KR20110140136A - 카텝신 억제제로서의 프롤린 유도체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다:
화학식 I
Figure pct00523

상기 식에서,
A 및 R1 내지 R6은 명세서 및 특허청구범위에 정의된 바와 같다.
화학식 I의 화합물은 약제로서 사용될 수 있다.

Description

카텝신 억제제로서의 프롤린 유도체{PROLINE DERIVATIVES AS CATHEPSIN INHIBITORS}
본 발명은 시스테인 프로테아제(protease) 카텝신(cathepsin), 특히 시스테인 프로테아제 카텝신 S 또는 L의 우수한 억제제인 화합물에 관한 것이다.
구체적으로, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 식에서,
R1은 수소, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알킬사이클로알킬, 할로알킬사이클로알킬, 페닐사이클로알킬, 할로사이클로알킬, 페닐할로알킬, 할로페닐사이클로알킬, 알콕시카보닐아미노사이클로알킬, 시아노알킬사이클로알킬, 할로페닐알킬, 피리디닐사이클로알킬, 아미노사이클로알킬알킬, 아미노카보닐페닐사이클로알킬, 할로알킬옥시페닐사이클로알킬, 알킬피라졸릴페닐사이클로알킬, 비스(할로페닐)알킬, 페닐사이클로알킬, 알킬페닐사이클로알킬, 할로알킬페닐사이클로알킬, 할로페닐다이옥솔란, 나프틸사이클로알킬, 할로피리디닐사이클로알킬, 벤조[1,3]다이옥솔릴, 나프틸다이옥솔란, 할로-1H-인다졸릴, 할로페닐하이드록시알킬, (할로페닐)(알콕시카보닐아미노)알킬, 알킬티아졸릴사이클로알킬, 할로피리미디닐알킬, (할로페닐)(아미노)알킬, (할로페닐)(할로알킬아미노)알킬, 할로알킬피라졸릴알킬, (할로페닐)(알콕시카보닐피페리디닐), (할로페닐)(모르폴리닐)알킬, 할로페닐할로알킬, 알킬페닐사이클로알킬, 하이드록시알킬사이클로알킬, (할로페닐)(알케닐아미노)알킬, 알콕시할로페닐사이클로알킬, 할로나프틸사이클로알킬, 할로페닐옥시사이클로알킬, 페닐테트라하이드로피라닐 또는 R11이고,
A는 -CH2-, -CH2CH2-, 카보닐, -C(O)O- 또는 -SO2-이거나, 또는 부재하고,
R2는 수소, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 페닐, 페닐알킬 또는 페닐설포닐알킬이거나; 또는
A, R1 및 R2는 함께 -CH2CH2-, -CH2CF2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, -CH2CH2OCH2- 또는 -CH2CH2CH(CN)-를 형성하고;
R3은 알킬, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 페닐, 페닐알킬 또는 치환된 페닐이고, 이때 치환된 페닐은 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시, 할로알킬옥시, 할로겐, 피라졸릴, 알킬피라졸릴, 이미다졸릴, 벤조이미다졸릴, 6-옥소-6H-피리다지닐, 알킬-6-옥소-6H-피리다지닐, 피페라지닐, N-알킬피페라지닐, 피페리디닐, 다이플루오로피롤리디닐, 페닐이미다졸릴, 옥소-피롤리디닐, 옥소-옥사졸리디닐, 모르폴리닐, 옥소-모르폴리닐, 옥소-피리디닐, 2-옥소-2H-피라지닐, 다이플루오로피페리디닐, 할로알킬피페리디닐, 피페리디닐알콕시, 옥세타닐옥시, 알킬피라졸릴, 할로피리디닐, 알킬피리디닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 할로페닐, 알킬카보닐아미노사이클로알킬알킬, 할로알킬피페라지닐, 알킬아미노, 알콕시알킬피페라지닐, 사이클로알킬피페라지닐, 헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라지닐, 5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진-7-일, 알킬이미다졸릴, 아제티디닐, 사이클로알킬피페라지닐, 알킬이미다졸릴, 알콕시알콕시, 이미다조[4,5-c]피리디닐, 알킬피페라지닐, 헥사하이드로-피롤로[1,2-a]피라지닐, 할로아제티디닐, 피리미디닐 및 알케닐옥시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐이고;
R4는 수소, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬옥시, 페닐, 알킬페닐, 할로페닐, 페닐옥시 또는 할로페닐옥시이고;
R5 및 R6은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 알킬옥시, 하이드록시알킬, 할로알킬, 할로알킬옥시, 페닐 및 페닐알킬옥시로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
R5와 R6은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로알킬, 피롤리디닐 또는 피페리디닐을 형성하고;
R11은 페닐, 치환된 페닐, 테트라하이드로피라닐, 피리디닐, 알킬피리디닐, 할로알킬피리디닐, 옥세타닐, 알킬옥세타닐, 피롤리디닐, 알킬피롤리디닐, 피리미디닐, 할로알킬피리미디닐, 알킬피페리디닐, 나프틸, 바이페닐, 할로알킬-[1,3,4]티아다이아졸릴, 알콕시카보닐피페리디닐, 할로-[1,2,4]티아다이아졸릴, 피라졸릴 또는 치환된 피라졸릴이고, 이때 치환된 페닐 및 치환된 피라졸릴은 페닐 및 피라졸릴은 알킬, 할로겐, 할로알킬, 알콕시, 알콕시카보닐, 할로페닐, 할로피리디닐, 옥소다이하이드로피리디닐, 니트로, 티아졸릴, 할로알킬페닐, 알킬페닐, 페닐, 알킬피리디닐, 테트라하이드로피라닐, 피리다지닐, 사이클로알킬, 페닐알킬, 옥사졸릴, 알콕시페닐, 퀴놀리닐, 알킬카보닐아미노페닐, 할로알콕시, 알킬설포닐, 페닐알콕시카보닐피페리디닐, 피페리디닐, 티오피라닐, 다이옥소티오피라닐, 모르폴리닐알킬 및 알킬이미다졸릴로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 각각 치환된다.
포유동물 카텝신은 생물학적 및 병리학적 사건의 핵심 단계에 관여하는 시스테인-타입 프로테아제이다. 카텝신은 소분자로 효소 활성을 억제할 수 있기 때문에 취급이 용이한 약물 표적인 것으로 간주되고 있으므로 약학 산업 분야에서 관심을 받고 있다(Bromme 2001; Roberts 2005).
카텝신 S는 항원 제시 세포, 예컨대, 마크로파지, 수지상 세포 및 평활근 세포에서 주로 발현된다(Hsing 및 Rudensky 2005; Rudensky 및 Beers 2006). 카텝신 S는 정상 동맥 조직에서는 약하게만 발현되지만, 죽상경화 동맥에서는 강한 상향조절이 관찰된다(Liu et al. 2006; Sukhova et al. 1998).
임상전 데이터는 적절한 마우스 모델에서 시험된 경우 카텝신 S 결여 마우스가 감소된 죽상경화증-표현형을 나타내기 때문에 카텝신 S의 기능이 죽상경화증에 있어서 중요함을 암시한다. LDL-Rec 결어 마우스에서 지질 축적, 엘라스틴-섬유 분해 및 만성 동맥 염증이 보고되었다. APO-E 결여 마우스에서 급성 플라크 파열 사건의 상당한 감소가 보고되었다. 만성 신장 질환이 카텝신 S/In APO-E 결여 마우스 내로 도입되는 경우, 동맥 및 심장 밸브에서 항-죽상경화 활성 이외에 가속화된 석회화의 강한 감소가 관찰된다(Aikawa et al. 2009; de Nooijer et al. 2009; Rodgers et al. 2006; Sukhova et al. 2003). 이것은 카텝신 S의 잠재적인 억제제가 세포외 매트릭스 분해를 감소시킴으로써, 전구염증 상태를 감소시킴으로써, 그리고 가속화된 석회화를 감소시켜 그의 임상적 증상을 감소시킴으로써 죽상경화증성 플라크를 안정화시킴을 암시한다.
죽상경화증 모델에서 보고된 이 표현형들은 카텝신 S의 공지된 세포내 기능과 일치한다. 첫째, 카텝신 S는 상기 플라크를 안정화시키는 세포외 매트릭스의 분해에 관여한다. 구체적으로, 카텝신 S는 강한 엘라스틴용해 활성을 나타내고 중성 pH에서 이 활성을 발휘할 수 있는데, 이것이 다른 모든 카텝신들로부터 카텝신 S를 구별시켜주는 특징이다. 둘째, 카텝신 S는 항원 프로세싱, 특히 항원 제시 세포에서 불변 쇄의 절단에 관여하여 죽상경화증성 조직의 만성 염증에 대한 T 세포의 기여를 감소시키는 주요 프로테아제이다. 증강된 염증은 추가 산화적 및 단백질분해적 조직 손상을 야기함으로써 플라크 불안정화를 야기한다(Cheng et al. 2004; Driessen et al. 1999; Rudensky 및 Beers 2006).
또한, 카텝신 S 억제제는 그의 소염성 및 항-엘라스틴용해성 때문에 만성 폐쇄성 페 질환에 대한 탁월한 표적이 된다(Williams et al. 2009). 나아가, 케텝신 S의 억제는 매트릭스 분해에서의 카텝신 S 억제제의 세포외 기능 때문에 신생혈관내막 형성 및 혈관신생에 영향을 미칠 것이다(Burns-Kurtis et al. 2004; Cheng et al. 2004; Shi et al. 2003; Wang et al. 2006). 따라서, 카텝신 S의 억제제는 여러 상이한 질환 제어에 있어서 유용할 것이다.
카텝신 S는 문헌(Roberta E. Burden in Clin Cancer Res 2009;15(19))에 기재된 바와 같이 종양 성장 및 종양 세포 침윤의 감소에 있어서도 일정한 역할을 수행한다. 또한, 신장이 절제된 카텝신 S 넉아웃 마우스는 신장이 절제된 야생형 마우스에 비해 동맥 석회화의 상당한 감소를 보였다. 이것은 카텝신 S의 억제가 만성 신장 질환 환자에서 심혈관 사건의 감소에 유리한 효과를 미칠 수 있음을 의미한다(Elena Aikawa, Circulation, 2009, 1785-1794).
카텝신 L은 카텝신 S보다 더 넓은 발현 프로파일을 보이고, 죽상경화증에서 카텝신 L의 역할을 암시하는 데이터도 존재하는데, 예를 들어, LDLrec 및 카텝신 L 결여 마우스는 감소된 죽상경화증성 표현형을 보인다(Kitamoto et al. 2007). 또한, 카텝신 L은 지방형성 및 말초 당 내성을 조절하기 때문에 대사 증후군에 관여하는 것으로 제안되어 있다. 신장 질환에서 카텝신 L은 다이나민(dynamin)을 단백질분해적으로 가공하여 발세포(podocyte) 기능을 조절함으로써 단백뇨(proteinuria)를 조절한다(Sever et al. 2007).
조직 리모델링, 세포외 매트릭스 분해, 활성 뉴로펩티드의 발생 및 흉선 상피 세포에서의 항원 제시의 역할이 카텝신 L에 대해 공지된 세포내 활성이다(Funkelstein et al. 2008; Rudensky 및 Beers 2006).
본 발명의 화합물은 시스테인 프로테아제 카텝신, 특히 카텝신 S 또는 카텝신 L의 우수한 억제제이므로 대사 질환, 예컨대, 당뇨병, 죽상경화증, 복부 대동맥류, 말초 동맥 질환, 암, 만성 신장 질환에서의 심혈관 사건의 감소 및 당뇨병성 신병증의 치료에 유용하다. 또한, 면역 매개된 질환, 예컨대, 류마티스성 관절염, 다발성 경화증, 쇼그렌(sjorgen) 증후군, 홍반성 루푸스, 신경병증성 통증, I형 당뇨병, 천식 및 알레르기 및 피부 관련 면역 질환이 카텝신 S 억제제로 치료되기에 적합한 질환이다.
본 발명의 목적은 화학식 I의 화합물 및 이의 전술된 염 자체, 및 치료 활성 물질로서의 이들의 용도; 상기 화합물의 제조 방법; 중간체; 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 약학 조성물 및 약제; 질환의 예방 및/또는 치료, 특히 당뇨병, 죽상경화증, 복부 대동맥류, 말초 동맥 질환, 암, 만성 신장 질환에서의 심혈관 사건의 감소 및 당뇨병성 신병증의 치료 또는 예방을 위한 상기 화합물 및 이의 염의 용도; 및 당뇨병, 죽상경화증, 복부 대동맥류, 말초 동맥 질환, 암, 만성 신장 질환에서의 심혈관 사건의 감소 및 당뇨병성 신병증의 치료용 또는 예방용 약제의 제조를 위한 상기 화합물 및 이의 염의 용도이다.
본 명세서에서 단독으로 또는 조합되어 사용되는 용어 "알킬"은 1 내지 8개의 탄소 원자를 가진 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기, 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소 원자를 가진 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기, 특히 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자를 가진 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기를 의미한다. 직쇄 및 분지쇄 C1-C8 알킬 기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 이성질체 펜틸, 이성질체 헥실, 이성질체 헵틸 및 이성질체 옥틸, 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸 및 tert-부틸이다.
단독으로 또는 조합되어 사용되는 용어 "사이클로알킬"은 3 내지 8개의 탄소 원자를 가진 사이클로알킬 고리, 바람직하게는 3 내지 6개의 탄소 원자를 가진 사이클로알킬 고리를 의미한다. C3-C8 사이클로알킬의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸이다. 바람직한 사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실이다.
단독으로 또는 조합되어 사용되는 용어 "알콕시"는 용어 "알킬"이 전술된 의미를 가진 화학식 알킬-O-의 기, 예컨대, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시 및 tert-부톡시, 바람직하게는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시 및 tert-부톡시를 의미한다.
단독으로 또는 조합되어 사용되는 용어 "사이클로알킬옥시"는 용어 "사이클로알킬"이 전술된 의미를 가진 화학식 사이클로알킬-O-의 기, 예컨대, 사이클로부틸옥시, 사이클로펜틸옥시 또는 사이클로헥실옥시를 의미한다.
단독으로 또는 조합되어 사용되는 용어 "페닐옥시"는 페닐-O- 기를 의미한다.
단독으로 또는 조합되어 사용되는 용어 "옥시"는 -O- 기를 의미한다.
단독으로 또는 조합되어 사용되는 용어 "할로겐" 또는 "할로"는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 바람직하게는 불소, 염소 또는 브롬을 의미한다.
단독으로 또는 조합되어 사용되는 용어 "할로알킬", "할로사이클로알킬" 및 "할로알콕시"는 1개 이상의 할로겐으로 치환된, 바람직하게는 1 내지 5개의 할로겐으로 치환된 알킬 기, 사이클로알킬 기 및 알콕시 기를 의미한다. 플루오로알킬은 할로알킬의 하위군이다. 바람직한 할로알킬은 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로에틸, 트라이플루오로프로필, 펜타플루오로에틸 및 펜타플루오로프로필이다. 플루오로사이클로알킬은 할로사이클로알킬의 하위군이다. 바람직한 플루오로사이클로알킬은 다이플루오로사이클로프로필이다. 바람직한 할로알킬은 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로에틸, 트라이플루오로프로필, 펜타플루오로에틸 및 펜타플루오로프로필이다.
단독으로 또는 조합되어 사용되는 용어 "카보닐"은 -C(O)- 기를 의미한다.
단독으로 또는 조합되어 사용되는 용어 "카복시"는 -COOH 기를 의미한다.
용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않지 않은, 자유 염기 또는 자유 산의 생물학적 효능 및 성질을 보유하는 염을 의미한다. 상기 염은 무기산, 예컨대, 염화수소산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등, 바람직하게는 염화수소산; 및 유기산, 예컨대, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥실산, 말레산, 말론산, 석신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산, N-아세틸시스테인 등을 사용하여 형성한다. 또한, 상기 염은 무기 염기 또는 유기 염기를 자유 산에 부가하여 형성할 수 있다. 무기 염기로부터 유도된 염은 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘 염 등으로 포함하나 이들로 한정되지 않는다. 유기 염기로부터 유도된 염은 1차 아민, 2차 아민 및 3차 아민의 염, 천연 발생 치환된 아민을 포함하는 치환된 아민의 염, 사이클릭 아민의 염, 및 염기성 이온 교환 수지, 예컨대, 이소프로필아민, 트라이메틸아민, 다이에틸아민, 트라이에틸아민, 트라이프로필아민, 에탄올아민, 라이신, 아르기닌, N-에틸피페리딘, 피페리딘, 폴리민 수지 등의 염을 포함하나 이들로 한정되지 않는다. 화학식 I의 화합물은 쯔비터이온(zwitterion)의 형태로 존재할 수도 있다. 화학식 I의 화합물의 특히 바람직한 약학적으로 허용가능한 염은 하이드로클로라이드, 포르미에이트, 설페이트, 포스페이트 및 메실레이트, 특히 하이드로클로라이드 및 포르미에이트이다.
본 발명의 한 실시양태는 치환기가 다음과 같이 정의되는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
R1은 수소, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알킬사이클로알킬, 할로알킬사이클로알킬, 페닐사이클로알킬, 할로사이클로알킬, 페닐할로알킬 또는 R11이고,
A는 -CH2-, -CH2CH2-, 카보닐, -C(O)O- 또는 -SO2-이거나, 또는 부재하고,
R2는 수소, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 페닐 또는 페닐알킬이거나; 또는
A, R1 및 R2는 함께 -CH2CH2-, -CH2CF2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2- 또는 -CH2CH2OCH2-를 형성하고;
R3은 알킬, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 페닐, 페닐알킬 또는 치환된 페닐이고, 이때 치환된 페닐은 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 할로알킬옥시, 할로겐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 벤조이미다졸릴, 6-옥소-6H-피리다지닐, 알킬-6-옥소-6H-피리다지닐, 피페라지닐, N-알킬피페라지닐, 피페리디닐, 다이플루오로피롤리디닐, 페닐이미다졸릴, 옥소-피롤리디닐, 옥소-옥사졸리디닐, 모르폴리닐, 옥소-모르폴리닐, 옥소-피리디닐, 2-옥소-2H-피라지닐, 다이플루오로피페리디닐, 할로알킬피페리디닐, 피페리디닐알콕시 및 옥세타닐옥시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐이고;
R4는 수소, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬옥시, 페닐, 할로페닐, 페닐옥시 또는 할로페닐옥시이고;
R5 및 R6은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 알킬옥시, 하이드록시알킬, 할로알킬, 할로알킬옥시, 페닐 및 페닐알킬옥시로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
R5와 R6은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로알킬, 피롤리디닐 또는 피페리디닐을 형성하고;
R11은 페닐, 치환된 페닐, 테트라하이드로피라닐, 피리디닐, 알킬피리디닐, 할로알킬피리디닐, 옥세타닐, 피롤리디닐, 알킬피롤리디닐, 피리미디닐, 할로알킬피리미디닐, 알킬피페리디닐, 피라졸릴 또는 치환된 피라졸릴이고, 이때 치환된 페닐 및 치환된 피라졸릴은 알킬, 할로겐, 할로알킬, 알콕시, 알콕시카보닐, 할로페닐, 할로피리디닐, 옥소다이하이드로피리디닐 및 니트로로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐 및 피라졸릴이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, R1은 수소, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알킬사이클로알킬, 할로알킬사이클로알킬, 페닐사이클로알킬, 할로사이클로알킬, 페닐할로알킬 또는 R11이다.
본 발명의 추가 실시양태에서, R1은 수소, 알킬, 플루오로알킬, 페닐플루오로알킬, 알콕시, 알콕시메틸, 알킬사이클로프로필, 다이플루오로사이클로프로필, 트라이플루오로메틸사이클로프로필, 페닐사이클로프로필, 클로로페닐사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로헥실, 트라이플루오로메틸사이클로헥실, 트라이플루오로메틸사이클로부틸 또는 사이클로펜틸옥시이다.
또한, 또 다른 실시양태에서, R1은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로에틸, 펜타플루오로에틸, 트라이플루오로프로필, 페닐트라이플루오로에틸, 메톡시, 프로필옥시, 부틸옥시, 메톡시메틸, 메틸사이클로프로필, 다이플루오로사이클로프로필, 트라이플루오로메틸사이클로프로필, 페닐사이클로프로필, 클로로페닐사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로헥실, 트라이플루오로메틸사이클로헥실, 트라이플루오로메틸사이클로부틸 또는 사이클로펜틸옥시이다.
본 발명의 추가 실시양태에서, R1은 tert-부틸, 트라이플루오로메틸사이클로프로필, 메틸사이클로프로필 또는 클로로페닐사이클로프로필이다.
R1이 알킬, 할로알킬사이클로알킬, 알킬사이클로알킬 또는 할로페닐사이클로알킬인 화학식 I의 화합물도 본 발명의 또 다른 실시양태이다.
R1이 알킬, 플루오로알킬사이클로프로필, 알킬사이클로프로필 또는 클로로페닐사이클로프로필인 화학식 I의 화합물이 본 발명의 추가 실시양태이다.
뿐만 아니라, 본 발명의 구체적인 실시양태에서, A는 -CH2-, -CH2CH2- 또는 카보닐이거나, 또는 부재한다.
본 발명의 추가 실시양태에서, A는 카보닐이다.
R2가 수소 또는 알킬인 화학식 I의 화합물이 본 발명의 또 다른 실시양태이다.
R2가 수소인 화학식 I의 화합물이 본 발명의 구체적인 실시양태이다.
본 발명의 구체적인 실시양태에서, R2에서 알킬은 부틸, 특히 이소부틸이다.
또한, 본 발명의 또 다른 실시양태에서, A, R1 및 R2는 함께 -CH2CH2-, -CH2CF2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2- 또는 -CH2CH2OCH2-를 형성한다. 이 경우, A, R1 및 R2가 함께 -CH2CF2CH2-를 형성하는 화학식 I의 화합물이 본 발명의 구체적인 실시양태이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, R3은 알킬, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 페닐 또는 치환된 페닐이고, 이때 치환된 페닐은 알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시알킬, 할로겐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 벤조이미다졸릴, 6-옥소-6H-피리다지닐, 알킬-6-옥소-6H-피리다지닐, 피페라지닐, N-알킬피페라지닐, 피페리디닐, 다이플루오로피롤리디닐, 페닐이미다졸릴, 옥소-피롤리디닐, 옥소-옥사졸리디닐, 모르폴리닐, 옥소-모르폴리닐, 옥소-피리디닐, 2-옥소-2H-피라지닐, 다이플루오로피페리디닐, 트라이플루오로메틸피페리디닐, 피페리디닐메톡시 및 옥세타닐옥시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐이다.
나아가, 또 다른 실시양태에서, R3은 알킬, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 페닐 또는 치환된 페닐이고, 이때 치환된 페닐은 메틸, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로에틸옥시, 트라이플루오로메톡시, 하이드록시메틸, 플루오로, 브로모, 클로로, 피라졸릴, 이미다졸릴, 벤조이미다졸릴, 6-옥소-6H-피리다지닐, 알킬-6-옥소-6H-피리다지닐, 피페라지닐, N-알킬피페라지닐, 피페리디닐, 다이플루오로피롤리디닐, 페닐이미다졸릴, 옥소-피롤리디닐, 옥소-옥사졸리디닐, 모르폴리닐, 옥소-모르폴리닐, 옥소-피리디닐, 2-옥소-2H-피라지닐, 다이플루오로피페리디닐, 트라이플루오로메틸피페리디닐, 피페리디닐메톡시 및 옥세타닐옥시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐이다.
R3이 클로로, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, 트라이플루오로에틸옥시 및 피라졸릴로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된 페닐인 화학식 I의 화합물이 본 발명의 구체적인 실시양태이다.
뿐만 아니라, R3이 다이클로로페닐, (클로로)(피라졸릴)페닐, (클로로)(트라이플루오로에톡시)페닐, (클로로)(트라이플루오로프로폭시)페닐, 트라이플루오로메틸페닐, (트라이플루오로에톡시)(트라이플루오로메틸)페닐 또는 클로로페닐인 화학식 I의 화합물이 본 발명의 또 다른 구체적인 실시양태이다.
R3이 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시 및 피라졸릴로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된 페닐인 화학식 I의 화합물도 본 발명의 한 실시양태이다.
본 발명의 구체적인 실시양태에서, R4는 수소이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, R5는 수소, 알킬, 사이클로알킬 또는 페닐이다.
본 발명의 추가 실시양태에서, R5는 수소, 메틸, 사이클로프로필 또는 페닐이다.
본 발명의 추가 실시양태에서, R6은 수소이다.
본 발명의 한 실시양태에서, R5와 R6은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로알킬을 형성한다.
나아가, R5와 R6이 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로프로필, 사이클로부틸, 또는 사이클로헥실을 형성하는 화학식 I의 화합물이 본 발명의 구체적인 실시양태이다.
R5와 R6이 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로프로필인 화학식 I의 화합물이 본 발명의 또 다른 실시양태이다.
본 발명의 구체적인 실시양태에서, R11은 페닐, 치환된 페닐, 테트라하이드로피라닐, 피리디닐, 알킬피리디닐, 옥세타닐, 피롤리디닐, 알킬피롤리디닐, 피리미디닐, 할로알킬피리미디닐, 알킬피페리디닐, 피라졸릴 또는 치환된 피라졸릴이고, 이때 치환된 페닐 및 치환된 피라졸릴은 알킬, 할로겐, 알콕시, 알콕시카보닐, 할로알콕시, 할로알킬, 할로페닐, 할로피리디닐, 옥소다이하이드로피리디닐 및 니트로로 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 각각 치환된 페닐 및 피라졸릴이다.
본 발명의 또 다른 구체적인 실시양태에서, R11은 페닐, 치환된 페닐, 테트라하이드로피라닐, 피리디닐, 메틸피리디닐, 트라이플루오로메틸피리디닐, 옥세타닐, 피롤리디닐, 메틸피롤리디닐, 피리미디닐, 트라이플루오로메틸피리미디닐, 메틸피페리디닐, 피라졸릴 또는 치환된 피라졸릴이고, 이때 치환된 페닐 및 치환된 피라졸릴은 메틸, 플루오로, 메톡시, 메톡시카보닐, 트라이플루오로메톡시, 트라이플루오로메틸, 클로로페닐, 플루오로페닐, 클로로피리디닐, 옥소다이하이드로피리디닐 및 니트로로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 각각 치환된 페닐 및 피라졸릴이다.
본 발명의 추가 실시양태에서, R11은 페닐, 플루오로페닐, 클로로페닐, 메톡시페닐, 메톡시카보닐페닐, 트라이플루오로메틸페닐, 니트로페닐, 테트라하이드로피라닐, 피리디닐, 메틸피리디닐, 트라이플루오로메틸피리디닐, 옥세타닐, 피롤리디닐, 메틸피롤리디닐, 피리미디닐, 트라이플루오로메틸피리미디닐, 메틸피페리디닐, 피라졸릴, 메틸-페닐-피라졸릴, 클로로피리디닐-메틸-피라졸릴, 클로로페닐-메틸-피라졸릴, 플루오로페닐-메틸-피라졸릴 또는 옥소다이하이드로피리디닐-메틸-피라졸릴이다.
하기 화학식 I의 화합물들이 본 발명의 구체적인 실시양태이다:
(2S,4R)-4-벤젠설포닐-1-벤조일-피롤리딘-2-카복실산 시아노메틸-아미드;
(2S,4R)-4-벤젠설포닐-1-벤질-피롤리딘-2-카복실산 시아노메틸-아미드;
(2S,4R)-4-벤젠설포닐-1-사이클로헥실메틸-피롤리딘-2-카복실산 시아노메틸-아미드;
(2S,4R)-4-벤젠설포닐-1-(2,2,2-트라이플루오로-1-페닐-에틸)-피롤리딘-2-카복실산 시아노메틸-아미드;
(2S,4R)-4-벤젠설포닐-1-사이클로헥산카보닐-피롤리딘-2-카복실산 시아노메틸-아미드;
(2S,4R)-1-벤조일-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 시아노메틸-아미드;
(2S,4R)-4-벤젠설포닐-1-벤조일-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-4-벤젠설포닐-1-(테트라하이드로-피란-4-카보닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-(2,2,2-트라이플루오로-1-페닐-에틸)-피롤리딘-2-카복실산 시아노메틸-아미드;
(2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-(4-플루오로-벤조일)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-1-사이클로헥산카보닐-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-1-(4-플루오로-벤조일)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-1-(4-트라이플루오로메틸-사이클로헥산카보닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드 하이드로클로라이드;
(2S,4R)-1-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-1-벤조일-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-사이클로헥산카보닐-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-2-(1-시아노-사이클로프로필카바모일)-피롤리딘-1-카복실산 에틸 에스터;
(2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-2-(1-시아노-사이클로프로필카바모일)-피롤리딘-1-카복실산 사이클로펜틸 에스터;
(2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-2-(1-시아노-사이클로프로필카바모일)-피롤리딘-1-카복실산 4-플루오로-페닐 에스터;
(2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-피리딘-4-일메틸-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-에틸-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-펜에틸-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-사이클로부틸-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-사이클로헥실-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-메틸-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-메틸-아미드;
(2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-(2,2-다이플루오로-에틸)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-(4-플루오로-벤조일)-피롤리딘-2-카복실산 시아노메틸-아미드;
(2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-사이클로헥산카보닐-피롤리딘-2-카복실산 시아노메틸-아미드;
(2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-프로피오닐-피롤리딘-2-카복실산 시아노메틸-아미드;
(2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-(2-메톡시-아세틸)-피롤리딘-2-카복실산 시아노메틸-아미드;
(2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-옥세탄-3-일-피롤리딘-2-카복실산 시아노메틸-아미드;
(2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-(테트라하이드로-피란-4-일)-피롤리딘-2-카복실산 시아노메틸-아미드;
(2S,4R)-1-벤조일-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 시아노메틸-아미드;
(2S,4R)-1-(4-플루오로-벤조일)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 시아노메틸-아미드;
(2S,4R)-1-(4-메틸-벤조일)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 시아노메틸-아미드;
(2S,4R)-1-사이클로헥산카보닐-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 시아노메틸-아미드;
(2S,4R)-1-(테트라하이드로-피란-4-카보닐)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 시아노메틸-아미드;
(2S,4R)-1-(피리딘-4-카보닐)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 시아노메틸-아미드;
(2S,4R)-1-(1-메틸-피페리딘-4-카보닐)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 시아노메틸-아미드;
(2S,4R)-2-(시아노메틸-카바모일)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-1-카복실산 사이클로펜틸 에스터;
(2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-(3,3,3-트라이플루오로-2-메틸-프로필)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-(3,3,3-트라이플루오로-프로필)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
6-벤젠설포닐-2,2-다이플루오로-테트라하이드로-피롤리진-7a-카복실산 시아노메틸-아미드;
1-벤젠설포닐-6,6-다이플루오로-테트라하이드로-피롤리진-7a-카복실산 시아노메틸-아미드;
1-벤젠설포닐-6,6-다이플루오로-테트라하이드로-피롤리진-7a-카복실산 시아노메틸-아미드;
(2S,4R)-1-아세틸-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-2-(1-시아노-사이클로프로필카바모일)-피롤리딘-1-카복실산 메틸 에스터;
(2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-2-(1-시아노-사이클로프로필카바모일)-피롤리딘-1-카복실산 이소프로필 에스터;
(2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-(2,2,2-트라이플루오로-아세틸)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-2-(1-시아노-사이클로프로필카바모일)-4-(2,4-다이메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터;
(2S,4R)-4-(2,4-다이메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-2-[(시아노-페닐-메틸)-카바모일]-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터;
(2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-2-[(시아노-메틸-페닐-메틸)-카바모일]-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터;
(2S,4R)-1-벤질-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-1-피리딘-4-일메틸-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-4-(4-클로로-2-메틸-벤젠설포닐)-2-(1-시아노-사이클로프로필카바모일)-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터;
(2S,4R)-4-(4-클로로-2-메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 (시아노-페닐-메틸)-아미드;
(2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 (시아노-메틸-페닐-메틸)-아미드;
(2S,4R)-1-아세틸-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-1-(2,2,2-트라이플루오로-아세틸)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-메틸-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-2-[(시아노-다이메틸-메틸)-카바모일]-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터;
(2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-2-(1-시아노-사이클로부틸카바모일)-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터;
(2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-2-(1-시아노-사이클로헥실카바모일)-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터;
(2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로헥실)-아미드;
(2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 (시아노-다이메틸-메틸)-아미드;
(2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로부틸)-아미드;
(2S,4R)-2-(1-시아노-사이클로프로필카바모일)-4-(2,3-다이클로로-벤젠설포닐)-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터;
(2S,4R)-4-(2,3-다이클로로-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-((S)-1-메틸-피롤리딘-2-카보닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-1-프로피오닐-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-(1-메틸-피페리딘-4-카보닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-1-(2-메톡시-에틸)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-4-(2-에틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-2-(1-시아노-사이클로프로필카바모일)-4-(2,4-다이클로로-벤젠설포닐)-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터;
(2S,4R)-4-(2,4-다이클로로-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-2-(1-시아노-사이클로프로필카바모일)-4-(2,6-다이클로로-벤젠설포닐)-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터;
(2S,4R)-4-(2,6-다이클로로-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-2-(1-시아노-사이클로프로필카바모일)-4-(2-하이드록시메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터;
(2S,4R)-4-(2-하이드록시메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
4-[(2S,4R)-2-(1-시아노-사이클로프로필카바모일)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-1-카보닐]-벤조산 메틸 에스터;
(2S,4R)-1-페닐-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-2-(1-시아노-사이클로프로필카바모일)-4-(2-트라이플루오로메톡시-벤젠설포닐)-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터;
(2S,4R)-2-(1-시아노-사이클로프로필카바모일)-4-(2,4-다이플루오로-벤젠설포닐)-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터;
(2S,4R)-2-(1-시아노-사이클로프로필카바모일)-4-(4-이미다졸-1-일-벤젠설포닐)-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터;
(2S,4R)-4-(2-트라이플루오로메톡시-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-4-(2,4-다이플루오로-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-2-[(시아노-사이클로프로필-메틸)-카바모일]-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터;
(2S,4R)-4-(4-이미다졸-1-일-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-4-(4-브로모-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-2-(1-시아노-사이클로프로필카바모일)-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터;
(2S,4R)-4-(4-브로모-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-포르밀-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-4-(2-클로로-4-피라졸-1-일-벤젠설포닐)-2-(1-시아노-사이클로프로필카바모일)-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터;
(2S,4R)-4-(2-클로로-4-피페리딘-1-일-벤젠설포닐)-2-(1-시아노-사이클로프로필카바모일)-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터;
(2S,4R)-4-[2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤젠설포닐]-2-(1-시아노-사이클로프로필카바모일)-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터;
(2R,4S,5R)-5-(4-플루오로-페닐)-2-이소부틸-4-메탄설포닐-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-벤젠설포닐)-2-(1-시아노-사이클로프로필카바모일)-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터;
(2R,4S,5R)-2-(1-시아노-사이클로프로필카바모일)-5-(4-플루오로-페닐)-2-이소부틸-4-메탄설포닐-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터;
(2R,4S,5R)-4-벤젠설포닐-5-(4-플루오로-페닐)-2-이소부틸-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-1-포르밀-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-4-(4-피라졸-1-일-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-4-(4-이미다졸-1-일-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-2-(1-시아노-사이클로프로필카바모일)-4-(2-메틸-프로판-1-설포닐)-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터;
(2S,4R)-4-(2-메틸-프로판-1-설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-4-(4-벤조이미다졸-1-일-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-2-(1-시아노-사이클로프로필카바모일)-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터;
(2S,4R)-2-(1-시아노-사이클로프로필카바모일)-4-[4-(3-메틸-6-옥소-6H-피리다진-1-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐]-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터;
(2S,4R)-2-(1-시아노-사이클로프로필카바모일)-4-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐]-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터;
(2S,4R)-4-(2-클로로-4-피페리딘-1-일-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-4-(2-클로로-4-피라졸-1-일-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-4-[2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤젠설포닐]-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-4-[2-클로로-4-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-벤젠설포닐]-2-(1-시아노-사이클로프로필카바모일)-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터;
(2S,4R)-1-아세틸-4-(2-클로로-4-피라졸-1-일-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-1-아세틸-4-[2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤젠설포닐]-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-1-아세틸-4-(2-클로로-4-피페리딘-1-일-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-1-아세틸-4-(2-클로로-4-플루오로-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-4-(2-클로로-4-피페리딘-1-일-벤젠설포닐)-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카보닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-4-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐]-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-4-(4-벤조이미다졸-1-일-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-4-[2-클로로-4-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-벤젠설포닐]-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
4-[(2S,4R)-2-(시아노메틸-카바모일)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-1-카보닐]-벤조산 메틸 에스터;
(2S,4R)-4-[4-(3-메틸-6-옥소-6H-피리다진-1-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐]-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-4-[2-클로로-4-(4-에틸-피페라진-1-일)-벤젠설포닐]-2-(1-시아노-사이클로프로필카바모일)-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터;
(2S,4R)-4-[2-클로로-4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-벤젠설포닐]-2-(1-시아노-사이클로프로필카바모일)-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터;
(2S,4R)-4-[2-클로로-4-(4-에틸-피페라진-1-일)-벤젠설포닐]-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-4-[4-(2-메틸-이미다졸-1-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐]-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-4-[4-(2-페닐-이미다졸-1-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐]-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-4-[4-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐]-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-4-[4-(2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐]-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-4-[4-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐]-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-4-(4-모르폴린-4-일-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-4-[4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐]-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-4-[4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐]-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-4-[4-(2-옥소-2H-피라진-1-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐]-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-4-[2-클로로-4-(4-에틸-피페라진-1-일)-벤젠설포닐]-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카보닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-4-[2-클로로-4-(4-에틸-피페라진-1-일)-벤젠설포닐]-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카보닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-4-[2-클로로-4-(4-에틸-피페라진-1-일)-벤젠설포닐]-1-포르밀-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-1-아세틸-4-(4-이미다졸-1-일-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-1-아세틸-4-(4-피라졸-1-일-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-벤젠설포닐)-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카보닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-4-(2-클로로-4-피페리딘-1-일-벤젠설포닐)-1-포르밀-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-4-(2-클로로-4-피라졸-1-일-벤젠설포닐)-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카보닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-4-(2-클로로-4-피라졸-1-일-벤젠설포닐)-1-포르밀-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-4-[2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤젠설포닐]-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카보닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-4-[2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤젠설포닐]-1-포르밀-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-1-페닐-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 시아노메틸-아미드;
(2S,4R)-4-[2-클로로-4-(4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일)-벤젠설포닐]-2-(1-시아노-사이클로프로필카바모일)-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터;
(2S,4R)-4-[2-클로로-4-(4-트라이플루오로메틸-피페리딘-1-일)-벤젠설포닐]-2-(1-시아노-사이클로프로필카바모일)-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터;
(2S,4R)-4-[2-클로로-4-(4-트라이플루오로메틸-피페리딘-1-일)-벤젠설포닐]-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-4-[2-클로로-4-(4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일)-벤젠설포닐]-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-4-[2-클로로-4-(4-트라이플루오로메틸-피페리딘-1-일)-벤젠설포닐]-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카보닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-4-[2-클로로-4-(4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일)-벤젠설포닐]-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카보닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4S)-2-(1-시아노-사이클로프로필카바모일)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터;
(2S,4S)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-1-(4-메톡시-페닐)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-4-(2-클로로-4-모르폴린-4-일-벤젠설포닐)-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카보닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2R,4R)-4-(2-클로로-4-모르폴린-4-일-벤젠설포닐)-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카보닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-4-(2-클로로-4-피페라진-1-일-벤젠설포닐)-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카보닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-1-(2-니트로-페닐)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 시아노메틸-아미드;
(2R,4R)-4-(2-클로로-4-피라졸-1-일-벤젠설포닐)-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카보닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-1-(2-니트로-페닐)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-4-(2,4-다이클로로-벤젠설포닐)-1-(2-니트로-페닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-4-(2,4-다이클로로-벤젠설포닐)-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카보닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-4-(2,4-다이클로로-벤젠설포닐)-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로부탄카보닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-4-(2,4-다이클로로-벤젠설포닐)-1-(2,2-다이플루오로-사이클로프로판카보닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-4-[2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤젠설포닐]-2-(1-시아노-사이클로프로필카바모일)-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터;
(2S,4R)-4-[2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤젠설포닐]-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카보닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(R)-4-[2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤젠설포닐]-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-4-[2-클로로-4-(옥세탄-3-일옥시)-벤젠설포닐]-2-(1-시아노-사이클로프로필카바모일)-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터;
(2S,4R)-4-[2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤젠설포닐]-1-(1-메틸-사이클로프로판카보닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-4-[2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤젠설포닐]-1-(2,2-다이메틸-프로피오닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-4-[2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤젠설포닐]-1-(2-트라이플루오로메틸-벤조일)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-1-[1-(4-클로로-페닐)-사이클로프로판카보닐]-4-[2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤젠설포닐]-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-4-[2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤젠설포닐]-1-이소부티릴-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-4-[2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤젠설포닐]-1-(3-메틸-부티릴)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-4-[2-클로로-4-(옥세탄-3-일옥시)-벤젠설포닐]-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(R)-4-[2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤젠설포닐]-1-포르밀-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-4-[2-클로로-4-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤젠설포닐]-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카보닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2R,4R)-4-[2-클로로-4-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤젠설포닐]-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카보닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-1-(2-트라이플루오로메틸-피리미딘-4-일)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-1-(3-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2R,4R)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-1-(3-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-4-(2,4-다이클로로-벤젠설포닐)-1-(3-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2R,4R)-4-(2,4-다이클로로-벤젠설포닐)-1-(3-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2R,4R)-4-[2-클로로-4-(4-에틸-피페라진-1-일)-벤젠설포닐]-1-(3-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-4-[2-클로로-4-(4-에틸-피페라진-1-일)-벤젠설포닐]-1-(3-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-1-(5-메틸-2-페닐-2H-피라졸-3-일)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-1-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-5-메틸-2H-피라졸-3-일]-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-1-[2-(4-클로로-페닐)-5-메틸-2H-피라졸-3-일]-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-1-[2-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-2H-피라졸-3-일]-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-1-[5-메틸-2-(2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-4-일)-2H-피라졸-3-일]-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-4-[2-클로로-4-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤젠설포닐]-1-사이클로프로판카보닐-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2R,4R)-4-[2-클로로-4-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤젠설포닐]-1-사이클로프로판카보닐-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-4-[2-클로로-4-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤젠설포닐]-1-(1-메틸-사이클로프로판카보닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2R,4R)-4-[2-클로로-4-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤젠설포닐]-1-(1-메틸-사이클로프로판카보닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-4-[2-클로로-4-(옥세탄-3-일옥시)-벤젠설포닐]-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카보닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-1-[1-(4-클로로-페닐)-사이클로프로판카보닐]-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-4-[2-클로로-4-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤젠설포닐]-1-(2,2-다이메틸-프로피오닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2R,4R)-4-[2-클로로-4-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤젠설포닐]-1-(2,2-다이메틸-프로피오닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카보닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-1-(3,3,3-트라이플루오로-프로피오닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-1-(1-메틸-사이클로프로판카보닐)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-2-(1-시아노-사이클로프로필카바모일)-4-[4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐]-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터;
(2S,4R)-4-(4-플루오로-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카보닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-1-(2,2-다이메틸-프로피오닐)-4-(4-플루오로-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-1-(1-메틸-사이클로프로판카보닐)-4-[4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐]-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-1-(2,2-다이메틸-프로피오닐)-4-[4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐]-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카보닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-(1-메틸-사이클로프로판카보닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-[1-(4-클로로-페닐)-사이클로프로판카보닐]-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-(1-페닐-사이클로프로판카보닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-(2,2-다이메틸-프로피오닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-이소부티릴-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-(3,3,3-트라이플루오로-프로피오닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-(3-메틸-부티릴)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-4-[4-클로로-2-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤젠설포닐]-2-(1-시아노-사이클로프로필카바모일)-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터;
(2S,4R)-4-(2,4-다이클로로-벤젠설포닐)-1-(1-메틸-사이클로프로판카보닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-1-[1-(4-클로로-페닐)-사이클로프로판카보닐]-4-(2,4-다이클로로-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-4-(2,4-다이클로로-벤젠설포닐)-1-(1-페닐-사이클로프로판카보닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-4-(2,4-다이클로로-벤젠설포닐)-1-(2,2-다이메틸-프로피오닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-4-(2,4-다이클로로-벤젠설포닐)-1-이소부티릴-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-4-(2,4-다이클로로-벤젠설포닐)-1-(3,3,3-트라이플루오로-프로피오닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드; 및
(2S,4R)-4-(2,4-다이클로로-벤젠설포닐)-1-(3-메틸-부티릴)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드.
하기 화학식 I의 화합물들이 본 발명의 추가 구체적인 실시양태이다:
(2S,4R)-4-(2-클로로-4-피라졸-1-일-벤젠설포닐)-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카보닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-4-(2,4-다이클로로-벤젠설포닐)-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카보닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-4-[2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤젠설포닐]-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카보닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-4-[2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤젠설포닐]-1-(1-메틸-사이클로프로판카보닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-1-[1-(4-클로로-페닐)-사이클로프로판카보닐]-4-[2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤젠설포닐]-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-4-[2-클로로-4-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤젠설포닐]-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카보닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-4-[2-클로로-4-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤젠설포닐]-1-(1-메틸-사이클로프로판카보닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-4-[2-클로로-4-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤젠설포닐]-1-(2,2-다이메틸-프로피오닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카보닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-1-(1-메틸-사이클로프로판카보닐)-4-[4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐]-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-1-(2,2-다이메틸-프로피오닐)-4-[4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐]-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드; 및
(2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-[1-(4-클로로-페닐)-사이클로프로판카보닐]-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드.
하기 화학식 I의 화합물들이 본 발명의 추가 실시양태이다:
(2S,4R)-4-[2-클로로-4-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤젠설포닐]-2-(1-시아노-사이클로프로필카바모일)-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터;
(2S,4R)-4-[2-클로로-4-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤젠설포닐]-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-1-[5-메틸-2-(2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-4-일)-2H-피라졸-3-일]-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-1-[5-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-2H-피라졸-3-일]-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-1-[2-(3-클로로-페닐)-5-메틸-2H-피라졸-3-일]-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-1-(5-메틸-2-티아졸-2-일-2H-피라졸-3-일)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-1-[1-(4-클로로-페닐)-사이클로프로판카보닐]-4-(2,4-다이플루오로-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-1-[1-(4-클로로-페닐)-사이클로프로판카보닐]-4-(2-메틸-프로판-1-설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-4-[4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐]-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카보닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-4-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐]-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카보닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-4-[2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤젠설포닐]-1-[1-(3,4-다이클로로-페닐)-사이클로프로판카보닐]-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-4-[2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤젠설포닐]-1-(1-페닐-사이클로프로판카보닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-4-[2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤젠설포닐]-1-(2,2-다이플루오로-사이클로프로판카보닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
{1-[(2S,4R)-4-[2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤젠설포닐]-2-(1-시아노-사이클로프로필카바모일)-피롤리딘-1-카보닐]-사이클로프로필}-카밤산 tert-부틸 에스터;
(2S,4R)-4-[2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤젠설포닐]-1-(1-시아노-사이클로프로판카보닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-1-[2-(4-클로로-페닐)-아세틸]-4-[2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤젠설포닐]-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-4-[4-(2-클로로-피리딘-4-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐]-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카보닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-4-[2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤젠설포닐]-1-(2-페닐-사이클로프로판카보닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-4-[2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤젠설포닐]-1-(2-페닐-사이클로프로판카보닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-4-[4-(2-메틸-피리딘-4-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐]-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카보닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-1-(1-메틸-사이클로프로판카보닐)-4-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐]-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-4-[2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤젠설포닐]-1-(1-피리딘-4-일-사이클로프로판카보닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-4-[2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤젠설포닐]-1-(2,2-다이플루오로-2-페닐-아세틸)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-4-[2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤젠설포닐]-2-(1-시아노-사이클로프로필카바모일)-피롤리딘-1-카복실산 4-클로로-페닐 에스터;
(2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-[5-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-2H-피라졸-3-일]-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-5-메틸-2H-피라졸-3-일]-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-1-(1,5-다이메틸-1H-피라졸-3-일)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-4-(4-사이클로프로필-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카보닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-1-(1-메틸-사이클로프로판카보닐)-4-[4-(2-메틸-피리딘-4-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐]-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-4-[4-(2-클로로-피리딘-4-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐]-1-(1-메틸-사이클로프로판카보닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-4-(2',4'-다이플루오로-3-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-설포닐)-1-(1-메틸-사이클로프로판카보닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-4-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐]-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카보닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-4-벤젠설포닐-1-[5-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-2H-피라졸-3-일]-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-4-벤젠설포닐-1-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-5-메틸-2H-피라졸-3-일]-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-4-(2',4'-다이플루오로-3-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-설포닐)-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카보닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(4-{2-[(2S,4R)-4-[2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤젠설포닐]-2-(1-시아노-사이클로프로필카바모일)-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-사이클로헥실)-카밤산 tert-부틸 에스터;
(2S,4R)-1-[2-(4-아미노-사이클로헥실)-아세틸]-4-[2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤젠설포닐]-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-1-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-5-메틸-2H-피라졸-3-일]-4-(4-플루오로-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-4-(4-플루오로-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-1-[5-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-2H-피라졸-3-일]-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-1-(2-이소프로필-5-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-1-[5-메틸-2-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-2H-피라졸-3-일]-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-4-(4-브로모-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-1-(1-메틸-사이클로프로판카보닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-4-(4-사이클로프로필-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-1-(1-메틸-사이클로프로판카보닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-1-(1-메틸-사이클로프로판카보닐)-4-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐]-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-1-[1-(4-브로모-페닐)-사이클로프로판카보닐]-4-[2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤젠설포닐]-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-1-[2-(4-아세틸아미노-사이클로헥실)-아세틸]-4-[2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤젠설포닐]-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-1-[2,2-비스-(4-클로로-페닐)-아세틸]-4-[2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤젠설포닐]-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-1-(5-메틸-2-m-톨릴-2H-피라졸-3-일)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-1-[1-(4-카바모일-페닐)-사이클로프로판카보닐]-4-[2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤젠설포닐]-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-1-[1-(4-클로로-페닐)-사이클로부탄카보닐]-4-[2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤젠설포닐]-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-1-[2-(4-클로로-페닐)-2-메틸-프로피오닐]-4-[2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤젠설포닐]-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2R,4S)-4-[2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤젠설포닐]-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카보닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-[1-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-사이클로프로판카보닐]-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-[2-(4-클로로-페닐)-2-메틸-프로피오닐]-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-[1-(4-클로로-페닐)-사이클로부탄카보닐]-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-[1-(3,4-다이클로로-페닐)-사이클로프로판카보닐]-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-(1-피리딘-4-일-사이클로프로판카보닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-1-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-4-[2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤젠설포닐]-1-(4-페닐-테트라하이드로-피란-4-카보닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-4-[2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤젠설포닐]-1-{1-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-페닐]-사이클로프로판카보닐}-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-1-[5-메틸-2-(2-메틸-피리딘-4-일)-2H-피라졸-3-일]-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-4-[2-클로로-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤젠설포닐]-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카보닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-4-{2-클로로-4-[4-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-피페라진-1-일]-벤젠설포닐}-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카보닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-4-(2-클로로-4-다이메틸아미노-벤젠설포닐)-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카보닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-4-[2-클로로-4-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-벤젠설포닐]-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카보닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-4-[2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤젠설포닐]-1-(3-메틸-옥세탄-3-카보닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-4-[2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤젠설포닐]-1-[1-(4-플루오로-페닐)-사이클로프로판카보닐]-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-4-[4-(4-tert-부틸-피페라진-1-일)-2-클로로-벤젠설포닐]-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카보닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-4-{2-클로로-4-[4-(2-메톡시-에틸)-피페라진-1-일]-벤젠설포닐}-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카보닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-4-[2-클로로-4-(4-사이클로프로필-피페라진-1-일)-벤젠설포닐]-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카보닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-4-((S)-2-클로로-4-헥사하이드로-피롤로[1,2-a]피라진-2-일-벤젠설포닐)-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카보닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-1-(2,5-다이메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-4-[2-클로로-4-(5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-벤젠설포닐]-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카보닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-1-[1-(4-클로로-페닐)-사이클로펜탄카보닐]-4-[2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤젠설포닐]-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-4-[2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤젠설포닐]-1-(1-페닐-사이클로헥산카보닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-4-[2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤젠설포닐]-1-(1-p-톨릴-사이클로프로판카보닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드
(R)-4-[2-클로로-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤젠설포닐]-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카보닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-1-[5-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-2H-피라졸-3-일]-4-[4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐]-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-1-[5-메틸-2-(테트라하이드로-피란-4-일)-2H-피라졸-3-일]-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-1-(2-이소프로필-5-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-[4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐]-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2R,4R)-1-(2-이소프로필-5-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-[4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐]-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-4-[2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤젠설포닐]-1-[1-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-사이클로프로판카보닐]-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-4-[2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤젠설포닐]-1-[1-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-사이클로프로판카보닐]-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-벤젠설포닐)-1-[1-(4-클로로-페닐)-사이클로프로판카보닐]-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-1-[1-(4-클로로-페닐)-사이클로헥산카보닐]-4-[2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤젠설포닐]-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-(4-클로로-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-1-(바이페닐-4-설포닐)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-1-(5-메틸-2-피리다진-3-일-2H-피라졸-3-일)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-1-(2-사이클로헥실-5-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-1-(2-벤질-5-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2R,4R)-1-(2-사이클로헥실-5-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2R,4R)-1-(2-벤질-5-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-1-(2-사이클로부틸-5-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-(4-옥사졸-5-일-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-4-[2-클로로-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤젠설포닐]-1-[1-(4-클로로-페닐)-사이클로프로판카보닐]-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-4-(2-클로로-4-이미다졸-1-일-벤젠설포닐)-1-[1-(4-클로로-페닐)-사이클로프로판카보닐]-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-4-[2-클로로-4-(2-메틸-이미다졸-1-일)-벤젠설포닐]-1-[1-(4-클로로-페닐)-사이클로프로판카보닐]-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-1-[1-(4-클로로-페닐)-사이클로프로판카보닐]-4-(2-클로로-4-피라졸-1-일-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-4-(4-아제티딘-1-일-2-클로로-벤젠설포닐)-1-[1-(4-클로로-페닐)-사이클로프로판카보닐]-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-4-[4-(4-tert-부틸-피페라진-1-일)-2-클로로-벤젠설포닐]-1-[1-(4-클로로-페닐)-사이클로프로판카보닐]-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-4-[2-클로로-4-(4-사이클로프로필-피페라진-1-일)-벤젠설포닐]-1-[1-(4-클로로-페닐)-사이클로프로판카보닐]-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-1-[1-(3-클로로-페닐)-사이클로프로판카보닐]-4-[2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤젠설포닐]-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-1-[1-(3-브로모-페닐)-사이클로프로판카보닐]-4-[2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤젠설포닐]-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-1-[2-(3-메톡시-페닐)-5-메틸-2H-피라졸-3-일]-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2R,4R)-1-[2-(3-메톡시-페닐)-5-메틸-2H-피라졸-3-일]-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-1-(5-트라이플루오로메틸-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-4-[2-클로로-4-(2-이소프로필-이미다졸-1-일)-벤젠설포닐]-1-[1-(4-클로로-페닐)-사이클로프로판카보닐]-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-1-(5-메틸-2-펜에틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2R,4R)-1-(5-메틸-2-펜에틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-1-(2-tert-부틸-5-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-1-(2-이소부틸-5-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2R,4R)-1-(2-이소부틸-5-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-4-[2-클로로-4-(2-메톡시-에톡시)-벤젠설포닐]-1-[1-(4-클로로-페닐)-사이클로프로판카보닐]-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
1-바이페닐-2-일-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-4-(4-플루오로-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-1-(1-메틸-사이클로프로판카보닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
1-나프탈렌-1-일-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-1-[2-(4-브로모-페닐)-[1,3]다이옥솔란-2-카보닐]-4-[2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤젠설포닐]-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-4-[2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤젠설포닐]-1-(1-나프탈렌-1-일-사이클로프로판카보닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-4-[2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤젠설포닐]-1-(1-나프탈렌-2-일-사이클로프로판카보닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-4-(2-클로로-4-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일-벤젠설포닐)-1-[1-(4-클로로-페닐)-사이클로프로판카보닐]-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-4-(2-클로로-4-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일-벤젠설포닐)-1-[1-(4-클로로-페닐)-사이클로프로판카보닐]-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-1-[2-(2,6-다이메틸-피리딘-4-일)-5-메틸-2H-피라졸-3-일]-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-1-(5-메틸-2-퀴놀린-4-일-2H-피라졸-3-일)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-(2-사이클로부틸-5-메틸-2H-피라졸-3-일)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-1-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
1-(2-tert-부틸-페닐)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-1-[2-(3-아세틸아미노-페닐)-5-메틸-2H-피라졸-3-일]-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2R,4R)-1-[2-(3-아세틸아미노-페닐)-5-메틸-2H-피라졸-3-일]-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
1-(3-시아노-페닐)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-(5-메틸-2-펜에틸-2H-피라졸-3-일)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-1-[1-(4-클로로-페닐)-사이클로부탄카보닐]-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-1-[1-(6-클로로-피리딘-3-일)-사이클로프로판카보닐]-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
1-(테트라하이드로-피란-4-일)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-1-[5-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-2H-피라졸-3-일]-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
4-[2-(1-시아노-사이클로프로필카바모일)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-1-일]-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터;
(2S,4R)-1-[1-(4-클로로-페닐)-사이클로프로필메틸]-4-[2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤젠설포닐]-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-4-[4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐]-1-(5-트라이플루오로메틸-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
1-(3-트라이플루오로메톡시-페닐)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-벤젠설포닐)-1-[1-(6-클로로-피리딘-3-일)-사이클로프로판카보닐]-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-4-[2-클로로-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤젠설포닐]-1-[1-(6-클로로-피리딘-3-일)-사이클로프로판카보닐]-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드(포름산을 사용하여 형성한 염);
(2S,4R)-4-[2-클로로-4-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-벤젠설포닐]-1-[1-(6-클로로-피리딘-3-일)-사이클로프로판카보닐]-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드(포름산을 사용하여 형성한 염);
(2S,4R)-4-[4-(4-tert-부틸-피페라진-1-일)-2-클로로-벤젠설포닐]-1-[1-(6-클로로-피리딘-3-일)-사이클로프로판카보닐]-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드(포름산을 사용하여 형성한 염);
(2S,4R)-4-{2-클로로-4-[4-(2-메톡시-에틸)-피페라진-1-일]-벤젠설포닐}-1-[1-(6-클로로-피리딘-3-일)-사이클로프로판카보닐]-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드(포름산을 사용하여 형성한 염);
(2S,4R)-4-((S)-2-클로로-4-헥사하이드로-피롤로[1,2-a]피라진-2-일-벤젠설포닐)-1-[1-(6-클로로-피리딘-3-일)-사이클로프로판카보닐]-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드(포름산을 사용하여 형성한 염);
(2S,4R)-4-[2-클로로-4-(4-사이클로프로필-피페라진-1-일)-벤젠설포닐]-1-[1-(6-클로로-피리딘-3-일)-사이클로프로판카보닐]-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드(포름산을 사용하여 형성한 염);
(2S,4R)-4-(2-클로로-4-메톡시-벤젠설포닐)-1-(2-사이클로부틸-5-메틸-2H-피라졸-3-일)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-1-(2-벤질-5-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-클로로-4-메톡시-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(R)-1-[1-(6-클로로-피리딘-3-일)-사이클로프로판카보닐]-4-[2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤젠설포닐]-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(R)-4-[2-클로로-4-(2-메톡시-에톡시)-벤젠설포닐]-1-[1-(6-클로로-피리딘-3-일)-사이클로프로판카보닐]-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-1-(2-벤질-5-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-4-(2-클로로-4-피라졸-1-일-벤젠설포닐)-1-[1-(6-클로로-피리딘-3-일)-사이클로프로판카보닐]-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-1-[1-(6-클로로-피리딘-3-일)-사이클로프로판카보닐]-4-[2-클로로-4-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤젠설포닐]-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-4-(2-클로로-4-이미다졸-1-일-벤젠설포닐)-1-[1-(6-클로로-피리딘-3-일)-사이클로프로판카보닐]-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(6R,7aS)-6-(2-클로로-4-플루오로-벤젠설포닐)-1-시아노-테트라하이드로-피롤리진-7a-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-1-(1-벤조[1,3]다이옥소l-5-일-사이클로프로판카보닐)-4-[2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤젠설포닐]-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-벤젠설포닐)-1-(2-사이클로부틸-5-메틸-2H-피라졸-3-일)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-1-(5-tert-부틸-2-메틸-2H-피라졸-3-카보닐)-4-[2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤젠설포닐]-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-4-(2-클로로-4-메톡시-벤젠설포닐)-2-(1-시아노-사이클로프로필카바모일)-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터;
(2S,4R)-1-(2-사이클로부틸-5-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(4-플루오로-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-1-(2-사이클로부틸-5-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐]-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-4-[2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤젠설포닐]-1-(2-나프탈렌-1-일-[1,3]다이옥솔란-2-카보닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-1-(2-사이클로부틸-5-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-[4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐]-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2R,4R)-1-(2-사이클로부틸-5-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-[4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐]-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-1-[1-메틸-5-(테트라하이드로-피란-4-일)-1H-피라졸-3-일]-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-1-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2R,4S)-1-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-4-(4-플루오로-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-1-[5-메틸-2-(테트라하이드로-피란-4-일)-2H-피라졸-3-일]-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-1-[2-사이클로부틸-5-(테트라하이드로-피란-4-일)-2H-피라졸-3-일]-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-1-(2-사이클로부틸-5-사이클로프로필-2H-피라졸-3-일)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-(5-트라이플루오로메틸-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-1-(5-사이클로프로필-2H-피라졸-3-일)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-4-[2-클로로-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤젠설포닐]-1-(2-사이클로부틸-5-메틸-2H-피라졸-3-일)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-1-(3-메탄설포닐-페닐)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-4-[4-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐]-1-[5-메틸-2-(테트라하이드로-피란-4-일)-2H-피라졸-3-일]-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-4-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐]-1-[5-메틸-2-(테트라하이드로-피란-4-일)-2H-피라졸-3-일]-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-1-(3-클로로-[1,2,4]티아디아졸-5-일)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
4-{5-[(2S,4R)-2-(1-시아노-사이클로프로필카바모일)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-1-일]-3-메틸-피라졸-1-일}-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스터;
(2S,4R)-1-(5-메틸-2-피페리딘-4-일-2H-피라졸-3-일)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-1-피리미딘-2-일-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-1-[1-(4-클로로-페닐)-사이클로프로판카보닐]-4-메탄설포닐-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-(6-클로로-1H-인다졸-3-카보닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-[(R)-2-(4-클로로-페닐)-2-하이드록시-아세틸]-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
[(R)-2-[(2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-2-(1-시아노-사이클로프로필카바모일)-피롤리딘-1-일]-1-(4-클로로-페닐)-2-옥소-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터;
(2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-[1-(4-메틸-티아졸-2-일)-사이클로프로판카보닐]-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-[2-(5-클로로-피리미딘-2-일)-아세틸]-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-1-(2-사이클로부틸-5-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-[4-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐]-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-1-(2-사이클로부틸-5-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(4-피라졸-1-일-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-1-[(R)-2-아미노-2-(4-클로로-페닐)-아세틸]-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-[2-(4-클로로-벤질)-5-메틸-2H-피라졸-3-일]-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-1-(2-사이클로부틸-5-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(4-피리미딘-4-일-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-N-(1-시아노사이클로프로필)-1-(1-사이클로부틸-3-메틸-1H-피라졸-5-일)-4-(4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-(트라이플루오로메틸)페닐설포닐)피롤리딘-2-카복스아미드;
(R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-[2-(4-클로로-페닐)-2-(2,2,2-트라이플루오로-에틸아미노)-아세틸]-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-[2-(3-트라이플루오로메틸-피라졸-1-일)-아세틸]-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-4-사이클로프로필메탄설포닐-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판
카보닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-1-[1-(4-클로로-페닐)-사이클로프로판카보닐]-4-사이클로프로필메탄설포닐-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-4-(2-클로로페닐설포닐)-N-(1-시아노사이클로프로필)-1-(1-(4-플루오로페닐)사이클로프로판카보닐)피롤리딘-2-카복스아미드;
(2S,4R)-1-(1-(4-브로모페닐)사이클로프로판카보닐)-4-(2-클로로페닐설포닐)-N-(1-시아노사이클로프로필)피롤리딘-2-카복스아미드;
(2S,4R)-4-(2-클로로페닐설포닐)-N-(1-시아노사이클로프로필)-1-(1-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)사이클로프로판카보닐)피롤리딘-2-카복스아미드;
(2S,4R)-1-(1-(3-클로로페닐)사이클로프로판카보닐)-4-(2-클로로페닐설포닐)-N-(1-시아노사이클로프로필)피롤리딘-2-카복스아미드;
(2S,4R)-4-(2-클로로페닐설포닐)-N-(1-시아노사이클로프로필)-1-(1-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)사이클로프로판카보닐)피롤리딘-2-카복스아미드;
(2S,4R)-1-(2-(4-클로로페닐)프로파노일)-4-(2-클로로페닐설포닐)-N-(1-시아노사이클로프로필)피롤리딘-2-카복스아미드;
(2S,4R)-1-(2-(4-클로로페닐)프로파노일)-4-(2-클로로페닐설포닐)-N-(1-시아노사이클로프로필)피롤리딘-2-카복스아미드;
(2S,4R)-1-(2-(4-클로로페닐)-3-메틸부타노일)-4-(2-클로로페닐설포닐)-N-(1-시아노사이클로프로필)피롤리딘-2-카복스아미드;
tert-부틸 4-(4-클로로페닐)-4-((2S,4R)-4-(2-클로로페닐설포닐)-2-(1-시아노사이클로프로필카바모일)피롤리딘-1-카보닐)피페리딘-1-카복실레이트;
(2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-[2-(4-클로로-페닐)-2-모르폴린-4-일-아세틸]-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-[2-(4-클로로-페닐)-2-모르폴린-4-일-아세틸]-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-[2-(4-클로로-페닐)-2-모르폴린-4-일-아세틸]-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-[2-(3,4-다이클로로-페닐)-2,2-다이플루오로-아세틸]-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-4-(2-클로로페닐설포닐)-N-(1-시아노사이클로프로필)-1-(1-p-톨릴사이클로프로판카보닐)피롤리딘-2-카복스아미드;
(2S,4R)-1-(1-(4-클로로-2-플루오로페닐)사이클로프로판카보닐)-4-(2-클로로페닐설포닐)-N-(1-시아노사이클로프로필)피롤리딘-2-카복스아미드;
(2S,4R)-4-메탄설포닐-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카보닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R,5S)-5-(4-tert-부틸페닐)-N-(1-시아노사이클로프로필)-4-(페닐설포닐)-2-(2-(페닐설포닐)에틸)피롤리딘-2-카복스아미드;
(2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-[2-(4-클로로-페닐)-2,2-다이플루오로-아세틸]-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-[1-(2,4-다이클로로-페닐)-사이클로프로판카보닐]-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-[2-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-아세틸]-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-1-(2-벤질-5-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-사이클로프로필메탄설포닐-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-[1-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-사이클로프로판카보닐]-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
4-벤젠설포닐-5-(4-tert-부틸-페닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-4-메탄설포닐-1-(5-메틸-2-펜에틸-2H-피라졸-3-일)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-1-(2-벤질-5-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-메탄설포닐-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-4-(2-알릴옥시-벤젠설포닐)-2-(1-시아노-사이클로프로필카바모일)-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터;
(2S,4R)-1-(1-하이드록시메틸-사이클로프로판카보닐)-4-[4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐]-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-(1-하이드록시메틸-사이클로프로판카보닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-4-(2-알릴옥시-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-4-사이클로프로필메탄설포닐-1-(1-메틸-사이클로프로판카보닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-1-[(R)-2-알릴아미노-2-(4-클로로-페닐)-아세틸]-4-(2-알릴옥시-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-4-(2-클로로-4-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)페닐설포닐)-N-(1-시아노사이클로프로필)-1-(1-사이클로부틸-3-메틸-1H-피라졸-5-일)피롤리딘-2-카복스아미드;
(2S,4R)-1-(1-(4-클로로페닐)사이클로프로판카보닐)-N-(1-시아노사이클로프로필)-4-(페닐설포닐)피롤리딘-2-카복스아미드;
(2S,4R)-4-(벤질설포닐)-1-(1-(4-클로로페닐)사이클로프로판카보닐)-N-(1-시아노사이클로프로필)피롤리딘-2-카복스아미드;
(2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-[1-(4-요오도-페닐)-사이클로프로판카보닐]-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-[1-(2,4-다이클로로-5-메톡시-페닐)-사이클로프로판카보닐]-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-[1-(2,4-다이클로로-5-플루오로-페닐)-사이클로프로판카보닐]-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-4-메탄설포닐-1-[5-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-2H-피라졸-3-일]-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-1-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-5-메틸-2H-피라졸-3-일]-4-메탄설포닐-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-4-(2-클로로-4-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)페닐설포닐)-N-(1-시아노사이클로프로필)-1-(3-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-5-일)피롤리딘-2-카복스아미드;
(2S,4R)-4-(2-클로로페닐설포닐)-N-(1-시아노사이클로프로필)-1-(3-메틸-1-(테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)-1H-피라졸-5-일)피롤리딘-2-카복스아미드;
(2S,4R)-4-메탄설포닐-1-[5-메틸-2-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-2H-피라졸-3-일]-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-4-사이클로프로필메탄설포닐-1-[5-메틸-2-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-2H-피라졸-3-일]-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-1-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-5-메틸-2H-피라졸-3-일]-4-사이클로프로필메탄설포닐-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-4-사이클로프로필메탄설포닐-1-[5-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-2H-피라졸-3-일]-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-4-사이클로프로필메탄설포닐-1-(5-메틸-2-펜에틸-2H-피라졸-3-일)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-1-(2-사이클로부틸-5-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-메탄설포닐-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-1-[1-(4-브로모-나프탈렌-1-일)-사이클로프로판카보닐]-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-[1-(4-클로로-펜옥시)-사이클로프로판카보닐]-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-1-[1-(4-클로로-페닐)-사이클로프로판카보닐]-4-(다이페닐-메탄설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-4-(4-브로모-페닐메탄설포닐)-1-[1-(4-클로로-페닐)-사이클로프로판카보닐]-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-4-[4-(4-tert-부틸-피페라진-1-일)-페닐메탄설포닐]-1-[1-(4-클로로-페닐)-사이클로프로판카보닐]-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-(2-사이클로헥실-5-메틸-2H-피라졸-3-일)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-[5-메틸-2-(테트라하이드로-피란-4-일)-2H-피라졸-3-일]-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(4R)-4-[(2-클로로페닐)설포닐]-N-(1-시아노사이클로프로필)-1-[1-(1,1-다이옥시도테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-5-일]-L-prolin아미드;
(2S,4R)-4-[2-클로로-4-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-벤젠설포닐]-1-(2-사이클로부틸-5-메틸-2H-피라졸-3-일)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-4-[2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤젠설포닐]-1-(2-사이클로부틸-5-메틸-2H-피라졸-3-일)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-4-[4-(4-tert-부틸-피페라진-1-일)-2-클로로-벤젠설포닐]-1-[5-메틸-2-(테트라하이드로-피란-4-일)-2H-피라졸-3-일]-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-4-[2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤젠설포닐]-1-[5-메틸-2-(테트라하이드로-피란-4-일)-2H-피라졸-3-일]-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-4-[2-클로로-4-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-벤젠설포닐]-1-(5-메틸-2-펜에틸-2H-피라졸-3-일)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-4-[2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤젠설포닐]-1-(5-메틸-2-펜에틸-2H-피라졸-3-일)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-4-[4-(4-tert-부틸-피페라진-1-일)-2-클로로-벤젠설포닐]-1-(5-메틸-2-펜에틸-2H-피라졸-3-일)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-(3-클로로-[1,2,4]티아디아졸-5-일)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-[5-메틸-2-(3-페닐-프로필)-2H-피라졸-3-일]-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드; 및
(2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-[5-메틸-2-(2-모르폴린-4-일-에틸)-2H-피라졸-3-일]-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드.
본 발명의 화합물은 예를 들어, 하기 일반적인 합성 절차에 의해 제조될 수 있다.
[반응식 1]
Figure pct00002
오르토고날적으로(orthogonally) 보호된 시스-4-하이드록시 프롤린 유도체, 예컨대, 2S,4S)-4-하이드록시-피롤리딘-1,2-다이카복실산 1-tert-부틸 에스터를 다양한 아미드 커플링 시약, 예컨대, BOP-Cl, TBTU, BOP, PyBop, HATU, EDCI/HOBT, DIC/HOBT, DCC/HOBT 등 중 하나의 존재하에 적절한 아미노아세토니트릴 유도체와 반응시켜 상응하는 아미드를 수득한다. 상기 아미드를 설포닐 클로라이드, 예컨대, Mes-Cl, Nos-Cl, Tos-Cl 또는 트리플산 무수물과 반응시켜 화합물 A를 수득한다. 화합물 A를 적절한 염기, 예컨대, NaH, LiHMDS, DIPEA, TEA 등의 존재하에 티올과 반응시켜 화합물 B를 수득한다. 수득된 티오에테르의 산화는 적절한 산화제, 예컨대, H2O2, 옥손, MCPBA 등으로 달성하여 화합물 C를 수득한다. 보호기를 제거하여(보호기가 Boc인 경우 적절한 용매, 예컨대, THF, 다이옥산, CH2Cl2 등에서 TFA, HCl 또는 포름산을 사용하여 제거하여) 최종 화합물 D를 수득한다.
[반응식 2]
Figure pct00003
오르토고날적으로 보호된 시스-4-하이드록시 프롤린 유도체, 예컨대, (2S,4S)-4-하이드록시-피롤리딘-1,2-다이카복실산 1-tert-부틸 에스터 2-메틸 에스터를 적절한 설포닐 클로라이드, 예컨대, Mes-Cl, Nos-Cl, Tos-Cl 또는 트리플산 무수물과 반응시켜 화합물 E를 수득한다. 화합물 E를 적절한 염기, 예컨대, NaH, LiHMDS, DIPEA, TEA 등의 존재하에 티올과 반응시켜 화합물 F를 수득한다. 수득된 티오에테르의 산화를 적절한 산화제, 예컨대, H2O2, 옥손, MCPBA 등으로 달성하여 화합물 G를 수득한다. 염기, 예컨대, LiOH, NaOH, KOH 또는 K2CO3, Na2CO3, Cs2CO3 등을 사용한 비누화 또는 산에 의한 비누화를 통해 화합물 H를 수득한다. 화합물 H와 아미노아세토니트릴 유도체의 아미드 커플링을 다양한 커플링 시약, 예컨대, BOP-Cl, TBTU, BOP, PyBop, HATU, EDCI/HOBT, DIC/HOBT, DCC/HOBT 등 중 하나로 달성하여 화합물 I를 수득한다. 화합물 K는 화합물 I를 산, 예컨대, TFA, 포름산, HCl 등을 사용하여 또는 염기, 예컨대, 피페리딘을 사용하여 탈보호하여 수득한다. 그 후, 프롤린 아민(화합물 K)을 알킬화제, 예컨대, R1-Hal (Hal = Cl, Br, I, TfO 등) 및 알데하이드/케톤 또는 아실화제, 예컨대, 카복실산, 카복실산 클로라이드, 무수물, 혼합된 무수물, 설포닐클로라이드 등을 사용하여 변경시켜 화합물 L를 수득할 수 있다.
추가로, 본 발명의 화합물은 하기 합성 절차에 따라 제조될 수 있다.
[반응식 3]
Figure pct00004
Ra 및 Rb는 수소 및 불소로부터 독립적으로 선택된다. Rc는 알킬 또는 벤질, 바람직하게는 메틸, 에틸 또는 벤질이다.
치환되거나 비치환된 카복시-보호된 사이클릭 아미노산 유도체, 예컨대, L-프롤린 메틸 에스터, L-프롤린 벤질 에스터, L-프롤린 에틸 에스터, 4,4-다이플루오로-L-프롤린 메틸 에스터, 4,4-다이플루오로-L-프롤린 에틸 에스터, 4,4-다이플루오로-L-프롤린 벤질 에스터, 및 상응하는 호모 프롤린 유도체를 적절한 비닐설폰의 존재하에 포름알데하이드와 축합시킨다. 수득된 피롤리진 위치이성질체 M 및 N을 염기, 예컨대, LiOH, NaOH, KOH 또는 K2CO3, Na2CO3, Cs2CO3 등 또는 산 생성물을 사용하거나 촉매 촉진된 수소화를 이용하여 비누화시켜 상응하는 산을 생성하는데, 상기 산을 다양한 커플링 시약, 예컨대, BOP-Cl, TBTU, BOP, PyBop, HATU, EDCI/HOBT, DIC/HOBT, DCC/HOBT 등 중 하나의 존재하에 아미드 커플링 조건하에 아미노아세토니트릴 유도체와 반응시켜 화합물 O 및 P를 생성한다.
[반응식 4]
Figure pct00005
R은 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 tert-부틸이다.
전술된 방법 또는 유사한 방법에 의해 제조된 화합물 1은 당분야에 잘 공지된 방법, 예를 들어, 첨가제, 예컨대, 염기 또는 산소의 존재하에 아릴 공급원으로서 아릴 보론산 또는 아릴 보론산 에스터를 사용하고 리간드와 함께 또는 리간드 없이 다양한 종류의 팔라듐 또는 구리 염을 사용하는 구리 또는 팔라듐 촉진된 N-아릴화에 의해 화합물 2인 N-아릴 유도체(이때, R1은 R11임)로 전환될 수 있다. 별법으로, R1이 R11인 화합물 2는 적절한 아릴 공여체를 사용하는 방향족 친핵 치환으로 제조할 수 있다. 이러한 반응은 염기의 존재하에 실온에서 수행될 수 있거나 가열하에 수행될 수 있다. 염기, 예컨대, LiOH, NaOH, KOH 또는 K2CO3, Na2CO3, Cs2CO3 등 또는 산을 사용한 비누화는 화합물 3을 생성한다. 화합물 3과 아미노아세토니트릴 유도체의 아미드 커플링을, 다양한 커플링 시약, 예컨대, BOP-Cl, TBTU, BOP, PyBop, HATU, EDCI/HOBT, DIC/HOBT, DCC/HOBT 등 중 하나를 사용하거나, 또는 알킬-클로로포르미에이트, 예컨대, 에틸 클로로포르미에이트 또는 이소부틸 클로로포르미에이트를 사용하여 혼합된 무수물을 형성한 후 아미노아세토니트릴과 반응시켜 달성함으로써 화합물 4를 생성한다.
[반응식 5]
Figure pct00006
R은 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 tert-부틸이다.
R8은 알킬, 페닐, p-톨루일, m-톨루일, p-할로페닐, p-니트로페닐 또는 m-니트로페닐, 바람직하게는 메틸, 에틸, 페닐, p-톨루일, m-톨루일, p-브로모페닐, p-니트로페닐 또는 m-니트로페닐이다. Rd는 수소, 메틸, 플루오로, 클로로 또는 트라이플루오로메틸이다. Re는 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 할로알킬옥시, 할로겐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 벤조이미다졸릴, 6-옥소-6H-피리다지닐, 알킬-6-옥소-6H-피리다지닐, 피페라지닐, N-알킬피페라지닐, 피페리디닐, 다이플루오로피롤리디닐, 페닐이미다졸릴, 옥소-피롤리디닐, 옥소-옥사졸리디닐, 모르폴리닐, 옥소-모르폴리닐, 옥소-피리디닐, 2-옥소-2H-피라지닐, 다이플루오로피페리디닐, 할로알킬피페리디닐, 피페리디닐알콕시 또는 옥세타닐옥시이다. Re는 바람직하게는 메틸, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로에틸옥시, 트라이플루오로메톡시, 하이드록시메틸, 플루오로, 브로모, 클로로, 피라졸릴, 이미다졸릴, 벤조이미다졸릴, 6-옥소-6H-피리다지닐, 알킬-6-옥소-6H-피리다지닐, 피페라지닐, N-알킬피페라지닐, 피페리디닐, 다이플루오로피롤리디닐, 페닐이미다졸릴, 옥소-피롤리디닐, 옥소-옥사졸리디닐, 모르폴리닐, 옥소-모르폴리닐, 옥소-피리디닐, 2-옥소-2H-피라지닐, 다이플루오로피페리디닐, 트라이플루오로메틸피페리디닐, 피페리디닐메톡시 또는 옥세타닐옥시이다.
시스-하이드록시 프롤린 알킬 에스터인 화합물 5는 당분야에 잘 공지된 방법, 예를 들어, 첨가제, 예컨대, 염기 또는 산소의 존재하에 아릴 공급원으로서 아릴 보론산 또는 아릴 보론산 에스터를 사용하고 리간드와 함께 또는 리간드 없이 다양한 종류의 팔라듐 또는 구리 염을 사용하는 구리 또는 팔라듐 촉진된 N-아릴화에 의해 화합물 6(이때, R1은 R11임)로 전환될 수 있다. 별법으로, R1이 R11인 화합물 6은 적절한 아릴 공여체를 사용한 방향족 친핵성 치환에 의해 제조될 수 있다. 이러한 반응은 염기의 존재하에 실온에서 수행될 수 있거나 가열하에 수행될 수 있다. 화합물 6을 적절한 설포닐 클로라이드, 예컨대, Mes-Cl, Nos-Cl, Tos-Cl 또는 트리플산 무수물과 반응시켜 화합물 7을 수득한다. 화합물 7을 적절한 염기, 예컨대, NaH, LiHMDS, DIPEA, TEA 등의 존재하에 적절한 이탈기(예를 들어, F, Cl, Br, I 등)를 함유하는 티오페놀과 반응시켜 화합물 8을 수득한다. 수득된 티오에테르의 산화는 적절한 산화제, 예컨대, H2O2, 옥손, MCPBA 등으로 달성하여 화합물 9를 수득한다. 염기, 예컨대, LiOH, NaOH, KOH 또는 K2CO3, Na2CO3, Cs2CO3 등을 사용하거나 산을 사용한 비누화를 수행하여 화합물 10을 수득한다. 화합물 10과 아미노아세토니트릴 유도체의 아미드 커플링을, 다양한 커플링 시약, 예컨대, BOP-Cl, TBTU, BOP, PyBop, HATU, EDCI/HOBT, DIC/HOBT, DCC/HOBT 등 중 하나를 사용하거나, 또는 알킬-클로로포르미에이트, 예컨대, 에틸 클로로포르미에이트 또는 이소부틸 클로로포르미에이트를 사용하여 혼합된 무수물을 형성한 후 아미노아세토니트릴과 반응시켜 달성함으로써 화합물 11을 생성한다. 원하는 경우, 염기(예컨대, DIEA, TEA, K2CO3, Na2CO3, Cs2CO3 등)의 존재하에 아민, 알코올 또는 헤테로방향족 잔기를 사용한 친핵 방향족 치환을 수행하거나 금속 촉진된 커플링 반응을 수행하여 잔기 Re를 도입하여 화합물 12를 수득할 수 있다.
[반응식 6]
Figure pct00007
R, Rd 및 Re는 상기 정의된 바와 같다.
Rf, Rg 및 Rh는 알킬, 할로겐, 할로알킬, 알콕시, 알콕시카보닐, 할로페닐, 할로피리디닐, 옥소다이하이드로피리디닐 및 니트로로부터 독립적으로 선택되고, 바람직하게는 메틸, 플루오로, 메톡시, 메톡시카보닐, 트라이플루오로메톡시, 트라이플루오로메틸, 클로로페닐, 플루오로페닐, 클로로피리디닐, 옥소다이하이드로피리디닐 및 니트로로부터 독립적으로 선택된다.
전술된 방법 또는 유사한 방법에 의해 제조된 화합물 13을 당분야에 공지된 방법에 따라 열 교환 조건하에 적절한 β-케토 에스터, 전형적으로 tert-부틸 β-케토 에스터와 반응시켜 화합물 14인 β-케토 아미드로 전환시킬 수 있다. 화합물 15인 상응하는 티오아미드로의 전환은 예를 들어, 로웨손 시약을 사용하여 용이하게 달성할 수 있다. 화합물 16인 피라졸로의 고리화는 열 조건하에 하이드라진으로 처리하여 달성한다. 경우에 따라, 화합물 16인 피라졸로의 화합물 14인 β-케토 아미드의 전환도 1-용기 반응으로 수행될 수 있다. 염기, 예컨대, LiOH, NaOH, KOH 또는 K2CO3, Na2CO3, Cs2CO3 등 또는 산을 사용한 비누화는 화합물 17을 생성한다. 화합물 17과 아미노아세토니트릴 유도체의 아미드 커플링을, 다양한 커플링 시약, 예컨대, BOP-Cl, TBTU, BOP, PyBop, HATU, EDCI/HOBT, DIC/HOBT, DCC/HOBT 등 중 하나를 사용하거나, 또는 알킬-클로로포르미에이트, 예컨대, 에틸 클로로포르미에이트 또는 이소부틸 클로로포르미에이트를 사용하여 혼합된 무수물을 형성한 후 아미노아세토니트릴과 반응시켜 달성함으로써 화합물 18을 생성한다.
[반응식 7]
Figure pct00008
오르토고날적으로 보호된 시스-4-하이드록시 프롤린 유도체, 예컨대, (2S,4S)-4-하이드록시-피롤리딘-1,2-다이카복실산 1-tert-부틸 에스터 2-메틸 에스터를 적절한 설포닐 클로라이드, 예컨대, Mes-Cl, Nos-Cl, Tos-Cl 또는 트리플산 무수물과 반응시켜 화합물 19를 수득한다. 화합물 19를 적절한 염기, 예컨대, NaH, LiHMDS, DIPEA, TEA 등의 존재하에 적절한 이탈기(예를 들어, F, Cl, Br, I 등)을 함유하는 티오페놀과 반응시켜 화합물 20을 수득한다. 수득된 티오에테르의 산화는 적절한 산화제, 예컨대, H2O2, 옥손, MCPBA 등으로 달성하여 화합물 21을 수득한다. 염기(예컨대, DIEA, TEA, K2CO3, Na2CO3, Cs2CO3 등)의 존재하에 아민, 알코올 또는 헤테로방향족 잔기를 사용한 친핵 방향족 치환을 수행하거나 금속 촉진된 커플링 반응을 수행하여 잔기 Re를 도입하여 화합물 22를 수득할 수 있다. 염기, 예컨대, LiOH, NaOH, KOH 또는 K2CO3, Na2CO3, Cs2CO3 등을 사용하거나 산을 사용한 비누화를 수행하여 화합물 23을 수득한다. 화합물 23과 아미노아세토니트릴 유도체의 아미드 커플링을, 다양한 커플링 시약, 예컨대, BOP-Cl, TBTU, BOP, PyBop, HATU, EDCI/HOBT, DIC/HOBT, DCC/HOBT 등 중 하나를 사용하여 달성함으로써 화합물 24를 생성한다. 화합물 25는 화합물 24를 산, 예컨대, TFA, 포름산, HCl 등으로 탈보호하거나, 또는 염기, 예컨대, 피페리딘으로 탈보호하여 수득한다. 이어서, 화합물 25인 프롤린 아민을 알킬화제, 예컨대, R1-Hal(Hal = Cl, Br, I, TfO 등) 및 알데하이드/케톤 또는 아실화제, 예컨대, 카복실산, 카복실산 클로라이드, 무수물, 혼합된 무수물, 설포닐 클로라이드 등으로 변형시켜 화합물 26을 수득할 수 있다.
별법으로, 상기 화합물은 전술된 반응 조건과 유사한 반응 조건을 이용하여 반응식 8의 반응 순서에 따라 제조될 수 있다. 이 순서에서, Re는 단계 33 내지 34의 최종 단계에 도입된다.
[반응식 8]
Figure pct00009
별법으로, 상기 화합물은 전술된 반응 조건과 유사한 반응 조건을 이용하여 반응식 9의 반응 순서에 따라 제조될 수 있다. 이 순서에서, H2N-C(R5R6)-CN은 단계 41 내지 42의 최종 단계에 도입된다.
[반응식 9]
Figure pct00010
[반응식 10]
Figure pct00011
사치환된 피롤리딘 유도체를 문헌(J.C. Carretero et al., Org. Lett., Vol. 8, No. 9, 2006, 1795-1798)에 기재된 절차와 유사한 절차로 제조하였다. 적절한 아미노산을 탈수화제, 예컨대, 황산나트륨, CaCl2, MgCl2, 분자체 등의 존재하에 알데하이드와 축합시켜 상응하는 이민을 수득한다. 구리(I) 공급원, 예컨대, CuClO4, CuOAc 또는 Ag(I) 공급원, 치환된 비닐설폰 및 키랄 리간드, 예컨대, 비나프(Binap), 키라포스(Chiraphos), 노르포스(Norphos), 조시포스(Josiphos), 만디포스(Mandyphos), 타니아포스(타니아포스) 등의 존재하에 1,3-쌍극자 사이클로부가 반응이 일어난다. 적절한 보호기, 예컨대, Boc, Fmoc, Cbz 등을 사용한 후속 보호, 및 LiOH, NaOH 등을 사용한 비누화를 수행하여 상응하는 N-보호된 아미노산을 수득한다. 상기 아미노산을 적절한 아미드 커플링 시약, 예컨대, CDI, EDCI, DIC, DCC, HATU, TBTU, BOP, PyBop 등의 존재하에 사이클로프로필 아미노 아세토니트릴과 반응시킨 후 탈보호하여 최종 화합물을 수득한다.
[반응식 11]
Figure pct00012
반응식 11에서, R1 및 R2는 수소 및 알킬로부터 독립적으로 선택된다. R4는 알킬 또는 벤질, 바람직하게는 메틸, 에틸 또는 벤질이다. R5 및 R6은 상기 정의된 바와 같다. Rz는 CN, COOR, C(O)ONHR 또는 SO2R(R = 알킬, 알킬아릴, 아릴, 헤트아릴)이다.
화학식 X의 아릴설포닐 치환된 카복시-보호된 사이클릭 아미노산 유도체를 산 촉매작용하에(TFA, MesOS, 트라이플루오로메탄 설폰산, HCl, HBr, H2SO4, H3PO4 등) 포름알데하이드 또는 알데하이드와 축합시키거나 화합물 Z인 적절한 활성화된 비닐 유도체의 존재하에 화합물 Y인 케톤과 축합시킨다. 수득된 피롤리진 유도체를 염기, 예컨대, LiOH, NaOH, KOH 또는 K2CO3, Na2CO3, Cs2CO3 등으로, 산으로, 또는 촉매 촉진된 수소화로 비누화시켜 상응하는 산을 생성하고, 상기 산을 다양한 커플링 시약, 예컨대, BOP-Cl, TBTU, BOP, PyBop, HATU, EDCI/HOBT, DIC/HOBT, DCC/HOBT 등 중 하나의 존재하에 아미드 커플링 조건하에 아미노아세토니트릴 유도체와 반응시켜 최종 화합물을 수득한다. 화합물 Z가 1개 이상의 반응 단계의 반응 조건하에 불안정하거나 반응성을 나타내는 작용기를 함유하는 경우, 적절한 보호기(PG)(예를 들어, 문헌("Protective Groups in Organic Chemistry" by T.W. Greene 및 P.G.M. Wutts, 2nd Ed., 1991, Wiley N.Y.)에 기재됨)를 당분야에 잘 공지된 방법을 이용하여 핵심적인 단계 전에 도입할 수 있다. 이러한 보호기는 문헌에 기재된 표준 방법을 이용하여 합성의 말기에 제거할 수 있다.
[반응식 12]
반응식 12에는 전술된 합성의 변형이 기재되어 있다. 이 반응은 상대적 구조 및 절대적 구조를 설정하기 위해 공지된 (1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-온, 메탄설포네이트 염(화합물 43)(CAS 번호: 769167-53-5)의 이점을 이용한다. N-치환기의 도입 후, 아미노아세토니트릴을 예를 들어, 물 중 나트륨 2-에틸헥사노에이트를 사용하여 커플링시킴으로써 화합물 45인 하이드록실 아미드를 형성한다. 화합물 45 중 자유 알코올을 예를 들어, 클로로페닐설포네이트를 사용하여 활성화시킨다. 상기 설포네이트를 SN2 반응에서 치환시켜 티오에테르를 도입한다. 이어서, 화합물 47인 상기 티오에테르를 예를 들어, 옥손으로 산화시켜 화합물 48인 설폰으로 산화시킨다.
본 발명은 (a) 아민 탈보호제의 존재하에 하기 화학식 Ia의 화합물을 반응시키는 단계; (b) 화학식 R1-A-X의 화합물의 존재하에 하기 화학식 Ib의 화합물을 반응시키는 단계; 및 (c) 화학식 H2N-CR5R6-CN의 화합물의 존재하에 하기 화학식 Ic의 화합물을 반응시키는 단계 중 하나를 포함하는 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
[화학식 Ia]
Figure pct00014
[화학식 Ib]
Figure pct00015
[화학식 Ic]
Figure pct00016
상기 식에서,
A 및 R1 내지 R6은 상기 정의된 바와 같고;
Y는 아민 보호기이다.
아민 탈보호제의 예는 TFA, HCl, MeSO3H, HBr/AcOH, HCOOH, TBAF, 헥사플루오로이소프로판올, 피페리딘 및 Pd(PPH3)4/Bu3SnH이다. 적절한 아민 보호기의 예는 Z(벤질옥시카보닐), Boc(tert-부틸옥시카보닐), Fmoc(9-플루오레닐옥시카보닐), Teoc(트라이메틸실릴에틸옥시카보닐), Trt(트리틸), Moz(4-메톡시페닐메틸옥시카보닐) 및 Alloc(알릴옥시카보닐)이다.
단계 (a)는 바람직하게는 다이클로로메탄, 다이옥산, 아세토니트릴, 톨루엔, DMF, DMA, NMP, THF 및 아세트산으로부터 선택된 용매 중에서 수행된다. 단계 (a)의 온도는 바람직하게는 -10 내지 100℃이다.
단계 (b)는 바람직하게는 다이클로로메탄, 다이옥산, 아세토니트릴, 톨루엔, DMF, DMA, NMP 및 THF로부터 선택된 용매 중에서 수행된다. 단계 (b)의 온도는 바람직하게는 -10 내지 100℃이다.
단계 (c)는 바람직하게는 다이클로로메탄, 다이옥산, 아세토니트릴, 톨루엔, DMF, DMA, NMP 및 THF로부터 선택된 용매 중에서 수행된다. 단계 (c)의 온도는 바람직하게는 -10 내지 100℃, 보다 바람직하게는 -10 내지 50℃이다.
또한, 본 발명은 치료 활성 물질로서 사용되는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
추가로, 화학식 I의 화합물 및 치료 불활성 담체를 포함하는 약학 조성물도 본 발명의 한 목적이다.
본 발명은 당뇨병, 죽상경화증, 복부 대동맥류, 말초 동맥 질환 또는 당뇨병성 신병증의 치료의 치료용 또는 예방용 약제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물은 암의 치료, 또는 만성 신장 질환을 앓는 환자에서 심혈관 사건 또는 질환의 감소에 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 방법에 따라 제조된 화학식 I의 화합물도 본 발명의 한 목적이다.
나아가, 본 발명은 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 당뇨병, 죽상경화증, 복부 대동맥류, 말초 동맥 질환 또는 당뇨병성 신병증의 예방 또는 치료 방법에 관한 것이다.
이하, 본 발명은 한정 특징을 갖지 않는 하기 실시예로 예시될 것이다.
[실시예]
약어
ACN: 아세토니트릴;
BOP: 벤조트라이아졸릴-N-옥시-트라이스(다이메틸아미노)-포스포늄 헥사플루오로포스페이트;
BOP-Cl: 비스-(2-옥소-3-옥사졸리디닐)-포스핀산 클로라이드;
CDI: 1,1'-카보닐다이이미다졸;
DIEA: 다이이소프로필 에틸 아민;
DMA: N,N-다이메틸아세트아미드;
DMF: N,N-다이메틸포름아미드;
EDCI: N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸-카보다이이미드 하이드로클로라이드;
HATU: O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트;
HOBT: 1-하이드록시벤조트라이아졸;
iPrOAc: 이소프로필 아세테이트
LiHMDS: 리튬 비스(트라이메틸실릴)아미드;
MCPBA: 3-클로로퍼벤조산;
Mes-Cl: 메실 클로라이드;
Na2SO4: 황산나트륨
NMP = N-메틸피롤리디논;
Nos-Cl: 3-니트로벤젠설포닐 클로라이드;
PyBOP: 벤조트라이아졸-1-일-옥시트라이피롤리딘포스포늄 헥사플루오로포스페이트;
quant.: 정량적;
TEA: 트라이에틸아민;
TBAF: 테트라부틸암모늄 플루오라이드;
TBTU: O-(벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 테트라플루오로보레이트;
THF: 테트라하이드로푸란;
TFA: 트라이플루오로아세트산; 및
Tos-Cl: 톨루엔-4-설포닐 클로라이드.
A. 중간체의 합성
(2S,4S)-2-(1-시아노-사이클로프로필카바모일)-4-메탄설포닐옥시-피롤리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터 A
A1. 아세토니트릴(5 ㎖) 중 (2S,4R)-4-하이드록시피롤리딘-2-카복실산 t-부틸 에스터(2.2 mmole)와 1-아미노-사이클로프로판카보니트릴 하이드로클로라이드(2.2 mmole)의 혼합물을 다이이소프로필에틸 아민(10.8 mmole), 1-하이드록시벤조트라이아졸 수화물(2.2 mmole) 및 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(EDC, 2.4 mmole)로 순차적으로 처리하고 22℃에서 4시간 동안 계속 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트와 수성 탄산나트륨(1 N)에 분배시키고 유기층을 건조하고 증발시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/메탄올(95:5)을 사용한 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 (2S,4R)-2-(1-시아노-사이클로프로필카바모일)-4-하이드록시-피롤리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터(390 mg)를 수득하였다. MS: 196.2 [M+H-Boc]+.
A2. 트라이에틸아민(1.6 mmole) 및 트라이페닐포스핀(1.7 mmole)을 THF(3 ㎖) 중 메탄설폰산(1.6 mmole)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 22℃에서 30분 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 THF(10 ㎖) 중 (2S,4R)-2-(1-시아노-사이클로프로필카바모일)-4-하이드록시-피롤리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터(1.3 mmole)의 용액에 첨가한 후 다이이소프로필 아조다이카복실레이트(1.7 mmole)를 첨가하고 환류 온도에서 3일 동안 교반을 수행하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 수성 KHSO4에 분배시키고, 유기층을 건조하고 증발시키고, 잔사를 사이클로헥산/에틸 아세테이트(1:2)를 사용하는 실리카 상의 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 소량의 트라이페닐포스핀 옥사이드를 함유하는 표제 화합물(273 mg)을 수득하였다. MS: 372.3 [M-H]-.
B. 중간체 티오에테르 B의 합성
일반 절차
NaH(오일 중 55%, 0.41 mmole)를 22℃에서 THF(4 ㎖) 중 티올(0.41 mmole)의 용액에 첨가하고, 기체 발생이 중단될 때까지 교반을 수행하였다. THF(4 ㎖) 중 (2S,4S)-2-(1-시아노-사이클로프로필카바모일)-4-메탄설포닐옥시-피롤리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터(0.28 mmole, 실험 A2로부터 수득됨)의 용액을 상기 혼합물에 첨가하고, 50℃에서 반응이 완결될 때까지 교반을 수행하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트와 물에 분배시키고, 유기층을 건조하고 증발시키고, 잔사를 사이클로헥산과 에틸 아세테이트의 혼합물을 사용하는 실리카 상의 크로마토그래피로 정제하여 티오에테르 B를 수득하였다.
B1. 실험 A2로부터 수득된 메실레이트를 2-에틸벤젠티올과 반응시켜 무색 오일로서 (2S,4R)-2-(1-시아노-사이클로프로필카바모일)-4-(2-에틸-페닐설파닐)-피롤리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터를 수득하였다. MS: 414.4 [M-H]-.
B2. 실험 A2로부터 수득된 메실레이트를 2-머캡토벤질 알코올과 반응시켜 무색 오일로서 (2S,4R)-2-(1-시아노-사이클로프로필카바모일)-4-(2-하이드록시메틸-페닐설파닐)-피롤리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터를 수득하였다. MS: 416.5 [M-H]-.
B3. 실험 A2로부터 수득된 메실레이트를 2-트라이플루오로메톡시-벤젠티올과 반응시켜 무색 포말로서 (2S,4R)-2-(1-시아노-사이클로프로필카바모일)-4-(2-트라이플루오로메톡시-페닐설파닐)-피롤리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터를 수득하였다. MS: 470.3 [M-H]-.
B4. 실험 A2로부터 수득된 메실레이트를 4-이미다졸-1-일-벤젠티올(프랑스 특허출원 제2267101호(1975)에 따라 제조됨)과 반응시켜 무색 포말로서 (2S,4R)-2-(1-시아노-사이클로프로필카바모일)-4-(4-이미다졸-1-일-페닐설파닐)-피롤리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터를 수득하였다. MS: 454.2 [M+H]+.
B5. 실험 A2로부터 수득된 메실레이트를 2,4-다이클로로티오페놀과 반응시켜 무색 오일로서 (2S,4R)-2-(1-시아노-사이클로프로필카바모일)-4-(2,4-다이클로로-페닐설파닐)-피롤리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터를 수득하였다. MS: 454.3 [M-H]-.
B6. 실험 A2로부터 수득된 메실레이트를 2,6-다이클로로티오페놀과 반응시켜 백색 고체로서 (2S,4R)-2-(1-시아노-사이클로프로필카바모일)-4-(2,6-다이클로로-페닐설파닐)-피롤리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터를 수득하였다. MS: 454.4 [M-H]-.
B7. 실험 A2로부터 수득된 메실레이트를 2,4-다이플루오로티오페놀과 반응시켜 무색 포말로서 (2S,4R)-2-(1-시아노-사이클로프로필카바모일)-4-(2,4-다이플루오로-페닐설파닐)-피롤리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터를 수득하였다. MS: 422.2 [M-H]-.
B8. 물(6.5 ㎖) 및 트라이스-(2-카복시에틸)포스핀 하이드로클로라이드(17.3 g)를 22℃에서 다이옥산(29 ㎖) 중 4-브로모-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐 클로라이드(4.85 g)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 환류 온도로 6시간 동안 가열하였다. 냉각된 혼합물을 물과 다이클로로메탄에 분배시키고, 유기층을 물로 세척하고 건조하고 증발시켜 무색 액체로서 순수한 4-브로모-2-트라이플루오로메틸-벤젠티올(3.85 g)을 수득하였다. MS: 257.2 및 255.1 [M-H]-.
실험 A2로부터 수득된 메실레이트를 4-브로모-2-트라이플루오로메틸-벤젠티올과 반응시켜 무색 포말로서 (2S,4R)-4-(4-브로모-2-트라이플루오로메틸-페닐설파닐)-2-(1-시아노-사이클로프로필카바모일)-피롤리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터를 수득하였다. MS: 436.2 및 434.2 [M+H-Boc]+.
C. 설폰 C의 합성
일반 절차
다이클로로메탄(2 ㎖) 중 m-클로로퍼벤조산(70%, 0.4 mmole)의 용액을 다이클로로메탄(1 ㎖) 중 티오에테르 B(0.1 mmole)의 용액에 첨가하고, 반응이 완결될 때까지 22℃에서 교반을 수행하였다. 혼합물을 수성 NaHSO3과 함께 격렬히 진탕하고, 유기층을 Na2CO3 및 물로 세척하고, 유기층을 건조하고 증발시키고, 잔사를 사이클로헥산과 에틸 아세테이트의 혼합물을 사용하는 실리카 상의 크로마토그래피로 정제하여 설폰 C를 수득하였다.
C1. 실험 B1로부터 수득된 티오에테르의 산화를 수행하여 무색 오일로서 (2S,4R)-2-(1-시아노-사이클로프로필카바모일)-4-(2-에틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터를 수득하였다. MS: 348.2 [M+H-Boc]+.
실시예 1
(2S,4R)-2-(1-시아노-사이클로프로필카바모일)-4-(2-하이드록시메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터
Figure pct00017
C2. 실험 B2로부터 수득된 티오에테르의 산화를 수행하여 무색 포말로서 (2S,4R)-2-(1-시아노-사이클로프로필카바모일)-4-(2-하이드록시메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터를 수득하였다. MS: 448.4 [M-H]-.
실시예 2
(2S,4R)-2-(1-시아노-사이클로프로필카바모일)-4-(2-트라이플루오로메톡시-벤젠설포닐)-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터
Figure pct00018
C3. 실험 B3으로부터 수득된 티오에테르의 산화를 수행하여 무색 포말로서 (2S,4R)-2-(1-시아노-사이클로프로필카바모일)-4-(2-트라이플루오로메톡시-벤젠설포닐)-피롤리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터를 수득하였다. MS: 502.4 [M-H]-.
실시예 3
(2S,4R)-2-(1-시아노-사이클로프로필카바모일)-4-(4-이미다졸-1-일-벤젠설포닐)-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터
Figure pct00019
C4. 실험 B4로부터 수득된 티오에테르의 산화를 수행하여 백색 고체로서 (2S,4R)-2-(1-시아노-사이클로프로필카바모일)-4-(4-이미다졸-1-일-벤젠설포닐)-피롤리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터를 수득하였다. MS: 484.3 [M-H]-.
실시예 4
(2S,4R)-2-(1-시아노-사이클로프로필카바모일)-4-(2,4-다이클로로-벤젠설포닐)-피롤리딘-1-카복실산-tert-부틸 에스터
Figure pct00020
C5. 실험 B5로부터 수득된 티오에테르의 산화를 수행하여 백색 고체로서 (2S,4R)-2-(1-시아노-사이클로프로필카바모일)-4-(2,4-다이클로로-벤젠설포닐)-피롤리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터를 수득하였다. MS: 486.5 [M-H]-.
실시예 5
(2S,4R)-2-(1-시아노-사이클로프로필카바모일)-4-(2,6-다이클로로-벤젠설포닐)-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터
Figure pct00021
C6. 실험 B6으로부터 수득된 티오에테르의 산화를 수행하여 무색 오일로서 (2S,4R)-2-(1-시아노-사이클로프로필카바모일)-4-(2,6-다이클로로-벤젠설포닐)-피롤리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터를 수득하였다. MS: 486.5 [M-H]-.
실시예 6
(2S,4R)-2-(1-시아노-사이클로프로필카바모일)-4-(2,4-다이플루오로-벤젠설포닐)-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터
Figure pct00022
C7. 실험 B7로부터 수득된 티오에테르의 산화를 수행하여 무색 액체로서 (2S,4R)-2-(1-시아노-사이클로프로필카바모일)-4-(2,4-다이플루오로-벤젠설포닐)-피롤리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터를 수득하였다. MS: 454.4 [M-H]-.
실시예 7
(2S,4R)-4-(4-브로모-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-2-(1-시아노-사이클로프로필카바모일)-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터
Figure pct00023
C8. 실험 B8로부터 수득된 티오에테르의 산화를 수행하여 백색 고체로서 (2S,4R)-4-(4-브로모-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-2-(1-시아노-사이클로프로필카바모일)-피롤리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터를 수득하였다. MS: 566.2 및 564.2 [M-H]-.
C9. N,N-다이메틸포름아미드(1 ㎖) 중 실험 C8로부터 수득된 브로마이드(0.18 mmole), 1H-피라졸(0.20 mmole), K2CO3(30 mg) 및 CuI(7 mg)의 혼합물을 반응이 완결될 때가지 140℃에서 마이크로파 조사에 노출시켰다. 혼합물을 물과 에틸 아세테이트에 분배시키고, 유기층을 건조하고 증발시켰다. 잔사를 아세토니트릴과 물의 혼합물의 구배를 사용하는 RP-18 컬럼 상의 분취 HPLC로 정제하여 엷은 황색 고체로서 (2S,4R)-2-(1-시아노-사이클로프로필카바모일)-4-(4-피라졸-1-일-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터를 수득하였다. MS: 552.2 [M-H]-.
C10.실험 C8로부터 수득된 브로마이드와 1H-이미다졸의 반응을 실험 C9에 따라 수행하여 황색 오일로서 (2S,4R)-2-(1-시아노-사이클로프로필카바모일)-4-(4-이미다졸-1-일-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터를 수득하였다. MS: 554.3 [M+H]+.
실시예 8
(2S,4R)-2-(1-시아노-사이클로프로필카바모일)-4-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐]-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터
Figure pct00024
C11. 실험 C8로부터 수득된 브로마이드와 1-메틸-피페라진의 반응을 실험 C9에 따라 수행하여 백색 분말로서 (2S,4R)-2-(1-시아노-사이클로프로필카바모일)-4-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐]-피롤리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터를 수득하였다. MS: 586.2 [M+H]+.
실시예 9
(2S,4R)-4-(4-벤조이미다졸-1-일-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-2-(1-시아노-사이클로프로필카바모일)-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터
Figure pct00025
C12. 실험 C8로부터 수득된 브로마이드와 1H-벤조이미다졸의 반응을 실험 C9에 따라 수행하여 황색 고체로서 (2S,4R)-4-(4-벤조이미다졸-1-일-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-2-(1-시아노-사이클로프로필카바모일)-피롤리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터를 수득하였다. MS: 604.3 [M+H]+.
실시예 10
(2S,4R)-2-(1-시아노-사이클로프로필카바모일)-4-[4-(3-메틸-6-옥소-6H-피리다진-1-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐]-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터
Figure pct00026
C13. 실험 C8로부터 수득된 브로마이드와 6-메틸-2H-피리다진-3-온의 반응을 실험 C9에 따라 수행하여 백색 분말로서 (2S,4R)-2-(1-시아노-사이클로프로필카바모일)-4-[4-(3-메틸-6-옥소-6H-피리다진-1-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐]-피롤리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터를 수득하였다. MS: 596.2 [M+H]+.
C14. 실험 C8로부터 수득된 브로마이드와 2-메틸-1H-이미다졸의 반응을 실험 C9에 따라 수행하여 엷은 황색 오일로서 (2S,4R)-2-(1-시아노-사이클로프로필카바모일)-4-[4-(2-메틸-이미다졸-1-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐]-피롤리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터를 수득하였다. MS: 568.3 [M+H]+.
C15. 실험 C8로부터 수득된 브로마이드와 2-페닐-1H-이미다졸의 반응을 실험 C9에 따라 수행하여 엷은 황색 오일로서 (2S,4R)-2-(1-시아노-사이클로프로필카바모일)-4-[4-(2-페닐-이미다졸-1-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐]-피롤리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터를 수득하였다. MS: 630.3 [M+H]+.
C16. 실험 C8로부터 수득된 브로마이드와 피롤리딘-2-온의 반응을 실험 C9에 따라 수행하여 무색 오일로서 (2S,4R)-2-(1-시아노-사이클로프로필카바모일)-4-[4-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐]-피롤리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터를 수득하였다. MS: 471.3 [M+H-Boc]+.
C17. 실험 C8로부터 수득된 브로마이드와 옥사졸리딘-2-온의 반응을 실험 C9에 따라 수행하여 엷은 황색 오일로서 (2S,4R)-2-(1-시아노-사이클로프로필카바모일)-4-[4-(2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐]-피롤리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터를 수득하였다. MS: 571.5 [M-H]-.
C18. 실험 C8로부터 수득된 브로마이드와 3,3-다이플루오로-피롤리딘의 반응을 실험 C9에 따라 수행하여 엷은 황색 오일로서 (2S,4R)-2-(1-시아노-사이클로프로필카바모일)-4-[4-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐]-피롤리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터를 수득하였다. MS: 493.2 [M+H-Boc]+.
C19. 실험 C8로부터 수득된 브로마이드와 모르폴린의 반응을 실험 C9에 따라 수행하여 엷은 적색 오일로서 (2S,4R)-2-(1-시아노-사이클로프로필카바모일)-4-(4-모르폴린-4-일-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터를 수득하였다. MS: 473.1 [M+H-Boc]+.
C20. 실험 C8로부터 수득된 브로마이드와 모르폴린-3-온의 반응을 실험 C9에 따라 수행하여 무색 오일로서 (2S,4R)-2-(1-시아노-사이클로프로필카바모일)-4-[4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐]-피롤리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터를 수득하였다. MS: 481.2 [M+H-Boc]+.
C22. 실험 C8로부터 수득된 브로마이드와 1H-피라진-2-온의 반응을 실험 C9에 따라 수행하여 황색 오일로서 (2S,4R)-2-(1-시아노-사이클로프로필카바모일)-4-[4-(2-옥소-2H-피라진-1-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐]-피롤리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터를 수득하였다. MS: 482.1 [M+H-Boc]+.
D. 프롤린 D의 합성
일반 절차
1,4-다이옥산(0.8 mmole) 중 4 M HCl의 용액을 1,4-다이옥산(2 ㎖) 중 설폰 C(0.1 mmole)의 용액에 첨가하고, 반응이 완결될 때까지 22℃에서 교반을 수행하였다. 혼합물을 다이에틸 에테르(8 ㎖)로 희석하고, 현탁액을 여과하고, 잔사를 건조하여 프롤린 D를 수득하였다.
실시예 11
(2S,4R)-4-(2-에틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드 하이드로클로라이드
Figure pct00027
D1. 실험 C1로부터 수득된 설폰의 탈보호를 수행하여 백색 고체로서 (2S,4R)-4-(2-에틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드 하이드로클로라이드를 수득하였다. MS: 346.3 [M-H]-.
실시예 12
(2S,4R)-4-(2-하이드록시메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드 하이드로클로라이드
Figure pct00028
D2. 실험 C2로부터 수득된 설폰의 탈보호를 수행하여 백색 고체로서 (2S,4R)-4-(2-하이드록시메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드 하이드로클로라이드를 수득하였다. MS: 348.3 [M-H]-.
실시예 13
(2S,4R)-4-(2-트라이플루오로메톡시-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드 하이드로클로라이드
Figure pct00029
D3. 실험 C3으로부터 수득된 설폰의 탈보호를 수행하여 백색 고체로서 (2S,4R)-4-(2-트라이플루오로메톡시-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드 하이드로클로라이드를 수득하였다. MS: 404.3 [M+H]+.
실시예 14
(2S,4R)-4-(4-이미다졸-1-일-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드 하이드로클로라이드
Figure pct00030
D4. 실험 C4로부터 수득된 설폰의 탈보호를 수행하여 엷은 황색 고체로서 (2S,4R)-4-(4-이미다졸-1-일-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드 하이드로클로라이드를 수득하였다. MS: 386.1 [M+H]+.
실시예 15
(2S,4R)-4-(2,4-다이클로로-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드 하이드로클로라이드
Figure pct00031
D5. 실험 C5로부터 수득된 설폰의 탈보호를 수행하여 백색 고체로서 (2S,4R)-4-(2,4-다이클로로-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드 하이드로클로라이드를 수득하였다. MS: 388.1 [M+H]+.
실시예 16
(2S,4R)-4-(2,6-다이클로로-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드 하이드로클로라이드
Figure pct00032
D6. 실험 C6으로부터 수득된 설폰의 탈보호를 수행하여 백색 고체로서 (2S,4R)-4-(2,6-다이클로로-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드 하이드로클로라이드를 수득하였다. MS: 388.1 [M+H]+.
실시예 17
(2S,4R)-4-(2,4-다이플루오로-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드 하이드로클로라이드
Figure pct00033
D7. 실험 C7로부터 수득된 설폰의 탈보호를 수행하여 백색 고체로서 (2S,4R)-4-(2,4-다이플루오로-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드 하이드로클로라이드를 수득하였다. MS: 356.1 [M+H]+.
실시예 18
(2S,4R)-4-(4-브로모-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드 하이드로클로라이드
Figure pct00034
D8. 실험 C8로부터 수득된 설폰의 탈보호를 수행하여 백색 고체로서 (2S,4R)-4-(4-브로모-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드 하이드로클로라이드를 수득하였다. MS: 468.0 및 466.1 [M+H]+.
실시예 19
(2S,4R)-4-(4-피라졸-1-일-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드 하이드로클로라이드
Figure pct00035
D9. 실험 C9로부터 수득된 설폰의 탈보호를 수행하여 엷은 황색 포말로서 (2S,4R)-4-(4-피라졸-1-일-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드를 수득하였다. MS: 454.2 [M+H]+.
실시예 20
(2S,4R)-4-(4-이미다졸-1-일-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드 하이드로클로라이드
Figure pct00036
D10. 실험 C10으로부터 수득된 설폰의 탈보호를 수행하여 엷은 황색 고체로서 (2S,4R)-4-(4-이미다졸-1-일-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드 하이드로클로라이드를 수득하였다. MS: 454.2 [M+H]+.
실시예 21
(2S,4R)-4-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐]-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드 하이드로클로라이드
Figure pct00037
D11. 실험 C11로부터 수득된 설폰의 탈보호를 수행하여 백색 고체로서 (2S,4R)-4-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐]-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드 하이드로클로라이드를 수득하였다. MS: 486.3 [M+H]+.
실시예 22
(2S,4R)-4-(4-벤조이미다졸-1-일-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드 하이드로클로라이드
Figure pct00038
D12. 실험 C12로부터 수득된 설폰의 탈보호를 수행하여 백색 고체로서 (2S,4R)-4-(4-벤조이미다졸-1-일-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드 하이드로클로라이드를 수득하였다. MS: 504.1 [M+H]+.
실시예 23
(2S,4R)-4-[4-(3-메틸-6-옥소-6H-피리다진-1-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐]-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드 하이드로클로라이드
Figure pct00039
D13. 실험 C13으로부터 수득된 설폰의 탈보호를 수행하여 백색 고체로서 (2S,4R)-4-[4-(3-메틸-6-옥소-6H-피리다진-1-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐]-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드 하이드로클로라이드를 수득하였다. MS: 496.3 [M+H]+.
실시예 24
(2S,4R)-4-[4-(2-메틸-이미다졸-1-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐]-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드 하이드로클로라이드
Figure pct00040
D14. 실험 C14로부터 수득된 설폰의 탈보호를 수행하여 엷은 황색 고체로서 (2S,4R)-4-[4-(2-메틸-이미다졸-1-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐]-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드 하이드로클로라이드를 수득하였다. MS: 468.2 [M+H]+.
실시예 25
(2S,4R)-4-[4-(2-페닐-이미다졸-1-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐]-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드 하이드로클로라이드
Figure pct00041
D15. 실험 C15로부터 수득된 설폰의 탈보호를 수행하여 엷은 황색 고체로서 (2S,4R)-4-[4-(2-페닐-이미다졸-1-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐]-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드 하이드로클로라이드를 수득하였다. MS: 530.1 [M+H]+.
실시예 26
(2S,4R)-4-[4-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐]-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드 하이드로클로라이드
Figure pct00042
D16. 실험 C16으로부터 수득된 설폰의 탈보호를 수행하여 황색 오일로서 (2S,4R)-4-[4-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐]-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드 하이드로클로라이드를 수득하였다. MS: 471.3 [M+H]+.
실시예 27
(2S,4R)-4-[4-(2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐]-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드 하이드로클로라이드
Figure pct00043
D17. 실험 C17로부터 수득된 설폰의 탈보호를 수행하여 황색 오일로서 (2S,4R)-4-[4-(2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐]-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드 하이드로클로라이드를 수득하였다. MS: 473.1 [M+H]+.
실시예 28
(2S,4R)-4-[4-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐]-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드 하이드로클로라이드
Figure pct00044
D18. 실험 C18로부터 수득된 설폰의 탈보호를 수행하여 황색 오일로서 (2S,4R)-4-[4-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐]-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드 하이드로클로라이드를 수득하였다. MS: 493.2 [M+H]+.
실시예 29
(2S,4R)-4-(4-모르폴린-4-일-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드 하이드로클로라이드
Figure pct00045
D19. 실험 C18로부터 수득된 설폰의 탈보호를 수행하여 엷은 갈색 고체로서 (2S,4R)-4-(4-모르폴린-4-일-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드 하이드로클로라이드를 수득하였다. MS: 473.2 [M+H]+.
실시예 30
(2S,4R)-4-[4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐]-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드 하이드로클로라이드
Figure pct00046
D20. 실험 C20으로부터 수득된 설폰의 탈보호를 수행하여 황색 고체로서 (2S,4R)-4-[4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐]-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드 하이드로클로라이드를 수득하였다. MS: 487.3 [M+H]+.
실시예 31
(2S,4R)-4-[4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐]-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드 하이드로클로라이드
Figure pct00047
D21. 실험 C21로부터 수득된 설폰의 탈보호를 수행하여 황색 고체로서 (2S,4R)-4-[4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐]-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드 하이드로클로라이드를 수득하였다. MS: 481.2 [M+H]+.
실시예 32
(2S,4R)-4-[4-(2-옥소-2H-피라진-1-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐]-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드 하이드로클로라이드
Figure pct00048
D22. 실험 C22로부터 수득된 설폰의 탈보호를 수행하여 황색 오일로서 (2S,4R)-4-[4-(2-옥소-2H-피라진-1-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐]-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드 하이드로클로라이드를 수득하였다. MS: 482.1 [M+H]+.
E. 중간체 (2S,4S)-4-메탄설포닐옥시-피롤리딘-1,2-다이카복실산 1-t-부틸 에스터 2-메틸 에스터 E의 합성
절차 A2를 이용하여 (2S,4R)-4-하이드록시-피롤리딘-1,2-다이카복실산 1-t-부틸 에스터 2-메틸 에스터로부터 표제 화합물을 수득하였다. MS: 324.4 [M+H]+.
F. 중간체 티오에테르 F의 합성
일반 절차
일반 절차 B를 이용하여, 실험 E로부터 수득된 (2S,4S)-4-메탄설포닐옥시-피롤리딘-1,2-다이카복실산 1-t-부틸 에스터 2-메틸 에스터 및 티올로부터 티올 에테르 F를 제조하였다.
F1. 메실레이트와 벤젠티올을 반응시켜 엷은 황색 오일로서 (2S,4R)-4-페닐설파닐-피롤리딘-1,2-다이카복실산 1-t-부틸 에스터 2-메틸 에스터를 수득하였다. MS: 338.4 [M+H]+.
F2. 메실레이트와 2-클로로-벤젠티올을 반응시켜 백색 고체로서 (2S,4R)-4-(2-클로로-페닐설파닐)-피롤리딘-1,2-다이카복실산 1-t-부틸 에스터 2-메틸 에스터를 수득하였다. MS: 372.1 [M+H]+.
F3. 메실레이트와 2-트라이플루오로메틸-벤젠티올을 반응시켜 무색 오일로서 (2S,4R)-4-(2-트라이플루오로메틸-페닐설파닐)-피롤리딘-1,2-다이카복실산 1-t-부틸 에스터 2-메틸 에스터를 수득하였다. MS: 406.2 [M+H]+.
F4. 메실레이트와 2,4-다이메틸-벤젠티올을 반응시켜 무색 오일로서 (2S,4R)-4-(2,4-다이메틸-페닐설파닐)-피롤리딘-1,2-다이카복실산 1-t-부틸 에스터 2-메틸 에스터를 수득하였다. MS: 366.2 [M+H]+.
F5. 메실레이트와 4-클로로-2-메틸-벤젠티올을 반응시켜 무색 오일로서 (2S,4R)-4-(4-클로로-2-메틸-페닐설파닐)-피롤리딘-1,2-다이카복실산 1-t-부틸 에스터 2-메틸 에스터를 수득하였다. MS: 386.2 [M+H]+.
F6. 메실레이트와 2,3-다이클로로-벤젠티을 반응시켜 무색 오일로서 (2S,4R)-4-(2,3-다이클로로-페닐설파닐)-피롤리딘-1,2-다이카복실산 1-t-부틸 에스터 2-메틸 에스터를 수득하였다. MS: 306.1 [M+H-Boc]+.
G. 중간체 설폰 에스터 G의 합성
일반 절차 C를 이용하여 티오에테르 F로부터 설폰 에스터 G를 제조하였다.
G1. 실험 F1로부터 수득된 티오에테르를 산화시켜 무색 오일로서 (2S,4R)-4-벤젠설포닐-피롤리딘-1,2-다이카복실산 1-t-부틸 에스터 2-메틸 에스터를 수득하였다. MS: 370.1 [M+H]+.
G2. 실험 F2로부터 수득된 티오에테르를 산화시켜 무색 오일로서 (2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-피롤리딘-1,2-다이카복실산 1-t-부틸 에스터 2-메틸 에스터를 수득하였다. MS: 404.5 [M+H]+.
G3. 실험 F3으로부터 수득된 티오에테르를 산화시켜 무색 오일로서 (2S,4R)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-1,2-다이카복실산 1-t-부틸 에스터 2-메틸 에스터를 수득하였다. MS: 438.1 [M+H]+.
G4. 실험 F4로부터 수득된 티오에테르를 산화시켜 무색 오일로서 (2S,4R)-4-(2,4-다이메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-1,2-다이카복실산 1-t-부틸 에스터 2-메틸 에스터를 수득하였다. MS: 298.3 [M+H-Boc]+.
G5. 실험 F5로부터 수득된 티오에테르를 산화시켜 무색 오일로서 (2S,4R)-4-(4-클로로-2-메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-1,2-다이카복실산 1-t-부틸 에스터 2-메틸 에스터를 수득하였다. MS: 318.1 [M+H-Boc]+.
G6. 실험 F6으로부터 수득된 티오에테르를 산화시켜 무색 오일로서 (2S,4R)-4-(2,3-다이클로로-벤젠설포닐)-피롤리딘-1,2-다이카복실산 1-t-부틸 에스터 2-메틸 에스터를 수득하였다. MS: 338.1 [M+H-Boc]+.
H. 중간체 H의 합성
일반 절차
물(3 ㎖) 및 메탄올(3 ㎖) 중 LiOH(3.0 mmole)의 용액을 THF(10 ㎖) 중 설폰 에스터 G(1.35 mmole)의 용액에 첨가하고, 반응이 완결될 때까지 22℃에서 교반을 수행하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔사를 에틸 아세테이트와 염산(0.1 N)에 분배시켰다. 유기층을 건조하고 증발시키고, 잔사를 에테르 또는 펜탄으로 분쇄하여 산 H를 수득하였다.
H1. 실험 G1로부터 수득된 설폰 에스터를 가수분해하여 비정질 백색 고체로서 (2S,4R)-4-벤젠설포닐-피롤리딘-1,2-다이카복실산 1-t-부틸 에스터를 수득하였다. MS: 354.4 [M-H]-.
H2. 실험 G2로부터 수득된 설폰 에스터를 가수분해하여 무색 포말로서 (2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-피롤리딘-1,2-다이카복실산 1-t-부틸 에스터를 수득하였다. MS: 289.9 [M+H-Boc]+.
H3. 실험 G3으로부터 수득된 설폰 에스터를 가수분해하여 백색 고체로서 (2S,4R)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-1,2-다이카복실산 1-t-부틸 에스터를 수득하였다. MS: 422.3 [M-H]-.
H4. 실험 G4로부터 수득된 설폰 에스터를 가수분해하여 백색 고체로서 (2S,4R)-4-(2,4-다이메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-1,2-다이카복실산 1-t-부틸 에스터를 수득하였다. MS: 382.4 [M-H]-.
H5. 실험 G5로부터 수득된 설폰 에스터를 가수분해하여 백색 고체로서 (2S,4R)-4-(4-클로로-2-메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-1,2-다이카복실산 1-t-부틸 에스터를 수득하였다. MS: 402.4 [M-H]-.
H6. 실험 G6으로부터 수득된 설폰 에스터를 가수분해하여 백색 고체로서 (2S,4R)-4-(2,3-다이클로로-벤젠설포닐)-피롤리딘-1,2-다이카복실산 1-t-부틸 에스터를 수득하였다. MS: 424.2 [M-H]-.
I. 니트릴 I의 합성
일반 절차
이소부틸 클로로포르메이트(12 mmole)를 -15℃에서 THF(50 ㎖) 중 산 H(10 mmole) 및 4-메틸모르폴린(30 mmole)의 용액에 첨가하고, 중간체 혼합된 무수물이 형성될 때까지 교반을 수행하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 다이메틸포름아미드(17 ㎖) 중 아미노니트릴 하이드로클로라이드(12 mmole)의 용액으로 처리하고, 반응이 완결될 때까지 교반을 수행하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트와 수성 NH4Cl에 분배시키고, 유기층을 수성 NaHCO3으로 세척하고 건조하고 증발시키고, 잔사를 에틸 아세테이트와 n-헵탄의 혼합물을 사용하여 실리카 상의 크로마토그래피로 정제하여 니트릴 I를 수득하였다.
I1. 실험 H2로부터 수득된 산을 아미노-아세토니트릴 하이드로클로라이드와 커플링시켜 비정질 백색 고체로서 (2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-2-(시아노메틸-카바모일)-피롤리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터를 수득하였다. MS: 426.2 [M-H]-.
I2. 실험 H3으로부터 수득된 산을 아미노-아세토니트릴 하이드로클로라이드와 커플링시켜 비정질 백색 고체로서 (2S,4R)-2-(시아노메틸-카바모일)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터를 수득하였다. MS: 460.5 [M-H]-.
I3. 실험 H1로부터 수득된 산을 1-아미노-사이클로프로판카보니트릴 하이드로클로라이드와 커플링시켜 비정질 백색 고체로서 (2S,4R)-4-벤젠설포닐-2-(1-시아노-사이클로프로필카바모일)-피롤리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터를 수득하였다. MS: 320.1 [M+H-Boc]+.
I4. 실험 H2로부터 수득된 산을 1-아미노-사이클로프로판카보니트릴 하이드로클로라이드와 커플링시켜 무색 포말로서 (2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-2-(1-시아노-사이클로프로필카바모일)-피롤리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터를 수득하였다. MS: 354.1 [M+H-Boc]+.
I5. 실험 H3으로부터 수득된 산을 1-아미노-사이클로프로판카보니트릴 하이드로클로라이드와 커플링시켜 백색 고체로서 (2S,4R)-2-(1-시아노-사이클로프로필카바모일)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터를 수득하였다. MS: 486.5 [M-H]-.
실시예 33
(2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-2-[(시아노-다이메틸-메틸)-카바모일]-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터
Figure pct00049
I6. 실험 H2로부터 수득된 산을 2-아미노-2-메틸-프로피오니트릴 하이드로클로라이드와 커플링시켜 무색 오일로서 (2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-2-[(시아노-다이메틸-메틸)-카바모일]-피롤리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터를 수득하였다. MS: 456.2 [M+H]+.
실시예 34
(2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-2-(1-시아노-사이클로부틸카바모일)-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터
Figure pct00050
I7. 실험 H2로부터 수득된 산을 1-아미노-사이클로부탄카보니트릴 하이드로클로라이드와 커플링시켜 무색 오일로서 (2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-2-(1-시아노-사이클로부틸카바모일)-피롤리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터를 수득하였다. MS: 468.2 [M+H]+.
실시예 35
(2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-2-(1-시아노-사이클로헥실카바모일)-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터
Figure pct00051
I8. 실험 H2로부터 수득된 산을 1-아미노-사이클로헥산카보니트릴 하이드로클로라이드와 커플링시켜 무색 고체로서 (2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-2-(1-시아노-사이클로헥실카바모일)-피롤리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터를 수득하였다. MS: 496.3 [M+H]+.
실시예 36
(2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-2-[(시아노-페닐-메틸)-카바모일]-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터
Figure pct00052
I9. 실험 H2로부터 수득된 산을 rac 아미노-페닐-아세토니트릴 하이드로클로라이드와 커플링시켜 무색 포말로서 (2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-2-[(시아노-페닐-메틸)-카바모일]-피롤리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터를 수득하였다. MS: 504.1 [M+H]+.
실시예 37
(2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-2-[(시아노-메틸-페닐-메틸)-카바모일]-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터
Figure pct00053
I10. 실험 H2로부터 수득된 산을 rac 2-아미노-2-페닐-프로피오니트릴 하이드로클로라이드와 커플링시켜 엷은 황색 고체로서 (2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-2-[(시아노-메틸-페닐-메틸)-카바모일]-피롤리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터를 수득하였다. MS: 518.2 [M+H]+.
실시예 38
(2S,4R)-2-[(시아노-사이클로프로필-메틸)-카바모일]-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터
Figure pct00054
I11. 실험 H3으로부터 수득된 산을 rac 아미노-사이클로프로필-아세토니트릴 하이드로클로라이드(국제특허출원 공개 제WO2004106285호(T. Gabriel et al., 2004)에 기재된 바와 같이 제조됨)와 커플링시켜 무색 오일로서 (2S,4R)-2-[(시아노-사이클로프로필-메틸)-카바모일]-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터를 수득하였다. MS: 402.2 [M+H-Boc]+.
실시예 39
(2S,4R)-2-(1-시아노-사이클로프로필카바모일)-4-(2,4-다이메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터
Figure pct00055
I12. 실험 H4로부터 수득된 산을 1-아미노-사이클로프로판카보니트릴 하이드로클로라이드와 커플링시켜 무색 오일로서 (2S,4R)-2-(1-시아노-사이클로프로필카바모일)-4-(2,4-다이메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터를 수득하였다. MS: 348.2 [M+H-Boc]+.
실시예 40
(2S,4R)-4-(4-클로로-2-메틸-벤젠설포닐)-2-(1-시아노-사이클로프로필카바모일)-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터
Figure pct00056
I13. 실험 H5로부터 수득된 산을 1-아미노-사이클로프로판카보니트릴 하이드로클로라이드와 커플링시켜 백색 비정질 고체로서 (2S,4R)-4-(4-클로로-2-메틸-벤젠설포닐)-2-(1-시아노-사이클로프로필카바모일)-피롤리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터를 수득하였다. MS: 368.0 [M+H-Boc]+.
실시예 41
(2S,4R)-2-(1-시아노-사이클로프로필카바모일)-4-(2,3-다이클로로-벤젠설포닐)-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터
Figure pct00057
I14. 실험 H6으로부터 수득된 산을 1-아미노-사이클로프로판카보니트릴 하이드로클로라이드와 커플링시켜 백색 비정질 고체로서 (2S,4R)-2-(1-시아노-사이클로프로필카바모일)-4-(2,3-다이클로로-벤젠설포닐)-피롤리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터를 수득하였다. MS: 388.1 [M+H-Boc]+.
K. 프롤린 K의 합성
일반 절차 D를 이용하여 니트릴 I로부터 프롤린 K를 제조하였다.
K1. 실시예 I1로부터 수득된 니트릴을 탈보호하여 백색 고체로서 (2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 시아노메틸-아미드 하이드로클로라이드를 수득하였다. MS: 328.1 [M+H]+.
K2. 실시예 I2로부터 수득된 니트릴을 탈보호하여 백색 고체로서 (2S,4R)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 시아노메틸-아미드 하이드로클로라이드를 수득하였다. MS: 362.2 [M+H]+.
K3. 실시예 I3으로부터 수득된 니트릴을 22℃에서 트라이플루오로아세트산 중에서 탈보호하여 무색 오일로서 (2S,4R)-4-벤젠설포닐-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드 트라이플루오로-아세테이트를 수득하였다. MS: 320.0 [M+H]+.
실시예 42
(2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드 하이드로클로라이드
Figure pct00058
K4. 실시예 I4로부터 수득된 니트릴을 탈보호하여 무색 고체로서 (2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드 하이드로클로라이드를 수득하였다. MS: 354.1 [M+H]+.
실시예 43
(2S,4R)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00059
K5. 실시예 I5로부터 수득된 니트릴을 탈보호하여 무색 고체로서 (2S,4R)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드 하이드로클로라이드를 수득하였다. MS: 388.1 [M+H]+.
실시예 44
(2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산(시아노-다이메틸-메틸)-아미드 하이드로클로라이드
Figure pct00060
K6. 실시예 I6으로부터 수득된 니트릴을 탈보호하여 백무색 고체로서 (2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산(시아노-다이메틸-메틸)-아미드 하이드로클로라이드를 수득하였다. MS: 356.0 [M+H]+.
실시예 45
(2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로부틸)-아미드 하이드로클로라이드
Figure pct00061
K7. 실시예 I7로부터 수득된 니트릴을 탈보호하여 백색 고체로서 (2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로부틸)-아미드 하이드로클로라이드를 수득하였다. MS: 368.1 [M+H]+.
실시예 46
(2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로헥실)-아미드 하이드로클로라이드
Figure pct00062
K8. 실시예 I8로부터 수득된 니트릴을 탈보호하여 백색 고체로서 (2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로헥실)-아미드 하이드로클로라이드를 수득하였다. MS: 396.1 [M+H]+.
실시예 47
(2S,4R)-2-(1-시아노-사이클로프로필카바모일)-4-(2,6-다이클로로-벤젠설포닐)-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터
Figure pct00063
K9. 실시예 I9로부터 수득된 니트릴을 탈보호하여 엷은 황색 고체로서 (2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산(시아노-페닐-메틸)-아미드 하이드로클로라이드의 에피머의 1:1 혼합물을 수득하였다. MS: 404.2 [M+H]+.
실시예 48
(2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산(시아노-메틸-페닐-메틸)-아미드 하이드로클로라이드
Figure pct00064
K10. 실시예 I10로부터 수득된 니트릴을 탈보호하여 엷은 황색 고체로서 (2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산(시아노-메틸-페닐-메틸)-아미드 하이드로클로라이드의 에피머의 1:1 혼합물을 수득하였다. MS: 418.2 [M+H]+.
실시예 49
(2S,4R)-4-(2,4-다이메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드 하이드로클로라이드
Figure pct00065
K11. 실시예 I12로부터 수득된 니트릴을 탈보호하여 백색 고체로서 (2S,4R)-4-(2,4-다이메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드 하이드로클로라이드를 수득하였다. MS: 348.1 [M+H]+.
실시예 50
(2S,4R)-4-(4-클로로-2-메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드 하이드로클로라이드
Figure pct00066
K12. 실시예 I13으로부터 수득된 니트릴을 탈보호하여 백색 고체로서 (2S,4R)-4-(4-클로로-2-메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드 하이드로클로라이드를 수득하였다. MS: 368.0 [M+H]+.
실시예 51
(2S,4R)-4-(2,3-다이클로로-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드 하이드로클로라이드
Figure pct00067
K13. 실시예 I14로부터 수득된 니트릴을 탈보호하여 백색 고체로서 (2S,4R)-4-(2,3-다이클로로-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드 하이드로클로라이드를 수득하였다. MS: 388.1 [M+H]+.
L. 프롤린 L의 합성
프롤린 K로부터 프롤린 L을 제조하였다.
실시예 52
(2S,4R)-4-벤젠설포닐-1-벤조일-피롤리딘-2-카복실산 시아노메틸-아미드
Figure pct00068
L1. 실험 K1과 유사하게 제조된 (2S,4R)-4-벤젠설포닐-피롤리딘-2-카복실산 시아노메틸-아미드 하이드로클로라이드를 실험 A1과 유사하게 벤조산과 커플링시켜 무색 고체로서 (2S,4R)-1-벤조일-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드를 수득하였다. MS: 458.2 [M+H]+.
실시예 53
(2S,4R)-4-벤젠설포닐-1-사이클로헥산카보닐-피롤리딘-2-카복실산 시아노메틸-아미드
Figure pct00069
L2. 실험 K1과 유사하게 제조된 (2S,4R)-4-벤젠설포닐-피롤리딘-2-카복실산 시아노메틸-아미드 하이드로클로라이드를 실험 A1과 유사하게 사이클로헥산카복실산과 커플링시켜 백색 고체로서 (2S,4R)-4-벤젠설포닐-1-사이클로헥산카보닐-피롤리딘-2-카복실산 시아노메틸-아미드를 수득하였다. MS: 404.3 [M+H]+.
실시예 54
(2S,4R)-4-벤젠설포닐-1-벤질-피롤리딘-2-카복실산 시아노메틸-아미드
Figure pct00070
L3. 아세트산(15 ㎕)을 THF(1 ㎖) 중 (실험 K1과 유사하게 제조된) (2S,4R)-4-벤젠설포닐-피롤리딘-2-카복실산 시아노메틸-아미드 하이드로클로라이드(0.13 mmole)의 현탁액에 첨가한 후 벤즈알데하이드(0.14 mmole)를 첨가하고, 22℃에서 1시간 동안 교반을 수행하였다. 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.38 mmole)를 한번에 첨가하고, 22℃에서 교반을 3시간 동안 수행하였다. 혼합물을 수성 HCl 및 메탄올로 급랭시키고, 용액을 아세토니트릴과 물의 혼합물을 사용하는 분취 HPLC(RP-18)로 정제하여 무색 오일로서 (2S,4R)-4-벤젠설포닐-1-벤질-피롤리딘-2-카복실산 시아노메틸-아미드를 수득하였다. MS: 384.1 [M+H]+.
실시예 55
(2S,4R)-4-벤젠설포닐-1-사이클로헥실메틸-피롤리딘-2-카복실산 시아노메틸-아미드
Figure pct00071
L4. 실험 K1과 유사하게 제조된 (2S,4R)-4-벤젠설포닐-피롤리딘-2-카복실산 시아노메틸-아미드 하이드로클로라이드를 실험 L3과 유사하게 사이클로헥산카브알데하이드로 환원성 아민화시켜 백색 고체로서 (2S,4R)-4-벤젠설포닐-1-사이클로헥실메틸-피롤리딘-2-카복실산 시아노메틸-아미드를 수득하였다. MS: 390.4 [M+H]+.
실시예 56
(2S,4R)-4-벤젠설포닐-1-(2,2,2-트라이플루오로-1-페닐-에틸)-피롤리딘-2-카복실산 시아노메틸-아미드
Figure pct00072
L5. 다이이소프로필에틸 아민(2.0 mmole)을 -50℃에서 다이클로로메탄(1.4 ㎖) 중 1-페닐-2,2,2-트라이플루오르에탄올(0.4 mmole)의 용액에 첨가하고, -50℃에서 1시간 동안 교반을 수행하였다. 다이클로로메탄(0.4 ㎖) 중 (실험 K1과 유사하게 제조된) 2S,4R)-4-벤젠설포닐-피롤리딘-2-카복실산 시아노메틸-아미드 하이드로클로라이드(0.4 mmole)의 용액을 -50℃에서 혼합물에 첨가하고, 22℃에서 2일 동안 교반을 수행하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트와 물에 분배시키고, 유기층을 건조하고 증발시키고, 잔사를 실리카 상의 크로마토그래피로 정제하여 무색 고체로서 (2S,4R)-4-벤젠설포닐-1-(2,2,2-트라이플루오로-1-페닐-에틸)-피롤리딘-2-카복실산 시아노메틸-아미드를 수득하였다. MS: 452.1 [M+H]+.
실시예 57
(2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-(2,2,2-트라이플루오로-1-페닐-에틸)-피롤리딘-2-카복실산 시아노메틸-아미드
Figure pct00073
L6. 실험 K1로부터 제조된 (2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 시아노메틸-아미드 하이드로클로라이드를 실험 L5에 기재된 바와 같이 1-페닐-2,2,2-트라이플루오르에탄올과 반응시켜 백색 비정질 고체로서 (2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-(2,2,2-트라이플루오로-1-페닐-에틸)-피롤리딘-2-카복실산 시아노메틸-아미드를 수득하였다. MS: 486.2 [M+H]+.
실시예 58
(2S,4R)-1-벤조일-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 시아노메틸-아미드
Figure pct00074
L7. 실험 K1로부터 수득된 (2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 시아노메틸-아미드 하이드로클로라이드를 실험 A1과 유사하게 벤조산과 커플링시켜 비정질 고체로서 (2S,4R)-1-벤조일-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 시아노메틸-아미드를 수득하였다. MS: 432.2 [M+H]+.
실시예 59
(2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-(4-플루오로-벤조일)-피롤리딘-2-카복실산 시아노메틸-아미드
Figure pct00075
L8. 실험 K1로부터 수득돈 (2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 시아노메틸-아미드 하이드로클로라이드를 실험 A1과 유사하게 4-플루오로벤조산과 커플링시켜 무색 오일로서 (2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-(4-플루오로-벤조일)-피롤리딘-2-카복실산 시아노메틸-아미드를 수득하였다. MS: 450.1 [M+H]+.
실시예 60
(2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-사이클로헥산카보닐-피롤리딘-2-카복실산 시아노메틸-아미드
Figure pct00076
L9. 실험 K1로부터 수득된 (2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 시아노메틸-아미드 하이드로클로라이드를 실험 A1과 유사하게 사이클로헥산카복실산과 커플링시켜 무색 오일로서 (2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-사이클로헥산카보닐-피롤리딘-2-카복실산 시아노메틸-아미드를 수득하였다. MS: 438.1 [M+H]+.
실시예 61
(2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-프로피오닐-피롤리딘-2-카복실산 시아노메틸-아미드
Figure pct00077
L10. 실험 K1로부터 수득된 (2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 시아노메틸-아미드 하이드로클로라이드를 실험 A1과 유사하게 프로피온산과 커플링시켜 무색 오일로서 (2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-프로피오닐-피롤리딘-2-카복실산 시아노메틸-아미드를 수득하였다. MS: 384.1 [M+H]+.
실시예 62
(2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-(2-메톡시-아세틸)-피롤리딘-2-카복실산 시아노메틸-아미드
Figure pct00078
L11. 실험 K1로부터 수득된 (2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 시아노메틸-아미드 하이드로클로라이드를 실험 A1과 유사하게 메톡시-아세트산과 커플링시켜 무색 포말로서 (2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-(2-메톡시-아세틸)-피롤리딘-2-카복실산 시아노메틸-아미드를 수득하였다. MS: 400.1 [M+H]+.
실시예 63
(2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-옥세탄-3-일-피롤리딘-2-카복실산 시아노메틸-아미드
Figure pct00079
L12. 실험 K1로부터 수득된 (2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 시아노메틸-아미드 하이드로클로라이드를 실험 L3과 유사하게 옥세탄-3-온 (문헌(G. Wuitschik et al., Angewandte Chemie, International Edition (2006), 45(46), 7736)에 따라 제조됨)으로 환원성 아민화시켜 무색 포말로서 (2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-옥세탄-3-일-피롤리딘-2-카복실산 시아노메틸-아미드를 수득하였다. MS: 384.1 [M+H]+.
실시예 64
(2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-(테트라하이드로-피란-4-일)-피롤리딘-2-카복실산 시아노메틸-아미드
L13. 실험 K1로부터 수득된 (2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 시아노메틸-아미드 하이드로클로라이드를 실험 L3과 유사하게 테트라하이드로-4H-피란-4-온으로 환원성 아민화시켜 무색 오일로서 (2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-(테트라하이드로-피란-4-일)-피롤리딘-2-카복실산 시아노메틸-아미드를 수득하였다. MS: 412.1 [M+H]+.
실시예 65
(2S,4R)-1-(4-플루오로-벤조일)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 시아노메틸-아미드
Figure pct00081
L14. 실험 K2로부터 수득된 (2S,4R)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 시아노메틸-아미드 하이드로클로라이드를 실험 A1과 유사하게 4-플루오로-벤조산과 커플링시켜 무색 오일로서 (2S,4R)-1-(4-플루오로-벤조일)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 시아노메틸-아미드를 수득하였다. MS: 484.1 [M+H]+.
실시예 66
(2S,4R)-1-(4-메틸-벤조일)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 시아노메틸-아미드
Figure pct00082
L15. 실험 K2로부터 수득된 (2S,4R)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 시아노메틸-아미드 하이드로클로라이드를 실험 A1과 유사하게 4-메틸-벤조산과 커플링시켜 무색 오일로서 (2S,4R)-1-(4-메틸-벤조일)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 시아노메틸-아미드를 수득하였다. MS: 480.1 [M+H]+.
실시예 67
(2S,4R)-1-사이클로헥산카보닐-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 시아노메틸-아미드
Figure pct00083
L16. 실험 K2로부터 수득된 (2S,4R)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 시아노메틸-아미드 하이드로클로라이드를 실험 A1과 유사하게 사이클로헥산카복실산과 커플링시켜 무색 오일로서 (2S,4R)-1-사이클로헥산카보닐-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 시아노메틸-아미드를 수득하였다. MS: 472.2 [M+H]+.
실시예 68
(2S,4R)-1-(테트라하이드로-피란-4-카보닐)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 시아노메틸-아미드
Figure pct00084
L17. 실험 K2로부터 수득된 (2S,4R)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 시아노메틸-아미드 하이드로클로라이드를 실험 A1과 유사하게 테트라하이드로-피란-4-카복실산과 커플링시켜 무색 오일로서 (2S,4R)-1-(테트라하이드로-피란-4-카보닐)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 시아노메틸-아미드를 수득하였다. MS: 474.1 [M+H]+.
실시예 69
(2S,4R)-1-(피리딘-4-카보닐)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 시아노메틸-아미드
Figure pct00085
L18. 실험 K2로부터 수득된 (2S,4R)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 시아노메틸-아미드 하이드로클로라이드를 실험 A1과 유사하게 이소니코틴산과 커플링시켜 무색 오일로서 (2S,4R)-1-(피리딘-4-카보닐)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 시아노메틸-아미드를 수득하였다. MS: 467.2 [M+H]+.
실시예 70
(2S,4R)-1-(1-메틸-피페리딘-4-카보닐)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 시아노메틸-아미드 포르미에이트
Figure pct00086
L19. 실험 K2로부터 수득된 (2S,4R)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 시아노메틸-아미드 하이드로클로라이드를 실험 A1과 유사하게 1-메틸피페리딘-4-카복실산과 커플링시켜 무색 오일로서 (2S,4R)-1-(1-메틸-피페리딘-4-카보닐)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 시아노메틸-아미드(포름산을 사용하여 형성한 산)를 수득하였다. MS: 487.3 [M+H]+.
실시예 71
(2S,4R)-1-벤조일-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 시아노메틸-아미드
Figure pct00087
L20. 실험 K2로부터 수득된 (2S,4R)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 시아노메틸-아미드 하이드로클로라이드를 실험 A1과 유사하게 벤조산과 커플링시켜 무색 오일로서 (2S,4R)-1-벤조일-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 시아노메틸-아미드를 수득하였다. MS: 466.2 [M+H]+.
실시예 72
(2S,4R)-2-(시아노메틸-카바모일)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-1-카복실산 사이클로펜틸 에스터
Figure pct00088
L21. 다이이소프로필 에틸 아민(0.40 mmole) 및 사이클로펜틸 클로로포르메이트(0.15 mmole)를, 22℃에서 아세토니트릴(1 ㎖) 중 (실험 K2로부터 수득된) (2S,4R)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 시아노메틸-아미드 하이드로클로라이드(0.13 mmole)의 현탁액에 첨가하고, 2시간 동안 교반을 수행하였다. 혼합물을 메탄올로 급랭시키고, 아세트산으로 산성화시키고 아세토니트릴과 물의 혼합물을 사용하여 분취 HPLC(RP-18)로 정제하여 무색 오일로서 (2S,4R)-2-(시아노메틸-카바모일)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-1-카복실산 사이클로펜틸 에스터를 수득하였다. MS: 474.1 [M+H]+.
실시예 73
(2S,4R)-4-벤젠설포닐-1-벤조일-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00089
L22. 실험 K3으로부터 수득된 (2S,4R)-4-벤젠설포닐-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드 트라이플루오로-아세테이트를 실험 A1과 유사하게 벤조산과 커플링시켜 엷은 황색 고체로서 (2S,4R)-4-벤젠설포닐-1-벤조일-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드를 수득하였다. MS: 424.2 [M+H]+.
실시예 74
(2S,4R)-4-벤젠설포닐-1-(테트라하이드로-피란-4-카보닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00090
L23. 실험 K3으로부터 수득된 (2S,4R)-4-벤젠설포닐-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드 트라이플루오로-아세테이트를 실험 A1과 유사하게 테트라하이드로-피란-4-카복실산과 커플링시켜 무색 오일로서 (2S,4R)-4-벤젠설포닐-1-(테트라하이드로-피란-4-카보닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드를 수득하였다. MS: 432.3 [M+H]+.
실시예 75
(2S,4R)-1-벤조일-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00091
L24. 실험 K4로부터 수득된 (2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드 하이드로클로라이드를 실험 A1과 유사하게 벤조산과 커플링시켜 무색 고체로서 (2S,4R)-1-벤조일-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드를 수득하였다. MS: 458.2 [M+H]+.
실시예 76
(2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-(4-플루오로-벤조일)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00092
L25. 실험 K4로부터 수득된 (2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드 하이드로클로라이드를 실험 A1과 유사하게 4-플루오로 벤조산과 커플링시켜 비정질 백색 고체로서 (2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-(4-플루오로-벤조일)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드를 수득하였다. MS: 476.0 [M+H]+.
실시예 77
(2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-사이클로헥산카보닐-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00093
L26. 실험 K4로부터 수득된 (2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드 하이드로클로라이드를 실험 A1과 유사하게 사이클로헥산카복실산과 커플링시켜 무색 오일로서 (2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-사이클로헥산카보닐-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드를 수득하였다. MS: 464.1 [M+H]+.
실시예 78
(2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-포르밀-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00094
L27. N,N-다이이소프로필에틸 아민(0.38 mmole) 및 p-니트로페닐 포르메이트(0.14 mmole)를 22℃에서 아세토니트릴(1.0 ㎖) 중 (실험 K4로부터 수득된) (2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드 하이드로클로라이드(0.12 mmole)의 용액에 첨가하고, 2시간 동안 교반을 수행하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔사를 에틸 아세테이트와 수성 탄산나트륨에 분배시키고, 수층을 물로 세척하고, 건조하고 증발시켰다. 잔사를 아세토니트릴 및 물의 혼합물을 사용하는 분취 HPLC(RP-18)로 정제하여 무색 오일로서 (2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-포르밀-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드를 수득하였다. MS: 482.3 [M+H]+.
실시예 79
(2S,4R)-1-아세틸-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00095
L28. 실험 K4로부터 수득된 (2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드 하이드로클로라이드를 실험 A1과 유사하게 아세트산과 커플링시켜 무색 고체로서 (2S,4R)-1-아세틸-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드를 수득하였다. MS: 496.0 [M+H]+.
실시예 80
(2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-(2,2,2-트라이플루오로-아세틸)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00096
L29. N,N-다이이소프로필에틸 아민(0.77 mmole) 및 트라이플루오로아세트산 무수물(0.61 mmole)을 22℃에서 아세토니트릴(2.0 ㎖) 중 (실험 K4로부터 수득된) (2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드 하이드로클로라이드(0.13 mmole)의 혼합물에 첨가하고 3시간 동안 교반을 수행하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔사를 에틸 아세테이트와 물에 분배시키고, 유기층을 건조하고 증발시켰다. 잔사를 사이클로헥산/에틸 아세테이트(1:1)를 사용하는 크로마토그래피로 정제하여 엷은 황색 오일로서 (2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-(2,2,2-트라이플루오로-아세틸)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드를 수득하였다. MS: 450.1 [M+H]+.
실시예 81
(R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-((S)-1-메틸-피롤리딘-2-카보닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드 포르미에이트
Figure pct00097
L30. 실험 K4로부터 수득된 (2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드 하이드로클로라이드를 실험 A1과 유사하게 (S)-1-메틸-피롤리딘 카복실산과 커플링시켜 무색 고체로서 (R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-((S)-1-메틸-피롤리딘-2-카보닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드(포름산을 사용하여 형성한 염)를 수득하였다. MS: 465.2 [M+H]+.
실시예 82
(2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-(1-메틸-피페리딘-4-카보닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00098
L31. 실험 K4로부터 수득된 (2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드 하이드로클로라이드를 실험 A1과 유사하게 1-메틸-피페리딘-4-카복실산과 커플링시켜 백색 고체로서 ((2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-(1-메틸-피페리딘-4-카보닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드를 수득하였다. MS: 479.1 [M+H]+.
실시예 83
(2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-에틸-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00099
L32. 실험 K4로부터 수득된 (2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드 하이드로클로라이드를 실험 L3과 유사하게 아세트알데하이드로 환원성 아민화시켜 무색 오일로서 (2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-에틸-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드를 수득하였다. MS: 382.3 [M+H]+.
실시예 84
(2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-사이클로부틸-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00100
L33. 실험 K4로부터 수득된 (2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드 하이드로클로라이드를 실험 L3과 유사하게 사이클로부탄온으로 환원성 아민화시켜 무색 오일로서 (2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-사이클로부틸-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드를 수득하였다. MS: 408.3 [M+H]+.
실시예 85
(2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-사이클로헥실-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00101
L34. 실험 K4로부터 수득된 (2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드 하이드로클로라이드를 실험 L3과 유사하게 사이클로헥산온으로 환원성 아민화시켜 무색 오일로서 (2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-사이클로헥실-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드를 수득하였다. MS: 436.2 [M+H]+.
실시예 86
(2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-피리딘-4-일메틸-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00102
L35. 실험 K4로부터 수득된 (2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드 하이드로클로라이드를 실험 L3과 유사하게 4-피리딘 카복스알데하이드로 환원성 아민화시켜 무색 오일로서 (2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-피리딘-4-일메틸-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드를 수득하였다. MS: 445.3 [M+H]+.
실시예 87
(2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-펜에틸-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00103
L36. 실험 K4로부터 수득된 (2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드 하이드로클로라이드를 실험 L3과 유사하게 페닐 아세트알데하이드로 환원성 아민화시켜 무색 오일로서 (2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-펜에틸-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미를 수득하였다. MS: 458.2 [M+H]+.
실시예 88
(2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-(2,2-다이플루오로-에틸)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00104
L37. 다이이소프로필 에틸 아민(0.75 mmole) 및 2,2-다이플루오로에틸 트라이플레이트(0.60 mmole)를 22℃에서 THF(2 ㎖) 중 (실험 K4로부터 수득된) (2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드 하이드로클로라이드(0.13 mmole)의 현탁액에 첨가하고, 60℃에서 교반을 24시간 동안 수행하였다. 혼합물을 메탄올로 급랭시키고 아세트산으로 산성화하고 아세토니트릴과 물의 혼합물을 사용하는 분취 HPLC(RP-18)로 정제하여 무색 오일로서 (2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-(2,2-다이플루오로-에틸)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드를 수득하였다. MS: 418.2 [M+H]+.
실시예 89
(2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00105
L38. 실험 K4로부터 수득된 (2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드 하이드로클로라이드를 실험 L37과 유사하게 2,2,2-트라이플루오로에틸 트라이플레이트로 알킬화시켜 무색 오일로서 (2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드를 수득하였다. MS: 436.2 [M+H]+.
실시예 90
(2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-(3,3,3-트라이플루오로-2-메틸-프로필)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00106
L39. 실험 K4로부터 수득된 (2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드 하이드로클로라이드를 실험 L3과 유사하게 rac-2-메틸-트라이플루오로프로피온알데하이드로 환원성 알킬화시켜 무색 고체로서 (2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-(3,3,3-트라이플루오로-2-메틸-프로필)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드를 수득하였다. MS: 464.1 [M+H]+.
실시예 91
(2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-(3,3,3-트라이플루오로-프로필)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00107
L40. 실험 K4로부터 수득된 (2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드 하이드로클로라이드를 실험 L3과 유사하게 3,3,3-트라이플루오로프로피온알데하이드로 환원성 알킬화시켜 무색 오일로서 (2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-(3,3,3-트라이플루오로-프로필)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드를 수득하였다. MS: 450.2 [M+H]+.
실시예 92
(2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00108
L41. 실험 K4로부터 수득된 (2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드 하이드로클로라이드를 실험 L37과 유사하게 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필 트라이플레이트로 알킬화시켜 무색 오일로서 (2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드를 수득하였다. MS: 486.2 [M+H]+.
실시예 93
(2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-메틸-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00109
L42. 실험 K4로부터 수득된 (2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드 하이드로클로라이드를 실험 L3과 유사하게 수성 포름알데하이드로 환원성 알킬화시켜 무색 오일로서 (2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-메틸-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드를 수득하였다. MS: 368.0 [M+H]+.
실시예 94
(2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-메틸-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-메틸-아미드 포르미에이트
Figure pct00110
제2 분획은 무색 오일로서 (2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-메틸-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-메틸-아미드를 함유하였다. MS: 382.3 [M+H]+.
실시예 95
(2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-2-(1-시아노-사이클로프로필카바모일)-피롤리딘-1-카복실산 메틸 에스터
Figure pct00111
L43. 실험 K4로부터 수득된 (2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드 하이드로클로라이드를 실험 L21과 유사하게 메틸 클로로포르메이트로 아실화시켜 무색 오일로서 (2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-2-(1-시아노-사이클로프로필카바모일)-피롤리딘-1-카복실산 메틸 에스터를 수득하였다. MS: 412.1 [M+H]+.
실시예 96
(2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-2-(1-시아노-사이클로프로필카바모일)-피롤리딘-1-카복실산 에틸 에스터
Figure pct00112
L44. 실험 K4로부터 수득된 (2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드 하이드로클로라이드를 실험 L21과 유사하게 에틸 클로로포르메이트로 아실화시켜 무색 오일로서 (2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-2-(1-시아노-사이클로프로필카바모일)-피롤리딘-1-카복실산 에틸 에스터를 수득하였다. MS: 426.0 [M+H]+.
실시예 97
(2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-2-(1-시아노-사이클로프로필카바모일)-피롤리딘-1-카복실산 이소프로필 에스터
Figure pct00113
L45. 실험 K4로부터 수득된 (2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드 하이드로클로라이드를 실험 L21과 유사하게 이소프로필 클로로포르메이트로 아실화시켜 무색 오일로서 (2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-2-(1-시아노-사이클로프로필카바모일)-피롤리딘-1-카복실산 이소프로필 에스터를 수득하였다. MS: 440.2 [M+H]+.
실시예 98
(2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-2-(1-시아노-사이클로프로필카바모일)-피롤리딘-1-카복실산 사이클로펜틸 에스터
Figure pct00114
L46. 실험 K4로부터 수득된 (2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드 하이드로클로라이드를 실험 L21과 유사하게 사이클로펜틸 클로로포르메이트로 아실화시켜 무색 오일로서 (2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-2-(1-시아노-사이클로프로필카바모일)-피롤리딘-1-카복실산 사이클로펜틸 에스터를 수득하였다. MS: 466.2 [M+H]+.
실시예 99
(2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-2-(1-시아노-사이클로프로필카바모일)-피롤리딘-1-카복실산 4-플루오로-페닐 에스터
Figure pct00115
L47. 실험 K4로부터 수득된 (2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드 하이드로클로라이드를 실험 L21과 유사하게 4-플루오로페닐 클로로포르메이트로 아실화시켜 무색 오일로서 (2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-2-(1-시아노-사이클로프로필카바모일)-피롤리딘-1-카복실산 4-플루오로-페닐 에스터를 수득하였다. MS: 492.1 [M+H]+.
실시예 100
(2S,4R)-1-포르밀-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00116
L48. 실험 K5로부터 수득된 (2S,4R)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드 하이드로클로라이드를 실험 L27과 유사하게 p-니트로페닐 포르메이트와 커플링시켜 무색 오일로서 (2S,4R)-1-포르밀-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드를 수득하였다. MS: 416.2 [M+H]+.
실시예 101
(2S,4R)-1-아세틸-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00117
L49. 실험 K5로부터 수득된 (2S,4R)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드 하이드로클로라이드를 실험 L29와 유사하게 아세트산 무수물로 아실화시켜 무색 고체로서 (2S,4R)-1-아세틸-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드를 수득하였다. MS: 430.2 [M+H]+.
실시예 102
(2S,4R)-1-(2,2,2-트라이플루오로-아세틸)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00118
L50. 실험 K5로부터 수득된 (2S,4R)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드 하이드로클로라이드를 실험 L29와 유사하게 트라이플루오로아세트산 무수물로 아실화시켜 엷은 황색 고체로서 (2S,4R)-1-(2,2,2-트라이플루오로-아세틸)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드를 수득하였다. MS: 484.1 [M+H]+.
실시예 103
(2S,4R)-1-프로피오닐-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00119
L51. 실험 K5로부터 수득된 (2S,4R)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드 하이드로클로라이드를 실험 L29와 유사하게 프로피온산 무수물로 아실화시켜 무색 오일로서 (2S,4R)-1-프로피오닐-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드를 수득하였다. MS: 444.3 [M+H]+.
실시예 104
(2S,4R)-1-사이클로헥산카보닐-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00120
L52. 실험 K5로부터 수득된 (2S,4R)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드 하이드로클로라이드를 실험 A1과 유사하게 사이클로헥산 카복실산과 커플링시켜 비정질 엷은 황색 고체로서 (2S,4R)-1-사이클로헥산카보닐-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드를 수득하였다. MS: 498.3 [M+H]+.
실시예 105
(2S,4R)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-1-(4-트라이플루오로메틸-사이클로헥산카보닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00121
L53. 실험 K5로부터 수득된 (2S,4R)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드 하이드로클로라이드를 실험 A1과 유사하게 4-(트라이플루오로메틸)-사이클로헥산 카복실산과 커플링시켜 엷은 황색 오일로서 (2S,4R)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-1-(4-트라이플루오로메틸-사이클로헥산카보닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드를 수득하였다. MS: 566.3 [M+H]+.
실시예 106
(2S,4R)-1-(4-플루오로-벤조일)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00122
L54. 실험 K5로부터 수득된 (2S,4R)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드 하이드로클로라이드를 실험 A1과 유사하게 4-플루오로벤조산과 커플링시켜 엷은 황색 고체로서 (2S,4R)-1-(4-플루오로-벤조일)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드를 수득하였다. MS: 510.2 [M+H]+.
실시예 107
(2S,4R)-1-벤질-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00123
L55. 실험 K5로부터 수득된 (2S,4R)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드 하이드로클로라이드를 실험 L3과 유사하게 벤즈알데하이드로 환원성 아민화시켜 무색 오일로서 (2S,4R)-1-벤질-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드를 수득하였다. MS: 478.1 [M+H]+.
실시예 108
(2S,4R)-1-피리딘-4-일메틸-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00124
L56. 실험 K5로부터 수득된 (2S,4R)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드 하이드로클로라이드를 실험 L3과 유사하게 피리딘-4-카브알데하이드로 환원성 아민화시켜 무색 오일로서 (2S,4R)-1-피리딘-4-일메틸-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드를 수득하였다. MS: 479.1 [M+H]+.
실시예 109
(2S,4R)-1-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00125
L57. 실험 K5로부터 수득된 (2S,4R)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드 하이드로클로라이드를 실험 L3과 유사하게 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필트라이플루오로메탄 설포네이트로 환원성 아민화시켜 엷은 갈색 오일로서 (2S,4R)-1-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드를 수득하였다. MS: 520.1 [M+H]+.
실시예 110
(2S,4R)-1-(2-메톡시-에틸)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00126
L58. 실험 K5로부터 수득된 (2S,4R)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드 하이드로클로라이드를 실험 L3과 유사하게 메톡시 아세트알데하이드로 환원성 아민화시켜 무색 오일로서 (2S,4R)-1-(2-메톡시-에틸)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드를 수득하였다. MS: 446.3 [M+H]+.
실시예 111
(2S,4R)-1-아세틸-4-(4-피라졸-1-일-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00127
L59. 실험 D9로부터 수득된 (2S,4R)-4-(4-피라졸-1-일-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드를 실험 L29와 유사하게 아세트산 무수물로 아실화시켜 무색 고체로서 (2S,4R)-1-아세틸-4-(4-피라졸-1-일-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드를 수득하였다. MS: 496.3 [M+H]+.
실시예 112
(2S,4R)-1-아세틸-4-(4-이미다졸-1-일-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00128
L60. 실험 D10으로부터 (2S,4R)-4-(4-이미다졸-1-일-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드 하이드로클로라이드를 실험 L29와 유사하게 아세트산 무수물로 아실화시켜 무색 고체로서 (2S,4R)-1-아세틸-4-(4-이미다졸-1-일-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드를 수득하였다. MS: 496.3 [M+H]+.
실시예 113
(2S,4R)-2-(1-시아노-사이클로프로필카바모일)-4-(2-메틸-프로판-1-설포닐)-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터
Figure pct00129
L61. 실험 A2로부터 수득된 (2S,4S)-2-(1-시아노-사이클로프로필카바모일)-4-메탄설포닐옥시-피롤리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터를 일반 절차 B에 따라 2-메틸-1-프로판티올과 반응시켜 백색 고체로서 (2S,4R)-2-(1-시아노-사이클로프로필카바모일)-4-이소부틸설파닐-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터를 수득하였다. MS: 366.3 [M-H]-.
중간체 티오에테르 일반 절차 C에 따라 m-클로로퍼벤조산으로 산화시켜 백색 포말로서 (2S,4R)-2-(1-시아노-사이클로프로필카바모일)-4-(2-메틸-프로판-1-설포닐)-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터를 수득하였다. MS: 400.2 [M+H]+.
실시예 114
(2S,4R)-4-(2-메틸-프로판-1-설포닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드 하이드로클로라이드
Figure pct00130
L62. 실험 L61로부터 수득된 (2S,4R)-2-(1-시아노-사이클로프로필카바모일)-4-(2-메틸-프로판-1-설포닐)-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터를 일반 절차 D에 따라 탈보호하여 엷은 황색 고체로서 (2S,4R)-4-(2-메틸-프로판-1-설포닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드 하이드로클로라이드를 수득하였다. MS: 300.0 [M+H]+.
실시예 115
6-벤젠설포닐-2,2-다이플루오로-테트라하이드로-피롤리진-7a-카복실산 시아노메틸-아미드
Figure pct00131
a) 6-벤젠설포닐-2,2-다이플루오로-테트라하이드로-피롤리진-7a-카복실산 벤질 에스터(115a1)와 1-벤젠설포닐-6,6-다이플루오로-테트라하이드로-피롤리진-7a-카복실산 벤질 에스터(115a2)의 이성질체 혼합물
(R)-4,4-다이플루오로-피롤리딘-2-카복실산 벤질 에스터 하이드로클로라이드(500 mg)를 THF(5 ㎖)에 현탁시키고, DIEA(1.8 ㎖)를 첨가하였다. 생성된 용액에 포름알데하이드 수용액(36.5% w/w)을 첨가하고, 용액을 25℃에서 15분 동안 교반하였다. TFA(20.5 mg)를 첨가한 후, THF(5 ㎖) 중 페닐비닐설폰(303 mg)의 용액을 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 18시간 동안 교반하였다. 그 후, LC-MS 분석 시 생성물이 형성되었다(m/z = 422.1 [M+H]++). 추가 완결을 위해, 반응 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 가열하였다. 그 후, 상기 혼합물을 25℃로 냉각시키고 증발시켜 건조하고 에틸 아세테이트에 용해시키고 NH4Cl 수용액, Na2CO3 용액 및 염수로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하고 증발시켜 건조하였다. 생성된 오일을 실리카 겔 컬럼 및 구배 n-헵탄:에틸 아세테이트(100:0)→n-헵탄:에틸 아세테이트(50:50)를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피로 1시간 이내에 정제하였다. 2종의 이성질체를 약 32 mg(4%)의 회백색 고체로서 각각 단리하였다. MS (ESI): m/z = 422.1 [M+H]+.
b) 6-벤젠설포닐-2,2-다이플루오로-테트라하이드로-피롤리진-7a-카복실산 시아노메틸-아미드
실시예 115의 화합물(a1)(30 mg)을 THF(2 ㎖)에 용해시키고, 수성 NaOH(2 N, 107 ㎕)를 용액에 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 18시간 동안 교반하였다. LC-MS 분석은 에스터의 상응하는 산으로의 완전한 전환을 표시하였다. 그 후, 톨루엔을 사용하여 용액을 증발시켜 건조함으로써 물을 완전히 제거하였다. 고체 잔류 물질을 아세토니트릴(2 ㎖) 및 EDCI (27 mg)에 현탁시키고, HOBT(19 mg) 및 DIEA(50 ㎕; 2 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 아미노아세토니트릴 하이드로클로라이드(13 mg)를 ACN(2 ㎖)에 현탁시키고, DIEA(50 ㎕ ; 2 eq)를 첨가하였다. 생성된 용액을 활성화된 산에 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 3일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시켜 건조하고 DMSO(1 ㎖)에 용해시키고 분취 HPLC로 정제하여 밝은 갈색 포말(12 mg, 45%)로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 370.4 [M+H]+.
실시예 116
1-벤젠설포닐-6,6-다이플루오로-테트라하이드로-피롤리진-7a-카복실산 시아노메틸-아미드, 부분입체이성질체 Δ2
Figure pct00132
실시예 115의 화합물(a2)(30 mg)을 THF(2 ㎖)에 용해시키고, 수성 NaOH(2N, 107 ㎕)를 용액에 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 18시간 동안 교반하였다. LC-MS 분석은 에스터의 상응하는 산으로의 완전한 전환을 표시하였다. 그 후, 톨루엔을 사용하여 용액을 증발시켜 건조함으로써 물을 완전히 제거하였다. 고체 잔류 물질을 아세토니트릴(2 ㎖) 및 EDCI (27 mg)에 현탁시키고, HOBT(19 mg) 및 DIEA(50 ㎕; 2 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 아미노아세토니트릴 하이드로클로라이드(13 mg)를 ACN(2 ㎖)에 현탁시키고, DIEA(50 ㎕ ; 2 eq)를 첨가하였다. 생성된 용액을 활성화된 산에 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 3일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시켜 건조하고 DMSO(1 ㎖)에 용해시키고 분취 HPLC로 정제하여 밝은 갈색 포말(12 mg, 45%)로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 370.4 [M+H]+.
실시예 117
1-벤젠설포닐-6,6-다이플루오로-테트라하이드로-피롤리진-7a-카복실산 시아노메틸-아미드, 부분입체이성질 Δ2
Figure pct00133
실시예 116의 화합물의 합성 과정 동안 표제 화합물을 이성질체로서 수득함으로써 밝은 황색 포말을 수득하였다(4.6 mg, 16%). MS (ESI): m/z = 370.4 [M+H]+.
실시예 118
4-[(2S,4R)-2-(1-시아노-사이클로프로필카바모일)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-1-카보닐]-벤조산 메틸 에스터
Figure pct00134
표제 화합물을 메틸 4-클로로카보닐벤조에이트, 트라이에틸아민 및 다이메틸아미노피리딘을 사용하여 실시예 106과 유사하게 제조하였다. MS (ESI): m/z = 550.2 [M+H]+.
실시예 119
(2S,4R)-1-페닐-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00135
단계 c)에서 2-아미노아세토니트릴 하이드로클로라이드 대신에 1-아미노사이클로프로필 시안산 하이드로클로라이드를 사용하여 실시예 151(반응식 AB 참조)과 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 464.1 [M+H]+.
실시예 120
(2S,4R)-4-(2-클로로-4-피라졸-1-일-벤젠설포닐)-2-(1-시아노-사이클로프로필카바모일)-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터
Figure pct00136
a) (2S,4S)-4-(3-니트로-벤젠설포닐옥시)-피롤리딘-1,2-다이카복실산 1-tert-부틸 에스터 2-메틸 에스터
N-Boc-시스-4-하이드록시 프롤린 메틸 에스터(1.0 eq, 6.0 g)를 MeCl2(60.0 ㎖)에 용해시키고, 3-니트로벤젠설포닐 클로라이드(1.06 eq, 5.747 g)를 첨가하였다. 이 투명한 무색 용액을 0 내지 5℃로 냉각시키고, Et3N(3.0 eq., 10.19 ㎖)을 조심스럽게 첨가하였다. 0.5시간 후, 황색을 띤 얇은 현탁액이 형성된 후, 상기 현탁액을 주위 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 그 후, 혼합물은 밝은 갈색 현탁액으로 변하였다. LC-MS 분석은 반응이 완결되었음을 보였다. 반응 혼합물을 추가 MeCl2(100 ㎖)로 희석하고, 수성 0.5 N HCl 및 10% Na2CO3으로 연속적으로 추출하였다. 모은 유기층을 염수로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하고 증발시켜 건조함으로써 밝은 갈색 점성 오일을 수득하였다(10.8 g, 102%). MS (ESI): m/z = 331.2 [M+H-Boc]+
b) (2S,4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐설파닐)-피롤리딘-1,2-다이카복실산 1-tert-부틸 에스터 2-메틸 에스터
실시예 120의 단계 a)의 화합물(10.8 g)을 프로피오니트릴(10.0 ㎖)에 용해시키고, 2-클로로-4-플루오로티오페놀(4.35 g) 및 TEA(10.43 ㎖)를 밝은 갈색 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 18시간 동안 교반하였다. LC-MS 분석은 완전한 전환을 보였다. 그 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(250 ㎖)로 희석하고 10% Na2CO3 수용액으로 순차적으로 추출한 후, 수층을 에틸 아세테이트로 3회 세척하고, 모은 유기층을 포화된 NaCl로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하고 증발시킨 후 에틸 아세테이트:n-헵탄을 사용하는 실리카 겔 상에서 정제하여 무색 고무질 물질로서 표제 화합물을 수득하였다(8.8 g, 88%). MS (ESI): m/z =390.1 [M+H]+.
c) (2S,4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-벤젠설포닐)-피롤리딘-1,2-다이카복실산 1-tert-부틸 에스터 2-메틸 에스터
실시예 120의 단계 b)의 화합물(8.5 g)을 주위 온도에서 MeCl2(50.0 ㎖)에 용해시킨 후, 3-클로로퍼벤조산(9.4 g, 2.5 eq)을 밝은 황색 용액에 첨가하자 1시간 후 백색 현탁액으로 변하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 MeCl2(150 ㎖)로 희석하고 10% Na2CO3 수용액(100 ㎖)으로 2회 추출하고 포화된 NaCl로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하고 증발시켜 건조함으로써 무색 고무질 물질로서 표제 화합물을 수득하였다(9.05 g, 98%). MS (ESI): m/z = 322.2 [M+H-Boc]+
d) (2S,4R)-4-(2-클로로-4-피라졸-1-일-벤젠설포닐)-피롤리딘-1,2-다이카복실산 1-tert-부틸 에스터 2-메틸 에스터
실시예 120의 단계 c)의 화합물(0.6 g)을 주위 온도에서 DMA(10.0 ㎖)에 용해시켰다. 이 용액에 피라졸(0.116 g, 1.2 eq) 및 Cs2CO3(0.463 g, 1.2 eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 140℃에서 마이크로파 오븐 내에서 30분 동안 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 상기 반응 혼합물을 감압하에 증발시켜 건조하였다. 남은 고체를 CH2Cl2(50 ㎖)에 현탁시키고 0.5 N HCl 수용액(30 ㎖) 및 염수로 연속적으로 추출하였다. 수층을 CH2Cl2(100 ㎖)로 2회 세척하고, 모은 유기층을 염수로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하고 증발시켜 건조하였다. 그 후, 조질 생성물을 n-헵탄:에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔 상에서 정제하여 무색 포말로서 표제 화합물을 수득하였다(0.48 g, 72%). MS (ESI): m/z = 370.1 [M+H-Boc]+.
e) 리튬-(2S,4R)-1-tert-부톡시카보닐-4-(2-클로로-4-피라졸-1-일-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실레이트
물(3 ㎖) 중 수산화리튬(0.051 g, 1.2 eq) 용액을 불활성 대기하에 주위 온도에서 THF(2.0 ㎖) 중 실시예 120의 단계 d)의 화합물(0.480 g)의 무색 용액에 첨가하였다. 용액을 주위 온도에서 18시간 동안 밤새 교반하였다. 그 후, 추가 수산화리튬(0.5 eq + 0.2 eq)를 상기 용액에 첨가하고 주위 온도에서 5시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 증발시켜 건조하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(0.49 g, 103%). 조질 생성물을 추가 정제 없이 사용하였다. MS (ESI): m/z = 456.2 [M-H-Li]-.
f) (2S,4R)-4-(2-클로로-4-피라졸-1-일-벤젠설포닐)-2-(1-시아노-사이클로프로필카바모일)-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터
실시예 120의 단계 e)의 화합물(480 mg)을 DMF(5 ㎖)에 현탁시켰다. HATU(3.0 eq), DIEA(3.0 eq) 및 1-아미노-1-사이클로프로판올 카보니트릴 하이드로클로라이드(1.5 eq)를 현탁액에 첨가하였다. HATU를 첨가한 후, 어두운 황색 현탁액이 형성되었다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시켜 건조한 후 n-헵탄:에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔 상에서 정제하여 무색 포말로서 표제 화합물을 수득하였다(536 mg, 99%). MS (ESI): m/z = 520.3 [M+H]+.
실시예 121
(2S,4R)-4-(2-클로로-4-피페리딘-1-일-벤젠설포닐)-2-(1-시아노-사이클로프로필카바모일)-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터
Figure pct00137
a) (2S,4R)-4-(2-클로로-4-피페리딘-1-일-벤젠설포닐)-피롤리딘-1,2-다이카복실산 1-tert-부틸 에스터 2-메틸 에스터
실시예 120의 단계 c)의 화합물(500 mg)을 주위 온도에서 DMA(10.0 ㎖)에 용해시켰다. 이 용액에 피페리딘(97 mg, 1.2 eq) 및 Cs2CO3(371 mg, 1.2 eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 140℃에서 마이크로파 오븐 내에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시켰다. 그 후, 반응 혼합물을 증발시켜 건조하고 CH2Cl2(50 ㎖)에 용해시키고 0.5 N HCl 수용액(30 ㎖) 및 염수로 순차적으로 추출하였다. 수층을 CH2Cl2(100 ㎖)로 2회 세척하고, 유기층을 염수로 세척하고, 모은 유기층을 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하고 증발시켜 건조하였다. 수득된 조질 생성물을 n-헵탄:에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔 상에서 정제하여 무색 포말로서 표제 화합물을 수득하였다(453 mg, 78%). MS (ESI): m/z = 487.4 [M+H]+.
b) 리튬-(2S,4R)-1-tert-부톡시카보닐-4-(2-클로로-4-피페리딘-1-일-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실레이트
실시예 121의 단계 b)의 화합물을 실시예 98의 단계 e)에 기재된 방법에 따라 실시예 99의 단계 a)의 화합물(450 mg)로부터 제조함으로써 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(460 mg, 104%). MS (ESI): m/z = 402.2 [M-H-Boc-Li]-.
c) (2S,4R)-4-(2-클로로-4-피페리딘-1-일-벤젠설포닐)-2-(1-시아노-사이클로프로필카바모일)-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터
실시예 121의 화합물을 실시예 98의 단계 f)에 기재된 방법에 따라 실시예 121의 단계 b)의 화합물(460 mg)로부터 제조함으로써 무색 포말로서 표제 화합물을 수득하였다(510 mg, 98%). MS (ESI): m/z = 537.3 [M+H]+.
실시예 122
(2S,4R)-4-[2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤젠설포닐]-2-(1-시아노-사이클로프로필카바모일)-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터
Figure pct00138
a) (2S,4R)-4-[2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤젠설포닐]-피롤리딘-1,2-다이카복실산 1-tert-부틸 에스터 2-메틸 에스터
실시예 122의 단계 a)의 화합물을 피페리딘 대신에 1,1,1-트라이플루오로이소프로판올을 사용하여 실시예 121의 단계 a)에 기재된 방법과 유사하게 실시예 120의 단계 c)의 화합물(500 mg)로부터 제조함으로써 무색 포말로서 표제 화합물을 수득하였다(433 mg, 71%). MS (ESI): m/z = 516.4 [M+H]+.
b) 리튬-(2S,4R)-1-tert-부톡시카보닐-4-[2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤젠설포닐]-피롤리딘-2-카복실레이트
실시예 122의 단계 b)의 화합물을 실시예 120의 단계 e)에 기재된 방법에 따라 실시예 100의 단계 a)의 화합물(430 mg)로부터 제조함으로써 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(435 mg, 103%). MS (ESI): m/z = 402.2 [M-H-Boc-Li]-.
c) (2S,4R)-4-[2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤젠설포닐]-2-(1-시아노-사이클로프로필카바모일)-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터
실시예 122의 화합물을 실시예 120의 단계 f)에 기재된 방법에 따라 실시예 100의 단계 b)의 화합물(435 mg)로부터 제조함으로써 무색 포말로서 표제 화합물을 수득하였다(327 mg, 67%). MS (ESI): m/z = 566.3 [M+H]+.
실시예 123
(2R,4S,5R)-5-(4-플루오로-페닐)-2-이소부틸-4-메탄설포닐-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00139
a) (S)-2-{[1-(4-플루오로-페닐)-메트-(E)-일리덴]-아미노}-4-메틸-펜타노산 메틸 에스터
L-류신 메틸 에스터 하이드로클로라이드(3.65 g)를 메탄올(35 ㎖)에 용해시키고, 4-플루오로-벤즈알데하이드(2.65 ㎖) 및 Na2CO3(4.0 g)을 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 3일 동안 교반하였다. 그 후, 혼합물을 여과하고 증발시켜 건조하였다. 잔사를 TBME에 용해시켰다. 침전물을 여과하였다. TBME 용액을 증발시켜 건조함으로써 무색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다(4.66 g, 92%). MS (ESI): m/z = 252.3 [M+H]+.
b) (2R,4S,5R)-5-(4-플루오로-페닐)-2-이소부틸-4-메탄설포닐-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터
타니아포스(CAS 255884-98-1; 61 mg) 및 아세트산구리(I)(10 mg)를 주위 온도에서 THF(2 ㎖)에 용해시키고 30분 동안 교반하였다. THF(4 ㎖) 중 실시예 101의 단계 a)의 화합물(390 mg) 및 TEA(20 ㎕)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, THF(2 ㎖)에 용해된 메틸비닐설폰(165 mg)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 주위 온도에서 6일 동안 교반하였다. 그 후, 혼합물을 다이칼라이트 상에서 여과하고 증발시켜 건조하였다. 생성된 고체 물질을 플래쉬 크로마토그래피(n-헵탄: 에틸 아세테이트)로 정제하여 밝은 황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다(361 mg, 65%). MS (ESI): m/z = 358.2 [M+H]+.
c) (2R,4S,5R)-5-(4-플루오로-페닐)-2-이소부틸-4-메탄설포닐-피롤리딘-1,2-다이카복실산 1-tert-부틸 에스터 2-메틸 에스터
실시예 123의 단계 b)의 화합물(472 mg)을 아세토니트릴(5 ㎖)에 용해시켰다. 다이-tert-부틸-다이카보네이트(365 mg) 및 K2CO3(432 mg)을 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 24시간 동안 교반하였다. 그 다음, 추가 다이-tert-부틸-다이카보네이트(1.5 eq)를 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 다시 24시간 동안 교반하였다. 총 68시간의 반응 시간 후, LC-MS 분석은 표제 화합물로의 완전한 전환을 보였다. 반응 혼합물을 증발시켜 건조하고 플래쉬 크로마토그래피(n-헵탄: 에틸 아세테이트)로 정제하였다. 물질의 대부분이 추가 정제 없이 사용되는 출발 물질로 분해되었다. MS (ESI): m/z = 458.2 [M+H]+.
d) 리튬 (2R,4S,5R)-5-(4-플루오로-페닐)-2-이소부틸-4-메탄설포닐-피롤리딘-2-카복실레이트
실시예 123의 단계 c)의 화합물(120 mg)로부터 수득된 혼합물을 THF/물(4 ㎖/0.4 ㎖)에 용해시킨 후, LiOH 수화물(17 mg, 1.2 eq)을 용액에 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 23시간 동안 교반하였다. 추가 LiOH 수화물(0.2 eq)을 혼합물에 첨가하였다. 3시간 후, 추가 LiOH 수화물(0.2 eq)을 혼합물에 첨가하여 반응을 완결시켰다. 주위 온도에서 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 증발시켜 건조함으로써 추가 정제 없이 사용되는 황색 고체(145 mg, 123%)를 수득하였다. MS (ESI): m/z = 342.4 [M-H]-.
e) (2R,4S,5R)-5-(4-플루오로-페닐)-2-이소부틸-4-메탄설포닐-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
실시예 123의 단계 d)의 화합물(145 mg)을 DMF(2 ㎖)에 용해시켰다. 그 후, 사이클로프로필아미노아세토니트릴 하이드로클로라이드(150 mg), DIEA(180 ㎕) 및 HATU(561 mg)를 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 그 후, 혼합물을 분취 HPLC로 정제하여 밝은 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(45 mg, 26%). MS (ESI): m/z = 408.5 [M+H]+.
실시예 124
(2S,4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-벤젠설포닐)-2-(1-시아노-사이클로프로필카바모일)-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터
실시예 120의 단계 e) 및 단계 f)에 기재된 방법을 이용하여 실시예 120의 단계 c)의 화합물로부터 표제 화합물을 제조함으로써 무색 고체로서 실시예 124의 화합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 472.3 [M+H]+.
실시예 125
(2R,4S,5R)-2-(1-시아노-사이클로프로필카바모일)-5-(4-플루오로-페닐)-2-이소부틸-4-메탄설포닐-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터
Figure pct00141
실시예 123의 화합물의 합성 과정 동안 부산물로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 508.5 [M+H]+.
실시예 126
(2R,4S,5R)-4-벤젠설포닐-5-(4-플루오로-페닐)-2-이소부틸-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00142
실시예 123의 단계 b)에서 메틸비닐 설폰 대신에 페닐비닐 설폰을 사용하여 실시예 123과 유사하게 표제 화합물을 제조함으로써 점성 황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다(36 mg, 24%). MS (ESI): m/z = 470.3 [M+H]+.
실시예 127
(2S,4R)-4-(2-클로로-4-피페리딘-1-일-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00143
실시예 121의 화합물(480 mg)을 포름산(10 ㎖ )에 용해시키고 실온에서 3.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 증발시켜 부피를 절반으로 감소시킨 후, 에틸 아세테이트(30 ㎖)로 희석하고 10% Na2CO3 수용액(40 ㎖)으로 추출하였다. 수층을 에틸 아세테이트(30 ㎖)로 세척하고, 모은 유기층을 염수로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하고 증발시켜 건조함으로써 무색 비정질 물질로서 표제 화합물을 수득하였다(231 mg, 59%). MS (ESI): m/z = 437.3 [M+H]+.
실시예 128
(2S,4R)-4-(2-클로로-4-피라졸-1-일-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00144
실시예 120의 화합물(390 mg)로부터 출발하여 실시예 127에 기재된 방법에 따라 표제 화합물을 제조함으로써 무색 비정질 고체를 수득하였다(236 mg, 75%). MS (ESI): m/z = 420.2 [M+H]+.
실시예 129
(2S,4R)-4-[2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤젠설포닐]-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00145
실시예 122의 화합물(310 mg)로부터 출발하여 실시예 127에 기재된 방법에 따라 표제 화합물을 제조함으로써 무색 비정질 고체를 수득하였다(220 mg, 86%). MS (ESI): m/z = 466.2 [M+H]+.
실시예 130
(2S,4R)-4-[2-클로로-4-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-벤젠설포닐]-2-(1-시아노-사이클로프로필카바모일)-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터
Figure pct00146
실시예 124의 화합물(100 mg)을 실온에서 DMA(2.0 ㎖)에 용해시켰다. 이 용액에 3,3-다이플루오로-피롤리딘 HCl 염(1.2 eq, 0.037 g) 및 Cs2CO3(2.4 eq, 0.166g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 (실시예 124의 화합물의 완전한 전환이 일어날 때까지) 140℃에서 마이크로파 오븐 내에서 30분 동안 2회 교반하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2(20 ㎖)로 희석하고 물, 0.1 N HCl 수용액 및 염수로 추출하였다. 유기층을 증발시켜 건조함으로써 농축된 DNA 용액을 수득하였다. 상기 용액을 2.5 ㎖ DMA 용액으로 희석하고 분취 HPLC로 직접 정제하였다. MS (ESI): m/z = 559.2 [M+H]+ Cl-동위원소; 503.2 [M+H-tBu]+ Cl-동위원소; 459.3 [M+H-Boc]+ Cl-동위원소.
실시예 131
(2S,4R)-1-아세틸-4-(2-클로로-4-피라졸-1-일-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드 포르미에이트
Figure pct00147
실시예 128의 화합물(90 mg)을 CH2Cl2(2 ㎖)에 용해시키고, Et3N(2.0 eq, 43 mg) 및 아세틸 클로라이드(1.3 eq, 22 mg)를 용액에 첨가하고 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시켜 건조하고, 남은 고체 물질을 DMF에 용해시키고 분취 HPLC로 정제하여 무색 비정질 고체로서 표제 화합물의 포름산 염을 수득하였다(61 mg, 61%). MS (ESI): m/z = 462.3 [M+H]+.
실시예 132
(2S,4R)-1-아세틸-4-[2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤젠설포닐]-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00148
출발 물질로서 실시예 129의 화합물(90 mg)을 사용하여 실시예 131과 유사하게 표제 화합물을 제조함으로써 무색 비정질 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(56 mg, 57%). MS (ESI): m/z = 508.2 [M+H]+.
실시예 133
(2S,4R)-1-아세틸-4-(2-클로로-4-피페리딘-1-일-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드 포르미에이트
Figure pct00149
출발 물질로서 실시예 127의 화합물(100 mg)을 사용하여 실시예 131과 유사하게 표제 화합물을 제조함으로써 무색 비정질 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(82 mg, 75%). MS (ESI): m/z = 479.1 [M+H]+.
실시예 134
(2S,4R)-1-아세틸-4-(2-클로로-4-플루오로-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00150
출발 물질로서 실시예 144의 화합물(30 mg)을 사용하여 실시예 131과 유사하게 표제 화합물을 제조함으로써 무색 비정질 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(19 mg, 57%). MS (ESI): m/z = 414.2 [M+H]+.
실시예 135
(2S,4R)-4-(2-클로로-4-피페리딘-1-일-벤젠설포닐)-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카보닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00151
실시예 127의 화합물(70 mg)을 DMF(2 ㎖)에 용해시켰다. 이 용액에 HATU(122 mg), DIEA(41 mg) 및 1-(트라이플루오로메틸)-사이클로프로판-1-카복실산(30 mg)을 첨가하고 주위 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 분취 HPLC로 정제하여 무색 비정질 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(42 mg, 46%).
MS (ESI): m/z = 573.3 [M+H]+.
실시예 136
(2S,4R)-4-[2-클로로-4-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-벤젠설포닐]-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드 포르미에이트
Figure pct00152
출발 물질로서 실시예 130의 화합물(18 mg)을 사용하여 실시예 127과 유사하게 표제 화합물을 제조함으로써 무색 비정질 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(16 mg, 96%). MS (ESI): m/z = 459.3 [M+H]+.
실시예 137
4-[(2S,4R)-2-(시아노메틸-카바모일)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-1-카보닐]-벤조산 메틸 에스터
Figure pct00153
마지막 단계에서 메틸 4-클로로카보닐벤조에이트, 트라이에틸아민 및 다이메틸아미노피리딘를 사용하여 실시예 118과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): m/z = 524.3 [M+H]+.
실시예 138
(2S,4R)-4-[2-클로로-4-(4-에틸-피페라진-1-일)-벤젠설포닐]-2-(1-시아노-사이클로프로필카바모일)-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터
Figure pct00154
출발 물질로서 실시예 124의 화합물(100 mg) 및 N-에틸피페라진(29 mg)을 사용하여 실시예 130과 유사하게 표제 화합물을 제조함으로써 무색 비정질 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(54 mg, 45%). MS (ESI): m/z = 566.4 [M+H]+.
실시예 139
(2S,4R)-4-[2-클로로-4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-벤젠설포닐]-2-(1-시아노-사이클로프로필카바모일)-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터
Figure pct00155
출발 물질로서 실시예 124의 화합물(100 mg) 및 1-(2-하이드록시에틸)피페리딘(33 mg)을 사용하여 실시예 130과 유사하게 표제 화합물을 제조함으로써 밝은 갈색 고무질 물질로서 표제 화합물을 수득하였다(0.5 mg, 0.2%). MS (ESI): m/z = 581.4 [M+H]+.
실시예 140
(2S,4R)-4-[2-클로로-4-(4-에틸-피페라진-1-일)-벤젠설포닐]-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드 포르미에이트
Figure pct00156
출발 물질로서 실시예 138의 화합물(52 mg)을 사용하여 실시예 127과 유사하게 표제 화합물을 제조함으로써 황색 고무질 물질로서 표제 화합물을 수득하였다(47 mg, 99%). MS (ESI): m/z = 466.2 [M+H]+.
실시예 141
(2S,4R)-4-[2-클로로-4-(4-에틸-피페라진-1-일)-벤젠설포닐]-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카보닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00157
출발 물질로서 실시예 140의 화합물(37 mg)을 사용하여 실시예 135와 유사하게 표제 화합물을 제조함으로써 비정질 밝은 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(6 mg, 13%). MS (ESI): m/z = 602.2 [M+H]+.
실시예 142
(2S,4R)-4-[2-클로로-4-(4-에틸-피페라진-1-일)-벤젠설포닐]-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카보닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드 포르미에이트
Figure pct00158
(실시예 141의 화합물을 수득하기 위한 대안적 경로)
실시예 145의 화합물(200 mg)을 DMA(4 ㎖)에 용해시켰다. N-에틸피페라진(0.06 ㎖) 및 Cs2CO3(0.154 g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 140℃에서 마이크로파 오븐 내에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 분취 HPLC로 정제하여 무색 비정질 고체로서 표제 화합물의 포름산 염을 수득하였다(101 mg, 40%). MS (ESI): m/z = 602.2 [M+H]+.
실시예 143
(2S,4R)-4-[2-클로로-4-(4-에틸-피페라진-1-일)-벤젠설포닐]-1-포르밀-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00159
표제 화합물을 실시예 141의 화합물의 합성 과정 동안 부산물로서 수득함으로써 무색 비정질 고체를 수득하였다(14 mg, 39%). MS (ESI): m/z = 494.2 [M+H]+.
실시예 144
(2S,4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00160
출발 물질로서 실시예 124의 화합물(500 mg)을 사용하여 실시예 127과 유사하게 표제 화합물을 제조함으로써 무색 포말로서 표제 화합물을 수득하였다(345 mg, 88%). MS (ESI): m/z = 372.2 [M+H]+.
실시예 145
(2S,4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-벤젠설포닐)-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카보닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00161
출발 물질로서 실시예 144의 화합물(340 mg)을 사용하여 실시예 135와 유사하게 표제 화합물을 제조함으로써 비정질 밝은 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(313 mg, 67%). MS (ESI): m/z = 508.2 [M+H]+.
실시예 146
(2S,4R)-4-(2-클로로-4-피페리딘-1-일-벤젠설포닐)-1-포르밀-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드 포르미에이트
Figure pct00162
표제 화합물을 실시예 135의 화합물의 합성 과정 동안 부산물로서 수득함으로써 무색 비정질 고체를 수득하였다(7 mg, 8%). MS (ESI): m/z = 465.3 [M+H]+.
실시예 147
(2S,4R)-4-(2-클로로-4-피라졸-1-일-벤젠설포닐)-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카보닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00163
출발 물질로서 실시예 128의 화합물(128 mg)을 사용하여 실시예 135와 유사하게 표제 화합물을 제조함으로써 무색 비정질 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(103 mg, 61%). MS (ESI): m/z = 556.3 [M+H]+.
실시예 148
(2S,4R)-4-(2-클로로-4-피라졸-1-일-벤젠설포닐)-1-포르밀-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00164
표제 화합물을 실시예 147의 화합물의 합성 과정 동안 부산물로서 수득함으로써 무색 비정질 고체를 수득하였다(13 mg, 10%). MS (ESI): m/z = 448.2 [M+H]+.
실시예 149
(2S,4R)-4-[2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤젠설포닐]-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카보닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00165
출발 물질로서 실시예 129의 화합물(110 mg)을 사용하여 실시예 135와 유사하게 표제 화합물을 제조함으로써 무색 비정질 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(65 mg, 46%). MS (ESI): m/z = 602.2 [M+H]+.
실시예 150
(2S,4R)-4-[2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤젠설포닐]-1-포르밀-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00166
표제 화합물을 실시예 149의 화합물의 합성 과정 동안 부산물로서 수득함으로써 비정질 밝은 황색 고체를 수득하였다(25 mg, 21%). MS (ESI): m/z = 494.2 [M+H]+.
실시예 151
(2S,4R)-1-페닐-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 시아노메틸-아미드
Figure pct00167
a) (2S,4R)-1-페닐-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터
즉석 분쇄된 분자체(2.88 g)를 무수 다이클로로메탄(25 ㎖) 중 (2S,4R)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터(실시예 192의 단계 e) 참조)(1.03 g, 1.0 eq)의 용액에 첨가하였다. 페닐 보론산(0.74 g, 2.0 eq)을 첨가한 후, 트라이에틸아민(0.62 g, 2.0 eq) 및 아세트산구리(II)(0.61 g, 1.1 eq)를 첨가하였다. 산소 기체를 반응 혼합물에 5분 동안 버블링시켰다. 플라스크를 고무 격막으로 밀봉하고 풍선을 이용하여 산소 대기하에 놓아 두었다. 실온에서 24시간 동안 교반한 후, 혼합물을 여과하고 여액을 물로 처리하고 다시 여과하였다. 층을 분리하고, 유기층을 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하고 증발시켰다. 헵탄/에틸 아세테이트 구배를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 밝은 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(0.23 g, 18%). MS (ESI): m/z = 414.2 [M+H]+.
b) (2S,4R)-1-페닐-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산
실시예 151의 단계 a)의 화합물(0.14 g, 1.0 eq)을 메탄올(3.4 ㎖) 및 THF(1.0 ㎖)에 현탁시켰다. 1 N LiOH(0.66 ㎖, 2.0 eq)를 첨가하고, 반응액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. TLC 및 MS 분석은 반응이 완결되었음을 보였다. 용매를 증발시키고 생성된 잔사를 물에 현탁시키고 수성 1 N HCl로 pH 1까지 산성화시켰다. 원하는 산을 침전시키고 여과하고 물로 세척하였다. 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였고(0.12 g, 94%) 추가 정제 없이 사용하였다. MS (ESI): m/z = 400.1 [M+H]+.
c) (2S,4R)-1-페닐-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 시아노메틸-아미드
실시예 151의 단계 b)의 화합물(0.15 g, 1.0 eq)을 아르곤 대기하에 무수 DMF(3.0 ㎖)에 용해시키고 다이이소프로필 에틸아민(0.24 g, 5.0 eq) 및 HATU(0.17 g, 1.2 eq)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후 2-아미노아세토니트릴 하이드로클로라이드(0.05 g, 1.5 eq)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 모은 유기층을 물 및 포화된 NaCl로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조하고 증발시켰다. 헵탄/에틸 아세테이트 구배를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(0.03 g, 19%). MS (ESI): m/z = 438.2 [M+H]+.
실시예 152
(2S,4R)-4-[2-클로로-4-(4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일)-벤젠설포닐]-2-(1-시아노-사이클로프로필카바모일)-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터
Figure pct00168
출발 물질로서 실시예 124의 화합물(400 mg) 및 4,4-다이플루오로피페리딘 HCl 염(187 mg)을 사용하여 실시예 130과 유사하게 표제 화합물을 제조함으로써 비정질 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(66 mg, 14%). MS (ESI): m/z = 573.4 [M+H]+.
실시예 153
(2S,4R)-4-[2-클로로-4-(4-트라이플루오로메틸-피페리딘-1-일)-벤젠설포닐]-2-(1-시아노-사이클로프로필카바모일)-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터
Figure pct00169
출발 물질로서 실시예 124의 화합물(400 mg) 및 4-트라이플루오로메틸피페리딘 HCl 염(225 mg)을 사용하여 실시예 130과 유사하게 표제 화합물을 제조함으로써 비정질 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(102 mg, 20%). MS (ESI): m/z = 605.3 [M+H]+.
실시예 154
(2S,4R)-4-[2-클로로-4-(4-트라이플루오로메틸-피페리딘-1-일)-벤젠설포닐]-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00170
출발 물질로서 실시예 153의 화합물(95 mg)을 사용하여 실시예 137과 유사하게 표제 화합물을 제조함으로써 밝은 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(75 mg, 95%). MS (ESI): m/z = 505.2 [M+H]+.
실시예 155
(2S,4R)-4-[2-클로로-4-(4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일)-벤젠설포닐]-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00171
출발 물질로서 실시예 152의 화합물(62 mg)을 사용하여 실시예 127과 유사하게 표제 화합물을 제조함으로써 밝은 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(36 mg, 70%). MS (ESI): m/z = 473.3 [M+H]+.
실시예 156
(2S,4R)-4-[2-클로로-4-(4-트라이플루오로메틸-피페리딘-1-일)-벤젠설포닐]-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카보닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00172
출발 물질로서 실시예 154의 화합물(70 mg)을 사용하여 실시예 135와 유사하게 표제 화합물을 제조함으로써 밝은 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(34 mg, 38%). MS (ESI): m/z = 641.2 [M+H]+.
실시예 157
(2S,4R)-4-[2-클로로-4-(4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일)-벤젠설포닐]-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카보닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00173
출발 물질로서 실시예 155의 화합물(35 mg)을 사용하여 실시예 135와 유사하게 표제 화합물을 제조함으로써 밝은 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(9 mg, 20%). MS (ESI): m/z = 609.3 [M+H]+.
실시예 158
(2S,4S)-2-(1-시아노-사이클로프로필카바모일)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터
Figure pct00174
출발 물질로서 (2S,4S)-4-하이드록시-피롤리딘-1,2-다이카복실산 1-tert-부틸 에스터 2-메틸 에스터 대신에 (2S,4R)-4-하이드록시-피롤리딘-1,2-다이카복실산 1-tert-부틸 에스터 2-메틸 에스터를 사용하여 실시예 124와 유사하게 표제 화합물을 제조함으로써 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(130 mg, 31%). MS (ESI): m/z = 488.5 [M+H]+.
실시예 159
(2S,4S)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00175
출발 물질로서 실시예 158의 화합물(120 mg)을 사용하여 실시예 127과 유사하게 표제 화합물을 제조함으로써 무색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(20 mg, 21%). MS (ESI): m/z = 388.2 [M+H]+.
실시예 160
(2S,4R)-1-(4-메톡시-페닐)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00176
표제 화합물을 실시예 151과 유사하게 수득하였다. 단계 a)에서 페닐보론산 대신에 4-메톡시페닐보론산을 사용하였고, 단계 c)에서 2-아미노아세토니트릴 하이드로클로라이드 대신에 1-아미노사이클로프로필 시안산 하이드로클로라이드를 사용하였다. MS (ESI): m/z = 494.2 [M+H]+.
실시예 161
(2S,4R)-4-(2-클로로-4-모르폴린-4-일-벤젠설포닐)-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카보닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00177
출발 물질로서 실시예 145의 화합물(250 mg)을 사용하여 실시예 142와 유사하게 표제 화합물을 제조함으로써 밝은 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(87 mg, 31%). MS (ESI): m/z = 575.3 [M+H]+.
실시예 162
(2R,4R)-4-(2-클로로-4-모르폴린-4-일-벤젠설포닐)-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카보닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00178
표제 화합물을 실시예 161의 화합물의 합성 과정 동안 부산물로서 수득함으로써 비정질 밝은 황색 고체를 수득하였다(17 mg, 6%). MS (ESI): m/z = 494.2 [M+H]+.
실시예 163
(2S,4R)-4-(2-클로로-4-피페라진-1-일-벤젠설포닐)-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카보닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드 포르미에이트
Figure pct00179
출발 물질로서 실시예 145의 화합물(250 mg)을 사용하여 실시예 142와 유사하게 표제 화합물을 제조함으로써 밝은 황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다(186 mg, 66%). MS (ESI): m/z = 574.3 [M+H]+.
실시예 164
(2S,4R)-1-(2-니트로-페닐)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 시아노메틸-아미드
Figure pct00180
a) (2S,4S)-4-하이드록시-1-(2-니트로-페닐)-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터
아세토니트릴(55 ㎖) 중 (2S,4S)-4-하이드록시-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터 하이드로클로라이드(4.0 g, 1.0 eq)의 현탁액을 TEA(3.8 g, 1.36 eq) 및 1-클로로-2-니트로벤젠(4.1 g, 1.05 eq)으로 처리하였다. 용액이 형성된 후 백색 침전물이 신속히 형성되었다. 혼합물을 60℃에서 22시간 동안 교반한 후 1 N HCl(60 ㎖)에 붓고 에테르로 수회 추출하였다. 모은 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조하고 증발시켰다. 헵탄/에틸 아세테이트 구배를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(5.8 g, 79%).
b) (2S,4S)-4-(3-니트로-벤젠설포닐옥시)-1-(2-니트로-페닐)-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터
실시예 164의 단계 a)의 화합물(5.8 g, 1.0 eq)을 다이클로로메탄(60 ㎖)에 용해시키고 3-니트로벤젠설포닐클로라이드(5.1 g, 1.06 eq)로 처리하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고 20분 동안 적가된 트라이에틸아민(6.6 g, 3.0 eq)으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후 다이클로로메탄(60 ㎖)으로 희석하고 0.5 N HCl(45 ㎖), 포화된 탄산나트륨(60 ㎖) 및 염수로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조하고 증발시켜 주황색 포말로서 표제 화합물을 수득하였다(9.2 g, 94%). 상기 화합물을 추가 정제 없이 사용하였다. MS (ESI): m/z = 452.1 [M+H]+.
c) (2S,4R)-1-(2-니트로-페닐)-4-(2-트라이플루오로메틸-페닐설파닐)-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터
수소화나트륨(광유 중 55%, 1.3 g, 1.5 eq)을 아르곤 대기하에 무수 테트라하이드로푸란(200 ㎖)에 현탁시켰다. 2-(트라이플루오로메틸)티오페놀(5.6 g, 1.5 eq)을 10분 동안 적가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 실시예 164의 단계 b)의 화합물(9.0 g, 1.0 eq)을 무수 THF(50 ㎖)에 용해시키고, 용액을 반응 혼합물에 10분 동안 적가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반하자 백색 현탁액이 나타났다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후 물(400 ㎖)에 붓고 에틸 아세테이트(300 ㎖)로 2회 추출하였다. 모은 유기층을 염수로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조하고 증발시켰다. 표제 화합물을 주황색 고체로서 수득하였고(10.2 g, 107%) 추가 정제 없이 사용하였다. MS (ESI): m/z = 427.1 [M+H]+.
d) (2S,4R)-1-(2-니트로-페닐)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터
실시예 164의 단계 c)의 화합물(5.3 g, 1.0 eq)을 다이클로로메탄(125 ㎖)에 용해시키고 10분 동안 나누어 첨가된 3-클로로퍼벤조산으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 1 N 탄산나트륨으로 처리하였다. 층을 분리하고 수층을 다이클로로메탄으로 1회 추출하였다. 모은 유기층을 염수로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조하고 증발시켰다. 헵탄/에틸 아세테이트 구배를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 주황색 포말로서 표제 화합물을 수득하였다(5.3 g, 54%). MS (ESI): m/z = 459.2 [M+H]+.
e) (2S,4R)-1-(2-니트로-페닐)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산
실시예 164의 단계 d)의 화합물(1.0 g, 1.0 eq)을 에탄올(50 ㎖)에 현탁시키고, 1 N LiOH(4.3 ㎖, 2.0 eq)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물로 희석하고 1 N HCl로 pH 1까지 산성화시킨 후, 산이 침전되었고 침전물을 여과하고 물로 세척하였다. 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(0.83 g, 86%). MS (ESI): m/z = 445.3 [M+H]+.
f) (2S,4R)-1-(2-니트로-페닐)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 시아노메틸-아미드
실시예 164의 단계 e)의 화합물(0.19 g, 1.0 eq)을 아르곤 대기하에 무수 DMF(4.0 ㎖)에 용해시키고 다이이소프로필에틸아민(0.27 g, 5.0 eq) 및 HATU(0.19 g, 1.2 eq)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후 아미노-아세토니트릴 하이드로클로라이드(0.06 g, 1.5 eq)로 처리하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 모은 유기층을 물로 3회 세척하고 염수로 1회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고 증발시켰다. 헵탄/에틸 아세테이트 구배를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(0.10 g, 51%). MS (ESI): m/z = 483.3 [M+H]+.
실시예 165
(2R,4R)-4-(2-클로로-4-피라졸-1-일-벤젠설포닐)-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카보닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00181
표제 화합물을 실시예 147의 화합물의 합성 과정 동안 부산물로서 수득함으로써 비정질 밝은 황색 고체를 수득하였다. MS (ESI): m/z = 556.2 [M+H]+.
실시예 166
(2S,4R)-1-(2-니트로-페닐)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00182
표제 화합물을 실시예 164와 유사하게 수득하였다. 마지막 단계는 다음과 같이 수행되었다:
무수 THF(6.5 ㎖) 중 실시예 164의 단계 e)의 화합물(0.20 g, 1.0 eq)의 용액을 4-메틸모르폴린(0.14 g, 3.0 eq)으로 처리하고 0℃로 냉각시켰다. 이소부틸클로로포르미에이트(0.074 g, 1.2 eq)를 5분 동안 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 1.5시간 동안 교반한 후 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 0℃로 다시 냉각시킨 후, 무수 DMF(3.0 ㎖) 중 1-아미노사이클로프로필 시안산 하이드로클로라이드(0.064 g, 1.2 eq)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 포화된 암모늄 클로라이드 및 물을 첨가한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 모은 유기층을 물 및 염수로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조하고 증발시켰다. 헵탄/에틸 아세테이트/포름산 구배를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(0.051 g, 22%). MS (ESI): m/z = 509.1 [M+H]+
실시예 167
(2S,4R)-4-(2,4-다이클로로-벤젠설포닐)-1-(2-니트로-페닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00183
실시예 164의 단계 c)에서 2,4-다이클로로티오페놀을 사용하여 실시예 164 및 166과 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 509.1 [M+H]+.
실시예 168
(2S,4R)-4-(2,4-다이클로로-벤젠설포닐)-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카보닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00184
출발 물질로서 실시예 15의 화합물(250 mg)을 사용하여 실시예 145와 유사하게 표제 화합물을 제조함으로써 밝은 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(36 mg, 11%). MS (ESI): m/z = 524.1 [M+H]+.
실시예 169
(2S,4R)-4-(2,4-다이클로로-벤젠설포닐)-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로부탄카보닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00185
출발 물질로서 실시예 15의 화합물(250 mg) 및 1-(트라이플루오로메틸)-1-사이클로부탄카복실산(167 mg)을 사용하여 실시예 168과 유사하게 표제 화합물을 제조함으로써 밝은 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(73 mg, 21%). MS (ESI): m/z = 538.1 [M+H]+.
실시예 170
(2S,4R)-4-(2,4-다이클로로-벤젠설포닐)-1-(2,2-다이플루오로-사이클로프로판카보닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00186
출발 물질로서 실시예 15의 화합물(250 mg) 및 2,2-다이플루오로사이클로프로판-1-카복실산(118 mg)을 사용하여 실시예 168과 유사하게 표제 화합물을 제조함으로써 밝은 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(41 mg, 13%). MS (ESI): m/z = 492.0 [M+H]+.
실시예 171
(2S,4R)-4-[2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤젠설포닐]-2-(1-시아노-사이클로프로필카바모일)-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터
Figure pct00187
출발 물질로서 1,1,1-트라이플루오로-프로판-2-올 대신에 2,2,2-트라이플루오르에탄올을 사용하여 실시예 122의 반응 순서와 유사하게 표제 화합물을 제조함으로써 백색 포말로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 552.1 [M+H]+.
실시예 172
(2S,4R)-4-[2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤젠설포닐]-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카보닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00188
출발 물질로서 실시예 173의 화합물(56 mg)을 사용하여 실시예 149와 유사하게 표제 화합물을 제조함으로써 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(11 mg, 15%). MS (ESI): m/z = 588.1 [M+H]+.
실시예 173
(R)-4-[2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤젠설포닐]-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00189
출발 물질로서 실시예 171의 화합물(86 mg)을 사용하여 실시예 149와 유사하게 표제 화합물을 제조함으로써 밝은 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(56 mg, 79%). MS (ESI): m/z = 452.1 [M+H]+.
실시예 174
(2S,4R)-4-[2-클로로-4-(옥세탄-3-일옥시)-벤젠설포닐]-2-(1-시아노-사이클로프로필카바모일)-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터
Figure pct00190
출발 물질로서 1,1,1-트라이플루오로-프로판-2-올 대신에 3-하이드록시옥세탄을 사용하여 실시예 122의 반응 순서와 유사하게 표제 화합물을 제조함으로써 회백색 비정질 물질로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 526.4 [M+H]+.
실시예 175
(2S,4R)-4-[2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤젠설포닐]-1-(1-메틸-사이클로프로판카보닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00191
출발 물질로서 실시예 173의 화합물(100 mg)을 사용하여 실시예 149와 유사하게 표제 화합물을 제조함으로써 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(21 mg, 18%). MS (ESI): m/z = 534.1 [M+H]+.
실시예 176
(2S,4R)-4-[2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤젠설포닐]-1-(2,2-다이메틸-프로피오닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00192
출발 물질로서 실시예 173의 화합물(100 mg)을 사용하여 실시예 149와 유사하게 표제 화합물을 제조함으로써 회백색 비정질 물질로서 표제 화합물을 수득하였다(14 mg, 12%). MS (ESI): m/z = 536.1 [M+H]+.
실시예 177
(2S,4R)-4-[2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤젠설포닐]-1-(2-트라이플루오로메틸-벤조일)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00193
출발 물질로서 실시예 173의 화합물(100 mg)을 사용하여 실시예 149와 유사하게 표제 화합물을 제조함으로써 회백색 비정질 물질로서 표제 화합물을 수득하였다(53 mg, 38%). MS (ESI): m/z = 624.2 [M+H]+.
실시예 178
(2S,4R)-1-[1-(4-클로로-페닐)-사이클로프로판카보닐]-4-[2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤젠설포닐]-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00194
출발 물질로서 실시예 173의 화합물(100 mg)을 사용하여 실시예 149와 유사하게 표제 화합물을 제조함으로써 회백색 비정질 물질로서 표제 화합물을 수득하였다(54 mg, 39%). MS (ESI): m/z = 630.1 [M+H]+.
실시예 179
(2S,4R)-4-[2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤젠설포닐]-1-이소부티릴-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00195
출발 물질로서 실시예 173의 화합물(100 mg)을 사용하여 실시예 149와 유사하게 표제 화합물을 제조함으로써 회백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(39 mg, 34%). MS (ESI): m/z = 522.2 [M+H]+.
실시예 180
(2S,4R)-4-[2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤젠설포닐]-1-(3-메틸-부티릴)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00196
출발 물질로서 실시예 173의 화합물(100 mg)을 사용하여 실시예 149와 유사하게 표제 화합물을 제조함으로써 회백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(29 mg, 24%). MS (ESI): m/z = 536.1 [M+H]+.
실시예 181
(2S,4R)-4-[2-클로로-4-(옥세탄-3-일옥시)-벤젠설포닐]-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00197
출발 물질로서 실시예 174의 화합물(261 mg)을 사용하여 실시예 127과 유사하게 표제 화합물을 제조함으로써 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(179 mg, 85%). MS (ESI): m/z = 426.1 [M+H]+.
실시예 182
(R)-4-[2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤젠설포닐]-1-포르밀-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00198
표제 화합물을 실시예 175의 화합물의 합성 과정 동안 부산물로서 수득함으로써 회백색 고체를 수득하였다(33 mg, 31%). MS (ESI): m/z = 426.1 [M+H]+.
실시예 183
(2S,4R)-4-[2-클로로-4-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤젠설포닐]-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카보닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00199
a) (2S,4R)-4-[2-클로로-4-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤젠설포닐]-피롤리딘-1,2-다이카복실산 1-tert-부틸 에스터 2-메틸 에스터
실시예 120의 단계 c)의 화합물(3.0 g)을 실온에서 DMA(30 ㎖)에 용해시켰다. 이 용액에 (S)-2,2,2-트라이플루오로이소프로판올(1.2 eq, 0.973 g) 및 Cs2CO3(1.2 eq, 2.78 g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 140℃에서 마이크로파 오븐 내에서 30분 동안 교반하였다. 그 후, 추가 (S)-2,2,2-트라이플루오로이소프로판올(0.4 eq, 0.324 g)을 반응 혼합물에 첨가하고 140℃에서 마이크로파 오븐 내에서 30분 동안 다시 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔사를 CH2Cl2(250 ㎖)에 용해시키고 0.5 N HCl 수용액(100 ㎖) 및 염수로 연속적으로 추출하였다. 수층을 CH2Cl2(250 ㎖)로 2회 세척하고 염수로 세척하고 모은 유기층을 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하고 증발시켰다. 잔사를 n-헵탄:에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 무색 고무질 물질로서 표제 화합물(183a)을 수득하였다(2.66 g, 73%). MS (ESI): m/z = 416.1 [M+H-Boc]+.
b) (2S,4R)-4-[2-클로로-4-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤젠설포닐]-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터
실시예 183의 단계 a)의 화합물(0.5 g)을 CH2Cl2(5 ㎖)에 용해시키고, TFA(10.0 eq, 0.74 ㎖)를 투명한 무색 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 투명한 밝은 황색 용액이 형성되었다. 반응 혼합물을 CH2Cl2(20 ㎖)로 희석하고 10% Na2CO3 수용액으로 추출하고, 수층을 CH2Cl2로 2회 세척하고, 모은 유기층을 염수로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하고 증발시켜 무색 점성 오일로서 표제 화합물을 수득하였다(407 mg, 100%). MS (ESI): m/z = 416.1 [M+H]+.
c) (2S,4R)-4-[2-클로로-4-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤젠설포닐]-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카보닐)-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터
실시예 183의 단계 b)의 화합물(400 mg)을 DMF(4.0 ㎖)에 용해시켰다. HATU(732 mg), DIEA(249 mg) 및 1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판-1-카복실산(178 mg)을 현탁액에 첨가하였다(HATU의 첨가 후 밝은 황색 현탁액이 형성되었다). 반응 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시켜 건조하고, 잔사를 CH2Cl2(25 ㎖)에 용해시키고 0.5 N HCl 수용액, 10% Na2CO3 수용액 및 염수로 연속적으로 추출하였다. 수층을 CH2Cl2(100 ㎖)로 전체적으로 세척하고, 모은 유기층을 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하고 증발시켰다. 잔사를 n-헵탄:에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 무색 비정질 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(219 mg, 41%). MS (ESI): m/z = 552.1 [M+H]+.
d) 리튬 (2S,4R)-4-[2-클로로-4-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤젠설포닐]-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카보닐)-피롤리딘-2-카복실레이트
물(1.2 ㎖) 중 수산화리튬(1.9 eq, 17 mg)의 용액을 불활성 대기하에 THF(0.8 ㎖) 중 실시예 183의 단계 c)의 화합물(0.21 g)의 무색 용액에 첨가하였다. 용액을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(205 mg, 99%). MS (ESI): m/z = 538.1 [M-H-Boc]-.
(2S,4R)-4-[2-클로로-4-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤젠설포닐]-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카보닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드를 제조하기 위해, 실시예 183의 단계 c)의 화합물(200 mg)을 DMF(2.0 ㎖)에 용해시켰다. HATU(420 mg), DIEA(143 mg) 및 1-아미노-1-사이클로프로판 카보니트릴 하이드로클로라이드를 용액에 첨가하였다. 수득된 현탁액을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 그 후, 용매를 감압하에 증발시켜 건조하였다. 잔사를 CH2Cl2(25 ㎖)에 용해시키고 0.5 N HCl 수용액, 10% Na2CO3 수용액 및 염수로 연속적으로 추출하였다. 수층을 CH2Cl2(50 ㎖)로 전체적으로 세척하고, 모은 유기층을 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하고 증발시켰다. 잔사를 n-헵탄:에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 무색 비정질 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(130 mg, 59%). MS (ESI): m/z = 602.1 [M+H]+.
실시예 184
(2R,4R)-4-[2-클로로-4-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤젠설포닐]-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카보닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00200
표제 화합물을 실시예 183의 화합물의 합성 과정 동안 부산물로서 수득함으로써 무색 비정질 고체를 수득하였다. MS (ESI): m/z = 602.1 [M+H]+.
실시예 185
(2S,4R)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-1-(2-트라이플루오로메틸-피리미딘-4-일)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00201
단계 a)에서 4-클로로-2-(트라이플루오로메틸)피리미딘을 사용하여 실시예 186과 유사하게 제조하였다. MS (ESI): m/z = 534.2 [M+H]+.
실시예 186 및 실시예 187
(2S,4R)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-1-(3-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00202
및 (2R,4R)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-1-(3-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00203
a) (2S,4R)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-1-(3-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피롤리딘-2-카복실산 에틸 에스터 및 (2R,4R)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-1-(3-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피롤리딘-2-카복실산 에틸 에스터
아세토니트릴(0.3 ㎖) 중 실시예 192의 단계 e)의 화합물(0.20 g, 1.0 eq)의 용액을 2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)피리딘(0.72 g, 7.0 eq) 및 트라이에틸아민(0.14 g, 2.5 eq)으로 처리하였다. 혼합물을 190℃에서 마이크로파 오븐 내에서 1시간 동안 조사한 후 200℃에서 30분 동안 조사하였다. 용매를 증발시키고 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고 물로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조하고 증발시켰다. 톨루엔/에틸 아세테이트 구배를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 밝은 황색 오일로서 (2S,4R)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-1-(3-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피롤리딘-2-카복실산 에틸 에스터(0.048 g, 17%)를 수득하였고 백색 고체로서 (2R,4R)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-1-(3-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피롤리딘-2-카복실산 에틸 에스터(0.025 g, 8%)를 수득하였다. MS (ESI): m/z = 497.0 [M+H]+.
b) (2S,4R)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-1-(3-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드 및 (2R,4R)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-1-(3-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
(2S,4R)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-1-(3-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피롤리딘-2-카복실산 에틸 에스터(0.043 g, 1.0 eq)를 에탄올(2.0 ㎖)에 용해시키고 1 N LiOH(0.17 ㎖, 2.0 eq)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 4.5시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔사를 물에 현탁시키고 1 N HCl로 pH 1까지 산성화시켰다. 침전된 산을 여과하고 물로 세척하고 백색 고체를 수득하였다(0.034 g, 84%). 상기 고체를 무수 THF(1.0 ㎖)에 용해시키고 N-메틸모르폴린(0.022 g, 3.0 eq)으로 처리하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고 이소부틸클로로포르메이트(0.012 g, 1.2 eq)로 처리하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하자 밝은 적색으로 변하였다. 1-아미노사이클로프로필 시안산 하이드로클로라이드(0.010 g, 1.2 eq)를 무수 DMF(1 ㎖)에 용해시킨 후, 이 용액을 적가하고, 빙욕조를 제거하고 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 포화된 암모늄 클로라이드 및 물로 처리하고 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 모은 유기층을 물로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조하고 증발시켰다. 톨루엔/아세토니트릴 구배를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 밝은 황색 오일로서 (2S,4R)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-1-(3-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드(0.005 g, 13%)를 수득하였고 백색 고체로서 (2R,4R)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-1-(3-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드(0.004 g, 10%)를 수득하였다. 두 화합물에 대한 MS (ESI): m/z = 533.1[M+H]+.
실시예 188 및 실시예 189
(2S,4R)-4-(2,4-다이클로로-벤젠설포닐)-1-(3-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00204
및 (2R,4R)-4-(2,4-다이클로로-벤젠설포닐)-1-(3-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00205
실시예 164의 단계 a)에서 2-클로로-3-트라이플루오로메틸-피리딘을 사용하고 실시예 164의 단계 c)에서 2,4-다이클로로티오페놀을 사용하여 실시예 164 및 166과 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 최종 단계는 실시예 166에서와 같이 수행하였고 다이클로로메탄/메탄올 구배 및 톨루엔/아세토니트릴 구배를 사용하는 실리카 겔 상의 2회 후속 플래쉬 크로마토그래피에 의해 분리될 수 있는 두 화합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 533.3 [M+H]+ 및 533.1 [M+H]+.
실시예 190 및 실시예 191
(2S,4R)-4-[2-클로로-4-(4-에틸-피페라진-1-일)-벤젠설포닐]-1-(3-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00206
및 (2R,4R)-4-[2-클로로-4-(4-에틸-피페라진-1-일)-벤젠설포닐]-1-(3-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00207
무수 DMA(1.5 ㎖) 중 4-(2-클로로-4-플루오로-벤젠설포닐)-1-(3-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드(0.084 g, 1.0 eq)의 용액을 N-에틸피페라진(0.032 g, 1.7 eq) 및 Cs2CO3(0.09 g, 1.7 eq)으로 처리하고 실온에서 3일 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 여액을 증발시켰다. 다이클로로메탄/메탄올 구배를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 및 다이클로로메탄 단독을 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 2회 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다: (2S,4R)-4-[2-클로로-4-(4-에틸-피페라진-1-일)-벤젠설포닐]-1-(3-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드(0.003 g, 3%) 및 (2R,4R)-4-[2-클로로-4-(4-에틸-피페라진-1-일)-벤젠설포닐]-1-(3-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드(0.002 g, 2%). 두 화합물에 대한 MS (ESI): m/z = 611.2 [M+H]+.
실시예 164의 단계 c)에서 2-클로로-4-플루오로티오페놀을 사용하여 실시예 164 및 166과 유사하게 4-(2-클로로-4-플루오로-벤젠설포닐)-1-(3-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드를 수득하였다.
실시예 192
(2S,4R)-1-(5-메틸-2-페닐-2H-피라졸-3-일)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00208
a) (2S,4S)-4-하이드록시-피롤리딘-1,2-다이카복실산 1-tert-부틸 에스터 2-에틸 에스터
다이사이클로헥사민(2.0 eq, 8.62 ㎖)을 에틸 아세테이트(250 ㎖) 중 (2S,4S)-4-하이드록시-피롤리딘-1,2-다이카복실산 1-tert-부틸 에스터(1.0 eq, 5.0 g)의 교반된 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 5분 동안 교반하였고, 이 시간 동안 백색 침전물이 형성되었다. 에틸 아세테이트 부분을 증발시키고 슬러리를 30분 동안 방치한 후 여과하고 다이에틸 에테르(30 ㎖)로 세척하였다. 여액을 고압하에 짧게 건조한 후 무수 DMF(50 ㎖)에 재현탁시켰다. 그 후, 반응 혼합물을 에틸 브로마이드(4.0 eq, 6.46 ㎖)로 처리하고 밀봉된 플라스크 내에서 18시간 동안 교반하였다. TLC 및 MS 분석은 반응이 완결되었음을 보였다. 반응 혼합물을 여과하고 에틸 아세테이트(20 ㎖)로 2회 세척하였다. 그 후, 여액을 증발시켜 건조하고, 잔사를 에틸 아세테이트(50 ㎖)에 용해시키고, 유기층을 물로 1회 세척하고 염수로 1회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하고 증발시켜 무색 오일을 수득하였다(4.87 g, 87%). 조질 생성물을 추가 정제 없이 사용하였다. MS (ESI): m/z = 204.1 [M+H - Boc]+.
b) (2S,4S)-4-(3-니트로-벤젠설포닐옥시)-피롤리딘-1,2-다이카복실산 1-tert-부틸 에스터 2-에틸 에스터
실시예 192의 단계 a)의 화합물(4.87 g, 1 eq)을 다이클로로메탄(50 ㎖)에 용해시키고 3-니트로벤젠설포닐 클로라이드(5.25 g, 1.20 eq)로 처리하였다. 이어서, 빙욕조를 이용하여 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 트라이에틸아민(7.81 ㎖, 3.0 eq)을 10분 동안 적가하였다. 무색으로부터 밝은 황색으로의 색 변화가 나타났다. 그 후, 반응 혼합물을 (여전히 빙욕조 내에서) 실온으로 가온하고 밤새 교반하였다. 어두운 주황색 용액이 형성되었다. TLC 및 MS 분석은 반응이 완결되었음을 보였다. 반응 혼합물을 추가 다이클로로메탄(50 ㎖)으로 희석하고 수성 0.5 M HCl 및 포화된 탄산나트륨 용액으로 연속적으로 추출하였다. 그 후, 모은 유기층을 염수로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하고 증발시켜 갈색 고무질 물질을 수득하였다(8.45 g, 101%). 조질 생성물을 추가 정제 없이 사용하였다. MS (ESI): m/z = 445.2 [M+H]+.
c) (2S,4R)-4-(2-트라이플루오로메틸-페닐설파닐)-피롤리딘-1,2-다이카복실산 1-tert-부틸 에스터 2-에틸 에스터
NaH(1.24 g, 1.50 eq)를 아르곤 대기하에 무수 THF(220 ㎖)에 현탁시켰다. 2-트라이플루오로메틸티오페놀(3.76 ㎖, 1.50 eq)을 아르곤 대기하에 10분 동안 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 실시예 192의 단계 b)의 화합물(8.45 g, 1 eq)을 THF(50 ㎖)로 희석하고, 용액을 아르곤 대기하에 10분 동안 반응 혼합물에 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반하자 백색 현탁액이 형성되었다. TLC 및 MS 분석은 반응이 완결되었음을 보였다. 실온에서 반응 혼합물을 물(450 ㎖)에 붓고 에틸 아세테이트(350 ㎖)로 2회 추출하였다. 그 다음, 모은 유기층을 염수로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하고 증발시켜 주황색 오일을 수득하였다(9.11 g, 114%). 조질 생성물을 추가 정제 없이 사용하였다. MS (ESI): m/z = 419.9 [M+H]+.
d) (2S,4R)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-1,2-다이카복실산 1-tert-부틸 에스터 2-에틸 에스터
실시예 192의 단계 c)의 화합물(9.11 g, 1 eq)을 다이클로로메탄(65 ㎖)에 용해시키고, m-클로로퍼벤조산(13.4 g, 2.5 eq)을 실온에서 20분 동안 적가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반하자 백색 침전물이 형성되었다. 침전물을 여과하고 다이클로로메탄(30 ㎖)으로 세척하였다. 그 후, 여액을 다이클로로메탄(30 ㎖)으로 약간 희석하고 포화된 탄산나트륨(50 ㎖)으로 처리하였다. 이어서, 수층을 다이클로로메탄(40 ㎖)으로 3회 추출하고, 모은 유기층을 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하고 증발시켜 주황색 오일을 수득하였다(8.30 g). 조질 생성물을 n-헵탄:에틸 아세테이트 구배를 사용하는 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 무색 고무질 물질로서 표제 화합물을 수득하였다(5.14 g, 52%). MS (ESI): m/z = 452.1 [M+H]+.
e) (2S,4R)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 에틸 에스터
실시예 192의 단계 d)의 화합물(5.14 g, 1 eq)을 다이클로로메탄(35 ㎖)에 용해시키고, TFA(10.98 ㎖, 12.60 eq)를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 증발시켜 건조하고 잔사를 다이클로로메탄(40 ㎖)에 용해시키고 포화된 중탄산나트륨(30 ㎖)으로 2회 추출하였다. 이어서, 모은 유기층을 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하고 증발시켜 백색 고체를 수득하였다(3.96 g, 99%). 조질 생성물을 추가 정제 없이 사용하였다. MS (ESI): m/z = 352.2 [M+H]+.
f) (2S,4R)-1-(3-옥소-부티릴)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 에틸 에스터
실시예 192의 단계 e)의 화합물(3.0 g, 1 eq)을 톨루엔(70 ㎖)용해시키고, tert-부틸 아세토아세테이트(1.42 ㎖, 1 eq)를 교반하면서 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하였다. 반응 진행을 TLC 및 MS를 통해 모니터링하였다. 완결 시, 용매를 증발시켜 갈색 오일(4.1 g)을 수득하였다. 조질 생성물을 n-헵탄:에틸 아세테이트 구배를 사용하는 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 점성 갈색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다(3.1 g, 84%). MS (ESI): m/z = 436.1 [M+H]+.
g) (2S,4R)-1-(3-옥소-티오부티릴)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 에틸 에스터
실시예 192의 단계 f)의 화합물(3.1 g, 1 eq)을 아르곤 대기하에 톨루엔(120 ㎖)으로 희석하고, 로웨손 시약(1.45 g, 0.5 eq)을 교반하면서 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 75℃에서 밤새 교반하였다. 반응 진행을 TLC 및 MS를 통해 모니터링하였다. 완결 시, 용매를 증발시켜 어두운 적색 오일(5.0 g)을 수득하였다. 조질 생성물을 n-헵탄:에틸 아세테이트 구배를 사용하는 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 갈색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(2.18 g, 67%). MS (ESI): m/z = 452.0 [M+H]+.
h) (2S,4R)-1-(5-메틸-2-페닐-2H-피라졸-3-일)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 에틸 에스터
실시예 192의 단계 g)의 화합물(0.290 g, 1 eq)을 질소하에 톨루엔(12 ㎖)에 현탁시키고, 페닐 하이드라진(0.08 ㎖, 1.2 eq)을 첨가하고, 반응 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. TLC 및 MS 분석은 반응이 완결되었음을 보였다. 반응 혼합물을 톨루엔(30 ㎖)으로 희석하고 수성 0.5 N HCl로 추출하고 염수로 1회 세척하였다. 모은 유기층을 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하고 증발시켜 갈색 오일을 수득하였다(0.35 g). 조질 생성물을 n-헵탄:에틸 아세테이트 구배를 사용하는 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 주황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(0.17 g, 51%). MS (ESI): m/z = 508.2 [M+H]+.
i) (2S,4R)-1-(5-메틸-2-페닐-2H-피라졸-3-일)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산
실시예 192의 단계 h)의 화합물(0.17 g, 1 eq)를 메탄올(20 ㎖)에 현탁시켰다. 1 N LiOH(0.66 ㎖, 2 eq)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. TLC 및 MS 분석은 반응이 완결되었음을 보였다. 메탄올을 증발시키고, 생성된 잔사를 물(25 ㎖)에 용해시켰다. 이어서, 용액을 수성 1 N HCl로 산성화시켰다. 원하는 산이 완전히 침전되지 않았기 때문에 수층을 에틸 아세테이트(30 ㎖)로 3회 추출하였다. 모은 유기층을 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하고 증발시켜 무색 오일을 수득하였다(0.12 g, 75%). 조질 생성물을 추가 정제 없이 사용하였다. MS (ESI): m/z = 480.2 [M+H]+.
j) (2S,4R)-1-(5-메틸-2-페닐-2H-피라졸-3-일)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
실시예 192의 단계 i)의 화합물(0.12 g, 1 eq)를 질소하에 무수 THF(5 ㎖)로 희석하고, 4-메틸 모르폴린(0.08 ㎖, 3 eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소하에 소금 빙욕조를 이용하여 -15℃로 냉각시켰다. 이어서, 이소부틸 클로로포르메이트(0.04 ㎖, 1.2 eq)를 3분 동안 적가하고, 반응 혼합물을 -15℃에서 2시간 동안 교반하였다. 1-아미노사이클로프로필 시안산 하이드로클로라이드(0.035 g, 1.2 eq)를 무수 DMF(2 ㎖)에 용해시킨 후, 이 용액을 적가하고, 빙욕조를 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 진행을 TLC 및 MS를 통해 모니터링하였다. 완결 시, 용매를 증발시켜 갈색 오일을 수득하였다(0.200 g). 조질 생성물을 n-헵탄:에틸 아세테이트 구배를 사용하는 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 무색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(0.118 g, 87%). MS (ESI): m/z = 544.1 [M+H]+.
실시예 193
(2S,4R)-1-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-5-메틸-2H-피라졸-3-일]-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00209
단계 h)에서 페닐 하이드라진 대신에 (2-클로로-피리딘-4-일)-하이드라진을 사용하여 실시예 192와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): m/z = 579.1, 581.0 [M+H]+.
실시예 194
(2S,4R)-1-[2-(4-클로로-페닐)-5-메틸-2H-피라졸-3-일]-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00210
단계 h)에서 페닐 하이드라진 대신에 4-클로로-페닐하이드라진을 사용하여 실시예 192와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): m/z = 578.1, 580.0 [M+H]+.
실시예 195
(2S,4R)-1-[2-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-2H-피라졸-3-일]-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00211
단계 h)에서 페닐 하이드라진 대신에 4-플루오로-페닐하이드라진을 사용하여 실시예 192와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): m/z = 562.2 [M+H]+.
실시예 196
(2S,4R)-1-[5-메틸-2-(2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-4-일)-2H-피라졸-3-일]-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00212
단계 h)에서 페닐 하이드라진 대신에 4-하이드라지노-1H-피리딘-2-온을 사용하여 실시예 192와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): m/z = 561.2 [M+H]+.
실시예 197
(2S,4R)-4-[2-클로로-4-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤젠설포닐]-1-사이클로프로판카보닐-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00213
중간체인 실시예 197의 단계 a)의 화합물(리튬 (2S,4R)-1-tert-부톡시카보닐-4-[2-클로로-4-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤젠설포닐]-피롤리딘-2-카복실레이트), 중간체인 실시예 197의 단계 b)의 화합물((2S,4R)-4-[2-클로로-4-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤젠설포닐]-2-(1-시아노-사이클로프로필카바모일)-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터) 및 중간체인 실시예 197의 단계 c)의 화합물((2S,4R)-4-[2-클로로-4-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤젠설포닐]-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드; 150 mg)를 통해 실시예 149의 방법에 따라 실시예 183의 단계 a)의 화합물로부터 무색 비정질 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(76 mg, 44%). MS (ESI): m/z = 534.2 [M+H]+.
실시예 198
(2R,4R)-4-[2-클로로-4-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤젠설포닐]-1-사이클로프로판카보닐-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00214
표제 화합물을 실시예 197의 화합물의 합성 과정 동안 부산물로서 수득함으로써 무색 비정질 고체를 수득하였다. MS (ESI): m/z = 534.2 [M+H]+.
실시예 199
(2S,4R)-4-[2-클로로-4-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤젠설포닐]-1-(1-메틸-사이클로프로판카보닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00215
출발 물질로서 실시예 197의 단계 c)의 화합물(150 mg)을 사용하여 실시예 197과 유사하게 표제 화합물을 제조함으로써 무색 고무질 물질로서 표제 화합물을 수득하였다(101 mg, 57%). MS (ESI): m/z = 548.2 [M+H]+.
실시예 200
(2R,4R)-4-[2-클로로-4-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤젠설포닐]-1-(1-메틸-사이클로프로판카보닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00216
표제 화합물을 실시예 199의 화합물의 합성 과정 동안 부산물로서 수득함으로써 무색 비정질 고체를 수득하였다. MS (ESI): m/z = 548.2 [M+H]+.
실시예 201
(2S,4R)-4-[2-클로로-4-(옥세탄-3-일옥시)-벤젠설포닐]-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카보닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00217
출발 물질로서 실시예 181의 화합물(90 mg)을 사용하여 실시예 149와 유사하게 표제 화합물을 제조함으로써 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(10 mg, 8%). MS (ESI): m/z = 562.2 [M+H]+.
실시예 202
(2S,4R)-1-[1-(4-클로로-페닐)-사이클로프로판카보닐]-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00218
출발 물질로서 실시예 43의 화합물(160 mg)을 사용하여 실시예 149와 유사하게 표제 화합물을 제조함으로써 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(161 mg, 75%). MS (ESI): m/z = 566.2 [M+H]+.
실시예 203
(2S,4R)-4-[2-클로로-4-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤젠설포닐]-1-(2,2-다이메틸-프로피오닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00219
출발 물질로서 실시예 197의 단계 c)의 화합물(150 mg)을 사용하여 실시예 197과 유사하게 표제 화합물을 제조함으로써 무색 비정질 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(60 mg, 36%). MS (ESI): m/z = 550.2 [M+H]+.
실시예 204
(2R,4R)-4-[2-클로로-4-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤젠설포닐]-1-(2,2-다이메틸-프로피오닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00220
표제 화합물을 실시예 203의 화합물의 합성 과정 동안 부산물로서 수득함으로써 무색 비정질 고체를 수득하였다. MS (ESI): m/z = 550.3 [M+H]+.
실시예 205
(2S,4R)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카보닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00221
출발 물질로서 실시예 43의 화합물(80 mg)을 사용하여 실시예 149와 유사하게 표제 화합물을 제조함으로써 회백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(44 mg, 45%). MS (ESI): m/z = 524.1 [M+H]+.
실시예 206
(2S,4R)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-1-(3,3,3-트라이플루오로-프로피오닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00222
출발 물질로서 실시예 43의 화합물(80 mg)을 사용하여 실시예 149와 유사하게 표제 화합물을 제조함으로써 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(56 mg, 60%). MS (ESI): m/z = 498.1 [M+H]+.
실시예 207
(2S,4R)-1-(1-메틸-사이클로프로판카보닐)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00223
출발 물질로서 실시예 43의 화합물(80 mg)을 사용하여 실시예 149와 유사하게 표제 화합물을 제조함으로써 비정질 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(47 mg, 53%). MS (ESI): m/z = 470.1 [M+H]+.
실시예 208
(2S,4R)-2-(1-시아노-사이클로프로필카바모일)-4-[4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐]-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터
Figure pct00224
a) 4-플루오로-2-트라이플루오로메틸-벤젠티올
4-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)벤젠설포닐 클로라이드(2.0 g)를 주위 온도에서 질소 대기하에 다이옥산(12 ㎖)에 용해시켰다. 그 후, 물(3.0 ㎖) 및 트라이스-(2-카복실에틸)포스핀 하이드로클로라이드(8.73 g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류하에 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 25℃로 냉각시키고 물(30 ㎖)로 용해시켰다. 생성물을 CH2Cl2(100 ㎖)로 수회 추출하였다. 모은 유기층을 물로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조하였다. 유기층을 여과하고 증발시켜 건조함으로써 추가 정제 없이 사용되는 무색 액체를 수득하였다(1.27 g, 85%). MS (ESI): m/z = 194.9 [M-H]-.
b) (2S,4R)-4-(4-플루오로-2-트라이플루오로메틸-페닐설파닐)-피롤리딘-1,2-다이카복실산 1-tert-부틸 에스터 2-메틸 에스터
실시예 120의 단계 b)에 기재된 방법에 따라 실시예 120의 단계 a)의 화합물(1.1 g) 및 실시예 208의 단계 a)의 화합물(0.6 g)로부터 표제 화합물을 제조함으로써 무색 점성 오일로서 표제 화합물을 수득하였다(0.93 g, 86%). MS (ESI): m/z = 332.2 [M+H]+.
c) (2S,4R)-4-(4-플루오로-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-1,2-다이카복실산 1-tert-부틸 에스터 2-메틸 에스터
실시예 120의 단계 c)에 기재된 방법과 유사하게 실시예 208의 단계 b)의 화합물(0.932 g)로부터 표제 화합물을 제조함으로써 밝은 황색 점성 오일로서 표제 화합물을 수득하였다(0.958 g, 96%). MS (ESI): m/z = 456.1 [M+H]+.
d) (2S,4R)-4-[4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐]-피롤리딘-1,2-다이카복실산 1-tert-부틸 에스터 2-메틸 에스터
실시예 122의 단계 a)에 기재된 방법과 유사하게 실시예 208의 단계 c)의 화합물(0.5 g) 및 2,2,2-트라이플루오르에탄올(0.132 g)로부터 표제 화합물을 제조함으로써 갈색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다(0.587 g, 99%). MS (ESI): m/z = 536.1 [M+H]+.
e) (2S,4R)-4-[4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐]-피롤리딘-1,2-다이카복실산 1-tert-부틸 에스터
실시예 122의 단계 b)에 기재된 방법과 유사하게 실시예 208의 단계 d)의 화합물(0.587 g)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 수득된 리튬 염을 CH2Cl2로 처리하고 0.1 M HCl 수용액 및 염수로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조하였다. 유기층을 여과하고 증발시켜 건조함으로써 회백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(0.587 g, 100%). MS (ESI): m/z = 544.1 [M+Na]+.
f) (2S,4R)-2-(1-시아노-사이클로프로필카바모일)-4-[4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐]-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터
실시예 122에 기재된 방법과 유사하게 실시예 208의 단계 e)의 화합물(0.587 g)로부터 표제 화합물을 제조함으로써 회백색 비정질 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(0.544 g, 84%). MS (ESI): m/z = 586.1 [M+H]+.
실시예 209
(2S,4R)-4-(4-플루오로-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카보닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00225
a) (2S,4R)-4-(4-플루오로-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-1,2-다이카복실산 1-tert-부틸 에스터
실시예 208의 단계 e)에 기재된 방법과 유사하게 실시예 208의 단계 c의 화합물(250 mg)로부터 표제 화합물을 제조함으로써 회백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(236 mg, 97%). MS (ESI): m/z = 342.0 [M+H-Boc]+.
b) (2S,4R)-2-(1-시아노-사이클로프로필카바모일)-4-(4-플루오로-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터
실시예 208에 기재된 방법과 유사하게 실시예 209의 단계 a)의 화합물(236 mg)로부터 표제 화합물을 제조함으로써 무색 점성 오일로서 표제 화합물을 수득하였다(373 mg, 138%). MS (ESI): m/z = 504.1 [M+H]+.
c) (2S,4R)-4-(4-플루오로-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
실시예 197의 단계 c)에 기재된 방법과 유사하게 실시예 209의 단계 b)의 화합물(373 mg)로부터 실시예 209의 단계 c)의 화합물을 제조함으로써 비정질 갈색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(318 mg, 106%). MS (ESI): m/z = 404.1 [M+H]+.
d) (2S,4R)-4-(4-플루오로-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카보닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
실시예 135에 기재된 방법과 유사하게 실시예 209의 단계 c)의 화합물(106 mg)로부터 표제 화합물인 실시예 209의 최종 화합물을 제조함으로써 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(42 mg, 30%). MS (ESI): m/z = 542.3 [M+H]+.
실시예 210
(2S,4R)-1-(2,2-다이메틸-프로피오닐)-4-(4-플루오로-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00226
실시예 209에 기재된 방법과 유사하게 실시예 209의 단계 c)의 화합물(106 mg)로부터 표제 화합물을 제조함으로써 무색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(14 mg, 11%). MS (ESI): m/z = 490.2 [M+H]+.
실시예 211
(2S,4R)-1-(1-메틸-사이클로프로판카보닐)-4-[4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐]-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00227
a) (2S,4R)-4-[4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐]-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
실시예 209의 단계 c)에 기재된 방법과 유사하게 실시예 208의 화합물(389 mg)로부터 표제 화합물을 제조함으로써 밝은 황색 비정질 물질로서 표제 화합물인 실시예 211의 단계 a)의 화합물을 수득하였다(258 mg, 80%). MS (ESI): m/z = 486.2 [M+H]+.
b) (2S,4R)-1-(1-메틸-사이클로프로판카보닐)-4-[4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐]-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
실시예 210에 기재된 방법과 유사하게 실시예 211의 단계 a)의 화합물(100 mg)로부터 실시예 211의 최종 화합물을 제조함으로써 밝은 황색 비정질 물질로서 표제 화합물인 실시예 211의 화합물을 수득하였다(85 mg, 73%). MS (ESI): m/z = 568.3 [M+H]+.
실시예 212
(2S,4R)-1-(2,2-다이메틸-프로피오닐)-4-[4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐]-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00228
실시예 211에 기재된 방법과 유사하게 실시예 211의 단계 a)의 화합물(100 mg)로부터 표제 화합물을 제조함으로써 밝은 황색 비정질 물질로서 표제 화합물을 수득하였다(78 mg, 67%). MS (ESI): m/z = 570.3 [M+H]+.
실시예 213
(2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카보닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00229
출발 물질로서 실시예 42의 화합물(100 mg)을 사용하여 실시예 149와 유사하게 표제 화합물을 제조함으로써 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(90 mg, 72%). MS (ESI): m/z = 490.2 [M+H]+.
실시예 214
(2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-(1-메틸-사이클로프로판카보닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00230
출발 물질로서 실시예 42의 화합물(100 mg)을 사용하여 실시예 149와 유사하게 표제 화합물을 제조함으로써 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(83 mg, 75%). MS (ESI): m/z = 436.2 [M+H]+.
실시예 215
(2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-[1-(4-클로로-페닐)-사이클로프로판카보닐]-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00231
출발 물질로서 실시예 42의 화합물(100 mg)을 사용하여 실시예 149와 유사하게 표제 화합물을 제조함으로써 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(113 mg, 83%). MS (ESI): m/z = 532.1 [M+H]+.
실시예 216
(2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-(1-페닐-사이클로프로판카보닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00232
출발 물질로서 실시예 42의 화합물(100 mg)을 사용하여 실시예 149와 유사하게 표제 화합물을 제조함으로써 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(97 mg, 76%). MS (ESI): m/z = 498.2 [M+H]+.
실시예 217
(2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-(2,2-다이메틸-프로피오닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00233
출발 물질로서 실시예 42의 화합물(100 mg)을 사용하여 실시예 149와 유사하게 표제 화합물을 제조함으로써 비정질 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(72 mg, 64%). MS (ESI): m/z = 438.2 [M+H]+.
실시예 218
(2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-이소부티릴-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00234
출발 물질로서 실시예 42의 화합물(100 mg)를 사용하여 실시예 149와 유사하게 표제 화합물을 제조함으로써 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(86 mg, 79%). MS (ESI): m/z = 424.2 [M+H]+.
실시예 219
(2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-(3,3,3-트라이플루오로-프로피오닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00235
출발 물질로서 실시예 42의 화합물(100 mg)을 사용하여 실시예 149와 유사하게 표제 화합물을 제조함으로써 비정질 밝은 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(89 mg, 75%). MS (ESI): m/z = 464.1 [M+H]+.
실시예 220
(2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-(3-메틸-부티릴)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00236
출발 물질로서 실시예 42의 화합물(100 mg)을 사용하여 실시예 149와 유사하게 표제 화합물을 제조함으로써 비정질 밝은 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(83 mg, 74%). MS (ESI): m/z = 438.2 [M+H]+.
실시예 221
(2S,4R)-4-[4-클로로-2-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤젠설포닐]-2-(1-시아노-사이클로프로필카바모일)-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터
Figure pct00237
(2S,4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-벤젠설포닐)-피롤리딘-1,2-다이카복실산 1-tert-부틸 에스터 2-메틸 에스터 대신에 (2S,4R)-4-(2,4-다이클로로-벤젠설포닐)-피롤리딘-1,2-다이카복실산 1-tert-부틸 에스터 2-메틸 에스터로부터 출발하여 실시예 171의 화합물의 합성 과정 동안 부산물로서 표제 화합물을 단리함으로써 무색 포말로서 표제 화합물을 수득하였다(341 mg, 25%). MS (ESI): m/z = 552.2 [M+H]+.
실시예 222
(2S,4R)-4-(2,4-다이클로로-벤젠설포닐)-1-(1-메틸-사이클로프로판카보닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00238
출발 물질로서 실시예 15의 화합물을 자유 염기(150 mg) 형태로 사용하여 실시예 149와 유사하게 표제 화합물을 제조함으로써 무색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(117 mg, 64%). MS (ESI): m/z = 470.1 [M+H]+.
실시예 223
(2S,4R)-1-[1-(4-클로로-페닐)-사이클로프로판카보닐]-4-(2,4-다이클로로-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00239
출발 물질로서 실시예 15의 화합물을 자유 염기(150 mg) 형태로 사용하여 실시예 222와 유사하게 표제 화합물을 제조함으로써 무색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(143 mg, 65%). MS (ESI): m/z = 568.2 [M+H]+.
실시예 224
(2S,4R)-4-(2,4-다이클로로-벤젠설포닐)-1-(1-페닐-사이클로프로판카보닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00240
출발 물질로서 실시예 15의 화합물을 자유 염기(150 mg) 형태로 사용하여 실시예 222와 유사하게 표제 화합물을 제조함으로써 무색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(131 mg, 64%). MS (ESI): m/z = 532.1 [M+H]+.
실시예 225
(2S,4R)-4-(2,4-다이클로로-벤젠설포닐)-1-(2,2-다이메틸-프로피오닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00241
출발 물질로서 실시예 15의 화합물을 자유 염기(150 mg) 형태로 사용하여 실시예 222와 유사하게 표제 화합물을 제조함으로써 무색 포말로서 표제 화합물을 수득하였다(99 mg, 54%). MS (ESI): m/z = 472.1 [M+H]+.
실시예 226
(2S,4R)-4-(2,4-다이클로로-벤젠설포닐)-1-이소부티릴-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00242
출발 물질로서 실시예 15의 화합물을 자유 염기(150 mg) 형태로 사용하여 실시예 222와 유사하게 표제 화합물을 제조함으로써 무색 비정질 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(103 mg, 58%). MS (ESI): m/z = 458.1 [M+H]+.
실시예 227
(2S,4R)-4-(2,4-다이클로로-벤젠설포닐)-1-(3,3,3-트라이플루오로-프로피오닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00243
출발 물질로서 실시예 15의 화합물을 자유 염기(150 mg) 형태로 사용하여 실시예 222와 유사하게 표제 화합물을 제조함으로써 무색 포말로서 표제 화합물을 수득하였다(98 mg, 51%). MS (ESI): m/z = 498.0 [M+H]+.
실시예 228
(2S,4R)-4-(2,4-다이클로로-벤젠설포닐)-1-(3-메틸-부티릴)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00244
출발 물질로서 실시예 15의 화합물을 자유 염기(150 mg) 형태로 사용하여 실시예 222와 유사하게 표제 화합물을 제조함으로써 무색 비정질 물질로서 표제 화합물을 수득하였다(90 mg, 49%). MS (ESI): m/z = 472.1 [M+H]+.
실시예 229
(2S,4R)-4-[2-클로로-4-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤젠설포닐]-2-(1-시아노-사이클로프로필카바모일)-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터
Figure pct00245
출발 물질로서 (S)-트라이플루오로이소프로판올을 사용하여 실시예 122와 유사하게 표제 화합물을 제조함으로써 무색 포말로서 표제 화합물을 수득하였다(74%). MS (ESI): m/z = 566.1 [M+H]+.
실시예 230
(2S,4R)-4-[2-클로로-4-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤젠설포닐]-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00246
실시예 229의 화합물(8.1 g)을 포름산(40.0 ㎖)에 용해시키고 주위 온도에서 총 8시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각된 수성 10% Na2CO3 수용액(400 ㎖)로 pH 8까지 조심스럽게 처리하였다. 혼합물을 CH2Cl2(500 ㎖)로 추출하였다. 수층을 CH2Cl2로 총 4회 세척하고, 모은 유기층을 염수로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하고 증발시켜 건조함으로써 무색 비정질 물질로서 표제 화합물을 수득하였다(6.43 g, 96%). MS (ESI): m/z = 466.1 [M+H]+.
실시예 231
4-{5-[(2S,4R)-2-(1-시아노-사이클로프로필카바모일)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-1-일]-3-메틸-피라졸-1-일}-2-옥소-2H-피리딘-1-카복실산 이소부틸 에스터
Figure pct00247
단계 h)에서 페닐 하이드라진 대신에 4-하이드라지노-1H-피리딘-2-온을 사용하여 실시예 192와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): m/z = 661 [M+H]+.
실시예 232
(2S,4R)-1-[5-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-2H-피라졸-3-일]-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00248
단계 h)에서 페닐 하이드라진 대신에 4-트라이플루오로메틸-페닐하이드라진을 사용하여 실시예 192와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): m/z = 612.2 [M+H]+.
실시예 233
(2S,4R)-1-[2-(3-클로로-페닐)-5-메틸-2H-피라졸-3-일]-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00249
단계 h)에서 페닐 하이드라진 대신에 3-클로로-페닐하이드라진을 사용하여 실시예 192와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): m/z = 578.1 [M+H]+.
실시예 234
(2S,4R)-1-(5-메틸-2-티아졸-2-일-2H-피라졸-3-일)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00250
단계 h)에서 페닐 하이드라진 대신에 2-하이드라지노-1,3-티아졸을 사용하여 실시예 192와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): m/z = 551.1 [M+H]+.
실시예 235
(2S,4R)-1-[1-(4-클로로-페닐)-사이클로프로판카보닐]-4-(2,4-다이플루오로-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00251
출발 물질로서 실시예 17의 화합물(44 mg)을 사용하여 실시예 215와 유사하게 표제 화합물을 제조함으로써 무색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(25 mg, 42%). MS (ESI): m/z = 534.1 [M+H]+.
실시예 236
(2S,4R)-1-[1-(4-클로로-페닐)-사이클로프로판카보닐]-4-(2-메틸-프로판-1-설포닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00252
출발 물질로서 실시예 114의 화합물(28 mg)을 사용하여 실시예 215와 유사하게 표제 화합물을 제조함으로써 무색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(25 mg, 63%). MS (ESI): m/z = 472.1 [M+H]+.
실시예 237
(2S,4R)-4-[4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐]-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카보닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00253
(2S,4R)-4-[4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐]-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드(20 mg, 41 μmol; 실시예 211a)를 주위 온도에서 질소 대기하에 DMF(0.4 ㎖)에 용해시켰다. 1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카복실산(10 mg, 62 μmol; CAS 등록번호 277756-46-4), HATU(23 mg, 62 μmol) 및 DIEA(10 ㎕, 62 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 48시간 동안 교반하였다. 빙수/염수(1/1) 및 iPrOAc를 첨가하고 층을 분리하였다. 수층을 iPrOAc로 1회 이상 추출하고, 모은 유기층을 빙수/염수(1/1)로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조하였다. 용매를 감압하에 제거하여 황색 오일을 수득하였고, 상기 오일을 분취 박층 크로마토그래피(실리카 겔, iPrOAc/헵탄)로 정제하여 무색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(13 mg, 21 μmol; 51%). MS (ESI): m/z = 622.3 [M+H]+.
실시예 238
(2S,4R)-4-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐]-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카보닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00254
a) (2S,4R)-4-(4-브로모-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카보닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드의 합성
Figure pct00255
출발 물질로서 실시예 18의 화합물(375 mg)을 사용하여 실시예 145와 유사하게 실시예 238의 단계 a)의 화합물을 제조함으로써 백색 포말로서 실시예 238의 단계 a)의 화합물을 수득하였다(297 mg, 61%). MS (ESI): m/z = 604.0 [M+H]+.
b) (2S,4R)-4-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐]-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카보닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드의 합성
아르곤을 DMF(3.0 ㎖) 및 물(226 ㎕) 중 실시예 238의 단계 a)의 화합물(0.100 g), 1-메틸-4-(4.4.5.5-테트라메틸-1.3.2-다이옥사보롤란)-1H-피라졸(0.048 g, 1.4 eq) 및 Na2CO3(0.048 g, 2.7 eq)의 혼합물에 15분 동안 버블링시켰다. 이어서, [1,1-비스(다이페닐-포스피노)페로센]팔라듐(II) 클로라이드와 CH2Cl2(0.014 g, 0.1 eq)의 1:1 착물을 첨가하고, 주황색 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 가열하였다(TLC 분석은 반응이 완결되었음을 보였다). 상기 혼합물을 25℃로 냉각시킨 후, 5% NaHCO3 수용액/얼음의 혼합물에 붓고 에틸 아세테이트(50 ㎖)로 3회 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하고 증발시켰다. 조질 물질을 Si-아민 실리카 겔 상에 흡착시키고 플래쉬 크로마토그래피(20 g Si-아민 CH2Cl2/에틸 아세테이트)로 1회 정제하였다. 그 다음, 수득된 혼합물을 키랄 분취 HPLC로 정제하여 무색 비정질 물질로서 표제 화합물(17 mg, 17%)을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 604.2 [M+H]+.
실시예 239
(2S,4R)-4-[2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤젠설포닐]-1-[1-(3,4-다이클로로-페닐)-사이클로프로판카보닐]-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00256
실시예 173의 화합물(75 mg)을 아세토니트릴(1 ㎖)에 용해시켰다. 이 용액에 (2-(7-아자-1H-벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트)(126 mg), 다이이소프로필에틸아민(44 mg) 및 1-(3,4-다이클로로페닐)사이클로프로판 카복실산(46 mg)을 첨가하고 주위 온도에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 무색 반고체로서 표제 화합물을 수득하였다(79 mg, 68%). MS (ESI): m/z = 664.1 [M-H]-.
실시예 240
(2S,4R)-4-[2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤젠설포닐]-1-(1-페닐-사이클로프로판카보닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00257
실시예 173의 화합물(75 mg) 및 1-페닐-1-사이클로프로판카복실산을 사용하여 실시예 239와 유사하게 표제 화합물을 제조함으로써 무색 반고체로서 표제 화합물을 수득하였다(53 mg, 53%). MS (ESI): m/z = 696.12 [M+H]+.
실시예 241
(2S,4R)-4-[2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤젠설포닐]-1-(2,2-다이플루오로-사이클로프로판카보닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00258
실시예 173의 화합물(75 mg) 및 2,2-다이플루오로사이클로프로판 카복실산을 사용하여 실시예 239와 유사하게 표제 화합물을 제조함으로써 무색 반고체로서 표제 화합물을 수득하였다(59 mg, 59%). MS (ESI): m/z = 554.0 [M-H]-.
실시예 242
{1-[(2S,4R)-4-[2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤젠설포닐]-2-(1-시아노-사이클로프로필카바모일)-피롤리딘-1-카보닐]-사이클로프로필}-카밤산 tert-부틸 에스터
Figure pct00259
실시예 173의 화합물(75 mg) 및 1-[(tert-부톡시카보닐)아미노]사이클로프로판카복실산을 사용하여 실시예 239와 유사하게 표제 화합물을 제조함으로써 백색 반고체로서 표제 화합물을 수득하였다(30 mg, 27%). MS (ESI): m/z = 657.1 [M+Na]+.
실시예 243
(2S,4R)-4-[2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤젠설포닐]-1-(1-시아노-사이클로프로판카보닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00260
실시예 173의 화합물(75 mg) 및 1-시아노사이클로프로판카복실산을 사용하여 실시예 239와 유사하게 표제 화합물을 제조함으로써 무색 반고체로서 표제 화합물을 수득하였다(55 mg, 58%). MS (ESI): m/z = 662.1 [M+Na]+.
실시예 244
(2S,4R)-1-[2-(4-클로로-페닐)-아세틸]-4-[2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤젠설포닐]-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00261
실시예 173의 화합물(75 mg) 및 4-클로로페닐아세트산을 사용하여 실시예 239와 유사하게 표제 화합물을 제조함으로써 무색 액체로서 표제 화합물을 수득하였다(100 mg, 정량적 수율). MS (ESI): m/z = 604.1 [M+H]+.
실시예 245
(2S,4R)-4-[4-(2-클로로-피리딘-4-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐]-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카보닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00262
출발 물질로서 실시예 238의 단계 a)의 화합물(100 mg)을 사용하여 실시예 238과 유사하게 표제 화합물을 제조함으로써 무색 비정질 물질로서 표제 화합물을 수득하였다(53 mg, 50%). MS (ESI): m/z = 634.1 [M+H]+.
실시예 246
2S,4R)-4-[2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤젠설포닐]-1-(2-페닐-사이클로프로판카보닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00263
실시예 173의 화합물(75 mg)을 아세토니트릴(1 ㎖)에 용해시켰다. 이 용액에 (2-(7-아자-1H-벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트)(126 mg), 다이이소프로필에틸아민(44 mg) 및 트랜스-2-페닐-1-사이클로프로판카복실산(32 mg)을 첨가하고 주위 온도에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 부분입체이성질체의 혼합물을 수득하였다. 이 혼합물을 분취 키랄 HPLC(레프로실 키랄 NR 정지상; 용매: 에탄올/헵탄 3:7)로 더 정제하여 백색 고체로서 첫 번째로 용출되는 표제 화합물을 수득하였다(21 mg, 28%). MS (ESI): m/z = 596.1 [M+H]+.
실시예 247
(2S,4R)-4-[2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤젠설포닐]-1-(1-피리딘-4-일-사이클로프로판카보닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00264
실시예 246과 유사하게 표제 화합물을 제조함으로써 백색 고체로서 두 번째로 용출되는 표제 화합물을 수득하였다(24 mg, 32%). MS (ESI): m/z = 596.1 [M+H]+.
실시예 248
(2S,4R)-4-[4-(2-메틸-피리딘-4-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐]-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카보닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00265
출발 물질로서 실시예 238의 단계 a)의 화합물(100 mg)을 사용하여 실시예 238과 유사하게 표제 화합물을 제조함으로써 무색 비정질 물질로서 표제 화합물을 수득하였다(46 mg, 45%). MS (ESI): m/z = 615.1 [M+H]+.
실시예 249
(2S,4R)-1-(1-메틸-사이클로프로판카보닐)-4-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐]-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00266
출발 물질로서 (2S,4R)-4-(4-브로모-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-1-(1-메틸-사이클로프로판카보닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드(실시예 270의 화합물, 120 mg)를 사용하여 실시예 238과 유사하게 표제 화합물을 제조함으로써 밝은 갈색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(111 mg, 92%). MS (ESI): m/z = 550.2 [M+H]+.
실시예 250
(2S,4R)-4-[4-(2-메틸-피리딘-4-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐]-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카보닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00267
실시예 173의 화합물(75 mg) 및 1-(피리딘-4-일)사이클로프로판 카복실산을 사용하여 실시예 239와 유사하게 표제 화합물을 제조함으로써 주황색 포말로서 표제 화합물을 수득하였다(114 mg, 99%). MS (ESI): m/z = 597.1.1 [M+H]+.
실시예 251
(2S,4R)-4-[2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤젠설포닐]-1-(2,2-다이플루오로-2-페닐-아세틸)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00268
실시예 173의 화합물(75 mg) 및 2,2-다이플루오로-2-페닐아세트산을 사용하여 실시예 239와 유사하게 표제 화합물을 제조함으로써 백색 포말로서 표제 화합물을 수득하였다(86 mg, 86%). MS (ESI): m/z = 623.1 [M+Na]+.
실시예 252
(2S,4R)-4-[2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤젠설포닐]-2-(1-시아노-사이클로프로필카바모일)-피롤리딘-1-카복실산 4-클로로-페닐 에스터
Figure pct00269
실시예 173의 화합물(75 mg)을 아세토니트릴(1 ㎖)에 용해시켰다. 이 용액에 4-클로로페닐 클로로카보네이트(39 mg) 및 다이이소프로필에틸아민(44 mg)을 첨가하고 주위 온도에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 무색 고무질 물질로서 표제 화합물을 수득하였다(86 mg, 84%). MS (ESI): m/z = 623.1 [M+NH4]+.
실시예 253
(2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-[5-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-2H-피라졸-3-일]-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00270
a) (2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터
트라이플루오로아세트산(2.82 ㎖, 37 mmol)을 아르곤 대기하에 다이클로로메탄(25 ㎖) 중 (2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-피롤리딘-1,2-다이카복실산 1-tert-부틸 에스터 2-메틸 에스터(2.97 g, 7 mmol; 실시예 I4)의 빙냉 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 14시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 iPrOAc(200 ㎖)에 용해시키고 0℃로 냉각시켰다. 포화된 탄산나트륨 수용액(100 ㎖)을 조심스럽게 첨가하고 층을 분리하였다. 수층을 iPrOAc로 2회 이상 추출하고, 모은 유기층을 빙수 및 염수로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조하였다. 용매를 감압하에 제거하여 다음 단계에서 사용되기에 충분히 순수한 적색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다(1.8 g, 7 mmol; 81%). MS (ESI): m/z = 304.1 [M+H]+.
b) (2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-(3-옥소-부티릴)-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터
실시예 192의 단계 f)에 기재된 방법과 유사하게 (2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터를 tert-부틸 아세토아세테이트와 반응시켜 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
c) (2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-(3-옥소-티오부티릴)-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터
실시예 192의 단계 g)에 기재된 방법과 유사하게 (2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-(3-옥소-부티릴)-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터를 로웨손 시약과 반응시켜 적색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 404.1 [M+H]+.
d) (2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-[5-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-2H-피라졸-3-일]-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터
실시예 192의 단계 h)에 기재된 방법과 유사하게 (2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-(3-옥소-티오부티릴)-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터를 4-(트라이플루오로메틸)페닐하이드라진(CAS 등록번호 368-90-1)과 반응시켜 무색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 528.2 [M+H]+.
e) (2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-[5-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-2H-피라졸-3-일]-피롤리딘-2-카복실산
(2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-[5-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-2H-피라졸-3-일]-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터(27 mg, 51 μmol)를 THF(0.2 ㎖)에 용해시켰다. 물(0.2 ㎖) 중 수산화리튬 일수화물(3 mg, 72 μmol)의 용액을 첨가하고 혼합물을 주위 온도에서 14시간 동안 교반하였다. 빙수/0.1 N HCl 수용액(1/1) 및 iPrOAc를 첨가하고, 층을 분리하였다. 수층을 iPrOAc로 1회 이상 추출하고, 모은 유기층을 빙수/염수(1/1)로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조하였다. 용매를 감압하에 제거하여 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용되는 황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다(26 mg, 51 μmol; 정량적 수율). MS (ESI): m/z = 514.3 [M+H]+.
f) (2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-[5-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-2H-피라졸-3-일]-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
실시예 237에 기재된 방법과 유사하게 (2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-[5-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-2H-피라졸-3-일]-피롤리딘-2-카복실산을 HATU 및 DIEA의 존재하에 1-아미노-사이클로프로판카보니트릴 하이드로클로라이드(CAS 등록번호 127946-77-4)와 반응시켜 무색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 578.1 [M+H]+.
실시예 254
(2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-5-메틸-2H-피라졸-3-일]-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00271
a) (2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-5-메틸-2H-피라졸-3-일]-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터
실시예 192의 단계 h)에 기재된 방법과 유사하게 (2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-(3-옥소-티오부티릴)-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터(실시예 253의 단계 c)의 화합물)를 (2-클로로-피리딘-4-일)-하이드라진(CAS 등록번호 700811-29-6)과 반응시켜 무색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 495.1 [M+H]+.
b) (2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-5-메틸-2H-피라졸-3-일]-피롤리딘-2-카복실산
실시예 253의 단계 e)에 기재된 방법과 유사하게 (2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-5-메틸-2H-피라졸-3-일]-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터를 수산화리튬의 존재하에 비누화시켜 황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 481.0 [M+H]+.
c) (2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-5-메틸-2H-피라졸-3-일]-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
실시예 237에 기재된 방법과 유사하게 (2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-5-메틸-2H-피라졸-3-일]-피롤리딘-2-카복실산을 HATU 및 DIEA의 존재하에 1-아미노-사이클로프로판카보니트릴 하이드로클로라이드(CAS 등록번호 127946-77-4)와 반응시켜 무색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 545.2 [M+H]+.
실시예 255
(2S,4R)-1-(1,5-다이메틸-1H-피라졸-3-일)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00272
a) (2S,4R)-1-(1,5-다이메틸-1H-피라졸-3-일)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터
실시예 192의 단계 h)에 기재된 방법과 유사하게 (2S,4R)-1-(3-옥소-티오부티릴)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터(실시예 192의 단계 g)의 화합물)를 메틸-하이드라진(CAS 등록번호 60-34-4)과 반응시켜 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 432.1 [M+H]+.
b) (2S,4R)-1-(1,5-다이메틸-1H-피라졸-3-일)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산
실시예 253의 단계 e)에 기재된 방법과 유사하게 (2S,4R)-1-(1,5-다이메틸-1H-피라졸-3-일)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터를 수산화리튬의 존재하에 비누화시켜 회백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 418.2 [M+H]+.
c) (2S,4R)-1-(1,5-다이메틸-1H-피라졸-3-일)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
실시예 237에 기재된 방법과 유사하게 (2S,4R)-1-(1,5-다이메틸-1H-피라졸-3-일)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산을 HATU 및 DIEA의 존재하에 1-아미노-사이클로프로판카보니트릴 하이드로클로라이드(CAS 등록번호 127946-77-4)와 반응시켜 회백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 482.2 [M+H]+.
실시예 256
(2S,4R)-4-(4-사이클로프로필-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카보닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00273
실시예 238의 단계 a)의 화합물(50 mg)을 밀봉된 튜브 내에서 톨루엔(2.0 ㎖) 및 물(0.1 ㎖)에 용해시켰다. 아르곤을 15분 동안 도입하였다. 트라이사이클로헥실포스핀(0.15 eq), 삼염기성 인산칼륨(3.5 eq) 및 아세트산팔라듐(II)(0.1 eq)를 아르곤 스트림하에 용액에 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 교반한 후 25℃에서 밤새 교반하였다. LC-MS 분석은 출발 물질의 완전한 전환을 보였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(10 ㎖)로 용해시키고 물(5 ㎖)로 2회 추출하였다. 수층을 에틸 아세테이트로 세척하고, 모은 유기층을 염수로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하고 증발시켜 건조하였다. 반응 혼합물을 플래쉬 크로마토그래피(4 g SiO2, 구배 n-헵탄 15% → n-헵탄/에틸 아세테이트 1:4, 45분 이내)로 정제하여 무색 비정질 물질로서 표제 화합물을 수득하였다(32 mg, 68%). MS (ESI): m/z = 564.2 [M+H]+.
실시예 257
(2S,4R)-1-(1-메틸-사이클로프로판카보닐)-4-[4-(2-메틸-피리딘-4-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐]-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00274
(2S,4R)-4-(4-브로모-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-1-(1-메틸-사이클로프로판카보닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드(실시예 270의 화합물, 100 mg)를 출발 물질로서 사용하여 실시예 249와 유사하게 표제 화합물을 제조함으로써 밝은 갈색 포말로서 표제 화합물을 수득하였다(84 mg, 82%). MS (ESI): m/z = 561.2 [M+H]+.
실시예 258
(2S,4R)-4-[4-(2-클로로-피리딘-4-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐]-1-(1-메틸-사이클로프로판카보닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00275
출발 물질로서 (2S,4R)-4-(4-브로모-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-1-(1-메틸-사이클로프로판카보닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드(실시예 270의 화합물, 100 mg)를 사용하여 실시예 249와 유사하게 표제 화합물을 제조함으로써 회백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(64 mg, 60%). MS (ESI): m/z = 581.2 [M+H]+.
실시예 259
(2S,4R)-4-(2',4'-다이플루오로-3-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-설포닐)-1-(1-메틸-사이클로프로판카보닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00276
출발 물질로서 (2S,4R)-4-(4-브로모-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-1-(1-메틸-사이클로프로판카보닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드(실시예 270의 화합물, 100 mg)를 사용하여 실시예 249와 유사하게 표제 화합물을 제조함으로써 밝은 갈색 포말로서 표제 화합물을 수득하였다(90 mg, 85%). MS (ESI): m/z = 582.2 [M+H]+.
실시예 260
(2S,4R)-4-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐]-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카보닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00277
실시예 238의 단계 a)의 화합물(70 mg)을 ACN(2 ㎖)에 용해시켰다. 1-메틸-피페라진(0.02 ㎖, 1.4 eq) 및 훈니그 염기(0.05 ㎖, 2 eq)를 25℃에서 용액에 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하였다. LC-MS 분석은 반응이 전혀 없음을 보였다. 따라서, 추가 1-메틸-피페라진(0.5 eq)을 반응 혼합물에 첨가하고 혼합물을 55℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응이 여전히 완결되지 않았기 때문에, 추가 1-메틸-피페라진(0.2 eq)을 용액에 첨가하고 80℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 25℃로 냉각시키고 분취 HPLC로 정제하여 무색 비정질 물질로서 표제 화합물을 수득하였다(17 mg, 20%). MS (ESI): m/z = 622.4 [M+H]+.
실시예 261
(2S,4R)-4-벤젠설포닐-1-[5-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-2H-피라졸-3-일]-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00278
a) (2S,4R)-4-벤젠설포닐-피롤리딘-1,2-다이카복실산 1-tert-부틸 에스터 2-메틸 에스터
일반 절차 C에 따라 (2S,4R)-4-페닐설파닐-피롤리딘-1,2-다이카복실산 1-tert-부틸 에스터 2-메틸 에스터(국제특허출원 공개 제WO 9218155 A1호(Kyle, Donald James; Hiner, Roger Neal, (1992))를 m-클로로퍼벤조산으로 산화시켜 황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 370.1 [M+H]+.
b) (2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터
실시예 253의 단계 a)에 기재된 방법과 유사하게 (2S,4R)-4-벤젠설포닐-피롤리딘-1,2-다이카복실산 1-tert-부틸 에스터 2-메틸 에스터를 다이클로로메탄 중 트라이플루오로아세트산으로 처리하여 황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 270.2 [M+H]+.
c) (2S,4R)-4-벤젠설포닐-1-(3-옥소-부티릴)-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터
실시예 192의 단계 f)에 기재된 방법과 유사하게 (2S,4R)-4-벤젠설포닐-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터를 tert-부틸 아세토아세테이트와 반응시켜 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
d) (2S,4R)-4-벤젠설포닐-1-(3-옥소-티오부티릴)-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터
실시예 192의 단계 g)에 기재된 방법과 유사하게 (2S,4R)-4-벤젠설포닐-1-(3-옥소-부티릴)-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터를 로웨손 시약과 반응시켜 적색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다.
e) (2S,4R)-4-벤젠설포닐-1-[5-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-2H-피라졸-3-일]-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터
실시예 192의 단계 h)에 기재된 방법과 유사하게 (2S,4R)-4-벤젠설포닐-1-(3-옥소-티오부티릴)-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터를 4-(트라이플루오로메틸)페닐하이드라진(CAS 등록번호 368-90-1)과 반응시켜 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 394.1 [M+H]+.
f) (2S,4R)-4-벤젠설포닐-1-[5-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-2H-피라졸-3-일]-피롤리딘-2-카복실산
실시예 253의 단계 e)에 기재된 방법과 유사하게 (2S,4R)-4-벤젠설포닐-1-[5-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-2H-피라졸-3-일]-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터를 수산화리튬의 존재하에 비누화시켜 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 480.1 [M+H]+.
g) (2S,4R)-4-벤젠설포닐-1-[5-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-2H-피라졸-3-일]-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
실시예 237에 기재된 방법과 유사하게 (2S,4R)-4-벤젠설포닐-1-[5-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-2H-피라졸-3-일]-피롤리딘-2-카복실산을 HATU 및 DIEA의 존재하에 1-아미노-사이클로프로판카보니트릴 하이드로클로라이드(CAS 등록번호 127946-77-4)와 반응시켜 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 544.2 [M+H]+.
실시예 262
(2S,4R)-4-벤젠설포닐-1-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-5-메틸-2H-피라졸-3-일]-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00279
a) (2S,4R)-4-벤젠설포닐-1-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-5-메틸-2H-피라졸-3-일]-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터
실시예 192의 단계 h)에 기재된 방법과 유사하게 (2S,4R)-4-벤젠설포닐-1-(3-옥소-티오부티릴)-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터(실시예 261의 단계 d)의 화합물)를 (2-클로로-피리딘-4-일)-하이드라진(CAS 등록번호 700811-29-6)과 반응시켜 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 461.3 [M+H]+.
b) (2S,4R)-4-벤젠설포닐-1-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-5-메틸-2H-피라졸-3-일]-피롤리딘-2-카복실산
실시예 253의 단계 e)에 기재된 방법과 유사하게 (2S,4R)-4-벤젠설포닐-1-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-5-메틸-2H-피라졸-3-일]-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터를 수산화리튬의 존재하에 비누화시켜 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 447.2 [M+H]+.
c) (2S,4R)-4-벤젠설포닐-1-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-5-메틸-2H-피라졸-3-일]-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
실시예 237에 기재된 방법과 유사하게 (2S,4R)-4-벤젠설포닐-1-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-5-메틸-2H-피라졸-3-일]-피롤리딘-2-카복실산을 HATU 및 DIEA의 존재하에 1-아미노-사이클로프로판카보니트릴 하이드로클로라이드(CAS 등록번호 127946-77-4)와 반응시켜 황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 511.2 [M+H]+.
실시예 263
(2S,4R)-4-(2',4'-다이플루오로-3-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-설포닐)-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카보닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00280
출발 물질로서 실시예 238의 단계 a)의 화합물(100 mg)을 사용하여 실시예 238과 유사하게 표제 화합물을 제조함으로써 무색 포말로서 표제 화합물을 수득하였다(92 mg, 87%). MS (ESI): m/z = 636.2 [M+H]+.
실시예 264
(4-{2-[(2S,4R)-4-[2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤젠설포닐]-2-(1-시아노-사이클로프로필카바모일)-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-사이클로헥실)-카밤산 tert-부틸 에스터
Figure pct00281
출발 물질로서 실시예 173의 화합물(75 mg) 및 트랜스-4-tert-부톡시카보닐아미노사이클로헥실아세트산을 사용하여 실시예 239와 유사하게 표제 화합물을 제조함으로써 백색 포말로서 표제 화합물을 수득하였다(107 mg, 33%). MS (ESI): m/z = 691.1 [M+H]+.
실시예 265
(2S,4R)-1-[2-(4-아미노-사이클로헥실)-아세틸]-4-[2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤젠설포닐]-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00282
실시예 264의 화합물(87 mg)을 포름산(0.4 ㎖)에 용해시키고 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수와 다이클로로메탄에 분배시켰다. 고체 탄산나트륨을 첨가하여 pH를 10으로 조절하였다. 수층을 다이클로로메탄으로 추출하고 모은 유기층을 염수로 세척하고 농축하여 건조시키고 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 무색 고무질 물질로서 표제 화합물을 수득하였다(74 mg, 96%). MS (ESI): m/z = 591.3 [M+H]+.
실시예 266
(2S,4R)-1-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-5-메틸-2H-피라졸-3-일]-4-(4-플루오로-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00283
a) (2S,4R)-4-(4-플루오로-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터
실시예 253의 단계 a)에 기재된 절차와 유사하게 (2S,4R)-4-(4-플루오로-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-1,2-다이카복실산 1-tert-부틸 에스터 2-메틸 에스터(실시예 208의 단계 c)의 화합물)를 다이클로로메탄 중 트라이플루오로아세트산으로 처리하여 황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 356.1 [M+H]+.
b) (2S,4R)-4-(4-플루오로-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-1-(3-옥소-부티릴)-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터
실시예 192의 단계 f)에 기재된 방법과 유사하게 (2S,4R)-4-(4-플루오로-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터를 tert-부틸 아세토아세테이트와 반응시켜 황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 440.2 [M+H]+.
c) (2S,4R)-4-(4-플루오로-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-1-(3-옥소-티오부티릴)-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터
실시예 192의 단계 g)에 기재된 방법과 유사하게 (2S,4R)-4-(4-플루오로-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-1-(3-옥소-부티릴)-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터를 로웨손 시약과 반응시켜 갈색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
d) (2S,4R)-1-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-5-메틸-2H-피라졸-3-일]-4-(4-플루오로-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터
실시예 192의 단계 h)에 기재된 방법과 유사하게 (2S,4R)-4-(4-플루오로-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-1-(3-옥소-티오부티릴)-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터를 (2-클로로-피리딘-4-일)-하이드라진(CAS 등록번호 700811-29-6)과 반응시켜 무색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 547.2 [M+H]+.
e) (2S,4R)-1-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-5-메틸-2H-피라졸-3-일]-4-(4-플루오로-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산
실시예 253의 단계 e)에 기재된 방법과 유사하게 (2S,4R)-1-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-5-메틸-2H-피라졸-3-일]-4-(4-플루오로-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터를 수산화리튬의 존재하에 비누화시켜 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 533.1 [M+H]+.
f) (2S,4R)-1-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-5-메틸-2H-피라졸-3-일]-4-(4-플루오로-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
실시예 237에 기재된 방법과 유사하게 (2S,4R)-1-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-5-메틸-2H-피라졸-3-일]-4-(4-플루오로-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산을 HATU 및 DIEA의 존재하에 1-아미노-사이클로프로판카보니트릴 하이드로클로라이드(CAS 등록번호 127946-77-4)와 반응시켜 무색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 597.2 [M+H]+.
실시예 267
(2S,4R)-4-(4-플루오로-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-1-[5-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-2H-피라졸-3-일]-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00284
a) (2S,4R)-4-(4-플루오로-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-1-[5-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-2H-피라졸-3-일]-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터
실시예 192의 단계 h)에 기재된 방법과 유사하게 (2S,4R)-4-(4-플루오로-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-1-(3-옥소-티오부티릴)-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터(실시예 266의 단계 c)의 화합물)를 4-(트라이플루오로메틸)페닐하이드라진(CAS 등록번호 368-90-1)과 반응시켜 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 580.3 [M+H]+.
b) (2S,4R)-4-(4-플루오로-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-1-[5-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-2H-피라졸-3-일]-피롤리딘-2-카복실산
실시예 253의 단계 e)에 기재된 방법과 유사하게 (2S,4R)-4-(4-플루오로-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-1-[5-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-2H-피라졸-3-일]-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터를 수산화리튬의 존재하에 비누화시켜 황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 566.1 [M+H]+.
c) (2S,4R)-4-(4-플루오로-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-1-[5-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-2H-피라졸-3-일]-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
실시예 237에 기재된 방법과 유사하게 (2S,4R)-4-(4-플루오로-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-1-[5-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-2H-피라졸-3-일]-피롤리딘-2-카복실산을 HATU 및 DIEA의 존재하에 1-아미노-사이클로프로판카보니트릴 하이드로클로라이드(CAS 등록번호 127946-77-4)와 반응시켜 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 630.2 [M+H]+.
실시예 268
(2S,4R)-1-(2-이소프로필-5-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00285
a) (2S,4R)-1-(2-이소프로필-5-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터
실시예 192의 단계 h)에 기재된 방법과 유사하게 (2S,4R)-1-(3-옥소-티오부티릴)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터(실시예 192의 단계 g)의 화합물)를 이소프로필하이드라진 하이드로클로라이드(CAS 등록번호 16726-41-3)와 반응시켜 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 460.3 [M+H]+.
b) (2S,4R)-1-(2-이소프로필-5-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산
실시예 253의 단계 e)에 기재된 방법과 유사하게 (2S,4R)-1-(2-이소프로필-5-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터를 수산화리튬의 존재하에 비누화시켜 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 446.3 [M+H]+.
c) (2S,4R)-1-(2-이소프로필-5-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
실시예 237에 기재된 방법과 유사하게 (2S,4R)-1-(2-이소프로필-5-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산을 HATU 및 DIEA의 존재하에 1-아미노-사이클로프로판카보니트릴 하이드로클로라이드(CAS 등록번호 127946-77-4)와 반응시켜 무색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 510.2 [M+H]+.
실시예 269
(2S,4R)-1-[5-메틸-2-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-2H-피라졸-3-일]-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00286
a) (2S,4R)-1-[5-메틸-2-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-2H-피라졸-3-일]-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터
실시예 192의 단계 h)에 기재된 방법과 유사하게 (2S,4R)-1-(3-옥소-티오부티릴)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터(실시예 192의 단계 g)의 화합물)를 2,2,2-트라이플루오로에틸하이드라진(CAS 등록번호 5042-30-8)과 반응시켜 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 500.2 [M+H]+.
b) (2S,4R)-1-[5-메틸-2-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-2H-피라졸-3-일]-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산
실시예 253의 단계 e)에 기재된 방법과 유사하게 (2S,4R)-1-[5-메틸-2-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-2H-피라졸-3-일]-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터를 수산화리튬의 존재하에 비누화시켜 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 486.2 [M+H]+.
c) (2S,4R)-1-[5-메틸-2-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-2H-피라졸-3-일]-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
실시예 237에 기재된 방법과 유사하게 (2S,4R)-1-[5-메틸-2-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-2H-피라졸-3-일]-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산을 HATU 및 DIEA의 존재하에 1-아미노-사이클로프로판카보니트릴 하이드로클로라이드(CAS 등록번호 127946-77-4)와 반응시켜 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 550.1 [M+H]+.
실시예 270
(2S,4R)-4-(4-브로모-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-1-(1-메틸-사이클로프로판카보닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00287
실시예 238의 단계 a)와 유사하게 표제 화합물을 제조함으로써 백색 포말로서 표제 화합물을 수득하였다(1230 mg, 76%). MS (ESI): m/z = 548.0 [M+H]+.
실시예 271
(2S,4R)-4-(4-사이클로프로필-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-1-(1-메틸-사이클로프로판카보닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00288
실시예 256과 유사하게 표제 화합물을 제조함으로써 회백색 왁스로서 표제 화합물을 수득하였다(13 mg, 23%). MS (ESI): m/z = 510.2 [M+H]+.
실시예 272
(2S,4R)-1-(1-메틸-사이클로프로판카보닐)-4-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐]-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00289
실시예 260과 유사하게 표제 화합물을 제조함으로써 밝은 적색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(32 mg, 31%). MS (ESI): m/z = 568.4 [M+H]+.
실시예 273
(2S,4R)-1-[1-(4-브로모-페닐)-사이클로프로판카보닐]-4-[2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤젠설포닐]-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00290
실시예 173의 화합물(1.0 g) 및 1-(4-브로모페닐)사이클로프로판카복실산을 사용하여 실시예 239와 유사하게 표제 화합물을 제조함으로써 백색 포말로서 표제 화합물을 수득하였다(1.24 g, 83%). MS (ESI): m/z = 676.0 [M+H]+.
실시예 274
(2S,4R)-1-[2-(4-아세틸아미노-사이클로헥실)-아세틸]-4-[2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤젠설포닐]-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00291
실시예 265의 화합물(41 mg) 및 아세틸 클로라이드를 사용하여 실시예 252와 유사하게 표제 화합물을 제조함으로써 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(34 mg, 77%). MS (ESI): m/z = 633.0 [M+H]+.
실시예 275
(2S,4R)-1-[2,2-비스-(4-클로로-페닐)-아세틸]-4-[2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤젠설포닐]-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00292
실시예 173의 화합물(200 mg) 및 비스-(4-클로로-페닐)-아세트산을 사용하여 실시예 239와 유사하게 표제 화합물을 제조함으로써 백색 포말로서 표제 화합물을 수득하였다(264 mg, 84%). MS (ESI): m/z = 716.10 [M+H]+.
실시예 276
(2S,4R)-1-(5-메틸-2-m-톨릴-2H-피라졸-3-일)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00293
a) (2S,4R)-1-(5-메틸-2-m-톨릴-2H-피라졸-3-일)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터
실시예 192의 단계 h)에 기재된 방법과 유사하게 (2S,4R)-1-(3-옥소-티오부티릴)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터(실시예 192의 단계 g)의 화합물)를 3-메틸페닐하이드라진 하이드로클로라이드(CAS 등록번호 637-04-7)와 반응시켜 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 508.1 [M+H]+.
b) (2S,4R)-1-(5-메틸-2-m-톨릴-2H-피라졸-3-일)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산
실시예 253의 단계 e)에 기재된 방법과 유사하게 (2S,4R)-1-(5-메틸-2-m-톨릴-2H-피라졸-3-일)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터를 수산화리튬의 존재하에 비누화시켜 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 494.1 [M+H]+.
c) (2S,4R)-1-(5-메틸-2-m-톨릴-2H-피라졸-3-일)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
실시예 237에 기재된 방법과 유사하게 (2S,4R)-1-(5-메틸-2-m-톨릴-2H-피라졸-3-일)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산을 HATU 및 DIEA의 존재하에 1-아미노-사이클로프로판카보니트릴 하이드로클로라이드(CAS 등록번호 127946-77-4)와 반응시켜 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 558.2 [M+H]+.
실시예 277
(2S,4R)-1-[1-(4-카바모일-페닐)-사이클로프로판카보닐]-4-[2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤젠설포닐]-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00294
실시예 273의 화합물(200 mg), 몰리브데늄 헥사카보닐(209 mg), 허만 촉매(36 mg), 트라이-tert-부틸포스포늄 테트라플루오로보레이트(23 mg), 하이드록실아민 하이드로클로라이드(220 mg), 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(0.235 ㎖) 및 다이이소프로필에틸아민(365 mg)을 다이옥산(4 ㎖)에 현탁시켰다. 반응 혼합물을 120℃에서 마이크로파 반응기 내에서 20분 동안 조사하였다. 이어서, 반응 혼합물을 다이칼라이트 패드 상에서 여과하였다. 상기 패드를 다이클로로메탄 및 에틸 아세테이트로 세척하였다. 조질 혼합물을 농축하여 건조하고 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 무색 고무질 물질로서 표제 화합물을 수득하였다(42 mg, 21%). MS (ESI): m/z = 638.1 [M+H]+.
실시예 278
(2S,4R)-1-[1-(4-클로로-페닐)-사이클로부탄카보닐]-4-[2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤젠설포닐]-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00295
실시예 173의 화합물(75 mg) 및 1-(4-클로로페닐)-1-사이클로부탄카복실산을 사용하여 실시예 239와 유사하게 표제 화합물을 제조함으로써 백색 왁스로서 표제 화합물을 수득하였다(78 mg, 73%). MS (ESI): m/z = 644.10 [M+H]+.
실시예 279
(2S,4R)-1-[2-(4-클로로-페닐)-2-메틸-프로피오닐]-4-[2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤젠설포닐]-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00296
실시예 173의 화합물(75 mg) 및 4-클로로-다이메틸페닐 아세트산을 사용하여 실시예 239와 유사하게 표제 화합물을 제조함으로써 백색 포말로서 표제 화합물을 수득하였다(51 mg, 49%). MS (ESI): m/z = 632.10 [M+H]+.
실시예 280
(2R,4S)-4-[2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤젠설포닐]-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카보닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00297
실시예 173의 화합물(75 mg) 및 1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카복실산을 사용하여 실시예 239와 유사하게 표제 화합물을 제조함으로써 핑크색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다(50 mg, 50%). MS (ESI): m/z = 605.1 [M+NH4]+.
실시예 281
(2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-[1-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-사이클로프로판카보닐]-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00298
출발 물질로서 실시예 42의 화합물을 유리 염기(100 mg)의 형태로 사용하여 실시예 215와 유사하게 표제 화합물을 제조함으로써 무색 비정질 물질로서 표제 화합물을 수득하였다(78 mg, 47%). MS (ESI): m/z = 582.2 [M+H]+.
실시예 282
(2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-[2-(4-클로로-페닐)-2-메틸-프로피오닐]-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00299
출발 물질로서 실시예 42의 화합물을 유리 염기(100 mg)의 형태로 사용하여 실시예 215와 유사하게 표제 화합물을 제조함으로써 무색 비정질 물질로서 표제 화합물을 수득하였다(24 mg, 16%). MS (ESI): m/z = 534.1 [M+H]+.
실시예 283
(2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-[1-(4-클로로-페닐)-사이클로부탄카보닐]-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00300
출발 물질로서 실시예 42의 화합물을 유리 염기(100 mg)의 형태로 사용하여 실시예 215와 유사하게 표제 화합물을 제조함으로써 무색 비정질 물질로서 표제 화합물을 수득하였다(92 mg, 60%). MS (ESI): m/z = 546.2 [M+H]+.
실시예 284
(2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-[1-(3,4-다이클로로-페닐)-사이클로프로판카보닐]-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00301
출발 물질로서 실시예 42의 화합물을 유리 염기(100 mg)의 형태로 사용하여 실시예 215와 유사하게 표제 화합물을 제조함으로써 무색 비정질 물질로서 표제 화합물을 수득하였다(57 mg, 36%). MS (ESI): m/z = 568.2 [M+H]+.
실시예 285
(2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-(1-피리딘-4-일-사이클로프로판카보닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00302
출발 물질로서 실시예 42의 화합물을 유리 염기(100 mg)의 형태로 사용하여 실시예 215와 유사하게 표제 화합물을 제조함으로써 무색 포말로서 표제 화합물을 수득하였다(33 mg, 23%). MS (ESI): m/z = 499.2 [M+H]+.
실시예 286
(2S,4R)-1-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00303
a) (2S,4R)-1-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터
실시예 192의 단계 h)에 기재된 방법과 유사하게 (2S,4R)-1-(3-옥소-티오부티릴)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터(실시예 192의 단계 g)의 화합물)를 하이드라진 일수화물(CAS 등록번호 7803-57-8)과 반응시켜 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
b) (2S,4R)-1-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산
실시예 253의 단계 e)에 기재된 방법과 유사하게 (2S,4R)-1-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터를 수산화리튬의 존재하에 비누화시켜 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 404.4 [M+H]+.
c) (2S,4R)-1-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
실시예 237에 기재된 방법과 유사하게 (2S,4R)-1-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산을 HATU 및 DIEA의 존재하에 1-아미노-사이클로프로판카보니트릴 하이드로클로라이드(CAS 등록번호 127946-77-4)와 반응시켜 갈색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 468.2 [M+H]+.
실시예 287
(2S,4R)-4-[2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤젠설포닐]-1-(4-페닐-테트라하이드로-피란-4-카보닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00304
실시예 173의 화합물(90 mg) 및 1-페닐사이클로헥산카복실산(CAS 번호 1135-67-7)을 사용하여 실시예 239와 유사하게 표제 화합물을 제조함으로써 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(28 mg, 22%). MS (ESI): m/z = 640.1 [M+H]+.
실시예 288
(2S,4R)-4-[2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤젠설포닐]-1-{1-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-페닐]-사이클로프로판카보닐}-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00305
실시예 273의 화합물(200 mg), 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(89 mg), 탄산나트륨(85 mg), 및 다이클로로메탄(24 mg)과 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 클로라이드의 1:1 착물을 다이메틸포름아미드(4 ㎖) 및 물(0.4 ㎖)에 현탁시킨 후 질소로 탈기하였다. 반응 혼합물을 75℃에서 2일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 탄산수소나트륨의 포화된 수용액 사이에 분배시켰다. 수층을 에틸 아세테이트로 추출하고 모은 유기층을 물 및 염수로 세척하였다. 조질 혼합물을 농축하여 건조하고 HPLC로 정제하여 밝은 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(10 mg, 5%). MS (ESI): m/z = 674.3 [M-H]-.
실시예 289
(2S,4R)-1-[5-메틸-2-(2-메틸-피리딘-4-일)-2H-피라졸-3-일]-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00306
a) (2S,4R)-1-[5-메틸-2-(2-메틸-피리딘-4-일)-2H-피라졸-3-일]-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터
실시예 192의 단계 h)에 기재된 방법과 유사하게 (2S,4R)-1-(3-옥소-티오부티릴)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터(실시예 192의 단계 g)의 화합물)를 2-하이드라지노-2-메틸피리딘(CAS 등록번호 100518-39-6)과 반응시켜 갈색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 509.3 [M+H]+.
b) (2S,4R)-1-[5-메틸-2-(2-메틸-피리딘-4-일)-2H-피라졸-3-일]-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산
실시예 253의 단계 e)에 기재된 방법과 유사하게 (2S,4R)-1-[5-메틸-2-(2-메틸-피리딘-4-일)-2H-피라졸-3-일]-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터를 수산화리튬의 존재하에 비누화시켜 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 495.2 [M+H]+.
c) (2S,4R)-1-[5-메틸-2-(2-메틸-피리딘-4-일)-2H-피라졸-3-일]-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
실시예 237에 기재된 방법과 유사하게 (2S,4R)-1-[5-메틸-2-(2-메틸-피리딘-4-일)-2H-피라졸-3-일]-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산을 HATU 및 DIEA의 존재하에 1-아미노-사이클로프로판카보니트릴 하이드로클로라이드(CAS 등록번호 127946-77-4)와 반응시켜 갈색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 559.2 [M+H]+.
실시예 290
(2S,4R)-4-[2-클로로-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤젠설포닐]-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카보닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00307
실시예 145의 화합물(40 mg)을 아세토니트릴(2 ㎖)에 분해시키고, 훈니그 염기(30 ㎕) 및 1-메틸피페라진(16 mg)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 24시간 동안 교반하였다. LC-MS 분석은 모든 출발 물질이 존재함을 보였다. 추가 1-메틸피페라진(16 mg , 2.0 eq)을 첨가하고 25℃에서 24시간 동안 교반하였다. LC-MS 분석은 출발 물질이 여전히 존재함을 보였다. 추가 1-메틸피페라진(16 mg , 2.0 eq)을 첨가하고 25℃에서 48시간 동안 교반하였다. LC-MS 분석은 완전한 전환을 보였다. 반응 혼합물을 분취 HPLC로 정제하여 회백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(38 mg, 82%). MS (ESI): m/z = 588.2 [M+H]+.
실시예 291
(2S,4R)-4-{2-클로로-4-[4-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-피페라진-1-일]-벤젠설포닐}-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카보닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00308
출발 물질로서 실시예 145의 화합물(80 mg)을 사용하여 실시예 290과 유사하게 표제 화합물을 제조함으로써 밝은 갈색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(7 mg, 7%). MS (ESI): m/z = 656.3 [M+H]+.
실시예 292
(2S,4R)-4-(2-클로로-4-다이메틸아미노-벤젠설포닐)-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카보닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00309
실시예 301의 화합물의 합성 과정의 부산물로서 표제 화합물을 수득함으로써 백색 포말을 수득하였다(27 mg, 32%). MS (ESI): m/z = 533.1 [M+H]+.
실시예 293
(2S,4R)-4-[2-클로로-4-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-벤젠설포닐]-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카보닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00310
출발 물질로서 실시예 145의 화합물(20 mg)을 사용하여 실시예 290과 유사하게 표제 화합물을 제조함으로써 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(16 mg, 66%). MS (ESI): m/z = 616.3 [M+H]+.
실시예 294
(2S,4R)-4-[2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤젠설포닐]-1-(3-메틸-옥세탄-3-카보닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00311
실시예 173의 화합물(75 mg) 및 3-옥세탄카복실산(23 mg)을 사용하여 실시예 239와 유사하게 표제 화합물을 제조함으로써 황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다(90 mg, 99%). MS (ESI): m/z = 567.1 [M+NH4]+.
실시예 295
(2S,4R)-4-[2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤젠설포닐]-1-[1-(4-플루오로-페닐)-사이클로프로판카보닐]-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00312
실시예 173의 화합물(75 mg) 및 1-(4-플루오로-페닐)-사이클로프로판 카복실산(36 mg)을 사용하여 실시예 239와 유사하게 표제 화합물을 제조함으로써 밝은 황색 포말로서 표제 화합물을 수득하였다(81 mg, 76%). MS (ESI): m/z = 612.2 [M-H]-.
실시예 296
(2S,4R)-4-[4-(4-tert-부틸-피페라진-1-일)-2-클로로-벤젠설포닐]-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카보닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00313
출발 물질로서 실시예 145의 화합물(60 mg)을 사용하여 실시예 290과 유사하게 표제 화합물을 제조함으로써 회백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(74 mg, 99%). MS (ESI): m/z = 630.5 [M+H]+.
실시예 297
(2S,4R)-4-{2-클로로-4-[4-(2-메톡시-에틸)-피페라진-1-일]-벤젠설포닐}-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카보닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00314
출발 물질로서 실시예 145의 화합물(60 mg)을 사용하여 실시예 290과 유사하게 표제 화합물을 제조함으로써 회백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(57 mg, 76%). MS (ESI): m/z = 632.4 [M+H]+.
실시예 298
(2S,4R)-4-[2-클로로-4-(4-사이클로프로필-피페라진-1-일)-벤젠설포닐]-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카보닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00315
출발 물질로서 실시예 145의 화합물(60 mg)을 사용하여 실시예 290과 유사하게 표제 화합물을 제조함으로써 회백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(51 mg, 70%). MS (ESI): m/z = 614.2 [M+H]+.
실시예 299
(2S,4R)-4-((S)-2-클로로-4-헥사하이드로-피롤로[1,2-a]피라진-2-일-벤젠설포닐)-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카보닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00316
출발 물질로서 실시예 145의 화합물(60 mg)을 사용하여 실시예 290과 유사하게 표제 화합물을 제조함으로써 회백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(59 mg, 81%). MS (ESI): m/z = 614.2 [M+H]+.
실시예 300
(2S,4R)-1-(2,5-다이메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00317
a) (2S,4R)-1-[3-(tert-부톡시카보닐-메틸-하이드라조노)-티오부티릴]-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터
실시예 192의 단계 h)에 기재된 방법과 유사하게 (2S,4R)-1-(3-옥소-티오부티릴)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터(실시예 192의 단계 g)의 화합물)를 N-메틸-하이드라진카복실산 tert-부틸 에스터(CAS 등록번호 21075-83-2)와 반응시켜 회백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 566.2 [M+H]+.
b) (2S,4R)-1-(2,5-다이메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터
트라이플루오로아세트산(61 ㎕, 0.8 mmol)을 아르곤 대기하에 다이클로로메탄(0.3 ㎖) 중 (2S,4R)-1-[3-(tert-부톡시카보닐-메틸-하이드라조노)-티오부티릴]-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터(90 mg, 160 μmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 72시간 동안 교반하였다. 빙수/10% 탄산나트륨 수용액(1/1) 및 iPrOAc를 첨가하고, 층을 분리하였다. 수층을 iPrOAc로 4회 이상 추출하고, 모은 유기층을 빙수/염수(1/1)로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조하였다. 용매를 감압하에 제거하여 갈색 오일을 수득하였고, 이 오일을 분취 박층 크로마토그래피(실리카 겔, iPrOAc)로 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(20 mg, 46 μmol; 29%). MS (ESI): m/z = 432.1 [M+H]+.
c) (2S,4R)-1-(2,5-다이메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산
실시예 253의 단계 e)에 기재된 방법과 유사하게 (2S,4R)-1-(2,5-다이메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터를 리튬 하이드록사이의 존재하에 비누화시켜 회백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 418.2 [M+H]+.
d) (2S,4R)-1-(2,5-다이메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
실시예 237에 기재된 방법과 유사하게 (2S,4R)-1-(2,5-다이메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산을 HATU 및 DIEA의 존재하에 1-아미노-사이클로프로판카보니트릴 하이드로클로라이드(CAS 등록번호 127946-77-4)와 반응시켜 갈색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 482.1 [M+H]+.
실시예 301
(2S,4R)-4-[2-클로로-4-(5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-벤젠설포닐]-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카보닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00318
출발 물질로서 실시예 145의 화합물(20 mg)을 사용하고 70℃에서 48시간 동안 교반하여 실시예 290과 유사하게 표제 화합물을 제조함으로써 회백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(6 mg, 25%). MS (ESI): m/z = 612.2 [M+H]+.
실시예 302
(2S,4R)-1-[1-(4-클로로-페닐)-사이클로펜탄카보닐]-4-[2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤젠설포닐]-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00319
실시예 173의 화합물(75 mg) 및 1-(4-클로로페닐)-1사이클로펜탄 카복실산(46 mg)을 사용하여 실시예 239와 유사하게 표제 화합물을 제조함으로써 백색 포말로서 표제 화합물을 수득하였다(47 mg, 43%). MS (ESI): m/z = 658.2 [M+H]+.
실시예 303
(2S,4R)-4-[2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤젠설포닐]-1-(1-페닐-사이클로헥산카보닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00320
실시예 173의 화합물(75 mg) 및 1-페닐-1-사이클로헥산카복실산(43 mg)을 사용하여 실시예 239와 유사하게 표제 화합물을 제조함으로써 백색 포말로서 표제 화합물을 수득하였다(15 mg, 14%). MS (ESI): m/z = 638.2 [M+H]+.
실시예 304
(2S,4R)-4-[2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤젠설포닐]-1-(1-p-톨릴-사이클로프로판카보닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00321
테트라하이드로푸란(50% w/w, 104 mg) 중 실시예 273의 화합물(200 mg) 및 트라이메틸보록신을 사용하여 실시예 288과 유사하게 표제 화합물을 제조함으로써 무색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다(12 mg, 7%). MS (ESI): m/z = 608.1 [M-H]-.
실시예 305
(R)-4-[2-클로로-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤젠설포닐]-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카보닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00322
출발 물질로서 실시예 145의 화합물(60 mg)을 사용하여 실시예 290의 화합물의 합성 과정 동안 부산물로서 표제 화합물을 밝은 갈색 고체 형태로 수득하였다(9 mg, 10%). MS (ESI): m/z = 588.1 [M+H]+.
실시예 306
(2S,4R)-1-[5-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-2H-피라졸-3-일]-4-[4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐]-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00323
2,2,2-트라이플루오르에탄올(2.2 ㎕, 29 μmol) 및 Cs2CO3(9 mg, 29 μmol)을 아르곤 대기하에 N,N-다이메틸아세트아미드(0.2 ㎖) 중 (2S,4R)-4-(4-플루오로-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-1-[5-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-2H-피라졸-3-일]-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드(15 mg, 24 μmol; 실시예 267의 단계 c)의 화합물)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 12시간 동안 교반하고 40℃에서 5시간 동안 교반하였다. 빙수/0.1 N HCl 수용액(1/1) 및 iPrOAc를 첨가하고, 층을 분리하였다. 수층을 iPrOAc로 1회 이상 추출하고, 모은 유기층을 빙수/염수(1/1)로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조하였다. 용매를 감압하에 제거하여 황색 오일을 수득하였고, 상기 오일을 분취 박층 크로마토그래피(실리카 겔, iPrOAc/헵탄)로 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다(7 mg, 9.9 μmol; 44%). MS (ESI): m/z = 710.1 [M+H]+.
실시예 307
(2S,4R)-1-[5-메틸-2-(테트라하이드로-피란-4-일)-2H-피라졸-3-일]-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00324
a) (2S,4R)-1-[5-메틸-2-(테트라하이드로-피란-4-일)-2H-피라졸-3-일]-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터
실시예 192의 단계 h)에 기재된 방법과 유사하게 (2S,4R)-1-(3-옥소-티오부티릴)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터(실시예 192의 단계 g)의 화합물)를 (테트라하이드로피란-4-일)하이드라진 하이드로클로라이드(CAS 등록번호 194543-22-1)와 반응시켜 주황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 502.1 [M+H]+.
b) (2S,4R)-1-[5-메틸-2-(테트라하이드로-피란-4-일)-2H-피라졸-3-일]-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산
실시예 253의 단계 e)에 기재된 방법과 유사하게 (2S,4R)-1-[5-메틸-2-(테트라하이드로-피란-4-일)-2H-피라졸-3-일]-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터를 리튬 하이드록사이의 존재하에 비누화시켜 주황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다.
c) (2S,4R)-1-[5-메틸-2-(테트라하이드로-피란-4-일)-2H-피라졸-3-일]-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
실시예 237에 기재된 방법과 유사하게 (2S,4R)-1-[5-메틸-2-(테트라하이드로-피란-4-일)-2H-피라졸-3-일]-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산을 HATU 및 DIEA의 존재하에 1-아미노-사이클로프로판카보니트릴 하이드로클로라이드(CAS 등록번호 127946-77-4)와 반응시켜 무색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 552.3 [M+H]+.
실시예 308
(2S,4R)-1-(2-이소프로필-5-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-[4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐]-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00325
a) (2S,4R)-4-[4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐]-피롤리딘-1,2-다이카복실산 1-tert-부틸 에스터 2-메틸 에스터
실시예 306에 기재된 방법과 유사하게 (2S,4R)-4-(4-플루오로-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-1,2-다이카복실산 1-tert-부틸 에스터 2-메틸 에스터(실시예 208의 단계 c)의 화합물)를 2,2,2-트라이플루오르에탄올 및 Cs2CO3으로 처리하여 황색 오일로서 표제 화합물과 출발 물질의 혼합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 436.1 [M+H]+.
b) (2S,4R)-4-[4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐]-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터
실시예 253의 단계 a)에 기재된 방법과 유사하게 (2S,4R)-4-(4-플루오로-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-1,2-다이카복실산 1-tert-부틸 에스터 2-메틸 에스터를 함유하는 (2S,4R)-4-[4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐]-피롤리딘-1,2-다이카복실산 1-tert-부틸 에스터 2-메틸 에스터를 다이클로로메탄 중 트라이플루오로아세트산으로 처리하여 황색 오일로서 표제 화합물과 (2S,4R)-4-(4-플루오로-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터의 혼합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 436.2 [M+H]+.
c) (2S,4R)-1-(3-옥소-부티릴)-4-[4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐]-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터
실시예 192의 단계 f)에 기재된 방법과 유사하게 (2S,4R)-4-(4-플루오로-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터를 함유하는 (2S,4R)-4-[4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐]-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터를 tert-부틸 아세토아세테이트와 반응시켜 무색 오일로서 표제 화합물과 (2S,4R)-4-(4-플루오로-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-1-(3-옥소-부티릴)-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터의 혼합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 520.2 [M+H]+.
d) (2S,4R)-1-(2-이소프로필-5-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-[4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐]-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터
로웨손 시약(39 mg, 106 μmol; CAS 등록번호 19172-47-5) 및 이소프로필하이드라진 하이드로클로라이드(12 mg, 106 μmol; CAS 등록번호 16726-41-3)를 아르곤 대기하에 테트라하이드로푸란(2.9 ㎖) 및 피리딘(0.1 ㎖) 중 (2S,4R)-1-(3-옥소-부티릴)-4-[4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐]-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터 및 (2S,4R)-4-(4-플루오로-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-1-(3-옥소-부티릴)-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터(50 mg, 96 μmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 55℃에서 16시간 동안 교반하고 주위 온도에서 추가 48시간 동안 교반하였다. 빙수/0.1 N HCl 수용액(1/1) 및 iPrOAc를 첨가하고 층을 분리하였다. 수층을 iPrOAc로 1회 이상 추출하고, 모은 유기층을 빙수/10% 탄산나트륨 수용액 및 빙수/염수(1/1)로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조하였다. 용매를 감압하에 제거하여 황색 오일을 수득하였고, 상기 오일을 분취 박층 크로마토그래피(실리카 겔, iPrOAc/헵탄)로 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물과 (2S,4R)-4-(4-플루오로-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-1-(2-이소프로필-5-메틸-2H-피라졸-3-일)-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터의 혼합물을 수득하였다(39 mg, 70 μmol; 73%). MS (ESI): m/z = 558.2 [M+H]+.
e) (2S,4R)-1-(2-이소프로필-5-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-[4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐]-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터
실시예 306에 기재된 방법과 유사하게 (2S,4R)-4-(4-플루오로-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-1-(2-이소프로필-5-메틸-2H-피라졸-3-일)-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터와 (2S,4R)-1-(2-이소프로필-5-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-[4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐]-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터의 혼합물을 2,2,2-트라이플루오르에탄올 및 Cs2CO3으로 처리하여 무색 오일로서 표제 화합물과 (2R,4R)-1-(2-이소프로필-5-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-[4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐]-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터의 혼합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 558.2 [M+H]+.
f) (2S,4R)-1-(2-이소프로필-5-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-[4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐]-피롤리딘-2-카복실산
실시예 253의 단계 e)에 기재된 방법과 유사하게 (2S,4R)-1-(2-이소프로필-5-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-[4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐]-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터와 (2R,4R)-1-(2-이소프로필-5-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-[4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐]-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터의 혼합물을 수산화리튬의 존재하에 비누화시켜 무색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 544.2 [M+H]+.
g) (2S,4R)-1-(2-이소프로필-5-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-[4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐]-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
실시예 237에 기재된 방법과 유사하게 (2S,4R)-1-(2-이소프로필-5-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-[4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐]-피롤리딘-2-카복실산과 (2R,4R)-1-(2-이소프로필-5-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-[4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐]-피롤리딘-2-카복실산의 혼합물을 HATU 및 DIEA의 존재하에 1-아미노-사이클로프로판카보니트릴 하이드로클로라이드(CAS 등록번호 127946-77-4)로 처리하고 분취 박층 크로마토그래피(실리카 겔, iPrOAc)로 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 608.2 [M+H]+.
실시예 309
(2R,4R)-1-(2-이소프로필-5-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-[4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐]-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00326
실시예 237에 기재된 방법과 유사하게 (2S,4R)-1-(2-이소프로필-5-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-[4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐]-피롤리딘-2-카복실산과 (2R,4R)-1-(2-이소프로필-5-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-[4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐]-피롤리딘-2-카복실산(실시예 308의 단계 f)의 화합물)의 혼합물을 HATU 및 DIEA의 존재하에 1-아미노-사이클로프로판카보니트릴 하이드로클로라이드(CAS 등록번호 127946-77-4)와 반응시키고 분취 박층 크로마토그래피(실리카 겔, iPrOAc)로 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 608.3 [M+H]+.
실시예 310
(2S,4R)-4-[2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤젠설포닐]-1-[1-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-사이클로프로판카보닐]-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00327
실시예 173의 화합물(75 mg) 및 1-(4-트라이플루오로메틸)페닐사이클로프로판 카복실산(48 mg)을 사용하여 실시예 239와 유사하게 표제 화합물을 제조함으로써 백색 포말로서 표제 화합물을 수득하였다(119 mg, 98%). MS (ESI): m/z = 664.1 [M+H]+.
실시예 311
(2S,4R)-4-[2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤젠설포닐]-1-[1-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-사이클로프로판카보닐]-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00328
실시예 173의 화합물(75 mg) 및 1-(3-트라이플루오로메틸)페닐사이클로프로판 카복실산(48 mg)을 사용하여 실시예 239와 유사하게 표제 화합물을 제조함으로써 백색 포말로서 표제 화합물을 수득하였다(112 mg, 93%). MS (ESI): m/z = 664.1 [M+H]+.
실시예 312
(2S,4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-벤젠설포닐)-1-[1-(4-클로로-페닐)-사이클로프로판카보닐]-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00329
출발 물질로서 실시예 144의 화합물(1.8 g)을 사용하여 실시예 215와 유사하게 표제 화합물을 제조함으로써 백색 포말로서 표제 화합물을 수득하였다(1.8 g, 68%). MS (ESI): m/z = 550.2 [M+H]+.
실시예 313
(2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00330
실시예 42의 화합물을 자유 염기(70 mg)로서 THF(4 ㎖)에 용해시켰다. 2-나프탈렌설포닐 클로라이드(54 mg) 및 훈니그 염기(70 ㎕)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 증발시켜 건조하고 분취 HPLC로 정제하여 무색 포말로서 표제 화합물을 수득하였다(92 mg, 85%). MS (ESI): m/z = 544.2 [M+H]+.
실시예 314
(2S,4R)-1-[1-(4-클로로-페닐)-사이클로헥산카보닐]-4-[2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤젠설포닐]-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00331
실시예 173의 화합물(75 mg) 및 1-(4-클로로페닐)-1-사이클로헥산 카복실산(50 mg)을 사용하여 실시예 239와 유사하게 표제 화합물을 제조함으로써 무색 고무질 물질로서 표제 화합물을 수득하였다(17 mg, 15%). MS (ESI): m/z = 670.3 [M-H]-.
실시예 315
(2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-(4-클로로-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00332
용매로서 THF 대신에 CH2Cl2(2 ㎖)를 사용하여 실시예 313과 유사하게 표제 화합물을 제조함으로써 백색 포말로서 표제 화합물을 수득하였다(91 mg, 87%). MS (ESI): m/z = 528.1 [M+H]+.
실시예 316
(2S,4R)-1-(바이페닐-4-설포닐)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00333
실시예 315와 유사하게 표제 화합물을 제조함으로써 백색 포말로서 표제 화합물을 수득하였다(54 mg, 48%). MS (ESI): m/z = 570.2 [M+H]+.
실시예 317
(2S,4R)-1-(5-메틸-2-피리다진-3-일-2H-피라졸-3-일)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00334
a) (2S,4R)-1-(5-메틸-2-피리다진-3-일-2H-피라졸-3-일)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터
실시예 192의 단계 h)에 기재된 방법과 유사하게 (2S,4R)-1-(3-옥소-티오부티릴)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터(실시예 192의 단계 g)의 화합물)를 피리다진-3-일-하이드라진(CAS 등록번호 40972-16-5)과 반응시켜 무색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 496.3 [M+H]+.
b) (2S,4R)-1-(5-메틸-2-피리다진-3-일-2H-피라졸-3-일)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산
실시예 253의 단계 e)에 기재된 방법과 유사하게 (2S,4R)-1-(5-메틸-2-피리다진-3-일-2H-피라졸-3-일)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터를 수산화리튬의 존재하에 비누화시켰다. 반응 혼합물을 건조하여황색 고체의 리튬 염 형태로 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 482.2 [M+H]+.
c) (2S,4R)-1-(5-메틸-2-피리다진-3-일-2H-피라졸-3-일)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
실시예 237에 기재된 방법과 유사하게 (2S,4R)-1-(5-메틸-2-피리다진-3-일-2H-피라졸-3-일)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산을 HATU 및 DIEA의 존재하에 1-아미노-사이클로프로판카보니트릴 하이드로클로라이드(CAS 등록번호 127946-77-4)와 반응시켜 무색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 546.3 [M+H]+.
실시예 318
(2S,4R)-1-(2-사이클로헥실-5-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00335
a) (2S,4R)-1-(2-사이클로헥실-5-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터
실시예 308의 단계 d)에 기재된 방법과 유사하게 (2S,4R)-1-(3-옥소-부티릴)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터(실시예 192의 단계 f)의 화합물)와 (2R,4R)-1-(3-옥소-부티릴)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터의 혼합물을 로웨손 시약(CAS 등록번호 19172-47-5) 및 사이클로헥실하이드라진 하이드로클로라이드(CAS 등록번호 24214-73-1)와 반응시켜 갈색 오일로서 표제 화합물과 (2R,4R)-1-(2-사이클로헥실-5-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터의 혼합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 500.3 [M+H]+.
b) (2S,4R)-1-(2-사이클로헥실-5-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산
실시예 253의 단계 e)에 기재된 방법과 유사하게 (2S,4R)-1-(2-사이클로헥실-5-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터와 (2R,4R)-1-(2-사이클로헥실-5-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터의 혼합물을 수산화리튬의 존재하에 비누화시켜 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용되는 무색 고체로서 표제 화합물과 (2R,4R)-1-(2-사이클로헥실-5-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산의 혼합물을 수득하였다.
c) (2S,4R)-1-(2-사이클로헥실-5-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
실시예 237에 기재된 방법과 유사하게 (2S,4R)-1-(2-사이클로헥실-5-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산과 (2R,4R)-1-(2-사이클로헥실-5-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산의 혼합물을 HATU 및 DIEA의 존재하에 1-아미노-사이클로프로판카보니트릴 하이드로클로라이드(CAS 등록번호 127946-77-4)와 반응시키고 키랄 분취 HPLC로 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 550.2 [M+H]+.
실시예 319
(2S,4R)-1-(2-벤질-5-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00336
a) (2S,4R)-1-(2-벤질-5-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터
실시예 192의 단계 h)에 기재된 방법과 유사하게 (2S,4R)-1-(3-옥소-티오부티릴)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터(실시예 192의 단계 g)의 화합물)와 (2R,4R)-1-(3-옥소-티오부티릴)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터의 혼합물을 피벤질하이드라진 다이하이드로클로라이드(CAS 등록번호 20570-96-1)와 반응시켜 주황색색 오일로서 표제 화합물과 (2R,4R)-1-(2-벤질-5-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터의 혼합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 508.2 [M+H]+.
b) (2S,4R)-1-(2-벤질-5-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산
실시예 253의 단계 e)에 기재된 방법과 유사하게 (2S,4R)-1-(2-벤질-5-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터와 (2R,4R)-1-(2-벤질-5-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터의 혼합물을 수산화리튬의 존재하에 비누화시켜 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용되는 주황색 오일로서 표제 화합물과 (2R,4R)-1-(2-벤질-5-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산의 혼합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 492.3 [M-H]-.
c) (2S,4R)-1-(2-벤질-5-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
실시예 237에 기재된 방법과 유사하게 (2S,4R)-1-(2-벤질-5-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산과 (2R,4R)-1-(2-벤질-5-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산의 혼합물을 HATU 및 DIEA의 존재하에 1-아미노-사이클로프로판카보니트릴 하이드로클로라이드(CAS 등록번호 127946-77-4)와 반응시키고 키랄 분취 HPLC로 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 558.2 [M+H]+.
실시예 320
(2R,4R)-1-(2-사이클로헥실-5-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00337
실시예 237에 기재된 방법과 유사하게 (2S,4R)-1-(2-사이클로헥실-5-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산과 (2R,4R)-1-(2-사이클로헥실-5-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산의 혼합물을 HATU 및 DIEA의 존재하에 1-아미노-사이클로프로판카보니트릴 하이드로클로라이드(CAS 등록번호 127946-77-4)와 반응시키고 키랄 분취 HPLC로 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 550.2 [M+H]+.
실시예 321
(2R,4R)-1-(2-벤질-5-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00338
실시예 237에 기재된 방법과 유사하게 (2S,4R)-1-(2-벤질-5-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산과 (2R,4R)-1-(2-벤질-5-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산의 혼합물을 HATU 및 DIEA의 존재하에 1-아미노-사이클로프로판카보니트릴 하이드로클로라이드(CAS 등록번호 127946-77-4)와 반응시키고 키랄 분취 HPLC로 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 558.2 [M+H]+.
실시예 322
(2S,4R)-1-(2-사이클로부틸-5-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00339
a) (2S,4R)-1-(2-사이클로부틸-5-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터
실시예 308의 단계 d)에 기재된 방법과 유사하게 (2S,4R)-1-(3-옥소-부티릴)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터(실시예 192의 단계 f)의 화합물)와 (2R,4R)-1-(3-옥소-부티릴)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터의 혼합물을 로웨손 시약(CAS 등록번호 19172-47-5) 및 사이클로부틸하이드라진 하이드로클로라이드(CAS 등록번호 158001-21-9)와 반응시켜 백색 고체로서 표제 화합물과 (2R,4R)-1-(2-사이클로부틸-5-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터의 혼합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 472.3 [M+H]+.
b) (2S,4R)-1-(2-사이클로부틸-5-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산
실시예 253의 단계 e)에 기재된 방법과 유사하게 (2S,4R)-1-(2-사이클로부틸-5-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터와 (2R,4R)-1-(2-사이클로부틸-5-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터의 혼합물을 수산화리튬의 존재하에 비누화시켜 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용되는 백색 고체로서 표제 화합물과 (2R,4R)-1-(2-사이클로부틸-5-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산의 혼합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 456.1 [M-H]-.
c) (2S,4R)-1-(2-사이클로부틸-5-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
실시예 237에 기재된 방법과 유사하게 (2S,4R)-1-(2-사이클로부틸-5-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산과 (2R,4R)-1-(2-사이클로부틸-5-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산의 혼합물을 HATU 및 DIEA의 존재하에 1-아미노-사이클로프로판카보니트릴 하이드로클로라이드(CAS 등록번호 127946-77-4)와 반응시키고 키랄 분취 HPLC로 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 522.3 [M+H]+.
실시예 323
(2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-(4-옥사졸-5-일-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00340
실시예 315와 유사하게 표제 화합물을 제조함으로써 백색 포말로서 표제 화합물을 수득하였다(60 mg, 54%). MS (ESI): m/z = 570.2 [M+H]+.
실시예 324
(2S,4R)-4-[2-클로로-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤젠설포닐]-1-[1-(4-클로로-페닐)-사이클로프로판카보닐]-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00341
실시예 312의 화합물(100 mg)을 아세토니트릴(4 ㎖)에 용해시켰다. 훈니그 염기(60 ㎕) 및 1-메틸피페라진(40 ㎕)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되지 않았다. 따라서, 추가 1-메틸피페라진(40 ㎕, 2.0 eq)을 첨가하고 혼합물을 25℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응이 여전히 완결되지 않았다. 추가 1-메틸피페라진(40 ㎕, 2.0 eq)을 첨가하고 혼합물을 25℃에서 24시간 동안 교반하였다. LC-MS 분석은 반응이 완결되었음을 보였다. 반응 혼합물을 분취 HPLC로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(104 mg, 91%). MS (ESI): m/z = 630.1 [M+H]+.
실시예 325
(2S,4R)-4-(2-클로로-4-이미다졸-1-일-벤젠설포닐)-1-[1-(4-클로로-페닐)-사이클로프로판카보닐]-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00342
실시예 312의 화합물(100 mg)을 아세토니트릴(4 ㎖)에 용해시켰다. 훈니그 염기(60 ㎕) 및 이미다졸(25 mg)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물이 출발 물질만을 함유하였다. 따라서, 추가 이미다졸(50 mg, 4.0 eq)을 첨가하고 혼합물을 80℃에서 3일 동안 교반하였다. LC-MS 분석은 반응이 완결되었음을 보였다. 반응 혼합물을 분취 HPLC로 정제하여 백색 포말로서 표제 화합물을 수득하였다(51 mg, 47%). MS (ESI): m/z = 598.2 [M+H]+.
실시예 326
(2S,4R)-4-[2-클로로-4-(2-메틸-이미다졸-1-일)-벤젠설포닐]-1-[1-(4-클로로-페닐)-사이클로프로판카보닐]-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00343
실시예 325와 유사하게 표제 화합물을 제조함으로써 백색 포말로서 표제 화합물을 수득하였다(67 mg, 60%). MS (ESI): m/z = 612.2 [M+H]+.
실시예 327
(2S,4R)-1-[1-(4-클로로-페닐)-사이클로프로판카보닐]-4-(2-클로로-4-피라졸-1-일-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00344
실시예 312의 화합물(50 mg)을 DMA(2 ㎖)에 용해시켰다. Cs2CO3(59 mg) 및 피라졸(12 mg)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 마이크로파 오븐 내에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 분취 HPLC로 정제하여 백색 포말로서 표제 화합물을 수득하였다(32 mg, 59%). MS (ESI): m/z = 598.2 [M+H]+.
실시예 328
(2S,4R)-4-(4-아제티딘-1-일-2-클로로-벤젠설포닐)-1-[1-(4-클로로-페닐)-사이클로프로판카보닐]-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00345
실시예 312의 화합물(100 mg)을 아세토니트릴(4 ㎖)에 용해시켰다. 훈니그 염기(60 ㎕) 및 아제티딘(20 ㎕)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 추가 아제티딘(20 ㎕, 2.0 eq)을 첨가하고 혼합물을 40℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 분취 HPLC로 정제하여 백색 포말로서 표제 화합물을 수득하였다(90 mg, 84%). MS (ESI): m/z = 587.1 [M+H]+.
실시예 329
(2S,4R)-4-[4-(4-tert-부틸-피페라진-1-일)-2-클로로-벤젠설포닐]-1-[1-(4-클로로-페닐)-사이클로프로판카보닐]-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00346
실시예 328과 유사하게 표제 화합물을 제조함으로써 백색 포말로서 표제 화합물을 수득하였다(80 mg, 65%). MS (ESI): m/z = 672.2 [M+H]+.
실시예 330
(2S,4R)-4-[2-클로로-4-(4-사이클로프로필-피페라진-1-일)-벤젠설포닐]-1-[1-(4-클로로-페닐)-사이클로프로판카보닐]-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00347
실시예 312의 화합물(100 mg)을 아세토니트릴(4 ㎖)에 용해시켰다. 훈니그 염기(60 ㎕) 및 1-사이클로프로필피페라진 다이하이드로클로라이드(72 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 추가 1-사이클로프로필피페라진 다이하이드로클로라이드(72 mg, 2.0 eq) 및 훈니그 염기(60 ㎕)를 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 24시간 동안 교반하였다. 그 후, 추가 1-사이클로프로필피페라진 다이하이드로클로라이드(72 mg, 2.0 eq) 및 훈니그 염기(60 ㎕)를 다시 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 분취 HPLC로 정제하여 밝은 갈색 포말로서 표제 화합물을 수득하였다(68 mg, 57%). MS (ESI): m/z = 656.2 [M+H]+.
실시예 331
(2S,4R)-1-[1-(3-클로로-페닐)-사이클로프로판카보닐]-4-[2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤젠설포닐]-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00348
실시예 173의 화합물(75 mg) 및 1-(3-클로로페닐)-1-사이클로프로판 카복실산(39 mg)을 사용하여 실시예 239와 유사하게 표제 화합물을 제조함으로써 백색 포말로서 표제 화합물을 수득하였다(94 mg, 90%). MS (ESI): m/z = 630.0 [M+H]+.
실시예 332
(2S,4R)-1-[1-(3-브로모-페닐)-사이클로프로판카보닐]-4-[2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤젠설포닐]-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00349
실시예 173의 화합물(200 mg) 및 1-(3-브로모페닐)-1-사이클로프로판 카복실산(128 mg)을 사용하여 실시예 239와 유사하게 표제 화합물을 제조함으로써 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(238 mg, 80%). MS (ESI): m/z = 698.0 [M+Na]+.
실시예 333
(2S,4R)-1-[2-(3-메톡시-페닐)-5-메틸-2H-피라졸-3-일]-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00350
a) (2S,4R)-1-[2-(3-메톡시-페닐)-5-메틸-2H-피라졸-3-일]-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터
실시예 192의 단계 h)에 기재된 방법과 유사하게 (2S,4R)-1-(3-옥소-티오부티릴)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터(실시예 192의 단계 g)의 화합물)와 (2R,4R)-1-(3-옥소-티오부티릴)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터의 혼합물을 3-메톡시페닐하이드라진 하이드로클로라이드(CAS 등록번호 39232-91-2)와 반응시켜 주황색 오일로서 표제 화합물과 (2R,4R)-1-[2-(3-메톡시-페닐)-5-메틸-2H-피라졸-3-일]-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터의 혼합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 524.3 [M+H]+.
b) (2S,4R)-1-[2-(3-메톡시-페닐)-5-메틸-2H-피라졸-3-일]-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산
실시예 253의 단계 e)에 기재된 방법과 유사하게 (2S,4R)-1-[2-(3-메톡시-페닐)-5-메틸-2H-피라졸-3-일]-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터와 (2R,4R)-1-[2-(3-메톡시-페닐)-5-메틸-2H-피라졸-3-일]-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터의 혼합물을 수산화리튬의 존재하에 비누화시켜 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용되는 주황색 고체로서 표제 화합물과 (2R,4R)-1-[2-(3-메톡시-페닐)-5-메틸-2H-피라졸-3-일]-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산의 혼합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 510.2 [M+H]+.
c) (2S,4R)-1-[2-(3-메톡시-페닐)-5-메틸-2H-피라졸-3-일]-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
실시예 237에 기재된 방법과 유사하게 (2S,4R)-1-[2-(3-메톡시-페닐)-5-메틸-2H-피라졸-3-일]-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산과 (2R,4R)-1-[2-(3-메톡시-페닐)-5-메틸-2H-피라졸-3-일]-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산의 혼합물을 HATU 및 DIEA의 존재하에 1-아미노-사이클로프로판카보니트릴 하이드로클로라이드(CAS 등록번호 127946-77-4)와 반응시키고 키랄 분취 HPLC로 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 574.2 [M+H]+.
실시예 334
(2R,4R)-1-[2-(3-메톡시-페닐)-5-메틸-2H-피라졸-3-일]-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00351
실시예 237에 기재된 방법과 유사하게 (2S,4R)-1-[2-(3-메톡시-페닐)-5-메틸-2H-피라졸-3-일]-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 및 (2R,4R)-1-[2-(3-메톡시-페닐)-5-메틸-2H-피라졸-3-일]-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산(실시예 333의 단계 b)의 화합물)의 혼합물을 HATU 및 DIEA의 존재하에 1-아미노-사이클로프로판카보니트릴 하이드로클로라이드(CAS 등록번호 127946-77-4)와 반응시키고 키랄 분취 HPLC로 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 574.3 [M+H]+.
실시예 335
(2S,4R)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-1-(5-트라이플루오로메틸-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00352
a) (2S,4R)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-1-(5-트라이플루오로메틸-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터
칼륨 플루오라이드(26 mg, 445 μmol) 및 트라이에틸아민(62 ㎕, 445 μmol)을 N,N-다이메틸아세트아미드(1 ㎖) 중 (2S,4R)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터(50 mg, 148 μmol; 실시예 192의 단계 e)에서 상응하는 (2S,4S)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 에틸 에스터에 대해 기재된 바와 같이 제조됨) 및 2-클로로-5-트라이플루오로메틸-[1,3,4]티아다이아졸(31 mg, 163 μmol; CAS 등록번호 53645-98-0)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 오븐 내에서 120℃로 90분 동안 가열시켰다. 빙수/0.1 N HCl 수용액(1/1) 및 iPrOAc를 첨가하고, 층을 분리하였다. 수층을 iPrOAc로 1회 이상 추출하고, 모은 유기층을 빙수/염수(1/1)로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조하였다. 용매를 감압하에 제거하여 다음 반응 단계에서 사용되기에 충분히 순수한 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(50 mg, 102 μmol; 69%). MS (ESI): m/z = 558.2 [M+H]+.
b) (2S,4R)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-1-(5-트라이플루오로메틸-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-피롤리딘-2-카복실산
실시예 253의 단계 e)에 기재된 방법과 유사하게 (2S,4R)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-1-(5-트라이플루오로메틸-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터를 수산화리튬의 존재항헤 비누화시켜 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 476.0 [M+H]+.
c) (2S,4R)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-1-(5-트라이플루오로메틸-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
실시예 237에 기재된 방법과 유사하게 (2S,4R)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-1-(5-트라이플루오로메틸-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-피롤리딘-2-카복실산을 HATU 및 DIEA의 존재하에 1-아미노-사이클로프로판카보니트릴 하이드로클로라이드(CAS 등록번호 127946-77-4)와 반응시켜 적색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 540.2 [M+H]+.
실시예 336
(2S,4R)-4-[2-클로로-4-(2-이소프로필-이미다졸-1-일)-벤젠설포닐]-1-[1-(4-클로로-페닐)-사이클로프로판카보닐]-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00353
실시예 312의 화합물(50 mg)을 DMA(2 ㎖)에 용해시켰다. Cs2CO3(59 mg) 및 2-이소프로필-이미다졸(20 mg)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 마이크로파 오븐 내에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 분취 HPLC로 정제하여 밝은 갈색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(32 mg, 59%). MS (ESI): m/z = 642.2 [M+H]+.
실시예 337
(2S,4R)-1-(5-메틸-2-펜에틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00354
a) (2S,4R)-1-(5-메틸-2-펜에틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터
실시예 192의 단계 h)에 기재된 방법과 유사하게 (2S,4R)-1-(3-옥소-티오부티릴)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터(실시예 192의 단계 g)의 화합물)와 (2R,4R)-1-(3-옥소-티오부티릴)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터의 혼합물을 2-펜에틸-하이드라진 설페이트(CAS 등록번호 56-51-4)와 반응시켜 주황색 오일로서 표제 화합물과 (2R,4R)-1-(5-메틸-2-펜에틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터의 혼합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 522.3 [M+H]+.
b) (2S,4R)-1-(5-메틸-2-펜에틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산
실시예 253의 단계 e)에 기재된 방법과 유사하게 (2S,4R)-1-(5-메틸-2-펜에틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터와 (2R,4R)-1-(5-메틸-2-펜에틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터의 혼합물을 수산화리튬의 존재하에 비누화시켜 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용되는 황색 오일로서 표제 화합물과 (2R,4R)-1-(5-메틸-2-펜에틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산의 혼합물을 수득하였다.
c) (2S,4R)-1-(5-메틸-2-펜에틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
실시예 237에 기재된 방법과 유사하게 (2S,4R)-1-(5-메틸-2-펜에틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산과 (2R,4R)-1-(5-메틸-2-펜에틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산의 혼합물을 HATU 및 DIEA의 존재하에 1-아미노-사이클로프로판카보니트릴 하이드로클로라이드(CAS 등록번호 127946-77-4)와 반응시키고 키랄 분취 HPLC로 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 572.3 [M+H]+.
실시예 338
(2R,4R)-1-(5-메틸-2-펜에틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00355
실시예 237에 기재된 방법과 유사하게 (2S,4R)-1-(5-메틸-2-펜에틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산과 (2R,4R)-1-(5-메틸-2-펜에틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산(실시예 337의 단계 b)의 화합물)의 혼합물을 HATU 및 DIEA의 존재하에 1-아미노-사이클로프로판카보니트릴 하이드로클로라이드(CAS 등록번호 127946-77-4)와 반응시키고 키랄 분취 HPLC로 정제하여 무색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 572.3 [M+H]+.
실시예 339
(2S,4R)-1-(2-tert-부틸-5-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00356
a) (2S,4R)-1-(2-tert-부틸-5-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터
실시예 192의 단계 h)에 기재된 방법과 유사하게 (2S,4R)-1-(3-옥소-티오부티릴)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터(실시예 192의 단계 g)의 화합물)를 tert-부틸하이드라진 하이드로클로라이드(CAS 등록번호 7400-27-3)와 반응시켜 갈색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 474.2 [M+H]+.
b) (2S,4R)-1-(2-tert-부틸-5-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산
실시예 253의 단계 e)에 기재된 방법과 유사하게 (2S,4R)-1-(2-tert-부틸-5-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터를 수산화리튬의 존재하에 비누화시켜 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용되는 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 458.1 [M-H]-.
c) (2S,4R)-1-(2-tert-부틸-5-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
실시예 237에 기재된 방법과 유사하게 (2S,4R)-1-(2-tert-부틸-5-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산을 HATU 및 DIEA의 존재하에 1-아미노-사이클로프로판카보니트릴 하이드로클로라이드(CAS 등록번호 127946-77-4)와 반응시켜 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 524.3 [M+H]+.
실시예 340
(2S,4R)-1-(2-이소부틸-5-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00357
a) (2S,4R)-1-(2-이소부틸-5-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터
실시예 308의 단계 d)에 기재된 방법과 유사하게 (2S,4R)-1-(3-옥소-부티릴)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터(실시예 192의 단계 f)의 화합물)와 (2R,4R)-1-(3-옥소-부티릴)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터의 혼합물을 로웨손 시약(CAS 등록번호 19172-47-5) 및 (2-메틸프로필)-하이드라진 4-메틸벤젠설포네이트(CAS 등록번호 112306-59-9)와 반응시켜 황색 고체로서 표제 화합물과 (2R,4R)-1-(2-이소부틸-5-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터의 혼합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 474.2 [M+H]+.
b) (2S,4R)-1-(2-이소부틸-5-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산
실시예 253의 단계 e)에 기재된 방법과 유사하게 (2S,4R)-1-(2-이소부틸-5-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터와 (2R,4R)-1-(2-이소부틸-5-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터의 혼합물을 수산화리튬의 존재하에 비누화시켜 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용되는 무색 오일로서 표제 화합물과 (2R,4R)-1-(2-이소부틸-5-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산의 혼합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 460.4 [M+H]+.
c) (2S,4R)-1-(2-이소부틸-5-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
실시예 237에 기재된 방법과 유사하게 (2S,4R)-1-(2-이소부틸-5-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산과 (2R,4R)-1-(2-이소부틸-5-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산의 혼합물을 HATU 및 DIEA의 존재하에 1-아미노-사이클로프로판카보니트릴 하이드로클로라이드(CAS 등록번호 127946-77-4)와 반응시키고 키랄 분취 HPLC로 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 524.2 [M+H]+.
실시예 341
(2R,4R)-1-(2-이소부틸-5-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00358
실시예 237에 기재된 방법과 유사하게 (2S,4R)-1-(2-이소부틸-5-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산과 (2R,4R)-1-(2-이소부틸-5-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산의 혼합물을 HATU 및 DIEA의 존재하에 1-아미노-사이클로프로판카보니트릴 하이드로클로라이드(CAS 등록번호 127946-77-4)와 반응시키고 키랄 분취 HPLC로 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 524.2 [M+H]+.
실시예 342
(2S,4R)-4-[2-클로로-4-(2-메톡시-에톡시)-벤젠설포닐]-1-[1-(4-클로로-페닐)-사이클로프로판카보닐]-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00359
실시예 312의 화합물(50 mg)을 DMA(2 ㎖)에 용해시켰다. Cs2CO3(59 mg) 및 2-메톡시에탄올(14 ㎕)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 96시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 분취 HPLC로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(22 mg, 40%). MS (ESI): m/z = 606.2 [M+H]+.
실시예 343
1-바이페닐-2-일-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00360
a) 1-(2-브로모-에틸설파닐)-2-트라이플루오로메틸-벤젠
1,2-다이브로모에탄(9.67 ㎖, 112 mmol) 및 탄산칼륨(3.41 g, 25 mmol)을 DMF(65 ㎖) 중 2-(트라이플루오로메틸)티오페놀(2.96 ㎖, 22 mmol; CAS 등록번호 13333-97-6)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 2시간 30분 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트(30 ㎖) 및 물(30 ㎖)을 첨가하고 층을 분리하였다. 수층을 에틸 아세테이트(20 ㎖)로 3회 추출하였다. 모은 유기층을 염수로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하였다. 용매를 감압하에 제거하여 다음 단계에서 충분히 순수한 황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다(6.0 g, 22 mmol; 정량적 수율).
b) 1-(2-브로모-에틸설포닐)-2-트라이플루오로메틸-벤젠
MCPBA(9.68 g, 56 mmol)를 다이클로로메탄(50 ㎖) 중 1-(2-브로모-에틸설파닐)-2-트라이플루오로메틸-벤젠(6.0 g, 22 mmol)의 교반된 용액에 8분 동안 4회 나누어 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 12시간 동안 교반하고 여과하여 고체를 제거하였다. 여액을 다이클로로메탄(50 ㎖)으로 희석하고 1 M 탄산나트륨 수용액(30 ㎖)을 첨가하고 층을 분리하였다. 수층을 다이클로로메탄(70 ㎖)으로 2회 이상 추출하였다. 모은 추출물을 물(50 ㎖)로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하였다. 용매를 감압하에 제거하여 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용되는 회백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(5.4 g, 19 mmol; 84%).
c) 1-에텐설포닐-2-트라이플루오로메틸-벤젠
트라이에틸아민(4.66 ㎖, 34 mmol)을 다이클로로메탄(50 ㎖) 중 1-(2-브로모-에틸설포닐)-2-트라이플루오로메틸-벤젠(5.4 g, 19 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 조건하에 50℃로 12시간 동안 가열하였다. 용매를 감압하에 제거하고 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/헵탄)로 정제하여 회백색 반고체로서 표제 화합물을 수득하였다(3.68 g, 16 mmol; 69%). MS (ESI): m/z = 254.1 [M+NH4]+.
d) 1-바이페닐-2-일-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 에틸 에스터
파라포름알데하이드(74 mg, 2.4 mmol)를 아르곤 대기하에 톨루엔(9 ㎖) 중 (바이페닐-2-일아미노)-아세트산 에틸 에스터(125 mg, 490 μmol; CAS 등록번호 39950-19-1)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 톨루엔(1 ㎖) 및 아세트산(10 ㎕, 98 μmol) 중 1-에텐설포닐-2-트라이플루오로메틸-벤젠(231 mg, 979 μmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 환류 조건하에 120℃로 12시간 동안 가열하였다. 용매를 감압하에 제거하고 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/헵탄)로 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다(47 mg, 93 μmol; 19%). MS (ESI): m/z = 504.1 [M+H]+.
e) 1-바이페닐-2-일-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산
실시예 253의 단계 e)에 기재된 방법과 유사하게 1-바이페닐-2-일-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 에틸 에스터를 수산화리튬의 존재하에 비누화시켜 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용되는 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 476.1 [M+H]+.
f) 1-바이페닐-2-일-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
실시예 237에 기재된 방법과 유사하게 1-바이페닐-2-일-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산을 HATU 및 DIEA의 존재하에 1-아미노-사이클로프로판카보니트릴 하이드로클로라이드(CAS 등록번호 127946-77-4)와 반응시켜 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 540.4 [M+H]+.
실시예 344
(2S,4R)-4-(4-플루오로-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-1-(1-메틸-사이클로프로판카보닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00361
a) 4-플루오로-2-트라이플루오로메틸-벤젠티올의 합성
4-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)벤젠설포닐 클로라이드(2 g)를 질소 대기하에 1,4-다이옥산(12 ㎖) 및 물(3 ㎖)에 용해시켰다. 트라이스-(2-카복실에틸)포스핀 하이드로클로라이드(8.73 g)를 첨가하고 혼합물을 환류하에 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 25℃로 냉각시키고 물(20 ㎖)을 첨가하였다. 생성물을 CH2Cl2(20 ㎖)로 3회 추출하였다. 모은 유기층을 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하고 증발시켜 건조함으로써 무색 액체로서 표제 화합물을 수득하였다(1.27 g, 85%). MS (ESI): m/z = 194.9 [M-H]-.
b) (2S,4R)-4-(4-플루오로-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-1-(1-메틸-사이클로프로판카보닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드의 합성
출발 물질로서 실시예 344의 단계 a)의 화합물을 사용하여 실시예 207과 유사하게 표제 화합물을 제조함으로써 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(16 mg, 13%). MS (ESI): m/z = 488.3 [M+H]+.
실시예 345
1-나프탈렌-1-일-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00362
a) 1-나프탈렌-1-일-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 에틸 에스터
실시예 343의 단계 d)에 기재된 방법과 유사하게 (나프탈렌-1-일아미노)-아세트산 에틸 에스터(CAS 등록번호 107456-67-7)를 파라포름알데하이드 및 1-에텐설포닐-2-트라이플루오로메틸-벤젠(실시예 243의 단계 c)의 화합물)과 반응시켜 갈색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 478.2 [M+H]+.
b) 1-나프탈렌-1-일-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산
실시예 253의 단계 e)에 기재된 방법과 유사하게 1-나프탈렌-1-일-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 에틸 에스터를 수산화리튬의 존재하에 비누화시켜 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용되는 회백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 450.1 [M+H]+.
c) 1-나프탈렌-1-일-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
실시예 237에 기재된 방법과 유사하게 1-나프탈렌-1-일-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산을 HATU 및 DIEA의 존재하에 1-아미노-사이클로프로판카보니트릴 하이드로클로라이드(CAS 등록번호 127946-77-4)와 반응시켜 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 514.5 [M+H]+.
실시예 346
(2S,4R)-1-[2-(4-브로모-페닐)-[1,3]다이옥솔란-2-카보닐]-4-[2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤젠설포닐]-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00363
a) 2-(4-브로모-페닐)-[1,3]다이옥솔란-2-카복실산 에틸 에스터
다이메틸포름아미드(2 ㎖) 중 칼륨 tert-부탄올(0.597 mg)의 용액을 -60℃에서 다이메틸포름아미드:테트라하이드로푸란의 2:1 혼합물(2.1 ㎖) 중 에틸-4-브로모벤조일포르메이트(940 mg) 및 2-클로로에탄올(0.360 ㎖)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 -60℃에서 4시간 동안 교반한 후 실온으로 가온하고 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 염화암모늄 수용액과 에틸 아세테이트에 분배시켰다. 수층을 에틸 아세테이트로 추출하고 모은 유기층을 염수로 세척하였다. 조질 혼합물을 농축하여 건조하고 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 무색 액체로서 표제 화합물을 수득하였다(616 mg, 58%). MS (ESI): m/z = 300.8 [M+H]+.
b) 2-(4-브로모-페닐)-[1,3]다이옥솔란-2-카복실산
수산화리튬(41 mg)를 테트라하이드로푸란(2 ㎖) 및 물(2 ㎖) 중 2-(4-브로모-페닐)-[1,3]다이옥솔란-2-카복실산 에틸 에스터(실시예 346의 단계 a)의 화합물), 300 mg)의 용액에 2회 나누어 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반한 후 진공하에 농축하였다. 잔사를 염산 수용액(0.1 N)으로 pH 1로 산성화시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 모은 유기층을 염수로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 증발시켜 무색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다(225 mg, 66%). MS (ESI): m/z = 271.1 [M-H]-.
c) (2S,4R)-1-[2-(4-브로모-페닐)-[1,3]다이옥솔란-2-카보닐]-4-[2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤젠설포닐]-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
실시예 173의 화합물(75 mg) 및 2-(4-브로모-페닐)-[1,3]다이옥솔란-2-카복실산(실시예 346의 단계 b)의 화합물; 68 mg)을 사용하여 실시예 239와 유사하게 표제 화합물을 제조함으로써 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(39 mg, 30%). MS (ESI): m/z = 708.0 [M+H]+.
실시예 347
(2S,4R)-4-[2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤젠설포닐]-1-(1-나프탈렌-1-일-사이클로프로판카보닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00364
실시예 173의 화합물(75 mg) 및 1-나프탈렌-1-일-사이클로프로판카복실산(CAS 번호 [124276-38-6]; 42 mg)을 사용하여 실시예 239와 유사하게 표제 화합물을 제조함으로써 황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다(53 mg, 49%). MS (ESI): m/z = 646.14 [M+H]+.
실시예 348
(2S,4R)-4-[2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤젠설포닐]-1-(1-나프탈렌-2-일-사이클로프로판카보닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00365
실시예 173의 화합물(75 mg) 및 1-나프탈렌-2-일-사이클로프로판카복실산(CAS 번호 [623583-91-5]; 42 mg)을 사용하여 실시예 239와 유사하게 표제 화합물을 제조함으로써 황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다(70 mg, 65%). MS (ESI): m/z = 646.14 [M+H]+.
실시예 349
(2S,4R)-4-(2-클로로-4-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일-벤젠설포닐)-1-[1-(4-클로로-페닐)-사이클로프로판카보닐]-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00366
실시예 312의 화합물(100 mg)을 아세토니트릴(4 ㎖)에 용해시켰다. 훈니그 염기(60 ㎕) 및 5-아자벤즈이미다졸(43 mg)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 그 후, 추가 5-아자벤즈이미다졸(43 mg, 2.0 eq)을 첨가하고 혼합물을 25℃에서 24시간 동안 교반하였다. 그 다음, 추가 5-아자벤즈이미다졸(43 mg, 2.0 eq)을 다시 첨가하고 혼합물을 25℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 분취 HPLC로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(7 mg, 6%). MS (ESI): m/z = 649.3 [M+H]+.
실시예 350
(2S,4R)-4-(2-클로로-4-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일-벤젠설포닐)-1-[1-(4-클로로-페닐)-사이클로프로판카보닐]-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00367
실시예 349의 화합물의 합성 과정 동안 부산물로서 백색 고체의 표제 화합물을 수득하였다(16 mg, 14%). MS (ESI): m/z = 649.3 [M+H]+.
실시예 351
(2S,4R)-1-[2-(2,6-다이메틸-피리딘-4-일)-5-메틸-2H-피라졸-3-일]-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00368
a) (2S,4R)-1-[2-(2,6-다이메틸-피리딘-4-일)-5-메틸-2H-피라졸-3-일]-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터
실시예 192의 단계 h)에 기재된 방법과 유사하게 (2S,4R)-1-(3-옥소-티오부티릴)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터(실시예 192의 단계 g)의 화합물)를 (2,6-다이메틸-피리딘-4-일)-하이드라진 하이드로클로라이드(CAS 등록번호 1187853-32-2)와 반응시켜 갈색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 523.2 [M+H]+.
b) (2S,4R)-1-[2-(2,6-다이메틸-피리딘-4-일)-5-메틸-2H-피라졸-3-일]-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산
실시예 253의 단계 e)에 기재된 방법과 유사하게 (2S,4R)-1-[2-(2,6-다이메틸-피리딘-4-일)-5-메틸-2H-피라졸-3-일]-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터를 수산화리튬의 존재하에 비누화시켰다. 반응 혼합물을 건조하여 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용되는 적색 고체로서 리튬 염의 형태로 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 509.3 [M+H]+.
c) (2S,4R)-1-[2-(2,6-다이메틸-피리딘-4-일)-5-메틸-2H-피라졸-3-일]-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
실시예 237에 기재된 방법과 유사하게 (2S,4R)-1-[2-(2,6-다이메틸-피리딘-4-일)-5-메틸-2H-피라졸-3-일]-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산을 HATU 및 DIEA의 존재하에 1-아미노-사이클로프로판카보니트릴 하이드로클로라이드(CAS 등록번호 127946-77-4)와 반응시켜 주황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 573.2 [M+H]+.
실시예 352
(2S,4R)-1-(5-메틸-2-퀴놀린-4-일-2H-피라졸-3-일)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00369
a) (2S,4R)-1-(5-메틸-2-퀴놀린-4-일-2H-피라졸-3-일)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터
실시예 192의 단계 h)에 기재된 방법과 유사하게 (2S,4R)-1-(3-옥소-티오부티릴)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터(실시예 192의 단계 g)의 화합물)를 퀴놀린-4-일-하이드라진 하이드로클로라이드(CAS 등록번호 68500-41-4)와 반응시켜 주황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 545.2 [M+H]+.
b) (2S,4R)-1-(5-메틸-2-퀴놀린-4-일-2H-피라졸-3-일)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산
실시예 253의 단계 e)에 기재된 방법과 유사하게 (2S,4R)-1-(5-메틸-2-퀴놀린-4-일-2H-피라졸-3-일)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터를 수산화리튬의 존재하에 비누화시켜 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용되는 적색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
c) (2S,4R)-1-(5-메틸-2-퀴놀린-4-일-2H-피라졸-3-일)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
실시예 237에 기재된 방법과 유사하게 (2S,4R)-1-(5-메틸-2-퀴놀린-4-일-2H-피라졸-3-일)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산을 HATU 및 DIEA의 존재하에 1-아미노-사이클로프로판카보니트릴 하이드로클로라이드(CAS 등록번호 127946-77-4)와 반응시켜 갈색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 595.4 [M+H]+.
실시예 353
(2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-(2-사이클로부틸-5-메틸-2H-피라졸-3-일)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00370
a) (2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-(2-사이클로부틸-5-메틸-2H-피라졸-3-일)-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터
실시예 192의 단계 h)에 기재된 방법과 유사하게 (2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-(3-옥소-티오부티릴)-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터(실시예 253의 단계 c)의 화합물)를 사이클로부틸하이드라진 하이드로클로라이드(CAS 등록번호 158001-21-9)과 반응시켜 주황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 438.3 [M+H]+.
b) (2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-(2-사이클로부틸-5-메틸-2H-피라졸-3-일)-피롤리딘-2-카복실산
실시예 253의 단계 e)에 기재된 방법과 유사하게 (2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-(2-사이클로부틸-5-메틸-2H-피라졸-3-일)-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터를 수산화리튬의 존재하에 비누화시켜 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용되는 황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 424.2 [M+H]+.
c) (2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-(2-사이클로부틸-5-메틸-2H-피라졸-3-일)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
실시예 237에 기재된 방법과 유사하게 (2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-(2-사이클로부틸-5-메틸-2H-피라졸-3-일)-피롤리딘-2-카복실산을 HATU 및 DIEA의 존재하에 1-아미노-사이클로프로판카보니트릴 하이드로클로라이드(CAS 등록번호 127946-77-4)와 반응시켜 황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 488.4 [M+H]+.
실시예 354
4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-1-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00371
a) 4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-1-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피롤리딘-2-카복실산 에틸 에스터
실시예 343의 단계 d)에 기재된 방법과 유사하게 (3-트라이플루오로메틸-페닐아미노)-아세트산 에틸 에스터(CAS 등록번호 2445-84-3)를 파라포름알데하이드 및 1-에텐설포닐-2-트라이플루오로메틸-벤젠(실시예 243의 단계 c)의 화합물)과 반응시켜 회백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 496.3 [M+H]+.
b) 4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-1-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피롤리딘-2-카복실산
실시예 253의 단계 e)에 기재된 방법과 유사하게 4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-1-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피롤리딘-2-카복실산 에틸 에스터를 수산화리튬의 존재하에 비누화시켜 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용되는 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 468.1 [M+H]+.
c) 4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-1-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
실시예 237에 기재된 방법과 유사하게 4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-1-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피롤리딘-2-카복실산을 HATU 및 DIEA의 존재하에 1-아미노-사이클로프로판카보니트릴 하이드로클로라이드(CAS 등록번호 127946-77-4)와 반응시켜 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 532.0 [M+H]+.
실시예 355
1-(2-tert-부틸-페닐)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00372
a) 1-(2-tert-부틸-페닐)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 에틸 에스터
실시예 343의 단계 d)에 기재된 방법과 유사하게 (2-tert-부틸-페닐아미노)-아세트산 에틸 에스터(CAS 등록번호 959563-17-8)를 파라포름알데하이드 및 1-에텐설포닐-2-트라이플루오로메틸-벤젠(실시예 243의 단계 c)의 화합물)과 반응시켜 무색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 484.4 [M+H]+.
b) 1-(2-tert-부틸-페닐)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산
실시예 253의 단계 e)에 기재된 방법과 유사하게 1-(2-tert-부틸-페닐)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 에틸 에스터를 수산화리튬의 존재하에 비누화시켜 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용되는 회백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 456.2 [M+H]+.
c) 1-(2-tert-부틸-페닐)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
실시예 237에 기재된 방법과 유사하게 1-(2-tert-부틸-페닐)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산을 HATU 및 DIEA의 존재하에 1-아미노-사이클로프로판카보니트릴 하이드로클로라이드(CAS 등록번호 127946-77-4)와 반응시켜 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 520.2 [M+H]+.
실시예 356
(2S,4R)-1-[2-(3-아세틸아미노-페닐)-5-메틸-2H-피라졸-3-일]-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00373
a) (2S,4R)-1-[2-(3-아세틸아미노-페닐)-5-메틸-2H-피라졸-3-일]-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터
실시예 308의 단계 d)에 기재된 방법과 유사하게 (2S,4R)-1-(3-옥소-티오부티릴)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터(실시예 192의 단계 g)의 화합물)와 (2R,4R)-1-(3-옥소-티오부티릴)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터의 혼합물을 N-(3-하이드라지노-페닐)-아세트아미드 하이드로클로라이드(CAS 등록번호 1187369-44-3)와 반응시켜 황색 고체로서 표제 화합물과 (2R,4R)-1-[2-(3-아세틸아미노-페닐)-5-메틸-2H-피라졸-3-일]-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터의 혼합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 551.2 [M+H]+.
b) (2S,4R)-1-[2-(3-아세틸아미노-페닐)-5-메틸-2H-피라졸-3-일]-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산
실시예 253의 단계 e)에 기재된 방법과 유사하게 (2S,4R)-1-[2-(3-아세틸아미노-페닐)-5-메틸-2H-피라졸-3-일]-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터와 (2R,4R)-1-[2-(3-아세틸아미노-페닐)-5-메틸-2H-피라졸-3-일]-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터의 혼합물을 수산화리튬의 존재하에 비누화시켜 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용되는 주황색 고체로서 표제 화합물과 (2R,4R)-1-[2-(3-아세틸아미노-페닐)-5-메틸-2H-피라졸-3-일]-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산의 혼합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 537.2 [M+H]+.
c) (2S,4R)-1-[2-(3-아세틸아미노-페닐)-5-메틸-2H-피라졸-3-일]-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
실시예 237에 기재된 방법과 유사하게 (2S,4R)-1-[2-(3-아세틸아미노-페닐)-5-메틸-2H-피라졸-3-일]-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산과 (2R,4R)-1-[2-(3-아세틸아미노-페닐)-5-메틸-2H-피라졸-3-일]-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산의 혼합물을 HATU 및 DIEA의 존재하에 1-아미노-사이클로프로판카보니트릴 하이드로클로라이드(CAS 등록번호 127946-77-4)와 반응시키고 키랄 분취 HPLC로 정제하여 주황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 601.4 [M+H]+.
실시예 357
(2R,4R)-1-[2-(3-아세틸아미노-페닐)-5-메틸-2H-피라졸-3-일]-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00374
실시예 237에 기재된 방법과 유사하게 (2S,4R)-1-[2-(3-아세틸아미노-페닐)-5-메틸-2H-피라졸-3-일]-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산과 (2R,4R)-1-[2-(3-아세틸아미노-페닐)-5-메틸-2H-피라졸-3-일]-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산의 혼합물을 HATU 및 DIEA의 존재하에 1-아미노-사이클로프로판카보니트릴 하이드로클로라이드(CAS 등록번호 127946-77-4)와 반응시키고 키랄 분취 HPLC로 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 601.3 [M+H]+.
실시예 358
1-(3-시아노-페닐)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00375
a) 1-(3-시아노-페닐)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 에틸 에스터
실시예 343의 단계 d)에 기재된 방법과 유사하게 (3-시아노-페닐아미노)-아세트산 에틸 에스터(CAS 등록번호 92316-76-2)를 파라포름알데하이드 및 1-에텐설포닐-2-트라이플루오로메틸-벤젠(실시예 243의 단계 c)의 화합물)과 반응시켜 갈색오일로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 453.1 [M+H]+.
b) 1-(3-시아노-페닐)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산
실시예 253의 단계 e)에 기재된 방법과 유사하게 1-(3-시아노-페닐)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 에틸 에스터를 수산화리튬의 존재하에 비누화시켜 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용되는 회백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 425.1 [M+H]+.
c) 1-(3-시아노-페닐)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
실시예 237에 기재된 방법과 유사하게 1-(3-시아노-페닐)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산을 HATU 및 DIEA의 존재하에 1-아미노-사이클로프로판카보니트릴 하이드로클로라이드(CAS 등록번호 127946-77-4)와 반응시켜 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 489.3 [M+H]+.
실시예 359
(2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-(5-메틸-2-펜에틸-2H-피라졸-3-일)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00376
a) (2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-(5-메틸-2-펜에틸-2H-피라졸-3-일)-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터
실시예 192의 단계 h)에 기재된 방법과 유사하게 (2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-(3-옥소-티오부티릴)-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터(실시예 253의 단계 c)의 화합물)를 2-펜에틸-하이드라진 설페이트(CAS 등록번호 56-51-4)와 반응시켜 주황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 488.3 [M+H]+.
b) (2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-(5-메틸-2-펜에틸-2H-피라졸-3-일)-피롤리딘-2-카복실산
실시예 253의 단계 e)에 기재된 방법과 유사하게 (2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-(5-메틸-2-펜에틸-2H-피라졸-3-일)-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터를 수산화리튬의 존재하에 비누화시켜 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용되는 갈색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 472.2 [M-H]-.
c) (2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-(5-메틸-2-펜에틸-2H-피라졸-3-일)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
실시예 237에 기재된 방법과 유사하게 (2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-(5-메틸-2-펜에틸-2H-피라졸-3-일)-피롤리딘-2-카복실산을 HATU 및 DIEA의 존재하에 1-아미노-사이클로프로판카보니트릴 하이드로클로라이드(CAS 등록번호 127946-77-4)와 반응시켜 주황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 538.4 [M+H]+.
실시예 360
(2S,4R)-1-[1-(4-클로로-페닐)-사이클로부탄카보닐]-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00377
실시예 43의 화합물(100 mg)을 DMF(1.5 ㎖)에 현탁시켰다. HATU(196 mg), 훈니그 염기(90 ㎕) 및 1-(4-클로로페닐)-1-사이클로부탄카복실산(71 mg)을 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 분취 HPLC로 정제하여 무색 비정질 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(85 mg, 57%). MS (ESI): m/z = 580.3 [M+H]+.
실시예 361
(2S,4R)-1-[1-(6-클로로-피리딘-3-일)-사이클로프로판카보닐]-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00378
출발 물질로서 1-(6-클로로-피리딘-3-일)-사이클로프로판카복실산(CAS 854267-90-6)을 사용하여 실시예 360과 유사하게 표제 화합물을 제조함으로써 무색 비정질 물질로서 표제 화합물을 수득하였다(75 mg, 51%). MS (ESI): m/z = 567.3 [M+H]+.
실시예 362
1-(테트라하이드로-피란-4-일)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00379
a) 1-(테트라하이드로-피란-4-일)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 에틸 에스터
실시예 343의 단계 d)에 기재된 방법과 유사하게 (테트라하이드로-피란-4-일아미노)-아세트산 에틸 에스터(CAS 등록번호 1153226-50-6)를 파라포름알데하이드 및 1-에텐설포닐-2-트라이플루오로메틸-벤젠(실시예 243의 단계 c)의 화합물)과 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다.
b) 1-(테트라하이드로-피란-4-일)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산
실시예 253의 단계 e)에 기재된 방법과 유사하게 1-(테트라하이드로-피란-4-일)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 에틸 에스터를 수산화리튬의 존재하에 비누화시켜 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용되는 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 408.4 [M+H]+.
c) 1-(테트라하이드로-피란-4-일)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
실시예 237에 기재된 방법과 유사하게 1-(테트라하이드로-피란-4-일)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산을 HATU 및 DIEA의 존재하에 1-아미노-사이클로프로판카보니트릴 하이드로클로라이드(CAS 등록번호 127946-77-4)와 반응시켜 백색 포말로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 472.3 [M+H]+.
실시예 363
(2S,4R)-1-[5-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-2H-피라졸-3-일]-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00380
a) (2S,4R)-1-(3-사이클로프로필-3-옥소-프로피오닐)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터
실시예 192의 단계 f)에 기재된 방법과 유사하게 (2S,4R)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터(실시예 192의 단계 e) 참조)를 3-사이클로프로필-3-옥소-프로피온산 tert-부틸 에스터(CAS 등록번호 134302-07-1)와 반응시켜 갈색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 448.1 [M+H]+.
b) (2S,4R)-1-[5-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-2H-피라졸-3-일]-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터
실시예 192의 단계 h)에 기재된 방법과 유사하게 (2S,4R)-1-(3-사이클로프로필-3-옥소-프로피오닐)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터를 로웨손 시약(CAS 등록번호 19172-47-5) 및 4-(트라이플루오로메틸)페닐하이드라진(CAS 등록번호 368-90-1)과 반응시켜 황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다.
c) (2S,4R)-1-[5-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-2H-피라졸-3-일]-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산
실시예 253의 단계 e)에 기재된 방법과 유사하게 (2S,4R)-1-[5-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-2H-피라졸-3-일]-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터를 수산화리튬의 존재하에 비누화시켜 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용되는 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 574.3 [M+H]+.
d) (2S,4R)-1-[5-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-2H-피라졸-3-일]-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
실시예 237에 기재된 방법과 유사하게 (2S,4R)-1-[5-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-2H-피라졸-3-일]-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산을 HATU 및 DIEA의 존재하에 1-아미노-사이클로프로판카보니트릴 하이드로클로라이드(CAS 등록번호 127946-77-4)와 반응시켜 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 638.2 [M+H]+.
실시예 364
4-[2-(1-시아노-사이클로프로필카바모일)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-1-일]-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터
Figure pct00381
a) 4-[2-에톡시카보닐-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-1-일]-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터
실시예 343의 단계 d)에 기재된 방법과 유사하게 4-(에톡시카보닐메틸-아미노)-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터(CAS 등록번호 177276-49-2)를 파라포름알데하이드 및 1-에텐설포닐-2-트라이플루오로메틸-벤젠(실시예 243의 단계 c)의 화합물)과 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다.
b) 4-[2-카복시-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-1-일]-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터
실시예 253의 단계 e)에 기재된 방법과 유사하게 4-[2-에톡시카보닐-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-1-일]-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터를 수산화리튬의 존재하에 비누화시켜 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용되는 회백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 507.3 [M+H]+.
c) 4-[2-(1-시아노-사이클로프로필카바모일)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-1-일]-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터
실시예 237에 기재된 방법과 유사하게 4-[2-카복시-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-1-일]-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터를 HATU 및 DIEA의 존재하에 1-아미노-사이클로프로판카보니트릴 하이드로클로라이드(CAS 등록번호 127946-77-4)와 반응시켜 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 571.3 [M+H]+.
실시예 365
(2S,4R)-1-[1-(4-클로로-페닐)-사이클로프로필메틸]-4-[2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤젠설포닐]-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00382
실시예 173의 화합물(50 mg) 및 1-(4-클로로-페닐)-사이클로프로판카브알데하이드(CAS 번호 100845-90-7; 22 mg)를 테트라하이드로푸란(1.2 ㎖)에 현탁시키고 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후 아세톡시보로하이드라이드(52 mg)를 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 포화된 탄산수소나트륨 수용액에 분배시켰다. 수층을 에틸 아세테이트로 추출하고 모은 유기층을 포화된 탄산수소나트륨 수용액으로 세척하였다. 조질 혼합물을 농축하여 건조하고 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다(40 mg, 59%). MS (ESI): m/z = 616.1 [M+H]+.
실시예 366
(2S,4R)-4-[4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐]-1-(5-트라이플루오로메틸-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00383
실시예 335의 단계 a)에 기재된 방법과 유사하게 (2S,4R)-4-[4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐]-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드(실시예 211의 단계 a)의 화합물)을 55℃에서 진탕 반응기 내에서 2-클로로-5-트라이플루오로메틸-[1,3,4]티아다이아졸(CAS 등록번호 53645-98-0)과 12시간 동안 반응시켜 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 638.1 [M+H]+.
실시예 367
1-(3-트라이플루오로메톡시-페닐)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00384
a) 1-(3-트라이플루오로메톡시-페닐)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 에틸 에스터
실시예 343의 단계 d)에 기재된 방법과 유사하게 (3-트라이플루오로메톡시-페닐아미노)-아세트산 에틸 에스터(CAS 등록번호 1021237-80-8)를 파라포름알데하이드 및 1-에텐설포닐-2-트라이플루오로메틸-벤젠(실시예 243의 단계 c)의 화합물)과 반응시켜 회백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 512.3 [M+H]+.
b) 1-(3-트라이플루오로메톡시-페닐)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산
실시예 253의 단계 e)에 기재된 방법과 유사하게 1-(3-트라이플루오로메톡시-페닐)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 에틸 에스터를 수산화리튬의 존재하에 비누화시켜 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용되는 황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 484.2 [M+H]+.
c) 1-(3-트라이플루오로메톡시-페닐)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
실시예 237에 기재된 방법과 유사하게 1-(3-트라이플루오로메톡시-페닐)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산을 HATU 및 DIEA의 존재하에 1-아미노-사이클로프로판카보니트릴 하이드로클로라이드(CAS 등록번호 127946-77-4)와 반응시켜 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 548.2 [M+H]+.
실시예 368
(2S,4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-벤젠설포닐)-1-[1-(6-클로로-피리딘-3-일)-사이클로프로판카보닐]-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00385
실시예 312와 유사하게 표제 화합물을 제조함으로써 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(2.1 g, 52%). MS (ESI): m/z = 551.2 [M+H]+.
실시예 369
(2S,4R)-4-[2-클로로-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤젠설포닐]-1-[1-(6-클로로-피리딘-3-일)-사이클로프로판카보닐]-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드(포름산을 사용하여 형성한 염)
Figure pct00386
실시예 368의 화합물(100 mg)을 25℃에서 ACN(1.5 ㎖)에 용해시켰다. 1-메틸피페라진(0.04 ㎖) 및 훈니그 염기(0.06 ㎖)를 수득된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 96시간 동안 교반하였다. 그 후, 추가 1-메틸-피페라진(0.01 ㎖)을 반응 혼합물에 첨가하고 25℃에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 분취 HPLC로 정제하여 무색 비정질 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(101 mg, 84%). MS (ESI): m/z = 631.3 [M+H]+.
실시예 370
(2S,4R)-4-[2-클로로-4-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-벤젠설포닐]-1-[1-(6-클로로-피리딘-3-일)-사이클로프로판카보닐]-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드(포름산을 사용하여 형성한 염)
Figure pct00387
실시예 369와 유사하게 표제 화합물을 제조함으로써 무색 비정질 물질로서 표제 화합물을 수득하였다(76 mg, 63%). MS (ESI): m/z = 659.3 [M+H]+.
실시예 371
(2S,4R)-4-[4-(4-tert-부틸-피페라진-1-일)-2-클로로-벤젠설포닐]-1-[1-(6-클로로-피리딘-3-일)-사이클로프로판카보닐]-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드(포름산을 사용하여 형성한 염)
Figure pct00388
실시예 369와 유사하게 표제 화합물을 제조함으로써 무색 비정질 물질로서 표제 화합물을 수득하였다(117 mg, 96%). MS (ESI): m/z = 673.4 [M+H]+.
실시예 372
(2S,4R)-4-{2-클로로-4-[4-(2-메톡시-에틸)-피페라진-1-일]-벤젠설포닐}-1-[1-(6-클로로-피리딘-3-일)-사이클로프로판카보닐]-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드(포름산을 사용하여 형성한 염)
Figure pct00389
실시예 369와 유사하게 표제 화합물을 제조함으로써 무색 비정질 물질로서 표제 화합물을 수득하였다(86 mg, 66%). MS (ESI): m/z = 675.3 [M+H]+.
실시예 373
(2S,4R)-4-((S)-2-클로로-4-헥사하이드로-피롤로[1,2-a]피라진-2-일-벤젠설포닐)-1-[1-(6-클로로-피리딘-3-일)-사이클로프로판카보닐]-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드(포름산을 사용하여 형성한 염)
Figure pct00390
실시예 369와 유사하게 표제 화합물을 제조함으로써 무색 비정질 물질로서 표제 화합물을 수득하였다(108 mg, 91%). MS (ESI): m/z = 657.3 [M+H]+.
실시예 374
(2S,4R)-4-[2-클로로-4-(4-사이클로프로필-피페라진-1-일)-벤젠설포닐]-1-[1-(6-클로로-피리딘-3-일)-사이클로프로판카보닐]-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드(포름산을 사용하여 형성한 염)
Figure pct00391
실시예 369와 유사하게 표제 화합물을 제조함으로써 무색 비정질 물질로서 표제 화합물을 수득하였다(78 mg, 65%). MS (ESI): m/z = 657.3 [M+H]+.
실시예 375
(2S,4R)-4-(2-클로로-4-메톡시-벤젠설포닐)-1-(2-사이클로부틸-5-메틸-2H-피라졸-3-일)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00392
a) (2S,4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터
실시예 253의 단계 a)에 기재된 방법과 유사하게 (2S,4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-벤젠설포닐)-피롤리딘-1,2-다이카복실산 1-tert-부틸 에스터 2-메틸 에스터(실시예 171의 화합물)를 다이클로로메탄 중 트라이플루오로아세트산로 처리하여 무색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 322.2 [M+H]+.
b) (2S,4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-벤젠설포닐)-1-(3-옥소-부티릴)-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터
실시예 192의 단계 f)에 기재된 방법과 유사하게 (2S,4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터를 tert-부틸 아세토아세테이트와 반응시켜 황색 포말로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 406.3 [M+H]+.
c) (2S,4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-벤젠설포닐)-1-(2-사이클로부틸-5-메틸-2H-피라졸-3-일)-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터
실시예 192의 단계 h)에 기재된 방법과 유사하게 (2S,4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-벤젠설포닐)-1-(3-옥소-부티릴)-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터를 로웨손 시약(CAS 등록번호 19172-47-5) 및 사이클로부틸하이드라진 하이드로클로라이드(CAS 등록번호 158001-21-9)와 반응시켜 무색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 456.2 [M+H]+.
d) (2S,4R)-4-(2-클로로-4-메톡시-벤젠설포닐)-1-(2-사이클로부틸-5-메틸-2H-피라졸-3-일)-피롤리딘-2-카복실산
실시예 253의 단계 e)에 기재된 방법과 유사하게 (2S,4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-벤젠설포닐)-1-(2-사이클로부틸-5-메틸-2H-피라졸-3-일)-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터를 수산화리튬의 존재하에 비누화시켜 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용되는 갈색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다.
e) (2S,4R)-4-(2-클로로-4-메톡시-벤젠설포닐)-1-(2-사이클로부틸-5-메틸-2H-피라졸-3-일)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
실시예 237에 기재된 방법과 유사하게 (2S,4R)-4-(2-클로로-4-메톡시-벤젠설포닐)-1-(2-사이클로부틸-5-메틸-2H-피라졸-3-일)-피롤리딘-2-카복실산을 HATU 및 DIEA의 존재하에 1-아미노-사이클로프로판카보니트릴 하이드로클로라이드(CAS 등록번호 127946-77-4)와 반응시켜 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 518.2 [M+H]+.
실시예 376
(2S,4R)-1-(2-벤질-5-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-클로로-4-메톡시-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00393
a) (2S,4R)-1-(2-벤질-5-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-클로로-4-플루오로-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터
실시예 192의 단계 h)에 기재된 방법과 유사하게 (2S,4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-벤젠설포닐)-1-(3-옥소-부티릴)-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터(실시예 375의 단계 b)의 화합물)터를 로웨손 시약(CAS 등록번호 19172-47-5) 및 벤질하이드라진 다이하이드로클로라이드(CAS 등록번호 20570-96-1)와 반응시켜 황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 492.3 [M+H]+.
b) (2S,4R)-1-(2-벤질-5-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-클로로-4-메톡시-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산
실시예 253의 단계 e)에 기재된 방법과 유사하게 (2S,4R)-1-(2-벤질-5-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-클로로-4-플루오로-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터를 수산화리튬의 존재하에 비누화시켜 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용되는 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 490.3 [M+H]+.
c) (2S,4R)-1-(2-벤질-5-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-클로로-4-메톡시-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
실시예 237에 기재된 방법과 유사하게 (2S,4R)-1-(2-벤질-5-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-클로로-4-메톡시-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산을 HATU 및 DIEA의 존재하에 1-아미노-사이클로프로판카보니트릴 하이드로클로라이드(CAS 등록번호 127946-77-4)와 반응시켜 무색 포말로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 554.4 [M+H]+.
실시예 377
(R)-1-[1-(6-클로로-피리딘-3-일)-사이클로프로판카보닐]-4-[2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤젠설포닐]-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00394
실시예 368의 화합물(80 mg)을 25℃에서 DMF(1.0 ㎖)에 용해시켰다. 2,2,2-트라이플루오르에탄올(0.020 ㎖) 및 Cs2CO3(95 mg)을 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 96시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 분취 HPLC로 정제하여 무색 비정질 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(59 mg, 64%). MS (ESI): m/z = 631.2 [M+H]+.
실시예 378
(R)-4-[2-클로로-4-(2-메톡시-에톡시)-벤젠설포닐]-1-[1-(6-클로로-피리딘-3-일)-사이클로프로판카보닐]-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00395
실시예 377과 유사하게 표제 화합물을 제조함으로써 무색 비정질 물질로서 표제 화합물을 수득하였다(62 mg, 70%). MS (ESI): m/z = 607.3 [M+H]+.
실시예 379
(2S,4R)-1-(2-벤질-5-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00396
a) (2S,4R)-1-(2-벤질-5-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터
실시예 192의 단계 h)에 기재된 방법과 유사하게 (2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-(3-옥소-티오부티릴)-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터(실시예 253의 단계 c)의 화합물)를 벤질하이드라진 다이하이드로클로라이드(CAS 등록번호 20570-96-1)와 반응시켜 주황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 474.2 [M+H]+.
b) (2S,4R)-1-(2-벤질-5-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산
실시예 253의 단계 e)에 기재된 방법과 유사하게 (2S,4R)-1-(2-벤질-5-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터를 수산화리튬의 존재하에 비누화시켜 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용되는 황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 460.3 [M+H]+.
c) (2S,4R)-1-(2-벤질-5-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
실시예 237에 기재된 방법과 유사하게 (2S,4R)-1-(2-벤질-5-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산을 HATU 및 DIEA의 존재하에 1-아미노-사이클로프로판카보니트릴 하이드로클로라이드(CAS 등록번호 127946-77-4)와 반응시켜 무색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 524.3 [M+H]+.
실시예 380
(2S,4R)-4-(2-클로로-4-피라졸-1-일-벤젠설포닐)-1-[1-(6-클로로-피리딘-3-일)-사이클로프로판카보닐]-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00397
실시예 368의 화합물(80 mg)을 25℃에서 DMA(2.0 ㎖)에 용해시켰다. 피라졸(18 mg) 및 Cs2CO3(95 mg)을 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 마이크로파 오븐 내에서 30분 동안 교반하였다. 추가 피라졸(0.2 eq)을 현탁액에 첨가하고 혼합물을 100℃에서 마이크로파 오븐 내에서 30분 동안 2회 가열하였다. 이어서, 혼합물을 분취 HPLC로 정제하여 무색 비정질 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(31 mg, 36%). MS (ESI): m/z = 599.2 [M+H]+.
실시예 381
(2S,4R)-1-[1-(6-클로로-피리딘-3-일)-사이클로프로판카보닐]-4-[2-클로로-4-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤젠설포닐]-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00398
실시예 380과 유사하게 표제 화합물을 제조함으로써 무색 비정질 물질로서 표제 화합물을 수득하였다(42 mg, 45%). MS (ESI): m/z = 645.1 [M+H]+.
실시예 382
(2S,4R)-4-(2-클로로-4-이미다졸-1-일-벤젠설포닐)-1-[1-(6-클로로-피리딘-3-일)-사이클로프로판카보닐]-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00399
실시예 368의 화합물(80 mg)을 25℃에서 아세토니트릴(1.0 ㎖)에 용해시켰다. 이미다졸 (20 mg) 및 훈니그 염기(0.05 ㎖)를 수득된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 96시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 90℃에서 72시간 동안 더 교반하였다. 그 다음, 상기 혼합물을 분취 HPLC로 정제하여 무색 비정질 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(31 mg, 36%). MS (ESI): m/z = 599.2 [M+H]+.
실시예 383
(6R,7aS)-6-(2-클로로-4-플루오로-벤젠설포닐)-1-시아노-테트라하이드로-피롤리진-7a-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00400
a) (6R,7aR)-6-(2-클로로-4-플루오로-벤젠설포닐)-1-시아노-테트라하이드로-피롤리진-7a-카복실산 메틸 에스터
(2S,4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터(380 mg)를 THF(10 ㎖)에 용해시켰다. 포름알데하이드(120 ㎕; 36.5% 수용액), 아크릴니트릴(80 ㎕) 및 TFA(10 ㎕)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 65℃에서 12시간 표제 화합물을 수득하였다(에피머의 혼합물; 130 mg, 28%). MS (ESI): m/z = 387.1 [M+H]+.
b) (6R,7aR)-6-(2-클로로-4-플루오로-벤젠설포닐)-1-시아노-테트라하이드로-피롤리진-7a-카복실산
실시예 383의 단계 a)의 화합물(125 mg) 및 수산화리튬(13 mg)을 THF/물(7 ㎖; 4:1)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 25℃에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 0.5 N HCl 수용액으로 pH 3으로 조정하고 CH2Cl2로 추출하였다. 모은 유기층을 염수로 세척하였다. 모은 유기층을 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하고 증발시켜 건조함으로써 무색 고체로서 실시예 383의 단계 b)의 화합물을 수득하였다(101 mg, 84%). MS (ESI): m/z = 371.0 [M-H]-.
c) (6R,7aS)-6-(2-클로로-4-플루오로-벤젠설포닐)-1-시아노-테트라하이드로-피롤리진-7a-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
실시예 383의 단계 b)의 화합물(101 mg), HATU(206 mg) 및 1-아미노-1-사이클로프로판 카보니트릴 하이드로클로라이드(39 mg)를 아세토니트릴(7 ㎖)에 용해시켰다. 훈니그 염기(60 ㎕)를 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 20시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 에틸 아세테이트 (15 ㎖)에 용해시키고 10% Na2CO3 수용액, 0.5 N HCl 수용액 및 염수로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하고 증발시켜 건조하였다. 표제 화합물을 분취 HPLC로 정제하여 무색 고체로서 수득하였다(38 mg, 32%). MS (ESI): m/z = 437.1 [M+H]+.
실시예 384
(2S,4R)-1-(1-벤조[1,3]다이옥소l-5-일-사이클로프로판카보닐)-4-[2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤젠설포닐]-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00401
실시예 173의 화합물(75 mg) 및 1-벤조[1,3]다이옥소l-5-일-사이클로프로판카복실산(CAS 번호 [862574-89-8]; 41 mg)을 사용하여 실시예 239와 유사하게 표제 화합물을 제조함으로써 백색 포말로서 표제 화합물을 수득하였다(105 mg, 99%). MS (ESI): m/z = 640.11 [M+H]+.
실시예 385
(2S,4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-벤젠설포닐)-1-(2-사이클로부틸-5-메틸-2H-피라졸-3-일)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00402
a) (2S,4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-벤젠설포닐)-1-(2-사이클로부틸-5-메틸-2H-피라졸-3-일)-피롤리딘-2-카복실산
실시예 253의 단계 e)에 기재된 방법과 유사하게 (2S,4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-벤젠설포닐)-1-(2-사이클로부틸-5-메틸-2H-피라졸-3-일)-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터(실시예 375의 단계 c의 혼합물)를 보조용매로서 메탄올을 사용하지 않으면서 수산화리튬의 존재하에 비누화시켜 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용되는 황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 442.2 [M+H]+.
b) (2S,4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-벤젠설포닐)-1-(2-사이클로부틸-5-메틸-2H-피라졸-3-일)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
실시예 237에 기재된 방법과 유사하게 (2S,4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-벤젠설포닐)-1-(2-사이클로부틸-5-메틸-2H-피라졸-3-일)-피롤리딘-2-카복실산을 HATU 및 DIEA의 존재하에 1-아미노-사이클로프로판카보니트릴 하이드로클로라이드(CAS 등록번호 127946-77-4)와 반응시켜 무색 포말로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 506.2 [M+H]+.
실시예 386
(2S,4R)-1-(5-tert-부틸-2-메틸-2H-피라졸-3-카보닐)-4-[2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤젠설포닐]-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00403
실시예 173의 화합물(37 mg) 및 3-(tert-부틸)-1H-피라졸-5-카복실산(19 mg)을 사용하여 실시예 239와 유사하게 표제 화합물을 제조함으로써 백색 포말로서 표제 화합물을 수득하였다(47 mg, 93%). MS (ESI): m/z = 616.16 [M+H]+.
실시예 387
(2S,4R)-4-(2-클로로-4-메톡시-벤젠설포닐)-2-(1-시아노-사이클로프로필카바모일)-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터
Figure pct00404
실시예 124의 합성 과정 동안 부산물로서 회백색 포말의 표제 화합물을 수득하였다(18%). MS (ESI): m/z = 484.1 [M+H]+.
실시예 388
(2S,4R)-1-(2-사이클로부틸-5-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(4-플루오로-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00405
a) (2S,4R)-4-(4-플루오로-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터
실시예 253의 단계 a)에 기재된 방법과 유사하게 (2S,4R)-4-(4-플루오로-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-1,2-다이카복실산 1-tert-부틸 에스터 2-메틸 에스터(실시예 208의 단계 c의 화합물)를 다이클로로메탄 중 트라이플루오로아세트산으로 처리하여 황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 356.1 [M+H]+.
b) (2S,4R)-4-(4-플루오로-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터
실시예 253의 단계 a)에 기재된 방법과 유사하게 (2S,4R)-4-(4-플루오로-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-1,2-다이카복실산 1-tert-부틸 에스터 2-메틸 에스터를 다이클로로메탄 중 트라이플루오로아세트산으로 처리하여 황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 356.1 [M+H]+.
c) (2S,4R)-4-(4-플루오로-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-1-(3-옥소-부티릴)-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터
실시예 192의 단계 f)에 기재된 방법과 유사하게 (2S,4R)-4-(4-플루오로-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터를 tert-부틸 아세토아세테이트와 반응시켜 황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 440.2 [M+H]+.
d) (2S,4R)-4-(4-플루오로-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-1-(3-옥소-티오부티릴)-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터
실시예 192의 단계 f)에 기재된 방법과 유사하게 (2S,4R)-4-(4-플루오로-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-1-(3-옥소-부티릴)-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터를 로웨손 시약과 반응시켜 갈색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
e) (2S,4R)-1-(2-사이클로부틸-5-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(4-플루오로-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터
실시예 192의 단계 h)에 기재된 방법과 유사하게 (2S,4R)-4-(4-플루오로-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-1-(3-옥소-티오부티릴)-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터를 사이클로부틸하이드라진 하이드로클로라이드(CAS 등록번호 158001-21-9)와 반응시켜 황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 490.1 [M+H]+.
f) (2S,4R)-1-(2-사이클로부틸-5-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(4-플루오로-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산
실시예 253의 단계 e)에 기재된 방법과 유사하게 (2S,4R)-1-(2-사이클로부틸-5-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(4-플루오로-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터를 보조용매로서 메탄올을 사용하지 않으면서 수산화리튬의 존재하에 비누화시켜 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용되는 황색 포말로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 476.2 [M+H]+.
g) (2S,4R)-1-(2-사이클로부틸-5-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(4-플루오로-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
실시예 237에 기재된 방법과 유사하게 (2S,4R)-1-(2-사이클로부틸-5-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(4-플루오로-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산을 HATU 및 DIEA의 존재하에 1-아미노-사이클로프로판카보니트릴 하이드로클로라이드(CAS 등록번호 127946-77-4)와 반응시켜 갈색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 540.2 [M+H]+.
실시예 389
(2S,4R)-1-(2-사이클로부틸-5-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐]-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00406
1-메틸피페라진(10 ㎕, 116 μmol; CAS 등록번호 109-01-3) 및 DIEA(20 ㎕, 93 μmol)를 아르곤 대기하에 아세토니트릴(400 ㎕) 중 (2S,4R)-1-(2-사이클로부틸-5-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(4-플루오로-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드(25 mg, 46 μmol; 실시예 388의 단계 g)의 화합물)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 72시간 동안 교반하고, 용매를 감압하에 제거하고, 잔사를 분취 HPLC로 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다(14 mg, 23 μmol; 49%). MS (ESI): m/z = 618.2 [M-H]-.
실시예 390
(2S,4R)-4-[2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤젠설포닐]-1-(2-나프탈렌-1-일-[1,3]다이옥솔란-2-카보닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00407
a) 2-나프탈렌-1-일-[1,3]다이옥솔란-2-카복실산 에틸 에스터
에틸-2-(1-나프틸)글리옥실레이트(500 mg)를 사용하여 실시예 346의 단계 a)와 유사하게 표제 화합물을 제조함으로써 무색 액체로서 표제 화합물을 수득하였다(439 mg, 77%). MS (ESI): m/z = 199 [M-CO2Et]+.
b) 2-나프탈렌-1-일-[1,3]다이옥솔란-2-카복실산
2-나프탈렌-1-일-[1,3]다이옥솔란-2-카복실산 에틸 에스터(400 mg)를 사용하여 실시예 346의 단계 b)와 유사하게 표제 화합물을 제조함으로써 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(331 mg, 92%). MS (ESI): m/z = 243.07 [M-H]-.
c) (2S,4R)-4-[2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤젠설포닐]-1-(2-나프탈렌-1-일-[1,3]다이옥솔란-2-카보닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
실시예 173의 화합물(50 mg) 및 2-나프탈렌-1-일-[1,3]다이옥솔란-2-카복실산(실시예 390의 단계 b)의 화합물; 32 mg)을 사용하여 실시예 239와 유사하게 표제 화합물을 제조함으로써 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(55 mg, 73%). MS (ESI): m/z = 678.13 [M+H]+.
실시예 391
(2S,4R)-1-(2-사이클로부틸-5-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-[4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐]-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00408
2,2,2-트라이플루오르에탄올(10 ㎕, 137 μmol; CAS 등록번호 75-89-8 99) 및 Cs2CO3(45 mg, 137 μmol)을 아르곤 대기하에 DMF(500 ㎕) 중 (2S,4R)-1-(2-사이클로부틸-5-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(4-플루오로-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드(37 mg, 69 μmol; 실시예 388의 단계 g의 화합물)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 72시간 동안 교반하고 빙수/염수(1/1)와 iPrOAc에 분배시켰다. 층을 분리하고, 수층을 iPrOAc로 1회 이상 추출하였다. 모은 추출물을 빙수/염수(1/1)로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하였다. 용매를 감압하에 제거하여 황색 포말을 수득하고, 이 황색 포말을 분취 키랄 HPLC로 정제하여 무색 포말로서 표제 화합물을 수득하였다(13 mg, 21 μmol; 31%). MS (ESI): m/z = 620.2 [M+H]+.
실시예 392
(2R,4R)-1-(2-사이클로부틸-5-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-[4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐]-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00409
2,2,2-트라이플루오르에탄올(10 ㎕, 137 μmol; CAS 등록번호 75-89-8 99) 및 Cs2CO3(45 mg, 137 μmol)을 아르곤 대기하에 DMF(500 ㎕) 중 (2S,4R)-1-(2-사이클로부틸-5-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(4-플루오로-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드(37 mg, 69 μmol; 실시예 388의 단계 g)의 화합물)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 72시간 동안 교반하고 빙수/염수(1/1)와 iPrOAc에 분배시켰다. 층을 분리하고, 수층을 iPrOAc로 1회 이상 추출하였다. 모은 추출물을 빙수/염수(1/1)로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하였다. 용매를 감압하에 제거하여 황색 포말을 수득하고, 이 황색 포말을 분취 키랄 HPLC로 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다(6 mg, 10 μmol; 14%). MS (ESI): m/z = 620.2 [M+H]+.
실시예 393
(2S,4R)-1-[1-메틸-5-(테트라하이드로-피란-4-일)-1H-피라졸-3-일]-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00410
a) 2,2-다이메틸-5-(테트라하이드로-피란-4-카보닐)-[1,3]다이옥산-4,6-다이온
피리딘(1.26 ㎖, 16 mmol)을 아르곤 대기하에 다이클로로메탄(5.3 ㎖) 중 2,2-다이메틸-[1,3]다이옥산-4,6-다이온(750 mg, 5 mmol; CAS 등록번호 2033-24-1)의 빙냉 용액에 첨가하였다. 온도를 0℃로 유지하면서 테트라하이드로-피란-4-카보닐 클로라이드(1 g, 7 mmol; CAS 등록번호 40191-32-0)를 30분 이내에 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하고, 1 N HCl 수용액을 pH 1에 도달될 때까지 조심스럽게 첨가하였다. 다이클로로메탄(25 ㎖)을 첨가하고 층을 분리하였다. 수층을 다이클로로메탄(25 ㎖)으로 2회 이상 추출하였다. 모은 추출물을 염수로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하였다. 용매를 감압하에 제거하여 다음 단계에서 사용되기에 충분히 순수한 황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다(1.24 g, 5 mmol; 93%). MS (ESI): m/z = 255.1 [M-H]-.
b) 3-옥소-3-(테트라하이드로-피란-4-일)-프로피온산 tert-부틸 에스터
tert-부탄올(600 ㎕, 6 mmol)을 톨루엔(9.6 ㎖) 중 2,2-다이메틸-5-(테트라하이드로-피란-4-카보닐)-[1,3]다이옥산-4,6-다이온(1.1 g, 4 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 조건하에 6시간 동안 가열하고 빙수/염수(1/1)와 iPrOAc에 분배시켰다. 층을 분리하고, 수층을 iPrOAc로 1회 이상 추출하였다. 모은 추출물을 빙수/염수(1/1)로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하였다. 용매를 감압하에 제거하여 다음 단계에서 사용되기에 충분히 순수한 갈색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다(891 mg, 3.9 mmol; 91%). MS (EI): m/z = 228 [M]+.
c) (2S,4R)-1-[3-옥소-3-(테트라하이드로-피란-4-일)-프로피오닐]-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터
실시예 192의 단계 f)에 기재된 방법과 유사하게 (2S,4R)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터(실시예 192의 단계 e) 참조)를 3-옥소-3-(테트라하이드로-피란-4-일)-프로피온산 tert-부틸 에스터와 반응시켜 황색 포말로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 492.2 [M+H]+.
d) (2S,4R)-1-[3-옥소-3-(테트라하이드로-피란-4-일)-티오프로피오닐]-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터
실시예 192의 단계 f)에 기재된 방법과 유사하게 (2S,4R)-1-[3-옥소-3-(테트라하이드로-피란-4-일)-프로피오닐]-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터를 로웨손 시약과 반응시켜 황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 508.1 [M+H]+.
e) (2S,4R)-1-[1-메틸-5-(테트라하이드로-피란-4-일)-1H-피라졸-3-일]-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터
실시예 192의 단계 h)에 기재된 방법과 유사하게 (2S,4R)-1-[3-옥소-3-(테트라하이드로-피란-4-일)-티오프로피오닐]-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터를 메틸하이드라진(CAS 등록번호 60-34-4)과 반응시켜 무색 포말로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 502.2 [M+H]+.
f) (2S,4R)-1-[1-메틸-5-(테트라하이드로-피란-4-일)-1H-피라졸-3-일]-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산
실시예 253의 단계 e)에 기재된 방법과 유사하게 (2S,4R)-1-[1-메틸-5-(테트라하이드로-피란-4-일)-1H-피라졸-3-일]-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터를 수산화리튬의 존재하에 비누화시켜 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용되는 황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 488.3 [M+H]+.
g) (2S,4R)-1-[1-메틸-5-(테트라하이드로-피란-4-일)-1H-피라졸-3-일]-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
실시예 237에 기재된 방법과 유사하게 (2S,4R)-1-[1-메틸-5-(테트라하이드로-피란-4-일)-1H-피라졸-3-일]-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산을 HATU 및 DIEA의 존재하에 1-아미노-사이클로프로판카보니트릴 하이드로클로라이드(CAS 등록번호 127946-77-4)와 반응시켜 무색 포말로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 552.2 [M+H]+.
실시예 394
(2S,4R)-1-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00411
a) 1-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 에틸 에스터
실시예 343의 단계 d)에 기재된 방법과 유사하게 (3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-아세트산 에틸 에스터(CAS 등록번호 2344-98-1)를 파라포름알데하이드 및 1-에텐설포닐-2-트라이플루오로메틸-벤젠(실시예 243의 단계 c)의 화합물)과 반응시켜 회백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
b) 1-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산
실시예 253의 단계 e)에 기재된 방법과 유사하게 1-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 에틸 에스터를 수산화리튬의 존재하에 비누화시켜 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용되는 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
c) (2S,4R)-1-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
실시예 237에 기재된 방법과 유사하게 1-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산을 HATU 및 DIEA의 존재하에 1-아미노-사이클로프로판카보니트릴 하이드로클로라이드(CAS 등록번호 127946-77-4)와 반응시켜 부분입체이성질체의 혼합물로서 1-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드를 수득하였고, 이 화합물을 분취 키랄 HPLC로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (EI): m/z = 515 [M]+.
실시예 395
(2R,4S)-1-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00412
실시예 237에 기재된 방법과 유사하게 1-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산을 HATU 및 DIEA의 존재하에 1-아미노-사이클로프로판카보니트릴 하이드로클로라이드(CAS 등록번호 127946-77-4)와 반응시켜 부분입체이성질체의 혼합물로서 1-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드를 수득하였고, 이 화합물을 분취 키랄 HPLC로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 516.1 [M+H]+.
실시예 396
(2S,4R)-4-(4-플루오로-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-1-[5-메틸-2-(테트라하이드로-피란-4-일)-2H-피라졸-3-일]-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00413
a) (2S,4R)-4-(4-플루오로-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-1-[5-메틸-2-(테트라하이드로-피란-4-일)-2H-피라졸-3-일]-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터
실시예 192의 단계 h)에 기재된 방법과 유사하게 (2S,4R)-4-(4-플루오로-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-1-(3-옥소-티오부티릴)-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터(실시예 388의 단계 d의 화합물)를 (테트라하이드로-피란-4-일)-하이드라진 하이드로클로라이드(CAS 등록번호 116312-69-7)와 반응시켜 갈색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 520.3 [M+H]+.
b) (2S,4R)-4-(4-플루오로-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-1-[5-메틸-2-(테트라하이드로-피란-4-일)-2H-피라졸-3-일]-피롤리딘-2-카복실산
실시예 253의 단계 e)에 기재된 방법과 유사하게 (2S,4R)-4-(4-플루오로-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-1-[5-메틸-2-(테트라하이드로-피란-4-일)-2H-피라졸-3-일]-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터를 수산화리튬의 존재하에 보조용매로서 메탄올을 사용하지 않으면서 비누화시켜 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용되는 황색 포말로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 506.1 [M+H]+.
c) (2S,4R)-4-(4-플루오로-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-1-[5-메틸-2-(테트라하이드로-피란-4-일)-2H-피라졸-3-일]-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
실시예 237에 기재된 방법과 유사하게 (2S,4R)-4-(4-플루오로-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-1-[5-메틸-2-(테트라하이드로-피란-4-일)-2H-피라졸-3-일]-피롤리딘-2-카복실산을 HATU 및 DIEA의 존재하에 1-아미노-사이클로프로판카보니트릴 하이드로클로라이드(CAS 등록번호 127946-77-4)와 반응시켜 무색 포말로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 570.3 [M+H]+.
실시예 397
(2S,4R)-1-[2-사이클로부틸-5-(테트라하이드로-피란-4-일)-2H-피라졸-3-일]-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00414
a) (2S,4R)-1-[2-사이클로부틸-5-(테트라하이드로-피란-4-일)-2H-피라졸-3-일]-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터
실시예 192의 단계 h)에 기재된 방법과 유사하게 (2S,4R)-1-[3-옥소-3-(테트라하이드로-피란-4-일)-티오프로피오닐]-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터(실시예 393의 단계 d)의 화합물)를 사이클로부틸하이드라진 하이드로클로라이드(CAS 등록번호 158001-21-9)와 반응시켜 황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 542.4 [M+H]+.
b) (2S,4R)-1-[2-사이클로부틸-5-(테트라하이드로-피란-4-일)-2H-피라졸-3-일]-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산
실시예 253의 단계 e)에 기재된 방법과 유사하게 (2S,4R)-1-[2-사이클로부틸-5-(테트라하이드로-피란-4-일)-2H-피라졸-3-일]-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터를 수산화리튬의 존재하에 비누화시켜 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용되는 황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 528.3 [M+H]+.
c) (2S,4R)-1-[2-사이클로부틸-5-(테트라하이드로-피란-4-일)-2H-피라졸-3-일]-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
실시예 237에 기재된 방법과 유사하게 (2S,4R)-1-[2-사이클로부틸-5-(테트라하이드로-피란-4-일)-2H-피라졸-3-일]-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산을 HATU 및 DIEA의 존재하에 1-아미노-사이클로프로판카보니트릴 하이드로클로라이드(CAS 등록번호 127946-77-4)와 반응시켜 무색 포말로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 592.3 [M+H]+.
실시예 398
(2S,4R)-1-(2-사이클로부틸-5-사이클로프로필-2H-피라졸-3-일)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00415
a) (2S,4R)-1-(3-사이클로프로필-3-옥소-티오프로피오닐)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터
실시예 192의 단계 f)에 기재된 방법과 유사하게 (2S,4R)-1-(3-사이클로프로필-3-옥소-프로피오닐)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터(실시예 363의 단계 a)의 화합물)를 로웨손 시약과 반응시켜 갈색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 364.1 [M+H]+.
b) (2S,4R)-1-(2-사이클로부틸-5-사이클로프로필-2H-피라졸-3-일)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터
실시예 192의 단계 h)에 기재된 방법과 유사하게 (2S,4R)-1-(3-사이클로프로필-3-옥소-티오프로피오닐)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터를 사이클로부틸하이드라진 하이드로클로라이드(CAS 등록번호 158001-21-9)와 반응시켜 황색 포말로서 표제 화합물을 수득하였다.
c) (2S,4R)-1-(2-사이클로부틸-5-사이클로프로필-2H-피라졸-3-일)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산
실시예 253의 단계 e)에 기재된 방법과 유사하게 (2S,4R)-1-(2-사이클로부틸-5-사이클로프로필-2H-피라졸-3-일)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터를 수산화리튬의 존재하에 비누화시켜 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용되는 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
d) (2S,4R)-1-(2-사이클로부틸-5-사이클로프로필-2H-피라졸-3-일)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
실시예 237에 기재된 방법과 유사하게 (2S,4R)-1-(2-사이클로부틸-5-사이클로프로필-2H-피라졸-3-일)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산을 HATU 및 DIEA의 존재하에 1-아미노-사이클로프로판카보니트릴 하이드로클로라이드(CAS 등록번호 127946-77-4)와 반응시켜 황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 548.2 [M+H]+.
실시예 399
(2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-(5-트라이플루오로메틸-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00416
a) (2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-(5-트라이플루오로메틸-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터
실시예 335의 단계 a)에 기재된 방법과 유사하게 (2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터(실시예 253의 단계 a)의 화합물)를 55℃에서 진탕 반응기 내에서 2-클로로-5-트라이플루오로메틸-[1,3,4]티아다이아졸(CAS 등록번호 53645-98-0)과 12시간 동안 반응시켜 주황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 456.0 [M+H]+.
b) (2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-(5-트라이플루오로메틸-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-피롤리딘-2-카복실산
실시예 253의 단계 e)에 기재된 방법과 유사하게 (2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-(5-트라이플루오로메틸-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터를 수산화리튬의 존재하에 비누화시켜 황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 442.0 [M+H]+.
c) (2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-(5-트라이플루오로메틸-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
실시예 237에 기재된 방법과 유사하게 (2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-(5-트라이플루오로메틸-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-피롤리딘-2-카복실산을 HATU 및 DIEA의 존재하에 1-아미노-사이클로프로판카보니트릴 하이드로클로라이드(CAS 등록번호 127946-77-4)와 반응시켜 무색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 506.0 [M+H]+.
실시예 400
(2S,4R)-1-(5-사이클로프로필-2H-피라졸-3-일)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00417
a) (2S,4R)-1-(5-사이클로프로필-2H-피라졸-3-일)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터
실시예 192의 단계 h)에 기재된 방법과 유사하게 (2S,4R)-1-(3-사이클로프로필-3-옥소-티오프로피오닐)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터(실시예 398의 단계 a)의 화합물)를 하이드라진 하이드로클로라이드(CAS 등록번호 2644-70-4)와 반응시켜 갈색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다.
b) (2S,4R)-1-(5-사이클로프로필-2H-피라졸-3-일)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산
실시예 253의 단계 e)에 기재된 방법과 유사하게 (2S,4R)-1-(5-사이클로프로필-2H-피라졸-3-일)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터를 수산화리튬의 존재하에 비누화시켜 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용되는 갈색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
c) (2S,4R)-1-(5-사이클로프로필-2H-피라졸-3-일)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
실시예 237에 기재된 방법과 유사하게 (2S,4R)-1-(5-사이클로프로필-2H-피라졸-3-일)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산을 HATU 및 DIEA의 존재하에 1-아미노-사이클로프로판카보니트릴 하이드로클로라이드(CAS 등록번호 127946-77-4)와 반응시켜 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 494.2 [M+H]+.
실시예 401
(2S,4R)-4-[2-클로로-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤젠설포닐]-1-(2-사이클로부틸-5-메틸-2H-피라졸-3-일)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00418
실시예 389에 기재된 방법과 유사하게 (2S,4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-벤젠설포닐)-1-(2-사이클로부틸-5-메틸-2H-피라졸-3-일)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드(실시예 358의 단계 b)의 화합물)를 1-메틸피페라진(CAS 등록번호 109-01-3)과 반응시켜 무색 포말로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 586.1 [M+H]+.
실시예 402
(2S,4R)-1-(3-메탄설포닐-페닐)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00419
a) (3-메탄설포닐-페닐아미노)-아세트산 에틸 에스터
톨루엔(0.95 ㎖, 5 mmol; CAS 등록번호 924-44-7) 및 아세트산(0.4 ㎖) 중 에틸 글리옥살레이트의 0.5 M 용액을 아르곤 대기하에 메탄올(6.3 ㎖) 중 3-(메틸설포닐)아닐린(500 mg, 2 mmol; CAS 등록번호 5470-49-5)의 빙냉 용액에 첨가하였다. 나트륨 시아노보로하이드라이드(356 mg, 5 mmol)를 10분 이내에 3회 나누어 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 45분 동안 교반한 후 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수(100 ㎖)에 부었다. iPrOAc(100 ㎖)를 첨가하고, 층을 분리하였다. 수층을 iPrOAc(100 ㎖)로 1회 이상 추출하였다. 모은 추출물을 빙수/염수(1/1)로 2회 이상 세척하고 황산나트륨 상에서 건조하였다. 여과 후 용매를 감압하에 제거하여 황색 포말로서 조질 생성물을 수득하였고, 상기 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, iPrOAc/n-헵탄)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(350 mg, 1 mmol; 56%)을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 258.2 [M+H]+.
b) 1-(3-메탄설포닐-페닐)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 에틸 에스터
실시예 343의 단계 d)에 기재된 방법과 유사하게 (3-메탄설포닐-페닐아미노)-아세트산 에틸 에스터를 파라포름알데하이드 및 1-에텐설포닐-2-트라이플루오로메틸-벤젠(실시예 243의 단계 c)의 화합물)과 반응시켜 황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 506.1 [M+H]+.
c) 1-(3-메탄설포닐-페닐)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산
실시예 253의 단계 e)에 기재된 방법과 유사하게 1-(3-메탄설포닐-페닐)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 에틸 에스터를 수산화리튬의 존재하에 비누화시켜 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용되는 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 476.1 [M-H]-.
d) (2S,4R)-1-(3-메탄설포닐-페닐)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
실시예 237에 기재된 방법과 유사하게 1-(3-메탄설포닐-페닐)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산을 HATU 및 DIEA의 존재하에 1-아미노-사이클로프로판카보니트릴 하이드로클로라이드(CAS 등록번호 127946-77-4)와 반응시켜 부분입체이성질체의 혼합물로서 1-(3-메탄설포닐-페닐)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드를 수득하였고, 이 화합물을 키랄 HPLC로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 542 [M+H]+.
실시예 403
(2S,4R)-4-[4-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐]-1-[5-메틸-2-(테트라하이드로-피란-4-일)-2H-피라졸-3-일]-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00420
실시예 389에 기재된 방법과 유사하게 (2S,4R)-4-(4-플루오로-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-1-[5-메틸-2-(테트라하이드로-피란-4-일)-2H-피라졸-3-일]-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드(실시예 396의 단계 c)의 화합물)을 55℃에서 아세토니트릴 중에서 3,3-다이플루오로아제티딘 하이드로클로라이드(CAS 등록번호 288315-03-7)와 48시간 동안 반응시켜 무색 포말로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 643.3 [M+H]+.
실시예 404
(2S,4R)-4-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐]-1-[5-메틸-2-(테트라하이드로-피란-4-일)-2H-피라졸-3-일]-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00421
실시예 389에 기재된 방법과 유사하게 (2S,4R)-4-(4-플루오로-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-1-[5-메틸-2-(테트라하이드로-피란-4-일)-2H-피라졸-3-일]-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드(실시예 396의 단계 c)의 화합물)를 1-메틸피페라진(CAS 등록번호 109-01-3)과 반응시켜 무색 포말로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 650.4 [M+H]+.
실시예 405
(2S,4R)-1-(3-클로로-[1,2,4]티아디아졸-5-일)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00422
a) (2S,4R)-1-(3-클로로-[1,2,4]티아디아졸-5-일)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터
실시예 335의 단계 a)에 기재된 방법과 유사하게 (2S,4R)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터(실시예 192의 단계 e)에서 상응하는 (2S,4S)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 에틸 에스터에 대해 기재된 바와 같이 제조됨)를 55℃에서 진탕 반응기 내에서 3,5-다이클로로-[1,2,4]티아다이아졸(CAS 등록번호 2254-88-8)과 12시간 동안 반응시켜 주황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 456.2 [M+H]+.
b) (2S,4R)-1-(3-클로로-[1,2,4]티아디아졸-5-일)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산
실시예 253의 단계 e)에 기재된 방법과 유사하게 (2S,4R)-1-(3-클로로-[1,2,4]티아디아졸-5-일)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터를 수산화리튬의 존재하에 비누화시켜 갈색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 442.1 [M+H]+.
c) (2S,4R)-1-(3-클로로-[1,2,4]티아디아졸-5-일)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
실시예 237에 기재된 방법과 유사하게 (2S,4R)-1-(3-클로로-[1,2,4]티아디아졸-5-일)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산을 HATU 및 DIEA의 존재하에 1-아미노-사이클로프로판카보니트릴 하이드로클로라이드(CAS 등록번호 127946-77-4)와 반응시켜 황색 포말로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 506.0 [M+H]+.
실시예 406
4-{5-[(2S,4R)-2-(1-시아노-사이클로프로필카바모일)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-1-일]-3-메틸-피라졸-1-일}-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스터
Figure pct00423
a) 4-{5-[(2S,4R)-2-메톡시카보닐-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-1-일]-3-메틸-피라졸-1-일}-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스터
실시예 308의 단계 d)에 기재된 방법과 유사하게 (2S,4R)-1-(3-옥소-부티릴)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터(실시예 192의 단계 f)의 화합물)를 로웨손 시약(CAS 등록번호 19172-47-5) 및 4-하이드라지노-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스터(CAS 등록번호 280111-51-5)와 반응시켜 황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다.
b) 4-{5-[(2S,4R)-2-카복시-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-1-일]-3-메틸-피라졸-1-일}-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스터
실시예 253의 단계 e)에 기재된 방법과 유사하게 4-{5-[(2S,4R)-2-메톡시카보닐-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-1-일]-3-메틸-피라졸-1-일}-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스터를 수산화리튬의 존재하에 비누화시켜 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 619.4 [M-H]-.
c) 4-{5-[(2S,4R)-2-(1-시아노-사이클로프로필카바모일)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-1-일]-3-메틸-피라졸-1-일}-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스터
실시예 237에 기재된 방법과 유사하게 4-{5-[(2S,4R)-2-카복시-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-1-일]-3-메틸-피라졸-1-일}-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스터를 HATU 및 DIEA의 존재하에 1-아미노-사이클로프로판카보니트릴 하이드로클로라이드(CAS 등록번호 127946-77-4)와 반응시켜 황색 고무질 물질로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 685.2 [M+H]+.
실시예 407
(2S,4R)-1-(5-메틸-2-피페리딘-4-일-2H-피라졸-3-일)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00424
10% 차콜 상 팔라듐(5 mg)을 에탄올(1 ㎖) 중 4-{5-[(2S,4R)-2-(1-시아노-사이클로프로필카바모일)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-1-일]-3-메틸-피라졸-1-일}-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스터(12 mg, 18 μmol; 실시예 406의 단계 c)의 화합물)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소 대기하에 두고 주위 온도에서 12시간 동안 교반하였다. 다이칼라이트 상에서 여과한 후 여액을 건조하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(4.4 mg, 8 μmol; 46%). MS (ESI): m/z = 551 [M+H]+.
실시예 408
(2S,4R)-1-피리미딘-2-일-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00425
a) (2S,4R)-1-피리미딘-2-일-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터
실시예 335의 단계 a)에 기재된 방법과 유사하게 (2S,4R)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터(실시예 192의 단계 e)에서 상응하는 (2S,4S)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 에틸 에스터에 대해 기재된 바와 같이 제조됨)를 55℃에서 진탕 반응기 내에서 2-클로로-피리미딘(CAS 등록번호 1722-12-9)과 48시간 동안 반응시켜 황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 416.1 [M+H]+.
b) (2S,4R)-1-피리미딘-2-일-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산
실시예 253의 단계 e)에 기재된 방법과 유사하게 (2S,4R)-1-피리미딘-2-일-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터를 수산화리튬의 존재하에 비누화시켜 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 402.1 [M+H]+.
c) (2S,4R)-1-피리미딘-2-일-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
실시예 237에 기재된 방법과 유사하게 (2S,4R)-1-피리미딘-2-일-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산을 HATU 및 DIEA의 존재하에 1-아미노-사이클로프로판카보니트릴 하이드로클로라이드(CAS 등록번호 127946-77-4)와 반응시켜 황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 466.2 [M+H]+.
실시예 409
(2S,4R)-1-[1-(4-클로로-페닐)-사이클로프로판카보닐]-4-메탄설포닐-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00426
a) (2S,4R)-4-머캡토-피롤리딘-1,2-다이카복실산 1-tert-부틸 에스터 2-메틸 에스터
탄산칼륨 (5.7 g, 41.2 mmol)을 0℃에서 메탄올 (200 ㎖) 및 다이클로로메탄(20 ㎖) 중 (2S,4R)-4-아세틸설파닐-피롤리딘-1,2-다이카복실산 1-tert-부틸 에스터 2-메틸 에스터(12.5 g, 41 mmol; CAS 등록번호 188111-18-4)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 출발 물질이 소모된 후 용매를 증발시켰다. 잔사를 물에 용해시키고 에틸 아세테이트(200 ㎖)로 추출하였다. 모은 유기층을 염수로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 증발시켜 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용되는 조질 표제 화합물(9.5 g, 36.1 mmol; 88%)을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 262.0 [M+H]+.
b) (2S,4R)-4-메틸설파닐-피롤리딘-1,2-다이카복실산 1-tert-부틸 에스터 2-메틸 에스터
메틸 요오다이드(24 ㎖, 363.5 mmol) 및 NaHCO3(3.4 g, 39.98 mmol)을 메탄올(300 ㎖) 중 (2S,4R)-4-머캡토-피롤리딘-1,2-다이카복실산 1-tert-부틸 에스터 2-메틸 에스터(9.5 g, 35.4 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 출발 물질이 완전히 소모된 후, 용매를 감압하에 제거하여 조질 물질을 수득하였고, 이 물질을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(25% 내지 40% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(6.9 g, 24.4 mmol; 69%). MS (ESI): m/z = 276.4 [M+H]+.
c) (2S,4R)-4-메탄설포닐-피롤리딘-1,2-다이카복실산 1-tert-부틸 에스터 2-메틸 에스터
MCPBA(20.7 g, 119.8 mmol)를 0℃에서 다이클로로메탄 중 (2S,4R)-4-메틸설파닐-피롤리딘-1,2-다이카복실산 1-tert-부틸 에스터 2-메틸 에스터(6.6 g, 23.96 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 여액을 얼음/Na2CO3 수용액에 부었다. 유기층을 분리하고, 수층을 다이클로로메탄(150 ㎖)으로 2회 추출하였다. 모은 유기층을 Na2CO3 수용액 및 염수로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 증발시켜 조질 물질(9.7 g)을 수득하였고, 상기 물질을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(25% 내지 50% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(6.9 g, 22.4 mmol; 94%). MS (ESI): m/z = 308.2 [M+H]+.
d) (2S,4R)-4-메탄설포닐-피롤리딘-1,2-다이카복실산 1-tert-부틸 에스터
실시예 253의 단계 e)에 기재된 방법과 유사하게 (2S,4R)-4-메탄설포닐-피롤리딘-1,2-다이카복실산 1-tert-부틸 에스터 2-메틸 에스터를 수산화리튬의 존재하에 비누화시켜 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 294.2 [M+H]+.
e) (2S,4R)-2-(1-시아노-사이클로프로필카바모일)-4-메탄설포닐-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터
실시예 237에 기재된 방법과 유사하게 (2S,4R)-4-메탄설포닐-피롤리딘-1,2-다이카복실산 1-tert-부틸 에스터를 HATU 및 DIEA의 존재하에 1-아미노-사이클로프로판카보니트릴 하이드로클로라이드(CAS 등록번호 127946-77-4)와 반응시켜 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 358.4 [M+H]+.
f) (2S,4R)-4-메탄설포닐-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드 트라이플루오로아세테이트
트라이플루오로아세트산(0.5 ㎖, 6.99 mmol)을 0℃에서 다이클로로메탄 중 (2S,4R)-2-(1-시아노-사이클로프로필카바모일)-4-메탄설포닐-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터(500 mg, 1.39 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 출발 물질의 완전한 소모 후, 반응 혼합물을 진공하에 증발시켜 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용되는 조질 표제 화합물을 수득하였다(500 mg, 1.39 mmol; 정량적 수율). MS: m/z = 258.0 [M+H]+.
g) (2S,4R)-1-[1-(4-클로로-페닐)-사이클로프로판카보닐]-4-메탄설포닐-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
실시예 237에 기재된 방법과 유사하게 (2S,4R)-4-메탄설포닐-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드 트라이플루오로아세테이트를 HATU 및 DIEA의 존재하에 1-(4-클로로-페닐)-사이클로프로판카복실산(CAS 등록번호 72934-37-3)과 반응시켜 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 436.2 [M+H]+.
실시예 410
(2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-(6-클로로-1H-인다졸-3-카보닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00427
실시예 215와 유사하게 표제 화합물을 제조함으로써 무색 비정질 물질로서 표제 화합물을 수득하였다(26 mg, 17%). MS (ESI): m/z = M+H 532.1 [M+H]+.
실시예 411
(2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-[(R)-2-(4-클로로-페닐)-2-하이드록시-아세틸]-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00428
출발 물질로서 실시예 42의 화합물을 자유 염기(100 mg) 형태로 사용하여 실시예 215와 유사하게 제조함으로써 무색 비정질 물질로서 표제 화합물을 수득하였다(85 mg, 57.6%). MS (ESI): m/z = M+H 522.1 [M+H]+.
실시예 412
[(R)-2-[(2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-2-(1-시아노-사이클로프로필카바모일)-피롤리딘-1-일]-1-(4-클로로-페닐)-2-옥소-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터
Figure pct00429
출발 물질로서 실시예 42의 화합물을 자유 염기(150 mg) 형태로 사용하여 실시예 215와 유사하게 제조함으로써 무색 비정질 물질로서 표제 화합물을 수득하였다(91 mg, 52%). MS (ESI): m/z = M+H 521.1 (M-Boc), M+H 621.3472.1 [M+H]+.
실시예 413
(2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-[1-(4-메틸-티아졸-2-일)-사이클로프로판카보닐]-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00430
a) 1-(4-메틸-티아졸-2-일)-사이클로프로판카복실산 에틸 에스터의 합성
에틸 2-(4-메틸티아졸-2-일)아세테이트(1 g, 5.4 mmol, 1.00 eq)를 DMF(5 ㎖)에 용해시켰다. 1,2-다이브로모에탄(1.62 g, 744 ㎕, 8.64 mmol, 1.60 eq) 및 Cs2CO3(4.4 g, 13.5 mmol, 2.50 eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0.5 M 수성 HCl(100 ㎖)에 붓고 에틸 아세테이트(50 ㎖)로 3회 추출하였다. 모은 유기층을 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하고 증발시켰다. 조질 물질을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 50 g, 헵탄 중 0% 내지 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 밝은 황색 액체로서 표제 화합물을 수득하였다(1.14 g, 73.6%). MS (ESI): m/z = 212.0 [M+H]+.
b) 1-(4-메틸-티아졸-2-일)-사이클로프로판카복실산의 합성
실시예 413의 단계 a)의 화합물(840 mg, 3.98 mmol, 1.00 eq)을 THF(5 ㎖) 및 물(7.5 ㎖)에 용해시켰다. LiOH(162 mg, 6.76 mmol, 1.7 eq)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 10% Na2CO3 수용액/CH2Cl2 및 0.5 N HCl 수용액/CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(650 mg, 89%). MS (ESI): m/z = 181.8 [M-H]-.
c) 표제 화합물 (2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-[1-(4-메틸-티아졸-2-일)-사이클로프로판카보닐]-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드의 합성
출발 물질로서 실시예 42의 화합물을 자유 염기(100 mg)의 형태로 사용하여 실시예 215와 유사하게 표제 화합물을 제조함으로써 오일로서 표제 화합물을 수득하였다(69 mg, 47%). MS (ESI): m/z = 519.1 [M+H]+.
실시예 414
(2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-[2-(5-클로로-피리미딘-2-일)-아세틸]-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00431
출발 물질로서 실시예 42의 화합물을 자유 염기(100 mg)의 형태로 사용하여 실시예 215와 유사하게 표제 화합물을 제조함으로써 회백색 포말로서 표제 화합물을 수득하였다(89 mg, 62%). MS (ESI): m/z = 508.0 [M+H]+.
실시예 415
(2S,4R)-1-(2-사이클로부틸-5-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-[4-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐]-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00432
실시예 389에 기재된 방법과 유사하게 (2S,4R)-1-(2-사이클로부틸-5-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(4-플루오로-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드(실시예 388의 단계 g)의 화합물)를 90℃에서 아세토니트릴 중에서 3,3-다이플루오로아제티딘 하이드로클로라이드(CAS 등록번호 288315-03-7)와 48시간 동안 반응시켜 무색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 613.1 [M+H]+.
실시예 416
(2S,4R)-1-(2-사이클로부틸-5-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(4-피라졸-1-일-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00433
피라졸(5 mg, 67 μmol; CAS 등록번호 288-11-9) 및 Cs2CO3(18 mg, 56 μmol)을 아르곤 대기하에 DMA(0.9 ㎖) 중 (2S,4R)-1-(2-사이클로부틸-5-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(4-플루오로-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드(30 mg, 56 μmol; 실시예 388의 단계 g)의 화합물)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 진탕 반응기 내에서 90℃로 48시간 동안 가열하고 120℃로 추가 4시간 동안 가열하였다. 빙수/염수(1/1) 및 iPrOAc를 첨가하고 층을 분리하였다. 수층을 iPrOAc로 1회 이상 추출하였다. 모은 추출물을 빙수/염수(1/1)로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하였다. 용매를 감압하에 제거하여 갈색 오일을 수득하였고, 이 오일을 분취 HPLC로 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다(6.5 mg, 11 μmol; 20%). MS (ESI): m/z = 588.4 [M+H]+.
실시예 417
(2S,4R)-1-[(R)-2-아미노-2-(4-클로로-페닐)-아세틸]-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00434
실시예 412(80 mg, 129 μmol, 1.00 eq)를 포름산(1.8 g, 1.5 ㎖, 39.1 mmol, 304 eq)에 용해시키고 25℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙냉 10% Na2CO3 수용액으로 pH 8로 조심스럽게 조절하고 CH2Cl2로 추출하였다. 수층을 CH2Cl2로로 총 3회 세척하고, 모은 유기층을 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하고 증발시켜 밝은 황색 포말로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 521.1 [M+H]+.
실시예 418
(2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-[2-(4-클로로-벤질)-5-메틸-2H-피라졸-3-일]-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00435
a) (2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-[2-(4-클로로-벤질)-5-메틸-2H-피라졸-3-일]-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터
실시예 192의 단계 h)에 기재된 방법과 유사하게 (2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-(3-옥소-티오부티릴)-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터(실시예 253의 단계 c)의 화합물)를 (4-클로로-벤질)-하이드라진(CAS 등록번호 25198-45-2)과 반응시켜 주황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 508.0 [M+H]+.
b) (2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-[2-(4-클로로-벤질)-5-메틸-2H-피라졸-3-일]-피롤리딘-2-카복실산
실시예 253의 단계 e)에 기재된 방법과 유사하게 (2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-[2-(4-클로로-벤질)-5-메틸-2H-피라졸-3-일]-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터를 수산화리튬의 존재하에 비누화시켜 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용되는 회백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 494.1 [M+H]+.
c) (2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-[2-(4-클로로-벤질)-5-메틸-2H-피라졸-3-일]-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
실시예 237에 기재된 방법과 유사하게 (2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-[2-(4-클로로-벤질)-5-메틸-2H-피라졸-3-일]-피롤리딘-2-카복실산을 HATU 및 DIEA의 존재하에 1-아미노-사이클로프로판카보니트릴 하이드로클로라이드(CAS 등록번호 127946-77-4)와 반응시키고 분취 HPLC로 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 558.1 [M+H]+.
실시예 419
(2S,4R)-1-(2-사이클로부틸-5-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(4-피리미딘-4-일-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00436
a) (2S,4R)-4-(4-브로모-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-1-(3-옥소-부티릴)-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터
실시예 192의 단계 f)에 기재된 방법과 유사하게 (2S,4R)-4-(4-브로모-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터(실시예 18의 화합물)를 tert-부틸 아세토아세테이트와 반응시켜 갈색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다.
b) (2S,4R)-4-(4-브로모-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-1-(2-사이클로부틸-5-메틸-2H-피라졸-3-일)-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터
실시예 308의 단계 d)에 기재된 방법과 유사하게 (2S,4R)-4-(4-브로모-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-1-(3-옥소-부티릴)-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터를 로웨손 시약(CAS 등록번호 19172-47-5) 및 사이클로부틸하이드라진 하이드로클로라이드(CAS 등록번호 158001-21-9)와 반응시켜 갈색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 549.8 [M+H]+.
c) (2S,4R)-4-(4-브로모-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-1-(2-사이클로부틸-5-메틸-2H-피라졸-3-일)-피롤리딘-2-카복실산
실시예 253의 단계 e)에 기재된 방법과 유사하게 (2S,4R)-4-(4-브로모-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-1-(2-사이클로부틸-5-메틸-2H-피라졸-3-일)-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터를 수산화리튬의 존재하에 비누화시켜 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용되는 갈색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 538.1 [M+H]+.
d) (2S,4R)-4-(4-브로모-2-(트라이플루오로메틸)페닐설포닐)-N-(1-시아노사이클로프로필)-1-(1-사이클로부틸-3-메틸-1H-피라졸-5-일)피롤리딘-2-카복스아미드
실시예 237에 기재된 방법과 유사하게 (2S,4R)-4-(4-브로모-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-1-(2-사이클로부틸-5-메틸-2H-피라졸-3-일)-피롤리딘-2-카복실산을 HATU 및 DIEA의 존재하에 1-아미노-사이클로프로판카보니트릴 하이드로클로라이드(CAS 등록번호 127946-77-4)와 반응시켜 갈색 포말로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 602.1 [M+H]+.
e) 4-((3R,5S)-5-(1-시아노사이클로프로필카바모일)-1-(1-사이클로부틸-3-메틸-1H-피라졸-5-일)피롤리딘-3-일설포닐)-3-(트라이플루오로메틸)페닐보론산
DMSO(0.8 ㎖) 중 (2S,4R)-4-(4-브로모-2-(트라이플루오로메틸)페닐설포닐)-N-(1-시아노사이클로프로필)-1-(1-사이클로부틸-3-메틸-1H-피라졸-5-일)피롤리딘-2-카복스아미드(40 mg, 66.6 μmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-다이옥사보롤란)(33.8 mg, 133 μmol; CAS 등록번호 73183-34-3), 다이클로로메탄과 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 클로라이드의 1:1 착물(10.9 mg, 13.3 μmol) 및 아세트산칼륨(32.7 mg, 333 μmol)의 용액을 80℃로 20시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 0.1 N HCl/얼음/염수(20 ㎖)에 붓고 iPrOAc(25 ㎖)로 2회 추출하였다. 모은 유기층을 0.1 N HCl/얼음/염수로 3회 세척하고 빙수/염수로 3회 세척하고 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하였다. 용매를 감압하에 증발시켜 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용되는 조질 표제 화합물을 수득하였다(66 mg, 정량적 수율). MS (ESI): m/z = 566.2 [M+H]+.
f) (2S,4R)-1-(2-사이클로부틸-5-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(4-피리미딘-4-일-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
다이클로로메탄과 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 클로라이드의 1:1 착물(6.23 mg, 7.62 μmol)을 아르곤 대기하에 DMF(1.5 ㎖) 및 물(125 ㎕) 중 4-((3R,5S)-5-(1-시아노사이클로프로필카바모일)-1-(1-사이클로부틸-3-메틸-1H-피라졸-5-일)피롤리딘-3-일설포닐)-3-(트라이플루오로메틸)페닐보론산(43.1 mg, 76.2 μmol), 4-브로모피리미딘(15.3 mg, 91.5 μmol; CAS 등록번호 31462-56-3) 및 탄산나트륨(21.8 mg, 206 μmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 1.75시간 동안 교반하고 주위 온도로 냉각시키고 포화된 탄산수소나트륨 용액/얼음(100 ㎖)에 붓고 iPrOAc(25 ㎖)로 2회 추출하였다. 모은 유기층을 빙수/염수(1/1)로 2회 세척하고 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하였다. 용매를 감압하에 제거하여 어두운 오일(50 mg)을 수득하였고, 이 오일을 분취 HPLC(MeCN/물)로 정제하여 황색 포말로서 표제 화합물을 수득하였다(16 mg, 27 μmol; 35%). MS (ESI): m/z = 600.3 [M+H]+.
실시예 420
(2S,4R)-N-(1-시아노사이클로프로필)-1-(1-사이클로부틸-3-메틸-1H-피라졸-5-일)-4-(4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-(트라이플루오로메틸)페닐설포닐)피롤리딘-2-카복스아미드
Figure pct00437
다이클로로메탄과 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 클로라이드의 1:1 착물(5.44 mg, 6.66 μmol)을 아르곤 대기하에 DMF(2 ㎖) 및 물(109 ㎕) 중 (2S,4R)-4-(4-브로모-2-(트라이플루오로메틸)페닐설포닐)-N-(1-시아노사이클로프로필)-1-(1-사이클로부틸-3-메틸-1H-피라졸-5-일)피롤리딘-2-카복스아미드(40 mg, 66.6 μmol; 실시예 419의 단계 d)의 화합물), 1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(16.6 mg, 79.9 μmol, CAS 등록번호 847818-74-0) 및 탄산나트륨 (19.1 mg, 180 μmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 3.5시간 동안 교반하고 주위 온도로 냉각시키고 포화된 탄산수소나트륨 용액(20 ㎖)/얼음(20 ㎖)에 붓고 iPrOAc(25 ㎖)로 2회 추출하였다. 모은 유기층을 빙수/염수(1/1)로 2회 세척하고 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하였다. 용매를 진공하에 제거하여 어두운 오일(48 mg)을 수득하였고, 이 오일을 분취 HPLC(MeCN/물)로 정제하여 밝은 갈색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다(24 mg, 30 μmol; 45%). MS (ESI): m/z = 602.2 [M+H]+.
실시예 421
(R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-[2-(4-클로로-페닐)-2-(2,2,2-트라이플루오로-에틸아미노)-아세틸]-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00438
실시예 417의 화합물(44 mg, 84.4 μmol, 1.00 eq)을 THF(1 ㎖)에 용해시켰다. 다이이소프로필 아민(9.39 mg, 13.2 ㎕, 92.8 μmol, 1.1 eq) 및 2,2,2-트라이플루오로에틸 트라이플루오로메탄설포네이트(21.5 mg, 13.4 ㎕, 92.8 μmol, 1.1 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 48시간 동안 교반하였다. 조질 물질을 분취 HPLC로 정제하여 백색 포말로서 표제 화합물을 수득하였다(8 mg, 16%). MS (ESI): m/z = 603.1 [M+H]+.
실시예 422
(2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-[2-(3-트라이플루오로메틸-피라졸-1-일)-아세틸]-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00439
출발 물질로서 실시예 42의 화합물을 자유 염기(100 mg) 형태로 사용하여 실시예 215와 유사하게 표제 화합물을 제조함으로써 밝은 갈색 포말로서 표제 화합물을 수득하였다(111 mg, 74%). MS (ESI): m/z = 530.1 [M+H]+.
실시예 423
(2S,4R)-4-사이클로프로필메탄설포닐-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카보닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00440
a) (2S,4R)-4-사이클로프로필메틸설파닐-피롤리딘-1,2-다이카복실산 1-tert-부틸 에스터 2-메틸 에스터
실시예 409의 단계 b)에 기재된 방법과 유사하게 (2S,4R)-4-머캡토-피롤리딘-1,2-다이카복실산 1-tert-부틸 에스터 2-메틸 에스터(실시예 409의 단계 a)의 화합물)를 사이클로프로필메틸 브로마이드(CAS 등록번호 7051-34-5)와 반응시켜 무색 액체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 316.2 [M+H]+.
b) (2S,4R)-4-사이클로프로필메탄설포닐-피롤리딘-1,2-다이카복실산 1-tert-부틸 에스터 2-메틸 에스터
실시예 409의 단계 c)에 기재된 방법과 유사하게 (2S,4R)-4-사이클로프로필메틸설파닐-피롤리딘-1,2-다이카복실산 1-tert-부틸 에스터 2-메틸 에스터를 MCPBA로 산화시켜 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
c) (2S,4R)-4-사이클로프로필메탄설포닐-피롤리딘-1,2-다이카복실산 1-tert-부틸 에스터
실시예 253의 단계 e)에 기재된 방법과 유사하게 (2S,4R)-4-사이클로프로필메탄설포닐-피롤리딘-1,2-다이카복실산 1-tert-부틸 에스터 2-메틸 에스터를 수산화리튬의 존재하에 비누화시켜 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 333.6 [M+H]+.
d) (2S,4R)-2-(1-시아노-사이클로프로필카바모일)-4-사이클로프로필메탄설포닐-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터
실시예 237에 기재된 방법과 유사하게 (2S,4R)-4-사이클로프로필메탄설포닐-피롤리딘-1,2-다이카복실산 1-tert-부틸 에스터를 HATU 및 DIEA의 존재하에 1-아미노-사이클로프로판카보니트릴 하이드로클로라이드(CAS 등록번호 127946-77-4)와 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 399.6 [M+H]+.
e) (2S,4R)-4-사이클로프로필메탄설포닐-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드 트라이플루오로아세테이트
실시예 409의 단계 f)에 기재된 방법과 유사하게 (2S,4R)-2-(1-시아노-사이클로프로필카바모일)-4-사이클로프로필메탄설포닐-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터를 다이클로로메탄 중에서 트라이플루오로아세트산으로 처리하여 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용되는 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/z = 299.2 [M+H]+.
f) (2S,4R)-4-사이클로프로필메탄설포닐-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카보닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
실시예 237에 기재된 방법과 유사하게 (2S,4R)-4-사이클로프로필메탄설포닐-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드 트라이플루오로아세테이트를 HATU 및 DIEA의 존재하에 1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카복실산(CAS 등록번호 277756-46-4)과 반응시켜 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 434.6 [M+H]+.
실시예 424
(2S,4R)-1-[1-(4-클로로-페닐)-사이클로프로판카보닐]-4-사이클로프로필메탄설포닐-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00441
실시예 237에 기재된 방법과 유사하게 (2S,4R)-4-사이클로프로필메탄설포닐-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드 트라이플루오로아세테이트(실시예 423의 단계 e)의 화합물)를 HATU 및 DIEA의 존재하에 1-(4-클로로-페닐)-사이클로프로판카복실산(CAS 등록번호 72934-37-3)과 반응시켜 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 476.0 [M+H]+.
실시예 425
(2S,4R)-4-(2-클로로페닐설포닐)-N-(1-시아노사이클로프로필)-1-(1-(4-플루오로페닐)-사이클로프로판카보닐)피롤리딘-2-카복스아미드
Figure pct00442
출발 물질로서 실시예 42의 화합물을 자유 염기(100 mg) 형태로 사용하여 실시예 215와 유사하게 표제 화합물을 제조함으로써 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(141 mg, 97%). MS (ESI): m/z = 512.3 [M+H]+.
실시예 426
(2S,4R)-1-(1-(4-브로모페닐)사이클로프로판카보닐)-4-(2-클로로페닐설포닐)-N-(1-시아노사이클로프로필)피롤리딘-2-카복스아미드
Figure pct00443
실시예 425와 유사하게 표제 화합물을 제조함으로써 백색 포말로서 표제 화합물을 수득하였다(91 mg, 56%). MS (ESI): m/z = 578.0 [M+H]+.
실시예 427
(2S,4R)-4-(2-클로로페닐설포닐)-N-(1-시아노사이클로프로필)-1-(1-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)사이클로프로판카보닐)피롤리딘-2-카복스아미드
Figure pct00444
실시예 425와 유사하게 표제 화합물을 제조함으로써 밝은 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(127 mg, 79%). MS (ESI): m/z = 566.2 [M+H]+.
실시예 428
(2S,4R)-1-(1-(3-클로로페닐)사이클로프로판카보닐)-4-(2-클로로페닐설포닐)-N-(1-시아노사이클로프로필)피롤리딘-2-카복스아미드
Figure pct00445
실시예 425와 유사하게 표제 화합물을 제조함으로써 밝은 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(113 mg, 75%). MS (ESI): m/z = 532.1 [M+H]+.
실시예 429
(2S,4R)-4-(2-클로로페닐설포닐)-N-(1-시아노사이클로프로필)-1-(1-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)사이클로프로판카보닐)피롤리딘-2-카복스아미드
Figure pct00446
실시예 425와 유사하게 표제 화합물을 제조함으로써 밝은 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(148 mg, 92%). MS (ESI): m/z = 566.2 [M+H]+.
실시예 430
(2S,4R)-1-(2-(4-클로로페닐)프로파노일)-4-(2-클로로페닐설포닐)-N-(1-시아노사이클로프로필)피롤리딘-2-카복스아미드[에피머 1:12]
Figure pct00447
실시예 425와 유사하게 표제 화합물을 제조함으로써 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(15 mg, 10.2%). MS (ESI): m/z = 522.2 [M+H]+.
실시예 431
(2S,4R)-1-(2-(4-클로로페닐)프로파노일)-4-(2-클로로페닐설포닐)-N-(1-시아노사이클로프로필)피롤리딘-2-카복스아미드 [EPIMERS 4:1]
Figure pct00448
실시예 425와 유사하게 표제 화합물을 제조함으로써 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(72 mg, 49%). MS (ESI): m/z = 522.2 [M+H]+.
실시예 432
(2S,4R)-1-(2-(4-클로로페닐)-3-메틸부타노일)-4-(2-클로로페닐설포닐)-N-(1-시아노사이클로프로필)피롤리딘-2-카복스아미드[에피머 1:1]
Figure pct00449
실시예 425와 유사하게 표제 화합물을 제조함으로써 밝은 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(100 mg, 64.4%). MS (ESI): m/z = 548.2 [M+H]+.
실시예 433
tert-부틸 4-(4-클로로페닐)-4-((2S,4R)-4-(2-클로로페닐설포닐)-2-(1-시아노사이클로프로필카바모일)피롤리딘-1-카보닐)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00450
실시예 425와 유사하게 표제 화합물을 제조함으로써 회백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(21 mg, 11%). MS (ESI): m/z = 619.2 [M+H]+.
실시예 434
(2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-[2-(4-클로로-페닐)-2-모르폴린-4-일-아세틸]-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드[에피머 4:3]
Figure pct00451
실시예 425와 유사하게 표제 화합물을 제조함으로써 회백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(16 mg, 10%). MS (ESI): m/z = 591.1 [M+H]+.
실시예 435
(2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-[2-(4-클로로-페닐)-2-모르폴린-4-일-아세틸]-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드[에피머 1:2]
Figure pct00452
실시예 425와 유사하게 표제 화합물을 제조함으로써 회백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(75 mg, 45%). MS (ESI): m/z = 591.1 [M+H]+.
실시예 436
(2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-[2-(4-클로로-페닐)-2-모르폴린-4-일-아세틸]-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드[1 에피머]
Figure pct00453
실시예 425와 유사하게 표제 화합물을 제조함으로써 회백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(41 mg, 25%). MS (ESI): m/z = 591.1 [M+H]+.
실시예 437
(2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-[2-(3,4-다이클로로-페닐)-2,2-다이플루오로-아세틸]-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00454
실시예 425와 유사하게 표제 화합물을 제조함으로써 회백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(98 mg, 60%). MS (ESI): m/z = 576.0 [M+H]+.
실시예 438
(2S,4R)-4-(2-클로로페닐설포닐)-N-(1-시아노사이클로프로필)-1-(1-p-톨릴사이클로프로판-카보닐)피롤리딘-2-카복스아미드
Figure pct00455
실시예 425와 유사하게 표제 화합물을 제조함으로써 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(141 mg, 97%). MS (ESI): m/z = 512.3 [M+H]+.
실시예 439
(2S,4R)-1-(1-(4-클로로-2-플루오로페닐)사이클로프로판카보닐)-4-(2-클로로페닐설포닐)-N-(1-시아노사이클로프로필)피롤리딘-2-카복스아미드
Figure pct00456
실시예 425와 유사하게 표제 화합물을 제조함으로써 회백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(92 mg, 59%). MS (ESI): m/z = 550.2 [M+H]+.
실시예 440
(2S,4R)-4-메탄설포닐-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카보닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00457
실시예 237에 기재된 방법과 유사하게 (2S,4R)-4-메탄설포닐-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드 트라이플루오로아세테이트(실시예 409의 단계 f)의 화합물)를 HATU 및 DIEA의 존재하에 1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카복실산(CAS 등록번호 277756-46-4)과 반응시켜 회백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 394.2 [M+H]+.
실시예 441
(2S,4R,5S)-5-(4-tert-부틸페닐)-N-(1-시아노사이클로프로필)-4-(페닐설포닐)-2-(2-(페닐설포닐)에틸)피롤리딘-2-카복스아미드
Figure pct00458
a) (E)-에틸 2-(4-tert-부틸벤질리덴아미노)아세테이트
트라이에틸아민(2.4 ㎖)을 다이클로로메탄(25 ㎖) 중 글리신 에틸에스터 하이드로클로라이드(2.4 g, 17 mmol; CAS 등록번호 623-33-6) 및 황산마그네슘 이수화물(4.8 g)의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반한 후, tert-부틸벤즈알데하이드(2.5 g, 15.4 mmol; CAS 등록번호 939-97-9)를 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(100 ㎖)로 2회 세척하고 염수(100 ㎖)로 세척하였다. 수층을 다이클로로메탄(200 ㎖)으로 추출하였다. 모은 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조하고 여과하였다. 용매를 감압하에 제거하여 다음 단계에서 사용되기에 충분히 순수한 황색 액체로서 표제 화합물을 수득하였다(3.41 g, 15.3 mmol; 90%). MS (ESI): m/z = 248.3 [M+H]+.
b) 4-벤젠설포닐-2-(2-벤젠설포닐-에틸)-5-(4-tert-부틸-페닐)-피롤리딘-2-카복실산 에틸 에스터
리튬 브로마이드(119 mg, 1.37 mmol), 트라이에틸아민(191 ㎕, 1.37 mmol) 및 페닐 비닐 설폰(154 mg, 914 μmol; CAS 등록번호 5535-48-8)을 아르곤 대기하에 THF(5 ㎖) 중 (E)-에틸 2-(4-tert-부틸벤질리덴아미노)아세테이트(226 mg, 914 μmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 20시간 동안 교반하였다. iPrOAc(50 ㎖) 및 빙수(40 ㎖)를 첨가하고, 층을 분리하였다. 유기층을 염수(40 ㎖)로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하였다. 용매를 감압하에 제거하여 황색 오일을 수득하였고, 상기 오일을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, iPrOAc/n-헵탄)로 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다(37 mg, 64 μmol; 7%). MS (ESI): m/z = 584.2 [M+H]+.
c) 4-벤젠설포닐-2-(2-벤젠설포닐-에틸)-5-(4-tert-부틸-페닐)-피롤리딘-2-카복실산
실시예 253의 단계 e)에 기재된 방법과 유사하게 4-벤젠설포닐-2-(2-벤젠설포닐-에틸)-5-(4-tert-부틸-페닐)-피롤리딘-2-카복실산 에틸 에스터를 수산화리튬의 존재하에 비누화시켜 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용되는 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 556.2 [M+H]+.
d) (2S,4R,5S)-5-(4-tert-부틸페닐)-N-(1-시아노사이클로프로필)-4-(페닐설포닐)-2-(2-(페닐설포닐)에틸)피롤리딘-2-카복스아미드
실시예 237에 기재된 방법과 유사하게 4-벤젠설포닐-2-(2-벤젠설포닐-에틸)-5-(4-tert-부틸-페닐)-피롤리딘-2-카복실산을 HATU 및 DIEA의 존재하에 1-아미노-사이클로프로판카보니트릴 하이드로클로라이드(CAS 등록번호 127946-77-4)와 반응시키고 분취 HPLC로 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물과 이의 거울상이성질체의 혼합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 620.2 [M+H]+.
실시예 442
(2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-[2-(4-클로로-페닐)-2,2-다이플루오로-아세틸]-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00459
실시예 425와 유사하게 표제 화합물을 제조함으로써 백색 포말로서 표제 화합물을 수득하였다(84 mg, 55%). MS (ESI): m/z = 540.2 [M-H]-.
실시예 443
(2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-[1-(2,4-다이클로로-페닐)-사이클로프로판카보닐]-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00460
실시예 425와 유사하게 표제 화합물을 제조함으로써 회백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(36 mg, 23%). MS (ESI): m/z = 566.0 [M-H]-.
실시예 444
(2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-[2-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-아세틸]-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00461
실시예 425와 유사하게 표제 화합물을 제조함으로써 회백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(96 mg, 65%). MS (ESI): m/z = 522.1 [M-H]-.
실시예 445
(2S,4R)-1-(2-벤질-5-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-사이클로프로필메탄설포닐-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00462
a) (2S,4R)-4-사이클로프로필메탄설포닐-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터 트라이플루오로아세테이트
실시예 409의 단계 f)에 기재된 방법과 유사하게 (2S,4R)-4-사이클로프로필메탄설포닐-피롤리딘-1,2-다이카복실산 1-tert-부틸 에스터 2-메틸 에스터(실시예 423의 단계 c)의 화합물)를 트라이플루오로아세트산과 반응시켜 황색 액체로서 표제 화합물을 수득하였다.
b) (2S,4R)-4-사이클로프로필메탄설포닐-1-(3-옥소-부티릴)-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터
실시예 192의 단계 f)에 기재된 방법과 유사하게 (2S,4R)-4-사이클로프로필메탄설포닐-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터 트라이플루오로아세테이트를 트라이에틸아민의 존재하에 tert-부틸 아세토아세테이트와 반응시켜 갈색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.MS (ESI): m/z = 332.2 [M+H]+.
c) (2S,4R)-4-사이클로프로필메탄설포닐-1-(3-옥소-티오부티릴)-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터
실시예 192의 단계 g)에 기재된 방법과 유사하게 (2S,4R)-4-사이클로프로필메탄설포닐-1-(3-옥소-부티릴)-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터를 로웨손 시약과 반응시켜 갈색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 348.4 [M+H]+.
d) (2S,4R)-1-(2-벤질-5-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-사이클로프로필메탄설포닐-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터
실시예 192의 단계 h)에 기재된 방법과 유사하게 (2S,4R)-4-사이클로프로필메탄설포닐-1-(3-옥소-티오부티릴)-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터를 벤질하이드라진(CAS 등록번호 555-96-4)과 반응시켜 갈색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 418.2 [M+H]+.
e) (2S,4R)-1-(2-벤질-5-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-사이클로프로필메탄설포닐-피롤리딘-2-카복실산
실시예 253의 단계 e)에 기재된 방법과 유사하게 (2S,4R)-1-(2-벤질-5-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-사이클로프로필메탄설포닐-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터를 수산화리튬의 존재하에 비누화시켜 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용되는 회백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 404.2 [M+H]+.
f) (2S,4R)-1-(2-벤질-5-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-사이클로프로필메탄설포닐-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
실시예 237에 기재된 방법과 유사하게 (2S,4R)-1-(2-벤질-5-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-사이클로프로필메탄설포닐-피롤리딘-2-카복실산을 HATU 및 DIEA의 존재하에 1-아미노-사이클로프로판카보니트릴 하이드로클로라이드(CAS 등록번호 127946-77-4)와 반응시켜 갈색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 468.0 [M+H]+.
실시예 446
(2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-[1-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-사이클로프로판카보닐]-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00463
실시예 425와 유사하게 표제 화합물을 제조함으로써 밝은 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(92 mg, 59%). MS (ESI): m/z = 548.1 [M-H]-.
실시예 447
4-벤젠설포닐-5-(4-tert-부틸-페닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00464
a) 5-(4-tert-부틸페닐)-4-(페닐설포닐)피롤리딘-2-카복실산 에틸 에스터
리튬 브로마이드(119 mg, 1.37 mmol), 트라이에틸아민(191 ㎕, 1.37 mmol) 및 페닐 비닐 설폰(154 mg, 914 μmol; CAS 등록번호 5535-48-8)을 아르곤 대기하에 THF(5 ㎖) 중 (E)-에틸 2-(4-tert-부틸벤질리덴아미노)아세테이트(226 mg, 914 μmol; 실시예 441의 단계 a)의 화합물)의 교반된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 20시간 동안 교반하였다. iPrOAc(50 ㎖) 및 빙수(40 ㎖)를 첨가하고, 층을 분리하였다. 유기층을 염수(40 ㎖)로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하였다. 용매를 감압하에 제거하여 황색 오일을 수득하였고, 상기 오일을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, iPrOAc/n-헵탄)로 정제하여 무색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(56 mg, 73 μmol; 8%). MS (ESI): m/z = 416.2 [M+H]+.
b) 5-(4-tert-부틸페닐)-4-(페닐설포닐)피롤리딘-2-카복실산
실시예 253의 단계 e)에 기재된 방법과 유사하게 5-(4-tert-부틸페닐)-4-(페닐설포닐)피롤리딘-2-카복실산 에틸 에스터를 수산화리튬의 존재하에 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용되는 비누화시켜 무색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 388.2 [M+H]+.
c) 4-벤젠설포닐-5-(4-tert-부틸-페닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
실시예 237에 기재된 방법과 유사하게 5-(4-tert-부틸페닐)-4-(페닐설포닐)피롤리딘-2-카복실산을 HATU 및 DIEA의 존재하에 1-아미노-사이클로프로판카보니트릴 하이드로클로라이드(CAS 등록번호 127946-77-4)와 반응시켜 황색 포말로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 452.2 [M+H]+.
실시예 448
(2S,4R)-4-메탄설포닐-1-(5-메틸-2-펜에틸-2H-피라졸-3-일)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00465
a) (2S,4R)-4-메탄설포닐-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터 트라이플루오로아세테이트
실시예 409의 단계 f)에 기재된 방법과 유사하게 (2S,4R)-4-메탄설포닐-피롤리딘-1,2-다이카복실산 1-tert-부틸 에스터 2-메틸 에스터(실시예 409의 단계 c)의 화합물)를 트라이플루오로아세트산과 반응시켜 갈색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
b) (2S,4R)-4-메탄설포닐-1-(3-옥소-부티릴)-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터
실시예 192의 단계 f)에 기재된 방법과 유사하게 (2S,4R)-4-메탄설포닐-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터 트라이플루오로아세테이트를 트라이에틸아민의 존재하에 tert-부틸 아세토아세테이트와 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 292.2 [M+H]+.
c) (2S,4R)-4-메탄설포닐-1-(3-옥소-티오부티릴)-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터
실시예 192의 단계 g)에 기재된 방법과 유사하게 (2S,4R)-4-메탄설포닐-1-(3-옥소-부티릴)-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터를 로웨손 시약과 반응시켜 갈색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 308.4 [M+H]+.
d) (2S,4R)-4-메탄설포닐-1-(5-메틸-2-펜에틸-2H-피라졸-3-일)-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터
실시예 192의 단계 h)에 기재된 방법과 유사하게 (2S,4R)-4-메탄설포닐-1-(3-옥소-티오부티릴)-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터를 1-(2-페닐에틸)하이드라진(CAS 등록번호 51-71-8)과 반응시켜 갈색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 392.6 [M+H]+.
e) (2S,4R)-4-메탄설포닐-1-(5-메틸-2-펜에틸-2H-피라졸-3-일)-피롤리딘-2-카복실산
실시예 253의 단계 e)에 기재된 방법과 유사하게 (2S,4R)-4-메탄설포닐-1-(5-메틸-2-펜에틸-2H-피라졸-3-일)-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터를 수산화리튬의 존재하에 비누화시켜 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용되는 회백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 378.0 [M+H]+.
f) (2S,4R)-4-메탄설포닐-1-(5-메틸-2-펜에틸-2H-피라졸-3-일)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
실시예 237에 기재된 방법과 유사하게 (2S,4R)-4-메탄설포닐-1-(5-메틸-2-펜에틸-2H-피라졸-3-일)-피롤리딘-2-카복실산을 HATU 및 DIEA의 존재하에 1-아미노-사이클로프로판카보니트릴 하이드로클로라이드(CAS 등록번호 127946-77-4)와 반응시켜 회백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 442.6 [M+H]+.
실시예 449
(2S,4R)-1-(2-벤질-5-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-메탄설포닐-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00466
a) (2S,4R)-1-(2-벤질-5-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-메탄설포닐-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터
실시예 192의 단계 h)에 기재된 방법과 유사하게 (2S,4R)-4-메탄설포닐-1-(3-옥소-티오부티릴)-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터(실시예 448의 단계 c)의 화합물)를 벤질하이드라진(CAS 등록번호 555-96-4)과 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 378.5 [M+H]+.
b) (2S,4R)-1-(2-벤질-5-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-메탄설포닐-피롤리딘-2-카복실산
실시예 253의 단계 e)에 기재된 방법과 유사하게 (2S,4R)-1-(2-벤질-5-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-메탄설포닐-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터를 수산화리튬의 존재하에 비누화시켜 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용되는 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 364.3 [M+H]+.
c) (2S,4R)-1-(2-벤질-5-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-메탄설포닐-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
실시예 237에 기재된 방법과 유사하게 (2S,4R)-1-(2-벤질-5-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-메탄설포닐-피롤리딘-2-카복실산을 HATU 및 DIEA의 존재하에 1-아미노-사이클로프로판카보니트릴 하이드로클로라이드(CAS 등록번호 127946-77-4)와 반응시켜 갈색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 428.2 [M+H]+.
실시예 450
(2S,4R)-4-(2-알릴옥시-벤젠설포닐)-2-(1-시아노-사이클로프로필카바모일)-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터
Figure pct00467
a) (2S,4R)-4-(2-플루오로-벤젠설포닐)-피롤리딘-1,2-다이카복실산 1-tert-부틸 에스터 2-메틸 에스터의 합성
실시예 120의 단계 a) 내지 c)에 기재된 방법에 따라 표제 화합물을 제조함으로써 무색 고무질 물질로서 표제 화합물을 수득하였다(8.1 g, 92%). MS (ESI): m/z = 388.1 [M+H]+.
b) (2S,4R)-4-(2-알릴옥시-벤젠설포닐)-피롤리딘-1,2-다이카복실산 1-tert-부틸 에스터 2-에틸 에스터의 합성
50 ㎖ 환저 플라스크 내에서 수소화나트륨(광유 중 60% 분산액; (434 mg, 10.8 mmol, 1.4 eq)을 DMF(20.00 ㎖)와 혼합하여 백색 현탁액을 수득하였다. 프로프-2-엔-1-올(630 mg, 739 ㎕, 10.8 mmol, 1.4 eq)을 서서히 첨가하였다(주위: 기체 및 열의 발생). 밝은 황색 얇은 현탁액을 DMF(10 ㎖) 중 실시예 450의 단계 a)의 화합물(3 g, 7.74 mmol, 1.00 eq)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃로 가열하고 1.5시간 동안 교반하였다. 조질 반응 혼합물을 증발시킨 후 에틸 아세테이트(150 ㎖) 및 물(40 ㎖)을 잔사에 첨가하였다. 에틸 에스터로의 트랜스에스터화가 관찰되었다(LC-MS 분석). 수층을 에틸 아세테이트(150 ㎖)로 3회 추출하였다. 유기층을 모아 염수로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조하고 진공하에 농축하였다. 조질 물질을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중 25% 내지 60% 에틸 아세테이트)로 정제하여 무색 고무질 물질로서 표제 화합물을 수득하였다(1.3 g, 38%). MS (ESI): m/z = 440.2 [M+H]+, 340.1 [M+H-Boc]+.
c) (2S,4R)-4-(2-알릴옥시-벤젠설포닐)-피롤리딘-1,2-다이카복실산 1-tert-부틸 에스터의 합성
25 ㎖ 환저 플라스크 내에서 실시예 450의 단계 b)의 화합물(1.48 g, 3.37 mmol, 1.00 eq)을 테트라하이드로푸란(8 ㎖)과 혼합하여 무색 용액을 수득하였다. 물(4.00 ㎖) 중 수산화리튬(129 mg, 5.39 mmol, 1.6 eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0.5 N 수성 HCl로 pH 2 내지 3으로 조절하고 에틸 아세테이트(25 ㎖)로 2회 추출하였다. 수층을 에틸 아세테이트(25 ㎖)로 3회 추출하였다. 유기층을 모아 염수로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조하고 진공하에 농축하여 무색 포말로서 표제 화합물을 수득하였다(1.36 g, 98%). MS (ESI): m/z = 410.1 [M-H]-.
d) (2S,4R)-4-(2-알릴옥시-벤젠설포닐)-2-(1-시아노-사이클로프로필카바모일)-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터의 합성
25 ㎖ 환저 플라스크 내에서 실시예 450의 단계 c)의 화합물(1.363 g, 3.31 mmol, 1.00 eq)을 아세토니트릴(15 ㎖)과 혼합하여 무색 용액을 수득하였다. HATU(2.52 g, 6.63 mmol, 2.0 eq) 및 DIPEA(856 mg, 1.16 ㎖, 6.63 mmol, 2.0 eq)를 첨가하였다. 용액의 색상이 황색으로 변하였다. 1-아미노사이클로프로판카보니트릴 하이드로클로라이드(471 mg, 3.98 mmol, 1.2 eq)를 첨가하고 주위 온도에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시켜 건조하고 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 무색 포말로서 표제 화합물을 수득하였다(1.26 g, 80%). MS (ESI): m/z = 476.1 [M+H]+.
실시예 451
(2S,4R)-1-(1-하이드록시메틸-사이클로프로판카보닐)-4-[4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐]-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00468
출발 물질로서 CAS 49640-66-6의 화합물을 사용하여 실시예 211과 유사하게 표제 화합물을 제조함으로써 밝은 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(25 mg, 19%). MS (ESI): m/z = 584.1 [M+H]+.
실시예 452
(2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-(1-하이드록시메틸-사이클로프로판카보닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00469
출발 물질로서 CAS 49640-66-6의 화합물을 사용하여 실시예 425와 유사하게 표제 화합물을 제조함으로써 회백색 포말로서 표제 화합물을 수득하였다(59 mg, 51%). MS (ESI): m/z = 452.1 [M+H]+.
실시예 453
(2S,4R)-4-(2-알릴옥시-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00470
10 ㎖ 환저 플라스크 내에서 실시예 450의 화합물(0.6 g, 1.26 mmol, 1.00 eq)을 포름산(1.74 g, 1.45 ㎖, 37.9 mmol, 30 eq)과 혼합하여 밝은 황색 용액을 수득하였다. 반응 혼합물을 22℃로 가열하고 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 10% Na2CO3 빙냉 수용액(2 ㎖)으로 pH 8로 조심스럽게 조절하고 에틸 아세테이트(35 ㎖)로 1회 추출하였다. 수층을 에틸 아세테이트(30 ㎖)로 2회 추출하였다. 모은 유기층을 염수로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하고 증발시켜 무색 포말로서 표제 화합물을 수득하였다(460 mg, 97%). MS (ESI): m/z = 376.1 [M+H]+.
실시예 454
(2S,4R)-4-사이클로프로필메탄설포닐-1-(1-메틸-사이클로프로판카보닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00471
a) (2S,4R)-4-사이클로프로필메탄설포닐-1-(1-메틸-사이클로프로판카보닐)-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터
실시예 237에 기재된 방법과 유사하게 (2S,4R)-4-사이클로프로필메탄설포닐-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터 트라이플루오로아세테이트(실시예 445의 단계 a)의 화합물)를 HATU 및 DIEA의 존재하에 1-메틸-사이클로프로판카복실산(CAS 등록번호 6914-76-7)과 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 330.0 [M+H]+.
b) (2S,4R)-4-사이클로프로필메탄설포닐-1-(1-메틸-사이클로프로판카보닐)-피롤리딘-2-카복실산
실시예 253의 단계 e)에 기재된 방법과 유사하게 (2S,4R)-4-사이클로프로필메탄설포닐-1-(1-메틸-사이클로프로판카보닐)-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터를 수산화리튬의 존재하에 비누화시켜 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용되는 표제 화합물을 수득하였다.
c) (2S,4R)-4-사이클로프로필메탄설포닐-1-(1-메틸-사이클로프로판카보닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
실시예 237에 기재된 방법과 유사하게 (2S,4R)-4-사이클로프로필메탄설포닐-1-(1-메틸-사이클로프로판카보닐)-피롤리딘-2-카복실산을 HATU 및 DIEA의 존재하에 1-아미노-사이클로프로판카보니트릴 하이드로클로라이드(CAS 등록번호 127946-77-4)와 반응시켜 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 380.0 [M+H]+.
실시예 455
(2S,4R)-1-[(R)-2-알릴아미노-2-(4-클로로-페닐)-아세틸]-4-(2-알릴옥시-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00472
a) (R)-알릴아미노-(4-클로로-페닐)-아세트산 메틸 에스터의 합성
25 ㎖ 환저 플라스크 내에서 (R)-메틸 2-아미노-2-(4-클로로페닐)아세테이트 하이드로클로라이드(1.000 g, 4.24 mmol, 1.00 eq) 및 3-브로모프로프-1-엔(564 mg, 394 ㎕, 4.66 mmol, 1.1 eq)을 다이클로로메탄(10.0 ㎖)과 혼합하여 밝은 황색 용액을 수득하였다. 반응 혼합물을 22℃로 가열하고 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 18시간 동안 교반하였다. 조질 반응 혼합물을 진공하에 농축하였다. 조질 물질을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 40 g, 헥산 중 25% 내지 60% 에틸 아세테이트)로 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다(331 mg, 33%). MS (ESI): m/z = 376.1 [M+H]+.
b) (R)-알릴아미노-(4-클로로-페닐)-아세트산의 합성
25 ㎖ 환저 플라스크 내에서 실시예 455의 단계 a)의 화합물(0.33 g, 1.38 mmol, 1.00 eq)을 테트라하이드로푸란(1.6 ㎖)과 혼합하여 황색 용액을 수득하였다. 물(0.8 ㎖) 중 수산화리튬(52.8 mg, 2.2 mmol, 1.6 eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0.5 N HCl 수용액으로 pH 2 내지 3으로 조절하고 에틸 아세테이트(25 ㎖)로 2회 추출하였다. 수층을 에틸 아세테이트(25 ㎖)로 3회 추출하였다. 유기층을 모아 염수로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조하고 진공하에 농축하였다. 수층을 진공하에 농축하여 백색 고체로서 표제 화합물(300 mg, 97%)을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 226.2 [M+H]+.
c) (2S,4R)-1-[(R)-2-알릴아미노-2-(4-클로로-페닐)-아세틸]-4-(2-알릴옥시-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드의 합성
10 ㎖ 환저 플라스크 내에서 실시예 453의 화합물(83.2 mg, 222 μmol, 1.00 eq)을 DMF(1.00 ㎖)와 혼합하여 밝은 황색 용액을 수득하였다. HATU(169 mg, 443 μmol, 2.0 eq) 및 DIPEA(57.3 mg, 77.4 ㎕, 443 μmol, 2.0 eq)를 첨가하였다. 용액의 색이 황색으로 변하였다. 실시예 455의 단계 b)의 화합물(65.0 mg, 288 μmol, 1.3 eq) 및 2.0 DIPEA(77.4 ㎕, 443 μmol, 2.0 eq)를 첨가하고 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 조질 물질을 분취 HPLC로 정제하여 밝은 황색 포말로서 표제 화합물을 수득하였다(60 mg, 46%). MS (ESI): m/z = 583.2 [M+H]+.
실시예 456
(2S,4R)-4-(2-클로로-4-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)페닐설포닐)-N-(1-시아노사이클로프로필)-1-(1-사이클로부틸-3-메틸-1H-피라졸-5-일)피롤리딘-2-카복스아미드
Figure pct00473
실시예 389에 기재된 방법과 유사하게 (2S,4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-벤젠설포닐)-1-(2-사이클로부틸-5-메틸-2H-피라졸-3-일)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드(실시예 358의 단계 b)의 화합물)을 90℃에서 아세토니트릴 중에서 3,3-다이플루오로아제티딘 하이드로클로라이드(CAS 등록번호 288315-03-7)와 48시간 동안 반응시켜 회백색 포말로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 579.3 [M+H]+.
실시예 457
(2S,4R)-1-(1-(4-클로로페닐)사이클로프로판카보닐)-N-(1-시아노사이클로프로필)-4-(페닐설포닐)피롤리딘-2-카복스아미드
Figure pct00474
a) (1S,4S)-5-(1-(4-클로로페닐)사이클로프로판카보닐)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-온
1-(4-클로로페닐)사이클로프로판카복실산(8.58 g) 및 다이메틸포름아미드(136 mg)를 톨루엔(20 ㎖)에 현탁시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후 톨루엔(6.7 ㎖) 중 옥살릴 클로라이드(5.25 g)의 용액을 10분 이내에 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 0 내지 5℃에서 (1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-온 메탄설포네이트(CAS 번호: 769167-53-5; 8 g) 및 테트라하이드로푸란(13.2 ㎖)을 반응 혼합물에 첨가한 후 트라이에틸아민(14.5 g)을 적가하였다. 혼합물을 22℃에서 16시간 동안 교반하였다. 시트르산 수용액(10%, 30 ㎖)을 첨가하고 층을 분리하였다. 수층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 모은 유기층을 염수(20 ㎖)로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 조질 혼합물을 다이클로로메탄, 에틸 아세테이트 및 헵탄의 혼합물 중에서 결정화하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(10.6 g, 95%). MS (ESI): m/z = 292.07 [M+H]+.
b) (2S,4S)-1-(1-(4-클로로페닐)사이클로프로판카보닐)-N-(1-시아노사이클로프로필)-4-하이드록시피롤리딘-2-카복스아미드
물(54 ㎖) 중 (1S,4S)-5-(1-(4-클로로페닐)사이클로프로판카보닐)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-온(실시예 457의 단계 a)의 화합물; 10.578 g), 1-아미노사이클로프로판카보니트릴 하이드로클로라이드(5.94 g), 나트륨 2-에틸헥사노에이트(9.44 g)의 혼합물을 52 내지 54℃에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 테트라하이드로푸란(36 ㎖)으로 희석하였다. 농축된 염산(1.9 ㎖) 및 염화나트륨(18.09 g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 교반한 후 에틸 아세테이트로 추출하였다. 모은 유기층을 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 조질 혼합물을 에틸 아세테이트와 헵탄의 혼합물 중에서 결정화하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(11.94 g, 88%). MS (ESI): m/z = 374.12 [M+H]+.
c) (3S,5S)-1-(1-(4-클로로페닐)사이클로프로판카보닐)-5-(1-시아노사이클로프로필카바모일)피롤리딘-3-일 벤젠설포네이트
벤젠설포닐 클로라이드(2.89 g, 2.1 ㎖, 16.2 mmol, 1.21 eq), 다이메틸아미노피리딘 (88.7 mg) 및 트라이에틸아민(2.41 g)을 0 내지 5℃에서 테트라하이드로푸란(22 ㎖) 중 (2S,4S)-1-(1-(4-클로로페닐)사이클로프로판카보닐)-N-(1-시아노사이클로프로필)-4-하이드록시피롤리딘-2-카복스아미드(실시예 457의 단계 b)의 화합물; 5 g)의 용액에 5분 이내에 첨가하였다. 혼합물을 0 내지 5℃에서 15분 동안 교반한 후 22℃에서 22시간 동안 교반하였다. 물(6.7 ㎖) 및 메탄올(15.6 ㎖)을 0 내지 5℃에서 첨가하고 혼합물을 진공하에 농축하여 고무질 물질을 수득하였다. 이 고무질 물질을 메탄올로 세척하고 진공하에 건조하여 밝은 갈색 포말로서 표제 화합물을 수득하였다(6.82 g, 99%). MS (ESI): m/z = 531.15 [M+NH4]+.
d) (2S,4R)-1-(1-(4-클로로페닐)사이클로프로판카보닐)-N-(1-시아노사이클로프로필)-4-(페닐티오)피롤리딘-2-카복스아미드
테트라하이드로푸란(1.2 ㎖)을 실온에서 다이메틸아세트아미드(1 ㎖) 중 (3S,5S)-1-(1-(4-클로로페닐)사이클로프로판카보닐)-5-(1-시아노사이클로프로필카바모일)피롤리딘-3-일 벤젠설포네이트(실시예 457의 단계 c)의 화합물; 200 mg) 및 탄산칼륨(134 mg)의 현탁액에 첨가하고 THF 및 벤젠티올(50.7 mg)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 22℃에서 20시간 동안 교반한 후 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 모은 유기층을 염수로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하였다. 조질 혼합물을 농축하여 건조하고 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다(184 mg, 89%). MS (ESI): m/z = 466.13 [M+H]+.
e) (2S,4R)-1-(1-(4-클로로페닐)사이클로프로판카보닐)-N-(1-시아노사이클로프로필)-4-(페닐설포닐)피롤리딘-2-카복스아미드
메탄올(0.5 ㎖) 중 (2S,4R)-1-(1-(4-클로로페닐)사이클로프로판카보닐)-N-(1-시아노사이클로프로필)-4-(페닐티오)피롤리딘-2-카복스아미드(실시예 457의 단계 d)의 화합물, 147 mg)의 용액을 10 내지 15℃에서 메탄올(0.7 ㎖) 및 물(0.2 ㎖) 중 옥손(873 mg)의 현탁액에 45분 동안 첨가하였다. 혼합물을 22℃에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 잔사를 메탄올로 세척하였다. 물(2 ㎖)을 첨가하고 여액을 진공하에 농축하였다(50℃, 80 내지 150 mbar). 수층을 메틸테르티오부틸에테르로 추출하고, 모은 유기층을 나트륨 메타바이설파이트 수용액(10% w/w), 탄산수소칼륨 수용액(1 M) 및 염수로 세척한 후 황산나트륨 상에서 건조하고 실리카 겔의 패드 상에서 여과하였다. 상기 패드를 메틸테르티오부틸에테르로 세척하고 여액을 진공하에 농축하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(42 mg, 30%). MS (ESI): m/z = 498.12 [M+H]+.
실시예 458
(2S,4R)-4-(벤질설포닐)-1-(1-(4-클로로페닐)사이클로프로판카보닐)-N-(1-시아노사이클로프로필)피롤리딘-2-카복스아미드
Figure pct00475
a) (2S,4R)-4-(벤질티오)-1-(1-(4-클로로페닐)사이클로프로판카보닐)-N-(1-시아노사이클로프로필)피롤리딘-2-카복스아미드
(3S,5S)-1-(1-(4-클로로페닐)사이클로프로판카보닐)-5-(1-시아노사이클로프로필카바모일)피롤리딘-3-일 벤젠설포네이트(실시예 457의 단계 c)의 화합물; 200 mg) 및 페닐메탄티올(57 mg)을 사용하여 실시예 457의 단계 d)와 유사하게 표제 화합물을 제조함으로써 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(109 mg, 53%). MS (ESI): m/z = 480.15 [M-H]+.
b) (2S,4R)-4-(벤질설포닐)-1-(1-(4-클로로페닐)사이클로프로판카보닐)-N-(1-시아노사이클로프로필)피롤리딘-2-카복스아미드
Figure pct00476
(2S,4R)-4-(벤질티오)-1-(1-(4-클로로페닐)사이클로프로판카보닐)-N-(1-시아노사이클로프로필)피롤리딘-2-카복스아미드(실시예 458의 단계 a)의 화합물; 96 mg)를 사용하여 실시예 457의 단계 e)와 유사하게 표제 화합물을 제조함으로써 백색 고무질 물질로서 표제 화합물을 수득하였다(50 mg, 55%). MS (ESI): m/z = 512.14 [M+H]+.
실시예 459
(2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-[1-(4-요오도-페닐)-사이클로프로판카보닐]-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00477
실시예 425와 유사하게 표제 화합물을 제조함으로써 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(112 mg, 64%). MS (ESI): m/z = 624.1 [M+H]+.
실시예 460
(2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-[1-(2,4-다이클로로-5-메톡시-페닐)-사이클로프로판카보닐]-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00478
실시예 461의 합성 과정 동안 부산물로서 백색 고체의 표제 화합물을 수득하였다(22 mg, 11%). MS (ESI): m/z = 596.2 [M+H]+.
실시예 461
(2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-[1-(2,4-다이클로로-5-플루오로-페닐)-사이클로프로판카보닐]-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00479
a) 1-(2,4-다이클로로-5-플루오로-페닐)-사이클로프로판카보니트릴의 합성
2-(2,4-다이클로로-5-플루오로페닐)아세토니트릴(1 g, 4.9 mmol, 1.00 eq)을 톨루엔(4 ㎖)에 용해시켰다. 1,2-다이브로모에탄(1.38 g, 634 ㎕, 7.35 mmol, 1.50 eq), NaOH 수용액(4.31 ㎖, 12.5 M; 53.9 mmol, 11.0 eq) 및 테트라부틸암모늄 브로마이드(348 mg, 1.08 mmol, 0.22 eq)를 상기 현탁액에 첨가하고 실온에서 4시간 동안 격렬히 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 용액을 1 N 수성 HCl로 세척한 후 염수로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하고 증발시켜 건조하였다. 조질 물질을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 50 g, 헵탄 중 0% 내지 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 회백색 고체로서 실시예 461의 단계 a)의 화합물을 수득하였다(1.13 g, 100%). 1H-NMR (CDCl3, 250 MHz) δ [ppm]: 7.51 (1 양자, d, 6.7 Hz); 7.16 (1, 양자, d; 8.9 Hz); 1.76-1.80 (2 양자, m); 1.31-1.36 (2 양자, m)
b) 1-(2,4-다이클로로-5-플루오로-페닐)-사이클로프로판카복실산 및 1-(2,4-다이클로로-5-메톡시-페닐)-사이클로프로판카복실산(1:1 혼합물)의 합성
1-(2,4-다이클로로-5-플루오로페닐)사이클로프로판카보니트릴(1.13 g, 4.91 mmol, 1.00 eq)을 메탄올(2.5 ㎖)에 용해시켰다. 9 N 수성 NaOH(10 ㎖, 90.0 mmol, 18.3 eq)를 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 2 N HCl 수용액으로 산성화시키고 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하여 표제 화합물의 1:1 혼합물을 수득하였다.
F-유도체: 1H-NMR (CDCl3, 250 MHz) δ [ppm]: 11.15 (broad, 1 양자); 7.43 (1 양자, d, 6.86 Hz); 7.10 (d; 1 양자, 9.29 Hz); 1.78-1.82 (2 양자, m); 1.23-1.29 (2 양자, m)
메톡시-유도체: 1H-NMR (CDCl3, 250 MHz) δ [ppm]: 11.15 (broad, 1 양자); 7.38 (1 양자, s); 6.85 (s; 1 양자); 3.88 (s, 3 양자); 1.78-1.82 (2 양자, m); 1.23-1.29 (2 양자, m)
c) (2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-[1-(2,4-다이클로로-5-플루오로-페닐)-사이클로프로판카보닐]-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
출발 물질로서 실시예 461의 단계 b)의 혼합물을 사용하여 실시예 425와 유사하게 표제 화합물을 제조함으로써 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(42 mg, 21%). MS (ESI): m/z = 586.0 [M+H]+.
실시예 462
(2S,4R)-4-메탄설포닐-1-[5-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-2H-피라졸-3-일]-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00480
a) (2S,4R)-4-메탄설포닐-1-[5-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-2H-피라졸-3-일]-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터
실시예 192의 단계 h)에 기재된 방법과 유사하게 (2S,4R)-4-메탄설포닐-1-(3-옥소-티오부티릴)-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터(실시예 448의 단계 c)의 화합물)를 4-(트라이플루오로메틸)페닐하이드라진(CAS 등록번호 368-90-1)과 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 432.0 [M+H]+.
b) (2S,4R)-4-메탄설포닐-1-[5-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-2H-피라졸-3-일]-피롤리딘-2-카복실산
실시예 253의 단계 e)에 기재된 방법과 유사하게 (2S,4R)-4-메탄설포닐-1-[5-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-2H-피라졸-3-일]-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터를 수산화리튬의 존재하에 비누화시켜 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용되는 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 418.4 [M+H]+.
c) (2S,4R)-4-메탄설포닐-1-[5-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-2H-피라졸-3-일]-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
실시예 237에 기재된 방법과 유사하게 (2S,4R)-4-메탄설포닐-1-[5-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-2H-피라졸-3-일]-피롤리딘-2-카복실산을 HATU 및 DIEA의 존재하에 1-아미노-사이클로프로판카보니트릴 하이드로클로라이드(CAS 등록번호 127946-77-4)와 반응시켜 회백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 482.4 [M+H]+.
실시예 463
(2S,4R)-1-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-5-메틸-2H-피라졸-3-일]-4-메탄설포닐-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00481
a) (2S,4R)-1-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-5-메틸-2H-피라졸-3-일]-4-메탄설포닐-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터
실시예 192의 단계 h)에 기재된 방법과 유사하게 (2S,4R)-4-메탄설포닐-1-(3-옥소-티오부티릴)-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터(실시예 448의 단계 c)의 화합물)를 (2-클로로-피리딘-4-일)-하이드라진(CAS 등록번호 700811-29-6)과 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다.
b) (2S,4R)-1-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-5-메틸-2H-피라졸-3-일]-4-메탄설포닐-피롤리딘-2-카복실산
실시예 253의 단계 e)에 기재된 방법과 유사하게 (2S,4R)-1-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-5-메틸-2H-피라졸-3-일]-4-메탄설포닐-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터를 수산화리튬의 존재하에 비누화시켜 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용되는 표제 화합물을 수득하였다.
c) (2S,4R)-1-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-5-메틸-2H-피라졸-3-일]-4-메탄설포닐-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
실시예 237에 기재된 방법과 유사하게 (2S,4R)-1-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-5-메틸-2H-피라졸-3-일]-4-메탄설포닐-피롤리딘-2-카복실산을 HATU 및 DIEA의 존재하에 1-아미노-사이클로프로판카보니트릴 하이드로클로라이드(CAS 등록번호 127946-77-4)와 반응시켜 회백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 449.6 [M+H]+.
실시예 464
(2S,4R)-4-(2-클로로-4-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)페닐설포닐)-N-(1-시아노사이클로프로필)-1-(3-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-5-일)피롤리딘-2-카복스아미드
Figure pct00482
a) (2S,4R)-메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐설포닐)-1-(3-옥소부탄티오일) 피롤리딘-2-카복실레이트
실시예 192의 단계 g)에 기재된 방법과 유사하게 (2S,4R)-메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐설포닐)-1-(3-옥소부타노일)피롤리딘-2-카복실레이트(실시예 375의 단계 b)의 화합물)를 로웨손 시약(CAS 등록번호 19172-47-5)과 반응시켜 주황색 포말로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 421.9 [M+H]+.
b) (2S,4R)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐설포닐)-1-(3-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-5-일)피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터
실시예 192의 단계 h)에 기재된 방법과 유사하게 (2S,4R)-메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐설포닐)-1-(3-옥소부탄티오일)피롤리딘-2-카복실레이트를 (테트라하이드로-피란-4-일)-하이드라진 하이드로클로라이드(CAS 등록번호 116312-69-7)와 반응시켜 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 486.2 [M+H]+.
c) (2S,4R)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐설포닐)-1-(3-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-5-일)피롤리딘-2-카복실산
실시예 253의 단계 e)에 기재된 방법과 유사하게 (2S,4R)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐설포닐)-1-(3-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-5-일)피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터를 수산화리튬의 존재하에 비누화시켜 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용되는 황색 포말로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 472.1 [M+H]+.
d) (2S,4R)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐설포닐)-N-(1-시아노사이클로프로필)-1-(3-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-5-일)피롤리딘-2-카복스아미드
실시예 237에 기재된 방법과 유사하게 (2S,4R)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐설포닐)-1-(3-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-5-일)피롤리딘-2-카복실산을 HATU 및 DIEA의 존재하에 1-아미노-사이클로프로판카보니트릴 하이드로클로라이드(CAS 등록번호 127946-77-4)와 반응시켜 회백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 536.1 [M+H]+.
e) (2S,4R)-4-(2-클로로-4-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)페닐설포닐)-N-(1-시아노사이클로프로필)-1-(3-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-5-일)피롤리딘-2-카복스아미드
실시예 389에 기재된 방법과 유사하게 (2S,4R)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐설포닐)-N-(1-시아노사이클로프로필)-1-(3-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-5-일)피롤리딘-2-카복스아미드를 90℃에서 아세토니트릴 중에서 3,3-다이플루오로아제티딘 하이드로클로라이드(CAS 등록번호 288315-03-7)와 48시간 동안 반응시켜 회백색 포말로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 609.2 [M+H]+.
실시예 465
(2S,4R)-4-(2-클로로페닐설포닐)-N-(1-시아노사이클로프로필)-1-(3-메틸-1-(테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)-1H-피라졸-5-일)피롤리딘-2-카복스아미드
Figure pct00483
a) (2S,4R)-4-(2-클로로페닐설포닐)-1-(3-메틸-1-(테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)-1H-피라졸-5-일)피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터
실시예 192의 단계 h)에 기재된 방법과 유사하게 (2S,4R)-메틸 4-(2-클로로페닐설포닐)-1-(3-옥소부탄티오일)피롤리딘-2-카복실레이트(실시예 253의 단계 c)의 화합물)를 (테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)하이드라진 2,2,2-트라이플루오로아세테이트(CAS 등록번호 693287-87-5)와 반응시켜 황색 포말로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 484.1 [M+H]+.
b) (2S,4R)-4-(2-클로로페닐설포닐)-1-(3-메틸-1-(테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)-1H-피라졸-5-일)피롤리딘-2-카복실산
실시예 253의 단계 e)에 기재된 방법과 유사하게 (2S,4R)-4-(2-클로로페닐설포닐)-1-(3-메틸-1-(테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)-1H-피라졸-5-일)피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터를 수산화리튬의 존재하에 비누화시켜 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용되는 갈색 액체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 470.0 [M+H]+.
c) (2S,4R)-4-(2-클로로페닐설포닐)-N-(1-시아노사이클로프로필)-1-(3-메틸-1-(테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)-1H-피라졸-5-일)피롤리딘-2-카복스아미드
실시예 237에 기재된 방법과 유사하게 (2S,4R)-4-(2-클로로페닐설포닐)-1-(3-메틸-1-(테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)-1H-피라졸-5-일)피롤리딘-2-카복실산을 HATU 및 DIEA의 존재하에 1-아미노-사이클로프로판카보니트릴 하이드로클로라이드(CAS 등록번호 127946-77-4)와 반응시켜 회백색 포말로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 534.1 [M+H]+.
실시예 466
(2S,4R)-4-메탄설포닐-1-[5-메틸-2-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-2H-피라졸-3-일]-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00484
a) (2S,4R)-4-메탄설포닐-1-[5-메틸-2-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-2H-피라졸-3-일]-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터
실시예 192의 단계 h)에 기재된 방법과 유사하게 (2S,4R)-4-메탄설포닐-1-(3-옥소-티오부티릴)-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터(실시예 448의 단계 c)의 화합물)를 2,2,2-트라이플루오로에틸하이드라진(CAS 등록번호 5042-30-8)과 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 370.4 [M+H]+.
b) (2S,4R)-4-메탄설포닐-1-[5-메틸-2-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-2H-피라졸-3-일]-피롤리딘-2-카복실산
실시예 253의 단계 e)에 기재된 방법과 유사하게 (2S,4R)-4-메탄설포닐-1-[5-메틸-2-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-2H-피라졸-3-일]-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터를 수산화리튬의 존재하에 비누화시켜 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용되는 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 356.3 [M+H]+.
c) (2S,4R)-4-메탄설포닐-1-[5-메틸-2-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-2H-피라졸-3-일]-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
실시예 237에 기재된 방법과 유사하게 (2S,4R)-4-메탄설포닐-1-[5-메틸-2-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-2H-피라졸-3-일]-피롤리딘-2-카복실산을 HATU 및 DIEA의 존재하에 1-아미노-사이클로프로판카보니트릴 하이드로클로라이드(CAS 등록번호 127946-77-4)와 반응시켜 회백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 420.0 [M+H]+.
실시예 467
(2S,4R)-4-사이클로프로필메탄설포닐-1-[5-메틸-2-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-2H-피라졸-3-일]-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00485
a) (2S,4R)-4-사이클로프로필메탄설포닐-1-[5-메틸-2-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-2H-피라졸-3-일]-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터
실시예 192의 단계 h)에 기재된 방법과 유사하게 (2S,4R)-4-사이클로프로필메탄설포닐-1-(3-옥소-티오부티릴)-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터(실시예 445의 단계 c)의 화합물)를 2,2,2-트라이플루오로에틸하이드라진(CAS 등록번호 5042-30-8)과 반응시켜 갈색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 409.9 [M+H]+.
b) (2S,4R)-4-사이클로프로필메탄설포닐-1-[5-메틸-2-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-2H-피라졸-3-일]-피롤리딘-2-카복실산
실시예 253의 단계 e)에 기재된 방법과 유사하게 (2S,4R)-4-사이클로프로필메탄설포닐-1-[5-메틸-2-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-2H-피라졸-3-일]-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터를 수산화리튬의 존재하에 비누화시켜 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용되는 회백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 396.2 [M+H]+.
c) (2S,4R)-4-사이클로프로필메탄설포닐-1-[5-메틸-2-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-2H-피라졸-3-일]-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
실시예 237에 기재된 방법과 유사하게 (2S,4R)-4-사이클로프로필메탄설포닐-1-[5-메틸-2-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-2H-피라졸-3-일]-피롤리딘-2-카복실산을 HATU 및 DIEA의 존재하에 1-아미노-사이클로프로판카보니트릴 하이드로클로라이드(CAS 등록번호 127946-77-4)와 반응시켜 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 460.0 [M+H]+.
실시예 468
(2S,4R)-4-메탄설포닐-1-[5-메틸-2-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-2H-피라졸-3-일]-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00486
a) (2S,4R)-1-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-5-메틸-2H-피라졸-3-일]-4-사이클로프로필메탄설포닐-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터
실시예 192의 단계 h)에 기재된 방법과 유사하게 (2S,4R)-4-사이클로프로필메탄설포닐-1-(3-옥소-티오부티릴)-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터(실시예 445의 단계 c)의 화합물)를 (2-클로로-피리딘-4-일)-하이드라진(CAS 등록번호 700811-29-6)과 반응시켜 갈색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 439.4 [M+H]+.
b) (2S,4R)-1-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-5-메틸-2H-피라졸-3-일]-4-사이클로프로필메탄설포닐-피롤리딘-2-카복실산
실시예 253의 단계 e)에 기재된 방법과 유사하게 (2S,4R)-1-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-5-메틸-2H-피라졸-3-일]-4-사이클로프로필메탄설포닐-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터를 수산화리튬의 존재하에 비누화시켜 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용되는 회백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 425.0 [M+H]+.
c) (2S,4R)-4-메탄설포닐-1-[5-메틸-2-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-2H-피라졸-3-일]-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
실시예 237에 기재된 방법과 유사하게 (2S,4R)-1-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-5-메틸-2H-피라졸-3-일]-4-사이클로프로필메탄설포닐-피롤리딘-2-카복실산을 HATU 및 DIEA의 존재하에 1-아미노-사이클로프로판카보니트릴 하이드로클로라이드(CAS 등록번호 127946-77-4)와 반응시켜 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 489.0 [M+H]+.
실시예 469
(2S,4R)-4-사이클로프로필메탄설포닐-1-[5-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-2H-피라졸-3-일]-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00487
a) (2S,4R)-4-사이클로프로필메탄설포닐-1-[5-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-2H-피라졸-3-일]-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터
실시예 192의 단계 h)에 기재된 방법과 유사하게 (2S,4R)-4-사이클로프로필메탄설포닐-1-(3-옥소-티오부티릴)-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터(실시예 445의 단계 c)의 화합물)를 4-(트라이플루오로메틸)페닐하이드라진(CAS 등록번호 368-90-1)과 반응시켜 갈색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 472.6 [M+H]+.
b) (2S,4R)-4-사이클로프로필메탄설포닐-1-[5-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-2H-피라졸-3-일]-피롤리딘-2-카복실산
실시예 253의 단계 e)에 기재된 방법과 유사하게 (2S,4R)-4-사이클로프로필메탄설포닐-1-[5-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-2H-피라졸-3-일]-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터를 수산화리튬의 존재하에 비누화시켜 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용되는 회백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 458.0 [M+H]+.
c) (2S,4R)-4-사이클로프로필메탄설포닐-1-[5-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-2H-피라졸-3-일]-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
실시예 237에 기재된 방법과 유사하게 (2S,4R)-4-사이클로프로필메탄설포닐-1-[5-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-2H-피라졸-3-일]-피롤리딘-2-카복실산을 HATU 및 DIEA의 존재하에 1-아미노-사이클로프로판카보니트릴 하이드로클로라이드(CAS 등록번호 127946-77-4)와 반응시켜 회백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 522.0 [M+H]+.
실시예 470
(2S,4R)-4-사이클로프로필메탄설포닐-1-(5-메틸-2-펜에틸-2H-피라졸-3-일)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00488
a) (2S,4R)-4-사이클로프로필메탄설포닐-1-(5-메틸-2-펜에틸-2H-피라졸-3-일)-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터
실시예 192의 단계 h)에 기재된 방법과 유사하게 (2S,4R)-4-사이클로프로필메탄설포닐-1-(3-옥소-티오부티릴)-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터(실시예 445의 단계 c)의 화합물)를 1-(2-페닐에틸)하이드라진(CAS 등록번호 51-71-8)과 반응시켜 갈색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 432.6 [M+H]+.
b) (2S,4R)-4-사이클로프로필메탄설포닐-1-(5-메틸-2-펜에틸-2H-피라졸-3-일)-피롤리딘-2-카복실산
실시예 253의 단계 e)에 기재된 방법과 유사하게 (2S,4R)-4-사이클로프로필메탄설포닐-1-(5-메틸-2-펜에틸-2H-피라졸-3-일)-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터를 수산화리튬의 존재하에 비누화시켜 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용되는 회백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 417.6 [M+H]+.
c) (2S,4R)-4-사이클로프로필메탄설포닐-1-(5-메틸-2-펜에틸-2H-피라졸-3-일)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
실시예 237에 기재된 방법과 유사하게 (2S,4R)-4-사이클로프로필메탄설포닐-1-(5-메틸-2-펜에틸-2H-피라졸-3-일)-피롤리딘-2-카복실산을 HATU 및 DIEA의 존재하에 1-아미노-사이클로프로판카보니트릴 하이드로클로라이드(CAS 등록번호 127946-77-4)와 반응시켜 회백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 482.7 [M+H]+.
실시예 471
(2S,4R)-1-(2-사이클로부틸-5-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-메탄설포닐-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00489
a) (2S,4R)-1-(2-사이클로부틸-5-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-사이클로프로필메탄설포닐-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터
실시예 192의 단계 h)에 기재된 방법과 유사하게 (2S,4R)-4-사이클로프로필메탄설포닐-1-(3-옥소-티오부티릴)-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터(실시예 445의 단계 c)의 화합물)를 사이클로부틸하이드라진(CAS 등록번호 742673-64-9)과 반응시켜 갈색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 382.2 [M+H]+.
b) (2S,4R)-1-(2-사이클로부틸-5-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-사이클로프로필메탄설포닐-피롤리딘-2-카복실산
실시예 253의 단계 e)에 기재된 방법과 유사하게 (2S,4R)-1-(2-사이클로부틸-5-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-사이클로프로필메탄설포닐-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터를 수산화리튬의 존재하에 비누화시켜 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용되는 회백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 367.2 [M+H]+.
c) (2S,4R)-1-(2-사이클로부틸-5-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-메탄설포닐-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
실시예 237에 기재된 방법과 유사하게 (2S,4R)-1-(2-사이클로부틸-5-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-사이클로프로필메탄설포닐-피롤리딘-2-카복실산을 HATU 및 DIEA의 존재하에 1-아미노-사이클로프로판카보니트릴 하이드로클로라이드(CAS 등록번호 127946-77-4)와 반응시켜 회백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 381.8 [M+H]+.
실시예 472
(2S,4R)-1-[1-(4-브로모-나프탈렌-1-일)-사이클로프로판카보닐]-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00490
a) (4-브로모-나프탈렌-1-일)-아세트산 메틸 에스터
브롬(1.7 g)을 실온에서 아세트산(10 ㎖) 중 2-(나프탈렌-1-일)아세트산(2 g)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반한 후 주말 동안 실온으로 냉각시켰다(교반에 의해 결정이 형성됨). 반응 혼합물을 물로 희석하고, 결정을 여과하고 물로 세척하고 건조하여 밝은 갈색 고체로서 (4-브로모-나프탈렌-1-일)-아세트산 함유 조질 혼합물(2.5 g)을 수득하였다. 메틸 클로로포르메이트(668 mg)를 0℃에서 다이클로로메탄(20 ㎖) 중 상기 조질 혼합물(2.5 g), 다이메틸아미노피리딘(86.4 mg) 및 트라이에틸아민(787 mg)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 다이클로로메탄으로 희석하고 포화된 탄산수소나트륨 수용액, 염산(0.1 N) 및 염수로 세척한 후 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하였다. 조질 혼합물을 농축하여 건조하고 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제한 후 레프로실 키랄-NR 상의 분취 키랄 HPLC 상에서 더 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(669 mg, 23%). MS (ESI): m/z = 278 [M+H]+.
b) 1-(4-브로모-나프탈렌-1-일)-사이클로프로판카복실산
테트라하이드로푸란/헵탄/에틸벤젠 중 리튬다이이소프로필아미드(2 M, 2.71 ㎖)의 용액을 -78℃에서 테트라하이드로푸란(13 ㎖) 및 헥사메틸포스포르아미드(1.3 ㎖) 중 (4-브로모-나프탈렌-1-일)-아세트산 메틸 에스터(실시예 472의 단계 a)의 화합물, 687 mg)의 용액에 5분 이내에 첨가하였다. 1,2-다이브로모에탄(695 mg)을 신속히 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하고 잔사를 에틸 아세테이트와 포화된 염화암모늄 수용액에 분배시켰다. 수층을 에틸 아세테이트로 추출하고 모은 유기층을 물 및 염수로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하여 4-브로모-2-(4-브로모-나프탈렌-1-일)-부티르산 메틸 에스터를 함유하는 조질 혼합물을 수득하였다. 이 조질 혼합물을 실온에서 테트라하이드로푸란(13 ㎖)에 용해시키고 탄산칼륨(692 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 36시간 동안 교반하고 진공하에 농축하고 에틸 아세테이트와 염산(0.1 N)에 분배시켰다. 층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 모은 유기층을 진공하에 농축하였다. 조질 혼합물을 농축하여 건조하고 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다(215 mg, 30%). MS (ESI): m/z = 290 [M-H]-.
c) (2S,4R)-1-[1-(4-브로모-나프탈렌-1-일)-사이클로프로판카보닐]-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
실시예 15의 화합물(112 mg) 및 1-(4-브로모-나프탈렌-1-일)-사이클로프로판카복실산(실시예 472의 단계 b)의 화합물)을 사용하여 실시예 239와 유사하게 표제 화합물을 제조함으로써 무색 반고체로서 표제 화합물을 수득하였다(95 mg, 53%). MS (ESI): m/z = 627.1 [M+H]+.
실시예 473
(2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-[1-(4-클로로-펜옥시)-사이클로프로판카보닐]-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00491
a) 3-(4-클로로-펜옥시)-다이하이드로-푸란-2-온
세슘 플루오라이드(7.6 g)를 다이메틸포름아미드(35 ㎖) 중 4-클로로페놀(1.29 g)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 5분 동안 교반하였다. 3-브로모다이하이드로푸란-2(3H)-온(3.3 g)을 첨가하고, 반응 혼합물을 120℃로 1.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하였다. 조질 혼합물을 농축하여 건조하고 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다(1.17 g, 55%). MS (ESI): m/z = 212 [M]+.
b) 2-(4-클로로-펜옥시)-4-하이드록시-부티르산 메틸 에스터
3-(4-클로로펜옥시)다이하이드로푸란-2(3H)-온(실시예 473의 단계 a)의 화합물, 1.136 g), 요오드(30.0 mg) 및 메탄올(28.9 ㎖)을 65℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하였다. 과량의 요오드를 아황산나트륨(10% w/w, 15 ㎖) 수용액을 첨가하여 제거하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수(10 ㎖)로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하였다. 조질 혼합물을 농축하여 건조하고 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다(433 mg, 33%). MS (ESI): m/z = 244 [M]+.
c) 2-(4-클로로-펜옥시)-4-(톨루엔-4-설포닐옥시)-부티르산 메틸 에스터
트라이에틸아민(116 mg) 및 4-메틸벤젠-1-설포닐 클로라이드(177 mg)를 실온에서 다이클로로메탄(1.88 ㎖) 중 2-(4-클로로-펜옥시)-4-하이드록시-부티르산 메틸 에스터(실시예 473의 단계 b)의 화합물, 0.225 g)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 22℃에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트에 분배시켰다. 층을 분리하였다. 수층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하였다. 조질 혼합물을 농축하여 건조하고 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다(169 mg, 46%). MS (ESI): m/z = 419 [M+NH4]+.
d) 1-(4-클로로-펜옥시)-사이클로프로판카복실산 메틸 에스터
오일 중 수소화나트륨의 현탁액(55% w/w, 36.4 mg)을 실온에서 1,2-다이메톡시에탄(2.27 ㎖) 중 2-(4-클로로-펜옥시)-4-(톨루엔-4-설포닐옥시)-부티르산 메틸 에스터(실시예 473의 단계 c)의 화합물, 145 mg)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 22℃에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 고체를 에틸 아세테이트로 세척하였다. 물을 여액에 첨가하였다. 층을 분리하고 수층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하였다. 조질 혼합물을 농축하여 건조하고 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다(56 mg, 68%). MS (ESI): m/z = 226 [M]+.
e) 리튬 염 형태의 1-(4-클로로-펜옥시)-사이클로프로판카복실산
테트라하이드로푸란(0.6 ㎖), 물(0.3 ㎖) 및 메탄올(0.2 ㎖) 중 1-(4-클로로-펜옥시)-사이클로프로판카복실산 메틸 에스터(실시예 473의 단계 d)의 화합물, 51 mg) 및 수산화리튬 일수화물(15.1 mg)의 혼합물을 22℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 무색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다(49 mg, 99%). MS (ESI): m/z = 211.6 [M-H]-.
f) (2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-[1-(4-클로로-펜옥시)-사이클로프로판카보닐]-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
실시예 42의 화합물(75 mg) 및 리튬 염 형태의 1-(4-클로로-펜옥시)-사이클로프로판카복실산(실시예 473의 단계 e)의 화합물)을 사용하여 실시예 239와 유사하게 표제 화합물을 제조하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(31 mg, 30%). MS (ESI): m/z = 549.5 [M+H]+.
실시예 474
(2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-[5-메틸-2-(3-페닐-프로필)-2H-피라졸-3-일]-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00492
a) (2S,4R)-4-(2-클로로페닐설포닐)-1-(3-메틸-1-(3-페닐프로필)-1H-피라졸-5-일)피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터
실시예 192의 단계 h)에 기재된 방법과 유사하게 (2S,4R)-메틸 4-(2-클로로페닐설포닐)-1-(3-옥소부탄티오일)피롤리딘-2-카복실레이트(실시예 253의 단계 c)의 화합물)를 1-(3-페닐프로필)하이드라진(CAS 등록번호 3381-02-0)과 반응시켜 황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 502.1 [M+H]+.
b) (2S,4R)-4-(2-클로로페닐설포닐)-1-(3-메틸-1-(3-페닐프로필)-1H-피라졸-5-일)피롤리딘-2-카복실산
실시예 253의 단계 e)에 기재된 방법과 유사하게 (2S,4R)-4-(2-클로로페닐설포닐)-1-(3-메틸-1-(3-페닐프로필)-1H-피라졸-5-일)피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터를 수산화리튬의 존재하에 비누화시켜 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용되는 무색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 486.2 [M-H]-.
c) (2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-[5-메틸-2-(3-페닐-프로필)-2H-피라졸-3-일]-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
실시예 237에 기재된 방법과 유사하게 (2S,4R)-4-(2-클로로페닐설포닐)-1-(3-메틸-1-(3-페닐프로필)-1H-피라졸-5-일)피롤리딘-2-카복실산을 HATU 및 DIEA의 존재하에 1-아미노-사이클로프로판카보니트릴 하이드로클로라이드(CAS 등록번호 127946-77-4)와 반응시켜 회백색 반고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 552.2 [M+H]+.
실시예 475
포르메이트 4-(2-{5-[(2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-2-(1-시아노-사이클로프로필카바모일)-피롤리딘-1-일]-3-메틸-피라졸-1-일}-에틸)-모르폴린-4-ium
Figure pct00493
a) (2S,4R)-4-(2-클로로페닐설포닐)-1-(3-메틸-1-(2-모르폴리노에틸)-1H-피라졸-5-일)피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터
실시예 192의 단계 h)에 기재된 방법과 유사하게 (2S,4R)-메틸 4-(2-클로로페닐설포닐)-1-(3-옥소부탄티오일)피롤리딘-2-카복실레이트(실시예 253의 단계 c)의 화합물)를 4-(2-하이드라지노에틸)모르폴린(CAS 등록번호 2154-24-7)과 반응시켜 황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 497.3 [M+H]+.
b) (2S,4R)-4-(2-클로로페닐설포닐)-1-(3-메틸-1-(2-모르폴리노에틸)-1H-피라졸-5-일)피롤리딘-2-카복실산
실시예 253의 단계 e)에 기재된 방법과 유사하게 (2S,4R)-4-(2-클로로페닐설포닐)-1-(3-메틸-1-(2-모르폴리노에틸)-1H-피라졸-5-일)피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터를 수산화리튬의 존재하에 비누화시켜 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용되는 갈색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 483.4 [M+H]+.
c) 포르메이트 4-(2-{5-[(2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-2-(1-시아노-사이클로프로필카바모일)-피롤리딘-1-일]-3-메틸-피라졸-1-일}-에틸)-모르폴린-4-윰
실시예 237에 기재된 방법과 유사하게 (2S,4R)-4-(2-클로로페닐설포닐)-1-(3-메틸-1-(2-모르폴리노에틸)-1H-피라졸-5-일)피롤리딘-2-카복실산을 HATU 및 DIEA의 존재하에 1-아미노-사이클로프로판카보니트릴 하이드로클로라이드(CAS 등록번호 127946-77-4)와 반응시키고 보조용출제로서 포름산을 사용하는 분취 HPLC로 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 545.2 [M-H]-.
실시예 476
(2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-[5-메틸-2-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸)-2H-피라졸-3-일]-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00494
a) (2S,4R)-메틸 4-(2-클로로페닐설포닐)-1-(3-메틸-1-((1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸)-1H-피라졸-5-일)피롤리딘-2-카복실레이트
실시예 192의 단계 h)에 기재된 방법과 유사하게 (2S,4R)-메틸 4-(2-클로로페닐설포닐)-1-(3-옥소부탄티오일)피롤리딘-2-카복실레이트(실시예 253의 단계 c)의 화합물)를 5-(하이드라지닐메틸)-1-메틸-1H-이미다졸(CAS 등록번호 887592-51-0)과 반응시켜 황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 478.1 [M+H]+.
b) 리튬 (2S,4R)-4-(2-클로로페닐설포닐)-1-(3-메틸-1-((1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸)-1H-피라졸-5-일)피롤리딘-2-카복실레이트
실시예 253의 단계 e)에 기재된 방법과 유사하게 (2S,4R)-메틸 4-(2-클로로페닐설포닐)-1-(3-메틸-1-((1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸)-1H-피라졸-5-일)피롤리딘-2-카복실레이트를 수산화리튬의 존재하에 비누화시켜 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용되는 갈색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 462.1 [M-H]-.
c) (2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-[5-메틸-2-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸)-2H-피라졸-3-일]-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
실시예 237에 기재된 방법과 유사하게 리튬 (2S,4R)-4-(2-클로로페닐설포닐)-1-(3-메틸-1-((1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸)-1H-피라졸-5-일)피롤리딘-2-카복실레이트를 HATU 및 DIEA의 존재하에 1-아미노-사이클로프로판카보니트릴 하이드로클로라이드(CAS 등록번호 127946-77-4)와 반응시켜 주황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 528.2 [M+H]+.
실시예 477
(2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-(2-사이클로헥실-5-메틸-2H-피라졸-3-일)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00495
a) (2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-(2-사이클로헥실-5-메틸-2H-피라졸-3-일)-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터
실시예 192의 단계 h)에 기재된 방법과 유사하게 (2S,4R)-메틸 4-(2-클로로페닐설포닐)-1-(3-옥소부탄티오일)피롤리딘-2-카복실레이트(실시예 253의 단계 c)의 화합물)를 사이클로헥실하이드라진 하이드로클로라이드(CAS 등록번호 24214-73-1)와 반응시켜 주황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 466.2 [M+H]+.
b) (2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-(2-사이클로헥실-5-메틸-2H-피라졸-3-일)-피롤리딘-2-카복실산
실시예 253의 단계 e)에 기재된 방법과 유사하게 (2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-(2-사이클로헥실-5-메틸-2H-피라졸-3-일)-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터를 수산화리튬의 존재하에 비누화시켜 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용되는 황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 450.0 [M-H]-.
c) (2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-(2-사이클로헥실-5-메틸-2H-피라졸-3-일)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
실시예 237에 기재된 방법과 유사하게 (2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-(2-사이클로헥실-5-메틸-2H-피라졸-3-일)-피롤리딘-2-카복실산을 HATU 및 DIEA의 존재하에 1-아미노-사이클로프로판카보니트릴 하이드로클로라이드(CAS 등록번호 127946-77-4)과 반응시켜 회백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 516.3 [M+H]+.
실시예 478
(2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-[5-메틸-2-(테트라하이드로-피란-4-일)-2H-피라졸-3-일]-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00496
a) (2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-[5-메틸-2-(테트라하이드로-피란-4-일)-2H-피라졸-3-일]-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터
실시예 192의 단계 h)에 기재된 방법과 유사하게 (2S,4R)-메틸 4-(2-클로로페닐설포닐)-1-(3-옥소부탄티오일)피롤리딘-2-카복실레이트(실시예 253의 단계 c)의 화합물)를 (테트라하이드로피란-4-일)하이드라진 하이드로클로라이드(CAS 등록번호 194543-22-1)와 반응시켜 주황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 468.1 [M+H]+.
b) (2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-[5-메틸-2-(테트라하이드로-피란-4-일)-2H-피라졸-3-일]-피롤리딘-2-카복실산
실시예 253의 단계 e)에 기재된 방법과 유사하게 (2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-[5-메틸-2-(테트라하이드로-피란-4-일)-2H-피라졸-3-일]-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터를 수산화리튬의 존재하에 비누화시켜 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용되는 황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 453.8 [M+H]+.
c) (2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-[5-메틸-2-(테트라하이드로-피란-4-일)-2H-피라졸-3-일]-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
실시예 237에 기재된 방법과 유사하게 (2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-[5-메틸-2-(테트라하이드로-피란-4-일)-2H-피라졸-3-일]-피롤리딘-2-카복실산을 HATU 및 DIEA의 존재하에 1-아미노-사이클로프로판카보니트릴 하이드로클로라이드(CAS 등록번호 127946-77-4)와 반응시켜 황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 518.2 [M+H]+.
실시예 479
(2S,4R)-4-[(2-클로로페닐)설포닐]-N-(1-시아노사이클로프로필)-1-[1-(1,1-다이옥시도테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-5-일]-L-프롤린아미드
Figure pct00497
MCPBA(5.45 mg, 77.9 μmol)를 다이클로로메탄(0.4 ㎖) 중 (2S,4R)-4-(2-클로로페닐설포닐)-N-(1-시아노사이클로프로필)-1-(3-메틸-1-(테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)-1H-피라졸-5-일)피롤리딘-2-카복스아미드(20 mg, 37.4 μmol; 실시예 465의 단계 c)의 화합물)의 빙냉 용액에 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 20시간 동안 교반하였다. 추가 MCPBA(5.45 mg, 77.9 μmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 48시간 동안 교반하였다. MCPBA(5.45 mg, 77.9 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 3일 동안 교반하고 아황산나트륨 수용액(25 ㎖)에 붓고 다이클로로메탄(25 ㎖)으로 2회 추출하였다. 유기층을 포화된 탄산수소나트륨 수용액(15 ㎖)으로 3회 세척하였다. 모은 유기층을 염수(25 ㎖)로 2회 세척하고 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하였다. 용매를 진공하에 제거하여 무색 오일(15 mg)을 수득하였다. 조질 물질을 분취 박층 크로마토그래피(실리카 겔, 다이클로로메탄/메탄올)로 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다(2 mg, 3.4 μmol; 9%). MS (ESI): m/z = 518.2 [M+H]+.
실시예 480
(2S,4R)-4-[2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤젠설포닐]-1-(2-사이클로부틸-5-메틸-2H-피라졸-3-일)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00498
실시예 392에 기재된 방법과 유사하게 (2S,4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-벤젠설포닐)-1-(2-사이클로부틸-5-메틸-2H-피라졸-3-일)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드(실시예 358의 단계 b)의 화합물)을 2,2,2-트라이플루오르에탄올(CAS 등록번호 75-89-8 99)과 반응시켜 무색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 586.0 [M+H]+.
실시예 481
(2S,4R)-4-[4-(4-tert-부틸-피페라진-1-일)-2-클로로-벤젠설포닐]-1-[5-메틸-2-(테트라하이드로-피란-4-일)-2H-피라졸-3-일]-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00499
실시예 389에 기재된 방법과 유사하게 (2S,4R)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐설포닐)-N-(1-시아노사이클로프로필)-1-(3-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-5-일)피롤리딘-2-카복스아미드(실시예 464의 단계 d)의 화합물)를 1-tert-부틸피페라진(CAS 등록번호 38216-72-7)과 반응시켜 무색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 658.4 [M+H]+.
실시예 482
(2S,4R)-4-[2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤젠설포닐]-1-[5-메틸-2-(테트라하이드로-피란-4-일)-2H-피라졸-3-일]-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00500
실시예 392에 기재된 방법과 유사하게 (2S,4R)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐설포닐)-N-(1-시아노사이클로프로필)-1-(3-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-5-일)피롤리딘-2-카복스아미드(실시예 464의 단계 d)의 화합물)를 2,2,2-트라이플루오르에탄올(CAS 등록번호 75-89-8 99)과 반응시키고 분취 키랄 HPLC로 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 616.1 [M+H]+.
실시예 483
(2S,4R)-4-[2-클로로-4-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-벤젠설포닐]-1-(5-메틸-2-펜에틸-2H-피라졸-3-일)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00501
a) (2S,4R)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐설포닐)-1-(3-메틸-1-펜에틸-1H-피라졸-5-일)피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터
실시예 192의 단계 h)에 기재된 방법과 유사하게 (2S,4R)-메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐설포닐)-1-(3-옥소부탄티오일)피롤리딘-2-카복실레이트(실시예 464의 단계 a)의 화합물)를 2-펜에틸-하이드라진 설페이트(CAS 등록번호 56-51-4)와 반응시켜 황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 506.1 [M+H]+.
b) (2S,4R)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐설포닐)-1-(3-메틸-1-펜에틸-1H-피라졸-5-일)피롤리딘-2-카복실산
실시예 253의 단계 e)에 기재된 방법과 유사하게 (2S,4R)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐설포닐)-1-(3-메틸-1-펜에틸-1H-피라졸-5-일)피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터를 수산화리튬의 존재하에 비누화시켜 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용되는 황색 포말로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 492.1 [M+H]+.
c) (2S,4R)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐설포닐)-N-(1-시아노사이클로프로필)-1-(3-메틸-1-펜에틸-1H-피라졸-5-일)피롤리딘-2-카복스아미드
실시예 237에 기재된 방법과 유사하게 (2S,4R)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐설포닐)-1-(3-메틸-1-펜에틸-1H-피라졸-5-일)피롤리딘-2-카복실산을 HATU 및 DIEA의 존재하에 1-아미노-사이클로프로판카보니트릴 하이드로클로라이드(CAS 등록번호 127946-77-4)와 반응시켜 회백색 포말로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 556.2 [M+H]+.
d) (2S,4R)-4-[2-클로로-4-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-벤젠설포닐]-1-(5-메틸-2-펜에틸-2H-피라졸-3-일)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
실시예 389에 기재된 방법과 유사하게 (2S,4R)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐설포닐)-N-(1-시아노사이클로프로필)-1-(3-메틸-1-펜에틸-1H-피라졸-5-일)피롤리딘-2-카복스아미드를 90℃에서 아세토니트릴 중에서 3,3-다이플루오로아제티딘 하이드로클로라이드(CAS 등록번호 288315-03-7)와 48시간 동안 반응시켜 회백색 포말로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 629.2 [M+H]+.
실시예 484
(2S,4R)-4-[2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤젠설포닐]-1-(5-메틸-2-펜에틸-2H-피라졸-3-일)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00502
실시예 392에 기재된 방법과 유사하게 (2S,4R)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐설포닐)-N-(1-시아노사이클로프로필)-1-(3-메틸-1-펜에틸-1H-피라졸-5-일)피롤리딘-2-카복스아미드(실시예 484의 단계 c)의 화합물)를 2,2,2-트라이플루오르에탄올(CAS 등록번호 75-89-8 99)과 반응시켜 무색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 636.2 [M+H]+.
실시예 485
(2S,4R)-4-[4-(4-tert-부틸-피페라진-1-일)-2-클로로-벤젠설포닐]-1-(5-메틸-2-펜에틸-2H-피라졸-3-일)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00503
실시예 392에 기재된 방법과 유사하게 (2S,4R)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐설포닐)-N-(1-시아노사이클로프로필)-1-(3-메틸-1-펜에틸-1H-피라졸-5-일)피롤리딘-2-카복스아미드(실시예 484의 단계 c)의 화합물)를 1-tert-부틸피페라진(CAS 등록번호 38216-72-7)과 반응시켜 무색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 678.3 [M+H]+.
실시예 486
(2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-(3-클로로-[1,2,4]티아디아졸-5-일)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00504
a) (2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-(3-클로로-[1,2,4]티아디아졸-5-일)-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터
실시예 335의 단계 a)에 기재된 방법과 유사하게 (2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터(실시예 253의 단계 a)의 화합물)를 55℃에서 진탕 반응기 내에서 3,5-다이클로로-[1,2,4]티아다이아졸(CAS 등록번호 2254-88-8)과 48시간 동안 반응시켜 적색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 422.0 [M+H]+.
b) (2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-(3-클로로-[1,2,4]티아디아졸-5-일)-피롤리딘-2-카복실산
실시예 253의 단계 e)에 기재된 방법과 유사하게 (2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-(3-클로로-[1,2,4]티아디아졸-5-일)-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터를 수산화리튬의 존재하에 비누화시켜 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용되는 황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 406.0 [M-H]-.
c) (2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-(3-클로로-[1,2,4]티아디아졸-5-일)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
실시예 237에 기재된 방법과 유사하게 (2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-(3-클로로-[1,2,4]티아디아졸-5-일)-피롤리딘-2-카복실산을 HATU 및 DIEA의 존재하에 1-아미노-사이클로프로판카보니트릴 하이드로클로라이드(CAS 등록번호 127946-77-4)와 반응시켜 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 472.0 [M+H]+.
실시예 487
(2R,4R)-4-[2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤젠설포닐]-1-[5-메틸-2-(테트라하이드로-피란-4-일)-2H-피라졸-3-일]-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00505
실시예 392에 기재된 방법과 유사하게 (2S,4R)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐설포닐)-N-(1-시아노사이클로프로필)-1-(3-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-5-일)피롤리딘-2-카복스아미드(실시예 464의 단계 d)의 화합물)를 2,2,2-트라이플루오르에탄올(CAS 등록번호 75-89-8 99)과 반응시키고 분취 키랄 HPLC로 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 616.1 [M+H]+.
실시예 488
(2S,4R)-4-[2-클로로-4-(2-메톡시-에톡시)-벤젠설포닐]-1-[5-메틸-2-(테트라하이드로-피란-4-일)-2H-피라졸-3-일]-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00506
실시예 392에 기재된 방법과 유사하게 (2S,4R)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐설포닐)-N-(1-시아노사이클로프로필)-1-(3-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-5-일)피롤리딘-2-카복스아미드(실시예 464의 단계 d)의 화합물)를 2-메톡시에탄올(CAS 등록번호 109-86-4)과 반응시켜 무색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 592.2 [M+H]+.
실시예 489
(2S,4R)-4-[2-클로로-4-(2-메톡시-에톡시)-벤젠설포닐]-1-(2-사이클로부틸-5-메틸-2H-피라졸-3-일)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00507
실시예 392에 기재된 방법과 유사하게 (2S,4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-벤젠설포닐)-1-(2-사이클로부틸-5-메틸-2H-피라졸-3-일)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드(실시예 358의 단계 b)의 화합물)를 2-메톡시에탄올(CAS 등록번호 109-86-4)과 반응시켜 무색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 562.2 [M+H]+.
실시예 490
2S,4R)-4-(2-클로로-4-피라졸-1-일-벤젠설포닐)-1-[5-메틸-2-(테트라하이드로-피란-4-일)-2H-피라졸-3-일]-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00508
실시예 416에 기재된 방법과 유사하게 (2S,4R)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐설포닐)-N-(1-시아노사이클로프로필)-1-(3-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-5-일)피롤리딘-2-카복스아미드(실시예 464의 단계 d)의 화합물)를 피라졸(CAS 등록번호 288-11-9)과 반응시켜 무색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 584.2 [M+H]+.
실시예 491
(2S,4R)-4-(2-클로로-4-피라졸-1-일-벤젠설포닐)-1-(2-사이클로부틸-5-메틸-2H-피라졸-3-일)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00509
실시예 392에 기재된 방법과 유사하게 (2S,4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-벤젠설포닐)-1-(2-사이클로부틸-5-메틸-2H-피라졸-3-일)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드(실시예 358의 단계 b)의 화합물)를 피라졸(CAS 등록번호 288-11-9)과 반응시켜 무색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 554.3 [M+H]+.
실시예 492
(2S,4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-벤젠설포닐)-1-(5-메틸-2-펜에틸-2H-피라졸-3-일)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00510
실시예 237에 기재된 방법과 유사하게 (2S,4R)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐설포닐)-1-(3-메틸-1-펜에틸-1H-피라졸-5-일)피롤리딘-2-카복실산(실시예 484의 단계 b)의 화합물)을 HATU 및 DIEA의 존재하에 1-아미노-사이클로프로판카보니트릴 하이드로클로라이드(CAS 등록번호 127946-77-4)와 반응시켜 회백색 포말로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 556.2 [M+H]+.
실시예 493
(2S,4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-벤젠설포닐)-1-[5-메틸-2-(테트라하이드로-피란-4-일)-2H-피라졸-3-일]-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00511
실시예 237에 기재된 방법과 유사하게 (2S,4R)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐설포닐)-1-(3-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-5-일)피롤리딘-2-카복실산(실시예 464의 단계 c)의 화합물)을 HATU 및 DIEA의 존재하에 1-아미노-사이클로프로판카보니트릴 하이드로클로라이드(CAS 등록번호 127946-77-4)와 반응시켜 회백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z = 536.1 [M+H]+.
실시예 494
카텝신 효소 억제 분석
형광단(fluorophore)을 함유하는 펩티드 기질의 절단에 의해 야기된 형광 강도의 증가를 관찰함으로써 효소 활성을 측정하였는데, 온전한 펩티드에서는 상기 형광단의 발광이 소멸된다.
분석 완충제: 100 mM 인산칼륨 pH 6.5, EDTA-Na 5 mM, 트라이톤 X-100 0.001%, DDT 5 mM
효소(모두 1 nM): 인간 및 마우스 카텝신 S, 카텝신 K, 카텝신 B, 카텝신 L
기질(20 μM): Z-Val-Val-Arg-AMC(Z-Leu-Arg-AMC를 사용하는 카텝신 K는 제외됨)(둘다 바켐(Bachem)으로부터 입수됨)
Z = 벤질옥시카보닐
AMC = 7-아미노-4-메틸-쿠마린
최종 부피: 100 ㎕
여기 360 nm, 발광 465 nm
효소를 96-웰 마이크로타이터 플레이트 내의 물질 희석물에 첨가하고 기질을 사용하여 반응을 개시하였다. 형광 발광을 20분 동안 측정하였고, 상기 시간 동안 억제제의 부재하에 선형 증가가 관찰되었다. 표준 방법으로 IC50을 계산하였다. 결과를 하기 표에 μM 단위로 표시하였다.
상기 분석에서 본 발명에 따른 화합물은 카텝신 S에 대해 0.00001 내지 100 μM, 바람직하게는 0.00001 내지 50 μM, 보다 바람직하게는 0.00001 내지 20 μM의 IC50을 나타내었다.
상기 분석에서 본 발명에 따른 화합물은 카텝신 L에 대해 0.00001 내지 200 μM, 바람직하게는 0.00001 내지 100 μM, 보다 바람직하게는 0.00001 내지 80 μM의 IC50을 나타내었다.
Figure pct00512
Figure pct00513
Figure pct00514
Figure pct00515
Figure pct00516
실시예 A
화학식 I의 화합물은 하기 조성의 정제의 제조를 위해 활성 성분으로서 공지된 방식 자체로 사용될 수 있다:
Figure pct00517
실시예 B
화학식 I의 화합물은 하기 조성의 캡슐의 제조를 위해 활성 성분으로서 공지된 방식 자체로 사용될 수 있다:
Figure pct00518

Claims (33)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 I
    Figure pct00519

    상기 식에서,
    R1은 수소, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알킬사이클로알킬, 할로알킬사이클로알킬, 페닐사이클로알킬, 할로사이클로알킬, 페닐할로알킬, 할로페닐사이클로알킬, 알콕시카보닐아미노사이클로알킬, 시아노알킬사이클로알킬, 할로페닐알킬, 피리디닐사이클로알킬, 아미노사이클로알킬알킬, 아미노카보닐페닐사이클로알킬, 할로알킬옥시페닐사이클로알킬, 알킬피라졸릴페닐사이클로알킬, 비스(할로페닐)알킬, 페닐사이클로알킬, 알킬페닐사이클로알킬, 할로알킬페닐사이클로알킬, 할로페닐다이옥솔란, 나프틸사이클로알킬, 할로피리디닐사이클로알킬, 벤조[1,3]다이옥솔릴, 나프틸다이옥솔란, 할로-1H-인다졸릴, 할로페닐하이드록시알킬, (할로페닐)(알콕시카보닐아미노)알킬, 알킬티아졸릴사이클로알킬, 할로피리미디닐알킬, (할로페닐)(아미노)알킬, (할로페닐)(할로알킬아미노)알킬, 할로알킬피라졸릴알킬, (할로페닐)(알콕시카보닐피페리디닐), (할로페닐)(모르폴리닐)알킬, 할로페닐할로알킬, 알킬페닐사이클로알킬, 하이드록시알킬사이클로알킬, (할로페닐)(알케닐아미노)알킬, 알콕시할로페닐사이클로알킬, 할로나프틸사이클로알킬, 할로페닐옥시사이클로알킬, 페닐테트라하이드로피라닐 또는 R11이고,
    A는 -CH2-, -CH2CH2-, 카보닐, -C(O)O- 또는 -SO2-이거나, 또는 부재하고,
    R2는 수소, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 페닐, 페닐알킬 또는 페닐설포닐알킬이거나; 또는
    A, R1 및 R2는 함께 -CH2CH2-, -CH2CF2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, -CH2CH2OCH2- 또는 -CH2CH2CH(CN)-를 형성하고;
    R3은 알킬, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 페닐, 페닐알킬 또는 치환된 페닐이고, 이때 치환된 페닐은 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시, 할로알킬옥시, 할로겐, 피라졸릴, 알킬피라졸릴, 이미다졸릴, 벤조이미다졸릴, 6-옥소-6H-피리다지닐, 알킬-6-옥소-6H-피리다지닐, 피페라지닐, N-알킬피페라지닐, 피페리디닐, 다이플루오로피롤리디닐, 페닐이미다졸릴, 옥소-피롤리디닐, 옥소-옥사졸리디닐, 모르폴리닐, 옥소-모르폴리닐, 옥소-피리디닐, 2-옥소-2H-피라지닐, 다이플루오로피페리디닐, 할로알킬피페리디닐, 피페리디닐알콕시, 옥세타닐옥시, 알킬피라졸릴, 할로피리디닐, 알킬피리디닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 할로페닐, 알킬카보닐아미노사이클로알킬알킬, 할로알킬피페라지닐, 알킬아미노, 알콕시알킬피페라지닐, 사이클로알킬피페라지닐, 헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라지닐, 5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진-7-일, 알킬이미다졸릴, 아제티디닐, 사이클로알킬피페라지닐, 알킬이미다졸릴, 알콕시알콕시, 이미다조[4,5-c]피리디닐, 알킬피페라지닐, 헥사하이드로-피롤로[1,2-a]피라지닐, 할로아제티디닐, 피리미디닐 및 알케닐옥시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐이고;
    R4는 수소, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬옥시, 페닐, 알킬페닐, 할로페닐, 페닐옥시 또는 할로페닐옥시이고;
    R5 및 R6은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 알킬옥시, 하이드록시알킬, 할로알킬, 할로알킬옥시, 페닐 및 페닐알킬옥시로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
    R5와 R6은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로알킬, 피롤리디닐 또는 피페리디닐을 형성하고;
    R11은 페닐, 치환된 페닐, 테트라하이드로피라닐, 피리디닐, 알킬피리디닐, 할로알킬피리디닐, 옥세타닐, 알킬옥세타닐, 피롤리디닐, 알킬피롤리디닐, 피리미디닐, 할로알킬피리미디닐, 알킬피페리디닐, 나프틸, 바이페닐, 할로알킬-[1,3,4]티아다이아졸릴, 알콕시카보닐피페리디닐, 할로-[1,2,4]티아다이아졸릴, 피라졸릴 또는 치환된 피라졸릴이고, 이때 치환된 페닐 및 치환된 피라졸릴은 알킬, 할로겐, 할로알킬, 알콕시, 알콕시카보닐, 할로페닐, 할로피리디닐, 옥소다이하이드로피리디닐, 니트로, 티아졸릴, 할로알킬페닐, 알킬페닐, 페닐, 알킬피리디닐, 테트라하이드로피라닐, 피리다지닐, 사이클로알킬, 페닐알킬, 옥사졸릴, 알콕시페닐, 퀴놀리닐, 알킬카보닐아미노페닐, 할로알콕시, 알킬설포닐, 페닐알콕시카보닐피페리디닐, 피페리디닐, 티오피라닐, 다이옥소티오피라닐, 모르폴리닐알킬 및 알킬이미다졸릴로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 각각 치환된 페닐 및 피라졸릴이다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1이 수소, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알킬사이클로알킬, 할로알킬사이클로알킬, 페닐사이클로알킬, 할로사이클로알킬, 페닐할로알킬 또는 R11이고,
    A가 -CH2-, -CH2CH2-, 카보닐, -C(O)O- 또는 -SO2-이거나, 또는 부재하고,
    R2가 수소, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 페닐 또는 페닐알킬이거나; 또는
    A, R1 및 R2가 함께 -CH2CH2-, -CH2CF2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2- 또는 -CH2CH2OCH2-를 형성하고;
    R3이 알킬, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 페닐 또는 치환된 페닐이고, 이때 치환된 페닐은 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 할로알킬옥시, 할로겐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 벤조이미다졸릴, 6-옥소-6H-피리다지닐, 알킬-6-옥소-6H-피리다지닐, 피페라지닐, N-알킬피페라지닐, 피페리디닐, 다이플루오로피롤리디닐, 페닐이미다졸릴, 옥소-피롤리디닐, 옥소-옥사졸리디닐, 모르폴리닐, 옥소-모르폴리닐, 옥소-피리디닐, 2-옥소-2H-피라지닐, 다이플루오로피페리디닐, 할로알킬피페리디닐, 피페리디닐알콕시 및 옥세타닐옥시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐이고;
    R4가 수소, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬옥시, 페닐, 할로페닐, 페닐옥시 또는 할로페닐옥시이고;
    R5 및 R6이 수소, 알킬, 사이클로알킬, 알킬옥시, 하이드록시알킬, 할로알킬, 할로알킬옥시, 페닐 및 페닐알킬옥시로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
    R5와 R6이 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로알킬, 피롤리디닐 또는 피페리디닐을 형성하고;
    R11이 페닐, 치환된 페닐, 테트라하이드로피라닐, 피리디닐, 알킬피리디닐, 할로알킬피리디닐, 옥세타닐, 피롤리디닐, 알킬피롤리디닐, 피리미디닐, 할로알킬피리미디닐, 알킬피페리디닐, 피라졸릴 또는 치환된 피라졸릴이고, 이때 치환된 페닐 및 치환된 피라졸릴이 알킬, 할로겐, 할로알킬, 알콕시, 알콕시카보닐, 할로페닐, 할로피리디닐, 옥소다이하이드로피리디닐 및 니트로로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 각각 치환된 페닐 및 피라졸릴인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제1항에 있어서,
    R1이 수소, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알킬사이클로알킬, 할로알킬사이클로알킬, 페닐사이클로알킬, 할로사이클로알킬, 페닐할로알킬 또는 R11이고, 이때 R11이 제1항에 정의된 바와 같은, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 수소, 알킬, 플루오로알킬, 페닐플루오로알킬, 알콕시, 알콕시메틸, 알킬사이클로프로필, 다이플루오로사이클로프로필, 트라이플루오로메틸사이클로프로필, 페닐사이클로프로필, 클로로페닐사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로헥실, 트라이플루오로메틸사이클로헥실, 트라이플루오로메틸사이클로부틸 또는 사이클로펜틸옥시인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로에틸, 펜타플루오로에틸, 트라이플루오로프로필, 페닐트라이플루오로에틸, 메톡시, 프로필옥시, 부틸옥시, 메톡시메틸, 메틸사이클로프로필, 다이플루오로사이클로프로필, 트라이플루오로메틸사이클로프로필, 페닐사이클로프로필, 클로로페닐사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로헥실, 트라이플루오로메틸사이클로헥실, 트라이플루오로메틸사이클로부틸 또는 사이클로펜틸옥시인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 tert-부틸, 트라이플루오로메틸사이클로프로필, 메틸사이클로프로필 또는 클로로페닐사이클로프로필인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    A가 -CH2-, -CH2CH2- 또는 카보닐이거나, 또는 부재하는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    A가 카보닐인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 수소 또는 알킬인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 수소인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3이 알킬, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 페닐 또는 치환된 페닐이고, 이때 치환된 페닐이 알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시알킬, 할로겐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 벤조이미다졸릴, 6-옥소-6H-피리다지닐, 알킬-6-옥소-6H-피리다지닐, 피페라지닐, N-알킬피페라지닐, 피페리디닐, 다이플루오로피롤리디닐, 페닐이미다졸릴, 옥소-피롤리디닐, 옥소-옥사졸리디닐, 모르폴리닐, 옥소-모르폴리닐, 옥소-피리디닐, 2-옥소-2H-피라지닐, 다이플루오로피페리디닐, 트라이플루오로메틸피페리디닐, 피페리디닐메톡시 및 옥세타닐옥시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3이 알킬, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 페닐 또는 치환된 페닐이고, 이때 치환된 페닐이 메틸, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로에틸옥시, 트라이플루오로메톡시, 하이드록시메틸, 플루오로, 브로모, 클로로, 피라졸릴, 이미다졸릴, 벤조이미다졸릴, 6-옥소-6H-피리다지닐, 알킬-6-옥소-6H-피리다지닐, 피페라지닐, N-알킬피페라지닐, 피페리디닐, 다이플루오로피롤리디닐, 페닐이미다졸릴, 옥소-피롤리디닐, 옥소-옥사졸리디닐, 모르폴리닐, 옥소-모르폴리닐, 옥소-피리디닐, 2-옥소-2H-피라지닐, 다이플루오로피페리디닐, 트라이플루오로메틸피페리디닐, 피페리디닐메톡시 및 옥세타닐옥시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3이 클로로, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, 트라이플루오로에틸옥시 및 피라졸릴로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된 페닐인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3이 다이클로로페닐, (클로로)(피라졸릴)페닐, (클로로)(트라이플루오로에톡시)페닐, (클로로)(트라이플루오로프로폭시)페닐, 트라이플루오로메틸페닐, (트라이플루오로에톡시)(트라이플루오로메틸)페닐 또는 클로로페닐인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4가 수소인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
    R5가 수소, 알킬, 사이클로알킬 또는 페닐인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
    R5가 수소, 메틸, 사이클로프로필 또는 페닐인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서,
    R6이 수소인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서,
    R5와 R6이 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로프로필, 사이클로부틸 또는 사이클로헥실을 형성하는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서,
    R5와 R6이 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로프로필을 형성하는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서,
    R11이 페닐, 치환된 페닐, 테트라하이드로피라닐, 피리디닐, 알킬피리디닐, 옥세타닐, 피롤리디닐, 알킬피롤리디닐, 피리미디닐, 할로알킬피리미디닐, 알킬피페리디닐, 피라졸릴 또는 치환된 피라졸릴이고, 이때 치환된 페닐 및 치환된 피라졸릴이 알킬, 할로겐, 알콕시, 알콕시카보닐, 할로알콕시, 할로알킬, 할로페닐, 할로피리디닐, 옥소다이하이드로피리디닐 및 니트로로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 각각 치환된 페닐 및 피라졸릴인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서,
    R11이 페닐, 치환된 페닐, 테트라하이드로피라닐, 피리디닐, 메틸피리디닐, 트라이플루오로메틸피리디닐, 옥세타닐, 피롤리디닐, 메틸피롤리디닐, 피리미디닐, 트라이플루오로메틸피리미디닐, 메틸피페리디닐, 피라졸릴 또는 치환된 피라졸릴이고, 이때 치환된 페닐 및 치환된 피라졸릴이 메틸, 플루오로, 메톡시, 메톡시카보닐, 트라이플루오로메톡시, 트라이플루오로메틸, 클로로페닐, 플루오로페닐, 클로로피리디닐, 옥소다이하이드로피리디닐 및 니트로로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 각각 치환된 페닐 및 피라졸릴인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서,
    R11이 페닐, 플루오로페닐, 클로로페닐, 메톡시페닐, 메톡시카보닐페닐, 트라이플루오로메틸페닐, 니트로페닐, 테트라하이드로피라닐, 피리디닐, 메틸피리디닐, 트라이플루오로메틸피리디닐, 옥세타닐, 피롤리디닐, 메틸피롤리디닐, 피리미디닐, 트라이플루오로메틸피리미디닐, 메틸피페리디닐, 피라졸릴, 메틸-페닐-피라졸릴, 클로로피리디닐-메틸-피라졸릴, 클로로페닐-메틸-피라졸릴, 플루오로페닐-메틸-피라졸릴 또는 옥소다이하이드로피리디닐-메틸-피라졸릴인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서,
    (2S,4R)-4-벤젠설포닐-1-벤조일-피롤리딘-2-카복실산 시아노메틸-아미드;
    (2S,4R)-4-벤젠설포닐-1-벤질-피롤리딘-2-카복실산 시아노메틸-아미드;
    (2S,4R)-4-벤젠설포닐-1-사이클로헥실메틸-피롤리딘-2-카복실산 시아노메틸-아미드;
    (2S,4R)-4-벤젠설포닐-1-(2,2,2-트라이플루오로-1-페닐-에틸)-피롤리딘-2-카복실산 시아노메틸-아미드;
    (2S,4R)-4-벤젠설포닐-1-사이클로헥산카보닐-피롤리딘-2-카복실산 시아노메틸-아미드;
    (2S,4R)-1-벤조일-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 시아노메틸-아미드;
    (2S,4R)-4-벤젠설포닐-1-벤조일-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-4-벤젠설포닐-1-(테트라하이드로-피란-4-카보닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-(2,2,2-트라이플루오로-1-페닐-에틸)-피롤리딘-2-카복실산 시아노메틸-아미드;
    (2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-(4-플루오로-벤조일)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-1-사이클로헥산카보닐-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-1-(4-플루오로-벤조일)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-1-(4-트라이플루오로메틸-사이클로헥산카보닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-1-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-1-벤조일-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-사이클로헥산카보닐-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-2-(1-시아노-사이클로프로필카바모일)-피롤리딘-1-카복실산 에틸 에스터;
    (2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-2-(1-시아노-사이클로프로필카바모일)-피롤리딘-1-카복실산 사이클로펜틸 에스터;
    (2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-2-(1-시아노-사이클로프로필카바모일)-피롤리딘-1-카복실산 4-플루오로-페닐 에스터;
    (2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-피리딘-4-일메틸-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-에틸-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-펜에틸-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-사이클로부틸-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-사이클로헥실-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-메틸-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-메틸-아미드(포름산을 사용하여 형성한 염);
    (2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-(2,2-다이플루오로-에틸)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-(4-플루오로-벤조일)-피롤리딘-2-카복실산 시아노메틸-아미드;
    (2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-사이클로헥산카보닐-피롤리딘-2-카복실산 시아노메틸-아미드;
    (2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-프로피오닐-피롤리딘-2-카복실산 시아노메틸-아미드;
    (2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-(2-메톡시-아세틸)-피롤리딘-2-카복실산 시아노메틸-아미드;
    (2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-옥세탄-3-일-피롤리딘-2-카복실산 시아노메틸-아미드;
    (2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-(테트라하이드로-피란-4-일)-피롤리딘-2-카복실산 시아노메틸-아미드;
    (2S,4R)-1-벤조일-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 시아노메틸-아미드;
    (2S,4R)-1-(4-플루오로-벤조일)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 시아노메틸-아미드;
    (2S,4R)-1-(4-메틸-벤조일)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 시아노메틸-아미드;
    (2S,4R)-1-사이클로헥산카보닐-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 시아노메틸-아미드;
    (2S,4R)-1-(테트라하이드로-피란-4-카보닐)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 시아노메틸-아미드;
    (2S,4R)-1-(피리딘-4-카보닐)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 시아노메틸-아미드;
    (2S,4R)-1-(1-메틸-피페리딘-4-카보닐)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 시아노메틸-아미드;
    (2S,4R)-2-(시아노메틸-카바모일)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-1-카복실산 사이클로펜틸 에스터;
    (2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-(3,3,3-트라이플루오로-2-메틸-프로필)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-(3,3,3-트라이플루오로-프로필)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    6-벤젠설포닐-2,2-다이플루오로-테트라하이드로-피롤리진-7a-카복실산 시아노메틸-아미드;
    1-벤젠설포닐-6,6-다이플루오로-테트라하이드로-피롤리진-7a-카복실산 시아노메틸-아미드;
    1-벤젠설포닐-6,6-다이플루오로-테트라하이드로-피롤리진-7a-카복실산 시아노메틸-아미드;
    (2S,4R)-1-아세틸-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-2-(1-시아노-사이클로프로필카바모일)-피롤리딘-1-카복실산 메틸 에스터;
    (2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-2-(1-시아노-사이클로프로필카바모일)-피롤리딘-1-카복실산 이소프로필 에스터;
    (2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-(2,2,2-트라이플루오로-아세틸)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-2-(1-시아노-사이클로프로필카바모일)-4-(2,4-다이메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터;
    (2S,4R)-4-(2,4-다이메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-2-[(시아노-페닐-메틸)-카바모일]-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터;
    (2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-2-[(시아노-메틸-페닐-메틸)-카바모일]-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터;
    (2S,4R)-1-벤질-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-1-피리딘-4-일메틸-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-4-(4-클로로-2-메틸-벤젠설포닐)-2-(1-시아노-사이클로프로필카바모일)-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터;
    (2S,4R)-4-(4-클로로-2-메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 (시아노-페닐-메틸)-아미드;
    (2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 (시아노-메틸-페닐-메틸)-아미드;
    (2S,4R)-1-아세틸-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-1-(2,2,2-트라이플루오로-아세틸)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-메틸-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-2-[(시아노-다이메틸-메틸)-카바모일]-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터;
    (2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-2-(1-시아노-사이클로부틸카바모일)-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터;
    (2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-2-(1-시아노-사이클로헥실카바모일)-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터;
    (2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로헥실)-아미드;
    (2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 (시아노-다이메틸-메틸)-아미드;
    (2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로부틸)-아미드;
    (2S,4R)-2-(1-시아노-사이클로프로필카바모일)-4-(2,3-다이클로로-벤젠설포닐)-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터;
    (2S,4R)-4-(2,3-다이클로로-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-((S)-1-메틸-피롤리딘-2-카보닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-1-프로피오닐-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-(1-메틸-피페리딘-4-카보닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-1-(2-메톡시-에틸)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-4-(2-에틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-2-(1-시아노-사이클로프로필카바모일)-4-(2,4-다이클로로-벤젠설포닐)-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터;
    (2S,4R)-4-(2,4-다이클로로-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-2-(1-시아노-사이클로프로필카바모일)-4-(2,6-다이클로로-벤젠설포닐)-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터;
    (2S,4R)-4-(2,6-다이클로로-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-2-(1-시아노-사이클로프로필카바모일)-4-(2-하이드록시메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터;
    (2S,4R)-4-(2-하이드록시메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    4-[(2S,4R)-2-(1-시아노-사이클로프로필카바모일)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-1-카보닐]-벤조산 메틸 에스터;
    (2S,4R)-1-페닐-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-2-(1-시아노-사이클로프로필카바모일)-4-(2-트라이플루오로메톡시-벤젠설포닐)-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터;
    (2S,4R)-2-(1-시아노-사이클로프로필카바모일)-4-(2,4-다이플루오로-벤젠설포닐)-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터;
    (2S,4R)-2-(1-시아노-사이클로프로필카바모일)-4-(4-이미다졸-1-일-벤젠설포닐)-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터;
    (2S,4R)-4-(2-트라이플루오로메톡시-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-4-(2,4-다이플루오로-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-2-[(시아노-사이클로프로필-메틸)-카바모일]-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터;
    (2S,4R)-4-(4-이미다졸-1-일-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-4-(4-브로모-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-2-(1-시아노-사이클로프로필카바모일)-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터;
    (2S,4R)-4-(4-브로모-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-포르밀-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-4-(2-클로로-4-피라졸-1-일-벤젠설포닐)-2-(1-시아노-사이클로프로필카바모일)-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터;
    (2S,4R)-4-(2-클로로-4-피페리딘-1-일-벤젠설포닐)-2-(1-시아노-사이클로프로필카바모일)-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터;
    (2S,4R)-4-[2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤젠설포닐]-2-(1-시아노-사이클로프로필카바모일)-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터;
    (2R,4S,5R)-5-(4-플루오로-페닐)-2-이소부틸-4-메탄설포닐-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-벤젠설포닐)-2-(1-시아노-사이클로프로필카바모일)-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터;
    (2R,4S,5R)-2-(1-시아노-사이클로프로필카바모일)-5-(4-플루오로-페닐)-2-이소부틸-4-메탄설포닐-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터;
    (2R,4S,5R)-4-벤젠설포닐-5-(4-플루오로-페닐)-2-이소부틸-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-1-포르밀-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-4-(4-피라졸-1-일-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-4-(4-이미다졸-1-일-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-2-(1-시아노-사이클로프로필카바모일)-4-(2-메틸-프로판-1-설포닐)-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터;
    (2S,4R)-4-(2-메틸-프로판-1-설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-4-(4-벤조이미다졸-1-일-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-2-(1-시아노-사이클로프로필카바모일)-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터;
    (2S,4R)-2-(1-시아노-사이클로프로필카바모일)-4-[4-(3-메틸-6-옥소-6H-피리다진-1-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐]-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터;
    (2S,4R)-2-(1-시아노-사이클로프로필카바모일)-4-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐]-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터;
    (2S,4R)-4-(2-클로로-4-피페리딘-1-일-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-4-(2-클로로-4-피라졸-1-일-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-4-[2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤젠설포닐]-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-4-[2-클로로-4-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-벤젠설포닐]-2-(1-시아노-사이클로프로필카바모일)-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터;
    (2S,4R)-1-아세틸-4-(2-클로로-4-피라졸-1-일-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-1-아세틸-4-[2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤젠설포닐]-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-1-아세틸-4-(2-클로로-4-피페리딘-1-일-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-1-아세틸-4-(2-클로로-4-플루오로-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-4-(2-클로로-4-피페리딘-1-일-벤젠설포닐)-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카보닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-4-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐]-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-4-(4-벤조이미다졸-1-일-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-4-[2-클로로-4-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-벤젠설포닐]-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    4-[(2S,4R)-2-(시아노메틸-카바모일)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-1-카보닐]-벤조산 메틸 에스터;
    (2S,4R)-4-[4-(3-메틸-6-옥소-6H-피리다진-1-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐]-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-4-[2-클로로-4-(4-에틸-피페라진-1-일)-벤젠설포닐]-2-(1-시아노-사이클로프로필카바모일)-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터;
    (2S,4R)-4-[2-클로로-4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-벤젠설포닐]-2-(1-시아노-사이클로프로필카바모일)-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터;
    (2S,4R)-4-[2-클로로-4-(4-에틸-피페라진-1-일)-벤젠설포닐]-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-4-[4-(2-메틸-이미다졸-1-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐]-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-4-[4-(2-페닐-이미다졸-1-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐]-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-4-[4-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐]-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-4-[4-(2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐]-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-4-[4-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐]-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-4-(4-모르폴린-4-일-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-4-[4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐]-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-4-[4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐]-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-4-[4-(2-옥소-2H-피라진-1-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐]-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-4-[2-클로로-4-(4-에틸-피페라진-1-일)-벤젠설포닐]-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카보닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-4-[2-클로로-4-(4-에틸-피페라진-1-일)-벤젠설포닐]-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카보닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-4-[2-클로로-4-(4-에틸-피페라진-1-일)-벤젠설포닐]-1-포르밀-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-1-아세틸-4-(4-이미다졸-1-일-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-1-아세틸-4-(4-피라졸-1-일-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-벤젠설포닐)-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카보닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-4-(2-클로로-4-피페리딘-1-일-벤젠설포닐)-1-포르밀-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-4-(2-클로로-4-피라졸-1-일-벤젠설포닐)-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카보닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-4-(2-클로로-4-피라졸-1-일-벤젠설포닐)-1-포르밀-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-4-[2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤젠설포닐]-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카보닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-4-[2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤젠설포닐]-1-포르밀-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-1-페닐-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 시아노메틸-아미드;
    (2S,4R)-4-[2-클로로-4-(4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일)-벤젠설포닐]-2-(1-시아노-사이클로프로필카바모일)-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터;
    (2S,4R)-4-[2-클로로-4-(4-트라이플루오로메틸-피페리딘-1-일)-벤젠설포닐]-2-(1-시아노-사이클로프로필카바모일)-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터;
    (2S,4R)-4-[2-클로로-4-(4-트라이플루오로메틸-피페리딘-1-일)-벤젠설포닐]-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-4-[2-클로로-4-(4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일)-벤젠설포닐]-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-4-[2-클로로-4-(4-트라이플루오로메틸-피페리딘-1-일)-벤젠설포닐]-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카보닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-4-[2-클로로-4-(4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일)-벤젠설포닐]-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카보닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4S)-2-(1-시아노-사이클로프로필카바모일)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터;
    (2S,4S)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-1-(4-메톡시-페닐)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-4-(2-클로로-4-모르폴린-4-일-벤젠설포닐)-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카보닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2R,4R)-4-(2-클로로-4-모르폴린-4-일-벤젠설포닐)-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카보닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-4-(2-클로로-4-피페라진-1-일-벤젠설포닐)-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카보닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-1-(2-니트로-페닐)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 시아노메틸-아미드;
    (2R,4R)-4-(2-클로로-4-피라졸-1-일-벤젠설포닐)-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카보닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-1-(2-니트로-페닐)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-4-(2,4-다이클로로-벤젠설포닐)-1-(2-니트로-페닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-4-(2,4-다이클로로-벤젠설포닐)-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카보닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-4-(2,4-다이클로로-벤젠설포닐)-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로부탄카보닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-4-(2,4-다이클로로-벤젠설포닐)-1-(2,2-다이플루오로-사이클로프로판카보닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-4-[2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤젠설포닐]-2-(1-시아노-사이클로프로필카바모일)-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터;
    (2S,4R)-4-[2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤젠설포닐]-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카보닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (R)-4-[2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤젠설포닐]-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-4-[2-클로로-4-(옥세탄-3-일옥시)-벤젠설포닐]-2-(1-시아노-사이클로프로필카바모일)-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터;
    (2S,4R)-4-[2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤젠설포닐]-1-(1-메틸-사이클로프로판카보닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-4-[2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤젠설포닐]-1-(2,2-다이메틸-프로피오닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-4-[2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤젠설포닐]-1-(2-트라이플루오로메틸-벤조일)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-1-[1-(4-클로로-페닐)-사이클로프로판카보닐]-4-[2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤젠설포닐]-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-4-[2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤젠설포닐]-1-이소부티릴-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-4-[2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤젠설포닐]-1-(3-메틸-부티릴)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-4-[2-클로로-4-(옥세탄-3-일옥시)-벤젠설포닐]-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (R)-4-[2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤젠설포닐]-1-포르밀-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-4-[2-클로로-4-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤젠설포닐]-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카보닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2R,4R)-4-[2-클로로-4-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤젠설포닐]-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카보닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-1-(2-트라이플루오로메틸-피리미딘-4-일)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-1-(3-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2R,4R)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-1-(3-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-4-(2,4-다이클로로-벤젠설포닐)-1-(3-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2R,4R)-4-(2,4-다이클로로-벤젠설포닐)-1-(3-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2R,4R)-4-[2-클로로-4-(4-에틸-피페라진-1-일)-벤젠설포닐]-1-(3-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-4-[2-클로로-4-(4-에틸-피페라진-1-일)-벤젠설포닐]-1-(3-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-1-(5-메틸-2-페닐-2H-피라졸-3-일)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-1-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-5-메틸-2H-피라졸-3-일]-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-1-[2-(4-클로로-페닐)-5-메틸-2H-피라졸-3-일]-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-1-[2-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-2H-피라졸-3-일]-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-1-[5-메틸-2-(2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-4-일)-2H-피라졸-3-일]-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-4-[2-클로로-4-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤젠설포닐]-1-사이클로프로판카보닐-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2R,4R)-4-[2-클로로-4-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤젠설포닐]-1-사이클로프로판카보닐-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-4-[2-클로로-4-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤젠설포닐]-1-(1-메틸-사이클로프로판카보닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2R,4R)-4-[2-클로로-4-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤젠설포닐]-1-(1-메틸-사이클로프로판카보닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-4-[2-클로로-4-(옥세탄-3-일옥시)-벤젠설포닐]-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카보닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-1-[1-(4-클로로-페닐)-사이클로프로판카보닐]-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-4-[2-클로로-4-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤젠설포닐]-1-(2,2-다이메틸-프로피오닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2R,4R)-4-[2-클로로-4-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤젠설포닐]-1-(2,2-다이메틸-프로피오닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카보닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-1-(3,3,3-트라이플루오로-프로피오닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-1-(1-메틸-사이클로프로판카보닐)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-2-(1-시아노-사이클로프로필카바모일)-4-[4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐]-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터;
    (2S,4R)-4-(4-플루오로-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카보닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-1-(2,2-다이메틸-프로피오닐)-4-(4-플루오로-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-1-(1-메틸-사이클로프로판카보닐)-4-[4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐]-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-1-(2,2-다이메틸-프로피오닐)-4-[4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐]-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카보닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-(1-메틸-사이클로프로판카보닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-[1-(4-클로로-페닐)-사이클로프로판카보닐]-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-(1-페닐-사이클로프로판카보닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-(2,2-다이메틸-프로피오닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-이소부티릴-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-(3,3,3-트라이플루오로-프로피오닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-(3-메틸-부티릴)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-4-[4-클로로-2-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤젠설포닐]-2-(1-시아노-사이클로프로필카바모일)-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터;
    (2S,4R)-4-(2,4-다이클로로-벤젠설포닐)-1-(1-메틸-사이클로프로판카보닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-1-[1-(4-클로로-페닐)-사이클로프로판카보닐]-4-(2,4-다이클로로-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-4-(2,4-다이클로로-벤젠설포닐)-1-(1-페닐-사이클로프로판카보닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-4-(2,4-다이클로로-벤젠설포닐)-1-(2,2-다이메틸-프로피오닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-4-(2,4-다이클로로-벤젠설포닐)-1-이소부티릴-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-4-(2,4-다이클로로-벤젠설포닐)-1-(3,3,3-트라이플루오로-프로피오닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드; 및
    (2S,4R)-4-(2,4-다이클로로-벤젠설포닐)-1-(3-메틸-부티릴)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드
    로부터 선택된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서,
    (2S,4R)-4-(2-클로로-4-피라졸-1-일-벤젠설포닐)-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카보닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-4-(2,4-다이클로로-벤젠설포닐)-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카보닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-4-[2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤젠설포닐]-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카보닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-4-[2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤젠설포닐]-1-(1-메틸-사이클로프로판카보닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-1-[1-(4-클로로-페닐)-사이클로프로판카보닐]-4-[2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤젠설포닐]-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-4-[2-클로로-4-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤젠설포닐]-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카보닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-4-[2-클로로-4-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤젠설포닐]-1-(1-메틸-사이클로프로판카보닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-4-[2-클로로-4-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤젠설포닐]-1-(2,2-다이메틸-프로피오닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카보닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-1-(1-메틸-사이클로프로판카보닐)-4-[4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐]-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-1-(2,2-다이메틸-프로피오닐)-4-[4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐]-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드; 및
    (2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-[1-(4-클로로-페닐)-사이클로프로판카보닐]-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드
    로부터 선택된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  26. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서,
    (2S,4R)-4-[2-클로로-4-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤젠설포닐]-2-(1-시아노-사이클로프로필카바모일)-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터;
    (2S,4R)-4-[2-클로로-4-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤젠설포닐]-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-1-[5-메틸-2-(2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-4-일)-2H-피라졸-3-일]-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-1-[5-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-2H-피라졸-3-일]-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-1-[2-(3-클로로-페닐)-5-메틸-2H-피라졸-3-일]-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-1-(5-메틸-2-티아졸-2-일-2H-피라졸-3-일)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-1-[1-(4-클로로-페닐)-사이클로프로판카보닐]-4-(2,4-다이플루오로-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-1-[1-(4-클로로-페닐)-사이클로프로판카보닐]-4-(2-메틸-프로판-1-설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-4-[4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐]-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카보닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-4-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐]-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카보닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-4-[2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤젠설포닐]-1-[1-(3,4-다이클로로-페닐)-사이클로프로판카보닐]-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-4-[2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤젠설포닐]-1-(1-페닐-사이클로프로판카보닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-4-[2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤젠설포닐]-1-(2,2-다이플루오로-사이클로프로판카보닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    {1-[(2S,4R)-4-[2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤젠설포닐]-2-(1-시아노-사이클로프로필카바모일)-피롤리딘-1-카보닐]-사이클로프로필}-카밤산 tert-부틸 에스터;
    (2S,4R)-4-[2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤젠설포닐]-1-(1-시아노-사이클로프로판카보닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-1-[2-(4-클로로-페닐)-아세틸]-4-[2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤젠설포닐]-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-4-[4-(2-클로로-피리딘-4-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐]-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카보닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-4-[2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤젠설포닐]-1-(2-페닐-사이클로프로판카보닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-4-[2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤젠설포닐]-1-(2-페닐-사이클로프로판카보닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-4-[4-(2-메틸-피리딘-4-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐]-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카보닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-1-(1-메틸-사이클로프로판카보닐)-4-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐]-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-4-[2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤젠설포닐]-1-(1-피리딘-4-일-사이클로프로판카보닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-4-[2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤젠설포닐]-1-(2,2-다이플루오로-2-페닐-아세틸)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-4-[2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤젠설포닐]-2-(1-시아노-사이클로프로필카바모일)-피롤리딘-1-카복실산 4-클로로-페닐 에스터;
    (2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-[5-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-2H-피라졸-3-일]-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-5-메틸-2H-피라졸-3-일]-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-1-(1,5-다이메틸-1H-피라졸-3-일)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-4-(4-사이클로프로필-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카보닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-1-(1-메틸-사이클로프로판카보닐)-4-[4-(2-메틸-피리딘-4-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐]-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-4-[4-(2-클로로-피리딘-4-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐]-1-(1-메틸-사이클로프로판카보닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-4-(2',4'-다이플루오로-3-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-설포닐)-1-(1-메틸-사이클로프로판카보닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-4-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐]-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카보닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-4-벤젠설포닐-1-[5-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-2H-피라졸-3-일]-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-4-벤젠설포닐-1-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-5-메틸-2H-피라졸-3-일]-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-4-(2',4'-다이플루오로-3-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-설포닐)-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카보닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (4-{2-[(2S,4R)-4-[2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤젠설포닐]-2-(1-시아노-사이클로프로필카바모일)-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-사이클로헥실)-카밤산 tert-부틸 에스터;
    (2S,4R)-1-[2-(4-아미노-사이클로헥실)-아세틸]-4-[2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤젠설포닐]-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-1-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-5-메틸-2H-피라졸-3-일]-4-(4-플루오로-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-4-(4-플루오로-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-1-[5-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-2H-피라졸-3-일]-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-1-(2-이소프로필-5-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-1-[5-메틸-2-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-2H-피라졸-3-일]-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-4-(4-브로모-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-1-(1-메틸-사이클로프로판카보닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-4-(4-사이클로프로필-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-1-(1-메틸-사이클로프로판카보닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-1-(1-메틸-사이클로프로판카보닐)-4-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐]-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-1-[1-(4-브로모-페닐)-사이클로프로판카보닐]-4-[2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤젠설포닐]-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-1-[2-(4-아세틸아미노-사이클로헥실)-아세틸]-4-[2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤젠설포닐]-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-1-[2,2-비스-(4-클로로-페닐)-아세틸]-4-[2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤젠설포닐]-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-1-(5-메틸-2-m-톨릴-2H-피라졸-3-일)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-1-[1-(4-카바모일-페닐)-사이클로프로판카보닐]-4-[2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤젠설포닐]-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-1-[1-(4-클로로-페닐)-사이클로부탄카보닐]-4-[2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤젠설포닐]-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-1-[2-(4-클로로-페닐)-2-메틸-프로피오닐]-4-[2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤젠설포닐]-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2R,4S)-4-[2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤젠설포닐]-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카보닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-[1-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-사이클로프로판카보닐]-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-[2-(4-클로로-페닐)-2-메틸-프로피오닐]-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-[1-(4-클로로-페닐)-사이클로부탄카보닐]-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-[1-(3,4-다이클로로-페닐)-사이클로프로판카보닐]-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-(1-피리딘-4-일-사이클로프로판카보닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-1-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-4-[2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤젠설포닐]-1-(4-페닐-테트라하이드로-피란-4-카보닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-4-[2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤젠설포닐]-1-{1-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-페닐]-사이클로프로판카보닐}-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-1-[5-메틸-2-(2-메틸-피리딘-4-일)-2H-피라졸-3-일]-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-4-[2-클로로-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤젠설포닐]-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카보닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-4-{2-클로로-4-[4-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-피페라진-1-일]-벤젠설포닐}-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카보닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-4-(2-클로로-4-다이메틸아미노-벤젠설포닐)-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카보닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-4-[2-클로로-4-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-벤젠설포닐]-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카보닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-4-[2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤젠설포닐]-1-(3-메틸-옥세탄-3-카보닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-4-[2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤젠설포닐]-1-[1-(4-플루오로-페닐)-사이클로프로판카보닐]-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-4-[4-(4-tert-부틸-피페라진-1-일)-2-클로로-벤젠설포닐]-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카보닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-4-{2-클로로-4-[4-(2-메톡시-에틸)-피페라진-1-일]-벤젠설포닐}-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카보닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-4-[2-클로로-4-(4-사이클로프로필-피페라진-1-일)-벤젠설포닐]-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카보닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-4-((S)-2-클로로-4-헥사하이드로-피롤로[1,2-a]피라진-2-일-벤젠설포닐)-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카보닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-1-(2,5-다이메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-4-[2-클로로-4-(5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-벤젠설포닐]-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카보닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-1-[1-(4-클로로-페닐)-사이클로펜탄카보닐]-4-[2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤젠설포닐]-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-4-[2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤젠설포닐]-1-(1-페닐-사이클로헥산카보닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-4-[2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤젠설포닐]-1-(1-p-톨릴-사이클로프로판카보닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (R)-4-[2-클로로-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤젠설포닐]-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카보닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-1-[5-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-2H-피라졸-3-일]-4-[4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐]-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-1-[5-메틸-2-(테트라하이드로-피란-4-일)-2H-피라졸-3-일]-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-1-(2-이소프로필-5-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-[4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐]-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2R,4R)-1-(2-이소프로필-5-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-[4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐]-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-4-[2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤젠설포닐]-1-[1-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-사이클로프로판카보닐]-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-4-[2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤젠설포닐]-1-[1-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-사이클로프로판카보닐]-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-벤젠설포닐)-1-[1-(4-클로로-페닐)-사이클로프로판카보닐]-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-(나프탈렌-2-설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-1-[1-(4-클로로-페닐)-사이클로헥산카보닐]-4-[2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤젠설포닐]-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-(4-클로로-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-1-(바이페닐-4-설포닐)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-1-(5-메틸-2-피리다진-3-일-2H-피라졸-3-일)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-1-(2-사이클로헥실-5-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-1-(2-벤질-5-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2R,4R)-1-(2-사이클로헥실-5-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2R,4R)-1-(2-벤질-5-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-1-(2-사이클로부틸-5-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-(4-옥사졸-5-일-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-4-[2-클로로-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤젠설포닐]-1-[1-(4-클로로-페닐)-사이클로프로판카보닐]-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-4-(2-클로로-4-이미다졸-1-일-벤젠설포닐)-1-[1-(4-클로로-페닐)-사이클로프로판카보닐]-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-4-[2-클로로-4-(2-메틸-이미다졸-1-일)-벤젠설포닐]-1-[1-(4-클로로-페닐)-사이클로프로판카보닐]-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-1-[1-(4-클로로-페닐)-사이클로프로판카보닐]-4-(2-클로로-4-피라졸-1-일-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-4-(4-아제티딘-1-일-2-클로로-벤젠설포닐)-1-[1-(4-클로로-페닐)-사이클로프로판카보닐]-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-4-[4-(4-tert-부틸-피페라진-1-일)-2-클로로-벤젠설포닐]-1-[1-(4-클로로-페닐)-사이클로프로판카보닐]-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-4-[2-클로로-4-(4-사이클로프로필-피페라진-1-일)-벤젠설포닐]-1-[1-(4-클로로-페닐)-사이클로프로판카보닐]-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-1-[1-(3-클로로-페닐)-사이클로프로판카보닐]-4-[2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤젠설포닐]-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-1-[1-(3-브로모-페닐)-사이클로프로판카보닐]-4-[2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤젠설포닐]-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-1-[2-(3-메톡시-페닐)-5-메틸-2H-피라졸-3-일]-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2R,4R)-1-[2-(3-메톡시-페닐)-5-메틸-2H-피라졸-3-일]-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-1-(5-트라이플루오로메틸-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-4-[2-클로로-4-(2-이소프로필-이미다졸-1-일)-벤젠설포닐]-1-[1-(4-클로로-페닐)-사이클로프로판카보닐]-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-1-(5-메틸-2-펜에틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2R,4R)-1-(5-메틸-2-펜에틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-1-(2-tert-부틸-5-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-1-(2-이소부틸-5-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2R,4R)-1-(2-이소부틸-5-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-4-[2-클로로-4-(2-메톡시-에톡시)-벤젠설포닐]-1-[1-(4-클로로-페닐)-사이클로프로판카보닐]-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    1-바이페닐-2-일-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-4-(4-플루오로-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-1-(1-메틸-사이클로프로판카보닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    1-나프탈렌-1-일-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-1-[2-(4-브로모-페닐)-[1,3]다이옥솔란-2-카보닐]-4-[2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤젠설포닐]-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-4-[2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤젠설포닐]-1-(1-나프탈렌-1-일-사이클로프로판카보닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-4-[2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤젠설포닐]-1-(1-나프탈렌-2-일-사이클로프로판카보닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-4-(2-클로로-4-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일-벤젠설포닐)-1-[1-(4-클로로-페닐)-사이클로프로판카보닐]-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-4-(2-클로로-4-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일-벤젠설포닐)-1-[1-(4-클로로-페닐)-사이클로프로판카보닐]-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-1-[2-(2,6-다이메틸-피리딘-4-일)-5-메틸-2H-피라졸-3-일]-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-1-(5-메틸-2-퀴놀린-4-일-2H-피라졸-3-일)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-(2-사이클로부틸-5-메틸-2H-피라졸-3-일)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-1-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    1-(2-tert-부틸-페닐)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-1-[2-(3-아세틸아미노-페닐)-5-메틸-2H-피라졸-3-일]-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2R,4R)-1-[2-(3-아세틸아미노-페닐)-5-메틸-2H-피라졸-3-일]-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    1-(3-시아노-페닐)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-(5-메틸-2-펜에틸-2H-피라졸-3-일)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-1-[1-(4-클로로-페닐)-사이클로부탄카보닐]-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-1-[1-(6-클로로-피리딘-3-일)-사이클로프로판카보닐]-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    1-(테트라하이드로-피란-4-일)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-1-[5-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-2H-피라졸-3-일]-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    4-[2-(1-시아노-사이클로프로필카바모일)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-1-일]-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터;
    (2S,4R)-1-[1-(4-클로로-페닐)-사이클로프로필메틸]-4-[2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤젠설포닐]-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-4-[4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐]-1-(5-트라이플루오로메틸-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    1-(3-트라이플루오로메톡시-페닐)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-벤젠설포닐)-1-[1-(6-클로로-피리딘-3-일)-사이클로프로판카보닐]-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-4-[2-클로로-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤젠설포닐]-1-[1-(6-클로로-피리딘-3-일)-사이클로프로판카보닐]-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드(포름산을 사용하여 형성한 염);
    (2S,4R)-4-[2-클로로-4-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-벤젠설포닐]-1-[1-(6-클로로-피리딘-3-일)-사이클로프로판카보닐]-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드(포름산을 사용하여 형성한 염);
    (2S,4R)-4-[4-(4-tert-부틸-피페라진-1-일)-2-클로로-벤젠설포닐]-1-[1-(6-클로로-피리딘-3-일)-사이클로프로판카보닐]-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드(포름산을 사용하여 형성한 염);
    (2S,4R)-4-{2-클로로-4-[4-(2-메톡시-에틸)-피페라진-1-일]-벤젠설포닐}-1-[1-(6-클로로-피리딘-3-일)-사이클로프로판카보닐]-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드(포름산을 사용하여 형성한 염);
    (2S,4R)-4-((S)-2-클로로-4-헥사하이드로-피롤로[1,2-a]피라진-2-일-벤젠설포닐)-1-[1-(6-클로로-피리딘-3-일)-사이클로프로판카보닐]-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드(포름산을 사용하여 형성한 염);
    (2S,4R)-4-[2-클로로-4-(4-사이클로프로필-피페라진-1-일)-벤젠설포닐]-1-[1-(6-클로로-피리딘-3-일)-사이클로프로판카보닐]-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드(포름산을 사용하여 형성한 염);
    (2S,4R)-4-(2-클로로-4-메톡시-벤젠설포닐)-1-(2-사이클로부틸-5-메틸-2H-피라졸-3-일)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-1-(2-벤질-5-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-클로로-4-메톡시-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (R)-1-[1-(6-클로로-피리딘-3-일)-사이클로프로판카보닐]-4-[2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤젠설포닐]-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (R)-4-[2-클로로-4-(2-메톡시-에톡시)-벤젠설포닐]-1-[1-(6-클로로-피리딘-3-일)-사이클로프로판카보닐]-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-1-(2-벤질-5-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-4-(2-클로로-4-피라졸-1-일-벤젠설포닐)-1-[1-(6-클로로-피리딘-3-일)-사이클로프로판카보닐]-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-1-[1-(6-클로로-피리딘-3-일)-사이클로프로판카보닐]-4-[2-클로로-4-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤젠설포닐]-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-4-(2-클로로-4-이미다졸-1-일-벤젠설포닐)-1-[1-(6-클로로-피리딘-3-일)-사이클로프로판카보닐]-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (6R,7aS)-6-(2-클로로-4-플루오로-벤젠설포닐)-1-시아노-테트라하이드로-피롤리진-7a-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-1-(1-벤조[1,3]다이옥소l-5-일-사이클로프로판카보닐)-4-[2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤젠설포닐]-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-벤젠설포닐)-1-(2-사이클로부틸-5-메틸-2H-피라졸-3-일)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-1-(5-tert-부틸-2-메틸-2H-피라졸-3-카보닐)-4-[2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤젠설포닐]-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-4-(2-클로로-4-메톡시-벤젠설포닐)-2-(1-시아노-사이클로프로필카바모일)-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터;
    (2S,4R)-1-(2-사이클로부틸-5-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(4-플루오로-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-1-(2-사이클로부틸-5-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐]-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-4-[2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤젠설포닐]-1-(2-나프탈렌-1-일-[1,3]다이옥솔란-2-카보닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-1-(2-사이클로부틸-5-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-[4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐]-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2R,4R)-1-(2-사이클로부틸-5-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-[4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐]-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-1-[1-메틸-5-(테트라하이드로-피란-4-일)-1H-피라졸-3-일]-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-1-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2R,4S)-1-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-4-(4-플루오로-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-1-[5-메틸-2-(테트라하이드로-피란-4-일)-2H-피라졸-3-일]-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-1-[2-사이클로부틸-5-(테트라하이드로-피란-4-일)-2H-피라졸-3-일]-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-1-(2-사이클로부틸-5-사이클로프로필-2H-피라졸-3-일)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-(5-트라이플루오로메틸-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-1-(5-사이클로프로필-2H-피라졸-3-일)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-4-[2-클로로-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤젠설포닐]-1-(2-사이클로부틸-5-메틸-2H-피라졸-3-일)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-1-(3-메탄설포닐-페닐)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-4-[4-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐]-1-[5-메틸-2-(테트라하이드로-피란-4-일)-2H-피라졸-3-일]-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-4-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐]-1-[5-메틸-2-(테트라하이드로-피란-4-일)-2H-피라졸-3-일]-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-1-(3-클로로-[1,2,4]티아디아졸-5-일)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    4-{5-[(2S,4R)-2-(1-시아노-사이클로프로필카바모일)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-1-일]-3-메틸-피라졸-1-일}-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스터;
    (2S,4R)-1-(5-메틸-2-피페리딘-4-일-2H-피라졸-3-일)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-1-피리미딘-2-일-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-1-[1-(4-클로로-페닐)-사이클로프로판카보닐]-4-메탄설포닐-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-(6-클로로-1H-인다졸-3-카보닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-[(R)-2-(4-클로로-페닐)-2-하이드록시-아세틸]-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    [(R)-2-[(2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-2-(1-시아노-사이클로프로필카바모일)-피롤리딘-1-일]-1-(4-클로로-페닐)-2-옥소-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터;
    (2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-[1-(4-메틸-티아졸-2-일)-사이클로프로판카보닐]-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-[2-(5-클로로-피리미딘-2-일)-아세틸]-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-1-(2-사이클로부틸-5-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-[4-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐]-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-1-(2-사이클로부틸-5-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(4-피라졸-1-일-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-1-[(R)-2-아미노-2-(4-클로로-페닐)-아세틸]-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-[2-(4-클로로-벤질)-5-메틸-2H-피라졸-3-일]-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-1-(2-사이클로부틸-5-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(4-피리미딘-4-일-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-N-(1-시아노사이클로프로필)-1-(1-사이클로부틸-3-메틸-1H-피라졸-5-일)-4-(4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-(트라이플루오로메틸)페닐설포닐)피롤리딘-2-카복스아미드;
    (R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-[2-(4-클로로-페닐)-2-(2,2,2-트라이플루오로-에틸아미노)-아세틸]-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-[2-(3-트라이플루오로메틸-피라졸-1-일)-아세틸]-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-4-사이클로프로필메탄설포닐-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카보닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-1-[1-(4-클로로-페닐)-사이클로프로판카보닐]-4-사이클로프로필메탄설포닐-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-4-(2-클로로페닐설포닐)-N-(1-시아노사이클로프로필)-1-(1-(4-플루오로페닐)사이클로프로판카보닐)피롤리딘-2-카복스아미드;
    (2S,4R)-1-(1-(4-브로모페닐)사이클로프로판카보닐)-4-(2-클로로페닐설포닐)-N-(1-시아노사이클로프로필)피롤리딘-2-카복스아미드;
    (2S,4R)-4-(2-클로로페닐설포닐)-N-(1-시아노사이클로프로필)-1-(1-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)사이클로프로판카보닐)피롤리딘-2-카복스아미드;
    (2S,4R)-1-(1-(3-클로로페닐)사이클로프로판카보닐)-4-(2-클로로페닐설포닐)-N-(1-시아노사이클로프로필)피롤리딘-2-카복스아미드;
    (2S,4R)-4-(2-클로로페닐설포닐)-N-(1-시아노사이클로프로필)-1-(1-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)사이클로프로판카보닐)피롤리딘-2-카복스아미드;
    (2S,4R)-1-(2-(4-클로로페닐)프로파노일)-4-(2-클로로페닐설포닐)-N-(1-시아노사이클로프로필)피롤리딘-2-카복스아미드;
    (2S,4R)-1-(2-(4-클로로페닐)프로파노일)-4-(2-클로로페닐설포닐)-N-(1-시아노사이클로프로필)피롤리딘-2-카복스아미드;
    (2S,4R)-1-(2-(4-클로로페닐)-3-메틸부타노일)-4-(2-클로로페닐설포닐)-N-(1-시아노사이클로프로필)피롤리딘-2-카복스아미드;
    tert-부틸 4-(4-클로로페닐)-4-((2S,4R)-4-(2-클로로페닐설포닐)-2-(1-시아노사이클로프로필카바모일)피롤리딘-1-카보닐)피페리딘-1-카복실레이트;
    (2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-[2-(4-클로로-페닐)-2-모르폴린-4-일-아세틸]-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-[2-(4-클로로-페닐)-2-모르폴린-4-일-아세틸]-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-[2-(4-클로로-페닐)-2-모르폴린-4-일-아세틸]-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-[2-(3,4-다이클로로-페닐)-2,2-다이플루오로-아세틸]-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-4-(2-클로로페닐설포닐)-N-(1-시아노사이클로프로필)-1-(1-p-톨릴사이클로프로판카보닐)피롤리딘-2-카복스아미드;
    (2S,4R)-1-(1-(4-클로로-2-플루오로페닐)사이클로프로판카보닐)-4-(2-클로로페닐설포닐)-N-(1-시아노사이클로프로필)피롤리딘-2-카복스아미드;
    (2S,4R)-4-메탄설포닐-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카보닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R,5S)-5-(4-tert-부틸페닐)-N-(1-시아노사이클로프로필)-4-(페닐설포닐)-2-(2-(페닐설포닐)에틸)피롤리딘-2-카복스아미드;
    (2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-[2-(4-클로로-페닐)-2,2-다이플루오로-아세틸]-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-[1-(2,4-다이클로로-페닐)-사이클로프로판카보닐]-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-[2-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-아세틸]-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-1-(2-벤질-5-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-사이클로프로필메탄설포닐-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-[1-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-사이클로프로판카보닐]-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    4-벤젠설포닐-5-(4-tert-부틸-페닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-4-메탄설포닐-1-(5-메틸-2-펜에틸-2H-피라졸-3-일)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-1-(2-벤질-5-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-메탄설포닐-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-4-(2-알릴옥시-벤젠설포닐)-2-(1-시아노-사이클로프로필카바모일)-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터;
    (2S,4R)-1-(1-하이드록시메틸-사이클로프로판카보닐)-4-[4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐]-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-(1-하이드록시메틸-사이클로프로판카보닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-4-(2-알릴옥시-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-4-사이클로프로필메탄설포닐-1-(1-메틸-사이클로프로판카보닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-1-[(R)-2-알릴아미노-2-(4-클로로-페닐)-아세틸]-4-(2-알릴옥시-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-4-(2-클로로-4-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)페닐설포닐)-N-(1-시아노사이클로프로필)-1-(1-사이클로부틸-3-메틸-1H-피라졸-5-일)피롤리딘-2-카복스아미드;
    (2S,4R)-1-(1-(4-클로로페닐)사이클로프로판카보닐)-N-(1-시아노사이클로프로필)-4-(페닐설포닐)피롤리딘-2-카복스아미드;
    (2S,4R)-4-(벤질설포닐)-1-(1-(4-클로로페닐)사이클로프로판카보닐)-N-(1-시아노사이클로프로필)피롤리딘-2-카복스아미드;
    (2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-[1-(4-요오도-페닐)-사이클로프로판카보닐]-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-[1-(2,4-다이클로로-5-메톡시-페닐)-사이클로프로판카보닐]-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-[1-(2,4-다이클로로-5-플루오로-페닐)-사이클로프로판카보닐]-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-4-메탄설포닐-1-[5-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-2H-피라졸-3-일]-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-1-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-5-메틸-2H-피라졸-3-일]-4-메탄설포닐-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-4-(2-클로로-4-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)페닐설포닐)-N-(1-시아노사이클로프로필)-1-(3-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-5-일)피롤리딘-2-카복스아미드;
    (2S,4R)-4-(2-클로로페닐설포닐)-N-(1-시아노사이클로프로필)-1-(3-메틸-1-(테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)-1H-피라졸-5-일)피롤리딘-2-카복스아미드;
    (2S,4R)-4-메탄설포닐-1-[5-메틸-2-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-2H-피라졸-3-일]-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-4-사이클로프로필메탄설포닐-1-[5-메틸-2-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-2H-피라졸-3-일]-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-1-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-5-메틸-2H-피라졸-3-일]-4-사이클로프로필메탄설포닐-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-4-사이클로프로필메탄설포닐-1-[5-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-2H-피라졸-3-일]-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-4-사이클로프로필메탄설포닐-1-(5-메틸-2-펜에틸-2H-피라졸-3-일)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-1-(2-사이클로부틸-5-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-메탄설포닐-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-1-[1-(4-브로모-나프탈렌-1-일)-사이클로프로판카보닐]-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-[1-(4-클로로-펜옥시)-사이클로프로판카보닐]-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-1-[1-(4-클로로-페닐)-사이클로프로판카보닐]-4-(다이페닐-메탄설포닐)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-4-(4-브로모-페닐메탄설포닐)-1-[1-(4-클로로-페닐)-사이클로프로판카보닐]-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-4-[4-(4-tert-부틸-피페라진-1-일)-페닐메탄설포닐]-1-[1-(4-클로로-페닐)-사이클로프로판카보닐]-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-(2-사이클로헥실-5-메틸-2H-피라졸-3-일)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-[5-메틸-2-(테트라하이드로-피란-4-일)-2H-피라졸-3-일]-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (4R)-4-[(2-클로로페닐)설포닐]-N-(1-시아노사이클로프로필)-1-[1-(1,1-다이옥시도테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-5-일]-L-프롤린아미드;
    (2S,4R)-4-[2-클로로-4-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-벤젠설포닐]-1-(2-사이클로부틸-5-메틸-2H-피라졸-3-일)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-4-[2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤젠설포닐]-1-(2-사이클로부틸-5-메틸-2H-피라졸-3-일)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-4-[4-(4-tert-부틸-피페라진-1-일)-2-클로로-벤젠설포닐]-1-[5-메틸-2-(테트라하이드로-피란-4-일)-2H-피라졸-3-일]-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-4-[2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤젠설포닐]-1-[5-메틸-2-(테트라하이드로-피란-4-일)-2H-피라졸-3-일]-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-4-[2-클로로-4-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-벤젠설포닐]-1-(5-메틸-2-펜에틸-2H-피라졸-3-일)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-4-[2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤젠설포닐]-1-(5-메틸-2-펜에틸-2H-피라졸-3-일)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-4-[4-(4-tert-부틸-피페라진-1-일)-2-클로로-벤젠설포닐]-1-(5-메틸-2-펜에틸-2H-피라졸-3-일)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-(3-클로로-[1,2,4]티아디아졸-5-일)-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-[5-메틸-2-(3-페닐-프로필)-2H-피라졸-3-일]-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드; 및
    (2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-[5-메틸-2-(2-모르폴린-4-일-에틸)-2H-피라졸-3-일]-피롤리딘-2-카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드
    로 구성된 군으로부터 선택된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  27. (a) 아민 탈보호제의 존재하에 하기 화학식 Ia의 화합물을 반응시키는 단계;
    (b) 화학식 R1-A-X의 화합물의 존재하에 하기 화학식 Ib의 화합물을 반응시키는 단계; 및
    (c) 화학식 H2N-CR5R6-CN의 화합물의 존재하에 하기 화학식 Ic의 화합물을 반응시키는 단계
    중 하나를 포함하는, 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
    화학식 Ia
    Figure pct00520

    화학식 Ib
    Figure pct00521

    화학식 Ic
    Figure pct00522

    상기 식에서,
    A 및 R1 내지 R6은 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같고;
    Y는 아민 보호기이다.
  28. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서,
    치료 활성 물질로서 사용되는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  29. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 치료 불활성 담체를 포함하는 약학 조성물.
  30. 당뇨병, 죽상경화증, 복부 대동맥류, 말초 동맥 질환 또는 당뇨병성 신병증의 치료용 또는 예방용 약제의 제조를 위한 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
  31. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서,
    제27항에 따른 제조 방법에 의해 제조된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  32. 유효량의 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 당뇨병, 죽상경화증, 복부 대동맥류, 말초 동맥 질환 또는 당뇨병성 신병증의 치료 또는 예방 방법.
  33. 전술된 바와 같은 발명.
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