KR20140114827A - 프로테아제 억제제로서 매크로사이클릭 아미드 - Google Patents

프로테아제 억제제로서 매크로사이클릭 아미드 Download PDF

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볼프강 합
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베른드 쿤
토마스 루버스
젠스-우베 피터스
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Abstract

본 발명은 약제로서 사용될 수 있는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00111

상기 식에서,
A, B, D 및 R1 내지 R6는 본원에 정의된 바와 같다.

Description

프로테아제 억제제로서 매크로사이클릭 아미드{MACROCYCLIC AMIDES AS PROTEASE INHIBITORS}
본 발명은 포유 동물에서 치료 및/또는 예방에 유용한 유기 화합물, 특히 시스테인 프로테아제 카텝신, 특히 시스테인 프로테아제 카텝신 L의 우선적인 억제제인 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 시스테인 프로테아제 카텝신(Cat), 특히 카텝신 L의 우선적인 억제제이고, 따라서 당뇨병 및 그의 병증, 예를 들어 당뇨병성 망막증 및 당뇨병성 신장병과 같은 대사성 질환 및 죽상 동맥 경화증, 복부 대동맥류, 하지 동맥 질환, 만성 신장병 및 당뇨병성에서 신장병 심장 혈관성 이벤트의 감소와 같은 혈관성 질환, 암, 췌장염 및 염증성 질환의 치료에 유용하다.
포유 동물의 카텝신은 생물학적 및 병리학적 이벤트의 주요 단계에 포함된 시스테인-유형 프로테아제이다. 카텝신은 작은 분자로 효소 활성을 억제하는 것이 가능하기 때문에 다루기 쉬운 약물 표적으로 간주되고, 따라서 이는 제약 산업의 관심이다. 카텝신은 주로 세포의 산성 구획, 예컨대 리소좀 및 엔도좀에 위치한다. 또한, 카텝신은 세포외 공간뿐만 아니라 세포질 및 핵에 분비 및 작용한다. 특히 카텝신 L은 이러한 모든 분획에서 넓은 세포 분포를 갖는다. 제1AUG로부터 대안적 번역 출발면 다운스트림의 상용에 따라, 대안적 Cat L 형태는 선도 서열 없이 생성된다. 잘린 Cat L 단백질은 세포질 및 핵에 직결된다. 이의 세포 위치를 기준으로, Cat L은 상이한 세포의 생물학적 활성을 수행한다.
LDLrec(저밀도 리포단백질 수용체) 및 Cat L 결핍 마우스의 데이터는 마우스가 감소된 중상 동맥 경화성 표현형을 나타냈기 때문에 죽상 동맥 경화증에서 카텝신 L의 역할을 강조한다(문헌[Kitamoto et al., Circulation 2007, 115:2065-75]). 이처럼 Cat L 결핍 마우스는 복부 대동맥 동맥류의 엘라스타제 유도된 모델에서 덜 심각한 병소를 갖는다(문헌[Sun et al., Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2011, 31:2500-8]). Cat L은 염증성 세포 축적, 혈관 형성 및 프로테아제 발현을 촉진함으로써 혈관 병소 형성에 기여한다. 이는 기질 저하, 예를 들어 엘라스틴 및 콜라겐에 분비된 프로테아제로서, 자가소화 세포사에서 세포질 프로테아제(문헌[Mahmood et al., J. Biol. Chem. 2011, 286:28858-66])로서 또는 전사 인자, 예컨대 Cux-1을 처리함으로써 핵 프로테아제(문헌[Goulet et al., Mol. Cell. 2004, 14:207-19]; [Goulet et al., Biol. Chem. 2006, 387:1285-93])로서 포함된다. 죽상 동맥 경화성 맥관 또는 AAA(복부 대동맥 동맥류) 환자의 인간 혈관 질환 샘플은 발병 조직에서 Cat L의 강한 상향조절을 나타낸다(문헌[(Liu et al., Atherosclerosis 2006, 184:302-11)]).
Cat L의 세포질의 이형은 단백뇨 질환에서 주요 역할을 수행하는 것으로 보인다. 족세포는 신장의 사구체의 장벽 기능을 유지하는 주세포 유형이다. 전염증성 신호, 예컨대 LPS(리포다당류)는 Cat L 발현을 유발한다. 세포질의 Cat L은 세포 골격의 가소성을 조절하는 단백질을 절단한다: 다이나민 및 시나프토포딘. Cat L 결핍 마우스는 급성 단백뇨의 모델에서 감소된 단백뇨를 나타낸다(문헌[Reiser et al., J. Clin. Invest. 2010, 120:3421-31]; [Yaddanapudi et al., J. Clin. Invest. 2011, 121:3965-80]).
상이한 당뇨병 상태에 대하여 대항하는 경우 Cat L 결핍 마우스는 감소된 대사성 표현형을 나타낸다. 메커니즘의 일부는 골격근 세포 상의 인슐린-수용체의 절단이다(문헌[Yang et al., Nat. Cell. Biol. 2007, 9:970-7]), 그러나 Cux-1의 절단 및 그의 역할뿐만 아니라 기질 저하 랩틴 신호화도 Cat L의 대사성 기능에 기여한다(문헌[Stratigopoulos et al., J. Biol. Chem. 2011, 286:2155-70]).
또한, Cat L은 여러 암, 예컨대 유방암, 폐암, 위암, 대장암 및 흑색종 및 신경교종에서 상향조절되는 것으로 나타난다. 세포 사멸 조절, 리소좀 리사이클링 및 세포 침입에서 Cat L의 세포성 기능은 암에서 Cat L의 억제를 주요 표적으로 만든다. Cat L에 의한 세포-세포 부착의 감소는 부분적으로 E-카데린의 절단으로 설명될 수 있다(문헌[Gocheva et al., Genes Dev. 2006, 20:543-56]). 또한, 세포외 기질의 절단은 세포 표면 수용체와 상호작용하는 기질로부터 성장 인자를 방출할 수 있다.
본 발명은 특히 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 식에서,
A는 -O-, -S-, -CH2-, -NH- 또는 -SO2-이고;
B는 고리가 임의적으로 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알킬알콕시, 설폰일, 설판일, 사이클로알킬설폰일, 사이클로알킬설판일, 알콕시카본일아제티딘일, 시아노, 아제티딘일 또는 알킬설판일로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되는 5원 내지 12원 탄소환 고리 또는 5원 내지 12원 헤테로환 고리이고;
D는 -O-, -S-, -CH2-, -NH- 또는 -SO2-이고;
R1, R2, R3 및 R4 중 하나는 수소이고, 나머지는 수소, 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알콕시, 사이클로알킬 및 페닐로부터 독립적으로 선택되고;
R5 및 R6는 수소, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 페닐 및 페닐알킬로부터 독립적으로 선택되거나,
R5 및 R6는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로알킬, 피롤리딘일 또는 피페리딘일을 형성하고;
Figure pct00002
는 탄소-탄소 단일 결합 또는 탄소-탄소 이중 결합이다.
본 명세서에서 용어 "알킬"은 단독으로 또는 조합으로 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기, 특히 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기, 특히 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기를 의미한다. 직쇄 또는 분지쇄 C1-C8 알킬 기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 이성질체 펜틸, 이성질체 헥실, 이성질체 헵틸 및 이성질체 옥틸, 특히 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸 및 tert-부틸, 더욱 특히 메틸이다.
용어 "사이클로알킬"은 단독으로 또는 조합으로 3 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 사이클로알킬 고리, 바람직하게는 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 사이클로알킬 고리를 의미한다. C3-C8 사이클로알킬의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸이다. 특정 사이클로알킬은 사이클로프로필 및 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실이다. 사이클로프로필은 특정 사이클로알킬이다.
용어 "알콕시"는 단독으로 또는 조합으로 화학식 알킬-O-(여기서 용어 "알킬"은 상기에 주어진 의미를 갖는다)의 기를 의미하고, 예컨대 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시 및 tert-부톡시, 특히 메톡시, 에톡시, 프로폭시 및 이소프로폭시, 더욱 특히 메톡시이다.
용어 "사이클로알킬옥시"는 단독으로 또는 조합으로 화학식 사이클로알킬-O-(여기서 용어 "사이클로알킬"은 상기에 주어진 의미를 갖는다)의 기를 의미하고, 예컨대 사이클로부틸옥시, 사이클로펜틸옥시 또는 사이클로헥실옥시이다.
용어 "옥시"는 단독으로 또는 조합으로 -O- 기를 의미한다.
용어 "할로겐" 또는 "할로"는 단독으로 또는 조합으로 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다.
용어 "할로알킬", "할로사이클로알킬", "할로알콕시"는 단독으로 또는 조합으로 하나 이상의 할로겐, 특히 1 내지 5개의 할로겐, 특히 1 내지 3개의 할로겐으로 치환된 알킬 기, 사이클로알킬 기 및 알콕시 기를 의미한다. 플루오로알킬은 하나 이상의 불소 원소, 특히 1 내지 5개의 불소 원소, 더욱 특히 1 내지 3개의 불소로 치환된 알킬 기이다. 특정 할로알킬은 트라이플루오로메틸이다.
용어 "설판일"은 단독으로 또는 조합으로 -S-를 의미한다.
용어 "설폰일"은 단독으로 또는 조합으로 -SO2-를 의미한다.
용어 "5원 내지 12원 탄소환 고리"는 단독으로 또는 조합으로 포화 또는 불포화일 수 있고, 2개의 고리 원자를 통해 화학식 I의 화합물의 나머지와 연결되는 5 내지 12개의 탄소 원자를 함유하는 탄소환 고리를 의미한다. 5원 내지 12원 탄소환 고리의 예는 페닐, 나프탈렌일, 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌일, 바이사이클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트라이엔일, 인단일 및 6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐일, 특히 페닐 및 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌일, 더욱 특히 페닐이다.
용어 "5원 내지 12원 헤테로환 고리"는 단독으로 또는 조합으로 포화 또는 불포화일 수 있고, N, O 또는 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고, 2개의 고리 원자를 통해 화학식 I의 화합물의 나머지와 연결되는 5 내지 12개의 탄소 원자를 함유하는 탄소환 고리를 의미한다. 5원 내지 12원 헤테로환 고리의 예는 피롤리딘일, 피리딘일, 피리미딘일, 피리다진일, 피라진일, 피라졸릴, 이미다졸릴, 1,2,3-트라이아졸릴, 1,2,4-트라이아졸릴, 테트라아졸릴, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈트라이아졸릴, 피롤로피리딘일, 피라졸로피리딘일, 트라이아졸로피리딘일 및 이피다졸로피리딘일, 특히 피롤리딘일, 피리딘일 및 피리미딘일이다.
용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 생물학적으로 또는 달리 바람직한 생물학적 효과 및 유리염기 또는 유리산의 특성을 보유하는 염을 지칭한다. 염은 무기산, 예컨대 염화 수소산, 브롬화 수소산, 황산, 질산, 인산, 특히 염화 수소산, 및 유기산, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥실산, 말레산, 말론산, 석신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 시남산, 만델산, 메탄 설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔 설폰산, 살리실산, N-아세틸시스테인으로 형성된다. 또한, 이러한 염은 유리산에 무염기 또는 유기염기의 첨가하여 제조될 수 있다. 무기염기로부터 유도된 염은 비제한적으로 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘 염을 포함한다. 유기염기로부터 유도된 염은 1차, 2차 및 3차 아민, 치환된 아민, 예컨대 자연적으로 발생하는 치환된 아민, 환형 아민 및 염기성 이온 교환 수지, 예컨대 이소프로필아민, 트라이메틸아민, 다이에틸아민, 트라이에틸아민, 트라이프로필아민, 에탄올아민, 리신, 아르기닌, N-에틸피페리딘, 피페리딘, 폴리민 수지의 염을 포함한다. 또한, 화학식 I의 화합물은 양쪽성이온 형태로 존재할 수 있다. 특히 바람직한 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 염화 수소산, 브롬화 수소산, 황산, 인산 및 메탄설폰산의 염이다.
"약학적으로 허용가능한 에스테르"는 화학식 I의 화합물이 작용기에서 유도되어 생체 내 모 화합물로 다시 전환할 수 있는 유도체를 제공할 수 있음을 의미한다. 이러한 화합물의 예는 생리적으로 허용가능하고 대사적으로 불안정한 에스테르 유도체, 예컨대 메톡시메틸 에스테르, 메틸티오메틸 에스테르 및 피발로일옥시메틸 에스테르를 포함한다. 또한, 생체 내 화학식 I의 모 화합물을 생성할 수 있는 대사적으로 불안정한 에스테르와 유사한 화학식 I의 화합물의 임의의 생리적으로 허용가능한 등가물은 본 발명의 범주 내에 있다.
출발 물질 또는 화학식 I의 화합물 중 하나가 하나 이상의 반응 단계의 반응 조건하에 불안정하거나 반응성인 하나 이상의 작용기를 함유하는 경우, 적합한 보호기(예를 들어, 문헌[Protective Groups in Organic Chemistry, T. W. Greene and P. G. M. Wutts, 3rd Ed., 1999, Wiley, New York]에 기재된 바와 같음)가 당분야에 널리 공지된 방법을 적용하는 중요한 단계 전에 도입될 수 있다. 상기 보호기는 문헌에 기재된 표준 방법을 사용하여 합성의 나중 단계에서 제거될 수 있다. 보호기의 예는 tert-부톡시카본일(Boc), 9-플루오렌일메틸 카바메이트(Fmoc), 2-트라이메틸실릴에틸 카바메이트(Teoc), 카보벤질옥시(Cbz) 및 p-메톡시벤질옥시카본일(Moz)이다.
화학식 I의 화합물은 여러 비대칭 중심을 함유할 수 있고 광학적으로 순수한 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 예컨대 라세미체, 부분입체이성질체의 혼합물, 부분입체이성질체 라세미체 또는 부분입체이성질체 라세미체의 혼합물의 형태로 존재할 수 있다.
용어 "비대칭 탄소 원자"는 4개의 상이한 치환기를 갖는 탄소 원자를 의미한다. 칸-인골드-프레로그(Cahn-Ingold-Prelog) 관례에 따라, 비대칭 탄소 원자는 "R" 또는 "S" 배열일 수 있다.
본 발명은 특히 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르에 관한 것이되,
A가 -O-, -S-, -CH2-, -NH- 또는 -SO2-이고;
B가 고리가 임의적으로 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알킬알콕시, 설폰일, 설판일, 사이클로알킬설폰일 및 사이클로알킬설판일로부터 독립적으로 선택된1 또는 2개의 치환기로 치환되는5원 내지 12원 탄소환 고리 또는 5원 내지 12원 헤테로환 고리이고;
D가 -O-, -S-, -CH2-, -NH- 또는 -SO2-이고;
R1, R2, R3 및 R4 중 하나가 수소이고, 나머지는 수소, 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알콕시, 사이클로알킬 및 페닐로부터 독립적으로 선택되고;
R5 및 R6가 수소, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 페닐 및 페닐알킬로부터 독립적으로 선택되거나,
R5 및 R6가 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로알킬, 피롤리딘일 또는 피페리딘일을 형성하고;
Figure pct00003
가 탄소-탄소 단일 결합 또는 탄소-탄소 이중 결합이다.
본 발명은 특히 하기에 관한 것이다:
A가 -O-, -S-, -CH2- 또는 -NH-인, 화학식 I의 화합물;
B가 페닐, 치환된 페닐, 피롤리딘일, 치환된 피롤리딘일, 피리딘일, 치환된 피리딘일, 피리미딘일, 치환된 피리미딘일, 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌일, 바이사이클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트라이엔일, 인단일 또는 6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐일이되, 치환된 할로겐, 알킬, 사이클로알킬, 알콕시, 할로알킬, 아제티딘일, 알킬설판일 및 시아노로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환된 페닐이고, 치환된 피롤리딘일은 피롤리딘일 치환된 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알콕시, 사이클로알킬, 알킬설판일, 알킬설폰일, 사이클로알킬설판일 및 사이클로알킬설폰일로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된 피롤리딘일이고, 치환된 피리딘일은 할로겐, 알킬, 사이클로알킬, 알콕시 또는 할로알콕시로 치환된 피리딘일이고, 치환된 피리미딘일은 피리미딘일 치환된 할로겐, 알킬, 사이클로알킬, 알콕시 또는 할로알콕시로 치환된 피리미딘일인, 화학식 I의 화합물;
B가 페닐, 할로페닐, 피롤리딘일, 할로피롤리딘일, 알킬피롤리딘일, 알콕시페닐, 알킬피리딘일, 할로알킬페닐, 테트라하이드로나프틸, 아제티딘일페닐, 시아노페닐 또는 알킬설판일페닐인, 화학식 I의 화합물;
B가 페닐, 브로모페닐, 클로로페닐, 다이플루오로페닐, 메톡시페닐, 메틸피리딘일, 트라이플루오로메틸페닐, 아제티딘일페닐, 시아노페닐 또는 메틸설판일페닐인, 화학식 I의 화합물;
B가 페닐, 치환된 페닐, 피롤리딘일, 치환된 피롤리딘일, 피리딘일, 치환된 피리딘일, 피리미딘일, 치환된 피리미딘일, 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌일, 바이사이클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트라이엔일, 인단일 또는 6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐일이되, 치환된 페닐은 할로겐, 알킬, 사이클로알킬, 알콕시 및 할로알콕시로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된 페닐이고, 치환된 피롤리딘일은 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알콕시, 사이클로알킬, 알킬설판일, 알킬설폰일, 사이클로알킬설판일 및 사이클로알킬설폰일로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된 피롤리딘일이고, 치환된 피리딘일은 할로겐, 알킬, 사이클로알킬, 알콕시 또는 할로알콕시로 치환된 피리딘일이고, 치환된 피리미딘일은 할로겐, 알킬, 사이클로알킬, 알콕시 또는 할로알콕시로 치환된 피리미딘일인, 화학식 I의 화합물;
B가 페닐, 할로페닐, 피롤리딘일, 할로피롤리딘일, 알킬피롤리딘일, 알콕시페닐, 알킬피리딘일, 할로알킬페닐 또는 테트라하이드로나프틸인, 화학식 I의 화합물;
B가 페닐, 브로모페닐, 클로로페닐, 메톡시페닐 또는 메틸피리딘일인, 화학식 I의 화합물;
D가 -O-인, 화학식 I의 화합물;
R1 및 R4 중 하나가 수소이고, 나머지 하나가 할로겐인, 화학식 I의 화합물;
R1 및 R4 중 하나가 수소이고, 나머지 하나가 브로모, 클로로 또는 요오도인, 화학식 I의 화합물;
R2 및 R3가 동시에 둘다 수소인, 화학식 I의 화합물;
R5 및 R6가 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로알킬을 형성하는, 화학식 I의 화합물; 및
R5 및 R6가 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로프로필을 형성하는 화학식 I의 화합물.
또한, 본 발명은
(E)-(S)-5-옥소-12,17-다이옥사-4-아자-트라이사이클로[16.2.2.0*6,11*]도코사-1(21),6(11),7,9,14,18(22),19-헵타엔-3-카복시산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(E)-(S)-5-옥소-11,16-다이옥사-4-아자-트라이사이클로[15.2.2.1*6,10*]도코사-1(20),6,8,10(22),13,17(21),18-헵타엔-3-카복시산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(E)-(S)-5-옥소-17-옥사-4-아자-트라이사이클로[16.2.2.0*6,11*]도코사-1(21),6,8,10,14,18(22),19-헵타엔-3-카복시산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(E)-(S)-19-클로로-5-옥소-12,17-다이옥사-4-아자-트라이사이클로[16.2.2.0*6,11*]도코사-1(21),6(11),7,9,14,18(22),19-헵타엔-3-카복시산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(E)-(S)-19-클로로-5-옥소-17-옥사-4-아자-트라이사이클로[16.2.2.0*6,11*]도코사-1(21),6,8,10,14,18(22),19-헵타엔-3-카복시산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(E)-(S)-18-클로로-5-옥소-11,16-다이옥사-4-아자-트라이사이클로[15.2.2.1*6,10*]도코사-1(20),6,8,10(22),13,17(21),18-헵타엔-3-카복시산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(S)-19-클로로-5-옥소-12,17-다이옥사-4-아자-트라이사이클로[16.2.2.0*6,11*]도코사-1(21),6,8,10,18(22),19-헥사엔-3-카복시산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(E)-(S)-8-브로모-19-클로로-5-옥소-12,17-다이옥사-4-아자-트라이사이클로[16.2.2.0*6,11*]도코사-1(21),6,8,10,14,18(22),19-헵타엔-3-카복시산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(S)-8-브로모-19-클로로-5-옥소-12,17-다이옥사-4-아자-트라이사이클로[16.2.2.0*6,11*]도코사-1(21),6,8,10,18(22),19-헥사엔-3-카복시산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(E)-(S)-8,19-다이클로로-5-옥소-12,17-다이옥사-4-아자-트라이사이클로[16.2.2.0*6,11*]도코사-1(21),6,8,10,14,18(22),19-헵타엔-3-카복시산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(S)-8,19-다이클로로-5-옥소-12,17-다이옥사-4-아자-트라이사이클로[16.2.2.0*6,11*]도코사-1(21),6,8,10,18(22),19-헥사엔-3-카복시산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(E)-(S)-18-클로로-5-옥소-16-옥사-4,10-다이아자-트라이사이클로[15.2.2.0*6,10*]헤니코사-1(20),13,17(21),18-테트라엔-3-카복시산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(E)-(3S,8S)-18-클로로-8-플루오로-5-옥소-16-옥사-4,10-다이아자-트라이사이클로[15.2.2.0*6,10*]헤니코사-1(20),13,17(21),18-테트라엔-3-카복시산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(E)-(S)-18-클로로-8,8-다이플루오로-5-옥소-16-옥사-4,10-다이아자-트라이사이클로[15.2.2.0*6,10*]헤니코사-1(20),13,17(21),18-테트라엔-3-카복시산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(E)-(S)-18-클로로-8,8-다이메틸-5-옥소-16-옥사-4,10-다이아자-트라이사이클로[15.2.2.0*6,10*]헤니코사-1(20),13,17(21),18-테트라엔-3-카복시산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(E)-(S)-19-클로로-8-메톡시-5-옥소-12,17-다이옥사-4-아자-트라이사이클로[16.2.2.0*6,11*]도코사-1(21),6,8,10,14,18(22),19-헵타엔-3-카복시산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(S)-19-클로로-8-메톡시-5-옥소-12,17-다이옥사-4-아자-트라이사이클로[16.2.2.0*6,11*]도코사-1(21),6,8,10,18(22),19-헥사엔-3-카복시산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(E)-(S)-19-클로로-9-메톡시-5-옥소-17-옥사-4-아자-트라이사이클로[16.2.2.0*6,11*]도코사-1(21),6,8,10,14,18(22),19-헵타엔-3-카복시산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(E)-(S)-19-클로로-9-메틸-5-옥소-17-옥사-12-티아-4,10-다이아자-트라이사이클로[16.2.2.0*6,11*]도코사-1(21),6,8,10,14,18(22),19-헵타엔-3-카복시산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(E)-(S)-19-클로로-5-옥소-9-트라이플루오로메틸-12,17-다이옥사-4-아자-트라이사이클로[16.2.2.0*6,11*]도코사-1(21),6,8,10,14,18(22),19-헵타엔-3-카복시산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(E)-(S)-19-클로로-5-옥소-17-옥사-4,12-다이아자-트라이사이클로[16.2.2.0*6,11*]도코사-1(21),6,8,10,14,18(22),19-헵타엔-3-카복시산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(S)-19-클로로-9-메톡시-5-옥소-17-옥사-4-아자-트라이사이클로[16.2.2.0*6,11*]도코사-1(21),6,8,10,18(22),19-헥사엔-3-카복시산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(S)-19-클로로-5-옥소-9-트라이플루오로메틸-12,17-다이옥사-4-아자-트라이사이클로[16.2.2.0*6,11*]도코사-1(21),6,8,10,18(22),19-헥사엔-3-카복시산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(E)-(S)-19-요오도-5-옥소-12,17-다이옥사-4-아자-트라이사이클로[16.2.2.*6,11*]도코사-1(21),6,8,10,14,18(22),19-헵타엔-3-카복시산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(E)-(S)-19-요오도-5-옥소-12,17-다이옥사-4-아자-트라이사이클로[16.2.2.0*6,11*]도코사-1(21),6,8,10,14,18(22),19-헵타엔-3-카복시산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드, 입체축(stereoaxis) R;
(E)-(S)-19-요오도-5-옥소-12,17-다이옥사-4-아자-트라이사이클로[16.2.2.0*6,11*]도코사-1(21),6,8,10,14,18(22),19-헵타엔-3-카복시산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드, 입체축 S;
(3E,12S)-22-클로로-N-(1-시아노사이클로프로필)-14-옥소-2,5,11,12,13,14,16,17,18,19-데카하이드로-7,10-에테노나프토[2,3-b][1,12,5]다이옥사아자사이클로헥사데신-12-카복스아미드;
(E)-(S)-8-클로로-19-요오도-5-옥소-12,17-다이옥사-4-아자-트라이사이클로[16.2.2.0*6,11*]도코사-1(21),6,8,10,14,18(22),19-헵타엔-3-카복시산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(12S)-22-클로로-N-(1-시아노사이클로프로필)-14-옥소-2,3,4,5,11,12,13,14,16,17,18,19-도데카하이드로-7,10-에테노나프토[2,3-b][1,12,5]다이옥사아자사이클로헥사데신-12-카복스아미드;
(S)-19-요오도-5-옥소-12,17-다이옥사-4-아자-트라이사이클로[16.2.2.0*6,11*]도코사-1(21),6(11),7,9,18(22),19-헥사엔-3-카복시산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(S)-8-클로로-19-요오도-5-옥소-12,17-다이옥사-4-아자-트라이사이클로[16.2.2.0*6,11*]도코사-1(21),6(11),7,9,18(22),19-헥사엔-3-카복시산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드
(E)-(S)-19-클로로-8-플루오로-5-옥소-12,17-다이옥사-4-아자-트라이사이클로[16.2.2.0*6,11*]도코사-1(21),6,8,10,14,18(22),19-헵타엔-3-카복시산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(E)-(S)-9,19-다이클로로-5-옥소-12,17-다이옥사-4-아자-트라이사이클로[16.2.2.0*6,11*]도코사-1(21),6,8,10,14,18(22),19-헵타엔-3-카복시산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(E)-(S)-19-클로로-5-옥소-8-트라이플루오로메틸-12,17-다이옥사-4-아자-트라이사이클로[16.2.2.0*6,11*]도코사-1(21),6,8,10,14,18(22),19-헵타엔-3-카복시산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(S)-19-클로로-8-플루오로-5-옥소-12,17-다이옥사-4-아자-트라이사이클로[16.2.2.0*6,11*]도코사-1(21),6,8,10,18(22),19-헥사엔-3-카복시산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(S)-9,19-다이클로로-5-옥소-12,17-다이옥사-4-아자-트라이사이클로[16.2.2.0*6,11*]도코사-1(21),6,8,10,18(22),19-헥사엔-3-카복시산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(S)-19-클로로-5-옥소-8-트라이플루오로메틸-12,17-다이옥사-4-아자-트라이사이클로[16.2.2.0*6,11*]도코사-1(21),6,8,10,18(22),19-헥사엔-3-카복시산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드; 및
(E)-(S)-8-브로모-19-클로로-5-옥소-17-옥사-4,12-다이아자-트라이사이클로[16.2.2.0*6,11*]도코사-1(21),6,8,10,14,18(22),19-헵타엔-3-카복시산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드
로부터 선택되는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은
3-[(E)-(S)-19-클로로-3-(1-시아노-사이클로프로필카바모일)-5-옥소-12,17-다이옥사-4-아자-트라이사이클로[16.2.2.0*6,11*]도코사-1(21),6,8,10,14,18(22),19-헵타엔-8-일]-아제티딘-1-카복시산 tert-부틸 에스테르;
(E)-(S)-19-클로로-8-시아노-5-옥소-12,17-다이옥사-4-아자-트라이사이클로[16.2.2.0*6,11*]도코사-1(21),6,8,10,14,18(22),19-헵타엔-3-카복시산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(E)-(S)-8-아제티딘-3-일-19-클로로-5-옥소-12,17-다이옥사-4-아자-트라이사이클로[16.2.2.0*6,11*]도코사-1(21),6,8,10,14,18(22),19-헵타엔-3-카복시산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
3-[(S)-19-클로로-3-(1-시아노-사이클로프로필카바모일)-5-옥소-12,17-다이옥사-4-아자-트라이사이클로[16.2.2.0*6,11*]도코사-1(21),6,8,10,18(22),19-헥사엔-8-일]-아제티딘-1-카복시산 tert-부틸 에스테르;
(S)-8-아제티딘-3-일-19-클로로-5-옥소-12,17-다이옥사-4-아자-트라이사이클로[16.2.2.0*6,11*]도코사-1(21),6,8,10,18(22),19-헥사엔-3-카복시산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(E-Z)-(S)-19-클로로-8,10-다이플루오로-5-옥소-12,17-다이옥사-4-아자-트라이사이클로[16.2.2.0*6,11*]도코사-1(21),6,8,10,14,18(22),19-헵타엔-3-카복시산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(E)-(S)-19-클로로-7,8-다이플루오로-5-옥소-12,17-다이옥사-4-아자-트라이사이클로[16.2.2.0*6,11*]도코사-1(21),6,8,10,14,18(22),19-헵타엔-3-카복시산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(Z)-(S)-19-클로로-7,8-다이플루오로-5-옥소-12,17-다이옥사-4-아자-트라이사이클로[16.2.2.0*6,11*]도코사-1(21),6,8,10,14,18(22),19-헵타엔-3-카복시산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(E)-(S)-19-클로로-8-메틸설판일-5-옥소-12,17-다이옥사-4-아자-트라이사이클로[16.2.2.0*6,11*]도코사-1(21),6,8,10,14,18(22),19-헵타엔-3-카복시산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(E)-(S)-10,19-다이클로로-8-플루오로-5-옥소-12,17-다이옥사-4-아자-트라이사이클로[16.2.2.0*6,11*]도코사-1(21),6,8,10,14,18(22),19-헵타엔-3-카복시산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(S)-19-클로로-8-시아노-5-옥소-12,17-다이옥사-4-아자-트라이사이클로[16.2.2.0*6,11*]도코사-1(21),6,8,10,18(22),19-헥사엔-3-카복시산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(S)-19-클로로-7,8-다이플루오로-5-옥소-12,17-다이옥사-4-아자-트라이사이클로[16.2.2.0*6,11*]도코사-1(21),6,8,10,18(22),19-헥사엔-3-카복시산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드; 및
(S)-19-클로로-8-메틸설판일-5-옥소-12,17-다이옥사-4-아자-트라이사이클로[16.2.2.0*6,11*]도코사-1(21),6,8,10,18(22),19-헥사엔-3-카복시산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드
로부터 선택되는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은
(E)-(S)-19-클로로-5-옥소-12,17-다이옥사-4-아자-트라이사이클로[16.2.2.0*6,11*]도코사-1(21),6(11),7,9,14,18(22),19-헵타엔-3-카복시산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(E)-(S)-19-클로로-5-옥소-17-옥사-4-아자-트라이사이클로[16.2.2.0*6,11*]도코사-1(21),6,8,10,14,18(22),19-헵타엔-3-카복시산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(E)-(S)-18-클로로-5-옥소-11,16-다이옥사-4-아자-트라이사이클로[15.2.2.1*6,10*]도코사-1(20),6,8,10(22),13,17(21),18-헵타엔-3-카복시산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(E)-(S)-8-브로모-19-클로로-5-옥소-12,17-다이옥사-4-아자-트라이사이클로[16.2.2.0*6,11*]도코사-1(21),6,8,10,14,18(22),19-헵타엔-3-카복시산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(S)-8-브로모-19-클로로-5-옥소-12,17-다이옥사-4-아자-트라이사이클로[16.2.2.0*6,11*]도코사-1(21),6,8,10,18(22),19-헥사엔-3-카복시산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(E)-(S)-8,19-다이클로로-5-옥소-12,17-다이옥사-4-아자-트라이사이클로[16.2.2.0*6,11*]도코사-1(21),6,8,10,14,18(22),19-헵타엔-3-카복시산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(S)-8,19-다이클로로-5-옥소-12,17-다이옥사-4-아자-트라이사이클로[16.2.2.0*6,11*]도코사-1(21),6,8,10,18(22),19-헥사엔-3-카복시산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(E)-(S)-19-클로로-8-메톡시-5-옥소-12,17-다이옥사-4-아자-트라이사이클로[16.2.2.0*6,11*]도코사-1(21),6,8,10,14,18(22),19-헵타엔-3-카복시산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(S)-19-클로로-8-메톡시-5-옥소-12,17-다이옥사-4-아자-트라이사이클로[16.2.2.0*6,11*]도코사-1(21),6,8,10,18(22),19-헥사엔-3-카복시산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(E)-(S)-19-클로로-9-메틸-5-옥소-17-옥사-12-티아-4,10-다이아자-트라이사이클로[16.2.2.0*6,11*]도코사-1(21),6,8,10,14,18(22),19-헵타엔-3-카복시산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(E)-(S)-19-클로로-5-옥소-8-트라이플루오로메틸-12,17-다이옥사-4-아자-트라이사이클로[16.2.2.0*6,11*]도코사-1(21),6,8,10,14,18(22),19-헵타엔-3-카복시산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드; 및
(S)-19-클로로-5-옥소-8-트라이플루오로메틸-12,17-다이옥사-4-아자-트라이사이클로[16.2.2.0*6,11*]도코사-1(21),6,8,10,18(22),19-헥사엔-3-카복시산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드
로부터 선택되는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 특히
(E)-(S)-19-클로로-5-옥소-8-트라이플루오로메틸-12,17-다이옥사-4-아자-트라이사이클로[16.2.2.0*6,11*]도코사-1(21),6,8,10,14,18(22),19-헵타엔-3-카복시산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(S)-19-클로로-5-옥소-8-트라이플루오로메틸-12,17-다이옥사-4-아자-트라이사이클로[16.2.2.0*6,11*]도코사-1(21),6,8,10,18(22),19-헥사엔-3-카복시산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(E)-(S)-8-아제티딘-3-일-19-클로로-5-옥소-12,17-다이옥사-4-아자-트라이사이클로[16.2.2.0*6,11*]도코사-1(21),6,8,10,14,18(22),19-헵타엔-3-카복시산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(S)-8-아제티딘-3-일-19-클로로-5-옥소-12,17-다이옥사-4-아자-트라이사이클로[16.2.2.0*6,11*]도코사-1(21),6,8,10,18(22),19-헥사엔-3-카복시산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(E-Z)-(S)-19-클로로-8,10-다이플루오로-5-옥소-12,17-다이옥사-4-아자-트라이사이클로[16.2.2.0*6,11*]도코사-1(21),6,8,10,14,18(22),19-헵타엔-3-카복시산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(E)-(S)-19-클로로-7,8-다이플루오로-5-옥소-12,17-다이옥사-4-아자-트라이사이클로[16.2.2.0*6,11*]도코사-1(21),6,8,10,14,18(22),19-헵타엔-3-카복시산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(E)-(S)-19-클로로-8-메틸설판일-5-옥소-12,17-다이옥사-4-아자-트라이사이클로[16.2.2.0*6,11*]도코사-1(21),6,8,10,14,18(22),19-헵타엔-3-카복시산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(S)-19-클로로-8-시아노-5-옥소-12,17-다이옥사-4-아자-트라이사이클로[16.2.2.0*6,11*]도코사-1(21),6,8,10,18(22),19-헥사엔-3-카복시산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
(S)-19-클로로-7,8-다이플루오로-5-옥소-12,17-다이옥사-4-아자-트라이사이클로[16.2.2.0*6,11*]도코사-1(21),6,8,10,18(22),19-헥사엔-3-카복시산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드; 및
(S)-19-클로로-8-메틸설판일-5-옥소-12,17-다이옥사-4-아자-트라이사이클로[16.2.2.0*6,11*]도코사-1(21),6,8,10,18(22),19-헥사엔-3-카복시산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드
로부터 선택되는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물은 당업자에 공지된 방법, 및 특히 하기에 개시된 반응에 따라 제조될 수 있다.
[반응식 1]
Figure pct00004
상기 식에서,
R1 내지 R4 및 D는 상기에 정의된 바와 같고;
X는 이탈기, 예컨대 Cl, Br, I, OH, 메실레이트, 토실레이트, 노실레이트, 브로실레이트 또는 트라이플레이트이다.
보호된 아미노산 유도체, 예컨대 화합물 1 또는 3을 다양한 아미드 커플링 시약 중 하나, 예컨대 BOP-Cl, TBTU, BOP, PyBop, HATU, EDCI/HOBT, DIC/HOBT, DCC/HOBT 등의 존재하에 아미노아세토니트릴 유도체와 반응시켜 상응하는 화합물 2 또는 4를 수득한다. 염기의 존재하에 X-CH2-CH=CH2와 화합물 4의 반응 또는 포스핀 유도체, 예컨대 PPh3 등의 존재하에 미츠우노부(Mitsunobu) 반응에 의해 아미드 4를 아미드 2로 전환한다. 아미드 2와 적절한 산, 예컨대 TFA, 포름산, 다이옥산 중 HCl 등과의 반응 및 후속 염기성 추출에 의해 아민 5를 수득할 수 있다.
[반응식 2]
Figure pct00005
상기 식에서,
A 및 B는 상기에 정의된 바와 같고;
X는 이탈기, 예컨대 Cl, Br, I, OH, 메실레이트, 토실레이트, 노실레이트, 브로실레이트 또는 트라이플레이트이다.
염기의 존재하에 카복시산 a와 X-CH2-CH=CH2의 반응 또는 포스핀 유도체, 예컨대 PPh3 등의 존재하에 미츠우노부 반응에 의해 화합물 b를 수득할 수 있다. 이어서, 염기, 예컨대 NaOH, KOH, LiOH 등으로 처리함으로써 에스테르 b를 비누화하여 최종 빌딩 블록 c를 수득한다.
[반응식 3]
Figure pct00006
상기 식에서,
A, B, R1 내지 R4 및 D는 상기에 정의된 바와 같고;
X는 이탈기, 예컨대 Cl, Br, I, OH, 메실레이트, 토실레이트, 노실레이트, 브로실레이트 또는 트라이플레이트이거나 A-Y(여기서, Y는 상기에 정의된 이탈기임)이고, 후자의 경우에서, A는 화합물 5로부터 6으로의 반응에 사용되는 카복시산 a에 존재하지 않는다.
아민 5를 다양한 아미드 커플링 시약 중 하나, 예컨대 BOP-Cl, TBTU, BOP, PyBop, HATU, EDCI/HOBT, DIC/HOBT, DCC/HOBT 등의 존재하에 카복시산 유도체 a 또는 c와 반응시켜 아미드 6 또는 7을 수득한다. 염기의 존재하에 X-CH2-CH=CH2와 화합물 6의 반응 또는 포스핀 유도체, 예컨대 PPh3 등의 존재하에 미츠우노부 반응에 의해 아미드 6을 아미드 7로 전환한다. (루이스)산 촉매를 사용하거나 사용하지 않고 당분야에 공지된 촉매(예를 들어, 그럽스(Grubbs) I, 그럽스 II, 그럽스 호베이다(Hoveyda) I 또는 II 등) 중 하나를 사용하는 화합물 7의 폐환 복분해에 의해 매크로사이클 8을 수득한다. 수소를 사용하여 대기압 또는 고압하에 당업계에 공지된 다양한 수소화 촉매(예를 들어, Pd/C, 레이니 니켈, PtO2 등)중 하나하에 화합물 8의 촉매 수소화에 의해 매크로사이클 9를 수득한다.
[반응식 4]
Figure pct00007
상기 식에서,
R1, R2 및 D는 상기에 정의된 바와 같고;
X는 이탈기, 예컨대 Cl, Br, I, OH, 메실레이트, 토실레이트, 노실레이트, 브로실레이트 또는 트라이플레이트이고;
E는 메틸, 에틸, 프로필, 벤질 또는 이소프로필이다.
직교로 보호된 아미노산 유도체 10을 염기의 존재하에 X-CH2-CH=CH2로 처리하거나 포스핀 유도체, 예컨대 PPh3 등의 존재하에 미츠우노부 반응을 통해 화합물 11을 수득한다. 적절한 산, 예컨대 TFA, 포름산, 다이옥산 중 HCl 등에 의해 아미노 보호기의 절단 및 후속 염기성 추출로 유리 아민 12를 수득한다.
[반응식 5]
Figure pct00008
상기 식에서,
A, B, R1 내지 R4 및 D는 상기에 정의된 바와 같고;
X는 이탈기, 예컨대 Cl, Br, I, OH, 메실레이트, 토실레이트, 노실레이트, 브로실레이트 또는 트라이플레이트이거나 A-Y(여기서, Y는 상기에 정의된 이탈기임)이고, 후자의 경우에서, A는 화합물 12로부터 13으로의 반응에 사용되는 카복시산 a에 존재하지 않고;
E는 메틸, 에틸, 프로필, 벤질 또는 이소프로필이다.
아민 12를 다양한 아미드 커플링 시약 중 하나, 예컨대 BOP-Cl, TBTU, BOP, PyBop, HATU, EDCI/HOBT, DIC/HOBT, DCC/HOBT 등의 존재하에 카복시산 유도체 a 또는 c와 반응시켜 아미드 13 또는 14를 수득한다. 염기의 존재하에 X-CH2-CH=CH2와 화합물 14의 반응 또는 포스핀 유도체, 예컨대 PPh3 등의 존재하에 미츠우노부 반응에 의해 아미드 13을 아미드 14로 전환한다. (루이스)산 촉매를 사용하거나 사용하지 않고 당분야에 공지된 촉매(예를 들어, 그럽스 I, 그럽스 II, 그럽스 호베이다 I 또는 II 등) 중 하나를 사용하는 화합물 14의 폐환 복분해에 의해 매크로사이클 15을 수득한다. 수소를 사용하여 대기압 또는 고압하에 당업계에 공지된 다양한 수소화 촉매(예를 들어, Pd/C, 레이니 니켈, PtO2 등) 중 하나하에 화합물 15의 촉매 수소화에 의해 매크로사이클 16을 수득한다. 이어서, 매크로사이클 15 또는 16을 염기, 예컨대 LiOH, NaOH, KOH 등을 사용하여 상응하는 카복시산으로 비누화하고 이어서, 이를 다양한 아미드 커플링 시약 중 하나, 예컨대 BOP-Cl, TBTU, BOP, PyBop, HATU, EDCI/HOBT, DIC/HOBT, DCC/HOBT 등의 존재하에 아미노아세토니트릴 유도체와 반응시켜 최종 매트로사이클릭 아미드 17 및 18을 수득한다.
[반응식 6]
Figure pct00009
상기 식에서,
A, B, R1 내지 R4 및 D는 상기에 정의된 바와 같고;
E는 메틸, 에틸, 프로필, 벤질 또는 이소프로필이다.
화합물 14(반응식 5 참조)를 염기, 예컨대 LiOH, NaOH, KOH 등을 사용하여 상응하는 카복시산으로 비누화하고 이어서, 이를 다양한 아미드 커플링 시약 중 하나, 예컨대 BOP-Cl, TBTU, BOP, PyBop, HATU, EDCI/HOBT, DIC/HOBT, DCC/HOBT 등의 존재하에 아미노아세토니트릴 유도체와 반응시켜 아미드 19를 수득한다. (루이스)산 촉매를 사용하거나 사용하지 않고 당분야에 공지된 촉매(예를 들어, 그럽스 I, 그럽스 II, 그럽스 호베이다 I 또는 II 등) 중 하나를 사용하는 폐환 복분해에 의해 매크로사이클 20을 수득한다. 수소를 사용하여 대기압 또는 고압하에 당업계에 공지된 다양한 수소화 촉매(예를 들어, Pd/C, 레이니 니켈, PtO2 등) 중 하나하에 화합물 20의 촉매 수소화에 의해 매크로사이클 21을 수득한다.
또한, 본 발명은
(a) 수소 및 수소화 촉매의 존재하에 하기 화학식 A의 화합물을 반응시키는 단계;
(b) H2N-CR5R6-CN의 존재하에 하기 화학식 B의 화합물을 반응시키는 단계; 또는
(c) 폐환 복분해 촉매의 존재하에 하기 화학식 C의 화합물을 반응시키는 단계
를 포함하는 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
[화학식 A]
Figure pct00010
[화학식 B]
Figure pct00011
[화학식 C]
Figure pct00012
상기 식에서,
R1 내지 R6, A, B, D 및
Figure pct00013
는 상기에 정의된 바와 같다.
단계 (a)에서, 수소화 촉매의 예는 당업자에 공지된 Pd/C, 레이니 니켈, PtO2, 윌킨슨(Wilkinson) 촉매, 크랩트리(Crabtree) 촉매 및 기타 Fe, Ru 또는 Ir-계 촉매이다.
단계 (c)에서, 폐환 복분해 촉매는 그럽스 I 촉매(벤질리덴비스(트라이사이클로헥실포스핀)다이클로로루테늄), 그럽스 II 촉매(벤질리덴[1,3-비스(2,4,6-트라이메틸페닐)-2-이미다졸리딘일리덴]다이클로로-(트라이사이클로헥실포스핀)루테늄), 그럽스 호베이다 I 촉매(다이클로로(o-이소프로폭시페닐메틸렌)(트라이사이클로헥실-포스핀)루테늄(II)) 및 그럽스 호베이다 II 촉매(1,3-비스-(2,4,6-트라이메틸페닐)-2-이미다졸리딘일리덴)-다이클로로(o-이소프로폭시페닐메틸렌)루테늄)이다.
또한, 본 발명은 본 발명의 방법에 따라 제조된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 하기에 관한 것이다:
치료적 불활성 물질로서 사용되는, 화학식 I의 화합물;
화학식 I의 화합물 및 치료적 불활성 담체를 포함하는, 약학 조성물;
당뇨병, 당뇨병성 망막증, 당뇨병성 신장병, 죽상 동맥 경화증, 복부 대동맥류, 하지 동맥 질환, 만성 신장병, 당뇨병성 신장병, 암 또는 췌장염 치료 또는 예방을 위한 화학식 I의 화합물의 용도;
당뇨병, 당뇨병성 망막증, 당뇨병성 신장병, 죽상 동맥 경화증, 복부 대동맥류, 하지 동맥 질환, 만성 신장병, 당뇨병성 신장병, 암 또는 췌장염의 치료 또는 예방을 휘한 약제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물의 용도;
당뇨병, 당뇨병성 망막증, 당뇨병성 신장병, 죽상 동맥 경화증, 복부 대동맥류, 하지 동맥 질환, 만성 신장병, 당뇨병성 신장병, 암 또는 췌장염의 치료 또는 예방을 위한 화학식 I의 화합물; 및
화학식 I의 화합물의 유효량을 이를 필요로 하는 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 당뇨병, 당뇨병성 망막증, 당뇨병성 신장병, 죽상 동맥 경화증, 복부 대동맥류, 하지 동맥 질환, 만성 신장병, 당뇨병성 신장병, 암 또는 췌장염의 치료 또는 예방 방법.
본 발명의 또 다른 실시양태는 본 발명의 화합물 및 치료적 불활성 담체, 희석제 또는 부형제를 함유하는 약학 조성물 또는 약제뿐만 아니라, 본 발명의 화합물을 사용하여 상기 조성물 및 약제를 제조하는 방법을 제공한다. 하나의 예에서, 화학식 I의 화합물은 주위 온도에서 적절한 pH 및 목적하는 정도의 순도에서 생리학적으로 허용가능한 담체(즉, 담체는 비독성임)와 혼합하여 수용체에게 생약 투여 형태로 사용되는 복용량 및 농도에서 제형화될 수 있다. 제형의 pH는 주로 화합물의 특정 용도 및 농도에 따르지만, 바람직하게는 약 3 내지 약 8 중 임의의 범위이다. 하나의 예에서, 화학식 I의 화합물은 아세테이트 완충액(pH 5) 중에서 제형화된다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 살균된다. 화합물은 예를 들어, 고체 또는 무정형 조성물로서, 동결건조된 제형 또는 수용액으로서 저장될 수 있다.
조성물은 우수한 의료 행위와 일치하는 방식으로 제형화되고, 복용되고, 투여된다. 본 맥락에서 고려할 인자는 치료되는 특정 질환, 치료되는 특정 포유동물, 개별적인 환자의 임상 상태, 질환의 원인, 약제의 전달 부위, 투여 방법, 투여 스케쥴 및 의사에게 공지된 다른 인자를 포함한다.
본 발명의 화합물은 임의의 적절한 방식, 예컨대 경구적, 국소적(구강 및 설하 포함), 직장, 질, 경피, 비경구적, 피하, 복강내, 폐내, 피내, 척수내, 경막외 및 비강내로 투여될 수 있고, 국소 치료가 필요한 경우 병소내 투여될 수 있다. 비경구적 주입은 근육내, 정맥내, 동맥내, 복강내 또는 피하 투여를 포함한다.
본 발명의 화합물은 임의의 통상적인 투여 형태, 예를 들어 정제, 분말, 캡슐, 용액, 분산액, 현탁액, 시럽, 스프레이, 좌제, 젤, 에멀젼, 패치 등으로 투여될 수 있다. 상기 조성물은 약학 제제 중 통상적인 구성성분, 예를 들어, 희석제, 담체, pH 개질제, 감미료, 증량제 및 추가 활성제를 함유할 수 있다.
전형적인 제형은 본 발명의 화합물 및 담체 또는 부형제를 혼합하여 제조된다. 적합한 담체 및 부형제는 당업자에게 널리 공지되어 있고 예를 들어, 문헌[Ansel, Howard C., et al., Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004], 문헌[Gennaro, Alfonso R., et al. Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000], 및 문헌[Rowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005]에 상세히 기재되어 있다. 또한, 제형은 하나 이상의 완충제, 안정화제, 계면활성제, 습윤제, 윤활제, 유화제, 현탁제, 방부제, 산화방지제, 불투명제, 활주제, 가공 보조제, 착색제, 감미료, 방향제, 향미제, 희석제, 약물(즉, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학 조성물)의 우아한 제시를 제공하거나 약학 생성물(즉, 약제)의 제조를 돕기 위한 다른 공지된 첨가제를 포함할 수 있다.
본 발명은 이하에서 비제한적인 하기 실시예로 예시될 것이다.
실시예
약어:
AcOEt: 에틸 아세테이트;
ACN: 아세토니트릴;
BOP: 벤조트라이아졸릴-N-옥시-트리스(다이메틸아미노)-포스포늄헥사플루오로포스페이트;
BOP-Cl: 비스-(2-옥소-3-옥사아졸리딘일)-포스핀산 클로라이드;
CDI: 1,1'-카본일다이이미다졸;
DCM : 다이클로로메탄
DIEA: 다이이소프로필 에틸 아민;
DMF: N,N-다이메틸포름아미드;
EDCI: N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸-카보디이미드 하이드로클로라이드;
그럽스 I: 벤질리덴비스(트라이사이클로헥실포스핀)다이클로로루테늄;
그럽스 II: 벤질리덴[1,3-비스(2,4,6-트라이메틸페닐)-2-이미다졸리딘일리덴]다이클로로-(트라이사이클로헥실포스핀)루테늄;
그럽스 호베이다 I: 다이클로로(o-이소프로폭시페닐메틸렌)(트라이사이클로헥실-포스핀)루테늄(II);
그럽스 호베이다 II: 1,3-비스-(2,4,6-트라이메틸페닐)-2-이미다졸리딘일리덴)-다이클로로(o-이소프로폭시페닐메틸렌)루테늄;
HATU: O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트;
HOBT: 1-하이드록시벤조트라이아졸;
휘니그 염기: 에틸-다이이소프로필-아민;
MeOH: 메탄올;
Mes-Cl: 염화 메실;
Na2SO4: 황산 나트륨;
Nos-Cl: 3-니트로벤젠설폰일 클로라이드;
PyBOP: 벤조트라이아졸-1-일-옥시트라이피롤리딘포스포늄헥사플루오로포스페이트;
TBTU: O-(벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트;
THF: 테트라하이드로푸란;
TFA: 트라이플루오로아세트산; 및
Tos-Cl: 톨루엔-4-설폰일 클로라이드.
실시예 1
(E)-(S)-5-옥소-12,17-다이옥사-4-아자-트라이사이클로[16.2.2.0*6,11*]도코사-1(21),6(11),7,9,14,18(22),19-헵타엔-3-카복시산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00014
A) [(S)-2-(4-알릴옥시-페닐)-1-(1-시아노-사이클로프로필카바모일)-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스테르
Figure pct00015
(S)-3-(4-(알릴옥시)페닐)-2-(tert-부톡시카본일아미노)프로판산(5 g, 15.6 mmol, Eq: 1.00)을 DMF(30 mL)에 용해시켰다. HATU(11.8 g, 31.1 mmol, Eq: 2.00), 휘니그 염기(4.02 g, 5.43 mL, 31.1 mmol, Eq: 2.00) 및 1-아미노-1-사이클로프로판카보니트릴 하이드로클로라이드(2.21 g, 18.7 mmol, Eq: 1.20)를 상기 현탁액에 첨가하고 25 ℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 HCl(0.1 M, 250 mL)에 붓고, AcOEt(3 x 75 mL)로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고 진공에서 농축하였다. 미가공 물질을 CH2Cl2(10 mL)에 용해시키고 2분 후에 침전하기 시작하였다. 현탁액을 여과하였다. 여과된 용액을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 80 g, 0 내지 90 % 헵탄 중 AcOEt)로 정제하여 옅은 황색 고체(3.0 g; 50 %)를 수득하였다. m/z = 286.1 [M+H-Boc]+.
B) (S)-3-(4-알릴옥시-페닐)-2-아미노-N-(1-시아노-사이클로프로필)-프로피온아미드
Figure pct00016
실시예 1A)(3 g, 7.78 mmol, Eq: 1.00)를 포름산(48.0 g, 40 mL, 1.04 mol, Eq: 134)에 용해시키고 25 ℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 주의하여 아주 찬 Na2CO3 수용액(10 %)을 사용하여 pH 8로 조절하고 CH2Cl2로 추출하였다. 수층을 CH2Cl2로 총 3회 세척하고, 합한 유기층을 Na2SO4로 건조하고 여과하고 건조 상태까지 증발시켜 황색 오일(2.0 g; 90 %)을 수득하였다. m/z = 286.1 [M+H]+.
C) 2-알릴옥시-N-[(S)-2-(4-알릴옥시-페닐)-1-(1-시아노-사이클로프로필카바모일)-에틸]-벤즈아미드
Figure pct00017
실시예 1B)(150 mg, 526 μmol, Eq: 1.00)를 DMF(4 mL)에 용해시켰다. HATU(400 mg, 1.05 mmol, Eq: 2.00), 휘니그 염기(136 mg, 184 μL, 1.05 mmol, Eq: 2.00) 및 2-(알릴옥시)벤조산(112 mg, 631 μmol, Eq: 1.20)을 현탁액에 첨가하고 25 ℃에서 3시간 동안 교반하였다. 미가공 물질을 분취 HPLC로 정제하여 황백색 고체(175 mg; 75 %)를 수득하였다. m/z = 446.3 [M+H]+.
D) (E)-(S)-5-옥소-12,17-다이옥사-4-아자-트라이사이클로[16.2.2.0 6,11]도코사-1(21),6(11),7,9,14,18(22),19-헵타엔-3-카복시산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00018
2구 플라스크(500 mL)에서 그럽스 II 촉매(88.0 mg, 104 μmol, Eq: 0.3)를 다이클로로메탄(80 mL)과 합하여 옅은 갈색 용액을 수득하였다. 용액을 질소 대기하에 50 ℃(환류)로 가열하였다. 이제 건조 다이클로로메탄(40 mL)에 용해된 실시예 1C)(154 mg, 346 μmol, Eq: 1.00)를 환류에서 주사기로 플라스크에 적하로 옮겼다. 첨가를 완료한 후에, 옅은 갈색에서 짙은 갈색으로 색이 변하였다. 용액을 환류에서 교반하면서 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 실리카 필터를 통해 여과하고 건조상태까지 증발시켰다. 미가공 물질을 분취 HPLC로 정제하여 갈색 고체(29 mg; 20 %)를 수득하였다. m/z = 416.0 [M-H]-.
실시예 2
(E)-(S)-5-옥소-11,16-다이옥사-4-아자-트라이사이클로[15.2.2.1*6,10*]도코사-1(20),6,8,10(22),13,17(21),18-헵타엔-3-카복시산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00019
표제 화합물을 실시예 1과 유사하게 제조하여 갈색 고체(6 mg; 7 %)를 수득하였다. m/z = 418.1759 [M+H]+.
실시예 3
(E)-(S)-5-옥소-17-옥사-4-아자-트라이사이클로[16.2.2.0%6,11&]도코사-1(21),6,8,10,14,18(22),19-헵타엔-3-카복시산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00020
표제 화합물을 마지막 단계에서 4시간 대신 24시간의 반응 시간 동안 수행하여 실시예 1과 유사하게 제조하여 황백색 고체(3 mg; 2 %)를 수득하였다. m/z = 416.1973 [M+H]+.
실시예 4
(E)-(S)-19-클로로-5-옥소-12,17-다이옥사-4-아자-트라이사이클로[16.2.2.0*6,11*]도코사-1(21),6(11),7,9,14,18(22),19-헵타엔-3-카복시산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00021
A) [(S)-2-(3-클로로-4-하이드록시-페닐)-1-(1-시아노-사이클로프로필카바모일)-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스테르
Figure pct00022
(S)-2-(tert-부톡시카본일아미노)-3-(3-클로로-4-하이드록시페닐)프로판산(3.86 g, 12.2 mmol, Eq: 1.00)을 DMF(50 mL)에 용해시켰다. HATU(9.3 g, 24.4 mmol, Eq: 2.00), 1-아미노-1-사이클로프로판카보니트릴 하이드로클로라이드(1.74 g, 14.7 mmol, Eq: 1.20) 및 휘니그 염기(3.16 g, 4.27 mL, 24.4 mmol, Eq: 2.00)를 수득된 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 HCl(0.1 M, 300 mL)에 붓고 다이클로로메탄(3 x 125 mL)으로 추출하고 Na2SO4로 건조하고 여과하고 증발시켰다. 미가공 물질을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 80 g, 0 내지 65 % n-헵탄 중 AcOEt)로 정제하여 백색 고체(3.13 g; 67 %)를 수득하였다. m/z = 378.1 [M-H]-.
B) [(S)-2-(4-알릴옥시-3-클로로-페닐)-1-(1-시아노-사이클로프로필카바모일)-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스테르
Figure pct00023
실시예 4A)(3.13 g, 8.24 mmol, Eq: 1.00)를 다이클로로메탄(25 mL)에 용해시키고, 휘니그 염기(2.66 g, 3.6 mL, 20.6 mmol, Eq: 2.50) 및 브롬화 알릴(1.2 g, 856 μL, 9.89 mmol, Eq: 1.2)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 4시간 동안 교반하였다. 그후, 추가적 브롬화 알릴(598 mg, 428 μL, 4.94 mmol, Eq: 0.6)을 첨가하고, 반응 혼합물을 25 ℃에서 밤새 교반하였다. 다시 브롬화 알릴(598 mg, 428 μL, 4.94 mmol, Eq: 0.6)을 첨가하고, 반응 혼합물을 40 ℃에서 밤새 교반하였다. 그후, 추가적 브롬화 알릴(598 mg, 428 μL, 4.94 mmol, Eq: 0.6)을 첨가하고, 반응 혼합물을 40 ℃에서 3일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 수성 HCl(0.5 N) 용액/CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고 여과하고 진공에서 농축하였다. 미가공 물질을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 70 g, 0 내지 60 % 헵탄 중 AcOEt)로 정제하여 백색 고체(1.9 g; 54 %)를 수득하였다. m/z = 420.2 [M+H]+ ; 364.0 [M+H-tBu]+; 320.0 [M+H-Boc]+.
C) (E)-(S)-19-클로로-5-옥소-12,17-다이옥사-4-아자-트라이사이클로[16.2.2.0*6,11*]도코사-1(21),6(11),7,9,14,18(22),19-헵타엔-3-카복시산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00024
실시예 4B)로부터 표제 화합물을 실시예 1과 유사하게 제조하여 황백색 고체(3 mg; 2 %)를 수득하였다. m/z = 416.1973 [M+H]+.
실시예 5
(E)-(S)-19-클로로-5-옥소-17-옥사-4-아자-트라이사이클로[16.2.2.0*6,11*]도코사-1(21),6,8,10,14,18(22),19-헵타엔-3-카복시산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00025
실시예 4B)로부터 표제 화합물을 실시예 1과 유사하게 제조하여 황백색 고체(5 mg; 3 %)를 수득하였다. m/z = 450.1 [M+H]+.
실시예 6
(E)-(S)-18-클로로-5-옥소-11,16-다이옥사-4-아자-트라이사이클로[15.2.2.1*6,10*]도코사-1(20),6,8,10(22),13,17(21),18-헵타엔-3-카복시산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00026
실시예 4B)로부터 표제 화합물을 실시예 1과 유사하게 제조하여 옅은 황색 고체(75 mg; 35 %)를 수득하였다. m/z = 450.1 [M+H] + .
실시예 7
(S)-19-클로로-5-옥소-12,17-다이옥사-4-아자-트라이사이클로[16.2.2.0*6,11*]도코사-1(21),6,8,10,18(22),19-헥사엔-3-카복시산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00027
A) (S)-2-tert-부톡시카본일아미노-3-(3-클로로-4-하이드록시-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르
Figure pct00028
둥근 바닥 플라스크(10 mL)에서, (S)-2-(tert-부톡시카본일아미노)-3-(3-클로로-4-하이드록시페닐)프로파노에이트 다이사이클로헥실암모늄 염(300 mg, 604 μmol, Eq: 1.00)을 건조 THF(2 mL)와 합하여 백색 현탁액을 수득하였다. LiOH 수화물(38.4 mg, 905 μmol, Eq: 1.50)을 첨가하고, 혼합물을 25 ℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, Me2SO4(80.1 mg, 60.7 μL, 604 μmol, Eq: 1.00)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80 ℃로 가열하고 2시간 동안 교반하였다. 그후, 혼합물을 50 ℃에서 18시간 동안 교반하였다. 미가공 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 수용액에 붓고 AcOEt(2회)로 추출하였다. 유기층을 합하고 염수(1회)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고 진공에서 농축하였다. 미가공 물질을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 20 g, n-헵탄/AcOEt 4/1, 3/1)로 정제하여 무색 오일(132 mg; 66 %)을 수득하였다. m/z = 330.2 [M+H]+ ; 274.1 [M+H-tBu]+ ; 230.2 [M+H-Boc]+.
B) (S)-3-(4-알릴옥시-3-클로로-페닐)-2-tert-부톡시카본일아미노-프로피온산 메틸 에스테르
Figure pct00029
둥근 바닥 플라스크(10 mL)에서, (S)-메틸 2-(tert-부톡시카본일아미노)-3-(3-클로로-4-하이드록시페닐)프로파노에이트(120 mg, 364 μmol, Eq: 1.00)를 DCM(4 mL)와 합하여 무색 용액을 수득하였다. 휘니그 염기(118 mg, 159 μL, 910 μmol, Eq: 2.50) 및 3-브로모프로프-1-엔(54.5 mg, 39.0 μL, 437 μmol, Eq: 1.20)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 40 ℃로 가열하고 2시간 동안 교반하였다. 그후, 혼합물을 40 ℃에서 20시간 동안 가열하였다. 추가적 브롬화 알릴(1.8 당량)을 첨가하고, 혼합물을 40 ℃에서 추가적 3일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 HCl(0.1 M)에 붓고 DCM(2회)로 추출하였다. 유기층을 합하고 포화 NaHCO3수용액(1회) 및 염수(1회)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고 진공에서 농축하였다. 미가공 물질을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 20 g, n-헵탄/AcOEt 4/1)로 정제하여 무색 오일(100 mg, 74 %)을 수득하였다. m/z = 370.2 [M+H]+; 270.3 [M+H-Boc]+.
C) (S)-3-(4-알릴옥시-3-클로로-페닐)-2-아미노-프로피온산 메틸 에스테르
Figure pct00030
둥근 바닥 플라스크(10 mL)에서, (S)-메틸 3-(4-(알릴옥시)-3-클로로페닐)-2-(tert-부톡시카본일아미노)프로파노에이트(90 mg, 243 μmol, Eq: 1.00)를 포름산(1.12 g, 933 μL, 24.3 mmol, Eq: 100)과 합하고 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 미가공 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. 반응 혼합물을 수성 Na2CO3(5 %)로 중화하고 DCM(3회)으로 추출하였다. 유기층을 합하고 Na2SO4로 건조하고 진공에서 농축하여 무색 오일(68 mg; 100 %)을 수득하였다. m/z = 270.3 [M+H]+ ; 292.1 [M+Na]+.
D) (S)-2-(2-알릴옥시-벤조일아미노)-3-(4-알릴옥시-3-클로로-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르
Figure pct00031
둥근 바닥 플라스크(10 mL)에서, (S)-메틸 3-(4-(알릴옥시)-3-클로로페닐)-2-아미노프로파노에이트(65 mg, 241 μmol, Eq: 1.00)를 DMF(2 mL)와 합하여 무색 용액을 수득하였다. 2-(알릴옥시)벤조산(54.2 mg, 289 μmol, Eq: 1.20), HATU(183 mg, 482 μmol, Eq: 2.00) 및 휘니그 염기(62.3 mg, 84.2 μL, 482 μmol, Eq: 2.00)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 22 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 수용액에 붓고 DCM(2회)으로 추출하였다. 유기층을 합하고 수성 HCl(0.1 M, 1회), 물(3회), 및 염수(1회)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고 진공에서 농축하였다. 미가공 물질을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 10 g, n-헵탄/AcOEt 4/1)로 정제하여 옅은 황색 오일(96 mg; 93 %)을 수득하였다. m/z = 430.2 [M+H]+.
E) (E)-(S)-19-클로로-5-옥소-12,17-다이옥사-4-아자-트라이사이클로[16.2.2.0*6,11*]도코사-1(21),6,8,10,14,18(22),19-헵타엔-3-카복시산 메틸 에스테르
Figure pct00032
3구 플라스크(250 mL)에서, 그럽스 II 촉매(56.3 mg, 66.3 μmol, Eq: 0.30)를 DCM(50 mL)과 합하여 갈색 용액을 수득하였다. 반응 혼합물을 아르곤 대기하에 50 ℃(환류)로 가열하였다. 건조 DCM(30 mL)에 용해된 (S)-메틸 3-(4-(알릴옥시)-3-클로로페닐)-2-(2-(알릴옥시)벤즈아미도)프로파노에이트(95 mg, 221 μmol, Eq: 1.00)를 적가하였다. 반응 혼합물을 50 ℃에서 2시간 동안 아르곤 대기하에 교반하였다. 반응 혼합물을 50 ℃에서 1시간 동안 교반하여 반응을 완료하였다. 미가공 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 10 g, n-헵탄/AcOEt 4/1, 3/1)로 정제하여 갈색 오일(42 mg; 47 %)을 수득하였다. m/z = 402.2 [M+H]+.
F) (S)-19-클로로-5-옥소-12,17-다이옥사-4-아자-트라이사이클로[16.2.2.0*6,11*]도코사-1(21),6,8,10,18(22),19-헥사엔-3-카복시산 메틸 에스테르
Figure pct00033
둥근 바닥 플라스크(10 mL)에서, 실시예 7E)(42 mg, 105 μmol, Eq: 1.00)를 AcOEt(2 mL)와 합하여 갈색 용액을 수득하였다. Pd/C(10 %, 11.1 mg, 10.5 μmol, Eq: 0.10)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 22 ℃에서 2시간 동안 H2 대기하에 활발히 교반하였다. 반응 혼합물을 종이를 통해 여과하였다. AcOEt로 수 회 세척하고, 용매를 건조 상태까지 증발시켜 흑색 오일(38 mg; 90 %)을 수득하였다. m/z = 404.3 [M+H]+.
G) (S)-19-클로로-5-옥소-12,17-다이옥사-4-아자-트라이사이클로[16.2.2.0*6,11*]도코사-1(21),6,8,10,18(22),19-헥사엔-3-카복시산
Figure pct00034
둥근 바닥 플라스크(10 mL)에서, 실시예 7F)(38 mg, 94.1 μmol, Eq: 1.00)를 THF(1.5 mL) 및 물(1 mL)과 합하여 회색 용액을 수득하였다. 수산화 리튬 수화물(4.79 mg, 113 μmol, Eq: 1.20)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 22 ℃에서 3시간 동안 아르곤 대기하에 교반하였다. 미가공 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. 반응 혼합물을 pH가 1 내지 2에 도달할 때까지 수성 HCl(1 M)에 붓고 이어서, DCM(4회)으로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고 진공에서 농축하여 갈색 검(35 mg; 95 %)을 수득하였다. m/z = 388.1 [M-H]-.
H) (S)-19-클로로-5-옥소-12,17-다이옥사-4-아자-트라이사이클로[16.2.2.0*6,11*]도코사-1(21),6,8,10,18(22),19-헥사엔-3-카복시산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00035
둥근 바닥 플라스크(10 mL)에서, 실시예 7G)(35 mg, 89.8 μmol, Eq: 1.00)를 DMF(1 mL)와 합하여 옅은 갈색 용액을 수득하였다. 1-아미노사이클로-프로판카보니트릴 하이드로클로라이드(13.0 mg, 108 μmol, Eq: 1.20) 및 휘니그 염기(40.6 mg, 54.9 μL, 314 μmol, Eq: 3.50)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 22 ℃에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 수용액에 붓고 DCM(2회)으로 추출하였다. 유기층을 합하고 물(3회) 및 염수(1회)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고 진공에서 농축하였다. 미가공 물질을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 10 g, n-헵탄/AcOEt 1/1) 및 분취 HPLC로 정제하여 갈색 분말(11 mg; 27 %)을 수득하였다. m/z = 454.2 [M+H]+.
실시예 8
(E)-(S)-8-브로모-19-클로로-5-옥소-12,17-다이옥사-4-아자-트라이사이클로[16.2.2.0*6,11*]도코사-1(21),6,8,10,14,18(22),19-헵타엔-3-카복시산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00036
A) (S)-2-(2-알릴옥시-5-브로모-벤조일아미노)-3-(4-알릴옥시-3-클로로-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르
Figure pct00037
상기 화합물을 실시예 7D)와 유사하게 제조하여 황색 오일(72 %)을 수득하였다. m/z = 510.0502 [M+H]+.
B) (S)-2-(2-알릴옥시-5-브로모-벤조일아미노)-3-(4-알릴옥시-3-클로로-페닐)-프로피온산
Figure pct00038
둥근 바닥 플라스크(10 mL)에서, 실시예 8A)(140 mg, 275 μmol, Eq: 1.00)를 THF(1.5 mL) 및 물(1.5 mL)과 합하여 무색 용액을 수득하였다. 수산화 리튬 수화물(14.0 mg, 330 μmol, Eq: 1.20)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 22 ℃에서 2시간 동안 아르곤 대기하에 교반하였다. 미가공 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. 그후, 혼합물을 수성 HCl(1 N)을 사용하여 pH가 1 내지 2에 도달할 때까지 중화하였다. 그후, 혼합물을 DCM으로 4회 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고 진공에서 농축하여 황색 오일(148 mg; 100 %)을 수득하였다. m/z = 496.0 [M+H]+.
C) 2-알릴옥시-N-[(S)-2-(4-알릴옥시-3-클로로-페닐)-1-(1-시아노-사이클로프로필카바모일)-에틸]-5-브로모-벤즈아미드
Figure pct00039
둥근 바닥 플라스크(10 mL)에서, 실시예 8B)(140 mg, 283 μmol, Eq: 1.00)를 DMF(2 mL)와 합하여 옅은 황색 용액을 수득하였다. HATU(215 mg, 566 μmol, Eq: 2.00), 1-아미노사이클로프로판카보니트릴 하이드로클로라이드(40.3 mg, 340 μmol, Eq: 1.20) 및 휘니그 염기(128 mg, 173 μL, 990 μmol, Eq: 3.50)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 22 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물 포화 NaHCO3 수용액에 붓고 DCM(2회)으로 추출하였다. 유기층을 합하고 물(3회) 및 염수(1회)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고 진공에서 농축하였다. 미가공 물질을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 20 g, n-헵탄/AcOEt 9/1, 4/1, 2/1)로 정제하여 황색 고체(40 mg; 25 %)를 수득하였다. m/z = 560.0758 [M+H]+.
D) (E)-(S)-8-브로모-19-클로로-5-옥소-12,17-다이옥사-4-아자-트라이사이클로[16.2.2.0*6,11*]도코사-1(21),6,8,10,14,18(22),19-헵타엔-3-카복시산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00040
3구 플라스크(100 mL)에서, 그럽스 II(16.4 mg, 19.3 μmol, Eq: 0.30)를 건조 DCM(15 mL)과 합하여 갈색 용액을 수득하였다. 반응 혼합물을 50 ℃로 가열하고 DCM(15 mL)에 용해된 실시예 8C)(36 mg, 64.4 μmol, Eq: 1.00)를 서서히(25분) 적가하였다. 반응 혼합물을 50 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 미가공 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. 미가공 물질을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 10 g, n-헵탄/AcOEt 2/1, 1/1)로 정제하여 갈색 고체(18 mg, 53 %)를 수득하였다. m/z = 532.0 [M+H]+.
실시예 9
(S)-8-브로모-19-클로로-5-옥소-12,17-다이옥사-4-아자-트라이사이클로[16.2.2.0%6,11&]도코사-1(21),6,8,10,18(22),19-헥사엔-3-카복시산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00041
둥근 바닥 플라스크(10 mL)에서, 실시예 8D)(15 mg, 28.3 μmol, Eq: 1.00)를 에틸 아세테이트(1 mL)와 합하여 옅은 갈색 용액을 수득하였다. Pd/C(10 %, 3.01 mg, 2.83 μmol, Eq: 0.10)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 22 ℃에서 4시간 동안 H2 대기하에 교반하였다. 반응 혼합물을 종이를 통해 여과하고 AcOEt로 수 회 세척하였다. 여과액을 진공에서 농축하였다. 미가공 물질을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 5 g, n-헵탄/AcOEt 2/1, 1/1, 1/2)로 정제하여 옅은 갈색 고체(8 mg; 53 %)를 수득하였다. m/z = 534.0 [M+H]+.
실시예 10
(E)-(S)-8,19-다이클로로-5-옥소-12,17-다이옥사-4-아자-트라이사이클로[16.2.2.0*6,11*]도코사-1(21),6,8,10,14,18(22),19-헵타엔-3-카복시산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00042
표제 화합물을을 실시예 8과 유사하게 제조하여 갈색 고체(22 mg; 45 %)를 수득하였다. m/z = 486.2 [M+H]+.
실시예 11
(S)-8,19-다이클로로-5-옥소-12,17-다이옥사-4-아자-트라이사이클로[16.2.2.0*6,11*]도코사-1(21),6,8,10,18(22),19-헥사엔-3-카복시산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00043
표제 화합물을 실시예 9와 유사하게 제조하여 갈색 고체(9 mg; 56 %)를 수득하였다. m/z = 488.2 [M+H]+.
실시예 12
(E)-(S)-18-클로로-5-옥소-16-옥사-4,10-다이아자-트라이사이클로[15.2.2.0*6,10*]헤니코사-1(20),13,17(21),18-테트라엔-3-카복시산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00044
A) (S)-2-[(S)-2-(4-알릴옥시-3-클로로-페닐)-1-메톡시카본일-에틸카바모일]-피롤리딘-1-카복시산 tert-부틸 에스테르
Figure pct00045
둥근 바닥 플라스크(25 mL)에서, (S)-1-(tert-부톡시카본일)피롤리딘-2-카복시산(279 mg, 1.3 mmol, Eq: 1.00) 및 (S)-메틸 3-(4-(알릴옥시)-3-클로로페닐)-2-아미노프로파노에이트(350 mg, 1.3 mmol, Eq: 1.00)를 DMF(6 mL)와 합하여 무색 용액을 수득하였다. HATU(986 mg, 2.59 mmol, Eq: 2.00) 및 휘니그 염기(335 mg, 453 μL, 2.59 mmol, Eq: 2.00)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 수용액에 붓고 DCM(2회)으로 추출하였다. 유기층을 합하고 물(3회) 및 염수(1회)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고 진공에서 농축하였다. 미가공 물질을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 20 g, n-헵탄/AcOEt 3/1, 2/1)로 정제하여 황색 오일(570 mg; 94 %)을 수득하였다. m/z = 467.2 [M+H]+ ; 367.1 [M+H-Boc]+.
B) (S)-3-(4-알릴옥시-3-클로로-페닐)-2-[((S)-피롤리딘-2-카본일)-아미노]-프로피온산 메틸 에스테르
Figure pct00046
둥근 바닥 플라스크(10 mL)에서, 실시예 12A)(570 mg, 1.22 mmol, Eq: 1.00)를 포름산(5.62 g, 4.68 mL, 122 mmol, Eq: 100)과 합하였다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 24시간 동안 교반하였다. 미가공 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. 반응 혼합물을 Na2CO3 수용액(5 %)으로 염기성화하고 DCM(4회)으로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고 진공에서 농축하여 황색 오일(328 mg; 73 %)을 수득하였다. m/z = 367.1 [M+H]+.
C) (S)-3-(4-알릴옥시-3-클로로-페닐)-2-[((S)-1-부트-3엔일-피롤리딘-2-카본일)-아미노]-프로피온산 메틸 에스테르
Figure pct00047
둥근 바닥 플라스크(10 mL)에서, 실시예 12B)(312 mg, 851 μmol, Eq: 1.00)를 아세토니트릴(6.00 mL)과 합하여 갈색 용액을 수득하였다. 휘니그 염기(132 mg, 178 μL, 1.02 mmol, Eq: 1.20) 및 4-브로모부트-1-엔(141 mg, 106 μL, 1.02 mmol, Eq: 1.20)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 75 ℃에서 24시간 동안 교반하였다. 미가공 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. 반응 혼합물을 Na2CO3 수용액(5 %)에 붓고 DCM(2회)으로 추출하였다. 유기층을 합하고 물(1회) 및 염수(1회)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고 진공에서 농축하였다. 미가공 물질을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 20 g, n-헵탄/AcOEt 3/1, 2/1, 1/1)로 정제하여 황색 오일(210 mg; 59 %)을 수득하였다. m/z = 421.1 [M+H]+.
D) (E)-(S)-18-클로로-5-옥소-16-옥사-4,10-다이아자-트라이사이클로[15.2.2.0*6,10*]헤니코사-1(20),13,17(21),18-테트라엔-3-카복시산 메틸 에스테르
Figure pct00048
실시예 12C)(100 mg, 238 μmol, Eq: 1.00))를 질소 대기하에 탈기된 건조 DCM(10 mL)로 희석하고, 파라-톨루엔설폰산(아세트산 중 12 %, 682 mg, 637 μL, 475 μmol, Eq: 2.00)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 45 ℃에서 30분 동안 교반하였다. 그후, 무색 용액을 주사기를 통해 환류에서 질소 대기하에 탈기된 건조 DCM(80 mL)에 용해된 그럽스 II 촉매의 갈색 용액(60.5 mg, 71.3 μmol, Eq: 0.30)에 적가하였다(15분). 반응 혼합물을 50 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 Na2CO3 수용액(5 %)에 붓고 DCM(3회)으로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고 진공에서 농축하였다. 미가공 물질을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 20 g, DCM, DCM/MeOH 99/1, 98/2)로 정제하여 갈색 검(81 mg; 87 %)을 에피머의 혼합물로서 수득하였다. m/z = 393.1575 [M+H]+ (에피머의 혼합물).
E) 염화 리튬을 함유하는 (E)-(S)-18-클로로-5-옥소-16-옥사-4,10-다이아자-트라이사이클로[15.2.2.0*6,10*]헤니코사-1(20),13,17(21),18-테트라엔-3-카복시산
Figure pct00049
둥근 바닥 플라스크(10 mL)에서, 실시예 12D)(80 mg, 204 μmol, Eq: 1.00)를 THF(2 mL) 및 물(2 mL)로 합하여 갈색 용액을 수득하였다. 수산화 리튬 수화물(12.9 mg, 305 μmol, Eq: 1.50)을 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 4시간 동안 교반하였다. 미가공 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. 남은 수상을 수성 HCl(1 N)을 사용하여 pH 1 내지 2로 중화하였다. 혼합물을 건조 상태까지 증발시켜 갈색 고체(91 mg; 100 %)를 수득하였다. m/z = 379.2 [M+H]+.
F) (E)-(S)-18-클로로-5-옥소-16-옥사-4,10-다이아자-트라이사이클로[15.2.2.0*6,10*]헤니코사-1(20),13,17(21),18-테트라엔-3-카복시산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00050
둥근 바닥 플라스크(10 mL)에서, 실시예 12E)(90 mg)를 DMF(3 mL)와 합하여 갈색 용액을 수득하였다. HATU(162 mg, 427 μmol, Eq: 2.00), 1-아미노사이클로프로판카보니트릴 하이드로클로라이드(31.0 mg, 256 μmol, Eq: 1.20) 및 휘니그 염기(138 mg, 187 μL, 1.07 mmol, Eq: 5.00)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 수용액에 붓고 DCM(2회)으로 추출하였다. 유기층을 합하고 물(3회) 및 염수(1회)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고 진공에서 농축하였다. 미가공 물질을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 10 g, DCM/MeOH 99/1, 98/2) 및 분취 HPLC로 정제하여 황색 고체(7 mg; 8 %)를 수득하였다. m/z = 443.4 [M+H]+.
실시예 13
(E)-(3S,8S)-18-클로로-8-플루오로-5-옥소-16-옥사-4,10-다이아자-트라이사이클로[15.2.2.0*6,10*]헤니코사-1(20),13,17(21),18-테트라엔-3-카복시산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00051
A) (2S,4S)-1-부트-3엔일-4-플루오로-피롤리딘-2-카복시산 메틸 에스테르
Figure pct00052
둥근 바닥 플라스크(25 mL)에서, (2S,4S)-메틸 4-플루오로피롤리딘-2-카복시레이트 하이드로클로라이드(160 mg, 871 μmol, Eq: 1.00)를 아세토니트릴(3 mL)과 합하여 백색 현탁액을 수득하였다. 휘니그 염기(282 mg, 380 μL, 2.18 mmol, Eq: 2.50) 및 4-브로모부트-1-엔(144 mg, 108 μL, 1.05 mmol, Eq: 1.20)을 연속하여 첨가하였다. 반응 혼합물을 70 ℃에서 2일 동안 교반하였다. 미가공 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. 반응 혼합물을 Na2CO3 수용액(5 %)에 붓고 DCM(2회)으로 추출하였다. 유기층을 합하고 염수(1회)로 세척하고, 유기층을 Na2SO4로 건조하고 진공에서 농축하여 황색 액체(160 mg; 91 %)를 수득하였다. m/z = 202.2 [M+H]+.
B) (2S,4S)-1-부트-3엔일-4-플루오로-피롤리딘-2-카복시산; 염화 리튬을 함유하는 화합물
Figure pct00053
둥근 바닥 플라스크(10 mL)에서, 실시예 13A)(150 mg, 745 μmol, Eq: 1.00)를 THF(1.5 mL) 및 물(1.5 mL)과 합하였다. 수산화 리튬 수화물(37.9 mg, 894 μmol, Eq: 1.20)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 미가공 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 수성 HCl(1 N)을 사용하여 pH가 1.5에 도달할 때까지 산성화하였다. 미가공 생성물을 건조 상태까지 증발시켜 옅은 갈색 오일(237 mg; 97 %)을 수득하였다. m/z = 188.2 [M+H]+.
C) (S)-3-(4-알릴옥시-3-클로로-페닐)-2-tert-부톡시카본일아미노-프로피온산
Figure pct00054
둥근 바닥 플라스크(25 mL)에서, 실시예 7B)(308 mg, 833 μmol, Eq: 1.00)를 THF(3 mL) 및 물(5.00 mL)과 합하여 무색 용액을 수득하였다. 수산화 리튬 수화물(42.4 mg, 0.999 mmol, Eq: 1.20)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 미가공 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. 이어서, 반응 혼합물을 수성 HCl(1 N)을 사용하여 pH 1.5로 산성화하였다. 혼합물을 DCM(4회)으로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고 진공에서 농축하여 백색 검(286 mg; 97 %)을 수득하였다. m/z = 354.3 [M+H]+.
D) [(S)-2-(4-알릴옥시-3-클로로-페닐)-1-(1-시아노-사이클로프로필카바모일)-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스테르
Figure pct00055
둥근 바닥 플라스크(25 mL)에서, 실시예 13C)(285 mg, 801 μmol, Eq: 1.00)를 DMF(6 mL)와 합하여 무색 용액을 수득하였다. HATU(609 mg, 1.6 mmol, Eq: 2.00), 1-아미노-사이클로프로판카보니트릴 하이드로클로라이드(115 mg, 961 μmol, Eq: 1.20) 및 휘니그 염기(362 mg, 490 μL, 2.8 mmol, Eq: 3.50)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 수용액에 붓고 DCM(2회)으로 추출하였다. 유기층을 합하고 물(3회) 및 염수(1회)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고 진공에서 농축하였다. 미가공 물질을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 20 g, n-헵탄/AcOEt 3/1, 2/1)로 정제하여 황백색 고체(318 mg; 95 %)로 수득하였다. m/z = 420.2 [M+H]-.
E) (S)-3-(4-알릴옥시-3-클로로-페닐)-2-아미노-N-(1-시아노-사이클로프로필)-프로피온아미드
Figure pct00056
둥근 바닥 플라스크(10 mL)에서,실시예 13D)(300 mg, 714 μmol, Eq: 1.00)를 포름산(3.29 g, 2.74 mL, 71.4 mmol, Eq: 100)과 합하였다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 미가공 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. 반응 혼합물을 Na2CO3 수용액(5 %)에 붓고 DCM(4회)으로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고 진공에서 농축하여 황색 검(220 mg; 96 %)으로 추출하였다. m/z = 320.1 [M+H]+.
F) (S)-1-부트-3엔일-4-플루오로-피롤리딘-2-카복시산 [(S)-2-(4-알릴옥시-3-클로로-페닐)-1-(1-시아노-사이클로프로필카바모일)-에틸]-아미드
Figure pct00057
둥근 바닥 플라스크(10 mL)에서, 실시예 13B)(164 mg, 497 μmol, Eq: 1.50)를 DMF(3 mL)와 합하였다. HATU(252 mg, 663 μmol, Eq: 2.00), 실시예 13E)(106 mg, 331 μmol, Eq: 1.00) 및 휘니그 염기(150 mg, 203 μL, 1.16 mmol, Eq: 3.50)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 수용액에 붓고 DCM(2회)으로 추출하였다. 유기층을 합하고 물(3회) 및 포화 NaCl(1회)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고 진공에서 농축하였다. 미가공 물질을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 20 g, DCM/MeOH 98/2)로 정제하여 황색 오일(119 mg; 73 %)을 에피머의 혼합물로서 수득하였다. m/z = 489.2 [M+H]+.
G) (E)-(3S,8S)-18-클로로-8-플루오로-5-옥소-16-옥사-4,10-다이아자-트라이사이클로[15.2.2.0*6,10*]헤니코사-1(20),13,17(21),18-테트라엔-3-카복시산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00058
표제 화합물을 실시예 12D)와 유사하게 제조하여 황색 검(3.5 mg; 4 %)을 에피머의 혼합물로서 수득하였다. m/z = 461.3 [M+H]+.
실시예 14
(E)-(S)-18-클로로-8,8-다이플루오로-5-옥소-16-옥사-4,10-다이아자-트라이사이클로[15.2.2.0*6,10*]헤니코사-1(20),13,17(21),18-테트라엔-3-카복시산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00059
표제 화합물을 실시예 13과 유사하게 제조하여 황색 오일(7 mg; 13 %)을 에피머의 혼합물로서 수득하였다. m/z = 479.1647 [M+H]+.
실시예 15
(E)-(S)-18-클로로-8,8-다이메틸-5-옥소-16-옥사-4,10-다이아자-트라이사이클로[15.2.2.0*6,10*]헤니코사-1(20),13,17(21),18-테트라엔-3-카복시산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00060
표제 화합물을 실시예 13과 유사하게 제조하여 황색 오일(7 mg; 13 %)을 에피머의 혼합물로서 수득하였다. m/z = 471.2156 [M+H]+.
실시예 16
(E)-(S)-19-클로로-8-메톡시-5-옥소-12,17-다이옥사-4-아자-트라이사이클로[16.2.2.0*6,11*]도코사-1(21),6,8,10,14,18(22),19-헵타엔-3-카복시산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00061
표제 화합물을 실시예 8과 유사하게 제조하여 갈색 고체(49 mg; 52 %)를 수득하였다. m/z = 482.3 [M+H]+.
실시예 17
(S)-19-클로로-8-메톡시-5-옥소-12,17-다이옥사-4-아자-트라이사이클로[16.2.2.0*6,11*]도코사-1(21),6,8,10,18(22),19-헥사엔-3-카복시산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00062
표제 화합물을 실시예 9와 유사하게 제조하여 황백색 고체(23 mg; 64 %)를 수득하였다. m/z = 484.4 [M+H]+.
실시예 18
(E)-(S)-19-클로로-9-메톡시-5-옥소-17-옥사-4-아자-트라이사이클로[16.2.2.0*6,11*]도코사-1(21),6,8,10,14,18(22),19-헵타엔-3-카복시산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00063
2-(부트-3엔일)-4-메톡시벤조산으로부터 표제 화합물을 실시예 8와 유사하게 제조하여 갈색 고체(43 mg; 48 %)를 수득하였다. m/z = 480.2 [M+H]+.
실시예 19
(E)-(S)-19-클로로-9-메틸-5-옥소-17-옥사-12-티아-4,10-다이아자-트라이사이클로[16.2.2.0*6,11*]도코사-1(21),6,8,10,14,18(22),19-헵타엔-3-카복시산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00064
2-(알릴티오)-6-메틸니코틴산으로부터 매크로고리화를 제외하고 표제 화합물을 실시예 8과 유사하게 제조하였다: 둥근 바닥 플라스크(10 mL)에서, (S)-N-(3-(4-(알릴옥시)-3-클로로페닐)-1-(1-시아노사이클로프로필아미노)-1-옥소프로판-2-일)-2-(알릴티오)-6-메틸니코틴아미드(50 mg, 97.8 μmol, Eq: 1.00)를 아르곤 대기하에 탈기된 건조 DCM(50 mL)과 합하고, 티타늄 (IV) 이소프로폭사이드(16.7 mg, 17.2 μL, 58.7 μmol, Eq: 0.60)를 첨가하였다. 이 용액을 아르곤 대기하에 50 ℃(환류)에서 탈기된 건조 DCM(35 mL)에 용해된 그럽스 II의 용액(24.9 mg, 29.4 μmol, Eq: 0.30) 에 적가하였다(20분). 첨가 후에, 반응 혼합물을 50 ℃로 가열하고 3일 동안 아르곤 대기하에 교반하였다. 미가공 물질을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 20 g, n-헵탄/AcOEt 2/1, 1/1)로 정제하여 갈색 고체(4 mg; 6 %)를 수득하였다. m/z = 483.0 [M+H]+.
실시예 20
(E)-(S)-19-클로로-5-옥소-9-트라이플루오로메틸-12,17-다이옥사-4-아자-트라이사이클로[16.2.2.0*6,11*]도코사-1(21),6,8,10,14,18(22),19-헵타엔-3-카복시산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00065
A) 2-(알릴옥시)-4-(트라이플루오로메틸)벤조산
Figure pct00066
둥근 바닥 플라스크(25 mL)에서, 2-하이드록시-4-(트라이플루오로메틸)벤조산(300 mg, 1.46 mmol, Eq: 1.00)을 아세토니트릴(3.00 mL)과 합하였다. K2CO3(503 mg, 3.64 mmol, Eq: 2.50) 및 3-브로모프로프-1-엔(454 mg, 325 μL, 3.64 mmol, Eq: 2.50)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80 ℃로 가열하고 3시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 미가공 반응 혼합물을 물에 붓고 DCM(2회)으로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고 진공에서 농축하였다. 2-알릴옥시-4-트라이플루오로메틸-벤조산 알릴 에스테르(433 mg)를 회복하였다. 미가공 비스알킬화된 생성물을 에탄올(2.5 mL) 및 물(0.5 mL)과 합하고, 수산화 나트륨(116 mg, 2.91 mmol, Eq: 2.00)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80 ℃로 가열하고 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. 반응 혼합물을 pH가 1 내지 2에 도달할 때까지 HCl 수용액(1 M)으로 처리하였다. 그후, 혼합물을 DCM(3회)으로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고 진공에서 농축하여 옅은 황색 고체(296 mg; 83 % 2단계)로 수득하였다. m/z = 245.2 [M-H]-.
B) E)-(S)-19-클로로-5-옥소-9-트라이플루오로메틸-12,17-다이옥사-4-아자-트라이사이클로[16.2.2.0*6,11*]도코사-1(21),6,8,10,14,18(22),19-헵타엔-3-카복시산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00067
실시예 20A)로부터 표제 화합물을 실시예 8과 유사하게 제조하여 갈색 고체(112 mg; 49 %)를 수득하였다. m/z = 520.2 [M+H]+.
실시예 21
(E)-(S)-19-클로로-5-옥소-17-옥사-4,12-다이아자-트라이사이클로[16.2.2.0*6,11*]도코사-1(21),6,8,10,14,18(22),19-헵타엔-3-카복시산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00068
2-알릴아미노-벤조산으로부터 표제 화합물을 실시예 19와 유사하게 제조하여 옅은 회색 고체(5 mg; 9 %)를 수득하였다. m/z = 451.0 [M+H]+.
실시예 22
(S)-19-클로로-9-메톡시-5-옥소-17-옥사-4-아자-트라이사이클로[16.2.2.0*6,11*]도코사-1(21),6,8,10,18(22),19-헥사엔-3-카복시산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00069
실시예 18로부터 표제 화합물을 실시예 9와 유사하게 제조하여 황백색 고체(10 mg; 33 %)를 수득하였다. m/z = 482.3 [M+H]+.
실시예 23
(S)-19-클로로-5-옥소-9-트라이플루오로메틸-12,17-다이옥사-4-아자-트라이사이클로[16.2.2.0*6,11*]도코사-1(21),6,8,10,18(22),19-헥사엔-3-카복시산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00070
실시예 20으로부터 표제 화합물을 실시예 9와 유사하게 제조하여 회색 고체(20 mg; 22 %)로 수득하였다. m/z = 522.3 [M+H]+.
실시예 24
(E)-(S)-19-요오도-5-옥소-12,17-다이옥사-4-아자-트라이사이클로[16.2.2.*6,11*]도코사-1(21),6,8,10,14,18(22),19-헵타엔-3-카복시산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00071
표제 화합물을 실시예 4와 유사하게 제조하여 갈색 고체(130 mg; 41 %)를 회전장애 이성질체 혼합물로서 수득하였다. m/z = 544.1 [M+H]+.
실시예 25
(E)-(S)-19-요오도-5-옥소-12,17-다이옥사-4-아자-트라이사이클로[16.2.2.0*6,11*]도코사-1(21),6,8,10,14,18(22),19-헵타엔-3-카복시산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드, 입체축 R
Figure pct00072
키랄 크로마토그래피한 후에 표제 화합물을 황백색 고체(2 mg; 17 %)로 수득하였다. m/z = 544.1 [M+H]+.
실시예 26
(E)-(S)-19-요오도-5-옥소-12,17-다이옥사-4-아자-트라이사이클로[16.2.2.0*6,11*]도코사-1(21),6,8,10,14,18(22),19-헵타엔-3-카복시산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드, 입체축 S
Figure pct00073
키랄 크로마토그래피한 후에 표제 화합물을 황백색 고체(2 mg; 17 %)로 수득하였다. m/z = 544.1 [M+H]+.
실시예 27
(3E,12S)-22-클로로-N-(1-시아노사이클로프로필)-14-옥소-2,5,11,12,13,14,16,17,18,19-데카하이드로-7,10-에테노나프토[2,3-b][1,12,5]다이옥사아자사이클로헥사데신-12-카복스아미드
3-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복시산으로부터 표제 화합물을 실시예 20과 유사하게 제조하여 갈색 고체(58 mg; 33 %)를 수득하였다. m/z = 506.2 [M+H]+.
실시예 28
(E)-(S)-8-클로로-19-요오도-5-옥소-12,17-다이옥사-4-아자-트라이사이클로[16.2.2.0*6,11*]도코사-1(21),6,8,10,14,18(22),19-헵타엔-3-카복시산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00075
2-알릴옥시-4-클로로-벤조산으로부터 표제 화합물을 실시예 20과 유사하게 제조하여 갈색 고체(62 mg; 55 %)로 수득하였다. m/z = 578.2 [M+H]+.
실시예 29
(12S)-22-클로로-N-(1-시아노사이클로프로필)-14-옥소-2,3,4,5,11,12,13,14,16,17,18,19-도데카하이드로-7,10-에테노나프토[2,3-b][1,12,5]다이옥사아자사이클로헥사데신-12-카복스아미드
Figure pct00076
실시예 27로부터 표제 화합물을 실시예 9와 유사하게 제조하여 옅은 갈색 고체(20 mg; 50 %)를 수득하였다. m/z = 508.3 [M+H]+.
실시예 30
(S)-19-요오도-5-옥소-12,17-다이옥사-4-아자-트라이사이클로[16.2.2.0*6,11*]도코사-1(21),6(11),7,9,18(22),19-헥사엔-3-카복시산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00077
실시예 24(20 mg, 36.8 μmol, Eq: 1.00) 및 레이니 니켈(9.99 mg, 79.1 μmol, Eq: 2.15)을 에틸 아세테이트(2 mL)와 합하고 수소 대기하에 50 ℃ 및 10 bar에서 20시간 동안 교반하였다. 미가공 반응 혼합물을 여과하고 건조 상태까지 증발시켜 옅은 갈색 고체(17 mg; 68 %)를 회전장애 이성질체의 혼합물로서 수득하였다. m/z = 544.0741 [M+H]+.
실시예 31
(S)-8-클로로-19-요오도-5-옥소-12,17-다이옥사-4-아자-트라이사이클로[16.2.2.0*6,11*]도코사-1(21),6(11),7,9,18(22),19-헥사엔-3-카복시산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00078
실시예 24로부터 표제 화합물을 실시예 30과 유사하게 제조하여 옅은 갈색 고체(17 mg; 68 %)를 회전장애 이성질체의 혼합물로서 수득하였다. m/z = 578.0352 [M+H]+.
실시예 32
(E)-(S)-19-클로로-8-플루오로-5-옥소-12,17-다이옥사-4-아자-트라이사이클로[16.2.2.0*6,11*]도코사-1(21),6,8,10,14,18(22),19-헵타엔-3-카복시산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00079
5-플루오로-2-하이드록시-벤조산으로부터 표제 화합물을 실시예 20과 유사하게 제조하여 갈색 고체(98 mg; 57 %)를 수득하였다. m/z = 470.4 [M+H]+.
실시예 33
(E)-(S)-9,19-다이클로로-5-옥소-12,17-다이옥사-4-아자-트라이사이클로[16.2.2.0*6,11*]도코사-1(21),6,8,10,14,18(22),19-헵타엔-3-카복시산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00080
2-알릴옥시-4-클로로-벤조산으로부터 표제 화합물을 실시예 20과 유사하게 제조하여 갈색 고체(92 mg; 41 %)를 수득하였다. m/z = 486.3 [M+H]+.
실시예 34
(E)-(S)-19-클로로-5-옥소-8-트라이플루오로메틸-12,17-다이옥사-4-아자-트라이사이클로[16.2.2.0*6,11*]도코사-1(21),6,8,10,14,18(22),19-헵타엔-3-카복시산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00081
2-알릴옥시-5-트라이플루오로메틸-벤조산으로부터 표제 화합물을 실시예 20과 유사하게 제조하여 갈색 고체(92 mg; 36 %)를 수득하였다. m/z = 520.3 [M+H]+.
실시예 35
(S)-19-클로로-8-플루오로-5-옥소-12,17-다이옥사-4-아자-트라이사이클로[16.2.2.0*6,11*]도코사-1(21),6,8,10,18(22),19-헥사엔-3-카복시산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00082
실시예 32로부터 표제 화합물을 실시예 9와 유사하게 제조하여 옅은 갈색 고체(20 mg; 62 %)를 수득하였다. m/z = 472.3 [M+H]+.
실시예 36
(S)-9,19-다이클로로-5-옥소-12,17-다이옥사-4-아자-트라이사이클로[16.2.2.0*6,11*]도코사-1(21),6,8,10,18(22),19-헥사엔-3-카복시산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00083
실시예 33으로부터 표제 화합물을 실시예 9와 유사하게 제조하여 옅은 갈색 고체(29 mg; 72 %)를 수득하였다. m/z = 488.2 [M+H]+.
실시예 37
(S)-19-클로로-5-옥소-8-트라이플루오로메틸-12,17-다이옥사-4-아자-트라이사이클로[16.2.2.0*6,11*]도코사-1(21),6,8,10,18(22),19-헥사엔-3-카복시산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00084
실시예 34로부터 표제 화합물을 실시예 9와 유사하게 제조하여 옅은 갈색 고체(39 mg; 86 %)를 수득하였다. m/z = 522.4 [M+H]+.
실시예 38
(E)-(S)-8-브로모-19-클로로-5-옥소-17-옥사-4,12-다이아자-트라이사이클로[16.2.2.0*6,11*]도코사-1(21),6,8,10,14,18(22),19-헵타엔-3-카복시산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00085
2-알릴아미노-5-브로모-벤조산으로부터 표제 화합물을 실시예 19와 유사하게 제조하여 옅은 갈색 고체(8 mg; 4 %)로 수득하였다. m/z = 531.0610 [M+H]+.
실시예 39
3-[(E)-(S)-19-클로로-3-(1-시아노-사이클로프로필카바모일)-5-옥소-12,17-다이옥사-4-아자-트라이사이클로[16.2.2.0*6,11*]도코사-1(21),6,8,10,14,18(22),19-헵타엔-8-일]-아제티딘-1-카복시산 tert-부틸 에스테르
Figure pct00086
A) 3-(4-알릴옥시-3-카복시-페닐)-아제티딘-1-카복시산 tert-부틸 에스테르
Figure pct00087
시판 중인 3-(3-카복시-4-하이드록시-페닐)-아제티딘-1-카복시산 tert-부틸 에스테르로부터 실시예 39A)를 실시예 20A)와 유사하게 제조하여 표제 화합물을 옅은 황색 오일(18 mg; 100 %)로서 수득하였다. m/z = 332.3 [M-H]-.
B) 3-[(E)-(S)-19-클로로-3-(1-시아노-사이클로프로필카바모일)-5-옥소-12,17-다이옥사-4-아자-트라이사이클로[16.2.2.0*6,11*]도코사-1(21),6,8,10,14,18(22),19-헵타엔-8-일]-아제티딘-1-카복시산 tert-부틸 에스테르
Figure pct00088
실시예 13E) 및 실시예 39A)로부터 실시예 39B)를 실시예 8C 내지 D)에 개시된 방법과 유사하게 제조하여 표제 화합물을 갈색 고체(104 mg; 50 %)로서 수득하였다. m/z = 607.2 [M+H]+.
실시예 40
(E)-(S)-19-클로로-8-시아노-5-옥소-12,17-다이옥사-4-아자-트라이사이클로[16.2.2.0*6,11*]도코사-1(21),6,8,10,14,18(22),19-헵타엔-3-카복시산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00089
실시예 13E) 및 2-알릴옥시-5-시아노-벤조산(실시예 20A)와 유사하게 제조)으로부터 실시예 40을 실시예 8C 내지 D)에 개시된 방법과 유사하게 제조하여 표제 화합물을 갈색 고체(104 mg; 50 %)로서 수득하였다. m/z = 607.2 [M+H]+.
실시예 41
(E)-(S)-8-아제티딘-3-일-19-클로로-5-옥소-12,17-다이옥사-4-아자-트라이사이클로[16.2.2.0*6,11*]도코사-1(21),6,8,10,14,18(22),19-헵타엔-3-카복시산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00090
둥근 바닥 플라스크(5 mL)에서, 실시예 39B)(20 mg, 32.9 μmol, Eq: 1.00)를 포름산(227 mg, 190 μL, 4.94 mmol, Eq: 150)과 합하였다. 반응 혼합물을 22 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 pH가 10 내지 12에 도달할 때까지 Na2CO3 수용액(5 %)으로 켄칭하고 DCM(4 x 50 mL)으로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고 진공에서 농축하였다. 미가공 물질을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 5 g, DCM/MeOH 98/2, 9/1, DCM/MeOH/NH4OH 90/9/1)로 정제하여 표제 화합물을 옅은 갈색 고체(10 mg; 60 %)로 수득하였다. m/z = 507.3 [M+H]+.
실시예 42
3-[(S)-19-클로로-3-(1-시아노-사이클로프로필카바모일)-5-옥소-12,17-다이옥사-4-아자-트라이사이클로[16.2.2.0*6,11*]도코사-1(21),6,8,10,18(22),19-헥사엔-8-일]-아제티딘-1-카복시산 tert-부틸 에스테르
Figure pct00091
실시예 42를 실시예 9와 유사하게 제조하여 표제 화합물을 갈색 고체의 회전장애 이성질체의 혼합물(68 mg; 94 %)로서 수득하였다. m/z = 609.2 [M+H]+.
실시예 43
(S)-8-아제티딘-3-일-19-클로로-5-옥소-12,17-다이옥사-4-아자-트라이사이클로[16.2.2.0*6,11*]도코사-1(21),6,8,10,18(22),19-헥사엔-3-카복시산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00092
실시예 42로부터 실시예 43를 실시예 41과 유사하게 제조하여 표제 화합물을 백색 고체의 회전장애 이성질체의 혼합물(22 mg; 53 %)로서 수득하였다. m/z = 509.4 [M+H]+.
실시예 44
(E-Z)-(S)-19-클로로-8,10-다이플루오로-5-옥소-12,17-다이옥사-4-아자-트라이사이클로[16.2.2.0*6,11*]도코사-1(21),6,8,10,14,18(22),19-헵타엔-3-카복시산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00093
실시예 13E) 및 2-알릴옥시-3,5-다이플루오로-벤조산(실시예 20A)와 유사하게 제조함)으로부터 실시예 44를 실시예 8C 내지 D)에 개시된 방법과 유사하게 제조 하여 표제 화합물을 갈색 고체(13 mg; 8 %)로 수득하였다. m/z = 488.1 [M+H]+.
실시예 45
(E)-(S)-19-클로로-7,8-다이플루오로-5-옥소-12,17-다이옥사-4-아자-트라이사이클로[16.2.2.0*6,11*]도코사-1(21),6,8,10,14,18(22),19-헵타엔-3-카복시산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00094
실시예 13E) 및 6-알릴옥시-2,3-다이플루오로-벤조산(실시예 20A)와 유사하게 제조함)으로부터 실시예 45를 실시예 8C 내지 D)에 개시된 방법과 유사하게 제조하여 표제 화합물을 갈색 고체(41 mg; 25 %)로 수득하였다. m/z = 488.2 [M+H]+.
실시예 46
(Z)-(S)-19-클로로-7,8-다이플루오로-5-옥소-12,17-다이옥사-4-아자-트라이사이클로[16.2.2.0*6,11*]도코사-1(21),6,8,10,14,18(22),19-헵타엔-3-카복시산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00095
실시예 45의 합성법을 통해 실시예 46을 부산물로서 수득하여 표제 화합물을 갈색 고체(24 mg; 15 %)로 수득하였다. m/z = 488.2 [M+H]+.
실시예 47
(E)-(S)-19-클로로-8-메틸설판일-5-옥소-12,17-다이옥사-4-아자-트라이사이클로[16.2.2.0*6,11*]도코사-1(21),6,8,10,14,18(22),19-헵타엔-3-카복시산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00096
실시예 13E) 및 2-알릴옥시-5-메틸설판일-벤조산(실시예 20A)와 유사하게 제조함)으로부터 실시예 47을 실시예 8C 내지 D)에 개시된 방법과 유사하게 제조하여 표제 화합물을 갈색 고체(58 mg; 54 %)로 수득하였다. m/z = 498.2 [M+H]+.
실시예 48
(E)-(S)-10,19-다이클로로-8-플루오로-5-옥소-12,17-다이옥사-4-아자-트라이사이클로[16.2.2.0*6,11*]도코사-1(21),6,8,10,14,18(22),19-헵타엔-3-카복시산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00097
실시예 13E) 및 2-알릴옥시-3-클로로-5-플루오로-벤조산(실시예 20A)와 유사하게 제조함)으로부터 실시예 48을 실시예 8C 내지 D)에 개시된 방법과 유사하게 제조하여 표제 화합물을 갈색 고체(5 mg; 3 %)의 회전장애 이성질체의 혼합물로서 수득하였다. m/z = 504.1 [M+H]+.
실시예 49
(S)-19-클로로-8-시아노-5-옥소-12,17-다이옥사-4-아자-트라이사이클로[16.2.2.0*6,11*]도코사-1(21),6,8,10,18(22),19-헥사엔-3-카복시산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00098
실시예 40으로부터 실시예 49를 실시예 9와 유사하게 제조하여 표제 화합물을 갈색 고체(6 mg; 45 %)로서 수득하였다. m/z = 477.1343 [M-H]-.
실시예 50
(S)-19-클로로-7,8-다이플루오로-5-옥소-12,17-다이옥사-4-아자-트라이사이클로[16.2.2.0*6,11*]도코사-1(21),6,8,10,18(22),19-헥사엔-3-카복시산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00099
실시예 45로부터 실시예 50을 실시예 9와 유사하게 제조하여 표제 화합물을 갈색 고체의 회전장애 이성질체의 혼합물(18 mg; 45 %)로서 수득하였다. m/z = 490.1339 [M+H]+.
실시예 51
(S)-19-클로로-8-메틸설판일-5-옥소-12,17-다이옥사-4-아자-트라이사이클로[16.2.2.0*6,11*]도코사-1(21),6,8,10,18(22),19-헥사엔-3-카복시산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00100
실시예 47로부터 실시예 51을 실시예 9와 유사하게 제조하여 표제 화합물을 갈색 고체의 회전장애 이성질체의 혼합물(3.3 mg; 9 %)로서 수득하였다. m/z = 500.1404 [M+H]+.
실시예 52
카텝신 효소 억제 분석
방출이 온전한 펩티드에서 급랭되는 형광단을 함유하는 펩티드 기질의 절단에 의해 야기된 형광 강도의 증가를 관찰함으로써 효소 활성을 측정하였다.
분석 완충액: 100 mM 인산 칼륨(pH 6.5), EDTA-Na 5 mM, 트리톤(Triton) X-100 0.001%, DTT 5 mM
효소(모두 1 nM에서): 인간 및 마우스 카텝신 S, Cat K, Cat B, Cat L
기질(20 μM): Z-Leu-Arg-AMC를 사용하는 Cat K를 제외한 Z-Val-Val-Arg-AMC(둘다 바켐(Bachem)으로부터 입수)
Z = 벤질옥시카본일.
AMC = 7-아미노-4-메틸-쿠마린
최종 부피: 100 μL
여기 360 nm, 방출 465 nm
효소를 96-웰 마이크로역가 플레이트 중 희석 물질에 첨가하고, 반응을 기질로 시작하였다. 형광성 방출을 20분간에 걸쳐서(선형 증가가 억제제의 부재하에 관찰되는 시간 동안) 측정하였다. IC50을 표준 방법에 의해 계산하였다. 결과를 하기 표에 μM로 나타내었다.
상기 분석에서, 본 발명에 따른 화합물은 0.00001 내지 200 μM의 카텝신 L에 대한 IC50을 갖는다. 특정 화합물에 대한 IC50은 0.00001 내지 100 μM, 더욱 특히 0.00001 내지 80 μM이다.
또한, 본 발명의 특정 화합물은 다른 카텝신, 특히 카텝신 S 보다 10배 이상의 카텝신 L 억제에 대한 선택성을 갖는다.
상기 카텝신 L 분석에서 선택된 화학식 I의 화합물에 대해 수득된 결과를 하기 표에 나타내었다.
Figure pct00101
실시예 A
하기 성분을 함유하는 필름 코팅 정제를 종래의 방식으로 제조할 수 있다:
Figure pct00102
활성 성분을 체질하고 미정질 셀룰로즈와 혼합하고, 혼합물을 물 중의 폴리비닐피롤리돈의 용액으로 과립화하였다. 이어서, 과립을 나트륨 전분 글리콜레이트 및 마그네슘 스테아레이트와 혼합하고 압축하여 각각 120 또는 350 mg의 알맹이를 수득하였다. 알맹이를 상기 언급한 필름 코팅의 수용액/현탁액으로 래커칠하였다.
실시예 B
하기 성분을 함유하는 캡슐을 종래의 방식으로 제조할 수 있다:
Figure pct00103
성분을 체질하고 혼합하여 크기 2의 캡슐에 채웠다.
실시예 C
주사 용액이 하기 조성을 가질 수 있다:
Figure pct00104
활성 성분을 폴리에틸렌 글리콜 400 및 주사 용액용 물(일부)의 혼합물 중에서 용해하였다. 아세트산을 첨가하여 pH를 5.0으로 조정하였다. 나머지 양의 물을 첨가하여 부피를 1.0 mL까지 조정하였다. 용액을 여과하고 적절하게 과잉 공급하여 바이알에 채우고 살균하였다.

Claims (22)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르:
    [화학식 I]
    Figure pct00105

    상기 식에서,
    A는 -O-, -S-, -CH2-, -NH- 또는 -SO2-이고;
    B는 고리가 임의적으로 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알킬알콕시, 설폰일, 설판일, 사이클로알킬설폰일, 사이클로알킬설판일, 알콕시카본일아제티딘일, 시아노, 아제티딘일 또는 알킬설판일로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되는 5원 내지 12원 탄소환 고리 또는 5원 내지 12원 헤테로환 고리이고;
    D는 -O-, -S-, -CH2-, -NH- 또는 -SO2-이고;
    R1, R2, R3 및 R4 중 하나는 수소이고, 나머지는 수소, 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알콕시, 사이클로알킬 및 페닐로부터 독립적으로 선택되고;
    R5 및 R6는 수소, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 페닐 및 페닐알킬로부터 독립적으로 선택되거나,
    R5 및 R6는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로알킬, 피롤리딘일 또는 피페리딘일을 형성하고;
    Figure pct00106
    는 탄소-탄소 단일 결합 또는 탄소-탄소 이중 결합이다.
  2. 제1항에 있어서,
    A가 -O-, -S-, -CH2- 또는 -NH-인, 화학식 I의 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    B가 페닐, 치환된 페닐, 피롤리딘일, 치환된 피롤리딘일, 피리딘일, 치환된 피리딘일, 피리미딘일, 치환된 피리미딘일, 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌일, 바이사이클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트라이엔일, 인단일 또는 6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐일이되,
    치환된 페닐은 할로겐, 알킬, 사이클로알킬, 알콕시, 할로알킬, 아제티딘일, 알킬설판일 및 시아노로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환된 페닐이고,
    치환된 피롤리딘일은 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알콕시, 사이클로알킬, 알킬설판일, 알킬설폰일, 사이클로알킬설판일 및 사이클로알킬설폰일로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된 피롤리딘일이고,
    치환된 피리딘일은 할로겐, 알킬, 사이클로알킬, 알콕시 또는 할로알콕시로 치환된 피리딘일이고,
    치환된 피리미딘일은 할로겐, 알킬, 사이클로알킬, 알콕시 또는 할로알콕시로 치환된 피리미딘일인,
    화학식 I의 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    B가 페닐, 할로페닐, 피롤리딘일, 할로피롤리딘일, 알킬피롤리딘일, 알콕시페닐, 알킬피리딘일, 할로알킬페닐, 테트라하이드로나프틸, 아제티딘일페닐, 시아노페닐 또는 알킬설판일페닐인, 화학식 I의 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    B가 페닐, 브로모페닐, 클로로페닐, 다이플루오로페닐, 메톡시페닐, 메틸피리딘일, 트라이플루오로메틸페닐, 아제티딘일페닐, 시아노페닐 또는 메틸설판일페닐인, 화학식 I의 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    D가 -O-인, 화학식 I의 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1 및 R4 중 하나가 수소이고, 나머지 하나가 할로겐인, 화학식 I의 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1 및 R4 중 하나가 수소이고, 나머지 하나가 브로모, 클로로 또는 요오도인, 화학식 I의 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2 및 R3가 동시에 둘다 수소인, 화학식 I의 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    R5 및 R6가 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로알킬을 형성하는, 화학식 I의 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    R5 및 R6가 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로프로필을 형성하는, 화학식 I의 화합물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    (E)-(S)-5-옥소-12,17-다이옥사-4-아자-트라이사이클로[16.2.2.0*6,11*]도코사-1(21),6(11),7,9,14,18(22),19-헵타엔-3-카복시산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (E)-(S)-5-옥소-11,16-다이옥사-4-아자-트라이사이클로[15.2.2.1*6,10*] 도코사-1(20),6,8,10(22),13,17(21),18-헵타엔-3-카복시산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (E)-(S)-5-옥소-17-옥사-4-아자-트라이사이클로[16.2.2.0*6,11*]도코사-1(21),6,8,10,14,18(22),19-헵타엔-3-카복시산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (E)-(S)-19-클로로-5-옥소-12,17-다이옥사-4-아자-트라이사이클로[16.2.2.0*6,11*]도코사-1(21),6(11),7,9,14,18(22),19-헵타엔-3-카복시산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (E)-(S)-19-클로로-5-옥소-17-옥사-4-아자-트라이사이클로[16.2.2.0*6,11*]도코사-1(21),6,8,10,14,18(22),19-헵타엔-3-카복시산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (E)-(S)-18-클로로-5-옥소-11,16-다이옥사-4-아자-트라이사이클로[15.2.2.1*6,10*]도코사-1(20),6,8,10(22),13,17(21),18-헵타엔-3-카복시산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (S)-19-클로로-5-옥소-12,17-다이옥사-4-아자-트라이사이클로[16.2.2.0*6,11*]도코사-1(21),6,8,10,18(22),19-헥사엔-3-카복시산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (E)-(S)-8-브로모-19-클로로-5-옥소-12,17-다이옥사-4-아자-트라이사이클로[16.2.2.0*6,11*]도코사-1(21),6,8,10,14,18(22),19-헵타엔-3-카복시산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (S)-8-브로모-19-클로로-5-옥소-12,17-다이옥사-4-아자-트라이사이클로[16.2.2.0*6,11*]도코사-1(21),6,8,10,18(22),19-헥사엔-3-카복시산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (E)-(S)-8,19-다이클로로-5-옥소-12,17-다이옥사-4-아자-트라이사이클로[16.2.2.0*6,11*]도코사-1(21),6,8,10,14,18(22),19-헵타엔-3-카복시산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (S)-8,19-다이클로로-5-옥소-12,17-다이옥사-4-아자-트라이사이클로[16.2.2.0*6,11*]도코사-1(21),6,8,10,18(22),19-헥사엔-3-카복시산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (E)-(S)-18-클로로-5-옥소-16-옥사-4,10-다이아자-트라이사이클로[15.2.2.0*6,10*]헤니코사-1(20),13,17(21),18-테트라엔-3-카복시산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (E)-(3S,8S)-18-클로로-8-플루오로-5-옥소-16-옥사-4,10-다이아자-트라이사이클로[15.2.2.0*6,10*]헤니코사-1(20),13,17(21),18-테트라엔-3-카복시산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (E)-(S)-18-클로로-8,8-다이플루오로-5-옥소-16-옥사-4,10-다이아자-트라이사이클로[15.2.2.0*6,10*]헤니코사-1(20),13,17(21),18-테트라엔-3-카복시산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (E)-(S)-18-클로로-8,8-다이메틸-5-옥소-16-옥사-4,10-다이아자-트라이사이클로[15.2.2.0*6,10*]헤니코사-1(20),13,17(21),18-테트라엔-3-카복시산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (E)-(S)-19-클로로-8-메톡시-5-옥소-12,17-다이옥사-4-아자-트라이사이클로[16.2.2.0*6,11*]도코사-1(21),6,8,10,14,18(22),19-헵타엔-3-카복시산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (S)-19-클로로-8-메톡시-5-옥소-12,17-다이옥사-4-아자-트라이사이클로[16.2.2.0*6,11*]도코사-1(21),6,8,10,18(22),19-헥사엔-3-카복시산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (E)-(S)-19-클로로-9-메톡시-5-옥소-17-옥사-4-아자-트라이사이클로[16.2.2.0*6,11*]도코사-1(21),6,8,10,14,18(22),19-헵타엔-3-카복시산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (E)-(S)-19-클로로-9-메틸-5-옥소-17-옥사-12-티아-4,10-다이아자-트라이사이클로[16.2.2.0*6,11*]도코사-1(21),6,8,10,14,18(22),19-헵타엔-3-카복시산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (E)-(S)-19-클로로-5-옥소-9-트라이플루오로메틸-12,17-다이옥사-4-아자-트라이사이클로[16.2.2.0*6,11*]도코사-1(21),6,8,10,14,18(22),19-헵타엔-3-카복시산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (E)-(S)-19-클로로-5-옥소-17-옥사-4,12-다이아자-트라이사이클로[16.2.2.0*6,11*]도코사-1(21),6,8,10,14,18(22),19-헵타엔-3-카복시산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (S)-19-클로로-9-메톡시-5-옥소-17-옥사-4-아자-트라이사이클로[16.2.2.0*6,11*]도코사-1(21),6,8,10,18(22),19-헥사엔-3-카복시산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (S)-19-클로로-5-옥소-9-트라이플루오로메틸-12,17-다이옥사-4-아자-트라이사이클로[16.2.2.0*6,11*]도코사-1(21),6,8,10,18(22),19-헥사엔-3-카복시산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (E)-(S)-19-요오도-5-옥소-12,17-다이옥사-4-아자-트라이사이클로[16.2.2.*6,11*]도코사-1(21),6,8,10,14,18(22),19-헵타엔-3-카복시산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (E)-(S)-19-요오도-5-옥소-12,17-다이옥사-4-아자-트라이사이클로[16.2.2.0*6,11*]도코사-1(21),6,8,10,14,18(22),19-헵타엔-3-카복시산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드, 입체축 R;
    (E)-(S)-19-요오도-5-옥소-12,17-다이옥사-4-아자-트라이사이클로[16.2.2.0*6,11*]도코사-1(21),6,8,10,14,18(22),19-헵타엔-3-카복시산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드, 입체축 S;
    (3E,12S)-22-클로로-N-(1-시아노사이클로프로필)-14-옥소-2,5,11,12,13,14,16,17,18,19-데카하이드로-7,10-에테노나프토[2,3-b][1,12,5]다이옥사아자사이클로헥사데신-12-카복스아미드;
    (E)-(S)-8-클로로-19-요오도-5-옥소-12,17-다이옥사-4-아자-트라이사이클로[16.2.2.0*6,11*]도코사-1(21),6,8,10,14,18(22),19-헵타엔-3-카복시산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (12S)-22-클로로-N-(1-시아노사이클로프로필)-14-옥소-2,3,4,5,11,12,13,14,16,17,18,19-도데카하이드로-7,10-에테노나프토[2,3-b][1,12,5]다이옥사아자사이클로헥사데신-12-카복스아미드;
    (S)-19-요오도-5-옥소-12,17-다이옥사-4-아자-트라이사이클로[16.2.2.0*6,11*]도코사-1(21),6(11),7,9,18(22),19-헥사엔-3-카복시산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (S)-8-클로로-19-요오도-5-옥소-12,17-다이옥사-4-아자-트라이사이클로[16.2.2.0*6,11*]도코사-1(21),6(11),7,9,18(22),19-헥사엔-3-카복시산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드
    (E)-(S)-19-클로로-8-플루오로-5-옥소-12,17-다이옥사-4-아자-트라이사이클로[16.2.2.0*6,11*]도코사-1(21),6,8,10,14,18(22),19-헵타엔-3-카복시산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (E)-(S)-9,19-다이클로로-5-옥소-12,17-다이옥사-4-아자-트라이사이클로[16.2.2.0*6,11*]도코사-1(21),6,8,10,14,18(22),19-헵타엔-3-카복시산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (E)-(S)-19-클로로-5-옥소-8-트라이플루오로메틸-12,17-다이옥사-4-아자-트라이사이클로[16.2.2.0*6,11*]도코사-1(21),6,8,10,14,18(22),19-헵타엔-3-카복시산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (S)-19-클로로-8-플루오로-5-옥소-12,17-다이옥사-4-아자-트라이사이클로[16.2.2.0*6,11*]도코사-1(21),6,8,10,18(22),19-헥사엔-3-카복시산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (S)-9,19-다이클로로-5-옥소-12,17-다이옥사-4-아자-트라이사이클로[16.2.2.0*6,11*]도코사-1(21),6,8,10,18(22),19-헥사엔-3-카복시산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (S)-19-클로로-5-옥소-8-트라이플루오로메틸-12,17-다이옥사-4-아자-트라이사이클로[16.2.2.0*6,11*]도코사-1(21),6,8,10,18(22),19-헥사엔-3-카복시산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (E)-(S)-8-브로모-19-클로로-5-옥소-17-옥사-4,12-다이아자-트라이사이클로[16.2.2.0*6,11*]도코사-1(21),6,8,10,14,18(22),19-헵타엔-3-카복시산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    3-[(E)-(S)-19-클로로-3-(1-시아노-사이클로프로필카바모일)-5-옥소-12,17-다이옥사-4-아자-트라이사이클로[16.2.2.0*6,11*]도코사-1(21),6,8,10,14,18(22),19-헵타엔-8-일]-아제티딘-1-카복시산 tert-부틸 에스테르;
    (E)-(S)-19-클로로-8-시아노-5-옥소-12,17-다이옥사-4-아자-트라이사이클로[16.2.2.0*6,11*]도코사-1(21),6,8,10,14,18(22),19-헵타엔-3-카복시산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (E)-(S)-8-아제티딘-3-일-19-클로로-5-옥소-12,17-다이옥사-4-아자-트라이사이클로[16.2.2.0*6,11*]도코사-1(21),6,8,10,14,18(22),19-헵타엔-3-카복시산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    3-[(S)-19-클로로-3-(1-시아노-사이클로프로필카바모일)-5-옥소-12,17-다이옥사-4-아자-트라이사이클로[16.2.2.0*6,11*]도코사-1(21),6,8,10,18(22),19-헥사엔-8-일]-아제티딘-1-카복시산 tert-부틸 에스테르;
    (S)-8-아제티딘-3-일-19-클로로-5-옥소-12,17-다이옥사-4-아자-트라이사이클로[16.2.2.0*6,11*]도코사-1(21),6,8,10,18(22),19-헥사엔-3-카복시산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (E-Z)-(S)-19-클로로-8,10-다이플루오로-5-옥소-12,17-다이옥사-4-아자-트라이사이클로[16.2.2.0*6,11*]도코사-1(21),6,8,10,14,18(22),19-헵타엔-3-카복시산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (E)-(S)-19-클로로-7,8-다이플루오로-5-옥소-12,17-다이옥사-4-아자-트라이사이클로[16.2.2.0*6,11*]도코사-1(21),6,8,10,14,18(22),19-헵타엔-3-카복시산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (Z)-(S)-19-클로로-7,8-다이플루오로-5-옥소-12,17-다이옥사-4-아자-트라이사이클로[16.2.2.0*6,11*]도코사-1(21),6,8,10,14,18(22),19-헵타엔-3-카복시산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (E)-(S)-19-클로로-8-메틸설판일-5-옥소-12,17-다이옥사-4-아자-트라이사이클로[16.2.2.0*6,11*]도코사-1(21),6,8,10,14,18(22),19-헵타엔-3-카복시산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (E)-(S)-10,19-다이클로로-8-플루오로-5-옥소-12,17-다이옥사-4-아자-트라이사이클로[16.2.2.0*6,11*]도코사-1(21),6,8,10,14,18(22),19-헵타엔-3-카복시산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (S)-19-클로로-8-시아노-5-옥소-12,17-다이옥사-4-아자-트라이사이클로[16.2.2.0*6,11*]도코사-1(21),6,8,10,18(22),19-헥사엔-3-카복시산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (S)-19-클로로-7,8-다이플루오로-5-옥소-12,17-다이옥사-4-아자-트라이사이클로[16.2.2.0*6,11*]도코사-1(21),6,8,10,18(22),19-헥사엔-3-카복시산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드; 및
    (S)-19-클로로-8-메틸설판일-5-옥소-12,17-다이옥사-4-아자-트라이사이클로[16.2.2.0*6,11*]도코사-1(21),6,8,10,18(22),19-헥사엔-3-카복시산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드
    로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
    (E)-(S)-19-클로로-5-옥소-12,17-다이옥사-4-아자-트라이사이클로[16.2.2.0*6,11*]도코사-1(21),6(11),7,9,14,18(22),19-헵타엔-3-카복시산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (E)-(S)-19-클로로-5-옥소-17-옥사-4-아자-트라이사이클로[16.2.2.0*6,11*]도코사-1(21),6,8,10,14,18(22),19-헵타엔-3-카복시산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (E)-(S)-18-클로로-5-옥소-11,16-다이옥사-4-아자-트라이사이클로[15.2.2.1*6,10*]도코사-1(20),6,8,10(22),13,17(21),18-헵타엔-3-카복시산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (E)-(S)-8-브로모-19-클로로-5-옥소-12,17-다이옥사-4-아자-트라이사이클로[16.2.2.0*6,11*]도코사-1(21),6,8,10,14,18(22),19-헵타엔-3-카복시산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (S)-8-브로모-19-클로로-5-옥소-12,17-다이옥사-4-아자-트라이사이클로[16.2.2.0*6,11*]도코사-1(21),6,8,10,18(22),19-헥사엔-3-카복시산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (E)-(S)-8,19-다이클로로-5-옥소-12,17-다이옥사-4-아자-트라이사이클로[16.2.2.0*6,11*]도코사-1(21),6,8,10,14,18(22),19-헵타엔-3-카복시산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (S)-8,19-다이클로로-5-옥소-12,17-다이옥사-4-아자-트라이사이클로[16.2.2.0*6,11*]도코사-1(21),6,8,10,18(22),19-헥사엔-3-카복시산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (E)-(S)-19-클로로-8-메톡시-5-옥소-12,17-다이옥사-4-아자-트라이사이클로[16.2.2.0*6,11*]도코사-1(21),6,8,10,14,18(22),19-헵타엔-3-카복시산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (S)-19-클로로-8-메톡시-5-옥소-12,17-다이옥사-4-아자-트라이사이클로[16.2.2.0*6,11*]도코사-1(21),6,8,10,18(22),19-헥사엔-3-카복시산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (E)-(S)-19-클로로-9-메틸-5-옥소-17-옥사-12-티아-4,10-다이아자-트라이사이클로[16.2.2.0*6,11*]도코사-1(21),6,8,10,14,18(22),19-헵타엔-3-카복시산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (E)-(S)-19-클로로-5-옥소-8-트라이플루오로메틸-12,17-다이옥사-4-아자-트라이사이클로[16.2.2.0*6,11*]도코사-1(21),6,8,10,14,18(22),19-헵타엔-3-카복시산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (S)-19-클로로-5-옥소-8-트라이플루오로메틸-12,17-다이옥사-4-아자-트라이사이클로[16.2.2.0*6,11*]도코사-1(21),6,8,10,18(22),19-헥사엔-3-카복시산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (E)-(S)-19-클로로-5-옥소-8-트라이플루오로메틸-12,17-다이옥사-4-아자-트라이사이클로[16.2.2.0*6,11*]도코사-1(21),6,8,10,14,18(22),19-헵타엔-3-카복시산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (S)-19-클로로-5-옥소-8-트라이플루오로메틸-12,17-다이옥사-4-아자-트라이사이클로[16.2.2.0*6,11*]도코사-1(21),6,8,10,18(22),19-헥사엔-3-카복시산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (E)-(S)-8-아제티딘-3-일-19-클로로-5-옥소-12,17-다이옥사-4-아자-트라이사이클로[16.2.2.0*6,11*]도코사-1(21),6,8,10,14,18(22),19-헵타엔-3-카복시산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (S)-8-아제티딘-3-일-19-클로로-5-옥소-12,17-다이옥사-4-아자-트라이사이클로[16.2.2.0*6,11*]도코사-1(21),6,8,10,18(22),19-헥사엔-3-카복시산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (E-Z)-(S)-19-클로로-8,10-다이플루오로-5-옥소-12,17-다이옥사-4-아자-트라이사이클로[16.2.2.0*6,11*]도코사-1(21),6,8,10,14,18(22),19-헵타엔-3-카복시산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (E)-(S)-19-클로로-7,8-다이플루오로-5-옥소-12,17-다이옥사-4-아자-트라이사이클로[16.2.2.0*6,11*]도코사-1(21),6,8,10,14,18(22),19-헵타엔-3-카복시산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (E)-(S)-19-클로로-8-메틸설판일-5-옥소-12,17-다이옥사-4-아자-트라이사이클로[16.2.2.0*6,11*]도코사-1(21),6,8,10,14,18(22),19-헵타엔-3-카복시산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (S)-19-클로로-8-시아노-5-옥소-12,17-다이옥사-4-아자-트라이사이클로[16.2.2.0*6,11*]도코사-1(21),6,8,10,18(22),19-헥사엔-3-카복시산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (S)-19-클로로-7,8-다이플루오로-5-옥소-12,17-다이옥사-4-아자-트라이사이클로[16.2.2.0*6,11*]도코사-1(21),6,8,10,18(22),19-헥사엔-3-카복시산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드; 및
    (S)-19-클로로-8-메틸설판일-5-옥소-12,17-다이옥사-4-아자-트라이사이클로[16.2.2.0*6,11*]도코사-1(21),6,8,10,18(22),19-헥사엔-3-카복시산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드
    로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물.
  14. (a) 수소 및 수소화 촉매의 존재하에 하기 화학식 A의 화합물을 반응시키는 단계;
    (b) H2N-CR5R6-CN의 존재하에 하기 화학식 B의 화합물을 반응시키는 단계; 또는
    (c) 폐환 복분해 촉매의 존재하에 하기 화학식 C의 화합물을 반응시키는 단계
    를 포함하는 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
    [화학식 A]
    Figure pct00107

    [화학식 B]
    Figure pct00108

    [화학식 C]
    Figure pct00109

    상기 식에서,
    R1 내지 R6, A, B, D 및
    Figure pct00110
    는 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같다.
  15. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
    제14항에 따른 제조 방법에 따라 제조된, 화학식 I의 화합물.
  16. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
    치료적 활성 물질로서 사용되는, 화학식 I의 화합물.
  17. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 및 치료적 불활성 담체를 포함하는 약학 조성물.
  18. 당뇨병, 당뇨병성 망막증, 당뇨병성 신장병, 죽상 동맥 경화증, 복부 대동맥류, 하지 동맥 질환, 만성 신장병, 당뇨병성 신장병, 암 또는 췌장염의 치료 또는 예방을 위한, 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
  19. 당뇨병, 당뇨병성 망막증, 당뇨병성 신장병, 죽상 동맥 경화증, 복부 대동맥류, 하지 동맥 질환, 만성 신장병, 당뇨병성 신장병, 암 또는 췌장염의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조룰 위한, 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
  20. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
    당뇨병, 당뇨병성 망막증, 당뇨병성 신장병, 죽상 동맥 경화증, 복부 대동맥류, 하지 동맥 질환, 만성 신장병, 당뇨병성 신장병, 암 또는 췌장염의 치료 또는 예방을 위한 화학식 I의 화합물.
  21. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 정의된 화학식 I의 화합물의 유효량을 이를 필요로 하는 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 당뇨병, 당뇨병성 망막증, 당뇨병성 신장병, 죽상 동맥 경화증, 복부 대동맥류, 하지 동맥 질환, 만성 신장병, 당뇨병성 신장병, 암 또는 췌장염의 치료 또는 예방 방법.
  22. 상기에 개시된 바와 같은 발명.
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