CN104039799B - 作为蛋白酶抑制剂的大环酰胺 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)化合物，其中A，B，D和R1至R6如说明书中和权利要求书中定义。式(I)化合物可以用作药物。

Description

作为蛋白酶抑制剂的大环酰胺
本发明涉及可用于哺乳动物中治疗和/或预防的有机化合物，并且特别涉及为半胱氨酸蛋白酶组织蛋白酶的优先抑制剂的化合物，特别是为半胱氨酸蛋白酶组织蛋白酶L的优先抑制剂的化合物。
本发明特别涉及式(I)化合物
其中
A是-O-，-S-，-CH2-，-NH-或-SO2-；
B是5至12元碳环或5至12元杂环，其中所述环任选被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素，烷基，烷氧基，卤代烷基，卤代烷氧基，环烷基，环烷基烷氧基，磺酰基，硫基，环烷基磺酰基，环烷硫基，烷氧基羰基氮杂环丁烷基，氰基，氮杂环丁烷基或烷硫基；
D是-O-，-S-，-CH2-，-NH-或-SO2-；
R1，R2，R3和R4之一是氢且其他的独立地选自氢，卤素，烷基，烷氧基，卤代烷氧基，环烷基和苯基；
R5和R6独立地选自氢，烷基，卤代烷基，环烷基，苯基和苯基烷基；
或R5和R6与它们连接的碳原子一起形成环烷基，吡咯烷基或哌啶基；
并且
是碳-碳单键或碳-碳双键；
或其药用盐或酯。
本发明化合物是半胱氨酸蛋白酶组织蛋白酶(Cat)的优先抑制剂、特别是组织蛋白酶L的优先抑制剂，因此可用于治疗代谢性疾病如糖尿病及其并发症，例如糖尿病性视网膜病和糖尿病性肾病和血管疾病如动脉粥样硬化，腹主动脉瘤，外周动脉病，在慢性肾病和糖尿病性肾病中减少心血管事件，还有癌症，胰腺炎和炎性病症。
哺乳动物组织蛋白酶是参与生理和病理活动关键步骤的半胱氨酸型蛋白酶。组织蛋白酶被认为是易于驾驭的药物靶点，因为其能够用小分子抑制其酶活性，因此其也是制药行业感兴趣的。组织蛋白酶主要位于细胞的酸性区室中，如溶酶体和内体中。此外，组织蛋白酶在细胞外空间中以及在细胞胞质中和胞核中分泌和作用。特别地，组织蛋白酶L在所有这些区室中有广泛细胞分布。通过使用第一AUG下游的选择性翻译起始侧，产生缺少前导序列的选择性CatL形式。截断的CatL蛋白被导向胞质和胞核。基于其细胞定位，CatL进行不同的细胞生物活动。
来自LDLrec(低密度脂蛋白受体)和CatL缺乏小鼠的数据凸显了组织蛋白酶L在动脉粥样硬化中的作用，因为这些小鼠显示减少的动脉粥样硬化表型(Kitamoto等，Circulation2007，115：2065-75)。同样，在弹性蛋白酶诱导的腹主动脉瘤模型中CatL缺乏小鼠具有较不严重的损害(Sun等，ArteriosclerThrombVascBiol.2011，31：2500-8)。CatL通过促进炎性细胞累积，血管发生，和蛋白酶表达贡献于血管损害形成。其作为分泌的蛋白酶涉及于基质降解，例如弹性蛋白和胶原蛋白中，作为胞质蛋白酶涉及于自体细胞死亡中(Mahmood等，J.Biol.Chem.2011，286：28858-66)或作为核蛋白酶而加工转录因子如Cux-1(Goulet等，Mol.Cell.2004，14：207-19；Goulet等，Biol.Chem.2006，387：1285-93)。来自动脉粥样硬化维管结构或AAA(腹主动脉瘤)患者的人血管疾病样品显示CatL在疾病组织中的强向上调节(Liu等，Atherosclerosis2006，184：302-11)。
CatL的胞质变体似乎在蛋白尿疾病中起着关键作用。足细胞是维持肾脏中神经纤维球的屏障功能的关键细胞类型。促炎信号如LPS(脂多糖)诱导CatL表达。胞质CatL切割调节细胞骨架的可塑性的蛋白：发动蛋白和突触足蛋白。CatL缺乏小鼠在急性蛋白尿模型中显示减少的蛋白尿(Reiser等，J.Clin.Invest.2010，120：3421-31；Yaddanapudi等，J.Clin.Invest.2011，121：3965-80)。
CatL缺乏小鼠对不同的糖尿病病症激发时显示减少的代谢表型。部分机理在于切割骨骼肌细胞上的胰岛素-受体(Yang等，Nat.Cell.Biol.2007，9：970-7)，但是基质降解以及切割Cux-1及其在瘦蛋白信号传导中的作用也贡献于CatL的代谢功能(Stratigopoulos等，J.Biol.Chem.2011，286：2155-70)。
CatL还已显示了在从乳癌，肺癌，胃癌，结肠癌至黑色素瘤和神经胶质瘤的范围内的多种癌症中向上调节。CatL在介导细胞凋亡，溶酶体再循环，和细胞入侵中的细胞功能，使得癌症中CatL的抑制成为吸引人的标靶。CatL减少细胞-细胞粘连可以部分地由切割E-钙黏着蛋白解释(Gocheva等，GenesDev.2006，20：543-56)。切割细胞外基质还可以从基质释放生长因子以与细胞表面受体相互作用。
在本说明书中，术语“烷基”，单独或组合地，是指具有1至8个碳原子的直链或支链烷基，尤其是1至6个碳原子的直链或支链烷基，并特别是1至4个碳原子的直链或支链烷基。直链和支链C1-C8烷基的实例为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、同分异构的戊基、同分异构的己基、同分异构的庚基和同分异构的辛基，尤其是甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基和叔丁基，更特别是甲基。
术语“环烷基”，单独或组合地，是指3至8个碳原子的环烷基环，并特别是3至6个碳原子的环烷基环，C3-C8环烷基的实例为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。特别的环烷基是环丙基、环丁基、环戊基和环己基。环丙基是特别的环烷基。
术语“烷氧基”，单独或组合地，是指式烷基-O-的基团，其中术语″烷基″具有之前给出的含义，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基，特别是甲氧基、乙氧基、丙氧基和异丙氧基，更特别是甲氧基。
术语“环烷基氧基”，单独或组合地，是指式环烷基-O-的基团，其中术语″环烷基″具有之前给出的含义，例如环丁基氧基，环戊基氧基或环己基氧基。
术语“氧基”，单独或组合地，是指-O-基团。
术语“卤素”或“卤代”，单独或组合地，是指氟，氯，溴或碘。
术语“卤代烷基”，“卤代环烷基”和“卤代烷氧基”，单独或组合地，表示被至少一个卤素取代，尤其是被1至5个卤素取代，特别是被1至3个卤素取代的烷基，环烷基和烷氧基。氟烷基是被至少一个氟原子取代，特别是被1至5个氟原子取代，更特别是被1至3个卤素取代的烷基。特别的卤代烷基是三氟甲基。
术语硫基，单独或组合地，表示-S-。
术语磺酰基，单独或组合地，表示-SO2-。
术语“5至12元碳环”，单独或组合地，表示含有5至12个环碳原子的碳环，其可以是饱和或不饱和的，并且其通过2个环原子连接到式(I)化合物的其他部分。5至12元碳环的实例是苯基，萘基(naphtalenyl)，1，2，3，4-四氢萘基，二环[4.2.0]辛-1(6)，2，4-三烯基，茚满基和6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯基，特别是苯基和1，2，3，4-四氢萘基，并更特别是苯基。
术语“5至12元杂环”，单独或组合地，表示含有5至12个环碳原子的碳环，其可以是饱和或不饱和的，其含有1至3个选自N，O或S的杂原子并且通过2个环原子连接到式(I)化合物的其他部分。5至12元杂环的实例是吡咯烷基，吡啶基，嘧啶基，哒嗪基，吡嗪基，吡唑基，咪唑基，1，2，3-三唑基，1，2，4-三唑基，四唑基，吲哚基，苯并咪唑基，苯并三唑基，吡咯并吡啶基，吡唑并吡啶基，三唑并吡啶基和咪唑并吡啶基，特别是吡咯烷基，吡啶基和嘧啶基。
术语“药用盐”是指保持游离碱或游离酸的生物学效力和性能，并且不是在生物学上或在其他方面不适宜的那些盐。所述盐用无机酸和有机酸形成，所述无机酸例如盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸，磷酸，特别是盐酸，所述有机酸例如乙酸，丙酸，羟基乙酸，丙酮酸，草酸(oxylicacid)，马来酸，丙二酸，琥珀酸，富马酸，酒石酸，柠檬酸，苯甲酸，肉桂酸，扁桃酸，甲磺酸，乙磺酸，对甲苯磺酸，水杨酸，N-乙酰基半胱氨酸。另外，这些盐可以通过将无机碱或有机碱加入到游离酸中而制备。来自无机碱的盐包括但不限于钠，钾，锂，铵，钙，镁盐。来自有机碱的盐包括但不限于以下物质的盐：伯、仲和叔胺，取代的胺包括天然存在的取代的胺，环状胺和碱性离子交换树脂，例如异丙胺，三甲胺，二乙胺，三乙胺，三丙胺，乙醇胺，赖氨酸，精氨酸，N-乙基哌啶，哌啶，聚胺树脂。式(I)化合物还可以以两性离子形式存在。特别优选的式(I)化合物的药用盐是盐酸盐，氢溴酸盐，硫酸盐，磷酸盐和甲磺酸盐。
“药用酯”表示通式(I)的化合物可以在官能团处衍生以提供能够在体内转化回母体化合物的衍生物。这样的化合物的实例包括生理学上可接受的且在代谢上不稳定的酯衍生物，如甲氧基甲酯，甲硫基甲酯和新戊酰氧基甲酯。另外，类似于在代谢上不稳定的酯，能够在体内生成通式(I)的母体化合物的通式(I)化合物的任何生理上可接受的等价物都在本发明的范围内。
如果原料或式(I)化合物Z之一含有在一步或多步反应步骤的反应条件下不稳定或反应性的一个或多个官能团，可以采用本领域熟知的方法在关键步骤之前引入合适的保护基(如，例如T.W.Greene和P.G.M.Wutts的“ProtectiveGroupsinOrganicChemistry”，第3版，1999，Wiley，纽约中所述)。这样的保护基可采用文献中描述的标准方法在合成的后期除去。保护基的实例是叔丁氧羰基(Boc)，氨基甲酸9-芴基甲酯(Fmoc)，氨基甲酸2-三甲基甲硅烷基乙酯(Teoc)，苄氧羰基(Cbz)和对甲氧基苄氧基羰基(Moz)。
式(I)化合物可以含有几个不对称中心并且可以以光学纯对映异构体，对映异构体的混合物如，例如，外消旋物，非对映异构体的混合物，非对映异构体外消旋物或非对映异构体外消旋物的混合物的形式存在。
术语“不对称碳原子”表示具有四个不同取代基的碳原子。按照Cahn-Ingold-Prelog规则，不对称碳原子可以具有“R”或“S”构型。
本发明特别涉及式(I)化合物，其中：
A是-O-，-S-，-CH2-，-NH-或-SO2-；
B是5至12元碳环或5至12元杂环，其中所述环任选被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素，烷基，烷氧基，卤代烷基，卤代烷氧基，环烷基，环烷基烷氧基，磺酰基，硫基，环烷基磺酰基和环烷硫基；
D是-O-，-S-，-CH2-，-NH-或-SO2-；
R1，R2，R3和R4之一是氢且其他的独立地选自氢，卤素，烷基，烷氧基，卤代烷氧基，环烷基和苯基；
R5和R6独立地选自氢，烷基，卤代烷基，环烷基，苯基和苯基烷基；
或R5和R6与它们连接的碳原子一起形成环烷基，吡咯烷基或哌啶基；并且
是碳-碳单键或碳-碳双键；
或其药用盐或酯。
本发明特别涉及以下内容：
式(I)化合物，其中A是-O-，-S-，-CH2-或-NH-；
根据式(I)的化合物，其中B是苯基，取代的苯基，吡咯烷基，取代的吡咯烷基，吡啶基，取代的吡啶基，嘧啶基，取代的嘧啶基，1，2，3，4-四氢萘基，二环[4.2.0]辛-1(6)，2，4-三烯基，茚满基或6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯基，其中所述取代的苯基是被1或2个取代基取代的苯基，所述取代基选自卤素，烷基，环烷基，烷氧基，卤代烷基，氮杂环丁烷基，烷硫基和氰基，其中取代的吡咯烷基是被1或2个取代基取代的吡咯烷基，所述取代基独立地选自卤素，烷基，烷氧基，卤代烷氧基，环烷基，烷硫基，烷基磺酰基，环烷硫基和环烷基磺酰基，其中取代的吡啶基是被卤素，烷基，环烷基，烷氧基或卤代烷氧基取代的吡啶基，并且其中所述取代的嘧啶基是被卤素，烷基，环烷基，烷氧基或卤代烷氧基取代的嘧啶基；
式(I)化合物，其中B是苯基，卤代苯基，吡咯烷基，卤代吡咯烷基，烷基吡咯烷基，烷氧基苯基，烷基吡啶基，卤代烷基苯基，四氢萘基，氮杂环丁烷基苯基，氰基苯基或烷硫基苯基；
式(I)化合物，其中B是苯基，溴苯基，氯苯基，二氟苯基，甲氧基苯基或甲基吡啶基，三氟甲基苯基，氮杂环丁烷基苯基，氰基苯基或甲硫基苯基；
式(I)化合物，其中B是苯基，取代的苯基，吡咯烷基，取代的吡咯烷基，吡啶基，取代的吡啶基，嘧啶基，取代的嘧啶基，1，2，3，4-四氢萘基，二环[4.2.0]辛-1(6)，2，4-三烯基，茚满基或6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯基，其中取代的苯基是被1或2个取代基取代的苯基，所述取代基选自卤素，烷基，环烷基，烷氧基和卤代烷氧基，其中取代的吡咯烷基是被1或2个取代基取代的吡咯烷基，所述取代基独立地选自卤素，烷基，烷氧基，卤代烷氧基，环烷基，烷硫基，烷基磺酰基，环烷硫基和环烷基磺酰基，其中取代的吡啶基是被卤素，烷基，环烷基，烷氧基或卤代烷氧基取代的吡啶基，并且其中所述取代的嘧啶基是被卤素，烷基，环烷基，烷氧基或卤代烷氧基取代的嘧啶基；
式(I)化合物，其中B是苯基，卤代苯基，吡咯烷基，卤代吡咯烷基，烷基吡咯烷基，烷氧基苯基，烷基吡啶基，卤代烷基苯基或四氢萘基；
式(I)化合物，其中B是苯基，溴苯基，氯苯基，甲氧基苯基或甲基吡啶基；
式(I)化合物，其中D是-O-；
式(I)化合物，其中R1和R4之一是氢且另一个是卤素；
式(I)化合物，其中R1和R4之一是氢且另一个是溴，氯或碘；
式(I)化合物，其中R2和R3同时都是氢；
式(I)化合物，其中R5和R6与它们连接的碳原子一起形成环烷基；和
式(I)化合物，其中R5和R6与它们连接的碳原子一起形成环丙基。
本发明还涉及式(I)化合物，选自：
(E)-(S)-5-氧代-12，17-二氧杂-4-氮杂-三环[16.2.2.0*6，11*]二十二碳-1(21)，6(11)，7，9，14，18(22)，19-七烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(E)-(S)-5-氧代-11，16-二氧杂-4-氮杂-三环[15.2.2.1*6，10*]二十二碳-1(20)，6，8，10(22)，13，17(21)，18-七烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(E)-(S)-5-氧代-17-氧杂-4-氮杂-三环[16.2.2.0*6，11*]二十二碳-1(21)，6，8，10，14，18(22)，19-七烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(E)-(S)-19-氯-5-氧代-12，17-二氧杂-4-氮杂-三环[16.2.2.0*6，11*]二十二碳-1(21)，6(11)，7，9，14，18(22)，19-七烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(E)-(S)-19-氯-5-氧代-17-氧杂-4-氮杂-三环[16.2.2.0*6，11*]二十二碳-1(21)，6，8，10，14，18(22)，19-七烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(E)-(S)-18-氯-5-氧代-11，16-二氧杂-4-氮杂-三环[15.2.2.1*6，10*]二十二碳-1(20)，6，8，10(22)，13，17(21)，18-七烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(S)-19-氯-5-氧代-12，17-二氧杂-4-氮杂-三环[16.2.2.0*6，11*]二十二碳-1(21)，6，8，10，18(22)，19-六烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(E)-(S)-8-溴-19-氯-5-氧代-12，17-二氧杂-4-氮杂-三环[16.2.2.0*6，11*]二十二碳-1(21)，6，8，10，14，18(22)，19-七烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(S)-8-溴-19-氯-5-氧代-12，17-二氧杂-4-氮杂-三环[16.2.2.0*6，11*]二十二碳-1(21)，6，8，10，18(22)，19-六烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(E)-(S)-8，19-二氯-5-氧代-12，17-二氧杂-4-氮杂-三环[16.2.2.0*6，11*]二十二碳-1(21)，6，8，10，14，18(22)，19-七烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(S)-8，19-二氯-5-氧代-12，17-二氧杂-4-氮杂-三环[16.2.2.0*6，11*]二十二碳-1(21)，6，8，10，18(22)，19-六烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(E)-(S)-18-氯-5-氧代-16-氧杂-4，10-二氮杂-三环[15.2.2.0*6，10*]二十一碳-1(20)，13，17(21)，18-四烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(E)-(3S，8S)-18-氯-8-氟-5-氧代-16-氧杂-4，10-二氮杂-三环[15.2.2.0*6，10*]二十一碳-1(20)，13，17(21)，18-四烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(E)-(S)-18-氯-8，8-二氟-5-氧代-16-氧杂-4，10-二氮杂-三环[15.2.2.0*6，10*]二十一碳-1(20)，13，17(21)，18-四烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(E)-(S)-18-氯-8，8-二甲基-5-氧代-16-氧杂-4，10-二氮杂-三环[15.2.2.0*6，10*]二十一碳-1(20)，13，17(21)，18-四烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(E)-(S)-19-氯-8-甲氧基-5-氧代-12，17-二氧杂-4-氮杂-三环[16.2.2.0*6，11*]二十二碳-1(21)，6，8，10，14，18(22)，19-七烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(S)-19-氯-8-甲氧基-5-氧代-12，17-二氧杂-4-氮杂-三环[16.2.2.0*6，11*]二十二碳-1(21)，6，8，10，18(22)，19-六烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(E)-(S)-19-氯-9-甲氧基-5-氧代-17-氧杂-4-氮杂-三环[16.2.2.0*6，11*]二十二碳-1(21)，6，8，10，14，18(22)，19-七烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(E)-(S)-19-氯-9-甲基-5-氧代-17-氧杂-12-硫杂-4，10-二氮杂-三环[16.2.2.0*6，11*]二十二碳-1(21)，6，8，10，14，18(22)，19-七烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(E)-(S)-19-氯-5-氧代-9-三氟甲基-12，17-二氧杂-4-氮杂-三环[16.2.2.0*6，11*]二十二碳-1(21)，6，8，10，14，18(22)，19-七烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(E)-(S)-19-氯-5-氧代-17-氧杂-4，12-二氮杂-三环[16.2.2.0*6，11*]二十二碳-1(21)，6，8，10，14，18(22)，19-七烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(S)-19-氯-9-甲氧基-5-氧代-17-氧杂-4-氮杂-三环[16.2.2.0*6，11*]二十二碳-1(21)，6，8，10，18(22)，19-六烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(S)-19-氯-5-氧代-9-三氟甲基-12，17-二氧杂-4-氮杂-三环[16.2.2.0*6，11*]二十二碳-1(21)，6，8，10，18(22)，19-六烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(E)-(S)-19-碘-5-氧代-12，17-二氧杂-4-氮杂-三环[16.2.2.*6，11*]二十二碳-1(21)，6，8，10，14，18(22)，19-七烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(E)-(S)-19-碘-5-氧代-12，17-二氧杂-4-氮杂-三环[16.2.2.0*6，11*]二十二碳-1(21)，6，8，10，14，18(22)，19-七烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺，立体轴R(stereoaxisR)；
(E)-(S)-19-碘-5-氧代-12，17-二氧杂-4-氮杂-三环[16.2.2.0*6，11*]二十二碳-1(21)，6，8，10，14，18(22)，19-七烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺，立体轴S；
(3E，12S)-22-氯-N-(1-氰基环丙基)-14-氧代-2，5，11，12，13，14，16，17，18，19-十氢-7，10-亚乙烯基(etheno)萘并[2，3-b][1，12，5]二氧杂氮杂环十六碳因(cyclohexadecine)-12-甲酰胺；
(E)-(S)-8-氯-19-碘-5-氧代-12，17-二氧杂-4-氮杂-三环[16.2.2.0*6，11*]二十二碳-1(21)，6，8，10，14，18(22)，19-七烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(12S)-22-氯-N-(1-氰基环丙基)-14-氧代-2，3，4，5，11，12，13，14，16，17，18，19-十二氢-7，10-亚乙烯基萘并[2，3-b][1，12，5]二氧杂氮杂环十六碳因-12-甲酰胺；
(S)-19-碘-5-氧代-12，17-二氧杂-4-氮杂-三环[16.2.2.0*6，11*]二十二碳-1(21)，6(11)，7，9，18(22)，19-六烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(S)-8-氯-19-碘-5-氧代-12，17-二氧杂-4-氮杂-三环[16.2.2.0*6，11*]二十二碳-1(21)，6(11)，7，9，18(22)，19-六烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺
(E)-(S)-19-氯-8-氟-5-氧代-12，17-二氧杂-4-氮杂-三环[16.2.2.0*6，11*]二十二碳-1(21)，6，8，10，14，18(22)，19-七烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(E)-(S)-9，19-二氯-5-氧代-12，17-二氧杂-4-氮杂-三环[16.2.2.0*6，11*]二十二碳-1(21)，6，8，10，14，18(22)，19-七烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(E)-(S)-19-氯-5-氧代-8-三氟甲基-12，17-二氧杂-4-氮杂-三环[16.2.2.0*6，11*]二十二碳-1(21)，6，8，10，14，18(22)，19-七烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(S)-19-氯-8-氟-5-氧代-12，17-二氧杂-4-氮杂-三环[16.2.2.0*6，11*]二十二碳-1(21)，6，8，10，18(22)，19-六烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(S)-9，19-二氯-5-氧代-12，17-二氧杂-4-氮杂-三环[16.2.2.0*6，11*]二十二碳-1(21)，6，8，10，18(22)，19-六烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(S)-19-氯-5-氧代-8-三氟甲基-12，17-二氧杂-4-氮杂-三环[16.2.2.0*6，11*]二十二碳-1(21)，6，8，10，18(22)，19-六烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；和
(E)-(S)-8-溴-19-氯-5-氧代-17-氧杂-4，12-二氮杂-三环[16.2.2.0*6，11*]二十二碳-1(21)，6，8，10，14，18(22)，19-七烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺。
本发明还涉及式(I)化合物，选自：
3-[(E)-(S)-19-氯-3-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-5-氧代-12，17-二氧杂-4-氮杂-三环[16.2.2.0*6，11*]二十二碳-1(21)，6，8，10，14，18(22)，19-七烯-8-基]-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯；
(E)-(S)-19-氯-8-氰基-5-氧代-12，17-二氧杂-4-氮杂-三环[16.2.2.0*6，11*]二十二碳-1(21)，6，8，10，14，18(22)，19-七烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(E)-(S)-8-氮杂环丁烷-3-基-19-氯-5-氧代-12，17-二氧杂-4-氮杂-三环[16.2.2.0*6，11*]二十二碳-1(21)，6，8，10，14，18(22)，19-七烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
3-[(S)-19-氯-3-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-5-氧代-12，17-二氧杂-4-氮杂-三环[16.2.2.0*6，11*]二十二碳-1(21)，6，8，10，18(22)，19-六烯-8-基]-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯；
(S)-8-氮杂环丁烷-3-基-19-氯-5-氧代-12，17-二氧杂-4-氮杂-三环[16.2.2.0*6，11*]二十二碳-1(21)，6，8，10，18(22)，19-六烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(E-Z)-(S)-19-氯-8，10-二氟-5-氧代-12，17-二氧杂-4-氮杂-三环[16.2.2.0*6，11*]二十二碳-1(21)，6，8，10，14，18(22)，19-七烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(E)-(S)-19-氯-7，8-二氟-5-氧代-12，17-二氧杂-4-氮杂-三环[16.2.2.0*6，11*]二十二碳-1(21)，6，8，10，14，18(22)，19-七烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(Z)-(S)-19-氯-7，8-二氟-5-氧代-12，17-二氧杂-4-氮杂-三环[16.2.2.0*6，11*]二十二碳-1(21)，6，8，10，14，18(22)，19-七烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(E)-(S)-19-氯-8-甲硫基-5-氧代-12，17-二氧杂-4-氮杂-三环[16.2.2.0*6，11*]二十二碳-1(21)，6，8，10，14，18(22)，19-七烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(E)-(S)-10，19-二氯-8-氟-5-氧代-12，17-二氧杂-4-氮杂-三环[16.2.2.0*6，11*]二十二碳-1(21)，6，8，10，14，18(22)，19-七烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(S)-19-氯-8-氰基-5-氧代-12，17-二氧杂-4-氮杂-三环[16.2.2.0*6，11*]二十二碳-1(21)，6，8，10，18(22)，19-六烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(S)-19-氯-7，8-二氟-5-氧代-12，17-二氧杂-4-氮杂-三环[16.2.2.0*6，11*]二十二碳-1(21)，6，8，10，18(22)，19-六烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；和
(S)-19-氯-8-甲硫基-5-氧代-12，17-二氧杂-4-氮杂-三环[16.2.2.0*6，11*]二十二碳-1(21)，6，8，10，18(22)，19-六烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺。
本发明还涉及式(I)化合物，选自：
(E)-(S)-19-氯-5-氧代-12，17-二氧杂-4-氮杂-三环[16.2.2.0*6，11*]二十二碳-1(21)，6(11)，7，9，14，18(22)，19-七烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(E)-(S)-19-氯-5-氧代-17-氧杂-4-氮杂-三环[16.2.2.0*6，11*]二十二碳-1(21)，6，8，10，14，18(22)，19-七烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(E)-(S)-18-氯-5-氧代-11，16-二氧杂-4-氮杂-三环[15.2.2.1*6，10*]二十二碳-1(20)，6，8，10(22)，13，17(21)，18-七烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(E)-(S)-8-溴-19-氯-5-氧代-12，17-二氧杂-4-氮杂-三环[16.2.2.0*6，11*]二十二碳-1(21)，6，8，10，14，18(22)，19-七烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(S)-8-溴-19-氯-5-氧代-12，17-二氧杂-4-氮杂-三环[16.2.2.0*6，11*]二十二碳-1(21)，6，8，10，18(22)，19-六烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(E)-(S)-8，19-二氯-5-氧代-12，17-二氧杂-4-氮杂-三环[16.2.2.0*6，11*]二十二碳-1(21)，6，8，10，14，18(22)，19-七烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(S)-8，19-二氯-5-氧代-12，17-二氧杂-4-氮杂-三环[16.2.2.0*6，11*]二十二碳-1(21)，6，8，10，18(22)，19-六烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(E)-(S)-19-氯-8-甲氧基-5-氧代-12，17-二氧杂-4-氮杂-三环[16.2.2.0*6，11*]二十二碳-1(21)，6，8，10，14，18(22)，19-七烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(S)-19-氯-8-甲氧基-5-氧代-12，17-二氧杂-4-氮杂-三环[16.2.2.0*6，11*]二十二碳-1(21)，6，8，10，18(22)，19-六烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(E)-(S)-19-氯-9-甲基-5-氧代-17-氧杂-12-硫杂-4，10-二氮杂-三环[16.2.2.0*6，11*]二十二碳-1(21)，6，8，10，14，18(22)，19-七烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(E)-(S)-19-氯-5-氧代-8-三氟甲基-12，17-二氧杂-4-氮杂-三环[16.2.2.0*6，11*]二十二碳-1(21)，6，8，10，14，18(22)，19-七烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；和
(S)-19-氯-5-氧代-8-三氟甲基-12，17-二氧杂-4-氮杂-三环[16.2.2.0*6，11*]二十二碳-1(21)，6，8，10，18(22)，19-六烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺。
本发明还特别涉及式(I)化合物，选自：
(E)-(S)-19-氯-5-氧代-8-三氟甲基-12，17-二氧杂-4-氮杂-三环[16.2.2.0*6，11*]二十二碳-1(21)，6，8，10，14，18(22)，19-七烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(S)-19-氯-5-氧代-8-三氟甲基-12，17-二氧杂-4-氮杂-三环[16.2.2.0*6，11*]二十二碳-1(21)，6，8，10，18(22)，19-六烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(E)-(S)-8-氮杂环丁烷-3-基-19-氯-5-氧代-12，17-二氧杂-4-氮杂-三环[16.2.2.0*6，11*]二十二碳-1(21)，6，8，10，14，18(22)，19-七烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(S)-8-氮杂环丁烷-3-基-19-氯-5-氧代-12，17-二氧杂-4-氮杂-三环[16.2.2.0*6，11*]二十二碳-1(21)，6，8，10，18(22)，19-六烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(E-Z)-(S)-19-氯-8，10-二氟-5-氧代-12，17-二氧杂-4-氮杂-三环[16.2.2.0*6，11*]二十二碳-1(21)，6，8，10，14，18(22)，19-七烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(E)-(S)-19-氯-7，8-二氟-5-氧代-12，17-二氧杂-4-氮杂-三环[16.2.2.0*6，11*]二十二碳-1(21)，6，8，10，14，18(22)，19-七烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(E)-(S)-19-氯-8-甲硫基-5-氧代-12，17-二氧杂-4-氮杂-三环[16.2.2.0*6，11*]二十二碳-1(21)，6，8，10，14，18(22)，19-七烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(S)-19-氯-8-氰基-5-氧代-12，17-二氧杂-4-氮杂-三环[16.2.2.0*6，11*]二十二碳-1(21)，6，8，10，18(22)，19-六烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(S)-19-氯-7，8-二氟-5-氧代-12，17-二氧杂-4-氮杂-三环[16.2.2.0*6，11*]二十二碳-1(21)，6，8，10，18(22)，19-六烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；和
(S)-19-氯-8-甲硫基-5-氧代-12，17-二氧杂-4-氮杂-三环[16.2.2.0*6，11*]二十二碳-1(21)，6，8，10，18(22)，19-六烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺。
式(I)化合物可以按照本领域技术人员已知的程序制备，并特别是按照下述反应制备。
R1-4和D如上定义；X是离去基团如Cl，Br，I，OH，甲磺酸酯，甲苯磺酸酯，间硝基苯磺酸酯，对溴苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯。
使保护的氨基酸衍生物如1或3与氨基乙腈衍生物在各种酰胺偶联剂如BOP-Cl，TBTU，BOP，PyBop，HATU，EDCI/HOBT，DIC/HOBT，DCC/HOBT等之一存在下反应以获得对应的酰胺2或4。通过X-CH2-CH＝CH2与4在碱存在下的反应或经由在膦衍生物如PPh3等存在下的Mitsunobu反应将酰胺4转化成酰胺2。胺5通过酰胺2与适宜的酸如TFA，甲酸，在二噁烷中的HCl等的反应和随后的碱性萃取获得。
A和B如上定义；X是离去基团如Cl，Br，I，OH，甲磺酸酯，甲苯磺酸酯，间硝基苯磺酸酯，对溴苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯。
化合物b通过羧酸a与X-CH2-CH＝CH2在碱存在下的反应或经由在膦衍生物如PPh3等存在下的Mitsunobu反应获得。随后则通过用碱如NaOH，KOH，LiOH，等处理b将酯b皂化，以获得最终的构造单元c。
A，B，R1-4和D如上定义；X是离去基团如Cl，Br，I，OH，甲磺酸酯，甲苯磺酸酯，间硝基苯磺酸酯，对溴苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯；或X是A-Y，其中Y是如上定义的离去基团。在后一种情况中，A不存在于用于从5至6反应的羧酸a中。
使胺5与羧酸衍生物a或c在各种酰胺偶联剂如BOP-Cl，TBTU，BOP，PyBop，HATU，EDCI/HOBT，DIC/HOBT；DCC/HOBT等之一存在下反应生成酰胺6或7。通过X-CH2-CH＝CH2与6在碱存在下的反应或经由在膦衍生物如PPh3等存在下的Mitsunobu反应将酰胺6转化成酰胺7。大环8通过使用本领域已知的催化剂(例如GrubbsI，GrubbsII，GrubbsHoveydaI或II，等)之一采用或不采用(路易斯)酸催化的7的闭环复分解获得。通过使用在大气压或高压下的氢和本领域已知的各种氢化催化剂(例如Pd/C；阮内镍，PtO2，等)之一的化合物8的催化氢化获得大环9。
R1-2和D如上定义；X是离去基团如Cl，Br，I，OH，甲磺酸酯，甲苯磺酸酯，间硝基苯磺酸酯，对溴苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯；E是甲基，乙基，丙基，苄基或异丙基。
将邻位保护的氨基酸衍生物10在碱存在下用X-CH2-CH＝CH2处理或经由在膦衍生物如PPh3等存在下的Mitsunobu反应以获得化合物11。用适宜的酸如TFA，甲酸，在二噁烷中的HCl等断开氨基保护基和随后的碱性萃取获得游离胺12。
A，B，R1-4和D如上定义；X是离去基团如Cl，Br，I，OH，甲磺酸酯，甲苯磺酸酯，间硝基苯磺酸酯，对溴苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯；或X是A-Y，其中Y是如上定义的离去基团。在后一种情况中，A不存在于用于从12至13反应的羧酸a中。E是甲基，乙基，丙基，苄基或异丙基。
使胺12与羧酸衍生物a或c在各种酰胺偶联剂如BOP-Cl，TBTU，BOP，PyBop，HATU，EDCI/HOBT，DIC/HOBT，DCC/HOBT等之一存在下反应生成酰胺13或14。通过X-CH2-CH＝CH2与13在碱存在下的反应或经由在膦衍生物如PPh3等存在下的Mitsunobu反应将酰胺13转化成酰胺14。通过使用本领域已知的催化剂(例如GrubbsI，GrubbsII，GrubbsHoveydaI或II等)之一采用或不采用(路易斯)酸催化的14的闭环复分解获得大环15。通过使用在大气压或高压下的氢和本领域已知的各种氢化催化剂(例如Pd/C；阮内镍，PtO2等)之一的化合物15的催化氢化获得大环16。然后使用碱如LiOH，NaOH，KOH等将两种大环15或16皂化成对应的羧酸，随后则使其在各种酰胺偶联剂如BOP-Cl，TBTU，BOP，PyBop，HATU，EDCI/HOBT，DIC/HOBT，DCC/HOBT等之一存在下与氨基乙腈衍生物反应成最终的大环酰胺17和18。
A，B，R1-4和D如上定义；E是甲基，乙基，丙基，苄基或异丙基。
使用碱如LiOH，NaOH，KOH等将化合物14(参见方案5)皂化成对应的羧酸，然后使其与氨基乙腈衍生物在各种酰胺偶联剂如BOP-Cl，TBTU，BOP，PyBop，HATU，EDCI/HOBT，DIC/HOBT；DCC/HOBT等之一存在下反应以获得酰胺19。通过使用本领域已知的催化剂(例如GrubbsI，GrubbsII，GrubbsHoveydaI或II等)之一采用或不采用(路易斯)酸催化的闭环复分解获得大环20。通过使用在大气压或高压下的氢和本领域已知的各种氢化催化剂(例如Pd/C；阮内镍，PtO2等)之一的化合物20的催化氢化获得大环21。
本发明还涉及一种用于制备式(I)化合物的方法，所述方法包括以下步骤：
(a)式(A)化合物
在氢和氢化催化剂存在下的反应；
(b)式(B)化合物
在H2N-CR5R6-CN存在下的反应；或
(c)式(C)化合物
在闭环复分解催化剂存在下的反应；
其中R1至R6，A，B，D和如上定义。
在步骤(a)中，氢化催化剂的实例是本领域技术人员周知的Pd/C，阮内镍，PtO2，威尔金森催化剂，克勒勃屈利催化剂和其他Fe，Ru或Ir基催化剂。
在步骤(c)中，闭环复分解催化剂的实例GrubbsI催化剂(亚苄基双(三环己基膦)二氯化钌)，GrubbsII催化剂(亚苄基[1，3-双(2，4，6-三甲基苯基)-2-亚咪唑烷基]二氯-(三环己基膦)钌)，GrubbsHoveydaI催化剂(二氯(邻异丙氧基苯基亚甲基)(三环己基-膦)钌(II))和GrubbsHoveydaII催化剂(1，3-双-(2，4，6-三甲基苯基)-2-亚咪唑烷基)-二氯(邻异丙氧基苯基亚甲基)钌)。
本发明还涉及根据本发明的方法制备的式(I)化合物。
本发明进一步涉及：
式(I)化合物，其用作治疗活性物质；
一种药物组合物，其包含式(I)化合物和治疗惰性载体；
式(I)化合物用于治疗或预防糖尿病，糖尿病性视网膜病，糖尿病性肾病，动脉粥样硬化，腹主动脉瘤，外周动脉病，慢性肾病，糖尿病性肾病，癌症或胰腺炎的用途；
式(I)化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或预防糖尿病，糖尿病性视网膜病，糖尿病性肾病，动脉粥样硬化，腹主动脉瘤，外周动脉病，慢性肾病，糖尿病性肾病，癌症或胰腺炎；
式(I)化合物，用于治疗或预防糖尿病，糖尿病性视网膜病，糖尿病性肾病，动脉粥样硬化，腹主动脉瘤，外周动脉病，慢性肾病，糖尿病性肾病，癌症或胰腺炎；和
一种用于治疗或预防糖尿病，糖尿病性视网膜病，糖尿病性肾病，动脉粥样硬化，腹主动脉瘤，外周动脉病，慢性肾病，糖尿病性肾病，癌症或胰腺炎的方法，所述方法包括向需要其的患者给药有效量的式(I)化合物。
本发明的另一实施方案提供药物组合物或药物，其包含本发明的化合物和治疗惰性载体，稀释剂或赋形剂，以及使用本发明的化合物制备这种组合物和药物的方法。在一个实例中，可以将式(I)化合物如下配制：通过在环境温度在合适的pH，并在期望的纯度程度，与生理学上可接受的载体即在所采用的剂量和浓度对接收者无毒的载体混合成盖仑给药形式。制剂的pH主要取决于具体的用途和化合物的浓度，但是优选在约3至约8范围内的任意处。在一个实例中，将式(I)化合物在乙酸盐缓冲液中在pH5配制。在另一个实施方案中，式(I)化合物是无菌的。可以将化合物例如作为固体或非晶组合物，作为冻干的制剂或作为水溶液储存。
以与良好医疗实践相一致的方式将组合物配制，定剂量，和给药。在此考虑的因素包括所治疗的具体病症，所治疗的具体哺乳动物，个体患者的临床状况，病症的原因，药剂的输送位置，给药方法，给药的时间安排，和执业医师已知的其他因素。
本发明的化合物可以通过任何合适的方式给药，包括口服，局部(包括含服和舌下)，直肠，阴道，经皮，肠胃外，皮下，腹膜内，肺内，皮内，鞘内和硬膜外和鼻内，并且，如果需要局部治疗，则病灶内给药。肠胃外输液包括肌肉内，静脉内，动脉内，腹膜内，或皮下给药。
本发明的化合物可以以任何方便的给药形式给药，例如，片剂，散剂，胶囊，溶液剂，分散剂，混悬剂，糖浆剂，喷雾剂，栓剂，凝胶，乳剂，贴剂，等。这样的组合物可以含有药物制剂中的常规组分，例如，稀释剂，载体，pH调节剂，甜味剂，填充剂，和其他活性剂。
典型的制剂通过混合本发明的化合物和载体或赋形剂制备。合适的载体和赋形剂是本领域技术人员周知的并详述于，例如，Ansel，HowardC.，等，Ansel’sPharmaceuticalDosageFormsandDrugDeliverySystems.Philadelphia：Lippincott，Williams&Wilkins，2004；Gennaro，AlfonsoR.，等Remington：TheScienceandPracticeofPharmacy.Philadelphia：Lippincott，Williams&Wilkins，2000；和Rowe，RaymondC.HandbookofPharmaceuticalExcipients.Chicago，PharmaceuticalPress，2005中。制剂还可以包括一种或多种缓冲剂，稳定剂，表面活性剂，润湿剂，润滑剂，乳化剂，助悬剂，防腐剂，抗氧化剂，遮光剂(opaquingagent)，助流剂，加工助剂，着色剂，甜味剂，加香剂，增味剂，稀释剂和其他已知添加剂，以提供药物(即，本发明的化合物或其药物组合物)的优良存在形式或协助制备药物产品(即，药品)。
现将通过以下不具限制特性的实施例来说明本发明。
实施例
缩写：
AcOEt：乙酸乙酯；
ACN：乙腈；
BOP：苯并三唑基-N-氧基-三(二甲基氨基)-六氟磷酸盐；
BOP-Cl：双-(2-氧代-3-唑烷基)-次膦酰氯；
CDI：1，1’-羰基二咪唑；
DCM：二氯甲烷
DIEA：二异丙基乙胺；
DMF：N，N-二甲基甲酰胺；
EDCI：N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基-碳二亚胺盐酸盐；
GrubbsI：亚苄基双(三环己基膦)二氯化钌；
GrubbsII：亚苄基[1，3-双(2，4，6-三甲基苯基)-2-亚咪唑烷基]二氯-(三环己基膦)钌；
GrubbsHoveydaI：二氯(邻异丙氧基苯基亚甲基)(三环己基-膦)钌(II)；
GrubbsHoveydaII：1，3-双-(2，4，6-三甲基苯基)-2-亚咪唑烷基)-二氯(邻异丙氧基苯基亚甲基)钌；
HATU：O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐；
HOBT：1-羟基苯并三唑；
许尼希碱：乙基-二异丙基-胺；
MeOH：甲醇；
Mes-Cl：甲磺酰氯；
Na2SO4：硫酸钠；
Nos-Cl：3-硝基苯磺酰氯；
PyBOP：苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷六氟磷酸盐；
TBTU：O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐；
THF：四氢呋喃；
TFA：三氟乙酸；和
Tos-Cl：甲苯-4-磺酰氯。
实施例1
(E)-(S)-5-氧代-12，17-二氧杂-4-氮杂-三环[16.2.2.0＊6，11＊]二十二碳-1(21)，6(11)，7，9，14，18(22)，19-七烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺
A)[(S)-2-(4-烯丙基氧基-苯基)-1-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯
将(S)-3-(4-(烯丙基氧基)苯基)-2-(叔丁氧羰基氨基)丙酸(5g，15.6mmol，Eq：1.00)溶解在DMF(30ml)中。将HATU(11.8g，31.1mmol，Eq：2.00)，许尼希碱(4.02g，5.43ml，31.1mmol，Eq：2.00)和1-氨基-1-环丙烷甲腈盐酸盐(2.21g，18.7mmol，Eq：1.20)加入到上述悬浮液中并在25℃搅拌24h。将反应混合物倾倒入0.1MHCl(250mL)中并用AcOEt(3x75mL)萃取。将有机层用Na2SO4干燥并真空浓缩。将粗制物溶解在CH2Cl2(10mL)中，2分钟后其开始沉淀。将悬浮液过滤。将过滤的溶液通过急骤色谱(硅胶，80g，在庚烷中0％至90％AcOEt)纯化，得到浅黄色固体(3.0g；50％)。m/z＝286.1[M+H-Boc]+。
B)(S)-3-(4-烯丙基氧基-苯基)-2-氨基-N-(1-氰基-环丙基)-丙酰胺
将实施例1A)(3g，7.78mmol，Eq：1.00)溶解在甲酸(48.0g，40ml，1.04mol，Eq：134)中并在25℃搅拌4h。将反应混合物用冰冷的10％Na2CO3水溶液小心调节至pH＝8并用CH2Cl2萃取。将水层用CH2Cl2洗涤共3次，将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并蒸发至干，得到黄色油状物(2.0g；90％)。m/z＝286.1[M+H]+。
C)2-烯丙基氧基-N-[(S)-2-(4-烯丙基氧基-苯基)-1-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-乙基]-苯甲酰胺
将实施例1B)(150mg，526μmol，Eq：1.00)溶解在DMF(4mL)中。将HATU(400mg，1.05mmol，Eq：2.00)，许尼希碱(136mg，184μL，1.05mmol，Eq：2.00)和2-(烯丙基氧基)苯甲酸(112mg，631μmol，Eq：1.20)加入到悬浮液中并在25℃搅拌3h。将粗制物通过制备型HPLC纯化，得到灰白色固体(175mg；75％)。m/z＝446.3[M+H]+。
D)(E)-(S)-5-氧代-12，17-二氧杂-4-氮杂-三环[16.2.2.06，11]二十二碳-1(21)，6(11)，7，9，14，18(22)，19-七烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺
在500mL双颈烧瓶中，将GrubbsII催化剂(88.0mg，104μmol，Eq：0.3)与二氯甲烷(80mL)合并，得到浅褐色溶液。在氮气氛下将溶液加热至50℃(回流)。此时在回流下通过注射器将溶解在干燥的二氯甲烷(40mL)中的实施例1C)(154mg，346μmol，Eq：1.00)逐滴转移到烧瓶中。在完全加入后，颜色从浅褐色变成深褐色。在搅拌下将溶液在回流下加热4h。将反应混合物冷却至室温，通过二氧化硅滤器过滤，蒸发至干。将粗制物通过制备型HPLC纯化，得到褐色固体(29mg；20％)。m/z＝416.0[M-H]-。
实施例2
(E)-(S)-5-氧代-11，16-二氧杂-4-氮杂-三环[15.2.2.1＊6，10＊]二十二碳-1(20)，6，8，10(22)，13，17(21)，18-七烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺
类似于实施例1制备标题化合物，得到褐色固体(6mg；7％)。m/z＝418.1759[M+H]+。
实施例3
(E)-(S)-5-氧代-17-氧杂-4-氮杂-三环[16.2.2.0％6，11&]二十二碳-1(21)，6，8，10，14，18(22)，19-七烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺
类似于实施例1，在最后的步骤中反应时间用24h代替4h制备标题化合物，得到灰白色固体(3mg；2％)。m/z＝416.1973[M+H]+。
实施例4
(E)-(S)-19-氯-5-氧代-12，17-二氧杂-4-氮杂-三环[16.2.2.0＊6，11＊]二十二碳-1(21)，6(11)，7，9，14，18(22)，19-七烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺
A)[(S)-2-(3-氯-4-羟基-苯基)-1-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯
将(S)-2-(叔丁氧羰基氨基)-3-(3-氯-4-羟基苯基)丙酸(3.86g，12.2mmol，Eq：1.00)溶解在DMF(50mL)中。将HATU(9.3g，24.4mmol，Eq：2.00)，1-氨基-1-环丙烷甲腈盐酸盐(1.74g，14.7mmol，Eq：1.20)和许尼希碱(3.16g，4.27mL，24.4mmol，Eq：2.00)加入到获得的悬浮液中。将反应混合物在25℃搅拌24h。将反应混合物倾倒入0.1MHCl水溶液(300mL)中，用二氯甲烷(3x125mL)萃取，用Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗制物通过急骤色谱(硅胶，80g，在正庚烷中0％至65％AcOEt)纯化，得到白色固体(3.13g；67％)。m/z＝378.1[M-H]-。
B)[(S)-2-(4-烯丙基氧基-3-氯-苯基)-1-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯
将实施例4A)(3.13g，8.24mmol，Eq：1.00)溶解在二氯甲烷(25mL)中并加入许尼希碱(2.66g，3.6ml，20.6mmol，Eq：2.50)和烯丙基溴(1.2g，856μL，9.89mmol，Eq：1.2)。将反应混合物在25℃搅拌4h。之后，加入另外的烯丙基溴(598mg，428μL，4.94mmol，Eq：0.6)并将反应混合物在25℃搅拌过夜。再次，加入烯丙基溴(598mg，428μL，4.94mmol，Eq：0.6)并将反应混合物在40℃搅拌过夜。之后，加入另外的烯丙基溴(598mg，428μl，4.94mmol，Eq：0.6)并将反应混合物在40℃搅拌3d。将反应混合物冷却至室温并用0.5NHCl水溶液/CH2Cl2萃取。将有机层用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将粗制物通过急骤色谱(硅胶，70g，在庚烷中0％至60％AcOEt)纯化，得到白色固体(1.9g；54％)。m/z＝420.2[M+H]+；364.0[M+H-tBu]+；320.0[M+H-Boc]+。
C)(E)-(S)-19-氯-5-氧代-12，17-二氧杂-4-氮杂-三环[16.2.2.0*6，11*]二十二碳-1(21)，6(11)，7，9，14，18(22)，19-七烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺
开始于实施例4B)类似于实施例1制备标题化合物，得到灰白色固体(3mg；2％)。m/z＝416.1973[M+H]+。
实施例5
(E)-(S)-19-氯-5-氧代-17-氧杂-4-氮杂-三环[16.2.2.0＊6，11＊]二十二碳-1(21)，6，8，10，14，18(22)，19-七烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺
开始于实施例4B)类似于实施例1制备标题化合物，得到灰白色固体(5mg；3％)。m/z＝450.1[M+H]+。
实施例6
(E)-(S)-18-氯-5-氧代-11，16-二氧杂-4-氮杂-三环[15.2.2.1＊6，10＊]二十二碳-1(20)，6，8，10(22)，13，17(21)，18-七烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺
开始于实施例4B)类似于实施例1制备标题化合物，得到浅黄色固体(75mg；35％)。m/z＝450.1[M+H]+。
实施例7
(S)-19-氯-5-氧代-12，17-二氧杂-4-氮杂-三环[16.2.2.0＊6，11＊]二十二碳-1(21)，6，8，10，18(22)，19-六烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺
A)(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-(3-氯-4-羟基-苯基)-丙酸甲酯
在10mL圆底烧瓶中，将(S)-2-(叔丁氧羰基氨基)-3-(3-氯-4-羟基苯基)丙酸二环己基铵盐(300mg，604μmol，Eq：1.00)与干燥的THF(2mL)合并，得到白色悬浮液。将LiOH水合物(38.4mg，905μmol，Eq：1.50)加入并将混合物在25℃搅拌30min。然后将Me2SO4(80.1mg，60.7μL，604μmol，Eq：1.00)加入。将反应混合物加热至80℃并搅拌2h。之后将混合物在50℃搅拌18h。将粗制反应混合物真空浓缩。将反应混合物倾倒入饱和NaHCO3水溶液中并用AcOEt(2x)萃取。将有机层合并并用盐水(1x)洗涤。将有机层用Na2SO4干燥并真空浓缩。将粗制物通过急骤色谱(硅胶，20g，正庚烷/AcOEt4/1，3/1)纯化，得到无色油状物(132mg；66％)。m/z＝330.2[M+H]+；274.1[M+H-tBu]+；230.2[M+H-Boc]+。
B)(S)-3-(4-烯丙基氧基-3-氯-苯基)-2-叔丁氧羰基氨基-丙酸甲酯
在10mL圆底烧瓶中，将(S)-2-(叔丁氧羰基氨基)-3-(3-氯-4-羟基苯基)丙酸甲酯(120mg，364μmol，Eq：1.00)与DCM(4mL)合并，得到无色溶液。将许尼希碱(118mg，159μL，910μmol，Eq：2.50)和3-溴丙-1-烯(54.5mg，39.0μL，437μmol，Eq：1.20)加入。将反应混合物加热至40℃并搅拌2h。之后将混合物在40℃加热20h。将另外的烯丙基溴(1.8eq)加入并将混合物在40℃搅拌另外3d。将反应混合物倾倒入0.1MHCl水溶液中并用DCM萃取(2x)。将有机层合并，用饱和NaHCO3(1x)水溶液和盐水(1x)洗涤。将有机层用Na2SO4干燥并真空浓缩。将粗制物通过急骤色谱(硅胶，20g，正庚烷/AcOEt4/1)纯化，得到无色油状物(100mg，74％)。m/z＝370.2[M+H]+；270.3[M+H-Boc]+。
C)(S)-3-(4-烯丙基氧基-3-氯-苯基)-2-氨基-丙酸甲酯
在10mL圆底烧瓶中，将(S)-3-(4-(烯丙基氧基)-3-氯苯基)-2-(叔丁氧羰基氨基)丙酸甲酯(90mg，243μmol，Eq：1.00)与甲酸(1.12g，933μL，24.3mmol，Eq：100)合并并在RT搅拌3h。将粗制反应混合物真空浓缩。将反应混合物用5％Na2CO3水溶液中和并用DCM(3x)萃取。将有机层合并并用Na2SO4干燥并真空浓缩，得到无色油状物(68mg；100％)。m/z＝270.3[M+H]+；292.1[M+Na]+。
D)(S)-2-(2-烯丙基氧基-苯甲酰基氨基)-3-(4-烯丙基氧基-3-氯-苯基)-丙酸甲酯
在10mL圆底烧瓶中，将(S)-3-(4-(烯丙基氧基)-3-氯苯基)-2-氨基丙酸甲酯(65mg，241μmol，Eq：1.00)与DMF(2mL)合并，得到无色溶液。将2-(烯丙基氧基)苯甲酸(54.2mg，289μmol，Eq：1.20)，HATU(183mg，482μmol，Eq：2.00)和许尼希碱(62.3mg，84.2μL，482μmol，Eq：2.00)加入。将反应混合物在22℃搅拌16h。将反应混合物倾倒入饱和NaHCO3水溶液中并用DCM(2x)萃取。将有机层合并，用0.1MHCl水溶液(1x)，水(3x)，和盐水(1x)洗涤。将有机层用Na2SO4干燥并真空浓缩。将粗制物通过急骤色谱(硅胶，10g，正庚烷/AcOEt4/1)纯化，得到浅黄色油状物(96mg；93％)。m/z＝430.2[M+H]+。
E)(E)-(S)-19-氯-5-氧代-12，17-二氧杂-4-氮杂-三环[16.2.2.0*6，11*]二十二碳-1(21)，6，8，10，14，18(22)，19-七烯-3-甲酸甲酯
在250mL三颈烧瓶中，将GrubbsII催化剂(56.3mg，66.3μmol，Eq：0.30)与干燥的DCM(50mL)合并，得到褐色溶液。在氩气氛下将反应混合物加热至50℃(回流)。滴加溶解在干燥的DCM(30mL)中的(S)-3-(4-(烯丙基氧基)-3-氯苯基)-2-(2-(烯丙基氧基)苯甲酰胺基)丙酸甲酯(95mg，221μmol，Eq：1.00)。在氩气氛下将反应混合物在50℃搅拌2h。将反应混合物在50℃搅拌1h以促使反应完成。将粗制反应混合物真空浓缩并通过急骤色谱(硅胶，10g，正庚烷/AcOEt4/1，3/1)纯化，得到褐色油状物(42mg；47％)。m/z＝402.2[M+H]+。
F)(S)-19-氯-5-氧代-12，17-二氧杂-4-氮杂-三环[16.2.2.0*6，11*]二十二碳-1(21)，6，8，10，18(22)，19-六烯-3-甲酸甲酯
在10mL圆底烧瓶中，将实施例7E)(42mg，105μmol，Eq：1.00)与AcOEt(2mL)合并，得到褐色溶液。将Pd/C10％(11.1mg，10.5μmol，Eq：0.10)加入。在H2气氛下将反应混合物在22℃剧烈搅拌2h。将反应混合物通过纸过滤。将其用AcOEt洗涤几次并将溶剂蒸发至干，得到黑色油状物(38mg；90％)。m/z＝404.3[M+H]+。
G)(S)-19-氯-5-氧代-12，17-二氧杂-4-氮杂-三环[16.2.2.0*6，11*]二十二碳-1(21)，6，8，10，18(22)，19-六烯-3-甲酸
在10mL圆底烧瓶中，将实施例7F)(38mg，94.1μmol，Eq：1.00)与THF(1.5mL)和水(1mL)合并，得到灰色溶液。将氢氧化锂水合物(4.79mg，113μmol，Eq：1.20)加入。在氩气氛下将反应混合物在22℃搅拌3h。将粗制反应混合物真空浓缩。将反应混合物倾倒入1MHCl水溶液中直至达到pH＝1-2，然后用DCM(4x)萃取。将有机层用Na2SO4干燥并真空浓缩，得到褐色胶状物(35mg；95％)。m/z＝388.1[M-H]-。
H)(S)-19-氯-5-氧代-12，17-二氧杂-4-氮杂-三环[16.2.2.0*6，11*]二十二碳-1(21)，6，8，10，18(22)，19-六烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺
在10mL圆底烧瓶中，将实施例7G)(35mg，89.8μmol，Eq：1.00)与DMF(1mL)合并，得到浅褐色溶液。将HATU(68.3mg，180μmol，Eq：2.00)，1-氨基环丙烷甲腈盐酸盐(13.0mg，108μmol，Eq：1.20)和许尼希碱(40.6mg，54.9μL，314μmol，Eq：3.50)加入。将反应混合物在22℃搅拌20h。将反应混合物倾倒入饱和NaHCO3水溶液中并用DCM(2x)萃取。将有机层合并，用水(3x)和盐水(1x)洗涤。将有机层用Na2SO4干燥并真空浓缩。将粗制物通过急骤色谱(硅胶，10g，正庚烷/AcOEt1/1)和制备型HPLC纯化，得到浅褐色粉末(11mg；27％)。m/z＝454.2[M+H]+。
实施例8
(E)-(S)-8-溴-19-氯-5-氧代-12，17-二氧杂-4-氮杂-三环[16.2.2.0＊6，11＊]二十二碳-1(21)，6，8，10，14，18(22)，19-七烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺
A)(S)-2-(2-烯丙基氧基-5-溴-苯甲酰基氨基)-3-(4-烯丙基氧基-3-氯-苯基)-丙酸甲酯
类似于实施例7D)制备所述化合物，得到黄色油状物(72％)。m/z＝510.0502[M+H]+。
B)(S)-2-(2-烯丙基氧基-5-溴-苯甲酰基氨基)-3-(4-烯丙基氧基-3-氯-苯基)-丙酸
在10mL圆底烧瓶中，将实施例8A)(140mg，275μmol，Eq：1.00)与THF(1.5mL)和水(1.5mL)合并，得到无色溶液。将氢氧化锂水合物(14.0mg，330μmol，Eq：1.20)加入。在Ar气氛下将反应混合物在22℃搅拌24h。将粗制反应混合物真空浓缩。之后，将混合物用HCl水溶液(1N)中和直至达到pH＝1-2。之后将混合物用DCM萃取4次。将有机层用Na2SO4干燥并真空浓缩，得到黄色油状物(148mg；100％)。m/z＝496.0[M+H]+。
C)2-烯丙基氧基-N-[(S)-2-(4-烯丙基氧基-3-氯-苯基)-1-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-乙基]-5-溴-苯甲酰胺
在10mL圆底烧瓶中，将实施例8B)(140mg，283μmol，Eq：1.00)与DMF(2mL)合并，得到浅黄色溶液。将HATU(215mg，566μmol，Eq：2.00)，1-氨基环丙烷甲腈盐酸盐(40.3mg，340μmol，Eq：1.20)和许尼希碱(128mg，173μL，990μmol，Eq：3.50)加入。将反应混合物在22℃搅拌16h。将反应混合物倾倒入饱和NaHCO3水溶液中并用DCM萃取(2次)。将有机层合并，用水(3x)和盐水(1x)洗涤。将有机层用Na2SO4干燥并真空浓缩。将粗制物通过急骤色谱(硅胶，20g，正庚烷/AcOEt9/1，4/1，2/1)纯化，得到黄色固体(40mg；25％)。m/z＝560.0758[M+H]+。
D)(E)-(S)-8-溴-19-氯-5-氧代-12，17-二氧杂-4-氮杂-三环[16.2.2.0*6，11*]二十二碳-1(21)，6，8，10，14，18(22)，19-七烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺
在100mL三颈烧瓶中，将GrubbsII(16.4mg，19.3μmol，Eq：0.30)与干燥的DCM(15mL)合并，得到褐色溶液。将反应混合物加热至50℃并非常缓慢地滴加(25min)溶解在DCM(15mL)中的实施例8C)(36mg，64.4μmol，Eq：1.00)。将反应混合物加热至50℃并搅拌2h。将粗制反应混合物真空浓缩。将粗制物通过急骤色谱(硅胶，10g，正庚烷/AcOEt2/1，1/1)纯化，得到褐色固体(18mg，53％)。m/z＝532.0[M+H]+。
实施例9
(S)-8-溴-19-氯-5-氧代-12，17-二氧杂-4-氮杂-三环[16.2.2.0％6，11&]二十二碳-1(21)，6，8，10，18(22)，19-六烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺
在10mL圆底烧瓶中，将实施例8D)(15mg，28.3μmol，Eq：1.00)与乙酸乙酯(1mL)合并，得到浅褐色溶液。将Pd/C10％(3.01mg，2.83μmol，Eq：0.10)加入。在H2气氛下将反应混合物在22℃搅拌4h。将反应混合物通过纸过滤并用AcOEt洗涤几次。将滤液真空浓缩。将粗制物通过急骤色谱(硅胶，5g，正庚烷/AcOEt2/1，1/1，1/2)纯化，得到浅褐色固体(8mg；53％)。m/z＝534.0[M+H]+。
实施例10
(E)-(S)-8，19-二氯-5-氧代-12，17-二氧杂-4-氮杂-三环[16.2.2.0＊6，11＊]二十二碳-1(21)，6，8，10，14，18(22)，19-七烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺
类似于实施例8制备标题化合物，得到褐色固体(22mg；45％)。m/z＝486.2[M+H]+。
实施例11
(S)-8，19-二氯-5-氧代-12，17-二氧杂-4-氮杂-三环[16.2.2.0＊6，11＊]二十二碳-1(21)，6，8，10，18(22)，19-六烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺
类似于实施例9制备标题化合物，得到褐色固体(9mg；56％)。m/z＝488.2[M+H]+。
实施例12
(E)-(S)-18-氯-5-氧代-16-氧杂-4，10-二氮杂-三环[15.2.2.0＊6，10＊]二十一碳-1(20)，13，17(21)，18-四烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺
A)(S)-2-[(S)-2-(4-烯丙基氧基-3-氯-苯基)-1-甲氧基羰基-乙基氨基甲酰基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在25mL圆底烧瓶中，将(S)-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-2-甲酸(279mg，1.3mmol，Eq：1.00)和(S)-3-(4-(烯丙基氧基)-3-氯苯基)-2-氨基丙酸甲酯(350mg，1.3mmol，Eq：1.00)与DMF(6mL)合并，得到无色溶液。将HATU(986mg，2.59mmol，Eq：2.00)和许尼希碱(335mg，453μL，2.59mmol，Eq：2.00)加入。将反应混合物在25℃搅拌20h。将反应混合物倾倒入饱和NaHCO3水溶液中并用DCM(2x)萃取。将有机层合并，用水(3x)和盐水(1x)洗涤。将有机层用Na2SO4干燥并真空浓缩。将粗制物通过急骤色谱(硅胶，20g，正庚烷/AcOEt3/1，2/1)纯化，得到黄色油状物(570mg；94％)。m/z＝467.2[M+H]+；367.1[M+H-Boc]+。
B)(S)-3-(4-烯丙基氧基-3-氯-苯基)-2-[((S)-吡咯烷-2-羰基)-氨基]-丙酸甲酯
在10mL圆底烧瓶中，将实施例12A)(570mg，1.22mmol，Eq：1.00)与甲酸(5.62g，4.68mL，122mmol，Eq：100)合并。将反应混合物在25℃搅拌24h。将粗制反应混合物真空浓缩。将反应混合物用5％Na2CO3水溶液碱化并用DCM(4x)萃取。将有机层用Na2SO4干燥并真空浓缩，得到黄色油状物(328mg；73％)。m/z＝367.1[M+H]+。
C)(S)-3-(4-烯丙基氧基-3-氯-苯基)-2-[((S)-1-丁-3-烯基-吡咯烷-2-羰基)-氨基]-丙酸甲酯
在10mL圆底烧瓶中，将实施例12B)(312mg，851μmol，Eq：1.00)与乙腈(6.00mL)合并，得到浅褐色溶液。将许尼希碱(132mg，178μL，1.02mmol，Eq：1.20)和4-溴丁-1-烯(141mg，106μL，1.02mmol，Eq：1.20)加入。将反应混合物在75℃搅拌24h。将粗制反应混合物真空浓缩。将反应混合物倾倒入5％Na2CO3水溶液中并用DCM(2x)萃取。将有机层合并，用水(1x)和盐水(1x)洗涤。将有机层用Na2SO4干燥并真空浓缩。将粗制物通过急骤色谱(硅胶，20g，正庚烷/AcOEt3/1，2/1，1/1)纯化，得到黄色油状物(210mg；59％)。m/z＝421.1[M+H]+。
D)(E)-(S)-18-氯-5-氧代-16-氧杂-4，10-二氮杂-三环[15.2.2.0*6，10*]二十一碳-1(20)，13，17(21)，18-四烯-3-甲酸甲酯
在氮气氛下将实施例12C)(100mg，238μmol，Eq：1.00))在干燥的脱气DCM(10mL)中稀释并加入对甲苯磺酸(12％，在乙酸中)(682mg，637μL，475μmol，Eq：2.00)。将反应混合物在45℃搅拌30min。之后，在回流下在氮气氛下将该无色溶液经注射器滴加(15min)至溶解在干燥的脱气DCM(80mL)中的GrubbsII催化剂(60.5mg，71.3μmol，Eq：0.30)的褐色溶液中。将反应混合物在50℃搅拌2h。将反应混合物倾倒入5％Na2CO3水溶液中并用DCM(3x)萃取。将有机层用Na2SO4干燥并真空浓缩。将粗制物通过急骤色谱(硅胶，20g，DCM，DCM/MeOH99/1，98/2)纯化，得到褐色胶状物(81mg；87％)，为差向异构体的混合物。m/z＝393.1575[M+H]+(差向异构体的混合物)。
E)(E)-(S)-18-氯-5-氧代-16-氧杂-4，10-二氮杂-三环[15.2.2.0*6，10*]二十一碳-1(20)，13，17(21)，18-四烯-3-甲酸与氯化锂
在10mL圆底烧瓶中，将实施例12D)(80mg，204μmol，Eq：1.00)与THF(2mL)和水(2mL)合并，得到褐色溶液。将氢氧化锂水合物(12.9mg，305μmol，Eq：1.50)加入到溶液中。将反应混合物在25℃搅拌4h。将粗制反应混合物真空浓缩。用1NHCl水溶液将剩余的水相中和至pH＝1-2。将混合物蒸发至干，得到褐色固体(91mg；100％)。m/z＝379.2[M+H]+。
F)(E)-(S)-18-氯-5-氧代-16-氧杂-4，10-二氮杂-三环[15.2.2.0*6，10*]二十一碳-1(20)，13，17(21)，18-四烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺
在10mL圆底烧瓶中，将实施例12E(90mg)与DMF(3mL)合并，得到褐色溶液。将HATU(162mg，427μmol，Eq：2.00)，1-氨基环丙烷甲腈盐酸盐(31.0mg，256μmol，Eq：1.20)和许尼希碱(138mg，187μL，1.07mmol，Eq：5.00)加入。将反应混合物在25℃搅拌16h。将反应混合物倾倒入饱和NaHCO3水溶液中并用DCM(2x)萃取。将有机层合并，用水(3x)和盐水(1x)洗涤。将有机层用Na2SO4干燥并真空浓缩。将粗制物通过急骤色谱(硅胶，10g，DCM/MeOH99/1，98/2)和制备型HPLC纯化，得到黄色固体(7mg；8％)。m/z＝443.4[M+H]+。
实施例13
(E)-(3S，8S)-18-氯-8-氟-5-氧代-16-氧杂-4，10-二氮杂-三环[15.2.2.0＊6，10＊]二十一碳-1(20)，13，17(21)，18-四烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺
A)(2S，4S)-1-丁-3-烯基-4-氟-吡咯烷-2-甲酸甲酯
在25mL圆底烧瓶中，将(2S，4S)-4-氟吡咯烷-2-甲酸甲酯盐酸盐(160mg，871μmol，Eq：1.00)与乙腈(3mL)合并，得到白色悬浮液。将许尼希碱(282mg，380μL，2.18mmol，Eq：2.50)和4-溴丁-1-烯(144mg，108μL，1.05mmol，Eq：1.20)依次加入。将反应混合物在70℃搅拌2天。将粗制反应混合物真空浓缩。将反应混合物倾倒入5％Na2CO3水溶液中并用DCM(2x)萃取。将有机层合并，用盐水(1x)洗涤，将有机层用Na2SO4干燥并真空浓缩，得到黄色液体(160mg；91％)。m/z＝202.2[M+H]+。
B)(2S，4S)-1-丁-3-烯基-4-氟-吡咯烷-2-甲酸；与氯化锂的复合物
在10mL圆底烧瓶中，将实施例13A)(150mg，745μmol，Eq：1.00)与THF(1.5mL)和水(1.5mL)合并。将氢氧化锂水合物(37.9mg，894μmol，Eq：1.20)加入。将反应混合物在25℃搅拌16h。将粗制反应混合物真空浓缩并用1NHCl水溶液酸化直至达到pH＝1.5。将粗产物蒸发至干，得到浅褐色油状物(237mg；97％)。m/z＝188.2[M+H]+。
C)(S)-3-(4-烯丙基氧基-3-氯-苯基)-2-叔丁氧羰基氨基-丙酸
在25mL圆底烧瓶中，将实施例7B)(308mg，833μmol，Eq：1.00)与THF(3mL)和水(5.00mL)合并，得到无色溶液。将氢氧化锂水合物(42.4mg，0.999mmol，Eq：1.20)加入。将反应混合物在25℃搅拌2h。将粗制反应混合物真空浓缩。然后用1NHCl水溶液将反应混合物酸化至pH＝1。将混合物用DCM(4x)萃取。将有机层用Na2SO4干燥并真空浓缩，得到白色胶状物(286mg；97％)。m/z＝354.3[M+H]+。
D)[(S)-2-(4-烯丙基氧基-3-氯-苯基)-1-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯
在25mL圆底烧瓶中，将实施例13C)(285mg，801μmol，Eq：1.00)与DMF(6mL)合并，得到无色溶液。将HATU(609mg，1.6mmol，Eq：2.00)，1-氨基-环丙烷甲腈盐酸盐(115mg，961μmol，Eq：1.20)和许尼希碱(362mg，490μl，2.8mmol，Eq：3.50)加入。将反应混合物在25℃搅拌16h。将反应混合物倾倒入饱和NaHCO3水溶液中并用DCM(2x)萃取。将有机层合并，用水(3x)和盐水(1x)洗涤。将有机层用Na2SO4干燥并真空浓缩。将粗制物通过急骤色谱(硅胶，20g，正庚烷/AcOEt3/1，2/1)纯化，得到灰白色固体(318mg；95％)。m/z＝420.2[M+H]+。
E)(S)-3-(4-烯丙基氧基-3-氯-苯基)-2-氨基-N-(1-氰基-环丙基)-丙酰胺
在10mL圆底烧瓶中，将实施例13D)(300mg，714μmol，Eq：1.00)与甲酸(3.29g，2.74mL，71.4mmol，Eq：100)合并。将反应混合物在25℃搅拌16h。将粗制反应混合物真空浓缩。将反应混合物倾倒入5％Na2CO3水溶液中并用DCM(4x)萃取。将有机层用Na2SO4干燥并真空浓缩，得到黄色胶状物(220mg；96％)。m/z＝320.1[M+H]+。
F)(S)-1-丁-3-烯基-4-氟-吡咯烷-2-甲酸[(S)-2-(4-烯丙基氧基-3-氯-苯基)-1-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-乙基]-酰胺
在10mL圆底烧瓶中，将实施例13B)(164mg，497μmol，Eq：1.50)与DMF(3mL)合并。将HATU(252mg，663μmol，Eq：2.00)，实施例13E)(106mg，331μmol，Eq：1.00)和许尼希碱(150mg，203μL，1.16mmol，Eq：3.50)加入。将反应混合物在25℃搅拌16h。将反应混合物倾倒入饱和NaHCO3水溶液中并用DCM(2x)萃取。将有机层合并，用水(3x)和饱和NaCl(1x)洗涤。将有机层用Na2SO4干燥并真空浓缩。将粗制物通过急骤色谱(硅胶，20g，DCM/MeOH98/2)纯化，得到黄色油状物(119mg；73％)，为差向异构体的混合物。m/z＝489.2[M+H]+。
G)(E)-(3S，8S)-18-氯-8-氟-5-氧代-16-氧杂-4，10-二氮杂-三环[15.2.2.0*6，10*]二十一碳-1(20)，13，17(21)，18-四烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺
类似于实施例12D)制备标题化合物，得到黄色胶状物(3.5mg；4％)，为差向异构体的混合物。m/z＝461.3[M+H]+。
实施例14
(E)-(S)-18-氯-8，8-二氟-5-氧代-16-氧杂-4，10-二氮杂-三环[15.2.2.0＊6，10＊]二十一碳-1(20)，13，17(21)，18-四烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺
类似于实施例13制备标题化合物，得到黄色油状物(7mg；13％)，为差向异构体的混合物。m/z＝479.1647[M+H]+。
实施例15
(E)-(S)-18-氯-8，8-二甲基-5-氧代-16-氧杂-4，10-二氮杂-三环[15.2.2.0＊6，10＊]二十一碳-1(20)，13，17(21)，18-四烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺
类似于实施例13制备标题化合物，得到黄色油状物(7mg；13％)，为差向异构体的混合物。m/z＝471.2156[M+H]+。
实施例16
(E)-(S)-19-氯-8-甲氧基-5-氧代-12，17-二氧杂-4-氮杂-三环[16.2.2.0＊6，11＊]二十二碳-1(21)，6，8，10，14，18(22)，19-七烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺
类似于实施例8制备标题化合物，得到褐色固体(49mg；52％)。m/z＝482.3[M+H]+。
实施例17
(S)-19-氯-8-甲氧基-5-氧代-12，17-二氧杂-4-氮杂-三环[16.2.2.0＊6，11＊]二十二碳-1(21)，6，8，10，18(22)，19-六烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺
类似于实施例9制备标题化合物，得到灰白色固体(23mg；64％)。m/z＝484.4[M+H]+。
实施例18
(E)-(S)-19-氯-9-甲氧基-5-氧代-17-氧杂-4-氮杂-三环[16.2.2.0＊6，11＊]二十二碳-1(21)，6，8，10，14，18(22)，19-七烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺
类似于实施例8开始于2-(丁-3-烯基)-4-甲氧基苯甲酸制备标题化合物，得到褐色固体(43mg；48％)。m/z＝480.2[M+H]+。
实施例19
(E)-(S)-19-氯-9-甲基-5-氧代-17-氧杂-12-硫杂-4，10-二氮杂-三环[16.2.2.0＊6，11＊]二十二碳-1(21)，6，8，10，14，18(22)，19-七烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺
类似于实施例8开始于2-(烯丙基硫基)-6-甲基烟酸制备标题化合物，不同之处在于大环化：在10mL圆底烧瓶中，在氩气氛下将(S)-N-(3-(4-(烯丙基氧基)-3-氯苯基)-1-(1-氰基环丙基氨基)-1-氧代丙-2-基)-2-(烯丙基硫基)-6-甲基烟酰胺(50mg，97.8μmol，Eq：1.00)与干燥的脱气DCM(50mL)合并并加入异丙醇钛(IV)(16.7mg，17.2μL，58.7μmol，Eq：0.60)。将该溶液滴加(20min)到在氩气氛下在50℃(回流)的溶解在干燥的脱气DCM(35ml)中的GrubbsII(24.9mg，29.4μmol，Eq：0.30)的溶液中。加入后，将反应混合物加热至50℃并在氩气氛下搅拌3天。将粗制物通过急骤色谱(硅胶，20g，正庚烷/AcOEt2/1，1/1)纯化，得到褐色固体(4mg；6％)。m/z＝483.0[M+H]+。
实施例20
(E)-(S)-19-氯-5-氧代-9-三氟甲基-12，17-二氧杂-4-氮杂-三环[16.2.2.0＊6，11＊]二十二碳-1(21)，6，8，10，14，18(22)，19-七烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺
A)2-(烯丙基氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酸
在25mL圆底烧瓶中，将2-羟基-4-(三氟甲基)苯甲酸(300mg，1.46mmol，Eq：1.00)与乙腈(3.00mL)合并。加入K2CO3(503mg，3.64mmol，Eq：2.50)和3-溴丙-1-烯(454mg，325μL，3.64mmol，Eq：2.50)。将反应混合物加热至80℃并搅拌3h。将溶剂蒸发。将粗制反应混合物倾倒入水中并用DCM(2x)萃取。将有机层用Na2SO4干燥并真空浓缩。回收2-烯丙基氧基-4-三氟甲基-苯甲酸烯丙酯(433mg)。将粗制双烷基化产物与乙醇(2.5mL)和水(0.5mL)合并并加入氢氧化钠(116mg，2.91mmol，Eq：2.00)。将反应混合物加热至80℃并搅拌16h。将粗制反应混合物真空浓缩。将反应混合物用1MHCl水溶液处理直至达到pH＝1-2。之后，将混合物用DCM(3x)萃取。将有机层用Na2SO4干燥并真空浓缩，得到浅黄色固体(296mg；两步83％)。m/z＝245.2[M-H]-。
B)E)-(S)-19-氯-5-氧代-9-三氟甲基-12，17-二氧杂-4-氮杂-三环[16.2.2.0*6，11*]二十二碳-1(21)，6，8，10，14，18(22)，19-七烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺
类似于实施例8开始于实施例20A)制备标题化合物，得到褐色固体(112mg；49％)。m/z＝520.2[M+H]+。
实施例21
(E)-(S)-19-氯-5-氧代-17-氧杂-4，12-二氮杂-三环[16.2.2.0＊6，11＊]二十二碳-1(21)，6，8，10，14，18(22)，19-七烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺
类似于实施例19开始于2-烯丙基氨基-苯甲酸制备标题化合物，得到浅灰色固体(5mg；9％)。m/z＝451.0[M+H]+。
实施例22
(S)-19-氯-9-甲氧基-5-氧代-17-氧杂-4-氮杂-三环[16.2.2.0＊6，11＊]二十二碳-1(21)，6，8，10，18(22)，19-六烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺
类似于实施例9开始于实施例18制备标题化合物，得到灰白色固体(10mg；33％)。m/z＝482.3[M+H]+。
实施例23
(S)-19-氯-5-氧代-9-三氟甲基-12，17-二氧杂-4-氮杂-三环[16.2.2.0＊6，11＊]二十二碳-1(21)，6，8，10，18(22)，19-六烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺
类似于实施例9开始于实施例20制备标题化合物，得到灰色固体(20mg；22％)。m/z＝522.3[M+H]+。
实施例24
(E)-(S)-19-碘-5-氧代-12，17-二氧杂-4-氮杂-三环[16.2.2.＊6，11＊]二十二碳-1(21)，6，8，10，14，18(22)，19-七烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺
类似于实施例4制备标题化合物，得到褐色固体(130mg；41％)，为阻转异构体混合物。m/z＝544.1[M+H]+。
实施例25
(E)-(S)-19-碘-5-氧代-12，17-二氧杂-4-氮杂-三环[16.2.2.0＊6，11＊]二十二碳-1(21)，6，8，10，14，18(22)，19-七烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺，立体轴R
在手性色谱后获得标题化合物，得到灰白色固体(2mg；17％)。m/z＝544.1[M+H]+。
实施例26
(E)-(S)-19-碘-5-氧代-12，17-二氧杂-4-氮杂-三环[16.2.2.0＊6，11＊]二十二碳-1(21)，6，8，10，14，18(22)，19-七烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺，立体轴S
在手性色谱后获得标题化合物，得到灰白色固体(2mg；17％)。m/z＝544.1[M+H]+。
实施例27
(3E，12S)-22-氯-N-(1-氰基环丙基)-14-氧代-2，5，11，12，13，14，16，17，18，19-十氢-7，10-亚乙烯基萘并[2，3-b][1，12，5]二氧杂氮杂环十六碳因-12-甲酰胺
类似于实施例20开始于3-羟基-5，6，7，8-四氢-萘-2-甲酸制备标题化合物，得到褐色固体(58mg；33％)。m/z＝506.2[M+H]+。
实施例28
(E)-(S)-8-氯-19-碘-5-氧代-12，17-二氧杂-4-氮杂-三环[16.2.2.0＊6，11＊]二十二碳-1(21)，6，8，10，14，18(22)，19-七烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺
类似于实施例20开始于2-烯丙基氧基-4-氯-苯甲酸制备标题化合物，得到褐色固体(62mg；55％)。m/z＝578.2[M+H]+。
实施例29
(12S)-22-氯-N-(1-氰基环丙基)-14-氧代-2，3，4，5，11，12，13，14，16，17，18，19-十二氢-7，10-亚乙烯基萘并[2，3-b][1，12，5]二氧杂氮杂环十六碳因-12-甲酰胺
类似于实施例9开始于实施例27制备标题化合物，得到浅褐色固体(20mg；50％)。m/z＝508.3[M+H]+。
实施例30
(S)-19-碘-5-氧代-12，17-二氧杂-4-氮杂-三环[16.2.2.0＊6，11＊]二十二碳-1(21)，6(11)，7，9，18(22)，19-六烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺
将实施例24(20mg，36.8μmol，Eq：1.00)和阮内镍(9.99mg，79.1μmol，Eq：2.15)与乙酸乙酯(2mL)合并并在氢气氛下在50℃和10巴搅拌20h。将粗制反应混合物过滤并蒸发至干，得到浅褐色固体(17mg；68％)，为阻转异构体的混合物。m/z＝544.0741[M+H]+。
实施例31
(S)-8-氯-19-碘-5-氧代-12，17-二氧杂-4-氮杂-三环[16.2.2.0＊6，11＊]二十二碳-1(21)，6(11)，7，9，18(22)，19-六烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺
类似于实施例30开始于实施例24制备标题化合物，得到浅褐色固体(17mg；68％)，为阻转异构体的混合物。m/z＝578.0352[M+H]+。
实施例32
(E)-(S)-19-氯-8-氟-5-氧代-12，17-二氧杂-4-氮杂-三环[16.2.2.0＊6，11＊]二十二碳-1(21)，6，8，10，14，18(22)，19-七烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺
类似于实施例20开始于5-氟-2-羟基-苯甲酸制备标题化合物，得到褐色固体(98mg；57％)。m/z＝470.4[M+H]+。
实施例33
(E)-(S)-9，19-二氯-5-氧代-12，17-二氧杂-4-氮杂-三环[16.2.2.0＊6，11＊]二十二碳-1(21)，6，8，10，14，18(22)，19-七烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺
类似于实施例20开始于2-烯丙基氧基-4-氯-苯甲酸制备标题化合物，得到褐色固体(92mg；41％)。m/z＝486.3[M+H]+。
实施例34
(E)-(S)-19-氯-5-氧代-8-三氟甲基-12，17-二氧杂-4-氮杂-三环[16.2.2.0＊6，11＊]二十二碳-1(21)，6，8，10，14，18(22)，19-七烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺
类似于实施例20开始于2-烯丙基氧基-5-三氟甲基-苯甲酸制备标题化合物，得到褐色固体(92mg；36％)。m/z＝520.3[M+H]+。
实施例35
(S)-19-氯-8-氟-5-氧代-12，17-二氧杂-4-氮杂-三环[16.2.2.0＊6，11＊]二十二碳-1(21)，6，8，10，18(22)，19-六烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺
类似于实施例9开始于实施例32制备标题化合物，得到浅褐色固体(20mg；62％)。m/z＝472.3[M+H]+。
实施例36
(S)-9，19-二氯-5-氧代-12，17-二氧杂-4-氮杂-三环[16.2.2.0＊6，11＊]二十二碳-1(21)，6，8，10，18(22)，19-六烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺
类似于实施例9开始于实施例33制备标题化合物，得到浅褐色固体(29mg；72％)。m/z＝488.2[M+H]+。
实施例37
(S)-19-氯-5-氧代-8-三氟甲基-12，17-二氧杂-4-氮杂-三环[16.2.2.0＊6，11＊]二十二碳-1(21)，6，8，10，18(22)，19-六烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺
类似于实施例9开始于实施例34制备标题化合物，得到浅褐色固体(39mg；86％)。m/z＝522.4[M+H]+。
实施例38
(E)-(S)-8-溴-19-氯-5-氧代-17-氧杂-4，12-二氮杂-三环[16.2.2.0＊6，11＊]二十二碳-1(21)，6，8，10，14，18(22)，19-七烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺
类似于实施例19开始于2-烯丙基氨基-5-溴-苯甲酸制备标题化合物，得到浅褐色固体(8mg；4％)。m/z＝531.0610[M+H]+。
实施例39
3-[(E)-(S)-19-氯-3-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-5-氧代-12，17-二氧杂-4-氮杂-三环[16.2.2.0＊6，11＊]二十二碳-1(21)，6，8，10，14，18(22)，19-七烯-8-基]-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
A)3-(4-烯丙基氧基-3-羧基-苯基)-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
类似于实施例20A)开始于可商购的3-(3-羧基-4-羟基-苯基)-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯制备实施例39A)，得到标题化合物，为浅黄色油状物(18mg；100％)。m/z＝332.3[M-H]-。
B)3-[(E)-(S)-19-氯-3-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-5-氧代-12，17-二氧杂-4-氮杂-三环[16.2.2.0＊6，11＊]二十二碳-1(21)，6，8，10，14，18(22)，19-七烯-8-基]-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
类似于对于实施例8C-D)所述的方法开始于实施例13E)和实施例39A)制备实施例39B，得到标题化合物，为褐色固体(104mg；50％)。m/z＝607.2[M+H]+。
实施例40
(E)-(S)-19-氯-8-氰基-5-氧代-12，17-二氧杂-4-氮杂-三环[16.2.2.0＊6，11＊]二十二碳-1(21)，6，8，10，14，18(22)，19-七烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺
类似于对于实施例8C-D)所述的方法开始于实施例13E)和2-烯丙基氧基-5-氰基-苯甲酸(制备类似于实施例20A))制备实施例40，得到标题化合物，为褐色固体(104mg；50％)。m/z＝607.2[M+H]+。
实施例41
(E)-(S)-8-氮杂环丁烷-3-基-19-氯-5-氧代-12，17-二氧杂-4-氮杂-三环[16.2.2.0＊6，11＊]二十二碳-1(21)，6，8，10，14，18(22)，19-七烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺
在5ml圆底烧瓶中，将实施例39B)(20mg，32.9μmol，Eq：1.00)与甲酸(227mg，190μl，4.94mmol，Eq：150)合并。将反应混合物在22℃搅拌2h。将反应混合物用5％Na2CO3水溶液猝灭直至达到pH＝10-12并用DCM(4x50ml)萃取。将有机层用Na2SO4干燥并真空浓缩。
将粗制物通过急骤色谱(硅胶，5g，DCM/MeOH98/2，9/1，DCM/MeOH/NH4OH90/9/1)纯化，得到标题化合物，为浅褐色固体(10mg；60％)。m/z＝507.3[M+H]+。
实施例42
3-[(S)-19-氯-3-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-5-氧代-12，17-二氧杂-4-氮杂-三环[16.2.2.0＊6，11＊]二十二碳-1(21)，6，8，10，18(22)，19-六烯-8-基]-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
类似于实施例9制备实施例42，得到标题化合物，为褐色固体，为阻转异构体的混合物(68mg；94％)。m/z＝609.2[M+H]+。
实施例43
(S)-8-氮杂环丁烷-3-基-19-氯-5-氧代-12，17-二氧杂-4-氮杂-三环[16.2.2.0＊6，11＊]二十二碳-1(21)，6，8，10，18(22)，19-六烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺
类似于实施例41开始于实施例42制备实施例43，得到标题化合物，为白色固体，为阻转异构体的混合物(22mg；53％)。m/z＝509.4[M+H]+。
实施例44
(E-Z)-(S)-19-氯-8，10-二氟-5-氧代-12，17-二氧杂-4-氮杂-三环[16.2.2.0＊6，11＊]二十二碳-1(21)，6，8，10，14，18(22)，19-七烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺
类似于对于实施例8C-D)所述的方法开始于实施例13E)和2-烯丙基氧基-3，5-二氟-苯甲酸(制备类似于实施例20A))制备实施例44，得到标题化合物，为褐色固体(13mg；8％)。m/z＝488.1[M+H]+。
实施例45
(E)-(S)-19-氯-7，8-二氟-5-氧代-12，17-二氧杂-4-氮杂-三环[16.2.2.0＊6，11＊]二十二碳-1(21)，6，8，10，14，18(22)，19-七烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺
类似于对于实施例8C-D)所述的方法开始于实施例13E)和6-烯丙基氧基-2，3-二氟-苯甲酸(制备类似于实施例20A))制备实施例45，得到标题化合物，为褐色固体(41mg；25％)。m/z＝488.2[M+H]+。
实施例46
(Z)-(S)-19-氯-7，8-二氟-5-氧代-12，17-二氧杂-4-氮杂-三环[16.2.2.0＊6，11＊]二十二碳-1(21)，6，8，10，14，18(22)，19-七烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺
实施例46在实施例45的合成中作为副产物获得，得到标题化合物，为褐色固体(24mg；15％)。m/z＝488.2[M+H]+。
实施例47
(E)-(S)-19-氯-8-甲硫基-5-氧代-12，17-二氧杂-4-氮杂-三环[16.2.2.0＊6，11＊]二十二碳-1(21)，6，8，10，14，18(22)，19-七烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺
类似于对于实施例8C-D)所述的方法开始于实施例13E)和2-烯丙基氧基-5-甲硫基-苯甲酸(制备类似于实施例20A))制备实施例47，得到标题化合物，为褐色固体(58mg；54％)。m/z＝498.2[M+H]+。
实施例48
(E)-(S)-10，19-二氯-8-氟-5-氧代-12，17-二氧杂-4-氮杂-三环[16.2.2.0＊6，11＊]二十二碳-1(21)，6，8，10，14，18(22)，19-七烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺
类似于对于实施例8C-D)所述的方法开始于实施例13E)和2-烯丙基氧基-3-氯-5-氟-苯甲酸(制备类似于实施例20A))制备实施例48，得到标题化合物，为阻转异构体的混合物并为褐色固体(5mg；3％)。m/z＝504.1[M+H]+。
实施例49
(S)-19-氯-8-氰基-5-氧代-12，17-二氧杂-4-氮杂-三环[16.2.2.0＊6，11＊]二十二碳-1(21)，6，8，10，18(22)，19-六烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺
类似于实施例9开始于实施例40制备实施例49，得到标题化合物，为褐色固体(6mg；45％)。m/z＝477.1343[M-H]-。
实施例50
(S)-19-氯-7，8-二氟-5-氧代-12，17-二氧杂-4-氮杂-三环[16.2.2.0＊6，11＊]二十二碳-1(21)，6，8，10，18(22)，19-六烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺
类似于实施例9开始于实施例45制备实施例50，得到标题化合物，为褐色固体，为阻转异构体的混合物(18mg；45％)。m/z＝490.1339[M+H]+。
实施例51
(S)-19-氯-8-甲硫基-5-氧代-12，17-二氧杂-4-氮杂-三环[16.2.2.0＊6，11＊]二十二碳-1(21)，6，8，10，18(22)，19-六烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺
类似于实施例9开始于实施例47制备实施例51，得到标题化合物，为褐色固体，为阻转异构体的混合物(3.3mg；9％)。m/z＝500.1404[M+H]+。
实施例52
组织蛋白酶的酶抑制测定
通过观察由含荧光团的肽底物的分解造成的荧光强度的增加，测量酶活性，所述荧光团的(光)发射在完整的肽中是被猝灭的。
测定缓冲液：100mM磷酸钾pH6.5，EDTA-Na5mM，TritonX-1000.001％，DDT5mM。
酶(均为1nM)：人和小鼠组织蛋白酶S，CatK，CatB，CatL
底物(20μM)：Z-Val-Val-Arg-AMC，CatK除外，其使用Z-Leu-Arg-AMC(均来自Bachem)。
Z＝苄氧羰基。
AMC＝7-氨基-4-甲基-香豆素。
最终体积：100μL。
激发360nm，发射465nm。
将酶加入到在96孔微滴定板中的物质稀释物中，并且用底物启动反应。测量荧光发射20分钟，期间，在没有抑制剂的情况下观察到线性升高。采用标准方法计算IC50。下表中，结果用μM表示。
在上述测定中，根据本发明的化合物对组织蛋白酶L的IC50在0.00001至200μM之间。对于特定化合物的IC50在0.00001至100μM之间，更特别在0.00001至80μM之间。
此外，相对于其他组织蛋白酶，并且特别相对于组织蛋白酶S，本发明的特别化合物对于组织蛋白酶L抑制具有大于10倍的选择性。
对于所选的式(I)化合物在上述组织蛋白酶L测定中获得的结果显示在下表中。
实施例A
可以以常规方式制备含有下列成分的薄膜包衣片剂：
成分 每片
核：
式(I)化合物 10.0mg 200.0mg
微晶纤维素 23.5mg 43.5mg
含水乳糖 60.0mg 70.0mg
聚乙烯吡咯烷酮(Povidone)K30 12.5mg 15.0mg
淀粉羟乙酸钠 12.5mg 17.0mg
硬脂酸镁 1.5mg 4.5mg
(核重) 120.0mg 350.0mg
薄膜包衣：
羟丙基甲基纤维素 3.5mg 7.0mg
聚乙二醇6000 0.8mg 1.6mg
滑石 1.3mg 2.6mg
氧化铁(黄) 0.8mg 1.6mg
二氧化钛 0.8mg 1.6mg
筛分活性成分，并与微晶纤维素混和，并将混合物用聚乙烯吡咯烷酮的水溶液制粒。然后将颗粒与淀粉羟乙酸钠和硬脂酸镁混和并且压制，分别获得120或350mg的核。将所述核用上述薄膜包衣的水溶液/悬浮液包衣。
实施例B
可以以常规方式制备含有下列成分的胶囊：
成分 每个胶囊
式(I)化合物 25.0mg
乳糖 150.0mg
玉米淀粉 20.0mg
滑石 5.0mg
筛分组分并混合和填充到2号胶囊中。
实施例C
注射液可以具有下列组成：
式(I)化合物 3.0mg
聚乙二醇400 150.0mg
乙酸 适量至获得pH5.0
注射液用水 加至1.0ml
将活性成分溶解在聚乙二醇400和注射用水(一部分)的混合物中。通过加入乙酸将pH调到5.0。加入余量的水将体积调到1.0ml。将溶液过滤，使用适当过量装入小瓶中并灭菌。

Claims (17)

1.式(I)化合物
其中
A是-O-，-S-，-CH2-，-NH-或-SO2-；
B是5至12元碳环或5至12元杂环，其中所述环任选被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素，C1-8烷基，C1-8烷氧基，卤代C1-8烷基，卤代C1-8烷氧基，C3-8环烷基，C3-8环烷基C1-8烷氧基，C3-8环烷基磺酰基，C3-8环烷硫基，C1-8烷氧基羰基氮杂环丁烷基，氰基，氮杂环丁烷基或C1-8烷硫基；
D是-O-，-S-，-CH2-，-NH-或-SO2-；
R1，R2，R3和R4之一是氢且其他的独立地选自氢，卤素，C1-8烷基，C1-8烷氧基，卤代C1-8烷氧基，C3-8环烷基和苯基；
R5和R6独立地选自氢，C1-8烷基，卤代C1-8烷基，C3-8环烷基，苯基和苯基C1-8烷基；
或R5和R6与它们连接的碳原子一起形成C3-8环烷基，吡咯烷基或哌啶基；并且
是碳-碳单键或碳-碳双键；
或其药用盐。
2.根据权利要求1的化合物，其中A是-O-，-S-，-CH2-或-NH-。
3.根据权利要求1或2的化合物，其中B是苯基，取代的苯基，吡咯烷基，取代的吡咯烷基，吡啶基，取代的吡啶基，嘧啶基，取代的嘧啶基，1，2，3，4-四氢萘基，二环[4.2.0]辛-1(6)，2，4-三烯基，茚满基或6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯基，其中取代的苯基是被1或2个取代基取代的苯基，所述取代基选自卤素，C1-8烷基，C3-8环烷基，C1-8烷氧基，卤代C1-8烷基，氮杂环丁烷基，C1-8烷硫基和氰基，其中取代的吡咯烷基是被1或2个取代基取代的吡咯烷基，所述取代基独立地选自卤素，C1-8烷基，C1-8烷氧基，卤代C1-8烷氧基，C3-8环烷基，C1-8烷硫基，C3-8环烷硫基和C3-8环烷基磺酰基，其中取代的吡啶基是被卤素，C1-8烷基，C3-8环烷基，C1-8烷氧基或卤代C1-8烷氧基取代的吡啶基，并且其中取代的嘧啶基是被卤素，C1-8烷基，C3-8环烷基，C1-8烷氧基或卤代C1-8烷氧基取代的嘧啶基。
4.根据权利要求1或2的化合物，其中B是苯基，卤代苯基，吡咯烷基，卤代吡咯烷基，C1-8烷基吡咯烷基，C1-8烷氧基苯基，C1-8烷基吡啶基，卤代C1-8烷基苯基，四氢萘基，氮杂环丁烷基苯基，氰基苯基或C1-8烷硫基苯基。
5.根据权利要求1或2的化合物，其中B是苯基，溴苯基，氯苯基，二氟苯基，甲氧基苯基或甲基吡啶基，三氟甲基苯基，氮杂环丁烷基苯基，氰基苯基或甲硫基苯基。
6.根据权利要求1或2的化合物，其中D是-O-。
7.根据权利要求1或2的化合物，其中R1和R4之一是氢且另一个是卤素。
8.根据权利要求1或2的化合物，其中R1和R4之一是氢且另一个是溴，氯或碘。
9.根据权利要求1或2的化合物，其中R2和R3同时都是氢。
10.根据权利要求1或2的化合物，其中R5和R6与它们连接的碳原子一起形成C3-8环烷基。
11.根据权利要求1或2的化合物，其中R5和R6与它们连接的碳原子一起形成环丙基。
12.根据权利要求1或2的化合物，选自：
(E)-(S)-5-氧代-12，17-二氧杂-4-氮杂-三环[16.2.2.0*6，11*]二十二碳-1(21)，6(11)，7，9，14，18(22)，19-七烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(E)-(S)-5-氧代-11，16-二氧杂-4-氮杂-三环[15.2.2.1*6，10*]二十二碳-1(20)，6，8，10(22)，13，17(21)，18-七烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(E)-(S)-5-氧代-17-氧杂-4-氮杂-三环[16.2.2.0*6，11*]二十二碳-1(21)，6，8，10，14，18(22)，19-七烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(E)-(S)-19-氯-5-氧代-12，17-二氧杂-4-氮杂-三环[16.2.2.0*6，11*]二十二碳-1(21)，6(11)，7，9，14，18(22)，19-七烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(E)-(S)-19-氯-5-氧代-17-氧杂-4-氮杂-三环[16.2.2.0*6，11*]二十二碳-1(21)，6，8，10，14，18(22)，19-七烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(E)-(S)-18-氯-5-氧代-11，16-二氧杂-4-氮杂-三环[15.2.2.1*6，10*]二十二碳-1(20)，6，8，10(22)，13，17(21)，18-七烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(S)-19-氯-5-氧代-12，17-二氧杂-4-氮杂-三环[16.2.2.0*6，11*]二十二碳-1(21)，6，8，10，18(22)，19-六烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(E)-(S)-8-溴-19-氯-5-氧代-12，17-二氧杂-4-氮杂-三环[16.2.2.0*6，11*]二十二碳-1(21)，6，8，10，14，18(22)，19-七烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(S)-8-溴-19-氯-5-氧代-12，17-二氧杂-4-氮杂-三环[16.2.2.0*6，11*]二十二碳-1(21)，6，8，10，18(22)，19-六烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(E)-(S)-8，19-二氯-5-氧代-12，17-二氧杂-4-氮杂-三环[16.2.2.0*6，11*]二十二碳-1(21)，6，8，10，14，18(22)，19-七烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(S)-8，19-二氯-5-氧代-12，17-二氧杂-4-氮杂-三环[16.2.2.0*6，11*]二十二碳-1(21)，6，8，10，18(22)，19-六烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(E)-(S)-18-氯-5-氧代-16-氧杂-4，10-二氮杂-三环[15.2.2.0*6，10*]二十一碳-1(20)，13，17(21)，18-四烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(E)-(3S，8S)-18-氯-8-氟-5-氧代-16-氧杂-4，10-二氮杂-三环[15.2.2.0*6，10*]二十一碳-1(20)，13，17(21)，18-四烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(E)-(S)-18-氯-8，8-二氟-5-氧代-16-氧杂-4，10-二氮杂-三环[15.2.2.0*6，10*]二十一碳-1(20)，13，17(21)，18-四烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(E)-(S)-18-氯-8，8-二甲基-5-氧代-16-氧杂-4，10-二氮杂-三环[15.2.2.0*6，10*]二十一碳-1(20)，13，17(21)，18-四烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(E)-(S)-19-氯-8-甲氧基-5-氧代-12，17-二氧杂-4-氮杂-三环[16.2.2.0*6，11*]二十二碳-1(21)，6，8，10，14，18(22)，19-七烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(S)-19-氯-8-甲氧基-5-氧代-12，17-二氧杂-4-氮杂-三环[16.2.2.0*6，11*]二十二碳-1(21)，6，8，10，18(22)，19-六烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(E)-(S)-19-氯-9-甲氧基-5-氧代-17-氧杂-4-氮杂-三环[16.2.2.0*6，11*]二十二碳-1(21)，6，8，10，14，18(22)，19-七烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(E)-(S)-19-氯-9-甲基-5-氧代-17-氧杂-12-硫杂-4，10-二氮杂-三环[16.2.2.0*6，11*]二十二碳-1(21)，6，8，10，14，18(22)，19-七烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(E)-(S)-19-氯-5-氧代-9-三氟甲基-12，17-二氧杂-4-氮杂-三环[16.2.2.0*6，11*]二十二碳-1(21)，6，8，10，14，18(22)，19-七烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(E)-(S)-19-氯-5-氧代-17-氧杂-4，12-二氮杂-三环[16.2.2.0*6，11*]二十二碳-1(21)，6，8，10，14，18(22)，19-七烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(S)-19-氯-9-甲氧基-5-氧代-17-氧杂-4-氮杂-三环[16.2.2.0*6，11*]二十二碳-1(21)，6，8，10，18(22)，19-六烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(S)-19-氯-5-氧代-9-三氟甲基-12，17-二氧杂-4-氮杂-三环[16.2.2.0*6，11*]二十二碳-1(21)，6，8，10，18(22)，19-六烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(E)-(S)-19-碘-5-氧代-12，17-二氧杂-4-氮杂-三环[16.2.2.*6，11*]二十二碳-1(21)，6，8，10，14，18(22)，19-七烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(E)-(S)-19-碘-5-氧代-12，17-二氧杂-4-氮杂-三环[16.2.2.0*6，11*]二十二碳-1(21)，6，8，10，14，18(22)，19-七烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺，立体轴R；
(E)-(S)-19-碘-5-氧代-12，17-二氧杂-4-氮杂-三环[16.2.2.0*6，11*]二十二碳-1(21)，6，8，10，14，18(22)，19-七烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺，立体轴S；
(3E，12S)-22-氯-N-(1-氰基环丙基)-14-氧代-2，5，11，12，13，14，16，17，18，19-十氢-7，10-亚乙烯基萘并[2，3-b][1，12，5]二氧杂氮杂环十六碳因-12-甲酰胺；
(E)-(S)-8-氯-19-碘-5-氧代-12，17-二氧杂-4-氮杂-三环[16.2.2.0*6，11*]二十二碳-1(21)，6，8，10，14，18(22)，19-七烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(12S)-22-氯-N-(1-氰基环丙基)-14-氧代-2，3，4，5，11，12，13，14，16，17，18，19-十二氢-7，10-亚乙烯基萘并[2，3-b][1，12，5]二氧杂氮杂环十六碳因-12-甲酰胺；
(S)-19-碘-5-氧代-12，17-二氧杂-4-氮杂-三环[16.2.2.0*6，11*]二十二碳-1(21)，6(11)，7，9，18(22)，19-六烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(S)-8-氯-19-碘-5-氧代-12，17-二氧杂-4-氮杂-三环[16.2.2.0*6，11*]二十二碳-1(21)，6(11)，7，9，18(22)，19-六烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺
(E)-(S)-19-氯-8-氟-5-氧代-12，17-二氧杂-4-氮杂-三环[16.2.2.0*6，11*]二十二碳-1(21)，6，8，10，14，18(22)，19-七烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(E)-(S)-9，19-二氯-5-氧代-12，17-二氧杂-4-氮杂-三环[16.2.2.0*6，11*]二十二碳-1(21)，6，8，10，14，18(22)，19-七烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(E)-(S)-19-氯-5-氧代-8-三氟甲基-12，17-二氧杂-4-氮杂-三环[16.2.2.0*6，11*]二十二碳-1(21)，6，8，10，14，18(22)，19-七烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(S)-19-氯-8-氟-5-氧代-12，17-二氧杂-4-氮杂-三环[16.2.2.0*6，11*]二十二碳-1(21)，6，8，10，18(22)，19-六烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(S)-9，19-二氯-5-氧代-12，17-二氧杂-4-氮杂-三环[16.2.2.0*6，11*]二十二碳-1(21)，6，8，10，18(22)，19-六烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(S)-19-氯-5-氧代-8-三氟甲基-12，17-二氧杂-4-氮杂-三环[16.2.2.0*6，11*]二十二碳-1(21)，6，8，10，18(22)，19-六烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；和
(E)-(S)-8-溴-19-氯-5-氧代-17-氧杂-4，12-二氮杂-三环[16.2.2.0*6，11*]二十二碳-1(21)，6，8，10，14，18(22)，19-七烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
3-[(E)-(S)-19-氯-3-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-5-氧代-12，17-二氧杂-4-氮杂-三环[16.2.2.0*6，11*]二十二碳-1(21)，6，8，10，14，18(22)，19-七烯-8-基]-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯；
(E)-(S)-19-氯-8-氰基-5-氧代-12，17-二氧杂-4-氮杂-三环[16.2.2.0*6，11*]二十二碳-1(21)，6，8，10，14，18(22)，19-七烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(E)-(S)-8-氮杂环丁烷-3-基-19-氯-5-氧代-12，17-二氧杂-4-氮杂-三环[16.2.2.0*6，11*]二十二碳-1(21)，6，8，10，14，18(22)，19-七烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
3-[(S)-19-氯-3-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-5-氧代-12，17-二氧杂-4-氮杂-三环[16.2.2.0*6，11*]二十二碳-1(21)，6，8，10，18(22)，19-六烯-8-基]-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯；
(S)-8-氮杂环丁烷-3-基-19-氯-5-氧代-12，17-二氧杂-4-氮杂-三环[16.2.2.0*6，11*]二十二碳-1(21)，6，8，10，18(22)，19-六烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(E-Z)-(S)-19-氯-8，10-二氟-5-氧代-12，17-二氧杂-4-氮杂-三环[16.2.2.0*6，11*]二十二碳-1(21)，6，8，10，14，18(22)，19-七烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(E)-(S)-19-氯-7，8-二氟-5-氧代-12，17-二氧杂-4-氮杂-三环[16.2.2.0*6，11*]二十二碳-1(21)，6，8，10，14，18(22)，19-七烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(Z)-(S)-19-氯-7，8-二氟-5-氧代-12，17-二氧杂-4-氮杂-三环[16.2.2.0*6，11*]二十二碳-1(21)，6，8，10，14，18(22)，19-七烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(E)-(S)-19-氯-8-甲硫基-5-氧代-12，17-二氧杂-4-氮杂-三环[16.2.2.0*6，11*]二十二碳-1(21)，6，8，10，14，18(22)，19-七烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(E)-(S)-10，19-二氯-8-氟-5-氧代-12，17-二氧杂-4-氮杂-三环[16.2.2.0*6，11*]二十二碳-1(21)，6，8，10，14，18(22)，19-七烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(S)-19-氯-8-氰基-5-氧代-12，17-二氧杂-4-氮杂-三环[16.2.2.0*6，11*]二十二碳-1(21)，6，8，10，18(22)，19-六烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(S)-19-氯-7，8-二氟-5-氧代-12，17-二氧杂-4-氮杂-三环[16.2.2.0*6，11*]二十二碳-1(21)，6，8，10，18(22)，19-六烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；和(S)-19-氯-8-甲硫基-5-氧代-12，17-二氧杂-4-氮杂-三环[16.2.2.0*6，11*]二十二碳-1(21)，6，8，10，18(22)，19-六烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺。
13.根据权利要求1或2的化合物，选自：
(E)-(S)-19-氯-5-氧代-12，17-二氧杂-4-氮杂-三环[16.2.2.0*6，11*]二十二碳-1(21)，6(11)，7，9，14，18(22)，19-七烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(E)-(S)-19-氯-5-氧代-17-氧杂-4-氮杂-三环[16.2.2.0*6，11*]二十二碳-1(21)，6，8，10，14，18(22)，19-七烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(E)-(S)-18-氯-5-氧代-11，16-二氧杂-4-氮杂-三环[15.2.2.1*6，10*]二十二碳-1(20)，6，8，10(22)，13，17(21)，18-七烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(E)-(S)-8-溴-19-氯-5-氧代-12，17-二氧杂-4-氮杂-三环[16.2.2.0*6，11*]二十二碳-1(21)，6，8，10，14，18(22)，19-七烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(S)-8-溴-19-氯-5-氧代-12，17-二氧杂-4-氮杂-三环[16.2.2.0*6，11*]二十二碳-1(21)，6，8，10，18(22)，19-六烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(E)-(S)-8，19-二氯-5-氧代-12，17-二氧杂-4-氮杂-三环[16.2.2.0*6，11*]二十二碳-1(21)，6，8，10，14，18(22)，19-七烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(S)-8，19-二氯-5-氧代-12，17-二氧杂-4-氮杂-三环[16.2.2.0*6，11*]二十二碳-1(21)，6，8，10，18(22)，19-六烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(E)-(S)-19-氯-8-甲氧基-5-氧代-12，17-二氧杂-4-氮杂-三环[16.2.2.0*6，11*]二十二碳-1(21)，6，8，10，14，18(22)，19-七烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(S)-19-氯-8-甲氧基-5-氧代-12，17-二氧杂-4-氮杂-三环[16.2.2.0*6，11*]二十二碳-1(21)，6，8，10，18(22)，19-六烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(E)-(S)-19-氯-9-甲基-5-氧代-17-氧杂-12-硫杂-4，10-二氮杂-三环[16.2.2.0*6，11*]二十二碳-1(21)，6，8，10，14，18(22)，19-七烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(E)-(S)-19-氯-5-氧代-8-三氟甲基-12，17-二氧杂-4-氮杂-三环[16.2.2.0*6，11*]二十二碳-1(21)，6，8，10，14，18(22)，19-七烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(S)-19-氯-5-氧代-8-三氟甲基-12，17-二氧杂-4-氮杂-三环[16.2.2.0*6，11*]二十二碳-1(21)，6，8，10，18(22)，19-六烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(E)-(S)-19-氯-5-氧代-8-三氟甲基-12，17-二氧杂-4-氮杂-三环[16.2.2.0*6，11*]二十二碳-1(21)，6，8，10，14，18(22)，19-七烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(S)-19-氯-5-氧代-8-三氟甲基-12，17-二氧杂-4-氮杂-三环[16.2.2.0*6，11*]二十二碳-1(21)，6，8，10，18(22)，19-六烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(E)-(S)-8-氮杂环丁烷-3-基-19-氯-5-氧代-12，17-二氧杂-4-氮杂-三环[16.2.2.0*6，11*]二十二碳-1(21)，6，8，10，14，18(22)，19-七烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(S)-8-氮杂环丁烷-3-基-19-氯-5-氧代-12，17-二氧杂-4-氮杂-三环[16.2.2.0*6，11*]二十二碳-1(21)，6，8，10，18(22)，19-六烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(E-Z)-(S)-19-氯-8，10-二氟-5-氧代-12，17-二氧杂-4-氮杂-三环[16.2.2.0*6，11*]二十二碳-1(21)，6，8，10，14，18(22)，19-七烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(E)-(S)-19-氯-7，8-二氟-5-氧代-12，17-二氧杂-4-氮杂-三环[16.2.2.0*6，11*]二十二碳-1(21)，6，8，10，14，18(22)，19-七烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(E)-(S)-19-氯-8-甲硫基-5-氧代-12，17-二氧杂-4-氮杂-三环[16.2.2.0*6，11*]二十二碳-1(21)，6，8，10，14，18(22)，19-七烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(S)-19-氯-8-氰基-5-氧代-12，17-二氧杂-4-氮杂-三环[16.2.2.0*6，11*]二十二碳-1(21)，6，8，10，18(22)，19-六烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(S)-19-氯-7，8-二氟-5-氧代-12，17-二氧杂-4-氮杂-三环[16.2.2.0*6，11*]二十二碳-1(21)，6，8，10，18(22)，19-六烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；和(S)-19-氯-8-甲硫基-5-氧代-12，17-二氧杂-4-氮杂-三环[16.2.2.0*6，11*]二十二碳-1(21)，6，8，10，18(22)，19-六烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺。
14.一种用于制备根据权利要求1至13中任一项的化合物的方法，所述方法包括以下步骤之一：
(a)式(A)化合物
在氢和氢化催化剂存在下的反应；
(b)式(B)化合物
在H2N-CR5R6-CN存在下的反应；或
(c)式(C)化合物
在闭环复分解催化剂存在下的反应；
其中R1至R6，A，B，D和如权利要求1至11中任一项所定义。
15.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至13中任一项的化合物和治疗惰性载体。
16.根据权利要求1至13中任一项的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或预防糖尿病，糖尿病性视网膜病，糖尿病性肾病，动脉粥样硬化，腹主动脉瘤，外周动脉病，癌症或胰腺炎。
17.根据权利要求1至13中任一项的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或预防慢性肾病。
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