CN101687864A - 作为组织蛋白酶k抑制剂的1-氰基环丙基-衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于治疗与半胱氨酸蛋白酶活性有关的疾病的式(I)的化合物和组合物。该化合物是半胱氨酸蛋白酶的可逆抑制剂，所述半胱氨酸蛋白酶包括组织蛋白酶B、K、C、F、H、L、O、S、W和X。特别感兴趣的是与组织蛋白酶K有关的疾病。

Description

作为组织蛋白酶K抑制剂的1-氰基环丙基-衍生物
本发明涉及用于治疗与半胱氨酸蛋白酶活性有关的疾病的化合物和组合物。所述化合物是半胱氨酸蛋白酶的可逆抑制剂，所述半胱氨酸蛋白酶包括组织蛋白酶B、K、C、F、H、L、O、S、W和X。特别感兴趣的是与组织蛋白酶K有关的疾病。另外，本发明还公开了制备这种抑制剂的方法。
组织蛋白酶K是半胱氨酸蛋白酶的番木瓜酶超家族的成员，半胱氨酸蛋白酶还包括组织蛋白酶B、C、F、H、L、O、S、W和X。组织蛋白酶K是溶酶体胶原酶样酶，在破骨细胞中被高度表达并且在骨骼生长和发育中的骨有机基质的更新和降解中起作用，还在疾病中起作用。在这方面，组织蛋白酶K的抑制剂在治疗，但不限于，骨质疏松症、骨关节炎、哮喘、类风湿性关节炎、转移性骨病、溶骨性骨癌和骨相关性神经性疼痛中可为有用的试剂。
因此，本发明提供式(I)的化合物及其药学可接受的盐：
Figure G2008800219558D00011
其中：
A是5-7元脂族环，其任选地含有双键以及任选地包含氧原子作为环成员并且任选地被最多三个各自独立地选自以下的取代基取代：卤素，C1-2烷基和C3-4碳环基；
R是氢或C1-6烷基；
R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成5-7元单环饱和或部分不饱和杂环，该环与第二单环饱和、部分不饱和或不饱和环共用至少一个原子从而形成双环体系；
该双环体系与第三饱和、部分不饱和或不饱和环共用至少一个原子从而形成包含最多19个环原子的三环体系，
并且其中该三环体系任选地包含最多五个各自独立地选自O、S或N原子的杂原子，并且任选地被最多三个各自独立地选自以下的取代基取代：苯基，苄基，萘基，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，氰基，卤素，COOR3，COR3，NO2，OR3，CONR4R5，NR4R5，C1-2烷磺酰基-，包含最多7个环原子的单环杂芳基和包含最多12个碳原子的双环杂芳基，
并且该三环体系任选地在相邻碳原子上被基团-O-C(R8)2-O-取代从而形成1，3-二氧戊环并基团，其中每个R8是氢或卤素原子，
并且其中
(i)苯基，萘基，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基和苄基任选地进一步被最多三个各自独立地选自以下的取代基取代：卤素，NR4R5，SO2R3，CONR4R5，氰基，OR3，SO2NR4R5，NSO2R3，NR4COR5和C1-6烷基，作为取代基的C1-6烷基自身任选地被最多三个独立地选自以下的取代基取代：卤素，氰基，SO2R3，NR4R5，OR3，SO2NR4R5，NSO2R3，NR4COR5和CONR4R5，
和
(ii)单环或双环杂芳基任选地进一步被最多三个各自独立地选自以下的取代基取代：卤素，NR4R5，SO2NR4R5，NSO2R3，NR4COR5，CONR4R5，SO2R3，氰基，OR3和苯基，作为取代基的苯基自身任选地被最多三个卤素基团，SO2R3或C1-6烷基取代，作为苯基的取代基的C1-6烷基自身任选地被最多三个独立地选自以下的取代基取代：卤素，氰基，SO2R3，SO2NR4R5，NSO2R3，NR4COR5，NR4R5，OR3，C3-7碳环基和CONR4R5；
R3选自氢，C1-6烷基，C3-7碳环基，苯基，单环杂芳基，包含最多三个各自独立地选自O、S或N原子的杂原子的4-7元单环饱和杂环，并且其中C1-6烷基和苯基和单环杂芳基各自可任选地被最多三个独立地选自以下的基团取代：卤素，氰基，CONR4R5，NR4R5，SO2NR4R5，NSO2R3和SO2R3；
R4和R5独立地是氢，C1-6烷基，COR3，包含最多7个环原子的单环杂芳基或包含最多12个环原子的双环杂芳基，或者R4和R5与它们所连接的氮一起形成5-7元单环饱和杂环，该杂环任选地包含最多三个另外的各自独立地选自O、S或N原子的杂原子并且任选地被C1-6烷基取代，所述C1-6烷基任选地被NR6R7取代；
R6和R7独立地是氢，C1-6烷基，或者R6和R7与它们所连接的氮一起形成5-7元单环饱和杂环，该杂环任选地包含最多三个另外的各自独立地选自O、S或N原子的杂原子。
在本发明说明书的背景下，除非另有陈述，否则烷基、烯基或炔基或者在取代基中的烷基、烯基或炔基部分可为直链或支链的。然而，提到的单独的烷基诸如“丙基”，仅特指直链型式，提到的单独的支链烷基诸如叔丁基，仅特指支链型式。例如，“C1-3烷基”包括甲基、乙基、丙基和异丙基，并且“C1-6烷基”的例子包括“C1-3烷基”的例子以及另外包括叔丁基、戊基、2，3-二甲基丙基、3-甲基丁基和己基。“C1-8烷基”的例子包括“C1-6烷基”的例子并且另外包括庚基、2，3-二甲基戊基、1-丙基丁基和辛基。类似的约定适用于其它术语，例如“C2-6烯基”包括乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、3-甲基丁-1-烯基、1-戊烯基和4-己烯基，并且“C2-6炔基”的例子包括乙炔基、1-丙炔基、3-丁炔基、2-戊炔基和1-甲基戊-2-炔基。
“C3-4碳环基”是饱和的、部分饱和的或不饱和的、包含3-4个碳环原子的单环，其中-CH2-基团可任选地被-C(O)-替代，“C3-4碳环基”的适当的例子是环丙基和环丁基。
“C3-7碳环基”是饱和的、部分饱和的或不饱和的、包含3-7个碳环原子的单环，其中-CH2-基团可任选地被-C(O)-替代，“C3-7碳环基”的适当的例子是环丙基，环戊基，环丁基，环己基，环己烯基，4-氧代环己-1-基和3-氧代环庚-5-烯-1-基。
芳基包括苯基和萘基。
“单环杂芳基”包括含有一个或多个选自N、S、O的杂原子的5或6元环。例子包括吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，吡咯基，哒嗪基，噻唑基，噁唑基，吡唑基，咪唑基，呋喃基，噻吩基和三唑基。单环杂芳基的具体例子包括吡啶基，特别是吡啶-2-基和吡啶-6-基。
“5-7元单环饱和或部分饱和的杂环”的例子包括吡咯烷基，哌啶基，高哌啶基，哌嗪基，吗啉基，高吗啉基，硫代吗啉基，1，1-二氧代硫代吗啉基，1，4-二氮杂环庚烷基和高哌嗪基。任选地包含一个或多个O、S或N原子的5、6或7元单环饱和杂环的具体例子包括吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基，高哌嗪基，1，4-二氮杂环庚烷基，特别是吡咯烷-1-基，哌啶-1-基，哌嗪-1-基，高哌嗪-1-基和1，4-二氮杂环庚烷-1-基。
“4-7元单环饱和杂环”的例子包括氮杂环丁基，吡咯烷基，哌啶基，高哌啶基，哌嗪基，吗啉基，高吗啉基，硫代吗啉基，1，1-二氧代硫代吗啉基和高哌嗪基。任选地包含一个或多个O、S或N原子的5、6或7元单环饱和杂环的具体例子包括氮杂环丁基，吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基，高哌嗪基，特别是氮杂环丁-1-基，吡咯烷-1-基，哌啶-1-基，哌嗪-1-基，高哌嗪-1-基。
“三环体系”的例子包括1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚基，5，7，8，9-四氢-6H-吡咯并[2，3-b：4，5-c′]联吡啶基，1，3，4，5-四氢-2H-吡咯并[2，3c：4，5-c′]联吡啶基，1，3，4，5-四氢-2H-吡咯并[3，2-c：4，5-c′]联吡啶基，5，6，7，9-四氢-8H-吡啶并[3′，4′：4，5]吡咯并[2，3-b]吡嗪基，5，6，7，9-四氢-8H-吡咯并[3，2-b：4，5-c′]联吡啶基，5，7，8，9-四氢-6H-吡啶并[3′，4′：4，5]吡咯并[2，3-c]哒嗪基，1，2，3，4-四氢[1]苯并呋喃并[3，2-c]吡啶基，6，7，8，9-四氢呋喃并[3，2-b：4，5-c′]联吡啶基，5，6，7，8-四氢呋喃并[2，3-b：4，5-c′]联吡啶基，5，6，7，8-四氢噻吩并[2，3-b：4，5-c′]联吡啶基，1，2，3，4-四氢[1]苯并噻吩并[3，2-c]吡啶基，6，7，8，9-四氢噻吩并[3，2-b：4，5-c′]联吡啶基，5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[4′，5′：4，5]吡咯并[3，2-c]吡啶基，5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[5′，4′：4，5]吡咯并[3，2-c]吡啶基，5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2′，3′：4，5]吡咯并[3，2-c]吡啶基，5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3′，2′：4，5]吡咯并[3，2-c]吡啶基，5，6，7，8-四氢-4H-呋喃并[2′，3′：4，5]吡咯并[3，2-c]吡啶基，5，6，7，8-四氢-4H-呋喃并[3′，2′：4，5]吡咯并[3，2-c]吡啶基，5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噁唑并[4′，5′：4，5]吡咯并[3，2-c]吡啶基，5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噁唑并[5′，4′：4，5]吡咯并[3，2-c]吡啶基，1，4，5，6，7，8-六氢咪唑并[4′，5′：4，5]吡咯并[3，2-c]吡啶基，3，4，5，6，7，8-六氢咪唑并[4′，5′：4，5]吡咯并[3，2-c]吡啶基，2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]-7-氮杂吲哚基，2，3-二氢-1H-螺[异喹啉-4，4′-哌啶基]，苯并呋喃并[3，2-c]-1，2，3，4-四氢吡啶基。任选地包含一个或多个O、S或N原子的三环体系的具体例子包括1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚基，5，7，8，9-四氢-6H-吡咯并[2，3-b：4，5-c′]联吡啶基，2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]-7氮杂吲哚基，2，3-二氢-1H-螺[异喹啉-4，4′-哌啶基]，苯并呋喃并[3，2-c]-1，2，3，4-四氢吡啶基，并且特别是1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-基和5，7，8，9-四氢-6H-吡咯并[2，3-b：4，5-c′]联吡啶-6-基，2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]-7氮杂吲哚-2-基，2，3-二氢-1H-螺[异喹啉-4，4′-哌啶-2-基]，苯并呋喃并[3，2-c]-1，2，3，4-四氢吡啶-2-基。
术语“卤代”指氟代、氯代、溴代和碘代。
当任选的取代基选自“最多三个”基团时，可理解为，该定义包括所有的取代基都选自特定基团中的一种，或者所述取代基选自特定基团中的两种或更多种。类似的约定适用于选自“1或2”个基团的取代基。
一些式(I)化合物能够以立体异构形式存在。可理解为，本发明涵盖了式(I)化合物的所有的几何异构体和光学异构体及其混合物，包括外消旋物在内。
可理解为，如上定义的一些式I的化合物可表现出互变异构现象。特别地，互变异构可影响任何携带1或2个氧代取代基的杂环基团。可理解为，本发明在其定义内包含任何的这种互变异构形式或其混合物，其具有上述活性并且不仅仅限于在所绘制的式中或在实施例中所提及的任何一种互变异构形式。
还可理解为，某些式(I)化合物及其盐可以溶剂合物和非溶剂合物的形式存在，诸如例如，以水合物形式存在。可理解为，本发明涵盖所有这些溶剂合物形式。
式(I)化合物的合适的药学可接受的盐是例如式(I)化合物的酸加成盐，例如，与无机酸或有机酸诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、三氟乙酸、柠檬酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、酒石酸或马来酸形成的酸加成盐；或者，例如，具有足够酸性的式(I)化合物的盐，例如，碱金属盐或碱土金属盐诸如钙盐或镁盐，或者铵盐。式(I)化合物的另外的合适的药学可接受盐是例如在给药式(I)化合物后在人体或动物体内形成的盐。
本发明的化合物可以前药的形式被给药，所述前药是在人体或动物体内分解释放本发明化合物的化合物。可使用前药来改变本发明化合物的物理性质和/或药代动力学性质。当本发明的化合物包含合适的、可连接上改性基团的基团或取代基时可以形成前药。前药的例子包括可在式(I)化合物中的羧基或羟基处形成的可在体内裂解的酯衍生物以及可在式(I)化合物中的羧基或氨基处形成的可在体内裂解的酰胺衍生物。
因此，本发明包括那些可通过有机合成被制得的以及经由其前药的裂解在人体或动物体内可被获得的上述的式(I)化合物。因此，本发明包括那些通过有机合成手段被制得的以及经由前体化合物的代谢在人体或动物体内生成的式(I)化合物，也就是说，式(I)化合物可以是合成制得的化合物或者是代谢生成的化合物。
式(I)化合物的合适的药学可接受的前药是基于合理的医学判断适于对人体或动物体给药而没有不希望的药理学活性也没有过度的毒性的物质。
已经描述了多种形式的前药，例如，参见以下文献：-
a)Methods in Enzymology，Vo1.42，p.309-396，K.Widder等人编(Academic Press，1985)；
b)Design of Pro-drugs，H.Bundgaard编，(Elsevier，1985)；
c)A Textbook of Drug Design and Development，Krogsgaard-Larsen和H.Bundgaard编，第5章“Design and Application of Pro-drugs”，H.Bundgaard p.113-191(1991)；
d)H.Bundgaard，Advanced Drug Delivery Reviews，8，1-38(1992)；
e)H.Bundgaard等人，Journal of Pharmaceutical Sciences，77，285(1988)；
f)N.Kakeya等人，Chem.Pharm.Bull.，32，692(1984)；
g)T.Higuchi和V.Stella，“Pro-Drugs as Novel Delivery Systems”，A.C.S.Symposium Series，第14卷；和
h)E.Roche(编辑)，“Bioreversible Carriers in Drug Design”，Pergamon Press，1987。
具有羧基的式(I)化合物的合适的药学可接受的前药是例如其体内可裂解的酯。含有羧基的式(I)化合物的体内可裂解酯是例如药学可接受的酯，其在人体或动物体内裂解生成母体酸。用于羧基的合适的药学可接受的酯包括(1-6C)烷基酯诸如甲基、乙基和叔丁基，(1-6C)烷氧基甲基酯诸如甲氧基甲基酯，(1-6C)烷酰基氧基甲基酯诸如新戊酰基氧基甲基酯，3-酞酸酯，(3-8C)环烷基羰基氧基-(1-6C)烷基酯诸如环戊基羰基氧基甲基和1-环己基羰基氧基乙基酯，2-氧代-1，3-二氧戊烯基甲基酯诸如5-甲基-2-氧代-1，3-二氧戊烯-4-基甲基酯，以及(1-6C)烷氧基羰基氧基-(1-6C)烷基酯诸如甲氧基羰基氧基甲基和1-甲氧基羰基氧基乙基酯。
具有羟基的式(I)化合物的合适的药学可接受的前药是例如其体内可裂解的酯或醚。含有羟基的式(I)化合物的体内可裂解的酯或醚是例如药学可接受的酯或醚，其在人体或动物体内裂解生成母体羟基化合物。用于羟基的合适的形成药学可接受的酯的基团包括无机酯诸如磷酸酯(包括磷氨酸(phosphoramidic)环状酯)。用于羟基的另外合适的形成药学可接受的酯的基团包括(1-10C)烷酰基诸如乙酰基、苯甲酰基、苯基乙酰基，以及被取代的苯甲酰基和苯基乙酰基，(1-10C)烷氧基羰基诸如乙氧基羰基，N，N[二-(1-4C)烷基]氨基甲酰基，2-二烷基氨基乙酰基和2-羧基乙酰基。苯基乙酰基和苯甲酰基上的环取代基的例子包括氨基甲基，N-烷基氨基甲基，N，N-二烷基氨基甲基，吗啉代甲基，哌嗪-1-基甲基和4-(1-4C)烷基哌嗪-1-基甲基。用于羟基的合适的形成药学可接受的醚的基团包括α-酰氧基诸如乙酰氧基甲基和新戊酰基氧基甲基。
具有氨基的式(I)化合物的合适的药学可接受的前药是例如其体内可裂解的酰胺衍生物。得自氨基的合适的药学可接受的酰胺包括例如与(1-10C)烷酰基形成的酰胺，所述(1-10C)烷酰基为诸如乙酰基、苯甲酰基、苯基乙酰基，以及被取代的苯甲酰基和苯基乙酰基。苯基乙酰基和苯甲酰基上的环取代基的例子包括氨基甲基，N-烷基氨基甲基，N，N-二烷基氨基甲基，吗啉代甲基，哌嗪-1-基甲基和4-(1-4C)烷基哌嗪-1-基甲基。
式(I)化合物的体内作用可部分地由在给药式(I)化合物后在人体或动物体内形成的一种或多种代谢物所发挥。如上所述，式(I)化合物的体内作用还可由前体化合物(前药)的代谢来发挥。
本发明的具体的新型化合物包括例如其中除非另有说明否则每个A、R、R1和R2具有上文或下文所定义的任何含义的式(I)化合物或其药学可接受的盐：
方便地，A是任选地含有双键以及任选地包含氧原子作为环成员并且任选地被1、2或3个独立地选自卤素和C3-4碳环基的取代基取代的5-7元脂族环。双键可存在于环A的任何合适的位置。除了双键之外，如果需要，氧原子可存在于环A的任何合适的位置。
方便地，A是任选地被1、2或3个独立地选自卤素和C3-4碳环基的取代基取代的5-7元脂族环。更方便地，A选自环戊烷、降蒎烷、环庚烷和环己烷中任一种。更方便地，A是环己烷。
方便地，R是氢或C1-4烷基。
更方便地，R是氢，甲基，乙基或丙基。
更方便地，R是氢。
方便地，R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成5-6元单环饱和或部分饱和的杂环，该环与第二饱和或不饱和环共用两个原子从而形成双环体系，该双环体系与第三饱和或不饱和环共用1或2个原子从而形成含有总共最多18个原子的三环体系，该三环体系可任选地含有最多三个各自独立地选自O、S或N原子的杂原子并且可任选地被最多三个如上文或下文所定义的取代基取代。
方便地，由R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成的三环体系含有最多15个原子。
方便地，由R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成的三环体系可任选地含有最多三个各自独立地选自O或N原子的杂原子并且可任选地被最多三个如上文或下文所定义的取代基取代。更方便地，三环体系可任选地被1或2个由上文或下文所定义的取代基取代。
方便地，由R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成的三环体系可任选地含有最多三个各自独立地选自O、S或N原子的杂原子并且可任选地被最多三个独立地选自以下的取代基取代：C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，氰基，卤素，COOR3，COR3，NO2，OR3，SO2R3，SR3，CONR4R5，NR4R5，其中C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基可任选地进一步被1或2个独立地选自以下的取代基取代：卤素，NR4R5，SO2R3，CONR4R5，氰基，OR3，SO2NR4R5，NSO2R3，NR8COR9或C3-4碳环基。
方便地，R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成以下的任一种：1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚基，5，7，8，9-四氢-6H-吡咯并[2，3-b：4，5-c′]联吡啶基环，2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]-7氮杂吲哚基，2，3-二氢-1H-螺[异喹啉-4，4′-哌啶基]，苯并呋喃并[3，2-c]-1，2，3，4-四氢吡啶基，5，6，7，8-四氢呋喃并[2，3-b：4，5-c′]联吡啶，其中任一环可任选地被1、2或3个如上文或下文所定义的取代基取代。
方便地，R3是氢，C3-7碳环基或任选地被NR6R7取代的C1-6烷基。
方便地，R4是氢或任选地被卤素、氰基、CONR5R6、NR6R7、SO2NR6R7、NSO2R3或SO2R3取代的C1-6烷基。
更方便地，R4是氢或任选地被卤素取代的C1-6烷基。
方便地，R5是氢或C1-6烷基。
方便地，R6和R7独立地是氢或C1-6烷基。
可理解为，本发明的方便的化合物包括各自被独立选择的每个示例性化合物，及其药学可接受的盐、可在体内水解的酯。
下面每一组化合物，以及每组内化合物的任何组合，及其药学可接受的盐、可在体内水解的酯，代表了本发明的独立的方面：
(1R，2R)-N-(1-氰基环丙基)-2-[(8-氟-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-基)羰基]环己烷甲酰胺
(1R，2R)-2-[(8-氯-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-基)羰基]-N-(1-氰基环丙基)环己烷甲酰胺
(1R，2R)-N-(1-氰基环丙基)-2-[(6-氟-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-基)羰基]环己烷甲酰胺
(1R，2R)-N-(1-氰基环丙基)-2-(1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-基羰基)环己烷甲酰胺
(1R，2R)-2-[(8-溴-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-基)羰基]-N-(1-氰基环丙基)环己烷甲酰胺
(1R，2R)-N-(1-氰基环丙基)-2-[(6-甲基-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-基)羰基]环己烷甲酰胺
(1R，2R)-N-(1-氰基环丙基)-2-{[8-(三氟甲基)-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-基]羰基}环己烷甲酰胺
(1R，2R)-N-(1-氰基环丙基)-2-[(8-甲氧基-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-基)羰基]环己烷甲酰胺
(1R，2R)-N-(1-氰基环丙基)-2-[(8-异丙基-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-基)羰基]环己烷甲酰胺
(1R，2R)-N-(1-氰基环丙基)-2-[(9-氟-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-基)羰基]环己烷甲酰胺
(1R，2R)-N-(1-氰基环丙基)-2-[(7-氟-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-基)羰基]环己烷甲酰胺
(1R，2R)-N-(1-氰基环丙基)-2-[(8-氟-5-甲基-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-基)羰基]环己烷甲酰胺
(1R，2R)-2-[(6-溴-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-基)羰基]-N-(1-氰基环丙基)环己烷甲酰胺
(1R，2R)-N-(1-氰基环丙基)-2-[1，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-β]-7-氮杂吲哚-2-基)羰基]环己烷甲酰胺
(1R，2R)-N-(1-氰基环丙基)-2-({8-[(二甲基氨基)甲基]-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-基}羰基)环己烷甲酰胺
(1R，2R)-N-(1-氰基环丙基)-2-{[8-(甲基磺酰基)-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-基]羰基}环己烷甲酰胺
(1R，2R)-N-(1-氰基环丙基)-2-[(6-甲氧基-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-基)羰基]环己烷甲酰胺
(1R，2R)-N-(1-氰基环丙基)-2-(1H-螺[异喹啉-4，4′-哌啶]-2(3H)-基羰基)环己烷甲酰胺
(1R，2R)-2-[(6-氯-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-基)羰基]-M-(1-氰基环丙基)环己烷甲酰胺
(1R，2R)-M-(1-氰基环丙基)-2-[(6-氰基-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-基)羰基]环己烷甲酰胺
(1R，2R)-N-(1-氰基环丙基)-2-[(9-甲基-5，7，8，9-四氢-6H-吡咯并[2，3-b：4，5-c′]联吡啶-6-基)羰基]环己烷甲酰胺
(1R，2R)-N-(1-氰基环丙基)-2-{[6-(甲基硫基)-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-基]羰基}环己烷甲酰胺
(1R，2R)-N-(1-氰基环丙基)-2-[(苯并呋喃并[3，2-c]-1，2，3，4-四氢吡啶基)羰基]环己烷甲酰胺
(1R，2R)-N-(1-氰基环丙基)-2-{[6-(三氟甲氧基)-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-基]羰基}环己烷甲酰胺
(1R，2R)-N-(1-氰基环丙基)-2-[(6-乙氧基-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-基)羰基]环己烷甲酰胺
(1R，2R)-N-(1-氰基环丙基)-2-[(5-甲氧基羰基甲基-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-基)羰基]环己烷甲酰胺
(1R，2R)-N-(1-氰基环丙基)-2-[(5-羟基羰基甲基-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-基)羰基]环己烷甲酰胺
(1R，2R)-N-(1-氰基环丙基)-2-[(5-环丙基甲基-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-基)羰基]环己烷甲酰胺
(1R，2R)-N-(1-氰基环丙基)-2-[(5-甲氧基乙基-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-基)羰基]环己烷甲酰胺
(1R，2R)-N-(1-氰基环丙基)-2-{[6-(三氟甲基)-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-基]羰基}环己烷甲酰胺
(1R，2R)-N-(1-氰基环丙基)-2-{[6-(甲基磺酰基)-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-基]羰基}环己烷甲酰胺
(1R，2R)-2-{[6-(苄基氧基)-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-基]羰基}-N-(1-氰基环丙基)环己烷甲酰胺
(1R，2R)-N-(1-氰基环丙基)-2-[(6-羟基-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-基)羰基]环己烷甲酰胺.
(1R，2R)-N-(1-氰基环丙基)-2-[(6-丙氧基-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-基)羰基]环己烷甲酰胺
(1R，2R)-N-(1-氰基环丙基)-2-{[6-(氰基甲氧基)-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-基]羰基}环己烷甲酰胺
(1R，2R)-N-(1-氰基环丙基)-2-(6-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-羰基)环己烷甲酰胺
(1R，2R)-N-(1-氰基环丙基)-2-(6-(2-吗啉代乙氧基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-羰基)环己烷甲酰胺
(1R，2R)-N-(1-氰基环丙基)-2-(6-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-羰基)环己烷甲酰胺
(1R，2R)-N-(1-氰基环丙基)-2-(6-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-羰基)环己烷甲酰胺
(1R，2R)-N-(1-氰基环丙基)-2-[(5-甲磺酰基-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-基)羰基]环己烷甲酰胺
(1R，2R)-2-(7，8-二氢-5H-呋喃并[2，3-b：4，5-c′]联吡啶-6-羰基)-环己烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺
(1R，2R)-2-(7-甲磺酰基-1，3，4，5-四氢-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-羰基)-环己烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺
(1R，2R)-2-(9-甲磺酰基-1，3，4，5-四氢-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-羰基)-环己烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺
(1R，2R)-N-(1-氰基环丙基)-2-(2，2-二氟-7，8，9，10-四氢-6H-[1，3]二氧戊环并[4，5-g]吡啶并[4，3-b]吲哚-7-羰基)环己烷甲酰胺
(1R，2R)-N-(1-氰基环丙基)-2-(8-氟-6-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-羰基)环己烷甲酰胺。
式(I)化合物可根据以下任一路径制备：
路径A
Figure G2008800219558D00121
路径B
这些路径进一步通过以下路线进行说明：
路线1
Figure G2008800219558D00123
类型(I)的化合物可通过结合如上所述的三个组件块来合成。由通式结构(V)表示的类型的仲胺与类型(VI)的环状1，2-二酸的单一对映体偶合，然后将被适当取代的1-氨基环丙基甲腈(III)偶合到剩余的酸上。
路线2
Figure G2008800219558D00131
更详细地，手性的环状1，2-二酸(VI)可用合适的试剂诸如乙酸酐、乙酰氯、二环己基碳二亚胺(DCC)、亚硫酰氯等，优选用乙酸酐，在室温到100℃的温度，进行脱水，然后除去过量的脱水剂，得到类型(VII)的双环酐。酐(VII)在合适的碱诸如三乙胺，二乙基异丙胺，1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)等或离子碱诸如碳酸钾存在或不存下，在合适的非质子溶剂诸如二氯甲烷(DCM)、四氢呋喃(THF)、乙醚、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMA)、叔丁基甲基醚(TBME)、甲苯中，朝着类型(V)的仲胺的方向反应。随后的酸与被适当取代的1-氨基环丙基甲腈结合，采用偶合剂诸如O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU)、二环己基碳二亚胺(DCC)/羟基苯并三唑(HOBt)、1-苯并三唑基氧基-三-二甲基氨基-鏻六氟磷酸盐(BOP)、苯并三唑基氧基-三-吡咯烷子基-鏻六氟磷酸盐(PyBOP)、N，N-二甲基氨基乙基环己基碳二亚胺(EDC)、4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓氯化物(DMTMM)、三氯乙酰氯，在合适的碱诸如三乙胺、二乙基异丙胺、DBU等或离子碱诸如碳酸钾存在下，在活化碱诸如N，N-二甲基-4-氨基-吡啶(DMAP)存在或不存在下，在合适的溶剂二氯甲烷(DCM)、四氢呋喃(THF)、乙醚、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMA)、叔丁基甲基醚(TBME)、甲苯中，在0℃到60℃的温度，通过形成活性酯，得到类型(I)的化合物。优选HATU或PyBOP在DMF或DCM中在室温到35℃的温度结合。
类型(VI)的手性环状1，2-二酸可以通过文献-WO2004000825，Eur.J.Org.Chem.2002，2948-2952中所示方法制得，其包括手性拆分，通过色谱法进行手性分离，使用酯酶诸如猪肝酯酶去对称化，总结如下。
Figure G2008800219558D00141
优选的R，R-环己基-1，2-二甲酸可以通过Eur.J.Org.Chem.2002，2948-2952所述方法，通过使用手性胺碱形成非对映盐和使单一对映体重结晶的拆分方法拆分市售的外消旋二酸来制得。
路线3
Figure G2008800219558D00151
类型(I)的化合物的可供选择的合成方法可以如以上路线3中所述路径进行。先前所述的手性1，2-二酸可与合适的醇诸如苄基醇、被取代的苄基醇(例如4-甲氧基苄基醇)、乙醇、甲醇、丙-1-醇、异丙醇、丁-1-醇，在室温到50℃，在合适的非反应性溶剂诸如THF、DCM、DMF等中反应，得到类型(VIII)的酯-酸。优选与苄基醇和被取代的苄基醇反应。酯基现在由基团PG表示，因为其在形式上是掩蔽酸的保护基。关于有机合成中的合适的保护基的说明可参见Green和Wuts的Protective groupsin Organic synthesis，1991，John Wiley。按照与上文所述的类似方式，类型(VIII)的游离酸可与被适当取代的1-氨基环丙基甲腈(III)偶合，使用偶合剂诸如HATU、PyBOP、EDC、DCC/HOBt、BOP、PyBOP、EDC、DMTMM、三氯乙酰氯，在合适的碱诸如三乙胺、二乙基异丙胺、DBU等或合适的离子碱诸如碳酸钾存在下，在适当的溶剂二氯甲烷(DCM)、四氢呋喃(THF)、乙醚、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMA)、叔丁基甲基醚(TBME)、甲苯中，在0℃到100℃的温度，通过形成活性酯，得到类型(IX)的化合物。可供选择的方法是使用合适的试剂诸如草酰氯、亚硫酰氯等转化成酰基氯，然后在上面所列的碱存在下加入仲胺(V)。优选HATU或PyBOP在DMF或DCM中在室温到50℃的温度结合。通过Green和Wuts的Protective groups in Organic synthesis，1991，JohnWiley所述的方法，可以从类型(IX)的化合物除去保护基，得到类型(IV)的酸。在优选的苄基基团(PG＝CH2-苯基)的情况中，其可通过用氢气和合适的催化剂诸如炭载钯(5-10％负载)、氢氧化钯等进行处理或者通过使用诸如乙酸钯(II)和甲酸铵在合适的溶剂诸如甲醇、乙醇、乙酸乙酯等中的体系并在0℃-100℃之间加热进行转移氢化而被除去。然后，适当的仲胺(V)(HNR1R2)可与类型(IV)的酸偶合，采用偶合剂诸如HATU、PyBOP、EDC、DCC/HOBt、BOP、PyBOP、EDC、DMTMM，在合适的碱诸如三乙胺、二乙基异丙胺、DBU等或合适的离子碱诸如碳酸钾存在下，在适当的溶剂二氯甲烷(DCM)、四氢呋喃(THF)、乙醚、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMA)、叔丁基甲基醚(TBME)、甲苯中，在0℃-100℃，通过形成活性酯，得到类型(I)的化合物。优选HATU或PyBOP在DMF或DCM中在室温到50℃的温度结合。
以下在合成实施例中使用的许多仲胺(HNR1R2)来自市售来源或来自文献中先前描述的路径。概括地讲，化合物可通过如下所述的路径被制得。
路线4
Figure G2008800219558D00161
一般地，类型(XII)的三环化合物可以通过Fischer吲哚或等效物与哌啶酮(XI)进行[3，3]σ移位重排反应来合成(路线4)。被适当取代的芳族化合物(X)与哌啶酮通过在合适的惰性溶剂诸如二氯甲烷、甲醇、乙醇等中，在酸诸如盐酸、硫酸或TFA存在或不存在下混合，发生缩合形成中间体腙。中间体腙可被分离和表征，或者通过在适当的高沸点溶剂诸如甲苯、nBuOH或二甲苯、乙酸中并且可能使用微波技术被直接用于成环步骤。该反应还可在强酸诸如多磷酸、盐酸、硫酸或路易斯酸诸如氯化锌、三氟化硼醚络合物等存在下，通常结合在50℃到200℃的加热(根据溶剂不同而异)得以推动。用这样的方式，可以直接分离三环化合物。
路线5
Figure G2008800219558D00171
在某些情况下，为了进行成环反应，哌啶酮的氮原子需要保护。适当的保护基的连接和除去方法可参见Greene和Wuts的Protective groupsin Organic synthesis，1991，John Wiley。例如，氨基甲酸苄基酯，氨基甲酸叔丁基酯，三氟乙酰基和苄基是上面路线5中的基团PG的代表。该合成路线使用如上所述的成环条件得到类型(XIV)的化合物，然后除去保护基得到所需的仲胺(XII)。
根据本发明的另外的特征，提供了式(I)化合物或其药学可接受的盐，其用作治疗剂。
根据本发明的另外的特征，提供了式(I)化合物或其药学可接受的盐，其用作其中希望抑制组织蛋白酶K的治疗剂。
根据本发明的另外的特征，提供了在需要这种治疗的温血动物诸如人中抑制半胱氨酸蛋白酶的方法，该方法包括对所述动物给予有效量的本发明的化合物或其药学可接受的盐。
本发明还提供了式(I)化合物或其药学可接受的盐，其用作药物；本发明的式(I)化合物或其药学可接受的盐在制备用于在温血动物诸如人中抑制半胱氨酸蛋白酶的药物中的用途。特别地，本发明的化合物可用于治疗炎症和免疫病症，诸如，但不限于，骨质疏松症，类风湿性关节炎，骨关节炎，转移性骨病，溶骨性骨病和骨相关性神经性疼痛。
特别地，本发明提供了本发明的式(I)化合物或其药学可接受的盐在制备用于在温血动物诸如人中抑制组织蛋白酶K的药物中的用途。为了使用式(I)化合物或其药学可接受的盐来治疗性地治疗包括人在内的哺乳动物，特别是用于抑制半胱氨酸蛋白酶，通常根据标准药学实践将其配制成药物组合物。
因此，在本发明的另一个方面，提供了药物组合物，其包含式(I)化合物或其药学可接受的盐和药学可接受的稀释剂或载体。
本发明的药物组合物可以标准方式被给药，用于其所希望治疗的病况，所述给药方式为例如经口、直肠或非肠道给药。为了这些目的，本发明的化合物可通过本领域已知方法配制成例如以下的形式：片剂，胶囊，水性或油性的溶液或悬浮液，(脂)乳液，可分散的粉剂，栓剂，膏剂，霜剂，滴剂和无菌可注射的水性或油性的溶液或悬浮液。
本发明的合适的药物组合物是适于口服给药的单位剂量形式的药物组合物，例如，包含1mg到1g的本发明的化合物的片剂或胶囊。
在另一个方面，本发明的药物组合物是适于静脉内、皮下、肌肉内或关节内注射的药物组合物。
每名患者可接受例如0.01mgkg-1到100mgkg-1的本发明的化合物的静脉内、皮下或肌肉内剂量，优选0.1mgkg-1到20mgkg-1的本发明的化合物，该组合物每天可被给予1-4次。静脉内、皮下和肌肉内剂量可通过快速浓注被给予。或者，静脉内剂量可以在一定时段内通过连续输注被给予。或者，每名患者接受与每日非肠道剂量大约相等的每日口服剂量，所述组合物每天被给予1-4次。
本发明还涉及联合治疗，其中本发明的化合物或其药学可接受的盐或包含本发明化合物的药物组合物或配方与另外的治疗剂或药剂同时或按序被给予或作为结合的制剂被给予，用于治疗上述的一种或多种病况。
特别地，为了治疗(但不限于)骨质疏松症、类风湿性关节炎、骨关节炎、转移性骨病、溶骨性骨病原和骨相关性神经性疼痛，本发明的化合物可与以下所列的药剂组合使用。
非甾体抗炎药(在下文中称为NSAID)包括经局部或系统给药的非选择性环加氧酶COX-1/COX-2抑制剂(诸如吡罗昔康，双氯芬酸，丙酸类诸如萘普生、氟比洛芬、非诺洛芬、酮洛芬和布洛芬，芬那酸酯类诸如甲芬那酸，吲哚美辛，舒林酸，阿扎丙宗，吡唑啉酮类诸如保泰松，水杨酸类诸如阿司匹林)；选择性COX-2抑制剂(诸如美洛昔康，塞来昔布，罗非昔布，伐地昔布，罗美昔布，帕瑞昔布和依托昔布)；环加氧酶抑制氧化一氮供体(CINOD)；糖皮质类固醇类(经局部、口、肌肉内、静脉内或关节内途径给药)；甲氨蝶呤；来氟米特；羟氯喹；d-青霉胺；金诺芬或其它的非肠道或口服金制剂；止痛药；双醋瑞因；关节内治疗剂诸如透明质酸衍生物；和营养增补剂诸如氨基葡萄糖。
本发明还涉及本发明的化合物或其药学可接受的盐与以下药剂的组合：细胞因子或细胞因子功能的激动剂或拮抗剂(包括作用于细胞因子信号途径的试剂诸如SOCS系统的调节剂)，包括α-、β-和γ-干扰素；胰岛素样生长因子I型(IGF-1)；白细胞介素(IL)，包括IL1-17，和白细胞介素拮抗剂或抑制剂诸如阿那白滞素；肿瘤坏死因子α(TNF-α)抑制剂，诸如，抗TNF单克隆抗体(例如英利昔单抗；阿达木单抗和CDP-870)以及TNF受体拮抗剂，包括免疫球蛋白分子(诸如依那西普)和小分子量试剂诸如己酮可可豆碱。
另外，本发明涉及本发明的化合物或其药学可接受的盐与靶向于B-淋巴细胞的单克隆抗体(诸如CD20(利妥西单抗)，MRA-aILl6R和胸腺体依赖淋巴细胞，CTLA4-Ig，HuMax Il-15)的组合。
本发明还涉及本发明的化合物或其药学可接受的盐与趋化因子受体功能的调节剂的组合，所述趋化因子受体功能的调节剂为诸如CCR1，CCR2，CCR2A，CCR2B，CCR3，CCR4，CCR5，CCR6，CCR7，CCR8，CCR9，CCR10和CCR11(对于C-C家族)；CXCR1，CXCR2，CXCR3，CXCR4和CXCR5(对于C-X-C家族)和CX3CR1(对于C-X3-C家族)的拮抗剂。
本发明还涉及本发明的化合物或其药学可接受的盐与基质金属蛋白酶(MMP)的抑制剂的组合，包括诸如强力霉素的药剂，所述基质金属蛋白酶即基质溶素，胶原酶和明胶酶以及聚蛋白多糖酶；特别是胶原酶-1(MMP-1)，胶原酶-2(MMP-8)，胶原酶-3(MMP-13)，基质溶素-1(MMP-3)，基质溶素-2(MMP-10)和基质溶素-3(MMP-11)和MMP-9和MMP-12。
本发明还涉及本发明的化合物或其药学可接受的盐与以下药剂的组合：白细胞三烯生物合成抑制剂，5-脂氧合酶(5-LO)抑制剂或5-脂氧合酶活化蛋白(FLAP)拮抗剂诸如；齐留通；ABT-761；芬留顿；替泊沙林；Abbott-79175；Abbott-85761；N-(5-取代的)-噻吩-2-烷基磺酰胺类；2，6-二-叔丁基苯酚腙类；甲氧基四氢吡喃类诸如Zeneca ZD-2138；化合物SB-210661；被吡啶基取代的2-氰基萘化合物诸如L-739,010；2-氰基喹啉化合物诸如L-746,530；或吲哚或喹啉化合物诸如MK-591、MK-886和BAYx1005。
本发明还涉及本发明的化合物或其药学可接受的盐与以下药剂的组合：白细胞三烯(LT)B4、LTC4、LTD4和LTE4的受体拮抗剂，选自酚噻嗪-3-1类诸如L-651,392；脒基化合物诸如CGS-25019c；苯并噁胺类(benzoxalamines)诸如昂唑司特；苯甲酰亚胺酰胺类(benzenecarboximidamides)诸如BIIL 284/260；和诸如扎鲁司特、阿鲁司特、孟鲁司特、普仑司特、维鲁司特(MK-679)、RG-12525、Ro-245913、伊拉司特(CGP 45715A)和BAYx7195的化合物。
本发明还涉及本发明的化合物或其药学可接受的盐与以下药剂的组合：磷酸二酯酶(PDE)抑制剂诸如甲基黄嘌呤，包括茶碱和氨茶碱；选择性PDE同功酶抑制剂，包括PDE4抑制剂，同工型PDE4D的抑制剂或PDE5的抑制剂。
本发明还涉及本发明的化合物或其药学可接受的盐与以下药剂的组合：组胺1型受体拮抗剂诸如西替利嗪、氯雷他定、地氯雷他定、非索非那定、阿伐斯汀、特非那定、阿司咪唑、氮卓斯汀、左卡巴斯汀、氯苯那敏、异丙嗪、赛克力嗪或咪唑斯汀；经口、局部或非肠道给药。
本发明还涉及本发明的化合物或其药学可接受的盐与质子泵抑制剂(诸如奥美拉唑)或胃保护性组胺2型受体拮抗剂的组合。
本发明还涉及本发明的化合物或其药学可接受的盐与组胺4型受体拮抗剂的组合。
本发明还涉及本发明的化合物或其药学可接受的盐与α-1/α-2肾上腺素能受体激动剂血管收缩拟交感神经药诸如丙己君、去氧肾上腺素、苯丙醇胺、麻黄碱、伪麻黄碱、盐酸萘唑啉、羟甲唑啉盐酸盐、四氢唑林盐酸盐、赛洛唑啉盐酸盐、曲马唑啉盐酸盐或乙基去甲肾上腺素盐酸盐的组合。
本发明还涉及本发明的化合物或其药学可接受的盐与抗胆碱能药的组合，所述抗胆碱能药包括毒蕈碱能受体(M1、M2和M3)拮抗剂诸如阿托品、东莨菪碱、甘罗溴铵、异丙托溴铵、噻托溴铵、氧托溴铵、哌仑西平或替仑西平。
本发明还涉及本发明的化合物或其药学可接受的盐与β-肾上腺素能受体激动剂(包括β受体亚型1-4)诸如异丙肾上腺素、沙丁胺醇、福莫特罗、沙美特罗、特布他林、奥西那林、甲磺酸比托特罗或吡布特罗或其手性对映体的组合。
本发明还涉及本发明的化合物或其药学可接受的盐与色酮类诸如色甘酸二钠或奈多罗米钠的组合。
本发明还涉及本发明的化合物或其药学可接受的盐与糖皮质激素诸如氟尼缩松、曲安奈德、二丙酸氯地米松、布地奈德、丙酸氟替卡松、环索奈德或糠酸莫米松的组合。
本发明还涉及本发明的化合物或其药学可接受的盐与调节核激素受体诸如PPAR的药剂的组合。
本发明还涉及本发明的化合物或其药学可接受的盐与免疫球蛋白(Ig)或Ig制剂或调节Ig功能的拮抗剂或抗体诸如抗IgE(例如奥马佐单抗)的组合。
本发明还涉及本发明的化合物或其药学可接受的盐与另外的经系统或局部给药的抗炎药诸如沙利度胺或其衍生物、维甲酸类、地蒽酚或卡泊三醇的组合。
本发明还涉及本发明的化合物或其药学可接受的盐与以下药剂的组合：氨基水杨酸类和磺胺啶类诸如柳氮磺吡啶、美沙拉秦、巴柳氮和奥沙拉秦；和免疫调节剂诸如巯基嘌呤和皮质类固醇类诸如布地奈德。
本发明还涉及本发明的化合物或其药学可接受的盐与以下药剂的组合：抗菌剂诸如青霉素衍生物、四环素类、大环内酯类、β-内酰胺类、氟喹诺酮类，甲硝唑，吸入性氨基糖苷类；抗病毒剂，包括阿昔洛韦、泛昔洛韦、伐昔洛韦、更昔洛韦、西多福韦、金刚烷胺、金刚乙胺、利巴韦林、扎那米韦和奥司他韦；蛋白酶抑制剂诸如茚地那韦、奈非那韦、利托那韦和沙奎那韦；核苷逆转录酶抑制剂诸如去羟肌苷、拉米夫定、司他夫定、扎西他滨或齐多夫定；或非核苷逆转录酶抑制剂诸如奈维拉平或依发韦仑。
本发明还涉及本发明的化合物或其药学可接受的盐与选自以下的试剂的组合：心血管药诸如钙通道阻断剂，β-肾上腺素能受体阻断剂，血管紧张素-转化酶(ACE)抑制剂，血管紧张素-2受体拮抗剂；降脂药诸如他汀类或贝特类；血细胞形态调节剂诸如己酮可可豆碱；血栓溶解药或抗凝血药诸如血小板聚集抑制剂。
本发明还涉及本发明的化合物或其药学可接受的盐与以下药剂的组合：CNS药物诸如抗抑郁药(诸如舍曲林)，抗帕金森病药(诸如苯炔胺、左旋多巴、罗匹尼洛、普拉克索，MAOB抑制剂诸如塞乐吉(selegine)和雷沙吉兰，comP抑制剂诸如它斯马(tasmar)，A-2抑制剂，多巴胺再摄取抑制剂，NMDA拮抗剂，烟碱激动剂，多巴胺激动剂或神经元氧化氮合酶抑制剂)，或抗阿尔茨海默病药物诸如多奈哌齐、利凡斯的明、他克林、COX-2抑制剂、丙戊茶碱或美曲磷酯。
本发明还涉及本发明的化合物或其药学可接受的盐与以下药剂的组合：用于治疗急性或慢性疼痛的药剂，诸如在中央或周围起作用的止痛药(例如鸦片样物质或其衍生物)，卡马西平，苯妥英，丙戊酸钠，阿米替林，或其它的抗抑郁药，对乙酰氨基酚或非甾体抗炎药。
本发明还涉及本发明的化合物或其药学可接受的盐与经非肠道或局部(包括吸入)给药的局麻剂诸如利多卡因或其衍生物的组合。
本发明的化合物或其药学可接受的盐还可与抗骨质疏松药(包括激素类药物诸如雷洛昔芬或双膦酸盐类诸如阿仑膦酸盐)组合使用。
本发明还涉及本发明的化合物或其药学可接受的盐与以下药剂的组合：(i)类胰蛋白酶抑制剂；(ii)血小板活化因子(PAF)拮抗剂；(iii)白细胞介素转化酶(ICE)抑制剂；(iv)IMPDH抑制剂；(v)粘着分子抑制剂，包括VLA-4拮抗剂；(vi)组织蛋白酶；(vii)激酶抑制剂，诸如酪氨酸激酶(诸如Btk、Itk、Jak3或MAP，例如吉非替尼或甲磺酸伊马替尼)的抑制剂，丝氨酸-苏氨酸激酶的抑制剂(诸如MAP激酶诸如p38、JNK、蛋白激酶A、B或C或IKK的抑制剂)，或牵涉细胞周期调节的激酶(诸如周期素依赖性激酶)的抑制剂；(viii)葡萄糖-6磷酸脱氢酶抑制剂；(ix)细胞分裂素-B1-或B2-受体拮抗剂；(x)抗痛风药，例如秋水仙碱；(xi)黄嘌呤氧化酶抑制剂，例如别嘌醇；(xii)尿酸排泄促进药，例如丙磺舒、磺吡酮或苯溴马隆；(xiii)生长激素促泌剂；(xiv)转化生长因子(TGFβ)；(xv)血小板衍生生长因子(PDGF)；(xvi)成纤维细胞生长因子例如碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)；(xvii)粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)；(xviii)辣椒素霜剂；(xix)速激肽NK1或NK3受体拮抗剂诸如NKP-608C、SB-233412(他奈坦)或D-4418；(xx)弹性酶抑制剂诸如UT-77或ZD-0892；(xxi)TNF-α转化酶抑制剂(TACE)；(xxii)诱导型氧化氮合酶(iNOS)抑制剂；(xxiii)在TH2细胞上表达的趋化物受体-同源分子(诸如CRTH2拮抗剂)；(xxiv)P38的抑制剂；(xxv)调节Toll样受体(TLR)功能的药剂；(xxvi)调节嘌呤能受体诸如P2X7的活性的药剂；或(xxvii)转录因子激活诸如NFkB、API或STATS的抑制剂。
本发明的化合物或其药学可接受的盐还可与现有的用于治疗癌的治疗剂组合使用，例如，适当的药剂包括：
(i)在医药肿瘤学中使用的抗增殖药/抗肿瘤药或其组合，诸如烷化剂(例如顺铂、卡铂、环磷酰胺、氮芥、美法仑、苯丁酸氮芥、马利兰或亚硝基脲)；抗代谢物(例如抗叶酸物诸如氟嘧啶如5-氟脲嘧啶或替加氟、雷替曲塞、甲氨蝶呤、阿糖胞苷、羟基脲、吉西他滨或紫杉醇)；抗癌抗生素(例如蒽环类诸如阿霉素、博来霉素、多柔比星、柔红霉素、表柔比星、伊达比星、丝裂霉素-C、放线菌素或普卡霉素)；抗有丝分裂药(例如长春花生物碱诸如长春新碱、长春碱、长春地辛或长春瑞滨，或紫杉醇类诸如紫杉醇或泰素帝)；或拓扑异构酶抑制剂(例如表鬼臼脂素诸如依托泊苷、替尼泊苷、安吖啶、拓扑替康或喜树碱)；
(ii)细胞生长抑制剂，诸如抗雌激素(例如他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬或碘昔芬)，雌激素受体负调节物(例如氟维司群)，抗雄激素(例如比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特或醋酸赛普龙)，LHRH拮抗剂或LHRH激动剂(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林或布舍瑞林)，孕激素类(例如醋酸甲地孕酮)，芳香化酶抑制剂(例如阿那曲唑、来曲唑、沃拉唑或依西美坦)或5α-还原酶的抑制剂诸如非那雄胺；
(iii)抑制癌细胞侵入的药剂(例如金属蛋白酶抑制剂诸如马马司他或尿激酶血纤维蛋白溶解酶原活化剂受体功能的抑制剂)；
(iv)生长因子功能抑制剂，例如：生长因子抗体(例如抗-erbb2抗体曲妥珠单抗或抗-erbb1抗体西妥昔单抗[C225])，法尼基转移酶抑制剂，酪氨酸激酶抑制剂或丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂，表皮生长因子家族的抑制剂(例如EGFR家族酪氨酸激酶抑制剂，诸如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(吉非替尼，AZD1839)，N-(3-乙炔基苯基)-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(埃罗替尼，OSI-774)或6-丙烯酰胺基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-吗啉基丙氧基)喹唑啉-4-胺(CI 1033))，血小板衍生生长因子家族的抑制剂，或肝细胞生长因子家族的抑制剂；
(v)抗血管生成药，诸如抑制血管内皮细胞生长因子的作用的药剂(例如抗血管内皮细胞生长因子抗体贝伐单抗，在WO 97/22596、WO97/30035、WO 97/32856或WO 98/13354中公开的化合物)，或通过其它机制起作用的化合物(例如利诺米得(linomide)，整联蛋白αvβ3功能的抑制剂，或血管抑素)；
(vi)血管损伤剂诸如考布他汀A4，或在WO 99/02166、WO00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、WO 02/04434或WO 02/08213中公开的化合物；
(vii)在反义治疗中使用的药剂，例如针对上述靶标之一的药剂，诸如ISIS 2503、抗ras反义；
(viii)在基因治疗手段中使用的药剂，所述手段是例如代替异常基因诸如异常p53或异常BRCA1或BRCA2的手段，GDEPT(基因导向酶前药治疗)手段诸如使用胞嘧啶脱氨酶、胸苷激酶或细菌硝基还原酶的那些，和增加患者对化疗或放疗的耐受性的手段诸如多药抗性基因治疗；或
(ix)在免疫治疗手段中使用的药剂，所述手段是例如增加患者肿瘤细胞免疫原性的离体和体内手段，诸如用细胞因子诸如白细胞介素2、白细胞介素4或粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子转染，降低T-细胞无力的手段，使用被转染的免疫细胞诸如被细胞因子转染的树状细胞的手段，使用被细胞因子转染的肿瘤细胞内称的手段和使用抗个体基因型抗体的手段。
现在通过以下的实施例来举例说明本发明，其中视情况而定使用本领域化学家已知的标准技术和与这些实施例所描述相类似的技术：
1H NMR谱如下进行记录：使用Bruker DPX300FT光谱仪或借助于使用AVANCE 500FT光谱仪的Flow NMR方法，以及使用d6-二甲基亚砜(d6-DMSO)或氘代氯仿(CDCl3)，数据以距离内标TMS的化学位移表示(ppm)并基于δ标度和峰裂数(b＝宽峰，s＝单峰，d＝二重峰，t＝三重峰，q＝四重峰，qn＝五重峰，sx＝六重峰，h＝七重峰)和积分。
使用Waters液相色谱质谱联用系统获得低分辨率质谱，其中纯度通过在波长为254nm下的UV吸收测定，并且质量离子通过电喷射电离(Micromass仪器)测定。使用的反相柱是4.6mmx50mm PhenomenexSynergi Max-RP 
Figure G2008800219558D00251
并且溶剂系统是含0.1％甲酸的水和乙腈，除非另有说明。典型运转是5.5分钟，其中4.0分钟为0-95％乙腈的梯度。
在普通设置或高设置的Smith Synthesiser(300kW)中，使用由制造商推荐的适当的管路进行微波反应。
柱色谱纯化一般地使用硅胶(Merck 7734级)和本文记载的溶剂混合物和梯度进行。反相高效色谱纯化一般地使用Perkin Elmer仪器进行，使用在254nm的UV检测，和C181500x21.2mm Phenomenex柱酸性条件(0.1到0.5％的甲酸)或碱性条件(氨，到pH10)与乙腈和水的梯度溶剂混合物一起使用。
Scx柱由International Sorbent Technology提供并且在本说明书中根据指导被使用。
高纯度的和无水的溶剂由Aldrich提供并且以原样使用。
本文使用了以下的缩写：
BOP      1-苯并三唑基氧基-三-二甲基氨基-鏻六氟磷酸盐
PyBOP    苯并三唑基氧基-三-吡咯烷子基-鏻六氟磷酸盐
EDC      N，N-二甲基氨基乙基环己基碳二亚胺
DMTMM    4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓氯化物
HATU     O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷
         酸盐
NMP      1-甲基-2-吡咯烷酮
DMAP     N，N-二甲基-4-氨基-吡啶
DIPEA    二-异丙基乙基胺
HPLC     高效液相色谱法
TBAF     四丁基氟化铵
LCMS     液体色谱/质谱
DMF      二甲基甲酰胺
TFA      三氟乙酸
NaHMDS   六甲基二甲硅烷基氮化钠
DMA      二甲基乙酰胺
DEAD     偶氮二甲酸二乙酯
mCPBA    间氯过苯甲酸
DMSO     二甲基亚砜
DBU      1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯
DCM      二氯甲烷
Reagent101.0M盐酸，在甲醇中
实施例1
(1R，2R)-N-(1-氰基环丙基)-2-[(8-氟-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-基)羰基]环己烷甲酰胺
Figure G2008800219558D00261
将(1R，2R)-环己烷-1，2-二甲酸(150mg，0.87mmol)悬浮在乙酸酐(2mL)中并在80℃搅拌1小时。将混合物冷却，真空浓缩，与甲苯共沸一次并真空干燥，得到(3aR，7aR)-六氢-2-苯并呋喃-1，3-二酮，为白色固体。将其吸收在DMF(5mL)中，加入8-氟-2，3，4，5-四氢吡啶并[4，3-B]吲哚(166mg，0.87mmol)并将溶液在室温下搅拌3小时。加入1-氨基环丙烷甲腈盐酸盐(114mg，0.96mmol)，然后加入三乙胺(0.36mL，2.61mmol)和苯并三唑-1-基氧基三吡咯烷子基鏻六氟磷酸盐(PyBOP，499mg，0.96mmol)并将混合物搅拌过夜。真空除去DMF并将残余物在DCM(2x30mL)和50％盐水(10mL)之间分配。将合并的有机物用饱和酸氢钠水溶液(10mL)和盐水(10mL)处理，干燥(硫酸镁)，真空浓缩并吸附到二氧化硅上用于进行快速色谱纯化(0-80％乙酸乙酯/异己烷)。为了进一步纯化，将样品与无水乙醚(2x5mL)研磨两次，过滤并真空干燥。得到(1R，2R)-N-(1-氰基环丙基)-2-[(8-氟-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-基)羰基]环己烷甲酰胺，为白色固体(24.0mg，7％)。
MS(+ve ESI)：408.9(M+H)+
1H NMR(400MHz，DMSO)δ0.8-1.1(m，2H)，1.3(m，6H)，1.75(m，4H)，2.4(m，1H)，2.7-3.0(m，3H)，3.8(m，2H)，4.5-4.7(m，2H)，9.9(m，1H)，7.2(m，1H)，7.3(s，1H)，8.65(s，1H)，11.0(s，1H)
实施例2
(1R，2R)-2-[(8-氯-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-基)羰基]-N-(1-氰基环丙基)环己烷甲酰胺
Figure G2008800219558D00271
根据实施例1，但是从8-氯-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚(91.0mg，0.44mmol)开始并进行硅胶色谱纯化(用0-100％乙酸乙酯/异己烷洗脱)，得到所需化合物，为白色固体(62.0mg，17％收率)。
MS(-ve ESI)：426(M+H)+
1H NMR(400MHz，DMSO)δ0.8-1.1(m，2H)，1.3(m，6H)，1.75(m，4H)，2.4(m，1H)，2.7-3.0(m，3H)，3.8(m，2H)，4.5-4.7(m，2H)，7.0(m，1H)，7.2(m，1H)，7.5(m，1H)，8.6(m，1H)，11.1(s，1H)
实施例3
(1R，2R)-N-(1-氰基环丙基)-2-[(6-氟-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-基)羰基]环己烷甲酰胺
Figure G2008800219558D00272
根据实施例1，但是从6-氟-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚(166mg，0.87mmol)开始，得到所需化合物，为白色固体(119mg，34％收率)。
MS(-ve ESI)：410(M+H)+
1H NMR(400MHz，DMSO)δ0.8-1.1(m，2H)，1.3(m，6H)，1.75(m，4H)，2.4(m，1H)，2.7-3.0(m，3H)，3.8(m，2H)，4.5-4.7(m，2H)，6.85(m，1H)，7.3(m，2H)，8.5(m，1H)，11.0(s，1H)
实施例4
(1R，2R)-N-(1-氰基环丙基)-2-(1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-基羰基)环己烷甲酰胺
Figure G2008800219558D00281
根据实施例1，但是从2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚(149mg，0.87mmol)开始，得到所需化合物，为白色固体(109mg，32％收率)。
MS(-ve ESI)：392(M+H)+
1H NMR(400MHz，DMSO)δ0.8-1.1(m，2H)，1.3(m，6H)，1.75(m，4H)，2.4(m，1H)，2.7-3.0(m，3H)，3.8(m，2H)，4.5-4.7(m，2H)，7.0(m，2H)，7.4(m，2H)，8.5(m，1H)，11.0(s，1H)
实施例5
(1R，2R)-2-[(8-溴-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-基)羰基]-N-(1-氰基环丙基)环己烷甲酰胺
Figure G2008800219558D00282
根据实施例1，但是从8-溴-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚(106mg，0.42mmol)开始，得到所需化合物，为灰白色固体(23.0mg，12％收率)。
MS(-ve ESI)：470(M+H)+
1H NMR(400MHz，DMSO)δ0.8-1.1(m，2H)，1.3(m，6H)，1.75(m，4H)，2.4(m，1H)，2.7-3.0(m，3H)，3.8(m，2H)，4.5-4.7(m，2H)，7.1(m，1H)，7.3(m，1H)，7.6(m，1H)，8.65(s，1H)，11.0(s，1H)
实施例6
(1R，2R)-N-(1-氰基环丙基)-2-[(6-甲基-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-基)羰基]环己烷甲酰胺
根据实施例1，但是从6-氯-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚(206mg，1.00mmol)开始，得到所需化合物，为白色泡沫(179mg，42％收率)。
MS(+ve ESI)：425(M+H)+
1H NMR(400.132MHz，CDCl3)δ0.85-1.96(11H，m)，2.62(1H，t)，2.87(2H，m)，3.03(2H，m)，3.61-4.40(2H，m)，4.67-4.90(2H，m)，6.63(1H，d)，7.04(1H，m)，7.16(1H，t)，7.35(1H，m)，8.16(1H，m)
实施例7
(1R，2R)-N-(1-氰基环丙基)-2-{[8-(三氟甲基)-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-基]羰基}环己烷甲酰胺
Figure G2008800219558D00292
根据实施例1，但是从8-(三氟甲基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚(240mg，1.00mmol)开始，得到所需化合物，为黄色胶状物(249mg，54％收率)。
MS(+ve ESI)：459(M+H)+
1H NMR(400.132MHz，CDCl3)δ0.83-1.96(12H，m)，2.59-3.10(4H，m)，3.72-4.21(2H，m)，4.52-5.06(2H，m)，6.81(1H，d)，7.33(1H，m)，7.39(1H，s)，7.70(1H，d)，8.45(1H，d)
8-(三氟甲基)-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚以如下方式被制得：
Figure G2008800219558D00301
根据上面的实施例，但是从(4-三氟甲基)苯基肼盐酸盐(1.36g，10mmol)开始，得到所需化合物，为灰白色固体(1.60mg，66％收率)。
MS(+ve ESI)：240(M+H)+
1H NMR(400.132MHz，DMSO)δ2.75(2H，t)，3.08(2H，t)，3.94(2H，s)，7.34(1H，d)，7.50(1H，d)，7.75(1H，s)，11.30(1H，s)
实施例8
(1R，2R)-N-(1-氰基环丙基)-2-[(8-甲氧基-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-基)羰基]环己烷甲酰胺
根据实施例1，但是从8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚(202mg，1mmol)开始，得到所需化合物，为黄色固体(192mg，46％收率)。
MS(+ve ESI)：421(M+H)+
1H NMR(400.132MHz，CDCl3)δ0.82-1.91(13H，m)，2.63(1H，m)，2.82(1H，m)，3.00(1H，m)，3.61和4.38(1H，m)，3.86(3H，d)，3.86(1H，m)，4.76(2H，m)，6.68(1H，d)，6.81(1H，m)，6.90(1H，m)，7.19(1H，m)，7.82(1H，d)
实施例9和10
(1R，2R)-N-(1-氰基环丙基)-2-[(9-氟-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-基)羰基]环己烷甲酰胺
Figure G2008800219558D00303
(1R，2R)-N-(1-氰基环丙基)-2-[(7-氟-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-基)羰基]环己烷甲酰胺
Figure G2008800219558D00311
根据实施例1，但是从1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-9-氟-2，3，4，5-四氢和1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-7-氟-2，3，4，5-四氢(30∶70)(390mg，2.05mmol)的混合物开始并将Pybop反应混合物在60℃加热18小时，得到所需化合物，为异构体的混合物。用柱色谱纯化(0-80％乙酸乙酯/异己烷)，得到(1R，2R)-N-(1-氰基环丙基)-2-[(9-氟-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-基)羰基]环己烷甲酰胺，为黄色固体(34.0mg，5％收率)和(1R，2R)-N-(1-氰基环丙基)-2-[(7-氟-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-基)羰基]环己烷甲酰胺，为黄色固体(66.0mg，8％收率)。
(1R，2R)-N-(1-氰基环丙基)-2-[(9-氟-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-基)羰基]环己烷甲酰胺
MS(+ve ESI)：409(M+H)+
1H NMR(400.132MHz，DMSO)δ0.8-1.1(m，2H)，1.3(m，6H)，1.75(m，4H)，2.4(m，1H)，2.7-3.0(m，3H)，3.8(m，2H)，4.5-4.7(m，2H)，6.7(m，1H)，7.0(m，1H)，7.1(s，1H)，8.7(s，1H)，11.2(s，1H)
(1R，2R)-N-(1-氰基环丙基)-2-[(7-氟-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-基)羰基]环己烷甲酰胺
MS(+ve ESI)：409(M+H)+
1H NMR(400.132MHz，DMSO)δ0.8-1.1(m，2H)，1.3(m，6H)，1.75(m，4H)，2.4(m，1H)，2.7-3.0(m，3H)，3.8(m，2H)，4.5-4.7(m，2H)，6.8(m，1H)，7.05(m，1H)，7.4(m，1H)，8.7(s，1H)，11.0(s，1H)
用作起始原料的1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-9-氟-2，3，4，5-四氢和1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-7-氟-2，3，4，5-四氢以如下方式被制得：
将哌啶-4-酮盐酸盐(3.37g，24.8mmol)溶解在乙醇(80mL)中。加入水(3滴)，然后加入3-氟苯基肼盐酸盐(4.04g，24.8mmol)并将反应混合物加热回流1小时。使混合物冷却到室温并向溶液中鼓泡通过氯化氢气体历时约15分钟。重新开始回流历时1.5小时。将悬浮液冷却到室温过夜，冷却到0℃并将生成物过滤和用乙醇(约30mL)洗涤。将残余物吸收在水中(30mL)，用2M氢氧化钠水溶液使呈碱性并滤出所得的沉淀物并用水洗涤，得到所需化合物，为由异构体的混合物组成的灰白色固体(9-氟-2，3，4，5-四氢吡啶并[4，3-B]吲哚：7-氟-2，3，4，5-四氢吡啶并[4，3-B]吲哚(30∶70))(1.76g，37％收率)。通过柱色谱法不能将异构体分离开并将该混合物直接用于下一步中。
实施例11
(1R，2R)-N-(1-氰基环丙基)-2-[(8-异丙基-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-基)羰基]环己烷甲酰胺
根据实施例1，但是从8-异丙基-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚(214mg，1mmol)开始，得到所需化合物，为黄色固体(180mg，42％收率)。
MS(+ve ESI)：433(M+H)+
1H NMR(400.132MHz，CDCl3)δ0.83-1.92(19H，m)，2.58-3.09(5H，m)，3.59和4.40(1H，m)，3.88(1H，m)，4.65-4.92(2H，m)，7.05(1H，t)，7.23(1H，t)，7.29(1H，d)，7.85(1H，d)
8-异丙基-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚
根据实施例9和10，但是从4-异丙基苯基肼盐酸盐(1.86g，10mmol)开始，得到所需化合物，为灰白色固体(1.50g，71％收率)。
MS(+ve ESI)：215(M+H)+
1H NMR(400.132MHz，CDCl3)δ1.29(6H，d)，2.74(2H，t)，2.99(1H，m)，3.22(2H，t)，4.07(2H，s)，7.02(1H，m)，7.22(2H，m)，7.69(1H，s)
实施例12
(1R，2R)-N-(1-氰基环丙基)-2-[(8-氟-5-甲基-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-基)羰基]环己烷甲酰胺
Figure G2008800219558D00331
根据实施例1，但是从8-氟-5-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚(250mg，1.04mmol)开始并将Pybop反应混合物在60℃加热过夜，得到所需化合物，为黄色固体(76.0mg，17％收率)。
MS(+ve ESI)：423(M+H)+
1H NMR(400.132MHz，DMSO)δ0.8-1.1(m，2H)，1.3(m，6H)，1.75(m，4H)，2.4(m，1H)，2.7-3.0(m，3H)，3.65(d，3H)，3.9(m，2H)，4.5-4.75(m，2H)，6.9(m，1H)，7.3(m，2H)，8.5(m，1H)
用作起始原料的8-氟-5-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚盐酸盐以如下方式被制得：
Figure G2008800219558D00332
将8-氟-5-甲基-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-甲酸叔丁基酯4(340mg，1.12mmol)溶解在甲醇(10mL)中。加入在1，4-二氧杂环己烷(1mL)中的4N氯化氢，并将溶液在室温下搅拌过夜。将反应混合物真空浓缩，与甲苯共沸一次并真空干燥，得到所需化合物，为褐色固体(260mg，97％收率)。
1H NMR (400.132MHz，DMSO)δ3.05(t，2H)，3.45(t，2H)，3.65(s，3H)，4.25(s，2H)，7.0(t，1H)，7.3(d，1H)，7.5(m，1H)，9.7(s，1H)
4Ruediger，Edward H.；Deon，Daniel H.；Kadow，John F.Preparationof tetrahydrocarbolines for treatment of HIV infection and AIDS.U.S.Pat.Appl.Publ.(2005)，12pp.CODEN：USXXCO US 2005267130A120051201 CAN 144：22907 AN 2005：1262744 CAPLUS
实施例13
(1R，2R)-2-[(6-溴-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-基)羰基]-N-(1-氰基环丙基)环己烷甲酰胺
Figure G2008800219558D00341
根据实施例1，但是从6-溴-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚(251mg，1.0mmol)开始并将Pybop反应混合物在60℃加热过夜，得到所需化合物，为白色泡沫(306mg，65％收率)。
MS(+ve ESI)：469(M+H)+
1H NMR(400.132MHz，CDCl3)δ0.83-1.96(13H，m)，2.62(1H，t)，2.87(1H，m)，3.03(1H，m)，3.61-4.39(2H，m)，4.77(2H，m)，6.68(1H，d)，6.99(1H，m)，7.31(1H，t)，7.38(1H，t)，8.12(1H，s)
用作起始原料的6-溴-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚以如下方式被制得：
根据实施例9和10，但是从(2-溴苯基)肼(2.24g，10mmol)开始，得到所需化合物，为灰白色固体(716mg，29％收率)
MS(+ve ESI)：251(M+H)+
1H NMR(400.132MHz，DMSO)δ2.70(2H，t)，3.01(2H，t)，3.84(2H，s)，6.88(1H，t)，7.20(1H，d)，7.33(1H，d)，10.88(1H，s)
实施例14
(1R，2R)-N-(1-氰基环丙基)-2-[1，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-B]-7-氮杂吲哚-2-基)羰基]环己烷甲酰胺
Figure G2008800219558D00342
根据实施例1，但是从2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]-7-氮杂吲哚(200mg，1.15mmol)开始并将Pybop反应混合物在60℃加热过夜，得到所需化合物，为灰白色固体(40.0mg，9％收率)。
MS(+ve ESI)：392(M+H)+
1H NMR(400.132MHz，DMSO)δ0.8-1.1(m，2H)，1.3(m，6H)，1.75(m，4H)，2.4(m，1H)，2.7-3.0(m，3H)，3.8(m，2H)，4.5-4.7(m，2H)，7.0(m，1H)，7.85(m，1H)，8.13(m，1H)，8.65(s，1H)，11.4(s，1H)
用作起始原料的2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]-7-氮杂吲哚以如下方式被制得：
a)将2-肼基吡啶二盐酸盐(5g，27.5mmol)和1-苄基哌啶-4-酮(6.18g，27.5mmol)悬浮在乙醇(70mL)中。加入乙酸(2mL)并将混合物回流搅拌2小时，冷却到室温并真空浓缩。将残余物在2N的氢氧化钠水溶液(10mL)和二氯甲烷(2x30mL)之间分配并将合并的有机物干燥(硫酸钠)，真空浓缩并吸附到二氧化硅上用于进行色谱纯化，用0-15％甲醇/二氯甲烷洗脱。得到1-苄基哌啶-4-酮吡啶-2-基腙，为浅黄色胶状物，其以粗品形式用于后面的反应(7.70g，100％收率)。
1H NMR(400.132MHz，DMSO)δ2.3(t，2H)，2.4(t，2H)，2.6(m，2H)，3.5(m，2H)，6.7(m，1H)，7.05(d，1H)，7.35(m，5H)，7.55(t，1H)，8.05(d，1H)，9.4(s，1H)
Figure G2008800219558D00352
b)将多磷酸(60g)加入到1-苄基哌啶-4-酮吡啶-2-基腙(7.69g，27.5mmol)中并将混合物在150℃温和地搅拌24小时。将混合物冷却到室温并加入冰(50g)以破坏多磷酸胶体。用2M氢氧化钠水溶液使反应混合物呈碱性并用乙酸乙酯提取(3x300mL)。将合并的有机提取物用盐水(90mL)处理，干燥(硫酸钠)，真空浓缩并吸附到二氧化硅上用于色谱纯化，用0-10％甲醇/二氯甲烷洗脱。得到的芥末色固体(3.80g)通过NMR显示是不纯的并因此与少量二氯甲烷研磨，过滤并干燥，得到所需化合物，为沙色固体(3.00g，42％收率)。
1H NMR(400.132MHz，DMSO)δ2.8(s，4H)，3.6(s，2H)，3.75(s，2H)，6.95(m，1H)，7.35(m，5H)，7.7(d，1H)，8.1(s，1H)，11.35(s，1H)
Figure G2008800219558D00361
c)将2，3，4，5-四氢-1-苄基-吡啶并[4，3-B]-7-氮杂吲哚(2.90g，11.0mmol)、甲酸铵(2.78g，44.0mmol)和20％炭载氢氧化钯(290mg)悬浮在乙醇(200mL)中并在回流下搅拌。1小时后，加入更多的甲酸铵(695mg，1当量)并继续回流1小时。通过硅藻土滤出催化剂，用少量二氯甲烷洗涤并将合并的滤液真空浓缩和真空干燥，得到所需化合物，为灰白色固体(1.90g，100％收率)。
1H NMR(400.132MHz，DMSO)δ2.7(t，2H)，3.05(t，2H)，3.85(s，2H)，6.9(m，1H)，7.7(d，1H)，8.05(m，1H)，11.2(s，1H)
实施例15
(1R，2R)-N-(1-氰基环丙基)-2-({8-[(二甲基氨基)甲基]-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-基}羰基)环己烷甲酰胺
Figure G2008800219558D00362
根据实施例1，但是从N，N-二甲基-1-(2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-8-基)甲胺(330mg，1.44mmol)开始并将Pybop反应混合物在60℃加热过夜，得到所需化合物，为灰白色固体(102mg，16％收率)。
MS(+ve ESI)：448(M+H)+
1H NMR(400.132MHz，DMSO)δ0.8-1.1(m，2H)，1.3(m，6H)，1.75(m，4H)，2.7(m，8H)，3.0(m，2H)，3.85(m，2H)，4.3(m，2H)，4.4-4.9(m，2H)，7.1(m，1H)，7.35(m，1H)，7.6(m，1H)，8.65(m，1H)，11.1(s，1H)
N，N-二甲基-1-(2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-8-基)甲胺
Figure G2008800219558D00371
根据实施例13，但是从二甲基氨基甲基苯基肼盐酸盐5(3.90g，5.36mmol)开始。将残余物进行硅胶色谱纯化。用100％的二氯甲烷洗脱，然后增加极性到在50％乙醇/二氯甲烷中的5％氨水，得到所需化合物，为浅褐色胶状物(450mg，37％收率)。
1H NMR(400.132MHz，DMSO)δ2.1(s，6H)，2.7(m，3H)，3.2(m，3H)，3.85(s，2H)，6.90(d，1H)，7.2(m，2H)，10.6(s，1H)
5J.Moron，etc，J.Heterocyclic Chemistry，1992，29(6)，1573-1576
实施例16
(1R，2R)-N-(1-氰基环丙基)-2-{[8-(甲基磺酰基)-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-基]羰基}环己烷甲酰胺
根据实施例1，但是从8-(甲基磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚(200mg，0.80mmol)开始并将Pybop反应混合物在60℃加热过夜，得到所需化合物，为灰白色固体(156mg，42％收率)。
MS(+ve ESI)：469(M+H)+
1H NMR(400.132MHz，DMSO)δ0.8-1.1(m，2H)，1.3(m，6H)，1.75(m，4H)，2.4(m，1H)，2.7-3.0(m，3H)，3.15(m，3H)，3.85(m，2H)，4.4-4.9(m，2H)，7.45(m，1H)，7.55(m，1H)，8.1(m，1H)，8.65(s，1H)，11.5(s，1H)
8-(甲基磺酰基)-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚以如下方式被制得：
Figure G2008800219558D00381
将4-(甲基磺酰基)苯基肼(1.00g，5.37mmol)悬浮在乙醇(30mL)中。加入水(3滴)，然后加入4-哌啶酮二盐酸盐(925mg，5.37mmol)和乙酸(1mL)并将混合物在回流下搅拌1小时。使其冷却到室温并真空浓缩，与甲苯共沸一次并真空干燥。得到4-甲基磺酰基-N-(4-哌啶叉基氨基)苯胺盐酸盐，为黄色固体(1.57g，96％)。
MS(+ve ESI)：268(M+H)+
1H NMR(400MHz，DMSO)δ2.7(m，4H)，3.3(s，3H)，3.6(m，4H)，7.25(d，2H)，7.7(d，2H).
Figure G2008800219558D00382
将4-甲基磺酰基-N-(4-哌啶叉基氨基)苯胺盐酸盐(1.56g，5.13mmol)悬浮在乙酸(30mL)中并在氩气中在室温下搅拌。一次性加入三氟化硼乙醚络合物(126mL，10.3mmol)并将黄色悬浮液在90℃搅拌2小时，得到深红色溶液。将其冷却到室温并真空除去乙酸。将残余物在2N的氢氧化钠水溶液(30mL)和二氯甲烷(2x100mL)之间分配。将合并的有机物干燥(硫酸钠)，真空浓缩并吸附到二氧化硅上用于快速二氧化硅色谱纯化(100％DCM到含5％氨水的50％乙醇/DCM)。得到8-甲磺酰基-2，3，4，5-四氢吡啶并[4，3-b]吲哚，为浅黄色泡沫(560mg，44％)。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ2.7(m，2H)，3.05(m，2H)，3.15(s，3H)，3.9(s，2H)，7.5(m，2H)，7.95(s，1H)，11.4(s，1H).
实施例17
(1R，2R)-N-(1-氰基环丙基)-2-[(6-甲氧基-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-基)羰基]环己烷甲酰胺
Figure G2008800219558D00391
根据实施例1，但是从6-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚(202mg，1mmol)开始，得到所需化合物，为黄色胶状物(271mg，65％收率)。
MS(+ve ESI)：421(M+H)+
1H NMR(400.132MHz，CDCl3)δ0.82-1.97(12H，m)，2.59-3.08(4H，m)，3.56(1H，m)，3.86(1H，m)，3.94(3H，d)，4.42(0H，m)，4.65-4.90(2H，m)，6.64(1H，t)，6.89(1H，s)，7.04(2H，m)，8.17(1H，d)
用作起始原料的6-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚以如下方式被制得：
Figure G2008800219558D00392
根据实施例13，但是从2-甲氧基苯基肼盐酸盐(1.38g，10mmol)开始，得到所需化合物，为褐色固体(712mg，35％收率)，其直接用于下一步。
1H NMR(400.132MHz，DMSO)δ2.65(2H，t)，3.01(2H，t)，3.83(2H，s)，3.89(3H，s)，6.59(1H，d)，6.84(1H，t)，6.91(1H，d)，10.71(1H，s)
实施例18
(1R，2R)-N-(1-氰基环丙基)-2-(1H-螺[异喹啉-4，4′-哌啶]-2(3H)-基羰基)环己烷甲酰胺
Figure G2008800219558D00401
向2-[((1R，2R)-2-{[(1-氰基环丙基)氨基]羰基}环己基)羰基]-2，3-二氢-1H，1′H-螺[异喹啉-4，4′-哌啶]-1′-甲酸叔丁基酯(100mg，0.19mmol)在DCM(20mL)中的溶液中滴加TFA(22mg，0.19mmol)并将反应混合物搅拌4小时。将反应混合物真空浓缩并将残余物进行碱性HPLC纯化(化合物用乙腈/H2O稀释；经过滤；用NH3调节pH＞9，被注射到Waters 100mm x 19mm XBridge C185μ柱上；流速16mL/min；溶剂A＝0.1％NH3/水，溶剂B＝CH3CN；λ＝230nm)，得到所需化合物，为白色固体(58.0mg，73％收率)。
MS(+ve ESI)：421(M+H)+
1H NMR(400.13MHz，CDCl3)δ1.04-1.13(1H，m)，1.15-1.21(1H，m)，1.31-1.62(6H，m)，1.86-1.92(6H，m)，2.03-2.11(1H，m)，2.61(1H，m)，2.88-3.11(5H，m)，3.48-4.34(2H，m)，4.75-4.79(2H，m)，7.06(1H，s)，7.11(1H，m)，7.19(1H，m)，7.26(1H，d)，7.45(1H，m)
2-[((1R，2R)-2-{[(1-氰基环丙基)氨基]羰基}环己基)羰基]-2，3-二氢-1H，1′H-螺[异喹啉-4，4′-哌啶]-1′-甲酸叔丁基酯
Figure G2008800219558D00402
根据实施例1，但是从开始2，3-二氢-1H，1′H-螺[异喹啉-4，4′-哌啶]-1′-甲酸叔丁基酯(655mg，1.93mmol)，得到所需化合物，为无色油状物(285mg，30％收率)。
MS(-ve ESI)：519(M-H)+
实施例19
(1R，2R)-2-[(6-氯-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-基)羰基]-N-(1-氰基环丙基)环己烷甲酰胺
Figure G2008800219558D00411
根据实施例1，但是从6-氯-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚(206mg，1.9mmol)开始，得到所需化合物，为白色泡沫(179mg，42％收率)。
MS(+ve ESI)：425(M+H)+
1H NMR(400.13MHz，CDCl3)δ0.85-1.96(11H，m)，2.62(1H，t)，2.87(2H，m)，3.03(2H，m)，3.61-4.40(2H，m)，4.67-4.90(2H，m)，6.63(1H，d)，7.04(1H，m)，7.16(1H，t)，7.35(1H，m)，8.16(1H，m)
6-氯-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚
Figure G2008800219558D00412
根据实施例13，但是从(2-氯苯基)肼盐酸盐(1.79g，10mmol)开始，得到所需化合物，为灰白色固体(592mg，29％收率)。
MS(+ve ESI)：207(M+H)+
1H NMR(400.13MHz，DMSO)δ2.70(2H，m)，3.02(2H，m)，3.85(2H，m)，6.93(1H，m)，7.07(1H，m)，7.23-7.38(1H，m)，11.00(1H，s)
实施例20
(1R，2R)-N-(1-氰基环丙基)-2-[(6-氰基-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-基)羰基]环己烷甲酰胺
Figure G2008800219558D00421
根据实施例1，但是从2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-6-甲腈[WO 2004/056324](198mg，1.00mmol)开始，得到所需化合物，为白色固体(247mg，59％收率)。
MS(+ve ESI)：416(M+H)+
1H NMR(400.132MHz，DMSO)0.69-1.04(m，2H)，1.11-1.46(m，6H)，1.60-1.88(m，4H)，2.40-2.48(m，1H)，2.55-3.07(m，3H)，3.68-3.94(m，2H)，4.61(q，1H)，4.78(s，1H)，7.09-7.19(m，1H)，7.53(t，1H)，7.85(q，1H)，8.71(d，1H)，11.86(s，1H)
实施例21
(1R，2R)-N-(1-氰基环丙基)-2-[(9-甲基-5，7，8，9-四氢-6H-吡咯并[2，3-b：4，5-c′]联吡啶-6-基)羰基]环己烷甲酰胺
Figure G2008800219558D00422
将(1R，2R)-N-(1-氰基环丙基)-2-[1，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-B]-7-氮杂吲哚-2-基)羰基]环己烷甲酰胺(实施例14，80.0mg，0.20mmol)溶解在DMF(5mL)并在氩气中在室温下搅拌。加入碘甲烷(0.012mL)，然后加入氢化钠(9.0mg，0.20mmol)。1小时后，将反应用盐水(10mL)淬灭并用乙酸乙酯(3x30mL)进行分配。将合并的有机提取物干燥(硫酸钠)，真空浓缩并吸附到二氧化硅上用于快速色谱纯化(0-5％甲醇/二氯甲烷)。得到(1R，2R)-N-(1-氰基环丙基)-2-[1，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-B]-7-N-甲基氮杂吲哚-2-基)羰基]环己烷甲酰胺，为白色固体(42.0mg，52％)。
MS(+ve ESI)：406(M+H)+
1H NMR(400MHz，DMSO)δ0.8-1.1(m，2H)，1.3(m，6H)，1.75(m，4H)，2.4(m，1H)，2.65-3.2(m，3H)，3.65(m，3H)，3.9(m，2H)，4.5-4.75(m，2H)，7.0(m，1H)，7.85(m，1H)，8.15(m，1H)，8.65(s，1H).
实施例22
(1R，2R)-N-(1-氰基环丙基)-2-{[6-(甲基硫基)-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-基]羰基}环己烷甲酰胺
Figure G2008800219558D00431
根据实施例1，但是从6-甲基硫烷基-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚(510mg，2.00mmol)开始，得到所需化合物，为白色固体(224mg，24％收率)。
MS(+ve ESI)：454(M+H)+
1H NMR(400.132MHz，DMSO)δ0.70-1.05(m，2H)，1.22-1.54(m，4H)，2.31-2.47(m，1H)，2.65-2.75(m，1H)，2.85(t，2H)，2.91-3.07(m，2H)，3.20(t，1H)，3.34(s，3H)，3.48-3.93(m，4H)，4.48-4.75(m，2H)，6.97(q，1H)，7.05(q，1H)，7.36(q，1H)，8.69(s，2H)，10.94(s，1H)
6-甲基硫烷基-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚以如下方式被制得：
[2-(甲基硫基)苯基]肼
Figure G2008800219558D00432
将2-甲基巯基苯胺(10.0mL，80.0mmol)在浓盐酸(100mL)和三氟乙酸(60mL)中的一部分溶液冷却到约0℃并保持在该温度下，在此期间，在30分钟内加入亚硝酸钠(6.63g，96.0mmol)在水(22mL)中的溶液。将反应在相同温度搅拌另外1小时，此时在15分钟内加入在盐酸(50mL)中的氯化锡(30.3g，160mmol)。在搅拌下使反应温热过夜。滤出所得的固体，用IPA洗涤并干燥(17.8g)
MS(+ve ESI)：454(M+H)+
1H NMR(400.132MHz，DMSO)δ2.43(s，3H)，7.03(q，2H)，7.21-7.28(m，1H)，7.35(d，1H)，7.74(s，1H)，10.23(s，2H)
6-(甲基硫基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚
Figure G2008800219558D00441
将2-(甲基硫基)苯基肼(5.32g，30.0mmol)和4-哌啶酮(4.07g，30.0mmol)部分地溶解在乙醇(75mL)中并最初加热至回流历时1小时。从几乎透明溶液中形成重质沉淀物。该反应然后用浓盐酸(2.5mL)处理并用另外的乙醇(25mL)稀释以帮助搅拌，并继续加热历时另外4小时。在冷却到室温过夜后，将固体过滤并用异丙醇(25mL)洗涤，得到7.70g。
MS(+ve ESI)：454(M+H)+
1H NMR(400.132MHz，DMSO)δ1.90(t，2H)，2.98(s，2H)，3.04(t，1H)，3.39(s，3H)，4.27(s，1H)，7.02(t，1H)，7.10(d，1H)，7.30-7.46(m，1H)，9.15(s，1H)，9.61(s，1H)，11.17(s，1H).
实施例23
(1R，2R)-N-(1-氰基环丙基)-2-[(苯并呋喃并[3，2-c]-1，2，3，4-四氢吡啶基)羰基]环己烷甲酰胺
Figure G2008800219558D00442
根据实施例1，但是从苯并呋喃并[3，2-c]-1，2，3，4-四氢吡啶(562mg，3.24mmol)开始，得到所需化合物，为白色固体(331mg，26％收率)。
MS(+ve ESI)：392(M+H)+
1H NMR(400MHz，DMSO)δ0.8-1.1(m，2H)，1.3(m，6H)，1.75(m，4H)，2.4(m，1H)，2.65-3.2(m，3H)，3.8(m，2H)，4.5-4.8(m，2H)，7.25(m，2H)，7.6(m，2H)，8.75(m，1H)。
用作起始原料的苯并呋喃并[3，2-c]-1，2，3，4-四氢吡啶以如下方式被制得：
Figure G2008800219558D00451
将O-苯基羟基胺盐酸盐(2.00g，13.7mmol)和4-哌啶酮盐酸盐(1.87g，13.7mmol)悬浮在乙醇(15mL)中。加入浓盐酸(5mL)并将混合物在回流下搅拌3小时。使其冷却到室温，然后在冰浴中冷却，将所得沉淀物过滤并用少量冷乙醇洗涤。然后将其在水中(20mL)成淤浆并用DCM(3x30mL)提取。将合并的有机物用盐水(20mL)洗涤，干燥(硫酸钠)，真空浓缩并吸附到二氧化硅上用于快速色谱纯化(100％DCM至含5％甲醇-氨的50％乙醇/二氯甲烷中)。得到苯并呋喃并[3，2-c]-1，2，3，4-四氢吡啶，为白色固体(1.28g，54％)。
MS(+ve ESI)：392(M+H)+
1H NMR(400MHz，DMSO)δ2.7(t，2H)，3.05(t，2H)，3.8(s，2H)，6.9(m，1H)，7.2(m，2H)，7.5(m，2H)。
实施例24
(1R，2R)-N-(1-氰基环丙基)-2-{[6-(三氟甲氧基)-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-基]羰基}环己烷甲酰胺
将含6-三氟甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚(232mg，0.79mmol)和(3aR，7aR)-六氢-2-苯并呋喃-1，3-二酮(122mg，0.79mmol)的DCM(15mL)在氩气中用二异丙基乙基胺(550uL，3.16mmol)处理并搅拌1小时。将溶剂大规模地蒸发并用DMF(5mL)替换，然后加入氨基环丙烷甲腈盐酸盐(140mg，1.19mmol)、HATU(451mg，1.19mmol)和另外的二异丙基乙基胺(550uL，3.16mmol)。将反应搅拌过夜。将反应混合物分成两份，并用乙腈水溶液稀释，进行制备性HPLC纯化(2次注射)(甲酸漂移峰法，CH3CN/H2O梯度)。将产物级分合并，并蒸发得到白色粉末(121mg，32％)。
MS(+ve ESI)：475(M+H)+
1H NMR(400.132MHz，DMSO)δ0.68-1.05(m，2H)，1.11-1.47(m，6H)，1.58-1.87(m，4H)，2.64-3.09(m，4H)，3.66-3.94(m，2H)，4.60(q，1H)，4.76(s，1H)，6.98-7.09(m，2H)，7.41-7.57(m，1H)，8.71(s，1H)，11.50(s，1H)
6-三氟甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚以如下方式被制得。
[2-(三氟甲氧基)苯基]肼盐酸盐
Figure G2008800219558D00461
将2-(三氟甲氧基)苯胺(2.00mL，15.0mmol)冷却并加入浓盐酸(10mL)。在再冷却到0℃后，滴加亚硝酸钠(1.25g，18.0mmol)在水(10mL)中的溶液。将反应在相同温度下搅拌30分钟，此时滴加在盐酸(10mL)中的氯化锡(8.53g，45.0mmol)，也要保持温度为约0℃。将反应保存在冷冻机中过夜，然后再冷却到0℃。滤出所得固体，用饱和NaCl(10mL)洗涤，然后用乙醚∶己烷＝1∶2洗涤，干燥，得到固体(2.36g，69％)
MS(+ve ESI)：193(M+H)+
1H NMR(400.132MHz，DMSO)δ7.04(t，1H)，7.25(d，1H)，7.30-7.39(m，2H)，8.34(s，1H)，10.26(s，2H)
6-(三氟甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚
将2-(甲基硫基)苯基肼(442mg，2.30mmol)和4-哌啶酮(312mg，2.30mmol)部分地溶解在乙醇(5mL)中并最初加热至回流历时1小时。从几乎透明溶液中形成重质沉淀物。然后将反应用浓盐酸(1mL)处理并用另外的乙醇(5mL)稀释以帮助搅拌，并继续加热另外4小时。在冷却到室温过夜后，将固体过滤并用异丙醇(25mL)洗涤，所述物质作为粗品被使用。
MS(+ve ESI)：219(M+H)+
实施例25
(1R，2R)-N-(1-氰基环丙基)-2-[(6-乙氧基-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-基)羰基]环己烷甲酰胺
Figure G2008800219558D00472
根据实施例24，但是从6-乙氧基-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚(253mg，1.00mmol)开始，得到所需化合物，为白色固体(261mg，60％收率)。
MS(+ve ESI)：435(M+H)+
1H NMR(400.132MHz，DMSO)δ0.73-1.03(m，2H)，1.11-1.44(m，9H)，1.60-1.85(m，4H)，2.41-2.50(m，1H)，2.54-3.06(m，3H)，3.63-3.94(m，2H)，4.17(q，2H)，4.55(q，1H)，4.70(s，1H)，6.62(t，1H)，6.83-6.92(m，1H)，7.02(q，1H)，8.69(s，1H)，10.87(s，1H)。
6-乙氧基-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚以如下方式被制得：
(2-乙氧基苯基)肼
Figure G2008800219558D00481
将2-乙氧基苯胺(6.53mL，50.0mmol)冷却并加入浓盐酸(80mL)。在再冷却到0℃后，滴加亚硝酸钠(4.14g，60.0mmol)在水中(20mL)的溶液。反应在相同温度下搅拌30分钟，此时滴加在盐酸(40mL)中的氯化锡(33.9g 150mmol)，也要保持温度为约0℃。将所得固体滤出，用饱和NaCl洗涤，然后用乙醚∶己烷＝1∶2洗涤，然后悬浮在冰/水和乙醚中并用10M NaOH碱化。从水层和被悬浮的固体材料中分离乙醚层。在与另外的提取物合并后，将醚干燥并蒸发，得到黄色结晶固体10(9.71g，69％)。
MS(+ve ESI)：177(M+H)+
1H NMR(400.132MHz，DMSO)δ1.33(t，3H)，3.93(s，1H)，3.98(q，2H)，5.85(s，1H)，6.58(t，1H)，6.76-6.83(m，1H)，7.00(d，1H)
6-乙氧基-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚
Figure G2008800219558D00482
将含(2-乙氧基苯基)-肼(1.22g，8.00mmol)和4-哌啶酮盐酸盐(1.09g8.00mmol)的乙醇(20mL)加热至回流历时1小时。加入(立即，颜色变深)在二氧杂环己烷中的4M HCl(1mL)并继续加热4小时。将反应冷却到室温。蒸发溶剂并将残余物与乙醚(约10mL)研磨，得到暗褐色固体。将固体与最少量的水成淤浆，过滤并干燥(MgSO4)。反复这一过程，得到灰白色固体(119g，59％)。材料无需纯化即可使用。
MS(+ve ESI)：177(M+H)+
1H NMR(400.132MHz，DMSO)δ1.42(t，3H)，3.00(t，1H)，3.44(q，2H)，4.18(q，2H)，4.26(s，1H)，6.67(d，1H)，6.91(t，1H)，7.03(d，1H)，9.38(s，1H)，11.12(s，1H).
实施例26
(1R，2R)-N-(1-氰基环丙基)-2-[(5-甲氧基羰基甲基-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-基)羰基]环己烷甲酰胺
Figure G2008800219558D00491
根据实施例24，但是从5-甲氧基羰基甲基-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚盐酸盐(305mg，1.09mmol)开始，得到所需化合物，为淡黄色固体(199mg，40％收率)。
MS(+ve ESI)：463(M+H)+
1H NMR(400MHz，DMSO)δ0.8-1.1(m，2H)，1.3(m，6H)，1.75(m，4H)，2.4(m，1H)，2.65-3.1(m，3H)，3.7(m，3H)，3.9(m，2H)，4.5-4.85(m，2H)，5.05(m，2H)，7.1(m，2H)，7.35-7.6(m，2H)，8.7(s，1H).
5-甲氧基羰基甲基-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚盐酸盐以如下方式被制得。
5-甲氧基羰基甲基-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-甲酸叔丁基酯
Figure G2008800219558D00492
将N-boc-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚(450mg，1.65mmol)溶解在DMF(7mL)并在室温下搅拌。将容器充入氩气并加入氢化钠(67.0mg，1.65mmol)。在30分钟后，加入含溴乙酸甲酯(253mg，1.65mmol)的DMF(2mL)并将混合物搅拌过夜。真空除去溶剂并将残余物在盐水(20mL)和乙酸乙酯(2x40mL)之间分配。将合并的有机物干燥(硫酸钠)，真空浓缩并吸附到二氧化硅上用于快速色谱纯化(0-40％乙酸乙酯/异己烷)。得到5-甲氧基羰基甲基-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-甲酸叔丁基酯，为浅黄色泡沫(387mg，68％)。
MS(+ve ESI)：245.2(M+H)+
1H NMR(400MHz，DMSO)δ1.45(s，9H)，2.7(m，2H)，3.7(s，3H)，3.75(t，2H)，4.55(s，2H)，5.05(s，2H)，7.1(m，2H)，7.4(m，2H)。
5-甲氧基羰基甲基-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚盐酸盐
将5-甲氧基羰基甲基-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-甲酸叔丁基酯(377mg，1.09mmol)溶解在甲醇(15mL)。加入在1，4-二氧杂环己烷(1.5mL)中的4N HCl并将混合物在室温下搅拌过夜。将溶液真空浓缩，与甲苯共沸一次并真空干燥，得到5-甲氧基羰基甲基-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚盐酸盐，为灰白色固体(314mg，100％假设为HCl盐)。
MS(+ve ESI)：245.2(M+H)+
1H NMR(400MHz，DMSO)δ3.0(t，2H)，3.5(m，2H)，3.7(s，3H)，4.3(s，2H)，5.15(s，2H)，7.05(t，1H)，7.15(t，1H)，7.4(d，1H)，7.5(d，1H)，9.5(m，2H)。
实施例27
(1R，2R)-N-(1-氰基环丙基)-2-[(5-羟基羰基甲基-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-基)羰基]环己烷甲酰胺
Figure G2008800219558D00511
将(1R，2R)-N-(1-氰基环丙基)-2-[(5-甲氧基羰基甲基-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-基)羰基]环己烷甲酰胺(150mg，0.32mmol)和碘化锂(520mg，3.89mmol)悬浮在位于带盖的微波容器中的吡啶(5mL)中。将其在微波中在150℃加热1小时(吸光度：N)。真空除去吡啶并将残余物与甲苯共沸一次。将其吸收在50％盐水(20mL)中，用乙酸酸化并用乙酸乙酯(2x80mL)进行分配。将合并的有机物干燥(硫酸镁)，真空浓缩，与甲苯共沸一次并吸附到二氧化硅上用于快速色谱纯化(0-20％甲醇/DCM)。得到(1R，2R)-N-(1-氰基环丙基)-2-[(5-羟基羰基甲基-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-基)羰基]环己烷甲酰胺，为浅黄色固体(84.0mg，59％)。
MS(+ve ESI)：449(M+H)+
1H NMR(400MHz，DMSO)δ0.8-1.1(m，2H)，1.3(m，6H)，1.75(m，4H)，2.4(m，1H)，2.65-3.1(m，3H)，3.7-4.0(m，2H)，4.5-4.85(m，4H)，7.1(m，2H)，7.25(m，1H)，7.4-7.55(m，1H)，8.8(s，1H)。
实施例28
(1R，2R)-N-(1-氰基环丙基)-2-[(5-环丙基甲基-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-基)羰基]环己烷甲酰胺
Figure G2008800219558D00512
根据实施例24，但是从5-环丙基甲基-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚盐酸盐(365mg，1.39mmol)开始，得到所需化合物，为脆性的白色固体(199mg，40％收率)。
MS(+ve ESI)：445(M+H)+
1H NMR(400MHz，DMSO)δ0.35(m，2H)，0.45(m，2H)，0.75-1.0(m，2H)，1.15-1.4(m，7H)，1.75(m，4H)，2.4(m，1H)，2.75-3.1(m，3H)，3.7-4.0(m，4H)，4.55-4.75(m，2H)，7.05(m，2H)，7.5(m，2H)，8.7(s，1H)。
5-环丙基甲基-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚盐酸盐以如下方式被制得。
5-环丙基甲基-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-甲酸叔丁基酯
Figure G2008800219558D00521
将N-boc-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚(450mg，1.65mmol)溶解在DMF(7mL)中并在室温下搅拌。将容器充入氩气并加入氢化钠(67mg，1.65mmol)。在30分钟后，加入含环丙基甲基溴化物(0.16ml，1.65mmol)的DMF(2mL)并将混合物搅拌过夜。真空除去溶剂并将残余物在盐水(20mL)和乙酸乙酯(2x40mL)之间分配。将合并的有机物干燥(硫酸钠)，真空浓缩并吸附到二氧化硅上用于快速色谱纯化(0-40％乙酸乙酯/异己烷)。得到5-环丙基甲基-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-甲酸叔丁基酯，为浅黄色胶状物(451mg，84％)。
MS(+ve ESI)：327(M+H)+
1H NMR (400MHz，DMSO)δ0.0(m，2H)，0.1(m，2H)，0.8(m，1H)，1.1(s，9H)，2.5(t，2H)，3.4(t，2H)，3.65(d，2H)，4.2(s，2H)，6.65(t，1H)，6.75(t，1H)，7.1(m，2H)。
5-环丙基甲基-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚盐酸盐
将5-环丙基甲基-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-甲酸叔丁基酯(440mg，1.35mmol)溶解在甲醇(15mL)中。加入在1，4-二噁烷(1.5mL)中的4N HCl并将混合物在室温下搅拌过夜。将溶液真空浓缩，与甲苯共沸一次并真空干燥，得到5-环丙基甲基-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚盐酸盐，为灰白色固体(374mg，100％假设为HCl盐)。
MS(+ve ESI)：227(M+H)+
1H NMR(400MHz，DMSO)δ0.15(m，2H)，0.25(m，2H)，0.9(m，1H)，2.85(t，2H)，3.25(m，2H)，3.8(d，2H)，4.1(s，2H)，6.8(t，1H)，6.9(t，1H)，7.25(m，2H)，9.2(m，2H)。
实施例29
(1R，2R)-N-(1-氰基环丙基)-2-[(5-甲氧基乙基-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-基)羰基]环己烷甲酰胺
Figure G2008800219558D00532
根据实施例24，但是从5-甲氧基乙基-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚盐酸盐(340mg，1.27mmol)开始，得到所需化合物，为脆性的淡黄色固体(148mg，26％)。
MS(+ve ESI)：449(M+H)+
1H NMR(400MHz，DMSO)δ0.75-1.0(m，2H)，1.15-1.4(m，6H)，1.75(m，4H)，2.4(m，1H)，2.75-3.1(m，3H)，3.2(m，3H)，3.55-4.0(m，4H)，4.25(m，2H)，4.55-4.8(m，2H)，7.05(m，2H)，7.5(m，2H)，8.7(s，1H)。
5-甲氧基乙基-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚盐酸盐以如下方式被制得：
5-环丙基甲基-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-甲酸叔丁基酯
Figure G2008800219558D00541
将N-boc-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚(450mg，1.65mmol)溶解在DMF(7mL)中并在室温下搅拌。将容器充入氩气并加入氢化钠(67mg，1.65mmol)。在30分钟后，加入含1-溴-2-甲氧基乙烷(230mg，1.65mmol)的DMF(2mL)并将混合物搅拌过夜。真空除去溶剂并将残余物在盐水(20mL)和乙酸乙酯(2x40mL)之间分配。将合并的有机物干燥(硫酸钠)，真空浓缩并吸附到二氧化硅上用于快速色谱纯化(0-40％乙酸乙酯/异己烷)。得到5-(2-甲氧基)乙基-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-甲酸叔丁基酯，为浅黄色胶状物(443mg，81％)。
MS(+ve ESI)：331(M+H)+
1H NMR(400MHz，DMSO)δ1.45(s，9H)，2.8(t，2H)，3.2(s，3H)，3.55(t，2H)，3.75(t，2H)，4.25(t，2H)，4.55(s，2H)，7.0(t，1H)，7.1(t，1H)，7.4(m，2H)。
5-甲氧基乙基-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚盐酸盐
Figure G2008800219558D00542
将5-(2-甲氧基)乙基-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-甲酸叔丁基酯(430mg)溶解在甲醇(15mL)中。加入在1，4-二噁烷(1.5mL)中的4NHCl并将混合物在室温下搅拌过夜。将溶液真空浓缩，与甲苯共沸一次并真空干燥。得到5-(2-甲氧基)乙基-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚盐酸盐，为灰色泡沫(350mg，100％假设为HCl盐)。
MS(+ve ESI)：331(M+H)+
1H NMR(400MHz，DMSO)δ3.2(t，2H)，3.4(s，3H)，3.6(m，4H)，4.3(m，4H)，7.15(m，2H)，7.5(d，2H)，9.6(m，2H)。
实施例30
(1R，2R)-N-(1-氰基环丙基)-2-{[6-(三氟甲基)-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-基]羰基}环己烷甲酰胺
Figure G2008800219558D00551
根据实施例24，但是从6-(三氟甲基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚(481mg，2.00mmol)开始，得到所需化合物，为白色固体(314mg，34％)。
1H NMR(400.13MHz，CDCl3)δ0.87-1.89(12H，m)，2.58-2.64(1H，m)，2.83-3.10(3H，m)，3.64-3.71(0.5H，m)，3.87-3.99(1H，m)，4.35-4.41(0.5H，m)，4.74-4.77(1.5H，m)，4.88(0.5H，d)，6.49和6.57(2x0.5H，2xs)，7.14-7.21(1H，m)，7.42(1H，t)，7.62(1H，t)，8.29(1H，d)
6-(三氟甲基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚以如下方式被制得：
6-(三氟甲基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚
Figure G2008800219558D00552
向含4-哌啶酮.HCl(1.36g，10.0mmol)和2-三氟甲基苯基肼.HCl(2.13g，10.0mmol)的乙酸(50mL)中加入1.0M三氟化硼乙醚络合物(2.46mL，20.0mmol)并将反应在90℃搅拌8小时，然后使其冷却。将混合物真空浓缩并加入乙醇(约20mL)，然后冷却到0℃，滤出固体并将母液真空浓缩，并将水(用2M NaOH调节到pH 14)加入到残余物中。滤出固体并用水洗涤，并真空干燥。
MS(+ve ESI)：240(M+H)+
1H NMR(400.132MHz，DMSO)δ3.07(2H，t)，3.47(2H，t)，4.33(2H，s)，7.19(1H，t)，7.45(1H，d)，7.79(1H，d)，11.52(1H，s)
实施例31
(1R，2R)-N-(1-氰基环丙基)-2-{[6-(甲基磺酰基)-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-基]羰基}环己烷甲酰胺
Figure G2008800219558D00561
根据实施例24，但是从6-甲磺酰基-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚(155mg，0.61mmol)开始，得到所需化合物，为灰白色固体(23.4mg，8.2％)。
MS(+ve ESI)：469(M+H)+
1H NMR(400.132MHz，DMSO)δ0.70-1.08(m，2H)，1.09-1.49(m，6H)，1.52-1.87(m，4H)，2.32-2.47(m，1H)，2.54-3.21(m，3H)，3.33(s，3H)，3.69-3.97(m，2H)，4.64(q，1H)，4.80(s，1H)，7.16-7.25(m，1H)，7.56(t，1H)，7.87(q，1H)，8.71(d，1H)，11.24(d，1H)
6-甲磺酰基-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚以如下方式被制得：
6-甲基硫烷基-1，3，4，5-四氢-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-甲酸叔丁基酯
Figure G2008800219558D00562
在无水THF(20mL)中的6-甲基硫烷基-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚(1.10g 5.00mmol)用二-叔丁基-二碳酸酯(2.40g，11.0mmol)处理，然后用少量4-二甲基氨基吡啶的晶体处理。将反应在60℃搅拌2小时。与少量乙醚研磨，得到纯产物，为白色固体(191mg)。材料以粗品形式被使用。
MS(+ve ESI)：319(M-tBu)+
1H NMR(400.132MHz，DMSO)δ1.50(s，9H)，2.85(t，2H)，3.34(s，3H)，3.76(t，2H)，4.57(s，2H)，7.03(t，1H)，7.12(d，1H)，7.34(d，1H)，10.93(s，1H)
6-甲磺酰基-1，3，4，5-四氢-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-甲酸叔丁基酯
Figure G2008800219558D00571
将在DCM(10mL)中的6-甲基硫烷基-1，3，4，5-四氢-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-甲酸叔丁基酯(99.0mg，0.31mmol)冷却到＞0℃并在30分钟内滴加含MCPBA(148mg，0.62mmol)的DCM(5mL)。使反应温热到室温。将反应用NaHCO3饱和溶液(2x20mL)洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发，得到黄色胶状物(109mg，100％)。
MS(+ve ESI)：249(M-tBu)+
1H NMR(400.132MHz，DMSO)δ1.45(s，9H)，2.86(t，2H)，3.26(s，3H)，3.72(t，2H)，4.58(s，2H)，7.20(t，1H)，7.56(d，1H)，7.80(d，1H)，11.17(s，1H)
6-甲磺酰基-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚
Figure G2008800219558D00572
将6-甲磺酰基-1，3，4，5-四氢-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-甲酸叔丁基酯(214mg，0.61mmol)溶解在DCM(1mL)中并加入在二氧杂环己烷中的4M的HCl(1mL)。立即开始放出气体并将反应搅拌2.5小时，此时不再有气体放出，但是从反应中析出黑色固体。
LCMS保留时间0.62min MS(+ve ESI)：251(M+H)+
实施例32
(1R，2R)-2-{[6-(苄基氧基)-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-基]羰基}-N-(1-氰基环丙基)环己烷甲酰胺
Figure G2008800219558D00581
根据实施例24，但是从6-苄基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚.HCl(945mg，3.00mmol)开始，得到所需化合物，为灰白色固体(822mg，55％)。
MS(+ve ESI)：497(M+H)+
1H NMR(400.132MHz，DMSO)δ0.72-1.04(m，2H)，1.15-1.44(m，6H)，1.60-1.86(m，4H)，2.42-2.49(m，1H)，2.64-3.09(m，3H)，3.63-3.96(m，2H)，4.56(q，1H)，4.71(s，1H)，5.25(s，2H)，6.73(t，1H)，6.88(五重峰，1H)，7.05(q，1H)，7.34(t，1H)，7.41(t，2H)，7.56(d，2H)，8.64(s，1H)，10.94(s，1H)
6-苄基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚.HCl以如下方式被制得。
(2-苄基氧基苯基)-肼
Figure G2008800219558D00582
将部分地溶解在浓盐酸(15mL)中的2-苄基氧基苯胺(4.99g，25.0mmol)冷却到低于0℃并滴加亚硝酸钠(2.07g，30.0mmol)在水中(10mL)的溶液。将反应在相同温度下搅拌30分钟，此时滴加在盐酸(10mL)中的氯化锡(16.9g，75.0mmol)，也要保持温度为约0℃。将反应保存在冷冻机中过夜。倾淅掉水相，得到黑色油性胶状物并与饱和NaCl(约50mL)研磨，然后与乙醚∶己烷＝1∶2(50mL)研磨，然后用10M NaOH(水溶液)中和，并进行外部冷却和提取进入乙醚(2x100mL)。将合并的乙醚层用水(100mL)洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发，得到棕色油状物，其放置时结晶(4.52g，84％)。材料以粗品形式被使用，无需进一步纯化。
1H NMR(400.132MHz，DMSO)δ3.95(s，2H)，5.09(s，2H)，5.96(s，1H)，6.58(t，1H)，6.79-6.90(m，2H)，7.04(d，1H)，7.29-7.36(m，1H)，7.40(t，2H)，7.49(d，2H)。
6-苄基氧基-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚HCl
Figure G2008800219558D00591
将含(2-苄基氧基苯基)-肼(3.39g，15.8mmol)和4-哌啶酮盐酸盐(2.15g，15.8mmol)的乙醇(30mL)加热至回流历时45分钟。加入在二氧杂环己烷中的4M的HCl(1.0M，6mL)并继续加热。30分钟后，形成重质沉淀物。将反应在冰浴中冷却并将固体过滤，用少量异丙醇洗涤，然后用乙醚(约5mL)洗涤，然后干燥，得到2.61g 52.5％的白色固体。
1H NMR(400.132MHz，DMSO)δ3.01(t，2H)，3.40-3.49(m，2H)，4.27(s，2H)，5.27(s，2H)，6.78(d，1H)，6.92(t，1H)，7.31-7.38(m，1H)，7.42(t，3H)，7.56(d，2H)，9.34(s，2H)，11.22(s，1H)
(2-苄基氧基苯基)-肼
Figure G2008800219558D00592
将部分地溶解在浓盐酸(15mL)中的2-苄基氧基苯胺(4.99g，25.0mmol)冷却到低于0℃并滴加亚硝酸钠(2.07g，30.0mmol)在水中(10mL)的溶液。将反应在相同温度下搅拌30分钟，此时滴加在盐酸(10mL)中的氯化锡(16.9g，75.0mmol)，也要保持温度为约0℃。将反应保存在冷冻机中过夜。倾淅掉水相，得到黑色油性胶状物并与饱和NaCl(约50mL)研磨，然后与乙醚∶己烷＝1∶2(50mL)研磨，然后用10M NaOH(水溶液)中和，并进行外部冷却和提取进入乙醚(2x100mL)。将合并的乙醚层用水(100mL)洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发，得到棕色油状物，其放置时结晶(4.52g，84％)。材料以粗品形式被使用，无需进一步纯化。
1H NMR(400.132MHz，DMSO)δ3.95(s，2H)，5.09(s，2H)，5.96(s，1H)，6.58(t，1H)，6.79-6.90(m，2H)，7.04(d，1H)，7.29-7.36(m，1H)，7.40(t，2H)，7.49(d，2H).
实施例33
(1R，2R)-N-(1-氰基环丙基)-2-[(6-羟基-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-基)羰基]环己烷甲酰胺.
Figure G2008800219558D00601
将含(1R，2R)-2-(6-苄基氧基-1，3，4，5-四氢-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-羰基)-环己烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺的乙酸乙酯(15mL)使用5％的炭载钯(10mg)进行氢化。在明显摄取5mL(30min)后，使反应停止，并取得样品用于LCMS分析。滤出催化剂并加入不同批次的催化剂和乙醇(5mL)并继续进行氢化。尽管在3小时后没有明显的进一步摄取，也使反应停止，并且LCMS显示已经发生还原得到所需产物。用制备性HPLC(0.5％HCOOH，CH3CN/H2O梯度)纯化，得到白色粉末(34.7mg，43％)
MS(+ve ESI)：407(M+H)+
1H NMR(400.132MHz，DMSO)δ0.73-1.07(m，2H)，1.10-1.48(m，6H)，1.61-1.86(m，4H)，2.54-2.58(m，1H)，2.64-3.07(m，3H)，3.60-3.97(m，2H)，4.54(q，1H)，4.68(s，1H)，6.48(t，1H)，6.76(五重峰，1H)，6.88(q，1H)，8.64(s，1H)，9.35(d，1H)，10.63(s，1H)。
实施例34
(1R，2R)-N-(1-氰基环丙基)-2-[(6-丙氧基-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-基)羰基]环己烷甲酰胺
Figure G2008800219558D00602
将含(1R，2R)-2-(6-羟基-1，3，4，5-四氢-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-羰基)-环己烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺(102mg，0.25mmol)、1-溴丙烷(28.0uL，0.30mmol)和碳酸钾(35.0mg，0.25mmol)的丙酮(5mL)加热至回流历时3小时。加入另外的1-溴丙烷(58.0uL，0.60mmol)和碳酸钾(70.0mg，0.50mmol)并加热过夜。反应颜色显著变深并且LCMS显示有60％的所需产物和40％的SM。将反应过滤并将液体蒸干，然后再溶解在乙腈中并用制备性HPLC进行纯化(0.5％HCOOH，CH3CN/H2O梯度)，得到棕色玻璃状物(21.3mg，18％)。
MS(+ve ESI)：449(M+H)+
1H NMR(400.132MHz，DMSO)δ0.64-1.00(m，5H)，1.01-1.34(m，6H)，1.47-1.76(m，6H)，2.42-2.96(m，4H)，3.49-3.84(m，2H)，3.94(t，2H)，4.43(q，1H)，4.58(s，1H)，6.49(t，1H)，6.70-6.98(m，2H)，8.51(s，1H)，10.67(s，1H)。
实施例35
(1R，2R)-N-(1-氰基环丙基)-2-{[6-(氰基甲氧基)-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-基]羰基}环己烷甲酰胺
Figure G2008800219558D00611
根据实施例34，将含(1R，2R)-2-(6-羟基-1，3，4，5-四氢-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-羰基)-环己烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺(102mg，0.25mmol)、溴乙腈(50uL，0.75mmol)和碳酸钾(104mg，0.75mmol)的DMF(5mL)加热到80℃历时1小时，此时反应完成约60％。制备性HPLC(0.5％HCOOH，CH3CN/H2O梯度)得到黄色固体(51.9，47％)。
MS(+ve ESI)：446(M+H)+
1H NMR(400.132MHz，DMSO)δ0.71-1.04(m，2H)，1.09-1.47(m，6H)，1.59-1.85(m，4H)，2.54-2.57(m，1H)，2.59-3.28(m，3H)，3.62-3.98(m，2H)，4.57(q，1H)，4.72(s，1H)，5.29(s，2H)，6.80(t，1H)，6.95(五重峰，1H)，7.18(q，1H)，8.70(s，1H)，11.14(s，1H)。
实施例36
(1R，2R)-N-(1-氰基环丙基)-2-(6-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-羰基)环己烷甲酰胺
Figure G2008800219558D00621
在室温下在空气中将(3aR，7aR)-六氢异苯并呋喃-1，3-二酮(125mg，0.81mmol)加入到含N，N-二甲基-2-(2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-6-基氧基)乙胺(210mg，0.81mmol)的DMF(10ml)中。将得到的溶液在室温下搅拌2小时。然后向混合物中加入N，N-二异丙基乙基胺(0.535ml，3.24mmol)、HATU(462mg，1.21mmol)和1-氨基-1-环丙烷甲腈HCL(144mg，1.21mmol)。将得到的溶液在室温下搅拌20小时。将粗产物用制备性HPLC进行纯化(0.1％NH3，CH3CN/H2O梯度洗脱)，作为洗脱物，得到褐色胶状物(89mg，23％)。
MS(+ve ESI)：478(M+H)+
1H NMR (400.13MHz，CDCl3)δ0.71-1.52(4H，m)，1.64-2.00(8H，m)，2.56-2.60(1H，m)，2.64(3H，s)，2.65(3H，s)，2.91-3.03(3H，m)，3.11(2H，t)，3.88-3.90(1H，m)，4.13和4.40(1H，m)，4.29(2H，t)，4.73-4.78(1H，m)，4.78-4.81(1H，m)，6.53-6.61(2H，m)，6.93-7.01(1H，m)，7.09-7.12(1H，m)，8.59(1H，s)
N，N-二甲基-2-(2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-6-基氧基)乙胺以如下方式被制得。
6-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-3，4-二氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2(5H)-甲酸叔丁基酯
Figure G2008800219558D00622
将6-碘-3，4-二氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2(5H)-甲酸叔丁基酯(500mg，1.26mmol)，碘化铜(I)(71.7mg，0.38mmol)和磷酸三钾(533mg，2.51mmol)悬浮在2-二甲基氨基乙醇(10ml，99.40mmol)中并密封到微波管中。将反应在微波反应器中加热到150℃历时1小时并冷却到室温。将反应混合物用DCM(100mL)稀释，并用2N NaOH(3x50mL)洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，过滤并蒸发，得到粗产物。该粗产物通过制备性HPLC进行纯化(0.1％NH3，CH3CN/H2O梯度)，得到6-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-3，4-二氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2(5H)-甲酸叔丁基酯(304mg，67％)，为黄色胶状物。
MS(+ve ESI)：360(M+H)+
N，N-二甲基-2-(2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-6-基氧基)乙胺
Figure G2008800219558D00631
在0℃在空气中将6-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-3，4-二氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2(5H)-甲酸叔丁基酯(304mg，0.85mmol)加入到含甲醇的HCl(20ml，试剂10)中。将得到的溶液在室温下搅拌19小时。减压除去溶剂，得到N，N-二甲基-2-(2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-6-基氧基)乙胺(205mg，93％)，为黄色固体。
实施例37
(1R，2R)-N-(1-氰基环丙基)-2-(6-(2-吗啉代乙氧基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-羰基)环己烷甲酰胺
根据实施例34，在25℃在空气中将4-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐(90mg，0.48mmol)加入到含(1R，2R)-N-(1-氰基环丙基)-2-(6-羟基-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-羰基)环己烷甲酰胺(131mg，0.32mmol)和碳酸钾(134mg，0.97mmol)的DMF(5ml)中。将得到的溶液在室温下搅拌45小时，在纯化后得到奶油状固体(4.00mg，2.4％)。
MS(+ve ESI)：520(M+H)+
1H NMR(400.13MHz，CDCl3)δ1.05-1.75(8H，m)，1.83-1.90(4H，m)，2.61(4H，t)，2.79-2.84(2H，m)，2.82(2H，t)，2.97-2.98(2H，m)，3.40和4.38(1H，2x m)，3.61-3.92(1H，m)，3.75-3.78(4H，m)，4.24-4.27(2H，m)，4.73-4.78(2H，m)，6.42和6.53(1H，2xs)，6.66(1H，t)，6.96-7.03(1H，m)，7.08-7.12(1H，m)，9.13(1H，m)
实施例38
(1R，2R)-N-(1-氰基环丙基)-2-(6-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-羰基)环己烷甲酰胺
Figure G2008800219558D00641
根据实施例34，在25℃在空气中将1-(2-氯乙基)吡咯烷盐酸盐(82.0mg，0.48mmol)加入到含(1R，2R)-N-(1-氰基环丙基)-2-(6-羟基-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-羰基)环己烷甲酰胺(131mg，0.32mmol)和碳酸钾(134mg，0.97mmol)的DMF(5mL)中。将得到的溶液在室温下搅拌45小时，在纯化后得到奶油状固体(6.00mg，3.7％)。
MS(+ve ESI)：504(M+H)+
1H NMR(400.13MHz，CDCl3)δ1.27-1.88(13H，m)，1.90-1.92(2H，m)，2.01-2.05(1H，m)，2.38(1H，t)2.59(1H，t)，2.71-2.82(4H，m)，2.86-3.04(4H，m)，3.85和4.41(1H，2xm)，3.87-3.89(1H，m)，4.26(2H，t)，4.73-4.77(2H，m)，6.51和6.59(1H，2xs)，6.64(1H，t)，6.94-7.01(1H，m)，7.08-7.11(1H，m)，10.03(1H，m)。
实施例39
(1R，2R)-N-(1-氰基环丙基)-2-(6-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-羰基)环己烷甲酰胺
Figure G2008800219558D00642
根据实施例24，但是从6-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚(1.00g，3.34mmol)开始，得到所需化合物，为白色固体(356mg，21％收率)
MS(+ve ESI)：518(M+H)+
1H NMR(400.13MHz，CDCl3)δ0.86-1.21(2H，m)，1.27-1.51(6H，m)，1.64-1.68(5H，m)，1.72-1.89(4H，m)，2.63-2.67(8H，m)，2.70-3.05(3H，d)，3.55和4.45(2x1H，m)，3.86-3.92(1H，m)，4.24(2H，t)，4.70-4.91(2H，m)，6.66-6.75(2H，m)，6.95-7.03(1H，m)，7.12(1H，t)，9.90-9.96(1H，m)
6-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚以如下方式被制得。
6-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)-3，4-二氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2(5H)-甲酸叔丁基酯
Figure G2008800219558D00651
将磷酸三钾(1.92g，9.04mmol)、6-碘-3，4-二氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2(5H)-甲酸叔丁基酯(1.80g，4.52mmol)和碘化铜(I)(0.430g，2.26mmol)悬浮在2-(哌啶-1-基)乙醇(15ml，大量过量)中并在使氩气鼓泡通过溶液历时5分钟后将其密封到微波管中。在微波反应器中将反应加热到150℃历时1.5小时并冷却到室温。将该反应重复三次并将合并的粗反应混合物如下进行处理。将混合物用DCM(50mL)稀释并用NaOH(3x30mL)洗涤，用硫酸钠干燥并减压除去溶剂。粗产物通过制备性HPLC(0.1％HCOOH，CH3CN，H2O)进行纯化。蒸干含有所需化合物的级分，得到6-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)-3，4-二氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2(5H)-甲酸叔丁基酯(1.33g，25％收率)，为黄色胶状物。
LCMS保留时间1.60min MS(+ve ESI)：400(M+H)+
6-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚
在25℃在空气中将6-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)-3，4-二氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2(5H)-甲酸叔丁基酯(1.33g，3.32mmol)加入到含HCl的MeOH中(试剂10，25ml)。将得到的溶液在室温下搅拌3天。减压除去溶剂，得到(1.00g，100％)，为黄色胶状物。材料以粗品形式被使用。
LCMS保留时间2.17min MS(+ve ESI)：300(M+H)+
实施例40
(1R，2R)-N-(1-氰基环丙基)-2-[(5-甲磺酰基-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-基)羰基]环己烷甲酰胺
Figure G2008800219558D00661
根据实施例24，但是从5-甲磺酰基-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚盐酸盐(130mg，0.52mmol)开始，得到所需化合物，为浅褐色固体(37mg，16％)。
MS(+ve ESI)：469(M+H)+
1H NMR(400MHz，DMSO)δ0.8-1.1(m，2H)，1.3(m，6H)，1.75(m，4H)，2.4(m，1H)，2.9-3.3(m，3H)，3.35(s，3H)，3.9(m，2H)，4.5-4.8(m，2H)，7.3(m，2H)，7.65(m，1H)，7.9(d，1H)，8.7(s，1H)。
5-甲磺酰基-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚盐酸盐以如下方式被制得。
N-Boc-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚
Figure G2008800219558D00662
在室温下在氩气中将2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚盐酸盐(3.64g，17.4mmol)悬浮在二氯甲烷(120mL)中并在室温下搅拌。加入三乙胺(7.29mL，52.3mmol)，然后加入含二叔丁基二碳酸酯(3.81g，17.4mmol)的DCM(30mL)并在除去氩气源后将得到的溶液搅拌过夜。真空除去DCM并将残余物在盐水(50mL)和乙酸乙酯(2x100mL)之间分配。将合并的有机物干燥(硫酸钠)并真空浓缩，得到N-boc-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚，为浅黄色固体(4.23g，89％)。
MS(+ve ESI)：271(M+H)+
1H NMR(400MHz，DMSO)δ1.45(s，9H)，2.8(t，2H)，3.7(t，2H)，4.55(s，2H)，6.95(t，1H)，7.05(t，1H)，7.3(d，1H)，7.4(d，1H)，10.85(s，1H)。
5-甲磺酰基-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚
Figure G2008800219558D00671
将N-Boc-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚(800mg，2.94mmol)溶解在DMF(20mL)中并在室温下搅拌。将容器充入氩气并加入氢化钠(235mg，5.87mmol)。30分钟后，将反应冷却到0℃并在5分钟内滴加甲磺酰氯(0.46mL，5.87mmol)。将混合物搅拌并使其温热到室温过夜，并真空除去溶剂。TLC和LCMS显示BOC基团在这一过程期间被除去。然后，将残余物在2M氢氧化钠水溶液(30mL)和二氯甲烷(2x100mL)之间分配，并将合并的有机物用盐水(30mL)处理，干燥(硫酸钠)，真空浓缩。进行快速柱色谱纯化(二氧化硅，用100％二氯甲烷/含5％甲醇-氨的50％乙醇/二氯甲烷洗脱)，得到5-甲磺酰基-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚，为浅黄色脆性固体(135mg，18％)。
MS(+ve ESI)：251(M+H)+
1H NMR(400MHz，DMSO)δ2.85(t，2H)，3.1(t，2H)，3.35(s，3H)，3.9(s，2H)，7.25(m，2H)，7.5(d，1H)，7.9(d，1H)。
实施例41
(1R，2R)-2-(7，8-二氢-5H-呋喃并[2，3-b：4，5-c′]联吡啶-6-羰基)-环己烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺
Figure G2008800219558D00672
根据实施例24，但是从1，5，6，7，8，9a-六氢-呋喃并[2，3-b：4，5-c′]联吡啶(209mg，1.20mmol)开始，得到所需化合物，为浅褐色固体(44.0mg，9.3％)。
MS(+ve ESI)：393(M+H)+
1H NMR(500.13MHz，DMSO-d6)δ0.93(2H，d)，1.26-1.43(6H，m)，1.73-1.86(4H，m)，2.52-2.56(2H，m)，2.90(1H，obs)，3.00-3.07(1H，m)，3.89-3.98(2H，m)，4.66-4.71(2H，m)，7.29-7.32(1H，m)，8.03(1H，d)，8.22-8.23(1H，m)，8.29(1H，s)
1，5，6，7，8，9a-六氢-呋喃并[2，3-b：4，5-c′]联吡啶以如下方式被制得。
4-氧代-3-(2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯
Figure G2008800219558D00681
在0℃在氩气中将叔丁醇钾(1.22g，10.8mmol)加入到含4-(羟基亚氨基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(2.11g，9.85mmol)的DMF(10mL)中。将得到的悬浮液搅拌20分钟。向反应混合物中加入2-氟吡啶(0.85mL，9.85mmol)并将得到的溶液在80℃搅拌21小时。将反应混合物倾入到冰水(100mL)中并用EtOAc(2x50mL)提取。将有机层合并并用盐水(2x50mL)洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，过滤并蒸发，得到粗产物。快速柱色谱(二氧化硅，梯度为5-100％EtOAc在异己烷中)，得到4-氧代-3-(2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(0.654g，23％)，为奶油状固体。
MS(+ve ESI)：293(M+H)+
1H NMR(400.13MHz，CDCl3)δ1.50(9H，s)，2.64(2H，s)，3.41(1H，s)，3.48(2H，t)，3.73(1H，s)，4.26(2H，s)，6.26(1H，t)，7.24-7.27(1H，m)，7.30-7.32(1H，m)
1，5，6，7，8，9a-六氢-呋喃并[2，3-b：4，5-c′]联吡啶
Figure G2008800219558D00682
将浓硫酸(1.0mL，18.8mmol)加入到4-氧代-3-(2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(350mg，1.20mmol)中。将得到的浓稠溶液在室温下搅拌过夜。将反应在60℃加热直到通过LCMS显示反应完成。将反应用90％乙腈/10％水稀释，并小心地加入固体碳酸钾至中性pH(冒泡)，将浆料过滤并蒸发滤液，所得的残余物无需进一步纯化即可使用。
MS(+ve ESI)：175(M+H)+
实施例42
(1R，2R)-2-(7-甲磺酰基-1，3，4，5-四氢-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-羰基)-环己烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺
Figure G2008800219558D00691
实施例43
(1R，2R)-2-(9-甲磺酰基-1，3，4，5-四氢-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-羰基)-环己烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺
Figure G2008800219558D00692
根据实施例23，使用9-甲磺酰基-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚和7-甲磺酰基-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚为1∶1的混合物(220mg，0.88mmol)。通过手性HPLC分离两个产物(溶剂A＝0.1％NH3/水，溶剂B＝CH3CN)(1R，2R)-2-(7-甲磺酰基-1，3，4，5-四氢-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-羰基)-环己烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺，为白色固体(65.0mg，14％)，和(1R，2R)-2-(9-甲磺酰基-1，3，4，5-四氢-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-羰基)-环己烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺，为白色固体(56.0mg，12％)。
实施例42
LCMS保留时间1.71min(+ve ESI)：469(M+H)+
实施例43
LCMS保留时间1.70(+ve ESI)：469(M+H)+
9-甲磺酰基-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚和7-甲磺酰基-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚的混合物以如下方式被制得。
将(3-甲磺酰基-苯基)-肼(605mg，3.25mmol)和4-哌啶酮盐酸盐(443mg，3.25mmol)悬浮在乙酸(15mL)中并在室温下在氩气中搅拌。一次性加入三氟化硼乙醚络合物(0.80mL，6.51mmol)并将黄色悬浮液在110℃搅拌2小时，得到深红色溶液。将其冷却到室温并真空除去乙酸。将残余物在2N氢氧化钠水溶液(30mL)和二氯甲烷(2x100mL)之间分配。将合并的有机物干燥(Na2SO4)，真空浓缩。快速柱色谱(二氧化硅，100％二氯甲烷梯度到含5％氨水的50％乙醇/二氯甲烷)，得到1∶1的混合物(480mg，60％)。
LCMS保留时间1.34min(+ve ESI)：251(M+H)+
实施例44
(1R，2R)-N-(1-氰基环丙基)-2-(2，2-二氟-7，8，9，10-四氢-6H-[1，3]二氧戊环并[4，5-g]吡啶并[4，3-b]吲哚-7-羰基)环己烷甲酰胺
根据实施例24，不同之处在于使用2，2-二氟-7，8，9，10-四氢-6H-[1，3]二氧戊环并[4，5-g]吡啶并[4，3-b]吲哚(147mg，0.58mmol)，在纯化后得到产物(1R，2R)-N-(1-氰基环丙基)-2-(2，2-二氟-7，8，9，10-四氢-6H-[1，3]二氧戊环并[4，5-g]吡啶并[4，3-b]吲哚-7-羰基)环己烷甲酰胺(58.0mg，21％)，为米色固体。
MS(+ve ESI)：175(M+H)+
1H NMR(400.132MHz，DMSO)δ0.70-1.07(m，2H)，1.10-1.56(m，6H)，1.55-1.87(m，4H)，2.61-3.15(m，4H)，3.66-3.96(m，2H)，4.58(q，J＝23.0Hz，1H)，4.74(s，1H)，6.98-7.39(m，2H)，8.65(s，1H)，11.52(s，1H)
2，2-二氟-7，8，9，10-四氢-6H-[1，3]二氧戊环并[4，5-g]吡啶并[4，3-b]吲哚以如下方式被制得。
(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)肼
Figure G2008800219558D00711
将2，2-二氟-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-4-基胺(1.99g，11.5mmol)冷却并加入浓盐酸(10mL)。在再冷却到0℃或更低温度后，滴加亚硝酸钠(873mg，12.7mmol)在水中(10mL)中的溶液。将反应在相同温度搅拌30分钟，此时滴加在盐酸(10mL)中的氯化锡(6.55g，34.5mmol)，也要保持温度为约0℃(注意，最初加入SnCl2时高度放热，并且最初生成的浓稠的沉淀物要求使用大型搅拌器来进行搅拌)。将反应保存在冷冻机中在0℃过夜。将所得的固体滤出，用饱和NaCl(50mL)洗涤，然后用乙醚∶己烷＝1∶2(50mL)洗涤，然后干燥，得到白色固体。将该固体用50％的氢氧化钠水溶液(100mL)处理并用乙醚(3x50mL)提取。将合并的提取物干燥并过滤，得到黄色油状物，其在放置时结晶形成长针状(1.28g，60％)。
MS(+ve ESI)：205(M+H)+
1H NMR(400.132MHz，DMSO)δ4.15(s，2H)，6.57(d，1H)，6.89(d，1H)，6.99(t，1H)，7.07(s，1H)
2，2-二氟-7，8，9，10-四氢-6H-[1，3]二氧戊环并[4，5-g]吡啶并[4，3-b]吲哚
Figure G2008800219558D00712
将含(2，2-二氟-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-4-基)-肼(753mg，4.00mmol)和4-哌啶酮盐酸盐(543mg，4.00mmol)的乙醇(10mL)加热至回流历时45分钟。加入在二氧杂环己烷(2mL)中的4M的HCl并继续加热2小时。除去样品并且简短地鼓泡HCl气体后在微波中加热到110℃历时10分钟。将其余的材料分5批进行处理并将合并的黑色反应过滤，用少量水洗涤，然后用Et2O∶己烷＝1∶2(约10mL)沉淀，然后干燥，得到灰色固体(147mg，13％收率)
MS(+ve ESI)：253(M+H)+
1H NMR(400.132MHz，DMSO)δ3.04(s，1H)，3.26-3.54(m，5H)，4.30(s，1H)，7.07-7.40(m，2H)。
实施例45
(1R，2R)-N-(1-氰基环丙基)-2-(8-氟-6-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-羰基)环己烷甲酰胺
Figure G2008800219558D00721
根据实施例24，不同之处在于使用8-氟-6-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚(20.0mg，0.09mmol)，得到标题化合物，为白色泡沫(31.6mg，79％)。
MS(+ve ESI)：439.4(M+H)+
1H NMR(400.13MHz，CDCl3)δ0.83-0.89(0.5H，m)，0.98-1.50(6H，m)，1.621.90(5H，m)，2.56-2.62(1H，m)，2.75-2.98(3H，m)，3.62-3.90(2H，m)，3.92(3H，d)，4.29-4.35(0.5H，m)，4.60-4.85(2H，m)，6.37-6.47(2H，m)，6.69-6.75(1H，m)，7.99(1H，s)
8-氟-6-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚以如下方式被制得。
二苯基甲酮(4-氟-2-甲氧基苯基)腙
向2-氯-5-氟苯甲醚(0.52ml，4.10mmol)、二苯甲酮腙(0.98g，5.00mmol)、叔丁醇钠(561mg，5.80mmol)在甲苯(8.0ml)中的混合物中加入Pd2(dba)3(77.0mg，0.08mmol)和2-(二-叔丁基膦)联苯(50.0mg，0.17mmol)并在氩气中加热到80℃。将混合物搅拌过夜并用LCMS和TLC检查。使混合物冷却到室温并将反应混合物用EtOAc(20ml)稀释并过滤，材料以粗品形式用于下一步。
8-氟-6-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚.
Figure G2008800219558D00731
在25℃在1分钟内在空气中将对甲苯磺酸(129mg，0.75mmol)加入到含哌啶-4-酮盐酸盐(50.8mg，0.37mmol)和1-(二苯基亚甲基)-2-(4-氟-2-甲氧基苯基)肼(80.0mg，0.25mmol)的乙醇(1.25mL)中。将所得的悬浮液在80℃搅拌16小时，将反应混合物用EtOH(20mL)和EtOAC(100mL)稀释，然后按顺序地用饱和NaHCO3(75mL)、饱和NaHCO3(75mL)和饱和盐水(75mL)洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，过滤并蒸发，得到粗产物。将粗产物用离子交换色谱法进行纯化，使用SCX柱。使用7MNH3/MeOH从柱上洗脱出所需的产物并将纯级分蒸干得到粗产物。将粗产物用制备性HPLC进行纯化(含有0.1％NH3的CH3CN/H2O)作为洗脱物。将包含所需化合物的级分蒸干，得到8-氟-6-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚(25.0mg，46％)，为灰白色固体.
MS(+ve ESI)：221.3(M+H)+
1H NMR(400.13MHz，CDCl3)δ1.63(1H，bs)，2.75(2H，t)，3.21(2H，t)，3.92(3H，s)，3.99(2H，t)，6.39-6.42(1H，m)，6.67-6.70(1H，m)，7.99(1H，s)
鉴定组织蛋白酶K抑制剂的试验
使用QFRET技术(淬火荧光共振能量转移)测量试验化合物对由组织蛋白酶K介导的合成肽Z-Phe-Arg-AMC裂解的抑制。在十二个浓度(3.5x10-8-10uM)下在两个单独的情况下筛选化合物，并报道了平均pIC50值。
将在磷酸盐缓冲液中的0.5nM[最终]人组织蛋白酶K加入到包含供研究化合物的384孔黑色微滴定板中。将酶和化合物在室温下预温育30分钟，然后加入在磷酸盐缓冲液中的50mM[最终]的Z-Phe-Arg-AMC合成底物。将板覆盖并在室温下避光温育1小时。在温育后，用7.5％[最终]的乙酸使反应停止。使用Ultra读板器在360nm激发波长和425nm发射波长下测量相对荧光。
相对于背景荧光(不含酶的最小对照)校正数据。使用该数据绘制抑制曲线并使用在Origin 7.5分析程序包中的可变斜率、偏移量＝零模型通过非线性回归计算pIC50值。使用质量管理统计分析程序包评价数据的重现性，从而如果pIC50SD＞0.345，则试验的内部可变性显示是重复检测(n＝3)。
通过如上所述的试验测量，实施例化合物具有Cat K FRET竞争性结合，各自的pIC50＞6.5。单个值如下所示。
  实施例No   CatK FRET平均pIC50
  1   9.071
  2   8.524
  3   9.115
  4   8.887
  5   8.195
  6   8.553
  7   7.376
  8   7.39
  9   7.302
  10   7.991
  11   8.435
  12   8.547
  13   8.649
  14   8.969
  15   8.05
  16   7.105
  17   9.182
  18   8.149
  19   8.75
  20   8.718
  21   8.835
  22   8.365
  23   8.649
  24   8.725
  25   9.046
  26   8.545
  27   NA
  28   8.462
  29   8.41
  30   8.26
  31   7.759
  32   8.999
  33   8.989
  34   9.313
  35   9.253
  36   9.489
  37   8.495
  38   8.785
  39   9.138
  40   7.965
  41   8.191
  42   6.903
  43   7.141
  44   8.671
  45   9.093

Claims (12)

1.式(I)的化合物及其药学可接受的盐，
Figure A2008800219550002C1
其中：
A是5-7元脂族环，其任选地含有双键以及任选地包含氧原子作为环成员并且任选地被最多三个各自独立地选自以下的取代基取代：卤素，C1-2烷基和C3-4碳环基；
R是氢或C1-6烷基；
R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成5-7元单环饱和或部分不饱和杂环，该环与第二单环饱和、部分不饱和或不饱和环共用至少一个原子从而形成双环体系；
该双环体系与第三饱和、部分不饱和或不饱和环共用至少一个原子从而形成包含最多19个环原子的三环体系，
并且其中该三环体系任选地包含最多五个各自独立地选自O、S或N原子的杂原子，并且任选地被最多三个各自独立地选自以下的取代基取代：苯基，苄基，萘基，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，氰基，卤素，COOR3，COR3，NO2，OR3，CONR4R5，NR4R5，C1-2烷磺酰基-，包含最多7个环原子的单环杂芳基和包含最多12个碳原子的双环杂芳基，
并且该三环体系任选地在相邻碳原子上被基团-O-C(R8)2-O-取代从而形成1，3-二氧戊环并基团，其中每个R8是氢或卤素原子，
并且其中
(i)苯基，萘基，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基和苄基任选地进一步被最多三个各自独立地选自以下的取代基取代：卤素，NR4R5，SO2R3，CONR4R5，氰基，OR3，SO2NR4R5，NSO2R3，NR4COR5和C1-6烷基，作为取代基的C1-6烷基自身任选地被最多三个独立地选自以下的取代基取代：卤素，氰基，SO2R3，NR4R5，OR3，SO2NR4R5，NSO2R3，NR4COR5和CONR4R5，
和
(ii)单环或双环杂芳基任选地进一步被最多三个各自独立地选自以下的取代基取代：卤素，NR4R5，SO2NR4R5，NSO2R3，NR4COR5，CONR4R5，SO2R3，氰基，OR3和苯基，作为取代基的苯基自身任选地被最多三个卤素基团，SO2R3或C1-6烷基取代，作为苯基的取代基的C1-6烷基自身任选地被最多三个独立地选自以下的取代基取代：卤素，氰基，SO2R3，SO2NR4R5，NSO2R3，NR4COR5，NR4R5，OR3，C3-7碳环基和CONR4R5；
R3选自氢，C1-6烷基，C3-7碳环基，苯基，单环杂芳基，包含最多三个各自独立地选自O、S或N原子的杂原子的4-7元单环饱和杂环，并且其中C1-6烷基和苯基和单环杂芳基各自可任选地被最多三个独立地选自以下的基团取代：卤素，氰基，CONR4R5，NR4R5，SO2NR4R5，NSO2R3和SO2R3；
R4和R5独立地是氢，C1-6烷基，COR3，包含最多7个环原子的单环杂芳基或包含最多12个环原子的双环杂芳基，或者R4和R5与它们所连接的氮一起形成5-7元单环饱和杂环，该杂环任选地包含最多三个另外的各自独立地选自O、S或N原子的杂原子并且任选地被C1-6烷基取代，所述C1-6烷基任选地被NR6R7取代；
R6和R7独立地是氢，C1-6烷基，或者R6和R7与它们所连接的氮一起形成5-7元单环饱和杂环，该杂环任选地包含最多三个另外的各自独立地选自O、S或N原子的杂原子。
2.权利要求1的化合物，其中A是任选地被最多三个独立地选自卤素和C3-4碳环基的取代基取代的5-7元脂族环。
3.权利要求1-3中任一项的化合物，其中R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成5-6元单环饱和或部分饱和的杂环，该环与第二饱和或不饱和环共用两个原子从而形成双环体系，该双环体系与第三饱和或不饱和环共用1或2个原子从而形成含有总共最多15个环原子的三环体系，其中该三环体系可任选地含有最多三个各自独立地选自O、S或N原子的杂原子并且可任选地被最多三个如权利要求1所定义的取代基取代。
4.权利要求3的化合物，其中第二环是包含一个选自N和O的杂原子的5-6元不饱和环，以及第三环是任选地包含一个选自N的杂原子的6元环。
5.制备如权利要求1定义的式(I)化合物的方法，该方法包括：
(a)使用式(III)的化合物处理式(II)的化合物：
Figure A2008800219550004C1
其中R、R1和R2的定义如权利要求1-5中任一项所述，或
(b)使用式(V)的化合物处理式(IV)的化合物：
Figure A2008800219550004C2
其中R、R1和R2的定义如权利要求1-5中任一项所述，
以及任选地在(a)或(b)之后形成药学可接受的盐。
6.如权利要求1-5中任一项定义的式(I)化合物，其用于治疗。
7.如权利要求1-5中任一项定义的式(I)化合物，其用于其中希望抑制组织蛋白酶K的治疗。
8.如权利要求1-5中任一项定义的式(I)化合物，其用于治疗骨质疏松症、类风湿性关节炎、骨关节炎、转移性骨病、溶骨性骨病或骨相关性神经性疼痛。
9.包含如权利要求1-5中任一项定义的式(I)化合物或其药学可接受的盐和药学可接受的稀释剂或载体的药物组合物。
10.在需要治疗的哺乳动物中抑制半胱氨酸蛋白酶的方法，该方法包括对所述哺乳动物给予有效量的如权利要求1-5中任一项定义的化合物或其药学可接受的盐。
11.如权利要求1-5中任一项定义的式(I)化合物或其药学可接受的盐在制备用于在温血动物中抑制组织蛋白酶K的药物中的用途。
12.如权利要求1定义的并选自以下任一种的化合物或其药学可接受的盐：
(1R，2R)-N-(1-氰基环丙基)-2-[(8-氟-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-基)羰基]环己烷甲酰胺；
(1R，2R)-2-[(8-氯-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-基)羰基]-N-(1-氰基环丙基)环己烷甲酰胺；
(1R，2R)-N-(1-氰基环丙基)-2-[(6-氟-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-基)羰基]环己烷甲酰胺；
(1R，2R)-N-(1-氰基环丙基)-2-(1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-基羰基)环己烷甲酰胺；
(1R，2R)-2-[(8-溴-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-基)羰基]-N-(1-氰基环丙基)环己烷甲酰胺；
(1R，2R)-N-(1-氰基环丙基)-2-[(6-甲基-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-基)羰基]环己烷甲酰胺；
(1R，2R)-N-(1-氰基环丙基)-2-{[8-(三氟甲基)-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-基]羰基}环己烷甲酰胺；
(1R，2R)-N-(1-氰基环丙基)-2-[(8-甲氧基-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-基)羰基]环己烷甲酰胺；
(1R，2R)-N-(1-氰基环丙基)-2-[(8-异丙基-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-基)羰基]环己烷甲酰胺；
(1R，2R)-N-(1-氰基环丙基)-2-[(9-氟-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-基)羰基]环己烷甲酰胺；
(1R，2R)-N-(1-氰基环丙基)-2-[(7-氟-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-基)羰基]环己烷甲酰胺；
(1R，2R)-N-(1-氰基环丙基)-2-[(8-氟-5-甲基-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-基)羰基]环己烷甲酰胺；
(1R，2R)-2-[(6-溴-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-基)羰基]-N-(1-氰基环丙基)环己烷甲酰胺；
(1R，2R)-N-(1-氰基环丙基)-2-[1，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-β]-7-氮杂吲哚-2-基)羰基]环己烷甲酰胺
(1R，2R)-N-(1-氰基环丙基)-2-({8-[(二甲基氨基)甲基]-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-基}羰基)环己烷甲酰胺；
(1R，2R)-N-(1-氰基环丙基)-2-{[8-(甲基磺酰基)-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-基]羰基}环己烷甲酰胺；
(1R，2R)-N-(1-氰基环丙基)-2-[(6-甲氧基-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-基)羰基]环己烷甲酰胺；
(1R，2R)-N-(1-氰基环丙基)-2-(1H-螺[异喹啉-4，4′-哌啶]-2(3H)-基羰基)环己烷甲酰胺；
(1R，2R)-2-[(6-氯-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-基)羰基]-N-(1-氰基环丙基)环己烷甲酰胺；
(1R，2R)-N-(1-氰基环丙基)-2-[(6-氰基-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-基)羰基]环己烷甲酰胺；
(1R，2R)-N-(1-氰基环丙基)-2-[(9-甲基-5，7，8，9-四氢-6H-吡咯并[2，3-b：4，5-c′]联吡啶-6-基)羰基]环己烷甲酰胺；
(1R，2R)-N-(1-氰基环丙基)-2-{[6-(甲基硫基)-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-基]羰基}环己烷甲酰胺；
(1R，2R)-N-(1-氰基环丙基)-2-[(苯并呋喃并[3，2-c]-1，2，3，4-四氢吡啶基)羰基]环己烷甲酰胺；
(1R，2R)-N-(1-氰基环丙基)-2-{[6-(三氟甲氧基)-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-基]羰基}环己烷甲酰胺；
(1R，2R)-N-(1-氰基环丙基)-2-[(6-乙氧基-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-基)羰基]环己烷甲酰胺；
(1R，2R)-N-(1-氰基环丙基)-2-[(5-甲氧基羰基甲基-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-基)羰基]环己烷甲酰胺；
(1R，2R)-N-(1-氰基环丙基)-2-[(5-羟基羰基甲基-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-基)羰基]环己烷甲酰胺；
(1R，2R)-N-(1-氰基环丙基)-2-[(5-环丙基甲基-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-基)羰基]环己烷甲酰胺；
(1R，2R)-N-(1-氰基环丙基)-2-[(5-甲氧基乙基-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-基)羰基]环己烷甲酰胺；
(1R，2R)-N-(1-氰基环丙基)-2-{[6-(三氟甲基)-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-基]羰基}环己烷甲酰胺；
(1R，2R)-N-(1-氰基环丙基)-2-{[6-(甲基磺酰基)-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-基]羰基}环己烷甲酰胺；
(1R，2R)-2-{[6-(苄基氧基)-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-基]羰基}-N-(1-氰基环丙基)环己烷甲酰胺；
(1R，2R)-N-(1-氰基环丙基)-2-[(6-羟基-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-基)羰基]环己烷甲酰胺；
(1R，2R)-N-(1-氰基环丙基)-2-[(6-丙氧基-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-基)羰基]环己烷甲酰胺；
(1R，2R)-N-(1-氰基环丙基)-2-{[6-(氰基甲氧基)-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-基]羰基}环己烷甲酰胺；
(1R，2R)-N-(1-氰基环丙基)-2-(6-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-羰基)环己烷甲酰胺；
(1R，2R)-N-(1-氰基环丙基)-2-(6-(2-吗啉代乙氧基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-羰基)环己烷甲酰胺；
(1R，2R)-N-(1-氰基环丙基)-2-(6-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-羰基)环己烷甲酰胺；
(1R，2R)-N-(1-氰基环丙基)-2-(6-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-羰基)环己烷甲酰胺；
(1R，2R)-N-(1-氰基环丙基)-2-[(5-甲磺酰基-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-基)羰基]环己烷甲酰胺；
(1R，2R)-2-(7，8-二氢-5H-呋喃并[2，3-b：4，5-c′]联吡啶-6-羰基)-环己烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(1R，2R)-2-(7-甲磺酰基-1，3，4，5-四氢-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-羰基)-环己烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(1R，2R)-2-(9-甲磺酰基-1，3，4，5-四氢-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-羰基)-环己烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；
(1R，2R)-N-(1-氰基环丙基)-2-(2，2-二氟-7，8，9，10-四氢-6H-[1，3]二氧戊环并[4，5-g]吡啶并[4，3-b]吲哚-7-羰基)环己烷甲酰胺；和
(1R，2R)-N-(1-氰基环丙基)-2-(8-氟-6-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-羰基)环己烷甲酰胺。
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