JP6068505B2 - プロテアーゼ阻害剤としてのマクロ環式アミド - Google Patents
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Description
[式中、
Aは、−O−、−S−、−CH2−、−NH−又は−SO2−であり;
Bは、5〜12員炭素環又は5〜12員複素環であり、ここで、該環は、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルコキシ、スルホニル、スルファニル、シクロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルファニル、アルコキシカルボニルアゼチジニル、シアノ、アゼチジニル又はアルキルスルファニルから独立に選択される1又は2個の置換基で場合により置換されており;
Dは、−O−、−S−、−CH2−、−NH−又は−SO2−であり;
R1、R2、R3及びR4のうちの1つは、水素であり、そしてその他は、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキル及びフェニルから独立に選択され;
R5及びR6は、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、フェニル及びフェニルアルキルから独立に選択されるか;
あるいは、R5及びR6は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキル、ピロリジニル又はピペリジニルを形成し;そして
----は、炭素−炭素単結合又は炭素−炭素二重結合である]で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩もしくはエステルに関する。
Aは、−O−、−S−、−CH2−、−NH−又は−SO2−であり;
Bは、5〜12員炭素環又は5〜12員複素環であり、ここで、該環は、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルコキシ、スルホニル、スルファニル、シクロアルキルスルホニル及びシクロアルキルスルファニルから独立に選択される1又は2個の置換基で場合により置換されており;
Dは、−O−、−S−、−CH2−、−NH−又は−SO2−であり;
R1、R2、R3及びR4のうちの1つは、水素であり、そしてその他は、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキル及びフェニルから独立に選択され;
R5及びR6は、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、フェニル及びフェニルアルキルから独立に選択されるか;
あるいは、R5及びR6は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキル、ピロリジニル又はピペリジニルを形成し;そして
----は、炭素−炭素単結合又は炭素−炭素二重結合である]で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩もしくはエステルに関する。
Aが、−O−、−S−、−CH2−又は−NH−である、式(I)の化合物;
Bが、フェニル、置換フェニル、ピロリジニル、置換ピロリジニル、ピリジニル、置換ピリジニル、ピリミジニル、置換ピリミジニル、1,2,3,4−テトラヒドロナフタレニル、ビシクロ[4.2.0]オクタ−1(6),2,4−トリエニル、インダニル又は6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテニルであり、ここで、置換フェニルは、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アゼチジニル、アルキルスルファニル及びシアノから選択される1又は2個の置換基で置換されているフェニルであり、ここで、置換ピロリジニルは、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキル、アルキルスルファニル、アルキルスルホニル、シクロアルキルスルファニル及びシクロアルキルスルホニルから独立に選択される1又は2個の置換基で置換されているピロリジニルであり、ここで、置換ピリジニルは、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ又はハロアルコキシで置換されているピリジニルであり、そしてここで、置換ピリミジニルは、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ又はハロアルコキシで置換されているピリミジニルである、式(I)の化合物;
Bが、フェニル、ハロフェニル、ピロリジニル、ハロピロリジニル、アルキルピロリジニル、アルコキシフェニル、アルキルピリジニル、ハロアルキルフェニル、テトラヒドロナフチル、アゼチジニルフェニル、シアノフェニル又はアルキルスルファニルフェニルである、式(I)の化合物;
Bが、フェニル、ブロモフェニル、クロロフェニル、ジフルオロフェニル、メトキシフェニル又はメチルピリジニル、トリフルオロメチルフェニル、アゼチジニルフェニル、シアノフェニル又はメチルスルファニルフェニルである、式(I)の化合物;
Bが、フェニル、置換フェニル、ピロリジニル、置換ピロリジニル、ピリジニル、置換ピリジニル、ピリミジニル、置換ピリミジニル、1,2,3,4−テトラヒドロナフタレニル、ビシクロ[4.2.0]オクタ−1(6),2,4−トリエニル、インダニル又は6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテニルであり、ここで、置換フェニルは、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ及びハロアルコキシから選択される1又は2個の置換基で置換されているフェニルであり、ここで、置換ピロリジニルは、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキル、アルキルスルファニル、アルキルスルホニル、シクロアルキルスルファニル及びシクロアルキルスルホニルから独立に選択される1又は2個の置換基で置換されているピロリジニルであり、ここで、置換ピリジニルは、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ又はハロアルコキシで置換されているピリジニルであり、そしてここで、置換ピリミジニルは、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ又はハロアルコキシで置換されているピリミジニルである、式(I)の化合物;
Bが、フェニル、ハロフェニル、ピロリジニル、ハロピロリジニル、アルキルピロリジニル、アルコキシフェニル、アルキルピリジニル、ハロアルキルフェニル又はテトラヒドロナフチルである、式(I)の化合物;
Bが、フェニル、ブロモフェニル、クロロフェニル、メトキシフェニル又はメチルピリジニルである、式(I)の化合物;
Dが、−O−である、式(I)の化合物;
R1及びR4の一方が、水素であり、そして他方が、ハロゲンである、式(I)の化合物;
R1及びR4の一方が、水素であり、そして他方が、ブロモ、クロロ又はヨードである、式(I)の化合物;
R2及びR3が両方とも、同時に水素である、式(I)の化合物;
R5及びR6が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキルを形成する、式(I)の化合物;及び
R5及びR6が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピルを形成する、式(I)の化合物。
(E)−(S)−5−オキソ−12,17−ジオキサ−4−アザ−トリシクロ[16.2.2.0*6,11*]ドコサ−1(21),6(11),7,9,14,18(22),19−ヘプタエン−3−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
(E)−(S)−5−オキソ−11,16−ジオキサ−4−アザ−トリシクロ[15.2.2.1*6,10*]ドコサ−1(20),6,8,10(22),13,17(21),18−ヘプタエン−3−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
(E)−(S)−5−オキソ−17−オキサ−4−アザ−トリシクロ[16.2.2.0*6,11*]ドコサ−1(21),6,8,10,14,18(22),19−ヘプタエン−3−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
(E)−(S)−19−クロロ−5−オキソ−12,17−ジオキサ−4−アザ−トリシクロ[16.2.2.0*6,11*]ドコサ−1(21),6(11),7,9,14,18(22),19−ヘプタエン−3−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
(E)−(S)−19−クロロ−5−オキソ−17−オキサ−4−アザ−トリシクロ[16.2.2.0*6,11*]ドコサ−1(21),6,8,10,14,18(22),19−ヘプタエン−3−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
(E)−(S)−18−クロロ−5−オキソ−11,16−ジオキサ−4−アザ−トリシクロ[15.2.2.1*6,10*]ドコサ−1(20),6,8,10(22),13,17(21),18−ヘプタエン−3−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
(S)−19−クロロ−5−オキソ−12,17−ジオキサ−4−アザ−トリシクロ[16.2.2.0*6,11*]ドコサ−1(21),6,8,10,18(22),19−ヘキサエン−3−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
(E)−(S)−8−ブロモ−19−クロロ−5−オキソ−12,17−ジオキサ−4−アザ−トリシクロ[16.2.2.0*6,11*]ドコサ−1(21),6,8,10,14,18(22),19−ヘプタエン−3−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
(S)−8−ブロモ−19−クロロ−5−オキソ−12,17−ジオキサ−4−アザ−トリシクロ[16.2.2.0*6,11*]ドコサ−1(21),6,8,10,18(22),19−ヘキサエン−3−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
(E)−(S)−8,19−ジクロロ−5−オキソ−12,17−ジオキサ−4−アザ−トリシクロ[16.2.2.0*6,11*]ドコサ−1(21),6,8,10,14,18(22),19−ヘプタエン−3−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
(S)−8,19−ジクロロ−5−オキソ−12,17−ジオキサ−4−アザ−トリシクロ[16.2.2.0*6,11*]ドコサ−1(21),6,8,10,18(22),19−ヘキサエン−3−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
(E)−(S)−18−クロロ−5−オキソ−16−オキサ−4,10−ジアザ−トリシクロ[15.2.2.0*6,10*]ヘンイコサ−1(20),13,17(21),18−テトラエン−3−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
(E)−(3S,8S)−18−クロロ−8−フルオロ−5−オキソ−16−オキサ−4,10−ジアザ−トリシクロ[15.2.2.0*6,10*]ヘンイコサ−1(20),13,17(21),18−テトラエン−3−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
(E)−(S)−18−クロロ−8,8−ジフルオロ−5−オキソ−16−オキサ−4,10−ジアザ−トリシクロ[15.2.2.0*6,10*]ヘンイコサ−1(20),13,17(21),18−テトラエン−3−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
(E)−(S)−18−クロロ−8,8−ジメチル−5−オキソ−16−オキサ−4,10−ジアザ−トリシクロ[15.2.2.0*6,10*]ヘンイコサ−1(20),13,17(21),18−テトラエン−3−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
(E)−(S)−19−クロロ−8−メトキシ−5−オキソ−12,17−ジオキサ−4−アザ−トリシクロ[16.2.2.0*6,11*]ドコサ−1(21),6,8,10,14,18(22),19−ヘプタエン−3−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
(S)−19−クロロ−8−メトキシ−5−オキソ−12,17−ジオキサ−4−アザ−トリシクロ[16.2.2.0*6,11*]ドコサ−1(21),6,8,10,18(22),19−ヘキサエン−3−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
(E)−(S)−19−クロロ−9−メトキシ−5−オキソ−17−オキサ−4−アザ−トリシクロ[16.2.2.0*6,11*]ドコサ−1(21),6,8,10,14,18(22),19−ヘプタエン−3−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
(E)−(S)−19−クロロ−9−メチル−5−オキソ−17−オキサ−12−チア−4,10−ジアザ−トリシクロ[16.2.2.0*6,11*]ドコサ−1(21),6,8,10,14,18(22),19−ヘプタエン−3−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
(E)−(S)−19−クロロ−5−オキソ−9−トリフルオロメチル−12,17−ジオキサ−4−アザ−トリシクロ[16.2.2.0*6,11*]ドコサ−1(21),6,8,10,14,18(22),19−ヘプタエン−3−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
(E)−(S)−19−クロロ−5−オキソ−17−オキサ−4,12−ジアザ−トリシクロ[16.2.2.0*6,11*]ドコサ−1(21),6,8,10,14,18(22),19−ヘプタエン−3−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
(S)−19−クロロ−9−メトキシ−5−オキソ−17−オキサ−4−アザ−トリシクロ[16.2.2.0*6,11*]ドコサ−1(21),6,8,10,18(22),19−ヘキサエン−3−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
(S)−19−クロロ−5−オキソ−9−トリフルオロメチル−12,17−ジオキサ−4−アザ−トリシクロ[16.2.2.0*6,11*]ドコサ−1(21),6,8,10,18(22),19−ヘキサエン−3−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
(E)−(S)−19−ヨード−5−オキソ−12,17−ジオキサ−4−アザ−トリシクロ[16.2.2.*6,11*]ドコサ−1(21),6,8,10,14,18(22),19−ヘプタエン−3−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
(E)−(S)−19−ヨード−5−オキソ−12,17−ジオキサ−4−アザ−トリシクロ[16.2.2.0*6,11*]ドコサ−1(21),6,8,10,14,18(22),19−ヘプタエン−3−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド、立体軸(stereoaxis)R;
(E)−(S)−19−ヨード−5−オキソ−12,17−ジオキサ−4−アザ−トリシクロ[16.2.2.0*6,11*]ドコサ−1(21),6,8,10,14,18(22),19−ヘプタエン−3−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド、立体軸S;
(3E,12S)−22−クロロ−N−(1−シアノシクロプロピル)−14−オキソ−2,5,11,12,13,14,16,17,18,19−デカヒドロ−7,10−エテノナフト[2,3−b][1,12,5]ジオキサアザシクロヘキサデシン−12−カルボキサミド;
(E)−(S)−8−クロロ−19−ヨード−5−オキソ−12,17−ジオキサ−4−アザ−トリシクロ[16.2.2.0*6,11*]ドコサ−1(21),6,8,10,14,18(22),19−ヘプタエン−3−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
(12S)−22−クロロ−N−(1−シアノシクロプロピル)−14−オキソ−2,3,4,5,11,12,13,14,16,17,18,19−ドデカヒドロ−7,10−エテノナフト[2,3−b][1,12,5]ジオキサアザシクロヘキサデシン−12−カルボキサミド;
(S)−19−ヨード−5−オキソ−12,17−ジオキサ−4−アザ−トリシクロ[16.2.2.0*6,11*]ドコサ−1(21),6(11),7,9,18(22),19−ヘキサエン−3−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
(S)−8−クロロ−19−ヨード−5−オキソ−12,17−ジオキサ−4−アザ−トリシクロ[16.2.2.0*6,11*]ドコサ−1(21),6(11),7,9,18(22),19−ヘキサエン−3−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド
(E)−(S)−19−クロロ−8−フルオロ−5−オキソ−12,17−ジオキサ−4−アザ−トリシクロ[16.2.2.0*6,11*]ドコサ−1(21),6,8,10,14,18(22),19−ヘプタエン−3−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
(E)−(S)−9,19−ジクロロ−5−オキソ−12,17−ジオキサ−4−アザ−トリシクロ[16.2.2.0*6,11*]ドコサ−1(21),6,8,10,14,18(22),19−ヘプタエン−3−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
(E)−(S)−19−クロロ−5−オキソ−8−トリフルオロメチル−12,17−ジオキサ−4−アザ−トリシクロ[16.2.2.0*6,11*]ドコサ−1(21),6,8,10,14,18(22),19−ヘプタエン−3−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
(S)−19−クロロ−8−フルオロ−5−オキソ−12,17−ジオキサ−4−アザ−トリシクロ[16.2.2.0*6,11*]ドコサ−1(21),6,8,10,18(22),19−ヘキサエン−3−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
(S)−9,19−ジクロロ−5−オキソ−12,17−ジオキサ−4−アザ−トリシクロ[16.2.2.0*6,11*]ドコサ−1(21),6,8,10,18(22),19−ヘキサエン−3−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
(S)−19−クロロ−5−オキソ−8−トリフルオロメチル−12,17−ジオキサ−4−アザ−トリシクロ[16.2.2.0*6,11*]ドコサ−1(21),6,8,10,18(22),19−ヘキサエン−3−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;及び
(E)−(S)−8−ブロモ−19−クロロ−5−オキソ−17−オキサ−4,12−ジアザ−トリシクロ[16.2.2.0*6,11*]ドコサ−1(21),6,8,10,14,18(22),19−ヘプタエン−3−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド
から選択される、式(I)の化合物に関する。
3−[(E)−(S)−19−クロロ−3−(1−シアノ−シクロプロピルカルバモイル)−5−オキソ−12,17−ジオキサ−4−アザ−トリシクロ[16.2.2.0*6,11*]ドコサ−1(21),6,8,10,14,18(22),19−ヘプタエン−8−イル]−アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;
(E)−(S)−19−クロロ−8−シアノ−5−オキソ−12,17−ジオキサ−4−アザ−トリシクロ[16.2.2.0*6,11*]ドコサ−1(21),6,8,10,14,18(22),19−ヘプタエン−3−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
(E)−(S)−8−アゼチジン−3−イル−19−クロロ−5−オキソ−12,17−ジオキサ−4−アザ−トリシクロ[16.2.2.0*6,11*]ドコサ−1(21),6,8,10,14,18(22),19−ヘプタエン−3−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
3−[(S)−19−クロロ−3−(1−シアノ−シクロプロピルカルバモイル)−5−オキソ−12,17−ジオキサ−4−アザ−トリシクロ[16.2.2.0*6,11*]ドコサ−1(21),6,8,10,18(22),19−ヘキサエン−8−イル]−アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;
(S)−8−アゼチジン−3−イル−19−クロロ−5−オキソ−12,17−ジオキサ−4−アザ−トリシクロ[16.2.2.0*6,11*]ドコサ−1(21),6,8,10,18(22),19−ヘキサエン−3−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
(E−Z)−(S)−19−クロロ−8,10−ジフルオロ−5−オキソ−12,17−ジオキサ−4−アザ−トリシクロ[16.2.2.0*6,11*]ドコサ−1(21),6,8,10,14,18(22),19−ヘプタエン−3−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
(E)−(S)−19−クロロ−7,8−ジフルオロ−5−オキソ−12,17−ジオキサ−4−アザ−トリシクロ[16.2.2.0*6,11*]ドコサ−1(21),6,8,10,14,18(22),19−ヘプタエン−3−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
(Z)−(S)−19−クロロ−7,8−ジフルオロ−5−オキソ−12,17−ジオキサ−4−アザ−トリシクロ[16.2.2.0*6,11*]ドコサ−1(21),6,8,10,14,18(22),19−ヘプタエン−3−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
(E)−(S)−19−クロロ−8−メチルスルファニル−5−オキソ−12,17−ジオキサ−4−アザ−トリシクロ[16.2.2.0*6,11*]ドコサ−1(21),6,8,10,14,18(22),19−ヘプタエン−3−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
(E)−(S)−10,19−ジクロロ−8−フルオロ−5−オキソ−12,17−ジオキサ−4−アザ−トリシクロ[16.2.2.0*6,11*]ドコサ−1(21),6,8,10,14,18(22),19−ヘプタエン−3−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
(S)−19−クロロ−8−シアノ−5−オキソ−12,17−ジオキサ−4−アザ−トリシクロ[16.2.2.0*6,11*]ドコサ−1(21),6,8,10,18(22),19−ヘキサエン−3−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
(S)−19−クロロ−7,8−ジフルオロ−5−オキソ−12,17−ジオキサ−4−アザ−トリシクロ[16.2.2.0*6,11*]ドコサ−1(21),6,8,10,18(22),19−ヘキサエン−3−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;及び
(S)−19−クロロ−8−メチルスルファニル−5−オキソ−12,17−ジオキサ−4−アザ−トリシクロ[16.2.2.0*6,11*]ドコサ−1(21),6,8,10,18(22),19−ヘキサエン−3−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド
から選択される、式(I)の化合物に関する。
(E)−(S)−19−クロロ−5−オキソ−12,17−ジオキサ−4−アザ−トリシクロ[16.2.2.0*6,11*]ドコサ−1(21),6(11),7,9,14,18(22),19−ヘプタエン−3−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
(E)−(S)−19−クロロ−5−オキソ−17−オキサ−4−アザ−トリシクロ[16.2.2.0*6,11*]ドコサ−1(21),6,8,10,14,18(22),19−ヘプタエン−3−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
(E)−(S)−18−クロロ−5−オキソ−11,16−ジオキサ−4−アザ−トリシクロ[15.2.2.1*6,10*]ドコサ−1(20),6,8,10(22),13,17(21),18−ヘプタエン−3−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
(E)−(S)−8−ブロモ−19−クロロ−5−オキソ−12,17−ジオキサ−4−アザ−トリシクロ[16.2.2.0*6,11*]ドコサ−1(21),6,8,10,14,18(22),19−ヘプタエン−3−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
(S)−8−ブロモ−19−クロロ−5−オキソ−12,17−ジオキサ−4−アザ−トリシクロ[16.2.2.0*6,11*]ドコサ−1(21),6,8,10,18(22),19−ヘキサエン−3−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
(E)−(S)−8,19−ジクロロ−5−オキソ−12,17−ジオキサ−4−アザ−トリシクロ[16.2.2.0*6,11*]ドコサ−1(21),6,8,10,14,18(22),19−ヘプタエン−3−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
(S)−8,19−ジクロロ−5−オキソ−12,17−ジオキサ−4−アザ−トリシクロ[16.2.2.0*6,11*]ドコサ−1(21),6,8,10,18(22),19−ヘキサエン−3−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
(E)−(S)−19−クロロ−8−メトキシ−5−オキソ−12,17−ジオキサ−4−アザ−トリシクロ[16.2.2.0*6,11*]ドコサ−1(21),6,8,10,14,18(22),19−ヘプタエン−3−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
(S)−19−クロロ−8−メトキシ−5−オキソ−12,17−ジオキサ−4−アザ−トリシクロ[16.2.2.0*6,11*]ドコサ−1(21),6,8,10,18(22),19−ヘキサエン−3−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
(E)−(S)−19−クロロ−9−メチル−5−オキソ−17−オキサ−12−チア−4,10−ジアザ−トリシクロ[16.2.2.0*6,11*]ドコサ−1(21),6,8,10,14,18(22),19−ヘプタエン−3−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
(E)−(S)−19−クロロ−5−オキソ−8−トリフルオロメチル−12,17−ジオキサ−4−アザ−トリシクロ[16.2.2.0*6,11*]ドコサ−1(21),6,8,10,14,18(22),19−ヘプタエン−3−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;及び
(S)−19−クロロ−5−オキソ−8−トリフルオロメチル−12,17−ジオキサ−4−アザ−トリシクロ[16.2.2.0*6,11*]ドコサ−1(21),6,8,10,18(22),19−ヘキサエン−3−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド
から選択される、式(I)の化合物に関する。
(E)−(S)−19−クロロ−5−オキソ−8−トリフルオロメチル−12,17−ジオキサ−4−アザ−トリシクロ[16.2.2.0*6,11*]ドコサ−1(21),6,8,10,14,18(22),19−ヘプタエン−3−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
(S)−19−クロロ−5−オキソ−8−トリフルオロメチル−12,17−ジオキサ−4−アザ−トリシクロ[16.2.2.0*6,11*]ドコサ−1(21),6,8,10,18(22),19−ヘキサエン−3−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
(E)−(S)−8−アゼチジン−3−イル−19−クロロ−5−オキソ−12,17−ジオキサ−4−アザ−トリシクロ[16.2.2.0*6,11*]ドコサ−1(21),6,8,10,14,18(22),19−ヘプタエン−3−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
(S)−8−アゼチジン−3−イル−19−クロロ−5−オキソ−12,17−ジオキサ−4−アザ−トリシクロ[16.2.2.0*6,11*]ドコサ−1(21),6,8,10,18(22),19−ヘキサエン−3−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
(E−Z)−(S)−19−クロロ−8,10−ジフルオロ−5−オキソ−12,17−ジオキサ−4−アザ−トリシクロ[16.2.2.0*6,11*]ドコサ−1(21),6,8,10,14,18(22),19−ヘプタエン−3−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
(E)−(S)−19−クロロ−7,8−ジフルオロ−5−オキソ−12,17−ジオキサ−4−アザ−トリシクロ[16.2.2.0*6,11*]ドコサ−1(21),6,8,10,14,18(22),19−ヘプタエン−3−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
(E)−(S)−19−クロロ−8−メチルスルファニル−5−オキソ−12,17−ジオキサ−4−アザ−トリシクロ[16.2.2.0*6,11*]ドコサ−1(21),6,8,10,14,18(22),19−ヘプタエン−3−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
(S)−19−クロロ−8−シアノ−5−オキソ−12,17−ジオキサ−4−アザ−トリシクロ[16.2.2.0*6,11*]ドコサ−1(21),6,8,10,18(22),19−ヘキサエン−3−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
(S)−19−クロロ−7,8−ジフルオロ−5−オキソ−12,17−ジオキサ−4−アザ−トリシクロ[16.2.2.0*6,11*]ドコサ−1(21),6,8,10,18(22),19−ヘキサエン−3−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;及び
(S)−19−クロロ−8−メチルスルファニル−5−オキソ−12,17−ジオキサ−4−アザ−トリシクロ[16.2.2.0*6,11*]ドコサ−1(21),6,8,10,18(22),19−ヘキサエン−3−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド
から選択される、式(I)の化合物に特に関する。
A、B、R1−4及びDは、先に定義したとおりであり;Xは、Cl、Br、I、OH、メシラート、トシラート、ノシラート、ブロシラート又はトリフラートなどの脱離基であるか;あるいは、Xは、A−Yである[式中、Yは、先に定義したとおりの脱離基である]。後者の場合、5から6への反応に使用されるカルボン酸a内に、Aは存在しない。
R1−2及びDは、先に定義したとおりであり;Xは、Cl、Br、I、OH、メシラート、トシラート、ノシラート、ブロシラート又はトリフラートなどの脱離基であり;Eは、メチル、エチル、プロピル、ベンジル又はイソプロピルである。
A、B、R1−4及びDは、先に定義したとおりであり;Xは、Cl、Br、I、OH、メシラート、トシラート、ノシラート、ブロシラート又はトリフラートなどの脱離基であるか;あるいは、Xは、A−Yである[式中、Yは、先に定義したとおりの脱離基である]。後者の場合、12から13への反応に使用されるカルボン酸a内に、Aは存在しない。Eは、メチル、エチル、プロピル、ベンジル又はイソプロピルである。
(a) 式(A):
で示される化合物の、水素及び水素化触媒の存在下での反応;
(b) 式(B):
で示される化合物の、H2N−CR5R6−CNの存在下での反応;又は
(c) 式(C):
で示される化合物の、閉環メタセシス触媒の存在下での反応;
[式中、R1〜R6、A、B、D及び----は、先に定義したとおりである]。
治療活性物質としての使用のための式(I)の化合物;
式(I)の化合物及び治療上不活性な担体を含む医薬組成物;
糖尿病、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症、アテローム性動脈硬化、腹部大動脈瘤、末梢動脈疾患、慢性腎疾患、糖尿病性腎症、癌又は膵炎の治療又は予防のための式(I)の化合物の使用;
糖尿病、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症、アテローム性動脈硬化、腹部大動脈瘤、末梢動脈疾患、慢性腎疾患、糖尿病性腎症、癌又は膵炎の治療又は予防のための医薬の製造のための式(I)の化合物の使用;
糖尿病、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症、アテローム性動脈硬化、腹部大動脈瘤、末梢動脈疾患、慢性腎疾患、糖尿病性腎症、癌又は膵炎の治療又は予防のための式(I)の化合物;及び
糖尿病、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症、アテローム性動脈硬化、腹部大動脈瘤、末梢動脈疾患、慢性腎疾患、糖尿病性腎症、癌又は膵炎の治療又は予防のための方法であって、有効量の式(I)の化合物をそれを必要としている患者に投与することを含む、方法。
略語:
AcOEt:酢酸エチル;
ACN:アセトニトリル;
BOP:ベンゾトリアゾリル−N−オキシ−トリス(ジメチルアミノ)−ホスホニウムへキサフルオロホスファート;
BOP−Cl:ビス−(2−オキソ−3−オキサゾリジニル)−ホスフィン酸クロリド;
CDI:1,1’−カルボニルジイミダゾール;
DCM:ジクロロメタン
DIEA:ジイソプロピルエチルアミン;
DMF:N,N−ジメチルホルムアミド;
EDCI:N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチル−カルボジイミド塩酸塩;
Grubbs I:ベンジリデンビス(トリシクロヘキシルホスフィン)ジクロロルテニウム;
Grubbs II:ベンジリデン[1,3−ビス(2,4,6−トリメチルフェニル)−2−イミダゾリジニリデン]ジクロロ−(トリシクロヘキシルホスフィン)ルテニウム;
Grubbs Hoveyda I:ジクロロ(o−イソプロポキシフェニルメチレン)(トリシクロヘキシル−ホスフィン)ルテニウム(II);
Grubbs Hoveyda II:1,3−ビス−(2,4,6−トリメチルフェニル)−2−イミダゾリジニリデン)−ジクロロ(o−イソプロポキシフェニルメチレン)ルテニウム;
HATU:O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムへキサフルオロホスファート;
HOBT:1−ヒドロキシベンゾトリアゾール;
ヒューニッヒ塩基:エチル−ジイソプロピル−アミン;
MeOH:メタノール;
Mes−Cl:塩化メシル;
Na2SO4:硫酸ナトリウム;
Nos−Cl:3−ニトロベンゼンスルホニルクロリド;
PyBOP:ベンゾトリアゾール−1−イル−オキシトリピロリジンホスホニウムへキサフルオロホスファート;
TBTU:O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート;
THF:テトラヒドロフラン;
TFA:トリフルオロ酢酸;及び
Tos−Cl:トルエン−4−スルホニルクロリド。
(E)−(S)−5−オキソ−12,17−ジオキサ−4−アザ−トリシクロ[16.2.2.0*6,11*]ドコサ−1(21),6(11),7,9,14,18(22),19−ヘプタエン−3−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド
(S)−3−(4−(アリルオキシ)フェニル)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)プロパン酸(5g、15.6mmol、当量:1.00)を、DMF(30mL)に溶解した。HATU(11.8g、31.1mmol、当量:2.00)、ヒューニッヒ塩基(4.02g、5.43mL、31.1mmol、当量:2.00)及び1−アミノ−1−シクロプロパンカルボニトリル塩酸塩(2.21g、18.7mmol、当量:1.20)を、先の懸濁液に加え、そして25℃で24時間撹拌した。反応混合物は、0.1M HCl(250mL)に注ぎ、そしてAcOEtで抽出した(3×75mL)。有機層を、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。粗物質を、CH2Cl2(10mL)に溶解し、2分後、それは沈殿し始めた。懸濁液を濾過した。濾過した溶液を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、80g、0%〜90% ヘプタン中AcOEt)により精製して、明黄色の固体(3.0g;50%)を得た。m/z = 286.1 [M+H-Boc]+。
実施例1A)(3g、7.78mmol、当量:1.00)を、ギ酸(48.0g、40mL、1.04mol、当量:134)に溶解し、そして25℃で4時間撹拌した。反応混合物を、氷冷10% Na2CO3水溶液でpH=8に注意深く調整し、そしてCH2Cl2で抽出した。水層を、CH2Cl2で3回完全に洗浄し、合わせた有機層を、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして蒸発乾固して、黄色の油状物(2.0g;90%)を得た。m/z = 286.1 [M+H]+。
実施例1B)(150mg、526μmol、当量:1.00)を、DMF(4mL)に溶解した。HATU(400mg、1.05mmol、当量:2.00)、ヒューニッヒ塩基(136mg、184μL、1.05mmol、当量:2.00)及び2−(アリルオキシ)安息香酸(112mg、631μmol、当量:1.20)を、懸濁液に加え、そして25℃で3時間撹拌した。粗物質を、分取HPLCにより精製して、オフホワイトの固体(175mg;75%)を得た。m/z = 446.3 [M+H]+。
500mL容量の二口フラスコ内で、Grubbs II触媒(88.0mg、104μmol、当量:0.3)を、ジクロロメタン(80mL)と合わせて、明褐色の溶液を得た。この溶液を、窒素雰囲気下、50℃に加熱した(還流)。ここで、脱水ジクロロメタン(40mL)に溶解した実施例1C)(154mg、346μmol、当量:1.00)を、還流で、シリンジによって液滴でフラスコに移した。添加完了後、色が、明褐色から暗褐色へ変化した。溶液を、撹拌しながら4時間加熱還流した。反応混合物を、室温に冷却し、シリカフィルターを通して濾過し、蒸発乾固した。粗物質を、分取HPLCにより精製して、褐色の固体(29mg;20%)を得た。m/z = 416.0 [M-H]-。
(E)−(S)−5−オキソ−11,16−ジオキサ−4−アザ−トリシクロ[15.2.2.1*6,10*]ドコサ−1(20),6,8,10(22),13,17(21),18−ヘプタエン−3−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド
標記化合物を、実施例1と同様にして調製して、褐色の固体(6mg;7%)を得た。m/z = 418.1759 [M+H]+。
(E)−(S)−5−オキソ−17−オキサ−4−アザ−トリシクロ[16.2.2.0%6,11&]ドコサ−1(21),6,8,10,14,18(22),19−ヘプタエン−3−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド
標記化合物を、実施例1と同様にし、最終工程で4時間の代わりに24時間の反応時間を用いて調製して、オフホワイトの固体(3mg;2%)を得た。m/z = 416.1973 [M+H]+。
(E)−(S)−19−クロロ−5−オキソ−12,17−ジオキサ−4−アザ−トリシクロ[16.2.2.0*6,11*]ドコサ−1(21),6(11),7,9,14,18(22),19−ヘプタエン−3−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド
(S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−(3−クロロ−4−ヒドロキシフェニル)プロパン酸(3.86g、12.2mmol、当量:1.00)を、DMF(50mL)に溶解した。HATU(9.3g、24.4mmol、当量:2.00)、1−アミノ−1−シクロプロパンカルボニトリル塩酸塩(1.74g、14.7mmol、当量:1.20)及びヒューニッヒ塩基(3.16g、4.27mL、24.4mmol、当量:2.00)を、得た懸濁液に加えた。反応混合物を、25℃で24時間撹拌した。反応混合物を、0.1M HCl水溶液(300mL)に注ぎ、ジクロロメタン(3×125mL)で抽出し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、80g、0%〜65% n−ヘプタン中AcOEt)により精製して、白色の固体(3.13g;67%)を得た。m/z = 378.1 [M-H]-。
実施例4A)(3.13g、8.24mmol、当量:1.00)を、ジクロロメタン(25mL)に溶解し、そしてヒューニッヒ塩基(2.66g、3.6mL、20.6mmol、当量:2.50)及び臭化アリル(1.2g、856μL、9.89mmol、当量:1.2)を加えた。反応混合物を、25℃で4時間撹拌した。その後、追加の臭化アリル(598mg、428μL、4.94mmol、当量:0.6)を加え、そして反応混合物を、25℃で一晩撹拌した。再び、臭化アリル(598mg、428μL、4.94mmol、当量:0.6)を加え、そして反応混合物を、40℃で一晩撹拌した。その後、追加の臭化アリル(598mg、428μL、4.94mmol、当量:0.6)を加え、そして反応混合物を、40℃で3日間撹拌した。反応混合物を、室温に冷却し、そして0.5N HCl水溶液/CH2Cl2で抽出した。有機層を、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、70g、0%〜60% ヘプタン中AcOEt)により精製して、白色の固体(1.9g;54%)を得た。m/z = 420.2 [M+H]+ ;364.0 [M+H-tBu]+;320.0 [M+H-Boc]+。
実施例4B)から出発し、標記化合物を、実施例1と同様にして調製して、オフホワイトの固体(3mg;2%)を得た。m/z = 416.1973 [M+H]+。
(E)−(S)−19−クロロ−5−オキソ−17−オキサ−4−アザ−トリシクロ[16.2.2.0*6,11*]ドコサ−1(21),6,8,10,14,18(22),19−ヘプタエン−3−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド
実施例4B)から出発し、標記化合物を、実施例1と同様にして調製して、オフホワイトの固体(5mg;3%)を得た。m/z = 450.1 [M+H]+。
(E)−(S)−18−クロロ−5−オキソ−11,16−ジオキサ−4−アザ−トリシクロ[15.2.2.1*6,10*]ドコサ−1(20),6,8,10(22),13,17(21),18−ヘプタエン−3−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド
実施例4B)から出発し、標記化合物を、実施例1と同様にして調製して、明黄色の固体(75mg;35%)を得た。m/z = 450.1 [M+H]+。
(S)−19−クロロ−5−オキソ−12,17−ジオキサ−4−アザ−トリシクロ[16.2.2.0*6,11*]ドコサ−1(21),6,8,10,18(22),19−ヘキサエン−3−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド
10mL容量の丸底フラスコ内で、(S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−(3−クロロ−4−ヒドロキシフェニル)プロパン酸ジシクロヘキシルアンモニウム塩(300mg、604μmol、当量:1.00)を、脱水THF(2mL)と合わせて、白色の懸濁液を得た。LiOH水和物(38.4mg、905μmol、当量:1.50)を加え、そして混合物を、25℃で30分間撹拌した。次に、Me2SO4(80.1mg、60.7μL、604μmol、当量:1.00)を加えた。反応混合物を、80℃に加熱し、そして2時間撹拌した。その後、混合物を、50℃で18時間撹拌した。粗反応混合物を、減圧下で濃縮した。反応混合物を、飽和NaHCO3水溶液に注ぎ、そしてAcOEtで抽出した(2×)。有機層を合わせ、そしてブラインで洗浄した(1×)。有機層を、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、20g、n−ヘプタン/AcOEt 4/1、3/1)により精製して、無色の油状物(132mg;66%)を得た。m/z = 330.2 [M+H]+;274.1 [M+H-tBu]+;230.2 [M+H-Boc]+。
10mL容量の丸底フラスコ内で、(S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−(3−クロロ−4−ヒドロキシフェニル)プロパン酸メチル(120mg、364μmol、当量:1.00)を、DCM(4mL)と合わせて、無色の溶液を得た。ヒューニッヒ塩基(118mg、159μL、910μmol、当量:2.50)及び3−ブロモプロパ−1−エン(54.5mg、39.0μL、437μmol、当量:1.20)を加えた。反応混合物を、40℃に加熱し、そして2時間撹拌した。その後、混合物を、40℃で20時間加熱した。追加の臭化アリル(1.8当量)を加え、そして混合物を、40℃でさらに3日間撹拌した。反応混合物を、0.1M HCl水溶液に注ぎ、そしてDCMで抽出した(2×)。有機層を合わせ、飽和NaHCO3(1×)水溶液及びブライン(1×)で洗浄した。有機層を、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、20g、n−ヘプタン/AcOEt 4/1)により精製して、無色の油状物(100mg、74%)を得た。m/z = 370.2 [M+H]+;270.3 [M+H-Boc]+。
10mL容量の丸底フラスコ内で、(S)−3−(4−(アリルオキシ)−3−クロロフェニル)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)プロパン酸メチル(90mg、243μmol、当量:1.00)を、ギ酸(1.12g、933μL、24.3mmol、当量:100)と合わせ、そして室温で3時間撹拌した。粗反応混合物を、減圧下で濃縮した。反応混合物を、5% Na2CO3水溶液で中和し、そしてDCMで抽出した(3×)。有機層を合わせ、そしてNa2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、無色の油状物(68mg;100%)を得た。m/z = 270.3 [M+H]+;292.1 [M+Na]+。
10mL容量の丸底フラスコ内で、(S)−3−(4−(アリルオキシ)−3−クロロフェニル)−2−アミノプロパン酸メチル(65mg、241μmol、当量:1.00)を、DMF(2mL)と合わせて、無色の溶液を得た。2−(アリルオキシ)安息香酸(54.2mg、289μmol、当量:1.20)、HATU(183mg、482μmol、当量:2.00)及びヒューニッヒ塩基(62.3mg、84.2μL、482μmol、当量:2.00)を加えた。反応混合物を、22℃で16時間撹拌した。反応混合物を、飽和NaHCO3水溶液に注ぎ、そしてDCMで抽出した(2×)。有機層を合わせ、0.1M HCl水溶液(1×)、水(3×)及びブライン(1×)で洗浄した。有機層を、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、10g、n−ヘプタン/AcOEt 4/1)により精製して、明黄色の油状物(96mg;93%)を得た。m/z = 430.2 [M+H]+。
250mL容量の三口フラスコ内で、Grubbs II触媒(56.3mg、66.3μmol、当量:0.30)を、脱水DCM(50mL)と合わせて、褐色の溶液を得た。反応混合物を、アルゴン雰囲気下、50℃に加熱した(還流)。脱水DCM(30mL)に溶解した(S)−3−(4−(アリルオキシ)−3−クロロフェニル)−2−(2−(アリルオキシ)ベンズアミド)プロパン酸メチル(95mg、221μmol、当量:1.00)を滴下した。反応混合物を、アルゴン雰囲気下、50℃で2時間撹拌した。反応混合物を、50℃で1時間撹拌して、反応を完了させた。粗反応混合物を、減圧下で濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、10g、n−ヘプタン/AcOEt 4/1、3/1)により精製して、褐色の油状物(42mg;47%)を得た。m/z = 402.2 [M+H]+。
10mL容量の丸底フラスコ内で、実施例7E)(42mg、105μmol、当量:1.00)を、AcOEt(2mL)と合わせて、褐色の溶液を得た。Pd/C 10%(11.1mg、10.5μmol、当量:0.10)を加えた。反応混合物を、H2雰囲気下、22℃で2時間激しく撹拌した。反応混合物を、濾紙を通して濾過した。それを、AcOEtで数回洗浄し、そして溶媒を、蒸発乾固して、黒色の油状物(38mg;90%)を得た。m/z = 404.3 [M+H]+。
10mL容量の丸底フラスコ内で、実施例7F)(38mg、94.1μmol、当量:1.00)を、THF(1.5mL)及び水(1mL)と合わせて、灰色の溶液を得た。水酸化リチウム水和物(4.79mg、113μmol、当量:1.20)を加えた。反応混合物を、アルゴン雰囲気下、22℃で3時間撹拌した。粗反応混合物を、減圧下で濃縮した。反応混合物を、pH=1〜2に達するまで、1M HCl水溶液に注ぎ、そして次に、DCMで抽出した(4×)。有機層を、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、褐色のガム状物(35mg;95%)を得た。m/z = 388.1 [M-H]-。
10mL容量の丸底フラスコ内に、実施例7G)(35mg、89.8μmol、当量:1.00)を、DMF(1mL)と合わせて、明褐色の溶液を得た。HATU(68.3mg、180μmol、当量:2.00)、1−アミノシクロ−プロパンカルボニトリル塩酸塩(13.0mg、108μmol、当量:1.20)及びヒューニッヒ塩基(40.6mg、54.9μL、314μmol、当量:3.50)を加えた。反応混合物を、22℃で20時間撹拌した。反応混合物を、飽和NaHCO3水溶液に注ぎ、そしてDCMで抽出した(2×)。有機層を合わせ、水(3×)及びブライン(1×)で洗浄した。有機層を、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、10g、n−ヘプタン/AcOEt 1/1)及び分取HPLCにより精製して、明褐色の粉末(11mg;27%)を得た。m/z = 454.2 [M+H]+。
(E)−(S)−8−ブロモ−19−クロロ−5−オキソ−12,17−ジオキサ−4−アザ−トリシクロ[16.2.2.0*6,11*]ドコサ−1(21),6,8,10,14,18(22),19−ヘプタエン−3−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド
化合物を、実施例7D)と同様にして調製して、黄色の油状物(72%)を得た。
m/z = 510.0502 [M+H]+。
10mL容量の丸底フラスコ内で、実施例8A)(140mg、275μmol、当量:1.00)を、THF(1.5mL)及び水(1.5mL)と合わせて、無色の溶液を得た。水酸化リチウム水和物(14.0mg、330μmol、当量:1.20)を加えた。反応混合物を、Ar雰囲気下、22℃で24時間撹拌した。粗反応混合物を、減圧下で濃縮した。その後、混合物を、pH=1〜2に達するまで、HCl水溶液(1N)で中和した。その後、混合物を、DCMで4回抽出した。有機層を、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、黄色の油状物(148mg;100%)を得た。m/z = 496.0 [M+H]+。
10mL容量の丸底フラスコ内で、実施例8B)(140mg、283μmol、当量:1.00)を、DMF(2mL)と合わせて、明黄色の溶液を得た。HATU(215mg、566μmol、当量:2.00)、1−アミノシクロプロパンカルボニトリル塩酸塩(40.3mg、340μmol、当量:1.20)及びヒューニッヒ塩基(128mg、173μL、990μmol、当量:3.50)を加えた。反応混合物を、22℃で16時間撹拌した。反応混合物を、飽和NaHCO3水溶液に注ぎ、そしてDCMで抽出した(2回)。有機層を合わせ、水(3×)及びブライン(1×)で洗浄した。有機層を、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、20g、n−ヘプタン/AcOEt 9/1、4/1、2/1)により精製して、黄色の固体(40mg;25%)を得た。m/z = 560.0758 [M+H]+。
100mL容量の三口フラスコ内で、Grubbs II(16.4mg、19.3μmol、当量:0.30)を、脱水DCM(15mL)と合わせて、褐色の溶液を得た。反応混合物を、50℃に加熱し、そしてDCM(15mL)に溶解した実施例8C)(36mg、64.4μmol、当量:1.00)を、非常にゆっくりと滴下した(25分間)。反応混合物を、50℃に加熱し、そして2時間撹拌した。粗反応混合物を、減圧下で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、10g、n−ヘプタン/AcOEt 2/1、1/1)により精製して、褐色の固体(18mg、53%)を得た。m/z = 532.0 [M+H]+。
(S)−8−ブロモ−19−クロロ−5−オキソ−12,17−ジオキサ−4−アザ−トリシクロ[16.2.2.0%6,11&]ドコサ−1(21),6,8,10,18(22),19−ヘキサエン−3−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド
10mL容量の丸底フラスコ内で、実施例8D)(15mg、28.3μmol、当量:1.00)を、酢酸エチル(1mL)と合わせて、明褐色の溶液を得た。Pd/C 10%(3.01mg、2.83μmol、当量:0.10)を加えた。反応混合物を、H2雰囲気下、22℃で4時間撹拌した。反応混合物を、濾紙を通して濾過し、そしてAcOEtで数回洗浄した。濾液を、減圧下で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、5g、n−ヘプタン/AcOEt 2/1、1/1、1/2)により精製して、明褐色の固体(8mg;53%)を得た。m/z = 534.0 [M+H]+。
(E)−(S)−8,19−ジクロロ−5−オキソ−12,17−ジオキサ−4−アザ−トリシクロ[16.2.2.0*6,11*]ドコサ−1(21),6,8,10,14,18(22),19−ヘプタエン−3−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド
標記化合物を、実施例8と同様にして調製して、褐色の固体(22mg;45%)を得た。m/z = 486.2 [M+H]+。
(S)−8,19−ジクロロ−5−オキソ−12,17−ジオキサ−4−アザ−トリシクロ[16.2.2.0*6,11*]ドコサ−1(21),6,8,10,18(22),19−ヘキサエン−3−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド
標記化合物を、実施例9と同様にして調製して、褐色の固体(9mg;56%)を得た。m/z = 488.2 [M+H]+。
(E)−(S)−18−クロロ−5−オキソ−16−オキサ−4,10−ジアザ−トリシクロ[15.2.2.0*6,10*]ヘンイコサ−1(20),13,17(21),18−テトラエン−3−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド
25mL容量の丸底フラスコ内で、(S)−1−(tert−ブトキシカルボニル)ピロリジン−2−カルボン酸(279mg、1.3mmol、当量:1.00)及び(S)−3−(4−(アリルオキシ)−3−クロロフェニル)−2−アミノプロパン酸メチル(350mg、1.3mmol、当量:1.00)を、DMF(6mL)と合わせて、無色の溶液を得た。HATU(986mg、2.59mmol、当量:2.00)及びヒューニッヒ塩基(335mg、453μL、2.59mmol、当量:2.00)を加えた。反応混合物を、25℃で20時間撹拌した。反応混合物を、飽和NaHCO3水溶液に注ぎ、そしてDCMで抽出した(2×)。有機層を合わせ、水(3×)及びブライン(1×)で洗浄した。有機層を、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、20g、n−ヘプタン/AcOEt 3/1、2/1)により精製して、黄色の油状物(570mg;94%)を得た。m/z = 467.2 [M+H]+;367.1 [M+H-Boc]+。
10mL容量の丸底フラスコ内で、実施例12A)(570mg、1.22mmol、当量:1.00)を、ギ酸(5.62g、4.68mL、122mmol、当量:100)と合わせた。反応混合物を、25℃で24時間撹拌した。粗反応混合物を、減圧下で濃縮した。反応混合物を、5% Na2CO3水溶液で塩基性化し、そしてDCMで抽出した(4×)。有機層を、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、黄色の油状物(328mg;73%)を得た。m/z = 367.1 [M+H]+。
10mL容量の丸底フラスコ内で、実施例12B)(312mg、851μmol、当量:1.00)を、アセトニトリル(6.00mL)と合わせて、明褐色の溶液を得た。ヒューニッヒ塩基(132mg、178μL、1.02mmol、当量:1.20)及び4−ブロモブタ−1−エン(141mg、106μL、1.02mmol、当量:1.20)を加えた。反応混合物を、75℃で24時間撹拌した。粗反応混合物を、減圧下で濃縮した。反応混合物を、5% Na2CO3水溶液に注ぎ、そしてDCMで抽出した(2×)。有機層を合わせ、水(1×)及びブライン(1×)で洗浄した。有機層を、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、20g、n−ヘプタン/AcOEt 3/1、2/1、1/1)により精製して、黄色の油状物(210mg;59%)を得た。m/z = 421.1 [M+H]+。
実施例12C)(100mg、238μmol、当量:1.00))を、窒素雰囲気下、脱気した脱水DCM(10mL)で希釈し、そしてパラ−トルエンスルホン酸(酢酸中12%)(682mg、637μL、475μmol、当量:2.00)を加えた。反応混合物を、45℃で30分間撹拌した。その後、この無色の溶液を、窒素雰囲気下、還流で、脱気した脱水DCM(80mL)に溶解したGrubbs II触媒(60.5mg、71.3μmol、当量:0.30)の褐色の溶液に、シリンジを介して滴下した(15分間)。反応混合物を、50℃で2時間撹拌した。反応混合物を、5% Na2CO3水溶液に注ぎ、そしてDCMで抽出した(3×)。有機層を、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、20g、DCM、DCM/MeOH 99/1、98/2)により精製して、褐色のガム状物(81mg;87%)をエピマーの混合物として得た。m/z = 393.1575 [M+H]+ (エピマーの混合物)。
10mL容量の丸底フラスコ内で、実施例12D)(80mg、204μmol、当量:1.00)を、THF(2mL)及び水(2mL)と合わせて、褐色の溶液を得た。水酸化リチウム水和物(12.9mg、305μmol、当量:1.50)を、溶液に加えた。反応混合物を、25℃で4時間撹拌した。粗反応混合物を、減圧下で濃縮した。残っている水相を、pH=1〜2まで1N HCl水溶液で中和した。混合物を蒸発乾固して、褐色の固体(91mg;100%)を得た。m/z = 379.2 [M+H]+。
10mL容量の丸底フラスコ内で、実施例12E(90mg)を、DMF(3mL)と合わせて、褐色の溶液を得た。HATU(162mg、427μmol、当量:2.00)、1−アミノシクロプロパンカルボニトリル塩酸塩(31.0mg、256μmol、当量:1.20)及びヒューニッヒ塩基(138mg、187μL、1.07mmol、当量:5.00)を加えた。反応混合物を、25℃で16時間撹拌した。反応混合物を、飽和NaHCO3水溶液に注ぎ、そしてDCM(2×)で抽出した。有機層を合わせ、水(3×)及びブライン(1×)で洗浄した。有機層を、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、10g、DCM/MeOH 99/1、98/2)及び分取HPLCにより精製して、黄色の固体(7mg;8%)を得た。m/z = 443.4 [M+H]+。
(E)−(3S,8S)−18−クロロ−8−フルオロ−5−オキソ−16−オキサ−4,10−ジアザ−トリシクロ[15.2.2.0*6,10*]ヘンイコサ−1(20),13,17(21),18−テトラエン−3−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド
25mL容量の丸底フラスコ内で、(2S,4S)−4−フルオロピロリジン−2−カルボン酸メチル塩酸塩(160mg、871μmol、当量:1.00)を、アセトニトリル(3mL)と合わせて、白色の懸濁液を得た。ヒューニッヒ塩基(282mg、380μL、2.18mmol、当量:2.50)及び4−ブロモブタ−1−エン(144mg、108μL、1.05mmol、当量:1.20)を順次加えた。反応混合物を、70℃で2日間撹拌した。粗反応混合物を、減圧下で濃縮した。反応混合物を、5% Na2CO3水溶液に注ぎ、そしてDCMで抽出した(2×)。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し(1×)、有機層を、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、黄色の液体(160mg;91%)を得た。m/z = 202.2 [M+H]+。
10mL容量の丸底フラスコ内で、実施例13A)(150mg、745μmol、当量:1.00)を、THF(1.5mL)及び水(1.5mL)と合わせた。水酸化リチウム水和物(37.9mg、894μmol、当量:1.20)を加えた。反応混合物を、25℃で16時間撹拌した。粗反応混合物を、減圧下で濃縮し、そしてpH=1.5に達するまで1N HCl水溶液で酸性化した。粗生成物を、蒸発乾固して、明褐色の油状物(237mg;97%)を得た。m/z = 188.2 [M+H]+。
25mL容量の丸底フラスコ内に、実施例7B)(308mg、833μmol、当量:1.00)を、THF(3mL)及び水(5.00mL)と合わせて、無色の溶液を得た。水酸化リチウム水和物(42.4mg、0.999mmol、当量:1.20)を加えた。反応混合物を、25℃で2時間撹拌した。粗反応混合物を、減圧下で濃縮した。次に、反応混合物を、1N HCl水溶液でpH=1まで酸性化した。混合物を、DCMで抽出した(4×)。有機層を、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、白色のガム状物(286mg;97%)を得た。m/z = 354.3 [M+H]+。
25mL容量の丸底フラスコ内で、実施例13C)(285mg、801μmol、当量:1.00)を、DMF(6mL)と合わせて、無色の溶液を得た。HATU(609mg、1.6mmol、当量:2.00)、1−アミノ−シクロプロパンカルボニトリル塩酸塩(115mg、961μmol、当量:1.20)及びヒューニッヒ塩基(362mg、490μL、2.8mmol、当量:3.50)を加えた。反応混合物を、25℃で16時間撹拌した。反応混合物を、飽和NaHCO3水溶液に注ぎ、そしてDCMで抽出した(2×)。有機層を合わせ、水(3×)及びブライン(1×)で洗浄した。有機層を、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、20g、n−ヘプタン/AcOEt 3/1、2/1)により精製して、オフホワイトの固体(318mg;95%)を得た。m/z = 420.2 [M+H]+。
10mL容量の丸底フラスコ内で、実施例13D)(300mg、714μmol、当量:1.00)を、ギ酸(3.29g、2.74mL、71.4mmol、当量:100)と合わせた。反応混合物を、25℃で16時間撹拌した。粗反応混合物を、減圧下で濃縮した。反応混合物を、5% Na2CO3水溶液に注ぎ、そしてDCMで抽出した(4×)。有機層を、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、黄色のガム状物(220mg;96%)を得た。m/z = 320.1 [M+H]+。
10mL容量の丸底フラスコ内で、実施例13B)(164mg、497μmol、当量:1.50)を、DMF(3mL)と合わせた。HATU(252mg、663μmol、当量:2.00)、実施例13E)(106mg、331μmol、当量:1.00)及びヒューニッヒ塩基(150mg、203μL、1.16mmol、当量:3.50)を加えた。反応混合物を、25℃で16時間撹拌した。反応混合物を、飽和NaHCO3水溶液に注ぎ、そしてDCMで抽出した(2×)。有機層を合わせ、水(3×)及び飽和NaCl(1×)で洗浄した。有機層を、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、20g、DCM/MeOH 98/2)により精製して、黄色の油状物(119mg;73%)をエピマーの混合物として得た。m/z = 489.2 [M+H]+。
標記化合物を、実施例12D)と同様にして調製して、黄色のガム状物(3.5mg;4%)をエピマーの混合物として得た。m/z = 461.3 [M+H]+。
(E)−(S)−18−クロロ−8,8−ジフルオロ−5−オキソ−16−オキサ−4,10−ジアザ−トリシクロ[15.2.2.0*6,10*]ヘンイコサ−1(20),13,17(21),18−テトラエン−3−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド
標記化合物を、実施例13と同様にして調製して、黄色の油状物(7mg;13%)をエピマーの混合物として得た。m/z = 479.1647 [M+H]+
(E)−(S)−18−クロロ−8,8−ジメチル−5−オキソ−16−オキサ−4,10−ジアザ−トリシクロ[15.2.2.0*6,10*]ヘンイコサ−1(20),13,17(21),18−テトラエン−3−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド
標記化合物を、実施例13と同様にして調製して、黄色の油状物(7mg;13%)をエピマーの混合物として得た。m/z = 471.2156 [M+H]+。
(E)−(S)−19−クロロ−8−メトキシ−5−オキソ−12,17−ジオキサ−4−アザ−トリシクロ[16.2.2.0*6,11*]ドコサ−1(21),6,8,10,14,18(22),19−ヘプタエン−3−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド
標記化合物を、実施例8と同様にして調製して、褐色の固体(49mg;52%)を得た。m/z = 482.3 [M+H]+。
(S)−19−クロロ−8−メトキシ−5−オキソ−12,17−ジオキサ−4−アザ−トリシクロ[16.2.2.0*6,11*]ドコサ−1(21),6,8,10,18(22),19−ヘキサエン−3−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド
標記化合物を、実施例9と同様にして調製して、オフホワイトの固体(23mg;64%)を得た。m/z = 484.4 [M+H]+。
(E)−(S)−19−クロロ−9−メトキシ−5−オキソ−17−オキサ−4−アザ−トリシクロ[16.2.2.0*6,11*]ドコサ−1(21),6,8,10,14,18(22),19−ヘプタエン−3−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド
標記化合物を、2−(ブタ−3−エニル)−4−メトキシ安息香酸から出発し、実施例8と同様にして調製して、褐色の固体(43mg;48%)を得た。m/z = 480.2 [M+H]+。
(E)−(S)−19−クロロ−9−メチル−5−オキソ−17−オキサ−12−チア−4,10−ジアザ−トリシクロ[16.2.2.0*6,11*]ドコサ−1(21),6,8,10,14,18(22),19−ヘプタエン−3−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド
標記化合物を、2−(アリルチオ)−6−メチルニコチン酸から出発し、マクロ環状化を例外として、実施例8と同様にして調製した:10mL容量の丸底フラスコ内で、(S)−N−(3−(4−(アリルオキシ)−3−クロロフェニル)−1−(1−シアノシクロプロピルアミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)−2−(アリルチオ)−6−メチルニコチンアミド(50mg、97.8μmol、当量:1.00)を、アルゴン雰囲気下、脱気した脱水DCM(50mL)と合わせ、そしてチタン(IV)イソプロポキシド(16.7mg、17.2μL、58.7μmol、当量:0.60)を加えた。この溶液を、アルゴン雰囲気下、50℃(還流)で、脱気した脱水DCM(35mL)に溶解したGrubbs II(24.9mg、29.4μmol、当量:0.30)の溶液に滴下した(20分間)。添加後、反応混合物を、50℃に加熱し、そしてアルゴン雰囲気下、3日間撹拌した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、20g、n−ヘプタン/AcOEt 2/1、1/1)により精製して、褐色の固体(4mg;6%)を得た。m/z = 483.0 [M+H]+。
(E)−(S)−19−クロロ−5−オキソ−9−トリフルオロメチル−12,17−ジオキサ−4−アザ−トリシクロ[16.2.2.0*6,11*]ドコサ−1(21),6,8,10,14,18(22),19−ヘプタエン−3−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド
25mL容量の丸底フラスコ内で、2−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)安息香酸(300mg、1.46mmol、当量:1.00)を、アセトニトリル(3.00mL)と合わせた。K2CO3(503mg、3.64mmol、当量:2.50)及び3−ブロモプロパ−1−エン(454mg、325μL、3.64mmol、当量:2.50)を加えた。反応混合物を、80℃に加熱し、そして3時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。粗反応混合物を、水に注ぎ、そしてDCMで抽出した(2×)。有機層を、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。2−アリルオキシ−4−トリフルオロメチル−安息香酸アリルエステル(433mg)を回収した。粗ビスアルキル化生成物を、エタノール(2.5mL)及び水(0.5mL)と合わせ、そして水酸化ナトリウム(116mg、2.91mmol、当量:2.00)を加えた。反応混合物を、80℃に加熱し、そして16時間撹拌した。粗反応混合物を、減圧下で濃縮した。反応混合物を、pH=1〜2に達するまで、1M HCl水溶液で処理した。その後、混合物を、DCMで抽出した(3×)。有機層を、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、明黄色の固体(296mg;83% 2工程)を得た。m/z = 245.2 [M-H]-。
標記化合物を、実施例20A)から出発し、実施例8と同様にして調製して、褐色の固体(112mg;49%)を得た。m/z = 520.2 [M+H]+。
(E)−(S)−19−クロロ−5−オキソ−17−オキサ−4,12−ジアザ−トリシクロ[16.2.2.0*6,11*]ドコサ−1(21),6,8,10,14,18(22),19−ヘプタエン−3−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド
標記化合物を、2−アリルアミノ−安息香酸から出発し、実施例19と同様にして調製して、明灰色の固体(5mg;9%)を得た。m/z = 451.0 [M+H]+。
(S)−19−クロロ−9−メトキシ−5−オキソ−17−オキサ−4−アザ−トリシクロ[16.2.2.0*6,11*]ドコサ−1(21),6,8,10,18(22),19−ヘキサエン−3−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド
標記化合物を、実施例18から出発し、実施例9と同様にして調製して、オフホワイトの固体(10mg;33%)を得た。m/z = 482.3 [M+H]+。
(S)−19−クロロ−5−オキソ−9−トリフルオロメチル−12,17−ジオキサ−4−アザ−トリシクロ[16.2.2.0*6,11*]ドコサ−1(21),6,8,10,18(22),19−ヘキサエン−3−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド
標記化合物を、実施例20から出発し、実施例9と同様にして調製して、灰色の固体(20mg;22%)を得た。m/z = 522.3 [M+H]+。
(E)−(S)−19−ヨード−5−オキソ−12,17−ジオキサ−4−アザ−トリシクロ[16.2.2.*6,11*]ドコサ−1(21),6,8,10,14,18(22),19−ヘプタエン−3−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド
標記化合物を、実施例4と同様にして調製して、褐色の固体(130mg;41%)をアトロプ異性体混合物として得た。m/z = 544.1 [M+H]+。
(E)−(S)−19−ヨード−5−オキソ−12,17−ジオキサ−4−アザ−トリシクロ[16.2.2.0*6,11*]ドコサ−1(21),6,8,10,14,18(22),19−ヘプタエン−3−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド、立体軸R
標記化合物を、キラルクロマトグラフィー後に得て、オフホワイトの固体(2mg;17%)を得た。m/z = 544.1 [M+H]+。
(E)−(S)−19−ヨード−5−オキソ−12,17−ジオキサ−4−アザ−トリシクロ[16.2.2.0*6,11*]ドコサ−1(21),6,8,10,14,18(22),19−ヘプタエン−3−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド、立体軸S
標記化合物を、キラルクロマトグラフィー後に得て、オフホワイトの固体(2mg;17%)を得た。m/z = 544.1 [M+H]+。
(3E,12S)−22−クロロ−N−(1−シアノシクロプロピル)−14−オキソ−2,5,11,12,13,14,16,17,18,19−デカヒドロ−7,10−エテノナフト[2,3−b][1,12,5]ジオキサアザシクロヘキサデシン−12−カルボキサミド
標記化合物を、3−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−カルボン酸から出発し、実施例20と同様にして調製して、褐色の固体(58mg;33%)を得た。m/z = 506.2 [M+H]+。
(E)−(S)−8−クロロ−19−ヨード−5−オキソ−12,17−ジオキサ−4−アザ−トリシクロ[16.2.2.0*6,11*]ドコサ−1(21),6,8,10,14,18(22),19−ヘプタエン−3−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド
標記化合物を、2−アリルオキシ−4−クロロ−安息香酸から出発し、実施例20と同様にして調製して、褐色の固体(62mg;55%)を得た。m/z = 578.2 [M+H]+。
(12S)−22−クロロ−N−(1−シアノシクロプロピル)−14−オキソ−2,3,4,5,11,12,13,14,16,17,18,19−ドデカヒドロ−7,10−エテノナフト[2,3−b][1,12,5]ジオキサアザシクロヘキサデシン−12−カルボキサミド
標記化合物を、実施例27から出発し、実施例9と同様にして調製して、明褐色の固体(20mg;50%)を得た。m/z = 508.3 [M+H]+。
(S)−19−ヨード−5−オキソ−12,17−ジオキサ−4−アザ−トリシクロ[16.2.2.0*6,11*]ドコサ−1(21),6(11),7,9,18(22),19−ヘキサエン−3−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド
実施例24(20mg、36.8μmol、当量:1.00)及びラネーニッケル(9.99mg、79.1μmol、当量:2.15)を、酢酸エチル(2mL)と合わせ、そして水素雰囲気下、50℃及び10barで20時間攪拌した。粗反応混合物を濾過し、そして蒸発乾固して、明褐色の固体(17mg;68%)をアトロプ異性体の混合物として得た。m/z = 544.0741 [M+H]+。
(S)−8−クロロ−19−ヨード−5−オキソ−12,17−ジオキサ−4−アザ−トリシクロ[16.2.2.0*6,11*]ドコサ−1(21),6(11),7,9,18(22),19−ヘキサエン−3−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド
標記化合物を、実施例24から出発し、実施例30と同様にして調製して、明褐色の固体(17mg;68%)をアトロプ異性体の混合物として得た。m/z = 578.0352 [M+H]+。
(E)−(S)−19−クロロ−8−フルオロ−5−オキソ−12,17−ジオキサ−4−アザ−トリシクロ[16.2.2.0*6,11*]ドコサ−1(21),6,8,10,14,18(22),19−ヘプタエン−3−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド
標記化合物を、5−フルオロ−2−ヒドロキシ−安息香酸から出発し、実施例20と同様にして調製して、褐色の固体(98mg;57%)を得た。m/z = 470.4 [M+H]+。
(E)−(S)−9,19−ジクロロ−5−オキソ−12,17−ジオキサ−4−アザ−トリシクロ[16.2.2.0*6,11*]ドコサ−1(21),6,8,10,14,18(22),19−ヘプタエン−3−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド
標記化合物を、2−アリルオキシ−4−クロロ−安息香酸から出発し、実施例20と同様にして調製して、褐色の固体(92mg;41%)を得た。m/z = 486.3 [M+H]+。
(E)−(S)−19−クロロ−5−オキソ−8−トリフルオロメチル−12,17−ジオキサ−4−アザ−トリシクロ[16.2.2.0*6,11*]ドコサ−1(21),6,8,10,14,18(22),19−ヘプタエン−3−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド
標記化合物を、2−アリルオキシ−5−トリフルオロメチル−安息香酸から出発し、実施例20と同様にして調製して、褐色の固体(92mg;36%)を得た。m/z = 520.3 [M+H]+。
(S)−19−クロロ−8−フルオロ−5−オキソ−12,17−ジオキサ−4−アザ−トリシクロ[16.2.2.0*6,11*]ドコサ−1(21),6,8,10,18(22),19−ヘキサエン−3−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド
標記化合物を、実施例32から出発し、実施例9と同様にして調製して、明褐色の固体(20mg;62%)を得た。m/z = 472.3 [M+H]+。
(S)−9,19−ジクロロ−5−オキソ−12,17−ジオキサ−4−アザ−トリシクロ[16.2.2.0*6,11*]ドコサ−1(21),6,8,10,18(22),19−ヘキサエン−3−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド
標記化合物を、実施例33から出発し、実施例9と同様にして調製して、明褐色の固体(29mg;72%)を得た。m/z = 488.2 [M+H]+。
(S)−19−クロロ−5−オキソ−8−トリフルオロメチル−12,17−ジオキサ−4−アザ−トリシクロ[16.2.2.0*6,11*]ドコサ−1(21),6,8,10,18(22),19−ヘキサエン−3−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド
標記化合物を、実施例34から出発し、実施例9と同様にして調製して、明褐色の固体(39mg;86%)を得た。m/z = 522.4 [M+H]+。
(E)−(S)−8−ブロモ−19−クロロ−5−オキソ−17−オキサ−4,12−ジアザ−トリシクロ[16.2.2.0*6,11*]ドコサ−1(21),6,8,10,14,18(22),19−ヘプタエン−3−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド
標記化合物を、2−アリルアミノ−5−ブロモ−安息香酸から出発し、実施例19と同様にして調製して、明褐色の固体(8mg;4%)を得た。m/z = 531.0610 [M+H]+。
3−[(E)−(S)−19−クロロ−3−(1−シアノ−シクロプロピルカルバモイル)−5−オキソ−12,17−ジオキサ−4−アザ−トリシクロ[16.2.2.0*6,11*]ドコサ−1(21),6,8,10,14,18(22),19−ヘプタエン−8−イル]−アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
実施例39A)を、市販されている3−(3−カルボキシ−4−ヒドロキシ−フェニル)−アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルから出発し、実施例20A)と同様にして調製して、標記化合物を明黄色の油状物(18mg;100%)として得た。m/z = 332.3 [M-H]-。
実施例39Bを、実施例13E)及び実施例39A)から出発し、実施例8C〜D)に関して記載した方法と同様にして調製して、標記化合物を褐色の固体(104mg;50%)として得た。m/z = 607.2 [M+H]+。
(E)−(S)−19−クロロ−8−シアノ−5−オキソ−12,17−ジオキサ−4−アザ−トリシクロ[16.2.2.0*6,11*]ドコサ−1(21),6,8,10,14,18(22),19−ヘプタエン−3−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド
実施例40を、実施例13E)及び2−アリルオキシ−5−シアノ−安息香酸(実施例20A)と同様にして調製した)から出発し、実施例8C〜D)に関して記載した方法と同様にして調製して、標記化合物を褐色の固体(104mg;50%)として得た。m/z = 607.2 [M+H]+。
(E)−(S)−8−アゼチジン−3−イル−19−クロロ−5−オキソ−12,17−ジオキサ−4−アザ−トリシクロ[16.2.2.0*6,11*]ドコサ−1(21),6,8,10,14,18(22),19−ヘプタエン−3−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド
5mL容量の丸底フラスコ内で、実施例39B)(20mg、32.9μmol、当量:1.00)を、ギ酸(227mg、190μL、4.94mmol、当量:150)と合わせた。反応混合物を、22℃で2時間撹拌した。反応混合物を、pH=10〜12に達するまで、5% Na2CO3水溶液でクエンチし、そしてDCM(4×50mL)で抽出した。有機層を、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、5g、DCM/MeOH 98/2、9/1、DCM/MeOH/NH4OH 90/9/1)により精製して、標記化合物を明褐色の固体(10mg;60%)として得た。m/z = 507.3 [M+H]+。
3−[(S)−19−クロロ−3−(1−シアノ−シクロプロピルカルバモイル)−5−オキソ−12,17−ジオキサ−4−アザ−トリシクロ[16.2.2.0*6,11*]ドコサ−1(21),6,8,10,18(22),19−ヘキサエン−8−イル]−アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
実施例42を、実施例9と同様にして調製して、標記化合物を褐色の固体としてアトロプ異性体の混合物として得た(68mg;94%)。m/z = 609.2 [M+H]+。
(S)−8−アゼチジン−3−イル−19−クロロ−5−オキソ−12,17−ジオキサ−4−アザ−トリシクロ[16.2.2.0*6,11*]ドコサ−1(21),6,8,10,18(22),19−ヘキサエン−3−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド
実施例43を、実施例42から出発し、実施例41と同様にして調製して、標記化合物を白色の固体としてアトロプ異性体の混合物として得た(22mg;53%)。m/z = 509.4 [M+H]+。
(E−Z)−(S)−19−クロロ−8,10−ジフルオロ−5−オキソ−12,17−ジオキサ−4−アザ−トリシクロ[16.2.2.0*6,11*]ドコサ−1(21),6,8,10,14,18(22),19−ヘプタエン−3−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド
実施例44を、実施例13E)及び2−アリルオキシ−3,5−ジフルオロ−安息香酸(実施例20A)と同様にして調製した)から出発し、実施例8C〜D)に関して記載した方法と同様にして調製して、標記化合物を褐色の固体(13mg;8%)として得た。m/z = 488.1 [M+H]+。
(E)−(S)−19−クロロ−7,8−ジフルオロ−5−オキソ−12,17−ジオキサ−4−アザ−トリシクロ[16.2.2.0*6,11*]ドコサ−1(21),6,8,10,14,18(22),19−ヘプタエン−3−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド
実施例45を、実施例13E)及び6−アリルオキシ−2,3−ジフルオロ−安息香酸(実施例20A)と同様にして調製した)から出発し、実施例8C〜D)に関して記載した方法と同様にして調製して、標記化合物を褐色の固体(41mg;25%)として得た。m/z = 488.2 [M+H]+。
(Z)−(S)−19−クロロ−7,8−ジフルオロ−5−オキソ−12,17−ジオキサ−4−アザ−トリシクロ[16.2.2.0*6,11*]ドコサ−1(21),6,8,10,14,18(22),19−ヘプタエン−3−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド
実施例46を、実施例45の合成の間中、副生成物として得て、標記化合物を褐色の固体(24mg;15%)として得た。m/z = 488.2 [M+H]+。
(E)−(S)−19−クロロ−8−メチルスルファニル−5−オキソ−12,17−ジオキサ−4−アザ−トリシクロ[16.2.2.0*6,11*]ドコサ−1(21),6,8,10,14,18(22),19−ヘプタエン−3−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド
実施例47を、実施例13E)及び2−アリルオキシ−5−メチルスルファニル−安息香酸(実施例20A)と同様にして調製した)から出発し、実施例8C〜D)に関して記載した方法と同様にして調製して、標記化合物を褐色の固体(58mg;54%)として得た。m/z = 498.2 [M+H]+。
(E)−(S)−10,19−ジクロロ−8−フルオロ−5−オキソ−12,17−ジオキサ−4−アザ−トリシクロ[16.2.2.0*6,11*]ドコサ−1(21),6,8,10,14,18(22),19−ヘプタエン−3−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド
実施例48を、実施例13E)及び2−アリルオキシ−3−クロロ−5−フルオロ−安息香酸(実施例20A)と同様にして調製した)から出発し、実施例8C〜D)に関して記載した方法と同様にして調製して、標記化合物をアトロプ異性体の混合物として、そして褐色の固体として得た(5mg;3%)。m/z = 504.1 [M+H]+。
(S)−19−クロロ−8−シアノ−5−オキソ−12,17−ジオキサ−4−アザ−トリシクロ[16.2.2.0*6,11*]ドコサ−1(21),6,8,10,18(22),19−ヘキサエン−3−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド
実施例49を、実施例40から出発し、実施例9と同様にして調製して、標記化合物を褐色の固体(6mg;45%)として得た。m/z = 477.1343 [M-H]-。
(S)−19−クロロ−7,8−ジフルオロ−5−オキソ−12,17−ジオキサ−4−アザ−トリシクロ[16.2.2.0*6,11*]ドコサ−1(21),6,8,10,18(22),19−ヘキサエン−3−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド
実施例50を、実施例45から出発し、実施例9と同様にして調製して、標記化合物を褐色の固体としてアトロプ異性体の混合物として得た(18mg;45%)。m/z = 490.1339 [M+H]+。
(S)−19−クロロ−8−メチルスルファニル−5−オキソ−12,17−ジオキサ−4−アザ−トリシクロ[16.2.2.0*6,11*]ドコサ−1(21),6,8,10,18(22),19−ヘキサエン−3−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド
実施例51を、実施例47から出発し、実施例9と同様にして調製して、標記化合物を褐色の固体としてアトロプ異性体の混合物として得た(3.3mg;9%)。m/z = 500.1404 [M+H]+。
カテプシン酵素阻害アッセイ
酵素活性は、フルオロフォアを含有するペプチド基質の切断によって引き起こされる、蛍光強度の増加を観測することによって測定される(発光は、無傷ペプチドでは消光される)。
アッセイ緩衝液:100mM リン酸カリウム pH6.5、EDTA−Na 5mM、Triton X-100 0.001%、DDT 5mM。
酵素(全て1nM):ヒト及びマウスカテプシンS、Cat K、Cat B、Cat L
基質(20μM):Cat KがZ−Leu−Arg−AMCを使用する以外は、Z−Val−Val−Arg−AMC(両方ともBachemより)。
Z=ベンジルオキシカルボニル。
AMC=7−アミノ−4−メチル−クマリン。
最終容量:100μL。
励起 360nm、発光 465nm。
Claims (20)
- 式(I):
[式中、
Aは、−O−、−S−、−CH2−、−NH−又は−SO2−であり;
Bは、5〜12員炭素環又は5〜12員複素環であり、ここで、該環は、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルコキシ、スルホニル、スルファニル、シクロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルファニル、アルコキシカルボニルアゼチジニル、シアノ、アゼチジニル又はアルキルスルファニルから独立に選択される1又は2個の置換基で場合により置換されており;
Dは、−O−、−S−、−CH2−、−NH−又は−SO2−であり;
R1、R2、R3及びR4のうちの1つは、水素であり、そしてその他は、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキル及びフェニルから独立に選択され;
R5及びR6は、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、フェニル及びフェニルアルキルから独立に選択されるか;
あるいは、R5及びR6は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキル、ピロリジニル又はピペリジニルを形成し;そして
----は、炭素−炭素単結合又は炭素−炭素二重結合である]で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩。 - Aが、−O−、−S−、−CH2−又は−NH−である、請求項1記載の化合物。
- Bが、フェニル、置換フェニル、ピロリジニル、置換ピロリジニル、ピリジニル、置換ピリジニル、ピリミジニル、置換ピリミジニル、1,2,3,4−テトラヒドロナフタレニル、ビシクロ[4.2.0]オクタ−1(6),2,4−トリエニル、インダニル又は6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテニルであり、ここで、置換フェニルは、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アゼチジニル、アルキルスルファニル及びシアノから選択される1又は2個の置換基で置換されているフェニルであり、ここで、置換ピロリジニルは、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキル、アルキルスルファニル、アルキルスルホニル、シクロアルキルスルファニル及びシクロアルキルスルホニルから独立に選択される1又は2個の置換基で置換されているピロリジニルであり、ここで、置換ピリジニルは、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ又はハロアルコキシで置換されているピリジニルであり、そしてここで、置換ピリミジニルは、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ又はハロアルコキシで置換されているピリミジニルである、請求項1又は2記載の化合物。
- Bが、フェニル、ハロフェニル、ピロリジニル、ハロピロリジニル、アルキルピロリジニル、アルコキシフェニル、アルキルピリジニル、ハロアルキルフェニル、テトラヒドロナフチル、アゼチジニルフェニル、シアノフェニル又はアルキルスルファニルフェニルである、請求項1〜3のいずれか一項記載の化合物。
- Bが、フェニル、ブロモフェニル、クロロフェニル、ジフルオロフェニル、メトキシフェニル又はメチルピリジニル、トリフルオロメチルフェニル、アゼチジニルフェニル、シアノフェニル又はメチルスルファニルフェニルである、請求項1〜4のいずれか一項記載の化合物。
- Dが、−O−である、請求項1〜5のいずれか一項記載の化合物。
- R1及びR4の一方が、水素であり、そして他方が、ハロゲンである、請求項1〜6のいずれか一項記載の化合物。
- R1及びR4の一方が、水素であり、そして他方が、ブロモ、クロロ又はヨードである、請求項1〜7のいずれか一項記載の化合物。
- R2及びR3が両方とも、同時に水素である、請求項1〜8のいずれか一項記載の化合物。
- R5及びR6が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキルを形成する、請求項1〜9のいずれか一項記載の化合物。
- R5及びR6が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピルを形成する、請求項1〜10のいずれか一項記載の化合物。
- 以下:
(E)−(S)−5−オキソ−12,17−ジオキサ−4−アザ−トリシクロ[16.2.2.0*6,11*]ドコサ−1(21),6(11),7,9,14,18(22),19−ヘプタエン−3−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
(E)−(S)−5−オキソ−11,16−ジオキサ−4−アザ−トリシクロ[15.2.2.1*6,10*]ドコサ−1(20),6,8,10(22),13,17(21),18−ヘプタエン−3−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
(E)−(S)−5−オキソ−17−オキサ−4−アザ−トリシクロ[16.2.2.0*6,11*]ドコサ−1(21),6,8,10,14,18(22),19−ヘプタエン−3−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
(E)−(S)−19−クロロ−5−オキソ−12,17−ジオキサ−4−アザ−トリシクロ[16.2.2.0*6,11*]ドコサ−1(21),6(11),7,9,14,18(22),19−ヘプタエン−3−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
(E)−(S)−19−クロロ−5−オキソ−17−オキサ−4−アザ−トリシクロ[16.2.2.0*6,11*]ドコサ−1(21),6,8,10,14,18(22),19−ヘプタエン−3−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
(E)−(S)−18−クロロ−5−オキソ−11,16−ジオキサ−4−アザ−トリシクロ[15.2.2.1*6,10*]ドコサ−1(20),6,8,10(22),13,17(21),18−ヘプタエン−3−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
(S)−19−クロロ−5−オキソ−12,17−ジオキサ−4−アザ−トリシクロ[16.2.2.0*6,11*]ドコサ−1(21),6,8,10,18(22),19−ヘキサエン−3−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
(E)−(S)−8−ブロモ−19−クロロ−5−オキソ−12,17−ジオキサ−4−アザ−トリシクロ[16.2.2.0*6,11*]ドコサ−1(21),6,8,10,14,18(22),19−ヘプタエン−3−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
(S)−8−ブロモ−19−クロロ−5−オキソ−12,17−ジオキサ−4−アザ−トリシクロ[16.2.2.0*6,11*]ドコサ−1(21),6,8,10,18(22),19−ヘキサエン−3−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
(E)−(S)−8,19−ジクロロ−5−オキソ−12,17−ジオキサ−4−アザ−トリシクロ[16.2.2.0*6,11*]ドコサ−1(21),6,8,10,14,18(22),19−ヘプタエン−3−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
(S)−8,19−ジクロロ−5−オキソ−12,17−ジオキサ−4−アザ−トリシクロ[16.2.2.0*6,11*]ドコサ−1(21),6,8,10,18(22),19−ヘキサエン−3−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
(E)−(S)−18−クロロ−5−オキソ−16−オキサ−4,10−ジアザ−トリシクロ[15.2.2.0*6,10*]ヘンイコサ−1(20),13,17(21),18−テトラエン−3−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
(E)−(3S,8S)−18−クロロ−8−フルオロ−5−オキソ−16−オキサ−4,10−ジアザ−トリシクロ[15.2.2.0*6,10*]ヘンイコサ−1(20),13,17(21),18−テトラエン−3−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
(E)−(S)−18−クロロ−8,8−ジフルオロ−5−オキソ−16−オキサ−4,10−ジアザ−トリシクロ[15.2.2.0*6,10*]ヘンイコサ−1(20),13,17(21),18−テトラエン−3−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
(E)−(S)−18−クロロ−8,8−ジメチル−5−オキソ−16−オキサ−4,10−ジアザ−トリシクロ[15.2.2.0*6,10*]ヘンイコサ−1(20),13,17(21),18−テトラエン−3−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
(E)−(S)−19−クロロ−8−メトキシ−5−オキソ−12,17−ジオキサ−4−アザ−トリシクロ[16.2.2.0*6,11*]ドコサ−1(21),6,8,10,14,18(22),19−ヘプタエン−3−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
(S)−19−クロロ−8−メトキシ−5−オキソ−12,17−ジオキサ−4−アザ−トリシクロ[16.2.2.0*6,11*]ドコサ−1(21),6,8,10,18(22),19−ヘキサエン−3−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
(E)−(S)−19−クロロ−9−メトキシ−5−オキソ−17−オキサ−4−アザ−トリシクロ[16.2.2.0*6,11*]ドコサ−1(21),6,8,10,14,18(22),19−ヘプタエン−3−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
(E)−(S)−19−クロロ−9−メチル−5−オキソ−17−オキサ−12−チア−4,10−ジアザ−トリシクロ[16.2.2.0*6,11*]ドコサ−1(21),6,8,10,14,18(22),19−ヘプタエン−3−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
(E)−(S)−19−クロロ−5−オキソ−9−トリフルオロメチル−12,17−ジオキサ−4−アザ−トリシクロ[16.2.2.0*6,11*]ドコサ−1(21),6,8,10,14,18(22),19−ヘプタエン−3−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
(E)−(S)−19−クロロ−5−オキソ−17−オキサ−4,12−ジアザ−トリシクロ[16.2.2.0*6,11*]ドコサ−1(21),6,8,10,14,18(22),19−ヘプタエン−3−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
(S)−19−クロロ−9−メトキシ−5−オキソ−17−オキサ−4−アザ−トリシクロ[16.2.2.0*6,11*]ドコサ−1(21),6,8,10,18(22),19−ヘキサエン−3−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
(S)−19−クロロ−5−オキソ−9−トリフルオロメチル−12,17−ジオキサ−4−アザ−トリシクロ[16.2.2.0*6,11*]ドコサ−1(21),6,8,10,18(22),19−ヘキサエン−3−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
(E)−(S)−19−ヨード−5−オキソ−12,17−ジオキサ−4−アザ−トリシクロ[16.2.2.*6,11*]ドコサ−1(21),6,8,10,14,18(22),19−ヘプタエン−3−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
(E)−(S)−19−ヨード−5−オキソ−12,17−ジオキサ−4−アザ−トリシクロ[16.2.2.0*6,11*]ドコサ−1(21),6,8,10,14,18(22),19−ヘプタエン−3−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド、立体軸R;
(E)−(S)−19−ヨード−5−オキソ−12,17−ジオキサ−4−アザ−トリシクロ[16.2.2.0*6,11*]ドコサ−1(21),6,8,10,14,18(22),19−ヘプタエン−3−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド、立体軸S;
(3E,12S)−22−クロロ−N−(1−シアノシクロプロピル)−14−オキソ−2,5,11,12,13,14,16,17,18,19−デカヒドロ−7,10−エテノナフト[2,3−b][1,12,5]ジオキサアザシクロヘキサデシン−12−カルボキサミド;
(E)−(S)−8−クロロ−19−ヨード−5−オキソ−12,17−ジオキサ−4−アザ−トリシクロ[16.2.2.0*6,11*]ドコサ−1(21),6,8,10,14,18(22),19−ヘプタエン−3−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
(12S)−22−クロロ−N−(1−シアノシクロプロピル)−14−オキソ−2,3,4,5,11,12,13,14,16,17,18,19−ドデカヒドロ−7,10−エテノナフト[2,3−b][1,12,5]ジオキサアザシクロヘキサデシン−12−カルボキサミド;
(S)−19−ヨード−5−オキソ−12,17−ジオキサ−4−アザ−トリシクロ[16.2.2.0*6,11*]ドコサ−1(21),6(11),7,9,18(22),19−ヘキサエン−3−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
(S)−8−クロロ−19−ヨード−5−オキソ−12,17−ジオキサ−4−アザ−トリシクロ[16.2.2.0*6,11*]ドコサ−1(21),6(11),7,9,18(22),19−ヘキサエン−3−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド
(E)−(S)−19−クロロ−8−フルオロ−5−オキソ−12,17−ジオキサ−4−アザ−トリシクロ[16.2.2.0*6,11*]ドコサ−1(21),6,8,10,14,18(22),19−ヘプタエン−3−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
(E)−(S)−9,19−ジクロロ−5−オキソ−12,17−ジオキサ−4−アザ−トリシクロ[16.2.2.0*6,11*]ドコサ−1(21),6,8,10,14,18(22),19−ヘプタエン−3−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
(E)−(S)−19−クロロ−5−オキソ−8−トリフルオロメチル−12,17−ジオキサ−4−アザ−トリシクロ[16.2.2.0*6,11*]ドコサ−1(21),6,8,10,14,18(22),19−ヘプタエン−3−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
(S)−19−クロロ−8−フルオロ−5−オキソ−12,17−ジオキサ−4−アザ−トリシクロ[16.2.2.0*6,11*]ドコサ−1(21),6,8,10,18(22),19−ヘキサエン−3−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
(S)−9,19−ジクロロ−5−オキソ−12,17−ジオキサ−4−アザ−トリシクロ[16.2.2.0*6,11*]ドコサ−1(21),6,8,10,18(22),19−ヘキサエン−3−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
(S)−19−クロロ−5−オキソ−8−トリフルオロメチル−12,17−ジオキサ−4−アザ−トリシクロ[16.2.2.0*6,11*]ドコサ−1(21),6,8,10,18(22),19−ヘキサエン−3−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;及び
(E)−(S)−8−ブロモ−19−クロロ−5−オキソ−17−オキサ−4,12−ジアザ−トリシクロ[16.2.2.0*6,11*]ドコサ−1(21),6,8,10,14,18(22),19−ヘプタエン−3−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
3−[(E)−(S)−19−クロロ−3−(1−シアノ−シクロプロピルカルバモイル)−5−オキソ−12,17−ジオキサ−4−アザ−トリシクロ[16.2.2.0*6,11*]ドコサ−1(21),6,8,10,14,18(22),19−ヘプタエン−8−イル]−アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;
(E)−(S)−19−クロロ−8−シアノ−5−オキソ−12,17−ジオキサ−4−アザ−トリシクロ[16.2.2.0*6,11*]ドコサ−1(21),6,8,10,14,18(22),19−ヘプタエン−3−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
(E)−(S)−8−アゼチジン−3−イル−19−クロロ−5−オキソ−12,17−ジオキサ−4−アザ−トリシクロ[16.2.2.0*6,11*]ドコサ−1(21),6,8,10,14,18(22),19−ヘプタエン−3−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
3−[(S)−19−クロロ−3−(1−シアノ−シクロプロピルカルバモイル)−5−オキソ−12,17−ジオキサ−4−アザ−トリシクロ[16.2.2.0*6,11*]ドコサ−1(21),6,8,10,18(22),19−ヘキサエン−8−イル]−アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;
(S)−8−アゼチジン−3−イル−19−クロロ−5−オキソ−12,17−ジオキサ−4−アザ−トリシクロ[16.2.2.0*6,11*]ドコサ−1(21),6,8,10,18(22),19−ヘキサエン−3−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
(E−Z)−(S)−19−クロロ−8,10−ジフルオロ−5−オキソ−12,17−ジオキサ−4−アザ−トリシクロ[16.2.2.0*6,11*]ドコサ−1(21),6,8,10,14,18(22),19−ヘプタエン−3−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
(E)−(S)−19−クロロ−7,8−ジフルオロ−5−オキソ−12,17−ジオキサ−4−アザ−トリシクロ[16.2.2.0*6,11*]ドコサ−1(21),6,8,10,14,18(22),19−ヘプタエン−3−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
(Z)−(S)−19−クロロ−7,8−ジフルオロ−5−オキソ−12,17−ジオキサ−4−アザ−トリシクロ[16.2.2.0*6,11*]ドコサ−1(21),6,8,10,14,18(22),19−ヘプタエン−3−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
(E)−(S)−19−クロロ−8−メチルスルファニル−5−オキソ−12,17−ジオキサ−4−アザ−トリシクロ[16.2.2.0*6,11*]ドコサ−1(21),6,8,10,14,18(22),19−ヘプタエン−3−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
(E)−(S)−10,19−ジクロロ−8−フルオロ−5−オキソ−12,17−ジオキサ−4−アザ−トリシクロ[16.2.2.0*6,11*]ドコサ−1(21),6,8,10,14,18(22),19−ヘプタエン−3−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
(S)−19−クロロ−8−シアノ−5−オキソ−12,17−ジオキサ−4−アザ−トリシクロ[16.2.2.0*6,11*]ドコサ−1(21),6,8,10,18(22),19−ヘキサエン−3−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
(S)−19−クロロ−7,8−ジフルオロ−5−オキソ−12,17−ジオキサ−4−アザ−トリシクロ[16.2.2.0*6,11*]ドコサ−1(21),6,8,10,18(22),19−ヘキサエン−3−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;及び
(S)−19−クロロ−8−メチルスルファニル−5−オキソ−12,17−ジオキサ−4−アザ−トリシクロ[16.2.2.0*6,11*]ドコサ−1(21),6,8,10,18(22),19−ヘキサエン−3−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド
から選択される請求項1〜11のいずれか一項記載の化合物。 - 以下:
(E)−(S)−19−クロロ−5−オキソ−12,17−ジオキサ−4−アザ−トリシクロ[16.2.2.0*6,11*]ドコサ−1(21),6(11),7,9,14,18(22),19−ヘプタエン−3−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
(E)−(S)−19−クロロ−5−オキソ−17−オキサ−4−アザ−トリシクロ[16.2.2.0*6,11*]ドコサ−1(21),6,8,10,14,18(22),19−ヘプタエン−3−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
(E)−(S)−18−クロロ−5−オキソ−11,16−ジオキサ−4−アザ−トリシクロ[15.2.2.1*6,10*]ドコサ−1(20),6,8,10(22),13,17(21),18−ヘプタエン−3−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
(E)−(S)−8−ブロモ−19−クロロ−5−オキソ−12,17−ジオキサ−4−アザ−トリシクロ[16.2.2.0*6,11*]ドコサ−1(21),6,8,10,14,18(22),19−ヘプタエン−3−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
(S)−8−ブロモ−19−クロロ−5−オキソ−12,17−ジオキサ−4−アザ−トリシクロ[16.2.2.0*6,11*]ドコサ−1(21),6,8,10,18(22),19−ヘキサエン−3−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
(E)−(S)−8,19−ジクロロ−5−オキソ−12,17−ジオキサ−4−アザ−トリシクロ[16.2.2.0*6,11*]ドコサ−1(21),6,8,10,14,18(22),19−ヘプタエン−3−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
(S)−8,19−ジクロロ−5−オキソ−12,17−ジオキサ−4−アザ−トリシクロ[16.2.2.0*6,11*]ドコサ−1(21),6,8,10,18(22),19−ヘキサエン−3−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
(E)−(S)−19−クロロ−8−メトキシ−5−オキソ−12,17−ジオキサ−4−アザ−トリシクロ[16.2.2.0*6,11*]ドコサ−1(21),6,8,10,14,18(22),19−ヘプタエン−3−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
(S)−19−クロロ−8−メトキシ−5−オキソ−12,17−ジオキサ−4−アザ−トリシクロ[16.2.2.0*6,11*]ドコサ−1(21),6,8,10,18(22),19−ヘキサエン−3−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
(E)−(S)−19−クロロ−9−メチル−5−オキソ−17−オキサ−12−チア−4,10−ジアザ−トリシクロ[16.2.2.0*6,11*]ドコサ−1(21),6,8,10,14,18(22),19−ヘプタエン−3−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
(E)−(S)−19−クロロ−5−オキソ−8−トリフルオロメチル−12,17−ジオキサ−4−アザ−トリシクロ[16.2.2.0*6,11*]ドコサ−1(21),6,8,10,14,18(22),19−ヘプタエン−3−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
(S)−19−クロロ−5−オキソ−8−トリフルオロメチル−12,17−ジオキサ−4−アザ−トリシクロ[16.2.2.0*6,11*]ドコサ−1(21),6,8,10,18(22),19−ヘキサエン−3−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
(E)−(S)−19−クロロ−5−オキソ−8−トリフルオロメチル−12,17−ジオキサ−4−アザ−トリシクロ[16.2.2.0*6,11*]ドコサ−1(21),6,8,10,14,18(22),19−ヘプタエン−3−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
(E)−(S)−8−アゼチジン−3−イル−19−クロロ−5−オキソ−12,17−ジオキサ−4−アザ−トリシクロ[16.2.2.0*6,11*]ドコサ−1(21),6,8,10,14,18(22),19−ヘプタエン−3−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
(S)−8−アゼチジン−3−イル−19−クロロ−5−オキソ−12,17−ジオキサ−4−アザ−トリシクロ[16.2.2.0*6,11*]ドコサ−1(21),6,8,10,18(22),19−ヘキサエン−3−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
(E−Z)−(S)−19−クロロ−8,10−ジフルオロ−5−オキソ−12,17−ジオキサ−4−アザ−トリシクロ[16.2.2.0*6,11*]ドコサ−1(21),6,8,10,14,18(22),19−ヘプタエン−3−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
(E)−(S)−19−クロロ−7,8−ジフルオロ−5−オキソ−12,17−ジオキサ−4−アザ−トリシクロ[16.2.2.0*6,11*]ドコサ−1(21),6,8,10,14,18(22),19−ヘプタエン−3−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
(E)−(S)−19−クロロ−8−メチルスルファニル−5−オキソ−12,17−ジオキサ−4−アザ−トリシクロ[16.2.2.0*6,11*]ドコサ−1(21),6,8,10,14,18(22),19−ヘプタエン−3−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
(S)−19−クロロ−8−シアノ−5−オキソ−12,17−ジオキサ−4−アザ−トリシクロ[16.2.2.0*6,11*]ドコサ−1(21),6,8,10,18(22),19−ヘキサエン−3−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
(S)−19−クロロ−7,8−ジフルオロ−5−オキソ−12,17−ジオキサ−4−アザ−トリシクロ[16.2.2.0*6,11*]ドコサ−1(21),6,8,10,18(22),19−ヘキサエン−3−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;及び
(S)−19−クロロ−8−メチルスルファニル−5−オキソ−12,17−ジオキサ−4−アザ−トリシクロ[16.2.2.0*6,11*]ドコサ−1(21),6,8,10,18(22),19−ヘキサエン−3−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド
から選択される請求項1〜12のいずれか一項記載の化合物。 - 治療活性物質としての使用のための、請求項1〜13のいずれか一項記載の化合物。
- 請求項1〜13のいずれか一項記載の化合物及び治療上不活性な担体を含む、医薬組成物。
- 糖尿病、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症、アテローム性動脈硬化、腹部大動脈瘤、末梢動脈疾患、慢性腎疾患、糖尿病性腎症、癌又は膵炎の治療又は予防のための医薬の製造のための、請求項1〜13のいずれか一項記載の化合物の使用。
- 糖尿病、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症、アテローム性動脈硬化、腹部大動脈瘤、末梢動脈疾患、慢性腎疾患、糖尿病性腎症、癌又は膵炎の治療又は予防のための、請求項1〜13のいずれか一項記載の化合物。
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