MX2008014838A - Metodos y composiciones como inhibidores de proteasa de activacion de canal. - Google Patents

Metodos y composiciones como inhibidores de proteasa de activacion de canal.

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Arnab K Chatterjee
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Abstract

La presente invención proporciona compuestos y composiciones farmacéuticas de los mismo, las cuales son útiles para modular las proteasas de activación mediante canal, y métodos para utilizar dichos compuestos para tratar, disminuir o prevenir una condición asociada con una proteasa de activación mediante canal, que incluye pero no se limita a PRSS22, TMPRSS11 (por ejemplo, TMPRSS11B, TMPRSS11E), TMPRSS2, TMPRSS3, TMPRSS4 (MTSP-2), matriptasa (MTSP-1), CAP2, CAP3, tripsina, catepsina A, o elastasa de neutrófilo.

Description

MÉTODOS Y COMPOSICIONES COMO INHIBIDORES DE PROTEASA DE ACTIVACIÓN DE CANAL Referencia Cruzada con Solicitudes Relacionadas La presente solicitud reclama el beneficio de las solicitudes provisionales Norteamericana Serie No. 60/808,014, presentada el 23 de mayo del 2006; y serie número 60/860,622, presentada el 22 de noviembre del 2006. Cada una de estas solicitudes está incorporada en su totalidad a la presente invención como referencia. Campo de la Invención La presente invención se refiere de manera general a inhibidores de proteasa de activación mediante canal (CAP). Antecedentes de la Invención La prostasina es una proteasa de serina tipo tripsina que está presente en una variedad de tejidos de mamíferos. Es una proteasa aislada por membrana que se expresa en la membrana extracelular de las células, aunque también puede ser secretada dentro de los fluidos corporales tales como semen, orina y líquidos de la superficie de las vías respiratorias. La prostasina (PRSS8), junto con proteasas tales como matriptasa, CAP2, CAP3, tripsina, PRSS22, TMPRSS 11 , catepsina A, y elastasa de neutrófilo, pueden estimular la actividad del canal de sodio de epitelio sensible a amilorida (ENaC). La inhibición de estas enzima puede inducir cambios en el transporte de iones epiteliales y por consiguiente la homeostasis de fluido a través de las membranas epiteliales. Por ejemplo, la inhibición CAP en el riñon se considera que promueve la diuresis, aunque la inhibición CAP en las vías respiratorias promueve el despeje de la mucosa y el esputo en el pulmón. La inhibición CAP en el riñon por consiguiente puede ser utilizada en forma terapéutica para tratar hipertensión. La inhibición CAP en las vías respiratorias previene el estancamiento de las secreciones respiratorias que de otra forma tienden a hacer vulnerables a quienes tienen el padecimiento, a infecciones bacterianas secundarias. Breve Descripción de la Invención La presente invención proporciona compuestos, composiciones farmacéuticas y métodos para utilizar dichos compuestos para modular las proteasas de activación de canal (CAP). Por ejemplo, los compuestos y composiciones de la presente invención se pueden utilizar para modular prostasina, PRSS22, TMPRSS11 (por ejemplo, TMPRSS 11 B, TMPRSS11 E), TMPRSS2, TMPRSS3, TMPRSS4 (MTSP-2), matriptasa (MTSP-I), CAP2, CAP3, tripsina, catepsina A, y elastasa de neutrófilo.
En un aspecto, la presente invención proporciona compuestos de la fórmula (1): y sales, hidratos, solvatos y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde J es un anillo carbocíclico fusionado o monocíclico de 5 a 12 miembros, anillo de arilo, heteroarilo o heterocíclico que contiene N, O y/o S; R1 es -(CR2)1-NR2, -(CR2)i-NRC( = NR)-NR2, -(CR2) -C( = NR)-NR2 o un anillo heterocíclico no aromático que contiene nitrógeno de 5 a 7 miembros; W-R2 es un sustituyente en cualquier posición en el anillo A; W es o -0(CR2)k, -S(CR2)k, -S(0)(CR2)k, -S02(CR2)k ó -OC(0)(CR2)k; Rz es Ci.e alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, R6, CR9 = CR9- en donde E es un anillo heterocíclico o carbocíclico fusionado monocíclico de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido; o W R2 juntos forman C-|.6 alquilo, un arilo de 5 a 7 miembros o OC(0)NR7R8; R3 es NR7R8 o R6; R4 y R5 son independientemente H, d-6 alquilo, OH, o C1-6 alcoxi ; R7 y R8 son independientemente H, C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo o -(CR2)i-R6; o R7 y R8 junto con N pueden formar un anillo heterocíclico fusionado o monocíclico de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido; R9 es H o Ci-6 alquilo; R10 es halo, C1-6 alquilo, d.6 alcoxi, OR11 o -(CR2)i-R11; R6, R11 y X son independientemente un anillo carbocíclico de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido, anillo heterocíclico, arilo o heteroarilo; o R 1 es H o Ci-6 alquilo; cada R es H, o Ci-6 alquilo, C2-6 alquenilo, o C2-6 alquinilo, en donde un carbono puede ser opcionalmente sustituido o reemplazado con NR, O ó S; i es 0-1 ; k y I son independientemente 0-6; m y n son independientemente 1-6; y p es 0-3. En la fórmula (1) anterior, R1 es -(CH2)i-NH2, -(CH2)r NHC( = NH)-NH2 o - (CH2)1-C( = NH)-NH2NH2, en donde cada 1 es 0-1; o R1 es piperidinilo. En ejemplos particulares, R1 es -(CH2)i-NH2, -(CH2)1-NHCC = NH)-NH2 o -(CH2)1-C( = NH)-NH2NH2.
En la fórmula (1) anterior, W es -0(CR2)k-, -S(CR2)k, -S(0)(CR2)k-, - S02(CR2)k- o -OC(0)(CR2)k-; y k es 1. En ejemplos particulares, W es -0(CR2)k-. En algunas modalidades, R2 es un fenilo, C5.7 cicloalquilo, En ejemplos particulares, R2 es fenilo o C5-7 cicloalquilo. En otras modalidades, R3 es un fenilo, piridilo, tiazolilo, piperidinilo opcionalmente sustituido, o NR7R8; en donde R7 y R8 ambos son H, o R7 y R8 junto con N forman un piperidinilo opcionalmente sustituido. En algunos ejemplos, R, R4, R5, R7 y R8 cada uno son H. Aún en otras modalidades, R6 es un fenilo, C3-7 cicloalquilo, piridilo, tiazolilo, piperidinilo, ciclohexanol, imidazolilo, tienilo, furanilo, opcionalmente sustituido, . En ejemplos particulares, R es un fenilo, C3.7 cicloalquilo, piridilo, tiazolilo o piperidinilo opcionalmente sustituido. Aún en otras modalidades, X es ciclohexilo, fenilo o piperidinilo, cada uno de los cuales puede ser sustituido opcionalmente con C .e alquilo, Ci.6 alcoxi, halo, o una combinación de los mismos. En algunos ejemplos, X es ciclohexilo o fenilo. En la fórmula (1) anterior, -J-(R10) juntos pueden ser Z es O ó S; Z1, Z2, Z3 o Z4 son independientemente N, CH, o C cuando se adhieren a R10; Z5, Z6 o Z7 son independientemente N, O, S, CH, o C cuando se adhieren a R10; R10 es C1-6 alquilo o -(CR2)i-R11; R 1 es fenilo o C5-7 cicloalquilo; y p es 0-1. En algunos ejemplos, J es benzotiazolilo, benzoxazolilo, tiazolilo, o oxadiazolilo. En una modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la fórmula (2A) ó (2B): en donde Z es O ó S; R1 es NH2, -NHC( = NH)-NH2 o -C( = NH)-NH2; W es -0(CH2)k- o -S(0)(CH2)k; R2 es un fenilo opcionalmente sustituido, o W-R2 juntos forman C1-6 alquilo o un fenilo opcionalmente sustituido; R, R4 y R5 son independientemente H; Y es un anillo arilo, heteroarilo o heterocíclico de 5 a 7 miembros que contiene N, O ó S; R12 es halo, C1-6 alquilo o -L-(CH2)i-R13; L es un enlace, O, S02, NHCO, NHS02 o S02NH; R13 es Ci-6 alquilo opcionalmente halogenado, o un C3-7 cicloalquilo opcionalmente sustituido, o un anillo arilo, heteroarilo o heterocíclico de 5 ó 7 miembros; i es 0; k es 1 ; 1 es 0-1 ; m y n son independientemente 1-4; y q es 0-3. En la fórmula (2A) o (2B) anterior, Y puede ser fenilo, piridilo, tiazolilo o piperidinilo. En algunos ejemplos, R12 es -L-(CH2)1-R13; y R13 es un C -6 alquilo, cicloalquilo, morfolinilo, fenilo o piperidinilo opcionalmente halogenado. En otro aspecto, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto que tiene la fórmula (1), (2A) ó (2B), y un excipiente farmacéuticamente aceptable. La presente invención también proporciona métodos para modular una proteasa de activación mediante canal, que comprende administrar a un sistema o un sujeto que necesita del mismo, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto que tiene la fórmula (1), (2A) ó (2B), o sales farmacéuticamente aceptables o composiciones farmacéuticas de las mismas, modulando de esta forma la proteasa de activación mediante canal. Aún en otro aspecto, la presente invención proporciona métodos para disminuir una condición transmitida por una proteasa de activación mediante canal, que comprende administrar un sistema o sujeto que necesita de dicho tratamiento, una cantidad efectiva de un compuesto que tiene la fórmula (1), (2A) ó (2B), o sales farmacéuticamente aceptables o composiciones farmacéuticas del misma, y opcionalmente en combinación con un segundo agente terapéutico, para tratar de esta forma la condición. Los ejemplos de un segundo agente terapéutico que se puede utilizar con los compuestos de la presente invención, incluyen pero no se limita a un antiinflamatorio, broncodilatador, anti-histamínico, anti-tusivo, antibiótico, o DNasa. Los ejemplos de proteasa de activación mediante canal que se puede modular utilizando los compuestos de la presente invención, incluyen pero no se limitan a prostasina, PRSS22, TMPRSS11 (por ejemplo, TMPRSS 11 B, TMPRSS11 E), TMPRSS2, TMPRSS3, TMPRSS4 (MTSP-2), matriptasa (MTSP-1), CAP2, CAP3, tripsina, catepsina A, o elastasa de neutrófilo. En ejemplos particulares, la presente invención proporciona métodos para modular la prostasina, o métodos para tratar una condición transmitida mediante prostasina. En los métodos anteriores para utilizar los compuestos de la presente invención, se puede administrar un compuesto que tiene la fórmula (1), (2A) ó (2B) a un sistema que comprende células o tejidos. Por ejemplo, un compuesto que tiene la fórmula (1), (2A) ó (2B) se puede contactar con células epiteliales bronquiales, que pueden ser células humanas. En otras modalidades, se puede administrar a un sujeto humano o animal un compuesto que tiene la fórmula (1), (2A) ó (2B). En una modalidad, la presente invención proporciona métodos para disminuir una condición asociada con el movimiento de fluido a través de la epitelia de transportación de iones o la acumulación de mucosa y esputo en los tejidos respiratorios, o una combinación de los mismos. Por ejemplo, la condición puede ser fibrosis quística, disquinesia ciliar primaria, carcinoma de pulmón, bronquitis crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, asma o una infección del tracto respiratorio. Además, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (1), (2A) ó (2B), o sales farmacéuticamente aceptables o composiciones farmacéuticas del mismo, y opcionalmente en combinación con un segundo agente terapéutico, para modular una proteasa de activación mediante canal (por ejemplo, para inhibir prostasina). La presente invención también proporciona el uso de un compuesto que tiene la fórmula (1), (2A) ó (2B), o sales farmacéuticamente aceptables o composiciones farmacéuticas del mismo, y opcionalmente en combinación con un segundo agente terapéutico, en la fabricación de un medicamento para tratar una condición transmitida o una proteasa de activación mediante canal (por ejemplo, una condición transmitida por prostasina). Definiciones "Alquilo" se refiere a una porción y como un elemento estructural de otros grupos, por ejemplo alquilo y alcoxi halosustituidos, y puede ser de cadena recta o ramificada. Un alquilo, alquenilo o alquenilo opcionalmente sustituido tal como se utiliza en la presente invención, puede ser halogenado opcionalmente (por ejemplo, CF3), o puede tener uno o más carbonos que pueden ser sustituidos o reemplazados con un heteroátomo, tal como NR, O ó S (por ejemplo, -OCH2CH20-, alquiltioles, tioalcoxi, alquilaminas, etc). "Arilo" se refie e a un anillo aromático monocíclico o bicíclico fusionado que contiene átomos de carbono. Por ejemplo, el arilo puede ser fenilo o naftilo. El "arileno" significa un radical divaiente derivado de cualquier grupo arilo. "Heteroarilo" tal como se utiliza en la presente invención, es tal como se define para el arilo anterior, en donde una o más de los miembros de anillos son heteroátomos. Los ejemplos de heteroarilo se incluyen pero no se limitan a piridilo, indolilo, indazolilo, quinoxalinilo, quinolinilo, benzofuranilo, benzopiranilo, benzotiopiranilo, benzo[1 ,3]dioxole, imidazolilo, benzo-imidazolilo, pirimidinilo, furanilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, tienilo, etc. Un "anillo carbocíclico" tal como se utiliza en la presente invención, se refiere a un anillo poli-cíclico puenteado o bicíclico fusionado, monocíclico, saturado o parcialmente insaturado que contiene átomos de carbono, el cual puede ser opcionalmente sustituido, por ejemplo, con =0. Los ejemplos de anillos carbocíclicos incluyen pero no se limitan a ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopropileno, ciclohexanona, etc. Un "anillo heterocíclico" tal como se utiliza en la presente invención. Es tal como se define para el anillo carbocíclico anterior, en donde uno o más carbonos de anillo es un heteroátomo Por ejemplo, un anillo heterocíclico puede contener N, O, S, -N = , -S-, -S(O), -S(0)2-, o -NR- en donde R puede ser hidrógeno, Ci-4 alquilo o un grupo de protección. Los ejemplos de anillos heterocíclicos incluyen pero no se limitan a morfolino, pirrolidinilo, pirrolidinil-2-ona, piperazinilo, piperidinilo, piperidinilona, 1,4-dioxa-8-aza-spiro[4.5]dec-8-ilo, etc. Los términos "co-administración" o "administración combinada" o similar, tal como se utiliza en la presente invención, se entiende que comprende la administración de los agentes terapéuticos seleccionados a un solo paciente, y están proyectados para incluir regímenes de tratamiento en los cuales los agentes no se administran necesariamente a través de la misma ruta de administración o al mismo tiempo. El término "combinación farmacéutica" tal como se utiliza en la presente invención, se refiere a un producto obtenido del mezclado o combinación de ingredientes activos, e incluye combinaciones tanto fijas como no fijas de los ingredientes activos. El término "combinación fija" significa que los ingredientes activos, por ejemplo un compuesto de la fórmula (1), (2A) ó (2B) y el co-agente, ambos se administran a un paciente en forma simultánea en la forma de una sola entidad o dosis. El término "combinación no fija" significa que los ingredientes activos, por ejemplo un compuesto de la fórmula (1), (2A) ó (2B) y un co-agente, ambos administran a un paciente como entidades separadas ya sea en forma simultánea, concurrente o en secuencias sin límite de tiempo específicos, en donde dicha administración proporciona niveles terapéuticamente efectivos de los ingredientes activos en el cuerpo del paciente. Lo último también aplica a una terapia de cocktail, por ejemplo la administración de tres o más ingredientes activos. El término "cantidad terapéuticamente efectiva" significa la cantidad del compuesto en cuestión que provocará una respuesta biológica o médica en una célula, tejido, órgano, sistema, animal o humano que está siendo observado por el investigador, veterinario, médico u otro especialista. El término "administración" y/o "administrar" del compuesto en cuestión, debe entenderse que significa el suministro de un compuesto de la presente invención y profármacos del mismo, al individuo que necesita el tratamiento. Tal como se utiliza en la presente invención, los términos "tratar", "que trata" y "tratamiento", se refiere a un método para aliviar o eliminar una enfermedad y/o sus síntomas. El término "prostasina" también puede ser referida como: proteasa de activación mediante canal humana (hCAP); proteasa-1 de activación de canal; y PRSS8, MERPOPS ID S01.159. Breve Descripción de la Invención La presente invención proporciona compuestos, composiciones farmacéuticas y métodos para utilizar dichos compuestos para modular las proteasas de activación mediante canal (CAP). En un aspecto, la presente invención proporciona compuestos de la fórmula (1): y sales, hidratos, solvatos y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde J es un anillo carbocíciico fusionado o monocíclico de 5 a 12 miembros, anillo de arilo, heteroarilo o heterocíclico que contiene N, O y/o S; R1 es -(CR2)i-NR2, -(CR2)1-NRC( = NR)-NR2, -(CRz)^ C( = NR)-NR2 o un anillo heterocíclico no aromático que contiene nitrógeno de 5 a 7 miembros; W-R2 es un sustituyente en cualquier posición en el anillo A; W es o -0(CR2)k> -S(CR2)k, -S(0)(CR2)k, -SOz(CR2)k ó -OC(0)(CR2)k; R2 es C -6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, R6, CR9 = en donde E es un anillo heterocíclico o carbocíciico fusionado o monocíclico de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido; o W-R2 juntos forman C1-6 alquilo, un arilo de 5 a 7 miembros o -OC(0)NR7R8; R3 es NR7R8 o R6; R4 y R5 son independientemente H, C -6 alquilo, OH, o C1-6 alcoxi ; R7 y R8 son independientemente H, Ci-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo o -(CR2)1-R6; o R7 y R8 junto con N pueden formar un anillo heterocíclico fusionado o monocíclico de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido; R es H o C1-6 alquilo; R10 es halo, C1-6 alquilo, Ci-6 alcoxi, OR11 o -(CR2)i-R11; R6, R11 y X son independientemente un anillo carbocíclico de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido, anillo heterocíclico, arilo o heteroarilo; o R11 es H o C-i-6 alquilo; cada R es H, o Ci-6 alquilo, C2-6 alquenilo, o C2-6 alquinilo, en donde un carbono puede ser opcionalmente sustituido o reemplazado con NR, O ó S; i es 0-1 ; k y I son independientemente 0-6; m y n son independientemente 1-6; y p es 0-3. En una modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la fórmula (2A) ó (2B): A)( ó (2B) en donde Z es O ó S; R1 es NH2> -NHC( = NH)-NH2 o -C( = NH)-NH2; W es -0(CH2)k- o -S(0)(CH2)k-; R2 es un fenilo opcionalmente sustituido, o W-R2 juntos forman 01-6 alquilo o un fenilo opcionalmente sustituido; R, R4 y R5 son independientemente H; Y es un anillo de arilo, heteroarilo o heterocíclico de 5 a 7 miembros que contiene N, O ó S; R12 es halo, Ci-6 alquilo o -..-(CHz^-R13; L es un enlace, O, S02, NHCO, NHS02 o S02NH; R13 es Ci-6 alquilo opcionalmente halogenado, o un C3-7 cicloalquilo opcionalmente sustituido, o un anillo de arilo, heteroarilo o heterocíclico de 5 ó 7 miembros; i es 0; k es 1 ; 1 es 0-1; m y n son independientemente 1-4; y q es 0-3. En cada una de las fórmulas anteriores, X, R y R11 pueden ser alternativamente un C3-7 cicloalquilo opcionalmente sustituido. En cada una de las fórmulas anteriores, R1 puede ser NR'R", NH-C(NR'R") = NH, NH- C(NHR') = NR", NH-C(R) = NR", S-C(NR'R")-NH, S-C(NHR')-NR", C(NR'R") = NH, C(NHR') = NR" o CR = NR"; en donde R'R" son los mismos o diferentes y son H, C -6 alquilo, C i-3 arilalquilo, arilo o en donde R'R" forma un anillo cíclico que contiene (CH2)P, en donde p es un entero de 2 a 5. En cada una de las fórmulas anteriores, cada porción opcionalmente sustituida puede ser sustituida con halo, =0, amino, guanidinilo, amidino, d-6 alcoxi; C -6 alquilo, C2-6 alquenilo o C2-6 alquinilo, cada uno de los cuales puede ser halogenado opcionalmente o puede tener un carbono que puede ser reemplazo o sustituido con N, O ó S; C02R11, 0-(CR2)m-C(0) -R11 ; -(CR2)m-R11, -(CR2)m-C(0)-R11, o -(CR2)m-S02-R11 ; o una combinación de los mismos, en donde cada uno de R11 es H, d. 6 alquilo, o un anillo carbocíclico, anillo heterocíclico, arilo o heteroarilo opcionalmente sustituidos. Los compuestos y composiciones de la presente invención, puede ser útiles para modular una proteasa de activación mediante canal. Los ejemplos de proteasas de activación mediante canal que se pueden modular utilizando los compuestos y composiciones de la presente invención, incluyen pero no se limitan a prostasina, PRSS22, TMPRSS11 (por ejemplo, TMPRSS11 B, TMPRSS11 E), TMPRSS2, TMPRSS3, TMPRSS4 (MTSP-2), matriptasa (MTSP-1), CAP2, CAP3, tripsina, catepsina A, o elastasa de neutrófilo. Los compuestos novedosos de la presente invención también pueden exhibir la actividad de proteasas que estimulan la actividad de canales de ión, tal como el canal de sodio epitelial y pueden ser útiles en el tratamiento de enfermedades asociadas con CAP. Farmacología v Utilidad Los compuestos de la presente invención modulan la actividad de la proteasa de activación mediante canal, por ejemplo, proteasas de serina tipo tripsina, tales como prostasina, y por lo tanto, son útiles para tratar enfermedades o trastornos en los cuales la prostasina contribuye a la patología y/o sintomatología de la enfermedad. Las enfermedades transmitidas mediante la inhibición de una proteasa de activación mediante canal, por ejemplo, mediante una proteasa de de serina tipo tripsina tales como prostasina, incluyen enfermedades asociadas con la regulación ¾e volúmenes de fluido a través de membranas epiteliales. Por ejemplo, el volumen del líquido de la superficie de las vías respiratorias, es un regulador clave del despeje mucociliar y el mantenimiento de la salud de los pulmones. La inhibición de una proteasa de activación mediante canal promoverá la acumulación de fluidos en la parte de la mucosa del epitelio de las vías respiratorias, promoviendo de esta forma el despeje de mucosa y evitando la acumulación de mucosa y esputo en los tejidos respiratorios (incluyendo vías respiratorias de los pulmones). Dichas enfermedades incluyen enfermedades respiratorias tales como fibrosis quística, disquinesia ciliar primaria, bronquitis crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), asma, infección del tracto respiratorio (aguda y crónica: viral y bacteriana) y carcinoma de pulmón. Las enfermedades transmitidas mediante la inhibición de proteasas de activación mediante canal también incluyen enfermedades además de enfermedades respiratorias, que están asociadas con una regulación anormal de fluidos a través de un epitelio, posiblemente que implica la fisiología normal de los líquidos de la superficie protectora en su superficie, por ejemplo, xerostomia (boca seca) o queratoconjuntivitis seca (ojos resecos). Además, la regulación CAP de ENaC en los ríñones puede ser utilizada para promover la diuresis y de esta forma inducir un efecto hipotensor. La enfermedad pulmonar obstructiva crónica, incluye bronquitis crónica o disfonea asociada con la misma, enfisema, así como la exacerbación de hiper-reactividad de las vías respiratorias en consecuencia a otras terapias con fármaco, en particular a otras terapias de fármacos señalados. La presente invención también aplica el tratamiento de bronquitis de cualquier tipo o género incluyendo, por ejemplo, bronquitis aguda, araquídica, catarral, cruposa, crónica o ftinoide. Los compuestos de la presente invención se pueden utilizar para el tratamiento de asma, incluyendo pero sin limitarse a asma intrínseca (no alérgica) y asma extrínseca (alérgica), asma leve, asma moderada, asma severa, asma bronquítica, asma inducida por ejercicio, asma ocupacional y asma inducida después de infección bacteriana. El tratamiento de asma también quedará entendido como que abarca el tratamiento de sujetos, por ejemplo, menores a 4 ó 5 años de edad, que exhiben síntomas de jadeo y diagnosticados o que pueden diagnosticar como infantes "jadeantes", una categoría de pacientes establecida con aspectos médicos importantes, y ahora identicaza con frecuencia como asmáticos, incipientes o de fase temprana, o como "síndrome de infante jadeante". La capacidad de adaptación de un inhibidor de proteasa activado mediante canal, tal como un inhibidor de prostasina para el tratamiento de una enfermedad transmitida mediante la inhibición de una proteasa de activación mediante canal, puede probarse determinando el efecto inhibidor del inhibidor de proteasa de activación mediante canal de acuerdo con los ensayos que se describen más adelante, y los siguientes métodos conocidos en la técnica. De acuerdo con los anterior, la presente invención proporciona además un método para prevenir o tratar cualesquiera de las enfermedades o trastornos descritos anteriormente en un sujeto que necesita de dicho tratamiento, en donde el método comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (1), (2A) ó (2B), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Para cualesquiera de los usos anteriores, la dosis requerida variará dependiendo del modo de administración, la condición particular que será tratada y el efecto deseado.
Administración v Composiciones Farmacéuticas En general, los compuestos de la presente invención serán administrados en cantidades terapéuticamente efectivas a través de cualesquiera de los modos usuales y aceptables conocidos en la técnica, ya sea solos o en combinación con uno o más agentes terapéuticos. Los inhibidores de proteasa de activación mediante canal de la presente invención, también son útiles como agentes co-terapéuticos para utilizarse en combinación con otras sustancias de fármaco, tal como sustancias de fármacos antiinflamatorios, broncodilatadores, anti-histamínicos o antitusivos, particularmente en el tratamiento de fibrosis quística o enfermedades de las vías respiratorias obstructivas o inflamatorias, tales como las mencionadas en la presente invención anteriormente, por ejemplo como potenciadores de la actividad terapéutica de dichos fármacos o como un medio para reducir la dosis requerida o efectos secundarios potenciales de dichos fármacos. El inhibidor de proteasa de activación mediante canal puede mezclarse con otras sustancias de fármaco en una composición farmacéutica fija o puede administrarse por separado, antes o en forma simultánea con, o después de la otra sustancia de fármaco. Por consiguiente, la presente invención puede incluir una combinación de un inhibidor de proteasa de activación mediante canal con una sustancia de fármaco anti-inflamatorio, broncodilatador, anti-histamínico, anti-tusivo, antibiótico o de DNasa, en donde el inhibidor de proteasa de activación mediante canal y la sustancia de fármaco están en la misma composición farmacéutica o en una diferente. Los fármacos anti-inflamatorios adecuados incluyen esferoides, en particular glucocorticosteroides tales como budesonida, beclametasona dipropionato, propionato de fluticasona, ciclesonida o furoato de mometasona, o los esferoides descritos en la Solicitud de Patente Internacional WO 02/88167, WO 02/12266, WO 02/100879, WO 02/00679 (por ejemplo, los ejemplos 3, 11, 14, 17, 19, 26, 34, 37, 39, 51, 60, 67, 72, 73, 90, 99 y 101), WO 03/35668, WO 03/48181, WO 03/62259, WO 03/64445, WO 03/72592, WO 04/39827 y WO 04/66920; agonistas del receptor glucocorticoide no esferoidal, tales como los que se describen en las Publicaciones de Patente DE 10261874, WO 00/00531, WO 02/10143, WO 03/82280, WO 03/82787, WO 03/86294, WO 03/104195, WO 03/101932, WO 04/05229, WO 04/18429, WO 04/19935 y WO 04/26248; antagonistas LTD4 tales como montelukast y zafirlukast; inhibidores PDE4 tales como cilomilast (ARIFLO® GlaxoSmithKIine), ROFLU M I LAST® (Byk Gulden), V-11294A (Napp), BAY19-8004 (Bayer), SCH-351591 (Schering-Plough), AROFYLLINE® (Almirall Prodesfarma), PD189659 / PD168787 (Parke-Davis), AWD-12-281 (Asta Medica), CDC- 801 (Celgeno), SelCID(TM) CC- 10004 (Celgeno), VM554/UM565 (Vernalis), T-440 (Tanabe), KW-4490 (Kyowa Hakko Kogyo), y los descritos en las Publicaciones de Patentes WO 92/19594, WO 93/19749, WO 93/19750, WO 93/19751, WO 98/18796, WO 99/16766, WO 01/13953, WO 03/104204, WO 03/104205, WO 03/39544, WO 04/000814, WO 04/000839, WO 04/005258, WO 04/018450, WO 04/018451, WO 04/018457, WO 04/018465, WO 04/018431, WO 04/018449, WO 04/018450, WO 04/018451, WO 04/018457, WO 04/018465, WO 04/019944, WO 04/019945, WO 04/045607 y WO 04/037805; y antagonistas del receptor de adenos i n a A2B tales como los que se describen en la Publicación de Patente WO 02/42298, en donde cada una de las cuales están incorporadas en su totalidad a la presente invención como referencia. Los fármacos broncodilatadores adecuados incluyen agonistas de adrenoceptor beta-2 tales como albuterol (salbutamol), metaproterenol, terbutalina, fenoterol de salmeterol, procaterol, formoterol, o carmoterol y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y compuestos de la fórmula (1) tal como se describe en la Publicación de Patente WO 00/75114 (en forma libre o de sal o de solvato), la cual está incorporada en su totalidad a la presente invención como referencia, tal como un compuesto de la fórmula: y sales farmacéuticamente aceptables del mismo; compuestos de la fórmula (1) de la Publicación de Patente WO 04/16601; así como compuestos de las Publicaciones de Patentes EP 1440966, JP 05025045, WO 93/18007, WO 99/64035, US 2002/0055651, WO 01/42193, WO 01/83462, WO 02/66422, WO 02/ 70490, WO 02/76933, WO 03/24439, WO 03/42160, WO 03/42164, WO 03/72539, WO 03/91204, WO 03/99764, WO 04/16578, WO 04/22547, WO 04/32921, WO 04/33412, WO 04/37768, WO 04/37773, WO 04/37807, WO 04/39762, WO 04/39766, WO 04/45618 WO 04/46083 y WO 04/80964, cada uno de los cuales está en forma libre o de sal o de solvato. Cada una de estas publicaciones está incorporada en su totalidad a la, presente invención como referencia. Los fármacos broncodilatadores adecuados también incluyen agentes anti-colinérgicos o anti-mucarínicos, en particular, bromuro de ipratropio, bromuro de oxitropio, sales de tiotropio y CHF 4226 (Chiesi), glucopirrolato, y también los que se describen en las Publicaciones de Patente EP 424021, US 3714357, US 5171744, WO 01/04118, WO 02/00652, WO 02/51841, WO 02/53564, WO 03/00840, WO 03/33495, WO 03/53966, WO 03/87094, WO 04/018422 y WO 04/05285, cada una de las cuales está incorporada en su totalidad a la presente invención como referencia. Los fármacos anti-inflamatorios o broncodilatadores duales adecuados incluyen agonista de adrenoceptor beta-2/antagonistas muscarínicos duales, tales como los que se describen en las Publicaciones de Patente US 2004/0167167, WO 04/74246 y WO 04/74812, cada una de las cuales está incorporada en su totalidad a la presente invención como referencia. Las sustancias de fármacos de anti-histamina adecuados incluyen cloruro de cetirizina, acetaminofen, fumarato de clemastina, prometaazina, loratidina, desloratidina, clorhidrato de difenhidramina y fexofenadina, activastina, astemizole, azelastina, ebastina, epinastina, mizolastina y tefenadina, así como los descritos en las Publicaciones de patente JP 2004107299, WO 03/099807 y WO 04/026841, cada una de las cuales está incorporada en su totalidad a la presente invención como referencia. Los antibióticos adecuados incluyen antibióticos de macrólido, por ejemplo tobramicina (XOBFM). Las sustancias de fármaco de DNasa adecuadas incluyen dornasa alfa (PULMOZ YME™), una solución altamente purificada de desoxiribonucleasa I humana recombinante (rhDNasa), la cual disocia selectivamente el ADN. La dornasa alfa se utiliza para tratar fibrosis quística.
Otras combinaciones útiles de inhibidores de proteasa de activación mediante canal con fármacos anti-inflamatorias son aquellas con antagonistas de receptores de quimiocina, por ejemplo CCR-1, CCR-2, CCR-3, CCR-4, CCR-5, CCR-6, CCR-7, CCR-8, CCR-9 y CCR10, CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4, CXCR5, particularmente antagonistas CCR-5, tales como antagonistas de Schering-Plough, antagonistas SC-351125, SCH-55700 y SCH-D, antagonistas de Takeda tales como cloruro de N-[[4-[[[6,7-dihidro-2-(4-metil-fenil)-5H-benzo-ciclohepten-8-il]carbonil]amino]fenil]-metil]tetrahidro-N,N-dimetil-2H-piran-4-amin-io (TAK-770), y antagonistas de CCR-5 descritos en las Publicaciones de Patente US 6166037, WO 00/66558, WO 00/66559, WO 04/018425 y WO 04/026873, cada una de las cuales está incorporada en su totalidad a la presente invención como referencia. En el tratamiento de una enfermedad transmitida mediante la inhibición de prostasina de acuerdo con la presente invención, un inhibidor de proteasa de activación mediante canal de la presente invención en forma libre o en una forma de sal farmacéuticamente aceptable, se puede administra a través de cualquier ruta adecuada, por ejemplo en forma oral, por ejemplo en forma de tableta, cápsula o líquido; en forma parenteral, por ejemplo en la forma de una solución o suspensión inestable; en forma intranasal, por ejemplo, en la forma de un aerosol u otra formulación atomizable utilizando un aparato de suministro intranasal adecuados, por ejemplo, un rocío nasal tal como los conocidos en la técnica; o mediante inhalación, tal como utilizarse con un nebulizador. El inhibidor de proteasa de activación mediante canal puede administrarse en una composición farmacéutica junto con un diluyente o transportador farmacéuticamente aceptable. Dichas composiciones pueden ser, por ejemplo, polvos secos, tabletas, cápsulas y líquidos, pero también soluciones de inyección, soluciones de infusión o suspensiones de inhalación, las cuales se pueden preparar utilizando otros ingredientes de formulación y técnicas conocidas en el arte. La dosis del inhibidor de proteasa de activación mediante canal en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable puede depender de varios factores, tales como la actividad y duración de acción del ingrediente activo, la severidad de la condición que será tratada, el modo de administración, las especies, sexo, origen étnico, edad y peso del sujeto y/o su condición individual. En un caso normal, la dosis diaria para administración, por ejemplo administración oral a un animal de sangre caliente, particularmente un ser humano, que pesa aproximadamente 75 kg, se estima para ser de aproximadamente 0.7 mg a aproximadamente 1400 mg; o en algunos ejemplos, de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 200 mg. Dicha dosis puede administrase en una sola dosis o en varias dosis en parte, por ejemplo de 5 a 200 mg. Cuando la composición comprende una formulación en aerosol, puede contener un propulsor de hidro-fluoro-alcano (HFA) tal como HFA134a o HFA227 o una mezcla de los mismos; uno o más co-solventes conocidos en la técnica, tal como etanol (hasta el 20% en peso); uno o más tensoactivos tales como ácido oleico y trioleato de sorbitano, y/o uno o más agentes de volumen tales como lactosa. Cuando la composición comprende una formulación de polvo seco, puede contener, por ejemplo, el inhibidor de proteasa de activación mediante canal que tiene el diámetro de partícula de hasta 10 mieras, opcionalmente junto con un diluyente o transportador, tal como lactosa, o en distribución de tamaño de partícula deseada y un compuesto que ayuda a proteger contra el deterioro del desempeño del producto debido a la unidad (por ejemplo, estearato de magnesio). Cuando la composición comprende una formulación nebulizada, puede comprender, por ejemplo, el inhibidor de proteasa de activación mediante canal ya sea disuelto o suspendido en un vehículo que contiene agua, un co-solvente tal como etanol o propilenglicol y un estabilizador, el cual puede ser un tensoactivo. La presente invención incluye (A) un compuesto de la presente invención en forma inhalable, por ejemplo, en una composición de aerosol u otra composición atomizable o en un particulado inhalable, por ejemplo, forma micronizada; (B) un medicamento inhalable que comprende un compuesto de la presente invención en forma inhalable; (C) un producto farmacéutico que comprende un compuesto de la presente invención en forma inhalable en asociación con un aparato de inhalación; y (D) un aparato de inhalación que contiene un compuesto de la presente invención en forma inhalable. Procesos para Elaborar los compuestos de la Presente Invención La presente invención también incluye procesos para la preparación de compuestos de presente invención. En las reacciones descritas, los grupos funcionales reactivos, cuando se desean en el producto final (por ejemplo grupos hidroxi, amino, ¡mino, tio o carboxi), pueden protegerse utilizando grupos de protección conocidos en la técnica, para evitar su participación no deseada en las reacciones. Los grupos de protección convencionales pueden utilizarse de acuerdo con la práctica estándar, por ejemplo ver la Publicación de T.W. Greeno y P. G. M. Wuts in "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley y Sons, 1991. Los compuestos de la presente invención pueden ser preparados siguiendo el esquema de Reacción I que se encuentra a continuación: ??p en donde R1' es (CR2)H-X R1 ; R2' es (CR2)kR2; R1, R2, R3, X, Z, i, k y n son como se define en la fórmula (D; R7 es un grupo de protección de carbamato de alquilo (por ejemplo, metilo, etilo, t-butilo o bencilo y similares). El compuesto intermediario II puede ser sintetizado haciendo reaccionar el compuesto intermediario laa con un reactivo de alquilo del tipo R2 -Y, en donde Y es un grupo de partida, en la presencia de una base adecuada y un solvente orgánico adecuado. Los ejemplos de grupo de partida en los reactivos de alquilo R2 -Y, incluyen pero no se limitan a haluros tales como cloruros y bromuros, o grupos de partida de tosilato, mesilato, o besilato, y similares. Estas reacciones pueden proceder en un rango de temperatura de aproximadamente 0°C hasta aproximadamente 60°C y pueden tomar hasta aproximadamente 24 horas para completarse. El compuesto intermediario IV puede ser sintetizado haciendo reaccionar el compuesto intermediario II con un reactivo III con un reactivo de acoplamiento de péptido adecuado y una base adecuada en la presencia de un solvente adecuado. Las bases adecuadas para esta reacción incluyen pero no se limitan a, trietilamina, DIEA, piridina, 2,4,6-colidina, y otras bases adecuadas dentro del conocimiento de los expertos en la técnica. La reacción puede proceder en un rango de temperatura de aproximadamente 0°C hasta aproximadamente 40°C y puede tomar hasta aproximadamente 24 horas para completarse. En el Esquema de Reacción I anterior, el compuesto intermediario V puede ser sintetizado eliminando el grupo de protección de carbamato (por ejemplo, en donde R7 es t-butil) del compuesto intermediario IV con un ácido adecuado, y opcionalmente en la presencia de un solvente orgánico adecuado. Los ácidos adecuados incluyen pero no se limitan a TFA, p-TsOH, TfOH, HCI, HBr, HF, HBF4l y otros ácidos adecuados dentro del conocimiento de los expertos en la técnica. La reacción puede proceder en un rango de temperatura de aproximadamente -20°C hasta aproximadamente 40°C y puede tomar hasta aproximadamente 24 horas para completarse. Como alternativa, el compuesto intermediario V puede ser sintetizado eliminando el grupo de protección de carbamato del compuesto intermediario IV (por ejemplo, en donde R7 es bencilo o cualquier derivado bencílico) con gas de hidrógeno en la presencia de un catalizador adecuado y un solvente adecuado o agua. Los ejemplos de catalizadores adecuados incluyen pero no se limitan a Pd/C, Pt, Pt02, Pt/C, Rh/C, y otros catalizadores adecuados dentro del conocimiento de los expertos en la técnica. La reacción puede proceder en un rango de temperatura de aproximadamente 0°C hasta aproximadamente 80°C, con presiones de hidrógeno de aproximadamente 15 psi hasta aproximadamente 80 psi, y puede tomar hasta 48 horas para completarse. Como alternativa, un compuesto de la fórmula V puede ser sintetizado eliminando el grupo de protección de carbamato de un compuesto de la fórmula IV (por ejemplo, en donde R7 es un alilo o cualquier derivado alílico), haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula IV con un depurador alílico adecuado (por ejemplo Et2NH, morfolina, piperidina, pirrolidina, NaBH4, y similares) en la presencia de un catalizador adecuado (por ejemplo Pd2(dba)3, PdCI2, Pd(PPh3)4 y similar) en la presencia de un solvente adecuado (por ejemplo agua, metanol, etanol, isopropanol, t-butanol, n-propanol, n-butanol, ciclohexanol, y mezclas de los mismos y similares). El compuesto intermediario VII puede ser sintetizado haciendo reaccionar el compuesto intermediario V con el reactivo VI en la presencia de un reactivo de acoplamiento de péptido adecuado y una base adecuada (Et3N, DIEA, piridina, 2,4,6-colidina, y similares) en la presencia de un solvente adecuado. La reacción puede proceder en un rango de temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 40°C, y puede tomar hasta aproximadamente 24 horas para completarse. El compuesto final VIII puede ser sintetizado haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula VII con un oxidante adecuado en la presencia de un solvente orgánico adecuado o agua. Los oxidantes adecuados incluyen pero no se limitan a periodinano de Dess-Martin, ácido 2-yodobenzoico con oxona, TEMPO con ácido triclorisocianúrico, TEMPO con NaOCI, DMSO con cloruro de oxalilo, clorocromato de piridinio, Mn02, Cr02> y otros oxidantes adecuados dentro del conocimiento de los expertos en la técnica. La reacción puede proceder en un rango de temperatura de aproximadamente 0°C hasta aproximadamente 40°C, y puede tomarse hasta aproximadamente 24 horas para completarse. Los acoplamientos de péptido adecuados para utilizarse en las reacciones descritas en el esquema de Reacción I, incluyen pero no se limitan a DCC, DIC, HATU, BOP, PyBOP, EDC y otros reactivos de acoplamiento dentro del conocimiento de los expertos en la técnica. Las bases adecuadas para utilizarse en las reacciones descritas en el esquema de Reacción I incluyen pero no se limitan a hidróxidos tales como NaOH, KOH, o LiOH; carbonatos tales como K2C03 o CsC03; hidruros tales como NaH o KH, y similares. Otras bases adecuadas son aminas, DIEA, piridina, 2,4,6-colidina, y otras bases adecuadas dentro del conocimiento de los expertos en la técnica. Los solventes orgánicos adecuados para utilizarse en las reacciones descritas en el esquema de Reacción I incluyen pero no se limitan a DMSO, THF, DMF, DMAc, acetonitrilo, acetona, 2-propanona, butanona, HMPA, NMP, diclorometano, cloroformo, 1 ,2-dicloroetano, éter dietílico, metanol, etanol, f-butanol, isopropanol, propanol, n-butanol, ciclohexanol, acetonitrilo, dioxano, MTBE, benceno, tolueno, y mezclas de los mismos, y otros solventes adecuados dentro del conocimiento de los expertos en la técnica. Procesos Adicionales para Elaborar los Compuestos de la Presente Invención Se puede preparar un compuesto de la presente invención como una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable haciendo reaccionar la forma de base libre del compuesto con un ácido orgánico o inorgánico adecuado. Como alternativa, se puede preparar una sal de adición de base farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la presente invención, haciendo reaccionar la forma de ácidos libres del compuesto con una base orgánica o inorgánica farmacéuticamente aceptable. Como alternativa, las formas de sal de los compuestos de la presente invención se pueden preparar utilizando sales de los materiales o intermediarios de partida. Las formas de ácido libre o de base libre de los compuestos de la presente invención se pueden preparar a partir de la sal de adición de base correspondiente o de la forma de sal de adición de ácido, respectivamente. Por ejemplo, un compuesto de la presente invención en una forma de sal de adición de ácido puede convertirse en la base libre correspondiente tratando con una base adecuada (por ejemplo, solución de hidróxido de amonio, hidróxido de sodio o similares). Un compuesto de la presente invención en una forma de sal de adición , base puede convertirse al ácido libre correspondiente tratando con un ácido adecuado (por ejemplo, ácido clorhídrico, etc). Los compuestos de la presente invención en forma no oxidada pueden prepararse a partir de N-óxidos de los compuestos de la presente invención, tratando con un agente de reducción (azufre, dióxido de azufre, fosfina de trifenilo, borohidruro de litio, borohidruro de sodio, tricloruro de fósforo, tribromuro o similares) en un solvente orgánico inerte adecuado (por ejemplo, acetonitrilo, etanol, dioxano acuoso o similar) a una temperatura de 0 a 80°C. Los derivados de profármaco de los compuestos de la presente invención se pueden preparar a través de métodos conocidos para los expertos en la técnica (por ejemplo, para detalles adicionales de la Publicación de Saulnier y asociados, (1994), Bioorganic y Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985). Por ejemplo, los profármacos adecuados pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto no derivado de la presente invención con un agente de carbamilación adecuado (por ejemplo, 1 , 1 -aciloxialquilcarbanoclorhidrato, carbonato de para-nitrofenilo, o similares). Los derivados protegidos de los compuestos de la presente invención se pueden elaborar por medios conocidos para los expertos en la técnica. Una descripción detallada de las técnicas aplicables a la creación de grupos de protección y su eliminación puede encontrarse en la Publicación de T. W.
Greene, "Protecting Groups in Organic Chemistry", 3o edición, John Wiley y Sons, Inc., 1999. Los compuestos de la presente invención se pueden preparar de manera conveniente o formarse durante el proceso de la presente invención, como solvatos (por ejemplo, hidratos).
Los hidratos de los compuestos de la presente invención pueden ser preparados de manera conveniente mediante re-cristalización a partir de una mezcla de solvente acuoso/orgánica, utilizando solventes orgánicos tales como dioxina, tetrahidrofurano o metanol. Los compuestos de la presente invención pueden prepararse como sus estereoisómeros individuales haciendo reaccionar una mezcla de la química del compuesto con un agente de resolución ópticamente activo para formar un par de compuestos diastereoisoméricos, separando los diastereómeros y recuperando los enantiómeros ópticamente puros. La resolución de enantiómeros puede llevarse a cabo utilizando derivados diastereoméricos covalentes de los compuestos de la presente invención, o utilizando complejos disociables (por ejemplo, sales diastereoméricas cristalinas). Los diastereómeros tienen distintas propiedades físicas (por ejemplo, puntos de fusión, puntos de ebullición, solubilidades, reactividad, etc.) y pueden separarse fácilmente tomando la ventaja de estas disimilitudes. Los diastereómeros pueden separarse mediante cromatografía, o mediante técnicas de separación/resolución con base en las diferencias en solubilidad. Posteriormente el enantiomero ópticamente puro se recupera, junto con el agente de resolución, mediante cualquier medio práctico que pueda no dar como resultado una racemización. Una descripción más detallada de las técnicas que aplican a la resolución de estereoisómeros de los compuestos a partir de su mezcla racémica, se puede encontrar en la Publicación de Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H.
Wilen, "Enantiomers, Racemates y Resolutions", John WMey And Sons, Inc, 1981. En síntesis, los compuestos de la fórmula (1) puede elaborarse mediante un proceso, el cual implica: (a) el del Esquema de Reacción I; (b) convertir en forma óptica un compuesto de la presente invención en una sal farmacéuticamente aceptable; (c) convertir en forma opcional una forma de sal de un compuesto de la presente invención a una forma de no sal. (d) convertir opcionalmente una forma no oxidada de un compuesto de la presente invención en un N-óxido farmacéuticamente aceptable; (e) convertir opcionalmente una forma de N-óxido de un compuesto de la presente invención a su forma no oxidada; (f) resolver opcionalmente un isómero individual de un compuesto de la presente invención a partir de una mezcla de isómeros; (g) convertir opcionalmente un compuesto no derivado de la presente invención en un derivado de profármaco farmacéuticamente aceptable; y (h) convertir opcionalmente un derivado de profármaco de un compuesto de la presente invención a su forma no derivada.
Ya que la producción de los materiales de partida no se describe de manera particular, los compuestos son conocidos o pueden ser preparados en forma análoga a los métodos conocidos en la técnica o tal como se describe en los ejemplos que se encuentran más adelante. Un experto en la técnica podrá apreciar que las transformaciones anteriores son únicamente representativas de métodos para la preparación de compuestos de la presente invención, y que se pueden utilizar en forma similar a otros métodos conocidos. La presente invención se ejemplifica en forma adicional, pero no se limita, a los siguientes intermediarios (compuestos de referencia) y ejemplos que ilustran la preparación de los compuestos de la presente invención. En las metodologías sintéticas que se encuentran más adelante, se utilizan las siguiente abreviaturas comunes conocidas en la técnica: DCM (diclorometano); THF (tetrahidrofurano); y DIEA (di-isopropiletilamina). Compuesto de referencia 1 En el esquema de reacción anterior, los reactivos y condiciones son: (a) /so-BuOCOCI, Et3N, THF; NaBH , H20. (b) periodinano Dess-Martin, CH2CI2; (c) /'so-PrMgCI, benzoxazole, THF, -20°C, 30 minutos, posteriormente 1-C, -20°C a temperatura ambiente, (d) H2 (40 psi), EtOH, Pd/C 10%, rt, 18 horas. 1 -B: El material de partida crudo, Z-Lys(Boc)OH 1-A (320 g, 842 mmol) se disuelve en THF (2.5 L), y la solución se enfría a una temperatura de -10 °C seguido de la adición de trietilamina (115.2 mi, 1.0 eq) y la adición en forma de gotas de /'so-butilcloroformato (118.7 mi, 1.1 eq). La suspensión resultante se agitó durante 2 horas a una temperatura de 0°C. La mezcla de reacción se filtró y enfrió a una temperatura de -10°C. Se disolvió NaBH4 (64.6 g, 2.1 eq) es agua (500 mi) a una temperatura de 0°C, y la solución se agregó en porciones a la solución THF (evolución C02 ponderada). La mezcla de reacción se dejo templar a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se acidificó con una solución 1N HCI, y la fase acuosa se extractó varias veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, una solución NaHC03 acuosa saturada, y salmuera; se secaron sobre MgS0 , y el solvente se eliminó in vacuo. El producto se purificó mediante cromatografía de columna instantánea (hexanos/acetato de etilo) para producir el producto deseado en la forma de una espuma color blanda. 1 -C: El alcohol 1-B (200 g, 545.8 mmol) se disolvió en DCM (2.0 L) y se enfrió a una temperatura ambiente de 0°C. Una solución del reactivo Dess-Martin (231 g, 1.0 eq) en DCM (2.0 L) se agregó en porciones. La suspensión se dejó templar a temperatura ambiente y se agitó hasta la conversión total (1-4 h). Una mezcla 1:1 de una solución NaHC03 acuosa saturada y una solución 1 M Na2S203 fue agregada, y se agitó vigorosamente durante 20 minutos el sistema bifásico resultante. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extractó una vez con DCM. Las capas orgánicas combinadas se destilaron in vacuo, y el aceite resultante se quemó en EtOAc y se lavó seis veces con la mezcla NaHC03/Na2S203 agua, y salmuera; se secó sobre MgS04, y el solvente se eliminó in vacuo para proporcionar el aldehido crudo en la forma de un aceite color amarillo. El material se utilizó directamente en el siguiente paso sin purificación adicional. 1 -D: A una solución de cloruro de isopropil-magnesio (1.67 eq. versus aldehido, 390 mi de una solución 2M-THF de Sigma-Aldrich) en THF (1.5 L) se le agregó benzoxazole (92.8 g, 1.67 eq) en THF (1.0 L) a una temperatura de -20°C. La mezcla de reacción se agitó a una temperatura de -20°C durante 30 minutos (cambio de color a rojo profundo), y se agregó lentamente una solución del aldehido 1-C (170 g, 466 mmol) en THF (1.5 L) bajo temperatura controlada a una temperatura de -20°C a -15°C. La mezcla de reacción se dejo templar a temperatura ambiente y se agitó hasta el término. La mezcla de reacción se extinguió con una solución acuosa saturada de NH4CI y el solvente se eliminó in vacuo. La fase acuosa se extractó tres veces con EtOAc, y las capas orgánicas combinadas se lavaron en exceso con una solución 1N HCI, agua, y salmuera; se secaron sobre MgS04, y el solvente se eliminó in vacuo para proporcionar el benzoxazole crudo en la forma de un aceite color rojo profundo. La purificación sobre sílice con EtOAc/hexanos (1:5 a 1:1) produjo el benzoxazole en la forma de un sólido color amarillo. 1 -E: Se disolvió una solución del intermediario 1-D (25.0 g, 51.7 mmol) en etanol (150 mi). Se agregó Pd/C (10%, húmedo, tipo Degussa) y el frasco se colocó en un agitador Parr durante la noche y se sometió a gas de hidrógeno en 40 psi. El catalizador se filtró a través de celita, y el solvente se eliminó in vacuo. El material crudo se purificó mediante cromatografía instantánea utilizando un primer gradiente de hexanos/EtOAc para eliminar impurezas menos polares y con color, posteriormente seguido de un gradiente de DCM/MeOH para eluir el compuesto deseado. El solvente se eliminó in vacuo, y el compuesto se trituró varias veces en éter para producir el compuesto 1 de referencia deseado en la forma de un polvo color blando. 1 H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz) d 7.73-7.70 (2H, m), 7.40-7.34 (2H, m), 6.78 - 6.73 (1H, m), 4.55-4.51 (1H, m), 3.05-3.01 (1H, m), 2.92 - 2.83 (2H, m), 1.48 -1.18 (14H, m). LCMS: 350.5 (M + H) + . Compuesto de referencia 2 2-G 2-H Esquema 2 En el Esquema 2 anterior, los reactivos y condiciones son: a) Cbz-OSu, Et3N, THF, H20, rt, 18 h, (b) i. iso-BuOCOCI, Et3N, THF; ii. NaBH , H20; (c) periodinana Dess-Martin, CH2CI2; (d) iso-PrMgCI, benzoxazole, THF, -20°C, 30 minutos, posteriormente 2-D, a temperatura ambiente -20°C; (e) Indio, NH4CI, EtOH, reflujo, 5 horas; (f) ?,?-Bis (rer-butoxicarbonil)- 1 H-pirazole-1 -carboxamidina, DIEA, MeOH; (g) H2, (40 psi), 10% Pd/C, EtOH. 2-B: Se agregaron clorhidrato de L-Nitrofenilalanina (4.45 g, 18.0 mmol) y N-(benciloxicarboniloxi)succinimida (Cbz-OSu) (4.49 g, 18.0 mmol) a un frasco con fondo redondo que contiene THF (60 mi) y agua (20 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente y se agregó Et3N (10.1 mi, 72.0 mmol), y la reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La solución clara se diluyó con EtOAc (200 mi) y se lavó con 1N HCI (3 x 100 mi) y salmuera (1 x 100 mi), y se secó con MgS04. El solvente se evaporó in vacuo para producir 2-B en la forma de un sólido color blanco, el cual se utilizó sin purificación adicional. 2-C a 2-E: Estos intermediarios se prepararon siguiendo métodos análogos a los descritos para preparar los intermediarios 1-B a 1-D del compuesto 1 de Referencia, respectivamente. 2-F: Se disolvió el análogo de nitrofenilo 2-E (1.85 g, 4.15 mmol) en EtOH (50 mi) y se calentó a reflujo. Se agregó NH CI acuoso saturado (5 ml), seguido de indio pulverizado (3.2 g, 27.9 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura de reflujo durante 5 horas, se enfrió a temperatura ambiente, y el solvente se eliminó in vacuo. El material crudo se suspendió en EtOAc (100 ml) y se lavó con NaHC03 saturado (3 x 100 ml), se secó con MgS04, y se filtró a través de Celita. El solvente se eliminó in vacuo para proporcionar anilina 2-F en la forma de un sólido ceroso color blanco crema, el cual se utilizó sin purificación adicional. 2-G: La anilina 2-F (1.52 g, 3.67 mmol) se disolvió en MeOH (10 mi), y DIEA (0.7 mi, 4.4 mmol) y se agregaron N,N-Bls (fer-butoxicarbonil-1 H-pirazole-1 -carboxamidina (1.37 g, 4.4 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente. Después de 4 horas, se agregño otro equivalente de 0.5 de ?,?-Bis (fer-butoxicarbonil)-l H-pirazole-1 -carboxamidina (0.685 g, 2.2 mmol), y la reacción se agitó durante la noche posteriormente a temperatura ambiente. Se agregó EtOAc (100 mi), y la capa orgánica se lavó con agua, y salmuera; y se secó sobre MgS04. El solvente se eliminó in vacuo y el material crudo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice con EtOAc/hexanos (0 a 100 % de gradiente) para producir el producto 2-G deseado en la forma de un aceite. 2-H: Este compuesto se prepare a partir de 2-G utilizando métodos análogos a los descritos para la preparación del intermediario 1-E para el compuesto de Referencia 1. Compuesto de referencia 3 3-D 3-E Esquema En el esquema 3 anterior, los reactivos y condiciones son: (a) HN(OMe)Me-HCI, BOP, Et3N, DMF, a temperatura 0°C; (b) n-BuLi (2.5M en hexanos), benzotiazole, THF, -78°C, posteriormente 3-B, THF, a temperatura ambiente -70°C; (c) NaBH4, MeOH; (d) p-TsOH, CH2CI2, 6 horas. 3-B: Se agregó BOP (50 g, 112 mmol) en una porción a una solución en agitación de 3-A (49.92 g, 102.6 mmol), clorhidrato de ?,?-dimetilhidroxilamina (30.4 g, 224 mmol), y trietilamina (88 mi, 616 mmol) DMF seco (200 mi) bajo argón a una temperatura de 0°C. La mezcla de reacción se dejó templar lentamente a temperatura ambiente durante 2 horas, se filtró a través de tierra diatomácea, y se concentró in vacuo. El residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó con H20, KHSO4 acuoso 1M, NaHC03 acuoso saturado y salmuera; se secó y concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante columna para proporcionar el compuesto 3-B. 3-C: Se agregó en forma de gotas n-butil-litio (2.5 M en hexanos, 272.2 mi, 681.4 mmol) a una temperatura de -78°C bajo argón a una solución en agitación de benzotiazole (115.72 g, 850.7 mmol) THF seco (1660 mi) en un rango que mantuvo la temperatura e reacción debajo de -64°C. Al termino de la adición, la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a una temperatura de -70°C, y se agregó una solución del compuesto 3-B (45 g, 85.7 mmol) en THF seco (300 mi) en un rango que mantuvo la temperatura de reacción debajo de -70°C.
La reacción se agitó durante 15 minutos, se extinguió con NH4CI acuoso saturado y se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. La capa orgánica resultante se separó, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera; se secó y concentro in vacuo, se purificó mediante cromatografía de gel de sílice para proporcionar el compuesto 3-C. 3-D: A una solución de 3-C (33.7 g, 55.82 mmol) en MeOH (407 niL) a una temperatura de 0°C se le agregó NaBH4 (9.98 g). La mezcla de reacción se templó lentamente a temperatura ambiente durante 1 horas, posteriormente se calentó a una temperatura de 45°C durante 1 hora, y posteriormente se volvió a enfriar a temperatura ambiente. La reacción se extinguió con acetona (60 mi), y se concentró in vacuo. El residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó con salmuera y se secó sobre MgS04. El material crudo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice para producir el producto 3-D. 3-E: Se agregó p-TsOH a una solución en agitación del compuesto 3-D (28.2 g) en CH2CI2 (300 mi) a temperatura ambiente hasta que la solución se saturó. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. Se agregó agua, y la capa orgánica se extractó con EtOAc, se lavó con una mezcla 1:1 (V/V) de salmuera y Na2C03 acuoso al 10%, se secó sobre Na2S04, y purificó mediante cromatografía de gel de sílice para producir el producto 3-E.
Compuesto de referencia 4 4-D Esquema 4 Para preparar el intermediario 4-B, se agregó en forma de gotas n-butil-litio (1.6 M en hexanos, 11.3 mi, 17.9 mmol) a una solución de i-Pr2NH (2.53 mi, 17.9 mmol) en THF (25 mi), se enfrió a una temperatura de -78°C y se agitó durante 10 minutos. Se agregó en forma de gotas cetona 4-A (3.25 g, 16.3 mmol) y la solución continuo agitándose a una temperatura de -78°C durante otros 25 minutos. Se agregó N-fenil-bis-(trifluorometanosulfonamida) (6.26 g, 17.5 mmol) disuelto en THF (25 mi) en forma de gotas, y la mezcla de reacción se colocó en un baño de agua/hielo a una temperatura de 0°C y se agitó durante 4 horas. El solvente se evaporó, y el residuo crudo se tomó en una cantidad mínima de hexanos y posteriormente se filtró a través de un tapón de alúmina utilizando hexanos: EtO Ac/9:1 como el eluente. El solvente se eliminó in vacuo para producir el triflato 4-B deseado. Los intermediarios 4-B (715 mg, 2.16 mmol) y 4-C (514 mg, 1.96 mmol) se disolvieron en dioxano (10 mi) en un frasco de reacción de microondas. K3PO4 (874 mg, 4.12 mmol) disuelto en agua (2.5 mi) se agregó, y a la solución se le extrajeron los gases mediante tres ciclos de congelación-bomba-descongelación de nitrógeno líquido. Se agregó el catalizador PdCI2(dppf) (143 mg, 0.196 mmol) y el frasco se purgó con nitrógeno y se selló. La reacción de calentó en un reactor de microondas a una temperatura de 150°C durante 25 minutos. El dioxano se evaporó in vacuo, y el residuo se tomó y se dividió entre EtOAc (50 mi) y ácido cítrico acuoso al 10% (50 mi). Las capas se separaron, y la fase orgánica se lavó con ácido cítrico al 10% acuoso (2 x 50 mi) y salmuera (50 mi). La capa orgánica se seca con Na2S04 y se evapora, y el residuo crudo se purifica mediante cromatografía de gel de sílice (gradiente hexanos/EtOAc) para producir el intermediario 4-D. El intermediario 2-D (45 mg, 0.142 mmol) se disuelve en EtOH (10 itiL) en un frasco de 25 mL ajustado con un septo de caucho. Se agrega una cantidad catalítica de Pd/C (10%) y se introduce gas de hidrógeno de un balón adaptado con una aguja insertada a través del septo. La reacción se agitó a temperatura ambiente hasta que el material de partida se consumió (tal como se indica mediante LCMS). El catalizador se filtró posteriormente, y el solvente se evaporó hasta secarse para producir el compuesto de referencia 4.
Compuesto de referencia 5 Esquema 5 En el esquema 5 anterior, los reactivos y condiciones son: a) Cbz-OSu, Et3N, THF, H20, temperatura ambiente, 18h; (b) i. iso-BuOCOCI, Et3N, THF; ii. NaBH4, H20; (c) periodinano Dess-Martin, CH2CI2; (d) iso-PrMgCI , benzoxazole, THF, -20°C, 30 min, posteriormente 5-D, -20°C a temperatura ambiente; (e) NaBH4, NiCI2, BoC20, MeOH, 0°C, (f) H2, (40 psi), 10% Pd/C, EtOH. 5-B a 5-E: Este compuesto se prepara a partir de L-4-cianofenilalanina (5-A) utilizando métodos análogos a los descritos para la preparación del intermediario 2-B del compuesto de referencia 2. Los intermediarios 5-C a 5-E se prepararon siguiendo los métodos análogos a los descritos para la preparación de los intermediarios 1-B a 1-D del compuesto de referencia 1, respectivamente. 5-F: Se disolvió nitrilo (3.68 g, 8.64 mmol) en metanol (60 ml_), y se enfrió a una temperatura de 0°C. Se agregó Boc20 (3.77 g, 2 eq) seguido de N i C 12 (210 mg, 0.1 eq). La mezcla se agitó y se agregó lentamente en porciones pequeñas NaBH4 (2.29 g, 7 eq). La mezcla se dejó templar a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. Se agregó dietileno triamina (0.94 mL, 1 eq) y la mezcla se agitó durante 30 minutos adicionales, y posteriormente el solvente se evaporó in vacuo. El residuo se disolvió en EtOAc, y se lavó con NaHC03 saturado (2 x 100 mL). La solución se secó con MgS04, y el solvente se evaporó in vacuo. El material crudo se purificó mediante cromatografía instantánea de gel de sílice con un gradiente 0-100% de EtOAc y hexanos para proporcionar el compuesto del título en la forma de un aceite. 5-G: Este compuesto se preparó a partir de 5-F utilizando métodos análogos a los descritos para la preparación del intermediario 1-E del compuesto de referencia 1. Compuesto de referencia 6 6-A 6-B 6-C Esquema 6 6-B: Se disolvieron ácido (R)-Boc-nipecótico (2.50 g, 10.9 mmol) y HOBt (1.77 g, 13.1 mmol) en DMF (50 mL), y se agregó EDC (2.30 g, 12.0 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora, y se agregó amonia acuosa al 30% (2.8 mL) y la reacción se agitó durante otras 2 horas. Posteriormente la reacción se diluyó con EtOAc (200 mL) y se dividió con agua (100 mL). La capa orgánica se lavó con NaHC03 acuoso saturado (3 x 200 mL), y posteriormente se secó con MgS04. El solvente se eliminó in vacuo para producir la amida 6-B en la forma de un sólido ceroso. 6-C: Se disolvió la amida 6-B (2.40, 10.5 mmol) en THF (50 mL). Se agregó reactivo de Lawesson's (2.64 g, 6.54 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. El solvente se evaporó, y el material crudo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice utilizando un gradiente de 0-5% MeOH en CH2CI2 como el eluente. El solvente se evaporó para producir la tioamida deseada. 6-D: Se disolvió tioamida 6-C (1.27 g, 5.20 mmol) en CH2CI2 (50 mL). Se agregó etil-4-cloroacetoacetato (0.8 mL, 5.72 mmol) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. El solvente se eliminó in vacuo, y el residuo crudo se disolvió posteriormente en EtOH (50 mL). Se agregaron cernidores moleculares pulverizados activados (1.2 g) y la mezcla de reacción se calentó a temperatura de reflujo durante 18 horas. Posteriormente la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se agitó a través de Celita. Se agregó NaHCO acuoso saturado (50 mL) a la solución filtrada, y posteriormente se extractó con EtOAc (3 x 50 mL). La capa orgánica combinada se lavo con salmuera (100 mL) y se secó (MgS04). El solvente se evaporó in vacuo y el material crudo se purificó mediante cromatografía instantánea de gel de sílice utilizando un gradiente de 0 al 100% de EtOAc y hexanos para proporcionar tiazole 6-D. Compuesto de referencia 6: Se disolvió LiOH*H20 (65 mg, 1.55 mmol) en agua (5 mL) y se agregó en forma de gotas a una solución en agitación de éster etílico 6-D disuelto en dioxano (20 mL). La reacción se agitó durante 2 horas y se evaporó el dioxano. El residuo crudo se dividió entre EtOAc y 1M NaHS04; la capa orgánica combinada se secó (MgS04) y se evaporó in vacuo; y el material crudo se purificó mediante HPLC de fase inversa (H20/MeCN fase móvil). Compuesto de referencia 7 7-F 7-G Esquema 7 En el esquema 7 anterior, los reactivos y condiciones son: a) i. iso-BuOCOCI, Et3N , THF; ii. NaBH4, H20; (b) ácido tricloroisocianúrico, TEMPO, 0°C a temperatura ambiente, CH2CI2, (c) éster trimetílico de Cb-a-fosfonoglicina, DBU, DCM; (d) H2 (60 psi), (S5S)-Me-BPE- Rh(COD) + OTf, MeOH, 96h; (e) LiOH, dioxano, agua; (f) i. iso-BuOCOCI, Et3N, THF; ii. NaBH4, H20; (g) periodinano Dess-Martin, CH2CI2; (h) iso-PrMgCI, benzoxazole, THF,-20°C, 30 min, posteriormente 7-G, -20°C a temperatura ambiente; (i) H2> (40 psi), 10% Pd/C, EtOH. 7-A: Este compuesto se prepara a partir de ácido ciclohexanocarboxílico de trans-4-(tert-butoxicarbonilaminometil) (7-A) utilizando métodos análogos a los descritos para la preparación del intermediario 1-B para el compuesto de referencia 1 en el esquema 1. 7-B: Se disolvió el alcohol 7-A (4.14 g, 17.0 mmol) en CH2CI2 (35 mL) y la solución se enfrió a una temperatura de 0°C. Se agregó ácido (4.15 g, 17.8 mmol) seguido de TEMPO (28 mg, 0.17 mol). Posteriormente la reacción se templó a temperatura ambiente y se agitó durante 15 minutos adicionales a temperatura ambiente. Un precipitado formado, y la mezcla de reacción se filtraron a través de Celita y se lavaron con CH2CI2. La solución CH2CI2 combinada (-100 mL) se lavó con NaHC03 acuoso saturado (2 x 50 mL), 1M HCI (2 x 50 mL), y salmuera (50 mL), se secó (MgS04) y el solvente se evaporó y se utilizó directamente en el siguiente paso sin purificación adicional. 7-C: Se disolvió éster trimetílico de N-benciloxicarbonil-a-fosfonoglicina (5.63 g, 17 mmol) en CH2CI2 (35 mL); se agregó DBU (5.1 mi, 34 mmol) y la solución se agitó durante 20 minutos. Se agregó en forma de gotas el aldehido 7-B (4.09 g, 17mmol) en la forma de una solución en CH2CI2 (10 mL). La reacción se agitó durante la noche, posteriormente el solvente se eliminó y el residuo se disolvió en EtOAc (100 mL) y se lavó con 1 M NaHS04 (2 x 50 mL) y salmuera, posteriormente se secó (MgS04) y se evaporó in vacuo. El material crudo se purificó mediante cromatografía instantánea utilizando un gradiente de 0-100% EtOAc/hexanos para producir el producto deseado en la forma de un sólido color blanco. 7-D: Se disolvió la olefina 7-C (2.04 g, 4.56 mmol) en MeOH (100 mL), y la solución se le extrajeron los gases antes de la adición del catalizador, sulfonato de (-)-1 ,2-Bis-((2S,3S)-2,5-dimetilfosfolano)etano(ciclooctadieno)-rodio(l )-trifluoro-metano (28 mg, 1 mol%). La mezcla de reacción se colocó en un agitador Parr y se agitó en 60 ps¡ de H2 durante 4 días. Posteriormente el solvente se evaporó ¡n vacuo, y el material crudo se purificó mediante cromatografía instantánea utilizando un gradiente de 0-100% EtOAc/hexanos para producir el producto deseado en la forma de un sólido color blanco. 7-E: Se disolvió el éster metílico 7-D (1.81 g, 4.04 mmol) en dioxano (50 ml_) y se agitó a una temperatura de 0°C. Se agregó en forma de gotas LiOH (203 mg, 4.84 mmol) disuelto en agua (10 ml_), y la solución se templó posteriormente a temperatura ambiente. Después de que el material inicial había desaparecido (mediante LCMS), el solvente se evaporó, y el material crudo se disolvió en EtOAc (100 ml_), se lavó con 1 N NaHS04 (2 x 50 mL) y salmuera (50 ml_), y se le agregó (MgS04). El solvente se eliminó in vacuo y el producto se utilizó directamente en el siguiente paso sin purificación adicional. 7-F a 7-H: Los intermediarios 7-F a 7-H se prepararon siguiendo los métodos análogos a los descritos para preparar los intermediarios del compuesto de referencia 1. 7-I: Este compuesto se preparó a partir de 7-H utilizando métodos análogos a los descritos para la preparación del intermediario 1-E para el compuesto de referencia 1. MS m/z 404.2 (M + 1); 1 H-RM N (CDCI3, 400 MHz) d 7.66-7.64 (1H, m), 7.49-7.47 (1H, m), 7.31-7.26 (2H, m), 4.85-4.64 (1H, m), 3.44-3.16 (1H, m), 2.96-2.88 (2H, m), 1.80-1.55 (4H, m), 1.39-1.14 (13H, m), 0.89-0.72 (4H, m). Compuesto de referencia 8 El compuesto de referencia 8 se preparó a partir de ácido (S)-Boc-nipecótico utilizando los métodos análogos a los descritos para la preparación del compuesto de referencia 6. Compuesto de referencia 9 El compuesto de referencia 9 se preparó comenzando a partir de 3-cianofenilalanina utilizando métodos análogos a los descritos para la preparación del compuesto de referencia 5. Compuesto de referencia 10 El compuesto de referencia 10 se preparó comenzando a partir de ácido Boc-isonipecótico utilizando métodos análogos a los descritos para la preparación del compuesto de referencia 6. Compuesto de referencia 11 Se disolvieron ácido Boc-isonipecótico (3.24 g, 14.1 mmol), clorhidrato de éster metílico de ácido DL-4-amino-3-hidroxi-butírico (2.40 g, 14.1 mmol), y DIEA (7.0 ml_, 42.3 mL) en CH2CI2 (50 mL). Se agregó HATU (5.9 g, 15.5 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El solvente se evaporó, y el residuo crudo se tomó en EtOAc (100 mL). La fase orgánica se lavó con 0.1 M HCI (2 x 100 mL) y salmuera (100 mL), se secó con MgS04, y se evaporó in vacuo. El material crudo se purificó mediante cromatografía instantánea de gel de sílice (gradiente EtOAc/Hexanos) para proporcionar el intermediario 11-B. 11 -C: Se oxidó el alcohol 11-B a la cetona utilizando condiciones análogas a las utilizadas para la preparación del ejemplo 1-F. 11-D: Se disolvió cetona 11-C (1.10 g, 3.21 mmol) en THF (100 mL). Se agregó reactivo de Lawesson's (650 mg, 1.61 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. El solvente se eliminó in vacuo y el material crudo se purificó mediante cromatografía instantánea de gel de sílice (gradiente EtOAc/Hexanos 0:100). 11 : Se saponificó el éster metílico 11-D utilizando los métodos análogos a los descritos para la preparación del compuesto de referencia 6. Compuesto de referencia 12 12-A 12-B Los reactivos y condiciones en la reacción anterior para el compuesto de referencia 12 son: a) (ciclohexilcarboniloxi)succinimida, piridina, DMAP, temperatura ambiente, THF; (b) 1 N NaOH en agua. Se agregaron éster etílico de ácido (4-amino-fenil)-acético (0.895 g, 5.0 mmol) y N-(c¡clohexilcarboniloxi)succinimida (1.051 g, 5.0 mmol) a un frasco de fondo redondo que contiene THF (20 ml_), piridina (0.60 ml_) y DMAP (10 mg). La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La solución clara se diluyó con EtOAc (200 mL), se lavó con 1N HCI (3 x 100 mL) y salmuera (100 mL), y se secó con MgS04. El solvente se evaporó in vacuo para producir el intermediario 12-B en la forma de un sólido color blanco el cual se utilizó sin purificación adicional. El éster etílico 12-B (1.46 g, 5 mmol) se disolvió en 1N NaOH (15 ml_, 15 mmol). Después de que el material de partida había desaparecido (mediante LCMS), la reacción se acidificó con 1 N HCI, para producir el compuesto de referencia 12 en la forma de un precipitado color blanco. Compuesto de referencia 13 13-A 13-B Los reactivos y condiciones en la reacción anterior para el compuesto de referencia 13 son: a) MeS02CI, piridina, temperatura ambiente, THF; (b) 1 N NaOH en agua. Se agregaron éster etílico de ácido (3-Amino-fenil)-acético (0.895 g, 5.0 mmol) y (0.281 ml_, 5.0 mmol) a un frasco de fondo redondo que contiene THF (20 mL) y piridina (0.60 ml_). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La solución clara se diluyó con EtOAc (200 mL), se lavó con 1N HCI (3 x 100 mL) y salmuera, y se secó con MgS04. El solvente se evaporó in vacuo para producir el intermediario 13-B en la forma de un sólido color blanco. El éster etílico 13-b se saponificó siguiendo los métodos análogos a los descritos para la preparación del compuesto de referencia 12, para producir el compuesto de referencia 13.
Compuesto de referencia 14 14-A 14-B Los reactivos y condiciones en la reacción anterior para el compuesto de referencia 14 son: a) CH3COCI, piridina, DMAP, temperatura ambiente, THF; (b) 1 N NaOH en agua. Se agregaron éster etílico de ácido (3-amino-fenil)-acético (0.895 g, 5.0 mmol) y cloruro de acetilo (0.26 ml_, 5.0 mmol) a un frasco de fondo redondo que contiene THF (20 ml_), piridina (0.60 mL) y DMAP (10 mg). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La solución clara se diluyó con EtOAc (200 mL), se lavó con 1N HCI (3 x 100 mL) y salmuera (100 mL), y se secó con MgS04. El solvente se evaporó in vacuo para producir el intermediario 14-B en la forma de un sólido color blanco que se utilizó sin purificación adicional. El éster etílico 14-B se saponificó siguiendo los métodos análogos a los descritos anteriormente, para producir el compuesto de referencia 14. Compuesto de referencia 15 15- A 15-B Los reactivos y condiciones en la reacción anterior para el compuesto de referencia 15 son: a) EtNH2, CH2CI2, DMAP; (b) 1 N NaOH en agua. Se agregaron éster metílico de ácido (4-clorosulfonil-fenil)-acético (0.895 g, 5.0 mmol) y dietilamina (1 ml_) a un frasco de fondo redondo que contiene CH2CI2 (20 ml_) y DMAP (10 mg). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La solución clara se diluyó con EtOAc (200 mL), se lavó con 1N HCI (3 x 100 mL) y salmuera (1 x 100 mL), y se secó con MgS04. El solvente se evaporó in vacuo para producir el intermediario 15-B, el cual se purificó a partir de la mezcla de reacción utilizando una columna de sílice. El éster etílico 15-B se saponificó siguiendo métodos análogos a los descritos anteriormente, para producir el compuesto de referencia 15. Compuesto de referencia 16 16-A 16-B Los reactivos y condiciones en la reacción anterior para el compuesto de referencia 16 son: a) 4-CI-PhB(OH)2l C2H4CI2, Cu(OAc)2, piridina, cernidores moleculares 4A molecular sieves; (b) 1 N NaOH en agua. Se agregaron éster metílico de ácido (3-hidroxi-fenl)-acético (0.268 g, 1.6 mmol), ácido borónico de 4-clorofenil (755 mg, 4.84 mmol), piridina (0.388 mL, 4.8 mmol) y acetato de cobre (II) (477 mg, 2.4 mmol) a un frasco de fondo redondo que contiene 1 ,2-dicloroetano (10 mL) y cernidores moleculares A (300 mg). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La solución clara se diluyó con EtOAc (200 mL), se lavó con 1N HCI (3 x 100 mL) y salmuera (100 mL), y se secó con MgS04. El solvente se evaporó in vacuo para producir el intermediario 16-B, el cual se purificó a partir de la mezcla de reacción utilizando una columna de sílice. El éster metílico 16-B se saponificó siguiendo los métodos análogos a los descritos anteriormente para producir el compuesto de referencia 16. Ejemplo 1 1 -B: Se disolvió KOH pulverizado en forma fina (35 g, 0.622 mol) en DMSO y se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos y posteriormente se enfrió a una temperatura de 0°C. Se disolvió N-Cbz-trans-4-hidroxi-L-prolina (Cbz-Hyp-OH, 1-A) (10g, 43.3 mmol) en DMSO (10 mL) y se agregó, y la mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos adicionales a una temperatura de 0°C. Posteriormente, se agregó bromometilciclohexano (33 g, 0.204 mol) y la mezcla de reacción se agitó a una temperatura de 0°C durante 15 minutos adicionales, después de lo cual el baño de hielo fue eliminado y la mezcla de reacción se dejó templar a temperatura ambiente y agitar durante 4 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua (300 mL) y el envase de reacción se enjuagó con una alícuota adicional de agua (300 mL). La capa acuosa combinada se extractó con éter (2 x 300 mL) y se desechó. La capa acuosa se acidificó con H3P0 al 87% a un pH de 2.3 y posteriormente se extractó con éter (3 x 300 mL). Los extractos de éter combinado se lavaron con agua (2 x 400 mL) y salmuera (2 x 400 mL), se secaron sobre MgS04, se filtraron y concentraron in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice para producir el compuesto 1-B en la forma de un aceite claro. 1 -C: Se cargó un frasco de 40 mL con 1-B (250 mg, 0.695 mmol), el compuesto de referencia 1-E (243 mg, 0.695 mmol, 1. eq), HATU (291 mg, 0.765 mmol, 1.1 eq), ¡Pr2EtN (0.15 mL, 0.834 mmol, 1.2 eq) y CH2CI2 (4mL). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Los reactivos volátiles se eliminaron bajo presión reducida, y la mezcla de reacción se disolvió en EtOAc. Las capas orgánicas se lavaron con NaHS0 , NaHC03 saturada con agua, y salmuera. Las capas orgánicas se secaron posteriormente con MgS04, y el producto se purificó a partir de la mezcla de reacción mediante cromatografía de gel de sílice para producir el compuesto 1-C, el cual se utilizó en la preparación de 1 -D. ? - D: Se cargó un envase de reacción Parr con 1-C (2.5 g, 3.6 mmol), Pd/C (3.6 g, 0.36 mmol, 1 eq), t-BuOH (20 mL) y agua (5 mL). El envase se colocó en un aparato Parr y se agitó durante 18 horas bajo una presión de 50 psi de gas H2. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celita para producir el compuesto 1-D, el cual se utilizó directamente en la preparación de 1-E. 1 -E: Se cargo un frasco de 40 mL con 1-D (100 mg, 0.18 mmol), ácido 4-fenilbutírico (30 mg, 0.18 mmol, 1. eq), HATU (75 mg, 0.20 mmol, 1.1 eq), 1Pr2EtN (0.04 mL, 0.22 mmol, 1.2 eq) y CH2CI2 (2 mL). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Los reactivos volátiles se eliminaron bajo presión reducida y la mezcla de reacción se disolvió en EtOAc. Las capas orgánicas se lavaron con NaHS04, agua, NaHC03 saturada y salmuera. Las capas orgánicas se secaron posteriormente con MgS04, y el producto se purificó a partir de la mezcla de reacción mediante cromatografía de gel sílice 1-E, el cual se utilizó en la preparación de 1-F. 1-F: Se disolvió alcohol (127 mg, 0.18 mmol) en DCM (2 ml_) y se agregó periodinano Dess-Martin (85 mg, 0.2 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El solvente se eliminó in vacuo, y el crudo se purificó mediante cromatografía instantánea (columna de gel de sílice 4 g) utilizando un gradiente de EtOAc: hexanos para producir la cetona 1-F en la forma de una espuma blanca la cual se utilizó en la preparación de 1-G. 1-G: Se disolvió cetona 1-F (128 mg, 0.18 mmol) en DCM (1 ml_) y se agregó TFA 50% en DCM (5 ml_). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y el solvente se eliminó in vacuo, El material crudo se purificó mediante HPLC de fase inversa, y el solvente se liofilizó para producir 1-G en la forma de un polvo color blanco. Ejemplos 2 a 7 El ejemplo 2 se preparó siguiendo los métodos análogos a los descritos para el ejemplo 1, utilizando ácidos 3-tert-butoxicarbonilamino-propiónico para producir el intermediario 2-E. El ejemplo 3, se preparó siguiendo los métodos análogos a los descritos para el ejemplo 1, utilizando el compuesto de referencia 13 para producir el intermediario 3-E. El ejemplo 4, se preparó siguiendo los métodos análogos a los descritos para el ejemplo 1, utilizando el compuesto de referencia 14 para producir el intermediario 3-E. El ejemplo 5, se preparó siguiendo los métodos análogos a los descritos para el ejemplo 1, utilizando ácido (4-etanosulfonilamino-fenil)acético (preparado en una forma análoga a la descrita para el compuesto de referencia 13) para producir el intermediario 5-E. El ejemplo 6 se preparó siguiendo los métodos análogos a los descritos para el ejemplo 1, utilizando el compuesto de referencia 12 para producir el intermediario 6-E. El ejemplo 7 se preparó siguiendo los métodos análogos a los descritos para el ejemplo 1, ácido 4-(metanosulfonilamino)fenilacético para producir el intermediario 7-E. Ejemplo 8 8-B: Se agregaron frans-4-hidroxiprolina (Hyp-OH) (7.90 g, 60.1 mmol) y N-(aliloxicarbon¡loxi)succ¡n¡m¡da (12.0 g, 60.1 mmol) a un frasco de fondo redondo que contiene THF (220 ml_), trietilamina (21 ml_, 150.3 mmol) y agua (55 ml_). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se acidificó la solución clara con 1N HCI (100 ml_) y se extractó con EtOAc (4 x 150 ml_). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (100 mL) y se secó con MgS04. El solvente se evaporó in vacuo para producir el compuesto deseado en la forma de un sólido color blanco, el cual se utilizó sin purificación adicional. 8-C: Este compuesto se preparó mediante la alquilación de 8-B y 1 -cloro-4-clorometil-benceno utilizando métodos análogos a los descritos para la preparación del intermediario 1-B en el ejemplo 1. 8-D: Este compuesto se preparó mediante acoplamiento HATU de 8-C y el compuesto de referencia 1-E utilizando métodos análogos a los descritos para la preparación del intermediario -C en el ejemplo 1. 8-E: Se cargó un frasco de fondo redondo de 50 ml_ con alcohol 8-D (780 mg, 1.16 mmol), Et2NH (1.8 ml_, 17.43 mmol, 15 eq), Pd2(dba)3 (55 mg, 0.06 mmol 0.05 eq), dppe ligando de fosfina (26 mg, 0.06 mmol, 0.05 eq) y THF (5 ml_). Los reactivos se agitaron a temperatura ambiente durante 15 minutos y posteriormente se concentraron hasta secarse. El producto (en la forma de una mezcla de diastereómero) se purificó a partir de la mezcla de reacción mediante cromatografía de gel de sílice utilizando un 2-9% MeOH en un gradiente CH2CI2. La amina 8-E se utilizó posteriormente en la preparación de 8-F. 8-F: Siguiendo los métodos análogos a los descritos para la preparación del intermediario 1-E en el ejemplo 1, se preparó el compuesto 8-F mediante acoplamiento HATU de 8-E y ácido (4-etanosulfonilamino-fenil)-acético (preparado en una forma análoga a la descrita para la preparación de ácido 4-(metanosulfonilamino)fenilacético, el cual se preparó utilizando métodos análogos a los descritos para la preparación del compuesto de referencia 13). 8-G : Este compuesto se preparó mediante oxidación de 8-F utilizando métodos análogos a los descritos para la preparación del intermediario 1-F en el Ejemplo 1. 8-H: Este compuesto se preparó mediante desprotección de 8-G utilizando métodos análogos a los descritos para la preparación del Ejemplo 1. Ejemplos 9 a 30 El ejemplo 9 se preparó siguiendo los métodos análogos a los descritos para el Ejemplo 8, utilizando el compuesto de referencia 15 para producir 9-F. El ejemplo 10 se preparó siguiendo los métodos análogos a los descritos para el Ejemplo 8, utilizando ácido (4-metoxi-fenil)-acético para producir el intermediario 10-F. El ejemplo 11 se preparó siguiendo los métodos análogos a los descritos para el Ejemplo 8, utilizando ácido piridin-4-il-acético para producir el intermediario 11-F. El ejemplo 12 se preparó siguiendo los métodos análogos a los descritos para el Ejemplo 8, utilizando ácido (3-cloro-fenil)-acético para producir el intermediario 12-F. El ejemplo 13 se preparó siguiendo los métodos análogos a los descritos para el Ejemplo 8, utilizando ácido [4-morfolina-4-sulfonil)-fenil]-acético para producir el intermediario 13-F. El ejemplo 14 se preparó siguiendo los métodos análogos a los descritos para el Ejemplo 8, utilizando ácido (3, 5-dicloro-fenil)-acético para producir el intermediario 14-F. El ejemplo 15 se preparó siguiendo los métodos análogos a los descritos para el Ejemplo 8, utilizando ácido (4-fenil-fenill)-acético para producir el intermediario 15-F. El ejemplo 16 se preparó siguiendo los métodos análogos a los descritos para el Ejemplo 8, utilizando ácido (2-dicloro-fenil)-acético para producir el intermediario 16-F. El ejemplo 17 se preparó siguiendo los métodos análogos a los descritos para el Ejemplo 8, utilizando ácido (3-fenoxi-fenil)-acético para producir el intermediario 17-F. El ejemplo 18 se preparó siguiendo los métodos análogos a los descritos para el Ejemplo 8, utilizando ácido ( 2 -fe n i I -tiazol-4-il)-acético para producir el intermediario 18-F. El ejemplo 19 se preparó siguiendo los métodos análogos a los descritos para el Ejemplo 8, utilizando ácido (4-fenilmetanosulfonilamino-fenil)-acético preparado en la forma análoga a los descritos para la preparación del compuesto de referencia 13) para producir un intermediario 19-F. El ejemplo 20 se preparó siguiendo los métodos análogos a los descritos para el Ejemplo 8, utilizando ácido [4-(piperidina-1 -sulfonil)-fenil]-acético para producir el intermediario 20-F.} El ejemplo 21 se preparó siguiendo los métodos análogos a los descritos para el Ejemplo 8, utilizando ácido [3-(4-cloro-fenoxi)-fenil]-acético del compuesto de referencia 16 para producir el intermediario 21-F. El ejemplo 22 se preparó siguiendo los métodos análogos a los descritos para el Ejemplo 8, utilizando ácido [4-(trifluoro-etanosulfonilamino)-fenil]-acético (siguiendo los métodos análogos a los descritos para el compuesto de referencia 13) para producir el intermediario 22-F. Ejemplo 23: Este compuesto se preparó a partir de ácido 1 -Boc-piperidin-4-il-propiónico siguiendo los métodos análogos a los descritos para la preparación del Ejemplo 8. Ejemplo 24: Este compuesto se preparó a partir de ácido N-Boc-4-piperidin-4-il-propiónico siguiendo los métodos análogos a los descritos para la preparación del Ejemplo 8. Ejemplo 25: Este compuesto se preparó a partir de ácido 1 -Boc-piperidin-4-il-acético siguiendo los métodos análogos a los descritos para la preparación del Ejemplo 8. Ejemplo 26: Este compuesto se preparó a partir de ácido 1 -Boc-piperidin-3-il-acético siguiendo los métodos análogos a los descritos para la preparación del Ejemplo 8. Ejemplo 27: Este compuesto se preparó a partir de ácido 1 -Boc-piperidin-3-il-propiónico siguiendo los métodos análogos a los descritos para la preparación del Ejemplo 8. Los ejemplos 28 a 30 se prepararon siguiendo los métodos análogos a los descritos para la preparación del ejemplo 8.
Ejemplo 31 31-B: Se disolvió KOH pulverizado en forma fina (19.4 g, 0.346 mol) en DMSO y se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos y posteriormente se enfrió a una temperatura de 0°C. Se disolvió N-Boc-trans-4-hidroxi-L-prolina (Boc-Hyp-OH, 1-A) (10 g, 43.3 mmol) en DMSO (10 mL) y se agregó, y la mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos adicionales a una temperatura de 0°C. Posteriormente, se agregó cloruro de 4-clorobencil (33 g, 0.204 mol), y la mezcla de reacción se agitó a una temperatura de 0°C durante 15 minutos adicionales, después de lo cual se eliminó el baño de hielo y la mezcla de reacción se dejó templar a temperatura ambiente y se agitó durante 4 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua (300 ml_), y el envase de reacción se enjuagó con una alícuota adicional de agua (300 ml_). La capa acuosa combinada se extractó con éter (2 x 300 mL) y se desechó. La capa acuosa se acidificó con 87% H3P04 a un pH 2.3, y posteriormente se extractó con éter (3 x 300 mL). Los extractos de éter combinado se lavaron con agua (2 x 400 mL) y salmuera (2 x 400 mL), se secaron sobre MgS04, se filtraron y concentraron ¡n vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice con EtOAc/Hexanos (gradiente 0 a 100%) para producir el compuesto 1-B en la forma de un aceite claro. MS m/z 256.1 (M + 1 - Boc); 1H RMN (DMSO-D6, 400 MHz) d 7.39-7.31 (4H, m), 4.52-4.40 (2H, m), 4.16-4.10 (2H, m), 3.48-3.41 (2H, m), 2.40-2.30 (1H, m), 2.03-1.94 (1H, m), 1.39-1.34 (9H, m). 31 -C: Una solución de (trimetilsilil)diazometano (2M en dietiléter) (4.7 mL, 9.45 mmol), se agregó ácido carboxílico 1-B (2.4 g, 8.6 mmol) disuelto en DCM/MeOH (5:1, 25 mL). Cuando el material de partida se había consumido, tal como se determina mediante LCMS, la mezcla de reacción se concentró in vacuo, y el residuo crudo se purificó mediante cromatografía instantánea (gradiente EtOAC: Hexanos) para producir el éster metílico en la forma de un aceite claro. 31 -D: Se cargó un frasco de fondo redondo con una barra de agitación y 1-C (510 mg, 1.38 mmol). Se agregó TFA (50%) en DCM (6mL) y la solución se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. El solvente se eliminó in vacuo, se agregó hexanos y posteriormente se evaporó nuevamente in vacuo hasta secarse, y se repitió si fuera necesario para azeotropar el TFA restante. El material crudo se utilizó directamente en el siguiente paso sin purificación adicional. 31 -E: Este compuesto se preparó a partir de 31-D y ácido {2-[1-(tert-butoxicarbon¡l)piperidin-4-il]-5-metil-1,3-tiazol-4-iljacético comercialmente disponible utilizando los métodos análogos a los descritos para la preparación del Ejemplo 1-E. 31 -F: Este compuesto se preparó a partir de 31-E mediante saponificación de acuerdo con los métodos descritos para la preparación del compuesto de referencia 6. 31 -G : Este compuesto se preparó a partir de 31-F y el compuesto de referencia 3 utilizando los métodos análogos a los descritos para la preparación del ejemplo 1-C. 31 -H : Este compuesto se preparó a partir de 31-G utilizando métodos análogos a los descritos para la preparación del ejemplo 1-F. 31 : El compuesto de referencia 31 se preparó a partir de 31-H utilizando métodos análogos a los descritos para la preparación del ejemplo 1-G. Ejemplos 32 a 43 El ejemplo 32 se preparó a partir del compuesto de referencia 10 siguiendo los métodos análogos a los descritos para la preparación del Ejemplo 31. El ejemplo 33 se preparó siguiendo los métodos análogos a los descritos para la preparación del Ejemplo 31. El ejemplo 34 se preparó a partir del compuesto de referencia 11 siguiendo los métodos análogos a los descritos para la preparación del Ejemplo 8. El ejemplo 35 se preparó a partir del compuesto de referencia 8 siguiendo los métodos análogos a los descritos para la preparación del Ejemplo 8. El ejemplo 36 se preparó a partir del compuesto de referencia 6 siguiendo los métodos análogos a los descritos para la preparación del Ejemplo 8. El ejemplo 37 se preparó a partir del compuesto de referencia 2 siguiendo los métodos análogos a los descritos para la preparación del Ejemplo 8. El ejemplo 38 se preparó a partir del compuesto de referencia 2 siguiendo los métodos análogos a los descritos para la preparación del Ejemplo 8. El ejemplo 39 se preparó a partir del compuesto de referencia 21 siguiendo los métodos análogos a los descritos para la preparación del Ejemplo 8. El ejemplo 40 se preparó a partir del compuesto de referencia 5 y ácido {2-[1 -(tert-butoxicarbonil)piperidin-4-il]-5-metil-1 ,3-tiazol-4-il]acético siguiendo los métodos análogos a los descritos en el Ejemplo 8. El ejemplo 41 se preparó a partir del compuesto de referencia 9 y ácido {2-[1 -(tert-butoxicarbonil)piperidin-4-il]-5-metil-1 ,3-tiazol-4-il]acético siguiendo los métodos análogos a los descritos en el Ejemplo 8. El ejemplo 42 se preparó a partir del compuesto de referencia 7 y ácido {2-[1 -(tert-butox¡carbonil)piperidin-4-il]-5-metil-1 ,3-tiazol-4-il]acético siguiendo los métodos análogos a los descritos en el Ejemplo 8. El ejemplo 43 se preparó a partir del compuesto de referencia 2 y ácido {2-[1 -(tert-butox¡carbonil)piperidin-4-il]-5-metil-1 ,3-tiazol-4-il]acético siguiendo los métodos análogos a los descritos en el Ejemplo 8. La tabla 1 muestra compuestos de la fórmula (1), tal como se describe en los ejemplos 1 a 42.
Tabla 1 Datos Físicos Ejemplo Estructura MS (m/z). Análisis Elemental, y ? RMN 400 MHz (DMS0-rf6) MS m: 710.4 (M + 1); C,7H ,CIF3N,OvS (M+ TFA) C caled, 53.91 Ene. , 50.06; H caled, 5.01 Ene. 4.74; N caled, 8.50 Ene, 7.64; ? RMN d 7.91-7.96 (ni, 1H), 7.75-7.80 (m, 111), 7.63-7.67 (m, 1H), 7.50-7.57 (ni, 1H), 7.37-7.41 (??, 2H), 7.29-7.32 9 (m, 2H), 7.24 (s, 4H), 4.43-4.51 (m, 2H), 4.28 <s, LH), 3.70 (s, 2H), 3.06- 3.12 (m; 2H), 3.80-3.92 (m, 3H), 2.29- 2.32 (m, IH),2.12-2.l6(m, 1H): 1.58- I.76(m,4H), 1.27-1.31 (in, 3H) MS m/z 633.4 (M + 1); ? RMN d 7.93 (d, 1H J= 8.0Hz), 7.78 (d, 1H7= 8.0Hz), 7.62-7.66 (m, 1H), 7.52-7.59 (m, 2H), 7.35-7.41 (m, 2H), 7.27 (d, 2H J= 8.0 Hz), 7.14-7.19 (m, 2H), 6.88 (d, 2H J= 8.0Hz), 7.53-7.59 (m, 1 H), 4.37- 10 4.48 (m, 3H), 4.25-4.26 (m, 2H), 4.09 (s, 4H), 3.77 (s, 3H).4.64 (s, 2H), 2.88 H2N (s, 2H), 2.28-2.34 (m, 1H), 2.10-2.18 (ni, IH), 1.99-2.05 (m, 1H).1.58-1.77 (m, 5H). MS m z 604.3 (M + 1), ? RMN 57.93 (d), 8.72 (s, 1H), 7.78-7.81 (ra.1H), 7.50-7.67 (ni, 2H), 7.34-7.41 (m, 3H). 7.02 (s, 2H), 5.47-5.53 (m, 1H), 4.46- 4.56 (m, 2H), 4.294. 1 (ni, 1H), 3.95- 11 4.02 (m.2H).3.73-3.82 (ni, 2H), 2.86 (s, 2H), 2.54 (s, 2H), 2.31-2.37 (1H). NH2 2.06-2.15 (ni, 1H), 1.52-1.74 (ni, 3H).
Q MS ms 637.2 (M + 1) 12 NH2 ? Ejemplos 51 a 53 Los ejemplos 51 a 53 de la tabla 2, son compuestos de ejemplo de la presente invención que tienen la fórmula (1) que comprende prolinas sustituidas con 3-alquil o 3-aril, las cuales pueden prepararse repitiendo los procedimientos descritos en los ejemplos anteriores, utilizando materiales de partida adecuados considerados por los expertos en la técnica. Tabla 2 La capacidad de adaptación de un inhibidor de proteasa de activación mediante canal tal como un inhibidor de prostasina para el tratamiento de una enfermedad transmitida mediante la inhibición de una proteasa de activación mediante canal, se puede probar determinando el efecto inhibidor de proteasa de activación mediante canal en: (1) la proteasa de activación mediante canal nativa aislada purificada o recombinante, utilizando un formato de ensayo bioquímico adecuado, utilizando el método descrito en la publicación de Shipway y asociados.; Biochem. Biophys. Res. Commun. 2004; 324(2):953-63); y/o (2) la función de transporte de canal de ión/canal de ión en células aisladas adecuadas o epitelia confluente, utilizando los métodos descritos en las publicaciones de Bridges y asociados.; Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. 2001; 281 (1 ):L16-23; y Donaldson y asociados.; J. Biol. Chem. 2002; 277(10):8338-45. Ensayos bioquímicos La prostasina y matriptasa humanas recombinantes y la prostasina de cerdo de guinea se generaron de acuerdo con los métodos descritos en la publicación de Shipway y asociados., Biochem. Biophys. Res. Commun. 2004; 324(2): 953-63). Las enzimas recombinantes se incuban en un amortiguador de electrolito que contiene los compuestos de prueba o vehículo en una placa de ensayo de depósitos múltiples adecuada, tal como una plata de 96 ó 384 depósitos. En un tiempo definido después del mezclado de las enzimas con el compuesto o vehículo, se agregó un substrato de péptido fluorescente adecuado a la mezcla de ensayo. Conforme el substrato se disasoció mediante la enzima activa, incrementó la fluorescencia (medida, utilizando un lector de placa de fluorescencia adecuado) y se puede cuantificar el rango de cambio del substrato (por ejemplo actividad enzimática), y por lo tanto el efecto inhibidor de cualquier compuesto de prueba. La eficacia de los compuestos de prueba se expresa como la concentración que induce a una atenuación de 50% en la actividad enzimática (K¡). En general, los compuestos de la presente invención pueden tener valores K¡ de 0.1 nM a 5 µ?. En algunos ejemplos, los compuestos de la presente invención pueden tener valores K¡ de 0.1 nM a 500 nM; de 0.1 nM a 50 nM; de 0.1 nM a 5 nM; o de 0.1 nM a 0.5 nM. En ejemplos particulares, los compuestos de la presente invención pueden tener valores K¡ de 0.1 nM a 0.5 nM; de 0.5 nM a 5 nM; de 5 nM a 50 nM; de 50 nM a 500 nM; o de 500 nM a 5 µ?. Aun en otros ejemplos, los compuestos pueden tener valores K¡ menores a 0.1 nM o mayores a 5 µ?. Transporte de ión epitelial Las células epiteliales bronquiales humanas se cultivan de acuerdo con métodos descritos en la publicación de Danahay y asociados., Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. 2002; 282(2):L226-36). Cuando las células epiteliales diferenciadas en forma adecuada (días 14 a 21 después del establecimiento de una interfase apical-aire), se tratan con cualquier vehículo, aprotinina (200 g/ml) o compuesto de prueba durante 90 minutos. Las epitelias se colocan posteriormente, utilizando Cámaras tal como se describe en la publicación de Danahay y asociados., Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. 2002; 282(2):L226-36), manteniendo la concentración del vehículo, aprotinina o compuesto de prueba en la parte apical de la epitelia. Posteriormente se mide la corriente de corto circuito (ISC) mediante fijación de voltaje del epitelio a cero milivolts. El ISC sensible a amilorida, se mide posteriormente mediante la adición de amilorida (10 µ?) a la superficie apical de la epitelia. La potencia del compuesto de prueba se expresa como la concentración que induce a una inhibición del 50% del componente sensible a aprotinina total del ISC sensible a amilorida. En general, los compuestos de la presente invención pueden tener valores IC50 de 1 nM a 10 µ?. En algunos ejemplos, los compuestos de la presente invención pueden tener valores IC50 de 1 nM a 1 µ?; o más particularmente de 1 nM a 100 nM. Aún en otros ejemplos, los compuestos de la presente invención pueden tener valores IC50 de 100 nM a 1 µ?, o de 1 µ? a 10 µ?. Aún en otros ejemplos, los compuestos pueden tener valores IC50 menores a 1 nM o mayores a 10 µ?. Diferencia potencial traqueal (in vivo) Se anestesiaron cerdos de Guinea, utilizando anestesia de inhalación de acción corta tal como halotano y N20. Mientras estaban bajo anestesia de acción corta, se insertó una aguja de gabaje oral en la traquea mediante la ruta orofaríngea. Una vez dentro de la traquea, se introdujo en las vías respiratorias un volumen pequeño (50-200 µ?) de vehículo o compuesto de prueba, en un diluyente con base acuosa adecuado. Posteriormente los animales se recuperaron y quedaron plenamente ambulatorios. Como alternativa, los compuestos de prueba pueden ser administrados a los animales, utilizando aerosol o dosificación en polvo seco. En un tiempo definido después de la dosificación, los animales se anestesiaron quirúrgicamente, utilizando una anestesia adecuada tal como cetamina y xilazina. Posteriormente la traquea se expone y se inserta un electrodo de puente de agar de plástico en el lumen traqueal. Un electrodo de referencia también se inserta en las capas del músculo del cuello del animal. Posteriormente se midió la diferencia potencial traqueal, utilizando un voltómetro de impedancia superior adecuado tal como se describe en la publicación de Takahashi y asociados., Toxicol Appl Pharmacol. 1995; 131(1):31-6. La potencia del compuesto de prueba se expresa como la dosis que induce a una reducción en 50% en el componente sensible de la diferencia potencial traqueal. Quedará entendido que los ejemplos y modalidades aquí descritos son únicamente con propósitos de ilustración, y que se les podrá ocurrir a los expertos en la técnica varias modificaciones o cambios a la luz de los mismos, y estarán incluidas dentro del espíritu y alcance de la presente solicitud y de las reivindicaciones adjuntas. Todas las publicaciones, patentes y solicitudes de patente aquí mencionadas, están incorporadas para todos los propósitos a la presente invención como referencia.

Claims (27)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de la fórmula (1): (1) y sales, hidratos, solvatos y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde J es un anillo carbocíclico fusionado o monocíclico de 5 a 12 miembros, anillo de arilo, heteroarilo o heterocíclico que contiene N, O y/o S; R1 es -(CR2)i-NR2, -(CR2)i-NRC( = NR)-NR2, -(CRz)^ C( = NR)-NR2 o un anillo heterocíclico no aromático que contiene nitrógeno de 5 a 7 miembros; W-R2 es un sustituyente en cualquier posición en el anillo
  2. A; W es o -0(CR2)k, -S(CR2)k, -S(0)(CR2)k, -S02(CR2)k ó -OC(0)(CR2)k; Rz es C-i-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, R6, CR9 = en donde E es un anillo heterocíclico o carbocíclico fusionado o monocíclico de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido; o W-R2 juntos forman C1.6 alquilo, un arilo de 5 a 7 miembros o -OC(0)NR7R8;
  3. R3 es NR7R8 o R6; R4 y R5 son independientemente H, Ci-6 alquilo, OH, o C1-6 alcoxi ; R7 y R8 son independientemente H, C-i-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2.6 alquinilo o -(CR2)i-R6; o R7 y R8 junto con N pueden formar un anillo heterocíclico fusionado o monocíclico de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido; R es H o C 1-6 alquilo; R10 es halo, Ci-6 alquilo, Ci-6 alcoxi, OR11 o -(CR2)i-R11; R6, R11 y X son independientemente un anillo carbocíclico de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido, anillo heterocíclico, arilo o heteroarilo; o R 1 es H o Ci-6 alquilo; cada R es H, o C-i-6 alquilo, C2-6 alquenilo, o C2-6 alquinilo, en donde un carbono puede ser opcionalmente sustituido o reemplazado con NR, O ó S; i es 0-1 ; k y I son independientemente 0-6; m y n son independientemente 1-6; y p es 0-3. 2. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es -(CH2)1-NH2, -(CH2)i-NHC( = NH)-NH2 o -(CH2)1-C( = NH)-NH2NH2, en donde cada 1 es 0-1; o R1 es piperidinilo. 3. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque W es -0(CR2)k-, - S(CR2)k-, -S(0)(CR2)k-, -S02(CR2)k- o -OC(0)(CR2)k-; y k es 1.
  4. 4. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque R2 es un fenilo, C5-7 cicloalquilo, tienilo, furanilo, piperidinilo, metilenciclohexilo, opcionalmente substituido.
  5. 5. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque R3 es un fenilo, piridilo, tiazolilo, piperidinilo o NR7R8 opcionalmente substituido; o en donde R7 y R8 ambos son H, o R7 y R8 junto con N forman un piperidinilo opcionalmente substituido.
  6. 6. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque R, R4, R5, R7 y R8 cada uno son H.
  7. 7. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque R6 es un fenilo, C3- 7cicloalquilo, piridilo, tiazolilo, piperidinilo, ciclohexanol, imidazolilo, tienilo, furanilo opcionalmente substituido.
  8. 8. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque X es ciciohexilo, fenilo o pipieridinilo. 9. compuesto tal como se describe reivindicación 1, caracterizado porque -J-(R10)P juntos son
  9. Z es O o S; Z1, Z2, Z3 o Z4 son independientemente N, CH o C cuando se adhieren a R10; Z5, Z6 o Z7 son independientemente N, O, S, CH o C cuando se adhieren a R10; R10 es C1-6 alquilo o -(CR2)i-R11; R11 es fenilo o C5-7 cicloalquilo; y p es 0 a 1.
  10. 10. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque J es benzotiazolilo, benzoxazolilo, tiazolilo o oxadiazolilo.
  11. 11. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto es de la fórmula (2A) o (2B): ó
  12. 12. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 11, caracterizado porque Y es fenilo, piridilo, tiazolilo o piperidinilo.
  13. 13. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 11, caracterizado porque R 2 es -L-(CH2)i-R13; y R 3 es un Ci-6alquilo, C3-7cicloalquilo, morfolinilo, fenilo piperidinilo opcionalmente halogenado.
  14. 14. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto tal como se describe en la reivindicación 1 y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
  15. 15. Un método para modular una proteasa de activación mediante canal, caracterizado porque comprende administrar a un sistema o un sujeto que necesita del mismo, una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de la reivindicación 1 o sales farmacéuticamente aceptables o composiciones farmacéuticas del mismo, modulando de esta forma la proteasa de activación mediante canal.
  16. 16. El método tal como se describe en la reivindicación 15, caracterizado porque la proteasa de activación mediante canales prostasina, PRSS22, TMPRSS (por ejemplo, TMPRSS11 B, TMPRSS11 E), TMPRSS2, TMPRSS3, TMPRSS4 (MTSP-2), matriptasa (MTSP-1), CAP2, CAP3, tripsina, catepsina A, o elastasa de neutrófilo.
  17. 17. El método tal como se describe en la reivindicación 16, caracterizado porque la proteasa de activación mediante canal es prostasina.
  18. 18. El método tal como se describe en la reivindicación 15, caracterizado porque comprende administrar el compuesto tal como se describe en la reivindicación 1 o sales farmacéuticamente aceptables o composiciones farmacéuticas del mismo, a sistemas de células o tejido, o a un sujeto humano o animal.
  19. 19. El método tal como se describe en la reivindicación 18, caracterizado porque las células son células epiteliales bronquiales.
  20. 20. Un método para aminorar una condición transmitida por una proteasa de activación mediante canal, en donde el método comprende administrar a un sistema o sujeto que necesita de dicho tratamiento, una cantidad efectiva de un compuesto tal como se describe en la reivindicación 1, o sales farmacéuticamente aceptables o composiciones farmacéuticas del mismo, y opcionalmente en combinación con un segundo agente terapéutico, tratando de esta forma la condición.
  21. 21. El método tal como se describe en la reivindicación 20, caracterizado porque la proteasa de activación mediante canales PRSS22, TMPRSS11 (por ejemplo, TMPRSS11 B, TMPRSS11 E), TMPRSS2, TMPRSS3, TMPRSS4 (MTSP-2), matriptasa (MTSP-1), CAP2, CAP3, tripsina, catepsina A, o elastasa de neutrófilo.
  22. 22. El método tal como se describe en la reivindicación 21, caracterizado porque la proteasa de activación mediante canal es prostasina.
  23. 23. El método tal como se describe en la reivindicación 20, caracterizado porque la condición está asociada con el movimiento de fluido a través de la epitelia de transporte de iones o la acumulación de mucosa y esputo en los tejidos respiratorios o una combinación de los mismos.
  24. 24. El método tal como se describe en la reivindicación 20, caracterizado porque la condición es fibrosis quística, disquinesia ciliar primaria, carcinoma de pulmón, bronquitis crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, asma o una infección del tracto respiratorio.
  25. 25. El método tal como se describe en la reivindicación 20, caracterizado porque el segundo agente terapéutico es un antiinflamatorio broncodilatador antihistamínico, antitusivo, antibiótico o DNasa.
  26. 26. El uso de un compuesto tal como se describe en la reivindicación 1, o sales farmacéuticamente aceptables o composiciones farmacéuticas del mismo, y opcionalmente en combinación con un segundo agente terapéutico para modular una proteasa de activación mediante canal.
  27. 27. El uso de un compuesto tal como se describe en la reivindicación 1, o sales farmacéuticamente aceptables o composiciones farmacéuticas del mismo, y opcionalmente en combinación con un segundo agente terapéutico, en la fabricación de un medicamento para tratar una condición transmitida por una proteasa de activación mediante canal.
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