrilo (nº de reg. CAS 127946-77-4) en presencia de HATU y DIEA, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro. EM (ESI): m/z = 545,2 [M+H]+.
Ejemplo 255 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-(1,5-dimetil-1H-pirazol-3-il)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)pirrolidina-2-carboxílico
N N O N N
O H N
S
F F O
F a) (2S,4R)-1-(1,5-dimetil-1H-pirazol-3-il)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxilato de metilo De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 192 h, se hace reaccionar el (2S,4R)-1-(3-oxotiobutiril)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxilato de metilo (ejemplo 192 g) con la metilhidrazina (nº de reg. CAS 60-34-4), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido amarillo. EM (ESI): m/z = 432,1 [M+H]+.
b) ácido (2S,4R)-1-(1,5-dimetil-1H-pirazol-3-il)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 253 e, se saponifica el (2S,4R)-1-(1,5-dimetil-1Hpirazol-3-il)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxilato de metilo en presencia de hidróxido de litio, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco mate. EM (ESI): m/z = 418,2 [M+H]+.
c) (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-(1,5-dimetil-1H-pirazol-3-il)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 237, se hace reaccionar el ácido (2S,4R)-1-(1,5dimetil-1H-pirazol-3-il)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico con el clorhidrato del 1amino-ciclopropanocarbonitrilo (nº de reg. CAS 127946-77-4) en presencia de HATU y DIEA, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco mate. EM (ESI): m/z = 482,2 [M+H]+.
Ejemplo 256 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(4-ciclopropil-2-trifluormetil-bencenosulfonil)-1-(1-trifluor-metilciclopropanocarbonil)-pirrolidina-2-carboxílico
F
F O F
O N N
H
O S O N
F
F
F
En un tubo sellado se disuelve el compuesto del ejemplo 238a) (50 mg) en tolueno (2,0 ml) y agua (0,1 ml). Se introduce argón durante 15 minutos. En una corriente de argón se añaden a la solución la triciclohexilfosfina (0,15 eq.), fosfato potásico tribásico (3,5 eq.) y acetato de paladio (II) (0,1 eq.). Se agita la mezcla a 100°C durante 4 h, después a 25°C durante una noche. El análisis por LC-EM indica que el material de partida se ha consumido por completo. Se disuelve la mezcla reaccionante con AcOEt (10 ml) y se extrae con H2O (2 x 5 ml). Se lavan las fases acuosas con AcOEt, se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con Na2SO4, se filtran y se concentran a sequedad. Se purifica la mezcla reaccionante por cromatografía flash (4 g de SiO2, gradiente: n-heptano 15% ->n-heptano/EtOAc = 1:4 durante 45 min), obteniéndose 32 mg (68 %) de un material incoloro amorfo. EM (ESI): m/z = 564,2 [M+H]+.
Ejemplo 257 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-4-[4-(2-metil-piridin-4-il)-2trifluormetil-bencenosulfonil]-pirrolidina-2-carboxílico
O
N N
H
O
N
O
S
O F
F F
Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 249 empleando como material de partida la (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(4-bromo-2-trifluor-metil-bencenosulfonil)-1-(1-metilciclopropanocarbonil)-pirrolidina-2-carboxílico (ejemplo 270, 100 mg), obteniéndose 84 mg (82 %) de una espuma ligeramente marrón. EM (ESI): m/z = 561,2 [M+H]+.
Ejemplo 258 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[4-(2-cloro-piridin-4-il)-2-trifluormetil-bencenosulfonil]-1-(1metil-ciclopropanocarbonil)-pirrolidina-2-carboxílico
O
N N
H
O
N
O
S
O F
F F
Cl
N
10 Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 249 empleando como material de partida la (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(4-bromo-2-trifluor-metil-bencenosulfonil)-1-(1-metilciclopropanocarbonil)-pirrolidina-2-carboxílico (ejemplo 270, 100 mg), obteniéndose 64 mg (60 %) de un
15 sólido blanco mate. EM (ESI): m/z = 581,2 [M+H]+.
Ejemplo 259 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2’,4’-difluor-3-trifluormetil-bifenil-4-sulfonil)-1-(1-metilciclopropanocarbonil)-pirrolidina-2-carboxílico
N N
O
H
O
N
O
S
O F
F
F F
F
20 Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 249 empleando como material de partida la (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(4-bromo-2-trifluor-metil-bencenosulfonil)-1-(1-metilciclopropanocarbonil)-pirrolidina-2-carboxílico (ejemplo 270, 100 mg), obteniéndose 90 mg (85 %) de una
25 espuma ligeramente marrón. EM (ESI): m/z = 582,2 [M+H]+.
Ejemplo 260 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-2-trifluormetil-bencenosulfonil]-1-(1trifluormetil-ciclopropanocarbonil)-pirrolidina-2-carboxílico
F
F O F
O N N
H
O S ON
F
F NF
N
Se disuelve el compuesto del ejemplo 238a) (70 mg) en ACN (2 ml). Se añaden a la solución a 25ºC la 1metil-piperazina (0,02 ml, 1,4 eq.) y la base de Hünig (0,05 ml, 2 eq.). Se agita la mezcla durante una noche. El análisis por LC/EM indica que no hay reacción. Por ello se añade a la mezcla reaccionante más cantidad de 1-metil-piperazina (0,5 eq.) y se agita la mezcla a 55°C durante 24 h. Dado que la reacción todavía no se ha completado se añade a la solución más cantidad de 1-metil-piperazina (0,2 eq.) y se agita a 80°C durante 24 h. Se enfría la mezcla reaccionante a 25°C y se purifica por HPLC preparativa, obteniéndose 17 mg (20 %) de un material incoloro amorfo. EM (ESI): m/z = 622,4 [M+H]+.
Ejemplo 261 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-bencenosulfonil-1-[5-metil-2-(4-trifluormetil-fenil)-2H-pirazol-3il]-pirrolidina-2-carboxílico
N N
F O
F
N
F
N
O
H N
SO
a) (2S,4R)-4-bencenosulfonil-pirrolidina-1,2-di-carboxilato de 1-tert-butilo y 2-metilo Con arreglo al procedimiento general C, se oxida el (2S,4R)-4-fenilsulfanil-pirrolidina-1,2-dicarboxilato de 1tert-butilo y 2-metilo (Kyle, Donald James; Hiner, Roger Neal; solicitud internacional PCT (1992), WO 92/18155 A1) con ácido m-cloroperbenzoico, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de aceite amarillo. EM (ESI): m/z = 370,1 [M+H]+.
b) (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxilato de metilo De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 253 a, se trata el (2S,4R)-4-bencenosulfonilpirrolidina-1,2-dicarboxilato de 1-tert-butilo y 2-metilo con ácido trifluor-acético en diclorometano, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de aceite amarillo. EM (ESI): m/z = 270,2 [M+H]+.
c) (2S,4R)-4-bencenosulfonil-1-(3-oxo-butiril)-pirrolidina-2-carboxilato de metilo De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 192 f, se hace reaccionar el (2S,4R)-4bencenosulfonil-pirrolidina-2-carboxilato de metilo con acetoacetato de tert-butilo, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido amarillo.
d) (2S,4R)-4-bencenosulfonil-1-(3-oxo-tiobutiril)-pirrolidina-2-carboxilato de metilo De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 192 g, se hace reaccionar el (2S,4R)-4bencenosulfonil-1-(3-oxo-butiril)-pirrolidina-2-carboxilato de metilo con el reactivo de Lawesson, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de aceite rojo.
e) (2S,4R)-4-bencenosulfonil-1-[5-metil-2-(4-trifluor-metil-fenil)-2H-pirazol-3-il]-pirrolidina-2carboxilato de metilo De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 192 h, se hace reaccionar el (2S,4R)-4bencenosulfonil-1-(3-oxo-tiobutiril)-pirrolidina-2-carboxilato de metilo con 4-(trifluormetil)fenilhidrazina (nº de reg. CAS 368-90-1), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido amarillo. EM (ESI): m/z = 394,1 [M+H]+.
f) ácido (2S,4R)-4-bencenosulfonil-1-[5-metil-2-(4-tri-fluormetil-fenil)-2H-pirazol-3-il]-pirrolidina-2carboxílico De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 253 e, se saponifica el (2S,4R)-4-bencenosulfonil-1[5-metil-2-(4-trifluormetil-fenil)-2H-pirazol-3-il]-pirrolidina-2-carboxilato de metilo en presencia de hidróxido de litio, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido amarillo. EM (ESI): m/z = 480,1 [M+H]+.
g) (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-bencenosulfonil-1-[5-metil-2-(4-trifluormetil-fenil)2H-pirazol-3-il]-pirrolidina-2-carboxílico De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 237, se hace reaccionar el ácido (2S,4R)-4bencenosulfonil-1-[5-metil-2-(4-trifluormetil-fenil)-2H-pirazol-3-il]-pirrolidina-2-carboxílico con el clorhidrato del 1-amino-ciclopropanocarbonitrilo (nº de reg. CAS 127946-77-4) en presencia de HATU y DIEA, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido amarillo. EM (ESI): m/z = 544,2 [M+H]+.
Ejemplo 262 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-bencenosulfonil-1-[2-(2-cloro-piridin-4-il)-5-metil-2H-pirazol-3il]-pirrolidina-2-carboxílico
N N N
Cl
O N
N
O
H N
SO
a) (2S,4R)-4-bencenosulfonil-1-[2-(2-cloro-piridin-4-il)-5-metil-2H-pirazol-3-il]-pirrolidina-2carboxilato de metilo De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 192 h, se hace reaccionar el (2S,4R)-4bencenosulfonil-1-(3-oxo-tiobutiril)-pirrolidina-2-carboxilato de metilo (ejemplo 261 d) con la (2-cloro-piridin-4il)-hidrazina (nº de reg. CAS 700811-29-6), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido amarillo. EM (ESI): m/z = 461,3 [M+H]+.
b) ácido (2S,4R)-4-bencenosulfonil-1-[2-(2-cloro-piridin-4-il)-5-metil-2H-pirazol-3-il]-pirrolidina-2carboxílico De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 253 e, se saponifica el (2S,4R)-4-bencenosulfonil-1[2-(2-cloro-piridin-4-il)-5-metil-2H-pirazol-3-il]-pirrolidina-2-carboxilato de metilo en presencia de hidróxido de litio, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido amarillo. EM (ESI): m/z = 447,2 [M+H]+.
c) (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-bencenosulfonil-1-[2-(2-cloro-piridin-4-il)-5-metil2H-pirazol-3-il]-pirrolidina-2-carboxílico De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 237, se hace reaccionar el ácido (2S,4R)-4bencenosulfonil-1-[2-(2-cloro-piridin-4-il)-5-metil-2H-pirazol-3-il]-pirrolidina-2-carboxílico con el clorhidrato del 1-amino-ciclopropanocarbonitrilo (nº de reg. CAS 127946-77-4) en presencia de HATU y DIEA, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de aceite amarillo. EM (ESI): m/z = 511,2 [M+H]+.
Ejemplo 263 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2’,4’-difluor-3-trifluormetil-bifenil-4-sulfonil)-1-(1-trifluor-metilciclopropanocarbonil)-pirrolidina-2-carboxílico
F
F O F
O N
N H
O S ON
F
F
F
F
F
Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 238 empleando como material de partida el compuesto del ejemplo 238a) (100 mg), obteniéndose 92 mg (87 %) de una espuma incolora. EM (ESI): m/z = 636,2 [M+H]+.
Ejemplo 264 (4-{2-[(2S,4R)-4-[2-cloro-4-(2,2,2-trifluor-etoxi)-bencenosulfonil]-2-(1-ciano-ciclopropilcarbamoil)-pirrolidin-1-il]2-oxo-etil}-ciclohexil)-carbamato de tert-butilo
O
O FF N
Cl
N F
H
O
S
N
O
O
Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 239 empleando como material de partida el 10 compuesto del ejemplo 173 (75 mg) y el ácido trans-4-tert-butoxi-carbonilaminociclohexilacético, obteniéndose 107 mg (33 %) de espuma blanca. EM (ESI): m/z = 691,1 [M+H]+.
Ejemplo 265 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-[2-(4-amino-ciclohexil)-acetil]-4-[2-cloro-4-(2,2,2-trifluor-etoxi)15 bencenosulfonil]-pirrolidina-2-carboxílico
NH2
O O FF N
Cl
N F
H
O
S
N
O
O
Se disuelve el compuesto del ejemplo 264 (87 mg) en ácido fórmico (0,4 ml) y se agita a temperatura ambiente durante una noche. Se reparte la mezcla reaccionante entre agua-hielo y diclorometano. Se ajusta el pH a 10 por adición de carbonato sódico sólido. Se extrae la fase acuosa con diclorometano, se reúnen las
20 fases orgánicas, se lavan con salmuera, se concentran a sequedad y se purifican por cromatografía a través de gel de sílice, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de goma incolora (74 mg; 96 %). EM (ESI): m/z = 591,3 [M+H]+.
Ejemplo 266 25 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-[2-(2-cloro-piridin-4-il)-5-metil-2H-pirazol-3-il]-4-(4-fluor-2trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico
N
Cl N
O N
N O H S N
FO F
F
F a) (2S,4R)-4-(4-fluor-2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxilato de metilo De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 253 a, se trata el (2S,4R)-4-(4-fluor-2-trifluormetil30 bencenosulfonil)-pirrolidina-1,2-dicarboxilato de 1-tert-butilo y 2-metilo (ejemplo 208 c) con ácido trifluoracético en diclorometano, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de aceite amarillo. EM (ESI): m/z = 356,1 [M+H]+.
b) (2S,4R)-4-(4-fluor-2-trifluormetil-bencenosulfonil)-1-(3-oxo-butiril)-pirrolidina-2-carboxilato de metilo De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 192 f, se hace reaccionar el (2S,4R)-4-(4-fluor-2trifluor-metil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxilato de metilo con acetoacetato de tert-butilo, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de aceite amarillo. EM (ESI): m/z = 440,2 [M+H]+.
c) (2S,4R)-4-(4-fluor-2-trifluormetil-bencenosulfonil)-1-(3-oxo-tiobutiril)-pirrolidina-2-carboxilato de metilo De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 192 g, se hace reaccionar el (2S,4R)-4-(4-fluor-2trifluor-metil-bencenosulfonil)-1-(3-oxo-butiril)-pirrolidina-2-carboxilato de metilo con el reactivo de Lawesson, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido marrón.
d) (2S,4R)-1-[2-(2-cloro-piridin-4-il)-5-metil-2H-pirazol-3-il]-4-(4-fluor-2-trifluormetil-bencenosulfonil)pirrolidina-2-carboxilato de metilo De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 192 h, se hace reaccionar el (2S,4R)-4-(4-fluor-2trifluor-metil-bencenosulfonil)-1-(3-oxo-tiobutiril)-pirrolidina-2-carboxilato de metilo con la (2-cloro-piridin-4-il)hidrazina (nº de reg. CAS 700811-29-6), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro. EM (ESI): m/z = 547,2 [M+H]+.
e) ácido (2S,4R)-1-[2-(2-cloro-piridin-4-il)-5-metil-2H-pirazol-3-il]-4-(4-fluor-2-trifluormetilbencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 253 e, se saponifica el (2S,4R)-1-[2-(2-cloro-piridin-4il)-5-metil-2H-pirazol-3-il]-4-(4-fluor-2-trifluormetil-benceno-sulfonil)-pirrolidina-2-carboxilato de metilo en presencia de hidróxido de litio, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido amarillo. EM (ESI): m/z = 533,1 [M+H]+.
f) (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-[2-(2-cloro-piridin-4-il)-5-metil-2H-pirazol-3-il]-4-(4fluor-2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 237, se hace reaccionar el ácido (2S,4R)-1-[2-(2cloro-piridin-4-il)-5-metil-2H-pirazol-3-il]-4-(4-fluor-2-trifluor-metil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico con el clorhidrato del 1-amino-ciclopropanocarbonitrilo (nº de reg. CAS 127946-77-4) en presencia de HATU y DIEA, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro. EM (ESI): m/z = 597,2 [M+H]+.
Ejemplo 267 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(4-fluor-2-trifluormetil-bencenosulfonil)-1-[5-metil-2-(4trifluormetil-fenil)-2H-pirazol-3-il]-pirrolidina-2-carboxílico
F
N
F a) (2S,4R)-4-(4-fluor-2-trifluormetil-bencenosulfonil)-1-[5-metil-2-(4-trifluormetil-fenil)-2H-pirazol-3il]-pirrolidina-2-carboxilato de metilo De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 192 h, se hace reaccionar el (2S,4R)-4-(4-fluor-2trifluor-metil-bencenosulfonil)-1-(3-oxo-tiobutiril)-pirrolidina-2-carboxilato de metilo (ejemplo 266 c) con la 4(trifluor-metil)fenilhidrazina (nº de reg. CAS 368-90-1), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido amarillo. EM (ESI): m/z = 580,3 [M+H]+.
b) ácido (2S,4R)-4-(4-fluor-2-trifluormetil-benceno-sulfonil)-1-[5-metil-2-(4-trifluormetil-fenil)-2Hpirazol-3-il]-pirrolidina-2-carboxílico De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 253 e, se saponifica el (2S,4R)-4-(4-fluor-2trifluormetil-bencenosulfonil)-1-[5-metil-2-(4-trifluormetil-fenil)-2H-pirazol-3-il]-pirrolidina-2-carboxilato de metilo en presencia de hidróxido de litio, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de aceite amarillo. EM (ESI): m/z = 566,1 [M+H]+.
c) (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(4-fluor-2-trifluormetil-bencenosulfonil)-1-[5-metil2-(4-tri-fluormetil-fenil)-2H-pirazol-3-il]-pirrolidina-2-carboxílico De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 237, se hace reaccionar el ácido (2S,4R)-4-(4-fluor2-tri-fluormetil-bencenosulfonil)-1-[5-metil-2-(4-trifluormetil-fenil)-2H-pirazol-3-il]-pirrolidina-2-carboxílico con el clorhidrato del 1-amino-ciclopropanocarbonitrilo (nº de reg. CAS 127946-77-4) en presencia de HATU y DIEA, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido amarillo. EM (ESI): m/z = 630,2 [M+H]+.
Ejemplo 268 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-(2-iso-propil-5-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico
N
N O
N F
N H NFO F
S O
a) (2S,4R)-1-(2-isopropil-5-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2carboxilato de metilo De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 192 h, se hace reaccionar el (2S,4R)-1-(3-oxotiobutiril)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxilato de metilo (ejemplo 192 g) con el
15 clorhidrato de la isopropilhidrazina (nº de reg. CAS 16726-41-3), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido amarillo. EM (ESI): m/z = 460,3 [M+H]+.
b) ácido (2S,4R)-1-(2-isopropil-5-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina2-carboxílico
20 De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 253 e, se saponifica el (2S,4R)-1-(2-isopropil-5-metil2H-pirazol-3-il)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxilato de metilo en presencia de hidróxido de litio, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido amarillo. EM (ESI): m/z = 446,3 [M+H]+.
c) (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-(2-isopropil-5-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2
25 trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 237, se hace reaccionar el ácido (2S,4R)-1-(2isopropil-5-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico con el clorhidrato del 1-amino-ciclopropanocarbonitrilo (nº de reg. CAS 127946-77-4) en presencia de HATU y DIEA, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro. EM (ESI): m/z = 510,2 [M+H]+.
30 Ejemplo 269 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-[5-metil-2-(2,2,2-trifluor-etil)-2H-pirazol-3-il]-4-(2-trifluor-metilbencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico
F FN N
F O
N
N
H
N
F OF S
F
O
35 a) (2S,4R)-1-[5-metil-2-(2,2,2-trifluor-etil)-2H-pirazol-3-il]-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)pirrolidina-2-carboxilato de metilo De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 192 h, se hace reaccionar el (2S,4R)-1-(3-oxotiobutiril)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxilato de metilo (ejemplo 192 g) con la 2,2,2trifluoretilhidrazina (nº de reg. CAS 5042-30-8), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido
40 amarillo. EM (ESI): m/z = 500,2 [M+H]+.
b) ácido (2S,4R)-1-[5-metil-2-(2,2,2-trifluor-etil)-2H-pirazol-3-il]-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)pirrolidina-2-carboxílico De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 253 e, se saponifica el (2S,4R)-1-[5-metil-2-(2,2,2
45 trifluor-etil)-2H-pirazol-3-il]-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxilato de metilo en presencia de hidróxido de litio, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido amarillo. EM (ESI): m/z = 486,2 [M+H]+.
c) (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-[5-metil-2-(2,2,2-trifluor-etil)-2H-pirazol-3-il]-4-(2
5 trifluor-metil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 237, se hace reaccionar el ácido (2S,4R)-1-[5-metil2-(2,2,2-trifluor-etil)-2H-pirazol-3-il]-4-(2-trifluormetil-benceno-sulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico con el clorhidrato del 1-amino-ciclopropanocarbonitrilo (nº de reg. CAS 127946-77-4) en presencia de HATU y DIEA, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco. EM (ESI): m/z = 550,1 [M+H]+.
10 Ejemplo 270 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(4-bromo-2-trifluormetil-bencenosulfonil)-1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-pirrolidina-2-carboxílico
N N H
O
O
N
O
S
O F F
F
Br 15 Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 238a), obteniéndose 1230 mg (76 %) de una espuma blanca. EM (ESI): m/z = 548,0 [M+H]+.
Ejemplo 271 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(4-ciclopropil-2-trifluormetil-bencenosulfonil)-1-(1-metil20 ciclopropanocarbonil)-pirrolidina-2-carboxílico
N N
O
H
O
N
O
S
O F
F
F
Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 256, obteniéndose 13 mg (23 %) de una cera blanca mate. EM (ESI): m/z = 510,2 [M+H]+.
25 Ejemplo 272 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-4-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-2trifluormetil-bencenosulfonil]-pirrolidina-2-carboxílico
N N H
O
O
N O
S
O F
F
F
N
N
Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 260, obteniéndose 32 mg (31 %) de un 30 sólido ligeramente rojo. EM (ESI): m/z = 568,4 [M+H]+.
Ejemplo 273 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-[1-(4-bromo-fenil)-ciclopropanocarbonil]-4-[2-cloro-4-(2,2,2-trifluor-etoxi)-bencenosulfonil]-pirrolidina-2-carboxílico
Br
O O FF N
Cl
NH F
O
S
O
ON
5 Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 239 empleando el compuesto del ejemplo 173 (1,0 g) y el ácido 1-(4-bromofenil)ciclopropanocarboxílico, obteniéndose 1,24 g (83 %) de espuma blanca. EM (ESI): m/z = 676,0 [M+H]+.
Ejemplo 274 10 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-[2-(4-acetilamino-ciclohexil)-acetil]-4-[2-cloro-4-(2,2,2-trifluoretoxi)-bencenosulfonil]-pirrolidina-2-carboxílico
O
HN
O O FF N
Cl
N F
H
O
S
N
O
O
Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 252 empleando el compuesto del ejemplo 15 265 (41 mg) y cloruro de acetilo, obteniéndose 34 mg (77 %) de un sólido blanco. EM (ESI): m/z = 633,0 [M+H]+.
Ejemplo 275 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-[2,2-bis-(4-cloro-fenil)-acetil]-4-[2-cloro-4-(2,2,2-trifluor-etoxi)20 bencenosulfonil]-pirrolidina-2-carboxílico
Cl
O O N F F Cl
NH
FO S
O ON Cl
Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 239 empleando el compuesto del ejemplo 173 (200 mg) y el ácido bis-(4-cloro-fenil)-acético, obteniéndose 264 mg (84 %) de una espuma blanca. EM 25 (ESI): m/z = 716,10 [M+H]+.
Ejemplo 276 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-(5-metil-2-m-tolil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico
N N
O
N
H N
NFO
F SF
O
a) (2S,4R)-1-(5-metil-2-m-tolil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2carboxilato de metilo De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 192 h, se hace reaccionar el (2S,4R)-1-(3-oxo
5 tiobutiril)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxilato de metilo (ejemplo 192 g) con el clorhidrato de la 3-metil-fenilhidrazina (nº de reg. CAS 637-04-7), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido amarillo. EM (ESI): m/z = 508,1 [M+H]+.
b) ácido (2S,4R)-1-(5-metil-2-m-tolil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2
10 carboxílico De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 253 e, se saponifica el (2S,4R)-1-(5-metil-2-m-tolil2H-pirazol-3-il)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxilato de metilo en presencia de hidróxido de litio, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido amarillo. EM (ESI): m/z = 494,1 [M+H]+.
15 c) (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-(5-metil-2-m-tolil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-trifluormetilbenceno-sulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 237, se hace reaccionar el ácido (2S,4R)-1-(5-metil2-m-tolil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico con el clorhidrato del 1amino-ciclopropanocarbonitrilo (nº de reg. CAS 127946-77-4) en presencia de HATU y DIEA, obteniéndose el
20 compuesto epigrafiado en forma de sólido amarillo. EM (ESI): m/z = 558,2 [M+H]+.
Ejemplo 277 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-[1-(4-carbamoil-fenil)-ciclopropanocarbonil]-4-[2-cloro-4-(2,2,2trifluor-etoxi)-bencenosulfonil]-pirrolidina-2-carboxílico
O NH2
O O FF N
Cl
NH F
O
S O
ON
25 Se suspenden el compuesto del ejemplo 273 (200 mg), molibdeno-hexacarbonilo (209 mg), el catalizador de Hermann (36 mg), tetrafluorborato de tri-tert-butilfosfonio (23 mg), clorhidrato de hidroxilamina (220 mg), 1,8diazabiciclo-[5.4.0]undec-7-eno (0,235 ml) y diisopropiletilamina (365 mg) en dioxano (4 ml). Se irradia la
30 mezcla reaccionante en un reactor de microondas a 120°C durante 20 min. Se filtra la mezcla reaccionante a través de un lecho de Dicalite. Se lava el lecho con diclorometano, acetato de etilo. Se concentra la mezcla en bruto a sequedad y se purifica por cromatografía a través de gel de sílice, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de goma incolora (42 mg; 21 %). EM (ESI): m/z = 638,1 [M+H]+.
35 Ejemplo 278 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-[1-(4-cloro-fenil)-ciclobutanocarbonil]-4-[2-cloro-4-(2,2,2-trifluor-etoxi)-bencenosulfonil]-pirrolidina-2-carboxílico
Cl
O O N F Cl
F NH
FO S
O ON Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 239 empleando el compuesto del ejemplo 173 (75 mg) y el ácido 1-(4-clorofenil)-1-ciclobutanocarboxílico, obteniéndose 78 mg (73 %) de una cera blanca. EM (ESI): m/z = 644,10 [M+H]+.
Ejemplo 279 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-[2-(4-cloro-fenil)-2-metil-propionil]-4-[2-cloro-4-(2,2,2-trifluoretoxi)-bencenosulfonil]-pirrolidina-2-carboxílico
Cl
O O N F Cl
F NH
FO S
O ON
10 Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 239 empleando el compuesto del ejemplo 173 (75 mg) y ácido 4-cloro-dimetilfenil-acético, obteniéndose 51 mg (49 %) de una espuma blanca. EM (ESI): m/z = 632,10 [M+H]+.
15 Ejemplo 280 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2R,4S)-4-[2-cloro-4-(2,2,2-trifluor-etoxi)-bencenosulfonil]-1-(1-trifluormetil-ciclopropanocarbonil)-pirrolidina-2-carboxílico
FF F O O FF N
Cl
NH F
O
S ONO
20 Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 239 empleando el compuesto del ejemplo 173 (75 mg) y el ácido 1-trifluormetil-ciclopropanocarboxílico, obteniéndose 50 mg (50 %) de un aceite rosa. EM (ESI): m/z = 605,1 [M+NH4]+.
Ejemplo 281 25 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-1-[1-(4-trifluormetoxi-fenil)ciclopropanocarbonil]-pirrolidina-2-carboxílico
F F O
O F
O N
N H N
OCl
S O
Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 215 empleando como material de partida el compuesto del ejemplo 42 como base libre (100 mg), obteniéndose 78 mg (47 %) de material amorfo incoloro. 30 EM (ESI): m/z = 582,2 [M+H]+.
Ejemplo 282 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-1-[2-(4-cloro-fenil)-2-metil-propionil]pirrolidina-2-carboxílico
O OCl
N
N
HN
O
Cl
S
O
5 Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 215 empleando como material de partida el compuesto del ejemplo 42 como base libre (100 mg), obteniéndose 24 mg (16 %) de material amorfo incoloro. EM (ESI): m/z = 534,1 [M+H]+.
Ejemplo 283
10 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-1-[1-(4-cloro-fenil)-ciclobutanocarbonil]-pirrolidina-2-carboxílico
O
O
Cl
N
N
H N
O
Cl
S
O
Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 215 empleando como material de partida el 15 compuesto del ejemplo 42 como base libre (100 mg), obteniéndose 92 mg (60 %) de un material amorfo incoloro. EM (ESI): m/z = 546,2 [M+H]+.
Ejemplo 284 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-1-[1-(3,4-dicloro-fenil)-ciclopropano20 carbonil]-pirrolidina-2-carboxílico
Cl O O N
Cl
N
H N
OCl
S O
Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 215 empleando como material de partida el compuesto del ejemplo 42 como base libre (100 mg), obteniéndose 57 mg (36 %) de un material amorfo incoloro. EM (ESI): m/z = 568,2 [M+H]+.
Ejemplo 285 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-1-(1-piridin-4-il-ciclopropanocarbonil)-pirrolidina-2-carboxílico
O O N
N
N H N
O
Cl
S O
Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 215 empleando como material de partida el compuesto del ejemplo 42 como base libre (100 mg), obteniéndose 33 mg (23 %) de una espuma incolora. EM (ESI): m/z = 499,2 [M+H]+.
Ejemplo 286 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)pirrolidina-2-carboxílico
H
N N O N
H N
N
F OF S
F
O
a) (2S,4R)-1-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-4-(2-trifluor-metil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxilato de
10 metilo De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 192 h, se hace reaccionar el (2S,4R)-1-(3-oxotiobutiril)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxilato de metilo (ejemplo 192 g) con la hidrazina monohidratada (nº de reg. CAS 7803-57-8), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido amarillo.
b) ácido (2S,4R)-1-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-4-(2-tri-fluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2carboxílico De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 253 e, se saponifica el (2S,4R)-1-(5-metil-1H-pirazol3-il)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxilato de metilo en presencia de hidróxido de litio,
20 obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido amarillo. EM (ESI): m/z = 404,4 [M+H]+.
c) (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-4-(2-trifluormetilbencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 237, se hace reaccionar el ácido (2S,4R)-1-(5-metil
25 1H-pirazol-3-il)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico con el clorhidrato del 1-aminociclopropanocarbonitrilo (nº de reg. CAS 127946-77-4) en presencia de HATU y DIEA, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido marrón. EM (ESI): m/z = 468,2 [M+H]+.
Ejemplo 287 30 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[2-cloro-4-(2,2,2-trifluor-etoxi)-bencenosulfonil]-1-(4-feniltetrahidro-pirano-4-carbonil)-pirrolidina-2-carboxílico
O
O
O
N F Cl
F NH
F O
S
O ON
Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 239 empleando el compuesto del ejemplo 35 173 (90 mg) y el ácido 1-fenilciclohexanocarboxílico [CAS nº 1135-67-7], obteniéndose 28 mg (22 %) de un sólido amarillo. EM (ESI): m/z = 640,1 [M+H]+.
Ejemplo 288 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[2-cloro-4-(2,2,2-trifluor-etoxi)-bencenosulfonil]-1-{1-[4-(140 metil-1H-pirazol-4-il)-fenil]-ciclopropanocarbonil}-pirrolidina-2-carboxílico
NN
O O FF N
Cl
NH F
O
S
O
ON
Se suspenden el compuesto del ejemplo 273 (200 mg), el 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2il)-1H-pirazol, (89 mg), carbonato sódico (85 mg), un complejo 1:1 de cloruro de [1,1’5 bis(difenilfosfino)ferroceno] paladio(II) con diclorometano (24 mg) en dimetilformamida (4 ml) y agua (0,4 ml) y se desgasifican con nitrógeno. Se agita la mezcla reaccionante a 75°C durante 2 días. Se reparte la mezcla reaccionante entre acetato de etilo y una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico. Se extrae la fase acuosa con acetato de etilo, se reúnen las fases orgánicas y se lavan con agua y salmuera. Se concentra la mezcla en bruto a sequedad y se purifica por HPLC, obteniéndose el compuesto epigrafiado en
10 forma de aceite ligeramente amarillo (10 mg; 5%). EM (ESI): m/z = 674,3 [M-H]-.
Ejemplo 289 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-[5-metil-2-(2-metil-piridin-4-il)-2H-pirazol-3-il]-4-(2-tri-fluormetilbencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico
N
N N
O N N
F O
H N
F S
F
O
a) (2S,4R)-1-[5-metil-2-(2-metil-piridin-4-il)-2H-pirazol-3-il]-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)pirrolidina-2-carboxilato de metilo De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 192 h, se hace reaccionar el (2S,4R)-1-(3-oxo
20 tiobutiril)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxilato de metilo (ejemplo 192 g) con 2-hidrazino2-metilpiridina (nº de reg. CAS 100518-39-6), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido marrón. EM (ESI): m/z = 509,3 [M+H]+.
b) ácido (2S,4R)-1-[5-metil-2-(2-metil-piridin-4-il)-2H-pirazol-3-il]-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)
25 pirrolidina-2-carboxílico De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 253 e, se saponifica el (2S,4R)-1-[5-metil-2-(2-metilpiridin-4-il)-2H-pirazol-3-il]-4-(2-trifluormetil-benceno-sulfonil)-pirrolidina-2-carboxilato de metilo en presencia de hidróxido de litio, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido amarillo. EM (ESI): m/z = 495,2 [M+H]+.
c) (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-[5-metil-2-(2-metil-piridin-4-il)-2H-pirazol-3-il]-4(2-tri-fluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 237, se hace reaccionar el ácido (2S,4R)-1-[5-metil2-(2-metil-piridin-4-il)-2H-pirazol-3-il]-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico con el
35 clorhidrato del 1-amino-ciclopropanocarbonitrilo (nº de reg. CAS 127946-77-4) en presencia de HATU y DIEA, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido marrón. EM (ESI): m/z = 559,2 [M+H]+.
Ejemplo 290 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[2-cloro-4-(4-metil-piperazin-1-il)-bencenosulfonil]-1-(1-tri40 fluormetil-ciclopropanocarbonil)-pirrolidina-2-carboxílico
F
F F O N
O
H NN
Cl
O S
O
N
N
Se disuelve el compuesto del ejemplo 145 (40 mg) se disuelve en acetonitrilo (2 ml) y se le añaden la base de Hünig (30 μl) y la 1-metilpiperazina (16 mg). Se agita la mezcla reaccionante a 25°C durante 24 h. El análisis
5 por LC/EM indica que parte del material de partida sigue estando presente. Se añade más 1-metilpiperazina (16 mg, 2,0 eq.) y se agita a 25°C durante 24 h. El análisis por LC/EM indica que parte del material de partida sigue estando presente. Se añade más 1-metilpiperazina (16 mg, 2,0 eq.) y se agita a 25°C durante 48 h. El análisis por LC/EM indica que la conversión es completa. Se purifica la mezcla reaccionante por HPLC prep., obteniéndose 38 mg (82 %) de un sólido blanco mate. EM (ESI): m/z = 588,2 [M+H]+.
10 Ejemplo 291 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-{2-cloro-4-[4-(2,2,2-trifluor-etil)-piperazin-1-il]-bencenosulfonil}-1-(1-trifluormetil-ciclopropanocarbonil)-pirrolidina-2-carboxílico
F
F F O N
O
H NN
Cl O S
O
N
N
F F
F
15 Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 290 empleando como material de partida el compuesto del ejemplo 145 (80 mg), obteniéndose 7 mg (7 %) de un sólido ligeramente marrón. EM (ESI): m/z = 656,3 [M+H]+.
Ejemplo 292
20 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-4-dimetilamino-bencenosulfonil)-1-(1-trifluormetilciclopropanocarbonil)-pirrolidina-2-carboxílico
F
F F O
N H N
O N
Cl
O S
O
N
Se produce el compuesto epigrafiado como producto secundario del ejemplo 301, obteniéndose 27 mg (32 %) 25 de una espuma blanca. EM (ESI): m/z = 533,1 [M+H]+.
Ejemplo 293 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[2-cloro-4-(4-isopropil-piperazin-1-il)-bencenosulfonil]-1-(1trifluormetil-ciclopropanocarbonil)-pirrolidina-2-carboxílico
F
F F O
N H N
O
N
Cl S
O
N
N
Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 290 empleando como material de partida el compuesto del ejemplo 145 (20 mg), obteniéndose 16 mg (66 %) de un sólido blanco. EM (ESI): m/z = 616,3 5 [M+H]+.
Ejemplo 294 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[2-cloro-4-(2,2,2-trifluor-etoxi)-bencenosulfonil]-1-(3-metiloxetano-3-carbonil)-pirrolidina-2-carboxílico
O
O O FF N
Cl
NH F
O
S O
ON
10 Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 239 empleando el compuesto del ejemplo 173 (75 mg) y el ácido 3-oxetanocarboxílico (23 mg), obteniéndose 90 mg (99 %) de un aceite amarillo. EM (ESI): m/z = 567,1 [M+NH4]+.
15 Ejemplo 295 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[2-cloro-4-(2,2,2-trifluor-etoxi)-bencenosulfonil]-1-[1-(4-fluorfenil)-ciclopropanocarbonil]-pirrolidina-2-carboxílico
F
O O FF N
Cl
NH F
O
S O
ON
20 Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 239 empleando el compuesto del ejemplo 173 (75 mg) y el ácido 1-(4-fluor-fenil)-ciclopropano-carboxílico (36 mg), obteniéndose 81 mg (76 %) de una espuma ligeramente amarilla. EM (ESI): m/z = 612,2 [M-H]-.
25 Ejemplo 296 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[4-(4-tert-butil-piperazin-1-il)-2-cloro-bencenosulfonil]-1-(1-trifluormetil-ciclopropanocarbonil)-pirrolidina-2-carboxílico
F
F F O
N N O
H N
Cl
O S
O
N N
Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 290 empleando como material de partida el compuesto del ejemplo 145 (60 mg), obteniéndose 74 mg (99 %) de un sólido blanco mate. EM (ESI): m/z = 630,5 [M+H]+.
5 Ejemplo 297 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-{2-cloro-4-[4-(2-metoxi-etil)-piperazin-1-il]-bencenosulfonil}-1(1-trifluormetil-ciclopropanocarbonil)-pirrolidina-2-carboxílico
F
F F O
N N O H N
Cl O S
O
N
N
O
10 Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 290 empleando como material de partida el compuesto del ejemplo 145 (60 mg), obteniéndose 57 mg (76 %) de un sólido blanco mate. EM (ESI): m/z = 632,4 [M+H]+.
15 Ejemplo 298 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[2-cloro-4-(4-ciclopropil-piperazin-1-il)-bencenosulfonil]-1-(1trifluormetil-ciclopropanocarbonil)-pirrolidina-2-carboxílico
F
F F O
N
O
H NN
Cl O
S O
N
N
20 Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 290 empleando como material de partida el compuesto del ejemplo 145 (60 mg), obteniéndose 51 mg (70 %) de un sólido blanco mate. EM (ESI): m/z = 614,2 [M+H]+.
Ejemplo 299
25 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-((S)-2-cloro-4-hexahidro-pirrolo[1,2-a]pirazin-2-il-bencenosulfonil)-1-(1-trifluormetil-ciclopropanocarbonil)-pirrolidina-2-carboxílico
F
F F O
N H N
O
N
Cl
O S
O
N
N
H
Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 290 empleando como material de partida el compuesto del ejemplo 145 (60 mg), obteniéndose 59 mg (81 %) de un sólido blanco mate. EM (ESI): m/z = 614,2 [M+H]+.
Ejemplo 300 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-(2,5-dimetil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)pirrolidina-2-carboxílico
N
N
O N N O
H N F S
O
F
F
10 a) (2S,4R)-1-[3-(tert-butoxicarbonil-metil-hidrazono)-tiobutiril]-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)pirrolidina-2-carboxilato de metilo De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 192 h, se hace reaccionar el (2S,4R)-1-(3-oxotiobutiril)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxilato de metilo (ejemplo 192 g) con N-metil15 hidrazinacarboxilato de tert-butilo (nº de reg. CAS 21075-83-2), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco mate. EM (ESI): m/z = 566,2 [M+H]+.
b) (2S,4R)-1-(2,5-dimetil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-tri-fluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxilato de metilo
20 En atmósfera de argón se añade el ácido trifluoracético (61 μl, 0,8 mmoles) a una solución de (2S,4R)-1-[3(tert-butoxicarbonil-metil-hidrazono)-tiobutiril]-4-(2-trifluor-metil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxilato de metilo (90 mg, 160 μmoles) en diclorometano (0,3 ml). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 72
h. Se añaden agua-hielo/una solución acuosa de carbonato sódico al 10 % = 1/1 e iPrOAc y se separan las fases. Se extrae la fase acuosa cuatro veces más con iPrOAc, se reúnen las fases orgánicas, se lavan con
25 agua-hielo/salmuera = 1/1 y se secan con Na2SO4. Se elimina el disolvente a presión reducida, obteniéndose un aceite marrón que se purifica por cromatografía de capa fina preparativa (gel de sílice, iPrOAc), obteniéndose el compuesto epigrafiado (20 mg, 46 μmoles; 29 %) en forma de sólido amarillo. EM (ESI): m/z = 432,1 [M+H]+.
c) ácido (2S,4R)-1-(2,5-dimetil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2
30 carboxílico De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 253 e, se saponifica el (2S,4R)-1-(2,5-dimetil-2Hpirazol-3-il)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxilato de metilo en presencia de hidróxido de litio, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco mate. EM (ESI): m/z = 418,2 [M+H]+.
35 d) (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-(2,5-dimetil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-trifluormetilbenceno-sulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 237, se hace reaccionar el ácido (2S,4R)-1-(2,5dimetil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico con el clorhidrato del 1amino-ciclopropanocarbonitrilo (nº de reg. CAS 127946-77-4) en presencia de HATU y DIEA, obteniéndose el
40 compuesto epigrafiado en forma de sólido marrón. EM (ESI): m/z = 482,1 [M+H]+.
Ejemplo 301 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[2-cloro-4-(5,6-dihidro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7-il)
bencenosulfonil]-1-(1-trifluormetil-ciclopropanocarbonil)-pirrolidina-2-carboxílico
F
F F O N
O
H NN
Cl O S O N
N
N N
5 Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 290 empleando como material de partida el compuesto del ejemplo 145 (20 mg) y agitando a 70°C durante 48 h, obteniéndose 6 mg (25 %) de un sólido blanco mate. EM (ESI): m/z = 612,2 [M+H]+.
Ejemplo 302
10 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-[1-(4-cloro-fenil)-ciclopentanocarbonil]-4-[2-cloro-4-(2,2,2-trifluor-etoxi)-bencenosulfonil]-pirrolidina-2-carboxílico
Cl
O O N F Cl
F NH
FO S
O ON
Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 239 empleando el compuesto del ejemplo 15 173 (75 mg) y el ácido 1-(4-clorofenil)-1-ciclopentano-carboxílico (46 mg), obteniéndose 47 mg (43 %) de una espuma blanca. EM (ESI): m/z = 658,2 [M+H]+.
Ejemplo 303 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[2-cloro-4-(2,2,2-trifluor-etoxi)-bencenosulfonil]-1-(1-fenil20 ciclohexanocarbonil)-pirrolidina-2-carboxílico
O O N F F Cl
NH
FO S
O ON
Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 239 empleando el compuesto del ejemplo 173 (75 mg) y el ácido 1-fenil-1-ciclohexanocarboxílico (43 mg), obteniéndose 15 mg (14 %) de una espuma 25 blanca. EM (ESI): m/z = 638,2 [M+H]+.
Ejemplo 304 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[2-cloro-4-(2,2,2-trifluor-etoxi)-bencenosulfonil]-1-(1-p-tolilciclopropanocarbonil)-pirrolidina-2-carboxílico
O O FF N
Cl
NH F
O
S O
ON
Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 288 empleando el compuesto del ejemplo 273 (200 mg) y trimetilboroxina en tetrahidrofurano (50% p/p, 104 mg), obteniéndose 12 mg (7 %) de un 5 aceite incoloro. EM (ESI): m/z = 608,1 [M-H]-.
Ejemplo 305 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (R)-4-[2-cloro-4-(4-metil-piperazin-1-il)-bencenosulfonil]-1-(1-trifluormetilciclopropanocarbonil)-pirrolidina-2-carboxílico
F
F F O N
O
H NN
Cl
O S
O
N
N 10 Se produce el compuesto epigrafiado como producto secundario de la síntesis del ejemplo 290 empleando como material de partida el compuesto del ejemplo 145 (60 mg), obteniéndose 9 mg (10 %) de un sólido ligeramente marrón. EM (ESI): m/z = 588,1 [M+H]+.
15 Ejemplo 306 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-[5-metil-2-(4-trifluormetil-fenil)-2H-pirazol-3-il]-4-[4-(2,2,2trifluor-etoxi)-2-trifluormetil-bencenosulfonil]-pirrolidina-2-carboxílico
N NF
O F
N F NH
O
S
F
ON
F
F
O
F
F F
20 En atmósfera de argón se añaden el 2,2,2-trifluoretanol (2,2 μl, 29 μmoles) y carbonato de cesio (9 mg, 29 μmoles) a una solución de la (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(4-fluor-2-trifluormetilbencenosulfonil)-1-[5-metil-2-(4-trifluormetil-fenil)-2H-pirazol-3-il]-pirrolidina-2-carboxílico (15 mg, 24 μmoles; ejemplo 267 c) en N,N-dimetilacetamida (0,2 ml). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 12 h y a
25 40ºC durante 5 h. Se añaden agua-hielo/una solución acuosa 0,1 N de HCl = 1/1 e iPrOAc y se separan las fases. Se extrae la fase acuosa otra vez con iPrOAc, se reúnen las fases orgánicas, se lavan con aguahielo/salmuera = 1/1 y se secan con Na2SO4. Se elimina el disolvente a presión reducida, obteniéndose un aceite amarillo, que se purifica por cromatografía de capa fina preparativa (gel de sílice, iPrOAc/heptano), obteniéndose el compuesto epigrafiado (7 mg, 9,9 μmoles; 44 %) en forma de aceite incoloro. EM (ESI): m/z
30 = 710,1 [M+H]+.
Ejemplo 307 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-[5-metil-2-(tetrahidro-piran-4-il)-2H-pirazol-3-il]-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico
N N O
O N
N H
O
SF
O
F
N
F
a) (2S,4R)-1-[5-metil-2-(tetrahidro-piran-4-il)-2H-pirazol-3-il]-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)pirrolidina-2-carboxilato de metilo De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 192 h, se hace reaccionar el (2S,4R)-1-(3-oxotiobutiril)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxilato de metilo (ejemplo 192 g) con el clorhidrato de la (tetrahidropiran-4-il)hidrazina (nº de reg. CAS 194543-22-1), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de aceite anaranjado. EM (ESI): m/z = 502,1 [M+H]+.
b) ácido (2S,4R)-1-[5-metil-2-(tetrahidro-piran-4-il)-2H-pirazol-3-il]-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 253 e, se saponifica el (2S,4R)-1-[5-metil-2(tetrahidro-piran-4-il)-2H-pirazol-3-il]-4-(2-trifluormetil-benceno-sulfonil)-pirrolidina-2-carboxilato de metilo en presencia de hidróxido de litio, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de aceite anaranjado.
c) (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-[5-metil-2-(tetrahidro-piran-4-il)-2H-pirazol-3-il]-4(2-tri-fluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 237, se hace reaccionar el ácido (2S,4R)-1-[5-metil2-(tetra-hidro-piran-4-il)-2H-pirazol-3-il]-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico con el clorhidrato del 1-amino-ciclopropanocarbonitrilo (nº de reg. CAS 127946-77-4) en presencia de HATU y DIEA, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro. EM (ESI): m/z = 552,3 [M+H]+.
Ejemplo 308 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-(2-isopropil-5-metil-2H-pirazol-3-il)-4-[4-(2,2,2-trifluor-etoxi)-2trifluormetil-bencenosulfonil]-pirrolidina-2-carboxílico
F F
F
a) (2S,4R)-4-[4-(2,2,2-trifluor-etoxi)-2-trifluormetil-bencenosulfonil]-pirrolidina-1,2-dicarboxilato de 1tert-butilo y 2-metilo De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 306, se trata el (2S,4R)-4-(4-fluor-2-trifluor-metilbenceno-sulfonil)-pirrolidina-1,2-dicarboxilato de 1-tert-butilo y 2-metilo (ejemplo 208 c) con 2,2,2-trifluoretanol y carbonato de cesio, obteniéndose una mezcla del compuesto epigrafiado y material de partida en forma de aceite amarillo. EM (ESI): m/z = 436,1 [M+H]+.
b) (2S,4R)-4-[4-(2,2,2-trifluor-etoxi)-2-trifluormetil-bencenosulfonil]-pirrolidina-2-carboxilato de metilo De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 253 a, se trata el (2S,4R)-4-[4-(2,2,2-trifluor-etoxi)-2trifluormetil-bencenosulfonil]-pirrolidina-1,2-dicarboxilato de 1-tert-butilo y 2-metilo que contiene (2S,4R)-4-(4fluor-2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-1,2-di-carboxilato de 1-tert-butilo y 2-metilo con ácido trifluoracético en diclorometano, obteniéndose una mezcla del compuesto epigrafiado y (2S,4R)-4-(4-fluor-2trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxilato de metilo en forma de aceite amarillo. EM (ESI): m/z = 436,2 [M+H]+.
c) (2S,4R)-1-(3-oxo-butiril)-4-[4-(2,2,2-trifluor-etoxi)-2-trifluormetil-bencenosulfonil]-pirrolidina-2-carboxilato de metilo De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 192 f, se hace reaccionar el (2S,4R)-4-[4-(2,2,2trifluor-etoxi)-2-trifluormetil-bencenosulfonil]-pirrolidina-2-carboxilato de metilo que contiene (2S,4R)-4-(4-fluor2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxilato de metilo con acetoacetato de tert-butilo, obteniéndose una mezcla del compuesto epigrafiado y (2S,4R)-4-(4-fluor-2-tri-fluormetil-bencenosulfonil)-1-(3-oxo-butiril)pirrolidina-2-carboxilato de metilo en forma de aceite incoloro. EM (ESI): m/z = 520,2 [M+H]+.
d) (2S,4R)-1-(2-isopropil-5-metil-2H-pirazol-3-il)-4-[4-(2,2,2-trifluor-etoxi)-2-trifluormetil-bencenosulfonil]pirrolidina-2-carboxilato de metilo En atmósfera de argón se añade el reactivo de Lawesson (39 mg, 106 μmoles; nº de reg. CAS 19172-47-5) y el clorhidrato de la isopropilhidrazina (12 mg, 106 μmoles; nº de reg. CAS 16726-41-3) a una solución de (2S,4R)-1-(3-oxo-butiril)-4-[4-(2,2,2-trifluor-etoxi)-2-trifluormetil-benceno-sulfonil]-pirrolidina-2-carboxilato de metilo y (2S,4R)-4-(4-fluor-2-trifluormetil-bencenosulfonil)-1-(3-oxo-butiril)-pirrolidina-2-carboxilato de metilo (50 mg, 96 μmoles) en tetrahidrofurano (2,9 ml) y piridina (0,1 ml). Se agita la mezcla a 55ºC durante 16 h y a temperatura ambiente durante 48 h más. Se añaden agua-hielo/una solución acuosa 0,1 N de HCl = 1/1 e iPrOAc y se separan las fases. Se extrae la fase acuosa otra vez con iPrOAc, se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua-hielo/una solución acuosa de carbonato sódico al 10 %, agua-hielo/salmuera = 1/1 y se secan con Na2SO4. Se elimina el disolvente a presión reducida, obteniéndose un aceite amarillo que se purifica por cromatografía de capa fina preparativa (gel de sílice, iPrOAc/heptano), obteniéndose una mezcla del compuesto epigrafiado y (2S,4R)-4-(4-fluor-2-trifluormetil-bencenosulfonil)-1-(2-isopropil-5-metil-2Hpirazol-3-il)-pirrolidina-2-carboxilato de metilo (39 mg, 70 μmoles; 73 %) en forma de aceite incoloro. EM (ESI): m/z = 558,2 [M+H]+.
e) (2S,4R)-1-(2-isopropil-5-metil-2H-pirazol-3-il)-4-[4-(2,2,2-trifluor-etoxi)-2-trifluormetil-bencenosulfonil]pirrolidina-2-carboxilato de metilo De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 306, se trata una mezcla de (2S,4R)-4-(4-fluor-2trifluor-metil-bencenosulfonil)-1-(2-isopropil-5-metil-2H-pirazol-3-il)-pirrolidina-2-carboxilato de metilo y (2S,4R)-1-(2-iso-propil-5-metil-2H-pirazol-3-il)-4-[4-(2,2,2-trifluor-etoxi)-2-trifluormetil-bencenosulfonil]pirrolidina-2-carboxilato de metilo con 2,2,2-trifluoretanol y carbonato de cesio, obteniéndose una mezcla del compuesto epigrafiado y (2R,4R)-1-(2-isopropil-5-metil-2H-pirazol-3-il)-4-[4-(2,2,2-trifluor-etoxi)-2-trifluormetilbencenosulfonil]-pirrolidina-2-carboxilato de metilo en forma de aceite incoloro. EM (ESI): m/z = 558,2 [M+H]+.
f) ácido (2S,4R)-1-(2-isopropil-5-metil-2H-pirazol-3-il)-4-[4-(2,2,2-trifluor-etoxi)-2-trifluormetil-benceno-sulfonil]pirrolidina-2-carboxílico De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 253 e, se saponifica una mezcla de (2S,4R)-1-(2isopropil-5-metil-2H-pirazol-3-il)-4-[4-(2,2,2-trifluor-etoxi)-2-tri-fluormetil-bencenosulfonil]-pirrolidina-2carboxilato de metilo y (2R,4R)-1-(2-isopropil-5-metil-2H-pirazol-3-il)-4-[4-(2,2,2-trifluor-etoxi)-2-trifluormetilbencenosulfonil]-pirrolidina-2-carboxilato de metilo en presencia de hidróxido de litio, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro. EM (ESI): m/z = 544,2 [M+H]+.
g) (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-(2-isopropil-5-metil-2H-pirazol-3-il)-4-[4-(2,2,2-trifluor-etoxi)2-trifluormetil-bencenosulfonil]-pirrolidina-2-carboxílico De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 237, se hace reaccionar una mezcla del ácido (2S,4R)-1-(2-isopropil-5-metil-2H-pirazol-3-il)-4-[4-(2,2,2-trifluor-etoxi)-2-trifluormetil-bencenosulfonil]pirrolidina-2-carboxílico y del ácido (2R,4R)-1-(2-isopropil-5-metil-2H-pirazol-3-il)-4-[4-(2,2,2-trifluor-etoxi)-2trifluormetil-bencenosulfonil]-pirrolidina-2-carboxílico con el clorhidrato del 1-amino-ciclopropanocarbonitrilo (nº de reg. CAS 127946-77-4) en presencia de HATU y DIEA, obteniéndose el compuesto epigrafiado por purificación mediante cromatografía de capa fina preparativa (gel de sílice, iPrOAc) en forma de aceite incoloro. EM (ESI): m/z = 608,2 [M+H]+.
Ejemplo 309 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2R,4R)-1-(2-isopropil-5-metil-2H-pirazol-3-il)-4-[4-(2,2,2-trifluor-etoxi)-2trifluormetil-bencenosulfonil]-pirrolidina-2-carboxílico
N
N
NO
O
F
S
N
F
O
H
F
N
O
F
F
F De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 237, se hace reaccionar una mezcla del ácido (2S,4R)-1-(2-isopropil-5-metil-2H-pirazol-3-il)-4-[4-(2,2,2-trifluor-etoxi)-2-trifluormetil-bencenosulfonil]pirrolidina-2-carboxílico y el ácido (2R,4R)-1-(2-isopropil-5-metil-2H-pirazol-3-il)-4-[4-(2,2,2-trifluor-etoxi)-25 trifluormetil-bencenosulfonil]-pirrolidina-2-carboxílico (ejemplo 308 f) con el clorhidrato del 1-amino
ciclopropanocarbonitrilo (nº de reg. CAS 127946-77-4) en presencia de HATU y DIEA, obteniéndose el compuesto epigrafiado por purificación mediante cromatografía de capa fina preparativa (gel de sílice, iPrOAc) en forma de aceite incoloro. EM (ESI): m/z = 608,3 [M+H]+.
10 Ejemplo 310 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[2-cloro-4-(2,2,2-trifluor-etoxi)-bencenosulfonil]-1-[1-(4trifluormetil-fenil)-ciclopropanocarbonil]-pirrolidina-2-carboxílico
FF F
O O FF N
Cl
NH F
O
S
O
ON
15 Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 239 empleando el compuesto del ejemplo 173 (75 mg) y el ácido 1-(4-trifluormetil)fenilciclopropano-carboxílico (48 mg), obteniéndose 119 mg (98 %) de una espuma blanca. EM (ESI): m/z = 664,1 [M+H]+.
Ejemplo 311 20 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[2-cloro-4-(2,2,2-trifluor-etoxi)-bencenosulfonil]-1-[1-(3-trifluormetil-fenil)-ciclopropanocarbonil]-pirrolidina-2-carboxílico
F
F
F
O O FF N
Cl
NH F
O
S
O
ON
Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 239 empleando el compuesto del ejemplo 25 173 (75 mg) y el ácido 1-(3-trifluormetil)fenilciclopropano-carboxílico (48 mg), obteniéndose 112 mg (93 %) de una espuma blanca. EM (ESI): m/z = 664,1 [M+H]+.
Ejemplo 312 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-4-fluor-bencenosulfonil)-1-[1-(4-cloro-fenil)-ciclo30 propanocarbonil]-pirrolidina-2-carboxílico
Cl
O
ON
HN
N
Cl
O
S O
F
Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 215 empleando como material de partida el compuesto del ejemplo 144 (1,8 g), obteniéndose 1,8 g (68 %) de una espuma blanca. EM (ESI): m/z = 550,2 [M+H]+.
Ejemplo 313 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-1-(naftaleno-2-sulfonil)-pirrolidina-2carboxílico
O
S
O
O N
N
H O
NSO
Cl
Se disuelve el compuesto del ejemplo 42 como base libre (70 mg) se disuelve en THF (4 ml). Se le añaden el cloruro de 2-naftalenosulfonilo (54 mg) y la base de Hünig (70 μl). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 18 h. Se concentra la mezcla reaccionante a sequedad y se purifica por HPLC preparativa,
15 obteniéndose 92 mg (85 %) del compuesto epigrafiado en forma de espuma incolora. EM (ESI): m/z = 544,2 [M+H]+.
Ejemplo 314 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-[1-(4-cloro-fenil)-ciclohexanocarbonil]-4-[2-cloro-4-(2,2,2-tri20 fluor-etoxi)-bencenosulfonil]-pirrolidina-2-carboxílico
Cl
O O N F Cl
F NH
FO S
O ON
Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 239 empleando el compuesto del ejemplo 173 (75 mg) y el ácido 1-(4-clorofenil)-1-ciclohexano carboxílico (50 mg), obteniéndose 17 mg (15 %) de una 25 goma incolora. EM (ESI): m/z = 670,3 [M-H]-.
Ejemplo 315 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-1-(4-cloro-bencenosulfonil)pirrolidina-2-carboxílico
Cl
O
S
O
O
N
N
H
N
O
SO
Cl
Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 313 empleando CH2Cl2 (2 ml) en lugar de THF como disolvente, obteniéndose 91 mg (87 %) de una espuma blanca. EM (ESI): m/z = 528,1 [M+H]+.
Ejemplo 316 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-(bi-fenil-4-sulfonil)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-pirrolidina-2carboxílico
O
S
O
O
N
N H O
N
SO
Cl
10 Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 315, obteniéndose 54 mg (48 %) de una espuma blanca. EM (ESI): m/z = 570,2 [M+H]+.
Ejemplo 317 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-(5-metil-2-piridazin-3-il-2H-pirazol-3-il)-4-(2-trifluormetil15 bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico
N
N
N
N O
N
N
O
H
SF O
F
F N
a) (2S,4R)-1-(5-metil-2-piridazin-3-il-2H-pirazol-3-il)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2carboxilato de metilo
20 De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 192 h, se hace reaccionar el (2S,4R)-1-(3-oxotiobutiril)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxilato de metilo (ejemplo 192 g) con piridazin-3il-hidrazina (nº de reg. CAS 40972-16-5), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro. EM (ESI): m/z = 496,3 [M+H]+.
25 b) ácido (2S,4R)-1-(5-metil-2-piridazin-3-il-2H-pirazol-3-il)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)pirrolidina-2-carboxílico De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 253 e, se saponifica el (2S,4R)-1-(5-metil-2-piridazin3-il-2H-pirazol-3-il)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxilato de metilo en presencia de hidróxido de litio. Se concentra la mezcla reaccionante a sequedad, obteniéndose el compuesto epigrafiado
30 como sal de litio en forma de sólido amarillo. EM (ESI): m/z = 482,2 [M+H]+.
c) (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-(5-metil-2-piridazin-3-il-2H-pirazol-3-il)-4-(2trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico - 154
De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 237, se hace reaccionar el ácido (2S,4R)-1-(5-metil2-piridazin-3-il-2H-pirazol-3-il)-4-(2-trifluormetil-benceno-sulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico con el clorhidrato del 1-amino-ciclopropanocarbonitrilo (nº de reg. CAS 127946-77-4) en presencia de HATU y DIEA, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro. EM (ESI): m/z = 546,3 [M+H]+.
Ejemplo 318 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-(2-ciclohexil-5-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-trifluormetilbencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico
N F
a) (2S,4R)-1-(2-ciclohexil-5-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2carboxilato de metilo De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 308 d, se hace reaccionar una mezcla de (2S,4R)-1(3-oxo-butiril)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxilato de metilo (ejemplo 192 f) y de (2R,4R)-1-(3-oxo-butiril)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxilato de metilo con el reactivo de Lawesson (nº de reg. CAS 19172-47-5) y el clorhidrato de la ciclohexilhidrazina (nº de reg. CAS 24214-73-1), obteniéndose una mezcla del compuesto epigrafiado y (2R,4R)-1-(2-ciclohexil-5-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxilato de metilo en forma de aceite marrón. EM (ESI): m/z = 500,3 [M+H]+.
b) ácido (2S,4R)-1-(2-ciclohexil-5-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina2-carboxílico De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 253 e, se saponifica una mezcla de (2S,4R)-1-(2ciclohexil-5-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxilato de metilo y (2R,4R)-1-(2-ciclo-hexil-5-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-trifluormetil-benceno-sulfonil)-pirrolidina-2-carboxilato de metilo en presencia de hidróxido de litio, obteniéndose una mezcla del compuesto epigrafiado y ácido (2R,4R)-1-(2-ciclohexil-5-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido incoloro, que se emplea en el paso siguiente sin más purificación.
c) (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-(2-ciclohexil-5-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 237, se hace reaccionar una mezcla del ácido (2S,4R)-1-(2-ciclohexil-5-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico y el ácido (2R,4R)-1-(2-ciclohexil-5-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-tri-fluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico con el clorhidrato del 1-amino-ciclopropanocarbonitrilo (nº de reg. CAS 127946-77-4) en presencia de HATU y DIEA, obteniéndose el compuesto epigrafiado por purificación mediante HPLC quiral preparativa en forma de aceite incoloro. EM (ESI): m/z = 550,2 [M+H]+.
Ejemplo 319 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-(2-bencil-5-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico
N N O N N H
O
S
F
O NF
F
a) (2S,4R)-1-(2-bencil-5-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2carboxilato de metilo
De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 192 h, se hace reaccionar una mezcla de (2S,4R)-1(3-oxo-tiobutiril)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxilato de metilo (ejemplo 192 g) y de (2R,4R)-1-(3-oxo-tiobutiril)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxilato de metilo con diclorhidrato de bencilhidrazina (nº de reg. CAS 20570-96-1), obteniéndose una mezcla del compuesto epigrafiado y (2R,4R)-1-(2-bencil-5-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2carboxilato de metilo en forma de aceite anaranjado. EM (ESI): m/z = 508,2 [M+H]+.
b) ácido (2S,4R)-1-(2-bencil-5-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2carboxílico De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 253 e, se saponifica una mezcla de (2S,4R)-1-(2bencil-5-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxilato de metilo y (2R,4R)-1(2-bencil-5-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxilato de metilo en presencia de hidróxido de litio, obteniéndose una mezcla del compuesto epigrafiado y el ácido (2R,4R)-1-(2bencil-5-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico en forma de aceite anaranjado, que se emplea en el paso siguiente sin más purificación. EM (ESI): m/z = 492,3 [M-H]-.
c) (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-(2-bencil-5-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-trifluormetilbenceno-sulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 237, se hace reaccionar una mezcla del ácido (2S,4R)-1-(2-bencil-5-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-trifluormetil-benceno-sulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico y el ácido (2R,4R)-1-(2-bencil-5-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-trifluormetil-benceno-sulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico con el clorhidrato del 1-amino-ciclopropanocarbonitrilo (nº de reg. CAS 127946-77-4) en presencia de HATU y DIEA, obteniéndose el compuesto epigrafiado por purificación mediante HPLC quiral preparativa en forma de aceite incoloro. EM (ESI): m/z = 558,2 [M+H]+.
Ejemplo 320 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2R,4R)-1-(2-ciclohexil-5-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-trifluormetilbencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico
N F
De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 237, se hace reaccionar una mezcla del ácido (2S,4R)-1-(2-ciclohexil-5-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico y el ácido (2R,4R)-1-(2-ciclohexil-5-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-trifluor-metil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2carboxílico con el clorhidrato del 1-amino-ciclopropanocarbonitrilo (nº de reg. CAS 127946-77-4) en presencia de HATU y DIEA, obteniéndose el compuesto epigrafiado por purificación mediante HPLC quiral preparativa en forma de aceite incoloro. EM (ESI): m/z = 550,2 [M+H]+.
Ejemplo 321 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2R,4R)-1-(2-bencil-5-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico
N N O
N H
O
S
F
O NF
F
De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 237, se hace reaccionar una mezcla del ácido (2S,4R)-1-(2-bencil-5-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-trifluormetil-benceno-sulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico y el ácido (2R,4R)-1-(2-bencil-5-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-trifluormetil-benceno-sulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico con el clorhidrato del 1-amino-ciclopropanocarbonitrilo (nº de reg. CAS 127946-77-4) en presencia de HATU y DIEA, obteniéndose el compuesto epigrafiado por purificación mediante HPLC quiral preparativa en forma de aceite incoloro. EM (ESI): m/z = 558,2 [M+H]+.
Ejemplo 322 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-(2-ciclobutil-5-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-trifluormetilbencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico
N
N O N
N
H N
O FS
OF
F
10 a) (2S,4R)-1-(2-ciclobutil-5-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxilato de metilo De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 308 d, se hace reaccionar una mezcla de (2S,4R)-1(3-oxo-butiril)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxilato de metilo (ejemplo 192 f) y de (2R,4R)-1-(3-oxo-butiril)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxilato de metilo con el reactivo de
15 Lawesson (nº de reg. CAS 19172-47-5) y el clorhidrato de la ciclobutilhidrazina (nº de reg. CAS 158001-21-9), obteniéndose una mezcla del compuesto epigrafiado y (2R,4R)-1-(2-ciclobutil-5-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxilato de metilo en forma de sólido blanco. EM (ESI): m/z = 472,3 [M+H]+.
20 b) ácido (2S,4R)-1-(2-ciclobutil-5-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2carboxílico De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 253 e, se saponifica una mezcla de (2S,4R)-1-(2ciclobutil-5-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxilato de metilo y (2R,4R)-1-(2-ciclo-butil-5-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-trifluormetil-benceno-sulfonil)-pirrolidina-2-carboxilato de
25 metilo en presencia de hidróxido de litio, obteniéndose una mezcla del compuesto epigrafiado y ácido (2R,4R)-1-(2-ciclobutil-5-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido blanco, que se emplea en el paso siguiente sin más purificación. EM (ESI): m/z = 456,1 [M-H]. c) (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-(2-ciclobutil-5-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-trifluormetil
30 bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 237, se hace reaccionar una mezcla del ácido (2S,4R)-1-(2-ciclobutil-5-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico y del ácido (2R,4R)-1-(2-ciclobutil-5-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-tri-fluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico con el clorhidrato del 1-amino-ciclopropanocarbonitrilo (nº de reg. CAS 127946-77-4) en presencia de HATU y
35 DIEA, obteniéndose el compuesto epigrafiado por purificación mediante HPLC quiral preparativa en forma de sólido amarillo. EM (ESI): m/z = 522,3 [M+H]+.
Ejemplo 323 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-1-(4-oxazol-5-il-bencenosulfonil)40 pirrolidina-2-carboxílico
N
O
S
O
O
N
N H O
N
SO
Cl
Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 315, obteniéndose 60 mg (54 %) de una espuma blanca. EM (ESI): m/z = 570,2 [M+H]+.
5 Ejemplo 324 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[2-cloro-4-(4-metil-piperazin-1-il)-bencenosulfonil]-1-[1-(4cloro-fenil)-ciclopropanocarbonil]-pirrolidina-2-carboxílico
Cl
O
N N H N
Cl O S
O
N
N
10 Se disuelve el compuesto del ejemplo 312 (100 mg) en acetonitrilo (4 ml). Se le añaden la base de Hünig (60 μl) y la 1-metilpiperazina (40 μl). Se agita la mezcla reaccionante a 25°C durante 24 h. La reacción no es completa. Por tanto se añade más 1-metilpiperazina (40 μl, 2,0 eq.) y se agita la mezcla a 25°C durante 24 h. La reacción todavía no se ha completado. Se añade más 1-metilpiperazina (40 μl, 2,0 eq.) y se agita la
15 mezcla a 25°C durante 24 h. La reacción ha finalizado tal como indica el análisis LC-EM. Se purifica la mezcla reaccionante por HPLC preparativa, obteniéndose el compuesto epigrafiado (104 mg, 91 %) en forma de sólido blanco. EM (ESI): m/z = 630,1 [M+H]+.
Ejemplo 325
20 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-4-imidazol-1-il-bencenosulfonil)-1-[1-(4-cloro-fenil)ciclopropanocarbonil]-pirrolidina-2-carboxílico
Cl
O
N H N O
N
Cl
O
S
O
NN
Se disuelve el compuesto del ejemplo 312 (100 mg) en acetonitrilo (4 ml). Se le añaden la base de Hünig (60
25 μl) y el imidazol (25 mg). Se agita la mezcla reaccionante a 25°C durante 24 h. La mezcla reaccionante contiene solamente los materiales de partida. Por consiguiente se añade más imidazol (25 mg, 2,0 eq.) y se agita la mezcla a 80°C durante 24 h. La reacción continúa sin haberse completado. Se añade más imidazol (50 mg, 4,0 eq.) y se agita la mezcla a 80°C durante 3 d. La reacción ha finalizado tal como indica el análisis por LC-EM. Se purifica la mezcla reaccionante por HPLC preparativa, obteniéndose el compuesto epigrafiado (51 mg, 47 %) en forma de espuma blanca. EM (ESI): m/z = 598,2 [M+H]+.
Ejemplo 326 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[2-cloro-4-(2-metil-imidazol-1-il)-bencenosulfonil]-1-[1-(4-clorofenil)-ciclopropanocarbonil]-pirrolidina-2-carboxílico
Cl
O
N
O
H N
N
Cl
O
S
O
N
N
Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 325, obteniéndose 67 mg (60 %) de una 10 espuma blanca. EM (ESI): m/z = 612,2 [M+H]+.
Ejemplo 327 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-[1-(4-cloro-fenil)-ciclopropanocarbonil]-4-(2-cloro-4-pirazol-1-ilbencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico
Cl
O N H NN
Cl
O
S O
N N
15 Se disuelve el compuesto del ejemplo 312 (50 mg) en DMA (2 ml). Se le añaden el carbonato de cesio (59 mg) y pirazol (12 mg). Se agita la mezcla reaccionante en el horno microondas a 80°C durante 30 min. Se purifica la mezcla reaccionante por HPLC preparativa, obteniéndose el compuesto epigrafiado (32 mg, 59 %)
20 en forma de espuma blanca. EM (ESI): m/z = 598,2 [M+H]+.
Ejemplo 328 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(4-azetidin-1-il-2-cloro-bencenosulfonil)-1-[1-(4-cloro-fenil)ciclopropanocarbonil]-pirrolidina-2-carboxílico
Cl
O
N
O
H NN
Cl
O S O
N
Se disuelve el compuesto del ejemplo 312 (100 mg) en acetonitrilo (4 ml). Se le añaden la base de Hünig (60 μl) y la azetidina (20 μl). Se agita la mezcla reaccionante a 25°C durante 2 h. Se añade más azetidina (20 μl, 2,0 eq.) y se agita la mezcla a 40°C durante 24 h. Se purifica la mezcla reaccionante por HPLC preparativa, obteniéndose el compuesto epigrafiado (90 mg, 84 %) en forma de espuma blanca. EM (ESI): m/z = 587,1 [M+H]+.
Ejemplo 329 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[4-(4-tert-butil-piperazin-1-il)-2-cloro-bencenosulfonil]-1-[1-(4cloro-fenil)-ciclopropanocarbonil]-pirrolidina-2-carboxílico
Cl
O
N
O
H N
N
Cl
O
S
O
N
N
10 Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 328, obteniéndose 80 mg (65 %) de una espuma blanca. EM (ESI): m/z = 672,2 [M+H]+.
Ejemplo 330
(1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[2-cloro-4-(4-ciclopropil-piperazin-1-il)-bencenosulfonil]-1-[1-(415 cloro-fenil)-ciclopropanocarbonil]-pirrolidina-2-carboxílico
Cl
O
N
O
H N
N
Cl
O
S
O
N
N
Se disuelve el compuesto del ejemplo 312 (100 mg) en acetonitrilo (4 ml). Se le añaden la base de Hünig (60 μl) y el diclorhidrato de la 1-ciclopropilpiperazina (72 mg). Se agita la mezcla reaccionante a 25°C durante 2 h.
20 Después se añade más cantidad del diclorhidrato de la 1-ciclopropil-piperazina (72 mg, 2,0 eq.) y de la base de Hünig (60 μl) y se agita la mezcla a 80°C durante 24 h. Después se añade de nuevo más cantidad del diclorhidrato de la 1-ciclopropil-piperazina (72 mg, 2,0 eq.) y de la base de Hünig (60 μl) y se agita la mezcla a 80°C durante 24 h. Se purifica la mezcla reaccionante por HPLC preparativa, obteniéndose el compuesto epigrafiado (68 mg, 57 %) en forma de espuma ligeramente marrón. EM (ESI): m/z = 656,2 [M+H]+.
25 Ejemplo 331 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-[1-(3-cloro-fenil)-ciclopropanocarbonil]-4-[2-cloro-4-(2,2,2-trifluor-etoxi)-bencenosulfonil]-pirrolidina-2-carboxílico
Cl
O O N F Cl
F NH
FO S
O ON
30 Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 239 empleando el compuesto del ejemplo 173 (75 mg) y el ácido 1-(3-clorofenil)-1-ciclopropano-carboxílico (39 mg), obteniéndose 94 mg (90 %) de una espuma blanca. EM (ESI): m/z = 630,0 [M+H]+.
Ejemplo 332 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-[1-(3-bromo-fenil)-ciclopropanocarbonil]-4-[2-cloro-4-(2,2,2-trifluor-etoxi)-bencenosulfonil]-pirrolidina-2-carboxílico
Br
O O N F F Cl
NH
FO S
O ON
Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 239 empleando el compuesto del ejemplo 173 (200 mg) y el ácido 1-(3-bromofenil)- ciclopropano-carboxílico (128 mg), obteniéndose 238 mg (80 %) de un sólido blanco. EM (ESI): m/z = 698,0 [M+Na]+.
Ejemplo 333 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-[2-(3-metoxi-fenil)-5-metil-2H-pirazol-3-il]-4-(2-trifluormetilbencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico
ON
N O
N
N
O
H
S
F
O
F
N
F
a) (2S,4R)-1-[2-(3-metoxi-fenil)-5-metil-2H-pirazol-3-il]-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina2-carboxilato de metilo De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 192 h, se hace reaccionar una mezcla de (2S,4R)-1(3-oxo-tiobutiril)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxilato de metilo (ejemplo 192 g) y de (2R,4R)-1-(3-oxo-tiobutiril)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxilato de metilo con el clorhidrato de la 3-metoxifenilhidrazina (nº de reg. CAS 39232-91-2), obteniéndose una mezcla del compuesto epigrafiado y (2R,4R)-1-[2-(3-metoxi-fenil)-5-metil-2H-pirazol-3-il]-4-(2-trifluormetilbencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxilato de metilo en forma de aceite anaranjado. EM (ESI): m/z = 524,3 [M+H]+.
b) ácido (2S,4R)-1-[2-(3-metoxi-fenil)-5-metil-2H-pirazol-3-il]-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)pirrolidina-2-carboxílico De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 253 e, se saponifica una mezcla de (2S,4R)-1-[2-(3metoxi-fenil)-5-metil-2H-pirazol-3-il]-4-(2-trifluormetil-benceno-sulfonil)-pirrolidina-2-carboxilato de metilo y (2R,4R)-1-[2-(3-metoxi-fenil)-5-metil-2H-pirazol-3-il]-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxilato de metilo en presencia de hidróxido de litio, obteniéndose una mezcla del compuesto epigrafiado y el ácido (2R,4R)-1-[2-(3-metoxi-fenil)-5-metil-2H-pirazol-3-il]-4-(2-trifluormetil-benceno-sulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido anaranjado, que se emplea en el paso siguiente sin más purificación. EM (ESI): m/z = 510,2 [M+H]+.
c) (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-[2-(3-metoxi-fenil)-5-metil-2H-pirazol-3-il]-4-(2trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 237, se hace reaccionar una mezcla de (2S,4R)-1-[2(3-metoxi-fenil)-5-metil-2H-pirazol-3-il]-4-(2-trifluormetil-benceno-sulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico y ácido (2R,4R)-1-[2-(3-metoxi-fenil)-5-metil-2H-pirazol-3-il]-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico con el clorhidrato del 1-amino-ciclopropanocarbonitrilo (nº de reg. CAS 127946-77-4) en presencia de HATU y DIEA, obteniéndose el compuesto epigrafiado por purificación mediante HPLC quiral preparativa en forma de aceite incoloro. EM (ESI): m/z = 574,2 [M+H]+.
Ejemplo 334 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2R,4R)-1-[2-(3-metoxi-fenil)-5-metil-2H-pirazol-3-il]-4-(2-trifluormetilbencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico
ON
N O
N
N
O
H
SF O
F
N
F
De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 237, se hace reaccionar una mezcla de (2S,4R)-1-[2(3-metoxi-fenil)-5-metil-2H-pirazol-3-il]-4-(2-trifluormetil-benceno-sulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico y ácido
5 (2R,4R)-1-[2-(3-metoxi-fenil)-5-metil-2H-pirazol-3-il]-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico (ejemplo 333 b) con el clorhidrato del 1-amino-ciclopropanocarbonitrilo (nº de reg. CAS 127946-77-4) en presencia de HATU y DIEA, obteniéndose el compuesto epigrafiado por purificación mediante HPLC quiral preparativa en forma de aceite incoloro. EM (ESI): m/z = 574,3 [M+H]+.
10 Ejemplo 335 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-tri-fluormetil-bencenosulfonil)-1-(5-trifluormetil-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-pirrolidina-2-carboxílico
FF
F
N
S O
N
N
N
H
N O
S
O
F F
F
a) (2S,4R)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-1-(5-trifluormetil-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-pirrolidina-2-carboxilato de
15 metilo Se añaden el fluoruro potásico (26 mg, 445 μmoles) y la trietilamina (62 μl, 445 μmoles) a una solución de (2S,4R)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxilato de metilo (50 mg, 148 μmoles; obtenido del modo descrito para el correspondiente (2S,4S)-4-(2-trifluormetil-benceno-sulfonil)-pirrolidina-2-carboxilato de etilo en el ejemplo 192 e) y 2-cloro-5-trifluormetil-[1,3,4]tiadiazol (31 mg, 163 μmoles; nº de reg. CAS 53645
20 98-0) en N,N-dimetilacetamida (1 ml). Se calienta la mezcla reaccionante en un horno microondas a 120ºC durante 90 min. Se le añaden agua-hielo/una solución acuosa 0,1 N de HCl = 1/1 e iPrOAc y se separan las fases. Se extrae la fase acuosa otra vez con iPrOAc, se reúnen las fases orgánicas, se lavan con aguahielo/salmuera = 1/1 y se secan con Na2SO4. Se elimina el disolvente a presión reducida, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido amarillo (50 mg, 102 μmoles; 69 %), que tiene una pureza
25 suficiente para utilizarse en el siguiente paso de reacción. EM (ESI): m/z = 558,2 [M+H]+.
b) ácido (2S,4R)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-1-(5-trifluormetil-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-pirrolidina2-carboxílico De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 253 e, se saponifica el (2S,4R)-4-(2-trifluormetil
30 benceno-sulfonil)-1-(5-trifluormetil-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-pirrolidina-2-carboxilato de metilo en presencia de hidróxido de litio, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido amarillo. EM (ESI): m/z = 476,0 [M+H]+.
c) (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-1-(5-trifluormetil
35 [1,3,4]tia-diazol-2-il)-pirrolidina-2-carboxílico De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 237, se hace reaccionar el ácido (2S,4R)-4-(2trifluormetil-bencenosulfonil)-1-(5-trifluormetil-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-pirrolidina-2-carboxílico con el clorhidrato del 1-amino-ciclopropanocarbonitrilo (nº de reg. CAS 127946-77-4) en presencia de HATU y DIEA, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido rojo. EM (ESI): m/z = 540,2 [M+H]+.
40 Ejemplo 336 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[2-cloro-4-(2-isopropil-imidazol-1-il)-bencenosulfonil]-1-[1-(4cloro-fenil)-ciclopropanocarbonil]-pirrolidina-2-carboxílico
Cl
O N H N
N
Cl
O S
O
N
N
Se disuelve el compuesto del ejemplo 312 (50 mg) en DMA (2 ml). Se le añaden el carbonato de cesio (59 mg) y 2-iso-propil-imidazol (20 mg). Se agita la mezcla reaccionante en el horno microondas a 80°C durante 30 min. Se purifica la mezcla reaccionante por HPLC preparativa, obteniéndose el compuesto epigrafiado (32 mg, 59 %) en forma de sólido ligeramente marrón. EM (ESI): m/z = 642,2 [M+H]+.
Ejemplo 337 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-(5-metil-2-fenetil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico
N N O
N
NO
H
S
F
O N F
F
a) (2S,4R)-1-(5-metil-2-fenetil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2carboxilato de metilo De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 192 h, se hace reaccionar una mezcla de (2S,4R)-1(3-oxo-tiobutiril)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxilato de metilo (ejemplo 192 g) y de (2R,4R)-1-(3-oxo-tiobutiril)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxilato de metilo con el sulfato de la 2-fenetil-hidrazina (nº de reg. CAS 56-51-4), obteniéndose una mezcla del compuesto epigrafiado y (2R,4R)-1-(5-metil-2-fenetil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxilato de metilo en forma de aceite anaranjado. EM (ESI): m/z = 522,3 [M+H]+.
b) ácido (2S,4R)-1-(5-metil-2-fenetil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2carboxílico De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 253 e, se saponifica una mezcla de (2S,4R)-1-(5metil-2-fenetil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxilato de metilo y (2R,4R)-1(5-metil-2-fenetil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxilato de metilo en presencia de hidróxido de litio, obteniéndose una mezcla del compuesto epigrafiado y el ácido (2R,4R)-1-(5metil-2-fenetil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico en forma de aceite amarillo, que se emplea en el paso siguiente sin más purificación.
c) (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-(5-metil-2-fenetil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-trifluormetilbenceno-sulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 237, se hace reaccionar una mezcla del ácido (2S,4R)-1-(5-metil-2-fenetil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-trifluormetil-benceno-sulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico y el ácido (2R,4R)-1-(5-metil-2-fenetil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-trifluormetil-benceno-sulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico con el clorhidrato del 1-amino-ciclopropanocarbonitrilo (nº de reg. CAS 127946-77-4) en presencia de HATU y DIEA, obteniéndose el compuesto epigrafiado por purificación mediante HPLC quiral preparativa en forma de aceite incoloro. EM (ESI): m/z = 572,3 [M+H]+.
Ejemplo 338 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2R,4R)-1-(5-metil-2-fenetil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico
N N O N
N
O
H
SF
O N F
F
De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 237, se hace reaccionar una mezcla del ácido (2S,4R)-1-(5-metil-2-fenetil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-trifluormetil-benceno-sulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico y el
5 ácido (2R,4R)-1-(5-metil-2-fenetil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-trifluormetil-benceno-sulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico (ejemplo 337 b) con el clorhidrato del 1-amino-ciclopropanocarbonitrilo (nº de reg. CAS 127946-77-4) en presencia de HATU y DIEA, obteniéndose el compuesto epigrafiado por purificación mediante HPLC quiral preparativa en forma de sólido incoloro. EM (ESI): m/z = 572,3 [M+H]+.
10 Ejemplo 339 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-(2-tert-butil-5-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-trifluormetilbencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico
N N O N N O
H N F S
O
F
F a) (2S,4R)-1-(2-tert-butil-5-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2
15 carboxilato de metilo De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 192 h, se hace reaccionar el (2S,4R)-1-(3-oxotiobutiril)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxilato de metilo (ejemplo 192 g) con el clorhidrato de la tert-butilhidrazina (nº de reg. CAS 7400-27-3), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido marrón. EM (ESI): m/z = 474,2 [M+H]+.
b) ácido (2S,4R)-1-(2-tert-butil-5-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina2-carboxílico De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 253 e, se saponifica el (2S,4R)-1-(2-tert-butil-5-metil2H-pirazol-3-il)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxilato de metilo en presencia de hidróxido
25 de litio, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido amarillo, que se emplea en el paso siguiente sin más purificación. EM (ESI): m/z = 458,1 [M-H]-.
c) (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-(2-tert-butil-5-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico
30 De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 237, se hace reaccionar el ácido (2S,4R)-1-(2-tertbutil-5-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico con el clorhidrato del 1amino-ciclopropanocarbonitrilo (nº de reg. CAS 127946-77-4) en presencia de HATU y DIEA, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido amarillo. EM (ESI): m/z = 524,3 [M+H]+.
35 Ejemplo 340 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-(2-isobutil-5-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico
N N O N
NH
N O F S
OF
F
a) (2S,4R)-1-(2-isobutil-5-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2carboxilato de metilo De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 308 d, se hace reaccionar una mezcla de (2S,4R)-1
5 (3-oxo-butiril)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxilato de metilo (ejemplo 192 f) y de (2R,4R)-1-(3-oxo-butiril)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxilato de metilo con el reactivo de Lawesson (nº de reg. CAS 19172-47-5) y el 4-metilbencenosulfonato de la (2-metilpropil)-hidrazina (nº de reg. CAS 112306-59-9), obteniéndose una mezcla del compuesto epigrafiado y (2R,4R)-1-(2-isobutil-5-metil-2Hpirazol-3-il)-4-(2-trifluormetil-benceno-sulfonil)-pirrolidina-2-carboxilato de metilo en forma de sólido amarillo.
10 EM (ESI): m/z = 474,2 [M+H]+.
b) ácido (2S,4R)-1-(2-isobutil-5-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2carboxílico De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 253 e, se saponifica una mezcla de (2S,4R)-1-(2
15 isobutil-5-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxilato de metilo y (2R,4R)1-(2-isobutil-5-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxilato de metilo en presencia de hidróxido de litio, obteniéndose una mezcla del compuesto epigrafiado y ácido (2R,4R)-1-(2isobutil-5-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico en forma de aceite incoloro, que se emplea en el paso siguiente sin más purificación. EM (ESI): m/z = 460,4 [M+H]+.
20 c) (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-(2-isobutil-5-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2trifluormetil-benceno-sulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 237, se hace reaccionar una mezcla del ácido (2S,4R)-1-(2-isobutil-5-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-trifluormetil-benceno-sulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico y el
25 ácido (2R,4R)-1-(2-isobutil-5-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-trifluormetil-benceno-sulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico con el clorhidrato del 1-amino-ciclopropanocarbonitrilo (nº de reg. CAS 127946-77-4) en presencia de HATU y DIEA, obteniéndose el compuesto epigrafiado por purificación mediante HPLC quiral preparativa en forma de aceite amarillo. EM (ESI): m/z = 524,2 [M+H]+.
30 Ejemplo 341 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2R,4R)-1-(2-iso-butil-5-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico
N N O N N
H
N
O F S
OF
F
35 De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 237, se hace reaccionar una mezcla del ácido (2S,4R)-1-(2-isobutil-5-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-trifluormetil-benceno-sulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico y el ácido (2R,4R)-1-(2-isobutil-5-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-trifluormetil-benceno-sulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico con el clorhidrato del 1-amino-ciclopropanocarbonitrilo (nº de reg. CAS 127946-77-4) en presencia de HATU y DIEA, obteniéndose el compuesto epigrafiado por purificación mediante HPLC quiral preparativa en forma de
40 sólido amarillo. EM (ESI): m/z = 524,2 [M+H]+.
Ejemplo 342 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[2-cloro-4-(2-metoxi-etoxi)-bencenosulfonil]-1-[1-(4-cloro-fenil)ciclopropanocarbonil]-pirrolidina-2-carboxílico
Cl
O
N
O
H N
N
Cl
O
S
O
O
O
Se disuelve el compuesto del ejemplo 312 (50 mg) en DMA (2 ml). Se le añaden el carbonato de cesio (59 mg) y 2-metoxietanol (14 μl). Se agita la mezcla reaccionante a 25°C durante 96 h. Se purifica la mezcla reaccionante por HPLC preparativa, obteniéndose el compuesto epigrafiado (22 mg, 40 %) en forma de sólido blanco. EM (ESI): m/z = 606,2 [M+H]+.
Ejemplo 343 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido 1-bifenil-2-il-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico
O
N
N H N
O S OF F F a) 1-(2-bromo-etilsulfanil)-2-trifluormetil-benceno A una solución agitada del 2-(trifluormetil)tiofenol (2,96 ml, 22 mmoles; nº de reg. CAS 13333-97-6) en DMF (65 ml) se le añaden el 1,2-dibromoetano (9,67 ml, 112 mmoles) y carbonato potásico (3,41 g, 25 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 2 h 30 min. Se le añaden AcOEt (30 ml) y agua (30 ml) y se separan las fases. Se extrae la fase acuosa tres veces con AcOEt (3 x 20 ml). Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con sulfato sódico y se filtran. Se elimina el disolvente a presión reducida, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de aceite amarillo (6,0 g, 22 mmoles; rendimiento cuantitativo), que tiene una pureza suficiente para emplearse en el paso siguiente.
b) 1-(2-bromo-etilsulfonil)-2-trifluormetil-benceno A una solución agitada del 1-(2-bromo-etilsulfanil)-2-trifluormetil-benceno (6,0 g, 22 mmoles) en diclorometano (50 ml) se le añade en cuatro porciones el MCPBA (9,68 g, 56 mmoles) durante 8 min. Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 12 h y se filtra para separar los sólidos. Se diluye el líquido filtrado con diclorometano (50 ml), se le añade una solución acuosa 1 M de carbonato sódico (30 ml) y se separan las fases. Se extrae la fase acuosa dos veces más con diclorometano (70 ml). Se reúnen los extractos, se lavan con agua (50 ml), se secan con sulfato sódico y se filtran. Se elimina el disolvente a presión reducida, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco mate (5,4 g, 19 mmoles; 84 %), que se emplea en el paso siguiente sin más purificación.
c) 1-etenosulfonil-2-trifluormetil-benceno A una solución agitada del 1-(2-bromo-etilsulfonil)-2-trifluormetil-benceno (5,4 g, 19 mmoles) en diclorometano (50 ml) se le añade la trietilamina (4,66 ml, 34 mmoles). Se calienta la mezcla reaccionante a reflujo a 50ºC durante 12 h. Se elimina el disolvente a presión reducida y se purifica el residuo por cromatografía de columna (gel de sílice, EtOAc/heptano), obteniéndose el compuesto epigrafiado (3,68 g, 16 mmoles; 69 %) se forma de semisólido blanco mate. EM (ESI): m/z = 254,1 [M+NH4]+.
d) 1-bifenil-2-il-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxilato de etilo En atmósfera de argón se añade paraformaldehído (74 mg, 2,4 mmoles) a una solución de (bifenil-2-ilamino)acetato de etilo (125 mg, 490 μmoles; nº de reg. CAS 39950-19-1) en tolueno (9 ml). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 1 h. Se añaden una solución de 1-etenosulfonil-2-trifluormetil-benceno (231 mg, 979 μmoles) en tolueno (1 ml) y ácido acético (10 μl, 98 μmoles) y se calienta la mezcla reaccionante a reflujo a 120ºC durante 12 h. Se elimina el disolvente a presión reducida y se purifica por cromatografía de columna (gel de sílice, EtOAc/heptano), obteniéndose el compuesto epigrafiado (47 mg, 93 μmoles; 19 %) en forma de aceite incoloro. EM (ESI): m/z = 504,1 [M+H]+.
e) ácido 1-bifenil-2-il-4-(2-trifluormetil-benceno-sulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 253 e, se saponifica el 1-bifenil-2-il-4-(2-trifluormetilbencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxilato de etilo en presencia de hidróxido de litio, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco, que se emplea en el paso siguiente sin más purificación. EM (ESI): m/z = 476,1 [M+H]+.
f) (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido 1-bifenil-2-il-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2carboxílico De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 237, se hace reaccionar el ácido 1-bifenil-2-il-4-(2trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico con el clorhidrato del 1-amino-ciclopropanocarbonitrilo (nº de reg. CAS 127946-77-4) en presencia de HATU y DIEA, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco. EM (ESI): m/z = 540,4 [M+H]+.
Ejemplo 344 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(4-fluor-2-trifluormetil-bencenosulfonil)-1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-pirrolidina-2-carboxílico
N F
F a) Síntesis del 4-fluor-2-trifluormetil-bencenotiol
En atmósfera de nitrógeno se disuelve el cloruro de 4-fluor-2-(trifluormetil)bencenosulfonilo (2 g) en 1,4dioxano (12 ml) y agua (3 ml). Se añade el clorhidrato de la tris-(2-carboxiletil)fosfina (8,73 g) y se agita la mezcla a reflujo durante 6 h. Se enfría la mezcla reaccionante a 25°C y se le añade agua (20 ml). Se extrae el producto 3 veces con CH2Cl2 (20 ml). Se reúnen las fases orgánicas, se secan con Na2SO4, se filtran y se concentran a sequedad, obteniéndose el compuesto epigrafiado (1,27 g, 85 %) en forma de líquido incoloro. EM (ESI): m/z = 194,9 [M-H]-.
b) Síntesis de la (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(4-fluor-2-trifluormetilbencenosulfonil)-1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-pirrolidina-2-carboxílico Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 207 empleando como material de partida el compuesto del ejemplo 344a), obteniéndose 16 mg (13 %) de un sólido blanco. EM (ESI): m/z = 488,3 [M+H]+.
Ejemplo 345 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido 1-naftalen-1-il-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico
O
N
N
H N
O S OF F F a) 1-naftalen-1-il-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxilato de etilo De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 343 d, se hace reaccionar el (naftalen-1-ilamino)acetato de etilo (nº de reg. CAS 107456-67-7) con paraformaldehído y 1-etenosulfonil-2-trifluormetil-benceno (ejemplo 243 c), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de aceite marrón. EM (ESI): m/z = 478,2 [M+H]+.
b) ácido 1-naftalen-1-il-4-(2-trifluormetil-benceno-sulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 253 e, se saponifica el 1-naftalen-1-il-4-(2trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxilato de etilo en presencia de hidróxido de litio, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco mate, que se emplea en el paso siguiente sin más purificación. EM (ESI): m/z = 450,1 [M+H]+.
c) (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido 1-naftalen-1-il-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina
2-carboxílico
De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 237, se hace reaccionar el ácido 1-naftalen-1-il-4-(2
trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico con el clorhidrato del 1-amino-ciclopropanocarbonitrilo
5 (nº de reg. CAS 127946-77-4) en presencia de HATU y DIEA, obteniéndose el compuesto epigrafiado en
forma de sólido blanco. EM (ESI): m/z = 514,5 [M+H]+.
Ejemplo 346
(1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-[2-(4-bromo-fenil)-[1,3]dioxolano-2-carbonil]-4-[2-cloro-410 (2,2,2-trifluor-etoxi)-bencenosulfonil]-pirrolidina-2-carboxílico
Br
O O O
O N F F Cl
NH
FO S
O ON
a) 2-(4-bromo-fenil)-[1,3]dioxolano-2-carboxilato de etilo A una solución de 4-bromobenzoilformiato de etilo (940 mg) y 2-cloroetanol (0,360 ml) en una mezcla 2:1 de dimetilformamida:tetrahidrofurano (2,1 ml) se le añade por goteo a -60°C una solución de tert-butanol
15 potásico (0,597 mg) en dimetilformamida (2 ml). Se agita la mezcla reaccionante a -60°C durante 4 h, se deja calentar a temperatura ambiente y se agita a temperatura ambiente durante una noche. Se reparte la mezcla reaccionante entre una solución acuosa de cloruro amónico y acetato de etilo. Se extrae la fase acuosa con acetato de etilo, se reúnen las fases orgánicas y se lavan con salmuera. Se concentra la mezcla en bruto a sequedad y se purifica por cromatografía a través de gel de sílice, obteniéndose el compuesto epigrafiado en
20 forma de líquido incoloro (616 mg; 58%). EM (ESI): m/z = 300,8 [M+H]+-
b) ácido 2-(4-bromo-fenil)-[1,3]dioxolano-2-carboxílico A una solución del 2-(4-bromo-fenil)-[1,3]dioxolano-2-carboxilato de etilo (ejemplo 346a), 300 mg) en tetrahidrofurano (2 ml) y agua (2 ml) se le añade en dos porciones el hidróxido de litio (41 mg). Se agita la
25 mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 2 días y se concentra con vacío. Se acidifica el residuo a pH = 1 con una solución acuosa de ácido clorhídrico (0,1N) y se extrae con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con sulfato sódico, se filtran y se concentran con vacío, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro (225 mg; 66%). EM (ESI): m/z = 271,1 [M-H]-.
c) (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-[2-(4-bromo-fenil)-[1,3]dioxolano-2-carbonil]-4-[2cloro-4-(2,2,2-trifluor-etoxi)-bencenosulfonil]-pirrolidina-2-carboxílico Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 239 empleando el compuesto del ejemplo 173 (75 mg) y el ácido 2-(4-bromo-fenil)-[1,3]dioxolano-2-carboxílico (ejemplo 346b; 68 mg), obteniéndose 39
35 mg (30 %) de un sólido blanco. EM (ESI): m/z = 708,0 [M+H]+.
Ejemplo 347 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[2-cloro-4-(2,2,2-trifluor-etoxi)-bencenosulfonil]-1-(1-naftalen-1il-ciclopropanocarbonil)-pirrolidina-2-carboxílico
O
O
N
F F Cl
NH
FO
S
O O N
40 Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 239 empleando el compuesto del ejemplo 173 (75 mg) y el ácido 1-naftalen-1-il-ciclopropanocarboxílico (CAS nº [124276-38-6]; 42 mg), obteniéndose 53 mg (49 %) de un aceite amarillo. EM (ESI): m/z = 646,14 [M+H]+.
45 Ejemplo 348 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[2-cloro-4-(2,2,2-trifluor-etoxi)-bencenosulfonil]-1-(1-naftalen-2il-ciclopropanocarbonil)-pirrolidina-2-carboxílico
O O N F F Cl
NH
F O S
O O N
5 Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 239 empleando el compuesto del ejemplo 173 (75 mg) y el ácido 1-naftalen-2-il-ciclopropanocarboxílico (CAS nº [623583-91-5]; 42 mg), obteniéndose 70 mg (65 %) de un aceite amarillo. EM (ESI): m/z = 646,14 [M+H]+.
Ejemplo 349
10 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-4-imidazo[4,5-c]piridin-1-il-bencenosulfonil)-1-[1-(4cloro-fenil)-ciclopropanocarbonil]-pirrolidina-2-carboxílico
Cl
O
N
O
H N
N
Cl
O
S
O
N
N
N
Se disuelve el compuesto del ejemplo 312 (100 mg) en acetonitrilo (4 ml). Se le añaden la base de Hünig (60
15 μl) y el 5-azabencimidazol (43 mg). Se agita la mezcla reaccionante a 25°C durante 2 h. Se añade más 5azabencimidazol (43 mg, 2,0 eq.) y se agita la mezcla a 25°C durante 24 h. Se añade otra vez más 5azabencimidazol (43 mg, 2,0 eq.) y se agita la mezcla a 25°C durante 24 h. Se purifica la mezcla reaccionante por HPLC preparativa, obteniéndose el compuesto epigrafiado (7 mg, 6 %) en forma de sólido blanco. EM (ESI): m/z = 649,3 [M+H]+.
20 Ejemplo 350 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-4-imidazo[4,5-c]piridin-5-il-bencenosulfonil)-1-[1-(4cloro-fenil)-ciclopropanocarbonil]-pirrolidina-2-carboxílico
Cl
O
N N H N
Cl
O
S
O
N N
25 Se produce el compuesto epigrafiado como producto secundario de la síntesis del ejemplo 349, obteniéndose 16 mg (14 %) de un sólido blanco. EM (ESI): m/z = 649,3 [M+H]+.
Ejemplo 351 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-[2-(2,6-dimetil-piridin-4-il)-5-metil-2H-pirazol-3-il]-4-(2trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico
N N O N O N H N
FS
O
F
F
a) (2S,4R)-1-[2-(2,6-dimetil-piridin-4-il)-5-metil-2H-pirazol-3-il]-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)5 pirrolidina-2-carboxilato de metilo
De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 192 h, se hace reaccionar el (2S,4R)-1-(3-oxotiobutiril)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxilato de metilo (ejemplo 192 g) con el clorhidrato de la (2,6-dimetil-piridin-4-il)-hidrazina (nº de reg. CAS 1187853-32-2), obteniéndose el compuesto
10 epigrafiado en forma de aceite marrón. EM (ESI): m/z = 523,2 [M+H]+.
b) ácido (2S,4R)-1-[2-(2,6-dimetil-piridin-4-il)-5-metil-2H-pirazol-3-il]-4-(2-trifluormetilbencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 253 e, se saponifica el (2S,4R)-1-[2-(2,6-dimetil
15 piridin-4-il)-5-metil-2H-pirazol-3-il]-4-(2-trifluormetil-benceno-sulfonil)-pirrolidina-2-carboxilato de metilo en presencia de hidróxido de litio. Se concentra la mezcla reaccionante a sequedad, obteniéndose el compuesto epigrafiado como sal de litio en forma de sólido rojo, que se emplea en el paso siguiente sin más purificación. EM (ESI): m/z = 509,3 [M+H]+.
20 c) (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-[2-(2,6-dimetil-piridin-4-il)-5-metil-2H-pirazol-3-il]4-(2-tri-fluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 237, se hace reaccionar el ácido (2S,4R)-1-[2-(2,6dimetil-piridin-4-il)-5-metil-2H-pirazol-3-il]-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico con el clorhidrato del 1-amino-ciclopropanocarbonitrilo (nº de reg. CAS 127946-77-4) en presencia de HATU y DIEA,
25 obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de aceite anaranjado. EM (ESI): m/z = 573,2 [M+H]+.
Ejemplo 352 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-(5-metil-2-quinolin-4-il-2H-pirazol-3-il)-4-(2-trifluormetilbencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico
N N N
O
N O
N
F S
H
O
F
F N
a) (2S,4R)-1-(5-metil-2-quinolin-4-il-2H-pirazol-3-il)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2carboxilato de metilo De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 192 h, se hace reaccionar el (2S,4R)-1-(3-oxo
35 tiobutiril)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxilato de metilo (ejemplo 192 g) con el clorhidrato de la quinolin-4-il-hidrazina (nº de reg. CAS 68500-41-4), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de aceite anaranjado. EM (ESI): m/z = 545,2 [M+H]+.
b) ácido (2S,4R)-1-(5-metil-2-quinolin-4-il-2H-pirazol-3-il)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)
40 pirrolidina-2-carboxílico De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 253 e, se saponifica el (2S,4R)-1-(5-metil-2-quinolin4-il-2H-pirazol-3-il)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxilato de metilo en presencia de hidróxido de litio, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido rojo, que se emplea en el paso siguiente sin más purificación.
c) (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-(5-metil-2-quinolin-4-il-2H-pirazol-3-il)-4-(2trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 237, se hace reaccionar el ácido (2S,4R)-1-(5-metil2-quinolin-4-il-2H-pirazol-3-il)-4-(2-trifluormetil-benceno-sulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico con el clorhidrato del 1-amino-ciclopropanocarbonitrilo (nº de reg. CAS 127946-77-4) en presencia de HATU y DIEA, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de aceite marrón. EM (ESI): m/z = 595,4 [M+H]+.
Ejemplo 353 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-1-(2-ciclobutil-5-metil-2H-pirazol-3il)-pirrolidina-2-carboxílico
N N O
N N O
H
S
O
Cl N
a) (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-1-(2-ciclobutil-5-metil-2H-pirazol-3-il)-pirrolidina-2-carboxilato de metilo De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 192 h, se hace reaccionar el (2S,4R)-4-(2-clorobenceno-sulfonil)-1-(3-oxo-tiobutiril)-pirrolidina-2-carboxilato de metilo (ejemplo 253 c) con el clorhidrato de la ciclobutilhidrazina (nº de reg. CAS 158001-21-9), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de aceite anaranjado. EM (ESI): m/z = 438,3 [M+H]+.
b) ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-1-(2-ciclobutil-5-metil-2H-pirazol-3-il)-pirrolidina-2carboxílico De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 253 e, se saponifica el (2S,4R)-4-(2-clorobencenosulfonil)-1-(2-ciclobutil-5-metil-2H-pirazol-3-il)-pirrolidina-2-carboxilato de metilo en presencia de hidróxido de litio, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de aceite amarillo, que se emplea en el paso siguiente sin más purificación. EM (ESI): m/z = 424,2 [M+H]+.
c) (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-1-(2-ciclobutil-5-metil2H-pirazol-3-il)-pirrolidina-2-carboxílico De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 237, se hace reaccionar el ácido (2S,4R)-4-(2-clorobenceno-sulfonil)-1-(2-ciclobutil-5-metil-2H-pirazol-3-il)-pirrolidina-2-carboxílico con el clorhidrato del 1-aminociclopropanocarbonitrilo (nº de reg. CAS 127946-77-4) en presencia de HATU y DIEA, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de aceite amarillo. EM (ESI): m/z = 488,4 [M+H]+. Ejemplo 354 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido 4-(2-trifluor-metil-bencenosulfonil)-1-(3-trifluormetil-fenil)-pirrolidina-2carboxílico
F F N
F a) 4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-1-(3-trifluor-metil-fenil)-pirrolidina-2-carboxilato de etilo De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 343 d, se hace reaccionar el (3-trifluormetil
fenilamino)-acetato de etilo (nº de reg. CAS 2445-84-3) con paraformaldehído y 1-etenosulfonil-2-trifluormetilbenceno (ejemplo 243 c), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco mate. EM (ESI): m/z = 496,3 [M+H]+.
b) ácido 4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-1-(3-tri-fluormetil-fenil)-pirrolidina-2-carboxílico De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 253 e, se saponifica el 4-(2-trifluormetilbencenosulfonil)-1-(3-trifluormetil-fenil)-pirrolidina-2-carboxilato de etilo en presencia de hidróxido de litio, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco, que se emplea en el paso siguiente sin más purificación. EM (ESI): m/z = 468,1 [M+H]+.
c) (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido 4-(2-trifluor-metil-bencenosulfonil)-1-(3-trifluormetil-fenil)
pirrolidina-2-carboxílico
De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 237, se hace reaccionar el ácido 4-(2-trifluormetil
benceno-sulfonil)-1-(3-trifluormetil-fenil)-pirrolidina-2-carboxílico con el clorhidrato del 1-amino
5 ciclopropanocarbonitrilo (nº de reg. CAS 127946-77-4) en presencia de HATU y DIEA, obteniéndose el
compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco. EM (ESI): m/z = 532,0 [M+H]+.
Ejemplo 355
(1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido 1-(2-tert-butil-fenil)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-210 carboxílico
O
N N H N
O S OF F F a) 1-(2-tert-butil-fenil)-4-(2-trifluormetil-benceno-sulfonil)-pirrolidina-2-carboxilato de etilo De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 343 d, se hace reaccionar el (2-tert-butil-fenilamino)acetato de etilo (nº de reg. CAS 959563-17-8) con paraformaldehído y 1-etenosulfonil-2-trifluormetil-benceno 15 (ejemplo 243 c), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro. EM (ESI): m/z = 484,4 [M+H]+.
b) ácido 1-(2-tert-butil-fenil)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 253 e, se saponifica el 1-(2-tert-butil-fenil)-4-(2-tri
20 fluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxilato de etilo en presencia de hidróxido de litio, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco mate, que se emplea en el paso siguiente sin más purificación. EM (ESI): m/z = 456,2 [M+H]+.
c) (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido 1-(2-tert-butil-fenil)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)
25 pirrolidina-2-carboxílico De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 237, se hace reaccionar el ácido 1-(2-tert-butil-fenil)4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico con el clorhidrato del 1-aminociclopropanocarbonitrilo (nº de reg. CAS 127946-77-4) en presencia de HATU y DIEA, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco. EM (ESI): m/z = 520,2 [M+H]+.
30 Ejemplo 356 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-[2-(3-acetilamino-fenil)-5-metil-2H-pirazol-3-il]-4-(2trifluor-metil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico
H N N N O
O
N O
N FS
H
O
F
F
N 35 a) (2S,4R)-1-[2-(3-acetilamino-fenil)-5-metil-2H-pirazol-3-il]-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)pirrolidina-2-carboxilato de metilo De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 308 d, se hace reaccionar una mezcla de (2S,4R)-1(3-oxo-tiobutiril)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxilato de metilo (ejemplo 192 g) y de 40 (2R,4R)-1-(3-oxo-tiobutiril)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxilato de metilo con el
clorhidrato de la N-(3-hidrazino-fenil)-acetamida (nº de reg. CAS 1187369-44-3), obteniéndose una mezcla del compuesto epigrafiado y (2R,4R)-1-[2-(3-acetilamino-fenil)-5-metil-2H-pirazol-3-il]-4-(2-trifluormetilbencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxilato de metilo en forma de sólido amarillo. EM (ESI): m/z = 551,2 [M+H]+.
45 b) ácido (2S,4R)-1-[2-(3-acetilamino-fenil)-5-metil-2H-pirazol-3-il]-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)pirrolidina-2-carboxílico
De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 253 e, se saponifica una mezcla de (2S,4R)-1-[2-(3acetil-amino-fenil)-5-metil-2H-pirazol-3-il]-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxilato de metilo y (2R,4R)-1-[2-(3-acetilamino-fenil)-5-metil-2H-pirazol-3-il]-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2carboxilato de metilo en presencia de hidróxido de litio, obteniéndose una mezcla del compuesto epigrafiado y
5 el ácido (2R,4R)-1-[2-(3-acetilamino-fenil)-5-metil-2H-pirazol-3-il]-4-(2-trifluor-metil-bencenosulfonil)pirrolidina-2-carboxílico en forma de sólido anaranjado, que se emplea en el paso siguiente sin más purificación. EM (ESI): m/z = 537,2 [M+H]+.
c) (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-[2-(3-acetilamino-fenil)-5-metil-2H-pirazol-3-il]-4
10 (2-trifluor-metil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 237, se hace reaccionar una mezcla del ácido (2S,4R)-1-[2-(3-acetilamino-fenil)-5-metil-2H-pirazol-3-il]-4-(2-trifluor-metil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2carboxílico y ácido (2R,4R)-1-[2-(3-acetilamino-fenil)-5-metil-2H-pirazol-3-il]-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)pirrolidina-2-carboxílico con el clorhidrato del 1-amino-ciclopropanocarbonitrilo (nº de reg. CAS 127946-77-4)
15 en presencia de HATU y DIEA, obteniéndose el compuesto epigrafiado por purificación mediante HPLC quiral preparativa en forma de aceite anaranjado. EM (ESI): m/z = 601,4 [M+H]+.
Ejemplo 357 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2R,4R)-1-[2-(3-acetilamino-fenil)-5-metil-2H-pirazol-3-il]-4-(2-trifluor20 metil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico
H NN N O
O
N O
N FS
H
O
F
F
N
De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 237, se hace reaccionar una mezcla del ácido (2S,4R)-1-[2-(3-acetilamino-fenil)-5-metil-2H-pirazol-3-il]-4-(2-trifluor-metil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2
25 carboxílico y el ácido (2R,4R)-1-[2-(3-acetilamino-fenil)-5-metil-2H-pirazol-3-il]-4-(2-trifluormetilbencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico con el clorhidrato del 1-amino-ciclopropanocarbonitrilo (nº de reg. CAS 127946-77-4) en presencia de HATU y DIEA, obteniéndose el compuesto epigrafiado por purificación mediante HPLC quiral preparativa en forma de aceite amarillo. EM (ESI): m/z = 601,3 [M+H]+.
30 Ejemplo 358 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido 1-(3-ciano-fenil)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2carboxílico
N
O
N N
H N
O S OF
F
F
35 a) 1-(3-ciano-fenil)-4-(2-trifluormetil-benceno-sulfonil)-pirrolidina-2-carboxilato de etilo De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 343 d, se hace reaccionar el (3-ciano-fenilamino)acetato de etilo (nº de reg. CAS 92316-76-2) con paraformaldehído y 1-etenosulfonil-2-trifluormetil-benceno (ejemplo 243 c), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de aceite marrón. EM (ESI): m/z = 453,1 [M+H]+.
b) ácido 1-(3-ciano-fenil)-4-(2-trifluormetil-benceno-sulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 253 e, se saponifica el 1-(3-ciano-fenil)-4-(2trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxilato de etilo en presencia de hidróxido de litio, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco mate, que se emplea en el paso siguiente sin más
45 purificación. EM (ESI): m/z = 425,1 [M+H]+.
c) (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido 1-(3-ciano-fenil)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)pirrolidina-2-carboxílico De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 237, se hace reaccionar el ácido 1-(3-ciano-fenil)-4(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico con el clorhidrato del 1-amino-ciclopropanocarbonitrilo (nº de reg. CAS 127946-77-4) en presencia de HATU y DIEA, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco. EM (ESI): m/z = 489,3 [M+H]+.
Ejemplo 359 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-1-(5-metil-2-fenetil-2H-pirazol-3-il)pirrolidina-2-carboxílico
N N O
N
N
O
OH N
S
Cl
a) (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-1-(5-metil-2-fenetil-2H-pirazol-3-il)-pirrolidina-2-carboxilato de metilo De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 192 h, se hace reaccionar el (2S,4R)-4-(2-clorobenceno-sulfonil)-1-(3-oxo-tiobutiril)-pirrolidina-2-carboxilato de metilo (ejemplo 253 c) con el sulfato de la 2fenetil-hidrazina (nº de reg. CAS 56-51-4), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de aceite anaranjado. EM (ESI): m/z = 488,3 [M+H]+.
b) ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-1-(5-metil-2-fenetil-2H-pirazol-3-il)-pirrolidina-2carboxílico De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 253 e, se saponifica el (2S,4R)-4-(2-clorobencenosulfonil)-1-(5-metil-2-fenetil-2H-pirazol-3-il)-pirrolidina-2-carboxilato de metilo en presencia de hidróxido de litio, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de aceite marrón, que se emplea en el paso siguiente sin más purificación. EM (ESI): m/z = 472,2 [M-H]-.
c) (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-1-(5-metil-2-fenetil-2Hpirazol-3-il)-pirrolidina-2-carboxílico De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 237, se hace reaccionar el ácido (2S,4R)-4-(2-clorobenceno-sulfonil)-1-(5-metil-2-fenetil-2H-pirazol-3-il)-pirrolidina-2-carboxílico con el clorhidrato del 1-aminociclopropano-carbonitrilo (nº de reg. CAS 127946-77-4) en presencia de HATU y DIEA, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de aceite anaranjado. EM (ESI): m/z = 538,4 [M+H]+.
Ejemplo 360 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-[1-(4-cloro-fenil)-ciclobutanocarbonil]-4-(2-trifluormetilbencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico
Cl
Se suspende el compuesto del ejemplo 43 (100 mg) en DMF (1,5 ml). Se añaden a la suspensión el HATU (196 mg), la base de Hünig (90 μl) y el ácido 1-(4-clorofenil)-1-ciclobutano-carboxílico (71 mg). Se agita la mezcla reaccionante a 25°C durante 18 h. Se purifica la mezcla reaccionante por HPLC preparativa, obteniéndose el compuesto epigrafiado (85 mg; 57 %) en forma de sólido amorfo incoloro. EM (ESI): m/z = 580,3 [M+H]+. Ejemplo 361 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-[1-(6-cloro-piridin-3-il)-ciclopropanocarbonil]-4-(2-trifluormetilbencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico
Cl
N
O
O N
N
H O
S
O N
F F F
Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 360 empleando como material de partida el ácido 1-(6-cloro-piridin-3-il)-ciclopropanocarboxílico (CAS 854267-90-6), obteniéndose 75 mg (51 %) de un 10 material amorfo incoloro. EM (ESI): m/z = 567,3 [M+H]+.
Ejemplo 362 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido 1-(tetrahidro-piran-4-il)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2carboxílico
O
O N
N H N
O S OF
F
F
15 a) 1-(tetrahidro-piran-4-il)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxilato de etilo De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 343 d, se hace reaccionar el (tetrahidro-piran-4ilamino)-acetato de etilo (nº de reg. CAS 1153226-50-6) con paraformaldehído y 1-etenosulfonil-2-trifluormetilbenceno (ejemplo 243 c), obteniéndose el compuesto epigrafiado. 20 b) ácido 1-(tetrahidro-piran-4-il)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 253 e, se saponifica el 1-(tetrahidro-piran-4-il)-4-(2tri-fluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxilato de etilo en presencia de hidróxido de litio, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco, que se emplea en el paso siguiente sin más purificación. 25 EM (ESI): m/z = 408,4 [M+H]+.
c) (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido 1-(tetrahidro-piran-4-il)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)pirrolidina-2-carboxílico De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 237, se hace reaccionar el ácido 1-(tetrahidro-piran
30 4-il)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico con el clorhidrato del 1-aminociclopropanocarbonitrilo (nº de reg. CAS 127946-77-4) en presencia de HATU y DIEA, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de espuma blanca. EM (ESI): m/z = 472,3 [M+H]+.
Ejemplo 363 35 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-[5-ciclopropil-2-(4-trifluormetil-fenil)-2H-pirazol-3-il]-4-(2trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico
N
N
F O F
N F N H N
O
SF
O
F
F
a) (2S,4R)-1-(3-ciclopropil-3-oxo-propionil)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2carboxilato de metilo De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 192 f, se hace reaccionar el (2S,4R)-4-(2-trifluormetil
5 bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxilato de metilo (ejemplo 192 e) con el 3-ciclopropil-3-oxo-propionato de tert-butilo (nº de reg. CAS 134302-07-1), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de aceite marrón. EM (ESI): m/z = 448,1 [M+H]+.
b) (2S,4R)-1-[5-ciclopropil-2-(4-trifluormetil-fenil)-2H-pirazol-3-il]-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)
10 pirrolidina-2-carboxilato de metilo De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 192 h, se hace reaccionar el (2S,4R)-1-(3-ciclopropil3-oxo-propionil)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxilato de metilo con el reactivo de Lawesson (nº de reg. CAS 19172-47-5) y 4-(trifluormetil)fenilhidrazina (nº de reg. CAS 368-90-1), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de aceite amarillo.
c) ácido (2S,4R)-1-[5-ciclopropil-2-(4-trifluormetil-fenil)-2H-pirazol-3-il]-4-(2-trifluormetilbencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 253 e, se saponifica el (2S,4R)-1-[5-ciclopropil-2-(4trifluor-metil-fenil)-2H-pirazol-3-il]-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxilato de metilo en
20 presencia de hidróxido de litio, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco, que se emplea en el paso siguiente sin más purificación. EM (ESI): m/z = 574,3 [M+H]+.
d) (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-[5-ciclopropil-2-(4-trifluormetil-fenil)-2H-pirazol-3il]-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico
25 De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 237, se hace reaccionar el ácido (2S,4R)-1-[5ciclopropil-2-(4-trifluormetil-fenil)-2H-pirazol-3-il]-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico con el clorhidrato del 1-amino-ciclopropanocarbonitrilo (nº de reg. CAS 127946-77-4) en presencia de HATU y DIEA, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco. EM (ESI): m/z = 638,2 [M+H]+.
30 Ejemplo 364 4-[2-(1-ciano-ciclopropilcarbamoil)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidin-1-il]-piperidina-1-carboxilato de tert-butilo
O
O N
O
N N H N
O S OF
F
F
35 a) 4-[2-etoxicarbonil-4-(2-trifluormetil-benceno-sulfonil)-pirrolidin-1-il]-piperidina-1-carboxilato de tert-butilo De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 343 d, se hace reaccionar el 4-(etoxicarbonilmetilamino)-piperidina-1-carboxilato de tert-butilo (nº de reg. CAS 177276-49-2) con paraformaldehído y 1etenosulfonil-2-trifluormetil-benceno (ejemplo 243 c), obteniéndose el compuesto epigrafiado.
40 b) 4-[2-carboxi-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidin-1-il]-piperidina-1-carboxilato de tert-butilo De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 253 e, se saponifica el 4-[2-etoxicarbonil-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidin-1-il]-piperidina-1-carboxilato de tert-butilo en presencia de hidróxido de litio, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco mate, que se emplea en el paso siguiente sin más purificación. EM (ESI): m/z = 507,3 [M+H]+.
c) 4-[2-(1-ciano-ciclopropilcarbamoil)-4-(2-trifluor-metil-bencenosulfonil)-pirrolidin-1-il]-piperidina-1carboxilato de tert-butilo De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 237, se hace reaccionar el 4-[2-carboxi-4-(2trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidin-1-il]-piperidina-1-carboxilato de tert-butilo con el clorhidrato del 1
10 amino-ciclopropano-carbonitrilo (nº de reg. CAS 127946-77-4) en presencia de HATU y DIEA, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco. EM (ESI): m/z = 571,3 [M+H]+.
Ejemplo 365 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-[1-(4-cloro-fenil)-ciclopropilmetil]-4-[2-cloro-4-(2,2,2-trifluor15 etoxi)-bencenosulfonil]-pirrolidina-2-carboxílico
Cl
O N
F F
Cl
N H F
N
O
SO
O
Se suspenden el compuesto del ejemplo 173 (50 mg) y el 1-(4-cloro-fenil)-ciclopropanocarbaldehído (CAS nº 100845-90-7; 22 mg) en tetrahidrofurano (1,2 ml) y se agita a 80°C durante 1 h. Se enfría la mezcla 20 reaccionante a temperatura ambiente, se le añade el acetoxiborhidruro sódico (52 mg) y se agita la mezcla reaccionante a 80°C durante 20 h. Se reparte la mezcla reaccionante entre acetato de etilo y una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico. Se extrae la fase acuosa con acetato de etilo, se reúnen las fases orgánicas y se lavan con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico. Se concentra la mezcla en bruto a sequedad y se purifica por cromatografía a través de gel de sílice, obteniéndose el
25 compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro (40 mg; 59 %). EM (ESI): m/z = 616,1 [M+H]+.
Ejemplo 366 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[4-(2,2,2-trifluor-etoxi)-2-trifluormetil-bencenosulfonil]-1-(5trifluormetil-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-pirrolidina-2-carboxílico
F
F
F
N
N S
O
N
N
H
N
O
S
O
F
F
F
O
F
30 De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 335 a, en un reactor con agitador se hace reaccionar a 55ºC durante 12 h la (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[4-(2,2,2-trifluor-etoxi)-2-trifluormetilbenceno-sulfonil]-pirrolidina-2-carboxílico (ejemplo 211 a) con el 2-cloro-5-trifluormetil-[1,3,4]tiadiazol (nº de
35 reg. CAS 53645-98-0), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido amarillo. EM (ESI): m/z = 638,1 [M+H]+.
Ejemplo 367 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido 1-(3-trifluor-metoxi-fenil)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-240 carboxílico
F
O
F F O N N
5N
H
O S OF F F 10 a) 1-(3-trifluormetoxi-fenil)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxilato de etilo De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 343 d, se hace reaccionar el (3-trifluormetoxifenilamino)-acetato de etilo (nº de reg. CAS 1021237-80-8) con paraformaldehído y 1-etenosulfonil-2trifluormetil-benceno (ejemplo 243 c), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco mate. 15 EM (ESI): m/z = 512,3 [M+H]+.
b) ácido 1-(3-trifluormetoxi-fenil)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 253 e, se saponifica el 1-(3-trifluormetoxi-fenil)-4-(2tri-fluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxilato de etilo en presencia de hidróxido de litio, obteniéndose
20 el compuesto epigrafiado en forma de aceite amarillo, que se emplea en el paso siguiente sin más purificación. EM (ESI): m/z = 484,2 [M+H]+.
c) (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido 1-(3-trifluor-metoxi-fenil)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)pirrolidina-2-carboxílico
25 De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 237, se hace reaccionar el ácido 1-(3-trifluormetoxifenil)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico con el clorhidrato del 1-aminociclopropanocarbonitrilo (nº de reg. CAS 127946-77-4) en presencia de HATU y DIEA, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco. EM (ESI): m/z = 548,2 [M+H]+.
30 Ejemplo 368 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-4-fluor-bencenosulfonil)-1-[1-(6-cloro-piridin-3-il)ciclopropanocarbonil]-pirrolidina-2-carboxílico
N
NH O
O
Cl N
O Cl
SF
N
O
35 Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 312, obteniéndose 2,1 g (52 %) de un sólido blanco. EM (ESI): m/z = 551,2 [M+H]+.
Ejemplo 369 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[2-cloro-4-(4-metil-piperazin-1-il)-bencenosulfonil]-1-[1-(640 cloro-piridin-3-il)-ciclopropanocarbonil]-pirrolidina-2-carboxílico; compuesto con ácido fórmico
N
NH O O
OH
O
Cl N
O NCl SNN O
Se disuelve el compuesto del ejemplo 368 (100 mg) en ACN (1,5 ml) a 25°C. A la solución resultante se le añaden la 1-metilpiperazina (0,04 ml) y la base de Hünig (0,06 ml). Se agita la mezcla reaccionante a 25°C
45 durante 96 h. Después se añade más 1-metil-piperazina (0,01 ml) a la mezcla reaccionante y se agita a 25°C durante 18 h. Se purifica la mezcla por HPLC preparativa, obteniéndose el compuesto epigrafiado (101 mg; 84 %) en forma de sólido amorfo incoloro. EM (ESI): m/z = 631,3 [M+H]+.
Ejemplo 370 50 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[2-cloro-4-(4-isopropil-piperazin-1-il)-bencenosulfonil]-1-[1-(6cloro-piridin-3-il)-ciclopropanocarbonil]-pirrolidina-2-carboxílico; compuesto con ácido fórmico - 178
NH
O
O
OH
Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 369, obteniéndose 76 mg (63 %) de un material amorfo incoloro. EM (ESI): m/z = 659,3 [M+H]+.
5 Ejemplo 371 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[4-(4-tert-butil-piperazin-1-il)-2-cloro-bencenosulfonil]-1-[1-(6cloro-piridin-3-il)-ciclopropanocarbonil]-pirrolidina-2-carboxílico; compuesto con ácido fórmico
N
O NH O
OH O
Cl N O NCl SNN
O
10 Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 369, obteniéndose 117 mg (96 %) de un material amorfo incoloro. EM (ESI): m/z = 673,4 [M+H]+.
Ejemplo 372 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-{2-cloro-4-[4-(2-metoxi-etil)-piperazin-1-il]-bencenosulfonil}-115 [1-(6-cloro-piridin-3-il)-ciclopropanocarbonil]-pirrolidina-2-carboxílico; compuesto con ácido fórmico
N O
NH
OH
O OO
Cl N O NCl SNN O
Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 369, obteniéndose 86 mg (66 %) de un material amorfo incoloro. EM (ESI): m/z = 675,3 [M+H]+.
20 Ejemplo 373 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-((S)-2-cloro-4-hexahidro-pirrolo[1,2-a]pirazin-2-il-bencenosulfonil)-1-[1-(6-cloro-piridin-3-il)-ciclopropanocarbonil]-pirrolidina-2-carboxílico; compuesto con ácido fórmico
N O
NH
O OHO
Cl N OH Cl SNN O N
25 Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 369, obteniéndose 108 mg (91 %) de un material amorfo incoloro. EM (ESI): m/z = 657,3 [M+H]+.
Ejemplo 374 30 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[2-cloro-4-(4-ciclopropil-piperazin-1-il)-bencenosulfonil]-1-[1-(6cloro-piridin-3-il)-ciclopropanocarbonil]-pirrolidina-2-carboxílico; compuesto con ácido fórmico
N
O NH
O
OH O
Cl N
O NCl SNN
O
Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 369, obteniéndose 78 mg (65 %) de un material amorfo incoloro. EM (ESI): m/z = 657,3 [M+H]+.
Ejemplo 375 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-4-metoxi-bencenosulfonil)-1-(2-ciclobutil-5-metil-2Hpirazol-3-il)-pirrolidina-2-carboxílico
N
a) (2S,4R)-4-(2-cloro-4-fluor-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxilato de metilo De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 253 a, se trata el (2S,4R)-4-(2-cloro-4-fluor-bencenosulfonil)-pirrolidina-1,2-dicarboxilato de 1-tert-butilo y 2-metilo (ejemplo 171) con ácido trifluoracético en diclorometano, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro. EM (ESI): m/z = 322,2 [M+H]+.
b) (2S,4R)-4-(2-cloro-4-fluor-bencenosulfonil)-1-(3-oxo-butiril)-pirrolidina-2-carboxilato de metilo De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 192 f, se hace reaccionar el (2S,4R)-4-(2-cloro-4fluor-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxilato de metilo con acetoacetato de tert-butilo, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de espuma amarilla. EM (ESI): m/z = 406,3 [M+H]+.
c) (2S,4R)-4-(2-cloro-4-fluor-bencenosulfonil)-1-(2-ciclobutil-5-metil-2H-pirazol-3-il)-pirrolidina-2carboxilato de metilo De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 192 h, se hace reaccionar el (2S,4R)-4-(2-cloro-4fluor-bencenosulfonil)-1-(3-oxo-butiril)-pirrolidina-2-carboxilato de metilo con el reactivo de Lawesson (nº de reg. CAS 19172-47-5) y el clorhidrato de la ciclobutilhidrazina (nº de reg. CAS 158001-21-9), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro. EM (ESI): m/z = 456,2 [M+H]+.
d) ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-4-metoxi-bencenosulfonil)-1-(2-ciclobutil-5-metil-2H-pirazol-3-il)pirrolidina-2-carboxílico De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 253 e, se saponifica el (2S,4R)-4-(2-cloro-4-fluorbenceno-sulfonil)-1-(2-ciclobutil-5-metil-2H-pirazol-3-il)-pirrolidina-2-carboxilato de metilo en presencia de hidróxido de litio, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de aceite marrón, que se emplea en el paso siguiente sin más purificación.
e) (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-4-metoxi-bencenosulfonil)-1-(2-ciclobutil5-metil-2H-pirazol-3-il)-pirrolidina-2-carboxílico De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 237, se hace reaccionar el ácido (2S,4R)-4-(2-cloro4-metoxi-bencenosulfonil)-1-(2-ciclobutil-5-metil-2H-pirazol-3-il)-pirrolidina-2-carboxílico con el clorhidrato del 1-amino-ciclopropanocarbonitrilo (nº de reg. CAS 127946-77-4) en presencia de HATU y DIEA, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco. EM (ESI): m/z = 518,2 [M+H]+.
Ejemplo 376 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-(2-bencil-5-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-cloro-4-metoxi-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico
N N
O
N NO H
S
O N Cl
O
a) (2S,4R)-1-(2-bencil-5-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-cloro-4-fluor-bencenosulfonil)-pirrolidina-2carboxilato de metilo
5 De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 192 h, se hace reaccionar el (2S,4R)-4-(2-cloro-4fluor-bencenosulfonil)-1-(3-oxo-butiril)-pirrolidina-2-carboxilato de metilo (ejemplo 375 b) con el reactivo de Lawesson (nº de reg. CAS 19172-47-5) y el diclorhidrato de bencilhidrazina (nº de reg. CAS 20570-96-1), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de aceite amarillo. EM (ESI): m/z = 492,3 [M+H]+.
10 b) ácido (2S,4R)-1-(2-bencil-5-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-cloro-4-metoxi-bencenosulfonil)-pirrolidina2-carboxílico De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 253 e, se saponifica el (2S,4R)-1-(2-bencil-5-metil2H-pirazol-3-il)-4-(2-cloro-4-fluor-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxilato de metilo en presencia de hidróxido de litio, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco, que se emplea en el paso
15 siguiente sin más purificación. EM (ESI): m/z = 490,3 [M+H]+.
c) (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-(2-bencil-5-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-cloro-4metoxi-benceno-sulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 237, se hace reaccionar el ácido (2S,4R)-1-(2-bencil
20 5-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-cloro-4-metoxi-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico con el clorhidrato del 1amino-ciclopropanocarbonitrilo (nº de reg. CAS 127946-77-4) en presencia de HATU y DIEA, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de espuma incolora. EM (ESI): m/z = 554,4 [M+H]+.
Ejemplo 377
25 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (R)-1-[1-(6-cloro-piridin-3-il)-ciclopropanocarbonil]-4-[2-cloro-4-(2,2,2trifluor-etoxi)-bencenosulfonil]-pirrolidina-2-carboxílico
N
NH
O
O
Cl N
O Cl S OF
N
FO F
Se disuelve a 25°C el compuesto del ejemplo 368 (80 mg) en DMF (1,0 ml). A la solución se le añaden el
30 2,2,2-trifluoretanol (0,020 ml) y el carbonato de cesio (95 mg). Se agita la mezcla reaccionante a 25°C durante 96 h. Se purifica la mezcla por HPLC preparativa, obteniéndose el compuesto epigrafiado (59 mg; 64 %) en forma de sólido amorfo incoloro. EM (ESI): m/z = 631,2 [M+H]+.
Ejemplo 378
35 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (R)-4-[2-cloro-4-(2-metoxi-etoxi)-bencenosulfonil]-1-[1-(6-cloro-piridin-3il)-ciclopropanocarbonil]-pirrolidina-2-carboxílico
N
NH
O
O
Cl
N
O
Cl
SO
N
O
O
Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 377, obteniéndose 62 mg (70 %) de un 40 material amorfo incoloro. EM (ESI): m/z = 607,3 [M+H]+.
Ejemplo 379 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-(2-bencil-5-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)pirrolidina-2-carboxílico
N
a) (2S,4R)-1-(2-bencil-5-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxilato de metilo
De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 192 h, se hace reaccionar el (2S,4R)-4-(2cloro-benceno-sulfonil)-1-(3-oxo-tiobutiril)-pirrolidina-2-carboxilato de metilo (ejemplo 253 c) con diclorhidrato de bencilhidrazina (nº de reg. CAS 20570-96-1), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de aceite anaranjado. EM (ESI): m/z = 474,2 [M+H]+.
b) ácido (2S,4R)-1-(2-bencil-5-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-pirrolidina-2carboxílico De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 253 e, se saponifica el (2S,4R)-1-(2-bencil-5-metil2H-pirazol-3-il)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxilato de metilo en presencia de hidróxido de litio, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de aceite amarillo, que se emplea en el paso siguiente sin más purificación. EM (ESI): m/z = 460,3 [M+H]+.
c) (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-(2-bencil-5-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-clorobencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 237, se hace reaccionar el ácido (2S,4R)-1-(2-bencil5-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico con el clorhidrato del 1-aminociclopropano-carbonitrilo (nº de reg. CAS 127946-77-4) en presencia de HATU y DIEA, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro. EM (ESI): m/z = 524,3 [M+H]+.
Ejemplo 380 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-4-pirazol-1-il-bencenosulfonil)-1-[1-(6-cloro-piridin-3
il)-ciclopropanocarbonil]-pirrolidina-2-carboxílico
N
O
NH
O
Cl
Cl
N N S O O N N
Se disuelve a 25°C el compuesto del ejemplo 368 (80 mg) en DMA (2,0 ml). Se añaden a la solución el pirazol (18 mg) y el carbonato de cesio (95 mg). Se agita la mezcla reaccionante a 100°C durante 30 min en el horno microondas. Se añade a la suspensión más cantidad de pirazol (0,2 eq.) y se calienta la mezcla una segunda vez a 100°C durante 30 min en el horno microondas. Se purifica la mezcla por HPLC preparativa, obteniéndose el compuesto epigrafiado (31 mg; 36 %) en forma de sólido amorfo incoloro. EM (ESI): m/z = 599,2 [M+H]+.
Ejemplo 381 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-[1-(6-cloro-piridin-3-il)-ciclopropanocarbonil]-4-[2-cloro-4-((S)2,2,2-trifluor-1-metil-etoxi)-bencenosulfonil]-pirrolidina-2-carboxílico
N
O
NH
O
Cl
Cl
N N S O O O F F
F
Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 380, obteniéndose 42 mg (45 %) de un material amorfo incoloro. EM (ESI): m/z = 645,1 [M+H]+.
Ejemplo 382 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-4-imidazol-1-il-bencenosulfonil)-1-[1-(6-cloro-piridin-3il)-ciclopropanocarbonil]-pirrolidina-2-carboxílico
NH
O
O
Cl N
O
N SN
Cl N O
Se disuelve el compuesto del ejemplo 368 (80 mg) en acetonitrilo (1,0 ml) a 25°C. Se añaden a la solución
10 resultante el imidazol (20 mg) y la base de Hünig (0,05 ml). Se agita la mezcla reaccionante a 25°C durante 96 h. Se agita la mezcla a 90°C durante 72 h más. Se purifica la mezcla por HPLC preparativa, obteniéndose el compuesto epigrafiado (31 mg; 36 %) en forma de sólido amorfo incoloro. EM (ESI): m/z = 599,2 [M+H]+.
Ejemplo 383
15 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (6R,7aS)-6-(2-cloro-4-fluor-bencenosulfonil)-1-ciano-tetrahidropirrolizina-7a-carboxílico
F
a) (6R,7aR)-6-(2-cloro-4-fluor-bencenosulfonil)-1-ciano-tetrahidro-pirrolizina-7a-carboxilato de metilo
20 Se disuelve el (2S,4R)-4-(2-cloro-4-fluor-benceno-sulfonil)-pirrolidina-2-carboxilato de metilo (380 mg) en THF (10 ml). Se le añaden el formaldehído (120 μl; solución acuosa al 36,5 %), acrilonitrilo (80 μl) y TFA (10 μl). Se agita la mezcla reaccionante a 65°C durante 12 h. Se purifica la mezcla reaccionante por HPLC preparativa, obteniéndose el compuesto epigrafiado (mezcla de epímeros; 130 mg; 28%) en forma de aceite viscoso ligeramente marrón. EM (ESI): m/z = 387,1 [M+H]+.
b) ácido (6R,7aR)-6-(2-cloro-4-fluor-bencenosulfonil)-1-ciano-tetrahidro-pirrolizina-7a-carboxílico Se disuelve el compuesto del ejemplo 383a) (125 mg) y el hidróxido de litio (13 mg) en THF/agua (7 ml; mezcla 4:1). Se agita la mezcla reaccionante a 25°C durante 18 h. Se ajusta la mezcla reaccionante a pH 3 con una solución acuosa 0,5 N de HCl y se extrae con CH2Cl2. Se reúnen las fases orgánicas y se lavan con
30 salmuera. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con Na2SO4, se filtran y se concentran a sequedad, obteniéndose el compuesto del ejemplo 383b) (101 mg, 84 %) en forma de sólido incoloro. EM (ESI): m/z = 371,0 [M-H]-.
c) (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (6R,7aS)-6-(2-cloro-4-fluor-bencenosulfonil)-1-ciano
35 tetrahidro-pirrolizina-7a-carboxílico Se disuelve el compuesto del ejemplo 383b) (101 mg), HATU (206 mg) y el clorhidrato del 1-amino-1ciclopropano-carbonitrilo (39 mg) en acetonitrilo (7 ml). Se añade la base de Hünig (60 μl) y se agita la mezcla reaccionante a 25°C durante 20 h. Se evapora el disolvente, se disuelve el residuo en AcOEt (15 ml) y se extrae con una solución acuosa de Na2CO3 al 10%, una solución acuosa 0,5 N de HCl y salmuera. Se secan
40 las fases orgánicas con Na2SO4, se filtran y se concentran a sequedad. Se purifica el compuesto epigrafiado por HPLC preparativa, obteniéndose 38 mg (32 %) de un sólido incoloro. EM (ESI): m/z = 437,1 [M+H]+.
Ejemplo 384 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-(1-benzo[1,3]dioxol-5-il-ciclopropanocarbonil)-4-[2-cloro-445 (2,2,2-trifluor-etoxi)-bencenosulfonil]-pirrolidina-2-carboxílico
O O
O O N
F
F Cl
NH FO S
O O N
Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 239 empleando el compuesto del ejemplo 173 (75 mg) y el ácido 1-benzo[1,3]dioxol-5-il-ciclopropanocarboxílico (CAS nº [862574-89-8]; 41 mg), obteniéndose 105 mg (99 %) de una espuma blanca. EM (ESI): m/z = 640,11 [M+H]+.
Ejemplo 385 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-4-fluor-bencenosulfonil)-1-(2-ciclobutil-5-metil-2Hpirazol-3-il)-pirrolidina-2-carboxílico
N
N
O
N
N
O
H N
S
O
Cl
F 10 a) ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-4-fluor-bencenosulfonil)-1-(2-ciclobutil-5-metil-2H-pirazol-3-il)pirrolidina-2-carboxílico De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 253 e, se saponifica el (2S,4R)-4-(2-cloro-4-fluorbenceno-sulfonil)-1-(2-ciclobutil-5-metil-2H-pirazol-3-il)-pirrolidina-2-carboxilato de metilo (ejemplo 375 c) en 15 presencia de hidróxido de litio evitando usar el metanol como codisolvente, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de aceite amarillo, que se emplea en el paso siguiente sin más purificación. EM (ESI): m/z = 442,2 [M+H]+.
b) (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-4-fluor-bencenosulfonil)-1-(2-ciclobutil-520 metil-2H-pirazol-3-il)-pirrolidina-2-carboxílico
De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 237, se hace reaccionar el ácido (2S,4R)-4-(2-cloro4-fluor-bencenosulfonil)-1-(2-ciclobutil-5-metil-2H-pirazol-3-il)-pirrolidina-2-carboxílico con el clorhidrato del 1amino-ciclopropanocarbonitrilo (nº de reg. CAS 127946-77-4) en presencia de HATU y DIEA, obteniéndose el
25 compuesto epigrafiado en forma de espuma incolora. EM (ESI): m/z = 506,2 [M+H]+.
Ejemplo 386 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-(5-tert-butil-2-metil-2H-pirazol-3-carbonil)-4-[2-cloro-4-(2,2,2trifluor-etoxi)-bencenosulfonil]-pirrolidina-2-carboxílico
N N
O
O N F F Cl
NH
FO S
O ON
30 Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 239 empleando como material de partida el compuesto del ejemplo 173 (37 mg) y el ácido 3-(tert-butil)-1H-pirazol-5-carboxílico (19 mg), obteniéndose 47 mg (93 %) de una espuma blanca. EM (ESI): m/z = 616,16 [M+H]+.
35 Ejemplo 387 (2S,4R)-4-(2-cloro-4-metoxi-bencenosulfonil)-2-(1-ciano-ciclopropilcarbamoil)-pirrolidina-1-carboxilato de tertbutilo
O O
O
N
N
H O S
O N Cl
O
Se produce el compuesto epigrafiado como producto secundario de la síntesis del ejemplo 124, obteniéndose 18 % de una espuma blanca mate. EM (ESI): m/z = 484,1 [M+H]+.
Ejemplo 388 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-(2-ciclobutil-5-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(4-fluor-2-trifluor-metilbencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico
N
N
O
N N
O
H N
S
FO
F F
F
10 a) (2S,4R)-4-(4-fluor-2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxilato de metilo De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 253 a, se trata el (2S,4R)-4-(4-fluor-2-trifluormetilbencenosulfonil)-pirrolidina-1,2-dicarboxilato de 1-tert-butilo y 2-metilo (ejemplo 208 c) con ácido trifluoracético en diclorometano, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de aceite amarillo. EM (ESI): m/z = 356,1 [M+H]+.
b) (2S,4R)-4-(4-fluor-2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxilato de metilo De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 253 a, se trata el (2S,4R)-4-(4-fluor-2-trifluormetilbencenosulfonil)-pirrolidina-1,2-dicarboxilato de 1-tert-butilo y 2-metilo con ácido trifluoracético en diclorometano, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de aceite amarillo. EM (ESI): m/z = 356,1
20 [M+H]+.
c) (2S,4R)-4-(4-fluor-2-trifluormetil-bencenosulfonil)-1-(3-oxo-butiril)-pirrolidina-2-carboxilato de metilo De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 192 f, se hace reaccionar el (2S,4R)-4-(4-fluor-2
25 trifluor-metil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxilato de metilo con el acetoacetato de tert-butilo, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de aceite amarillo. EM (ESI): m/z = 440,2 [M+H]+.
d) (2S,4R)-4-(4-fluor-2-trifluormetil-bencenosulfonil)-1-(3-oxo-tiobutiril)-pirrolidina-2-carboxilato de metilo
30 De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 192 f, se hace reaccionar el (2S,4R)-4-(4-fluor-2trifluor-metil-bencenosulfonil)-1-(3-oxo-butiril)-pirrolidina-2-carboxilato de metilo con el reactivo de Lawesson, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido marrón.
e)(2S,4R)-1-(2-ciclobutil-5-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(4-fluor-2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirroli
35 dina-2-carboxilato de metilo De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 192 h, se hace reaccionar el (2S,4R)-4-(4-fluor-2trifluor-metil-bencenosulfonil)-1-(3-oxo-tiobutiril)-pirrolidina-2-carboxilato de metilo con el clorhidrato de la ciclobutilhidrazina (nº de reg. CAS 158001-21-9), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de aceite amarillo. EM (ESI): m/z = 490,1 [M+H]+.
40 f) ácido (2S,4R)-1-(2-ciclobutil-5-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(4-fluor-2-trifluormetil-bencenosulfonil)pirrolidina-2-carboxílico
De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 253 e, se saponifica el (2S,4R)-1-(2-ciclobutil-5-metil2H-pirazol-3-il)-4-(4-fluor-2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxilato de metilo en presencia de hidróxido de litio evitando el uso de metanol como codisolvente, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de espuma amarilla, que se emplea en el paso siguiente sin más purificación. EM (ESI): m/z = 476,2
5 [M+H]+.
g) (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-(2-ciclobutil-5-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(4-fluor-2trifluor-metil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 237, se hace reaccionar el ácido (2S,4R)-1-(2
10 ciclobutil-5-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(4-fluor-2-trifluormetil-benceno-sulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico con el clorhidrato del 1-amino-ciclopropanocarbonitrilo (nº de reg. CAS 127946-77-4) en presencia de HATU y DIEA, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de aceite marrón. EM (ESI): m/z = 540,2 [M+H]+.
Ejemplo 389
15 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-(2-ciclobutil-5-metil-2H-pirazol-3-il)-4-[4-(4-metil-piperazin-1-il)2-trifluormetil-bencenosulfonil]-pirrolidina-2-carboxílico
N
N
O
N
N
O
H N
S
FO F F
N
N
En atmósfera de argón se añaden la 1-metilpiperazina (10 μl, 116 μmoles; nº de reg. CAS 109-01-3) y la
20 DIEA (20 μl, 93 μmoles) a una solución de la (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-(2-ciclobutil-5metil-2H-pirazol-3-il)-4-(4-fluor-2-trifluor-metil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico (25 mg, 46 μmoles; ejemplo 388 g) en acetonitrilo (400 μl). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 72 h, se elimina el disolvente a presión reducida y se purifica el residuo por HPLC preparativa, obteniéndose el compuesto epigrafiado (14 mg, 23 μmoles; 49 %) en forma de aceite incoloro. EM (ESI): m/z = 618,2 [M-H]-.
25 Ejemplo 390 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[2-cloro-4-(2,2,2-trifluor-etoxi)-bencenosulfonil]-1-(2-naftalen-1il-[1,3]dioxolano-2-carbonil)-pirrolidina-2-carboxílico
O
O O
O N F F Cl
NH
FO S
O ON
a) 2-naftalen-1-il-[1,3]dioxolano-2-carboxilato de etilo Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 346a) empleando 2-(1-naftil)glioxilato de etilo (500 mg), obteniéndose 439 mg (77 %) de un líquido incoloro. EM (ESI): m/z = 199 [M-CO2Et]+.
35 b) ácido 2-naftalen-1-il-[1,3]dioxolano-2-carboxílico Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 346b) empleando el 2-naftalen-1-il[1,3]dioxolano-2-carboxilato de etilo (400 mg), obteniéndose 331 mg (92 %) de un sólido blanco. EM (ESI): m/z = 243,07 [M-H]-.
40 c) (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[2-cloro-4-(2,2,2-trifluor-etoxi)-bencenosulfonil]-1(2-naftalen-1-il-[1,3]dioxolano-2-carbonil)-pirrolidina-2-carboxílico
Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 239 empleando el compuesto del ejemplo 173 (50 mg) y el ácido 2-naftalen-1-il-[1,3]dioxolano-2-carboxílico (ejemplo 390b), 32 mg), obteniéndose 55 mg (73 %) de un sólido blanco. EM (ESI): m/z = 678,13 [M+H]+.
Ejemplo 391 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-(2-ciclobutil-5-metil-2H-pirazol-3-il)-4-[4-(2,2,2-trifluor-etoxi)-2trifluormetil-bencenosulfonil]-pirrolidina-2-carboxílico N N
O
N N
O
H N
S
FO
F F
O
F
F F
En atmósfera de argón se añaden el 2,2,2,-trifluor-etanol (10 μl, 137 μmoles; nº de reg. CAS 75-89-8 99) y el carbonato de cesio (45 mg, 137 μmoles) a una solución de la (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1(2-ciclo-butil-5-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(4-fluor-2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico (37 mg, 69 μmoles; ejemplo 388 g) en DMF (500 μl). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 72 h y se reparte entre agua-hielo/salmuera = 1/1 e iPrOAc. Se separan las fases y se extrae la fase acuosa otra vez con iPrOAc. Se reúnen los extractos, se lavan con agua-hielo/salmuera = 1/1, se secan con sulfato sódico y se filtran. Se elimina el disolvente a presión reducida, obteniéndose una espuma amarilla, que se purifica por HPLC quiral preparativa, obteniéndose el compuesto epigrafiado (13 mg, 21 μmoles; 31 %) en forma de espuma incolora. EM (ESI): m/z = 620,2 [M+H]+.
Ejemplo 392 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2R,4R)-1-(2-ciclobutil-5-metil-2H-pirazol-3-il)-4-[4-(2,2,2-trifluor-etoxi)-2trifluormetil-bencenosulfonil]-pirrolidina-2-carboxílico
N F
F
En atmósfera de argón se añaden el 2,2,2,-trifluor-etanol (10 μl, 137 μmoles; nº de reg. CAS 75-89-8 99) y el carbonato de cesio (45 mg, 137 μmoles) a una solución de la (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1(2-ciclo-butil-5-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(4-fluor-2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico (37 mg, 69 μmoles; ejemplo 388 g) en DMF (500 μl). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 72 h y se reparte entre agua-hielo/salmuera = 1/1 e iPrOAc. Se separan las fases y se extrae la fase acuosa otra vez con iPrOAc. Se reúnen los extractos, se lavan con agua-hielo/salmuera = 1/1, se secan con sulfato sódico y se filtran. Se elimina el disolvente a presión reducida, obteniéndose una espuma amarilla, que se purifica por HPLC quiral preparativa, obteniéndose el compuesto epigrafiado (6 mg, 10 μmoles; 14 %) en forma de aceite incoloro. EM (ESI): m/z = 620,2 [M+H]+.
Ejemplo 393 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-[1-metil-5-(tetrahidro-piran-4-il)-1H-pirazol-3-il]-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico
O
N
N
NO
OF S
NF H
F N
a) 2,2-dimetil-5-(tetrahidro-pirano-4-carbonil)-[1,3]-dioxano-4,6-diona En atmósfera de argón se añade piridina (1,26 ml, 16 mmoles) a una solución enfriada con hielo de 2,2
5 dimetil-[1,3]dioxano-4,6-diona (750 mg, 5 mmoles; nº de reg. CAS 2033-24-1) en diclorometano (5,3 ml). Se añade por goteo en 30 min el cloruro de tetrahidro-pirano-4-carbonilo (1 g, 7 mmoles; nº de reg. CAS 4019132-0) manteniendo la temperatura a 0ºC. Se agita la mezcla a 0ºC durante 2 h, se le añade cuidadosamente una solución acuosa 1 N de HCl hasta que el pH se ajusta a 1. Se añade diclorometano (25 ml) y se separan las fases. Se extrae la fase acuosa dos veces más con diclormetano (2 x 25 ml). Se reúnen los extractos, se
10 lavan con salmuera, se secan con sulfato sódico y se filtran. Se elimina el disolvente a presión reducida, obteniéndose el compuesto epigrafiado (1,24 g, 5 mmoles; 93 %) en forma de aceite amarillo, que tiene una pureza suficiente para utilizarse en el siguiente paso de reacción. EM (ESI): m/z = 255,1 [M-H]-.
b) 3-oxo-3-(tetrahidro-piran-4-il)-propionato de tert-butilo
15 Se añade el tert-butanol (600 μl, 6 mmoles) a una solución de la 2,2-dimetil-5-(tetrahidro-pirano-4-carbonil)[1,3]dioxano-4,6-diona (1,1 g, 4 mmoles) en tolueno (9,6 ml). Se calienta la mezcla reaccionante a reflujo durante 6 h y se reparte entre agua-hielo/salmuera = 1/1 e iPrOAc. Se separan las fases y se extrae la fase acuosa otra vez con iPrOAc. Se reúnen los extractos, se lavan con agua-hielo/salmuera = 1/1, se secan con sulfato sódico y se filtran. Se elimina el disolvente a presión reducida, obteniéndose el compuesto epigrafiado
20 (891 mg, 3,9 mmoles; 91 %) en forma de aceite marrón, que tiene una pureza suficiente para utilizarse en el siguiente paso de reacción. EM (EI): m/z = 228 [M]+.
c) (2S,4R)-1-[3-oxo-3-(tetrahidro-piran-4-il)-propionil]-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2carboxilato de metilo
25 De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 192 f, se hace reaccionar el (2S,4R)-4-(2-trifluormetilbencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxilato de metilo (ejemplo 192 e) con el 3-oxo-3-(tetrahidro-piran-4-il)propionato de tert-butilo, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de espuma amarilla. EM (ESI): m/z = 492,2 [M+H]+.
30 d) (2S,4R)-1-[3-oxo-3-(tetrahidro-piran-4-il)-tio-propionil]-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)pirrolidina-2-carboxilato de metilo De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 192 f, se hace reaccionar el (2S,4R)-1-[3-oxo-3(tetrahidro-piran-4-il)-propionil]-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxilato de metilo con el reactivo de Lawesson, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de aceite amarillo. EM (ESI): m/z =
35 508,1 [M+H]+.
e) (2S,4R)-1-[1-metil-5-(tetrahidro-piran-4-il)-1H-pirazol-3-il]-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)pirrolidina-2-carboxilato de metilo De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 192 h, se hace reaccionar el (2S,4R)-1-[3-oxo-3
40 (tetrahidro-piran-4-il)-tiopropionil]-4-(2-trifluormetil-benceno-sulfonil)-pirrolidina-2-carboxilato de metilo con la metilhidrazina (nº de reg. CAS 60-34-4), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de espuma incolora. EM (ESI): m/z = 502,2 [M+H]+.
f) ácido (2S,4R)-1-[1-metil-5-(tetrahidro-piran-4-il)-1H-pirazol-3-il]-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)
45 pirrolidina-2-carboxílico De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 253 e, se saponifica el (2S,4R)-1-[1-metil-5(tetrahidro-piran-4-il)-1H-pirazol-3-il]-4-(2-trifluormetil-benceno-sulfonil)-pirrolidina-2-carboxilato de metilo en presencia de hidróxido de litio, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de aceite amarillo, que se emplea en el paso siguiente sin más purificación. EM (ESI): m/z = 488,3 [M+H]+.
g) (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-[1-metil-5-(tetrahidro-piran-4-il)-1H-pirazol-3-il]-4(2-tri-fluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 237, se hace reaccionar el ácido (2S,4R)-1-[1-metil5-(tetrahidro-piran-4-il)-1H-pirazol-3-il]-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico con el clorhidrato del 1-amino-ciclopropanocarbonitrilo (nº de reg. CAS 127946-77-4) en presencia de HATU y DIEA, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de espuma incolora. EM (ESI): m/z = 552,2 [M+H]+.
Ejemplo 394 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-(3-cloro-4-fluor-fenil)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)pirrolidina-2-carboxílico
F Cl
O N
N H N
OF S
F O
F
a) 1-(3-cloro-4-fluor-fenil)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxilato de etilo
10 De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 343 d, se hace reaccionar el (3-cloro-4-fluorfenilamino)-acetato de etilo (nº de reg. CAS 2344-98-1) con paraformaldehído y 1-etenosulfonil-2-trifluormetilbenceno (ejemplo 243 c), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco mate.
b) ácido 1-(3-cloro-4-fluor-fenil)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico
15 De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 253 e, se saponifica el 1-(3-cloro-4-fluor-fenil)-4-(2tri-fluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxilato de etilo en presencia de hidróxido de litio, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido amarillo, que se emplea en el paso siguiente sin más purificación.
20 c) (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-(3-cloro-4-fluor-fenil)-4-(2-trifluormetilbencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 237, se hace reaccionar el ácido 1-(3-cloro-4-fluorfenil)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico con el clorhidrato del 1-aminociclopropanocarbonitrilo (nº de reg. CAS 127946-77-4) en presencia de HATU y DIEA, obteniéndose la (1
25 ciano-ciclopropil)-amida del ácido 1-(3-cloro-4-fluor-fenil)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2carboxílico como mezcla de estereoisómeros, que se purifica por HPLC quiral preparativa, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco. EM (EI): m/z = 515 [M]+.
Ejemplo 395
30 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2R,4S)-1-(3-cloro-4-fluor-fenil)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)pirrolidina-2-carboxílico
F Cl
O N
N H N
OF S
F
O
F
De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 237, se hace reaccionar el ácido 1-(3-cloro-4-fluor
35 fenil)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico con el clorhidrato del 1-aminociclopropanocarbonitrilo (nº de reg. CAS 127946-77-4) en presencia de HATU y DIEA, obteniéndose la (1ciano-ciclopropil)-amida del ácido 1-(3-cloro-4-fluor-fenil)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2carboxílico como mezcla de estereoisómeros, que se purifica por HPLC quiral preparativa, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco. EM (ESI): m/z = 516,1 [M+H]+.
40 Ejemplo 396 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(4-fluor-2-trifluormetil-bencenosulfonil)-1-[5-metil-2-(tetrahidro-piran-4-il)-2H-pirazol-3-il]-pirrolidina-2-carboxílico
N O N
NO
OF
S
NF
O
H
F N
F
5 a) (2S,4R)-4-(4-fluor-2-trifluormetil-bencenosulfonil)-1-[5-metil-2-(tetrahidro-piran-4-il)-2H-pirazol-3il]-pirrolidina-2-carboxilato de metilo De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 192 h, se hace reaccionar el (2S,4R)-4-(4-fluor-2trifluor-metil-bencenosulfonil)-1-(3-oxo-tiobutiril)-pirrolidina-2-carboxilato de metilo (ejemplo 388 d) con el clorhidrato de la (tetrahidro-piran-4-il)-hidrazina (nº de reg. CAS 116312-69-7), obteniéndose el compuesto
10 epigrafiado en forma de sólido marrón. EM (ESI): m/z = 520,3 [M+H]+.
b) ácido (2S,4R)-4-(4-fluor-2-trifluormetil-benceno-sulfonil)-1-[5-metil-2-(tetrahidro-piran-4-il)-2Hpirazol-3-il]-pirrolidina-2-carboxílico De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 253 e, se saponifica el (2S,4R)-4-(4-fluor-2
15 trifluormetil-bencenosulfonil)-1-[5-metil-2-(tetrahidro-piran-4-il)-2H-pirazol-3-il]-pirrolidina-2-carboxilato de metilo en presencia de hidróxido de litio evitando el uso de metanol como codisolvente, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de espuma amarilla, que se emplea en el paso siguiente sin más purificación. EM (ESI): m/z = 506,1 [M+H]+.
20 c) (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(4-fluor-2-trifluormetil-bencenosulfonil)-1-[5-metil2-(tetra-hidro-piran-4-il)-2H-pirazol-3-il]-pirrolidina-2-carboxílico De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 237, se hace reaccionar el ácido (2S,4R)-4-(4-fluor2-tri-fluormetil-bencenosulfonil)-1-[5-metil-2-(tetrahidro-piran-4-il)-2H-pirazol-3-il]-pirrolidina-2-carboxílico con el clorhidrato del 1-amino-ciclopropanocarbonitrilo (nº de reg. CAS 127946-77-4) en presencia de HATU y
25 DIEA, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de espuma incolora. EM (ESI): m/z = 570,3 [M+H]+.
Ejemplo 397 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-[2-ciclobutil-5-(tetrahidro-piran-4-il)-2H-pirazol-3-il]-4-(2trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico
O
N
N
NO
OF S
N
F
O
H
F
N
30 a) (2S,4R)-1-[2-ciclobutil-5-(tetrahidro-piran-4-il)-2H-pirazol-3-il]-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)pirrolidina-2-carboxilato de metilo De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 192 h, se hace reaccionar el (2S,4R)-1-[3-oxo-3(tetrahidro-piran-4-il)-tiopropionil]-4-(2-trifluormetil-benceno-sulfonil)-pirrolidina-2-carboxilato de metilo 35 (ejemplo 393 d) con el clorhidrato de la ciclobutilhidrazina (nº de reg. CAS 158001-21-9), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de aceite amarillo. EM (ESI): m/z = 542,4 [M+H]+.
b) ácido (2S,4R)-1-[2-ciclobutil-5-(tetrahidro-piran-4-il)-2H-pirazol-3-il]-4-(2-trifluormetilbencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico
40 De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 253 e, se saponifica el (2S,4R)-1-[2-ciclobutil-5(tetra-hidro-piran-4-il)-2H-pirazol-3-il]-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxilato de metilo en presencia de hidróxido de litio, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de aceite amarillo, que se emplea en el paso siguiente sin más purificación. EM (ESI): m/z = 528,3 [M+H]+.
c) (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-[2-ciclobutil-5-(tetrahidro-piran-4-il)-2H-pirazol-3
il]-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico
De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 237, se hace reaccionar el ácido (2S,4R)-1-[2
ciclobutil-5-(tetrahidro-piran-4-il)-2H-pirazol-3-il]-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico con
5 el clorhidrato del 1-amino-ciclopropanocarbonitrilo (nº de reg. CAS 127946-77-4) en presencia de HATU y
DIEA, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de espuma incolora. EM (ESI): m/z = 592,3 [M+H]+.
Ejemplo 398
(1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-(2-ciclobutil-5-ciclopropil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-trifluor-metil10 bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico
N N
O N
N H
NO
FS
O
F
F
a) (2S,4R)-1-(3-ciclopropil-3-oxo-tiopropionil)-4-(2-trifluormetilbencenosulfonil)-pirrolidina-2carboxilato de metilo
15 De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 192 f, se hace reaccionar el (2S,4R)-1-(3-ciclopropil3-oxo-propionil)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxilato de metilo (ejemplo 363 a) con el reactivo de Lawesson, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de aceite marrón. EM (ESI): m/z = 364,1 [M+H]+.
20 b) (2S,4R)-1-(2-ciclobutil-5-ciclopropil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina2-carboxilato de metilo De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 192 h, se hace reaccionar el (2S,4R)-1-(3-ciclopropil3-oxo-tiopropionil)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxilato de metilo con el clorhidrato de la ciclobutilhidrazina (nº de reg. CAS 158001-21-9), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de
25 espuma amarilla.
c) ácido (2S,4R)-1-(2-ciclobutil-5-ciclopropil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)pirrolidina-2-carboxílico De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 253 e, se saponifica el (2S,4R)-1-(2-ciclobutil-5-ciclo
30 propil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxilato de metilo en presencia de hidróxido de litio, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido amarillo, que se emplea en el paso siguiente sin más purificación.
d) (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-(2-ciclobutil-5-ciclopropil-2H-pirazol-3-il)-4-(2
35 trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 237, se hace reaccionar el ácido (2S,4R)-1-(2ciclobutil-5-ciclopropil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-trifluormetil-benceno-sulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico con el clorhidrato del 1-amino-ciclopropanocarbonitrilo (nº de reg. CAS 127946-77-4) en presencia de HATU y DIEA, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de aceite amarillo. EM (ESI): m/z = 548,2 [M+H]+.
40 Ejemplo 399 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-1-(5-trifluormetil-[1,3,4]tiadiazol-2-il)pirrolidina-2-carboxílico
F F
F
N
S
N NO
O
N
S
O
H NCl
a) (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-1-(5-trifluor-metil-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-pirrolidina-2-carboxilato de metilo
5 De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 335 a, en un reactor con agitador se hace reaccionar a 55ºC durante 12 h el (2S,4R)-4-(2-cloro-benceno-sulfonil)-pirrolidina-2-carboxilato de metilo (ejemplo 253 a) con el 2-cloro-5-trifluormetil-[1,3,4]tiadiazol (nº de reg. CAS 53645-98-0), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de aceite anaranjado. EM (ESI): m/z = 456,0 [M+H]+.
10 b) ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-1-(5-tri-fluormetil-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-pirrolidina-2carboxílico De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 253 e, se saponifica el (2S,4R)-4-(2-clorobencenosulfonil)-1-(5-trifluormetil-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-pirrolidina-2-carboxilato de metilo en presencia de hidróxido de litio, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de aceite amarillo. EM (ESI): m/z = 442,0
15 [M+H]+.
c) (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-1-(5-trifluormetil[1,3,4]tiadiazol-2-il)-pirrolidina-2-carboxílico De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 237, se hace reaccionar el ácido (2S,4R)-4-(2-cloro
20 benceno-sulfonil)-1-(5-trifluormetil-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-pirrolidina-2-carboxílico con el clorhidrato del 1-aminociclopropanocarbonitrilo (nº de reg. CAS 127946-77-4) en presencia de HATU y DIEA, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro. EM (ESI): m/z = 506,0 [M+H]+.
Ejemplo 400
25 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-(5-ciclopropil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico
HN
O
N
N
H
N
O
FS
O
F
F
a) (2S,4R)-1-(5-ciclopropil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-tri-fluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2carboxilato de metilo
30 De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 192 h, se hace reaccionar el (2S,4R)-1-(3-ciclopropil3-oxo-tiopropionil)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxilato de metilo (ejemplo 398 a) con el clorhidrato de hidrazina (nº de reg. CAS 2644-70-4), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de aceite marrón.
35 b) ácido (2S,4R)-1-(5-ciclopropil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2carboxílico De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 253 e, se saponifica el (2S,4R)-1-(5-ciclopropil-2Hpirazol-3-il)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxilato de metilo en presencia de hidróxido de litio, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido marrón, que se emplea en el paso siguiente
40 sin más purificación.
c) (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-(5-ciclopropil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-trifluormetilbenceno-sulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 237, se hace reaccionar el ácido (2S,4R)-1-(5ciclopropil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico con el clorhidrato del 1amino-ciclopropanocarbonitrilo (nº de reg. CAS 127946-77-4) en presencia de HATU y DIEA, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido amarillo. EM (ESI): m/z = 494,2 [M+H]+.
Ejemplo 401 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[2-cloro-4-(4-metil-piperazin-1-il)-bencenosulfonil]-1(2-ciclo-butil-5-metil-2H-pirazol-3-il)-pirrolidina-2-carboxílico
N
N
O
N
N
O
H N
S
Cl
N
N
10 De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 389, se hace reaccionar la (1-ciano-ciclopropil)amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-4-fluor-bencenosulfonil)-1-(2-ciclo-butil-5-metil-2H-pirazol-3-il)-pirrolidina2-carboxílico (ejemplo 385 b) con 1-metilpiperazina (nº de reg. CAS 109-01-3), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de espuma incolora. EM (ESI): m/z = 586,1 [M+H]+.
15 Ejemplo 402 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-(3-metanosulfonil-fenil)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)pirrolidina-2-carboxílico
O S O
O N
N H N
OF S
F O
F
20 a) (3-metanosulfonil-fenilamino)-acetato de etilo En atmósfera de argón se añade una solución 0,5 M de glioxalato de etilo en tolueno (0,95 ml, 5 mmoles; nº de reg. CAS 924-44-7) y ácido acético (0,4 ml) a una solución enfriada con hielo de 3-(metilsulfonil)anilina (500 mg, 2 mmoles; nº de reg. CAS 5470-49-5) en metanol (6,3 ml). Se añaden en 3 porciones durante 10
25 min el cianoborhidruro sódico (356 mg, 5 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante durante 45 min a 0ºC y después a temperatura ambiente durante una noche. Se vierte la mezcla reaccionante sobre agua-hielo (100 ml). Se añade el iPrOAc (100 ml) y se separan las fases. Se extrae la fase acuosa otra vez con iPrOAc (100 ml). Se reúnen los extractos, se lavan dos veces con agua-hielo/salmuera = 1/1 y se secan con sulfato sódico. Se filtra y se elimina el disolvente a presión reducida, obteniéndose el producto en bruto en forma de
30 espuma amarilla, que se purifica por cromatografía de columna (gel de sílice, iPrOAc/n-heptano), obteniéndose el compuesto epigrafiado (350 mg, 1 mmol; 56 %) en forma de sólido blanco. EM (ESI): m/z = 258,2 [M+H]+.
b) 1-(3-metanosulfonil-fenil)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxilato de etilo
35 De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 343 d, se hace reaccionar el (3-metanosulfonilfenilamino)-acetato de etilo con paraformaldehído y 1-etenosulfonil-2-trifluormetil-benceno (ejemplo 243 c), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de aceite amarillo. EM (ESI): m/z = 506,1 [M+H]+.
c) ácido 1-(3-metanosulfonil-fenil)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico 40 De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 253 e, se saponifica el 1-(3-metanosulfonil-fenil)-4(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxilato de etilo en presencia de hidróxido de litio,
obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco, que se emplea en el paso siguiente sin más purificación. EM (ESI): m/z = 476,1 [M-H]-.
d) (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-(3-metanosulfonil-fenil)-4-(2-trifluormetil
5 bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 237, se hace reaccionar el ácido 1-(3-metanosulfonilfenil)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico con el clorhidrato del 1-aminociclopropanocarbonitrilo (nº de reg. CAS 127946-77-4) en presencia de HATU y DIEA, obteniéndose la (1ciano-ciclopropil)-amida del ácido 1-(3-metanosulfonil-fenil)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2
10 carboxílico en forma de mezcla de estereoisómeros, que se purifica por HPLC quiral preparativa, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco. EM (ESI): m/z = 542 [M+H]+.
Ejemplo 403 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[4-(3,3-difluor-azetidin-1-il)-2-trifluormetil-bencenosulfonil]-1-[515 metil-2-(tetrahidro-piran-4-il)-2H-pirazol-3-il]-pirrolidina-2-carboxílico
N O N
NO
O
F
S
N
F
O
H
F
N
N
De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 389, se hace reaccionar a 55ºC durante 48 h la (1ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(4-fluor-2-trifluor-metil-bencenosulfonil)-1-[5-metil-2-(tetra-hidropiran-4-il)-2H-pirazol-3-il]-pirrolidina-2-carboxílico (ejemplo 396 c) con el clorhidrato de la 3,3-difluorazetidina
20 (nº de reg. CAS 288315-03-7) en acetonitrilo, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de espuma incolora. EM (ESI): m/z = 643,3 [M+H]+.
Ejemplo 404 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-2-trifluormetil-bencenosulfonil]-1-[525 metil-2-(tetrahidro-piran-4-il)-2H-pirazol-3-il]-pirrolidina-2-carboxílico
N O N
NO
O
F
S
N
F
O
H
F
N
N
N
De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 389, se hace reaccionar la (1-ciano-ciclopropil)amida del ácido (2S,4R)-4-(4-fluor-2-trifluormetil-bencenosulfonil)-1-[5-metil-2-(tetrahidro-piran-4-il)-2Hpirazol-3-il]-pirrolidina-2-carboxílico (ejemplo 396 c) con la 1-metil-piperazina (nº de reg. CAS 109-01-3),
30 obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de espuma incolora. EM (ESI): m/z = 650,4 [M+H]+.
Ejemplo 405 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-(3-cloro-[1,2,4]tiadiazol-5-il)-4-(2-trifluormetil-benceno-sulfonil)pirrolidina-2-carboxílico
Cl N S N O
N H N
O F SOF
F
a) (2S,4R)-1-(3-cloro-[1,2,4]tiadiazol-5-il)-4-(2-tri-fluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxilato de metilo De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 335 a, en un reactor con agitador se hace reaccionar a 55ºC durante 12 h el (2S,4R)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxilato de metilo (obtenido del modo descrito para el correspondiente (2S,4S)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxilato de etilo en el ejemplo 192 e) con el 3,5-dicloro-[1,2,4]tiadiazol (nº de reg. CAS 2254-88-8), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido anaranjado. EM (ESI): m/z = 456,2 [M+H]+.
b) ácido (2S,4R)-1-(3-cloro-[1,2,4]tiadiazol-5-il)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2carboxílico De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 253 e, se saponifica el (2S,4R)-1-(3-cloro[1,2,4]tiadiazol-5-il)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxilato de metilo en presencia de hidróxido de litio, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido marrón. EM (ESI): m/z = 442,1 [M+H]+.
c) (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-(3-cloro-[1,2,4]tiadiazol-5-il)-4-(2-trifluormetilbenceno-sulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 237, se hace reaccionar el ácido (2S,4R)-1-(3-cloro[1,2,4]-tiadiazol-5-il)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico con el clorhidrato del 1-aminociclopropanocarbonitrilo (nº de reg. CAS 127946-77-4) en presencia de HATU y DIEA, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de espuma amarilla. EM (ESI): m/z = 506,0 [M+H]+.
Ejemplo 406 4-{5-[(2S,4R)-2-(1-ciano-ciclopropilcarbamoil)-4-(2-tri-fluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidin-1-il]-3-metil-pirazol1-il}-piperidina-1-carboxilato de bencilo
O N
N N OO N N
H
N
O
S
F
O
F
a) 4-{5-[(2S,4R)-2-metoxicarbonil-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidin-1-il]-3-metil-pirazol-1il}-piperidina-1-carboxilato de bencilo De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 308 d, se hace reaccionar (2S,4R)-1-(3-oxo-butiril)-4(2-tri-fluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxilato de metilo (ejemplo 192 f) con el reactivo de Lawesson (nº de reg. CAS 19172-47-5) y el 4-hidrazino-piperidina-1-carboxilato de bencilo (nº de reg. CAS 280111-51-5), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de aceite amarillo.
b) 4-{5-[(2S,4R)-2-carboxi-4-(2-trifluormetil-benceno-sulfonil)-pirrolidin-1-il]-3-metil-pirazol-1-il}piperidina-1-carboxilato de bencilo De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 253 e, se saponifica el 4-{5-[(2S,4R)-2metoxicarbonil-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidin-1-il]-3-metil-pirazol-1-il}-piperidina-1-carboxilato de bencilo en presencia de hidróxido de litio, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido amarillo. EM (ESI): m/z = 619,4 [M-H]-.
c) 4-{5-[(2S,4R)-2-(1-ciano-ciclopropilcarbamoil)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidin-1-il]-3metil-pirazol-1-il}-piperidina-1-carboxilato de bencilo De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 237, se hace reaccionar el 4-{5-[(2S,4R)-2-carboxi-4(2-tri-fluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidin-1-il]-3-metil-pirazol-1-il}-piperidina-1-carboxilato de bencilo con el clorhidrato del 1-amino-ciclopropanocarbonitrilo (nº de reg. CAS 127946-77-4) en presencia de HATU y DIEA, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de goma amarilla. EM (ESI): m/z = 685,2 [M+H]+.
Ejemplo 407 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-(5-metil-2-piperidin-4-il-2H-pirazol-3-il)-4-(2-trifluormetilbencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico HN
N
Se añade paladio al 10 % sobre carbón (5 mg) a una solución de 4-{5-[(2S,4R)-2-(1-cianociclopropilcarbamoil)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidin-1-il]-3-metil-pirazol-1-il}-piperidina-1carboxilato de bencilo (12 mg, 18 μmoles; ejemplo 406 c) en etanol (1 ml). Se somete la mezcla reaccionante a una atmósfera de hidrógeno y se agita a temperatura ambiente durante 12 h. Se filtra a través de Dicalite y se concentra el líquido filtrado a sequedad, obteniéndose el compuesto epigrafiado (4,4 mg, 8 μmoles; 46 %) en forma de sólido blanco. EM (ESI): m/z = 551 [M+H]+.
Ejemplo 408 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-pirimidin-2-il-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2carboxílico
N
N O
N N H N
O F
SO
F
F
a) (2S,4R)-1-pirimidin-2-il-4-(2-trifluormetil-benceno-sulfonil)-pirrolidina-2-carboxilato de metilo De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 335 a, en un reactor con agitador se hace reaccionar a 150ºC durante 48 h el (2S,4R)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxilato de metilo (obtenido del modo descrito para el correspondiente (2S,4S)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxilato de etilo en el ejemplo 192 e) con la 2-cloro-pirimidina (nº de reg. CAS 1722-12-9), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de aceite amarillo. EM (ESI): m/z = 416,1 [M+H]+.
b) ácido (2S,4R)-1-pirimidin-2-il-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 253 e, se saponifica el (2S,4R)-1-pirimidin-2-il-4-(2tri-fluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxilato de metilo en presencia de hidróxido de litio, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco. EM (ESI): m/z = 402,1 [M+H]+.
c) (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-pirimidin-2-il-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2carboxílico De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 237, se hace reaccionar el ácido (2S,4R)-1-pirimidin2-il-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico con el clorhidrato del 1-aminociclopropanocarbonitrilo (nº de reg. CAS 127946-77-4) en presencia de HATU y DIEA, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de aceite amarillo. EM (ESI): m/z = 466,2 [M+H]+.
Ejemplo 409 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-[1-(4-cloro-fenil)-ciclopropanocarbonil]-4-metanosulfonilpirrolidina-2-carboxílico
O O N
Cl N OH N
S O
a) (2S,4R)-4-mercapto-pirrolidina-1,2-dicarboxilato de 1-tert-butilo y 2-metilo A una solución de (2S,4R)-4-acetilsulfanil-pirrolidina-1,2-dicarboxilato de 1-tert-butilo y 2-metilo (12,5 g, 41 mmoles; nº de reg. CAS 188111-18-4) en MeOH (200 ml) y diclorometano (20 ml) se le añade a 0ºC el carbonato potásico (5,7 g, 41,2 mmoles). Se agita la mezcla resultante a 0ºC durante 1 h. Una vez se ha consumido el material de partida se evapora el disolvente. Se disuelve el residuo en agua y se extrae con EtOAc (2 x 200 ml). Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con sulfato sódico anhidro y se concentra, obteniéndose el compuesto epigrafiado en bruto (9,5 g, 36,1 mmoles; 88 %), que se emplea en el paso siguiente sin más purificación. EM (ESI): m/z = 262,0 [M+H]+.
b) (2S,4R)-4-metilsulfanil-pirrolidina-1,2-di-carboxilato de 1-tert-butilo y 2-metilo A una solución del (2S,4R)-4-mercapto-pirrolidina-1,2-dicarboxilato de 1-tert-butilo y 2-metilo (9,5 g, 35,4 mmoles) en MeOH (300 ml) se le añaden el yoduro de metilo (24 ml, 363,5 mmoles) y NaHCO3 (3,4 g, 39,98 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a 25ºC durante 12 h. Una vez consumido por completo el material de partida, se elimina el disolvente a presión reducida, obteniéndose el material en bruto, que se purifica por cromatografía de columna a través de gel de sílice (EtOAc del 25 al 40 % en hexano), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco (6,9 g, 24,4 mmoles; 69 %). EM (ESI): m/z = 276,4 [M+H]+.
c) (2S,4R)-4-metanosulfonil-pirrolidina-1,2-di-carboxilato de 1-tert-butilo y 2-metilo A una solución del (2S,4R)-4-metilsulfanil-pirrolidina-1,2-dicarboxilato de 1-tert-butilo y 2-metilo (6,6 g, 23,96 mmoles) en diclorometano se le añade a 0ºC el MCPBA (20,7 g, 119,8 mmoles) y se agita la mezcla a 25ºC durante 16 h. Se filtra la suspensión; se vierte el líquido filtrado sobre hielo/una solución acuosa de Na2CO3. Se separa la fase orgánica y se extrae la fase acuosa con diclorometano (2 x 150 ml). Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con una solución acuosa de Na2CO3 y salmuera, se secan con sulfato sódico anhidro y se concentran, obteniéndose el material en bruto (9,7 g), que se purifica por cromatografía de columna a través de gel de sílice (25-50 % EtOAc/hexano), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco (6,9 g, 22,4 mmoles; 94 %). EM (ESI): m/z = 308,2 [M+H]+.
d) (2S,4R)-4-metanosulfonil-pirrolidina-1,2-di-carboxilato de 1-tert-butilo De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 253 e, se saponifica el (2S,4R)-4-metanosulfonilpirrolidina-1,2-dicarboxilato de 1-tert-butilo y 2-metilo en presencia de hidróxido de litio, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido amarillo. EM (ESI): m/z = 294,2 [M+H]+.
e) (2S,4R)-2-(1-ciano-ciclopropilcarbamoil)-4-metano-sulfonil-pirrolidina-1-carboxilato de tert-butilo De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 237, se hace reaccionar el (2S,4R)-4-metanosulfonilpirrolidina-1,2-dicarboxilato de 1-tert-butilo con el clorhidrato del 1-amino-ciclopropanocarbonitrilo (nº de reg. CAS 127946-77-4) en presencia de HATU y DIEA, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco. EM (ESI): m/z = 358,4 [M+H]+.
f) trifluoracetato de la (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-metanosulfonil-pirrolidina-2carboxílico A una solución de (2S,4R)-2-(1-ciano-ciclopropil-carbamoil)-4-metanosulfonil-pirrolidina-1-carboxilato de tertbutilo (500 mg, 1,39 mmoles) en diclorometano se le añade a 0ºC el ácido trifluoracético (0,5 ml, 6,99 mmoles). Se agita la mezcla resultante a 25ºC durante 16 h. Una vez consumido por completo el material de partida, se concentra la mezcla reaccionante con vacío, obteniéndose el compuesto epigrafiado en bruto (500 mg, 1,39 mmoles; rendimiento cuantitativo), que se emplea en el paso siguiente sin más purificación. EM: m/z = 258,0 [M+H]+.
g) (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-[1-(4-cloro-fenil)-ciclopropanocarbonil]-4metanosulfonil-pirrolidina-2-carboxílico De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 237, se hace reaccionar el trifluoracetato de la (1ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-metanosulfonil-pirrolidina-2-carboxílico con el ácido 1-(4-clorofenil)-ciclopropanocarboxílico (nº de reg. CAS 72934-37-3) en presencia de HATU y DIEA, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco. EM (ESI): m/z = 436,2 [M+H]+.
Ejemplo 410 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-1-(6-cloro-1H-indazol-3-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico
Cl
OO
N
N
H
N
N
N
H
Cl
O
S
O
Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 215, obteniéndose 26 mg (17 %) de un material amorfo incoloro. EM (ESI): m/z = M+H 532,1 [M+H]+.
Ejemplo 411 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-1-[(R)-2-(4-cloro-fenil)-2-hidroxiacetil]-pirrolidina-2-carboxílico
HO OO
N N N
H
Cl Cl
O
S O
10 Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 215 empleando como material de partida el compuesto del ejemplo 42 como base libre (100 mg), obteniéndose 85 mg (57,6 %) de un material amorfo incoloro. EM (ESI): m/z = M+H 522,1 [M+H]+.
15 Ejemplo 412 [(R)-2-[(2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-2-(1-ciano-ciclopropilcarbamoil)-pirrolidin-1-il]-1-(4-cloro-fenil)-2oxo-etil]-carbamato de tert-butilo
Cl OO
N
O
N
H
N N
H
O
Cl
O
S O
20 Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 215 empleando como material de partida el compuesto del ejemplo 42 como base libre (150 mg), obteniéndose 91 mg (52 %) de un material amorfo incoloro. EM (ESI): m/z = M+H 521,1 (M-Boc), M+H 621,3472,1 [M+H]+.
Ejemplo 413
25 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-1-[1-(4-metil-tiazol-2-il)-ciclopropanocarbonil]-pirrolidina-2-carboxílico
N
OO
S
N
N
H
N
Cl
O
S
O
a) Síntesis del 1-(4-metil-tiazol-2-il)-ciclopropano-carboxilato de etilo Se disuelve el 2-(4-metiltiazol-2-il)acetato de etilo (1 g, 5,4 mmoles, 1,00 eq.) en DMF (5 ml). Se añaden el 30 1,2-dibromoetano (1,62 g, 744 μl, 8,64 mmoles, 1,60 eq.) y Cs2CO3 (4,4 g, 13,5 mmoles, 2,50 eq.). Se agita la
mezcla reaccionante a t.amb. durante 48 h. Se vierte la mezcla reaccionante sobre HCl acuoso 0,5 M (100 ml) y se extrae con EtOAc (3 x 50 ml). Se reúnen las fases orgánicas, se secan con Na2SO4, se filtran y se concentran. Se purifica el material en bruto por cromatografía flash (gel de sílice, 50 g, EtOAc del 0 % al 50 % en heptano), obteniéndose 1,14 g (73,6%) de un líquido ligeramente amarillo. EM (ESI): m/z = 212,0 [M+H]+.
b) Síntesis del ácido 1-(4-metil-tiazol-2-il)-ciclo-propanocarboxílico Se disuelve el compuesto del ejemplo 413a) (840 mg, 3,98 mmoles, 1,00 eq.) en THF (5 ml) y agua (7,5 ml). Se añade el LiOH (162 mg, 6,76 mmoles, 1,7 eq.) y se agita la mezcla reaccionante a t.amb. durante 3 h. Se extrae la mezcla reaccionante con una solución acuosa de Na2CO3 al 10%/CH2Cl2, una solución acuosa 0,5
10 N de HCl/CH2Cl2. Se secan las fases orgánicas con Na2SO4, se filtran y se concentran con vacío, obteniéndose 650 mg (89%) de un sólido blanco. EM (ESI): m/z = 181,8 [M-H]-.
c) Síntesis del compuesto epigrafiado la (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-clorobenceno-sulfonil)-1-[1-(4-metil-tiazol-2-il)-ciclopropanocarbonil]-pirrolidina-2-carboxílico
15 Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 215 empleando como material de partida el compuesto del ejemplo 42 como base libre (100 mg), obteniéndose 69 mg (47 %) de un aceite. EM (ESI): m/z = 519,1 [M+H]+.
Ejemplo 414
20 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-1-[2-(5-cloro-pirimidin-2-il)-acetil]pirrolidina-2-carboxílico
Cl
N OO
N
N N H
N
Cl
OS O
Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 215 empleando como material de partida el compuesto del ejemplo 42 como base libre (100 mg), obteniéndose 89 mg (62 %) de espuma blanca mate. 25 EM (ESI): m/z = 508,0 [M+H]+.
Ejemplo 415 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-(2-ciclobutil-5-metil-2H-pirazol-3-il)-4-[4-(3,3-difluor-azetidin-1il)-2-trifluormetil-bencenosulfonil]-pirrolidina-2-carboxílico
N N
NO
O
F
S
N
F
O
H
F
N
N
De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 389, se hace reaccionar a 90ºC durante 48 h la (1ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-(2-ciclobutil-5-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(4-fluor-2-trifluormetilbencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico (ejemplo 388 g) con el clorhidrato de la 3,3-difluorazetidina (nº de
35 reg. CAS 288315-03-7) en acetonitrilo, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro. EM (ESI): m/z = 613,1 [M+H]+.
Ejemplo 416 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-(2-ciclobutil-5-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(4-pirazol-1-il-2-tri40 fluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico
N
N
NO
O
F
S
N
F
O
H
F
N
N N
En atmósfera de argón se añaden el pirazol (5 mg, 67 μmoles; nº de reg. CAS 288-11-9) y el carbonato de
cesio (18 mg, 56 μmoles) a una solución de la (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-(2-ciclobutil-5
5 metil-2H-pirazol-3-il)-4-(4-fluor-2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico (30 mg, 56 μmoles;
ejemplo 388 g) en DMA (0,9 ml). En un reactor con agitador se calienta la mezcla a 90ºC durante 48 h y a
120ºC durante 4 h más. Se añaden agua-hielo/salmuera = 1/1 e iPrOAc y se separan las fases. Se extrae la
fase acuosa otra vez con iPrOAc. Se reúnen los extractos, se lavan con agua-hielo/salmuera = 1/1, se secan
con sulfato sódico y se filtran. Se elimina el disolvente a presión reducida, obteniéndose un aceite marrón, 10 que se purifica por HPLC preparativa, obteniéndose el compuesto epigrafiado (6,5 mg, 11 μmoles; 20 %) en
forma de aceite incoloro. EM (ESI): m/z = 588,4 [M+H]+.
Ejemplo 417
(1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-[(R)-2-amino-2-(4-cloro-fenil)-acetil]-4-(2-cloro15 bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico
Cl
OO NNH
NH2N
Cl O S
O
Se disuelve el compuesto del ejemplo 412 (80 mg, 129 μmoles, 1,00 eq.) se disuelve en ácido fórmico (1,8 g, 1,5 ml, 39,1 mmoles, 3,04 eq.) y se agita a 25°C durante 4 h. Se ajusta cuidadosamente la mezcla
20 reaccionante a pH = 8 con una solución acuosa enfriada con hielo de Na2CO3 al 10 % y se extrae con CH2Cl2. Se lava la fase acuosa un total de 3 veces con CH2Cl2, se reúnen las fases orgánicas, se secan con Na2SO4, se filtran y se concentran, obteniéndose el compuesto epigrafiado (53 mg; 79 %) en forma de espuma ligeramente amarilla. EM (ESI): m/z = 521,1 [M+H]+.
25 Ejemplo 418 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-1-[2-(4-cloro-bencil)-5-metil-2Hpirazol-3-il]-pirrolidina-2-carboxílico
N N O N N
Cl
O
H S
N
O
Cl
a) (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-1-[2-(4-cloro-bencil)-5-metil-2H-pirazol-3-il]-pirrolidina-2carboxilato de metilo De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 192 h, se hace reaccionar el (2S,4R)-4-(2-clorobenceno-sulfonil)-1-(3-oxo-tiobutiril)-pirrolidina-2-carboxilato de metilo (ejemplo 253 c) con la (4-cloro-bencil)
hidrazina (nº de reg. CAS 25198-45-2), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de aceite anaranjado. EM (ESI): m/z = 508,0 [M+H]+.
b) ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-1-[2-(4-cloro-bencil)-5-metil-2H-pirazol-3-il]-pirrolidina2-carboxílico De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 253 e, se saponifica el (2S,4R)-4-(2-clorobencenosulfonil)-1-[2-(4-cloro-bencil)-5-metil-2H-pirazol-3-il]-pirrolidina-2-carboxilato de metilo en presencia de hidróxido de litio, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco mate, que se emplea en el paso siguiente sin más purificación. EM (ESI): m/z = 494,1 [M+H]+.
c) (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-1-[2-(4-cloro-bencil)-5metil-2H-pirazol-3-il]-pirrolidina-2-carboxílico De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 237, se hace reaccionar el ácido (2S,4R)-4-(2-clorobenceno-sulfonil)-1-[2-(4-cloro-bencil)-5-metil-2H-pirazol-3-il]-pirrolidina-2-carboxílico con el clorhidrato del 1amino-ciclopropanocarbonitrilo (nº de reg. CAS 127946-77-4) en presencia de HATU y DIEA, obteniéndose el compuesto epigrafiado por purificación mediante HPLC preparativa en forma de aceite amarillo. EM (ESI): m/z = 558,1 [M+H]+.
Ejemplo 419 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-(2-ciclobutil-5-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(4-pirimidin-4-il-2trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico
N N O
N
ON
FS H
ONF
F
N
N
a) (2S,4R)-4-(4-bromo-2-trifluormetil-bencenosulfonil)-1-(3-oxo-butiril)-pirrolidina-2-carboxilato de metilo De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 192 f, se hace reaccionar el (2S,4R)-4-(4-bromo-2trifluor-metil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxilato de metilo (ejemplo 18) con acetoacetato de tert-butilo, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de aceite marrón.
b) (2S,4R)-4-(4-bromo-2-trifluormetil-bencenosulfonil)-1-(2-ciclobutil-5-metil-2H-pirazol-3-il)pirrolidina-2-carboxilato de metilo De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 308 d, se hace reaccionar (2S,4R)-4-(4-bromo-2trifluormetil-bencenosulfonil)-1-(3-oxo-butiril)-pirrolidina-2-carboxilato de metilo con el reactivo de Lawesson (nº de reg. CAS 19172-47-5) y el clorhidrato de la ciclobutilhidrazina (nº de reg. CAS 158001-21-9), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de aceite marrón. EM (ESI): m/z = 549,8 [M+H]+.
c) ácido (2S,4R)-4-(4-bromo-2-trifluormetil-benceno-sulfonil)-1-(2-ciclobutil-5-metil-2H-pirazol-3-il)pirrolidina-2-carboxílico De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 253 e, se saponifica el (2S,4R)-4-(4-bromo-2trifluormetil-bencenosulfonil)-1-(2-ciclobutil-5-metil-2H-pirazol-3-il)-pirrolidina-2-carboxilato de metilo en presencia de hidróxido de litio, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido marrón, que se emplea en el paso siguiente sin más purificación. EM (ESI): m/z = 538,1 [M+H]+.
d) (2S,4R)-4-(4-bromo-2-(trifluormetil)fenilsulfonil)-N-(1-cianociclopropil)-1-(1-ciclobutil-3-metil-1Hpirazol-5-il)pirrolidina-2-carboxamida De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 237, se hace reaccionar el ácido (2S,4R)-4-(4bromo-2-tri-fluormetil-bencenosulfonil)-1-(2-ciclobutil-5-metil-2H-pirazol-3-il)-pirrolidina-2-carboxílico con el clorhidrato del 1-amino-ciclopropanocarbonitrilo (nº de reg. CAS 127946-77-4) en presencia de HATU y DIEA, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de espuma marrón. EM (ESI): m/z = 602,1 [M+H]+.
e) ácido 4-((3R,5S)-5-(1-cianociclopropilcarbamoil)-1-(1-ciclobutil-3-metil-1H-pirazol-5-il)pirrolidin-3il-sulfonil)-3-(trifluormetil)fenilborónico
Se calienta a 80ºC durante 20 h una solución de la (2S,4R)-4-(4-bromo-2-(trifluormetil)fenilsulfonil)-N-(1cianociclopropil)-1-(1-ciclobutil-3-metil-1H-pirazol-5-il)-pirrolidina-2-carboxamida (40 mg, 66,6 μmoles), el 4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-octametil-2,2’-bi(1,3,2-dioxaborolano) (33,8 mg, 133 μmoles; nº de reg. CAS 73183-34-3), un complejo 1:1 de cloruro de [1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno]-paladio (II) con diclorometano (10,9 mg, 13,3 μmoles) y acetato potásico (32,7 mg, 333 μmoles) en DMSO (0,8 ml). Se enfría la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y se vierte sobre 20 ml de HCl 0,1 N/hielo/salmuera y se extrae con iPrOAc (2 x 25 ml). Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con HCl 0,1 N/hielo/salmuera (3 x), agua-hielo/salmuera (3 x), se secan con sulfato sódico y se filtran. Se evapora el disolvente a presión reducida, obteniéndose el compuesto epigrafiado en bruto (66 mg; rendimiento cuantitativo), que se emplea en el siguiente paso de reacción sin más purificación. EM (ESI): m/z = 566,2 [M+H]+.
f) (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-(2-ciclobutil-5-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(4-pirimidin4-il-2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico En atmósfera de argón se añade un complejo de cloruro de [1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) con diclorometano (6,23 mg, 7,62 μmoles) a una solución del ácido 4-((3R,5S)-5-(1-cianociclopropilcarbamoil)-1(1-ciclobutil-3-metil-1H-pirazol-5-il)pirrolidin-3-ilsulfonil)-3-(trifluor-metil)fenilborónico (43,1 mg, 76,2 μmoles), 4-bromopirimidina (15,3 mg, 91,5 μmoles; nº de reg. CAS 31462-56-3) y carbonato sódico (21,8 mg, 206 μmoles) en DMF (1,5 ml) y agua (125 μl). Se agita la mezcla reaccionante a 80ºC durante 1,75 horas, se enfría a temperatura ambiente, se vierte sobre 100 ml una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico/hielo y se extrae con iPrOAc (2 x 25 ml). Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con aguahielo/salmuera = 1/1 (2 x), se secan con sulfato sódico y se filtran. Se elimina el disolvente a presión reducida, obteniéndose un aceite oscuro (50 mg), que se purifica por HPLC preparativa (MeCN/agua), obteniéndose el compuesto epigrafiado (16 mg, 27 μmoles; 35 %) en forma de espuma amarilla. EM (ESI): m/z = 600,3 [M+H]+.
Ejemplo 420 (2S,4R)-N-(1-cianociclopropil)-1-(1-ciclobutil-3-metil-1H-pirazol-5-il)-4-(4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-(trifluormetil)fenilsulfonil)pirrolidina-2-carboxamida
N N O
N
ON
FS H
F ON
F
N N
En atmósfera de argón se añade un complejo 1:1 de cloruro de [1,1’-bis(di-fenilfosfino)ferroceno]paladio (II) con diclorometano (5,44 mg, 6,66 μmoles) a una solución de (2S,4R)-4-(4-bromo-2-(trifluormetil)fenilsulfonil)N-(1-cianociclopropil)-1-(1-ciclobutil-3-metil-1H-pirazol-5-il)-pirrolidina-2-carboxamida (40 mg, 66,6 μmoles; ejemplo 419 d), 1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (16,6 mg, 79,9 μmoles, nº de reg. CAS 847818-74-0) y carbonato sódico (19,1 mg, 180 μmoles) en DMF (2 ml) y agua (109 μl). Se agita la mezcla a 80ºC durante 3,5 horas, se enfría a temperatura ambiente, se vierte sobre una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico (20 ml)/hielo (20 ml) y se extrae con iPrOAc (2 x 25 ml). Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua-hielo/salmuera (2 x), se secan con sulfato sódico y se filtran. Se elimina el disolvente con vacío, obteniéndose un aceite oscuro (48 mg), que se purifica por HPLC preparativa (MeCN/agua), obteniéndose el compuesto epigrafiado (24 mg, 30 μmoles; 45 %) en forma de aceite ligeramente marrón. EM (ESI): m/z = 602,2 [M+H]+.
Ejemplo 421 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-1-[2-(4-cloro-fenil)-2-(2,2,2-trifluor-etilamino)-acetil]-pirrolidina-2-carboxílico
Cl
OO
N
N
H
N
NF
H F F
Cl O S O
Se disuelve el compuesto del ejemplo 417 (44 mg, 84,4 μmoles, 1,00 eq.) en THF (1 ml). Se le añaden la diisopropil-amina (9,39 mg, 13,2 μl, 92,8 μmoles, 1,1 eq.) y el trifluormetansulfonato de 2,2,2-trifluoretilo (21,5
5 mg, 13,4 μl, 92,8 μmoles, 1,1 eq.). Se agita la mezcla reaccionante a 25°C durante 48 h. Se purifica el material en bruto por HPLC preparativa, obteniéndose 8 mg (16 %) de una espuma blanca. EM (ESI): m/z = 603,1 [M+H]+.
Ejemplo 422
10 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-1-[2-(3-trifluormetil-pirazol-1-il)acetil]-pirrolidina-2-carboxílico
F
F OO
NN N NHN
Cl
OS O
Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 215 empleando como material de partida el 15 compuesto del ejemplo 42 como base libre (100 mg), obteniéndose 111 mg (74 %) de una espuma ligeramente marrón. EM (ESI): m/z = 530,1 [M+H]+.
Ejemplo 423 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-ciclo-propilmetanosulfonil-1-(1-trifluormetil-ciclopropano20 carbonil)-pirrolidina-2-carboxílico
F O F
O F
N N NH O S
O
a) (2S,4R)-4-ciclopropilmetilsulfanil-pirrolidina-1,2-dicarboxilato de 1-tert-butilo y 2-metilo De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 409 b, se hace reaccionar el (2S,4R)-4-mercaptopirrolidina-1,2-dicarboxilato de 1-tert-butilo y 2-metilo (ejemplo 409 a) con el bromuro de ciclopropilmetilo (nº
25 de reg. CAS 7051-34-5), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de líquido incoloro. EM (ESI): m/z = 316,2 [M+H]+.
b) (2S,4R)-4-ciclopropilmetanosulfonil-pirrolidina-1,2-dicarboxilato de 1-tert-butilo y 2-metilo De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 409 c, se oxida el (2S,4R)-4-ciclopropilmetilsulfanil30 pirrolidina-1,2-dicarboxilato de 1-tert-butilo y 2-metilo con MCPBA, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco.
c) (2S,4R)-4-ciclopropilmetanosulfonil-pirrolidina-1,2-dicarboxilato de 1-tert-butilo De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 253 e, se saponifica el (2S,4R)-435 ciclopropilmetanosulfonil-pirrolidina-1,2-dicarboxilato de 1-tert-butilo y 2-metilo en presencia de hidróxido de litio, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco. EM (ESI): m/z = 333,6 [M+H]+.
d) (2S,4R)-2-(1-ciano-ciclopropilcarbamoil)-4-ciclo-propilmetanosulfonil-pirrolidina-1-carboxilato de tert-butilo De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 237, se hace reaccionar el (2S,4R)-4ciclopropilmetano-sulfonil-pirrolidina-1,2-dicarboxilato de 1-tert-butilo con el clorhidrato del 1-amino
5 ciclopropanocarbonitrilo (nº de reg. CAS 127946-77-4) en presencia de HATU y DIEA, obteniéndose el compuesto epigrafiado. EM (ESI): m/z = 399,6 [M+H]+.
e) trifluoracetato de la (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-ciclopropilmetanosulfonil-pirrolidina-2carboxílico
10 De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 409 f, se trata el (2S,4R)-2-(1-cianociclopropilcarbamoil)-4-ciclopropilmetanosulfonil-pirrolidina-1-carboxilato de tert-butilo con ácido trifluoracético en diclorometano, obteniéndose el compuesto epigrafiado, que se emplea en el paso siguiente sin más purificación. EM: m/z = 299,2 [M+H]+.
15 f) (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-ciclopropilmetanosulfonil-1-(1-trifluormetilciclopropano-carbonil)-pirrolidina-2-carboxílico De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 237, se hace reaccionar el trifluoracetato de la (1ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-ciclopropilmetano-sulfonil-pirrolidina-2-carboxílico con el ácido 1trifluor-metil-ciclopropanocarboxílico (nº de reg. CAS 277756-46-4) en presencia de HATU y DIEA,
20 obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido amarillo. EM (ESI): m/z = 434,6 [M+H]+.
Ejemplo 424 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-[1-(4-cloro-fenil)-ciclopropanocarbonil]-4-ciclopropilmetanosulfonil-pirrolidina-2-carboxílico
O O N
Cl N OH N
S O
25 De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 237, se hace reaccionar el trifluoracetato de la (1ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-ciclopropilmetano-sulfonil-pirrolidina-2-carboxílico (ejemplo 423 e) con el ácido 1-(4-cloro-fenil)-ciclopropanocarboxílico (nº de reg. CAS 72934-37-3) en presencia de HATU y
30 DIEA, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco. EM (ESI): m/z = 476,0 [M+H]+.
Ejemplo 425 (2S,4R)-4-(2-clorofenilsulfonil)-N-(1-cianociclo-propil)-1-(1-(4-fluorfenil)-ciclopropanocarbonil)pirrolidina-2carboxamida
F
Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 215 empleando como material de partida el compuesto del ejemplo 42 como base libre (100 mg), obteniéndose 141 mg (97 %) de un sólido blanco. EM (ESI): m/z = 512,3 [M+H]+.
40 Ejemplo 426 (2S,4R)-1-(1-(4-bromofenil)ciclopropanocarbonil)-4-(2-clorofenilsulfonil)-N-(1-cianociclopropil)pirrolidina-2carboxamida
Br
O
O NN
H N
O Cl S O
Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 425, obteniéndose 91 mg (56 %) de una espuma blanca. EM (ESI): m/z = 578,0 [M+H]+.
Ejemplo 427 (2S,4R)-4-(2-clorofenilsulfonil)-N-(1-cianociclo-propil)-1-(1-(4-(trifluormetil)fenil)ciclopropanocarbonil)pirrolidina-2-carboxamida
F
10 Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 425, obteniéndose 127 mg (79 %) de un sólido ligeramente amarillo. EM (ESI): m/z = 566,2 [M+H]+.
Ejemplo 428 15 (2S,4R)-1-(1-(3-clorofenil)ciclopropanocarbonil)-4-(2-clorofenilsulfonil)-N-(1-cianociclopropil)pirrolidina-2carboxamida
Cl
O
O
NN H N
Cl O S
O
Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 425, obteniéndose 113 mg (75 %) de un 20 sólido ligeramente amarillo. EM (ESI): m/z = 532,1 [M+H]+.
Ejemplo 429 (2S,4R)-4-(2-clorofenilsulfonil)-N-(1-cianociclo-propil)-1-(1-(3-(trifluormetil)fenil)ciclopropanocarbonil)pirrolidina-2-carboxamida
FF F
O O
NN H N
O Cl S O
Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 425, obteniéndose 148 mg (92 %) de un sólido ligeramente amarillo. EM (ESI): m/z = 566,2 [M+H]+.
5 Ejemplo 430 (2S,4R)-1-(2-(4-clorofenil)propanoil)-4-(2-clorofenil-sulfonil)-N-(1-cianociclopropil)pirrolidina-2-carboxamida [epímeros 1:12]
O
O
NN H N
O SCl O
Cl
10 Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 425, obteniéndose 15 mg (10,2 %) de un sólido blanco. EM (ESI): m/z = 522,2 [M+H]+.
Ejemplo 431 15 (2S,4R)-1-(2-(4-clorofenil)propanoil)-4-(2-clorofenil-sulfonil)-N-(1-cianociclopropil)pirrolidina-2-carboxamida [epímeros 4:1]
O
O
NN H N
O SCl O
Cl
Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 425, obteniéndose 72 mg (49 %) de un 20 sólido blanco. EM (ESI): m/z = 522,2 [M+H]+.
Ejemplo 432 (2S,4R)-1-(2-(4-clorofenil)-3-metilbutanoil)-4-(2-clorofenilsulfonil)-N-(1-cianociclopropil)pirrolidina-2carboxamida [epímeros 1:1]
O
O
NN
H N
O S Cl O
Cl
25 Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 425, obteniéndose 100 mg (64,4 %) de un sólido ligeramente amarillo. EM (ESI): m/z = 548,2 [M+H]+.
30 Ejemplo 433 4-(4-clorofenil)-4-((2S,4R)-4-(2-clorofenilsulfonil)-2-(1-cianociclopropilcarbamoil)pirrolidina-1-carbonil)piperidina-1-carboxilato de tert-butilo
Cl O O
N
N H N
N O Cl O
O
S O
5 Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 425, obteniéndose 21 mg (11 %) de un sólido blanco mate. EM (ESI): m/z = 619,2 [M+H]+.
Ejemplo 434
(1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-1-[2-(4-cloro-fenil)-2-morfolin-4-il10 acetil]-pirrolidina-2-carboxílico [epímeros 4:3]
O
OO
N N
N HN
Cl Cl O
S O
Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 425, obteniéndose 16 mg (10 %) de un sólido blanco mate. EM (ESI): m/z = 591,1 [M+H]+.
Ejemplo 435 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-1-[2-(4-cloro-fenil)-2-morfolin-4-ilacetil]-pirrolidina-2-carboxílico [epímeros 1:2]
O
OO
N N
N HN
Cl Cl O
S O
20 Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 425, obteniéndose 75 mg (45 %) de un sólido blanco mate. EM (ESI): m/z = 591,1 [M+H]+.
Ejemplo 436 25 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-1-[2-(4-cloro-fenil)-2-morfolin-4-ilacetil]-pirrolidina-2-carboxílico [1 epímero]
O
OO
N
N N HN
Cl Cl O
S O
Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 425, obteniéndose 41 mg (25 %) de un sólido blanco mate. EM (ESI): m/z = 591,1 [M+H]+.
Ejemplo 437 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-1-[2-(3,4-dicloro-fenil)-2,2-difluoracetil]-pirrolidina-2-carboxílico
Cl
Cl
OO N
N HF
N
F Cl O
S
O
Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 425, obteniéndose 98 mg (60 %) de un 10 sólido blanco mate. EM (ESI): m/z = 576,0 [M+H]+.
Ejemplo 438 (2S,4R)-4-(2-clorofenilsulfonil)-N-(1-cianociclo-propil)-1-(1-p-tolilciclopropano-carbonil)pirrolidina-2carboxamida
O
O
NN H N
O Cl S
O
Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 425, obteniéndose 141 mg (97 %) de un sólido blanco. EM (ESI): m/z = 512,3 [M+H]+.
20 Ejemplo 439 (2S,4R)-1-(1-(4-cloro-2-fluorfenil)ciclopropano-carbonil)-4-(2-clorofenilsulfonil)-N-(1-cianociclopropil)pirrolidina-2-carboxamida
Cl
F O O
NN H N
O Cl S O
25 Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 425, obteniéndose 92 mg (59 %) de un sólido blanco mate. EM (ESI): m/z = 550,2 [M+H]+.
Ejemplo 440
(1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-metano-sulfonil-1-(1-trifluormetil-ciclopropanocarbonil)30 pirrolidina-2-carboxílico
F O F
O F
N N
N
H
SO
O
De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 237, se hace reaccionar el trifluoracetato de la (1ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-metanosulfonil-pirrolidina-2-carboxílico (ejemplo 409 f) con el 5 ácido 1-tri-fluormetil-ciclopropanocarboxílico (nº de reg. CAS 277756-46-4) en presencia de HATU y DIEA, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco mate. EM (ESI): m/z = 394,2 [M+H]+.
Ejemplo 441 (2S,4R,5S)-5-(4-tert-butilfenil)-N-(1-cianociclo-propil)-4-(fenilsulfonil)-2-(2-(fenilsulfonil)etil)-pirrolidina-210 carboxamida
O
H
N
S
O
O
SO
O
NH
N a) (E)-2-(4-tert-butilbencilidenoamino)acetato de etilo
A una suspensión del clorhidrato del éster etílico de la glicina (2,4 g, 17 mmoles; nº de reg. CAS 623-33-6) y
15 sulfato magnésico dihidratado (4,8 g) en diclorometano (25 ml) se le añade la trietilamina (2,4 ml). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 1 h, después se añade el tert-butilbenzaldehído (2,5 g, 15,4 mmoles; nº de reg. CAS 939-97-9) y se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 18 h. Se lava la mezcla con agua (2 x 100 ml) y salmuera (100 ml). Se extrae la fase acuosa con diclorometano (200 ml). Se reúnen los extractos, se secan con sulfato magnésico y se filtran. Se elimina el disolvente a presión reducida,
20 obteniéndose el compuesto epigrafiado (3,41 g, 15,3 mmoles; 90 %) en forma de líquido amarillo, que tiene una pureza suficiente para utilizarse en el siguiente paso de reacción. EM (ESI): m/z = 248,3 [M+H]+.
b) 4-bencenosulfonil-2-(2-bencenosulfonil-etil)-5-(4-tert-butil-fenil)-pirrolidina-2-carboxilato de etilo En atmósfera de argón a una solución agitada del (E)-2-(4-tert-butil-bencilidenoamino)acetato de etilo (226
25 mg, 914 μmoles) en THF (5 ml) se le añaden el bromuro de litio (119 mg, 1,37 mmoles), la trietilamina (191 μl, 1,37 mmoles) y la fenil-vinil-sulfona (154 mg, 914 μmoles; nº de reg. CAS 5535-48-8). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 20 h. Se añaden el iPrOAc (50 ml) y agua-hielo (40 ml) y se separan las fases. Se lava la fase orgánica con salmuera (40 ml), se seca con sulfato sódico y se filtra. Se elimina el disolvente a presión reducida, obteniéndose un aceite amarillo, que se purifica por cromatografía de columna (gel de
30 sílice, iPrOAc/n-heptano), obteniéndose el compuesto epigrafiado (37 mg, 64 μmoles; 7 %) en forma de aceite incoloro. EM (ESI): m/z = 584,2 [M+H]+.
c) ácido 4-bencenosulfonil-2-(2-bencenosulfonil-etil)-5-(4-tert-butil-fenil)-pirrolidina-2-carboxílico De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 253 e, se saponifica el 4-bencenosulfonil-2-(2
35 benceno-sulfonil-etil)-5-(4-tert-butil-fenil)-pirrolidina-2-carboxilato de etilo en presencia de hidróxido de litio, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido amarillo, que se emplea en el paso siguiente sin más purificación. EM (ESI): m/z = 556,2 [M+H]+.
d) (2S,4R,5S)-5-(4-tert-butilfenil)-N-(1-cianociclo-propil)-4-(fenilsulfonil)-2-(2-(fenilsulfonil)etil)
40 pirrolidina-2-carboxamida De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 237, se hace reaccionar el ácido 4-bencenosulfonil2-(2-bencenosulfonil-etil)-5-(4-tert-butil-fenil)-pirrolidina-2-carboxílico con el clorhidrato del 1-aminociclopropano-carbonitrilo (nº de reg. CAS 127946-77-4) en presencia de HATU y DIEA, obteniéndose una mezcla del compuesto epigrafiado y su enantiómero por purificación mediante HPLC preparativa en forma de
45 aceite amarillo. EM (ESI): m/z = 620,2 [M+H]+.
Ejemplo 442 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-1-[2-(4-cloro-fenil)-2,2-difluor-acetil]pirrolidina-2-carboxílico
Cl
OO N
N HN
FF
Cl OS O
5 Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 425, obteniéndose 84 mg (55 %) de espuma blanca. EM (ESI): m/z = 540,2 [M-H]-.
Ejemplo 443
(1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-1-[1-(2,4-dicloro-fenil)-ciclopropano10 carbonil]-pirrolidina-2-carboxílico
Cl OO
N N
Cl
HN
Cl
OS
O
Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 425, obteniéndose 36 mg (23 %) de un sólido blanco mate. EM (ESI): m/z = 566,0 [M-H]-.
Ejemplo 444 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-1-[2-(4-cloro-3-fluor-fenil)-acetil]pirrolidina-2-carboxílico
20 Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 425, obteniéndose 96 mg (65 %) de un sólido blanco mate. EM (ESI): m/z = 522,1 [M-H]-.
Ejemplo 445 25 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-(2-bencil-5-metil-2H-pirazol-3-il)-4-ciclopropilmetanosulfonilpirrolidina-2-carboxílico
N N O N N
O
H
N
S O
a) trifluoracetato del (2S,4R)-4-ciclopropilmetano-sulfonil-pirrolidina-2-carboxilato de metilo De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 409 f, se hace reaccionar el (2S,4R)-4ciclopropilmetano-sulfonil-pirrolidina-1,2-dicarboxilato de 1-tert-butilo y 2-metilo (ejemplo 423 c) con ácido trifluoracético, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de líquido amarillo.
b) (2S,4R)-4-ciclopropilmetanosulfonil-1-(3-oxo-butiril)-pirrolidina-2-carboxilato de metilo De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 192 f, se hace reaccionar el trifluoracetato del (2S,4R)-4-ciclopropilmetanosulfonil-pirrolidina-2-carboxilato de metilo con el acetoacetato de tert-butilo en presencia de trietilamina, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido marrón. EM (ESI): m/z =
10 332,2 [M+H]+.
c) (2S,4R)-4-ciclopropilmetanosulfonil-1-(3-oxo-tio-butiril)-pirrolidina-2-carboxilato de metilo De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 192 g, se hace reaccionar el (2S,4R)-4ciclopropilmetano-sulfonil-1-(3-oxo-butiril)-pirrolidina-2-carboxilato de metilo con el reactivo de Lawesson,
15 obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido marrón. EM (ESI): m/z = 348,4 [M+H]+.
d) (2S,4R)-1-(2-bencil-5-metil-2H-pirazol-3-il)-4-ciclopropilmetanosulfonil-pirrolidina-2-carboxilato de metilo De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 192 h, se hace reaccionar el (2S,4R)-4
20 ciclopropilmetano-sulfonil-1-(3-oxo-tiobutiril)-pirrolidina-2-carboxilato de metilo con bencilhidrazina (nº de reg. CAS 555-96-4), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido marrón. EM (ESI): m/z = 418,2 [M+H]+.
e) ácido (2S,4R)-1-(2-bencil-5-metil-2H-pirazol-3-il)-4-ciclopropilmetanosulfonil-pirrolidina-2
25 carboxílico De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 253 e, se saponifica el (2S,4R)-1-(2-bencil-5-metil2H-pirazol-3-il)-4-ciclopropilmetanosulfonil-pirrolidina-2-carboxilato de metilo en presencia de hidróxido de litio, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco mate, que se emplea en el paso siguiente sin más purificación. EM (ESI): m/z = 404,2 [M+H]+.
f) (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-(2-bencil-5-metil-2H-pirazol-3-il)-4ciclopropilmetanosulfonil-pirrolidina-2-carboxílico De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 237, se hace reaccionar el ácido (2S,4R)-1-(2-bencil5-metil-2H-pirazol-3-il)-4-ciclopropilmetanosulfonil-pirrolidina-2-carboxílico con el clorhidrato del 1-amino
35 ciclopropano-carbonitrilo (nº de reg. CAS 127946-77-4) en presencia de HATU y DIEA, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido marrón. EM (ESI): m/z = 468,0 [M+H]+.
Ejemplo 446 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-1-[1-(4-cloro-3-fluor-fenil)-ciclo40 propanocarbonil]-pirrolidina-2-carboxílico
Cl
F
OO
N N H
N
Cl O
S O
Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 425, obteniéndose 92 mg (59 %) de sólido ligeramente amarillo. EM (ESI): m/z = 548,1 [M-H]-.
Ejemplo 447 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido 4-benceno-sulfonil-5-(4-tert-butil-fenil)-pirrolidina-2-carboxílico
H
O
N
ON SH O
N
a) 5-(4-tert-butilfenil)-4-(fenilsulfonil)pirrolidina-2-carboxilato de etilo En atmósfera de argón a una solución agitada de (E)-2-(4-tert-butilbencilidenoamino)acetato de etilo (226 mg, 914 μmoles; ejemplo 441 a) en THF (5 ml) se le añaden el bromuro de litio (119 mg, 1,37 mmoles), la
5 trietilamina (191 μl, 1,37 mmoles) y la fenil-vinil-sulfona (154 mg, 914 μmoles; nº de reg. CAS 5535-48-8). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 20 h. Se añaden el iPrOAc (50 ml) y agua-hielo (40 ml) y se separan las fases. Se lava la fase orgánica con salmuera (40 ml), se seca con sulfato sódico y se filtra. Se elimina el disolvente a presión reducida, obteniéndose un aceite amarillo, que se purifica por cromatografía de columna (gel de sílice, iPrOAc/n-heptano), obteniéndose el compuesto epigrafiado (56 mg, 73 μmoles; 8 %)
10 en forma de sólido incoloro. EM (ESI): m/z = 416,2 [M+H]+.
b) ácido 5-(4-tert-butilfenil)-4-(fenilsulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 253 e, se saponifica el 5-(4-tert-butilfenil)-4-(fenilsulfonil)pirrolidina-2-carboxilato de etilo en presencia de hidróxido de litio, obteniéndose el compuesto
15 epigrafiado en forma de sólido incoloro, que se emplea en el paso siguiente sin más purificación. EM (ESI): m/z = 388,2 [M+H]+.
c) (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido 4-benceno-sulfonil-5-(4-tert-butil-fenil)-pirrolidina-2carboxílico
20 De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 237, se hace reaccionar el ácido 5-(4-tert-butilfenil)4-(fenilsulfonil)pirrolidina-2-carboxílico con el clorhidrato del 1-amino-ciclopropanocarbonitrilo (nº de reg. CAS 127946-77-4) en presencia de HATU y DIEA, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de espuma amarilla. EM (ESI): m/z = 452,2 [M+H]+.
25 Ejemplo 448 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-metano-sulfonil-1-(5-metil-2-fenetil-2H-pirazol-3-il)-pirrolidina2-carboxílico
N
N O N
N O
H N
S O
30 a) trifluoracetato del (2S,4R)-4-metanosulfonil-pirrolidina-2-carboxilato de metilo De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 409 f, se hace reaccionar el (2S,4R)-4metanosulfonil-pirrolidina-1,2-dicarboxilato de 1-tert-butilo y 2-metilo (ejemplo 409 c) con el ácido trifluoracético, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido marrón.
35 b) (2S,4R)-4-metanosulfonil-1-(3-oxo-butiril)-pirrolidina-2-carboxilato de metilo De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 192 f, se hace reaccionar el trifluoracetato del (2S,4R)-4-metanosulfonil-pirrolidina-2-carboxilato de metilo con acetoacetato de tert-butilo en presencia de trietilamina, obteniéndose el compuesto epigrafiado. EM (ESI): m/z = 292,2 [M+H]+.
40 c) (2S,4R)-4-metanosulfonil-1-(3-oxo-tiobutiril)-pirrolidina-2-carboxilato de metilo De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 192 g, se hace reaccionar el (2S,4R)-4metanosulfonil-1-(3-oxo-butiril)-pirrolidina-2-carboxilato de metilo con el reactivo de Lawesson, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido marrón. EM (ESI): m/z = 308,4 [M+H]+.
45 d) (2S,4R)-4-metanosulfonil-1-(5-metil-2-fenetil-2H-pirazol-3-il)-pirrolidina-2-carboxilato de metilo De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 192 h, se hace reaccionar el (2S,4R)-4metanosulfonil-1-(3-oxo-tiobutiril)-pirrolidina-2-carboxilato de metilo con 1-(2-feniletil)hidrazina (nº de reg. CAS 51-71-8), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido marrón. EM (ESI): m/z = 392,6 [M+H]+.
5 e) ácido (2S,4R)-4-metanosulfonil-1-(5-metil-2-fenetil-2H-pirazol-3-il)-pirrolidina-2-carboxílico De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 253 e, se saponifica el (2S,4R)-4-metanosulfonil-1(5-metil-2-fenetil-2H-pirazol-3-il)-pirrolidina-2-carboxilato de metilo en presencia de hidróxido de litio, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco mate, que se emplea en el paso siguiente sin más purificación. EM (ESI): m/z = 378,0 [M+H]+.
f) (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-metanosulfonil-1-(5-metil-2-fenetil-2H-pirazol-3-il)pirrolidina-2-carboxílico De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 237, se hace reaccionar el ácido (2S,4R)-4metanosulfonil-1-(5-metil-2-fenetil-2H-pirazol-3-il)-pirrolidina-2-carboxílico con el clorhidrato del 1-amino
15 ciclopropanocarbonitrilo (nº de reg. CAS 127946-77-4) en presencia de HATU y DIEA, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco mate. EM (ESI): m/z = 442,6 [M+H]+.
Ejemplo 449 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-(2-bencil-5-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metanosulfonil-pirrolidina-220 carboxílico
N
N O N
N O
H N
S O
a) (2S,4R)-1-(2-bencil-5-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metanosulfonil-pirrolidina-2-carboxilato de metilo De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 192 h, se hace reaccionar el (2S,4R)-425 metanosulfonil-1-(3-oxo-tiobutiril)-pirrolidina-2-carboxilato de metilo (ejemplo 448 c) con bencilhidrazina (nº de reg. CAS 555-96-4), obteniéndose el compuesto epigrafiado. EM (ESI): m/z = 378,5 [M+H]+.
b) ácido (2S,4R)-1-(2-bencil-5-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metanosulfonil-pirrolidina-2-carboxílico De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 253 e, se saponifica el (2S,4R)-1-(2-bencil-5-metil
30 2H-pirazol-3-il)-4-metanosulfonil-pirrolidina-2-carboxilato de metilo en presencia de hidróxido de litio, obteniéndose el compuesto epigrafiado, que se emplea en el paso siguiente sin más purificación. EM (ESI): m/z = 364,3 [M+H]+.
c) (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-(2-bencil-5-metil-2H-pirazol-3-il)-4
35 metanosulfonil-pirrolidina-2-carboxílico De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 237, se hace reaccionar el ácido (2S,4R)-1-(2-bencil5-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metanosulfonil-pirrolidina-2-carboxílico con el clorhidrato del 1-aminociclopropanocarbonitrilo (nº de reg. CAS 127946-77-4) en presencia de HATU y DIEA, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido marrón. EM (ESI): m/z = 428,2 [M+H]+.
40 Ejemplo 450 (2S,4R)-4-(2-aliloxi-bencenosulfonil)-2-(1-ciano-ciclo-propilcarbamoil)-pirrolidina-1-carboxilato de tert-butilo
OO
O
N
N H O
N S
O O
a) Síntesis del (2S,4R)-4-(2-fluor-bencenosulfonil)-pirrolidina-1,2-dicarboxilato de 1-tert-butilo y 2
45 metilo Se produce el compuesto epigrafiado con arreglo a los métodos descritos en el ejemplo 120 a-c), obteniéndose 8,1 g (92 %) de una goma incolora. EM (ESI): m/z = 388,1 [M+H]+.
b) Síntesis del (2S,4R)-4-(2-aliloxi-bencenosulfonil)-pirrolidina-1,2-dicarboxilato de 1-tert-butilo y 2
5 etilo En un matraz de fondo redondo de 50 ml se mezclan el hidruro sódico, dispersión al 60 % en aceite mineral (434 mg, 10,8 mmoles, 1,4 eq.) con DMF (20,00 ml), formándose una suspensión blanca. Se añade lentamente el prop-2-en-1-ol (630 mg, 739 μl, 10,8 mmoles, 1,4 eq.) (precaución: ¡formación de gas y calor!). Se vierte la suspensión de baja viscosidad y color ligeramente amarillo sobre una solución del compuesto del
10 ejemplo 450a) (3 g, 7,74 mmoles, 1,00 eq.) en DMF (10 ml). Se calienta la mezcla reaccionante a 50ºC y se agita durante 1,5 h. Se concentra la mezcla reaccionante en bruto y al resto se le añaden 150 ml de AcOEt (150 ml) y agua (40 ml). Se observa la transesterificación del éster de etilo (análisis por LC/EM). Se extrae la fase acuosa con EtOAc (3 x 150 ml). Se reúnen las fases orgánicas y se lavan con salmuera. Se secan las fases orgánicas con Na2SO4 y se concentran con vacío. Se purifica el material en bruto por cromatografía
15 flash (gel de sílice, EtOAc del 25 % al 60 % en hexanos), obteniéndose el compuesto epigrafiado (1,3 g; 38 %) en forma de goma incolora. EM (ESI): m/z = 440,2 [M+H]+, 340,1 [M+H-Boc]+.
c) Síntesis del (2S,4R)-4-(2-aliloxi-bencenosulfonil)-pirrolidina-1,2-dicarboxilato de 1-tert-butilo En un matraz de fondo redondo de 25 ml, se mezclan el compuesto del ejemplo 450b) (1,48 g, 3,37 mmoles,
20 1,00 eq.) y tetrahidrofurano (8 ml), formándose una solución incolora. Se añade el hidróxido de litio (129 mg, 5,39 mmoles, 1,6 eq.) en agua (4,00 ml). Se agita la mezcla reaccionante durante 5 h. Se ajusta la mezcla reaccionante a pH = 2-3 con HCl acuoso 0,5 N y se extrae con EtOAc (2 x 25 ml). Se extrae la fase acuosa con EtOAc (3 x 25 ml). Se reúnen las fases orgánicas y se lavan con salmuera. Se secan las fases orgánicas con Na2SO4 y se concentran con vacío, obteniéndose el compuesto epigrafiado (1,36 g; 98 %) en forma de
25 espuma incolora. EM (ESI): m/z = 410,1 [M-H]-.
d) Síntesis del (2S,4R)-4-(2-aliloxi-bencenosulfonil)-2-(1-ciano-ciclopropilcarbamoil)-pirrolidina-1carboxilato de tert-butilo En un matraz de fondo redondo de 25 ml se mezclan el compuesto del ejemplo 450c) (1,363 g, 3,31 mmoles,
30 1,00 eq.) y acetonitrilo (15 ml), formándose una solución incolora. Se añaden el HATU (2,52 g, 6,63 mmoles, 2,0 eq.) y la DIPEA (856 mg, 1,16 ml, 6,63 mmoles, 2,0 eq.). El color de la solución vira al amarillo. Se añade el clorhidrato del 1-aminociclo-propanocarbonitrilo (471 mg, 3,98 mmoles, 1,2 eq.) y se agita a temperatura ambiente durante 6 h. Se concentra la mezcla reaccionante a sequedad y se purifica por cromatografía flash, obteniéndose el compuesto epigrafiado (1,26 g; 80 %) en forma de espuma incolora. EM (ESI): m/z = 476,1
35 [M+H]+.
Ejemplo 451 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-(1-hidroximetil-ciclopropanocarbonil)-4-[4-(2,2,2-trifluor-etoxi)2-trifluormetil-bencenosulfonil]-pirrolidina-2-carboxílico
O
HO O
NN
H N
FF
O FS O
O
F FF
40 Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 211 empleando como material de partida el compuesto CAS 49640-66-6, obteniéndose 25 mg (19 %) de un sólido ligeramente amarillo. EM (ESI): m/z = 584,1 [M+H]+.
45 Ejemplo 452 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-1-(1-hidroximetil-ciclopropanocarbonil)-pirrolidina-2-carboxílico
OO
HO N
N
H
N
Cl O S O
Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 425 empleando como material de partida el compuesto CAS 49640-66-6, obteniéndose 59 mg (51 %) de una espuma blanca mate. EM (ESI): m/z = 452,1 [M+H]+.
Ejemplo 453 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-aliloxi-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico
O
H
N
N H O
N S
O O
10 En un matraz de fondo redondo de 10 ml se mezclan el compuesto del ejemplo 450 (0,6 g, 1,26 mmoles, 1,00 eq.) y ácido fórmico (1,74 g, 1,45 ml, 37,9 mmoles, 30 eq.), formándose una solución ligeramente amarilla. Se calienta la mezcla reaccionante a 22ºC y se agita durante 18 h. Se ajusta cuidadosamente la mezcla reaccionante a pH = 8 con una solución acuosa enfriada con hielo de Na2CO3 al 10 % (2 ml) y se extrae con
15 EtOAc (1 x 35 ml). Se extrae la fase acuosa con EtOAc (2 x 30 ml). Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con Na2SO4, se filtran y se concentran, obteniéndose el compuesto epigrafiado (460 mg; 97 %) en forma de espuma incolora. EM (ESI): m/z = 376,1 [M+H]+.
Ejemplo 454
20 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-ciclo-propilmetanosulfonil-1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)pirrolidina-2-carboxílico
O a) (2S,4R)-4-ciclopropilmetanosulfonil-1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-pirrolidina-2-carboxilato de metilo 25 De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 237, se hace reaccionar el trifluoracetato del (2S,4R)-4-ciclopropilmetanosulfonil-pirrolidina-2-carboxilato de metilo (ejemplo 445 a) con el ácido 1-metilciclopropanocarboxílico (nº de reg. CAS 6914-76-7) en presencia de HATU y DIEA, obteniéndose el compuesto epigrafiado. EM (ESI): m/z = 330,0 [M+H]+.
30 b) ácido (2S,4R)-4-ciclopropilmetanosulfonil-1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-pirrolidina-2carboxílico De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 253 e, se saponifica el (2S,4R)-4ciclopropilmetanosulfonil-1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-pirrolidina-2-carboxilato de metilo en presencia de hidróxido de litio, obteniéndose el compuesto epigrafiado, que se emplea en el paso siguiente sin más
35 purificación.
c) (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-ciclopropilmetanosulfonil-1-(1-metilciclopropanocarbonil)-pirrolidina-2-carboxílico De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 237, se hace reaccionar el ácido (2S,4R)-4
40 ciclopropil-metanosulfonil-1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-pirrolidina-2-carboxílico con el clorhidrato del 1amino-ciclopropano-carbonitrilo (nº de reg. CAS 127946-77-4) en presencia de HATU y DIEA, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco. EM (ESI): m/z = 380,0 [M+H]+.
Ejemplo 455 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-[(R)-2-alilamino-2-(4-cloro-fenil)-acetil]-4-(2-aliloxibencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico
Cl
O
O
NH
N
N
H
N
O
S
O
O
5 a) Síntesis del (R)-alilamino-(4-cloro-fenil)-acetato de metilo En un matraz de fondo redondo de 25 ml se mezclan el clorhidrato del (R)-2-amino-2-(4-clorofenil)acetato de metilo (1,000 g, 4,24 mmoles, 1,00 eq.) y el 3-bromoprop-1-eno (564 mg, 394 μl, 4,66 mmoles, 1,1 eq.) con diclorometano (10,0 ml), formándose una solución ligeramente amarilla. Se calienta la mezcla reaccionante a 22°C y se agita durante 1 h. Se agita la mezcla reaccionante a 25°C durante 18 h. Se concentra la mezcla
10 reaccionante en bruto con vacío. Se purifica el material en bruto por cromatografía flash (gel de sílice, 40 g, EtOAc del 25 % al 60 % en hexanos), obteniéndose el compuesto epigrafiado (331 mg; 33 %) en forma de aceite amarillo. EM (ESI): m/z = 376,1 [M+H]+.
b) Síntesis del ácido (R)-alilamino-(4-cloro-fenil)-acético
15 En un matraz de fondo redondo de 25 ml se mezclan el compuesto del ejemplo 455a) (0,33 g, 1,38 mmoles, 1,00 eq.) con tetrahidrofurano (1,6 ml), formándose una solución amarilla. Se añade el hidróxido de litio (52,8 mg, 2,2 mmoles, 1,6 eq.) en agua (0,8 ml). Se agita la mezcla reaccionante durante 2 h. Se ajusta la mezcla reaccionante a pH = 2-3 con una solución acuosa 0,5 N de HCl y se extrae con EtOAc (2 x 25 ml). Se extrae la fase acuosa con EtOAc (3 x 25 ml). Se reúnen las fases orgánicas y se lavan con salmuera. Se secan las
20 fases orgánicas con Na2SO4 y se concentran con vacío. Se concentra la fase acuosa con vacío, obteniéndose el compuesto epigrafiado (300 mg; 97%) en forma de sólido blanco. EM (ESI): m/z = 226,2 [M+H]+.
c) Síntesis de la (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-[(R)-2-alilamino-2-(4-cloro-fenil)
25 acetil]-4-(2-aliloxi-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico En un matraz de fondo redondo de 10 ml se mezclan el compuesto del ejemplo 453 (83,2 mg, 222 μmoles, 1,00 eq.) con DMF (1,00 ml), formándose una solución ligeramente amarilla. Se añaden el HATU (169 mg, 443 μmoles, 2,0 eq.) y la DIPEA (57,3 mg, 77,4 μl, 443 μmoles, 2,0 eq.). El color de la solución vira al amarillo. Se añaden el compuesto del ejemplo 455b) (65,0 mg, 288 μmoles, 1,3 eq.) y 2,0 eq. de DIPEA (77,4
30 μl, 443 Imoles) y se agita a 25°C durante 0,5 h. Se purifica el material en bruto por HPLC preparativa, obteniéndose el compuesto epigrafiado (60 mg; 46 %) en forma de espuma ligeramente amarilla. EM (ESI): m/z = 583,2 [M+H]+.
Ejemplo 456
35 (2S,4R)-4-(2-cloro-4-(3,3-difluorazetidin-1-il)fenil-sulfonil)-N-(1-cianociclopropil)-1-(1-ciclobutil-3-metil-1Hpirazol-5-il)pirrolidina-2-carboxamida
N
N
O
N
N
O
H N
S
Cl
N
F
F
De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 389, se hace reaccionar a 90ºC durante 48 h la (140 ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-4-fluor-bencenosulfonil)-1-(2-ciclo-butil-5-metil-2Hpirazol-3-il)-pirrolidina-2-carboxílico (ejemplo 385 b) con el clorhidrato de la 3,3-difluorazetidina (nº de reg.
CAS 288315-03-7) en acetonitrilo, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de espuma blanca mate. EM (ESI): m/z = 579,3 [M+H]+. Ejemplo 457 (2S,4R)-1-(1-(4-clorofenil)ciclopropanocarbonil)-N-(1-cianociclopropil)-4-(fenilsulfonil)pirrolidina-2carboxamida
Cl
N
a) (1S,4S)-5-(1-(4-clorofenil)ciclopropanocarbonil)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptan-3-ona Se suspenden el ácido 1-(4-clorofenil)ciclopropano-carboxílico (8,58 g) y la dimetilformamida (136 mg) en tolueno (20 ml). Se enfría la mezcla a temperatura ambiente y se le añade por goteo durante 10 min una solución de cloruro de oxalilo (5,25 g) en tolueno (6,7 ml). Se agita la mezcla reaccionante a 0°C durante 30 min y a temperatura ambiente durante 3 h. Se añaden a la mezcla reaccionante a 0-5°C el metanosulfonato de la (1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]-heptan-3-ona (CAS nº 769167-53-5; 8 g) y el tetrahidrofurano (13,2 ml), después se añade por goteo la trietilamina (14,5 g). Se agita la mezcla a 22ºC durante 16 h. Se añade una solución acuosa de ácido cítrico (al 10%, 30 ml) y se separan las fases. Se extrae la fase acuosa con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera (20 ml), se secan con sulfato sódico, se filtran y se concentran con vacío. Se cristaliza la mezcla en bruto en una mezcla de diclorometano, acetato de etilo y heptano, obteniéndose 10,6 g (95%) del compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco. EM (ESI): m/z = 292,07 [M+H]+.
b) (2S,4S)-1-(1-(4-clorofenil)ciclopropanocarbonil)-N-(1-cianociclopropil)-4-hidroxipirrolidina-2-carboxamida Se agita a 52-54°C durante 20 h una mezcla de la (1S,4S)-5-(1-(4-clorofenil)ciclopropanocarbonil)-2-oxa-5aza-biciclo[2.2.1]heptan-3-ona (ejemplo 457a; 10,578 g), el clorhidrato del 1-aminociclopropanocarbonitrilo (5,94 g) y el 2-etilhexanoato sódico (9,44 g) en agua (54 ml). Se diluye la mezcla reaccionante con 36 ml de tetrahidrofurano. Se añaden ácido clorhídrico concentrado (1,9 ml) y cloruro sódico (18,09 g). Se agita la mezcla reaccionante durante 15 min y se extrae con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico, se filtran y se concentran con vacío. Se cristaliza la mezcla en bruto en una mezcla de acetato de etilo y heptano, obteniéndose 11,94 g (88%) del compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco. EM (ESI): m/z = 374,12 [M+H]+.
c) bencenosulfonato de (3S,5S)-1-(1-(4-clorofenil)-ciclopropanocarbonil)-5-(1cianociclopropilcarbamoil)-pirrolidin-3-ilo A una solución de la (2S,4S)-1-(1-(4-clorofenil)-ciclopropanocarbonil)-N-(1-cianociclopropil)-4-hidroxipirrolidina-2-carboxamida (ejemplo 457b; 5 g) en tetrahidrofurano (22 ml) se le añaden a 0-5°C durante 5 min el cloruro de bencenosulfonilo (2,89 g, 2,1 ml, 16,2 mmoles, 1,21 eq.), la dimetilaminopiridina (88,7 mg) y la trietilamina (2,41 g). Se agita la mezcla a 0-5°C durante 15 min, después a 22ºC durante 22 h. Se añaden agua (6,7 ml) y metanol (15,6 ml) a 0-5°C y se concentra la mezcla con vacío, obteniéndose una goma. Se lava esta goma con metanol y se seca con vacío, obteniéndose 6,82 g (99%) del compuesto epigrafiado en forma de espuma ligeramente marrón. EM (ESI): m/z = 531,15 [M+NH4]+.
d) (2S,4R)-1-(1-(4-clorofenil)ciclopropanocarbonil)-N-(1-cianociclopropil)-4-(feniltio)pirrolidina-2carboxamida A una suspensión de bencenosulfonato de (3S,5S)-1-(1-(4-clorofenil)ciclopropanocarbonil)-5-(1cianociclopropil-carbamoil)pirrolidin-3-ilo (ejemplo 457c; 200 mg) y carbonato potásico (134 mg) en dimetilacetamida (1 ml) se le añade a temperatura ambiente el tetrahidrofurano (1,2 ml) y el bencenotiol (50,7 mg). Se agita la mezcla reaccionante a 22°C durante 20 h, después se vierte sobre agua y se extrae con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con sulfato sódico y se filtran. Se concentra la mezcla en bruto a sequedad y se purifica por cromatografía a través de gel de sílice, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro (184 mg; 89 %). EM (ESI): m/z = 466,13 [M+H]+.
e) (2S,4R)-1-(1-(4-clorofenil)ciclopropanocarbonil)-N-(1-cianociclopropil)-4-(fenilsulfonil)pirrolidina2-carboxamida A una suspensión de Oxone (873 mg) en metanol (0,7 ml) y agua (0,2 ml) se le añade a 10-15ºC durante 45 min una solución de (2S,4R)-1-(1-(4-clorofenil)ciclopropanocarbonil)-N-(1-cianociclopropil)-4(feniltio)pirrolidina-2-carboxamida (ejemplo 457d, 147 mg) en metanol (0,5 ml). Se agita la mezcla a 22ºC durante 20 h. Se filtra la mezcla reaccionante y se lava el residuo con metanol. Se añade agua (2 ml) y se concentra el líquido filtrado con vacío (50°C, 150-80 mbares). Se extrae la fase acuosa con éter de metilo y tert-butilo, se reúnen las fases orgánicas, se lavan con una solución acuosa de metabisulfito sódico (10% p/p), una solución acuosa de hidrogenocarbonato potásico (1M) y salmuera, después se secan con sulfato
5 sódico y se filtran a través de un lecho de gel de sílice. Se lava el lecho con éter de metilo y tert-butilo y se concentra el líquido filtrado con vacío, obteniéndose 42 mg (30%) del compuesto deseado en forma de sólido blanco. EM (ESI): m/z = 498,12 [M+H]+.
Ejemplo 458
10 (2S,4R)-4-(bencilsulfonil)-1-(1-(4-clorofenil)ciclo-propanocarbonil)-N-(1-cianociclopropil)pirrolidina-2carboxamida
O O
N
Cl N H
N
S
O O
a) (2S,4R)-4-(benciltio)-1-(1-(4-clorofenil)ciclo-propanocarbonil)-N-(1-cianociclopropil)pirrolidina-2
15 carboxamida Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 457d) empleando el bencenosulfonato de (3S,5S)-1-(1-(4-clorofenil)ciclopropanocarbonil)-5-(1-cianociclopropil-carbamoil)pirrolidin-3-ilo (ejemplo 457, paso 3; 200 mg) y el fenilmetanotiol (57 mg), obteniéndose 109 mg (53 %) de un sólido blanco. EM (ESI): m/z = 480,15 [M-H]+.
20 b) (2S,4R)-4-(bencilsulfonil)-1-(1-(4-clorofenil)ciclo-propanocarbonil)-N-(1-cianociclopropil)pirrolidina-2-carboxamida
O
O
N
Cl N H
N
S
O O
25 Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 457e) empleando la (2S,4R)-4-(benciltio)-1(1-(4-clorofenil)ciclopropanocarbonil)-N-(1-cianociclopropil)-pirrolidina-2-carboxamida (ejemplo 458, paso 1; 96 mg), obteniéndose 50 mg (55 %) de una goma blanca. EM (ESI): m/z = 512,14 [M+H]+.
Ejemplo 459
30 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-1-[1-(4-yodo-fenil)ciclopropano-carbonil]-pirrolidina-2-carboxílico
I
OO
N N
H
N
Cl
O
S O
Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 425, obteniéndose 112 mg (64 %) de un 35 sólido blanco. EM (ESI): m/z = 624,1 [M+H]+.
Ejemplo 460 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-1-[1-(2,4-dicloro-5-metoxi-fenil)ciclopropanocarbonil]-pirrolidina-2-carboxílico
Cl
Cl
O
OO
N
N
H
N
Cl
O
S
O
Se produce el compuesto epigrafiado como producto secundario de la síntesis del ejemplo 461, obteniéndose 22 mg (11 %) de un sólido blanco. EM (ESI): m/z = 596,2 [M+H]+.
Ejemplo 461 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-1-[1-(2,4-dicloro-5-fluor-fenil)ciclopropanocarbonil]-pirrolidina-2-carboxílico
Cl ClF
OO
N N H
N
Cl O
S O
a) Síntesis del 1-(2,4-dicloro-5-fluor-fenil)-ciclo-propanocarbonitrilo Se disuelve el 2-(2,4-dicloro-5-fluorfenil)acetonitrilo (1 g, 4,9 mmoles, 1,00 eq.) en tolueno (4 ml). A la suspensión anterior se le añaden el 1,2-dibromoetano (1,38 g, 634 μl, 7,35 mmoles, 1,50 eq.), una solución acuosa de NaOH (4,31 ml, 12,5 M; 53,9 mmoles, 11,0 eq.) y el bromuro de tertrabutilamonio (348 mg, 1,08
15 mmoles, 0,22 eq.) y se agita vigorosamente a t.amb. durante 4 h. Se diluye la mezcla reaccionante con agua y se extrae con AcOEt. Se lava la solución orgánica con HCl acuoso 1 N y después con salmuera, se seca con Na2SO4, se filtra y se concentra a sequedad. Se purifica el material en bruto por cromatografía flash (gel de sílice, 50 g, EtOAc del 0 % al 50 % en heptano), obteniéndose el compuesto del ejemplo 461a) (1,13 g; 100 %) en forma de sólido blanco mate. RMN-H1 (CDCl3, 250 MHz) ( [ppm] = 7,51 (1 protón, d, 6,7 Hz); 7,16
20 (1, protón, d; 8,9 Hz); 1,76-1,80 (2 protones, m); 1,31-1,36 (2 protones, m).
b) Síntesis del ácido 1-(2,4-dicloro-5-fluor-fenil)-ciclopropanocarboxílico y del ácido 1-(2,4-dicloro-5metoxi-fenil)-ciclopropanocarboxílico (mezcla 1:1) Se disuelve el 1-(2,4-dicloro-5-fluorfenil)ciclo-propanocarbonitrilo (1,13 g, 4,91 mmoles, 1,00 eq.) en metanol
25 (2,5 ml). Se le añade una solución acuosa 9 N de NaOH (10 ml, 90,0 mmoles, 18,3 eq.) y se agita la mezcla reaccionante a 25°C durante 3 h. Se acidifica la mezcla reaccionante con una solución acuosa 2 N de HCl y se extrae con CH2Cl2. Se secan las fases orgánicas con Na2SO4, se filtra y se concentran con vacío, obteniéndose una mezcla 1:1 de los compuestos epigrafiados. derivado F: RMN-H1 (CDCl3, 250 MHz) ( [ppm] = 11,15 (ancha, 1 protón); 7,43 (1 protón, d, 6,86 Hz); 7,10 (d;
30 1 protón, 9,29 Hz); 1,78-1,82 (2 protones, m); 1,23-1,29 (2 protones, m). derivado metoxi: RMN-H1 (CDCl3, 250 MHz) ( [ppm] = 11,15 (ancha, 1 protón); 7,38 (1 protón, s); 6,85 (s; 1 protón); 3,88 (s, 3 protones); 1,78-1,82 (2 protones, m); 1,23-1,29 (2 protones, m).
c) (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido 2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-1-[1-(2,4-dicloro-5-fluor
35 fenil)-ciclopropanocarbonil]-pirrolidina-2-carboxílico Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 425 empleando como material de partida la mezcla del ejemplo 461 b), obteniéndose 42 mg (21 %) de un sólido blanco. EM (ESI): m/z = 586,0 [M+H]+.
Ejemplo 462 40 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-metano-sulfonil-1-[5-metil-2-(4-trifluormetil-fenil)-2H-pirazol-3il]-pirrolidina-2-carboxílico
N
N F
O N F
N OH N
S O
a) (2S,4R)-4-metanosulfonil-1-[5-metil-2-(4-trifluor-metil-fenil)-2H-pirazol-3-il]-pirrolidina-2carboxilato de metilo
5 De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 192 h, se hace reaccionar el (2S,4R)-4metanosulfonil-1-(3-oxo-tiobutiril)-pirrolidina-2-carboxilato de metilo (ejemplo 448 c) con la 4(trifluormetil)fenilhidrazina (nº de reg. CAS 368-90-1), obteniéndose el compuesto epigrafiado. EM (ESI): m/z = 432,0 [M+H]+.
10 b) ácido (2S,4R)-4-metanosulfonil-1-[5-metil-2-(4-tri-fluormetil-fenil)-2H-pirazol-3-il]-pirrolidina-2carboxílico De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 253 e, se saponifica el (2S,4R)-4-metanosulfonil-1[5-metil-2-(4-trifluormetil-fenil)-2H-pirazol-3-il]-pirrolidina-2-carboxilato de metilo en presencia de hidróxido de litio, obteniéndose el compuesto epigrafiado, que se emplea en el paso siguiente sin más purificación. EM
15 (ESI): m/z = 418,4 [M+H]+.
c) (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-metanosulfonil-1-[5-metil-2-(4-trifluormetil-fenil)2H-pirazol-3-il]-pirrolidina-2-carboxílico De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 237, se hace reaccionar el ácido (2S,4R)-4
20 metanosulfonil-1-[5-metil-2-(4-trifluormetil-fenil)-2H-pirazol-3-il]-pirrolidina-2-carboxílico con el clorhidrato del 1-amino-ciclopropanocarbonitrilo (nº de reg. CAS 127946-77-4) en presencia de HATU y DIEA, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco mate. EM (ESI): m/z = 482,4 [M+H]+.
Ejemplo 463 25 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-[2-(2-cloro-piridin-4-il)-5-metil-2H-pirazol-3-il]-4-metanosulfonil-pirrolidina-2-carboxílico
N
Cl N O N N O H
N
S
O a) (2S,4R)-1-[2-(2-cloro-piridin-4-il)-5-metil-2H-pirazol-3-il]-4-metanosulfonil-pirrolidina-2-carboxilato de metilo 30 De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 192 h, se hace reaccionar el (2S,4R)-4metanosulfonil-1-(3-oxo-tiobutiril)-pirrolidina-2-carboxilato de metilo (ejemplo 448 c) con (2-cloro-piridin-4-il)hidrazina (nº de reg. CAS 700811-29-6), obteniéndose el compuesto epigrafiado.
b) ácido (2S,4R)-1-[2-(2-cloro-piridin-4-il)-5-metil-2H-pirazol-3-il]-4-metanosulfonil-pirrolidina-2
35 carboxílico De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 253 e, se saponifica el (2S,4R)-1-[2-(2-cloro-piridin-4il)-5-metil-2H-pirazol-3-il]-4-metanosulfonil-pirrolidina-2-carboxilato de metilo en presencia de hidróxido de litio, obteniéndose el compuesto epigrafiado, que se emplea en el paso siguiente sin más purificación.
40 c) (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-[2-(2-cloro-piridin-4-il)-5-metil-2H-pirazol-3-il]-4metano-sulfonil-pirrolidina-2-carboxílico De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 237, se hace reaccionar el ácido (2S,4R)-1-[2-(2cloro-piridin-4-il)-5-metil-2H-pirazol-3-il]-4-metanosulfonil-pirrolidina-2-carboxílico con el clorhidrato del 1amino-ciclopropanocarbonitrilo (nº de reg. CAS 127946-77-4) en presencia de HATU y DIEA, obteniéndose el
45 compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco mate. EM (ESI): m/z = 449,6 [M+H]+.
FF
a) (2S,4R)-4-(2-cloro-4-fluorfenilsulfonil)-1-(3-oxo-butanotioil)-pirrolidina-2-carboxilato de metilo De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 192 g, se hace reaccionar el (2S,4R)-metilo 4-(2cloro-4-fluorfenilsulfonil)-1-(3-oxobutanoil)pirrolidina-2-carboxilato (ejemplo 375 b) con el reactivo de Lawesson (nº de reg. CAS 19172-47-5), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de espuma anaranjada. EM (ESI): m/z = 421,9 [M+H]+.
b) (2S,4R)-4-(2-cloro-4-fluorfenilsulfonil)-1-(3-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5il)pirrolidina-2-carboxilato de metilo De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 192 h, se hace reaccionar el (2S,4R)-metilo 4-(2cloro-4-fluorfenilsulfonil)-1-(3-oxobutanotioil)-pirrolidina-2-carboxilato con el clorhidrato de la (tetrahidro-piran4-il)-hidrazina (nº de reg. CAS 116312-69-7), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido amarillo. EM (ESI): m/z = 486,2 [M+H]+.
c) ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-4-fluorfenilsulfonil)-1-(3-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolidina-2-carboxílico De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 253 e, se saponifica el (2S,4R)-4-(2-cloro-4-fluorfenilsulfonil)-1-(3-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolidina-2-carboxilato de metilo en presencia de hidróxido de litio, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de espuma amarilla, que se emplea en el paso siguiente sin más purificación. EM (ESI): m/z = 472,1 [M+H]+.
d) (2S,4R)-4-(2-cloro-4-fluorfenilsulfonil)-N-(1-ciano-ciclopropil)-1-(3-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-4il)-1H-pirazol-5-il)pirrolidina-2-carboxamida De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 237, se hace reaccionar el ácido (2S,4R)-4-(2-cloro4-fluor-fenilsulfonil)-1-(3-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolidina-2-carboxílico con el clorhidrato del 1-amino-ciclopropanocarbonitrilo (nº de reg. CAS 127946-77-4) en presencia de HATU y DIEA, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco mate. EM (ESI): m/z = 536,1 [M+H]+.
e) (2S,4R)-4-(2-cloro-4-(3,3-difluorazetidin-1-il)-fenilsulfonil)-N-(1-cianociclopropil)-1-(3-metil-1(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolidina-2-carboxamida De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 389, se hace reaccionar a 90ºC durante 48 h la (2S,4R)-4-(2-cloro-4-fluorfenil-sulfonil)-N-(1-cianociclopropil)-1-(3-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol5-il)-pirrolidina-2-carboxamida con el clorhidrato de la 3,3-di-fluorazetidina (nº de reg. CAS 288315-03-7) en acetonitrilo, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de espuma blanca mate. EM (ESI): m/z = 609,2 [M+H]+.
Ejemplo 465 (2S,4R)-4-(2-clorofenilsulfonil)-N-(1-cianociclo-propil)-1-(3-metil-1-(tetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-1H-pirazol-5il)pirrolidina-2-carboxamida Ejemplo 464 (2S,4R)-4-(2-cloro-4-(3,3-difluorazetidin-1-il)fenil-sulfonil)-N-(1-cianociclopropil)-1-(3-metil-1-(tetrahidro-2Hpiran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolidina-2-carboxamida
N N O
O
N
NO HN
S
Cl
N
N N S
O
N NO
H N
S Cl
a) (2S,4R)-4-(2-clorofenilsulfonil)-1-(3-metil-1-(tetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolidina2-carboxilato de metilo
5 De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 192 h, se hace reaccionar el (2S,4R)-4-(2-clorofenilsulfonil)-1-(3-oxobutanotioil)pirrolidina-2-carboxilato de metilo (ejemplo 253 c) con el 2,2,2-trifluoracetato de la (tetrahidro-2H-tiopiran-4-il)hidrazina (nº de reg. CAS 693287-87-5), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de espuma amarilla. EM (ESI): m/z = 484,1 [M+H]+.
10 b) ácido (2S,4R)-4-(2-clorofenilsulfonil)-1-(3-metil-1-(tetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-1H-pirazol-5il)pirrolidina-2-carboxílico De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 253 e, se saponifica el (2S,4R)-4-(2clorofenilsulfonil)-1-(3-metil-1-(tetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-1H-pirazol-5-il)-pirrolidina-2-carboxilato de metilo en presencia de hidróxido de litio, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de líquido marrón, que se
15 emplea en el paso siguiente sin más purificación. EM (ESI): m/z = 470,0 [M+H]+.
c) (2S,4R)-4-(2-clorofenilsulfonil)-N-(1-cianociclo-propil)-1-(3-metil-1-(tetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-1Hpirazol-5-il)pirrolidina-2-carboxamida De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 237, se hace reaccionar el ácido (2S,4R)-4-(2
20 clorofenil-sulfonil)-1-(3-metil-1-(tetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolidina-2-carboxílico con el clorhidrato del 1-amino-ciclopropanocarbonitrilo (nº de reg. CAS 127946-77-4) en presencia de HATU y DIEA, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de espuma blanca mate. EM (ESI): m/z = 534,1 [M+H]+.
Ejemplo 466
25 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-metano-sulfonil-1-[5-metil-2-(2,2,2-trifluor-etil)-2H-pirazol-3-il]pirrolidina-2-carboxílico
F
F N F
N O N
N O
H
N
S O a) (2S,4R)-4-metanosulfonil-1-[5-metil-2-(2,2,2-tri-fluor-etil)-2H-pirazol-3-il]-pirrolidina-2-carboxilato de metilo
30 De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 192 h, se hace reaccionar el (2S,4R)-4metanosulfonil-1-(3-oxo-tiobutiril)-pirrolidina-2-carboxilato de metilo (ejemplo 448 c) con la 2,2,2trifluoretilhidrazina (nº de reg. CAS 5042-30-8), obteniéndose el compuesto epigrafiado. EM (ESI): m/z = 370,4 [M+H]+.
35 b) ácido (2S,4R)-4-metanosulfonil-1-[5-metil-2-(2,2,2-trifluor-etil)-2H-pirazol-3-il]-pirrolidina-2carboxílico De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 253 e, se saponifica el (2S,4R)-4-metanosulfonil-1[5-metil-2-(2,2,2-trifluor-etil)-2H-pirazol-3-il]-pirrolidina-2-carboxilato de metilo en presencia de hidróxido de litio, obteniéndose el compuesto epigrafiado, que se emplea en el paso siguiente sin más purificación. EM
40 (ESI): m/z = 356,3 [M+H]+.
c) (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-metanosulfonil-1-[5-metil-2-(2,2,2-trifluor-etil)-2Hpirazol-3-il]-pirrolidina-2-carboxílico De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 237, se hace reaccionar el ácido (2S,4R)-4
45 metanosulfonil-1-[5-metil-2-(2,2,2-trifluor-etil)-2H-pirazol-3-il]-pirrolidina-2-carboxílico con el clorhidrato del 1amino-ciclopropanocarbonitrilo (nº de reg. CAS 127946-77-4) en presencia de HATU y DIEA, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco mate. EM (ESI): m/z = 420,0 [M+H]+.
Ejemplo 467 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-ciclo-propilmetanosulfonil-1-[5-metil-2-(2,2,2-trifluoretil)-2H-pirazol-3-il]-pirrolidina-2-carboxílico
F
FN FN O N N OH
N
S O 5 a) (2S,4R)-4-ciclopropilmetanosulfonil-1-[5-metil-2-(2,2,2-trifluor-etil)-2H-pirazol-3-il]-pirrolidina-2carboxilato de metilo De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 192 h, se hace reaccionar el (2S,4R)-4ciclopropilmetano-sulfonil-1-(3-oxo-tiobutiril)-pirrolidina-2-carboxilato de metilo (ejemplo 445 c) con la 2,2,2trifluoretilhidrazina (nº de reg. CAS 5042-30-8), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido 10 marrón. EM (ESI): m/z = 409,9 [M+H]+.
b) ácido (2S,4R)-4-ciclopropilmetanosulfonil-1-[5-metil-2-(2,2,2-trifluor-etil)-2H-pirazol-3-il]pirrolidina-2-carboxílico De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 253 e, se saponifica el (2S,4R)-4
15 ciclopropilmetanosulfonil-1-[5-metil-2-(2,2,2-trifluor-etil)-2H-pirazol-3-il]-pirrolidina-2-carboxilato de metilo en presencia de hidróxido de litio, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco mate, que se emplea en el paso siguiente sin más purificación. EM (ESI): m/z = 396,2 [M+H]+.
c) (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-ciclopropilmetanosulfonil-1-[5-metil-2-(2,2,2
20 trifluor-etil)-2H-pirazol-3-il]-pirrolidina-2-carboxílico De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 237, se hace reaccionar el ácido (2S,4R)-4ciclopropil-metanosulfonil-1-[5-metil-2-(2,2,2-trifluor-etil)-2H-pirazol-3-il]-pirrolidina-2-carboxílico con el clorhidrato del 1-amino-ciclopropanocarbonitrilo (nº de reg. CAS 127946-77-4) en presencia de HATU y DIEA, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido amarillo. EM (ESI): m/z = 460,0 [M+H]+.
25 Ejemplo 468 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-metano-sulfonil-1-[5-metil-2-(2,2,2-trifluor-etil)-2H-pirazol-3-il]pirrolidina-2-carboxílico
N
Cl N O N N O H
N
S O 30 a) (2S,4R)-1-[2-(2-cloro-piridin-4-il)-5-metil-2H-pirazol-3-il]-4-ciclopropilmetanosulfonil-pirrolidina-2carboxilato de metilo De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 192 h, se hace reaccionar el (2S,4R)-4ciclopropilmetano-sulfonil-1-(3-oxo-tiobutiril)-pirrolidina-2-carboxilato de metilo (ejemplo 445 c) con (2-cloropiridin-4-il)-hidrazina (nº de reg. CAS 700811-29-6), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de 35 sólido marrón. EM (ESI): m/z = 439,4 [M+H]+.
b) ácido (2S,4R)-1-[2-(2-cloro-piridin-4-il)-5-metil-2H-pirazol-3-il]-4-ciclopropilmetanosulfonilpirrolidina-2-carboxílico De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 253 e, se saponifica el (2S,4R)-1-[2-(2-cloro-piridin-4
40 il)-5-metil-2H-pirazol-3-il]-4-ciclopropilmetanosulfonil-pirrolidina-2-carboxilato de metilo en presencia de hidróxido de litio, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco mate, que se emplea en el paso siguiente sin más purificación. EM (ESI): m/z = 425,0 [M+H]+.
c) (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-metanosulfonil-1-[5-metil-2-(2,2,2-trifluor-etil)-2H
45 pirazol-3-il]-pirrolidina-2-carboxílico De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 237, se hace reaccionar el ácido (2S,4R)-1-[2-(2cloro-piridin-4-il)-5-metil-2H-pirazol-3-il]-4-ciclopropilmetano-sulfonil-pirrolidina-2-carboxílico con el clorhidrato del 1-amino-ciclopropanocarbonitrilo (nº de reg. CAS 127946-77-4) en presencia de HATU y DIEA, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido amarillo. EM (ESI): m/z = 489,0 [M+H]+.
Ejemplo 469 5 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-ciclo-propilmetanosulfonil-1-[5-metil-2-(4trifluormetil-fenil)-2H-pirazol-3-il]-pirrolidina-2-carboxílico
N
N F
O F N F
N OH N
S O
a) (2S,4R)-4-ciclopropilmetanosulfonil-1-[5-metil-2-(4-trifluormetil-fenil)-2H-pirazol-3-il]-pirrolidina-2
10 carboxilato de metilo De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 192 h, se hace reaccionar el (2S,4R)-4ciclopropilmetano-sulfonil-1-(3-oxo-tiobutiril)-pirrolidina-2-carboxilato de metilo (ejemplo 445 c) con 4(trifluormetil)fenilhidrazina (nº de reg. CAS 368-90-1), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido marrón. EM (ESI): m/z = 472,6 [M+H]+.
b) ácido (2S,4R)-4-ciclopropilmetanosulfonil-1-[5-metil-2-(4-trifluormetil-fenil)-2H-pirazol-3-il]pirrolidina-2-carboxílico De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 253 e, se saponifica el (2S,4R)-4ciclopropilmetanosulfonil-1-[5-metil-2-(4-trifluormetil-fenil)-2H-pirazol-3-il]-pirrolidina-2-carboxilato de metilo en
20 presencia de hidróxido de litio, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco mate, que se emplea en el paso siguiente sin más purificación. EM (ESI): m/z = 458,0 [M+H]+.
c) (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-ciclopropilmetanosulfonil-1-[5-metil-2-(4trifluormetil-fenil)-2H-pirazol-3-il]-pirrolidina-2-carboxílico
25 De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 237, se hace reaccionar el ácido (2S,4R)-4ciclopropilmetano-sulfonil-1-[5-metil-2-(4-trifluormetil-fenil)-2H-pirazol-3-il]-pirrolidina-2-carboxílico con el clorhidrato del 1-amino-ciclopropanocarbonitrilo (nº de reg. CAS 127946-77-4) en presencia de HATU y DIEA, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco mate. EM (ESI): m/z = 522,0 [M+H]+.
30 Ejemplo 470 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-ciclo-propilmetanosulfonil-1-(5-metil-2-fenetil-2H-pirazol-3-il)pirrolidina-2-carboxílico
N N O N N
O
H
NS O
35 a) (2S,4R)-4-ciclopropilmetanosulfonil-1-(5-metil-2-fenetil-2H-pirazol-3-il)-pirrolidina-2-carboxilato de metilo De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 192 h, se hace reaccionar el (2S,4R)-4ciclopropilmetano-sulfonil-1-(3-oxo-tiobutiril)-pirrolidina-2-carboxilato de metilo (ejemplo 445 c) con la 1-(2feniletil)hidrazina (nº de reg. CAS 51-71-8), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido
40 marrón. EM (ESI): m/z = 432,6 [M+H]+.
b) ácido (2S,4R)-4-ciclopropilmetanosulfonil-1-(5-metil-2-fenetil-2H-pirazol-3-il)-pirrolidina-2carboxílico De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 253 e, se saponifica el (2S,4R)-4
45 ciclopropilmetanosulfonil-1-(5-metil-2-fenetil-2H-pirazol-3-il)-pirrolidina-2-carboxilato de metilo en presencia de hidróxido de litio, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco mate, que se emplea en el paso siguiente sin más purificación. EM (ESI): m/z = 417,6 [M+H]+.
c) (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-ciclopropilmetanosulfonil-1-(5-metil-2-fenetil-2Hpirazol-3-il)-pirrolidina-2-carboxílico
De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 237, se hace reaccionar el ácido (2S,4R)-4
5 ciclopropilmetano-sulfonil-1-(5-metil-2-fenetil-2H-pirazol-3-il)-pirrolidina-2-carboxílico con el clorhidrato del 1amino-ciclopropano-carbonitrilo (nº de reg. CAS 127946-77-4) en presencia de HATU y DIEA, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco mate. EM (ESI): m/z = 482,7 [M+H]+.
Ejemplo 471 10 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-(2-ciclobutil-5-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metanosulfonilpirrolidina-2-carboxílico
N N O N N
O
H
N
S O
a) (2S,4R)-1-(2-ciclobutil-5-metil-2H-pirazol-3-il)-4-ciclopropilmetanosulfonil-pirrolidina-2-carboxilato
15 de metilo De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 192 h, se hace reaccionar el (2S,4R)-4ciclopropilmetano-sulfonil-1-(3-oxo-tiobutiril)-pirrolidina-2-carboxilato de metilo (ejemplo 445 c) con ciclobutilhidrazina (nº de reg. CAS 742673-64-9), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido marrón. EM (ESI): m/z = 382,2 [M+H]+.
b) ácido (2S,4R)-1-(2-ciclobutil-5-metil-2H-pirazol-3-il)-4-ciclopropilmetanosulfonil-pirrolidina-2carboxílico De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 253 e, se saponifica el (2S,4R)-1-(2-ciclobutil-5-metil2H-pirazol-3-il)-4-ciclopropilmetanosulfonil-pirrolidina-2-carboxilato de metilo en presencia de hidróxido de
25 litio, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco mate, que se emplea en el paso siguiente sin más purificación. EM (ESI): m/z = 367,2 [M+H]+.
c) (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-(2-ciclobutil-5-metil-2H-pirazol-3-il)-4metanosulfonil-pirrolidina-2-carboxílico
30 De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 237, se hace reaccionar el ácido (2S,4R)-1-(2ciclobutil-5-metil-2H-pirazol-3-il)-4-ciclopropilmetanosulfonil-pirrolidina-2-carboxílico con el clorhidrato del 1amino-ciclopropanocarbonitrilo (nº de reg. CAS 127946-77-4) en presencia de HATU y DIEA, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco mate. EM (ESI): m/z = 381,8 [M+H]+.
35 Ejemplo 472 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-[1-(4-bromo-naftalen-1-il)-ciclopropanocarbonil]-4-(2-clorobencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico
O O N
Br
N O S O
N Cl
40 a) (4-bromo-naftalen-1-il)-acetato de metilo A una solución del ácido 2-(naftalen-1-il)acético (2 g) en ácido acético (10 ml) se le añade bromo (1,7 g) a temperatura ambiente. Se agita la mezcla a 80ºC durante 2 h, se deja enfriar a temperatura ambiente durante un fin de semana (formación de cristales por agitación). Se diluye la mezcla reaccionante con agua, se separan los cristales por filtración, se lavan con agua y se secan, obteniéndose 2,5 g de una mezcla en bruto
45 que contiene el ácido (4-bromo-naftalen-1-il)-acético en forma de sólido ligeramente marrón. A una solución de de este sólido (2,5 g), dimetilaminopiridina (86,4 mg) y trietilamina (787 mg) en diclorometano (20 ml) se le añade a 0ºC el cloroformiato de metilo (668 mg). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 6 h. Se diluye la mezcla reaccionante con diclorometano, se lava con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico, ácido clorhídrico (0,1 N) y salmuera, se seca con sulfato sódico y se filtra. Se concentra la mezcla en bruto a sequedad, se purifica por cromatografía a través de gel de sílice, después se sigue purificando por HPLC quiral preparativa a través de Reprosil Chiral-NR, obteniéndose el compuesto
5 epigrafiado en forma de sólido blanco (669 mg; 23 %). EM (ESI): m/z = 278 [M+H]+.
b) ácido 1-(4-bromo-naftalen-1-il)-ciclopropano-carboxílico A una solución del (4-bromo-naftalen-1-il)-acetato de metilo (ejemplo 472a), 687 mg) en tetrahidrofurano (13 ml) y hexametilfosforamida (1,3 ml) se le añade a -78°C una solución de la diisopropilamida de litio (2M, 2,71
10 ml) en tetrahidrofurano/heptano/etilbenceno durante 5 min. Se añade rápidamente el 1,2-dibromoetano (695 mg) y se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 3 h. Se concentra la mezcla reaccionante con vacío y se reparte el residuo entre acetato de etilo y una solución acuosa saturada de cloruro amónico. Se extrae la fase acuosa con acetato de etilo y se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua y salmuera, se secan con sulfato sódico, se filtran y se concentran con vacío, obteniéndose una mezcla
15 en bruto que contiene el 4-bromo-2-(4-bromo-naftalen-1-il)-butirato de metilo. Se disuelve este material en bruto a temperatura ambiente en tetrahidrofurano (13 ml) y se le añade el carbonato potásico (692 mg). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 36 h, se concentra con vacío, se reparte entre acetato de etilo y ácido clorhídrico (0,1N). Se extrae la fase acuosa con acetato de etilo, se reúnen las fases orgánicas y se concentran con vacío. Se concentra la mezcla en bruto a sequedad y se purifica por cromatografía a
20 través de gel de sílice, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro (215 mg; 30 %). EM (ESI): m/z = 290 [M-H]-.
c) (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-[1-(4-bromo-naftalen-1-il)-ciclopropanocarbonil]4-(2-cloro-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico
25 Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 239 empleando el compuesto del ejemplo 42 (112 mg) y el ácido 1-(4-bromo-naftalen-1-il)-ciclopropanocarboxílico (ejemplo 472b), obteniéndose 95 mg (53 %) de un semisólido incoloro. EM (ESI): m/z = 627,1 [M+H]+.
Ejemplo 473
30 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-1-[1-(4-cloro-fenoxi)-ciclopropanocarbonil]-pirrolidina-2-carboxílico
Cl
O
O
O N
NO
S O
N Cl
a) 3-(4-cloro-fenoxi)-dihidro-furan-2-ona
35 Se añade el fluoruro de cesio (7,6 g) a una solución del 4-clorofenol (1,29 g) en dimetilformamida (35 ml) y se agita la mezcla a 100ºC durante 5 min. Se añade la 3-bromo-dihidrofuran-2(3H)-ona (3,3 g) y se calienta la mezcla reaccionante a 120ºC durante 1,5 h. Se vierte la mezcla reaccionante sobre agua y se extrae con EtOAc. Se extrae la fase acuosa con acetato de etilo. Se lavan las fases orgánicas con agua, se secan con sulfato sódico y se filtran. Se concentra la mezcla en bruto a sequedad y se purifica por cromatografía a
40 través de gel de sílice, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro (1,17 g; 55 %). EM (ESI): m/z = 212 [M]+.
b) 2-(4-cloro-fenoxi)-4-hidroxi-butirato de metilo Se agitan a 65ºC durante 24 h la 3-(4-clorofenoxi)-dihidrofuran-2(3H)-ona, (ejemplo 473a), 1,136 g), yodo
45 (30,0 mg) y metanol (28,9 ml). Se concentra la mezcla reaccionante con vacío. Se elimina el exceso de yodo añadiendo una solución acuosa de sulfito sódico (10% p/p, 15 ml). Se extrae la mezcla con acetato de etilo. Se lavan las fases orgánicas con salmuera (10 ml), se secan con sulfato sódico y se filtran. Se concentra la mezcla en bruto a sequedad y se purifica por cromatografía a través de gel de sílice, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro (433 mg; 33 %). EM (ESI): m/z = 244 [M]+.
c) 2-(4-cloro-fenoxi)-4-(tolueno-4-sulfoniloxi)-butirato de metilo A una solución del 2-(4-cloro-fenoxi)-4-hidroxi-butirato de metilo (ejemplo 473b), 0,225 g) en diclorometano (1,88 ml) se le añaden a temperatura ambiente la trietilamina (116 mg) y el cloruro de 4-metilbenceno-1sulfonilo (177 mg). Se agita la mezcla a 22ºC durante 48 h. Se reparte la mezcla reaccionante entre agua y
55 acetato de etilo. Se separan las fases. Se extrae la fase acuosa con acetato de etilo. Se lavan las fases orgánicas con salmuera, se secan con Na2SO4 y se filtran. Se concentra la mezcla en bruto a sequedad y se purifica por cromatografía a través de gel de sílice, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro (169 mg; 46 %). EM (ESI): m/z = 419 [M+NH4]+.
d) 1-(4-cloro-fenoxi)-ciclopropanocarboxilato de metilo
5 Se vierte a temperatura ambiente una suspensión del hidruro sódico en aceite (al 55% p/p, 36,4 mg) sobre una solución del 2-(4-cloro-fenoxi)-4-(tolueno-4-sulfoniloxi)-butirato de metilo (ejemplo 473c), 145 mg) en 1,2dimetoxi-etano (2,27 ml). Se agita la mezcla a 22ºC durante 48 h. Se filtra la mezcla reaccionante y se lava el sólido con acetato de etilo. Se añade agua al líquido filtrado. Se separan las fases y se extrae la fase acuosa con acetato de etilo. Se lavan las fases orgánicas con salmuera, se secan con sulfato sódico y se filtran. Se
10 concentra la mezcla en bruto a sequedad y se purifica por cromatografía a través de gel de sílice, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro (56 mg; 68 %). EM (ESI): m/z = 226 [M]+.
e) ácido 1-(4-cloro-fenoxi)-ciclopropanocarboxílico en forma de sal de litio Se agita a 22ºC durante 2 h una mezcla del 1-(4-cloro-fenoxi)-ciclopropanocarboxilato de metilo (ejemplo
15 473d), 51 mg) e hidróxido de litio monohidratado (15,1 mg) en tetrahidrofurano (0,6 ml), agua (0,3 ml) y MeOH (0,2 ml). Se concentra la mezcla reaccionante con vacío, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro (49 mg; 99%). EM (ESI): m/z = 211,6 [M-H]-.
f) (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-1-[1-(4-cloro-fenoxi)
20 ciclopropano-carbonil]-pirrolidina-2-carboxílico Se produce el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 239 empleando el compuesto del ejemplo 42 (75 mg) y la sal de litio del ácido 1-(4-cloro-fenoxi)-ciclopropano-carboxílico (ejemplo 473 paso 5), obteniéndose 31 mg (30 %) de un sólido blanco. EM (ESI): m/z = 549,5 [M+H]+.
25 Ejemplo 474 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-1-[5-metil-2-(3-fenil-propil)-2Hpirazol-3-il]-pirrolidina-2-carboxílico
O2S
30 a) (2S,4R)-4-(2-clorofenilsulfonil)-1-(3-metil-1-(3-fenilpropil)-1H-pirazol-5-il)pirrolidina-2-carboxilato de metilo De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 192 h, se hace reaccionar el (2S,4R)-4-(2-clorofenilsulfonil)-1-(3-oxobutanotioil)pirrolidina-2-carboxilato de metilo (ejemplo 253 c) con la 1-(3-fenilpropil)hidrazina (nº de reg. CAS 3381-02-0), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de aceite amarillo. EM (ESI):
35 m/z = 502,1 [M+H]+.
b) ácido (2S,4R)-4-(2-clorofenilsulfonil)-1-(3-metil-1-(3-fenilpropil)-1H-pirazol-5-il)pirrolidina-2carboxílico De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 253 e, se saponifica el (2S,4R)-4-(2
40 clorofenilsulfonil)-1-(3-metil-1-(3-fenilpropil)-1H-pirazol-5-il)pirrolidina-2-carboxilato de metilo en presencia de hidróxido de litio, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro, que se emplea en el paso siguiente sin más purificación. EM (ESI): m/z = 486,2 [M-H]-.
c) (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-1-[5-metil-2-(3-fenil
45 propil)-2H-pirazol-3-il]-pirrolidina-2-carboxílico De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 237, se hace reaccionar el ácido (2S,4R)-4-(2clorofenil-sulfonil)-1-(3-metil-1-(3-fenilpropil)-1H-pirazol-5-il)-pirrolidina-2-carboxílico con el clorhidrato del 1amino-ciclopropanocarbonitrilo (nº de reg. CAS 127946-77-4) en presencia de HATU y DIEA, obteniéndose el compuesto epigrafiado se forma de semisólido blanco mate. EM (ESI): m/z = 552,2 [M+H]+.
50 Ejemplo 475 formiato de 4-(2-{5-[(2S,4R)-4-(2-cloro-benceno-sulfonil)-2-(1-ciano-ciclopropilcarbamoil)-pirrolidin-1-il]-3metil-pirazol-1-il}-etil)-morfolin-4-io
O
O HN
N+ H
N
O O
N N
H S N O
O Cl
a) (2S,4R)-4-(2-clorofenilsulfonil)-1-(3-metil-1-(2-morfolinoetil)-1H-pirazol-5-il)pirrolidina-2carboxilato de metilo. De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 192 h, se hace reaccionar el (2S,4R)-4-(2-clorofenil
5 sulfonil)-1-(3-oxobutanotioil)pirrolidina-2-carboxilato de metilo (ejemplo 253 c) con la 4-(2hidrazinoetil)morfolina (nº de reg. CAS 2154-24-7), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de aceite amarillo. EM (ESI): m/z = 497,3 [M+H]+.
b) ácido (2S,4R)-4-(2-clorofenilsulfonil)-1-(3-metil-1-(2-morfolinoetil)-1H-pirazol-5-il)pirrolidina-2
10 carboxílico De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 253 e, se saponifica el (2S,4R)-4-(2clorofenilsulfonil)-1-(3-metil-1-(2-morfolinoetil)-1H-pirazol-5-il)pirrolidina-2-carboxilato de metilo en presencia de hidróxido de litio, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de aceite marrón, que se emplea en el paso siguiente sin más purificación. EM (ESI): m/z = 483,4 [M+H]+.
c) formiato de 4-(2-{5-[(2S,4R)-4-(2-cloro-benceno-sulfonil)-2-(1-ciano-ciclopropilcarbamoil)pirrolidin-1-il]-3-metil-pirazol-1-il}-etil)-morfolin-4-io De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 237, se hace reaccionar el ácido (2S,4R)-4-(2clorofenil-sulfonil)-1-(3-metil-1-(2-morfolinoetil)-1H-pirazol-5-il)-pirrolidina-2-carboxílico con el clorhidrato del 1
20 amino-ciclopropanocarbonitrilo (nº de reg. CAS 127946-77-4) en presencia de HATU y DIEA, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro por purificación mediante HPLC preparativa empleando ácido fórmico como co-eluyente. EM (ESI): m/z = 545,2 [M-H]-.
Ejemplo 476 25 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-1-[5-metil-2-(3-metil-3H-imidazol-4ilmetil)-2H-pirazol-3-il]-pirrolidina-2-carboxílico
N N N
N O N N
CN
H O2S
a) (2S,4R)-4-(2-clorofenilsulfonil)-1-(3-metil-1-((1-metil-1H-imidazol-5-il)metil)-1H-pirazol-5il)pirrolidina-2-carboxilato de metilo
30 De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 192 h, se hace reaccionar el (2S,4R)-4-(2-clorofenilsulfonil)-1-(3-oxobutanotioil)pirrolidina-2-carboxilato de metilo (ejemplo 253 c) con el 5-(hidrazinilmetil)-1-metil1H-imidazol (nº de reg. CAS 887592-51-0), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de aceite amarillo. EM (ESI): m/z = 478,1 [M+H]+.
35 b) (2S,4R)-4-(2-clorofenilsulfonil)-1-(3-metil-1-((1-metil-1H-imidazol-5-il)metil)-1H-pirazol-5il)pirrolidina-2-carboxilato de litio
De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 253 e, se saponifica el (2S,4R)-4-(2clorofenilsulfonil)-1-(3-metil-1-((1-metil-1H-imidazol-5-il)metil)-1H-pirazol-5-il)pirrolidina-2-carboxilato de metilo
40 en presencia de hidróxido de litio, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido marrón, que se emplea en el paso siguiente sin más purificación. EM (ESI): m/z = 462,1 [M-H]-.
c) (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-1-[5-metil-2-(3-metil-3Himidazol-4-ilmetil)-2H-pirazol-3-il]-pirrolidina-2-carboxílico 45 De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 237, se hace reaccionar el (2S,4R)-4-(2clorofenilsulfonil)-1-(3-metil-1-((1-metil-1H-imidazol-5-il)metil)-1H-pirazol-5-il)pirrolidina-2-carboxilato de litio - 228
con el clorhidrato del 1-amino-ciclopropanocarbonitrilo (nº de reg. CAS 127946-77-4) en presencia de HATU y DIEA, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido anaranjado. EM (ESI): m/z = 528,2 [M+H]+.
Ejemplo 477 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-1-(2-ciclohexil-5-metil-2H-pirazol-3il)-pirrolidina-2-carboxílico
N
a) (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-1-(2-ciclohexil-5-metil-2H-pirazol-3-il)-pirrolidina-2carboxilato de metilo De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 192 h, se hace reaccionar el (2S,4R)-metilo 4-(2clorofenil-sulfonil)-1-(3-oxobutanotioil)pirrolidina-2-carboxilato (ejemplo 253 c) con el clorhidrato de la ciclohexilhidrazina (nº de reg. CAS 24214-73-1), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de aceite anaranjado. EM (ESI): m/z = 466,2 [M+H]+.
b) ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-1-(2-ciclohexil-5-metil-2H-pirazol-3-il)-pirrolidina-2carboxílico De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 253 e, se saponifica el (2S,4R)-4-(2-clorobencenosulfonil)-1-(2-ciclohexil-5-metil-2H-pirazol-3-il)-pirrolidina-2-carboxilato de metilo en presencia de hidróxido de litio, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de aceite amarillo, que se emplea en el paso siguiente sin más purificación. EM (ESI): m/z = 450,0 [M-H]-.
c) (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-1-(2-ciclohexil-5-metil2H-pirazol-3-il)-pirrolidina-2-carboxílico De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 237, se hace reaccionar el ácido (2S,4R)-4-(2-clorobenceno-sulfonil)-1-(2-ciclohexil-5-metil-2H-pirazol-3-il)-pirrolidina-2-carboxílico con el clorhidrato del 1-aminociclopropanocarbonitrilo (nº de reg. CAS 127946-77-4) en presencia de HATU y DIEA, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco mate. EM (ESI): m/z = 516,3 [M+H]+.
Ejemplo 478 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-1-[5-metil-2-(tetrahidro-piran-4-il)-2Hpirazol-3-il]-pirrolidina-2-carboxílico
N N O
O
N
N
O H N
S
Cl
a) (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-1-[5-metil-2-(tetrahidro-piran-4-il)-2H-pirazol-3-il]-pirrolidina2-carboxilato de metilo De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 192 h, se hace reaccionar el (2S,4R)-4-(2-clorofenilsulfonil)-1-(3-oxobutanotioil)pirrolidina-2-carboxilato de metilo (ejemplo 253 c) con el clorhidrato de la (tetrahidropiran-4-il)hidrazina (nº de reg. CAS 194543-22-1), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de aceite anaranjado. EM (ESI): m/z = 468,1 [M+H]+.
b) ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-1-[5-metil-2-(tetrahidro-piran-4-il)-2H-pirazol-3-il]pirrolidina-2-carboxílico De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 253 e, se saponifica el (2S,4R)-4-(2-clorobencenosulfonil)-1-[5-metil-2-(tetrahidro-piran-4-il)-2H-pirazol-3-il]-pirrolidina-2-carboxilato de metilo en
presencia de hidróxido de litio, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de aceite amarillo, que se emplea en el paso siguiente sin más purificación. EM (ESI): m/z = 453,8 [M+H]+.
c) (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-1-[5-metil-2-(tetrahidropiran-4-il)-2H-pirazol-3-il]-pirrolidina-2-carboxílico De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 237, se hace reaccionar el ácido (2S,4R)-4-(2-clorobenceno-sulfonil)-1-[5-metil-2-(tetrahidro-piran-4-il)-2H-pirazol-3-il]-pirrolidina-2-carboxílico con el clorhidrato del 1-amino-ciclopropanocarbonitrilo (nº de reg. CAS 127946-77-4) en presencia de HATU y DIEA, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de aceite amarillo. EM (ESI): m/z = 518,2 [M+H]+.
Ejemplo 479 (2S,4R)-4-[(2-clorofenil)sulfonil]-N-(1-cianociclo-propil)-1-[1-(1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-3-metil-1Hpirazol-5-il]-L-prolinamida
N N OS
O
N
O N O H NS
Cl
A una solución enfriada con hielo de (2S,4R)-4-(2-clorofenilsulfonil)-N-(1-cianociclopropil)-1-(3-metil-1(tetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolidina-2-carboxamida (20 mg, 37,4 μmoles; ejemplo 465 c) en diclorometano (0,4 ml) se le añade el MCPBA (5,45 mg, 77,9 μmoles). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 20 horas. Se añade más cantidad de MCPBA (5,45 mg, 77,9 μmoles). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 48 h. Se añade el MCPBA (5,45 mg, 77,9 μmoles) y se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 3 d, se vierte sobre 25 ml de una solución acuosa de sulfito sódico y se extrae con diclorometano (2 x 50 ml). Se lavan las fases orgánicas con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico (3 x 15 ml). Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera (2 x 25 ml), se secan con sulfato sódico y se filtran. Se elimina el disolvente con vacío, obteniéndose 15 mg de un aceite incoloro. Se purifica el material en bruto por cromatografía de capa fina preparativa (gel de sílice, diclorometano/MeOH), obteniéndose el compuesto epigrafiado (2 mg, 3,4 μmoles; 9 %) en forma de aceite incoloro. EM (ESI): m/z = 518,2 [M+H]+.
Ejemplo 480 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[2-cloro-4-(2,2,2-trifluor-etoxi)-bencenosulfonil]-1-(2-ciclo-butil5-metil-2H-pirazol-3-il)-pirrolidina-2-carboxílico
CN
CF3
De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 392, se hace reaccionar la (1-ciano-ciclopropil)amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-4-fluor-bencenosulfonil)-1-(2-ciclo-butil-5-metil-2H-pirazol-3-il)-pirrolidina2-carboxílico (ejemplo 385 b) con el 2,2,2,-trifluoretanol (nº de reg. CAS 75-89-8 99), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro. EM (ESI): m/z = 586,0 [M+H]+.
Ejemplo 481 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[4-(4-tert-butil-piperazin-1-il)-2-cloro-bencenosulfonil]-1-[5metil-2-(tetrahidro-piran-4-il)-2H-pirazol-3-il]-pirrolidina-2-carboxílico
O2S
De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 389, se hace reaccionar la (2S,4R)-4-(2-cloro-4fluorfenil-sulfonil)-N-(1-cianociclopropil)-1-(3-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolidina-2carboxamida (ejemplo 464 d) con la 1-tert-butilpiperazina (nº de reg. CAS 38216-72-7), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro. EM (ESI): m/z = 658,4 [M+H]+.
Ejemplo 482 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[2-cloro-4-(2,2,2-trifluor-etoxi)-bencenosulfonil]-1-[5-metil-2(tetrahidro-piran-4-il)-2H-pirazol-3-il]-pirrolidina-2-carboxílico
O2S
O
CF3
10 De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 392, se hace reaccionar la (2S,4R)-4-(2-cloro-4fluorfenil-sulfonil)-N-(1-cianociclopropil)-1-(3-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolidina-2carboxamida (ejemplo 464 d) con el 2,2,2,-trifluoretanol (nº de reg. CAS 75-89-8 99), obteniéndose el compuesto epigrafiado por purificación mediante HPLC quiral preparativa en forma de aceite incoloro. EM 15 (ESI): m/z = 616,1 [M+H]+.
Ejemplo 483 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[2-cloro-4-(3,3-difluor-azetidin-1-il)-bencenosulfonil]-1-(5-metil2-fenetil-2H-pirazol-3-il)-pirrolidina-2-carboxílico
O2S
F
a) (2S,4R)-4-(2-cloro-4-fluorfenilsulfonil)-1-(3-metil-1-fenetil-1H-pirazol-5-il)pirrolidina-2-carboxilato de metilo De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 192 h, se hace reaccionar el (2S,4R)-4-(2-cloro-4
25 fluorfenil-sulfonil)-1-(3-oxobutanotioil)pirrolidina-2-carboxilato de metilo (ejemplo 464 a) con el sulfato de la 2fenetil-hidrazina (nº de reg. CAS 56-51-4), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de aceite amarillo. EM (ESI): m/z = 506,1 [M+H]+.
b) ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-4-fluorfenilsulfonil)-1-(3-metil-1-fenetil-1H-pirazol-5-il)pirrolidina-2
5 carboxílico De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 253 e, se saponifica el (2S,4R)-4-(2-cloro-4-fluorfenilsulfonil)-1-(3-metil-1-fenetil-1H-pirazol-5-il)pirrolidina-2-carboxilato de metilo en presencia de hidróxido de litio, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de espuma amarilla, que se emplea en el paso siguiente sin más purificación. EM (ESI): m/z = 492,1 [M+H]+.
c) (2S,4R)-4-(2-cloro-4-fluorfenilsulfonil)-N-(1-ciano-ciclopropil)-1-(3-metil-1-fenetil-1H-pirazol-5-il)pirrolidina-2-carboxamida De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 237, se hace reaccionar el ácido (2S,4R)-4-(2-cloro4-fluor-fenilsulfonil)-1-(3-metil-1-fenetil-1H-pirazol-5-il)-pirrolidina-2-carboxílico con el clorhidrato del 1-amino
15 ciclopropanocarbonitrilo (nº de reg. CAS 127946-77-4) en presencia de HATU y DIEA, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de espuma blanca mate. EM (ESI): m/z = 556,2 [M+H]+.
d) (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[2-cloro-4-(3,3-difluor-azetidin-1-il)bencenosulfonil]-1-(5-metil-2-fenetil-2H-pirazol-3-il)-pirrolidina-2-carboxílico
20 De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 389, se hace reaccionar a 90ºC durante 48 h la (2S,4R)-4-(2-cloro-4-fluorfenil-sulfonil)-N-(1-cianociclopropil)-1-(3-metil-1-fenetil-1H-pirazol-5-il)pirrolidina-2carboxamida con el clorhidrato de la 3,3-difluorazetidina (nº de reg. CAS 288315-03-7) en acetonitrilo, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de espuma blanca mate. EM (ESI): m/z = 629,2 [M+H]+.
25 Ejemplo 484 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[2-cloro-4-(2,2,2-trifluor-etoxi)-bencenosulfonil]-1-(5-metil-2fenetil-2H-pirazol-3-il)-pirrolidina-2-carboxílico
O2S
O
CF3
30 De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 392, se hace reaccionar la (2S,4R)-4-(2-cloro-4fluorfenil-sulfonil)-N-(1-cianociclopropil)-1-(3-metil-1-fenetil-1H-pirazol-5-il)pirrolidina-2-carboxamida (ejemplo 484 c) con el 2,2,2,-trifluoretanol (nº de reg. CAS 75-89-8 99), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro. EM (ESI): m/z = 636,2 [M+H]+.
35 Ejemplo 485 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[4-(4-tert-butil-piperazin-1-il)-2-cloro-bencenosulfonil]-1-(5metil-2-fenetil-2H-pirazol-3-il)-pirrolidina-2-carboxílico
N N O N N H
CN
O2S
Cl
N
N
De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 392, se hace reaccionar la (2S,4R)-4-(2-cloro-440 fluorfenil-sulfonil)-N-(1-cianociclopropil)-1-(3-metil-1-fenetil-1H-pirazol-5-il)pirrolidina-2-carboxamida (ejemplo 484 c) con la 1-tert-butilpiperazina (nº de reg. CAS 38216-72-7), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro. EM (ESI): m/z = 678,3 [M+H]+.
Ejemplo 486 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-1-(3-cloro-[1,2,4]tiadiazol-5-il)pirrolidina-2-carboxílico
O2S
a) (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-1-(3-cloro-[1,2,4]tiadiazol-5-il)-pirrolidina-2-carboxilato de
10 metilo De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 335 a, en un reactor con agitador se hace reaccionar a 55ºC durante 48 h el (2S,4R)-4-(2-cloro-benceno-sulfonil)-pirrolidina-2-carboxilato de metilo (ejemplo 253 a) con el 3,5-dicloro-[1,2,4]tiadiazol (nº de reg. CAS 2254-88-8), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de aceite rojo. EM (ESI): m/z = 422,0 [M+H]+.
15 b) ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-1-(3-cloro-[1,2,4]tiadiazol-5-il)-pirrolidina-2-carboxílico De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 253 e, se saponifica el (2S,4R)-4-(2-clorobencenosulfonil)-1-(3-cloro-[1,2,4]tiadiazol-5-il)-pirrolidina-2-carboxilato de metilo en presencia de hidróxido de litio, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de aceite amarillo, que se emplea en el paso
20 siguiente sin más purificación. EM (ESI): m/z = 406,0 [M-H]-.
c) (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-1-(3-cloro[1,2,4]tiadiazol-5-il)-pirrolidina-2-carboxílico De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 237, se hace reaccionar el ácido (2S,4R)-4-(2-cloro
25 benceno-sulfonil)-1-(3-cloro-[1,2,4]tiadiazol-5-il)-pirrolidina-2-carboxílico con el clorhidrato del 1-aminociclopropano-carbonitrilo (nº de reg. CAS 127946-77-4) en presencia de HATU y DIEA, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco. EM (ESI): m/z = 472,0 [M+H]+.
Ejemplo 487
30 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2R,4R)-4-[2-cloro-4-(2,2,2-trifluor-etoxi)-bencenosulfonil]-1-[5-metil-2(tetrahidro-piran-4-il)-2H-pirazol-3-il]-pirrolidina-2-carboxílico
O2S
O
CF3
De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 392, se hace reaccionar la (2S,4R)-4-(2-cloro-4
35 fluorfenil-sulfonil)-N-(1-cianociclopropil)-1-(3-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolidina-2carboxamida (ejemplo 464 d) con el 2,2,2,-trifluoretanol (nº de reg. CAS 75-89-8 99), obteniéndose el compuesto epigrafiado por purificación mediante HPLC quiral preparativa en forma de aceite incoloro. EM (ESI): m/z = 616,1 [M+H]+.
40 Ejemplo 488 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[2-cloro-4-(2-metoxi-etoxi)-bencenosulfonil]-1-[5-metil-2(tetrahidro-piran-4-il)-2H-pirazol-3-il]-pirrolidina-2-carboxílico
N N O
O
N N
O
H
N
S
O
Cl
O
O
De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 392, se hace reaccionar la (2S,4R)-4-(2-cloro-4fluorfenil-sulfonil)-N-(1-cianociclopropil)-1-(3-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolidina-25 carboxamida (ejemplo 464 d) con el 2-metoxietanol (nº de reg. CAS 109-86-4), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro. EM (ESI): m/z = 592,2 [M+H]+.
Ejemplo 489 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[2-cloro-4-(2-metoxi-etoxi)-bencenosulfonil]-1-(2-ciclobutil-510 metil-2H-pirazol-3-il)-pirrolidina-2-carboxílico
N N O N N
O
H
N
SO
Cl
O
O
De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 392, se hace reaccionar la (1-ciano-ciclopropil)amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-4-fluor-bencenosulfonil)-1-(2-ciclo-butil-5-metil-2H-pirazol-3-il)-pirrolidina15 2-carboxílico (ejemplo 385 b) con el 2-metoxietanol (nº de reg. CAS 109-86-4), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro. EM (ESI): m/z = 562,2 [M+H]+.
Ejemplo 490 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-4-pirazol-1-il-bencenosulfonil)-1-[5-metil-2-(tetra-hidro20 piran-4-il)-2H-pirazol-3-il]-pirrolidina-2-carboxílico
N N O O N N
O
H
N
S
O
Cl
N N
De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 416, se hace reaccionar la (2S,4R)-4-(2-cloro-4fluorfenil-sulfonil)-N-(1-cianociclopropil)-1-(3-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolidina-2
25 carboxamida (ejemplo 464 d) con el pirazol (nº de reg. CAS 288-11-9), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro. EM (ESI): m/z = 584,2 [M+H]+.
Ejemplo 491 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-4-pirazol-1-il-bencenosulfonil)-1-(2-ciclobutil-5-metil2H-pirazol-3-il)-pirrolidina-2-carboxílico
N N O N N
O
H
N
SO
Cl
N N
5 De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 392, se hace reaccionar la (1-ciano-ciclopropil)amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-4-fluor-bencenosulfonil)-1-(2-ciclo-butil-5-metil-2H-pirazol-3-il)-pirrolidina2-carboxílico (ejemplo 385 b) con el pirazol (nº de reg. CAS 288-11-9), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro. EM (ESI): m/z = 554,3 [M+H]+.
10 Ejemplo 492 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-4-fluor-bencenosulfonil)-1-(5-metil-2-fenetil-2Hpirazol-3-il)-pirrolidina-2-carboxílico
N N O N N
O
H
NSO
Cl
F 15 De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 237, se hace reaccionar el ácido (2S,4R)-4-(2-cloro
4-fluor-fenilsulfonil)-1-(3-metil-1-fenetil-1H-pirazol-5-il)-pirrolidina-2-carboxílico (ejemplo 484 b) con el clorhidrato del 1-amino-ciclopropanocarbonitrilo (nº de reg. CAS 127946-77-4) en presencia de HATU y DIEA, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de espuma blanca mate. EM (ESI): m/z = 556,2 [M+H]+.
20 Ejemplo 493 (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-4-fluor-bencenosulfonil)-1-[5-metil-2-(tetrahidro-piran4-il)-2H-pirazol-3-il]-pirrolidina-2-carboxílico
N N O O N N
O
H
N
SO
Cl
F 25 De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 237, se hace reaccionar el ácido (2S,4R)-4-(2-cloro4-fluorfenilsulfonil)-1-(3-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolidina-2-carboxílico (ejemplo 464 c) con el clorhidrato del 1-amino-ciclopropanocarbonitrilo (nº de reg. CAS 127946-77-4) en presencia de HATU y DIEA, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco mate. EM (ESI): m/z = 536,1 30 [M+H]+.
Ejemplo 494 Ensayo de inhibición de la enzima catepsina Se mide la actividad de la enzima observando el incremento de la intensidad de fluorescencia causada por la
5 eliminación de un sustrato peptídico que contiene un fluoróforo, cuya emisión se atenúa en el péptido intacto.
Tampón de ensayo: fosfato potásico 100 mM de pH 6,5, EDTA-Na 5 mM, Triton X-100 al 0,001%, DDT 5 mM. Enzimas (todas 1 nM): catepsina S, Cat K, Cat B, Cat L humanas y murinas Sustrato (20 μM): Z-Val-Val-Arg-AMC, excepto para la Cat K que emplea el Z-Leu-Arg-AMC (ambos de
10 Bachem). Z = benciloxicarbonilo. AMC = 7-amino-4-metil-cumarina volumen final: 100 μl Excitación: 360 nm, emisión: 465 nm
15 Se añade la enzima a las diluciones de sustancia en placas de microvaloración de 96 hoyos y se inicia la reacción con el sustrato. Se mide la emisión de fluorescencia durante 20 minutos, durante este tiempo se observa un aumento lineal en ausencia de inhibidor. Se calcula el valor de la IC50 por métodos estándar. Los resultados se expresan en μM y se recogen en la tabla siguiente.
20 En el ensayo anterior, los compuestos según la invención tienen valores IC50 para la catepsina S que se sitúan entre 0,00001 y 100 μM, con preferencia entre 0,00001 y 50 μM, con mayor preferencia entre 0,00001 y 20 μM.
25 En el ensayo anterior, los compuestos según la invención tienen valores IC50 para la catepsina L que se sitúan entre 0,00001 y 200 μM, con preferencia entre 0,00001 y 100 μM, con mayor preferencia entre 0,00001 y 80 μM.
CatS
CatL CatS CatL
Ejemplo
IC50 IC50 Ejemplo IC50 IC50
1
0,015 25 248 0,00055 54,675
2
0,0435 25 249 0,000255 25,81
3
0,011 25 250 0,0003467 1,55
4
0,0052 16,5 251 0,00029 1,25
5
0,0008 9,7733 252 0,00175 25
6
0,0385 25 253 0,0011 1,3825
7
0,0027 25 254 0,00083 2,265
8
0,0007 25 255 0,00565 50
9
0,0006 25 256 0,00026 45,725
10
0,0007 25 257 0,000195 48,21
11
0,03 25 258 0,00019 58,04
12
0,018 42,23 259 0,00019 79,525
13
0,0465 25 260 0,000245 16,545
14
0,0032 25 261 0,012 27,04
15
0,0045 4,925 262 0,0044 28,72
16
0,0132 25 263 0,00033 50
17
0,032 25 264 0,000495 8,38
18
0,0033 30,29 265 0,00135 2,05
19
0,0013 25 266 0,0013 22,14
20
0,001 25 267 0,0023 7,81
21
0,0008 40,79 268 0,00235 47,32
22
0,0005 25 269 0,0016 75,07
23
0,0009 25 270 0,000395 25
24
0,0026 25 271 0,00175 85,59
25
0,0023 25 272 0,0006 17,1
26
0,0028 25 273 0,00029 0,00806
27
0,0022 25 274 0,000935 9,135
28
0,0015 25 275 0,00038 2,685
-
236
CatS
CatL CatS CatL
Ejemplo
IC50 IC50 Ejemplo IC50 IC50
29
0,0008 39,86 276 0,000392 9,4325
30
0,003 25 277 0,00014 0,445
31
0,002 25 278 0,000003 2,75
32
0,005 25 279 0,00002 1,31
33
0,6752 25 280 0,0245 46,54
34
0,7656 25 281 0,00028 0,145
35
4,0976 25 282 0,00024 0,27
36
0,0005 1,275 283 0,0001195 0,024
37
1,03 25 284 0,00007 0,4633333
38
0,005 25 285 0,0002267 2,6
39
0,0022 50,21 286 0,015 50
40
0,0052 41,41 287 0,000175 3,165
41
0,0312 25 288 0,00008 3,48
42
0,005 9,43 289 0,000385 35,095
43
0,0022 25 290 0,00013 1,6
44
0,1515 25 291 0,0146667 50
45
0,3783 25 292 0,0001567 4,13
46
0,2078 25 293 0,00018 1,4
47
0,0014 294 0,0003525 7,835
48
0,235 25 295 0,00003 0,925
49
0,0018 6,92 296 0,0001233 1,1833333
50
0,0044 8,77 297 0,00008 1,3366667
51
0,026 25 298 0,00022 1,58
52
0,014 25 299 0,00017 1,1766667
53
0,0052 25 300 0,000885 50,74
54
0,21 5,34 301 0,00012 1,535
55
0,0148 25 302 0,00003 0,575
56
0,0427 25 303 0,00003 1,485
57
0,0143 16,9767 304 0,000445 0,805
58
0,0016 27,36 305 0,0196667 50
59
0,0018 12,155 306 0,000555 64,47
60
0,0005 12,79 307 0,000205 52,125
61
0,0012 22,465 308 0,000745 25
62
0,0012 21,025 309 0,0365 25
63
0,1 25 310 0,00026 0,22
64
0,109 25 311 0,000155 0,745
65
0,0006 25 312 0,000195
66
0,0006 25 313 0,00046 1,39
67
0,0002 25 314 0,00037 1,68
68
0,0003 25 315 0,00039 2,5
69
0,0004 25 316 0,0003 5,2366667
70
0,0016 25,175 317 0,02282 25
71
0,0005 25 318 0,0004367 11,323333
72
0,0008 25 319 0,0014333 40,823333
73
0,0127 25 320 0,0805 25
74
0,0066 25 321 0,0683333 25
75
0,0008 6,7867 322 0,0003 28,483333
76
0,0014 8,8 323 0,00044 4,8166667
77
0,0002 8,2533 324 0,00009
78
0,0185 25 325 0,00008
-
237
CatS
CatL CatS CatL
Ejemplo
IC50 IC50 Ejemplo IC50 IC50
79
0,0014 29,715 326 0,00018
80
0,0008 9,7733 327 0,000175
81
0,0032 6,035 328 0,00016 0,13
82
0,0087 6,8 329 0,0001145
83
0,0305 62,15 330 0,00008
84
0,055 25 331 0,00018 1,055
85
0,0094 25 332 0,000195 0,58
86
0,023 14,57 333 0,0019 7,985
87
0,0375 4,7167 334 0,78 25
88
0,275 25 335 0,000484 25
89
0,11 25 336 0,00033
90
0,0845 25 337 0,00165 13,04
91
0,12 25 338 0,375 25
92
0,041 61,72 339 0,0625 25
93
0,9655 25 340 0,000975 26,405
94
0,945 39,985 341 0,15 25
95
0,0076 25 342 0,00008 0,0495
96
0,0026 31,5433 343 0,0993333 25
97
0,0024 22,79 344 0,00054 25
98
0,0011 15,6767 345 0,000915 70,28
99
0,0026 25 346 0,000101 0,0285
100
0,0077 25 347 0,000855 0,06
101
0,0067 25 348 0,00017 0,051
102
0,0036 25 349 0,00003 0,22
103
0,0016 25 350 0,00006 0,26
104
0,0002 25 351 0,0195 25
105
0,0003 25 352 0,00025 7,225
106
0,0004 25 353 0,00099 13,475
107
0,025 16,64 354 0,000175 25
108
0,0058 47,705 355 2,45 25
109
0,0127 25 356 0,00006 31,77
110
0,0605 25 357 0,0175 25
111
0,0007 25 358 0,0005 25
112
0,0008 25 359 0,00067 1,05
113
3,135 25 360 0,000185 1,1825
114
3,505 25 361 0,00002 0,995
115
0,048 3,47 362 0,38 25
116
0,0355 25 363 0,0015 10,775
117
0,0865 25 364 0,295 25
118
0,0009 25 365 0,24 25
119
0,0071 25 366 0,0003267 25
120
0,0028 25 367 0,0015667 25
121
0,0041 23,695 368 0,00021 0,2666667
122
0,0094 23,815 369 0,00007 0,0263333
123
2,61 25 370 0,00007 0,0216667
124
0,0125 25 371 0,00008 0,0263333
125
0,195 25 372 0,00008 0,0443333
126
1,25 25 373 0,00008 0,0426667
127
0,002 5,995 374 0,00007 0,0503333
128
0,0014 17,3 375 0,00029 5,37
-
238
CatS
CatL CatS CatL
Ejemplo
IC50 IC50 Ejemplo IC50 IC50
129
0,008 20,42 376 0,0006567 1,7566667
130
0,0024 25 377 0,00024 0,2933333
131
0,0009 33,93 378 0,0001 0,2
132
0,0038 34,955 379 0,00175 2,71
133
0,0009 23,36 380 0,00005 0,13
134
0,0062 25 381 0,000295 0,1015
135
0,0003 3,15 382 0,00004 0,068
136
0,0022 12,565 383 0,014 19,995
137
0,001 25 384 0,00005 0,1
138
0,0034 28,6 385 0,00054 6,46
139
0,0078 25 386 0,00175 4,025
140
0,0059 24,53 387 0,0067 52,455
141
0,0006 3,46 388 0,00048 35,61
142
0,0003 2,48 389 0,0002 8,06
143
0,0043 28,075 390 0,00083 0,12
144
0,0097 28,2033 391 0,00022 16,74
145
0,0006 11,755 392 0,00091 25
146
0,0064 25,5367 393 0,00375 25
147
0,0004 13,644 394 0,00295 25
148
0,016 25 395 0,155 25
149
0,0007 8,1033 396 0,00165 57,46
150
0,0017 27,9367 397 0,000435 7,2
151
0,0058 25 398 0,000555 18,805
152
0,0022 30,83 399 0,00098 >25
153
0,0025 43,98 400 0,0033 25
154
0,0018 6,63 401 0,00046 1,0766667
155
0,0025 8,32 402 0,0014 25
156
0,0004 4,395 403 0,00049
157
0,0004 4,405 404 0,000405
158
0,12 25 405 0,000935 25
159
2,605 25 406 0,004 25
160
0,006 25 407 0,0385 25
161
0,0004 6,065 408 0,042 25
162
0,0235 25 409 2,53 25
163
0,0003 2,62 410 0,0048 29,71
164
0,0008 25 411 0,000525 0,55
165
0,1097 25 412 0,00275 0,785
166
0,0006 25 413 0,00031 1,095
167
0,0014 17,445 414 0,000295 5,45
168
0,0006 8,7975 415 0,000215 11,67
169
0,0004 7,585 416 0,0003375 21,415
170
0,001 18,38 417 0,00245 0,0555
171
0,007 25 418 0,004 1,62
172
0,0004 8,93 419 0,000415 16,885
173
0,0059 27,33 420 0,000395 14,05
174
0,0033 41,5133 421 0,0115 4,955
175
0,00049 15,8733 422 0,00185 4,36
176
0,00098 35,825 423 1,47 25
177
0,00029 5,8333 424 0,41 25
178
0,00016 0,036 425 0,00026 0,335
-
239
CatS CatL CatS CatL Ejemplo IC50 IC50 Ejemplo IC50 IC50 179 0,00042 17,6333 426 0,00047 0,045 180 0,00047 21,37 427 0,00051 0,095 181 0,0037 16,4733 428 0,000415 0,335 182 0,0097 25 429 0,000365 0,46 183 0,00044 9,6682 430 0,00082 2,59 184 0,032 25 431 0,000875 0,13 185 0,0032 25 432 0,000595 0,115 186 0,0034 25 433 0,00195 0,945 187 0,0463 25 434 0,0012 3,44 188 0,0064 16,72 435 0,000535 0,525 189 0,665 25 436 0,00048 0,109 190 0,0015 5,1567 437 0,00145 0,335 191 0,107 25 438 0,00052 0,13 192 0,0005 43,74 439 0,000895 0,0295 193 0,0002 28,54 440 7,475 25 194 0,0004 16,585 441 0,0855 25 195 0,0036 25 442 0,000615 0,24 196 0,0003 41,39 443 0,000605 0,022 197 0,0009 19,0233 444 0,000895 0,26 198 0,027 25 445 0,725 25 199 0,0005 7,74 446 0,000275 0,0215 200 0,0467 25 447 6,13 25 201 0,0034 25 448 8,37 25 202 0,0001 0,606 449 10,47 25 203 0,0008 9,33 450 0,675 25 204 0,205 25 451 0,0007575 6,375 205 0,0002 71,99 452 0,0011675 7,925 206 0,0002 25 453 0,845 25 207 0,0003 25 454 1,665 25 208 0,0008 25 455 0,077 25 209 0,0002 25 456 0,000725 3,995 210 0,0004 25 457 34,015458 0,53 211 0,0003 63,862 458 61,855 212 0,0003 25 459 0,000505 0,0065 213 0,0004 7,9667 460 0,00585 0,0525 214 0,0005 11,26 461 0,000985 0,0225 215 0,0002 0,022 462 9,495 >25 216 0,0002 0,285 463 5,13 >25 217 0,0007 13,9567 464 0,00115 3,02 218 0,0004 14,5533 465 0,00305 2,74 219 0,0003 12,64 466 8,6 95% a 25μM 220 0,0004 17,8 467 2,08 95 % a 25μM 221 0,13 25 468 0,5065 96% a 25μM 222 0,0012 18,5967 469 0,84 97% a 25μM 223 0,0001 0,045 470 2,795 94% a 25μM 224 0,0002 1 471 3,69 96% a 25μM 225 0,0012 18,28 472 226 0,0006 13,55 473 0,070 4,41 227 0,0006 15,5733 474 0,0024 1,54 228 0,0009 15,3767 475
CatS CatL CatS CatL Ejemplo IC50 IC50 Ejemplo IC50 IC50
229
0,0146667 23,883333 476 0,0066 4,76
230
0,0153333 14,83 477 0,0006 0,3185
231
0,0005 >25 478 0,0031 3,67
232
0,00021 12,76 479 0,00324 3,07
233
0,000465 21,095 480 0,00105 5,365
234
0,0015667 25 481 0,0006 1,275
235
0,00095 0,55 482 0,000765 2,71
236
0,24 25 483 0,00134 0,521
237
0,0001675 25 484 0,00331 1,547
238
0,00005 20,82 485 0,0009 0,275
239
0,00008 0,084 486 0,00085 21,95
240
0,00009 0,59 487
241
0,00033 31,82 488 0,0025 3,88
242
0,00475 1,43 489 0,00051 3,538
243
0,000455 12,275 490 0,00094 4,33
244
0,00315 5,9 491 0,000655 5,285
245
0,000168 39,165 492
246
0,000245 0,185 493
247
0,000385 3,44
Ejemplo A
Puede utilizarse un compuesto de la fórmula (I) de una manera de por sí conocida como ingrediente activo para la fabricación de tabletas de la composición siguiente:
5 por tableta ingrediente activo 200 mg celulosa microcristalina 155 mg almidón de maíz 25 mg talco 25 mg
10 hidroxipropilmetilcelulosa 20 mg
425 mg Ejemplo B Puede utilizarse un compuesto de la fórmula (I) de una manera de por sí conocida como ingrediente activo
15 para la fabricación de cápsulas de la composición siguiente:
por cápsula ingrediente activo 100,0 mg almidón de maíz 20,0 mg lactosa 95,0 mg
20 talco 4,5 mg estearato magnésico 0,5 mg
220,0 mg

Claims (37)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de la fórmula (I)
    R1R4
    O
    R3
    (I) en la que R1 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxi, alcoxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquilcicloalquilo,
    haloalquilcicloalquilo, fenilcicloalquilo, halocicloalquilo, fenilhaloalquilo, halofenilcicloalquilo, alcoxicarbonilaminocicloalquilo, cianoalquilcicloalquilo, halofenilalquilo, piridinilcicloalquilo, aminocicloalquilalquilo, aminocarbonilfenilcicloalquilo, haloalquil-oxifenilcicloalquilo, alquilpirazolilfenilcicloalquilo, bis(halofenil)alquilo, fenilcicloalquilo, alquilfenilcicloalquilo, haloalquilfenilcicloalquilo, halofenildioxolano, naftilcicloalquilo, halopiridinilcicloalquilo, benzo[1,3]dioxolilo, naftildioxolano, halo-1H-indazolilo, halofenilhidroxialquilo, (halofenil)(alcoxicarbonilamino)alquilo, alquiltiazolilcicloalquilo, halopirimidinilalquilo, (halofenil)(amino)alquilo, (halofenil)(haloalquilamino)alquilo, haloalquilpirazolilalquilo, (halofenil)(alcoxicarbonilpiperidinilo), (halofenil)(morfolinil)alquilo, halofenilhaloalquilo, alquilfenilcicloalquilo, hidroxialquilcicloalquilo, (halofenil)(alquenilamino)alquilo, alcoxihalofenilcicloalquilo, halonaftilcicloalquilo, halofeniloxicicloalquilo, feniltetrahidropiranilo o R11;
    A es -CH2-, -CH2CH2-, carbonilo, -C(O)O-, -SO2- o está ausente; R2 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, fenilo, fenilalquilo o fenilsulfonilalquilo;
    o A, R1 y R2 juntos forman un -CH2CH2-, -CH2CF2CH2-, -CH2CH2-CH2-, -CH2CH2CH2CH2-; -CH2CH2OCH2- o -CH2CH2CH(CN)-;
    R3 es alquilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, fenilo o fenilo sustituido, dicho fenilo sustituido es un fenilo sustituido de una a tres veces por sustituyentes elegidos con independencia entre alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxi, haloalquiloxi, halógeno, pirazolilo, alquilpirazolilo, imidazolilo, benzoimidazolilo, 6-oxo-6H-piridazinilo, alquil-6-oxo-6H-piridazinilo, piperazinilo, N-alquilpiperazinilo, piperidinilo, difluorpirrolidinilo, fenilimidazolilo, oxo-pirrolidinilo, oxo-oxazolidinilo, morfolinilo, oxo-morfolinilo, oxopiridinilo, 2-oxo-2H-pirazinilo, difluorpiperidinilo, haloalquilpiperidinilo, piperidinilalcoxi, oxetaniloxi, alquilpirazolilo, halopiridinilo, alquilpiridinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, halofenilo, alquilcarbonilaminocicloalquilalquilo, haloalquilpiperazinilo, alquilamino, alcoxialquilpiperazinilo, cicloalquilpiperazinilo, hexahidropirrolo[1,2-a]pirazinilo, 5,6-dihidro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7-ilo, alquilimidazolilo, azetidinilo, cicloalquilpiperazinilo, alquilimidazolilo, alcoxialcoxi, imidazo[4,5c]piridinilo, alquilpiperazinilo, hexahidro-pirrolo[1,2-a]pirazinilo, haloazetidinilo, pirimidinilo y alqueniloxi;
    R4 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxi, alcoxialquilo, cicloalquilo, cicloalquiloxi, fenilo, alquilfenilo, halofenilo, feniloxi o halofeniloxi; R5 y R6 se eligen con independencia entre hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alquiloxi, hidroxialquilo, haloalquilo, haloalquiloxi, fenilo y fenilalquiloxi;
    o R5 y R6 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un cicloalquilo, pirrolidinilo o piperidinilo; y
    R11
    es fenilo, fenilo sustituido, tetrahidropiranilo, piridinilo, alquilpiridinilo, haloalquilpiridinilo, oxetanilo, alquiloxetanilo, pirrolidinilo, alquilpirrolidinilo, pirimidinilo, haloalquilpirimidinilo, alquilpiperidinilo, naftilo, bifenilo, haloalquil-[1,3,4]tiadiazolilo, alcoxicarbonilpiperidinilo, halo-[1,2,4]tiadiazolilo, pirazolilo o pirazolilo sustituido, dichos fenilo sustituido y pirazolilo sustituido son fenilo y pirazolilo sustituidos en cada caso de una a tres veces por sustituyentes elegidos con independencia entre alquilo, halógeno, haloalquilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, halofenilo, halopiridinilo, oxodihidropiridinilo, nitro, tiazolilo, haloalquilfenilo, alquilfenilo, fenilo, alquilpiridinilo, tetrahidropiranilo, piridazinilo, cicloalquilo, fenilalquilo, oxazolilo, alcoxifenilo, quinolinilo, alquilcarbonilaminofenilo, haloalcoxi, alquilsulfonilo, fenilalcoxicarbonilpiperidinilo, piperidinilo, tiopiranilo, dioxotiopiranilo, morfolinilalquilo y alquilimidazolilo;
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  2. 2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R1 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxi, alcoxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquilcicloalquilo,
    haloalquilcicloalquilo, fenilcicloalquilo, halocicloalquilo, fenilhaloalquilo o R11; A es -CH2-, -CH2CH2-, carbonilo, -C(O)O-, -SO2- o está ausente; R2 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, fenilo o fenilalquilo;
    o A, R1 y R2 juntos forman un -CH2CH2-, -CH2CF2CH2-, -CH2CH2-CH2-, -CH2CH2CH2CH2- o -CH2CH2OCH2-;
    R3 es alquilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, fenilo o fenilo sustituido, dicho fenilo sustituido es un fenilo sustituido de una a tres veces por sustituyentes elegidos con independencia entre alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, haloalquiloxi, halógeno, pirazolilo, imidazolilo, benzoimidazolilo, 6-oxo-6H-piridazinilo, alquil-6-oxo-6H-piridazinilo, piperazinilo, N-alquilpiperazinilo, piperidinilo, difluorpirrolidinilo, fenilimidazolilo, oxo-pirrolidinilo, oxo-oxazolidinilo, morfolinilo, oxo-morfolinilo, oxo-piridinilo, 2-oxo-2Hpirazinilo, difluorpiperidinilo, haloalquilpiperidinilo, piperidinilalcoxi y oxetaniloxi;
    R4 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxi, alcoxialquilo, cicloalquilo, cicloalquiloxi, fenilo, halofenilo, feniloxi
    o halofeniloxi;
    R5 y R6 se eligen con independencia entre hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alquiloxi, hidroxialquilo, haloalquilo, haloalquiloxi, fenilo y fenilalquiloxi;
    o R5 y R6 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un cicloalquilo, pirrolidinilo o piperidinilo; y
    R11
    es fenilo, fenilo sustituido, tetrahidropiranilo, piridinilo, alquilpiridinilo, haloalquilpiridinilo, oxetanilo, pirrolidinilo, alquilpirrolidinilo, pirimidinilo, haloalquilpirimidinilo, alquilpiperidinilo, pirazolilo o pirazolilo sustituido, dichos fenilo sustituido y pirazolilo sustituido son fenilo y pirazolilo sustituidos en cada caso de una a tres veces por sustituyentes elegidos con independencia entre alquilo, halógeno, haloalquilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, halofenilo, halopiridinilo, oxodihidropiridinilo y nitro;
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  3. 3.
    Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R1 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxi, alcoxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquilcicloalquilo, haloalquilcicloalquilo, fenilcicloalquilo, halocicloalquilo, fenilhaloalquilo o R11, dicho R11 tiene el significado definido en la reivindicación 1.
  4. 4.
    Un compuesto según las reivindicaciones 1 - 3, en el que R1 es hidrógeno, alquilo, fluoralquilo, fenilfluoralquilo, alcoxi, alcoximetilo, alquilciclopropilo, difluorciclopropilo, trifluormetilciclopropilo, fenilciclopropilo, clorofenilciclopropilo, ciclobutilo, ciclohexilo, trifluormetilciclohexilo, trifluormetilciclobutilo o ciclopentiloxi.
  5. 5.
    Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 4, en el que R1 es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, butilo, difluormetilo, trifluormetilo, trifluoretilo, pentafluoretilo, trifluorpropilo, feniltrifluoretilo, metoxi, propiloxi, butiloxi, metoximetilo, metilciclopropilo, difluorciclopropilo, trifluormetilciclopropilo, fenilciclopropilo, clorofenilciclopropilo, ciclobutilo, ciclohexilo, trifluormetilciclohexilo, trifluormetilciclobutilo o ciclopentiloxi.
  6. 6.
    Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 5, en el R1 es tert-butilo, trifluormetilciclopropilo, metilciclopropilo o clorofenilciclopropilo.
  7. 7.
    Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 6, en el que A es -CH2-, -CH2CH2-, carbonilo o está ausente.
  8. 8.
    Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 7, en el que A es carbonilo.
  9. 9.
    Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 8, en el que R2 es hidrógeno o alquilo.
  10. 10.
    Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 9, en el que R2 es hidrógeno.
  11. 11.
    Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 10, en el que R3 es alquilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, fenilo o fenilo sustituido, dicho fenilo sustituido es un fenilo sustituido de una a tres veces por sustituyentes elegidos con independencia entre alquilo, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxialquilo, halógeno, pirazolilo, imidazolilo, benzoimidazolilo, 6-oxo-6H-piridazinilo, alquil-6-oxo-6H-piridazinilo, piperazinilo, N-alquilpiperazinilo, piperidinilo, difluorpirrolidinilo, fenilimidazolilo, oxo-pirrolidinilo, oxooxazolidinilo, morfolinilo, oxo-morfolinilo, oxo-piridinilo, 2-oxo-2H-pirazinilo, difluorpiperidinilo, trifluormetilpiperidinilo, piperidinilmetoxi y oxetaniloxi.
  12. 12.
    Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 11, en el que R3 es alquilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, fenilo o fenilo sustituido, dicho fenilo sustituido es un fenilo sustituido de una a tres veces por sustituyentes elegidos con independencia entre metilo, trifluormetilo, trifluoretiloxi, trifluormetoxi, hidroximetilo, flúor, bromo, cloro, pirazolilo, imidazolilo, benzoimidazolilo, 6-oxo-6H-piridazinilo, alquil-6-oxo6H-piridazinilo, piperazinilo, N-alquilpiperazinilo, piperidinilo, difluorpirrolidinilo, fenilimidazolilo, oxopirrolidinilo, oxo-oxazolidinilo, morfolinilo, oxo-morfolinilo, oxo-piridinilo, 2-oxo-2H-pirazinilo, difluorpiperidinilo, trifluormetilpiperidinilo, piperidinilmetoxi y oxetaniloxi.
  13. 13.
    Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 12, en el que R3 es fenilo sustituido por uno o dos sustituyentes elegidos con independencia entre cloro, trifluormetilo, trifluormetoxi, trifluoretiloxi y pirazolilo.
  14. 14.
    Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 13, en el que R3 es diclorofenilo, (cloro)-(pirazolil)fenilo, (cloro)(trifluoretoxi)fenilo, (cloro)-(trifluorpropoxi)fenilo, trifluormetilfenilo, (trifluoretoxi)(trifluormetil)fenilo o clorofenilo.
  15. 15.
    Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 14, en el que R4 es hidrógeno.
  16. 16.
    Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 15, en el que R5 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o fenilo.
  17. 17.
    Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 16, en el que R5 es hidrógeno, metilo, ciclopropilo o fenilo.
  18. 18.
    Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 17, en el que R6 es hidrógeno.
  19. 19.
    Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 18, en el que R5 y R6 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un ciclopropilo, ciclobutilo o ciclohexilo.
  20. 20.
    Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 19, en el que R5 y R6 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un ciclopropilo.
  21. 21.
    Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 20, en el que R11 es fenilo, fenilo sustituido, tetrahidropiranilo, piridinilo, alquilpiridinilo, alquilpiridinilo, oxetanilo, pirrolidinilo, alquilpirrolidinilo, pirimidinilo, haloalquilpirimidinilo, alquilpiperidinilo, pirazolilo o pirazolilo sustituido, dichos fenilo sustituido y pirazolilo sustituido son fenilo y pirazolilo sustituidos en cada caso de una a tres veces por sustituyentes elegidos con independencia entre alquilo, halógeno, alcoxi, alcoxicarbonilo, haloalcoxi, haloalquilo, halofenilo, halopiridinilo, oxodihidropiridinilo y nitro.
  22. 22.
    Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 21, en el que R11 es fenilo, fenilo sustituido, tetrahidropiranilo, piridinilo, metilpiridinilo, trifluormetilpiridinilo, oxetanilo, pirrolidinilo, metilpirrolidinilo, pirimidinilo, trifluormetilpirimidinilo, metilpiperidinilo, pirazolilo o pirazolilo sustituido, dichos fenilo sustituido y pirazolilo sustituido son fenilo y pirazolilo sustituidos en cada caso de una a tres veces por sustituyentes elegidos con independencia entre metilo, flúor, metoxi, metoxicarbonilo, trifluormetoxi, trifluormetilo, clorofenilo, fluorfenilo, cloropiridinilo, oxodihidropiridinilo y nitro.
  23. 23.
    Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 22, en el que R11 es fenilo, fluorfenilo, clorofenilo, metoxifenilo, metoxicarbonilfenilo, trifluormetilfenilo, nitrofenilo, tetrahidropiranilo, piridinilo, metilpiridinilo, trifluormetilpiridinilo, oxetanilo, pirrolidinilo, metilpirrolidinilo, pirimidinilo, trifluormetilpirimidinilo, metilpiperidinilo, pirazolilo, metil-fenil-pirazolilo, cloropiridinil-metil-pirazolilo, clorofenil-metil-pirazolilo, fluorfenil-metil-pirazolilo o oxodihidropiridinil-metil-pirazolilo.
  24. 24.
    Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 23, elegido entre: cianometil-amida del ácido (2S,4R)-4-bencenosulfonil-1-benzoil-pirrolidina-2-carboxílico; cianometil-amida del ácido (2S,4R)-4-bencenosulfonil-1-bencil-pirrolidina-2-carboxílico; cianometil-amida del ácido (2S,4R)-4-bencenosulfonil-1-ciclo-hexilmetil-pirrolidina-2-carboxílico; cianometil-amida del ácido (2S,4R)-4-bencenosulfonil-1-(2,2,2-trifluor-1-fenil-etil)-pirrolidina-2-carboxílico; cianometil-amida del ácido (2S,4R)-4-bencenosulfonil-1-ciclo-hexanocarbonil-pirrolidina-2-carboxílico; cianometil-amida del ácido (2S,4R)-1-benzoil-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-benceno-sulfonil-1-benzoil-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-benceno-sulfonil-1-(tetrahidro-pirano-4-carbonil)-pirrolidina-2carboxílico; cianometil-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-benceno-sulfonil)-1-(2,2,2-trifluor-1-fenil-etil)-pirrolidina-2carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-1-(4-fluor-benzoil)-pirrolidina-2carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-trifluor-metil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-ciclohexano-carbonil-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-(4-fluor-benzoil)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-trifluor-metil-bencenosulfonil)-1-(4-trifluormetil-ciclohexanocarbonil)-pirrolidina-2-carboxílico; clorhidrato de la (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-pirrolidina-2carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)pirrolidina-2-carboxílico;
    (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-benzoil-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-1-ciclohexanocarbonil-pirrolidina-2carboxílico; (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-2-(1-ciano-ciclopropil-carbamoil)-pirrolidina-1-carboxilato de etilo; (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-2-(1-ciano-ciclopropil-carbamoil)-pirrolidina-1-carboxilato de ciclopentilo; (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-2-(1-ciano-ciclopropil-carbamoil)-pirrolidina-1-carboxilato de 4-fluor-fenilo; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-1-piridin-4-ilmetil-pirrolidina-2carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-1-etil-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-1-fenetil-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-1-ciclobutil-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-1-ciclohexil-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-metil-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-1-metil-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-1-(2,2,2-trifluor-etil)-pirrolidina-2carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-1-(2,2-difluor-etil)-pirrolidina-2carboxílico; cianometil-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-benceno-sulfonil)-1-(4-fluor-benzoil)-pirrolidina-2-carboxílico; cianometil-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-benceno-sulfonil)-1-ciclohexanocarbonil-pirrolidina-2carboxílico; cianometil-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-benceno-sulfonil)-1-propionil-pirrolidina-2-carboxílico; cianometil-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-benceno-sulfonil)-1-(2-metoxi-acetil)-pirrolidina-2-carboxílico; cianometil-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-benceno-sulfonil)-1-oxetan-3-il-pirrolidina-2-carboxílico; cianometil-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-benceno-sulfonil)-1-(tetrahidro-piran-4-il)-pirrolidina-2carboxílico; cianometil-amida del ácido (2S,4R)-1-benzoil-4-(2-trifluor-metil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico; cianometil-amida del ácido (2S,4R)-1-(4-fluor-benzoil)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2carboxílico; cianometil-amida del ácido (2S,4R)-1-(4-metil-benzoil)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2carboxílico; cianometil-amida del ácido (2S,4R)-1-ciclohexanocarbonil-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2carboxílico; cianometil-amida del ácido (2S,4R)-1-(tetrahidro-pirano-4-carbonil)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)pirrolidina-2-carboxílico; cianometil-amida del ácido (2S,4R)-1-(piridina-4-carbonil)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2carboxílico; cianometil-amida del ácido (2S,4R)-1-(1-metil-piperidina-4-carbonil)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)pirrolidina-2-carboxílico; (2S,4R)-2-(cianometil-carbamoil)-4-(2-trifluormetil-benceno-sulfonil)-pirrolidina-1-carboxilato de ciclopentilo; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-1-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-1-(3,3,3-trifluor-2-metil-propil)pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-1-(3,3,3-trifluor-propil)-pirrolidina-2carboxílico; cianometil-amida del ácido 6-bencenosulfonil-2,2-difluor-tetrahidro-pirrolizina-7a-carboxílico; cianometil-amida del ácido 1-bencenosulfonil-6,6-difluor-tetrahidro-pirrolizina-7a-carboxílico; cianometil-amida del ácido 1-bencenosulfonil-6,6-difluor-tetrahidro-pirrolizina-7a-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-acetil-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-2-(1-ciano-ciclopropil-carbamoil)-pirrolidina-1-carboxilato de metilo; (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-2-(1-ciano-ciclopropil-carbamoil)-pirrolidina-1-carboxilato de isopropilo; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-1-(2,2,2-trifluor-acetil)-pirrolidina-2carboxílico; (2S,4R)-2-(1-ciano-ciclopropilcarbamoil)-4-(2,4-dimetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-1-carboxilato de tert-butilo; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2,4-dimetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-2-[(ciano-fenil-metil)-carbamoil]-pirrolidina-1-carboxilato de tert-butilo; (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-2-[(ciano-metil-fenil-metil)-carbamoil]-pirrolidina-1-carboxilato de tertbutilo; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-bencil-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-piridin-4-ilmetil-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2carboxílico; (2S,4R)-4-(4-cloro-2-metil-bencenosulfonil)-2-(1-ciano-ciclopropilcarbamoil)-pirrolidina-1-carboxilato de tertbutilo; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(4-cloro-2-metil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico;
    (ciano-fenil-metil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (ciano-metil-fenil-metil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-acetil-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-(2,2,2-tri-fluor-acetil)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-1-metil-pirrolidina-2-carboxílico; (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-2-[(ciano-dimetil-metil)-carbamoil]-pirrolidina-1-carboxilato de tert-butilo; (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-2-(1-ciano-ciclobutil-carbamoil)-pirrolidina-1-carboxilato de tert-butilo; (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-2-(1-ciano-ciclohexil-carbamoil)-pirrolidina-1-carboxilato de tert-butilo; (1-ciano-ciclohexil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (ciano-dimetil-metil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclobutil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (2S,4R)-2-(1-ciano-ciclopropilcarbamoil)-4-(2,3-dicloro-bencenosulfonil)-pirrolidina-1-carboxilato de tert-butilo; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2,3-dicloro-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (R)-4-(2-cloro-benceno-sulfonil)-1-((S)-1-metil-pirrolidina-2-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-propionil-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-1-(1-metil-piperidina-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-(2-metoxi-etil)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-etil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (2S,4R)-2-(1-ciano-ciclopropilcarbamoil)-4-(2,4-dicloro-bencenosulfonil)-pirrolidina-1-carboxilato de tert-butilo; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2,4-dicloro-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (2S,4R)-2-(1-ciano-ciclopropilcarbamoil)-4-(2,6-dicloro-bencenosulfonil)-pirrolidina-1-carboxilato de tert-butilo; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2,6-dicloro-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (2S,4R)-2-(1-ciano-ciclopropilcarbamoil)-4-(2-hidroximetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-1-carboxilato de tertbutilo; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-hidroxi-metil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico; 4-[(2S,4R)-2-(1-ciano-ciclopropilcarbamoil)-4-(2-trifluor-metil-bencenosulfonil)-pirrolidina-1-carbonil]-benzoato de metilo; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-fenil-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (2S,4R)-2-(1-ciano-ciclopropilcarbamoil)-4-(2-trifluormetoxi-bencenosulfonil)-pirrolidina-1-carboxilato de tertbutilo; (2S,4R)-2-(1-ciano-ciclopropilcarbamoil)-4-(2,4-difluor-bencenosulfonil)-pirrolidina-1-carboxilato de tert-butilo; (2S,4R)-2-(1-ciano-ciclopropilcarbamoil)-4-(4-imidazol-1-il-bencenosulfonil)-pirrolidina-1-carboxilato de tertbutilo; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-trifluor-metoxi-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2,4-difluor-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (2S,4R)-2-[(ciano-ciclopropil-metil)-carbamoil]-4-(2-tri-fluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-1-carboxilato de tert-butilo; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(4-imidazol-1-il-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (2S,4R)-4-(4-bromo-2-trifluormetil-bencenosulfonil)-2-(1-ciano-ciclopropilcarbamoil)-pirrolidina-1-carboxilato de tert-butilo; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(4-bromo-2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-1-formil-pirrolidina-2-carboxílico; (2S,4R)-4-(2-cloro-4-pirazol-1-il-bencenosulfonil)-2-(1-ciano-ciclopropilcarbamoil)-pirrolidina-1-carboxilato de tert-butilo; (2S,4R)-4-(2-cloro-4-piperidin-1-il-bencenosulfonil)-2-(1-ciano-ciclopropilcarbamoil)-pirrolidina-1-carboxilato de tert-butilo; (2S,4R)-4-[2-cloro-4-(2,2,2-trifluor-1-metil-etoxi)-benceno-sulfonil]-2-(1-ciano-ciclopropilcarbamoil)-pirrolidina1-carboxilato de tert-butilo; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2R,4S,5R)-5-(4-fluor-fenil)-2-isobutil-4-metanosulfonil-pirrolidina-2carboxílico; (2S,4R)-4-(2-cloro-4-fluor-bencenosulfonil)-2-(1-ciano-ciclo-propilcarbamoil)-pirrolidina-1-carboxilato de tertbutilo; (2R,4S,5R)-2-(1-ciano-ciclopropilcarbamoil)-5-(4-fluor-fenil)-2-isobutil-4-metanosulfonil-pirrolidina-1carboxilato de tert-butilo; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2R,4S,5R)-4-benceno-sulfonil-5-(4-fluor-fenil)-2-isobutil-pirrolidina-2carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-formil-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2carboxílico;
    (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(4-pirazol-1-il-2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(4-imidazol-1-il-2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2carboxílico; (2S,4R)-2-(1-ciano-ciclopropilcarbamoil)-4-(2-metil-propano-1-sulfonil)-pirrolidina-1-carboxilato de tert-butilo; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-metil-propano-1-sulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (2S,4R)-4-(4-benzoimidazol-1-il-2-trifluormetil-benceno-sulfonil)-2-(1-ciano-ciclopropilcarbamoil)-pirrolidina-1carboxilato de tert-butilo; (2S,4R)-2-(1-ciano-ciclopropilcarbamoil)-4-[4-(3-metil-6-oxo-6H-piridazin-1-il)-2-trifluormetil-bencenosulfonil]pirrolidina-1-carboxilato de tert-butilo; (2S,4R)-2-(1-ciano-ciclopropilcarbamoil)-4-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-2-trifluormetil-bencenosulfonil]-pirrolidina1-carboxilato de tert-butilo; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-4-piperidin-1-il-bencenosulfonil)-pirrolidina-2carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-4-pirazol-1-il-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[2-cloro-4-(2,2,2-trifluor-1-metil-etoxi)-bencenosulfonil]pirrolidina-2-carboxílico; (2S,4R)-4-[2-cloro-4-(3,3-difluor-pirrolidin-1-il)-benceno-sulfonil]-2-(1-ciano-ciclopropilcarbamoil)-pirrolidina-1carboxilato de tert-butilo; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-acetil-4-(2-cloro-4-pirazol-1-il-bencenosulfonil)-pirrolidina-2carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-acetil-4-[2-cloro-4-(2,2,2-trifluor-1-metil-etoxi)-bencenosulfonil]pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-acetil-4-(2-cloro-4-piperidin-1-il-bencenosulfonil)-pirrolidina-2carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-acetil-4-(2-cloro-4-fluor-bencenosulfonil)-pirrolidina-2carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-4-piperidin-1-il-bencenosulfonil)-1-(1-trifluormetil-ciclopropanocarbonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-2-trifluormetil-bencenosulfonil]pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(4-benzo-imidazol-1-il-2-trifluormetil-bencenosulfonil)pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[2-cloro-4-(3,3-difluor-pirrolidin-1-il)-bencenosulfonil]pirrolidina-2-carboxílico; 4-[(2S,4R)-2-(cianometil-carbamoil)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-1-carbonil]-benzoato de metilo; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[4-(3-metil-6-oxo-6H-piridazin-1-il)-2-trifluormetilbencenosulfonil]-pirrolidina-2-carboxílico; (2S,4R)-4-[2-cloro-4-(4-etil-piperazin-1-il)-benceno-sulfonil]-2-(1-ciano-ciclopropilcarbamoil)-pirrolidina-1carboxilato de tert-butilo; (2S,4R)-4-[2-cloro-4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-benceno-sulfonil]-2-(1-ciano-ciclopropilcarbamoil)-pirrolidina-1carboxilato de tert-butilo; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[2-cloro-4-(4-etil-piperazin-1-il)-bencenosulfonil]-pirrolidina-2carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[4-(2-metil-imidazol-1-il)-2-trifluormetil-bencenosulfonil]pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[4-(2-fenil-imidazol-1-il)-2-trifluormetil-bencenosulfonil]pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[4-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-2-trifluormetil-bencenosulfonil]pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[4-(2-oxo-oxazolidin-3-il)-2-trifluormetil-bencenosulfonil]pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[4-(3,3-difluor-pirrolidin-1-il)-2-trifluormetil-bencenosulfonil]pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(4-morfolin-4-il-2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-2-trifluormetil-bencenosulfonil]pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-2-trifluormetil-bencenosulfonil]pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[4-(2-oxo-2H-pirazin-1-il)-2-trifluormetil-bencenosulfonil]pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[2-cloro-4-(4-etil-piperazin-1-il)-bencenosulfonil]-1-(1trifluormetil-ciclopropanocarbonil)-pirrolidina-2-carboxílico;
    (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[2-cloro-4-(4-etil-piperazin-1-il)-bencenosulfonil]-1-(1trifluormetil-ciclopropanocarbonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[2-cloro-4-(4-etil-piperazin-1-il)-bencenosulfonil]-1-formilpirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-acetil-4-(4-imidazol-1-il-2-trifluormetil-bencenosulfonil)pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-acetil-4-(4-pirazol-1-il-2-trifluormetil-bencenosulfonil)pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-4-fluor-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-4-fluor-bencenosulfonil)-1-(1-trifluormetilciclopropano-carbonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-4-piperidin-1-il-bencenosulfonil)-1-formil-pirrolidina-2carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-4-pirazol-1-il-bencenosulfonil)-1-(1-trifluormetil-ciclopropanocarbonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-4-pirazol-1-il-bencenosulfonil)-1-formil-pirrolidina-2carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[2-cloro-4-(2,2,2-trifluor-1-metil-etoxi)-bencenosulfonil]-1-(1trifluormetil-ciclopropanocarbonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[2-cloro-4-(2,2,2-trifluor-1-metil-etoxi)-bencenosulfonil]-1formil-pirrolidina-2-carboxílico; cianometil-amida del ácido (2S,4R)-1-fenil-4-(2-trifluor-metil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (2S,4R)-4-[2-cloro-4-(4,4-difluor-piperidin-1-il)-benceno-sulfonil]-2-(1-ciano-ciclopropilcarbamoil)-pirrolidina-1carboxilato de tert-butilo; (2S,4R)-4-[2-cloro-4-(4-trifluormetil-piperidin-1-il)-bencenosulfonil]-2-(1-ciano-ciclopropilcarbamoil)-pirrolidina1-carboxilato de tert-butilo; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[2-cloro-4-(4-trifluormetil-piperidin-1-il)-bencenosulfonil]pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[2-cloro-4-(4,4-difluor-piperidin-1-il)-bencenosulfonil]pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[2-cloro-4-(4-trifluormetil-piperidin-1-il)-bencenosulfonil]-1-(1trifluormetil-ciclopropanocarbonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[2-cloro-4-(4,4-difluor-piperidin-1-il)-bencenosulfonil]-1-(1trifluor-metil-ciclopropanocarbonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (2S,4S)-2-(1-ciano-ciclopropilcarbamoil)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-1-carboxilato de tertbutilo; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4S)-4-(2-trifluor-metil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-(4-metoxi-fenil)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-4-morfolin-4-il-bencenosulfonil)-1-(1-trifluormetil-ciclopropanocarbonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2R,4R)-4-(2-cloro-4-morfolin-4-il-bencenosulfonil)-1-(1-trifluormetil-ciclopropanocarbonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-4-piperazin-1-il-bencenosulfonil)-1-(1-trifluormetilciclo-propanocarbonil)-pirrolidina-2-carboxílico; cianometil-amida del ácido (2S,4R)-1-(2-nitro-fenil)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2R,4R)-4-(2-cloro-4-pirazol-1-il-bencenosulfonil)-1-(1-trifluormetil-ciclopropanocarbonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-(2-nitro-fenil)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2,4-dicloro-bencenosulfonil)-1-(2-nitro-fenil)-pirrolidina-2carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2,4-dicloro-bencenosulfonil)-1-(1-trifluormetilciclopropanocarbonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2,4-dicloro-bencenosulfonil)-1-(1-trifluormetilciclobutanocarbonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2,4-dicloro-bencenosulfonil)-1-(2,2-difluorciclopropanocarbonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (2S,4R)-4-[2-cloro-4-(2,2,2-trifluor-etoxi)-bencenosulfonil]-2-(1-ciano-ciclopropilcarbamoil)-pirrolidina-1carboxilato de tert-butilo; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[2-cloro-4-(2,2,2-trifluor-etoxi)-bencenosulfonil]-1-(1trifluormetil-ciclopropanocarbonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (R)-4-[2-cloro-4-(2,2,2-trifluor-etoxi)-bencenosulfonil]-pirrolidina-2carboxílico;
    (2S,4R)-4-[2-cloro-4-(oxetan-3-iloxi)-bencenosulfonil]-2-(1-ciano-ciclopropilcarbamoil)-pirrolidina-1-carboxilato de tert-butilo; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[2-cloro-4-(2,2,2-trifluor-etoxi)-bencenosulfonil]-1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[2-cloro-4-(2,2,2-trifluor-etoxi)-bencenosulfonil]-1-(2,2-dimetilpropionil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[2-cloro-4-(2,2,2-trifluor-etoxi)-bencenosulfonil]-1-(2trifluormetil-benzoil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-[1-(4-cloro-fenil)-ciclopropanocarbonil]-4-[2-cloro-4-(2,2,2trifluor-etoxi)-bencenosulfonil]-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[2-cloro-4-(2,2,2-trifluor-etoxi)-bencenosulfonil]-1-isobutirilpirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[2-cloro-4-(2,2,2-trifluor-etoxi)-bencenosulfonil]-1-(3-metilbutiril)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[2-cloro-4-(oxetan-3-iloxi)-bencenosulfonil]-pirrolidina-2carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (R)-4-[2-cloro-4-(2,2,2-trifluor-etoxi)-bencenosulfonil]-1-formil-pirrolidina2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[2-cloro-4-((S)-2,2,2-trifluor-1-metil-etoxi)-bencenosulfonil]-1(1-trifluormetil-ciclopropanocarbonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2R,4R)-4-[2-cloro-4-((S)-2,2,2-trifluor-1-metil-etoxi)-bencenosulfonil]-1(1-trifluormetil-ciclopropanocarbonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-trifluor-metil-bencenosulfonil)-1-(2-trifluormetil-pirimidin-4-il)pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-trifluor-metil-bencenosulfonil)-1-(3-trifluormetil-piridin-2-il)pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2R,4R)-4-(2-trifluor-metil-bencenosulfonil)-1-(3-trifluormetil-piridin-2-il)pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2,4-dicloro-bencenosulfonil)-1-(3-trifluormetil-piridin-2-il)pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2R,4R)-4-(2,4-dicloro-bencenosulfonil)-1-(3-trifluormetil-piridin-2-il)pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2R,4R)-4-[2-cloro-4-(4-etil-piperazin-1-il)-bencenosulfonil]-1-(3trifluormetil-piridin-2-il)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[2-cloro-4-(4-etil-piperazin-1-il)-bencenosulfonil]-1-(3trifluormetil-piridin-2-il)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-(5-metil-2-fenil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-trifluormetilbencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-[2-(2-cloro-piridin-4-il)-5-metil-2H-pirazol-3-il]-4-(2-trifluormetilbencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-[2-(4-cloro-fenil)-5-metil-2H-pirazol-3-il]-4-(2-trifluormetilbenceno-sulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-[2-(4-fluor-fenil)-5-metil-2H-pirazol-3-il]-4-(2-trifluormetilbenceno-sulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-[5-metil-2-(2-oxo-1,2-dihidro-piridin-4-il)-2H-pirazol-3-il]-4-(2tri-fluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[2-cloro-4-((S)-2,2,2-trifluor-1-metil-etoxi)-bencenosulfonil]-1ciclo-propanocarbonil-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2R,4R)-4-[2-cloro-4-((S)-2,2,2-trifluor-1-metil-etoxi)-bencenosulfonil]-1ciclo-propanocarbonil-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[2-cloro-4-((S)-2,2,2-trifluor-1-metil-etoxi)-bencenosulfonil]-1(1-metil-ciclopropanocarbonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2R,4R)-4-[2-cloro-4-((S)-2,2,2-trifluor-1-metil-etoxi)-bencenosulfonil]-1(1-metil-ciclopropanocarbonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[2-cloro-4-(oxetan-3-iloxi)-bencenosulfonil]-1-(1-trifluormetilciclo-propanocarbonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-[1-(4-cloro-fenil)-ciclopropanocarbonil]-4-(2-trifluormetilbenceno-sulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[2-cloro-4-((S)-2,2,2-trifluor-1-metil-etoxi)-bencenosulfonil]-1(2,2-dimetil-propionil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2R,4R)-4-[2-cloro-4-((S)-2,2,2-trifluor-1-metil-etoxi)-bencenosulfonil]-1(2,2-dimetil-propionil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-trifluor-metil-bencenosulfonil)-1-(1-trifluormetil-ciclopropanocarbonil)-pirrolidina-2-carboxílico;
    (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-trifluor-metil-bencenosulfonil)-1-(3,3,3-trifluor-propionil)pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-4-(2-trifluormetilbencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (2S,4R)-2-(1-ciano-ciclopropilcarbamoil)-4-[4-(2,2,2-tri-fluor-etoxi)-2-trifluormetil-bencenosulfonil]-pirrolidina-1carboxilato de tert-butilo; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(4-fluor-2-trifluormetil-bencenosulfonil)-1-(1-trifluormetil-ciclopropanocarbonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-(2,2-dimetil-propionil)-4-(4-fluor-2-trifluormetilbencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-4-[4-(2,2,2-trifluor-etoxi)-2-trifluormetil-bencenosulfonil]-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-(2,2-dimetil-propionil)-4-[4-(2,2,2-trifluor-etoxi)-2-trifluormetilbencenosulfonil]-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-1-(1-trifluormetilciclopropanocarbonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-1-[1-(4-cloro-fenil)ciclopropanocarbonil]-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-1-(1-fenil-ciclopropanocarbonil)pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-1-(2,2-dimetil-propionil)-pirrolidina-2carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-1-isobutiril-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-1-(3,3,3-trifluor-propionil)-pirrolidina2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-1-(3-metil-butiril)-pirrolidina-2carboxílico; (2S,4R)-4-[4-cloro-2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-bencenosulfonil]-2-(1-ciano-ciclopropilcarbamoil)-pirrolidina-1carboxilato de tert-butilo; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2,4-dicloro-bencenosulfonil)-1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-[1-(4-cloro-fenil)-ciclopropanocarbonil]-4-(2,4-diclorobencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2,4-dicloro-bencenosulfonil)-1-(1-fenil-ciclopropanocarbonil)pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2,4-dicloro-bencenosulfonil)-1-(2,2-dimetil-propionil)pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2,4-dicloro-bencenosulfonil)-1-isobutiril-pirrolidina-2carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2,4-dicloro-bencenosulfonil)-1-(3,3,3-trifluor-propionil)pirrolidina-2-carboxílico; y (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2,4-dicloro-bencenosulfonil)-1-(3-metil-butiril)-pirrolidina-2carboxílico.
  25. 25.
    Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 24, elegido entre: (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-4-pirazol-1-il-bencenosulfonil)-1-(1-trifluormetil-ciclopropanocarbonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2,4-dicloro-bencenosulfonil)-1-(1-trifluormetilciclopropanocarbonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[2-cloro-4-(2,2,2-trifluor-etoxi)-bencenosulfonil]-1-(1trifluormetil-ciclopropanocarbonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[2-cloro-4-(2,2,2-trifluor-etoxi)-bencenosulfonil]-1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-[1-(4-cloro-fenil)-ciclopropanocarbonil]-4-[2-cloro-4-(2,2,2trifluor-etoxi)-bencenosulfonil]-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[2-cloro-4-((S)-2,2,2-trifluor-1-metil-etoxi)-bencenosulfonil]-1(1-trifluormetil-ciclopropanocarbonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[2-cloro-4-((S)-2,2,2-trifluor-1-metil-etoxi)-bencenosulfonil]-1(1-metil-ciclopropanocarbonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[2-cloro-4-((S)-2,2,2-trifluor-1-metil-etoxi)-bencenosulfonil]-1(2,2-dimetil-propionil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-trifluor-metil-bencenosulfonil)-1-(1-trifluormetil-ciclopropanocarbonil)-pirrolidina-2-carboxílico;
    (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-4-[4-(2,2,2-trifluor-etoxi)-2-trifluormetil-bencenosulfonil]-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-(2,2-dimetil-propionil)-4-[4-(2,2,2-trifluor-etoxi)-2-trifluormetilbencenosulfonil]-pirrolidina-2-carboxílico; y (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-1-[1-(4-cloro-fenil)ciclopropanocarbonil]-pirrolidina-2-carboxílico.
  26. 26.
    Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 23, elegido entre: (2S,4R)-4-[2-cloro-4-((S)-2,2,2-trifluor-1-metil-etoxi)-bencenosulfonil]-2-(1-ciano-ciclopropilcarbamoil)pirrolidina-1-carboxilato de tert-butilo; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[2-cloro-4-((S)-2,2,2-trifluor-1-metil-etoxi)-bencenosulfonil]pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-[5-metil-2-(2-oxo-1,2-dihidro-piridin-4-il)-2H-pirazol-3-il]-4-(2tri-fluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-[5-metil-2-(4-trifluormetil-fenil)-2H-pirazol-3-il]-4-(2-trifluormetilbencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-[2-(3-cloro-fenil)-5-metil-2H-pirazol-3-il]-4-(2-trifluormetilbenceno-sulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-(5-metil-2-tiazol-2-il-2H-pirazol-3-il)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-[1-(4-cloro-fenil)-ciclopropanocarbonil]-4-(2,4-difluorbencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-[1-(4-cloro-fenil)-ciclopropanocarbonil]-4-(2-metil-propano-1sulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[4-(2,2,2-trifluor-etoxi)-2-trifluormetil-bencenosulfonil]-1-(1-trifluormetil-ciclopropanocarbonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-trifluormetil-bencenosulfonil]-1-(1tri-fluormetil-ciclopropanocarbonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[2-cloro-4-(2,2,2-trifluor-etoxi)-bencenosulfonil]-1-[1-(3,4dicloro-fenil)-ciclopropanocarbonil]-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[2-cloro-4-(2,2,2-trifluor-etoxi)-bencenosulfonil]-1-(1-fenil-ciclopropanocarbonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[2-cloro-4-(2,2,2-trifluor-etoxi)-bencenosulfonil]-1-(2,2-difluorciclo-propanocarbonil)-pirrolidina-2-carboxílico; {1-[(2S,4R)-4-[2-cloro-4-(2,2,2-trifluor-etoxi)-benceno-sulfonil]-2-(1-ciano-ciclopropilcarbamoil)-pirrolidina-1carbonil]-ciclopropil}-carbamato de tert-butilo; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[2-cloro-4-(2,2,2-trifluor-etoxi)-bencenosulfonil]-1-(1-cianociclo-propanocarbonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-[2-(4-cloro-fenil)-acetil]-4-[2-cloro-4-(2,2,2-trifluor-etoxi)benceno-sulfonil]-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[4-(2-cloro-piridin-4-il)-2-trifluormetil-bencenosulfonil]-1-(1trifluor-metil-ciclopropanocarbonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[2-cloro-4-(2,2,2-trifluor-etoxi)-bencenosulfonil]-1-(2-fenil-ciclopropanocarbonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[2-cloro-4-(2,2,2-trifluor-etoxi)-bencenosulfonil]-1-(2-fenil-ciclopropanocarbonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[4-(2-metil-piridin-4-il)-2-trifluormetil-bencenosulfonil]-1-(1trifluor-metil-ciclopropanocarbonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-4-[4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2tri-fluormetil-bencenosulfonil]-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[2-cloro-4-(2,2,2-trifluor-etoxi)-bencenosulfonil]-1-(1-piridin-4-ilciclopropanocarbonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[2-cloro-4-(2,2,2-trifluor-etoxi)-bencenosulfonil]-1-(2,2-difluor-2fenil-acetil)-pirrolidina-2-carboxílico; (2S,4R)-4-[2-cloro-4-(2,2,2-trifluor-etoxi)-bencenosulfonil]-2-(1-ciano-ciclopropilcarbamoil)-pirrolidina-1carboxilato de 4-cloro-fenilo; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-1-[5-metil-2-(4-trifluormetil-fenil)-2Hpirazol-3-il]-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-1-[2-(2-cloro-piridin-4-il)-5-metil-2Hpirazol-3-il]-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-(1,5-dimetil-1H-pirazol-3-il)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(4-ciclo-propil-2-trifluormetil-bencenosulfonil)-1-(1-trifluormetilciclopropanocarbonil)-pirrolidina-2-carboxílico;
    (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-4-[4-(2-metil-piridin-4-il)-2trifluor-metil-bencenosulfonil]-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[4-(2-cloro-piridin-4-il)-2-trifluormetil-bencenosulfonil]-1-(1metil-ciclopropanocarbonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2’,4’-di-fluor-3-trifluormetil-bifenil-4-sulfonil)-1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-2-trifluormetil-bencenosulfonil]-1-(1tri-fluormetil-ciclopropanocarbonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-benceno-sulfonil-1-[5-metil-2-(4-trifluormetil-fenil)-2H-pirazol-3il]-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-benceno-sulfonil-1-[2-(2-cloro-piridin-4-il)-5-metil-2H-pirazol-3il]-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2’,4’-di-fluor-3-trifluormetil-bifenil-4-sulfonil)-1-(1-trifluormetilciclopropanocarbonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (4-{2-[(2S,4R)-4-[2-cloro-4-(2,2,2-trifluor-etoxi)-benceno-sulfonil]-2-(1-ciano-ciclopropilcarbamoil)-pirrolidin-1il]-2-oxo-etil}-ciclohexil)-carbamato de tert-butilo; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-[2-(4-amino-ciclohexil)-acetil]-4-[2-cloro-4-(2,2,2-trifluor-etoxi)bencenosulfonil]-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-[2-(2-cloro-piridin-4-il)-5-metil-2H-pirazol-3-il]-4-(4-fluor-2trifluor-metil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(4-fluor-2-trifluormetil-bencenosulfonil)-1-[5-metil-2-(4trifluormetil-fenil)-2H-pirazol-3-il]-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-(2-isopropil-5-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-trifluormetilbencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-[5-metil-2-(2,2,2-trifluor-etil)-2H-pirazol-3-il]-4-(2-trifluormetilbencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(4-bromo-2-trifluormetil-bencenosulfonil)-1-(1-metilciclopropano-carbonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(4-ciclo-propil-2-trifluormetil-bencenosulfonil)-1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-4-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-2-trifluormetil-bencenosulfonil]-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-[1-(4-bromo-fenil)-ciclopropanocarbonil]-4-[2-cloro-4-(2,2,2trifluor-etoxi)-bencenosulfonil]-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-[2-(4-acetil-amino-ciclohexil)-acetil]-4-[2-cloro-4-(2,2,2-trifluoretoxi)-bencenosulfonil]-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-[2,2-bis-(4-cloro-fenil)-acetil]-4-[2-cloro-4-(2,2,2-trifluor-etoxi)bencenosulfonil]-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-(5-metil-2-m-tolil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-trifluormetilbencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-[1-(4-carbamoil-fenil)-ciclopropanocarbonil]-4-[2-cloro-4-(2,2,2trifluor-etoxi)-bencenosulfonil]-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-[1-(4-cloro-fenil)-ciclobutanocarbonil]-4-[2-cloro-4-(2,2,2trifluor-etoxi)-bencenosulfonil]-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-[2-(4-cloro-fenil)-2-metil-propionil]-4-[2-cloro-4-(2,2,2-trifluoretoxi)-bencenosulfonil]-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2R,4S)-4-[2-cloro-4-(2,2,2-trifluor-etoxi)-bencenosulfonil]-1-(1trifluormetil-ciclopropanocarbonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-1-[1-(4-trifluormetoxi-fenil)ciclopropano-carbonil]-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-1-[2-(4-cloro-fenil)-2-metil-propionil]pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-1-[1-(4-cloro-fenil)ciclobutanocarbonil]-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-1-[1-(3,4-dicloro-fenil)-ciclopropanocarbonil]-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-1-(1-piridin-4-ilciclopropanocarbonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[2-cloro-4-(2,2,2-trifluor-etoxi)-bencenosulfonil]-1-(4-fenil-tetrahidro-pirano-4-carbonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[2-cloro-4-(2,2,2-trifluor-etoxi)-bencenosulfonil]-1-{1-[4-(1metil-1H-pirazol-4-il)-fenil]-ciclopropanocarbonil}-pirrolidina-2-carboxílico;
    (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-[5-metil-2-(2-metil-piridin-4-il)-2H-pirazol-3-il]-4-(2-trifluormetilbencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[2-cloro-4-(4-metil-piperazin-1-il)-bencenosulfonil]-1-(1trifluormetil-ciclopropanocarbonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-{2-cloro-4-[4-(2,2,2-trifluor-etil)-piperazin-1-il]-bencenosulfonil}1-(1-trifluormetil-ciclopropanocarbonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-4-dimetilamino-bencenosulfonil)-1-(1-trifluormetilciclo-propanocarbonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[2-cloro-4-(4-isopropil-piperazin-1-il)-bencenosulfonil]-1-(1trifluor-metil-ciclopropanocarbonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[2-cloro-4-(2,2,2-trifluor-etoxi)-bencenosulfonil]-1-(3-metiloxetano-3-carbonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[2-cloro-4-(2,2,2-trifluor-etoxi)-bencenosulfonil]-1-[1-(4-fluorfenil)-ciclopropanocarbonil]-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[4-(4-tert-butil-piperazin-1-il)-2-cloro-bencenosulfonil]-1-(1-trifluormetil-ciclopropanocarbonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-{2-cloro-4-[4-(2-metoxi-etil)-piperazin-1-il]-bencenosulfonil}-1(1-tri-fluormetil-ciclopropanocarbonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[2-cloro-4-(4-ciclopropil-piperazin-1-il)-bencenosulfonil]-1-(1-trifluormetil-ciclopropanocarbonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-((S)-2-cloro-4-hexahidro-pirrolo[1,2-a]pirazin-2-ilbencenosulfonil)-1-(1-trifluormetil-ciclopropanocarbonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-(2,5-dimetil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[2-cloro-4-(5,6-dihidro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7-il)benceno-sulfonil]-1-(1-trifluormetil-ciclopropanocarbonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-[1-(4-cloro-fenil)-ciclopentanocarbonil]-4-[2-cloro-4-(2,2,2trifluor-etoxi)-bencenosulfonil]-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[2-cloro-4-(2,2,2-trifluor-etoxi)-bencenosulfonil]-1-(1-fenil-ciclohexanocarbonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[2-cloro-4-(2,2,2-trifluor-etoxi)-bencenosulfonil]-1-(1-p-tolilciclo-propanocarbonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (R)-4-[2-cloro-4-(4-metil-piperazin-1-il)-bencenosulfonil]-1-(1-trifluormetilciclopropanocarbonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-[5-metil-2-(4-trifluormetil-fenil)-2H-pirazol-3-il]-4-[4-(2,2,2-trifluor-etoxi)-2-trifluormetil-bencenosulfonil]-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-[5-metil-2-(tetrahidro-piran-4-il)-2H-pirazol-3-il]-4-(2trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-(2-isopropil-5-metil-2H-pirazol-3-il)-4-[4-(2,2,2-trifluor-etoxi)-2tri-fluormetil-bencenosulfonil]-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2R,4R)-1-(2-isopropil-5-metil-2H-pirazol-3-il)-4-[4-(2,2,2-trifluor-etoxi)-2tri-fluormetil-bencenosulfonil]-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[2-cloro-4-(2,2,2-trifluor-etoxi)-bencenosulfonil]-1-[1-(4-trifluormetil-fenil)-ciclopropanocarbonil]-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[2-cloro-4-(2,2,2-trifluor-etoxi)-bencenosulfonil]-1-[1-(3-trifluormetil-fenil)-ciclopropanocarbonil]-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-4-fluor-bencenosulfonil)-1-[1-(4-cloro-fenil)ciclopropano-carbonil]-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-1-(naftaleno-2-sulfonil)-pirrolidina-2carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-[1-(4-cloro-fenil)-ciclohexanocarbonil]-4-[2-cloro-4-(2,2,2trifluor-etoxi)-bencenosulfonil]-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-1-(4-cloro-bencenosulfonil)pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-(bifenil-4-sulfonil)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-pirrolidina-2carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-(5-metil-2-piridazin-3-il-2H-pirazol-3-il)-4-(2-trifluormetilbenceno-sulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-(2-ciclo-hexil-5-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-(2-bencil-5-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-trifluormetilbencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2R,4R)-1-(2-ciclo-hexil-5-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico;
    (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2R,4R)-1-(2-bencil-5-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-trifluormetilbencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-(2-ciclo-butil-5-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-1-(4-oxazol-5-il-bencenosulfonil)pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[2-cloro-4-(4-metil-piperazin-1-il)-bencenosulfonil]-1-[1-(4cloro-fenil)-ciclopropanocarbonil]-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-4-imidazol-1-il-bencenosulfonil)-1-[1-(4-cloro-fenil)ciclo-propanocarbonil]-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[2-cloro-4-(2-metil-imidazol-1-il)-bencenosulfonil]-1-[1-(4-clorofenil)-ciclopropanocarbonil]-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-[1-(4-cloro-fenil)-ciclopropanocarbonil]-4-(2-cloro-4-pirazol-1-ilbencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(4-azetidin-1-il-2-cloro-bencenosulfonil)-1-[1-(4-cloro-fenil)ciclo-propanocarbonil]-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[4-(4-tert-butil-piperazin-1-il)-2-cloro-bencenosulfonil]-1-[1-(4cloro-fenil)-ciclopropanocarbonil]-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[2-cloro-4-(4-ciclopropil-piperazin-1-il)-bencenosulfonil]-1-[1-(4cloro-fenil)-ciclopropanocarbonil]-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-[1-(3-cloro-fenil)-ciclopropanocarbonil]-4-[2-cloro-4-(2,2,2trifluor-etoxi)-bencenosulfonil]-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-[1-(3-bromo-fenil)-ciclopropanocarbonil]-4-[2-cloro-4-(2,2,2trifluor-etoxi)-bencenosulfonil]-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-[2-(3-metoxi-fenil)-5-metil-2H-pirazol-3-il]-4-(2-trifluormetilbenceno-sulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2R,4R)-1-[2-(3-metoxi-fenil)-5-metil-2H-pirazol-3-il]-4-(2-trifluormetilbenceno-sulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-trifluor-metil-bencenosulfonil)-1-(5-trifluormetil-(1-cianociclo-propil)-amida del ácido [1,3,4]tiadiazol-2-il)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[2-cloro-4-(2-isopropil-imidazol-1-il)-bencenosulfonil]-1-[1-(4cloro-fenil)-ciclopropanocarbonil]-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-(5-metil-2-fenetil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-trifluormetilbencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2R,4R)-1-(5-metil-2-fenetil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-trifluormetilbencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-(2-tert-butil-5-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-(2-isobutil-5-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-trifluormetilbencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2R,4R)-1-(2-isobutil-5-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-trifluormetilbencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[2-cloro-4-(2-metoxi-etoxi)-bencenosulfonil]-1-[1-(4-cloro-fenil)ciclo-propanocarbonil]-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido 1-bifenil-2-il-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(4-fluor-2-trifluormetil-bencenosulfonil)-1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido 1-naftalen-1-il-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-[2-(4-bromo-fenil)-[1,3]dioxolano-2-carbonil]-4-[2-cloro-4(2,2,2-tri-fluor-etoxi)-bencenosulfonil]-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[2-cloro-4-(2,2,2-trifluor-etoxi)-bencenosulfonil]-1-(1-naftalen-1il-ciclopropanocarbonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[2-cloro-4-(2,2,2-trifluor-etoxi)-bencenosulfonil]-1-(1-naftalen-2il-ciclopropanocarbonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-4-imidazo[4,5-c]piridin-1-il-bencenosulfonil)-1-[1-(4cloro-fenil)-ciclopropanocarbonil]-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-4-imidazo[4,5-c]piridin-5-il-bencenosulfonil)-1-[1-(4cloro-fenil)-ciclopropanocarbonil]-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-[2-(2,6-di-metil-piridin-4-il)-5-metil-2H-pirazol-3-il]-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-(5-metil-2-quinolin-4-il-2H-pirazol-3-il)-4-(2-trifluormetilbenceno-sulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-1-(2-ciclobutil-5-metil-2H-pirazol-3il)-pirrolidina-2-carboxílico;
    (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido 4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-1-(3-trifluormetil-fenil)-pirrolidina-2carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido 1-(2-tert-butil-fenil)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-[2-(3-acetil-amino-fenil)-5-metil-2H-pirazol-3-il]-4-(2trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2R,4R)-1-[2-(3-acetil-amino-fenil)-5-metil-2H-pirazol-3-il]-4-(2trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido 1-(3-ciano-fenil)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-1-(5-metil-2-fenetil-2H-pirazol-3-il)pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-[1-(4-cloro-fenil)-ciclobutanocarbonil]-4-(2-trifluormetilbenceno-sulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-[1-(6-cloro-piridin-3-il)-ciclopropanocarbonil]-4-(2-trifluormetilbencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido 1-(tetrahidro-piran-4-il)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-[5-ciclo-propil-2-(4-trifluormetil-fenil)-2H-pirazol-3-il]-4-(2trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico; 4-[2-(1-ciano-ciclopropilcarbamoil)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidin-1-il]-piperidina-1-carboxilato de tert-butilo; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-[1-(4-cloro-fenil)-ciclopropilmetil]-4-[2-cloro-4-(2,2,2-trifluoretoxi)-bencenosulfonil]-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[4-(2,2,2-trifluor-etoxi)-2-trifluormetil-bencenosulfonil]-1-(5-trifluormetil-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido 1-(3-trifluormetoxi-fenil)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-4-fluor-bencenosulfonil)-1-[1-(6-cloro-piridin-3-il)-ciclopropanocarbonil]-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[2-cloro-4-(4-metil-piperazin-1-il)-bencenosulfonil]-1-[1-(6cloro-piridin-3-il)-ciclopropanocarbonil]-pirrolidina-2-carboxílico; compuesto con ácido fórmico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[2-cloro-4-(4-isopropil-piperazin-1-il)-bencenosulfonil]-1-[1-(6cloro-piridin-3-il)-ciclopropanocarbonil]-pirrolidina-2-carboxílico; compuesto con ácido fórmico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[4-(4-tert-butil-piperazin-1-il)-2-cloro-bencenosulfonil]-1-[1-(6cloro-piridin-3-il)-ciclopropanocarbonil]-pirrolidina-2-carboxílico; compuesto con ácido fórmico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-{2-cloro-4-[4-(2-metoxi-etil)-piperazin-1-il]-bencenosulfonil}-1[1-(6-cloro-piridin-3-il)-ciclopropanocarbonil]-pirrolidina-2-carboxílico; compuesto con ácido fórmico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-((S)-2-cloro-4-hexahidro-pirrolo[1,2-a]pirazin-2-ilbencenosulfonil)-1-[1-(6-cloro-piridin-3-il)-ciclopropanocarbonil]-pirrolidina-2-carboxílico; compuesto con ácido fórmico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[2-cloro-4-(4-ciclopropil-piperazin-1-il)-bencenosulfonil]-1-[1-(6cloro-piridin-3-il)-ciclopropanocarbonil]-pirrolidina-2-carboxílico; compuesto con ácido fórmico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-4-metoxi-bencenosulfonil)-1-(2-ciclobutil-5-metil-2Hpirazol-3-il)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-(2-bencil-5-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-cloro-4-metoxibencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (R)-1-[1-(6-cloro-piridin-3-il)-ciclopropanocarbonil]-4-[2-cloro-4-(2,2,2-trifluor-etoxi)-bencenosulfonil]-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (R)-4-[2-cloro-4-(2-metoxi-etoxi)-bencenosulfonil]-1-[1-(6-cloro-piridin-3il)-ciclopropanocarbonil]-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-(2-bencil-5-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-4-pirazol-1-il-bencenosulfonil)-1-[1-(6-cloro-piridin-3il)-ciclopropanocarbonil]-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-[1-(6-cloro-piridin-3-il)-ciclopropanocarbonil]-4-[2-cloro-4-((S)2,2,2-trifluor-1-metil-etoxi)-bencenosulfonil]-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-4-imidazol-1-il-bencenosulfonil)-1-[1-(6-cloro-piridin-3il)-ciclopropanocarbonil]-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (6R,7aS)-6-(2-cloro-4-fluor-bencenosulfonil)-1-ciano-tetrahidropirrolizina-7a-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-(1-benzo-[1,3]dioxol-5-il-ciclopropanocarbonil)-4-[2-cloro-4(2,2,2-trifluor-etoxi)-bencenosulfonil]-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-4-fluor-bencenosulfonil)-1-(2-ciclobutil-5-metil-2Hpirazol-3-il)-pirrolidina-2-carboxílico;
    (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-(5-tert-butil-2-metil-2H-pirazol-3-carbonil)-4-[2-cloro-4-(2,2,2trifluor-etoxi)-bencenosulfonil]-pirrolidina-2-carboxílico; (2S,4R)-4-(2-cloro-4-metoxi-bencenosulfonil)-2-(1-ciano-ciclopropilcarbamoil)-pirrolidina-1-carboxilato de tertbutilo; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-(2-ciclo-butil-5-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(4-fluor-2-trifluormetilbencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-(2-ciclo-butil-5-metil-2H-pirazol-3-il)-4-[4-(4-metil-piperazin-1il)-2-trifluormetil-bencenosulfonil]-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[2-cloro-4-(2,2,2-trifluor-etoxi)-bencenosulfonil]-1-(2-naftalen-1il-[1,3]dioxolano-2-carbonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-(2-ciclo-butil-5-metil-2H-pirazol-3-il)-4-[4-(2,2,2-trifluor-etoxi)-2trifluormetil-bencenosulfonil]-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2R,4R)-1-(2-ciclo-butil-5-metil-2H-pirazol-3-il)-4-[4-(2,2,2-trifluor-etoxi)-2trifluormetil-bencenosulfonil]-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-[1-metil-5-(tetrahidro-piran-4-il)-1H-pirazol-3-il]-4-(2trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-(3-cloro-4-fluor-fenil)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2R,4S)-1-(3-cloro-4-fluor-fenil)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(4-fluor-2-trifluormetil-bencenosulfonil)-1-[5-metil-2-(tetrahidropiran-4-il)-2H-pirazol-3-il]-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-[2-ciclo-butil-5-(tetrahidro-piran-4-il)-2H-pirazol-3-il]-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-(2-ciclo-butil-5-ciclopropil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-trifluormetilbencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-1-(5-trifluormetil-[1,3,4]tiadiazol-2-il)pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-(5-ciclo-propil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-trifluormetilbencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[2-cloro-4-(4-metil-piperazin-1-il)-bencenosulfonil]-1-(2ciclobutil-5-metil-2H-pirazol-3-il)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-(3-metano-sulfonil-fenil)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[4-(3,3-di-fluor-azetidin-1-il)-2-trifluormetil-bencenosulfonil]-1[5-metil-2-(tetrahidro-piran-4-il)-2H-pirazol-3-il]-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-2-trifluormetil-bencenosulfonil]-1-[5metil-2-(tetrahidro-piran-4-il)-2H-pirazol-3-il]-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-(3-cloro-[1,2,4]tiadiazol-5-il)-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)pirrolidina-2-carboxílico; 4-{5-[(2S,4R)-2-(1-ciano-ciclopropilcarbamoil)-4-(2-trifluor-metil-bencenosulfonil)-pirrolidin-1-il]-3-metil-pirazol1-il}-piperidina-1-carboxilato de bencilo; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-(5-metil-2-piperidin-4-il-2H-pirazol-3-il)-4-(2-trifluormetilbenceno-sulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-pirimidin-2-il-4-(2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-[1-(4-cloro-fenil)-ciclopropanocarbonil]-4-metanosulfonilpirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-1-(6-cloro-1H-indazol-3-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-1-[(R)-2-(4-cloro-fenil)-2-hidroxiacetil]-pirrolidina-2-carboxílico; [(R)-2-[(2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-2-(1-ciano-ciclo-propilcarbamoil)-pirrolidin-1-il]-1-(4-cloro-fenil)-2oxo-etil]-carbamato de tert-butilo; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-1-[1-(4-metil-tiazol-2-il)-ciclopropanocarbonil]-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-1-[2-(5-cloro-pirimidin-2-il)-acetil]pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-(2-ciclo-butil-5-metil-2H-pirazol-3-il)-4-[4-(3,3-difluor-azetidin-1il)-2-trifluormetil-bencenosulfonil]-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-(2-ciclo-butil-5-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(4-pirazol-1-il-2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-[(R)-2-amino-2-(4-cloro-fenil)-acetil]-4-(2-clorobencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico;
    (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-1-[2-(4-cloro-bencil)-5-metil-2Hpirazol-3-il]-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-(2-ciclo-butil-5-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(4-pirimidin-4-il-2-trifluormetil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (2S,4R)-N-(1-cianociclopropil)-1-(1-ciclobutil-3-metil-1H-pirazol-5-il)-4-(4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-(trifluormetil)fenilsulfonil)pirrolidina-2-carboxamida; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (R)-4-(2-cloro-benceno-sulfonil)-1-[2-(4-cloro-fenil)-2-(2,2,2-trifluoretilamino)-acetil]-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-1-[2-(3-trifluormetil-pirazol-1-il)acetil]-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-ciclopropil-metanosulfonil-1-(1-trifluormetilciclopropanocarbonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-[1-(4-cloro-fenil)-ciclopropanocarbonil]-4ciclopropilmetanosulfonil-pirrolidina-2-carboxílico; (2S,4R)-4-(2-clorofenilsulfonil)-N-(1-cianociclopropil)-1-(1-(4-fluorfenil)ciclopropanocarbonil)pirrolidina-2carboxamida; (2S,4R)-1-(1-(4-bromofenil)ciclopropanocarbonil)-4-(2-cloro-fenilsulfonil)-N-(1-cianociclopropil)pirrolidina-2carboxamida; (2S,4R)-4-(2-clorofenilsulfonil)-N-(1-cianociclopropil)-1-(1-(4-(trifluormetil)fenil)ciclopropanocarbonil)pirrolidina2-carboxamida; (2S,4R)-1-(1-(3-clorofenil)ciclopropanocarbonil)-4-(2-cloro-fenilsulfonil)-N-(1-cianociclopropil)pirrolidina-2carboxamida; (2S,4R)-4-(2-clorofenilsulfonil)-N-(1-cianociclopropil)-1-(1-(3-(trifluormetil)fenil)ciclopropanocarbonil)pirrolidina2-carboxamida; (2S,4R)-1-(2-(4-clorofenil)propanoil)-4-(2-clorofenil-sulfonil)-N-(1-cianociclopropil)pirrolidina-2-carboxamida; (2S,4R)-1-(2-(4-clorofenil)propanoil)-4-(2-clorofenil-sulfonil)-N-(1-cianociclopropil)pirrolidina-2-carboxamida; (2S,4R)-1-(2-(4-clorofenil)-3-metilbutanoil)-4-(2-clorofenil-sulfonil)-N-(1-cianociclopropil)pirrolidina-2carboxamida; 4-(4-clorofenil)-4-((2S,4R)-4-(2-clorofenilsulfonil)-2-(1-cianociclopropilcarbamoil)pirrolidina-1carbonil)piperidina-1-carboxilato de tert-butilo; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-1-[2-(4-cloro-fenil)-2-morfolin-4-ilacetil]-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-1-[2-(4-cloro-fenil)-2-morfolin-4-ilacetil]-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-1-[2-(4-cloro-fenil)-2-morfolin-4-ilacetil]-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-1-[2-(3,4-dicloro-fenil)-2,2-difluoracetil]-pirrolidina-2-carboxílico; (2S,4R)-4-(2-clorofenilsulfonil)-N-(1-cianociclopropil)-1-(1-p-tolilciclopropanocarbonil)pirrolidina-2carboxamida; (2S,4R)-1-(1-(4-cloro-2-fluorfenil)ciclopropanocarbonil)-4-(2-clorofenilsulfonil)-N-(1-cianociclopropil)pirrolidina2-carboxamida; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-metano-sulfonil-1-(1-trifluormetil-ciclopropanocarbonil)pirrolidina-2-carboxílico; (2S,4R,5S)-5-(4-tert-butilfenil)-N-(1-cianociclopropil)-4-(fenilsulfonil)-2-(2-(fenilsulfonil)etil)pirrolidina-2carboxamida; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-1-[2-(4-cloro-fenil)-2,2-difluor-acetil]pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-1-[1-(2,4-dicloro-fenil)-ciclopropanocarbonil]-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-1-[2-(4-cloro-3-fluor-fenil)-acetil]pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-(2-bencil-5-metil-2H-pirazol-3-il)-4-ciclopropilmetanosulfonilpirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-1-[1-(4-cloro-3-fluor-fenil)ciclopropano-carbonil]-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido 4-bencenosulfonil-5-(4-tert-butil-fenil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-metano-sulfonil-1-(5-metil-2-fenetil-2H-pirazol-3-il)-pirrolidina2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-(2-bencil-5-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metanosulfonil-pirrolidina-2carboxílico; (2S,4R)-4-(2-aliloxi-bencenosulfonil)-2-(1-ciano-ciclopropil-carbamoil)-pirrolidina-1-carboxilato de tert-butilo; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-(1-hidroxi-metil-ciclopropanocarbonil)-4-[4-(2,2,2-trifluor-etoxi)2-trifluormetil-bencenosulfonil]-pirrolidina-2-carboxílico;
    (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-1-(1-hidroximetilciclopropanocarbonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-aliloxi-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-ciclopropil-metanosulfonil-1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-[(R)-2-alil-amino-2-(4-cloro-fenil)-acetil]-4-(2-aliloxi-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (2S,4R)-4-(2-cloro-4-(3,3-difluorazetidin-1-il)fenil-sulfonil)-N-(1-cianociclopropil)-1-(1-ciclobutil-3-metil-1Hpirazol-5-il)pirrolidina-2-carboxamida; (2S,4R)-1-(1-(4-clorofenil)ciclopropanocarbonil)-N-(1-ciano-ciclopropil)-4-(fenilsulfonil)pirrolidina-2carboxamida; (2S,4R)-4-(bencilsulfonil)-1-(1-(4-clorofenil)ciclopropano-carbonil)-N-(1-cianociclopropil)pirrolidina-2carboxamida; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-1-[1-(4-yodo-fenil)ciclopropanocarbonil]-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-1-[1-(2,4-dicloro-5-metoxi-fenil)-ciclopropanocarbonil]-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-1-[1-(2,4-dicloro-5-fluor-fenil)-ciclopropanocarbonil]-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-metano-sulfonil-1-[5-metil-2-(4-trifluormetil-fenil)-2H-pirazol-3il]-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-[2-(2-cloro-piridin-4-il)-5-metil-2H-pirazol-3-il]-4-metanosulfonilpirrolidina-2-carboxílico; (2S,4R)-4-(2-cloro-4-(3,3-difluorazetidin-1-il)fenil-sulfonil)-N-(1-cianociclopropil)-1-(3-metil-1-(tetrahidro-2Hpiran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolidina-2-carboxamida; (2S,4R)-4-(2-clorofenilsulfonil)-N-(1-cianociclopropil)-1-(3-metil-1-(tetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirrolidina-2-carboxamida; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-metano-sulfonil-1-[5-metil-2-(2,2,2-trifluor-etil)-2H-pirazol-3-il]pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-ciclopropil-metanosulfonil-1-[5-metil-2-(2,2,2-trifluor-etil)-2Hpirazol-3-il]-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-[2-(2-cloro-piridin-4-il)-5-metil-2H-pirazol-3-il]-4ciclopropilmetano-sulfonil-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-ciclopropil-metanosulfonil-1-[5-metil-2-(4-trifluormetil-fenil)-2Hpirazol-3-il]-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-ciclopropil-metanosulfonil-1-(5-metil-2-fenetil-2H-pirazol-3-il)pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-(2-ciclo-butil-5-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metanosulfonilpirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-[1-(4-bromo-naftalen-1-il)-ciclopropanocarbonil]-4-(2-clorobenceno-sulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-1-[1-(4-cloro-fenoxi)ciclopropanocarbonil]-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-[1-(4-cloro-fenil)-ciclopropanocarbonil]-4-(difenilmetanosulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(4-bromo-fenilmetanosulfonil)-1-[1-(4-cloro-fenil)-ciclopropanocarbonil]-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[4-(4-tert-butil-piperazin-1-il)-fenilmetanosulfonil]-1-[1-(4-clorofenil)-ciclopropanocarbonil]-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-1-(2-ciclohexil-5-metil-2H-pirazol-3il)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-1-[5-metil-2-(tetrahidro-piran-4-il)-2Hpirazol-3-il]-pirrolidina-2-carboxílico; (4R)-4-[(2-clorofenil)sulfonil]-N-(1-cianociclopropil)-1-[1-(1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-3-metil-1Hpirazol-5-il]-L-prolinamida; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[2-cloro-4-(3,3-difluor-azetidin-1-il)-bencenosulfonil]-1-(2ciclobutil-5-metil-2H-pirazol-3-il)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[2-cloro-4-(2,2,2-trifluor-etoxi)-bencenosulfonil]-1-(2-ciclobutil5-metil-2H-pirazol-3-il)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[4-(4-tert-butil-piperazin-1-il)-2-cloro-bencenosulfonil]-1-[5metil-2-(tetrahidro-piran-4-il)-2H-pirazol-3-il]-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[2-cloro-4-(2,2,2-trifluor-etoxi)-bencenosulfonil]-1-[5-metil-2(tetra-hidro-piran-4-il)-2H-pirazol-3-il]-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[2-cloro-4-(3,3-difluor-azetidin-1-il)-bencenosulfonil]-1-(5-metil2-fenetil-2H-pirazol-3-il)-pirrolidina-2-carboxílico;
    (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[2-cloro-4-(2,2,2-trifluor-etoxi)-bencenosulfonil]-1-(5-metil-2fenetil-2H-pirazol-3-il)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[4-(4-tert-butil-piperazin-1-il)-2-cloro-bencenosulfonil]-1-(5metil-2-fenetil-2H-pirazol-3-il)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-bencenosulfonil)-1-(3-cloro-[1,2,4]tiadiazol-5-il)pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-bencensulfonil)-1-[5-metil-2-(3-fenil-propil)-2H-pirazol3-il]-pirrolidina-2-carboxílico; y (1-ciano-ciclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-bencensulfonil)-1-[5-metil-2-(2-morfolin-4-il-etil)-2Hpirazol-3-il]-pirrolidina-2-carboxílico.
  27. 27.
    Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26, en donde el compuesto es (1-cianociclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1- (1- metil-ciclopropancarbonil)-4-[4- (2,2,2- trifluoroetoxi)-2trifluorometil- bencensulfonil]- pirrolidin-2-carboxilico.
  28. 28.
    Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26, en donde el compuesto es (1-cianociclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[2-cloro-4-((S)-2,2,2- trifluoro-1-metil-etoxi)- bencensulfonil]-1-(1- trifluorometil-ciclopropancarbonil)-pirrolidin-2-carboxilico.
  29. 29.
    Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26, en donde el compuesto es (1-cianociclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-trifluorometil-bencensulfonil]-1-(1- trifluorometil-ciclopropancarbonil)-pirrolidin-2-carboxilico.
  30. 30.
    Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26, en donde el compuesto es (1-cianociclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[4-(2-cloropiridin(-4-il)-2-trifluorometil-bencensulfonil]-1-(1- trifluorometilciclopropancarbonil)-pirrolidin-2-carboxilico.
  31. 31.
    Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26, en donde el compuesto es (1- cianociclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-[4-((2-metil-piridin-4-il)-2-trifluoro-metil-bencensulfonil]-1-(1- trifluorometil-ciclopropancarbonil)-pirrolidin-2-carboxilico.
  32. 32.
    Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26, en donde el compuesto es (1-cianociclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-4-((S)-2-cloro-4-hexahidro-pirrolo [1,2- a]- piracin-2-il-bencensulfonil)-1(1- trifluorometil-ciclopropancarbonil)-pirrolidin-2-carboxilico.
  33. 33.
    Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26, en donde el compuesto es (1-cianociclopropil)-amida del ácido (2S,4R)-1-(1-metil-ciclopropancarbonil-4-[4-(2-metil-piridin-4-yl)-2-trifluoro-metilbencensulfonil]-pirrolidin-2-carboxilico.
  34. 34.
    Un proceso para la obtención de un compuesto de la fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 33 que consiste en uno de los pasos siguientes:
    (a) la reacción de un compuesto de la fórmula (Ia)
    Y O
    R 5 R6 R4 N N
    R2 H
    O N
    S R3
    O
    (Ia) en presencia de un agente desprotector de amina;
    (b) la reacción de un compuesto de la fórmula (Ib)
    OH
    R 5 R6 R4 N N
    R2 H
    O N
    S R3
    O
    (Ib) en presencia de R1-A-X; o
    (c) la reacción de un compuesto de la fórmula (Ic)
    R1 A
    O R4 N OH
    R2
    O S R3 O
    (Ic) en presencia de H2N-CR5R6-CN; 5 en las que A, de R1 a R6 tienen los significados definidos en una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 23 e en las que Y es un grupo protector de amina.
  35. 35. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 33 para el uso como sustancia
    terapéuticamente activa. 10
  36. 36.
    Una composición farmacéutica que contiene un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 33 y un vehículo terapéuticamente inerte.
  37. 37.
    El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 33 para la fabricación de
    15 medicamentos destinados al tratamiento o la profilaxis de la diabetes, la aterosclerosis, el aneurismo aórtico abdominal, las enfermedades arteriales periféricas o la nefropatía diabética.
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