KR20140102253A - 카텝신의 억제제로서의 피롤리딘 유도체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 화학식 I의 화합물은 약제로서 사용될 수 있다:
[화학식 I]
Figure pct00077

상기 식에서,
A 및 R1 내지 R7은 명세서 및 특허청구범위에 정의된 바와 같다.

Description

카텝신의 억제제로서의 피롤리딘 유도체{NOVEL PYRROLIDINE DERIVATIVES AS INHIBITORS OF CATHEPSIN}
본 발명은 포유동물에서 치료 및/또는 예방에 유용한 유기 화합물, 특히 시스테인 단백질분해효소 카텝신의 우선적인 억제제, 특히 시스테인 단백질분해효소 카텝신 S 또는 L의 우선적인 억제제인 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 특히 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 에스터에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 식에서,
A는 카본일이거나 부재하고;
R1은 알콕시, 니트로페닐, 알킬 및 사이클로알킬로 치환된 1H-피라졸릴, 알킬사이클로알킬, 할로알킬사이클로알킬, 페닐사이클로알킬, 할로페닐사이클로알킬, 피리딘일사이클로알킬 또는 할로피리딘일사이클로알킬이고;
R2 및 R3은 독립적으로 수소, 알킬 및 사이클로알킬알킬로부터 선택되거나,
R2 및 R3은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로알킬을 형성하고;
R4는 -C(O)NR8R9 또는 벤조옥사졸릴이고;
R5, R6 및 R7은 독립적으로 수소, 알킬, 할로겐, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시 및 모폴린일로부터 선택되고;
R8 및 R9 중 하나는 수소 또는 알킬이고, 다른 하나는 알킬, 알콕시알킬, 사이클로알킬, 할로알킬, 페닐알킬, 나프틸알킬 또는 테트라하이드로피란일이다.
본 발명의 화합물은 시스테인 단백질분해효소 카텝신(Cat), 특히 카텝신 S 또는 카텝신 L의 우선적인 억제제이고, 따라서 대사 질환, 예컨대 당뇨병, 죽상동맥경화증, 복부 대동맥류, 말초 동맥 질환, 암, 만성 신부전증에서 심장혈관성 감소 사례, 사구체 신염, 연령 관련 황반 변성, 당뇨병성 신장증 및 당뇨병성 망막증의 치료에 유용하다. 게다가, 면역 매개된 질병, 예컨대 류마티스성 관절염, 크론병, 다발성 경화증, 쇼그렌 증후군, 홍반성 낭창, 신경성 동통, 유형 I 당뇨병, 천식 및 알레르기, 및 피부 관련된 면역 질병은 카텝신 S 억제제로 치료되기에 적합한 질병이다.
본 발명의 목적은 화학식 I의 화합물 및 이의 상기한 염 그 자체, 및 치료 활성 물질로서의 이의 용도, 상기 화합물, 중간체, 약학 조성물의 제조 방법, 상기 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염을 함유하는 약제, 질병의 예방 및/또는 치료, 특히 당뇨병, 죽상동맥경화증, 복부 대동맥류, 말초 동맥 질환, 암, 만성 신부전증에서 심장혈관성 감소 사례 및 당뇨병성 신장증의 예방 및/또는 치료를 위한 상기 화합물 및 염의 용도, 및 당뇨병, 죽상동맥경화증, 복부 대동맥류, 말초 동맥 질환, 암, 만성 신부전증에서 심장혈관성 감소 사례 및 당뇨병성 신장증의 치료용 또는 예방용 약제의 제조를 위한 상기 화합물 및 염의 용도이다.
포유류 카텝신은 생물학적 및 병리학적 사건의 주요 단계에 수반된 시스테인-유형 단백질분해효소이다. 카텝신은 작은 분자로 효소 활성을 억제하는 것이 가능함으로써 다루기 쉬운 약물 표적으로 간주되고, 따라서 약학 산업에서 관심을 갖는다(문헌[Bromme, D. (2001), 'Papain-like Cysteine Proteases', Curr Protoc Protein Sci, Chapter 21, Unit 21 2]; 문헌[Roberts, R. (2005), 'Lysosomal Cysteine Proteases: structure, function and inhibition of Cathepsins', Drug News Perspect, 18(10), 605-14]).
카텝신 S는 항원 제시 세포, 예컨대 대식 세포, 수지상 세포 및 평활근 세포에서 주로 발현된다(문헌[Hsing, L. C. and Rudensky, A. Y. (2005), 'The lysosomal cysteine proteasea in MHC class II antigen presentation', Immunol Rev, 207, 229-41]; 문헌[Rudensky, A. and Beers, C. (2006), 'Lysosomal cysteine proteasea and antigen presentation', Ernst Schering Res Found Workshop, (56), 81-95]). 카텝신 S가 정상 동맥 조직에서는 단지 약하게 발현되는 반면, 죽상경화성 동맥에서는 강한 상향조절이 나타났다(문헌[Liu, J., et al. (2006), 'Increased serum catepsin S in patients with atheriosclerosis and diabetes', Atheriosclerosis, 186(2), 411-9]; 문헌[Sukhova, G. K., et al. (1998), 'Expression of the elastolytic cathepsins S and K in human atheroma and regulation of their production in smooth muscle cells', J Clin Invest, 102(3), 576-83]).
전임상 데이타는 적합한 마우스 모델에서 시험된 경우, 카텝신 S의 기능이 감소된 죽상동맥경화증-표현형을 갖는 카텝신 S 결핍 마우스와 같이 죽상동맥경화증에 중요함을 제안한다. 지질 축적이 감소된 LDL-Rec 결핍 마우스에서, 엘라스틴 섬유 파열 및 만성 동맥 염증이 보고되었다. APO E 결핍 마우스에서, 급성 플라크 파괴 사건의 유의한 감소가 보고되었다. 만성 신장 질병이 CatS/In APO-E 결핍 마우스로 도입된 경우, 가속된 석회화의 강한 감소가 동맥 및 심장 판막의 항죽상경화성 활성 위에 보여졌다(문헌[Aikawa, E., et al. (2009), 'Arterial and aortic valve calcification abolished by elastolytic cathepsin S deficiency in chronic renal diseases', Circulation, 119(13), 1785-94]; 문헌[de Nooijer, R., et al. (2009), 'Leukocyte cathepsin S is a potent regulator of both cell and matrix turnover in advanced Atherosclerosis', Arterioscler Thromb Vasc Biol, 29(2), 188-94]; 문헌[Rodgers, K. J., et al. (2006), 'Destabilizing role of cathepsin S in murine atherosclerotic plaques', Arterioscler Thromb Vasc Biol, 26(4), 851-6]; 문헌[Sukhova et al. (2003), 'Deficiency of cathepsin S reduces Atherosclerosis in LDL receptor-deficient mice', J Clin Invest, 111(6), 897-906]). 이는 카텝신 S의 잠재적인 억제제가 세포외 기질 파열을 감소시키고, 전염증성 상태를 감소시키고, 가속된 석회화 및 이후 이의 임상적 징후를 감소시킴으로써 죽상경화성 플라크를 안정시킬 수 있음을 제안한다.
죽상동맥경화증 모델에 기재된 이러한 표현형은 카텝신 S의 공지된 세포 작용과 일치한다. 먼저, 카텝신 S는 플라크를 안정시키는 세포외 기질의 분해에 수반된다. 특히, 카텝신 S는 강력한 엘라스티놀리틱 활성을 갖고 중성 pH(모든 다른 카텝신으로부터 카텝신 S를 구분하는 특성)에서 이를 발휘할 수 있다. 두번째로, 카텝신 S는 항원 공정, 특히 항원 제시 세포에서 불변 쇄의 절단에 수반된 주요 단백질분해효소이고, 죽상경화성 조직의 만성 염증에 대한 T 세포의 감소된 기여를 야기한다. 증가된 염증은 추가 산화성 및 단백질 가수분해성 조직 손상 후 플라크 탈안정화를 야기한다(문헌[Cheng, X. W., et al. (2004), 'Increased expression of elastolytic cysteine proteases, cathepsins S and K, in the neointima of balloon-injured rat carotid arterial', Am J Pathol, 164(1), 243-51]; 문헌[Driessen, C., et al. (1999), 'Cathepsinc S controls the trafficking and maturation of MHC class II molecules in dendric cells', J Cell Biol, 147(4), 775-90]; 문헌[Rudensky, A. and Beers, C. (2006), 'Lysosomal Cycteine Proteases and antigen presentation', Ernst Schering Res Found Workshop, (56), 81-95]).
Cat S 억제제의 항염증성 및 항엘라스티놀리틱 특성은 또한 이를 만성 폐쇄성 폐 질병을 위한 주요한 표적으로 만든다(문헌[Williams, A. S., et al. (2009), 'Role of cathepsin S in ozone-induced airway hyperresponsiveness and inflammation', Pulm Pharmacol Ther, 22(1), 27-32]). 더욱이 기질 분해에서 이의 세포외 작용으로 인해, 카텝신 S의 억제는 위내막 형성 및 혈관형성에 영향을 끼칠 것이다(문헌[Burns-Kurtis, C. L., et al. (2004), 'Catepsin S expression is up-regulated following balloon angioplasty in the hypercholesterolemic rabbit', Cardiovasc Res, 62(3), 610-20]; 문헌[Cheng, X. W., et al. (2004), 'Increased expression of elastolytic cysteine proteases, cathepsins S and K, in the neointima of balloon-injured rat carotid arteries', Am J Pathol, 164(1), 243-51]; 문헌[Shi, G. P., et al. (2003), 'Deficiency of the cysteine protease cathepsin S impairs microvessel growth', Circ Res, 92(5), 493-500]; 문헌[Wang, B., et al. (2006), 'Cathepsin S controls angiogenesis and tumor growth via matrix-derived angiogenic factors', J Biol Chem, 281(9), 6020-9]). 따라서, 카텝신 S의 억제제는 여러 상이한 질병 상태에 유용할 수 있다.
또한, 카텝신 S는 문헌[Roberta E. Burden in Clin Cancer Res 2009;15(19)]에 기재된 바와 같이 종양 성장 및 종양 세포 침입의 감소에서 중요한 역할을 한다. 게다가, 신장 절제된 카텝신 S 녹아웃(knock out) 마우스는 신장 절제된 야생형 마우스와 비교했을 때 동맥 석회화의 유의한 감소를 나타내었다. 이는 카텝신 S의 억제가 만성 신부전증 환자에서 심장혈관성 감소 사례에 유리한 효과를 가질 수 있음을 나타낸다(문헌[Elena Aikawa, Circulation, 2009, 1785-1794]).
카텝신 L은 카텝신 S 보다 광범위한 발현 프로파일을 나타내고, 또한 죽상동맥경화증에서 카텝신 L의 역할을 제안하는 데이터이며, 예를 들어, LDLrec 및 Cat L 결핍 마우스는 감소된 죽상경화성 표현형을 나타낸다(문헌[Kitamoto, S., et al. (2007), 'Cathepsin L deficiency reduces diet-induced atherosclerosis low-density lipoprotein receptor-knockout mice', Circulation, 115(15), 2065-75]). 게다가, Cat L이 지질생성 및 말단 글루코스 내성을 조절함으로써 대사 증후군에 수반됨을 제안하였다. 신장 질병에서, 카텝신 L은 단백질가수분해 처리 디나민 및 이에 의한 단백뇨에 의해 발세포 기능을 조절함을 기재하였다(문헌[Sever, S., et al. (2007), 'Proteolytic processing of dynamin by cytoplasmic cathepsin L is a mechanism for proteinuric kidney disease', J Clin Invest, 117(8), 2095-104]).
흉선 상피 세포에서 조직 리모델링, 세포외 기질 분해, 활성 신경펩티드의 생성 및 항원 제시의 역할은 카텝신 L에 대하여 기재된 세포 활성이다(문헌[Funkelstein et al. 2008; Rudensky and Beers 2006]).
본 명세서에서 용어 "알킬"은 단독으로 또는 조합으로 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기, 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기, 특히 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기를 의미한다. 직쇄 또는 분지쇄 C1-C8 알킬 기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 3급-부틸, 이성질체 펜틸, 이성질체 헥실, 이성질체 헵틸 및 이성질체 옥틸이다. 특정한 알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 및 부틸이다.
용어 "사이클로알킬"은 단독으로 또는 조합으로 3 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 사이클로알킬 고리, 바람직하게는 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 사이클로알킬 고리를 의미한다. C3-C8 사이클로알킬의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸이다. 특정한 사이클로알킬은 사이클로프로필 및 사이클로부틸이다.
용어 "알콕시"는 단독으로 또는 조합으로 화학식 알킬-O-(여기서 용어 "알킬"은 상기한 의미를 갖는다)의 기를 의미하고, 예컨대 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, 2급-부톡시 및 3급-부톡시이다. 특정한 알콕시는 에톡시, 이소프로폭시 및 3급-부톡시이다.
용어 "옥시"는 단독으로 또는 조합으로 -O- 기를 의미한다.
용어 "할로겐" 또는 "할로"는 단독으로 또는 조합으로 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다.
용어 "할로알킬", "할로사이클로알킬", "할로알콕시", "할로페닐" 및 "할로피리딘일"은 단독으로 또는 조합으로 하나 이상의 할로겐, 바람직하게는 1 내지 5개의 할로겐, 바람직하게는 1 내지 3개의 할로겐으로 치환된 알킬 기, 사이클로알킬 기, 알콕시 기, 페닐 기 및 피리딘일 기를 나타낸다. 특정한 할로알킬은 트라이플루오로메틸이다. 특정한 할로알콕시는 트라이플루오로에틸 및 트라이플루오로이소프로폭시이다.
용어 "하이드록실" 및 "하이드록시"는 단독으로 또는 조합으로 -OH 기를 의미한다.
용어 "약학적으로 허용되는 염"은 생물학적 효과 및 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않지 않은 자유 염기 또는 자유 산의 특성을 보유하는 이러한 염을 지칭한다. 염은 무기산, 예컨대 염산, 하이드로브롬산, 황산, 질산, 인산, 바람직하게는 염산; 및 유기산, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥실산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산, N-아세틸시스테인으로 형성된다. 게다가 이러한 염은 무기 염기 또는 유기 염기를 자유 산에 첨가하는 형태로 제조될 수 있다. 무기 염기로부터 유도된 염은 비제한적으로 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘 염을 포함한다. 유기 염기로부터 유도된 염은 1차, 2차 및 3차 아민, 치환된 아민, 예컨대 자연적으로 발생하는 치환된 아민, 환형 아민 및 염기성 이온 교환 수지, 예컨대 이소프로필아민, 트라이메틸아민, 다이에틸아민, 트라이에틸아민, 트라이프로필아민, 에탄올아민, 리신, 아르기닌, N-에틸피페리딘, 피페리딘, 폴리민 수지의 염을 포함한다. 또한, 화학식 I의 화합물은 양쪽성이온 형태로 존재할 수 있다. 특히 바람직하게 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용되는 염은 염산, 하이드로브롬산, 황산, 인산 및 메탄설폰산의 염이다.
"약학적으로 허용되는 에스터"는 화학식 I의 화합물이 작용기에서 유도되어 생체 내 모 화합물로 다시 전환할 수 있는 유도체를 제공할 수 있음을 의미한다. 이러한 화합물의 예는 생리적으로 허용되고 대사적으로 불안정한 에스터 유도체, 예컨대 메톡시메틸 에스터, 메틸티오메틸 에스터 및 피발로일옥시메틸 에스터를 포함한다. 또한, 생체 내 화학식 I의 모 화합물을 생성할 수 있는 대사적으로 불안정한 에스터와 유사한 화학식 I의 화합물의 임의의 생리적으로 허용되는 등가물은 본 발명의 범주 내에 있다.
출발 물질 또는 화학식 I의 화합물 중 하나가 하나 이상의 반응 단계의 반응 조건하에 불안정하거나 반응성인 하나 이상의 작용기를 함유하는 경우, 적합한 보호기(예를 들어, 문헌["Protective Groups in Organic Chemistry" by T. W. Greene and P. G. M. Wutts, 3rd Ed., 1999, Wiley, New York]에 기재된 바와 같음)가 당해 분야에 널리 공지된 방법을 적용하는 중요한 단계 전에 도입될 수 있다. 상기 보호기는 문헌에 기재된 표준 방법을 사용하여 합성의 나중 단계에서 제거될 수 있다. 보호기의 예는 3급-부톡시카본일(Boc), 9-플루오렌일메틸 카바메이트(Fmoc), 2-트라이메틸실릴에틸 카바메이트(Teoc), 카보벤질옥시(Cbz) 및 p-메톡시벤질옥시카본일(Moz)이다.
화학식 I의 화합물은 여러 비대칭 중심을 함유할 수 있고 광학적으로 순수한 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 예컨대 라세미체, 부분입체이성질체의 혼합물, 부분입체이성질체 라세미체 또는 부분입체이성질체 라세미체의 혼합물의 형태로 존재할 수 있다.
용어 "비대칭 탄소 원자"는 4개의 상이한 치환기를 갖는 탄소 원자를 의미한다. 칸-인골드-프레로그(Cahn-Ingold-Prelog) 관례에 따라, 비대칭 탄소 원자는 "R" 또는 "S" 배열일 수 있다.
본 발명은 특히 하기에 관한 것이다:
A가 카본일이거나 부재하고,
R1이 알콕시, 니트로페닐, 알킬 및 사이클로알킬로 치환된 1H-피라졸릴, 알킬사이클로알킬, 할로알킬사이클로알킬, 페닐사이클로알킬, 할로페닐사이클로알킬, 피리딘일사이클로알킬 또는 할로피리딘일사이클로알킬이고,
R2 및 R3이 독립적으로 수소, 알킬 및 사이클로알킬알킬로부터 선택되거나,
R2 및 R3이 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로알킬을 형성하고,
R4가 -C(O)NR8R9 또는 벤조옥사졸릴이고,
R5, R6 및 R7이 독립적으로 수소, 알킬, 할로겐, 할로알킬, 알콕시 및 할로알콕시로부터 선택되고,
R8 및 R9 중 하나가 수소 또는 알킬이고, 다른 하나가 알킬, 사이클로알킬, 할로알킬, 페닐알킬 또는 나프틸알킬인, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 에스터;
R1이 할로페닐사이클로알킬 또는 할로피리딘일사이클로알킬인 화학식 I의 화합물;
R1이 3급-부톡시, 니트로페닐, 메틸 및 사이클로부틸로 치환된 1H-피라졸릴, 트라이플루오로메틸사이클로프로필, 페닐사이클로알킬, 클로로페닐사이클로프로필, 브로모페닐사이클로프로필, 요오도페닐사이클로프로필, 클로로플루오로페닐사이클로프로필, 브로모플루오로페닐사이클로프로필, 피리딘일사이클로알킬, 클로로플루오로피리딘일사이클로프로필 또는 브로모플루오로피리딘일사이클로프로필인 화학식 I의 화합물;
R1이 클로로페닐사이클로프로필, 클로로플루오로페닐사이클로프로필, 브로모페닐사이클로프로필, 브로모플루오로페닐사이클로프로필 또는 클로로플루오로피리딘일사이클로프로필인 화학식 I의 화합물;
R2 및 R3이 독립적으로 수소 및 알킬로부터 선택된 화학식 I의 화합물;
R2 및 R3이 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸로부터 선택된 화학식 I의 화합물;
R5, R6 및 R7이 독립적으로 할로겐, 할로알킬 및 할로알콕시로부터 선택된 화학식 I의 화합물;
R5, R6 및 R7이 독립적으로 수소, 클로로, 트라이플루오로메틸 및 트라이플루오로에톡시로부터 선택된 화학식 I의 화합물;
R5가 메틸, 트라이플루오로메틸 또는 클로로인 화학식 I의 화합물;
R5가 클로로 또는 트라이플루오로메틸인 화학식 I의 화합물;
R6이 수소인 화학식 I의 화합물;
R7이 수소, 메틸, 클로로, 플루오로, 브로모, 플루오로, 트라이플루오로에톡시 또는 트라이플루오로프로폭시인 화학식 I의 화합물;
R7이 수소, 클로로 또는 트라이플루오로에톡시인 화학식 I의 화합물;
R8 및 R9 중 하나가 수소이고 다른 하나가 알킬 또는 사이클로알킬인 화학식 I의 화합물;
R8 및 R9 중 하나가 수소이고 다른 하나가 에틸, 프로필, 부틸 또는 사이클로프로필인 화학식 I의 화합물;
(2S,4R)-3급-부틸 2-((S)-1-(사이클로프로필아미노)-1,2-다이옥소펜탄-3-일카바모일)-4-(2,4-다이메틸페닐설폰일)피롤리딘-1-카복실레이트,
(2S,4R)-3급-부틸 4-(4-클로로-2-메틸페닐설폰일)-2-((S)-1-(사이클로프로필아미노)-1,2-다이옥소펜탄-3-일카바모일)피롤리딘-1-카복실레이트,
(2S,4R)-N-((S)-1-(사이클로프로필아미노)-1,2-다이옥소펜탄-3-일)-1-(2-니트로페닐)-4-(2-(트라이플루오로메틸)페닐설폰일)피롤리딘-2-카복스아미드,
(2S,4R)-1-(1-사이클로부틸-3-메틸-1H-피라졸-5-일)-N-((S)-1-(사이클로프로필아미노)-1,2-다이옥소펜탄-3-일)-4-(4-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)페닐설폰일)피롤리딘-2-카복스아미드,
(2S,4R)-1-(2-니트로-페닐)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-피롤리딘-2-카복실산 [(S)-1-(벤조옥사졸-2-카본일)-프로필]-아미드,
(2S,4R)-4-(4-브로모-2-(트라이플루오로메틸)페닐설폰일)-1-(1-사이클로부틸-3-메틸-1H-피라졸-5-일)-N-((S)-1-(사이클로프로필아미노)-1,2-다이옥소펜탄-3-일)피롤리딘-2-카복스아미드,
(2S,4R)-N-((S)-1-(사이클로프로필아미노)-1,2-다이옥소펜탄-3-일)-1-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판카본일)-4-(2-(트라이플루오로메틸)페닐설폰일)피롤리딘-2-카복스아미드,
(2S,4R)-1-(1-(4-클로로페닐)사이클로프로판카본일)-4-(2-클로로페닐설폰일)-N-((S)-1-(사이클로프로필아미노)-1,2-다이옥소펜탄-3-일)피롤리딘-2-카복스아미드,
(2S,4R)-1-(1-(4-클로로페닐)사이클로프로판카본일)-4-(2-클로로페닐설폰일)-N-((S)-1-(사이클로프로필아미노)-1,2-다이옥소헥산-3-일)피롤리딘-2-카복스아미드,
(2S,4R)-1-(1-(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)사이클로프로판카본일)-4-(2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)페닐설폰일)-N-((S)-1-(사이클로프로필아미노)-1,2-다이옥소펜탄-3-일)피롤리딘-2-카복스아미드,
(2S,4R)-1-(1-(4-클로로페닐)사이클로프로판카본일)-N-((S)-1-(사이클로프로필아미노)-1,2-다이옥소펜탄-3-일)-4-(4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-2-(트라이플루오로메틸)페닐설폰일)피롤리딘-2-카복스아미드,
(2S,4R)-N-((S)-1-(벤조[d]옥사졸-2-일)-1-옥소부탄-2-일)-1-(1-(4-클로로페닐)사이클로프로판카본일)-4-(2-클로로페닐설폰일)피롤리딘-2-카복스아미드,
(2S,4R)-1-(1-(4-클로로-2-플루오로페닐)사이클로프로판카본일)-4-(2-클로로페닐설폰일)-N-((S)-1-(사이클로프로필아미노)-1,2-다이옥소펜탄-3-일)피롤리딘-2-카복스아미드,
(2S,4R)-1-(1-(4-브로모-2-플루오로페닐)사이클로프로판카본일)-4-(2-클로로페닐설폰일)-N-((S)-1-(사이클로프로필아미노)-1,2-다이옥소펜탄-3-일)피롤리딘-2-카복스아미드,
(2S,4R)-1-(1-(4-브로모페닐)사이클로프로판카본일)-4-(2-클로로페닐설폰일)-N-((S)-1-(사이클로프로필아미노)-1,2-다이옥소펜탄-3-일)피롤리딘-2-카복스아미드,
(2S,4R)-1-(1-(4-브로모페닐)사이클로프로판카본일)-4-(2-클로로페닐설폰일)-N-((S)-1-(사이클로프로필아미노)-1,2-다이옥소헥산-3-일)피롤리딘-2-카복스아미드,
(2S,4R)-4-(2-클로로페닐설폰일)-N-((S)-1-(사이클로프로필아미노)-1,2-다이옥소펜탄-3-일)-1-(1-(4-요오도페닐)사이클로프로판카본일)피롤리딘-2-카복스아미드,
(2S,4R)-4-(2-클로로페닐설폰일)-N-((S)-1-(사이클로프로필아미노)-1,2-다이옥소헥산-3-일)-1-(1-(4-요오도페닐)사이클로프로판카본일)피롤리딘-2-카복스아미드,
(2S,4R)-1-(1-(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)사이클로프로판카본일)-N-((S)-1-(사이클로프로필아미노)-1,2-다이옥소펜탄-3-일)-4-(2-(트라이플루오로메틸)페닐설폰일)피롤리딘-2-카복스아미드,
(2S,4R)-1-(1-(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)사이클로프로판카본일)-N-((S)-1-(사이클로프로필아미노)-1,2-다이옥소헥산-3-일)-4-(2-(트라이플루오로메틸)페닐설폰일)피롤리딘-2-카복스아미드,
(2S,4R)-1-(1-(4-클로로페닐)사이클로프로판카본일)-N-((S)-1-(사이클로프로필아미노)-1,2-다이옥소펜탄-3-일)-4-(2-(트라이플루오로메틸)페닐설폰일)피롤리딘-2-카복스아미드,
(2S,4R)-1-(1-(4-클로로페닐)사이클로프로판카본일)-N-((S)-1-(사이클로프로필아미노)-1,2-다이옥소헥산-3-일)-4-(2-(트라이플루오로메틸)페닐설폰일)피롤리딘-2-카복스아미드,
(2S,4R)-1-(1-(5-브로모-3-플루오로피리딘-2-일)사이클로프로판카본일)-4-(2-클로로페닐설폰일)-N-((S)-1-(사이클로프로필아미노)-1,2-다이옥소펜탄-3-일)피롤리딘-2-카복스아미드,
(2S,4R)-1-(1-(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)사이클로프로판카본일)-4-(2-클로로페닐설폰일)-N-((S)-1-(사이클로프로필아미노)-1,2-다이옥소헥산-3-일)피롤리딘-2-카복스아미드,
(2S,4R)-1-(1-(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)사이클로프로판카본일)-4-(2-클로로페닐설폰일)-N-((S)-1-(사이클로프로필아미노)-1,2-다이옥소펜탄-3-일)피롤리딘-2-카복스아미드,
(2S,4R)-1-(1-(4-클로로페닐)사이클로프로판카본일)-4-(2-클로로페닐설폰일)-N-(4-(사이클로프로필아미노)-2-메틸-3,4-다이옥소부탄-2-일)피롤리딘-2-카복스아미드,
(2S,4R)-1-(1-(4-클로로페닐)사이클로프로판카본일)-4-(2-클로로페닐설폰일)-N-(1-(2-(사이클로프로필아미노)-2-옥소아세틸)사이클로프로필)피롤리딘-2-카복스아미드,
(2S,4R)-1-(1-(4-클로로페닐)사이클로프로판카본일)-4-(2-클로로페닐설폰일)-N-((S)-1-(사이클로프로필아미노)-4-메틸-1,2-다이옥소펜탄-3-일)피롤리딘-2-카복스아미드,
(2S,4R)-1-(1-(4-클로로페닐)사이클로프로판카본일)-4-(2-클로로페닐설폰일)-N-((S)-1-(사이클로프로필아미노)-5-메틸-1,2-다이옥소헥산-3-일)피롤리딘-2-카복스아미드,
(2S,4R)-1-(1-(4-클로로페닐)사이클로프로판카본일)-4-(2-클로로페닐설폰일)-N-((S)-1-사이클로헥실-4-(사이클로프로필아미노)-3,4-다이옥소부탄-2-일)피롤리딘-2-카복스아미드,
(2S,4R)-N-((S)-1-(부틸아미노)-1,2-다이옥소펜탄-3-일)-1-(1-(4-클로로페닐)사이클로프로판카본일)-4-(2-클로로페닐설폰일)피롤리딘-2-카복스아미드,
(2S,4R)-N-((S)-1-(부틸아미노)-1,2-다이옥소헥산-3-일)-1-(1-(4-클로로페닐)사이클로프로판카본일)-4-(2-클로로페닐설폰일)피롤리딘-2-카복스아미드,
(2S,4R)-N-((S)-1-(벤질아미노)-1,2-다이옥소펜탄-3-일)-1-(1-(4-클로로페닐)사이클로프로판카본일)-4-(2-클로로페닐설폰일)피롤리딘-2-카복스아미드,
(2S,4R)-1-(1-(4-클로로페닐)사이클로프로판카본일)-4-(2-클로로페닐설폰일)-N-((S)-4-(사이클로프로필아미노)-3,4-다이옥소부탄-2-일)피롤리딘-2-카복스아미드,
(2S,4R)-N-((S)-1-(벤질아미노)-1,2-다이옥소헥산-3-일)-1-(1-(4-클로로페닐)사이클로프로판카본일)-4-(2-클로로페닐설폰일)피롤리딘-2-카복스아미드,
(2S,4R)-1-(1-(4-클로로페닐)사이클로프로판카본일)-4-(2-클로로페닐설폰일)-N-((3S)-1,2-다이옥소-1-(펜탄-2-일아미노)펜탄-3-일)피롤리딘-2-카복스아미드,
(2S,4R)-1-(1-(4-클로로페닐)사이클로프로판카본일)-4-(2-클로로페닐설폰일)-N-((3S)-1,2-다이옥소-1-(펜탄-2-일아미노)헥산-3-일)피롤리딘-2-카복스아미드,
(2S,4R)-1-(1-(4-클로로페닐)사이클로프로판카본일)-N-((S)-1-(사이클로프로필아미노)-1,2-다이옥소펜탄-3-일)-4-(2,4-다이클로로페닐설폰일)피롤리딘-2-카복스아미드,
(2S,4R)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐설폰일)-1-(1-(4-클로로페닐)사이클로프로판카본일)-N-((S)-1-(사이클로프로필아미노)-1,2-다이옥소펜탄-3-일)피롤리딘-2-카복스아미드,
(2S,4R)-1-(1-(4-클로로페닐)사이클로프로판카본일)-4-(2-클로로페닐설폰일)-N-((S)-1,2-다이옥소-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸아미노)헥산-3-일)피롤리딘-2-카복스아미드,
(2S,4R)-1-(1-(4-클로로페닐)사이클로프로판카본일)-4-(2-클로로페닐설폰일)-N-((S)-1-(이소프로필아미노)-1,2-다이옥소헥산-3-일)피롤리딘-2-카복스아미드,
(2S,4R)-1-(1-(4-클로로페닐)사이클로프로판카본일)-N-((S)-1-(사이클로프로필아미노)-1,2-다이옥소헥산-3-일)-4-(2,4-다이클로로페닐설폰일)피롤리딘-2-카복스아미드,
(2S,4R)-1-(1-(4-클로로페닐)사이클로프로판카본일)-4-(2-클로로페닐설폰일)-N-((S)-1-(에틸아미노)-1,2-다이옥소펜탄-3-일)피롤리딘-2-카복스아미드,
(2S,4R)-1-(1-(4-클로로페닐)사이클로프로판카본일)-4-(2-클로로페닐설폰일)-N-((S)-1-(에틸아미노)-1,2-다이옥소헥산-3-일)피롤리딘-2-카복스아미드,
(2S,4R)-4-(2-클로로-4-((S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일옥시)페닐설폰일)-1-(1-(4-클로로페닐)사이클로프로판카본일)-N-((S)-1-(사이클로프로필아미노)-1,2-다이옥소펜탄-3-일)피롤리딘-2-카복스아미드,
(2S,4R)-4-(2-클로로-4-((S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일옥시)페닐설폰일)-1-(1-(4-클로로페닐)사이클로프로판카본일)-N-((S)-1-(사이클로프로필아미노)-1,2-다이옥소헥산-3-일)피롤리딘-2-카복스아미드,
(2S,4R)-1-(1-(4-클로로페닐)사이클로프로판카본일)-4-(2-클로로페닐설폰일)-N-((S)-1-(사이클로프로필(메틸)아미노)-1,2-다이옥소헥산-3-일)피롤리딘-2-카복스아미드,
(2S,4R)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐설폰일)-1-(1-(4-클로로페닐)사이클로프로판카본일)-N-((S)-1-(사이클로프로필아미노)-1,2-다이옥소헥산-3-일)피롤리딘-2-카복스아미드,
(2S,4R)-1-(1-(4-클로로페닐)사이클로프로판카본일)-4-(2-클로로페닐설폰일)-N-((S)-1,2-다이옥소-1-(펜에틸아미노)펜탄-3-일)피롤리딘-2-카복스아미드,
(2S,4R)-1-(1-(4-클로로페닐)사이클로프로판카본일)-4-(2-클로로페닐설폰일)-N-((S)-1-(2-(나프탈렌-1-일)에틸아미노)-1,2-다이옥소펜탄-3-일)피롤리딘-2-카복스아미드,
(2S,4R)-1-(1-(4-클로로페닐)사이클로프로판카본일)-4-(2-클로로페닐설폰일)-N-((S)-1-(2-(나프탈렌-2-일)에틸아미노)-1,2-다이옥소펜탄-3-일)피롤리딘-2-카복스아미드,
(2S,4R)-1-(1-(4-클로로페닐)사이클로프로판카본일)-4-(2-클로로페닐설폰일)-N-((S)-1-(나프탈렌-1-일메틸아미노)-1,2-다이옥소펜탄-3-일)피롤리딘-2-카복스아미드,
(2S,4R)-1-(1-(4-클로로페닐)사이클로프로판카본일)-4-(2-클로로페닐설폰일)-N-((S)-1,2-다이옥소-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)펜탄-3-일)피롤리딘-2-카복스아미드,
(2S,4R)-1-(1-(4-클로로페닐)사이클로프로판카본일)-4-(2-클로로페닐설폰일)-N-((S)-1-(2-메톡시에틸아미노)-1,2-다이옥소펜탄-3-일)피롤리딘-2-카복스아미드,
(2S,4R)-1-(1-(4-클로로페닐)사이클로프로판카본일)-4-(2-클로로페닐설폰일)-N-((S)-1-(이소부틸아미노)-1,2-다이옥소펜탄-3-일)피롤리딘-2-카복스아미드,
(2S,4R)-4-(2-클로로-4-모폴리노페닐설폰일)-1-(1-(4-클로로페닐)사이클로프로판카본일)-N-((S)-1-(사이클로프로필아미노)-1,2-다이옥소펜탄-3-일)피롤리딘-2-카복스아미드,
(2S,4R)-4-(2-클로로-4-모폴리노페닐설폰일)-1-(1-(4-클로로페닐)사이클로프로판카본일)-N-((S)-1-(사이클로프로필아미노)-1,2-다이옥소헥산-3-일)피롤리딘-2-카복스아미드,
(2S,4R)-1-(1-(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)사이클로프로판카본일)-4-(2-클로로페닐설폰일)-N-((S)-1-(사이클로프로필아미노)-4-메틸-1,2-다이옥소펜탄-3-일)피롤리딘-2-카복스아미드,
(2S,4R)-1-(1-(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)사이클로프로판카본일)-4-(2-클로로페닐설폰일)-N-((S)-1-(사이클로프로필아미노)-5-메틸-1,2-다이옥소헥산-3-일)피롤리딘-2-카복스아미드,
(2S,4R)-N-((S)-1-(부틸아미노)-1,2-다이옥소펜탄-3-일)-1-(1-(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)사이클로프로판카본일)-4-(2-클로로페닐설폰일)피롤리딘-2-카복스아미드,
(2S,4R)-N-((S)-1-(부틸아미노)-1,2-다이옥소헥산-3-일)-1-(1-(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)사이클로프로판카본일)-4-(2-클로로페닐설폰일)피롤리딘-2-카복스아미드, 및
(2S,4R)-N-((S)-1-(벤질아미노)-1,2-다이옥소헥산-3-일)-1-(1-(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)사이클로프로판카본일)-4-(2-클로로페닐설폰일)피롤리딘-2-카복스아미드
로부터 선택된 화학식 I의 화합물;
(2S,4R)-1-(1-(4-클로로페닐)사이클로프로판카본일)-4-(2-클로로페닐설폰일)-N-((S)-1-(사이클로프로필아미노)-1,2-다이옥소펜탄-3-일)피롤리딘-2-카복스아미드,
(2S,4R)-1-(1-(4-클로로페닐)사이클로프로판카본일)-4-(2-클로로페닐설폰일)-N-((S)-1-(사이클로프로필아미노)-1,2-다이옥소헥산-3-일)피롤리딘-2-카복스아미드,
(2S,4R)-1-(1-(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)사이클로프로판카본일)-4-(2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)페닐설폰일)-N-((S)-1-(사이클로프로필아미노)-1,2-다이옥소펜탄-3-일)피롤리딘-2-카복스아미드,
(2S,4R)-1-(1-(4-클로로페닐)사이클로프로판카본일)-N-((S)-1-(사이클로프로필아미노)-1,2-다이옥소펜탄-3-일)-4-(4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-2-(트라이플루오로메틸)페닐설폰일)피롤리딘-2-카복스아미드,
(2S,4R)-N-((S)-1-(벤조[d]옥사졸-2-일)-1-옥소부탄-2-일)-1-(1-(4-클로로페닐)사이클로프로판카본일)-4-(2-클로로페닐설폰일)피롤리딘-2-카복스아미드,
(2S,4R)-1-(1-(4-클로로-2-플루오로페닐)사이클로프로판카본일)-4-(2-클로로페닐설폰일)-N-((S)-1-(사이클로프로필아미노)-1,2-다이옥소펜탄-3-일)피롤리딘-2-카복스아미드,
(2S,4R)-1-(1-(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)사이클로프로판카본일)-N-((S)-1-(사이클로프로필아미노)-1,2-다이옥소펜탄-3-일)-4-(2-(트라이플루오로메틸)페닐설폰일)피롤리딘-2-카복스아미드,
(2S,4R)-1-(1-(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)사이클로프로판카본일)-N-((S)-1-(사이클로프로필아미노)-1,2-다이옥소헥산-3-일)-4-(2-(트라이플루오로메틸)페닐설폰일)피롤리딘-2-카복스아미드,
(2S,4R)-1-(1-(4-클로로페닐)사이클로프로판카본일)-N-((S)-1-(사이클로프로필아미노)-1,2-다이옥소펜탄-3-일)-4-(2-(트라이플루오로메틸)페닐설폰일)피롤리딘-2-카복스아미드,
(2S,4R)-1-(1-(4-클로로페닐)사이클로프로판카본일)-N-((S)-1-(사이클로프로필아미노)-1,2-다이옥소헥산-3-일)-4-(2-(트라이플루오로메틸)페닐설폰일)피롤리딘-2-카복스아미드,
(2S,4R)-1-(1-(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)사이클로프로판카본일)-4-(2-클로로페닐설폰일)-N-((S)-1-(사이클로프로필아미노)-1,2-다이옥소헥산-3-일)피롤리딘-2-카복스아미드,
(2S,4R)-1-(1-(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)사이클로프로판카본일)-4-(2-클로로페닐설폰일)-N-((S)-1-(사이클로프로필아미노)-1,2-다이옥소펜탄-3-일)피롤리딘-2-카복스아미드,
(2S,4R)-1-(1-(4-클로로페닐)사이클로프로판카본일)-4-(2-클로로페닐설폰일)-N-((S)-1-(사이클로프로필아미노)-4-메틸-1,2-다이옥소펜탄-3-일)피롤리딘-2-카복스아미드,
(2S,4R)-1-(1-(4-클로로페닐)사이클로프로판카본일)-4-(2-클로로페닐설폰일)-N-((S)-1-(사이클로프로필아미노)-5-메틸-1,2-다이옥소헥산-3-일)피롤리딘-2-카복스아미드,
(2S,4R)-N-((S)-1-(부틸아미노)-1,2-다이옥소펜탄-3-일)-1-(1-(4-클로로페닐)사이클로프로판카본일)-4-(2-클로로페닐설폰일)피롤리딘-2-카복스아미드,
(2S,4R)-1-(1-(4-클로로페닐)사이클로프로판카본일)-4-(2-클로로페닐설폰일)-N-((S)-4-(사이클로프로필아미노)-3,4-다이옥소부탄-2-일)피롤리딘-2-카복스아미드,
(2S,4R)-1-(1-(4-클로로페닐)사이클로프로판카본일)-N-((S)-1-(사이클로프로필아미노)-1,2-다이옥소펜탄-3-일)-4-(2,4-다이클로로페닐설폰일)피롤리딘-2-카복스아미드,
(2S,4R)-1-(1-(4-클로로페닐)사이클로프로판카본일)-4-(2-클로로페닐설폰일)-N-((S)-1-(이소프로필아미노)-1,2-다이옥소헥산-3-일)피롤리딘-2-카복스아미드,
(2S,4R)-1-(1-(4-클로로페닐)사이클로프로판카본일)-4-(2-클로로페닐설폰일)-N-((S)-1-(에틸아미노)-1,2-다이옥소펜탄-3-일)피롤리딘-2-카복스아미드, 및
(2S,4R)-1-(1-(4-클로로페닐)사이클로프로판카본일)-4-(2-클로로페닐설폰일)-N-((S)-1-(에틸아미노)-1,2-다이옥소헥산-3-일)피롤리딘-2-카복스아미드
로부터 선택된 화학식 I의 화합물.
본 발명의 화합물은 예를 들어, 하기 기재된 일반적인 합성 과정에 의해 제조될 수 있다.
하기 반응식 및 설명에서, 달리 언급하지 않는 한 R1 내지 R7 및 A는 상기 정의된 바와 같은 R1 내지 R7 및 A의 의미를 갖는다.
약어:
BOP: 벤조트라이아졸릴-N-옥시-트리스(다이메틸아미노)-포스포늄 헥사플루오로포스페이트;
BOP-Cl: 비스-(2-옥소-3-옥사졸리딘일)-인산 클로라이드;
CDI: 1,1'-카본일다이이미다졸;
DCC: N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드;
DIPEA: 다이이소프로필 에틸 아민;
DMA: N,N-다이메틸아세트아미드;
DMF: N,N-다이메틸포름아미드;
EDCI: N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸-카보다이이미드 하이드로클로라이드;
HATU: O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트;
HOBT: 1-하이드록시벤조트라이아졸;
LiHMDS: 리튬 비스(트라이메틸실릴)아미드;
MCPBA: 3-클로로퍼벤조산;
NMP: N-메틸피롤리딘온;
PyBOP: 벤조트라이아졸-1-일-옥시트라이피롤리딘포스포늄 헥사플루오로포스페이트;
TEA: 트라이에틸아민;
TBTU: O-(벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트;
THF: 테트라하이드로푸란.
직각으로 보호된 시스-4-하이드록시-프롤린 유도체 A, 예컨대 (2S,4S)-4-하이드록시-피롤리딘-1,2-다이카복실산 1-3급-부틸 에스터 2-메틸 에스터의 하이드록시 작용을, 예를 들어 염기, 예컨대 트라이에틸아민의 존재하에 설폰일 클로라이드로 반응시켜 적합한 이탈기로 변형시켜 화합물 B의 화합물을 수득한다(반응식 1). 화합물 B를 적합한 염기, 예컨대 NaH, LiHMDS, DIPEA, TEA 등의 존재하에 티오페놀과 반응시켜 유형 C의 화합물을 수득한다. 수득된 티오에터를 적합한 산화제, 예컨대 H2O2, 옥손, MCPBA 등으로 산화시켜 설폰 D를 수득한다. 보호기 PG의 특징에 따라 적합한 조건하에 탈보호하여 화합물 E를 수득한다. 화합물 E를 다양한 종류의 조건에 의해 화합물 F로 변형시킬 수 있고, 이는 치환기 R1-A-의 특징에 따르고, 당업자에게 공지될 것이다. 예를 들어, R1-A-가 아릴알킬카본일 치환기인 경우, 화합물 E를 다양한 커플링제, 예컨대 BOP-Cl, TBTU, BOP, PyBop, HATU, EDCI/HOBT, DIC/HOBT, DCC/HOBT 등 중 하나에 의해 활성화된 적합한 카복실산과 반응시켜 변형시킬 수 있다. 염기, 예컨대 LiOH, NaOH, KOH 또는 K2CO3, Na2CO3, Cs2CO3으로 비누화하여 화합물 G를 수득한다. 화합물 G를 "탄도 선행" O 또는 Y와 아미드 커플링하는 것은 다양한 커플링제, 예컨대 BOP-Cl, TBTU, BOP, PyBop, HATU, EDCI/HOBT, DIC/HOBT, DCC/HOBT 등 중 하나로 수행하여 화합물 H를 수득한다. 화합물 H를 산화제, 예컨대 데스-마틴 페리오디난(Dess-Martin Periodinane)으로 산화하여 최종 생성물 I를 수득한다. 반응 순서의 상이한 단계에서, R5, R6 및 R7이 변형될 수 있음이 당업자에 의해 이해될 것이다. 예를 들어, 할로겐을 염기, 예컨대 Cs2CO3의 존재하에 적합한 알코올과 반응시켜 알콕시 치환기로 변형할 수 있다.
[반응식 1]
Figure pct00002
"탄도 선행" O를 다양한 조건하에 제조할 수 있고, 이는 하기의 일반적인 합성 과정, 즉 여기서 "Boc-파세리니(Passerini)-경로"(반응식 2) 및 "Bn-아미드-커플링 경로"(반응식 3)로 명명된 과정에 의해 예시될 수 있다. 당업자는 화합물 O를 또한 다양한 이러한 과정에 의해, 특히 다른 보호기를 수반하는 과정에 의해 제조할 수 있음을 이해할 것이다.
2-아미노알칸올 J를, 예를 들어 염기의 존재하에 다이-3급-부틸 다이카보네이트와 반응시켜 상응하는 3급-부틸 카바메이트로 변형시킨다. 적합한 조건, 예컨대 스웬(Swern) 조건하에 산화하여 알데하이드 L을 수득한다. 파세리니 반응으로서 공지된 변형에서 이소시아나이드 및 아세트산과 반응시켜 화합물 M을 수득한다. 염기, 예컨대 NaOH를 비누화하여 화합물 N을 수득하고, 이를 산성 조건(예를 들어, 트라이플루오로아세트산) 하에 Boc-탈보호에 의해 최종적으로 "탄도 선행" O1로 변형시킨다.
[반응식 2]
Figure pct00003
다르게는, "탄도 선행" O를 하기 반응식 3("Bn-아미드-커플링 경로")에 요약된 바와 같이 제조할 수 있다.
아미노 산 P를 염기의 존재하에 과량의 벤질 할라이드와 반응시켜 화합물 Q를 수득하고, 이를 염기, 예컨대 LiOH, NaOH, KOH 또는 K2CO3, Na2CO3, Cs2CO3에 의해 비누화하여, 화합물 R을 수득할 수 있다. 이어서, R의 카복실산 작용은 화합물 T에서와 같이 알데하이드로 환원된다. 이를 여러 방식에 의해, 예를 들어 화합물 R을 "웨인렙 아미드" S로 변형시킨 후 적합한 환원제, 예컨대 LiAlH4와 반응시켜 화합물 T를 수득하는 함으로써 수행할 수 있다. 바이설파이트 염, 예컨대 나트륨 바이설파이트, 및 시아나이드 염, 예컨대 칼륨 시아나이드와 반응시켜 2-하이드록시니트릴 U를 수득한다. 화합물 U를 산성 조건 하에 카복실산 V로 비누화할 수 있다. 이어서, 산 V를 다양한 커플링제, 예컨대 BOP-Cl, TBTU, BOP, PyBop, HATU, EDCI/HOBT, DIC/HOBT, DCC/HOBT 등 중 하나를 사용하여 1차 또는 2차 아민과 커플링하여 아미드 W를 수득한다. 최종 단계에서, 화합물을 적합한 조건 하에 예를 들어, 고압 하에 촉매, 예컨대 펄만 촉매의 존재하에 수소와 반응시켜 가수분해하여 탈보호하여 "탄도 선행" O2를 수득한다.
[반응식 3]
Figure pct00004
벤족사졸-함유 "탄도 선행"의 제조를 하기 반응식 4에 요약된 바와 같이 수행할 수 있다. 적합하게 N-보호된 아미노-알데하이드 M을 벤족사졸의 카르바니온 당량과 반응시키고, 벤족사졸을 금속화제, 예컨대 이소프로필마그네슘 클로라이드와 반응시켜 차례로 제조할 수 있다. 이어서, 생성된 N-보호된 아미노알코올 X를 적합한 조건하에 탈보호하여 "탄도 선행" O3을 수득한다.
[반응식 4]
Figure pct00005
또한 본 발명은 산화제의 존재하에 하기 화학식 II의 화합물을 반응시킴을 포함하는, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
[화학식 II]
Figure pct00006
상기 식에서,
A 및 R1 내지 R7은 상기 정의된 바와 같다.
적합한 산화제는 당업자에게 공지되어 있다. 특히, 본 발명의 과정은 데스-마틴 페리오디난, CrO3, PDC(피리디늄 다이크로메이트), O2/V2O5, NaIO4, NaOCl/2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-1-옥실 또는 IBX(2-요오독시벤조산)의 존재하에 수행될 수 있다.
상기 과정은 -20℃ 내지 150℃의 온도에서 수행될 수 있다.
본 발명의 과정을 위한 적합한 용매는 다이클로로메탄, 피리딘, 톨루엔, DMSO, 아세톤, 물 또는 아세트산이다.
상기 과정에 따라 제조된 경우, 화학식 I의 화합물이 또한 본 발명의 목적이다.
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염은 약제(예를 들어, 약학 제제의 형태)로서 사용될 수 있다. 약학 제제는 체내로, 예컨대 경구로(예를 들어, 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화제 또는 현탁제의 형태), 비강으로(예를 들어, 비강 스프레이의 형태) 또는 직장으로(예를 들어, 좌제의 형태) 투여될 수 있다. 그러나, 투여는 또한 비경구로, 예컨대 근육내로 또는 정맥내로(예를 들어, 주사 용액의 형태) 수행될 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염은 정제, 코팅된 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐의 제조를 위한 약학적으로 불활성, 무기 또는 유기 어쥬번트로 제조될 수 있다. 락토스, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이의 염 등은 예를 들어 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐을 위한 상기 어쥬번트로서 사용될 수 있다.
연질 젤라틴 캡슐에 적합한 어쥬번트는 예를 들어 식물성 오일, 왁스, 지방, 반고체 물질 및 액체 폴리올 등이다.
용액 및 시럽의 제조에 적합한 어쥬번트는 예를 들어, 물, 폴리올, 자당, 전화당, 글루코스 등이다.
주사 용액에 적합한 어쥬번트는 예를 들어 물, 알코올, 폴리올, 글리세롤, 식물성 오일 등이다.
좌제에 적합한 어쥬번트는 예를 들어 천연 또는 경화된 오일, 왁스, 지방, 반고체 또는 액체 폴리올 등이다.
더욱이, 약학 제제는 보존제, 용해제, 점성 증가 물질, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미료, 착색제, 향미제, 삼투압을 변화하기 위한 염, 완충제, 차폐제 또는 산화방지제를 함유할 수 있다. 또한 약학 제제는 다른 치료 가치있는 물질도 함유할 수 있다.
따라서, 본 발명은 또한 특히 하기에 관한 것이다:
치료 활성 물질로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물;
화학식 I의 화합물 및 치료 불활성 담체를 포함하는 약학 조성물;
당뇨병, 죽상동맥경화증, 복부 대동맥류, 말초 동맥 질환, 암, 만성 신부전증에서 심장혈관성 감소 사례, 당뇨병성 신장증, 당뇨병성 망막증 또는 연령 관련 황반 변성의 치료용 또는 예방용 약제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물의 용도;
당뇨병, 죽상동맥경화증, 복부 대동맥류, 말초 동맥 질환, 암, 만성 신부전증에서 심장혈관성 감소 사례, 당뇨병성 신장증, 당뇨병성 망막증 또는 연령 관련 황반 변성의 치료 또는 예방을 위한 화학식 I의 화합물; 및
화학식 I의 화합물의 효과량을 투여함을 포함하는, 당뇨병, 죽상동맥경화증, 복부 대동맥류, 말초 동맥 질환, 암, 만성 신부전증에서 심장혈관성 감소 사례, 당뇨병성 신장증, 당뇨병성 망막증 또는 연령 관련 황반 변성의 치료 또는 예방 방법.
본 발명은 비제한적인 하기 실시예로 예시된다.
실시예
약어
DIPEA: 다이이소프로필 에틸 아민;
DMF: N,N-다이메틸포름아미드;
EDC: N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸-카보다이이미드 하이드로클로라이드;
Eq: 당량
HATU: O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트;
HOBt: 1-하이드록시벤조트라이아졸;
LiHMDS: 리튬 비스(트라이메틸실릴)아미드;
MCPBA: 3-클로로퍼벤조산;
Satd.: 포화;
RT: 실온;
TBTU: O-(벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트;
THF: 테트라하이드로푸란;
TFA: 트라이플루오로아세트산.
중간체의 합성
대표적인 과정 A(" Boc - 파세리니 -경로"): 중간체 (2S,3S)-3-아미노-N- 사이클로프로필 -2- 하이드록시펜탄아미드 다이하이드로클로라이드의 합성
단계 A1: (S)-3급-부틸-1-하이드록시부탄-2-일카바메이트
아르곤 대기하에, (S)-2-아미노부탄-1-올(5.12 g, 56.3 mmol, Eq: 1.00)을 물(20 ml) 및 다이옥산(20 ml)과 합하여 무색 용액을 수득하였다. 0℃에서, NaOH(2.7 g, 67.5 mmol, Eq: 1.2) 및 다이-3급-부틸 다이카보네이트(14.7 g, 67.5 mmol, Eq: 1.2)를 첨가하고, 반응 생성물을 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(50 ml)에 붓고 EtOAc(2 x 75 ml)로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 무색 액체로서 표제 화합물을 수득하였다(11.62 g, 사중항, MS(m/e) = 190.3 [M+H+]).
단계 A2: (S)-3급-부틸 1-옥소부탄-2-일카바메이트
아르곤 대기하에, 옥살릴 클로라이드(7.01 g, 4.75 ml, 55.3 mmol, Eq: 1.00)를 CH2Cl2(100 ml)와 합하여 무색 용액을 수득하였다. 반응 생성물을 -60℃로 냉각하였다. 이어서, CH2Cl2(20 ml)에 희석된 다이메틸 설폭사이드(10.8 g, 9.8 ml, 138 mmol, Eq: 2.5)를 -60℃에서 적가하였다. 반응 생성물을 10 분 동안 -60℃에서 교반하였다. 이어서, CH2Cl2(20 ml)에 용해된 (S)-3급-부틸 -1-하이드록시부탄-2-일카바메이트(11.62 g, 55.3 mmol, Eq: 1.00)를 -70℃에서 적가하였다. 반응 생성물을 -40℃로 10 분 동안 가온시키고 이어서 -70℃로 다시 냉각하였다. CH2Cl2(20 ml) 중 트라이에틸아민(15.7 g, 21.6 ml, 155 mmol, Eq: 2.8)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 2 시간 동안 가온시켰다. 반응 혼합물을 포화 나트륨 이수소포스페이트 용액(100 ml)에 붓고 에틸 아세테이트(2 x 150 ml)로 추출하였다. 유기 층을 염수(1 x 50 ml)로 다시 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 연황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다(11.12 g, 사중항, MS(m/e) = 188.2 [M+H+]).
단계 A3: (2S,3S)-3-(3급-부톡시카본일아미노)-1-(사이클로프로필아미노)-1-옥소펜탄-2-일 아세테이트
아르곤 대기하에, (S)-3급-부틸-1-옥소부탄-2-일카바메이트(650 mg, 3.47 mmol, Eq: 1.00), 이소시아노사이클로프로판(256 mg, 3.82 mmol, Eq: 1.1) 및 아세트산(417 mg, 397 ㎕, 6.94 mmol, Eq: 2)을 CH2Cl2(24.0 ml)와 합하여 연황색 용액을 수득하였다. 반응 생성물을 밤새 실온에서 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 20 g, 헵탄 중 20% 내지 60% EtOAc)로 정제하였다. 갈색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다(1.09 g, 사중항, MS(m/e) = 315.4 [M+H+]).
단계 A4: 3급-부틸(2S,3S)-1-(사이클로프로필아미노)-2-하이드록시-1-옥소펜탄-3-일카바메이트
아르곤 대기하에, (2S,3S)-3-(3급-부톡시카본일아미노)-1-(사이클로프로필아미노)-1-옥소펜탄-2-일 아세테이트(1.09 g, 3.47 mmol, Eq: 1.00) 및 H2O(5.2 ml, 5.2 mmol, Eq: 1.5) 중 1 N NaOH를 메탄올(10 ml)과 합하여 무색 용액을 수득하였다. 반응 생성물을 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(25 ml)에 붓고 에틸 아세테이트(2 x 50 ml)로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 연갈색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(540 mg, 57.2 %, MS(m/e) = 273.4 [M+H+]).
단계 A5: (2S,3S)-3-아미노-N-사이클로프로필-2-하이드록시펜탄아미드 다이하이드로클로라이드
아르곤 대기하에, 3급-부틸(2S,3S)-1-(사이클로프로필아미노)-2-하이드록시-1-옥소펜탄-3-일카바메이트(540 mg, 1.98 mmol) 및 다이옥산(10.4 ml) 중 4 N HCl을 합하여 연갈색 용액을 수득하였다. 반응 생성물을 4 시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔여 용매를 진공하에 제거하였다. 갈색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(480 mg, 사중항, MS(m/e) = 173.2 [M+H+]).
대표적인 과정 B(" Bn -아미드-커플링 경로"): 중간체 (2S,3S)-3-아미노-N- 사이클로프로필 -2- 하이드록시펜탄아미드의 합성
단계 B1: (S)-벤질 2-(다이벤질아미노)부탄오에이트
아르곤 대기하에, 0℃에서 나트륨 하이드록사이드(15.5 g, 388 mmol, Eq: 2) 및 칼륨 카보네이트(53.6 g, 388 mmol, Eq: 2)를 물(300 ml)과 합하여 무색 용액을 수득하였다. (S)-2-아미노부탄산(20 g, 194 mmol, Eq: 1.00)을 0 내지 5℃에서 서서히 첨가하였다. 이어서, 현탁액을 90℃로 가열하였다. 이어서, 벤질 브로마이드(133 g, 92.1 ml, 776 mmol, Eq: 4)를 적가하였다. 반응 생성물을 밤새 90℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물(300 ml)에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 연황색 액체로서 표제 화합물을 수득하였다 (84 g, 98.6 %, MS(m/e) = 374.3 [M+H+]).
단계 B2: (S)-2-(다이벤질아미노)부탄산
아르곤 대기하에, (S)-벤질 2-(다이벤질아미노)부탄오에이트(84 g, 191 mmol, Eq: 1.00)를 메탄올(136 ml)과 합하여 연황색 용액을 수득하였다. 이어서, 냉(0℃) NaOH 용액(150 ml 물 중 15.3 g, 382 mmol, Eq: 2)을 반응 혼합물에 즉시 첨가하였다. 반응 생성물을 90℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시, 반응 혼합물을 물(75 ml)에 붓고 3급-부틸 메틸 에터:헵탄(1:1, 2 x 150 ml)으로 추출하여, 가수분해 중 형성된 벤질알코올을 제거하였다. 염기성 수층을 HCl(농축)을 사용하여 pH 2로 산성화하였다. 이어서, 수층을 에틸 아세테이트(2 x 250 ml)로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 감압하에 농축하였다. 잔여 용매를 진공하에 제거하였다. 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(68.13 g, 사중항, MS(m/e) = 284.1 [M+H+], MS(m/e) = 282.3 [M-H+]).
단계 B3: (S)-2-(다이벤질아미노)-N-메톡시-N-메틸부탄아미드
아르곤 대기하에, (S)-2-(다이벤질아미노)부탄산(27 g, 80.0 mmol, Eq: 1.00)을 다이클로로메탄(250 ml)과 합하여 백색 현탁액을 수득하였다. 0℃에서, TBTU(36.0 g, 112 mmol, Eq: 1.4)를 첨가하였다. 반응 생성물을 2 시간 동안 0℃에서 교반하였다. 이어서, N-메틸모폴린(24.3 g, 26.4 ml, 240 mmol, Eq: 3) 및 N,O-다이메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드(19.5 g, 200 mmol, Eq: 2.5)를 첨가하였다. 반응 생성물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물(2 x 75 ml) 및 염수(50 ml)로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 잔여 용매를 진공하에 제거하였다. 연황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다(35.5 g, 95.1 %, MS(m/e) = 327.3 [M+H+]).
단계 B4: (S)-2-(다이벤질아미노)부탄알
아르곤 대기하에, -20 내지 -30℃에서, LiAlH4(2.34 g, 61.8 mmol, Eq: 1.2)를 THF(150 ml)와 합하여 연회색 현탁액을 수득하였다. 이어서, THF(50 ml)에 희석된 (S)-2-(다이벤질아미노)-N-메톡시-N-메틸부탄아미드(24 g, 51.5 mmol, Eq: 1.00)를 -30℃에서 첨가하였다. 반응 생성물을 2.5 시간 동안 -30℃에서 교반하였다. 과량의 시약을, 에틸 아세테이트 및 물(1/1, 약 30 ml)을 적가하여 급랭하였다. 반응 생성물을 15 분 동안 실온에서 격렬하게 교반하였다. 다이칼라이트를 통해 여과한 후, 혼합물을 물(100 ml)로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 연갈색 액체로서 표제 화합물을 수득하였다(13.41 g, 97.5 %, MS(m/e) = 268.3 [M+H+]).
단계 B5: (2S,3S)-3-(다이벤질아미노)-2-하이드록시펜탄니트릴
아르곤 대기하에, (S)-2-(다이벤질아미노)부탄알(8.55 g, 32.0 mmol, Eq: 1.00)을 다이옥산(70 ml)과 합하여 연황색 용액을 수득하였다. 반응 생성물을 10 분 동안 0℃에서 교반하였다. 이어서, 물 중 나트륨 바이설파이트(40%, 26.5 ml)를 첨가하였다. 반응 생성물을 추가 10 분 동안 0℃에서 교반하였다. 이어서, 물(35 ml)에 희석된 칼륨 시아나이드(8.33 g, 128 mmol, Eq: 4)를 첨가하였다. 반응 생성물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물(75 ml)에 붓고 에틸 아세테이트(2 x 75 ml)로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 조질 물질을 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 50 g, 헵탄 중 0% 내지 40% 에틸 아세테이트)로 정제하였다. 연황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다(6.49 g, 68.9 %, MS(m/e) = 295.3 [M+H+]).
단계 B6: (2S,3S)-3-(다이벤질아미노)-2-하이드록시펜탄산
아르곤 대기하에, (2S,3S)-3-(다이벤질아미노)-2-하이드록시펜탄니트릴(7.05 g, 23.9 mmol, Eq: 1.00) 및 HCl(37%, 47.2 g, 39.3 ml, 479 mmol, Eq: 20)을 합하여 연갈색 용액을 수득하였다. 반응 생성물을 2.5 시간 동안 100℃에서 교반하였다. 반응 생성물을 빙욕으로 냉각하고 NaOH 용액을 첨가하여 pH 6으로 조정하였다. 이어서, 반응 생성물을 다이클로로메탄으로 추출하고 염수로 다시 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 잔여 용매를 진공하에 제거하였다. 갈색 포말로서 표제 화합물을 수득하였다(6.85 g, 91.3 %, MS(m/e) = 312.3 [M-H+], MS(m/e) = 314.0 [M+H+]).
단계 B7: (2S,3S)-N-사이클로프로필-3-(다이벤질아미노)-2-하이드록시펜탄아미드
아르곤 대기하에, (2S,3S)-3-(다이벤질아미노)-2-하이드록시펜탄산(5.85 g, 18.7 mmol, Eq: 1.00) 및 사이클로프로판아민(2.13 g, 2.62 ml, 37.3 mmol, Eq: 2)을 다이클로로메탄(100 ml)과 합하여 연황색 용액을 수득하였다. 0℃에서 HOBt(4.29 g, 28.0 mmol, Eq: 1.5), EDC(5.37 g, 28.0 mmol, Eq: 1.5) 및 N-메틸모폴린(3.78 g, 4.1 ml, 37.3 mmol, Eq: 2)을 반응 생성물에 첨가하였다. 반응 생성물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물(150 ml)에 붓고 다이클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 물로 다시 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 조질 물질을 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 70 g, 헵탄 중 0% 내지 60% 에틸 아세테이트)로 정제하였다. 연갈색 결정질로서 표제 화합물을 수득하였다(4.42 g, 67.2 %, MS(m/e) = 353.3 [M+H+]).
단계 B8: (2S,3S)-3-아미노-N-사이클로프로필-2-하이드록시펜탄아미드
(2S,3S)-N-사이클로프로필-3-(다이벤질아미노)-2-하이드록시펜탄아미드(4.42 g, 12.5 mmol, Eq: 1.00)를 메탄올(50 ml) 중 Pd(OH)2(탄소 상 20%, 890 mg, 1.27 mmol, Eq: 0.101)로 3.5 bar의 수소 압력하에 4 시간 동안 수소화하였다. 결정을 여과하여 제거하고, 잔여 용매를 진공하에 제거하였다. 연황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(2.09 g, 96.8 %, MS(m/e) = 173.2 [M+H+]).
(2S,3S)-3-아미노-N- 사이클로프로필 -2- 하이드록시헥산아미드
제 1 단계(단계 B1)에서 (S)-2-아미노펜탄산을 사용하여, (2S,3S)-3-아미노-N-사이클로프로필-2-하이드록시펜탄아미드(대표적인 과정 B)와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
3-아미노-N- 사이클로프로필 -2- 하이드록시 -3- 메틸부탄아미드
제 2 단계(A2)에서 3급-부틸 1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일카바메이트로 출발하여, (2S,3S)-3-아미노-N-사이클로프로필-2-하이드록시펜탄아미드 다이하이드로클로라이드(대표적인 과정 A)와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
2-(1- 아미노사이클로프로필 )-N- 사이클로프로필 -2- 하이드록시아세트아미드
제 3 단계(A3)에서 3급-부틸 1-포름일사이클로프로필카바메이트로 출발하여, (2S,3S)-3-아미노-N-사이클로프로필-2-하이드록시펜탄아미드 다이하이드로클로라이드(대표적인 과정 A)와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
(2S,3S)-3-아미노-N- 사이클로프로필 -2- 하이드록시 -4- 메틸펜탄아미드 다이하이드로클로라이드
제 1 단계(A1)에서 (S)-2-아미노-3-메틸부탄-1-올로 출발하여, (2S,3S)-3-아미노-N-사이클로프로필-2-하이드록시펜탄아미드 다이하이드로클로라이드(대표적인 과정 A)와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
(2S,3S)-3-아미노-N- 사이클로프로필 -2- 하이드록시 -5- 메틸헥산아미드 다이하이드로클로라이드
제 1 단계(A1)에서 (S)-2-아미노-4-메틸펜탄-1-올로 출발하여, (2S,3S)-3-아미노-N-사이클로프로필-2-하이드록시펜탄아미드 다이하이드로클로라이드(대표적인 과정 A)와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
(2S,3S)-3-아미노-4- 사이클로헥실 -N- 사이클로프로필 -2- 하이드록시부탄아미드 다이하이드로클로라이드
제 2 단계(A2)에서 (S)-3급-부틸 1-사이클로헥실-3-하이드록시프로판-2-일카바메이트로 출발하여, (2S,3S)-3-아미노-N-사이클로프로필-2-하이드록시펜탄아미드 다이하이드로클로라이드(대표적인 과정 A)와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
(2S,3S)-3-아미노-N-부틸-2-하이드록시펜탄아미드 다이하이드로클로라이드
제 3 단계(A3)에서 1-이소시아노부탄을 사용하여, (2S,3S)-3-아미노-N-사이클로프로필-2-하이드록시펜탄아미드 다이하이드로클로라이드(대표적인 과정 A)와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
(2S,3S)-3-아미노-N-부틸-2- 하이드록시헥산아미드 다이하이드로클로라이드
제 1 단계(A1)에서 (S)-2-아미노펜탄-1-올 및 제 3 단계(A3)에서 1-이소시아노부탄을 사용하여, (2S,3S)-3-아미노-N-사이클로프로필-2-하이드록시펜탄아미드 다이하이드로클로라이드(대표적인 과정 A)와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
(2S,3S)-3-아미노-N-벤질-2-하이드록시펜탄아미드 다이하이드로클로라이드
제 3 단계(A3)에서 (이소시아노메틸)벤젠을 사용하여, (2S,3S)-3-아미노-N-사이클로프로필-2-하이드록시펜탄아미드 다이하이드로클로라이드(대표적인 과정 A)와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
(2S,3S)-3-아미노-N- 사이클로프로필 -2- 하이드록시부탄아미드 다이하이드로클로라이드
제 2 단계(A2)에서 (S)-3급-부틸 1-하이드록시프로판-2-일카바메이트로 출발하여, (2S,3S)-3-아미노-N-사이클로프로필-2-하이드록시펜탄아미드 다이하이드로클로라이드(대표적인 과정 A)와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
(2S,3S)-3-아미노-N-벤질-2- 하이드록시헥산아미드 다이하이드로클로라이드
제 1 단계(A1)에서 (S)-2-아미노펜탄-1-올로 출발하고 제 3 단계(A3)에서 (이소시아노메틸)벤젠을 사용하여, (2S,3S)-3-아미노-N-사이클로프로필-2-하이드록시펜탄아미드 다이하이드로클로라이드(대표적인 과정 A)와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
(2S,3S)-3-아미노-2- 하이드록시 -N-(펜탄-2-일) 펜탄아미드 다이하이드로클로라이드
제 3 단계(A3) 중 2-이소시아노펜탄을 사용하여, (2S,3S)-3-아미노-N-사이클로프로필-2-하이드록시펜탄아미드 다이하이드로클로라이드(대표적인 과정 A)와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
(2S,3S)-3-아미노-2-하이드록시-N-(펜탄-2-일)헥산아미드 다이하이드로클로라이드
제 1 단계(A1)에서 (S)-2-아미노펜탄-1-올로 출발하고 제 3 단계(A3)에서 2-이소시아노펜탄을 사용하여, (2S,3S)-3-아미노-N-사이클로프로필-2-하이드록시펜탄아미드 다이하이드로클로라이드(대표적인 과정 A)와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
(2S,3S)-3-아미노-2- 하이드록시 -N-(2,2,2- 트라이플루오로에틸 )헥산아미드
제 1 단계(단계 B1)에서 (S)-2-아미노펜탄산 및 제 7 단계(단계 B7)에서 2,2,2-트라이플루오로-에틸아민을 사용하여, (2S,3S)-3-아미노-N-사이클로프로필-2-하이드록시펜탄아미드(대표적인 과정 B)와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
(2S,3S)-3-아미노-2-하이드록시-N-이소프로필헥산아미드
제 1 단계(단계 B1)에서 (S)-2-아미노펜탄산 및 제 7 단계(단계 B7)에서 이소프로필아민을 사용하여, (2S,3S)-3-아미노-N-사이클로프로필-2-하이드록시펜탄아미드(대표적인 과정 B)와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
(2S,3S)-3-아미노-N-에틸-2- 하이드록시펜탄아미드 다이하이드로클로라이드
제 3 단계(A3)에서 이소시아노에탄을 사용하여, (2S,3S)-3-아미노-N-사이클로프로필-2-하이드록시펜탄아미드 다이하이드로클로라이드(대표적인 과정 A)와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
(2S,3S)-3-아미노-N-에틸-2- 하이드록시헥산아미드 다이하이드로클로라이드
제 1 단계(A1)에서 (S)-2-아미노펜탄-1-올로 출발하고 제 3 단계(A3)에서 이소시아노에탄을 사용하여, (2S,3S)-3-아미노-N-사이클로프로필-2-하이드록시펜탄아미드 다이하이드로클로라이드(대표적인 과정 A)와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
(2S,3S)-3-아미노-N- 사이클로프로필 -2- 하이드록시 -N- 메틸헥산아미드
제 1 단계(단계 B1)에서 (S)-2-아미노펜탄산 및 제 7 단계(단계 B7)에서 N-메틸사이클로프로판아민을 사용하여, (2S,3S)-3-아미노-N-사이클로프로필-2-하이드록시펜탄아미드(대표적인 과정 B)와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
(2S,3S)-3-아미노-2- 하이드록시 -N- 펜에틸펜탄아미드
제 7 단계(단계 B7)에서 2-페닐에탄아민을 사용하여, (2S,3S)-3-아미노-N-사이클로프로필-2-하이드록시펜탄아미드(대표적인 과정 B)와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
(2S,3S)-3-아미노-2-하이드록시-N-(2-(나프탈렌-1-일)에틸)펜탄아미드
제 7 단계(단계 B7)에서 2-(나프탈렌-1-일)에탄아민을 사용하여, (2S,3S)-3-아미노-N-사이클로프로필-2-하이드록시펜탄아미드(대표적인 과정 B)와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
(2S,3S)-3-아미노-2-하이드록시-N-(2-(나프탈렌-2-일)에틸)펜탄아미드
제 7 단계(단계 B7)에서 2-(나프탈렌-2-일)에탄아민 하이드로클로라이드를 사용하여, (2S,3S)-3-아미노-N-사이클로프로필-2-하이드록시펜탄아미드(대표적인 과정 B)와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
(2S,3S)-3-아미노-2-하이드록시-N-(나프탈렌-1-일메틸)펜탄아미드
제 7 단계(단계 B7)에서 나프탈렌-1-일메탄아민을 사용하여, (2S,3S)-3-아미노-N-사이클로프로필-2-하이드록시펜탄아미드(대표적인 과정 B)와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
(2S)-2-아미노-1-( 벤조[d]옥사졸 -2-일)부탄-1-올 다이하이드로클로라이드의 제조, "α- 케토벤족사졸 선행" 빌딩 블록
단계 1: 3급-부틸(2S)-1-(벤조[d]옥사졸-2-일)-1-하이드록시부탄-2-일카바메이트
아르곤 대기하에, 벤조[d]옥사졸(5 g, 42.0 mmol, Eq: 1.00)을 THF(100 ml)와 합하여 연황색 용액을 수득하였다. -5℃에서 THF 중 2 M 이소프로필마그네슘 클로라이드(21.0 ml, 42.0 mmol, Eq: 1.00)를 적가하였다. 반응 생성물을 1.5 시간 동안 -5℃에서 교반하였다. 이어서, THF(20 ml)에 희석된 (S)-3급-부틸 1-옥소부탄-2-일카바메이트(4.72 g, 25.2 mmol, Eq: 0.6)를 첨가하였다. 반응 생성물을 밤새 실온에서 교반하였다. 포화 암모늄클로라이드 용액(6 ml)을 반응 생성물에 첨가하였다. THF를 진공하에 증발시켰다. 반응 혼합물을 H2O(50 ml)에 붓고 에틸 아세테이트(2 x 100 ml)로 추출하였다. 조질 물질을 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 20g, 헵탄 중 0% 내지 40% 에틸 아세테이트)로 정제하였다. 갈색 검으로서 표제 화합물을 수득하였다(5.08 g, 39.5 %, MS(m/e) = 307.2 [M+H+]).
단계 2: (2S)-2-아미노-1-(벤조[d]옥사졸-2-일)부탄-1-올 다이하이드로클로라이드
아르곤 대기하에, 3급-부틸(2S)-1-(벤조[d]옥사졸-2-일)-1-하이드록시부탄-2-일카바메이트(800 mg, 2.61 mmol, Eq: 1.00) 및 다이옥산(17.3 ml) 중 4 M HCl을 합하여 암갈색 용액을 수득하였다. 반응 생성물을 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 조질 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 잔여 용매를 진공하에 제거하였다. 암갈색 검으로서 표제 화합물을 수득하였다(910 mg, 사중항, MS(m/e) = 207.1 [M+H+]).
1-(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)사이클로프로판카복실산
단계 1: 1-(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)사이클로프로판카보니트릴
아르곤 대기하에, 5-클로로-2,3-다이플루오로피리딘(6 g, 4.17 ml, 40.1 mmol, Eq: 1.00)을 톨루엔(60.0 ml)과 합하였다. 이어서, 사이클로프로판카보니트릴(2.69 g, 3.02 ml, 40.1 mmol, Eq: 1.00)을 상기 용액에 첨가하였다. -5℃에서, 칼륨 비스(트라이메틸실릴)아미드(80.3 ml, 40.1 mmol, Eq: 1.00)를 30 분에 걸쳐서 적가하였다. 암갈색 반응 생성물을 1 시간 동안 -5℃에서 교반하고, 이어서 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 용액(50 ml)에 붓고 에틸 아세테이트(2 x 100 ml)로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 조질 물질을 플래시 크로마토그래피(70 g 컬럼, 에틸 아세테이트 중 100%로부터 50%로의 헵탄)로 정제하였다. 주황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다(1.55 g, 13.8 %, MS(m/e) = 197.2 [M+H+].
단계 2: 1-(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)사이클로프로판카복실산
아르곤 대기하에, 1-(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)사이클로프로판카보니트릴(1.55 g, 7.88 mmol, Eq: 1.00)을 수성 KOH(0.2 M, 43.4 ml, 8.67 mmol, Eq: 1.10)에 용해하였다. 반응 생성물을 밤새 100℃에서 교반하였다. 반응 혼합물의 pH를 HCl(1 M)을 첨가하여 pH 6으로 조정하였다. 이어서, 반응 혼합물을 다이클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 조질 생성물을 플래시 크로마토그래피(50 g 컬럼, 헵탄 중 50%로부터 100%로의 에틸 아세테이트)로 정제하였다. 주황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(800 mg, 47.1 %, MS(m/e) = 216.3 [M+H+]).
1-(5- 브로모 -3- 플루오로피리딘 -2-일) 사이클로프로판카복실산
단계 1: 1-(5-브로모-3-플루오로피리딘-2-일)사이클로프로판카보니트릴
아르곤 대기하에, 5-브로모-2,3-다이플루오로피리딘(5 g, 25.8 mmol, Eq: 1.00) 및 사이클로프로판카보니트릴(1.78 g, 2.00 ml, 25.8 mmol, Eq: 1.00)을 톨루엔(50.0 ml)과 합하여 무색 용액을 수득하였다. 반응 혼합물을 -5 ℃로 냉각하였다. 칼륨 비스(트라이메틸실릴)아미드(0.5 M, 51.6 ml, 25.8 mmol, Eq: 1.00)를 -5℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 -5℃에서 교반하고, 주말에 걸쳐서 실온에서 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 용액(50 ml)에 부었다. 수층을 에틸 아세테이트(3 x 60 ml)로 추출하였다. 유기 층을 합하고 Na2SO4 상에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 조질 물질을 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 70 g, 용리액으로서 헵탄 중 0% 내지 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 연갈색 왁스형 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(0.49 g, 7.89 %, MS(m/e) = 248.1[M+H+]).
단계 2: 1-(5-브로모-3-플루오로피리딘-2-일)사이클로프로판카복실산
아르곤 대기하에, 1-(5-브로모-3-플루오로피리딘-2-일)사이클로프로판카보니트릴(0.49 g, 2.03 mmol, Eq: 1.00)을 KOH 용액(1%, 12.5 ml)과 합하여 연갈색 현탁액을 수득하였다. 반응 혼합물을 100 ℃로 가열하고 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시, HCl(1 N, 3 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 다이클로로메탄(3 x 15 ml)으로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고 진공에서 농축하여 연갈색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(0.420 g, 61.4 %, MS(m/e) = 260.1 [M+H+]). 화합물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
대표적인 과정 C: (2S,4R)-1-(1-(4- 클로로페닐 )사이클로프로판카본일)-4-(2-클로로페닐설폰일) 피롤리딘 -2- 카복실산
단계 C1: (2S,4S)-1-3급-부틸 2-메틸 4-(3-니트로페닐설폰일옥시)피롤리딘-1,2-다이카복실레이트
아르곤 대기하에, (2S,4S)-1-3급-부틸 2-메틸 4-하이드록시피롤리딘-1,2-다이카복실레이트(10 g, 39.5 mmol, Eq: 1.00)를 다이클로로메탄(75 ml)과 합하여 무색 용액을 수득하였다. 이어서, 0℃에서, 3-니트로벤젠-1-설폰일 클로라이드(9.58 g, 41.9 mmol, Eq: 1.06)를 첨가하였다. 또한 0℃에서, 트라이에틸아민(12.0 g, 16.5 ml, 119 mmol, Eq: 3.00)을 반응 혼합물에 적가하였다. 반응 생성물을 1.5 시간 동안 0℃에서 교반하고, 이어서 2 일 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 다이클로로메탄(200 ml)에 희석하고, 이어서 0.5 N HCl(2 x 50 ml), 포화 NaHCO3 용액(70 ml) 및 포화 NaCl 용액(50 ml)으로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 교반하고, 여과하고 감압하에 농축하였다. 갈색 검으로서 표제 화합물을 수득하였다(17.25 g, 사중항, MS(m/e) = 431.3 [M+H+]. 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 C2: (2S,4R)-1-3급-부틸 2-메틸 4-(2-클로로페닐티오)피롤리딘-1,2-다이카복실레이트
아르곤 대기하에, (2S,4S)-1-3급-부틸 2-메틸 4-(3-니트로페닐설폰일옥시)피롤리딘-1,2-다이카복실레이트(8.5 g, 19.7 mmol, Eq: 1.00)를 프로피오니트릴(82.0 ml)과 합하여 연갈색 용액을 수득하였다. 이어서, 2-클로로벤젠티올(4.28 g, 3.38 ml, 29.6 mmol, Eq: 1.50) 및 트라이에틸아민(4.00 g, 5.5 ml, 39.5 mmol, Eq: 2.00)을 적가하였다. 반응 생성물을 밤새 환류에서(100℃) 교반하였다. 반응 생성물을 실온으로 냉각하고, Na2CO3 용액(10%, 50 ml)에 붓고, 에틸 아세테이트(2 x 100 ml)로 추출하였다. 유기 층을 0.1 M HCl(50 ml) 및 포화 NaCl 용액(50 ml)으로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 교반하고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 조질 물질을 플래시 크로마토그래피(70 g 컬럼, 에틸 아세테이트 중 100%로부터 80%로의 헵탄)로 정제하였다. 황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다(5.7 g, 77.6 %, MS(m/e) = 372.1 [M+H+]).
단계 C3: (2S,4R)-1-3급-부틸 2-메틸 4-(2-클로로페닐설폰일)피롤리딘-1,2-다이카복실레이트
아르곤 대기하에, (2S,4R)-1-3급-부틸 2-메틸 4-(2-클로로페닐티오)피롤리딘-1,2-다이카복실레이트(5.7 g, 15.3 mmol, Eq: 1.00)를 다이클로로메탄(80.0 ml)과 합하여 연황색 용액을 수득하였다. 0℃에서, 3-클로로벤조퍼옥소산(7.21 g, 32.2 mmol, Eq: 2.10)을 서서히 첨가하였다. 반응 생성물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 다이클로로메탄으로 추출하고 포화 Na2CO3 용액(80 ml) 및 염수(50 ml)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 조질 물질을 플래시 크로마토그래피(70 g 컬럼, 에틸 아세테이트 중 100%로부터 60%로의 헵탄)로 정제하였다. 연황색 검으로서 표제 화합물을 수득하였다(5.76 g, 93.0 %, MS(m/e) = 404.3 [M+H+]).
단계 C4: (2S,4R)-메틸 4-(2-클로로페닐설폰일)피롤리딘-2-카복실레이트
아르곤 대기하에, (2S,4R)-1-3급-부틸 2-메틸 4-(2-클로로페닐설폰일)피롤리딘-1,2-다이카복실레이트(5.76 g, 14.3 mmol, Eq: 1.00)를 다이클로로메탄(35.0 ml)과 합하여 연황색 용액을 수득하였다. 0℃에서, 2,2,2-트라이플루오로아세트산(24.4 g, 16.5 ml, 214 mmol, Eq: 15.0)을 적가하였다. 반응 생성물을 실온으로 가온하고 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 건조 증발시켰다. 조질 물질을 다이클로로메탄(100 ml)에 용해하고, 이어서 포화 Na2CO3 용액(50 ml) 및 H2O(50 ml)로 추출하였다. 수층을 다이클로로메탄(40 ml)으로 세척하였다. 유기 층을Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 주황색 점성 오일로서 표제 화합물을 수득하였다(4.02 g, 92.8 %, MS(m/e) = 304.2 [M+H+]).
단계 C5: (2S,4R)-메틸 1-(1-(4-클로로페닐)사이클로프로판카본일)-4-(2-클로로페닐설폰일)피롤리딘-2-카복실레이트
아르곤 대기하에, 1-(4-클로로페닐)사이클로프로판카복실산(1.57 g, 7.9 mmol, Eq: 1.20)을 테트라하이드로푸란(70.0 ml)과 합하여 무색 용액을 수득하였다. 이어서, EDC(3.09 g, 15.8 mmol, Eq: 2.40), HOBt(2.47 g, 15.8 mmol, Eq: 2.40) 및 트라이에틸아민(6.66 g, 9.18 ml, 65.8 mmol, Eq: 10.0)을 첨가하였다(백색 현탁액을 수득하였다). 반응 혼합물을 15 분 동안 실온에서 교반하였다. 테트라하이드로푸란(14.0 ml) 중 (2S,4R)-메틸 4-(2-클로로페닐설폰일)피롤리딘-2-카복실레이트(2 g, 6.58 mmol, Eq: 1.00)의 용액을 적가하였다. 반응 생성물을 3 일 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 1 M HCl(75 ml)에 붓고 에틸 아세테이트(2 x 100 ml)로 추출하였다. 유기 층을 포화 Na2CO3 용액(75 ml) 및 염수(75 ml)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 조질 물질을 플래시 크로마토그래피(50 g 컬럼, 헵탄 중 0%로부터 100%로의 에틸 아세테이트)로 정제하였다. 연황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(1.5 g, 47.2 %, MS(m/e) = 482.3 [M+H+]).
단계 C6: (2S,4R)-1-(1-(4-클로로페닐)사이클로프로판카본일)-4-(2-클로로페닐설폰일)피롤리딘-2-카복실산
아르곤 대기하에, (2S,4R)-메틸 1-(1-(4-클로로페닐)사이클로프로판카본일)-4-(2-클로로페닐설폰일)피롤리딘-2-카복실레이트(1.5 g, 3.11 mmol, Eq: 1.00)를 THF(20 ml)와 합하여 연황색 용액을 수득하였다. 이어서, 물(4 ml) 및 메탄올(4 ml) 중 리튬 하이드록사이드 일수화물(196 mg, 4.66 mmol, Eq: 1.5)을 첨가하였다. 반응 생성물을 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 반응 생성물을 에틸 아세테이트, H2O 및 염수로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 백색 포말로서 표제 화합물을 수득하였다(1.52 g, 97.1 %, MS(m/e) = 468.2 [M+H+]; MS(m/e) = 466.1 [M-H+]).
(2S,4R)-1-(1-( 트라이플루오로메틸 )사이클로프로판카본일)-4-(2-( 트라이플루 오로메틸) 페닐설폰일 ) 피롤리딘 -2- 카복실산의 제조
단계 C2에서 2-트라이플루오로메틸-벤젠티올 및 단계 C5에서 1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카복실산/HATU를 사용하여, 대표적인 과정 C와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
(2S,4R)-1-(1-(5- 클로로 -3- 플루오로피리딘 -2-일)사이클로프로판카본일)-4-(2-클로로-4-(2,2,2- 트라이플루오로에톡시 ) 페닐설폰일 ) 피롤리딘 -2- 카복실산의 제조
단계 1: (2S,4R)-1-3급-부틸 2-메틸 4-(2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)페닐설폰일) 피롤리딘-1,2-다이카복실레이트
아르곤 대기하에, (2S,4R)-1-3급-부틸 2-메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐설폰일)피롤리딘-1,2-다이카복실레이트([단계 C2에서 2-클로로-4-플루오로티오페놀을 사용하여, 일반적인 과정 C, 단계 C1 내지 C3과 유사하게 제조됨] 1.5 g, Eq: 1.0)를 N,N-다이메틸아세트아미드(15 ml)와 합하여 연황색 용액을 수득하였다. 2,2,2-트라이플루오로에탄올(854 mg, 617 ㎕, 8.53 mmol, Eq: 2.4) 및 세슘 카보네이트(2.09 g, 6.4 mmol, Eq: 1.8)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 조질 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. 조질 물질을 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 50 g, 헵탄 중 0% 내지 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 백색 포말로서 표제 화합물을 수득하였다(0.95 g, 53.2 %, MS(m/e) = 502.09 [M+H+]).
단계 2: (2S,4R)-1-(1-(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)사이클로프로판카본일)-4-(2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)페닐설폰일)피롤리딘-2-카복실산
(2S,4R)-1-3급-부틸 2-메틸 4-(2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)페닐설폰일)피롤리딘-1,2-다이카복실레이트 및 단계 C5에서 1-(5-클로로-3-플루오로-피리딘-2-일)-사이클로프로판카복실산을 사용하여, 일반적인 과정 C, 단계 C4 내지 C6과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e) = 584.9 [M+H+].
(2S,4R)-1-[1-(4-클로로-페닐)-사이클로프로판카본일]-4-[4-(2,2,2-트 라이플 루오로- 에톡시 )-2- 트라이플루오로메틸 - 벤젠설폰일 ]- 피롤리딘 -2- 카 복실산의 제조
단계 1: (2S,4R)-1-3급-부틸 2-메틸 4-(4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-2-(트라이플루오로메틸)페닐설폰일)피롤리딘-1,2-다이카복실레이트
아르곤 대기하에, (2S,4R)-1-3급-부틸 2-메틸 4-(4-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)페닐설폰일)피롤리딘-1,2-다이카복실레이트([단계 C2에서 2-트라이플루오로메틸-4-플루오로티오페놀을 사용하여, 일반적인 과정 C, 단계 C1 내지 C3과 유사하게 제조됨] 0.79 g, 1.73 mmol, Eq: 1.00)를 N,N-다이메틸아세트아미드(10 ml)와 합하여 연황색 용액을 수득하였다. 2,2,2-트라이플루오로에탄올(416 mg, 301 ㎕, 4.16 mmol, Eq: 2.4) 및 세슘 카보네이트(1.02 g, 3.12 mmol, Eq: 1.8)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 조질 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔사를 HCl(0.5 M, 20 ml)에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 조질 물질을 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 50 g, 헵탄 중 0% 내지 40% 에틸 아세테이트)로 정제하여 백색 포말로서 표제 화합물을 수득하였다(610 mg, 65.7 %, MS(m/e) = 536.1 [M+H+]).
단계 2: (2S,4R)-1-(1-(4-클로로페닐)사이클로프로판카본일)-4-(4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-2-(트라이플루오로메틸)페닐설폰일)피롤리딘-2-카복실산
단계 C4에서 (2S,4R)-1-3급-부틸 2-메틸 4-(4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-2-(트라이플루오로메틸)페닐설폰일)피롤리딘-1,2-다이카복실레이트를 사용하여, 일반적인 과정 C, 단계 C4 내지 C6과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e) = 600.0 [M+H+].
(2S,4R)-4-(2- 클로로 - 벤젠설폰일 )-1-[1-(4- 클로로 -2- 플루오로 - 페닐 )-사이클로프로판카본일]- 피롤리딘 -2- 카복실산의 제조
단계 C5 중 1-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-사이클로프로판카복실산을 사용하여, 대표적인 과정 C와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
(2S,4R)-1-[1-(4- 브로모 -2- 플루오로 - 페닐 )-사이클로프로판카본일]-4-(2- 클로로 - 벤젠설폰일 )- 피롤리딘 -2- 카복실산의 제조
단계 C5에서 1-(4-브로모-2-플루오로-페닐)-사이클로프로판카복실산을 사용하여, 대표적인 과정 C와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
(2S,4R)-1-[1-(4- 브로모 - 페닐 )-사이클로프로판카본일]-4-(2- 클로로 - 벤젠설폰일 )- 피롤리딘 -2- 카복실산의 제조
단계 C5에서 1-(4-브로모-페닐)-사이클로프로판카복실산을 사용하여, 대표적인 과정 C와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
(2S,4R)-4-(2- 클로로 - 벤젠설폰일 )-1-[1-(4- 요오도 - 페닐 )-사이클로프로판카본일]- 피롤리딘 -2- 카복실산의 제조
단계 C5에서 1-(4-요오도-페닐)-사이클로프로판카복실산을 사용하여, 대표적인 과정 C와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
(2S,4R)-1-[1-(5- 클로로 -3- 플루오로 -피리딘-2-일)-사이클로프로판카본일]-4-(2-트 라이플루오로메 틸- 벤젠설폰일 )- 피롤리딘 -2- 카복실산의 제조
단계 C5에서 1-(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)사이클로프로판카복실산 및 단계 C2에서 2-(트라이플루오로메틸)티오페놀을 사용하여, 대표적인 과정 C와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
(2S,4R)-1-[1-(4- 클로로 - 페닐 )-사이클로프로판카본일]-4-(2- 트라이플루오로메틸 - 벤젠설폰일 )- 피롤리딘 -2- 카복실산의 제조
단계 C2에서 2-(트라이플루오로메틸)티오페놀을 사용하여, 대표적인 과정 C와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
(2S,4R)-4-(2- 클로로 - 벤젠설폰일 )-1-[1-(5- 클로로 -3- 플루오로 -피리딘-2-일)-사이클로프로판카본일]- 피롤리딘 -2- 카복실산의 제조
단계 C5에서 1-(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)사이클로프로판카복실산을 사용하여, 대표적인 과정 C와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
(2S,4R)-1-[1-(4- 클로로 - 페닐 )-사이클로프로판카본일]-4-(2,4- 다이클로로 - 벤젠설폰일 )- 피롤리딘 -2- 카복실산의 제조
단계 C2에서 2,4-다이클로로티오페놀을 사용하여, 대표적인 과정 C와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
(2S,4R)-4-(2- 클로로 -4- 플루오로 - 벤젠설폰일 )-1-[1-(4- 클로로 - 페닐 )-사이클로프로판카본일]- 피롤리딘 -2- 카복실산의 제조
단계 C2에서 2-클로로-4-플루오로티오페놀을 사용하여, 대표적인 과정 C와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
(2S,4R)-1-[1-(4- 클로로 - 페닐 )-사이클로프로판카본일]-4-[2- 클로로 -4-((S)-2,2,2-트 라이플 루오로-1- 메틸 - 에톡시 )- 벤젠설폰일 ]- 피롤리딘 -2- 카복실산의 제조
단계 1: (2S,4R)-메틸 4-(2-클로로-4-((S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일옥시)페닐설폰일)-1-(1-(4-클로로페닐)사이클로프로판카본일)피롤리딘-2-카복실레이트
아르곤 대기하에, (2S,4R)-메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐설폰일)-1-(1-(4-클로로페닐)사이클로프로판카본일)피롤리딘-2-카복실레이트(200 mg, 331 μmol, Eq: 1.00, [단계 C2에서 2-클로로-4-플루오로티오페놀을 사용하여, 일반적인 과정 C, 단계 C1 내지 C5와 유사하게 제조됨]) 및 세슘 카보네이트(194 mg, 595 μmol, Eq: 1.8)를 N,N-다이메틸아세트아미드(2 ml)와 합하여 무색 용액을 수득하였다. (R)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-올(90.5 mg, 793 μmol, Eq: 2.4)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 조질 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔사를 HCl(0.5 M, 5 ml)에 붓고 에틸 아세테이트(5 x 20 ml)로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 조질 물질을 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 50 g, 헵탄 중 0% 내지 40% EtOAc)로 정제하여 백색 포말로서 표제 화합물을 수득하였다(178 mg, 67.1 %, MS(m/e) = 594.07 [M+H+]).
단계 2: (2S,4R)-1-[1-(4-클로로-페닐)-사이클로프로판카본일]-4-[2-클로로-4-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤젠설폰일]-피롤리딘-2-카복실산
(2S,4R)-메틸 4-(2-클로로-4-((S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일옥시)페닐설폰일)-1-(1-(4-클로로페닐)사이클로프로판카본일)피롤리딘-2-카복실레이트를 사용하여, 일반적인 과정 C, 단계 C6과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 1
(2S,4R)-3급-부틸 2-((S)-1-(사이클로프로필아미노)-1,2-다이옥소펜탄-3-일카바모일)-4-(2,4-다이메틸페닐설폰일)피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00007
단계 1(커플링): (2S,4R)-3급-부틸 2-((2S,3S)-1-(사이클로프로필아미노)-2-하이드록시-1-옥소펜탄-3-일카바모일)-4-(2,4-다이메틸페닐설폰일)피롤리딘-1-카복실레이트
(2S,4R)-1-(3급-부톡시카본일)-4-(2,4-다이메틸페닐설폰일)피롤리딘-2-카복실산(120 mg, 313 μmol, Eq: 1.00, 미국특허출원 제 20100267722 호에 기재된 바와 같이 제조됨), (2S,3S)-3-아미노-N-사이클로프로필-2-하이드록시펜탄아미드 다이하이드로클로라이드(99.7 mg, 407 μmol, Eq: 1.3), N,N-다이이소프로필에틸아민(121 mg, 164 ㎕, 939 μmol, Eq: 3) 및 HATU(202 mg, 532 μmol, Eq: 1.7)를 DMF(2 ml)와 합하여 연갈색 용액을 수득하였다. 반응 생성물을 밤새 실온에서 교반하였다. 조질 물질을 제조용 HPLC(컬럼: ymc C18(120A), 75 x 30 mm, 8 분 중 아세토니트릴/물(+ 0.1% 포름산) = 95%-5% 내지 5%-95%, 유속: 25 ml/분)로 정제하였다. 용매를 증발시킨 후, 연갈색 포말로서 표제 화합물을 수득하였다(64.3 mg, 38.2 %, MS(m/e) = 538.3 [M+H+]).
단계 2(산화): (2S,4R)-3급-부틸 2-((S)-1-(사이클로프로필아미노)-1,2-다이옥소펜탄-3-일카바모일)-4-(2,4-다이메틸페닐설폰일)피롤리딘-1-카복실레이트
(2S,4R)-3급-부틸 2-((2S,3S)-1-(사이클로프로필아미노)-2-하이드록시-1-옥소펜탄-3-일카바모일)-4-(2,4-다이메틸페닐설폰일)피롤리딘-1-카복실레이트(64 mg, 119 μmol, Eq: 1.00) 및 데스-마틴 페리오디난(572 mg, 202 μmol, Eq: 1.7)을 CH2Cl2(1 ml)와 합하였다. 반응 생성물을 밤새 실온에서 교반하였다. 데스-마틴 페리오디난(280 mg)을 다시 첨가하고 전환이 거의 완료될 때까지 5 시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 CH2Cl2(15 ml) 및 포화 Na2S2O3(2 x 5 ml)으로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 조질 물질을 제조용 HPLC로 정제하였다. 연황색 검으로서 표제 화합물을 수득하였다(52.5 mg, 82.3 %, MS(m/e) = 536.24 [M+H+]).
실시예 2
(2S,4R)-3급-부틸 4-(4- 클로로 -2- 메틸페닐설폰일 )-2-((S)-1-( 사이클로프로필아미노 )-1,2- 다이옥소펜탄 -3- 일카바모일 ) 피롤리딘 -1- 카복실레이트
Figure pct00008
단계 1에서 (2S,4R)-1-(3급-부톡시카본일)-4-(4-클로로-2-메틸페닐설폰일)피롤리딘-2-카복실산(미국특허출원 제 20100267722 호에 기재된 바와 같이 제조됨)을 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e) = 556.19 [M+H+].
실시예 3
(2S,4R)-N-((S)-1-( 사이클로프로필아미노 )-1,2- 다이옥소펜탄 -3-일)-1-(2- 니트로페닐 )-4-(2-( 트라이플루오로메틸 ) 페닐설폰일 ) 피롤리딘 -2- 카복스아미드
Figure pct00009
단계 1에서 (2S,4R)-1-(2-니트로페닐)-4-(2-(트라이플루오로메틸)페닐설폰일)피롤리딘-2-카복실산(미국특허출원 제 20100267722 호에 기재된 바와 같이 제조됨)을 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e) = 597.16 [M+H+].
실시예 4
(2S,4R)-1-(1-사이클로부틸-3-메틸-1H-피라졸-5-일)-N-((S)-1-(사이클로프로필아미노)-1,2-다이옥소펜탄-3-일)-4-(4-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)페닐설폰일)피롤리딘-2-카복스아미드
Figure pct00010
단계 1에서 (2S,4R)-1-(1-사이클로부틸-3-메틸-1H-피라졸-5-일)-N-((2S,3S)-1-(사이클로프로필아미노)-2-하이드록시-1-옥소펜탄-3-일)-4-(4-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)페닐설폰일)피롤리딘-2-카복스아미드(미국특허출원 제 20100267722 호에 기재된 바와 같이 제조됨)를 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e) = 628.22 [M+H+].
실시예 5
(2S,4R)-1-(2-니트로-페닐)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-피롤리딘-2-카 복실 산 [(S)-1-( 벤조옥사졸 -2-카본일)-프로필]-아미드
Figure pct00011
단계 1에서 (2S,4R)-1-(2-니트로페닐)-4-(2-(트라이플루오로메틸)페닐설폰일)피롤리딘-2-카복실산(미국특허출원 제 20100267722 호에 기재된 바와 같이 제조됨) 및 (2S)-2-아미노-1-(벤조[d]옥사졸-2-일)부탄-1-올 다이하이드로클로라이드를 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e) = 631.15 [M+H+].
실시예 6
(2S,4R)-4-(4-브로모-2-(트라이플루오로메틸)페닐설폰일)-1-(1-사이클로부틸-3-메틸-1H-피라졸-5-일)-N-((S)-1-(사이클로프로필아미노)-1,2-다이옥소펜탄-3-일)피롤리딘-2-카복스아미드
Figure pct00012
단계 1에서 (2S,4R)-1-(2-니트로페닐)-4-(2-(트라이플루오로메틸)페닐설폰일)피롤리딘-2-카복실산(미국특허출원 제 20100267722 호에 기재된 바와 같이 제조됨)을 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e) = 690.14 [M+H+].
실시예 7
(2S,4R)-N-((S)-1-(사이클로프로필아미노)-1,2-다이옥소펜탄-3-일)-1-(1-(트라이플루오로메틸) 사이클로프로판카본일)-4-(2-(트라이플루오로메틸)페닐설폰일)피롤리딘-2-카복스아미드
Figure pct00013
단계 1에서 (2S,4R)-1-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판카본일)-4-(2-(트라이플루오로메틸)페닐설폰일)피롤리딘-2-카복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e) = 612.16 [M+H+].
실시예 8
(2S,4R)-1-(1-(4-클로로페닐)사이클로프로판카본일)-4-(2-클로로페닐설폰일)-N-((S)-1-(사 이클로프 로필아미노)-1,2- 다이옥소펜탄 -3-일) 피롤리딘 -2- 카복스아미드
Figure pct00014
단계 1에서 (2S,4R)-1-(1-(4-클로로페닐)사이클로프로판카본일)-4-(2-클로로페닐설폰일)피롤리딘-2-카복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e) = 620.13 [M+H+].
실시예 9
(2S,4R)-1-(1-(4-클로로페닐)사이클로프로판카본일)-4-(2-클로로페닐설폰일)-N-((S)-1-(사 이클로프 로필아미노)-1,2- 다이옥소헥산 -3-일) 피롤리딘 -2- 카복스아미드
Figure pct00015
단계 1에서 (2S,3S)-3-아미노-N-사이클로프로필-2-하이드록시헥산아미드 및 (2S,4R)-1-(1-(4-클로로페닐)사이클로프로판카본일)-4-(2-클로로페닐설폰일)피롤리딘-2-카복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e) = 634.15 [M+H+].
실시예 10
(2S,4R)-1-(1-(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)사이클로프로판카본일)-4-(2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)페닐설폰일)-N-((S)-1-(사이클로프로필아미노)-1,2-다이옥소펜탄-3-일)피롤리딘-2-카복스아미드
Figure pct00016
단계 1에서 (2S,4R)-1-(1-(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)사이클로프로판카본일)-4-(2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)페닐설폰일)피롤리딘-2-카복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e) = 737.12 [M+H+].
실시예 11
(2S,4R)-1-(1-(4-클로로페닐)사이클로프로판카본일)-N-((S)-1-(사이클로프로필아미노)-1,2-다이옥소펜탄-3-일)-4-(4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-2-트라이플루오로메틸)페닐설폰일) 피롤리딘-2-카복스아미드
Figure pct00017
단계 1에서 (2S,4R)-1-[1-(4-클로로-페닐)-사이클로프로판카본일]-4-[4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-피롤리딘-2-카복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e) = 752.16 [M+H+].
실시예 12
(2S,4R)-N-((S)-1-(벤조[d]옥사졸-2-일)-1-옥소부탄-2-일)-1-(1-(4-클로로페닐) 사이클로프로판카본일)-4-(2-클로로페닐설폰일)피롤리딘-2-카복스아미드
Figure pct00018
단계 1에서 2-아미노-1-벤조옥사졸-2-일-부탄-1-올을 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e) = 654.12 [M+H+].
실시예 13
(2S,4R)-1-(1-(4- 클로로 -2- 플루오로페닐 )사이클로프로판카본일)-4-(2- 클로로페닐설폰일 )-N-((S)-1-( 사이클로프로필아미노 )-1,2- 다이옥소펜탄 -3-일) 피롤리딘 -2-카복스아미드
Figure pct00019
단계 1에서 (2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설폰일)-1-[1-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-사이클로프로판카본일]-피롤리딘-2-카복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e) = 638.13 [M+H+].
실시예 14
(2S,4R)-1-(1-(4-브로모-2-플루오로페닐)사이클로프로판카본일)-4-(2-클로로페닐설폰일)-N-((S)-1-(사이클로프로필아미노)-1,2-다이옥소펜탄-3-일)피롤리딘-2-카복스아미드
Figure pct00020
단계 1에서 (2S,4R)-1-[1-(4-브로모-2-플루오로-페닐)-사이클로프로판카본일]-4-(2-클로로-벤젠설폰일)-피롤리딘-2-카복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e) = 684.08 [M+H+].
실시예 15
(2S,4R)-1-(1-(4-브로모페닐)사이클로프로판카본일)-4-(2-클로로페닐설폰일)-N-((S)-1-(사이클로프로필아미노)-1,2-다이옥소펜탄-3-일)피롤리딘-2-카복스아미드
Figure pct00021
단계 1에서 (2S,4R)-1-[1-(4-브로모-페닐)-사이클로프로판카본일]-4-(2-클로로-벤젠설폰일)-피롤리딘-2-카복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e) = 666.08 [M+H+].
실시예 16
(2S,4R)-1-(1-(4- 브로모페닐 )사이클로프로판카본일)-4-(2- 클로로페닐설폰일 )-N-((S)-1-(사 이클로프 로필아미노)-1,2- 다이옥소헥산 -3-일) 피롤리딘 -2- 카복스아미드
Figure pct00022
단계 1에서 (2S,4R)-1-[1-(4-브로모-페닐)-사이클로프로판카본일]-4-(2-클로로-벤젠설폰일)-피롤리딘-2-카복실산 및 (2S,3S)-3-아미노-N-사이클로프로필-2-하이드록시헥산아미드를 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e) = 680.1 [M+H+].
실시예 17
(2S,4R)-4-(2-클로로페닐설폰일)-N-((S)-1-(사이클로프로필아미노)-1,2-다이옥소펜탄-3-일)-1-(1-(4-요오도페닐)사이클로프로판카본일)피롤리딘-2-카복스아미드
Figure pct00023
단계 1에서 (2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설폰일)-1-[1-(4-요오도-페닐)-사이클로프로판카본일]-피롤리딘-2-카복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e) = 712.07 [M+H+].
실시예 18
(2S,4R)-4-(2-클로로페닐설폰일)-N-((S)-1-(사이클로프로필아미노)-1,2-다이옥소헥산-3-일)-1-(1-(4-요오도페닐)사이클로프로판카본일)피롤리딘-2-카복스아미드
Figure pct00024
단계 1에서 (2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설폰일)-1-[1-(4-요오도-페닐)-사이클로프로판카본일]-피롤리딘-2-카복실산 및 (2S,3S)-3-아미노-N-사이클로프로필-2-하이드록시헥산아미드를 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e) = 726.09 [M+H+].
실시예 19
(2S,4R)-1-(1-(5- 클로로 -3- 플루오로피리딘 -2-일)사이클로프로판카본일)-N-((S)-1-(사 이클로프로 필아미노)-1,2- 다이옥소펜탄 -3-일)-4-(2-( 트라이플루오로메틸 ) 페닐설폰일 ) 피롤리딘 -2- 카복스아미드
Figure pct00025
단계 1에서 (2S,4R)-1-[1-(5-클로로-3-플루오로-피리딘-2-일)-사이클로프로판카본일]-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-피롤리딘-2-카복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e) = 673.15 [M+H+].
실시예 20
(2S,4R)-1-(1-(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)사이클로프로판카본일)-N-((S)-1-(사이클로프로필아미노)-1,2-다이옥소헥산-3-일)-4-(2-(트라이플루오로메틸)페닐설폰일) 피롤리딘-2-카복스아미드
Figure pct00026
단계 1에서 (2S,4R)-1-[1-(5-클로로-3-플루오로-피리딘-2-일)-사이클로프로판카본일]-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-피롤리딘-2-카복실산 및 (2S,3S)-3-아미노-N-사이클로프로필-2-하이드록시헥산아미드를 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e) = 687.17 [M+H+].
실시예 21
(2S,4R)-1-(1-(4-클로로페닐)사이클로프로판카본일)-N-((S)-1-(사이클로프로필아미노)-1,2-다이옥소펜탄-3-일)-4-(2-(트라이플루오로메틸)페닐설폰일)피롤리딘-2-카복스아미드
Figure pct00027
단계 1에서 (2S,4R)-1-[1-(4-클로로-페닐)-사이클로프로판카본일]-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-피롤리딘-2-카복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e) = 654.16 [M+H+].
실시예 22
(2S,4R)-1-(1-(4-클로로페닐)사이클로프로판카본일)-N-((S)-1-(사이클로프로필아미노)-1,2- 다이옥소헥산 -3-일)-4-(2-( 트라이플루오로메틸 ) 페닐설폰일 ) 피롤리딘 -2-카 복스아미 드
Figure pct00028
단계 1에서 (2S,4R)-1-[1-(4-클로로-페닐)-사이클로프로판카본일]-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-피롤리딘-2-카복실산 및 (2S,3S)-3-아미노-N-사이클로프로필-2-하이드록시헥산아미드를 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e) = 668.18 [M+H+].
실시예 23
(2S,4R)-1-(1-(5-브로모-3-플루오로피리딘-2-일)사이클로프로판카본일)-4-(2-클로로페닐설폰일)-N-((S)-1-(사이클로프로필아미노)-1,2-다이옥소펜탄-3-일)피롤리딘-2-카복스아미드
Figure pct00029
단계 1에서 1-(5-브로모-3-플루오로피리딘-2-일)사이클로프로판카복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e) = 685.07 [M+H+].
실시예 24
(2S,4R)-1-(1-(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)사이클로프로판카본일)-4-(2-클로로페닐설폰일)-N-((S)-1-(사이클로프로필아미노)-1,2-다이옥소헥산-3-일)피롤리딘-2-카복스아미드
Figure pct00030
단계 1에서 (2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설폰일)-1-[1-(5-클로로-3-플루오로-피리딘-2-일)-사이클로프로판카본일]-피롤리딘-2-카복실산 및 (2S,3S)-3-아미노-N-사이클로프로필-2-하이드록시헥산아미드를 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e) = 653.14 [M+H+].
실시예 25
(2S,4R)-1-(1-(5- 클로로 -3- 플루오로피리딘 -2-일)사이클로프로판카본일)-4-(2-클 로로페닐설폰 일)-N-((S)-1-( 사이클로프로필아미노 )-1,2- 다이옥소펜탄 -3-일) 피롤리딘 -2- 카복스아미드
Figure pct00031
단계 1에서 (2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설폰일)-1-[1-(5-클로로-3-플루오로-피리딘-2-일)-사이클로프로판카본일]-피롤리딘-2-카복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e) = 639.12 [M+H+].
실시예 26
(2S,4R)-1-(1-(4-클로로페닐)사이클로프로판카본일)-4-(2-클로로페닐설폰일)-N-(4-(사 이클로프로필 아미노)-2- 메틸 -3,4- 다이옥소부탄 -2-일) 피롤리딘 -2- 카복스아미드
Figure pct00032
단계 1에서 3-아미노-N-사이클로프로필-2-하이드록시-3-메틸부탄아미드를 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e) = 620.13 [M+H+].
실시예 27
(2S,4R)-1-(1-(4- 클로로페닐 )사이클로프로판카본일)-4-(2- 클로로페닐설폰일 )-N-(1-(2-(사 이클로프 로필아미노)-2- 옥소아세틸 ) 사이클로프로필 ) 피롤리딘 -2- 카복스아미드
Figure pct00033
단계 1에서 2-(1-아미노사이클로프로필)-N-사이클로프로필-2-하이드록시아세트아미드를 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e) = 618.12 [M+H+].
실시예 28
(2S,4R)-1-(1-(4-클로로페닐)사이클로프로판카본일)-4-(2-클로로페닐설폰일)-N-((S)-1-(사이클로프로필아미노)-4-메틸-1,2-다이옥소펜탄-3-일)피롤리딘-2-카복스아미드
Figure pct00034
단계 1에서 (2S,3S)-3-아미노-N-사이클로프로필-2-하이드록시-4-메틸펜탄아미드 다이하이드로클로라이드를 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e) = 632.14 [M-H+].
실시예 29
(2S,4R)-1-(1-(4-클로로페닐)사이클로프로판카본일)-4-(2-클로로페닐설폰일)-N-((S)-1-(사이클로프로필아미노)-5-메틸-1,2-다이옥소헥산-3-일)피롤리딘-2-카복스아미드
Figure pct00035
단계 1에서 (2S,3S)-3-아미노-N-사이클로프로필-2-하이드록시-5-메틸헥산아미드 다이하이드로클로라이드를 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e) = 646.15 [M-H+].
실시예 30
(2S,4R)-1-(1-(4- 클로로페닐 )사이클로프로판카본일)-4-(2- 클로로페닐설폰일 )-N-((S)-1-사이클로헥실-4-( 사이클로프로필아미노 )-3,4- 다이옥소부탄 -2-일) 피롤리딘 -2- 카복스아미드
Figure pct00036
단계 1에서 (2S,3S)-3-아미노-4-사이클로헥실-N-사이클로프로필-2-하이드록시부탄아미드 다이하이드로클로라이드를 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e) = 686.19 [M-H+].
실시예 31
(2S,4R)-N-((S)-1-(부틸아미노)-1,2-다이옥소펜탄-3-일)-1-(1-(4-클로로페닐) 사이클로프로판카본일)-4-(2- 클로로페닐설폰일 ) 피롤리딘 -2- 카복스아미드
Figure pct00037
단계 1에서 (2S,3S)-3-아미노-N-부틸-2-하이드록시펜탄아미드 다이하이드로클로라이드를 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e) = 634.15 [M-H+].
실시예 32
(2S,4R)-N-((S)-1-(부틸아미노)-1,2-다이옥소헥산-3-일)-1-(1-(4-클로로페닐) 사이클로프로판카본일)-4-(2- 클로로페닐설폰일 ) 피롤리딘 -2- 카복스아미드
Figure pct00038
단계 1에서 (2S,3S)-3-아미노-N-부틸-2-하이드록시헥산아미드 다이하이드로클로라이드를 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e) = 648.17 [M-H+].
실시예 33
(2S,4R)-N-((S)-1-(벤질아미노)-1,2-다이옥소펜탄-3-일)-1-(1-(4-클로로페닐) 사이클로프로판카본일)-4-(2- 클로로페닐설폰일 ) 피롤리딘 -2- 카복스아미드
Figure pct00039
단계 1에서 (2S,3S)-3-아미노-N-벤질-2-하이드록시펜탄아미드 다이하이드로클로라이드를 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e) = 668.14 [M-H+].
실시예 34
(2S,4R)-1-(1-(4-클로로페닐)사이클로프로판카본일)-4-(2-클로로페닐설폰일)-N-((S)-4-(사 이클로프 로필아미노)-3,4- 다이옥소부탄 -2-일) 피롤리딘 -2- 카복스아미드
Figure pct00040
단계 1에서 (2S,3S)-3-아미노-N-사이클로프로필-2-하이드록시부탄아미드 다이하이드로클로라이드를 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e) = 604.11 [M-H+].
실시예 35
(2S,4R)-N-((S)-1-(벤질아미노)-1,2-다이옥소헥산-3-일)-1-(1-(4-클로로페닐) 사이클로프로판카본일)-4-(2-클로로페닐설폰일)피롤리딘-2-카복스아미드
Figure pct00041
단계 1에서 (2S,3S)-3-아미노-N-벤질-2-하이드록시헥산아미드 다이하이드로클로라이드를 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e) = 682.15 [M-H+].
실시예 36
(2S,4R)-1-(1-(4- 클로로페닐 )사이클로프로판카본일)-4-(2- 클로로페닐설폰일 )-N-((3S)-1,2-다이옥소-1-(펜탄-2- 일아미노 )펜탄-3-일) 피롤리딘 -2- 카복스아미드
Figure pct00042
단계 1에서 (2S,3S)-3-아미노-2-하이드록시-N-(펜탄-2-일)펜탄아미드 다이하이드로클로라이드를 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e) = 648.17 [M-H+].
실시예 37
(2S,4R)-1-(1-(4-클로로페닐)사이클로프로판카본일)-4-(2-클로로페닐설폰일)-N-((3S)-1,2-다이옥소-1-(펜탄-2-일아미노)헥산-3-일)피롤리딘-2-카복스아미드
Figure pct00043
단계 1에서 (2S,3S)-3-아미노-2-하이드록시-N-(펜탄-2-일)헥산아미드 다이하이드로클로라이드를 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e) = 664.2 [M-H+].
실시예 38
(2S,4R)-1-(1-(4-클로로페닐)사이클로프로판카본일)-N-((S)-1-(사이클로프로필아미노)-1,2- 다이옥소펜탄 -3-일)-4-(2,4- 다이클로로페닐설폰일 ) 피롤리딘 -2- 카복스아미드
Figure pct00044
단계 1에서 (2S,4R)-1-[1-(4-클로로-페닐)-사이클로프로판카본일]-4-(2,4-다이클로로-벤젠설폰일)-피롤리딘-2-카복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e) = 656.09 [M+H+].
실시예 39
(2S,4R)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐설폰일)-1-(1-(4-클로로페닐) 사이클로프로판카본일)-N-((S)-1-(사이클로프로필아미노)-1,2-다이옥소펜탄-3-일)피롤리딘-2-카복스아미드
Figure pct00045
단계 1에서 (2S,4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-벤젠설폰일)-1-[1-(4-클로로-페닐)-사이클로프로판카본일]-피롤리딘-2-카복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e) = 638.12 [M+H+].
실시예 40
(2S,4R)-1-(1-(4-클로로페닐)사이클로프로판카본일)-4-(2-클로로페닐설폰일)-N-((S)-1,2-다이옥소-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸아미노)헥산-3-일)피롤리딘-2-카복스아미드
Figure pct00046
단계 1에서 (2S,3S)-3-아미노-2-하이드록시-N-(2,2,2-트라이플루오로에틸)헥산아미드를 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e) = 676.12 [M+H+].
실시예 41
(2S,4R)-1-(1-(4- 클로로페닐 )사이클로프로판카본일)-4-(2- 클로로페닐설폰일 )-N-((S)-1-(이 소프 로필아미노)-1,2- 다이옥소헥산 -3-일) 피롤리딘 -2- 카복스아미드
Figure pct00047
단계 1에서 (2S,3S)-3-아미노-2-하이드록시-N-이소프로필헥산아미드를 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e) = 636.17 [M+H+].
실시예 42
(2S,4R)-1-(1-(4-클로로페닐)사이클로프로판카본일)-N-((S)-1-(사이클로프로필아미노)-1,2- 다이옥소헥산 -3-일)-4-(2,4- 다이클로로페닐설폰일 ) 피롤리딘 -2- 카복스아미드
Figure pct00048
단계 1에서 (2S,4R)-1-(1-(4-클로로페닐)사이클로프로판카본일)-4-(2,4-다이클로로페닐설폰일)피롤리딘-2-카복실산 및 (2S,3S)-3-아미노-N-사이클로프로필-2-하이드록시헥산아미드를 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e) = 670.11 [M+H+].
실시예 43
(2S,4R)-1-(1-(4-클로로페닐)사이클로프로판카본일)-4-(2-클로로페닐설폰일)-N-((S)-1-(에틸아미노)-1,2-다이옥소펜탄-3-일)피롤리딘-2-카복스아미드
Figure pct00049
단계 1에서 (2S,3S)-3-아미노-N-에틸-2-하이드록시펜탄아미드 다이하이드로클로라이드를 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e) = 606.12 [M-H+].
실시예 44
(2S,4R)-1-(1-(4-클로로페닐)사이클로프로판카본일)-4-(2-클로로페닐설폰일)-N-((S)-1-(에틸아미노)-1,2-다이옥소헥산-3-일)피롤리딘-2-카복스아미드
Figure pct00050
단계 1에서 (2S,3S)-3-아미노-N-에틸-2-하이드록시헥산아미드 다이하이드로클로라이드를 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e) = 622.15 [M+H+].
실시예 45
(2S,4R)-4-(2-클로로-4-((S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일옥시)페닐설폰일)-1-(1-(4-클로로페닐)사이클로프로판카본일)-N-((S)-1-(사이클로프로필아미노)-1,2-다이옥소펜탄-3-일)피롤리딘-2-카복스아미드
Figure pct00051
단계 1에서 (2S,4R)-1-[1-(4-클로로-페닐)-사이클로프로판카본일]-4-[2-클로로-4-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤젠설폰일]-피롤리딘-2-카복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e) = 732.15 [M+H+].
실시예 46
(2S,4R)-4-(2-클로로-4-((S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일옥시)페닐설폰일)-1-(1-(4- 클로로페닐 )사이클로프로판카본일)-N-((S)-1-( 사이클로프로필아미노 )-1,2-다 이옥소 헥산-3-일) 피롤리딘 -2- 카복스아미드
Figure pct00052
단계 1에서 (2S,3S)-3-아미노-N-사이클로프로필-2-하이드록시헥산아미드 및 (2S,4R)-1-[1-(4-클로로-페닐)-사이클로프로판카본일]-4-[2-클로로-4-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤젠설폰일]-피롤리딘-2-카복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e) = 746.17 [M+H+].
실시예 47
(2S,4R)-1-(1-(4- 클로로페닐 )사이클로프로판카본일)-4-(2- 클로로페닐설폰일 )-N-((S)-1-(사이클로프로필( 메틸 )아미노)-1,2- 다이옥소헥산 -3-일) 피롤리딘 -2- 카복스아미드
Figure pct00053
단계 1에서 (2S,3S)-3-아미노-N-사이클로프로필-2-하이드록시-N-메틸헥산아미드를 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e) = 648.17 [M+H+].
실시예 48
(2S,4R)-4-(2- 클로로 -4- 플루오로페닐설폰일 )-1-(1-(4- 클로로페닐 ) 사이클로프로판카본일)-N-((S)-1-( 사이클로프로필아미노 )-1,2- 다이옥소헥산 -3-일) 피롤리딘 -2-카 복스아미 드
Figure pct00054
단계 1에서 (2S,3S)-3-아미노-N-사이클로프로필-2-하이드록시헥산아미드 및 (2S,4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-벤젠설폰일)-1-[1-(4-클로로-페닐)-사이클로프로판카본일]-피롤리딘-2-카복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e) = 652.14 [M+H+].
실시예 49
(2S,4R)-1-(1-(4- 클로로페닐 )사이클로프로판카본일)-4-(2- 클로로페닐설폰일 )-N-((S)-1,2-다이옥소-1-( 펜에틸아미노 )펜탄-3-일) 피롤리딘 -2- 카복스아미드
Figure pct00055
단계 1에서 (2S,3S)-3-아미노-2-하이드록시-N-펜에틸펜탄아미드를 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e) = 684.16 [M+H+].
실시예 50
(2S,4R)-1-(1-(4-클로로페닐)사이클로프로판카본일)-4-(2-클로로페닐설폰일)-N-((S)-1-(2-(나프탈렌-1-일)에틸아미노)-1,2-다이옥소펜탄-3-일)피롤리딘-2-카복스아미드
Figure pct00056
단계 1에서 (2S,3S)-3-아미노-2-하이드록시-N-(2-(나프탈렌-1-일)에틸)펜탄아미드를 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e) = 734.18 [M+H+].
실시예 51
(2S,4R)-1-(1-(4-클로로페닐)사이클로프로판카본일)-4-(2-클로로페닐설폰일)-N-((S)-1-(2-(나프탈렌-2-일)에틸아미노)-1,2-다이옥소펜탄-3-일)피롤리딘-2-카복스아미드
Figure pct00057
단계 1에서 (2S,3S)-3-아미노-2-하이드록시-N-(2-(나프탈렌-2-일)에틸)펜탄아미드를 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e) = 734.18 [M+H+].
실시예 52
(2S,4R)-1-(1-(4-클로로페닐)사이클로프로판카본일)-4-(2-클로로페닐설폰일)-N-((S)-1-(나프탈렌-1- 일메틸아미노 )-1,2- 다이옥소펜탄 -3-일) 피롤리딘 -2- 카복스아미드
Figure pct00058
단계 1에서 (2S,3S)-3-아미노-2-하이드록시-N-(나프탈렌-1-일메틸)펜탄아미드를 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e) = 720.17 [M+H+].
실시예 53
(2S,4R)-1-(1-(4-클로로페닐)사이클로프로판카본일)-4-(2-클로로페닐설폰일)-N-((S)-1,2-다이옥소-1-( 테트라하이드로 -2H-피란-4- 일아미노 )펜탄-3-일) 피롤리딘 -2-카 복스아미 드
Figure pct00059
단계 1에서 (2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설폰일)-1-[1-(4-클로로-페닐)-사이클로프로판카본일]-피롤리딘-2-카복실산 및 (S)-3-아미노-2-옥소-펜탄산(테트라하이드로-피란-4-일)-아미드를 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e) = 664.16 [M+H+].
실시예 54
(2S,4R)-1-(1-(4- 클로로페닐 )사이클로프로판카본일)-4-(2- 클로로페닐설폰일 )-N-((S)-1-(2-메톡시에틸아미노)-1,2- 다이옥소펜탄 -3-일) 피롤리딘 -2- 카복스아미드
Figure pct00060
단계 1에서 (2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설폰일)-1-[1-(4-클로로-페닐)-사이클로프로판카본일]-피롤리딘-2-카복실산 및 (S)-3-아미노-2-옥소-펜탄산(2-메톡시-에틸)-아미드를 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e) = 638.15 [M+H+].
실시예 55
(2S,4R)-1-(1-(4-클로로페닐)사이클로프로판카본일)-4-(2-클로로페닐설폰일)-N-((S)-1-(이소부틸아미노)-1,2-다이옥소펜탄-3-일)피롤리딘-2-카복스아미드
Figure pct00061
단계 1에서 (2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설폰일)-1-[1-(4-클로로-페닐)-사이클로프로판카본일]-피롤리딘-2-카복실산 및 (S)-3-아미노-2-옥소-펜탄산 이소부틸-아미드를 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e) = 636.17 [M+H+].
실시예 56
(2S,4R)-4-(2- 클로로 -4- 모폴리노페닐설폰일 )-1-(1-(4- 클로로페닐 )사이클로프로판카본일)-N-((S)-1-( 사이클로프로필아미노 )-1,2- 다이옥소펜탄 -3-일) 피롤리딘 -2-카복스아미드
Figure pct00062
단계 1에서 (2S,4R)-4-(2-클로로-4-모폴린-4-일-벤젠설폰일)-1-[1-(4-클로로-페닐)-사이클로프로판카본일]-피롤리딘-2-카복실산 및 (S)-3-아미노-2-옥소-펜탄산 사이클로프로필아미드를 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e) = 705.19 [M+H+].
실시예 57
(2S,4R)-4-(2-클로로-4-모폴리노페닐설폰일)-1-(1-(4-클로로페닐)사이클로프로판카본일)-N-((S)-1-( 사이클로프로필아미노 )-1,2- 다이옥소헥산 -3-일) 피롤리딘 -2-카복스아미드
Figure pct00063
단계 1에서 (2S,4R)-4-(2-클로로-4-모폴린-4-일-벤젠설폰일)-1-[1-(4-클로로-페닐)-사이클로프로판카본일]-피롤리딘-2-카복실산 및 (S)-3-아미노-2-옥소-헥산오산 사이클로프로필아미드를 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e) = 719.20 [M+H+].
실시예 58
(2S,4R)-1-(1-(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)사이클로프로판카본일)-4-(2-클로로페닐설폰일)-N-((S)-1-(사이클로프로필아미노)-4-메틸-1,2-다이옥소펜탄-3-일)피롤리딘-2-카복스아미드
Figure pct00064
단계 1에서 (2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설폰일)-1-[1-(5-클로로-3-플루오로-피리딘-2-일)-사이클로프로판카본일]-피롤리딘-2-카복실산 및 (S)-3-아미노-4-메틸-2-옥소-펜탄산 사이클로프로필아미드를 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e) = 653.14 [M+H+].
실시예 59
(2S,4R)-1-(1-(5- 클로로 -3- 플루오로피리딘 -2-일)사이클로프로판카본일)-4-(2-클 로로페닐설폰 일)-N-((S)-1-( 사이클로프로필아미노 )-5- 메틸 -1,2- 다이옥소헥산 -3-일) 피롤리딘 -2- 카복스아미드
Figure pct00065
단계 1에서 (2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설폰일)-1-[1-(5-클로로-3-플루오로-피리딘-2-일)-사이클로프로판카본일]-피롤리딘-2-카복실산 및 (S)-3-아미노-5-메틸-2-옥소-헥산오산 사이클로프로필아미드를 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e) = 667.15 [M+H+].
실시예 60
(2S,4R)-N-((S)-1-(부틸아미노)-1,2-다이옥소펜탄-3-일)-1-(1-(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)사이클로프로판카본일)-4-(2-클로로페닐설폰일)피롤리딘-2-카복스아미드
Figure pct00066
단계 1에서 (2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설폰일)-1-[1-(5-클로로-3-플루오로-피리딘-2-일)-사이클로프로판카본일]-피롤리딘-2-카복실산 및 (S)-3-아미노-2-옥소-펜탄산 부틸아미드를 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e) = 655.15 [M+H+].
실시예 61
(2S,4R)-N-((S)-1-(부틸아미노)-1,2-다이옥소헥산-3-일)-1-(1-(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)사이클로프로판카본일)-4-(2-클로로페닐설폰일)피롤리딘-2-카복스아미드
Figure pct00067
단계 1에서 (2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설폰일)-1-[1-(5-클로로-3-플루오로-피리딘-2-일)-사이클로프로판카본일]-피롤리딘-2-카복실산 및 (S)-3-아미노-2-옥소-헥산오산 부틸아미드를 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e) = 669.17 [M+H+].
실시예 62
(2S,4R)-N-((S)-1-(벤질아미노)-1,2-다이옥소헥산-3-일)-1-(1-(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)사이클로프로판카본일)-4-(2-클로로페닐설폰일)피롤리딘-2-카복스아미드
Figure pct00068
단계 1에서 (2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설폰일)-1-[1-(5-클로로-3-플루오로-피리딘-2-일)-사이클로프로판카본일]-피롤리딘-2-카복실산 및 (S)-3-아미노-2-옥소-헥산오산 벤질아미드를 사용하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e) = 703.15 [M+H+].
실시예 63
카텝신 효소 억제 분석
방출이 온전한 펩티드에서 급랭되는 형광단을 함유하는 펩티드 기질의 절단에 의해 야기된 형광 강도의 증가를 관찰함으로써 효소 활성을 측정하였다.
분석 완충액: 100 mM 칼륨 포스페이트(pH 6.5), EDTA-Na 5 mM, 트리톤(Triton) X-100 0.001%, DTT 5 mM.
효소(모두 1 nM에서): 인간 및 마우스 카텝신 S, Cat K, Cat B, Cat L.
기질(20 μM): Z-Leu-Arg-AMC를 사용하는 Cat K를 제외한 Z-Val-Val-Arg-AMC(둘다 바켐(Bachem)으로부터 입수).
Z = 벤질옥시카본일.
AMC = 7-아미노-4-메틸-쿠마린.
DTT = 다이티오트레이톨.
최종 부피 = 100 ㎕.
여기 360 nm, 방출 465 nm.
효소를 96-웰 마이크로역가 플레이트 중 희석 물질에 첨가하고, 반응을 기질로 시작하였다. 형광성 방출을 20 분간에 걸쳐서(선형 증가가 억제제의 부재하에 관찰되는 시간 동안) 측정하였다. IC50을 표준 방법에 의해 계산하였다.
인간 Cat S, 마우스 Cat S, 인간 Cat K, 마우스 Cat K, 인간 Cat B, 마우스 Cat B, 인간 Cat L 및 마우스 Cat L의 억제를 각각 측정하였다. 본 발명의 대표적인 화합물에 대한 인간 Cat S, L, K 및 B의 수득된 결과를 하기 표에 나타내었다(단위: μM).
Figure pct00069
Figure pct00070
Figure pct00071
Figure pct00072
본 발명에 따른 화합물은 카텝신 S 또는 카텝신 L에서, 또는 카텝신 S 및 카텝신 L 모두에서 0.00001 내지 100 μM, 바람직하게는 0.00001 내지 50 μM, 더욱 바람직하게는 0.00001 내지 20 μM의 IC50을 갖는다. 본 발명의 특정한 화합물은 카텝신 S 또는 카텝신 L에서, 또는 카텝신 S 및 카텝신 L 모두에서 0.03 μM 미만의 IC50을 갖는다.
실시예 A
하기 조성의 정제를 제조하기 위해 활성 성분으로서 그 자체로 공지된 방식으로 화학식 I의 화합물을 사용할 수 있다:
Figure pct00073
실시예 B
하기 조성의 캡슐을 제조하기 위해 활성 성분으로서 그 자체로 공지된 방식으로 화학식 I의 화합물을 사용할 수 있다:
Figure pct00074

Claims (22)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 에스터:
    [화학식 I]
    Figure pct00075

    상기 식에서,
    A는 카본일이거나 부재하고;
    R1은 알콕시, 니트로페닐, 알킬 및 사이클로알킬로 치환된 1H-피라졸릴, 알킬사이클로알킬, 할로알킬사이클로알킬, 페닐사이클로알킬, 할로페닐사이클로알킬, 피리딘일사이클로알킬 또는 할로피리딘일사이클로알킬이고;
    R2 및 R3은 독립적으로 수소, 알킬 및 사이클로알킬알킬로부터 선택되거나,
    R2 및 R3은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로알킬을 형성하고;
    R4는 -C(O)NR8R9 또는 벤조옥사졸릴이고;
    R5, R6 및 R7은 독립적으로 수소, 알킬, 할로겐, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시 및 모폴린일로부터 선택되고;
    R8 및 R9 중 하나는 수소 또는 알킬이고, 다른 하나는 알킬, 알콕시알킬, 사이클로알킬, 할로알킬, 페닐알킬, 나프틸알킬 또는 테트라하이드로피란일이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1이 할로페닐사이클로알킬 또는 할로피리딘일사이클로알킬인 화합물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R1이 클로로페닐사이클로프로필, 클로로플루오로페닐사이클로프로필, 브로모페닐사이클로프로필, 브로모플루오로페닐사이클로프로필 또는 클로로플루오로피리딘일사이클로프로필인 화합물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2 및 R3이 독립적으로 수소 및 알킬로부터 선택되는 화합물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2 및 R3이 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸로부터 선택되는 화합물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R5, R6 및 R7이 독립적으로 할로겐, 할로알킬 및 할로알콕시로부터 선택되는 화합물.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R5, R6 및 R7이 독립적으로 수소, 클로로, 트라이플루오로메틸 및 트라이플루오로에톡시로부터 선택되는 화합물.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R5가 클로로 또는 트라이플루오로메틸인 화합물.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R6이 수소인 화합물.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R7이 수소, 클로로 또는 트라이플루오로에톡시인 화합물.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R8 및 R9 중 하나가 수소이고 다른 하나가 알킬 또는 사이클로알킬인 화합물.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R8 및 R9 중 하나가 수소이고 다른 하나가 에틸, 프로필, 부틸 또는 사이클로프로필인 화합물.
  13. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
    (2S,4R)-3급-부틸 2-((S)-1-(사이클로프로필아미노)-1,2-다이옥소펜탄-3-일카바모일)-4-(2,4-다이메틸페닐설폰일)피롤리딘-1-카복실레이트;
    (2S,4R)-3급-부틸 4-(4-클로로-2-메틸페닐설폰일)-2-((S)-1-(사이클로프로필아미노)-1,2-다이옥소펜탄-3-일카바모일)피롤리딘-1-카복실레이트;
    (2S,4R)-N-((S)-1-(사이클로프로필아미노)-1,2-다이옥소펜탄-3-일)-1-(2-니트로페닐)-4-(2-(트라이플루오로메틸)페닐설폰일)피롤리딘-2-카복스아미드;
    (2S,4R)-1-(1-사이클로부틸-3-메틸-1H-피라졸-5-일)-N-((S)-1-(사이클로프로필아미노)-1,2-다이옥소펜탄-3-일)-4-(4-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)페닐설폰일)피롤리딘-2-카복스아미드;
    (2S,4R)-1-(2-니트로-페닐)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-피롤리딘-2-카복실산 [(S)-1-(벤조옥사졸-2-카본일)-프로필]-아미드;
    (2S,4R)-4-(4-브로모-2-(트라이플루오로메틸)페닐설폰일)-1-(1-사이클로부틸-3-메틸-1H-피라졸-5-일)-N-((S)-1-(사이클로프로필아미노)-1,2-다이옥소펜탄-3-일)피롤리딘-2-카복스아미드;
    (2S,4R)-N-((S)-1-(사이클로프로필아미노)-1,2-다이옥소펜탄-3-일)-1-(1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판카본일)-4-(2-(트라이플루오로메틸)페닐설폰일)피롤리딘-2-카복스아미드;
    (2S,4R)-1-(1-(4-클로로페닐)사이클로프로판카본일)-4-(2-클로로페닐설폰일)-N-((S)-1-(사이클로프로필아미노)-1,2-다이옥소펜탄-3-일)피롤리딘-2-카복스아미드;
    (2S,4R)-1-(1-(4-클로로페닐)사이클로프로판카본일)-4-(2-클로로페닐설폰일)-N-((S)-1-(사이클로프로필아미노)-1,2-다이옥소헥산-3-일)피롤리딘-2-카복스아미드;
    (2S,4R)-1-(1-(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)사이클로프로판카본일)-4-(2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)페닐설폰일)-N-((S)-1-(사이클로프로필아미노)-1,2-다이옥소펜탄-3-일)피롤리딘-2-카복스아미드;
    (2S,4R)-1-(1-(4-클로로페닐)사이클로프로판카본일)-N-((S)-1-(사이클로프로필아미노)-1,2-다이옥소펜탄-3-일)-4-(4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-2-(트라이플루오로메틸)페닐설폰일)피롤리딘-2-카복스아미드;
    (2S,4R)-N-((S)-1-(벤조[d]옥사졸-2-일)-1-옥소부탄-2-일)-1-(1-(4-클로로페닐)사이클로프로판카본일)-4-(2-클로로페닐설폰일)피롤리딘-2-카복스아미드;
    (2S,4R)-1-(1-(4-클로로-2-플루오로페닐)사이클로프로판카본일)-4-(2-클로로페닐설폰일)-N-((S)-1-(사이클로프로필아미노)-1,2-다이옥소펜탄-3-일)피롤리딘-2-카복스아미드;
    (2S,4R)-1-(1-(4-브로모-2-플루오로페닐)사이클로프로판카본일)-4-(2-클로로페닐설폰일)-N-((S)-1-(사이클로프로필아미노)-1,2-다이옥소펜탄-3-일)피롤리딘-2-카복스아미드;
    (2S,4R)-1-(1-(4-브로모페닐)사이클로프로판카본일)-4-(2-클로로페닐설폰일)-N-((S)-1-(사이클로프로필아미노)-1,2-다이옥소펜탄-3-일)피롤리딘-2-카복스아미드;
    (2S,4R)-1-(1-(4-브로모페닐)사이클로프로판카본일)-4-(2-클로로페닐설폰일)-N-((S)-1-(사이클로프로필아미노)-1,2-다이옥소헥산-3-일)피롤리딘-2-카복스아미드;
    (2S,4R)-4-(2-클로로페닐설폰일)-N-((S)-1-(사이클로프로필아미노)-1,2-다이옥소펜탄-3-일)-1-(1-(4-요오도페닐)사이클로프로판카본일)피롤리딘-2-카복스아미드;
    (2S,4R)-4-(2-클로로페닐설폰일)-N-((S)-1-(사이클로프로필아미노)-1,2-다이옥소헥산-3-일)-1-(1-(4-요오도페닐)사이클로프로판카본일)피롤리딘-2-카복스아미드;
    (2S,4R)-1-(1-(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)사이클로프로판카본일)-N-((S)-1-(사이클로프로필아미노)-1,2-다이옥소펜탄-3-일)-4-(2-(트라이플루오로메틸)페닐설폰일)피롤리딘-2-카복스아미드;
    (2S,4R)-1-(1-(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)사이클로프로판카본일)-N-((S)-1-(사이클로프로필아미노)-1,2-다이옥소헥산-3-일)-4-(2-(트라이플루오로메틸)페닐설폰일)피롤리딘-2-카복스아미드;
    (2S,4R)-1-(1-(4-클로로페닐)사이클로프로판카본일)-N-((S)-1-(사이클로프로필아미노)-1,2-다이옥소펜탄-3-일)-4-(2-(트라이플루오로메틸)페닐설폰일)피롤리딘-2-카복스아미드;
    (2S,4R)-1-(1-(4-클로로페닐)사이클로프로판카본일)-N-((S)-1-(사이클로프로필아미노)-1,2-다이옥소헥산-3-일)-4-(2-(트라이플루오로메틸)페닐설폰일)피롤리딘-2-카복스아미드;
    (2S,4R)-1-(1-(5-브로모-3-플루오로피리딘-2-일)사이클로프로판카본일)-4-(2-클로로페닐설폰일)-N-((S)-1-(사이클로프로필아미노)-1,2-다이옥소펜탄-3-일)피롤리딘-2-카복스아미드;
    (2S,4R)-1-(1-(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)사이클로프로판카본일)-4-(2-클로로페닐설폰일)-N-((S)-1-(사이클로프로필아미노)-1,2-다이옥소헥산-3-일)피롤리딘-2-카복스아미드;
    (2S,4R)-1-(1-(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)사이클로프로판카본일)-4-(2-클로로페닐설폰일)-N-((S)-1-(사이클로프로필아미노)-1,2-다이옥소펜탄-3-일)피롤리딘-2-카복스아미드;
    (2S,4R)-1-(1-(4-클로로페닐)사이클로프로판카본일)-4-(2-클로로페닐설폰일)-N-(4-(사이클로프로필아미노)-2-메틸-3,4-다이옥소부탄-2-일)피롤리딘-2-카복스아미드;
    (2S,4R)-1-(1-(4-클로로페닐)사이클로프로판카본일)-4-(2-클로로페닐설폰일)-N-(1-(2-(사이클로프로필아미노)-2-옥소아세틸)사이클로프로필)피롤리딘-2-카복스아미드;
    (2S,4R)-1-(1-(4-클로로페닐)사이클로프로판카본일)-4-(2-클로로페닐설폰일)-N-((S)-1-(사이클로프로필아미노)-4-메틸-1,2-다이옥소펜탄-3-일)피롤리딘-2-카복스아미드;
    (2S,4R)-1-(1-(4-클로로페닐)사이클로프로판카본일)-4-(2-클로로페닐설폰일)-N-((S)-1-(사이클로프로필아미노)-5-메틸-1,2-다이옥소헥산-3-일)피롤리딘-2-카복스아미드;
    (2S,4R)-1-(1-(4-클로로페닐)사이클로프로판카본일)-4-(2-클로로페닐설폰일)-N-((S)-1-사이클로헥실-4-(사이클로프로필아미노)-3,4-다이옥소부탄-2-일)피롤리딘-2-카복스아미드;
    (2S,4R)-N-((S)-1-(부틸아미노)-1,2-다이옥소펜탄-3-일)-1-(1-(4-클로로페닐)사이클로프로판카본일)-4-(2-클로로페닐설폰일)피롤리딘-2-카복스아미드;
    (2S,4R)-N-((S)-1-(부틸아미노)-1,2-다이옥소헥산-3-일)-1-(1-(4-클로로페닐)사이클로프로판카본일)-4-(2-클로로페닐설폰일)피롤리딘-2-카복스아미드;
    (2S,4R)-N-((S)-1-(벤질아미노)-1,2-다이옥소펜탄-3-일)-1-(1-(4-클로로페닐)사이클로프로판카본일)-4-(2-클로로페닐설폰일)피롤리딘-2-카복스아미드;
    (2S,4R)-1-(1-(4-클로로페닐)사이클로프로판카본일)-4-(2-클로로페닐설폰일)-N-((S)-4-(사이클로프로필아미노)-3,4-다이옥소부탄-2-일)피롤리딘-2-카복스아미드;
    (2S,4R)-N-((S)-1-(벤질아미노)-1,2-다이옥소헥산-3-일)-1-(1-(4-클로로페닐)사이클로프로판카본일)-4-(2-클로로페닐설폰일)피롤리딘-2-카복스아미드;
    (2S,4R)-1-(1-(4-클로로페닐)사이클로프로판카본일)-4-(2-클로로페닐설폰일)-N-((3S)-1,2-다이옥소-1-(펜탄-2-일아미노)펜탄-3-일)피롤리딘-2-카복스아미드;
    (2S,4R)-1-(1-(4-클로로페닐)사이클로프로판카본일)-4-(2-클로로페닐설폰일)-N-((3S)-1,2-다이옥소-1-(펜탄-2-일아미노)헥산-3-일)피롤리딘-2-카복스아미드;
    (2S,4R)-1-(1-(4-클로로페닐)사이클로프로판카본일)-N-((S)-1-(사이클로프로필아미노)-1,2-다이옥소펜탄-3-일)-4-(2,4-다이클로로페닐설폰일)피롤리딘-2-카복스아미드;
    (2S,4R)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐설폰일)-1-(1-(4-클로로페닐)사이클로프로판카본일)-N-((S)-1-(사이클로프로필아미노)-1,2-다이옥소펜탄-3-일)피롤리딘-2-카복스아미드;
    (2S,4R)-1-(1-(4-클로로페닐)사이클로프로판카본일)-4-(2-클로로페닐설폰일)-N-((S)-1,2-다이옥소-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸아미노)헥산-3-일)피롤리딘-2-카복스아미드;
    (2S,4R)-1-(1-(4-클로로페닐)사이클로프로판카본일)-4-(2-클로로페닐설폰일)-N-((S)-1-(이소프로필아미노)-1,2-다이옥소헥산-3-일)피롤리딘-2-카복스아미드;
    (2S,4R)-1-(1-(4-클로로페닐)사이클로프로판카본일)-N-((S)-1-(사이클로프로필아미노)-1,2-다이옥소헥산-3-일)-4-(2,4-다이클로로페닐설폰일)피롤리딘-2-카복스아미드;
    (2S,4R)-1-(1-(4-클로로페닐)사이클로프로판카본일)-4-(2-클로로페닐설폰일)-N-((S)-1-(에틸아미노)-1,2-다이옥소펜탄-3-일)피롤리딘-2-카복스아미드;
    (2S,4R)-1-(1-(4-클로로페닐)사이클로프로판카본일)-4-(2-클로로페닐설폰일)-N-((S)-1-(에틸아미노)-1,2-다이옥소헥산-3-일)피롤리딘-2-카복스아미드;
    (2S,4R)-4-(2-클로로-4-((S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일옥시)페닐설폰일)-1-(1-(4-클로로페닐)사이클로프로판카본일)-N-((S)-1-(사이클로프로필아미노)-1,2-다이옥소펜탄-3-일)피롤리딘-2-카복스아미드;
    (2S,4R)-4-(2-클로로-4-((S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일옥시)페닐설폰일)-1-(1-(4-클로로페닐)사이클로프로판카본일)-N-((S)-1-(사이클로프로필아미노)-1,2-다이옥소헥산-3-일)피롤리딘-2-카복스아미드;
    (2S,4R)-1-(1-(4-클로로페닐)사이클로프로판카본일)-4-(2-클로로페닐설폰일)-N-((S)-1-(사이클로프로필(메틸)아미노)-1,2-다이옥소헥산-3-일)피롤리딘-2-카복스아미드;
    (2S,4R)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐설폰일)-1-(1-(4-클로로페닐)사이클로프로판카본일)-N-((S)-1-(사이클로프로필아미노)-1,2-다이옥소헥산-3-일)피롤리딘-2-카복스아미드;
    (2S,4R)-1-(1-(4-클로로페닐)사이클로프로판카본일)-4-(2-클로로페닐설폰일)-N-((S)-1,2-다이옥소-1-(펜에틸아미노)펜탄-3-일)피롤리딘-2-카복스아미드;
    (2S,4R)-1-(1-(4-클로로페닐)사이클로프로판카본일)-4-(2-클로로페닐설폰일)-N-((S)-1-(2-(나프탈렌-1-일)에틸아미노)-1,2-다이옥소펜탄-3-일)피롤리딘-2-카복스아미드;
    (2S,4R)-1-(1-(4-클로로페닐)사이클로프로판카본일)-4-(2-클로로페닐설폰일)-N-((S)-1-(2-(나프탈렌-2-일)에틸아미노)-1,2-다이옥소펜탄-3-일)피롤리딘-2-카복스아미드;
    (2S,4R)-1-(1-(4-클로로페닐)사이클로프로판카본일)-4-(2-클로로페닐설폰일)-N-((S)-1-(나프탈렌-1-일메틸아미노)-1,2-다이옥소펜탄-3-일)피롤리딘-2-카복스아미드;
    (2S,4R)-1-(1-(4-클로로페닐)사이클로프로판카본일)-4-(2-클로로페닐설폰일)-N-((S)-1,2-다이옥소-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)펜탄-3-일)피롤리딘-2-카복스아미드;
    (2S,4R)-1-(1-(4-클로로페닐)사이클로프로판카본일)-4-(2-클로로페닐설폰일)-N-((S)-1-(2-메톡시에틸아미노)-1,2-다이옥소펜탄-3-일)피롤리딘-2-카복스아미드;
    (2S,4R)-1-(1-(4-클로로페닐)사이클로프로판카본일)-4-(2-클로로페닐설폰일)-N-((S)-1-(이소부틸아미노)-1,2-다이옥소펜탄-3-일)피롤리딘-2-카복스아미드;
    (2S,4R)-4-(2-클로로-4-모폴리노페닐설폰일)-1-(1-(4-클로로페닐)사이클로프로판카본일)-N-((S)-1-(사이클로프로필아미노)-1,2-다이옥소펜탄-3-일)피롤리딘-2-카복스아미드;
    (2S,4R)-4-(2-클로로-4-모폴리노페닐설폰일)-1-(1-(4-클로로페닐)사이클로프로판카본일)-N-((S)-1-(사이클로프로필아미노)-1,2-다이옥소헥산-3-일)피롤리딘-2-카복스아미드;
    (2S,4R)-1-(1-(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)사이클로프로판카본일)-4-(2-클로로페닐설폰일)-N-((S)-1-(사이클로프로필아미노)-4-메틸-1,2-다이옥소펜탄-3-일)피롤리딘-2-카복스아미드;
    (2S,4R)-1-(1-(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)사이클로프로판카본일)-4-(2-클로로페닐설폰일)-N-((S)-1-(사이클로프로필아미노)-5-메틸-1,2-다이옥소헥산-3-일)피롤리딘-2-카복스아미드;
    (2S,4R)-N-((S)-1-(부틸아미노)-1,2-다이옥소펜탄-3-일)-1-(1-(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)사이클로프로판카본일)-4-(2-클로로페닐설폰일)피롤리딘-2-카복스아미드;
    (2S,4R)-N-((S)-1-(부틸아미노)-1,2-다이옥소헥산-3-일)-1-(1-(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)사이클로프로판카본일)-4-(2-클로로페닐설폰일)피롤리딘-2-카복스아미드; 및
    (2S,4R)-N-((S)-1-(벤질아미노)-1,2-다이옥소헥산-3-일)-1-(1-(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)사이클로프로판카본일)-4-(2-클로로페닐설폰일)피롤리딘-2-카복스아미드
    로부터 선택되는 화합물.
  14. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,
    (2S,4R)-1-(1-(4-클로로페닐)사이클로프로판카본일)-4-(2-클로로페닐설폰일)-N-((S)-1-(사이클로프로필아미노)-1,2-다이옥소펜탄-3-일)피롤리딘-2-카복스아미드;
    (2S,4R)-1-(1-(4-클로로페닐)사이클로프로판카본일)-4-(2-클로로페닐설폰일)-N-((S)-1-(사이클로프로필아미노)-1,2-다이옥소헥산-3-일)피롤리딘-2-카복스아미드;
    (2S,4R)-1-(1-(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)사이클로프로판카본일)-4-(2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)페닐설폰일)-N-((S)-1-(사이클로프로필아미노)-1,2-다이옥소펜탄-3-일)피롤리딘-2-카복스아미드;
    (2S,4R)-1-(1-(4-클로로페닐)사이클로프로판카본일)-N-((S)-1-(사이클로프로필아미노)-1,2-다이옥소펜탄-3-일)-4-(4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-2-(트라이플루오로메틸)페닐설폰일)피롤리딘-2-카복스아미드;
    (2S,4R)-N-((S)-1-(벤조[d]옥사졸-2-일)-1-옥소부탄-2-일)-1-(1-(4-클로로페닐)사이클로프로판카본일)-4-(2-클로로페닐설폰일)피롤리딘-2-카복스아미드;
    (2S,4R)-1-(1-(4-클로로-2-플루오로페닐)사이클로프로판카본일)-4-(2-클로로페닐설폰일)-N-((S)-1-(사이클로프로필아미노)-1,2-다이옥소펜탄-3-일)피롤리딘-2-카복스아미드;
    (2S,4R)-1-(1-(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)사이클로프로판카본일)-N-((S)-1-(사이클로프로필아미노)-1,2-다이옥소펜탄-3-일)-4-(2-(트라이플루오로메틸)페닐설폰일)피롤리딘-2-카복스아미드;
    (2S,4R)-1-(1-(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)사이클로프로판카본일)-N-((S)-1-(사이클로프로필아미노)-1,2-다이옥소헥산-3-일)-4-(2-(트라이플루오로메틸)페닐설폰일)피롤리딘-2-카복스아미드;
    (2S,4R)-1-(1-(4-클로로페닐)사이클로프로판카본일)-N-((S)-1-(사이클로프로필아미노)-1,2-다이옥소펜탄-3-일)-4-(2-(트라이플루오로메틸)페닐설폰일)피롤리딘-2-카복스아미드;
    (2S,4R)-1-(1-(4-클로로페닐)사이클로프로판카본일)-N-((S)-1-(사이클로프로필아미노)-1,2-다이옥소헥산-3-일)-4-(2-(트라이플루오로메틸)페닐설폰일)피롤리딘-2-카복스아미드;
    (2S,4R)-1-(1-(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)사이클로프로판카본일)-4-(2-클로로페닐설폰일)-N-((S)-1-(사이클로프로필아미노)-1,2-다이옥소헥산-3-일)피롤리딘-2-카복스아미드;
    (2S,4R)-1-(1-(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)사이클로프로판카본일)-4-(2-클로로페닐설폰일)-N-((S)-1-(사이클로프로필아미노)-1,2-다이옥소펜탄-3-일)피롤리딘-2-카복스아미드;
    (2S,4R)-1-(1-(4-클로로페닐)사이클로프로판카본일)-4-(2-클로로페닐설폰일)-N-((S)-1-(사이클로프로필아미노)-4-메틸-1,2-다이옥소펜탄-3-일)피롤리딘-2-카복스아미드;
    (2S,4R)-1-(1-(4-클로로페닐)사이클로프로판카본일)-4-(2-클로로페닐설폰일)-N-((S)-1-(사이클로프로필아미노)-5-메틸-1,2-다이옥소헥산-3-일)피롤리딘-2-카복스아미드;
    (2S,4R)-N-((S)-1-(부틸아미노)-1,2-다이옥소펜탄-3-일)-1-(1-(4-클로로페닐)사이클로프로판카본일)-4-(2-클로로페닐설폰일)피롤리딘-2-카복스아미드;
    (2S,4R)-1-(1-(4-클로로페닐)사이클로프로판카본일)-4-(2-클로로페닐설폰일)-N-((S)-4-(사이클로프로필아미노)-3,4-다이옥소부탄-2-일)피롤리딘-2-카복스아미드;
    (2S,4R)-1-(1-(4-클로로페닐)사이클로프로판카본일)-N-((S)-1-(사이클로프로필아미노)-1,2-다이옥소펜탄-3-일)-4-(2,4-다이클로로페닐설폰일)피롤리딘-2-카복스아미드;
    (2S,4R)-1-(1-(4-클로로페닐)사이클로프로판카본일)-4-(2-클로로페닐설폰일)-N-((S)-1-(이소프로필아미노)-1,2-다이옥소헥산-3-일)피롤리딘-2-카복스아미드;
    (2S,4R)-1-(1-(4-클로로페닐)사이클로프로판카본일)-4-(2-클로로페닐설폰일)-N-((S)-1-(에틸아미노)-1,2-다이옥소펜탄-3-일)피롤리딘-2-카복스아미드; 및
    (2S,4R)-1-(1-(4-클로로페닐)사이클로프로판카본일)-4-(2-클로로페닐설폰일)-N-((S)-1-(에틸아미노)-1,2-다이옥소헥산-3-일)피롤리딘-2-카복스아미드
    로부터 선택되는 화합물.
  15. 산화제의 존재하에 하기 화학식 II의 화합물을 반응시키는 단계를 포함하는, 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
    [화학식 II]
    Figure pct00076

    상기 식에서,
    A 및 R1 내지 R7은 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같다.
  16. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
    제 15 항의 방법에 따라 제조된 화합물.
  17. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
    치료 활성 물질로서 사용하기 위한 화합물.
  18. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 치료 불활성 담체를 포함하는 약학 조성물.
  19. 당뇨병, 죽상동맥경화증, 복부 대동맥류, 말초 동맥 질환, 암, 만성 신부전증에서 심장혈관성 감소 사례, 당뇨병성 신장증, 당뇨병성 망막증 또는 연령 관련 황반 변성의 치료용 또는 예방용 약제의 제조를 위한 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  20. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
    당뇨병, 죽상동맥경화증, 복부 대동맥류, 말초 동맥 질환, 암, 만성 신부전증에서 심장혈관성 감소 사례, 당뇨병성 신장증, 당뇨병성 망막증 또는 연령 관련 황반 변성의 치료 또는 예방을 위한 화합물.
  21. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 효과량을 투여함을 포함하는, 당뇨병, 죽상동맥경화증, 복부 대동맥류, 말초 동맥 질환, 암, 만성 신부전증에서 심장혈관성 감소 사례, 당뇨병성 신장증, 당뇨병성 망막증 또는 연령 관련 황반 변성의 치료 또는 예방 방법.
  22. 상기 기재된 바와 같은 발명.
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