JP2017031199A - 3−ヘテロアロイルアミノ−プロピオン酸誘導体及び医薬としてのそれらの使用 - Google Patents
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Abstract
Description
いニューロンにおける顕著な発現を明らかにした(非特許文献11)。これは、単球のマクロファージへの分化の間に上方調節される(非特許文献12)。構造的及び酵素的機能とは別に、カテプシンAは、ノイラミニダーゼ及び選択的にスプライシングされたベータ−ガラクトシダーゼと結合して、線維芽細胞、平滑筋細胞、軟骨芽細胞、白血球及び特定の癌細胞型で発現される細胞表面ラミニン及びエラスチン受容体複合体を形成することが示されている(非特許文献13)。
ており、かつ血液凝固酵素第Xa因子及び/又は第VIIa因子の阻害剤である、他のピラゾロイルアミノ置換化合物が特許文献6において記載される。
R1は、水素、ハロゲン、(C1−C6)−アルキル、CF3、(C3−C7)−シクロアルキル−CsH2s−、Ar−CsH2s−、Ar−O、(C1−C6)−アルキル−O−、(C1
−C6)−アルキル−S(O)m−及びNC−からなる群より選択され;ここでsは、0、1、2及び3からなる群より選択される整数であり;
R2は、水素、ハロゲン、(C1−C6)−アルキル、CF3、(C1−C6)−アルキル−O−、(C1−C6)−アルキル−S(O)m−及びNC−からなる群より選択され;
R3は水素、(C1−C6)−アルキルからなる群より選択され;
R4は、(C1−C7)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル−CsH2s−及びAr−CsH2s−からなる群より選択され、ここでsは、0、1、2及び3からなる群より選
択される整数であり;
R5は、水素、ハロゲン、(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル−O−、
(C1−C6)−アルキル−S(O)m−及びNC−からなる群より選択され;
R10は、R11、Het2−C(O)−、R14−C(O)−及び(C1−C4)−アルキル
−S(O)m−からなる群より選択され;
R11は、水素、R14、(C3−C7)−シクロアルキル、Ar及びHet3からなる群よ
り選択され;
R14は、ハロゲン、HO−、R16−O−、オキソ、(C3−C7)−シクロアルキル、Ar、Het1、Het3、NC−、H2N−C(O)−、(C1−C4)−アルキル−NH−
C(O)−、ジ((C1−C4)−アルキル)N−C(O)−、Het1−C(O)−、(
C1−C4)−アルキル−C(O)−NH−及び(C1−C4)−アルキル−S(O)m−か
らなる群より選択される1つ又はそれ以上の同じか又は異なる置換基で場合により置換された(C1−C10)−アルキルであり;
R16は、HO−、(C1−C4)−アルキル−O−及びNC−からなる群より選択される1つ又はそれ以上の同じか又は異なる置換基で場合により置換された(C1−C6)−アルキルであり;
R30は、R31、(C3−C7)−シクロアルキル、R32−CuH2u−及びHet3−CuH2u−からなる群より選択され、ここでuは、0、1、2及び3からなる群より選択される
整数であり;
R31は、ハロゲン、(C3−C7)−シクロアルキル、HO−、(C1−C6)−アルキル−O−、(C1−C6)−アルキル−S(O)m−及びNC−からなる群より選択される1
つ又はそれ以上の同じか又は異なる置換基で置換された(C1−C10)−アルキルであり
;
C6)−アルキル−O−、R33−O−、R33−(C1−C4)−アルキル−O−、−O−C
H2−O−、−O−CF2−O−、(C1−C6)−アルキル−S(O)m−、H2N−S(O)2−、(C1−C4)−アルキル−NH−S(O)2−、ジ((C1−C4)−アルキル)N−S(O)2−、H2N−、(C1−C6)−アルキル−NH−、ジ((C1−C6)−アルキル)N−、Het1、(C1−C4)−アルキル−C(O)−NH−、Ar−C(O)−N
H−、(C1−C4)−アルキル−S(O)2−NH−及びNC−からなる群より選択され
る1つ又はそれ以上の同じか又は異なる置換基で場合により置換され;
R33は、フェニル、並びに窒素、酸素及び硫黄からなる群より選択される1、2又は3個の同じか又は異なる環ヘテロ原子を含み、かつ環炭素原子を介して結合される、5員又は6員の芳香族単環式複素環からなる群より選択され、ここでフェニル及び複素環は全て、ハロゲン、(C1−C6)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル、HO−、(C1
−C6)−アルキル−O−、(C1−C6)−アルキル−S(O)m−、H2N−S(O)2−、(C1−C4)−アルキル−NH−S(O)2−、ジ((C1−C4)−アルキル)N−S
(O)2−及びNC−からなる群より選択される1つ又はそれ以上の同じか又は異なる置
換基で場合により置換され;
R40は、水素及び(C1−C4)−アルキルからなる群より選択され;
又はR30及びR40は一緒に、1つ若しくはそれ以上の同じか若しくは異なる(C1−C4)−アルキル置換基で場合により置換された(CH2)xであり、ここでxは、2、3、4及び5からなる群より選択される整数であり;
R50は、水素、(C1−C6)−アルキル、HO−及び(C1−C6)−アルキル−O−からなる群より選択され;
R60は、水素及び(C1−C6)−アルキルからなる群より選択され;
又はR50及びR60は一緒に、1つ若しくはそれ以上の同じか若しくは異なる(C1−C4)−アルキル置換基で場合により置換された(CH2)yであり、ここでyは、2、3、4及び5からなる群より選択される整数であり;
又はR30及びR50は一緒に、1つ若しくはそれ以上の同じか若しくは異なる(C1−C4)−アルキル置換基で場合により置換された(CH2)zであり、ここでzは、2、3、4及び5からなる群より選択される整数であり;
R72は、水素、(C1−C6)−アルキル、(C3−C6)−シクロアルキル、−CH2−
(CH2)b−(C3−C6)−シクロアルキル、Het4及び−(CH2)b−Het4からなる群より選択され、ここでアルキル又はシクロアルキルは、ハロゲン、HO−、HOOC−、(C1−C6)−アルキル−O−及び(C1−C6)−アルキル−C(O)−O−、NC−、N((C1−C4)−アルキル)2からなる群より選択される1つ又はそれ以上の同じ
か又は異なる置換基で場合により置換され、かつbは0、1又は2であり;
R73は、水素、(C1−C6)−アルキルからなる群より選択され;
又は
R72及びR73は、それらが結合して売る窒素原子と一緒になって、4員〜7員の飽和単環式複素環を形成し、該複素環は、窒素、酸素及び硫黄からなる群より選択される1個のさらなる環ヘテロ原子を場合により含み、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル、HO−及び(C1−C4)−アルキル−O−からなる群より選択される1つ又はそれ以上の同じか又は異なる置換基で場合により置換され;
Arは、基Arとは互いに独立して、フェニル、並びに窒素、酸素及び硫黄からなる群より選択される1、2又は3個の同じか又は異なる環ヘテロ原子を含み、かつ環炭素原子を介して結合される、5員又は6員の芳香族単環式複素環からなる群より選択され、ここでフェニル及び複素環は全て、ハロゲン、(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル−O−、−O−CH2−O−、−O−CH2−CH2−O−、−O−CF2−O−、(C1−C6)−アルキル−S(O)m−、H2N−S(O)2−、CF3及びNC−からなる群より選択される1つ又はそれ以上の同じか又は異なる置換基で場合により置換され;
素原子、並びに場合により、窒素、酸素及び硫黄からなる群より選択される1個又は2個の同じか又は異なるさらなる環ヘテロ原子を含み、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル、HO−、(C1−C4)−アルキル−O−、オキソ及びNC−からなる群より選択される1つ又はそれ以上の同じか又は異なる置換基で場合により置換された飽和又は不飽和の4員〜8員の単環式複素環であり;
Het2は、それを介してHet2が結合している環窒素原子、並びに場合により、窒素、酸素及び硫黄からなる群より選択される1個のさらなる環ヘテロ原子を含み、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル、HO−、オキソ及び(C1−C4)−アルキル−O−からなる群より選択される1つ又はそれ以上の同じか又は異なる置換基で場合により置換された4員〜7員の飽和単環式複素環であり;
Het3は、基Het3とは互いに独立して、窒素、酸素及び硫黄からなる群より選択される1又は2個の同じか又は異なる環ヘテロ原子を含み、かつ環炭素原子を介して結合され、フッ素、(C1−C4)−アルキル及びオキソからなる群より選択される1つ又はそれ以上の同じか又は異なる置換基で場合により置換された、4員〜7員の飽和単環式複素環であり;
Het4は、基Het4とは互いに独立して、窒素、酸素及び硫黄からなる群より選択される1〜4個の環ヘテロ原子を含み、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル、HO−、(C1−C4)−アルキル−O−、オキソ及びNC−からなる群より選択される1つ又はそれ以上の同じか又は異なる置換基で場合により置換された、飽和又は不飽和の4員〜8員の単環式複素環であり;
mは、数mとは互いに独立して、0、1及び2からなる群より選択される整数であり;
ここで全てのシクロアルキル基は、互いに独立して、フッ素及び(C1−C4)−アルキルからなる群より選択される1つ又はそれ以上の同じか又は異なる置換基で場合により置換され;
ここで全てのアルキル、CsH2s、CuH2u、(CH2)x及び(CH2)y基は、互いに独立して、かついずれの他の置換とも独立して、1つ又はそれ以上のフッ素置換基で場合により置換される]
の化合物、又はその生理学的に許容しうる塩、又はそれらのいずれかの生理学的に許容しうる溶媒和物である。
であり、別の実施態様では(C1−C6)−アルキル基であり、別の実施態様では(C1−
C4)−アルキル基であり、別の実施態様では(C1−C3)−アルキル基であり、別の実
施態様では(C1−C2)−アルキル基であり、別の実施態様では(C2−C3)−アルキル基であり、別の実施態様ではメチル基である。本発明の一実施態様において、式Iの化合物のいずれかの位置に存在する(C1−C8)−アルキル基は、(C1−C6)−アルキル基であり、別の実施態様では(C1−C4)−アルキル基であり、別の実施態様では(C1−
C3)−アルキル基であり、別の実施態様では(C1−C2)−アルキル基であり、別の実
施態様では(C2−C3)−アルキル基であり、別の実施態様ではメチル基であり、ここで式Iの化合物中に存在するいずれかの(C1−C8)−アルキル基は、互いに独立して、これらの実施態様のいすれかの基である(C1−C8)−アルキル基であり得る。本発明の一実施態様において、式Iの化合物のいずれかの位置に存在する(C1−C6)−アルキル基は、(C1−C4)−アルキル基であり、別の実施態様では(C1−C3)−アルキル基であり、別の実施態様では(C1−C2)−アルキル基であり、別の実施態様では(C2−C3)−アルキル基であり、別の実施態様ではメチル基であり、ここで式Iの化合物中に存在するいずれかの(C1−C6)−アルキル基は、互いに独立して、これらの実施態様のいずれかの基である(C1−C6)−アルキル基である。本発明の一実施態様において、式Iの化合物のいずれかの位置に存在する(C1−C4)−アルキル基は、(C1−C3)−アルキル基であり、別の実施態様では(C1−C2)−アルキル基であり、別の実施態様では(C2
−C3)−アルキル基であり、別の実施態様ではメチル基であり、ここで式Iの化合物中
に存在するいずれかの(C1−C4)−アルキル基は、互いに独立して、これらの実施態様のいずれかの基である(C1−C4)−アルキル基であり得る。アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル基(プロピル(すなわちn−プロピル)及びイソプロピルも含む)、
ブチル基(ブチル(すなわちn−ブチル)、sec−ブチル、イソブチル及びtert−ブチルを含む)、ペンチル基(ペンチル(すなわちn−ペンチル)、1−メチルブチル、イソペンチル、ネオペンチル及びtert−ペンチルを含む)、ヘキシル基(ヘキシル(すなわちn−ヘキシル)、3,3−ジメチルブチル及びイソヘキシルを含む)、ヘプチル基(ヘプチル(すなわちn−ヘプチル)を含む)、オクチル基(オクチル(すなわちn−オクチルを含む)、ノニル基(ノニル(すなわちn−ノニル)を含む)、及びデシル基(デシル(すなわちn−デシル)を含む)である。アルキル−O−基の例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ(すなわちn−プロポキシ)、イソプロポキシ、ブトキシ(すなわちn−ブトキシ)、イソブトキシ、tert−ブトキシ、ペントキシ(すなわちn−ペントキシ)である。アルキル−S(O)m−の例は、メチルスルファニル−(CH3−S−)、メタンスルフィニル−(CH3−S(O)−)、メタンスルホニル(CH3−S(O)2−
)、エチルスルファニル−(CH3−CH2−S−)、エタンスルフィニル−(CH3−C
H2−S(O)−)、エタンスルホニル(CH3−CH2−S(O)2−)、1−メチルエチルスルファニル−((CH3)2CH−S−)、1−メチルエタンスルフィニル−((CH3)2CH−S(O)−)、1−メチルエタンスルホニル((CH3)2CH−S(O)2−
)である。本発明の一実施態様において、数mは0及び2から選択され、ここで全ての数mは互いに独立しており、かつ同じであっても異なっていてもよい。別の実施態様において、その存在のいずれかにおける数mは、他の存在におけるその意味とは独立して0である。別の実施態様において、その存在のいずれかにおける数mは、他の存在におけるその意味とは独立して2である。
することはない。1つ又はそれ以上のフッ素置換基で場合により置換されたアルキル基は非置換であってもよく、すなわちフッ素置換基を有していなくてもよく、又は例えば1、2、3、4、5、6、7、8、9、10若しくは11個のフッ素置換基で置換されていても、1、2、3、4、5、6、若しくは7個のフッ素置換基で置換されていても、1、2、3、4、若しくは5個のフッ素置換基で置換されていても、1、2若しくは3個のフッ素置換基で置換されていてもよく、これらはいずれかの位置に位置し得る。例えば、フルオロ置換アルキル基において、1つ若しくはそれ以上のメチル基がそれぞれ3個のフッ素置換基を有し得、そしてトリフルオロメチル基として存在し得、かつ/又は1つ若しくはそれ以上のメチレン基(CH2)はそれぞれ2個のフッ素置換基を有し得、そしてジフル
オロメチレン基として存在し得る。フッ素による基の置換に関する説明は、基がさらに他の置換基を有し、かつ/又は別の基、例えばアルキル−O−基の一部である場合にも当てはまる。フルオロ置換アルキル基の例は、トリフルオロメチル、2−フルオロエチル、1−フルオロエチル、1,1−ジフルオロエチル、2,2,2−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、3,3,3−トリフルオロプロピル、2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピル、4,4,4−トリフルオロブチル及びヘプタフルオロイソプロピルである。フルオロ置換アルキル−O−基の例は、トリフルオロメトキシ、2,2,2−トリフルオロエトキシ、ペンタフルオロエトキシ及び3,3,3−トリフルオロプロポキシである。フルオロ置換アルキル−S(O)m−基の例は、トリフルオロメチルスルファニル−
(CF3−S−)、トリフルオロメタンスルフィニル−(CF3−S(O)−)及びトリフルオロメタンスルホニル(CF3−S(O)2−)である。
)x及び(CH2)yを含むアルカンジイル基(二価アルキル基)に当てはまる。また、置
換アルキル基のアルキル部分は、アルカンジイル基とみなされ得る。従って、アルカンジイル基もまた、線状でも分枝でもよく、隣接する基への結合はいずれの位置に位置していてもよく、かつ同じ炭素原子から又は異なる炭素原子から始まっていてもよく、かつそれらはフッ素置換基で置換され得る。それらがポリメチレン鎖、基(CH2)xを構成する限り、基CsH2s及びCuH2uを含めてアルカンジイル基の例は、−CH2−、−CH2−CH2−、−CH2−CH2−CH2−、−CH2−CH2−CH2−CH2−、−CH2−CH2−CH2−CH2−CH2−、−CH(CH3)−、−C(CH3)2−、−CH(CH3)−CH2−、−CH2−CH(CH3)−、−C(CH3)2−CH2−、−CH2−C(CH3)2−である。例えば1、2、3、4、5若しくは6個のフッ素置換基、又は1、2、3若しくは4個のフッ素置換基、又は1若しくは2個のフッ素置換基を含有し得るフルオロ置換アルカンジイル基の例は、−CHF−、−CF2− −CF2−CH2−、−CH2−CF2−、
−CF2−CF2−、−CF(CH3)−、−C(CF3)2−、−C(CH3)2−CF2−、−CF2−C(CH3)2−である。
イル基の場合と同じ環炭素原子から、又は異なる環炭素原子から始まり得る。
H2− CH2−O−及び−O−CF2−O−(ジフルオロメチレンジオキシ)の場合、2
個の酸素原子は、フェニル基又は芳香族複素環の隣接する環炭素原子に結合し、かつ親系の2個の水素原子と置き換わる。一置換フェニル基において、置換基は2位、3位又は4位に位置し得る。二置換フェニル基において、置換基は2,3位、2,4位、2,5位、2,6位、3,4位又は3,5位に位置し得る。三置換フェニル基において、置換基は2,3,4位、2,3,5位、2,3,6位、2,4,5位、2,4,6位又は3,4,5位に位置し得る。フェニル基は4つの置換基を有する場合、それらのうちのいくつかは例えばフッ素原子であり得、置換基は2,3,4,5位、2,3,4,6位又は2,3,5,6位に位置し得る。多置換フェニル基が異なる置換基を有する場合、各置換基はいずれかの適切な位置に位置し得、そして本発明は全ての位置異性体を含む。場合により置換されたフェニル基における置換基の数は、1、2、3、4又は5であり得る。本発明の一実施態様において、場合により置換されたフェニル基は、式Iの化合物におけるいずれかの他の場合により置換されたフェニル基とは独立して、1、2、3又は3、別の実施態様では1、2又は3、別の実施態様では1又は2、別の実施態様では1つの、同じか又は異なる置換基を有し、そして別の実施態様ではこれは非置換である。
を表し得る4員〜8員の飽和及び不飽和の単環式複素環、並びにHet2及びHet3を表し得る4員〜7員の飽和単環式複素環を含む置換複素環式基において、置換基はいずれの位置にも位置し得、かつ環炭素原子上かつ/又は適切な環窒素原子上に存在し得る。本発明は全ての位置異性体を含む。式Iの化合物における置換複素環上に存在し得る置換基の数は、環のサイズ、環ヘテロ原子の数及び種類、並びに不飽和度に依存する。本発明の一実施態様において、式Iの化合物における複素環式基のいずれかにおける同じか又は異なる置換基の数は、この基のいずれかの他の存在における置換基の数及び式Iの化合物中のいずれかの他の複素環式基における置換基の数とは独立して、1、2、3、4又は5であり、別の実施態様では、1、2、3又は4であり、別の実施態様では1、2又は3であり、別の実施態様では1又は2であり、別の実施態様では1である。場合により置換基を有する環窒素原子は、それを介してこのような環が結合される環窒素原子以外の飽和複素環式環中の環窒素原子、及び親複素環では水素原子を有している、ピロール、イミダゾール又はトリアゾールのような5員芳香族複素環における環窒素原子を含む。本発明の一実施態様において、複素環式基中のいずれかのこのような環窒素原子上の置換基は、炭素原子を介して結合されるそれぞれの基の定義において特定される置換基から、例えば(C1−
C6)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル及びR33からなる群から、別の実施態
様では、(C1−C6)−アルキル及び(C3−C7)−シクロアルキルからなる群から、R32を表し得る芳香族複素環の場合には、R33を表し得る芳香族複素環の場合には(C1−
C6)−アルキル及び(C3−C7)−シクロアルキルからなる群から選択され、そしてA
rを表し得る芳香族複素環の場合には(C1−C6)−アルキルであり、そしてHet1、
Het2及びHet3の場合には(C1−C4)−アルキルである。一般的に、それぞれの基の定義において示される置換基を場合により有することに加えて、式Iの化合物における複素環式基、特にR32、R33及びArを表し得る複素環式基のような芳香族複素環式基中の適切な環窒素原子、例えばピリジニル基中の環窒素原子はまた、オキシド置換基−O-
を有し得、かつN−オキシドとして存在し得る。
et2、Het3及びHet4を表す複素環を含む、式Iの化合物における複素環式基の定
義において特定された環ヘテロ原子は、上述のように、生じた基及び式Iの化合物が十分
に安定でありかつ薬学的に活性な化合物として適切であることを条件として、一般的にはいずれの組み合わせでも存在し得、かついずれの適切な環位置にも位置し得る。本発明の一実施態様において、式Iの化合物におけるいずれかの複素環式環中の2個の酸素原子は、隣接する環位置に存在することができない。別の実施態様において、式Iの化合物におけるいずれかの非芳香族複素環式環中の2個の環ヘテロ原子は、隣接する環位置に存在することができない。別の実施態様において、非芳香族複素環中の、水素原子又は置換基を有し、かつ単結合で隣接する環原子に結合しているN原子、O原子並びにS原子からなる群より選択される2個の環ヘテロ原子は、隣接する環位置に存在することができない。芳香族複素環において、環ヘテロ原子及びそれらの位置の選択は、その環が芳香族であるという必要条件により制限され、すなわち、それは6つの非局在化したパイ電子の環系を含む。従って、例えば、芳香族単環式6員複素環では、窒素原子だけが環ヘテロ原子として存在し得、そして芳香族単環式5員複素環では、O原子、S原子、及び水素原子又は置換基を有するN原子からなる群より選択される1つの環ヘテロ原子だけが存在し得る。Het1を表し得る不飽和複素環は、 例えば環窒素原子を介して結合されるピロリル、イ
ミダゾリル又はトリアゾリル基の場合に芳香族であり得、かつHet1を表し得、又は非
芳香族であり得、かついずれの位置にも存在し得る環内の1つ若しくは2つの二重結合を含み得る。一実施態様において、Het1を表す4員複素環は不飽和であり得ない。複素
環式基は、それぞれの基の定義において示されるように、それぞれいずれかの環炭素原子を介して、又はいずれかの適切な環窒素原子を介して結合され得る。基Het1は4員、
5員、6員又は7員又は8員であり得る。基Het2及びHet3は4員、5員、6員又は7員であり得る。
る芳香族複素環の例は、本発明の一実施態様において、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール([1,3]オキサゾール)、イソオキサゾール([1,2]オキサゾール)、チアゾール([1,3]チアゾール)、イソチアゾール([1,2]チアゾール)、[1,2,3]トリアゾール、[1,2,4]トリアゾール、[1,3,4]オキサジアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン及びピラジンであり、これらは全て、いずれかの環炭素原子を介して又はいずれかの適切な環窒素原子を介して結合され得、かつこれらは全て、一般的に、又は上記若しくは下記の特定されたいずれかの実施態様において、式Iの化合物に関して示されるように場合により置換される。それらのいずれかの1つ又はそれ以上から、R32、R33又はArを表し得、そして適用可能である限りは基Het1を表し得る、5員又は6員の芳香族単環式複素環式残基が選
択される、芳香族複素環の具体的な残基の例は、本発明の一実施態様において、ピロール−1−イル、ピロール−2−イル、ピロール−3−イル、フラン−2−イル、フラン−3−イル、チオフェン−2−イル(2−チエニル)、チオフェン−3−イル(3−チエニル)、イミダゾール−1−イル、イミダゾール−2−イル、イミダゾール−4−イル、イミダゾール−5−イル、ピラゾール−1−イル、ピラゾール−3−イル、ピラゾール−4−イル、ピラゾール−5−イル、オキサゾール−2−イル、オキサゾール−4−イル、オキサゾール−5−イル、イソオキサゾール−3−イル、イソオキサゾール−4−イル、イソオキサゾール−5−イル、チアゾール−2−イル、チアゾール−4−イル、チアゾール−5−イル、イソチアゾール−3−イル、イソチアゾール−4−イル、イソチアゾール−5−イル、[1,2,3]トリアゾール−1−イル、[1,2,3]トリアゾール−4−イル、[1,2,3]トリアゾール−5−イル、[1,2,4]トリアゾール−1−イル、[1,2,4]トリアゾール−3−イル、[1,2,4]トリアゾール−4−イル、[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル、ピリジン−2−イル(2−ピリジル)、ピリジン−3−イル(3−ピリジル)、ピリジン−4−イル(4−ピリジル)、ピリダジン−3−イル、ピリダジン−4−イル、ピリミジン−2−イル、ピリミジン−4−イル、及びピラジン−2−イルであり、これらは全て、一般的に又は上記若しくは下記の特定されたい
ずれかの実施態様において式Iの化合物に関して示されたように場合により置換される。
。オキソ置換基は、芳香族環中の炭素原子上に存在することはできない。炭素原子上のほ
かには、オキソ置換基は、特に基Het1が飽和の場合に、Het1中の環硫黄原子上に、及び基Het3中の環硫黄原子上にも存在し得、1つのオキソ置換基がその硫黄原子上に
存在する場合には環員S(O)(S=O、すなわちスルホキシド基)を生じ、又は2つのオキソ置換基が硫黄原子上に存在する場合には環員S(O)2(S(=O)2、すなわちスルホン基)を生じる。Het1及びHet3を表し得る複素環並びにオキソ置換基環硫黄原子を有する複素環の例として、1,1−ジオキソ−テトラヒドロチオフェン、1−オキソ−チオモルホリン及び1,1−ジオキソ−チオモルホリンが挙げられ得、これらは全て、一般的に又は上記若しくは下記の特定されたいずれかの実施態様において式Iの化合物に関して示されたように、(C1−C4)−アルキル置換基のようなさらなる置換基で場合により置換される。
る生理学的に許容しうる塩の製造のために適している、式Iの化合物の全ての塩を含む。本発明はまた、水和物、すなわち水との付加物、及び(C1−C4)−アルカノールのようなアルコールとの付加物のような生理学的に適用性の溶媒和物を含む、式Iの化合物の全ての溶媒和物及びそれらの塩、さらには式Iの化合物の活性代謝物、及び式Iの化合物のプロドラッグ、すなわち、インビトロでは必ずしも薬理活性を示さないかもしれないが、インビボでは式Iの薬理活性化合物に変換される化合物、例えば代謝性加水分解により式Iの化合物へと変換される化合物、例えばカルボン酸基がエステル化形態又はアミドの形態で存在する化合物を含む。
般的に、又は上記若しくは下記の特定されたいずれかの実施態様において、式Iの化合物において定義されるとおりに定義される。
シクロペンタン、シクロヘキサン及び−CH2−Het4からなる群より選択され、かつ基R73は水素である。
C2)−アルキルからなる群より選択され、別の実施態様では、水素及びメチルからなる
群より選択される。一実施態様において、基R72及びR73の一方は水素であり、かつ他方は、水素及び(C1−C4)−アルキルからなる群より選択され、別の実施態様では、水素及び(C1−C2)−アルキルからなる群より選択され、別の実施態様では、水素、(an)メチルからなる群より選択され、そして別の実施態様では両方の基R72及びR73は水素
である。
−C4)−アルキル、HO−、(C1−C4)−アルキル−O−、オキソ及びNC−からな
る群より選択される1つ又はそれ以上の同じか又は異なる置換基で場合により置換された飽和又は不飽和の4員〜8員単環式複素環であり;
別の実施態様において、基Het4は、基Het4とは互いに独立して、窒素、酸素及び硫黄からなる群より選択される1〜4個の環ヘテロ原子を含み、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル、HO−、(C1−C4)−アルキル−O−、オキソ及びNC−からなる群より選択される1つ又はそれ以上の同じか又は異なる置換基で場合により置換された、飽和又は不飽和の5員〜6員単環式複素環であり;
別の実施態様において、基Het4は、基Het4とは互いに独立して、窒素、酸素及び硫黄からなる群より選択される1〜4個の環ヘテロ原子を含み、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル、HO−、(C1−C4)−アルキル−O−及びNC−からなる群より選択される1つ又はそれ以上の同じか又は異なる置換基で場合により置換された、5員〜6員の不飽和単環式複素環であり;
別の実施態様において、基Het4は、基Het4とは互いに独立して、1,2−オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、フラニル、ピリジニル、ピリミニル(pyriminyl)から選択され、これはメチルで場合により置換される。
C6)−アルキル−O−、−O−CH2−O−、−O−CF2−O−、(C1−C6)−アル
キル−S(O)m−及びNC−からなる群より選択され、別の実施態様では、ハロゲン、
(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル−O−、(C1−C6)−アルキル−S(O)m−及びNC−からなる群より選択され、別の実施態様ではハロゲン、(C1−C6
)−アルキル、(C1−C6)−アルキル−O−及びNC−からなる群より選択され、別の実施態様では、ハロゲン、(C1−C6)−アルキル及び(C1−C6)−アルキル−O−からなる群より選択され、別の実施態様では、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル及び(C1−C4)−アルキル−O−からなる群より選択され、別の実施態様では、ハロゲン及び(C1−C4)−アルキルからなる群より選択される。
GはR71−O−C(O)−及びR72−N(R73)−C(O)−であり;
R71は、水素及び(C1−C8)−アルキルからなる群より選択され;
R72は、水素、(C1−C6)−アルキルからなる群より選択され;
R73は、水素、(C1−C6)−アルキルからなる群より選択され;
かつ全ての他の基及び数が、式Iの化合物の一般的な定義において、又は本発明のいずれかの特定の実施態様若しくは構造要素の定義において定義されるように定義される、式Iの化合物、及びその生理学的に許容しうる塩、及びそれらのいずれかの生理学的に許容しうる溶媒和物が挙げられ得る。
R50は水素であり;
R60は水素であり;
かつ全ての他の基及び数が、式Iの化合物の一般的な定義において、又は本発明のいずれかの特定の実施態様若しくは構造要素の定義において定義されるように定義される、式Iの化合物、及びその生理学的に許容しうる塩、及びそれらのいずれかの生理学的に許容しうる溶媒和物が挙げられ得る。
Htは、
R1は、水素、ハロゲン、(C1−C6)−アルキル、CF3、(C3−C7)−シクロアルキル−CsH2s−、Ar−CsH2s−、Ar−O、(C1−C6)−アルキル−O−からなる群より選択され;ここでsは0、1、2及び3からなる群より選択される整数であり;
R2は、水素、ハロゲン、(C1−C6)−アルキル、CF3、(C1−C6)−アルキル−O−及びNC−からなる群より選択され;
R3は、水素、(C1−C6)−アルキルからなる群より選択され;
R4は、(C1−C7)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル−CsH2s−及びAr−CsH2s−からなる群より選択され、ここでsは0、1、2及び3からなる群より選択
される整数であり;
R5は、水素、ハロゲン、(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル−O−、
及びNC−からなる群より選択され;
かつ全ての他の基及び数が、式Iの化合物の一般的な定義において、又は本発明のいずれかの特定の実施態様若しくは構造要素の定義において定義されるように定義される、式Iの化合物、及びその生理学的に許容しうる塩、及びそれらのいずれかの生理学的に許容しうる溶媒和物が挙げられ得る。
R30はR32−CuH2u−であり、ここでuは0及び1からなる群より選択される整数で
あり;
R32は、フェニル、並びに窒素、酸素及び硫黄からなる群より選択される1、2又は3個の同じか又は異なる環ヘテロ原子を含み、かつ環炭素原子を介して結合される、5員又は6員の芳香族単環式複素環からなる群より選択され、ここでフェニル及び複素環は全て、ハロゲン、(C1−C6)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル、HO−、(C1
−C6)−アルキル−O−、R33−O−、R33−(C1−C4)−アルキル−O−、−O−
CH2−O−、−O−CF2−O−、(C1−C6)−アルキル−S(O)m−、H2N−S(O)2−、(C1−C4)−アルキル−NH−S(O)2−、ジ((C1−C4)−アルキル)N−S(O)2−、H2N−、(C1−C6)−アルキル−NH−、ジ((C1−C6)−アルキル)N−、Het1、(C1−C4)−アルキル−C(O)−NH−、Ar−C(O)−
NH−、(C1−C4)−アルキル−S(O)2−NH−及びNC−からなる群より選択さ
れる1つ又はそれ以上の同じか又は異なる置換基で場合により置換され;
R33は、フェニル、並びに窒素、酸素及び硫黄からなる群より選択される1、2又は3個の同じか又は異なる環ヘテロ原子を含み、かつ環炭素原子を介して結合される、5員又は6員の芳香族単環式複素環からなる群より選択され、ここでフェニル及び複素環は全て、ハロゲン、(C1−C6)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル、HO−、(C1
−C6)−アルキル−O−、(C1−C6)−アルキル−S(O)m−、H2N−S(O)2−、(C1−C4)−アルキル−NH−S(O)2−、ジ((C1−C4)−アルキル)N−S
(O)2−及びNC−からなる群より選択される1つ又はそれ以上の同じか又は異なる置
換基で場合により置換され;
R40は水素であり;
かつ全ての他の基及び数が、式Iの化合物の一般的な定義において、又は本発明のいずれかの特定の実施態様若しくは構造要素の定義において定義されるように定義される、式Iの化合物、及びその生理学的に許容しうる塩、及びそれらのいずれかの生理学的に許容しうる溶媒和物が挙げられ得る。
R30はR32−CuH2u−であり、ここでuは整数0であり;
R40は水素であり;
かつ全ての他の基及び数が、式Iの化合物の一般的な定義において、又は本発明のいずれかの特定の実施態様若しくは構造要素の定義において定義されるように定義される、式Iの化合物、及びその生理学的に許容しうる塩、及びそれらのいずれかの生理学的に許容しうる溶媒和物が挙げられ得る。
(S)−3−[(2−フェニル−1H−イミダゾール−4−カルボニル)−アミノ]−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−[(5−フェニル−イソオキサゾール−3−カルボニル)−アミノ]−3−o−トリル−プロピオン酸、
3−シクロヘキシル−3−[(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸、
3−[(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−カルボニル)−アミノ]−4−フェニル−酪酸、
(S)−3−[(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−カルボニル)−アミノ]−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−[(1−イソプロピル−1H−インダゾール−3−カルボニル)−アミノ]−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−(2−フルオロ−フェニル)−3−[(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸、
(S)−3−(3−フルオロ−フェニル)−3−[(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸、
(S)−3−(4−フルオロ−フェニル)−3−[(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸、
(S)−3−{[2−(2−フルオロ−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−カルボニル]−アミノ}−3−フェニル−プロピオン酸、
(R)−3−{[3−(2−フルオロ−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−カルボニル]−アミノ}−4−フェニル−酪酸、
(S)−3−{[5−(2−フルオロ−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−p−トリル−プロピオン酸、
(R)−3−{[5−(2−フルオロ−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−カルボニル]−アミノ}−4−フェニル−酪酸、
(S)−3−{[5−(2−フルオロ−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{[5−(2−フルオロ−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−m−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−(2−フルオロ−フェニル)−3−{[5−(2−フルオロ−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸、
(S)−3−(3−フルオロ−フェニル)−3−{[5−(2−フルオロ−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸、
(S)−3−(4−フルオロ−フェニル)−3−{[5−(2−フルオロ−フェニル)
−[1,2,4]オキサジアゾール−3−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸、
(S)−3−{[5−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−フェニル−プロピオン酸、
(S)−3−[(1−エチル−5−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−[(5−イソプロピル−2−フェニル−オキサゾール−4−カルボニル)−アミノ]−3−フェニル−プロピオン酸、
(S)−3−(4−メトキシ−フェニル)−3−[(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸、
(S)−3−(3−メトキシ−フェニル)−3−[(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸、
(S)−3−{[2−(2−フルオロ−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−カルボニル]−アミノ}−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{[5−(4−クロロ−フェニル)−イソオキサゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{[2−(2−フルオロ−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−カルボニル]−アミノ}−3−m−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−(3−クロロ−フェニル)−3−[(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸、
(R)−3−{[2−(2−フルオロ−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−カルボニル]−アミノ}−4−フェニル−酪酸、
(S)−3−{3−[3−(2−フルオロ−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−プロピオニルアミノ}−3−フェニル−プロピオン酸、
(S)−3−(2−クロロ−フェニル)−3−[(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸、
(S)−3−{[1−(2−クロロ−フェニル)−5−メチル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−フェニル−プロピオン酸、
3−シクロヘキシル−3−[(5−イソプロピル−2−フェニル−オキサゾール−4−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸、
(S)−3−(2−フルオロ−フェニル)−3−{[2−(2−フルオロ−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸、
(S)−3−(3−フルオロ−フェニル)−3−{[2−(2−フルオロ−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸、
(S)−3−(4−フルオロ−フェニル)−3−{[2−(2−フルオロ−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸、
(S)−3−{[5−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−p−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{[5−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−m−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{[5−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−フェニル−酪酸、
(R)−3−{[5−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−カルボニル]−アミノ}−4−フェニル−酪酸、
(S)−3−{[5−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{[5−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−(2−フルオロ−フェニル)−プロピオン酸
、
(S)−3−{[5−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−(4−フルオロ−フェニル)−プロピオン酸、
(S)−3−[(5−ジメチルスルファモイル−2−メチル−フラン−3−カルボニル)−アミノ]−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−(2−フルオロ−フェニル)−3−[(5−イソプロピル−2−フェニル−オキサゾール−4−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸、
(S)−3−(4−フルオロ−フェニル)−3−[(5−イソプロピル−2−フェニル−オキサゾール−4−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸、
(R)−3−{3−[3−(2−フルオロ−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−プロピオニルアミノ}−4−フェニル−酪酸、
(S)−3−{3−[3−(2−フルオロ−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−プロピオニルアミノ}−3−m−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{3−[3−(2−フルオロ−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−プロピオニルアミノ}−3−フェニル−酪酸、
(S)−3−{3−[3−(2−フルオロ−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−プロピオニルアミノ}−3−p−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{3−[3−(2−フルオロ−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−プロピオニルアミノ}−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−シクロヘキシル−{[5−(4−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−カルボニル]−アミノ}−酢酸、
(S)−3−{[1−(2−クロロ−フェニル)−5−メチル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−p−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{[1−(2−クロロ−フェニル)−5−エチル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−フェニル−プロピオン酸、
(S)−3−{[1−(2−クロロ−フェニル)−5−メチル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−(4−フルオロ−フェニル)−3−{3−[3−(2−フルオロ−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−プロピオニルアミノ}−プロピオン酸、
(S)−3−(2−フルオロ−フェニル)−3−{3−[3−(2−フルオロ−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−プロピオニルアミノ}−プロピオン酸、
(S)−3−(3−フルオロ−フェニル)−3−{3−[3−(2−フルオロ−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−プロピオニルアミノ}−プロピオン酸、
3−(2−クロロ−フェニル)−3−{[2−(2−フルオロ−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸、
(S)−3−(4−クロロ−フェニル)−3−{[2−(2−フルオロ−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸、
(S)−3−{[1−メチル−4−(プロパン−1−スルホニルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−[(5−イソプロピル−2−フェニル−オキサゾール−4−カルボニル)
−アミノ]−3−(3−メトキシ−フェニル)−プロピオン酸、
(S)−3−(2,3−ジメトキシ−フェニル)−3−[(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸、
(S)−3−(2−クロロ−フェニル)−3−[(5−イソプロピル−2−フェニル−オキサゾール−4−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸、
3−シクロヘキシル−3−[(2−フェニル−5−トリフルオロメチル−オキサゾール−4−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸、
(S)−3−[(1,5−ジフェニル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルボニル)−アミノ]−3−フェニル−プロピオン酸、
(S)−3−{[1−(2−クロロ−フェニル)−5−エチル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{[1−(2−クロロ−フェニル)−5−エチル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−p−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−[(1−ベンジル−1H−インダゾール−3−カルボニル)−アミノ]−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{3−[3−(2−フルオロ−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−プロピオニルアミノ}−3−(4−メトキシ−フェニル)−プロピオン酸、
(S)−3−(3−クロロ−フェニル)−3−{3−[3−(2−フルオロ−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−プロピオニルアミノ}−プロピオン酸、
(S)−3−(2,4−ジクロロ−フェニル)−3−[(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸、
(S)−3−(2,3−ジクロロ−フェニル)−3−[(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸、
(S)−3−[(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−カルボニル)−アミノ]−3−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−プロピオン酸、
(S)−3−(3−フルオロ−フェニル)−3−[(2−フェニル−5−トリフルオロメチル−オキサゾール−4−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸、
(S)−3−{[5−(2−フルオロ−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−プロピオン酸、
(S)−3−{[5−(2−フルオロ−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−プロピオン酸、
(S)−3−{[1−(2−クロロ−フェニル)−5−シクロプロピル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{[1−(2−クロロ−フェニル)−5−シクロプロピル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−p−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−[(1,5−ジフェニル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルボニル)−アミノ]−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{[1−(2−クロロ−フェニル)−5−イソプロピル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−p−トリル−プロピオン酸、
3−[(1,5−ジフェニル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルボニル)−アミノ]−4−フェニル−酪酸、
(S)−3−{[1−(2−クロロ−フェニル)−5−イソプロピル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{[1−(2−クロロ−フェニル)−5−プロピル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−p−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{[1−(2−クロロ−フェニル)−5−プロピル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−[(1,5−ジフェニル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルボニル)−アミノ]−3−(2−フルオロ−フェニル)−プロピオン酸、
(S)−3−{[2−(2−フルオロ−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−カルボニル]−アミノ}−3−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−プロピオン酸、
(S)−3−{[2−(2−フルオロ−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−カルボニル]−アミノ}−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−プロピオン酸、
(S)−3−(2,3−ジクロロ−フェニル)−3−{[2−(2−フルオロ−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸、
(S)−3−{[4−(2,2−ジメチル−プロパン−1−スルホニルアミノ)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−(3−クロロ−フェニル)−3−[(2−フェニル−5−トリフルオロメチル−オキサゾール−4−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸、
(S)−3−(2−クロロ−フェニル)−3−[(2−フェニル−5−トリフルオロメチル−オキサゾール−4−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸、
(S)−3−[(1−ベンジル−5−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−(4−クロロ−フェニル)−2−{[5−(4−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸、
(S)−3−{[1−エチル−5−(2−プロピル−ピペリジン−1−カルボニル)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−フェニル−プロピオン酸、
(S)−3−{[5−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−プロピオン酸、
(S)−3−[(1,5−ジフェニル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルボニル)−アミノ]−3−(3−メトキシ−フェニル)−プロピオン酸、
(S)−3−(2,3−ジクロロ−フェニル)−3−[(5−イソプロピル−2−フェニル−オキサゾール−4−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸、
(S)−3−(3−クロロ−フェニル)−3−[(1,5−ジフェニル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸、
(S)−3−(2,4−ジクロロ−フェニル)−3−[(5−イソプロピル−2−フェニル−オキサゾール−4−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸、
(S)−3−(2−クロロ−フェニル)−3−[(1,5−ジフェニル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸、
(S)−3−{[1−(2,6−ジクロロ−フェニル)−5−エチル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−[(4−シクロヘキシルメタンスルホニルアミノ−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−3−フェニル−プロピオン酸、
(S)−3−{3−[3−(2−フルオロ−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾ
ール−5−イル]−プロピオニルアミノ}−3−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−プロピオン酸、
(S)−3−{3−[3−(2−フルオロ−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−プロピオニルアミノ}−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−プロピオン酸、
(S)−3−(2,3−ジクロロ−フェニル)−3−{3−[3−(2−フルオロ−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−プロピオニルアミノ}−プロピオン酸、
(S)−3−{3−[3−(2−フルオロ−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−プロピオニルアミノ}−3−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−プロピオン酸、
(S)−3−{[1−エチル−5−(2−プロピル−ピペリジン−1−カルボニル)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{[1−エチル−5−(2−プロピル−ピペリジン−1−カルボニル)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−p−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{[1−エチル−5−(2−プロピル−ピペリジン−1−カルボニル)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−m−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−[(1−メチル−4−フェニルメタンスルホニルアミノ−1H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{[1−(4−フルオロ−ベンジル)−5−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−[(4−シクロヘキシルメタンスルホニルアミノ−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{[1−メチル−4−(2−フェニル−エタンスルホニルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−(2,3−ジクロロ−フェニル)−3−[(2−フェニル−5−トリフルオロメチル−オキサゾール−4−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸、
(S)−3−(2,4−ジクロロ−フェニル)−3−[(2−フェニル−5−トリフルオロメチル−オキサゾール−4−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸、
(S)−3−(2,3−ジクロロ−フェニル)−3−[(1,5−ジフェニル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸、
(S)−3−(2,4−ジクロロ−フェニル)−3−[(1,5−ジフェニル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸、
から選択されるか、若しくはこれらのうちのいずれか1つである式Iの化合物、又はその生理学的に許容しうる塩、又はそれらのうちのいずれかの生理学的に許容しうる溶媒和物であり、ここで式Iの化合物は、特定の立体異性体形態がそれぞれの化合物中のいずれかの炭素原子に関して特定されていなければ、任意の立体異性体形態の又は任意の比の立体異性体形態の混合物の状態で、本発明の主題である。
(S)−3−[(2−フェニル−1H−イミダゾール−4−カルボニル)−アミノ]−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−[(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−カルボニル)−アミノ]−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−[(1−イソプロピル−1H−インダゾール−3−カルボニル)−アミノ]−3−o−トリル−プロピオン酸、
(R)−3−{[5−(2−フルオロ−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール
−3−カルボニル]−アミノ}−4−フェニル−酪酸、
(S)−3−[(1−エチル−5−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{[2−(2−フルオロ−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−カルボニル]−アミノ}−3−o−トリル−プロピオン酸、
(R)−3−{[2−(2−フルオロ−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−カルボニル]−アミノ}−4−フェニル−酪酸、
(S)−3−(3−フルオロ−フェニル)−3−{[2−(2−フルオロ−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸、
(S)−3−{[5−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−(2−フルオロ−フェニル)−プロピオン酸、
(S)−3−{[1−(2−クロロ−フェニル)−5−メチル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−p−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{[1−(2−クロロ−フェニル)−5−メチル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−(2−フルオロ−フェニル)−3−{3−[3−(2−フルオロ−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−プロピオニルアミノ}−プロピオン酸、
(S)−3−[(1,5−ジフェニル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルボニル)−アミノ]−3−フェニル−プロピオン酸、
(S)−3−{[1−(2−クロロ−フェニル)−5−エチル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{[1−(2−クロロ−フェニル)−5−エチル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−p−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−[(1−ベンジル−1H−インダゾール−3−カルボニル)−アミノ]−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−(3−クロロ−フェニル)−3−{3−[3−(2−フルオロ−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−プロピオニルアミノ}−プロピオン酸、
(S)−3−(2,3−ジクロロ−フェニル)−3−[(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸、
(S)−3−[(1,5−ジフェニル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルボニル)−アミノ]−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{[1−(2−クロロ−フェニル)−5−イソプロピル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−p−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{[1−(2−クロロ−フェニル)−5−イソプロピル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{[1−(2−クロロ−フェニル)−5−プロピル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−p−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{[1−(2−クロロ−フェニル)−5−プロピル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−[(1,5−ジフェニル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルボニル)−アミノ]−3−(2−フルオロ−フェニル)−プロピオン酸、
(S)−3−[(1,5−ジフェニル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルボニル)−アミノ]−3−(4−フルオロ−フェニル)−プロピオン酸、
(S)−3−(2,3−ジクロロ−フェニル)−3−{[2−(2−フルオロ−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸、
(S)−3−[(1−ベンジル−5−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−[(1,5−ジフェニル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルボニル)−アミノ]−3−(3−メトキシ−フェニル)−プロピオン酸、
(S)−3−(2,3−ジクロロ−フェニル)−3−[(5−イソプロピル−2−フェニル−オキサゾール−4−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸、
(S)−3−(3−クロロ−フェニル)−3−[(1,5−ジフェニル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸、
(S)−3−(2−クロロ−フェニル)−3−[(1,5−ジフェニル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸、
(S)−3−{[1−(2,6−ジクロロ−フェニル)−5−エチル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−p−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{[1−(2,6−ジクロロ−フェニル)−5−エチル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{[1−エチル−5−(2−プロピル−ピペリジン−1−カルボニル)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−(2,3−ジクロロ−フェニル)−3−[(1,5−ジフェニル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸、
(S)−3−(2,4−ジクロロ−フェニル)−3−[(1,5−ジフェニル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸
から選択される式Iの化合物である。
置換されたフェノキシのようなアリールオキシ基、若しくは(C1−C4)−アルキル−O−基のようなアルキルオキシ基、例えばメトキシ若しくはエトキシのような(C1−C3)
−アルキル−O−基、若しくはハロゲン、例えば塩素若しくは臭素であり得、従って式IIの化合物は、それぞれのカルボン酸の、アリールエステル若しくはアルキルエステルのような反応性エステル、例えばメチルエステル若しくはエチルエステル、又は酸ハロゲン化物、例えば酸塩化物もしくは酸臭化物であり得る。式IIIの化合物の塩、例えば、ハロゲン化水素塩、例えば塩酸塩のような酸付加塩、及び/又はJがOH−である式IIの化合物のアルカリ金属塩、例えばナトリウム塩の形態の式II及びIIIの化合物もまた使用され得、そして式Iの化合物を得ることができる。同様に、出発化合物の製造を含めて、式Iの化合物の製造における全ての他の反応において、化合物は塩形態でも使用され得、かつ/又は生成物は塩形態で得られ得る。
うなエーテル、酢酸エチル若しくは酢酸ブチルのようなエステル、アセトニトリルのようなニトリル、若しくは水、又は水及び水と混和性若しくは非混和性の有機溶媒との混合物を含む溶媒の混合物中で、約−10℃〜約100℃の温度、特に約0℃〜約80℃の温度、例えばおよそ室温で行われる。好ましくは、Jがハロゲンである式IIの化合物と式IIIの化合物との反応は、トリエチルアミン、N−エチル−ジイソプロピルアミン(EDIA)、N−メチルモルホリン、N−エチルモルホリン若しくはピリジンのような第三級アミン、又は水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム若しくは炭酸水素ナトリウムのようなアルカリ金属の水酸化物、炭酸塩若しくは炭酸水素塩のような無機塩基のような塩基の存在下で行われる。
体を用いて還元され得るか、又は有機金属化合物、例えばGrignard化合物と反応し得る。いずれかの保護基又は前駆体基が式II及びIIIの化合物中に存在し、かつ反応の直接生成物が、まだ所望される最終化合物ではない場合、保護基の除去又は所望の化合物への変換は、一般的にはインサイチュでも行われ得る。
、そして特定の塩が記載される場合、さらに、この特定の塩の形態で本発明の主題である。
うる担体、すなわち1つ又はそれ以上の薬学的に非侵害性又は無害の、ビヒクル及び/又は添加剤、並びに場合により1つ又はそれ以上の他の薬学的に活性な化合物を含む、医薬組成物及び薬剤としての使用のための、式Iの化合物並びにそれらの生理学的に許容しうる塩及び溶媒和物である。本発明の主題はさらに、記述された疾患のいずれか1つの処置、例えば心不全、心筋梗塞、心肥大、糖尿病性腎症、糖尿病性心筋症、心線維症、又は虚血及び/若しくは再灌流傷害の処置を含む、上述の、又は以下で述べられる疾患の処置における使用のため、又は心臓保護のための、式Iの化合物並びにそれらの生理学的に許容しうる塩及び溶媒和物、記述された疾患のいずれか1つの処置、例えば心不全、心筋梗塞、心肥大、糖尿病性腎症、糖尿病性心筋症、心線維症、又は虚血及び/若しくは再灌流傷害の処置を含む、上述の、又は以下で述べられる疾患の処置のため、又は心臓保護のための薬剤の製造のための、式Iの化合物並びにそれらの生理学的に許容しうる塩及び溶媒和物の使用であり、ここで疾患の処置は、上述のようなそれらの治療及び予防、さらにはカテプシンAの阻害のための薬剤の製造のためのそれらの使用を含む。本発明の主題はまた、記述された疾患のいずれか1つの処置、例えば心不全、心筋梗塞、心肥大、糖尿病性腎症、糖尿病性心筋症、心線維症、又は虚血及び/若しくは再灌流傷害の処置を含む、上述の、又は以下で述べられる疾患の処置のため、又は心臓保護のための方法であり、該方法は、有効量の、少なくとも1つの式Iの化合物及び/又はその生理学的に許容しうる塩及び/又は溶媒和物を、それを必要とするヒト又は動物に投与することを含む。式Iの化合物、並びにそれらを含む医薬組成物及び薬剤は、経腸的に、例えば経口、舌下若しくは直腸投与により、非経口的に、例えば静脈内、筋内、皮下若しくは腹腔内の注射若しくは注入により、又は別の種類の投与、例えば局所、経皮(percutaneous)、経皮(transdermal)、関節内若しくは眼内投与により投与され得る。
活性成分及び/又はその生理学的に許容しうる塩及び/又は溶媒和物の量は、一般的に、単位用量あたり、約0.2mg〜約1.5g、特に約0.2mg〜約1g、より特に約0.5mg〜約0.5g、例えば約1mg〜約0.3gである。医薬組成物の種類及び他の特定の場合の詳細に依存して、この量は示された量から外れ得る。医薬組成物及び薬剤の製造は、それ自体公知の方法で行われ得る。このために、式Iの化合物及び/又はそれらの生理学的に許容しうる塩及び/又は溶媒和物を、1つ又はそれ以上の固形又は液状のビヒクル及び/又は添加剤と一緒に、所望される場合はまた、上述のような1つ又はそれ以上の他の薬学的に活性な化合物と組み合わせて混合し、そして投薬及び投与に適した形態にし、次いでこれらをヒト用医薬又は獣医学用薬で使用し得る。
、又は科学的ツールとして、又は診断目的のために、例えば生物学的サンプルのインビトロ診断において使用され得る。式Iの化合物及びそれらの塩はまた、例えばさらなる薬学的に活性な物質の製造のために、中間体として使用され得る。
ACN アセトニトリル
DCM ジクロロメタン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
EA 酢酸エチル
EDIA N−エチル−ジイソプロピルアミン
FA ギ酸
MOH メタノール
NEM N−エチル−モルホリン
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TOTU O−(シアノ(エトキシカルボニル)メチレンアミノ)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボレート
スペクトルは、溶媒としてのD6−DMSO中で298Kにて500MHzで記録された
。NMRキャラクタリゼーションにおいて、化学シフトδ(ppm)、水素原子(H)の数、及び図示されたスペクトルから決定されたピークの多重度(s:一重線、d:二重線、dd:二重二重線、t:三重線、q:四重線、m:多重線)を示す。MSキャラクタリゼーションにおいて、一般に、使用されるイオン化法に依存して形成された、分子イオン[M]、例えば[M+]、又は関連するイオン、例えばイオン[M+1]、例えば[(M
+1)+]、すなわちプロトン化した分子イオン[(M+H)+]、又は[M−1]、例えば[(M−1)-]、すなわち脱プロトンされた分子イオン[(M−H)-]のピークの質量数(m/z)が示される。一般に、イオン化法はエレクトロスプレーイオン化(ES)であった。使用したLC/MS方法の詳細は以下のとおりである。
カラム:Waters UPLC BEH C18、50×2.1mm、1.7μm;流量:0.9ml/分;55℃;溶離液A:水+0.05%FA;溶離液B:ACN+0.035%FA;グラジエント:2.0分以内に98%A+2%Bから5%A+95%Bへ、次いで5%A+95%Bを0.6分間、次いで0.1分以内に95%A+5%Bにし、
次いで95%A+5%Bを0.3分間;MSイオン化法:ES+
カラム:Waters XBridge C18、50×4.6mm、2.5μm;溶離液A:水+0.05%TFA;溶離液B:ACN+0.05%TFA;グラジエント:95%A+5%Bを0.3分間、次いで3.2分以内に5%A+95%Bにし、次いで5%A+95%Bを0.5分間;MSイオン化法:ES+
カラム:Waters UPLC BEH C18、50×2.1mm、1.7μm;流量:0.9ml/分;55℃;溶離液A:水+0.05%FA;溶離液B:ACN+0.035%FA;グラジエント:95%A+5%Bを1.1分間、0.6分以内に95%A+5%Bから5%A+95%Bへ、次いで0.1分で95%A+5%Bにし、次いで0.2分以内に95%A+5%Bにする;MSイオン化法:ES+
カラム:Jsphere33×2mm、4μm、溶離液A:水+0.05%TFA;溶離液B:ACN+0.05%TFA;グラジエント:98%A:2%Bを1分間、次いで4分以内に5%A:95%Bにし、次いで1.25分以内に5%A:95%Bにする。
カラム:Waters XBridge C18、50×4.6mm、2.5μm;流量:1.7ml/分;40℃;溶離液A:水+0.05%TFA;溶離液B:ACN+0.05%TFA;グラジエント:95%A+5%Bを0.2分間、次いで2.2分以内に5%A+95%Bにし、次いで5%A+95%Bを0.8分間、次いで0.1分以内に95%A+5%Bにし、次いで95%A+5%Bを0.7分間;MSイオン化法:ES+
その合成手順が特に述べられていない全ての化合物は、一般手順Aに従って合成された。
カルボン酸0.25mmolを反応バイアル中に量り取り、1ml DMF中の1.25mmol N−エチルモルホリンを加え、続いて0.5ml DMF中の0.245mmol TOTUを加えた。この混合物を30分間室温で反応させた。0.5ml DMF中に懸濁させたアミノ酸0.275mmolを加え、バイアルをネジ蓋で密閉し、そして終夜室温で振盪させた。0.2ml TFAを加え、この溶液をシリンジフィルターを通して濾過し、そしてそのまま分取HPLにかけた。
生成物の収率:5%と80%との間。
2−ブロモ−チアゾール−4−カルボン酸について以下に記載される反応スキームはま
た、以下の複素環から出発することにより行われ得る:
2−ブロモ−オキサゾール−4−カルボン酸
4−ブロモ−オキサゾール−2−カルボン酸
3−ブロモ−[1,2,4]オキサジアゾール−5−カルボン酸
3−[(2−ブロモ−チアゾール−4−カルボニル)−アミノ]−3−o−トリル−プロピオン酸メチルエステル
2−ブロモ−1,3−チアゾール−4−カルボン酸 100mg(0,48mmol)をDMF 10mlに溶解し、N−エチルモルホリン(122 mg、2,2当量)及びTOTU(174mg、1.1当量)を加え、そしてこの混合物を室温で5分間撹拌した。次いで3−アミノ−3−(2−メチルフェニル)プロピオン酸メチル 93mg(1当量)を加え、そしてこの混合物を終夜撹拌した。溶媒を真空で除去し、そして残留物を分取HPLCにかけて3−[(2−ブロモ−チアゾール−4−カルボニル)−アミノ]−3−o−トリル−プロピオン酸メチルエステルを80%未満の収率で得た。
3−[(2−ブロモ−チアゾール−4−カルボニル)−アミノ]−3−o−トリル−プロ
ピオン酸、
100mg(0,26mmol) 3−[(2−ブロモ−チアゾール−4−カルボニル)−アミノ]−3−o−トリル−プロピオン酸メチルエステルを10ml MeOHに溶解し、1N NaOH溶液0,55ml(2,1当量NaOH)を加え、そして生じた混合物を1時間撹拌した。水10mlを加え、そして生じた混合物のpHを、10%HClを加えることにより5,5に調整し、そしてMeOHを真空で除去した。残った水相をCH2Cl2 10mlで3回抽出し、有機層を集め、Na2SO4で乾燥し、そして溶媒を真空で除去して3−[(2−ブロモ−チアゾール−4−カルボニル)−アミノ]−3−o−トリル−プロピオン酸を90%未満の収率で得た。
3−[(2−フェニル−チアゾール−4−カルボニル)−アミノ]−3−o−トリル−プロピオン酸、
3−[(2−ブロモ−チアゾール−4−カルボニル)−アミノ]−3−o−トリル−プロピオン酸100mg(0,27mmol)を5ml DMFに溶解し、フェニルボロン酸49.6mg(1.5当量)、Cs2CO3 350mg(1,08mmol、4当量)及び触媒として塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)27mg(0,1当量)を加えた。水2mlを加えた後、残った混合物を100℃に終夜加熱し、溶媒を真空で除去し、そして残留物をHPLCシステムで分取クロマトグラフィーにかけて生成物3−[(2−フェニル−チアゾール−4−カルボニル)−アミノ]−3−o−トリル−プロピオン酸を80%より低い収率で得た。
(S)−3−{[2−(2−フルオロ−フェニル)−オキサゾール−4−カルボニル]−アミノ}−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{[2−(3−フルオロ−ピリジン−4−イル)−オキサゾール−4−カルボニル]−アミノ}−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{[2−(2−フルオロ−3−メチル−フェニル)−オキサゾール−4−カルボニル]−アミノ}−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{[2−(2−メチル−フラン−3−イル)−オキサゾール−4−カルボニル]−アミノ}−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−[(2−フェニル−オキサゾール−4−カルボニル)−アミノ]−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{[4−(2−フルオロ−フェニル)−オキサゾール−2−カルボニル]−アミノ}−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{[4−(3−フルオロ−ピリジン−4−イル)−オキサゾール−2−カルボニル]−アミノ}−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{[4−(2−フルオロ−3−メチル−フェニル)−オキサゾール−2−カルボニル]−アミノ}−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{[4−(2−メチル−フラン−3−イル)−オキサゾール−2−カルボニル]−アミノ}−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−[(4−フェニル−オキサゾール−2−カルボニル)−アミノ]−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{[3−(2−フルオロ−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−カルボニル]−アミノ}−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{[3−(3−フルオロ−ピリジン−4−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−カルボニル]−アミノ}−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{[3−(2−フルオロ−3−メチル−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−カルボニル]−アミノ}−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{[3−(2−メチル−フラン−3−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−カルボニル]−アミノ}−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−[(3−フェニル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−カルボニル)−アミノ]−3−o−トリル−プロピオン酸。
a) カテプシンA阻害活性
組み換えヒトカテプシンA(C末端10−Hisタグを有する残基29−480;R&D Systems、#1049−SE)を組み換えヒトカテプシンL(R&D Systems、#952−CY)と共にタンパク質分解的に活性化した。手短には、カテプシ
ンAを10μg/mlで1μg/mlのカテプシンLと共に活性化緩衝液(5mMジチオトレイトール(DTT)を含有する25mM 2−(モルホリン−4−イル)−エタンスルホン酸(MES)、pH6.0)中で15分間37℃にてインキュベートした。次いで、システインプロテアーゼ阻害剤E−64(N−(trans−エポキシスクシニル)−L−ロイシン−4−グアニジノブチルアミド;Sigma−Aldrich、#E3132;活性化緩衝液/DMSO中に溶解)を加えて最終濃度10μMとすることによりカテプシンL活性を止めた。
DTTを含有)中で希釈し、そして試験化合物((v/v)3%DMSOを含有するアッセイ緩衝液中に溶解した)又は、コントロール実験ではビヒクルと、多重アッセイプレートにおいて混合した。室温で15分間インキュベートした後、次いで基質としてN末端(R)BodipyFL(4,4−ジフルオロ−5,7−ジメチル−4−ボラ−3a,4a
−ジアザ−s−インダセン−3−プロピオニル)標識を有するブラジキニン(JPT Peptide Technologies GmbH;アッセイ緩衝液に溶解)をこの混合物に加えた。カテプシンAの最終濃度は833ng/mlであり、そして標識ブラジキニンの最終濃度は2μMであった。15分間室温でのインキュベーションの後、停止緩衝液(130mM 2−(4−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−1−イル)−エタンスルホン酸、pH7.4、(v/v)0.013%(R)Triton X−100、
0.13%コーティング試薬3(Caliper Life Sciences)、6.5%DMSO及び20μMエベラクトンB(Sigma、# E0886)を含有)を加えることにより反応を停止させた。
very System(12−Sipper−Chip;Caliper Life Sciences)での微小流体キャピラリー電気泳動により分離し、そしてそれぞれのピーク面積の決定により定量した。基質ターンオーバーを、生成物ピーク面積を基質及び生成物のピーク面積の合計で割ることにより算出し、そして酵素活性及び試験化合物の阻害効果をこのようにして定量した。数種の濃度での試験化合物を用いて観察されたカテプシンA活性の阻害パーセンテージから、阻害濃度IC50、すなわち、酵素活性の50%阻害を達成する濃度を算出した。様々な実施例化合物のIC50値を表1に示す。
本発明の化合物のインビボ薬理活性を、例えば、片側腎摘出を受けたDOCA−塩感受性ラットのモデルにおいて調べることができる。手短には、このモデルにおいて、左腎臓の片側腎摘出(UNX)を体重150g〜200gのスプラーグドーリーラットで行った。術後、さらにはその後の各週の始めに、30mg/体重kgのDOCA(酢酸デスオキシコルチコステロン)を皮下注射によりラットに投与した。DOCAで処置された腎摘出ラットに塩化ナトリウム1%を含有する飲料水を与えた(UNX/DOCAラット)。UNX/DOCAラットは高血圧、内皮機能不全、心筋肥大及び線維症、さらには腎機能不全を発症した。無作為化UNX/DOCAラットからなる、試験群(UNX/DOCA試験)及びプラセボ群(UNX/DOCAプラセボ)において、午前6時及び午後6時の2回の部分投与で、試験化合物の日用量(例えばビヒクルに溶解された10mg/体重)又はビヒクルのみでそれぞれ経口的に経管栄養により処置した。UNX及びDOCA投与を受けていない動物からなるコントロール群(コントロール)において、動物は通常の飲料水を与えられ、そしてビヒクルのみで処置された。5週の処置後に、収縮期血圧(SBP)及び心拍数(HR)を非侵襲的にテールカフ法により測定した。蛋白尿及びクレアチニンの決定のために、24時間尿を代謝ゲージで集めた。内皮機能を、以前に記載されたように(W.Linz et al.、JRAAS(Journal of the renin−angiotensin−aldosterone system) 7 (2
006)、155−161)、胸部大動脈の切除した弁輪において評価した。心筋肥大及び線維症、心臓重量、左心室重量の測定、並びにヒドロキシプロリン及びプロリンの関係を切除した心臓において決定した。
Claims (11)
- 任意の立体異性体形態の若しくは任意の比の立体異性体形態の混合物である式I
Gは、R71−O−C(O)−、R72−N(R73)−C(O)−、NC−及びテトラゾール−5−イルからなる群より選択され;
R1は、水素、ハロゲン、(C1−C6)−アルキル、CF3、(C3−C7)−シクロアルキル−CsH2s−、Ar−CsH2s−、Ar−O、(C1−C6)−アルキル−O−、(C1
−C6)−アルキル−S(O)m−及びNC−からなる群より選択され;ここでsは0、1、2及び3からなる群より選択される整数であり;
R2は、水素、ハロゲン、(C1−C6)−アルキル、CF3、(C1−C6)−アルキル−O−、(C1−C6)−アルキル−S(O)m−及びNC−からなる群より選択され;
R3は、水素、(C1−C6)−アルキルからなる群より選択され;
R4は、(C1−C7)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル−CsH2s−及びAr−CsH2s−からなる群より選択され、ここでsは、0、1、2及び3からなる群より選
択される整数であり;
R5は、水素、ハロゲン、(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル−O−、
(C1−C6)−アルキル−S(O)m−及びNC−からなる群より選択され;
R10は、R11、Het2−C(O)−、R14−C(O)−及び(C1−C4)−アルキル
−S(O)m−からなる群より選択され;
R11は、水素、R14、(C3−C7)−シクロアルキル、Ar及びHet3からなる群よ
り選択され;
R14は、ハロゲン、HO−、R16−O−、オキソ、(C3−C7)−シクロアルキル、Ar、Het1、Het3、NC−、H2N−C(O)−、(C1−C4)−アルキル−NH−
C(O)−、ジ((C1−C4)−アルキル)N−C(O)−、Het1−C(O)−、(
C1−C4)−アルキル−C(O)−NH−及び(C1−C4)−アルキル−S(O)m−か
らなる群より選択される1つ又はそれ以上の同じか又は異なる置換基で場合により置換された(C1−C10)−アルキルであり;
R16は、HO−、(C1−C4)−アルキル−O−及びNC−からなる群より選択される1つ又はそれ以上の同じか又は異なる置換基で場合により置換された(C1−C6)−アルキルであり;
R30は、R31、(C3−C7)−シクロアルキル、R32Cu−H2u−及びHet3−CuH2u−からなる群より選択され、ここでuは0、1、2及び3からなる群より選択される整
数であり;
R31は、ハロゲン、(C3−C7)−シクロアルキル、HO−、(C1−C6)−アルキル−O−、(C1−C6)−アルキル−S(O)m−及びNC−からなる群より選択される1
つ又はそれ以上の同じか又は異なる置換基で置換された(C1−C10)−アルキルであり
;
R32は、フェニル、並びに窒素、酸素及び硫黄からなる群より選択される1、2又は3個の同じか又は異なる環ヘテロ原子を含み、かつ環炭素原子を介して結合される5員又は6員の芳香族単環式複素環からなる群より選択され、ここでフェニル及び複素環は全て、ハロゲン、(C1−C6)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル、HO−、(C1−
C6)−アルキル−O−、R33−O−、R33−(C1−C4)−アルキル−O−、−O−C
H2−O−、−O−CF2−O−、(C1−C6)−アルキル−S(O)m−、H2N−S(O)2−、(C1−C4)−アルキル−NH−S(O)2−、ジ((C1−C4)−アルキル)N−S(O)2−、H2N−、(C1−C6)−アルキル−NH−、ジ((C1−C6)−アルキル)N−、Het1、(C1−C4)−アルキル−C(O)−NH−、Ar−C(O)−N
H−、(C1−C4)−アルキル−S(O)2−NH−及びNC−からなる群より選択され
る1つ又はそれ以上の同じか又は異なる置換基で場合により置換され;
R33は、フェニル、並びに窒素、酸素及び硫黄からなる群より選択される1、2又は3個の同じか又は異なる環ヘテロ原子を含み、かつ環炭素原子を介して結合される、5員又は6員の芳香族単環式複素環からなる群より選択され、ここでフェニル及び複素環は全て、ハロゲン、(C1−C6)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル、HO−、(C1
−C6)−アルキル−O−、(C1−C6)−アルキル−S(O)m−、H2N−S(O)2−、(C1−C4)−アルキル−NH−S(O)2−、ジ((C1−C4)−アルキル)N−S
(O)2−及びNC−からなる群より選択される1つ又はそれ以上の同じか又は異なる置
換基で場合により置換され;
R40は、水素及び(C1−C4)−アルキルからなる群より選択され;
又はR30及びR40は一緒に、1つ若しくはそれ以上の同じか若しくは異なる(C1−C4)−アルキル置換基で場合により置換された(CH2)xであり、ここでxは2、3、4及び5からなる群より選択される整数であり;
R50は、水素、(C1−C6)−アルキル、HO−及び(C1−C6)−アルキル−O−からなる群より選択され;
R60は、水素及び(C1−C6)−アルキルからなる群より選択され;
又はR50及びR60は一緒に、1つ若しくはそれ以上の同じか若しくは異なる(C1−C4)−アルキル置換基で場合により置換された(CH2)yであり、ここでyは、2、3、4及び5からなる群より選択される整数であり;
又はR30及びR50は一緒に、1つ若しくはそれ以上の同じか若しくは異なる(C1−C4)−アルキル置換基で場合により置換された(CH2)zであり、ここでzは、2、3、4
及び5からなる群より選択される整数であり;
R71は、水素、並びに(C1−C6)−アルキル−O−及び(C1−C6)−アルキル−C(O)−O−からなる群より選択される1つ又はそれ以上の同じか又は異なる置換基で場合により置換された(C1−C8)−アルキルからなる群より選択され;
R72は、水素、(C1−C6)−アルキル、(C3−C6)−シクロアルキル、−CH2−
(CH2)b−(C3−C6)−シクロアルキル、Het4及び−(CH2)b−Het4からなる群より選択され、ここでアルキル又はシクロアルキルは、ハロゲン、HO−、HOOC−、(C1−C6)−アルキル−O−及び(C1−C6)−アルキル−C(O)−O−、NC−、N((C1−C4)−アルキル)2からなる群より選択される1つ又はそれ以上の同じ
か又は異なる置換基で場合により置換され、かつbは0、1又は2であり;
R73は水素、(C1−C6)−アルキルからなる群より選択され;
又は
R72及びR73は、それらが結合している窒素と一緒になって、4員〜7員の飽和単環式複素環を形成し、該複素環は、窒素、酸素及び硫黄からなる群より選択される1個のさらなる環ヘテロ原子を場合により含み、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル、HO−及び(C1−C4)−アルキル−O−からなる群より選択される1つ若しくはそれ以上の同じか若しくは異なる置換基で場合により置換され;
Arは、基Arとは互いに独立して、フェニル、並びに窒素、酸素及び硫黄からなる群より選択される1、2又は3個の同じか又は異なる環ヘテロ原子を含み、かつ環炭素原子を介して結合される5員又は6員の芳香族単環式複素環からなる群より選択され、ここでフェニル及び複素環は全て、ハロゲン、(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル−O−、−O−CH2−O−、O−CH2−CH2−O−、−O−CF2−O−、(C1−
C6)−アルキル−S(O)m−、H2N−S(O)2−、CF3及びNC−からなる群より
選択される1つ又はそれ以上の同じか又は異なる置換基で場合により置換され;
Het1は、基Het1とは互いに独立して、Het1が介して結合している環窒素原子
、及び場合により、窒素、酸素及び硫黄からなる群より選択される1個又は2個の同じか又は異なるさらなる環ヘテロ原子を含み、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル、HO−、(C1−C4)−アルキル−O−、オキソ及びNC−からなる群より選択される1つ又はそれ以上の同じか又は異なる置換基で場合により置換された飽和又は不飽和の4員〜8員の単環式複素環であり;
Het2は、Het2が介して結合している環窒素原子、及び場合により、窒素、酸素及び硫黄からなる群より選択される1個のさらなる環ヘテロ原子を含み、ハロゲン、(C1
−C4)−アルキル、HO−、オキソ及び(C1−C4)−アルキル−O−からなる群より
選択される1つ又はそれ以上の同じか又は異なる置換基で場合により置換された4員〜7員の飽和単環式複素環であり;
Het3は、基Het3とは互いに独立して、窒素、酸素及び硫黄からなる群より選択される1個又は2個の同じか又は異なる環ヘテロ原子を含み、かつ環炭素原子を介して結合され、フッ素、(C1−C4)−アルキル及びオキソからなる群より選択される1つ又はそれ以上の同じか又は異なる置換基で場合により置換された4員〜7員の飽和単環式複素環であり;
Het4は、基Het4とは互いに独立して、窒素、酸素及び硫黄からなる群より選択される1〜4個の環ヘテロ原子を含み、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル、HO−、(C1−C4)−アルキル−O−、オキソ及びNC−からなる群より選択される1つ又はそれ以上の同じか又は異なる置換基で場合により置換された飽和又は不飽和の4員〜8員の単環式複素環であり;
mは、数mとは互いに独立して、0、1及び2からなる群より選択される整数であり;
ここで全てのシクロアルキル基は、互いに独立して、フッ素及び(C1−C4)−アルキルからなる群より選択される1つ又はそれ以上の同じか又は異なる置換基で場合により置換され;
ここで全てのアルキル、CsH2s、CuH2u、(CH2)x及び(CH2)y基は、互いに独
立して、かついずれの他の置換基とも独立して、1つ又はそれ以上のフッ素置換基で場合により置換される]
の化合物、又はその生理学的に許容しうる塩、又はそれらのいずれかの生理学的に許容しうる溶媒和物。 - 請求項1に記載される、任意の立体異性体形態の若しくは任意の比の立体異性体形態の混合物である式Iの化合物、又はその生理学的に許容しうる塩、又はそれらのいずれかの生理学的に許容しうる溶媒和物であって、式中、
Htは、
R1は、水素、ハロゲン、(C1−C6)−アルキル、CF3、(C3−C7)−シクロアルキル−CsH2s−、Ar−CsH2s−、Ar−O、(C1−C6)−アルキル−O−からなる群より選択され;ここでsは0、1、2及び3からなる群より選択される整数であり;
R2は、水素、ハロゲン、(C1−C6)−アルキル、CF3、(C1−C6)−アルキル−O−及びNC−からなる群より選択され;
R3は水素、(C1−C6)−アルキルからなる群より選択され;
R4は、(C1−C7)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル−CsH2s−及びAr−CsH2s−からなる群より選択され、ここでsは0、1、2及び3からなる群より選択
される整数であり;
R5は、水素、ハロゲン、(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル−O−、
及びNC−からなる群より選択される;
上記化合物。 - 請求項1又は2に記載される、任意の立体異性体形態の若しくはいずれかの比の立体異性体形態の混合物である式Iの化合物、又はその生理学的に許容しうる塩、又はそれらのいずれかの生理学的に許容しうる溶媒和物であって、式中、
R30はR32−CuH2u−であり、ここでuは0及び1からなる群より選択される整数で
あり;
R32は、フェニル、並びに窒素、酸素及び硫黄からなる群より選択される1、2又は3個の同じか又は異なる環ヘテロ原子を含み、かつ環炭素原子を介して結合される5員又は6員の芳香族単環式複素環からなる群より選択され、ここでフェニル及び複素環は全て、ハロゲン、(C1−C6)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル、HO−、(C1−
C6)−アルキル−O−、R33−O−、R33−(C1−C4)−アルキル−O−、−O−C
H2−O−、−O−CF2−O−、(C1−C6)−アルキル−S(O)m−、H2N−S(O)2−、(C1−C4)−アルキル−NH−S(O)2−、ジ((C1−C4)−アルキル)
N−S(O)2−、H2N−、(C1−C6)−アルキル−NH−、ジ((C1−C6)−アルキル)N−、Het1、(C1−C4)−アルキル−C(O)−NH−、Ar−C(O)−
NH−、(C1−C4)−アルキル−S(O)2−NH−及びNC−からなる群より選択さ
れる1つ又はそれ以上の同じか又は異なる置換基で場合により置換され;
R33は、フェニル、並びに窒素、酸素及び硫黄からなる群より選択される1、2又は3個の同じか又は異なる環ヘテロ原子を含み、かつ環炭素原子を介して結合される5員又は6員の芳香族単環式複素環からなる群より選択され、ここでフェニル及び複素環は全て、ハロゲン、(C1−C6)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル、HO−、(C1−
C6)−アルキル−O−、(C1−C6)−アルキル−S(O)m−、H2N−S(O)2−、(C1−C4)−アルキル−NH−S(O)2−、ジ((C1−C4)−アルキル)N−S(
O)2−及びNC−からなる群より選択される1つ又はそれ以上の同じか又は異なる置換
基で場合により置換され;
R40は水素である、
上記化合物。 - 請求項1〜3のいずれか1項に記載される、任意の立体異性体形態の若しくは任意の比の立体異性体形態の混合物である式Iの化合物、又はその生理学的に許容しうる塩、又はそれらのいずれかの生理学的に許容しうる溶媒和物であって、式中、
GはR71−O−C(O)−及びR72−N(R73)−C(O)−であり;
R71は、水素及び(C1−C8)−アルキルからなる群より選択され;
R72は、水素、(C1−C6)−アルキルからなる群より選択され;
R73は、水素、(C1−C6)−アルキルからなる群より選択される、
上記化合物。 - 請求項1〜4のいずれか1項に記載される、任意の立体異性体形態の若しくは任意の比の立体異性体形態の混合物である式Iの化合物、又はその生理学的に許容しうる塩、又はそれらのいずれかの生理学的に許容しうる溶媒和物であって、式中
R50は水素であり;
R60は水素である、
上記化合物。 - 請求項1〜5のいずれか1項に記載される、任意の立体異性体形の態若しくは任意の比の立体異性体形態の混合物である式Iの化合物、又はその生理学的に許容しうる塩、又はそれらのいずれかの生理学的に許容しうる溶媒和物であって、式中
R30はR32−CuH2u−であり、ここでuは整数0であり;
R40は水素である、
上記化合物。 - (S)−3−[(2−フェニル−1H−イミダゾール−4−カルボニル)−アミノ]−3−o−トリル−プロピオン酸
(S)−3−[(5−フェニル−イソオキサゾール−3−カルボニル)−アミノ]−3−o−トリル−プロピオン酸、
3−シクロヘキシル−3−[(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸、
3−[(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−カルボニル)−アミノ]−4−フェニル−酪酸、
(S)−3−[(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−カルボニル)−アミノ]−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−[(1−イソプロピル−1H−インダゾール−3−カルボニル)−アミノ]−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−(2−フルオロ−フェニル)−3−[(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸、
(S)−3−(3−フルオロ−フェニル)−3−[(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸、
(S)−3−(4−フルオロ−フェニル)−3−[(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸、
(S)−3−{[2−(2−フルオロ−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−カルボニル]−アミノ}−3−フェニル−プロピオン酸、
(R)−3−{[3−(2−フルオロ−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−カルボニル]−アミノ}−4−フェニル−酪酸、
(S)−3−{[5−(2−フルオロ−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−p−トリル−プロピオン酸、
(R)−3−{[5−(2−フルオロ−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−カルボニル]−アミノ}−4−フェニル−酪酸、
(S)−3−{[5−(2−フルオロ−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−フェニル−酪酸、
(S)−3−{[5−(2−フルオロ−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{[5−(2−フルオロ−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−m−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−(2−フルオロ−フェニル)−3−{[5−(2−フルオロ−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸、
(S)−3−(3−フルオロ−フェニル)−3−{[5−(2−フルオロ−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸、
(S)−3−(4−フルオロ−フェニル)−3−{[5−(2−フルオロ−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸、
(S)−3−{[5−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−フェニル−プロピオン酸、
(S)−3−[(1−エチル−5−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−[(5−イソプロピル−2−フェニル−オキサゾール−4−カルボニル)−アミノ]−3−フェニル−プロピオン酸、
(S)−3−(4−メトキシ−フェニル)−3−[(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸、
(S)−3−(3−メトキシ−フェニル)−3−[(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸、
(S)−3−{[2−(2−フルオロ−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−カルボニル]−アミノ}−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{[5−(4−クロロ−フェニル)−イソオキサゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{[2−(2−フルオロ−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−カルボニル]−アミノ}−3−m−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−(3−クロロ−フェニル)−3−[(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸、
(R)−3−{[2−(2−フルオロ−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−カルボニル]−アミノ}−4−フェニル−酪酸、
(S)−3−{[2−(2−フルオロ−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−カルボニル]−アミノ}−3−フェニル−酪酸、
(S)−3−{3−[3−(2−フルオロ−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−プロピオニルアミノ}−3−フェニル−プロピオン酸、
(S)−3−(2−クロロ−フェニル)−3−[(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸、
(S)−3−{[1−(2−クロロ−フェニル)−5−メチル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−フェニル−プロピオン酸、
3−シクロヘキシル−3−[(5−イソプロピル−2−フェニル−オキサゾール−4−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸、
(S)−3−(2−フルオロ−フェニル)−3−{[2−(2−フルオロ−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸、
(S)−3−(3−フルオロ−フェニル)−3−{[2−(2−フルオロ−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸、
(S)−3−(4−フルオロ−フェニル)−3−{[2−(2−フルオロ−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸、
(S)−3−{[5−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−p−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{[5−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−m−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{[5−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−フェニル−酪酸、
(R)−3−{[5−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−カルボニル]−アミノ}−4−フェニル−酪酸、
(S)−3−{[5−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{[5−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−(2−フルオロ−フェニル)−プロピオン酸、
(S)−3−{[5−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−(4−フルオロ−フェニル)−プロピオン酸、
3−[(5−イソプロピル−2−フェニル−オキサゾール−4−カルボニル)−アミノ]−4−フェニル−酪酸、
(S)−3−[(5−ジメチルスルファモイル−2−メチル−フラン−3−カルボニル)−アミノ]−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−(2−フルオロ−フェニル)−3−[(5−イソプロピル−2−フェニル−オキサゾール−4−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸、
(S)−3−(4−フルオロ−フェニル)−3−[(5−イソプロピル−2−フェニル−オキサゾール−4−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸、
(R)−3−{3−[3−(2−フルオロ−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−プロピオニルアミノ}−4−フェニル−酪酸、
(S)−3−{3−[3−(2−フルオロ−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−プロピオニルアミノ}−3−m−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{3−[3−(2−フルオロ−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−プロピオニルアミノ}−3−フェニル−酪酸、
(S)−3−{3−[3−(2−フルオロ−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−プロピオニルアミノ}−3−p−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{3−[3−(2−フルオロ−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−プロピオニルアミノ}−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−シクロヘキシル−{[5−(4−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−カルボニル]−アミノ}−酢酸、
(S)−3−{[1−(2−クロロ−フェニル)−5−メチル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−p−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{[1−(2−クロロ−フェニル)−5−エチル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−フェニル−プロピオン酸、
(S)−3−{[1−(2−クロロ−フェニル)−5−メチル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−(4−フルオロ−フェニル)−3−{3−[3−(2−フルオロ−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−プロピオニルアミノ}−プロピオン酸、
(S)−3−(2−フルオロ−フェニル)−3−{3−[3−(2−フルオロ−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−プロピオニルアミノ}−プロピオン酸、
(S)−3−(3−フルオロ−フェニル)−3−{3−[3−(2−フルオロ−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−プロピオニルアミノ}−プロピオン酸、
(S)−3−(3−クロロ−フェニル)−3−{[2−(2−フルオロ−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸、
3−(2−クロロ−フェニル)−3−{[2−(2−フルオロ−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸、
(S)−3−(4−クロロ−フェニル)−3−{[2−(2−フルオロ−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸、
(S)−3−{[1−メチル−4−(プロパン−1−スルホニルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−[(5−イソプロピル−2−フェニル−オキサゾール−4−カルボニル)−アミノ]−3−(3−メトキシ−フェニル)−プロピオン酸、
(S)−3−(2,3−ジメトキシ−フェニル)−3−[(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸、
(S)−3−(2−クロロ−フェニル)−3−[(5−イソプロピル−2−フェニル−オキサゾール−4−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸、
3−シクロヘキシル−3−[(2−フェニル−5−トリフルオロメチル−オキサゾール−4−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸、
(S)−3−[(1,5−ジフェニル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルボニル)−アミノ]−3−フェニル−プロピオン酸、
(S)−3−{[1−(2−クロロ−フェニル)−5−エチル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{[1−(2−クロロ−フェニル)−5−エチル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−p−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−[(1−ベンジル−1H−インダゾール−3−カルボニル)−アミノ]−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{3−[3−(2−フルオロ−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−プロピオニルアミノ}−3−(4−メトキシ−フェニル)−プロピオン酸、
(S)−3−(3−クロロ−フェニル)−3−{3−[3−(2−フルオロ−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−プロピオニルアミノ}−プロピオン酸、
(S)−3−(2,4−ジクロロ−フェニル)−3−[(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸、
(S)−3−(2,3−ジクロロ−フェニル)−3−[(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸、
(S)−3−[(2−フェニル−5−トリフルオロメチル−オキサゾール−4−カルボニル)−アミノ]−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−[(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−カルボニル)−アミノ]−3−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−プロピオン酸、
(S)−3−(3−フルオロ−フェニル)−3−[(2−フェニル−5−トリフルオロ
メチル−オキサゾール−4−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸、
(S)−3−{[5−(2−フルオロ−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−プロピオン酸、
(S)−3−{[5−(2−フルオロ−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−プロピオン酸、
(S)−3−{[1−(2−クロロ−フェニル)−5−シクロプロピル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{[1−(2−クロロ−フェニル)−5−シクロプロピル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−p−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−[(1,5−ジフェニル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルボニル)−アミノ]−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{[1−(2−クロロ−フェニル)−5−イソプロピル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−p−トリル−プロピオン酸、
3−[(1,5−ジフェニル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルボニル)−アミノ]−4−フェニル−酪酸、
(S)−3−{[1−(2−クロロ−フェニル)−5−イソプロピル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{[1−(2−クロロ−フェニル)−5−プロピル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−p−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{[1−(2−クロロ−フェニル)−5−プロピル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−[(1,5−ジフェニル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルボニル)−アミノ]−3−(2−フルオロ−フェニル)−プロピオン酸、
(S)−3−[(1,5−ジフェニル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルボニル)−アミノ]−3−(4−フルオロ−フェニル)−プロピオン酸、
(S)−3−{[2−(2−フルオロ−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−カルボニル]−アミノ}−3−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−プロピオン酸、
(S)−3−{[2−(2−フルオロ−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−カルボニル]−アミノ}−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−プロピオン酸、
(S)−3−(2,3−ジクロロ−フェニル)−3−{[2−(2−フルオロ−フェニル)−5−メチル−オキサゾール−4−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸、
(S)−3−{[4−(2,2−ジメチル−プロパン−1−スルホニルアミノ)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−(3−クロロ−フェニル)−3−[(2−フェニル−5−トリフルオロメチル−オキサゾール−4−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸、
(S)−3−(2−クロロ−フェニル)−3−[(2−フェニル−5−トリフルオロメチル−オキサゾール−4−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸、
(S)−3−[(1−ベンジル−5−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−(4−クロロ−フェニル)−2−{[5−(4−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸、
(S)−3−{[1−エチル−5−(2−プロピル−ピペリジン−1−カルボニル)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−フェニル−プロピオン酸、
(S)−3−{[5−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−プロピオン酸、
(S)−3−[(1,5−ジフェニル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルボニル)−アミノ]−3−(3−メトキシ−フェニル)−プロピオン酸、
(S)−3−(2,3−ジクロロ−フェニル)−3−[(5−イソプロピル−2−フェニル−オキサゾール−4−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸、
(S)−3−(3−クロロ−フェニル)−3−[(1,5−ジフェニル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸、
(S)−3−(2,4−ジクロロ−フェニル)−3−[(5−イソプロピル−2−フェニル−オキサゾール−4−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸、
(S)−3−(2−クロロ−フェニル)−3−[(1,5−ジフェニル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸、
(S)−3−{[1−(2,6−ジクロロ−フェニル)−5−エチル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−p−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{[1−(2,6−ジクロロ−フェニル)−5−エチル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−[(4−シクロヘキシルメタンスルホニルアミノ−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−3−フェニル−プロピオン酸、
(S)−3−{3−[3−(2−フルオロ−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−プロピオニルアミノ}−3−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−プロピオン酸、
(S)−3−{3−[3−(2−フルオロ−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−プロピオニルアミノ}−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−プロピオン酸、
(S)−3−(2,3−ジクロロ−フェニル)−3−{3−[3−(2−フルオロ−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−プロピオニルアミノ}−プロピオン酸、
(S)−3−{3−[3−(2−フルオロ−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−プロピオニルアミノ}−3−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−プロピオン酸、
(S)−3−{[1−エチル−5−(2−プロピル−ピペリジン−1−カルボニル)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{[1−エチル−5−(2−プロピル−ピペリジン−1−カルボニル)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−p−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{[1−エチル−5−(2−プロピル−ピペリジン−1−カルボニル)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−m−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−[(1−メチル−4−フェニルメタンスルホニルアミノ−1H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{[1−(4−フルオロ−ベンジル)−5−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−[(4−シクロヘキシルメタンスルホニルアミノ−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−(2,3−ジメトキシ−フェニル)−3−[(2−フェニル−5−トリフルオロメチル−オキサゾール−4−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸、
(S)−3−{[1−メチル−4−(2−フェニル−エタンスルホニルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−(2,3−ジクロロ−フェニル)−3−[(2−フェニル−5−トリフルオロメチル−オキサゾール−4−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸、
(S)−3−(2,4−ジクロロ−フェニル)−3−[(2−フェニル−5−トリフルオロメチル−オキサゾール−4−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸、
(S)−3−(2,3−ジクロロ−フェニル)−3−[(1,5−ジフェニル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸、
(S)−3−(2,4−ジクロロ−フェニル)−3−[(1,5−ジフェニル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸
から選択される、請求項1〜6のいずれか1項に記載される、任意の立体異性体形態の若しくは任意の比の立体異性体形態の混合物である式Iの化合物、又はその生理学的に許容しうる塩、又はそれらのいずれかの生理学的に許容しうる溶媒和物。 - 医薬としての使用のための、請求項1〜7のいずれか1項に記載の式Iの化合物又はその生理学的に許容しうる塩又はそれらのいずれかの生理学的に許容しうる溶媒和物。
- 少なくとも1つの、請求項1〜7のいずれか1項に記載の式Iの化合物又はその生理学的に許容しうる塩又はそれらのいずれかの生理学的に許容しうる溶媒和物、及び薬学的に許容しうる担体を含む医薬組成物。
- 心不全、うっ血性心不全、心筋症、心筋梗塞、左心室機能不全、心肥大、心臓弁膜症、高血圧、アテローム性動脈硬化症、末梢動脈閉塞性疾患、再狭窄、血管透過性障害の処置のため、浮腫、血栓症、関節リウマチ、変形性関節症、腎不全、嚢胞性線維症、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、喘息、免疫疾患、糖尿病合併症、線維性疾患、疼痛、虚血若しくは再灌流障害又は神経変性疾患の処置のため、又は心臓保護若しくは腎臓保護のため又は利尿薬として(スタンドアローン処置又は確立された利尿薬と組み合わせて)の、医薬の製造のための、請求項1〜7のいずれか1項に記載の式Iの化合物又はその生理学的に許容しうる塩又はそれらのいずれかの生理学的に許容しうる溶媒和物の使用。
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