JP2005517640A - 置換２−アミノ−シクロアルカンカルボキサアミドならびにシステインプロテアーゼインヒビターとしてのその使用 - Google Patents

Abstract

本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶及びｎは明細書及び特許請求の範囲の記載中で定義されたとおりである）の化合物、ならびに薬学的に許容されうるその塩及び／又は薬学的に許容されうるそのエステルに関する。この化合物は、システインプロテアーゼに関連する疾患、例えば、骨粗鬆症、骨関節症、リュウマチ様関節炎、腫瘍転移、糸球体腎炎、アテローマ性動脈硬化症、心筋梗塞、狭心症、不安定狭心症、発作、血小板破裂、一過性虚血発作、一過性黒内障、末梢動脈閉塞疾患、血管形成術及びステント設置後の再狭窄、腹部大動脈瘤形成、炎症、自己免疫性疾患、マラリア、眼底組織細胞変性、並びに呼吸疾患などの処置に有用である。

Description

本発明は新規のヘテロアリールニトリル誘導体、その製造及び医薬としての使用に関する。特に、本発明は一般式（Ｉ）：

〔式中、
Ｒ¹は、ヘテロアリール、−（ＣＲ′Ｒ″）_mＣＯ−Ｒ^a又はＳ（Ｏ）_p−Ｒ^a（ここで、
Ｒ′及びＲ″は、独立して、水素又は低級アルキルであり、
ｍは、０又は１であり、
ｐは、１又は２であり、
Ｒ^aは、ヘテロアリール、ヘテロアリール低級アルキル、又はヘテロアリール低級アルコキシであり、ここで上記の各々におけるヘテロアリールは、インドリル、ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、Ｎ−オキソ−キノリニル、Ｎ−オキソ−イソキノリニル、ナフチリジニル、ピラゾリル、インダゾリル、フロ〔２、３−ｂ〕ピリジニル、フロ〔２、３−ｃ〕ピリジニル、フロ〔３、２−ｃ〕ピリジニル、フロ〔３、２−ｂ〕ピリジニル、１Ｈ−ピロロ〔３、２−ｂ〕ピリジニル、１Ｈ−ピロロ〔２、３−ｂ〕ピリジニル、１Ｈ−ピロロ〔３、２−ｃ〕ピリジニル、１Ｈ−ピロロ〔２、３−ｃ〕ピリジニル、１Ｈ−ピラゾロ〔３、４−ｂ〕ピリジン、１Ｈ−ピラゾロ〔３、４−ｃ〕ピリジン、１Ｈ−ピラゾロ〔４、３−ｂ〕ピリジン、１Ｈ−ピラゾロ〔４、３−ｃ〕ピリジン、ベンゾチアゾリル、アザインドリル、イミダゾ〔２、１−ｂ〕ベンゾチアゾリル及びインドリジニルからなる群から選択され、場合により各々が置換されている）であり、
Ｒ²は、水素又は低級アルキルであり、
Ｒ³は、水素又は低級アルキルであり、
Ｒ⁴は、水素又は低級アルキルであり、
Ｒ⁵は、水素、低級アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキル低級アルキル、低級アルコキシカルボニル低級アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリール低級アルキルであり、
Ｒ⁶は、水素又はアルキルであり、そして
ｎは、１〜３の整数である〕で示される新規のニトリル、並びに薬学的に許容されうるその塩及び／又は薬学的に許容されうるそのエステルに関する。

システインプロテアーゼは、末端タンパク質分解のリソソーム媒介物質と考えられてきた。しかし、新たに発見されたこの類の酵素の幾つかの構成メンバーは、限定された組織発現をもつ制御されたプロテアーゼであり、このことは細胞生理学における特定の役割を意味し、したがって全身のリソソームタンパク質分解に干渉することなくこれらの活性の特定のものを標的にできる。特定のシステインプロテアーゼインヒビターの開発は、免疫性、骨粗鬆症、神経変性、慢性炎症、癌及びマラリアを緩和する新規の薬剤を提供することを約束している（Bromme, Drug News Perspect 1999, 12(2), 73-82; Chapman et al., Annu. Rev. Phys, 1997, 59, 63-88）。

システインプロテアーゼは、２個のスーパーファミリー、インターロイキン１β変換酵素（ＩＣＥ）に関連する酵素ファミリーとシステインプロテアーゼのパパインスーパーファミリーとに分類できる。現在、配列が得られているパパインファミリーの少なくとも１２個のヒトプロテアーゼ（カテプシンＢ、Ｌ、Ｈ、Ｓ、Ｏ、Ｋ、Ｃ、Ｗ、Ｆ、Ｖ（Ｌ２）、Ｚ（Ｘ）及びブレオマイシンヒドロラーゼ）がある。カテプシンＫは、主にウサギ破骨細胞でｃＤＮＡとして最初に発見され、ＯＣ−２と呼ばれた（Tezuka et al., J. Biol. Chem. 1994, 269, 1106-1109）。最近の観察では、カテプシンＫは、今まで記載されてきたなかでは、最も強力な哺乳類エラスターゼであることが示されている。カテプシンＫも、カテプシンＳ及びＬと同様に強力なコラゲナーゼ及びゼラチナーゼである。マクロファージは、特別の環境下、エンドソーム及び／又はリソソームコンパートメント内で活性プロテアーゼを細胞表面に移動させることが可能であると思われる。この場合、細胞表面／基質境界面は、内因性インヒビターが除外されているコンパートメントになり、リソソームの生理学的延長と考えられる。この種の生理学は、骨マクロファージである破骨細胞の先天的特性であり、また炎症との関連において他のマクロファージ又は細胞により利用される。破骨細胞における豊富なカテプシンＫは、骨吸収においてカテプシンＫが重要な役割を演じていることを示唆している。カテプシンＫが破骨細胞における主なシステインプロテアーゼであり、特にヒト破骨細胞に発現することが、研究により明らかにされた。システインプロテアーゼ活性の阻害と骨吸収との相関関係が報告されている（Lerner et al., J. Bone Min. Res. 1992, 7, 433; Everts et al., J. Cell. Physiol. 1992, 150, 221）。カテプシンＫは、リウマチ様関節炎患者の骨膜線維芽細胞おいて、またマウス肥大軟骨細胞においても検出される。（Hummel et al., J. Rheumatol. 1998, 25(10), 1887-1894）。軟骨の侵食におけるカテプシンＫの直接的な役割が、両方の結果から示されている。P. Libby（Libby et al., J. Clin. Invest. 1998, 102 （3）, 576-583）は、正常の動脈はカテプシンＫ又はＳをほとんど又は全く含まないが、アテローマ中のマクロファージは、免疫反応性カテプシンＫ及びＳを豊富に含むことを報告した。 非アテローマ硬化性動脈と比較して、ヒトアテローマに関連する組織抽出物中のほとんどのエラスターゼ活性は、非選択的システインプロテアーゼインヒビターであるＥ６４により阻害できた。

腫瘍の進行及び転移は、隣接組織に腫瘍が侵入することにより、ならびに原発性腫瘍から癌細胞が解離し、転移性細胞が臓器に浸潤することにより特徴付けられる。これらの過程は細胞外マトリックスタンパク質の分解に関連しているので、タンパク質分解活性を必要とする。カテプシンＫは、原発性乳癌と同様に乳癌誘発骨転移においても同定されている（Littlewood-Evans et al., Cancer Res. 1997, 57, 5386-5390）。

アルデヒド、α−ケトカルボニル化合物、ハロメチルケトン、ジアゾメチルケトン、（アシルオキシ）メチルケトン、ケトメチルスルホニウム塩、エポキシスクシニル化合物、ビニルスルホン、アミノケトン及びヒドラジドなどの異なる種類の化合物が、システインプロテアーゼインヒビターとして同定されている（Schirmeisteret al., Chem. Rev. 1997, 97, 133-171; Veberら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1997, 94, 14249-14254）。これらの化合物が被っている欠点は、選択性の欠如、溶解性の不足、急激な血漿クリアランス及び細胞毒性である。したがって、プロテアーゼ、特にカテプシン、とりわけカテプシンＫを含むシステインプロテアーゼの病理的濃度により引き起こされる疾患の処置に有用な新規のインヒビターの存在が必要とされている。

本発明の化合物は、システインプロテアーゼ、より詳細には、パパインスーパーファミリーのシステインプロテアーゼ、更により詳細には、カテプシンファミリーのシステインプロテアーゼ、最も詳細にはカテプシンＫに対して阻害活性を有する。驚くべきことには、カテプシンＫに対するこの阻害効果が、他のカテプシンと比較して選択的であることが見出された。一般式（Ｉ）の化合物はカテプシンＫを非常に効果的に阻害するが、カテプシンＳ、カテプシンＬ及びカテプシンＢなどの他のプロテアーゼインヒビターに対する阻害は非常に弱い。したがって、一般式（Ｉ）の新規化合物は、特異的にカテプシンＫを阻害するのに有用である。したがって、これらは、骨粗鬆症、骨関節症、リュウマチ様関節炎、腫瘍転移、糸球体腎炎、アテローマ性動脈硬化、心筋梗塞、狭心症、不安定狭心症、発作、血小板破裂、一過性虚血発作、一過性黒内障、末端動脈閉塞疾患、血管形成術及びステント設置後の再狭窄、腹部大動脈瘤形成、炎症、自己免疫性疾患、マラリア、眼底組織細胞変性、並びに呼吸疾患などのシステインプロテアーゼに関連する疾患の処置に使用できる。したがって、本発明は、骨粗鬆症、骨関節症、リュウマチ様関節炎、腫瘍転移、糸球体腎炎、アテローマ性動脈硬化、心筋梗塞、狭心症、不安定狭心症、発作、血小板破裂、一過性虚血発作、一過性黒内障、末端動脈閉塞疾患、血管形成術及びステント設置後の再狭窄、腹部大動脈瘤形成、炎症、自己免疫性疾患、マラリア、眼底組織細胞変性、並びに呼吸疾患などのシステインプロテアーゼに関連する疾患の予防及び／又は治療処置の方法であって、式（Ｉ）の化合物をヒト又は動物に投与することを含む方法に関する。本発明は、また、式（Ｉ）の化合物と、薬学的に許容されうる担体及び／又は佐剤とを含む医薬組成物にも関する。更に、本発明は、システインプロテアーゼに関連する疾患を処置する医薬の調製のためのそのような化合物の使用に関する。本発明は、また、式（Ｉ）の化合物の調製方法にも関する。

特記のない限り、下記の定義は、本明細書における発明を記載するために使用される種々の用語の意味及び範囲を説明し、明確にするために示される。

本明細書において、用語「低級」は炭素原子１〜７個、好ましくは１〜４個から成る基を意味するために使用される。

用語「アルキル」は、炭素原子１〜８個の分岐鎖状又は直鎖状の一価の飽和脂肪族炭化水素基のことをいう。

用語「低級アルキル」は、炭素原子１〜６個、好ましくは１〜４個の分岐鎖状又は直鎖状の一価のアルキル基のことをいう。この用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル等の基により更に例示される。低級アルキル基は、好ましいアルキル基である。

「アルキレン」は、炭素原子１〜６個の直鎖状の二価の飽和炭化水素基又は炭素原子３〜６個の分岐状の二価の飽和炭化水素基で、例えば、メチレン、エチレン、２，２−ジメチルエチレン、プロピレン、２−メチルプロピレン、ブチレン、ペンチレン等を意味する。

用語「シクロアルキル」は炭素原子３〜１０個、好ましくは炭素原子３〜６個の一価の炭素環式基を指す。

「アルキルアミノ」又は「モノアルキルアミノ」は、Ｒが本明細書に定義するとおりのアルキル、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキル基を表す基−ＮＨＲを意味する。代表例には、メチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノ、シクロヘキシルアミノ等が挙げられるが、これらに限定されない。

「ジアルキルアミノ」は、Ｒ及びＲ′が、独立して、本明細書に定義するとおりのアルキル、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキル基を表す基−ＮＲＲ′を意味する。代表的な例には、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジ（１−メチルエチル）アミノ、（シクロヘキシル）（メチル）アミノ、（シクロヘキシル）（エチル）アミノ、（シクロヘキシル）（プロピル）アミノ、（シクロヘキシルメチル）（メチル）アミノ、（シクロヘキシルメチル）（エチル）アミノ等が挙げられるが、これらに限定されない。

用語「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を指し、フッ素、塩素及び臭素が好ましく、塩素及び臭素がより好ましい。

「ハロアルキル」は、１個以上の同一又は異なるハロ原子で置換されているアルキル、例えば、−ＣＨ₂Ｃｌ、−ＣＦ₃、−ＣＨ₂ＣＦ₃、−ＣＨ₂ＣＣｌ₃等を意味する。

「ヘテロアルキル」は、１、２又は３個の水素原子が、−ＯＲ^a、−ＮＲ^bＲ^c及び−Ｓ（Ｏ）_nＲ^d（ここで、ｎは、０〜２の整数であり；Ｒ^aは、水素、アシル、アルキル、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキルであり；Ｒ^b及びＲ^cは、互いに独立して、水素、アシル、アルキル、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキルであり；ｎが０であるとき、Ｒ^dは、水素、アルキル、シクロアルキル、又はシクロアルキルアルキルであり、ｎが１又は２であるとき、Ｒ^ｄは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ又はジアルキルアミノである）からなる群より独立して選択される置換基で置き換わっている、本明細書に定義するとおりのアルキル基を意味し、ヘテロアルキル基の結合点が炭素原子を介していることは言うまでもない。代表的な例には、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシメチルエチル、３−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシブチル、２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル、２−アミノエチル、２−ジメチルアミノ−プロピル、３−アミノプロピル、３−アミノ−２−メチル−プロピル、３−ジメチルアミノ−２−メチル−プロピル、２−メチルスルホニルエチル、アミノスルホニルメチル、アミノスルホニルエチル、アミノスルホニルプロピル、メチルアミノスルホニルメチル、メチルアミノスルホニルエチル、メチルアミノスルホニルプロピル等が挙げられるが、これらに限定されない。

「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される環へテロ原子を１、２又は３個含有し、残りの環原子がＣである芳香族環を少なくとも１個有する、環原子数５〜１２の単環式又は二環式基を意味し、ヘテロアリール基の結合点が、芳香族環上になることは言うまでもない。ヘテロアリール環は、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、アシル、アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＸＲ〔ここで、Ｘは、結合、Ｏ又はＮＲ′（ここで、Ｒ′は、水素又は低級アルキルである）であり、Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ又はジアルキルアミノである〕、アシルアミノ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ＮＲ′Ｃ（Ｏ）ＯＲ″（ここで、Ｒ′は、水素又はアルキルであり、そしてＲ″は、アルキル又はアルケニルである）、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルフォニル、アリールスルフォニル、アルキルスルフォニルアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、−ＳＯ₂ＮＲ′Ｒ″（ここで、Ｒ′及びＲ″は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル又はシクロアルキル−アルキルである）、ＮＲＳＯ₂Ｒ′（ここで、Ｒは、水素又は低級アルキルであり、Ｒ′は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アミノ、モノアルキルアミノ又はジアルキルアミノである）、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、シアノアルキル、メルカプト、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、ベンジルオキシ、ピリジルアルキル、ピリジルアルコキシ、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリル−アルコキシ、ヘテロシクリルオキシ又は場合により置換されているフェニルから選択される置換基１個以上、好ましくは１個または２個で場合により独立して置換されている。さらに具体的には、用語ヘテロアリールには、ピリジル、フラニル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、ピラゾリル、ピリミジニル、ナフチリジニル、ベンゾフラニル、テトラヒドロベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノリル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル又はベンゾチエニル、及びそれらの誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。

「ヘテロアリール−アルコキシ」は、基−Ｏ−低級アルキル−ヘテロアリールを意味する。代表的な例には、（ピリジン−２−イル）−メトキシ及び２−（ピリジン−２−イル）−エトキシが挙げられるが、これらに限定されない。

「ヘテロシクリル」は、１又は２個の環原子が、Ｎ、Ｎ（Ｏ）、Ｏ又はＳ（Ｏ）_n（ここで、ｎは、０〜２の整数である）から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子がＣである、３〜８個の環原子の飽和又は不飽和の非芳香族環式基を意味する。このヘテロシクリル環は、場合により、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロ、ニトロ、シアノアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ又はジアルキルアミノから選択される、１、２又は３個の置換基で独立して置換されていてもよい。より具体的に、用語ヘテロシクリルには、テトラヒドロピラニル、ピペリジノ、Ｎ−メチルピペリジン−３−イル、ピペラジノ、４−メチル−ピペラジノ、Ｎ−メチルピロリジン−３−イル、３−ピロリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオモルホリノ−１−オキシド、チオモルホリノ−１，１−ジオキシド、ピロリニル、イミダゾリニル及びこれらの誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。

「ヘテロシクリルアルキル」は、Ｒ^xがアルキレン基でＲ^yがヘテロシクリル基である−Ｒ^x−Ｒ^y基を意味する。代表的な例には、２−（モルホリン−４−イル）エチル、３−（モルホリン−４−イル）プロピル、２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）エチル、３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル、３−（ピペリジン−１−イル）プロピル等が挙げられるが、これらに限定されない。

「ヘテロシクリル−アルコキシ」は、Ｒ^xがアルキレン基でＲ^yがヘテロシクリル基である−ＯＲ^x−Ｒ^y基を意味する。代表的な例には、２−（モルホリン−４−イル）エトキシ、２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）エトキシ等が挙げられるが、これらに限定されない。

「ヘテロシクリルオキシ」は、Ｒ^yがヘテロシクリル基であるＯ−Ｒ^y基を意味する。代表的な例には、テトラヒドロピラニルオキシ等が挙げられるが、これらに限定されない。

「ヒドロキシアルキル」は、１個以上の、好ましくは１、２または３個のヒドロキシ基で置換されている、本明細書において定義したとおりのアルキル基を意味するが、但し、同じ炭素原子は１個を超えるヒドロキシ基を担持しない。代表的な例には、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル、２，３−ジヒドロキシブチル、３，４−ジヒドロキシブチル及び２−（ヒドロキシメチル）−３−ヒドロキシプロピル、好ましくは２−ヒドロキシエチル、２，３−ジヒドロキシプロピル及び１−（ヒドロキシメチル）−２−ヒドロキシエチルが挙げられるが、これらに限定されない。したがって、本明細書において用いられる場合、用語「ヒドロキシアルキル」は、ヘテロアルキル基の一部を定義するために用いられる。

用語「アルコキシ」は、Ｒ′がアルキルである基Ｒ′−Ｏ−を指す。用語「低級アルコキシ」は、Ｒ′が低級アルキルである基Ｒ′−Ｏ−を指す。

用語「アルケニル」は、単独又は他の基との組み合わせにおいて、オレフィン結合及び２０個まで、好ましくは１６個までの炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖の炭化水素残基を意味する。用語「低級アルケニル」はオレフィン結合及び７個まで、好ましくは４個までの炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖の炭化水素残基を指す。

「アリール」は、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、アシル、アシルアミノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルフォニル、−ＳＯ₂ＮＲ′Ｒ″（ここで、Ｒ′及びＲ″は、独立して、水素又はアルキルである）、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、メルカプト、メチレンジオキシ又はエチレンジオキシからなる群から好ましく選択される置換基、一個以上、好ましくは１、２又は３個で場合により置換される、単環式又は二環式芳香族炭化水素基を意味する。より具体的には、用語アリールには、フェニル、クロロフェニル、フルオロフェニル、メトキシフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル及びそれらの誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。好ましいアリール基は、場合により、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ＮＯ₂、ＣＮ又はＣＦ₃で置換されているフェニルである。

「アラルキル」は、基アリール−低級アルキルを意味し、ここで、アリール及び低級アルキルは、上記で定義した通りである。

用語「薬学的に許容されうる塩」は、式（Ｉ）の化合物と、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の無機又は有機酸との塩を含み、これらは生物に対して非毒性である。

用語「薬学的に許容されうるエステル」は、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の無機又は有機酸でヒドロキシ基が対応するエステルに変換されている式（Ｉ）の化合物のエステルを含み、これらは生物に対して非毒性である。

詳細には、本発明は式（Ｉ）：

〔式中、
Ｒ¹は、ヘテロアリール、（ＣＲ′Ｒ″）_m−ＣＯ−Ｒ^a又は−Ｓ（Ｏ）_p−Ｒ^a（ここで、
Ｒ′及びＲ″は、独立して、水素又は低級アルキルであり、
ｍは、0又は１であり、
ｐは、1又は２であり、
Ｒ^aは、ヘテロアリール、ヘテロアリール低級アルキル又はヘテロアリール低級アルコキシであり、ここで上記の各々におけるヘテロアリールは、インドリル、ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、Ｎ−オキソ−キノリニル、Ｎ−オキソ−イソキノリニル、ナフチリジニル、ピラゾリル、インダゾリル、フロ〔２、３−ｂ〕ピリジニル、フロ〔２、３−ｃ〕ピリジニル，フロ〔３、２−ｃ〕ピリジニル、フロ〔３、２−ｂ〕ピリジニル、１Ｈ−ピロロ〔３、２−ｂ〕ピリジニル、１Ｈ−ピロロ〔２、３−ｂ〕ピリジニル、１Ｈ−ピロロ〔３、２−ｃ〕ピリジニル、１Ｈ−ピロロ〔２、３−ｃ〕ピリジニル、１Ｈ−ピラゾロ〔３、４−ｂ〕ピリジン、１Ｈ−ピラゾロ〔３、４−ｃ〕ピリジン、１Ｈ−ピラゾロ〔４、３−ｂ〕ピリジン、１Ｈ−ピラゾロ〔４、３−ｃ〕ピリジン、ベンゾチアゾリル、アザインドリル、イミダゾ〔２、１−ｂ〕ベンゾチアゾリル及びインドリジニルからなる群から選択され、各々が場合により置換されている）であり、
Ｒ²は、水素又は低級アルキルであり、
Ｒ³は、水素又は低級アルキルであり、
Ｒ⁴は、水素又は低級アルキルであり、
Ｒ⁵は、水素、低級アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキル低級アルキル、低級アルコキシカルボニル低級アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール低級アルキルであり、
Ｒ⁶は、水素又はアルキルであり、そして
ｎは、１〜３の整数である〕の化合物、並びに薬学的に許容されうるその塩及び／又は薬学的に許容されうるそのエステルに関する。

一つの実施形態において、本発明は式（Ｉ）：

〔式中、
Ｒ^１は、ヘテロアリール、（ＣＲ′Ｒ″）_m−ＣＯ−Ｒ^a又は−Ｓ（Ｏ）_p−Ｒ^a（ここで、
Ｒ′及びＲ″は、独立して、水素又は低級アルキルであり、
ｍは、０又は１であり、
ｐは、１又は２であり、
Ｒ^aは、ヘテロアリール、ヘテロアリール低級アルキル又はヘテロアリール低級アルコキシであり、ここで上記の各々におけるヘテロアリールは、インドリル、ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、Ｎ−オキソ−キノリニル、Ｎ−オキソ−イソキノリニル、ナフチリジニル、ピラゾリル、インダゾリル、フロ〔２、３−ｂ〕ピリジニル、フロ〔２、３−ｃ〕ピリジニル，フロ〔３、２−ｃ〕ピリジニル、フロ〔３、２−ｂ〕ピリジニル、１Ｈ−ピロロ〔３、２−ｂ〕ピリジニル、１Ｈ−ピロロ〔２、３−ｂ〕ピリジニル、１Ｈ−ピロロ〔３、２−ｃ〕ピリジニル、１Ｈ−ピロロ〔２、３−ｃ〕ピリジニル、１Ｈ−ピラゾロ〔３、４−ｂ〕ピリジン、１Ｈ−ピラゾロ〔３、４−ｃ〕ピリジン、１Ｈ−ピラゾロ〔４、３−ｂ〕ピリジン及び１Ｈ−ピラゾロ〔４、３−ｃ〕ピリジンからなる群から選択され、各々は場合により置換されている）であり、
Ｒ²は、水素又は低級アルキルであり、
Ｒ³は、水素又は低級アルキルであり、
Ｒ⁴は、水素又は低級アルキルであり、
Ｒ⁵は、水素、低級アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキル低級アルキル、アリールアラルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール低級アルキルであり、
Ｒ⁶は、水素又はアルキルであり、そして
ｎは、１〜３の整数である〕の化合物、並びに薬学的に許容されうるその塩及び／又は薬学的に許容されうるそのエステルに関する。

上記で定義したように、Ｒ^aのヘテロアリール基は、場合により置換され得る。ハロ、ヒドロキシ、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ、アルキルチオ、ＮＨ₂、ＮＨ−ＣＯＯ−低級アルキル、ＮＨ−ＣＯＯ−低級アルケニル、ＮＨ−ＳＯ₂−低級アルキル、ＳＯ₂ＮＨ₂、アリール、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリル−アルコキシ及びヘテロアリール−アルコキシからなる群から選択される１〜３個の置換基が考慮される。

式（Ｉ）の化合物は、不斉炭素原子を少なくとも２個有し、光学的に純粋な鏡像異性体の形態又はラセミ化合物として存在できる。本発明はこれらの形態の全てを包含する。式（Ｉ）の好ましい化合物は、式（Ｉａ）：

（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵及びｎは上記に示された意味を有する）の化合物、並びに薬学的に許容されうるその塩及び／又は薬学的に許容されうるそのエステルである。式（Ｉａ）の化合物は、シス並びにトランス化合物を包含する。式（Ｉ）の他の好ましい化合物は、式（Ｉｂ）：

（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵及びｎは上記に示された意味を有する）のシス化合物、並びに薬学的に許容されうるその塩及び／又は薬学的に許容されうるそのエステルである。式（Ｉ）の更に好ましい化合物は、式（Ｉｃ）：

（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵及びｎは上記に示された意味を有する）の化合物、並びに薬学的に許容されうるその塩及び／又は薬学的に許容されうるそのエステルである。式（Ｉｃ）の化合物は、シス並びにトランス化合物を包含する。

ｎが２である式（Ｉ）の化合物が好ましい。
また、Ｒ²、Ｒ³及び／又はＲ⁴が水素である式（Ｉ）の化合物も好ましい。
また、Ｒ⁴及びＲ⁵が両方とも水素である化合物並びにＲ⁴が水素であり、Ｒ⁵がシクロアルキル又はアルキル、詳しくはシクロプロピル又はイソブチルである化合物も好ましい。

Ｒ¹が−（ＣＨ₂） _mＣＯ−Ｒ^aである式（Ｉ）の化合物、詳しくは、ｍが０であり、そしてＲ^aが、インドリル、ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、Ｎ−オキソ−キノリニル、Ｎ−オキソ−イソキノリニル、ピラゾリル又はインダゾリルであり、各々が場合により置換されている、より詳しくは、場合により置換されているインドリル（とりわけ場合により置換されている２−インドリル及び５−インドリル）及びインダゾリルである化合物が好ましい。他の検討される、場合により置換されている２−インドリル化合物は、Ｒ^aが下記に示される式で表される化合物である。

（式中、Ｒは、下記に示される置換基から選択される。）

また、Ｒ¹が、ヘテロアリール、特に場合により置換されているインドリル又はインダゾリルである、式（Ｉ）の化合物も好ましい。

もう一つの実施態様において、本発明は、上記で定義した化合物であって、Ｒ¹が（ＣＲ′Ｒ″）_m−ＣＯ−Ｒ^aであり、ｍが０であり、そしてＲ^aが上記と同義であり、ここで、特に、Ｒ^aが、インドリル、ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、Ｎ−オキソ−キノリニル、Ｎ−オキソ−イソキノリニル、ピラゾリル、インダゾリル、キノキサリニル、ベンゾチアゾリル、ピロロピリジニル、ベンゾイミダゾチアゾリル又はインドリジニルであり、各々が場合によりハロ、ヒドロキシ、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ、アルキルチオ、ＮＨ₂、ＮＨ−ＣＯＯ−低級アルキル、ＮＨ−ＣＯＯ−低級アルケニル、ＮＨ−ＳＯ₂−低級アルキル、ＳＯ₂ＮＨ₂、アリール、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアルコキシ及びヘテロアリールアルコキシからなる群から選択される置換基１個以上で、好ましくは１又は２個で置換されている、化合物に関する。Ｒ^aが１Ｈ−インドール−２−イル、１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル、１Ｈ−インドール−５−イル、キノリン−２−イル、６−〔２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ〕−１Ｈ−インドール−２−イル、１−メチル−６−（２−ピリジン−２−イル−エトキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル又は１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−２−イルである化合物は、特に好ましい。Ｒ¹が、キノリン−８−イルである化合物もまた好ましい。

更に、Ｒ²が水素である、上記で定義した式（Ｉ）の化合物は好ましい。Ｒ³が水素である化合物もまた好ましい。加えて、Ｒ⁴が水素である化合物も好ましい。

本発明のもう一つの好ましい実施態様は、上記で定義した化合物であって、ここで、Ｒ⁵は、水素、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシカルボニル低級アルキル、低級アルキルチオ低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール低級アルキル又はアリール低級アルキル、好ましくは、水素、低級アルキル又はシクロアルキル、より好ましくは、水素、イソブチル又はシクロプロピルである、化合物に関する。

他の好ましい化合物は、Ｒ⁶が水素である化合物である。更に好ましい実施態様では、ｎは２である。

本発明の好ましい化合物は、
Ｎ−〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−（｛〔シアノ（シクロプロピル）メチル〕アミノ｝カルボニル）シクロヘキシル〕−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛〔（シアノメチル）アミノ〕カルボニル｝シクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−（｛（シアノ（シクロプロピル）メチル〕アミノ｝カルボニル）シクロヘキシル〕−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−（｛〔シアノ（シクロプロピル）メチル〕アミノ｝カルボニル）シクロヘキシル〕−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−（｛〔シアノ（シクロプロピル）メチル〕アミノ｝カルボニル）シクロヘキシル〕−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
５−クロロ−Ｎ−〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−（｛〔シアノ（シクロプロピル）メチル〕アミノ｝カルボニル）シクロヘキシル〕−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−（｛〔シアノ（シクロプロピル）メチル〕アミノ｝カルボニル）シクロヘキシル〕−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド、
６−（ベンジルオキシ）−Ｎ−〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−（｛〔シアノ（シクロプロピル）メチル〕アミノ｝カルボニル）シクロヘキシル〕−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−（｛〔シアノ（シクロプロピル）メチル〕アミノ｝カルボニル）シクロヘキシル〕−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−（｛〔シアノ（シクロプロピル）メチル〕アミノ｝カルボニル）シクロヘキシル〕−５−エチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
５−ブロモ−Ｎ−〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−（｛〔シアノ（シクロプロピル）メチル〕アミノ｝カルボニル）シクロヘキシル〕−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−（｛〔シアノ（シクロプロピル）メチル〕アミノ｝カルボニル）シクロヘキシル〕−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−（｛〔シアノ（シクロプロピル）メチル〕アミノ｝カルボニル）シクロヘキシル〕−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−（｛〔シアノ（シクロプロピル）メチル〕アミノ｝カルボニル）シクロヘキシル〕−５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−（｛〔シアノ（シクロプロピル）メチル〕アミノ｝カルボニル）シクロヘキシル〕−４，６−ジメトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛〔（シアノメチル）アミノ〕カルボニル｝シクロヘキシル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛〔（シアノメチル）アミノ〕カルボニル｝シクロヘキシル）−６−（メチルチオ）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−（｛〔シアノ（シクロプロピル）メチル〕アミノ｝カルボニル）シクロヘキシル〕−６−（メチルチオ）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
２−ブチル−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛〔（シアノメチル）アミノ〕カルボニル｝シクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
２−ブチル−Ｎ−〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−（｛〔シアノ（シクロプロピル）メチル〕アミノ｝カルボニル）シクロヘキシル〕−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−（｛〔シアノ（シクロプロピル）メチル〕アミノ｝カルボニル）シクロヘキシル〕−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
６−クロロ−Ｎ−〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−（｛〔シアノ（シクロプロピル）メチル〕アミノ｝カルボニル）シクロヘキシル〕−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−（｛〔シアノ（シクロプロピル）メチル〕アミノ｝カルボニル）シクロヘキシル〕−４，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛〔（シアノメチル）アミノ〕カルボニル｝シクロヘキシル）−６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
５−（アミノスルホニル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛〔（シアノメチル）アミノ〕カルボニル｝シクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
５−（アミノスルホニル）−Ｎ−〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−（｛〔シアノ（シクロプロピル）メチル〕アミノ｝カルボニル）シクロヘキシル〕−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−（｛〔シアノ（シクロプロピル）メチル〕アミノ｝カルボニル）シクロヘキシル〕−１−エチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛〔（シアノメチル）アミノ〕カルボニル｝シクロヘキシル）−１−エチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−（｛〔（Ｓ）−シアノ（シクロプロピル）メチル〕アミノ｝カルボニル）シクロヘキシル〕−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−（｛〔（Ｒ）−シアノ（シクロプロピル）メチル〕アミノ｝カルボニル）シクロヘキシル〕−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−（｛〔（１Ｓ）−１−シアノ−２−チエン−３−イルエチル〕アミノ｝カルボニル）シクロヘキシル〕−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−（｛〔（１Ｓ）−１−シアノ−２−チエン−３−イルエチル〕アミノ｝カルボニル）シクロヘキシル〕−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−（｛〔（Ｓ）−シアノ（シクロプロピル）メチル）アミノ｝カルボニル）シクロヘキシル〕−６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−（｛〔（１Ｓ）−１−シアノ−２−フェニルエチル〕アミノ｝カルボニル）シクロヘキシル〕−６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−（｛〔シアノ（シクロプロピル）メチル〕アミノ｝カルボニル）シクロヘキシル〕イソニコチンアミド
Ｎ−〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−（｛〔シアノ（シクロプロピル）メチル〕アミノ｝カルボニル）シクロヘキシル〕キノリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−（｛〔シアノ（シクロプロピル）メチル〕アミノ｝カルボニル）シクロヘキシル〕キノリン−３−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−（｛〔シアノ（シクロプロピル）メチル〕アミノ｝カルボニル）シクロヘキシル〕キノキサリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−（｛〔シアノ（シクロプロピル）メチル〕アミノ｝カルボニル）シクロヘキシル〕イソキノリン−７−カルボキサミド、
５−アミノ−Ｎ−〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−（｛〔シアノ（シクロプロピル）メチル〕アミノ｝カルボニル）シクロヘキシル〕−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−（｛〔シアノ（シクロプロピル）メチル〕アミノ｝カルボニル）シクロヘキシル〕キノリン−６−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−（｛〔（Ｓ）−シアノ（シクロプロピル）メチル〕アミノ｝カルボニル）シクロヘキシル〕キノリン−２−カルボキサミド １−オキシド、
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛〔（シアノメチル）アミノ〕カルボニル｝シクロヘキシル）キノリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−（｛〔（１Ｓ）−１−シアノ−２−フェニルエチル〕アミノ｝カルボニル）シクロヘキシル〕キノリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−（｛〔（１Ｓ）−１−シアノ−２−フェニルエチル〕アミノ｝カルボニル）シクロヘキシル〕キノリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−〔２−（｛〔（１Ｓ）−１−シアノ−２−（４−ニトロフェニル）エチル〕アミノ｝カルボニル）シクロヘキシル〕キノリン−２−カルボキサミド トリフルオロアセテート、
Ｎ−〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−（｛〔（１Ｓ）−１−シアノ−２−メチルプロピル〕アミノ｝カルボニル）シクロヘキシル〕−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
tert−ブチル２−（｛〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−（｛〔（Ｓ）−シアノ（シクロプロピル）メチル〕アミノ｝カルボニル）シクロヘキシル〕アミノ｝カルボニル）−１Ｈ−インドール−５−イルカルバメート、
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛〔（シアノメチル）アミノ〕カルボニル｝シクロヘキシル）−６−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−（｛〔（Ｓ）−シアノ（シクロプロピル）メチル〕アミノ｝カルボニル）シクロヘキシル〕−６−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−（｛〔（Ｓ）−シアノ（シクロプロピル）メチル〕アミノ｝カルボニル）シクロヘキシル〕−６−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−（｛〔（１Ｓ）−１−シアノ−３−メチルブチル〕アミノ｝カルボニル）シクロヘキシル〕−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−（｛〔（１Ｓ）−１−シアノエチル〕アミノ｝カルボニル）シクロヘキシル〕−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−（｛〔シアノ（シクロプロピル）メチル〕アミノ｝カルボニル）シクロヘキシル〕−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛〔（シアノメチル）アミノ〕カルボニル｝シクロヘキシル）−５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−（｛〔（１Ｒ）−１−シアノ−２−ヒドロキシエチル〕アミノ｝カルボニル）シクロヘキシル〕−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−（｛〔（Ｓ）−シアノ（シクロプロピル）メチル〕アミノ｝カルボニル）シクロヘキシル〕−５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛〔（１−シアノ−２−フェニルエチル）アミノ〕カルボニル｝シクロヘキシル）−６−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛〔（１−シアノ−２−フェニルエチル）アミノ〕カルボニル｝シクロヘキシル）−６−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−（｛〔（１Ｓ）−１−シアノ−３−メチルブチル〕アミノ｝カルボニル）シクロヘキシル〕−６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−（｛〔（１Ｓ）−１−シアノ−２−フェニルエチル〕アミノ｝カルボニル）シクロヘキシル〕−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛〔（シアノメチル）アミノ〕カルボニル｝シクロヘキシル）−６−〔２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ〕−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛〔（シアノメチル）アミノ〕カルボニル｝シクロヘキシル）−１−メチル−６−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）−ｌＨ−インドール−２−カルボキサミド、
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛〔（シアノメチル）アミノ〕カルボニル｝シクロヘキシル）−６−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
アリル２−（｛〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−（｛〔シアノ（シクロプロピル）メチル〕アミノ｝カルボニル）シクロヘキシル〕アミノ｝カルボニル）−１Ｈ−インドール−６−イルカルバメート、
アリル２−（｛〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−（｛〔（Ｓ）−シアノ（シクロプロピル）メチル〕アミノ｝カルボニル）シクロヘキシル〕アミノ｝カルボニル）−１Ｈ−インドール−６−イルカルバメート、
Ｎ−〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−（｛〔（Ｓ）−シアノ（シクロプロピル）メチル〕アミノ｝カルボニル）シクロヘキシル〕−４，６−ジメトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−〔シアノ（シクロプロピル）メチル〕−２−〔（１Ｈ−インドール−１−イルアセチル）アミノ〕シクロヘキサンカルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−（｛〔（Ｓ）−シアノ（シクロプロピル）メチル〕アミノ｝カルボニル）シクロヘキシル〕キノリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛〔（シアノメチル）アミノ〕カルボニル｝シクロヘキシル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−（｛〔（Ｓ）−シアノ（シクロプロピル）メチル〕アミノ｝カルボニル）シクロヘキシル〕−６−〔（メチルスルホニル）アミノ〕−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−（｛〔（１Ｓ）−１−シアノ−３−（メチルチオ）プロピル〕アミノ｝カルボニル）シクロヘキシル〕−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−（｛〔（１Ｓ）−１−シアノ−３−メチルブチル〕アミノ｝カルボニル）シクロヘキシル〕−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−（｛〔（１Ｒ）−１−シアノ−２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル〕アミノ｝カルボニル）シクロヘキシル〕−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−（｛〔（１Ｒ，２Ｒ）−１−シアノ−２−ヒドロキシプロピル〕アミノ｝カルボニル）シクロヘキシル〕−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
tert−ブチル（３Ｓ）−３−シアノ−３−｛〔（（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛〔（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル〕アミノ｝シクロヘキシル）カルボニル〕アミノ｝プロパノエート、
Ｎ−〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−（｛〔（１Ｓ）−１−シアノブチル〕アミノ｝カルボニル）シクロヘキシル〕−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
tert−ブチル（４Ｓ）−４−シアノ−４−｛〔（（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛〔（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル〕アミノ｝シクロヘキシル）カルボニル〕アミノ｝ブタノエート、
Ｎ−〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−（｛〔（１Ｓ）−１−シアノ−３−メチルブチル〕アミノ｝カルボニル）シクロヘキシル〕−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
Ｎ−（シアノメチル）−２−（キノリン−８−イルアミノ）シクロヘキサンカルボキサミド、
ベンゾチアゾール−６−カルボン酸〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−（１−（Ｓ）−シアノ−３−メチル−ブチルカルバモイル）−シクロヘキシル〕−アミド
１−メチル−６−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−（１−（Ｓ，Ｒ）−シアノ−３−メチル−ブチルカルバモイル）−シクロヘキシル〕−アミド
１−メチル−６−（２−ピリジン−２−イル−エトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−（１−（Ｓ）−シアノ−３−メチル−ブチルカルバモイル）−シクロヘキシル〕−アミド
１−メチル−６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−（１−（Ｓ，Ｒ）−シアノ−３−メチル−ブチルカルバモイル）−シクロヘキシル〕−アミド
６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−カルボン酸〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−（シアノメチル−カルバモイル）−シクロヘキシル〕−アミド
ベンゾ〔ｄ〕イミダゾ〔２，１−ｂ〕チアゾール−２−カルボン酸〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−（１−（Ｓ）−シアノ−３−メチル−ブチルカルバモイル）−シクロヘキシル〕−アミド
インドリジン−２−カルボン酸〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−（１−（Ｓ）−シアノ−３−メチル−ブチルカルバモイル）−シクロヘキシル〕−アミド
６−メチル−インドリジン−２−カルボン酸〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−（１−（Ｓ）−シアノ−３−メチル−ブチルカルバモイル）−シクロヘキシル〕−アミド、及び
１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−（１−（Ｓ）−シアノ−３−メチル−ブチルカルバモイル）−シクロヘキシル〕−アミドからなる群より選択される化合物である。

本発明の特に好ましい化合物は、
Ｎ−〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−（｛〔（１Ｓ）−１−シアノ−３−メチルブチル〕アミノ｝カルボニル）シクロヘキシル〕−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛〔（シアノメチル）アミノ〕カルボニル｝シクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−（｛〔シアノ（シクロプロピル）メチル〕アミノ｝カルボニル）シクロヘキシル〕−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−（｛〔シアノ（シクロプロピル）メチル〕アミノ｝カルボニル）シクロヘキシル〕−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−（｛〔（Ｓ）−シアノ（シクロプロピル）メチル〕アミノ｝カルボニル）シクロヘキシル〕−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−（｛〔シアノ（シクロプロピル）メチル〕アミノ｝カルボニル）シクロヘキシル〕キノリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛〔（シアノメチル）アミノ〕カルボニル｝シクロヘキシル）−６−〔２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ〕−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
１−メチル−６−（２−ピリジン−２−イル−エトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−（１−（Ｓ）−シアノ−３−メチル−ブチルカルバモイル）−シクロヘキシル〕−アミド、及び
１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−（１−（Ｓ）−シアノ−３−メチル−ブチルカルバモイル）−シクロヘキシル〕−アミドからなる群より選択される化合物である。

本発明は、また、骨粗鬆症、骨関節症、リュウマチ様関節炎、腫瘍転移、糸球体腎炎、アテローマ性動脈硬化、心筋梗塞、狭心症、不安定狭心症、発作、血小板破裂、一過性虚血発作、一過性黒内障、末端動脈閉塞疾患、血管形成術及びステント設置後の再狭窄、腹部大動脈瘤形成、炎症、自己免疫性疾患、マラリア、眼底組織細胞変性、並びに呼吸疾患などのシステインプロテアーゼ、特にカテプシンＫに関連する疾患の治療及び／又は予防のための上記で定義した式（Ｉ）の化合物の使用に関する。好ましい実施態様において、本発明は、骨粗鬆症、腫瘍転移、不安定狭心症又は血小板破裂の治療及び／又は予防のための上記で定義した化合物の使用に関する。

更に本発明は、治療上活性な物質として使用するための、特に、骨粗鬆症、骨関節症、リュウマチ様関節炎、腫瘍転移、糸球体腎炎、アテローマ性動脈硬化、心筋梗塞、狭心症、不安定狭心症、発作、血小板破裂、一過性虚血発作、一過性黒内障、末端動脈閉塞疾患、血管形成術及びステント設置後の再狭窄、腹部大動脈瘤形成、炎症、自己免疫性疾患、マラリア、眼底組織細胞変性、並びに呼吸疾患などのシステインプロテアーゼ、特にカテプシンＫに関連する疾患の治療及び／又は予防のための治療上活性な物質として使用するための上記で定義した化合物に関する。好ましい実施態様では、本発明は、特に、骨粗鬆症、腫瘍転移、不安定狭心症又は血小板破裂の治療及び／又は予防のための治療上活性な物質として使用するための上記で定義した化合物に関する。

また本発明は、上記で定義した化合物と薬学的に許容されうる担体及び／又は佐剤とを含む医薬組成物、特に、骨粗鬆症、骨関節症、リュウマチ様関節炎、腫瘍転移、糸球体腎炎、アテローマ性動脈硬化、心筋梗塞、狭心症、不安定狭心症、発作、血小板破裂、一過性虚血発作、一過性黒内障、末端動脈閉塞疾患、血管形成術及びステント設置後の再狭窄、腹部大動脈瘤形成、炎症、自己免疫性疾患、マラリア、眼底組織細胞変性、並びに呼吸疾患などのシステインプロテアーゼ、特にカテプシンＫに関連する疾患の治療及び／又は予防のための上記で定義した化合物と薬学的に許容されうる担体及び／又は佐剤とを含む医薬組成物に関する。好ましい実施態様では、本発明は、骨粗鬆症、腫瘍転移、不安定狭心症又は血小板破裂の治療及び／又は予防のための上記で定義した化合物と薬学的に許容されうる担体及び／又は佐剤とを含む医薬組成物に関する。

本発明の更なる実施態様は、骨粗鬆症、骨関節症、リュウマチ様関節炎、腫瘍転移、糸球体腎炎、アテローマ性動脈硬化、心筋梗塞、狭心症、不安定狭心症、発作、血小板破裂、一過性虚血発作、一過性黒内障、末端動脈閉塞疾患、血管形成術及びステント設置後の再狭窄、腹部大動脈瘤形成、炎症、自己免疫性疾患、マラリア、眼底組織細胞変性、並びに呼吸疾患などのシステインプロテアーゼ、特にカテプシンＫに関連する疾患の治療及び／又は予防のための医薬の調製のための上記で定義した化合物の使用に言及する。好ましい実施態様において、本発明は、骨粗鬆症、腫瘍転移、不安定狭心症又は血小板破裂の治療及び／又は予防のための医薬の調製のための上記で定義した化合物の使用に関する。そのような医薬は、上記で定義した化合物を含む。

本発明の追加の実施態様は、骨粗鬆症、骨関節症、リュウマチ様関節炎、腫瘍転移、糸球体腎炎、アテローマ性動脈硬化、心筋梗塞、狭心症、不安定狭心症、発作、血小板破裂、一過性虚血発作、一過性黒内障、末端動脈閉塞疾患、血管形成術及びステント設置後の再狭窄、腹部大動脈瘤形成、炎症、自己免疫性疾患、マラリア、眼底組織細胞変性、並びに呼吸疾患などのシステインプロテアーゼ、特にカテプシンＫに関連する疾患を治療及び／又は予防する方法であって、上記で定義した化合物をヒト又は動物に投与することを含む方法に関する。本発明の好ましい実施態様は、骨粗鬆症、腫瘍転移、不安定狭心症及又は血小板破裂を治療及び／又は予防する方法であって、上記で定義した化合物をヒト又は動物に投与することを含む方法に関する。

本発明は、更に、一般式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって、
ａ）式（ＩＩ）：

の化合物を、式（ＩＩＩ）：

の化合物と反応させること（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶及びｎは上記と同義である）、あるいは
ｂ）式（ＩＶ）：

の化合物を、式（Ｖ）又は（ＶＩ）：

の化合物と反応させること（式中、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ^a及びｎは上記と同義である）、あるいは
ｃ）式（ＸＩ）：

（式中、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶及びｎは上記と同義である）の化合物を脱水剤で処理することを含む方法に関する。

本発明は、更に、一般式（I）の化合物を調製する方法であって、式（ＶＩＩ）（ここで、Ｒは、例えばアルキル基である）で示されるエステルを式（ＶＩＩＩ）の化合物Ｒ²ＣＯ₂Ｈと反応させることにより、式（ＩＸ）の化合物を得、これを加水分解し、式（Ｘ）の化合物で処理し、式（ＸＩ）で示されるアミドを得、次にこれを脱水剤での処理により式（Ｉ）の化合物に変換することを含む方法に関する。代表的な脱水剤には、無水トリフルオロ酢酸、Burgess試薬、ＴｓＣｌ、ＳＯＣｌ₂、ＣＯＣｌ₂、Ｐ₂Ｏ₅及びＰＯＣｌ₃が挙げられるが、これらに限定されない。

上記式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶及びｎは上記に示された意味を有する。

本発明は、また、上記の方法であって、薬学的に許容されうる塩及び／又は薬学的に許容されうるエステルの調製を含む方法に関する。エステル及び／又は塩の形成は、例えば式（Ｉ）の化合物を用いるか、又は対応する出発物質を用いて方法の異なる段階で実施できる。

式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物との反応は、当業者に既知の方法により実施できる。反応は、化合物（ＩＩ）、化合物（ＩＩＩ）、ＴＰＴＵ（Ｏ−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１−ピリジル）−Ｎ、Ｎ、Ｎ′、Ｎ′−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート）及びＨｕｅｎｉｇｓ塩基（Ｎ−エチルジイソプロピルアミン）をＭｅＣＮに溶解し、混合物を室温で６〜１６時間撹拌することにより都合よく実施できる。反応混合物を濃縮し、生成物を当業者に既知の方法、例えば、抽出及びカラムクロマトグラフィーにより得ることができる。あるいはまた、式（ＩＩ）の化合物をＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解し、Ｎ−メチルモルホリン、ＨＯＢＴ及びＥＤＣＩの存在下、式（ＩＩＩ）の化合物と室温で６〜１６時間反応させることもできる。生成物はそれ自体既知の方法、例えば、抽出及びＨＰＬＣにより単離できる。

式（ＩＶ）の化合物と式（Ｖ）又は（ＶＩ）の化合物との反応は、ＣＨ₂Ｃｌ₂中の化合物（ＩＶ）の溶液を調製し、ＣＨ₂Ｃｌ₂中の化合物（Ｖ）又は（ＶＩ）の溶液を加えることにより都合よく実施される。この混合物に、トリエチルアミンを加え、室温で６〜１６時間振とうした後、ギ酸を加える。生成物はそれ自体既知の方法、例えば、溶媒の蒸発及びＨＰＬＣにより単離及び精製できる。

式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容されうる塩及び／又は薬学的に許容されうるエステルを調製するために、式（Ｉ）の化合物から出発して対応するエステル及び／又は塩を調製することが可能である。また、初期の段階でエステル及び／又は塩を形成すること、例えば対応する出発物質の対応する塩及び／又はエステルを形成することも可能である。上記で定義した薬学的に許容されうる塩及び／又は薬学的に許容されうるエステルの調製方法は、当該技術において既知である。

式（ＩＩ）の化合物は、当業者に既知の方法で調製される。都合のよいことに、対応するアミノ酸は、実施例に記載の方法と同様にして所望の置換基Ｒ¹と結合している。得られる化合物（ＩＩ）は、それ自体既知の方法、例えば、抽出及び溶媒の蒸発により単離される。

式（ＩＩＩ）の化合物は、ＣＨ₂Ｃｌ₂中の対応するアルデヒドの溶液をＨ₂Ｏ及びＭｅＯＨ中のＮＨ₄Ｃｌ及びＮａＣＮの溶液に０℃で加えることにより、都合よく得ることができる。混合物を撹拌し、室温に温める。ＮＨ₃溶液を加え、そして反応の終了後、得られる式（ＩＩＩ）の化合物を、当業者に既知の方法、例えば抽出により単離及び精製する。対応する塩酸塩をそれ自体既知の方法により調製できる。

式（ＩＩＩ）のキラル化合物は、重炭酸アンモニウムを混合無水物（適切なｔ−ＢＯＣ保護アミノ酸及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナートから調製）に１５℃で加えることにより、都合よく得ることができる。反応混合物を室温で１〜５時間撹拌する。反応の終了後、得られるｔ−ＢＯＣ保護アミノ酸アミドを、当業者に既知の方法、例えば抽出により単離及び精製する。Ｂｏｃ保護アミノ酸アミド及びトリエチルアミンを、ＴＨＦ及びトリフルオロ酢酸無水物に０℃で溶解する。混合物を−１０℃で２時間撹拌する。得られる中間生成物を、例えば溶媒の蒸発及びフラッシュクロマトグラフィーにより単離及び精製した後、ｔ−ＢＯＣ保護基を酢酸中のＨＣｌで開裂して、式（ＩＩＩ）の所望の化合物を得ることができる。

式（ＩＶ）の化合物は、対応するｔ−ＢＯＣ保護アミノ酸を上記と同様の方法により式（ＩＩＩ）の化合物と反応させることにより、都合よく得ることができる。得られる中間生成物を、例えば溶媒の蒸発及びフラッシュクロマトグラフィーにより単離及び精製した後、ｔ−ＢＯＣ保護基をトリフルオロ酢酸で開裂して、式（ＩＶ）の所望の化合物をトリフルオロ酢酸と一緒に得ることができる。

式（Ｖ）及び（ＶＩ）の化合物は、市販されているか、又は当該技術に既知の方法により得られる。

本発明は、上記の方法のうちの１つにより調製される式（Ｉ）の全ての化合物に関する。

カテプシンＫ、Ｓ、Ｌ及びＢに対する化合物の阻害活性を、９６ウェル不透明白色ポリスチレンプレート（Costar）中、室温で試験した。カテプシンＫ阻害活性を下記のように試験した。

１％ＤＭＳＯ含有５mMリン酸ナトリウム、ＮａＣｌ １５mM pH７．４で希釈した阻害剤（最終濃度：１０〜０．０００１μM）５μlを、アッセイ緩衝液（５mL ＥＤＴＡ及び２０mMシステイン含有１００mM酢酸ナトリウム pH５．５）で希釈したヒト組換え型カテプシンＫ（最終濃度：１nm）３５μlと共に１０分間プレインキュベートした。アッセイ緩衝液で希釈した発蛍光性物質Ｚ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−ＭＣＡ（最終濃度：５μM）１０μlを加えた後、蛍光の増加（励起３９０nm、発光４６０nm）を４５秒毎に７．５分間測定した。初期速度（ＲＦＵ／分）は、１１個の読取点を直線的に適合させて導き出した。

カテプシンＢ阻害活性を、ヒト肝臓カテプシンＢ（Calbiochem）を最終濃度１nmで使用して、カテプシンＫ阻害活性と同じ条件下でアッセイした。

カテプシンＬ阻害活性を、ヒト肝臓カテプシンＬ（Calbiochem）を最終濃度３nmで使用して、カテプシンＫ阻害活性と同じ条件下でアッセイした。

カテプシンＳ阻害活性を、緩衝液が１００mMリン酸カリウム、５mM ＥＤＴＡ、５mM ＤＴＴ（用時添加）、０．０１％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００、ｐＨ６．５であり、発蛍光性物質がＺ−Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−ＭＣＡ（Bachem）（最終濃度：２０μM）である以外は、カテプシンＫ阻害活性と同様にしてアッセイした。ヒト組換え型カテプシンＳ（Wiederandersら、Eur. J. Biochem. １９９７，２５０，７４５−７５０）を最終濃度０．５ｎＭで使用した。

実施例１、２、４、５及び１１に示す化合物についてのカテプシンＫの阻害データは下記のとおりである。結果を、酵素活性を５０％阻害するインヒビターの濃度を意味するＩＣ₅₀値で示す。ＩＣ₅₀値は、ロジックログプロットによる線形回帰曲線から決定する。

選択された化合物は、人類以外の霊長類の骨吸収モデルにおいて効果的であることが判明した（G.B.Stoup et al., Journal of Bone and Mineral Research, Vol.16,Number 10, 2001(1739-1746)）。請求項に係る化合物でのカニクイザルの治療は、結果として、未治療対照と比較して骨吸収の血清マーカー（ＮＴｘ及びＣＴｘ）での大幅な減少となった。

インビボで親化合物に再変換できる誘導体を提供するために、本発明の一般式（Ｉ）の化合物の官能基を誘導体化してもよいことが理解される。

前述したように、式（Ｉ）の化合物を含有する薬剤も、そのような薬剤の製造方法であって、式（Ｉ）の化合物１個以上と、所望であれば他の治療上重要な物質１つ以上とを、ガレヌス製剤にすることを含む方法と同様に、本発明の目的である。

医薬組成物は、例えば錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬若しくは軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳濁剤又は懸濁剤の形態で経口投与してもよい。投与は、例えば坐剤を使用して直腸的に；例えば軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤又は液剤を使用して局部的又は経皮的に；例えば注射用液剤を使用して非経口的、例えば静脈内、筋肉内、皮下、脊髄内又は経皮的に実施することもできる。更に、投与は舌下的、又は眼科調製物として、又はエアゾールとして、例えばスプレーの形態で実施できる。

錠剤、コーティング錠、糖衣錠又は硬ゼラチンカプセル剤の調製のため、本発明の化合物を薬学的に不活性な無機又は有機賦形剤と混合してもよい。錠剤、糖衣錠又は硬ゼラチンカプセル剤に適切な賦形剤の例には、乳糖、トウモロコシデンプン若しくはその誘導体、タルク又はステアリン酸若しくはその塩が含まれる。

軟ゼラチンカプセル剤に使用される適切な賦形剤には、例えば、植物油、蝋、脂肪、半固体又は液体ポリオール等が含まれるが、活性成分の性質に応じて、軟ゼラチンカプセル剤に賦形剤が全く必要ない場合もある。

液剤及びシロップ剤の調製のため、使用してよい賦形剤には、例えば水、ポリオール、サッカロース、転化糖及びグルコースが含まれる。

注射用液剤のため、使用してよい賦形剤には、例えば水、アルコール、ポリオール、グリセリン及び植物油が含まれる。

坐剤及び局部又は経皮適用のため、使用してよい賦形剤には、例えば天然若しくは硬化油、蝋、脂肪及び半固体若しくは液体ポリオールが含まれる。

医薬組成物は、また、防腐剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色剤、着臭剤、浸透圧を変える塩、緩衝剤、被膜剤又は酸化防止剤を含んでよい。前述のように、これらも他の治療上有用な薬剤を含んでよい。

製剤の製造に使用される全ての佐剤が非毒性であることが、前提条件である。

静脈内、筋肉内、又は経口投与が、好ましい使用形態である。式（Ｉ）の化合物が有効量として投与される用量は、特定の活性成分の性質、患者の年齢及び要件並びに投与方法によって決まる。一般的に、１日当たり約１〜１０００mg、好ましくは５〜５００mgの１日量が考慮される。

下記の実施例は、本発明の好ましい実施態様を説明するが、本発明の範囲を制限することを意図しない。

対応する出発物質は、市販されているか、又は当該技術に既知の方法（例えば、 ＤＥ ２６ ２４ ２９０； ＷＯ ９８／０３５４； Chem. Pharm. Bull., ３８（２）， ３５０−３５４ （１９９０）， Chiral Synthon Obtained with Pig Liver Esterase: Introduction of Chiral Centers into Cyclohexene Skeleton; J. Chem. Soc. Perkin Trans., １， １４１１−１４１５ （１９９４）， Asymmetric Synthesis of （−）−（１Ｒ，２Ｓ）-Cispentacin and Related cis- and trans-2-Amino Cyclopentane- and Cyclohexane-1-carboxylic Acids）により得ることができるか、又は前述の方法と類似の方法により得ることができる。

略語/頭字語
Burgess Reagent （メトキシカルボニルスルファモイル）トリエチル水酸化
アンモニウム、分子内塩
ＤＣＭ、ＣＨ₂Ｃ１₂ ジクロロメタン
ＤＩＣ ２−ジメチルアミノイソプロピルクロリド塩酸塩
ＤＩＰＥＡ Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＥＤＣＩ １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−
エチルカルボジイミド塩酸塩
ＨＯＢＴ １−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
ＭＥＯＨ メタノール
ＮＭＭ Ｎ−メチルモルホリン
ＮＭＰ １−メチル−２−ピロリジノン
ＴＢＳ tert−ブチルジメチルシリル保護基
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン

実施例１（方法Ａ）
Ｎ−〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−（｛〔シアノ（シクロプロピル）メチル〕アミノ｝カルボニル）シクロヘキシル〕−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドの合成

ＤＭＦ８mLに溶かしたエチル（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキサンカルボキシラートＨＢｒ塩３００mg（１．１９mmol）（Xu, Daquiang et al., Tetrahedron : Asymmetry (1988), 9(10)1635）に、インドール−２−カルボン酸１９２mg（１．１９mmol）、ＥＤＣＩ２２８mg（１．１９mmol）、ＨＯＢＴ１６１mg（１．１９mmol）およびＮ−メチルモルホリン０．４５８mL（４．１６mmol）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、酢酸エチルおよび水の間で分別し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮して、エチル（１Ｒ，２Ｓ）−２〔（１Ｈ−インドール−２−イルカルボニル）アミノ〕シクロヘキサン−カルボキシラートを得た。

粗反応混合物をメタノール８mLに溶かし、水２mLに溶かした水酸化リチウム１１０mg（２．６２mmol）を加えた。反応混合物を一晩撹拌し、ジクロロメタンおよび１ＮＨＣｌの間で分別し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮して、（１Ｒ，２Ｓ）−２〔（１Ｈ−インドール−２−イルカルボニル）アミノ〕シクロヘキサンカルボン酸〔遊離体１〕２２０mgを得た。
¹ＨＮＭＲによる純度（２工程をかけて６６％）

ＤＭＦ２mLに溶かした上記酸１１０mg（０．３８mmol）に、Ｒ，Ｓ−アミノ（シクロプロピル）アセトニトリル〔遊離体２〕５０mg（０．３８mmol）、ＥＤＣＩ７３mg（０．３８mmol）、ＨＯＢＴ５１mg（０．３８mmol）およびＮ−メチルモルホリン０．１４６mL（１．３３mmol）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、酢酸エチルおよび水の間で分別し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。ジクロロメタン中１０％アセトンで溶出するカラムクロマトグラフィーに付して、標題化合物Ｎ−〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−（｛〔シアノ（シクロプロピル）メチル〕アミノ｝カルボニル）シクロヘキシル〕−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド６７mgを得た。ＨＰＬＣにより純度９３％（４８％）

実施例２（方法Ｂ−１）
Ｎ−〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−（｛〔（１Ｓ）−１−シアノ−２−フェニルエチル〕アミノ｝カルボニル）シクロヘキシル〕キノリン−２−カルボキサミドの合成

ＤＭＦ５mlに溶かしたエチル（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキサンカルボキシラートＨＢｒ塩１９０mg（０．７５mmol）に、キナルジン酸１４０mg（０．８０mmol）、ＥＤＣＩ１５２mg（０．７９mmol）、ＨＯＢＴ１０８mg（０．８０mmol）およびＮ−メチルモルホリン０．２６ml（２．３７mmol）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、酢酸エチルおよび水の間で分別し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮して、エチル（１Ｒ，２Ｓ）−２〔（１Ｈ−キノ−２−イルカルボニル）アミノ〕シクロヘキサンカルボキシラート（粗製物）２９０mgを得た。

上記粗反応物質をＴＨＦ８mlに溶かし、水２mlに溶かした水酸化リチウム１２０mg（２．８６mmol）を加えた。反応混合物を６０℃に加熱し、一晩撹拌し、ジクロロメタンおよび１ＮＨＣｌの間で分別し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮して、（１Ｒ，２Ｓ）−２−〔（１Ｈ−キノ−２−イルカルボニル）アミノ〕シクロヘキサンカルボン酸〔遊離体１〕２６０mgを得た。

ＤＭＦ５mlに溶かした上記酸２６０mg（０．８７mmol）に、Ｌ−フェニルアラニンアミド〔遊離体２〕１４０mg（０．８５mmol）、ＨＯＢＴ１２０mg（０．８８mmol）、ＥＤＣＩ１７０mg（０．８８mmol）およびＮ−メチルモルホリン０．３４ml（３．０６mmol）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、酢酸エチルおよび水の間で分別し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮して、粗生成物３８８mgを白色固体として得た。

上記粗反応物質３８８mg（０．８７mmol）のジクロロメタン（１０ml）溶液に、バーゲス試薬２１０mg（０．８８mmol）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。ジクロロメタンを除いた後、残渣をＭｅＯＨ２mlに溶かし、分取薄層クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル１：１）で精製して、生成物８８mg（０．２１mmol）、収率２７．５％を白色泡状物として得た。

実施例３（方法Ｂ−２）
Ｎ−〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−（｛〔シアノ（シクロプロピル）メチル〕アミノ｝カルボニル）シクロヘキシル〕−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドの合成

この実施例は、エチル シス−２−アミノ−１−シクロヘキサンカルボキシラートおよび（Ｓ）−シクロプロピルグリシンアミド、または別の方法としてエチル シス−２−アミノ−１−シクロヘキサンカルボキシラートおよび（Ｓ）−シクロプロピルグリシンニトリルから出発して、Ｎ−〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−（｛〔（Ｓ）−シアノ（シクロプロピル）メチル〕アミノ｝カルボニル）シクロヘキシル〕−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドの調製を説明する。

エチル シス−２−アミノ−１−シクロヘキサンカルボキシラートＨＢｒ塩（９．０３ｇ，３５．８mmol）、１−メチル−インドール−２−カルボン酸（６．１８ｇ，３５．３mmol）、ＨＯＢＴ（５．４５ｇ，４０．３mmol）およびＥＤＣＩ^＊ＨＣｌ（７．４５ｇ，３８．９mmol）の無水ＤＭＦ７０mLの０℃溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（７．８mL，７１mmol）を加えた。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物を氷浴中で冷却し、水１４０mLで処理した。生じた黄色懸濁液に酢酸エチル１４０mLを加え、固体が溶けるまで撹拌した。追加の酢酸エチル１４０mLを加え、有機層を分離した。有機層を０．５Ｍ ＨＣｌ２８０mLずつ２回および食塩水２８０mLで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗黄色固体を得た。カラムクロマトグラフィー（３０：７０、酢酸エチル：ヘキサン）により精製して、生成物１０．９ｇを淡緑色色調の固体として得た。収率：９０％、ＭＳ：３２９（Ｍ＋Ｈ⁺）、融点＝９８．１〜９９．０℃

エステル（１０．９ｇ、３１．８mmol）のＴＨＦ１００mLの０℃溶液に、水酸化リチウム水和物（５．２９ｇ，１２６mmol）の水１００mLの溶液を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで、１ＭＨＣｌ溶液１５０mLを含むフラスコ中にゆっくり注ぎ、生じた懸濁液を酢酸エチル２００mLで抽出した。有機層を分離し、食塩水２００mLで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、生成物９．４９ｇを白色固体として得た。収率：１００％、ＭＳ：３０１（Ｍ＋Ｈ⁺）、融点＝１９６．０〜１９８．９℃

カルボン酸〔遊離体１〕（１０．２３ｇ，３４．１mmol）、（Ｓ）−シクロプロピルグリシンアミド〔遊離体２〕（４．０８ｇ，３５．７mmol）、ＨＯＢＴ（６．９０ｇ，５１．１mmol）およびＥＤＣＩ ＨＣｌ（９．７９ｇ，５１．１mmol）の無水ＤＭＦ６０mLの０℃溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（３．７mL，３７mmol）を加えた。反応混合物を室温に温め、２４時間撹拌した。反応混合物を氷浴中で冷却し、水１００mLで処理した。懸濁液を１時間撹拌した。沈殿物をろ過し、多量の１Ｍ ＨＣｌで、次いで多量の水で洗浄した。沈殿物を真空中で乾燥して、粗オフホワイト固体を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０：７０、酢酸エチル：ヘキサン）により精製して、アミド２．００ｇを白色固体として得た。収率：８４％、ＭＳ：３９７（Ｍ＋Ｈ⁺）、融点＝２４２．５〜２４５．６℃

アミド（１０．０ｇ、２５．２mmol）および無水ピリジン（２００mL）の０℃溶液に、無水トリフルオロ酢酸（５．３４ml、３７．８mmol）を滴加した。反応混合物を０℃で１５分間撹拌し、次いで、１ＭＨＣｌ水溶液２５０mLをゆっくり加えた。酢酸エチル（２００mL）を加え、水性層を捨てた。酢酸エチル２００mLをさらに加え、有機層を１ＭＨＣｌ水溶液で水性層が酸性になるまで洗浄した。次いで、有機層を水で３回ずつおよび食塩水で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、粗固体９．８０ｇを得た。カラムクロマトグラフィー（３０：７０、酢酸エチル：ヘキサン）による初期の精製によって、生成物（５．６８ｇ、５９％）をオフホワイト固体として得た。再結晶（８３：１７、ジエチルエーテル：クロロホルム）によって生成物４．６３ｇを白色固体として得た。収率：４８％、ＭＳ：３７９（Ｍ＋Ｈ⁺）、融点＝１６６．０〜１６８．５℃

別の方法による合成

カルボン酸〔遊離体１〕（５１４mg，１．７１mmol）、（Ｓ）−シクロプロピルグリシンニトリル〔遊離体２〕（３００mg，２．２６mmol）、ＨＯＢＴ（２５５mg，１．８９mmol）およびＥＤＣＩ塩酸塩（３６６mg，１．９１mmol）の無水ＤＭＦ（８．０mL）溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（０．８０mL，７．３mmol）を加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌し、次いで、水４０mLを加え、酢酸エチル４０mLで抽出した。有機層を１ＮＨＣｌ４０mLずつ２回および食塩水４０mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗白色泡状物を得た。カラムクロマトグラフィー（４０〜５０：６０〜５０、酢酸エチル：ヘキサン）により精製して、生成物（３４１mg、５３％）を白色固体として、ジアストテレオマーの８３：１７（¹ＨＮＭＲ分光分析により測定されたグリシン立体中心におけるＳ：Ｒ比）の混合物として得た。

（Ｓ）−シクロプロピルグリシンアミド〔遊離体２〕の合成

塩化チオニル（７．６mL，１０４mmol）の無水メタノール（７５０mL）の０℃溶液に、（Ｓ）−シクロプロピルグリシン（１０．０ｇ，８６．９mmol、イーストマンケミカル社、キングスポート、ＴＮ）を加えた。反応混合物を室温に温め、次いで４時間還流し、次いで室温に冷却し、真空中で濃縮して粗固体を得た。その固体をアセトンで洗浄して、生成物８．９４ｇを白色固体として得た。収率：６２％、ＭＳ：１３０（Ｍ＋Ｈ⁺）、融点＝１３４．０〜１３５．９℃

容器中で、アンモニアのメタノール（１００mL，７Ｍ）の０℃溶液に、（Ｓ）−シクロプロピルグリシンエチルエステルＨＣｌ（５．０４ｇ，３０．４mmol）を加えた。その容器を密封し、７０℃の油浴中に２日間置いた。反応混合物を室温に冷却し、懸濁液が形成されるまで濃縮した。懸濁液をろ過し、集めた固体をメタノール：アセトン（１：１）で洗浄した。同様の方法で、母液から固体の別の生成物を得、合わせた固体を乾燥して、生成物３．５２ｇを白色紛末として得た。収率：１００％、ＭＳ：１１５（Ｍ＋Ｈ⁺）、融点＝２２５．０〜２３１．０℃、〔α〕_D ²⁵＝＋６３．０（１．００，１ＭＨＣｌ）

（Ｓ）−シクロプロピルグリシンニトリルの合成

シクロプロピルカルボキシアルデヒド（１０．２７ｇ，１４６．５mmol）の無水塩化メチレン５００mL溶液に、（Ｒ）−フェニルグリシノール（２０．０６ｇ，１４６．２mmol）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、ドライアイス／アセトン浴を用いて−２６℃に冷却した。トリメチルシリルシアニド（３９．０mL，２９２mmol）を、反応温度を−２３℃により低く維持しながらシリンジによってゆっくり加えた。反応混合物を室温に温め、一晩撹拌した。メタノール１００mLおよび１ＭＨＣｌ５０mLを加え、反応混合物を１時間撹拌した。反応混合物を１Ｍ水酸化ナトリウム１５０mLで中和し、有機層を分離し、水４００mLで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、黄色液体を得た。生成物を、塩化メチレン中の遊離アミンをエーテル中の１ＭＨＣｌで処理することによって一塩酸塩として単離して、白色固体３４．２４ｇを、ジアステレオマーの８３：１７（¹ＨＮＭＲ分光分析により測定されたグリシン立体中心におけるＳ：Ｒ比）の混合物として得た。収率：９３％、ＭＳ：２１７（Ｍ＋Ｈ⁺）、融点＝１０６．０〜１０８．１℃

グリシノールアダクト（５．００ｇ，１９．８mmol）のメタノール７０mLおよび塩化メチレン３５mLの０℃溶液に、四酢酸鉛（９．１５ｇ，２０．６mmol）を１分間にわたって滴加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、生じた懸濁液をセライトパッドを通してろ過した。集めた固体を塩化メチレン２×１００mLで洗浄し、有機層を分離し、水２００mLで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、イミン（３．５５ｇ，９７％）を清澄な液体として得た。そのイミンを、エーテル中に溶かし、氷浴中で１ＭＨＣｌで処理することにより直接加水分解して、シクロプロピルグリシンニトリルを得た。加水分解後、イミンの消失をＴＬＣ（Ｒｆ＝０．４３，１０：９０ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）により監視した。加水分解終了後、水性相を分離し、エーテルで洗浄し、ロータリーエバポレーター（３０〜４０℃水浴）上で注意深く濃縮し、真空中で濃縮して、生成物を吸湿性白色固体として得た。

実施例４（方法Ｂ−３）
Ｎ−〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−（｛〔（１Ｒ）−１−シアノ−２−ヒドロキシエチル〕アミノ｝カルボニル）シクロヘキシル〕−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドの合成

この実施例は、実施例２と同様の操作に従って調製されたアミド４ａを用いて出発するＮ−〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−（｛〔（１Ｒ）−１−シアノ−２−ヒドロキシエチル〕アミノ｝カルボニル）シクロヘキシル〕−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドの調製を説明する。

ヒドロキシアミド（２３１mg，０．５９８mmol）の無水ＤＭＦ（４mL）溶液に、tert−ブチルジメチルシリルクロリド（１７８mg，１．１８mmol）およびイミダゾール（８７mg，１．２８mmol）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。水（２０mL）および酢酸エチル（２０mL）を加え、水性層を捨てた。有機層を水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、粗液体を得た。カラムクロマトグラフィー（５：９５、メタノール：ジクロロメタン）により精製して、生成物２５０mgを清澄な液体として得た。収率：８３％

アミド（０．２５ｇ、０．５０mmol）の無水ピリジン（６mL）の０℃溶液に、無水トリフルオロ酢酸（０．２０mL，１．４mmol）を滴加した。生じた黄色反応混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いで、１ＭＨＣｌ溶液２０mLを加えた。生じた乳白色懸濁液に酢酸エチル２５mLを加え、水性層を捨てた。有機層を１ＭＨＣｌ２０mLずつ２回および食塩水２０mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥しろ過し、濃縮して、黄色液体を得た。カラムクロマトグラフィー（２０〜４０：８０〜６０、酢酸エチル：ヘキサン）により精製して、生成物１２７mgを白色泡状固体として得た。収率：５３％、ＭＳ：４８３．３（Ｍ＋Ｈ⁺）

ＴＢＳ−エーテル（１１７mg，０．２４２mmol）の無水ＴＨＦ６mLの０℃溶液に、フッ化tert−ブチルアンモニウム（０．３０mL，０．３０mmol）のＴＨＦ１Ｍ溶液を加えた。反応混合物を室温に温め、真空中で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（５：９５、メタノール：ジクロロメタン）により精製して生成物８６mgを白色泡状固体として得た。収率：９６％、ＭＳ：３６９（Ｍ＋Ｈ⁺）、融点＝７８．４〜７９．０℃

実施例５（方法Ｃ）
Ｎ−〔２−（｛〔（１Ｓ）−１−シアノ−２−（４−ニトロフェニル）エチル〕アミノ｝カルボニル）シクロヘキシル〕キノリン−２−カルボキサミドトリフルオロアセタートの合成

大きなガラスバブラー中で、９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ−２，４−ジメトキシフェニル（４−ヒドロキシベンジル）カルバマートリンクポリエステル樹脂５．０３３ｇに、２０％ピペリジン／ＤＭＦ（８０mL）を加えた。反応を、窒素により３０分間泡立たせ、ろ過し、ＣＨ₂Ｃｌ₂８０mLで３回、ＭｅＯＨで１回、再びＣＨ₂Ｃｌ₂で洗浄した。その樹脂に、３当量ＤＩＣ（１．４mL）、０．０５当量ＤＭＡＰ（ＴＨＦ中０．１１６Ｍ溶液１．３mL）および３当量Ｎ−〔（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル〕−４−ニトロフェニルアラニン（３．９ｇ）を加えた。次いで、その樹脂をＣＨ₂Ｃｌ₂（８０mL）に懸濁し、窒素により一晩泡立たせた。反応をろ過し、ＣＨ₂Ｃｌ₂８０mLで３回、次いでＭｅＯＨで、再びＣＨ₂Ｃｌ₂で洗浄した。その樹脂に、２０％ピペリジン／ＤＭＦ（８０mL）を加えた。反応を、窒素により３０分間泡立たせ、ろ過し、ＣＨ₂Ｃｌ₂８０mLで３回、次いでＭｅＯＨで、再びＣＨ₂Ｃｌ₂で洗浄した。その樹脂に、３当量ＥＤＣＩ（１．７ｇ）、１当量ＨＯＢｔ（０．４１ｇ）および３当量（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛〔｛２−〔（１Ｚ）−プロパ−１−エニル〕−３−ビニル−１Ｈ−インデン−１−イル｝メトキシ）カルボニル〕アミノ｝シクロヘキサンカルボン酸（３．３ｇ）を加えた。次いで、その樹脂をＮＭＰ（８０mL）に懸濁し、一晩泡立たせた。次いで、反応をろ過し、ＣＨ₂Ｃｌ₂８０mLで３回、ＭｅＯＨで１回、再びＣＨ₂Ｃｌ₂で洗浄し、真空デジケータ中で乾燥した。

固体相抽出ガラスビン中で、この樹脂２５０mgに、２０％ピペリジン／ＤＭＦ（２．５mL）を加えた。反応を３０分間放置し、ろ過し、ＣＨ₂Ｃｌ₂４mLで３回、ＭｅＯＨで１回、再びＣＨ₂Ｃｌ₂で洗浄した。その樹脂に、３当量ＤＩＣ（５６μL）、０．０５当量ＤＭＡＰ（ＴＨＦ０．１１６Ｍ溶液５２μL）および３当量キナルジン酸（６２．３ｇ）を加えた。次いで、その樹脂を、ＣＨ₂Ｃｌ₂（２．５mL）に懸濁し、一晩回転させた。次いで、反応をろ過し、ＣＨ₂Ｃｌ₂４mLで３回、ＭｅＯＨで１回、再びＣＨ₂Ｃｌ₂で洗浄した。次いで、その樹脂を１０％ＴＦＡ／ＣＨ₂Ｃｌ₂（２．５mL）で３０分間処理し、ろ過し、ＣＨ₂Ｃｌ₂ ２．５mLで２回洗浄した。ろ液をＳｐｅｅｄ−Ｖａｃ上で蒸発し、ＣＨ₂Ｃｌ₂（２．５mL）に溶かした。バーゲス試薬（２当量、５７mg）を加え、反応を一晩撹拌した。次いで、反応をＳｐｅｅｄ−Ｖａｃ上で蒸発し、逆相高圧液体クロマトグラフィーにより精製して、９５％純粋サンプル１．８mgを得た。

実施例６（方法Ｄ）
Ｎ−（シアノメチル）−２−（キノリン−８−イルアミノ）シクロヘキサンカルボキサミドの合成

空にして、アルゴンを充填したオーブン乾燥シュレンクフラスコに、エチル シス−２−アミノ−１−シクロヘキサンカルボキシラートＨＣｌ塩７２６mg（３．６８mmol）、ＰＤ₂（ｄｂａ）₃５６mg（０．０６mmol，２mol％Ｐｄ）、rac−ＢＩＮＡＰ７７mg（０．１２mmol，４mol％）、ナトリウムtert−ブトキシド８８１mg（９．１７mmol）、８−クロロキノリン５００mg（３．０６mmol）およびトルエン７．５mLを加えた。フラスコをガラス栓で密封し、アルゴン丸底フラスコにより発生源を置き換えた。
次いで、反応混合物を９０℃に加熱し、その温度で１７時間撹拌した。混合物を室温に放冷し、ジエチルエーテル（３５mL）に取り、飽和食塩水（３０mL）で３回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮して、粗反応混合物を得た。その粗混合物を酢酸エチルに再び溶かし、酢酸エチルおよび１ＮＨＣｌの間で分別し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮して、２−（キノリン−８−イルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸１２５mg（１５％）を、１：１の比のシスおよびトランスの両方の異性体で得た。^１ＨＮＭＲにより確認

ＤＭＦ１．３mLに溶かした上記酸５０mg（０．１９mmol）にアミノアセトニトリルＨＣｌ塩１８mg（０．１９mmol）、ＥＤＣＩ３７mg（０．１９mmol）、ＨＯＢＴ２６mg（０．１９mmol）およびＮ−メチルモルホリン０．０９mL（０．７８mmol）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、酢酸エチルおよび水の間で分別し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。溶媒系ヘキサン：酢酸エチル（７：３）、次いで溶媒系ヘキサン：酢酸エチル（１：１）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより対応するシス／トランス生成物混合物１５mg（２５％）を得、これはＮ−（シアノメチル）−２−（キノリン−８−イルアミノ）シクロヘキサンカルボキサミドの標題化合物である。ＨＰＬＣによる純度９９％

実施例７
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛〔（シアノメチル）アミノ〕カルボニル｝シクロヘキシル）−６−〔２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ〕−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドの合成

ジクロロメタン５ml中の６−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸〔２−（シアノメチル−カルバモイル）−シクロヘキシル〕−アミド８５mg（０．２５mM）に、２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エタノール１４４mg（１mM）、トリフェニルホスフィン２６２mg（１mM）およびＤＥＡＤ１３１mg（０．７５mM）を０℃で加えた。数時間後、混合物を室温に温め、一晩撹拌した。反応混合物を、分取ＴＬＣプレート上で直接精製し、１０％メタノール／ジクロロメタンで溶出した。次いで、生成物を１ＭＨＣｌおよび酢酸エチルの間で分別し、水性層を中和し、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ストリップして、６−〔２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ〕−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸〔２−（シアノメチル−カルバモイル）−シクロヘキシル〕アミド１８．９mgを得た。

同様に調製した：

２−モルホリン−４−イル−エタノールとのミツノブカップリングを用いて、Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛〔（シアノメチル）アミノ〕カルボニル｝シクロヘキシル）−１−メチル−６−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドを調製した。

２−モルホリン−４−イル−エタノールとのミツノブカップリングを用いて、Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛〔（シアノメチル）アミノ〕カルボニル｝シクロヘキシル）−６−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドを調製した。

実施例８
アリル２−（｛〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−（｛〔（Ｓ）シアノ（シクロプロピル）メチル〕アミノ｝カルボニル）シクロヘキシル〕アミノ｝カルボニル）−１Ｈ−インドール−６−イルカルバマート

ジクロロメタン２５mLおよびピリジン１．８１mL（２．５当量、２２．４mmol）に溶かした４−アミノベンジルアルコール２．０ｇ（８．９６mmol）に、クロロギ酸アリル９５０mL（８．９mmol）を０℃で加えた。混合物を０℃で１時間撹拌し、ジクロロメタンおよび水の間で分別し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。生成物を、４０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、アリルオキシカルボニル−保護４−アミノベンジルアルコール２．１５４ｇを無色油状物として得た。

ジクロロメタン４０mLに溶かした上記化合物２．１５４ｇ（１０．３９mmol）に、デス−マーチンペリオジナン４．４１ｇ（１０．３９mmol）を０℃で加えた。混合物を０℃で１時間撹拌し、ジクロロメタンおよび水の間で分別し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。生成物を、４０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、生成物２（アリル４−ホルミルフェニルカルバマート）１．７２６ｇを無色油状物として得た。

ナトリウムエトキシド６８９mg（１０．１３mmol）の無水エタノール５mL溶液に、無水エタノール５mLおよびテトラヒドロフラン１mLに溶かした生成物（２）５００mg（２．４４mmol）およびエチルアジドアセタート１．２５g（９．７５mmol）の溶液を０℃で５分間かけて滴加した。混合物を０℃で１．５時間撹拌し、次いで、酢酸エチルおよび１ＮＨＣｌの間で中性になるまで分別した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮し、２５％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物３（エチル（２Ｅ）−３−（４−｛〔（アリルオキシ）カルボニル〕アミノ｝フェニル）−２−アジドプロパ−２−エノアート）３８５mgを黄色固体として得た。

生成物（３）３８５mg（１．２１７mmol）をトルエン２５mLに溶かした（〜０．０５Ｍ溶液）。混合物を８０℃に２時間加熱し、冷却し、濃縮した。２５％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物４（エチル６−｛〔（アリルオキシ）カルボニル〕アミノ｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート）１３４mgを黄色固体として得た。

メタノール５mLに溶かした生成物（４）１３４mg（０．４６５mmol）に、水１mLに溶かした水酸化リチウム４３mg（１．０２３mmol）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、酢酸エチルおよび１ＮＨＣｌの間で中性になるまで分別し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮して、生成物５（６−｛〔（アリルオキシ）カルボニル〕アミノ｝−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸）１１８mgを無色固体として得た。

インドール−２−カルボン酸を生成物５で置き換えた以外は実施例１の操作に従って、標題化合物を無色固体として得た。

実施例９
Ｎ−〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−（｛〔（Ｓ）−シアノ（シクロプロピル）メチル〕アミノ｝カルボニル）シクロヘキシル〕−６−〔（メチルスルホニル）アミノ〕−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドの合成

３０ml中に溶かした４−アミノベンジルアルコール４．９７ｇ（４０．３５mmol）に、ジ−tert−ブチルカルボナート９．６９ｇ（４４．３９mmol）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、酢酸エチルおよび水の間で分別し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮して、t−ブチルオキシカルボニル保護４−アミノベンジルアルコール８．４ｇを無色固体として得た。

ジクロロメタン５０mLに溶かした上記化合物４．７９ｇ（２１．６５mmol）に、デス−マーチンペリオジナン９．１９ｇ（２１．６５mmol）を加えた。混合物を２時間撹拌し、ジクロロメタンおよび水の間で分別し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。生成物を、２５％酢酸エチル／ヘキサンにより溶出するカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、生成物６（tert−ブチル４−ホルミルフェニルカルバマート）３．０ｇを無色固体として得た。

ナトリウムメトキシド１３．４５mmolの無水メタノール６mL溶液に、無水メタノール６mLに溶かした生成物（６）７１７mg（３．２４mmol）およびメチルアジドアセタート１．４９g（１２．９６mmol）の溶液を０℃で５分間かけて滴加した。混合物を０℃で６時間撹拌し、次いで、酢酸エチルおよび酢酸の間で中性になるまで分別した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮し、２５％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物７（メチル（２Ｅ）−２−アシド−３−{４−〔（tert−ブトキシカルボニル）アミノ〕フェニル}−プロパ−２−エノアート）５５１mgを黄色固体として得た。

生成物（７）８５１mg（２．６７mmol）をトルエン４０mLに溶かした。混合物を８０℃に２時間加熱し、冷却し、濃縮した。２５％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物８（メチル６−〔（tert−ブトキシカルボニル）アミノ〕−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート）５５１mgを黄色固体として得た。

ジクロロメタン１５mLに溶かした生成物（８）５５１mgに、無水トリフルオロ酢酸５mLを加え、混合物を室温で１．５時間撹拌した。混合物をジクロロメタンおよび１Ｎ水酸化ナトリウムの間で中性になるまで分別し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。粗メチル６−アミノ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート３６０mgを得た。ジクロロメタン５mLおよびピリジン３４０mLに溶かした粗生成物２００mg（１．０５mmol）に、メタンスルホニルクロリド８１mLを０℃で加えた。混合物を０℃で１時間撹拌し、ジクロロメタンおよび１Ｎ塩酸の間で中性になるまで分別し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮して、生成物９（メチル６−〔（メチルスルホニル）アミノ〕−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート）３３３mgを粗生成物として得た。

メタノール８mLに溶かした生成物（９）３３３mg（１．２４mmol）に、水２mLに溶かした水酸化リチウム１３０mg（３．１０mmol）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、酢酸エチルおよび１Ｎ塩酸の間で分別し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮して、生成物１０（６−〔（メチルスルホニル）アミノ〕−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸）２３０mgを得た。

インドール−２−カルボン酸を生成物１０に置き換えた以外は実施例１の操作に従って、標題化合物を無色固体として得た。

実施例１０
Ｎ−〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−（｛〔（１Ｓ）−１−シアノ−３−メチルブチル〕アミノ｝カルボニル）シクロヘキシル〕−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボキサミドの合成

この実施例は、エチル シス−２−アミノ−１−シクロヘキサンカルボキシラートから出発するＮ−〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−（｛〔（１Ｓ）−１−シアノ−３−メチルブチル〕アミノ｝カルボニル）シクロヘキシル〕−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボキサミドの合成を説明する。

エチル シス−２−アミノ−１−シクロヘキシルカルボキシラートＨＢｒ塩（２２．３４ｇ，８８．６mmol）の塩化メチレン２５０mLの０℃溶液に、ベンジルクロロホルマート（１２．６mL，８８．３mmol）および炭酸ナトリウム水溶液２５０mLを加えた。反応混合物を大気温度で２４時間撹拌した。有機層を分離し、水２５０mLで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗液体を得た。生成物をカラムクロマトグラフィー（１０〜５０：９０〜５０、酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、清澄な液体２６．４５ｇを得た。収率：９８％、ＭＳ：３０６（Ｍ＋Ｈ⁺）

エステル（２６．４５ｇ，８６．６２mmol）をテトラヒドロフラン２５０mLに溶かし、水酸化リチウム一水和物（１０．６５ｇ，２５６mmol）の水２５０mL溶液で処理し、大気温度で２４時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、１ＮＨＣｌ溶液３００mLで中和した。酢酸エチル（４００mL）を加え、有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗固体を得た。その生成物を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶することにより精製して、白色固体１９．６０ｇを得た。収率：８２％、ＭＳ：２７８（Ｍ＋Ｈ⁺）、融点＝１２０．１〜１２３．１℃

カルボン酸（１０．２ｇ，３６．９mmol）、Ｌ−ロイシンアミド塩酸塩（６．１８ｇ，４０．５mmol）、ＥＤＣＩ塩酸塩（５．４８ｇ，４０．６mmol）およびＨＯＢＴ（５．４８ｇ，４０．６mmol）の無水ＤＭＦ１００mL溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（１２．０mL，１０９mmol）を加えた。反応混合物を大気温度で２４時間撹拌し、次いで、水３００mLおよび酢酸エチル４００mLを加えた。有機層を分離し、０．５ＭＨＣｌ溶液３００mLずつ２回および水３００mLで洗浄し、次いで、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して、生成物１３．２ｇを白色固体として得た。収率：９２％、ＭＳ：４１２（Ｍ＋Ｎａ⁺）、融点＝１８８．０〜１８９．５℃

アミド（１３．２ｇ，３３．９mmol）の無水ピリジン１５０mLの０℃溶液に、無水トリフルオロ酢酸（５．５０mL，３８．９mmol）をゆっくり３分間かけて滴加した。反応混合物を１５分間撹拌し、次いで、氷スラリーおよび１ＮＨＣｌ溶液中に注いだ。混合物を酢酸エチル５００mLで抽出し、１ＮＨＣｌ４００mLずつ３回および水４００mLで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗固体を得た。酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して、生成物１１．３ｇを白色固体として得た。収率：９０％、ＭＳ：３９４（Ｍ＋Ｎａ⁺）、融点＝１０３．６〜１０６．５℃

カルバマート（１１．３ｇ，３０．４mmol）および活性炭上のパラジウム（１．０ｇ，１０重量％）の酢酸エチル２５０mL溶液を、水素雰囲気下２４時間撹拌した。反応混合物をセライパッドを通してろ過し、濃縮し、次いで、ＨＣｌの１Ｎエーテル溶液（３５mL）で処理した。生じた懸濁液をろ過し、乾燥して、生成物の塩酸塩５．９６ｇを白色吸湿性粉末として得た。収率：７２％、ＭＳ：２３８（Ｍ＋Ｈ⁺）、融点＝１３３．３〜１３５．０℃

アミン（２２０mg，０．９２７mmol）、１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸（１８４mg，１．０３mmol）、ＥＤＣＩ塩酸塩（１９５mg，１．０２mmol）およびＨＯＢＴ（１４０mg，１．０４mmol）のＤＭＦ６.０mL溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（０．３mL，２．７３mmol）を加え、大気温度で２４時間撹拌した。反応混合物を水３０mLおよび酢酸エチル３０mLの間で分別した。有機層を１ＮＨＣｌ溶液３０mLずつ２回および水３０mLで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（メタノール／塩化メチレン、３：９７）により精製して、生成物２９７mgを白色固体として得た。収率：８０％、ＭＳ：３９９（Ｍ＋Ｈ⁺）、融点＝１９９．６〜２０１．２℃

実施例１１
Ｎ−〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−（｛〔（１Ｓ）−１−シアノ−３−メチルブチル〕アミノ｝カルボニル）シクロヘキシル〕−１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドの合成

この実施例は、エチルインドール−２−カルボキシラートから出発するＮ−〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−（｛〔（１Ｓ）−１−シアノ−３−メチルブチル〕アミノ｝カルボニル）シクロヘキシル〕−１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インドールー２−カルボキサミドの合成を説明する。

エチルインドール−２−カルボキシラート（２．８２ｇ，１４．９mmol）の無水ＤＭＦ２５mLの０℃溶液に、水素化ナトリウム粉末（０．４５ｇ，１７．８mmol）を滴加した。反応混合物を、ガスの発生が納まるまで撹拌し（１０分間）、次いで、（２−ブロモエトキシ）−tert−ブチルジメチルシラン（３.５０mL，１６.３mmol）を加えた。反応混合物を３０℃油浴中に３時間置いた。追加量の（２−ブロモエトキシ）−tert−ブチルジメチルシラン（０．５０mL，２．３３mmol）を加え、油浴温度を５２℃に２時間上昇した。冷却した反応混合物を氷水スラリー中に注ぎ、酢酸エチル２５０mLで抽出した。有機層を食塩水２５０mLずつ２回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン、１０：９０）により精製して、生成物３．８８ｇを清澄な液体として得た。収率：７５％、ＭＳ：３４８（Ｍ＋Ｈ⁺）

上記エステル（３．８２ｇ，１１．０mmol）のＴＨＦ４０mL溶液を、水酸化リチウム一水和物（２．２０ｇ，５２．９mmol）の水４０mLおよびメタノール２０mLの溶液で処理した。反応混合物を１０分間加熱還流し、次いで冷却し、大気温度で２時間撹拌した。反応混合物を氷スラリーおよび１ＮＨＣｌ溶液に注ぎ、酢酸エチル５０mLで抽出した。有機層を水１００mLで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、白色固体２．５０ｇを２つのカルボン酸生成物の１：１混合物（１ＨＮＭＲ分光分析により測定されたように）として得た。その混合物をさらに精製することなく次のカップリングに用いた。

無水ＤＭＦ１８mL中の上記カルボン酸（０．６７ｇ，１．６３mmol、アルコール／シリルエーテルの１：１の混合物として、先述のスキーム参照）、アミン（０．４５ｇ，１．９０mmol）、ＥＤＣＩ塩酸塩（０．４２ｇ，２．２０mmol）、ＨＯＢＴ（０．２８ｇ，２．０７mmol）およびＮ−メチルモルホリン（０．５０mL，４．５５mmol）を大気温度で２４時間撹拌した。反応混合物を水５０mLおよび酢酸エチル５０mLの間で分別した。有機層を１ＮＨＣｌ溶液５０mLずつ２回および水５０mLで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（４０：６０、酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、生成物１８４mgを白色泡状固体として得た。収率：２７％、ＭＳ：４２５．２（Ｍ＋Ｈ⁺）、融点＝５９．０〜６３．５℃

実施例１２
Ｎ−〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−（｛〔（１Ｓ）−１−シアノ−３−メチルブチル〕アミノ｝カルボニル）シクロヘキシル〕−１−メチル−６−（２−ピリジン−２−イルエトキシ）−１Ｈ−インドールー２−カルボキサミド、化合物４−３

この化合物を方法Ｂ−２の変形法によって調製した。方法Ｂ−２における中間体であるＮ−〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−（｛〔（１Ｓ）−１−カルボキサミド−３−メチルブチル〕アミノ｝カルボニル）シクロヘキシル〕−６−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−インドールー２−カルボキサミドを、ミツノブカップリングに付した。

窒素下のフラスコに、Ｎ−〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−（｛〔（１Ｓ）−１−カルボキサミド−３−メチルブチル〕アミノ｝カルボニル）シクロヘキシル〕−６−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−インドールー２−カルボキサミド０．１０ｇ（０．２３mM）、トリフェニルホスフィン０．１２２ｇ（０．４７mM）および２−ピリジン−２−イルエタノール０．０５７ｇ（０．４７mM）をジメチルホルムアミド３mlと共に加えた。フラスコを氷−塩浴中で冷却した。ジエチルアゾジカルボキシラート０．０７４ml（０．４７mM）を４回に分けて１回につき２０分間ごと加えた。追加のトリフェニルホスフィン０．１２２ｇ、２−ピリジン−２−イルエタノール０．０５７ｇおよびジエチルアゾジカルボキシラート０．０７４mlを同じ方法で加えた。室温で一晩撹拌した後、追加のトリフェニルホスフィン０．１２２ｇ、およびジエチルアゾジカルボキシラート０．０７４mlを室温で加えた。反応混合物を真空下濃縮して溶媒を除去し、酢酸エチル２５mlを加えた。これを０．１Ｍ塩酸２５mlで３回抽出し、有機層を捨て、抽出物を炭酸ナトリウム水溶液でｐＨ８に処理し、酢酸エチル２５mlで３回抽出した。抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を真空下除去し、残渣を、５％メタノ−ル９５％ジクロロメタンで溶出するシリカゲル分取ＴＬＣプレート上で精製して、Ｎ−〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−（｛〔（１Ｓ）−１−カルボキサミド−３−メチルブチル〕アミノ｝カルボニル）シクロヘキシル〕−１−メチル−６−（２−ピリジン−２−イルエトキシ）−１Ｈ−インドールー２−カルボキサミドを得た。

この生成物、Ｎ−〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−（｛〔（１Ｓ）−１−カルボキサミド−３−メチルブチル〕アミノ｝カルボニル）シクロヘキシル〕−１−メチル−６−（２−ピリジン−２−イルエトキシ）−１Ｈ−インドールー２−カルボキサミドを、方法Ｂ−２の最終工程によって、所望のＮ−〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−（｛〔（１Ｓ）−１−シアノ−３−メチルブチル〕アミノ｝カルボニル）シクロヘキシル〕−１−メチル−６−（２−ピリジン−２−イルエトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドに変換した。

実施例１３（中間体の合成）
６−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
このカルボン酸を用いて化合物２−４、２−６、２−１４、２−１８、２−１９，４−２、４−３および４−４を調製した。

工程１：Ｎ−メチル化

窒素下のフラスコに、水素化ナトリウム３．０ｇ（６０％，７５．２mM）を加えた。固体をヘキサンで２回すすぎ、ＤＭＦ３０mlを加えた。６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル１４．０３ｇ（６８．４mM）のＤＭＦ１５ml溶液を少量ずつ滴加した。ガスの発生がとまった後、混合物を氷浴中で冷却し、ＤＭＦ５mlと混合したヨードメタン１４．０７ｇ（９９．１３mM）を加えた。混合物を室温に温め、一晩撹拌した。反応を、水および少量のＨＣｌ水溶液で急冷した。真空下ＤＭＦを除去し、残渣を水および酢酸エチルの間で分別した。酢酸エチル層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ストリップし、固体をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（１０〜３０％酢酸エチル／ヘキサンの勾配）により精製して、６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル１３．４７ｇ（Ｍ／Ｓ ２２０．２、Ｍ＋Ｈ）を白色固体として得た。この化合物をカルボン酸に加水分解し、化合物１−２４、１−３３、１−３４および２−１５を調製するために用いた。

工程２：６−メトキシ基およびメチルエステルの開裂

窒素下のフラスコに、６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル５７６mg（２．６３mM）およびジクロロメタン３０mlを加えた。混合物をドライアイス−アセトン浴中で−６０℃に冷却し、ジクロロメタン（１６mM）中の１Ｍの三臭化ホウ素１６mlを加えた。−６０℃で４５分間撹拌した後、混合物を室温に温め、５時間撹拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液２００ml中に注ぎ、３０分間撹拌した。酸性になるまで塩酸を加え、酢酸エチルを加え、混合物をセライトプラグを通してろ過して、不溶性固体を除去した。酢酸エチル層を分離し、水性層を酢酸エチルで２回以上抽出した。合わせた酢酸エチル層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、ストリップして、６−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（Ｍ／Ｓ、ＥＳ−、１９０．２Ｍ−Ｈ）を得た。

６−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステルを工程２に付して、６−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸を得、それを化合物２−５、２−１３、２−１７および２−１９の調製に用いた。

化合物表
一般式（Ｉ）で示される数種の化合物を、先述した実施例に記載された方法によって調製した。以下の表は、それらの構造、分析データおよび調製のために用いられた方法を示す。

生物学的実施例
カテプシンＫ，ＯおよびＳの阻害の測定

カテプシンＫ，Ｓ，ＬおよびＢに対する化合物の阻害活性を、９６−ウエル不透明白色ポリスチレンプレート（コスター）中、室温で試験した。カテプシンＫ阻害活性を以下のように試験した。

１％ＤＭＳＯを含有する５mMのリン酸ナトリウムおよびＮａＣｌ１５mM、ｐＨ７．４中で希釈された阻害剤（最終濃度：１０〜０．０００１μM）５μlを、アッセイ緩衝液（５mM ＥＤＴＡおよび２０mMシステインを含有する１００mM酢酸ナトリウム、ｐＨ５．５）中で希釈されたヒト組換え型カテプシンＫ３５μl（最終濃度：１nM）と共に１０分間プレインキュベートした。アッセイ緩衝液中で希釈された発蛍光性基質Ｚ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−ＭＣＡ（最終濃度：５μM）１０μlを加えた後、蛍光の増加（３９０nmにおける励起および４６０nmにおける発光）を、４５秒毎７．５分間測定した。初期速度（ＲＦＵ／分）を、１１の読取点の直線的適合から引き出した。

カテプシンＢ阻害活性を、最終濃度１nMでヒト肝臓カテプシンＢ（カルビオケム）を用いて、カテプシンＫ阻害活性と同じ条件下でアッセイした。

カテプシンＬ阻害活性を、最終濃度３nMでヒト肝臓カテプシンＬ（カルビオケム）を用いて、カテプシンＫ阻害活性と同じ条件下でアッセイした。

カテプシンＳ阻害活性を、緩衝液を１００mMリン酸カリウム、５mMＥＤＴＡ、５mMＤＴＴ（用時添加）、０．０１％トリトンＸ−１００、ｐＨ６．５とし、発蛍光性基質をＺ−Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−ＭＣＡ（Baehem）（最終濃度：２０μM）とした以外は、カテプシンＫ阻害活性と同様にしてアッセイした。ヒト組換え型カテプシンＳ（Wiederanders et al., Eur. J. Biochem, 1997, 250, 745 - 750）を最終濃度０．５nMで用いた。

処方例
実施例Ａ
下記の成分を含有する錠剤は従来の方法により製造することができる：
成分 １錠当たり
式Ｉの化合物 １０．０−１００．０mg
乳糖 １２５．０mg
トウモロコシデンプン ７５．０mg
タルク ４．０mg
ステアリン酸マグネシウム １．０mg

実施例Ｂ
下記の成分を含有するカプセル剤は従来の方法により製造できる：
成分 １カプセル当たり
式Ｉの化合物 ２５．０mg
乳糖 １５０．０mg
トウモロコシデンプン ２０．０mg
タルク ５．０mg

実施例Ｃ
注射用液剤は下記の組成を有することができる：
式Ｉの化合物 ３．０mg
ゼラチン １５０．０mg
フェノール ４．７mg
注射用水 全量を１．０mlにする量

Claims (23)

1. 式（Ｉ）：
   

   

   
   〔式中、
   Ｒ^１は、ヘテロアリール、（ＣＲ′Ｒ″）_m−ＣＯ−Ｒ^a又は−Ｓ（Ｏ）_p−Ｒ^a（ここで、
   Ｒ′及びＲ″は、独立して、水素又は低級アルキルであり、
   ｍは、０又は１であり、
   ｐは、１又は２であり、
   Ｒ^aは、ヘテロアリール、ヘテロアリール低級アルキル、又はヘテロアリール低級アルコキシであり、ここで上記の各々におけるヘテロアリールは、インドリル、ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、Ｎ−オキソ−キノリニル、Ｎ−オキソ−イソキノリニル、ナフチリジニル、ピラゾリル、インダゾリル、フロ〔２、３−ｂ〕ピリジニル、フロ〔２、３−ｃ〕ピリジニル，フロ〔３、２−ｃ〕ピリジニル、フロ〔３、２−ｂ〕ピリジニル、１Ｈ−ピロロ〔３、２−ｂ〕ピリジニル、１Ｈ−ピロロ〔２、３−ｂ〕ピリジニル、１Ｈ−ピロロ〔３、２−ｃ〕ピリジニル、１Ｈ−ピロロ〔２、３−ｃ〕ピリジニル、１Ｈ−ピラゾロ〔３、４−ｂ〕ピリジン、１Ｈ−ピラゾロ〔３、４−ｃ〕ピリジン、１Ｈ−ピラゾロ〔４、３−ｂ〕ピリジン、１Ｈ−ピラゾロ〔４、３−ｃ〕ピリジン、ベンゾチアゾリル、アザインドリル、イミダゾ〔２、１−ｂ〕ベンゾチアゾリル及びインドリジニルからなる群から選択され、場合により各々は置換されている）であり、
   Ｒ²は、水素又は低級アルキルであり、
   Ｒ³は、水素又は低級アルキルであり、
   Ｒ⁴は、水素又は低級アルキルであり、
   Ｒ⁵は、水素、低級アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキル低級アルキル、低級アルコキシカルボニル低級アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリール低級アルキルであり、
   Ｒ⁶は、水素又はアルキルであり、そして
   ｎは、１〜３の整数である〕の化合物、並びに薬学的に許容されうるその塩及び／又は薬学的に許容されうるそのエステル。
2. Ｒ¹が（ＣＲ′Ｒ″）_m−ＣＯ−Ｒ^aであり、ｍが０であり、そしてＲ^ａが請求項１と同義である、請求項１記載の化合物。
3. Ｒ^aが、インドリル、ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、Ｎ−オキソ−キノリニル、Ｎ−オキソ−イソキノリニル、ピラゾリル、インダゾリル、キノキサリニル、ベンゾチアゾリル、ピロロピリジニル、ベンゾイミダゾチアゾリル、又はインドリジニルであり、各々が場合によりハロ、ヒドロキシ、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ、アルキルチオ、ＮＨ₂、ＮＨ−ＣＯＯ−低級アルキル、ＮＨ−ＣＯＯ−低級アルケニル、ＮＨ−ＳＯ₂−低級アルキル、ＳＯ₂ＮＨ₂、アリール、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアルコキシ及びヘテロアリールアルコキシからなる群より選択される1個以上の置換基で置換される、請求項２記載の化合物。
4. Ｒ^aが、１Ｈ−インドール−２−イル、１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル、１Ｈ−インドール−５−イル、キノリン−２−イル、６−〔２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ〕−１Ｈ−インドール−２−イル、１−メチル−６−（２−ピリジン−２−イル−エトキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル、又は１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−２−イルである、請求項３記載の化合物。
5. Ｒ¹がキノリン−８−イルである、請求項１記載の化合物。
6. Ｒ²が水素である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
7. Ｒ³が水素である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
8. Ｒ⁴が水素である、請求項１〜7のいずれか一項に記載の化合物。
9. Ｒ⁵が、水素、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシカルボニル低級アルキル、低級アルキルチオ低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール低級アルキル、又はアリール低級アルキルである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
10. Ｒ⁵が、水素、低級アルキル、又はシクロアルキルである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
11. Ｒ⁵が、水素、イソブチル、又はシクロプロピルである、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
12. Ｒ⁶が水素である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
13. ｎが２である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
14. Ｎ−〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−（｛〔（１Ｓ）−１−シアノ−３−メチルブチル〕アミノ｝カルボニル）シクロヘキシル〕−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
    Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛〔（シアノメチル）アミノ〕カルボニル｝シクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
    Ｎ−〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−（｛〔シアノ（シクロプロピル）メチル〕アミノ｝カルボニル）シクロヘキシル〕−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
    Ｎ−〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−（｛〔シアノ（シクロプロピル）メチル〕アミノ｝カルボニル）シクロヘキシル〕−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド、
    Ｎ−〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−（｛〔（Ｓ）−シアノ（シクロプロピル）メチル〕アミノ｝カルボニル）シクロヘキシル〕−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
    Ｎ−〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−（｛〔シアノ（シクロプロピル）メチル〕アミノ｝カルボニル）シクロヘキシル〕キノリン−２−カルボキサミド、
    Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛〔（シアノメチル）アミノ〕カルボニル｝シクロヘキシル）−６−〔２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ〕−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
    １−メチル−６−（２−ピリジン−２−イル−エトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−（１−（Ｓ）−シアノ−３−メチル−ブチルカルバモイル）−シクロヘキシル〕−アミド、及び
    １−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−（１−（Ｓ）−シアノ−３−メチル−ブチルカルバモイル）−シクロヘキシル〕−アミドからなる群より選択される、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
15. 請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物の調製方法であって、
    ａ）式（ＩＩ）：
    

    

    
    の化合物を、式（ＩＩＩ）：
    

    

    
    の化合物と反応させること（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶及びｎは請求項１〜１４のいずれか一項と同義である）、あるいは
    ｂ）式（ＩＶ）：
    

    

    
    の化合物を、式（Ｖ）又は（ＶＩ）：
    

    

    
    の化合物と反応させること（式中、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ^a及びｎは請求項１〜１４のいずれか一項と同義である）、あるいは
    ｃ）式（XI）：
    

    

    
    （式中、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶及びｎは請求項１〜１４のいずれか一項と同義である）の化合物を脱水剤で処理することを含む方法。
16. 請求項１５に記載の方法により調製される、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
17. 請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容されうる担体及び／又は佐剤とを含む医薬組成物。
18. 治療上活性な物質として使用するための、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
19. システインプロテアーゼに関連する疾患の治療及び／又は予防のための治療上活性な物質として使用するための、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
20. システインプロテアーゼに関連する疾患を治療及び／又は予防する方法であって、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物をヒト又は動物に投与することを含む方法。
21. システインプロテアーゼに関連する疾患の治療及び／又は予防のための、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物の使用。
22. システインプロテアーゼに関連する疾患の治療及び／又は予防のための医薬の調製のための、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物の使用。
23. 実質的に本明細書に記載した新規化合物、製法及び方法、並びにそのような化合物の使用。