KR20100039862A - 카텝신 ｋ 억제제로서 1-시아노사이클로프로필-유도체 - Google Patents

카텝신 ｋ 억제제로서 1-시아노사이클로프로필-유도체 Download PDF

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니콜라 머독 헤론
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아스트라제네카 아베
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Abstract

본 발명은 시스테인 프로테아제 활성과 관련된 질환을 치료하기 위한 하기 화학식(I)의 화합물 및 이 화합물을 함유하는 조성물에 관한 것이다. 상기 화합물은 카텝신 B, K, C, F, H, L, O, S, W 및 X를 비롯한 시스테인 프로테아제의 가역적 억제제이다. 카텝신 K와 관련된 질환이 특히 중요하다.

Description

카텝신 Ｋ 억제제로서 1-시아노사이클로프로필-유도체{1-CYANOCYCLOPROPYL-DERIVATIVES AS CATHEPSIN K INHIBITORS}
본 발명은 시스테인 프로테아제 활성과 관련된 질환을 치료하기 위한 화합물 및 조성물에 관한 것이다. 그 화합물은 카텝신 B, K, C, F, H, L, O, S, W 및 X를 비롯한 시스테인 프로테아제의 가역적 억제제이다. 카텝신 K와 관련된 질환이 특히 중요하다. 게다가, 본 발명은 또한 그러한 억제제의 제조 방법도 개시하고 있다.
카텝신 K는 시스테인 프로테아제의 파파인 상과(papain superfamily)의 구성원이며, 또한 그 상과는 카텝신 B, C, F, H, L, O, S, W 및 X도 포함한다. 카텝신 K는 파골 세포에서 고도로 발현된, 리소좀 콜라게나제 유사 효소이며, 골격 성장 및 발달에서 골 유기 기질의 턴오버 및 분해에 중요한 역할을 하지만, 또한 질환에서도 중요한 역할을 한다. 이와 관련하여, 카텝신 K의 억제제는 골다공증, 골관절염, 천식, 류마티스성 관절염, 전이성 골 질환, 골용해성 골 암 및 골 관련 신경병증성 통증(이들에 국한되는 것은 아님)의 치료에서 유용한 제제일 수 있다.
그러므로, 본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
Figure pct00001
상기 식 중,
A는 이중 결합을 임의로 함유하고 고리 구성원으로서 산소 원자를 임의로 포함하며 그리고 할로겐, C1-2알킬 및 C3-4카르보사이클릴로부터 독립적으로 각각 선택된 3개 이하의 치환기에 의해 임의로 치환되는 5원 내지 7원 지방족 고리이고;
R은 수소 또는 C1-6 알킬이며;
R1 및 R2는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 5원 내지 7원 모노사이클릭 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 고리이고, 그 고리는 바이사이클릭 고리 시스템을 형성하도록 제2의 모노사이클릭 포화, 부분 불포화 또는 불포화 고리와 하나 이상의 원자를 공유하며;
그 바이사이클릭 고리 시스템은 19개 이하의 고리 원자를 포함하는 트리사이클릭 고리 시스템을 형성하도록 제3의 포화, 부분 불포화 또는 불포화 고리와 하나 이상의 원자를 공유하고,
여기서 트리사이클릭 고리 시스템은 O, S 또는 N 원자로부터 독립적으로 각각 선택된 5개 이하의 헤테로원자를 임의로 포함하며, 페닐, 벤질, 나프틸, C1-6 알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 시아노, 할로겐, COOR3, COR3, NO2, OR3, CONR4R5, NR4R5, C1-2알칸설포닐-, 7개 이하의 고리 원자를 포함하는 모노사이클릭 헤테로아릴, 및 12개 이하의 탄소 원자를 포함하는 바이사이클릭 헤테로아릴로부터 독립적으로 각각 선택된 3개 이하의 치환기에 의해 임의로 치환되고,
트리사이클릭 고리 시스템은, 1,3-디옥솔론 기를 형성하도록, 인접 탄소 원자 상에 기 -O-C(R8)2-O-에 의해 임의로 치환되며, 여기서 각각의 R8은 수소 또는 할로겐 원자이고,
(i) 페닐, 나프틸, C1-6 알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐 및 벤질은 할로겐, NR4R5, SO2R3, CONR4R5, 시아노, OR3, SO2NR4R5, NSO2R3, NR4COR5, 및 C1-6 알킬로부터 독립적으로 각각 선택된 3개 이하의 치환기에 의해 임의로 추가 치환되며, C1-6 알킬 자체는 할로겐, 시아노, SO2R3, NR4R5, OR3, SO2NR4R5, NSO2R3, NR4COR5 및 CONR4R5로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환기에 의해 임의로 치환되고,
(ii) 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로아릴은 할로겐, NR4R5, SO2NR4R5, NSO2R3, NR4COR5, CONR4R5 , SO2R3, 시아노, OR3, 및 페닐로부터 독립적으로 각각 선택된 3개 이하의 치환기에 의해 임의로 추가 치환되며, 페닐 자체는 3개 이하의 할로겐 원자, SO2R3, 또는 C1-6 알킬에 의해 임의로 치환되고, C1-6 알킬 자체는 할로겐, 시아노, SO2R3, SO2NR4R5, NSO2R3, NR4COR5, NR4R5, OR3, C3-7카르보사이클릴 및 CONR4R5로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R3은 수소, C1-6 알킬, C3-7카르보사이클릴, 페닐, 모노사이클릭 헤테로아릴, O, S 또는 N 원자로부터 독립적으로 각각 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 포함하는 4원 내지 7원 모노사이클릭 포화 헤테로사이클릭 고리로부터 선택되며, C1-6 알킬 및 페닐 및 모노사이클릭 헤테로아릴은 할로겐, 시아노, CONR4R5, NR4R5, SO2NR4R5, NSO2R3 및 SO2R3으로부터 독립적으로 각각 선택된 3개 이하의 기에 의해 임의로 각각 치환될 수 있고;
R4 및 R5는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, COR3, 7개 이하의 고리 원자를 포함하는 모노사이클릭 헤테로아릴 또는 12개 이하의 고리 원자를 포함하는 바이사이클릭 헤테로아릴이거나, 또는 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 5원 내지 7원 모노사이클릭 포화 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 이 고리는 O, S 또는 N 원자로부터 독립적으로 각각 선택된 3개 이하의 추가 헤테로원자를 임의로 포함하고 NR6R7에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬에 의해 임의로 치환되며;
R6 및 R7은 독립적으로 수소, C1-6 알킬이거나, 또는 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 5원 내지 7원 모노사이클릭 포화 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 이 고리는 O, S 또는 N 원자로부터 독립적으로 각각 선택된 3개 이하의 추가 헤테로원자를 임의로 포함한다.
본 명세서의 내용에서, 달리 특별하게 언급되어 있지 않는 한, 알킬, 알케닐 또는 알키닐 기 또는 치환기 내의 알킬, 알케닐 또는 알키닐 부분은 선형 또는 분지형일 수 있다. 그러나, "프로필"과 같은 개별 알킬기에 대한 의미는 직쇄 변형에 대해서만 특정한 것이고, 개별 분지쇄형 알킬기, 예컨대 t-부틸에 대한 의미는 분지쇄 변형에 대해서만 특정한 것이다. 예를 들면, "C1-3알킬"은 메틸, 에틸, 프로필 및 이소프로필을 포함하고, "C1-6알킬"의 예는 "C1-3알킬"의 예 및 추가적으로 t-부틸, 펜틸, 2,3-디메틸프로필, 3-메틸부틸 및 헥실을 포함한다. "C1-8알킬"의 예는 "C1-6알킬"의 예 및 추가적으로 헵틸, 2,3-디메틸펜틸, 1-프로필부틸 및 옥틸을 포함한다. 유사한 관례가 다른 용어들에도 적용되는데, 예를 들면 "C2-6알케닐"은 비닐, 알릴, 1-프로페닐 , 2-부테닐, 3-부테닐, 3-메틸부트-1-에닐, 1-펜테닐 및 4-헥세닐을 포함하고, "C2-6알키닐"의 예로는 에티닐, 1-프로피닐, 3-부티닐, 2-펜티닐 및 1-메틸펜트-2-이닐을 포함한다.
"C3-4카르보사이클릴"은 3개 내지 4개의 탄소 고리 원자를 함유하는 포화, 부분 포화 또는 불포화, 모노사이클릭 고리이고, 여기서 -CH2- 기는 -C(O)-에 의해 임의로 치환될 수 있다. "C3-4카르보사이클릴"의 예로는 사이클로프로필 및 사이클로부틸이 있다.
"C3-7카르보사이클릴"은 3개 내지 7개의 탄소 고리 원자를 함유하는 포화, 부분 포화 또는 불포화, 모노사이클릭 고리이고, 여기서 -CH2-기는 -C(O)-에 의해 임의로 치환될 수 있다. "C3-7카르보사이클릴"의 적합한 예로는 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로부틸, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 4-옥소사이클로헥스-1-일 및 3-옥소사이클로헵트-5-엔-1-일이 있다.
아릴 기는 페닐 및 나프틸을 포함한다.
"모노사이클릭 헤테로아릴 기"는 N, S, O로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 고리이다. 그 예는 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피롤릴, 피리다지닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 푸라닐, 티오페닐 및 트리아졸릴을 포함한다. 모노사이클릭 헤테로아릴 기의 구체적인 예는 피리디닐, 특히 피리딘-2-일 및 피리딘-6-일을 포함한다.
"5원 내지 7원 모노사이클릭 포화 또는 부분 포화 헤테로사이클릭 고리"의 예는 피롤리디닐, 피페리디닐, 호모피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 호모모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 1,1-디옥소티오모르폴리닐, 1,4-디아제파닐 및 호모피페라지닐을 포함한다. 1개 이상의 O, S 또는 N 원자를 임의로 함유하는 5원, 6원 또는 7원 모노사이클릭 포화 헤테로사이클릭 고리의 구체적 예는 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 1,4-디아제파닐, 특히 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 피페라진-1-일, 호모피페라진-1-일 및 1,4-디아제판-1-일을 포함한다.
"4원 내지 7원 모노사이클릭 포화 헤테로사이클릭 고리"의 예는 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 호모피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 호모모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 1,1-디옥소티오모르폴리닐 및 호모피페라지닐을 포함한다. 1개 이상의 O, S 또는 N 원자를 임의로 함유하는 5원, 6원 또는 7원 모노사이클릭 포화 헤테로사이클릭 고리의 구체적인 예는 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 특히 아제티딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 피페라진-1-일, 호모피페라진-1-일을 포함한다.
"트리사이클릭 고리 시스템"의 예는 1,3,4,5-테트라히드로-2H-피리도[4,3-b]인돌릴, 5,7,8,9-테트라히드로-6H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리디닐, 1,3,4,5-테트라히드로-2H-피롤로[2,3-c:4,5-c']디피리디닐, 1,3,4,5-테트라히드로-2H-피롤로[3,2-c:4,5-c']디피리디닐, 5,6,7,9-테트라히드로-8H-피리도[3',4':4,5]피롤로[2,3-b]피라지닐, 5,6,7,9-테트라히드로-8H-피롤로[3,2-b:4,5-c']디피리디닐, 5,7,8,9-테트라히드로-6H-피리도[3',4':4,5]피롤로[2,3-c]피리다지닐, 1,2,3,4-테트라히드로[1]벤조푸로[3,2-c]피리디닐, 6,7,8,9-테트라히드로푸로[3,2-b:4,5-c']디피리디닐, 5,6,7,8-테트라히드로푸로[2,3-b:4,5-c']디피리디닐, 5,6,7,8-테트라히드로티에노[2,3-b:4,5-c']디피리디닐, 1,2,3,4-테트라히드로[1]벤조티에노[3,2-c]피리디닐, 6,7,8,9-테트라히드로티에노[3,2-b:4,5-c']디피리디닐, 5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4',5':4,5]피롤로[3,2-c]피리디닐, 5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[5',4':4,5]피롤로[3,2-c]피리디닐, 5,6,7,8-테트라히드로-4H-티에노[2',3':4,5]피롤로[3,2-c]피리디닐, 5,6,7,8-테트라히드로-4H-티에노[3',2':4,5]피롤로[3,2-c]피리디닐, 5,6,7,8-테트라히드로-4H-푸로[2',3':4,5]피롤로[3,2-c]피리디닐, 5,6,7,8-테트라히드로-4H-푸로[3',2':4,5]피롤로[3,2-c]피리디닐 , 5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]옥사졸로[4',5':4,5]피롤로[3,2-c]피리디닐, 5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]옥사졸로[5',4':4,5]피롤로[3,2-c]피리디닐, 1,4,5,6,7,8-헥사히드로이미다조[4',5':4,5]피롤로[3,2-c]피리디닐, 3,4,5,6,7,8-헥사히드로이미다조[4',5':4,5]피롤로[3,2-c]피리디닐, 2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]-7-아자인돌릴, 2,3-디히드로-1H-스피로[이소퀴놀린-4,4'-피페리디닐], 벤조푸로[3,2-c]-1,2,3,4-테트라히드로피리딜을 포함한다. 1개 이상의 O, S 또는 N 원자를 임의로 함유하는 트리사이클릭 고리 시스템의 구체적 예는 1,3,4,5-테트라히드로-2H-피리도[4,3-b]인돌릴, 5,7,8,9-테트라히드로-6H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리디닐, 2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]-7아자인돌릴, 2,3-디히드로-1H-스피로[이소퀴놀린-4,4'-피페리디닐], 벤조푸로[3,2-c]-1,2,3,4-테트라히드로피리딜, 특히 1,3,4,5-테트라히드로-2H-피리도[4,3-b]인돌-2-일 및 5,7,8,9-테트라히드로-6H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘-6-일, 2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]-7아자인돌-2-일, 2,3-디히드로-1H-스피로[이소퀴놀린-4,4'-피페[리딘-2-일], 벤조푸로[3,2-c]-1,2,3,4-테트라히드로피리드-2-일을 포함한다.
용어 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 의미한다.
임의의 치환기가 "3개 이하의" 기로부터 선택되는 경우, 이 정의는 특정된 기들 중 1개로부터 선택되는 치환기 또는 특정된 기들 중 2개 이상으로부터 선택되는 치환기를 모두 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 유사한 관례가 "1개 또는 2개의" 기로부터 선택된 치환기에도 적용된다.
화학식 (I)의 특정 화합물은 입체 이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 화학식 (I)의 화합물의 모든 기하 및 광학 이성질체 및 라세미체를 비롯한 그 혼합물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
상기 정의된 화학식 (I)의 특정 화합물은 호변이성 현상을 나타낼 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 특히, 호변이성은 1개 또는 2개의 옥소 치환기를 보유하는 헤테로사이클릭 기에 영향을 미칠 수 있다. 본 발명은 그 정의에서 임의의 그러한 호변이성질체 형태 또는 이의 혼합물을 포함하고, 이것은 상기 언급된 활성을 포함하며 화학식 내에 사용되거나 실시예에 명명된 임의 하나의 호변이성 형태에만 단지 국한되지 않는 것으로 이해되어야 한다.
또한, 화학식(I)의 화합물 및 이의 염은 용매화 형태 뿐마 아니라 예를 들어 수화 형태와 같은 비용매화 형태로 존재할 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 본 발명은 그러한 모든 용매화 형태를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
화학식 (I)의 화합물의 적합한 약학적으로 허용가능한 염은, 예를 들면 화학식 (I)의 산 부가 염, 예를 들면 염산, 브롬화수소, 황산, 트리플루오로아세트산, 시트르산, 파라-톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 타르타르산 또는 말레산과 같은 무기 또는 유기 산에 의한 산 부가 염; 또는 예를 들면 충분한 산성인 화학식(I)의 화합물의 염, 예를 들면 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염, 예컨대 칼슘 또는 마그네슘 염, 또는 암모늄 염이다. 화학식(I)의 화합물의 추가 적합한 약학적으로 허용가능한 염은, 예를 들면 화학식(I)의 화합물 투여후 인간 또는 동물 체내에서 형성된 염이다.
본 발명의 화합물은 인간 또는 동물 체내에서 붕괴되어 본 발명의 화합물을 방출하는 화합물인 프로드러그의 형태로 투여될 수 있다. 프로드러그는 본 발명 화합물의 물리적 특성 및/또는 약물 동력학을 변경하는데 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물이 특성-변형기가 결합되어 있는 적합한 기 또는 치환기를 함유하는 경우, 프러드러그가 형성될 수 있다. 프록드러그의 예는 화학식(I)의 화합물내 카르복시기 또는 히드록시기에서 형성될 수 있는 생체내 분해가능한 에스테르 유도체 및 호화학식(I)의 화합물내 카르복시기 또는 아미노기에서 형성될 수 있는 생체내 분해가능한 아미드 유도체를 포함한다.
따라서, 본 발명은 유기 합성에 의해 이용가능하게 제조되는 경우 및 프러드러그의 절단에 의해 인간 또는 동물 체내에 이용가능하게 제조되는 경우 전술한 바와 같은 화학식(I)의 화합물을 포함한다. 따라서, 본 발명은 유기 합성 수단에 의해 생성되는 화학식(I)의 화합물 및 또한 전구체 화합물의 대사에 의해 인간 또는 동물 체내에 생성되는 그러한 화합물을 포함하며, 즉 화학식(I)의 화합물은 합성 생성된 화합물 또는 대사 생성된 화합물일 수 있다.
화학식(I)의 화합물의 적합한 약학적으로 허용가능한 프로드러그는 바람직하지 못한 약리학적 활성 없이 그리고 부적합한 독성 없이 인간 또는 동물 체내에 투여하기에 적합한 것으로서 합리적 의료 판단에 기초한 것이다.
프로드러그의 다양한 형태가 예를 들면 하기 문헌들에 기술되어 있다:
(a) Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, edited by K. Widder, et al. (Academic Press, 1985);
(b) Design of Pro-drugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985);
(c) A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5 "Design and Application of Pro-drugs" by H. Bundgaard p. 113-191 (1991);
(d) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992);
(e) H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988);
(f) N. Kakeya, et al., Chem. Pharm. Bull., 32, 692 (1984);
(g) T. Higuchi and V. Stella, "Pro-Drugs as Novel Delivery Systems", A.C.S. Symposium Series, Volume 14; 및
(h) E. Roche (editor), "Bioreversible Carriers in Drug Design", Pergamon Press, 1987.
카르복시기를 보유하는 화학식(I)의 화합물의 적합한 약학적으로 허용가능한 프러그러그는 예를 들면 그 화합물의 생체내 분해가능한 에스테르이다. 카르복시기를 함유하는 화학식(I)의 화합물의 생체내 분해가능한 에스테르는 예를 들면 인간 또는 동물 체내에서 분해되어 모체 화합물을 생성하는 약학적으로 허용가능한 에스테르이다. 카르복시의 경우에 적합한 약학적으로 허용가능한 에스테르는 (1-6C)알킬 에스테르, 예컨대 메틸, 에틸 및 tert-부틸 에스테르, (1-6C)알콕시메틸 에스테르, 예컨대 메톡시메틸 에스테르, (1-6C)알카노일옥시메틸 에스테르, 예컨대 피발로일옥시메틸 에스테르, 3-프탈리딜 에스테르, (3-8C)사이클로알킬카르보닐옥시-(1-6C)알킬 에스테르, 예컨대 사이클로펜틸카르보닐옥시메틸 및 1-사이클로헥실카르보닐옥시에틸 에스테르, 2-옥소-1,3-디옥솔레닐메틸 에스테르, 예컨대 5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일메틸 에스테르 및 (1-6C)알콕시카르보닐옥시-(1-6C)알킬 에스테르, 예컨대 메톡시카르보닐옥시메틸 및 1-메톡시카르보닐옥시에틸 에스테르를 포함한다.
히드록시를 보유하는 화학식(I)의 화합물의 적합한 약학적으로 허용가능한 프러드러그는 예를 들면 그 화합물의 생체내 분해가능한 에스테르 또는 에테르이다. 히드록시기를 보유하는 화학식(I)의 화합물의 생체내 분해가능한 에스테르 또는 에테르는 예를 들면 인간 또는 동물 체내에서 분해되어 모체 히드록시 화합물을 생성하는 약학적으로 허용가능한 에스테르 또는 에테르이다. 히드록시기의 경우에 적합한 약학적으로 허용가능한 에스테르 형성 기는 무기 에스테르, 예컨대 (포스포라미드산 사이클릭 에스테르를 비롯한) 인산염 에스테르를 포함한다. 히드록시기의 경우 추가 적합한 약학적으로 허용가능한 에스테르 형성 기는 (1-10C)알카노일 기, 예컨대 아세틸, 벤조일, 페닐아세틸 및 치환된 벤조일 및 페닐아세틸 기, (1-10C)알콕시카르보닐 기, 예컨대 에톡시카르보닐, N,N-[디-(1-4C)알킬]카르바모일, 2-디알킬아미노아세틸 및 3-카르복시아세틸 기를 포함한다. 페닐아세틸 및 벤조일 기 상의 고리 치환기 예는 아미노메틸, N-알킬아미노메틸, N,N-디알킬아미노메틸, 모르폴리노메틸, 피페라진-1-일메틸 및 4-(1-4C)알킬피페라진-1-일메틸을 포함한다. 히드록시기의 경우 적합한 약학적으로 허용가능한 에테르 형성 기는 α-아실옥시알킬기, 예컨대 아세톡시메틸 및 피발로일옥시메틸 기를 포함한다.
아미노기를 보유하는 화학식(I)의 화합물의 적합한 약학적으로 허용가능한 프로드러그는 예를 들면 그 화합물의 생체내 분해가능한 아미드 유도체이다. 아미노 기의 경우 적합한 약학적으로 허용가능한 아미드는 예를 들면 (1-10C)알카노일 기, 예컨대 아세틸, 벤조일, 페닐아세틸 및 치환된 벤조일 및 페닐아세틸 기에 의해 형성된 아미드를 포함한다. 페닐아세틸 및 벤조일 기 상의 고리 치환기의 예는 아미노메틸, N-알킬아미노메틸, N,N-디알킬아미노메틸, 모르폴리노메틸, 피페라진-1-일메틸 및 4-(1-4C)알킬피페라진-1-일메틸을 포함한다.
화학식(I)의 화합물의 생체내 효과는 화학식(I)의 화합물의 투여후 인간 도는 동물 체내에서 형성되는 하나 이상의 대사산물에 의해 부분적으로 나타날 수 있다. 전술한 바와 같이, 화학식(I)의 화합물의 생체내 효과는 또한 전구체 화합물(프러드러그)의 대사에 의해 나타날 수 있다.
본 발명의 구체적인 신규한 화합물은 예를 들면 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하고, 식 중 달리 특별하게 언급되어 있지 않는 한, A, R, R1 및 R2는 전술하여 정의하거나 후술하여 정의한 의미들 중 어느 것이든 갖는다.
용이하게는, A는 이중 결합을 임의로 보유하고 고리 구성원으로서 산소 원자를 임의로 포함하며 할로겐 및 C3-4카르보사이클릴로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되는 5원 내지 7원 지방족 고리이다. 이중 결합은 고리 A의 임의의 적합한 위치에서 존재할 수 있다. 산소 원자는 필요한 경우 이중 결합 이외에도 고리 A의 임의의 적합한 위치에서 존재할 수 있다.
용이하게는, A는 할로겐 및 C3-4카르보사이클릴로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되는 5원 내지 7원 지방족 고리이다. 보다 용이하게는, A는 사이클로펜탄, 노르피난, 사이클로펜탄 및 사이클로헥산 중 임의의 하나이다. 보다 용이하게는, A는 사이클로헥산이다.
용이하게는, R은 수소 또는 C1-4알킬이다.
보다 용이하게는, R은 수소, 메틸, 에틸 또는 프로필이다.
보다 용이하게는, R은 수소이다.
용이하게는, R1 및 R2는 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 5원 내지 6원 모노사이클릭 포화 또는 부분 포화 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 그 고리는 바이사이클릭 고리 시스템을 형성하도록 제2 포화 또는 불포화 고리와 2개의 원자를 공유하며, 그 바이사이클릭 고리 시스템은 총 18개 이하의 원자를 함유하는 트리사이클릭 고리 시스템을 형성하도록 제3 포화 또는 불포화 고리와 1개 또는 2개의 원자를 공유하고, 그 트리사이클릭 고리 시스템은 O, S 또는 N 원자로부터 독립적으로 각각 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 임의로 함유할 수 있고, 전술하거나 후술하여 정의한 바와 같은 3개 이하의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있다.
용이하게는, R1 및 R2에 의해 형성된, 이들이 함께 결합되는 질소 원자와 함께 이루어진 트리사이클릭 고리 시스템은 15개 이하의 원자를 함유한다.
용이하게는, R1 및 R2에 의해 형성된, 이들이 함께 결합되는 질소 원자와 함께 이루어진 트리사이클릭 고리 시스템은 O 또는 N 원자로부터 독립적으로 각각 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 임의로 함유할 수 있고, 전술하거나 후술하여 정의한 바와 같은 3개 이하의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있다. 보다 용이하게는, 트리사이클릭 고리 시스템은 전술하거나 후술하여 정의한 바와 같은 1개 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있다.
용이하게는, R1 및 R2에 의해 형성된, 이들이 함께 결합되는 질소 원자와 함께 이루어진 트리사이클릭 고리 시스템은 O 또는 N 원자로부터 독립적으로 각각 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 임의로 함유할 수 있고, C1-6 알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 시아노, 할로겐, COOR3, COR3, NO2, OR3, SO2R3, SR3, CONR4R5, NR4R5로부터 독립적으로 각각 선택된 3개 이하의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있으며, 여기서 C1-6 알킬, C2-6알케닐 및 C2-6알키닐 기는 할로겐, NR4R5, SO2R3, CONR4R5, 시아노, OR3, SO2NR4R5, NSO2R3, NR8COR9 또는 C3-4카르보사이클릴로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 추가 치환될 수 있다.
용이하게는, R1 및 R2는 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 1,3,4,5-테트라히드로-2H-피리도[4,3-b]인돌릴, 5,7,8,9-테트라히드로-6H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리디닐 고리, 2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]-7-아자인돌릴, 2,3-디히드로-1H-스피로[이소퀴놀린-4,4'-피페리디닐], 벤조푸로[3,2-c]-1,2,3,4-테트라히드로피리딜, 5,6,7,8-테트라히드로푸로[2,3-b:4,5-c']디피리딘 중 임의의 하나를 형성하고, 고리들 중 어느 것이든 전술하거나 후술하여 정의한 바와 같은 1개, 2개 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있다.
용이하게는, R3은 수소, C3-7카르보사이클릴 또는 NR6R7에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬이다.
용이하게는, R4는 수소이거나, 또는 할로겐, 시아노, CONR5R6, NR6R7, SO2NR6R7, NSO2R3 또는 SO2R3에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬이다.
보다 용이하게는, R4는 수소이거나, 또는 할로겐에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬이다.
용이하게는, R5는 수소 또는 C1-6 알킬이다.
용이하게는, R6 및 R7은 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이다.
본 발명의 용이한 화합물은 독립적으로 각각 선택된 각 예시된 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 생체내 가수분해가능한 에스테르를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
하기 화합물 군 각각, 각 군에 속하는 화합물들의 임의 조합, 및 그 화합물의 약학적으로 허용가능한 염, 생체내 가수분해가능한 에스테르는 본 발명의 독립적인 양태를 나타낸다:
(1R,2R)-N-(1-시아노사이클로프로필)-2-[(8-플루오로-1,3,4,5-테트라히드로-2H-피리도[4,3-b]인돌-2-일)카르보닐]사이클로헥산카르복사미드
(1R,2R)-2-[(8-클로로-1,3,4,5-테트라히드로-2H-피리도[4,3-b]인돌-2-일)카르보닐]-N-(1-시아노사이클로프로필)사이클로헥산카르복사미드
(1R,2R)-N-(1-시아노사이클로프로필)-2-[(6-플루오로-1,3,4,5-테트라히드로-2H-피리도[4,3-b]인돌-2-일)카르보닐]사이클로헥산카르복사미드
(1R,2R)-N-(1-시아노사이클로프로필)-2-(1,3,4,5-테트라히드로-2H-피리도[4,3-b]인돌-2-일카르보닐)사이클로헥산카르복사미드
(1R,2R)-2-[(8-브로모-1,3,4,5-테트라히드로-2H-피리도[4,3-b]인돌-2-일)카르보닐]-N-(1-시아노사이클로프로필)사이클로헥산카르복사미드
(1R,2R)-N-(1-시아노사이클로프로필)-2-[(6-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-피리도[4,3-b]인돌-2-일)카르보닐]사이클로헥산카르복사미드
(1R,2R)-N-(1-시아노사이클로프로필)-2-{[8-(트리플루오로메틸)-1,3,4,5-테트라히드로-2H-피리도[4,3-b]인돌-2-일]카르보닐}사이클로헥산카르복사미드
(1R,2R)-N-(1-시아노사이클로프로필)-2-[(8-메톡시-1,3,4,5-테트라히드로-2H-피리도[4,3-b]인돌-2-일)카르보닐]사이클로헥산카르복사미드
(1R,2R)-N-(1-시아노사이클로프로필)-2-[(8-이소프로필-1,3,4,5-테트라히드로-2H-피리도[4,3-b]인돌-2-일)카르보닐]사이클로헥산카르복사미드
(1R,2R)-N-(1-시아노사이클로프로필)-2-[(9-플루오로-1,3,4,5-테트라히드로-2H-피리도[4,3-b]인돌-2-일)카르보닐]사이클로헥산카르복사미드
(1R,2R)-N-(1-시아노사이클로프로필)-2-[(7-플루오로-1,3,4,5-테트라히드로-2H-피리도[4,3-b]인돌-2-일)카르보닐]사이클로헥산카르복사미드
(1R,2R)-N-(1-시아노사이클로프로필)-2-[(8-플루오로-5-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-피리도[4,3-b]인돌-2-일)카르보닐]사이클로헥산카르복사미드
(1R,2R)-2-[(6-브로모-1,3,4,5-테트라히드로-2H-피리도[4,3-b]인돌-2-일)카르보닐]-N-(1-시아노사이클로프로필)사이클로헥산카르복사미드
(1R,2R)-N-(1-시아노사이클로프로필)-2-[1,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]-7-아자인돌-2-일)카르보닐]사이클로헥산카르복사미드
(1R,2R)-N-(1-시아노사이클로프로필)-2-({8-[(디메틸아미노)메틸]-1,3,4,5-테트라히드로-2H-피리도[4,3-b]인돌-2-일}카르보닐)사이클로헥산카르복사미드
(1R,2R)-N-(1-시아노사이클로프로필)-2-{[8-(메틸설포닐)-1,3,4,5-테트라히드로-2H-피리도[4,3-b]인돌-2-일]카르보닐}사이클로헥산카르복사미드
(1R,2R)-N-(1-시아노사이클로프로필)-2-[(6-메톡시-1,3,4,5-테트라히드로-2H-피리도[4,3-b]인돌-2-일)카르보닐]사이클로헥산카르복사미드
(1R,2R)-N-(1-시아노사이클로프로필)-2-(1H-스피로[이소퀴놀린-4,4'-피페리딘]-2(3H)-일카르보닐)사이클로헥산카르복사미드
(1R,2R)-2-[(6-클로로-1,3,4,5-테트라히드로-2H-피리도[4,3-b]인돌-2-일)카르보닐]-N-(1-시아노사이클로프로필)사이클로헥산카르복사미드
(1R,2R)-N-(1-시아노사이클로프로필)-2-[(6-시아노-1,3,4,5-테트라히드로-2H-피리도[4,3-b]인돌-2-일)카르보닐]사이클로헥산카르복사미드
(1R,2R)-N-(1-시아노사이클로프로필)-2-[(9-메틸-5,7,8,9-테트라히드로-6H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘-6-일)카르보닐]사이클로헥산카르복사미드
(1R,2R)-N-(1-시아노사이클로프로필)-2-{[6-(메틸티오)-1,3,4,5-테트라히드로-2H-피리도[4,3-b]인돌-2-일]카르보닐}사이클로헥산카르복사미드
(1R,2R)-N-(1-시아노사이클로프로필)-2-[( 벤조푸로[3,2-c]-1,2,3,4-테트라히드로피리딜)카르보닐]사이클로헥산카르복사미드
(1R,2R)-N-(1-시아노사이클로프로필)-2-{[6-(트리플루오로메톡시)-1,3,4,5-테트라히드로-2H-피리도[4,3-b]인돌-2-일]카르보닐}사이클로헥산카르복사미드
(1R,2R)-N-(1-시아노사이클로프로필)-2-[(6-에톡시-1,3,4,5-테트라히드로-2H-피리도[4,3-b]인돌-2-일)카르보닐]사이클로헥산카르복사미드
(1R,2R)-N-(1-시아노사이클로프로필)-2-[(5-메톡시카르보닐메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-피리도[4,3-b]인돌-2-일)카르보닐]사이클로헥산카르복사미드
(1R,2R)-N-(1-시아노사이클로프로필)-2-[(5-히드록시카르보닐메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-피리도[4,3-b]인돌-2-일)카르보닐]사이클로헥산카르복사미드
(1R,2R)-N-(1-시아노사이클로프로필)-2-[(5-사이클로프로필메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-피리도[4,3-b]인돌-2-일)카르보닐]사이클로헥산카르복사미드
(1R,2R)-N-(1-시아노사이클로프로필)-2-[(5-메톡시에틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-피리도[4,3-b]인돌-2-일)카르보닐]사이클로헥산카르복사미드
(1R,2R)-N-(1-시아노사이클로프로필)-2-{[6-(트리플루오로메틸)-1,3,4,5-테트라히드로-2H-피리도[4,3-b]인돌-2- yl]카르보닐}사이클로헥산카르복사미드.
(1R,2R)-N-(1-시아노사이클로프로필)-2-{[6-(메틸설포닐)-1,3,4,5-테트라히드로-2H-피리도[4,3-b]인돌-2-일]카르보닐}사이클로헥산카르복사미드
(1R,2R)-2-{[6-(벤질옥시)-1,3,4,5-테트라히드로-2H-피리도[4,3-b]인돌-2-일]카르보닐}-N-(1-시아노사이클로프로필)사이클로헥산카르복사미드
(1R,2R)-N-(1-시아노사이클로프로필)-2-[(6-히드록시-1,3,4,5-테트라히드로-2H-피리도[4,3-b]인돌-2-일)카르보닐]사이클로헥산카르복사미드.
(1R,2R)-N-(1-시아노사이클로프로필)-2-[(6-프로폭시-1,3,4,5-테트라히드로-2H-피리도[4,3-b]인돌-2-일)카르보닐]사이클로헥산카르복사미드
(1R,2R)-N-(1-시아노사이클로프로필)-2-{[6-(시아노메톡시)-1,3,4,5-테트라히드로-2H-피리도[4,3-b]인돌-2-일]카르보닐}사이클로헥산카르복사미드
(1R,2R)-N-(1-시아노사이클로프로필)-2-(6-(2-(디메틸아미노)에톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-2-카르보닐)사이클로헥산카르복사미드
(1R,2R)-N-(1-시아노사이클로프로필)-2-(6-(2-모르폴리노에톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-2-카르보닐)사이클로헥산카르복사미드
(1R,2R)-N-(1-시아노사이클로프로필)-2-(6-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-2-카르보닐)사이클로헥산카르복사미드
(1R,2R)-N-(1-시아노사이클로프로필)-2-(6-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-2-카르보닐)사이클로헥산카르복사미드
(1R,2R)-N-(1-시아노사이클로프로필)-2-[(5-메탄설포닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-피리도[4,3-b]인돌-2-일)카르보닐]사이클로헥산카르복사미드
(1R,2R)-2-(7,8-디히드로-5H-푸로[2,3-b:4,5-c']디피리딘-6-카르보닐)-사이클로헥산카르복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드
(1R,2R)-2-(7-메탄설포닐-1,3,4,5-테트라히드로-피리도[4,3-b]인돌-2-카르보닐)-사이클로헥산카르복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드
(1R,2R)-2-(9-메탄설포닐-1,3,4,5-테트라히드로-피리도[4,3-b]인돌-2-카르보닐)-사이클로헥산카르복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드
(1R,2R)-N-(1-시아노사이클로프로필)-2-(2,2-디플루오로-7,8,9,10-테트라히드로-6H-[1,3]디옥솔로[4,5-g]피리도[4,3-b]인돌-7-카르보닐)사이클로헥산카르복사미드
(1R,2R)-N-(1-시아노사이클로프로필)-2-(8-플루오로-6-메톡시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-2-카르보닐)사이클로헥산카르복사미드.
화학식(I)의 화합물은 하기 경로들 중 어느 것이든지에 의해 제조할 수 있다:
Figure pct00002
Figure pct00003
이들 경로는 하기 반응식들에 의해 추가 예시된다:
Figure pct00004
유형(I)의 화합물은 상기 요약되어 있는 바와 같이 3개의 형성 블록을 조합함으로써 합성할 수 있다. 일반 구조식(V)에 의해 나타낸 2차 아민을 유형(VI)의 사이클릭 1,2-디산의 단일 거울상 이성질체와 커플링한 후, 그 나머지 산에 적절히 치환된 1-아미노사이클로프로필카르보니트릴(III)을 커플링시킨다.
Figure pct00005
보다 상세히, 키랄성 1,2-디산(VI)을 적합한 시약, 예컨대 아세트산 무수물, 아세틸 클로라이드, 디사이클로헥실카르보디이미드(DCC), 티오닐클로라이드 등, 바람직하게는 아세트산 무수물에 의해 실온 내지 100℃의 온도에서 탈수화한 후, 과량의 탈수화제를 제거하여 유형(VII)의 바이사이클릭 무수물을 생성시킨다. 그 무수물(VII)은 트리에틸아민, 디에틸이소프로필아민, 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU) 등과 같은 적합한 염기 또는 탄산칼륨과 같은 이온성 염기의 존재 또는 부재 하에, 적합한 양성자성 용매, 예컨대 디클로로메탄 (DCM), 테트라히드로푸란 (THF), 디에틸에테르, 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸아세트아미드(DMA), tert-부틸메틸에테르(TBME), 톨루엔 중에서 유형(V)의 2차 아민에 대하여 반응성이다. 그 다음의 산은 커플링제, 예컨대 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU), 디사이클로헥실카르보디이미드(DCC)/히드록실벤조트리아졸(HOBt), 1-벤조트리아졸리옥시-트리스-디메틸아미노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트(BOP), 벤조트리아졸리옥시-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트(PyBOP), N,N-디메틸아미노에틸사이클로헥실카르보디이미드(EDC), 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄 클로라이드(DMTMM), ㅌ트트리클로로아세틸 클로라이드를 사용하여, 트리에틸아민, 디에틸이소프로필아민, DBU 등과 같은 적합한 염기 또는 탄산칼륨과 같은 이온성 염기의 존재 하에, 활성화 염기, 예컨대 N,N-디메틸-4-아미노-피리딘(DMAP)의 존재 또는 부재 하에, 적합한 용매, 예컨대 디클로로메탄(DCM), 테트라히드로푸란(THF), 디에틸에테르, 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸아세트아미드(DMA), tert-부틸메틸에테르(TBME), 톨루엔 중에 0℃내지 60℃의 온도에서 적절히 치환된 1-아미노사이클로프로필카르보니트릴과 조합하여 활성 에스테르를 형성시킴으로써 유형(I)의 화합물을 생성한다. 실온 내지 35℃의 온도에서 DMF 또는 DCM 중에 HATU 또는 PyBOP의 조합이 바람직하다.
유형(VI)의 키랄성 사이클릭 1,2-디산은 문헌-WO 2004000825, Eur. J. Org. Chem. 2002, 2948-2952에 제시된 바와 같은 방법으로 제조할 수 있으며, 그 방법은 하기 일반적으로 설명된와 같이 키랄성 분할, 크로마토그래피법에 의한 키랄성 분리, 에스테라제 효소, 예컨대 돼지 간 효소를 사용하는 비대칭화(de-symmerisation)를 포함한다.
Figure pct00006
바람직한 R,R-사이클로헥실-1,2-디카르복실산은, 문헌[Eur. J. Org. Chem. 2002, 2948-2952]에 요약되어 있는 바와 같이, 키랄성 아민 염기를 사용하여 분할 공정에 의해 상업적으로 이용가능한 라세미체 디산을 분할하여 부분입체 이성질체 염을 형성하고, 단일 거울상 이성질체를 재결정화함으로써 제조할 수 있다.
Figure pct00007
유형(I)의 화합물의 대안적인 합성은 상기 반응식 3에서 요약된 경로에 의해 제조할 수 있다. 전술한 키랄성 1,2-디산은 적합한 알콜, 예컨대 벤질 알콜, 치환된 벤질 알콜(예를 들면, 4-메톡시벤질 알콜), 에탄올, 메탄올, 프로판-1-올, 이소프로판올, 부탄-1-올과, 실온 내지 50oC에서 THF, DCM, DMF 등과 같은 적합한 비반응성 용매 중에 반응시켜서 유형(VIII)의 에스테르-산을 생성시킬 수 있다. 벤질 알콜 및 치환된 벤질 알콜과의 반응이 바람직하다. 그 에스테르 기는 기 PG에 의해 나타내는데, 이는 정식으로 그 산을 차단하는 보호 기이기 때문이다. 유기 합성에서 적합한 보호기에 대한 설명은 문헌[Green and Wuts Protective groups in Organic synthesis, 1991, John Wiley]에서 찾아 볼 수 있다. 상기 설명한 바와 유사한 방식으로, 유형(VIII)의 유리 산은 적절히 치환된 1-아미노사이클로프로필카르보니트릴(III)과, 커플링제, 예컨대 HATU, PyBOP, EDC, DCC/HOBt, BOP, PyBOP, EDC, DMTMM, 트리클로로아세틸 클로라이드를 사용하여, 트리에틸아민, 디에틸이소프로필아민, DBU 등과 같은 적합한 염기 또는 탄산칼륨과 같은 적합한 이온성 염기의 존재 하에, 적당한 용매, 예컨대 디클로로메탄(DCM), 테트라히드로푸란(THF), 디에틸에테르, 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸아세트아미드(DMA), tert-부틸메틸에테르(TBME), 톨루엔 중에 0℃ 내지 100℃의 온도에서 커플링하여 활성 에스테를 형성시킴으로써 유형(IX)의 화합물을 생성시킬 수 있다. 대안적인 방법은 옥살릴클로라이드, 티오닐 클로라이드 등과 같은 적합한 시약을 사용하여 그 유리 산을 산 클로라이드로 전환시킨 후, 상기 열거한 염기의 존재 하에 2차 아민(V)을 첨가함으로써 이루어질 수 있다. 실온 내지 50℃에서 DMF 또는 DCM 중에 HATU 또는 PyBOP의 조합이 바람직하다. 보호기는 문헌[Green and Wuts, Protective groups in Organic synthesis, 1991, John Wiley]에 설명된 방법에 의해 유형(IV)의 산을 노출시키도록 유형(IX)의 화합물로부터 제거할 수 있다. 벤질기가 기(PG = CH2-페닐)인 바람직한 경우, 이것은 카본 상의 팔라듐(5 내지 10% 로딩), 수산화팔라듐 등과 같은 적합한 촉매 및 수소 기체를 사용한 처리에 의해 제거하거나, 또는 메탄올, 에탄올, 에틸아세테이트 등과 같은 적합한 용매 중에서 아세트산팔라듐(II) 및 포름산암모늄과 같은 시스템을 이용하고 0℃ 내지 100℃에서 가열하는 이동 수소화(transferred hydorgenation)에 의해 제거할 수 있다. 이어서, 그 적당한 2차 아민(V)(HNR1R2)은 유형(IV)의 산과, 커플링제, 예컨대 HATU, PyBOP, EDC, DCC/HOBt, BOP, PyBOP, EDC, DMTMM을 사용하여, 트리에틸아민, 디에틸이소프로필아민, DBU 등과 같은 적합한 염기 또는 탄산칼륨과 같은 적합한 이온성 염기의 존재 하에, 적당한 용매, 예컨대 디클로로메탄 (DCM), 테트라히드로푸란 (THF), 디에틸에테르, 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸아세트아미드(DMA), tert-부틸메틸에테르(TBME), 톨루엔 중에 0℃ 내지 100℃의 온도에서 커플링하여 활성 에스테르를 형성시킴으로써 유형(I)의 화합물을 생성시킬 수 있다. 실온 내지 50℃에서 DMF 또는 DCM 중에 HATU 또는 PyBOP의 조합이 바람직하다.
하기 실시예의 합성에서 사용된 많은 2차 아민(HNR 1R2)은 상업적으로 이용가능한 공급원으로부터 구입가능하거나, 또는 문헌에서 이미 설명된 경로로부터 얻을 수 있다. 일반적인 관점에서, 그 화합물은 하기 설명된 경로에 의해 제조할 수 있다.
Figure pct00008
일반적으로, 유형(XII)의 트리사이클릭 화합물은 피페리돈(XI)과의 피셔 인돌 또는 등가물[3,3] 시그마결합 재배열 반응에 의해 합성할 수 있다(반응식 4). 적합하게 치환된 방향족 화합물(X)은, 디클로로메탄, 메탄올, 에탄올 등과 같은 적합한 불활성 용매 중에, 염산, 황산 또는 TFA와 같은 산의 존재 또는 부재 하에서 혼합함으로써, 피페리돈과 축합되어 중간체 히드로존을 형성한다. 그 중간체 히드로존은 단리하여 특성할 수 있거나, 고리화 단계 상에, 가능한 마이크로파 기법을 이용하여, 톨루엔, nBuOH 또는 크실렌, 아세트산과 같은 적당한 고 비등점 용매 중에 가열함으로써, 직접 이용할 수 있다. 이 반응은 또한 폴리인산, 염산, 황산과 같은 강산의 존재에 의해, 또는 염화아연, 보론 트리플루오라이드 에테레이트 등과 같은 루이스 산의 존재 하에 의해, 보통 용매에 따라 50℃ 내지 200℃의 가열과 함께, 진행할 수 있다. 이러한 방식으로, 트리사이클릭 화합물을 직접 단리할 수 있다.
Figure pct00009
특정한 경우, 피페리돈 질소 원자는 고리화 반응이 발생하도록 보호하는 것이 필요하다. 적당한 보히기, 결합 방법 및 제거는 문헌[Greene and Wut Green and Wuts Protective groups in Organic synthesis, 1991, John Wiley]에서 찾아 볼 수 있다. 상기 반응식 5에 나타난 벤질 카르바메이트, tert-부틸 카르바메이트, 트리플루오로아세틸 및 벤질이 기 PG로서 사용된다. 그 합성은 상기 고리화에 대하여 설명한 조건을 이용하여 유형(XIV)의 화합물을 생성하고, 이어서 보호기를 제거하여 필요한 2차 아민(XII)을 생성할 수 있다.
본 발명의 추가 특징에 따르면, 본 발명은 치료제로서 사용하기 위한 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
본 발명의 추가 특징에 따르면, 본 발명은 치료제로서 사용하기 위한 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하며, 여기서 그 치료제는 카텝신 K의 억제를 갖는 것이 바람직하다.
본 발명의 추가 특징에 따르면, 본 발명은 시스테인 프로테아제의 억제 생성의 치료가 필요한 인간과 같은 온혈 동물에서 시스테인 프로테아제의 억제를 생성하기 위한 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 동물에게 유효량의 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명은 또한 약제로서 사용하기 위한 화학식(I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 그리고 인간과 같은 온혈 동물에서 시스테인 프로테아제의 억제에 사용하기 위한 약제의 제조에서의 본 발명의 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다. 특히, 본 발명의 화합물은 염증 및 자가면역 장애, 예컨대 골다공증, 류마티스성 관절염, 골관절염, 전이성 골 질환, 골용해성 골 질환 및 골 관련 신경병증성 통증(이들에 국한되는 것은 아님)의 치료에 유용하다.
특히, 본 발명은 인간과 같은 온혈 동물에서 카텝신 K의 억제에 사용하기 위한 약제의 제조에서의, 본 발명의 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다. 특히 시스테인 프로테아제의 억제에서 인간을 비롯한 포유동물의 요법적 치료에 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 사용하기 위해서, 그것은 일반적으로 약학 조성물로서 표준 약학적 관례에 따라 제제화된다.
그러므로, 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 약학 조성물은 질병 병태에 대한 표준 방식으로 투여할 수 있으며, 그것은 예를 들면 경구 투여, 직장 투여 또는 비경구 투여에 의해 치료하는 것이 바람직하다. 이러한 목적으로, 본 발명의 화합물은 해당 기술 분야에 공지된 수단에 의해 예를 들면 정제, 캅셀제, 수성 또는 유성 액제 또는 현탁제, (액상) 에멀션제, 분산성 산제, 좌제, 연고제, 크림제, 점안제 및 살균된 주사가능한 수성 또는 유성 액제 또는 현탁제의 형태로 제제화할 수 있다.
본 발명의 적합한 약학 조성물은 본 발명의 화합물 1 mg 내지 1 g의 본 발명의 화합물을 함유하는 단위 제형, 예를 들면 정제 또는 캅셀제로 경구 투여하기에 적합한 것이다.
다른 양태에서, 본 발명의 약학 조성물은 정맥내, 피하, 근육내 또는 관절내 주사하기에 적합한 것이다.
각각의 환자는, 예를 들면 본 발명의 화합물 0.01 mgkg-1 내지 100 mgkg-1 범위, 바람직하게는 0.1 mgkg-1 내지 20 mgkg-1 범위인 정맥내, 피하 또는 근육내 용량을 복용할 수 있으며, 조성물은 1일 당 1회 내지 4회 투여된다. 그 정맥내, 피하 및 근육내 용량은 볼러스(bolus) 주사제에 의해 투여될 수 있다. 대안으로, 정맥내 용량은 일정 시간에 걸쳐 연속적 주입에 의해 투여될 수 있다. 대안으로, 각각의 환자는 1일 비경구 용량에 대략 상응한 1일 경구 용량을 복용할 수 있으며, 조성물은 1일 당 1회 내지 4회 투여된다.
추가로, 본 발명은 조합 요법에 관한 것이며, 여기서 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 본 발명의 화합물을 포함하는 약학 조성물 또는 제제는, 열거된 병태 중 하나 이상의 치료의 경우, 다른 치료제(들)와 동시적으로 또는 순차적으로 투여되거나, 또는 다른 치료제(들)와 조합한 제제로서 투여된다.
특히, 골다공증, 류마티스성 관절염, 골관절염, 전이성 골 질환, 골용해성 골 질환 및 골 관련 신경병증성 통증(이들에 국한되는 것은 아님)의 치료의 경우, 본 발명의 화합물은 하기 열거된 제제와 조합할 수 있다.
국소적으로 또는 전신적으로 적용되는 비선택적 사이클로-옥시게나제 COX-1/COX-2 억제제(예컨대, 피록시캄, 디클로페낙, 프로피온산, 예컨대 나프록센, 플루바이프로펜, 페노프로펜, 케토프로펜 및 이부프로펜, 페나메이트, 예컨대 메페남산, 인도메타신, 술린닥, 아자프로파존, 피라졸론, 예컨대 페닐부타존, 살리실레이트, 예컨대 아스피린); 선택적 COX-2 억제제(예컨대, 멜록시캄, 셀레콕시브, 로페콕시브, 발데콕시브, 루마로콕시브, 파레콕시브 및 에토리콕시브); 사이클로-옥시게나제 억제 일산화질소 도너(CINOD); 글루코코르티코이드(국소, 경구, 근육내, 정맥내 또는 관절내 경로에 의해 투여되는 경우); 메토트렉세이트; 레플루노미드; 히드록시클로로퀸; d-페니실아민; 오라노핀 또는 다른 비경구 또는 경구 금 제제; 진통제;디아세레인; 관절내 치료제, 예컨대 히아룰론산 유도체; 및 영양 보조제, 예컨대 글루코사민을 비롯한 비스테로이드성 항 염증제(이후에는 NSAID라고 칭함).
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과, 알파-, 베타- 및 감마-인터페론을 비롯한 (SOCS 시스템의 조절제로서 사이토킨 신호전달 경로 상에 작용하는 제제를 비롯한) 사이토킨 또는 사이토킨 작용에 대한 작동약 또는 길항약; IL1 내지 IL17을 비롯한 인터류킨(IL) 및 인터류킨 길항약 또는 억제제, 예컨대 아나킨라; 종양 괴사 인자 알파(TNF-α) 억제제, 에컨대 항-모노클로날 항체(예를 들면, 인플릭시맵; 아달리무맵 및 CDP-870) 및 면역글로불린 분자(예를 들면, 에타너셉트)를 비롯한 TNF 수용체 길항약 및 저분자량 제제, 예컨대 펜톡시필린과의 조합물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 모노클로날 항체 표적 B-림프구(예컨대, CD20(리툭시맵), MRA-aIL16R 및 T-림프구, CTLA4-Ig, HuMax Il-15)과의 조합물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 케모카인 수용체 작용의 조절제, 예컨대 CCR1, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10 및 CCR11(C-C 패밀리의 경우); CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4 및 CXCR5(C-X-C 패밀리의 경우) 및 CX3CR1(C-X3-C 패밀리의 경우)의 길항약과의 조합물에 관한 것이다.
추가로, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과, 독시사이클린을 비롯한, 기질 메탈로프로테아제(MMP)의 억제제, 즉 스트로멜리신, 콜라게나제, 및 겔라티나제 뿐만 아니라 아그레카나제; 특히 콜라게나제-1(MMP-1), 콜라게나제-2(MMP-8), 콜라게나제-3(MMP-13), 스트로멜리신-1(MMP-3), 스트로멜리신-2(MMP-10), 및 스트로멜리신-3(MMP-11) 및 MMP-9 및 MMP-12와의 배합물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과, 루코트리엔 생합성 억제제, 5-리포옥시게나제(5-LO) 억제제 또는 5-리포옥시게나제 활성화 단백질(FLAP) 길항약, 예컨대 질루톤; ABT-761; 펜루톤; 테포옥살린; Abbott-79175; Abbott-85761; N-(5-치환된)-티오펜-2-알킬설포아미드; 2,6-디-tert-부틸페놀히드라존; 메톡시테트라히드로피란, 예컨대 제네카ZD-2138; 화합물 SB-210661; 피리디닐-치환된 2-시아노나프탈렌 화합물, 예컨대 L-739,010; 2-시아노퀴놀린 화합물, 예컨대 L-746,530; 또는 인돌 또는 퀴놀린 화합물, 예컨대 MK-591, MK-886, 및 BAY x 1005와의 조합물에 관한 것이다.
추가로, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과, 페노티아진-3-1s, 예컨대 L-6512,392; 아미디노 화합물, 예컨대 CGS-25019c; 벤즈옥살아민, 예컨대 온타졸라스트; 벤젠카르복시이미드아미드, 예컨대 BIIL 284/260; 및 임의 화합물, 예컨대 잘퍼루카스트, 아블루카스트, 몬텔루카스트, 프란루카스트, 벌루카스트(MK-679), RG-12525, Ro-245913, 이라루카스트(CGP 45715A), 및 BAY x 7195으로 이루어진 군으로부터 선택된, 루코트리엔(LT) B4, LTC4, LTD4, 및 LTE4에 대한 수용체 길항약과의 조합물에 관한 것이다.
또한 추가로, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과, 포스포디에스테라제(PDE) 억제제, 예컨대 테오필린 및 아미노필린을 비롯한 메틸크산타닌; PDE4 억제제, 이소폼 PDE4D 또는 PDE5의 억제제를 비롯한 선택적 PDE 이소엔자임 억제제와의 조합물에 관한 것이다.
또한 추가로, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과, 경구, 구소 또는 비경구 적용된, 히스타민 유형 1 수용체 길항약, 예컨대 세티라진, 로라타딘, 데스로라타딘, 헥소페나딘, 아크리바스타틴, 테르페나딘, 아스테미졸, 아젤라스타틴, 레보카르바스틴, 클로페니라민, 프로메타진, 사이클리진 또는 미졸라스틴과의 조합물에 관한 것이다.
또한 추가로, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과, 양성자 펌프 억제제(예컨대, 오메프라졸) 또는 위보호 히스타민 유형 2 수용체 길항약과의 조합물에 관한 것이다.
추가로, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과, 히스타민 유형 4 수용체의 길항약이 조합물에 관한 것이다.
또한 추가로, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용간으한 염과, 알파-1/알파-2 아드레날린 수용체 작동약 혈관수축약 교감신경흥분제, 예컨대 프로필헥세드린, 페닐에프린, 페닐프로판올아민, 에페드린, 슈도에페드린, 나파졸린 히드로클로라이드, 옥시메타졸린 히드로클로라이드, 테트라히드로졸린 히드로클로라이드, 크실로메타졸린 히드로클로라이드, 트라마졸린 히드로클로라이드 또는 에틸노로에피네프린 히드로클로라이드와의 조합물에 관한 것이다.
추가로, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과, 무스카린성 수용체(M1, M2 및 M3) 길항약, 예컨대 아프로핀, 히소신, 글리코피롤레이트, 이프라트로퓸 브로마이드, 티오트로퓸 브로마이드, 옥시트로퓸 브로마이드, 피렌제핀 또는 텔렌제핀을 비롯한 항콜린제와의 조합물에 관한 것이다.
또한 추가로, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과, (베타 수용체 아형 1-4을 비롯한) 베타-아드레날린 수용체 작동약, 예컨대 이소프레날린, 살부타몰, 포르모테롤, 살메테롤, 테르부탈린, 오르시프레날린, 바이톨레톨 메실레이트 또는 피르부테롤 또는 이들의 키랄성 거울상 이성질체와의 조합물에 관한 것이다.
추가로, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 과, 크로몬, 예컨대 크로모글리케이트 또는 네도크로밀 나트륨과의 조합물에 관한 것이다.
또한 추가로, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과, 글루코코르티코이드, 예컨대 플루니솔라이드, 트리암시놀론 아세토나이드, 베클로메타손 디프로피로네이트, 부데소나이드, 플루티카손 프로피오네이트, 시클레소나이드 또는 모메타손 프로에이트와의 조합물에 관한 것이다.
추가로, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과, 핵 호르몬 수용체, 예컨대 PPAR을 조절하는 제제와의 조합물에 관한 것이다.
또한 추가로, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 면역글로불린(Ig) 또는 Ig 제제 또는 IG 작용을 조절하는 길항약 또는 항체, 예컨대 항-IgE(예를 들면, 모말리주맵)과의 조합물에 관한 것이다.
추가로, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가느한 염과, 다른 전신적 또는 국소적 적용된 항-염증제, 예컨대 탈리도미드 또는 이의 유도체, 레티노이드, 디트라놀 또는 칼시포트리올과의 조합물에 관한 것이다.
추가로, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가느한 염과, 아미노살리실레이트 및 설파피리딘, 예컨대 설파살라진, 메살라진, 발살라지드, 및 올살라진; 및 면역조절제, 예컨대 티오푸린, 및 코르티코스테로이드, 예컨대 부데소나이드와의 조합물에 관한 것이다.
추가로, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과, 항박테리아제, 예컨대 페니실린 유도체, 테트라사이클린, 매크롤라이드, 베타-락탐, 플루오로퀴놀론, 메트로니다졸, 흡입된 아미노글리코사이드; 아시클로비르, 팜시클로비르, 발라시클로비르, 간시클로비르, 시도보피르, 아만타딘, 리만타딘, 리바비린, 자나마비르 및 오셀타마비르를 비롯한 항바이러스제; 프토레아제 억제제, 예컨대 인디나비르, 멜피나비르, 리토나비르 및 사퀴나비르; 누클레시드 역전사 효소 억제제, 예컨대 디다모신, 라미부딘, 스타부딘, 잘시타빈 또는 지도부딘; 또는 비뉴클레오사이드 역전사 효소 억제제, 예컨대 네비라핀 또는 파비렌즈와의 조합물에 관한 것이다.
또한 추가로, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과, 심혈관제, 예컨대 칼슘 채널 블록커, 베타-아드레날린 수용체 블록커, 안지오텐신-전환 효소(ACE) 억제제, 안지오텐신-2-수용체 길항약; 지질 저하제, 예컨대 스타틴 또는 피브레이트; 혈액 세포 형태의 조절제, 예컨대 펜톡시필린; 혈전용해제 또는 항응고제, 예컨대 혈소판 응집 억제제와의 조합물에 관한 것이다.
추가로, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과, CNS 제제, 예컨대 항우울제(예컨대, 세트랄린), 항파킨슨병성 약물(예컨대, 데페닐, L-도파, 로피니롤, 프라미페솔, MAOG 억제제, 예컨대 셀레긴 및 라사길린, ComP 억제제, 예컨대 타스마르, A-2 억제제, 도파민 재흡수 억제제, NMDA 길항약, 니코틴 작용약, 도파민 길항약 또는 뉴런성 일산화질소 합성효소) 또는 항알츠하이머병 약물, 예컨대 도네페질, 리바스티그민, 타크린, COX-2 억제제, 프로펜토필린 또는 메트리포네이트와의 조합물에 관한 것이다.
또한 추가로, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과, 급성 또는 만성 통증을 치료하기 위한 제제, 예컨대 중추성 또는 말초성 작용 진통제(예를 들면, 아편류 또는 이의 유도체), 카르바마제핀, 페니토인, 나트륨 발프로에이트, 아미트립틸린 또는 항우올성제, 파라세타몰, 또는 비스테로이드성 항염증제와의 조합물에 관한 것이다.
추가로, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과, 경구 또는 비경구 적용된 (흡입된) 국소 진통제, 예컨대 리그노카인 또는 이의 유도체와의 조합물에 관한 것이다.
본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 또한 호르몬 제제, 예컨대 랄로옥시펜 또는 바이포스페네이트, 예컨대 알렌드로네이트를 비롯한 항-골다공증성 제제와의 조합물에 관한 것이다.
또한 추가로, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과, (i) 트립타제 억제제; (ii) 혈소판 활성화 인자(PAF) 길항약; (iii) 인터류킨 전환효소(ICE) 억제제; (iv) IMPDH 억제제; (v) VLA-4 길항약을 비롯한 유착 분자 억제제; (vi) 카텝신; (vii) 키나제 억제제, 예컨대 티로신 카나제의 억제제(예컨대 Btk, Itk, Jak3 또는 MAP, 예를 들면 게피티닙 또는 이마티닙 메실레이트), 세린/트레오닌 키나제(예컨대, MAP 키나제의 억제제, 예컨대 p38, JNK, 단백질 키나제 A, B 또는 C, 또는 IKK), 또는 세포 주기 조절 관련된 키나제(예컨대, 사일린 우울제 키나제); (viii) 글루코스-6-포스페이트 데히드로게나제 억제제; (ix) 키닌-b.- 또는 B.sub2.-수용체 길항약; (x) 항통풍제, 예를 들면 콜히친; (xi) 크산틴 옥시다제 억제제, 예를 들면 알로푸리놀; (xii) 요산배설제, 예를 들면 프로베네시드, 설피피라존 또는 벤즈브로마론; (xiii) 성장 호르몬 분비촉진제; (xiv) 전환 성장 인자(TGFb); (xv) 혈소판 유도된 성장 안자(PDGF); (xvi) 섬유아세포 성장 인자,ㅇ ㅖ를 들면 염기성 섬유아세포 성장 인자(bFGF); (xvii) 과립구 대식세포 콜로니 자극 인자(GM-CSF); (xviii) 캡사이신 크림; (xix) 타키키닌 NK.sub1. 또는 NK.sub3. 수용체 길항약, 예컨대 NKP-608C, SB-233412(탈레탄트) 또는 D-4418; (xx) 엘라스타제 억제제, 예컨대 UT-77 또는 ZD-0892; (xxi) TNF-알 전환 효소 억제제(TACE); (xxii) 유도된 일산화질소 합성효소(iNOS) 억제제; (xxiii) TH2 세포 상에 발현된 화학주성인자 수용체-동종성 분자(예컨대, CRTH2 길항약); (xxiv) P38의 억제제; (xxv) Toll-유사 수용체(TLR)의 작용을 조절하는 제제, (xxvi) 퓨린작동성(purinergic) 수용체의 활성을 조절하는 제제, 예컨대 P2X7; 또는 (xxvii) 전사 인자 활성화 억제제, NFkB, API, 또는 STATS와의 조합물에 관한 것이다.
본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 또한 암 치료용 현행 치료제와 조합하여 사용할 수도 있으며, 예를 들면 적합한 치료제는
(i) 의약 종양학에서 사용되는 바와 같은 항증식성/항종양성 약물 및 이들의 조합, 예컨대 알킬화제(예를 들면 시스팔라틴, 카르보플라틴, 시클로포스파미드, 질소 머스타드, 멜팔란, 클로람부실, 부설판 및 니트로소우레아); 항대사산물(예를 들면, 항엽산제, 예컨대 5 플루오로우라실 및 테가푸르와 같은 플루오로피리미딘, 랄티트렉세드, 메토트렉세이트, 시토신 아라비노시드, 히드록시우레아 및 겜시타빈); 항종양 항생제(예를 들면, 아드리아마이신, 블레오마이신, 독소루비신, 다우노마이신, 에피루비신, 이다루비신, 미토마이신-C, 닥티노마이신 및 미트라마이신과 같은 안트라사이클린); 항유사분열제(예를 들면, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 빈데신 및 비노렐빈과 같은 빈카 알칼로이드 및, 탁솔 및 탁소테레와 같은 탁소이드); 및 토포이소머라제 억제제(예를 들면, 에토포시드 및 테니포시드와 같은 에피포도필로톡신, 암사크린, 토포테칸 또는 캄포테신);
(ii) 세포증식억제제, 예컨대 항에스트로겐(예를 들면, 타목시펜, 토레미펜, 랄록시펜, 드롤록시펜 및 요오독시펜), 에스트로겐 수용체 하향 조절제(예를 들면, 풀베스트란트), 항안드로겐(예를 들면, 비칼루타미드, 플루타미드, 닐루타미드 및 시프로테론 아세테이트), LHRH 길항제 또는 LHRH 작용제(예를 들면, 고세렐린, 루프로렐린 및 부세렐린), 프로게스토겐(예를 들면, 메게스트롤 아세테이트), 아로마타제 억제제(예를 들면, 아나스트로졸, 레트로졸, 보라졸 및 엑세메스탄) 및 5α-리덕타제의 억제제, 예컨대 피나스테리드;
(iii) 세포 침윤을 억제하는 제제(예를 들면, 마리마스타트와 같은 금속단백분해효소 억제제 또는 유로키나제 플라스미노겐 활성화제 수용체 작용의 억제제);
(iv) 성장 인자 작용의 억제제, 예를 들면 성장 인자 항체(예를 들면, 항-erbB2 항체 트라스투주맵 및 항 erbB1 항체 세툭시맵[C225]), 파르네실 트랜스퍼라제 억제제, 티로신 키나제 억제제 또는 세린/트레오닌 키나제 억제제, 표피 성장 인자 부류의 억제제(예를 들면, EGFR 부류 티로신 키나제 억제제, 예컨대 N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-메톡시-6-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린-4-아민(게피티닙, ZD1839), N-(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-아민(에를로티닙, OSI 774) 및 6-아크릴아미도-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(3-모르폴리노프로폭시)-퀴나졸린-4-아민(CI 1033)), 혈소판-유도된 성장 인자 부류의 억제제, 또는 간세포 성장 인자 부류의 억제제;
(v) 항혈관형성제, 예컨대 혈관 내피 성장 인자의 효과를 억제하는 것(예를 들면, 항혈관 내피 세포 성장 인자 항체 베바시주맵, WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 또는 WO 98/13354에 개시된 화합물), 또는 다른 기전에 의하여 작용하는 화합물(예를 들면, 리노미드, 인테그린 αvβ3 작용의 억제제 및 안지오스타틴);
(vi) 혈관 손상제, 예컨대 콤브레타스타틴 A4 및 국제 특허 출원 WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 및 WO 02/08213에 개시된 화합물;
(vii) 안티센스 요법에 사용된 제제, 예를 들면 상기 열거된 표적 중 하나에 관한 것, 예컨대 ISIS 2503, 항-ras 안티센스;
(viii) 유전자 요법 접근법, 예를 들면 이상 유전자, 예컨대 이상 p53 또는 이상 BRCA1 또는 BRCA2를 대체하는 접근법, GDEPT(유전자 지향 효소 프로드러그 요법) 접근법, 예컨대 시토신 데아미나제, 티미딘 키나제 또는 박테리아 니트로리덕타제 효소를 사용한 접근법, 및 화학요법 또는 방사선요법에 대한 환자 내성을 증가시키는 접근법, 예컨대 다중약물 내성 유전자 요법에 사용된 제제; 및
(ix), 면역요법 접근법, 예를 들면 환자 종양 세포의 면역원성을 증가시키기 위한 생체외 및 생체내 접근법, 예컨대 사이토킨, 예컨대 인터류킨 2, 인터류킨 4 또는 과립구 대식세포 결장 자극 인자를 사용한 트랜스펙션, T 세포 아네르기를 감소시키기 위한 접근법, 트랜스펙션 처리된 면역 세포, 예컨대 사이토킨 트랜스펙션 처리된 수지상 세포를 사용한 접근법, 사이토킨 트랜스펙션 처리된 종양 세포주를 사용한 접근법 및 항인자형 항체를 사용한 접근법에 사용된 제제.
이하, 본 발명은 하기 실시예에 의해 예시할 것이며, 그 실시예에서는 해당 기술 분야의 당업자인 화학자에 공지된 표준 기법 및 이러한 실시예에 의해 설명된 것과 유사한 기법을 적절히 사용한다:
1H NMR 스펙트럼은 Bruker DPX300 FT 분광계를 사용하여 기록하거나 또는 AVANCE 500 FT 분광계를 사용하는 Flow NMR 공정을 통해 기록하였고, d6-디메틸설폭사이드(d6-DMSO) 또는 탈중수소화 클로로포름(CDCl3)을 사용하였으며, 그 데이터는 δ 척도로 나타내는 내부 표준물질 TMS로부터 유도된 ppm의 화학 이동치로서 표시하였고, 다중도(b = 넓은 항, s=단일항, d=이중항, t=삼중항, q=사중항, qn=오중항, sx=육중항, h=칠중항) 및 적분을 이용하였다.
저 분해능 질량 스펙트럼은 Waters 액체 크로마토그래피 질량 분광분석 시스템을 사용하여 얻었고, 여기서 순도는 254 nm의 파장에서 UV 흡수에 의해 측정하였으며, 질량 이온은 전기분무 이온화(Micromass instrument)에 의해 측정하였다. 사용된 역상 컬럼은 4.6 mm x 50 mm Phenomenex Synergi Max-RP 80 Å이었고, 용매 시스템은 달리 특별하게 언급되어 있지 않는 한 0.1% 포름산 및 아세토니트릴을 함유하는 물이었다. 전형적인 실행(run)은 0-95% 아세트니트릴로부터 4.0 분 구배에 의한 5.5 분이었다.
마이크로파 반응은 제조업체가 권장한 적당한 튜브를 사용하는 정상 또는 고 설정으로 Smith Synthesiser(300 Kwatts)에서 수행하였다.
컬럼 크로마토그래피에 의한 정제는 전형적으로 실리카 겔(Merck 7734 grade)을 사용하여 수행하였고, 용매 혼합물 및 구배를 본원에 기록하였다. 역상 고성능 크로마토그래피에 의한 정제는 전형적으로 254 nm에서의 UV 검출 및 C18 1500 x 21.2 mm Phenomenex 컬럼 100 Å를 사용하는 Perkin Elmer 기기를 이용하여 수행하였다. 산성 조건(0.1 내지 0.5% 포름산) 또는 염기성 조건(암모니아 내지 pH 10)은 아세토니트릴과 물의 구배적인 용매 혼합물과 함께 사용하였다.
Scx 컬럼은 International Sorbent Technology로부터 구입하였고, 본 명세서에 직접 설명된 바와 같이 사용하였다.
고 순도 및 무수 용매는 Aldrich로부터 구입하였고, 구입한 그대로 사용하였다.
본원에서는 다음과 같은 약어를 사용한다.
BOP: 1-벤조트리아졸옥시-트리스-디메틸아미노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트
PyBOP: 벤조트리아졸리옥시-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트
EDC: N,N-디메틸아미노에틸사이클로헥실카르보이미드
DMTMM : 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-t5riazin-2-일)-4-메틸모르폴리늄 클로라이드
HATU: O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
NMP: 1-메틸-2-피롤리딘온
DMAP: N,N-디메틸-4-아미노-피리딘
DIPEA : 디-iso-프로필에틸아민
HPLC: 고성능 액체 크로마토그래피
TBAF: tetra-부틸암모늄 플루오라이드
LCMS: 액체 크로마토그래피/질량 분광분석법
DMF: 디-메틸포름아미드
TFA: 트리플루오로아세트산
NaHMDS: 나트륨 헥사메틸디실릴아미드
DMA: 디메틸아세트아미드
DEAD: 디에틸아조디카르복실레이트
mCPBA: meta-클로로퍼벤조산
DMSO: 디메틸설폭사이드
DBU: 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔
DCM: 디클로로메탄
시약 10: 메탄올 중의 1.0M 염산
실시예 1
(1 R ,2 R )- N -(1-시아노사이클로프로필)-2-[(8-플루오로-1,3,4,5-테트라히드로-2 H -피리도[4,3- b ]인돌-2-일)카르보닐]사이클로헥산카르복사미드
Figure pct00010
아세트산 무수물 (2 mL) 중에 (1R,2R)-사이클로헥산-1,2-디카르복실산 (150 mg, 0.87 mmol)을 현탁시키고, 80℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 냉각시키고, 진공 하에 농축하며, 톨루엔과 1회 공비하였고, 진공 하에 건조시켜 (3aR,7aR)-헥사히드로-2-벤조푸란-1,3-디온을 백색 고체로서 생성하였다. 이것을 DMF(5 mL) 중에 흡수시키고, 8-플루오로-2,3,4,5-테트라히드로피리도[4,3-B]인돌 (166 mg, 0.87 mmol)을 첨가하고, 이 용액을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 1-아미노사이클로프로판카르보니트릴 히드로클로라이드(114 mg, 0.96 mmol)를 첨가하고, 이어서 트리에틸아민(0.36 mL, 2.61mmol) 및 벤조트리아졸-1-일옥시트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트(PyBOP, 499 mg, 0.96 mmol)를 첨가하고, 이 혼합물을 밤새 교반하였다. DMF를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 DCM(2 x 30 mL)과 50% 염수(10 mL) 사이에 분배하였다. 합한 유기물을 포화 수성 중탄산나트륨(10 mL) 및 염수(10 mL)로 처리하고, 건조시키며(황산마그네슘), 진공 하에 농축하고, 플래쉬 크로마토그래피(0-80% 에틸 아세테이트/이소헥산)에 의한 정제를 위해 실리카 상에 흡착시켰다. 추가 정제하기 위해서, 샘플을 무수 디에틸 에테르(2 x 5 mL)로 분쇄하고, 여과하며, 진공 하에 건조시켰다. 이로써, (1R,2R)-N-(1-시아노사이클로프로필)-2-[(8-플루오로-1,3,4,5-테트라히드로-2H-피리도[4,3-b]인돌-2-일)카르보닐]사이클로헥산카르복사미드를 백색 고체(24.0 mg, 7%)로서 생성하였다.
MS (+ve ESI): 408.9 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 0.8-1.1 (m, 2H), 1.3 (m, 6H), 1.75 (m, 4H), 2.4 (m, 1H), 2.7-3.0 (m, 3H), 3.8 (m, 2H), 4.5-4.7 (m, 2H), 9.9 (m, 1H), 7.2 (m, 1H), 7.3 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 11.0 (s, 1H).
실시예 2
(1 R ,2 R )-2-[(8-클로로-1,3,4,5-테트라히드로-2 H -피리도[4,3- b ]인돌-2-일)카르보닐]- N -(1-시아노사이클로프로필)사이클로헥산카르복사미드
Figure pct00011
실시예 1을 수행하지만, 8-클로로-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌(91.0 mg, 0.44 mmol)로 출발하고, 실리카 겔 크로마토그래피(0-100% 에틸 아세테이트/이소헥산에 의한 용출)로 정제를 수행하여 원하는 화합물을 백색 고체(62.0 mg, 17 % 수율)로서 제공하였다.
MS (-ve ESI) : 426 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 0.8-1.1 (m, 2H), 1.3 (m, 6H), 1.75 (m, 4H), 2.4 (m, IH), 2.7-3.0 (m, 3H), 3.8 (m, 2H), 4.5-4.7 (m, 2H), 7.0 (m, IH), 7.2 (m, IH), 7.5 (m, IH), 8.6 (m, IH), 11.1 (s, IH).
실시예 3
(1 R ,2 R )- N -(1-시아노사이클로프로필)-2-[(6-플루오로-1,3,4,5-테트라히드로-2 H -피리도[4,3- b ]인돌-2-일)카르보닐]사이클로헥산카르복사미드
Figure pct00012
실시예 1을 수행하지만, 6-플루오로-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌(166 mg, 0.87 mmol)로 출발하여 원하는 화합물을 백색 고체(119 mg, 34 % 수율)로서 제공하였다.
MS (-ve ESI) : 410 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 0.8-1.1 (m, 2H), 1.3 (m, 6H), 1.75 (m, 4H), 2.4 (m, 1H), 2.7-3.0 (m, 3H), 3.8 (m, 2H), 4.5-4.7 (m, 2H), 6.85 (m, 1H), 7.3 (m, 2H), 8.5 (m, 1H), 11.0 (s, 1H).
실시예 4
(1 R ,2 R )- N -(1-시아노사이클로프로필)-2-(1,3,4,5-테트라히드로-2 H -피리도[4,3- b ]인돌-2-일카르보닐)사이클로헥산카르복사미드
Figure pct00013
실시예 1을 수행하지만, 2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌(149 mg, 0.87 mmol)로 출발하여 원하는 화합물을 백색 고체(109 mg, 32 % 수율)로서 제공하였다.
MS (-ve ESI) : 392 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 0.8-1.1 (m, 2H), 1.3 (m, 6H), 1.75 (m, 4H), 2.4 (m, 1H), 2.7-3.0 (m, 3H), 3.8 (m, 2H), 4.5-4.7 (m, 2H), 7.0 (m, 2H), 7.4 (m, 2H), 8.5 (m, 1H), 11.0 (s, 1H).
실시예 5
(1 R ,2 R )-2-[(8-브로모-1,3,4,5-테트라히드로-2 H -피리도[4,3- b ]인돌-2-일)카르보닐]- N -(1-시아노사이클로프로필)사이클로헥산카르복사미드
Figure pct00014
실시예 1을 수행하지만, 8-브로모-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌(106 mg, 0.42 mmol)로 출발하여 원하는 화합물을 회백색 고체(23.0 mg, 12 % 수율)로서 제공하였다.
MS (-ve ESI) : 470 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 0.8-1.1 (m, 2H), 1.3 (m, 6H), 1.75 (m, 4H), 2.4 (m, 1H), 2.7-3.0 (m, 3H), 3.8 (m, 2H), 4.5-4.7 (m, 2H), 7.1 (m, 1H), 7.3 (m, 1H), 7.6 (m, 1H), 8.65 (s, 1H), 11.0 (s, 1H).
실시예 6
(1 R ,2 R )- N -(1-시아노사이클로프로필)-2-[(6-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2 H -피리도[4,3- b ]인돌-2-일)카르보닐]사이클로헥산카르복사미드
Figure pct00015
실시예 1을 수행하지만, 6-클로로-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌(206 mg, 1.00 mmol)로 출발하여 원하는 화합물을 백색 발포체(179 mg, 42 % 수율)로서 제공하였다.
MS (+ve ESI) : 425 (M+H)+
1H NMR (400.132 MHz, CDCl3) δ 0.85 - 1.96 (11H, m), 2.62 (1H, t), 2.87 (2H, m), 3.03 (2H, m), 3.61 - 4.40 (2H, m), 4.67 - 4.90 (2H, m), 6.63 (1H, d), 7.04 (1H, m), 7.16 (1H, t), 7.35 (1H, m), 8.16 (1H, m).
실시예 7
(1 R ,2 R )- N -(1-시아노사이클로프로필)-2-{[8-(트리플루오로메틸)-1,3,4,5-테트라히드로-2 H -피리도[4,3- b ]인돌-2-일]카르보닐}사이클로헥산카르복사미드
Figure pct00016
실시예 1을 수행하지만, 8-(트리플루오로메틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌(240 mg, 1.00 mmol)로 출발하여 원하는 화합물을 황색 검(249 mg, 54 % 수율)으로서 제공하였다.
MS (+ve ESI) : 459 (M+H)+
1H NMR (400.132 MHz, CDCl3) δ 0.83 - 1.96 (12H, m), 2.59 - 3.10 (4H, m), 3.72 - 4.21 (2H, m), 4.52 - 5.06 (2H, m), 6.81 (1H, d), 7.33 (1H, m), 7.39 (1H, s), 7.70 (1H, d), 8.45 (1H, d).
8-(트리플루오로메틸)-1,3,4,5-테트라히드로-2 H -피리도[4,3- b ]인돌은 다음과 같은 방식으로 제조하였다.
Figure pct00017
상기 실시예를 수행하지만, (4-트리플루오로메틸)페닐히드라진 히드로클로라이드(1.36 g, 10 mmol)로 출발하여 원하는 화합물을 회백색 고체(1.60 mg, 66 % 수율)로서 제공하였다.
MS (+ve ESI) : 240 (M+H)+
1H NMR (400.132 MHz, DMSO) δ 2.75 (2H, t),3.08 (2H, t),3.94 (2H, s),7.34 (1H, d),7.50 (1H, d),7.75 (1H, s),11.30 (1H, s).
실시예 8
(1 R ,2 R )- N -(1-시아노사이클로프로필)-2-[(8-메톡시-1,3,4,5-테트라히드로-2 H -피리도[4,3- b ]인돌-2-일)카르보닐]사이클로헥산카르복사미드
Figure pct00018
실시예 1을 수행하지만, 8-메톡시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌(202 mg, 1 mmol)로 출발하여 원하는 화합물을 황색 고체(192 mg, 46% 수율)로서 제공하였다.
MS (+ve ESI) : 421 (M+H)+
1H NMR (400.132 MHz, CDCl3) δ 0.82 - 1.91 (13H, m), 2.63 (1H, m), 2.82 (1H, m), 3.00 (1H, m), 3.61 및 4.38 (1H, m), 3.86 (3H, d), 3.86 (1H, m), 4.76 (2H, m), 6.68 (1H, d), 6.81 (1H, m), 6.90 (1H, m), 7.19 (1H, m), 7.82 (1H, d).
실시예 9 및 10
(1 R ,2 R )- N -(1-시아노사이클로프로필)-2-[(9-플루오로-1,3,4,5-테트라히드로-2 H -피리도[4,3- b ]인돌-2-일)카르보닐]사이클로헥산카르복사미드
Figure pct00019
(1 R ,2 R )- N -(1-시아노사이클로프로필)-2-[(7-플루오로-1,3,4,5-테트라히드로-2 H -피리도[4,3- b ]인돌-2-일)카르보닐]사이클로헥산카르복사미드
Figure pct00020
실시예 1을 수행하지만, but starting with a mixture of 1H-피리도[4,3-b]인돌-9-플루오로-2,3,4,5-테트라히드로와 1H-피리도[4,3-b]인돌-7-플루오로-2,3,4,5-테트라히드로의 혼합물(30:70)(390 mg, 2.05 mmol)로 출발하고, Pybop 반응 혼합물을 60oC에서 18 시간 동안 가열하여 원하는 화합물을 이성질체의 혼합물을 제공하였다. 컬럼 크로마토그래피(0-80% 에틸 아세테이트/이소헥산)에 의한 정제를 수행하여 (1R,2R)-N-(1-시아노사이클로프로필)-2-[(9-플루오로-1,3,4,5-테트라히드로-2H-피리도[4,3-b]인돌-2-일)카르보닐]사이클로헥산카르복사미드를 황색 고체(34.0 mg, 5 % 수율)로서 그리고 (1R,2R)-N-(1-시아노사이클로프로필)-2-[(7-플루오로-1,3,4,5-테트라히드로-2H-피리도[4,3-b]인돌-2-일)카르보닐]사이클로헥산카르복사미드를 황색 고체(66.0 mg, 8 % 수율)로서 제공하였다.
(1 R ,2 R )- N -(1-시아노사이클로프로필)-2-[(9-플루오로-1,3,4,5-테트라히드로-2 H -피리도[4,3- b ]인돌-2-일)카르보닐]사이클로헥산카르복사미드
MS (+ve ESI) : 409 (M+H)+
1H NMR (400.132 MHz, DMSO) δ 0.8-1.1 (m, 2H), 1.3 (m, 6H), 1.75 (m, 4H), 2.4 (m, 1H), 2.7-3.0 (m, 3H), 3.8 (m, 2H), 4.5-4.7 (m, 2H), 6.7 (m, 1H), 7.0 (m, 1H), 7.1 (s, 1H), 8.7 (s, 1H), 11.2 (s, 1H).
(1 R ,2 R )- N -(1-시아노사이클로프로필)-2-[(7-플루오로-1,3,4,5-테트라히드로-2 H -피리도[4,3- b ]인돌-2-일)카르보닐]사이클로헥산카르복사미드
MS (+ve ESI) : 409 (M+H)+
1H NMR (400.132 MHz, DMSO) δ 0.8-1.1 (m, 2H), 1.3 (m, 6H), 1.75 (m, 4H), 2.4 (m, 1H), 2.7-3.0 (m, 3H), 3.8 (m, 2H), 4.5-4.7 (m, 2H), 6.8 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 7.4 (m, 1H), 8.7 (s, 1H), 11.0 (s, 1H).
출발 물질로서 사용된 1 H -피리도[4,3- b ]인돌-9-플루오로-2,3,4,5-테트라히드로 및 1 H -피리도[4,3- b ]인돌- 7-플루오로-2,3,4,5-테트라히드로는 다음과 같이 제조하였다:
피페리딘-4-온 히드로클로라이드(3.37 g, 24.8 mmol)를 에탄올(80 mL) 중에 용해시키고. 물(3 방울)을 첨가하고, 이어서 3-플루오로페닐히드라진 히드로클로라이드(4.04g, 24.8 mmol)를 첨가하고, 이 반응 혼합물을 환류에서 1 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 염화수소 기체를 그 용액을 통해 약 15 분 동안 기포 발생시켰다. 환류는 1.5 시간 동안 권하였다. 현탁액을 실온으로 밤새 냉각하여 0℃로 냉각시키고, 형성물을 여과하고 에탄올(c.f. 30 mL)로 세척하였다. 잔류물을 수(30 mL) 중에 흡수시키고, 2M 수성 수산화나트륨을 사용하여 염기성으로 만들며, 형성된 침전물을 여과하고, 물로 세척하여 원하는 화합물을 이성질체 혼합물(9-플루오로-2,3,4,5-테트라히드로피리도[4,3-B]인돌: 7-플루오로-2,3,4,5-테트라히드로피리도[4,3-B]인돌(30:70))로 구성된 회백색 고체(1.76 g, 37 % 수율)로서 제공하였다. 이성질체들은 컬럼 크로마토그래피에 의해 분리할 수 없고, 그 혼합물은 다음 단계에 직접 사용하였다.
실시예 11
(1 R ,2 R )- N -(1-시아노사이클로프로필)-2-[(8-이소프로필-1,3,4,5-테트라히드로-2 H -피리도[4,3- b ]인돌-2-일)카르보닐]사이클로헥산카르복사미드
Figure pct00021
실시예 1을 수행하지만, 8-이소프로필-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌(214 mg, 1 mmol)로 출발하여 원하는 화합물을 황색 고체(180 mg, 42 % 수율)로서 제공하였다.
MS (+ve ESI) : 433 (M+H)+
1H NMR (400.132 MHz, CDCl3) δ 0.83 - 1.92 (19H, m), 2.58 - 3.09 (5H, m), 3.59와 4.40 (1H, m), 3.88 (1H, m), 4.65 - 4.92 (2H, m), 7.05 (1H, t), 7.23 (1H, t), 7.29 (1H, d), 7.85 (1H, d).
8-이소프로필-2,3,4,5-테트라히드로-1 H -피리도[4,3- b ]인돌
실시예 9 및 10을 수행하지만, 4-이소프로필페닐히드라진 히드로클로라이드(1.86 g, 10 mmol)로 출발하여 원하는 화합물을 회백색 고체(1.50 g, 71 % 수율)로서 제공하였다.
MS (+ve ESI) : 215 (M+H)+
1H NMR (400.132 MHz, CDCl3) δ 1.29 (6H, d), 2.74 (2H, t), 2.99 (1H, m), 3.22 (2H, t), 4.07 (2H, s), 7.02 (1H, m), 7.22 (2H, m), 7.69 (1H, s),
실시예 12
(1 R ,2 R )- N -(1-시아노사이클로프로필)-2-[(8-플루오로-5-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2 H -피리도[4,3- b ]인돌-2-일)카르보닐]사이클로헥산카르복사미드
Figure pct00022
실시예 1을 수행하지만, 8-플루오로-5-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌(250 mg, 1.04 mmol)로 출발하고, Pybop 반응 혼합물을 60℃에서 밤새 가열하여 원하는 화합물을 황색 고체(76.0 mg, 17 % 수율)로서 제공하였다.
MS (+ve ESI) : 423 (M+H)+
1H NMR (400.132 MHz, DMSO) δ 0.8-1.1 (m, 2H), 1.3 (m, 6H), 1.75 (m, 4H), 2.4 (m, 1H), 2.7-3.0 (m, 3H), 3.65 (d, 3H), 3.9 (m, 2H), 4.5-4.75 (m, 2H), 6.9 (m, 1H), 7.3 (m, 2H), 8.5 (m, 1H).
출발 물질로서 사용된 8-플루오로-5-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1 H -피리도[4,3- b ]인돌 히드로클로라이드는 다음과 같이 제조하였다:
Figure pct00023
tert-부틸-8-플루오로-5-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-피리도[4,3-b]인돌-2-카르복실레이트4 (340 mg, 1.12 mmol)를 메탄올(10 mL) 중에 용해시켰다. 1,4-옥산(1 mL) 중의 4N 염화수소를 첨가하고, 이 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 하에 농축하고, 톨루엔과 1회 공비하며, 진공 하에 건조시켜서 원하는 화합물을 갈색 고체(260 mg, 97 % 수율)로서 제공하였다.
1H NMR (400.132 MHz, DMSO) δ 3.05 (t, 2H), 3.45 (t, 2H), 3.65 (s, 3H), 4.25 (s, 2H), 7.0 (t, 1H), 7.3 (d, 1H), 7.5(m, 1H), 9.7(s, 1H).
4 Ruediger, Edward H.; Deon, Daniel H.; Kadow, John F. Preparation of tetrahydrocarbolines for treatment of HIV infection 및 AIDS. U.S. Pat. Appl. Publ. (2005), 12 pp. CODEN: USXXCO US 2005267130 A1 20051201 CAN 144:22907 AN 2005:1262744 CAPLUS.
실시예 13
(1 R ,2 R )-2-[(6-브로모-1,3,4,5-테트라히드로-2 H -피리도[4,3- b ]인돌-2-일)카르보닐]- N -(1-시아노사이클로프로필)사이클로헥산카르복사미드
Figure pct00024
실시예 1을 수행하지만, 6-브로모-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌 (251 mg, 1.0 mmol)로 출발하고, Pybop 반응 혼합물을 60℃에서 밤새 가열하여 원하는 화합물을 백색 발포체(306 mg, 65 % 수율)로서 제공하였다.
MS (+ve ESI) : 469 (M+H)+
1H NMR (400.132 MHz, CDCl3) δ 0.83 - 1.96 (13H, m), 2.62 (1H, t), 2.87 (1H, m), 3.03 (1H, m), 3.61 - 4.39 (2H, m), 4.77 (2H, m), 6.68 (1H, d), 6.99 (1H, m), 7.31 (1H, t), 7.38 (1H, t), 8.12 (1H, s).
출발 물질로서 사용된 6-브로모-2,3,4,5-테트라히드로-1 H -피리도[4,3- b ]인돌은 다음과 같이 제조하였다:
실시예 9 및 10을 수행하지만, (2-브로모페닐)히드라진(2.24 g, 10 mmol)으로 출발하여 원하는 화합물을 회백색 고체(716 mg, 29 % 수율)로서 제공하였다.
MS (+ve ESI) : 251 (M+H)+
1H NMR (400.132 MHz, DMSO) δ 2.70 (2H, t), 3.01 (2H, t), 3.84 (2H, s), 6.88 (1H, t), 7.20 (1H, d), 7.33 (1H, d), 10.88 (1H, s).
실시예 14
(1R,2R)-N-(1-시아노사이클로프로필)-2-[1,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-B]-7-아자인돌-2-일)카르보닐]사이클로헥산카르복사미드
Figure pct00025
실시예 1을 수행하지만, 2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]-7-아자인돌 (200 mg, 1.15 mmol)로 출발하고, Pybop 반응 혼합물을 60℃에서 밤새 가열하여 원하는 화합물을 회백색 고체(40.0 mg, 9 % 수율)로서 제공하였다.
MS (+ve ESI) : 392 (M+H)+
1H NMR (400.132 MHz, DMSO) δ 0.8 - 1.1 (m, 2H), 1.3 (m, 6H), 1.75 (m, 4H), 2.4 (m, 1H), 2.73 - 3.0 (m, 3H), 3.8 (m, 2H), 4.55 - 4.7 (m, 2H), 7.0 (m, 1H), 7.85 (m, 1H), 8.13 (m, 1H), 8.65 (s, 1H), 11.4(s, 1H).
출발 물질로서 사용된 2,3,4,5-테트라히드로-1 H -피리도[4,3- b ]-7아자인돌은 다음과 같이 제조하였다:
Figure pct00026
a) 2-히드라지노피리딘 디히드로클로라이드(5 g, 27.5 mmol) 및 1-벤질피페리딘-4-온(6.18 g, 27.5 mmol)을 에탄올 (70 mL) 중에 현탁시켰다. 아세트산(2 mL)을 첨가하고, 이 혼합물을 환류에서 2 시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 진공 중에 농축하였다. 잔류물을 2N 수성 수산화나트륨(10 mL)과 디클로로메탄(2 x 30 mL) 사이에 분배하고, 합한 유기물을 건조시키며(황산나트륨), 진공 하에 농축하고, 0-15% 메탄올/디클로로메탄로 용출하는 크로마토그래피에 의한 정제를 위해 실리카 상에 흡착시켰다. 이로써, 1-벤질피페리딘-4-온 피리딘-2-일히드라존을 담황색 고체(7.70 g, 100 % 수율)로서 생성하고, 이것을 미정제 상태로 다음 반응에 사용하였다.
1H NMR (400.132 MHz, DMSO) δ 2.3 (t, 2H), 2.4 (m, 2H), 3.5 (m, 2H), 6.7 (m, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.35 (m, 5H), 7.55 (t, 1H), 8.05 (d, 1H), 9.4 (s, 1H).
Figure pct00027
b) 1-벤질피페리딘-4-온 피리딘-2-일히드라존 (7.69 g, 27.5 mmol)에 폴리인산(60 g)을 첨가하고, 이 혼합물을 150℃에서 24 시간 동안 약하게 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 얼음(50 g)을 첨가하여 폴리인산 검을 분쇄하였다. 이 반응 혼합물은 2M 수성 수산화나트륨을 사용하여 염기성으로 만들고, 에틸 아세테이트(3 x 300 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(90 mL)로 처리하고, 건조시키며(황산나트륨), 진공 하에 농축하고, 0-10% 메탄올/디클로로메탄으로 용출하는 크로마토그래피에 의한 정제를 위해 실리카 상에 흡착시켰다. 얻어진 겨자 색상의 고체(3.80 g)는 NMR에 의해 순수하지 않는 것으로 나타났고, 이어서 소량 부피의 디클로로메탄으로 분쇄하고, 여과하며, 건조시켜서 원하는 화합물을 모래색 고체(3.00 g, 42 % 수율)로서 제공하였다.
1H NMR (400.132 MHz, DMSO) δ 2.8 (s, 4H), 3.6 (s, 2H), 3.75 (s, 2H), 6.95 (m, 1H), 7.35 (m, 5H), 7.7 (d, 1H), 8.1 (s, 1H), 11.35 (s, 1H).
Figure pct00028
c) 2,3,4,5-테트라히드로-1-벤질-피리도[4,3-B]-7-아자인돌(2.90 g, 11.0 mmol), 포름산암모늄(2.78 g, 44.0 mmol) 및 카본 상의 20% 수산화팔라듐(290 mg)을 에탄올(200 mL) 중에 현탁시키고, 환류 하에 교반하였다. 1 시간 후, 더 많은 포름산암모늄(695 mg, 1 당량)을 첨가하고, 환류를 1 시간 동안 지속하였다. 촉매를 셀라이트를 통해 여과하고, 소량 부피의 디클로로메탄으로 세척하고, 합한 여과액을 진공 하에 농축하고, 진공 하에 건조시켜서 원하는 화합물을 회백색 고체(1.90 g, 100 % 수율)로서 제공하였다.
1H NMR (400.132 MHz, DMSO) δ 2.7 (t, 2H), 3.05 (t, 2H), 3.85 (s, 2H), 6.9 (m, 1H), 7.7 (d, 1H), 8.05 (m, 1H), 11.2 (s, 1H).
실시예 15
(1 R ,2 R )- N -(1-시아노사이클로프로필)-2-({8-[(디메틸아미노)메틸]-1,3,4,5-테트라히드로-2 H -피리도[4,3- b ]인돌-2-일}카르보닐)사이클로헥산카르복사미드
Figure pct00029
실시예 1을 실시하지만, N,N-디메틸-1-(2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-8-일)메탄아민(330 mg, 1.44 mmol)으로 출발하고, Pybop 반응 혼합물을 60℃에서 밤새 가열하여 원하는 화합물을 회백색 고체(102 mg, 16 % 수율)로서 제공하였다.
MS (+ve ESI) : 448 (M+H)+
1H NMR (400.132 MHz, DMSO) δ 0.8 - 1.1 (m, 2H), 1.3 (m, 6H), 1.75 (m, 4H), 2.7 (m, 8H), 3.0 (m, 2H), 3.85 (m, 2H), 4.3 (m, 2H), 4.4 - 4.9 (m, 2H), 7.1 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.6 (m, 1H), 8.65 (m, 1H), 11.1(s, 1H).
N , N -디메틸-1-(2,3,4,5-테트라히드로-1 H -피리도[4,3- b ]인돌-8-일)메탄아민
Figure pct00030
실시예 13을 수행하지만, 디메틸아미노메틸페닐히드라진 히드로클로라이드5 (3.90 g, 5.36 mmol)로 출발하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 100 % 디클로로메탄으로 용출하고, 이어서 50 % 에탄올/디클로로메탄 중의 5 % 수성 암모니아로 극성을 증가시켜서 원하는 화합물을 담갈색 검 (450 mg, 37% 수율)으로서 제공하였다.
1H NMR (400.132 MHz, DMSO) δ 2.1 (s, 6H), 2.7 (m, 3H), 3.85 (s, 2H), 6.90 (d, 1H), 7.2 (m, 2H), 10.6 (s, 1H).
5J. Moron, etc, J. Heterocyclic Chemistry, 1992, 29(6), 1573-1576
실시예 16
(1 R ,2 R )- N -(1-시아노사이클로프로필)-2-{[8-(메틸설포닐)-1,3,4,5-테트라히드로-2 H -피리도[4,3- b ]인돌-2-일]카르보닐}사이클로헥산카르복사미드
Figure pct00031
실시예 1을 수행하지만, 8-(메틸설포닐)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌(200 mg, 0.80 mmol)로 출발하고, Pybop 반응 혼합물을 60℃에서 밤새 가열하여 원하는 화합물을 회백색 고체(156 mg, 42 % 수율)로서 제공하였다.
MS (+ve ESI) : 469 (M+H)+
1H NMR (400.132 MHz, DMSO) δ 0.8 - 1.1 (m, 2H), 1.3 (m, 6H), 1.75 (m, 4H), 2.7 - 3.0 (m, 3H), 3.15 (m, 3H), 3.85 (m, 2H), 4.4 - 4.9 (m, 2H), 7.45 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 8.1 (m, 1H), 8.65 (S, 1H), 11.5(s, 1H).
8-(메틸설포닐l)-1,3,4,5-테트라히드로-2 H -피리도[4,3- b ]인돌은 다음과 같은 방식으로 제조하였다:
Figure pct00032
4-(메틸설포닐)페닐히드라진(1.00 g, 5.37 mmol)을 에탄올(30 mL) 중에 현탁시켰다. 물(3 방울)을 첨가하고, 4-피페리돈 디히드로클로라이드(925 mg, 5.37 mmol) 및 아세트산(1 mL)을 첨가하고, 이 혼합물을 환류 하에 1 시간 동안 교반하였다. 이것을 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축하고, 톨루엔과 1회 공비하며, 진공 하에 건조시켰다. 이로써, 4-메틸설포닐-N-(4-피페리딜리덴아미노)아닐린 히드로클로라이드를 황색 고체(1.57 g, 96%)로서 생성하였다.
MS (+ve ESI) : 268 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 2.7 (m, 4H), 3.3 (s, 3H), 3.6 (m, 4H), 7.25 (d, 2H), 7.7 (d, 2H).
Figure pct00033
4-메틸설포닐-N-(4-피페리딜리덴아미노)아닐린 히드로클로라이드 (1.56 g, 5.13 mmol)를 아세트산(30 mL) 중에 현탁시키고, 실온에서 아르곤 하에 교반하였다. 보론 트리플루오라이드 디에틸 에테레이트(1.26 mL, 10.3 mmol)를 일부 첨가하고, 황색 현탁액을 90℃에서 2 시간 동안 교반하였으며, 그 결과 진한 적색 용액이 형성되었다. 이것을 실온으로 냉각시키고, 아세트산을 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 2N 수성 수산화나트륨(30 mL)과 디클로로메탄(2 x 100mL).사이에 분배하였다. 합한 유기물을 건조시키고(황산나트륨), 진공 하에 농축하며, 플래쉬 크로마토그래피(100% DCM 내지 50% 에탄올 중의 5% 수성 암모니아/DCM)에 의한 정제를 위해 실리카 상에 흡착시켰다. 이로써, 8-메탄설포닐-2,3,4,5-테트라히드로피리도[4,3-b]인돌을 담황색 발포체 (560 mg, 44%)로서 생성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 2.7 (m, 2H), 3.05 (m, 2H), 3.15 (s, 3H), 3.9 (s, 2H), 7.5 (m, 2H), 7.95 (s, 1H), 11.4 (s, 1H).
실시예 17
(1 R ,2 R )- N -(1-시아노사이클로프로필)-2-[(6-메톡시-1,3,4,5-테트라히드로-2 H -피리도[4,3- b ]인돌-2-일)카르보닐]사이클로헥산카르복사미드
Figure pct00034
실시예 1을 수행하지만, 6-메톡시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌(202 mg, 1 mmol)로 출발하여 원하는 화합물을 황색 검(271 mg, 65 % 수율)으로서 제공하였다.
MS (+ve ESI) : 421 (M+H)+
1H NMR (400.132 MHz, CDCl3) δ 0.82 - 1.97 (12H, m), 2.59 - 3.08 (4H, m), 3.56 (1H, m), 3.86 (1H, m), 3.94 (3H, d), 4.42 (0H, m), 4.65 - 4.90 (2H, m), 6.64 (1H, t), 6.89 (1H, s), 7.04 (2H, m), 8.17 (1H, d).
출발 물질로서 사용된 6-메톡시-2,3,4,5-테트라히드로-1 H -피리도[4,3- b ]인돌은 다음과 같이 제조하였다:
Figure pct00035
실시예 13을 수행하지만, 2-메톡시페닐히드라진 히드로클로라이드(1.38 g, 10 mmol)로 출발하여 원하는 화합물을 갈색 고체(712 mg, 35 % 수율)로서 제공하고, 이것을 다음 단계에 직접 사용하였다.
1H NMR (400.132 MHz, DMSO) δ 2.65 (2H, t), 3.01 (2H, t), 3.83 (2H, s), 3.89 (3H, s), 6.59 (1H, d), 6.84 (1H, t), 6.91 (1H, d), 10.71 (1H, s).
실시예 18
(1 R ,2 R )- N -(1-시아노사이클로프로필)-2-(1 H -스피로[이소퀴놀린-4,4'-피페리딘]-2(3 H )-일카르보닐)사이클로헥산카르복사미드
Figure pct00036
DCM(20 mL) 중의 tert-부틸 2-[((1R,2R)-2-{[(1-시아노사이클로프로필)아미노]카르보닐}사이클로헥실)카르보닐]-2,3-디히드로-1H,1'H-스피로[이소퀴놀린-4,4'-피페리딘]-1'-카르복실레이트(100 mg, 0.19 mmol)의 용액에 TFA(22 mg, 0.19 mmol)를 적가하고, 이 반응 혼합물을 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축하고, 잔류물을 염기성 HPLC(화합물을 아세토니트릴/H2O로 희석하고; 여과하며; pH를 NH3에 의해 >9로 조정하고; Waters 100mm x 19mm XBridge C18 5 μ 컬럼 상에 주입함; 유량 16 mLs/min; 용매 A = 0.1% NH3/물, 용매 B = CH3CN; λ=230 nm)로 정제하여 원하는 화합물을 백색 고체(58.0 mg, 73 % 수율)로서 제공하였다.
MS (+ve ESI) : 421 (M+H)+
1H NMR (400.13 MHz, CDCl3) δ 1.04 - 1.13 (1H, m), 1.15 - 1.21 (1H, m), 1.31-1.62 (6H, m), 1.86-1.92 (6H, m), 2.03 - 2.11 (1H, m), 2.61 (1H, m), 2.88-3.11 (5H, m), 3.48-4.34 (2H, m), 4.75-4.79 (2H, m), 7.06 (1H, s), 7.11 (1H, m), 7.19 (1H, m), 7.26 (1H, d), 7.45 (1H, m).
tert -부틸 2-[((1 R ,2 R )-2-{[(1-시아노사이클로프로필)아미노]카르보닐}사이클로hexyl)카르보닐]-2,3-디히드로-1 H ,1' H -스피로[이소퀴놀린-4,4'-피페리딘]-1'-카르복실레이트
Figure pct00037
실시예 1을 수행하지만, tert-부틸 2,3-디히드로-1H,1'H-스피로[이소퀴놀린-4,4'-피페리딘]-1'-카르복실레이트(655 mg, 1.93 mmol)로 출발하여 원하는 화합물을 무색 오일(285 mg, 30 % 수율)로서 제공하였다.
MS (-ve ESI) : 519 (M-H)+
실시예 19
(1 R ,2 R )-2-[(6-클로로-1,3,4,5-테트라히드로-2 H -피리도[4,3- b ]인돌-2-일)카르보닐]- N -(1-시아노사이클로프로필)사이클로헥산카르복사미드
Figure pct00038
실시예 1을 수행하지만, 6-클로로-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌(206 mg, 1.9 mmol)로 출발하여 화합물을 백색 발포체(179 mg, 42 % 수율)로서 제공하였다.
MS (+ve ESI) : 425 (M+H)+
1H NMR (400.13 MHz, CDCl3) δ 0.85 - 1.96 (11H, m), 2.62 (1H, t), 2.87 (2H, m), 3.03 (2H, m), 3.61 - 4.40 (2H, m), 4.67 - 4.90 (2H, m), 6.63 (1H, d), 7.04 (1H, m), 7.16 (1H, t), 7.35 (1H, m), 8.16 (1H, m)
6-클로로-2,3,4,5-테트라히드로-1 H -피리도[4,3- b ]인돌
Figure pct00039
실시예 13을 수행하지만, (2-클로로페닐)히드라진 히드로클로라이드(1.79 g, 10 mmol)로 출발하여 원하는 화합물을 회백색 고체(592 mg, 29 % 수율)로서 제공하였다.
MS (+ve ESI) : 207 (M+H)+
1H NMR (400.13 MHz, DMSO) δ 2.70 (2H, m), 3.02 (2H, m), 3.85 (2H, m), 6.93 (1H, m), 7.07 (1H, m), 7.23 - 7.38 (1H, m), 11.00 (1H, s).
실시예 20
(1 R ,2 R )- N -(1-시아노사이클로프로필)-2-[(6-시아노-1,3,4,5-테트라히드로-2 H -피리도[4,3- b ]인돌-2-일)카르보닐]사이클로헥산카르복사미드
Figure pct00040
실시예 1을 수행하지만, 2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-6-카르보니트릴[WO 2004/056324] (198 mg, 1.00 mmol)로 출발하여 원하는 화합물을 백색 고체(247 mg, 59 % 수율)로서 제공하였다.
MS (+ve ESI) : 416 (M+H)+
1H NMR (400.132 MHz, DMSO) δ 0.69 - 1.04 (m, 2H), 1.11 - 1.46 (m, 6H), 1,60 - 1.88 (m, 4H), 2.40 - 2.48 (m, 1H), 2.55 - 3.07 (m, 3H), 3.68 - 3.94 (m, 2H), 4.61 (q, 1H), 4.78 (s, 1H), 7.00 - 7.19 (m, 1H), 7.53 (t, 1H), 7.85 (q, 1H), 8.71 (d, 1H), 11.86 (s, 1H).
실시예 21
(1 R ,2 R )- N -(1-시아노사이클로프로필)-2-[(9-메틸-5,7,8,9-테트라히드로-6 H -피롤로[2,3- b :4,5- c' ]디피리딘-6-일)카르보닐]사이클로헥산카르복사미드
Figure pct00041
(1R,2R)-N-(1-시아노사이클로프로필)-2-[1,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-B]-7-아자인돌-2-일)카르보닐]사이클로헥산카르복사미드(실시예 14, 80.0 mg, 0.20 mmol)를 DMF(5 mL) 중에 용해시키고, 실온에서 아르곤 하에 교반하였다. 요오도메탄(0.012 mL)을 첨가하고, 이어서 수소화나트륨(9.0 mg, 0.20 mmol)을 첨가하였다. 1 시간 후, 반응물을 염수(10 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트(3 x 30 mL)로 분배하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고(황산나트륨), 진공 하에 농축하고, 플래쉬 크로마토그래피(0-5% 메탄올/디클로로메탄)에 의한 정제를 위해 실리카 상에 흡착시켰다. 이로써, (1R,2R)-N-(1-시아노사이클로프로필)-2-[1,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-B]-7-N-메틸아자인돌-2-일)카르보닐]사이클로헥산카르복사미드를 백색 고체(42.0 mg, 52%)로서 생성하였다.
MS (+ve ESI) : 406 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 0.8-1.1 (m, 2H), 1.3 (m, 6H), 1.75 (m, 4H), 2.4 (m, 1H), 2.65-3.2 (m, 3H), 3.65 (m, 3H), 3.9 (m, 2H), 4.5-4.75 (m, 2H), 7.0 (m, 1H), 7.85 (m, 1H), 8.15 (m, 1H), 8.65 (s, 1H).
실시예 22
(1 R ,2 R )- N -(1-시아노사이클로프로필)-2-{[6-(메틸티오)-1,3,4,5-테트라히드로-2 H -피리도[4,3- b ]인돌-2-일]카르보닐}사이클로헥산카르복사미드
Figure pct00042
실시예 1을 수행하지만, 6-메틸설파닐-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌(510 mg, 2.00 mmol)로 출발하여 원하는 화합물을 백색 고체(224 mg, 24 % 수율)로서 제공하였다.
MS (+ve ESI) : 454 (M+H)+
1H NMR (400.132 MHz, DMSO) δ 0.70 - 1.05 (m, 2H), 1.22 - 1.54 (m, 4H), 2.31 - 2.47 (m, 1H), 2.65 - 2.75 (m, 1H), 2.85 (t, 2H), 2.91 - 3.07 (m, 2H), 3.20 (t, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.48 - 3.93 (m, 4H), 4.48 - 4.75 (m, 2H), 6.97 (q, 1H), 7.05 (q, 1H), 7.36 (q, 1H), 8.69 (s, 2H), 10.94 (s, 1H).
6-메틸설파닐-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌은 다음과 같은 방식으로 합성하였다:
[2-(메틸티오)페닐]히드라진
Figure pct00043
진한 염산(100 mL) 및 트리플루오로아세트산(60 mL) 중의 2-메틸머캅토아닐린(10.0 mL, 80.0 mmol)의 부분 용액을 약 0℃로 냉각시키고, 여기서 수(22 mL) 중의 아질산나트륨(6.63 g, 96.0 mmol)의 용액을 30 분에 걸쳐 첨가하는 동안 유지하였다. 반응은 염산(50 mL) 중의 염화주석(30.3 g, 160 mmol)을 15 분에 걸쳐 첨가할 때까지 추가 1 시간 동안 동일 온도로 유지하였다. 반응은 밤새 교반하면서 가온시켰다. 형성된 고체를 여과하고, IPA로 세척하며, 건조시켰다(17.8 g)
MS (+ve ESI) : 454 (M+H)+
1H NMR (400.132 MHz, DMSO) δ 2.43 (s, 3H), 7.03 (q, 2H), 7.21 - 7.28 (m, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.74 (s, 1H), 10.23 (s, 2H)
6-(메틸티오)-2,3,4,5-테트라히드로-1 H -피리도[4,3- b ]인돌
Figure pct00044
T2-(메틸티오)페닐 히드라진(5.32g, 30.0 mmol) 및 4-피페리돈(4.07g, 30.0 mmol)을 부분적으로 에탄올(75 mL) 중에 용해시키고, 초기에 환류로 1 시간 동안 가열하였다. 거의 투명한 용액으로부터 무거운 침전물이 형성되었다. 이어서, 반응은 진한 염산(2.5 mL)으로 처리하고, 추가 에탄올(25 mL)로 희석하여 추가 4 시간 동안 교반 및 가열을 보조하였다. 실온으로 밤새 냉각시킨 후, 고체를 이소프로판올(25 mL)로 세척하면서 여과하였다. 7.70g을 얻었다.
MS (+ve ESI) : 454 (M+H)+
1H NMR (400.132 MHz, DMSO) δ 1.90 (t, 2H), 2.98 (s, 2H), 3.04 (t, 1H), 3.39 (s, 3H), 4.27 (s, 1H), 7.02 (t, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.30 - 7.46 (m, 1H), 9.15 (s, 1H), 9.61 (s, 1H), 11.17 (s, 1H).
실시예 23
(1 R ,2 R )- N -(1-시아노사이클로프로필)-2-[(벤조푸로[3,2-c]-1,2,3,4-테트라히드로피리딜)카르보닐]사이클로헥산카르복사미드
Figure pct00045
실시예 1을 수행하지만, 벤조푸로[3,2-c]-1,2,3,4-테트라히드로피리딘(562 mg, 3.24 mmol)으로 출발하여 원하는 화합물을 백색 고체(331 mg, 26 % 수율)로서 제공하였다.
MS (+ve ESI) : 392 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 0.8-1.1 (m, 2H), 1.3 (m, 6H), 1.75 (m, 4H), 2.4 (m, 1H), 2.65-3.2 (m, 3H), 3.8 (m, 2H), 4.5-4.8 (m, 2H), 7.25 (m, 2H), 7.6 (m, 2H), 8.75 (m, 1H).
출발 물질로서 사용된 벤조푸로[3,2-c]-1,2,3,4-테트라히드로피리딘은 다음과 같이 제조하였다:
Figure pct00046
O-페닐히드록실아민 히드로클로라이드(2.00 g, 13.7 mmol) 및 4-p피페리돈 히드로클로라이드(1.87 g, 13.7 mmol)를 에탄올 (15 mL) 중에 현탁시켰다. 진한 염산(5 mL)을 첨가하고, 이 혼합물을 환류에서 3 시간 동안 교반하였다. 이것을 실온으로 냉각시키고, 이어서 빙조에서 급냉시키며, 형성된 침전물을 여과하고, 소량 부피의 차가운 에탄올로 세척하였다. 이어서, 이것을 수(20 mL) 중에 슬러리화하고, DCM(3 x 30 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(20 mL)로 세척하고, 건조시키며(황산나트륨), 진공 하에 농축하고, 플래쉬 크로마토그래피(100% DCM 내지 50% 에탄올 중의 5% 메탄올성 암모니아/디클로로메탄)에 의한 정제를 위해 실리카 상에 흡착시켰다. 이로써, 벤조푸로[3,2-c]-1,2,3,4-테트라히드로피리딘을 백색 고체(1.28 g, 54%)로서 생성하였다.
MS (+ve ESI) : 392 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 2.7 (t, 2H), 3.05 (t, 2H), 3.8 (s, 2H), 6.9 (m, 1H), 7.2 (m, 2H), 7.5 (m, 2H).
실시예 24
(1 R ,2 R )- N -(1-시아노사이클로프로필)-2-{[6-(트리플루오로메톡시)-1,3,4,5-테트라히드로-2 H -피리도[4,3- b ]인돌-2-일]카르보닐}사이클로헥산카르복사미드
Figure pct00047
아르곤 하에 DCM(15 mL) 중의 6-트리플루오로메톡시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌(232 mg, 0.79 mmol) 및 (3aR,7aR)-헥사히드로-2-벤조푸란-1,3-디온(122 mg, 0.79 mmol)을 디이소프로필에틸아민(550 uL, 3.16 mmol)으로 처리하고, 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 대부분 증발시키고, DMF(5 mL)로 대체한 후, 아미노사이클로프로판카르보니트릴 히드로클로라이드(140 mg, 1.19 mmol), HATU(451 mg, 1.19 mmol) 및 추가 디이소프로필에틸아민(550 uL, 3.16 mmol)을 첨가하였다. 반응은 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 2개로 분할하고, 수성 아세토니트릴로 희석하면서 정제용 HPLC(2개의 주입물)(Formic Acid Float 피이크 방법, CH3CN/H2O 구배)로 정제하였다. 생성물 분획을 합하고 증발시켜서 백색 분말(121 mg, 32%)을 생성하였다.
MS (+ve ESI) : 475 (M+H)+
1H NMR (400.132 MHz, DMSO) δ 0.68 - 1.05 (m, 2H), 1.11 - 1.47 (m, 6H), 1.58 - 1.87 (m, 4H), 2.64 - 3.09 (m, 4H), 3.66 - 3.94 (m, 2H), 4.60 (q, 1H), 4.76 (s, 1H), 6.98 - 7.09 (m, 2H), 7.41 - 7.57 (m, 1H), 8.71 (s, 1H), 11.50(s, 1H).
출발 물질로서 사용된 6-트리플루오로메톡시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌은 다음과 같은 방식으로 제조하였다:
[2-(트리플루오로메톡시)페닐]히드라진 히드로클로라이드
Figure pct00048
2-(트리플루오로메톡시)아닐린(2.00 mL, 15.0 mmol)을 냉각시키고, 진한 염산(10 mL)을 첨가하였다. 0℃로 재냉각시킨 후, 수(10 mL) 중의 아질산나트륨(1.25 g, 18.0 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응물을 동일 온도에서 30 분 동안 교반하였고, 이때 온도를 약 0℃로 다시 유지하면서, 염산(10 mL) 중의 염화주석(8.53 g 45.0 mmol)을, 적가하였다. 형성된 고체를 여과하고, 포화 NaCl(10 mL), 이어서, 에테르:헥산 1:2로 세척한 후, 건조시켜서 고체(2.36 g, 69%)를 생성하였다.
MS (+ve ESI) : 193 (M+H)+
1H NMR (400.132 MHz, DMSO) δ 7.04 (t, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.30 - 7.39 (m, 2H), 8.34 (s, 1H), 10.26 (s, 2H).
6-(트리플루오로메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1 H -피리도[4,3- b ]인돌
Figure pct00049
2-(메틸티오)페닐 히드라진(442 mg, 2.30 mmol) 및 4-피페리돈(312 mg, 2.30 mmol)을 부분적으로 에탄올(5 mL) 중에 용해시키고, 초기에 환류로 1 시간 동안 가열하였다. 거의 투명한 용액으로부터 무거운 침전물이 형성되었다. 이서, 반응은 진한 염산(1 mL)으로 처리하고, 추가 에탄올(5 mL)로 희석하여 추가 4 시간 동안 교반 및 가열을 보조하였다. 실온으로 밤새 냉각시킨 후, 고체를 여과하고 이소프로판올(25 mL)로 세척하며, 그 물질을 미정제 상태로 사용하였다.
MS (+ve ESI) : 219 (M+H)+
실시예 25
(1 R ,2 R )- N -(1-시아노사이클로프로필)-2-[(6-에톡시-1,3,4,5-테트라히드로-2 H -피리도[4,3- b ]인돌-2-일)카르보닐]사이클로헥산카르복사미드
Figure pct00050
실시예 24를 수행하지만, 6-에톡시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌(253 mg, 1.00 mmol)로 출발하여 원하는 화합물을 백색 고체(261 mg, 60 % 수율)로서 제고하였다.
MS (+ve ESI) : 435 (M+H)+
1H NMR (400.132 MHz, DMSO) δ 0.73 - 1.03 (m, 2H), 1.11 - 1.44 (m, 9H), 1.60 - 1.85 (m, 4H), 2.41 - 2.50 (m, 1H), 2.54 - 3.06 (m, 3H), 3.63 - 3.94 (m, 2H), 4.17 (q, 2H), 4.55 (q, 1H), 4.70 (s, 1H), 6.62 (t, 1H), 6.83 - 6.92 (m, 1H), 7.02 (q, 1H), 8.69 (s, 1H), 10.87 (s, 1H).
6-에톡시-2,3,4,5-테트라히드로-1 H -피리도[4,3- b ]인돌은 다음과 같은 방식으로 합성하였다:
(2-에톡시페닐)히드라진
Figure pct00051
2-페네티딘(6.53 mL, 50.0 mmol)을 냉각시키고, 진한 염산(80 mL)을 첨가하였다. 0℃로 재냉각시킨 후, 수(20 mL) 중의 아질산나트륨(4.14 g, 60.0 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응은 동일 온도에서 30 분 동안 교반하고, 이때 온도를 다시 약 0℃로 유지하면서 염산(40 mL) 중의 염화주석(33.9 g 150 mmol)을 적가하였다. 형성된 고체를 여과하고, 포화 NaCl, 이어서 에테르: 헥산 1:2로 세척한 후, 얼음/물 및 에테르 중에 현탁시키고, 10M NaOH로 염기성으로 만들었다. 에테르 층을 수성의 현탁된 고체 물질로부터 분리하였다. 추가 추출물과 합한 후, 에테르를 건조 증발시켜서 황색 결정질 고체 10(9.71 g, 69%)를 생성하였다.
MS (+ve ESI) : 177 (M+H)+
1H NMR (400.132 MHz, DMSO) δ 1.33 (t, 3H), 3.93 (s, 1H), 3.98 (q, 2H), 5.85 (s, 1H), 6.58 (t, 1H), 6.76 - 6.83 (m, 1H), 7.00 (d, 1H).
6-에톡시-2,3,4,5-테트라히드로-1 H -피리도[4,3- b ]인돌
Figure pct00052
에탄올 (20 mL) 중의 (2-에톡시페닐)-히드라진(1.22 g 8.00 mmol) 및 4-피페리돈 히드로클로라이드(1.09 g 8.00 mmol)를 환류로 1 시간 동안 가열하였다. 디옥산 중의 4M HCl(1 mL)를 첨가하고(중간체가 어두운 색상으로 변함), 4 시간 동안 가열을 지속하였다. 반응물을 실온으로 냉각시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 에테르 (c.f. 10 mL)로 분쇄하여 어두운 갈색 고체를 생성하였다. 고체를 미량의 물로 슬러리화하고, 건조시키고, 여과하였다(MgSO4). 이를 반복하여 회백색 고체(1.19 g, 59%)를 생성하였다. 이 물질을 추가 정제 없이 사용하였다.
MS (+ve ESI) : 177 (M+H)+
1H NMR (400.132 MHz, DMSO) δ 1.42 (t, 3H), 3.00 (t, 1H), 3.44 (q, 2H), 4.18 (q, 2H), 4.26 (s, 1H), 6.67 (d, 1H), 6.91 (t, 1H), 7.03 (d, 1H), 9.38 (s, 1H), 11.12 (s, 1H).
실시예 26
(1 R ,2 R )- N -(1-시아노사이클로프로필)-2-[(5-메톡시카르보닐메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2 H -피리도[4,3- b ]인돌-2-일)카르보닐]사이클로헥산카르복사미드
Figure pct00053
실시예 24를 수행하지만, 5-메톡시카르보닐메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌 히드로클로라이드(305 mg, 1.09 mmol)로 출발하여 원하는 화합물을 밀짚 색상 고체(199 mg, 40 % 수율)로서 제공하였다.
MS (+ve ESI) : 463 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 0.8 - 1.1 (m, 2H), 1.3 (m, 6H), 1.75 (m, 4H), 2.4 (m, 1H), 2.65 - 3.1 (m, 3H), 3.7 (m, 3H), 3.9 (m, 2H), 4.5 - 4.85 (m, 2H), 5.05 (m, 2H), 7.1 (m, 2H), 7.35-7.6 (m, 1H), 8.7 (s, 1H).
5-메톡시카르보닐메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1 H -피리도[4,3- b ]인돌 히드로클로라이드는 다음과 같은 방식으로 합성하였다.
tert -부틸 5-메톡시카르보닐메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2 H -피리도[4,3- b ]인돌-2-카르복실레이트
Figure pct00054
N-boc-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌(450 mg, 1.65 mmol)을 DMF (7 mL) 중에 첨가하고, 실온에서 교반하였다. 용기를 아르곤으로 플러싱 처리하고, 수소화나트륨(67.0 mg, 1.65 mmol)을 첨가하였다. 30 분 후, DMF (2 mL) 중의 메틸 브로모아세테이트(253 mg, 1.65 mmol)를 첨가하고, 이 혼합물을 밤새 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 염수 (20 mL)와 에틸 아세테이트(2 x 40 mL) 사이에 분배하였다. 합한 유기물을 건조시키고(황산나트륨), 진공 하에 농축하며, 플래쉬 크로마토크래피(0-40% 에틸 아세테이트/이소헥산)에 의한 정제를 위해 실리카 상에 흡착시켰다. 이로써, tert-부틸 5-메톡시카르보닐메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-피리도[4,3-b]인돌-2-카르복실레이트를 담황색 발포체(387 mg, 68%)로서 생성하였다.
MS (+ve ESI) : 245.2 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.45 (s, 9H), 2.7 (m, 2H), 3.7 (s, 3H), 3.75 (t, 2H), 4.55 (s, 2H), 5.05 (s, 2H), 7.1 (m, 2H), 7.4 (m, 2H).
5-메톡시카르보닐메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1 H -피리도[4,3- b ]인돌 히드로클로라이드
Figure pct00055
tert-부틸 5-메톡시카르보닐메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-피리도[4,3-b]인돌-2-카르복실레이트(377 mg, 1.09 mmol)를 메탄올(15 mL) 중에 용해시켰다. 1,4-옥산 중의 4N HCl(1.5 mL)를 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용액을 진공 하에 농축하고, 톨루엔과 1회 공비하며, 진공 하에 건조시켜서 5-메톡시카르보닐메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌 히드로클로라이드를 회백색 고체(314 mg, HCl 염이 100%인 것으로 추정한 것임)로서 생성하였다.
MS (+ve ESI) : 245.2 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 3.0 (t, 2H), 3.5 (m, 2H), 3.7 (s, 3H), 4.3 (s, 2H), 5.15 (s, 2H), 7.05 (t, 1H), 7.15 (t, 1H), 7.4 (d, 1H), 7.5 (d, 1H), 9.5 (m, 2H).
실시예 27
(1 R ,2 R )- N -(1-시아노사이클로프로필)-2-[(5-히드록시카르보닐메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2 H -피리도[4,3- b ]인돌-2-일)카르보닐]사이클로헥산카르복사미드
Figure pct00056
(1R,2R)-N-(1-시아노사이클로프로필)-2-[(5-메톡시카르보닐메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-피리도[4,3-b]인돌-2-일)카르보닐]사이클로헥산카르복사미드(150 mg, 0.32 mmol) 및 요오드화리튬(520 mg, 3.89 mmol)을 캡핑된 마이크로파 용기내 피리딘(5 mL) 중에 현탁시켰다. 이것을 150℃에서 마이크로파로 1 시간 동안 가열하였다(흡광도: N). 피리딘을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 톨루엔과 1회 공비하였다. 이것을 50% 염수(20 mL) 중에 흡수시키고, 아세트산으로 산성으로 만들고, 에틸 아세테이트(2 x 80mL)로 분배하였다. 합한 유기물을 건조시키고(황산마그네슘), 진공 하에 농축하며, 톨루엔과 1회 공비하고, 플래쉬 크로마토그래피(0-20% 메탄올/DCM)에 의한 정제를 위해 실리카 상에 흡착시켰다. 이로써, (1R,2R)-N-(1-시아노사이클로프로필)-2-[(5-히드록시카르보닐메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-피리도[4,3-b]인돌-2-일)카르보닐]사이클로헥산카르복사미드를 담황색 고체(84.0 mg, 59%)로서 생성하였다.
MS (+ve ESI) : 449 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 0.8-1.1 (m, 2H), 1.3 (m, 6H), 1.75 (m, 4H), 2.4 (m, 1H), 2.65-3.1 (m, 3H), 3.7-4.0(m, 2H), 4.5-4.85 (m, 4H), 7.1 (m, 2H), 7.25 (m, 1H),7.4-7.55 (m, 1H), 8.8 (s, 1H).
실시예 28
(1 R ,2 R )- N -(1-시아노사이클로프로필)-2-[(5-사이클로프로필메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2 H -피리도[4,3- b ]인돌-2-일)카르보닐]사이클로헥산카르복사미드
Figure pct00057
실시예 24를 수행하지만, 5-사이클로프로필메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌 히드로클로라이드(365 mg, 1.39 mmol)로 출발하여 원하는 화합물을 취성 백색 고체(199 mg, 40 % 수율)로서 생성하였다.
MS (+ve ESI) : 445 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 0.35 (m, 2H), 0.45 (m, 2H), 0.75 - 1.0 (m, 2H), 1.15 - 1.4 (m, 7H), 1.75 (m, 4H), 2.4 (m, 1H), 2.75-3.1 (m, 3H), 3.7-4.0(m, 4H), 4.55-4.75 (m, 2H), 7.05 (m, 2H), 7.5 (m, 2H), 8.7 (s, 1H).
5-사이클로프로필메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1 H -피리도[4,3- b ]인돌 히드로클로라이드는 다음과 같은 방식으로 합성하였다:
tert -부틸 5-사이클로프로필메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2 H -피리도[4,3- b ]인돌-2-카르복실레이트
Figure pct00058
N-boc-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌(450 mg, 1.65 mmol)을 in DMF (7 mL) 중에 용해시키고, 실온에서 교반하였다. 용기를 아르곤으로 플러싱 처리하고, 수소화나트륨(67 mg, 1.65 mmol)을 첨가하였다. 30 분 후, DMF (2 mL) 중의 사이클로프로필메틸 브로마이드 (0.16 mL, 1.65 mmol)를 첨가하고, 이 혼합물을 밤새 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 전류물을 염수(20 mL)와 에틸 아세테이트(2 x 40 mL) 사이에 분배하였다. 합한 유기물을 건조시키고(황산나트륨), 진공 하에 농축하며, 플래쉬 크로마토그래피(0-40% 에틸 아세테이트/이소헥산)에 의한 정제를 위해 실리카 상에 흡착시켰다. 이로써, tert-부틸 5-사이클로프로필메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-피리도[4,3-b]인돌-2-카르복실레이트를 담황색 검(451 mg, 84%)으로서 생성하였다.
MS (+ve ESI) : 327 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 0.00 (m, 2H), 0.1 (m, 2H), 0.8 (m, 2H), 1.1 (s, 9H), 2.5 (t, 2H), 3.4 (t, 2H), 3.65 (d, 2H), 4.2 (s, 2H), 6.65 (t, 1H), 6.75 (t, 1H), 7.1 (m, 2H).
5-사이클로프로필메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1 H -피리도[4,3- b ]인돌 히드로클로라이드
Figure pct00059
tert-부틸 5-사이클로프로필메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-피리도[4,3-b]인돌-2-카르복실레이트(440 mg, 1.35 mmol)를 메탄올(15 mL) 중에 용해시켰다. 1,4-디옥산 중의 4N HCl(1.5 mL)를 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용액을 진공 하에 농축하고, 톨루엔과 1회 공비하여 5-사이클로프로필메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌 히드로클로라이드를 회백색 고체 (374 mg, HCl 염이 100%인 것으로 추정한 것임)로서 생성하였다.
MS (+ve ESI) : 227 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 0.15 (m, 2H), 0.25 (m, 2H), 0.9 (m, 1H), 2.85 (t, 2H), 3.25 (m, 2H), 3.8 (d, 2H), 4.1 (s, 2H), 6.8 (t, 1H), 6.9 (t, 1H), 7.25 (m, 2H), 9.2 (m, 2H).
실시예 29
(1 R ,2 R )- N -(1-시아노사이클로프로필)-2-[(5-메톡시에틸-1,3,4,5-테트라히드로-2 H -피리도[4,3- b ]인돌-2-일)카르보닐]사이클로헥산카르복사미드
Figure pct00060
실시예 24를 수행하지만, 5-메톡시에틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌 히드로클로라이드(340 mg, 1.27 mmol)로 출발하여 원하는 화합물을 취성 밀짚 색상의 고체(148 mg, 26%)로서 제공하였다.
MS (+ve ESI) : 449 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 0.75-1.0 (m, 2H), 1.15-1.4 (m, 6H), 1.75 (m, 4H), 2.4 (m, 1H), 2.75-3.1 (m, 3H), 3.2 (m, 3H), 3.55-4.0 (m, 4H), 4.25 (m, 2H), 4.55-4.8 (m, 2H), 7.05 (m, 2H), 7.5 (m, 2H), 8.7 (s, 1H).
5-메톡시에틸-2,3,4,5-테트라히드로-1 H -피리도[4,3- b ]인돌 히드로클로라이드는 다음과 같은 방식으로 합성하였다:
tert -부틸 5-사이클로프로필메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2 H -피리도[4,3- b ]인돌-2-카르복실레이트
Figure pct00061
N-boc-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌(450 mg, 1.65 mmol) DMF (7 mL) 중에 용해시키고, 실온에서 교반하였다. 용기를 아르곤으로 플러싱 처리하고, 수소화나트륨(67 mg, 1.65 mmol)을 첨가하였다. 30 분 후, DMF (2 mL) 중의 1-브로모-2-메톡시에탄(230 mg, 1.65 mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 밤새 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 염수(20 mL)와 에틸 아세테이트(2 x 40 mL) 사이에 분배하였다. 합한 유기물을 건조시키고(황산나트륨), 진공 하에 농축하며, 플래쉬 크로마토그래피(0-40% 에틸 아세테이트/ 이소헥산)에 의하 정제를 위해 실리카 상에 흡착시켰다. 이로써, tert-부틸 5-(2-메톡시)에틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-피리도[4,3-b]인돌-2-카르복실레이트를 담황색 검(443 mg, 81%)으로서 생성하였다.
MS (+ve ESI) : 331 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.45 (s, 9H), 2.8 (t, 2H), 3.2 (s, 3H), 3.55 (t, 2H), 3.75 (t, 2H), 4.25 (t, 2H), 4.55 (s, 2H), 7.0 (t, 1H), 7.1 (t, 1H), 7.4 (m, 2H).
5-메톡시에틸-2,3,4,5-테트라히드로-1 H -피리도[4,3- b ]인돌 히드로클로라이드
Figure pct00062
tert-부틸 5-(2-메톡시)에틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-피리도[4,3-b]인돌-2-카르복실레이트(430 mg,)를 메탄올(15 mL) 중에 용해시켰다. 1,4-디옥산 중의 4N HCl(1.5 mL)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용액을 진공 하에 농축하고, 툴루엔과 1회 공비하며, 진공 하에 건조시켰다. 이로써, 5-(2-메톡시)에틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌 히드로클로라이드를 회색 발포체(350 mg, 100% assuming HCl 염이 100%인 것으로 추정한 것임)로서 생성하였다.
MS (+ve ESI) : 331 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 3.2 (t, 2H), 3.4 (s, 3H), 3.6 (m, 4H), 4.3 (m, 4H), 7.15 (m, 2H), 7.5 (d, 2H), 9.6 (m, 2H).
실시예 30
(1 R ,2 R )- N -(1-시아노사이클로프로필)-2-{[6-(트리플루오로메틸)-1,3,4,5-테트라히드로-2 H -피리도[4,3- b ]인돌-2-일]카르보닐}사이클로헥산카르복사미드
Figure pct00063
실시예 24를 수행하지만, 6-(트리플루오로메틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌(481 mg, 2.00 mmol)로 출발하여 원하는 화합물을 백색 고체(314 mg, 34 %)로서 제공하였다.
1H NMR (400.13 MHz, CDCl3) δ 0.87 - 1.89 (12H, m), 2.58 - 2.64 (1H, m), 2.83 - 3.10 (3H, m), 3.64 - 3.71 (0.5H, m), 3.87 - 3.99 (1H, m), 4.35 4.41 (0.5H, m), 4.74 - 4.77 (1.5H, m), 4.88 (0.5H, d), 6.49 및 6.57 (2 x 0.5H, 2 x s), 7.14 - 7.21 (1H, m), 7.42 (1H, t), 7.62 (1H, t), 8.29 (1H, d).
6-(트리플루오로메틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1 H -피리도[4,3- b ]인돌은 다음과 같은 방식으로 합성하였다:
6-(트리플루오로메틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1 H -피리도[4,3- b ]인돌
Figure pct00064
아세트산 (50 mL) 중의 4-피페리돈.HCl (1.36 g, 10.0 mmol) 및 2-트리플루오로메틸페닐히드라진.HCl (2.13 g, 10.0 mmol)에 1.0 M 보론트리플루오라이드 에테레이트(2.46 mL, 20.0 mmol)를 첨가하고, 반응물을 90℃에서 8 시간 동안 교반한 후, 냉각시켰다. 혼합물을 진공 하에 농축하고, 에탄올(약 20 mL)을 첨가한 후, 0℃로 냉각시키고, 고체를 여과하고, 모액을 진공 하에 농축하며, 잔류물에 물(2M NaOH에 의해 pH 14로 조절된 것)을 첨가하였다. 고체를 여과하고, 물로 세척하며, 고 진공 하에 건조시켰다.
MS (+ve ESI) : 240 (M+H)+
1H NMR (400.132 MHz, DMSO) δ 3.07 (2H, t),3.47 (2H, t),4.33 (2H, s),7.19 (1H, t),7.45 (1H, d),7.79 (1H, d),11.52 (1H, s).
실시예 31
(1 R ,2 R )- N -(1-시아노사이클로프로필)-2-{[6-(메틸설포닐)-1,3,4,5-테트라히드로-2 H -피리도[4,3- b ]인돌-2-일]카르보닐}사이클로헥산카르복사미드
Figure pct00065
실시예 24를 수행하지만, 6-메탄설포닐-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌(155 mg, 0.61 mmol)로 출발하여 원하는 화합물을 회백색 고체(23.4 mg, 8.2%)로서 제공하였다.
MS (+ve ESI) : 469 (M+H)+
1H NMR (400.132 MHz, DMSO) δ 0.70 - 1.08 (m, 2H), 1.09 - 1.49 (m, 6H), 1.52 - 1.87 (m, 4H), 2.32 - 2.47 (m, 1H), 2.54 - 3.21 (m, 3H), 3.33 (s, 3H), 3.69 - 3.97 (m, 2H), 4.64 (q, 1H), 4.80 (s, 1H), 7.16 - 7.25 (m, 1H), 7.56 (t, 1H), 7.87 (q, 1H), 8.71 (d, 1H), 11.24 (d, 1H).
6-메탄설포닐-2,3,4,5-테트라히드로-1 H -피리도[4,3- b ]인돌은 다음과 같은 방식으로 합성하였다:
6-메틸설파닐-1,3,4,5-테트라히드로-피리도[4,3-b]인돌-2-카르복실산 tert -부틸 에스테르
Figure pct00066
무수 THF(20 mL) 중의 6-메틸설파닐-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌(1.10 g 5.00 mmol)을 디-t-부틸-다카르보네이트(2.40 g, 11.0 mmol)로 처리하고, 이어서 4-디메틸아미노피리딘의 소량 결정으로 처리하였다. 반응물을 60℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 소량의 에테르로 분쇄하여 순수한 생성물인 백색 고체 (191 mg)를 생성하였다. 이 물질을 미정제 상태로 사용하였다.
MS (+ve ESI) : 319 (M-tBu)+
1H NMR (400.132 MHz, DMSO) δ 1.50 (s, 9H), 2.85 (t, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.76 (t, 2H), 4.57 (s, 2H), 7.03 (t, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 10.93 (s, 1H).
6-메탄설포닐-1,3,4,5-테트라히드로-피리도[4,3-b]인돌-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure pct00067
DCM (10 mL) 중의 6-메틸설파닐-1,3,4,5-테트라히드로-피리도[4,3-b]인돌-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르(99.0 mg, 0.31 mmol)를 >0℃로 냉각시키고, DCM (5 mL) 중의 MCPBA(148 mg, 0.62 mmol)를 30 분에 걸쳐 적가하였다. 반응물을 실온으로 가온하였다. 반응물을 포화 NaHCO3 용액(2 x 20 mL)으로 세척하고, 건조시키며(MgSO4), 증발시켜서 황색 검(109 mg, 100%)을 생성하였다.
MS (+ve ESI) : 249 (M-tBu)+
1H NMR (400.132 MHz, DMSO) δ 1.45 (s, 9H), 2.86 (t, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.72 (t, 2H), 4.58 (s, 2H), 7.20 (t, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 11.17 (s, 1H).
6-메탄설포닐-2,3,4,5-테트라히드로-1 H -피리도[4,3- b ]인돌
Figure pct00068
메탄설포닐-1,3,4,5-테트라히드로-피리도[4,3-b]인돌-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르(214 mg, 0.61 mmol)를 DCM(1 mL) 중에 용해시키고, 디옥산 중의 4M HCl(1 mL)을 첨가하였다. 바로 기체의 발생이 개시하였고, 반응물을 2.5 시간 동안 교반하였으며, 이때 더 이상 발생이 없는 것으로 관찰되었지만, 검정색 고체가 반응으로부터 분리되었다.
LCMS: 체류 시간 0.62 min
MS (+ve ESI) : 251 (M+H)+
실시예 32
(1 R ,2 R )-2-{[6-(벤질옥시)-1,3,4,5-테트라히드로-2 H -피리도[4,3- b ]인돌-2-일]카르보닐}- N -(1-시아노사이클로프로필)사이클로헥산카르복사미드
Figure pct00069
실시예 24를 수행하지만, 6-벤질옥시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌.HCl(945 mg, 3.00 mmol)로 출발하여 원하는 화합물을 회백색 고체(822 mg, 55%)로서 제공하였다.
MS (+ve ESI) : 497 (M+H)+
1H NMR (400.132 MHz, DMSO) δ 0.72 - 1.04 (m, 2H), 1.15 - 1.44 (m, 6H), 1.60 - 1.86 (m, 4H), 2.42 - 2.49 (m, 1H), 2.64 - 3.09 (m, 3H), 3.63 - 3.96 (m, 2H), 4.56 (q, 1H), 4.71 (s, 1H), 5.25 (s, 2H), 6.73 (t, 1H), 6.88 (오중항, 1H), 7.05 (q, 1H), 7.34 (t, 1H), 7.41 (t, 2H), 7.56 (d, 2H), 8.64 (s, 1H), 10.94 (s, 1H).
6-벤질옥시-2,3,4,5-테트라히드로-1 H -피리도[4,3- b ]인돌.HCl은 다음과 같은 방식으로 제조하였다:
(2-벤질옥시페닐)-히드라진
Figure pct00070
진한 염산(15 mL) 중에 부분적으로 용해된 2-벤질옥시아닐린(4.99 g, 25.0 mmol)을 0℃ 미만으로 냉각시키고, 수(10 mL) 중의 아질산나트륨(2.07 g, 30.0 mmol)을 적가하였다. 반응물을 동일 온도에서 30 분 동안 교반하였고, 이때 온도를 약 0℃로 유지하면서 염산 (10 mL) 중의 염화주석(16.9 g, 75.0 mmol)을 적가하였다. 반응물을 냉장고(fridge)에 밤새 보관하였다. 수층을 형성된 검정색 유성 검으로부터 경사 분리하고, 포화 NaCl(cf. 50 mL)와 이어서 에테르:헥산 1:2(50 mL)으로 분쇄한 후, 외부 냉각시키면서 10M NaOH(aq)로 중성으로 만들고, 에테르(2 x 100 mL) 내로 추출하였다. 합한 에테르 층을 물(100 mL)로 세척하고, 건조시키며(MgSO4). 증발시켜서 방치시 결정화되는 갈색 오일(4.52g, 84%)을 생성하였다. 이물질을 추가 정제 없이 미정제 상태로 사용하였다.
1H NMR (400.132 MHz, DMSO) δ 3.95 (s, 2H), 5.09 (s, 2H), 5.96 (s, 1H), 6.58 (t, 1H), 6.79 - 6.90 (m, 2H), 7.04 (d, 1H), 7.29 - 7.36 (m, 1H), 7.40 (t, 2H), 7.49 (d, 2H).
6-벤질옥시-2,3,4,5-테트라히드로-1 H -피리도[4,3- b ]인돌.HCl
Figure pct00071
에탄올 (30 mL) 중의 (2-벤질옥시페닐)-히드라진(3.39 g, 15.8 mmol) 및 4-피페리돈 히드로클로라이드(2.15 g, 15.8 mmol)를 환류로 45 분 동안 가열하였다. 디옥산 중의 4M HCl(1.0M, 6 mL)를 첨가하고, 가열을 계속하였다. 30 분 후 무거운 침전물이 형성되었다. 반응물을 빙조에서 냉각시키고, 고체를 여과하고, 약간 차가운 이소프로필 알콜과, 이어서 에테르(c.f. 5 mL)로 세척한 후, 건조시켜서 백색 고체(2.61g 52.5%)를 생성하였다.
1H NMR (400.132 MHz, DMSO) δ 3.01 (t, 2H), 3.40 - 3.49 (m, 2H), 4.27 (s, 2H), 5.27 (s, 2H), 6.78 (d, 1H), 6.92 (t, 1H), 7.31 - 7.38 (m, 1H), 7.42 (t, 3H), 7.56 (d, 2H), 9.34 (s, 2H), 11.22 (s, 1H).
(2-벤질옥시페닐)-히드라진
Figure pct00072
진한 염산(15 mL) 중에 부분적으로 용해된 2-벤질옥시아닐린(4.99 g, 25.0 mmL)을 0℃ 미만으로 냉각시키고, 수(10 mL) 중의 아질산나트륨(2.07 g, 30.0 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응물을 동일한 온도에서 30 분 동안 교반하였으며, 이때 온도를 약 0℃로 유지하면서 염산(10 mL) 중의 염화주석(16.9 g, 75.0 mmol)을 적가하였다. 반응물을 냉장고에 밤새 보관하였다. 수상을 형성된 검정색 오일 검으로부터 경사 분리하고, 포화 NaCl (cf. 50 mL)과 이어서 에테르: 헥산 1:2(50 mL)으로 분쇄한 후, 외부 냉각하면서 10M NaOH (aq)로 염기성으로 만들고, 에테르(2 x 100 mL) 내로 추출하였다. 합한 에테르 층을 물(100 mL)로 세척하고, 건조시키며(MgSO4), 증발시켜서 방치시 결정화되는 갈색 오일(4.52g, 84%)을 생성하였다. 이 물질을 추가 정제 없이 미정제 상태로 사용하였다 .
1H NMR (400.132 MHz, DMSO) δ 3.95 (s, 2H), 5.09 (s, 2H), 5.96 (s, 1H), 6.58 (t, 1H), 6.79 - 6.90 (m, 2H), 7.04 (d, 1H), 7.29 - 7.36 (m, 1H), 7.40 (t, 2H), 7.49 (d, 2H).
실시예 33
(1 R ,2 R )- N -(1-시아노사이클로프로필)-2-[(6-히드록시-1,3,4,5-테트라히드로-2 H -피리도[4,3- b ]인돌-2-일)카르보닐]사이클로헥산카르복사미드
Figure pct00073
에틸 아세테이트 (15 mL) 중의 (1R,2R)-2-(6-벤질옥시-1,3,4,5-테트라히드로-피리도[4,3-b]인돌-2-카르보닐)-사이클로헥산카르복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드를 카본 상의 5% 팔라듐(10 mg) 상에서 수소화하였다. 5 mL (30 min)의 명백한 흡수 후, 반응을 중지하고, 샘플을 LCMS 용으로 취하였다. 결정을 여과하고, 다른 촉매 뱃치 및 에탄올 (5mL)를 첨가하고, 수소화를 지속하였다. 명백한 흡수가 더 이상 존재하지 않더라도, 3시간 후에 반응을 중지하였는데, LCMS에 의하면, 그러한 감소가 진행도어 원하는 생성물에 이른 것으로 나타났다. 정제용 HPLC(0.5% HCOOH, CH3CN/H2O 구배)로 정제하여 백색 분말(34.7 mg, 43%)을 생성하였다.
MS (+ve ESI) : 407 (M+H)+
1H NMR (400.132 MHz, DMSO) δ 0.73 - 1.07 (m, 2H), 1.10 - 1.48 (m, 6H), 1.61 - 1.86 (m, 4H), 2.54 - 2.58 (m, 1H), 2.64 - 3.07 (m, 3H), 3.60 - 3.97 (m, 2H), 4.54 (q, 1H), 4.68 (s, 1H), 6.48 (t, 1H), 6.76 (오중항, 1H), 6.88 (q, 1H), 8.64 (s, 1H), 9.35 (d, 1H), 10.63 (s, 1H).
실시예 34
(1 R ,2 R )- N -(1-시아노사이클로프로필)-2-[(6-프로폭시-1,3,4,5-테트라히드로-2 H -피리도[4,3- b ]인돌-2-일)카르보닐]사이클로헥산카르복사미드
Figure pct00074
아세톤(5 mL) 중의 (1R,2R)-2-(6-히드록시-1,3,4,5-테트라히드로-피리도[4,3-b]인돌-2-카르보닐)-사이클로헥산카르복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드(102 mg, 0.25 mmol), 1-브로모프로판(28.0 uL, 0.30 mmol) 및 탄산칼륨(35.0 mg, 0.25 mmol)을 환류로 3 시간 동안 가열하였다. 추가 1-브로모프로판(58.0 uL, 0.60 mmol) 및 탄산칼륨(70.0 mg, 0.50 mmol)을 첨가하고, 밤새 가열하였다. 반응은 현저히 어두어졌는데, LCMS는 60% 원하는 생성물과 40% SM을 나타내었다. 반응물을 여과하고, 모액을 증발 건조시킨 후, 아세토니트릴 중에 재용해시키고, 정제용 HPLC (0.5% HCOOH, CH3CN/H2O 구배)로 정제하여 갈색 유리상(21.3 mg, 18%)을 생성하였다.
MS (+ve ESI) : 449 (M+H)+
1H NMR (400.132 MHz, DMSO) δ 0.64 - 1.00 (m, 5H), 1.01 - 1.34 (m, 6H), 1.47 - 1.76 (m, 6H), 2.42 - 2.96 (m, 4H), 3.49 - 3.84 (m, 2H), 3.94 (t, 2H), 4.43 (q, 1H), 4.58 (s, 1H), 6.49 (t, 1H), 6.70 - 6.98 (m, 2H), 8.51 (s, 1H), 10.67 (s, 1H).
실시예 35
(1 R ,2 R )- N -(1-시아노사이클로프로필)-2-{[6-(시아노메톡시)-1,3,4,5-테트라히드로-2 H -피리도[4,3- b ]인돌-2-일]카르보닐}사이클로헥산카르복사미드
Figure pct00075
실시예 34를 수행하지만, DMF (5 mL) 중의 (1R,2R)-2-(6-히드록시-1,3,4,5-테트라히드로-피리도[4,3-b]인돌-2-카르보닐)-사이클로헥산카르복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드(102 mg, 0.25 mmol), 브로모아세토니트릴(50 uL, 0.75 mmol) 및 탄산칼륨(104 mg, 0.75 mmol)을 80℃로 1 시간 동안 가열하였고, 이때 반응은 약 60% 완성되었다. 정제용 HPLC (0.5% HCOOH, CH3CN/H2O 구배)로 정제하여 황색 고체(51.9,47%)를 생성하였다.
MS (+ve ESI) : 446(M+H)+
1H NMR (400.132 MHz, DMSO) δ 0.71 - 1.04 (m, 2H), 1.09 - 1.47 (m, 6H), 1.59 - 1.85 (m, 4H), 2.54 - 2.57 (m, 1H), 2.59 - 3.28 (m, 3H), 3.62 - 3.98 (m, 2H), 4.57 (q, 1H), 4.72 (s, 1H), 5.29 (s, 2H), 6.80 (t, 1H), 6.95 (오중항, 1H), 7.18 (q, 1H), 8.70 (s, 1H), 11.14 (s, 1H).
실시예 36
(1 R ,2 R )-N-(1-시아노사이클로프로필)-2-(6-(2-(디메틸아미노)에톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3- b ]인돌-2-카르보닐)사이클로헥산카르복사미드
Figure pct00076
DMF (10 ml) 중의 N,N-디메틸-2-(2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-6-일옥시)에탄아민(210 mg, 0.81 mmol)에 (3aR,7aR)-헥사히드로이소벤조푸란-1,3-디온(125 mg, 0.81 mmol)을 실온에서 공기 하에 첨가하였다. 형성된 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물에 N,N-디이소프로필에틸아민(0.535 ml, 3.24 mmol), HATU(462 mg, 1.21 mmol) 및 1-아미노-1-사이클로프로판카르보니트릴 HCL (144 mg, 1.21 mmol)을 첨가하였다. 형성된 용액을 실온에서 20 시간 동안 교반하였다. 미정제 생성물을 정제용 HPLC(0.1% NH3, CH3CN/H2O 구배 용출제)로 정제하여 갈색 검(89 mg, 23%)을 제공하였다.
MS (+ve ESI) : 478(M+H)+
1H NMR (400.13 MHz, CDCl3) δ 0.71 - 1.52 (4H, m), 1.64 - 2.00 (8H, m), 2.56 - 2.60 (1H, m), 2.64 (3H, s), 2.65 (3H, s), 2.91 - 3.03 (3H, m), 3.11 (2H, t), 3.88 - 3.90 (1H, m), 4.13 및 4.40 (1H, m), 4.29 (2H, t), 4.73 -4.78 (1H, m), 4.78 -4.81 (1H, m), 6.53 - 6.61 (2H, m), 6.93 - 7.01 (1H, m), 7.09 - 7.12 (1H, m), 8.59 (1H, s).
N,N -디메틸-2-(2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3- b ]인돌-6-일옥시)에탄아민은 다음과 같은 방식으로 제조하였다:
tert -부틸 6-(2-(디메틸아미노)에톡시)-3,4-디히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-2(5H)-카르복실레이트
Figure pct00077
tert-부틸-6-요오도-3,4-디히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-2(5H)-카르복실레이트(500 mg, 1.26 mmol), 요오드화구리(I)(71.7 mg, 0.38 mmol) 및 제3 오르토인산칼륨(533 mg, 2.51 mmol)을 2-디메틸아미노에탄올(10 ml, 99.40 mmol) 중에 용해시키고, 마이크로파 튜브 내에 밀봉하였다. 반응물을 마이크로파 반응기에서 150℃로 1 시간 동안 가열하고 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 DCM(100 mL)로 희석시키고, 2N NaOH (3 x 50 mL)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하며, 증발시켜서 미정제 생성물을 제공하였다. 미정제 생성물을 정제용 HPLC(0.1% NH3, CH3CN/H2O 구배)로 정제하여 tert-부틸 6-(2-(디메틸아미노)에톡시)-3,4-디히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-2(5H)-카르복실레이트(304 mg, 67 %)를 황색 검으로서 제공하였다.
MS (+ve ESI) : 360 (M+H)+
N,N-디메틸-2-(2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-6-일옥시)에탄아민
Figure pct00078
tert-부틸 6-(2-(디메틸아미노)에톡시)-3,4-디히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-2(5H)-카르복실레이트(304 mg, 0.85 mmol)를 메탄올성 HCl(20 ml, 시약 10)에 0℃에서 공기 하에 첨가하였다. 이 형성된 용액을 실온에서 19 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 N,N-디메틸-2-(2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-6-일옥시)에탄아민(205 mg, 93 %)을 황색 고체로서 제공하였다.
실시예 37
(1 R ,2 R )- N -(1-시아노사이클로프로필)-2-(6-(2-모르폴리노에톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3- b ]인돌-2-카르보닐)사이클로헥산카르복사미드
Figure pct00079
실시예 34를 수행하지만, DMF (5 ml) 중의 (1R,2R)-N-(1-시아노사이클로프로필)-2-(6-히드록시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-2-카르보닐)사이클로헥산카르복사미드(131 mg, 0.32 mmol) 및 탄산칼륨(134 mg, 0.97 mmol)에 4-(2-클로로에틸)모르폴린 히드로크롤라이드(90 mg, 0.48 mmol)를 25℃에서 공기 하에 첨가하였다. 이 형성된 용액을 실온에서 45 시간 동안 교반하여 정제후 크림상 고체(4.00 mg, 2.4 %)를 생성하였다.
MS (+ve ESI) : 520(M+H)+
1H NMR (400.13 MHz, CDCl3) δ 1.05 -1.75 (8H, m), 1.83-1.90 (4H, m), 2.61 (4H, t), 2.79-2.84 (2H, m), 2.82 (2H, t), 2.97-2.98 (2H, m), 3.40 및 4.38 (1H, 2 x m), 3.61-3.92 (1H, m), 3.75 - 3.78 (4H, m), 4.24 - 4.27 (2H, m), 4.73-4.78 (2H, m), 6.42 및 6.53 (1H, 2 x s), 6.66 (1H, t), 6.96 - 7.03 (1H, m), 7.08 - 7.12 (1H, m), 9.13 (1H, m).
실시예 38
(1 R ,2 R )- N -(1-시아노사이클로프로필)-2-(6-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3- b ]인돌-2-카르보닐)사이클로헥산카르복사미드
Figure pct00080
실시예 34를 수행하지만, DMF (5 mL) 중의 (1R,2R)-N-(1-시아노사이클로프로필)-2-(6-히드록시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-2-카르보닐)사이클로헥산카르복사미드(131 mg, 0.32 mmol) 및 탄산칼륨(134 mg, 0.97 mmol)에 1-(2-클로로에틸)피롤리딘 히드로클로라이드(82.0 mg, 0.48 mmol)를 첨가하였다. 이 형성된 용액을 실온에서 45 시간 동안 교반하여 정제후 크림상 고체(6.00 mg, 3.7 %)를 생성하였다.
MS (+ve ESI) : 504 (M+H)+
1H NMR (400.13 MHz, CDCl3) δ 1.27 - 1.88 (13H, m), 1.90 - 1.92 (2H, m), 2.01 - 2.05 (1H, m), 2.38 (1H, t) 2.59 (1H, t), 2.71 - 2.82 (4H, m), 2.86 - 3.04 (4H, m), 3.85 및 4.41 (1H, 2 x m), 3.87-3.89 (1H, m), 4.26 (2H, t), 4.73 - 4.77 (2H, m), 6.51 및 6.59 (1H, 2 x s), 6.64 (1H, t), 6.94 - 7.01 (1H, m), 7.08 - 7.11 (1H, m), 10.03 (1H, m).
실시예 39
(1 R ,2 R )- N -(1-시아노사이클로프로필)-2-(6-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3- b ]인돌-2-카르보닐)사이클로헥산카르복사미드
Figure pct00081
실시예 24를 수행하지만, 6-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌(1.00 g, 3.34 mmol)로 출발하여 원하는 화합물을 백색 고체(356 mg, 21% 수율)로서 제공하였다.
MS (+ve ESI) : 518 (M+H)+
1H NMR (400.13 MHz, CDCl3) δ 0.86 - 1.21 (2H, m), 1.27 - 1.51 (6H, m), 1.64-1.68 (5H, m), 1.72 - 1.89 (4H, m), 2.63-2.67 (8H, m), 2.70 - 3.05 (3H, d), 3.55 및 4.45 (2 x 1H, m), 3.86 - 3.92 (1H, m), 4.24 (2H, t), 4.70-4.91 (2H, m), 6.66 - 6.75 (2H, m), 6.95 - 7.03 (1H, m), 7.12 (1H, t), 9.90 - 9.96 (1H, m).
6-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3- b ]인돌은 다음과 같은 방식으로 제조하였다:
tert -부틸 6-(2-(피레리딘-1-일)에톡시)-3,4-디히드로-1H-피리도[4,3- b ]인돌-2(5H)-카르복실레이트
Figure pct00082
제3 오르토인산칼륨(1.92 g, 9.04 mmol), tert-부틸 6-요오도-3,4-디히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-2(5H)-카르복실레이트(1.80 g, 4.52 mmol) 및 요오드화구리(I)(0.430g, 2.26 mmol)를 2-(피페리딘-1-일)에탄올(15 ml, 과도한 과량) 중에 현탁시키고, 5 분 동안 용액에 걸쳐 아르곤 기포를 발생시킨 후, 마이크로파 튜브 내에 밀봉하였다. 반을을 마이크로파 반응기에서 150℃로 1.5 시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. 이 반응을 3회 반복하고, 합한 미정제 반응 혼합물을 다음과 같이 처리하였다. 혼합물을 DCM(50 mL)으로 희석시키고, NaOH(3 x 30 mL)로 세척하며, 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 미정제 생성물을 정제용 HPLC(0.1% HCOOH, CH3CN, H20)로 정제하였다. 원하는 화합물을 함유하는 분획을 증발 건조시켜서 tert-부틸 6-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)-3,4-디히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-2(5H)-카르복실레이트(1.33 g, 25% 수율)를 황색 검으로서 제공하였다.
LCMS: 쳬류 시간 1.60 min (+ve ESI) : 400 (M+H)+
6-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3- b ]인돌
Figure pct00083
MeOH 중의 HCl (시약 10, 25 ml)에 tert-부틸 6-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)-3,4-디히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-2(5H)-카르복실레이트(1.33 g, 3.32 mmol)를 25℃에서 공기 하에 첨가하였다. 이 형성된 용액을 실온에서 3 일 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 황색 검(1.00 g, 100 %)을 생성하였다. 이 물질을 미정제 상태로 사용하였다.
LCMS: 체류 시간 2.17 min (+ve ESI) : 300 (M+H)+
실시예 40
(1 R ,2 R )-N-(1-시아노사이클로프로필)-2-[(5-메탄설포닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-피리도[4,3- b ]인돌-2-일)카르보닐]사이클로헥산카르복사미드
Figure pct00084
실시예 24를 수행하지만, 5-메탄설포닐-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌 히드로클로라이드(130 mg, 0.52 mmol)로 출발하여 원하는 화합물을 담갈색 고체(37 mg, 16%)로서 제공하였다.
MS (+ve ESI) : 469 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 0.8-1.1 (m, 2H), 1.3 (m, 6H), 1.75 (m, 4H), 2.4 (m, 1H), 2.9-3.3 (m, 3H), 3.35(s, 3H), 3.9 (m, 2H), 4.5-4.8 (m, 2H), 7.3 (m, 2H), 7.65 (m, 1H), 7.9 (d, 1H), 8.7 (s, 1H).
5-메탄설포닐-2,3,4,5-테트라히드로-1 H -피리도[4,3- b ]인돌 히드로클로라이드는 다음과 같은 방식으로 제조하였다:
N -Boc-2,3,4,5-테트라히드로-1 H -피리도[4,3- b ]인돌
Figure pct00085
2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌 히드로클로라이드(3.64 g, 17.4 mmol)를 디클로로메탄(120 mL) 중에 현탁시키고, 실온에서 아르곤 하에 교반하였다. 트리에틸아민(7.29 mL, 52.3 mmol)을 첨가하고, DCM (30 mL) 중의 디-tert-부틸 디카르보네이트(3.81g, 17.4 mmol)를 첨가하고, 이 형성된 용액은 아르곤 공급원을 제거하면서 밤새 교반하였다. DCM을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 염수(50 mL)과 에틸 아세테이트(2 x 100 mL) 사이에 분배하였다. 합한 유기물을 건조시키고(황산나트륨), 진공 하에 농축하여 N-boc-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌을 담황색 고체(4.23 g, 89%)로서 생성하였다.
MS (+ve ESI) : 271(M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.45 (s, 9H), 2.8 (t, 2H), 3.7 (t, 2H), 4.55 (s, 2H), 6.95 (t, 1H), 7.05 (t, 1H), 7.3 (d, 1H), 7.4 (d, 1H), 10.85 (s, 1H).
5-메탄설포닐-2,3,4,5-테트라히드로-1 H -피리도[4,3- b ]인돌
Figure pct00086
N-Boc-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌 (800 mg, 2.94 mmol)을 DMF(20 mL) 중에 용해시키고, 실온에서 교반하였다. 용기를 아르곤으로 플러싱 처리하고, 수소화나트륨(235 mg, 5.87 mmol)을 첨가하였다. 30 분 후, 반응물을 0℃로 냉각시키고, 메탄설포닐 클로라이드(0.46 mL, 5.87 mmol)를 5 분에 걸쳐 적가하였다. 이 혼합물을 교반하고, 밤새 실온으로 가온하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. TLC 및 LCMS에 의하면, BOC 기가 그러한 공정 동안 제거된 것으로 나타났다. 그러므로, 잔류물을 2M 수성 수산화암모늄(30 mL)과 디클로로메탄(2 x 100 mL) 사이에 분배하고, 합한 유기물을 염수(30 mL)로 처리하고, 건조시키며(황산나트륨), 진공 하에 농축하였다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카, 100% 디클로로메탄 내지 50% 에탄올 중의 5% 메탄올성 암모나아/디클로로메탄에 의해 용출됨)로 정제하여 5-메탄설포닐-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌을 담황색 취성 고체(135 mg, 18%)로서 제공하였다.
MS (+ve ESI) : 251 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 2.85 (t, 2H), 3.1 (t, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.9 (s, 2H), 7.25 (m, 2H), 7.5 (d, 1H), 7.9 (d, 1H).
실시예 41
(1 R ,2 R )-2-(7,8-디히드로-5H-푸로[2,3- b :4,5- c ']디피리딘-6-카르보닐)-사이클로헥산카르복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00087
실시예 24를 수행하지만, 1,5,6,7,8,9a-헥사히드로-푸로[2,3-b:4,5-c']디피리딘(209 mg, 1.20 mmol)으로 출발하여 원하는 화합물을 담갈색 고체(44.0 mg, 9.3%)로서 제공하였다.
MS (+ve ESI) : 393 (M+H)+
1H NMR (500.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.93 (2H, d), 1.26 - 1.43 (6H, m), 1.73 - 1.86 (4H, m), 2.52 - 2.56 (2H, m), 2.90 (1H, obs), 3.00 - 3.07 (1H, m), 3.89 - 3.98 (2H, m), 4.66 - 4.71 (2H, m), 7.29 - 7.32 (1H, m), 8.03 (1H, d), 8.22 - 8.23 (1H, m), 8.29 (1H, s).
1,5,6,7,8,9a-헥사히드로-푸로[2,3- b :4,5- c ']디피리딘은 다음과 같은 방식으로 제조하였다:
tert- 부틸 4-옥소-3-(2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00088
DMF (10 mL) 중의 tert-부틸 4-(히드록시이미노)피페리딘e-1-카르복실레이트(2.11 g, 9.85 mmol)에 칼륨 tert-부톡사이드(1.22 g, 10.8 mmol) 를 0℃에서 아르곤 하에 첨가하였다. 이 형성된 현탁액을 20 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 2-플루오로피리딘 (0.85 mL, 9.85 mmol)을 첨가하고, 이 형성된 용액을 80℃에서 21 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수(100 mL)에 부어 넣고, EtOAc(2 x 50 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수(2 x 50 mL)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하며, 증발시켜서 미정제 생성물을 제공하였다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카, 구배-이소헥산 중의 5 내지 100% EtOAc)로 정제하여 tert-부틸 4-옥소-3-(2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트(0.654 g, 23 %)를 크림상 고체로서 생성하였다.
MS (+ve ESI) : 293 (M+H)+
1H NMR (400.13 MHz, CDCl3) δ 1.50 (9H, s), 2.64 (2H, s), 3.41 (1H, s), 3.48 (2H, t), 3.73 (1H, s), 4.26 (2H, s), 6.26 (1H, t), 7.24 - 7.27 (1H, m), 7.30 - 7.32 (1H, m).
1,5,6,7,8,9a-헥사히드로-푸로[2,3- b :4,5- c ']디피리딘
Figure pct00089
tert-부틸 4-옥수-3-(2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트(350 mg, 1.20 mmol)에 진한 황산 (1.0 mL, 18.8 mmol)을 첨가하였다. 이 형성된 진한 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 이 반응은 LCMS에 의해 반응이 완결될 때까지 60℃에서 가열하였다. 반응물을 90% 아세토니트릴 10% 물로 희석하고, 고체 탄산칼륨을 주의하여 첨가하여 중성 pH(발포(Effervescence))로 만들고, 슬러리를 여과하고, 여과액을 증발시키며, 이 형성된 잔류물을 추가 정제 없이 사용하였다.
MS (+ve ESI) : 175 (M+H)+
실시예 42
(1 R ,2 R )-2-(7-메탄설포닐-1,3,4,5-테트라히드로-피리도[4,3- b ]인돌-2-카르보닐)-사이클로헥산카르복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00090
실시예 43
(1 R ,2 R )-2-(9-메탄설포닐-1,3,4,5-테트라히드로-피리도[4,3- b ]인돌-2-카르보닐)-사이클로헥산카르복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드
Figure pct00091
실시예 23에 따라 수행한, 9-메탄설포닐-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌 및 7-메탄설포닐-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌 1:1 혼합물(220 mg,0.88 mmol). 이 2가지 생성물을 키랄성 HPLC(용매 A = 0.1%NH3/물, 용매 B = CH3CN)에 의해 (1R,2R)-2-(7-메탄설포닐-1,3,4,5-테트라히드로-피리도[4,3-b]인돌-2-카르보닐)-사이클로헥산카르복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드를 백색 고체(65.0 mg, 14%)로서, 그리고 (1R,2R)-2-(9-메탄설포닐-1,3,4,5-테트라히드로-피리도[4,3-b]인돌-2-카르보닐)-사이클로헥산카르복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드를 백색 고체(56.0 mg, 12%)로서 단리하였다.
실시예 42
LCMS: 체류 시간 1.71 min (+ve ESI) : 469 (M+H)+
실시예 43
LCMS: 체류 시간 1.70 min (+ve ESI) : 469 (M+H)+
9-메탄설포닐-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌과 7-메탄설포닐-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌의 혼합물은 다음과 같은 방식으로 제조하였다:
Figure pct00092
(3-메탄설포닐-페닐)-히드라진(605 mg, 3.25 mmol) 및 4-피페리돈 히드로클로라이드(443 mg, 3.25 mmol)를 아세트산(15 mL) 중에 현탁시키고, 실온에서 아르곤 하에 감압하였다. 보론 트리플루오라이드 디에틸 에테레이트(0.80 mL, 6.51 mmol)을 일부 첨가하고, 황색 현탁액을 110℃에서 2 시간 동안 교반하였으며, 그 결과 심홍색 용액이 형성되었다. 이것을 실온으로 냉각시키고, 아세트산을 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 2N 수성 수산화나트륨(30 mL)과 디클로로메탄(2 x 100 mL) 사이에 분배하였다. 합한 유기물을 건조시키고(Na2SO4), 진공 하에 농축하였다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카, 구배 - 100% 디클로로메탄 내지 50% 에탄올 중의 5% aq 암모니아/ 디클로로메탄)로 정제저하여 생성물을 1:1 혼합물(480 mg, 60%)로서 생성하였다.
LCMS: 체류 시간 1.34 min (+ve ESI) : 251 (M+H)+
실시예 44
(1 R ,2 R )- N -(1-시아노사이클로프로필)-2-(2,2-디플루오로-7,8,9,10-테트라히드로-6H-[1,3]디옥솔로[4,5- g ]피리도[4,3- b ]인돌-7-카르보닐)사이클로헥산카르복사미드
Figure pct00093
실시예 24를 수행하지만, 예외로 2,2-디플루오로-7,8,9,10-테트라히드로-6H-[1,3]디옥솔로[4,5-g]피리도[4,3-b]인돌(147 mg, 0.58 mmol)을 사용하여 생성물을 정제 후 (1R,2R)-N-(1-시아노사이클로프로필)-2-(2,2-디플루오로-7,8,9,10-테트라히드로-6H-[1,3]디옥솔로[4,5-g]피리도[4,3-b]인돌-7-카르보닐)사이클로헥산카르복사미드(58.0 mg, 21 %)인 베이지색 고체로서 생성하였다.
MS (+ve ESI) : 175 (M+H)+
1H NMR (400.132 MHz, DMSO) δ 0.70 - 1.07 (m, 2H), 1.10 - 1.56 (m, 6H), 1.55 - 1.87 (m, 4H), 2.61 - 3.15 (m, 4H), 3.66 - 3.96 (m, 2H), 4.58 (q, J = 23.0 Hz, 1H), 4.74 (s, 1H), 6.98 - 7.39 (m, 2H), 8.65 (s, 1H), 11.52 (s, 1H).
2,2-디플루오로-7,8,9,10-테트라히드로-6H-[1,3]디옥솔로[4,5- g ]피리도[4,3- b ]인돌은 다음의 방식으로 제조하였다:
(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-4-일)히드라진
Figure pct00094
2,2-디플루오로-벤조[1,3]디옥솔-4-일아민(1.99 g, 11.5 mmol)을 냉각시키고, 진한 염산(10 mL)을 첨가하였다. 0℃ 미만으로 재냉각시킨 후, 수(10 mL) 중의 아질산나트륨(873 mg, 12.7 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응물을 동일 온도에서 30 분 동안 교반하였고, 이때 온도를 0℃로 다시 유지하면서 염산(10 mL) 중의 염화주석(6.55 g, 34.5 mmol)을 적가하였다(SnCl2의 nb 초기 첨가는 매우 발열적이었고, 초기 진한 ppt는 물질 운동을 유지하는데 대형 교반기를 필요로 하였다). 반응 0℃ 냉장고에 보관하였다. 이 형성된 고체를 여과하고, 포화 NaCl (50 mL)과 이어서 then 에테르: 헥산 1:2(50 mL)으로 분쇄한 후, 건조시켜서 백색 고체를 생성하였다. 고체를 50% 수성 수산화나트륨(100 mL)으로 처리하고, 에테르(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 건조시키고, 여과하여 방치시 긴 침상으로 결정화되는 황색 오일(1.28 g, 60%)을 생성하였다.
MS (+ve ESI) : 205 (M+H)+
1H NMR (400.132 MHz, DMSO) δ 4.15 (s, 2H), 6.57 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.99 (t, 1H), 7.07 (s, 1H).
2,2-디플루오로-7,8,9,10-테트라히드로-6H-[1,3]디옥솔로[4,5- g ]피리도[4,3- b ]인돌
Figure pct00095
에탄올 (10 mL) 중의 (2,2-디플루오로-벤조[1,3]디옥솔-4-일)-히드라진(753 mg, 4.00 mmol) 및 4-피페리돈 히드로클로라이드(543 mg, 4.00 mmol)를 환류로 45 분 동안 가열하였다. 디옥산 중의 4M HCl(2 mL)을 첨가하고, 가열을 2 시간 동안 지속하였다. 샘플을 회수하고, HCl 기포 발생후, 간단히 마이크로파로 110℃로 10 분 동안 가열하였다. 나머지 물질을 5개 뱃치로 처리하고, 합한 검정색 반응물을 여과하고, 소량의 물로 세척한 후, Et2O:헥산 1:2 (c.f. 10 mL)으로 침전시키고, 이후에 형성된 회색 고체(147 mg, 13% 수율)를 건조시켰다.
MS (+ve ESI) : 253 (M+H)+
1H NMR (400.132 MHz, DMSO) δ 3.04 (s, 1H), 3.26 - 3.54 (m, 5H), 4.30 (s, 1H), 7.07 - 7.40 (m, 2H).
실시예 45
(1 R ,2 R )- N -(1-시아노사이클로프로필)-2-(8-플루오로-6-메톡시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3- b ]인돌-2-카르보닐)사이클로헥산카르복사미드
Figure pct00096
실시예 24를 수행하지만, 예외로 8-플루오로-6-메톡시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌(20.0 mg, 0.09 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 백색 발포체(31.6 mg, 79%)로서 생성하였다.
MS (+ve ESI) : 439.4 (M+H)+
1H NMR (400.13 MHz, CDCl3) δ 0.83 - 0.89 (0.5H, m), 0.98 - 1.50 (6H, m), 1.62 1.90 (5H, m), 2.56 - 2.62 (1H, m), 2.75 - 2.98 (3H, m), 3.62 - 3.90 (2H, m), 3.92 (3H, d), 4.29 - 4.35 (0.5H, m), 4.60 - 4.85 (2H, m), 6.37 - 6.47 (2H, m), 6.69 - 6.75 (1H, m), 7.99 (1H, s).
8-플루오로-6-메톡시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3- b ]인돌은 다음과 같은 방식으로 제조하였다:
디페닐메탄온 (4-플루오로-2-메톡시페닐)히드라진
Figure pct00097
톨루엔(8.0 ml) 중의 2-클로로-5-플루오로아니솔(0.52 ml, 4.10 mmol), 벤조페논 히드라존(0.98 g, 5.00 mmol), 나트륨 tert-부톡사이드(561 mg, 5.80 mmol)의 합물에 Pd2(dba)3 (77.0 mg, 0.08 mmol) 및 2-(디-t-부틸포스피노바이페닐(50.0 mg, 0.17 mmol)을 첨가하고, 80℃로 아르곤 하에 가열하였다. 이 혼합물을 밤새 교반하고, LCMS 및 TLC로 확인하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 반응 혼합물을 EtOAc (20 ml)로 희석하고, 여과하였다. 이 물질을 다음 단계에서 미정제 상태로 사용하였다.
8-플루오로-6-메톡시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3- b ]인돌.
Figure pct00098
에탄올 (1.25 mL) 중의 피페리딘-4-온히드로클로라이드(50.8 mg, 0.37 mmol) 및 1-(디페닐메틸렌)-2-(4-플루오로-2-메톡시페닐)히드라진(80.0 mg, 0.25 mmol)에 p-톨루엔설폰산(129 mg, 0.75 mmol)을 25℃에서 1 분에 걸쳐 공기 하에 첨가하였다. 이 형성된 현탁액을 80℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOH(20 mL), 및 EtOAC(100 mL)로 희석하고, 순차적으로 포화 NaHCO3 (75 mL), 포화 NaHCO3 (75 mL), 및 포화 염수 (75 mL)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하며, 증발시켜서 미정제 생성물을 제공하였다. 미정제 생성물은 SCX 컬럼을 사용하는 이온 교환 크로마토그래피로 정제하였다. 원하는 생성물은 컬럼으로부터 7M NH3/MeOH를 사용하여 용출시키고, 순수 분획을 증발 건조시켜서 미정제 생성물을 제공하였다. 이 미정제 생성물을 정제용 HPLC(0.1% NH3, CH3CN/H2O를 용출제로서 함유함)로 정제하였다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 증발 건조시켜서 8-플루오로-6-메톡시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌(25.0 mg, 46 %)을 회백색 고체로서 제공하였다.
MS (+ve ESI) : 221.3 (M+H)+
1H NMR (400.13 MHz, CDCl3) δ 1.63 (1H, bs), 2.75 (2H, t), 3.21 (2H, t), 3.92 (3H, s), 3.99 (2H, t), 6.39 - 6.42 (1H, m), 6.67 - 6.70 (1H, m), 7.99 (1H, s).
카텝신 K 억제제의 확인하기 위한 측정검사(assay)
QFRET 기법(Quenched Fluorescent Resonance Energy Transfer)을 이용하여 합성 펩티드 Z-Phe-Arg-AMC의 카텝신 K-매개된 분해의 시험 화합물에 의한 억제를 측정하였다. 화합물을 12개의 농도로 선별하고(3.5x10-8 - 10uM), 3개의 개별 경우에 평균 pIC50 값을 기록하였다.
인산염 완충액 중의 0.5nM [최종] 인간 카텝신 K를, 연구대상 화합물을 함유하는 384-웰 블랙 미량역가 평판에 첨가하였다. 그 효소 및 화합물을 실온에서 30 분 동안 예방 항온 처리한 후, 인산염 완충액 50mM [최종] Z-Phe-Arg-AMC 합성 기질을 첨가하였다. 그 평판을 덮고, 실온에서 1 시간 동안 항온 처리하고, 광으로부터 보호하였다. 항온 처리를 수행한 후, 반응을 7.5% [최종] 아세트산으로 중지시켰다. 상대 형광도는 360nm 여기 및 425nm 발광의 파장에서 울트라 평판 판독기를 사용하여 측정하였다.
데이터는 배경 형광도(효소를 사용하지 않은 최소 대조군)에 대하여 보정하였다. 이 데이터를 사용하여 억제 곡선을 도시하고, Origin 7.5 분석 패키지에서 가변적 가변적 기울기, 오프셋=제로 모델을 이용하는 비선형 회귀분석에 의해 pIC50 값을 계산하였다 데이터의 재생산성은 품질 관리 통계적 분석 패키지를 이용하여 측정검사하고, 이로써 측정검사물의 내부 가변성은 pIC50 SD가 > 0.345인 경우 반복 시험(=3)을 지시하였다.
실시예들의 화합물은 상기 설명된 측정검사에 의해 측정할 때 각각 pIC50 > 6.5을 지닌 Cat K FRET 경쟁적 블라인딩을 보유하였다. 개별 값을 하기 표에 기재하였다.
Figure pct00099
Figure pct00100

Claims (12)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00101

    상기 식 중,
    A는 이중 결합을 임의로 함유하고 고리 구성원으로서 산소 원자를 임의로 포함하며 그리고 할로겐, C1-2알킬 및 C3-4카르보사이클릴로부터 독립적으로 각각 선택된 3개 이하의 치환기에 의해 임의로 치환되는 5원 내지 7원 지방족 고리이고;
    R은 수소 또는 C1-6 알킬이며;
    R1 및 R2는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 5원 내지 7원 모노사이클릭 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 고리이고, 그 고리는 바이사이클릭 고리 시스템을 형성하도록 제2의 모노사이클릭 포화, 부분 불포화 또는 불포화 고리와 하나 이상의 원자를 공유하며;
    그 바이사이클릭 고리 시스템은 19개 이하의 고리 원자를 포함하는 트리사이클릭 고리 시스템을 형성하도록 제3의 포화, 부분 불포화 또는 불포화 고리와 하나 이상의 원자를 공유하고,
    여기서 트리사이클릭 고리 시스템은 O, S 또는 N 원자로부터 독립적으로 각각 선택된 5개 이하의 헤테로원자를 임의로 포함하며, 페닐, 벤질, 나프틸, C1-6 알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 시아노, 할로겐, COOR3, COR3, NO2, OR3, CONR4R5, NR4R5, C1-2알칸설포닐-, 7개 이하의 고리 원자를 포함하는 모노사이클릭 헤테로아릴, 및 12개 이하의 탄소 원자를 포함하는 바이사이클릭 헤테로아릴로부터 독립적으로 각각 선택된 3개 이하의 치환기에 의해 임의로 치환되고,
    트리사이클릭 고리 시스템은, 1,3-디옥솔론 기를 형성하도록, 인접 탄소 원자 상에 기 -O-C(R8)2-O-에 의해 임의로 치환되며, 여기서 각각의 R8은 수소 또는 할로겐 원자이고,
    (i) 페닐, 나프틸, C1-6 알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐 및 벤질은 할로겐, NR4R5, SO2R3, CONR4R5, 시아노, OR3, SO2NR4R5, NSO2R3, NR4COR5, 및 C1-6 알킬로부터 독립적으로 각각 선택된 3개 이하의 치환기에 의해 임의로 추가 치환되며, C1-6 알킬 자체는 할로겐, 시아노, SO2R3, NR4R5, OR3, SO2NR4R5, NSO2R3, NR4COR5 및 CONR4R5로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환기에 의해 임의로 치환되고,
    (ii) 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로아릴은 할로겐, NR4R5, SO2NR4R5, NSO2R3, NR4COR5, CONR4R5 , SO2R3, 시아노, OR3, 및 페닐로부터 독립적으로 각각 선택된 3개 이하의 치환기에 의해 임의로 추가 치환되며, 페닐 자체는 3개 이하의 할로겐 원자, SO2R3, 또는 C1-6 알킬에 의해 임의로 치환되고, C1-6 알킬 자체는 할로겐, 시아노, SO2R3, SO2NR4R5, NSO2R3, NR4COR5, NR4R5, OR3, C3-7카르보사이클릴 및 CONR4R5로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
    R3은 수소, C1-6 알킬, C3-7카르보사이클릴, 페닐, 모노사이클릭 헤테로아릴, O, S 또는 N 원자로부터 독립적으로 각각 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 포함하는 4원 내지 7원 모노사이클릭 포화 헤테로사이클릭 고리로부터 선택되며, C1-6 알킬 및 페닐 및 모노사이클릭 헤테로아릴은 할로겐, 시아노, CONR4R5, NR4R5, SO2NR4R5, NSO2R3 및 SO2R3으로부터 독립적으로 각각 선택된 3개 이하의 기에 의해 임의로 각각 치환될 수 있고;
    R4 및 R5는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, COR3, 7개 이하의 고리 원자를 포함하는 모노사이클릭 헤테로아릴 또는 12개 이하의 고리 원자를 포함하는 바이사이클릭 헤테로아릴이거나, 또는 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 5원 내지 7원 모노사이클릭 포화 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 이 고리는 O, S 또는 N 원자로부터 독립적으로 각각 선택된 3개 이하의 추가 헤테로원자를 임의로 포함하고 NR6R7에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬에 의해 임의로 치환되며;
    R6 및 R7은 독립적으로 수소, C1-6 알킬이거나, 또는 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 5원 내지 7원 모노사이클릭 포화 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 이 고리는 O, S 또는 N 원자로부터 독립적으로 각각 선택된 3개 이하의 추가 헤테로원자를 임의로 포함한다.
  2. 제1항에 있어서, A가 할로겐 및 C3-4카르보사이클릴로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환기에 의해 임의로 치환되는 5원 내지 7원 지방족 고리인 화합물.
  3. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R1 및 R2는 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 5원 내지 6원 모노사이클릭 포화 또는 부분 포화 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 그 고리는 바이사이클릭 고리 시스템을 형성하도록 제2 포화 또는 불포화 고리와 2개의 원자를 공유하며, 그 바이사이클릭 고리 시스템은 총 15개 이하의 원자를 함유하는 트리사이클릭 고리 시스템을 형성하도록 제3 포화 또는 불포화 고리와 1개 또는 2개의 원자를 공유하고, 그 트리사이클릭 고리 시스템은 O, S 또는 N 원자로부터 독립적으로 각각 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 임의로 함유할 수 있고, 제1항에 정의된 3개 이하의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있는 것인 화합물.
  4. 제3항에 있어서, 제2 고리가 N 및 O로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 6원 불포화 고리이고, 제3 고리가 N으로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 임의로 포함하는 6원 고리인 화합물.
  5. 제1항에 정의된 화학식(I)의 화합물의 제조 방법으로서,
    (a) 하기 화학식(II)의 화합물을 하기 화학식(III)의 화합물로 처리하는 단계, 또는
    Figure pct00102

    Figure pct00103

    [상기 식 중, R, R1 및 R2는 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같음]
    (b) 하기 화학식(IV)의 화합물을 하기 화학식(V)의 화합물로 처리하는 단계, 및
    Figure pct00104

    Figure pct00105

    [상기 식 중, R, R1 및 R2는 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같음]
    임의로 단계 (a) 또는 (b) 후 약학적으로 허용가능한 염을 형성시키는 단계
    를 포함하는 방법.
  6. 요법에 사용하기 위한 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 정의된 화학식(I)의 화합물.
  7. 카텝신 K의 억제를 갖는 것이 바람직한 요법에 사용하기 위한 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 정의된 화학식(I)의 화합물.
  8. 골다공증, 류마티스성 관절염, 골관절염, 전이성 골 질환, 골용해성 골 질한 또는 골 관련 신경병증성 통증의 치료에 사용하기 위한 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 정의된 화학식(I)의 화합물.
  9. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 정의된 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체를 포함하는 약학 조성물.
  10. 시스테인 프로테아제 억제의 생성 치료가 필요한 포유동물에서 그러한 시스테인 프로테아제 억제의 생성 방법으로서, 상기 포유동물에게 유효량의 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 정의된 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  11. 온혈 동물에서 카텝신 K의 억제에 사용하기 위한 약제의 제조에서의 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 정의된 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
  12. (1R,2R)-N-(1-시아노사이클로프로필)-2-[(8-플루오로-1,3,4,5-테트라히드로-2H-피리도[4,3-b]인돌-2-일)카르보닐]사이클로헥산카르복사미드;
    (1R,2R)-2-[(8-클로로-1,3,4,5-테트라히드로-2H-피리도[4,3-b]인돌-2-일)카르보닐]-N-(1-시아노사이클로프로필)사이클로헥산카르복사미드;
    (1R,2R)-N-(1-시아노사이클로프로필)-2-[(6-플루오로-1,3,4,5-테트라히드로-2H-피리도[4,3-b]인돌-2-일)카르보닐]사이클로헥산카르복사미드;
    (1R,2R)-N-(1-시아노사이클로프로필)-2-(1,3,4,5-테트라히드로-2H-피리도[4,3-b]인돌-2-일카르보닐)사이클로헥산카르복사미드;
    (1R,2R)-2-[(8-브로모-1,3,4,5-테트라히드로-2H-피리도[4,3-b]인돌-2-일)카르보닐]-N-(1-시아노사이클로프로필)사이클로헥산카르복사미드;
    (1R,2R)-N-(1-시아노사이클로프로필)-2-[(6-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-피리도[4,3-b]인돌-2-일)카르보닐]사이클로헥산카르복사미드;
    (1R,2R)-N-(1-시아노사이클로프로필)-2-{[8-(트리플루오로메틸)-1,3,4,5-테트라히드로-2H-피리도[4,3-b]인돌-2-일]카르보닐}사이클로헥산카르복사미드;
    (1R,2R)-N-(1-시아노사이클로프로필)-2-[(8-메톡시-1,3,4,5-테트라히드로-2H-피리도[4,3-b]인돌-2-일)카르보닐]사이클로헥산카르복사미드;
    (1R,2R)-N-(1-시아노사이클로프로필)-2-[(8-이소프로필-1,3,4,5-테트라히드로-2H-피리도[4,3-b]인돌-2-일)카르보닐]사이클로헥산카르복사미드;
    (1R,2R)-N-(1-시아노사이클로프로필)-2-[(9-플루오로-1,3,4,5-테트라히드로-2H-피리도[4,3-b]인돌-2-일)카르보닐]사이클로헥산카르복사미드;
    (1R,2R)-N-(1-시아노사이클로프로필)-2-[(7-플루오로-1,3,4,5-테트라히드로-2H-피리도[4,3-b]인돌-2-일)카르보닐]사이클로헥산카르복사미드;
    (1R,2R)-N-(1-시아노사이클로프로필)-2-[(8-플루오로-5-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-피리도[4,3-b]인돌-2-일)카르보닐]사이클로헥산카르복사미드;
    (1R,2R)-2-[(6-브로모-1,3,4,5-테트라히드로-2H-피리도[4,3-b]인돌-2-일)카르보닐]-N-(1-시아노사이클로프로필)사이클로헥산카르복사미드;
    (1R,2R)-N-(1-시아노사이클로프로필)-2-[1,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-β]-7-아자인돌-2-일)카르보닐]사이클로헥산카르복사미드;
    (1R,2R)-N-(1-시아노사이클로프로필)-2-({8-[(디메틸아미노)메틸]-1,3,4,5-테트라히드로-2H-피리도[4,3-b]인돌-2-일}카르보닐)사이클로헥산카르복사미드;
    (1R,2R)-N-(1-시아노사이클로프로필)-2-{[8-(메틸설포닐)-1,3,4,5-테트라히드로-2H-피리도[4,3-b]인돌-2-일]카르보닐}사이클로헥산카르복사미드;
    (1R,2R)-N-(1-시아노사이클로프로필)-2-[(6-메톡시-1,3,4,5-테트라히드로-2H-피리도[4,3-b]인돌-2-일)카르보닐]사이클로헥산카르복사미드;
    (1R,2R)-N-(1-시아노사이클로프로필)-2-(1H-스피로[이소퀴놀린-4,4'-피페리딘]-2(3H)-일카르보닐)사이클로헥산카르복사미드;
    (1R,2R)-2-[(6-클로로-1,3,4,5-테트라히드로-2H-피리도[4,3-b]인돌-2-일)카르보닐]-N-(1-시아노사이클로프로필)사이클로헥산카르복사미드;
    (1R,2R)-N-(1-시아노사이클로프로필)-2-[(6-시아노-1,3,4,5-테트라히드로-2H-피리도[4,3-b]인돌-2-일)카르보닐]사이클로헥산카르복사미드;
    (1R,2R)-N-(1-시아노사이클로프로필)-2-[(9-메틸-5,7,8,9-테트라히드로-6H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘-6-일)카르보닐]사이클로헥산카르복사미드;
    (1R,2R)-N-(1-시아노사이클로프로필)-2-{[6-(메틸티오)-1,3,4,5-테트라히드로-2H-피리도[4,3-b]인돌-2-일]카르보닐}사이클로헥산카르복사미드;
    (1R,2R)-N-(1-시아노사이클로프로필)-2-[(벤조푸로[3,2-c]-1,2,3,4-테트라히드로피리딜)카르보닐]사이클로헥산카르복사미드;
    (1R,2R)-N-(1-시아노사이클로프로필)-2-{[6-(트리플루오로메톡시)-1,3,4,5-테트라히드로-2H-피리도[4,3-b]인돌-2-일]카르보닐}사이클로헥산카르복사미드;
    (1R,2R)-N-(1-시아노사이클로프로필)-2-[(6-에톡시-1,3,4,5-테트라히드로-2H-피리도[4,3-b]인돌-2-일)카르보닐]사이클로헥산카르복사미드;
    (1R,2R)-N-(1-시아노사이클로프로필)-2-[(5-메톡시카르보닐메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-피리도[4,3-b]인돌-2-일)카르보닐]사이클로헥산카르복사미드;
    (1R,2R)-N-(1-시아노사이클로프로필)-2-[(5-히드록시카르보닐메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-피리도[4,3-b]인돌-2-일)카르보닐]사이클로헥산카르복사미드;
    (1R,2R)-N-(1-시아노사이클로프로필)-2-[(5-사이클로프로필메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-피리도[4,3-b]인돌-2-일)카르보닐]사이클로헥산카르복사미드;
    (1R,2R)-N-(1-시아노사이클로프로필)-2-[(5-메톡시에틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-피리도[4,3-b]인돌-2-일)카르보닐]사이클로헥산카르복사미드;
    (1R,2R)-N-(1-시아노사이클로프로필)-2-{[6-(트리플루오로메틸)-1,3,4,5-테트라히드로-2H-피리도[4,3-b]인돌-2-일]카르보닐}사이클로헥산카르복사미드;
    (1R,2R)-N-(1-시아노사이클로프로필)-2-{[6-(메틸설포닐)-1,3,4,5-테트라히드로-2H-피리도[4,3-b]인돌-2-일]카르보닐}사이클로헥산카르복사미드;
    (1R,2R)-2-{[6-(벤질옥시)-1,3,4,5-테트라히드로-2H-피리도[4,3-b]인돌-2-일]카르보닐}-N-(1-시아노사이클로프로필)사이클로헥산카르복사미드;
    (1R,2R)-N-(1-시아노사이클로프로필)-2-[(6-히드록시-1,3,4,5-테트라히드로-2H-피리도[4,3-b]인돌-2-일)카르보닐]사이클로헥산카르복사미드;
    (1R,2R)-N-(1-시아노사이클로프로필)-2-[(6-프로폭시-1,3,4,5-테트라히드로-2H-피리도[4,3-b]인돌-2-일)카르보닐]사이클로헥산카르복사미드;
    (1R,2R)-N-(1-시아노사이클로프로필)-2-{[6-(시아노메톡시)-1,3,4,5-테트라히드로-2H-피리도[4,3-b]인돌-2-일]카르보닐}사이클로헥산카르복사미드;
    (1R,2R)-N-(1-시아노사이클로프로필)-2-(6-(2-(디메틸아미노)에톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-2-카르보닐)사이클로헥산카르복사미드;
    (1R,2R)-N-(1-시아노사이클로프로필)-2-(6-(2-모르폴리노에톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-2-카르보닐)사이클로헥산카르복사미드;
    (1R,2R)-N-(1-시아노사이클로프로필)-2-(6-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-2-카르보닐)사이클로헥산카르복사미드;
    (1R,2R)-N-(1-시아노사이클로프로필)-2-(6-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-2-카르보닐)사이클로헥산카르복사미드;
    (1R,2R)-N-(1-시아노사이클로프로필)-2-[(5-메탄설포닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-피리도[4,3-b]인돌-2-일)카르보닐]사이클로헥산카르복사미드;
    (1R,2R)-2-(7,8-디히드로-5H-푸로[2,3-b:4,5-c']디피리딘-6-카르보닐)-사이클로헥산카르복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (1R,2R)-2-(7-메탄설포닐-1,3,4,5-테트라히드로-피리도[4,3-b]인돌-2-카르보닐)-사이클로헥산카르복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (1R,2R)-2-(9-메탄설포닐-1,3,4,5-테트라히드로-피리도[4,3-b]인돌-2-카르보닐)-사이클로헥산카르복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아미드;
    (1R,2R)-N-(1-시아노사이클로프로필)-2-(2,2-디플루오로-7,8,9,10-테트라히드로-6H-[1,3]디옥솔로[4,5-g]피리도[4,3-b]인돌-7-카르보닐)사이클로헥산카르복사미드; 및
    (1R,2R)-N-(1-시아노사이클로프로필)-2-(8-플루오로-6-메톡시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-2-카르보닐)사이클로헥산카르복사미드
    로부터 선택된 제1항에 정의된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
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