MX2014006211A - Nuevos derivados de pirrolidina como inhibidores de catepsina. - Google Patents

Nuevos derivados de pirrolidina como inhibidores de catepsina.

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Abstract

La invención se refiere a un compuesto de la fórmula (I) (ver Fórmula) en la que A y de R1 a R7 tienen los significados definidos en la descripción y en las reivindicaciones. El compuesto de la fórmula (I) puede utilizarse como medicamento.

Description

NUEVOS DERIVADOS DE PIRROLIDINA COMO INHIBIDORES DE CATEPSINA Descripción de la invención La presente invención se refiere a compuestos orgánicos útiles para la terapia o la profilaxis de un mamífero y en particular a compuestos que son inhibidores preferentes de la cisteína-proteasa catepsina, en especial de la cisteína-proteasa catepsina S o L.
La invención se refiere en particular a un compuesto de la fórmula (I) en la que : A es carbonilo o está ausente; R1 es alcoxi, nitrofenilo, lH-pirazolilo sustituido por alquilo y cicloalquilo, alquilcicloalquilo, haloalquilcicloalquilo, fenilcicloalquilo, halofenilcicloalquilo, piridinilcicloalquilo o halopiridinilcicloalquilo; R2 y R3 se eligen con independencia entre hidrógeno, alquilo y cicloalquilalquilo ; Ref.: 248394 o R2 y R3 junto con el átomo de carbono, al que están unidos, forman un cicloalquilo; R4 es -C(0)NR8R9 o benzooxazolilo; R5, R6 y R7 se eligen con independencia entre hidrógeno, alquilo, halógeno, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi y morfolinilo; y uno de R8 y R9 es hidrógeno o alquilo y el otro es alquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, haloalquilo, fenilalquilo, naftilalquilo o tetrahidropiranilo; o una sal o un éster farmacéuticamente aceptable del mismo .
Los compuestos de la invención son inhibidores preferentes de la cisteína-proteasa catepsina (Cat) , en particular de la catepsina S o catepsina L y por ello son útiles para tratar enfermedades metabólicas, por ejemplo la diabetes, la aterosclerosis , el aneurismo aórtico abdominal, las enfermedades arteriales periféricas, el cáncer, y para la reducción de los episodios cardiovasculares en las enfermedades renales crónicas, la glotnerulonefritis , la degeneración macular propia de la edad, la nefropatía diabética y la retinopatía diabética. Además son trastornos indicados que se puedan tratar con un inhibidor de la catepsina S las enfermedades de índole inmune, por ejemplo la artritis reumatoide, la enfermedad de Crohn, la esclerosis múltiple, el síndrome de Sjorgen, el lupus eritematoso, el dolor neuropático, la diabetes de tipo I, el asma, la alergia y las enfermedades inmunes afines de la piel. Son objetos de la presente invención los compuestos de la fórmula (I) y sus sales antes mencionadas de por sí y su utilización como sustancias terapéuticamente activas, un proceso para la obtención de dichos compuestos, compuestos intermedios, composiciones farmacéuticas, medicamentos que contienen dichos compuestos, sus sales farmacéuticamente aceptables, el uso de dichos compuestos y sales para la profilaxis y/o la terapia de enfermedades, en especial para el tratamiento o la profilaxis de la diabetes, la aterosclerosis, el aneurismo aórtico abdominal, las enfermedades arteriales periféricas, el cáncer, la reducción de los episodios cardiovasculares en las enfermedades renales crónicas y la nefropatía diabética, y el uso de dichos compuestos y sales para la producción de medicamentos destinados al tratamiento o la profilaxis de la diabetes, la aterosclerosis, el aneurismo aórtico abdominal, las enfermedades arteriales periféricas, el cáncer, la reducción de los episodios cardiovasculares en las enfermedades renales crónicas y la nefropatía diabética.
Las catepsinas de los mamíferos son proteasas de tipo cisteína que intervienen en pasos clave de acontecimientos biológicos y patológicos. Se considera que las catepsinas son dianas que pueden tratarse con fármacos, dado que es viable inhibir la actividad enzimática con moléculas pequeñas y, por ello, y son interesantes para la industria farmacéutica (Bromme, D. , 'Papain-like cysteine proteases', Curr. Protoc . Protein Sci., capítulo 21, unidad 21-2, 2001; Roberts, R., 'Lysosomal cysteine proteases: structure, function and inhibition of cathepsins', Drug News Perspect . 18 (10), 605-14, 2005) .
La catepsina S se expresa principalmente en células que presentan antígenos, por ejemplo macrófagos y células dendríticas así como células de músculo liso (Hsing, L.C. y Rudensky, A. Y., vThe lysosomal cysteine proteases in MHC class II antigen presentation' , Immunol . Rev. 207, 229-41, 2005; Rudensky, A. y Beers, C. , 'Lysosomal cysteine proteases and antigen presentation' , Ernst Schering Res. Found. Workshop (56), 81-95, 2006). La catepsina S se expresa débilmente en el tejido arterial normal, pero se observa que su regulación es muy crecida en las arterias ateroscleróticas (Liu, J. y col., 1 Increased serum cathepsin S in patients with atherosclerosis and diabetes', Atherosclerosis 186 (2), 411-9, 2006; Sukhova, G.K. y col., 'Expression of the elastolytic cathepsins S and K in human atheroma and regulation of their production in smooth muscle cells' , J. Clin. Invest . 102 (3), 576-83, 1998).
Los datos preclínicos sugieren que la función de la catepsina S es crítica para la aterosclerosis , ya que los ratones deficientes en catepsina S tienen un fenotipo de aterosclerosis reducido, cuando se someten a los modelos apropiados para ratones. En los ratones deficientes en LDL-Rec se ha observado una acumulación reducida de lípidos, la rotura de las fibras de elastina y la inflamación arterial crónica. En los ratones deficientes de APO-E se ha observado una reducción significativa de los episodios agudos de ruptura de placas. Cuando se introduce una enfermedad renal crónica en la Cat-S de los ratones deficientes de APO-E se observa una fuerte reducción de la calcificación acelerada, principalmente como actividad anti-aterosclerótica en arterias y válvulas cardíacas (Aikawa, E. y col., 'Arterial and aortic valve calcification abolished by elastolytic cathepsin S deficiency in chronic renal disease' , Circulation 119 (13), 1785-94, 2009; de Nooijer, R. y col., 'Leukocyte cathepsin S is a potent regulator of both cell and matrix turnover in advanced atherosclerosis ' , Arterioscler . Thromb . Vasc. Biol . 29 (2), 188-94, 2009; Rodgers, K.J. y col., 1 Destabilizing role of cathepsin S in murine atherosclerotic plaques', Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 26 (4), 851-6, 2006; Sukhova y col., 'Deficiency of cathepsin S reduces atherosclerosis in LDL receptor-deficient mice' , J. Clin. Invest. 111 (6), 897-906, 2003) . Esto sugiere que un inhibidor potencial de la catepsina S estabilizaría la placa aterosclerótica reduciendo el colapso de la estructura extracelular, reduciendo la velocidad proinflamatoria y reduciendo la calcificación acelerada y, por consiguiente, sus manifestaciones clínicas.
Estos fenotipos descritos en los modelos de aterosclerosis son consistentes con las funciones celulares ya conocidas de la catepsina S. En primer lugar, la catepsina S interviene en la degradación de la estructura extracelular que estabiliza a la placa. En particular, la catepsina S tiene una potente actividad elastinolítica y puede ejercerla a pH neutro, un rasgo que distingue la catepsina S de las demás catepsinas. En segundo lugar, la catepsina S es la principal proteasa que interviene en el procesado de antígenos, en particular en la rotura de la cadena invariable de células que presentan antígenos, lo cual se traduce en una contribución reducida de las células T a la inflamación crónica del tejido aterosclerótico . La inflamación elevada se traduce en una mayor lesión oxidante y proteolítica de los tejidos y, por consiguiente, en la desestabilización de la placa (Cheng, X.W. y col., ' Increased expression of elastolytic cysteine proteases, cathepsins S and K, in the neointima of balloon-injured rat carotid arteries' , Am. J. Pathol. 164 (1), 243-51, 2004; Driessen, C. y col., 'Cathepsin S controls the trafficking and maturation of MHC class II molecules in dendritic cells', J. Cell. Biol. 147 (4), 775-90, 1999; Rudensky, A. y Beers, C. , 'Lysosomal cysteine proteases and antigen presentation', Ernst Schering Res. Found. Workshop, (56), 81-95, 2006).
Las propiedades antiinflamatorias y antielastinolíticas de un inhibidor de la cat S lo convierten en una diana destacada en el caso de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (Williams, A.S. y col., 'Role of cathepsin S in ozone-induced airway hyperresponsiveness and inflammation' , Pulm. Pharmacol . Ther. 22 (1), 27-32, 2009). Además, debido a sus funciones extracelulares en la degradación de la estructura o matriz, la inhibición de la catepsina S tendrá también su impacto en la formación de neoíntima y en la angiogénesis (Burns-Kurtis , C.L. y col., 'Cathepsin S expression is up-regulated following balloon angioplasty in the hypercholesterolemic rabbit' , Cardiovasc . Res. 62 (3), 610-20, 2004; Cheng, X.W. y col., ' Increased expression of elastolytic cysteine proteases, cathepsins S and K, in the neointima of balloon- injured rat carotid arteries' , Am. J. Pathol . 164 (1) , 243-51, 2004; Shi , G.P. y col., 'Deficiency of the cysteine protease cathepsin S impairs microvessel growth' , Circ. Res. 92 (5), 493-500, 2003; Wang, B. y col., 'Cathepsin S controls angiogénesis and tumor growth via matrix-derived angiogenic factors' , J. Biol. Chem. 281 (9), 6020-9, 2006). Un inhibidor de la catepsina S podría ser, pues, útil para diversos planteamientos patológicos distintos.
La catepsina S desempeña también un papel en la reducción del crecimiento tumoral y de la invasión de células tumorales, tal como ha descrito Roberta E. Burden en Clin. Cáncer Res. 15(19), 2009. Además, los ratones "knock out" de catepsina S nefrectomizados presentan una reducción significativa de la calcificación arterial si se comparan con los ratones nefrectomizados de tipo salvaje. Esto indica que la inhibición de la catepsina S puede tener un efecto beneficioso en la reducción de los episodios cardiovasculares en pacientes de enfermedades renales crónicas (Elena Aikawa, Circulation 1785-1794, 2009) .
La catepsina L posee un perfil de expresión más amplio que la catepsina S y se han publicado datos que sugieren un rol de la catepsina L en la aterosclerosis , p.ej. los ratones deficientes en LDLrec & Cat-L presentan un fenotipo aterosclerótico reducido (Kitamoto, S. y col., xCathepsin L deficiency reduces diet-induced atherosclerosis in low-density lipoprotein receptor-knockout mice' , Circulation 115 (15) , 2065-75, 2007) . Además, se ha sugerido que la Cat L interviene en el síndrome metabólico, ya que controla la adipogénesis y la tolerancia de la glucosa periférica. En las enfermedades renales se ha descrito que la catepsina L regula la función de los podocitos mediante el proceso proteolítico de la dinamina y, de este modo, de la proteinuria (Sever, S. y col., ¾ Proteolytic processing of dynamin by cytoplasmic cathepsin L is a mechanism for proteinuric kidney disease' , J. Clin. Invest. 117 (8), 2095-104, 2007).
El remodelado de los tejidos, la degradación de la estructura extracelular, la generación de neuropéptidos activos y los roles en la presentación de antígenos en las células epiteliales del timo son actividades celulares que se han descrito para la catepsina L (Funkelstein y col., 2008; Rudensky y Beers, 2006) .
En la presente descripción, el término "alquilo" , solo o en combinación, significa un grupo alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada, que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, con preferencia un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y con preferencia especial un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquilo Ci-C8 de cadena lineal o ramificada son el metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, tert-butilo, los isómeros del pentilo, los isómeros del hexilo, los isómeros del heptilo y los isómeros del octilo. Son alquilos especiales el metilo, etilo, propilo, isopropilo y butilo.
El término "cicloalquilo" , solo o en combinación, significa un anillo cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono y con preferencia un anillo cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos de cicloalquilo C3-C8 son el ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo. Son especiales el ciclopropilo y el ciclobutilo.
El término "alcoxi", solo o en combinación, significa a grupo de la fórmula alquil-O-, en la que el término "alquilo" tiene el significado definido anteriormente, por ejemplo el metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi y tert-butoxi, con preferencia el metoxi, isopropoxi y tert-butoxi.
El término "oxi", solo o en combinación, significa el grupo -0- .
El término "halógeno" o "halo", solo o en combinación, significa flúor, cloro, bromo o yodo.
Los términos "haloalquilo" , "halocicloalquilo" , "halo-alcoxi" , "halofenilo" o "halopiridinilo" , solos o en combinación, indican un grupo alquilo, un grupo cicloalquilo, un grupo alcoxi, un grupo fenilo o un grupo piridinilo sustituidos por lo menos por un halógeno, con preferencia de uno a cinco halógenos, en especial de uno a tres halógenos. Un haloalquilo especial es el trifluormetilo . Son haloalcoxis especiales el trifluoretoxi y el trifluorisopropoxi .
Los términos "hidroxilo" e "hidroxi", solos o en combinación, significan el grupo -OH.
El término "sales farmacéuticamente aceptables" indica las sales que conservan la eficacia biológica y las propiedades de las bases libres o de los ácidos libres y que además no son molestas en sentido biológico ni en ningún otro sentido. Las sales se forman con ácidos inorgánicos, tales como el ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, con preferencia el ácido clorhídrico, o con ácidos orgánicos, tales como el ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido salicílico, N-acetilcisteína . Estas sales pueden obtenerse además por reacción de una base inorgánica o de una base orgánica con un ácido libre. Las sales derivadas de una base inorgánica incluyen, pero no se limitan a: las sales sódica, potásica, de litio, amónica, cálcica, magnésica. Las sales derivadas de bases orgánicas incluyen, pero no se limitan a: las sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, de aminas sustituidas, incluidas las aminas sustituidas de origen natural, las aminas cíclicas y las resinas básicas de intercambio iónico, por ejemplo la isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina , tripropilamina, etanolamina, lisina, arginina, N-etilpiperidina, piperidina, resinas de poliimina. El compuesto de la fórmula (I) puede presentarse también en forma de ion bipolar (zwitterión) . Las sales farmacéuticamente aceptables especialmente preferidas de los compuestos de la fórmula (I) son las sales del ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico y ácido metanosulfónico.
Los "ésteres farmacéuticamente aceptables" indican que los compuestos de la fórmula general (I) pueden derivatizarse en sus grupos funcionales para proporcionar derivados, que son capaces de convertirse de nuevo "in vivo" en los compuestos originales. Los ejemplos de tales compuestos incluyen los derivados esteres fisiológicamente aceptables y metabólicamente lábiles, por ejemplo los ásteres de metoximetilo, ésteres de metiltiometilo y ésteres de pivaloiloximetilo. Se incluye además en el alcance de esta invención cualquier equivalente fisiológicamente aceptable de los compuestos de la fórmula general (I), similares a los ésteres metabólicamente lábiles, que sean capaces de producir "in vivo" los compuestos originales de la fórmula general (I) .
Si uno de los materiales de partida o compuestos de la fórmula (I) contiene uno o más grupos funcionales, que no son estables o son reactivos en las condiciones aplicadas en uno o más pasos de reacción, entonces podrán introducirse grupos protectores apropiados (descritos p.ej. en "Protective Groups in Organic Chemistry" de T.W. Greene y P.G.M. Wutts, 3a ed. , 1999, Wiley, Nueva York) antes de realizar el paso crítico, aplicando para ello métodos ya conocidos en la técnica. Estos grupos protectores pueden eliminarse en una etapa posterior de la síntesis aplicando métodos estándar ya conocidos de la bibliografía técnica. Los ejemplos de grupos protectores son el tert-butoxicarbonilo (Boc) , el carbamato de 9-fluorenilmetilo (Fmoc) , el carbamato de 2-trimetilsililetilo (Teoc) , el carbobenciloxi (Cbz) y el p-metoxibenciloxi-carbonilo (Moz) .
El compuesto de la fórmula (I) puede contener varios centros asimétricos y puede estar presente en forma de enantiómeros ópticamente puros, mezclas de enantiómeros , por ejemplo racematos, o mezclas de diastereoisómeros , racematos diastereoisómeros y mezclas de racematos diastereoisómeros.
El término "átomo de carbono asimétrico" indica un átomo de carbono que tiene cuatro sustituyentes diferentes. Según la convención de Cahn-Ingold-Prelog, un átomo de carbono asimétrico puede tener la configuración "R" o "S" .
La invención se refiere en particular a lo siguiente: un compuesto de la fórmula (I), en la que: A es carbonilo o está ausente; R1 es alcoxi, nitrofenilo, IH-pirazolilo sustituido por alquilo y cicloalquilo, alquilcicloalquilo, haloalquilcicloalquilo, fenilcicloalquilo, halofenilcicloalquilo, piridinilcicloalquilo o halopiridinilcicloalquilo; R2 y R3 se eligen con independencia entre hidrógeno, alquilo y cicloalquilalquilo; o R2 y R3 junto con el átomo de carbono, al que están unidos, forman un cicloalquilo; R4 es -C(0)NR8R9 o benzooxazolilo; R5, R6 y R7 se eligen con independencia entre hidrógeno, alquilo, halógeno, haloalquilo, alcoxi y haloalcoxi; y uno de R8 y R9 es hidrógeno o alquilo y el otro es alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, fenilalquilo o naftilalquilo ; o una sal o un éster farmacéuticamente aceptable del mismo; un compuesto de la fórmula (I) , en la que R1 es halofenilcicloalquilo o halopiridinilcicloalquilo; un compuesto de la fórmula (I) , en la que R1 es tert-butoxi, nitrofenilo, lH-pirazolilo sustituido por metilo y ciclobutilo, trifluormetilciclopropilo, fenilcicloalquilo, clorofenilciclopropilo, bromofenilciclopro ilo, yodofenilciclopropilo, clorofluorfenilciclopropilo, bromofluorfenilciclopropilo, piridinilcicloalquilo o clorofluorpiridinilciclopropilo o bromofluorpiridinileiclopropilo; un compuesto de la fórmula (I) , en la que R1 es clorofenilciclopropilo, clorofluorfenilciclopropilo, bromofenilciclopropilo, bromofluorfenilciclopropilo o clorofluorpiridinilciclopropilo ; un compuesto de la fórmula (I) , en la que R2 y R3 se eligen con independencia entre hidrógeno y alquilo; un compuesto de la fórmula (I) , en la que R2 y R3 se eligen con independencia entre hidrógeno, metilo, etilo, propilo y butilo; un compuesto de la fórmula (I) , en la que R5, R6 y R7 se eligen con independencia entre halógeno, haloalquilo y haloalcoxi; un compuesto de la fórmula (I) , en la que R5, R6 y R7 se eligen con independencia entre hidrógeno, cloro, trifluormetilo y trifluoretoxi ; un compuesto de la fórmula (I) , en la que R5 es metilo, trifluormetilo o cloro; un compuesto de la fórmula (I) , en la que R5 es cloro o trifluormetilo; un compuesto de la fórmula (I), en la que R6 es hidrógeno; un compuesto de la fórmula (I) , en la que R7 es hidrógeno, metilo, cloro, flúor, bromo, flúor, trifluoretoxi o trifluorpropoxi ; un compuesto de la fórmula (I), en la que R7 es hidrógeno, cloro o trifluoretoxi ; un compuesto de la fórmula (I) , en la que uno de R8 y R9 es hidrógeno y el otro es alquilo o cicloalquilo; un compuesto de la fórmula (I) , en la que uno de R8 y R9 es hidrógeno y el otro es etilo, propilo, butilo o ciclopropilo; un compuesto de la fórmula (I) elegido entre: (2S, R) -2- ( (S) -1- (ciclopropilamino) -1, 2-dioxopentan-3-il-carbamoil) -4- (2, 4-dimetilfenilsulfonil) pirrolidina-1-carboxilato de tert-butilo; (2S,4R) -4- (4-cloro-2-metilfenilsulfonil) -2- ( (S) -1- (ciclo-propilamino) -1 , 2 -dioxopentan-3-ilcarbamoil) pirrolidina- 1-carboxilato de tert-butilo; (2S, 4R) -N- ( (S) -1- (ciclopropilamino) -1, 2-dioxopentan-3-il) -1- (2-nitrofenil) -4- (2- (trifluormetil) fenilsulfonil)pirrolidina- 2-carboxamida; (2S,4R) -1- (l-ciclob til-3-metil-lH-pirazol-5-il) -N- ( (S) -1-(ciclopropilamino) -l,2-diaxopentan-3-il) -4- (4-fluor-2- (tri-fluormetil) fenilsulfonil)pirrolidina-2-carboxamida; [ (S) -1- (benzooxazol-2-carbonil) -propil] -amida del ácido (2S,4R)-1- (2-nitro-fenil) -4- (2-trifluometil-benceno-sulfonil) -pirrolidina-2-carboxílico; (2S,4R) -4- (4-bromo-2- (trifluormetil) fenilsulfonil) -1- (1-ciclobutil-3-metil-lH-pirazol-5-il) -N- ( (S) -1- (ciclopropil-amino) -1,2-dioxopentan-3-i1) irrolidina-2-carboxamida; (2S,4R) -N- ( (S) -1- (ciclopropilamino) -1,2-dioxopentan-3-il) -1- (1-(trifluormetil) ciclopropanocarbonil) -4- (2- (trifluormetil) -fenilsulfonil)pirrolidina-2-carboxamida; (2S,4R) -1- (1- (4-clorofenil) ciclopropanocarbonil) -4- (2-cloro-fenilsulfonil) -N- ( (S) -1- (ciclopropilamino) -1, 2-dioxopentan-3-i1)pirrolidina-2-carboxamida; (2S,4R) -1- (1- (4-clorofenil) ciclopropanocarbonil) -4- (2-cloro-fenilsulfonil) -N- ( (S) -1- (ciclopropilamino) -l,2-dioxohexan-3-il)pirrolidina-2-carboxamida; (2S,4R) -1- (1- (5-cloro-3-fluorpiridin-2-il) ciclopropano-carbonil) - 4- (2-cloro-4- (2, 2, 2-tri luoretoxi) fenilsulfonil) -N- ( (S) -1-(ciclopropilamino) -1, 2-dioxopentan-3-il)pirrolidina-2-carboxamida; (2S,4R) -1- (1- (4-clorofenil) ciclopropanocarbonil) -N- ( (S) -1-(ciclopropilamino) -1, 2-dioxopentan-3-il) -4- (4- (2,2,2-tri-fluoretoxi) -2-(trifluormetil) fenilsulfonil)pirrolidina-2-carboxamida; (2S,4R) -N- ( (S) -1- (benzo[d]oxazol-2-il) -l-oxobutan-2-il) -1- (1- (4-clorofenil) cicloprcpanocarbonil) -4- (2-clorofenilsulfonil) -pirrolidina-2-carboxamida; (2S,4R) -1- (1- (4-cloro-2-fluorfenil) ciclopropanocarbonil) -4- (2-clorofenilsulfonil) -N- ( (S) -1- (ciclopropilamino) -1, 2-di-oxopentan-3-i1)pirrolidina-2-carboxamida; (2S,4R) -1- (1- (4-bromo-2-fluorfenil)ciclopropanocarbonil) -4- (2-clorofenilsulfonil) -N- ( (S) -1- (ciclopropilamino) -1, 2-dioxo-pentan-3-il)pirrolidina-2-carboxamida; (2S,4R) -1- (1- (4-bromofenil) ciclopropanocarbonil) -4- (2-clorofenilsulfonil) -N- ( (S) -1- (ciclopropilamino) -l,2-dioxopentan-3-i1)pirrolidina-2-carboxamida; (2S,4R) -1- (1- (4-bromofenil) ciclopropanocarbonil) -4- (2-clorofenilsulfonil) -N- ( (S) -1- (ciclopropilamino) -1, 2-dioxohexan-3-il)pirrolidina-2-carboxamida; (2S,4R) -4- (2-clorofenilsulfonil) -N- ( (S) -1- (ciclopropilamino) -1,2-dioxopentan-3-il) -1- (1- (4-yodofenil)ciclopropano-carbonil)pirrolidina-2-carboxamida; (2S,4R) -4- (2-clorofenilsulfonil) -N- ( (S) -1- (ciclopropilamino) -1,2-dioxohexan-3-il) -1- (1- (4-yodofenil) ciclopropanocarbonil) -pirrolidina-2-carboxamida; (2S,4R) -1- (1- (5-cloro-3-fluorpiridin-2-il)ciclopropano-carbonil) -N- ( (S) -1- (ciclopropilamino) -1, 2-dioxopentan-3-il) -4- (2-(trifluormetil) feni1sulfoni1)pirrolidina-2-carboxamida,- (2S,4R) -1- (1- (5-cloro-3-fluorpiridin-2-il) ciclopropano-carbonil) - N- ( (S) -1- (ciclopropilamino) -1, 2-dioxohexan-3-il) -4- (2-(trifluormetil) fenilsulfonil) irrolidna-2-carboxamida; (2S,4R) -1- (1- (4-clorofenil) ciclopropanocarbonil) -N- ( (S) -1- (ciclopropilamino) -1, 2-dioxopentan-3-il) -4- (2- (trifluor-metil) fenilsulfonil) pirrolidina-2-carboxamida; (2S,4R) -1- (1- (4-clorofenil) ciclopropanocarbonil) -N- ( (S) -1- (ciclopropilamino) -1, 2-dioxohexan-3-il) -4- (2- (trifluormetil) fenilsulfonil) irrolidina-2-carboxamida; (2S,4R) -1- (1- (5-bromo-3-fluorpiridin-2-il) ciclopropano-carbonil) -4- (2-clorofenilsulfonil) -N- ( (S) -1- (ciclopropil-amino) -1, 2-dioxopentan-3-il) pirrolidim-2-carboxamida; (2S,4R) -1- (1- (5-cloro-3-fluorpiridin-2-il) ciclopropano-carbonil) -4- (2-clorofenilsulfonil) -N- ( (S) -1- (ciclopropil-amino) -1, 2-dioxohexan-3-i1) pi rolidina-2-carboxamida; (2S,4R) -1- (1- (5-cloro-3-fluorpiridin-2-il) ciclopropano-carbonil) - 4- (2-clorofenilsulfonil) -N- ( (S) -1- (ciclopropil-amino) -1, 2-dioxopentan-3-i1) pirrolidina-2-carboxamida; (2S,4R) -1- (1- (4-clorofenil) ciclopropanocarbonil) -4- (2-clorofenilsulfonil) -N- (4- (ciclopropilamino) -2-metil-3,4-dioxcbutan-2-il)pirrolidina-2-carboxamida; (2S,4R) -1- (1- (4-clorofenil) ciclopropanocarbonil) -4- (2-clorofenilsulfonil) -N- (1- (2- (ciclopropilamino) -2-oxo-acetil) ciclopropil) irrolidina-2-carboxamida; (2S,4R) -1- (1- (4-clorofenil) ciclopropanocarbonil) -4- (2-cloro-fenilsulfonil) -N- ( (S) -1- (ciclopropilamino) -4-metil-l, 2-di-oxopentan-3- i1) irrolidina-2-carboxamida; (2S,4R) -1- (1- (4-clorofenil) ciclopropanocarbonil) -4- (2-clorofenilsulfonil) -N- ( (S) -1- (ciclopropilamino) -5-metil-l, 2-di-oxohexan-3-il) irrolidina-2-carboxamida; (2S,4R) -1- (1- (4-clorofenil) ciclopropanocarbonil) -4- (2-clorofenilsulfonil) -N- ( (S) -l-ciclohexil-4- (ciclopropilamino) -3,4-dioxobutan-2-i1)pirrolidina-2-carboxamida; (2S,4R) -N- ( (S) -1- (butilamino) -l,2-dioxopentan-3-il) -1- (1- (4-clorofenil) ciclopropanocarbonil) -4- (2-clorofenilsulfonil) -pirrolidina-2-carboxamida; (2S,4R) -N- ( (S) -1- (butilamino) -1, 2-dioxohexan-3-il) -1- (1- (4-clorofenil) ciclopropanocarbonil) -4- (2-clorofenilsulfonil) -pirrolidina-2-carboxamida; (2S,4R) -N- ( (S) -1- (bencilamino) -1, 2-dioxopentan-3-il) -1- (1- (4-clorofenil) ciclopropanocarbonil) -4- (2-clorofenilsulfonil) -pirrolidina-2-carboxamida; (2S,4R) -1- (1- (4-clorofenil) ciclopropanocarbonil) -4- (2-clorofenilsulfonil) -N- ( (S) -4- (ciclopropilamino) -3,4-dioxobutan-2-il)pirrolidina-2-carboxamida; (2S,4R) -M- ( (S) -1- (bencilamino) -1, 2-dioxohexan-3-il) -1- (1- (4-clorofenil) ciclopropanocarbonil) -4- (2-clorofenilsulfonil) -pirrolidina-2-carboxamida; (2S,4R) -1- (1- (4-clorofenil) ciclopropanocarbonil) -4- (2-clorofenilsulfonil) -N- ( (3S) -1,2-dioxo-l- (pentan-2-ilamino)pentan-3-il)pirrolidina-2-carboxamida; (2S,4R) -1- (1- (4-clorofenil) ciclopropanocarbonil) -4- (2-cloro-fenilsulfonil) -N- ( (3S) -1, 2-dioxo-l- (pentan-2-ilamino)hexan-3-il)pirrolidina-2-carboxamida; (2S,4R) -1- (1- (4-clorofenil) ciclopropanocarbonil) -N- ( (S) -1- (ciclopropilamino) -1, 2-dioxopentan-3-il) -4- (2,4-diclorofenil-sulfonil)pirrolidina-2-carboxamida; (2S,4R) -4- (2-cloro-4-fluorfenilsulfonil) -1- (1- (4-clorofenil) -ciclopropanocarbonil) -N- ( (S) -1- (ciclopropilamino) -1, 2-dioxo-pentan-3-il)pirrolidina-2-carboxamida; (2S,4R) -1- (1- (4-clorofenil) ciclopropanocarbonil) -4- (2-cloro-fenilsulfonil) -N- ( (S) -1, 2-dioxo-l- (2, 2, 2-trifluoretilamino) -hexan-3-il)pirrolidina-2-carboxamida; (2S,4R) -1- (1- (4-clorofenil) ciclopropanocarbonil) -4- (2-cloro-fenilsulfonil) -N- ( (S) -1- (isopropilamino) -1, 2-dioxohexan-3-il)pirrolidina-2-carboxamida; (2S,4R) -1- (1- (4-clorofenil) ciclopropanocarbonil) -N- ( (S) -1-(ciclopropilamino) -1, 2-dioxohexan-3-il) -4- (2,4-dicloro-fenilsulfonil)pirrolidina-2-carboxamida; (2S,4R) -1- (1- (4-clorofenil) ciclopropanocarbonil) -4- (2-cloro-fenilsulfonil) -N- ( (S) -1- (etilamino) -1,2-dioxopentan-3-il) -pirrolidina-2-carboxamida; (2S,4R) -1- (1- (4-clorofenil) ciclopropanocarbonil) -4- (2-cloro-fenilsulfonil) -N- ( (S) -1- (etilamino) -l,2-dioxohexan-3-il) -pirrolidina-2-carboxamida; (2S,4R) -4- (2-cloro-4- ( (S) -1,1, 1-trifluorpropan-2-iloxi) fenil- sulfonil) -1- (1- (4-clorofenil)ciclopropanocarbonil) -N- ( (S) -1-(ciclopropilamino) -1, 2-dioxopentan-3-il)pirrolidim-2-car oxamida; (2S,4R) -4- (2-cloro-4- ( (S) -1,1/ 1-trifluorpropan-2-iloxi) fenilsulfonil) -1- (1- (4-clorofenil)ciclopropanocarbonil) -N- ( (S) -1-(ciclopropilamino) -l,2-dioxohexan-3-il)pirrolidim-2-carl-X-)xamida; (2S,4R) -1- (1- (4-clorofenil)ciclopropanocarbonil) -4- (2-cloro-fenilsulfonil) -N- ( (S) -1- (cicloprcpil (ttietil) amino) -1, 2-dioxo-hexan-3-i1)pirrolidina-2-carboxamida; (2S,4R) -4- (2-cloro-4-fluorfenilsulfonil) -1- (1- (4-clorofenil) -ciclopropanocarbonil) -N- ( (S) -1- (ciclopropilamino) -1, 2-dioxo-hexan-3-i1)pirrolidina-2-carboxamida; (2S,4R) -1- (1- (4-clorofenil) ciclopropanocarbonil) -4- (2-cloro-fenilsulfonil) -N- ( (S) -1, 2-dioxo-l- (fenetilamino)pentan-3-il) -pirrolidina-2-carboxamida; (2S,4R) -1- (1- (4-clorofenil) ciclopropanocarbonil) -4- (2-cloro-fenilsulfonil) -N- ( (S) -1- (2- (naftalen-l-il) etilamino) -1, 2-di-oxopentan-3-i1)pirrolidina-2-carboxamida; (2S,4R) -1- (1- (4-clorofenil) ciclopropanocarbonil) -4- (2-cloro-fenilsulfonil) -N- ( (S) -1- (2- (naftalen-2-il) etilamino) -1, 2-di-oxopentan-3-il)pirrolidina-2-carboxamida; (2S,4R) -1- (1- (4-clorofenil) ciclopropanocarbonil) -4- (2-cloro-fenilsulfonil) -N- ( (S) -1- (naftalen-l-ilmetilamino) -1, 2-dioxo-pentan-3-il)pirrolidina-2-carboxamida; (2S,4R) -1- (1- (4-clorofenil) ciclopropanocarbonil) -4- (2-cloro-fenilsulfonil) -N- ( (S) -1, 2-dioxo-l- (tetrahidro-2H-piran-4-il- amino) entan-3-il) pirrolidina-2-carboxamida; (2S,4R) -1- (1- (4-clorofenil) ciclqpropanocarbonil) -4- (2-clorofenilsulfonil) -N- ( (S) -1- (2-metoxietilamino) -1, 2-dioxopentan-3-il)pirrolidina-2-carboxamida; (2S,4R) -1- (1- (4-clorofenil) ciclopropanocarbonil) -4- (2-clorofenilsulfonil) -N- ( (S) -1- (isobutilamino) -1, 2-dioxopentan-3-il)pirrolidina-2-carboxamida; (2S,4R) -4- (2-cloro-4-morfolinofenilsulfonil) -1- (1- (4-clorofenil) ciclopropanocarbonil) -N- ( (S) -1- (ciclopropilamino) -1, 2-dioxopentan-3-il)pirrolidina-2-carboxamida; (2S,4R) -4- (2-cloro-4-morfolinofenilsulfonil) -1- (1- (4-clorofenil) ciclopropanocarbonil) -N- ( (S) -1- (ciclopropilamino) -1, 2-dioxohexan- 3-i1) pirrolidina-2-carboxamida; (2S,4R) -1- (1- (5-cloro-3-fluorpiridin-2-il) ciclopropano-carbonil) -4- (2-clorofenilsulfonil) -N- ( (S) -1- (ciclopropil-amino) -4-metil-l,2-dioxopentan-3-il) pirrolidina-2-carboxamida; (2S,4R) -1- (1- (5-cloro-3-fluorpiridin-2-il) ciclopropano-carbonil) - 4- (2-clorofenilsulfonil) -N- ( (S) -1- (ciclopropil-amino) -5-metil-l,2-dioxohexan-3-i1) pirrolidina-2-carboxamida; (2S,4R) -N- ( (S) -1- (butilamino) -l,2-dioxopentan-3-il) -1- (1- (5-cloro- 3-fluorpiridin-2-il) ciclopropanocarbonil) -4- (2-clorofenilsulfonil) pirrolidina-2-carboxamida; (2S,4R) -N- ( (S) -1- (butilamino) -1, 2-dioxohexan-3-il) -1- (1- (5-cloro-3-fluorpiridin-2-il) ciclopropanocarbonil) -4- (2-cloro-fenilsulfonil)pirrolidina-2-carboxamida; y (2S,4R) -N- ( (S) -1- (bencilamino) -1, 2-dioxohexan-3-il) -1- (1- (5-cloro- 3-fluorpiridin-2-il) ciclopropanocarbonil) -4- (2-clorofenilsulfonil)pirrolidina-2-carboxamida; un conpuesto de la fórmula (I) elegido entre: (2S,4R) -1- (1- (4-clorofenil) ciclopropanocarbonil) -4- (2-clorofenilsulfonil) -N- ( (S) -1- (ciclopropilamino) -1, 2-dioxopentan-3-i1)pirrolidina-2-carboxamida; (2S,4R) -1- (1- (4-clorofenil) ciclopropanocarbonil) -4- (2-clorofenilsulfonil) -N- ( (S) -1- (ciclopropilamino) -1, 2-dioxohexan-3-il)pirrolidina-2-carboxamida; (2S,4R) -1- (1- (5-cloro-3-fluorpiridin-2-il)ciclopropano-carbonil) - 4- (2-cloro-4- (2,2,2-trifluoretoxi) fenilsulfonil) -N- ( (S) -1- (ciclopropilamino) -1, 2-dioxopentan-3-il)pirrolidina-2-carboxamida; (2S,4R) -1- (1- (4-clorofenil) ciclopropanocarbonil) -N- ( (S) -1- (ciclopropilamino) -1, 2-dioxopentan-3-il) -4- (4- (2, 2, 2-tri-fluoretoxi) -2- (trifluormetil) fenilsulfonil)pirrolidina-2-carboxamida; (2S,4R) -N- ( (S) -1- (benzo [d] oxazol-2-il) -l-oxobutan-2-il) -1- (1- (4-clorofenil) ciclopropanocarbonil) -4- (2-clorofenilsulfonil) -pirrolidina-2-carboxamida; (2S,4R) -1- (1- (4-cloro-2-fluorfenil) ciclopropanocarbonil) -4- (2-clorofenilsulfonil) -N- ( (S) -1- (ciclopropilamino) -1, 2-dioxo-pentan-3-il)pirrolidina-2-carboxamida; (2S,4R) -1- (1- (5-cloro-3-fluorpiridin-2-il) ciclopropano-carbonil) -N- ( (S) -1- (ciclopropilamino) -1, 2-dioxopentan-3-il) -4- (2-(trifluormetil) fenilsulfonil)pirrolidina-2-carboxamida; (2S,4R) -1- (1- (5-cloro-3-fluorpiridin-2-il)ciclopropano-carbonil) -N- ( (S) -1- (ciclopropilamino) -1, 2-dioxohexan-3-il) -4- (2- (trifluormetil) fenilsulfonil)pirrolidina-2-carboxamida; (2S,4R) -1- (1- (4-clorofenil) ciclopropanocarbonil) -N- ( (S) -1- (ciclopropilamino) -1, 2-dioxopentan-3-il) -4- (2- (trifluormetil) fenilsulfonil)pirrolidira-2-carboxamida; (2S,4R) -1- (1- (4-clorofenil) ciclopropanocarbonil) -N- ( (S) -1- (ciclopropilamino) -l,2-dioxohexan-3-il) -4- (2- (trifluormetil) -fenilsulfonil)pirrolidina-2-carboxamida; (2S,4R) -1- (1- (5-cloro-3-fluorpiridin-2-il)ciclopropano-carbonil) - 4- (2-clorofenilsulfonil) -N- ( (S) -1- (ciclopropil-amino) -1, 2-dioxohexan-3-il)pirrolidina-2-carboxamida; (2S,4R) -1- (1- (5-cloro-3-fluorpiridin-2-il) ciclopropano-carbonil) -4- (2-clorofenilsulfonil) -N- ( (S) -1- (ciclopropil-amino) -1, 2-dioxopentan-3-il)pirrolidina-2-carboxamida; (2S,4R) -1- (1- (4-clorofenil) ciclopropanocarbonil) -4- (2-clorofenilsulfonil) -N- ( (S) -1- (ciclopropilamino) -4-metil-l, 2-di-oxopentan-3-i1)pirrolidina-2-carboxamida; (2S,4R) -1- (1- (4-clorofenil) ciclopropanocarbonil) -4- (2-cloro-fenilsulfonil) -N- ( (S) -1- (ciclopropilamino) -5-metil-l, 2-dioxo-hexan-3-il)pirrolidina-2-carboxamida; (2S,4R) -N- ( (S) -1- (butilamino) -l,2-dioxopentan-3-il) -1- (1- (4-clorofenil) ciclopropanocarbonil) -4- (2-clorofenilsulfonil) -pirrolidina-2-carboxamida; (2S,4R) -1- (1- (4-clorofenil) ciclopropanocarbonil) -4- (2-cloro- fenilsulfonil) -N- ( (S) -4- (ciclopropilamino) -3,4-dioxobutan-2-il ) pirrolidina-2 -carboxamida ; (2S,4R) -1- (1- (4-clorofenil) ciclopropanocarbonil) -N- ( (S) -1-(ciclopropilamino) -1, 2-dioxopentan-3-il) -4- (2,4-diclorofenil-sulfonil) pirrolidina-2 -carboxamida; (2S,4R) -1- (1- (4-clorofenil) ciclopropanocarbonil) -4- (2-cloro-fenilsulfonil) -N- ( (S) -1- ( isopropilamino) -1, 2-dioxohexan-3-il) pirrolidina-2 -carboxamida; (2S,4R) -1- (1- (4-clorofenil) ciclopropanocarbonil) -4- (2-cloro-fenilsulfonil) -N- ( (S) -1- (etilamino) -l,2-dioxopentan-3-il) -pirrolidina-2 -carboxamida; y (2S,4R) -1- (1- (4-clorofenil) ciclopropanocarbonil) -4- (2-cloro-f enilsulf onil ) -N- ( (S) -1- (etilamino) -1, 2 -dioxohexan-3 -il) -pirrolidina- 2 -carboxamida .
Los compuestos de la presente invención pueden obtenerse, por ejemplo, por los procedimientos generales de síntesis descritos a continuación.
En los esquemas de reacción y descripción siguientes, de R1 a R7 y A tienen los significados definidos previamente para de R1 a R7 y A definidos previamente, a menos que se indique otra cosa.
Abreviaturas BOP: hexaf luorf osf ato de benzotriazolil-N-oxi-tris (dimetil-amino) -fosfonio; BOP-Cl : cloruro del ácido bis - (2 -oxo- 3 -oxazolidinil ) - fosfínico; CDI : 1 , 1 ' -carbonildiimidazol ; DCC: ?,?' -diciclohexilcarbodiimida; DIPEA: diisopropiletilamina; DMA: N, -dimetilacetamida; DMF: , N-dimetilformamida; EDCI : clorhidrato de la N- (3 -dimetilaminopropil) -N' -etil-carbodi imida HATU : hexafluorfosfato de O- (7-azabenzotriazol-l-il) -1, 1, 3, 3-tetrametiluronio; HOBT: 1-hidroxibenzotriazol ; LiHMDS: bis (trimetilsilil) amida de litio; MCPBA: ácido 3 -cloroperbenzoico; MP = N-metilpirrolidinona; PyBOP: hexafluorfosfato de benzotriazol-l-il-oxitri-pirrolidinafosfonio; TEA: trieti lamina ; TBTU: tetrafluorborato de 0- (benzotriazol-l-il) -?,?,?' ,?' -tetrametiluronio; THF: tetrahidrofurano .
Se transforma el grupo funcional hidroxi de un derivado de cis-4-hidroxi-prolina A protegida ortogonalmente, por ejemplo el (2S,4S)-4-hidroxi-pirrolidina-1, 2-dicarboxilato de 1-tert-butilo y 2-metilo, en un grupo saliente apropiado, p.ej. por reacción con un cloruro de sulfonilo, en presencia de una base del tipo trietilamina, para generar el compuesto B (esquema de reacción 1) . Por reacción del B con tiofenoles en presencia de una base apropiada del tipo NaH, LiHMDS, DIPEA, TEA, etc. se obtienen los compuestos de tipo C. La oxidación del tioéter resultante se lleva a cabo con un agente oxidante apropiado, por ejemplo -½(¾, Qxone, MCPBA, etc., obteniéndose las sulfonas D. Por desprotección en condiciones adecuadas, en función de la naturaleza del grupo protector PG, se obtiene el compuesto E. El compuesto E puede transformarse en F en un amplio abanico de condiciones, que dependerán de la naturaleza del sustituyente R A- y que los expertos en química orgánica ya conocen. Por ejemplo, si R^A- es un sustituyente arilalquilcarbonilo, la transformación puede llevarse a cabo por reacción del compuesto E con un ácido carboxílico idóneo, activada por uno de los varios reactivos de condensación, como son el B0P-C1, TBTU, BOP, PyBop, HATU, EDCI/HOBT, DIC/HOBT, DCC/HOBT, etc. Por saponificación con una base del tipo LiOH, NaOH, KDH o K2C03, Na2C03, Cs2G03, se generan los compuestos G. La condensación amídica del compuesto G con "compuestos previos de síntesis" O o Y se realiza con intervención de uno de los varios reactivos de condensación, como son el BOP-Cl, TBTU, BOP, PyBop, HATO, EDCI/HOBT, DIC/HOBT, DCC/HOBT, etc., obteniéndose el compuesto H. Por oxidación de H con un agente oxidante, por ejemplo el peryodinano de Dess-Martin, se obtiene el producto final I . Los expertos en química orgánica podrán apreciar que, en los distintos pasos de la serie de reacciones, pueden transformarse los grupos R5, R6 y R7. Por ejemplo, un halógeno puede transformarse en un sustituyente alcoxi por reacción con un alcohol apropiado en presencia de una base, por ejemplo PG = grupo protector, p.ej. Boc, Cbz, Fmoc LG = grupo saliente, p.ej. -OS02R 25 Los "compuestos previos de síntesis" 0 pueden obtenerse en un gran número de condiciones, que se ilustran en los procedimientos generales de síntesis siguientes, que aquí se denominan la vía "Boc-Passerini" (esquema de reacción 2) y la vía de "condensación amídica Bn" (esquema de reacción 3) . Los expertos en química orgánica podrán apreciar que los compuestos O pueden obtenerse también con variantes de estos procedimientos, en particular por procedimientos en los que se recurre a grupos protectores alternat ivos .
Se transforma un 2 - aminoalcanol J en el correspondiente carbamato de tert-butilo, p.ej. por reacción con dicarbonato de di - t ert -but i 1 o en presencia de una base. Por oxidación en condiciones adecuadas, por ejemplo las condiciones de reacción de Swern, se obtiene el aldehido L. En una transformación conocida como reacción de Passerini, por reacción con un isocianuro y ácido acético se obtiene el compuesto M. Por saponificación con una base, por ejemplo NaOH, se obtiene el compuesto N, que finalmente se transforma eliminando el grupo protector Boc en medio ácido (p.ej., ácido trif luoracético) , en el "compuesto previo de síntesis" 01.
Esquema de reacción 2 M N OI Como alternativa, el "compuesto previo de síntesis" O puede obtenerse del modo representado en el esquema de reacción 3 (vía de "condensación amídica Bn" ) .
Por reacción de un aminoácido P con un exceso de haluro de bencilo en presencia de una base se obtiene el compuesto Q, que puede saponificarse con una base, por ejemplo el LiOH, NaOH, KOH o K2C03, Na2C03, Cs2C03, para generar el compuesto R. Después se reduce el grupo funcional ácido carboxílico de R a aldehido, generándose el compuesto T. Esto puede realizarse de varias maneras, por ejemplo, por transformación de R en una amida de "Weinreb" S y posterior reacción con un agente reductor apropiado, por ejemplo el LiAlH4, obteniéndose el compuesto T. Por reacción con una sal bisulfito, por ejemplo el bisulfito sódico, y una sal cianuro, por ejemplo el cianuro potásico, se obtiene un 2 -hidroxinitrilo U. El compuesto U puede saponificarse en medio ácido para generar el ácido carboxílico V. Después se condensa el ácido V con una amina primaria o secundaria, formando la amida W, empleando uno de los varios reactivos de condensación, como el B0P-C1, TBTU, BOP, PyBop, HATU, EDCI/HOBT, DIC/HOBT, DCC/HOBT, etc. En el paso final se desprotege el compuesto por hidrogenólisis en condiciones apropiadas, generándose el "compuesto previo de síntesis" 02, p.ej. por reacción con presión elevada de hidrógeno en presencia de un catalizador, por ejemplo el catalizador de Pearlman.
Esquema de reacción 3 v W 02 La obtención de los "compuestos previos de síntesis" que contienen el grupo benzoxazol puede realizarse del modo representado en el esquema de reacción 4. Se hace reaccionar un amino-aldehído M protegido oportunamente sobre N con un carbanión equivalente al benzoxazol, que a su vez puede obtenerse por reacción de benzoxazol con un agente metalante, por ejemplo el cloruro de isopropilmagnesio. Después se desprotege el aminoalcohol X protegido sobre N resultante en condiciones adecuadas, formándose el "compuesto previo de síntesis" 03.
Esquema de reacción 4 X 03 La invención se refiere también a un proceso de obtención de un compuesto de la fórmula (I) definida anteriormente, que consiste en la reacción de un compuesto de la fórmula (II) en presencia de un oxidante, en la que A y de R1 a R7 tienen los significados definidos anteriormente.
Los expertos en química orgánica ya conocen los oxidantes apropiados. En particular, el proceso de la invención puede llevarse a cabo en presencia del peryodinano de Dess-Martin, Cr03, PDC (dicromato de piridinio) , 02/V205, NaI04, NaOCl/2 , 2 , 6, 6-tetrametilpiperidina- 1-oxilo o IBX (ácido 2-yodoxibenzoico) .
El proceso anterior puede efectuarse a una temperatura comprendida entre -20°C y 150°C.
Los disolventes apropiados para el proceso de la invención son el diclorometano, piridina, tolueno, DMSO, acetona, agua o ácido acético.
Un compuesto de la fórmula (I) , si se obtiene con arreglo al proceso anterior, es también un objeto de la invención.
Los compuestos de la fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden utilizarse como medicamentos (p.ej. en forma de preparaciones farmacéuticas) . Las preparaciones farmacéuticas pueden administrarse internamente, por ejemplo por vía oral (p.ej. en forma de tabletas, tabletas recubiertas, grageas, cápsulas de gelatina dura o blanda, soluciones, emulsiones, suspensiones) , por vía nasal (p.ej. en forma de nebulizadores nasales) o rectal (p.ej. en forma de supositorios). Sin embargo, la administración puede realizarse también por vía parenteral, por ejemplo intramuscular o intravenosa (p.ej. en forma de soluciones inyectables) .
Los compuestos de la fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden procesarse con adyuvantes inorgánicos u orgánicos, farmacéuticamente inertes, para la fabricación de tabletas, tabletas recubiertas, grageas y cápsulas de gelatina dura. Como adyuvantes para tabletas, grageas y cápsulas de gelatina dura pueden utilizarse la lactosa, el almidón de maíz o sus derivados, el talco, el ácido esteárico o sus sales, etc.
Los adyuvantes idóneos para las cápsulas de gelatina blanda son, por ejemplo, los aceites vegetales, las ceras, las grasas, las sustancias semisólidas y los polioles líquidos, etc.
Los adyuvantes idóneos para la producción de soluciones y jarabes son, por ejemplo, el agua, los polioles, la sacarosa, el azúcar invertido, la glucosa, etc.
Los adyuvantes idóneos para las soluciones inyectables son, por ejemplo, el agua, los alcoholes, los polioles, la glicerina, los aceites vegetales, etc.
Los adyuvantes idóneos para supositorios son, por ejemplo, los aceites naturales e hidrogenados, las ceras, las grasas, los polioles semisólidos o líquidos, etc.
Las preparaciones farmacéuticas pueden contener además conservantes, solubilizantes , sustancias que aumentan la viscosidad, estabilizantes, humectantes, emulsionantes, edulcorantes, colorantes, saborizantes , sales para variar la presión osmótica, tampones, agentes enmascarantes o antioxidantes. Pueden contener además otras sustancias terapéuticamente valiosas.
Por lo tanto, la invención se refiere en particular a lo siguiente : un compuesto de la fórmula (I) para el uso de sustancia terapéuticamente activa; una composición farmacéutica que contiene un compuesto de la fórmula (I) y un vehículo terapéuticamente inerte; el uso de un compuesto de la fórmula (I) para la fabricación de medicamentos destinados al tratamiento o profilaxis de la diabetes, la aterosclerosis , el aneurismo aórtico abdominal, la enfermedad de arterias periféricas, el cáncer, la reducción de episodios cardiovasculares en la enfermedad renal crónica, la nefropatía diabética, la retinopatía diabética o la degeneración macular propia de la edad; un compuesto de la fórmula (I) para la fabricación de medicamentos destinados al tratamiento o profilaxis de la diabetes, la aterosclerosis, el aneurismo aórtico abdominal, la enfermedad de arterias periféricas, el cáncer, la reducción de episodios cardiovasculares en la enfermedad renal crónica, la nefropatía diabética, la retinopatía diabética o la degeneración macular propia de la edad; y un método para el tratamiento o profilaxis de la diabetes, la aterosclerosis, el aneurismo aórtico abdominal, la enfermedad de arterias periféricas, el cáncer, la reducción de episodios cardiovasculares en la enfermedad renal crónica, la nefropatía diabética, la retinopatía diabética o la degeneración macular propia de la edad, dicho método consiste en administrar una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula ( I) .
La invención se ilustra ahora con los siguientes ejemplos que no tienen carácter limitante.
Ej emplos Abreviaturas DIPEA: diisopropiletilamina; DMF: ?,?-dimetilformamida; EDC: clorhidrato de la N- (3-dimetilaminopropil) -N' -etil-carbodiimida ; eq. : equivalente (s) HATU: hexafluorfosfato de O- (7-azabenzotriazol-l-il) - 1 , 1 , 3 , 3-tetrametiluronio; HOBt : 1-hidroxibenzotriazol ; LiHMDS: bis (trimetilsilil) amida de litio; MCPBA: ácido 3-cloroperbenzoico; satd. : saturado RT: t.amb. = temperatura ambiente; TBTU: tetrafluorborato de O- (benzotriazol-l-il) - ?,?,?' ,?' -tetrametiluronio ; THF: tetrahidrofurano; TFA: ácido trifluoracético Síntesis de compuestos intermedios Procedimiento A representativo (vía "Boc-Passerini" ) : síntesis del compuesto intermedio diclorhidrato de la (2S,3S)-3 -amino-N-ciclopropil-2 -hidroxipentanamida Paso Al: (S) -l-hidroxibutan-2-ilcarbamato de tert-butilo En atmósfera de argón se mezclan el (S) -2-aminobutan-l-ol (5.12 g, 56.3 mmoles; 1.00 eq.) con agua (20 mi) y dioxano (20 mi) , formándose una solución incolora. Se añaden a 0°C el NaOH (2.7 g, 67.5 mmoles; 1.2 eq.) y el dicarbonato de di-tert-butilo (14.7 g, 67.5 mmoles; 1.2 eq.) y se agita la mezcla reaccionante a t.amb. durante 2 h. Se vierte la mezcla reaccionante sobre 50 mi de H20 y se extrae con EtOAc (2 x 75 mi) . Se secan las fases orgánicas con Na2S04 y se concentran con vacío. Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de líquido incoloro (11.62 g, rendimiento cuantitativo, EM (m/e) = 190.3 [M+H+] ) .
Paso A2 : (S) -l-oxobutan-2-ilcarbamato de tert-butilo En atmósfera de argón se mezclan el cloruro de oxalilo (7.01 g, 4.75 mi, 55.3 mmoles; 1.00 eq.) con CH2C12 (100 mi), formándose una solución incolora. Se enfría la mezcla reaccionante a -60°C. Se añade por goteo a -60°C el sulfóxido de dimetilo (10.8 g, 9.8 mi, 138 mmoles; 2.5 eq.) diluido en CH2C12 (20 mi) . Se agita la mezcla reaccionante durante 10 min a -60°C. Se añade por goteo a -70°C el (S) -l-hidroxi-butan-2-ilcarbamato de tert-butilo (11.62 g, 55.3 mmoles; 1.00 eq.) disuelto en 20 mi de CH2C12. Se deja calentar la mezcla reaccionante a -40 °C durante 10 min y se enfría de nuevo a -70°C. Se añade por goteo una solución de trietilamina (15.7 g, 21.6 mi, 155 mmoles; 2.8 eq.) en 20 mi de CH2C12. Se deja calentar la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 2 horas. Se vierte la mezcla reaccionante sobre 100 mi una solución acuosa saturada de dihidrogenofosfato sódico y se extrae con acetato de etilo (2 x 150 mi) . Se extrae de nuevo la fase orgánica con salmuera (1 x 50 mi) . Se secan las fases orgánicas con Na2S0 y se concentran con vacío. Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite ligeramente amarillo (11,12 g, rendimiento cuantitativo, EM (m/e) = 188.2 [M+H+] ) .
Paso A3 : acetato de (2S, 3S) -3- (tert-butoxicarbonil-amino) -1- (ciclopropilamino) -l-oxopentan-2-ilo En atmósfera de argón se mezclan el (S) -l-oxobutan-2-ilcarbamato de tert-butilo (650 mg, 3.47 mmoles; 1.00 eq.), el isocianociclopropano (256 mg, 3.82 mmoles; 1.1 eq.) y ácido acético (417 mg, 397 µ?, 6.94 mmoles; 2 eq.) con CH2C12 (24.0 mi), formándose una solución ligeramente amarilla. Se agita la mezcla reaccionante a t.amb. durante una noche. Se eliminan los disolventes a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía flash (20 g de gel de sílice, EtOAc del 20% al 60% en heptano) . Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite marrón (1,09 g, rendimiento cuantitativo, EM (m/e) = 315.4 [M+H+] ) .
Paso A4 : tert-butilo (2S, 3S) -1- (ciclopropilamino) -2-hidroxi- 1-oxopentan-3 - ilcarbamato En atmósfera de argón se mezclan el acetato de (2S,3S)-3-(tert-butoxicarbonilamino) -1- (ciclopropilamino) - 1-oxo-pentan-2-ilo (1.09 g, 3.47 mmoles; 1.00 eq.) y NaOH 1N en H20 (5.2 mi, 5.2 mmoles; 1.5 eq.) con metanol (10 mi), formándose una solución incolora. Se agita la mezcla reaccionante a t.amb. durante 2 h. Se vierte la mezcla reaccionante sobre 25 mi de H20 y se extrae con acetato de etilo (2 x 50 mi) . Se secan las fases orgánicas con Na2S04 y se concentran con vacío. Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente marrón (540 mg, 57.2 %, EM (m/e) = 273.4 [M+H+] ) .
Paso A5 : diclorhidrato de la (2S, 3S) -3-amino-N-ciclo-propil -2 -hidroxipentanamida En atmósfera de argón se mezclan el (2S, 3S) -1- (ciclopropilamino) -2-hidroxi-l-oxopentan-3-ilcarbamato de tert-butilo (540 mg, 1.98 mmoles) y HCl 4N en dioxano (10.4 mi), formándose una solución ligeramente marrón. Se agita la mezcla reaccionante a t.amb. durante 4 h. Se evapora el disolvente. Se elimina el disolvente residual con vacío. Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido marrón (480 mg, rendimiento cuantitativo, EM (m/e) = 173.2 [M+H+] .
Procedimiento B representativo (vía de "condensación amídica Bn" ) : síntesis del compuesto intermedio (2S,3S)-3-amino-N-ciclopropil-2 -hidroxipentanamida Paso Bl : (S) -2 - (dibencilamino) butanoato de bencilo En atmósfera de argón se mezclan a 0°C el hidróxido sódico (15.5 g, 388 mmoles; 2 eq.) y carbonato potásico (53,6 g, 388 mmoles; 2 eq.) con agua (300 mi), formándose una solución incolora. Se añade lentamente entre 0 y 5°C el ácido (S) -2-aminobutanoico (20 g, 194 mmoles; 1.00 eq. ) . Se calienta la suspensión a 90 °C. Se añade por goteo el bromuro de bencilo (133 g, 92.1 mi, 776 mmoles; 4 eq.). Se agita la mezcla reaccionante a 90 °C durante una noche. Se vierte la mezcla reaccionante sobre agua (300 mi) y se extrae con acetato de etilo. Se secan las fases orgánicas con Na2S04 y se concentran con vacío. Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de líquido ligeramente amarillo (84 g, 98.6 %, EM (m/e) = 374.3 [M+H+] ) .
Paso B2 : ácido (S) -2- (dibencilamino) butanoico En atmósfera de argón se mezclan el (S) -2- (dibencil-amino) butanoato de bencilo (84 g, 191 mmoles; 1.00 eq.) con metanol (136 mi) , formándose una solución ligeramente amarilla. Se añade una solución fría (0°C) de NaOH (15.3 g en 150 mi agua, 382 mmoles; 2 eq.) de una vez a la mezcla reaccionante. Se agita la mezcla reaccionante a 90°C durante 4 h. Después de enfriar la mezcla reaccionante a t.amb., se vierte sobre agua (75 mi) y se extrae con éter de metilo y tert-butilo : heptano = 1:1 (2x150 mi), para separar el alcohol bencílico formado en la hidrólisis. Se acidifica la fase acuosa básica hasta pH 2 con HC1 (conc.) . Se extrae la fase acuosa con acetato de etilo (2x250 mi) . Se secan las fases orgánicas con Na2S04, se filtran y se concentran a presión reducida. Se elimina el disolvente residual con vacío. Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco (68.13 g, rendimiento cuantitativo, EM (m/e) = 284.1 [M+H+] , EM (m/e) = 282.3 [M-H+] ) .
Paso B3 : (S) -2- (dibencilamino) -N-metoxi-N-metil-butanamida En atmósfera de argón se mezclan el ácido (S) -2- (dibencilamino) butanoico (27 g, 80.0 mmoles; 1.00 eq.) con diclorometano (250 mi), formándose una suspensión blanca. Se añade a 0°C el TBTU (36.0 g, 112 mmoles; 1.4 eq.). Se agita la mezcla reaccionante a 0°C durante 2 h. Se añaden la N-metilmorfolina (24.3 g, 26.4 mi, 240 mmoles; 3 eq.) y el clorhidrato de la N, O-dimetilhidroxilamina (19.5 g, 200 mmoles; 2.5 eq.). Se agita la mezcla reaccionante a t.amb. durante una noche. Se extrae la mezcla reaccionante con agua (2 x 75 mi) y salmuera (50 mi) . Se secan las fases orgánicas con Na2S0 y se concentran con vacío. Se elimina el disolvente residual con vacío. Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite ligeramente amarillo (35.5 g, 95.1 %, EM (m/e) = 327.3 [M+H+] ) .
Paso B4 : (S) -2- (dibencilamino) butanal En atmósfera de argón se mezclan entre -20 y -30 °C el LiAlH4 (2.34 g, 61.8 mmoles; 1.2 eq.) con THF (150 mi), formándose una suspensión ligeramente gris. Se añade a -30 °C la (S) -2- (dibencilamino) -N-metoxi-N-metilbutanamida (24 g, 51.5 mraoles; 1.00 eq.) diluida en THF (50 mi). Se agita la mezcla reaccionante a -30°C durante 2.5 h. Se neutraliza el exceso de reactivo mediante adición por goteo de acetato de etilo y agua (1/1, -30 mi) . Se agita vigorosamente la mezcla reaccionante a t.amb. durante 15 min. Se filtra la mezcla a través de Dicalite, se diluye con agua (100 mi) y se extrae con acetato de etilo. Se secan las fases orgánicas con Na2S04 y se concentran con vacío. Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de líquido ligeramente marrón (13.41 g, 97.5 %, EM (m/e) = 268.3 [M+H+] ) .
Paso B5: (2S, 3S) -3- (dibencilamino) -2-hidroxipentano-nitrilo En atmósfera de argón se mezclan el (S) -2- (dibencil-amino) butanal (8.55 g, 32.0 mmoles; 1.00 eq.) con dioxano (70 mi), formándose una solución ligeramente amarilla. Se agita la mezcla reaccionante a 0°C durante 10 min. Se añade el bisulfito sódico en agua (al 40%, 26.5 mi). Se agita la mezcla reaccionante a 0°C durante 10 min más. Se añade el cianuro potásico (8.33 g, 128 mmoles; 4 eq.), diluido en agua (35 mi). Se agita la mezcla reaccionante a t.amb. durante una noche. Se vierte la mezcla reaccionante sobre agua (75 mi) y se extrae con acetato de etilo (2 x 75 mi) . Se secan las fases orgánicas con Na2S04 y se concentran con vacío. Se purifica el material en bruto por cromatografía flash (50 g de gel de sílice, acetato de etilo del 0% al 40% en heptano) . Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite ligeramente amarillo (6.49 g, 68.9 %, EM (m/e) = 295.3 [ +H+] ) .
Paso B6 : ácido (2S, 3S) -3- (dibencilamino) -2-hidroxi-pentanoico En atmósfera de argón se mezclan el (2S, 3S) -3- (dibencilamino) -2 -hidroxipentanonitrilo (7.05 g, 23.9 mmoles; 1.00 eq.) y HC1 (del 37%, 47.2 g, 39.3 mi, 479 mmoles; 20 eq.), formándose una solución ligeramente marrón. Se agita la mezcla reaccionante a 100°C durante 2,5 h. Se enfría la mezcla reaccionante con un baño de hielo y se ajusta a pH 6 por adición de una solución de NaOH. Se extrae la mezcla reaccionante con diclorometano y se extrae de nuevo con salmuera . Se secan las fases orgánicas con Na2S04 y se concentran con vacío. Se elimina el disolvente residual con vacío. Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de espuma marrón (6.85 g, 91.3 %, EM (m/e) = 312.3 [M-H+] , EM (m/e) = 314.0 [M+H+] ) .
Paso B7 : (2S, 3S) -N-ciclopropil-3- (dibencilamino) -2-hidroxipentanamida En atmósfera de argón se mezclan el ácido (2S,3S)-3- (dibencilamino) -2 -hidroxipentanoico (5.85 g, 18.7 mmoles; 1.00 eq. ) y la ciclopropanamina (2.13 g, 2.62 mi, 37.3 mmoles; 2 eq.) con diclorometano (100 mi), formándose una solución ligeramente amarilla. Se añaden a 0°C a la mezcla reaccionante el HOBt (4.29 g, 28.0 mmoles; 1.5 eq.), el EDC (5.37 g, 28.0 mmoles; 1.5 eq.) y la N-metilmorfolina (3.78 g, 4.1 ml, 37.3 mmoles; 2 eq.) . Se agita la mezcla reaccionante a t.amb. durante una noche. Se vierte la mezcla reaccionante sobre agua (150 ml) y se extrae con diclorometano . Se extrae de nuevo la fase orgánica con agua. Se secan las fases orgánicas con Na2S04 y se concentran con vacío. Se purifica el material en bruto por cromatografía flash (70 g de gel de sílice, acetato de etilo del 0% al 60% en heptano) . Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido cristalino de color ligeramente marrón (4.42 g, 67.2 %, EM (m/e) = 353.3 [M+H+] ) .
Paso B8 : (2S, 3S) -3-amino-N-ciclopropil-2-hidroxi~ pentanamida Con presión de hidrógeno de 3.5 bares se hidrogena durante 4 h la (2S, 3S) -N-ciclopropil-3- (dibencilamino) -2-hidroxipentanamida (4.42 g, 12.5 mmoles; 1.00 eq.) con Pd(OH)2 (al 20% sobre carbón, 890 mg, 1.27 mmoles; 0.101 eq.) en metanol (50 ml) . Se separa el catalizador por filtración, y se elimina el disolvente residual con vacío. Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente amarillo (2.09 g, 96.8 %, EM (m/e) = 173.2 [M+H+] ) . (2S , 3S) -3 -amino-N-ciclopropil -2 -hidroxihexanamida : Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar a la (2S, 3S) -3-amino-N-ciclopropil-2-hidroxipentanamida, procedimiento representativo B, empleando el ácido (S) -2-amino-pentanoico en el primer paso (paso Bl) . 3 -amino-N-ciclopropil -2 -hidroxi-3 -metilbutanamida : Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al diclorhidrato de la (2S, 3S) -3-amino-N-ciclopropil-2-hidroxi-pentanamida, procedimiento representativo A, a partir del tert-butilo l-hidroxi-2-metilpropan-2-ilcarbamato en el segundo paso (A2) . 2- (1-aminociclopropil) -N-ciclopropil-2-hidroxi-acetamida : Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al diclorhidrato de la (2S, 3S) -3-amino-N-ciclopropil-2-hidroxi-pentanamida, procedimiento representativo A, a partir del 1-formilciclopropilcarbamato tert-butilo en el tercer paso (A3) . diclorhidrato de la (2S, 3S) -3-amino-N-ciclopropil-2-hidroxi-4-metilpentanamida : Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al diclorhidrato de la (2S, 3S) -3 -amino-N-ciclopropil-2 -hidroxi-pentanamida, procedimiento representativo A, a partir del (S) -2 -amino-3 -metilbutan- l-ol en el primer paso (Al) . diclorhidrato de la (2S, 3S) -3-amino-N-ciclopropil-2-hidroxi-5-metilhexanamida : Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al diclorhidrato de la (2S, 3S) -3-amino-N-ciclopropil-2-hidroxi-pentanamida, procedimiento representativo A, a partir del (S) -2-amino-4-metilpentan-l-ol en el primer paso (Al) . diclorhidrato de la (2S, 3S) -3-amino-4-ciclohexil-N-ciclopropil -2 -hidroxibutanamida : Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al diclorhidrato de la (2S, 3S) -3-amino-N-cicloprcpil-2-hidroxi-pentanamida, procedimiento representativo A, a partir del (S) -l-ciclohexil-3-hidroxipropan-2-ilcarbamato de tert-butilo en el segundo paso (A2) . diclorhidrato de la (2S, 3S) -3-amino-N-butil-2-hidroxi-pentanamida : Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al diclorhidrato de la (2S, 3S) -3-amino-N-ciclopropil-2-hidroxi-pentanamida, procedimiento representativo A, empleando el 1-isocianobutano en el tercer paso (A3) . diclorhidrato de la (2S, 3S) -3-amino-N-butil-2-hidroxi-hexanamida : Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al diclorhidrato de la (2S, 3S) -3-amino-N-ciclopropil-2-hidroxi-pentanamida, procedimiento representativo A, empleando el (S) -2 -aminopentan- l-ol en el primer paso (Al) y el 1-iso-cianobutano en el tercer paso (A3) . diclorhidrato de la (2S, 3S) -3-amino-N-bencil-2-hidroxi-pentanamida : Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al diclorhidrato de la (2S, 3S) -3 -amino-N-ciclopropil -2 -hidroxi-pentanamida, procedimiento representativo A, empleando el (isocianometil) benceno en el tercer paso (A3) . diclorhidrato de la (2S, 3S) -3-amino-N-ciclopropil-2-hidroxibutanamida : Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al diclorhidrato de la (2S, 3S) -3 -amino-N-ciclopropil-2 -hidroxipentanamida, procedimiento representativo A, a partir del (S) -l-hidroxipropan-2-ilcarbamato de tert-butilo en el segundo paso (A2) . diclorhidrato de la (2S, 3S) -3-amino-N-bencil-2-hidroxi-hexanamida : Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al diclorhidrato de la (2S, 3S) -3-amino-N-ciclopropil-2-hidroxi-pentanamida, procedimiento representativo A, a partir del (S) -2 -aminopentan-l-ol en el primer paso (Al) y empleando el (isocianometil) benceno en el tercer paso (A3). diclorhidrato de la (2S, 3S) -3-amino-2-hidroxi-N- (pentan-2 - i1 ) en anamida : Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al diclorhidrato de la (2S, 3S) -3-amino-N-ciclopropil-2-hidroxi-pentanamida, procedimiento representativo A, empleando el 2-isocianopentano en el tercer paso (A3) . diclorhidrato de la (2S , 3S) -3 -amino-2 -hidroxi-N- (pentan-2 - il ) hexanamida : Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al diclorhidrato de la (2S, 3S) -3-amino-N-ciclopropil-2-hidroxi-pentanamida, procedimiento representativo A, a partir del (S) -2-aminopentan-l-ol en el primer paso (Al) y empleando el 2-isocianopentano en el tercer paso (A3) . (2S, 3S) -3-amino-2-hidroxi-N- (2,2 , 2-trifluoretil) -hexanamida : Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar a la (2S, 3S) -3-amino-N-ciclopropil-2-hidroxipentanamida, procedimiento representativo B, empleando el ácido (S)-2-amino-pentanoico en el primer paso (paso Bl) y la 2,2,2-trifluor-etilamina en el séptimo paso (paso B7) . (2S , 3S) -3 -amino-2 -hidroxi-N-isopropilhexanamida : Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar a la (2S, 3S) -3-amino-N-ciclopropil-2-hidroxipentanamida, procedimiento representativo B, empleando el ácido (S)-2-amino-pentanoico en el primer paso (paso Bl) y la isopropilamina en el séptimo paso (paso B7) . diclorhidrato de la (2S, 3S) -3-amino-N-etil-2-hidroxi-pentanamida: Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al diclorhidrato de la (2S, 3S) -3-amino-N-ciclopropil-2-hidroxi-pentanamida, procedimiento representativo A, empleando el isocianoetano en el tercer paso (A3) . diclorhidrato de la (2S, 3S) -3-amino-N-etil-2-hidroxi-hexanamida : Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al diclorhidrato de la (2S, 3S) -3-amino-N-ciclopropil-2-hidroxi-pentanamida, procedimiento representativo A, a partir del (S) -2-aminopentan-l-ol en el primer paso (Al) y empleando el isocianoetano en el tercer paso (A3) . (2S,3S) -3-amino-N-ciclopropil-2-hidroxi-N^ Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar a la (2S,3S)-3-amino-N-ciclopropil-2-hidroxipentanamida, procedimiento representativo B, empleando el ácido (S) -2-amino-pentanoico en el primer paso (paso Bl) y la N-metilciclo-propanamina en el séptimo paso (paso B7) . (2S , 3S) -3 -amino-2 -hidroxi-N- fenetilpentanamida : Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar a la (2S, 3S) -3-amino-N-ciclopropil-2-hidroxipentanamida, procedimiento representativo B, empleando la 2 - feniletanamina en el séptimo paso (paso B7) . (2S, 3S) -3 -amino-2 -hidroxi-N- (2- (naftalen-l-il) etil) -pentanamida : Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar a la (2S , 3S) -3 -amino-N-ciclopropil-2 -hidroxipentanamida, procedimiento representativo B, empleando la 2- (naftalen-1-il) -etanamina en el séptimo paso (paso B7) . (2S,3S) -3-amino-2-hidroxi-N- (2- (naftalen-2-il) etil) -pentanamida: Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar a la (2S , 3S) -3 -amino-N-ciclopropil -2 -hidroxipentanamida, procedimiento representativo B, empleando el clorhidrato de la 2- (naftalen-2-il) etanamina en el séptimo paso (paso B7) . (2S, 3S) -3 -amino-2 -hidroxi-N- (naftalen-l-ilmetil) -pentanamida: Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar a la (2S , 3S) -3 -amino-N-ciclopropil-2 -hidroxipentanamida, procedimiento representativo B, empleando la naftalen-l-il-metanamina en el séptimo paso (paso B7) .
Preparación del diclorhidrato del (2S) -2-amino-l- (benzo [d] oxazol-2-il)butan-l-ol, el bloque de síntesis "compuesto previo alfa-cetobenzoxazol" Paso 1: (2S) -1- (benzo [d] oxazol-2-il) -l-hidroxibutan-2-ilcarbamato de tert-butilo En atmósfera de argón se mezclan el benzo [d] oxazol (5 g, 42.0 mmoles; 1.00 eq.) con THF (100 mi), formándose una solución ligeramente amarilla. Se añade por goteo a -5°C el cloruro de isopropilmagnesio 2M en THF (21.0 mi, 42.0 mmoles; 1.00 eq. ) . Se agita la mezcla reaccionante a -5°C durante 1.5 h. Después se añade el (S) -l-oxobutan-2-ilcarbamato de tert-butilo (4.72 g, 25.2 mmoles; 0.6 eq.) diluido en 20 mi de THF. Se agita la mezcla reaccionante a t.amb. durante una noche. Se añade a la mezcla reaccionante una solución saturada de cloruro amónico (6 mi) . Se evapora el THF con vacío. Se vierte la mezcla reaccionante sobre 50 mi de H20 y se extrae con acetato de etilo (2x100 mi) . Se purifica el material en bruto por cromatografía flash (20 g de gel de sílice, acetato de etilo del 0% al 40% en heptano) . Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de goma marrón (5.08 g, 39.5 %, EM (m/e) = 307.2 [M+H+] ) .
Paso 2: diclorhidrato del (2S) -2-amino-l- (benzo [d] -oxazol -2 - il ) butan- l-ol En atmósfera de argón se mezclan el (2S) -1- (benzo [d] -oxazol-2-il) -l-hidroxibutan-2-ilcarbamato de tert-butilo (800 mg, 2.61 mmoles; 1.00 eq.) y HC1 4M en dioxano (17.3 mi), formándose una solución de color marrón oscuro. Se agita la mezcla reaccionante a t.amb. durante 2 h. Se concentra la mezcla reaccionante en bruto con vacío y se elimina el disolvente residual con vacio. Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de goma de color marrón oscuro (910 mg, rendimiento cuantitativo, EM (m/e) = 207.1 [M+H+] ) . ácido 1- (5-cloro-3-fluorpiridin-2-il) ciclopropano-carboxílico Paso 1: 1- (5-cloro-3-fluorpiridin-2-il) ciclopropano-carbonitrilo En atmósfera de argón se mezclan la 5-cloro-2,3-difluorpiridina (6 g, 4.17 mi, 40.1 mmoles; 1.00 eq.) con tolueno (60.0 mi). Después se añade a la solución el ciclopropanocarbonitrilo (2.69 g, 3.02 mi, 40.1 mmoles; 1.00 eq.) . Se añade por goteo a -5°C, la bis (trimetilsilil ) amida potásica (80.3 mi, 40.1 mmoles; 1.00 eq.) durante 30 min. Se agita la mezcla reaccionante de color marrón oscuro a -5°C durante 1 hora y a temperatura ambiente durante 2 h. Se vierte la mezcla reaccionante sobre una solución saturada de NH4C1 (50 mi) y se extrae con 2x100 mi de acetato de etilo. Se seca la fase orgánica con Na2S04í se filtra y se concentra con vacío. Se purifica el material en bruto por cromatografía flash (columna de 70 g, heptano del 100% al 50% en acetato de etilo) . Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite anaranjado (1.55 g, 13.8 %, EM (m/e) = 197.2 [M+H+] .
Paso 2: ácido 1- (5-cloro-3-fluorpiridin-2-il) ciclo-propanocarboxí1ico En atmósfera de argón se disuelve el 1- (5-cloro-3-fluorpiridin-2-il) ciclopropanocarbonitrilo (1.55 g, 7.88 mmoles; 1.00 eq.) en una solución acuosa de KOH (0.2 m, 43.4 mi, 8.67 mmoles; 1.10 eq. ) . Se agita la mezcla reaccionante a 100°C durante una noche. Se ajusta el pH de la mezcla reaccionante a pH 6 por adición de HCl (1M) . Se extrae la mezcla reaccionante con diclorometano . Se seca la fase orgánica con Na2S04, se filtra y se concentra con vacío. Se purifica el producto en bruto por cromatografía flash (columna de 50 g, acetato de etilo del 50% al 100% en heptano) . Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido anaranjado (800 mg, 47.1 %, EM (m/e) = 216.3 [M+H+] ) . ácido 1- (5-bromo-3-fluorpiridin-2-il) ciclopropano-carboxílico Paso 1: 1- (5-bromo-3-fluorpiridin-2-il) ciclopropano-carbonitrilo En atmósfera de argón se mezclan la 5-bromo-2 , 3-di-fluorpiridina (5 g, 25.8 mmoles; 1.00 eq.) y el ciclopropanocarbonitrilo (1.78 g, 2.00 mi, 25.8 mmoles; 1.00 eq.) con tolueno (50.0 mi), formándose una solución incolora.
Se enfría la mezcla reaccionante a -5 °C. Se añade por goteo a -5°C la bis (trimetilsilil) amida potásica (0.5 m, 51.6 mi, 25.8 mmoles; 1.00 eq.). Se agita la mezcla reaccionante a -5°C durante 1 h y a t.amb. durante un fin de semana. Se vierte la mezcla reaccionante sobre una solución saturada de NH4C1 (50 mi) . Se extrae la fase acuosa con acetato de etilo (3 x 60 mi) . Se reúnen las fases orgánicas, se secan con Na2S04 y se concentran con vacío. Se purifica el material en bruto por cromatografía flash (70 g de gel de sílice, eluyente : acetato de etilo del 0% al 50% en heptano) , obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido ceroso de color ligeramente marrón (0.49 g, 7.89 %, EM (m/e) = 248.1 [M+H+] ) .
Paso 2: ácido 1- (5-bromo-3-fluorpiridin-2-il) ciclo-propanocarboxí1ico En atmósfera de argón se mezclan el 1- (5-bromo-3-fluor-piridin-2-il) ciclopropanocarbonitrilo (0.49 g, 2.03 mmoles; 1.00 eq. ) con una solución de KOH (al 1%, 12.5 mi), formándose una suspensión de color ligeramente marrón. Se calienta la mezcla reaccionante a 100 °C y se agita durante una noche. Se enfría a t.amb. y se le añade HCl (1N, 3 mi) . Se extrae la mezcla con diclorometano (3 x 15 mi) . Se secan las fases orgánicas con Na2S04 y se concentran con vacío, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente marrón (0.420 g, 61.4 %, EM (m/e) = 260.1 [M+H+] ) . Se emplea el compuesto en los pasos siguientes sin más purificación.
Procedimiento representativo C: ácido (2S,4R) -1- (1- (4-clorofenil) ciclopropanocarbonil) -4- (2-clorofenilsulfonil) -pirrolidina-2-carboxílico Paso Cl: (2S, 4S) -4- (3 -nitrofenilsulfoniloxi ) -pirrolidina-1, 2 -dicarboxilato de 1-tert-butilo y 2-metilo En atmósfera de argón se mezclan el (2S, 4S) -4-hidroxi-pirrolidina-1 , 2-dicarboxilato de 1-tert-butilo y 2-metilo (10 g, 39.5 mmoles; 1.00 eq.) con diclorometano (75 mi), formándose una solución incolora. Después se añade a 0°C el cloruro de 3-nitrobenceno-l-sulfonilo (9.58 g, 41.9 mmoles; 1.06 eq.). Se añade también por goteo a 0°C a la mezcla reaccionante la trietilamina (12.0 g, 16.5 mi, 119 mmoles; 3.00 eq.). Se agita la mezcla reaccionante a 0°C durante 1.5 h y a temperatura ambiente durante 2 días. Se diluye la mezcla reaccionante en diclorometano (200 mi) y se extrae con 2x50 mi HCl 0.5N, 70 mi de una solución saturada de NaHC03 y 50 mi de una solución saturada de NaCl . Se agita la fase orgánica con Na2S04, se filtra y se concentra a presión reducida. Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de goma marrón (17.25 g, rendimiento cuantitativo, EM (m/e) = 431.3 [M+H+] . Se emplea el producto en el paso siguiente sin más purificación.
Paso C2 : (2S , 4R) -4 - (2 -clorofeniltio) pirrolidina- 1 , 2 -dicarboxilato del-tert-butilo y 2-metilo En atmósfera de argón se mezclan el (2S, 4S) -4- (3-nitrofenilsulfoniloxi) pirrolidina- 1 , 2 -dicarboxilato de 1-tert- butilo y 2-metilo (8.5 g, 19.7 mmoles; 1.00 eq.) con propionitrilo (82.0 mi), formándose una solución ligeramente marrón. Después se añaden por goteo el 2 -clorobencenotiol (4.28 g, 3.38 mi, 29.6 mmoles ; 1.50 eq.) y la trietilamina (4,00 g, 5.5 mi, 39.5 mmoles; 2.00 eq.). Se agita la mezcla reaccionante a reflujo (100°C) durante una noche. Se enfría la mezcla reaccionante a temperatura ambiente, se vierte sobre 50 mi de una solución de Na2C03 (10%) y se extrae con 2x100 mi de acetato de etilo. Se lavan las fases orgánicas con 50 mi de HCl 0,1M y 50 mi de una solución saturada de NaCl . Se agita la fase orgánica con Na2S04, se filtra y se concentra con vacío. Se purifica el material en bruto por cromatografía flash (columna de 70 g, heptano del 100% al 80% en acetato de etilo) . Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite amarillo (5.7 g, 77.6 %, EM (m/e) = 372.1 [M+H+] ) .
Paso C3 : (2S,4R) -4- (2 -clorofenilsulfonil) pirrolidina- 1 , 2 -dicarboxilato de 1-tert-butilo 2-metilo En atmósfera de argón se mezclan el (2S, 4R) -4- (2-cloro-feniltio) pirrolidina-1 , 2 -dicarboxilato de 1-tert-butilo y 2-metilo (5.7 g, 15.3 mmoles; 1.00 eq.) con diclorometano (80.0 mi) , formándose una solución ligeramente amarilla. Se añade lentamente a 0°C el ácido 3 -clorobenzoperoxoico (7.21 g, 32.2 mmoles; 2.10 eq.). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante una noche. Se extrae la mezcla reaccionante con diclorometano y se lava con 80 mi de una solución saturada de Na2C03 y 50 mi de salmuera. Se secan las fases orgánicas con Na2S04, se filtran y se concentran con vacío. Se purifica el material en bruto por cromatografía flash (columna de 70 g, heptano del 100% al 60% en acetato de etilo) . Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de goma ligeramente amarilla (5.76 g, 93.0 %, EM (m/e) = 404.3 [M+Hl ) .
Paso C4 : (2S , 4R) -4 - (2 -clorof enilsulf onil) pirrolidina-2 -carboxilato de metilo En atmósfera de argón se mezclan el (2S, 4R) -4- (2-clorof enilsulf onil) pirrolidina-1 , 2 -dicarboxilato de 1-tert-butilo y 2-metilo (5.76 g, 14.3 mmoles; 1.00 eq.) con diclorometano (35.0 mi) , formándose una solución ligeramente amarilla. Se añade por goteo a 0°C el ácido 2 , 2 , 2-trif luor-acético (24.4 g, 16.5 mi, 214 mmoles; 15.0 eq.) . Se calienta la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y se agita durante 3 h. Se concentra la mezcla reaccionante a sequedad. Se disuelve el material en bruto en 100 mi de diclorometano, se extrae con 50 mi de una solución saturada de Na2C03 y 50 mi de H20. Se lavan las fases acuosas con 40 mi de diclorometano. Se seca la fase orgánica con Na2S04, se filtra y se concentra con vacío. Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite viscoso de color anaranjado (4.02 g, 92.8 %, EM (m/e) = 304.2 [U+¥ ] ) .
Paso C5 : (2S,4R) -1- (1- (4 -clorof enil) ciclopropano-carbonil) -4- (2-clorofenilsulfonil)pirrolidina-2-carboxilato de metilo En atmósfera de argón se mezclan el ácido 1- (4- clorof enil) ciclopropanocarboxílico (1.57 g, 7.9 mmoles; 1.20 eq.) con tetrahidrofurano (70.0 mi), formándose una solución incolora. Después se añaden el EDC (3.09 g, 15.8 mmoles; 2.40 eq.), el HOBt (2.47 g, 15.8 mmoles; 2.40 eq.) y la trietilamina (6.66 g, 9.18 mi, 65.8 mmoles; 10.0 eq.). (Se forma una suspensión blanca.) Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 15 min. Se añade por goteo una solución del (2S,4R) -4- (2-clorofenilsulfonil)pirrolidina-2-carboxilato de metilo (2 g, 6.58 mmoles; 1.00 eq.) en tetrahidrofurano (14.0 mi). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 3 días. Se vierte la mezcla reaccionante sobre 75 mi de HCl 1M y se extrae con 2x100 mi de acetato de etilo. Se lavan las fases orgánicas con 75 mi de una solución saturada de Na2C03 y 75 mi de salmuera. Se seca la fase orgánica con Na2S04, se filtra y se concentra con vacío. Se purifica el material en bruto por cromatografía flash (columna de 50 g, acetato de etilo del 0% al 100% en heptano) . Se obtiene el compuesto epigraf iado en forma de sólido ligeramente amarillo (1.5 g, 47.2 %, EM (m/e) = 482.3 [M+H+] ) .
Paso C6 : ácido (2S, 4R) -1- (1- (4-clorof enil) ciclopropano-carbonil) -4- (2-clorof enilsulf onil) pirrolidina-2 -carboxí lico En atmósfera de argón se mezclan el (2S , 4R) - 1- ( 1- (4 -clorofenil) ciclopropanocarbonil ) -4- ( 2 -clorof enilsulf onil ) -pirrolidina-2 -carboxilato de metilo (1.5 g, 3.11 mmoles; 1.00 eq.) con THF (20 mi) , formándose una solución ligeramente amarilla. Se añade el hidróxido de litio monohidratado (196 mg, 4.66 mmoles; 1.5 eq.) en 4 mi de agua y 4 mi de metanol .
Se agita la mezcla reaccionante a t.amb. durante 2 h. Se evaporan los disolventes. Se extrae la mezcla reaccionante con acetato de etilo, H20 y salmuera. Se secan las fases orgánicas con Na2S0 y se concentran con vacío. Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de espuma blanca (1.52 g, 97.1 %, EM (m/e) = 468.2 [M+H+] ; EM (m/e) = 466.1 [M-H+] ) .
Obtención del ácido (2S, 4R) -1- (1- (trifluormetil) ciclo-propanocarbonil) -4 - (2 - (trifluormetil ) fenilsulfonil) -pirrolidina-2 -carboxílico Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al procedimiento representativo C, empleando el 2-trifluormetil-bencenotiol en el paso C2 y el ácido 1-trifluormetil-ciclo-propanocarboxílico / HATU en el paso C5.
Obtención del ácido (2S, 4R) -1- (1- (5-cloro-3-fluor-piridin-2-il) ciclopropanocarbonil) -4- (2-cloro-4- (2, 2 , 2-tri-fluoretoxi ) fenilsulfonil) pirrolidina-2 -carboxílico Paso 1: (2S,4R) -4- (2-cloro-4- (2, 2, 2-trifluoretoxi) -fenilsulfonil)pirrolidina-l, 2-dicarboxilato del-tert-butilo y 2-metilo: En atmósfera de argón se mezclan el (2S, 4R) -4- (2-cloro-4-fluorfenilsulfonil)pirrolidina-l, 2-dicarboxilato de 1-tert-butilo y 2-metilo ( [obtenido de modo similar al procedimiento general C, pasos Cl-C3, empleando el 2-cloro-4-fluortiofenol en el paso C2] 1.5 g, 1.0 eq. ) con la N, -dimetilacetamida (15 mi), formándose una solución ligeramente amarilla. Se añaden el 2,2,2-trifluoretanol (854 mg, 617 µ?, 8.53 mmoles; 2.4 eq.) y el carbonato de cesio (2.09 g, 6.4 mmoles; 1.8 eq.). Se agita la mezcla reaccionante a t.amb. durante una noche. Se concentra la mezcla reaccionante en bruto con vacio. Se purifica el material en bruto por cromatografía flash (50 g de gel de sílice, acetato de etilo del 0% al 50% en heptano) , obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de espuma blanca (0.95 g, 53.2 %, EM (m/e) = 502.09 [M+H+] ) .
Paso 2: ácido (2S, 4R) -1- (1- (5-cloro-3-fluorpiridin-2 -il) ciclopropanocarbonil) -4- (2-cloro-4- (2,2, 2 -trifluoretoxi ) -fenilsulfonil ) pirrolidina-2 -carboxílico : Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al procedimiento general C, pasos C4-C6, empleando el (2S,4R)-4-(2-cloro- - (2,2, 2 -trifluoretoxi ) fenilsulfonil) pirrolidina-1 , 2-dicarboxilato de 1-tert-butilo 2-metilo en el paso C4 y el ácido 1- (5-cloro-3-fluor-piridin-2-il) -ciclopropano-carboxílico en el paso C5. EM (m/e) = 584.9 [M+H+] .
Obtención del ácido (2S, 4R) -1- [1- (4-cloro-fenil) -ciclopropanocarbonil] - - [4 - (2,2, 2 -trifluor-etoxi) -2-trifluormetil-bencenosulfoni1] -pirrolidina-2 -carboxí1ico Paso 1: (2S,4R) -4- (4- (2,2, 2-trifluoretoxi) -2- (trifluor-metil) fenilsulfonil) irrolidina-1, 2-dicarboxilato de 1-tert-butilo y 2-metilo: En atmósfera de argón se mezclan el (2S, 4R) -4- (4-fluor-2-(trifluormetil) fenilsulfonil) irrolidina-1, 2-dicarboxilato de 1-tert-butilo y 2-metilo ( [obtenido de modo similar al procedimiento general C, pasos C1-C3, empleando el 2-tri-fluormetil- 4-fluortiofenol en el paso C2] 0.79 g, 1.73 mmoles; 1.00 eq.) con la N,N-dimetilacetamida (10 mi) , formándose una solución ligeramente amarilla. Se añaden el 2,2,2-tri-fluoretanol (416 mg, 301 µ?, 4.16 mmoles; 2.4 eq. ) y el carbonato de cesio (1.02 g, 3.12 mmoles; 1.8 eq.). Se agita la mezcla reaccionante a t.amb. durante una noche. Se concentra la mezcla reaccionante en bruto con vacío. Se vierte el residuo sobre HC1 (0.5 ra, 20 mi) y se extrae con acetato de etilo. Se secan las fases orgánicas con Na2S04 y se concentran con vacío. Se purifica el material en bruto por cromatografía flash (50 g de gel de sílice, acetato de etilo del 0% al 40% en heptano) , obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de espuma blanca (610 mg, 65.7 %, EM (m/e) = 536.1 [M+H+] ) .
Paso 2: ácido (2S, 4R) -1- (1- (4-clorof enil) ciclopropano-carbonil) -4- (4- (2 , 2 , 2 - trif luoretoxi) -2- ( trif luormet il ) -f enilsulf onil) irrolidina-2 -carboxílico : Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al procedimiento general C, pasos C4-C6, empleando el (2S,4R)-4- (4- (2,2, 2 -trif luoretoxi) -2- ( trif luormetil ) f enilsulf onil) -pirrolidina- 1 , 2-dicarboxilato de 1-tert-butilo y 2-metilo en el paso C4. EM (m/e) = 600.0 [M+H+] .
Obtención del ácido (2S,4R) -4- (2-cloro-benceno-sulfonil) -1- [1- (4-cloro-2-f luor-fenil) -ciclopropanocarbonil] -pirrolidina-2 -carboxílico Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al procedimiento representativo C, empleando el ácido 1- (4-cloro-2-f luor-fenil) -ciclopropanocarboxí lico en el paso C5.
Obtención del ácido (2S, 4R) -1- [1- (4-bromo-2-fluor-fenil) -ciclopropanocarbonil] -4- (2 -cloro-bencenos lfonil ) -pirrolidina-2 -carboxílico Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al procedimiento representativo C, empleando el ácido 1- (4-bromo- 2-fluor-fenil) -ciclopropanocarboxílico en el paso C5.
Obtención del ácido (2S, 4R) -1- [1- (4-bromo-fenil) -ciclopropanocarbonil] -4- (2 -cloro-bencenosulfonil ) -pirrolidina-2 -carboxílico Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al procedimiento representativo C, empleando el ácido 1- (4-bromo-fenil ) -ciclopropanocarboxílico en el paso C5.
Obtención del ácido (2S, 4R) -4- (2-cloro-benceno-sulfonil) -1- [1- (4 -yodo-fenil) -ciclopropanocarbonil] -pirrolidina-2-carboxílico Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al procedimiento representativo C, empleando el ácido 1- (4-yodo-fenil) -ciclopropanocarboxílico en el paso C5.
Obtención del ácido (2S, 4R) -1- [1- (5-cloro-3-fluor-piridin-2-il) -ciclopropanocarbonil] -4- (2 -trifluormetil -bencenosulfonil) -pirrolidina-2 -carboxílico Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al procedimiento representativo C, empleando el ácido 1- (5-cloro- 3- fluorpiridin-2-il) ciclopropanocarboxílico en el paso C5 y el 2- (trifluormetil) tiofenol en el paso C2.
Obtención del ácido (2S, 4R) -1- [1- (4-cloro-fenil) -ciclo-propanocarbonil] -4- (2 -trifluormetil-bencenosulfonil) -pirrolidina-2 -carboxílico Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al procedimiento representativo C, empleando el 2-(trifluor-metil) -tiofenol en el paso C2.
Obtención del ácido (2S, 4R) -4- (2-cloro-benceno-sulfonil) - 1- [1- (5-cloro-3-fluor-piridin-2 - il ) -ciclopropano-carbonil] -pirrolidina-2 -carboxílico Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al procedimiento representativo C, empleando el ácido 1- (5-cloro-3-fluorpiridin-2-il) ciclopropanocarboxílico en el paso C5.
Obtención del ácido (2S, 4R) -1- [1- (4-cloro-fenil) -ciclo-propanocarbonil] -4- (2 , 4 -dicloro-bencenosulfonil ) -pirrolidina- 2 -carboxílico : Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al procedimiento representativo C, empleando el 2 , 4 -diclorotio-fenol en el paso C2.
Obtención del ácido (2S, 4R) -4- (2-cloro-4-fluor-bencenosulfonil) -1- [1- (4-cloro-fenil) -ciclopropanocarbonil] -pirrolidina-2 -carboxílico : Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al procedimiento representativo C, empleando el 2-cloro-4-fluor-tiofenol en el paso C2.
Obtención del ácido (2S, 4R) -1- [1- (4-cloro-fenil) -ciclo-propanocarbonil] -4- [2 -cloro-4- ( (S) -2,2, 2-trifluor-l-metil-etoxi) -bencenosulfonil] -pirrolidina-2-carboxílico: Paso 1: (2S,4R) -4- (2-cloro-4- ( (S) -1, 1, 1-trifluorpropan-2-iloxi) fenilsulfonil) -1- (1- (4 -clorofenil ) ciclopropano-carbonil) irrolidina-2 -carboxilato de metilo: En atmósfera de argón se mezclan el (2S, 4R) -4- (2-cloro-4-fluorfenilsulfonil ) -1- (1- (4 -clorofenil ) ciclopropano-carbonil ) irrolidina-2 -carboxilato de metilo (200 mg, 331 umoles; 1.00 eq. , [obtenido de modo similar al procedimiento general C, pasos C1-C5, empleando el 2-cloro-4-fluortiofenol en el paso C2]) y el carbonato de cesio (194 mg, 595 µp???ß?; 1.8 eq.) con la N, N-dimetilacetamida (2 mi), formándose una solución incolora. Se añade el (R) -1, 1, 1-trifluorpropan-2-ol (90.5 mg, 793 prnoles; 2.4 eq.). Se agita la mezcla reaccionante a t.amb. durante una noche. Se concentra la mezcla reaccionante en bruto con vacío. Se vierte el residuo sobre HC1 (0.5 m, 5 mi) y se extrae con acetato de etilo (5 x 20 mi) . Se secan las fases orgánicas con Na2S04 y se concentran con vacío. Se purifica el material en bruto por cromatografía flash (50 g de gel de sílice, EtOAc del 0% al 40% en heptano) , obteniéndose el compuesto epigraf iado en forma de espuma blanca (178 mg, 67.1 %, EM (m/e) = 594.07 [M+H+] ) Paso 2: ácido (2S, 4R) -1- [1- (4-cloro-fenil) -ciclo-propanocarbonil] -4- [2-cloro-4- ( (S) -2 , 2 , 2 -trifluor-l-metil-etoxi) -bencenosulfonil] -pirrolidina-2-carboxílico: Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al procedimiento general C, paso C6, empleando el (2S,4R) -4- (2-cloro-4-( (S) -l,l,l-trifluorpropan-2-iloxi) fenilsulfonil) -1- (1- (4-clorofenil) ciclopropanocarbonil)pirrolidina-2-carboxilato de metilo.
Ejemplo 1 (2S,4R) -2- ( (S) -1- (ciclopropilamino) -1, 2-dioxopentan-3-ilcarbamoil) -4- (2 , 4-dimetilfenilsulfonil) pirrolidina-l-carboxilato de tert-butilo Paso 1 ("condensación"): (2S, 4R) -2- ( (2S, 3S) -1- (ciclopropilamino) -2 -hidroxi - l-oxopentan-3 - ilcarbamoil) -4- (2, 4-dimetilfenilsulfonil) pirrolidina-l-carboxilato de tert-butilo Se mezclan el ácido (2S, 4R) -1- (tert-butoxicarbonil) -4- (2,4-dimetilfenilsulfonil)pirrolidina-2-carboxílico (120 mg, 313 µ?G????ß; 1.00 eq. , obtenido del modo descrito en la solicitud de patente US-2010/0267722) , el diclorhidrato de la (2S, 3S) -3-amino-N-ciclopropil-2-hidroxipentanamida (99.7 mg, 407 moles; 1.3 eq.), la N, N-diisopropiletilamina (121 mg, 164 µ?, 939 umoles; 3 eq.) y el HATU (202 mg, 532 moles; 1.7 eq.) con DMF (2 mi) , formándose una solución ligeramente marrón. Se agita la mezcla reaccionante a t.amb. durante una noche. Se purifica el material en bruto por HPLC preparativa (columna: ymc C18 (120A) , 75x30 mm, acetonitrilo/agua (+0.1% de ácido fórmico) del 95%-5% al 5%-95% en 8 min, caudal: 25 ml/min) . Después de la evaporación de los disolventes, se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de espuma ligeramente marrón (64.3 mg, 38.2 %, EM (m/e) = 538.3 [M+H+] ) .
Paso 2 ("oxidación") : (2S, 4R) -2- ( (S) -1- (ciclopropil-amino) -1 , 2-dioxopentan-3 -ilcarbamoil) -4 - (2 , 4 -dimetilfenil-sulfonil ) pirrolidina- 1-carboxilato de tert-butilo Se mezclan el (2S, 4R) -2- ( (2S, 3S) -1- (ciclopropilamino) -2-hidroxi-l-oxopentan-3-ilcarbamoil) -4- (2 , 4-dimetilfenil-sulfonil) pirrolidina-l-carboxilato de tert-butilo (64 mg, 119 µp????ß; 1.00 eq.) y el peryodinano de Dess-Martin (572 mg, 202 umoles; 1.7 eq.) con CH2C12 (1 mi) . Se agita la mezcla reaccionante a t.amb. durante una noche. Se añade más cantidad de peryodinano de Dess-Martin (280 mg) y se agita durante 5 h, hasta que la conversión sea prácticamente total. Se extrae la mezcla reaccionante con 15 mi de CH2C12 y 2x5 mi de una solución saturada de Na2S203. Se secan las fases orgánicas con Na2S04 y se concentran con vacío. Se purifica el material en bruto por HPLC preparativa. Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de goma ligeramente amarilla (52.5 mg, 82.3 %, EM (m/e) = 536.24 [M+H+] ) .
Ejemplo 2 (2S,4R) -4- (4-cloro-2-metilfenilsulfonil) -2- ( (S) -1-(ciclopropilamino) -1, 2 -dioxopentan-3 - ilcarbamoil ) pirrolidina-1-carboxilato de tert-butilo Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el ácido (2S, 4R) -1- (tert-butoxicarbonil) -4 - (4 -cloro-2 -metilf enilsulf onil) pirrolidina-2-carboxí lico (obtenido del modo descrito en la solicitud de patente US-2010/0267722) en el paso 1. EM (m/e) = 556.19 [M+H+] .
Ejemplo 3 (2S,4R) -N- ( (S) -1- (ciclopropilamino) -l,2-dioxopentan-3-il) -1- (2-nitrofenil) -4- (2- (trif luormetil) fenilsulfonil) -pirrolidina-2-carboxamida Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el ácido (2S,4R) -1- (2 -nitrofenil) -4- (2- (trif luormetil) fenil sulfonil)pirrolidina-2-carboxílico (obtenido del modo descrito en la solicitud de patente US-2010/0267722) en el paso 1. EM (m/e) = 597.16 [M+Pf] .
Ejemplo 4 (2S,4R) -1- (l-ciclobutil-3-metil-lH-pirazol-5-il) -N- ( (S) -1- (ciclopropilamino) -1, 2-dioxopentan-3-il) -4- (4-fluor-2-(trifluormetil) fenilsulfonil ) pirrolidina-2 -carboxamida Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando la (2S,4R) -1- (l-ciclobutil-3-metil-lH-pirazol-5-il) -N- ( (2S, 3S) -1- (ciclopropilamino) -2-hidroxi-l-oxopentan-3-il) -4- (4-fluor-2-(trifluormetil) fenilsulfonil) -pirrolidina-2-carboxamida (obtenido del modo descrito en la solicitud de patente US-2010/0267722) en el paso 1. EM (m/e) = 628.22 [?+?? .
Ejemplo 5 [ (S) -1- (benzooxazol-2-carbonil) -propil] -amida del ácido (2S,4R) -1-(2-nitro-fenil) -4- (2-trifluormetil-benceno-sulfonil) -pirrolidina-2-carboxílico Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el ácido (2S, 4R) -1- (2-nitrofenil) -4- (2- (trifluormetil) fenil sulfonil)pirrolidina-2-carboxílico (obtenido del modo descrito en la solicitud de patente US-2010/0267722) y el diclorhidrato del (2S) -2-amino-1- (benzo- [d] oxazol-2-il)butan-l-ol en el paso 1. EM (m/e) = 631.15 [?+?? .
Ejemplo 6 (2S, R) -4- (4 -bromo-2- (trifluormetil) fenilsulfonil ) -1- (1-ciclobutil-3-metil-lH-pirazol-5-il) -N- ( (S) -1- (ciclopropil-amino) -1 , 2-dioxopentan-3 -i1 ) irrolidina-2 -carboxamida Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el ácido (2S, 4R) -1- (2-nitrofenil) -4- (2-(trifluormetil) fenilsulfonil ) pirrolidina-2 -carboxílico (obtenido del modo descrito en la solicitud de patente US-2010/0267722) en el paso 1. EM (m/e) = 690.14 [M+H+] .
Ejemplo 7 (2S, 4R) -N- ( (S) -1- (ciclopropilamino) -1, 2 -dioxopentan-3-il) -1- (1- (trifluormetil ) ciclopropanocarbonil ) -4- (2- (trifluor-metil) fenilsulfonil) pirrolidina-2 -carboxamida Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, enpleando el ácido (2S,4R) -1- (1- (trifluormetil) -ciclopropanocarbonil) -(2- (trifluormetil) fenilsulfonil) -pirrolidina-2-carboxílico en el paso EM (m/e) = 612.16 [M+lf] .
Ejemplo 8 (2S, 4R) -1- (1- (4-clorof enil) ciclopropanocarbonil) -4- (2-clorof enilsulf onil) -N- ( (S) -1- (ciclopropilamino) -1, 2-dioxo-pentan- 3 - il ) irrol idina- 2 - carboxamida Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el ácido ( 2S , 4R) - 1 - ( 1 -( 4 - c lorof eni 1 ) -ciclopropanocarbonil) -4- (2-c lorof eni 1 sul f oni 1 ) p i rrol i dina - 2 - carboxí 1 i co en el paso 1. EM (m/e) = 620.13 [M + H+] .
Ejemplo 9 (2S, 4R) -1- (1- (4-clorof enil) ciclopropanocarbonil) -4- (2-clorof enilsulf onil) -N- ( (S) -1- (ciclopropilamino) -1,2-dioxo-hexan-3 - il ) pirrol idina- 2 - carboxamida Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando la (2S , 3S ) - 3 -amino-N- ciclopropil-2-hidroxihexanamida y el ácido (2S,4R)-1- (1- ( -clorofenil) - c i c lopropanocarboni 1 ) -4- (2-c lorofeni 1 sul foni 1 ) pi rrol idina - 2 - carboxí 1 i co en el paso 1. E (m/e) = 634.15 [M+H+] .
Ejemplo 10 (2S,4R) -1- (1- (5-cloro-3-fluorpiridin-2-i 1 ) c iclopropano- carboni 1 ) -4- (2-cloro-4- (2,2,2-tri f luoretoxi ) feni 1 sul foni 1 ) -N- ( (S) -1- ( c ic lo ro i 1 mino ) - 1 , 2 - dioxopentan- 3-il)pirrolidina-2-carboxamida Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar a ejemplo 1, empleando el ácido (2S, 4R) -1- (1- (5-cloro-3-fluor piridin-2-il) ciclopropanocarboni1 ) -4- (2-cloro-4- (2, 2 , 2-tri-fluoretoxi) fenilsulfonil)pirrolidina-2-carboxílico en el pas 1. EM (m/e) = 737.12 [M+H+] .
Ejemplo 11 (2S, 4R) -1- (1- (4-clorofenil) ciclopropanocarbonil) -N- ( (S) -1- (ciclopropilamino) -1 , 2-dioxopentan-3-il) -4- (4- (2,2,2-trifluoretoxi) -2 -trifluormetil) fenilsulfonil ) pirrolidina-2-carboxamida Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el ácido (2S , 4R) - 1- [1- (4 -cloro-fenil ) -ciclopropanocarbonil] -4 - [4 - (2,2, 2 -trifluor-etoxi ) -2 -trifluor-metil-bencenosulfonil] -pirrolidina-2 -carboxílico en el paso 1. EM (m/e) = 752.16 [M+H+] .
Ejemplo 12 (2S, 4R) -N- ( (S) -1- (benzo [d] oxazol-2-il) -l-oxobutan-2-il) -1- (1- (4 -clorofenil ) ciclopropanocarbonil) -4- (2-clorofenil-sulfonil) pirrolidina-2 -carboxamida Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el 2-amino-l-benzooxazol-2-il-butan-l-ol en el paso 1. EM (m/e) = 654.12 [M+H+] .
Ejemplo 13 (2S, 4R) -1- (1- (4-cloro-2-fluorfenil) ciclopropano-carbonil) -4- (2-clorofenilsulfonil) -N- ( (S) -1- (ciclopropil -amino) -1 , 2-dioxopentan-3 -il) pirrolidina-2 -carboxamida Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el ácido (2S, 4R) -4- (2-cloro-benceno-sulfonil) -1- [1- (4-cloro-2-fluor-fenil) -ciclopropanocarbonil] -pirrolidina-2 -carboxílico en el paso 1. EM (m/e) = 638.13 [M+H+] .
Ejemplo 14 (2S, R) -1- (1- (4-bromo-2-fluorfenil) ciclopropanocarbonil) -4- (2-clorofenilsulfonil) -N- ( (S) -1- (ciclopropil-amino) - 1 , 2-dioxopentan-3 -il ) pirrolidina-2 -carboxamida Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el ácido (2S, 4R) -1- [1- (4-bromo-2-fluor- fenil) -ciclopropanocarbonil] -4- ( 2 -cloro-bencenosulfonil) -pirrolidina-2-carboxílico en el paso 1. EM (m/e) = 684 [M+H+] .
Ejemplo 15 (2S, 4R) -1- (1- (4-bromofenil) ciclopropanocarbonil) -4- (2-clorofenilsulfonil) -N- ( (S) -1- (ciclopropilamino) -1, 2-dioxo-pentan-3 - il ) pirrolidina-2 -carboxamida Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar a ejemplo 1, empleando el ácido (2Sf 4R) -1- [1- (4-bromo-fenil) ciclopropanocarbonil] -4- (2 -cloro-bencenosulfonil) -pirrolidina-2-carboxílico en el paso 1. EM (m/e) = 666.08 [M+H+] .
Ejemplo 16 (2S, 4R) -1- (1- (4-bromofenil) ciclopropanocarbonil) -4- (2-clorofenilsulfonil ) -N- ( (S) -1- (ciclopropilamino) -1, 2-dioxo-hexan-3- i1) pirrolidina-2 -carboxamida Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el ácido (2S, 4R) -1- [1- (4-bromo-fenil) - ciclopropanocarbonil] -4- (2-cloro-bencenosulfonil) -pirrolidina-2 -carboxílico y la (2S, 3S) -3-amino-N-ciclopropil-2-hidroxihexanamida en el paso 1. EM (m/e) = 680.1 [M+H+] .
Ejemplo 17 (2S,4R) -4- (2-clorofenilsulfonil) -N- ( (S) -1- (ciclopropil -amino) -1, 2-dioxopentan-3-il) -1- (1- (4 -yodofenil ) ciclopropanocarbonil) pirrolidina-2 -carboxamida Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el ácido (2S, 4R) -4- (2-cloro-benceno-sulfonil) -1- [1- (4-yodo-fenil) -ciclopropanocarbonil] -pirrolidina-2 -carboxílico en el paso 1. EM (m/e) = 712.07 [M+H+] .
Ejemplo 18 (2S,4R) -4- (2-clorofenilsulfonil) -N- ( (S) -1- (ciclopropil-amino) -1, 2-dioxohexan-3-il) -1- (1- ( -yodofenil) ciclopropano-carbonil) pirrolidina-2-carboxamida Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el ácido (2S, 4R) -4 - (2-cloro-benceno-sulfonil) -1- [1- (4-yodo-fenil) -ciclopropanocarbonil] -pirrolidina-2-carboxílico y la (2S, 3S) -3-amino-N-ciclopropil-2-hidroxihexanamida en el paso 1. EM (m/e) = 726.09 [M+H+] .
Ejemplo 19 (2S,4R) -1- (1- (5-cloro-3-fluorpiridin-2 - il ) ciclopropanocarbonil) -N- ( (S) -1- (ciclopropilamino) -1, 2-dioxopentan-3-il) -4-(2- (trifluormetil) fenilsulfonil ) pirrolidina-2 -carboxamida Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el ácido (2S,4R) -1- [1- (5-cloro-3-fluor-piridin-2-il) -ciclopropanocarbonil] -4- (2-trifluormetil-bencenosulfonil) -pirrolidina-2-carboxílico en el paso 1. EM (m/e) = 673.15 [M+H] .
Ejemplo 20 (2S, 4R) -1- (1- (5-cloro-3-fluorpiridin-2 -il) ciclopropanocarbonil) -N- ( (S) -1- (ciclopropilamino) -1 , 2-dioxohexan-3-il) -4-(2- (trifluormetil) fenilsulfonil ) pirrolidina-2 -carboxamida Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, enpleando el ácido (2S,4R) -1- [1- (5-cloro-3-fluor-piridin-2-il) -ciclopropanocarbonil] -4- (2-trifluormetil-bencenosulfonil) -pirrolidina-2-carboxílico y la (2S,3S) -3-amino-N-ciclopropil-2-hidiroxihexariamida en el paso 1. E (m/e) = 687.17 [?+?] .
Ejemplo 21 (2S, 4R) -1- (1- (4-clorofenil) ciclopropanocarbonil) -N- ( (S) -1- (ciclopropilamino) -1, 2-dioxopentan-3-il) -4- (2-(trifluormetil) fenilsulfonil ) irrolidina-2 -carboxamida Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el ácido (2S , 4R) - 1- [1- (4 -cloro-fenil ) -ciclopropanocarbonil] -4- (2-trifluormetil-bencenosulfonil) -pirrolidina-2 -carboxílico en el paso 1. EM (m/e) = 654.16 [M+H4"] .
Ejemplo 22 (2S, 4R) -1- (1- (4-clorofenil) ciclopropanocarbonil) -N- ( (S) -1- (ciclopropilamino) -1, 2 -dioxohexan-3 - il) -4- (2- (tri-fluormetil) fenilsulfonil)pirrolidina-2-carboxamida Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el ácido (2S, 4R) -1- [1- (4-cloro-fenil) -ciclopropanocarbonil] -4- (2 -trifluormetil-bencenosulfonil ) -pirrolidina-2 -carboxílico y la (2S, 3S) -3 -amino-N-ciclopropil -2 -hidroxihexanamida en el paso 1. EM (m/e) = 668.18 [M+H+] .
Ejemplo 23 (2S, 4R) -1- (1- (5-bromo-3-fluorpiridin-2-il) ciclopropanocarbonil) -4- (2-clorofenilsulfonil) -N- ( (S) -1- (ciclopropil -amino) -1 , 2-dioxopentan-3 -il ) irrolidina-2 -carboxamida Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el ácido 1- (5-bromo-3-fluorpiridin-2 -il) ciclopropanocarboxílico en el paso 1. EM (m/e) = 685.07 [M+H+] .
Ejemplo 24 (2S, 4R) -1- (1- (5-cloro-3-fluorpiridin-2-il) ciclopropanocarbonil) -4- (2-clorofenilsulfonil) -N- ( (S) -1- (ciclopropil -amino) -1, 2-dioxohexan-3-il) pirrolidina-2-carboxamida Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, enpleando el ácido (2S,4R) -4- (2-cloro-benceno-sulfonil) -1- [1- (5-cloro-3-f luor-piridin-2-il) -ciclopropano-carbonil] -pirrolidina-2-carboxílico y la (2S,3S) -3-amno-N-ciclcpropil-2-hidrcxihexanamida en el paso 1. EM (m/e) = 653.14 [M+H*] .
Ejemplo 25 (2S, 4R) -1- (1- (5-cloro-3-f luorpiridin-2-il) ciclopropano-carbonil) -4- (2-clorof enilsulf onil) -N- ( (S) -1- (ciclopropil-amino) - 1 , 2 -dioxopentan-3 -il) pirrolidina-2 -carboxamida Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el ácido (2S,4R) -4- (2-cloro-benceno-sulfonil) -1- [1- (5-cloro-3-f luor-piridin-2 -il) -ciclopropano-carbonil] -pirrolidina-2 -carboxílico en el paso 1. EM (m/e) = 639.12 [M+H+] .
Ejemplo 26 (2S, 4R) -1- (1- (4-clorof enil) ciclopropanocarbonil ) -4- (2-clorof enilsulf onil) -N- (4- (ciclopropilamino) -2-metil-3 , 4-dioxobutan- 2 -il) pirrolidina-2 -carboxamida Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando la 3-amino-N-ciclopropil-2-hidroxi-3-metilbutanamida en el paso 1. EM (m/e) = 620.13 [M+H+] .
Ejemplo 27 (2S, 4R) -1- (1- (4-clorofenil) ciclopropanocarbonil) -4- (2-clorofenilsulfonil) -N- (1- (2- (ciclopropilamino) -2-oxoacetil) -ciclopropil ) pirrolidina-2-carboxamida Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando la 2- (1-aminociclopropil) -N-ciclopropil-2-hidroxiacetamida en el paso 1. EM (m/e) = 618.12 [M+H+] .
Ejemplo 28 (2S, 4R) -1- (1- (4-clorofenil) ciclopropanocarbonil) -4- (2-clorofenilsulfonil) -N- ( (S) -1- (ciclopropilamino) -4-metil-l, 2-dioxopentan-3 - il ) pirrolidina-2-carboxamida Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el diclorhidrato de la (2S, 3S) -3 -amino-N-ciclopropil-2-hidroxi-4-metilpentanamida en el paso 1. EM (m/e) = 632.14 [M-H+] .
Ejemplo 29 (2S, 4R) -1- (1- (4-clorofenil) ciclopropanocarbonil) -4- (2-clorofenilsulfonil) -N- ( (S) -1- (ciclopropilamino) -5-metil-l, 2-dioxohexan-3 - il ) irrolidina-2 -carboxamida Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al jemplo 1, empleando el diclorhidrato de la (2S, 3S) -3-amino-N- iclopropil-2-hidroxi-5-metilhexanamida en el paso 1. EM (m/e) 646.15 [M-H+] .
Ejemplo 30 (2S, 4R) -1- (1- (4-clorofenil) ciclopropanocarbonil) -4- (2- lorofenilsulfonil) -N- ( (S) -l-ciclohexil-4- (ciclopropilamino) - , 4 -dioxobutan- 2 - i 1 ) pirrolidina- 2 - carboxamida Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el diclorhidrato de la ( 2S , 3 S ) - 3 - amino- 4 -ciclohexil-N-ciclopropil-2-hidroxibut anamida en el paso 1. EM (m/e) = 686.19 [M -H+] .
Ejemplo 31 (2S, 4R) -N- ( (S) -1- (butilamino) -1, 2-dioxopentan-3-il) -1- (1-(4 -clorofenil) ciclopropanocarbonil) -4- (2-clorofenil-sulfonil) irrolidina- 2 -carboxamida Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar a ejemplo 1, empleando el diclorhidrato de la (2S, 3S) -3-amino-N butil-2-hidroxipentanamida en el paso 1. EM (v/e) = 634.15 [M H+] .
Ejemplo 32 (2S, 4R) -N- ( (S) -1- (butilamino) -1, 2-dioxohexan-3-il) -1- (1-(4-clorofenil) ciclopropanocarbonil) -4- (2-clorofenil-sulfonil) pirrolidina- 2 -carboxamida Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar a ejemplo 1, empleando el diclorhidrato de la (2S, 3S) -3-amino-N butil-2-hidroxihexanamida en el paso 1. EM (m/e) = 648.17 [M H+] .
Ejemplo 33 (2S, 4R) -N- ( (S) -1- (bencilamino) -1, 2-dioxopentan-3-il) -1-(1- (4-clorofenil) ciclopropanocarbonil) -4- (2-clorofenil-sulfonil ) irrolidina-2 -carboxamida Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el diclorhidrato de la (2S, 3S) -3-amino-N-bencil-2 -hidroxipentanamida en el paso 1. EM (m/e) = 668.14 [M-H+] .
Ejemplo 34 (2S, 4R) -1- (1- (4-clorofenil) ciclopropanocarbonil) -4- (2-clorofenilsulfonil) -N- ( (S) -4- (ciclopropilamino) -3,4-dioxo-bu an-2-il)pirrolidina-2-carboxamida Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el diclorhidrato de la (2S, 3S) -3 -amino-N-ciclopropil-2-hidroxibutanamida en el paso 1. EM (m/e) 604.11 [M-H+] .
Ejemplo 35 (2S, 4R) -N- ( (S) -1- (benci lamino) - 1 , 2 -dioxohexan- 3 - il ) -1- (1-(4-clorofenil) ciclopropanocarbonil) -4- (2-clorofenil-sulfonil) pirrolidina-2 -carboxamida Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el diclorhidrato de la (2S, 3S) -3 -amino-N-bencil-2 -hidroxihexanamida en el paso 1. EM (m/e) = 682.15 [M-H+] .
Ejemplo 36 (2S, 4R) -1- (1- (4-clorofenil) ciclopropanocarbonil) -4- (2-clorofenilsulfonil) -N- ( (3S) -1, 2-dioxo-l- (pentan-2 - ilamino) -pentan-3-il) pirrolidina-2 -carboxamida Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el diclorhidrato de la (2S, 3S) -3-amino-2-hidroxi-N- (pentan-2-il) pentanamida en el paso 1. EM (m/e) 648.17 [M-H+] .
Ejemplo 37 (2S, 4R) -1- (1- (4-clorofenil) ciclopropanocarbonil) -4- (2-clorofenilsulfonil) -N- ( (3S) -1, 2-dioxo-l- (pentan-2-ilamino) -hexan-3 - il) pirrolidina-2 -carboxamida Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar ejemplo 1, empleando el diclorhidrato de la (2S, 3S) -3-amino hidroxi-N- (pentan-2-il) hexanamida en el paso 1. EM (m/e) 664.2 [M-H+] .
Ejemplo 38 (2S, 4R) -1- (1- (4-clorofenil) ciclopropanocarbonil) -N- ( (S) 1- (ciclopropilamino) -1, 2-dioxopentan-3-il) -4- (2,4-di-clorofenilsulfonil) pirrolidina-2 -carboxamida Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el ácido (2S, 4R) -1- [1- (4-cloro-fenil) -ciclopropanocarbonil] -4- (2 , 4 -dicloro-bencenosulfonil ) -pirrolidina-2-carboxílico en el paso 1. EM (m/e) = 656.09 [M+H+] .
Ejemplo 39 (2S,4R) -4- (2-cloro-4-fluorfenilsulfonil) -1- (1- (4-clorofenil) ciclopropanocarbonil) -N- ( (S) -1- (ciclopropilamino) -1 , 2 -dioxopentan-3 - il ) pirrolidina-2 -carboxamida Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el ácido (2S, 4R) -4- (2-cloro-4-fluor-bencenosulfonil) -1- [1- (4 -cloro-fenil) -ciclopropanocarbonil] -pirrolidina-2 -carboxílico en el paso 1. E (m/e) = 638.12 [M+H+] .
Ejemplo 40 (2S, 4R) -1- (1- (4-clorofenil) ciclopropanocarbonil) -4- (2-clorofenilsulfonil) -N- ( (S) -1, 2-dioxo-l- (2,2, 2-trifluoretil-amino) hexan-3 - i1) pirrolidina-2-carboxamida Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando la (2S, 3S) -3 -amino-2 -hidroxi-N- (2 , 2 , 2-trifluoretil) hexanamida en el paso 1. EM (m/e) = 676.12 [M+H+] .
Ejemplo 41 (2S, 4R) -1- (1- (4-clorofenil) ciclopropanocarbonil) -4- (2-clorofenilsulfonil) -N- ( (S) -1- ( isopropilamino) -1, 2-dioxohexan-3-il)pirrolidina-2-carboxamida Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando la (2S, 3S) -3-amino-2-hidroxi-N-iso-propilhexanamida en el paso 1. EM (m/e) = 636.17 [M+H+] .
Ejemplo 42 (2S, 4R) -1- (1- (4-clorofenil) ciclopropanocarbonil) -N- ( (S) -1- (ciclopropilamino) -1 , 2 -dioxohexan-3 - il) -4- (2 , 4 -di-clorofenilsulfonil ) pirrolidina-2-carboxamida Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el ácido (2S, 4R) -1- (1- (4-clorofenil) -ciclopropanocarbonil) -4 - (2 , 4 -diclorofenilsulfonil) -pirrolidina-2 -carboxílico y la ( 2S , 3S) -3 -amino-N-ciclopropil- -hidroxihexanamida en el paso 1. EM (m/e) = 670.11 [M+H+] Ejemplo 43 (2S, R) -1- (1- (4-clorofenil) ciclopropanocarbonil) -4- (2 lorofenilsulfonil ) -N- ( (S) -1- (etilamino) - 1 , 2 -dioxopentan-3 1) irrolidina-2 -carboxamida Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el diclorhidrato de la (2S, 3S) -3 -amino-N- etil-2-hidroxipentanamida en el paso 1. EM (m/e) = 606,12 [M- H+] .
Ejemplo 44 (2S, 4R) -1- (1- (4-clorofenil) ciclopropanocarbonil) -4- (2- clorofenilsulfonil) -N- ( (S) -1- (etilamino) -1, 2 -dioxohexan-3 - il) pirrolidina-2-carboxamida Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el diclorhidrato de la (2S, 3S) -3-amino-N- etil-2-hidroxihexanamida en el paso 1. EM (m/e) = 622.15 [M+H+] .
Ejemplo 45 (2S,4R) -4- (2-cloro-4- ( (S) -1, 1, 1-trifluorpropan-2-iloxi) fenilsulfonil) -1- (1- (4-clorofenil)ciclopropanocarbonil) -N- ( (S) -1-(ciclopropilamino) -1, 2-dioxopentan-3-il)pirrolidina-2-carboxamida Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el ácido (2S,4R) -1- [1- (4-cloro-fenil) -ciclopropanocarbonil] -4- [2-cloro-4- ( (S) -2, 2, 2-trifluor-l-metil-etoxi) -bencenosulfonil] -pirrolidina-2-carboxílico en el paso 1. EM (m/e) = 732.15 [M+íT] .
Ejemplo 46 (2S,4R) -4- (2-cloro-4- ( (S) -1, 1, 1-trifluorpropan-2-iloxi) fenilsulfonil) -1- (1- (4-clorofenil) ciclopropano-carbonil) -N- ( (S) -1-(ciclopropilamino) -1, 2-dioxohexan-3-il) -pirrolidina-2-carboxamida Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando la (2S, 3S) -3-amino-N-ciclopropil-2-hidroxihexanamida y el ácido (2S,4R) -1- [1- (4-cloro-fenil) -cicloprqpanocarbonil] -4- [2-cloro-4-( (S) -2,2,2-trifluor-l-metil-etoxi) -bencenosulfonil] -pirrolidina-2-carboxílico en el paso 1. EM (m/e) = 746.17 [M+lT] .
Ejemplo 47 (2S, 4R) -1- (1- (4-clorof enil) ciclopropanocarbonil ) -4- (2-clorof enilsulf onil) -N- ( (S) -1- (ciclopropil (metil) amino) -1,2-dioxohexan- 3 - i 1 ) irrol idina - 2 - carboxamida Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando la (2S, 3S) -3-amino-N-ciclopropil-2-hidroxi-N-metilhexanamida en el paso 1. EM (m/e) = 648.17 [M+H+] .
Ejemplo 48 (2S,4R) -4- (2-cloro-4-f luorf enilsulf onil ) -1- (1- (4-cloro-fenil) ciclopropanocarbonil) -N- ( (S) -1- (ciclopropilamino) -1,2-dioxohexan- 3 - i 1 ) irrol idina - 2 - carboxamida Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando la (2S,3S) -3-amino-N-ciclopropil-2-hidroxihexanamida y el ácido (2S,4R) -4- (2-cloro-4-f luor-bencenosulfonil) -1- [1- (4-cloro-fenil) - ciclopropanocarbonil] -pirrolidina-2-carboxílico en el paso 1. E (m/e) = 652.14 [M+íT] .
Ejemplo 49 (2S, 4R) -1- (1- (4-clorofenil) ciclopropanocarbonil) -4- (2- clorofenilsulfonil) -N- ( (S) -1, 2-dioxo-l- (fenetilamino)pentan-3- il) irrolidina-2-carboxamida Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando la (2S, 3S) -3-amino-2-hidroxi-N-fenetil- pentanamida en el paso 1. EM (m/e) = 684.16 [M+H+] .
Ejemplo 50 (2S, 4R) -1- (1- (4-clorofenil) ciclopropanocarbonil) -4- (2- clorofenilsulfonil) -N- ( (S) -1- (2- (naftalen-1-il) etilamino) -1,2- dioxopentan-3 -il) irrolidina-2-carboxamida Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando la (2S, 3S) -3 -amino-2 -hidroxi-N- (2- (naftalen- 1- il) etil ) entanamida en el paso 1. EM (m/e) = 734.18 [M+H+] .
Ejemplo 51 (2S, 4R) -1- (1- (4-clorofenil) ciclopropanocarbonil) -4- (2-clorofenilsulfonil) -N- ( (S) -1- (2- (naftalen-2 - il ) etilamino) -1, 2 dioxopentan-3 - il) pirrolidina-2-carboxamida Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar ejemplo 1, empleando la (2S, 3S) -3-amino-2-hidroxi-N- ( (naftalen-2-il) etil) pentanamida en el paso 1. EM (m/e) 734.18 [M+H+] .
Ejemplo 52 (2S, 4R) -1- (1- (4-clorofenil) ciclopropanocarbonil) -4- (2-clorofenilsulfonil) -N- ( (S) -1- (naftalen- 1- ilmetilamino) -1,2-dioxopentan-3 -il) pirrolidina-2 -carboxamida Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar ejemplo 1, empleando la (2S, 3S) -3-amino-2-hidroxi-N- (naftalen l-ilmetil)pentanamida en el paso 1. EM (m/e) = 720.17 [M+H+] .
Ejemplo 53 (2S, 4R) -1- (1- (4-clorofenil) ciclopropanocarbonil ) -4- (2-clorofenilsulfonil) -N- ( (S) -1, 2-dioxo-l- (tetrahidro-2H-piran-4 -ilamino) pentan-3 - i1 ) irrolidina-2 -carboxamida Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el ácido (2S, 4R) -4- (2-cloro-benceno-sulfonil) -1- [1- (4-cloro-fenil) -ciclopropanocarbonil] -pirrolidina-2 -carboxílico y la (tetrahidro-piran-4-il) -amida del ácido (S) -3-amino-2-oxo-pentanoico en el paso 1. EM (m/e) = 664.16 [M+H+] .
Ejemplo 54 (2S, 4R) -1- (1- (4-clorofenil) ciclopropanocarbonil) -4- (2-clorofenilsulfonil) -N- ( (S) -1- (2 -metoxietilamino) -1, 2-dioxo-pentan-3 -il ) pirrolidina-2-carboxamida Se obtiene el conpuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el ácido (2S,4R) -4- (2-clorO-benceno-sulfonil) -1- [1- (4-cloro-fenil) -ciclopropanocarbonil] -pirrolidina-2-carboxílico y la (2-metoxi- etil) -amida del ácido (S) -3-amino-2-oxo-pentanoico en el paso 1. (m/e) = 638.15 [M+If] .
Ejemplo 55 (2S,4R) -1- (1- (4-clorofenil) ciclopropanocarbonil) -4- (2-clorofenilsulfonil) -N- ( (S) -1- (isobutilamino) -1, 2-dioxopentan 3 - i1) pirrolidina-2 -carboxamida Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar a ejemplo 1, empleando el ácido (2S, 4R) -4- (2-cloro-benceno sulfonil) -1- [1- (4-cloro-fenil) -ciclopropanocarbonil] -pirrolidina-2-carboxílico y la isobutilamida del ácido (S) -3 amino-2-oxo-pentanoico en el paso 1. EM (m/e) = 636.17 [M+H+] .
Ejemplo 56 (2S, 4R) -4- (2 -cloro-4-morfolinofenilsulfonil) -1- (1- (4-clorofenil) ciclopropanocarbonil) -N- ( (S) -1- (ciclopropilamino) -1 , 2-dioxopentan-3 -il) pirrolidina-2 -carboxamida Se obt iene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el ácido ( 2S , 4R) - 4 - ( 2 -c loro - 4 -morfol in- 4 - i 1 -bencenosul foni 1 ) -1- [1- (4-cloro-fenil) - c i c lopropano - carboni 1 ] -pirrolidina-2-carboxílico y la c i c loprop i lamida del ácido (S)-3-amino - 2 - oxo-pentanoico en el paso 1. EM (m/e) = 705.19 [M+H+] .
Ejemplo 57 (2S,4R) -4- (2-cloro-4-morfolinofenilsulfonil) -1- (1- (4-clorofenil) ciclopropanocarbonil) -N- ( (S) -1- (ciclopropilamino) -1, 2 -dioxohexan-3 -il) pirrolidina-2 -carboxamida Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el ácido (2S, 4R) -4- (2-cloro-4-morfolin-4-il-bencenosulfonil) -1- [1- (4 -cloro-fenil ) -ciclopropanocarbonil] -pirrolidina-2 -carboxílico y la ciclopropilamida del ácido (S) -3 -amino-2-oxo-hexanoico en el paso 1. EM (m/e) = 719.20 [M+H+] .
Ejemplo 58 (2S,4R) -1- (1- (5-cloro-3-f luorpiridin- 2 - il ) ciclopropano- carbonil) -4- (2-clorofenilsulf onil) -N- ( (S) -1- (ciclopropil- amino) - -metil -1 , 2 -dioxopentan-3 -il) irrolidina-2 -carboxamida Se obtiene el conpuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el ácido (2S,4R) -4- (2-cloro-benceno-sulfonil) -1- [1- (5-cloro-3- f luor-piridin-2-il) -ciclopropano-carbonil] -pirrolidina-2 -carboxílico y la ciclopropilamida del ácido (S) -3-amino-4-metil-2-oxo-pentanoico en el paso 1. E (m/e) = 653.14 [M+H+] .
Ejemplo 59 (2S, 4R) -1- (1- ( 5 -cloro -3 -f luorpir din-2 - il ) ciclopropano- carbonil) -4- (2-clorofenilsulf onil) -N- ( (S) -1- (ciclopropil- amino) -5 -metil -1 , 2 -dioxohexan-3 - il) pirrolidina-2 -carboxamida Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el ácido (2S,4R) -4- (2-cloro-benceno-sulfonil) -1- [1- (5-cloro-3- fluor-piridin-2-il) -ciclopropano-carbonil] -pirrolidina-2 -carboxílico y la ciclopropilamida del ácido (S) -3-amino-5-metil-2-oxo-hexanoico en el paso 1. E (m/e) = 667.15 [M+H+] .
Ejemplo 60 (2S, 4R) -N- ( (S) -1- (butilamino) -1 , 2 -dioxopentan-3 -il) -1- (1-(5-cloro-3-f luorpiridin-2-il) ciclopropanocarbonil ) -4- (2-clorof enilsulf onil) pirrolidina-2 -carboxamida Se obtiene el conpuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el ácido (2S,4R) -4- (2-cloro-benceno-sulfonil) -1- [1- (5-cloro-3-f luor-piridin-2-il) -ciclopropano-carbonil] -pirrolidina-2 -carboxí lico y la butilamida del ácido (S) -3-amino-2-oxo-pentanoico en el paso 1. EM (m/e) = 655.15 [M+H+] .
Ejemplo 61 (2S, 4R) -N- ( (S) -1- (butilamino) -1, 2 -dioxohexan-3 - il ) -1- (1-(5-cloro-3-f luorpiridin-2-il) ciclopropanocarbonil) -4- (2-clorof enilsulf onil) pirrolidina-2 -carboxamida Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el ácido (2S,4R) -4- (2-cloro-benceno-sulfonil) -1- [1- (5-cloro-3-fluor-piridin-2-il) -ciclopropano-carbonil] -pirrolidina-2 -carboxílico y la butilamida del ácido (S) -3-amino-2-oxo-hexanoico en el paso 1. EM (m/e) = 669.17 [M+tT] .
Ejemplo 62 (2S, 4R) -N- ( (S) -1- (bencilamino) -1, 2 -dioxohexan-3 -il) -1- (1-(5-cloro-3-fluorpiridin-2 - il ) ciclopropanocarbonil) -4- (2-clorofenilsulfonil) pirrolidina-2 -carboxamida Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el ácido (2S, 4R) -4- (2-cloro-benceno-sulfonil) -1- [1- (5-cloro-3-fluor-piridin-2-il) -ciclopropanocarbonil] -pirrolidina-2 -carboxílico y la bencilamida del ácido (S) -3-amino-2-oxo-hexanoico en el paso 1. EM (m/e) = 703.15 [M+H+] .
Ejemplo 63 Ensayo de inhibición de la enzima catepsina Se mide la actividad de la enzima observando el incremento de la intensidad de fluorescencia causado por la descomposición del sustrato peptídico que contiene un fluoróforo, cuya emisión está atenuada en el péptido intacto.
Amortiguador de ensayo: fosfato potásico 100 mM de pH 6.5, EDTA-Na 5 mM, Tritón X-100 0.001%, DTT 5 mM.
Enzimas (todas a 1 nM) : Catepsina S, Cat K, Cat B, Cat L humanas y murinas .
Sustrato (20 µ ) : Z-Val-Val-Arg-A C, excepto para la Cat K, en la que se emplea Z-Leu-Arg-AMC (los dos de Bachem) .
Z = benciloxicarbonilo .
AMC = 7-amino-4-metil-cumarina.
DTT = ditiotreitol .
Volumen final: 100 µ? .
Excitación: 360 nm, emisión: 465 nm.
Se añade la enzima a las diluciones de compuesto en placas de microvaloración de 96 hoyos y se inicia la reacción con el sustrato. Se mide la fluorescencia emitida durante 20 minutos, en este tiempo se observa un aumento lineal cuando no hay inhibidor. Se calcula la IC50 por métodos estándar.
La inhibición de la Cat S humana, de la Cat S murina, de la Cat K humana, de la Cat K murina, de la Cat B humana, de la Cat B murina, de la Cat L humana y de la Cat L murina se ha medido por separado. Los resultados obtenidos para la Cat S humana se recogen en la tabla siguiente.
Los compuestos de la invención tienen valores IC50 para la catepsina S o la catepsina L, o para ambas la catepsina S y la catepsina L, comprendidos entre 0.00001 y 100 µ?, con preferencia entre 0.00001 y 50 µ?, con mayor preferencia entre 0.00001 y 20 µ?. Los compuestos especiales de la invención tienen valores IC50 para la catepsina S o la catepsina L, o para ambas la catepsina S y la catepsina L, inferiores a 0.03 µ?.
Ejemplo A Puede utilizarse compuesto de la fórmula (I) de modo de por sí conocido como ingrediente activo para la producción de tabletas de la composición siguiente: por tableta ingrediente activo 200 mg celulosa microcristalina 155 mg almidón de maíz 25 mg talco 25 mg hidroxipropilmetilcelulosa 20 mg 425 mg Ejemplo B Puede utilizarse un compuesto de la fórmula (I) de modo de por sí conocido como ingrediente activo para la producción de cápsulas de la composición siguiente: por cápsula ingrediente activo 100.0 mg almidón de maíz 20.0 mg lactosa 95.0 mg talco 4.5 mg estearato magnésico 0.5 mg 220.0 mg Se hace constar que con relación a esta fecha el mejor método conocido para llevar a la práctica la citada invención es el que resulta claro de la descripción de la presente invención .

Claims (21)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :
1. Compuesto de la fórmula (I) caracterizado porque : A es carbonilo o está ausente; R1 es alcoxi, nitrofenilo, lH-pirazolilo sustituido por alquilo y cicloalquilo, alquilcicloalquilo, haloalquilcicloalquilo, fenilcicloalquilo, halofenilcicloalquilo, piridinilcicloalquilo o halopiridinilcicloalquilo,· R2 y R3 se eligen con independencia entre hidrógeno, alquilo y cicloalquilalquilo,- o R2 y R3 junto con el átomo de carbono, al que están unidos, forman un cicloalquilo; R4 es -C(0)NR8R9 o benzooxazolilo; R5, Rs y R7 se eligen con independencia entre hidrógeno, alquilo, halógeno, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi y morfolinilo ; y uno de R8 y R9 es hidrógeno o alquilo y el otro es alquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, haloalquilo, fenilalquilo, naftilalquilo o tetrahidropiranilo; o una sal o un éster farmacéuticamente aceptable del mismo .
2. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es halofenilcicloalquilo o halopiridinilcicloalquilo .
3. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque R1 es clorofenilciclopropilo, clorofluorfenilci clopropilo, bromofenilciclopropilo, bromofluorfenilciclopropilo o clorofluorpiridinilciclopropilo .
4. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque R2 y R3 se eligen con independencia entre hidrógeno y alquilo.
5. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque R2 y R3 se eligen con independencia entre hidrógeno, metilo, etilo, propilo y butilo .
6. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque R5, R6 y R7 se eligen con independencia entre halógeno, haloalquilo y haloalcoxi.
7. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque R5, R6 y R7 se eligen con independencia entre hidrógeno, cloro, trifluormetilo y trifluoretoxi .
8. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque R5 es cloro o trifluormetilo .
9. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque R6 es hidrógeno.
10. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque R7 es hidrógeno, cloro o trifluoretoxi .
11. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque uno de R8 y R9 es hidrógeno y el otro es alquilo o cicloalquilo .
12. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizado porque uno de R8 y R9 es hidrógeno y el otro es etilo, propilo, butilo o ciclopropilo .
13. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizado porque es elegido entre : (2S, R) -2- ( (S) -1- (ciclopropilamino) -1, 2-dioxopentan-3-il-carbamoil) -4- (2, 4-dimetilfenilsulfonil) pirrolidina-1-carboxilato de tert-butilo; (2S,4R)-4- (4-cloro-2-metilfenilsulfonil) -2- ( (S) -1- (ciclo- propilamino) -1, 2 -dioxopentan-3 -ilcarbamoil ) pirrolidina- 1-carboxilato de tert-butilo; (2S , R) -N- ( (S) -1- (ciclopropilamino) -1 , 2 -dioxopentan-3-il) -1- (2-nitrofenil) -4- (2-(trifluormetil) fenilsulfonil) pirrolidina-2 -carboxamida ; (2S, 4R) -1- (l-ciclobutil-3-metil-lH-pirazol-5-il) -N- ( (S) -1- (ciclopropilamino) -1, 2-dioxopentan-3-il) -4- (4-fluor-2- (tri-fluormetil) fenilsulfonil) pirrolidina-2 -carboxamida; [ (S) -1- (benzooxazol-2-carbonil) -propil] -amida del ácido (2S, 4R) -1- (2-nitro-fenil) -4- (2-trifluormetil -benceno-sulfonil) -pirrolidina-2 -carboxílico; (2S, 4R) -4- (4-bromo-2- (trifluormetil) fenilsulfonil) -1- (1-ciclobutil-3-metil-lH-pirazol-5-il) -N- ( (S) -1- (ciclopropilamino) -1, 2-dioxopentan-3-il) pirrolidina-2 -carboxamida ; (2S, 4R) -N- ( (S) -1- (ciclopropilamino) -1, 2 -dioxopentan-3 -il) -1- (1- (trifluormetil) ciclopropanocarbonil ) -4- (2- (trifluormetil ) -fenilsulfonil) pirrolidina-2 -carboxamida; (2S, 4R) -1- (1- (4-clorofenil) ciclopropanocarbonil) -4- (2-cloro-fenilsulfonil) -N- ( (S) -1- (ciclopropilamino) -1,2-dioxopentan-3 -il ) pirrolidina-2 -carboxamida; (2S, 4R) -1- (1- (4-clorofenil) ciclopropanocarbonil) -4- (2-cloro-fenilsulfonil) -N- ( (S) -1- (ciclopropilamino) -1, 2-dioxohexan-3- il ) pirrolidina-2 -carboxamida ; (2S,4R) -1- (1- (5-cloro-3-fluorpiridin-2- il ) ciclopropano-carbonil) -4- (2-cloro-4- (2,2, 2-trifluoretoxi) fenilsulfonil) -N- ( (S) -1- (ciclopropilamino) -1, 2-dioxopentan-3-il) irrolidina-2-carboxamida ; (2S, 4R) -1- (1- (4-clorofenil) ciclopropanocarbonil) -N- ( (S) -1- (ciclopropilamino) -1 , 2 -dioxopentan-3 -il ) -4-(4-(2,2,2-tri-fluoretoxi) -2- (trifluormetil ) fenilsulfonil)pirrolidina-2-carboxamida ; (2S, 4R) -N- ( (S) -1- (benzo [d] oxazol-2-il) -l-oxobutan-2-il) -1- (1- (4 -clorofenil ) ciclopropanocarbonil) -4- (2-clorofenilsulfonil) -pirrolidina-2 -carboxamida; (2S, 4R) -1- (1- (4-cloro-2-fluorfenil) ciclopropanocarbonil) - 4- (2 -clorofenilsulfonil) -N- ( (S) -1- (ciclopropilamino) -1, 2-di-oxopentan-3 - i1 ) pirrolidina-2 -carboxamida; (2S, 4R) -1- (1- (4-bromo-2-fluorfenil) ciclopropanocarbonil) -4- (2-clorofenilsulfonil) -N- ( (S) -1- (ciclopropilamino) -1,2-dioxo-pentan-3-il) pirrolidina-2 -carboxamida ; (2S, 4R) -1- (1- (4-bromofenil) ciclopropanocarbonil) -4- (2-cloro-fenilsulfonil) -N- ( (S) -1- (ciclopropilamino) -1,2-dioxopentan-3 - il ) pirrolidina-2-carboxamida ; (2S, 4R) -1- (1- (4-bromofenil) ciclopropanocarbonil) -4- (2-cloro-fenilsulfonil) -N- ( (S) -1- (ciclopropilamino) -1, 2-dioxohexan-3 - il) pirrolidina-2 -carboxamida ; (2S,4R) -4- (2-clorofenilsulfonil) -N- ( (S) -1-(ciclopropilamino) -1, 2-dioxopentan-3-il) -1- (1- (4-yodofenil) ciclopropano-carbonil ) irrolidina-2-carboxamida ; (2S, 4R) -4- (2-clorofenilsulfonil) -N- ( (S) -1- (ciclopropilamino) -1, 2-dioxohexan-3-il) -1- (1- (4-yodofenil) ciclopropanocarbonil) -pirrolidina-2 -carboxamida ; (2S, 4R) -1- (1- (5-cloro-3-fluorpiridin-2- il) ciclopropanocarbonil) -N- ( (S) -1- (ciclopropilamino) -1, 2 -dioxopentan-3 - il) -4- (2- (trifluormetil) fenilsulfonil) pirrolidina-2-carboxamida; (2S, 4R) -1- (1- (5-cloro-3-fluorpiridin-2-il) ciclopropanocarbonil) -N- ( (S) -1- (ciclopropilamino) -1, 2-dioxohexan-3-il) -4- (2- (trifluormetil) fenilsulfonil) pirrolidina-2-carboxamida; (2S, 4R) -1- (1- (4-clorofenil) ciclopropanocarbonil) -N- ( (S) -1- (ciclopropilamino) -1, 2 -dioxopentan-3 -il) -4- (2- (trifluor-metil) fenilsulfonil) pirrolidina-2 -carboxamida; (2S, 4R) -1- (1- (4-clorofenil) ciclopropanocarbonil) -N- ( (S) -1- (ciclopropilamino) -1, 2-dioxohexan-3-il) -4- (2- (trifluormetil ) fenilsulfonil) pirrolidina-2 -carboxamida; (2S, 4R) -1- (1- (5-bromo-3-fluorpiridin-2-il) ciclopropanocarbonil) -4- (2-clorofenilsulfonil) -N- ( (S) -1- (ciclopropilamino) -1 , 2 -dioxopentan-3 - il) pirrolidina-2 -carboxamida ; (2S,4R) -1- (1- (5-cloro-3-fluorpiridin-2 -il) ciclopropanocarbonil) -4- (2-clorofenilsulfonil) -N- ( (S) -1- (ciclopropil-amino) -1,2 -dioxohexan-3 -il) irrolidina-2 -carboxamida; (2S,4R) -1- (1- (5-cloro-3 -fluorpiridin-2 -il ) ciclopropanocarbonil) -4- (2-clorofenilsulfonil) -N- ( (S) -1- (ciclopropilamino) -1 , 2 -dioxopentan-3 - i1) pirrolidina-2 -carboxamida ; (2S, 4R) -1- (1- (4-clorofenil) ciclopropanocarbonil) -4- (2-clorofenilsulfonil ) -N- (4 - (ciclopropilamino) -2 -metil-3 , 4 - dioxobutan-2-il)pirrolidina-2-carboxamida ; (2S, 4R) -1- (1- (4-clorofenil) ciclopropanocarbonil) -4- (2-clorofenilsulfonil) -N- (1- (2- (ciclopropilamino) -2-oxo-acetil) ciclopropil) pirrolidina-2 -carboxamida ; (2S,4R)-1-(1- (4-clorofenil) ciclopropanocarbonil) -4- (2-cloro-fenilsulfonil) -N- ( (S) -1- (ciclopropilamino) -4-metil-l, 2-di-oxopentan-3 -i1 ) pirrolidina-2 -carboxamida; (2S, 4R) -1- (1- (4-clorofenil) ciclopropanocarbonil) -4- (2-cloro-fenilsulfonil) -N- ( (S) -1- (ciclopropilamino) -5-metil-l, 2-di-oxohexan-3-il) pirrolidina-2-carboxamida; (2S, 4R) -1- (1- (4-clorofenil) ciclopropanocarbonil) -4- (2-cloro-fenilsulfonil) -N- ( (S) -l-ciclohexil-4- (ciclopropilamino) -3 , 4-dioxobutan-2-il)pirrolidina-2-carboxamida; (2S, 4R) -N- ( (S) -1- (butilamino) -1, 2 -dioxopentan-3 - il ) -1- (1- (4-clorofenil) ciclopropanocarbonil) -4- (2-clorofenilsulfonil) -pirrolidina-2 -carboxamida ; (2S, 4R) -N- ( (S) -1- (butilamino) -1 , 2 -dioxohexan-3 - il ) -1- (1- (4-clorofenil) ciclopropanocarbonil) -4- (2-clorofenilsulfonil) -pirrolidina-2 -carboxamida ; (2S, 4R) -N- ( (S) -1- (bencilamino) -1, 2-dioxopentan-3-il) -1- (1- (4 -clorofenil ) ciclopropanocarbonil) -4- (2-clorofenilsulfonil) -pirrolidina-2 -carboxamida ; (2S, 4R) -1- (1- (4 -clorofenil) ciclopropanocarbonil) -4- (2-cloro-fenilsulfonil) -N- ( (S) -4- (ciclopropilamino) -3,4-dioxobutan-2-il) irrolidina-2-carboxamida; (2S, 4R) -N- ( (S) -1- (bencilamino) -1, 2-dioxohexan-3-il) -1- (1-(4 -clorofenil ) ciclopropanocarbonil ) -4- (2-clorofenilsulfonil ) -pirrolidina-2 -carboxamida; (2S, R) -1- (1- (4-clorofenil) ciclopropanocarbonil) -4- (2-cloro-fenilsulfonil) -N- ( (3S) -1, 2-dioxo-l- (pentan-2-ilamino) pentan-3-il) pirrolidina-2-carboxamida; (2S, 4R) -1- (1- (4-clorofenil) ciclopropanocarbonil) -4- (2-cloro-fenilsulfonil) -N- ( (3S) -1, 2-dioxo-l- (pentan-2-ilamino) hexan-3-il) pirrolidina-2 -carboxamida; (2S, 4R) -1- (1- (4-clorofenil) ciclopropanocarbonil) -N- ( (S) - 1- (ciclopropilamino) -1, 2-dioxopentan-3-il) -4- (2,4-diclorofenil-sulfonil) pirrolidina-2-carboxamida; (2S,4R) -4- (2-cloro-4-fluorfenilsulfonil) -1- (1- (4-clorofenil) -ciclopropanocarbonil) -N- ( (S) -1- (ciclopropilamino) -1 , 2 -dioxo-pentan-3 -il) pirrolidina-2-carboxamida; (2S, 4R) -1- (1- (4-clorofenil) ciclopropanocarbonil) -4- (2-cloro-fenilsulfonil) -N- ( (S) - 1 , 2 -dioxo- 1- (2,2,2-trifluoretilamino) -hexan-3 - il) pirrolidina-2 -carboxamida; (2S, 4R) -1- (1- (4-clorofenil) ciclopropanocarbonil) -4- (2-cloro-fenilsulfonil) -N- ( (S) -1- ( isopropilamino) -1, 2-dioxohexan-3 -il ) pirrolidina-2-carboxamida; (2S, 4R) -1- (1- (4-clorofenil) ciclopropanocarbonil) -N- ( (S) -1- (ciclopropilamino) -1, 2-dioxohexan-3-il) -4- (2 , -dicloro-fenilsulfonil) pirrolidina-2-carboxamida ; (2S, 4R) -1- (1- (4-clorofenil) ciclopropanocarbonil) -4- (2- cloro-fenilsulfonil) -N- ( (S) -1- (etilamino) -1, 2-dioxopentan-3-il) -pirrolidina-2 -carboxamida ; (2S, 4R) -1- (1- (4-clorofenil) ciclopropanocarbonil ) -4- (2-cloro-fenilsulfonil) -N- ( (S) -1- (etilamino) -1, 2-dioxohexan-3-il) -pirrolidina-2 -carboxamida; (2Sf 4R) -4- (2-cloro-4- ( (S) -1, 1, 1-trifluorpropan-2 -iloxi) fenil-sulfonil) -1- (1- (4-clorofenil) ciclopropanocarbonil) -N- ( (S) -1- (ciclopropilamino) -1 , 2 -dioxopentan-3 - il) irrolidina-2-carboxamida ; (2S,4R) -4- (2-cloro-4- ( (S) -1 , 1, 1-trifluorpropan-2-iloxi) fenil-sulfonil) -1- (1- (4-clorofenil) ciclopropanocarbonil) -N- ( (S) -1- (ciclopropilamino) -1, 2 -dioxohexan-3-il) pirrolidina-2 -carboxamida; (2S, 4R) -1- (1- (4-clorofenil) ciclopropanocarbonil) -4- (2-cloro-fenilsulfonil) -N- ( (S) -1- (ciclopropil (metil) amino) -1,2-dioxo-hexan-3 -il) pirrolidina-2 -carboxamida; (2S,4R) -4- (2-cloro-4-fluorfenilsulfonil ) -1- (1- (4-clorofenil) -ciclopropanocarbonil) -N- ( (S) -1- (ciclopropilamino) -1 , 2-dioxo-hexan-3-il) pirrolidina-2 -carboxamida; (2S, 4R) -1- (1- (4-clorofenil) ciclopropanocarbonil) -4- (2-cloro-fenilsulfonil) -N- ( (S) -1, 2-dioxo-l- ( fenetilamino) pentan-3-il) -pirrolidina-2-carboxamida ; (2S, 4R) -1- (1- (4 -clorofenil ) ciclopropanocarbonil) -4- (2-cloro-fenilsulfonil) -N- ( (S) -1- (2- (naftalen-l-il) etilamino) -1 , 2 -di-oxopentan-3 - il) pirrolidina-2 -carboxamida ; (2S, 4R) -1- (1- (4-clorofenil) ciclopropanocarbonil ) -4- (2-cloro-fenilsulfonil) -N- ( (S) -1- (2- (naftalen-2 -il) etilamino) -1 , 2 -di -oxopentan-3 - il ) irrolidina-2-carboxamida ; (2S, 4R) -1- (1- (4-clorofenil) ciclopropanocarbonil) -4- (2-cloro-fenilsulfonil) -N- ( (S) -1- (naftalen-1-ilmetilamino) -1,2-dioxo-pentan-3 -il) pirrolidina-2 -carboxamida; (2S, 4R) -1- (1- (4-clorofenil) ciclopropanocarbonil) -4- (2-cloro-fenilsulfonil) -N- ( (S) -1, 2-dioxo-l- (tetrahidro-2H-piran-4 - il -amino) pentan-3 -il) irrolidina-2 -carboxamida ; (2S, 4R) -1- (1- (4-clorofenil) ciclopropanocarbonil) -4- (2-cloro-fenilsulfonil) -N- ( (S) -1- (2-metoxietilamino) -1, 2-dioxopentan-3 - i1) irrolidina-2 -carboxamida; (2S, 4R) -1- (1- (4-clorofenil) ciclopropanocarbonil) -4- (2-cloro-fenilsulfonil) -N- ( (S) -1- ( isobutilamino) -1, 2 -dioxopentan-3 -il) pirrolidina-2 -carboxamida; (2S,4R) -4- (2-cloro-4-morfolinofenilsulfonil) -1- (1- (4-cloro-fenil) ciclopropanocarbonil) -N- ( (S) -1- (ciclopropilamino) -1 , 2 -dioxopentan-3 -il) pirrolidina-2 -carboxamida; (2S, 4R) -4- (2-cloro-4-morfolinofenilsulfonil) -1- (1- (4-cloro-fenil) ciclopropanocarbonil) -N- ( (S) -1- (ciclopropilamino) -1 , 2 -dioxohexan-3 -il) pirrolidina-2 -carboxamida; (2S,4R) -1- (1- (5-cloro-3-fluorpiridin-2 - il ) ciclopropanocarbonil) -4- (2-clorofenilsulfonil) -N- ( (S) -1- (ciclopropilamino) -4-metil-l, 2 -dioxopentan- 3 - il) pirrolidina-2 -carboxamida ; (2S, 4R) -1- (1- (5-cloro-3-fluorpiridin-2- il) ciclopropano- carbonil) -4- (2-clorofenilsulfonil) -N- ( (S) -1- ( ciclopropil-amino) -5-metil-l, 2-dioxohexan-3-il ) pirrolidina-2-carboxamida ; (2S, 4R) -N- ( (S) -1- (butilamino) -1 , 2-dioxopentan-3-il ) -1- (1-( 5-cloro-3-fluorpiridin-2-il) ciclopropanocarbonil) -4- (2-cloro-fenilsulfonil) pirrolidina-2-carboxamida ; (2S, 4R) -N- ( (S) -1- (butilamino) -1, 2-dioxohexan-3-il ) -1- (1-(5-cloro-3-fluorpiridin-2-il) ciclopropanocarbonil) -4- (2-cloro-fenilsulfonil ) pirrolidina-2-carboxamida ; y (2S, R) -N- ( (S) -1- (bencilamino) -1 , 2-dioxohexan-3-il ) -1- ( 1-( 5-cloro-3-fluorpiridin-2-il ) ciclopropanocarbonil) -4- (2-cloro-fenilsulfonil ) pirrolidina-2-carboxamida .
14. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizado porque es elegido entre : (2S, 4R) -1- (1- (4-clorofenil) ciclopropanocarbonil) -4- (2-cloro-fenilsulfonil) -N- ( (S) -1- (ciclopropilamino) -1, 2-dioxopentan-3-il ) pirrolidina-2-carboxamida ; (2S, 4R) -1- (1- (4-clorofenil) ciclopropanocarbonil ) -4- ( 2-cloro-fenilsulfonil ) -N- ( (S) -1- (ciclopropilamino) -1,2-dioxohexan-3-il ) pirrolidina-2-carboxamida ; (2S, 4R) -1- (1- ( 5-cloro-3-fluorpiridin-2-il) ciclopropanocarbonil) -4- (2 -cloro-4- (2,2, 2-trifluoretoxi) fenilsulfonil ) -N-( (S) -1- (ciclopropilamino) -1, 2-dioxopentan-3-il ) pirrolidina-2-carboxamida; (2S, 4R) -1- (1- (4-clorofenil) ciclopropanocarbonil) -N- ( (S) - 1- (ciclopropilamino) -1 , 2 -dioxopentan-3 - il ) -4- (4- (2,2,2-tri-fluoretoxi) -2- (trifluormetil) fenilsulfonil ) pirrolidina-2 -carboxamida; (2S, 4R) -N- ( (S) -1- (benzo [d] oxazol-2-il) -l-oxobutan-2-il) -1- (1- (4-clorofenil) ciclopropanocarbonil ) -4- (2-clorofenilsulfonil) -pirrolidina-2 -carboxamida; (2S, 4R) -1- (1- (4-cloro-2-fluorfenil) ciclopropanocarbonil) -4- (2-clorofenilsulfonil) -N- ( (S) -1- (ciclopropilamino) -1,2-dioxo-pentan-3 -il) irrolidina-2 -carboxamida ; (2S, 4R) -1- (1- (5-cloro-3-fluorpiridin-2 - il ) ciclopropanocarbonil) -N- ( (S) -1- (ciclopropilamino) -1, 2-dioxopentan-3-il) -4-(2- (trifluormetil) fenilsulfonil) pirrolidina-2-carboxamida; (2S, 4R) -1- (1- (5-cloro-3-fluorpiridin-2 -i1) ciclopropanocarbonil) -N- ( (S) -1- (ciclopropilamino) -1, 2 -dioxohexan-3 - il) -4-(2- (trifluormetil) fenilsulfonil) pirrolidina-2-carboxamida; (2S, 4R) -1- (1- (4-clorofenil) ciclopropanocarbonil) -N- ( (S) -1- (ciclopropilamino) -1, 2-dioxopentan-3-il) -4- (2- (trifluormetil) fenilsulfonil) pirrolidina-2 -carboxamida; (2S, 4R) -1- (1- (4-clorofenil) ciclopropanocarbonil) -N- ( (S) -1- (ciclopropilamino) -1, 2 -dioxohexan-3 -il) -4- (2- (trifluormetil) -fenilsulfonil ) pirrolidina-2 -carboxamida; (2S, 4R) -1- (1- (5-cloro-3-fluorpiridin-2 -il) ciclopropanocarbonil) -4- (2 -clorofenilsulfonil ) -N- ( (S) -1- (ciclopropilamino) -1, 2-dioxohexan-3 -il) pirrolidina-2-carboxamida,- (2S,4R)-1-(1- (5-cloro-3-fluorpiridin-2 -il) ciclopropano- carbonil) -4- (2-clorofenilsulfonil) -N- ( (S) -1- (ciclopropil-amino) - 1 , 2 -dioxopentan-3 -il ) pirrolidina-2 -carboxamida ,- (2S, 4R) -1- (1- (4-clorofenil) ciclopropanocarbonil) -4- (2-cloro-fenilsulfonil) -N- ( (S) -1- (ciclopropilamino) -4-metil-l, 2-di-oxopentan-3 -il ) pirrolidina-2 -carboxamida ; (2S, R) -1- (1- (4-clorofenil) ciclopropanocarbonil) -4- (2-cloro-fenilsulfonil) -N- ( (S) -1- (ciclopropilamino) -5-metil-l , 2-dioxo-hexan-3 -il ) pirrolidina-2-carboxamida; (2S, 4R) -N- ( (S) -1- (butilamino) -1, 2 -dioxopentan-3 -il) -1- (1-(4 -clorofenil ) ciclopropanocarbonil) -4- (2-clorofenilsulfonil) -pirrolidina-2 -carboxamida; (2S, 4R) -1- (1- (4-clorofenil) ciclopropanocarbonil) -4- (2-cloro-fenilsulfonil) -N- ( (S) -4- (ciclopropilamino) -3,4-dioxobutan-2 -il) pirrolidina-2 -carboxamida; (2S, 4R) -1- (1- (4-clorofenil) ciclopropanocarbonil) -N- ( (S) - 1- (ciclopropilamino) -1, 2-dioxopentan-3-il) -4- (2 , 4-diclorofenil-sulfonil ) pirrolidina-2 -carboxamida ,- (2S, 4R) -1- (1- (4-clorofenil) ciclopropanocarbonil) -4- (2-cloro-fenilsulfonil) -N- ( (S) -1- ( isopropilamino) -1, 2-dioxohexan-3 - i1 ) pirrolidina-2 -carboxamida; (2S, 4R) -1- (1- (4-clorofenil) ciclopropanocarbonil) -4- (2-cloro-fenilsulfonil) -N- ( (S) -1- (etilamino) -1, 2-dioxopentan-3 -il) -pirrolidina-2 -carboxamida; y (2S, R) -1- (1- (4-clorofenil) ciclopropanocarbonil) -4- (2-cloro-fenilsulfonil) -N- ( (S) -1- (etilamino) -1, 2 -dioxohexan-3 - il ) -pirrolidina-2-carboxamida .
15. Proceso para la obtención de un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizado porque consiste en la reacción de un compuesto de la fórmula (II) en presencia de un oxidante, en la que A y de R1 a R7 tienen los significados definidos en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12.
16. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, cuando se obtiene con arreglo al proceso de la reivindicación 15.
17. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 para el uso de sustancia terapéuticamente activa.
18. Composición farmacéutica que contiene un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 y un vehículo terapéuticamente inerte.
19. Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento o la profilaxis de la diabetes, la aterosclerosis, el aneurismo aórtico abdominal, la enfermedad de arterias periféricas, el cáncer, la reducción de episodios cardiovasculares en la enfermedad renal crónica, la nefropatia diabética, la retinopatia diabética o la degeneración macular propia de la edad.
20. Compuesto de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 para el tratamiento o la profilaxis de la diabetes, la aterosclerosis, el aneurismo aórtico abdominal, la enfermedad de arterias periféricas, el cáncer, la reducción de episodios cardiovasculares en la enfermedad renal crónica, la nefropatia diabética, la retinopatia diabética o la degeneración macular propia de la edad.
21. Método para el tratamiento o la profilaxis de la diabetes, la aterosclerosis, el aneurismo aórtico abdominal, la enfermedad de arterias periféricas, el cáncer, la reducción de episodios cardiovasculares en la enfermedad renal crónica, la nefropatia diabética, la retinopatia diabética o la degeneración macular propia de la edad, dicho método consiste en administrar una cantidad eficaz de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14.
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