JP6068505B2 - プロテアーゼ阻害剤としてのマクロ環式アミド - Google Patents

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Description

本発明は、哺乳動物における治療及び／又は予防に有用な有機化合物に関し、そして特に、システインプロテアーゼカテプシン、特にシステインプロテアーゼカテプシンＬの選択的阻害剤である化合物に関する。
本発明は、特に、式（Ｉ）：
Figure 0006068505
［式中、
Ａは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ２−、−ＮＨ−又は−ＳＯ２−であり；
Ｂは、５〜１２員炭素環又は５〜１２員複素環であり、ここで、該環は、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルコキシ、スルホニル、スルファニル、シクロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルファニル、アルコキシカルボニルアゼチジニル、シアノ、アゼチジニル又はアルキルスルファニルから独立に選択される１又は２個の置換基で場合により置換されており；
Ｄは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ２−、−ＮＨ−又は−ＳＯ２−であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４のうちの１つは、水素であり、そしてその他は、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキル及びフェニルから独立に選択され；
Ｒ５及びＲ６は、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、フェニル及びフェニルアルキルから独立に選択されるか；
あるいは、Ｒ５及びＲ６は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキル、ピロリジニル又はピペリジニルを形成し；そして
----は、炭素−炭素単結合又は炭素−炭素二重結合である］で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩もしくはエステルに関する。
本発明の化合物は、システインプロテアーゼカテプシン（Ｃａｔ）、特にカテプシンＬの選択的阻害剤であり、したがって、糖尿病及びその合併症、例えば糖尿病性網膜症及び糖尿病性腎症のような代謝疾患、ならびにアテローム性動脈硬化、腹部大動脈瘤、末梢動脈疾患、慢性腎疾患及び糖尿病性腎症における心血管イベントの減少のような血管疾患、そしてさらに癌、膵炎及び炎症性障害を処置するのに有用である。
哺乳動物のカテプシンは、生物学的及び病理学的事象の重要な段階に関与するシステイン型プロテアーゼである。カテプシン類は、それらの酵素活性を小分子で阻害することが可能であるため扱いやすい薬物標的と考えられており、したがって製薬業界にとって興味深いものである。カテプシン類は、主に、リソソーム及びエンドソームのような細胞の酸性区画内に位置する。加えて、カテプシン類は、細胞外間隙内ならびに細胞質内及び核内において分泌され、そして作用する。特に、カテプシンＬは、これら全ての区画において広い細胞分布を有する。最初のＡＵＧから下流の代替的翻訳開始部位（translation start sides）の使用によって、代替的Ｃａｔ Ｌ型が、リーダー配列を欠いて作成される。切断型Ｃａｔ Ｌタンパク質は、細胞質及び核に向けられる。その細胞部位に基づいて、Ｃａｔ Ｌは、異なる細胞生物活性を発揮する。
ＬＤＬｒｅｃ（低密度リポタンパク質受容体）及びＣａｔ Ｌ欠損マウスからのデータは、これらのマウスが、アテローム性動脈硬化の表現型の減少を示すので、アテローム性動脈硬化におけるカテプシンＬの役割を強調している（Kitamoto et al., Circulation 2007, 115:2065-75）。同様に、Ｃａｔ Ｌ欠損マウスは、腹部大動脈瘤のエラスターゼ誘導モデルにおいて、より軽度の重症度の病変を有する（Sun et al., Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2011, 31:2500-8）。Ｃａｔ Ｌは、炎症細胞蓄積、血管形成及びプロテアーゼ発現を促進することによって血管病変形成に貢献する。それは、分泌性プロテアーゼとしてマトリックス分解（例えば、エラスチン及びコラーゲン）に、細胞質プロテアーゼとして自食細胞死に関与し（Mahmood et al., J. Biol. Chem. 2011, 286:28858-66）、又は核プロテアーゼとしてＣｕｘ−１のような転写因子を処理することによって関与する（Goulet et al., Mol. Cell. 2004, 14:207-19; Goulet et al., Biol. Chem. 2006, 387:1285-93）。アテローム性動脈硬化の脈管構造又はＡＡＡ（腹部大動脈瘤）患者からのヒト血管疾患サンプルは、疾患組織においてＣａｔ Ｌの強力な上方制御を示す（Liu et al., Atherosclerosis 2006, 184:302-11）。
Ｃａｔ Ｌの細胞質変異体は、タンパク尿疾患において重要な役割を担うようである。有足細胞は、腎臓内の糸球体のバリア機能を維持する重要な細胞型である。ＬＰＳ（リポ多糖）のような炎症促進性シグナルは、Ｃａｔ Ｌ発現を誘導する。細胞質Ｃａｔ Ｌは、細胞骨格の可塑性を調節するタンパク質：ダイナミン及びシナプトポジン（synaptopodin）を切断する。Ｃａｔ Ｌ欠損マウスは、急性タンパク尿のモデルにおいてタンパク尿の減少を示す（Reiser et al., J. Clin. Invest. 2010, 120:3421-31; Yaddanapudi et al., J. Clin. Invest. 2011, 121:3965-80）。
Ｃａｔ Ｌ欠損マウスは、異なる糖尿病状態に向けて誘発させた場合、代謝表現型の減少を示す。この機構の一部は、骨格筋細胞上のインスリン受容体の切断であるが（Yang et al., Nat. Cell. Biol. 2007, 9:970-7）、マトリックス分解ならびにＣｕｘ−１の切断及びレプチンシグナル伝達におけるその役割もまた、Ｃａｔ Ｌの代謝機能に貢献する（Stratigopoulos et al., J. Biol. Chem. 2011, 286:2155-70）。
Ｃａｔ Ｌは、また、乳癌、肺癌、胃癌、結腸癌から黒色腫及び神経膠腫までの種々の癌において、上方制御されることが示されている。アポトーシス、リソソームリサイクリング（lysosomal recyling）及び細胞浸潤を仲介することにおけるＣａｔ Ｌの細胞機能が、癌内のＣａｔ Ｌの阻害を魅力的な標的にする。Ｃａｔ Ｌによる細胞間接着の減少は、部分的に、Ｅ−カドヘリンの切断によって説明することができる（Gocheva et al., Genes Dev. 2006, 20:543-56）。細胞外マトリックスの切断は、また、マトリックスから成長因子を放出して、細胞表面受容体と相互作用することができる。
本明細書において、用語「アルキル」は、単独で又は組み合わされて、１〜８個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキル基、特に１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキル基、そして特に１〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキル基を意味する。直鎖及び分岐鎖Ｃ１−Ｃ８アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、異性体ペンチル類、異性体ヘキシル類、異性体ヘプチル類及び異性体オクチル類、特にメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル及びtert−ブチル、より特にはメチルである。
用語「シクロアルキル」は、単独で又は組み合わされて、３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル環、そして特に３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル環を意味する。Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルである。特定のシクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルである。シクロプロピルは、特定のシクロアルキルである。
用語「アルコキシ」は、単独で又は組み合わされて、式アルキル−Ｏ−［式中、用語「アルキル」は、先に示した意味を有する］で示される基、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、sec.ブトキシ及びtert.ブトキシ、特にメトキシ、エトキシ、プロポキシ及びイソプロポキシ、より特にはメトキシを意味する。
用語「シクロアルキルオキシ」は、単独で又は組み合わされて、式シクロアルキル−Ｏ−［式中、用語「シクロアルキル」は、先に示した意味を有する］で示される基、例えば、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ又はシクロへキシルオキシを意味する。
用語「オキシ」は、単独で又は組み合わされて、−Ｏ−基を意味する。
用語「ハロゲン」又は「ハロ」は、単独で又は組み合わされて、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味する。
用語「ハロアルキル」、「ハロシクロアルキル」及び「ハロアルコキシ」は、単独で又は組み合わされて、少なくとも１個のハロゲンで置換されている、特に、１〜５個のハロゲン、特に１〜３個のハロゲンで置換されている、アルキル基、シクロアルキル基及びアルコキシ基を示す。フルオロアルキルは、少なくとも１個のフッ素原子で置換されている、特に、１〜５個のフッ素原子、より特には１〜３個のハロゲンで置換されている、アルキル基である。特定のハロアルキルは、トリフルオロメチルである。
用語スルファニルは、単独で又は組み合わされて、−Ｓ−を意味する。
用語スルホニルは、単独で又は組み合わされて、−ＳＯ２−を意味する。
用語「５〜１２員炭素環」は、単独で又は組み合わされて、５〜１２個の環炭素原子を含有し、飽和又は不飽和であることができ、かつ式（Ｉ）の化合物の残りの部分に２個の環原子を介して結合されている、炭素環を意味する。５〜１２員炭素環の例は、フェニル、ナフタレニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニル、ビシクロ［４．２．０］オクタ−１（６），２，４−トリエニル、インダニル及び６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテニル、特にフェニル及び１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニル、そしてより特にはフェニルである。
用語「５〜１２員複素環」は、単独で又は組み合わされて、５〜１２個の環炭素原子を含有し、飽和又は不飽和であることができ、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し、かつ式（Ｉ）の化合物の残りの部分に２個の環原子を介して結合している、炭素環を意味する。５〜１２員複素環の例は、ピロリジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、テトラゾリル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ピロロピリジニル、ピラゾロピリジニル、トリアゾロピリジニル及びイミダゾロピリジニル、特にピロリジニル、ピリジニル及びピリミジニルである。
用語「薬学的に許容しうる塩」は、遊離塩基又は遊離酸の生物学的効果及び特性を保持し、生物学的にも又はその他の面でも望ましくないものではない塩を指す。塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸、特に塩酸を用いて、そして酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、オキシル酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、Ｎ−アセチルシステインなどの有機酸を用いて形成される。加えて、これらの塩は、遊離酸に無機塩基又は有機塩基を付加させることにより調製してもよい。無機塩基から誘導される塩は、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム塩を非限定的に含む。有機塩基から誘導される塩は、第一級、第二級及び第三級アミン、天然置換アミンを含む置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リジン、アルギニン、Ｎ−エチルピペリジン、ピペリジン、ポリミン樹脂の塩を非限定的に含む。式（Ｉ）の化合物は、両性イオンの形態で存在することもできる。式（Ｉ）の化合物の特に好ましい薬学的に許容しうる塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸及びメタンスルホン酸の塩である。
「薬学的に許容しうるエステル」は、一般式（Ｉ）の化合物が官能基において誘導体化されて、インビボで親化合物に戻る変換ができる誘導体を提供しうることを意味する。そのような化合物の例は、生理的に許容しうる、かつ代謝的に不安定なエステル誘導体、例えば、メトキシメチルエステル、メチルチオメチルエステル及びピバロイルオキシメチルエステルを含む。加えて、インビボで一般式（Ｉ）の親化合物を生成することができる代謝的に不安定なエステルと同様の、一般式（Ｉ）の化合物の任意の生理学的に許容しうる等価物は、本発明の範囲内である。
出発物質又は式（Ｉ）の化合物の一方が、１つ以上の反応工程の反応条件下で安定でないか又は反応性である、１個以上の官能基を含有する場合、適切な保護基（例えば、Protective Groups in Organic Chemistry" by T. W. Greene and P. G. M. Wutts, 3rd Ed., 1999, Wiley, New Yorkに記載されるようなもの）を、当技術分野において周知の方法を適用して、重要な工程の前に導入することができる。このような保護基は、文献に記載されている標準的方法を使用して、合成のより後の段階で除去することができる。保護基の例は、tert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、９−フルオレニルメチルカルバマート（Ｆｍｏｃ）、２−トリメチルシリルエチルカルバマート（Ｔｅｏｃ）、カルボベンジルオキシ（Ｃｂｚ）及びｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル（Ｍｏｚ）である。
式（Ｉ）の化合物は、幾つかの不斉中心を含有することができ、そして光学的に純粋なエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、例えばラセミ体など、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体のラセミ体又はジアステレオ異性体のラセミ体の混合物の形態で存在することができる。
用語「不斉炭素原子」は、４個の異なる置換基を有する炭素原子を意味する。Cahn-Ingold-Prelog順位則に従って、不斉炭素原子は、「Ｒ」又は「Ｓ」立体配置をとることができる。
本発明は、特に、式（Ｉ）［式中、
Ａは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ２−、−ＮＨ−又は−ＳＯ２−であり；
Ｂは、５〜１２員炭素環又は５〜１２員複素環であり、ここで、該環は、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルコキシ、スルホニル、スルファニル、シクロアルキルスルホニル及びシクロアルキルスルファニルから独立に選択される１又は２個の置換基で場合により置換されており；
Ｄは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ２−、−ＮＨ−又は−ＳＯ２−であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４のうちの１つは、水素であり、そしてその他は、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキル及びフェニルから独立に選択され；
Ｒ５及びＲ６は、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、フェニル及びフェニルアルキルから独立に選択されるか；
あるいは、Ｒ５及びＲ６は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキル、ピロリジニル又はピペリジニルを形成し；そして
----は、炭素−炭素単結合又は炭素−炭素二重結合である］で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩もしくはエステルに関する。
本発明は、特に、以下に関する：
Ａが、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ２−又は−ＮＨ−である、式（Ｉ）の化合物；
Ｂが、フェニル、置換フェニル、ピロリジニル、置換ピロリジニル、ピリジニル、置換ピリジニル、ピリミジニル、置換ピリミジニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニル、ビシクロ［４．２．０］オクタ−１（６），２，４−トリエニル、インダニル又は６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテニルであり、ここで、置換フェニルは、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アゼチジニル、アルキルスルファニル及びシアノから選択される１又は２個の置換基で置換されているフェニルであり、ここで、置換ピロリジニルは、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキル、アルキルスルファニル、アルキルスルホニル、シクロアルキルスルファニル及びシクロアルキルスルホニルから独立に選択される１又は２個の置換基で置換されているピロリジニルであり、ここで、置換ピリジニルは、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ又はハロアルコキシで置換されているピリジニルであり、そしてここで、置換ピリミジニルは、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ又はハロアルコキシで置換されているピリミジニルである、式（Ｉ）の化合物；
Ｂが、フェニル、ハロフェニル、ピロリジニル、ハロピロリジニル、アルキルピロリジニル、アルコキシフェニル、アルキルピリジニル、ハロアルキルフェニル、テトラヒドロナフチル、アゼチジニルフェニル、シアノフェニル又はアルキルスルファニルフェニルである、式（Ｉ）の化合物；
Ｂが、フェニル、ブロモフェニル、クロロフェニル、ジフルオロフェニル、メトキシフェニル又はメチルピリジニル、トリフルオロメチルフェニル、アゼチジニルフェニル、シアノフェニル又はメチルスルファニルフェニルである、式（Ｉ）の化合物；
Ｂが、フェニル、置換フェニル、ピロリジニル、置換ピロリジニル、ピリジニル、置換ピリジニル、ピリミジニル、置換ピリミジニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニル、ビシクロ［４．２．０］オクタ−１（６），２，４−トリエニル、インダニル又は６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテニルであり、ここで、置換フェニルは、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ及びハロアルコキシから選択される１又は２個の置換基で置換されているフェニルであり、ここで、置換ピロリジニルは、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキル、アルキルスルファニル、アルキルスルホニル、シクロアルキルスルファニル及びシクロアルキルスルホニルから独立に選択される１又は２個の置換基で置換されているピロリジニルであり、ここで、置換ピリジニルは、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ又はハロアルコキシで置換されているピリジニルであり、そしてここで、置換ピリミジニルは、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ又はハロアルコキシで置換されているピリミジニルである、式（Ｉ）の化合物；
Ｂが、フェニル、ハロフェニル、ピロリジニル、ハロピロリジニル、アルキルピロリジニル、アルコキシフェニル、アルキルピリジニル、ハロアルキルフェニル又はテトラヒドロナフチルである、式（Ｉ）の化合物；
Ｂが、フェニル、ブロモフェニル、クロロフェニル、メトキシフェニル又はメチルピリジニルである、式（Ｉ）の化合物；
Ｄが、−Ｏ−である、式（Ｉ）の化合物；
Ｒ１及びＲ４の一方が、水素であり、そして他方が、ハロゲンである、式（Ｉ）の化合物；
Ｒ１及びＲ４の一方が、水素であり、そして他方が、ブロモ、クロロ又はヨードである、式（Ｉ）の化合物；
Ｒ２及びＲ３が両方とも、同時に水素である、式（Ｉ）の化合物；
Ｒ５及びＲ６が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキルを形成する、式（Ｉ）の化合物；及び
Ｒ５及びＲ６が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピルを形成する、式（Ｉ）の化合物。
本発明は、さらに、以下：
（Ｅ）−（Ｓ）−５−オキソ−１２，１７−ジオキサ−４−アザ−トリシクロ［１６．２．２．０＊６，１１＊］ドコサ−１（２１），６（１１），７，９，１４，１８（２２），１９−ヘプタエン−３−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（Ｅ）−（Ｓ）−５−オキソ−１１，１６−ジオキサ−４−アザ−トリシクロ［１５．２．２．１＊６，１０＊］ドコサ−１（２０），６，８，１０（２２），１３，１７（２１），１８−ヘプタエン−３−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（Ｅ）−（Ｓ）−５−オキソ−１７−オキサ−４−アザ−トリシクロ［１６．２．２．０＊６，１１＊］ドコサ−１（２１），６，８，１０，１４，１８（２２），１９−ヘプタエン−３−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（Ｅ）−（Ｓ）−１９−クロロ−５−オキソ−１２，１７−ジオキサ−４−アザ−トリシクロ［１６．２．２．０＊６，１１＊］ドコサ−１（２１），６（１１），７，９，１４，１８（２２），１９−ヘプタエン−３−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（Ｅ）−（Ｓ）−１９−クロロ−５−オキソ−１７−オキサ−４−アザ−トリシクロ［１６．２．２．０＊６，１１＊］ドコサ−１（２１），６，８，１０，１４，１８（２２），１９−ヘプタエン−３−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（Ｅ）−（Ｓ）−１８−クロロ−５−オキソ−１１，１６−ジオキサ−４−アザ−トリシクロ［１５．２．２．１＊６，１０＊］ドコサ−１（２０），６，８，１０（２２），１３，１７（２１），１８−ヘプタエン−３−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（Ｓ）−１９−クロロ−５−オキソ−１２，１７−ジオキサ−４−アザ−トリシクロ［１６．２．２．０＊６，１１＊］ドコサ−１（２１），６，８，１０，１８（２２），１９−ヘキサエン−３−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（Ｅ）−（Ｓ）−８−ブロモ−１９−クロロ−５−オキソ−１２，１７−ジオキサ−４−アザ−トリシクロ［１６．２．２．０＊６，１１＊］ドコサ−１（２１），６，８，１０，１４，１８（２２），１９−ヘプタエン−３−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（Ｓ）−８−ブロモ−１９−クロロ−５−オキソ−１２，１７−ジオキサ−４−アザ−トリシクロ［１６．２．２．０＊６，１１＊］ドコサ−１（２１），６，８，１０，１８（２２），１９−ヘキサエン−３−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（Ｅ）−（Ｓ）−８，１９−ジクロロ−５−オキソ−１２，１７−ジオキサ−４−アザ−トリシクロ［１６．２．２．０＊６，１１＊］ドコサ−１（２１），６，８，１０，１４，１８（２２），１９−ヘプタエン−３−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（Ｓ）−８，１９−ジクロロ−５−オキソ−１２，１７−ジオキサ−４−アザ−トリシクロ［１６．２．２．０＊６，１１＊］ドコサ−１（２１），６，８，１０，１８（２２），１９−ヘキサエン−３−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（Ｅ）−（Ｓ）−１８−クロロ−５−オキソ−１６−オキサ−４，１０−ジアザ−トリシクロ［１５．２．２．０＊６，１０＊］ヘンイコサ−１（２０），１３，１７（２１），１８−テトラエン−３−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（Ｅ）−（３Ｓ，８Ｓ）−１８−クロロ−８−フルオロ−５−オキソ−１６−オキサ−４，１０−ジアザ−トリシクロ［１５．２．２．０＊６，１０＊］ヘンイコサ−１（２０），１３，１７（２１），１８−テトラエン−３−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（Ｅ）−（Ｓ）−１８−クロロ−８，８−ジフルオロ−５−オキソ−１６−オキサ−４，１０−ジアザ−トリシクロ［１５．２．２．０＊６，１０＊］ヘンイコサ−１（２０），１３，１７（２１），１８−テトラエン−３−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（Ｅ）−（Ｓ）−１８−クロロ−８，８−ジメチル−５−オキソ−１６−オキサ−４，１０−ジアザ−トリシクロ［１５．２．２．０＊６，１０＊］ヘンイコサ−１（２０），１３，１７（２１），１８−テトラエン−３−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（Ｅ）−（Ｓ）−１９−クロロ−８−メトキシ−５−オキソ−１２，１７−ジオキサ−４−アザ−トリシクロ［１６．２．２．０＊６，１１＊］ドコサ−１（２１），６，８，１０，１４，１８（２２），１９−ヘプタエン−３−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（Ｓ）−１９−クロロ−８−メトキシ−５−オキソ−１２，１７−ジオキサ−４−アザ−トリシクロ［１６．２．２．０＊６，１１＊］ドコサ−１（２１），６，８，１０，１８（２２），１９−ヘキサエン−３−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（Ｅ）−（Ｓ）−１９−クロロ−９−メトキシ−５−オキソ−１７−オキサ−４−アザ−トリシクロ［１６．２．２．０＊６，１１＊］ドコサ−１（２１），６，８，１０，１４，１８（２２），１９−ヘプタエン−３−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（Ｅ）−（Ｓ）−１９−クロロ−９−メチル−５−オキソ−１７−オキサ−１２−チア−４，１０−ジアザ−トリシクロ［１６．２．２．０＊６，１１＊］ドコサ−１（２１），６，８，１０，１４，１８（２２），１９−ヘプタエン−３−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（Ｅ）−（Ｓ）−１９−クロロ−５−オキソ−９−トリフルオロメチル−１２，１７−ジオキサ−４−アザ−トリシクロ［１６．２．２．０＊６，１１＊］ドコサ−１（２１），６，８，１０，１４，１８（２２），１９−ヘプタエン−３−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（Ｅ）−（Ｓ）−１９−クロロ−５−オキソ−１７−オキサ−４，１２−ジアザ−トリシクロ［１６．２．２．０＊６，１１＊］ドコサ−１（２１），６，８，１０，１４，１８（２２），１９−ヘプタエン−３−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（Ｓ）−１９−クロロ−９−メトキシ−５−オキソ−１７−オキサ−４−アザ−トリシクロ［１６．２．２．０＊６，１１＊］ドコサ−１（２１），６，８，１０，１８（２２），１９−ヘキサエン−３−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（Ｓ）−１９−クロロ−５−オキソ−９−トリフルオロメチル−１２，１７−ジオキサ−４−アザ−トリシクロ［１６．２．２．０＊６，１１＊］ドコサ−１（２１），６，８，１０，１８（２２），１９−ヘキサエン−３−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（Ｅ）−（Ｓ）−１９−ヨード−５−オキソ−１２，１７−ジオキサ−４−アザ−トリシクロ［１６．２．２．＊６，１１＊］ドコサ−１（２１），６，８，１０，１４，１８（２２），１９−ヘプタエン−３−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（Ｅ）−（Ｓ）−１９−ヨード−５−オキソ−１２，１７−ジオキサ−４−アザ−トリシクロ［１６．２．２．０＊６，１１＊］ドコサ−１（２１），６，８，１０，１４，１８（２２），１９−ヘプタエン−３−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド、立体軸（stereoaxis）Ｒ；
（Ｅ）−（Ｓ）−１９−ヨード−５−オキソ−１２，１７−ジオキサ−４−アザ−トリシクロ［１６．２．２．０＊６，１１＊］ドコサ−１（２１），６，８，１０，１４，１８（２２），１９−ヘプタエン−３−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド、立体軸Ｓ；
（３Ｅ，１２Ｓ）−２２−クロロ−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１４−オキソ−２，５，１１，１２，１３，１４，１６，１７，１８，１９−デカヒドロ−７，１０−エテノナフト［２，３−ｂ］［１，１２，５］ジオキサアザシクロヘキサデシン−１２−カルボキサミド；
（Ｅ）−（Ｓ）−８−クロロ−１９−ヨード−５−オキソ−１２，１７−ジオキサ−４−アザ−トリシクロ［１６．２．２．０＊６，１１＊］ドコサ−１（２１），６，８，１０，１４，１８（２２），１９−ヘプタエン−３−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（１２Ｓ）−２２−クロロ−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１４−オキソ−２，３，４，５，１１，１２，１３，１４，１６，１７，１８，１９−ドデカヒドロ−７，１０−エテノナフト［２，３−ｂ］［１，１２，５］ジオキサアザシクロヘキサデシン−１２−カルボキサミド；
（Ｓ）−１９−ヨード−５−オキソ−１２，１７−ジオキサ−４−アザ−トリシクロ［１６．２．２．０＊６，１１＊］ドコサ−１（２１），６（１１），７，９，１８（２２），１９−ヘキサエン−３−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（Ｓ）−８−クロロ−１９−ヨード−５−オキソ−１２，１７−ジオキサ−４−アザ−トリシクロ［１６．２．２．０＊６，１１＊］ドコサ−１（２１），６（１１），７，９，１８（２２），１９−ヘキサエン−３−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
（Ｅ）−（Ｓ）−１９−クロロ−８−フルオロ−５−オキソ−１２，１７−ジオキサ−４−アザ−トリシクロ［１６．２．２．０＊６，１１＊］ドコサ−１（２１），６，８，１０，１４，１８（２２），１９−ヘプタエン−３−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（Ｅ）−（Ｓ）−９，１９−ジクロロ−５−オキソ−１２，１７−ジオキサ−４−アザ−トリシクロ［１６．２．２．０＊６，１１＊］ドコサ−１（２１），６，８，１０，１４，１８（２２），１９−ヘプタエン−３−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（Ｅ）−（Ｓ）−１９−クロロ−５−オキソ−８−トリフルオロメチル−１２，１７−ジオキサ−４−アザ−トリシクロ［１６．２．２．０＊６，１１＊］ドコサ−１（２１），６，８，１０，１４，１８（２２），１９−ヘプタエン−３−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（Ｓ）−１９−クロロ−８−フルオロ−５−オキソ−１２，１７−ジオキサ−４−アザ−トリシクロ［１６．２．２．０＊６，１１＊］ドコサ−１（２１），６，８，１０，１８（２２），１９−ヘキサエン−３−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（Ｓ）−９，１９−ジクロロ−５−オキソ−１２，１７−ジオキサ−４−アザ−トリシクロ［１６．２．２．０＊６，１１＊］ドコサ−１（２１），６，８，１０，１８（２２），１９−ヘキサエン−３−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（Ｓ）−１９−クロロ−５−オキソ−８−トリフルオロメチル−１２，１７−ジオキサ−４−アザ−トリシクロ［１６．２．２．０＊６，１１＊］ドコサ−１（２１），６，８，１０，１８（２２），１９−ヘキサエン−３−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；及び
（Ｅ）−（Ｓ）−８−ブロモ−１９−クロロ−５−オキソ−１７−オキサ−４，１２−ジアザ−トリシクロ［１６．２．２．０＊６，１１＊］ドコサ−１（２１），６，８，１０，１４，１８（２２），１９−ヘプタエン−３−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
から選択される、式（Ｉ）の化合物に関する。
本発明は、さらに、以下：
３−［（Ｅ）−（Ｓ）−１９−クロロ−３−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−５−オキソ−１２，１７−ジオキサ−４−アザ−トリシクロ［１６．２．２．０＊６，１１＊］ドコサ−１（２１），６，８，１０，１４，１８（２２），１９−ヘプタエン−８−イル］−アゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル；
（Ｅ）−（Ｓ）−１９−クロロ−８−シアノ−５−オキソ−１２，１７−ジオキサ−４−アザ−トリシクロ［１６．２．２．０＊６，１１＊］ドコサ−１（２１），６，８，１０，１４，１８（２２），１９−ヘプタエン−３−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（Ｅ）−（Ｓ）−８−アゼチジン−３−イル−１９−クロロ−５−オキソ−１２，１７−ジオキサ−４−アザ−トリシクロ［１６．２．２．０＊６，１１＊］ドコサ−１（２１），６，８，１０，１４，１８（２２），１９−ヘプタエン−３−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
３−［（Ｓ）−１９−クロロ−３−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−５−オキソ−１２，１７−ジオキサ−４−アザ−トリシクロ［１６．２．２．０＊６，１１＊］ドコサ−１（２１），６，８，１０，１８（２２），１９−ヘキサエン−８−イル］−アゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル；
（Ｓ）−８−アゼチジン−３−イル−１９−クロロ−５−オキソ−１２，１７−ジオキサ−４−アザ−トリシクロ［１６．２．２．０＊６，１１＊］ドコサ−１（２１），６，８，１０，１８（２２），１９−ヘキサエン−３−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（Ｅ−Ｚ）−（Ｓ）−１９−クロロ−８，１０−ジフルオロ−５−オキソ−１２，１７−ジオキサ−４−アザ−トリシクロ［１６．２．２．０＊６，１１＊］ドコサ−１（２１），６，８，１０，１４，１８（２２），１９−ヘプタエン−３−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（Ｅ）−（Ｓ）−１９−クロロ−７，８−ジフルオロ−５−オキソ−１２，１７−ジオキサ−４−アザ−トリシクロ［１６．２．２．０＊６，１１＊］ドコサ−１（２１），６，８，１０，１４，１８（２２），１９−ヘプタエン−３−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（Ｚ）−（Ｓ）−１９−クロロ−７，８−ジフルオロ−５−オキソ−１２，１７−ジオキサ−４−アザ−トリシクロ［１６．２．２．０＊６，１１＊］ドコサ−１（２１），６，８，１０，１４，１８（２２），１９−ヘプタエン−３−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（Ｅ）−（Ｓ）−１９−クロロ−８−メチルスルファニル−５−オキソ−１２，１７−ジオキサ−４−アザ−トリシクロ［１６．２．２．０＊６，１１＊］ドコサ−１（２１），６，８，１０，１４，１８（２２），１９−ヘプタエン−３−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（Ｅ）−（Ｓ）−１０，１９−ジクロロ−８−フルオロ−５−オキソ−１２，１７−ジオキサ−４−アザ−トリシクロ［１６．２．２．０＊６，１１＊］ドコサ−１（２１），６，８，１０，１４，１８（２２），１９−ヘプタエン−３−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（Ｓ）−１９−クロロ−８−シアノ−５−オキソ−１２，１７−ジオキサ−４−アザ−トリシクロ［１６．２．２．０＊６，１１＊］ドコサ−１（２１），６，８，１０，１８（２２），１９−ヘキサエン−３−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（Ｓ）−１９−クロロ−７，８−ジフルオロ−５−オキソ−１２，１７−ジオキサ−４−アザ−トリシクロ［１６．２．２．０＊６，１１＊］ドコサ−１（２１），６，８，１０，１８（２２），１９−ヘキサエン−３−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；及び
（Ｓ）−１９−クロロ−８−メチルスルファニル−５−オキソ−１２，１７−ジオキサ−４−アザ−トリシクロ［１６．２．２．０＊６，１１＊］ドコサ−１（２１），６，８，１０，１８（２２），１９−ヘキサエン−３−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
から選択される、式（Ｉ）の化合物に関する。
本発明は、また、以下：
（Ｅ）−（Ｓ）−１９−クロロ−５−オキソ−１２，１７−ジオキサ−４−アザ−トリシクロ［１６．２．２．０＊６，１１＊］ドコサ−１（２１），６（１１），７，９，１４，１８（２２），１９−ヘプタエン−３−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（Ｅ）−（Ｓ）−１９−クロロ−５−オキソ−１７−オキサ−４−アザ−トリシクロ［１６．２．２．０＊６，１１＊］ドコサ−１（２１），６，８，１０，１４，１８（２２），１９−ヘプタエン−３−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（Ｅ）−（Ｓ）−１８−クロロ−５−オキソ−１１，１６−ジオキサ−４−アザ−トリシクロ［１５．２．２．１＊６，１０＊］ドコサ−１（２０），６，８，１０（２２），１３，１７（２１），１８−ヘプタエン−３−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（Ｅ）−（Ｓ）−８−ブロモ−１９−クロロ−５−オキソ−１２，１７−ジオキサ−４−アザ−トリシクロ［１６．２．２．０＊６，１１＊］ドコサ−１（２１），６，８，１０，１４，１８（２２），１９−ヘプタエン−３−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（Ｓ）−８−ブロモ−１９−クロロ−５−オキソ−１２，１７−ジオキサ−４−アザ−トリシクロ［１６．２．２．０＊６，１１＊］ドコサ−１（２１），６，８，１０，１８（２２），１９−ヘキサエン−３−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（Ｅ）−（Ｓ）−８，１９−ジクロロ−５−オキソ−１２，１７−ジオキサ−４−アザ−トリシクロ［１６．２．２．０＊６，１１＊］ドコサ−１（２１），６，８，１０，１４，１８（２２），１９−ヘプタエン−３−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（Ｓ）−８，１９−ジクロロ−５−オキソ−１２，１７−ジオキサ−４−アザ−トリシクロ［１６．２．２．０＊６，１１＊］ドコサ−１（２１），６，８，１０，１８（２２），１９−ヘキサエン−３−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（Ｅ）−（Ｓ）−１９−クロロ−８−メトキシ−５−オキソ−１２，１７−ジオキサ−４−アザ−トリシクロ［１６．２．２．０＊６，１１＊］ドコサ−１（２１），６，８，１０，１４，１８（２２），１９−ヘプタエン−３−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（Ｓ）−１９−クロロ−８−メトキシ−５−オキソ−１２，１７−ジオキサ−４−アザ−トリシクロ［１６．２．２．０＊６，１１＊］ドコサ−１（２１），６，８，１０，１８（２２），１９−ヘキサエン−３−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（Ｅ）−（Ｓ）−１９−クロロ−９−メチル−５−オキソ−１７−オキサ−１２−チア−４，１０−ジアザ−トリシクロ［１６．２．２．０＊６，１１＊］ドコサ−１（２１），６，８，１０，１４，１８（２２），１９−ヘプタエン−３−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（Ｅ）−（Ｓ）−１９−クロロ−５−オキソ−８−トリフルオロメチル−１２，１７−ジオキサ−４−アザ−トリシクロ［１６．２．２．０＊６，１１＊］ドコサ−１（２１），６，８，１０，１４，１８（２２），１９−ヘプタエン−３−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；及び
（Ｓ）−１９−クロロ−５−オキソ−８−トリフルオロメチル−１２，１７−ジオキサ−４−アザ−トリシクロ［１６．２．２．０＊６，１１＊］ドコサ−１（２１），６，８，１０，１８（２２），１９−ヘキサエン−３−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
から選択される、式（Ｉ）の化合物に関する。
本発明は、また、以下：
（Ｅ）−（Ｓ）−１９−クロロ−５−オキソ−８−トリフルオロメチル−１２，１７−ジオキサ−４−アザ−トリシクロ［１６．２．２．０＊６，１１＊］ドコサ−１（２１），６，８，１０，１４，１８（２２），１９−ヘプタエン−３−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（Ｓ）−１９−クロロ−５−オキソ−８−トリフルオロメチル−１２，１７−ジオキサ−４−アザ−トリシクロ［１６．２．２．０＊６，１１＊］ドコサ−１（２１），６，８，１０，１８（２２），１９−ヘキサエン−３−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（Ｅ）−（Ｓ）−８−アゼチジン−３−イル−１９−クロロ−５−オキソ−１２，１７−ジオキサ−４−アザ−トリシクロ［１６．２．２．０＊６，１１＊］ドコサ−１（２１），６，８，１０，１４，１８（２２），１９−ヘプタエン−３−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（Ｓ）−８−アゼチジン−３−イル−１９−クロロ−５−オキソ−１２，１７−ジオキサ−４−アザ−トリシクロ［１６．２．２．０＊６，１１＊］ドコサ−１（２１），６，８，１０，１８（２２），１９−ヘキサエン−３−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（Ｅ−Ｚ）−（Ｓ）−１９−クロロ−８，１０−ジフルオロ−５−オキソ−１２，１７−ジオキサ−４−アザ−トリシクロ［１６．２．２．０＊６，１１＊］ドコサ−１（２１），６，８，１０，１４，１８（２２），１９−ヘプタエン−３−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（Ｅ）−（Ｓ）−１９−クロロ−７，８−ジフルオロ−５−オキソ−１２，１７−ジオキサ−４−アザ−トリシクロ［１６．２．２．０＊６，１１＊］ドコサ−１（２１），６，８，１０，１４，１８（２２），１９−ヘプタエン−３−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（Ｅ）−（Ｓ）−１９−クロロ−８−メチルスルファニル−５−オキソ−１２，１７−ジオキサ−４−アザ−トリシクロ［１６．２．２．０＊６，１１＊］ドコサ−１（２１），６，８，１０，１４，１８（２２），１９−ヘプタエン−３−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（Ｓ）−１９−クロロ−８−シアノ−５−オキソ−１２，１７−ジオキサ−４−アザ−トリシクロ［１６．２．２．０＊６，１１＊］ドコサ−１（２１），６，８，１０，１８（２２），１９−ヘキサエン−３−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
（Ｓ）−１９−クロロ−７，８−ジフルオロ−５−オキソ−１２，１７−ジオキサ−４−アザ−トリシクロ［１６．２．２．０＊６，１１＊］ドコサ−１（２１），６，８，１０，１８（２２），１９−ヘキサエン−３−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；及び
（Ｓ）−１９−クロロ−８−メチルスルファニル−５−オキソ−１２，１７−ジオキサ−４−アザ−トリシクロ［１６．２．２．０＊６，１１＊］ドコサ−１（２１），６，８，１０，１８（２２），１９−ヘキサエン−３−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
から選択される、式（Ｉ）の化合物に特に関する。
式（Ｉ）の化合物は、当技術分野において当業者に公知の手順に従って、そして特に以下に記載する反応に従って、調製することができる。
Figure 0006068505
Ｒ１−４及びＤは、先に定義したとおりであり；Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、メシラート、トシラート、ノシラート、ブロシラート又はトリフラートなどの脱離基である。
１又は３などの保護されたアミノ酸誘導体を、ＢＯＰ−Ｃｌ、ＴＢＴＵ、ＢＯＰ、ＰｙＢｏｐ、ＨＡＴＵ、ＥＤＣＩ／ＨＯＢＴ、ＤＩＣ／ＨＯＢＴ、ＤＣＣ／ＨＯＢＴ等などの種々のアミドカップリング試薬の１つの存在下で、アミノアセトニトリル誘導体と反応させて、対応するアミド２又は４を得る。アミド４を、塩基の存在下での、又はＰＰｈ３等などのホスフィン誘導体の存在下での光延反応を介する、Ｘ−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２と４との反応によって、アミド２に移行させる。アミン５を、アミド２とＴＦＡ、ギ酸、ジオキサン中のＨＣｌ等などの適切な酸との反応、及びそれに続く塩基の抽出によって得る。
Figure 0006068505
Ａ及びＢは、先に定義したとおりであり；Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、メシラート、トシラート、ノシラート、ブロシラート又はトリフラートなどの脱離基である。
化合物ｂを、塩基の存在下での、又はＰＰｈ３等などのホスフィン誘導体の存在下での光延反応を介する、カルボン酸ａとＸ−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２との反応によって得る。次にそれに続いて、エステルｂを、ｂをＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＬｉＯＨ等などの塩基で処理することによってけん化して、最終構成要素ｃを得る。
Figure 0006068505
Ａ、Ｂ、Ｒ１−４及びＤは、先に定義したとおりであり；Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、メシラート、トシラート、ノシラート、ブロシラート又はトリフラートなどの脱離基であるか；あるいは、Ｘは、Ａ−Ｙである［式中、Ｙは、先に定義したとおりの脱離基である］。後者の場合、５から６への反応に使用されるカルボン酸ａ内に、Ａは存在しない。
アミン５を、ＢＯＰ−Ｃｌ、ＴＢＴＵ、ＢＯＰ、ＰｙＢｏｐ、ＨＡＴＵ、ＥＤＣＩ／ＨＯＢＴ、ＤＩＣ／ＨＯＢＴ；ＤＣＣ／ＨＯＢＴ等などの種々のアミドカップリング試薬の１つの存在下で、カルボン酸誘導体ａ又はｃと反応させて、アミド６又は７を得る。アミド６を、塩基の存在下での、又はＰＰｈ３等などのホスフィン誘導体の存在下での光延反応を介する、Ｘ−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２と６との反応によって、アミド７に移行させる。マクロ環８を、（ルイス）酸触媒作用を用いるか又は用いずに、当技術分野において公知の触媒（例えば、Grubbs I、Grubbs II、Grubbs Hoveyda I又はII等）の１つを使用する、７の閉環メタセシスによって得る。マクロ環９を、大気圧又は高圧下の水素、及び当技術分野において公知の種々の水素化触媒（例えば、Ｐｄ／Ｃ；ラネーニッケル、ＰｔＯ２等）の１つを使用する、化合物８の接触水素化によって得る。
Figure 0006068505
Ｒ１−２及びＤは、先に定義したとおりであり；Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、メシラート、トシラート、ノシラート、ブロシラート又はトリフラートなどの脱離基であり；Ｅは、メチル、エチル、プロピル、ベンジル又はイソプロピルである。
オルトゴナルに保護されたアミノ酸誘導体１０を、塩基の存在下、又はＰＰｈ３等などのホスフィン誘導体の存在下での光延反応を介して、Ｘ−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２で処理して、化合物１１を得る。ＴＦＡ、ギ酸、ジオキサン中のＨＣｌ等などの適切な酸によるアミノ保護基の切断、及びそれに続く塩基の抽出により、遊離アミン１２を得る。
Figure 0006068505
Ａ、Ｂ、Ｒ１−４及びＤは、先に定義したとおりであり；Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、メシラート、トシラート、ノシラート、ブロシラート又はトリフラートなどの脱離基であるか；あるいは、Ｘは、Ａ−Ｙである［式中、Ｙは、先に定義したとおりの脱離基である］。後者の場合、１２から１３への反応に使用されるカルボン酸ａ内に、Ａは存在しない。Ｅは、メチル、エチル、プロピル、ベンジル又はイソプロピルである。
アミン１２を、ＢＯＰ−Ｃｌ、ＴＢＴＵ、ＢＯＰ、ＰｙＢｏｐ、ＨＡＴＵ、ＥＤＣＩ／ＨＯＢＴ、ＤＩＣ／ＨＯＢＴ、ＤＣＣ／ＨＯＢＴ等などの種々のアミドカップリング試薬の１つの存在下で、カルボン酸誘導体ａ又はｃと反応させて、アミド１３又は１４を得る。アミド１３を、塩基の存在下での、又はＰＰｈ３等などのホスフィン誘導体の存在下での光延反応を介する、Ｘ−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２と１３との反応によって、アミド１４に移行させる。マクロ環１５を、（ルイス）酸触媒作用を用いるか又は用いずに、当技術分野において公知の触媒（例えば、Grubbs I、Grubbs II、Grubbs Hoveyda I又はII等）の１つを使用する、１４の閉環メタセシスによって得る。マクロ環１６を、大気圧又は高圧下の水素、及び当技術分野において公知の種々の水素化触媒（例えば、Ｐｄ／Ｃ；ラネーニッケル、ＰｔＯ２等）の１つを使用する、化合物１５の接触水素化によって得る。次に、両マクロ環１５又は１６を、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ等などの塩基を使用して、対応するカルボン酸にけん化し、次にそれに続いて、これらを、ＢＯＰ−Ｃｌ、ＴＢＴＵ、ＢＯＰ、ＰｙＢｏｐ、ＨＡＴＵ、ＥＤＣＩ／ＨＯＢＴ、ＤＩＣ／ＨＯＢＴ、ＤＣＣ／ＨＯＢＴ等などの種々のアミドカップリング試薬の１つの存在下でアミノアセトニトリル誘導体と反応させて、最終マクロ環式アミド１７及び１８を得る。
Figure 0006068505
Ａ、Ｂ、Ｒ１−４及びＤは、先に定義したとおりであり；Ｅは、メチル、エチル、プロピル、ベンジル又はイソプロピルである。
化合物１４（スキーム５を参照のこと）を、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ等などの塩基を使用して、対応するカルボン酸にけん化し、次にそれに続いて、これらを、ＢＯＰ−Ｃｌ、ＴＢＴＵ、ＢＯＰ、ＰｙＢｏｐ、ＨＡＴＵ、ＥＤＣＩ／ＨＯＢＴ、ＤＩＣ／ＨＯＢＴ；ＤＣＣ／ＨＯＢＴ等などの種々のアミドカップリング試薬の１つの存在下でアミノアセトニトリル誘導体と反応させて、アミド１９を得る。マクロ環２０を、（ルイス）酸触媒作用を用いるか又は用いずに、当技術分野において公知の触媒（例えば、Grubbs I、Grubbs II、Grubbs Hoveyda I又はII等）の１つを使用する、閉環メタセシスによって得る。マクロ環２１を、大気圧又は高圧下の水素、及び当技術分野において公知の種々の水素化触媒（例えば、Ｐｄ／Ｃ；ラネーニッケル、ＰｔＯ２等）の１つを使用する、化合物２０の接触水素化によって得る。
本発明は、さらに、以下の工程の１つを含む式（Ｉ）の化合物の調製のための方法に関する：
（ａ） 式（Ａ）：
Figure 0006068505
で示される化合物の、水素及び水素化触媒の存在下での反応；
（ｂ） 式（Ｂ）：
Figure 0006068505
で示される化合物の、Ｈ２Ｎ−ＣＲ５Ｒ６−ＣＮの存在下での反応；又は
（ｃ） 式（Ｃ）：
Figure 0006068505
で示される化合物の、閉環メタセシス触媒の存在下での反応；
［式中、Ｒ１〜Ｒ６、Ａ、Ｂ、Ｄ及び----は、先に定義したとおりである］。
工程（ａ）において、水素化触媒の例は、Ｐｄ／Ｃ、ラネーニッケル、ＰｔＯ２、ウィルキンソン触媒、クラブトリー触媒及び当業者に周知の他のＦｅ、Ｒｕ又はＩｒに基づく触媒である。
工程（ｃ）において、閉環メタセシス触媒の例は、Grubbs I触媒（ベンジリデンビス（トリシクロヘキシルホスフィン）ジクロロルテニウム）、Grubbs II触媒（ベンジリデン［１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−イミダゾリジニリデン］ジクロロ−（トリシクロヘキシルホスフィン）ルテニウム）、Grubbs Hoveyda I触媒（ジクロロ（ｏ−イソプロポキシフェニルメチレン）（トリシクロヘキシル−ホスフィン）ルテニウム（ＩＩ））及びGrubbs Hoveyda II触媒（１，３−ビス−（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−イミダゾリジニリデン）−ジクロロ（ｏ−イソプロポキシフェニルメチレン）ルテニウム）である。
本発明は、また、本発明の方法に従って製造した場合の、式（Ｉ）の化合物に関する。
本発明は、さらに、以下に関する：
治療活性物質としての使用のための式（Ｉ）の化合物；
式（Ｉ）の化合物及び治療上不活性な担体を含む医薬組成物；
糖尿病、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症、アテローム性動脈硬化、腹部大動脈瘤、末梢動脈疾患、慢性腎疾患、糖尿病性腎症、癌又は膵炎の治療又は予防のための式（Ｉ）の化合物の使用；
糖尿病、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症、アテローム性動脈硬化、腹部大動脈瘤、末梢動脈疾患、慢性腎疾患、糖尿病性腎症、癌又は膵炎の治療又は予防のための医薬の製造のための式（Ｉ）の化合物の使用；
糖尿病、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症、アテローム性動脈硬化、腹部大動脈瘤、末梢動脈疾患、慢性腎疾患、糖尿病性腎症、癌又は膵炎の治療又は予防のための式（Ｉ）の化合物；及び
糖尿病、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症、アテローム性動脈硬化、腹部大動脈瘤、末梢動脈疾患、慢性腎疾患、糖尿病性腎症、癌又は膵炎の治療又は予防のための方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物をそれを必要としている患者に投与することを含む、方法。
本発明の別の実施態様は、本発明の化合物及び治療上不活性な担体、希釈剤又は賦形剤を含有する医薬組成物又は医薬、ならびにそのような組成物及び医薬を調製するために本発明の化合物を使用する方法を提供する。一例において、式（Ｉ）の化合物は、周囲温度、適切なｐＨ及び所望の純度で、生理学的に許容しうる担体、すなわち、ガレヌス投与剤形に用いられる用量及び濃度でレシピエントに非毒性である担体と混合することによって製剤化してもよい。製剤のｐＨは、主に、化合物の特定の使用及び濃度に依存するが、約３〜約８の範囲が好ましい。一例において、式（Ｉ）の化合物は、酢酸緩衝液中、ｐＨ５で製剤化される。別の実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、滅菌される。化合物は、例えば、固体もしくは非晶質組成物としてか、凍結乾燥製剤としてか、又は水溶液として保存してもよい。
組成物を、好適な医療行為（good medical practice）に一致する方法で、製剤化、調薬及び投与する。この文脈において考慮される要素は、処置される特定の障害、処置される特定の哺乳動物、個々の患者の臨床状態、障害の原因、薬剤の送達部位、投与の方法、投与のスケジューリング、及び医師に知られている他の要素を含む。
本発明の化合物は、経口、局所（頬及び舌下を含む）、直腸、膣内、経皮、非経口、皮下、腹腔内、肺内、皮内、髄腔内及び硬膜外及び鼻腔内、ならびに局所処置が望まれる場合、病巣内投与を含む、任意の適切な手段により投与してよい。非経口注入は、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内又は皮下投与を含む。
本発明の化合物は、任意の好都合な投与剤形、例えば、錠剤、粉剤、カプセル剤、液剤、分散剤、懸濁剤、シロップ剤、スプレー剤、坐剤、ゲル剤、乳剤、パッチ剤等で投与してよい。そのような組成物は、医薬製剤で慣用の成分、例えば、希釈剤、担体、ｐＨ調整剤、甘味料、増量剤及びさらなる活性剤を含有してよい。
典型的な製剤は、本発明の化合物及び担体又は賦形剤を混合することにより調製される。適切な担体及び賦形剤は、当業者に周知であり、そして、例えば、Ansel, Howard C., et al., Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004; Gennaro, Alfonso R., et al. Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000;及び、Rowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005に詳細に記載されている。製剤は、また、薬物（すなわち、本発明の化合物又はその医薬組成物）の美しい体裁を提供するために、又は医薬品（すなわち、医薬）の製造を補助するために、１つ以上の緩衝剤、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、滑沢剤、乳化剤、懸濁剤、防腐剤、抗酸化剤、混濁剤（opaquing agent）、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味料、芳香剤、香味料、希釈剤及び他の公知の添加物を含んでよい。
ここで、本発明は、以下の実施例によって説明されるが、これらは限定性を持つものではない。
実施例
略語：
ＡｃＯＥｔ：酢酸エチル；
ＡＣＮ：アセトニトリル；
ＢＯＰ：ベンゾトリアゾリル−Ｎ−オキシ−トリス（ジメチルアミノ）−ホスホニウムへキサフルオロホスファート；
ＢＯＰ−Ｃｌ：ビス−（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）−ホスフィン酸クロリド；
ＣＤＩ：１，１’−カルボニルジイミダゾール；
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＩＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン；
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；
ＥＤＣＩ：Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチル−カルボジイミド塩酸塩；
Grubbs I：ベンジリデンビス（トリシクロヘキシルホスフィン）ジクロロルテニウム；
Grubbs II：ベンジリデン［１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−イミダゾリジニリデン］ジクロロ−（トリシクロヘキシルホスフィン）ルテニウム；
Grubbs Hoveyda I：ジクロロ（ｏ−イソプロポキシフェニルメチレン）（トリシクロヘキシル−ホスフィン）ルテニウム（ＩＩ）；
Grubbs Hoveyda II：１，３−ビス−（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−イミダゾリジニリデン）−ジクロロ（ｏ−イソプロポキシフェニルメチレン）ルテニウム；
ＨＡＴＵ：Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムへキサフルオロホスファート；
ＨＯＢＴ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール；
ヒューニッヒ塩基：エチル−ジイソプロピル−アミン；
ＭｅＯＨ：メタノール；
Ｍｅｓ−Ｃｌ：塩化メシル；
Ｎａ２ＳＯ４：硫酸ナトリウム；
Ｎｏｓ−Ｃｌ：３−ニトロベンゼンスルホニルクロリド；
ＰｙＢＯＰ：ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリピロリジンホスホニウムへキサフルオロホスファート；
ＴＢＴＵ：Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート；
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸；及び
Ｔｏｓ−Ｃｌ：トルエン−４−スルホニルクロリド。
実施例１
（Ｅ）−（Ｓ）−５−オキソ−１２，１７−ジオキサ−４−アザ−トリシクロ［１６．２．２．０＊６，１１＊］ドコサ−１（２１），６（１１），７，９，１４，１８（２２），１９−ヘプタエン−３−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
Figure 0006068505
Ａ） ［（Ｓ）−２−（４−アリルオキシ−フェニル）−１−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−エチル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル
Figure 0006068505
（Ｓ）−３−（４−（アリルオキシ）フェニル）−２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）プロパン酸（５ｇ、１５．６mmol、当量：１．００）を、ＤＭＦ（３０mL）に溶解した。ＨＡＴＵ（１１．８ｇ、３１．１mmol、当量：２．００）、ヒューニッヒ塩基（４．０２ｇ、５．４３mL、３１．１mmol、当量：２．００）及び１−アミノ−１−シクロプロパンカルボニトリル塩酸塩（２．２１ｇ、１８．７mmol、当量：１．２０）を、先の懸濁液に加え、そして２５℃で２４時間撹拌した。反応混合物は、０．１M ＨＣｌ（２５０mL）に注ぎ、そしてＡｃＯＥｔで抽出した（３×７５mL）。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。粗物質を、ＣＨ２Ｃｌ２（１０mL）に溶解し、２分後、それは沈殿し始めた。懸濁液を濾過した。濾過した溶液を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、８０ｇ、０％〜９０％ ヘプタン中ＡｃＯＥｔ）により精製して、明黄色の固体（３．０ｇ；５０％）を得た。m/z = 286.1 [M+H-Boc]+。
Ｂ） （Ｓ）−３−（４−アリルオキシ−フェニル）−２−アミノ−Ｎ−（１−シアノ−シクロプロピル）−プロピオンアミド
Figure 0006068505
実施例１Ａ）（３ｇ、７．７８mmol、当量：１．００）を、ギ酸（４８．０ｇ、４０mL、１．０４mol、当量：１３４）に溶解し、そして２５℃で４時間撹拌した。反応混合物を、氷冷１０％ Ｎａ２ＣＯ３水溶液でｐＨ＝８に注意深く調整し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。水層を、ＣＨ２Ｃｌ２で３回完全に洗浄し、合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして蒸発乾固して、黄色の油状物（２．０ｇ；９０％）を得た。m/z = 286.1 [M+H]+。
Ｃ） ２−アリルオキシ−Ｎ−［（Ｓ）−２−（４−アリルオキシ−フェニル）−１−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−エチル］−ベンズアミド
Figure 0006068505
実施例１Ｂ）（１５０mg、５２６μmol、当量：１．００）を、ＤＭＦ（４mL）に溶解した。ＨＡＴＵ（４００mg、１．０５mmol、当量：２．００）、ヒューニッヒ塩基（１３６mg、１８４μL、１．０５mmol、当量：２．００）及び２−（アリルオキシ）安息香酸（１１２mg、６３１μmol、当量：１．２０）を、懸濁液に加え、そして２５℃で３時間撹拌した。粗物質を、分取ＨＰＬＣにより精製して、オフホワイトの固体（１７５mg；７５％）を得た。m/z = 446.3 [M+H]+。
Ｄ） （Ｅ）−（Ｓ）−５−オキソ−１２，１７−ジオキサ−４−アザ−トリシクロ［１６．２．２．０ ６，１１］ドコサ−１（２１），６（１１），７，９，１４，１８（２２），１９−ヘプタエン−３−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
Figure 0006068505
５００mL容量の二口フラスコ内で、Grubbs II触媒（８８．０mg、１０４μmol、当量：０．３）を、ジクロロメタン（８０mL）と合わせて、明褐色の溶液を得た。この溶液を、窒素雰囲気下、５０℃に加熱した（還流）。ここで、脱水ジクロロメタン（４０mL）に溶解した実施例１Ｃ）（１５４mg、３４６μmol、当量：１．００）を、還流で、シリンジによって液滴でフラスコに移した。添加完了後、色が、明褐色から暗褐色へ変化した。溶液を、撹拌しながら４時間加熱還流した。反応混合物を、室温に冷却し、シリカフィルターを通して濾過し、蒸発乾固した。粗物質を、分取ＨＰＬＣにより精製して、褐色の固体（２９mg；２０％）を得た。m/z = 416.0 [M-H]-。
実施例２
（Ｅ）−（Ｓ）−５−オキソ−１１，１６−ジオキサ−４−アザ−トリシクロ［１５．２．２．１＊６，１０＊］ドコサ−１（２０），６，８，１０（２２），１３，１７（２１），１８−ヘプタエン−３−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
Figure 0006068505
標記化合物を、実施例１と同様にして調製して、褐色の固体（６mg；７％）を得た。m/z = 418.1759 [M+H]+。
実施例３
（Ｅ）−（Ｓ）−５−オキソ−１７−オキサ−４−アザ−トリシクロ［１６．２．２．０％６，１１＆］ドコサ−１（２１），６，８，１０，１４，１８（２２），１９−ヘプタエン−３−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
Figure 0006068505
標記化合物を、実施例１と同様にし、最終工程で４時間の代わりに２４時間の反応時間を用いて調製して、オフホワイトの固体（３mg；２％）を得た。m/z = 416.1973 [M+H]+。
実施例４
（Ｅ）−（Ｓ）−１９−クロロ−５−オキソ−１２，１７−ジオキサ−４−アザ−トリシクロ［１６．２．２．０＊６，１１＊］ドコサ−１（２１），６（１１），７，９，１４，１８（２２），１９−ヘプタエン−３−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
Figure 0006068505
Ａ） ［（Ｓ）−２−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−エチル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル
Figure 0006068505
（Ｓ）−２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸（３．８６ｇ、１２．２mmol、当量：１．００）を、ＤＭＦ（５０mL）に溶解した。ＨＡＴＵ（９．３ｇ、２４．４mmol、当量：２．００）、１−アミノ−１−シクロプロパンカルボニトリル塩酸塩（１．７４ｇ、１４．７mmol、当量：１．２０）及びヒューニッヒ塩基（３．１６ｇ、４．２７mL、２４．４mmol、当量：２．００）を、得た懸濁液に加えた。反応混合物を、２５℃で２４時間撹拌した。反応混合物を、０．１M ＨＣｌ水溶液（３００mL）に注ぎ、ジクロロメタン（３×１２５mL）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、８０ｇ、０％〜６５％ ｎ−ヘプタン中ＡｃＯＥｔ）により精製して、白色の固体（３．１３ｇ；６７％）を得た。m/z = 378.1 [M-H]-。
Ｂ） ［（Ｓ）−２−（４−アリルオキシ−３−クロロ−フェニル）−１−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−エチル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル
Figure 0006068505
実施例４Ａ）（３．１３ｇ、８．２４mmol、当量：１．００）を、ジクロロメタン（２５mL）に溶解し、そしてヒューニッヒ塩基（２．６６ｇ、３．６mL、２０．６mmol、当量：２．５０）及び臭化アリル（１．２ｇ、８５６μL、９．８９mmol、当量：１．２）を加えた。反応混合物を、２５℃で４時間撹拌した。その後、追加の臭化アリル（５９８mg、４２８μL、４．９４mmol、当量：０．６）を加え、そして反応混合物を、２５℃で一晩撹拌した。再び、臭化アリル（５９８mg、４２８μL、４．９４mmol、当量：０．６）を加え、そして反応混合物を、４０℃で一晩撹拌した。その後、追加の臭化アリル（５９８mg、４２８μL、４．９４mmol、当量：０．６）を加え、そして反応混合物を、４０℃で３日間撹拌した。反応混合物を、室温に冷却し、そして０．５N ＨＣｌ水溶液／ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、７０ｇ、０％〜６０％ ヘプタン中ＡｃＯＥｔ）により精製して、白色の固体（１．９ｇ；５４％）を得た。m/z = 420.2 [M+H]+ ；364.0 [M+H-tBu]+；320.0 [M+H-Boc]+。
Ｃ） （Ｅ）−（Ｓ）−１９−クロロ−５−オキソ−１２，１７−ジオキサ−４−アザ−トリシクロ［１６．２．２．０＊６，１１＊］ドコサ−１（２１），６（１１），７，９，１４，１８（２２），１９−ヘプタエン−３−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
Figure 0006068505
実施例４Ｂ）から出発し、標記化合物を、実施例１と同様にして調製して、オフホワイトの固体（３mg；２％）を得た。m/z = 416.1973 [M+H]+。
実施例５
（Ｅ）−（Ｓ）−１９−クロロ−５−オキソ−１７−オキサ−４−アザ−トリシクロ［１６．２．２．０＊６，１１＊］ドコサ−１（２１），６，８，１０，１４，１８（２２），１９−ヘプタエン−３−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
Figure 0006068505
実施例４Ｂ）から出発し、標記化合物を、実施例１と同様にして調製して、オフホワイトの固体（５mg；３％）を得た。m/z = 450.1 [M+H]+。
実施例６
（Ｅ）−（Ｓ）−１８−クロロ−５−オキソ−１１，１６−ジオキサ−４−アザ−トリシクロ［１５．２．２．１＊６，１０＊］ドコサ−１（２０），６，８，１０（２２），１３，１７（２１），１８−ヘプタエン−３−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
Figure 0006068505
実施例４Ｂ）から出発し、標記化合物を、実施例１と同様にして調製して、明黄色の固体（７５mg；３５％）を得た。m/z = 450.1 [M+H]+。
実施例７
（Ｓ）−１９−クロロ−５−オキソ−１２，１７−ジオキサ−４−アザ−トリシクロ［１６．２．２．０＊６，１１＊］ドコサ−１（２１），６，８，１０，１８（２２），１９−ヘキサエン−３−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
Figure 0006068505
Ａ） （Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル
Figure 0006068505
１０mL容量の丸底フラスコ内で、（Ｓ）−２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸ジシクロヘキシルアンモニウム塩（３００mg、６０４μmol、当量：１．００）を、脱水ＴＨＦ（２mL）と合わせて、白色の懸濁液を得た。ＬｉＯＨ水和物（３８．４mg、９０５μmol、当量：１．５０）を加え、そして混合物を、２５℃で３０分間撹拌した。次に、Ｍｅ２ＳＯ４（８０．１mg、６０．７μL、６０４μmol、当量：１．００）を加えた。反応混合物を、８０℃に加熱し、そして２時間撹拌した。その後、混合物を、５０℃で１８時間撹拌した。粗反応混合物を、減圧下で濃縮した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、そしてＡｃＯＥｔで抽出した（２×）。有機層を合わせ、そしてブラインで洗浄した（１×）。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２０ｇ、ｎ−ヘプタン／ＡｃＯＥｔ ４／１、３／１）により精製して、無色の油状物（１３２mg；６６％）を得た。m/z = 330.2 [M+H]+；274.1 [M+H-tBu]+；230.2 [M+H-Boc]+。
Ｂ） （Ｓ）−３−（４−アリルオキシ−３−クロロ−フェニル）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸メチルエステル
Figure 0006068505
１０mL容量の丸底フラスコ内で、（Ｓ）−２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸メチル（１２０mg、３６４μmol、当量：１．００）を、ＤＣＭ（４mL）と合わせて、無色の溶液を得た。ヒューニッヒ塩基（１１８mg、１５９μL、９１０μmol、当量：２．５０）及び３−ブロモプロパ−１−エン（５４．５mg、３９．０μL、４３７μmol、当量：１．２０）を加えた。反応混合物を、４０℃に加熱し、そして２時間撹拌した。その後、混合物を、４０℃で２０時間加熱した。追加の臭化アリル（１．８当量）を加え、そして混合物を、４０℃でさらに３日間撹拌した。反応混合物を、０．１M ＨＣｌ水溶液に注ぎ、そしてＤＣＭで抽出した（２×）。有機層を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３（１×）水溶液及びブライン（１×）で洗浄した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２０ｇ、ｎ−ヘプタン／ＡｃＯＥｔ ４／１）により精製して、無色の油状物（１００mg、７４％）を得た。m/z = 370.2 [M+H]+；270.3 [M+H-Boc]+。
Ｃ） （Ｓ）−３−（４−アリルオキシ−３−クロロ−フェニル）−２−アミノ−プロピオン酸メチルエステル
Figure 0006068505
１０mL容量の丸底フラスコ内で、（Ｓ）−３−（４−（アリルオキシ）−３−クロロフェニル）−２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）プロパン酸メチル（９０mg、２４３μmol、当量：１．００）を、ギ酸（１．１２ｇ、９３３μL、２４．３mmol、当量：１００）と合わせ、そして室温で３時間撹拌した。粗反応混合物を、減圧下で濃縮した。反応混合物を、５％ Ｎａ２ＣＯ３水溶液で中和し、そしてＤＣＭで抽出した（３×）。有機層を合わせ、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、無色の油状物（６８mg；１００％）を得た。m/z = 270.3 [M+H]+；292.1 [M+Na]+。
Ｄ） （Ｓ）−２−（２−アリルオキシ−ベンゾイルアミノ）−３−（４−アリルオキシ−３−クロロ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル
Figure 0006068505
１０mL容量の丸底フラスコ内で、（Ｓ）−３−（４−（アリルオキシ）−３−クロロフェニル）−２−アミノプロパン酸メチル（６５mg、２４１μmol、当量：１．００）を、ＤＭＦ（２mL）と合わせて、無色の溶液を得た。２−（アリルオキシ）安息香酸（５４．２mg、２８９μmol、当量：１．２０）、ＨＡＴＵ（１８３mg、４８２μmol、当量：２．００）及びヒューニッヒ塩基（６２．３mg、８４．２μL、４８２μmol、当量：２．００）を加えた。反応混合物を、２２℃で１６時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、そしてＤＣＭで抽出した（２×）。有機層を合わせ、０．１M ＨＣｌ水溶液（１×）、水（３×）及びブライン（１×）で洗浄した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１０ｇ、ｎ−ヘプタン／ＡｃＯＥｔ ４／１）により精製して、明黄色の油状物（９６mg；９３％）を得た。m/z = 430.2 [M+H]+。
Ｅ） （Ｅ）−（Ｓ）−１９−クロロ−５−オキソ−１２，１７−ジオキサ−４−アザ−トリシクロ［１６．２．２．０＊６，１１＊］ドコサ−１（２１），６，８，１０，１４，１８（２２），１９−ヘプタエン−３−カルボン酸メチルエステル
Figure 0006068505
２５０mL容量の三口フラスコ内で、Grubbs II触媒（５６．３mg、６６．３μmol、当量：０．３０）を、脱水ＤＣＭ（５０mL）と合わせて、褐色の溶液を得た。反応混合物を、アルゴン雰囲気下、５０℃に加熱した（還流）。脱水ＤＣＭ（３０mL）に溶解した（Ｓ）−３−（４−（アリルオキシ）−３−クロロフェニル）−２−（２−（アリルオキシ）ベンズアミド）プロパン酸メチル（９５mg、２２１μmol、当量：１．００）を滴下した。反応混合物を、アルゴン雰囲気下、５０℃で２時間撹拌した。反応混合物を、５０℃で１時間撹拌して、反応を完了させた。粗反応混合物を、減圧下で濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１０ｇ、ｎ−ヘプタン／ＡｃＯＥｔ ４／１、３／１）により精製して、褐色の油状物（４２mg；４７％）を得た。m/z = 402.2 [M+H]+。
Ｆ） （Ｓ）−１９−クロロ−５−オキソ−１２，１７−ジオキサ−４−アザ−トリシクロ［１６．２．２．０＊６，１１＊］ドコサ−１（２１），６，８，１０，１８（２２），１９−ヘキサエン−３−カルボン酸メチルエステル
Figure 0006068505
１０mL容量の丸底フラスコ内で、実施例７Ｅ）（４２mg、１０５μmol、当量：１．００）を、ＡｃＯＥｔ（２mL）と合わせて、褐色の溶液を得た。Ｐｄ／Ｃ １０％（１１．１mg、１０．５μmol、当量：０．１０）を加えた。反応混合物を、Ｈ２雰囲気下、２２℃で２時間激しく撹拌した。反応混合物を、濾紙を通して濾過した。それを、ＡｃＯＥｔで数回洗浄し、そして溶媒を、蒸発乾固して、黒色の油状物（３８mg；９０％）を得た。m/z = 404.3 [M+H]+。
Ｇ） （Ｓ）−１９−クロロ−５−オキソ−１２，１７−ジオキサ−４−アザ−トリシクロ［１６．２．２．０＊６，１１＊］ドコサ−１（２１），６，８，１０，１８（２２），１９−ヘキサエン−３−カルボン酸
Figure 0006068505
１０mL容量の丸底フラスコ内で、実施例７Ｆ）（３８mg、９４．１μmol、当量：１．００）を、ＴＨＦ（１．５mL）及び水（１mL）と合わせて、灰色の溶液を得た。水酸化リチウム水和物（４．７９mg、１１３μmol、当量：１．２０）を加えた。反応混合物を、アルゴン雰囲気下、２２℃で３時間撹拌した。粗反応混合物を、減圧下で濃縮した。反応混合物を、ｐＨ＝１〜２に達するまで、１M ＨＣｌ水溶液に注ぎ、そして次に、ＤＣＭで抽出した（４×）。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、褐色のガム状物（３５mg；９５％）を得た。m/z = 388.1 [M-H]-。
Ｈ） （Ｓ）−１９−クロロ−５−オキソ−１２，１７−ジオキサ−４−アザ−トリシクロ［１６．２．２．０＊６，１１＊］ドコサ−１（２１），６，８，１０，１８（２２），１９−ヘキサエン−３−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
Figure 0006068505
１０mL容量の丸底フラスコ内に、実施例７Ｇ）（３５mg、８９．８μmol、当量：１．００）を、ＤＭＦ（１mL）と合わせて、明褐色の溶液を得た。ＨＡＴＵ（６８．３mg、１８０μmol、当量：２．００）、１−アミノシクロ−プロパンカルボニトリル塩酸塩（１３．０mg、１０８μmol、当量：１．２０）及びヒューニッヒ塩基（４０．６mg、５４．９μL、３１４μmol、当量：３．５０）を加えた。反応混合物を、２２℃で２０時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、そしてＤＣＭで抽出した（２×）。有機層を合わせ、水（３×）及びブライン（１×）で洗浄した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１０ｇ、ｎ−ヘプタン／ＡｃＯＥｔ １／１）及び分取ＨＰＬＣにより精製して、明褐色の粉末（１１mg；２７％）を得た。m/z = 454.2 [M+H]+。
実施例８
（Ｅ）−（Ｓ）−８−ブロモ−１９−クロロ−５−オキソ−１２，１７−ジオキサ−４−アザ−トリシクロ［１６．２．２．０＊６，１１＊］ドコサ−１（２１），６，８，１０，１４，１８（２２），１９−ヘプタエン−３−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
Figure 0006068505
Ａ） （Ｓ）−２−（２−アリルオキシ−５−ブロモ−ベンゾイルアミノ）−３−（４−アリルオキシ−３−クロロ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル
Figure 0006068505
化合物を、実施例７Ｄ）と同様にして調製して、黄色の油状物（７２％）を得た。
m/z = 510.0502 [M+H]+。
Ｂ） （Ｓ）−２−（２−アリルオキシ−５−ブロモ−ベンゾイルアミノ）−３−（４−アリルオキシ−３−クロロ−フェニル）−プロピオン酸
Figure 0006068505
１０mL容量の丸底フラスコ内で、実施例８Ａ）（１４０mg、２７５μmol、当量：１．００）を、ＴＨＦ（１．５mL）及び水（１．５mL）と合わせて、無色の溶液を得た。水酸化リチウム水和物（１４．０mg、３３０μmol、当量：１．２０）を加えた。反応混合物を、Ａｒ雰囲気下、２２℃で２４時間撹拌した。粗反応混合物を、減圧下で濃縮した。その後、混合物を、ｐＨ＝１〜２に達するまで、ＨＣｌ水溶液（１N）で中和した。その後、混合物を、ＤＣＭで４回抽出した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、黄色の油状物（１４８mg；１００％）を得た。m/z = 496.0 [M+H]+。
Ｃ） ２−アリルオキシ−Ｎ−［（Ｓ）−２−（４−アリルオキシ−３−クロロ−フェニル）−１−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−エチル］−５−ブロモ−ベンズアミド
Figure 0006068505
１０mL容量の丸底フラスコ内で、実施例８Ｂ）（１４０mg、２８３μmol、当量：１．００）を、ＤＭＦ（２mL）と合わせて、明黄色の溶液を得た。ＨＡＴＵ（２１５mg、５６６μmol、当量：２．００）、１−アミノシクロプロパンカルボニトリル塩酸塩（４０．３mg、３４０μmol、当量：１．２０）及びヒューニッヒ塩基（１２８mg、１７３μL、９９０μmol、当量：３．５０）を加えた。反応混合物を、２２℃で１６時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、そしてＤＣＭで抽出した（２回）。有機層を合わせ、水（３×）及びブライン（１×）で洗浄した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２０ｇ、ｎ−ヘプタン／ＡｃＯＥｔ ９／１、４／１、２／１）により精製して、黄色の固体（４０mg；２５％）を得た。m/z = 560.0758 [M+H]+。
Ｄ） （Ｅ）−（Ｓ）−８−ブロモ−１９−クロロ−５−オキソ−１２，１７−ジオキサ−４−アザ−トリシクロ［１６．２．２．０＊６，１１＊］ドコサ−１（２１），６，８，１０，１４，１８（２２），１９−ヘプタエン−３−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
Figure 0006068505
１００mL容量の三口フラスコ内で、Grubbs II（１６．４mg、１９．３μmol、当量：０．３０）を、脱水ＤＣＭ（１５mL）と合わせて、褐色の溶液を得た。反応混合物を、５０℃に加熱し、そしてＤＣＭ（１５mL）に溶解した実施例８Ｃ）（３６mg、６４．４μmol、当量：１．００）を、非常にゆっくりと滴下した（２５分間）。反応混合物を、５０℃に加熱し、そして２時間撹拌した。粗反応混合物を、減圧下で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１０ｇ、ｎ−ヘプタン／ＡｃＯＥｔ ２／１、１／１）により精製して、褐色の固体（１８mg、５３％）を得た。m/z = 532.0 [M+H]+。
実施例９
（Ｓ）−８−ブロモ−１９−クロロ−５−オキソ−１２，１７−ジオキサ−４−アザ−トリシクロ［１６．２．２．０％６，１１＆］ドコサ−１（２１），６，８，１０，１８（２２），１９−ヘキサエン−３−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
Figure 0006068505
１０mL容量の丸底フラスコ内で、実施例８Ｄ）（１５mg、２８．３μmol、当量：１．００）を、酢酸エチル（１mL）と合わせて、明褐色の溶液を得た。Ｐｄ／Ｃ １０％（３．０１mg、２．８３μmol、当量：０．１０）を加えた。反応混合物を、Ｈ２雰囲気下、２２℃で４時間撹拌した。反応混合物を、濾紙を通して濾過し、そしてＡｃＯＥｔで数回洗浄した。濾液を、減圧下で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、５ｇ、ｎ−ヘプタン／ＡｃＯＥｔ ２／１、１／１、１／２）により精製して、明褐色の固体（８mg；５３％）を得た。m/z = 534.0 [M+H]+。
実施例１０
（Ｅ）−（Ｓ）−８，１９−ジクロロ−５−オキソ−１２，１７−ジオキサ−４−アザ−トリシクロ［１６．２．２．０＊６，１１＊］ドコサ−１（２１），６，８，１０，１４，１８（２２），１９−ヘプタエン−３−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
Figure 0006068505
標記化合物を、実施例８と同様にして調製して、褐色の固体（２２mg；４５％）を得た。m/z = 486.2 [M+H]+。
実施例１１
（Ｓ）−８，１９−ジクロロ−５−オキソ−１２，１７−ジオキサ−４−アザ−トリシクロ［１６．２．２．０＊６，１１＊］ドコサ−１（２１），６，８，１０，１８（２２），１９−ヘキサエン−３−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
Figure 0006068505
標記化合物を、実施例９と同様にして調製して、褐色の固体（９mg；５６％）を得た。m/z = 488.2 [M+H]+。
実施例１２
（Ｅ）−（Ｓ）−１８−クロロ−５−オキソ−１６−オキサ−４，１０−ジアザ−トリシクロ［１５．２．２．０＊６，１０＊］ヘンイコサ−１（２０），１３，１７（２１），１８−テトラエン−３−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
Figure 0006068505
Ａ） （Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（４−アリルオキシ−３−クロロ−フェニル）−１−メトキシカルボニル−エチルカルバモイル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
Figure 0006068505
２５mL容量の丸底フラスコ内で、（Ｓ）−１−（tert−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸（２７９mg、１．３mmol、当量：１．００）及び（Ｓ）−３−（４−（アリルオキシ）−３−クロロフェニル）−２−アミノプロパン酸メチル（３５０mg、１．３mmol、当量：１．００）を、ＤＭＦ（６mL）と合わせて、無色の溶液を得た。ＨＡＴＵ（９８６mg、２．５９mmol、当量：２．００）及びヒューニッヒ塩基（３３５mg、４５３μL、２．５９mmol、当量：２．００）を加えた。反応混合物を、２５℃で２０時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、そしてＤＣＭで抽出した（２×）。有機層を合わせ、水（３×）及びブライン（１×）で洗浄した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２０ｇ、ｎ−ヘプタン／ＡｃＯＥｔ ３／１、２／１）により精製して、黄色の油状物（５７０mg；９４％）を得た。m/z = 467.2 [M+H]+；367.1 [M+H-Boc]+。
Ｂ） （Ｓ）−３−（４−アリルオキシ−３−クロロ−フェニル）−２−［（（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸メチルエステル
Figure 0006068505
１０mL容量の丸底フラスコ内で、実施例１２Ａ）（５７０mg、１．２２mmol、当量：１．００）を、ギ酸（５．６２ｇ、４．６８mL、１２２mmol、当量：１００）と合わせた。反応混合物を、２５℃で２４時間撹拌した。粗反応混合物を、減圧下で濃縮した。反応混合物を、５％ Ｎａ２ＣＯ３水溶液で塩基性化し、そしてＤＣＭで抽出した（４×）。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、黄色の油状物（３２８mg；７３％）を得た。m/z = 367.1 [M+H]+。
Ｃ） （Ｓ）−３−（４−アリルオキシ−３−クロロ−フェニル）−２−［（（Ｓ）−１−ブタ−３−エニル−ピロリジン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸メチルエステル
Figure 0006068505
１０mL容量の丸底フラスコ内で、実施例１２Ｂ）（３１２mg、８５１μmol、当量：１．００）を、アセトニトリル（６．００mL）と合わせて、明褐色の溶液を得た。ヒューニッヒ塩基（１３２mg、１７８μL、１．０２mmol、当量：１．２０）及び４−ブロモブタ−１−エン（１４１mg、１０６μL、１．０２mmol、当量：１．２０）を加えた。反応混合物を、７５℃で２４時間撹拌した。粗反応混合物を、減圧下で濃縮した。反応混合物を、５％ Ｎａ２ＣＯ３水溶液に注ぎ、そしてＤＣＭで抽出した（２×）。有機層を合わせ、水（１×）及びブライン（１×）で洗浄した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２０ｇ、ｎ−ヘプタン／ＡｃＯＥｔ ３／１、２／１、１／１）により精製して、黄色の油状物（２１０mg；５９％）を得た。m/z = 421.1 [M+H]+。
Ｄ） （Ｅ）−（Ｓ）−１８−クロロ−５−オキソ−１６−オキサ−４，１０−ジアザ−トリシクロ［１５．２．２．０＊６，１０＊］ヘンイコサ−１（２０），１３，１７（２１），１８−テトラエン−３−カルボン酸メチルエステル
Figure 0006068505
実施例１２Ｃ）（１００mg、２３８μmol、当量：１．００））を、窒素雰囲気下、脱気した脱水ＤＣＭ（１０mL）で希釈し、そしてパラ−トルエンスルホン酸（酢酸中１２％）（６８２mg、６３７μL、４７５μmol、当量：２．００）を加えた。反応混合物を、４５℃で３０分間撹拌した。その後、この無色の溶液を、窒素雰囲気下、還流で、脱気した脱水ＤＣＭ（８０mL）に溶解したGrubbs II触媒（６０．５mg、７１．３μmol、当量：０．３０）の褐色の溶液に、シリンジを介して滴下した（１５分間）。反応混合物を、５０℃で２時間撹拌した。反応混合物を、５％ Ｎａ２ＣＯ３水溶液に注ぎ、そしてＤＣＭで抽出した（３×）。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２０ｇ、ＤＣＭ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９９／１、９８／２）により精製して、褐色のガム状物（８１mg；８７％）をエピマーの混合物として得た。m/z = 393.1575 [M+H]+ (エピマーの混合物)。
Ｅ） 塩化リチウムを有する（Ｅ）−（Ｓ）−１８−クロロ−５−オキソ−１６−オキサ−４，１０−ジアザ−トリシクロ［１５．２．２．０＊６，１０＊］ヘンイコサ−１（２０），１３，１７（２１），１８−テトラエン−３−カルボン酸
Figure 0006068505
１０mL容量の丸底フラスコ内で、実施例１２Ｄ）（８０mg、２０４μmol、当量：１．００）を、ＴＨＦ（２mL）及び水（２mL）と合わせて、褐色の溶液を得た。水酸化リチウム水和物（１２．９mg、３０５μmol、当量：１．５０）を、溶液に加えた。反応混合物を、２５℃で４時間撹拌した。粗反応混合物を、減圧下で濃縮した。残っている水相を、ｐＨ＝１〜２まで１N ＨＣｌ水溶液で中和した。混合物を蒸発乾固して、褐色の固体（９１mg；１００％）を得た。m/z = 379.2 [M+H]+。
Ｆ） （Ｅ）−（Ｓ）−１８−クロロ−５−オキソ−１６−オキサ−４，１０−ジアザ−トリシクロ［１５．２．２．０＊６，１０＊］ヘンイコサ−１（２０），１３，１７（２１），１８−テトラエン−３−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
Figure 0006068505
１０mL容量の丸底フラスコ内で、実施例１２Ｅ（９０mg）を、ＤＭＦ（３mL）と合わせて、褐色の溶液を得た。ＨＡＴＵ（１６２mg、４２７μmol、当量：２．００）、１−アミノシクロプロパンカルボニトリル塩酸塩（３１．０mg、２５６μmol、当量：１．２０）及びヒューニッヒ塩基（１３８mg、１８７μL、１．０７mmol、当量：５．００）を加えた。反応混合物を、２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、そしてＤＣＭ（２×）で抽出した。有機層を合わせ、水（３×）及びブライン（１×）で洗浄した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１０ｇ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９９／１、９８／２）及び分取ＨＰＬＣにより精製して、黄色の固体（７mg；８％）を得た。m/z = 443.4 [M+H]+。
実施例１３
（Ｅ）−（３Ｓ，８Ｓ）−１８−クロロ−８−フルオロ−５−オキソ−１６−オキサ−４，１０−ジアザ−トリシクロ［１５．２．２．０＊６，１０＊］ヘンイコサ−１（２０），１３，１７（２１），１８−テトラエン−３−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
Figure 0006068505
Ａ） （２Ｓ，４Ｓ）−１−ブタ−３−エニル−４−フルオロ−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル
Figure 0006068505
２５mL容量の丸底フラスコ内で、（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸メチル塩酸塩（１６０mg、８７１μmol、当量：１．００）を、アセトニトリル（３mL）と合わせて、白色の懸濁液を得た。ヒューニッヒ塩基（２８２mg、３８０μL、２．１８mmol、当量：２．５０）及び４−ブロモブタ−１−エン（１４４mg、１０８μL、１．０５mmol、当量：１．２０）を順次加えた。反応混合物を、７０℃で２日間撹拌した。粗反応混合物を、減圧下で濃縮した。反応混合物を、５％ Ｎａ２ＣＯ３水溶液に注ぎ、そしてＤＣＭで抽出した（２×）。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し（１×）、有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、黄色の液体（１６０mg；９１％）を得た。m/z = 202.2 [M+H]+。
Ｂ） （２Ｓ，４Ｓ）−１−ブタ−３−エニル−４−フルオロ−ピロリジン−２−カルボン酸；塩化リチウムを有する化合物
Figure 0006068505
１０mL容量の丸底フラスコ内で、実施例１３Ａ）（１５０mg、７４５μmol、当量：１．００）を、ＴＨＦ（１．５mL）及び水（１．５mL）と合わせた。水酸化リチウム水和物（３７．９mg、８９４μmol、当量：１．２０）を加えた。反応混合物を、２５℃で１６時間撹拌した。粗反応混合物を、減圧下で濃縮し、そしてｐＨ＝１．５に達するまで１N ＨＣｌ水溶液で酸性化した。粗生成物を、蒸発乾固して、明褐色の油状物（２３７mg；９７％）を得た。m/z = 188.2 [M+H]+。
Ｃ） （Ｓ）−３−（４−アリルオキシ−３−クロロ−フェニル）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸
Figure 0006068505
２５mL容量の丸底フラスコ内に、実施例７Ｂ）（３０８mg、８３３μmol、当量：１．００）を、ＴＨＦ（３mL）及び水（５．００mL）と合わせて、無色の溶液を得た。水酸化リチウム水和物（４２．４mg、０．９９９mmol、当量：１．２０）を加えた。反応混合物を、２５℃で２時間撹拌した。粗反応混合物を、減圧下で濃縮した。次に、反応混合物を、１N ＨＣｌ水溶液でｐＨ＝１まで酸性化した。混合物を、ＤＣＭで抽出した（４×）。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、白色のガム状物（２８６mg；９７％）を得た。m/z = 354.3 [M+H]+。
Ｄ） ［（Ｓ）−２−（４−アリルオキシ−３−クロロ−フェニル）−１−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−エチル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル
Figure 0006068505
２５mL容量の丸底フラスコ内で、実施例１３Ｃ）（２８５mg、８０１μmol、当量：１．００）を、ＤＭＦ（６mL）と合わせて、無色の溶液を得た。ＨＡＴＵ（６０９mg、１．６mmol、当量：２．００）、１−アミノ−シクロプロパンカルボニトリル塩酸塩（１１５mg、９６１μmol、当量：１．２０）及びヒューニッヒ塩基（３６２mg、４９０μL、２．８mmol、当量：３．５０）を加えた。反応混合物を、２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、そしてＤＣＭで抽出した（２×）。有機層を合わせ、水（３×）及びブライン（１×）で洗浄した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２０ｇ、ｎ−ヘプタン／ＡｃＯＥｔ ３／１、２／１）により精製して、オフホワイトの固体（３１８mg；９５％）を得た。m/z = 420.2 [M+H]+。
Ｅ） （Ｓ）−３−（４−アリルオキシ−３−クロロ−フェニル）−２−アミノ−Ｎ−（１−シアノ−シクロプロピル）−プロピオンアミド
Figure 0006068505
１０mL容量の丸底フラスコ内で、実施例１３Ｄ）（３００mg、７１４μmol、当量：１．００）を、ギ酸（３．２９ｇ、２．７４mL、７１．４mmol、当量：１００）と合わせた。反応混合物を、２５℃で１６時間撹拌した。粗反応混合物を、減圧下で濃縮した。反応混合物を、５％ Ｎａ２ＣＯ３水溶液に注ぎ、そしてＤＣＭで抽出した（４×）。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、黄色のガム状物（２２０mg；９６％）を得た。m/z = 320.1 [M+H]+。
Ｆ） （Ｓ）−１−ブタ−３−エニル−４−フルオロ−ピロリジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−２−（４−アリルオキシ−３−クロロ−フェニル）−１−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−エチル］−アミド
Figure 0006068505
１０mL容量の丸底フラスコ内で、実施例１３Ｂ）（１６４mg、４９７μmol、当量：１．５０）を、ＤＭＦ（３mL）と合わせた。ＨＡＴＵ（２５２mg、６６３μmol、当量：２．００）、実施例１３Ｅ）（１０６mg、３３１μmol、当量：１．００）及びヒューニッヒ塩基（１５０mg、２０３μL、１．１６mmol、当量：３．５０）を加えた。反応混合物を、２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、そしてＤＣＭで抽出した（２×）。有機層を合わせ、水（３×）及び飽和ＮａＣｌ（１×）で洗浄した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２０ｇ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９８／２）により精製して、黄色の油状物（１１９mg；７３％）をエピマーの混合物として得た。m/z = 489.2 [M+H]+。
Ｇ） （Ｅ）−（３Ｓ，８Ｓ）−１８−クロロ−８−フルオロ−５−オキソ−１６−オキサ−４，１０−ジアザ−トリシクロ［１５．２．２．０＊６，１０＊］ヘンイコサ−１（２０），１３，１７（２１），１８−テトラエン−３−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
Figure 0006068505
標記化合物を、実施例１２Ｄ）と同様にして調製して、黄色のガム状物（３．５mg；４％）をエピマーの混合物として得た。m/z = 461.3 [M+H]+。
実施例１４
（Ｅ）−（Ｓ）−１８−クロロ−８，８−ジフルオロ−５−オキソ−１６−オキサ−４，１０−ジアザ−トリシクロ［１５．２．２．０＊６，１０＊］ヘンイコサ−１（２０），１３，１７（２１），１８−テトラエン−３−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
Figure 0006068505
標記化合物を、実施例１３と同様にして調製して、黄色の油状物（７mg；１３％）をエピマーの混合物として得た。m/z = 479.1647 [M+H]+
実施例１５
（Ｅ）−（Ｓ）−１８−クロロ−８，８−ジメチル−５−オキソ−１６−オキサ−４，１０−ジアザ−トリシクロ［１５．２．２．０＊６，１０＊］ヘンイコサ−１（２０），１３，１７（２１），１８−テトラエン−３−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
Figure 0006068505
標記化合物を、実施例１３と同様にして調製して、黄色の油状物（７mg；１３％）をエピマーの混合物として得た。m/z = 471.2156 [M+H]+。
実施例１６
（Ｅ）−（Ｓ）−１９−クロロ−８−メトキシ−５−オキソ−１２，１７−ジオキサ−４−アザ−トリシクロ［１６．２．２．０＊６，１１＊］ドコサ−１（２１），６，８，１０，１４，１８（２２），１９−ヘプタエン−３−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
Figure 0006068505
標記化合物を、実施例８と同様にして調製して、褐色の固体（４９mg；５２％）を得た。m/z = 482.3 [M+H]+。
実施例１７
（Ｓ）−１９−クロロ−８−メトキシ−５−オキソ−１２，１７−ジオキサ−４−アザ−トリシクロ［１６．２．２．０＊６，１１＊］ドコサ−１（２１），６，８，１０，１８（２２），１９−ヘキサエン−３−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
Figure 0006068505
標記化合物を、実施例９と同様にして調製して、オフホワイトの固体（２３mg；６４％）を得た。m/z = 484.4 [M+H]+。
実施例１８
（Ｅ）−（Ｓ）−１９−クロロ−９−メトキシ−５−オキソ−１７−オキサ−４−アザ−トリシクロ［１６．２．２．０＊６，１１＊］ドコサ−１（２１），６，８，１０，１４，１８（２２），１９−ヘプタエン−３−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
Figure 0006068505
標記化合物を、２−（ブタ−３−エニル）−４−メトキシ安息香酸から出発し、実施例８と同様にして調製して、褐色の固体（４３mg；４８％）を得た。m/z = 480.2 [M+H]+。
実施例１９
（Ｅ）−（Ｓ）−１９−クロロ−９−メチル−５−オキソ−１７−オキサ−１２−チア−４，１０−ジアザ−トリシクロ［１６．２．２．０＊６，１１＊］ドコサ−１（２１），６，８，１０，１４，１８（２２），１９−ヘプタエン−３−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
Figure 0006068505
標記化合物を、２−（アリルチオ）−６−メチルニコチン酸から出発し、マクロ環状化を例外として、実施例８と同様にして調製した：１０mL容量の丸底フラスコ内で、（Ｓ）−Ｎ−（３−（４−（アリルオキシ）−３−クロロフェニル）−１−（１−シアノシクロプロピルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−（アリルチオ）−６−メチルニコチンアミド（５０mg、９７．８μmol、当量：１．００）を、アルゴン雰囲気下、脱気した脱水ＤＣＭ（５０mL）と合わせ、そしてチタン（ＩＶ）イソプロポキシド（１６．７mg、１７．２μL、５８．７μmol、当量：０．６０）を加えた。この溶液を、アルゴン雰囲気下、５０℃（還流）で、脱気した脱水ＤＣＭ（３５mL）に溶解したGrubbs II（２４．９mg、２９．４μmol、当量：０．３０）の溶液に滴下した（２０分間）。添加後、反応混合物を、５０℃に加熱し、そしてアルゴン雰囲気下、３日間撹拌した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２０ｇ、ｎ−ヘプタン／ＡｃＯＥｔ ２／１、１／１）により精製して、褐色の固体（４mg；６％）を得た。m/z = 483.0 [M+H]+。
実施例２０
（Ｅ）−（Ｓ）−１９−クロロ−５−オキソ−９−トリフルオロメチル−１２，１７−ジオキサ−４−アザ−トリシクロ［１６．２．２．０＊６，１１＊］ドコサ−１（２１），６，８，１０，１４，１８（２２），１９−ヘプタエン−３−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
Figure 0006068505
Ａ） ２−（アリルオキシ）−４−（トリフルオロメチル）安息香酸
Figure 0006068505
２５mL容量の丸底フラスコ内で、２−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸（３００mg、１．４６mmol、当量：１．００）を、アセトニトリル（３．００mL）と合わせた。Ｋ２ＣＯ３（５０３mg、３．６４mmol、当量：２．５０）及び３−ブロモプロパ−１−エン（４５４mg、３２５μL、３．６４mmol、当量：２．５０）を加えた。反応混合物を、８０℃に加熱し、そして３時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。粗反応混合物を、水に注ぎ、そしてＤＣＭで抽出した（２×）。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。２−アリルオキシ−４−トリフルオロメチル−安息香酸アリルエステル（４３３mg）を回収した。粗ビスアルキル化生成物を、エタノール（２．５mL）及び水（０．５mL）と合わせ、そして水酸化ナトリウム（１１６mg、２．９１mmol、当量：２．００）を加えた。反応混合物を、８０℃に加熱し、そして１６時間撹拌した。粗反応混合物を、減圧下で濃縮した。反応混合物を、ｐＨ＝１〜２に達するまで、１M ＨＣｌ水溶液で処理した。その後、混合物を、ＤＣＭで抽出した（３×）。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、明黄色の固体（２９６mg；８３％ ２工程）を得た。m/z = 245.2 [M-H]-。
Ｂ） Ｅ）−（Ｓ）−１９−クロロ−５−オキソ−９−トリフルオロメチル−１２，１７−ジオキサ−４−アザ−トリシクロ［１６．２．２．０＊６，１１＊］ドコサ−１（２１），６，８，１０，１４，１８（２２），１９−ヘプタエン−３−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
Figure 0006068505
標記化合物を、実施例２０Ａ）から出発し、実施例８と同様にして調製して、褐色の固体（１１２mg；４９％）を得た。m/z = 520.2 [M+H]+。
実施例２１
（Ｅ）−（Ｓ）−１９−クロロ−５−オキソ−１７−オキサ−４，１２−ジアザ−トリシクロ［１６．２．２．０＊６，１１＊］ドコサ−１（２１），６，８，１０，１４，１８（２２），１９−ヘプタエン−３−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
Figure 0006068505
標記化合物を、２−アリルアミノ−安息香酸から出発し、実施例１９と同様にして調製して、明灰色の固体（５mg；９％）を得た。m/z = 451.0 [M+H]+。
実施例２２
（Ｓ）−１９−クロロ−９−メトキシ−５−オキソ−１７−オキサ−４−アザ−トリシクロ［１６．２．２．０＊６，１１＊］ドコサ−１（２１），６，８，１０，１８（２２），１９−ヘキサエン−３−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
Figure 0006068505
標記化合物を、実施例１８から出発し、実施例９と同様にして調製して、オフホワイトの固体（１０mg；３３％）を得た。m/z = 482.3 [M+H]+。
実施例２３
（Ｓ）−１９−クロロ−５−オキソ−９−トリフルオロメチル−１２，１７−ジオキサ−４−アザ−トリシクロ［１６．２．２．０＊６，１１＊］ドコサ−１（２１），６，８，１０，１８（２２），１９−ヘキサエン−３−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
Figure 0006068505
標記化合物を、実施例２０から出発し、実施例９と同様にして調製して、灰色の固体（２０mg；２２％）を得た。m/z = 522.3 [M+H]+。
実施例２４
（Ｅ）−（Ｓ）−１９−ヨード−５−オキソ−１２，１７−ジオキサ−４−アザ−トリシクロ［１６．２．２．＊６，１１＊］ドコサ−１（２１），６，８，１０，１４，１８（２２），１９−ヘプタエン−３−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
Figure 0006068505
標記化合物を、実施例４と同様にして調製して、褐色の固体（１３０mg；４１％）をアトロプ異性体混合物として得た。m/z = 544.1 [M+H]+。
実施例２５
（Ｅ）−（Ｓ）−１９−ヨード−５−オキソ−１２，１７−ジオキサ−４−アザ−トリシクロ［１６．２．２．０＊６，１１＊］ドコサ−１（２１），６，８，１０，１４，１８（２２），１９−ヘプタエン−３−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド、立体軸Ｒ
Figure 0006068505
標記化合物を、キラルクロマトグラフィー後に得て、オフホワイトの固体（２mg；１７％）を得た。m/z = 544.1 [M+H]+。
実施例２６
（Ｅ）−（Ｓ）−１９−ヨード−５−オキソ−１２，１７−ジオキサ−４−アザ−トリシクロ［１６．２．２．０＊６，１１＊］ドコサ−１（２１），６，８，１０，１４，１８（２２），１９−ヘプタエン−３−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド、立体軸Ｓ
Figure 0006068505
標記化合物を、キラルクロマトグラフィー後に得て、オフホワイトの固体（２mg；１７％）を得た。m/z = 544.1 [M+H]+。
実施例２７
（３Ｅ，１２Ｓ）−２２−クロロ−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１４−オキソ−２，５，１１，１２，１３，１４，１６，１７，１８，１９−デカヒドロ−７，１０−エテノナフト［２，３−ｂ］［１，１２，５］ジオキサアザシクロヘキサデシン−１２−カルボキサミド
Figure 0006068505
標記化合物を、３−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−カルボン酸から出発し、実施例２０と同様にして調製して、褐色の固体（５８mg；３３％）を得た。m/z = 506.2 [M+H]+。
実施例２８
（Ｅ）−（Ｓ）−８−クロロ−１９−ヨード−５−オキソ−１２，１７−ジオキサ−４−アザ−トリシクロ［１６．２．２．０＊６，１１＊］ドコサ−１（２１），６，８，１０，１４，１８（２２），１９−ヘプタエン−３−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
Figure 0006068505
標記化合物を、２−アリルオキシ−４−クロロ−安息香酸から出発し、実施例２０と同様にして調製して、褐色の固体（６２mg；５５％）を得た。m/z = 578.2 [M+H]+。
実施例２９
（１２Ｓ）−２２−クロロ−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１４−オキソ−２，３，４，５，１１，１２，１３，１４，１６，１７，１８，１９−ドデカヒドロ−７，１０−エテノナフト［２，３−ｂ］［１，１２，５］ジオキサアザシクロヘキサデシン−１２−カルボキサミド
Figure 0006068505
標記化合物を、実施例２７から出発し、実施例９と同様にして調製して、明褐色の固体（２０mg；５０％）を得た。m/z = 508.3 [M+H]+。
実施例３０
（Ｓ）−１９−ヨード−５−オキソ−１２，１７−ジオキサ−４−アザ−トリシクロ［１６．２．２．０＊６，１１＊］ドコサ−１（２１），６（１１），７，９，１８（２２），１９−ヘキサエン−３−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
Figure 0006068505
実施例２４（２０mg、３６．８μmol、当量：１．００）及びラネーニッケル（９．９９mg、７９．１μmol、当量：２．１５）を、酢酸エチル（２mL）と合わせ、そして水素雰囲気下、５０℃及び１０barで２０時間攪拌した。粗反応混合物を濾過し、そして蒸発乾固して、明褐色の固体（１７mg；６８％）をアトロプ異性体の混合物として得た。m/z = 544.0741 [M+H]+。
実施例３１
（Ｓ）−８−クロロ−１９−ヨード−５−オキソ−１２，１７−ジオキサ−４−アザ−トリシクロ［１６．２．２．０＊６，１１＊］ドコサ−１（２１），６（１１），７，９，１８（２２），１９−ヘキサエン−３−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
Figure 0006068505
標記化合物を、実施例２４から出発し、実施例３０と同様にして調製して、明褐色の固体（１７mg；６８％）をアトロプ異性体の混合物として得た。m/z = 578.0352 [M+H]+。
実施例３２
（Ｅ）−（Ｓ）−１９−クロロ−８−フルオロ−５−オキソ−１２，１７−ジオキサ−４−アザ−トリシクロ［１６．２．２．０＊６，１１＊］ドコサ−１（２１），６，８，１０，１４，１８（２２），１９−ヘプタエン−３−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
Figure 0006068505
標記化合物を、５−フルオロ−２−ヒドロキシ−安息香酸から出発し、実施例２０と同様にして調製して、褐色の固体（９８mg；５７％）を得た。m/z = 470.4 [M+H]+。
実施例３３
（Ｅ）−（Ｓ）−９，１９−ジクロロ−５−オキソ−１２，１７−ジオキサ−４−アザ−トリシクロ［１６．２．２．０＊６，１１＊］ドコサ−１（２１），６，８，１０，１４，１８（２２），１９−ヘプタエン−３−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
Figure 0006068505
標記化合物を、２−アリルオキシ−４−クロロ−安息香酸から出発し、実施例２０と同様にして調製して、褐色の固体（９２mg；４１％）を得た。m/z = 486.3 [M+H]+。
実施例３４
（Ｅ）−（Ｓ）−１９−クロロ−５−オキソ−８−トリフルオロメチル−１２，１７−ジオキサ−４−アザ−トリシクロ［１６．２．２．０＊６，１１＊］ドコサ−１（２１），６，８，１０，１４，１８（２２），１９−ヘプタエン−３−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
Figure 0006068505
標記化合物を、２−アリルオキシ−５−トリフルオロメチル−安息香酸から出発し、実施例２０と同様にして調製して、褐色の固体（９２mg；３６％）を得た。m/z = 520.3 [M+H]+。
実施例３５
（Ｓ）−１９−クロロ−８−フルオロ−５−オキソ−１２，１７−ジオキサ−４−アザ−トリシクロ［１６．２．２．０＊６，１１＊］ドコサ−１（２１），６，８，１０，１８（２２），１９−ヘキサエン−３−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
Figure 0006068505
標記化合物を、実施例３２から出発し、実施例９と同様にして調製して、明褐色の固体（２０mg；６２％）を得た。m/z = 472.3 [M+H]+。
実施例３６
（Ｓ）−９，１９−ジクロロ−５−オキソ−１２，１７−ジオキサ−４−アザ−トリシクロ［１６．２．２．０＊６，１１＊］ドコサ−１（２１），６，８，１０，１８（２２），１９−ヘキサエン−３−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
Figure 0006068505
標記化合物を、実施例３３から出発し、実施例９と同様にして調製して、明褐色の固体（２９mg；７２％）を得た。m/z = 488.2 [M+H]+。
実施例３７
（Ｓ）−１９−クロロ−５−オキソ−８−トリフルオロメチル−１２，１７−ジオキサ−４−アザ−トリシクロ［１６．２．２．０＊６，１１＊］ドコサ−１（２１），６，８，１０，１８（２２），１９−ヘキサエン−３−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
Figure 0006068505
標記化合物を、実施例３４から出発し、実施例９と同様にして調製して、明褐色の固体（３９mg；８６％）を得た。m/z = 522.4 [M+H]+。
実施例３８
（Ｅ）−（Ｓ）−８−ブロモ−１９−クロロ−５−オキソ−１７−オキサ−４，１２−ジアザ−トリシクロ［１６．２．２．０＊６，１１＊］ドコサ−１（２１），６，８，１０，１４，１８（２２），１９−ヘプタエン−３−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
Figure 0006068505
標記化合物を、２−アリルアミノ−５−ブロモ−安息香酸から出発し、実施例１９と同様にして調製して、明褐色の固体（８mg；４％）を得た。m/z = 531.0610 [M+H]+。
実施例３９
３−［（Ｅ）−（Ｓ）−１９−クロロ−３−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−５−オキソ−１２，１７−ジオキサ−４−アザ−トリシクロ［１６．２．２．０＊６，１１＊］ドコサ−１（２１），６，８，１０，１４，１８（２２），１９−ヘプタエン−８−イル］−アゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
Figure 0006068505
Ａ） ３−（４−アリルオキシ−３−カルボキシ−フェニル）−アゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
Figure 0006068505
実施例３９Ａ）を、市販されている３−（３−カルボキシ−４−ヒドロキシ−フェニル）−アゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから出発し、実施例２０Ａ）と同様にして調製して、標記化合物を明黄色の油状物（１８mg；１００％）として得た。m/z = 332.3 [M-H]-。
Ｂ） ３−［（Ｅ）−（Ｓ）−１９−クロロ−３−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−５−オキソ−１２，１７−ジオキサ−４−アザ−トリシクロ［１６．２．２．０＊６，１１＊］ドコサ−１（２１），６，８，１０，１４，１８（２２），１９−ヘプタエン−８−イル］−アゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
Figure 0006068505
実施例３９Ｂを、実施例１３Ｅ）及び実施例３９Ａ）から出発し、実施例８Ｃ〜Ｄ）に関して記載した方法と同様にして調製して、標記化合物を褐色の固体（１０４mg；５０％）として得た。m/z = 607.2 [M+H]+。
実施例４０
（Ｅ）−（Ｓ）−１９−クロロ−８−シアノ−５−オキソ−１２，１７−ジオキサ−４−アザ−トリシクロ［１６．２．２．０＊６，１１＊］ドコサ−１（２１），６，８，１０，１４，１８（２２），１９−ヘプタエン−３−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
Figure 0006068505
実施例４０を、実施例１３Ｅ）及び２−アリルオキシ−５−シアノ−安息香酸（実施例２０Ａ）と同様にして調製した）から出発し、実施例８Ｃ〜Ｄ）に関して記載した方法と同様にして調製して、標記化合物を褐色の固体（１０４mg；５０％）として得た。m/z = 607.2 [M+H]+。
実施例４１
（Ｅ）−（Ｓ）−８−アゼチジン−３−イル−１９−クロロ−５−オキソ−１２，１７−ジオキサ−４−アザ−トリシクロ［１６．２．２．０＊６，１１＊］ドコサ−１（２１），６，８，１０，１４，１８（２２），１９−ヘプタエン−３−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
Figure 0006068505
５mL容量の丸底フラスコ内で、実施例３９Ｂ）（２０mg、３２．９μmol、当量：１．００）を、ギ酸（２２７mg、１９０μL、４．９４mmol、当量：１５０）と合わせた。反応混合物を、２２℃で２時間撹拌した。反応混合物を、ｐＨ＝１０〜１２に達するまで、５％ Ｎａ２ＣＯ３水溶液でクエンチし、そしてＤＣＭ（４×５０mL）で抽出した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、５ｇ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９８／２、９／１、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ ９０／９／１）により精製して、標記化合物を明褐色の固体（１０mg；６０％）として得た。m/z = 507.3 [M+H]+。
実施例４２
３−［（Ｓ）−１９−クロロ−３−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−５−オキソ−１２，１７−ジオキサ−４−アザ−トリシクロ［１６．２．２．０＊６，１１＊］ドコサ−１（２１），６，８，１０，１８（２２），１９−ヘキサエン−８−イル］−アゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
Figure 0006068505
実施例４２を、実施例９と同様にして調製して、標記化合物を褐色の固体としてアトロプ異性体の混合物として得た（６８mg；９４％）。m/z = 609.2 [M+H]+。
実施例４３
（Ｓ）−８−アゼチジン−３−イル−１９−クロロ−５−オキソ−１２，１７−ジオキサ−４−アザ−トリシクロ［１６．２．２．０＊６，１１＊］ドコサ−１（２１），６，８，１０，１８（２２），１９−ヘキサエン−３−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
Figure 0006068505
実施例４３を、実施例４２から出発し、実施例４１と同様にして調製して、標記化合物を白色の固体としてアトロプ異性体の混合物として得た（２２mg；５３％）。m/z = 509.4 [M+H]+。
実施例４４
（Ｅ−Ｚ）−（Ｓ）−１９−クロロ−８，１０−ジフルオロ−５−オキソ−１２，１７−ジオキサ−４−アザ−トリシクロ［１６．２．２．０＊６，１１＊］ドコサ−１（２１），６，８，１０，１４，１８（２２），１９−ヘプタエン−３−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
Figure 0006068505
実施例４４を、実施例１３Ｅ）及び２−アリルオキシ−３，５−ジフルオロ−安息香酸（実施例２０Ａ）と同様にして調製した）から出発し、実施例８Ｃ〜Ｄ）に関して記載した方法と同様にして調製して、標記化合物を褐色の固体（１３mg；８％）として得た。m/z = 488.1 [M+H]+。
実施例４５
（Ｅ）−（Ｓ）−１９−クロロ−７，８−ジフルオロ−５−オキソ−１２，１７−ジオキサ−４−アザ−トリシクロ［１６．２．２．０＊６，１１＊］ドコサ−１（２１），６，８，１０，１４，１８（２２），１９−ヘプタエン−３−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
Figure 0006068505
実施例４５を、実施例１３Ｅ）及び６−アリルオキシ−２，３−ジフルオロ−安息香酸（実施例２０Ａ）と同様にして調製した）から出発し、実施例８Ｃ〜Ｄ）に関して記載した方法と同様にして調製して、標記化合物を褐色の固体（４１mg；２５％）として得た。m/z = 488.2 [M+H]+。
実施例４６
（Ｚ）−（Ｓ）−１９−クロロ−７，８−ジフルオロ−５−オキソ−１２，１７−ジオキサ−４−アザ−トリシクロ［１６．２．２．０＊６，１１＊］ドコサ−１（２１），６，８，１０，１４，１８（２２），１９−ヘプタエン−３−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
Figure 0006068505
実施例４６を、実施例４５の合成の間中、副生成物として得て、標記化合物を褐色の固体（２４mg；１５％）として得た。m/z = 488.2 [M+H]+。
実施例４７
（Ｅ）−（Ｓ）−１９−クロロ−８−メチルスルファニル−５−オキソ−１２，１７−ジオキサ−４−アザ−トリシクロ［１６．２．２．０＊６，１１＊］ドコサ−１（２１），６，８，１０，１４，１８（２２），１９−ヘプタエン−３−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
Figure 0006068505
実施例４７を、実施例１３Ｅ）及び２−アリルオキシ−５−メチルスルファニル−安息香酸（実施例２０Ａ）と同様にして調製した）から出発し、実施例８Ｃ〜Ｄ）に関して記載した方法と同様にして調製して、標記化合物を褐色の固体（５８mg；５４％）として得た。m/z = 498.2 [M+H]+。
実施例４８
（Ｅ）−（Ｓ）−１０，１９−ジクロロ−８−フルオロ−５−オキソ−１２，１７−ジオキサ−４−アザ−トリシクロ［１６．２．２．０＊６，１１＊］ドコサ−１（２１），６，８，１０，１４，１８（２２），１９−ヘプタエン−３−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
Figure 0006068505
実施例４８を、実施例１３Ｅ）及び２−アリルオキシ−３−クロロ−５−フルオロ−安息香酸（実施例２０Ａ）と同様にして調製した）から出発し、実施例８Ｃ〜Ｄ）に関して記載した方法と同様にして調製して、標記化合物をアトロプ異性体の混合物として、そして褐色の固体として得た（５mg；３％）。m/z = 504.1 [M+H]+。
実施例４９
（Ｓ）−１９−クロロ−８−シアノ−５−オキソ−１２，１７−ジオキサ−４−アザ−トリシクロ［１６．２．２．０＊６，１１＊］ドコサ−１（２１），６，８，１０，１８（２２），１９−ヘキサエン−３−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
Figure 0006068505
実施例４９を、実施例４０から出発し、実施例９と同様にして調製して、標記化合物を褐色の固体（６mg；４５％）として得た。m/z = 477.1343 [M-H]-。
実施例５０
（Ｓ）−１９−クロロ−７，８−ジフルオロ−５−オキソ−１２，１７−ジオキサ−４−アザ−トリシクロ［１６．２．２．０＊６，１１＊］ドコサ−１（２１），６，８，１０，１８（２２），１９−ヘキサエン−３−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
Figure 0006068505
実施例５０を、実施例４５から出発し、実施例９と同様にして調製して、標記化合物を褐色の固体としてアトロプ異性体の混合物として得た（１８mg；４５％）。m/z = 490.1339 [M+H]+。
実施例５１
（Ｓ）−１９−クロロ−８−メチルスルファニル−５−オキソ−１２，１７−ジオキサ−４−アザ−トリシクロ［１６．２．２．０＊６，１１＊］ドコサ−１（２１），６，８，１０，１８（２２），１９−ヘキサエン−３−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
Figure 0006068505
実施例５１を、実施例４７から出発し、実施例９と同様にして調製して、標記化合物を褐色の固体としてアトロプ異性体の混合物として得た（３．３mg；９％）。m/z = 500.1404 [M+H]+。
実施例５２
カテプシン酵素阻害アッセイ
酵素活性は、フルオロフォアを含有するペプチド基質の切断によって引き起こされる、蛍光強度の増加を観測することによって測定される（発光は、無傷ペプチドでは消光される）。
アッセイ緩衝液：１００ｍM リン酸カリウム ｐＨ６．５、ＥＤＴＡ−Ｎａ ５mM、Triton X-100 ０．００１％、ＤＤＴ ５mM。
酵素（全て１nM）：ヒト及びマウスカテプシンＳ、Ｃａｔ Ｋ、Ｃａｔ Ｂ、Ｃａｔ Ｌ
基質（２０μM）：Ｃａｔ ＫがＺ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−ＡＭＣを使用する以外は、Ｚ−Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−ＡＭＣ（両方ともBachemより）。
Ｚ＝ベンジルオキシカルボニル。
ＡＭＣ＝７−アミノ−４−メチル−クマリン。
最終容量：１００μL。
励起 ３６０nm、発光 ４６５nm。
酵素を、９６ウェルマイクロタイタープレート内の物質希釈物に加え、そして反応を、基質を用いて開始する。蛍光発光を、２０分間にわたって測定し、その間、線形増加が、阻害剤の非存在下で観察される。ＩＣ５０を、標準的方法によって算出する。結果を、以下の表においてμMで表す。
上述のアッセイにおいて、本発明による化合物は、カテプシンＬについて０．００００１〜２００μMの間のＩＣ５０を有する。特定の化合物についてのＩＣ５０は、０．００００１〜１００μMの間、より特には０．００００１〜８０μMの間である。
さらに、本発明の特定の化合物は、カテプシンＬ阻害に関して、他のカテプシンより、そして特にカテプシンＳよりも１０倍を超える選択性を有する。
上記のカテプシンＬアッセイにおいて、式（Ｉ）の選択された化合物について得られた結果を、以下の表において示す。
Figure 0006068505
Figure 0006068505
実施例Ａ
下記の成分を含有するフィルムコーティング錠剤は、常法により製造することができる：
Figure 0006068505
活性成分を篩にかけ、そして微晶質セルロースと混合し、そして混合物を水中のポリビニルピロリドンの溶液で顆粒化する。次に、顆粒をデンプングリコール酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムと混合し、そして圧縮して、それぞれ１２０又は３５０mgの核を得る。前述のフィルムコーティングの水溶液／懸濁液を核に塗布する。
実施例Ｂ
下記の成分を含有するカプセル剤は、常法により製造することができる：
Figure 0006068505
成分を篩にかけ、そして混合し、そしてサイズ２のカプセルに充填する。
実施例Ｃ
注射液剤は、下記の組成を有することができる：
Figure 0006068505
活性成分を、ポリエチレングリコール４００及び注射用水（一部）の混合物に溶解する。酢酸の添加により、ｐＨを５．０に調整する。水の残量を加えて、容量を１．０mLに調整する。溶液を濾過し、適切な過剰量を使用してバイアルに充填し、そして滅菌する。

Claims (20)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 0006068505
    ［式中、
    Ａは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ２−、−ＮＨ−又は−ＳＯ２−であり；
    Ｂは、５〜１２員炭素環又は５〜１２員複素環であり、ここで、該環は、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルコキシ、スルホニル、スルファニル、シクロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルファニル、アルコキシカルボニルアゼチジニル、シアノ、アゼチジニル又はアルキルスルファニルから独立に選択される１又は２個の置換基で場合により置換されており；
    Ｄは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ２−、−ＮＨ−又は−ＳＯ２−であり；
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４のうちの１つは、水素であり、そしてその他は、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキル及びフェニルから独立に選択され；
    Ｒ５及びＲ６は、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、フェニル及びフェニルアルキルから独立に選択されるか；
    あるいは、Ｒ５及びＲ６は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキル、ピロリジニル又はピペリジニルを形成し；そして
    ----は、炭素−炭素単結合又は炭素−炭素二重結合である］で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
  2. Ａが、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ２−又は−ＮＨ−である、請求項１記載の化合物。
  3. Ｂが、フェニル、置換フェニル、ピロリジニル、置換ピロリジニル、ピリジニル、置換ピリジニル、ピリミジニル、置換ピリミジニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニル、ビシクロ［４．２．０］オクタ−１（６），２，４−トリエニル、インダニル又は６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテニルであり、ここで、置換フェニルは、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アゼチジニル、アルキルスルファニル及びシアノから選択される１又は２個の置換基で置換されているフェニルであり、ここで、置換ピロリジニルは、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキル、アルキルスルファニル、アルキルスルホニル、シクロアルキルスルファニル及びシクロアルキルスルホニルから独立に選択される１又は２個の置換基で置換されているピロリジニルであり、ここで、置換ピリジニルは、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ又はハロアルコキシで置換されているピリジニルであり、そしてここで、置換ピリミジニルは、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ又はハロアルコキシで置換されているピリミジニルである、請求項１又は２記載の化合物。
  4. Ｂが、フェニル、ハロフェニル、ピロリジニル、ハロピロリジニル、アルキルピロリジニル、アルコキシフェニル、アルキルピリジニル、ハロアルキルフェニル、テトラヒドロナフチル、アゼチジニルフェニル、シアノフェニル又はアルキルスルファニルフェニルである、請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物。
  5. Ｂが、フェニル、ブロモフェニル、クロロフェニル、ジフルオロフェニル、メトキシフェニル又はメチルピリジニル、トリフルオロメチルフェニル、アゼチジニルフェニル、シアノフェニル又はメチルスルファニルフェニルである、請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物。
  6. Ｄが、−Ｏ−である、請求項１〜５のいずれか一項記載の化合物。
  7. Ｒ１及びＲ４の一方が、水素であり、そして他方が、ハロゲンである、請求項１〜６のいずれか一項記載の化合物。
  8. Ｒ１及びＲ４の一方が、水素であり、そして他方が、ブロモ、クロロ又はヨードである、請求項１〜７のいずれか一項記載の化合物。
  9. Ｒ２及びＲ３が両方とも、同時に水素である、請求項１〜８のいずれか一項記載の化合物。
  10. Ｒ５及びＲ６が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキルを形成する、請求項１〜９のいずれか一項記載の化合物。
  11. Ｒ５及びＲ６が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピルを形成する、請求項１〜１０のいずれか一項記載の化合物。
  12. 以下：
    （Ｅ）−（Ｓ）−５−オキソ−１２，１７−ジオキサ−４−アザ−トリシクロ［１６．２．２．０＊６，１１＊］ドコサ−１（２１），６（１１），７，９，１４，１８（２２），１９−ヘプタエン−３−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
    （Ｅ）−（Ｓ）−５−オキソ−１１，１６−ジオキサ−４−アザ−トリシクロ［１５．２．２．１＊６，１０＊］ドコサ−１（２０），６，８，１０（２２），１３，１７（２１），１８−ヘプタエン−３−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
    （Ｅ）−（Ｓ）−５−オキソ−１７−オキサ−４−アザ−トリシクロ［１６．２．２．０＊６，１１＊］ドコサ−１（２１），６，８，１０，１４，１８（２２），１９−ヘプタエン−３−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
    （Ｅ）−（Ｓ）−１９−クロロ−５−オキソ−１２，１７−ジオキサ−４−アザ−トリシクロ［１６．２．２．０＊６，１１＊］ドコサ−１（２１），６（１１），７，９，１４，１８（２２），１９−ヘプタエン−３−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
    （Ｅ）−（Ｓ）−１９−クロロ−５−オキソ−１７−オキサ−４−アザ−トリシクロ［１６．２．２．０＊６，１１＊］ドコサ−１（２１），６，８，１０，１４，１８（２２），１９−ヘプタエン−３−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
    （Ｅ）−（Ｓ）−１８−クロロ−５−オキソ−１１，１６−ジオキサ−４−アザ−トリシクロ［１５．２．２．１＊６，１０＊］ドコサ−１（２０），６，８，１０（２２），１３，１７（２１），１８−ヘプタエン−３−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
    （Ｓ）−１９−クロロ−５−オキソ−１２，１７−ジオキサ−４−アザ−トリシクロ［１６．２．２．０＊６，１１＊］ドコサ−１（２１），６，８，１０，１８（２２），１９−ヘキサエン−３−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
    （Ｅ）−（Ｓ）−８−ブロモ−１９−クロロ−５−オキソ−１２，１７−ジオキサ−４−アザ−トリシクロ［１６．２．２．０＊６，１１＊］ドコサ−１（２１），６，８，１０，１４，１８（２２），１９−ヘプタエン−３−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
    （Ｓ）−８−ブロモ−１９−クロロ−５−オキソ−１２，１７−ジオキサ−４−アザ−トリシクロ［１６．２．２．０＊６，１１＊］ドコサ−１（２１），６，８，１０，１８（２２），１９−ヘキサエン−３−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
    （Ｅ）−（Ｓ）−８，１９−ジクロロ−５−オキソ−１２，１７−ジオキサ−４−アザ−トリシクロ［１６．２．２．０＊６，１１＊］ドコサ−１（２１），６，８，１０，１４，１８（２２），１９−ヘプタエン−３−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
    （Ｓ）−８，１９−ジクロロ−５−オキソ−１２，１７−ジオキサ−４−アザ−トリシクロ［１６．２．２．０＊６，１１＊］ドコサ−１（２１），６，８，１０，１８（２２），１９−ヘキサエン−３−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
    （Ｅ）−（Ｓ）−１８−クロロ−５−オキソ−１６−オキサ−４，１０−ジアザ−トリシクロ［１５．２．２．０＊６，１０＊］ヘンイコサ−１（２０），１３，１７（２１），１８−テトラエン−３−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
    （Ｅ）−（３Ｓ，８Ｓ）−１８−クロロ−８−フルオロ−５−オキソ−１６−オキサ−４，１０−ジアザ−トリシクロ［１５．２．２．０＊６，１０＊］ヘンイコサ−１（２０），１３，１７（２１），１８−テトラエン−３−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
    （Ｅ）−（Ｓ）−１８−クロロ−８，８−ジフルオロ−５−オキソ−１６−オキサ−４，１０−ジアザ−トリシクロ［１５．２．２．０＊６，１０＊］ヘンイコサ−１（２０），１３，１７（２１），１８−テトラエン−３−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
    （Ｅ）−（Ｓ）−１８−クロロ−８，８−ジメチル−５−オキソ−１６−オキサ−４，１０−ジアザ−トリシクロ［１５．２．２．０＊６，１０＊］ヘンイコサ−１（２０），１３，１７（２１），１８−テトラエン−３−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
    （Ｅ）−（Ｓ）−１９−クロロ−８−メトキシ−５−オキソ−１２，１７−ジオキサ−４−アザ−トリシクロ［１６．２．２．０＊６，１１＊］ドコサ−１（２１），６，８，１０，１４，１８（２２），１９−ヘプタエン−３−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
    （Ｓ）−１９−クロロ−８−メトキシ−５−オキソ−１２，１７−ジオキサ−４−アザ−トリシクロ［１６．２．２．０＊６，１１＊］ドコサ−１（２１），６，８，１０，１８（２２），１９−ヘキサエン−３−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
    （Ｅ）−（Ｓ）−１９−クロロ−９−メトキシ−５−オキソ−１７−オキサ−４−アザ−トリシクロ［１６．２．２．０＊６，１１＊］ドコサ−１（２１），６，８，１０，１４，１８（２２），１９−ヘプタエン−３−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
    （Ｅ）−（Ｓ）−１９−クロロ−９−メチル−５−オキソ−１７−オキサ−１２−チア−４，１０−ジアザ−トリシクロ［１６．２．２．０＊６，１１＊］ドコサ−１（２１），６，８，１０，１４，１８（２２），１９−ヘプタエン−３−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
    （Ｅ）−（Ｓ）−１９−クロロ−５−オキソ−９−トリフルオロメチル−１２，１７−ジオキサ−４−アザ−トリシクロ［１６．２．２．０＊６，１１＊］ドコサ−１（２１），６，８，１０，１４，１８（２２），１９−ヘプタエン−３−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
    （Ｅ）−（Ｓ）−１９−クロロ−５−オキソ−１７−オキサ−４，１２−ジアザ−トリシクロ［１６．２．２．０＊６，１１＊］ドコサ−１（２１），６，８，１０，１４，１８（２２），１９−ヘプタエン−３−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
    （Ｓ）−１９−クロロ−９−メトキシ−５−オキソ−１７−オキサ−４−アザ−トリシクロ［１６．２．２．０＊６，１１＊］ドコサ−１（２１），６，８，１０，１８（２２），１９−ヘキサエン−３−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
    （Ｓ）−１９−クロロ−５−オキソ−９−トリフルオロメチル−１２，１７−ジオキサ−４−アザ−トリシクロ［１６．２．２．０＊６，１１＊］ドコサ−１（２１），６，８，１０，１８（２２），１９−ヘキサエン−３−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
    （Ｅ）−（Ｓ）−１９−ヨード−５−オキソ−１２，１７−ジオキサ−４−アザ−トリシクロ［１６．２．２．＊６，１１＊］ドコサ−１（２１），６，８，１０，１４，１８（２２），１９−ヘプタエン−３−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
    （Ｅ）−（Ｓ）−１９−ヨード−５−オキソ−１２，１７−ジオキサ−４−アザ−トリシクロ［１６．２．２．０＊６，１１＊］ドコサ−１（２１），６，８，１０，１４，１８（２２），１９−ヘプタエン−３−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド、立体軸Ｒ；
    （Ｅ）−（Ｓ）−１９−ヨード−５−オキソ−１２，１７−ジオキサ−４−アザ−トリシクロ［１６．２．２．０＊６，１１＊］ドコサ−１（２１），６，８，１０，１４，１８（２２），１９−ヘプタエン−３−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド、立体軸Ｓ；
    （３Ｅ，１２Ｓ）−２２−クロロ−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１４−オキソ−２，５，１１，１２，１３，１４，１６，１７，１８，１９−デカヒドロ−７，１０−エテノナフト［２，３−ｂ］［１，１２，５］ジオキサアザシクロヘキサデシン−１２−カルボキサミド；
    （Ｅ）−（Ｓ）−８−クロロ−１９−ヨード−５−オキソ−１２，１７−ジオキサ−４−アザ−トリシクロ［１６．２．２．０＊６，１１＊］ドコサ−１（２１），６，８，１０，１４，１８（２２），１９−ヘプタエン−３−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
    （１２Ｓ）−２２−クロロ−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１４−オキソ−２，３，４，５，１１，１２，１３，１４，１６，１７，１８，１９−ドデカヒドロ−７，１０−エテノナフト［２，３−ｂ］［１，１２，５］ジオキサアザシクロヘキサデシン−１２−カルボキサミド；
    （Ｓ）−１９−ヨード−５−オキソ−１２，１７−ジオキサ−４−アザ−トリシクロ［１６．２．２．０＊６，１１＊］ドコサ−１（２１），６（１１），７，９，１８（２２），１９−ヘキサエン−３−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
    （Ｓ）−８−クロロ−１９−ヨード−５−オキソ−１２，１７−ジオキサ−４−アザ−トリシクロ［１６．２．２．０＊６，１１＊］ドコサ−１（２１），６（１１），７，９，１８（２２），１９−ヘキサエン−３−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
    （Ｅ）−（Ｓ）−１９−クロロ−８−フルオロ−５−オキソ−１２，１７−ジオキサ−４−アザ−トリシクロ［１６．２．２．０＊６，１１＊］ドコサ−１（２１），６，８，１０，１４，１８（２２），１９−ヘプタエン−３−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
    （Ｅ）−（Ｓ）−９，１９−ジクロロ−５−オキソ−１２，１７−ジオキサ−４−アザ−トリシクロ［１６．２．２．０＊６，１１＊］ドコサ−１（２１），６，８，１０，１４，１８（２２），１９−ヘプタエン−３−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
    （Ｅ）−（Ｓ）−１９−クロロ−５−オキソ−８−トリフルオロメチル−１２，１７−ジオキサ−４−アザ−トリシクロ［１６．２．２．０＊６，１１＊］ドコサ−１（２１），６，８，１０，１４，１８（２２），１９−ヘプタエン−３−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
    （Ｓ）−１９−クロロ−８−フルオロ−５−オキソ−１２，１７−ジオキサ−４−アザ−トリシクロ［１６．２．２．０＊６，１１＊］ドコサ−１（２１），６，８，１０，１８（２２），１９−ヘキサエン−３−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
    （Ｓ）−９，１９−ジクロロ−５−オキソ−１２，１７−ジオキサ−４−アザ−トリシクロ［１６．２．２．０＊６，１１＊］ドコサ−１（２１），６，８，１０，１８（２２），１９−ヘキサエン−３−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
    （Ｓ）−１９−クロロ−５−オキソ−８−トリフルオロメチル−１２，１７−ジオキサ−４−アザ−トリシクロ［１６．２．２．０＊６，１１＊］ドコサ−１（２１），６，８，１０，１８（２２），１９−ヘキサエン−３−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；及び
    （Ｅ）−（Ｓ）−８−ブロモ−１９−クロロ−５−オキソ−１７−オキサ−４，１２−ジアザ−トリシクロ［１６．２．２．０＊６，１１＊］ドコサ−１（２１），６，８，１０，１４，１８（２２），１９−ヘプタエン−３−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
    ３−［（Ｅ）−（Ｓ）−１９−クロロ−３−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−５−オキソ−１２，１７−ジオキサ−４−アザ−トリシクロ［１６．２．２．０＊６，１１＊］ドコサ−１（２１），６，８，１０，１４，１８（２２），１９−ヘプタエン−８−イル］−アゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル；
    （Ｅ）−（Ｓ）−１９−クロロ−８−シアノ−５−オキソ−１２，１７−ジオキサ−４−アザ−トリシクロ［１６．２．２．０＊６，１１＊］ドコサ−１（２１），６，８，１０，１４，１８（２２），１９−ヘプタエン−３−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
    （Ｅ）−（Ｓ）−８−アゼチジン−３−イル−１９−クロロ−５−オキソ−１２，１７−ジオキサ−４−アザ−トリシクロ［１６．２．２．０＊６，１１＊］ドコサ−１（２１），６，８，１０，１４，１８（２２），１９−ヘプタエン−３−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
    ３−［（Ｓ）−１９−クロロ−３−（１−シアノ−シクロプロピルカルバモイル）−５−オキソ−１２，１７−ジオキサ−４−アザ−トリシクロ［１６．２．２．０＊６，１１＊］ドコサ−１（２１），６，８，１０，１８（２２），１９−ヘキサエン−８−イル］−アゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル；
    （Ｓ）−８−アゼチジン−３−イル−１９−クロロ−５−オキソ−１２，１７−ジオキサ−４−アザ−トリシクロ［１６．２．２．０＊６，１１＊］ドコサ−１（２１），６，８，１０，１８（２２），１９−ヘキサエン−３−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
    （Ｅ−Ｚ）−（Ｓ）−１９−クロロ−８，１０−ジフルオロ−５−オキソ−１２，１７−ジオキサ−４−アザ−トリシクロ［１６．２．２．０＊６，１１＊］ドコサ−１（２１），６，８，１０，１４，１８（２２），１９−ヘプタエン−３−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
    （Ｅ）−（Ｓ）−１９−クロロ−７，８−ジフルオロ−５−オキソ−１２，１７−ジオキサ−４−アザ−トリシクロ［１６．２．２．０＊６，１１＊］ドコサ−１（２１），６，８，１０，１４，１８（２２），１９−ヘプタエン−３−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
    （Ｚ）−（Ｓ）−１９−クロロ−７，８−ジフルオロ−５−オキソ−１２，１７−ジオキサ−４−アザ−トリシクロ［１６．２．２．０＊６，１１＊］ドコサ−１（２１），６，８，１０，１４，１８（２２），１９−ヘプタエン−３−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
    （Ｅ）−（Ｓ）−１９−クロロ−８−メチルスルファニル−５−オキソ−１２，１７−ジオキサ−４−アザ−トリシクロ［１６．２．２．０＊６，１１＊］ドコサ−１（２１），６，８，１０，１４，１８（２２），１９−ヘプタエン−３−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
    （Ｅ）−（Ｓ）−１０，１９−ジクロロ−８−フルオロ−５−オキソ−１２，１７−ジオキサ−４−アザ−トリシクロ［１６．２．２．０＊６，１１＊］ドコサ−１（２１），６，８，１０，１４，１８（２２），１９−ヘプタエン−３−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
    （Ｓ）−１９−クロロ−８−シアノ−５−オキソ−１２，１７−ジオキサ−４−アザ−トリシクロ［１６．２．２．０＊６，１１＊］ドコサ−１（２１），６，８，１０，１８（２２），１９−ヘキサエン−３−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
    （Ｓ）−１９−クロロ−７，８−ジフルオロ−５−オキソ−１２，１７−ジオキサ−４−アザ−トリシクロ［１６．２．２．０＊６，１１＊］ドコサ−１（２１），６，８，１０，１８（２２），１９−ヘキサエン−３−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；及び
    （Ｓ）−１９−クロロ−８−メチルスルファニル−５−オキソ−１２，１７−ジオキサ−４−アザ−トリシクロ［１６．２．２．０＊６，１１＊］ドコサ−１（２１），６，８，１０，１８（２２），１９−ヘキサエン−３−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
    から選択される請求項１〜１１のいずれか一項記載の化合物。
  13. 以下：
    （Ｅ）−（Ｓ）−１９−クロロ−５−オキソ−１２，１７−ジオキサ−４−アザ−トリシクロ［１６．２．２．０＊６，１１＊］ドコサ−１（２１），６（１１），７，９，１４，１８（２２），１９−ヘプタエン−３−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
    （Ｅ）−（Ｓ）−１９−クロロ−５−オキソ−１７−オキサ−４−アザ−トリシクロ［１６．２．２．０＊６，１１＊］ドコサ−１（２１），６，８，１０，１４，１８（２２），１９−ヘプタエン−３−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
    （Ｅ）−（Ｓ）−１８−クロロ−５−オキソ−１１，１６−ジオキサ−４−アザ−トリシクロ［１５．２．２．１＊６，１０＊］ドコサ−１（２０），６，８，１０（２２），１３，１７（２１），１８−ヘプタエン−３−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
    （Ｅ）−（Ｓ）−８−ブロモ−１９−クロロ−５−オキソ−１２，１７−ジオキサ−４−アザ−トリシクロ［１６．２．２．０＊６，１１＊］ドコサ−１（２１），６，８，１０，１４，１８（２２），１９−ヘプタエン−３−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
    （Ｓ）−８−ブロモ−１９−クロロ−５−オキソ−１２，１７−ジオキサ−４−アザ−トリシクロ［１６．２．２．０＊６，１１＊］ドコサ−１（２１），６，８，１０，１８（２２），１９−ヘキサエン−３−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
    （Ｅ）−（Ｓ）−８，１９−ジクロロ−５−オキソ−１２，１７−ジオキサ−４−アザ−トリシクロ［１６．２．２．０＊６，１１＊］ドコサ−１（２１），６，８，１０，１４，１８（２２），１９−ヘプタエン−３−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
    （Ｓ）−８，１９−ジクロロ−５−オキソ−１２，１７−ジオキサ−４−アザ−トリシクロ［１６．２．２．０＊６，１１＊］ドコサ−１（２１），６，８，１０，１８（２２），１９−ヘキサエン−３−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
    （Ｅ）−（Ｓ）−１９−クロロ−８−メトキシ−５−オキソ−１２，１７−ジオキサ−４−アザ−トリシクロ［１６．２．２．０＊６，１１＊］ドコサ−１（２１），６，８，１０，１４，１８（２２），１９−ヘプタエン−３−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
    （Ｓ）−１９−クロロ−８−メトキシ−５−オキソ−１２，１７−ジオキサ−４−アザ−トリシクロ［１６．２．２．０＊６，１１＊］ドコサ−１（２１），６，８，１０，１８（２２），１９−ヘキサエン−３−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
    （Ｅ）−（Ｓ）−１９−クロロ−９−メチル−５−オキソ−１７−オキサ−１２−チア−４，１０−ジアザ−トリシクロ［１６．２．２．０＊６，１１＊］ドコサ−１（２１），６，８，１０，１４，１８（２２），１９−ヘプタエン−３−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
    （Ｅ）−（Ｓ）−１９−クロロ−５−オキソ−８−トリフルオロメチル−１２，１７−ジオキサ−４−アザ−トリシクロ［１６．２．２．０＊６，１１＊］ドコサ−１（２１），６，８，１０，１４，１８（２２），１９−ヘプタエン−３−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
    （Ｓ）−１９−クロロ−５−オキソ−８−トリフルオロメチル−１２，１７−ジオキサ−４−アザ−トリシクロ［１６．２．２．０＊６，１１＊］ドコサ−１（２１），６，８，１０，１８（２２），１９−ヘキサエン−３−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
    （Ｅ）−（Ｓ）−１９−クロロ−５−オキソ−８−トリフルオロメチル−１２，１７−ジオキサ−４−アザ−トリシクロ［１６．２．２．０＊６，１１＊］ドコサ−１（２１），６，８，１０，１４，１８（２２），１９−ヘプタエン−３−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
    （Ｅ）−（Ｓ）−８−アゼチジン−３−イル−１９−クロロ−５−オキソ−１２，１７−ジオキサ−４−アザ−トリシクロ［１６．２．２．０＊６，１１＊］ドコサ−１（２１），６，８，１０，１４，１８（２２），１９−ヘプタエン−３−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
    （Ｓ）−８−アゼチジン−３−イル−１９−クロロ−５−オキソ−１２，１７−ジオキサ−４−アザ−トリシクロ［１６．２．２．０＊６，１１＊］ドコサ−１（２１），６，８，１０，１８（２２），１９−ヘキサエン−３−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
    （Ｅ−Ｚ）−（Ｓ）−１９−クロロ−８，１０−ジフルオロ−５−オキソ−１２，１７−ジオキサ−４−アザ−トリシクロ［１６．２．２．０＊６，１１＊］ドコサ−１（２１），６，８，１０，１４，１８（２２），１９−ヘプタエン−３−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
    （Ｅ）−（Ｓ）−１９−クロロ−７，８−ジフルオロ−５−オキソ−１２，１７−ジオキサ−４−アザ−トリシクロ［１６．２．２．０＊６，１１＊］ドコサ−１（２１），６，８，１０，１４，１８（２２），１９−ヘプタエン−３−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
    （Ｅ）−（Ｓ）−１９−クロロ−８−メチルスルファニル−５−オキソ−１２，１７−ジオキサ−４−アザ−トリシクロ［１６．２．２．０＊６，１１＊］ドコサ−１（２１），６，８，１０，１４，１８（２２），１９−ヘプタエン−３−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
    （Ｓ）−１９−クロロ−８−シアノ−５−オキソ−１２，１７−ジオキサ−４−アザ−トリシクロ［１６．２．２．０＊６，１１＊］ドコサ−１（２１），６，８，１０，１８（２２），１９−ヘキサエン−３−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
    （Ｓ）−１９−クロロ−７，８−ジフルオロ−５−オキソ−１２，１７−ジオキサ−４−アザ−トリシクロ［１６．２．２．０＊６，１１＊］ドコサ−１（２１），６，８，１０，１８（２２），１９−ヘキサエン−３−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；及び
    （Ｓ）−１９−クロロ−８−メチルスルファニル−５−オキソ−１２，１７−ジオキサ−４−アザ−トリシクロ［１６．２．２．０＊６，１１＊］ドコサ−１（２１），６，８，１０，１８（２２），１９−ヘキサエン−３−カルボン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド
    から選択される請求項１〜１２のいずれか一項記載の化合物。
  14. 以下の工程を含む、請求項１〜１３のいずれか一項記載の化合物の調製のための方法：
    式（Ａ）：
    Figure 0006068505
    で示される化合物の、水素及び水素化触媒の存在下での反応
    ［式中、Ｒ１〜Ｒ６、Ａ、Ｂ、及びＤは、請求項１〜１１のいずれか一項に定義したとおりである］。
  15. 以下の工程を含む、請求項１〜１３のいずれか一項記載の化合物の調製のための方法：
    式（Ｂ）：
    Figure 0006068505
    で示される化合物の、Ｈ２Ｎ−ＣＲ５Ｒ６−ＣＮの存在下での反応
    ［式中、Ｒ１〜Ｒ６、Ａ、Ｂ、Ｄ及び----は、請求項１〜１１のいずれか一項に定義したとおりである］。
  16. 以下の工程を含む、請求項１〜１３のいずれか一項記載の化合物の調製のための方法：
    式（Ｃ）：
    Figure 0006068505
    で示される化合物の、閉環メタセシス触媒の存在下での反応
    ［式中、Ｒ１〜Ｒ６、Ａ、Ｂ、及びＤは、請求項１〜１１のいずれか一項に定義したとおりである］。
  17. 治療活性物質としての使用のための、請求項１〜１３のいずれか一項記載の化合物。
  18. 請求項１〜１３のいずれか一項記載の化合物及び治療上不活性な担体を含む、医薬組成物。
  19. 糖尿病、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症、アテローム性動脈硬化、腹部大動脈瘤、末梢動脈疾患、慢性腎疾患、糖尿病性腎症、癌又は膵炎の治療又は予防のための医薬の製造のための、請求項１〜１３のいずれか一項記載の化合物の使用。
  20. 糖尿病、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症、アテローム性動脈硬化、腹部大動脈瘤、末梢動脈疾患、慢性腎疾患、糖尿病性腎症、癌又は膵炎の治療又は予防のための、請求項１〜１３のいずれか一項記載の化合物。
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